(57)【要約】      （修正有）【課題】アリピプラゾールを高純度且つ高収率で製造する方法の提供。【解決手段】式（２）で表されるカルボスチリル化合物と式（３）で表されるピペラジン化合物及び／又はその塩とを、カルボスチリル化合物（２）に対して０．５〜１０倍モル量の無機塩基性化合物の存在下、水中で反応させるアリピプラゾールの製造方法。2014148511.tif 0000082014148511.tif 000009［Ｘは低級アルカンスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基又はアラルキルスルホニルオキシ基］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（２）
【化１】
2014148511.tif 000005
［式中、Ｘは、低級アルカンスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基又はアラルキルスルホニルオキシ基を示す。］
で表されるカルボスチリル化合物と式（３）
【化２】
2014148511.tif 000006
で表されるピペラジン化合物及び／又はその塩とを、カルボスチリル化合物（２）に対して０．５〜１０倍モル量のアルカリ金属水酸化物及び／又はアルカリ金属炭酸物の存在下に水中で反応させて、式（１）
【化３】
2014148511.tif 000007
で表されるアリピプラゾールを得ることを特徴とするアリピプラゾールの製造法。
【請求項２】
アルカリ金属水酸化物又はアルカリ金属炭酸物を１種単独で使用する請求項１に記載のアリピプラゾールの製造法。
【請求項３】
アルカリ金属水酸化物及び／又はアルカリ金属炭酸物を２種以上混合して使用する請求項１に記載のアリピプラゾールの製造法。
【請求項４】
アルカリ金属水酸化物及び／又はアルカリ金属炭酸物がアルカリ金属炭酸物である請求項２に記載のアリピプラゾールの製造法。
【請求項５】
アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム又は水酸化リチウムである請求項２又は３に記載のアリピプラゾールの製造法。
【請求項６】
アルカリ金属炭酸物が炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムである請求項２、３又は４に記載のアリピプラゾールの製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリピプラゾールの製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式
【０００３】
【化１】
2014148511.tif 000002
【０００４】
で表される７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンは、アリピプラゾールと呼ばれ、精神分裂病治療剤として有用な化合物である（例えば、特許文献１参照）。
【０００５】
従来、アリピプラゾールは、例えば一般式（２）
【０００６】
【化２】
2014148511.tif 000003
【０００７】
［式中、Ｘは、ハロゲン原子、低級アルカンスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基又はアラルキルスルホニルオキシ基を示す。］
で表されるカルボスチリル化合物と式（３）
【０００８】
【化３】
2014148511.tif 000004
【０００９】
で表されるピペラジン化合物とを無機もしくは有機塩基性化合物の存在下、有機溶媒中又は無溶媒下で反応させることにより製造されている（特許文献１の第３頁参照）。
【００１０】
特許文献１には、「上記反応は、必要に応じ反応促進剤として、沃化カリウム、沃化ナトリウム等の沃化アルカリ金属化合物を添加して行い得る。」という記載があり（特許文献１、第３頁右下欄）、その実施例においても沃化ナトリウムが反応促進剤として使用さ
れている。特許文献１に記載の方法では、反応促進剤を使用した場合でも、目的とするアリピプラゾールの収率は８０％程度に止まる（特許文献１、第８頁左上欄〜右上欄）。
【００１１】
特許文献１では、無溶媒下でもアリピプラゾールを製造しているが、無溶媒下では反応の進行が遅く、また出発原料化合物及び目的とするアリピプラゾールがいずれも固体であることから、攪拌による均一性を維持することが困難であり、それ故、特許文献１に記載の方法は工業的製造には不適である。
【００１２】
更に、特許文献１に記載の方法は、目的とするアリピプラゾールを得るまでの操作が煩雑である。
【００１３】
アリピプラゾールは、医薬の有効成分として使用されるため、より一層高純度でアリピプラゾールを製造することが望まれている。また、製造コストを低く抑えるために、より一層収率よくアリピプラゾールを製造することが要望されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】特開平２−１９１２５６号公報（特許請求の範囲、第３頁、第８頁）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明は、アリピプラゾールをより一層高純度且つ高収率で製造し得る方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは、アリピプラゾールをより一層高純度且つ高収率で製造し得る方法の開発を続けてきた。一般に化学反応は反応基質が溶解する反応系において効率よく進行するということが化学常識になっている。この化学常識に従えば、上記一般式（２）で表されるカルボスチリル化合物は、水に全く不溶であるために、該カルボスチリル化合物と式（３）で表されるピペラジン化合物又はその塩との反応媒体として水を使用することなど当業者が到底考えつくことではない。しかも、一般式（２）で表されるカルボスチリル化合物は、分子内のＸが水で加水分解されて水酸基に置換される可能性が極めて高く、そのためにアリピプラゾールの純度及び収率が低下することは当業者であれば容易に予想できることである。
【００１７】
本発明者らは、このような状況の下、一般式（２）で表されるカルボスチリル化合物を全く溶解しない水を敢えて反応媒体として使用し、更に塩基性化合物として無機塩基性化合物を用いた場合に、アリピプラゾールをより一層高純度且つ高収率で製造し得ることを見い出した。本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものである。
１．本発明は、上記一般式（２）で表されるカルボスチリル化合物と式（３）で表されるピペラジン化合物及び／又はその塩とを、カルボスチリル化合物（２）に対して０．５〜１０倍モル量の無機塩基性化合物の存在下に水中で反応させて、式（１）で表されるアリピプラゾールを得ることを特徴とするアリピプラゾールの製造法を提供する。
２．本発明は、無機塩基性化合物を１種単独で使用し、該塩基性化合物がアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸物又はアルカリ金属である上記１に記載のアリピプラゾールの製造法を提供する。
３．本発明は、無機塩基性化合物を２種以上混合して使用し、該塩基性化合物がアルカリ金属水酸化物とアルカリ金属炭酸物との混合物である上記１に記載のアリピプラゾールの製造法を提供する。
４．本発明は、一般式（２）におけるＸがハロゲン原子である上記２又は３に記載のアリ
ピプラゾールの製造法を提供する。
５．本発明は、一般式（２）におけるＸが塩素原子であり、無機塩基性化合物がアルカリ金属炭酸物である上記２に記載のアリピプラゾールの製造法を提供する。
６．本発明は、一般式（２）におけるＸが塩素原子である上記３に記載のアリピプラゾールの製造法を提供する。
７．本発明は、アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム又は水酸化リチウムである上記２又は３に記載のアリピプラゾールの製造法を提供する。
８．本発明は、アルカリ金属炭酸物が炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムである上記２、３又は５に記載のアリピプラゾールの製造法を提供する。
９．本発明は、アルカリ金属がナトリウム又はカリウムである上記２に記載のアリピプラゾールの製造法を提供する。
【００１８】
本発明において、出発原料として使用される一般式（２）で表されるカルボスチリル化合物は、公知である。
【００１９】
一般式（２）において、Ｘで示されるハロゲン原子は、弗素原子、塩素原子、臭素原子及び沃素原子である。
【００２０】
Ｘで示される低級アルカンスルホニルオキシ基としては、具体的には、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、イソプロパンスルホニルオキシ、ｎ−プロパンスルホニルオキシ、ｎ−ブタンスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブタンスルホニルオキシ、ｎ−ペンタンスルホニルオキシ、ｎ−ヘキサンスルホニルオキシ基等の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルカンスルホニルオキシ基を例示できる。
【００２１】
Ｘで示されるアリールスルホニルオキシ基としては、例えば、フェニル環上に置換基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基、ニトロ基及びハロゲン原子なる群より選ばれた基を１〜３個有することのあるフェニルスルホニルオキシ基、ナフチルスルホニルオキシ基等を挙げることができる。上記置換基を有することのあるフェニルスルホニルオキシ基の具体例としては、フェニルスルホニルオキシ、４−メチルフェニルスルホニルオキシ、２−メチルフェニルスルホニルオキシ、４−ニトロフェニルスルホニルオキシ、４−メトキシフェニルスルホニルオキシ、２−ニトロフェニルスルホニルオキシ、３−クロロフェニルスルホニルオキシ等を例示できる。ナフチルスルホニルオキシ基の具体例としては、α−ナフチルスルホニルオキシ、β−ナフチルスルホニルオキシ基等を例示できる。
【００２２】
Ｘで示されるアラルキルスルホニルオキシ基としては、例えばフェニル環上に置換基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基、ニトロ基及びハロゲン原子なる群より選ばれた基を１〜３個有することのあるフェニル基が置換した炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキルスルホニルオキシ基、ナフチル基が置換した炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキルスルホニルオキシ基等を挙げることができる。上記フェニル基が置換したアルキルスルホニルオキシ基の具体例としては、ベンジルホニルオキシ、２−フェニルエチルスルホニルオキシ、４−フェニルブチルスルホニルオキシ、２−メチルベンジルスルホニルオキシ、４−メトキシベンジルスルホニルオキシ、４−ニトロベンジルスルホニルオキシ、３−クロロベンジルスルホニルオキシ等を例示できる。上記ナフチル基が置換したアルキルスルホニルオキシ基の具体例としては、α−ナフチルメチルスルホニルオキシ、β−ナフチルメチルスルホニルオキシ基等を例示できる。
【００２３】
Ｘとしては、ハロゲン原子が好ましく、塩素原子がより好ましい。
【００２４】
本発明において、他の一つの出発原料として使用される式（３）で表されるピペラジン化合物及びその塩も、公知である。
【００２５】
塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩等の有機酸塩を例示できる。
【００２６】
上記一般式（２）のカルボスチリル化合物と式（３）のピペラジン化合物及び／又はその塩との反応において、両者の使用割合は特に限定されるものではなく、広い範囲内から適宜選択することができる。式（３）のピペラジン化合物及び／又はその塩は、一般式（２）のカルボスチリル化合物１モルに対して、通常少なくとも０．５モル、好ましくは１〜１．５モル使用される。
【００２７】
本発明の反応は、無機塩基性化合物の存在下、水中で行われる。
【００２８】
無機塩基性化合物としては、公知のものを広く使用でき、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸物；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属等が挙げられる。これらの無機塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【００２９】
無機塩基性化合物の１種を単独で使用する場合は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸物等が好ましく、その使用量は、一般式（２）で表されるカルボスチリル化合物に対して、通常０．５〜１０倍モル、好ましくは０．５〜６倍モルである。
【００３０】
２種以上の無機塩基性化合物を混合物として使用する場合には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物と炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸物との混合物が好ましい。この混合物を使用する場合、無機塩基性化合物の総使用量は、一般式（２）で表されるカルボスチリル化合物に対して、通常０．５〜１０倍モル量、好ましくは０．５〜６倍モル量である。
【００３１】
本発明方法において、水は、一般式（２）で表されるカルボスチリル化合物に対して、通常３〜５０倍重量程度、好ましくは５〜１５倍重量程度使用する。
【００３２】
本発明の反応は、通常室温〜２００℃、好ましくは８０〜１５０℃付近にて行われる。該反応は、通常１〜１０時間程度で完了する。
【００３３】
本発明においては、撹拌下で反応を行うことにより、該反応がより有利に進行する。
【００３４】
本発明の方法で得られるアリピプラゾールは、この分野で慣用されている単離及び精製手段により反応混合物から容易に単離、精製することができる。斯かる単離及び精製手段としては、例えば、溶媒抽出法、希釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフィー等を挙げることができる。
【発明の効果】
【００３５】
本発明の方法により、アリピプラゾールを高純度且つ高収率で製造することができる。
【００３６】
本発明の方法は、反応に使用する媒体が水であるため、有機溶媒等の環境衛生上好ましくない物質の使用を回避でき、環境に対して負荷を与えず、安全である。
【００３７】
本発明の方法によれば、簡便な操作でアリピプラゾールを製造することができる。
【００３８】
本発明の方法によれば、煩雑な精製工程を経ることなく、高純度のアリピプラゾールを製造することができる。
【００３９】
本発明の方法は、必要以上の試薬を用いることはないので、アリピプラゾールを安価に製造することができる。
【００４０】
従って、本発明方法は、アリピプラゾールの工業的製造法として極めて有利である。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
以下に実施例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。
【００４２】
実施例１
炭酸カリウム３６．０ｇを水６００ｍｌ中に溶解し、この中に７−（４−クロロブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル６０．０ｇ及び１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン・１塩酸塩６９．６ｇを加え、９０〜９５℃で約４時間加熱攪拌した。次に、反応液を４０℃付近まで冷却し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を２４０ｍｌの水で洗浄した後、酢酸エチル９００ｍｌに溶解し、還流下に水／酢酸エチルの共沸物（約３００ｍｌ）を留去した。残った溶液を０〜５℃まで冷却し、析出晶を濾取した。得られた結晶を酢酸エチル１２０ｍｌで洗浄し、減圧乾燥（５０〜６０℃、５０Ｔｏｒｒ、３時間）すると、９８．４ｇ（収率９２．８％、純度９９％）のアリピプラゾールが得られた。
ｍｐ．１４０℃。
【００４３】
アリピプラゾールの純度は、以下の条件で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定した。
カラム：ＹＭＣ  ＡＭ３０３  ＯＤＳ（ＹＭＣ社製）
移動層：０．０２Ｍ硫酸ナトリウム／アセトニトリル／メタノール／酢酸＝５６／３３／１１／１
流速：１ｍｌ／分
検出波長：２５４ｎｍ  ＵＶ