(57)【要約】  アンドロゲン受容体に対して阻害作用を有する化合物の提供。下記一般式（Ｉ）で表される縮環ピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、及びＲ2は明細書で定義した通りである）。2017090719.tif 000125
2017090719.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）：
【化１】
2017090719.tif 000119
［式中、
Ｘは、シアノ基、又はニトロ基を示し、
Ｙは、ハロゲン原子、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3アルコキシ基、又はＣ1-3アルキル基を示し；
Ｚは、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-3アルキル基を示し；
Ｒ1は、Ｒaで置換されており、かつ同時にＲbで置換されていてもよいＣ6-14アリール基、又はＲaで置換されており、かつ同時にＲbで置換されていてもよい５員もしくは６員のヘテロアリール基を示し、ここで、該ＲaとＲbは、互いに結合して該Ｃ6-14アリール又は該ヘテロアリール基とともに縮合環を形成してもよく；
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1-3アルキル基、又はシアノ基を示し；
Ｒaは、フェニル基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル基、ヒドロキシ−ヘテロシクロアルキル基、Ｒcで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、Ｒfで置換されていてもよいアミノ−Ｃ1-6アルキル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシ基、Ｃ3-7シクロアルキルアミノスルホニル基、Ｃ1-3アルキルスルホニル基、３〜７員の単環のヘテロシクロアルキルスルホニル基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-3アルコキシカルボニルアミノ基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-3アルキルカルボニルアミノ基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基で置換された３〜７員の単環のヘテロシクロアルカンカルボニル基、２環のヘテロシクロアルキル基、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲeを示し；
Ｒbは、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ基を示し；
Ｒcは、置換されていてもよいピラゾリル基、トリアゾリル基もしくはテトラゾリル基、又はＲfで置換されていてもよいピペラジニル基を示し；
Ｒd及びＲeは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-7シクロアルキル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、又はＲgで置換されたＣ1-6アルキル基を示し、あるいは該−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲeのＮＲdＲeは環を形成していてもよく；
Ｒfは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルを示し；
Ｒgは、Ｃ1-6アルキルピラゾリル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキルチアゾリル基、オキサジアゾリル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキルオキサジアゾリル基、又はＣ1-6アルコキシカルボニルアミノ基を示し；
ｎは、０〜３の整数を示す
（但し、Ｘがシアノ基、Ｙがハロゲン原子もしくはハロゲノＣ1-3アルキル基、Ｒ2が水素原子、及びＺが水素原子であり、
Ｒ1が、Ｒaで置換されており、かつ同時にＲbで置換されていてもよいＣ6-14アリール基であるか、もしくはＲaで置換されており、かつ同時にＲbで置換されていてもよい５員もしくは６員のヘテロアリール基であり、かつ
Ｒbが水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル基である場合、
Ｒaは、
ヒドロキシ−ヘテロシクロアルキル基、
Ｒcで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（ここで、Ｒcは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル又はＣ1-6アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいピペラジニル基を示す）、
Ｒfで置換されていてもよいアミノ−Ｃ1-6アルキル基（ここで、Ｒfは上述したとおりである）、
ハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシ基、
Ｃ1-3アルキルスルホニル基、
２環のシクロヘテロアルキル基、又は
−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲe（ここで、ｎ、Ｒd及びＲeは上述したとおりである。ただし、Ｒd及びＲeのいずれか一方が、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル基もしくはヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基であるか、又はＣ1-6アルキルピラゾリル、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキルチアゾリル、オキサジアゾリルもしくはハロゲノ−Ｃ1-3アルキルオキサジアゾリルで置換されたＣ1-6アルキル基である場合、他方は水素原子ではない）
である）、
]
で表される縮環ピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｚが水素原子又はフッ素原子である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ2が水素原子、メチル基又はシアノ基である、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｙが塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、メトキシ基、イソプロポキシ基又はメチル基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ｎが０である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ1が前記Ｒa及び前記Ｒbで置換されたフェニル基、前記Ｒa及び前記Ｒbで置換されたピリジニル基、又は前記Ｒa及び前記Ｒbで置換されたピリダジニル基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒaが、フェニル基、ヒドロキシ−エチル基、ヒドロキシ−イソプロピル基、ヒドロキシ−オキセタニル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−オキサ−６−アザスピロ[３．３]ヘプチル基、−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲe、又はアセチル、メシル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルもしくはメチルで置換されていてもよいピペラジニル基で置換されたｎ−プロポキシ基を示す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ1が以下からなる群より選ばれる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：
【化２】
2017090719.tif 000120
（式中、Ｒaがフェニル基、前記Ｒcで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、前記Ｒfで置換されていてもよいアミノ−Ｃ1-6アルキル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシ基、又は２環のヘテロシクロアルキル基を示し、かつＲbが水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ基を示すか、
又は
Ｒaが前記Ｒfで置換されていてもよいアミノ−Ｃ1-6アルキル基、ＲbがＣ1-3アルキル基であって、該ＲaとＲbが互いに結合して、それらが置換する環とともに縮合環を形成する）；
【化３】
2017090719.tif 000121
（式中、
Ｒaは、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−ヘテロシクロアルキル基、又は前記−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲeを示し；
Ｒbは、水素原子、又はハロゲン原子を示す）；及び
【化４】
2017090719.tif 000122
（式中、
Ｒaは、前記−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲeを示し；
Ｒbは、水素原子を示す）。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
Ｘは、シアノ基、又はニトロ基を示し、
Ｙは、ハロゲン原子、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3アルコキシ基、又はＣ1-3アルキル基を示し；
Ｚは、水素原子、又はハロゲン原子を示し；
Ｒ1は、下記の群から選ばれる置換基であり、
【化５】
2017090719.tif 000123
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1-3アルキル基、又はシアノ基を示し；
Ｒaは、フェニル基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−ヘテロシクロアルキル基、Ｒcで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、Ｒfで置換されていてもよいアミノ−Ｃ1-6アルキル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシ基、２環のヘテロシクロアルキル基、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲeを示し；
Ｒbは、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ基を示すか；
あるいは、ＲaとＲbは互いに結合して、それらが置換する環とともに縮合環を形成し；
Ｒcは、Ｒfで置換されていてもよいピペラジニル基を示し；
Ｒd及びＲeは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-7シクロアルキル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基、又はＲgで置換されたＣ1-6アルキル基を示し；
あるいは、ＮＲdＲeが３〜７員の含窒素複素環を形成し；
Ｒfは、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、又はＣ1-6アルキルアミノカルボニル基を示し；
Ｒgは、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ基を示し；
ｎは、０又は１の整数を示す、
化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
Ｘは、シアノ基、又はニトロ基を示し、
Ｙは、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、メトキシ基、イソプロポキシ基、又はメチル基を示し；
Ｚは、水素原子、又はフッ素原子を示し；
Ｒ1は、下記の群から選ばれる置換基であり；
【化６】
2017090719.tif 000124
Ｒ2は、水素原子、メチル基、又はシアノ基を示し；
Ｒaは、フェニル基、ヒドロキシ−エチル基、ヒドロキシ−イソプロピル基、ヒドロキシ−オキセタニル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−オキサ−６−アザスピロ[３．３]ヘプチル基、−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲe、又はアセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メシルもしくはメチルで置換されていてもよいピペラジニル基で置換されたｎ−プロポキシ基を示し；
Ｒbは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、又はメトキシ基を示し；
あるいは、ＲaとＲbは互いに結合して、それらが置換する環とともに置換又は非置換のテトラヒドロイソキノリニル基又はイソインドリニル基を形成し；
Ｒd及びＲeのいずれか一方は、メチル基、エチル基、プロピニル基、シクロプロピル基、トリフルオロエチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノで置換されたエチル基を示し、他方は水素原子もしくはメチル基を示し；
あるいは、ＮＲdＲeがアゼパンを形成し；
ｎは、０である、
化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
以下の化合物（１）〜（４８）からなる群より選択される、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：
（１）６−（（７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−２−フルオロニコチンアミド；
（２）６−（（７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチルニコチンアミド；
（３）６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチルニコチンアミド；
（４）６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−２−フルオロニコチンアミド；
（５）６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−エチルニコチンアミド；
（６）４−（４−（（５−（アゼパン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（７）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ニコチンアミド；
（８）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド）エチル）カーバメイト；
（９）６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−シクロプロピルピリダジン−３−カルボキサミド；
（１０）６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−エチルピリダジン−３−カルボキサミド；
（１１）６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（１２）Ｎ−エチル−２−フルオロ−６−（（７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ニコチンアミド；
（１３）２−（６−（（７−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール；
（１４）２−（６−（（７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール；
（１５）２−（６−（（７−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール；
（１６）２−（６−（（７−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール；
（１７）２−（６−（（７−（３−ブロモ−４−ニトロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール；
（１８）２−（６−（（７−（３−クロロ−２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール；
（１９）２−（６−（（７−（３−イソプロポキシ−４−ニトロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール；
（２０）４−（４−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−メチルベンゾニトリル；
（２１）Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（２２）７−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（２３）４−（４−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−メトキシベンゾニトリル；
（２４）６−（（７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（２５）Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（２６）４−（４−（（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（２７）４−（４−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（２８）４−（４−（（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−クロロベンゾニトリル；
（２９）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（（７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）イソインドリン−２−カルボキシレート；
（３０）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（２−クロロ−４−（（７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
（３１）Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（３２）ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（（７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート；
（３３）Ｎ−（３−メチル−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（３４）Ｎ−（［１，１'−ビフェニル］−３−イル）−７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（３５）２−クロロ−４−（４−（（６−フルオロ−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾニトリル；
（３６）ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（（７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート；
（３７）２−クロロ−４−（４−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾニトリル；
（３８）２−クロロ−４−（４−（（４−（３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾニトリル；
（３９）１−（４−（３−（２−クロロ−４−（（７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（４０）Ｎ−（３−クロロ−４−（３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（４１）Ｎ−（３−クロロ−４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（４２）４−（４−（（４−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−３−クロロフェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−クロロベンゾニトリル；
（４３）４−（４−（（４−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−クロロベンゾニトリル；
（４４）４−（４−（（４−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（４５）１−（４−（３−（４−（（７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（４６）１−（４−（３−（４−（（７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（４７）７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
（４８）４−（４−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項記載の縮環ピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項記載の縮環ピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗アンドロゲン剤。
【請求項１４】
腫瘍、転移性骨疾患、前立腺肥大症、尋常性坐瘡、脂漏症、多毛症、男性型脱毛症、性的早熟症、又は男性化症の治療剤である、請求項１３記載の抗アンドロゲン剤。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか１項記載の縮環ピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項１６】
前記腫瘍が、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮癌、膵臓癌、又は肝細胞癌である請求項１５記載の抗腫瘍剤。
【請求項１７】
抗アンドロゲン剤の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１項記載の縮環ピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１８】
前記抗アンドロゲン剤が、腫瘍、転移性骨疾患、前立腺肥大症、尋常性坐瘡、脂漏症、多毛症、男性型脱毛症、性的早熟症、又は男性化症の治療剤である、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
抗腫瘍剤の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１項記載の縮環ピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２０】
前記腫瘍が、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮癌、膵臓癌、又は肝細胞癌である請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
抗アンドロゲン剤として使用される、請求項１〜１１のいずれか１項記載の縮環ピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
前記抗アンドロゲン剤が、腫瘍、転移性骨疾患、前立腺肥大症、尋常性坐瘡、脂漏症、多毛症、男性型脱毛症、性的早熟症、又は男性化症の治療剤である、請求項２１記載の縮環ピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
抗腫瘍剤として使用される、請求項１〜１１のいずれか１項記載の縮環ピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
前記腫瘍が、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮癌、膵臓癌、又は肝細胞癌である請求項２３記載の縮環ピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
アンドロゲン活性抑制方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜１１のいずれか１項記載の縮環ピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２６】
前記対象が、腫瘍、転移性骨疾患、前立腺肥大症、尋常性坐瘡、脂漏症、多毛症、男性型脱毛症、性的早熟症、又は男性化症の治療を必要とする対象である、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
腫瘍の治療方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜１１のいずれか１項記載の縮環ピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２８】
前記腫瘍が、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮癌、膵臓癌、又は肝細胞癌である請求項２７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、殊に抗アンドロゲン剤として有用な、新規な縮環ピリミジン化合物又はその塩、並びにそれらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
前立腺癌は、欧米では男性が罹患する最も頻度の高い癌であり、癌の二番目に多い死因である。日本においても、食生活の欧米化及び人口の高齢化に伴い、前立腺癌患者数が年々増加している。一般に前立腺癌細胞の増殖は、アンドロゲンにより刺激される。そのため、切除不能な進行前立腺癌の治療においては、外科的又は化学的去勢、及び／又は抗アンドロゲン剤の投与、いわゆるアンドロゲン除去療法により治療される。外科的又は化学的去勢により、体内のアンドロゲン循環レベルが低下し、アンドロゲン受容体（Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、以降ＡＲと呼ぶことがある）の活性が低下する。抗アンドロゲン剤の投与により、ＡＲへのアンドロゲン結合が阻害され、ＡＲ活性が低下する。これらの治療は、大多数の患者において初期には極めて有効であるが、その癌は数年以内に再発する。この再発前立腺癌は去勢抵抗性前立腺癌（Ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ：ＣＲＰＣ）と呼ばれる。【０００３】
去勢抵抗性前立腺癌の原因としては、ＡＲ遺伝子増幅及び過剰発現が確認され報告されている（非特許文献１、２）。ＡＲの過剰発現によって、去勢治療による超低濃度のアンドロゲンに対しても去勢抵抗性前立腺癌は高い感受性を示す。即ち、ＡＲの過剰発現によって、ＡＲが活性化され、腫瘍増殖を引き起こす。また、ＡＲの変異も去勢抵抗性前立腺癌の原因として確認され報告されている（非特許文献３〜５）。ＡＲが変異を起こすことにより、アンドロゲン以外に、例えばエストロゲンや現在用いられている抗アンドロゲン剤そのものが、ＡＲアゴニストとして作用するようになる。【０００４】
最も一般的に用いられている抗アンドロゲン剤であるビカルタミド（Ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）は、ホルモン感受性前立腺癌においてＡＲに対するアンタゴニストとして阻害効果を示す。しかしながら、ビカルタミドをはじめとするアンドロゲン除去療法に用いられる抗アンドロゲン剤は、去勢抵抗性前立腺癌に対して有効性を持たない。主な原因は、去勢抵抗性前立腺癌ではＡＲが過剰発現しており、ＡＲアンタゴニスト活性が十分に発揮できないことと、ＡＲアゴニスト活性を示してしまうこと（非特許文献６、７）にある。したがって、去勢抵抗性前立腺癌の有する過剰発現したＡＲを阻害するために、現行の抗アンドロゲン剤より強力なＡＲアンタゴニスト活性を有し、かつＡＲアゴニスト作用を持たない抗アンドロゲン剤が求められている。さらに、抗アンドロゲン剤がＡＲ発現を低下させる効果を併せ有することにより、より有効な去勢抵抗性前立腺癌の治療剤となりうる（非特許文献８）。【０００５】
従来、縮環ピリミジン構造を持つ５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジンは、バニロイド受容体１（Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  １：ＶＲ１）阻害剤として報告されている（特許文献１〜３）。特許文献１には、ＶＲ１受容体を阻害することによる、痛み、炎症性痛覚過敏や過活動膀胱及び尿失禁に有用なビシクロヘテロアリールアミン化合物が記載されている。また特許文献２と３には、炎症性疼痛等の処置に有用なビシクロヘテロアリールアミン化合物が記載されており、熱痛覚過敏に対する試験データが開示されている。しかしながら、これら特許文献１〜３において、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジンの７位にシアノベンゼンを有する化合物は報告されていない。加えて、抗腫瘍効果に関するデータの記載はなく、ＡＲアンタゴニスト活性あるいはＡＲ発現低下作用については全く記載がない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開公報第２００６／０６２９８１号
【特許文献２】国際公開公報第２００５／０６６１７１号
【特許文献３】国際公開公報第２００６／１１８５９８号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Koivisto Pら, "Androgen receptor gene amplification: a possible molecular mechanism for androgen deprivation therapy failure in prostate cancer", Cancer Res 57:314-319, 1997
【非特許文献２】Gregory CWら, "Androgen receptor stabilization in recurrent prostate cancer is associated with hypersensitivity to low androgen", Cancer Res 61:2892-2898, 2001
【非特許文献３】Taplin MEら, "Mutation of the androgen-receptor gene in metastatic androgen-independent prostate cancer", N Engl J Med 332:1393-1398, 1995
【非特許文献４】Zhao XYら, "Glucocorticoids can promote androgen-independent growth of prostate cancer cells through a mutated androgen receptor", Nat Med 6:703-706, 2000
【非特許文献５】Tan Jら, "Dehydroepiandrosterone activates mutant androgen receptors expressed in the androgen-dependent human prostate cancer xenograft CWR22 and LNCaP cells", Mol Endocrinol 11:450-459, 1997
【非特許文献６】Charlie D Chenら, "Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy", Nature Medicine 10:33-39, 2004
【非特許文献７】Takahito Haraら, "Novel Mutations of Androgen Receptor: A Possible Mechanism of Bicalutamide Withdrawal Syndrome", Cancer Res 63:149-153, 2003
【非特許文献８】H. Matsumotoら, "An evaluation of clusterin antisense inhibitor OGX-011 in combination with the second-generation antiandrogen MDV3100 in a castrate-resistant prostate cancer model.", J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 4502)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、ビカルタミドをはじめとする現行の抗アンドロゲン剤よりも去勢抵抗性前立腺癌において過剰発現しているＡＲに対して強いアンタゴニスト活性を有するとともに、ＡＲに対してアゴニスト作用を示さず、かつＡＲ発現量の低下作用を有する新規な縮環ピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、鋭意探索した結果、縮環ピリミジン化合物である５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジンを基本構造とし、４位に−ＮＨＲ1で表される基を有し、かつ７位にシアノベンゼンもしくはニトロベンゼンを有する新規化合物群を見出した。これらの化合物群は、ＡＲに対するアンタゴニスト活性を有する一方でアゴニスト活性を示さず、ＡＲが発現する細胞に対する有効性に加え、ＡＲが過剰発現する細胞においても強い細胞増殖抑制効果を有する。また、これらの化合物群は、ＡＲに対するアンタゴニスト活性に加え、ＡＲ発現を低下させる作用を有し、去勢抵抗性前立腺癌の担癌マウスモデルにおいて抗腫瘍効果を示す。よって本発明者らは、これらの化合物群が癌を治療するための医薬として有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１０】
したがって、一実施形態において、本発明は、次の〔１〕〜〔１４〕を提供する。
〔１〕下記一般式（Ｉ）：
【化１】
2017090719.tif 000003
［式中、
Ｘは、シアノ基、又はニトロ基を示し、
Ｙは、ハロゲン原子、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3アルコキシ基、又はＣ1-3アルキル基を示し；
Ｚは、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-3アルキル基を示し；
Ｒ1は、Ｒaで置換されており、かつ同時にＲbで置換されていてもよいＣ6-14アリール基、又はＲaで置換されており、かつ同時にＲbで置換されていてもよい５員もしくは６員のヘテロアリール基を示し、ここで、該ＲaとＲbは、互いに結合して該Ｃ6-14アリール又は該ヘテロアリール基とともに縮合環を形成してもよく；
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1-3アルキル基、又はシアノ基を示し；
Ｒaは、フェニル基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル基、ヒドロキシ−ヘテロシクロアルキル基、Ｒcで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、Ｒfで置換されていてもよいアミノ−Ｃ1-6アルキル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシ基、Ｃ3-7シクロアルキルアミノスルホニル基、Ｃ1-3アルキルスルホニル基、３〜７員の単環のヘテロシクロアルキルスルホニル基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-3アルコキシカルボニルアミノ基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-3アルキルカルボニルアミノ基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基で置換された３〜７員の単環のヘテロシクロアルカンカルボニル基、２環のヘテロシクロアルキル基、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲeを示し；
Ｒbは、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ基を示し；
Ｒcは、置換されていてもよいピラゾリル基、トリアゾリル基もしくはテトラゾリル基、又はＲfで置換されていてもよいピペラジニル基を示し；
Ｒd及びＲeは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-7シクロアルキル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、又はＲgで置換されたＣ1-6アルキル基を示し、あるいは該−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲeのＮＲdＲeは環を形成していてもよく；
Ｒfは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルを示し；
Ｒgは、Ｃ1-6アルキルピラゾリル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキルチアゾリル基、オキサジアゾリル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキルオキサジアゾリル基、又はＣ1-6アルコキシカルボニルアミノ基を示し；
ｎは、０〜３の整数を示す
（但し、Ｘがシアノ基、Ｙがハロゲン原子もしくはハロゲノＣ1-3アルキル基、Ｒ2が水素原子、及びＺが水素原子であり、
Ｒ1が、Ｒaで置換されており、かつ同時にＲbで置換されていてもよいＣ6-14アリール基であるか、もしくはＲaで置換されており、かつ同時にＲbで置換されていてもよい５員もしくは６員のヘテロアリール基であり、かつ
Ｒbが水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル基である場合、
Ｒaは、
ヒドロキシ−ヘテロシクロアルキル基、
Ｒcで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（ここで、Ｒcは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル又はＣ1-6アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいピペラジニル基を示す）、
Ｒfで置換されていてもよいアミノ−Ｃ1-6アルキル基（ここで、Ｒfは上述したとおりである）、
ハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシ基、
Ｃ1-3アルキルスルホニル基、
２環のシクロヘテロアルキル基、又は
−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲe（ここで、ｎ、Ｒd及びＲeは上述したとおりである。ただし、Ｒd及びＲeのいずれか一方が、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル基もしくはヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基であるか、又はＣ1-6アルキルピラゾリル、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキルチアゾリル、オキサジアゾリルもしくはハロゲノ−Ｃ1-3アルキルオキサジアゾリルで置換されたＣ1-6アルキル基である場合、他方は水素原子ではない）
である）、
]
で表される縮環ピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔２〕Ｚが水素原子又はフッ素原子である、〔１〕に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔３〕Ｒ2が水素原子、メチル基又はシアノ基である、〔１〕又は〔２〕に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔４〕Ｙが塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、メトキシ基、イソプロポキシ基又はメチル基である、〔１〕〜〔３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔５〕ｎが０である〔１〕〜〔４〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔６〕Ｒ1が前記Ｒa及び前記Ｒbで置換されたフェニル基、前記Ｒa及び前記Ｒbで置換されたピリジニル基、又は前記Ｒa及び前記Ｒbで置換されたピリダジニル基である、〔１〕〜〔５〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔７〕Ｒaが、フェニル基、ヒドロキシ−エチル基、ヒドロキシ−イソプロピル基、ヒドロキシ−オキセタニル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−オキサ−６−アザスピロ[３．３]ヘプチル基、−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲe、又はアセチル、メシル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルもしくはメチルで置換されていてもよいピペラジニル基で置換されたｎ−プロポキシ基を示す、〔１〕〜〔６〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔８〕Ｒ1が以下からなる群より選ばれる、〔１〕〜〔７〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：【００１１】
【化２】
2017090719.tif 000004
（式中、Ｒaがフェニル基、前記Ｒcで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、前記Ｒfで置換されていてもよいアミノ−Ｃ1-6アルキル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシ基、又は２環のヘテロシクロアルキル基を示し、かつＲbが水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ基を示すか、
又は
Ｒaが前記Ｒfで置換されていてもよいアミノ−Ｃ1-6アルキル基、ＲbがＣ1-3アルキル基であって、該ＲaとＲbが互いに結合して、それらが置換する環とともに縮合環を形成する）；【００１２】
【化３】
2017090719.tif 000005
（式中、
Ｒaは、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−ヘテロシクロアルキル基、又は前記−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲeを示し；
Ｒbは、水素原子、又はハロゲン原子を示す）；及び【００１３】
【化４】
2017090719.tif 000006
（式中、
Ｒaは、前記−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲeを示し；
Ｒbは、水素原子を示す）。
〔９〕〔１〕に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
Ｘは、シアノ基、又はニトロ基を示し、
Ｙは、ハロゲン原子、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3アルコキシ基、又はＣ1-3アルキル基を示し；
Ｚは、水素原子、又はハロゲン原子を示し；
Ｒ1は、下記の群から選ばれる置換基であり、【００１４】
【化５】
2017090719.tif 000007
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1-3アルキル基、又はシアノ基を示し；
Ｒaは、フェニル基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−ヘテロシクロアルキル基、Ｒcで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、Ｒfで置換されていてもよいアミノ−Ｃ1-6アルキル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシ基、２環のヘテロシクロアルキル基、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲeを示し；
Ｒbは、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ基を示すか；
あるいは、ＲaとＲbは互いに結合して、それらが置換する環とともに縮合環を形成し；
Ｒcは、Ｒfで置換されていてもよいピペラジニル基を示し；
Ｒd及びＲeは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-7シクロアルキル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基、又はＲgで置換されたＣ1-6アルキル基を示し；
あるいは、ＮＲdＲeが３〜７員の含窒素複素環を形成し；
Ｒfは、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、又はＣ1-6アルキルアミノカルボニル基を示し；
Ｒgは、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ基を示し；
ｎは、０又は１の整数を示す、
化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔１０〕〔９〕に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
Ｘは、シアノ基、又はニトロ基を示し、
Ｙは、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、メトキシ基、イソプロポキシ基、又はメチル基を示し；
Ｚは、水素原子、又はフッ素原子を示し；
Ｒ1は、下記の群から選ばれる置換基であり；【００１５】
【化６】
2017090719.tif 000008
Ｒ2は、水素原子、メチル基、又はシアノ基を示し；
Ｒaは、フェニル基、ヒドロキシ−エチル基、ヒドロキシ−イソプロピル基、ヒドロキシ−オキセタニル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−オキサ−６−アザスピロ[３．３]ヘプチル基、−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲe、又はアセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メシルもしくはメチルで置換されていてもよいピペラジニル基で置換されたｎ−プロポキシ基を示し；
Ｒbは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、又はメトキシ基を示し；
あるいは、ＲaとＲbは互いに結合して、それらが置換する環とともに置換又は非置換のテトラヒドロイソキノリニル基又はイソインドリニル基を形成し；
Ｒd及びＲeのいずれか一方は、メチル基、エチル基、プロピニル基、シクロプロピル基、トリフルオロエチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノで置換されたエチル基を示し、他方は水素原子もしくはメチル基を示し；
あるいは、ＮＲdＲeがアゼパンを形成し；
ｎは、０である、
化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔１１〕以下の化合物（１）〜（４８）からなる群より選択される、〔１〕記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：
（１）６−（（７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−２−フルオロニコチンアミド；
（２）６−（（７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチルニコチンアミド；
（３）６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチルニコチンアミド；
（４）６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−２−フルオロニコチンアミド；
（５）６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−エチルニコチンアミド；
（６）４−（４−（（５−（アゼパン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（７）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ニコチンアミド；
（８）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド）エチル）カーバメイト；
（９）６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−シクロプロピルピリダジン−３−カルボキサミド；
（１０）６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−エチルピリダジン−３−カルボキサミド；
（１１）６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（１２）Ｎ−エチル−２−フルオロ−６−（（７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ニコチンアミド；
（１３）２−（６−（（７−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール；
（１４）２−（６−（（７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール；
（１５）２−（６−（（７−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール；
（１６）２−（６−（（７−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール；
（１７）２−（６−（（７−（３−ブロモ−４−ニトロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール；
（１８）２−（６−（（７−（３−クロロ−２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール；
（１９）２−（６−（（７−（３−イソプロポキシ−４−ニトロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール；
（２０）４−（４−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−メチルベンゾニトリル；
（２１）Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（２２）７−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（２３）４−（４−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−メトキシベンゾニトリル；
（２４）６−（（７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（２５）Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（２６）４−（４−（（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（２７）４−（４−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（２８）４−（４−（（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−クロロベンゾニトリル；
（２９）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（（７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）イソインドリン−２−カルボキシレート；
（３０）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（２−クロロ−４−（（７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
（３１）Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（３２）ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（（７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート；
（３３）Ｎ−（３−メチル−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（３４）Ｎ−（［１，１'−ビフェニル］−３−イル）−７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（３５）２−クロロ−４−（４−（（６−フルオロ−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾニトリル；
（３６）ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（（７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート；
（３７）２−クロロ−４−（４−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾニトリル；
（３８）２−クロロ−４−（４−（（４−（３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾニトリル；
（３９）１−（４−（３−（２−クロロ−４−（（７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（４０）Ｎ−（３−クロロ−４−（３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（４１）Ｎ−（３−クロロ−４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（４２）４−（４−（（４−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−３−クロロフェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−クロロベンゾニトリル；
（４３）４−（４−（（４−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−クロロベンゾニトリル；
（４４）４−（４−（（４−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（４５）１−（４−（３−（４−（（７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（４６）１−（４−（３−（４−（（７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（４７）７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
（４８）４−（４−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。
〔１２〕〔１〕〜〔１１〕のいずれか１項記載の縮環ピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗アンドロゲン剤。
〔１３〕〔１〕〜〔１１〕のいずれか１項記載の縮環ピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
〔１４〕〔１〕〜〔１１〕のいずれか１項記載の縮環ピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の新規な縮環ピリミジン化合物又はその塩は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）に対してアンタゴニスト活性を示し、ＡＲの活性化に関与する疾患に有効である。ＡＲの活性化に関与する疾患としては、例えば、腫瘍、転移性骨疾患、前立腺肥大症、尋常性坐瘡、脂漏症、多毛症、男性型脱毛症、性的早熟症、男性化症などが挙げられる。当該腫瘍としては、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮癌、膵臓癌、肝細胞癌等などが挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本明細書において、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子である。
【００１８】
本明細書において、「Ｃ1-6アルキル基」は、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、２−メチルプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、テキシル基などが挙げられ、好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、２−メチルプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基である。また、本明細書における「Ｃ1-4アルキル基」及び「Ｃ1-3アルキル基」とは、それぞれ、上記に挙げた「Ｃ1-6アルキル基」のうち、炭素数１〜４及び１〜３のアルキル基をいう。
【００１９】
本明細書において、「Ｃ2-6アルキニル基」は、炭素数２〜６のアルキニル基であり、例えば、エチニル基、プロピニル基などが挙げられ、好ましくは炭素数２〜４のアルキニル基であり、より好ましくはプロピニル基である。また、本明細書における「Ｃ2-4アルキニル基」とは、それぞれ、上記に挙げた「Ｃ1-6アルキニル基」のうち、炭素数２〜４のアルキニル基をいう。
【００２０】
本明細書において、「ハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基」は、１〜７個の上述したハロゲン原子で置換された上述のＣ1-3アルキル基である。該「ハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基」としては、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、モノフルオロ−ｎ−プロピル基、パーフルオロ−ｎ−プロピル基、パーフルオロイソプロピル基などのフルオロ−Ｃ1-3アルキル基及びクロロ−Ｃ1-3アルキル基が挙げられ、好ましくは１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ1-3アルキル基であり、より好ましくは１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ1-3アルキル基である。
【００２１】
本明細書において、「Ｃ6-14アリール基」は、炭素数６〜１４のアリール基であり、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、フェナントリル基、フルオレニル基などが挙げられ、好ましくは炭素数６〜１０のアリール基であり、より好ましくはフェニル基である。
【００２２】
本明細書において、「ヘテロアリール基」は、酸素、窒素、又は硫黄のいずれかから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、芳香族性を有する単環又は多環の基である。ヘテロアリール基の例としては、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアジニル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾ［ｂ］チエニル及びベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基などが挙げられ、好ましくは酸素、窒素、又は硫黄のいずれかから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、芳香族性を有する単環の基であり、より好ましくは窒素を１〜３個含む、芳香族性を有する単環の基であり、さらに好ましくはピリジ二ル基、ピリダジニル基、又はピリミジニル基である。
【００２３】
本明細書において、「ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基」は、１〜３個のヒドロキシル基で置換された上述のＣ1-6アルキル基である。該「ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基」としては、例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、１，２−ジヒドロキシプロピル基、１，２，３−トリヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシプロパン−２−イル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基などが挙げられ、好ましくは１個のヒドロキシル基で置換されたＣ1-6アルキル基である。
【００２４】
本明細書において、「アミノ−Ｃ1-6アルキル基」は、１〜３個のアミノ基で置換された上述のＣ1-6アルキル基、好ましくは１〜３個のアミノ基で置換された上述のＣ1-3アルキル基である。該「アミノ−Ｃ1-6アルキル基」としては、例えば、アミノメチル基、１−アミノエチル基、２−アミノエチル基、１−アミノプロピル基などが挙げられ、好ましくは１個のアミノ基で置換されたＣ1-6アルキル基、より好ましくは１個のアミノ基で置換されたＣ1-3アルキル基である。
【００２５】
本明細書において、「Ｃ3-7シクロアルキル基」は、炭素数３〜７の環状のアルキル基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基などが挙げられ、好ましくはシクロプロピル基である。
【００２６】
本明細書において、「ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル基」は、１〜３個のヒドロキシル基で置換された上述したＣ3-7シクロアルキル基である。該「ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル基」としては、例えば、１−ヒドロキシシクロプロピル基、２−ヒドロキシシクロプロピル基、１，２−ジヒドロキシシクロプロピル基、１，２，３−トリヒドロキシシクロプロピル基、１−ヒドロキシシクロブチル基、１−ヒドロキシシクロペンチル基、１−ヒドロキシシクロヘキシル基、４−ヒドロキシシクロへキシル基などが挙げられ、好ましくは１個のヒドロキシル基で置換されたＣ3-7シクロアルキル基である。
【００２７】
本明細書において、「ヘテロシクロアルキル基」は、環状のアルキル基のうち、酸素、窒素、硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を炭素の代わりに有する３〜７員の単環もしくは２環のアルキル基である。該「ヘテロシクロアルキル基」としては、例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、アゼパニル基、ジアゼパニル基、オキサゼパニル基、２−オキサ−６−アザスピロ[３．３]ヘプチル基などが挙げられ、好ましくは酸素、窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を炭素の代わりに有する３〜７員の単環もしくは２環のアルキル基である。
【００２８】
本明細書において、「ヒドロキシ−ヘテロシクロアルキル基」は、１〜３個のヒドロキシル基で置換された上述したヘテロシクロアルキル基である。該「ヒドロキシ−ヘテロシクロアルキル基」としては、例えば、１〜３個のヒドロキシル基で置換されたオキセタニル基、１〜３個のヒドロキシル基で置換されたテトラヒドロフラニル基、１〜３個のヒドロキシル基で置換されたピペリジニル基などが挙げられ、好ましくは１〜３個のヒドロキシル基で置換されたオキセタニル基（ヒドロキシ−オキセタニル基）、例えば３−ヒドロキシオキセタン−３−イル基などが挙げられ、好ましくは１個のヒドロキシル基で置換された、酸素、窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を炭素の代わりに有する３〜７員の単環のアルキル基である。
【００２９】
本明細書において、「Ｃ1-6アルキルカルボニル基」は、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基で置換されたカルボニル基であり、例えば、メチルカルボニル（アセチル）基、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ｎ−ブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基などが挙げられ、好ましくはメチルカルボニル（アセチル）基である。また、本明細書における「Ｃ1-3アルキルカルボニル基」とは、上記に挙げた「Ｃ1-6アルキルカルボニル基」のうち、炭素数１〜３のアルキル基で置換されたカルボニル基をいう。
【００３０】
本明細書において、「Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基」は、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基で置換されたアミノ基を有するカルボニル基である。該「Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基」としては、例えば、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ｎ−プロピルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、ｎ−ブチルアミノカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル基などが挙げられ、好ましくは炭素数１〜３の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基で置換されたアミノ基を有するカルボニル基である。
【００３１】
本明細書において、「Ｃ1-6アルキルスルホニル基」は、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基で置換されたスルホニル基であり、例えば、メチルスルホニル（メシル）基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基などが挙げられ、好ましくはメチルスルホニル（メシル）基である。また、本明細書における「Ｃ1-3アルキルスルホニル基」とは、上記に挙げた「Ｃ1-6アルキルスルホニル基」のうち、炭素数１〜３のアルキル基で置換されたスルホニル基をいう。
【００３２】
本明細書において、「Ｃ3-7シクロアルキルアミノスルホニル基」は、１個の上述したＣ3-7シクロアルキル基で置換されたアミノ基を有するスルホニル基である。該「Ｃ3-7シクロアルキルアミノスルホニル基」としては、例えば、シクロプロピルアミノスルホニル基、シクロブチルアミノスルホニル基、シクロペンチルアミノスルホニル基などが挙げられ、好ましくはシクロプロピルアミノスルホニル基である。
【００３３】
本明細書において、「ヘテロシクロアルキルスルホニル基」は、上述したヘテロシクロアルキル基で置換されたスルホニル基である。該「ヘテロシクロアルキルスルホニル基」としては、例えば、ピペリジン−１−イルスルホニル基、モルホリノスルホニル基、１，４−チオアゼパン−４−イルスルホニル基、１，４−オキサアゼパニルスルホニル基などが挙げられ、好ましくは酸素、窒素、硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を炭素の代わりに有する３〜７員の単環のアルキル基で置換されたスルホニル基である。
【００３４】
本明細書において、「Ｃ1-6アルコキシ基」は、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、２−メチルプロポキシ基（イソブトキシ基）、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、テキシルオキシ基などが挙げられ、好ましくは炭素数１〜４の直鎖状又は分枝鎖状アルコキシ基である。また、本明細書における「Ｃ1-4アルコキシ基」及び「Ｃ1-3アルコキシ基」とは、それぞれ、上記に挙げた「Ｃ1-6アルコキシ基」のうち、炭素数１〜４及び１〜３のアルコキシ基をいう。
【００３５】
本明細書において、「Ｃ1-6アルコキシカルボニル基」は、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基で置換されたカルボニル基であり、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などが挙げられ、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。また、本明細書における「Ｃ1-3アルコキシカルボニル基」とは、上記に挙げた「Ｃ1-6アルコキシカルボニル基」のうち、炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されたカルボニル基をいう。
【００３６】
本明細書において、「ハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシ基」は、１〜７個の上述したハロゲン原子で置換された上述のＣ1-3アルコキシ基である。該「ハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシ基」としては、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、モノフルオロ−ｎ−プロポキシ基、パーフルオロ−ｎ−プロポキシ基、パーフルオロイソプロポキシ基などのフルオロ−Ｃ1-3アルコキシ基及びクロロ−Ｃ1-3アルコキシ基が挙げられ、好ましくは１〜３個の上述したハロゲン原子で置換されたＣ1-3アルコキシ基であり、より好ましくは１〜３個のフッ素原子で置換されたのＣ1-3アルコキシ基である。
【００３７】
本明細書において、「Ｃ1-3アルキルカルボニルアミノ基」は、１個の上述したＣ1-3アルキルカルボニル基で置換されたアミノ基であり、該「Ｃ1-3アルキルカルボニル基」は、上述のＣ1-3アルキル基で置換されたカルボニル基である。該「Ｃ1-3アルキルカルボニルアミノ基」としては、例えば、メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基などが挙げられ、好ましくはメチルカルボニルアミノ基である。
【００３８】
本明細書において、「Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ基」は、１個の上述したＣ1-6アルコキシカルボニル基で置換されたアミノ基であり、例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基などが挙げられ、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基である。また、本明細書において「Ｃ1-3アルコキシカルボニルアミノ基」は、１個の上述したＣ1-3アルコキシカルボニル基で置換されたアミノ基である。
【００３９】
本明細書において、「ハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシカルボニルアミノ基」は、１個のハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシカルボニル基で置換されたアミノ基であり、該「ハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシカルボニル基」は、上述のハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシ基で置換されたカルボニル基である。該「ハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシカルボニルアミノ基」としては、例えば、トリフルオロメトキシカルボニルアミノ基、トリクロロメトキシカルボニルアミノ基、２−フルオロエトキシカルボニルアミノ基、２，２−ジフルオロエトキシカルボニルアミノ基、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニルアミノ基などが挙げられ、好ましくは１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ1-3アルコキシカルボニルアミノ基であり、より好ましくは１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ1-3アルコキシカルボニルアミノ基である。
【００４０】
本明細書において、「ハロゲノ−Ｃ1-3アルキルカルボニルアミノ基」は、１個のハロゲノ−Ｃ1-3アルキルカルボニル基で置換されたアミノ基であり、該「ハロゲノ−Ｃ1-3アルキルカルボニル基」は、上述のハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基で置換されたカルボニル基である。該「ハロゲノ−Ｃ1-3アルキルカルボニルアミノ基」としては、例えば、トリフルオロメチルカルボニルアミノ基、トリクロロメチルカルボニルアミノ基、２−フルオロエチルカルボニルアミノ基、２，２−ジフルオロエチルカルボニルアミノ基、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニルアミノ基などが挙げられ、好ましくは１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ1-3アルキルカルボニルアミノ基であり、より好ましくは１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ1-3アルキルカルボニルアミノ基である。
【００４１】
本明細書において、「ヘテロシクロアルカンカルボニル基」は、上述したヘテロシクロアルキル基で置換されたカルボニル基である。該「ヘテロシクロアルカンカルボニル基」としては、例えば、ピペリジン−１−カルボニル基、ピペラジン−１−カルボニル基、アゼチジン−１−カルボニル基、モルホリン−４−カルボニル基などが挙げられ、好ましくは酸素、窒素、硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を炭素の代わりに有する３〜７員の単環のアルキル基で置換されたカルボニル基である。
【００４２】
本明細書において、「Ｃ1-6アルキルピラゾリル基」は、１個の上述したＣ1-6アルキル基で置換されたピラゾリル基である。該「Ｃ1-6アルキルピラゾリル基」としては、例えば、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル基、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル基、１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル基、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル基、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基などが挙げられ、好ましくは１個のメチル基で置換されたピラゾリル基である。
【００４３】
本明細書において、「ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基」は、１個の上述したヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル基で置換された上述のＣ1-6アルキル基である。該「ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基」としては、例えば、（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル基、（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル基、２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エチル基、（１，２−ジヒドロキシシクロプロピル）メチル基、（１，２，３−トリヒドロキシシクロプロピル）メチル基などが挙げられ、好ましくは（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル基である。
【００４４】
本明細書において、「ハロゲノ−Ｃ1-3アルキルチアゾリル基」は、１個の上述したハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基で置換されたチアゾリル基であり、例えば、４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル基、５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル基、４−（トリクロロメチル）チアゾール−２−イル基、４−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾール−２−イル基などが挙げられ、好ましくは１〜３個のハロゲン原子で置換された１個のＣ1-3アルキル基で置換されたチアゾリル基であり、より好ましくは１〜３個のフッ素原子で置換された１個のＣ1-3アルキル基で置換されたチアゾリル基である。
【００４５】
本明細書において、「ハロゲノ−Ｃ1-3アルキルオキサジアゾリル基」は、１個の上述したハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基で置換されたオキサジアゾリル基であり、例えば、５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、５−（２−フルオロエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、４−（トリフルオロメチル）−１，２，３−オキサゾール−５−イル基などが挙げられ、好ましくは１〜３個のハロゲン原子で置換された１個のＣ1-3アルキル基で置換されたオキサジアゾリル基であり、より好ましくは１〜３個のフッ素原子で置換された１個のＣ1-3アルキル基で置換されたオキサジアゾリル基である。
【００４６】
本明細書において、「その塩」又は「薬学的に許容される塩」としては、薬学的に許容される塩の形態であればいずれでもよく、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、及び酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
【００４７】
本明細書において、基が置換基で「置換されていてもよい」とは、該基が該置換基で置換されているか、又は該置換基で置換されていない状態をいう。
【００４８】
本発明の縮環ピリミジン化合物又はその塩は、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン骨格を有し、該骨格の４位に−ＮＨＲ1（Ｒ1は後述のとおり）で表される基を、かつ７位に特定の置換基で置換されたベンゼンを有し、該ベンゼンが、４位にシアノ基又はニトロ基を有し、かつ３位に特定の置換基Ｙ（Ｙは後述のとおり）を有することが特徴である。本発明の縮環ピリミジン化合物又はその塩は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）に対してアンタゴニスト活性を有し、抗腫瘍効果を発揮する。一方、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン骨格を、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン又は５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン骨格に代替した化合物では、上記ＡＲアンタゴニスト活性や抗腫瘍効果は発揮されない。また、上記の４位にシアノ基又はニトロ基、かつ３位に置換基Ｙを有するベンゼンを、他のシアノもしくはニトロベンゼンに代替した化合物では、上記の効果は発揮されない。
【００４９】
上記特許文献１〜３には、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン骨格を有する化合物が開示されている。しかしながら、特許文献１〜３のいずれにも５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジンの４位に−ＮＨＲ1（Ｒ1は後述のとおり）で示される基を有し、かつ７位にシアノベンゼンもしくはニトロベンゼンを有する化合物は開示されていない。また特許文献１〜３には、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン化合物の抗腫瘍剤としての有用性は全く開示されておらず、さらに当該化合物のＡＲに関する効果についての示唆もない。
【００５０】
本発明の縮環ピリミジン化合物は、下記一般式（Ｉ）で表される。
【００５１】
【化７】
2017090719.tif 000009
【００５２】
一般式（Ｉ）中、Ｘは、シアノ基、又はニトロ基を示す。
【００５３】
一般式（Ｉ）中、Ｙはハロゲン原子、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3アルコキシ基、又はＣ1-3アルキル基を示す。Ｙで表される「ハロゲン原子」としては、上述のハロゲン原子が挙げられ、好ましくは塩素原子、臭素原子である。Ｙで表される「ハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基」としては、上述のハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基である。Ｙで表される「Ｃ1-3アルコキシ基」としては、上述のＣ1-3アルコキシ基が挙げられ、好ましくはメトキシ基又はイソプロポキシ基である。Ｙで表される「Ｃ1-3アルキル基」としては、上述のＣ1-3アルキル基が挙げられ、好ましくはメチル基である。一般式（Ｉ）中、Ｙは、好ましくは塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、メトキシ基、イソプロポキシ基、又はメチル基である。
【００５４】
一般式（Ｉ）中、Ｚは、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-3アルキル基を示す。Ｚで表される「ハロゲン原子」としては、上述のハロゲン原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子である。Ｚで表される「Ｃ1-3アルキル基」としては、上述のＣ1-3アルキル基が挙げられる。一般式（Ｉ）中、Ｚは、好ましくは、水素原子、又はフッ素原子である。
【００５５】
一般式（Ｉ）中、Ｒ2は、水素原子、Ｃ1-3アルキル基、又はシアノ基を示す。Ｒ2で表される「Ｃ1-3アルキル基」としては、上述のＣ1-3アルキル基が挙げられ、好ましくはメチル基である。一般式（Ｉ）中、Ｒ2は、好ましくは水素原子、メチル基、又はシアノ基である。
【００５６】
一般式（Ｉ）中、Ｒ1は、Ｒaで置換されており、かつ同時にＲbで置換されていてもよいＣ6-14アリール基、又はＲaで置換されており、かつ同時にＲbで置換されていてもよい５員もしくは６員のヘテロアリール基を示す。
【００５７】
Ｒ1に関する、上記「Ｒaで置換されており、かつ同時にＲbで置換されていてもよいＣ6-14アリール基」におけるＣ6-14アリール基は、上述のＣ6-14アリール基であり、好ましくはフェニル基である。該「Ｃ6-14アリール基」に置換されているＲaの個数は１個であり、Ｒbの個数は０個、１個または２個である。
【００５８】
Ｒ1に関する、上記「Ｒaで置換されており、かつ同時にＲbで置換されていてもよい５員もしくは６員のヘテロアリール基」における「５員もしくは６員のヘテロアリール基」は、上述のヘテロアリール基のうちの５員もしくは６員の単環のヘテロアリール基から選択される。該「５員もしくは６員のヘテロアリール基」は、好ましくは、酸素、窒素、又は硫黄のいずれかから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５員もしくは６員の単環のヘテロアリール基であり、より好ましくは、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサゾリル基、又はオキサジアゾリル基であり、より好ましくは、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、又はチアジアゾリル基であり、さらに好ましくは、ピリジニル基、又はピリダジニル基である。該「５員もしくは６員のヘテロアリール基」に置換されているＲaの個数は１個であり、Ｒbの個数は０個、１個または２個である。
【００５９】
一般式（Ｉ）中、Ｒ1は、好ましくは以下の群より選ばれる基である。
【化８】
2017090719.tif 000010
【００６０】
Ｒ1は、より好ましくは以下の群より選ばれる、Ｒa及びＲbで置換されたフェニル基、ピリジニル基もしくはピリダジニル基である。
【化９】
2017090719.tif 000011
【００６１】
Ｒ1は、さらに好ましくは以下の群より選ばれる、Ｒa及びＲbで置換されたフェニル基、ピリジニル基もしくはピリダジニル基である。
【化１０】
2017090719.tif 000012
【００６２】
一般式（Ｉ）におけるＲ1中、Ｒaは、フェニル基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル基、ヒドロキシ−ヘテロシクロアルキル基、Ｒcで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、Ｒfで置換されていてもよいアミノ−Ｃ1-6アルキル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシ基、Ｃ3-7シクロアルキルアミノスルホニル基、Ｃ1-3アルキルスルホニル基、３〜７員の単環のヘテロシクロアルキルスルホニル基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-3アルコキシカルボニルアミノ基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-3アルキルカルボニルアミノ基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基で置換された３〜７員の単環のヘテロシクロアルカンカルボニル基、２環のヘテロシクロアルキル基、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲeを示す。
【００６３】
Ｒaで表される「ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基」は、上述のヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基であり、好ましくは１〜３個のヒドロキシル基で置換されたＣ1-4アルキル基であり、より好ましくは１〜３個のヒドロキシル基で置換されたエチル基（ヒドロキシ−エチル基）、又は１〜３個のヒドロキシル基で置換されたイソプロピル基（ヒドロキシ−イソプロピル基）である。該ヒドロキシル基の個数は１個がより好ましい。さらに好ましくは、該「ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基」は、２−ヒドロキシプロパン−２−イル基である。
【００６４】
Ｒaで表される「ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル基」は、上述のヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル基である。
【００６５】
Ｒaで表される「ヒドロキシ−ヘテロシクロアルキル基」は、上述のヒドロキシ−ヘテロシクロアルキル基であり、好ましくは１〜３個のヒドロキシル基で置換されたヘテロシクロアルキル基である。該「ヒドロキシ−ヘテロシクロアルキル基」は、より好ましくは１〜３個のヒドロキシル基で置換された単環のヘテロシクロアルキル基であり、さらに好ましくは１〜３個のヒドロキシル基で置換されたオキセタニル基（ヒドロキシ−オキセタニル基）であり、さらに好ましくは、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル基である。
【００６６】
Ｒaで表される「Ｒcで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基」は、０〜３個のＲcで置換された上述のＣ1-6アルコキシ基であり、好ましくは、０〜３個のＲcで置換された上述のＣ1-4アルコキシ基である。Ｒcの数は０又は１個が好ましい。
【００６７】
Ｒcは、置換されていてもよいピラゾリル基、トリアゾリル基もしくはテトラゾリル基、又はＲfで置換されていてもよいピペラジニル基を示す。
【００６８】
Ｒcで表される「置換されていてもよいピラゾリル基、トリアゾリル基もしくはテトラゾリル基」は、好ましくはＣ1-3アルキル基もしくはハロゲノＣ1-3アルキル基で置換されたピラゾリル基、トリアゾリル基もしくはテトラゾリル基、又は非置換のピラゾリル基、トリアゾリル基もしくはテトラゾリル基である。
【００６９】
Ｒcで表される「Ｒfで置換されていてもよいピペラジニル基」は、０又は１個のＲfで置換されたピペラジニル基である。Ｒcで表される「Ｒfで置換されていてもよいピペラジニル基」のＲfは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、又はＣ1-6アルキルアミノカルボニルを示す。該「Ｃ1-6アルキル」は上述のＣ1-6アルキルを示し、好ましくはメチル基である。該「Ｃ1-6アルキルカルボニル」は上述のＣ1-6アルキルカルボニルを示し、好ましくはメチルカルボニル（アセチル）である。該「Ｃ1-6アルキルスルホニル」は上述のＣ1-6アルキルスルホニルを示し、好ましくはメチルスルホニル（メシル）である。該「Ｃ1-6アルコキシカルボニル」は上述のＣ1-6アルコキシカルボニルを示し、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。該「Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル」は上述のＣ1-6アルキルアミノカルボニルを示す。Ｒfの個数は０又は１個である。
【００７０】
好ましくは、該「Ｒcで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基」は、Ｃ1-6アルコキシ基、又はＲfで置換されていてもよいピペラジル基で置換されたＣ1-6アルコキシ基であり、より好ましくは、Ｃ1-6アルコキシ基、非置換のピペラジニル基で置換されたＣ1-6アルコキシ基、又はアセチル、メシル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルもしくはメチルで置換されたピペラジニル基で置換されたＣ1-6アルコキシ基であり、さらに好ましくは、メトキシ基であるか、非置換のピペラジニル基で置換されたｎ−プロポキシ基であるか、又はアセチル、メシル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルもしくはメチルで置換されたピペラジニル基で置換されたｎ−プロポキシ基である。
【００７１】
Ｒaで表される「Ｒfで置換されていてもよいアミノ−Ｃ1-6アルキル基」は、０〜３個のＲfで置換された上述のアミノ−Ｃ1-6アルキル基であり、好ましくは、０又は１個のＲfでＮ−置換されたアミノ−Ｃ1-6アルキル基である。好ましくは、該アミノ−Ｃ1-6アルキル基はアミノ−Ｃ1-3アルキル基である。該「Ｒfで置換されていてもよいアミノ−Ｃ1-6アルキル基」におけるＲfは、上述した「Ｒfで置換されていてもよいピペラジニル基」におけるＲfと同様であり、好ましくはＣ1-6アルコキシカルボニルである。好ましくは、該「Ｒfで置換されていてもよいアミノ−Ｃ1-6アルキル基」は、非置換又はＣ1-6アルコキシカルボニルで置換されたアミノ−Ｃ1-6アルキル基である。
【００７２】
Ｒaで表される「ハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシ基」は、上述のハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシ基を示し、好ましくは、トリフルオロメトキシ基である。
【００７３】
Ｒaで表される「Ｃ3-7シクロアルキルアミノスルホニル基」は、上述のＣ3-7シクロアルキルアミノスルホニル基である。
【００７４】
Ｒaで表される「Ｃ1-3アルキルスルホニル基」は、上述のＣ1-3アルキルスルホニル基である。
【００７５】
Ｒaで表される「３〜７員の単環のヘテロシクロアルキルスルホニル基」は、３〜７員単環性の上述したヘテロシクロアルキル基で置換されたスルホニル基である。
【００７６】
Ｒaで表される「ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-3アルコキシカルボニルアミノ基」は、０〜７個のハロゲンで置換された上述したＣ1-3アルコキシカルボニルアミノ基、好ましくは上述したハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシカルボニルアミノ基である。
【００７７】
Ｒaで表される「ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-3アルキルカルボニルアミノ基」は、０〜７個のハロゲンで置換された上述のＣ1-3アルキルカルボニルアミノ基、好ましくは上述したハロゲノ−Ｃ1-3アルキルカルボニルアミノ基である。
【００７８】
Ｒaで表される「ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基で置換された３〜７員の単環のヘテロシクロアルカンカルボニル基」は、１個の上述したヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基で置換された上述した３〜７員の単環のヘテロシクロアルキル基で置換された、カルボニル基である。
【００７９】
Ｒaで表される「２環のヘテロシクロアルキル基」は、上述のヘテロシクロアルキル基のうち、２環性のものを示し、好ましくは、２−オキサ−６−アザスピロ[３．３]ヘプチル基である。
【００８０】
Ｒaに関する「−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲe」で表される基において、Ｒd及びＲeは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-7シクロアルキル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、又はＲgで置換されたＣ1-6アルキル基を示す。あるいは、ＮＲdＲeが環を形成していてもよい。
【００８１】
Ｒaに関する「−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲe」で表される基において、ｎは０〜３の整数が挙げられ、好ましくは０又は１であり、より好ましくは０である。
【００８２】
Ｒd又はＲeで表される「Ｃ1-3アルキル基」は、上述のＣ1-3アルキル基であり、好ましくは、メチル基又はエチル基である。
【００８３】
Ｒd又はＲeで表される「Ｃ2-6アルキニル基」は、上述のＣ2-6アルキニル基であり、好ましくは、プロピニル基である。
【００８４】
Ｒd又はＲeで表される「Ｃ1-6アルコキシ基」は、上述したＣ1-4アルコキシ基であり、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシ基である。
【００８５】
Ｒd又はＲeで表される「Ｃ3-7シクロアルキル基」は、上記に挙げた「Ｃ3-7シクロアルキル基」であり、好ましくはシクロプロピル基である。
【００８６】
Ｒd又はＲeで表される「ハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基」は、上述のハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基であり、好ましくはトリフルオロエチル基であり、より好ましくは、２，２，２−トリフルオロエチル基である。
【００８７】
Ｒd又はＲeで表される「ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基」は、上述のヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基である。
【００８８】
Ｒd又はＲeで表される「ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル基」は、上述のヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル基である。
【００８９】
Ｒd又はＲeで表される「ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基」は、上述のヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基である。
【００９０】
Ｒd又はＲeで表される「Ｒgで置換されたＣ1-6アルキル基」は、１〜３個のＲgで置換された上述のＣ1-6アルキル基であり、好ましくは、１個のＲgで置換された上述のＣ1-4アルキル基である。
【００９１】
Ｒgは、Ｃ1-6アルキルピラゾリル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキルチアゾリル基、オキサジアゾリル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキルオキサジアゾリル基、又はＣ1-6アルコキシカルボニルアミノ基を示す。Ｒgで表される「Ｃ1-6アルキルピラゾリル基」は、上述のＣ1-6アルキルピラゾリル基である。Ｒgで表される「ハロゲノ−Ｃ1-3アルキルチアゾリル基」は、上述のハロゲノ−Ｃ1-3アルキルチアゾリル基である。Ｒgで表される「ハロゲノ−Ｃ1-3アルキルオキサゾリル基」は、上述のハロゲノ−Ｃ1-3アルキルオキサゾリル基である。Ｒgで表される「Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ基」は、上述のＣ1-6アルコキシカルボニルアミノ基であり、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基である。
【００９２】
該「Ｒgで置換されたＣ1-6アルキル基」は、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基で置換されたＣ1-6アルキル基であり、より好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基で置換されたエチル基である。
【００９３】
あるいは、ＮＲdＲeは環を形成していてもよい。ＮＲdＲeが環を形成する場合、３〜７員の含窒素複素環を形成する。該３〜７員の含窒素複素環としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びアゼパンが挙げられ、好ましくはアゼパンである。
【００９４】
Ｒaに関する「−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲe」で表されるＲd及びＲeにおいて、好ましくは、Ｒd及びＲeのいずれか一方がＣ1-3アルキル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ1-3アルコキシ基、Ｃ3-7シクロアルキル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基、又はＲgで置換されたＣ1-6アルキル基であり、他方が、水素原子又はＣ1-3アルキル基であるか、あるいはＮＲdＲeは１個の窒素原子を有する３〜７員の含窒素複素環である。より好ましくは、Ｒd及びＲeのいずれか一方が、メチル基、エチル基、プロピニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、トリフルオロエチル基、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノで置換されたエチル基であり、他方が水素原子又はメチル基であるか、又はＮＲdＲeがアゼパンである。
【００９５】
好ましくは、一般式（Ｉ）中：
Ｒaは、フェニル基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−ヘテロシクロアルキル基、Ｒcで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、Ｒfで置換されていてもよいアミノ−Ｃ1-6アルキル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシ基、２環のヘテロシクロアルキル基、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲeを示す。
【００９６】
より好ましくは、一般式（Ｉ）中：
Ｒaは、フェニル基、ヒドロキシ−エチル基、ヒドロキシ−イソプロピル基、ヒドロキシ−オキセタニル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−オキサ−６−アザスピロ[３．３]ヘプチル基、−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲe、又は、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メシルもしくはメチルで置換されていてもよいピペラジニル基で置換されたｎ−プロポキシ基を示す。
【００９７】
一般式（Ｉ）中、Ｒbは、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ基を示す。該「ハロゲン原子」としては、上述のハロゲン原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子又は塩素原子である。該「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル基」としては、上述のＣ1-3アルキル基、又はハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基が挙げられ、好ましくはメチル基、又はトリフルオロメチル基である。該「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ基」としては、上述のＣ1-4アルコキシ基、又はハロゲノ−Ｃ1-4アルコキシ基が挙げられ、好ましくはトリフルオロメトキシ基、又はメトキシ基である。Ｒbは、好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、又はメトキシ基である。
【００９８】
一般式（Ｉ）中のＲ1に関して、上記Ｃ6-14アリール基又は上記５員もしくは６員のヘテロアリール基に置換したＲaとＲbは互いに結合して、該Ｃ6-14アリール又は該ヘテロアリール基とともに縮合環を形成してもよい。該縮合環が形成される場合、好ましくは、ＲaがＲfで置換されていてもよいアミノ−Ｃ1-6アルキル基、かつＲbがＣ1-3アルキル基であり、より好ましくは、ＲaがＲfで置換されていてもよいメチル基もしくはエチル基、かつＲbがメチル基である。また好ましくは、該ＲaとＲbが結合する環はＣ6-14アリールである。そのようにして形成され得るＲ1で表される縮合環基の例としては、置換又は非置換のテトラヒドロイソキノリニル基、置換又は非置換のイソインドリニル基が挙げられる。
【００９９】
好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）中のＲ1は以下からなる群より選ばれる：
【化１１】
2017090719.tif 000013
（式中、
Ｒaがフェニル基、Ｒcで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、Ｒfで置換されていてもよいアミノ−Ｃ1-6アルキル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシ基、又は２環のヘテロシクロアルキル基を示し、かつＲbが水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ基を示すか、
又は
ＲaがＲfで置換されていてもよいアミノ−Ｃ1-6アルキル基、ＲbがＣ1-3アルキル基であって、該ＲaとＲbが互いに結合して、それらが置換する環とともに縮合環を形成する）；
【０１００】
【化１２】
2017090719.tif 000014
（式中、
Ｒaは、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−ヘテロシクロアルキル基、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲeを示し；
Ｒbは、水素原子、又はハロゲン原子を示す）；及び
【０１０１】
【化１３】
2017090719.tif 000015
（式中、
Ｒaは、−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲeを示し；
Ｒbは、水素原子を示す）。
【０１０２】
より好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）中のＲ1は以下の群から選ばれる：
【化１４】
2017090719.tif 000016
（式中、
Ｒaがメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、非置換のピペラジニル基で置換されたｎ−プロポキシ基、アセチル、メシルもしくはメチルで置換されたピペラジニル基で置換されたｎ−プロポキシ基、又は２−オキサ−６−アザスピロ[３．３]ヘプチル基を示し、Ｒbが水素原子、フッ素原子、塩素原子、フッ素原子で置換されていてもよいメチル基、もしくはメトキシ基を示すか、
又は
Ｒaがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノ−エチル基、Ｒbがメチル基であり、該ＲaとＲbが互いに結合して該ベンゼン環とともに置換又は非置換のイソキノリン環又はイソインドリン環を形成する）；
【０１０３】
【化１５】
2017090719.tif 000017
（式中、
Ｒaがアセチル基で置換されたピペラジニル基で置換されたｎ−プロポキシ基を示し、Ｒbがフッ素原子で置換されていてもよいメチル基を示す。）；
【０１０４】
【化１６】
2017090719.tif 000018
（式中、
Ｒaがフェニル基を示す。）；
【０１０５】
【化１７】
2017090719.tif 000019
（式中、
Ｒaは、ヒドロキシ−イソプロピル基、ヒドロキシ−オキセタニル基、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲeを示し；
Ｒbは、水素原子、又はフッ素原子を示し；
Ｒdがメチル基、エチル基、プロピニル基もしくはｔｅｒｔ−ブトキシ基を示し、かつＲeが水素原子を示すか、又はＮＲdＲeがアゼパンを形成する）；
【０１０６】
【化１８】
2017090719.tif 000020
（式中、
Ｒaは、メトキシ基を示す。）；及び
【０１０７】
【化１９】
2017090719.tif 000021
（式中、
Ｒaは、−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲeを示し；
Ｒdはエチル基、シクロプロピル基、プロピニル基、トリフルオロエチル基、もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基で置換されたエチル基を示し、Ｒeは水素原子を示す）。
【０１０８】
別の一実施形態において、上記一般式（Ｉ）中、
Ｘがシアノ基、Ｙがハロゲン原子もしくはハロゲノＣ1-3アルキル基、Ｒ2が水素原子、及びＺが水素原子であり；
Ｒ1が、Ｒaで置換されており、かつ同時にＲbで置換されていてもよいＣ6-14アリール基であるか、もしくはＲaで置換されており、かつ同時にＲbで置換されていてもよい５員もしくは６員のヘテロアリール基であり；かつ
Ｒbが水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル基である場合、
Ｒaは、以下の(a)〜(g)から選択され、好ましくは、以下の(a)、(b)、(d)、(f)及び(g)から選択される。
【０１０９】
(a) ヒドロキシ−ヘテロシクロアルキル基、
好ましくは１〜３個のヒドロキシル基で置換されたヘテロシクロアルキル基、
より好ましくは１〜３個のヒドロキシル基で置換されたオキセタニル基、
さらに好ましくは、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル基；
(b) Ｒcで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（ここで、Ｒcは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル又はＣ1-6アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいピペラジニル基を示す）、
好ましくは、Ｃ1-6アルコキシ基、又はアセチルで置換されていてもよいピペラジニル基で置換されたＣ1-6アルコキシ基、
より好ましくは、メトキシ基、又はアセチル基で置換されていてもよいピペラジニル基で置換されたｎ−プロポキシ基；
(c) Ｒfで置換されていてもよいアミノ−Ｃ1-6アルキル基、
好ましくは、当該基とＲbは互いに結合して該Ｃ6-14アリール又は該ヘテロアリール基とともに縮合環を形成する；
(d) ハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシ基、好ましくは、トリフルオロメトキシ基；
(e) Ｃ1-3アルキルスルホニル基；
(f) ２環のシクロヘテロアルキル基、好ましくは、２−オキサ−６−アザスピロ[３．３]ヘプチル基；
(g) −（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲe
（ここで、ｎは０〜３の整数、好ましくは０であり；
Ｒd及びＲeは、上述したとおりであり、
好ましくは、Ｒd及びＲeは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基、又はＲgで置換されたＣ1-6アルキルであるか、あるいはＮＲdＲeは環を形成し、
より好ましくは、Ｒd及びＲeのいずれか一方がＣ1-3アルキル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキル基、又はＲgで置換されたＣ1-6アルキル基であり、かつ他方が水素原子又はＣ1-3アルキル基であって、Ｒgが上述のとおりであるか、あるいはＲd及びＲeが１個の窒素原子を有する３〜７員の含窒素複素環を形成し、
さらに好ましくは、Ｒd及びＲeのいずれか一方がメチル基、エチル基、プロピニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基で置換されたエチル基であり、かつ他方が水素原子又はメチル基であるか、あるいはＮＲdＲeがアゼパンであり、
ただし、Ｒd及びＲeのいずれか一方が、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル基もしくはヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基であるか、又はＣ1-6アルキルピラゾリル、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキルチアゾリル、オキサジアゾリルもしくはハロゲノ−Ｃ1-3アルキルオキサジアゾリルで置換されたＣ1-6アルキル基である場合、他方は水素原子ではない）
【０１１０】
別の好ましい実施形態において、上記一般式（Ｉ）中、
Ｘがシアノ基、Ｙがハロゲン原子もしくはハロゲノＣ1-3アルキル基、Ｒ2が水素原子、及びＺが水素原子であり、かつ
Ｒbが水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル基である場合、
Ｒ1は以下の群から選ばれる：
【化２０】
2017090719.tif 000022
（式中、
ＲaがＲfで置換されていてもよいアミノ−Ｃ1-6アルキル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシ基、２環のヘテロシクロアルキル基、又はＲcで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（ここで、ＲcはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、又はＣ1-6アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいピペラジニル基を示す）を示し、かつＲbが水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ基を示すか、
又は
ＲaがＲfで置換されていてもよいアミノ−Ｃ1-6アルキル基、ＲbがＣ1-3アルキル基であって、該ＲaとＲbは互いに結合して、それらが置換する環とともに縮合環を形成する）；
【０１１１】
【化２１】
2017090719.tif 000023
（式中、Ｒaは、ヒドロキシ−ヘテロシクロアルキル基、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲeを示し（ここで、該−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲeは、上記(g)に示すとおりである）；
Ｒbは、水素原子、又はハロゲン原子を示す）；及び
【０１１２】
【化２２】
2017090719.tif 000024
（式中、
Ｒaは、−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲeを示し（ここで、該−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲeは、上記(g)に示すとおりである）；
Ｒbは、水素原子を示す）。
【０１１３】
より好ましい実施形態において、上記一般式（Ｉ）中、
Ｘがシアノ基、Ｙがハロゲン原子もしくはハロゲノＣ1-3アルキル基、Ｒ2が水素原子、及びＺが水素原子であり、かつ
Ｒbが水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル基である場合、
Ｒ1は以下の群から選ばれる：
【化２３】
2017090719.tif 000025
（式中、
Ｒaがメトキシ基、アセチル基で置換されていてもよいピペラジニル基で置換されたｎ−プロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、又は２−オキサ−６−アザスピロ[３．３]ヘプチル基を示し、Ｒbが水素原子、フッ素原子、塩素原子、又フッ素原子で置換されていてもよいメチル基を示すか、
又は
Ｒaがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノ−エチル基、Ｒbがメチル基であり、該ＲaとＲbが互いに結合して該ベンゼン環とともに縮合環を形成する）；
【０１１４】
【化２４】
2017090719.tif 000026
（式中、
Ｒaは、ヒドロキシ−オキセタニル基、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲe（ここで、該−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲeは、上記(g)に示すとおりである）を示し；
Ｒbは、水素原子、又はフッ素原子を示す）；及び
【０１１５】
【化２５】
2017090719.tif 000027
（式中、
Ｒaは、−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲe（ここで、該−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲeは、上記(g)に示すとおりである）を示し；
Ｒbは水素原子を示す）。
【０１１６】
したがって、好ましい一実施形態において、本発明の縮環ピリミジン化合物は、下記一般式（Ｉ）で表される：
【化２６】
2017090719.tif 000028
［式中、
Ｘは、シアノ基、又はニトロ基を示し、
Ｙは、ハロゲン原子、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3アルコキシ基、又はＣ1-3アルキル基を示し；
Ｚは、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-3アルキル基を示し；
Ｒ1は、Ｒaで置換されており、かつ同時にＲbで置換されていてもよいＣ6-14アリール基、又はＲaで置換されており、かつ同時にＲbで置換されていてもよい５員もしくは６員のヘテロアリール基を示し、ここで、該ＲaとＲbは、互いに結合して該Ｃ6-14アリール又は該ヘテロアリール基とともに縮合環を形成してもよく；
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1-3アルキル基、又はシアノ基を示し；
Ｒaは、フェニル基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル基、ヒドロキシ−ヘテロシクロアルキル基、Ｒcで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、Ｒfで置換されていてもよいアミノ−Ｃ1-6アルキル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシ基、Ｃ3-7シクロアルキルアミノスルホニル基、Ｃ1-3アルキルスルホニル基、３〜７員の単環のヘテロシクロアルキルスルホニル基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-3アルコキシカルボニルアミノ基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-3アルキルカルボニルアミノ基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基で置換された３〜７員の単環のヘテロシクロアルカンカルボニル基、２環のヘテロシクロアルキル基、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲeを示し；
Ｒbは、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ基を示し；
Ｒcは、置換されていてもよいピラゾリル基、トリアゾリル基もしくはテトラゾリル基、又はＲfで置換されていてもよいピペラジニル基を示し；
Ｒd及びＲeは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-7シクロアルキル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、又はＲgで置換されたＣ1-6アルキル基を示し、あるいはＮＲdＲeは環を形成していてもよく；
Ｒfは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルを示し；
Ｒgは、Ｃ1-6アルキルピラゾリル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキルチアゾリル基、オキサジアゾリル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキルオキサジアゾリル基、又はＣ1-6アルコキシカルボニルアミノ基を示し；
ｎは、０〜３の整数を示す
（但し、Ｘがシアノ基、Ｙがハロゲン原子もしくはハロゲノＣ1-3アルキル基、Ｒ2が水素原子、及びＺが水素原子であり、
Ｒ1が、Ｒaで置換されており、かつ同時にＲbで置換されていてもよいＣ6-14アリール基であるか、もしくはＲaで置換されており、かつ同時にＲbで置換されていてもよい５員もしくは６員のヘテロアリール基であり、かつ
Ｒbが水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル基である場合、
Ｒaは、
ヒドロキシ−ヘテロシクロアルキル基、
Ｒcで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（ここで、Ｒcは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル又はＣ1-6アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいピペラジニル基を示す）、
Ｒfで置換されていてもよいアミノ−Ｃ1-6アルキル基（ここで、Ｒfは上述したとおりである）、
ハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシ基、
Ｃ1-3アルキルスルホニル基、
２環のシクロヘテロアルキル基、又は
−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲe（ここで、ｎ、Ｒd及びＲeは上述したとおりである。ただし、Ｒd及びＲeのいずれか一方が、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル基もしくはヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基であるか、又はＣ1-6アルキルピラゾリル、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキルチアゾリル、オキサジアゾリルもしくはハロゲノ−Ｃ1-3アルキルオキサジアゾリルで置換されたＣ1-6アルキル基である場合、他方は水素原子ではない）
である）、
]。
【０１１７】
上記本発明の縮環ピリミジン化合物のより好ましい一実施形態において、上記一般式（Ｉ）中、
Ｘは、シアノ基、又はニトロ基を示し、
Ｙは、ハロゲン原子、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3アルコキシ基、又はＣ1-3アルキル基を示し；
Ｚは、水素原子、又はハロゲン原子を示し；
Ｒ1は、下記の群から選ばれる置換基であり、
【化２７】
2017090719.tif 000029
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1-3アルキル基、又はシアノ基を示し；
Ｒaは、フェニル基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−ヘテロシクロアルキル基、Ｒcで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、Ｒfで置換されていてもよいアミノ−Ｃ1-6アルキル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシ基、２環のヘテロシクロアルキル基、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲeを示し；
Ｒbは、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ基を示すか；
あるいは、ＲaとＲbは互いに結合して、それらが置換する環とともに縮合環を形成し；
Ｒcは、Ｒfで置換されていてもよいピペラジニル基を示し；
Ｒd及びＲeは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-7シクロアルキル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基、又はＲgで置換されたＣ1-6アルキル基を示し；
あるいは、ＮＲdＲeが３〜７員の含窒素複素環を形成し；
Ｒfは、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、又はＣ1-6アルキルアミノカルボニル基を示し；
Ｒgは、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ基を示し；
ｎは、０又は１の整数を示す
（但し、Ｘがシアノ基、Ｙがハロゲン原子もしくはハロゲノＣ1-3アルキル基、Ｒ2が水素原子、及びＺが水素原子であり、
Ｒ1が、本段落で上述したとおりであり、かつ
Ｒbが水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル基である場合、
Ｒaは、
ヒドロキシ−ヘテロシクロアルキル基、
Ｒcで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（ここで、Ｒcは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル又はＣ1-6アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいピペラジニル基を示す）、
Ｒfで置換されていてもよいアミノ−Ｃ1-6アルキル基（ここで、Ｒfは本段落の上記で定義したとおりである）、
ハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシ基、
２環のシクロヘテロアルキル基、又は
−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲe（ここで、ｎ、Ｒd及びＲeは本段落の上記で定義したとおりである。ただし、Ｒdがハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基である場合、Ｒeは水素原子ではない）、
である）。
【０１１８】
上記本発明の縮環ピリミジン化合物のさらに好ましい一実施形態において、上記一般式（Ｉ）中、
Ｘは、シアノ基、又はニトロ基を示し、
Ｙは、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、メトキシ基、イソプロポキシ基、又はメチル基を示し；
Ｚは、水素原子、又はフッ素原子を示し；
Ｒ1は、下記の群から選ばれる置換基であり；
【化２８】
2017090719.tif 000030
Ｒ2は、水素原子、メチル基、又はシアノ基を示し；
Ｒaは、フェニル基、ヒドロキシ−エチル基、ヒドロキシ−イソプロピル基、ヒドロキシ−オキセタニル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−オキサ−６−アザスピロ[３．３]ヘプチル基、−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲe、又はアセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メシルもしくはメチルで置換されていてもよいピペラジニル基で置換されたｎ−プロポキシ基を示し；
Ｒbは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、又はメトキシ基を示し；
あるいは、ＲaとＲbは互いに結合して、それらが置換する環とともに置換又は非置換のテトラヒドロイソキノリニル基又はイソインドリニル基を形成し；
Ｒd及びＲeのいずれか一方は、メチル基、エチル基、プロピニル基、シクロプロピル基、トリフルオロエチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノで置換されたエチル基を示し、他方は水素原子もしくはメチル基を示し；
あるいは、ＮＲdＲeがアゼパンを形成し；
ｎは、０である
（但し、Ｘがシアノ基、Ｙが塩素原子、臭素原子もしくはトリフルオロメチル基、Ｒ2が水素原子、及びＺが水素原子であり、
Ｒ1が、本段落で上述したとおりであり、かつ
Ｒbが水素原子、フッ素原子、又はトリフルオロメチル基である場合、
Ｒaは、
ヒドロキシ−オキセタニル基、
トリフルオロメトキシ基、
２−オキサ−６−アザスピロ[３．３]ヘプチル基、
アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メシルもしくはメチルで置換されていてもよいピペラジニル基で置換されたｎ−プロポキシ基、又は
−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲe（ここで、ｎ、Ｒd及びＲeは本段落の上記で定義したとおりである。ただし、Ｒd及びＲeのいずれか一方がトリフルオロエチル基である場合、他方は水素原子ではない）、
である）。
【０１１９】
本発明における好ましい縮環ピリミジン化合物の具体的な例としては、以下の（１）〜（４８）に記載の化合物が挙げられる。
（１）６−（（７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−２−フルオロニコチンアミド
（２）６−（（７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチルニコチンアミド
（３）６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチルニコチンアミド
（４）６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−２−フルオロニコチンアミド
（５）６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−エチルニコチンアミド
（６）４−（４−（（５−（アゼパン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
（７）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ニコチンアミド
（８）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド）エチル）カーバメイト
（９）６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−シクロプロピルピリダジン−３−カルボキサミド
（１０）６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−エチルピリダジン−３−カルボキサミド
（１１）６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
（１２）Ｎ−エチル−２−フルオロ−６−（（７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ニコチンアミド
（１３）２−（６−（（７−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
（１４）２−（６−（（７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
（１５）２−（６−（（７−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
（１６）２−（６−（（７−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
（１７）２−（６−（（７−（３−ブロモ−４−ニトロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
（１８）２−（６−（（７−（３−クロロ−２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
（１９）２−（６−（（７−（３−イソプロポキシ−４−ニトロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
（２０）４−（４−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−メチルベンゾニトリル
（２１）Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
（２２）７−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
（２３）４−（４−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−メトキシベンゾニトリル
（２４）６−（（７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリダジン−３−カルボキサミド
（２５）Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
（２６）４−（４−（（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
（２７）４−（４−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
（２８）４−（４−（（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−クロロベンゾニトリル
（２９）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（（７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）イソインドリン−２−カルボキシレート
（３０）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（２−クロロ−４−（（７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート
（３１）Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
（３２）ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（（７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
（３３）Ｎ−（３−メチル−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
（３４）Ｎ−（［１，１'−ビフェニル］−３−イル）−７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
（３５）２−クロロ−４−（４−（（６−フルオロ−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
（３６）ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（（７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
（３７）２−クロロ−４−（４−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
（３８）２−クロロ−４−（４−（（４−（３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
（３９）１−（４−（３−（２−クロロ−４−（（７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（４０）Ｎ−（３−クロロ−４−（３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
（４１）Ｎ−（３−クロロ−４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
（４２）４−（４−（（４−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−３−クロロフェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−クロロベンゾニトリル
（４３）４−（４−（（４−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−クロロベンゾニトリル
（４４）４−（４−（（４−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
（４５）１−（４−（３−（４−（（７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（４６）１−（４−（３−（４−（（７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（４７）７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル
（４８）４−（４−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【０１２０】
本発明の縮環ピリミジン化合物又はその塩は、種々の方法により製造することができる。一般式（Ｉ）で表される化合物は、通常公知の方法に準じて製造できる。例えば、一般式（Ｉ）で表される化合物は、下記反応工程式１に従い製造することができる。
【０１２１】
反応工程式１
【化２９】
2017090719.tif 000031
【０１２２】
上記反応工程式１は、式（II）化合物より、一般式（Ia）化合物を合成する反応工程式である。反応工程式１中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ2、Ｒa、及びＲbは上述と同じ定義であって、それぞれ適宜選択することができ、ＡｒはＣ6-14アリール基又は５〜６員のヘテロアリール基を示す。
【０１２３】
（Ｓｔｅｐ１）
本工程は、上記反応工程式１中に示した式（II）化合物の保護基Ｐの脱保護の反応である。脱保護の方法としては通常公知の方法、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１年）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。保護基Ｐとしては、Ｂｏｃ基、ベンジルオキシカルボニル基、及びベンジル基が挙げられる。保護基Ｐとしてベンジル基を用いた場合、加水素分解の触媒としては水酸化パラジウム、パラジウム／炭素、白金、ラネーニッケル、酸化白金、ロジウム−酸化アルミニウムなどが挙げられ、好ましくはパラジウム／炭素である。試薬の使用量は、該式（II）化合物１当量に対し、０．００１〜１０当量であり、好ましくは０．０５〜２当量である。脱保護反応の温度は、０〜１００℃であり、好ましくは４０〜８０℃である。本工程に使用する溶媒としては、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、ＴＨＦ、酢酸エチル、ＤＭＦ、ピリジン等、又はその混合溶媒などが挙げられ、好ましくはメタノールである。本工程により得られる式（III）化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【０１２４】
（Ｓｔｅｐ２）
本工程は、式（III）で表されるアミンと式（IV）で表される脱離基Ｌ1を有する芳香環との求核置換反応により、式（V）で表される化合物を製造する工程である。脱離基Ｌ1としては、フッ素、塩素等のハロゲン原子のほか、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などが挙げられる。本工程に使用する溶媒としては、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、トルエン、アセトニトリル、ベンゼン、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ピリジン等、又はその混合溶媒などが挙げられ、好ましくはＤＭＳＯである。当該反応に用いられる式（IV）で表される芳香環の当量は、式（III）で表されるアミン１モルに対し、０．１〜過剰モルであり、好ましくは０．５〜３モルである。該反応において塩基は用いても用いなくてもよい。塩基を使用する場合は、該塩基としてはピリジン、ＤＢＵ、炭酸カリウム、炭酸セシウム、３級アミンなどが挙げられ、好ましくはトリエチルアミン又は炭酸カリウムである。当該求核置換反応の温度は０〜２００℃であり、好ましくは０〜５０℃である。本工程により得られる式（V）化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【０１２５】
本工程の別法において、一般式（Ｖ）で表される化合物は金属触媒とホスフィン配位子を用いて行うことができる。当該金属触媒としては、さまざまな配位子を有する金属複合体が用いられ、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(０)、酢酸パラジウム(II)などが挙げられる。ホスフィン配位子としては、ｄｐｐｆ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ＸＰｈｏｓなどが挙げられる。本工程の反応に使用される塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなどが挙げられる。本工程に使用する溶媒としては、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、ピリジンなどが挙げられる。本工程の反応に用いられる金属触媒の量は、該式（III）化合物１モルに対して、０．００５〜１０モルであり、好ましくは０．０１〜１モルである。反応時間は、０．１〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度は、０〜２００℃であり、好ましくは、５０〜１５０℃である。本工程により得られる一般式（Ｖ）の化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０１２６】
（Ｓｔｅｐ３）
本工程は、上記式（V）化合物の遊離の水酸基を脱離基Ｌ2に変換する工程である。脱離基Ｌ2としては、Ｌ1と同様の基が挙げられ、ハロゲン原子が好ましい。上記変換反応は、無溶媒下又は溶媒中で行われる。本工程に使用する溶媒としては、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、トルエン、ジクロロエタン、アセトニトリルなどが挙げられる。当該反応に用いられる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。当該反応に用いられるハロゲン化剤（例えば、オキシ塩化リン、五塩化リン、三臭化リン）の量は、該式（V）化合物１モルに対して、０．５〜２０モルであり、好ましくは５〜１５モルである。当該変換反応の時間は、０．１〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度は、０〜２００℃であり、好ましくは、５０〜１２０℃である。本工程により得られる式（VI）化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【０１２７】
（Ｓｔｅｐ４）
本工程は、上記式（VI）化合物と、式（VII）化合物とを連結し、一般式（Ia）の化合物を得る工程である。本工程の反応は、種々の塩基存在下、適当な溶媒中において、金属触媒とホスフィン配位子を用いて行われる。上記式（VII）化合物の当量は、上記式（VI）化合物１モルに対して、０．１〜過剰モルであり、好ましくは１〜１０モルである。当該金属触媒としては、さまざまな配位子を有する金属複合体が用いられ、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(０)、酢酸パラジウム(II)などが挙げられる。ホスフィン配位子としては、ｄｐｐｆ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ＸＰｈｏｓなどが挙げられる。本工程の反応に使用される塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなどが挙げられる。本工程に使用する溶媒としては、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、ジオキサン、酢酸エチル、トルエンなどが挙げられる。本工程の反応に用いられる金属触媒の量は、該式（VI）化合物１モルに対して、０．００５〜１０モルであり、好ましくは０．０１〜１モルである。塩基の量は、上記式（VI）化合物１モルに対して、０．１〜２０モルであり、好ましくは１．０〜５．０モルである。反応時間は、０．１〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度は、０〜２００℃であり、好ましくは、５０〜１２０℃である。本工程により得られる一般式（Ia）の化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０１２８】
本工程の別法において、一般式（Ia）で表される化合物は、当該金属触媒とホスフィン配位子を用いずに、塩基のみを用いて得ることができる。塩基としては、炭酸カリウムなどが挙げられる。塩基の量は、上記式（VI）化合物１モルに対して、０．００５〜１０モルであり、好ましくは１．０〜５．０モルである。本工程の反応に使用される溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、アセトニトリル又はジオキサンなどが挙げられる。反応時間は、０．１〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度は、０〜２００℃であり、好ましくは、５０〜１２０℃である。本工程により得られる一般式（Ia）の化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０１２９】
さらに本工程の別法として、上記式（VI）化合物と式（VII）化合物との連結は、当該金属触媒とホスフィン配位子を用いずに、酸を用いて行われる。上記式（VII）化合物の当量は、上記式（VI）化合物１モルに対して、０．１〜過剰モルであり、好ましくは１〜１０モルである。用いる酸としては、パラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、塩酸などが挙げられる。酸の量は、上記式（VI）化合物１モルに対して、０．００５〜過剰モルであり、好ましくは０．１〜１０モルである。本工程の反応に使用される溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、ジオキサンなどが挙げられる。反応時間は、０．１〜４８時間であり、好ましくは０．１〜２４時間である。反応温度は、０〜２００℃であり、好ましくは、５０〜１８０℃である。本工程により得られる一般式（Ia）の化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０１３０】
上記製造法において、Ｒ2、Ｒa、Ｒb、及びＬ2は、適切な工程で、常法に従い、保護基導入、脱保護又は変換することができる。
【０１３１】
反応工程式１の各工程の順序は入れ替えることができる。反応工程式１の工程の順序を入れ替えた代替法として、下記反応工程式２を利用可能である。
【０１３２】
反応工程式２
【化３０】
2017090719.tif 000032
【０１３３】
上記の手順で得られた上記一般式（Ｉ）で表される縮環ピリミジン化合物（以下、「本発明の式（Ｉ）化合物」ともいうことがある）は、置換基の種類によって光学異性体又は幾何異性体を生じることがあるが、それらはいずれも、本発明の式（Ｉ）化合物に包含される。当該異性体は、分割されてもよく、又は異性体の混合物のままでもよい。また、上記一般式（Ｉ）で表される縮環ピリミジン化合物には下記に示す互変異性体が存在するが、いずれの互変異性体も本発明の式（Ｉ）化合物に包含される。
【０１３４】
【化３１】
2017090719.tif 000033
【０１３５】
さらに、本発明の式（Ｉ）化合物は、水和物に代表される溶媒和物、無晶形（アモルファス）又は結晶多形も包含する。
【０１３６】
本発明の式（Ｉ）化合物は、通常公知の方法で塩を形成することができる。本発明の式（Ｉ）化合物の塩の形態としては、上述した薬学的に許容される塩の形態であればいずれでもよい。
【０１３７】
本発明の式（Ｉ）化合物又はその塩は、通常公知の分離精製手段、例えば濃縮、溶媒抽出、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等を用いることにより単離精製可能である。
【０１３８】
本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩を医薬として用いるにあたっては、予防又は治療の目的に応じて各種の投与形態を採用可能である。該投与形態としては、経口及び非経口投与形態、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、塗布剤、貼付剤などが挙げられ、好ましくは、経口剤が採用される。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
【０１３９】
上記医薬は、本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物であってもよい。薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用される各種有機又は無機の担体物質が用いられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、安定化剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、湿潤剤、保存剤、無痛化剤などが挙げられる。また該医薬は、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、矯味・矯臭剤などの製剤添加物を含有することもできる。
【０１４０】
薬学的に許容される担体及び製剤添加物としては、当該分野で一般的に使用されるものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸などが挙げられ；結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドンなどが挙げられ；崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖などが挙げられ；滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコールなどが挙げられ；着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄などが挙げられ；矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸などが挙げられる。
【０１４１】
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩に、賦形剤、及び必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などを製造することができる。
【０１４２】
経口用液体製剤を調製する場合は、本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩に、矯味・矯臭剤、緩衝剤、安定化剤等を加えて、常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤などを製造することができる。この場合、矯味・矯臭剤としては、上記に挙げられたものでよく；緩衝剤としては、クエン酸ナトリウムなどが挙げられ；安定化剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチンなどが挙げられる。
【０１４３】
注射剤を調製する場合は、本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩に、ｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内又は静脈内用注射剤などを製造することができる。この場合、ｐＨ調節剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなどが挙げられ；安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸などが挙げられ；局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカインなどなどが挙げられ；等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖などが挙げられる。
【０１４４】
坐剤を調製する場合は、本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩に、当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等、さらに必要に応じてツイーン（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
【０１４５】
軟膏、クリーム、ゲル又はペーストなどの塗布剤を調製する場合は、本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩に、通常使用される基剤、安定化剤、湿潤剤、保存剤等を必要に応じて添加し、常法により混合し、製剤化する。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィンなどが挙げられ；保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどが挙げられる。
【０１４６】
貼付剤を調製する場合は、通常の支持体に、上記軟膏、クリーム、ゲル、ペーストなどを常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタンなどのフィルムあるいは発泡体シートが適当である。
【０１４７】
上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩の量は、これを適用すべき対象の症状、体重、年齢、性別や、その剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、本発明の式（Ｉ）化合物の量に換算して、経口剤では０．０５〜１０００ｍｇ、注射剤では０．０１〜５００ｍｇ、坐剤では１〜１０００ｍｇとするのが望ましい。また、上記投与形態の１日あたりの投与量は、対象の種、症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人１日あたり、本発明の式（Ｉ）化合物の量に換算して、０．０５〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇとすればよく、これを１日１回又は２〜４回程度に分けて投与するのが好ましい。なお本発明においては、本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩として、該化合物又は塩のいずれか１種を単独で用いてもよいが、いずれか複数種を組み合わせて用いてもよい。
【０１４８】
本明細書において、抗アンドロゲン活性とは、アンドロゲンの作用を抑制する活性のことであり、当該抗アンドロゲン活性を有する化合物、組成物、又は医薬を抗アンドロゲン剤という。本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）アンタゴニストとして作用し、アンドロゲンに対するＡＲの応答を抑制することにより、抗アンドロゲン活性を発揮する。また、本発明の式（Ｉ）化合物又はその塩は、ＡＲ発現を低下させる作用も有しており、その作用を介しても抗アンドロゲン活性をもたらし得る。本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩は、当該抗アンドロゲン活性により、各種疾患の発生や進行、腫瘍の発生、進行もしくは再発腫瘍の進行もしくは再発を抑制する効果を発揮する。
【０１４９】
したがって、別の実施形態において、本発明は、本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗アンドロゲン剤を提供する。また本発明は、本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩の、抗アンドロゲン剤の製造のための使用を提供する。また本発明は、本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩の抗アンドロゲン剤としての使用を提供する。また本発明は、抗アンドロゲン剤として使用するための本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１５０】
さらに別の実施形態において、本発明は、本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供する。また本発明は、本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩の、医薬の製造のための使用を提供する。また本発明は、本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩の医薬としての使用を提供する。また本発明は、医薬として使用するための本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１５１】
さらに別の実施形態において、本発明は、本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供する。
【０１５２】
好ましい実施形態において、上記医薬又は医薬組成物は抗アンドロゲン剤として使用される。また好ましい実施形態において、上記医薬又は医薬組成物は、ＡＲの活性化に関与する疾患の治療剤である。また好ましい実施形態において、上記医薬又は医薬組成物は、抗腫瘍剤である。
【０１５３】
なお別の実施形態において、本発明は、本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することを含む、アンドロゲン活性抑制方法を提供する。また本発明は、本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することを含む、ＡＲの活性化に関与する疾患の治療方法を提供する。また本発明は、本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することを含む、腫瘍の治療方法を提供する。
【０１５４】
本発明によるアンドロゲン活性抑制方法、ＡＲの活性化に関与する疾患の治療方法、及び腫瘍の治療方法において、上記対象としては、当該方法を必要とするヒト又は非ヒト動物が挙げられる。非ヒト動物としては、サル、チンパンジーなどの霊長類、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの哺乳動物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５５】
上記対象に投与される本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量や投与計画は、該対象の種、症状、体重、年齢、性別等に応じて、当業者が適宜決定することができる。例えば、該対象が成人の場合、通常１日あたり、本発明の式（Ｉ）化合物の量に換算して、０．０５〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇであり、これを１日１回又は２〜４回程度に分けて投与するのが好ましい。
【０１５６】
上記ＡＲの活性化に関与する疾患としては、腫瘍、転移性骨疾患、前立腺肥大症、尋常性坐瘡、脂漏症、多毛症、男性型脱毛症、性的早熟症、男性化症などが挙げられる。当該腫瘍としては、例えば、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮癌、膵臓癌、肝細胞癌などが挙げられ、好ましくは、前立腺癌である。なお、当該腫瘍には、耐性化、再発、もしくは転移した腫瘍も含まれる。したがって、具体的な前立腺癌の例としては、通常の前立腺癌の他、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、ホルモン耐性前立腺癌（ＨＲＰＣ）、ＰＳＡ再燃前立腺癌、タキサン抵抗性前立腺癌、放射線耐性前立腺癌などが挙げられ、好ましくは去勢抵抗性前立腺癌である。
【０１５７】
既存の抗アンドロゲン剤としては、例えばビカルタミドなどが挙げられるが、これらはＡＲに対するアゴニスト活性を有しており、その効果は長期間持続せず、いずれも奏功２年から５年後に再発癌が認められる。また、ＣＲＰＣでは、ＡＲが過剰発現していることが再発の要因と考えられている。本発明の式（Ｉ）化合物又はその塩は、ＡＲに対する強力なアンタゴニスト活性を有する一方でアゴニスト活性はなく、ＡＲが過剰発現する細胞において強いＡＲ阻害作用を示す。また、本発明の式（Ｉ）化合物又はその塩は、ＡＲに対するアンタゴニスト活性に加え、ＡＲ発現を低下させる作用を有していることから、ＣＲＰＣなどのＡＲが過剰発現した癌に対して有効である。
【０１５８】
以下に実施例、試験例によって本発明を具体的に説明するが、これらは例示の目的で記載されているものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１５９】
＜製造実施例＞
以下の実施例において、各種試薬は特に記載の無い限り市販品を使用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａプレパックドカラム、又はＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＮＨプレパックドカラム（いずれもバイオタージ社製）を用いた。
【０１６０】
逆相分取ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーは下記条件にて実施した。
カラム：ＹＭＣ社製ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８，
３０×５０ｍｍ，５μｍ
ＵＶ検出：２５４ｎｍ
カラム流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：水／アセトニトリル（０．１％ギ酸）
インジェクション量：１．０ｍＬ
グラディエント：水／アセトニトリル  １０％→９０％（８分）
【０１６１】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル測定には、ＡＬ４００（４００ＭＨｚ；日本電子（ＪＥＯＬ））、又はＭｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；アジレント・テクノロジー）型スペクトロメータを使用した。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＴＭＳ（テトラメチルシラン）を内部標準として測定し、δ値（ｐｐｍ）で化学シフトを示した。化学シフトは、括弧内にプロトン数、吸収パターン、カップリング定数（Ｊ値）を示した。吸収パターンに関しては以下の記号を使用する：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｓｅｐｔ＝セプテット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｄｔ＝ダブルトリプレット、ｄｑ＝ダブルカルテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ−ｓ＝ブロードシングレット、ｂｒ−ｄ＝ブロードダブレット、ｂｒ−ｔ＝ブロードトリプレット、ｂｒ−ｄｄ＝ブロードダブルダブレット。
【０１６２】
ＬＣＭＳスペクトルはＷａｔｅｒｓ社製ＳＱＤを用いて下記２つの条件にて測定し、保持時間（ＲＴ）（分）及び［Ｍ＋Ｈ］+値を示した。
ＭＳ検出：ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ
ＵＶ検出：２５４ｎｍ
カラム流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：水／アセトニトリル（０．１％ギ酸）
インジェクション量：１μＬ
Ａ法
カラム：Ａｃｇｕｉｔｙ  ＢＥＨ、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ
グラディエント：
Ｔｉｍｅ（ｍｉｎ）  水／アセトニトリル（０．１％ギ酸）
０              ９５／５
０．１              ９５／５
２．１              ５／９５
３．０              ＳＴＯＰ
Ｂ法
カラム：Ａｃｇｕｉｔｙ  ＢＥＨ、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ
グラディエント：
Ｔｉｍｅ（ｍｉｎ）  水／アセトニトリル（０．１％ギ酸）
０              ９５／５
０．１              ９５／５
１．１              ５／９５
２．０              ＳＴＯＰ
【０１６３】
化合物の構造式に関しては、次の記号を使用する場合がある：Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、ｔＢｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｐｈ＝フェニル、Ｂｎ＝ベンジル、Ａｃ＝アセチル、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、Ｍｓ＝メタンスルホニル。
【０１６４】
溶媒・試薬等に関しては、次の略語を使用する場合がある：
ＤＭＳＯ  ＝  ジメチルスルホキシド；
ＤＭＦ  ＝  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＴＨＦ  ＝  テトラヒドロフラン；
ｄｂａ  ＝  ジベンジリデンアセトン；
ｄｐｐｆ  ＝  １，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；
ＸａｎｔＰｈｏｓ  ＝  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン；
Ｂｏｃ2Ｏ  ＝  二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル；
ＤＭＡＰ  ＝  ４−ジメチルアミノピリジン；
ＴＦＡ  ＝  トリフルオロ酢酸；
ＤＩＰＥＡ  ＝  ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＴ−ＭＭ  ＝  ４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル)−４−メチルモルホリニウムクロリド；
ＨＡＴＵ  ＝  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート；
ＨＯＢｔ  ＝  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ｍＣＰＢＡ  ＝  ３−クロロ過安息香酸
ＷＳＣ  ＝  ＥＤＣＩ  ＝  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；
ＤＢＵ  ＝  １、８−ジアザビシクロ〔５、４、０〕ウンデセン；
ＮＭＰ  ＝  Ｎ−メチル−２−ピロリドン；
ＤＭＡ  ＝  ジメチルアセトアミド；
ＤＣＣ  ＝  Ｎ、Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド；
ＤＰＰＡ  ＝  ジフェニルリン酸アジド；
ＬＤＡ  ＝  リチウムジイソプロピルアミド。
【０１６５】
参考例１
４−（４−クロロ−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化３２】
2017090719.tif 000034
（工程１）４−（４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【０１６６】
【化３３】
2017090719.tif 000035
市販の７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（１２．６ｇ）と１０％パラジウム／炭素（２ｇ）とギ酸アンモニウム（１６．５ｇ）をメタノール（２００ｍＬ）に懸濁し、６０℃にて一晩撹拌した。反応液の不溶物をセライト濾過後、濾液を濃縮し、得られた残渣を精製することなく次反応に用いた。得られた化合物を４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１０ｇ）とともにＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）に懸濁し室温にて一晩撹拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、固体を濾取した。得られた固体を酢酸エチル１００ｍＬで懸濁洗浄後、加熱乾燥することで標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．３５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），８．０９（１Ｈ，Ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ（Ａ）ＲＴ  １．３７，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+３２１．
【０１６７】
（工程２）４−（４−クロロ−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化３４】
2017090719.tif 000036
工程１で得られた固体（１２．３ｇ）をジクロロエタン（６０ｍＬ）に懸濁し、オキシ塩化リン（３６ｍＬ）とトリエチルアミン（１２ｍＬ）を加え９０℃にて３０分間撹拌した。反応液を水（３００ｍＬ）に加え、混合物を炭酸ナトリウムでｐＨ７に調整した後、クロロホルム（３００ｍＬ×３回）で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた固体を酢酸エチルで懸濁洗浄することで９．４ｇ（７２％）の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８９（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ（Ａ）ＲＴ  １．８１，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+３３９／３４１．
【０１６８】
参考例２
２−クロロ−４−（４−クロロ−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化３５】
2017090719.tif 000037
市販の５，６，７，８−テトラヒドロピリド[３，４−ｄ]ピリミジン−４−オール塩酸塩（１０．０ｇ）と２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（８．１ｇ）、トリエチルアミン（２２ｍＬ）をＤＭＳＯ（１８３ｍＬ）に加え、室温で２日間攪拌した。水（４００ｍＬ）を加え、濃塩酸でｐＨ４〜６に調整し、析出した固体を濾取した。得られた固体を酢酸エチルで懸濁洗浄後乾燥した。得られた固体（６．４ｇ）にオキシ塩化リン（１５ｍＬ）を加え、反応液を１０分間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残渣に水（４００ｍＬ）を添加し、水層を炭酸ナトリウムでｐＨ８に調整した。析出した固体を濾取し、乾燥後、トルエンで懸濁洗浄することで標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８７（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ（Ａ）ＲＴ  １．７５，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+３０５／３０７．
【０１６９】
参考例３
４−クロロ−７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
【化３６】
2017090719.tif 000038
参考例１に準じ、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの代わりに４−フルオロ−１−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用い、同様の操作を行うことによって表題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．８６（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２７−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ（Ａ）ＲＴ  １．８７，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+３５９／３６１．
【０１７０】
参考例４
２−（６−（（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
【化３７】
2017090719.tif 000039
【０１７１】
（工程１）６−（（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ニコチン酸メチル
【化３８】
2017090719.tif 000040
市販の７−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（４８ｇ）と６−アミノニコチン酸メチル（３１ｇ）、Ｐｄ（ｄｂａ）2（１０．６ｇ）、ｄｐｐｆ（１０．２ｇ）、炭酸セシウム（１３３ｇ）をジオキサン（１０００ｍＬ）に懸濁させ、反応液をアルゴン雰囲気下、１０５℃にて３時間攪拌した。反応液を放冷後、析出した固体を濾取し、トルエンで懸濁洗浄することで標記化合物を淡黄色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．３９（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．３６−７．３６（５Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｓ），２．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ（Ａ）ＲＴ  １．０９，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+３７６．
【０１７２】
（工程２）２−（６−（（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド  ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
【化３９】
2017090719.tif 000041
工程１で得られた化合物（１５ｇ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、メチル臭化マグネシウム（３ｍｏｌ／Ｌ  エーテル溶液、６０ｍＬ）を氷冷下にて滴下した。滴下完了後に氷浴を取り除き、反応液を室温にて２時間撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸マグネシウムにて乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムグラフィー（展開溶媒：クロロホルム−メタノール）を用いて精製することで、標記化合物を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７８（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），７．３８−７．２５（５Ｈ，ｍ），５．１６（１Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｓ），２．７２（４Ｈ，ｓ），１．４５（６Ｈ，ｓ）．
ＬＣＭＳ（Ａ）ＲＴ  ０．８１，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+３７６．
【０１７３】
（工程３）２−（６−（（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
【化４０】
2017090719.tif 000042
工程２で得られた化合物（２５ｇ）と水酸化パラジウム（５０％ｗｅｔ）（９．３ｇ）とギ酸アンモニウム（３３．６ｇ）をメタノール（６２０ｍＬ）に懸濁し、反応液を６０℃にて１．５時間撹拌した。反応液の不溶物をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮することで表題化合物を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７１（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｓ），３．１６（１Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．４５（６Ｈ，ｓ）．
ＬＣＭＳ（Ａ）ＲＴ  ０．４３，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+２８６．
【０１７４】
参考例５
６−（（７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロニコチン酸
【化４１】
2017090719.tif 000043
（工程１）６−（（７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロニコチン酸メチル
【０１７５】
【化４２】
2017090719.tif 000044
参考例２で得られた化合物（８８ｍｇ）と市販の６−アミノ−２−フルオロニコチン酸  メチルエステル（３５ｍｇ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１９ｍｇ）、ｄｐｐｆ（２３ｍｇ）、炭酸セシウム（２０１ｍｇ）をジオキサン（０．７ｍＬ）に懸濁させ、反応液をマイクロ波照射下１４０℃にて５０分間攪拌した。濾液を減圧濃縮した後、残渣を逆相分取ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られたフラクションを減圧濃縮することで、表題化合物を茶褐色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．７６（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），４．４９（２Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ（Ａ）ＲＴ  １．８３，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+４３９／４４１．
【０１７６】
（工程２）６−（（７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロニコチン酸
【化４３】
2017090719.tif 000045
工程１で得られた化合物（１０ｍｇ）のエタノール（０．５ｍＬ）溶液に、５．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を室温にて加えた後、反応液を４０℃にて１時間攪拌した。反応液を放冷後、５．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．５５ｍＬ）を加えた。析出した固体を濾取することにより表題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２３（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．８Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ（Ａ）ＲＴ  １．５１，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+４２５／４２７．
【０１７７】
参考例６
６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロニコチン酸
【化４４】
2017090719.tif 000046
参考例５に準じ、参考例２の代わりに参考例１を用い、同様の操作を行うことによって表題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．１７（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），９．８６（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，８．８Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ（Ａ）ＲＴ  １．６２，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+４５９．
【０１７８】
参考例７
６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ニコチン酸
【化４５】
2017090719.tif 000047
（工程１）６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ニコチン酸  メチルエステル
【０１７９】
【化４６】
2017090719.tif 000048
参考例１で得られた化合物（１０．０ｇ）と６−アミノニコチン酸メチル（４．４９ｇ）、Ｐｄ（ｄｂａ）2（１．７０ｇ）、ｄｐｐｆ（１．６４ｇ）、炭酸セシウム（２４．１ｇ）をジオキサン（１２０ｍＬ）に懸濁させ、反応液を窒素雰囲気下、８０℃にて一晩攪拌した。反応液を放冷後、水を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより９．４２ｇ（７０％）の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６３（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ），８．２７−８．２１（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｓ），３．８５−３．８０（５Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｔ，５．２Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ（Ａ）ＲＴ  １．７７，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+４５５．
【０１８０】
（工程２）６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ニコチン酸
【化４７】
2017090719.tif 000049
工程１で得られた化合物（９．２１ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）懸濁液に、５．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１１ｍＬ）を加え、反応液を４０℃にて一晩攪拌した。反応液を放冷後、５．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸を用いてｐＨ３付近に調整した。析出した固体を濾取し、水で洗浄した後、減圧乾燥することにより、８．２４ｇ（９２％）の標記化合物を粗生成物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．５９（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｓ），８．２７−８．２３（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ（Ａ）ＲＴ  １．４８，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+４４１．
【０１８１】
参考例８
６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボン酸
【化４８】
2017090719.tif 000050
（工程１）メチル  ６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボン酸  メチルエステル
【０１８２】
【化４９】
2017090719.tif 000051
参考例７（工程１）に準じ、６−アミノニコチン酸メチルの代わりに市販の６−アミノピリダジン−３−カルボン酸  メチルエステル（１００ｍｇ）を用い、同様の操作を行うことによって３８ｍｇの標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３９（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｔ，５．６Ｈｚ）．
【０１８３】
（工程２）６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボン酸
【化５０】
2017090719.tif 000052
参考例７（工程２）に準じ、参考例７（工程１）で得られた化合物の代わりに本工程１で得られた化合物（２．３０ｇ）を用い、同様の操作を行うことによって２．０４ｇの標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３２（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｔ，６．０Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ（Ａ）ＲＴ  １．４２，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+４４２．
【０１８４】
参考例９
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化５１】
2017090719.tif 000053
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０１８５】
【化５２】
2017090719.tif 000054
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３１０ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、室温にて２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３２０ｍｇ）及び水素化ナトリウム（６０％  ｉｎ  ｏｉｌ、８３ｍｇ）を加え、反応液を７０℃にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）を用いて精製することで、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４６（９Ｈ，ｓ），１．９４−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．４４（４Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４４（４Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ（Ｂ）ＲＴ  １．０１，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+４００／４０２．
【０１８６】
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化５３】
2017090719.tif 000055
工程１で得られた化合物（１８０ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、室温にてヒドラジン・１水和物（１ｍＬ）及び展開ラネーニッケル（０．３ｍＬ）を加え、反応液を室温にて終夜撹拌した。沈殿物をセライトにて濾別した後、溶媒を減圧濃縮することで表題化合物を黄色アモルファスとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４６（９Ｈ，ｓ），１．８９−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．４６（４Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｂｒ−ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４３（４Ｈ，ｂｒ−ｓ），３．９９（２Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ（Ｂ）ＲＴ  ０．８０，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+３７０／３７２．
【０１８７】
参考例１０
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（４−アミノフェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化５４】
2017090719.tif 000056
参考例９に準じ、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼンの代わりに１−フルオロ−４−ニトロベンゼンを用い、同様の操作を行うことによって表題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４６（９Ｈ，ｓ），１．８６−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｂｒ−ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４３（２Ｈ，ｂｒ−ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ（Ｂ）ＲＴ  ０．７０，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+３３６．
【０１８８】
参考例１１
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化５５】
2017090719.tif 000057
参考例９に準じ、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼンの代わりに１−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用い、同様の操作を行うことによって表題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４６（９Ｈ，ｓ），１．９０−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．４０（４Ｈ，ｂｒ−ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４３（４Ｈ，ｂｒ−ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ（Ｂ）ＲＴ  ０．８５，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+４０４．
【０１８９】
参考例１２
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化５６】
2017090719.tif 000058
参考例９に準じ、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼンの代わりに１−フルオロ−４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用い、同様の操作を行うことによって表題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４６（９Ｈ，ｓ），２．４０（４Ｈ，ｂｒ−ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．４４（４Ｈ，ｂｒ−ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ（Ｂ）ＲＴ  ０．９８，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+４０４．
【０１９０】
参考例１３
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５７】
2017090719.tif 000059
（工程１）７−ベンジル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１９１】
【化５８】
2017090719.tif 000060
市販の７−ベンジル−４−クロロ−２−（メチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（１．５７ｇ）、４−メトキシアニリン（７５６ｍｇ）及びヨウ化ナトリウム（７６７ｍｇ）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、ヨウ化水素酸（５０％水溶液、２．５ｍＬ）を室温にて加え、反応液を１００℃にて終夜撹拌した。室温まで放冷した後、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチルを加え、析出した残渣を濾取することで、標記化合物を褐色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８１（１Ｈ，ｓ），７．６２−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．５２（５Ｈ，ｍ），６．８６−７．０１（２Ｈ，ｍ），３．８１−４．６７（１Ｈ，ｍ），３．８７−４．０３（６Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），２．８２−３．０３（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ）．
ＬＣＭＳ（Ｂ）ＲＴ  １．１４，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+３９３．
【０１９２】
（工程２）Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５９】
2017090719.tif 000061
工程１で得られた化合物（５０７ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．８９ｍＬ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、１−クロロエチル  クロロフォルメート（０．２７９ｍＬ）を氷浴にて滴下した。氷浴を取り除いた後、反応液を室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、メタノール（５ｍＬ）を加え、反応液を室温にて終夜撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣にクロロホルムを加え、析出した残渣を濾取することで、表題化合物を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．４１−７．５０（２Ｈ，ｍ），６．８３−６．９４（２Ｈ，ｍ），６．２６（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．４９（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），３．８０−３．８４（３Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），２．５２（２Ｈ，ｂｒ−ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．４６（３Ｈ，ｓ）．
ＬＣＭＳ（Ｂ）ＲＴ  ０．９７，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+３０３．
【０１９３】
参考例１４
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化６０】
2017090719.tif 000062
（工程１）７−ベンジル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１９４】
【化６１】
2017090719.tif 000063
市販の７−ベンジル−４−クロロ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（２０６ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、４−メトキシアニリン（９７ｍｇ）を室温にて加え、反応液をマイクロ波照射下１８０℃にて１０分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に酢酸エチルを加え、析出した残渣を濾取することで、標記化合物を淡褐色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．２６−７．５６（８Ｈ，ｍ），６．８３−７．０８（２Ｈ，ｍ），３．８７−３．９６（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），２．４５−３．１２（６Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ）．
ＬＣＭＳ（Ｂ）ＲＴ  ０．９３，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+３６１．
【０１９５】
（工程２）Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化６２】
2017090719.tif 000064
工程１で得られた化合物（２１０ｍｇ）と１０％パラジウム／炭素（４０ｍｇ）とギ酸アンモニウム（１８４ｍｇ）をメタノール（６ｍＬ）に懸濁し、６０℃にて３時間撹拌した。不溶物をセライトにて濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、クロロホルムとメタノールの混合溶媒で３回抽出し、集めた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧濃縮することで、標記化合物を淡褐色固体の粗生成物として得た。
ＬＣＭＳ（Ｂ）ＲＴ  ０．５１，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+２７１．
【０１９６】
参考例１５
Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化６３】
2017090719.tif 000065
参考例１４に準じ、７−ベンジル−４−クロロ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに市販の７−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジンを用い、４−メトキシアニリンの代わりに３−フルオロ−４−メトキシアニリンを用い、同様の操作を行うことによって表題化合物の粗生成物を得た。
ＬＣＭＳ（Ａ）ＲＴ  ０．８２，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+２７５．
【０１９７】
製造実施例Ａ
下記反応式に基づいて、出発化合物(Ia)''とアミン(XI)を反応させ、製造化合物(Ia)'（実施例１〜１１）を製造した。代表的手順として、実施例１の製造手順を以下に示す。実施例２〜１１の化合物は、使用する出発化合物(Ia)''とアミン(XI)を下記表１〜２のとおりに変更して、同様の手順で製造した。
【化６４】
2017090719.tif 000066
【０１９８】
実施例１  ６−（（７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−２−フルオロニコチンアミド
【化６５】
2017090719.tif 000067
参考例５で得られた６−（（７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロニコチン酸（８．６ｍｇ）のＤＭＡ（０．５ｍＬ）溶液にＷＳＣ．ＨＣｌ（５．８ｍｇ）、ＨＯＢｔ（４．７ｍｇ）、エチルアミン−ＴＨＦ溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、０．０１２ｍＬ）を順次加え、反応液を室温にて１．５時間撹拌した。反応液を逆相分取ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られたフラクションを減圧濃縮することで、表題化合物を得た。
【０１９９】
【表１】
2017090719.tif 000068
【０２００】
【表２】
2017090719.tif 000069
【０２０１】
製造実施例Ｂ
実施例１２  Ｎ−エチル−２−フルオロ−６−（（７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ニコチンアミド
【化６６】
2017090719.tif 000070
参考例５記載の方法に準じ、参考例１で得られた化合物の代わりに参考例３で得られた化合物を、６−アミノニコチン酸メチルの代わりに６−アミノ−２−フルオロニコチン酸エチルをそれぞれ用い、同様の操作を行うことによって２−フルオロ−６−（（７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ニコチン酸を得た。得られた生成物を用いてさらに実施例１に準じる操作を行うことによって、表題化合物を得た。
【０２０２】
製造実施例Ｃ
下記反応式に基づいて、出発化合物(X)と化合物(IV)を反応させ、製造化合物(Ia)（実施例１３〜２２）を製造した。代表的手順として、実施例１３の製造手順を以下に示す。実施例１４〜２２の化合物は、使用する出発化合物(X)と化合物(IV)を下記表３〜４のとおりに変更して、同様の手順で製造した。
【化６７】
2017090719.tif 000071
【０２０３】
実施例１３  ２−（６−（（７−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
【化６８】
2017090719.tif 000072
参考例４で得られた化合物（５０ｍｇ）、４−フルオロ−１−ニトロ−２−クロロベンゼン（３７ｍｇ）、炭酸カリウム（９７ｍｇ）をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に懸濁し、反応液を室温にて２時間撹拌した。反応液から不溶物を濾別した後、濾液を逆相分取ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られたフラクションを減圧濃縮することで、表題化合物を得た。
【０２０４】
【表３】
2017090719.tif 000073
【０２０５】
【表４】
2017090719.tif 000074
【０２０６】
製造実施例Ｄ
実施例２３  ４−（４−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−メトキシベンゾニトリル
【化６９】
2017090719.tif 000075
参考例４で得られた２−（６−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（２０ｍｇ）、４−ブロモ−２−メトキシベンゾニトリル（２２ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．４ｍｇ）、キサントホス（８．１ｍｇ）、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（１０ｍｇ）をジオキサン（０．４ｍＬ）に懸濁し、マイクロ波照射下１３０℃にて４０分間攪拌した。反応液から不溶物を濾別した溶液を逆相分取ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られたフラクションを減圧濃縮することで、表題化合物を得た。
【０２０７】
製造実施例Ｅ
下記反応式に基づいて、出発化合物(VI)とアミン(VII)を反応させ、製造化合物(Ia)（実施例２４〜２５）を製造した。代表的手順として、実施例２４の製造手順を以下に示す。実施例２５の化合物は、使用する出発化合物(VI)とアミン(VII)を下記表５のとおりに変更して、同様の手順で製造した。
【化７０】
2017090719.tif 000076
【０２０８】
実施例２４  ６−（（７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化７１】
2017090719.tif 000077
参考例３で得られた化合物（２０ｍｇ）、市販の６−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラジン−３−カルボキサミド（１５ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．１ｍｇ）、ｄｐｐｆ（６．２ｍｇ）、炭酸セシウム（５５ｍｇ）をジオキサン（０．４ｍＬ）及びＮＭＰ（０．０２ｍＬ）に懸濁し、マイクロ波照射下１４０℃にて４５分間攪拌した。反応液から不溶物を濾別した溶液を逆相分取ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られたフラクションを減圧濃縮することで、表題化合物を得た。
【０２０９】
【表５】
2017090719.tif 000078
【０２１０】
製造実施例Ｆ
下記反応式に基づいて、出発化合物(VI)とアミン(VII)を反応させ、製造化合物(Ia)（実施例２６〜３４）を製造した。代表的手順として、実施例２６の製造手順を以下に示す。実施例２７〜３４の化合物は、使用する出発化合物(VI)とアミン(VII)を下記表６〜７のとおりに変更して、同様の手順で製造した。
【化７２】
2017090719.tif 000079
【０２１１】
実施例２６  ４−（４−（（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化７３】
2017090719.tif 000080
参考例１で得られた固体（５．７ｍｇ）、３，４−ジメトキシアニリン（１１．５ｍｇ）、（＋）−１０−カンファースルホン酸（５．６ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍＬ）に懸濁し、マイクロ波照射下１４０℃にて４５分間攪拌した。窒素気流にて反応液を濃縮乾固した後、残渣を逆相分取ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、得られたフラクションを減圧濃縮することで、表題化合物を得た。
【０２１２】
【表６】
2017090719.tif 000081
【０２１３】
【表７】
2017090719.tif 000082
【０２１４】
製造実施例Ｇ
実施例３５  ２−クロロ−４−（４−（（６−フルオロ−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化７４】
2017090719.tif 000083
【０２１５】
（工程１）３−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）オキセタン−３−オール
【化７５】
2017090719.tif 000084
２，６−ジフルオロピリジン（８２５ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ＬＤＡ（２．０ｍｏｌ／Ｌ、５．２ｍＬ）を滴下した。反応液を４５分間撹拌した後、オキセタン−３−オン（５８０ｍｇ）を加え、−７８℃にて９０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮することで、標記化合物を褐色油状物質として得た。
【０２１６】
（工程２）３−（６−アミノ−２−フルオロ−ピリジン−３−イル）オキセタン−３−オール
【化７６】
2017090719.tif 000085
工程１で得られた化合物（１７ｍｇ）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）溶液に、２８％アンモニア水溶液を室温にて加え、反応液を９０℃にて終夜撹拌した。溶媒を窒素気流にて留去した後、残渣をシリカゲルカラムグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）を用いて精製することで、標記化合物を得た。
【０２１７】
（工程３）２−クロロ−４−（４−（（６−フルオロ−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化７７】
2017090719.tif 000086
工程２で得られた化合物（２．８ｍｇ）、参考例２で得られた化合物、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（２．７ｍｇ）、キサントホス（３．７ｍｇ）、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（１０ｍｇ）をＤＭＥ（１ｍＬ）に懸濁し、マイクロ波照射下１００℃にて６０分間攪拌した。窒素気流にて溶媒を留去した後、残渣を逆相分取ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られたフラクションを減圧濃縮することで、表題化合物を得た。
【０２１８】
製造実施例Ｈ
下記反応式に基づいて、出発化合物(VI)とアミン(VII)を反応させ、製造化合物(Ia)（実施例３６〜３８）を製造した。代表的手順として、実施例３６及び３７の製造手順を以下に示す。実施例３８の化合物は、使用する出発化合物(VI)とアミン(VII)を下記表８のとおりに変更して、同様の手順で製造した。
【化７８】
2017090719.tif 000087
【０２１９】
実施例３６  ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（（７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート、及び
実施例３７  ２−クロロ−４−（４−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化７９】
2017090719.tif 000088
参考例２で得られた化合物（７．４ｍｇ）、７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．３ｍｇ）、（＋）−１０−カンファースルホン酸（２．５ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍＬ）に懸濁し、マイクロ波照射下１４０℃にて１５分間攪拌した。窒素気流にて反応液を濃縮乾固した後、残渣を逆相分取ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られたフラクションを減圧濃縮することで、表題化合物をそれぞれ得た。
【０２２０】
【表８】
2017090719.tif 000089
【０２２１】
製造実施例Ｉ
実施例３９、４０、４１
（工程１）Ｎ−［３−クロロ−４−（３−ピペラジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−７−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化８０】
2017090719.tif 000090
参考例９で得られた化合物（２４ｍｇ）、参考例３で得られた化合物、（＋）−１０−カンファースルホン酸（２６ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ）に懸濁し、マイクロ波照射下１３５℃にて１時間攪拌した。窒素気流にて溶媒を留去した残渣を粗生成物として次の反応に使用した。［Ｍ＋Ｈ］+５９１／５９４．
【０２２２】
（工程２Ａ）
１−（４−（３−（２−クロロ−４−（（７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エタノン（実施例３９）
【化８１】
2017090719.tif 000091
工程１で得られた粗生成物を５つのフラクションに等分割し、その１つのフラクションをピリジン（０．２ｍＬ）に溶解した。無水酢酸（０．０１ｍＬ）を室温にて加え、反応液を室温にて１５分間撹拌した。窒素気流にて反応液を濃縮乾固した後、残渣を逆相分取ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られたフラクションを減圧濃縮することで、表題化合物を得た。
【０２２３】
（工程２Ｂ）
Ｎ−（３−クロロ−４−（３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例４０）
【化８２】
2017090719.tif 000092
工程２で調製した１つのフラクションをピリジン（０．２ｍＬ）に溶解した。塩化メタンスルホニル（０．０１ｍＬ）を室温にて加え、反応液を室温にて１５分間撹拌した。窒素気流にて反応液を濃縮乾固した後、残渣を逆相分取ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られたフラクションを減圧濃縮することで、表題化合物を得た。
【０２２４】
（工程２Ｃ）
Ｎ−（３−クロロ−４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例４１）
【化８３】
2017090719.tif 000093
工程２で調製した１つのフラクションに、別途調製したＺｎ（ＢＨ3ＣＮ）２（０．３ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液、０．３ｍＬ）及び５０％ホルムアルデヒド水溶液（０．０５ｍＬ）を加え、反応液を室温にて１５分間撹拌した。窒素気流にて反応液を濃縮乾固した後、残渣を逆相分取ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られたフラクションを減圧濃縮することで、表題化合物を得た。
【０２２５】
製造実施例Ｊ
下記反応式に基づいて、出発化合物(VI)とアミン(VII)を反応させ、製造化合物(Ia)（実施例４２〜４６）を製造した。代表的手順として、実施例４２の製造手順を以下に示す。実施例４３〜４６の化合物は、使用する出発化合物(VI)とアミン(VII)を下記表９のとおりに変更して、同様の手順で製造した。
【化８４】
2017090719.tif 000094
【０２２６】
実施例４２  ４−（４−（（４−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−３−クロロフェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−クロロベンゾニトリル
【化８５】
2017090719.tif 000095
参考例２で得られた化合物（２．９ｍｇ）、参考例９で得られた化合物（４．４ｍｇ）、（＋）−１０−カンファースルホン酸（４．２ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍＬ）に懸濁し、反応液を１３５℃にて２時間攪拌した。窒素気流にて反応液を濃縮乾固した後、残渣にピリジン（０．２ｍＬ）及び無水酢酸（０．１ｍＬ）を室温にて加え、反応液を室温にて１５分間撹拌した。窒素気流にて反応液を濃縮乾固した後、残渣を逆相分取ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られたフラクションを減圧濃縮することで、表題化合物を黄色アモルファスとして得た。
【０２２７】
【表９】
2017090719.tif 000096
【０２２８】
製造実施例Ｋ
実施例４７  ７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル
【０２２９】
【化８６】
2017090719.tif 000097
（工程１）４−（４−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−２−（メチルチオ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【０２３０】
【化８７】
2017090719.tif 000098
実施例１３に準じ、２−（６−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オールに代えて参考例１３の工程２で得られた化合物（６５６ｍｇ）、４−フルオロ−１−ニトロ−２−クロロベンゼンに代えて４−フルオロ−１−シアノ−（２−トリフルオロメチル）ベンゼン（４０３ｍｇ）を用い、同様の操作を行うことによって、表題化合物を淡褐色固体として得た。
【０２３１】
（工程２）４−（４−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−２−（メチルスルホニル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化８８】
2017090719.tif 000099
工程１で得られた化合物（１５７ｍｇ）のクロロホルム（４ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（１５７ｍｇ）を室温にて加え、反応液を室温にて３０分間撹拌した。反応液に飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム／メタノール混合溶媒にて抽出し、集めた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧濃縮することで、標記化合物を淡黄色固体として得た。
【０２３２】
（工程３）７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−５，６，７，８−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル
【化８９】
2017090719.tif 000100
工程２で得られた化合物（４４ｍｇ）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）溶液に、シアン化ナトリウム（９ｍｇ）を室温にて加え、反応液を１５０℃にて１５分間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水及び飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムグラフィーを用いて精製することで、表題化合物を得た。
【０２３３】
実施例４８  ４−（４−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化９０】
2017090719.tif 000101
実施例４７に準じ、２−（６−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オールに代えて参考例１４の工程２で得られた化合物（１１７ｍｇ）、４−フルオロ−１−ニトロ−２−クロロベンゼンに代えて４−フルオロ−１−シアノ−（２−トリフルオロメチル）ベンゼン（９０ｍｇ）を用い、同様の操作を行うことによって表題化合物を得た。
【０２３４】
実施例１〜４８の化合物の構造式及びＬＣ／ＭＳ解析による物性値を表１０〜２２に示す。
【０２３５】
【表１０】
2017090719.tif 000102
【０２３６】
【表１１】
2017090719.tif 000103
【０２３７】
【表１２】
2017090719.tif 000104
【０２３８】
【表１３】
2017090719.tif 000105
【０２３９】
【表１４】
2017090719.tif 000106
【０２４０】
【表１５】
2017090719.tif 000107
【０２４１】
【表１６】
2017090719.tif 000108
【０２４２】
【表１７】
2017090719.tif 000109
【０２４３】
【表１８】
2017090719.tif 000110
【０２４４】
【表１９】
2017090719.tif 000111
【０２４５】
【表２０】
2017090719.tif 000112
【０２４６】
【表２１】
2017090719.tif 000113
【０２４７】
【表２２】
2017090719.tif 000114
【０２４８】
＜生物評価試験＞
試験例１：ＡＲに対するアンタゴニスト活性
ＡＲに対するアンタゴニスト活性を以下の方法で評価した。ｐＭＭＴＶ−ｌｕｃベクター（アンドロゲンレスポンスエレメントとしてマウス乳癌ウイルス末端反復配列（Ｍｕｒｉｎｅ  Ｍｏｕｓｅ  ｍａｍｍａｒｙ  Ｖｉｒｕｓ  Ｌｏｎｇ  Ｔｅｒｍｉｎａｌ  Ｒｅｐｅａｔ）をもつレポータープラスミド）とｐＥＸ−ｈＡＲベクター（ヒトのアンドロゲン受容体の発現ベクター：ＣＭＶプロモーターの制御下にヒトＡＲ遺伝子を発現する）を、トランスフェクション試薬としてＮｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ（登録商標）Ｋｉｔ  Ｒ（Ｌｏｎｚａ）を使用し、Ａｍａｘａ（Ｌｏｎｚａ）を用いてＣＯＳ−７細胞（ＡＴＣＣ）にトランスフェクションした。トランスフェクションしたＣＯＳ−７細胞をチャコール処理した牛胎児血清（以下、ＤＣＣ−ＦＢＳ）１０％を含むフェノールレッドフリーＲＰＭＩ１６４０（以下、評価培地）で１．５×１０4／ｗｅｌｌとなるようにクリアボトム９６ｗｅｌｌマイクロプレート（ＢＤ）に播種し、一晩培養した。この培養物に、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）を含む評価培地（ＤＨＴの終濃度１ｎｍｏｌ／Ｌ）と、実施例化合物又は比較例化合物（Ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）を含む評価培地（該実施例化合物又は比較例化合物の終濃度５、１４、４１、１２３、３７０、１１１１、３３３３、又は１００００ｎｍｏｌ／Ｌ）を添加し、２４時間培養後、レポータープラスミドの転写活性値を測定した。転写活性は、Ｂｒｉｇｈｔ−ＧｌｏTMＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定した。測定した転写活性から、１ｎｍｏｌ／Ｌ  ＤＨＴによる転写活性値を１００％、評価培地のみの転写活性値を０％として、ロジスティック回帰により５０％転写活性阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
【０２４９】
結果を表２３に示す。実施例化合物は、Ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ（比較例）と比べて同等以上のＡＲに対するアンタゴニスト活性を示した。
【０２５０】
【表２３】
2017090719.tif 000115
【０２５１】
試験例２：アンドロゲン依存的前立腺癌細胞増殖阻害活性
アンドロゲン受容体遺伝子が増幅しているヒト前立腺癌細胞ＬＮＣａＰ（非特許文献５）をＤＣＣ−ＦＢＳ  ５％を含むフェノールレッドフリーＲＰＭＩ１６４０（以下、評価培地）で４．０×１０3／ｗｅｌｌとなるようクリアボトム９６ｗｅｌｌマイクロプレート（ＢＤ）に播種し、一晩培養した。この培養物に、ＤＨＴを含む評価培地（ＤＨＴの終濃度１ｎｍｏｌ／Ｌ）と、実施例化合物又は比較例化合物（Ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）を含む評価培地（該実施例又は比較例化合物の終濃度（５、１４、４１、１２３、３７０、１１１１、３３３３、１００００又は３００００ｎｍｏｌ／Ｌ）を添加し、７２時間培養後、生細胞数を測定した。生細胞数はＣｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ  Ｋｉｔ−８（同仁化学研究所）を用いて測定した。測定した生細胞数から、１ｎｍｏｌ／Ｌ  ＤＨＴによる細胞増殖活性値を１００％、評価培地のみの細胞増殖活性を０％として、ロジスティック回帰により５０％増殖阻害濃度（ＧＩ５０値）を算出した。
【０２５２】
結果を表２４に示す。実施例化合物は、アンドロゲン依存的前立腺癌細胞増殖阻害活性を示した。
【０２５３】
【表２４】
2017090719.tif 000116
【０２５４】
試験例３：ＡＲに対するアゴニスト活性
ＡＲ陽性ヒト前立腺癌細胞ＶＣａＰ（Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  １５：１６３−１６８，２００１）ＤＣＣ−ＦＢＳ  ５％を含むフェノールレッドフリーＲＰＭＩ１６４０（以下、評価培地）で１．５×１０4／ｗｅｌｌとなるようクリアボトム９６ｗｅｌｌマイクロプレート（ＢＤ）に播種し、一晩培養した。この培養物に、実施例化合物又は比較例化合物（Ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）を含む評価培地（該実施例化合物又は比較例化合物の終濃度５、１４、４１、１２３、３７０、１１１１、３３３３、又は１００００ｎｍｏｌ／Ｌ）を添加し、７２時間培養後、生細胞数を測定した（試験群）。対照として、評価培地のみ添加して培養し、生細胞数を測定した（対照群）。生細胞数はＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧｌｏTM  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定した。測定した生細胞数から、評価培地のみの生細胞数を基準として実施例化合物又は比較例化合物の細胞増殖率を算出した。
細胞増殖率（％）
＝（試験群の生細胞数−対照群の生細胞数）／（対照群の生細胞数）×100
評価培地のみの生細胞数の誤差を考慮し、評価した８濃度における細胞増殖率がいずれかの濃度で細胞増殖率が１０％を超えた場合、ＡＲに対するアゴニスト活性有りと判断した。
【０２５５】
結果を表２５に示す。実施例化合物には、ＡＲに対するアゴニスト活性は認められなかった。
【０２５６】
【表２５】
2017090719.tif 000117
【０２５７】
試験例４：アンドロゲン受容体発現量の低下作用の評価
ＡＲ陽性ヒト前立腺癌細胞ＬＮＣａＰを、５％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０（以下、評価培地）で３．５×１０5／ｗｅｌｌとなるよう６ｗｅｌｌマイクロプレート（ＢＤ）に播種し、一晩培養した。この培養物に、実施例化合物又は比較例化合物（Ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）を含む評価培地を、実施例化合物又は比較例化合物の終濃度が１００００ｎｍｏｌ／Ｌとなるよう添加し、４８時間培養した。４８時間培養後に培地を除き、細胞をＰＢＳで洗浄後、Ｌｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ  （Ｍ−ＰＥＲにＰｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌを添加）０．１ｍＬを添加して、４℃で２０分間静置し、細胞を溶解後、細胞溶液を遠心分離して上清をＣｅｌｌ  Ｌｙｓａｔｅとして回収した。Ｃｅｌｌ  Ｌｙｓａｔｅの蛋白質濃度をそろえて、ＳＤＳ−ＰＡＧＥを行い、抗ＡＲ抗体（サンタクルズ社、Ｎ−２０）を用いてＷｅｓｔｅｒｎ  Ｂｌｏｔｔｉｎｇを行った。Ｓｕｐｅｒ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｗｅｓｔ  Ｄｕｒａ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を検出試薬として用い、ＬＡＳ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＦＵＪＩＦＩＬＭ）で抗体反応バンド（抗ＡＲ受容体）を定量した。この定量において、評価培地コントロールと比べてＬＮＣａＰのＡＲ発現が５０％以上低下していた場合、ＡＲ発現低下作用ありと判断した。
【０２５８】
結果を、表２６に示す。ＡＲ発現低下作用が５０％以上の場合を「低下」で示した。本発明化合物では１０μＭにおいて５０％以上のＡＲ発現低下作用が確認された。
【０２５９】
【表２６】
2017090719.tif 000118
【０２６０】
試験例５：去勢耐性前立腺癌ｉｎ  ｖｉｖｏモデルでの抗腫瘍作用の評価
ＡＲ陽性ヒト前立腺癌細胞ＬＮＣａＰから論文（Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００１  ７：２９４１−８）報告を基に、去勢耐性前立腺癌ＬＮＣａＰ−Ｘｅｎｏ−ＩＬ−６細胞（当該論文ではＬＮＣａＰ−ＩＬ−６＋細胞と報告）を樹立し、これを用いてｉｎ  ｖｉｖｏ試験を行う。ＬＮＣａＰ−Ｘｅｎｏ−ＩＬ−６細胞を雄ヌードマウス皮下に移植し、腫瘍体積がおよそ２００ｍｍ3になったところで、去勢処置する。去勢後、媒体（０．５％ＨＰＭＣ）のみ、又は媒体に懸濁した実施例化合物を、２週間連日経口投与する。実施例化合物は曝露量を合わせて投与する。２週間投与後の腫瘍体積を記録し、媒体のみ投与群の平均腫瘍体積に対する評価化合物投与群の平均腫瘍体積を、Ｔ／Ｃ（％）として下記式に基づき算出する。
Ｔ／Ｃ（％）＝（評価化合物群の平均腫瘍体積）／（媒体投与群の平均腫瘍体積）
【手続補正書】
【提出日】平成29年12月5日(2017.12.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）：
【化１】
2017090719.tif 000126
［式中、
Ｘは、シアノ基、又はニトロ基を示し、
Ｙは、ハロゲン原子、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3アルコキシ基、又はＣ1-3アルキル基を示し；
Ｚは、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-3アルキル基を示し；
Ｒ1は、Ｒaで置換されており、かつ同時にＲbで置換されていてもよいＣ6-14アリール基、又はＲaで置換されており、かつ同時にＲbで置換されていてもよい５員もしくは６員のヘテロアリール基を示し、ここで、該ＲaとＲbは、互いに結合して該Ｃ6-14アリール又は該ヘテロアリール基とともに縮合環を形成してもよく；
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1-3アルキル基、又はシアノ基を示し；
Ｒaは、フェニル基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル基、ヒドロキシ−ヘテロシクロアルキル基、Ｒcで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、Ｒfで置換されていてもよいアミノ−Ｃ1-6アルキル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシ基、Ｃ3-7シクロアルキルアミノスルホニル基、Ｃ1-3アルキルスルホニル基、３〜７員の単環のヘテロシクロアルキルスルホニル基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-3アルコキシカルボニルアミノ基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-3アルキルカルボニルアミノ基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基で置換された３〜７員の単環のヘテロシクロアルカンカルボニル基、２環のヘテロシクロアルキル基、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲeを示し；
Ｒbは、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ基を示し；
Ｒcは、置換されていてもよいピラゾリル基、トリアゾリル基もしくはテトラゾリル基、又はＲfで置換されていてもよいピペラジニル基を示し；
Ｒd及びＲeは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-7シクロアルキル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、又はＲgで置換されたＣ1-6アルキル基を示し、あるいは該−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲeのＮＲdＲeは環を形成していてもよく；
Ｒfは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルを示し；
Ｒgは、Ｃ1-6アルキルピラゾリル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキルチアゾリル基、オキサジアゾリル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキルオキサジアゾリル基、又はＣ1-6アルコキシカルボニルアミノ基を示し；
ｎは、０〜３の整数を示す
（但し、Ｘがシアノ基、Ｙがハロゲン原子もしくはハロゲノＣ1-3アルキル基、Ｒ2が水素原子、及びＺが水素原子であり、
Ｒ1が、Ｒaで置換されており、かつ同時にＲbで置換されていてもよいＣ6-14アリール基であるか、もしくはＲaで置換されており、かつ同時にＲbで置換されていてもよい５員もしくは６員のヘテロアリール基であり、かつ
Ｒbが水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル基である場合、
Ｒaは、
ヒドロキシ−ヘテロシクロアルキル基、
Ｒcで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（ここで、Ｒcは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル又はＣ1-6アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいピペラジニル基を示す）、
Ｒfで置換されていてもよいアミノ−Ｃ1-6アルキル基（ここで、Ｒfは上述したとおりである）、
ハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシ基、
Ｃ1-3アルキルスルホニル基、
２環のシクロヘテロアルキル基、又は
−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲe（ここで、ｎ、Ｒd及びＲeは上述したとおりである。ただし、Ｒd及びＲeのいずれか一方が、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル基もしくはヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基であるか、又はＣ1-6アルキルピラゾリル、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキルチアゾリル、オキサジアゾリルもしくはハロゲノ−Ｃ1-3アルキルオキサジアゾリルで置換されたＣ1-6アルキル基である場合、他方は水素原子ではない）
である）、
]
で表される縮環ピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｚが水素原子又はフッ素原子である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ2が水素原子、メチル基又はシアノ基である、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｙが塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、メトキシ基、イソプロポキシ基又はメチル基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ｎが０である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ1が前記Ｒa及び前記Ｒbで置換されたフェニル基、前記Ｒa及び前記Ｒbで置換されたピリジニル基、又は前記Ｒa及び前記Ｒbで置換されたピリダジニル基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒaが、フェニル基、ヒドロキシ−エチル基、ヒドロキシ−イソプロピル基、ヒドロキシ−オキセタニル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−オキサ−６−アザスピロ[３．３]ヘプチル基、−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲe、又はアセチル、メシル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルもしくはメチルで置換されていてもよいピペラジニル基で置換されたｎ−プロポキシ基を示す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ1が以下からなる群より選ばれる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：
【化２】
2017090719.tif 000127
（式中、Ｒaがフェニル基、前記Ｒcで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、前記Ｒfで置換されていてもよいアミノ−Ｃ1-6アルキル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシ基、又は２環のヘテロシクロアルキル基を示し、かつＲbが水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ基を示すか、
又は
Ｒaが前記Ｒfで置換されていてもよいアミノ−Ｃ1-6アルキル基、ＲbがＣ1-3アルキル基であって、該ＲaとＲbが互いに結合して、それらが置換する環とともに縮合環を形成する）；
【化３】
2017090719.tif 000128
（式中、
Ｒaは、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−ヘテロシクロアルキル基、又は前記−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲeを示し；
Ｒbは、水素原子、又はハロゲン原子を示す）；及び
【化４】
2017090719.tif 000129
（式中、
Ｒaは、前記−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲeを示し；
Ｒbは、水素原子を示す）。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
Ｘは、シアノ基、又はニトロ基を示し、
Ｙは、ハロゲン原子、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3アルコキシ基、又はＣ1-3アルキル基を示し；
Ｚは、水素原子、又はハロゲン原子を示し；
Ｒ1は、下記の群から選ばれる置換基であり、
【化５】
2017090719.tif 000130
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1-3アルキル基、又はシアノ基を示し；
Ｒaは、フェニル基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−ヘテロシクロアルキル基、Ｒcで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、Ｒfで置換されていてもよいアミノ−Ｃ1-6アルキル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシ基、２環のヘテロシクロアルキル基、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲeを示し；
Ｒbは、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ基を示すか；
あるいは、ＲaとＲbは互いに結合して、それらが置換する環とともに縮合環を形成し；
Ｒcは、Ｒfで置換されていてもよいピペラジニル基を示し；
Ｒd及びＲeは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-7シクロアルキル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基、又はＲgで置換されたＣ1-6アルキル基を示し；
あるいは、ＮＲdＲeが３〜７員の含窒素複素環を形成し；
Ｒfは、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、又はＣ1-6アルキルアミノカルボニル基を示し；
Ｒgは、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ基を示し；
ｎは、０又は１の整数を示す、
化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
Ｘは、シアノ基、又はニトロ基を示し、
Ｙは、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、メトキシ基、イソプロポキシ基、又はメチル基を示し；
Ｚは、水素原子、又はフッ素原子を示し；
Ｒ1は、下記の群から選ばれる置換基であり；
【化６】
2017090719.tif 000131
Ｒ2は、水素原子、メチル基、又はシアノ基を示し；
Ｒaは、フェニル基、ヒドロキシ−エチル基、ヒドロキシ−イソプロピル基、ヒドロキシ−オキセタニル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−オキサ−６−アザスピロ[３．３]ヘプチル基、−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲdＲe、又はアセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メシルもしくはメチルで置換されていてもよいピペラジニル基で置換されたｎ−プロポキシ基を示し；
Ｒbは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、又はメトキシ基を示し；
あるいは、ＲaとＲbは互いに結合して、それらが置換する環とともに置換又は非置換のテトラヒドロイソキノリニル基又はイソインドリニル基を形成し；
Ｒd及びＲeのいずれか一方は、メチル基、エチル基、プロピニル基、シクロプロピル基、トリフルオロエチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノで置換されたエチル基を示し、他方は水素原子もしくはメチル基を示し；
あるいは、ＮＲdＲeがアゼパンを形成し；
ｎは、０である、
化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
以下の化合物（１）〜（４８）からなる群より選択される、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：
（１）６−（（７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−２−フルオロニコチンアミド；
（２）６−（（７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチルニコチンアミド；
（３）６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチルニコチンアミド；
（４）６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−２−フルオロニコチンアミド；
（５）６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−エチルニコチンアミド；
（６）４−（４−（（５−（アゼパン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（７）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ニコチンアミド；
（８）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド）エチル）カーバメイト；
（９）６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−シクロプロピルピリダジン−３−カルボキサミド；
（１０）６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−エチルピリダジン−３−カルボキサミド；
（１１）６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（１２）Ｎ−エチル−２−フルオロ−６−（（７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ニコチンアミド；
（１３）２−（６−（（７−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール；
（１４）２−（６−（（７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール；
（１５）２−（６−（（７−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール；
（１６）２−（６−（（７−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール；
（１７）２−（６−（（７−（３−ブロモ−４−ニトロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール；
（１８）２−（６−（（７−（３−クロロ−２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール；
（１９）２−（６−（（７−（３−イソプロポキシ−４−ニトロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール；
（２０）４−（４−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−メチルベンゾニトリル；
（２１）Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（２２）７−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（２３）４−（４−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−メトキシベンゾニトリル；
（２４）６−（（７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（２５）Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（２６）４−（４−（（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（２７）４−（４−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（２８）４−（４−（（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−クロロベンゾニトリル；
（２９）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（（７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）イソインドリン−２−カルボキシレート；
（３０）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（２−クロロ−４−（（７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
（３１）Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（３２）ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（（７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート；
（３３）Ｎ−（３−メチル−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（３４）Ｎ−（［１，１'−ビフェニル］−３−イル）−７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（３５）２−クロロ−４−（４−（（６−フルオロ−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾニトリル；
（３６）ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（（７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート；
（３７）２−クロロ−４−（４−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾニトリル；
（３８）２−クロロ−４−（４−（（４−（３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾニトリル；
（３９）１−（４−（３−（２−クロロ−４−（（７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（４０）Ｎ−（３−クロロ−４−（３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（４１）Ｎ−（３−クロロ−４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（４２）４−（４−（（４−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−３−クロロフェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−クロロベンゾニトリル；
（４３）４−（４−（（４−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−クロロベンゾニトリル；
（４４）４−（４−（（４−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（４５）１−（４−（３−（４−（（７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（４６）１−（４−（３−（４−（（７−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（４７）７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
（４８）４−（４−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項記載の縮環ピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項記載の縮環ピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗アンドロゲン剤。
【請求項１４】
腫瘍、転移性骨疾患、前立腺肥大症、尋常性坐瘡、脂漏症、多毛症、男性型脱毛症、性的早熟症、又は男性化症の治療剤である、請求項１３記載の抗アンドロゲン剤。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか１項記載の縮環ピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項１６】
前記腫瘍が、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮癌、膵臓癌、又は肝細胞癌である請求項１５記載の抗腫瘍剤。
【国際調査報告】
2017090719.tif 000132
2017090719.tif 000133
2017090719.tif 000134
2017090719.tif 000135