(57)【要約】  観測信号の波形なまりが低減された電流計測システム，用途として例えば、ナノポア計測システムを実現するための技術を提供する。アクセス抵抗Ｒ２の端子１に発生する電圧Ｖｂ（つまり，被測定デバイスに印加される電圧）を固定化，若しくは半固定化する機能を有する電流−電圧変換回路を適用して被測定デバイスに流れる電流を観測することで，観測信号に発生する波形なまりを低減する電流計測システム，ナノポア計測システムを実現する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
抵抗ＲｐとコンデンサＣｂの並列接続で電気的な等価回路が形成される被測定デバイスとアクセス抵抗Ｒ２を有し，前記アクセス抵抗Ｒ２の端子１が前記被測定デバイスに直列に接続される系を測定対象とし、前記被測定デバイスに流れる電流を計測する電流計測システムにおいて，
前記電流計測システムは、
オペレーショナルアンプと３つの抵抗（Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４’）と直流電圧源から構成され、
前記抵抗Ｒ１が前記オペレーショナルアンプの第１の入力端子と前記オペレーショナルアンプの出力端子間に接続され，
前記抵抗Ｒ３が前記オペレーショナルアンプの第２の入力端子と前記オペレーショナルアンプの出力端子間に接続され，
前記抵抗Ｒ４’の端子１が前記オペレーショナルアンプの第２の入力端子に接続され，
前記抵抗Ｒ４’の端子２が前記直流電圧源に接続され，
前記アクセス抵抗Ｒ２の端子２が前記オペレーショナルアンプの第１の入力端子に接続され，
前記抵抗Ｒ４’として可変抵抗素子Ｒ４’’を用いた、電流計測システム。
【請求項２】
前記抵抗Ｒ１と前記アクセス抵抗Ｒ２の抵抗比と，前記抵抗Ｒ３と抵抗Ｒ４の抵抗比が等しい状態としたとき、前記可変抵抗Ｒ４’’の抵抗値をＲ４≧Ｒ４’’≧０の間で設定する抵抗値選択回路を有する、
請求項１記載の電流計測システム。
【請求項３】
前記抵抗値選択回路は、
前記オペレーショナルアンプの出力電圧に含まれるノイズ量を測定し，前記ノイズ量に応じて前記可変抵抗Ｒ４’’の抵抗値を設定する、
請求項２記載の電流計測システム。
【請求項４】
前記抵抗値選択回路は、アンチエリアシングフィルタと、アナログ−デジタル変換部と、ノイズ量計算部と、比較部で構成され，
前記アンチエリアシングフィルタは前記オペレーショナルアンプの出力から不要信号成分を除去して出力し，
前記アナログ−デジタル変換部は前記アンチエリアシングフィルタの出力をデジタル値に変換し，
前記ノイズ量計算部は前記アナログ−デジタル変換手段の出力に含まれるノイズ量を計算して出力し，
前記比較部は前記ノイズ量計算手段の出力とノイズ量の許容値の比較結果に応じて設定信号を操作して出力し，
前記設定信号によって前記可変抵抗Ｒ４’’の抵抗値が設定される、
請求項３記載の電流計測システム。
【請求項５】
前記３つの抵抗が、
５００ＭΩ≧Ｒ１≧５０ＭΩ，５００ｋΩ≧Ｒ３≧５０ｋΩ，１０Ω≧Ｒ４’≧０Ωの範囲である、
請求項１記載の電流計測システム。
【請求項６】
抵抗ＲｐとコンデンサＣｂの並列接続で電気的な等価回路が形成される被測定デバイスとアクセス抵抗Ｒ２を有し，前記アクセス抵抗Ｒ２の端子１が前記被測定デバイスに直列に接続される測定対象と、
前記被測定デバイスに流れる電流を計測する電流−電圧変換回路を有し，
前記電流−電圧変換回路は、
オペレーショナルアンプと３つの抵抗（Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４’）と直流電圧源から構成され、
前記抵抗Ｒ１が前記オペレーショナルアンプの第１の入力端子と前記オペレーショナルアンプの出力端子間に接続され，
前記抵抗Ｒ３が前記オペレーショナルアンプの第２の入力端子と前記オペレーショナルアンプの出力端子間に接続され，
前記抵抗Ｒ４’の端子１が前記オペレーショナルアンプの第２の入力端子に接続され，
前記抵抗Ｒ４’の端子２が前記直流電圧源に接続され，
前記アクセス抵抗Ｒ２の端子２が前記オペレーショナルアンプの第１の入力端子に接続され，
前記抵抗Ｒ１と前記アクセス抵抗Ｒ２の抵抗比と，前記抵抗Ｒ３と抵抗Ｒ４の抵抗比が等しい状態としたとき、前記抵抗Ｒ４’の抵抗値をＲ４≧Ｒ４’≧０に設定した、
電流計測システム。
【請求項７】
前記被測定デバイスは、ナノポアデバイスである請求項６記載の電流計測システム。
【請求項８】
前記抵抗Ｒ４’に可変抵抗Ｒ４’’を用い、
前記抵抗Ｒ１と前記アクセス抵抗Ｒ２の抵抗比と，前記抵抗Ｒ３と抵抗Ｒ４の抵抗比が等しい状態としたとき、前記可変抵抗Ｒ４’’の抵抗値をＲ４≧Ｒ４’’≧０の間で設定する抵抗値選択回路を有する、請求項６記載の電流計測システム。
【請求項９】
前記抵抗値選択回路は、
前記電流−電圧変換回路の出力電圧に含まれるノイズ量を測定し，前記ノイズ量が予め規定された許容範囲を超えない範囲で、前記Ｒ４に近い値に前記可変抵抗Ｒ４’’の抵抗値を設定する、請求項８記載の電流計測システム。
【請求項１０】
前記３つの抵抗が、
５００ＭΩ≧Ｒ１≧５０ＭΩ，５００ｋΩ≧Ｒ３≧５０ｋΩ，１０Ω≧Ｒ４’≧０Ωの範囲である、請求項６記載の電流計測システム。
【請求項１１】
前記抵抗Ｒ１と前記アクセス抵抗Ｒ２の抵抗比と，前記抵抗Ｒ３と前記抵抗Ｒ４’の抵抗比が等しい状態から前記抵抗Ｒ４’の抵抗値を可変することで，前記アクセス抵抗Ｒ２の端子１に発生する電圧を前記直流電圧源の電圧に等しい電圧に固定化，若しくは前記直流電圧源の電圧から所望の値だけシフトした電圧に半固定化し，前記被測定デバイスに流れる電流に発生する波形なまりの量とノイズの量を調整する、請求項６記載の電流計測システム。
【請求項１２】
抵抗ＲｐとコンデンサＣｂの並列接続で電気的な等価回路が形成される被測定デバイスとアクセス抵抗Ｒ２を有し，前記アクセス抵抗Ｒ２の端子１が前記被測定デバイスに直列に接続される系を測定対象とし、前記被測定デバイスに流れる電流を計測する電流計測方法において，
前記計測に用いる電流計測システムは、
オペレーショナルアンプと３つの抵抗（Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４’）と直流電圧源から構成され、
前記抵抗Ｒ１が前記オペレーショナルアンプの第１の入力端子と前記オペレーショナルアンプの出力端子間に接続され，
前記抵抗Ｒ３が前記オペレーショナルアンプの第２の入力端子と前記オペレーショナルアンプの出力端子間に接続され，
前記抵抗Ｒ４’の端子１が前記オペレーショナルアンプの第２の入力端子に接続され，
前記抵抗Ｒ４’の端子２が前記直流電圧源に接続され，
前記アクセス抵抗Ｒ２の端子２が前記オペレーショナルアンプの第１の入力端子に接続された電流計測システムであり，
前記抵抗Ｒ１と前記アクセス抵抗Ｒ２の抵抗比と，前記抵抗Ｒ３と抵抗Ｒ４の抵抗比が等しい状態としたとき、前記抵抗Ｒ４’の抵抗値をＲ４≧Ｒ４’≧０に設定して計測を行う電流計測方法。
【請求項１３】
前記抵抗Ｒ４’として可変抵抗Ｒ４’’を用い、
前記可変抵抗Ｒ４’’は１０Ω≧Ｒ４’’≧０Ωの値をとる、
請求項１２記載の電流計測方法。
【請求項１４】
前記抵抗Ｒ４’として可変抵抗Ｒ４’’を用い、
前記オペレーショナルアンプの出力電圧に含まれるノイズ量を計算する第１のステップ、
前記ノイズ量がノイズ量の許容値よりも大きい場合、可変抵抗Ｒ４’’の抵抗値を低下させる第２のステップ、
を実行し、前記ノイズ量が前記ノイズ量の許容値以下になるまで、前記第１のステップと前記第２のステップを繰り返す、
請求項１２記載の電流計測方法。
【請求項１５】
前記被測定デバイスは、電解質溶液中に配置されたナノポアデバイスであって、前記ナノポアデバイスに形成されているナノポアをＤＮＡ塩基鎖が通過することによる電流変化を計測する、
請求項１２記載の電流計測方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，電流−電圧変換回路を用いて被測定デバイスに流れる電流信号を電圧信号に変換して計測する電流計測システム，及び電流−電圧変換回路を用いてナノポアデバイスに流れる電流信号を電圧信号に変換して計測するナノポア計測システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
図１２は従来例（例えば，特許文献１，特許文献２）の電流計測システムの構成例を示し，従来例の代表的な電流−電圧変換回路１２０１と，アクセス抵抗１２０６と，被測定デバイス１２０７を含む。【０００３】
電流−電圧変換回路１２０１は，電流検出抵抗１２０２と，直流電圧源１２０３と，オペレーショナルアンプ１２０４から構成され，観測対象の電流信号を電圧信号に変換して出力する。【０００４】
アクセス抵抗１２０６は，電子回路で構成される電流−電圧変換回路１２０１と被測定デバイス１２０７（例えば，ナノポアデバイス）間で電気的な接続を可能にするために配置される媒体（例えば，金属電極と電解質溶液の組み合わせ）が有する抵抗成分を意味する。ここでは便宜的に，この抵抗成分をアクセス抵抗と称する。【０００５】
被測定デバイス１２０７の電気的な等価回路は，被測定デバイス１２０７が内包する抵抗成分１２０８と，コンデンサ成分１２０９の並列接続によって表現され得る。【０００６】
上記構成により，図１２に示す電流計測システムは被測定デバイス１２０７に流れる電流Ｉｐを電流−電圧変換回路１２０１により計測し，特に，被測定デバイス１２０７の状態（特に，抵抗成分１２０８の抵抗値）が変化することに応じて起こる前記電流Ｉｐの変化量を観測することを目的とする。【０００７】
以下，電流検出抵抗１２０２の抵抗値をＲ１（一例として１００ＭΩの値），直流電圧源１２０３の電圧値をＶｂｉａｓ（一例として０．１〜１Ｖの値），オペレーショナルアンプ１２０４のマイナス（−）入力端子の電圧をＶａ，アクセス抵抗１２０６の抵抗値をＲ２（一例として数ｋΩの値），被測定デバイスの抵抗成分１２０８の抵抗値をＲｐ（一例として１００Ｍ〜１ＧΩの値），被測定デバイスのコンデンサ成分１２０９の容量値をＣｂ（一例として数１０ｐ〜数１００ｐＦの値）とし，被測定デバイス１２０７には電圧Ｖｂが印加されるものとして電流計測の原理を説明する。直流電圧源１２０３が発生する電圧Ｖｂｉａｓは既知の一定直流電圧である。【０００８】
オペレーショナルアンプ１２０４は，そのマイナス（−）入力端子とプラス（＋）入力端子の電圧値が等しくなるように出力電圧Ｖｏｕｔを変化させる。従って，電圧Ｖａは直流電圧源１２０３の電圧Ｖｂｉａｓと等しい値に固定される。直流電圧源１２０３の電圧Ｖｂｉａｓは既知の一定直流電圧であるから，電圧Ｖａの値も既知の一定直流電圧Ｖｂｉａｓとなる。電気回路のオームの法則から，アクセス抵抗１２０６と，被測定デバイスの抵抗成分１２０８には，両者の直列合成抵抗値（Ｒ２＋Ｒｐ）に応じた直流電流Ｉｐ（＝Ｖｂｉａｓ／（Ｒ２＋Ｒｐ））が等しく流れることになる。一般的に，オペレーショナルアンプ１２０４の入力インピーダンスは極めて大きいため，オペレーショナルアンプ１２０４のマイナス（−）入力端子には電流が流れ込まない。結果，電流検出抵抗１２０２には前記直流電流Ｉｐ（＝Ｖｂｉａｓ／（Ｒ２＋Ｒｐ））と等しい電流が流れることになる。【０００９】
ここで，アクセス抵抗１２０６の抵抗値Ｒ２と，被測定デバイスの抵抗成分１２０８の抵抗値Ｒｐの間には，通常，Ｒｐ＞＞Ｒ２の関係が成り立っているため，前記の直流電流Ｉｐの値はＶｂｉａｓ／Ｒｐで近似され得る。以上のように，電流Ｉｐを観測することによって，被測定デバイスの抵抗成分１２０８の抵抗値Ｒｐを認識することが可能となり，被測定デバイスの抵抗成分１２０８の抵抗値Ｒｐの変化を，電流Ｉｐの変化を以って認識することが可能となる。電流Ｉｐの観測は，オペレーショナルアンプ１２０４の出力電圧Ｖｏｕｔを観測することによって実現される。具体的には，電気回路のオームの法則に従って，Ｉｐ＝（Ｖｏｕｔ−Ｖｂｉａｓ）／Ｒ1の計算式によって取得される。【００１０】
以下では，電流計測の具体例を被測定デバイス１２０７がナノポアデバイスである場合を例として説明する。【００１１】
図１３は，図１２の被測定デバイス１２０７がナノポアデバイスであるときの電流計測の原理を説明する従来例のナノポア計測システムの構成例を示す図であり，上記した電流−電圧変換回路１２０１と，被測定デバイスであるナノポアデバイス１３０１と，ＫＣｌ等の電解質溶液が満たされたチャンバー１３０２と，電流−電圧変換回路１２０１をチャンバー１３０２内の電解質溶液とナノポアデバイス１３０１に電気的に接続するために用いられる正極電極１３０３と，正極電極１３０３と対向して配置される負極電極１３０４を含む。正極電極１３０３と負極電極１３０４は例えば，Ａｇ／ＡｇＣｌ電極等で形成される。【００１２】
前記図１２に示されたアクセス抵抗１２０６は，図１３では正極電極１３０３及び負極電極１３０４の抵抗成分と，チャンバー１３０２内の電荷質溶液の抵抗成分の直列合成で形成され，その直列合成抵抗値は図１２と同様にＲ２である。チャンバー１３０２内では，前記電解質溶液によって電流Ｉｐの経路が形成される。【００１３】
ナノポアデバイス１３０１は，絶縁基板１３０５と，絶縁基板１３０５に開口されたナノポア１３０６で構成される。ナノポアとは直径がナノメータオーダーの極細空洞孔を意味する。１３０７はナノポア１３０６の等価抵抗であり，図１２の被測定デバイスの抵抗成分１２０８に対応し，その抵抗値はＲｐである。１３０８は絶縁基板１３０５の等価コンデンサであり，図１２の被測定デバイスのコンデンサ成分１２０９に対応し，その容量値はＣｂである。ナノポアの等価抵抗１３０７と絶縁基板の等価コンデンサ１３０８は，図１２に示された被測定デバイスの抵抗成分１２０８と被測定デバイスのコンデンサ成分１２０９と同様に互いに並列に接続され，図１２と同様に電圧Ｖｂが印加される。【００１４】
図１４は、ナノポアの等価抵抗を説明する図である。ナノポアデバイス１３０１はチャンバー１３０２内の電解質溶液に浸された状態で固定され，ナノポア１３０６の内部は図１４に示すように電解質溶液１４０１が浸透した状態になっている。よって，ナノポア１３０６が図１４に示すような断面積Ｓ，高さＬの円柱状の立体構造で形成され，ナノポア内に浸透した電解質溶液の抵抗率がρである場合，ナノポアの等価抵抗１３０７の抵抗値Ｒｐは下記の式で与えられる。【００１５】
【数１】
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【００１６】
再び図１３を参照して，１３０９はチャンバー１３０２内に封入されたＤＮＡ塩基鎖であり，４種の塩基（Ａ塩基，Ｇ塩基，Ｔ塩基，Ｃ塩基）の配列構造で構成される。ナノポア計測システムはＤＮＡ塩基鎖１３０９を構成する塩基配列を解明する目的で使用される。【００１７】
電流−電圧変換回路１２０１によって電圧Ｖａが印加された正極電極１３０３と，グラウンド電位に固定された負極電極１３０４の間に生じる電圧差Ｖａによって，チャンバー１３０２内の電解質溶液には電界が発生し，ＤＮＡ塩基鎖１３０９は正極電極１３０３から負極電極１３０４の方向に，前記電解質溶液中を電気泳動して移動する。【００１８】
ナノポア１３０６の直径は，前記４種の塩基の直径よりも僅かに大きく形成されているため，ＤＮＡ塩基鎖１３０９はナノポア１３０６を通過し負極電極１３０４に到達する。ＤＮＡ塩基鎖１３０９がナノポア１３０６を通過する際，ＤＮＡ塩基鎖１３０９を構成する塩基の体積によってナノポア１３０６内の電流流路の一部が封鎖され，ナノポア１３０６の見かけ上の断面積Ｓが小さくなる。このため，上記のナノポアの等価抵抗１３０７の抵抗値Ｒｐを与える数式から予測されるように，ＤＮＡ塩基鎖１３０９がナノポア１３０６内を通過している間は，ナノポアの等価抵抗１３０７の抵抗値Ｒｐが非封鎖時に比較して大きくなる方向に変化する。これによりＤＮＡ塩基鎖１３０９がナノポア１３０６を通過している間に観測される電流Ｉｐは小さくなる方向に変化する。このときに観測される電流Ｉｐを特に封鎖電流と称する。【００１９】
更に，ＤＮＡ塩基鎖１３０９を構成する各塩基は，その塩基種に応じて僅かながら異なる体積を有する。そのため，塩基種毎にナノポア１３０６内の電流経路の封鎖量が僅かに異なり，封鎖時のＲｐの値，つまりは観測される封鎖電流Ｉｐの値が塩基種毎に僅かに異なることになる。従って，図１４に示したナノポア１３０６の高さＬを塩基一個分の直径と同等の長さに形成した場合，瞬間的に変化する封鎖電流Ｉｐのレベルを観測することで，ＤＮＡ塩基鎖１３０９を構成する塩基配列を一塩基の精度で同定することが可能となる。被測定デバイスがナノポアデバイスの場合，観測される電流Ｉｐのレベルは概ね０．１ｎ〜１０ｎＡ程度である。【００２０】
図１５には，図１２の電流計測システム及び図１３のナノポア計測システムによって観測される理想的な電流Ｉｐの波形の一例が示される（ノイズは含まない）。ここでは，上記電流計測の原理に基づいて観測される電流波形の理想状態の一例を示すことを目的とするため，図１２の被測定デバイスのコンデンサ成分１２０９及び，図１３の絶縁基板の等価コンデンサ１３０８の容量値をＣｂ＝０とすることで，「発明が解決しようとする課題」の項で詳述される電流Ｉｐの波形なまりが無い理想的な状態の電流波形をシミュレーションで発生させた結果を示す。【００２１】
電流ＩｐはＤＮＡ塩基鎖がナノポアを通過していない非封鎖期間に比べて，ＤＮＡ塩基鎖がナノポアを通過している封鎖期間はレベルが小さくなる。封鎖期間内では更に，ナノポアを通過している塩基種（Ａ，Ｇ，Ｔ，Ｃで表記）に応じて封鎖電流Ｉｐのレベルが瞬間的に変化する。上記理想的な状態では，封鎖期間内の封鎖電流Ｉｐの変化は完全な矩形波状で観測される。【００２２】
図１６には，封鎖期間に出現する塩基の数が１００００個の場合に，図１２の電流計測システム及び図１３のナノポア計測システムによって観測される結果を示す。図１６では、封鎖期間の上記理想的な状態の封鎖電流Ｉｐのレベル分布の一例がヒストグラムで示される（ノイズは含まない）。図１５の場合と同様に，図１２の被測定デバイスのコンデンサ成分１２０９及び，図１３の絶縁基板の等価コンデンサ１３０８の容量値はＣｂ＝０である。ヒストグラムには４つの分布が一本線の状態で示され，それぞれが４種の塩基（Ａ塩基，Ｇ塩基，Ｔ塩基，Ｃ塩基）の封鎖電流Ｉｐの真のレベルに対応している。理想的な状態（Ｃｂ＝０）では４種の塩基に対応する封鎖電流Ｉｐのレベルは完全に分離し，封鎖電流Ｉｐのレベルによって４種の塩基が明確に分離（識別）され得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２３】
【特許文献１】米国公開公報  ２０１３／０１８０８６７号
【特許文献２】米国公開公報  ２０１４／００４８４１６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
図１７には，図１２の電流計測システム及び図１３のナノポア計測システムによって観測される電流Ｉｐの波形の一例が示される（ノイズは含まない）。ここでは，前記図１５に示した理想的な電流波形とは異なり，図１２の被測定デバイスのコンデンサ成分１２０９及び，図１３の絶縁基板の等価コンデンサ１３０８がＣｂ＝５００ｐＦの容量値を有し，観測される電流Ｉｐの波形が実際と同様に非理想的な場合を示す。【００２５】
図１７に示されるように，実際に観測される封鎖期間の封鎖電流Ｉｐの波形には，被測定デバイスのコンデンサ成分１２０９及び絶縁基板の等価コンデンサ１３０８の影響によって著しい波形なまりが発生する。波形なまりが大きいと，観測電流のレベル変化を認識することが難しくなり，信号レベルの取りこぼしが起こり問題となる。【００２６】
図１８には，封鎖期間に出現する塩基の数が１００００個の場合に，図１２の電流計測システム及び図１３のナノポア計測システムによって観測される封鎖期間の封鎖電流Ｉｐのレベル分布の一例がヒストグラムで示される（ノイズは含まない）。図１７の場合と同様に，被測定デバイスのコンデンサ成分１２０９及び，絶縁基板の等価コンデンサ１３０８がＣｂ＝５００ｐＦの容量値を有する場合の封鎖電流Ｉｐのレベル分布のヒストグラムが示される。【００２７】
図１８では，図１６に示した理想的なレベル分布の場合とは明らかに異なり，封鎖電流Ｉｐのレベルが，図１６に示された真の塩基レベルの周辺に分散し，４つの塩基レベル間に多大な重なりが生じている様子が確認される。この封鎖電流Ｉｐの分散は，図１７で観測された封鎖電流Ｉｐが塩基レベル間を遷移する際に生じる波形なまりによって生じる。４つの塩基種の識別は封鎖期間に観測された封鎖電流Ｉｐのレベルを閾値判定して実施するため，封鎖電流Ｉｐの分散は塩基種識別性能の劣化を招き問題となる。【００２８】
前記したように封鎖電流Ｉｐの波形なまりは，図１２の被測定デバイスのコンデンサ成分１２０９及び，図１３の絶縁基板の等価コンデンサ１３０８の影響によって生じる。【００２９】
図１９には，図１２の電流計測システム及び図１３のナノポア計測システムによって観測される非封鎖期間（ＤＮＡ塩基鎖がナノポアを通過していない期間）の電流Ｉｐのノイズ波形の一例が示される。図１７，図１８の場合と同様に，被測定デバイスのコンデンサ成分１２０９及び，絶縁基板の等価コンデンサ１３０８の容量値はＣｂ＝５００ｐＦである。図１９に示すノイズ波形はノイズ量の大きさを表す標準偏差が２９３ｐＡである。ノイズに関しては，実施例で本発明との関連が詳述される。【００３０】
以下では，図１２を参照して封鎖電流Ｉｐの波形なまりが発生する原因について詳述する。【００３１】
電流Ｉｐの値が変化するとアクセス抵抗１２０６の電圧が変化する。この際，「背景技術」の項で説明したように，電圧Ｖａは直流電圧源１２０３の電圧Ｖｂｉａｓと同じ値に固定されているため電圧Ｖａは変化できない。そのため，アクセス抵抗１２０６の電圧変化は電圧Ｖｂを変化させることで実施される。電圧Ｖｂの変化は被測定デバイスのコンデンサ成分１２０９の電圧が変化することを意味し，結果として，電流Ｉｐの変化が被測定デバイスのコンデンサ成分１２０９の電荷量の変化（電荷量の充放電）を生じさせることになる。コンデンサの充放電は電気回路を流れる電流で賄われるため，電流Ｉｐは被測定デバイスのコンデンサ成分１２０９の充放電が終了する時間まで最終値（真の値）へ到達することができない。このため，急峻性が失われたなだらかな電流応答（波形なまり）が生じてしまう。【００３２】
ここで，電荷量Ｑとコンデンサ容量Ｃ，電圧Ｖ，電流Ｉ，時間ｔの関係を表す一般式Ｑ＝Ｃ×Ｖ＝Ｉ×ｔから，被測定デバイスのコンデンサ成分１２０９の容量値Ｃｂが大きい程，電流Ｉｐが変化した際のコンデンサ成分１２０９の電荷量の変化が大きくなり，電荷量の充放電にかかる時間が長くなるため，電流Ｉｐの波形なまりが大きく表れることになる。また，封鎖電流Ｉｐの１塩基当たりのレベル継続時間が，被測定デバイスのコンデンサ成分１２０９の充放電が終了する時間に比べて同等以下に短い場合，波形なまりの影響はより大きく封鎖電流Ｉｐの観測波形に表れることになる。これらの要因により，塩基レベルの変化が認識できなくなる問題や，測定誤差による塩基レベルの分散が大きくなる問題が生じ，塩基種識別の性能が劣化する。【００３３】
上記した原理から，波形なまりが発生する根本的な原因は，電流Ｉｐが変化する際に，大きな容量Ｃｂを持つコンデンサ成分１２０９が接続された信号ライン上の電圧Ｖｂが変化するためであると言える。一方で，電圧Ｖａが発生する信号ライン上には，通常大きな容量のコンデンサ成分は存在しない。従って，電圧Ｖｂの値を固定化し，代わりに電流Ｉｐが変化する際に電圧Ｖａの値を変化させることが可能になれば，電流Ｉｐの波形なまりは十分に小さくなり，波形なまりによる観測電流Ｉｐの信号劣化は大きく改善されると考えられる。【００３４】
上記した電流Ｉｐに波形なまりが発生する根本的な原因は，図１３のナノポア計測システムにおいても同様である。【００３５】
本発明の目的は，上記の電圧Ｖｂ（すなわち，被測定デバイスに印加される電圧）の値を固定化し，代わりに電流Ｉｐが変化する際に電圧Ｖａの値を変化させることが可能な電流−電圧変換回路の技術を提供することにより，観測電流の波形なまりが小さい電流計測システムを提供することにある。【００３６】
本発明の別の目的は、上記した電流−電圧変換回路の技術を適用することにより，塩基種識別性能が改善されたナノポア計測システムを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００３７】
本願において開示される発明のうち代表的なものの概要を簡単に説明すれば下記の通りである。【００３８】
本発明の一側面は、抵抗ＲｐとコンデンサＣｂの並列接続で電気的な等価回路が形成される被測定デバイスとアクセス抵抗Ｒ２を有し，アクセス抵抗Ｒ２の端子１が被測定デバイスに直列に接続される系を測定対象とし、被測定デバイスに流れる電流を計測する電流計測システムである。この電流計測システムは、オペレーショナルアンプと３つの抵抗（Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４’）と直流電圧源から構成され、抵抗Ｒ１がオペレーショナルアンプの第１の入力端子とオペレーショナルアンプの出力端子間に接続され，抵抗Ｒ３がオペレーショナルアンプの第２の入力端子とオペレーショナルアンプの出力端子間に接続され，抵抗Ｒ４’の端子１がオペレーショナルアンプの第２の入力端子に接続され，抵抗Ｒ４’の端子２が直流電圧源に接続され，アクセス抵抗Ｒ２の端子２がオペレーショナルアンプの第１の入力端子に接続される。そして、抵抗Ｒ４’として可変抵抗素子Ｒ４’’を用いたものである。【００３９】
本発明の他の一側面は、抵抗ＲｐとコンデンサＣｂの並列接続で電気的な等価回路が形成される被測定デバイスとアクセス抵抗Ｒ２を有し，アクセス抵抗Ｒ２の端子１が被測定デバイスに直列に接続される測定対象と、被測定デバイスに流れる電流を計測する電流−電圧変換回路を有する電流計測システムである。このシステムでは、電流−電圧変換回路は、オペレーショナルアンプと３つの抵抗（Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４’）と直流電圧源から構成され、抵抗Ｒ１がオペレーショナルアンプの第１の入力端子とオペレーショナルアンプの出力端子間に接続され，抵抗Ｒ３がオペレーショナルアンプの第２の入力端子とオペレーショナルアンプの出力端子間に接続され，抵抗Ｒ４’の端子１がオペレーショナルアンプの第２の入力端子に接続され，抵抗Ｒ４’の端子２が直流電圧源に接続され，アクセス抵抗Ｒ２の端子２がオペレーショナルアンプの第１の入力端子に接続され，抵抗Ｒ１とアクセス抵抗Ｒ２の抵抗比と，抵抗Ｒ３と抵抗Ｒ４の抵抗比が等しい状態としたとき、抵抗Ｒ４’の抵抗値をＲ４≧Ｒ４’≧０に設定する。【００４０】
本発明のさらに他の一側面は、抵抗ＲｐとコンデンサＣｂの並列接続で電気的な等価回路が形成される被測定デバイスとアクセス抵抗Ｒ２を有し，アクセス抵抗Ｒ２の端子１が被測定デバイスに直列に接続される系を測定対象とし、被測定デバイスに流れる電流を計測する電流計測方法である。この方法で、計測に用いる電流計測システムは、オペレーショナルアンプと３つの抵抗（Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４’）と直流電圧源から構成され、抵抗Ｒ１がオペレーショナルアンプの第１の入力端子とオペレーショナルアンプの出力端子間に接続され，抵抗Ｒ３がオペレーショナルアンプの第２の入力端子とオペレーショナルアンプの出力端子間に接続され，抵抗Ｒ４’の端子１がオペレーショナルアンプの第２の入力端子に接続され，抵抗Ｒ４’の端子２が直流電圧源に接続され，アクセス抵抗Ｒ２の端子２がオペレーショナルアンプの第１の入力端子に接続された電流計測システムである。そして，
記抵抗Ｒ１とアクセス抵抗Ｒ２の抵抗比と，抵抗Ｒ３と抵抗Ｒ４の抵抗比が等しい状態としたとき、抵抗Ｒ４’の抵抗値をＲ４≧Ｒ４’≧０に設定して計測を行う。【００４１】
本発明のさらに他の一側面では、抵抗ＲｐとコンデンサＣｂの並列接続で電気的な等価回路が形成される被測定デバイスとアクセス抵抗Ｒ２を有し，アクセス抵抗Ｒ２の端子１が被測定デバイスに直列に接続される系において，オペレーショナルアンプと３つの抵抗（Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４’）と直流電圧源から構成され、抵抗Ｒ１がオペレーショナルアンプのマイナス入力端子とオペレーショナルアンプの出力端子間に接続され，抵抗Ｒ３がオペレーショナルアンプのプラス入力端子とオペレーショナルアンプの出力端子間に接続され，抵抗Ｒ４’の端子１がオペレーショナルアンプのプラス入力端子に接続され，抵抗Ｒ４’の端子２が直流電圧源に接続される電流−電圧変換回路を具備し，アクセス抵抗Ｒ２の端子２がオペレーショナルアンプのマイナス入力端子に接続され，被測定デバイスに流れる電流を計測する電流計測システムである。このシステムでは，抵抗Ｒ１とアクセス抵抗Ｒ２の抵抗比と，抵抗Ｒ３と抵抗Ｒ４’の抵抗比が等しい状態から抵抗Ｒ４’の抵抗値を可変することで，アクセス抵抗Ｒ２の端子１に発生する電圧を直流電圧源の電圧に等しい電圧に固定化，若しくは直流電圧源の電圧から所望の値だけシフトした電圧に半固定化し，電流に発生する波形なまりの量とノイズの量を調整することを特徴とする。
【発明の効果】
【００４２】
本願において開示される発明の効果を簡単に説明すれば下記の通りである。【００４３】
すなわち，本発明の技術を適用することにより，電流の観測信号の波形なまりが改善され，結果として，高精度な電流計測システム，または塩基種識別性能が改善されたナノポア計測システムを提供することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】ＤＮＡシーケンサの原理を説明する原理図である。
【図２】本発明の実施例にかかる電流計測システムの構成例を示すブロック図である。
【図３】本発明の実施例にかかる電流計測システムによって観測される電流波形の一例を示す波形図である。
【図４】本発明の実施例にかかる電流計測システムによって封鎖期間に観測される封鎖電流のレベル分布の一例を示したヒストグラムである。
【図５】本発明の実施例にかかる電流計測システムによって観測されるノイズ波形の一例を示す波形図である。
【図６】本発明の実施例にかかるナノポア計測システムの構成例を示すブロック図である。
【図７】本発明の実施例にかかる電流計測システムの別の構成例を示すブロック図である。
【図８】本発明の実施例にかかる抵抗値選択手段の構成例を示す説明図である。
【図９】本発明の実施例にかかる可変抵抗の構成例を示すブロック図である。
【図１０】ノイズを含む観測電流の波形の一例を示す波形図である。
【図１１】本発明の実施例にかかるナノポア計測システムの別の構成例を示すブロック図である。
【図１２】従来例の電流計測システムの構成例を示すブロック図である。
【図１３】従来例のナノポア計測システムの構成例を示すブロック図である。
【図１４】ナノポアの等価抵抗を説明する原理図である。
【図１５】電流計測システムによって観測される理想的な電流波形の一例を示す波形図である。
【図１６】封鎖期間に観測される封鎖電流の理想的なレベル分布の一例を示したヒストグラムである。
【図１７】従来例の電流計測システムによって観測される非理想的な電流波形の一例を示す波形図である。
【図１８】従来例の電流計測システムによって封鎖期間に観測される封鎖電流の非理想的なレベル分布の一例を示したヒストグラムである。
【図１９】従来例の電流計測システムによって観測されるノイズ波形の一例を示す波形図である。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
以下、実施の形態について、図面を用いて詳細に説明する。ただし、本発明は以下に示す実施の形態の記載内容に限定して解釈されるものではない。本発明の思想ないし趣旨から逸脱しない範囲で、その具体的構成を変更し得ることは当業者であれば容易に理解される。
【００４６】
以下に説明する発明の構成において、同一部分又は同様な機能を有する部分には同一の符号を異なる図面間で共通して用い、重複する説明は省略することがある。
【００４７】
本明細書等における「第１」、「第２」、「第３」などの表記は、構成要素を識別するために付するものであり、必ずしも、数または順序を限定するものではない。また、構成要素の識別のための番号は文脈毎に用いられ、一つの文脈で用いた番号が、他の文脈で必ずしも同一の構成を示すとは限らない。また、ある番号で識別された構成要素が、他の番号で識別された構成要素の機能を兼ねることを妨げるものではない。
【００４８】
図面等において示す各構成の位置、大きさ、形状、範囲などは、発明の理解を容易にするため、実際の位置、大きさ、形状、範囲などを表していない場合がある。このため、本発明は、必ずしも、図面等に開示された位置、大きさ、形状、範囲などに限定されない。
【００４９】
本明細書で引用した刊行物、特許および特許出願は、そのまま本明細書の説明の一部を構成する。
【００５０】
本明細書において単数形で表される構成要素は、特段文脈で明らかに示されない限り、複数形を含むものとする。
【００５１】
図１は本実施例の電流計測システム，ナノポア計測システムにより実現されるＤＮＡシーケンサの原理を説明する図である。その測定原理は，基本的には「背景技術」で説明したものと同様である。図１(a)に示すように、ＤＮＡ塩基鎖１０１が絶縁基板１０３に形成されたナノポア１０２を通過する際に、正電極１０５と負電極１０６間で発生する封鎖電流（イオン電流１０４）の値を電流−電圧変換回路２０１で観測する。図１(b)に横軸に時間をとり、縦軸にイオン電流１０４の値を示す。図１(b)に示すように、観測された封鎖電流のレベルにより塩基の種別を同定するものである。なお、ナノポア１０２は、チャンバー１０７内の電解質溶液１０８中に配置される。
【実施例１】
【００５２】
図２は本実施例の電流計測システムの構成例を示すブロック図であり，電流−電圧変換回路２０１と，アクセス抵抗２０８と，被測定デバイス２０９で構成される。【００５３】
電流−電圧変換回路２０１は，電流検出抵抗２０２と，抵抗２０３，２０４と，直流電圧源２０５と，オペレーショナルアンプ２０６で構成される。各種の抵抗は，抵抗素子で構成してもよいし、寄生抵抗を利用してもよい。電流−電圧変換回路２０１は，観測対象の電流信号を電圧信号に変換して出力し，更にアクセス抵抗２０８の端子電圧Ｖｂを抵抗２０４に接続された直流電圧源２０５の電圧と等しい値に固定化，または直流電圧源２０５の電圧から所望の値だけシフトした値に半固定化する機能を有する。【００５４】
アクセス抵抗２０８は，電子回路で構成される電流−電圧変換回路２０１と被測定デバイス２０９間で電気的な接続を可能にするために配置される媒体（例えば，金属電極と電解質溶液の組み合わせ）が有する抵抗成分を意味する。ここでは便宜的に，この抵抗成分をアクセス抵抗と称する。【００５５】
被測定デバイス２０９としては，実施例２で説明するナノポアデバイス等が代表例として挙げられ，その電気的な等価回路は被測定デバイス２０９の抵抗成分２１０とコンデンサ成分２１１が並列に接続された構成で与えられる。【００５６】
電流−電圧変換回路２０１と被測定デバイス２０９は，アクセス抵抗２０８を介して電気的に直列に接続される。【００５７】
上記構成により，図２に示す電流計測システムは被測定デバイス２０９に流れる電流Ｉｐを電流−電圧変換回路２０１により計測し，特に，被測定デバイス２０９の状態（特に，抵抗成分２１０の抵抗値）が変化することに応じて起こる電流Ｉｐの変化量を観測することを目的とする。【００５８】
以下では，アクセス抵抗２０８の抵抗値をＲ２，電流検出抵抗２０２の抵抗値をＲ１，抵抗２０３の抵抗値をＲ３，抵抗２０４の抵抗値をＲ４’，直流電圧源２０５の電圧値をＶｂｉａｓとして電流−電圧変換回路２０１の動作を説明する。Ｖｂｉａｓは既知の一定直流電圧である。ナノポアデバイスを想定した場合の抵抗値の例としては、５００ＭΩ≧Ｒ１≧５０ＭΩ，５００ｋΩ≧Ｒ３≧５０ｋΩ，１０Ω≧Ｒ４’≧０Ω程度が想定される。【００５９】
オペレーショナルアンプの一般的な動作によって，オペレーショナルアンプ２０６は，そのマイナス（−）入力端子への入力電圧Ｖａと，プラス（＋）入力端子への入力電圧Ｖａ’が等しくなるように出力電圧Ｖｏｕｔを変化させる。従って，電圧Ｖａと電圧Ｖａ’は等しい値になる。【００６０】
オペレーショナルアンプ２０６の入力インピーダンスは一般的に極めて大きいため，そのマイナス（−）入力端子とプラス（＋）入力端子には電流が流れ込まない。そのため，アクセス抵抗２０８と電流検出抵抗２０２には等しい電流が流れ，抵抗２０４と抵抗２０３にも等しい電流が流れる。これを加味して，アクセス抵抗２０８，電流検出抵抗２０２に対して電気回路のオームの法則を適用すると以下の電圧式が得られる。【００６１】
【数２】
2017002221.tif 000004
【００６２】
同様に，抵抗２０４，２０３に対して電気回路のオームの法則を適用すると以下の電圧式が得られる。【００６３】
【数３】
2017002221.tif 000005
【００６４】
電圧Ｖａと電圧Ｖａ’が等しいことを加味して上記の２式を解くと以下のように電圧Ｖｂの値を与える式が得られる。【００６５】
【数４】
2017002221.tif 000006
【００６６】
ここで，電流−電圧変換回路２０１は以下の条件で設計されるものとする。すなわち，  【００６７】
【数５】
2017002221.tif 000007
【００６８】
但し，０≦Δ≦Ｒ４である。この条件を適用することによって，上記の電圧Ｖｂの値を与える式は以下のように変更される。すなわち，【００６９】
【数６】
2017002221.tif 000008
である。【００７０】
電流−電圧変換回路２０１の設計条件に，更に，Ｒ３＞＞Ｒ４，且つ（Ｒ３＋Ｒ４）／Δ＞＞１を加えると，上記の電圧Ｖｂの値を与える式は以下のように簡略化される。すなわち，【００７１】
【数７】
2017002221.tif 000009
である。【００７２】
ここで，Δの値を０からＲ４の範囲で可変（すなわち，Ｒ４’の抵抗値をＲ４から０の範囲で可変）することによって，電圧Ｖｂ（すなわち，被測定デバイス２０９に印加される電圧）はＶｂｉａｓからＶｂｉａｓ−Ｒ４／Ｒ３×Ｖｏｕｔの範囲で変化することになる。【００７３】
Δ＝０（すなわち，Ｒ４’＝Ｒ４）の場合，Ｖｂ＝Ｖｂｉａｓとなり，アクセス抵抗２０８の端子電圧Ｖｂ（すなわち，被測定デバイス２０９に印加される電圧）は直流電圧源２０５の電圧Ｖｂｉａｓと等しい値に固定化される。【００７４】
０＜Δ≦Ｒ４（すなわち，Ｒ４＞Ｒ４’≧０）の場合，Ｖｂ＝Ｖｂｉａｓ−Δ／Ｒ３×Ｖｏｕｔとなり，アクセス抵抗２０８の端子電圧Ｖｂ（すなわち，被測定デバイス２０９に印加される電圧）は直流電圧源２０５の電圧Ｖｂｉａｓから−Δ／Ｒ３×Ｖｏｕｔだけシフトした値に半固定化される。ここで，電圧Ｖｂは−Δ／Ｒ３×Ｖｏｕｔの作用によって，Ｖｏｕｔの値が変化する毎に，既知の一定直流電圧Ｖｂｉａｓから僅かに変動する，所謂，半固定の電圧状態となり，設定するΔの値によって半固定の度合いは変化する。【００７５】
以上のように，Δの値（すなわち，Ｒ４’の抵抗値）を調整することにより，アクセス抵抗２０８の端子電圧Ｖｂ（すなわち，被測定デバイス２０９に印加される電圧）の値を半固定状態から固定状態まで調整することが可能となる。尚，電流検出抵抗２０２，アクセス抵抗２０８，抵抗２０３，抵抗２０４の抵抗値の一例としては，Ｒ１＝１００ＭΩ，Ｒ２＝５ｋΩ，Ｒ３＝１００ｋΩ，Ｒ４’＝０〜５Ωである。【００７６】
Δ＝０（すなわち，Ｒ４’＝Ｒ４）の条件で電圧Ｖｂが固定化される場合，電流Ｉｐが変化する際に起こるアクセス抵抗２０８の電圧変化は，全て電圧Ｖａが変化することによって成し遂げられる。これにより，電流Ｉｐが変化する際に，被測定デバイス２０９のコンデンサ成分２１１の電圧（電荷量）は変化しないため，被測定デバイス２０９のコンデンサ成分２１１では電流Ｉｐの波形なまりの原因となる電荷の充放電動作が起こらない。一方，電圧Ｖａが発生する信号ライン上には，通常大きな容量のコンデンサ成分は存在しないので，従来の電流計測システムで問題となっていた電流Ｉｐの波形なまりは著しく改善されることになる。【００７７】
０＜Δ≦Ｒ４（すなわち，Ｒ４＞Ｒ４’≧０）の条件で電圧Ｖｂが半固定化される場合，Δ＝０の場合とは多少異なり，電圧Ｖｂが完全な固定状態ではなく半固定状態であるため，電流Ｉｐが変化する際に起こるアクセス抵抗２０８の電圧変化は，大半は電圧Ｖａの変化によって賄われるものの，電圧Ｖｂにも僅かな電圧変動が生じる。これにより，電流Ｉｐが変化する際に，被測定デバイス２０９のコンデンサ成分２１１の電圧（電荷量）には僅かな変動が生じ，被測定デバイス２０９のコンデンサ成分２１１では，電流Ｉｐの波形なまりの原因となる電荷の充放電動作が僅かに起こることになる。上記したようにΔの設定値によって電圧Ｖｂの半固定の度合いは変化するため，Δの値を調整することで，電流Ｉｐに発生する波形なまりの度合いを制御することが可能となる。【００７８】
以下では，「発明が解決しようとする課題」の項で説明した，観測電流の波形なまりが非常に大きく非理想的な場合の図１７，図１８，図１９の条件と同様に，被測定デバイス２０９のコンデンサ成分２１１がＣｂ＝５００ｐＦの容量値を有する場合に，本実施例の電流計測システムによって観測される電流Ｉｐの波形，封鎖電流Ｉｐのレベル分布，電流Ｉｐのノイズについて説明する。【００７９】
図３には，抵抗２０４の抵抗値Ｒ４’（すなわち，Δの値）を変えたときに，本実施例の電流計測システムによって観測される電流Ｉｐの波形の一例が示される（ノイズは含まない）。【００８０】
Ｒ４’＝Ｒ４（すなわち，Δ＝０）の場合，封鎖期間の封鎖電流Ｉｐは，被測定デバイス２０９のコンデンサ成分２１１がＣｂ＝５００ｐＦの大きな容量値を有しているにも関わらず，Ｃｂ＝０で理想的な封鎖電流の状態を示す図１５と同様に，急峻な矩形波状の変化を示し，図１７に見られた波形なまりは完全に消失する。この状態では、理論的には、図２のＶｂは直流電圧源２０５の電圧Ｖｂｉａｓと等しい値に固定化されている。【００８１】
そして，Ｒ４’＝Ｒ４×３／４（すなわち，Δ＝Ｒ４×１／４），Ｒ４’＝Ｒ４×１／２（すなわち，Δ＝Ｒ４×１／２）のように，抵抗２０４の抵抗値Ｒ４’が小さくなるに従い，封鎖電流Ｉｐに発生する波形なまりの量は増加していく。これは、図２のＶｂが直流電圧源２０５の電圧Ｖｂｉａｓに半固定化されている状態である。すなわち、Ｖｂが電圧Ｖｂｉａｓに完全には固定されていないが、その近傍の値に制限されている。【００８２】
Ｒ４’＝０（すなわち，Δ＝Ｒ４）では、ついに図１７に示した従来例と同等の波形なまりが電流Ｉｐに発生するようになる。上記のように，電流Ｉｐの波形なまりの量は，抵抗２０４の抵抗値Ｒ４’が小さくなる程大きくなる。【００８３】
図４には，封鎖期間に出現する塩基の数が１００００個の場合に，抵抗２０４の抵抗値Ｒ４’（すなわち，Δの値）を変えたときに，本実施例の電流計測システムによって観測される封鎖期間の封鎖電流Ｉｐのレベル分布の一例がヒストグラムで示される（ノイズは含まない）。【００８４】
Ｒ４’＝Ｒ４（すなわち，Δ＝０）の場合，封鎖期間の封鎖電流Ｉｐのレベル分布は，Ｃｂ＝０で理想的な封鎖電流のレベル分布を示す図１６と同様に，４つの分布が一本線の状態で示され，４種の塩基に対応する封鎖電流Ｉｐのレベルが完全に分離し，図１８に見られたレベル分布の分散は完全に消失する。そして，Ｒ４’＝Ｒ４×３／４（すなわち，Δ＝Ｒ４×１／４），Ｒ４’＝Ｒ４×１／２（すなわち，Δ＝Ｒ４×１／２）のように，抵抗２０４の抵抗値Ｒ４’が小さくなるに従い，封鎖電流Ｉｐのレベル分布の分散は増加していき，Ｒ４’＝０（すなわち，Δ＝Ｒ４）ではついに図１８に示した従来例と同等のレベル分布の分散が封鎖電流Ｉｐに発生するようになる。上記のように，封鎖電流Ｉｐのレベル分布の分散は，抵抗２０４の抵抗値Ｒ４’が小さくなる程大きくなる。【００８５】
図５には，抵抗２０４の抵抗値Ｒ４’（すなわち，Δの値）を変えたときに，本実施例の電流計測システムによって観測される非封鎖期間（ＤＮＡ塩基鎖がナノポアを通過していない期間）の電流Ｉｐのノイズ波形の一例が示される。【００８６】
Ｒ４’＝Ｒ４（すなわち，Δ＝０）の場合，ノイズ量の大きさを示す標準偏差は４９５ｐＡ（図１９の従来例に比べて１．７倍）である。すなわち、図２のＶｂが直流電圧源２０５の電圧Ｖｂｉａｓと等しい値に固定化されている場合、大きなノイズ成分が観測される。【００８７】
そして，Ｒ４’＝Ｒ４×３／４（すなわち，Δ＝Ｒ４×１／４），Ｒ４’＝Ｒ４×１／２（すなわち，Δ＝Ｒ４×１／２）のように，抵抗２０４の抵抗値Ｒ４’が小さくなるに従い，ノイズの標準偏差は４３４ｐＡ（図１９の従来例に比べて１．５倍），３７８ｐＡ（図１９の従来例に比べて１．３倍）という具合に減少していく。これは、図２のＶｂが直流電圧源２０５の電圧Ｖｂｉａｓに半固定化されている状態である。【００８８】
Ｒ４’＝０（すなわち，Δ＝Ｒ４）ではついに図１９に示した従来例と同等の標準偏差である２９３ｐＡまで減少するようになる。上記のように，電流Ｉｐのノイズ量は，抵抗２０４の抵抗値Ｒ４’が小さくなる程小さくなる。【００８９】
以上のように，本実施例の電流計測システムによれば，電流−電圧変換回路２０１内の抵抗２０４の抵抗値Ｒ４’を０≦Ｒ４’≦Ｒ４の範囲で調整することで，観測電流Ｉｐに発生する波形なまりの量とノイズの量を段階的に変化させることが可能となり，抵抗２０４の抵抗値Ｒ４’を大きく設定する程，観測電流Ｉｐの波形なまりは小さくなるが，反面，ノイズ量は増加し，抵抗２０４の抵抗値Ｒ４’を小さく設定する程，観測電流Ｉｐの波形なまりは大きくなるが，反面，ノイズ量は減少する。つまり，波形なまりの改善量が大きい程，観測信号に含まれるノイズの量は増加する。【００９０】
これは，本実施例の電流計測システムが，波形なまりによる信号の劣化とノイズによる信号の劣化を交換する能力を有することを意味する。従って，本実施例の電流計測システムによれば，例えば，ノイズによる性能劣化にマージンがある一方で，観測電流のレベル継続時間が短く波形なまりによる性能劣化が著しく現れるような場合に，波形なまりの改善量を調整し低減する代償として，少量のノイズ増加を受け入れることで電流計測システムのトータル性能を向上することが可能となる。【００９１】
尚，観測電流Ｉｐに発生するノイズの量は，特許文献１，特許文献２でも記述されているように，被測定デバイス２０９のコンデンサ成分２１１の容量値Ｃｂが大きくなる程，大きくなる。つまり，観測電流Ｉｐに発生する波形なまりの量とノイズの量は，被測定デバイス２０９のコンデンサ成分２１１の容量値Ｃｂが大きくなる程，大きくなる。【００９２】
最後に、抵抗値Ｒ４’の上限のＲ４は理想値であるが、波形なまりに影響がなければ、所定範囲の誤差は実施例の効果に影響しないと考えられる。
【実施例２】
【００９３】
図６は本実施例のナノポア計測システムの構成例を示すブロック図であり，実施例１で説明した電流−電圧変換回路２０１と，ナノポアデバイス６０１と，チャンバー６０２と，正極電極６０３と，負極電極６０４で構成される。【００９４】
ナノポアデバイス６０１は，図２の被測定デバイス２０９に対応し，絶縁基板６０５と，絶縁基板６０５に開口されたナノポア６０６で構成される。ナノポアとは直径がナノメータオーダーの極細空洞孔を意味する。６０７はナノポア６０６の等価抵抗であり，図２の被測定デバイスの抵抗成分２１０に対応し，その抵抗値はＲｐである。６０８は絶縁基板６０５の等価コンデンサであり，図２の被測定デバイスのコンデンサ成分２１１に対応し，その容量値はＣｂである。ナノポアの等価抵抗６０７と絶縁基板の等価コンデンサ６０８は，図２に示された被測定デバイスの抵抗成分２１０と被測定デバイスのコンデンサ成分２１１と同様に互いに並列に接続され，図２と同様に電圧Ｖｂが印加される。【００９５】
チャンバー６０２の内部は，ＫＣｌ等の電解質溶液で満たされ，チャンバー６０２内では，前記電解質溶液によって電流Ｉｐの経路が形成される。【００９６】
正極電極６０３は，例えば，Ａｇ／ＡｇＣｌ電極等で形成され，電流−電圧変換回路２０１をチャンバー６０２内の電解質溶液とナノポアデバイス６０１に電気的に接続する。【００９７】
負極電極６０４は，正極電極６０３と対向して配置され，正極電極６０３と同様にＡｇ／ＡｇＣｌ電極等で形成される。【００９８】
図２に示されたアクセス抵抗２０８は，図６では正極電極６０３及び負極電極６０４の抵抗成分と，チャンバー６０２内の電荷質溶液の抵抗成分の直列合成で形成され，その直列合成抵抗値は図２のアクセス抵抗２０８と同様にＲ２である。【００９９】
６０９はチャンバー６０２内に封入されたＤＮＡ塩基鎖であり，４種の塩基（Ａ塩基，Ｇ塩基，Ｔ塩基，Ｃ塩基）の配列構造で構成される。図６のナノポア計測システムはＤＮＡ塩基鎖６０９を構成する塩基配列を解明する目的で使用される。【０１００】
図６による観測電流Ｉｐの計測原理は，「背景技術」の項で説明した図１３による観測電流Ｉｐの計測原理と同様であるため，ここでは詳細な説明を割愛する。【０１０１】
図６のナノポアの等価抵抗６０７と絶縁基板の等価コンデンサ６０８に印加される電圧Ｖｂは，実施例１で説明した原理により，図２の直流電圧源２０５の電圧Ｖｂｉａｓと等しい値に固定化，または直流電圧源２０５の電圧Ｖｂｉａｓから所望の値だけシフトした値に半固定化される。これにより，実施例１で説明した原理と同様にして，電流−電圧変換回路２０１内の抵抗２０４の抵抗値Ｒ４’を０≦Ｒ４’≦Ｒ４の範囲で調整することで，電流Ｉｐに発生する波形なまりの量とノイズの量を段階的に制御することが可能となる。【０１０２】
以上のように，本実施例のナノポア計測システムは，実施例１の電流計測システムと同様に，波形なまりによる信号の劣化とノイズによる信号の劣化を交換する能力を有し，例えば，ノイズによる性能劣化にマージンがある一方で，封鎖電流の１塩基当たりのレベル継続時間が短く波形なまりによる性能劣化が著しく現れるような場合に，波形なまりの改善量を調整し低減する代償として，少量のノイズ増加を受け入れることでナノポア計測システムのトータル性能を向上することが可能となる。 
【実施例３】
【０１０３】
図７は本実施例の電流計測システムの別の構成例を示すブロック図である。この実施例では、抵抗Ｒ４’として可変抵抗Ｒ４’’を用い、抵抗値を調整する。この構成により、観測電流Ｉｐに発生する波形なまりの量とノイズの量を、測定前あるいは測定中に動的に調整可能とする。【０１０４】
図７のシステムは、電流−電圧変換回路７０１と，アクセス抵抗２０８と，抵抗値選択回路（手段）７０２とを有し、測定対象として被測定デバイス２０９を有する。【０１０５】
電流−電圧変換回路７０１は，電流検出抵抗２０２と，抵抗２０３と，可変抵抗７０４と，直流電圧源２０５と，オペレーショナルアンプ２０６で構成され，観測対象の電流信号を電圧信号に変換して出力し，更にアクセス抵抗２０８の端子電圧Ｖｂを可変抵抗７０４に接続された直流電圧源２０５の電圧と等しい値に固定化，または直流電圧源２０５の電圧から所望の値だけシフトした値に半固定化する機能を有する。【０１０６】
アクセス抵抗２０８は，電子回路で構成される電流−電圧変換回路７０１と被測定デバイス２０９間で電気的な接続を可能にするために配置される媒体（例えば，金属電極と電解質溶液の組み合わせ）が有する抵抗成分を意味する。ここでは便宜的に，この抵抗成分をアクセス抵抗と称する。【０１０７】
被測定デバイス２０９としては，実施例４で説明するナノポアデバイス等が代表例として挙げられ，その電気的な等価回路は被測定デバイス２０９の抵抗成分２１０とコンデンサ成分２１１が並列に接続された構成で与えられる。【０１０８】
電流−電圧変換回路７０１と被測定デバイス２０９は，アクセス抵抗２０８を介して電気的に直列に接続される。【０１０９】
図８により本実施例における抵抗値の選択手法を説明する。図８(a)は本実施例の抵抗値選択回路７０２の構成例を示すブロック図であり，アンチエリアシングフィルタ８０１と，アナログ−デジタル変換部（変換手段）８０２と，ノイズ量計算部（計算手段）８０３と，比較部（比較手段）８０４で構成される。【０１１０】
アンチエリアシングフィルタ８０１は，電流−電圧変換回路７０１の出力電圧Ｖｏｕｔを入力し，サンプリング定理に則してアナログ−デジタル変換部８０２のサンプリング周波数の１／２以上の周波数帯に存在する不要信号成分をＶｏｕｔから排除して出力する。【０１１１】
アナログ−デジタル変換部８０２は，アンチエリアシングフィルタ８０１の出力電圧を入力して，これをデジタル信号に変換して出力する。【０１１２】
図１０には、ノイズを含む観測電流の波形の一例示した。ノイズ量計算部８０３は，観測電流Ｉｐが比較的安定した期間（例えば，図１０に示した非封鎖期間内の任意の区間，図１０の波形にはノイズが含まれる）を選定して，その期間の信号の標準偏差をデジタル演算で計算し，これをノイズ量として出力する。【０１１３】
比較部８０４は，ノイズ量計算手段８０３が出力したノイズ量を，予め設定されたノイズ量の許容値と比較して，両者の大小関係に応じた設定信号（例えば，３ｂｉｔのデジタル値｛ｓ２，ｓ１，ｓ０｝）を出力する。【０１１４】
設定信号は，ノイズ量計算部８０３が出力したノイズ量がノイズ量の許容値よりも大きい場合は現状の値に１が加えられて出力され，ノイズ量計算部８０３が出力したノイズ量がノイズ量の許容値以下の場合は現状の値が維持されて出力される。ここで生成される設定信号｛ｓ２，ｓ１，ｓ０｝が抵抗値選択手段７０２の出力信号として電流−電圧変換回路７０１内の可変抵抗７０４へ供給される。【０１１５】
図８の構成では、アナログ−デジタル変換部８０２と，ノイズ量計算部８０３と，比較部８０４は、専用の回路で構成した。ただし、これは一例であって、これらの一部または全部をFPGA（Field Programmable Gate Array）、ASIC（Application Specific Integrated Circuit）などのハードウエアでも実現できる。また、同様に任意の部分をソフトウエアで汎用のマイクロコンピュータを制御することで構成してもよい。【０１１６】
システムの制御としては、図７の可変抵抗Ｒ４’’７０４を高い値（例えばＲ４）に設定しておき、ノイズ量とノイズ量許容度の関係を監視しながら、ノイズ量許容度を満足するまで、可変抵抗Ｒ’’７０４を低下させていく。【０１１７】
具体的には、図８(b)に示すように、電気計測の測定を開始する前にシステムのノイズ量を計測する（Ｓ８０５）。具体的には、測定対象が例えば図１に示すようなナノポアデバイスで、測定システムが図７に示すシステムである場合には、DNA塩基鎖を注入する前（すなわち非閉鎖期間の間）に、オペレーショナルアンプ２０６の出力電圧に含まれるノイズ量を計算する。【０１１８】
次に、ノイズ量があらかじめ設定しておいたノイズ量の許容値よりも大きい場合、可変抵抗Ｒ４’’７０４の抵抗値を低下させる制御を行う（Ｓ８０６）。【０１１９】
可変抵抗Ｒ４’’７０４の抵抗値を低下させると、図７のＶｂの直流電圧源２０５の電圧Ｖｂｉａｓへの固定が解除されていく。この結果、オペレーショナルアンプ２０６の出力電圧の波形なまりの改善効果が低下するが、ノイズ量も低下する（Ｓ８０７）。【０１２０】
ノイズ量がノイズ量の許容値以下になるまで、Ｓ８０６とＳ８０７の処理を繰り返すことにより、許容範囲のノイズ量で最善の波形なまりの出力信号を得ることができる（Ｓ８０８）。【０１２１】
図９は本実施例の可変抵抗７０４の構成例を示すブロック図であり，スイッチ制御回路（手段）９０１と，４つの抵抗９０２，９０３，９０４，９０５と，４つのスイッチ９０６，９０７，９０８，９０９で構成される。抵抗とスイッチの数は一例に過ぎず，この数に限るものではない。【０１２２】
可変抵抗７０４の抵抗値はＲ４’’で表記され，その値は抵抗値選択手段７０２が出力する設定信号｛ｓ２，ｓ１，ｓ０｝の値によって変更される。その方法は以下の通りである。【０１２３】
抵抗９０２，９０３，９０４，９０５は，例えば，それぞれ抵抗値ｒを有し，それぞれスイッチ９０６，９０７，９０８，９０９で短絡と開放の何れかの状態に形成され，各抵抗の短絡状態と開放状態の組み合わせを以って可変抵抗７０４の抵抗値Ｒ４’’が形成される。ここで各抵抗の抵抗値ｒは一例に過ぎず，この抵抗値の組み合わせに限るものではない。各抵抗の抵抗値ｒは等しくてもよいし、異なっていてもよい。【０１２４】
スイッチ制御手段９０１は，図９に示す真理値表の規則に従い，設定信号の値に対応する２値レベル（０か１の値）を信号ａ，ｂ，ｃ，ｄのそれぞれに割り当てて出力する。信号ａ，ｂ，ｃ，ｄはそれぞれ，スイッチ９０６，９０７，９０８，９０９に供給され，各スイッチのオンとオフを制御する。２値レベルが０の場合は，スイッチは開放され，対応する抵抗は開放状態に形成され，抵抗値ｒを以って抵抗値Ｒ４’’の形成に寄与する。２値レベルが１の場合は，スイッチは閉じられ，対応する抵抗は短絡状態に形成され，抵抗値Ｒ４’’の形成に寄与しない。以上のように，設定信号の値に応じて可変抵抗７０４の抵抗値Ｒ４’’が可変される。一例として，設定信号の値が｛ｓ２＝０，ｓ１＝１，ｓ０＝０｝の場合は，スイッチ９０６と９０７は閉じられ，スイッチ９０８と９０９は開放される。従って，このときの可変抵抗７０４の抵抗値は，Ｒ４’’＝０＋０＋ｒ＋ｒ＝２ｒとなる。【０１２５】
抵抗値選択手段７０２は，通常は電流計測を実施する前に動作し可変抵抗７０４の抵抗値Ｒ４’’を決定する。電流計測はここで設定された可変抵抗７０４の抵抗値Ｒ４’’を使って実施される。【０１２６】
上記構成により，図７に示す電流計測システムは被測定デバイス２０９に流れる電流Ｉｐを電流−電圧変換回路７０１により計測し，特に，被測定デバイス２０９の状態（特に，抵抗成分２１０の抵抗値）が変化することに応じて起こる前記電流Ｉｐの変化量を観測することを目的とする。【０１２７】
電流−電圧変換回路７０１は，実施例１で説明した原理により，アクセス抵抗２０８の端子電圧Ｖｂを直流電圧源２０５の電圧と等しい値に固定化，または直流電圧源２０５の電圧から所望の値だけシフトした値に半固定化する機能を有する。この原理に関しては，実施例１の説明で，抵抗２０４を可変抵抗７０４に置き換え，抵抗値の表記をＲ４’からＲ４’’に変更するだけであり，実施例１と同様であるためここでは詳細な説明を省略する。【０１２８】
本実施例の電流計測システムは，実施例１で説明した原理により，可変抵抗７０４の抵抗値Ｒ４’’を０≦Ｒ４’’≦Ｒ４の範囲で変化させることによって，観測電流Ｉｐに発生する波形なまりの量とノイズの量を段階的に変化させる。実施例１の電流計測システムと同様に，波形なまりの改善量が大きい程，観測信号に含まれるノイズの量は増加する。【０１２９】
以下では，電流計測で使う可変抵抗７０４の抵抗値Ｒ４’’の設定方法について説明する。説明に当たり，抵抗値ｒをｒ＝Ｒ４／４と定義する。すなわち，図９の構成例で抵抗値Ｒ４’’が取り得る最大の抵抗値はＲ４となり，最小の抵抗値は０になる。【０１３０】
前記したように，抵抗値選択手段７０２は電流計測を実施する前に動作して，可変抵抗７０４の抵抗値Ｒ４’’を決定するが，抵抗値選択手段７０２が出力する設定信号の初期値は｛ｓ２＝０，ｓ１＝０，ｓ０＝０｝に設定され，ノイズ量計算手段８０３による１回目のノイズ量の計算は，可変抵抗７０４の抵抗値Ｒ４’’をこの条件で得られる抵抗値に設定した上で実施される。図９の真理値表に従えば，このとき４つのスイッチ９０６，９０７，９０８，９０９は全て開放状態に形成され，４つの抵抗９０２，９０３，９０４，９０５は全て開放状態に形成される。すなわち，抵抗値Ｒ４’’は４ｒ（すなわち，Ｒ４）の抵抗値を有し図９の構成例で取り得る最大値に設定される。実施例１で説明したように，このとき，波形なまりの改善量は最大となるが，ノイズ量の増加も最大になる。【０１３１】
このときにノイズ量計算手段８０３によって計算されたノイズ量が，図８に示されるノイズ量の許容値以下であった場合は，比較手段８０４にて設定信号は｛ｓ２＝０，ｓ１＝０，ｓ０＝０｝の状態に維持され，Ｒ４’’＝Ｒ４の状態で電流計測が実施される。逆に，ノイズ量計算手段８０３によって計算されたノイズ量がノイズ量の許容値よりも大きかった場合は，比較手段８０４にて設定信号は１だけ増加されて｛ｓ２＝０，ｓ１＝０，ｓ０＝１｝に変更される。これにより，可変抵抗７０４の抵抗値はＲ４’’＝Ｒ４×３／４に変更され，この条件で再度ノイズ量の計測が実施される。つまり，Ｒ４’’を前回よりも小さな値に設定して２回目のノイズ量の計測が実施される。【０１３２】
実施例１で説明したように，可変抵抗７０４の抵抗値Ｒ４’’を小さくするに従い，波形なまりの改善量は低下していくが，ノイズ量も低下していく。以上の動作を，ノイズ量計算手段８０３によって計算されたノイズ量がノイズ量の許容値以下になるまで繰り返し，可変抵抗７０４の抵抗値Ｒ４’’を決定する。【０１３３】
上記の手法によって，波形なまりの改善に伴うノイズ量の増加が，ノイズ量の許容値以下になる条件を満足しつつ，観測電流に生じる波形なまりを最大限低減することが可能となる。
【実施例４】
【０１３４】
図１１は本実施例のナノポア計測システムの別の構成例を示すブロック図であり，実施例３で説明した電流−電圧変換回路７０１と，抵抗値選択手段７０２と，ナノポアデバイス６０１と，チャンバー６０２と，正極電極６０３と，負極電極６０４で構成される。【０１３５】
ナノポアデバイス６０１は，図７の被測定デバイス２０９に対応し，絶縁基板６０５と，絶縁基板６０５に開口されたナノポア６０６で構成される。ナノポアとは直径がナノメータオーダーの極細空洞孔を意味する。６０７はナノポア６０６の等価抵抗であり，図７の被測定デバイスの抵抗成分２１０に対応し，その抵抗値はＲｐである。６０８は絶縁基板６０５の等価コンデンサであり，図７の被測定デバイスのコンデンサ成分２１１に対応し，その容量値はＣｂである。ナノポアの等価抵抗６０７と絶縁基板の等価コンデンサ６０８は，図７に示された被測定デバイスの抵抗成分２１０と被測定デバイスのコンデンサ成分２１１と同様に互いに並列に接続され，図７と同様に電圧Ｖｂが印加される。【０１３６】
チャンバー６０２の内部は，ＫＣｌ等の電解質溶液で満たされ，チャンバー６０２内では，前記電解質溶液によって電流Ｉｐの経路が形成される。【０１３７】
正極電極６０３は，例えば，Ａｇ／ＡｇＣｌ電極等で形成され，電流−電圧変換回路７０１をチャンバー６０２内の電解質溶液とナノポアデバイス６０１に電気的に接続する。【０１３８】
負極電極６０４は，正極電極６０３と対向して配置され，正極電極６０３と同様にＡｇ／ＡｇＣｌ電極等で形成される。【０１３９】
図７に示されたアクセス抵抗２０８は，図１１では正極電極６０３及び負極電極６０４の抵抗成分と，チャンバー６０２内の電荷質溶液の抵抗成分の直列合成で形成され，その直列合成抵抗値は図７のアクセス抵抗２０８と同様にＲ２である。【０１４０】
６０９はチャンバー６０２内に封入されたＤＮＡ塩基鎖であり，４種の塩基（Ａ塩基，Ｇ塩基，Ｔ塩基，Ｃ塩基）の配列構造で構成される。図１１のナノポア計測システムはＤＮＡ塩基鎖６０９を構成する塩基配列を解明する目的で使用される。【０１４１】
図１１による観測電流Ｉｐの計測原理は，背景技術の項で説明した図１３よる観測電流Ｉｐの計測原理と同様であるため，ここでは詳細な説明を割愛する。【０１４２】
図１１のナノポアの等価抵抗６０７と絶縁基板の等価コンデンサ６０８に印加される電圧Ｖｂは，実施例１で説明した原理により，図７の直流電圧源２０５の電圧Ｖｂｉａｓと等しい値に固定化，または直流電圧源２０５の電圧Ｖｂｉａｓから所望の値だけシフトした値に半固定化される。これにより，実施例１で説明した原理と同様にして，電流−電圧変換回路７０１内の可変抵抗７０４の抵抗値Ｒ４’’を０≦Ｒ４’’≦Ｒ４の範囲で調整することで，電流Ｉｐに発生する波形なまりの量とノイズの量を段階的に制御することが可能となる。【０１４３】
可変抵抗７０４の抵抗値Ｒ４’’は，実施例３で説明したように，電流計測を実施する前に抵抗値選択手段７０２の動作によって決定される。これにより，本実施例のナノポア計測システムは，実施例３の電流計測システムと同様に，波形なまりの改善に伴うノイズ量の増加が，ノイズ量の許容値以下になる条件を満足しつつ，観測電流に生じる波形なまりを最大限低減することが可能となる。【０１４４】
すなわち，本実施例の電流−電圧変換回路の技術を適用することにより，観測信号の波形なまりが改善され，これにより，観測信号のレベル変化の取りこぼしが少なく，且つ観測信号のレベル分布の分散が小さくなる効果が得られる。結果として，高精度な電流計測システム，または塩基種識別性能が改善されたナノポア計測システムを提供することが可能となる。【０１４５】
上記の波形なまりが改善されることによって得られる効果は，同一レベルの信号が連続して発生する場合（例えば，ナノポア計測システムにおいて同一の塩基レベルが連続して発生する場合）も，連続レベルの最前方のレベルと最後方のレベルの認識において同様に得られる。【０１４６】
本発明は上記した実施形態に限定されるものではなく、様々な変形例が含まれる。例えば、ある実施例の構成の一部を他の実施例の構成に置き換えることが可能であり、また、ある実施例の構成に他の実施例の構成を加えることが可能である。また、各実施例の構成の一部について、他の実施例の構成の追加・削除・置換をすることが可能である。
【産業上の利用分野】
【０１４７】
ナノポア計測システム等の電流計測システムに利用可能である。
【符号の説明】
【０１４８】
２０１  電流−電圧変換回路
２０２  電流検出抵抗
２０３、２０４  抵抗
２０５  直流電圧源
２０６  オペレーショナルアンプ
２０７  グラウンド
２０８  アクセス抵抗
２０９  被測定デバイス
２１０  被測定デバイスの抵抗成分
２１１  被測定デバイスのコンデンサ成分
６０１  ナノポアデバイス
６０２  電解質溶液が満たされたチャンバー
６０３  正極電極
６０４  負極電極
６０５  絶縁基板
６０６  ナノポア
６０７  ナノポアの等価抵抗
６０８  絶縁基板の等価コンデンサ
６０９  ＤＮＡ塩基鎖
７０１  電流−電圧変換回路
７０２  抵抗値選択手段
７０４  可変抵抗
８０１  アンチエリアシングフィルタ
８０２  アナログ−デジタル変換手段
８０３  ノイズ量計算手段
８０４  比較手段
９０１  スイッチ制御手段
９０２−９０５  抵抗
９０６−９０９  スイッチ
１２０１  電流−電圧変換回路
１２０２  電流検出抵抗
１２０３  直流電圧源
１２０４  オペレーショナルアンプ
１２０５  グラウンド
１２０６  アクセス抵抗
１２０７  被測定デバイス
１２０８  被測定デバイスの抵抗成分
１２０９  被測定デバイスのコンデンサ成分
１３０１  ナノポアデバイス
１３０２  電解質溶液が満たされたチャンバー
１３０３  正極電極
１３０４  負極電極
１３０５  絶縁基板
１３０６  ナノポア
１３０７  ナノポアの等価抵抗
１３０８  絶縁基板の等価コンデンサ
１３０９  ＤＮＡ塩基鎖
１４０１  ナノポア内の電解質溶液
【図１】
2017002221.tif 000010
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
2017002221.tif 000023
【図１５】
2017002221.tif 000024
【図１６】
2017002221.tif 000025
【図１７】
2017002221.tif 000026
【図１８】
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【図１９】
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【国際調査報告】
2017002221.tif 000029
2017002221.tif 000030
2017002221.tif 000031
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