(57)【要約】【課題】医薬として求められる高い抗腫瘍効果と副作用の低減を示す白金錯体のＤＤＳ製剤、即ち従来とは異なる高分子担体に結合されることを特徴とする、臨床で使用可能な白金錯体のＤＤＳ製剤が望まれている。【解決手段】ポリエチレングリコール構造部分と、ポリアスパラギン酸部分またはポリグルタミン酸部分とを有するブロック共重合体における側鎖カルボキシ基に導入したスルホキシド誘導体の該スルホキシド基が白金に配位結合した白金（ＩＩ）錯体の高分子結合体を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリエチレングリコール構造部分と、ポリアスパラギン酸部分またはポリグルタミン酸部分とを有するブロック共重合体における側鎖カルボキシ基に導入したスルホキシド誘導体の該スルホキシド基が白金に配位結合している白金（ＩＩ）錯体の高分子結合体。
【請求項２】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
2017110669.tif 000023
［式中、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基または置換基を有していてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基を示し、Ｒ２は結合基を示し、Ｒ３は水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基を示し、Ｒ４は下記一般式（ＩＩ）
【化２】
2017110669.tif 000024
［式中、Ｘは酸素原子またはＮＲ８を示し、Ｒ８は水素原子、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基または置換基を有していてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基を示し、Ｌはリンカーを示し、ｐは０または１を示し、Ｒ６は置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、置換基を有していてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基、置換基を有していてもよい（Ｃ７〜Ｃ１５）アラルキル基、Ｒ７はＲ６で挙げられた置換基からＨを除いた残基、またはそれらＲ６、Ｒ７が結合した環状構造を示す］
または下記一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2017110669.tif 000025
［式中、Ｘは酸素原子またはＮＲ８を示し、Ｒ８は水素原子、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基または置換基を有していてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基を示し、Ｌはリンカーを示し、ｐは０または１を示し、Ｒ６は置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、置換基を有していてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基、置換基を有していてもよい（Ｃ７〜Ｃ１５）アラルキル基、Ｒ７はＲ６で挙げられた置換基からＨを除いた残基、またはそれらＲ６、Ｒ７が結合した環状構造を示し、Ａ１、Ａ２およびＡ３は白金錯体の配位子を示し、Ｚ−はカウンターアニオンを示す］
で示される置換基を示し、Ｒ４の少なくとも１つは上記一般式（ＩＩＩ）で示される白金錯体が配位結合している置換基を示し、Ｒ５は（Ｃ１〜Ｃ３０）アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ３０）アラルキルオキシ基、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ基、置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいジ（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルアミノ基、α−アミノ酸誘導体のα−アミノ基からＨを除いた下記一般式（ＩＶ）
【化４】
2017110669.tif 000026
［式中、Ｑはα−アミノ酸の残基を示し、Ｙは置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基若しくは置換基を有していてもよいベンジル基を有するアミノ基、フェニル基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ基、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ基および−ＮＲ１２ＣＯＮＨＲ１３からなる群から選ばれる置換基を示し、Ｒ１２、Ｒ１３は同一でも異なっていてもよく（Ｃ３〜Ｃ６）環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基を示す］
で示される置換基および−ＮＲ９ＣＯＮＨＲ１０からなる群から選ばれる置換基を示し、Ｒ９、Ｒ１０は同一でも異なっていてもよく（Ｃ３〜Ｃ６）環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基を示し、ａは５〜１１５００の整数を示し、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊは各々０〜２００の整数を示し、且つｄ＋ｅは１〜２００の整数を示し、且つｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈ＋ｉ＋ｊは２〜２００の整数を示し、ポリアスパラギン酸の各構成単位の結合順序は任意である］
で表される請求項１に記載の白金（ＩＩ）錯体の高分子結合体。
【請求項３】
Ｒ１が置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基であり、Ｒ２が（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン基であり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ３）アシル基であり、ａが１０〜２０００の整数であり、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊが各々０〜１００の整数であり、且つｄ＋ｅは１〜１００の整数であり、且つｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈ＋ｉ＋ｊが４〜１００の整数である請求項２に記載の白金（ＩＩ）錯体の高分子結合体。
【請求項４】
Ｒ１がメチル基、Ｒ２がトリメチレン基、Ｒ３がアセチル基であり、Ｒ４が下記式（Ｖ）
【化５】
2017110669.tif 000027
からなる群から選択される置換基または下記式（ＶＩ）
【化６】
2017110669.tif 000028
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＺ−は前記と同じ意味を示す］
で示される置換基群から選ばれる置換基を示し、Ｒ４の少なくとも１つは上記式（ＶＩ）で示される白金錯体が配位結合している置換基を示し、Ｒ５が、Ｑがベンジル基である一般式（ＩＶ）の置換基または−ＮＲ９ＣＯＮＨＲ１０であり、Ｒ９、Ｒ１０が共にシクロヘキシル基若しくはイソプロピル基である請求項２または３に記載の白金（ＩＩ）錯体の高分子結合体。
【請求項５】
下記一般式（ＶＩＩ）
【化７】
2017110669.tif 000029
［式中、Ｒ１１は水素原子、置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基または置換基を有していてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基を示し、Ｒ１９は結合基を示し、Ｒ２０は水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基を示し、Ｒ２１は下記一般式（ＶＩＩＩ）
【化８】
2017110669.tif 000030
［式中、Ｘは酸素原子またはＮＲ８を示し、Ｒ８は水素原子、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基または置換基を有していてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基を示し、Ｌはリンカーを示し、ｐは０または１を示し、Ｒ６は置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、置換基を有していてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基、置換基を有していてもよい（Ｃ７〜Ｃ１５）アラルキル基、Ｒ７はＲ６で挙げられた置換基からＨを除いた残基、またはそれらＲ６、Ｒ７が結合した環状構造を示す］
または下記一般式（ＩＸ）
【化９】
2017110669.tif 000031
［式中、Ｘは酸素原子またはＮＲ８を示し、Ｒ８は水素原子、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基または置換基を有していてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基を示し、Ｌはリンカーを示し、ｐは０または１を示し、Ｒ６は置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、置換基を有していてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基、置換基を有していてもよい（Ｃ７〜Ｃ１５）アラルキル基、Ｒ７はＲ６で挙げられた置換基からＨを除いた残基、またはそれらＲ６、Ｒ７が結合した環状構造を示し、Ａ１、Ａ２およびＡ３は白金錯体の配位子を示し、Ｚ−はカウンターアニオンを示す］
で示される置換基を示し、Ｒ２１の少なくとも１つは上記一般式（ＩＸ）で示される白金錯体が配位結合している置換基を示し、Ｒ２２は（Ｃ１〜Ｃ３０）アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ３０）アラルキルオキシ基、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ基、置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいジ（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルアミノ基、α−アミノ酸誘導体のα−アミノ基からＨを除いた下記一般式（Ｘ）
【化１０】
2017110669.tif 000032
［式中、Ｑはα−アミノ酸の残基を示し、Ｙは置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基若しくは置換基を有していてもよいベンジル基を有するアミノ基、フェニル基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ基、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ基および−ＮＲ１２ＣＯＮＨＲ１３からなる群から選ばれる置換基を示し、Ｒ１２、Ｒ１３は同一でも異なっていてもよく（Ｃ３〜Ｃ６）環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基を示す］
で示される置換基および−ＮＲ９ＣＯＮＨＲ１０からなる群から選ばれる置換基を示し、Ｒ９、Ｒ１０は同一でも異なっていてもよく（Ｃ３〜Ｃ６）環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基を示し、ｂは５〜１１５００の整数を示し、ｋは１〜２００の整数を示し、ｍ、ｎは各々０〜２００の整数を示し、且つｋ＋ｍ＋ｎは２〜２００の整数を示し、ポリグルタミン酸の各構成単位の結合順序は任意である］
で表される請求項１に記載の白金（ＩＩ）錯体の高分子結合体。
【請求項６】
Ｒ１１が置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基であり、Ｒ１９が（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン基であり、Ｒ２０が（Ｃ１〜Ｃ３）アシル基であり、ｂが１０〜２０００の整数であり、ｋが１〜１００の整数であり、ｍ、ｎが各々０〜１００の整数であり、且つｋ＋ｍ＋ｎが３〜１００の整数である請求項５に記載の白金（ＩＩ）錯体の高分子結合体。
【請求項７】
Ｒ１１がメチル基、Ｒ１９がトリメチレン基、Ｒ２０がアセチル基であり、Ｒ２１が下記式（ＸＩ）
【化１１】
2017110669.tif 000033
からなる群から選択される置換基または下記式（ＸＩＩ）
【化１２】
2017110669.tif 000034
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＺ−は前記と同じ意味を示す］
で示される置換基群から選ばれる置換基を示し、ただし、Ｒ２１の少なくとも１つは上記式（ＸＩＩ）で示される白金錯体が配位結合している置換基を示し、Ｒ２２が、Ｑがベンジル基である一般式（Ｘ）の置換基または−ＮＲ９ＣＯＮＨＲ１０であり、Ｒ９、Ｒ１０が共にシクロヘキシル基若しくはイソプロピル基である請求項５または６に記載の白金（ＩＩ）錯体の高分子結合体。
【請求項８】
白金錯体の配位子Ａ１およびＡ２が共にアンモニア若しくは１級〜３級アミン、または、共に一緒になって置換基を有していてもよい非環状若しくは環状ジアミンであり、Ａ３がハロゲン原子、水分子、置換基を有していてもよいアミン、ヘテロアリール化合物またはスルホキシド化合物である請求項２〜７のいずれか一項に記載の白金（ＩＩ）錯体の高分子結合体。
【請求項９】
白金錯体の配位子Ａ１およびＡ２が共にアンモニアまたは下記式（ＸＩＩＩ）
【化１３】
2017110669.tif 000035
で示される群から選択される配位子であり、Ａ３が塩素原子である請求項８に記載の白金（ＩＩ）錯体の高分子結合体。
【請求項１０】
ポリエチレングリコール構造部分と、ポリアスパラギン酸部分またはポリグルタミン酸部分とを有するブロック共重合体における側鎖のカルボキシ基にスルホキシド誘導体を導入した後、該スルホキシド基を配位子交換によって白金錯体に配位結合させることを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項に記載の白金（ＩＩ）錯体の高分子結合体の製造法。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の白金（ＩＩ）錯体の高分子結合体を有効成分とする医薬。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の白金（ＩＩ）錯体の高分子結合体を有効成分とする抗腫瘍剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高分子スルホキシド誘導体が配位結合した抗腫瘍活性を有する白金（ＩＩ）錯体の高分子結合体およびそれを有効成分とする医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
シスプラチン、オキサリプラチン等の白金錯体は、ＤＮＡ複製を阻害し、アポトーシスを誘導することで抗腫瘍効果を示すことが知られており、様々ながん領域における多剤併用療法の中心的な薬剤として臨床使用されている。しかしながら、副作用として、腎臓障害、吐き気・嘔吐、末梢神経障害、骨髄抑制等を生じることが知られており、臨床使用上の問題となっている。【０００３】
これらの副作用低減および治療効果の増強を目指し、高分子を使用するドラッグデリバリー技術を利用した白金錯体の開発が進められている。これまでに、臨床試験段階まで進んだ白金錯体のＤＤＳ（ドラッグデリバリーシステム）製剤としては、例えば、ジアミノシクロヘキサン白金（ＩＩ）とブロック共重合体との配位化合物（ＮＣ−４０１６；特許文献１参照）、オキサリプラチンを封入した標的化リポソーム（ＭＢＰ−４２６；特許文献２参照）、シスプラチンとブロック共重合体との配位化合物（特許文献３参照）等が挙げられる。【０００４】
一方で、低分子白金錯体の研究も進められており、シスプラチンやオキサリプラチンと同様の４配位の白金（ＩＩ）錯体として、その配位子としてスルホキシド誘導体、Ｎ−ヘテロサイクル誘導体、チオウレア誘導体を有する錯体等が報告されている（非特許文献１参照）。【０００５】
スルホキシド誘導体を配位子として有する４配位の白金（ＩＩ）錯体として、ジメチルスルホキシド、メチルフェニルスルホキシド、ジフェニルスルホキシド等をスルホキシド誘導体とする錯体が報告されており、該錯体が動物モデルにおいて抗腫瘍効果を示すことが確認されている（非特許文献２参照）。また、スルホキシド誘導体を配位子として有し、２つのアミン配位子がトランスとなる４配位の白金（ＩＩ）錯体も知られている（非特許文献３参照）。【０００６】
しかしながら、高分子スルホキシド誘導体の配位結合した白金錯体のＤＤＳ製剤はこれまで報告されておらず、前記の特許文献１〜３に記載の化合物も含め、未だ上市に至った白金錯体のＤＤＳ製剤は存在しない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特許第３９５５９９２号公報
【特許文献２】特表２００８−５３８１０５号公報
【特許文献３】特許第５４５８２５５号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２０１４，１１４，４４７０−４４９５
【非特許文献２】Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９０，２９，３９７−４０３
【非特許文献３】Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１，４０，１７４５−１７５０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
医薬として求められる高い抗腫瘍効果を示す白金錯体のＤＤＳ製剤は未だ得られておらず、前記のＤＤＳ製剤とは異なる高分子担体に結合された白金錯体であって、臨床上で使用可能な白金錯体のＤＤＳ製剤が望まれている。即ち、高分子スルホキシド誘導体に配位結合させることにより細胞への取り込み能力を向上させ、高い抗腫瘍効果等を示すことが期待される。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者等は前記課題を解決すべく鋭意研究の結果、ポリエチレングリコール構造部分と、ポリアスパラギン酸部分またはポリグルタミン酸部分とを有するブロック共重合体における側鎖カルボキシ基にスルホキシド誘導体を導入し、該スルホキシド基を白金に配位結合させて得られる白金錯体のＤＤＳ製剤が、高い性能を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。【００１１】
即ち、本発明は、下記（１）〜（１２）に関する。【００１２】
（１）ポリエチレングリコール構造部分と、ポリアスパラギン酸部分またはポリグルタミン酸部分とを有するブロック共重合体における側鎖カルボキシ基に導入したスルホキシド誘導体の該スルホキシド基が白金に配位結合している白金（ＩＩ）錯体の高分子結合体。【００１３】
（２）下記一般式（Ｉ）
【化１】
2017110669.tif 000002
［式中、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基または置換基を有していてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基を示し、Ｒ２は結合基を示し、Ｒ３は水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基を示し、Ｒ４は下記一般式（ＩＩ）
【化２】
2017110669.tif 000003
［式中、Ｘは酸素原子またはＮＲ８を示し、Ｒ８は水素原子、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基または置換基を有していてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基を示し、Ｌはリンカーを示し、ｐは０または１を示し、Ｒ６は置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、置換基を有していてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基、置換基を有していてもよい（Ｃ７〜Ｃ１５）アラルキル基、Ｒ７はＲ６で挙げられた置換基からＨを除いた残基、またはそれらＲ６、Ｒ７が結合した環状構造を示す］
または下記一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2017110669.tif 000004
［式中、Ｘは酸素原子またはＮＲ８を示し、Ｒ８は水素原子、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基または置換基を有していてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基を示し、Ｌはリンカーを示し、ｐは０または１を示し、Ｒ６は置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、置換基を有していてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基、置換基を有していてもよい（Ｃ７〜Ｃ１５）アラルキル基、Ｒ７はＲ６で挙げられた置換基からＨを除いた残基、またはそれらＲ６、Ｒ７が結合した環状構造を示し、Ａ１、Ａ２およびＡ３は白金錯体の配位子を示し、Ｚ−はカウンターアニオンを示す］
で示される置換基を示し、Ｒ４の少なくとも１つは上記一般式（ＩＩＩ）で示される白金錯体が配位結合している置換基を示し、Ｒ５は（Ｃ１〜Ｃ３０）アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ３０）アラルキルオキシ基、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ基、置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいジ（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルアミノ基、α−アミノ酸誘導体のα−アミノ基からＨを除いた下記一般式（ＩＶ）
【化４】
2017110669.tif 000005
［式中、Ｑはα−アミノ酸の残基を示し、Ｙは置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基若しくは置換基を有していてもよいベンジル基を有するアミノ基、フェニル基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ基、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ基および−ＮＲ１２ＣＯＮＨＲ１３からなる群から選ばれる置換基を示し、Ｒ１２、Ｒ１３は同一でも異なっていてもよく（Ｃ３〜Ｃ６）環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基を示す］
で示される置換基および−ＮＲ９ＣＯＮＨＲ１０からなる群から選ばれる置換基を示し、Ｒ９、Ｒ１０は同一でも異なっていてもよく（Ｃ３〜Ｃ６）環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基を示し、ａは５〜１１５００の整数を示し、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊは各々０〜２００の整数を示し、且つｄ＋ｅは１〜２００の整数を示し、且つｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈ＋ｉ＋ｊは２〜２００の整数を示し、ポリアスパラギン酸の各構成単位の結合順序は任意である］
で表される前記（１）に記載の白金（ＩＩ）錯体の高分子結合体。【００１４】
（３）Ｒ１が置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基であり、Ｒ２が（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン基であり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ３）アシル基であり、ａが１０〜２０００の整数であり、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊが各々０〜１００の整数であり、且つｄ＋ｅは１〜１００の整数であり、且つｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈ＋ｉ＋ｊが４〜１００の整数である前記（２）に記載の白金（ＩＩ）錯体の高分子結合体。【００１５】
（４）Ｒ１がメチル基、Ｒ２がトリメチレン基、Ｒ３がアセチル基であり、Ｒ４が下記式（Ｖ）
【化５】
2017110669.tif 000006
で示される置換基群から選択される置換基または下記式（ＶＩ）
【化６】
2017110669.tif 000007
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＺ−は前記と同じ意味を示す］
で示される置換基群から選ばれる置換基を示し、Ｒ４の少なくとも１つは上記式（ＶＩ）で示される白金錯体が配位結合している置換基を示し、Ｒ５が、Ｑがベンジル基である一般式（ＩＶ）の置換基または−ＮＲ９ＣＯＮＨＲ１０であり、Ｒ９、Ｒ１０が共にシクロヘキシル基若しくはイソプロピル基である前記（２）または（３）に記載の白金（ＩＩ）錯体の高分子結合体。【００１６】
（５）下記一般式（ＶＩＩ）
【化７】
2017110669.tif 000008
［式中、Ｒ１１は水素原子、置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基または置換基を有していてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基を示し、Ｒ１９は結合基を示し、Ｒ２０は水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基を示し、Ｒ２１は下記一般式（ＶＩＩＩ）
【化８】
2017110669.tif 000009
［式中、Ｘは酸素原子またはＮＲ８を示し、Ｒ８は水素原子、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基または置換基を有していてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基を示し、Ｌはリンカーを示し、ｐは０または１を示し、Ｒ６は置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、置換基を有していてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基、置換基を有していてもよい（Ｃ７〜Ｃ１５）アラルキル基、Ｒ７はＲ６で挙げられた置換基からＨを除いた残基、またはそれらＲ６、Ｒ７が結合した環状構造を示す］
または下記一般式（ＩＸ）
【化９】
2017110669.tif 000010
［式中、Ｘは酸素原子またはＮＲ８を示し、Ｒ８は水素原子、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基または置換基を有していてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基を示し、Ｌはリンカーを示し、ｐは０または１を示し、Ｒ６は置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、置換基を有していてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基、置換基を有していてもよい（Ｃ７〜Ｃ１５）アラルキル基、Ｒ７はＲ６で挙げられた置換基からＨを除いた残基、またはそれらＲ６、Ｒ７が結合した環状構造を示し、Ａ１、Ａ２およびＡ３は白金錯体の配位子を示し、Ｚ−はカウンターアニオンを示す］
で示される置換基を示し、Ｒ２１の少なくとも１つは上記一般式（ＩＸ）で示される白金錯体が配位結合している置換基を示し、Ｒ２２は（Ｃ１〜Ｃ３０）アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ３０）アラルキルオキシ基、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ基、置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいジ（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルアミノ基、α−アミノ酸誘導体のα−アミノ基からＨを除いた下記一般式（Ｘ）
【化１０】
2017110669.tif 000011
［式中、Ｑはα−アミノ酸の残基を示し、Ｙは置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基若しくは置換基を有していてもよいベンジル基を有するアミノ基、フェニル基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ基、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ基および−ＮＲ１２ＣＯＮＨＲ１３からなる群から選ばれる置換基を示し、Ｒ１２、Ｒ１３は同一でも異なっていてもよく（Ｃ３〜Ｃ６）環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基を示す］
で示される置換基および−ＮＲ９ＣＯＮＨＲ１０からなる群から選ばれる置換基を示し、Ｒ９、Ｒ１０は同一でも異なっていてもよく（Ｃ３〜Ｃ６）環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基を示し、ｂは５〜１１５００の整数を示し、ｋは１〜２００の整数を示し、ｍ、ｎは各々０〜２００の整数を示し、且つｋ＋ｍ＋ｎは２〜２００の整数を示し、ポリグルタミン酸の各構成単位の結合順序は任意である］
で表される前記（１）に記載の白金（ＩＩ）錯体の高分子結合体。【００１７】
（６）Ｒ１１が置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基であり、Ｒ１９が（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン基であり、Ｒ２０が（Ｃ１〜Ｃ３）アシル基であり、ｂが１０〜２０００の整数であり、ｋが１〜１００の整数であり、ｍ、ｎが各々０〜１００の整数であり、且つｋ＋ｍ＋ｎが３〜１００の整数である前記（５）に記載の白金（ＩＩ）錯体の高分子結合体。【００１８】
（７）Ｒ１１がメチル基、Ｒ１９がトリメチレン基、Ｒ２０がアセチル基であり、Ｒ２１が下記式（ＸＩ）
【化１１】
2017110669.tif 000012
で示される置換基群から選択される置換基または下記式（ＸＩＩ）
【化１２】
2017110669.tif 000013
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＺ−は前記と同じ意味を示す］
で示される置換基群から選ばれる置換基を示し、ただし、Ｒ２１の少なくとも１つは上記式（ＸＩＩ）で示される白金錯体が配位結合している置換基を示し、Ｒ２２が、Ｑがベンジル基である一般式（Ｘ）の置換基または−ＮＲ９ＣＯＮＨＲ１０であり、Ｒ９、Ｒ１０が共にシクロヘキシル基若しくはイソプロピル基である前記（５）または（６）に記載の白金（ＩＩ）錯体の高分子結合体。【００１９】
（８）白金錯体の配位子Ａ１およびＡ２が共にアンモニア若しくは１級〜３級アミン、または、共に一緒になって置換基を有していてもよい非環状若しくは環状ジアミンであり、Ａ３がハロゲン原子、水分子、置換基を有していてもよいアミン、ヘテロアリール化合物またはスルホキシド化合物である前記（２）〜（７）のいずれか一項に記載の白金（ＩＩ）錯体の高分子結合体。【００２０】
（９）白金錯体の配位子Ａ１およびＡ２が共にアンモニアまたは下記式（ＸＩＩＩ）
【化１３】
2017110669.tif 000014
で示される群から選択される配位子であり、Ａ３が塩素原子である前記（８）に記載の白金（ＩＩ）錯体の高分子結合体。【００２１】
（１０）ポリエチレングリコール構造部分と、ポリアスパラギン酸部分またはポリグルタミン酸部分とを有するブロック共重合体における側鎖のカルボキシ基にスルホキシド誘導体を導入した後、該スルホキシド基を配位子交換によって白金錯体に配位結合させることを特徴とする前記（１）〜（９）のいずれか一項に記載の白金（ＩＩ）錯体の高分子結合体の製造法。【００２２】
（１１）前記（１）〜（９）のいずれか一項に記載の白金（ＩＩ）錯体の高分子結合体を有効成分とする医薬。
（１２）前記（１）〜（９）のいずれか一項に記載の白金（ＩＩ）錯体の高分子結合体を有効成分とする抗腫瘍剤。
【発明の効果】
【００２３】
本発明の高分子スルホキシド誘導体が白金に配位結合した白金（ＩＩ）錯体の高分子結合体は正電荷を帯びており、負電荷を帯びている細胞に速やかに取り込まれ、それを有効成分とする医薬は臨床治療において副作用が少なく有効な抗腫瘍活性を示す薬剤となる。また、本発明の白金（ＩＩ）錯体の高分子結合体は血中安定性がよく、腫瘍部で薬剤を放出することが期待される。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
以下に本発明の詳細を述べる。
【００２５】
本発明は、ポリエチレングリコール構造部分とポリアスパラギン酸部分またはポリエチレングリコール構造部分とポリグルタミン酸部分とを有するブロック共重合体における側鎖カルボキシ基に導入したスルホキシド誘導体の該スルホキシド基が白金に配位結合している白金（ＩＩ）錯体の高分子結合体である。
【００２６】
本発明におけるポリエチレングリコール構造部分としては、両末端または片末端が修飾されたポリエチレングリコールであり、両末端の修飾基は同一でも異なっていてもよい。末端の修飾基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、４−フェニルブチル基、ジメトキシエチル基、ジエトキシエチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、アミノブチル基等が挙げられる。中でも好ましくは、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ジメトキシエチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基等が挙げられる。
【００２７】
該ブロック共重合体のポリエチレングリコール構造部分の分子量は通常２００〜５０００００程度であり、好ましくは３００〜１０００００程度、更に好ましくは１０００〜９００００程度である。
【００２８】
該ブロック共重合体のポリアスパラギン酸部分またはポリグルタミン酸部分における側鎖カルボキシ基の数は１分子あたり平均１〜３００個程度であり、好ましくは２〜２００個程度、より好ましくは４〜１００個程度である。該カルボキシ基の数は、例えばアルカリによる中和滴定で求められる。
【００２９】
本発明における白金（ＩＩ）錯体とは中心金属原子が二価白金であれば特に限定されないが、シス配位錯体が好ましい。該白金（ＩＩ）錯体には高分子スルホキシド基が配位結合している。白金に配位結合しているのはスルホキシド基の硫黄原子または酸素原子である。
【００３０】
本発明におけるポリアスパラギン酸部分は、α体またはβ体の重合体でも、αおよびβ体が混合された重合体でもよく、好ましくはαおよびβ体が混合された重合体である。
【００３１】
本発明におけるポリグルタミン酸部分は、α体またはγ体の重合体でも、αおよびγ体が混合された重合体でもよく、好ましくはα体の重合体である。
【００３２】
本発明におけるポリアスパラギン酸部分またはポリグルタミン酸部分は、Ｄ−アミノ酸のみであっても、Ｌ−アミノ酸のみであっても、Ｄ−アミノ酸とＬ−アミノ酸が任意に混在していてもよい。
【００３３】
本発明の白金（ＩＩ）錯体の高分子結合体におけるポリエチレングリコール構造部分とポリアスパラギン酸部分またはポリエチレングリコール構造部分とポリグルタミン酸部分とを有するブロック共重合体と白金錯体の結合量は、薬効を示す量であれば特に限定されないが、通常、該高分子結合体の総重量の１〜９５％であり、好ましくは５〜８０％である。
【００３４】
本発明におけるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。
【００３５】
本発明において置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基における（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基とは、直鎖、分岐鎖または環状（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基であり、置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、イソプロピル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ベンジル基、フェネチル基、４−フェニルブチル基、ジメトキシエチル基、ジエトキシエチル基、ジメトキシプロピル基、ジエトキシプロピル基、アミノエチル基、ジアミノエチル基、アミノプロピル基、アミノブチル基等が挙げられる。また、置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ベンジル基、フェネチル基、ジメトキシエチル基、ジエトキシエチル基、ジメトキシプロピル基、ジエトキシプロピル基、アミノエチル基、ジアミノエチル基、アミノプロピル基等が挙げられる。
【００３６】
本発明において置換基を有していてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基としては、例えば、置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基が挙げられ、置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、アルコキシ基、アシル基、アミド基等が挙げられ、該置換基の置換位置および置換数は置換可能であれば特に限定されない。
該アミノ基としては、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、ベンジルアミノ基、４−フェニルブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ−ｎ−ブチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジシクロヘキシルアミノ基、ジベンジルアミノ基、ビスフェニルブチルアミノ基、Ｎ−エチルメチルアミノ基、Ｎ−メチルフェニルアミノ基、Ｎ−メチル−４−フェニルブチルアミノ基等が挙げられる。
該アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、アダマンチルオキシ基等が挙げられる。
該アシル基としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基等が挙げられる。
該アミド基としては、例えば、アセトアミド基、ベンズアミド基、Ｎ−メチルアセトアミド基、Ｎ−メチルベンズアミド基等が挙げられる。
【００３７】
本発明のポリエチレングリコール構造部分とポリアスパラギン酸部分とを有するブロック共重合体における側鎖カルボキシ基に導入したスルホキシド誘導体の該スルホキシド基が白金に配位結合している白金（ＩＩ）錯体の高分子結合体は、例えば、前記一般式（Ｉ）で表される。
【００３８】
一般式（Ｉ）のＲ１における置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基としては、前記例示の基が挙げられ、中でも置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。
一般式（Ｉ）のＲ１における置換基を有していてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基としては前記例示の基が挙げられる。
【００３９】
一般式（Ｉ）のＲ２で示される結合基としては、例えば、直鎖または分岐鎖の（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン基が挙げられ、中でも直鎖（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレン基が好ましく、例えば、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基等が挙げられ、トリメチレン基が特に好ましい。
【００４０】
一般式（Ｉ）のＲ３における（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基等が挙げられ、（Ｃ１〜Ｃ３）アシル基が好ましく、アセチル基が特に好ましい。
【００４１】
一般式（Ｉ）のＲ４は、前記一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の置換基であり、Ｒ４の少なくとも１つは一般式（ＩＩＩ）で示される白金（ＩＩ）錯体が配位結合している置換基を示す。
【００４２】
一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のスルホキシド基の硫黄原子が不斉中心となる場合は、単一化合物であっても立体異性体の混合物であってもよい。
【００４３】
一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のＸとしては、酸素原子またはＮＲ８を示し、Ｒ８は水素原子、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基または置換基を有していてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基を示す。
【００４４】
一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のＲ８における（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基とは、直鎖、分岐鎖または環状（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、イソプロピル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられ、中でもメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基が好ましい。
【００４５】
一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のＲ８における置換基を有していてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基としては、前記例示の基が挙げられ、中でもフェニル基が好ましい。
【００４６】
一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のＸとして特に好ましくは酸素原子またはＲ８が水素原子であるＮＨが挙げられる。
【００４７】
一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のＬはリンカーを表し、Ｒ７とＸを結合する基であり、直鎖または環状アルキル構造、エステル構造、アミド構造、エーテル構造、スルフィド構造、ジスルフィド構造等を有していてもよく、更に置換基を有していてもよい基である。ｐは０または１を示し、ｐが０とはリンカーなしでＲ７とＸが直接結合していることを意味する。
該リンカーとしては特に限定されないが、Ｒ７とＸが結合している置換基であり、例えば、アセチルアミノ基、アセトキシ基、プロピオニルアミノ基、プロピオニルオキシ基、フェニルプロピオニルアミノ基、フェニルプロピオニルオキシ基、メチル基、エチル基、ｎ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ジメチルスルフィド基、ジエチルスルフィド基、エチルメチルスルフィド基、ジメチルジスルフィド基、ジエチルジスルフィド基、エチルメチルジスルフィド基、コハク酸誘導体等が挙げられる。
【００４８】
一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のＲ６における置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基の（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基としては、直鎖または分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基が挙げられ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、イソプロピル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基等が挙げられる。中でもメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基が好ましい。
該置換基としては特に限定されないが、例えば、（２−ベンジルオキシカルボニル）フェネチルアミノカルボニル基（フェニルアラニンベンジルエステルがカルボニル基とアミド結合している基）、エトキシカルボニル基等が挙げられる。
【００４９】
一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のＲ６における置換基を有していてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基とは、前記例示の置換基が挙げられ、中でも無置換のフェニル基、無置換のナフチル基が好ましい。
一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のＲ６における置換基を有していてもよい（Ｃ７〜Ｃ１５）アラルキル基とは、フェニル基やナフチル基が結合した直鎖または分岐鎖のアルキル基であり、例えば、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。
【００５０】
一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のＲ７としては、Ｒ６で挙げられた置換基からＨ（水素原子）を除いた残基であり、好ましい基もＲ６と同様である。除かれるＨの置換位置は特に限定されない。
【００５１】
一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のＲ６およびＲ７が結合した環状構造とは、３員環〜８員環構造が好ましく、酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子等のヘテロ原子を環構造の構成原子としていてもよく、中でも５員環、６員環、７員環構造でヘテロ原子を含まない環状構造またはヘテロ原子として窒素原子を含む５員環若しくは６員環構造が好ましい。該ヘテロ原子はリンカーの一部を構成する原子であってもよい。環構造を取る場合にもＲ６およびＲ７は置換基を有していてもよい。
【００５２】
一般式（ＩＩ）で示される基として好ましくは下記一般式（ＸＩＶ）で示される構造を有する基が挙げられる。なお、ブロック共重合体の側鎖カルボキシ基との結合を破線で示している。
【化１４】
2017110669.tif 000015
［式中、環Ａおよび環Ｂは同一でも異なっていてもよく置換基を有していてもよい５員環〜７員環の炭素環を示し、Ｕはα−アミノ酸の残基を示し、Ｖはカルボキシ基が保護されたα−アミノ酸のアミノ基からＨを除いた置換基を示す］
【００５３】
一般式（ＸＩＶ）の置換基を有していてもよい５員環〜７員環の炭素環は、チオピランオキシドに縮合しており環内に不飽和結合を有していてもよい。該置換基としては低級アルキル基、アシル基、ハロゲン原子等が挙げられるが、好ましくは無置換の炭素環である。環Ａおよび環Ｂが共にベンゼン環であるチオキサンテンオキシド基が特に好ましい。
一般式（ＸＩＶ）のＵとしては、必須アミノ酸の側鎖であり、例えば、水素原子、メチル基、ベンジル基、イソブチル基等が挙げられ、ベンジル基が特に好ましい。該α−アミノ酸は一分子中または分子間でＤ−アミノ酸のみであっても、Ｌ−アミノ酸のみであっても、Ｄ−アミノ酸とＬ−アミノ酸が任意に混在していてもよい。
【００５４】
一般式（ＸＩＶ）のＶのα−アミノ酸としては、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、イソロイシン等が挙げられ、カルボキシ基の保護基としては、置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基若しくはベンジル基を有するアミノ基、フェニル基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ基、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ基等が挙げられる。中でも、アラニン４−フェニルブチルアルコールエステルのアミノ基からＨを除いた置換基が特に好ましい。
【００５５】
なお、一般式（ＸＩＶ）の−ＯＣＯＣＨ−Ｕおよび−ＯＣＯＣＨ（１または２）ＣＨ（２または１）ＣＯ−Ｖがリンカーに相当する。
【００５６】
一般式（ＩＩ）で示される基としては、例えば、前記一般式（Ｖ）の（ｉ）〜（ｘ）で示される基が挙げられる。なお、ブロック共重合体の側鎖カルボキシ基との結合を破線で示している。
【００５７】
一般式（ＩＩＩ）で示される基として好ましくは下記一般式（ＸＶ）で示される構造を有する基が挙げられる。なお、ブロック共重合体の側鎖カルボキシ基との結合を破線で示している。
【化１５】
2017110669.tif 000016
［式中、環Ａおよび環Ｂは同一でも異なっていてもよく置換基を有していてもよい５員環〜７員環の炭素環を示し、Ｕはα−アミノ酸の残基を示し、Ｖはカルボキシ基が保護されたα−アミノ酸のアミノ基からＨを除いた置換基を示し、Ａ１、Ａ２およびＡ３は白金錯体の配位子を示し、Ｚ−はカウンターアニオンを示す］
【００５８】
一般式（ＸＶ）の環Ａ、環Ｂ、Ｕ、Ｖは前記一般式（ＸＩＶ）の環Ａ、環Ｂ、Ｕ、Ｖと同様であり、好ましい基も同様である。リンカーに相当する部分も同様である。
【００５９】
一般式（ＩＩＩ）または一般式（ＸＶ）のＡ１、Ａ２およびＡ３は白金錯体の配位子を示し特に限定されないが、Ａ１およびＡ２は同一でも異なっていてもよくアンモニア若しくは１級〜３級アミン、または、共に一緒になって置換基を有していてもよい非環状若しくは環状ジアミンであり、Ａ３はハロゲン原子、水分子、置換基を有していてもよいアミン、ヘテロアリール化合物またはスルホキシド化合物が好ましい。該１級〜３級アミンとしては、例えば、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−ブチルアミン、イソプロピルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、４−フェニルブチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、ビスフェニルブチルアミン、Ｎ−エチルメチルアミン、Ｎ−メチルイソプロピルアミン、Ｎ−シクロヘキシルメチルアミン等が挙げられる。
該ヘテロアリール化合物としては、例えば、ピリジン、キノリン、フェナンスリジン等が挙げられ、該化合物の窒素原子が白金に配位している。
該スルホキシド化合物としては、例えば、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド、ジフェニルスルホキシド、メチルフェニルスルホキシド、メチルトリルスルホキシド、ベンジルメチルスルホキシド、ジベンジルスルホキシド等が挙げられる。
一般式（ＩＩＩ）のＡ１、Ａ２およびＡ３としては、Ａ１、Ａ２が共にアンモニアまたは前記一般式（ＸＩＩＩ）から選択される配位子、Ａ３が塩素原子が更に好ましい。
【００６０】
一般式（ＩＩＩ）で示される基としては、例えば、前記一般式（ＶＩ）の（ｉ’）〜（ｘ’）で示される基が挙げられる。なお、ブロック共重合体の側鎖カルボキシ基との結合を破線で示している。
【００６１】
一般式（ＩＩＩ）または一般式（ＸＶ）のＺ−は白金カチオンのカウンターアニオンであり特に限定されず、必要に応じて通常の造塩反応により生成する種々のイオンを用いることができる。本発明ではＺ−と記載しているが、一価アニオンに限定されず多価アニオンでもよい。該カウンターアニオンとしては、例えば、トリフルオロメチルスルホン酸イオン（−ＯＳＯ２ＣＦ３）、塩化物イオン（Ｃｌ−）、硝酸イオン（ＮＯ３−）、リン酸イオン（ＨＰＯ４２−）、硫酸イオン（ＳＯ４２−）、炭酸水素イオン（ＨＣＯ３−）等が挙げられる。
【００６２】
一般式（Ｉ）のＲ５は、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ３０）アラルキルオキシ基、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ基、置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいジ（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルアミノ基、前記一般式（ＩＶ）で表されるα−アミノ酸誘導体および−ＮＲ９ＣＯＮＨＲ１０からなる群から選ばれる置換基を示し、Ｒ９、Ｒ１０は同一でも異なっていてもよく（Ｃ３〜Ｃ６）環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基である。
【００６３】
該（Ｃ１〜Ｃ３０）アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、アダマンチルオキシ基等が挙げられ、中でもエトキシ基、ｔ−ブトキシ基が好ましい。
該（Ｃ１〜Ｃ３０）アラルキルオキシ基としては、例えば、ベンジルオキシ基、２−フェニルエトキシ基、３−フェニルプロポキシ基、４−フェニルブトキシ基等が挙げられ、中でもベンジルオキシ基、４−フェニルブトキシ基が好ましい。
該（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ基としては、例えば、フェノキシ基、ナフトキシ基が挙げられる。
【００６４】
置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいジ（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルアミノ基としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、ベンジルアミノ基、４−フェニルブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ−ｎ−ブチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジシクロヘキシルアミノ基、ジベンジルアミノ基、ビスフェニルブチルアミノ基、Ｎ−エチルメチルアミノ基、Ｎ−メチルフェニルアミノ基、Ｎ−メチル−４−フェニルブチルアミノ基等が挙げられ、中でもエチルアミノ基、ベンジルアミノ基、４−フェニルブチルアミノ基が好ましい。
【００６５】
該（Ｃ３〜Ｃ６）環状アルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられ、中でもシクロヘキシル基が好ましい。また、三級アミノ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソプロピル基、ジメチルアミノプロピル基、２−モルホリノエチル基等が挙げられ、中でもイソプロピル基、ジメチルアミノプロピル基が好ましい。
【００６６】
一般式（ＩＶ）で表されるα−アミノ酸誘導体のＱは必須アミノ酸の側鎖が好ましく、例えば、水素原子、メチル基、ベンジル基、イソブチル基等が挙げられ、フェニルアラニンの側鎖であるベンジル基が特に好ましい。該α−アミノ酸誘導体はＤ−アミノ酸のみであっても、Ｌ−アミノ酸のみであっても、Ｄ−アミノ酸とＬ−アミノ酸が任意に混在していてもよい。
Ｙにおける置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は前記例示の置換基が挙げられ、中でもメチル基、エチル基、フェニル基、ベンジル基、４−フェニルブチル基が好ましい。
Ｙにおけるフェニル基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔ−ブトキシ基、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、４−フェニルブトキシ基等が挙げられる。
Ｙにおける（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ基としては、例えば、フェノキシ基、ナフトキシ基が挙げられる。
Ｙが−ＮＲ１２ＣＯＮＨＲ１３である場合、Ｒ１２、Ｒ１３における（Ｃ３〜Ｃ６）環状アルキル基および三級アミノ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基は前記の一般式（Ｉ）のＲ５におけるＲ９、Ｒ１０と同様な基が挙げられ、好ましい基も同様である。
中でもＹとしてベンジルオキシ基が特に好ましい。
【００６７】
一般式（Ｉ）のＲ４、Ｒ５の置換基は、一分子中同一でも異なっていてもよく、また、白金錯体の高分子結合体の分子間で単一でも混合物であってもよい。
一般式（Ｉ）のＲ５の置換基として特に好ましくはフェニルアラニンベンジルエステルのアミノ基からＨを除いた残基及び／または−ＮＲ９ＣＯＮＨＲ１０（Ｒ９、Ｒ１０が共にシクロヘキシル基若しくはイソプロピル基）が挙げられる。
【００６８】
一般式（Ｉ）のａは５〜１１５００の整数を示し、１０〜２０００が好ましい。
【００６９】
一般式（Ｉ）のｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊは各々０〜２００の整数を示し、且つｄ＋ｅは１〜２００の整数を示し、且つｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈ＋ｉ＋ｊは２〜２００の整数を示し、好ましくはｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊは各々０〜１００の整数であり、且つｄ＋ｅは１〜１００の整数であり、且つｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈ＋ｉ＋ｊが４〜１００の整数である。
一般式（Ｉ）で表される白金（ＩＩ）錯体の高分子スルホキシド誘導体との結合体において、ポリアスパラギン酸の各構成単位の結合順序は任意である。
【００７０】
本発明のポリエチレングリコール構造部分とポリグルタミン酸部分とを有するブロック共重合体における側鎖カルボキシ基に導入したスルホキシド誘導体の該スルホキシド基が白金に配位結合している白金（ＩＩ）錯体の高分子結合体は、例えば、前記一般式（ＶＩＩ）で表される。
【００７１】
一般式（ＶＩＩ）のＲ１１における置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基としては前記一般式（Ｉ）のＲ１における置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基と同様の基が挙げられ、好ましい基も同様である。
一般式（ＶＩＩ）のＲ１１における置換基を有していてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基としては前記一般式（Ｉ）のＲ１における置換基を有していてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基と同様の基が挙げられる。
【００７２】
一般式（ＶＩＩ）のＲ１９で示される結合基としては、前記一般式（Ｉ）のＲ２における結合基と同様の基が挙げられ、好ましい基も同様である。
【００７３】
一般式（ＶＩＩ）のＲ２０における（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基としては前記一般式（Ｉ）のＲ３における（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基と同様の基が挙げられ、好ましい基も同様である。
【００７４】
一般式（ＶＩＩ）のＲ２１は、前記一般式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の置換基であり、Ｒ２１の少なくとも１つは一般式（ＩＸ）で示される白金（ＩＩ）錯体が配位結合している置換基を示す。
【００７５】
一般式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）のスルホキシド基の硫黄原子が不斉中心となる場合は、単一化合物であっても立体異性体の混合物であってもよい。
【００７６】
一般式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）のＸとしては、前記一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のＸと同様の基が挙げられ、好ましい基も同様である。
【００７７】
一般式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）のＲ８は前記一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のＲ８と同様の基が挙げられ、好ましい基も同様である。
【００７８】
一般式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）のＬはリンカーを表し、前記一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のＬと同様の基が挙げられ、また、ｐについても前記一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のｐと同様である。
【００７９】
一般式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）のＲ６における置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基としては、前記一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のＲ６における置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基と同様の基が挙げられ、好ましい基も同様である。該置換基についても前記と同様である。
【００８０】
一般式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）のＲ６における置換基を有していてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基としては、前記一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のＲ６における置換基を有していてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基と同様の基が挙げられ、好ましい基も同様である。
一般式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）のＲ６における置換基を有していてもよい（Ｃ７〜Ｃ１５）アラルキル基としては、前記一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のＲ６における置換基を有していてもよい（Ｃ７〜Ｃ１５）アラルキル基と同様の基が挙げられ、好ましい基も同様である。
【００８１】
一般式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）のＲ７は、前記一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のＲ７と同様であり、好ましい基も同様である。
【００８２】
一般式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）のＲ６およびＲ７が結合した環状構造とは、３員環〜８員環構造が好ましく、酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子等のヘテロ原子を環構造の構成原子としていてもよく、中でも５員環、６員環、７員環構造でヘテロ原子を含まない環状構造またはヘテロ原子として窒素原子を含む５員環若しくは６員環構造が好ましい。該ヘテロ原子はリンカーの一部を構成する原子であってもよい。環構造を取る場合にもＲ６およびＲ７は置換基を有していてもよい。
【００８３】
一般式（ＶＩＩＩ）で示される基として好ましくは、上記一般式（ＸＩＶ）で示される部分構造を有する基が挙げられ、一般式（ＩＸ）で示される基として好ましくは、上記一般式（ＸＶ）で示される部分構造を有する基が挙げられる。ここでＵ、Ｖ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｚ−は前記と同様な意味を示す。
【００８４】
一般式（ＶＩＩＩ）で示される基としては、例えば、前記一般式（ＸＩ）の（ｉ）〜（ｘ）で示される基が挙げられ、一般式（ＩＸ）で示される基としては、例えば、前記一般式（ＸＩＩ）の（ｉ’）〜（ｘ’）で示される基が挙げられる。なお、ブロック共重合体の側鎖カルボキシ基との結合を破線で示している。
【００８５】
一般式（ＩＸ）のＡ１、Ａ２およびＡ３は白金錯体の配位子を示し、前記一般式（ＩＩＩ）のＡ１、Ａ２およびＡ３と同様の基が挙げられ、好ましい基も同様である。
一般式（ＩＸ）のＺ−は前記一般式（ＩＩＩ）のＺ−と同様なイオンが挙げられ、好ましいイオンも同様である。
【００８６】
一般式（ＶＩＩ）のＲ２２は、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ３０）アラルキルオキシ基、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ基、置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいジ（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルアミノ基、前記一般式（Ｘ）で表されるα−アミノ酸誘導体および−ＮＲ９ＣＯＮＨＲ１０からなる群から選ばれる基を示し、Ｒ９、Ｒ１０は同一でも異なっていてもよく（Ｃ３〜Ｃ６）環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基である。
【００８７】
ここで（Ｃ１〜Ｃ３０）アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ３０）アラルキルオキシ基、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ基、置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいジ（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルアミノ基、（Ｃ３〜Ｃ６）環状アルキル基、三級アミノ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基としては、前記一般式（Ｉ）のＲ５における（Ｃ１〜Ｃ３０）アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ３０）アラルキルオキシ基、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ基、置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいジ（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルアミノ基、（Ｃ３〜Ｃ６）環状アルキル基、三級アミノ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基と同様の基が挙げられ、好ましい基も同様である。
【００８８】
一般式（Ｘ）で表されるα−アミノ酸誘導体のＱは、前記一般式（ＩＶ）で表されるα−アミノ酸誘導体のＱと同様の基が挙げられ、好ましい基も同様である。また、一般式（Ｘ）のＹにおける置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、フェニル基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ基、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ基、−ＮＲ１２ＣＯＮＨＲ１３である場合、Ｒ１２、Ｒ１３における（Ｃ３〜Ｃ６）環状アルキル基および三級アミノ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基は、前記の一般式（ＩＶ）のＹにおける置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、フェニル基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ基、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ基、−ＮＲ１２ＣＯＮＨＲ１３である場合、Ｒ１２、Ｒ１３における（Ｃ３〜Ｃ６）環状アルキル基および三級アミノ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基と同様の基が挙げられ、好ましい基も同様である。中でもＹとしてベンジルオキシ基が特に好ましい。
【００８９】
一般式（ＶＩＩ）のＲ２１、Ｒ２２の置換基は、一分子中同一でも異なっていてもよく、また、白金錯体の高分子結合体の分子間で単一でも混合物でもよい。
一般式（ＶＩＩ）のＲ２２の置換基として特に好ましくはフェニルアラニンベンジルエステルのアミノ基からＨを除いた残基及び／または−ＮＲ９ＣＯＮＨＲ１０（Ｒ９、Ｒ１０が共にシクロヘキシル基若しくはイソプロピル基）が挙げられる。
【００９０】
一般式（ＶＩＩ）のｂは５〜１１５００の整数を示し、１０〜２０００が好ましい。
【００９１】
一般式（ＶＩＩ）のｋは１〜２００の整数を示し、ｍ、ｎは各々０〜２００の整数を示し、且つｋ＋ｍ＋ｎは２〜２００の整数を示し、好ましくはｋが１〜１００の整数であり、ｍ、ｎが各々０〜１００の整数であり、且つｋ＋ｍ＋ｎが３〜１００である。
一般式（ＶＩＩ）で表される白金（ＩＩ）錯体の高分子スルホキシド誘導体との結合体において、ポリグルタミン酸の各構成単位の結合順序は任意である。
【００９２】
本発明の高分子スルホキシド誘導体が白金に配位結合した白金（ＩＩ）錯体の高分子結合体は、例えば、ポリエチレングリコール構造部分とポリアスパラギン酸部分またはポリエチレングリコール構造部分とポリグルタミン酸部分とを有するブロック共重合体の側鎖カルボキシ基にスルホキシド誘導体を導入し、有機溶媒中または水溶液中で白金（ＩＩ）錯体と配位子交換により該スルホキシド基を配位結合させることにより得られ、本製造方法も本発明に含まれる。
【００９３】
一般式（Ｉ）または一般式（ＶＩＩ）の化合物を例に説明する。一般式（Ｉ）中のＲ４に、一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される構造を導入する方法としては、例えば、特許第３２６８９１３号公報に記載の方法にて調製されるポリエチレングリコール構造部分とポリアスパラギン酸部分を有するブロック共重合体と、必要に応じて反応させる水酸基またはアミノ基等以外の官能基を保護したスルホキシド誘導体とを、溶媒中、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等の非プロトン性極性溶媒中、０〜１８０℃、好ましくは５〜５０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキシキノリノン（ＥＥＤＱ）等の脱水縮合剤を用いた反応に付すことによりブロック共重合体にスルホキシド誘導体を導入し、通常の分離精製等の操作により高分子スルホキシド誘導体が製造される。また、縮合反応の際にＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の反応補助剤を用いてもよい。続いて、得られた高分子スルホキシド誘導体を溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等の非プロトン性極性溶媒に溶解させ、ダッハプラチン（Ｐｔ（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）Ｃｌ２）をトリフルオロメタンスルホン酸銀処理した溶液を加え（非特許文献：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１４，１３６，２１２６−２１３４参照）、０〜１８０℃、好ましくは５〜５０℃で配位子交換を行うことにより該スルホキシド基を白金に結合させる製造方法である。保護基を使用した場合は、反応に影響を与えない段階で保護基に応じた除去反応に付せばよい。
【００９４】
また、一般式（ＶＩＩ）の化合物中のＲ２１に、一般式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）で示される基を導入する方法としては、例えば、特許第４７４５６６４号公報に記載の方法にて調製されるポリエチレングリコール構造部分とポリグルタミン酸部分とを有するブロック共重合体を、前記のポリエチレングリコール構造部分とポリアスパラギン酸部分を有するブロック共重合体の替りに用いて同様の製造方法で行えばよい。保護基についても前記と同様である。
【００９５】
一般式（Ｉ）または（ＶＩＩ）の化合物中のＲ５またはＲ２２に所望の置換基を導入する方法としては、ブロック共重合体のカルボキシ基を通常のエステル合成やアミド合成で用いる方法にて活性化してから結合させたい量の対応するアルコール、対応するアミンやカルボキシ基が保護されたアミノ酸等を塩基性条件下に反応させる方法や、対応するアルコール、対応するアミンやカルボキシ基が保護されたアミノ酸等を活性化させてからブロック共重合体のカルボキシ基に反応させる方法等で可能である。
生成物を精製した後に同様の反応でポリマー中の未反応のカルボキシ基を再活性化させ、ここにスルホキシド誘導体を、該誘導体の水酸基またはアミノ基にて縮合させてもよく、或いは異なるアルコール、アミン等を繰り返し反応させて、Ｒ５またはＲ２２の種々の置換基の混合した化合物を合成し、次いでスルホキシド誘導体の水酸基またはアミノ基を縮合させてもよい。また、それらの反応順序は異なっていてもよい。
本発明の高分子スルホキシド誘導体の配位結合した白金（ＩＩ）錯体の製造方法はこれらの方法に限定されるわけではない。なお、製造方法の例示を後記の実施例にも示す。
【００９６】
本発明の高分子スルホキシド誘導体が配位結合している白金（ＩＩ）錯体の高分子結合体を有効成分とする医薬も本発明に含まれる。該医薬は抗腫瘍剤としての使用が好ましい。
抗腫瘍剤としての使用は、単独または担体、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、コーティング剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、矯味剤、着香剤、希釈剤、溶解補助剤等の製薬上許容し得る添加剤と混合しても可能で、粉剤、顆粒剤、錠剤、カブレット剤、カプセル剤、注射剤、座剤、軟膏剤等の製剤形態で、経口または非経口的（全身投与、局所投与等）に投与すればよい。特に注射剤としての使用が好ましく、通常、例えば、水、５％ブドウ糖またはマンニトール液、水溶性有機溶媒（例えば、グリセロール、エタノール、Ｎ−メチルピロリドン、ポリエチレングリコール、クレモフォア等またはそれらの混合液）或いは水と該水溶性有機溶媒の混合液等が使用される。
【００９７】
該抗癌剤としての投与量は、患者の性別、年齢、生理的状態、病態等により当然変更され得るが、非経口的に、通常、成人１日当たり、活性成分として０．０１〜１５００ｍｇ／ｍ２、好ましくは０．１〜２５０ｍｇ／ｍ２を投与する。注射による投与は、静脈、動脈、患部（腫瘍部）等に行われる。
【実施例】
【００９８】
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。ただし、本発明がこれらの実施例に限定されるものではない。
本発明の実施例では以下の略号を使用する。
Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ：（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサンジアミン
ｌ−ＯＨＰ：オキサリプラチン
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル基
ＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホネート【００９９】
本実施例中の化合物の薬剤含量は、誘導結合プラズマ発光分光分析装置ＩＣＰ−ＯＥＳ（アジレントテクノロジー株式会社製：７２０−ＥＳ型）を用いて白金含量を測定し、Ｐｔ（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）Ｃｌ２に換算して示した。【０１００】
本実施例中の化合物の粒子径およびゼータ電位測定は、粒子径・ゼータ電位測定装置（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ製：Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳ）を用いて実施した。【０１０１】
本実施例中の化合物の分子量は、ＬＣ／ＭＳ（島津ＬＣＭＳ−２０２０）を用いて計測した。
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３  φ２．１ｍｍ×１００ｍｍ、
移動相Ａ：アセトニトリル／ギ酸  （９９．９／０．１）
移動相Ｂ：水／ギ酸  （９９．９／０．１）
グラジエント：時間（分）０．０    ５．５    ６．５    ６．５１    １０．０
Ａ液濃度（％）２０      ９０      ９０        ２０        ２０
流速：０．３ｍｌ／分【０１０２】
参考例１  スルホキシド誘導体（ｉ）の合成
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−メチオニンスルホキシド（２．５ｇ；渡辺化学工業社製）、フェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩（３．０ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に懸濁し、ＤＭＡＰ（０．１２ｇ）、トリエチルアミン（２．３ｇ）を加え、０℃で撹拌した。反応液にＷＳＣ（２．１７ｇ）を加えた後、徐々に室温まで昇温し４６時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層に無水硫酸ナトリウムを加え、固体をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣にアセトン（５０ｍｌ）およびヘキサン（４５０ｍｌ）の混合液を加え、固体を析出させた。固体をろ取し、減圧乾燥し、標記化合物のＢｏｃ保護体を得た（３．０ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３９−７．２１（１０Ｈ、ｍ）、７．１３−７．０７（２Ｈ、ｍ）、５．１９−５．１０（２Ｈ、ｍ）、４．８５−４．７９（１Ｈ、ｍ）、４．５４−４．４０（１Ｈ、ｍ）、３．２０−３．０（３Ｈ、ｍ）、２．６１（１．５Ｈ、ｓ、ＳＯＭｅ）、２．５４（１．５Ｈ、ｓ、ＳＯＭｅ）、２．６０−２．５２（１Ｈ、ｍ）、２．３５−２．２２（１Ｈ、ｍ）、２．１８−２．０８（１Ｈ、ｍ）、１．４２（９Ｈ、ｓ）。
得られたＢｏｃ保護体（２．０ｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した後、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を徐々に加え、同温で２時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た（ｑｕａｎｔ．）。【０１０３】
参考例２  Ｐｔ（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）Ｃｌ（ＯＴｆ）のＤＭＦ溶液の調製
非特許文献（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０１４，１３６，２１２６−２１３４）の方法に従い、遮光下、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００６，１６，１６８６−１６９１に記載の方法で調製したダハプラチン（Ｐｔ（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）Ｃｌ２；１．５ｇ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に懸濁し、トリフルオロメタンスルホン酸銀（１．０ｇ；東京化成工業社製）のＤＭＦ溶液（２５ｍｌ）を加えた後、室温で２０時間撹拌した。反応終了後、遠心分離器で生じた塩化銀を沈殿させ、上清をろ過することにより標記溶液を調製した。【０１０４】
実施例１  実施例１化合物（分子量１２０００のメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が約４３のポリアスパラギン酸部分からなるブロック共重合体にスルホキシド誘導体（ｉ）を導入した高分子スルホキシド誘導体と白金（ＩＩ）錯体の結合体：一般式（Ｉ）のＲ１＝メチル基、Ｒ２＝トリメチレン基、Ｒ３＝アセチル基、Ｒ４＝スルホキシド誘導体（ｉ）または（ｉ’）、Ｒ５＝イソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基、Ｚ＝ＯＴｆ、ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈ＋ｉ＋ｊ＝約４３、ａ＝約２７３）の製造
特許第３２６８９１３号公報に記載の方法により製造されたメトキシポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体（アスパラギン酸の重合数約４３；２．６５ｇ）および参考例１で得られたスルホキシド誘導体（ｉ）のトリフルオロ酢酸塩（２．０ｇ）を３５℃にてＤＭＦ（７０ｍｌ）に溶解した後、ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍｌ）およびＤＭＡＰ（８１ｍｇ）を加えた。反応液を２５℃とした後、ＤＩＰＣ（２．０ｍｌ）を加え、同温で２３時間撹拌した。続いて、ＤＩＰＣ（０．５ｍｌ）を加え、更に１時間撹拌した。反応終了後、反応液を、酢酸エチル（７０ｍｌ）、エタノール（７０ｍｌ）およびジイソプロピルエーテル（５６０ｍｌ）の混合液にゆっくり加え、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、上清を除去した。沈析物をろ取した後、減圧乾燥に付して高分子スルホキシド誘導体（３．８５ｇ）を得た。得られた高分子スルホキシド誘導体（３．７ｇ）を３５℃にてＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解した後、２５℃に冷却した。続いて、参考例２に記載の方法で調製したＰｔ（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）Ｃｌ（ＯＴｆ）溶液（２０ｍｇ／ｍｌ、５８．６ｍｌ）を加え、２５℃にて２４時間撹拌した。反応終了後、反応液を、酢酸エチル（８０ｍｌ）、エタノール（８０ｍｌ）およびジイソプロピルエーテル（６４０ｍｌ）の混合液にゆっくり加え、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、上清を除去した。沈析物をろ取した後、減圧乾燥に付して標記化合物の粗体（４．７２ｇ）を得た。得られた粗体（２．２ｇ）をクロスフロー式限外ろ過ＶＩＶＡＦＬＯＷ２００（ｓａｒｔｏｒｉｕｓ社製、ＭＷＣＯ：１０ｋ）にて精製し、精製後の水溶液を凍結乾燥して標記化合物を得た（２．１ｇ）。得られた化合物のＰｔ（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）Ｃｌ２換算薬剤含量は２０．５％（質量分率）であった。また、標記化合物を精製水にて１ｍｇ／ｍｌの濃度となるように溶解し、粒子径を測定したところ８５ｎｍでありミセルを形成していた。【０１０５】
参考例３  分子量１２０００のメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が約４３のポリアスパラギン酸側鎖にフェニルアラニンが結合した構造を有する部分からなるブロック共重合体の製造
特許第３２６８９１３号公報に記載の方法により製造されたメトキシポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体（アスパラギン酸の重合数約４３；０．８ｇ）をＤＭＦ（８ｍｌ）に３５℃で溶解し、フェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩（０．３５ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍｌ）およびＤＭＡＰ（２５ｍｇ）を加えた。液温を２５℃まで冷却後、ＤＩＰＣ（０．２２ｍｌ）を加え、同温で５時間撹拌した。反応終了後、ヘプタン（１２８ｍｌ）およびエタノール（３２ｍｌ）の混合液に滴下し、析出した固体をろ取し、減圧乾燥を行い標記化合物のベンジルエステル体（１．０ｇ）を得た。得られたベンジルエステル体（０．９５ｇ）をＤＭＦ（１９ｍｌ）に３５℃で溶解させ、含水Ｐｄ／Ｃ（１０％；９５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で１３時間、室温で撹拌した。反応終了後、活性炭（０．９５ｇ）を加え一時間撹拌しろ過した。得られた母液を、酢酸エチル（４０ｍｌ）およびジイソプロピルエーテル（１６０ｍｌ）の混合液に滴下し、析出した固体をろ取した後、減圧乾燥を行い、標記化合物（０．２０ｇ）を得た。【０１０６】
参考例４  （４−（メチルスルフィニル）フェニル）メタノール（スルホキシド誘導体（ｖ））の合成
（４−（メチルチオ）フェニル）メタノール（１．５４ｇ）を用い、Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．，２００７，３４９，２４２５−２４３０に記載の方法で標記化合物を合成した（０．４９ｇ）。得られた化合物の１Ｈ−ＮＭＲは、文献記載の値と一致した。【０１０７】
実施例２  実施例２化合物（分子量１２０００のメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が約４３のポリアスパラギン酸部分からなるブロック共重合体にスルホキシド誘導体（ｉｉ）を導入した高分子スルホキシド誘導体と白金錯体の結合体：一般式（Ｉ）のＲ１＝メチル基、Ｒ２＝トリメチレン基、Ｒ３＝アセチル基、Ｒ４＝スルホキシド誘導体（ｉｉ）または（ｉｉ’）、Ｒ５＝イソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基または２−アミノ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（イソプロピルカルバモイル）−３−フェニルプロパンアミド、Ｚ＝ＯＴｆ、ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈ＋ｉ＋ｊ＝約４３、ａ＝約２７３）の製造
参考例３に記載の方法により製造されたメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が約４３のポリアスパラギン酸の側鎖にフェニルアラニンが結合した構造を有するブロック共重合体（０．６５ｇ）および参考例４で得られたスルホキシド誘導体（ｖ）（０．１４ｇ）を３５℃にてＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解した後、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ）を加えた。反応液を２５℃とした後、ＤＩＰＣ（０．４１ｍｌ）を加え、同温で２４．５時間撹拌した。続いて、ＤＩＰＣ（０．１ｍｌ）を加え、更に１時間撹拌した。反応終了後、反応液を、酢酸エチル（２０ｍｌ）、エタノール（２０ｍｌ）およびジイソプロピルエーテル（１６０ｍｌ）の混合液にゆっくり加え、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、上清を除去した。沈析物をろ取した後、減圧乾燥を行うことにより高分子スルホキシド誘導体（０．７２ｇ）を得た。得られた高分子スルホキシド誘導体（０．７ｇ）を３５℃にてＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した後、２５℃に冷却した。続いて、参考例２に記載の方法で調製したＰｔ（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）Ｃｌ（ＯＴｆ）溶液（１２．５ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｌ）を加え、２５℃にて２３時間撹拌した。反応終了後、反応液を、酢酸エチル（２０ｍｌ）、エタノール（２０ｍｌ）およびジイソプロピルエーテル（１６０ｍｌ）の混合液にゆっくり加え、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、上清を除去した。沈析物をろ取した後、減圧乾燥を行うことにより表記化合物の粗体（０．８５ｇ）を得た。得られた粗体（０．８４ｇ）を遠心限外ろ過ＶＩＶＡＳＰＩＮ２０（ｓａｒｔｏｒｉｕｓ社製、ＭＷＣＯ：１０ｋ）にて精製し、精製後の水溶液を凍結乾燥することにより標記化合物を得た（０．６６ｇ）。得られた化合物のＰｔ（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）Ｃｌ２換算薬剤含量は１５．０％（質量分率）であった。また、標記化合物を精製水にて１ｍｇ／ｍｌの濃度となるように溶解し、粒子径を測定したところ６０ｎｍでありミセルを形成していた。【０１０８】
参考例５  メチオニンスルホキシドエチルエステル（スルホキシド誘導体（ｉｉｉ））の合成
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−メチオニンスルホキシド（２．００ｇ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解させた後、エタノール（０．４８５ｍｌ）、ＤＭＡＰ（９３．２ｍｇ）、ＤＩＰＣ（１．３２ｍｌ）を順次加えた。終夜撹拌した後、生じた固体をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。続いて、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−メチオニンスルホキシドエチルエステルの粗体（２．８４ｇ）を塩化水素エタノール溶液（２ｍｏｌ／ｌ、１２．４ｍｌ）に溶解させ４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３６ｇ）にて、クロロホルム：メタノール＝１５：１（３２０ｍｌ）で不要な画分を除去した後、メタノールで回収して精製し標記化合物（７４３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ４．３４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．１９−３．０３（１Ｈ、ｍ）、３．００−２．８５（１Ｈ、ｍ）、２．７０（３Ｈ、ｓ）、２．５４−２．２７（２Ｈ、ｍ）、１．３４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。【０１０９】
実施例３  実施例３化合物（分子量１２０００のメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が約４３のポリアスパラギン酸部分からなるブロック共重合体にスルホキシド誘導体（ｉｉｉ）を導入した高分子スルホキシド誘導体と白金錯体の結合体：一般式（Ｉ）のＲ１＝メチル基、Ｒ２＝トリメチレン基、Ｒ３＝アセチル基、Ｒ４＝スルホキシド誘導体（ｉｉｉ）または（ｉｉｉ’）、Ｒ５＝イソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基、Ｚ＝ＯＴｆ、ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈ＋ｉ＋ｊ＝約４３、ａ＝約２７３）の製造
特許第３２６８９１３号公報に記載の方法により製造されたメトキシポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体（アスパラギン酸の重合数約４３；７４２ｍｇ）および参考例５で得られたメチオニンスルホキシドエチルエステル（５１６ｍｇ）を３５℃にてＤＭＦ（１１ｍｌ）に溶解した後、ジイソプロピルエチルアミン（０．４９ｍｌ）を加えた。反応液を２５℃とした後、ＤＩＰＣ（０．６０ｍｌ）を加え、２２時間１５分経過後に、ＤＩＰＣ（０．１５ｍｌ）を追加し、更に１時間５０分撹拌した。反応液を、ジイソプロピルエーテル（１４７ｍｌ）に滴下し、反応容器を酢酸エチル（１４．７ｍｌ）で洗いこんだ。室温で終夜撹拌後、得られた粉体をろ過し、ジイソプロピルエーテル（１５ｍｌ）で２回洗いこみ、粗体（１．２４ｇ）を得た。得られた粗体（１．２４ｇ）を常温の精製水（１４．７ｍｌ）に溶解後、イオン交換樹脂（室町ケミカル社製、Ｍｕｒｏｍａｃ（ｒ）ＸＳＣ−１１１４−Ｈ；１０ｍｌ）を加えて１時間３０分撹拌した。イオン交換樹脂をろ去し、精製水（１０ｍｌ）で２回洗いこんだ。得られた水溶液を凍結乾燥に付して高分子スルホキシド誘導体（０．７９ｇ）を得た。得られた高分子スルホキシド誘導体（７４０ｍｇ）を３５℃にてＤＭＦ（３．７ｍｌ）に溶解し、反応液を２５℃とした後、参考例２に記載の方法で調製したＰｔ（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）Ｃｌ（ＯＴｆ）溶液（２３ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｌ）を加え、６時間３０分撹拌した。反応液をジイソプロピルエーテル（２７０ｍｌ）に滴下し、反応容器を酢酸エチル（２７ｍｌ）で洗いこんだ。黄色固体の析出を確認し１５分間撹拌後、静置した。上澄みを除去した後、ジイソプロピルエーテル（２７０ｍｌ）を加えて撹拌洗浄し、標記化合物の粗体（１．００ｇ）をろ取した。粗体（１．００ｇ）に精製水（２００ｍｌ）を加え撹拌後、遠心分離し上澄みを得た。膜濃縮（ＭＷＣＯ：１０ｋ）と希釈を繰り返して得られた溶液（１００ｍｌ）を凍結乾燥して標記化合物（６９１ｍｇ）を得た。得られた化合物のＰｔ（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）Ｃｌ２換算薬剤含量は９．８％（質量分率）であった。また、標記化合物を精製水にて１ｍｇ／ｍｌの濃度となるように溶解し、粒子径を測定したところ散乱強度が弱く、ナノ粒子を形成していないことが示唆された。【０１１０】
実施例４  実施例４化合物（分子量１２０００のメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が約４３のポリアスパラギン酸部分からなるブロック共重合体にスルホキシド誘導体（ｉｉｉ）を導入した高分子スルホキシド誘導体と白金錯体の結合体：一般式（Ｉ）のＲ１＝メチル基、Ｒ２＝トリメチレン基、Ｒ３＝アセチル基、Ｒ４＝スルホキシド誘導体（ｉｉｉ）または（ｉｉｉ’）、Ｒ５＝イソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基またはフェニルアラニンベンジルエステル、Ｚ＝ＯＴｆ、ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈ＋ｉ＋ｊ＝約４３、ａ＝約２７３）の製造
特許第３２６８９１３号公報に記載の方法により製造されたメトキシポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体（アスパラギン酸の重合数約４３；３．１９ｇ）および参考例５で得られたメチオニンスルホキシドエチルエステル（７４３ｍｇ）を３５℃にてＤＭＦ（６４．０ｍｌ）に溶解した後、ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍｌ）を加えた。反応液を２５℃とした後、ＤＩＰＣ（０．５８５ｍｌ）を加えた。３時間経過した後、フェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩（９４４ｍｇ）とＤＩＰＣ（０．５２ｍｌ）を加え更に１時間撹拌した。ＤＩＰＣ（０．５２ｍｌ）を追加し１時間撹拌した後、フェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩（９４４ｍｇ）とＤＩＰＣ（１．０４ｍｌ）を加え１９時間撹拌した。反応液を、ジイソプロピルエーテル（６４０ｍｌ）に滴下し、反応容器を酢酸エチル（６４ｍｌ）で洗いこんだ。室温で終夜撹拌後、得られた個体をろ過し、ジイソプロピルエーテル（８０ｍｌ）で洗いこみ、粗体（５．５０ｇ）を得た。得られた粗体（５．５０ｇ）をアセトニトリル（６０ｍｌ）と精製水（６ｍｌ）の混液に溶解後、イオン交換樹脂（室町ケミカル社製、Ｍｕｒｏｍａｃ（ｒ）ＸＳＣ−１１１４−Ｈ；４６ｍｌ）に通液した。アセトニトリル（１２０ｍｌ）と精製水（１２ｍｌ）の混液で洗いこみ減圧濃縮した。精製水（４０ｍｌ）を加えた後、凍結乾燥に付して高分子スルホキシド誘導体（４．４３ｇ）を得た。得られた高分子スルホキシド誘導体（３．３１ｇ）を３５℃にてＤＭＦ（１６．６ｍｌ）に溶解し、反応液を２５℃とした後、参考例２に記載の方法で調製したＰｔ（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）Ｃｌ（ＯＴｆ）溶液（１２．５ｍｇ／ｍｌ、５１ｍｌ）を加え、２４時間撹拌した。反応液を精製水で約２０倍に希釈した後、膜濃縮（ＭＷＣＯ：１０ｋ）と希釈を繰り返して得られた溶液（６０ｍｌ）を凍結乾燥して標記化合物（３．０９ｇ）を得た。得られた化合物のＰｔ（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）Ｃｌ２換算薬剤含量は８．０％（質量分率）であった。また、標記化合物を精製水にて１ｍｇ／ｍｌの濃度となるように溶解し、粒子径を測定したところ３０ｎｍでありミセルを形成していた。【０１１１】
参考例６  スルホキシド誘導体（ｉｖ）の合成
参考例１で合成したスルホキシド誘導体（ｉ）のトリフルオロ酢酸塩（０．５ｇ）、ジクロロメタン（３ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍｌ）の混合液に、非特許文献（Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２０１０，３１，１１４８−１１５７）記載の方法を参考に合成した３−（４’−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸  Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（０．２６ｇ）のジクロロメタン懸濁液（４ｍｌ）を加え、室温で撹拌した。続いて、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）を更に加え、１９時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層に無水硫酸ナトリウムを加え、固体をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え固体を析出させた。固体をろ取し、減圧乾燥して標記化合物を得た（０．５５ｇ）。ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５５１［Ｍ＋Ｈ］＋【０１１２】
実施例５  実施例５化合物（分子量１２０００のメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が約２２のポリグルタミン酸部分からなるブロック共重合体にスルホキシド誘導体（ｉｖ）を導入した高分子スルホキシド誘導体と白金錯体の結合体：一般式（ＶＩＩ）のＲ１１＝メチル基、Ｒ１９＝トリメチレン基、Ｒ２０＝アセチル基、Ｒ２１＝スルホキシド誘導体（ｉｖ）または（ｉｖ’）、Ｒ２２＝イソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基、Ｚ＝ＯＴｆ、ｋ＋ｍ＋ｎ＝約２２、ｂ＝約２７３）の製造
特許第４７４５６６４号公報記載の方法により製造された分子量１２０００のメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が約２２のポリグルタミン酸部分からなるブロック共重合体（０．６ｇ）および参考例６で得られたスルホキシド誘導体（ｉｖ）（０．５４ｇ）を３５℃にてＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解した後、ＤＭＡＰ（１１ｍｇ）を加えた。反応液を２５℃とした後、ＤＩＰＣ（０．２７ｍｌ）を加え、同温で２３．５時間撹拌した。続いて、ＤＩＰＣ（０．０６ｍｌ）を加え、更に１時間撹拌した。反応終了後、反応液を、酢酸エチル（２０ｍｌ）、エタノール（２０ｍｌ）およびジイソプロピルエーテル（１６０ｍｌ）の混合液にゆっくり加え、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、上清を除去した。沈析物をろ取した後、減圧乾燥を行うことにより高分子スルホキシド誘導体（０．９３ｇ）を得た。得られた高分子スルホキシド誘導体（０．９ｇ）を３５℃にてＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した後、２５℃に冷却した。続いて、参考例２に記載の方法で調製したＰｔ（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）Ｃｌ（ＯＴｆ）溶液（２０ｍｇ／ｍｌ、１６．７ｍｌ）を加え、２５℃にて２４時間撹拌した。反応終了後、反応液を、酢酸エチル（２０ｍｌ）、エタノール（２０ｍｌ）およびジイソプロピルエーテル（１６０ｍｌ）の混合液にゆっくり加え、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、上清を除去した。沈析物をろ取した後、減圧乾燥を行うことにより表記化合物の粗体（１．１ｇ）を得た。得られた粗体（１．０ｇ）を遠心限外ろ過ＶＩＶＡＳＰＩＮ２０（ｓａｒｔｏｒｉｕｓ社製、ＭＷＣＯ：１０ｋ）にて精製し、精製後の水溶液を凍結乾燥して標記化合物を得た（０．７６ｇ）。得られた化合物のＰｔ（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）Ｃｌ２換算薬剤含量は１６．９％（質量分率）であった。また、標記化合物を精製水にて１ｍｇ／ｍｌの濃度となるように溶解し、粒子径を測定したところ１２０ｎｍでありミセルを形成していた。【０１１３】
参考例７  スルホキシド誘導体（ｖｉ）の合成
非特許文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１０，５１，６９３９−６９４１およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６７，３２，３８１４−３８１７）記載の方法で合成したチオキサンテノールスルホキシド（０．７ｇ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン（０．９７ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に懸濁させ、ＤＭＡＰ（７４ｍｇ）を加えて０℃で撹拌した。反応液にＷＳＣ（０．７６ｇ）を加えた後、徐々に室温まで昇温し、２．５時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層に無水硫酸ナトリウムを加え、固体をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を減圧乾燥に付して、標記化合物のＢｏｃ保護体を得た（１．４５ｇ）。得られたＢｏｃ保護体（１．０ｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した後、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を徐々に加え、同温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た（０．７５ｇ）。ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋【０１１４】
実施例６  実施例６化合物（分子量１２０００のメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が約４３のポリアスパラギン酸部分からなるブロック共重合体にスルホキシド誘導体（ｖｉ）を導入した高分子スルホキシド誘導体と白金錯体の結合体：一般式（Ｉ）のＲ１＝メチル基、Ｒ２＝トリメチレン基、Ｒ３＝アセチル基、Ｒ４＝スルホキシド誘導体（ｖｉ）または（ｖｉ’）、Ｒ５＝イソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基、Ｚ＝ＯＴｆ、ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈ＋ｉ＋ｊ＝約４３、ａ＝約２７３）の製造
特許第３２６８９１３号公報に記載の方法により製造されたメトキシポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体（アスパラギン酸の重合数約４３；０．８２ｇ）および参考例７で得られたスルホキシド誘導体（ｖｉ）（０．７９ｇ）を３５℃にてＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解した後、ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍｌ）およびＤＭＡＰ（２５ｍｇ）を加えた。反応液を２５℃とした後、ＤＩＰＣ（０．６４ｍｌ）を加え、同温で１７時間撹拌した。続いて、ＤＩＰＣ（０．１６ｍｌ）を加え、更に２時間撹拌した。反応終了後、反応液を、酢酸エチル（１５ｍｌ）、エタノール（１５ｍｌ）およびジイソプロピルエーテル（１２０ｍｌ）の混合液にゆっくり加え、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、上清を除去した。沈析物をろ取した後、減圧乾燥を行うことにより高分子スルホキシド誘導体（１．２７ｇ）を得た。得られた高分子スルホキシド誘導体（１．２ｇ）を３５℃にてＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した後、２５℃に冷却した。続いて、参考例２に記載の方法で調製したＰｔ（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）Ｃｌ（ＯＴｆ）溶液（２０ｍｇ／ｍｌ、２０．５ｍｌ）を加え、２５℃にて２３時間撹拌した。反応終了後、反応液を、酢酸エチル（３０ｍｌ）、エタノール（３０ｍｌ）およびジイソプロピルエーテル（２４０ｍｌ）の混合液にゆっくり加え、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、上清を除去した。沈析物をろ取した後、減圧乾燥を行うことにより表記化合物の粗体（１．４７ｇ）を得た。得られた粗体（０．７３ｇ）を遠心限外ろ過ＶＩＶＡＳＰＩＮ２０（ｓａｒｔｏｒｉｕｓ社製、ＭＷＣＯ：１０ｋ）にて精製し、精製後の水溶液を凍結乾燥することにより標記化合物を得た（０．６ｇ）。得られた化合物のＰｔ（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）Ｃｌ２換算薬剤含量は１３．６％（質量分率）であった。また、標記化合物を精製水にて１ｍｇ／ｍｌの濃度となるように溶解し、粒子径を測定したところ１２６ｎｍでありミセルを形成していた。【０１１５】
参考例８  ｔ−ブチル  （Ｓ）−（１−オキソ−３−フェニル−１−チオモルフォリノプロパン−２−イル）カルバメートの合成
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン（２６５ｍｇ）とチオモルホリン（１０４μｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１６１ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍｌ）および水（２ｍｌ）の混合溶媒に懸濁し、氷冷下ＷＳＣ（２２０ｍｇ）を加え１．５時間撹拌した。室温に昇温し、更に３時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、有機層を５％クエン酸水、飽和重層水、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ去し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８／２）により精製し、標記化合物を白色固体として得た（２９４ｍｇ、８４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１８９−７．３２１（５Ｈ、ｍ）、５．３６４（１Ｈ、ｄ）、４．８０４（１Ｈ、ｄｄ）、３．８３９（１Ｈ、ｍ）、３．７４９（１Ｈ、ｄｄｄ）、３．５１８（１Ｈ、ｄｄｄ）、３．３８８（１Ｈ、ｄｄｄ）、２．９７２（２Ｈ、ｄ）、２．５４６（１Ｈ、ｄｄｄ）、２．３５３−２．４５０（２Ｈ、ｍ）、１．８３６（１Ｈ、ｍ）、１．４２０（９Ｈ、ｓ）。ＬＣ／ＭＳ  保持時間：６．５分；ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋【０１１６】
参考例９  ｔ−ブチル  （Ｓ）−（１−（１−オキシドチオモルフォリノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバメートの合成
参考例８で得られた化合物（１４９ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に氷冷下、３−クロロ過安息香酸（１０４ｍｇ；約３０％含水）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を滴下し、１時間撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈し、有機層を飽和重層水、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ去し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝８／２）により精製し、標記化合物を無色油状物質として得た（１４７ｍｇ、９４％、約１：１の立体異性体混合物）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１７２−７．３２７（１０Ｈ、ｍ）、５．３１４（２Ｈ、ｑ）、４．７７２−４．８９３（２Ｈ、ｍ）、４．５００（１Ｈ、ｍ）、４．４０６（１Ｈ、ｄｔ）、３．９０２（１Ｈ、ｄｄｄ）、３．５６４−３．６８２（５Ｈ、ｍ）、２．９２１−３．０９６（４Ｈ、ｍ）、２．４７１−２．７６１（５Ｈ、ｍ）、２．１７４−２．３３２（２Ｈ、ｍ）、１．４４６（９Ｈ、ｓ）、１．４１２（９Ｈ、ｓ）、０．８８８（１Ｈ、ｍ）。ＬＣ／ＭＳ  保持時間：４．９分；ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋【０１１７】
参考例１０（Ｓ）−２−アミノ−１−（１−オキシドチオモルフォリノ）−３−フェニルプロパン−１−オン塩酸塩（スルホキシド誘導体（ｖｉｉ））の合成
参考例９で得られた化合物（５８ｍｇ）のエタノール（０．５ｍｌ）溶液に氷冷下、２Ｎ塩酸／エタノール（２ｍｌ）を加え１０分撹拌した。室温に昇温し１時間１０分撹拌した後、２Ｎ塩酸／エタノール（２ｍｌ）を追加し、更に１７時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物を白色固体として得た（４４ｍｇ）。精製することなく次の反応に用いた。ＬＣ／ＭＳ  保持時間：０．８分；ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：２６７［Ｍ＋Ｈ］＋【０１１８】
実施例７  実施例７化合物（分子量１２０００のメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が約２２のポリグルタミン酸部分からなるブロック共重合体にスルホキシド誘導体（ｖｉｉ）を導入した高分子スルホキシド誘導体と白金錯体の結合体：一般式（ＶＩＩ）のＲ１１＝メチル基、Ｒ１９＝トリメチレン基、Ｒ２０＝アセチル基、Ｒ２１＝スルホキシド誘導体（ｖｉｉ）または（ｖｉｉ’）、Ｒ２２＝イソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基またはフェニルアラニンベンジルエステル、Ｚ＝ＯＴｆ、ｋ＋ｍ＋ｎ＝約２２、ｂ＝約２７３）の製造
特許第４７４５６６４号公報記載の方法により製造されたメトキシポリエチレングリコール−ポリグルタミン酸ブロック共重合体（グルタミン酸の重合数約２２；２２９ｍｇ）および参考例１０で得られたスルホキシド誘導体（ｖｉｉ）（４１ｍｇ）を３５℃にてＤＭＦ（３．５ｍｌ）に溶解した後、ＤＭＡＰ（４．１ｍｇ）を加えた。反応液を２５℃とした後、ジイソプロピルエチルアミン（２３μｌ）およびＤＩＰＣ（２６μｌ）を加え、３時間経過後に、フェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩（５９ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（３５μｌ）およびＤＩＰＣ（２６μｌ）を加えた。１９時間経過後にＤＩＰＣ（５２μｌ）を追加し、更に２時間撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル（７ｍｌ）、エタノール（７ｍｌ）およびジイソプロピルエーテル（５６ｍｌ）の混合液にゆっくり加え、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、上清を除去した。更に、酢酸エチル（４ｍｌ）、エタノール（４ｍｌ）およびジイソプロピルエーテル（３２ｍｌ）の混合液を加え、室温で撹拌後、静置して上清を除去した。得られた沈析物を、更に、酢酸エチル（２ｍｌ）、エタノール（２ｍｌ）およびジイソプロピルエーテル（１６ｍｌ）で洗浄し、個体をろ取した（２６６ｍｇ）。得られた粗体（２５５ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍｌ）および水（１０ｍｌ）に溶解後、イオン交換樹脂（ダウケミカル社製ダウエックス５０（Ｈ＋）；３ｍｌ）を加え撹拌し、ろ過した。得られたろ液中のアセトニトリルを減圧下留去し、次いで凍結乾燥に付して高分子スルホキシド誘導体（２４８ｍｇ）を得た。得られた高分子スルホキシド誘導体（２３５ｍｇ）を３５℃にてＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解した後、２５℃に冷却した。続いて、参考例２に記載の方法で調製したＰｔ（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）Ｃｌ（ＯＴｆ）溶液（２０ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｌ）を加え、２３時間撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル（２ｍｌ）、エタノール（２ｍｌ）およびジイソプロピルエーテル（１６ｍｌ）の混合液にゆっくり加え、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、上清を除去した。更に、酢酸エチル（１ｍｌ）、エタノール（１ｍｌ）およびジイソプロピルエーテル（８ｍｌ）の混合液を加え、室温で撹拌後、静置し、上清を除去した。得られた沈析物を、更に酢酸エチル（０．５ｍｌ）、エタノール（０．５ｍｌ）およびジイソプロピルエーテル（４ｍｌ）の混合液で洗浄し、ろ取した（２４８ｍｇ）。得られた粗体（２３５ｍｇ）をメタノール（０．５ｍｌ）および水（１４．５ｍｌ）に溶解後、ＶＩＶＡＳＰＩＮ２０（ｓａｒｔｏｒｉｕｓ社製、ＭＷＣＯ；１０ｋ）を用いて遠心限外濾過精製し、凍結乾燥して標記化合物（２２０ｍｇ）を得た。得られた化合物のＰｔ（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）Ｃｌ２換算薬剤含量は８．８％（質量分率）であった。また、標記化合物を精製水にて１ｍｇ／ｍｌの濃度となるように溶解し、粒子径を測定したところ２８ｎｍでありミセルを形成していた。【０１１９】
実施例８  実施例８化合物（分子量１２０００のメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が約２２のポリグルタミン酸部分からなるブロック共重合体にスルホキシド誘導体（ｖｉｉｉ）を導入した高分子スルホキシド誘導体と白金錯体の結合体：一般式（ＶＩＩ）のＲ１１＝メチル基、Ｒ１９＝トリメチレン基、Ｒ２０＝アセチル基、Ｒ２１＝スルホキシド誘導体（ｖｉｉｉ）または（ｖｉｉｉ’）、Ｒ２２＝イソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基またはフェニルアラニンベンジルエステル、ｋ＋ｍ＋ｎ＝約２２、ｂ＝約２７３）の製造
特許第４７４５６６４号公報に記載の方法により合成されたメトキシポリエチレングリコール−ポリグルタミン酸ブロック共重合体（グルタミン酸の重合数約２２；５００ｍｇ）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１１，７６，４６３５−４６４４に記載の方法で合成された４−（フェニルスルフィニル）フェノール（１１３ｍｇ）およびフェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩（６５ｍｇ）を３５℃にてＤＭＦ（１２．５ｍｌ）に溶解した後、反応液を２５℃とした。ＤＭＡＰ（１４ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｍｌ）を加えた後、ＤＩＰＣ（０．２１３ｍｌ）を加え、１９時間経過後にＤＩＰＣ（０．２１３ｍｌ）を追加し、更に３時間撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル（３７．５ｍｌ）およびジイソプロピルエーテル（１５０ｍｌ）の混合液にゆっくり加え、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、上清を除去した。得られた沈析物を、更に酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル（１／４（ｖ／ｖ）；５０ｍｌ）で洗浄し、粗体をろ取した。得られた粗体を０℃に冷却した５０％アセトニトリル水（１２ｍｌ）に溶解後、イオン交換樹脂（ダウケミカル社製ダウエックス５０（Ｈ＋）；３ｍｌ）を加えて４５分間振盪した。イオン交換樹脂をろ別後、ろ液を濃縮し凍結乾燥することによって高分子スルホキシド誘導体（５８６ｍｇ）を得た。得られた高分子スルホキシド誘導体（５００ｍｇ）を３５℃にてＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した後、２５℃に冷却した。続いて、参考例２に記載の方法で調製したＰｔ（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）Ｃｌ（ＯＴｆ）溶液（２０ｍｇ／ｍｌ、３．４ｍｌ）を加えて２４時間撹拌した。反応終了後、反応液を、酢酸エチル（２５ｍｌ）およびジイソプロピルエーテル（１００ｍｌ）の混合液にゆっくり加え、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し沈析物をろ取した。得られた粗体をメタノール／水（４／９（ｖ／ｖ）；１３ｍｌ）に溶解後、ＶＩＶＡＳＰＩＮ２０（ｓａｒｔｏｒｉｕｓ社製、ＭＷＣＯ：１０ｋ）を用いて遠心限外ろ過を行い、低分子化合物を除去した。精製後の溶液を凍結乾燥に付して標記化合物（４３４ｍｇ）を得た。得られた化合物のＰｔ（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）Ｃｌ２換算薬剤含量は９．３％（質量分率）であった。また、標記化合物を精製水にて１ｍｇ／ｍｌの濃度となるように溶解し、粒子径を測定したところ２８ｎｍでありミセルを形成していた。【０１２０】
参考例１１  ２−（４−（フェニルスルフィニル）フェノキシ）エチルアミン塩酸塩（スルホキシド誘導体（ｉｘ））の合成
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１１，７６，４６３５−４６４４に記載の方法で合成した４−（フェニルスルフィニル）フェノール（２００ｍｇ）、炭酸カリウム（１９０ｍｇ）およびヨウ化カリウム（２２８ｍｇ）をＤＭＦ（１．８ｍｌ）に懸濁し、２−ブロモ−Ｎ−Ｂｏｃ−エチルアミン（３０８ｍｇ）を加えて５０℃で撹拌した。２５時間経過後に２−ブロモ−Ｎ−Ｂｏｃ−エチルアミン（１０３ｍｇ）および炭酸カリウム（６３ｍｇ）を追加し、更に２５時間撹拌した。反応終了後に蒸留水とジクロロメタンを加え、水層をジクロロメタンで３回抽出した。得られた有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過後、濃縮して粗体を得た。得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：２（ｖ／ｖ））で精製し、Ｎ−Ｂｏｃ−２−（４−（フェニルスルフィニル）フェノキシ）エチルアミン（３００ｍｇ）を得た。得られたＮ−Ｂｏｃ−２−（４−（フェニルスルフィニル）フェノキシ）エチルアミン（２７３ｍｇ）をエタノール（１．９ｍｌ）に溶解し、０℃にて２Ｎ塩酸／エタノール溶液（５．７ｍｌ）を加えた後に室温で２４時間撹拌した。反応終了後に反応液を濃縮し、標記化合物（２１６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ７．５５−７．７５（７Ｈ、ｍ）、７．１７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．３５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、３．４６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）。【０１２１】
実施例９  実施例９化合物（分子量１２０００のメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が約４３のポリアスパラギン酸部分からなるブロック共重合体にスルホキシド誘導体（ｉｘ）を導入した高分子スルホキシド誘導体と白金錯体の結合体：一般式（Ｉ）のＲ１＝メチル基、Ｒ２＝トリメチレン基、Ｒ３＝アセチル基、Ｒ４＝スルホキシド誘導体（ｉｘ）または（ｉｘ’）、Ｒ５＝イソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基またはフェニルアラニンベンジルエステル、ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈ＋ｉ＋ｊ＝約４３、ａ＝約２７３）の製造
特許第３２６８９１３号公報に記載の方法により合成したメトキシポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体（アスパラギン酸の重合数約４３；８０ｍｇ）および参考例１１に記載の２−（４−（フェニルスルフィニル）フェノキシ）エチルアミン塩酸塩（４０ｍｇ）、フェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩（１８ｍｇ）を３５℃にてＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した後、反応液を２０℃とした。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（３４ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０３９ｍｌ）を加えた後、ＤＩＰＣ（０．０５８ｍｌ）を加え２５時間撹拌した。反応終了後、反応液をエタノール（８ｍｌ）およびジイソプロピルエーテル（３２ｍｌ）の混合液にゆっくり加え、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、上清を除去した。得られた沈析物を、更にエタノール／ジイソプロピルエーテル（１／４（ｖ／ｖ）；１０ｍｌ）で洗浄し、粗体をろ取した。得られた粗体を０℃に冷却した５０％アセトニトリル水（６ｍｌ）に溶解後、イオン交換樹脂（ダウケミカル社製ダウエックス５０（Ｈ＋）；１ｍｌ）を加えて１時間振盪した。イオン交換樹脂をろ別後、ろ液を濃縮し凍結乾燥に付して高分子スルホキシド誘導体（１１１ｍｇ）を得た。得られた高分子スルホキシド誘導体（８８ｍｇ）を３５℃にてＤＭＦ（０．９ｍｌ）に溶解した後、２５℃に冷却した。続いて、参考例２に記載の方法で調製したＰｔ（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）Ｃｌ（ＯＴｆ）溶液（２０ｍｇ／ｍｌ、０．８ｍｌ）を加え、２４時間撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル（５ｍｌ）およびジイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）の混合液にゆっくり加え、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し沈析物をろ取した。得られた粗体をメタノール／水（２／７（ｖ／ｖ）；９ｍｌ）に溶解後、ＶＩＶＡＳＰＩＮ２０（ｓａｒｔｏｒｉｕｓ社製、ＭＷＣＯ：１０ｋ）を用いて遠心限外ろ過を行い、低分子化合物を除去した。精製後の溶液を凍結乾燥することによって標記化合物（８５ｍｇ）を得た。得られた化合物のＰｔ（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）Ｃｌ２換算薬剤含量は１１．３％（質量分率）であった。また、標記化合物を精製水にて１ｍｇ／ｍｌの濃度となるように溶解し、粒子径を測定したところ２８ｎｍでありミセルを形成していた。【０１２２】
実施例１０  実施例１０化合物（分子量２０００のメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が約８のポリグルタミン酸部分からなるブロック共重合体にスルホキシド誘導体（ｖｉｉｉ）を導入した高分子スルホキシド誘導体と白金錯体の結合体：一般式（ＶＩＩ）のＲ１１＝メチル基、Ｒ１９＝トリメチレン基、Ｒ２０＝アセチル基、Ｒ２１＝スルホキシド誘導体（ｖｉｉｉ）または（ｖｉｉｉ’）、Ｒ２２＝イソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基またはフェニルアラニンベンジルエステル、ｋ＋ｍ＋ｎ＝約８、ｂ＝約４６）の製造
特許第４７４５６６４号公報に記載の方法を参考に合成されたメトキシポリエチレングリコール−ポリグルタミン酸ブロック共重合体（グルタミン酸の重合数約８；６００ｍｇ）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１１，７６，４６３５−４６４４に記載の方法で合成された４−（フェニルスルフィニル）フェノール（２０３ｍｇ）およびフェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩（１８１ｍｇ）を３５℃にてＤＭＦ（１８ｍｌ）に溶解した後、反応液を２５℃とした。ＤＭＡＰ（２８ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１１８ｍｌ）を加えた後、ＤＩＰＣ（０．４７７ｍｌ）を加え、１５．５時間経過後にＤＩＰＣ（０．４７７ｍｌ）を追加し、更に５時間撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル（１８ｍｌ）およびジイソプロピルエーテル（１６２ｍｌ）の混合液にゆっくり加え、室温で撹拌後、生成物が沈殿するまで静置し、上清を除去した。得られた沈殿物を、更にジイソプロピルエーテル（１８０ｍｌ）で２回洗浄し、減圧乾燥することにより高分子スルホキシド誘導体（９５３ｍｇ）を得た。得られた高分子スルホキシド誘導体（９５３ｍｇ）を３５℃にてジメチルホルムアミド（１０．９ｍｌ）に溶解した後、２５℃に冷却した。続いて、参考例２に記載の方法で調製したＰｔ（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）Ｃｌ（ＯＴｆ）溶液（２０ｍｇ／ｍｌ、１２．１ｍｌ）を加え、２３時間撹拌した。反応終了後、反応液をジイソプロピルエーテル（２３０ｍｌ）の混合液にゆっくり加え、室温で撹拌後、目的物が沈殿するまで静置し、上清を除去した。得られた沈殿物を、更にジイソプロピルエーテル（２３０ｍｌ）で２回洗浄し、減圧乾燥した。得られた粗体を水（６０ｍｌ）に溶解後、遠心分離機を用いて固体を沈殿させた。上清をＶＩＶＡＳＰＩＮ２０（ｓａｒｔｏｒｉｕｓ社製、ＭＷＣＯ：３ｋ）を用いて遠心限外ろ過を行い、低分子化合物を除去した。精製後の溶液にマルトース水溶液（４０ｍｇ／ｍｌ、６７．５ｍｌ）およびマクロゴール４０００水溶液（２０ｍｇ／ｍｌ、６７．５ｍｌ）を加え、凍結乾燥することによって標記化合物（４．６２ｇ）を含む組成物を得た。該組成物中のＰｔ（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）Ｃｌ２換算薬剤含量は１．２％（質量分率）であった。また、標記化合物を精製水にて１ｍｇ／ｍｌの濃度となるように溶解し、粒子径を測定したところ１８ｎｍでありミセルを形成していた。【０１２３】
実施例１１  実施例１１化合物（分子量１２０００のメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が約４３のポリアスパラギン酸部分からなるブロック共重合体にスルホキシド誘導体（ｘ）を導入した高分子スルホキシド誘導体と白金錯体の結合体：一般式（Ｉ）のＲ１＝メチル基、Ｒ２＝トリメチレン基、Ｒ３＝アセチル基、Ｒ４＝スルホキシド誘導体（ｘ）または（ｘ’）、Ｒ５＝イソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基、ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈ＋ｉ＋ｊ＝約４３、ａ＝約２７３）の製造
国際公開２０１０／１３１６７５公報に記載の方法で製造されたメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が約４３のポリアスパラギン酸の側鎖にアスパラギン酸−アラニン（４−フェニル−１−ブタノール）エステルが結合した構造を有する部分からなるブロック共重合体（８００ｍｇ）および非特許文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１０，５１，６９３９−６９４１およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６７，３２，３８１４−３８１７）記載の方法で合成したチオキサンテノールスルホキシド（１５２ｍｇ）を３５℃にてＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した後、ＤＭＡＰ（１３ｍｇ）を加えた。反応液を２５℃とした後、ＤＩＰＣ（０．２２７ｍｌ）を加え、２３時間経過後にＤＩＰＣ（０．０７０ｍｌ）を追加し、更に１時間撹拌した。反応終了後、ジイソプロピルエーテル（１６０ｍｌ）にゆっくり加え、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、上清を除去した。生じた沈析物をろ取した後、減圧乾燥に付して高分子スルホキシド誘導体（７８４ｍｇ）を得た。得られた高分子スルホキシド誘導体（７５０ｍｇ）を３５℃にてＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した後、２５℃に冷却した。続いて、参考例２に記載の方法で調製したＰｔ（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）Ｃｌ（ＯＴｆ）溶液（２０ｍｇ／ｍｌ、９．３ｍｌ）を加え、２４時間撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル（１５ｍｌ）、エタノール（１５ｍｌ）およびジイソプロピルエーテル（１２０ｍｌ）の混合液にゆっくり加え、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、沈析物をろ取した。得られた粗体をメタノール／水（１／８（ｖ／ｖ）；３６ｍｌ）に溶解後、ＶＩＶＡＳＰＩＮ  ＴＵＲＢＯ１５（ｓａｒｔｏｒｉｕｓ社製、ＭＷＣＯ：１０ｋ）を用いて遠心限外ろ過を行い、低分子化合物を除去した。精製後の溶液を凍結乾燥することによって標記化合物（７１６ｍｇ）を得た。得られた化合物のＰｔ（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）Ｃｌ２換算薬剤含量は１０．５％（質量分率）であった。また、標記化合物を精製水にて１ｍｇ／ｍｌの濃度となるように溶解し、粒子径を測定したところ８０ｎｍでありミセルを形成していた。【０１２４】
実施例１２  実施例１２化合物（分子量２０００のメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が約１２のポリアスパラギン酸部分からなるブロック共重合体にスルホキシド誘導体（ｘ）を導入した高分子スルホキシド誘導体と白金錯体の結合体：一般式（Ｉ）のＲ１＝メチル基、Ｒ２＝トリメチレン基、Ｒ３＝アセチル基、Ｒ４＝スルホキシド誘導体（ｘ）または（ｘ’）、Ｒ５＝イソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基、ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈ＋ｉ＋ｊ＝約１２、ａ＝約４６）の製造
国際公開２０１０／１３１６７５公報に記載の方法で製造されたメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が約１２のポリアスパラギン酸の側鎖にアスパラギン酸−アラニン（４−フェニル−１−ブタノール）エステルが結合した構造を有する部分からなるブロック共重合体（７００ｍｇ）および非特許文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１０，５１，６９３９−６９４１およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６７，３２，３８１４−３８１７）記載の方法で合成したチオキサンテノールスルホキシド（１８３ｍｇ）を３５℃にてＤＭＦ（９ｍｌ）に溶解した後、ＤＭＡＰ（１６ｍｇ）を加えた。反応液を２５℃とした後、ＤＩＰＣ（０．３４４ｍｌ）を加え、２４時間経過後にＤＩＰＣ（０．０８４ｍｌ）を追加し、更に１時間撹拌した。反応終了後、ジイソプロピルエーテル（３００ｍｌ）にゆっくり加え、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、上清を除去した。生じた沈析物をろ取した後、減圧乾燥に付して高分子スルホキシド誘導体（６４１ｍｇ）を得た。得られた高分子スルホキシド誘導体（６２０ｍｇ）を３５℃にてＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した後、２５℃に冷却した。続いて、参考例２に記載の方法で調製したＰｔ（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）Ｃｌ（ＯＴｆ）溶液（２０ｍｇ／ｍｌ、７ｍｌ）を加え、２４時間撹拌した。反応終了後、ジイソプロピルエーテル（１３０ｍｌ）にゆっくり加え、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し沈析物をろ取した。得られた粗体をアセトニトリル／水（１／１９（ｖ／ｖ）；３６ｍｌ）に溶解後、ＶＩＶＡＳＰＩＮ  ＴＵＲＢＯ１５（ｓａｒｔｏｒｉｕｓ社製、ＭＷＣＯ：１０ｋ）を用いて遠心限外ろ過を行い、低分子化合物を除去した。得られた水溶液にトレハロース２水和物（２．４ｇ）、マクロゴール４０００（１．２ｇ）を加え、凍結乾燥することによって標記化合物のトレハロースおよびマクロゴール４０００の混合物（３．８ｇ）を得た。該組成物中のＰｔ（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）Ｃｌ２換算薬剤含量は０．８５％（質量分率）であった。【０１２５】
試験例１  実施例化合物の表面電荷および粒径
各実施例化合物を精製水にて１ｍｇ／ｍｌの濃度となるように溶解し、ゼータ電位（表面電荷）および粒子径を測定した。結果を表１に示す。【０１２６】
【表１】
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【０１２７】
試験した各実施例化合物はいずれも正（プラス）の表面電荷（ゼータ電位）を示すことが確認された。また、粒径測定の結果から、実施例３化合物を除いた全ての実施例化合物はナノサイズのミセルを形成していることが示唆された。【０１２８】
試験例２  ＤＡＮ−Ｇ細胞に対する増殖阻害作用の濃度／時間依存性
＜細胞＞
ヒト膵がん細胞株であるＤＡＮ−ＧはＡＳＴＡ  ＭＥＤＩＣＡ社から入手しパンフレット記載の推奨されている培地中で増殖・継代した。
＜増殖阻害試験＞
１０ｃｍの細胞培養用ディッシュ上で培養・増殖させたＤＡＮ−Ｇ細胞に対し、培養液を除去し、５ｍｌのＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で１回洗浄後、０．２５％トリプシン／０．０５％ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）／ＰＢＳを１ｍｌ加え、３７℃で５分間静置した。細胞がディッシュから剥離したことを確認後、９ｍｌの培地を加えて細胞を分散し、１５ｍｌチューブ（コーニング社）に移し、１０００ｒｐｍで５分間遠心した。上清を除去後、新しい培地を１０ｍｌ加え懸濁し、一部の細胞をトリパンブルーで染色し血球計算版を用いて生細胞数を計測した。懸濁細胞を２．６×１０４細胞／ｍｌとなるように培地で希釈し１９０μｌ／ｗｅｌｌ（５×１０３細胞／ｗｅｌｌ）となるように５枚の９６ｗｅｌｌプレート（プレートＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ）に播種した。
一晩、培養後、５％グルコース溶液に溶解した実施例１化合物（ダハプラチン換算の薬剤含有濃度）を０、０．０２４、０．０９８、０．３９、１．５６、６．２５、２５、１００μＭとなるように１０μｌ／ｗｅｌｌで添加し、３７℃、５％ＣＯ２条件下で培養した。各薬剤濃度のｗｅｌｌは全て３つの複製を設けた。【０１２９】
薬剤添加時間を変えて５条件で試験をした。
プレートＡについては薬剤添加２時間後に培地を除去し、２００μｌの培地で３回洗浄後、薬剤を含まない新鮮な培地を２００μｌ／ｗｅｌｌで加え、更に７０時間、３７℃、５％ＣＯ２条件下で培養した。
プレートＢについては薬剤添加６時間後に培地を除去し、２００μｌの培地で３回洗浄後、薬剤を含まない新鮮な培地を２００μｌ／ｗｅｌｌで加え、更に６６時間、３７℃、５％ＣＯ２条件下で培養した。
プレートＣについては薬剤添加２４時間後に培地を除去し、２００μｌの培地で３回洗浄後、薬剤を含まない新鮮な培地を２００μｌ／ｗｅｌｌで加え、更に４８時間、３７℃、５％ＣＯ２条件下で培養した。
プレートＤについては薬剤添加４８時間後に培地を除去し、２００μｌの培地で３回洗浄後、薬剤を含まない新鮮な培地を２００μｌ／ｗｅｌｌで加え、更に２４時間、３７℃、５％ＣＯ２条件下で培養した。
プレートＥについては薬剤添加７２時間後に培地を除去し、２００μｌの培地で３回洗浄後、新鮮な培地を２００μｌ／ｗｅｌｌで加え、ただちに以下に記す染色工程を実施した。【０１３０】
前記のように７２時間培養したプレートＡ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥについて、培地を除去後、メタノールを加え細胞をプレート上に固定した。メタノールを除去後、０．０５％メチレンブルー溶液を加え３０分間、細胞を染色した。メチレンブルーを除去し、水で余剰の染色液を洗浄後、３％塩酸を２００μｌ／ｗｅｌｌで添加し、メチレンブルーを抽出した。プレートを２時間以上静置し、マイクロプレートリーダー（Ｂｅｎｃｈｍａｒｋ  Ｐｌｕｓ、ＢＩＯ−ＲＡＤ社製）を用いて６６０ｎｍの吸光度を測定した。測定値は各薬剤濃度のｗｅｌｌ３つの複製の平均値とした。測定した吸光度から薬剤濃度ｘにおける増殖阻害率ＧＩ（ｘ）％を以下の式で算出した。
ＧＩ（ｘ）％＝（１−（Ａｘ−Ｂ）／（Ａ０−Ｂ））×１００
Ａｘは薬剤濃度ｘのｗｅｌｌの吸光度、Ａ０は薬剤を添加しない溶媒対照ｗｅｌｌの吸光度、Ｂは細胞および薬剤を添加しないブランクｗｅｌｌの吸光度を表す。
同様の試験を実施例２化合物およびｌ−ＯＨＰに対しても実施した。各薬剤のＩＣ５０値（ＧＩ％が５０％となる薬剤濃度）を表２に示す。【０１３１】
【表２】
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【０１３２】
ｌ−ＯＨＰのＩＣ５０（６時間）／ＩＣ５０（７２時間）は１０．０となり、薬剤曝露時間が延長することで大きくＩＣ５０値が減少した。一方、実施例１化合物および実施例２化合物のＩＣ５０（６時間）／ＩＣ５０（７２時間）は１．６および２．６と薬剤曝露時間を延長してもＩＣ５０は大きく変化しなかった。【０１３３】
前記試験例１および２の結果より、当該高分子スルホキシド誘導体が白金に配位結合した白金錯体の結合体は正電荷を帯びていることから、長時間の薬剤暴露時間を必要とせず速やかに細胞内に取り込まれ、薬効を示すことが示唆された。【０１３４】
試験例３  ヒト胃がん４−１ＳＴ移植マウスに対する抗腫瘍効果【０１３５】
＜動物と移植腫瘍＞
ＢＡＬＢ／ｃＡ−ｎｕ／ｎｕマウス（以下、ヌードマウス）の皮下でヒト胃がん４−１ＳＴを継代、維持した。ヒト胃がん４−１ＳＴは公益財団法人実験動物中央研究所より入手した。【０１３６】
＜抗腫瘍試験１＞
ヒト胃がん４−１ＳＴをヌードマウス皮下より採材し、約３ｍｍ角のブロックに細断した。得られた腫瘍ブロックをヌードマウス背側部皮下に套管針を用いて移植した。平均腫瘍体積が約１００〜２００ｍｍ３となった移植後１８日目に各薬剤を尾静脈より投与した。投与した各薬剤の用法および用量は、実施例１化合物は、５％ブドウ糖注射液に溶解し、７５ｍｇ／ｋｇおよび１５０ｍｇ／ｋｇの用量を単回投与した。実施例２化合物は、５％ブドウ糖注射液に溶解し、７５ｍｇ／ｋｇおよび１５０ｍｇ／ｋｇの用量を単回投与した。対照薬剤としてｌ−ＯＨＰを２０ｍｇ／ｋｇの用量で、シスプラチンを１０ｍｇ／ｋｇの用量でいずれも単回投与した。ｌ−ＯＨＰ、シスプラチンの投与量および各実施例化合物の高投与量はいずれも最大耐量（ＭＴＤ用量）を採用した。
各薬剤を投与後、腫瘍の長径（Ｌ）および短径（Ｗ）を経時的にノギスを用いて計測し、腫瘍体積（Ｌ×Ｗ×Ｗ×０．５）を算出した。無投与群および各薬剤投与群は全て４匹／群で試験を実施した。投与開始から投与後２０日目までについて、無投与群の相対腫瘍体積を１００とした薬剤投与群相対腫瘍体積（Ｔ／Ｃ（％））を抗腫瘍効果の指標として以下の式で算出した。各薬剤投与群のＴ／Ｃ（％）を表３に示す。
式：Ｔ／Ｃ（％）＝投与群相対腫瘍体積／無投与群相対腫瘍体積×１００【０１３７】
【表３】
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【０１３８】
＜抗腫瘍試験２＞
ヒト胃がん４−１ＳＴをヌードマウス皮下より採材し、約３ｍｍ角のブロックに細断した。得られた腫瘍ブロックをヌードマウス背側部皮下に套管針を用いて移植した。平均腫瘍体積が約１００〜２００ｍｍ３となった移植後１８日目に各薬剤を尾静脈より投与した。投与した各薬剤の用法および用量は、実施例３化合物は５％ブドウ糖注射液に溶解し、７５ｍｇ／ｋｇおよび１５０ｍｇ／ｋｇの用量を単回投与した。実施例４化合物は５％ブドウ糖注射液に溶解し、１００ｍｇ／ｋｇおよび２００ｍｇ／ｋｇの用量を単回投与した。対照薬剤としてｌ−ＯＨＰを１８ｍｇ／ｋｇの用量で単回投与した。ｌ−ＯＨＰおよび実施例４化合物の高投与量は最大耐量（ＭＴＤ用量）を採用した。実施例３化合物についてはＭＴＤ用量以下であるが、化合物の溶解限界量を投与した。各薬剤を投与後、腫瘍の長径（Ｌ）および短径（Ｗ）を経時的にノギスを用いて計測し、腫瘍体積（Ｌ×Ｗ×Ｗ×０．５）を算出した。無投与群および各薬剤投与群は全て４匹／群で試験を実施した。投与開始から投与後２１日目までについて、各薬剤投与群のＴ／Ｃ（％）を表４に示す。【０１３９】
【表４】
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【０１４０】
以上の結果より、実施例１化合物および実施例２化合物はｌ−ＯＨＰよりも高い抗腫瘍効果を示した。特に実施例１化合物については低用量においてもｌ−ＯＨＰ以上の抗腫瘍効果を維持し、高用量においては著しい腫瘍の退縮が観察された。実施例３化合物および実施例４化合物はｌ−ＯＨＰと同程度の抗腫瘍効果を発揮した。【０１４１】
＜抗腫瘍試験３＞
ヒト胃がん４−１ＳＴをヌードマウス皮下より採材し、約３ｍｍ角のブロックに細断した。得られた腫瘍ブロックをヌードマウス背側部皮下に套管針を用いて移植した。平均腫瘍体積が約１００〜２００ｍｍ３となった移植後１７日目に各薬剤を尾静脈より投与した。投与した各薬剤の用法および用量は、実施例６化合物は５％ブドウ糖注射液に溶解し、１２．５ｍｇ／ｋｇおよび２５ｍｇ／ｋｇの用量を単回投与した。実施例１１化合物は５％ブドウ糖注射液に溶解し、５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの用量を単回投与した。対照薬剤としてｌ−ＯＨＰ、またはシスプラチン（ＣＤＤＰ）を１８ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇの用量でそれぞれ単回投与した。投与化合物の高投与量は最大耐量（ＭＴＤ用量）を採用した。各薬剤を投与後、腫瘍の長径（Ｌ）および短径（Ｗ）を経時的にノギスを用いて計測し、腫瘍体積（Ｌ×Ｗ×Ｗ×０．５）を算出した。無投与群および各薬剤投与群は全て４匹／群で試験を実施した。投与開始から投与後２１日目までについて、各薬剤投与群のＴ／Ｃ（％）を表５に示す。
投与後、マウスの体重を、経時的に計測した。投与開始から投与後２１日目までについて、投与開始日の体重を１とした相対体重の変化を表６に示す。【０１４２】
【表５】
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【０１４３】
【表６】
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【０１４４】
以上の結果より、実施例６化合物および実施例１１化合物はＭＴＤ用量においてｌ−ＯＨＰよりも明らかに高い抗腫瘍効果を示し、シスプラチンと同等以上の抗腫瘍効果を示し、５０％ＭＴＤ用量においてもｌ−ＯＨＰと同等以上の抗腫瘍効果を維持した。一方で実施例６化合物および実施例１１化合物の体重減少は投与後４日目において、ｌ−ＯＨＰおよびシスプラチンよりも軽微であり、副作用が低減されていることを示した。
以上の抗腫瘍試験の結果から、ポリエチレングリコール構造部分と、ポリアスパラギン酸部分またはポリグルタミン酸部分とを有するブロック共重合体における側鎖カルボキシ基にスルホキシド誘導体を導入し、該スルホキシド基が配位結合している白金（ＩＩ）錯体の高分子結合体はｌ−ＯＨＰを上回る抗腫瘍効果を発揮することを見出した。
【国際調査報告】
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