(57)【要約】本発明の課題は、優れた治療薬の優れた製造方法を提供することである。本発明の解決手段は、以下のスキームに示すとおりである。2016171240.tif 000048(式中、R1は、C1-C6アルキル基を示し、R2は、C1-C6アルキル基を示し、R3は、C1-C6アルキル基を示す。)
2016171240.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(13)の化合物の製造方法であって、
(i)
1)式(10)の化合物又は式(11)の化合物と3-(クロロスルホニル)安息香酸クロリドとを溶媒中、反応させて縮合体を得た後、
2)その縮合体と式(3)の化合物を溶媒中、塩基の存在下、反応させて式(12)の化合物を製造する工程；及び
【化１】
2016171240.tif 000040
(式中、R1は、C1-C6アルキル基を示し、R2は、C1-C6アルキル基を示し、R3は、C1-C6アルキル基を示す。HXは、酸を示す。)
(ii)前工程で製造された該式(12)の化合物を使用して、該式(12)の化合物をアルカリ水存在下、溶媒中、加水分解反応させることにより式(13)の化合物を製造する工程
【化２】
2016171240.tif 000041
(式中、R1は、C1-C6アルキル基を示し、R2は、C1-C6アルキル基を示し、R3は、C1-C6アルキル基を示す。)
からなる式(13)の化合物又はその薬理上許容される塩の製造方法。
【請求項２】
工程(i)、1)における、溶媒が、N，N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル又はアセトニトリル-テトラヒドロフランであり、工程(i)、2)における、溶媒が、N，N-ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン又はアセトニトリル-テトラヒドロフランであり、塩基が、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、N-メチルモルホリン、ジメチルベンジルアミン又は炭酸セシウムであり、さらに、少量の塩化トリメチルシリルを加えることを特徴とする請求項1に記載の製造方法。
【請求項３】
工程(ii)における、アルカリ水が、水酸化ナトリウム水溶液であり、溶媒が、N，N-ジメチルアセトアミド、メタノール-テトラヒドロフラン(体積比1：0.5-2)又はメタノール-アセトニトリル(体積比1：0.5-2)である請求項1又は2に記載の製造方法。
【請求項４】
請求項1-3から選択されるいずれか1項に記載の製造方法で使用される式(10)の化合物又は式(11)の化合物の製造方法であって、
(i)式(6)の化合物を5-クロロ-2-ニトロ安息香酸クロリドと、溶媒中、塩基の存在下、縮合反応させることにより、式(8)の化合物を製造する工程;
【化３】
2016171240.tif 000042
(式中、R3は、C1-C6アルキル基を示す。)
(ii)前工程で製造された該式(8)の化合物を使用して、該式(8)の化合物をピペリジンと、溶媒中、反応させて式(9)の化合物を製造する工程;及び
【化４】
2016171240.tif 000043
(式中、R3は、C1-C6アルキル基を示す。)
(iii)前工程で製造された該式(9)の化合物を使用して、該式(9)の化合物を、溶媒中、触媒の存在下、水素雰囲気下、酸で処理することにより式(10)の化合物を製造する工程；又は前工程で製造された該式(9)の化合物を使用して、該式(9)の化合物を、溶媒中、触媒の存在下、水素雰囲気下、処理して、式(11)の化合物を製造する工程
【化５】
2016171240.tif 000044
(式中、R3は、C1-C6アルキル基を示す。)
からなる式(10)又は式(11)の化合物の製造方法。
【請求項５】
工程(i)における、5-クロロ-2-ニトロ安息香酸クロリドは、クロロ化剤として、塩化チオニル又は塩化オキサリル、及び触媒として、N，N-ジメチルアセトアミド又はN，N-ジメチルホルムアミドを使用して製造したものであり、縮合反応における塩基と溶媒は、ピリジン、トリエチルアミン又はジイソプロピルアミンと、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロフラン-トルエンである請求項4に記載の製造方法。
【請求項６】
工程(ii)における、溶媒が、N，N-ジメチルアセトアミド又はN，N-ジメチルホルムアミドである請求項4又は5に記載の製造方法。
【請求項７】
工程(iii)における、溶媒が、N，N-ジメチルアセトアミド、或いは、N，N-ジメチルアセトアミドと酢酸エチル又はメタノールとの混合溶媒であり、触媒が、5%パラジウム炭素であり、さらに、塩化水素で処理する工程を含む請求項4-6から選択されるのいずれか1項に記載の式(10)の化合物の製造方法。
【請求項８】
請求項4-7から選択されるいずれか1項に記載の製造方法で使用される式(6)の化合物の製造方法であって、
(i)式(4)の化合物と1-メチル-4-ニトロベンゼンとを、溶媒中、ギ酸C1-C6アルキルエステル及び塩基の存在下、反応させることによって、式(5)の化合物を製造する工程;及び
【化６】
2016171240.tif 000045
(式中、R3は、C1-C6アルキル基を示す。)
(ii)前工程で製造された該式(5)の化合物を使用して、該式(5)の化合物を溶媒中、水素添加触媒、触媒毒の存在下、水素雰囲気下、処理することによって、式(6)の化合物を製造する工程
【化７】
2016171240.tif 000046
(式中、R3は、C1-C6アルキル基を示す。)
からなる式(6)の化合物の製造方法。
【請求項９】
工程(i)における、溶媒が、ジメチルスルホキシド又はN，N-ジメチルアセトアミドであり、使用されるギ酸C1-C6アルキルエステルが、ギ酸メチルであり、塩基が、ナトリウムメチラートメタノール溶液である請求項8に記載の製造方法。
【請求項１０】
工程(ii)における、溶媒が、N，N-ジメチルアセトアミド又はN，N-ジメチルホルムアミドであり、水素添加触媒が、3%白金炭素、0.8％白金-0.3％モリブデン炭素、3％白金-0.3％鉄炭素、又は、1％白金-0.1％銅炭素であり、触媒毒が、ジメチルスルホキシドである請求項8又は9に記載の製造方法。
【請求項１１】
請求項1-3から選択されるいずれか1項に記載の製造方法で使用される式(3)の化合物の製造方法であって、
(i)式(1)の化合物を、溶媒中、C1-C6アルキルアミン、パラジウム触媒の存在下、水素雰囲気下、処理して式(2)の化合物を得る工程;及び
(ii)前工程で製造された該式(2)の化合物を使用して、該式(2)の化合物を、溶媒中、塩化水素の存在下、加熱、処理して式(3)の化合物を得る工程
【化８】
2016171240.tif 000047
(式中、R1は、C1-C6アルキル基を示し、R2は、C1-C6アルキル基を示す。)
からなる式(3)の化合物の製造方法。
【請求項１２】
R1が、エチル基であり、R2が、エチル基である請求項11に記載の製造方法。
【請求項１３】
(i)における、溶媒が、エタノ-ルであり、C1-C6アルキルアミンが、エチルアミンであり、パラジウム触媒が、5%パラジウム炭素である請求項11又は12に記載の製造方法。
【請求項１４】
(ii)における、溶媒が、キシレンである請求項11-13から選択されるいずれか1項に記載の製造方法。
【請求項１５】
請求項11-14から選択されるいずれか1項に記載の製造方法で式(3)の化合物を製造し、該式(3)の化合物を用いることによる、請求項1-3のいずれか1項に記載の式(13)の化合物又はその薬理上許容される塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジカルボン酸化合物の効率的な製造方法に関するものであり、安価で、効率良く高純度なジカルボン酸化合物を製造することができる。
【背景技術】
【０００２】
これまでに、高リン血症、又は、高リン血症に関連する疾患の予防又は治療のために有用な化合物又はその薬理上許容される塩が知られており、例えば、そのような化合物としては、WO2014/175317(特許文献1)に記載されている以下に示すような化合物又はその薬理上許容される塩がある。【０００３】
【化１】
2016171240.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】WO2014/175317
【特許文献２】特許第4389683号
【特許文献３】WO2013/062065
【特許文献４】WO2014/003153
【特許文献５】W20O0/7073934
【特許文献６】特開2013-95703
【特許文献７】特許第4389683号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
特許文献1に開示されているジカルボン酸化合物の製造方法は、工業的な観点から見ると、必ずしも効率的な製造方法ともいえず、収率の面からも、操作性の面からも改良が必要と考えて、本発明者らは、鋭意研究を継続して本発明を完成させた。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明を以下に説明する。
［1］
式(13)の化合物の製造方法であって、
(i)
1)式(10)の化合物又は式(11)の化合物と3-(クロロスルホニル)安息香酸クロリドとを溶媒中、反応させて縮合体を得た後、
2)その縮合体と式(3)の化合物を溶媒中、塩基の存在下、反応させて式(12)の化合物を製造する工程；及び【０００７】
【化２】
2016171240.tif 000004
(式中、R1は、C1-C6アルキル基を示し、R2は、C1-C6アルキル基を示し、R3は、C1-C6アルキル基を示す。HXは、酸を示す。)
(ii)前工程で製造された該式(12)の化合物を使用して、該式(12)の化合物をアルカリ水存在下、溶媒中、加水分解反応させることにより式(13)の化合物を製造する工程【０００８】
【化３】
2016171240.tif 000005
(式中、R1は、C1-C6アルキル基を示し、R2は、C1-C6アルキル基を示し、R3は、C1-C6アルキル基を示す。)
からなる式(13)の化合物又はその薬理上許容される塩の製造方法。
［2］
工程(i)、1)における、溶媒が、N，N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル又はアセトニトリル-テトラヒドロフランであり、工程(i)、2)における、溶媒が、N，N-ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン又はアセトニトリル-テトラヒドロフランであり、塩基が、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、N-メチルモルホリン、ジメチルベンジルアミン又は炭酸セシウムであり、さらに、少量の塩化トリメチルシリルを加えることを特徴とする[1]に記載の製造方法。
［3］
工程(ii)における、アルカリ水が、水酸化ナトリウム水溶液であり、溶媒が、N，N-ジメチルアセトアミド、メタノール-テトラヒドロフラン(体積比1：0.5-2)又はメタノール-アセトニトリル(体積比1：0.5-2)である［1］又は［2］に記載の製造方法。【０００９】
［4］
［1］-［3］から選択されるいずれか1項に記載の製造方法で使用される式(10)の化合物又は式(11)の化合物の製造方法であって、
(i)式(6)の化合物を5-クロロ-2-ニトロ安息香酸クロリドと、溶媒中、塩基の存在下、縮合反応させることにより、式(8)の化合物を製造する工程;【００１０】
【化４】
2016171240.tif 000006
(式中、R3は、C1-C6アルキル基を示す。)
(ii)前工程で製造された該式(8)の化合物を使用して、該式(8)の化合物をピペリジンとの反応により、溶媒中、反応させて式(9)の化合物を製造する工程;及び【００１１】
【化５】
2016171240.tif 000007
(式中、R3は、C1-C6アルキル基を示す。)
(iii)前工程で製造された該式(9)の化合物を使用して、該式(9)の化合物を、溶媒中、触媒の存在下、水素雰囲気下、酸で処理することにより式(10)の化合物を製造する工程；又は前工程で製造された該式(9)の化合物を使用して、該式(9)の化合物を、溶媒中、触媒の存在下、水素雰囲気下、処理して、式(11)の化合物を製造する工程【００１２】
【化６】
2016171240.tif 000008
(式中、R3は、C1-C6アルキル基を示す。HXは、酸を示す。)
からなる式(10)又は式(11)の化合物の製造方法。
［5］
工程(i)における、5-クロロ-2-ニトロ安息香酸クロリドは、クロロ化剤として、塩化チオニル又は塩化オキサリル、及び触媒として、N，N-ジメチルアセトアミド又はN，N-ジメチルホルムアミドを使用して製造したものであり、縮合反応における塩基と溶媒は、ピリジン、トリエチルアミン又はジイソプロピルアミンと、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロフラン-トルエンである［4］に記載の製造方法。
［6］
工程(ii)における、溶媒が、N，N-ジメチルアセトアミド又はN，N-ジメチルホルムアミドである［4］又は［5］に記載の製造方法。
［7］
工程(iii)における、溶媒が、N，N-ジメチルアセトアミド、或いは、N，N-ジメチルアセトアミドと酢酸エチル又はメタノールとの混合溶媒であり、触媒が、5%パラジウム炭素であり、さらに、塩化水素で処理する工程を含む［4］-［6］から選択されるのいずれか1項に記載の式(10)の化合物の製造方法。【００１３】
［8］
［4］-［7］から選択されるいずれか1項に記載の製造方法で使用される式(6)の化合物の製造方法であって、
(i)式(4)の化合物と1-メチル-4-ニトロベンゼンとを、溶媒中、ギ酸C1-C6アルキルエステル及び塩基の存在下、反応させることによって、式(5)の化合物を製造する工程;及び【００１４】
【化７】
2016171240.tif 000009
(式中、R3は、C1-C6アルキル基を示す。)
(ii)前工程で製造された該式(5)の化合物を使用して、該式(5)の化合物を溶媒中、水素添加触媒、触媒毒の存在下、水素雰囲気下、処理することによって、式(6)の化合物を製造する工程【００１５】
【化８】
2016171240.tif 000010
(式中、R3は、C1-C6アルキル基を示す。)
からなる式(6)の化合物の製造方法。
［9］
工程(i)における、溶媒が、ジメチルスルホキシド又はN，N-ジメチルアセトアミドであり、ギ酸C1-C6アルキルエステルが、ギ酸メチルであり、塩基が、ナトリウムメチラートメタノール溶液である［8］に記載の製造方法。
［10］
工程(ii)における、溶媒が、N，N-ジメチルアセトアミド又はN，N-ジメチルホルムアミドであり、水素添加触媒が、3%白金炭素、0.8％白金-0.3％モリブデン炭素、3％白金-0.3％鉄炭素、又は、1％白金-0.1％銅炭素であり、触媒毒が、ジメチルスルホキシドである［8］又は［9］に記載の製造方法。【００１６】
［11］
［1］-［3］から選択されるいずれか1項に記載の製造方法で使用される式(3)の化合物の製造方法であって、
(i)式(1)の化合物を、溶媒中、C1-C6アルキルアミン、パラジウム触媒の存在下、水素雰囲気下、処理して式(2)の化合物を得る工程;及び
(ii)前工程で製造された該式(2)の化合物を使用して、該式(2)の化合物を、溶媒中、塩化水素の存在下、加熱、処理して式(3)の化合物を得る工程【００１７】
【化９】
2016171240.tif 000011
(式中、R1は、C1-C6アルキル基を示し、R2は、C1-C6アルキル基を示す。)
からなる式(3)の化合物の製造方法。
［12］  
R1が、エチル基であり、R2が、エチル基である［11］に記載の製造方法。
［13］
(i)における、溶媒が、エタノ-ルであり、C1-C6アルキルアミンが、エチルアミンであり、パラジウム触媒が、5%パラジウム炭素である［11］又は［12］に記載の製造方法。
［14］
(ii)における、溶媒が、キシレンである［11］-［13］から選択されるいずれか1項に記載の製造方法。
[15]
[11]-[14]から選択されるいずれか1項に記載の製造方法で式(3)の化合物を製造し、該式(3)の化合物を用いることによる、[1]-[3]のいずれか1項に記載の式(13)の化合物又はその薬理上許容される塩の製造方法。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によって、良好な収率で、また、低コストで、医薬品として工業的に利用可能な式(13)の化合物又はその塩を製造することができる。また、本発明は、式(13)の化合物を製造するための製造中間体の良好な収率、低コストな製造方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下に本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素の各原子である。
本明細書中、「C1-C6アルキル基」とは、炭素数1-6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等がある
本明細書中、「C1-C6アルキルアミン」とは、炭素数1-6の直鎖又は分岐鎖のアルキルアミンであり、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、イソブチルアミン、sec-ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン等がある。
本明細書中、「HX」で表される酸とは、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素のようなハロゲン化水素、硝酸、過塩素酸、硫酸、リン酸等の無機酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸のような低級アルカンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のようなアリ−ルスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、フマ−ル酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、蓚酸、マレイン酸等の有機酸；及び、グリシン、リジン、アルギニン、オルニチン、グルタミン酸、アスパラギン酸のようなアミノ酸であり、最も好適には、ハロゲン化水素（特に、塩化水素）である。
本明細書中、「その薬理上許容される塩」とは、医薬として使用することができる塩を示す。化合物では、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、塩基性塩又は酸性塩にすることができるので、その塩を示す。
【００２０】
化合物の薬理上許容される「塩基性塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；Ｎ−メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４−ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩）である。
【００２１】
化合物の薬理上許容される「酸性塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩（特に、塩酸塩）である。
【００２２】
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、本発明には、そのような各種の水和物、溶媒和物及び結晶多形の化合物も包含する。
【００２３】
本発明の化合物、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体又はｄ体、ｌ体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。これらの異性体の混合物は、公知の分割手段により分離することができる。
【００２４】
以下に、製造工程毎に本発明を説明する。
【００２５】
［工程A］還元的アミノ化反応
【００２６】
【化１０】
2016171240.tif 000012
【００２７】
(式中、R1は、C1-C6アルキル基を示し、R2は、C1-C6アルキル基を示す。)
本工程は、式(1)の化合物を、還元的アミノ化反応により、溶媒中、C1-C6アルキルアミン、パラジウム触媒の存在下、水素雰囲気下、撹拌して、式(2)の化合物を製造する工程である。
本工程に使用される溶媒としては、C1-C6の直鎖又は分岐鎖の脂肪族アルコールであり、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、イソブチルアルコール、sec-ブチルアルコール、ペンチルアルコール、ヘキシルアルコール等があり、好適には、原料とする本エステルのR1に対応するアルコールを用いることが合理的であり、好適には、メタノール又はエタノールである。その使用される溶媒の量は、0.1-10倍重量であり、好適には、4-6倍重量である。
本工程に使用されるC1-C6アルキルアミンとしては、直鎖又は分岐鎖のアルキルアミンであり、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、イソブチルアミン、sec-ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン等があり、好適には、メチルアミン、又は、エチルアミンである。その使用されるC1-C6アルキルアミンの量は、1.0-4.0当量であり、好適には、1.5-2.5当量である。
本工程に使用される触媒としては、例えば、パラジウム-炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、パラジウム-硫酸バリウムのようなパラジウム類、酸化白金、白金黒のような白金類、ロジウム-酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン-塩化ロジウムのようなロジウム類、ラネーニッケルのようなニッケル類を挙げることができ、好適にはパラジウム炭素であり、更に好適には5%パラジウム炭素(N.E.Chem cat製のPE型or川研ファインケミカル製M型)である。その使用されるパラジウム触媒の量は、ドライベースで0.03-0.8倍重量であり、好適には、0.04-0.2倍重量である。
本工程における水素による圧力は、例えば、0.0-1.0MPaGであり、好適には、0.1-0.5MPaGである。
本工程の反応温度は、0-100℃であり、好適には20-60℃であり、更に好適には、30-50℃である。
本工程の反応時間は、1-14時間であり、好適には、2-5時間である。
【００２８】
［工程B］トランス体とシス体の分離
【００２９】
【化１１】
2016171240.tif 000013
【００３０】
(式中、R1及びR2は、上述と同意義を示す。HXは、酸を示す。)
本工程は、式(2)の化合物を、溶媒中、酸存在下、加熱、撹拌して、式(3)の化合物を、製造する工程である。
本反応では、適量の酸を添加することによって反応速度を加速することができ作業負荷を軽減することができる。また、適量の酸の添加によりシス体から生成するラクタムを晶析や蒸留といった操作により除去することなく、トランス体の塩酸塩(3)を単離できることができ更に作業負荷を軽減することができる。
尚、塩酸塩としてトランス体(3)を分離する際に、過剰の塩酸が存在していると、ラクタムが混入し、結晶が潮解性になることから、酸の量を調節することが重要である。
また、トランス体の塩酸塩(3)は塩でありながらアセトニトリル等の溶媒に溶解し易いため、晶析の際に使用される溶媒の選択も本工程を進める上で重要である。
【００３１】
本工程の反応に使用される溶媒としては、メシチレン、キシレン、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチルエステル等の溶媒があり、幾つかの溶媒を混合しても良い。好適には、メシチレン、キシレン、トルエンであり、更に好適にはキシレンでありキシレンは位置異性体やエチルベンゼンとの混合物でも良い。その使用される溶媒の量は、(2)のトランス体に対しキシレンを5-15倍重量であり、好適には、8-10倍重量である。
本工程の反応で使用される酸としては、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、パラ-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸があり、好適には、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素であり、更に好適には塩化水素であり、塩化水素の酢酸エチル溶液やジオキサン溶液などの非水溶媒に溶解したものを用いてもよい。その使用される酸の量は、(2)のトランス体に対し0.6-1.2当量であり、好適には、0.7-0.8当量である。
本工程の晶析操作時に使用される溶媒としては反応時の溶媒をそのまま用いても良い。好適には、キシレンと酢酸エチルの混合溶媒でありキシレンは位置異性体の混合物でも良い。その使用される溶媒の量は、(2)のトランス体に対しキシレンを5-15倍重量であり、好適には、8-10倍重量である。また、(2)のトランス体に対し酢酸エチルを0-11.5倍重量、好適には、5.0-6.5倍重量である。
本工程の晶析操作時に使用される酸としては、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、パラ-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸があり、好適には、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素であり、更に好適には塩化水素であり、塩化水素の酢酸エチル溶液やジオキサン溶液などの非水溶媒に溶解したものを用いてもよい。その使用される酸の総量は、(2)のトランス体に対し1.0-1.2当量であり、好適には、1.0-1.1当量である。
本工程の反応温度は、100-150℃であり、好適には、120-140℃である。
本工程の反応時間は、1-24時間であり、好適には、6-12時間である。
【００３２】
［工程C］
【００３３】
【化１２】
2016171240.tif 000014
【００３４】
(式中、R3は、C1-C6アルキル基を示す。)
本工程は、式(5)の化合物を製造する方法であって、式(4)の化合物と安価な原料である1-メチル-4-ニトロベンゼンとを、溶媒中、ギ酸C1-C6アルキルエステル及び塩基の存在下、撹拌することによって、式(5)の化合物を製造する方法である。式(4)の化合物のようにエステルとアルデヒドとの両方を有する化合物と1-メチル-4-ニトロベンゼンとを反応させることが本工程の特徴である。
本工程での1-メチル-4-ニトロベンゼンの使用量は0.5-3.0当量であり、好適には0.8-1.2当量である。
本工程に使用される溶媒としては、ジメチルスルホキシド、N，N-ジメチルアセトアミド、N，N-ジメチルホルムアミド、1，3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、N-メチルピロリドン、スルホラン、N，N’-ジメチルプロピレン尿素があり、好適には、ジメチルスルホキシド、N，N-ジメチルアセトアミドである。その使用される溶媒の量は、2倍重量から50倍重量であり、好適には、5倍重量から30倍重量であり、更に好適には8倍重量から20倍重量である。
本工程に使用されるギ酸C1-C6アルキルエステルとは、ギ酸とC1-C6アルキルアルコールからなるエステルであり、好適には、原料とする本エステルのR3に対応するアルコールを用いることが合理的であり、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸イソプロピル等があり、好適には、ギ酸メチルである。その使用されるギ酸C1-C6アルキルエステルの量は、1当量から10当量であり、好適には、1.5当量から4当量である。本工程では、ギ酸C1-C6アルキルエステルを加えることで高収率で反応を行うことができることから、重要である。
本工程に使用される塩基としては、原料とする本エステルのR3に対応するアルコールのアルコラートを用いることが合理的であり、例えば、ナトリウムメチラート、カリウムメチラート、リチウムメチラート等のアルカリ金属塩が好ましい。さらに、好適には、ナトリウムメチラートであり、ナトリウムメチラートメタノール溶液がよい。その使用される塩基の量は、0.5当量から3当量であり、好適には、1.2当量から2.5当量である。
本工程の反応温度は、0-50℃であり、好適には、10-30℃である。
本工程の反応時間は、0.5-20時間であり、好適には、0.5-5時間である。
【００３５】
［工程D］
【００３６】
【化１３】
2016171240.tif 000015
【００３７】
(式中、R3は、C1-C6アルキル基を示す。)
本工程は、式(5)の化合物を、溶媒中、水素添加触媒、触媒毒の存在下、水素雰囲気下、撹拌することによって、式(6)の化合物を製造する工程である。本工程では、二重結合の存在下、ニトロ基のみを選択的に水素添加できることが特徴である。
本工程に使用される溶媒としては、N，N-ジメチルアセトアミド、N，N-ジメチルホルムアミド、1，3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、N-メチルピロリドン、N，N’-ジメチルプロピレン尿素があり、好適には、N，N-ジメチルアセトアミド、N，N-ジメチルホルムアミドである。その使用される溶媒の量は、5-30倍重量であり、好適には、6-15倍重量である。
本工程に使用される水素添加触媒としては、白金炭素があり、その白金炭素は鉄や銅やモリブデンを含んでいても良い。好適には、0.5-5％白金炭素であり、更に好適には0.8-3％白金炭素であり、更に好適には0.8％白金-0.3％モリブデン炭素(BASF社製)、3％白金-0.3％鉄炭素(エボニック社製)、又は、1％白金-0.1％銅炭素(エボニック社製)を用いるとよい。その使用される水素添加触媒の量は、ドライベースで0.005-0.5倍重量であり、好適には、0.02-0.3倍重量である。
本工程に使用される触媒毒はジメチルスルホキシドであり、使用される量は0.02-0.5倍重量であり、好適には0.03-0.2倍重量である。
本工程の反応圧力は、0-1.0MPaGであり、好適には、0-0.5MPaGである。一方、ギ酸アンモニウムなどの水素源を使用することも可能である。
本工程の反応温度は、0-150℃であり、好適には、20-100℃であり、更に好適には30-60℃である。
本工程の反応時間は、0.5-30時間であり、好適には、1-6時間である。
【００３８】
［工程E］
【００３９】
【化１４】
2016171240.tif 000016
【００４０】
(式中、R3は、C1-C6アルキル基を示す。)
本工程は、式(5)の化合物を、還元反応により、溶媒中、パラジウム触媒の存在下、水素雰囲気下、撹拌して、式(7)の化合物を製造する工程である。
本工程に使用される溶媒としては、N，N-ジメチルアセトアミド、N，N-ジメチルホルムアミド、1，3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、N-メチルピロリドン、N，N’-ジメチルプロピレン尿素があり、好適には、N，N-ジメチルアセトアミド、N，N-ジメチルホルムアミドである。その使用される溶媒の量は、3-30倍重量であり、好適には、5-15倍重量である。
本工程に使用される触媒としては、例えば、パラジウム-炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、パラジウム-硫酸バリウムのようなパラジウム類、酸化白金、白金黒のような白金類、ロジウム-酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン-塩化ロジウムのようなロジウム類、ラネーニッケルのようなニッケル類を挙げることができ、好適にはパラジウム炭素であり、更に好適には5%パラジウム炭素である。その使用されるパラジウム触媒の量は、0.03-0.8倍重量であり、好適には、0.04-0.2倍重量である。
本工程では、水素による雰囲気下で行われるが、例えば、その反応圧力は、0.0-1.0MPaGであり、好適には、0.1-0.5MPaGである。
本工程の反応温度は、0-150℃であり、好適には、20-100℃であり、更に好適には30-50℃である。
本工程の反応時間は、1-14時間であり、好適には、2-5時間である。
【００４１】
［工程F］
【００４２】
【化１５】
2016171240.tif 000017
【００４３】
(式中、R3は、C1-C6アルキル基を示す。)
本工程は、式(6)の化合物を、安価な原料である5-クロロ-2-ニトロ安息香酸より得られる5-クロロ-2-ニトロ安息香酸クロリドとの縮合反応により、溶媒中、撹拌して、式(8)の化合物を製造する工程である。式(8)の化合物は、単離せずに次の工程に使用することもできる。
5-クロロ-2-ニトロ安息香酸クロリドは溶媒中、5-クロロ-2-ニトロ安息香酸及びクロロ化剤を触媒の存在下、攪拌することで合成される。
酸クロリドを合成する工程で使用される5-クロロ-2-ニトロ安息香酸は縮合工程で使用される(6)に対し0.9-2.0当量であり、好適には1.0-1.2当量である。
酸クロリドを合成する工程で使用されるクロロ化剤は塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化ホスホリルがあり、好適には塩化チオニル、塩化オキサリルであり、その使用量は1.0-10当量であり、好適には1.0-2.0当量である。
酸クロリドを合成する工程で使用される触媒はN，N-ジメチルアセトアミドやN，N-ジメチルホルムアミドであり、その使用量は0.001倍重量から0.1倍重量であり、好適には0.005倍重量から0.03倍重量である。
酸クロリドを合成する工程で使用される溶媒は反応を阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、トルエンのような芳香族炭化水素類、酢酸エチルのようなエステル類、テトラヒドロフランのようなエーテル類、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類、アセトニトリルのようなニトリル類が挙げられ、好適にはトルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリルであり、更に好適にはトルエン、酢酸エチルであり、その使用量は3-10倍重量である。
酸クロリドを合成する工程の反応温度は30-110℃であり、好適には50-70℃である。
酸クロリドを合成する工程の反応時間は0.5-24時間であり、好適には1-5時間である。
【００４４】
縮合工程で使用される塩基はトリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ジメチルベンジルアミン、1，8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデック-7-エン、ピリジン、2，6-ルチジン、であり、好適にはピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンであり、その使用量は1.1-10当量であり、好適には1.5-3.0当量である。
縮合工程で使用される溶媒は反応を阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、トルエンのような芳香族炭化水素類、酢酸エチルのようなエステル類、テトラヒドロフランのようなエーテル類、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類、アセトニトリルのようなニトリル類が挙げられ、好適にはテトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン及びこれらの混合溶媒であり、更に好適にはテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン-トルエンである。
縮合工程の反応温度は0-100℃であり、好適には10-60℃である。
縮合工程の反応時間は0.5-24時間であり、好適には1-5時間である。
【００４５】
［工程G］
【００４６】
【化１６】
2016171240.tif 000018
【００４７】
(式中、R3は、C1-C6アルキル基を示す。)
本工程は、式(8)の化合物を、ピペリジンとの反応により、溶媒中、撹拌して、式(9)の化合物を製造する工程である。
本工程で使用されるピペリジン量は1-10当量であり、好適には3-5当量である。
本工程の反応温度は80-150℃であり、好適には90-110℃である。
本工程で使用される溶媒はN，N-ジメチルアセトアミドやN，N-ジメチルホルムアミド、1，3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、N-メチルピロリドン、N，N’-ジメチルプロピレン尿素、ジメチルスルホキシドであり、好適にはN，N-ジメチルアセトアミドやN，N-ジメチルホルムアミドであり、その使用量は3倍重量から30倍重量であり、好適には5倍重量から20倍重量であり、更に好適には8倍重量から15倍重量である。
本工程の反応時間は1-24時間であり、好適には2-6時間である。
【００４８】
［工程H］
【００４９】
【化１７】
2016171240.tif 000019
【００５０】
(式中、R3は、C1-C6アルキル基を示す。HXは、酸を示す。HXは、酸を示す。)
本工程は、式(9)の化合物を、還元反応により、溶媒中、触媒の存在下、水素雰囲気下、撹拌して、式(11)の化合物を製造する工程；又は式(9)の化合物を、還元反応により、溶媒中、触媒の存在下、水素雰囲気下、撹拌して、適当な酸と処理を行ない、式(10)の化合物を製造する工程である。
本工程に使用される溶媒としては、N，N-ジメチルアセトアミド、N，N-ジメチルホルムアミド、1，3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、N-メチルピロリドン、N，N’-ジメチルプロピレン尿素などの極性溶媒のみもしくはこれらの極性溶媒と酢酸エチルやメタノールとの混合溶媒があり、好適には、N，N-ジメチルアセトアミド、N，N-ジメチルホルムアミドのみの極性溶媒もしくはこれらの極性溶媒と酢酸エチルやメタノールとの混合溶媒であり、更に好適にはN，N-ジメチルアセトアミドのみもしくは酢酸エチルやメタノールとの混合溶媒である。その混合比率は極性溶媒1に対し、酢酸エチルやメタノールは9倍重量以下であり、好適には1-5倍重量であり、更に好適には1-2倍重量である。その使用される溶媒の量は、3-30倍重量であり、好適には、5-15倍重量であり、更に好適には10-15倍重量である。
本工程に使用される触媒としては、例えば、パラジウム-炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、パラジウム-硫酸バリウムのようなパラジウム類、酸化白金、白金黒のような白金類、ロジウム-酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン-塩化ロジウムのようなロジウム類、ラネーニッケルのようなニッケル類を挙げることができ、好適にはパラジウム-炭素であり、更に好適には5%パラジウム炭素である。その使用されるパラジウム触媒の量は、0.03-0.8倍重量であり、好適には、0.05-0.2倍重量である。
本工程は、水素雰囲気下で行われるが、例えば、その反応圧力は、0.0-1.0MPaGであり、好適には、0.1-0.5MPaGである。
本工程の反応温度は、0-150℃であり、好適には、20-100℃であり、更に好適には40-70℃である。
本工程の反応時間は1-24時間であり、好適には1-5時間である。
本工程の後処理としては触媒を除去後、適当な処理を行なうことで、酸との塩、もしくはフリーのアミンを結晶として、得ることができる。
本工程の後処理で使用される酸としては、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、パラ-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸があり、好適には、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素であり、更に好適には塩化水素であり、塩化水素の酢酸エチル溶液やジオキサン溶液などの非水溶媒に溶解したものを用いてもよい。その使用される酸の量は、0.8-2.0当量であり、好適には、1-1.2当量である。
【００５１】
［工程I］
【００５２】
【化１８】
2016171240.tif 000020
【００５３】
(式中、R1は、C1-C6アルキル基を示し、R2は、C1-C6アルキル基を示し、R3は、C1-C6アルキル基を示す。HXは、酸を示す。)
本工程は、式(10)の化合物を別途調製される3-(クロロスルホニル)安息香酸クロリドと溶媒中、撹拌して、アミド化反応により得られる中間体（本中間体は、塩酸塩として単離することも可能）と式(3)の化合物を溶媒中、撹拌して、スルホンアミド化反応させることにより式(12)の化合物を製造する工程である。
式(10)の化合物はそのまま用いても(11)を用いても必要に応じて(11)の溶液として使用してもよい。
アミド化反応に用いる3-(クロロスルホニル)安息香酸クロリドは0.8-1.5当量であり、好適には1.0-1.2当量である。
アミド化反応に用いる溶媒はN，N-ジメチルアセトアミド、N，N-ジメチルホルムアミド、1，3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、N-メチルピロリドン、N，N’-ジメチルプロピレン尿素、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトニトリル-テトラヒドロフランであり、好適にはN，N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、アセトニトリル-テトラヒドロフランであり、その使用量は5-30倍重量であり、好適には、8-20倍重量であり、更に好適には15-18倍重量である。
アミド化反応の反応温度は0-60℃であり、好適には10-40℃であり、更に好適には10-30℃である。
アミド化反応の反応時間は0.5-24時間であり、好適には1-5時間である。
スルホンアミド化反応に用いる式(3)の化合物の使用量は1.0-3.0当量であり、好適には1.1-2.0当量である。
スルホンアミド化反応に用いる溶媒はN，N-ジメチルアセトアミド、N，N-ジメチルホルムアミド、1，3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、N-メチルピロリドン、N，N’-ジメチルプロピレン尿素、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル-テトラヒドロフランであり、好適にはN，N-ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル-テトラヒドロフランであり、その使用量は3-30倍重量であり、好適には、8-20倍重量であり、更に好適には15-18倍重量である。
スルホンアミド化反応に使用する塩化トリメチルシリルの量は0.5-1.2当量であり、好適には0.7-1.0当量である。塩化トリメチルシリルを使用することにより収率を向上させることができる。
スルホンアミド化反応に使用する塩基はトリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、N-メチルモルホリン、ジメチルベンジルアミン、1，8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデック-7-エン、ピリジン、2，6-ルチジン、炭酸セシウム、炭酸カリウムがあり、好適にはトリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、N-メチルモルホリン、ジメチルベンジルアミン、炭酸セシウムであり、その使用量は3-10当量であり、好適には4-7当量である。
スルホンアミド化反応の反応温度は0-30℃であり、好適には5-20℃である。
スルホンアミド化反応の反応時間は0.5-24時間であり、好適には1-6時間である。
【００５４】
［工程J］
【００５５】
【化１９】
2016171240.tif 000021
【００５６】
(式中、R1は、C1-C6アルキル基を示し、R2は、C1-C6アルキル基を示し、R3は、C1-C6アルキル基を示す。)
本工程は、式(12)の化合物をアルカリ水存在下、溶媒中、撹拌して、加水分解反応させることにより式(13)の化合物を製造する工程である。
本工程で使用するアルカリ水は水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液、水酸化バリウム水溶液があり、好適には水酸化ナトリウム水溶液であり、その使用量は2.1-10当量であり、好適には3-5当量であり、その水溶液の濃度は1-10規定であり、好適には3-5規定である。
本工程の溶媒はN，N-ジメチルアセトアミド、N，N-ジメチルホルムアミド、1，3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、N-メチルピロリドン、N，N’-ジメチルプロピレン尿素、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール、テトラヒドロフラン、1，4-ジオキサン、アセトニトリルを単独もしくはこれらの混合溶媒があり、好適には、N，N-ジメチルアセトアミド、N，N-ジメチルホルムアミド、メタノール、メタノール-テトラヒドロフラン、メタノール-アセトニトリルであり、更に好適にはN，N-ジメチルアセトアミド、メタノール-テトラヒドロフラン(体積比1：0.5-2)、メタノール-アセトニトリル(体積比1：0.5-2)である。その使用される溶媒の量は、3-30倍重量であり、好適には、5-15倍重量であり、更に好適には8-15倍重量である。
反応温度は0-100℃であり、好適には20-60℃であり、更に好適には40-60℃である。
反応時間は2-24時間であり、好適には3-8時間である。
【００５７】
各工程における各化合物は、フリー体又はその塩として単離され、精製される。その単離・精製においては、抽出、分別結晶化、各種クロマトグラフィー等、通常の有機合成化学における操作により行われる。
【実施例】
【００５８】
次に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は、なんらこれに限定されるものではない。
磁気共鳴スペクトル(NMR)における内部標準物質としては、テトラメチルシランを使用し、多重度を示す略語は、s=singlet、d=doublet、t=triplet、q=quartet、m=multiplet、及びbr  s=broad  singletを示す。【００５９】
(実施例1)
4-[(E)-2-(4-ニトロフェニル)エテニル]安息香酸メチル(5-m)【００６０】
【化２０】
2016171240.tif 000022
4-ホルミル安息香酸メチル 15.00Kg(0.091kmol)、1-メチル-4-ニトロベンゼン12.53Kg(1.0当量)のN,N-ジメチルアセトアミド56.4L溶液を減圧脱気後にギ酸メチル11.00Kg(2.0当量)を加え、本溶液を窒素雰囲気下減圧脱気した28％ナトリウムメチラートメタノール溶液26.44Kg(1.5当量)のN,N-ジメチルアセトアミド141.0Kg溶液に内温14-23℃にて約1時間かけて滴下し、減圧脱気したN,N-ジメチルアセトアミド14.1Kgで洗い込んだ。同温にて2.25時間攪拌後、減圧脱気した酢酸8.30Kg(1.5当量)を同温で10分かけて滴下した。減圧脱気した水75Lを21-25℃にて約0.5時間かけて滴下した。同温で終夜攪拌後、析出した結晶をろ過し、脱気したN,N-ジメチルアセトアミドと水の3：1混合溶媒81.5L、水81.5Lで順次洗浄した。得られた湿結晶を外温60℃で減圧下乾燥し、4-[(E)-2-(4-ニトロフェニル)エテニル]安息香酸メチル21.44Kg(収率82.8％)を得た。融点195.4℃. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ：3.865 (3H, s), 7.579 (1H, d, J=14.0 Hz), 7.621 (1H, d, J=14.0 Hz), 7.817 (2H, dd, J=2.0, 6.5 Hz), 7.920 (2H, ddd, J=2.5, 4.5, 9.5 Hz), 7.995 (2H, ddd, J=2.5, 4.5, 9.5 Hz).【００６１】
(実施例2)
4-[(E)-2-(4-ニトロフェニル)エテニル]安息香酸メチル(5-m)【００６２】
【化２１】
2016171240.tif 000023
1-メチル-4-ニトロベンゼン4.17g(30.45mmol)、4-ホルミル安息香酸メチル 5.5g(1.1当量)、ギ酸メチル3.73mL(2.0当量)をN,N-ジメチルアセトアミド50mLに溶解し、この溶液に28％ナトリウムメチラートメタノール溶液8.81g(1.5当量)をN,N-ジメチルアセトアミド20mLで希釈した溶液を内温20〜25℃にて約1時間かけて滴下し、滴下後、N,N-ジメチルアセトアミド5mLで洗い込んだ。同温にて1時間攪拌後、酢酸2.61mL(1.5当量)を30分かけて滴下した。この反応液に、亜硫酸水素ナトリウム0.5gの水25mL溶液を20〜25℃にて約1時間かけて滴下した。同温で1.5時間攪拌後、析出した結晶をろ過し、N,N-ジメチルアセトアミドと水の3：1混合溶液35mL、水25mLで順次洗浄した。得られた湿結晶を外温60℃で減圧下乾燥し、標記化合物7.68g(収率89.0％)を得た。【００６３】
(実施例3)
4-[(E)-2-(4-アミノフェニル)エテニル]安息香酸メチル(6-m)【００６４】
【化２２】
2016171240.tif 000024
窒素雰囲気下、実施例1で製造した4-[(E)-2-(4-ニトロフェニル)エテニル]安息香酸メチル10.54Kg(0.037kmol基準)、N,N-ジメチルアセトアミド69.4Kg、3％白金-0.3%鉄炭素(エボニック社製、58.9％湿分品)0.57Kg、ジメチルスルホキシド0.58Kgを加え、水素雰囲気に置換後、0.5MPaG水素加圧下、12-58℃で約4.5時間撹拌した。
窒素雰囲気に置換後、約25℃まで冷却し、終夜静置した。内温55℃まで加熱後、触媒をろ過した。触媒をN,N-ジメチルアセトアミド29.7Kgで洗浄後、ろ洗液を合致した。本液を内温約60℃に加熱し、同温にて脱気した水道水84.3Lを約1時間かけて滴下後、同温で約1時間攪拌した。内温約25℃まで冷却後、同温で約0.5時間攪拌後、終夜放置した。
析出した結晶をろ過し、脱気したN,N-ジメチルアセトアミドと水道水の10：8混合溶媒31.6Lで洗浄した。得られた湿結晶を外温40℃で減圧下乾燥し、粗4-[(E)-2-(4-アミノフェニル)エテニル]安息香酸メチル8.80Kg(収率93.4％)を得た。
上記のように合成した粗4-[(E)-2-(4-アミノフェニル)エテニル]安息香酸メチル17.06KgをN,N-ジメチルアセトアミド198.2Kgで約60℃に加温溶解し、同温で水168.6Lを1時間かけて滴下後、同温で1時間攪拌した。30℃以下まで冷却し20-30℃で約0.5時間攪拌後、析出した結晶をろ過し、メタノール63.2Lで洗浄した。
得られた湿結晶を外温約40℃で減圧下乾燥し、4-[(E)-2-(4-アミノフェニル)エテニル]安息香酸メチル16.44Kg(収率96.4％)を得た。
融点218.2℃. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ：3.836 (3H, s), 5.426 (2H, s), 6.575 (2H, d, J=7.0 Hz), 6.960 (1H, d, J=16.5 Hz), 7.233 (1H, d, J=16.5 Hz), 7.323 (2H, 1H, J=8.5 Hz), 7.616 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.896 (2H, d, J=8.5 Hz).【００６５】
(実施例4)
4-[(E)-2-(4-アミノフェニル)エテニル]安息香酸メチル(6-m)【００６６】
【化２３】
2016171240.tif 000025
窒素雰囲気下、実施例2で製造した4-［(E)-2-(4-ニトロフェニル)エテニル］安息香酸メチル5.0g(17.65mmol基準)、N,N-ジメチルアセトアミド35mL、3％白金-0.3%鉄炭素(エボニック社製、61.9％湿分品)328mg、ジメチルスルホキシド0.25mLを加え、水素雰囲気に置換後、0.5MPaG水素加圧下、20〜55℃で約5時間撹拌した。窒素雰囲気に置換後、約25℃まで冷却し、触媒をろ過した。触媒をN,N-ジメチルアセトアミド15mLで洗浄後、ろ洗液を合致した。本液を内温約60℃に加熱し、同温にて亜硫酸水素ナトリウム0.5gの水25mL溶液を約1時間かけて滴下後、同温で約1時間攪拌した。内温約40℃まで冷却後、同温で約1時間攪拌し、析出した結晶をろ過し、N,N-ジメチルアセトアミドと水道水の2：1混合溶媒20mLで洗浄し、さらにメタノール20mLで洗浄した。得られた湿結晶を外温40℃で減圧下乾燥し、標記化合物4.26g(収率95.3％)を得た。【００６７】
(実施例5)
4-[2-(4-アミノフェニル)エチル]安息香酸メチル(7-m)【００６８】
【化２４】
2016171240.tif 000026
窒素雰囲気下、実施例1で製造した4-[(E)-2-(4-ニトロフェニル)エテニル]安息香酸メチル30g(0.037mol基準)、N,N-ジメチルホルムアミド150mL、テトラヒドロフラン450mL、5％パラジウム炭素(53％湿分品)6.34gを加え、水素雰囲気に置換後、0.3MPaG水素加圧下、50℃で約3時間撹拌した。窒素雰囲気に置換後、約25℃まで冷却し、終夜静置した。減圧下テトラヒドロフランを留去し、水道水300mLを加え、析出した結晶をろ過し、90％含水N,N-ジメチルホルムアミド60mL、水道水60mLで洗浄した。得られた湿結晶を外温50℃で減圧下乾燥し、4-[2-(4-アミノフェニル)エチル]安息香酸メチル24.99g(収率92.4％)を得た。
融点121.8℃. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ：2.795 (2H, dd, J=6.0, 8.5 Hz), 2.905 (2H, dd, J=6.0, 8.5 Hz), 6.638 (2H, ddd, J=2.0, 2.5, 8.5 Hz), 6.887 (2H, ddd, J=2.0, 2.5, 8.5 Hz), 7.237 (2H, ddd, J=2.0, 3.0, 8.5 Hz), 7.878 (2H, ddd, J=2.0, 3.0, 8.5 Hz).【００６９】
(実施例6)
4-[(E)-2-(4-｛[2-ニトロー5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ｝フェニル)エテニル]安息香酸メチル(9-m)【００７０】
【化２５】
2016171240.tif 000027
窒素雰囲気下、5-クロロ-2-ニトロ安息香酸14.18Kg(1.1当量)、トルエン70.5Kg、N,N-ジメチルアセトアミド0.15Kgの混合液に、内温約15℃で塩化オキサリル11.46Kg(1.4当量)を滴下した。本反応液を約67℃に加温し2.5時間撹拌後、液量が40.5Lまで減圧下濃縮し、5-クロロ-2-ニトロ安息香酸塩化物のトルエン溶液を得た。
一方、窒素雰囲気下、実施例3又は実施例4で製造した4-[(E)-2-(4-アミノフェニル)エテニル]安息香酸メチル16.2Kg (0.064kmol)、トリエチルアミン16.18Kg(2.5当量)、テトラヒドロフラン216.3Kgの混合液に上記で得た5-クロロ-2-ニトロ安息香酸塩化物のトルエン溶液を内温16-33℃で滴下し、トルエン7.05Kgで洗い込んだ。約50℃にて2時間攪拌後、N,N-ジメチルアセトアミド60.9Kgを加え、液量が162L以下まで減圧下濃縮する操作を3回実施し4-[(E)-2-(4-｛[5-クロロ-2-ニトロベンゾイル]アミノ｝フェニル)エテニル]安息香酸メチルのN,N-ジメチルアセトアミド溶液を得た。
本溶液にピペリジン27.30Kg(5.0当量)を添加後、内温95-98℃で3時間攪拌した。内温50℃まで冷却後、アセトン128.0Kgを加え、内温約50℃で水130Lを1時間かけて滴下した。内温約30℃まで冷却し、同温で30分攪拌後、析出した結晶をろ過した。
50％メタノール水81.0L、メタノール81.0Lで順次洗浄し、得られた湿結晶を外温40℃で減圧下乾燥し、4-[(E)-2-(4-｛[2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ｝フェニル)エテニル]安息香酸メチル27.96Kg(収率90.0％)を黄色結晶として得た。
融点248.4℃(分解)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ：1.578 (4H, m), 1.638 (2H, m), 3.543 (4H, m), 3.857 (3H, s), 7.007 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.048 (1H, dd, J=3.0, 9.5 Hz), 7.268 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.402 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.639 (2H, d, J=9.5 Hz), 7.719 (4H, m), 7.948 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.043 (1H, d, J=9.5 Hz), 10.534 (1H, s).【００７１】
(実施例7)
4-[2-(4-｛[2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ｝フェニル)エチル]安息香酸メチル塩酸塩(10-m)【００７２】
【化２６】
2016171240.tif 000028
窒素雰囲気下、実施例6で製造した4-[(E)-2-(4-｛[2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ｝フェニル)エテニル]安息香酸メチル13.86Kg(0.029kmol基準)、N,N-ジメチルアセトアミド65.1Kg、酢酸エチル62.4Kg、5％パラジウム炭素(エヌイーケムキャット社製PE型、湿分55.38％品)1.54Kgを加えた。
内温約50℃まで加熱後、水素雰囲気に置換し、0.5MPaG水素加圧下、50-60℃で約2時間撹拌した。
窒素雰囲気に置換後、触媒をろ過した。触媒を酢酸エチル37.4Kgで洗浄後、ろ洗液を合致した。
酢酸エチル49.9Kgを加え、内温約40℃にて4N塩化水素酢酸エチル溶液6.5Kgを約1.5時間かけて反応液に滴下した。晶出を確認し、同温で30分間攪拌後、内温30℃まで冷却した。25-30℃で45分間攪拌後、析出した結晶をろ過し、酢酸エチル37.4Kgで洗浄した。得られた湿結晶を外温40℃で減圧下乾燥し、4-[2-(4-｛[2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ｝フェニル)エチル]安息香酸メチル塩酸塩13.60Kg(収率96.4％)を微黄色結晶として得た。
融点239.5℃(分解)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ：1.490-2.100 (6H, m), 2.895 (1H, d, J=14.5 Hz), 2.903 (1H, dd, J=2.5, 9.0 Hz), 2.955 (1H, dd, J=2.5, 9.0 Hz), 2.968 (1H, d, J=14.5 Hz), 3.477 (4H, br s), 6.627 (2H, br s), 6.853 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.185 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.362 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.538 (2H, d, J=6.5 Hz), 7.593 (1H, m), 7.864 (2H, dd, J=1.5, 6.5 Hz), 7.953 (1H, br s), 10.179 (1H, s), 11.865 (1H, br s).【００７３】
(実施例8)
4-[2-(4-｛[2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ｝フェニル)エチル]安息香酸メチル(11-m)【００７４】
【化２７】
2016171240.tif 000029
窒素雰囲気下、実施例6で製造した4-[(E)-2-(4-｛[2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ｝フェニル)エテニル]安息香酸メチル50.0g(0.103mol基準)、N,N-ジメチルアセトアミド250mL、酢酸エチル250mL、5％パラジウム炭素(エヌイーケムキャット社製PE型、湿分55.38％品)5.60gを加えた。
内温約50℃まで加熱後、水素雰囲気に置換し、0.5MPaG水素加圧下、50-60℃で約4時間撹拌した。
窒素雰囲気に置換後、触媒をろ過した。触媒を酢酸エチル150mLで洗浄後、ろ洗液を合致した。本ろ洗液を減圧下濃縮し、酢酸エチル500mLで溶解後、水300mLで3回洗浄し、有機層を減圧下濃縮した。
アセトニトリル250mLで溶解後、減圧下濃縮した。アセトニトリル100mLで溶解後、実施例9で製造した種を接種し、氷冷下15分間攪拌後析出した結晶をろ過し、冷アセトニトリル50mLで洗浄した。得られた湿結晶を室温下減圧乾燥し、4-[2-(4-｛[2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ｝フェニル)エチル]安息香酸メチル38.16g(収率81.0％)を暗緑黄色結晶として得た。
融点115.6℃. 1H-NMRは実施例9の化合物と一致。【００７５】
(実施例9)
4-[2-(4-｛[2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ｝フェニル)エチル]安息香酸メチルの種(11-m)【００７６】
【化２８】
2016171240.tif 000030
炭酸水素カリウム40.0gの水227mL溶液に、実施例7で製造した4-[2-(4-｛[2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ｝フェニル)エチル]安息香酸メチル塩酸塩30.0g(0.061mol)と酢酸エチル450mLを加え、室温下で約30分攪拌した。分液後、有機層を水150mLで洗浄し、減圧下濃縮した。アセトニトリル90mLで溶解し、減圧下濃縮した。トルエン90mLを加え、減圧下濃縮乾固した。析出した結晶にアセトニトリル30mLを加え、氷冷下約30分攪拌後、結晶をろ過し、冷アセトニトリル30mLで洗浄した。得られた湿結晶を室温下減圧乾燥し、4-[2-(4-｛[2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ｝フェニル)エチル]安息香酸メチル22.98g(収率82.7％)を黄色結晶として得た。
融点117.0℃. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ：1.483 (2H, m), 1.628 (4H, m), 2.860-2.960 (8H, m), 3.828 (3H, s), 5.729 (2H, s), 6.667 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.942 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.092 (1H, s), 7.152 (2H, d, J=7.5.0 Hz), 7.363 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.559 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.864 (2H, d, J=7.0 Hz), 9.897 (1H, s).【００７７】
(実施例10)
4-｛2-[4-(｛2-｛[トランス-4-(エトキシカルボニル)シクロヘキシル](エチル)スルファモイル｝ベンゾイル)アミノ]-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ｝フェニル)エチル]安息香酸メチル(12-me)【００７８】
【化２９】
2016171240.tif 000031
窒素雰囲気下、酢酸エチル240L、実施例7と同様の製法で製造した4-[2-(4-｛[2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ｝フェニル)エチル]安息香酸メチル塩酸塩20.00Kg(0.040kmol)、水152L、炭酸水素カリウム26.60Kgの混合液を室温下で約1時間攪拌した。
分液後、有機層を水180L、並塩20.00Kgで洗浄した。分液後、有機層を減圧下濃縮し、液量45Lとした。アセトニトリル200Lを加え、減圧下濃縮し、液量45Lとする操作を2回行ない、アセトニトリル15Lを加えた。テトラヒドロフラン60Lを加え、4-[2-(4-｛[2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ｝フェニル)エチル]安息香酸メチルのアセトニトリル-テトラヒドロフラン溶液を得た。
一方、窒素雰囲気下、酢酸エチル96L、3-スルホ安息香酸モノナトリウム9.53Kg(1.05当量)、N,N-ジメチルホルムアミド94gの混合液に塩化オキサリル16.19Kg(3.0当量)を滴下した。徐々に加熱し内温60-67℃にて5時間加熱した。冷却後、液量25Lまで減圧下濃縮した。アセトニトリル96Lを加え、液量25Lまで減圧下濃縮する操作を4回実施した。アセトニトリル4Lを加え、3-(クロロスルホニル)安息香酸塩化物のアセトニトリル溶液を得た。
アセトニトリル100L、テトラヒドロフラン40Lを加え、内温22-27℃で上記で得た4-[2-(4-｛[2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ｝フェニル)エチル]安息香酸メチルのアセトニトリル-テトラヒドロフラン溶液を滴下した。テトラヒドロフラン50Lで洗い込み、内温24-25℃で4時間攪拌した。
実施例13で製造したトランス-4-エチルアミノシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩11.45Kg(1.2当量)を加え、内温9℃まで冷却した。
塩化トリメチルシリル4.40Kg(1.0当量)を加え、トリエチルアミン24.58Kg(6.0当量)を内温5-9℃にて約30分かけて滴下し、内温9-14℃で約3時間攪拌した。内温14-17℃で8分かけて水150Lを滴下し、内温17-20℃で12時間攪拌後、析出した結晶をろ過し、テトラヒドロフラン30Lと水30Lの混合液で洗浄した。
得られた湿結晶を外温50℃で減圧下乾燥し、4-｛2-[4-(｛2-｛[トランス-4-(エトキシカルボニル)シクロヘキシル](エチル)スルファモイル｝ベンゾイル)アミノ]-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ｝フェニル)エチル]安息香酸メチル30.84Kg(収率92.6％)を得た。
融点187.5℃. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ：1.119 (6H, m), 1.332 (2H, m), 1.400-1.500 (4H, m), 1.561 (2H, m), 1.651 (4H, m), 1.824 (2H, d, J=12.0 Hz), 2.156 (1H, m), 2.898 (2H, m), 2.946 (2H, m), 3.212 (6H, m), 3.605 (2H, m), 3.829 (3H, s), 3.985 (2H, ddd, J=3.0, 7.0, 10.0 Hz), 7.200-7.225 (3H, m), 7.330 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.359 (2H, dd, J=2.5, 8.5 Hz), 7.753 (1H, dt, J=3.0, 8.0 Hz), 7.857 (2H, ddd, 2.5, 4.5, 8.5 Hz), 8.037 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.115 (1H, dt, J=1.0, 7.0 Hz), 8.271 (1H, dd, J=2.0, 3.0 Hz), 10.374 (1H, s), 11.389 (1H, s).【００７９】
(実施例11)
4-[2-(4-｛[2-(｛3-[(トランス-4-カルボシクロヘキシル)(エチル)スルファモイル]｝ベンゾイル｝アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ｝フェニル)エチル]安息香酸(13)【００８０】
【化３０】
2016171240.tif 000032
窒素雰囲気下、メタノール75L、実施例10で製造した4-｛2-[4-(｛2-｛[トランス-4-(エトキシカルボニル)シクロヘキシル](エチル)スルファモイル｝ベンゾイル)アミノ]-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ｝フェニル)エチル]安息香酸メチル15.00Kg(0.018kmol)、テトラヒドロフラン75L、水9L、25％水酸化ナトリウム水溶液11.66Kg(4.0当量)の混合液を内温45-51℃で4時間攪拌した。
冷却後、6N塩酸13.3Lを加え、pH4.75に調整した。3.5時間攪拌後6N塩酸38mLを加え、pH5.0に調整した。水120Lを加え、室温下終夜攪拌した。
析出した結晶をろ過しメタノール23Lと水23Lの混合液、メタノール45Lで順次洗浄した。得られた湿結晶を外温40℃で減圧下乾燥し、4-[2-(4-｛[2-(｛3-[(トランス-4-カルボシクロヘキシル)(エチル)スルファモイル]｝ベンゾイル｝アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ｝フェニル)エチル]安息香酸13.86Kg(収率97.4％)を淡黄色結晶として得た。
融点236.5℃. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ：1.133 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.304 (2H, m), 1.400-1.510 (4H, m), 1.523 (2H, m), 1.656 (4H, m), 1.841 (2H, br d, J=11.5 Hz), 2.079 (1H, tt, J=3.0, 12.0 Hz), 2.880 (1H, d, J=2.5, 9.0 Hz), 2.894 (1H, d, J=8.0 Hz), 2.940 (1H, d, J=8.0 Hz), 2.955 (1H, dd, J=2.5, 9.0 Hz), 3.220 (6H, m), 3.600 (1H, m), 7.182 (3H, d, J=8.5 Hz), 7.335 (3H, d, J=7.5 Hz), 7.583 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.758 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.841 (2H, d, 8.0 Hz), 8.036 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.107 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.124 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.272 (1H, s), 10.376 (1H, s), 11.383 (1H, s), 12.490 (2H, br s).【００８１】
(実施例12)
4-エチルアミノシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩の合成法(2-e)【００８２】
【化３１】
2016171240.tif 000033
・還元的アミノ化法
反応容器に4-オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル 17.90Kg(0.105kmol)、エタノール90L、5%パラジウム炭素(水分55.38%含有品)1.00Kg、70%エチルアミン水溶液13.69Kgを加え、窒素雰囲気下約40℃に加温した。水素に置換後、0.3MPaG水素加圧下39-50℃で2.25時間撹拌した。
約30℃まで冷却後、窒素に置換し、触媒をろ過した。触媒をエタノール36Lで洗浄後、ろ洗液を合致した。本ろ洗液を液量45Lまで減圧下濃縮した。キシレン90Lを加え、液量54Lまで減圧下濃縮した。再度キシレン90Lを加え、液量39Lまで減圧下濃縮した後、キシレン51Lを加え内容量を90Lに調整し、4-エチルアミノシクロヘキサンカルボン酸エチルのキシレン溶液を得た(トランス体の含有量10.30Kg、トランス：シス=約1:1)。分析条件(GC)保持時間：トランス体 4.6 min, シス体 4.5 min, カラム: CP, CP-SIL 8CB FOR AMINES, 0.25MM*30M, DF=0.25, カラム温度：150℃ hold 3 min, 20℃/min→250℃, 注入口温度：250℃, 試料注入法：スプリット法, スプリット比：1:20(=カラム流量：スプリットベント流量), パージ流量： 3mL/min, 検出器温度：250℃, H2流量：30 mL/min, Air流量：400 mL/min, メークアップ流量(He)：25 mL/min, 分析時間：8 min．【００８３】
(実施例13)
トランス-4-エチルアミノシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩の合成法(3-e)【００８４】
【化３２】
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還元的アミノ化法で調整した4-エチルアミノシクロヘキサンカルボン酸エチルのキシレン溶液(トランス-4-エチルアミノシクロヘキサンカルボン酸エチルNET量10.30Kg、以下の操作の仕込量算出基準)に4.16N塩化水素酢酸エチル溶液9.3L(0.75当量)を添加し、内温132℃になるまで溶媒を留去しながら加熱した後、断続的に内温129-133℃で計10時間攪拌した。
冷却後、酢酸エチル52Lを添加し、更に内温22-27℃で4.24N塩化水素酢酸エチル溶液3.17L(0.26当量)及び4.12N塩化水素酢酸エチル溶液1.25 L(0.1当量)を加え、同温で約1.5時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、キシレン15Lと酢酸エチル15Lの混合液で洗浄した。得られた湿結晶を外温40℃で減圧下乾燥し、トランス-4-エチルアミノシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩12.11Kg (実施例12からの通算収率48.8%)を得た。融点140.6℃. 1H-NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ： 9.0 (2H, br s), 4.0 (2H, q, J=7.5 Hz), 2.95 (1H, tt, J=4.0, 11.5 Hz), 2.89 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.23 (1H, tt, J=3.5, 11.5 Hz), 2.14-2.04 (2H, m), 2.02-1.88 (2H, m), 1.46-1.29 (4H, m), 1.20 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.15 (3H, t, J=7.0 Hz)、分析条件(GC)保持時間：トランス体 4.6 min, カラム: CP, CP-SIL 8CB FOR AMINES, 0.25MM*30M, DF=0.25, カラム温度：150℃hold 3 min, 20℃/min→250℃, 注入口温度：250℃, 試料注入法：スプリット法, スプリット比：1:20(=カラム流量：スプリットベント流量), パージ流量： 3mL/min, 検出器温度：250℃, H2流量：30 mL/min, Air流量：400 mL/min, メークアップ流量(He)：25 mL/min, 分析時間：8 min．【００８５】
-塩化水素添加による反応の加速効果
実施例13の操作方法にしたがって、反応時に塩化水素の添加がある場合と、反応時に塩化水素の添加がない場合とでの反応速度を比較して以下の表にまとめた。
塩化水素の添加により反応速度の加速効果があることがわかった。【００８６】
【表１】
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【００８７】
【化３３】
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【００８８】
-晶析の際における塩酸の量と品質の変化
実施例13の操作方法にしたがって、晶析の際における塩酸の量と、生成物の含量との関係を以下の表にまとめた。
晶析の際における塩酸の量が、トランス体の純度に大きな影響を与えることがわかった。【００８９】
【表２】
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【００９０】
-晶析の際における酢酸エチル添加の効果
さらに、晶析の際における酢酸エチル添加の効果を検討して以下の表にまとめた。
晶析の際における酢酸エチルの量によって、トランス体の純度に影響を与えることがわかった。【００９１】
【表３】
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*トランス-4-エチルアミノシクロヘキサンカルボン酸エチル 1gに対する、酢酸エチルの体積mL【００９２】
(参考例1)
4-エチルアミノシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩の合成法【００９３】
【化３４】
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・核還元法
反応容器に4-アミノ安息香酸エチル7.0g(0.042mol)、2-プロパノール70mL、塩化マグネシウム4.0g(1当量)、5%ロジウム炭素(水分51.8%含有品)1.4gを加え、窒素雰囲気下約80℃に加温した。水素に置換後、0.7MPaG水素加圧下同温で24時間撹拌した。
約30℃まで冷却後、窒素に置換し、触媒をろ過した。少量の2-プロパノールで触媒を洗浄後、ろ洗液を合致した。本ろ洗液を濃縮乾固し、4-アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩6.55g(収率74.4%、トランス：シス=約1：3)を得た。
本混合物5.0g(0.029mol)、エタノール50mL、5%ロジウム炭素(水分51.8%含有品)1.4g、アセトアルデヒド1.87mL(1.5当量)を加えた。水素に置換後、0.7MPaG水素加圧下同温で22時間撹拌した。アセトアルデヒド0.2mL(0.1当量)を加え、更に16時間反応した。
触媒をろ過後、少量のエタノールで洗浄し、減圧下濃縮乾固した。少量の酢酸ブチルで結晶を攪拌後、ろ過し、得られた湿結晶を少量の酢酸ブチルでろ過し、4-エチルアミノシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩4.22g (トランス体の含有量0.34g、トランス：シス=約1：10)を得た。分析条件(GC)保持時間：トランス体 4.6 min, カラム: CP, CP-SIL 8CB FOR AMINES, 0.25MM*30M, DF=0.25, カラム温度：150℃hold 3 min, 20℃/min→250℃, 注入口温度：250℃, 試料注入法：スプリット法, スプリット比：1:20(=カラム流量：スプリットベント流量), パージ流量： 3mL/min, 検出器温度：250℃, H2流量：30 mL/min, Air流量：400 mL/min, メークアップ流量(He)：25 mL/min, 分析時間：8 min．
【国際調査報告】
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