(57)【要約】【課題】従来の電界効果トランジスタ付きナノポア式分析装置では、試料をナノポアに通す電位差がチャンネル電流を制御するゲート電圧としても作用する。さらに小型化すると、チャンネル電流が流れ難くなるため、より大きなゲート電圧が必要だが、試料のナノポア通過速度も大きくなり、検出が難しい。また、チャンネルからのリーク電流も増加する。【解決手段】試料をナノポアに通す電位差を一定に保ちながら、チャンネル電流が制御できるよう、可変の電位設定ができる微小電流用電流計を追加する。また、ソースとドレインの電流を読取り、チャンネル電流のリークを検出する。【選択図】図１３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１個以上のナノメートルサイズの細孔があいている基板と上記基板を隔てて２区画に分離される、試料導入側の第１の空間と試料流出側の第２の空間、上記空間のそれぞれに満たされる電解質を含んだ溶液、上記基板を隔てて電圧を印加するために設けられた、第１の空間に配置される１個以上の第1の電極と、第２の空間に配置される１個以上の第２の電極と、上記基板上の上記ナノポアの近傍に配置された電界効果トランジスタと、電界効果トランジスタの構成要素であるソースとドレインとチャンネルと、第１の電極と第２の電極とソースとドレインにそれぞれ独立に接地からの電位を設定する電圧源と、第１の電極と第２の電極とソースとドレインに流れる電気信号を検出する電流計と、電流計からの出力を処理し記録するデータ処理記録システムを有するナノポア式分析装置。
【請求項２】
請求項１のナノポア式分析装置において、第１の電極と第２の電極の電位差を一定に保ちつつ同時に同量だけ変えてチャンネルを流れる電流を制御する手段を有する、ナノポア式分析装置。
【請求項３】
請求項１のナノポア式分析装置において、第１の電極と第２の電極の電位差を一定に保ちつつ、ソースとドレインの電位を変えて、チャンネルを流れる電流を制御する手段を有する、ナノポア式分析装置。
【請求項４】
請求項３のナノポア式分析装置において、ソースとドレインの電位を同時に同量だけ変えて、チャンネルを流れる電流を制御する手段を有する、ナノポア式分析装置。
【請求項５】
請求項１のナノポア式分析装置において、電界効果トランジスタのチャンネルの両側に形成され、チャンネルを流れる電流を制御するための電圧印加できるコントロールゲートとバックゲートを有する、ナノポア式分析装置。
【請求項６】
請求項１のナノポア式分析装置において、電流計は入力電流を計測可能な電圧値に変換する増幅器とアナログデジタル変換器で構成され、増幅器のアナロググランドには、電圧源が接続され、増幅器を介して測定対象物の電位が設定できる、ナノポア式分析装置。
【請求項７】
請求項１のナノポア式分析装置において、ソースとドレインに流れる電流から、チャンネルからリークする電流を計測する、ナノポア式分析装置。
【請求項８】
１個以上のナノメートルサイズの細孔があいている基板と上記基板を隔てて２区画に分離される、試料導入側の第１の空間と試料流出側の第２の空間、上記空間のそれぞれに満たされる電解質を含んだ溶液、上記基板を隔てて電圧を印加するために設けられた、第１の空間に配置される１個以上の第1の電極と、第２の空間に配置される１個以上の第２の電極と、それぞれのナノポアの近傍に配置された電界効果トランジスタと、電界効果トランジスタの構成要素であるソースとドレインとチャンネルと、第１の電極は接地し、第２の電極とソースとドレインにそれぞれ独立に接地からの電位を設定する電圧源と、第２の電極とソースとドレインに流れる電気信号を検出する電流計と、電流計からの出力を処理し記録するデータ処理記録システムを有するナノポア式分析装置。
【請求項９】
請求項８のナノポア式分析装置において、1個以上の第２の電極、1個以上の電圧源、1個以上の電流源、がシリコン基板上に形成されている、ナノポア式分析装置。
【請求項１０】
請求項８のナノポア式分析装置において、第１の電極と第２の電極の電位差を一定に保ちつつ、ソースとドレインの電位を変えて、チャンネルを流れる電流を制御する手段を有する、ナノポア式分析装置。
【請求項１１】
請求項１０のナノポア式分析装置において、ソースとドレインの電位を同時に同量だけ変えて、チャンネルを流れる電流を制御する手段を有する、ナノポア式分析装置。
【請求項１２】
請求項８のナノポア式分析装置において、電界効果トランジスタのチャンネルの両側に形成され、チャンネルを流れる電流を制御するための電圧印加できるコントロールゲートとバックゲートを有する、ナノポア式分析装置。
【請求項１３】
請求項８のナノポア式分析装置において、電流計は入力電流を計測可能な電圧値に変換する増幅器とアナログデジタル変換器で構成され、増幅器のアナロググランドには、電圧源が接続され、増幅器を介して測定対象物の電位が設定できる、ナノポア式分析装置。
【請求項１４】
請求項８のナノポア式分析装置において、ソースとドレインに流れる電流から、チャンネルからリークする電流を計測する、ナノポア式分析装置。
【請求項１５】
１個以上のナノメートルサイズの細孔があいている基板と上記基板を隔てて２区画に分離される、試料導入側の第１の空間と試料流出側の第２の空間、上記空間のそれぞれに満たされる電解質を含んだ溶液、上記基板を隔てて電圧を印加するために設けられた、第１の空間に配置される１個以上の第1の電極と、第２の空間に配置される１個以上の第２の電極と、それぞれのナノポアの近傍に配置された電界効果トランジスタと、電界効果トランジスタの構成要素であるソースとドレインとチャンネルと、第１の電極と第２の電極とドレインにそれぞれ独立に接地からの電位を設定する電圧源と、第1の電極とソースとドレインに流れる電気信号を検出する電流計と、電流計からの出力を処理し記録するデータ処理記録システムを有する、ナノポア式分析装置。
【請求項１６】
請求項１５のナノポア式分析装置において、第１の電極と第２の電極の電位差を一定に保ちつつ同時に同量だけ変えてチャンネルを流れる電流を制御する手段を有する、ナノポア式分析装置。
【請求項１７】
請求項１５のナノポア式分析装置において、電界効果トランジスタのチャンネルの両側に形成され、チャンネルを流れる電流を制御するための電圧印加できるコントロールゲートとバックゲートを有する、ナノポア式分析装置。
【請求項１８】
請求項１５のナノポア式分析装置において、電流計は入力電流を計測可能な電圧値に変換する増幅器とアナログデジタル変換器で構成され、増幅器のアナロググランドには、電圧源が接続され、増幅器を介して測定対象物の電位が設定できる、ナノポア式分析装置。
【請求項１９】
請求項１５のナノポア式分析装置において、ソースとドレインに流れる電流から、チャンネルからリークする電流を計測する、ナノポア式分析装置。
【請求項２０】
１個以上のナノメートルサイズの細孔があいている基板と上記基板を隔てて２区画に分離される、試料導入側の第１の空間と試料流出側の第２の空間、上記空間のそれぞれに満たされる電解質を含んだ溶液、上記基板を隔てて電圧を印加するために設けられた、第１の空間に配置される１個以上の第1の電極と、第２の空間に配置される１個以上の第２の電極と、それぞれのナノポアの近傍に配置された電界効果トランジスタと、電界効果トランジスタの構成要素であるソースとドレインとチャンネルと、第２の電極とソースとドレインにそれぞれ独立に接地からの電位を設定する電圧源と、第1の電極とソースとドレインに流れる電気信号を検出する電流計と、電流計からの出力を処理し記録するデータ処理記録システムを有する、ナノポア式分析装置。
【請求項２１】
請求項２０のナノポア式分析装置において、第１の電極と第２の電極の電位差を一定に保ちつつ、ソースとドレインの電位を変えて、チャンネルを流れる電流を制御する手段を有する、ナノポア式分析装置。
【請求項２２】
請求項２１のナノポア式分析装置において、ソースとドレインの電位を同時に同量だけ変えて、チャンネルを流れる電流を制御する手段を有する、ナノポア式分析装置。
【請求項２３】
請求項２０のナノポア式分析装置において、電界効果トランジスタのチャンネルの両側に形成され、チャンネルを流れる電流を制御するための電圧印加できるコントロールゲートとバックゲートを有する、ナノポア式分析装置。
【請求項２４】
請求項２０のナノポア式分析装置において、電流計は入力電流を計測可能な電圧値に変換する増幅器とアナログデジタル変換器で構成され、増幅器のアナロググランドには、電圧源が接続され、増幅器を介して測定対象物の電位が設定できる、ナノポア式分析装置。
【請求項２５】
請求項２０のナノポア式分析装置において、ソースとドレインに流れる電流から、チャンネルからリークする電流を計測する、ナノポア式分析装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナノポア式分析装置の電圧印加システムに関する。例えば、ＤＮＡ、蛋白質などの試料をナノメートルサイズの細孔(以下、ナノポア)に通し、ナノポア近傍の電界効果トランジスタで、検出・分析する装置に関し、電界効果トランジスタのソースとドレインと、試料をナノポアに電気泳動で通すために作用しゲートとしても作用するシス電極とトランス電極の４電極に印加する電位に関する。
【背景技術】
【０００２】
ナノポアと呼ばれる、ナノメートルサイズの細孔を用いて、ＤＮＡや蛋白質などの高分子ポリマーを分析する方法の開発が進められている。ナノポアを開けることは、技術的に難しかったが、初めに、バイオ分野において、脂質２重膜にイオンチャネルを導入することで実現された。（非特許文献１：Kasianowicz J.J.; Brandin E.;Branton D.;Deamer D.W.：Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1996, 93, 13770-13773）また、ナノポアを使った測定方法も、生体のイオンチャネル計測に用いられるパッチクランプ法に準じた方法がとられた。次に、半導体プロセスを利用してナノポアを開けることが試みられ、イオンビームによる方法（非特許文献２：Li J.; D.Stein; C.McMullan; D.Branton; M.J.Aziz; J.A. Golovchenko J. A.）や電子線による方法(非特許文献３：Storm A.J.;  J.H.Chen; X.S.Ling; H.Zandbergen; C.Dekker 2003, Nat. Mater. 2, 537540)が開発されてきた。
【０００３】
ナノポアが作成できるにつれ、ナノポアを使ったＤＮＡや蛋白質などの高分子を分析する方法が開発された。ナノポア式の分析で必要な主要技術は、以下の２つである。
１．検出技術：高分子がナノポアを通る際の物理的変化を検出
２．移動制御技術：高分子を移動させ、ナノポアを通す
検出技術には、封鎖電流方式、トンネル電流方式、キャパシタンス方式、電界効果トランジスタ方式がある。
【０００４】
封鎖電流方式とは、高分子がナノポアの開口部を部分的に封鎖することによる影響を検出する方式である。(非特許文献４：D.Fologea; M.Gershow; B.Ledden;D.S.McNabb;J.A.Golovchenko;J.Li; Nano Lett 2005, 5, 10, 1905)具体的な構造としては、ナノポアを有する膜によって空間を２つに分離し、それぞれの空間にイオンを含む液体を充填し、且つ、電極を配置する。電極に一定の電圧を印加すると、イオンがナノポアを通って移動し、電流が流れる(イオン電流)。帯電した高分子が存在する場合、その高分子も電位差により、片側へ引き寄せられ、ナノポアを通る。その際、ナノポアの開口部が部分的に封鎖されるので、イオンが流れ難くなりイオン電流の大きさが低下する。この電流値低下を検出することにより、高分子の存在や成分を分析する方法である。イオンの流れにくさは、開口面積に加え、高分子の荷電状態やナノポア壁面との相互作用からの影響を受ける。
【０００５】
トンネル電流方式とは、高分子がナノポアを通過する際、ナノポア近辺に設けられたトンネル電流用電極と高分子とのわずかな隙間にトンネル電流が流れ、それを検出することで、高分子の存在や成分を分析する方法である。(非特許文献５：M.Zwolak;M.D.Ventra;Nano Lett 2005, 5, 3, 421)(非特許文献６：M.Taniguchi; M.Tsutsui; K.Yokota;T.Kawai: Appl Phys Lett 95, 123701(2009))
【０００６】
キャパシタンス方式とは、高分子がナノポアを通過する際、ナノポアが部分的に封鎖されるため、ナノポアを有する膜のキャパシタが変化し、それを検出することで、高分子の存在や成分を分析する方法である。(非特許文献７：G.Sigalov;  J.Comer; G.Timp; A.Aksimentiev: Nano Lett 2008, 8, 1, 56)
【０００７】
電界効果トランジスタ方式としては、ナノポア近傍に電界効果トランジスタを配置し、高分子がナノポアを通過する際に、ナノポア内やその近傍に生じる電界の変化を検出する方法である。(非特許文献８：P.Xie1; Q.Xiong; Y.Fang; Q.Qing; C.M.Lieber: Nature Nanotech. 7, 119-125 (2012)、特許文献１：US2011/0279125A1)
移動制御技術には、電位差移動方式、酵素移動方式、力学的移動方式がある。
【０００８】
電位差移動方式とは、上記、封鎖電流方式で出てきたように、ナノポアを有する膜によって分離された２つの空間に電極を配置し、電極に電圧を印加することで、帯電した高分子を電場の勾配にしたがって移動させる方法であり、利点として、単純な構造で実現可能である、高分子に余分な付加がかからないなどが挙げられる。
【０００９】
酵素移動方式とは、ナノポア近辺に酵素を配置し、高分子と酵素の反応を利用して高分子を移動させる方法である。例えば、高分子が１本鎖ＤＮＡの場合、ＤＮＡポリメラーゼをナノポア近辺に配置し、２本鎖合成反応を起こさせることで、一塩基ずつＤＮＡを動かす方法がある。
【００１０】
力学的移動方式とは、高分子をビーズに固定し、ビーズを光ピンセットで移動させることで、高分子の移動を実現する方式である。
【００１１】
従って、検出技術と移動制御技術を組み合わせ、ナノポアを用いた高分子試料の分析が実現される。検出技術と移動制御技術は、相互に関連して機能する場合が多い。例えば、ナノポアを用いて初めて高分子が検出されたのは、検出技術として封鎖電流方式を用い、移動制御技術として電位差移動方式を用いた方法であった。この方法では、ナノポアの両端に生じる電位差が、試料を検出するためのイオン電流として作用し、且つ、試料を移動するための電気泳動力として作用する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】US2011/0279125
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Kasianowicz J.J.; Brandin E.;Branton D.;Deamer D.W.：Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1996, 93, 13770-13773
【非特許文献２】Li J.; D.Stein; C.McMullan; D.Branton; M.J.Aziz; J.A. Golovchenko J. A.
【非特許文献３】Storm A.J.;  J.H.Chen; X.S.Ling; H.Zandbergen; C.Dekker 2003, Nat. Mater. 2, 537540
【非特許文献４】D.Fologea; M.Gershow; B.Ledden;D.S.McNabb;J.A.Golovchenko;J.Li; Nano Lett 2005, 5, 10, 1905
【非特許文献５】M.Zwolak;M.D.Ventra;Nano Lett 2005, 5, 3, 421
【非特許文献６】M.Taniguchi; M.Tsutsui; K.Yokota;T.Kawai: Appl Phys Lett 95, 123701(2009)
【非特許文献７】G.Sigalov;  J.Comer; G.Timp; A.Aksimentiev: Nano Lett 2008, 8, 1, 56
【非特許文献８】P.Xie1; Q.Xiong; Y.Fang; Q.Qing; C.M.Lieber: Nature Nanotech. 7, 119-125 (2012)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
検出技術として電界効果トランジスタ方式を用い、移動制御技術として電位差移動方式を用いた場合、溶液を介してナノポアに印加する電位差が、電界効果トランジスタのゲート電圧として作用し、且つ、試料を移動するための電気泳動力として作用する。そして、電位差を大きくすると、ゲート電圧の効果が大きくなり、チャンネル電流は増加し、シグナルとノイズの比（ＳＮ比）が増加し、検出感度が向上する。しかし、反面、試料がナノポアを通過する速度が大きくなりすぎ、試料が高分子の場合、その分子ごとの成分を検出することが難しくなり、検出の空間分解能が低下する。つまり、溶液を介してナノポアに印加する電位差において、「検出感度と空間分解能にトレードオフの関係」がある。さらに、速度が大きいすぎると試料によりナノポアが詰まる可能性も高まる。
【００１５】
以下、例を示して詳述する。図１に従来方式におけるナノポア基板、及び、ナノポア基板を配置するチャンバの構成を示す。チャンバ１０１は、ナノポア１０２を有するナノポア基板１０３を隔てて２つの密封された空間１０４と１０５で構成され、液体１０６、１０７で満たされている。液体１０６と１０７は電荷の担い手となる多量の電解質１０８を含む水溶液であり、さらに、液体１０６には、分析対象となる少量の試料１０９を含む。ナノポアの両側に配置されたシス電極１１０とトランス電極１１１に電位差を与えると、電解質１０８と電荷を持った試料１０９はナノポア１０２を通って移動する。シス電極１１０は、安定な電位を実現するために接地１１２で０Ｖに接続されており、トランス電極１１１は、トランス電圧源１１３により電位が設定され、ナノポアの両開口部に電位差が与えられている。試料１０９がナノポア１０２内に存在する場合と存在しない場合の電流値の変化をシス側電流計１１４で計測し、試料１０９の成分を分析する。
【００１６】
ナノポア１０２の近傍にはソース１１５とドレイン１１６との間にチャネル１１７を有した電界効果トランジスタ１１８が配置され、ソース１１５が接地された一般的なソース接地回路が形成されている。シス電極１１０とトランス電極１１１の電位差によって生じるチャンネル１１７近傍の電位とチャンネル１１７の電位との差がゲート電圧として作用し、ドレイン１１６にドレイン電圧源１１９を用いて電位を設定することで、ソース１１５からチャンネル１１６を通ってドレイン１１５へ電流が流れる(以下、チャンネル電流)(非特許文献８：P.Xie1; Q.Xiong; Y.Fang; Q.Qing; C.M.Lieber: Nature Nanotech. 7, 119-125 (2012))。
【００１７】
電界効果トランジスタ１１８による試料１０９の成分分析は、以下のように行う。電荷を持った試料１０９がナノポア１０２を通過する際、チャンネル２２２近傍の電界が変化し、それに伴ったチャンネル電流の変化量をソース電流計１２０で検出する。変化量は試料の成分毎に異なるので、試料１０９の分析が可能となる。
【００１８】
一般的には、試料が高分子、例えば、ＤＮＡなどの複数の塩基が連なり鎖状構造となっている場合、その塩基ひとつひとつの種類を識別する必要があり、試料を検出するセンサ部には、塩基の種類を識別する検出感度と、隣り合う塩基同士を分けて検出する空間分解能が必要となる。
【００１９】
従来方式では、以下の課題が生じることが分かった。１本鎖ＤＮＡや２本鎖ＤＮＡを検出する場合、塩基と塩基の間隔は０．３ｎｍ〜０．７ｎｍ程度のため、非常に高い空間分解能が必要であり、センサ部を小型化しなければならない。しかし、電界効果トランジスタ１１８では、センサ部であるチャンネル１１７を小型化すると、チャンネル電流が流れ難くなる。そこで、検出に十分なＳＮ比のチャンネル電流を流すには、ゲート電圧を大きくする必要がある。従来方式では、電界効果トランジスタ１１８がＮ型の場合、トランス電極１１４の電位をチャンネル１１７の電位よりも大きく、Ｐ型の場合、トランス電極１１４の電位をチャンネル１１７の電位よりも小さくし、溶液１０７を介してゲート電圧を印加していた。
【００２０】
通常の電界効果トランジスタであれば、ゲート電圧を大きくし、チャンネル電流を確保することは問題ない。しかし、従来方式のデバイスでは、ゲート電圧を制御するトランス電極は、シス電極１１３と間の電位差を利用してナノポア１０２に試料１０９を通すという別の機能を備えているため、以下の課題が生じた。トランス電極１１４の電位を大きく(Ｎ型)、あるいは、小さく（Ｐ型）すると、ナノポア１０２に試料１０９を通過させる駆動力となっているシス電極１１３とトランス電極１１４の間の電位差も大きくなり、試料１０９がナノポア１０２を通過する速度が非常に大きくなり、検出が困難となる点である。つまり、図１の構成では、トランス電極１１４の電位は、チャンネル電流を大きくし検出感度を向上する機能と、試料１０９のナノポア通過速度を制御して空間分解能を維持する機能のトレードオフを考慮して設定しなければならない。
【００２１】
本課題への一般的な対策としては、試料１０９のナノポア通過速度が増加したら、検出のサンプリング速度を上げて対応することが考えられる。しかし、実際には実現は難しい。なぜならば、チャンネル電流は数ｐＡ〜数μＡであり、増幅度の大きい増幅器で増幅しなければ検出できないが、一般的に増幅度が大きくなると、速い応答には追従できなくなるためである。
【００２２】
次に述べる別の課題が生じることも分かった。通常は、シス電極１１３とトランス電極１１４の間にナノポア１０２を介して流れるイオン電流と、電界効果トランジスタ１１８を流れるチャンネル電流は、絶縁層１２１と１２２で絶縁されている。しかし、従来方式の構成では、絶縁が破壊される可能性が高くなる。なぜなら、電界効果トランジスタ１１８を小型化した場合、チャンネル電流が流れ難くなるので、トランス電極１１１の電位を変えてゲート電圧を印加し、チャンネル電流を確保する方法がとられるが、トランス電極１１１とソース１１５の間の電位差が大きくなり、電流が漏洩する可能性があった。電流が漏洩すると正確な計測が困難となる。
【００２３】
従来方式の課題をまとめる。電極１１４とチャンネルの電位差を大きくした場合、第１の課題として、検出感度と空間分解能にトレードオフの関係がある点、第２の課題として、漏洩電流が発生し検出精度が低下する点が、挙げられる。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
第１の課題に対する解決策として、シス電極とトランス電極の電位差を一定に保ち、且つ、シス電極とトランス電極の電位を同時に同量だけ変更、あるいは、ソース側とドレイン側の電位を同時に同量変更する。
【００２５】
第２の課題に対する解決策として、ソースとドレインに流れる電流をそれぞれ検出し、ドレイン側からチャンネルを介してソース側に確実に電流が流れ、電流の漏洩がないことを確認する。電流の漏洩がある場合、その電界効果トランジスタは故障と判断し、使用しない。
【００２６】
さらに、上記、第１と第２の課題の解決策を組み合わせ、両方の課題を同時に解決する。
【発明の効果】
【００２７】
本発明により、ナノポア近傍の電界効果トランジスタにおける、検出感度の向上と検出の空間分解能の向上が両立でき、電界効果トランジスタを小型化でき、小さい試料を高精度に分析することが可能である。
【００２８】
また、電界効果トランジスタのチャンネルに確実に電流が流れていることが検知でき、検出性能の品質を確保できる。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】従来方式の電界効果トランジスタ付きナノポア式分析装置を示す図である。
【図２】実施例の電界効果トランジスタ付きナノポアにおいて、シス電極とトランス電極の電位でチャンネル電流を制御する場合の、電流計、電圧源の接続関係を示す図である。
【図３】実施例の電界効果トランジスタにおけるゲート電圧とチャンネル電流の関係を示す図である。
【図４】実施例の電流計を示す図である。
【図５】実施例における並列化した電界効果トランジスタ付きナノポアにおいて、シス電極とトランス電極の電位でチャンネル電流を制御する場合の、電流計と電圧源の接続関係を示した図である。
【図６】実施例における並列化した電界効果トランジスタ付きナノポアにおいて、シス電極とトランス電極の電位でチャンネル電流を制御する場合の、電流計と電圧源の接続関係を示した図である。
【図７】実施例の電界効果トランジスタ付きナノポアにおいて、ソースとドレインの電位でチャンネル電流を制御する場合の、電流計、電圧源の接続関係を示す図である。
【図８】実施例における並列化した電界効果トランジスタ付きナノポアにおいて、ソースとドレインの電位でチャンネル電流を制御する場合の、電流計と電圧源の接続関係を示した図である。
【図９】実施例における並列化した電界効果トランジスタ付きナノポアにおいて、ソースとドレインの電位でチャンネル電流を制御する場合の、電流計と電圧源の接続関係を示した図である。
【図１０】実施例における並列化した電界効果トランジスタ付きナノポアにおいて、ソースとドレインの電位でチャンネル電流を制御する場合の、電流計と電圧源の接続関係を示した図である。
【図１１】実施例の電界効果トランジスタ付きナノポアにおいて、チャンネル電流のリーク確認をする場合の、電流計、電圧源の接続関係を示す図である。
【図１２】実施例のチャンネルのリーク電流を確認する手順を示した図である。
【図１３】実施例の電界効果トランジスタ付きナノポアにおいて、チャンネル電流のリーク確認をする場合の、電流計、電圧源の接続関係を示す図である。
【図１４】実施例のチャンネルのリーク電流を確認する手順を示した図である。
【図１５】実施例のチャンネルのリーク電流を確認するシステム構成を示した図である。
【図１６】実施例のチャンネルのリーク電流を確認するシステム構成を示した図である。
【図１７】実施例のコントロールゲートを有する電界効果トランジスタ付きナノポアにおいて、シス電極とトランス電極の電位でチャンネル電流を制御する場合の、電流計、電圧源の接続関係を示す図である。
【図１８】実施例のコントロールゲートを有する電界効果トランジスタ付きナノポアにおいて、ソースとドレインの電位でチャンネル電流を制御する場合の、電流計、電圧源の接続関係を示す図である。
【図１９】実施例の並列化したコントロールゲートを有する電界効果トランジスタ付きナノポアにおいて、ソースとドレインの電位でチャンネル電流を制御する場合の、電流計、電圧源の接続関係を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
以下、図面を用いて本発明の実施例の詳細を説明する。
【実施例１】
【００３１】
第１の課題である「検出感度と空間分解能のトレードオフ」を解決するための本発明の一実施例を次に示す。
【００３２】
図２に本実施例のナノポア基板、及び、ナノポア基板を配置するチャンバの構成を示す。チャンバ２０１は、ナノポア２０２を有するナノポア基板２０３で隔てられた２つの密封空間２０４と２０５で構成され、液体２０６、２０７で満される。液体２０６は、電荷の担い手となる多量の電解質２０８を含んだ水溶液と、分析対象となる少量の試料２０９で構成され、液体２０７は、電解質２０８を含む水溶液で構成される。電解質２１２としては、濃度が1mM〜1Mの塩化カリウム水溶液など、電離しやすいものを用いる。試料２０９は、水溶液中で電荷を有するものを用いる。例えば、負電荷を有するシングルストランドＤＮＡやダブルストランドＤＮＡなどの高分子が挙げられる。試料２０９が安定的に水溶液中に存在できるよう、緩衝液を加える。例えば、Tris/Tris-HCl(10 mM)+EDTA(1mM)などが用いられる。シングルストランドＤＮＡの場合、自身の塩基同士でのハイブリダイゼーションを防ぐため、ウレアなどの変性剤を入れる。
【００３３】
電荷を有する試料２０９は電気泳動により空間２０４から空間２０５へナノポア２０２を通って移動する。電気泳動を行うために、両側の空間２０４と２０５にシス電極２１０、トランス電極２１１を配置し、両電極に電位差を与える。シス電極２１０やトランス電極２１１は、銀塩化銀電極、白金電極などを用いる。試料２０９が負電荷を有する場合、シス電極２１０の電位をトランス電極２１１の電位より小さく、正電荷を有する場合、シス電極２１０の電位をトランス電極２１１の電位より大きくする。典型的には、試料が１,０００塩基からなるシングルストランドＤＮＡの場合、０．１Ｖの電位差を印加すると、ナノポア２０２を約１ｍｓで通過する。１塩基あたりでは１μｓの通過速度となる。電位差にほぼ比例して、試料がナノポアを通過する速度が増加するので、電位差が大きすぎると、速度が大きすぎて検出が困難になる。逆に、電位差が小さすぎると、熱による振動や拡散によるエントロピーの影響から、試料２０９はナノポア２０２に入ることができない。
【００３４】
シス電極２１０とトランス電極２１１に、シス側電圧源２１２とトランス側電圧源２１３を接続し、接地２１４に対する電位を与える。シス側電圧源２１２とトランス側電圧源２１３は可変の直流電圧源である。直流電圧源には、電池、あるいは、交流電圧を整流し、レギュレータで安定化させた構造のものを用いる。
【００３５】
シス電極２１０には、ナノポア２０２を通過する電解質による電流（イオン電流）を計測するためのシス側電流計２１５を接続する。イオン電流を計測するための電流計は、シス電極２１０ではなく、トランス電極２１１に設置してもよく、シス電極２１０とトランス電極２１１の両方にそれぞれ設置してもよい。イオン電流の値は、数百ｐＡから数十ｎＡなので、電流を計測するには低ノイズのプリアンプが必要であり、電流電圧変換型の増幅器を用いる。試料の検出は後述する電界効果トランジスタで主に行うが、シス側電流計２１５でも、イオン電流の変化から試料を検出し、同時計測で、検出の信頼性を高める。また、ナノポア２０２が詰まりは、イオン電流の方が検知しやすい。
【００３６】
ナノポア基板２０３の構成を次に説明する。シリコン基板２１６上に、２０〜４０ｎｍの絶縁層２１７、電界効果トランジスタ２１８、２０〜４０ｎｍの絶縁層２１９を積層する。絶縁層の材料としては、酸化シリコンや窒化シリコンが用いられ、あるいは、その両方を積層した構造である。溶液２０６や２０７に接する面は、水素イオンなどの透過を防ぐため、高密度の窒化シリコンであることが望ましい。電界効果トランジスタ２１８は、ナノポア基板２０３の面上にソース２２０とドレイン２２１、チャンネル２２２を有し、ソース２２０とドレイン２２１はチャンネル２２２に接続している。ソース２２０、ドレイン２２１、チャンネル２２２は、それぞれポリシリコンを積層して形成し、電流が通過できるよう、リンやボロンをドープする。リンをドープした場合は電子がキャリアとなるＮ型、ボロンをドープした場合は正孔がキャリアとなるＰ型の電界効果トランジスタとなる。チャンネル２２２の近傍に、ナノポア２０２を形成する。ナノポア２０２は、透過型電子顕微鏡により電子ビームを収束して形成する。あるいは、集束イオンビーム加工観察装置を用いてもよい。ナノポア２０２のサイズは、１０ｎｍ以下とする。試料２０９としてシングルストランドＤＮＡを検出する場合は、２ｎｍ程度に形成し、直径が約２．５ｎｍのダブルストランドＤＮＡがナノポア２０２を通過できないようにする。ナノポア２０２はチャンネル２２２に接する位置に形成する。あるいは、チャンネルから１ｎｍ〜３０ｎｍ程度離れた位置でもよく、また、チャンネル上にナノポアを形成してもよい。
【００３７】
チャンネル２２２の厚さは、薄いほうが好ましく、１０ｎｍ以下、望ましくは、２ｎｍ以下、さらに望ましくは、０．５ｎｍ程度に形成する。なぜならば、試料２０９の対象のひとつであるシングルストランドＤＮＡは、種類が異なる塩基分子が０．３ｎｍ〜０．７ｎｍの間隔で連なった高分子であり、塩基毎にその種類を識別するために、チャンネル２２２をＦＥＴ動作が可能な範囲で限り薄くするからである。チャンネル２２２の幅は、一般的な半導体プロセスで形成可能な、２２ｎｍ〜５０ｎｍ程度で作成する。あるいは、チャンネル２２２は、シリコンナノワイヤ、カーボンナノチューブ、グラフェンなどで形成してもよい。
【００３８】
ドレイン２２１にドレイン電圧源２２３を接続し、ソース２２０との間に電位差を与え、ソース２２０に接続したソース電流計２２４を用い、ドレイン２２１からチャンネル２２２を通ってソース２２０に流れ込むチャンネル電流を計測する。試料２０９がナノポア２０２を通る際、ナノポア２０２内の電界変化がチャンネル２２２に影響しチャンネル電流が変化する。電界変化の原因は、試料２０９が有する電荷の影響、あるいは、試料２０９が入ったナノポア２０２の有効断面積の変化による影響である。試料２０９の成分によって電界の変化量は異なり、それに伴うチャンネル電流の変化量も異なるので、そのチャンネル電流の変化量をソース電流計２２４で検出することで、試料２０９の成分を識別することができる。チャンネル電流を計測する電流計はソース２２０ではなくドレイン２２１に接続されていてもよく、ソース２２０とドレイン２２１の両側にあってもよい。
【００３９】
ドレイン電圧源２２３は可変の直流電圧源を用いる。電圧源には、電池、あるいは、交流電圧を整流してレギュレータで安定化する構造のものを用い、抵抗の分圧や可変抵抗で可変の電圧を出力する。チャンネル電流の値は、数十ｐＡから数十μＡなので、ソース電流計２２４には低ノイズのプリアンプが必要であり、電流電圧変換型の増幅器を用いる。
【００４０】
試料２０９を電気泳動するために配置したシス電極２１０やトランス電極２１１が印加する電圧は、電界効果トランジスタ２１８へのゲート電圧としても作用する。シス電極２１０やトランス電極２１１と、チャンネル２２２との間で電位差を与えるとチャンネル周辺に電界が生じ、チャンネル２２２に電子や正孔が流れ込みやすくなり、チャンネル電流が制御できる。シス電極２１０とトランス電極２１１の電位によってナノポアに生じるチャンネル２２２の近傍の電位は、凡そ、シス電極２１０とトランス電極２１１の電位の中点である。チャンネル２２２の近傍の電位は、両空間２０４と２０５を満たす溶液２０６と２０７の電解質の濃度に依存するので、若干、中点から外れることもありうる。また、チャンネル２２２の電位は、凡そ、ドレイン２２１とソース２２０の電位の中点である。そして、チャンネル２２２の近傍の電位とチャンネル２２２の電位との電位差がゲート電圧となる。したがって、チャンネル２２２の近傍の電位をシス電極２１０とトランス電極２１１の電位で制御することで、チャンネル電流を制御できる。本実施例の図２では、シス電極２１０とトランス電極２１１は両方とも可変であるので、シス電極２１０とトランス２１１電極の電位差を一定に保って試料２０９がナノポア２０２を通過する速度を一定にしつつ、シス電極２１０とトランス２１１電極の電位を同量だけ変え、チャンネル２２２の電位との電位差を制御することで、チャンネル電流を制御することが可能である。
【００４１】
次に、各電極の電位に関する具体例を示す。チャンネルはＮ型で説明する。シス電圧源２１２の電位Ｖｃｉｓを１Ｖ、トランス電圧源２１３の電位Ｖｔｒａｎｓを１．２Ｖ、ソースの電位Ｖｓを０Ｖ（接地）、ドレイン電圧源２２３の電位Ｖｄを０．２Ｖとした場合、シス電極２１０とトランス電極２１１の間に生じる電位差は、ＶｃｉｓとＶｔｒａｎｓの差であり、０．２Ｖとなり、この電位差が試料２０９をナノポア２０２に通す電気泳動の駆動力となる。また、チャンネル２２２の電位は、ソース２２０とドレイン２２１の電位の中間値である０．１Ｖとなり、チャンネル２２２の近傍の電位は、シス電極２１０とトランス電極２１１の電位の中間値である１．１Ｖとなり、１．１Ｖと０．１Ｖの差の１Ｖに相当するゲート電圧によって生じる電界がチャンネル２２２に作用する。
【００４２】
チャンネル２２２には、後述の図３で説明するようにサブスレッショルド領域の電流を流す必要があるが、デバイスには個体差があるため、ゲート電圧が１Ｖで適切なチャンネル電流が流れる場合もあれば、チャンネル電流が流れない場合や、チャンネル電流が流れすぎてサブスレッショルド領域を超えて飽和領域に達してしまう場合もある。
【００４３】
チャンネル電流が流れない場合は、ＶｃｉｓとＶｔｒａｎｓの電位差０．２Ｖを維持したまま、Ｖｃｉｓを１．１Ｖ、Ｖｔｒａｎｓを１．３Ｖとすることで、ゲート電圧を＋０．１Ｖ増加した１．１Ｖにでき、Ｎ型のチャンネルに電流がより流れやすい状態にできる。それでも流れない場合は、同様に、ＶｃｉｓとＶｔｒａｎｓの電位差０．２Ｖを維持したまま、それぞれの電位を同量だけ上げていけばよい。
【００４４】
電流がサブスレッショルド領域を超えている場合は、同様に、ＶｃｉｓとＶｔｒａｎｓの電位差０．２Ｖを維持したまま、それぞれの電位を同量だけ下げていけばよい。
【００４５】
ＶｃｉｓとＶｔｒａｎｓの電位差は、０．２Ｖ〜０．５Ｖが適当な値である。電位差がより大きいと、試料２０９がナノポア２０２を通過する速度が大きくなり、計測が難しい。また、ナノポア２０２が試料２０９で詰まる可能性も増大する。全面的に詰まった場合は、測定不可となる。部分的に詰まった状態でも、イオン電流のベースラインが不安定になり、計測が困難になる。ここでいうベースラインとは、試料２０９がナノポア２０２を通過していないときのイオン電流を意味する。
【００４６】
逆に、電位差が小さすぎると、試料２０９がナノポア２０２を通過することができない。そのため、ＶｃｉｓとＶｔｒａｎｓの電位差の範囲は限定される。
【００４７】
また、補足として、シス側の溶液２０６とトランス側の溶液２０７の電解質２０８の濃度を等しくした場合、チャンネル２２２の近傍の電位は、シス電極２１０とトランス電極２１１の電位の中間値となり、濃度差をつけた場合、中間値から少しはずれる。しかし、試料２０９を識別は、試料２０９がナノポア２０２を通過した際のチャンネル電流の変化量で行うので、電位の中間でないことによる影響は小さい。
【００４８】
図２の本実施例と図１の従来方式の比較を次に述べる。従来方式では、シス電極１１０を接地しているので、ＶｔｒａｎｓとＶｃｉｓの電位差を本実施例と同様に０．２Ｖにするには、Ｖｔｒａｎｓは電位を０．２Ｖにしなければならない。その場合、電位の関係は、Ｖｃｉｓは０Ｖ、Ｖｔｒａｎｓは０．２Ｖ、Ｖｓは０Ｖ、Ｖｄは０．２Ｖとなり、ゲート電圧は０Ｖで電界が作用しない。
【００４９】
そのため、チャンネル１１７にサブスレッショルド領域での電流を流すため、ゲート電圧を制御する必要があるが、Ｖｃｉｓは接地なので、Ｖｔｒａｎｓしか変える事ができない。Ｖｔｒａｎｓを変えると、ＶｔｒａｎｓとＶｃｉｓの電位差も変化してしまい、試料１０９がナノポア１０２を通過する速度が上昇してしまう。例えば、ゲート電圧が、本実施例と同じように１ＶになるようにＶｔｒａｎｓを変更すると、Ｖｔｒａｎｓは２．２Ｖしなければならない。そうすると、ＶｔｒａｎｓとＶｃｉｓの電位差は２．２Ｖとなり、試料１０９がナノポア１０２を通過する速度は１１倍となる。ソース１１５の電位は０Ｖ、トランス電極１１１の電位Ｖｔｒａｎｓは２．２Ｖであり、電位差は２．２Ｖになり、また、ソース１１５とトランス電極１１１の間の絶縁層１２１の絶縁性が壊れる可能性が高くなる。本実施例ではソース２１５とトランス電極２１１の電位差が１．２Ｖなので、従来方式は、約２倍大きい値となる。
【００５０】
本実施例では、チャンネル２２２がＰ型の場合、キャリアは正孔であるので、ゲート電圧がマイナスになるように、つまり、チャンネル２２２の近傍の電位が、チャンネル２２２の電位より小さくなるように、ＶｃｉｓとＶｔｒａｎｓの電位を設定する。具体的例を次に示す。Ｖｃｉｓを−１．２Ｖ、Ｖｔｒａｎｓを−１．０Ｖ、Ｖｓを０Ｖ、Ｖｄを−０．２Ｖとした場合、シス電極２１０とトランス電極２１１の間に生じる電位差０．２Ｖが電気泳動の駆動力となる。また、チャンネル２２２の電位は、ソース２１５とドレイン２１６の電位の中間値である−０．１Ｖとなり、チャンネル２２２の近傍の電位は、シス電極２１０とトランス電極２１１の電位の中間値である−１．１Ｖとなり、−１．１Ｖと−０．１Ｖの差の−１Ｖに相当するゲート電圧によって生じる電界がチャンネル２２２に作用する。そして、ソース電流計２２４でチャンネル電流を計測し、サブスレッショルド領域の電流が流れるよう、ＶｃｉｓとＶｔｒａｎｓの電位差を維持したまま、同量だけ変化させ、最適化する。
【００５１】
本実施例では、シリコン基板２１６がある側の空間２０６に試料２０９を導入しシス電極２１０を配置し、反対側にトランス電極２１１を配置したが、試料２０９、シス電極２１０、トランス電極２１１の配置は、逆でもよい。
【００５２】
本実施例では、シス側電圧源２１２、シス側電流計２１５、トランス側電圧源２１３、ドレイン側電圧源２２３、ソース側電流計２２４をシリコン基板２１６上に形成してもよい。
【００５３】
図３に本実施例における、チャンネル電流を制御することの重要性を述べる。試料の識別は、試料がナノポア内に存在しないときと存在するときのチャンネル電流の変化量により行うが、変化前のチャンネル電流の値により識別の精度が異なってくる。図３に示すように、本実施例のデバイスは、一般的な電界効果トランジスタの特性を示し、ゲート電圧を増加すると、サブスレッショルド領域３０１、飽和領域３０２、線形領域３０３へと遷移する。それぞれの領域では、ゲート電圧が増加した際のチャンネル電流増加の様子が異なり、サブスレッショルド領域では指数関数的に、飽和領域では２次関数的に、線形領域では１次関数的に増加する。本実施例では、試料が有する電荷は非常に小さいため、電界の変化も非常に小さい。したがって、サブスレッショルド領域を使い、電界の変化に対し、指数関数的なチャンネル電流の変化を検出する。そのためには、試料を測定する前に、サブスレッショルド領域でチャネル電流が流れるように、ゲート電圧を制御する必要がある。個々のトランジスタは、ゲート電圧とチャンネル電流の関係が微妙に異なるので、それぞれ、ゲート電圧を制御することが望ましい。
【００５４】
図４に本実施例における、シス電極で、電位を変え、且つ、電流を計測するシステムの回路図を示す。
【００５５】
従来方式では、シス電極をグランドに接続して０Ｖとしていたが、本実施例では、ゲート電圧を制御するため、シス側電圧源４０１でシス電極４０２の電位も変える必要がある。さらに、従来方式と同様にシス電極に流れているイオン電流をシス側電流計４０２で計測する必要がある。イオン電流の計測は、シス電極４０２とトランス電極４０４のどちらか一方のみでもよい。また、両方で計測してもよい。
【００５６】
可変の電位Ｖｃｉｓを出力するシス側電圧源４０１は、電流電圧変換型の増幅器４０５におけるオペアンプ４０６の＋端子に接続される。すると、オペアンプ４０６の−端子は＋端子と同電位となるので、シス電極の電位は、Ｖｃｉｓとなる。可変の電位Ｖｔｒａｎｓを出力するトランス側電源４０７は、トランス電極４０４に接続する。イオン電流は、ＶｃｉｓとＶｔｒａｎｓの電位差に従って、シス電極とトランス電極の間を空間の電解質水溶液４０９、４１０とナノポア４１１を介して流れ、増幅器４０５に流れ込み、フィードバック抵抗４１２を介して、電流から電圧に変換され、アナログ電圧として出力される。次に、増幅器から出力される電圧とアナロググランド４１３は、差動入力のアナログデジタル変換器（ＡＤ変換器）４１４により、アナログ値からデジタル値に変換され、デジタル値は、データ処理記録システム４１５に取り込まれる。
【００５７】
流れるイオン電流は数百ｐＡから数ｎＡであるので、抵抗値が１ＭΩ〜１ＧΩのフィードバック抵抗４１２を用いる。また、増幅器４０５は浮遊容量の影響で応答速度にばらつきが生じる可能性があるので、フィードバック抵抗４１２に並列にキャパシタンスを設置し、応答速度を規定してもよい。
【００５８】
差動入力のＡＤ変換器４１４の変わりに、差動アンプや計装アンプなどを用いて入力電位差を接地からの電位に変換した後、シングルエンド入力のＡＤ変換器でデジタル値に変換しても良い。
【００５９】
ＶｔｒａｎｓとＶｃｉｓは可変であり、シス側に試料を入れると、試料がＤＮＡなどの負電荷を有する場合は、Ｖｔｒａｎｓ＞Ｖｃｉｓに、正の電荷を有する場合は、Ｖｔｒａｎｓ＜Ｖｃｉｓにする。さらに、ＶｔｒａｎｓとＶｃｉｓの電位差を維持しつつ、両方の電位を同量だけ上げ下げすることで、ゲート電圧を制御する。
【００６０】
また、アナロググランド４１３の基準電圧もＶｃｉｓとし、オペアンプの正電源４１６と負電源４１７は、アナロググランド４１３を基準として、オペアンプ４０６に電力を供給する。こうすることで、オペアンプ４０６は、正電源と負電源で供給される電力をフルに活用でき、出力のダイナミックレンジは電源による制限を最小限にできる。
【００６１】
図４の実施例で使用する増幅器４０５、及び、ＡＤ変換器４１４には、応答速度に制限があり、試料がナノポアを通過する速度に対して、十分であるかを検討する必要がある。
【００６２】
例えば、図２の具体例で示したように、シス電極とトランス電極の電位差が０．２Ｖの場合、負電荷を有する長さ１ｋｂｐのダブルストランドＤＮＡは、直径５〜１０ｎｍのナノポアを約０．５ｍｓで通過し、１塩基あたり０．５μsの速度になる。ＡＤ変換器４１４には、サンプリング速度の仕様があり、１塩基あたり、２０点のサンプリングをする場合、サンプリング速度が４０ＭＨｚ以上のものを用いる。増幅器４１２にも応答速度に制限がある。ＤＮＡがナノポアを通過する際のイオン電流の変化量は、数十ｐＡ〜数百ｐＡであり、その微小な電流変化を増幅し、数ｍＶで検出するには、１０8[Ｖ／Ｉ]程度の増幅を必要とする。しかし、高増幅の増幅器は、応答速度に限界があり、一般的に１０8[Ｖ／Ｉ]の増幅度では、数ＭＨｚ〜１００ＭＨｚ程度のカットオフ周波数となる。ＣＲ回路の場合、応答速度を示すライズタイムをｔr、カットオフ周波数をｆcとすると、ｔr＝０．３５／ｆcの関係があるので、応答速度ｔrは、ｆc＝１０ＭＨｚの時に０．０３５μｓ、ｆc＝１００ＭＨｚの時に０．００３５μｓであり、０．２Ｖの場合の通過速度は、１塩基あたり０．５μsであるので、増幅可能である。
【００６３】
従来方式と本実施例の比較をする。従来方式では、試料がナノポアを通過する速度はさらに速い。例えば、ゲート電圧１Ｖを印加するには、シス電極とトランス電極の電位差が２．２Ｖになる。本実施例で具体例を示した０．２Ｖの凡そ１１倍である。その場合のＤＮＡのナノポア通過速度は、１塩基あたり０．０４５μｓの速度になる。必要なサンプリング速度は４４０ＭＨｚと非常に高速になり、１０8[Ｖ／Ｉ]の増幅器では、応答速度が０．００３５〜０．０３５μｓなので、増幅も難しくなってくる。
【００６４】
そのため、本実施例であるシス電極とトランス電極の両方の電位を変え、シス電極とトランス電極の間の電位差を維持しつつ、ゲート電圧を制御できる方法が、非常に重要となってくる。
【００６５】
図４に示すシス電極に接続された電圧源と電流計を有するシステムは、後述のソースやドレインの電位を制御し、ゲート電圧を印加する方法において電圧源と電流計が両方ともに必要な場合にも同様に使用される。
【００６６】
図５に別の本実施例として、図２の電界効果トランジスタを２個以上配置した例を示す。各電界効果トランジスタは絶縁部５０１で絶縁する。絶縁部の材料は、酸化シリコン、窒化シリコン、あるいは、酸化シリコンと窒化シリコンが積層した構造とし、水溶液と接する面は、高密度の窒化シリコンを用いる。１個の電界効果トランジスタに、一組のシス電極５０２とトランス電極５０３を設け、ゲート電圧を変え、チャンネル電流を制御する。半導体プロセスで、ナノポア基板上にシス電極とトランス電極を形成してもよい。
【００６７】
図６に別の本実施例として、図２の電界効果トランジスタを２個以上配置し、且つ、シス電極とトランス電極が１組の例を示す。各電界効果トランジスタは絶縁部６０１で絶縁する。絶縁部の材料は、酸化シリコン、窒化シリコン、あるいは、酸化シリコンと窒化シリコンが積層した構造とし、水溶液と接する面は、高密度の窒化シリコンを用いる。１組のみのシス電極６０２とトランス電極６０３を設け、２個以上の電界効果トランジスタのゲート電圧を変え、チャンネル電流を制御する。各電界効果トランジスタの性能にばらつきが少ない場合、本方式は、簡便に全部のチャンネル電流を制御できる方式である。
【実施例２】
【００６８】
図７に本実施例の別の形態を示す。図２では、シス電極２１０とトランス電極２１１の電位をチャンネル２２２の電位に対して可変とし、ゲート電圧をチャンネル２２２に与える方法であったが、図６では、シス電極２１０とトランス電極２１１の電位を固定し、チャンネル２２２の近傍の電位は変えず、ソース２１５とドレイン２１６の電位を可変としてチャンネル２２２の電位を変え、ゲート電圧をチャンネルに与える。本実施例では、図２と同様に、チャンバ２０１は、ナノポア２０２を有するナノポア基板２０３、２つの密封空間２０４と２０５、満たされる液体２０６、２０７、試料２０９、シス電極２１０、トランス電極２１１、ナノポア基板２０３の面上形成する電界効果トランジスタ２１８、及び、ソース２２０とドレイン２２１、チャンネル２２２で構成する。また、図２と同様に、シス電極２１０はシス側電流計２１５、トランス電極２１１にはトランス側電圧源２１３、ソース２２０にはソース電流計２２４、ドレイン２２１にはドレイン電圧源２２３を接続する。図２と異なる点は、シス電極２１０には電圧源を接続せず、接地２１４に接続し電位を０Ｖとする。また、ソース２２０にはソース電圧源７０１を追加する。そして、シス電極２１０とトランス電極２１１の電位差を一定に保ちつつ、ソース２２０とドレイン２２１の電位を変え、ゲート電圧をチャンネル２２２に与える。この場合、ソース２２０とドレイン２２１の電位の変化量は、同量でも良いが、異なっても良い。
【００６９】
本実施例では、チャンネルがＮ型の場合、キャリアは電子であるので、ゲート電圧がプラスになるように、つまり、チャンネル２２２の近傍の電位が、チャンネル２２２の電位より大きくなるように、ＶｓとＶｄの電位を設定する。具体的例を次に示す。Ｖｃｉｓを０Ｖ、Ｖｔｒａｎｓを０．２Ｖ、Ｖｓを−０．８Ｖ、Ｖｄを−１Ｖとした場合、シス電極２１０とトランス電極２１１の間に生じる電位差０．２Ｖが試料をナノポア２０２に通す電気泳動の駆動力となる。また、チャンネル２２２の電位は、ソース２１５とドレイン２１６の電位の中間値である−０．９Ｖとなり、チャンネル２２２の近傍の電位は、シス電極２１０とトランス電極２１１の電位の中間値である０．１Ｖとなり、０．１Ｖと−０．９Ｖの差の＋１Ｖがゲート電圧となり電界がチャンネル２２２に作用する。そして、ソース電流計２２４でチャンネル電流を計測し、サブスレッショルド領域の電流が流れるよう、ＶｓとＶｄを同量変化させ、あるいは異なる量だけ変化させ、最適化する。
【００７０】
本実施例では、チャンネル２２２がＰ型の場合、キャリアは正孔であるので、ゲート電圧がマイナスになるように、つまり、チャンネル２２２の近傍の電位が、チャンネル２２２の電位より小さくなるように、ＶｓとＶｄの電位を設定する。具体的例を次に示す。Ｖｃｉｓを０Ｖ、Ｖｔｒａｎｓを０．２Ｖ、Ｖｓを１．０Ｖ、Ｖｄを１．２Ｖとした場合、シス電極２１０とトランス電極２１１の間に生じる電位差０．２Ｖが試料２０９をナノポア２０２に通す電気泳動の駆動力となる。また、チャンネル２２２の電位は、ソース２１５とドレイン２１６の電位の中間値である１．１Ｖとなり、チャンネル２２２の近傍の電位は、シス電極２１０とトランス電極２１１の電位の中間値である０．１Ｖとなり、０．１Ｖと１．１Ｖの差の−１Ｖがゲート電圧となり電界がチャンネル２２２に作用する。そして、ソース電流計２２４でチャンネル電流を計測し、サブスレッショルド領域の電流が流れるよう、ＶｓとＶｄを同量変化させ、あるいは異なる量だけ変化させ、最適化する。
【００７１】
本実施例では、シリコン基板２１６のある空間２０６の側に試料２０９を導入しシス電極２１０を配置し、反対側にトランス電極２１１を配置したが、試料２０９、シス電極２１０、トランス電極２１１の配置は、逆でもよい。
【００７２】
本実施例では、シス側電流計２１５、トランス側電圧源２１３、ドレイン側電圧源２２３、ソース側電流計２２４、ソース側電圧源７０１をシリコン基板２１６上に形成してもよい。
【００７３】
図８に別の本実施例として、図７の電界効果トランジスタを２個以上配置した例を示す。各電界効果トランジスタは絶縁部８０１で絶縁する。絶縁部の材料は、酸化シリコン、窒化シリコン、あるいは、酸化シリコンと窒化シリコンが積層した構造とし、水溶液と接する面は、高密度の窒化シリコンを用いる。１個のナノポア及び電界効果トランジスタ８０２に、一組のシス電極８０３とトランス電極８０４を設け、ソース８０５とドレイン８０６の電位を変えて、チャンネル電流を制御する。半導体プロセスで、ナノポア基板上にシス電極とトランス電極を形成してもよい。
【００７４】
図９に別の本実施例として、図７の電界効果トランジスタを２個以上配置した例を示す。各電界効果トランジスタは絶縁部９０１で絶縁する。絶縁部の材料は、酸化シリコン、窒化シリコン、あるいは、酸化シリコンと窒化シリコンが積層した構造とし、水溶液と接する面は、高密度の窒化シリコンを用いる。各電界効果トランジスタに、それぞれトランス電極９０２を設け、１個のみのシス電極９０３を設ける。ソース９０４とドレイン９０５の電位を変えて、チャンネル電流を制御する。ナノポア９０６の直径のばらつきが小さい場合、トランス電極９０２には、それぞれトランス電圧源９０７とトランス電流計９０８を１個ずつ設置し、イオン電流を制御する。トランス電圧源９０７とトランス電流計９０８は、図４の構成と同様である。半導体プロセスで、ナノポア基板上にシス電極とトランス電極を形成してもよい。
【００７５】
図１０に別の本実施例として、図７の電界効果トランジスタを２個以上配置し、且つ、シス電極とトランス電極が１組の例を示す。各電界効果トランジスタは絶縁部１００３で絶縁する。絶縁部の材料は、酸化シリコン、窒化シリコン、あるいは、酸化シリコンと窒化シリコンが積層した構造とし、水溶液と接する面は、高密度の窒化シリコンを用いる。１組のみのシス電極１００２とトランス電極１００３を設け、２個以上の電界効果トランジスタのゲート電圧を変え、チャンネル電流を制御する。各電界効果トランジスタの性能にばらつきが少ない場合、本方式は、簡便に全部のチャンネル電流を制御できる方式である。各チャンネル電流の制御は、各電界効果トランジスタのソース１００４とドレイン１００５の電位を変更して行う。試料が各ナノポアを通過する際、シス側電流計１００６では、すべてのナノポア１００７で生じる電流変化の合計値が計測される。この場合、試料がどのナノポアを通過したかをシス側電流計１００６で確認することはできない。そのため、各電界効果トランジスタのチャンネル電流変化と組み合わせて使用する。
【実施例３】
【００７６】
次に、課題２の課題である「漏洩電流の発生による検出精度の低下」を解決する本発明の一実施例を示す。なお、本実施例は、課題１を同時に解決する構成である。電界効果トランジスタが小型化した場合、漏洩電流を完全に排除することは困難である。そのため、漏洩電流を検出し、漏洩電流が大きすぎる場合は、その電界効果トランジスタは使用しないことで、検出性能の信頼性を確保する。
【００７７】
図１１に本実施例の形態として、図２の構成にリーク電流を検出する機能を追加した構成を示す。図２と同様に、チャンバ２０１は、ナノポア２０２を有するナノポア基板２０３、２つの密封空間２０４と２０５、満たされる液体２０６、２０７、試料２０９、シス電極２１０、トランス電極２１１、ナノポア基板２０３の面上形成する電界効果トランジスタ２１８、及び、ソース２２０とドレイン２２１、チャンネル２２２で構成する。また、図２と同様に、シス電極２１０はシス側電流計２１５とシス電圧源２１２、トランス電極２１１にはトランス側電圧源２１３、ソース２２０にはソース電流計２２４、ドレイン２２１にはドレイン電圧源２２３を接続する。図２と異なる点は、ドレイン２２１にドレイン電流計１１０１を追加した点である。
【００７８】
漏洩電流は、ソース電流計２２４とドレイン電流計１１０１の出力電圧を足して算出する。なぜなら、図４の電流計を使用した場合、電流が流入する時は出力電圧がマイナスに、流出する時は出力電圧がプラスになり、漏洩電流が全くなく、電流計に誤差が全くないとすると、電流がドレイン側から流出しソース側へ流入際の各電流計の出力電圧は、絶対値が同じで符号が反転した値となるからである。
【００７９】
図１１のリーク電流検出機能付き電界効果トランジスタ２個以上を、シリコン基板面に並列して配置することも可能であり、図５や図６に示した構成にドレイン電流計１００１を追加した構成になる。
【００８０】
図１２に図１１の構成でリーク電流をチェックする手順を示す。
【００８１】
図１３に本実施例の別の構成として、図７の構成にリーク電流を検出する機能を組み込んだ構成を示す。
【００８２】
図７と同様に、チャンバ２０１は、ナノポア２０２を有するナノポア基板２０３、２つの密封空間２０４と２０５、満たされる液体２０６、２０７、試料２０９、シス電極２１０、トランス電極２１１、ナノポア基板２０３の面上形成する電界効果トランジスタ２１８、及び、ソース２２０とドレイン２２１、チャンネル２２２で構成する。また、図６と同様に、シス電極２１０はシス側電流計２１５、トランス電極２１１にはトランス側電圧源２１３、ソース２２０にはソース電流計２２４とソース電圧源６０１、ドレイン２２１にはドレイン電圧源２２３を接続する。図７と異なる点は、ドレイン２２１にドレイン電流計１３０１を追加した点である。
【００８３】
漏洩電流は、図１１と同様に、ソース電流計２２４とドレイン電流計１３０１の出力電圧を足して算出する。
【００８４】
図１３のリーク電流検出機能付き電界効果トランジスタ２個以上を、シリコン基板面に並列して配置することも可能であり、図８、図９、図１０に示した構成にドレイン電流計１３０１を追加した構成になる。
【００８５】
図１４に図１３の構成でリーク電流をチェックする手順を示す。
【００８６】
図１５にリーク電流検出の具体例を示す。ソース電流計１５０１やドレイン電流計１５０２は、図４の構成と同じで、電流電圧変換器と差動入力のＡＤ変換器からなり、微小な入力電流を電流電圧変換器で読取り可能な電圧に変換し、ＡＤ変換器でデジタルデータに変換し、パーソナルコンピュータなどのデータ処理記録システム１５０３へ向けて出力する。データ処理記録システム１５０３は、デジタルデータのソース電流値とドレイン電流値を比較し、同じ程度であれば、ドレインからソースへリーク電流がなく、流れ込んでいると判断する。どちらかが大きい場合は、その差の分だけ、電界効果トランジスタの外へ漏えいしていると判断し、リーク電流が大きい場合、故障と診断する。
【００８７】
図１６に別のリーク電流検出の方法を示す。ソース電流計１６０１でのみ、チャンネル電流を計測し、ドレイン電流計は用いない。電流電圧変換器１６０２と１６０３で、ソース電流とドレイン電流を、読取り可能な電圧に変換し、次段の増幅度１倍の計装アンプ１６０４と１６０５で、各アナロググランド基準の各電圧を接地基準の電圧に変換し、加算回路１６０６でソース電流とドレイン電流の大小関係とその差を求める。ソース電流とドレイン電流は、リークがないとき、絶対値が同じで符号が逆の電圧のため、加算回路１６０６で大小関係とその差が求まる。次に、ウィンドウコンパレータ１６０７で、入力が上側閾値電圧と下側閾値電圧の範囲内であるかを求め、その結果をデータ処理記録システム１６０８で処理し、故障を診断する。ソース電流とドレイン電流の大小関係とその差が閾値電圧を超える場合、リーク電流が生じていると判断する。本構成は、ＡＤ変換器を用いないので簡単な構成であり、また、データ処理記録システム１６０８への入力は、閾値を超えているかどうかの１ビットデータであり、システム全体への負担が少なくできるので、特に電界効果トランジスタを多数配置した際は、効果が大きい。
【実施例４】
【００８８】
図１７に本実施例における別の構成を示す。図１１の構成に追加して、シリコン基板上の電界効果トランジスタの両サイドにコントロールゲート電極１７０１とバックゲート電極１７０２を配置し、コントロールゲート電圧源１７０３とバックゲート電圧源１７０４により、ゲート電圧を直接チャンネル２２２に印加し、チャンネル電流を制御する。各コントロールゲートは、絶縁層１７０５により、チャンネルから絶縁されている。シス電極とトランス電極によるゲート電圧印加を補助する機能を有する。
【００８９】
電界効果トランジスタ２個以上を並列に配置する場合、各電界効果トランジスタに対して、コントロールゲート電極とバックゲート電極を一つずつ配置する。シス電極とトランス電極は、図５、図６に示した構成と同様に設置する。
【００９０】
図１８に本実施例における別の構成を示す。図１３の構成に追加して、シリコン基板上の電界効果トランジスタの両サイドにコントロールゲート電極１８０１とバックゲート電極１８０２を配置し、コントロールゲート電圧源１８０３とバックゲート電圧源１８０４により、ゲート電圧を直接チャンネル２２２に印加し、チャンネル電流を制御する。各コントロールゲートは、絶縁層１８０５により、チャンネルから絶縁されている。ソースとドレインの電位によるゲート電圧印加を補助する機能を有する。
【００９１】
シリコン基板上に図１７の構成を２個以上並列に配置する場合、各電界効果トランジスタに対して、コントロールゲート電極とバックゲート電極を一つずつ配置する。シス電極とトランス電極は、図８、図９、図１０に示した構成と同様に設置する。
【００９２】
図１９に本実施例における試料のナノポア通過速度を一定にしながらのチャンネル電流制御、リーク検出、両サイドのコントロールゲートを組み合わせ、電界効果トランジスタを２個以上並列に配置した構成を示す。図７の構成を基本とし、図１４の手順に従い、ソース２２０とドレイン２２１の電位を変えて、チャンネル電流を制御し、リーク電流を確認する方法を用いる。チャンバ２０１は、２個以上のナノポア２０２を有するナノポア基板２０３、２つの密封空間２０４と２０５、満たされる液体２０６、２０７、電解質２０８、試料２０９、１個のシス電極２１０、２個以上のトランス電極２１１、ナノポア基板２０３の面上形成する２個以上の電界効果トランジスタ２１８、及び、それぞれの電界効果トランジスタ２１８を構成するソース２２０とドレイン２２１、チャンネル２２２から成り立つ。また、図１８と同様に、シス電極２１０は接地２１４と接続し、トランス電極２１１にはトランス側電圧源２１３とトランス側電流計９０７、ソース２２０にはソース電流計２２４とソース電圧源６０１、ドレイン２２１にはドレイン電圧源２２３とドレイン電流計１３０１を接続する。電界効果トランジスタ１１８の両サイドにコントロールゲート電極１８０１とバックゲート電極１８０２を配置し、コントロールゲート電圧源１８０３とバックゲート電圧源１８０４により、ゲート電圧を直接チャンネル２２２に印加し、チャンネル電流の制御を補助する。トランス電極２１１は銀、銀塩化銀、白金、ボロンやリンなどをドープしたポリシリコンを半導体プロセスで堆積し、上面を酸化シリコン、窒化シリコン、酸化シリコンと窒化シリコンを積層した絶縁層で覆う。本構成では、本実施例では、トランス側電圧源２１３、トランス側電流計９０７、ドレイン側電圧源２２３、ドレイン側電流計１３０１、ソース側電圧源７０１、ソース側電流計２２４、コントロールゲート電圧源１８０３、バックゲート電圧源１８０４をシリコン基板２１６上に形成してもよい。
【００９３】
複数の電極、複数のチャンバ、複数のナノポア、複数の電界効果トランジスタとは、各要素が１次元あるいは２次元的に複数配置された構造を示す。図示では、各要素が２個で表示されているが、本実施例を限定するものではない。
【００９４】
本発明は上述の実施例に限定されるものではなく、特許請求の範囲に記載された発明の範囲にて様々な変更が可能であることは当業者に容易に理解されよう。
【符号の説明】
【００９５】
101…チャンバ、102…ナノポア、103…ナノポア基板、104…空間、105…空間、106…液体、107…液体、108…電解質、109…試料、110…シス電極、111…トランス電極、112…接地、113…トランス側電圧源、114…シス側電流計、115…ソース、116…ドレイン、117…チャンネル、118…電界効果トランジスタ、119…ドレイン側電圧源、120…ソース側電流計、121…絶縁層、122…絶縁層、201…チャンバ、202…ナノポア、203…ナノポア基板、204…空間、205…空間、206…液体、207…液体、208…電解質、209…試料、210…シス電極、211…トランス電極、212…シス側電圧源、213…トランス側電圧源、214…接地、215…シス側電流計、216…シリコン基板、217…絶縁層、218…電界効果トランジスタ、219…絶縁層、220…ソース、221…ドレイン、222…チャンネル、223…ドレイン側電圧源、224…ソース側電流計、301…サブスレッショルド領域、302…飽和領域、303…線形領域、401…シス側電圧源、402…シス電極、403…シス側電流計、404…トランス電極、405…電流変換型増幅器、406…オペアンプ、407…トランス側電圧源、408…、409…電解質水溶液、410…電解質水溶液、411…ナノポア、412…フィードバック抵抗、413…アナロググランド、414…アナログデジタル変換器、415…データ処理記録システム、416…正電源、417…負電源、501…絶縁部、502…シス電極、503…トランス電極、601…絶縁部、602…シス電極、603…トランス電極、701…ソース側電圧源、801…絶縁部、802…ナノポア、803…シス電極、804…トランス電極、805…ソース、806…ドレイン、901…絶縁部、902…トランス電極、903…シス電極、904…ソース、905…ドレイン、906…ナノポア、907…トランス側電圧源、908…トランス側電流計、1001…絶縁部、1002…シス電極、1003…トランス電極、1004…ソース、1005…ドレイン、1006…シス側電流計、1007…ナノポア、1101…ドレイン側電流計、1301…ドレイン側電流計、1501…ソース側電流計、1502…ドレイン側電流計、1503…データ処理記録システム、1601…ソース側電流計、1602…電流電圧変換型増幅器、1603…電流電圧変換型増幅器、1604…計装アンプ、1605…計装アンプ、1606…加算回路、1607…ウィンドウコンパレータ、1608…データ処理記録システム、1701…コントロールゲート、1702…バックゲート、1703…コントロールゲート側電圧源、1704…バックゲート側電圧源、1705…絶縁層、1801…コントロールゲート、1802…バックゲート、1803…コントロールゲート側電圧源、1804…バックゲート側電圧源、1805…絶縁層
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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