(57)【要約】【課題】直接圧縮可能で高機能性な顆粒状のリン酸水素カルシウムベースの共に処理された賦形剤の提供。【解決手段】圧縮性かつ高機能性で顆粒状のリン酸水素カルシウムベース賦形剤の実質的に均一な粒子を含む改良型賦形剤が提供される。この改良型賦形剤は、リン酸水素カルシウム、結合剤および崩壊剤を含み、それらの成分の均一なスラリーを噴霧することによって形成される。この改良型賦形剤は、個別の成分と比べて、および同じ材料から従来の方法によって形成された賦形剤と比べて、高い流動性／優れた流動特性、ＡＰＩの高い充填性および混和性ならびに高い圧縮性をもたらす。この改良型賦形剤は、成分間に強力な粒子間結合架橋を有し、かなりの開放性の構造または凹んだ孔を備えた独特の構造的形態がもたらされる。これらの孔が存在するおかげで表面がでこぼこになり、この表面のでこぼこは、ＡＰＩとの混和の改善にとって理想的な環境である。【選択図】図１
2014148556.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
原薬を送達するために最もよく使用される手段は、錠剤であり、代表的には、適宜製剤化された賦形剤粉末を圧縮することによって得られる。錠剤は、欠陥があってはならず、機械的衝撃に耐える強度を有するべきであり、かつ貯蔵中に時間を経ても物理的特性を維持する化学的安定性および物理的安定性を有するべきである。化学的安定性または物理的安定性の望ましくない変化によって、その原薬のバイオアベイラビリティに容認できない変化が生じ得る。さらに、錠剤は、予測可能かつ再現可能な様式で原薬を放出できなければならない。本発明は、錠剤などの薬学的固体剤形の製造において使用するための新規賦形剤に関する。この新規賦形剤は、少なくとも１つの原薬（本明細書中以後、医薬品有効成分（ＡＰＩ））と都合良く組み合わされ、直接圧縮製造法によって錠剤になる。
【０００２】
錠剤形成が成功するためには、打錠用混合物は、フィーダーホッパー（ｆｅｅｄｅｒ  ｈｏｐｐｅｒ）から打錠ダイ（ｔａｂｌｅｔ  ｄｉｅ）に向かって自由に流動しなければならないし、適切な圧縮性を有しなければならない。ほとんどのＡＰＩは、流動性および圧縮性に乏しいので、ＡＰＩは、代表的には、異なる割合の様々な賦形剤と混合されることにより、所望の流動特性および圧縮特性が付与される。代表的な慣例においては、ＡＰＩを賦形剤（例えば、希釈剤／充填剤、結合剤／接着剤、崩壊剤、滑剤／流動促進剤、着色剤および矯味矯臭剤）と混和することによって、圧縮可能な混合物が得られる。これらの材料は、単純に混和されてもよいし、従来の方法によって湿式造粒または乾式造粒されてもよい。混合が完了すると、滑沢賦形剤が代表的には加えられ、得られた材料が錠剤に圧縮される。
【０００３】
残念なことに、特定のＡＰＩとの賦形剤の適合性に関する通則は、ほとんどない。ゆえに、特定の所望の特徴を満たす錠剤の調合を開発する際、製薬科学者は、代表的には、どの賦形剤が特定のＡＰＩと物理的および化学的に適合性であるかを判定するために設計された大規模な一連の実験を行わなければならない。この研究が完了してやっと、その科学者らは、１つ以上の試用組成物において使用するのに適した成分にたどり着く。
【０００４】
一般に使用される賦形剤は、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）である。ＭＣＣは、適当な圧縮性を有し、多くのＡＰＩに対して化学的に不活性である。しかしながら、ＭＣＣの官能基は、ある特定のＡＰＩ官能基と反応する潜在能力を有する。ＭＣＣにとって代わる可能性のある１つは、リン酸水素カルシウム（ＤＣＰ）であり、これはほとんどのＡＰＩに対して化学的に不活性である。リン酸水素カルシウムは、薬学的賦形剤として使用される最も一般的な無機塩である。しかしながら、ＤＣＰの使用には、主に２つの不利益がある。第１に、ＤＣＰは、極端に圧縮性が低く、そのため、直接圧縮では適当な錠剤を形成することが困難である。さらに、ＤＣＰは、物理的に粗く、錠剤を望ましくない口当たりにさせ、ならびに打錠パンチ（ｔａｂｌｅｔｉｎｇ  ｐｕｎｃｈｅｓ）の摩耗および裂傷を増加させる。
【０００５】
改良型ＤＣＰ製剤の製造が試みられている。Ｃｈｕらに対する米国特許第４，６７５，１８８号では、効率的な直接圧縮打錠法にとって十分な粒径を有すると主張されている、直接圧縮可能な顆粒状の無水リン酸水素カルシウム賦形剤が開示されている。この開示によれば、リン酸水素カルシウムを脱水し、次いで、結合剤を用いて造粒する。その主張するところによれば、得られた生成物は、その粒子の少なくとも９０パーセントが４４ミクロンより大きいことを特徴とする、顆粒状の無水リン酸水素カルシウムである。この顆粒状の生成物は、一般に使用されている沈降無水リン酸水素カルシウムよりも改良されていると主張されており、微細で高密度の粉末であるが、直接圧縮打錠法において使用できるようになるためにその直接圧縮打錠法の前にデンプンなどの結合剤と凝塊形成されなければならない。Ｃｈｕらにおいて開示されたプロセスは、無水リン酸カルシウムをデンプンまたは別の結合剤でコーティングし、その結果、その主張するところによれば、リン酸カルシウム粒子が互いに結合することにより、大きな粒子を形成する工程からなる。しかしながら、造粒されたこの生成物は、薬学的に許容され得る錠剤を作製するために圧縮後に必要とされる崩壊剤などの他の必要な賦形剤を欠いているという点において普遍的な賦形剤ではない。
【０００６】
ゆえに、十分な圧縮性をもたらし、表面の粗さが少ない改良型ＤＣＰ製剤をはじめとした普遍的な賦形剤が必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要旨
本発明の例示的な局面は、約７５％〜約９８％のリン酸水素カルシウム；約１％〜約１０％の少なくとも１つの結合剤；および約１％〜約２０％の少なくとも１つの崩壊剤を含む組成物である。
【０００８】
本発明の別の例示的な局面は、約７５％〜９８％のＤＣＰ、約１％〜約１０％の少なくとも１つの結合剤および１％〜約２０％の少なくとも１つの崩壊剤を含む賦形剤であり、ここで、その賦形剤は、ＤＣＰ、結合剤および崩壊剤を含む水性スラリーを噴霧することによって形成される。そのリン酸水素カルシウム、結合剤および崩壊剤は、実質的に均一な球状の粒子を形成し、ここで、そのリン酸水素カルシウム、結合剤および崩壊剤は、ＳＥＭで見たとき、区別不能である。
【０００９】
本発明のさらに別の例示的な局面は、賦形剤を作製する方法である。この方法は、リン酸水素カルシウムスラリーを形成する工程；結合剤スラリーを形成する工程；および崩壊剤スラリーを形成する工程；そのリン酸水素カルシウムスラリーおよび崩壊剤スラリーを均質化することにより、ＤＣＰ／崩壊剤スラリーを形成する工程；上記結合剤スラリーをＤＣＰ／崩壊剤スラリーに加える工程；ならびに最終的なスラリーを噴霧乾燥造粒することにより、賦形剤の均一な球状の粒子を形成する工程を包含する。そのリン酸水素カルシウム、結合剤および崩壊剤は、ＳＥＭで見たときに区別不能であることによって、実質的に均一な球状の粒子を形成する。
【００１０】
本発明のなおも別の例示的な局面は、賦形剤を作製する方法である。この方法は、リン酸水素カルシウムスラリーを形成する工程；ヒドロキシプロピルメチルセルローススラリーを形成する工程；架橋ポリビニルピロリドン（ＣＰＶＤ）スラリーを形成する工程；そのリン酸二カルシウムスラリーおよび架橋ポリビニルピロリドンスラリーを均質化することにより、ＤＣＰ／ＣＰＶＤスラリーを形成する工程；ヒドロキシプロピルメチルセルローススラリーをＤＣＰ／ＣＰＶＤスラリーに加える工程；および最終的なスラリーを噴霧乾燥造粒することにより、賦形剤の均一な球状の粒子を形成する工程を包含する。そのリン酸水素カルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドンは、ＳＥＭで見たときに区別不能であることによって、実質的に均一な粒子を形成する。
【００１１】
本発明のなおも別の例示的な局面は、少なくとも１つの医薬品有効成分、ならびにリン酸水素カルシウム、少なくとも１つの結合剤および少なくとも１つの崩壊剤を含む実質的に均一な粒子の賦形剤を含む薬学的錠剤である。
【００１２】
本発明のなおもさらなる例示的な局面は、薬学的錠剤を作製する方法であり、この方法は、少なくとも１つの医薬品有効成分を、リン酸水素カルシウム、少なくとも１つの結合剤および少なくとも１つの崩壊剤を含む実質的に均一な粒子の賦形剤と混合することにより、混合物を形成する工程；およびその混合物を圧縮することにより、錠剤を形成する工程を包含する。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
約７５％から約９８％のリン酸水素カルシウム；
約１％から約１０％の少なくとも１つの結合剤；および
約１％から約２０％の少なくとも１つの崩壊剤
を含む組成物であって、ここで、該リン酸水素カルシウム、結合剤および崩壊剤は、実質的に均一な球状の粒子を形成し、該リン酸水素カルシウム、結合剤および崩壊剤は、ＳＥＭで見たとき、区別不能である、組成物。
（項目２）
前記組成物が：
約８０％から約９０％のリン酸水素カルシウム；
約２％から約８％の少なくとも１つの結合剤；および
約３％から約１２％の少なくとも１つの崩壊剤
を含む、項目１に記載の組成物。
（項目３）
前記組成物が：
約８５％から約９３％のリン酸水素カルシウム；
約２％から約５％の少なくとも１つの結合剤；および
約１０％の少なくとも１つの崩壊剤
を含む、項目１に記載の組成物。
（項目４）
前記結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、前記崩壊剤が、架橋ポリビニルピロリドンを含む、項目１に記載の組成物。
（項目５）
前記賦形剤が、前記リン酸水素カルシウム、結合剤および崩壊剤を含む水性スラリーを噴霧することによって形成される、項目１に記載の組成物。
（項目６）
賦形剤を作製する方法であって、該方法は：
リン酸水素カルシウムスラリーを形成する工程；
結合剤スラリーを形成する工程；
崩壊剤スラリーを形成する工程；
該リン酸水素カルシウムスラリーおよび該崩壊剤スラリーを均質化することにより、ＤＣＰ／崩壊剤スラリーを形成する工程；
該結合剤スラリーを該ＤＣＰ／崩壊剤スラリーに加える工程；
および最終的なスラリーを噴霧乾燥造粒することにより、賦形剤の粒子を形成する工程
を包含し、ここで、ＳＥＭで見たとき、該リン酸水素カルシウム、結合剤および崩壊剤が区別不能であることによって、実質的に均一な球状の粒子が形成される、方法。
（項目７）
約７５％から約９８％のリン酸水素カルシウム；
約１％から約１０％の少なくとも１つの結合剤；および
約１％から約２０％の少なくとも１つの崩壊剤
である、項目６に記載の方法。
（項目８）
約８０％から約９０％のリン酸水素カルシウム；
約２％から約８％の少なくとも１つの結合剤；および
約３％から約１２％の少なくとも１つの崩壊剤
を含む、項目６に記載の方法。
（項目９）
約８５％から約９３％のリン酸水素カルシウム；
約２％から約５％の少なくとも１つの結合剤；および約１０％の少なくとも１つの崩壊剤
を含む、項目６に記載の方法。
（項目１０）
前記結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、前記崩壊剤が、架橋ポリビニルピロリドンを含む、項目６に記載の方法。
（項目１１）
賦形剤を作製する方法であって、該方法は：
リン酸水素カルシウムスラリーを形成する工程；
ヒドロキシプロピルメチルセルローススラリーを形成する工程；
架橋ポリビニルピロリドンスラリーを形成する工程；
該リン酸水素カルシウムスラリーおよび該架橋ポリビニルピロリドンスラリーを均質化することにより、ＤＣＰ／架橋ポリビニルピロリドン（ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｄ  ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｏｌｌｉｄｏｎｅ）スラリーを形成する工程；
該ヒドロキシプロピルメチルセルローススラリーを該ＤＣＰ／架橋ポリビニルピロリドンスラリーに加える工程；および
最終的なスラリーを噴霧乾燥造粒することにより、賦形剤の粒子を形成する工程
を包含し、ここで、ＳＥＭで見たとき、該リン酸水素カルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドンが区別不能であることによって、実質的に均一な球状の粒子が形成される、方法。
（項目１２）
約７５％から約９８％のリン酸水素カルシウム；
約１％から約１０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；および
約１％から約２０％の少なくとも１つの架橋ポリビニルピロリドン
を含む、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
約８０％から約９０％のリン酸水素カルシウム；
約２％から約８％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；および
約３％から約１２％の少なくとも１つの架橋ポリビニルピロリドン
を含む、項目１１に記載の方法。
（項目１４）
約８５％から約９３％のリン酸水素カルシウム；
約２％から約５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；および
約１０％の少なくとも１つの架橋ポリビニルピロリドン
を含む、項目１１に記載の方法。
（項目１５）
少なくとも１つの医薬品有効成分；ならびに
ａ）リン酸水素カルシウム；
ｂ）少なくとも１つの結合剤；および
ｃ）少なくとも１つの崩壊剤
を含む実質的に均一な粒子の賦形剤
を含む、薬学的錠剤。
（項目１６）
前記賦形剤が：
約７５％から約９８％のリン酸水素カルシウム；
約１％から約１０％の少なくとも１つの結合剤；および
約１％から約２０％の少なくとも１つの崩壊剤
を含む、項目１５に記載の錠剤。
（項目１７）
前記賦形剤が：
約８０％から約９０％のリン酸水素カルシウム；
約２％から約８％の少なくとも１つの結合剤；および
約３％から約１２％の少なくとも１つの崩壊剤
を含む、項目１５に記載の錠剤。
（項目１８）
前記賦形剤が：
約８５％から約９３％のリン酸水素カルシウム；
約２％から約５％の少なくとも１つの結合剤；および
約１０％の少なくとも１つの崩壊剤
を含む、項目１５に記載の錠剤。
（項目１９）
前記結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、前記崩壊剤が、架橋ポリビニルピロリドンを含む、項目１５に記載の錠剤。
（項目２０）
薬学的錠剤を作製する方法であって、該方法は：
少なくとも１つの医薬品有効成分を：
ａ）リン酸水素カルシウム；
ｂ）少なくとも１つの結合剤；および
ｃ）少なくとも１つの崩壊剤を含む実質的に均一な粒子の賦形剤と混合することにより、混合物を形成する工程；および
該混合物を圧縮することにより、錠剤を形成する工程
を包含する、方法。
（項目２１）
前記賦形剤が：
約７５から約９８％のリン酸水素カルシウム；
約１％から約１０％の少なくとも１つの結合剤；および
約１％から約２０％の少なくとも１つの崩壊剤
を含む、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記賦形剤が：
約８０％から約９０％のリン酸水素カルシウム；
約２％から約８％の少なくとも１つの結合剤；および
約３％から約１２％の少なくとも１つの崩壊剤
を含む、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
前記賦形剤が：
約８５％から約９３％のリン酸水素カルシウム；
約２％から約５％の少なくとも１つの結合剤；および
約１０％の少なくとも１つの崩壊剤
を含む、項目２０に記載の方法。
（項目２４）
前記結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、前記崩壊剤が、架橋ポリビニルピロリドンを含む、項目２０に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、実施例１に従って作製された本発明の改良型賦形剤のＳＥＭ顕微鏡写真の例証である。
【図２】図２は、実施例３に従って作製された顆粒状材料のＳＥＭ顕微鏡写真の例証である。
【図３】図３は、Ｍａｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｂａｋｅｒ，Ｉｎｃ．から市販されているリン酸水素カルシウムのＳＥＭ顕微鏡写真の例証である。
【図４】図４は、Ｒｈｏｄｉａ，Ｉｎｃ．から市販されているリン酸水素カルシウムのＳＥＭ顕微鏡写真の例証である。
【図５】図５は、Ｎｉｔｉｋａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販されているリン酸水素カルシウムのＳＥＭ顕微鏡写真の例証である。
【図６】図６は、実施例９に従って５０００重量ポンド（ｌｂｓ−ｆｏｒｃｅ）において調製された錠剤からのジクロフェナクナトリウムについての溶解プロファイルの例証である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
詳細な説明
圧縮性かつ高機能性で顆粒状のリン酸水素カルシウムベース賦形剤の実質的に均一な球状の粒子を含む改良型賦形剤が提供される。この改良型賦形剤は、個別の成分と比べて、および同じ材料から従来の方法によって形成された賦形剤と比べて、高い流動性／優れた流動特性、ＡＰＩの高い充填性および混和性ならびに高い圧縮性をもたらす。この改良型賦形剤は、他の希釈剤／充填剤と反応する可能性を有するＡＰＩとともに使用する際に特に有益である。
【００１５】
この改良型賦形剤は、成分間に強力な粒子間結合架橋を有し、その結果、かなりの開放性の構造または凹んだ孔を備えた独特の構造的形態がもたらされる。これらの孔が存在するおかげで表面がでこぼこになり、この表面のでこぼこは、ＡＰＩとの混和の改善にとって理想的な環境である。優秀な混和性は、均一量のＡＰＩを含む錠剤の作製を可能にするので、賦形剤に不可欠な特徴である。さらに、この改良型賦形剤は、薬学的に許容され得る錠剤を作製するために必要とされる、任意の滑沢剤以外の必要な賦形剤を含んでいる。
【００１６】
この改良型賦形剤は、従来のＤＣＰよりも圧縮性を大きく改善する粒径および密度を有するように設計されている。これにより、この改良型賦形剤が、薬学的錠剤を作製する場合に、直接圧縮可能であり完全かつ普遍的な賦形剤になる。この賦形剤は、希釈剤、結合剤および崩壊剤を含んでいるので、完全であると考えられ、また、種々のＡＰＩと適合性であるので、普遍的であると考えられる。この改良型賦形剤の成分および物理的特徴は、多岐にわたるＡＰＩを製剤化する際に使用できることを保証するために慎重に選択され、最適化された。
【００１７】
この賦形剤の普遍性は、科学者らが、特定のＡＰＩに対して流動性および圧縮性を最適化するために様々な賦形剤のカスタムブレンドを開発するという、調合の開発に時間がかかる旧来のアプローチの必要性を克服している。開示される組成物およびその改良型賦形剤を作製するプロセスが、優れた流動性および優れた圧縮性をもたらす非常に高い空隙率を有する実質的に均一で強固な球状の粒子を提供することが、予想外にも発見された。この改良型賦形剤は、代表的には、約０．５ｇ／ｃｃという含気（ａｅｒａｔｅｄ）嵩密度を有する。
【００１８】
加工されていないＤＣＰは、ＳＥＭで見ると、平行六面体または不規則な形状を有する（図３、４および５に示されるように）。本明細書中に開示される改良型賦形剤の粒子形態は、予想外にも、ＡＰＩの充填容積を改善し得る穴または孔および凹部をその粒子に有する実質的に均一な球状の構造として独特なものである。図１に示されるように、実質的に均一という用語は、本明細書中では、個別の成分がＳＥＭ走査によって区別できない構造のことを表すと意味される。
【００１９】
旧来のプロセスおよび他に開示されたプロセスにおいて形成された顆粒は、粒子が単純に結合して、別個の粒子の凝塊形成によって生成された不規則な形状の顆粒になったものとして見られる。これは、実施例３および図２に見られる。これらの凝塊形成した粒子が輸送または乱暴な取り扱いによって別個の成分に分離することは、よく起きることである。凹部を含む改良型賦形剤の連続した球状の粒子は、予想外にも堅固であり、取り扱い中および加工中ももろくない。
【００２０】
本発明において、ＤＣＰは、重合体の結合剤および吸湿性の架橋ポリマーとともに加工されることにより、高い空隙率および強い粒子間結合を有する球状の粒子を生成する。その重合体の結合剤は、約８０℃〜約１２０℃において熱安定性を有し、約０．５％〜約５％ｗｔ／ｖｏｌの水溶液の場合、約２ｍＰａ〜約５０ｍＰａの範囲の動粘性率を有し、約０．５％〜約５％ｗｔ／ｖｏｌの範囲の水溶解性を有し、かつ約０．５％〜約５％ｗｔ／ｖｏｌ水溶液の場合、約４０ダイン／ｃｍ〜約６５ダイン／ｃｍの範囲の表面張力をもたらす、セルロースポリマーまたは有機合成ポリマーのクラスから選択される。このクラスの好ましい結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウムならびにポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体およびビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体が挙げられる。現在のところ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）が、好ましい。吸湿性の架橋ポリマー崩壊剤は、好ましくは、クロスポビドン（ＣＰＶＤ）である。図１に見られるように、加工された粒子は、球に少なくとも部分的に凹部をもたらす多孔部を備えた球の実質的に均一な組成物である。顆粒は、ノズルから排出されたときに別個の粒子になるスラリー混合物が実際に物理的に結合することによって生成される。その空隙率および凹部によって、ＡＰＩの充填性および混和性が改善される。
【００２１】
実施例１では、改良型賦形剤の製法が説明されており、実施例２および３では、同じ成分割合での従来の（高剪断湿式造粒の）製法が説明されており、実施例４では、従来の粉体混和が提供されている。
【００２２】
実施例５では、実施例１の通り本発明に従って調製された顆粒の摩損度と、実施例３の通り従来の方法によって調製された顆粒の摩損度を比較している。微粒子のパーセンテージは、改良型賦形剤については実質的に変わりないが、従来の方法によって調製された賦形剤についての微粒子のパーセンテージは、約７０％高い。このことから、改良型賦形剤が、乱暴な取り扱いに耐え得る非常に強固な粒子を有することが示唆される。
【００２３】
改良型賦形剤は、優秀な流動性を有する。通常は、粒子の流動性が低いとき、二酸化ケイ素などの追加の滑剤を加えて流動性を改善する。粉体の流動性が十分でない場合、錠剤の生産力は、低いものとなる。当該分野において周知のＣａｒｒ法による改良型賦形剤粒子の特徴づけによって、８５を超える流動性指数が示された（７０を超える流動性指数は優れた流動性を示唆する）。実施例６に見られるように、Ｃａｒｒ法を用いる一連の自動試験によって粉体の特徴を測定する試験装置であるＨｏｓｏｋａｗａ粉体試験器を使用することにより、改良型賦形剤が、従来の方法によって調製された賦形剤と比べて非常に優れた流動性を有すると測定された。改良型賦形剤を調製するために使用したのと同じ成分の粉体混和物（実施例４ｂ）の流動性は、極度に低く、測定が非常に困難である。
【００２４】
実施例７では、実施例１、実施例３および実施例４ｂの賦形剤の圧縮性指数およびハウスナー比が比較されている。Ｃａｒｒの圧縮性指数については２０〜２１％またはそれ以下の値、およびハウスナー比については１．２５未満の値が、優れた流動性を備えた材料であることを示唆する。実施例１の材料は、実施例３および実施例４ｂと比べて、最良の流動性を有する。
【００２５】
従来のＤＣＰ製剤と比べたときの、改良型賦形剤を用いて作製された錠剤の崩壊時間および硬度の値が、実施例８で例証される。改良型賦形剤は、許容され得る硬度を有する錠剤をもたらしたが、実施例３および４ｂの賦形剤は、柔らかい錠剤を生成する。このことは、実施例１の賦形剤が、実施例３および４ｂの賦形剤よりも優れた圧縮性を有することを示す。
【００２６】
本明細書中に開示されるプロセスは、新規形態の噴霧乾燥造粒プロセスである。この新しいプロセスは、各成分を脱イオン水と混合することにより、ＤＣＰスラリー、結合剤スラリーおよび崩壊剤スラリーを形成する工程からなる。まず、ＤＣＰスラリーおよび崩壊剤スラリーを混合し、次いで、結合剤スラリーを加える。均質化プロセスを行うことにより、２つの不溶性成分であるＤＣＰおよび崩壊剤を互いに接触させ、粘稠性の結合剤スラリー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと密接に会合させる。１２０℃以上の高温かつ高速での水の蒸発およびすべての成分を共に保持するＨＰＭＣの局所作用によって、独特の形状および形態を有する粒子が生成される。この方法の例示的な非限定的な例は、実施例１に開示されている。
【００２７】
対照的に、実施例２および３に提示される旧来の湿式造粒法は、３種の成分を乾式混合する工程および液体の結合剤（水）を加える工程からなるものだった。図２は、旧来の湿式造粒法によって加工された本発明の組成物成分を用いて得られた顆粒状材料を図示している。従来の高剪断湿式造粒プロセスから生成された材料は、本発明によって形成された生成物と同様には機能しない不規則な形状のもろい粒子からなるものだった。圧縮性は低く、実施例１に記載の改良型賦形剤と比べて、従来法で生成された材料をプレスしたプラセボ錠剤の硬さの２．２５倍低い硬さだった。実施例８を参照のこと。その粒子の形態は、図２に見られるように、単純な顆粒間架橋によって互いに結合した不規則な粒子から構成される。
【００２８】
改良型賦形剤の成分を、改善された湿式均質化／噴霧乾燥造粒法によって加工する。このプロセスでは、スラリーは、水に不溶の２つの成分（代表的には、水に不溶の２つの成分の間に大きな組成の差があるもの）および第３の水溶性成分から形成される。得られるスラリーは、所望の粒径、代表的には、約５０μｍ超、好ましくは、約５０μｍ〜約２５０μｍ、より好ましくは、約９０μｍ〜約１５０μｍに造粒される。
【００２９】
改良型賦形剤は、脱イオン水を用いてＤＣＰをスラリーに変換すること；結合剤スラリーを形成すること；および崩壊剤スラリーを形成すること；リン酸水素カルシウムスラリーおよび崩壊剤スラリーを均質化することにより、ＤＣＰ／崩壊剤スラリーを形成すること；結合剤スラリーをＤＣＰ／崩壊剤スラリーに加えること；ならびに最終的なスラリーを噴霧乾燥造粒することにより、均一な球状の賦形剤粒子を形成することによって、形成される。例示的な実施形態において、この賦形剤は、約１％〜約１０％の結合剤および約１％〜約２０％の崩壊剤とともに約７５％〜約９８％のＤＣＰから形成される。好ましい実施形態において、この賦形剤は、約８０％〜約９０％のＤＣＰ、約２％〜約８％の結合剤および約３％〜約１２％の崩壊剤から形成される。より好ましい実施形態において、この賦形剤は、約８５％〜約９３％のＤＣＰ、約２％〜約５％の結合剤および約１０％の少なくとも崩壊剤から形成される。
【００３０】
改良型賦形剤を使用することにより、調合の開発が、一連の混和工程：ＡＰＩを改良型賦形剤（錠剤の製剤化に必須の成分、希釈剤、結合剤および崩壊剤を含む賦形剤）および必要に応じて滑沢剤と混和する工程にまで減少する。
【００３１】
ＡＰＩとは、治療的、診断的または予防的な有用性をはじめとした薬剤活性を有する１つ以上の化合物のことをいう。医薬品は、非晶質状態、結晶状態またはそれらの混合物として存在し得る。活性成分は、そのままで、食味がマスクされた状態で、または腸内放出もしくは制御放出のためにコーティングされた状態で、存在し得る。適当なＡＰＩは、それがＤＣＰおよび他の賦形剤の成分と適合性であるという点においてのみ限定される。このことにより、本発明の改良型ＤＣＰ賦形剤が、他の充填剤／希釈剤との化学反応の可能性を有するＡＰＩとともに利用できるようになる。混和プロセスに続いて、直接圧縮によって高品質の錠剤がプレスされる。
【００３２】
本発明とともに使用され得る例示的な適当なＡＰＩとしては：抗ウイルス剤（アシクロビル、ファムシクロビルを含むがこれらに限定されない）；駆虫剤（アルベンダゾールを含むがこれに限定されない）；脂質調節剤（アトルバスタチンカルシウム、シンバスタチンを含むがこれらに限定されない）；アンギオテンシン変換酵素インヒビター（塩酸ベナゼプリル、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）ナトリウムを含むがこれらに限定されない）；アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト（イルベサルタン、ロサルタンカリウム、バルサルタンを含むがこれらに限定されない）；抗生物質（塩酸ドキシサイクリンを含むがこれに限定されない）；抗菌剤（リネゾリド、メトロニダゾール、ノルフロキサシンを含むがこれらに限定されない）；抗真菌剤（テルビナフィンを含むがこれに限定されない）；抗微生物剤（シプロフロキサシン、セフジニル、セフィキシムを含むがこれらに限定されない）；抗うつ薬（塩酸ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、フルオキセチンを含むがこれらに限定されない）；抗痙攣薬（カルバマゼピンを含むがこれに限定されない）；抗ヒスタミン剤（ロラタジンを含むがこれに限定されない）；抗マラリア薬（メフロキンを含むがこれに限定されない）；抗精神病薬（オランザピンを含むがこれに限定されない）；抗凝固薬（ワルファリンを含むがこれに限定されない）；α−アドレナリン（ａｎｄｒｅｎｅｒｇｉｃ）遮断薬（カルベジロール、プロプラノロールを含むがこれらに限定されない）；選択的Ｈ１−レセプターアンタゴニスト（塩酸セチリジン、フェキソフェナジンを含むがこれらに限定されない）；ヒスタミンＨ２−レセプターアンタゴニスト（シメチジン、ファモチジン、塩酸ラニチジン、ラニチジンを含むがこれらに限定されない）；抗不安薬（ジアゼパム、ロラゼパムを含むがこれらに限定されない）；抗痙攣薬（ジバルプロエクスナトリウム、ラモトリジンを含むがこれらに限定されない）；ステロイド５α−レダクターゼＩＩ型のインヒビター（フィナステリドを含むがこれに限定されない）；アセチルコリンエステラーゼ（ａｃｔｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ）インヒビター（ガランタミンを含むがこれに限定されない）；血糖低下薬（グリメピリド、グリブリドを含むがこれらに限定されない）；血管拡張薬（イソソルビドジニトレートを含むがこれに限定されない）；カルシウムチャネル遮断薬（ニフェジピンを含むがこれに限定されない）；胃酸分泌インヒビター（オメプラゾールを含むがこれに限定されない）；鎮痛薬／解熱薬（アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネおよびコデインを含むがこれらに限定されない）；勃起不全（シルデナフィルを含むがこれに限定されない）；利尿薬（ヒドロクロロチアジドを含むがこれに限定されない）；ビタミン類（ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫまたは葉酸を含むがこれらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
改良型賦形剤およびＡＰＩ、具体的にはジクロフェナクナトリウムを含む錠剤の非限定的な例が、実施例９において調製される。実施例９の即時放出錠剤は、約３０分未満の崩壊時間をもたらした。溶解プロファイルは、図６に図示されている。
【００３４】
ゆえに、本明細書中に開示される組成物および加工工程によって、新規の最終的な粒子形態、加工されていないＤＣＰよりも予想外にも改善された圧縮性を示し、ならびに粗さが少ない、改良型賦形剤が作製される。
【実施例】
【００３５】
実施例１
本発明のリン酸水素カルシウム−５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース−クロスポビドン賦形剤の調製：
この賦形剤は、８６％のリン酸水素カルシウム（ＤＣＰ）、５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）および９％のクロスポビドン（ＣＰＶＤ）からなる。この賦形剤は、湿式均質化／噴霧乾燥造粒プロセスによって作製された。この賦形剤を作製するために使用された装置は、ディスクのＲＰＭが１２０００〜２５０００であり、入口温度が１８０〜２５０℃である並流アトマイザーディスクタイプ（Ｃｏ−ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｔｏｍｉｚｅｒ  ｄｉｓｃ  ｔｙｐｅ）である。造粒の後、サイクロン分離デバイスを使用して、微粒子を除去した。粉末状のＤＣＰを、混合チャンバー内で脱イオン水を用いて２８．７％ｗ／ｗの濃度に達するようにスラリーに変換した。異なるタンクにおいて、クロスポビドンを脱イオン水と混合することにより、１５．３％ｗ／ｗの濃度のスラリーを得た。そのクロスポビドンスラリーをＤＣＰスラリーに加え、その混合物を７５分間にわたって撹拌し、循環させ、均質化した。そのＤＣＰ／ＣＰＶＤスラリーに１４．３％ｗ／ｗのＨＰＭＣ／脱イオン水スラリーを加え、得られた混合物を６０分間にわたって撹拌し、循環させ、均質化することにより、総スラリー濃度２５．０％の均一なスラリーを得た。次いで、このスラリー混合物を、１１３〜１１８℃という出口温度の熱風の存在下、２２〜２８Ｈｚのモーター周波数で回転ノズルを通して噴霧乾燥させた。これは、顆粒形成工程を構成する。実施例１の賦形剤のＳＥＭ顕微鏡写真は、図１に見られる。ＳＥＭ顕微鏡写真を、ＦＥＩ  ＸＬ３０  ＥＳＥＭ（環境制御型走査型電子顕微鏡）の電圧５ｋＶ、スポットサイズ２．５のＳＥ検出器を用いて記録した。ＳＥＭ解析の前に、イリジウムを用いてサンプルをスパッタリングした（スパッタリング時間４０秒）。
【００３６】
顆粒状材料の圧縮度、含気嵩密度およびタップ嵩密度を、Ｐｏｗｄｅｒ  Ｔｅｓｔｅｒ（Ｈｏｓｏｋａｗａ  Ｍｉｃｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）Ｍｏｄｅｌ  ＰＴ−Ｓを用いて測定した。使用およびデータ処理を簡単にする、Ｈｏｓｏｋａｗａ  Ｐｏｗｄｅｒ
Ｔｅｓｔｅｒソフトウェアを使用するコンピュータを用いることにより、測定操作においてＨｏｓｏｋａｗａ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｔｅｓｔｅｒを制御した。含気嵩密度およびタップ嵩密度を測定するために、５０ｃｃカップを使用した。タップ嵩密度を測定するための標準的なタップ回数は、１８０回とし、タップ距離は、１８ｍｍとした。「粒子サイズ分布」測定において収集されたデータに基づいてＤ５０値を算出した。Ａｉｒ  Ｊｅｔ  Ｓｉｅｖｉｎｇ装置（Ｈｏｓｏｋａｗａ  Ｍｉｃｒｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）を使用することにより、顆粒状材料の粒子サイズ分布を測定した。４種の篩（２７０メッシュ、２００メッシュ、１００メッシュおよび６０メッシュ）一式を使用した。真空圧を１０〜１２ｉｎ．Ｈ２Ｏに維持しつつ、各篩に対するふるい時間は、６０秒とした。サンプルの量は、５ｇだった。
【００３７】
「乾燥減量」（ＬＯＤ）値を、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｄｒｙｅｒ  ＬＰ１６を用いて測定した。設定温度は、１２０℃であり、重量が一定になったときに解析を停止した。
【００３８】
【表１】
2014148556.tif 000003
実施例２
リン酸水素カルシウム（８９％）−ＨＰＭＣ（２％）−クロスポビドン（９％）の高剪断湿式造粒：
１７９．１ｇのリン酸水素カルシウム、４．０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび１８．１ｇのクロスポビドンを、１Ｌのステンレス鋼ボウルに入れた。そのボウルをＧＭＸ．０１  ｖｅｃｔｏｒマイクロ高剪断撹拌機／造粒機（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に取り付けた。乾燥混合物を、８７０ｒｐｍのインペラー速度および１０００ｒｐｍのチョッパー速度で２分間混合した。その乾燥混和物に３５ｇの脱イオン水（「液体結合剤」）を、４３ｒｐｍの投与速度（ｄｏｓｅ  ｒａｔｅ）の蠕動ポンプを用いて一滴ずつ加えた。液体結合剤を添加中のインペラー速度は、１４５０ｒｐｍとし、チョッパー速度は、１５００ｒｐｍとした。インペラー速度およびチョッパー速度は、液体添加中と同じ速度を維持し、湿った塊にする時間（ｗｅｔ  ｍａｓｓｉｎｇ  ｔｉｍｅ）は、１８０秒とした。造粒後、湿った顆粒状材料を６０℃のトレーにおいて乾燥させた。得られた顆粒状材料（水分含有量２．５％）を３０メッシュの篩に通して選別した。３０メッシュの選別を通過した顆粒状材料の収量は、１２３．０ｇだった。
【００３９】
実施例３
リン酸水素カルシウム（８６％）−ＨＰＭＣ（５％）−クロスポビドン（９％）の高剪断湿式造粒：
１７３．０ｇのリン酸水素カルシウム、１０．１ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび１８．１ｇのクロスポビドンを、１Ｌのステンレス鋼ボウルに入れた。そのボウルをＧＭＸ．０１  ｖｅｃｔｏｒマイクロ高剪断撹拌機／造粒機（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に取り付けた。乾燥混合物を、８７０ｒｐｍのインペラー速度および１０００ｒｐｍのチョッパー速度で２分間混合した。その乾燥混和物に３５ｇの脱イオン水（「液体結合剤」）を、４３ｒｐｍの投与速度の蠕動ポンプを用いて一滴ずつ加えた。液体結合剤を添加中のインペラー速度は、１４５０ｒｐｍとし、チョッパー速度は、１５００ｒｐｍとした。液体添加中と同じインペラー速度およびチョッパー速度を維持したままで、湿った塊にする時間は、１８０秒とした。造粒後、湿った顆粒状材料を６０℃のトレーにおいて乾燥させた。得られた顆粒状材料（水分含有量２．０％）を３０メッシュの篩に通して選別した。３０メッシュの選別を通過した顆粒状材料の収量は、９７．３ｇだった。この材料のＳＥＭ顕微鏡写真を、ＦＥＩ  ＸＬ３０  ＥＳＥＭ（環境制御型走査型電子顕微鏡）の電圧５ｋＶ、スポットサイズ２．５のＳＥ検出器を用いて記録した。ＳＥＭ解析の前に、イリジウムを用いてサンプルをスパッタリングした（スパッタリング時間４０秒）。図２を参照のこと。
【００４０】
実施例４
リン酸水素カルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびクロスポビドンの粉体混和：
所定量（表２を参照のこと）のリン酸水素カルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびクロスポビドンを、４ＬのＶ−ブレンダー内で２時間混和した。
【００４１】
【表２】
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実施例５
実施例１の賦形剤および実施例３の通り高剪断湿式造粒によって得られた材料についての顆粒摩損度試験：
７５〜１００ｇの顆粒状材料を粒子サイズ分布について解析し、次いで、４ＬのＶ−Ｂｌｅｎｄｅｒに充填し、２時間にわたって回転させた。顆粒状材料を回収し、再度、粒子サイズ分布について解析した。Ａｉｒ  Ｊｅｔ  Ｓｉｅｖｉｎｇ装置（Ｈｏｓｏｋａｗａ
Ｍｉｃｒｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）を使用して、回転前および回転後の顆粒状材料の粒子サイズ分布を測定した。４種の篩（２７０メッシュ、２００メッシュ、１００メッシュおよび６０メッシュ）一式を使用した。真空圧を１２〜１４ｉｎ．Ｈ２Ｏに維持しつつ、各篩に対するふるい時間は、６０秒とした。サンプルの量は、５ｇだった。
【００４２】
【表３】
2014148556.tif 000005
実施例６
実施例１、実施例３および実施例４ｂの賦形剤についての粉体の特徴の比較：
実施例１、実施例３および実施例４ｂにおいて調製された材料の粉体の特性を、Ｐｏｗｄｅｒ  Ｔｅｓｔｅｒ（Ｈｏｓｏｋａｗａ  Ｍｉｃｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）Ｍｏｄｅｌ  ＰＴ−Ｓを使用して測定した。このＨｏｓｏｋａｗａ  Ｐｏｗｄｅｒ  ｔｅｓｔｅｒは、Ｒ．Ｌ．Ｃａｒｒの証明された方法に従って乾燥固体の流動性を測定するものである。使用およびデータ処理を簡単にする、Ｈｏｓｏｋａｗａ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｔｅｓｔｅｒソフトウェアを使用するコンピュータを用いることにより、測定操作においてＨｏｓｏｋａｗａ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｔｅｓｔｅｒを制御した。含気嵩密度およびタップ嵩密度を測定するために、５０ｃｃカップを使用した。タップ嵩密度を測定するための標準的なタップ回数は、１８０回とし、タップ距離は、１８ｍｍとした。
【００４３】
【表４】
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実施例７
実施例１、実施例３および実施例４ｂの賦形剤についてのハウスナー比およびＣａｒｒの圧縮性指数（％）の比較：
含気嵩密度およびタップ嵩密度を用いると、Ｃａｒｒの圧縮性指数およびハウスナー比を計算することができる。Ｃａｒｒの圧縮性指数については２０〜２１％またはそれ以下の値、およびハウスナー比については１．２５未満の値が、優れた流動性を有する材料を示唆する。
【００４４】
【表５】
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実施例８
実施例１を用いて調製されたプラセボ錠剤、実施例３の通り高剪断湿式造粒によって得られた材料および実施例４ｂの通り得られた粉体混和物についての錠剤の硬度および錠剤の崩壊時間の比較：
Ｃａｒｖｅｒ手動プレス機および１３ｍｍのダイを用いて、対応する顆粒状材料に様々な圧縮力でプレスしておよそ０．５ｇの錠剤を得た。ドエル時間は、５秒とした。滑沢剤は加えなかった。錠剤の硬度を、Ｖａｒｉａｎ，ＢｅｎｃｈｓａｖｅｒＴＭ  Ｓｅｒｉｅｓ，ＶＫ  ２００  Ｔａｂｌｅｔ  Ｈａｒｄｎｅｓｓ  Ｔｅｓｔｅｒを用いて測定した。下記の表に記録された値は、３回測定した平均値である。
【００４５】
【表６】
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実施例９
実施例１の通りに調製された賦形剤を用いた３３．３％ジクロフェナクナトリウム即時放出錠剤の調製：
１００ｇのジクロフェナクナトリウムを、Ｖ−ブレンダーにおいて２０ｒｐｍで１５分間、１９７ｇの実施例１の賦形剤と混和した。得られた混和物に３ｇのステアリン酸マグネシウムを加え、その混合物をさらに２分間、２０ｒｐｍで混和した。Ｃａｒｖｅｒ手動プレス機および１３ｍｍのダイを用いて、最終的な混和物に様々な圧縮力でプレスしておよそ０．５ｇの錠剤を得た。ドエル時間は、５秒とした。錠剤の硬度を、Ｖａｒｉａｎ，ＢｅｎｃｈｓａｖｅｒＴＭ  Ｓｅｒｉｅｓ，ＶＫ  ２００  Ｔａｂｌｅｔ  Ｈａｒｄｎｅｓｓ  Ｔｅｓｔｅｒを用いて測定した。３７±０．５℃の摂氏温度の９００ｍＬの脱イオン水を使用し、Ｄｉｓｔｅｋ  Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ  ３１００を用いて崩壊実験を行った。
【００４６】
溶解媒質として３７±０．５℃の９００ｍＬのリン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ６．８を使用し、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ２  Ｄｉｓｔｅｋ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ  ２１００Ａを用いて溶解研究を行った。パドル回転は、５０ｒｐｍとした。５、１０、１５、２０、３０、４５および６０分後にそれぞれサンプルを採取した。溶解したジクロフェナクナトリウムの量を、ジクロフェナクナトリウムを含む標準液と比較して、媒質で適切に希釈された試験用の溶液の濾過した一部に対する約２７６ｎｍにおけるＵＶ吸光度から測定した。
【００４７】
【表７】
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実施例９に従って調製された錠剤の崩壊時間は、２０分〜３０分だった。実施例９に従って５０００重量ポンドで調製された錠剤からのジクロフェナクナトリウムについての溶解プロファイルは、図６に示されている。
【００４８】
本発明は、詳細に記載されてきたので、本発明の精神および範囲から逸脱することなく改変が行われ得ると当業者は認識するだろう。ゆえに、本発明の範囲は、記載された特定の実施形態に限定されないと意図される。逆に、添付の請求項およびそれらの等価物が、本発明の範囲を決定すると意図される。
【００４９】
別段述べられない限り、すべてのパーセンテージは、重量／重量パーセンテージである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【外国語明細書】
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