(57)【要約】      （修正有）【課題】ペプチド触媒を用いてアルデヒドの不斉α−アミノ化を高立体選択的に行う。【解決手段】ペプチドと担体とからなり、当該ペプチドが、（ＳＡＡ）−（ＡＡ）−（ＡＡ２）または、（ＳＡＡ１）−（ＳＡＡ）−（ＡＡ）−（ＡＡ２）（式中、ＳＡＡ,ＳＡＡ１はそれぞれ独立して２級アミノ基を有するアミノ酸を表す。ＡＡはα,α−ジ置換アミノ酸を表す。ＳＡＡ２は、１または２の天然型又は非天然型のアミノ酸を表す。）で表されるアミノ酸をＮ−末端に含み、Ｃ−末端が担体と結合して固定化されたペプチド触媒存在下、アルデヒドとジアゾジカルボキシレート誘導体を反応させる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペプチドと担体とからなり、当該ペプチドが、下記式（１）：
（ＳＡＡ）−（ＡＡ）−（ＡＡ２）      （１）
または、下記式（２）：
（ＳＡＡ１）−（ＳＡＡ）−（ＡＡ）−（ＡＡ２）      （２）
（式中、ＳＡＡ,ＳＡＡ１はそれぞれ独立して２級アミノ基を有するアミノ酸を表す。ＡＡはα,α−ジ置換アミノ酸を表す。ＳＡＡ２は、１または２の天然型又は非天然型のアミノ酸を表す。）で表されるアミノ酸をＮ−末端に含み、Ｃ−末端が担体と結合して固定化されたペプチド触媒存在下、下記式（３）：
【化１】
2014197984.tif 000011
（式中、Ｒ１,Ｒ２はそれぞれ独立して、炭素数１〜１５の置換又は無置換のアルキル基、炭素数７〜１２の置換又は無置換のアラルキル基、炭素数６〜１８の置換又は無置換のアリール基、又は水素を表す。）で表されるアルデヒドと、下記式（４）：
【化２】
2014197984.tif 000012
（式中、Ｒ３は炭素数１〜１５の置換又は無置換のアルキル基、炭素数７〜１２の置換又は無置換のアラルキル基、炭素数６〜１８の置換又は無置換のアリール基、又は水素を表す。）で表されるジアゾジカルボキシレート誘導体を反応させることを特徴とする、下記式（５）：
【化３】
2014197984.tif 000013
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は前記に同じ。＊は不斉炭素を表す。）で表されるα−アミノアルデヒド誘導体の製造方法。
【請求項２】
ＳＡＡ１がプロリンである請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
ＳＡＡがプロリンである請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
ＡＡがα−アミノイソ酪酸である請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
担体が、低架橋ポリスチレン担体上に、ポリエチレンがグラフト結合されたアミノ基を有する樹脂又はアミノメチルポリスチレンである請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
ＡＡ２が天然型アミノ酸である請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
ＡＡ２が、疎水性側鎖を有する天然型アミノ酸又は非電荷極性基を有する天然型アミノ酸である請求項６記載の製造方法。
【請求項８】
Ｒ１,Ｒ２のいずれかが水素である請求項１〜７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
ペプチド触媒が式（１）で表されるペプチドを有する請求項１〜８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１０】
下記式（１）：
（ＳＡＡ）−（ＡＡ）−（ＡＡ２）      （１）
（式中、ＳＡＡは２級アミノ基を有するアミノ酸を表す。ＡＡはα,α−ジ置換アミノ酸を表す。ＡＡ２は１または２の天然型又は非天然型のアミノ酸を表す。）で表されるアミノ酸配列をＮ−末端に含み、Ｃ−末端が担体と結合して固定化されている、アミノ酸残基数が２７以下の固定化ペプチド触媒。
【請求項１１】
ＡＡがα−アミノイソ酪酸である請求項１０記載の固定化ペプチド触媒。
【請求項１２】
担体が低架橋ポリスチレン担体上に、ポリエチレンがグラフト結合されたアミノ基を有する樹脂又はアミノメチルポリスチレンである請求項１０又は１１記載の固定化ペプチド触媒。
【請求項１３】
ＡＡ２が担体と直接結合している請求項１０〜１２のいずれかに記載の固定化ペプチド触媒。
【請求項１４】
ＡＡ２が天然型アミノ酸である請求項１０〜１３のいずれかに記載の固定化ペプチド触媒。
【請求項１５】
ＡＡ２が疎水性側鎖を有する天然型アミノ酸又は非電荷極性基を有する天然型アミノ酸である請求項１４記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペプチド触媒およびそれを用いたアルデヒドのα‐位を不斉アミノ化する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペプチドは、その機能や生理活性等が注目され、様々な研究の対象となってきた。近年では、精密有機合成における反応触媒としての活性が注目され、多くの反応が開発されてきた（非特許文献１）。中でも、Ｎ−末端がプロリン誘導体であるペプチド触媒は、不斉アルドール反応等、カルボニル基のα位を不斉に官能基化する反応に利用できることから種々検討されており、アミノ酸配列が反応の選択性、収率に大きな影響を与えることは分かっているが、それぞれの反応および基質に対して適した配列を予想するのは困難である（非特許文献２,３）。
【０００３】
一方、カルボニル基のα位を不斉に官能基化する反応の中において、アルデヒドの不斉α−アミノ化反応については、その生成物が医薬品、農薬等の中間体として有用な光学活性アミノ酸誘導体であり、重要な反応であるにもかかわらず、ペプチド触媒を用いた反応例については報告されたことがなかった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｄａｖｉｅ，Ｅ．Ａ．Ｃ．  Ｍｅｎｎｅｎ，Ｓ．Ｍ．  Ｘｕ，Ｙ．  Ｍｉｌｌｅｒ，Ｓ．Ｊ．  Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００７，１０７，５７５９
【非特許文献２】Ａｎｄｒｅａｅ,Ｍ．Ｒ．Ｍ  Ｄａｖｉｓ,Ａ．Ｐ  Ｔｅｔｒａｈｅｓｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２００５,  １６,  ２４８７
【非特許文献３】Ａｋａｇａｗａ,Ｋ  Ｓａｋａｍｏｔｏ,Ｓ  Ｋｕｄｏ,Ｋ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  ２００５,  ４６,  ８１８５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、アルデヒドの不斉α‐アミノ化反応を高立体選択的に進行させることが可能なペプチド触媒の開発にある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、鋭意検討した結果、２級アミノ基を有するアミノ酸およびα，α−ジ置換アミノ酸および１または２のアミノ酸が結合した配列をＮ−末端に含み、Ｃ−末端が担体と結合して固定化されたペプチド触媒の存在下で、アルデヒドとジアゾジカルボキシレート誘導体を反応させることで、上記課題を解決できることを見出した。
【０００７】
即ち、本願発明は、ペプチドと担体とからなり、当該ペプチドが、下記式（１）：
（ＳＡＡ）−（ＡＡ）−（ＡＡ２）      （１）
（式中、ＳＡＡは２級アミノ基を有するアミノ酸を表す。ＡＡはα，α−ジ置換アミノ酸を表す。ＡＡ２は１または２の天然型又は非天然型のアミノ酸を表す。）で表されるアミノ酸配列をＮ−末端に含み、Ｃ−末端が担体と結合して固定化された、アミノ酸残基数が２７以下の固定化ペプチド触媒に関する。
【０００８】
また、本願発明は、ペプチドと担体とからなり、当該ペプチドが、前記式（１）または、下記式（２）：
（ＳＡＡ１）−（ＳＡＡ）−（ＡＡ）−（ＡＡ２）      （２）
（式中、ＳＡＡ、ＳＡＡ１はそれぞれ独立して２級アミノ基を有するアミノ酸を表す。ＡＡはα,α−ジ置換アミノ酸を表す。ＡＡ２は１または２の天然型又は非天然型のアミノ酸を表す。）で表されるアミノ酸をＮ−末端に含み、Ｃ−末端が担体と結合して固定化されたペプチド触媒存在下、下記式（３）：
【０００９】
【化１】
2014197984.tif 000002
【００１０】
（式中、Ｒ１,Ｒ２はそれぞれ独立して、炭素数１〜１５の置換又は無置換のアルキル基、炭素数７〜１２の置換又は無置換のアラルキル基、炭素数６〜１８の置換又は無置換のアリール基、又は水素を表す。）で表されるアルデヒドと、下記式（４）：
【００１１】
【化２】
2014197984.tif 000003
【００１２】
（式中、Ｒ３は炭素数１〜１５の置換又は無置換のアルキル基、炭素数７〜１２の置換又は無置換のアラルキル基、炭素数６〜１８の置換又は無置換のアリール基、又は水素を表す。）で表されるジアゾジカルボキシレート誘導体を反応させることを特徴とする、下記式（５）：
【００１３】
【化３】
2014197984.tif 000004
【００１４】
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は前記に同じ。＊は不斉炭素を表す。）で表されるα−アミノアルデヒド誘導体の製造方法に関する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明にかかるペプチド触媒を用いることにより、医薬品や農薬の中間体の合成法として有用なアルデヒドの不斉α‐アミノ化反応を高立体選択的に進行させることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明について詳細に説明する。
本願において記載した不斉点を有するアミノ酸は、特に表記のある場合を除いてＬ−体であっても良いし、Ｄ−体であっても良い。また、両立体の混合物であっても良い。Ｌ−体、Ｄ−体を明記している場合は、記載の光学活性アミノ酸の光学純度は８０％ｅｅ以上が好ましく、更に好ましくは９０％ｅｅ以上であり、最も好ましくは９５％ｅｅ以上である。
【００１７】
本願において官能基を有するアミノ酸側鎖は保護基等で置換されていても良い。例えば、側鎖ヒドロキシル基がｔ−ブチル基で保護されているＬ−セリンの場合、「Ｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）」、側鎖ヒドロキシル基がアセチル基で保護されているＬ−セリンの場合、「Ｌ−Ｓｅｒ（Ａｃ）」、側鎖アミド基がトリチル基で保護されているＬ−アスパラギンの場合、「Ｌ−Ａｓｐ（Ｔｒｔ）」等と表す。
本願発明にかかる固定化ペプチド触媒においては、ペプチドと担体からなり、当該ペプチドが、下記式（１）：
（ＳＡＡ）−（ＡＡ）−（ＡＡ２）      （１）
または、下記式（２）：
（ＳＡＡ１）−（ＳＡＡ）−（ＡＡ）−（ＡＡ２）      （２）
で表されるアミノ酸をＮ−末端に含み、Ｃ−末端が担体と結合して固定化されている。より好ましくは、前記式（１）で表される固定化ペプチドである。
【００１８】
前記式（１）および（２）において、Ｎ−末端のアミノ酸は、Ｎ−フリー体であっても良いし、酸と塩を形成していても良い。
【００１９】
酸としては例えば、トルフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸等の有機酸、塩酸、硫酸等の無機酸が挙げられる。中でも好ましくは有機酸であり、さらに好ましくはトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、安息香酸であり、最も好ましくはトリフルオロ酢酸である。
【００２０】
前記式（１）および（２）において、ＳＡＡは２級アミノ基を有するアミノ酸を表す。２級アミノ基を有するアミノ酸としては例えば、プロリン（Ｐｒｏ）、３−ヒドロキシプロリン（３−Ｈｙｐ）、３−ヒドロキシプロリンの誘導体、アゼチジン−２−カルボン酸等が挙げられる。３Ｈｙｐ誘導体としては特に限定せず、例えばＯ−ＴＢＤＭＳ（Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−ヒドロキシプロリン）保護体等が挙げられる。この中でも好ましくは安価で入手が容易であることからＰｒｏである。
【００２１】
前記式（２）において、ＳＡＡ１は２級アミノ基を有するアミノ酸を表す。２級アミノ基を有するアミノ酸としては例えば、前記したものが挙げられる。中でも、比較的安価に入手できるという点から、好ましくはＰｒｏである。
【００２２】
前記式（１）および（２）において、ＡＡはα,α−ジ置換アミノ酸を表す。α,α−ジ置換アミノ酸としては、例えば、下記式（６）：
【００２３】
【化４】
2014197984.tif 000005
【００２４】
で表されるα−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、下記式（７）：
【００２５】
【化５】
2014197984.tif 000006
【００２６】
で表されるα−アミノシクロヘキサンカルボン酸（Ａｃｈ）等が挙げられる。中でも好ましくはＡｉｂである。
【００２７】
前記式（１）および（２）において、ＡＡ２は、１または２の天然型のアミノ酸又は非天然型のアミノ酸を表す。天然型アミノ酸はタンパク質を構成するアミノ酸を表し、アミノ酸が不斉点を有する場合、その絶対構造はＬ−体であっても良いし、Ｄ−体であっても良い。例えば、Ａｌａ，Ｖａｌ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｍｅｔ，Ｔｒｐ，Ｐｈｅ，Ｐｒｏ等の疎水性側鎖を有する天然型アミノ酸、Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｃｙｓ，Ｔｙｒ，Ａｓｎ，Ｇｌｎ等の非電荷極性基を側鎖に有する天然型アミノ酸、Ｌｙｓ，Ｈｙｓ，Ａｒｇ等の正電荷を側鎖に有する天然型アミノ酸、Ａｓｐ，Ｇｌｕ等の負電荷を側鎖に有する天然型アミノ酸が挙げられる。
【００２８】
非天然型アミノ酸としては、上記天然型アミノ酸以外のアミノ酸が挙げられ、アミノ酸が不斉点を有する場合、その絶対構造はＬ−体であっても良いし、Ｄ−体であっても良い。例えば、Ａｉｂ、Ａｃｈ、下記式（８）：
【００２９】
【化６】
2014197984.tif 000007
【００３０】
で表されるＡｌａ（１−Ｐｙｎ）、β−アラニン、フェニルグリシン、２−アミノ安息香酸、および３−アミノ安息香酸等が挙げられる。
【００３１】
ＡＡ２として好ましくは、疎水性側鎖を有する天然型アミノ酸、非電荷極性基を側鎖に有する天然型アミノ酸、Ａｉｂ、Ａｃｈ、Ａｌａ（１−Ｐｙｎ）、またはこれらを組み合わせたものであり、さらに好ましくは疎水性側鎖を有する天然型アミノ酸、非電荷極性基を有する天然型アミノ酸またはこれらを組み合わせたものであり、さらに好ましくは、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、またはこれらを組み合わせたものであり、最も好ましくはＡｌａ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、またはこれらを組み合わせたものである。２つのアミノ酸の組み合わせとしては、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、Ｔｒｐ−Ｔｒｐ、またはＳｅｒ−Ｔｒｐが好ましい。
【００３２】
前記式（１）、（２）において、ＡＡ２と担体とが直接結合していても、ＡＡ２と担体との間に、更なるアミノ酸が存在していてもよい。
【００３３】
前記式（１）において、ＡＡ２と担体との間に存在するアミノ酸残基数としては特に限定しないが、ペプチドを構成するアミノ酸の総残基数として好ましくは２７以下であり、さらに好ましくは１０以下であり、最も好ましくは４以下であることから、好ましくは０〜２３残基であり、さらに好ましくは０〜６残基であり、さらに好ましくは０又は１であり、最も好ましくは０である。
【００３４】
前記式（１）において、ＡＡ２と担体との間にアミノ酸が存在する場合、存在するアミノ酸としては、特に限定するものではなく、天然型アミノ酸であってもよいし、非天然型アミノ酸であっても良い。天然型のアミノ酸としては前述のものが挙げられる。非天然型のアミノ酸としては前述のものが挙げられる。中でも好ましくは、安価で入手が容易であることから、天然型アミノ酸である。
【００３５】
前記式（２）において、ＡＡ２と担体との間に存在するアミノ酸残基数としては特に限定しないが、ペプチドを構成するアミノ酸の総残基数として好ましくは５０以下であり、さらに好ましくは４０以下であることから、好ましくは０〜４５残基であり、さらに好ましくは０〜３５残基であり、最も好ましくは同一アミノ酸で構成された４〜３５残基である。
【００３６】
前記式（２）において、ＡＡ２と担体との間にアミノ酸が存在する場合、存在するアミノ酸としては、特に限定するものではなく、天然型アミノ酸であってもよいし、非天然型アミノ酸であっても良い。天然型のアミノ酸としては前述のものが挙げられる。非天然型のアミノ酸としては前述のものが挙げられる。中でも好ましくは、安価で入手が容易であることから、天然型アミノ酸である。さらには、同一アミノ酸で構成されるポリアミノ酸が好ましく、中でも好ましくはα−ヘリックスを形成することが知られているポリアミノ酸であり、最も好ましくはポリロイシンである。
【００３７】
固定化ペプチド触媒は、８０％ｅｅ以上の高いエナンチオ選択性を達成できることから、
Ｌ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｔｒｐ−（Ｌ−Ｌｅｕ）６〜３５−（担体）、
Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ｓｅｒ−（担体），
Ｌ−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ｓｅｒ−（担体）（配列番号１），
Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ｔｒｐ−（担体），
Ｌ−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ｔｒｐ−（担体）（配列番号２），
Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−Ｌ−Ａｌａ−（担体），
Ｌ−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−Ｌ−Ａｌａ−（担体），
Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−Ｄ−Ａｌａ−（担体），
Ｌ−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−Ｄ−Ａｌａ−（担体），
Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−Ｌ−Ｐｈｅ−（担体），
Ｌ−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−Ｌ−Ｐｈｅ−（担体），
Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｐｈｅ−（担体），
Ｌ−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｐｈｅ−（担体），
Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−Ｌ−Ｔｒｐ−（担体），
Ｌ−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−Ｌ−Ｔｒｐ−（担体），
Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−（担体），
Ｌ−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−（担体），
が好ましい。
【００３８】
固定化ペプチド触媒において、担体は、アミンを官能基として有する樹脂からなる。このアミンとペプチドのＣ−末端カルボキシル基とが縮合することにより、ペプチドが担体上に固定化される。
【００３９】
アミン官能基を有する樹脂としては、特に限定するものではないが、例えば、アミノメチルポリスチレン（アミノメチルレジン）、Ｔｅｎｔａｇｅｌ（低架橋ポリスチレン担体上に、ポリエチレンがグラフト結合された樹脂、Rapp Polymere社製、登録商標）−ＮＨ２レジン、ＰＥＧＡ（ポリエチレングリコール−ポリアクリルアミド共重合体）−ＮＨ２レジン（アミノＰＥＧＡレジン）、ＭＢＨＡ（４−メチルベンズヒドリルアミン）レジン、リンクアミドレジン（4-(2',4'-ジメトキシフェニル-Fmoc-アミノメチル)-フェノキシレジン）、リンクアミドＭＢＨＡレジン等が挙げられる。中でも、入手が容易で安価であることから、好ましくはアミノメチルポリスチレン（アミノメチルレジン）、Ｔｅｎｔａｇｅｌ−ＮＨ２レジンである。
【００４０】
上記担体のアミン官能基の導入量（Ｌｏａｄｉｎｇ）は特に限定するものではないが、０．１〜３．０ｍｍｏｌ／ｇが好ましく、さらに好ましくは０．２〜２．０ｍｍｏｌ／ｇである。
【００４１】
上記担体の平均粒径は、特に限定するものではないが、好ましくは１０〜５００ｍｅｓｈであり、さらに好ましくは２０〜３００ｍｅｓｈである。
上記担体は、架橋されていても、架橋されていなくてもよい。また、架橋された担体を用いる場合、架橋に用いる試剤や架橋の量も特に限定するものではない。
【００４２】
本発明にかかる固定化ペプチド触媒は、通常の固相合成法により合成することができる。例えば、Ｔｅｎｔａｇｅｌ−ＮＨ２レジン、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル（以下、Ｆｍｏｃ）−アミノ酸、ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＨＢＴＵ（１−〔ビス（ジメチルアミノ）メチレン〕−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート）、およびＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）からなるＤＭＦ溶液を、室温で、数十分攪拌した後、ろ過し、残渣をＤＭＦにて洗浄することで、アミノ酸残基が１つ伸びたＦｍｏｃ保護アミノ酸樹脂を合成できる。続いて２０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）ピペリジン／ＤＭＦ溶液を加え、数十分攪拌した後、ろ過して、残渣をＤＭＦにて洗浄することにより、Ｎ−フリー体のアミノ酸樹脂が取得できる。これら操作を任意のＦｍｏｃアミノ酸を用いて行い、最後に必要に応じて側鎖保護基の脱保護操作を行うことで、固定化ペプチド触媒を合成することができる。
【００４３】
前記ペプチド触媒の存在下で、下記式（３）：
【００４４】
【化７】
2014197984.tif 000008
【００４５】
で表されるアルデヒドと、下記式（４）：
【００４６】
【化８】
2014197984.tif 000009
【００４７】
で表されるジアゾジカルボキシレート誘導体を反応させることにより、下記式（５）：
【００４８】
【化９】
2014197984.tif 000010
【００４９】
で表されるα−アミノアルデヒド誘導体を高選択的に製造することが可能である。
【００５０】
前記式（３）において、Ｒ１,Ｒ２はそれぞれ独立しており、炭素数１〜１５の置換又は無置換のアルキル基、炭素数７〜１２の置換又は無置換のアラルキル基、炭素数６〜１８の置換又は無置換のアリール基、又は水素を表す。炭素数１〜１５の置換又は無置換のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−オクタデカノイル基、４−ペンテニル基、４−ペンチニル基等が挙げられる。炭素数７〜１２の置換又は無置換のアラルキル基としては例えば、ベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｏ−クロロベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、３，５−ジクロロベンジル基、ｐ−ブロモベンジル基、ｏ−ブロモベンジル基、ｍ−ブロモベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−トリフルオロメチルベンジル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル基等が挙げられる。炭素数６〜１８の置換又は無置換のアリール基としては例えば、フェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−ブロモフェニル基、３，５−シ゛クロロフェニル基、ｏ−ブロモフェニル基、ｍ−ブロモフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−トリフルオロメチルフェニル基、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル等が挙げられる。
【００５１】
生成物が不斉点を有することから、Ｒ１とＲ２は異なる置換基である場合が好ましく、さらにはＲ１,Ｒ２のいずれかが水素である場合が好ましい。
【００５２】
前記式（４）において、Ｒ３は炭素数１〜１５の置換又は無置換のアルキル基、炭素数７〜１２の置換又は無置換のアラルキル基、炭素数６〜１８の置換又は無置換のアリール基、又は水素を表す。炭素数１〜１５の置換又は無置換のアルキル基としては例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−オクタデカノイル基等が挙げられる。炭素数７〜１２の置換又は無置換のアラルキル基としては例えば、ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−トリフルオロメチルベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。炭素数６〜１８の置換又は無置換のアリール基としては例えば、フェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｐ−トリフルオロメチルフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基等が挙げられる。中でも好ましくはエチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基であり、さらに好ましくは、入手が容易であり、比較的安全に取り扱えることから、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基であり、最も好ましくはイソプロピル基、ベンジル基である。
【００５３】
前記式（５）において、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は前記に同じである。
【００５４】
前記式（５）において、＊は不斉点を表す。その絶対配置は（Ｓ）−体であっても良いし、（Ｒ）−体であっても良い。それぞれの絶対配置を有する（５）は、触媒のアミノ酸残基の絶対配置を全く反対にしたり、またアミノ酸配列を変えたりすることによって選択的に得ることができる。
【００５５】
反応に用いる固定化ペプチド触媒の量は、特に限定するものではないが、アゾジカルボキシレート誘導体（４）に対して０．１〜１００ｍｏｌ％使用すれば良く、好ましくは０．１〜２０ｍｏｌ％であり、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｏｌ％である。
【００５６】
反応に用いるアルデヒド（３）の量は特に限定するものではないが、アゾジカルボキシレート誘導体（４）に対して、１．０〜５．０当量使用すれば良く、好ましくは、１．０〜３．０当量であり、さらに好ましくは１．０〜２．０当量である。
【００５７】
用いる溶媒としては、特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ），Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒；ヘキサメチルベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ），ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；クロロベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトニトリル、ブチロニトリル等のニトリル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ブタノール、オクタノール等のアルコール系溶媒；水などが挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用しても良い。中でも、炭化水素系溶媒、ハロゲン系溶媒、ニトリル系溶媒、エステル系溶媒、アルコール系溶媒、および水が好ましく、さらに好ましくは、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール、および水であり、最も好ましくはジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノールおよび水である。
【００５８】
反応温度は、通常−３０〜１２０℃の範囲内であり、好ましくは−２０〜６０℃である。さらに好ましくは−２０〜４０℃である。
【００５９】
反応終了後は、反応液から粗生成物を取得するために、ろ過操作により、反応液から固定化ペプチド触媒を分離した後、ろ液を濃縮すれば良い。このように反応液をろ過することで、容易に触媒を分離することが可能である。
【００６０】
分離した触媒は、有機溶媒等を用いて洗浄しても良い。分離した固定化ペプチド触媒は、再利用することが可能であり、例えば、分離した触媒をそのまま反応に使用しても良いし、分離した触媒を減圧乾燥した後、反応に使用しても良い。
【００６１】
得られた反応液は、一般的な後処理法に従って処理しても良い。例えば、一般的な抽出溶媒、例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から、減圧加熱等の操作により反応溶媒および抽出溶媒を留去すると、目的化合物が得られる。さらに、反応液を減圧加熱等の操作により反応溶媒を留去もしくは溶媒置換等をおこなってから、上記と同様の操作を行っても良い。
【００６２】
このようにして得られる目的物は、ほぼ純粋なものであるが、晶析精製、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等、一般的な手法により精製を加え、さらに純度を高めても良い。
【００６３】
このように取得できるα−アミノアルデヒド誘導体は、不安定であったり、製品分析が困難であったりすることがあるので、アルデヒド官能基をカルボン酸等の官能基に変換させた後に取得しても良い。例えば、水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元することで、アルコール誘導体として、亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ２）を用いて酸化することで、カルボン酸誘導体とて取得することができる。
【００６４】
前記式（１）において、特にアミノ酸残基数が２７以下の固定化ペプチド触媒については、アルデヒドの不斉α−アミノ化反応において、高い選択性を有することが認められた新規ペプチド触媒であり、反応液をろ過することで簡便に反応系から分離が可能であるだけでなく、工業的にも確立されている固相合成法により容易に合成可能であるため、好ましい。
【実施例】
【００６５】
以下に例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００６６】
(実施例１) Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｔｅｎｔａｇｅｌの合成
ディスポーザブル脱塩カラム（商品名  ＰＤ−１０、ＧＥヘルスケア製）中に、Ｔｅｎｔａｇｅｌ  Ｓ−ＮＨ２（Aldrich社より購入）  （ｌｏａｄｉｎｇ  ｃａｐａｃｉｔｙ  ０．２６ｍｏｌ／ｋｇ，３００ｍｇ）を加え、ジクロロメタン（５ｍＬ×２回）、ＤＭＦ（５ｍＬ×２回）で洗浄した。Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（８９．７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３１．６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（８８．７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８２μＬ，０．４７ｍｍｏｌ）からなるＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を添加し、時々振とうしながら、３０分間反応させた。ろ過操作により反応液を分離し、残渣（Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｔｅｎｔａｇｅｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ×５回）にて洗浄した。続いて２０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）ピペリジン／ＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を添加し、時々振とうしながら、３０分間反応させた。ろ過操作により反応液を分離し、残渣をＤＭＦ（５ｍＬ×５回）にて洗浄し、Ｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｔｅｎｔａｇｅｌを得た。一連の同操作をＦｍｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ａｉｂ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＯＨを用いて順次行い、Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−Ｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｔｅｎｔａｇｅｌを得た。得られたペプチドを減圧乾燥（２０℃／１ｍｍＨｇ，１ｈ）した後、水（スポイトで３滴）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。時々振とうしながら６０分間反応させた。ろ過操作により反応液を分離し、残渣をジクロロメタン（５ｍＬ×５回）、ＤＭＦ（５ｍＬ×５回）、トリエチルアミン（５ｍＬ×５回）、ＤＭＦ（５ｍＬ×５回）、ジクロロメタン（５ｍＬ×５回）にて洗浄した。得られた残渣を減圧乾燥（２０℃／１ｍｍＨｇ，１５ｈ）し、表題ペプチドを得た。
【００６７】
(実施例２)Ｌ−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｔｅｎｔａｇｅｌの合成
実施例１に記載の方法に従い、Ｔｅｎｔａｇｅｌ  Ｓ−ＮＨ２にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ａｉｂ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨを順次縮合させた。実施例１と同様の脱保護操作を行い、表題化合物を得た。
【００６８】
(実施例３)Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｔｅｎｔａｇｅｌの合成
実施例１に記載の方法に従い、Ｔｅｎｔａｇｅｌ  Ｓ−ＮＨ２にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ａｉｂ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＯＨを順次縮合させた。実施例１と同様の脱保護操作を行い、表題化合物を得た。
【００６９】
(実施例４)Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ｓｅｒ−アミノメチルポリスチレンの合成
実施例１に記載の方法に従い、Ｔｅｎｔａｇｅｌ−ＮＨ２に替えアミノメチルポリスチレン（ｌｏａｄｉｎｇ  ｃａｐａｃｉｔｙ  １．５ｍｏｌ／ｋｇ）を用いて、表題化合物を合成した。
【００７０】
(実施例５)Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｔｅｎｔａｇｅｌの合成
ディスポーザブル脱塩カラム（商品名  ＰＤ−１０、ＧＥヘルスケア製）中に、Ｔｅｎｔａｇｅｌ  Ｓ−ＮＨ２  （ｌｏａｄｉｎｇ  ｃａｐａｃｉｔｙ  ０．２６ｍｏｌ／ｋｇ，１００ｍｇ）を加え、ジクロロメタン（１ｍＬ×２回）、ＤＭＦ（１ｍＬ×２回）で洗浄した。Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ（３０．２ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０．５ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２９．６ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２７μＬ，０．１５６ｍｍｏｌ）からなるＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、時々振とうしながら、３０分間反応させた。ろ過操作により反応液を分離し、残渣（Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｔｅｎｔａｇｅｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ×５回）にて洗浄した。続いて２０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）ピペリジン／ＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を添加し、時々振とうしながら、３０分間反応させた。ろ過操作により反応液を分離し、残渣をＤＭＦ（１ｍＬ×５回）にて洗浄し、Ｌ−Ｐｈｅ−Ｔｅｎｔａｇｅｌを得た。一連の同操作をＦｍｏｃ−Ａｉｂ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＯＨを用いて順次行い、Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｔｅｎｔａｇｅｌを得た。得られたペプチドをジクロロメタン（１ｍＬ×５回）にて洗浄した。得られた残渣を減圧乾燥（２０℃／１ｍｍＨｇ，１５ｈ）し、表題ペプチドを得た。
【００７１】
(実施例６)Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−Ｌ−Ａｌａ−Ｔｅｎｔａｇｅｌの合成
実施例５に記載の方法に従い、Ｔｅｎｔａｇｅｌ  Ｓ−ＮＨ２にＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ａｉｂ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＯＨを順次縮合させ、表題化合物を得た。
【００７２】
(実施例７)ＴＦＡ・Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｔｅｎｔａｇｅｌの合成
実施例１で取得したＤ−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｔｅｎｔａｇｅｌ（１００ｍｇ）をディスポーザブル脱塩カラム（商品名  ＰＤ−１０、ＧＥヘルスケア製）中に秤量し、室温下、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。時々振とうさせながら、１０分間反応させたのち、反応液を分離した。残渣をジクロロメタン（１ｍＬ×３）、ＤＭＦ（１ｍＬ×３）、ジクロロメタン（１ｍＬ×３）にて順次洗浄を行った。得られた樹脂を減圧乾燥（２０℃／１ｍｍＨｇ，１５ｈ）し、Ｎ末端のＤ−Ｐｒｏがトリフルオロ酢酸と塩を形成した、表題ペプチドを得た。
【００７３】
(実施例８)（Ｓ）−２−〔Ｎ，Ｎ’−ジ（イソプロピルオキシカルボニル）ヒドラジノ〕−３−フェニルプロパン−１−オールの合成
実施例１で取得したペプチド触媒Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｔｅｎｔａｇｅｌ（２１．６ｍｇ，５．０６×１０−３ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（６００μＬ）を添加し、氷浴にて冷却した。同温にて３−フェニルプロパナール（１３．４μＬ，０．１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルジアゾジカルボキシレート（１．９ｍｏｌ／Ｌ−トルエン溶液，２６．２μＬ，０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。同温にて６時間攪拌した後、ろ過操作により触媒を分離し、反応液を取得した。アセトニトリル（１ｍＬ）を用いて分離した触媒を洗浄し、この洗浄液と反応液を合わせて濃縮した。分離した触媒はそのまま回収し、適宜同様の反応へ再利用した。濃縮液をＴＨＦ（１ｍＬ）に希釈し、水素化ホウ素ナトリウム（適量）を室温下に添加した。同温にて１時間の攪拌を行った後、水（３ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（１５ｍＬ×１回＋５ｍＬ×１回）で抽出を行った。抽出液を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、濃縮を行った。得られた粗生成物をプレパレイティブＴＬＣ（シリカゲル，酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）にて精製し、表題化合物を得た（１５．２ｍｇ，収率：９０％）。ＨＰＬＣを用いた光学純度分析の結果、９４％ｅｅであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）σ０．９２−１．４１（１２Ｈ，ｍ），２．８１−２．４８（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），４．０２−５．１１（４Ｈ,ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ）,７．０６−７．３５（５Ｈ,ｍ）
カラム；キラルセルＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ），溶離液；イソプロパノール：ヘキサン＝５：９５，流速；０．５ｍＬ／ｍｉｎ，検出器；ＵＶ２２０ｎｍ，カラム温度；２５℃，保持時間；１５．２ｍｉｎ（Ｓ−体），１８．４ｍｉｎ（Ｒ−体）
【００７４】
(実施例９)（Ｓ）−２−〔Ｎ，Ｎ’−ジ（イソプロピルオキシカルボニル）ヒドラジノ〕−３−フェニルプロパン−１−オールの合成
実施例８に記載の方法に従い、アセトニトリルに替えジクロロメタンを用いて同様の反応を行い、表題化合物を得た（収率９４％，８３％ｅｅ（Ｓ−体））。
【００７５】
(実施例１０)（Ｓ）−２−〔Ｎ，Ｎ’−ジ（イソプロピルオキシカルボニル）ヒドラジノ〕−３−フェニルプロパン−１−オールの合成
実施例８に記載の方法に従い、アセトニトリルに替え酢酸エチルを用いて同様の反応を行い、表題化合物を得た（収率１００％，８４％ｅｅ（Ｓ−体））。
【００７６】
(実施例１１)（Ｒ）−２−〔Ｎ，Ｎ’−ジ（イソプロピルオキシカルボニル）ヒドラジノ〕−３−フェニルプロパン−１−オールの合成
実施例８に記載の方法に従い、実施例２に記載の方法で取得したペプチド触媒Ｌ−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｔｅｎｔａｇｅｌを用いて同様の反応を行い、表題化合物を得た（収率８６％，８９％ｅｅ（Ｒ−体））。
【００７７】
(実施例１２)（Ｓ）−２−〔Ｎ，Ｎ’−ジ（イソプロピルオキシカルボニル）ヒドラジノ〕−３−フェニルプロパン−１−オールの合成
実施例８に記載の方法に従い、実施例３に記載の方法で取得したペプチド触媒Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｔｅｎｔａｇｅｌを用いて同様の反応を行い、表題化合物を得た（収率７０％，８６％ｅｅ（Ｓ−体））。
【００７８】
(実施例１３)（Ｓ）−２−〔Ｎ，Ｎ’−ジ（イソプロピルオキシカルボニル）ヒドラジノ〕−３−フェニルプロパン−１−オールの合成
実施例８に記載の方法に従い、実施例４に記載の方法で取得したペプチド触媒Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ｓｅｒ−アミノメチルポリスチレンを用いて、アセトニトリルに替えジクロロメタンを用いて同様の反応を行い、表題化合物を得た（収率１００％，９１％ｅｅ（Ｓ−体））。
【００７９】
(実施例１４)（Ｓ）−２−〔Ｎ，Ｎ’−ジ（イソプロピルオキシカルボニル）ヒドラジノ〕−３−フェニルプロパン−１−オールの合成
実施例８に記載の方法に従い、実施例５に記載の方法で取得したペプチド触媒Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｔｅｎｔａｇｅｌを用いて同様の反応を行い、表題化合物を得た（収率９９％，８９％ｅｅ（Ｓ−体））。
【００８０】
(実施例１５)（Ｓ）−２−〔Ｎ，Ｎ’−ジ（イソプロピルオキシカルボニル）ヒドラジノ〕−３−フェニルプロパン−１−オールの合成
実施例８に記載の方法に従い、実施例６に記載の方法で取得したペプチド触媒Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−Ｌ−Ａｌａ−Ｔｅｎｔａｇｅｌを用いて同様の反応を行い、表題化合物を得た（収率１００％，８８％ｅｅ（Ｓ−体））。
【００８１】
(実施例１６)（Ｓ）−２−〔Ｎ，Ｎ’−ジ（イソプロピルオキシカルボニル）ヒドラジノ〕−３−フェニルプロパン−１−オールの合成
実施例８に記載の方法に従い、実施例７に記載の方法で取得したペプチド触媒ＴＦＡ・Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｔｅｎｔａｇｅｌを用いて同様の反応を行い、表題化合物を得た（収率９９％，８８％ｅｅ（Ｓ−体））。
【００８２】
(実施例１７)（Ｓ）−２−〔Ｎ，Ｎ’−ジ（イソプロピルオキシカルボニル）ヒドラジノ〕−３−フェニルプロパン−１−オールの合成
Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００８，１０，２０３５記載の方法にて製造したＬ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｔｒｐ−（Ｌ−Ｌｅｕ）３３−Ｔｅｎｔａｇｅｌ（２０．３ｍｇ，２．５３×１０−３ｍｍｏｌ）に水（２１０μＬ）、ＭｅＯＨ（９０μＬ）、３−フェニルプロパナール（６．７μＬ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、低温バスを用い−１２℃に冷却した。同温にてジイソプロピルジアゾジカルボキシレート（１．９ｍｏｌ／Ｌ−トルエン溶液，１３．１μＬ，０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。同温にて６時間攪拌した後、ろ過操作により触媒を分離し、反応液を取得した。アセトニトリル（１ｍＬ）を用いて分離した触媒を洗浄し、この洗浄液と反応液を合わせて濃縮した。分離した触媒はそのまま回収し、適宜同様の反応へ再利用した。濃縮液をＴＨＦ（１ｍＬ）に希釈し、水素化ホウ素ナトリウム（適量）を室温下に添加した。同温にて１時間の攪拌を行った後、水（３ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（１５ｍＬ×１回＋５ｍＬ×１回）で抽出を行った。抽出液を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、濃縮を行った。得られた粗生成物をプレパレイティブＴＬＣ（シリカゲル，酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）にて精製し、表題化合物を得た（６．９ｍｇ，収率：８２％）。ＨＰＬＣを用いた光学純度分析の結果、８５％ｅｅであった。
【００８３】
(実施例１８)（Ｓ）−２−〔Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ヒドラジノ〕−３−メチルブタン−１−オールの合成
実施例１で取得したペプチド触媒Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｔｅｎｔａｇｅｌ（３１．４ｍｇ，７．２９×１０−３ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（８６０μＬ）を添加した。室温（２６℃）下、３−メチルブタナール（イソバレルアルデヒド）（１５．７μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）、ジベンジルジアゾジカルボキシレート（９０ｗｔ％含量，２６．１ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。同温にて６時間攪拌した後、ろ過操作により触媒を分離し、反応液を取得した。アセトニトリル（１ｍＬ）を用いて分離した触媒を洗浄し、この洗浄液と反応液を合わせて濃縮した。分離した触媒はそのまま回収し、適宜同様の反応へ再利用した。濃縮液をＴＨＦ（１ｍＬ）に希釈し、水素化ホウ素ナトリウム（適量）を室温下に添加した。同温にて６時間の攪拌を行った後、水（３ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（１５ｍＬ×１回＋５ｍＬ×１回）で抽出を行った。抽出液を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、濃縮を行った。得られた粗生成物をプレパレイティブＴＬＣ（シリカゲル，酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）にて精製し、表題化合物を得た（２６．５ｍｇ，収率：９０％）。ＨＰＬＣを用いた光学純度分析の結果、９４％ｅｅであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）σ０．７６−０．９４（６Ｈ，ｍ），１．５５−１．７０（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．６３−３．７９（１Ｈ,ｍ），３．８８−４．４５（２Ｈ,ｍ），５．０４−５．２６（４Ｈ,ｍ）,６．８５（１Ｈ，ｓ）,７．２０−７．４０（１０Ｈ,ｍ）
カラム；キラルセルＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ），溶離液；イソプロパノール：ヘキサン＝５：９５，流速；１．０ｍＬ／ｍｉｎ，検出器；ＵＶ２２０ｎｍ，カラム温度；２５℃，保持時間；２４．０ｍｉｎ（Ｒ−体），２９．８ｍｉｎ（Ｓ−体）
【００８４】
(実施例１９)（Ｓ）−２−〔Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ヒドラジノ〕−ヘキサン−１−オールの合成
実施例１８に記載の方法に従い、３−メチルブタナールに替え１−ヘキサナールを用いて同様の反応を行い、表題化合物を得た（収率１００％，９６％ｅｅ（Ｓ−体））。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）σ０．８０−０．９０（３Ｈ，ｍ），１．０４−１．３０（６Ｈ，ｍ），３．３５−３．５５（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．４５（２Ｈ,ｍ），５．０２−５．３０（４Ｈ,ｍ）,６．８０（１Ｈ，ｓ）,７．２０−７．４０（１０Ｈ,ｍ）
カラム；キラルセルＯＪ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ），溶離液；イソプロパノール：ヘキサン＝１０：９０，流速；１．０ｍＬ／ｍｉｎ，検出器；ＵＶ２２０ｎｍ，カラム温度；２５℃，保持時間；１５．０ｍｉｎ（Ｒ−体），１７．６ｍｉｎ（Ｓ−体）
【００８５】
(実施例２０)（Ｓ）−２−〔Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ヒドラジノ〕−３−フェニルプロパン−１−オールの合成
実施例１８に記載の方法に従い、３−メチルブタナールに替え３−フェニルプロパナールを用いて同様の反応を行い、表題化合物を得た（収率１００％，９０％ｅｅ（Ｓ−体））。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）σ２．５０−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．９６−４．９１（２Ｈ，ｍ），４．９２−５．２５（４Ｈ,ｍ）,６．６３（１Ｈ，ｄ）,７．１０−７．４０（１５Ｈ,ｍ）
カラム；キラルパックＡＳ（２５０×４．６ｍｍ），溶離液；イソプロパノール：ヘキサン＝１０：９０，流速；１．０ｍＬ／ｍｉｎ，検出器；ＵＶ２１０ｎｍ，カラム温度；２５℃，保持時間；２０．６ｍｉｎ（Ｓ−体），４５．３ｍｉｎ（Ｒ−体）
【００８６】
(実施例２１)触媒の再利用実験１
実施例８記載の方法に従い、実施例１６で回収した触媒を用いて同様の反応を行い、（Ｓ）−２−〔Ｎ，Ｎ’−ジ（イソプロピルオキシカルボニル）ヒドラジノ〕−３−フェニルプロパン−１−オール（収率１００％，８６％ｅｅ（Ｓ−体））を得た。
【００８７】
(実施例２２)触媒の再利用実験２
実施例８記載の方法に従い、実施例２１で回収した触媒を用いて同様の反応を行い、（Ｓ）−２−〔Ｎ，Ｎ’−ジ（イソプロピルオキシカルボニル）ヒドラジノ〕−３−フェニルプロパン−１−オール（収率８８％，８７％ｅｅ（Ｓ−体））を得た。
【００８８】
(実施例２３)触媒の再利用実験３
実施例８記載の方法に従い、実施例２２で回収した触媒を用いて同様の反応を行い、（Ｓ）−２−〔Ｎ，Ｎ’−ジ（イソプロピルオキシカルボニル）ヒドラジノ〕−３−フェニルプロパン−１−オール（収率９０％，９１％ｅｅ（Ｓ−体））を得た。
【００８９】
(実施例２４)触媒の再利用実験４
実施例８記載の方法に従い、実施例２３で回収した触媒を用いて同様の反応を行い、（Ｓ）−２−〔Ｎ，Ｎ’−ジ（イソプロピルオキシカルボニル）ヒドラジノ〕−３−フェニルプロパン−１−オール（収率１００％，９０％ｅｅ（Ｓ−体））を得た。
【００９０】
(実施例２５)触媒の再利用実験５
実施例８記載の方法に従い、実施例２４で回収した触媒を用いて同様の反応を行い、（Ｓ）−２−〔Ｎ，Ｎ’−ジ（イソプロピルオキシカルボニル）ヒドラジノ〕−３−フェニルプロパン−１−オール（収率９８％，９２％ｅｅ（Ｓ−体））を得た。
【００９１】
(実施例２６)触媒の再利用実験６
実施例８記載の方法に従い、実施例２５で回収した触媒を用いて同様の反応を行い、（Ｓ）−２−〔Ｎ，Ｎ’−ジ（イソプロピルオキシカルボニル）ヒドラジノ〕−３−フェニルプロパン−１−オール（収率９９％，９２％ｅｅ（Ｓ−体））を得た。
【００９２】
(実施例２７)触媒の再利用実験７
実施例８記載の方法に従い、実施例２６で回収した触媒を用いて同様の反応を行い、（Ｓ）−２−〔Ｎ，Ｎ’−ジ（イソプロピルオキシカルボニル）ヒドラジノ〕−３−フェニルプロパン−１−オール（収率８４％，９２％ｅｅ（Ｓ−体））を得た。
【００９３】
(実施例２８)触媒の再利用実験８
実施例８記載の方法に従い、実施例２７で回収した触媒を用いて同様の反応を行い、（Ｓ）−２−〔Ｎ，Ｎ’−ジ（イソプロピルオキシカルボニル）ヒドラジノ〕−３−フェニルプロパン−１−オール（収率９２％，９１％ｅｅ（Ｓ−体））を得た。
【００９４】
(比較例１)Ｄ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｔｅｎｔａｇｅｌの合成
実施例５に記載の方法に従い、Ｔｅｎｔａｇｅｌ  Ｓ−ＮＨ２にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＯＨを順次縮合させ、表題化合物を得た。
【００９５】
(比較例２)Ｄ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｔｅｎｔａｇｅｌの合成
実施例５に記載の方法に従い、Ｔｅｎｔａｇｅｌ  Ｓ−ＮＨ２にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＯＨを順次縮合させ、表題化合物を得た。
【００９６】
(比較例３)Ｄ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｔｅｎｔａｇｅｌの合成
実施例５に記載の方法に従い、Ｔｅｎｔａｇｅｌ  Ｓ−ＮＨ２にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＯＨを順次縮合させ、表題化合物を得た。
【００９７】
(比較例４)Ｄ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｔｅｎｔａｇｅｌの合成
実施例５に記載の方法に従い、Ｔｅｎｔａｇｅｌ  Ｓ−ＮＨ２にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＯＨを順次縮合させ、表題化合物を得た。
【００９８】
(比較例５)（Ｓ）−２−〔Ｎ，Ｎ’−ジ（イソプロピルオキシカルボニル）ヒドラジノ〕−３−フェニルプロパン−１−オールの合成
実施例８に記載の方法に従い、比較例１に記載の方法で取得したペプチド触媒Ｄ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｔｅｎｔａｇｅｌを用いて同様の反応を行い、表題化合物を得た（収率１７％，６３％ｅｅ（Ｓ−体））。
【００９９】
(比較例６)（Ｓ）−２−〔Ｎ，Ｎ’−ジ（イソプロピルオキシカルボニル）ヒドラジノ〕−３−フェニルプロパン−１−オールの合成
実施例８に記載の方法に従い、比較例２に記載の方法で取得したペプチド触媒Ｄ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｔｅｎｔａｇｅｌを用いて同様の反応を行い、表題化合物を得た（収率２５％，５７％ｅｅ（Ｓ−体））。
【０１００】
(比較例７)（Ｓ）−２−〔Ｎ，Ｎ’−ジ（イソプロピルオキシカルボニル）ヒドラジノ〕−３−フェニルプロパン−１−オールの合成
実施例８に記載の方法に従い、比較例３に記載の方法で取得したペプチド触媒Ｄ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｔｅｎｔａｇｅｌを用いて同様の反応を行い、表題化合物を得た（収率３６％，５２％ｅｅ（Ｓ−体））。
【０１０１】
(比較例８)（Ｓ）−２−〔Ｎ，Ｎ’−ジ（イソプロピルオキシカルボニル）ヒドラジノ〕−３−フェニルプロパン−１−オールの合成
実施例８に記載の方法に従い、比較例４に記載の方法で取得したペプチド触媒Ｄ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｔｅｎｔａｇｅｌを用いて同様の反応を行い、表題化合物を得た（収率３２％，５３％ｅｅ（Ｓ−体））。
【０１０２】
(比較例９)Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−Ｔｅｎｔａｇｅｌの合成
実施例５に記載の方法に従い、Ｔｅｎｔａｇｅｌ  Ｓ−ＮＨ２にＦｍｏｃ−Ａｉｂ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＯＨを順次縮合させ、表題化合物を得た。
【０１０３】
(比較例１０)Ｄ−Ｐｒｏ−Ｔｅｎｔａｇｅｌの合成
実施例５に記載の方法に従い、Ｔｅｎｔａｇｅｌ  Ｓ−ＮＨ２にＦｍｏｃ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＯＨを順次縮合させ、表題化合物を得た。
【０１０４】
(比較例１１)（Ｓ）−２−〔Ｎ，Ｎ’−ジ（イソプロピルオキシカルボニル）ヒドラジノ〕−３−フェニルプロパン−１−オールの合成
実施例８に記載の方法に従い、比較例９に記載の方法で取得したペプチド触媒Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−Ｔｅｎｔａｇｅｌを用いて同様の反応を行い、表題化合物を得た（収率９２％，７２％ｅｅ（Ｓ−体））。
【０１０５】
(比較例１２)（Ｓ）−２−〔Ｎ，Ｎ’−ジ（イソプロピルオキシカルボニル）ヒドラジノ〕−３−フェニルプロパン−１−オールの合成
実施例８に記載の方法に従い、比較例１０に記載の方法で取得したペプチド触媒Ｄ−Ｐｒｏ−Ｔｅｎｔａｇｅｌを用いて同様の反応を行い、表題化合物を得た（収率９３％，６１％ｅｅ（Ｓ−体））。
【配列表】
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