(57)【要約】  コア構造体の物性（特にラディアルフォース）の損失を遅延させるのに有効な生分解性ポリマーコーティングステントが提供される。生体吸収性材料(マグネシウムなど)からなるコア構造体と、コア構造体の表面全域を被覆する生分解性の第１ポリマーからなる第１被覆層と、第１被覆層の表面全域あるいは一部を被覆する生分解性の第２ポリマーからなる第２被覆層から構成され、且つ前記第１ポリマーのガラス転移点が３７℃未満であり、前記第２ポリマーのガラス転移点が４７℃以上であることを特徴とするステント。
2017090747.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体吸収性材料からなるコア構造体と、前記コア構造体の表面全域を被覆する生分解性の第１ポリマーからなる第１被覆層と、前記第１被覆層の表面全域あるいはその一部を被覆する生分解性の第２ポリマーからなる第２被覆層と、を有するステントであって、
前記第１ポリマーのガラス転移点が３７℃未満であり、前記第２ポリマーのガラス転移点が４７℃以上であることを特徴とするステント。
【請求項２】
請求項1に記載のステントにおいて、前記生体吸収性材料がマグネシウム合金であることを特徴とするステント。
【請求項３】
請求項1または請求項２に記載のステントにおいて、前記第１被覆層と前記第２被覆層の膜厚が、それぞれ１〜５μｍであることを特徴とするステント。
【請求項４】
請求項1〜３のいずれか一項に記載のステントにおいて、前記第２ポリマーからなる第２被覆層が血管内膜肥厚抑制剤を含有することを特徴とするステント。
【請求項５】
請求項４に記載のステントにおいて、前記血管内膜肥厚抑制剤が、シロリムス、エベロリムス、バイオリムスＡ９、ゾタロリムス、および／またはパクリタキセルであることを特徴とするステント。
【請求項６】
請求項1〜５のいずれか一項に記載のステントにおいて、前記第１ポリマーと前記第２ポリマーの数平均分子量が、いずれも３０，０００〜２００，０００であることを特徴とするステント。
【請求項７】
請求項1〜６のいずれか一項に記載のステントにおいて、前記第１ポリマーと前記第２ポリマー（第１ポリマー／第２ポリマー）の組み合わせが、ＰＣＬ／ＰＤＬＬＡ、ＰＬＣＬ／ＰＤＬＬＡ、ＰＣＬ／ＰＬＬＡ、またはＰＬＣＬ／ＰＬＬＡであることを特徴とするステント。
【請求項８】
請求項７に記載のステントにおいて、前記ＰＬＣＬは、カプロラクトンの共重合比率が２０モル％以上であることを特徴とするステント。
【請求項９】
請求項1〜８のいずれか一項に記載のステントにおいて、前記生体吸収性材料からなるコア構造体のラディアルフォースが、３７℃・５％ＣＯ２雰囲気下の血漿模擬溶液（ＥＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）中において、１ヵ月間に渡って５０％以上維持されることを特徴とするステント。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載のステントにおいて、前記生体吸収性材料からなるコア構造体が、略直線部と略円弧部とを備え、軸方向に沿って一端部に開口した略Ｕ字形状を有する複数の第一のセルを連結した第一のセル群と、該第一のセルと同一形状の複数の第二のセルを連結した第二のセル群が第一のセル群に相対して配置され、該相対して配置されたセル群のうち他のセルより若干長い頂部セルと下端部セルがそれぞれ頂部および下端部で連結されてセルユニットを形成し、該複数のセルユニットがステントの中心軸を取り囲むように配置され、且つ該セルユニットの隣接する頂部セルと下端部セルが第一の連結部材で連結されて管状ユニットを形成するとともに、該複数の管状ユニットがステントの軸方向に配置され、該管状ユニットの複数の相対するセル同士の中の一部のセルのみが第二の連結部材で連結され、且つ該セルユニットの隣接する頂部セルと下端部セルを連結する第一の連結部材の連結部及び該複数の相対するセル同士の中の一部のセルを連結する第二の連結部材の連結部の曲率半径が４０〜１００μｍ、略Ｕ字形状を有するセルの先端の曲率半径が６０〜２００μｍであることを特徴とするステント。
【請求項１１】
請求項１記載のステントを製造する方法において、前記第１被覆層と前記第２被覆層が、それぞれアセトンまたはテトラヒドロフランを溶媒とする生分解性ポリマー溶液のスプレーコーティングにより形成されることを特徴とする、ステントの製造方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載のステントの製造方法において、前記第１被覆層が形成された後、減圧下５０〜６０℃において２４時間以上乾燥した後、前記第２被覆層が形成されることを特徴とする、ステントの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体内の管腔に生じた狭窄部若しくは閉塞部に留置して開放状態に維持しつつ、生体内で徐々に消失する生体吸収性ステントに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、生活習慣の欧米化並びに高齢化に伴い、我が国においても心筋梗塞、狭心症、脳卒中、末梢血管疾患等の動脈硬化性疾患が益々増加している。このような動脈硬化性疾患に対する確実な治療法として、例えば心臓の冠状動脈における経皮的冠動脈形成術（以下、ＰＴＣＡという）に代表されるような、血管の狭窄部或いは閉塞部を開大させる経皮的インターベーションが挙げられる。該ＰＴＣＡは、適用される医療器具の技術革新に伴い、ＱＯＬならびに経済性に優れた治療法として、一般に広く普及している。【０００３】
ＰＴＣＡとは、先端にバルーンが付いた細いチューブ（カテーテル）を、腕や大腿部の動脈から挿入して心臓冠動脈の狭窄部に通した後、先端のバルーンを膨らませ、狭窄した血管を押し拡げることで、血流を回復させる手技である。これにより、病変部の血管内腔は拡張され、それにより血管内腔を通る血流は増加する。【０００４】
しかし、カテーテルによって血管壁が傷つけられたりすると、血管壁の治癒反応である血管内膜の増殖が起こり、ＰＴＣＡにより冠狭窄病変部の開大に成功したうちの約１０％に再治療を必要としている。再狭窄が生じた場合は再びＰＴＣＡを行う必要があるため、その予防法、改善された治療法の確立が急務となっている。【０００５】
近年、血管、気管、食道、尿道等の管腔に生じた狭窄部に留置して開放状態を維持するステントと呼ばれる医療器具が使用されている。このステントには、小さく折り畳んだ収縮状態のステントを目的部位に挿入した後、収縮を維持する応力を除去し、ステント自体の復元力により半径方向に拡張して生体器官の内面に密着固定される自己拡張タイプと、ステント内に配置されたバルーンの拡張力によりステントを拡張させるバルーン拡張タイプとがある。しかし、狭窄部にステントを留置するのみでは再狭窄を十分に抑制できていないのが現状である。【０００６】
一般に、ＰＴＣＡあるいはステント留置を行った血管部位は、血管内皮細胞の剥離あるいは弾性板損傷等の傷害を受けており、これらに対する生体治癒反応は比較的長期（ステント留置後、約２ヶ月間）に渡ると考えられている。より詳細には、ヒトにおける再狭窄の成因は、主としてＰＴＣＡあるいはステント留置後１〜３日間に生じる単球の接着・浸潤に見られる炎症過程と、約４５日後に最も増殖性がピークとなる平滑筋細胞による内膜肥厚形成過程が考えられている。【０００７】
これらの問題を解決するべく、金属や高分子材料で形成されたステントの表面に抗炎症剤や平滑筋細胞の増殖抑制剤を担持させた薬剤溶出性ステント（ｄｒｕｇ−ｅｌｕｔｉｎｇ ｓｔｅｎｔ）が用いられる（特許文献１ならびに特許文献２）。【０００８】
また、ステント本体を生体吸収性材料で構成したステントが提案されている。例えば、生体吸収性ポリマー（ポリ乳酸）製の繊維を筒状、または管状に編んだ構造物からなる脈管ステントが提案されている（特許文献３）。【０００９】
一般的に、均一に電解研磨された生体吸収性マグネシウム合金を基材とするベアメタルステントを水溶液中で拡張すると、水分子が接触する表面全域で腐食が進行し、次第に機械的強度（物性）が損なわれる。腐食を抑制するべく、水分子の接触を阻害するバリアとしての機能を期待して、生分解性ポリマーを基材表面にコーティングする試みがなされている（特許文献５および６）。【００１０】
特許文献１および特許文献２に記載されているステントでは、管腔内の留置部位において、長期に渡って局所的に薬剤を放出するため、再狭窄率の大幅な低減をもたらす。しかしながら、これら金属材料で形成されたステント本体は半永久的に生体内に留置されることになるため、薬剤が放出された後、ステント本体の血管壁に対するメカニカルストレスに起因した慢性的な炎症が起こる恐れがある。そこで、金属製ステントの上記問題を解決するステントとして、ステント本体を生体吸収性材料で構成したステントが提案されている。【００１１】
特許文献３に記載されている生体吸収性ポリマーからなるステントは、金属製のステントと比較して強度が小さく、十分な血管支持力（ラディアルフォース）を有していないことが課題に挙げられる。仮に、厚みを大きくすることによって金属ステントと同等のラディアルフォースを得たとしても、再狭窄率の増大（過去の臨床結果から再狭窄率の軽減には厚みを１３０μｍ以下にすることが重要であると言われている）および患部へのデリバリー性が失われるため実用的でない。【００１２】
特許文献４に記載されているマグネシウム合金は、生体吸収性ポリマーに比べて優れた強度を有しており、実用的なステント厚さを実現することができる。しかし、生体吸収性マグネシウム合金は、生体内における分解（腐食）速度が極めて大きく、ステント留置後約６ヵ月間は十分な血管支持力（ラディアルフォース）を確保しながら体内に一定期間留置されなければならないことを考慮すると問題がある。【００１３】
特許文献５および特許文献６に記載されているマグネシウム合金の腐食に伴うｐＨの上昇を緩和させるはずのこの試みは、反って局所集中的且つ加速的な腐食（局部腐食）を引き起こし、基材物性（特にラディアルフォース）の致命的な損失に終わることがしばしばである。その要因となるのが、ステント拡張により基材−ポリマー界面に生じる狭小な空隙（図１）や応力集中部に生じるコーティング層の亀裂（図２）である。空隙については、水酸化マグネシウムや水素ガスといった腐食生成物の滞留を伴う局所的なｐＨ上昇をもたらすことが問題となる。一方、亀裂がもたらす不均一な表面形状は、孔食（局部腐食）の引き金となり得ると考えられる。【００１４】
該医療機器がバルーンカテーテルへのクリンプ（縮径）ならびにステンティング（拡径）による塑性弾性変形（物理変化）を伴う限り、空隙や亀裂といった事象を同時に回避することは非常に困難である。例えば、ポリ乳酸によってコーティングされたステントの縮径ならびに拡径において、応力集中部位に亀裂が見受けらない場合には、見かけ上は耐食性向上に効果的であるように解釈される。しかしながら、実際には、図１に示す通り、縮径ならびに拡径がもたらす物理変化によって基材１表面からポリマー２が剥離し、基材−ポリマー界面に密閉性の高い空隙３が無秩序に生じる。先述の通り、このような事象は、局所的なｐＨ上昇による局部腐食を伴って、基材物性（特にラディアルフォース）に致命的な損失をもたらす結果となる。つまり、ポリ乳酸に完全に被覆された基材表面は、腐食生成物の滞留場所となっているのである。ポリ乳酸の分子量や厚みの最適化を図ったとしても、この課題の根本的な解決には至ることができない。このように、物理変化を伴うステントに限っては、先述のｐＨ環境を調整するというアプローチ（特許文献５および６）が効果的ではないというのが現実である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】特開平８−３３７１８号公報
【特許文献２】特開平９−５６８０７号公報
【特許文献３】特許第２８４２９４３号公報
【特許文献４】特許第４３４０７４４号公報
【特許文献５】特許第５４２５３６４号公報
【特許文献６】特許第５７０１４９７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の目的は、ステントのコア構造体を形成する生体吸収性材料、とくに、生体吸収性マグネシウム合金基材の物性（特にラディアルフォース）の損失を遅延させ、３７℃・５％ＣＯ２雰囲気下の血漿模擬溶液（ＥＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）中において、１ヵ月間以上に渡って物性を維持するのに効果的な生分解性ポリマーコーティング（被覆層）を有するステントを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者らは、上記目的を達成するため、コア構造体を形成する生体吸収性材料、とくに、生体吸収性マグネシウム合金の物性損失の遅延について鋭意検討した結果、コア構造体上にガラス転移点の異なる生分解性ポリマーからなる２層構造の被覆層を形成することにより、ステント拡張時に、基材−ポリマー界面に生じる空隙やポリマー被覆層に生じる亀裂を抑止し、コア構造体の重量ならびに物性（特にラディアルフォース）の損失を遅延させるのに効果的なステントが得られることを見出し、本発明に到達した。【００１８】
本発明第１の構成において、該ステントは、生体吸収性材料からなるコア構造体と、前記コア構造体の表面全域をステント骨格に密着して被覆する生分解性ポリマー（第１ポリマー）からなる第１被覆層と、さらに第１被覆層の表面全域あるいは一部を被覆する生分解性ポリマー（第２ポリマー）からなる第２被覆層と、を有するステントであって、
前記第１ポリマーのガラス転移点（Ｔｇ）が３７℃未満であり、前記第２ポリマーのＴｇが４７℃以上であることを特徴としている。つまり、前記第１ポリマーと前記第２ポリマーとの間に、少なくとも１０℃以上の温度差、好ましくは２０℃以上の温度差、さらに好ましくは３０℃以上の温度差があることを必要とする。この場合、前記第１ポリマーならびに前記第２ポリマーが、半結晶性または結晶性のいずれかに限定されない。（結晶性とは、ポリマー鎖が規則正しく配列している度合いを指す。例えば、単一のポリマー鎖で構成された集合体であれば、優れた結晶性を有する。）【００１９】
本発明第２の構成では、前記第1の構成において、前記生体吸収性材料は、Ｌｉ、Ｃａ、Ｔｉ、Ｖ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｚｎ、Ｚｒ、Ｎｂ、またはＴａのうち少なくとも一つを含有するマグネシウム合金であることが好ましく、特に、アルミニウムを含有しないマグネシウム合金であることが好ましく、さらに相応しくは、レアアース（Ｓｃ、Ｙ、Ｄｙ、Ｓｍ、Ｃｅ、Ｇｄ、Ｌａのいずれか）も含有しないマグネシウム合金が好ましい。【００２０】
本発明第３の構成では、前記第1又は第２の構成において、前記第１被覆層と前記第２被覆層の膜厚が、いずれも１〜５μｍであり、しかも両者を合算した膜厚が、２μｍ以上、１０μｍ以下であることが好ましい。【００２１】
本発明第４の構成では、前記第１〜第３の構成において、前記第２ポリマーからなる第２被覆層には、血管内膜肥厚抑制剤が含まれてもよい。【００２２】
本発明第５の構成では、前記第４の構成において、前記血管内膜肥厚抑制剤が、シロリムス、エベロリムス、バイオリムスＡ９、ゾタロリムス、および／またはパクリタキセルであってもよい。【００２３】
本発明第６の構成では、前記第１〜５の構成において、前記第１ポリマーならびに前記第２ポリマーの数平均分子量は、いずれも３０，０００〜２００，０００が好ましい。【００２４】
本発第７の構成では、前記第１〜６の構成において、ＰＣＬ（−６５℃≦Ｔｇ≦−６０℃）／ＰＤＬＬＡ（５０℃≦Ｔｇ≦５５℃）、ＰＬＣＬ（−６０℃≦Ｔｇ＜３７℃）／ＰＤＬＬＡ（５０℃≦Ｔｇ≦５５℃）、ＰＣＬ（−６５℃≦Ｔｇ≦−６０℃）／ＰＬＬＡ（６０℃≦Ｔｇ≦６５℃）、またはＰＬＣＬ（−６０℃≦Ｔｇ＜３７℃）／ＰＬＬＡ（６０℃≦Ｔｇ≦６５℃）の組み合わせが好ましい。
上記の構成において、前記第１ポリマーが、ポリ−ε−カプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ乳酸−ε−カプロラクトン（ＰＬＣＬ）であることが好ましい。
一方、前記第２ポリマーが、ポリ‐Ｌ‐乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸（ＰＤＬＬＡ）であることが好ましい。尚、ＰＤＬＬＡにおいては、ブロック共重合またはランダム共重合のいずれかに限定されることはなく、Ｄ体とＬ体の共重合比率が限定されることもない。【００２５】
本発明第８の構成では、前記第７の構成において、上記ＰＬＣＬにおいては、ブロック共重合またはランダム共重合のいずれかに限定されることはないが、カプロラクトンの共重合比率が２０モル％以上であることが好ましい。【００２６】
本発明第９の構成では、前記第１〜８の構成において、前記生体吸収性材料からなるコア構造体のラディアルフォースが、３７℃・５％ＣＯ２雰囲気下の血漿模擬溶液（ＥＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）中において、１ヵ月間以上に渡って維持されることが好ましい。【００２７】
本発明第１０の構成では、前記第1〜９の構成において、前記生体吸収性材料からなるコア構造体が、略直線部と略円弧部とを備え、軸方向に沿って一端部に開口した略Ｕ字形状を有する複数の第一のセルを連結した第一のセル群と、該第一のセルと同一形状の複数の第二のセルを連結した第二のセル群が相対して配置され、該相対して配置されたセル群のうち他のセルより若干長い頂部セルと下端部セルが連結されてセルユニットを形成し、該複数のセルユニットがステントの中心軸を取り囲むように配置され、且つ該セルユニットの隣接する頂部セルと下端部セルが第一の連結部材で連結されて管状ユニットを形成するとともに、該複数の管状ユニットがステントの軸方向に配置され、該管状ユニットの複数の相対するセル同士の中の一部のセルのみが第二の連結部材で連結され、且つ該セルユニットの隣接する頂部セルと下端部セルを連結する第一の連結部材の連結部及び該複数の相対するセル同士の中の一部のセルを連結する第二の連結部材の連結部の曲率半径が４０〜１００μｍ、略Ｕ字形状を有するセルの先端の曲率半径が６０〜２００μｍであることを特徴とするステントであることが好ましい。【００２８】
本発明第１１の構成では、前記第1の構成のステントを製造する方法において、前記第１被覆層と前記第２被覆層が、アセトンあるいはテトラヒドロフランを溶媒とする生分解性ポリマー溶液のスプレーコーティングにより形成されることが好ましい。【００２９】
本発明第１２の構成では、前記第１１の構成において、第１被覆層が形成され、減圧下５０〜６０℃において２４時間以上乾燥した後、第２被覆層が形成されることが好ましい。【００３０】
なお、請求の範囲および／または図面に開示された少なくとも２つの構成要素のどのような組み合わせも、本発明に含まれる。特に、請求の範囲に記載された請求項の２つ以上のどのような組み合わせも本発明に含まれる。
【発明の効果】
【００３１】
本発明第１の構成によれば、前記コア構造体が少なくとも約１ヵ月およびそれ以上の長期（６ヵ月）に渡ってラディアルフォースを維持できるステントを得ることができる。また、前記コア構造体ならびに前記第１被覆層、第２被覆層がすべて生分解性材料で構成されているので、１年以上をかけて生体吸収されるステントを得ることができる。さらに、前記第１ポリマーと前記第２ポリマーの最適な組み合わせの複合体が、前記コア構造体の局部腐食を抑制することができる。【００３２】
本発明第２の構成によれば、前記コア構造体が生体吸収性マグネシウム合金であり、優れた生体適合性および機械的強度を併せ持つ。とくに、アルミニウムおよびレアアースを含有しない前記マグネシウム合金が、さらに生体適合性を向上することができる。【００３３】
本発明第３の構成によれば、合算して２μｍ〜１０μｍの厚みにすることにより、膜厚の均一性が担保しやすく、個体差にかかわらず所望の効果を発揮しやすくなる。【００３４】
本発明第４および第５の構成によれば、血管内皮細胞の増殖を過度に阻害することなく、血管内膜肥抑制効果を発揮するステントを得ることができる。とくに、前記第２被覆層から徐放される前記内膜肥厚抑制剤が、ステント内狭窄を有効に抑止ことができる。【００３５】
本発明第６の構成によれば、数平均分子量が３０，０００未満では、ステント使用時に溶出しやすくなり、所望の効果が発揮されにくい傾向にある。また、２００，０００を超えると、溶剤溶解性が不十分となり、スプレーコーティング性が不十分となる傾向にあり、本発明で用いられるコーティング方法に相応しくない。最適な数平均分子量を有する前記第１被覆層ならびに前記第２被覆層が、前記コア構造体の局部腐食を抑制する効果がある。また、第１被覆層および第２被覆層が平滑な表面を有する場合、無秩序な局部腐食の発生を抑制することができる。さらに、前記血管内膜肥厚抑制剤の徐放を制御することができる。【００３６】
本発明第７の構成によれば、前記第１ポリマーと前記第２ポリマーの特定の組み合わせを選択することにより、前記コア構造体の局部腐食を高度に抑制し、前記コア構造体の物性の損失を抑制することができる。【００３７】
本発明第８の構成によれば、カプロラクトンの共重合比率が２０モル％未満では、３７℃（体温）で必ずしもゴム状態ではなく、所望の効果を発揮することができない。ＰＬＣＬにおいてカプロラクトンの共重合比率が２０ｍｏｌ％以上であることがガラス転移点の低い生分解性ポリマーを得る点で好ましい。【００３８】
本発明第９の構成によれば、上記第１から第８の構成を有するステントでは、３７℃・５％ＣＯ２雰囲気下の血漿模擬溶液（ＥＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）中におけるコア構造体のラディアルフォースの経時的な低下が、本発明に該当しないステントあるいは被覆層を有しないステント（コア構造体単体）と比較して有意に抑制される。【００３９】
本発明第１０の構成によれば、ステントの耐久性を向上させるとともに、第一及び第二の連結部材の連結部に特定の曲率半径を設けることにより、ステント拡張時、応力集中部に生じる亀裂や基材−ポリマー界面に生じる狭小な空隙が低減され、生体吸収性材料（マグネシウム合金など）の局部腐敗を抑制することができる。つまり、優れた拡張均一性を有する前記コア構造体でなければ、縮径ならびに拡径がもたらす物理変化に耐え得るステント骨格を形成することができず、前記第１被覆層ならびに前記第２被覆層による所望の効果を最大化することができない。【００４０】
本発明第１１の構成によれば、スプレーコーティングにより、ステント骨格の全表面に生分解性ポリマー溶液を均一に塗布できることが好ましい。第１被覆層と第２被覆層間が強固に接着されると、コア構造体の生体吸収速度を抑制することができる。【００４１】
本発明第１２の構成によれば、第１被覆層が形成された後、つまり第２被覆層が形成される前に、減圧下５０〜６０℃における２４時間以上の乾燥を行うことにより、第１被覆層ならびに第２被覆層の表面が平滑化し、無秩序な局部腐食の発生を抑制することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
この発明は、添付の図面を参考にした以下の好適な実施形態の説明からより明瞭に理解されるであろう。しかしながら、実施形態および図面は単なる図示および説明のためのものであり、この発明の範囲を定めるために利用されるべきではない。この発明の範囲は添付の請求の範囲によって定まる。添付図面において、複数の図面における同一の参照番号は、同一部分を示す。
【図１】応力集中部の基材−ポリマー界面に生じる密閉性の高い空隙を示す模式図。
【図２】応力集中部のポリマーに生じる亀裂を示す模式図。
【図３】本発明ステントの骨格構造の一例を示す平面図。
【図４】隣接するセルユニットの頂部セルと下端部セルを連結する第一の連結部材の連結部詳細図。
【図５】管状ユニットの複数の相対するセル同士の中の一部のセルを連結する第二の連結部材の連結部詳細図。
【図６】本発明ステントの構成要素を示す模式図。
【図７】本発明ステントの構成要素との比較を示す比較例１の模式図。
【図８】本発明ステントの構成要素との比較を示す比較例２の模式図。
【図９】本発明ステントの構成要素との比較を示す比較例３の模式図。
【図１０】本発明ステントの構成要素との比較を示す比較例４の模式図。
【図１１】耐食性試験に用いられた本発明ステントコア構造体表面のＳＥＭ写真像。
【図１２】耐食性試験に用いられた本発明ステント切断面のＳＥＭ写真像。
【図１３】耐食性試験２８日後のコア構造体表面のＳＥＭ写真像。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
（ステントの基本構造）
本発明第１の構成において、該ステントは、生体吸収性材料からなるコア構造体と、前記コア構造体の表面全域を被覆する生分解性ポリマー（第１ポリマー）からなる第１被覆層と、前記第１被覆層の表面全域あるいは一部を被覆する生分解性ポリマー（第２ポリマー）からなる第２被覆層とで構成され、前記第２被覆層中にミクロ分散する血管内膜肥厚抑制剤が含有されてもよい。
上記第１の構成において、コア構造体の物性の損失を防止するために、前記コア構造体を形成する前記生体吸収性材料を選定する要素と、前記コア構造体に前記第１ポリマーならびに前記第２ポリマーを被覆する要素のほかに、前記第１ポリマーと前記第２ポリマーの組み合わせを選定する要素と、前記第１ポリマーならびに前記第２ポリマーのＴｇおよび膜厚を選定する要素と、前記生分解性ポリマーの表面形状を制御する要素とを有する。
【００４４】
（コア構造体）
本発明のステントのコア構造体は、生体吸収性材料からなる。具体例として、純マグネシウム、マグネシウム合金、純鉄、鉄合金などからなる生分解性金属が挙げられるが、マグネシウム合金がより好ましい。さらに、アルミニウムおよびレアアース（Ｓｃ、Ｙ、Ｄｙ、Ｓｍ、Ｃｅ、Ｇｄ、Ｌａのいずれか）を含有しないマグネシウム合金が人体に対する安全性の点でさらに相応しい。
【００４５】
（第１ポリマー）
前記第１ポリマーと前記第２ポリマーとが、前記条件で複合体を形成することによってはじめて、前記コア構造体であるマグネシウム合金の表面で生じる局部腐食を抑制することが可能となる。つまり、該複合体効果が重要であって、前記第１ポリマー単体が、前記コア構造体への水分子の接触を阻害するバリアとしての機能を有していたとしても、それだけでは十分ではない。
本発明において用いられる前記第１ポリマーとしては、ポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸（ＰＤＬＬＡ）、ポリ乳酸−グリコール酸（ＰＬＧＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ乳酸−ε−カプロラクトン（ＰＬＣＬ）、ポリグリコール酸−ε−カプロラクトン（ＰＧＣＬ）、ポリ−ｐ−ジオキサノン、ポリグリコール酸−トリメチレンカーボネート、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸などが挙げられる。これらは単独または組み合わせて使用してもよい。一般的に、これらのポリマーの数平均分子量が同程度である場合、ＰＣＬ（−６５℃≦Ｔｇ≦−６０℃）、ＰＬＣＬ（−６０℃≦Ｔｇ＜３７℃）は、その他のポリマーに比べて３７℃での柔軟性や延性に優れ、且つ疎水性に優れているので第１ポリマーとして相応しい。尚、ＰＬＣＬにおいては、Ｔｇが３７℃未満であるかぎりブロック共重合またはランダム共重合のいずれかに限定されることはないが、カプロラクトンの共重合比率が２０モル％以上であることが好ましい。カプロラクトンの共重合比率が２０モル％未満では、３７℃で必ずしもゴム状態ではなく、所望の効果を発揮することができない。
【００４６】
（第２ポリマー）
前記第２ポリマーは、前記複合体効果に加えて、担持された前記血管内膜肥厚抑制剤の溶出速度を制御する機能を有していることが望ましい。本発明において用いられる前記第２ポリマーとしては、ポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸（ＰＤＬＬＡ）、ポリ乳酸−グリコール酸（ＰＬＧＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ−ε−カプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ乳酸−ε−カプロラクトン（ＰＬＣＬ）、ポリグリコール酸−ε−カプロラクトン（ＰＧＣＬ）、ポリ−ｐ−ジオキサノン、ポリグリコール酸−トリメチレンカーボネート、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸などが挙げられる。これらは単独または組み合わせで使用してもよい。但し、担持された前記血管内膜肥厚抑制剤の溶出速度を制御するためには、３７℃上でガラス状態であり、且つ低含水性を有するものであることが好ましい。本発明においては、前記第１ポリマーと前記第２ポリマーとの間に、少なくとも１０℃以上の温度差があることが必要である。従って、上記に挙げた生分解性ポリマーのなかでも、ＰＬＬＡ（６０℃≦Ｔｇ≦６５℃）ならびにＰＤＬＬＡ（５０℃≦Ｔｇ≦６０℃）などのガラス転移点が４７℃以上の生分解性ポリマーが用いられる。これらのポリマーについては、所望の薬剤溶出挙動を達成する上で、数平均分子量や膜厚を任意に調整することが好ましい。
【００４７】
（第1ポリマーと第２ポリマーの組み合わせ）
前記第２ポリマーは、前記第１ポリマーとの接着面を介して複合体を形成することによって、前記コア構造体の物性の損失を抑制する効果を発揮する。特に、本発明の好ましい目的を達成するためには、前記第１ポリマーと前記第２ポリマーの組み合わせが重要な鍵となる。
【００４８】
例えば、前記第２ポリマーとしてＰＤＬＬＡが選択される場合、前記第１ポリマーとしてＰＬＣＬは選択肢の一つとなる。ＰＤＬＬＡは、ＰＬＣＬとの複合体を形成することによって、前記コア構造体の物性の損失を抑制するのに効果的に働く。ＰＬＣＬは、優れたステント拡張追従性を有しており、応力集中部に亀裂を生じることも、前記コア構造体との界面に狭小な空隙を生じることもない。つまり、局所的なｐＨ上昇の回避によって、局部腐食を抑制することができるのである。一方、上下が反転した構造、つまり前記第１ポリマーにＰＤＬＬＡを、前記第２ポリマーにＰＬＣＬを選択した構造では、反って物性の損失を招く結果となる。ＰＤＬＬＡは、ステント拡張追従性を有していないため、局部腐食を生じるのである。このように、前記第１ポリマーならびに前記第２ポリマーの最適な組み合わせによって、所望の効果を発揮することが可能となる。
【００４９】
前記第１ポリマーと前記第２ポリマー（第１ポリマー／第２ポリマー）の好ましい組み合わせとしては、ＰＣＬ（−６５℃≦Ｔｇ≦−６０℃）／ＰＤＬＬＡ（５０℃≦Ｔｇ≦５５℃）、ＰＬＣＬ（−６０℃≦Ｔｇ＜３７℃）／ＰＤＬＬＡ（５０℃≦Ｔｇ≦５５℃）、ＰＣＬ（−６５℃≦Ｔｇ≦−６０℃）／ＰＬＬＡ（６０℃≦Ｔｇ≦６５℃）、またはＰＬＣＬ（−６０℃≦Ｔｇ＜３７℃）／ＰＬＬＡ（６０℃≦Ｔｇ≦６５℃）などがあげられる。さらに、それぞれの数平均分子量および膜厚を最適化することによって、所望の効果を最大化することが可能となる。
上記において、前記第２ポリマーは、前記第１ポリマーとの接着面を介して複合体を形成することによって、前記コア構造体の物性の損失を抑制する効果を発揮する。
第１ポリマーまたは第２ポリマーは、それぞれのガラス転移点の範囲内において、単一ポリマーにより構成されてもよく、複数のポリマー（ポリマーブレンド）であってもよい。
【００５０】
（ガラス転移点）
前記第１ポリマーのＴｇが３７℃未満であり、前記第２ポリマーのＴｇが４７℃以上であることが必要である。仮に、前記第２ポリマーのＴｇが４７℃未満では、前記第１ポリマーと前記第２ポリマーとの複合体が３７℃でゴム状態となり、縮径ならびに拡径がもたらす物理変化に追従することができたとしても、前記第２ポリマーが担持された前記血管内膜肥厚抑制剤の溶出速度を制御する機能を満足することができない。また、前記第２ポリマーのＴｇが３７℃以上４７℃未満であった場合、同様に前記第１ポリマーと前記第２ポリマーとの複合体が３７℃でゴム状態となり、所望の薬剤溶出速度制御能を得ることができない。該機能を得るためには、前記第２ポリマーのＴｇが、該ステントを使用する温度（３７℃）よりも少なくとも１０℃以上高いことが相応しい。前記第１ポリマーと前記第２ポリマーとの間に、少なくとも１０℃以上の温度差があることが好ましく、該温度差が大きいほど好ましい。
【００５１】
（結晶性）
前記第１ポリマーならびに前記第２ポリマーが、半結晶性または結晶性のいずれかに限定されない。（結晶性とは、ポリマー鎖が規則正しく配列している度合いを指す。例えば、単一のポリマー鎖で構成された集合体であれば、優れた結晶性を有する。）つまり、前記第１ポリマーに関しては、３７℃でゴム状態であれば、半結晶性あるいは結晶性のいずれかに関わらず、所望の効果を期待することができる。前記第２ポリマーに関しては、３７℃でガラス状態（Ｔｇ：４７℃以上）であり、且つＴｇにおいて前記第１ポリマーとの間に少なくとも１０℃以上の温度差があり、前記血管内膜肥厚抑制剤の溶出速度を制御する機能を満足することができるのであれば、結晶性は特に限定されない。
【００５２】
（数平均分子量）
前記第１ポリマーならびに前記第２ポリマーの数平均分子量が、いずれも３０，０００〜２００，０００であることが望ましい。さらに相応しくは、いずれも５０，０００〜１５０，０００であることが望ましい。数平均分子量が３０，０００未満では、所望の効果が発揮されにくい傾向にある。また、２００，０００を超えると、本発明で用いられるコーティング方法に相応しくない傾向にある。
【００５３】
（膜厚）
前記第１被覆層ならびに前記第２被覆層の膜厚が、いずれも１〜５μｍであり、両者を合算して１０μｍ以下であることが望ましい。さらに相応しくは、前記第１被覆層が１〜２μｍ、前記第２被覆層が１〜４μｍであり、合算して６μｍ以下である。尚、前記第１被覆層ならびに第２被覆層が、平滑な表面を形成するように調製されるのが好ましい。
【００５４】
（血管内膜肥厚抑制剤）
必要に応じて前記第２被覆層に加えられる前記血管内膜肥厚抑制剤としては、シロリムス、エベロリムス、バイオリムスＡ９、ゾタロリムス、パクリタキセル等が挙げられる。尚、前記第２被覆層において、前記血管内膜肥厚抑制剤が担持された状態で、所望の膜厚となるように調製されるのが好ましい。
【００５５】
（被覆層形成方法）
前記第１被覆層ならびに前記第２被覆層を形成するために、アセトンあるいはテトラヒドロフランを溶媒とする生分解性ポリマー溶液をスプレーコーティングする方法が用いられるのが好ましい。前記スプレーコーティングはステント骨格の全表面に前記生分解性ポリマー溶液を均一に塗布することが好ましい。その際、前記生分解性ポリマー溶液が略Ｕ字型セルの先端に塗布できるよう粘度を調整することが好ましい。前記第１被覆層が形成された後、つまり前記第２被覆層が形成される前に、減圧下５０〜６０℃における２４時間以上の乾燥工程を設けるのが好ましい。
【００５６】
上記のコーティングと乾燥により、前記第１被覆層と前記第２被覆層とが、優れた接着界面を有する複合体を形成する。これは、予期せぬ局部腐食ならびに薬剤溶出を防止するのに効果的である。
【００５７】
（被覆層の平滑表面）
上記のコーティングにより、前記第１被覆層上にコートされた前記第２被覆層が、平滑な表面を形成することができる。これは、無秩序な局部腐食の発生を抑制するのに効果的である。
【００５８】
（ステントの性能）
上記のように第1被覆層および第２被覆層が形成されたステントでは、３７℃・５％ＣＯ２雰囲気下の血漿模擬溶液（ＥＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）中におけるコア構造体のラディアルフォースの経時的な低下が、本発明に該当しないステントあるいは被覆層を有しないステント（コア構造体単体）と比較して有意に抑制される（後述の実施例・比較例参照）。
【００５９】
（ステントの骨格形状）
本発明において、ステントの骨格形状としては、従来から知られている種々の形状を用いることができる。なかでも、相対して配置された第一のセル群と第二のセル群を形成する頂部セルと下端部セルが連結された複数のセルユニットを連結部材で連結して管状ユニットを形成し、該管状ユニットを連結部材で連結することで、セルにかかる応力と歪みを一様に分散させて、可撓性を損ねることなく、曲げ負荷に対する耐久性を飛躍的に向上させることができる。
【００６０】
本発明においては、相対する全てのセルとリンクが連結された全リンク型のステント（全リンク型）、相対するセルとリンクが部分的に連結された部分リンク型のステントのいずれも用いられる。
図３は、本発明に好適なステントの一例を示す平面図である。軸方向に沿って一端側に開口した略Ｕ字形状を有する複数の第一のセル８からなる第一のセル群１０と、第一のセル８と同一形状の複数の第二のセル９からなる第二のセル群１１が相対して配置され、相対して配置されたセル群１０、１１の頂部と下端部が連結されてセルユニット１２を形成している。第一のセルユニット１２と第二のセルユニット１２’、第三のセルユニット１２’’・・・がステントの周方向に配置され、隣接する第一及び第二のセルユニット１２，１２’、 第二及び第三のセルユニット１２’，１２’’・・・の頂部セルと下端部セルが第一の連結部材１３で連結されて管状ユニット１４を形成している。複数の管状ユニット１４がステントの軸方向に配置され、管状ユニット１４の複数の相対するセル同士の中の一部のセルのみが第二の連結部材１５で連結されている（部分リンク型）。
【００６１】
（ステントの被覆構造）
図４及び図５は、第一の連結部材１３及び第二の連結部材１５のそれぞれの詳細図である。第一の連結部材１３の連結部及び第二の連結部材１５の連結部の曲率半径が４０〜１００μｍ、略Ｕ字形状を有するセルの先端の曲率半径が６０〜２００μｍであることが好ましい。第一の管状ユニット１４と第二の管状ユニット１４’を連結する第二の連結部材１５と隣接する管状ユニット１４’’、１４’’’間を連結する第二の連結部材１５’とは軸方向に沿って一列に並んで配置されている。第一のセル群１０及び第二のセル群１１を構成するセル数は通常３〜５個である。セルにかかる応力と歪みを一様に分散させるため、セル数は通常３個である。
【００６２】
第一の連結部材１３の連結部及び第二の連結部材１５の連結部の曲率半径が小さすぎると角部に表面被覆材用のポリマーが塗布されずに空隙が発生する恐れがある。この空隙を形成する被膜に亀裂が発生すると亀裂から侵入した血液が生分解性金属と接触して腐敗が発生しやすい。曲率半径が大きすぎると連結部の直線部と略円弧部との境界において応力が発生して、耐久性が得られなくなる傾向にあるため、第一の連結部材及び第二の連結部材の連結部の曲率半径は４０μｍ〜１００μｍが好ましい。
また、セルの略円弧部を構成する弧の曲率半径が小さすぎると、略円弧部の頂部表面に表面被覆材用のポリマーが塗布されずに空隙が発生したり、拡張時に略円弧部の頂部に被覆された表面被覆材に亀裂が発生する恐れがある。曲率半径が大きすぎると、セルの略直線部と略円弧部との境界において応力が発生するようになり、耐久性が得られなくなる傾向にあるので、セルの略円弧部を構成する弧の曲率半径は６０μｍ〜２００μｍが好ましい。
【００６３】
（ステント基本構造）
本発明に係るステントの基本構造の一例を図６に示す。
本発明のステントは、（ａ）生体吸収性マグネシウム合金からなるコア構造体１６、（ｂ）コア構造体の表面全域を被覆する第１ポリマーからなる第１被覆層１７と、（ｃ）第１被覆層の表面全域あるいは一部を被覆する第２ポリマーからなる第２被覆層１８とで構成される。第２ポリマーが第１ポリマーとの接着面を介して複合体を形成することによって、コア構造体の無秩序な局部腐食の発生を抑制する効果を発揮するためには、第１被覆層ならびに第２被覆層が平滑な表面を形成するように調製されるのが好ましい。
【００６４】
（第１被覆層ならびに第２被覆層を構成するポリマー）
本発明のステントは、生体吸収性であるため、生分解性ポリマーを使用する必要がある。生分解性ポリマーの具体例としては、ポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸（ＰＤＬＬＡ）、ポリ乳酸−グリコール酸（ＰＬＧＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ乳酸−ε−カプロラクトン（ＰＬＣＬ）、ポリグリコール酸−ε−カプロラクトン（ＰＧＣＬ）、ポリ−ｐ−ジオキサノン、ポリグリコール酸−トリメチレンカーボネート、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸などが挙げられる。但し、第２ポリマーについては、血管内膜肥厚抑制剤を担持することが想定されるため、３７℃以上でガラス状態であり、且つ低含水性を有するものが好ましい。従って、上記に挙げた生分解性ポリマーのうち、ＰＬＬＡならびにＰＤＬＬＡがより相応しい。
第１ポリマーならびに第２ポリマーの数平均分子量は、いずれも３０，０００〜２００，０００が適当である。数平均分子量が３０，０００未満では、所望の効果が発揮されにくい傾向にある。また、２００，０００を超えると、本発明で用いられるコーティング方法に相応しくない。後述の実施例・比較例においては、第１ポリマーには数平均分子量５０，０００のＰＬＣＬ、第２ポリマーには数平均分子量５０，０００のＰＤＬＬＡを選択した。
【００６５】
（第１被覆層ならびに第２被覆層の膜厚）
本発明のステントの第１被覆層ならびに第２被覆層の膜厚は、１〜５μｍであることが好ましい。１μｍ未満では、コア構造体の表面全域への被覆が困難になる傾向にある。また、５μｍを超えると、膜厚ならびに膜表面の均一性が担保しにくくなり、反って所望の効果が損なわれる傾向にある。後述の実施例と比較例では、第１被覆層ならびに第２被覆層の膜厚はいずれも約２μｍを選択した。
【００６６】
（第１被覆層ならびに第２被覆層の調製方法）
第１被覆層ならびに第２被覆層を形成させる方法としては、それぞれの被覆層を構成する成分を含有するコーティング溶液中に浸漬するディッピング法、コーティング溶液を霧状化して吹き付けるスプレー法、別々のコーティング溶液を二本のノズルから同時に吹き付ける二重同時スプレー法などが挙げられるが、アセトンあるいはテトラヒドロフランを溶媒として用いるスプレーコーティングがより相応しい。尚、第１被覆層が形成された後、つまり第２被覆層が形成される前に、減圧下５０〜６０℃における２４時間以上の乾燥工程を加えるのが望ましい。該調製方法によって、第１被覆層ならびに第２被覆層の表面が平滑化し、無秩序な局部腐食の発生を抑制することができる。
【００６７】
上記のように、本発明においては、コア構造体上に第1被覆層および第２被覆層が形成され、第１被覆層と第２被覆層との上記複合体効果により、所望の効果を達成することができる。
【実施例】
【００６８】
以下、実施例により本発明を具体的に説明する。尚、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。【００６９】
本発明実施例におけるステントは、前述の図６に示された構造を有している。比較例１〜４において用いられたステントは、図７〜図１０に示された構造を有している。図７は、生体吸収性マグネシウム合金からなるコア構造体１９と、ガラス転移点が３７℃を超える第１ポリマーからなる第１被覆層２０ならびに第２ポリマーからなる第２被覆層２１とで構成される。図８は、生体吸収性マグネシウム合金からなるコア構造体２２と、第１ポリマーからなる第１被覆層２３と、第１ポリマーと全く同一の第２ポリマーからなる第２被覆層２４とで構成される。図９は、生体吸収性マグネシウム合金からなるコア構造体２５の表面全域を被覆する第１ポリマーからなる被覆層２６のみで構成され、第２被覆層は設けられていない。図１０は、生体吸収性マグネシウム合金からなるコア構造体２７で構成され、第１および第２被覆層は設けられていない。【００７０】
（耐食性評価方法）
本試験では、下記に示す通り、生体吸収性マグネシウム合金ＡＺ３１からなるコア構造体を作製し、後述の実施例・比較例に従ってサンプルを調製した後、コア構造体の耐食性を評価した。
レーザー加工によって図３に示す形状の骨格を作製した後、電解研磨によって外径１．８ｍｍ、長さ１８ｍｍ、厚さ１２０μｍ、表面積１０３．８ｍｍ２、重量５ｍｇのコア構造体に仕上げた。コア構造体は図１１に示す形状を有していた。後述の実施例・比較例に従って調製したサンプルを、３７℃の血漿模擬溶液（ＥＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）中で内径３ｍｍに拡張した後、３７℃・５％ＣＯ２雰囲気下、１００ｒｐｍで浸漬・振盪した。浸漬２８日後、抽出したサンプルのラディアルフォースを測定する（ｎ＝４）と共に、表面をＳＥＭ観察した（ｎ＝１）。また、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびクロム酸で超音波洗浄し、コーティングポリマーおよび水酸化マグネシウム等の腐食生成物を完全に除去し、コア構造体の重量変化を評価した（ｎ＝５）。尚、ラディアルフォース測定には、ＲＸ５５０／６５０（Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ社）を用いた。【００７１】
［実施例１］
ステント１本あたりのコア構造体の表面に、第１被覆層として第１ポリマーＰＬＣＬ２００±２０μｇ、第２被覆層として第２ポリマーＰＤＬＬＡ２００±２０μｇをスプレーコーティングし、図６に示すステントサンプルを調製した（第１被覆層の厚み：約２μｍ、第２被覆層の厚み：約２μｍ）。まず、コア構造体を研磨した後、コーティング装置のマンドレルに装着し、ノズル下９ｍｍの位置で、１２０ｒｐｍを伴う往復運動をさせた。次に、ＰＬＣＬをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した１％コーティング溶液を０．０２ｍＬ／分でノズルより噴射し、約１２０秒間にわたって、コア構造体の端から中央までの表面にコーティングした。続いて、減圧下６０℃における３分間の乾燥後、残りの半分をコーティングした。全面コーティングサンプルを、減圧下６０℃において２４時間乾燥した後、１％ＰＤＬＬＡコーティング溶液を用いて同様のコーティングを行った。最後に、調製したサンプルに対して、エチレンオキサイドガス（ＥＯＧ）滅菌を行った。この条件と同一条件で計５本のサンプルを調製した。
実施例１は本発明に基づく例示的ステントの構成要素である。生体吸収性マグネシウム合金からなるコア構造体の表面全域が第１ポリマーであるＰＬＣＬ（Ｔｇ：約２０℃）で被覆され、さらに第２ポリマーであるＰＤＬＬＡ（Ｔｇ：約５５℃）で被覆されている。
該サンプル切断面のＳＥＭ写真像（図１１）において、コア構造体−第１ポリマー界面を確認することができる（Ｍｇ合金層（２８）とＭｇ合金上に被覆された第１被覆層と第２被覆層とが一体化された被覆層（２９）を確認することができる。）一方で、第１ポリマーと第２ポリマーとが複合体を形成しているため、両者間に界面を確認することができない。【００７２】
［比較例１］
ステント１本あたりのコア構造体表面に、第１被覆層としてＰＤＬＬＡ２００±２０μｇ、第２被覆層としてＰＬＣＬ２００±２０μｇをスプレーコーティングし、図７に示すサンプルを調製した。
まず、コア構造体を研磨した後、コーティング装置のマンドレルに装着し、ノズル下９ｍｍの位置で、１２０ｒｐｍを伴う往復運動をさせた。次に、ＰＤＬＬＡをＴＨＦに溶解した１％コーティング溶液を０．０２ｍＬ／分でノズルより噴射し、約１２０秒間にわたって、コア構造体の端から中央までの表面にコーティングした。続いて、減圧下６０℃における３分間の乾燥後、残りの半分をコーティングした。全面コーティングサンプルを、減圧下６０℃において２４時間乾燥した後、１％ＰＬＣＬコーティング溶液を用いて同様のコーティングを行った。最後に、調製したサンプルに対して、エチレンオキサイドガス（ＥＯＧ）滅菌を行った。同一条件で５本のサンプルを調製した。
得られたサンプルは、図７に示されているように、（ａ）生体吸収性マグネシウム合金からなるコア構造体１９と、（ｂ）コア構造体の表面全域を被覆する第１ポリマー（ＰＤＬＬＡ）からなる第１被覆層２０と、（ｃ）第２ポリマー（ＰＬＣＬ）からなる第２被覆層２１とで構成される。この構成では、第１ポリマーのＴｇが３７℃以上であり、第２ポリマーのＴｇが３７℃未満であるため、本発明の範囲外である。【００７３】
［比較例２］
ステント１本あたりのコア構造体表面に、第１被覆層としてＰＤＬＬＡ２００±２０μｇ、第２被覆層として、第１被覆層と同一のＰＤＬＬＡ２００±２０μｇをスプレーコーティングし、図８に示すサンプルを調製した。
まず、コア構造体を研磨した後、コーティング装置のマンドレルに装着し、ノズル下９ｍｍの位置で、１２０ｒｐｍを伴う往復運動をさせた。次に、ＰＤＬＬＡをＴＨＦに溶解した１％コーティング溶液を０．０２ｍＬ／分でノズルより噴射し、約１２０秒間にわたって、コア構造体の端から中央までの表面にコーティングした。続いて、減圧下６０℃における３分間の乾燥後、残りの半分をコーティングした。全面コーティングサンプルを、減圧下６０℃において２４時間乾燥した後、同様の溶液を用いて同様のコーティングを行った。最後に、調製したサンプルに対して、エチレンオキサイドガス（ＥＯＧ）滅菌を行った。この同一条件で５本のサンプルを調製した。
得られたサンプルは、図８に示されている構造を有し、（ａ）生体吸収性マグネシウム合金からなるコア構造体２２と、（ｂ）コア構造体の表面全域を被覆する第１ポリマー（ＰＤＬＬＡ）からなる被覆層２３と、（ｃ）第１ポリマーと同一の第２ポリマー（ＰＤＬＬＡ）からなる被覆層２４とで構成される。これは、第１ポリマーのＴｇが３７℃以上であるため、本発明の範囲外である。【００７４】
［比較例３］
ステント１本あたりのコア構造体表面に、第１被覆層としてＰＤＬＬＡ２００±２０μｇをスプレーコーティングし、図９に示すサンプルを調製した。
まず、コア構造体を研磨した後、コーティング装置のマンドレルに装着し、ノズル下９ｍｍの位置で、１２０ｒｐｍを伴う往復運動をさせた。次に、ＰＤＬＬＡをＴＨＦに溶解した１％コーティング溶液を０．０２ｍＬ／分でノズルより噴射し、約１２０秒間にわたって、コア構造体の端から中央までの表面にコーティングした。続いて、減圧下６０℃における３分間の乾燥後、残りの半分をコーティングした。全面コーティングサンプルを、減圧下６０℃において２４時間乾燥した。最後に、調製したサンプルに対して、エチレンオキサイドガス（ＥＯＧ）滅菌を行った。この同一条件で５本のサンプルを調製した。
得られたサンプルは図９に示されているように、（ａ）生体吸収性マグネシウム合金からなるコア構造体２５と、（ｂ）コア構造体の表面全域を被覆する第１ポリマー（ＰＤＬＬＡ）からなる第１被覆層２６とで構成される。【００７５】
［比較例４］
コア構造体を研磨したサンプルに対して、エチレンオキサイドガス（ＥＯＧ）滅菌を行った。得られたサンプルは、図１０に示されているように、生体吸収性マグネシウム合金からなるコア構造体２７のみで構成されている。この同一条件で５本のサンプルを調製した。【００７６】
上記の実施例、比較例１〜４で得られたサンプルの構成を表１に示す。
尚、ＰＬＣＬには、数平均分子量５０，０００のランダム共重合体（カプロラクトン共重合比率２０モル％）（ＤＵＲＥＣＴ社）を用いた。一方、ＰＤＬＬＡにも、数平均分子量５０，０００のランダム共重合体（Ｄ体重合比率５０モル％）（ＤＵＲＥＣＴ社）を用いた。 【００７７】
【表１】
2017090747.tif 000003
【００７８】
（浸漬前のコア構造体の重量変化）
血漿模擬溶液浸漬前ならびに浸漬２８日後のコア構造体の重量を測定した。浸漬前のコア構造体の重量を基に、浸漬後の重量残存率を算出した結果を表２に示す。なお、浸漬前のコア構造体の重量は、５．８５ｍｇであった。【００７９】
【表２】
2017090747.tif 000004
【００８０】
（浸漬２８日後における相対評価）
本発明に基づく構成要素を有するサンプル（実施例１）は、被覆層を有しない比較サンプル（比較例４）に比べて、重量残存率が有意に高く、被覆層によって腐食が抑制されていることが示唆された。さらに、本発明の範囲外の比較サンプル（比較例１〜３）では、加速的な腐食が引き金となって、重量測定が不可能な程の激しい損傷に終わった。
図１３に示す通り、実施例１(図１３−３０)のコア構造体は、所々に腐食の跡が認められるものの、しっかりとステント形状を維持していることが確認された。一方、比較例１(図１３−３１)、
比較例２（図１３−３２）、比較例３（図１３−３３）、比較例４（図１３−３４)のコア構造体は、腐食の進行が速く、形状に大きな損傷（破断）が確認された。これらのことから、本発明に基づく構成要素を有するサンプル（実施例１）が、すべての比較サンプル（比較例１〜４）に比べて、有意な腐食抑制効果を発揮していることが示唆された。【００８１】
（浸漬前後のコア構造体の物性変化）
血漿模擬溶液浸漬前ならびに浸漬２８日後のコア構造体のラディアルフォースを測定した。浸漬前のコア構造体のラディアルフォースを基に、浸漬後のラディアルフォース残存率を算出した結果を表３に示す。尚、浸漬前のコア構造体のラディアルフォースは、６３．５２５Ｎ／ｍｍであった。【００８２】
【表３】
2017090747.tif 000005
【００８３】
（浸漬２８日後における相対評価）
本発明に基づく構成要素を有するサンプル（実施例１）のラディアルフォースは、被覆層によって腐食が抑制されていることが功を奏して、５０％以上を維持していることが確認された。一方、すべての比較サンプル（比較例１〜４）においては、腐食の進行が速く、ラディアルフォースを完全に損なう結果となった。つまり、本発明の目的を達成するためには、第１ポリマーと第２ポリマーの組み合わせが最も重要な鍵であると言える。詳細を以下に記す。【００８４】
（比較例１との比較）
前述のように実施例１は本発明に基づく例示的ステントの構成要素である。生体吸収性マグネシウム合金からなるコア構造体の表面全域が第１ポリマーであるＰＬＣＬ（Ｔｇ：約２０℃）で被覆され、さらに第２ポリマーであるＰＤＬＬＡ（Ｔｇ：約５５℃）で被覆されているのに対して、比較例１では、実施例１における第１ポリマーと第２ポリマーが逆に配置されている。コア構造体の表面を被覆するＰＤＬＬＡがガラス状態であるため、血漿模擬溶液中での拡張に追従することができないことによって生じた亀裂を起点として、構造体に損傷を及ぼし、腐食を加速させたことが示唆された。表２ならびに表３より、実施例１の重量残存率ならびにラディアルフォース残存率は、比較例１に対して有意に高く、「前記第１ポリマーのＴｇが３７℃未満である」という条件を満たすことの重要性が明らかとなった。【００８５】
（比較例２との比較）
比較例２は、実施例１における第１ポリマーがＰＬＣＬからＰＤＬＬＡに置き換えられたものである。つまり、第１ポリマーおよび第２ポリマーが全く同一のポリマー（ＰＤＬＬＡ）で構成されている。実施例１の重量残存率ならびにラディアルフォース残存率は、比較例２に対して有意に高い。このことからも、コア構造体の局部腐食を抑制するのに、第１ポリマーと第２ポリマーの組み合わせが重要であることが示唆された。【００８６】
（比較例３との比較）
比較例３は、実施例１における第１ポリマー（ＰＬＣＬ）が被覆されていないものである。実施例１の重量残存率ならびにラディアルフォース残存率は、比較例３に対して有意に高く、実施例１におけるコア構造体−第２被覆層（第２ポリマー）界面に被覆された第１被覆層（第１ポリマー）が局部腐食を抑制するのに有効であることが示唆された。【００８７】
（比較例４との比較）
比較例４は、被覆層を有しない、つまりコア構造体単体である。実施例１の重量残存率ならびにラディアルフォース残存率は、比較例４に対して有意に高い。つまり、実施例１の被覆層が所望の効果を発揮したことが示唆された。比較例４の重量残存率は、実施例１を除く、被覆層を有する比較例１〜３に対して有意に高い。これは、比較例１〜３におけるコア構造体が局部腐食に陥る一方で、比較例４におけるコア構造体は全面が均一的に腐食（全体腐食）していると推察される。このことからも、本発明の範囲外の不適合な被覆層がもたらす局部腐食が、物性の著しい損失を引き起こしたと考えられる。【００８８】
（薬剤溶出性評価方法）
本試験では、下記に示す通り、生体吸収性マグネシウム合金の代わりにＣｏＣｒ合金からなるコア構造体（Ｍｇ合金製ステントは、腐食の影響を受けるためにＣｏＣｒ合金製ステントを用いた）を作製し、後述の実施例・比較例に従ってサンプルを調製した後、コア構造体表面に生分解性ポリマーを用いて塗布された薬剤（シロリムス）の溶出性を評価した。
レーザー加工によって図３に示す形状の骨格を作製した後、電解研磨によって外径１．８ｍｍ、長さ１８ｍｍ、厚さ１２０μｍ、表面積１０３．８ｍｍ２のコア構造体に仕上げた。後述の実施例・比較例に従って調製したサンプルを、３７℃のＰＢＳ中で内径３ｍｍに拡張した後、３７℃下、１００ｒｐｍで浸漬・振盪した。浸漬して１，３，７，１４，２１，２８日目に、紫外可視分光光度計ＵＶ−２４５０（ＳＨＩＭＡＤＺＵ社）を用いてＵＶ吸収（２７８ｎｍ）を測定し、ＰＢＳ中に溶出したシロリムスを定量した。【００８９】
［実施例２］
ステント１本あたりのコア構造体の表面に、シロリムス１００±１０μｇを含有するポリマーＰＤＬＬＡ２００±２０μｇをスプレーコーティングしたステントサンプルを調製した。まず、コア構造体を研磨した後、コーティング装置のマンドレルに装着し、ノズル下９ｍｍの位置で、１２０ｒｐｍを伴う往復運動をさせた。次に、シロリムス／ＰＤＬＬＡをＴＨＦに溶解した０．５％／１％コーティング溶液を０．０２ｍＬ／分でノズルより噴射し、約１２０秒間にわたって、コア構造体の端から中央までの表面にコーティングした。続いて、減圧下６０℃における３分間の乾燥後、残りの半分をコーティングした。調製したサンプルに対して、エチレンオキサイドガス（ＥＯＧ）滅菌を行った。この条件と同一条件で計３本のサンプルを調製した。【００９０】
［比較例５］
ステント１本あたりのコア構造体表面に、シロリムス１００±１０μｇを含有するポリマーＰＬＣＬ２００±２０μｇをスプレーコーティングしたステントサンプルを調製した。まず、コア構造体を研磨した後、コーティング装置のマンドレルに装着し、ノズル下９ｍｍの位置で、１２０ｒｐｍを伴う往復運動をさせた。次に、シロリムス／ＰＬＣＬをＴＨＦに溶解した０．５％／１％コーティング溶液を０．０２ｍＬ／分でノズルより噴射し、約１２０秒間にわたって、コア構造体の端から中央までの表面にコーティングした。続いて、減圧下６０℃における３分間の乾燥後、残りの半分をコーティングした。調製したサンプルに対して、エチレンオキサイドガス（ＥＯＧ）滅菌を行った。この条件と同一条件で計３本のサンプルを調製した。【００９１】
[比較例６]
比較例５において、ポリマーＰＬＣＬの代わりにＰＣＬを用いた以外は、比較例５と同様に行ってサンプルを調整した。【００９２】
ＰＤＬＬＡには、数平均分子量５０，０００のランダム共重合体（Ｄ体重合比率５０％）（ＤＵＲＥＣＴ社）を用いた。一方、ＰＬＣＬにも、数平均分子量５０，０００のランダム共重合体（カプロラクトン共重合比率２０％）（ＤＵＲＥＣＴ社）を、ＰＣＬは、数平均分子量５０，０００の単独重合体（ＤＵＲＥＣＴ社製）を用いた。【００９３】
（浸漬後の薬剤溶出量の経時変化）
浸漬１，３，７，１４日目に、ＰＢＳ中に溶出したシロリムスを定量した。浸漬前のコア構造体表面に塗布した薬剤量を基に、薬剤溶出率を算出した結果を表４に示す。
本発明に基づく薬剤担持ポリマーを有するサンプル（実施例２）は、本発明に該当しない比較サンプル（比較例５〜６）に比べて、薬剤溶出率が有意に低く、ポリマーの性状（ガラス状態）によって薬剤溶出が抑制されていることが示唆された。【００９４】
【表４】
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【００９５】
以上のとおり、図面を参照しながら好適な実施例を説明したが、当業者であれば、本件明細書を見て、自明な範囲内で種々の変更および修正を容易に想定するであろう。
したがって、そのような変更および修正は、請求の範囲から発明の範囲内のものと解釈される。
【符号の説明】
【００９６】
１，４，１６，１９，２２，２５，２７，２８  マグネシウム合金からなるコア構造体
２，５，１７，２０，２３，２６              生分解性ポリマーからなる第１被覆層
３，６                                      空隙
１８，２１，２４                            生分解性ポリマーからなる第２被覆層
７                                          亀裂
８                                          第一のセル
９                                          第二のセル
１０                                        第一のセル群
１１                                        第二のセル群
１２                                        セルユニット
１３                                        第一の連結部材
１４                                        管状ユニット
１５                                        第二の連結部材
２９                                        第１ポリマーと第２ポリマーとの複合体
３０，３１，３２，３３，３４                血漿模擬溶液浸漬２８日後のサンプル
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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