(57)【要約】  オピオイドδ受容体のインバースアゴニストである化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する記憶改善剤及び記憶改善用組成物、下記式（５）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物。    ［化１］2016167318.tif 000113
2016167318.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オピオイドδ受容体のインバースアゴニストである化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、記憶改善剤。
【請求項２】
前記インバースアゴニストが、下記式（１）で表される化合物である、請求項１に記載の記憶改善剤。
【化１】
2016167318.tif 000108
［式（１）中、Ｒ１は、いずれも置換されていてもよい、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル基、炭素数５〜７のシクロアルケニルアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数６〜１２のヘテロアリール基、炭素数７〜１３のアラルキル基、炭素数４〜７のアルケニル基、アリル基、炭素数１〜５のフラン−２−イルアルキル基、炭素数１〜５のチオフェン−２−イルアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基、炭素数１〜６のアルキルカルボニル基、炭素数１〜６のシクロアルキルカルボニル基、炭素数７〜１３のアリールカルボニル基、炭素数６〜１２のヘテロアリールカルボニル基、炭素数６〜１２のアリールアルキルカルボニル基、炭素数６〜１２のヘテロアリールアルキルカルボニル基、炭素数１〜６のアルケニルカルボニル基を表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜５のアルカノルオキシ基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数７〜１３のアリールカルボニルオキシ基又は炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基を表し、Ｘは、下記式（２）
【化２】
2016167318.tif 000109
［式（２）中、Ｒ４は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基若しくは炭素数７〜１３のアラルキル基を表し、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、イソチオシアナト基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、フェニル基、アミノ基、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８（但し、ｍは０〜３の整数、Ｒ８は炭素数１〜５のアルキル基を表す。）、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０若しくは（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０（但し、ｎは０〜３の整数、Ｒ９、Ｒ１０はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１〜５のアルキル基若しくは炭素数４〜６のシクロアルキルアルキル基を表す。）を表すか、又はＲ７は前記定義に同じでかつ、Ｒ５及びＲ６を結合して（１）炭素数３〜６のアルキレン基（但し、アルキレン部の水素はＲ１１（Ｒ１１は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜５のアルカノイル基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０（但し、ｍ、ｎ、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前記定義に同じである。））で置換されていてもよく、かつアルキレン基はベンゼン環の隣接する炭素に結合して環を形成する。）、若しくは（２）−Ｓ＝Ｔ−Ｕ＝Ｖ−（Ｓ、Ｔ、Ｕ及びＶは窒素原子若しくはＣＨ（但し、水素原子はＲ１２（Ｒ１２はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、イソチオシアナト基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、フェニル基、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０若しくは（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０（但し、ｍ、ｎ、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前記定義に同じである。））で置換されていてもよく、かつベンゼン環の隣接する炭素に結合して環を形成する。）を表す。］又は下記式（３）
【化３】
2016167318.tif 000110
［式（３）中、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜５のアルキル基若しくは炭素数１〜５のアルコキシ基を表すか、又はＲ１３及びＲ１４が一緒になってベンゾ基を表す。］又は下記式（４）
【化４】
2016167318.tif 000111
［式（４）中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記定義に同じである。］を表す。］
【請求項３】
前記Ｒ１が、いずれも置換されていてもよい、ベンジル基、ヘテロアリールメチル基、炭素数１〜６のフルオロアルキル基、炭素数１〜６のシクロアルキルカルボニル基、炭素数７〜１３のアリールカルボニル基又は炭素数６〜１２のヘテロアリールカルボニル基である、請求項１又は２に記載の記憶改善剤。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の記憶改善剤及び薬学的に許容される担体を含有する記憶改善用組成物。
【請求項５】
下記式（５）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【化５】
2016167318.tif 000112
［式（５）中、Ｒ１ｂは、いずれも置換されていてもよい、炭素数１〜６のアルキルカルボニル基、炭素数１〜６のシクロアルキルカルボニル基、炭素数７〜１３のアリールカルボニル基、炭素数６〜１２のヘテロアリールカルボニル基、炭素数６〜１２のアリールアルキルカルボニル基、炭素数６〜１２のヘテロアリールアルキルカルボニル基、炭素数１〜６のアルケニルカルボニル基を表し、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ及びＸｂは、それぞれ前記式（１）におけるＲ２、Ｒ３及びＸの定義に同じである。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、記憶改善剤及びその使用に関する。より具体的には、記憶改善剤、記憶改善用組成物及び新規化合物に関する。本願は、２０１５年４月１６日に、日本に出願された特願２０１５−０８４４０２号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
【背景技術】
【０００２】
オピオイド受容体とは、モルヒネ様物質（オピオイド）の作用発現に関与する細胞表面受容体タンパク質であり、少なくとも、μ（以下、「オピオイドμ受容体」という。）、κ（以下、「オピオイドκ受容体」という。）、δ（以下、「オピオイドδ受容体」という。）の３種のサブタイプが知られている。【０００３】
大脳皮質や視床のオピオイドμ受容体を刺激すると、下行性の抑制系が活性化し、間接的に鎮痛作用を発揮する。また、脊髄後角に存在するオピオイドμ受容体を刺激すると、侵害刺激伝達が直接抑制され、鎮痛作用を発揮する。オピオイドμ受容体には、これらの他にも、胃腸運動の減少、縮瞳、多幸感、徐脈、神経伝達物質の抑制等の作用があることが知られている。【０００４】
オピオイドκ受容体は、視床下部、脊髄に多く存在し、脊髄のオピオイドκ受容体を活性化すると、鎮痛作用や鎮静作用・縮瞳・徐脈が起こることが知られている。【０００５】
オピオイドδ受容体は錐体外経路系に多く存在し、情動・神経伝達物質の制御や、依存に関与するとされ、鎮痛効果は弱いと考えられている。オピオイドδ受容体のリガンドとしては、ナルトルインドール（ＮＴＩ）、ナルトリベン（ＮＴＢ）、７−ベンジリデンナルトレキソン（ＢＮＴＸ）等が知られている（例えば、非特許文献１〜３を参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Portoghese P. S., et al., Application of the message-address concept in the design of highly potent and selective non-peptide delta opioid receptor antagonists, J. Med. Chem., 31(2), 281-282, 1988.
【非特許文献２】Sofuoglu M., et al., Differential antagonism of delta opioid agonists by naltrindole and its benzofuran analog (NTB) in mice: evidence for delta opioid receptor subtypes, J. Pharmacol. Exp. Ther., 257(2), 676-680, 1991.
【非特許文献３】Portoghese P. S., et al., A highly selective delta 1-opioid receptor antagonist: 7-benzylidenenaltrexone, Eur. J. Pharmacol., 218(1), 195-196, 1992.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、オピオイドδ受容体のインバースアゴニストの新規用途を提供することを目的とする。本発明はまた、新規化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は以下の通りである。
［１］オピオイドδ受容体のインバースアゴニストである化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、記憶改善剤。【０００９】
［２］前記インバースアゴニストが、下記式（１）で表される化合物である、［１］に記載の記憶改善剤。
【化１】
2016167318.tif 000003
［式（１）中、Ｒ１は、いずれも置換されていてもよい、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル基、炭素数５〜７のシクロアルケニルアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数６〜１２のヘテロアリール基、炭素数７〜１３のアラルキル基、炭素数４〜７のアルケニル基、アリル基、炭素数１〜５のフラン−２−イルアルキル基、炭素数１〜５のチオフェン−２−イルアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基、炭素数１〜６のアルキルカルボニル基、炭素数１〜６のシクロアルキルカルボニル基、炭素数７〜１３のアリールカルボニル基、炭素数６〜１２のヘテロアリールカルボニル基、炭素数６〜１２のアリールアルキルカルボニル基、炭素数６〜１２のヘテロアリールアルキルカルボニル基、炭素数１〜６のアルケニルカルボニル基を表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜５のアルカノルオキシ基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数７〜１３のアリールカルボニルオキシ基又は炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基を表し、Ｘは、下記式（２）
【化２】
2016167318.tif 000004
［式（２）中、Ｒ４は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基若しくは炭素数７〜１３のアラルキル基を表し、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、イソチオシアナト基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、フェニル基、アミノ基、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８（但し、ｍは０〜３の整数、Ｒ８は炭素数１〜５のアルキル基を表す。）、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０若しくは（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０（但し、ｎは０〜３の整数、Ｒ９、Ｒ１０はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１〜５のアルキル基若しくは炭素数４〜６のシクロアルキルアルキル基を表す。）を表すか、又はＲ７は前記定義に同じでかつ、Ｒ５及びＲ６を結合して（１）炭素数３〜６のアルキレン基（但し、アルキレン部の水素はＲ１１（Ｒ１１は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜５のアルカノイル基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０（但し、ｍ、ｎ、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前記定義に同じである。））で置換されていてもよく、かつアルキレン基はベンゼン環の隣接する炭素に結合して環を形成する。）、若しくは（２）−Ｓ＝Ｔ−Ｕ＝Ｖ−（Ｓ、Ｔ、Ｕ及びＶは窒素原子若しくはＣＨ（但し、水素原子はＲ１２（Ｒ１２はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、イソチオシアナト基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、フェニル基、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０若しくは（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０（但し、ｍ、ｎ、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前記定義に同じである。））で置換されていてもよく、かつベンゼン環の隣接する炭素に結合して環を形成する。）を表す。］又は下記式（３）
【化３】
2016167318.tif 000005
［式（３）中、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜５のアルキル基若しくは炭素数１〜５のアルコキシ基を表すか、又はＲ１３及びＲ１４が一緒になってベンゾ基を表す。］又は下記式（４）
【化４】
2016167318.tif 000006
［式（４）中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記定義に同じである。］を表す。］【００１０】
［３］前記Ｒ１が、いずれも置換されていてもよい、ベンジル基、ヘテロアリールメチル基、炭素数１〜６のフルオロアルキル基、炭素数１〜６のシクロアルキルカルボニル基、炭素数７〜１３のアリールカルボニル基又は炭素数６〜１２のヘテロアリールカルボニル基である、［１］又は［２］に記載の記憶改善剤。【００１１】
［４］［１］〜［３］のいずれかに記載の記憶改善剤及び薬学的に許容される担体を含有する記憶改善用組成物。【００１２】
［５］下記式（５）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【化５】
2016167318.tif 000007
［式（５）中、Ｒ１ｂは、いずれも置換されていてもよい、炭素数１〜６のアルキルカルボニル基、炭素数１〜６のシクロアルキルカルボニル基、炭素数７〜１３のアリールカルボニル基、炭素数６〜１２のヘテロアリールカルボニル基、炭素数６〜１２のアリールアルキルカルボニル基、炭素数６〜１２のヘテロアリールアルキルカルボニル基、炭素数１〜６のアルケニルカルボニル基を表し、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ及びＸｂは、それぞれ前記式（１）におけるＲ２、Ｒ３及びＸの定義に同じである。］
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、オピオイドδ受容体のインバースアゴニストの新規用途を提供することができる。また、新規化合物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１Ａ】実験例１における［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイの結果を示すグラフである。
【図１Ｂ】実験例１における［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイの結果を示すグラフである。
【図１Ｃ】実験例１における［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイの結果を示すグラフである。
【図１Ｄ】実験例１における［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイの結果を示すグラフである。
【図１Ｅ】実験例１における［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイの結果を示すグラフである。
【図２】実験例２において、拘束ストレス下のマウスの学習機能を検討した結果を示すグラフである。
【図３】実験例３において、拘束ストレス下のマウスの学習機能を検討した結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
［記憶改善剤］
１実施形態において、本発明は、オピオイドδ受容体のインバースアゴニストである化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、記憶改善剤を提供する。
【００１６】
後述するように、発明者らは、オピオイドδ受容体のインバースアゴニストに、記憶改善効果があることを見出した。うつ病、不安障害等のストレスが発症に関わる精神疾患では、記憶の低下が生じることが知られているが、本実施形態の記憶改善剤は、このような症状を改善させる作用を有する。
【００１７】
本明細書において、記憶改善効果とは、うつ病、不安障害等のストレスが発症に関わる精神疾患において生じることが知られている記憶の低下を改善させる効果を意味し、学習機能の向上効果、抗ストレス効果、ストレス下での学習機能の向上効果といいかえることもできる。
【００１８】
オピオイドδ受容体のインバースアゴニストである化合物としては、下記式（１）で表される化合物が挙げられる。
【００１９】
【化６】
2016167318.tif 000008
【００２０】
式（１）中、Ｒ１は、いずれも置換されていてもよい、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル基、炭素数５〜７のシクロアルケニルアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数６〜１２のヘテロアリール基、炭素数７〜１３のアラルキル基、炭素数４〜７のアルケニル基、アリル基、炭素数１〜５のフラン−２−イルアルキル基、炭素数１〜５のチオフェン−２−イルアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基、炭素数１〜６のアルキルカルボニル基、炭素数１〜６のシクロアルキルカルボニル基、炭素数７〜１３のアリールカルボニル基、炭素数６〜１２のヘテロアリールカルボニル基、炭素数６〜１２のアリールアルキルカルボニル基、炭素数６〜１２のヘテロアリールアルキルカルボニル基、炭素数１〜６のアルケニルカルボニル基を表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜５のアルカノルオキシ基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数７〜１３のアリールカルボニルオキシ基又は炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基を表し、Ｘは、下記式（２）、下記式（３）又は下記式（４）を表す。
【００２１】
【化７】
2016167318.tif 000009
式（２）中、Ｒ４は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基若しくは炭素数７〜１３のアラルキル基を表し、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、イソチオシアナト基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、フェニル基、アミノ基、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８（但し、ｍは０〜３の整数、Ｒ８は炭素数１〜５のアルキル基を表す。）、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０若しくは（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０（但し、ｎは０〜３の整数、Ｒ９、Ｒ１０はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１〜５のアルキル基若しくは炭素数４〜６のシクロアルキルアルキル基を表す。）を表すか、又はＲ７は前記定義に同じでかつ、Ｒ５及びＲ６を結合して（１）炭素数３〜６のアルキレン基（但し、アルキレン部の水素はＲ１１（Ｒ１１は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜５のアルカノイル基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０（但し、ｍ、ｎ、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前記定義に同じである。））で置換されていてもよく、かつアルキレン基はベンゼン環の隣接する炭素に結合して環を形成する。）、若しくは（２）−Ｓ＝Ｔ−Ｕ＝Ｖ−（Ｓ、Ｔ、Ｕ及びＶは窒素原子若しくはＣＨ（但し、水素原子はＲ１２（Ｒ１２はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、イソチオシアナト基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、フェニル基、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０若しくは（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０（但し、ｍ、ｎ、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前記定義に同じである。））で置換されていてもよく、かつベンゼン環の隣接する炭素に結合して環を形成する。）を表す。
【００２２】
【化８】
2016167318.tif 000010
式（３）中、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜５のアルキル基若しくは炭素数１〜５のアルコキシ基を表すか、又はＲ１３及びＲ１４が一緒になってベンゾ基を表す。
【００２３】
【化９】
2016167318.tif 000011
式（４）中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記定義に同じである。
【００２４】
上記式（１）で表される化合物は、フリー体であってもよく、薬学的に許容される塩であってもよい。また、フリー体の溶媒和物であってもよく、塩の溶媒和物であってもよい。塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に制限されず、例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、プロパン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩等が挙げられる。溶媒和物としては、薬学的に許容される溶媒和物であれば特に制限されず、例えば、水和物、有機溶媒和物等が挙げられる。
【００２５】
本実施形態の記憶改善剤において、オピオイドδ受容体のインバースアゴニストである化合物のより限定的な例としては、上記式（１）で表される化合物において、Ｒ１が、いずれも置換されていてもよい、ベンジル基、ヘテロアリールメチル基、炭素数１〜６のフルオロアルキル基、炭素数１〜６のシクロアルキルカルボニル基、炭素数７〜１３のアリールカルボニル基又は炭素数６〜１２のヘテロアリールカルボニル基である化合物が挙げられる。Ｒ１の置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；ヒドロキシ基等が挙げられる。
【００２６】
ここで、置換されていてもよいヘテロアリールメチル基としては、例えば、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基等が挙げられる。
【００２７】
また、置換されていてもよい炭素数１〜６のフルオロアルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ペンタフルオロプロピル基、ヘキサフルオロイソプロピル基等が挙げられる。
【００２８】
また、置換されていてもよい炭素数１〜６のシクロアルキルカルボニル基としては、例えば、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基、シクロヘプチルカルボニル基等が挙げられる。
【００２９】
また、置換されていてもよい炭素数７〜１３のアリールカルボニル基としては、例えば、ベンゾイル基、ベンジルカルボニル基等が挙げられる。
【００３０】
また、置換されていてもよい炭素数６〜１２のヘテロアリールカルボニル基としては、例えば、ピリジルカルボニル基、ピリミジルカルボニル基等が挙げられる。
【００３１】
（上記式（１）で表される化合物の合成方法）
上記式（１）で表される化合物は、例えば、以下に示す合成スキーム（１）にしたがって合成することができる。例として、上記式（１）で表される化合物のうち、Ｒ２がメトキシ基であり、Ｘが上記式（２）である化合物（１−１）、及びＲ２がヒドロキシ基であり、Ｘが上記式（２）である化合物（１−２）の合成方法について以下に説明する。
【００３２】
【化１０】
2016167318.tif 000012
【００３３】
合成スキーム（１）において、Ｒ１ａ−ＣＯＯＨのＲ１ａは上記式（１）におけるＲ１の定義と同様であり、Ｌ１は一般的なアシル化剤の脱離基を表し、Ａｒ１はフェニル基を表し、Ｒ１５はアルキル基又は２つのＲ１５が一緒になってアルキレン基を表す。Ａｒ１はＲ５、Ｒ６及びＲ７により置換されていてもよく、ここでＲ５、Ｒ６及びＲ７の定義は上記式（２）におけるＲ５、Ｒ６及びＲ７の定義と同様である。
【００３４】
合成スキーム（１）において、化合物Ａ−１は、Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ及びＴｈｏｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著「Ｇｒｅｅｎ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎ’ｓ出版）」に記載された一般的なアセタール化条件を用いてノルオキシコドンから合成することができる。
【００３５】
化合物Ａ−２は、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）等の添加剤、及びトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の塩基の存在下、化合物Ａ−１、カルボン酸（Ｒ１ａ−ＣＯＯＨ）、及び２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）等の縮合剤を適切な溶媒中で作用させることにより合成することができる。
【００３６】
あるいは、化合物Ａ−２は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の塩基の存在下、化合物Ａ−１とカルボン酸ハロゲン化物やカルボン酸無水物等のアシル化剤（Ｒ１ａ−ＣＯＬ１）を適切な溶媒中で作用させることによっても合成することができる。
【００３７】
化合物Ａ−３は、ボラン、水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤により化合物Ａ−２を適切な溶媒中で還元することにより合成することができる。
【００３８】
化合物Ａ−４は、Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ及びＴｈｏｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著「Ｇｒｅｅｎ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎ’ｓ出版）」に記載されている一般的な脱アセタール化条件を用いて化合物Ａ−３から合成することができる。
【００３９】
化合物（１−１）は、塩酸、硫酸等の無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸；カンファースルホン酸、メタンスルホン酸等のスルホン酸等の酸の存在下、化合物Ａ−４とヒドラジン（Ａｒ１ＮＨＮＨ２）を適切な溶媒中で作用させることにより合成することができる。この時、ヒドラジンはフリー塩基及び酸付加物のいずれであってもよい。
【００４０】
化合物（１−２）は、Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ及びＴｈｏｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著「Ｇｒｅｅｎ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎ’ｓ出版）」に記載されている一般的な脱メチル化条件を用いて化合物（１−１）から合成することができる。
【００４１】
上記合成スキーム（１）の化合物Ａ−３は、以下に示す合成スキーム（２）によっても合成することができる。
【００４２】
【化１１】
2016167318.tif 000013
【００４３】
合成スキーム（２）において、Ｒ１ａ−ＣＨＯのＲ１ａは上記式（１）におけるＲ１の定義と同様であり、Ｌ１は一般的なアルキル化剤の脱離基を表し、Ｒ１５はアルキル基又は２つのＲ１５が一緒になってアルキレン基を表す。
【００４４】
合成スキーム（２）において、化合物Ａ−３は、化合物Ａ−１に対して、必要に応じて酢酸等の添加剤の存在下、アルデヒド（Ｒ１ａ−ＣＨＯ）と水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤を適切な溶媒中で作用させることにより合成することができる。上記の還元反応は、パラジウム等を触媒に用いた接触水素化反応であってもよい。
【００４５】
あるいは、化合物Ａ−３は、化合物Ａ−１に対して、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホン酸エステル等のアルキル化剤（Ｒ１−Ｌ１）を適切な溶媒中で作用させることによっても合成することができる。なお、この時、ヨウ化ナトリウム等の添加剤を加えてもよい。
【００４６】
上記合成スキーム（１）の化合物（１−１）は、以下に示す合成スキーム（３）によっても合成することができる。
【００４７】
【化１２】
2016167318.tif 000014
【００４８】
合成スキーム（３）において、Ｒ１ａ−ＣＨＯのＲ１ａは上記式（１）におけるＲ１の定義と同様であり、Ｌ１は一般的なアルキル化剤の脱離基を表し、Ａｒ１はフェニル基を表す。Ａｒ１はＲ５、Ｒ６及びＲ７により置換されていてもよく、ここでＲ５、Ｒ６及びＲ７の定義は上記式（２）におけるＲ５、Ｒ６及びＲ７の定義と同様である。
【００４９】
合成スキーム（３）において、化合物Ａ−５は、塩酸、硫酸等の無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸；カンファースルホン酸、メタンスルホン酸等のスルホン酸等の酸の存在下、ノルオキシコドンとヒドラジン（Ａｒ１ＮＨＮＨ２）を適切な溶媒中で作用させることにより合成することができる。この時、ヒドラジンはフリー塩基及び酸付加物のいずれであってもよい。
【００５０】
化合物（１−１）は、化合物Ａ−５に対して、必要に応じて酢酸等の添加剤の存在下、アルデヒド（Ｒ１ａ−ＣＨＯ）と水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤を適切な溶媒中で作用させることにより合成することができる。上記の還元反応は、パラジウム等を触媒に用いた接触水素化反応であってもよい。
【００５１】
あるいは、化合物（１−１）は、化合物Ａ−５に対して、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホン酸エステル等のアルキル化剤（Ｒ１−Ｌ１）を適切な溶媒中で作用させることによっても合成することができる。なお、この時、ヨウ化ナトリウム等の添加剤を加えてもよい。
【００５２】
上記合成スキーム（１）の化合物（１−１）は、以下に示す合成スキーム（４）のように化合物（１−３）を経由することによっても合成することができる。
【００５３】
【化１３】
2016167318.tif 000015
【００５４】
合成スキーム（４）において、Ｒ１ａ−ＣＯＯＨのＲ１ａは上記式（１）におけるＲ１の定義と同様であり、Ｌ１は一般的なアシル化剤の脱離基を表し、Ａｒ１はフェニル基を表す。Ａｒ１はＲ５、Ｒ６及びＲ７により置換されていてもよく、ここでＲ５、Ｒ６及びＲ７の定義は上記式（２）におけるＲ５、Ｒ６及びＲ７の定義と同様である。
【００５５】
合成スキーム（４）において、化合物（１−３）は、必要に応じてＨＯＢＴ等の添加剤、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ等の塩基の存在下、化合物Ａ−５、カルボン酸（Ｒ１ａ−ＣＯＯＨ）、及びＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ、ＤＣＣ、ＢＯＰ試薬等の縮合剤を適切な溶媒中で作用させることにより合成することができる。
【００５６】
あるいは、化合物（１−３）は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ等の塩基の存在下、化合物Ａ−５とカルボン酸ハロゲン化物やカルボン酸無水物等のアシル化剤（Ｒ１ａ−ＣＯＬ１）を適切な溶媒中で作用させることによっても合成することができる。
【００５７】
化合物（１−１）は、ボラン、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤により化合物（１−３）を適切な溶媒中で還元することにより合成することができる。
【００５８】
上記式（１）で表される化合物のうち、Ｒ２がヒドロキシ基であり、Ｘが上記式（３）である化合物（１−４）は、以下に示す合成スキーム（５）にしたがって合成することができる。
【００５９】
【化１４】
2016167318.tif 000016
【００６０】
合成スキーム（５）において、Ｒ１は上記式（１）におけるＲ１の定義と同様であり、Ａｒ２はフェニル基を表す。Ａｒ２はＲ１３及びＲ１４により置換されていてもよく、ここでＲ１３及びＲ１４の定義は上記式（３）におけるＲ１３及びＲ１４の定義と同様である。
【００６１】
合成スキーム（５）において、化合物Ａ−６は、Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ及びＴｈｏｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著「Ｇｒｅｅｎ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎ’ｓ出版）」に記載されている一般的な脱メチル化条件を用いて化合物Ａ−４から合成することができる。
【００６２】
化合物（１−４）は、例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，１７１５．記載の反応条件を用いて、化合物Ａ−６と試薬Ａｒ２−ＯＮＨ２を作用させることにより合成することができる。この時、試薬Ａｒ２−ＯＮＨ２はフリー塩基及び酸付加物のいずれであってもよい。
【００６３】
上記式（１）で表される化合物のうち、Ｒ２がヒドロキシ基であり、Ｘが上記式（４）である化合物（１−５）は、以下に示す合成スキーム（６）によって合成することができる。
【００６４】
【化１５】
2016167318.tif 000017
【００６５】
合成スキーム（６）において、Ｒ１は上記式（１）におけるＲ１の定義と同様であり、Ａｒ１はフェニル基を表す。Ａｒ１はＲ５、Ｒ６及びＲ７により置換されていてもよく、ここでＲ５、Ｒ６及びＲ７の定義は上記式（２）におけるＲ５、Ｒ６及びＲ７の定義と同様である。
【００６６】
合成スキーム（６）において、化合物（１−５）は、例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，１２９２．又はＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１２，２２，５１７４．に記載された反応条件を用いて、化合物Ａ−６とアルデヒドＡｒ１−ＣＨＯを作用させることにより合成することができる。
【００６７】
上記式（１）で表される化合物のうち、Ｒ２が水素ある化合物（１−８）は、以下に示す合成スキーム（７）によって合成することができる。
【００６８】
【化１６】
2016167318.tif 000018
【００６９】
合成スキーム（７）において、Ｒ１及びＸは上記式（１）におけるＲ１及びＸの定義と同様である。化合物（１−７）は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、化合物（１−６）とトリフルオロメタンスルホン酸ハロゲン化物、無水トリフルオロメタンスルホン酸、及びＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）等のトリフルオロメタンスルホニル化剤（Ｔｆ−Ｌ２）を適切な溶媒中で作用させることにより合成できる。化合物（１−８）は、化合物（１−７）を適切な溶媒中、パラジウム触媒を用いた還元反応により合成できる。パラジウムとしては、塩化パラジウム、酢酸パラジウムなどのパラジウム（ＩＩ）化合物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム等のパラジウム（０）化合物を用いることができる。水素源としては、ギ酸、水素化ホウ素ナトリウム、トリエチルシラン等を用いることができる。トリフェニルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン等の単座型ホスフィン配位子、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）等の二座型ホスフィン配位子を添加して反応してもよい。
【００７０】
［記憶改善用組成物］
１実施形態において、本発明は、上記の記憶改善剤及び薬学的に許容される担体を含有する記憶改善用組成物を提供する。
【００７１】
本実施形態の記憶改善用組成物は、例えば、錠剤、被覆錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤等の形態で経口的に、あるいは、注射剤、坐剤、皮膚外用剤等の形態で非経口的に投与することができる。
【００７２】
薬学的に許容される担体としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、乳化剤、安定剤、希釈剤、注射剤用溶剤等が挙げられる。薬学的に許容される担体は、１種を単独で又は２種以上を混合して用いることができる。
【００７３】
本実施形態の記憶改善用組成物は、更に、防腐剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、香料、着色剤等の添加剤を含有していてもよい。添加剤は、１種を単独で又は２種以上を混合して用いることができる。
【００７４】
賦形剤としては、例えば、有機系賦形剤、無機系賦形剤等が挙げられる。有機系賦形剤としては、乳糖、白糖等の糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン等のデンプン誘導体；結晶セルロース等のセルロース誘導体；アラビアゴム等が挙げられる。無機系賦形剤としては、硫酸カルシウム等の硫酸塩等が挙げられる。
【００７５】
結合剤としては、例えば、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
【００７６】
崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等のデンプン又はセルロースの誘導体；架橋ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
【００７７】
滑沢剤としては、例えば、タルク；ステアリン酸；コロイドシリカ；ビーズワックス、ゲイロウ等のワックス類；硫酸ナトリウム等の硫酸塩；ラウリル硫酸ナトリウム等のラウリル硫酸塩等が挙げられる。
【００７８】
乳化剤としては、例えば、ベントナイト、ビーガム等のコロイド性粘土；ラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウム等の陽イオン界面活性剤；ポリオキシエチレンアルキルエーテル等の非イオン界面活性剤；ステアリン酸ポリグリセリル−１０、ジステアリン酸ポリグリセリル−１０、トリステアリン酸ポリグリセリル−１０、ペンタステアリン酸ポリグリセリル−１０等の（ポリ）グリセリル脂肪酸エステル界面活性剤等が挙げられる。
【００７９】
安定剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン等のパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール等のアルコール類；フェノール、クレゾール等のフェノール類等が挙げられる。
【００８０】
希釈剤としては、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール等が挙げられる。
【００８１】
注射剤用溶剤としては、例えば、水、エタノール、グリセリン、生理食塩水、ブドウ糖液等が挙げられる。
【００８２】
（投与方法）
記憶改善剤又は記憶改善用組成物の投与方法は特に限定されず、患者の症状、体重、年齢、性別等に応じて適宜決定すればよい。例えば、錠剤、被覆錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤等は経口投与される。また、注射剤は、単独で、又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて、動脈内、筋肉内、皮内、皮下又は腹腔内投与される。坐剤は直腸内投与される。皮膚外用剤は、患部に塗布、貼付又はスプレーされる。
【００８３】
（投与量）
記憶改善剤又は記憶改善用組成物の投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり、一概には決定できないが、経口投与の場合には、例えば１日あたり１μｇ〜１０ｇ、例えば１日あたり０．０１〜２０００ｍｇの有効成分を投与すればよい。また、注射剤の場合には、例えば１日あたり０．１μｇ〜１ｇ、例えば１日あたり０．００１〜２００ｍｇの有効成分を投与すればよい。また、坐剤の場合には、例えば１日あたり１μｇ〜１０ｇ、例えば１日あたり０．０１〜２０００ｍｇの有効成分を投与すればよい。また、皮膚外用剤の場合には、例えば１日あたり１μｇ〜１０ｇ、例えば１日あたり０．０１〜２０００ｍｇの有効成分を投与すればよい。
【００８４】
一実施形態において、本発明は、上記式（１）で表される化合物を哺乳動物に投与する工程を備える記憶改善方法を提供する。ここで、記憶の改善とは、ストレス下での記憶の低下の抑制、学習機能の向上、ストレス下での学習機能の向上ともいいかえることができ、以下同様である。
【００８５】
一実施形態において、本発明は、記憶の低下の治療のための上記式（１）で表される化合物を提供する。ここで、記憶の低下とは、ストレスが発症に関わる精神疾患において生じることが知られている記憶の低下を意味する。
【００８６】
一実施形態において、本発明は、記憶改善剤を製造するための上記式（１）で表される化合物の使用を提供する。
【００８７】
［新規化合物］
１実施形態において、本発明は、下記式（５）で表される新規化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を提供する。
【００８８】
【化１７】
2016167318.tif 000019
式（５）中、Ｒ１ｂは、いずれも置換されていてもよい、炭素数１〜６のアルキルカルボニル基、炭素数１〜６のシクロアルキルカルボニル基、炭素数７〜１３のアリールカルボニル基、炭素数６〜１２のヘテロアリールカルボニル基、炭素数６〜１２のアリールアルキルカルボニル基、炭素数６〜１２のヘテロアリールアルキルカルボニル基、炭素数１〜６のアルケニルカルボニル基を表し、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ及びＸｂは、それぞれ上記式（１）におけるＲ２、Ｒ３及びＸの定義と同じである。
【００８９】
本実施形態の新規化合物は、例えば記憶改善剤として有用である。本明細書において、記憶の改善とは、うつ病、不安障害等のストレスが発症に関わる精神疾患において生じることが知られている記憶の低下の改善を意味し、ストレス下での記憶の低下の抑制、学習機能の向上、ストレス下での学習機能の向上、抗ストレスといいかえることもできる。
【実施例】
【００９０】
次に実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。【００９１】
＜実験例１＞
［化合物の合成］
（合成例１）
６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１４β−オール（化合物５）の合成
【化１８】
2016167318.tif 000020
【００９２】
《ステップ１》４，５α−エポキシ−６，６−エチレンジオキシ−１７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メトキシモルヒナン−１４β−オール（化合物３）の合成
【化１９】
2016167318.tif 000021
【００９３】
Nagase H. et al., Investigation of Beckett-Casy model 2: synthesis of novel 15-16 nornaltrexone derivatives and their pharmacology, Bioorg. Med. Chem. Lett., 20, 3726-3729, 2010 に記載の報告にしたがい合成した化合物１（１３０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）（１５９μＬ，１．１３ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間半撹拌したのち、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。クロロホルムで３回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた化合物２の粗生成物は精製することなく、次の反応に用いた。【００９４】
化合物２の粗生成物（１３５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）に溶解し、ボラン−ＴＨＦ錯体の１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（１．８３ｍＬ，１．８３ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。放冷後、氷冷下で４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、３時間室温で撹拌した後、精製水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０−１００μｍ，ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、白色粉末物質として表題化合物３（１５１ｍｇ，２段階収率８８％）を得た。【００９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４５−１．６２（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｄｔ，Ｊ＝３．８，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．１４（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９９−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５０［Ｍ＋Ｎａ］＋．【００９６】
《ステップ２》４，５α−エポキシ−１７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１４β−ヒドロキシ−３−メトキシモルヒナン−６−オン（化合物４）の合成
【化２０】
2016167318.tif 000022
【００９７】
化合物３（３９９ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ塩酸（５ｍＬ）を加えて２時間還流した。放冷後、反応液に４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）及び精製水を加えた後、クロロホルムで３回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０−１００μｍ，クロロホルム：ヘキサン＝１：１−２：１）により精製し、白色アモルファスとして表題化合物４（３２９ｍｇ，９４％）を得た。【００９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．５５−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄｔ，Ｊ＝３．１，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．１８（ｍ，５Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０６［Ｍ＋Ｎａ］＋．【００９９】
《ステップ３》６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１４β−オール（化合物５）の合成
【化２１】
2016167318.tif 000023
【０１００】
化合物４（１７９ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に溶解し、フェニルヒドラジン塩酸塩（１４３ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を加えて１時間還流した。放冷後、濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及び精製水を加え、クロロホルムで３回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０−１００μｍ，ヘキサン：酢酸エチル＝４：１−３：１）により精製し、褐色アモルファスとして表題化合物５（２０９ｍｇ，９０％）を得た。【０１０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．８０−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｄｔ，Ｊ＝５．５，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），６．６１−６．６８（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１０２】
（合成例２）
６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１７−（２，２，２−トリフルオロエチル）インドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−３，１４β−ジオール（化合物６）の合成
【化２２】
2016167318.tif 000024
【０１０３】
化合物５（２０９ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下で１Ｍ三臭化ホウ素‐ジクロロメタン溶液（２．８ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に氷冷下で２５％アンモニア水（５ｍＬ）及び精製水を加えた後、クロロホルムで３回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣ（０．５ｍｍ，アンモニア飽和クロロホルム：メタノール＝２０：１）により精製し、褐色アモルファスとして表題化合物６（８７ｍｇ，４３％）を得た。【０１０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．７４−１．８２（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｄｔ，Ｊ＝５．５，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−３．１９（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４０−５．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１０５】
（合成例３）
６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１７−（２，２−ジフルオロエチル）−３−メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１４β−オール（化合物１０）の合成
【化２３】
2016167318.tif 000025
【０１０６】
《ステップ１》（４，５α−エポキシ−６，６−エチレンジオキシ−１４β−ヒドロキシ−３−メトキシモルヒナン−１７−イル）−２，２−ジフルオロエタン−１−オン（化合物７）の合成
【化２４】
2016167318.tif 000026
【０１０７】
化合物１（２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ジフルオロ酢酸（３５４μＬ，５．８０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ塩酸塩（１．１０ｇ，５．８０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８５１ｍｇ，６．９６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した後、反応液に１０％クエン酸水溶液（５ｍＬ）及び精製水を加えた。クロロホルムで３回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０−１００μｍ，クロロホルム：メタノール=１００：０−１００：１）により精製し、無色アモルファスとして表題化合物７（２６３ｍｇ，定量的）を得た。【０１０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４１−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．９０−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．６８−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．７４−４．２１（ｍ，５Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．３１−４．８７（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｔ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，０．５４Ｈ），６．３０（ｔ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，０．４６Ｈ），６．６３−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４６［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０１０９】
《ステップ２》４，５α−エポキシ−６，６−エチレンジオキシ−１７−（２，２−ジフルオロエチル）−３−メトキシモルヒナン−１４β−オール（化合物８）の合成
【化２５】
2016167318.tif 000027
【０１１０】
化合物７（２６３ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、ボラン−ＴＨＦ錯体、１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（３．１ｍＬ，３．１０ｍｍｏｌ）を加えて２時間還流した。放冷後、反応液に、氷冷下で２Ｍ塩酸（１ｍＬ）、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、室温で１２時間撹拌した。濃縮後精製水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０−１００μｍ，ヘキサン：酢酸エチル＝５：１−４：１）により精製し、白色アモルファスとして表題化合物８（２０３ｍｇ，８０％）を得た。【０１１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４５−１．６３（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｄｔ，Ｊ＝３．３，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５４−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．９２（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．５７，（ｓ，１Ｈ），４．６１−４．６５（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｔｔ，Ｊ＝４．２，５５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３２［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０１１２】
《ステップ３》４，５α−エポキシ−１７−（２，２−ジフルオロエチル）−１４β−ヒドロキシ−３−メトキシモルヒナン−６−オン（化合物９）の合成
【化２６】
2016167318.tif 000028
【０１１３】
合成例１、ステップ２に記載の化合物４の合成法と同様の方法にて、化合物８から、白色アモルファスとして表題化合物９（８８％）を得た。【０１１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．５４−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８０−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｔｔ，Ｊ＝４．１，５７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８８［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０１１５】
《ステップ４》６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１７−（２，２−ジフルオロエチル）−３−メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１４β−オール（化合物１０）の合成
【化２７】
2016167318.tif 000029
【０１１６】
合成例１、ステップ３に記載の化合物５の合成法と同様の方法にて、化合物９から、褐色アモルファスとして表題化合物１０（８７％）を得た。【０１１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．７９−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５３−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．８４−３．０４（ｍ，４Ｈ），３．１２−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｔｔ，Ｊ＝４．４，５８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．６８（ｍ，２Ｈ），７．００−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４３（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１１８】
（合成例４）
６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１７−（２，２−ジフルオロエチル）インドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−３，１４β−ジオール（化合物６）の合成
【化２８】
2016167318.tif 000030
【０１１９】
合成例２に記載の化合物６の合成法と同様の方法にて、化合物１０から、褐色アモルファスとして表題化合物１１（７４％）を得た。【０１２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．５９−１．７１（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．９７（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ）５．８６（ｔｔ，Ｊ＝４．２，５５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，１Ｈ），  ８．４９（ｓ，１Ｈ），１プロトン（ＯＨ）観察されず．
ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１２１】
（合成例５）
６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１７−（２−フルオロエチル）−３−メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１４β−オール（化合物１４）の合成
【化２９】
2016167318.tif 000031
【０１２２】
《ステップ１》４，５α−エポキシ−６，６−エチレンジオキシ−１７−（２−フルオロエチル）−３−メトキシモルヒナン−１４β−オール（化合物１２）の合成
【化３０】
2016167318.tif 000032
【０１２３】
化合物１（２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸２−フルオロエチル（７７３μＬ，４．３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６１１ｍｇ，４．３３ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（６５１ｍｇ，４．３４ｍｍｏｌ）を加えて、２時間還流した。放冷後、吸引濾過を行い、濃縮後、５％水酸化ナトリウム水溶液（３５ｍＬ）を加えた。クロロホルムで３回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０−１００μｍ, クロロホルム：メタノール=１００：０−１００：１）により精製し、白色アモルファスとして表題化合物１２（１８７ｍｇ，７９％）を得た。【０１２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４０−１．６２（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．５２−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．９６（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｔｄ，Ｊ＝５．０，４７．５，Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１プロトン（ＯＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１４［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０１２５】
《ステップ２》４，５α−エポキシ−１７−（２−フルオロエチル）−１４β−ヒドロキシ−３−メトキシモルヒナン−６−オン（化合物１３）の合成
【化３１】
2016167318.tif 000033
【０１２６】
合成例１、ステップ２に記載の化合物４の合成法と同様の方法にて、化合物１２から、白色アモルファスとして表題化合物１３（９１％）を得た。【０１２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．５２−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｄｔ，Ｊ＝４．５，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−３．１４（ｍ，７Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．４５−４．６７（ｍ，３Ｈ），４．８０−５．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ  ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３７０［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０１２８】
《ステップ３》６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１７−（２−フルオロエチル）−３−メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１４β−オール（化合物１４）の合成
【化３２】
2016167318.tif 000034
【０１２９】
合成例１、ステップ３に記載の化合物５の合成法と同様の方法にて、化合物１３から、褐色アモルファスとして表題化合物１４（６６％）を得た。【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．８０−１．８６（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，４Ｈ），３．１８−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．６１（ｔｄ，Ｊ＝４．９，４７．５  Ｈｚ，２Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），６．６４−６．６６（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄｔ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｔ，Ｊ＝１．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），１プロトン（ＯＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１３１】
（合成例６）
６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１７−（２−フルオロエチル）−インドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−３，１４β−ジオール（化合物６）の合成
【化３３】
2016167318.tif 000035
【０１３２】
合成例２に記載の化合物６の合成法と同様の方法にて、化合物１４から、褐色アモルファスとして表題化合物１５（２１％）を得た。【０１３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．８６−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．５５−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７９−３．０７（ｍ，４Ｈ），３．１２−３．４０（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｔｄ，Ｊ＝４．８，４７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．５１（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），１プロトン（ＯＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１３４】
（合成例７）
１７−ベンジル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１４β−オール（化合物１８）の合成
【化３４】
2016167318.tif 000036
【０１３５】
《ステップ１》６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１４β−オール（化合物１７）の合成
【化３５】
2016167318.tif 000037
【０１３６】
化合物１（８０４ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ塩酸（５ｍＬ）を加え、１時間半還流した。放冷後、氷冷下４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた化合物１６は精製することなく、次の反応に用いた。【０１３７】
化合物１６の粗成生物（５２７ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を酢酸（１５ｍＬ）に溶解し、フェニルヒドラジン塩酸塩（３２８ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）を加え２時間還流した。放冷後、酢酸をトルエン共沸により除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨ＝９にし、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０−１００μｍ，クロロホルム：メタノール＝１００：４−１００：６−１００：８）により精製し、褐色アモルファスとして表題化合物１７（５６２ｍｇ，２段階収率８４％）を得た。【０１３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．７０−１．７８（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），  ６．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），２プロトン（ＯＨ，ＮＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３７５［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１３９】
《ステップ２》１７−ベンジル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１４β−オール（化合物１８）の合成
【化３６】
2016167318.tif 000038
【０１４０】
化合物１７（１７１ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、臭化ベンジル（１６２μＬ，１．３７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１８９ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。反応液に精製水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０−１００μｍ，クロロホルム）により精製し、白色アモルファスとして表題化合物１８（２０６ｍｇ，９７％）を得た。【０１４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．７３−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．４０（ｍ，７Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），１プロトン（ＯＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１４２】
（合成例８）
１７−ベンジル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−３，１４β−ジオール（化合物１９）の合成
【化３７】
2016167318.tif 000039
【０１４３】
合成例２に記載の化合物６の合成法と同様の方法にて、化合物１８から、白色油状物質として表題化合物１９（６３％）を得た。【０１４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．６０−１．７３（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．７０（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，６Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），２プロトン（ＯＨＸ２）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１４５】
（合成例９）
（６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシ−３−メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１７−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オン（化合物２０）の合成
【化３８】
2016167318.tif 000040
【０１４６】
合成例３、ステップ１に記載の化合物７の合成法と同様の方法にて、化合物１７から、表題化合物２０（１６０ｍｇ，６６％）を得た。【０１４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．６０−１．７８（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄｔ，Ｊ＝５．０，１２．９Ｈｚ，０．４Ｈ），２．４８（ｄｔ，Ｊ＝５．０，１２．８Ｈｚ，０．６Ｈ），２．５５−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．４Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．６Ｈ），５．５２（ｓ，０．４Ｈ），５．６０（ｓ，０．６Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝  ８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝  ８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．４１（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｓ，０．６Ｈ），  ８．６５（ｓ，０．４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５０７［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０１４８】
（合成例１０）
６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３−メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１４β−オール（化合物２１）の合成
【化３９】
2016167318.tif 000041
【０１４９】
合成例３、ステップ２に記載の化合物８の合成法と同様の方法にて、化合物２０から、表題化合物２１（７６％）を得た。【０１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．８０−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．９６（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），  ６．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７１［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１５１】
（合成例１１）
６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）インドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−３，１４β−ジオール（化合物２１）の合成
【化４０】
2016167318.tif 000042
【０１５２】
合成例２に記載の化合物６の合成法と同様の方法にて、化合物２１から、白色油状物質として表題化合物２２（２２％）を得た。【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．７０−１．８０（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．９５（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，  １Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝  ７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），２プロトン（ＯＨＸ２）確認されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１５４】
（合成例１２）
（６，７−ジヒドロ−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシ−３−メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１７−イル）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパン−１−オン（化合物２３）の合成
【化４１】
2016167318.tif 000043
【０１５５】
合成例３、ステップ１に記載の化合物７の合成法と同様の方法にて、化合物１７から、白色油状物質として表題化合物２３（５７％）を得た。【０１５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．７０−１．８０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．６４−４．７５（ｍ，２Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４３−８．５８（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５４３［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０１５７】
（合成例１３）
６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１７−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）インドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−３，１４β−ジオール（化合物２５）の合成
【化４２】
2016167318.tif 000044
【０１５８】
合成例３、ステップ２に記載の化合物８の合成法と同様の方法にて、化合物２３から、白色油状物質として表題化合物２４を得、精製することなく、合成例２に記載の化合物６の合成法と同様の方法にて、白色油状物質として表題化合物２５（２段階収率３６％）を得た。【０１５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．６８−１．７７（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｄｔ，Ｊ＝５．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−３．２２（ｍ，５Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５１５［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０１６０】
（合成例１４）
（６，７−ジヒドロ−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシ−３−メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１７−イル）−２，２，２−トリクロロエタン−１−オン（化合物２６）の合成
【化４３】
2016167318.tif 000045
【０１６１】
化合物１７（１２３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、無水トリクロロ酢酸（ＴＣＡＡ）（１８０μＬ，０．９９ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間半撹拌したのち、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。クロロホルムで３回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０−１００μｍ，クロロホルム）により精製し、白色油状物質として表題化合物２６（９５％）を得た。【０１６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．６０−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．９５−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．４０−４．５０（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），６．５８−６．７０（ｍ，２Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，１Ｈ），８．４０−８．６３（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５４１［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０１６３】
（合成例１５）
１７−（２，２，２−トリクロロエチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１４β−オール（化合物２７）の合成
【化４４】
2016167318.tif 000046
【０１６４】
合成例３、ステップ２に記載の化合物８の合成法と同様の方法にて、化合物２６から、白色油状物質として表題化合物２７（３３％）を得た。【０１６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．７８−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−３．１５（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１６６】
（合成例１６）
１７−（３，３，３−トリクロロエチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−３，１４β−ジオール（化合物２８）の合成
【化４５】
2016167318.tif 000047
【０１６７】
合成例２に記載の化合物６の合成法と同様の方法にて、化合物２７から、白色油状物質として表題化合物２８（２６％）を得た。【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．７６−１．８２（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄ，１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｔ，Ｊ＝３．４，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−３．１５（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，  １Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５１３［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０１６９】
（合成例１７）
６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１７−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１４β−オール（化合物２９）の合成
【化４６】
2016167318.tif 000048
【０１７０】
合成例７、ステップ３に記載の化合物１８の合成法と同様の方法にて、化合物１７の粗生成物から、白色固体物質として表題化合物２９（７８％）を得た。【０１７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．６５−１．８０（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．７３（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１４  （ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８，５５（ｓ，１Ｈ），２プロトン（ＯＨＸ２）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４１［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０１７２】
（合成例１８）
６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１７−（２−ヒドロキシエチル）インドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−３，１４β−ジオール（化合物３０）の合成
【化４７】
2016167318.tif 000049
【０１７３】
合成例２に記載の化合物６の合成法と同様の方法にて、化合物２９から、白色油状物質として表題化合物３０（２２％）を得た。【０１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．６９−１．７３（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．７４（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．７２（ｍ，２Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），３プロトン（ＯＨＸ３）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２７［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０１７５】
（合成例１９）
（Ｅ）−７−ベンジリデン−４，５α−エポキシ−１７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，１４β−ジヒドロキシモルヒナン−６−オン（化合物３２）の合成
【化４８】
2016167318.tif 000050
【０１７６】
《ステップ１》４，５α−エポキシ−１７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，１４β−ジヒドロキシモルヒナン−６−オン（化合物３２）の合成
【化４９】
2016167318.tif 000051
【０１７７】
化合物３（１５１ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）に４８％臭化水素酸（１０ｍＬ）を加え１時間還流した。氷冷下、反応液に２５％アンモニアを加えｐＨ＝９にした。精製水を加え、クロロホルムで３回抽出した後、有機層を合わせ飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０−１００μｍ，ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製し、白色アモルファスとして表題化合物３１（４７ｍｇ，３６％）を得た。【０１７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．５５−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，５．０，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｔ，Ｊ＝３．０，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４５−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．２０（ｍ，５Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２プロトン（ＯＨＸ２）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９２［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０１７９】
《ステップ２》（Ｅ）−７−ベンジリデン−４，５α−エポキシ−１７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，１４β−ジヒドロキシモルヒナン−６−オン（化合物３２）の合成
【化５０】
2016167318.tif 000052
【０１８０】
化合物３１（５２．６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、安息香酸（４５．８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（０．０３６ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、１４０ｏＣで２４時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝１３０：１０４）により精製し、白色油状物質として表題化合物３２（２８．５ｍｇ，４４％）を得た。【０１８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．６３−１．７３（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄｔ，Ｊ＝５．５，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄｔ，Ｊ＝３．５，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７３−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．１５（ｍ，３Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８０［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０１８２】
（合成例２０）
（Ｅ）−１７−ベンジル−７−ベンジリデン−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシ−３−メトキシモルヒナン−６−オン（化合物３５）の合成
【化５１】
2016167318.tif 000053
【０１８３】
《ステップ１》１７−ベンジル−４，５α−エポキシ−６，６−エチレンジオキシ−３−メトキシモルヒナン−１４β−オール（化合物３３）の合成
【化５２】
2016167318.tif 000054
【０１８４】
合成例７、ステップ３に記載の化合物１８の合成法と同様の方法にて、化合物１から、白色アモルファスとして表題化合物３３（７４４ｍｇ，９１％）を得た。【０１８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．３８−１．６０（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．２９（ｍ，３Ｈ），２．４３−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．７４−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝６．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝５．５，６．９，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．９０−５．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３８（ｍ，５Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１８６】
《ステップ２》（Ｅ）１７−ベンジル−７−ベンジリデン−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシ−３−メトキシモルヒナン−６−オン（化合物３５）の合成
【化５３】
2016167318.tif 000055
【０１８７】
合成例１、ステップ２に記載の化合物４の合成法と同様の方法にて、化合物３３から、化合物３４の粗生成物を得た。得られた化合物３４の粗生成物は精製することなく、次の反応に用いた。【０１８８】
化合物３４の粗生成物から、合成例１９、ステップ２に記載の化合物３２の合成法と同様の方法にて、白色油状物質として表題化合物３５（１０３．８ｍｇ，２段階収率７３％）を得た。【０１８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．６２−１．７０（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．４２（ｍ，３Ｈ），２．５４−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３８（ｍ，１０Ｈ），７．６３−７．６８，ｍ，１Ｈ），１プロトン（ＯＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８０［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１９０】
（合成例２１）
（Ｅ）−１７−ベンジル−７−ベンジリデン−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシモルヒナン−６−オン（化合物３６）の合成
【化５４】
2016167318.tif 000056
【０１９１】
合成例２に記載の化合物６の合成法と同様の方法にて、化合物３５から、白色油状物質として表題化合物３６（２３％）を得た。【０１９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．６０−１．７０（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．４２（ｍ，３Ｈ），２．５５−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），４，６９（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，１０Ｈ），７．６０−７．６８（ｍ，１Ｈ），２プロトン（ＯＨＸ２）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１９３】
（合成例２２）
６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１７−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゾフロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−３，１４β−ジオール（化合物３７）の合成
【化５５】
2016167318.tif 000057
【０１９４】
化合物３１（５６．３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、Ｏ−フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩（４４．４ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（０．０４５ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で９時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝２００：１０）により精製し、白色油状物質として表題化合物３７（３０．２ｍｇ，３９％）を得た。【０１９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．７８−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５４−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄｔ，Ｊ＝３．５，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６６［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０１９６】
（合成例２３）
１７−ベンジル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−メトキシベンゾフロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１４β−オール（化合物３８）の合成
【化５６】
2016167318.tif 000058
【０１９７】
合成例２２に記載の化合物３７の合成法と同様の方法にて、化合物３４から、白色油状物質として表題化合物３８（３９％）を得た。【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．７９−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．５０（ｍ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１９９】
（合成例２４）
１７−ベンジル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシベンゾフロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−３，１４β−ジオール（化合物３９）の合成
【化５７】
2016167318.tif 000059
【０２００】
合成例２に記載の化合物６の合成法と同様の方法にて、化合物３８から、白色油状物質として表題化合物３９（５２％）を得た。【０２０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．７２−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４０−４．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６１（ｓ．１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．４４（ｍ，８Ｈ），１プロトン（ＯＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２０２】
（合成例２５）
（６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシ−３−メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１７−イル）（シクロプロピル）メタノン（化合物４０）の合成
【化５８】
2016167318.tif 000060
【０２０３】
合成例３、ステップ１に記載の化合物７の合成法と同様の方法にて、化合物１７から、白色油状物質として表題化合物４０（定量的）を得た。【０２０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．７０−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９０−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．６０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．２５−３．１８（ｍ，５Ｈ），３．２０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．２０（ｍ，０．６５Ｈ），４．４８−４．６０（ｍ，０．３５Ｈ），４．６７−４．７８（ｍ，０．３５Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，０．６５Ｈ），５．６２（ｓ，０．３５），５．６７（ｓ，０．６５Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．４，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．７，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５−８．５０（ｍ，１Ｈ），１プロトン（ＯＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２０５】
（合成例２６）
（６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１７−イル）（シクロプロピル）メタノン（化合物４１）の合成
【化５９】
2016167318.tif 000061
【０２０６】
合成例２に記載の化合物６の合成法と同様の方法にて、化合物４０から、白色アモルファスとして表題化合物４１（９２％）を得た。【０２０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．７０−０．９１（ｍ，３Ｈ），０．９１−１．０５（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），１．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），１．９２−２．０５（ｍ，０．５Ｈ），２．０５−２．１８（ｍ，０．５Ｈ），２．４１（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１２．７Ｈｚ，０．５Ｈ），２．５５（ｄｔ，Ｊ＝４．８，１２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），２．６０−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｄｔ，Ｊ＝４．０，１３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．１８−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１３．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４，４６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０，５Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６１（ｓ，０．５Ｈ），５．６２（ｓ，０．５Ｈ），６．５０−６．６７（ｍ，２Ｈ），６．９０−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝３．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３プロトン（ＯＨＸ２，ＮＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５１［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０２０８】
（合成例２７）
（６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシ−３−メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１７−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン（化合物４２）の合成
【化６０】
2016167318.tif 000062
【０２０９】
合成例３、ステップ１に記載の化合物７の合成法と同様の方法にて、化合物１７（２００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）から、白色油状物質として表題化合物４２及び４３を得た。化合物４２及び４３の混合物をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（７２μＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３時間撹拌した。反応液にクエン酸を加え、酢酸エチルで３回抽出した後、有機層を合わせ飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０−１００クロロホルム：アンモニアメタノール＝１００：２）で精製し、白色油状物質として表題化合物４２（１６４ｍｇ，２段階収率６４％）を得た。【０２１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．４２−１．８０（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１３．０Ｈｚ，０．６Ｈ），２．３０−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１３．４Ｈｚ，０．４Ｈ），２．９２−３．１８（ｍ，１．６Ｈ），３．１８−３．５０（ｍ，１．４Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．６２−３．８０（ｍ，０．４Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，０．６Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１３．６Ｈｚ，０．６Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．４Ｈ），５．６０−５．６８（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．８５−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．８０−８．０３（ｍ，１Ｈ），８．５５−８．７５（ｍ，２Ｈ），２プロトン（ＯＨ，ＮＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８０［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２１１】
（合成例２８）
（６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１７−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン（化合物４４）の合成
【化６１】
2016167318.tif 000063
【０２１２】
合成例２に記載の化合物６の合成法と同様の方法にて、化合物４２から、白色アモルファスとして表題化合物４４（３２％）を得た。【０２１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）：δ  １．７４−１．８２（ｍ，０．３３Ｈ），１．８７−１．９５（ｍ，０．６７Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，０．６７Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，０．３３Ｈ），３．１８（ｄｔ，Ｊ＝３．５，１３．５Ｈｚ，０．６７Ｈ），３．２０−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，０．６７Ｈ），３．４６（ｄｔ，Ｊ＝３．５，１３．５Ｈｚ，０．３３Ｈ），３．５４−３．６３（ｍ，０．３３Ｈ），３．６８−３．７８（ｍ，０．３３Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，０．６７Ｈ），５．０１−５．１０（ｍ，０．６７Ｈ），５．８５−５．９０（ｍ，０．３３Ｈ），５．９４（ｓ，０．６７Ｈ），６．１０（ｓ，０．３３Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．６９（ｍ，６Ｈ），７．９５−８．００（ｍ，０．３３Ｈ），８．２２−８．２７（ｍ，０．６７Ｈ），８．６６−８．８４（ｍ，１Ｈ），９．１３−９．１７（ｍ，０．３３Ｈ），９．３４−９．３８（ｍ，０．６７Ｈ），１１．５−１１．８（ｍ，１Ｈ），１２．４−１２．６（ｍ，１Ｈ），１プロトン（ＯＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８８［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０２１４】
（合成例２９）
６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）インドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−３，１４β−ジオール（化合物４８）の合成
【化６２】
2016167318.tif 000064
【０２１５】
《ステップ１》３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１４β−オール（化合物４６）の合成
【化６３】
2016167318.tif 000065
【０２１６】
Portoghese P. S., et al., Opioid agonist and antagonist activities of morphindoles related to naltrindole, J. Med. Chem., 35, 4325-4329, 1992.に記載の方法にしたがい合成した化合物４５（９２．８ｍｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．５ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１１６ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１０５ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を加え、４時間室温で撹拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０−１００μｍ，クロロホルム：メタノール＝１００：６−１００：１４）により精製し、白色アモルファスとして表題化合物４６（１１１ｍｇ，９１％）を得た。【０２１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．００−０．０２（ｓ，３Ｈ），０．０３−０．０５（ｓ，３Ｈ），０．８７−０．９０（ｓ，９Ｈ），１．６３−１．７５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），１プロトン（ＮＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２１８】
《ステップ２》（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１７−イル）（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）メタノン（化合物４７）の合成
【化６４】
2016167318.tif 000066
【０２１９】
合成例３、ステップ１に記載の化合物７の合成法と同様の方法にて、化合物４６から、白色アモルファスとして表題化合物４７（８０％）を得た。【０２２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０１−０．１０（ｍ，６Ｈ），０．８１−０．９５（ｍ，９Ｈ），１．１５−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，１Ｈ），２．３０−３．５０（ｍ，７Ｈ），４．１７−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，０．４Ｈ），５．００−５．１１（ｍ，０．６Ｈ），５．４８−５．６４（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．３０（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５８３［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０２２１】
《ステップ３》６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）インドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−３，１４β−ジオール（化合物４８）の合成
【化６５】
2016167318.tif 000067
【０２２２】
化合物４７（６３．１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３  ｍＬ）に溶解し、ボラン−ＴＨＦ錯体の１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（０．７１ｍＬ，０．６８ｍｍｏｌ）を加え、１時間還流した。放冷後、氷冷下で２Ｍ塩酸（１．５ｍＬ）を加え、３時間室温で撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によりｐＨ＝９にし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１００）  により精製し、白色油状物質として表題化合物４８（２５．２ｍｇ，２段階収率５２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．５９−０．７１（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−３．０２（ｍ，３Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，  １Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），１プロトン（ＯＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２２３】
（合成例３０）
６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１７−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）インドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−３，１４β−ジオール（化合物５０）の合成
【化６６】
2016167318.tif 000068
【０２２４】
《ステップ１》（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１７−イル）（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタノン（化合物４９）の合成
【化６７】
2016167318.tif 000069
【０２２５】
合成例３、ステップ１に記載の化合物７の合成法と同様の方法にて、化合物４６から、白色油状物質として表題化合物４９（７９％）を得た。【０２２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．００−０．０５（ｍ，６Ｈ），０．８５−０．９０（ｍ，９Ｈ），１．１５−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．２０−３．４０（ｍ，７Ｈ），３．５０−３．６８（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．３０（ｍ，０．５Ｈ），５．００−５．２０（ｍ，０．５Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ  ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．３５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６３３［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０２２７】
《ステップ３》６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１７−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）インドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−３，１４β−ジオール（化合物５０）の合成
【化６８】
2016167318.tif 000070
【０２２８】
合成例２９、ステップ３に記載の化合物４８の合成法と同様の方法にて、化合物４９から、白色油状物質として表題化合物５０（２段階収率７１％）を得た。【０２２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．５５−０．７０（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−３．０９（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８３［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２３０】
（合成例３１）
（（Ｅ）−７−ベンジリデン−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−オキソモルヒナン−１７−イル）（シクロプロピル）メタノン（化合物５２）の合成
【化６９】
2016167318.tif 000071
【０２３１】
《ステップ１》（Ｅ）−７−ベンジリデン−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシ−３−メトキシモルヒナン−６−オン（化合物５１）の合成
【化７０】
2016167318.tif 000072
【０２３２】
合成例１９、ステップ２に記載の化合物３２の合成法と同様の方法にて、化合物１６から、白色油状物質として表題化合物５１（６０％）を得た。【０２３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．６０−１．６８（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１プロトン（ＯＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１２［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０２３４】
《ステップ２》（（Ｅ）−７−ベンジリデン−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−オキソモルヒナン−１７−イル）（シクロプロピル）メタノン（化合物５２）の合成
【化７１】
2016167318.tif 000073
【０２３５】
合成例３、ステップ１に記載の化合物７の合成法と同様の方法にて、化合物５１から、白色アモルファスとして表題化合物５２（８０％）を得た。【０２３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．６０−１．００（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．８０−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．００−４．１６（ｍ，０．６５Ｈ），４．３５−４．４８（ｍ，０．３５Ｈ），４．５０−４．６２（ｍ，０．３５Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｄ，０．６５Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８０［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０２３７】
（合成例３２）
（（Ｅ）−７−ベンジリデン−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシ−６−オキソモルヒナン−１７−イル）（シクロプロピル）メタノン（化合物５３）の合成
【化７２】
2016167318.tif 000074
【０２３８】
合成例２に記載の化合物６の合成法と同様の方法にて、化合物５２から、黄色アモルファスとして表題化合物５３（５１％）を得た。【０２３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．６０−１．００（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），２．４４−２．６０（ｍ，１．５Ｈ），２．７４（ｄｔ，Ｊ＝４．０，１３．５Ｈｚ，０．５Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），３．０２−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１８．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１４．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１３．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６２−６．７５（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２プロトン（ＯＨＸ２）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６６［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０２４０】
（合成例３３）
（６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾフロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１７−イル）（シクロプロピル）メタノン（化合物５５）の合成
【化７３】
2016167318.tif 000075
【０２４１】
《ステップ１》６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−メトキシベンゾフロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１４β−オール（化合物５４）の合成
【化７４】
2016167318.tif 000076
【０２４２】
合成例２２に記載の化合物３７の合成法と同様の方法にて、化合物１６から、褐色アモルファスとして表題化合物５４（５７％）を得た。【０２４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．７０−１．８８（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｔ，Ｊ＝３．５，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．２，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２プロトン（ＯＨ，ＮＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３７６［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２４４】
《ステップ２》（６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾフロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１７−イル）（シクロプロピル）メタノン（化合物５５）の合成
【化７５】
2016167318.tif 000077
【０２４５】
合成例３、ステップ１に記載の化合物７の合成法と同様の方法にて、化合物５４から、白色アモルファスとして表題化合物５５（定量的）を得た。【０２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．７０−１．１８（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．５０−３．５０（ｍ，７Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．０２−４．１８（ｍ，０．７Ｈ），４．４５−４．５９（ｍ，０．３Ｈ），４．６９−４．７５（ｍ，０．３Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，０．７Ｈ），５．５５−５．６８（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．４，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６６［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０２４７】
（合成例３４）
（６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシ−３−メトキシベンゾフロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１７−イル）（シクロプロピル）メタノン（化合物５６）の合成
【化７６】
2016167318.tif 000078
【０２４８】
合成例２に記載の化合物６の合成法と同様の方法にて、化合物５５から、白色アモルファスとして表題化合物５６（５１％）を得た。【０２４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．７０−１．００（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），２．４８−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｄｔ，Ｊ＝３．９，１３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．１４（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．２５−３．３８（ｍ，０．５Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１８．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１３．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１３．７Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．５５（ｓ，０．５Ｈ），５．５６（ｓ，０．５Ｈ），６．５５−６．７０（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２プロトン（ＯＨＸ２）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５２［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０２５０】
（合成例３５）
（６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシ−３−メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１７−イル）（フェニル）メタノン（化合物５７）の合成
【化７７】
2016167318.tif 000079
【０２５１】
合成例３、ステップ１に記載の化合物７の合成法と同様の方法にて、化合物１７から、白色アモルファスとして表題化合物５７（定量的）を得た。【０２５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．５２−１．６５（ｍ，０．６Ｈ），１．７４−１．８５（ｍ，０．４Ｈ），２．４０−２．６０（ｍ，１．４Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．００（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１８．６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．５８−３．６９（ｍ，０．６Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．３２（ｍ，０．４Ｈ），４．６０−４．７１（ｍ，０．４Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，０．６Ｈ），５．５７（ｓ，０．４Ｈ），５．６４（ｓ，０．６Ｈ），６．５７−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．６０（ｍ，７Ｈ），８．４７（ｓ，０．６Ｈ），８．５７（ｓ，０．４Ｈ），１プロトン（ＯＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５０１［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０２５３】
（合成例３６）
（６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１７−イル）（フェニル）メタノン（化合物５８）の合成
【化７８】
2016167318.tif 000080
【０２５４】
合成例２に記載の化合物６の合成法と同様の方法にて、化合物５７から、白色アモルファスとして表題化合物５８（６２％）を得た。【０２５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．５０−１．６０（ｍ，０．５Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，０．５Ｈ），２．４０−２．７３（ｍ，２．５Ｈ），２．８５−３．１６（ｍ，２．５Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１８．３  Ｈｚ，０．５Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１８．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１３．９Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１３．７Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），６．５０−６．６２（ｍ，２Ｈ），６．８３−７．００（ｍ，１Ｈ）．７．０２−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．６０（ｍ，５Ｈ），３プロトン（ＯＨＸ２，ＮＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８７［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０２５６】
（合成例３７）
（６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシ−３−メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１７−イル）エタン−１−オン（化合物５９）の合成
【化７９】
2016167318.tif 000081
【０２５７】
化合物１７（１０３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下にてトリエチルアミン（０．１１ｍＬ，０．８３ｍｍｏｌ）、無水酢酸（８０μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間半攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０−１００μｍ，クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝５０：１）により精製し、表題化合物５９（１１４ｍｇ，定量的）を得た。【０２５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．７１−１．８１（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，１．８Ｈ），２．２４（ｓ，１．２Ｈ），２．３４（ｄｔ，Ｊ＝５．３，１２．９Ｈｚ，０．４Ｈ），２．５４（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１２．７Ｈｚ，０．６Ｈ），２．６２−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，０．４Ｈ），３．２３（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１３．４Ｈｚ，０．６Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１８．７Ｈｚ，０．６Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１８．４Ｈｚ，０．４Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１３．９Ｈｚ，０．６Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．４Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１０．４Ｈｚ，０．４Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．６Ｈ），５．６０（ｓ，  ０．４Ｈ），５．６６（ｓ，０．６Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．４Ｈ），７．０３−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．６Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．４Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｂｒｓ，０．６Ｈ），８．５２（ｂｒｓ，０．４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３９［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０２５９】
（合成例３８）
（６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１７−イル）エタン−１−オン（化合物６０）の合成
【化８０】
2016167318.tif 000082
【０２６０】
合成例２に記載の化合物６の合成法と同様の方法にて、化合物５９から表題化合物６０（２３％）を得た。【０２６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．５７−１．６７（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，１．５Ｈ），２．２２（ｓ，１．５Ｈ），２．３８（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），２．４５（ｄｔ，Ｊ＝５．３，１２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），２．４７−２．７３（ｍ，１．５Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，０．５Ｈ），２．８３−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．０９（ｄｔ，Ｊ＝３．８，１３．４Ｈｚ，０．５Ｈ），３．２４−３．３３（ｍ，０．５Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１８．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１３．９Ｈｚ，０．５Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１３．７Ｈｚ，０．５Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．５Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．５Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ，０．５Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ，０．５Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．５Ｈ），３プロトン（ＯＨＸ２，ＮＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２５［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０２６２】
（合成例３９）
（６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシ−３−メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１７−イル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オン（化合物６１）の合成
【化８１】
2016167318.tif 000083
【０２６３】
合成例１、ステップ１に記載の化合物２の合成法と同様の方法にて、化合物１７から表題化合物６１（７５％）を得た。【０２６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１２．７Ｈｚ，０．７Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１２．９Ｈｚ，０．３Ｈ），２．１９（ｓ，０．３Ｈ），２．２０（ｓ，０．７Ｈ），２．４９（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１３．０Ｈｚ，０．３Ｈ），２．５９（ｄｔ，Ｊ＝５．０，１２．８Ｈｚ，０．７Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，０．７Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，０．３Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，０．７Ｈ），２．８７−２．９７（ｍ，０．３Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，０．３Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，０．７Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，０．３Ｈ），３．２８−３．３６（ｍ，０．７Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１８．９Ｈｚ，０．７Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１８．７Ｈｚ，０．３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，０．７Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．３Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１３．９Ｈｚ，０．３Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．７Ｈ），５．６１（ｓ，０．３Ｈ），５．６４（ｓ，０．７Ｈ），６．６４−６．５２（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｓ，０．７Ｈ），８．４４（ｓ，０．３Ｈ）．【０２６５】
（合成例４０）
（６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１７−イル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オン（化合物６２）の合成
【化８２】
2016167318.tif 000084
【０２６６】
合成例２に記載の化合物６の合成法と同様の方法にて、化合物６１から表題化合物６２（８５％）を得た。【０２６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．７２−１．８２（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．８８−３．１２（ｍ，２．３４Ｈ），３．２６−３．３８（ｍ，０．６６Ｈ），３．４０−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，０．６６Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．３４Ｈ），４．３８−４．４６（ｍ，０．３４Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，０．６６Ｈ），５．６２（ｓ，０．３４Ｈ），５．６４（ｓ，０．６６Ｈ），６．５６−６．６４（ｍ，２Ｈ）６．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３プロトン（ＯＨＸ２，ＮＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２６８】
（合成例４１）
（６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１７−イル）−２−フェニルエタン−１−オン（化合物６４）の合成
【化８３】
2016167318.tif 000085
【０２６９】
化合物１７（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下にてジイソプロピルエチルアミン（９３μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）、塩化フェニルアセチル（７２μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間半攪拌した。反応液にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた化合物６３の粗生成物は精製すること無く、次の反応に用いた。合成例２に記載の化合物６の合成法と同様の方法にて、化合物６３の粗生成物から表題化合物６４（９８ｍｇ，２段階収率７６％）を得た。【０２７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．５１−１．５９（ｍ，０．５５Ｈ），１．２６−１．６９（ｍ，０．４５Ｈ），２．２７−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．７５（ｍ，１．９Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１８．６Ｈｚ，０．５５Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．３８（ｍ，０．５５Ｈ），３．５３−３．８８（ｍ，２．１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，１５．２Ｈｚ，０．４５Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，０．４５Ｈ），４．４８−４．５７（ｍ，０．４５Ｈ），５．１７（ｂｒｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．５５Ｈ），５．５６（ｓ，０．５５Ｈ），５．６０（ｓ，０．４５Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．４５Ｈ），６．５０−６．６０（ｍ，１．５５Ｈ），６．９１−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．４１（ｍ，７Ｈ），３プロトン（ＯＨＸ２，ＮＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５０１［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０２７１】
（合成例４２）
（６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１７−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン（化合物６６）の合成
【化８４】
2016167318.tif 000086
【０２７２】
合成例４１に記載の化合物６４の合成法と同様の方法にて、化合物１７から表題化合物６６（２段階収率６５％）を得た。【０２７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．６０−１．７０（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．８２（ｍ，３．５５Ｈ），２．８２−３．０７（ｍ，４．４５Ｈ），３．２６−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．８３（ｍ，０．５５Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，０．４５Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１３．７Ｈｚ，０．４５Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．５５Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），６．４９−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．３３（ｍ，６Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，１Ｈ），３プロトン（ＯＨＸ２，ＮＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２７４】
（合成例４３）
４，５α−エポキシ−１７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メトキシ−５’−ニトロインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１４β−オール（化合物６７）の合成
【化８５】
2016167318.tif 000087
【０２７５】
化合物４（１．１４ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、４−ニトロフェニルヒドラジン塩酸塩（８４６ｍｇ，４．４６ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（０．５８ｍＬ，８．９２ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した後、７０度で２時間撹拌した。放冷後、濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０−１００μｍ，クロロホルム）で精製し、更にクロロホルム/エーテルにより再結晶し、褐色アモルファスとして表題化合物６７（６２９ｍｇ，４２％）を得た。【０２７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｔ，Ｊ＝３．４，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００−３．２１（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），６．６８−６．７５（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−８．０１（ｍ，１Ｈ），８．２８−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５０２［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２７７】
（合成例４４）
５’−アミノ−４，５α−エポキシ−１７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１４β−オール（化合物６８）の合成
【化８６】
2016167318.tif 000088
【０２７８】
酢酸銅・一水和物 （１５９．６ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下にて、水素化ホウ素ナトリウム（４７４．８ｍｇ，１２．６ｍｍｏｌ）を加えて５分間撹拌した。そこに化合物６７（６２９ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加え、室温で２時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０−１００μｍ，クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝１００：２）で精製し、褐色アモルファスとして表題化合物６８（４９４ｍｇ，８３％）を得た。【０２７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．７４−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｔ，Ｊ＝３．５，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−３．１８（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），６．５０−６．７０（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），２プロトン（ＮＨ２）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２８０】
（合成例４５）
５’−アミノ−４，５α−エポキシ−１７−（２，２，２−トリフルオロエチル）インドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−３，１４β−ジオール（化合物６９）の合成
【化８７】
2016167318.tif 000089
【０２８１】
合成例２に記載の化合物６の合成法と同様の方法にて、化合物６８からは白色アモルファスとして表題化合物６９（４５％）を得た。【０２８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．６５−１．７５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｄｔ，Ｊ＝５．７，１５．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．４７−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．７８（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．２（ｍ，  ２Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．４０（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５プロトン（ＯＨＸ２，ＮＨ，ＮＨ２）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２８３】
（合成例４６）
１７−ベンジル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−５’−ニトロインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１４β−オール（化合物７０）の合成
【化８８】
2016167318.tif 000090
【０２８４】
合成例４３に記載の化合物６７の合成法と同様の方法にて、化合物３４から表題化合物７０（６９％）を得た。【０２８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．７５−１．８８（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝２，２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２，２  Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｓ、１），１プロトン（ＯＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５１０［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２８６】
（合成例４７）
５’−アミノ−１７−ベンジル−４，５α−エポキシ−３−メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１４β−オール（化合物７１）の合成
【化８９】
2016167318.tif 000091
【０２８７】
合成例４４に記載の化合物６８の合成法と同様の方法にて、化合物７０から表題化合物７１（６９％）を得た。【０２８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．７０−１．８２（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．６０−５．００（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），６．５６−６．６８（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），２プロトン（ＮＨ２）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８０［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２８９】
（合成例４８）
５’−アミノ−１７−ベンジル−４，５α−エポキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−３，１４β−ジオール（化合物７２）の合成
【化９０】
2016167318.tif 000092
【０２９０】
合成例２に記載の化合物６の合成法と同様の方法にて、化合物７１からは白色アモルファスとして表題化合物７２（３０％）を得た。【０２９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．６３−１．７８（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），６．５１−６．６０（ｍ，２Ｈ），６．６１−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．７９（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４１（ｍ，５Ｈ），５プロトン（ＯＨＸ２，ＮＨ，ＮＨ２）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２９２】
（合成例４９）
（（Ｅ）−７−ベンジリデン−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−オキソモルヒナン−１７−イル）（フェニル）メタノン（化合物７３）
【化９１】
2016167318.tif 000093
【０２９３】
合成例３、ステップ１に記載の化合物７の合成法と同様の方法にて、化合物５１からは白色アモルファスとして表題化合物７３（７３％）を得た。【０２９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４０−１．５０（ｍ，０．８Ｈ），１．５０−１．６３（ｍ，０．２Ｈ），２．２０−２．６０（ｍ，２Ｈ），３．００−３．４０（ｍ，４．２Ｈ），３．５１−３．７０（ｍ，０．８Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．４０−４．５８（ｍ，０．２Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．８Ｈ），６．６０−６．８２（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．５０（ｍ，９Ｈ），７．６１−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．９７（ｍ，１Ｈ），１プロトン（ＯＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５１６［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０２９５】
（合成例５０）
（（Ｅ）−７−ベンジリデン−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシ−６−オキソモルヒナン−１７−イル）（フェニル）メタノン（化合物７４）
【化９２】
2016167318.tif 000094
【０２９６】
合成例２に記載の化合物６の合成法と同様の方法にて、化合物７３からは白色アモルファスとして表題化合物７４（５０％）を得た。【０２９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．３５−１．４７（ｍ，０．６Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，０．４Ｈ），２．３５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，０．６Ｈ），２．９３（ｄｔ，Ｊ＝３．８，１３．５Ｈｚ，０．４Ｈ），３．０２−３．２５（ｍ，２．６Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１８．８Ｈｚ，０．４Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１４．１Ｈｚ，０．６Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．４Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１３．８Ｈｚ，０．４Ｈ），４．６１−４．６５（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６２−６．７８（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．５５（ｍ，１０Ｈ），７．５８−７．７０（ｍ，１Ｈ），２プロトン（ＯＨＸ２）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５０２［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０２９８】
（合成例５１）
（６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾフロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１７−イル）（フェニル）メタノン（化合物７５）の合成
【化９３】
2016167318.tif 000095
【０２９９】
合成例３、ステップ１に記載の化合物７の合成法と同様の方法にて、化合物５４からは白色アモルファスとして表題化合物７５（７６％）を得た。【０３００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．５５−１．９０（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．９５（ｍ，３Ｈ），３．００−３．３０（ｍ，３Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１９．７Ｈｚ，０．７Ｈ），３．５８−３．７０（ｍ，０．７Ｈ），３．７８−３．９０（ｍ，０．３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．２５−４．３８（ｍ，０．３Ｈ），４．５５−４．６２（ｍ，０．３Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．７Ｈ），５．５１（ｓ，０．３Ｈ），５．６０（ｓ，０．７Ｈ），６．５９−６．７０（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．７０（ｍ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８０［Ｍ＋Ｈ］＋．【０３０１】
（合成例５２）
（６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシベンゾフロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１７−イル）（フェニル）メタノン（化合物７６）の合成
【化９４】
2016167318.tif 000096
【０３０２】
合成例２に記載の化合物６の合成法と同様の方法にて、化合物７５からは白色アモルファスとして表題化合物７６（８２％）を得た。【０３０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．５４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，０．７Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，０．３Ｈ），２．０５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−３．２３（ｍ，  １Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１８．６Ｈｚ，０．７Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），３．５０−３．６４（ｍ，０．７Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，０．３Ｈ），４．２０−４．３２（ｍ，０．３Ｈ），４．４５−４．６０（ｍ，０．３Ｈ），５，２７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，０．７Ｈ），５．４４（ｓ，０．３Ｈ），５．５５（ｓ，０．７Ｈ），５．７２−５．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４５−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．６１−６．７０（ｍ，１Ｈ），  ７．００−７．６３（ｍ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋．【０３０４】
合成例１〜１８、２５〜３０、３５〜４８の化合物の構造を表１にまとめた。合成例１〜１８、２５〜３０の化合物は、下記式（６）で表される化合物において、Ｒ２１及びＲ３３が下記表１に示す基である化合物であった。表１中、「ｃＰｒ」はシクロプロピル基を表し、「Ｐｙ」はピリジル基を表し、「Ｐｈ」はフェニル基を表す。【０３０５】
【化９５】
2016167318.tif 000097
【０３０６】
【表１】
2016167318.tif 000098
【０３０７】
合成例１９〜２１、３１、３２、４９、５０の化合物の構造を表２にまとめた。合成例１９〜２１、３１、３２の化合物は、下記式（７）で表される化合物において、Ｒ２２及びＲ３３が下記表２に示す基である化合物であった。表２中、「ｃＰｒ」はシクロプロピル基を表し、「Ｐｈ」はフェニル基を表す。【０３０８】
【化９６】
2016167318.tif 000099
【０３０９】
【表２】
2016167318.tif 000100
【０３１０】
合成例２２〜２４、３３、３４、５１、５２の化合物の構造を表３にまとめた。合成例２２〜２４、３３、３４の化合物は、下記式（８）で表される化合物において、Ｒ２３及びＲ３３が下記表３に示す基である化合物であった。表２中、「ｃＰｒ」はシクロプロピル基を表し、「Ｐｈ」はフェニル基を表す。【０３１１】
【化９７】
2016167318.tif 000101
【０３１２】
【表３】
2016167318.tif 000102
【０３１３】
＜実験例２＞
［［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ］
ヒトδオピオイド受容体を発現したＣＨＯ細胞を用いた［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイにより、合成例２、４、６、８、１９、２１、２２、２４、２６、２８、３２、３４、３６、５０、５２の化合物のインバースアゴニスト活性を検討した。対照として、オピオイドδ受容体のインバースアゴニストであることが知られているＩＣＩ−１７４８６４（トクリス社）を使用した。【０３１４】
合成例２、４、６、８の化合物の結果を表４及び図１Ａに示す。図において、グラフの縦軸の値が低くなるほど、また表４に示すＥｍａｘの値が小さくなるほど、インバースアゴニスト活性が高いことを示す。表４において、ＥＣ５０は５０％効果濃度を意味し、Ｅｍａｘは効果の最大値を意味し、以下同様である。【０３１５】
【表４】
2016167318.tif 000103
【０３１６】
合成例１９及び２１の化合物の結果を表５及び図１Ｂに示す。【０３１７】
【表５】
2016167318.tif 000104
【０３１８】
合成例２２及び２４の化合物の結果を表６及び図１Ｃに示す。【０３１９】
【表６】
2016167318.tif 000105
【０３２０】
合成例２６、２８、３２及び３４の化合物の結果を表７及び図１Ｄに示す。【０３２１】
【表７】
2016167318.tif 000106
【０３２２】
合成例３６、５０及び５２の化合物の結果を表８及び図１Ｅに示す。【０３２３】
【表８】
2016167318.tif 000107
【０３２４】
合成例１１、１３、１６、１８、２９、３０、３８、４０、４１、４２の化合物には、オピオイドδ受容体のインバースアゴニスト活性は認められなかった。【０３２５】
＜実験例３＞
［動物実験］
マウスに拘束ストレスを与え、合成例２４の化合物を投与して学習機能を検討した。【０３２６】
拘束ストレスの負荷は、空気穴をあけた５０ｍＬポリプロピレンチューブ内にマウスを１日あたり２時間、連続５日間閉じ込めることにより行った。最終拘束から２４時間経過した後に、Ｙ字型迷路試験により学習記憶機能を試験した。合成例２４の化合物を０．６ｍｇ／ｋｇ又は２ｍｇ／ｋｇの用量で、Ｙ字型迷路試験の６０分前に腹腔内投与した。また、オピオイドδ受容体の拮抗薬であるナルトルインドール（ＮＴＩ）を１ｍｇ／ｋｇ又は３ｍｇ／ｋｇの用量で、合成例２４の化合物の投与の１５分前に皮下投与した。【０３２７】
実験結果を図２に示す。図２のグラフにおいて、グラフのバーが低くなることは、学習機能の低下が誘導されたことを示す。図２中、「＊」は危険率５％未満で有意差があることを意味し、「＊＊」は危険率１％未満で有意差があることを意味する。その結果、拘束ストレス負荷によって学習機能の低下が誘導され、合成例２４の化合物の投与により、学習機能の低下が有意に改善すること、すなわち、記憶改善効果が示された。【０３２８】
また、合成例２４の化合物の効果は、オピオイドδ受容体のアンタゴニスト（ＮＴＩ）の投与によって拮抗された。この結果は、上記の記憶改善効果がオピオイドδ受容体を介した現象であることを示す。【０３２９】
＜実験例４＞
合成例２６の化合物を用いて実験例３と同様の実験を行った。実験結果を図３に示す。図３のグラフにおいて、グラフのバーが低くなることは、学習機能の低下が誘導されたことを示す。図３中、「＊」は危険率５％未満で有意差があることを意味し、「＊＊」は危険率１％未満で有意差があることを意味し、「ｎｓ」は有意差がないことを意味する。その結果、拘束ストレス負荷によって学習機能の低下が誘導され、合成例２６の化合物の投与により、学習機能の低下が有意に改善すること、すなわち、記憶改善効果が示された。【０３３０】
また、合成例２６の化合物の効果は、オピオイドδ受容体のアンタゴニスト（ＮＴＩ）の投与によって拮抗された。この結果は、上記の記憶改善効果がオピオイドδ受容体を介した現象であることを示す。
【産業上の利用可能性】
【０３３１】
本発明によれば、オピオイドδ受容体のインバースアゴニストの新規用途を提供することができる。また、新規化合物を提供することができる。
【図１Ａ】
2016167318.tif 000114
【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
2016167318.tif 000116
【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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