(57)【要約】  涙液油層を安定化させ、涙液油層を角膜表面上に十分に伸展させることで、角膜表面上の涙液水層の蒸散を防止し、マイボーム腺機能不全に起因する蒸発亢進型ドライアイ症状の改善、緩和、または治療に好適な涙液油層安定化剤、これを配合した点眼剤および涙液油層安定化方法を提供する。  上記涙液油層安定化剤は、重量平均分子量１０，０００〜５，０００，０００であり、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位（Ａ）１０〜９０モル％およびアルキル基含有（メタ）アクリル系単量体に基づく構成単位（Ｂ）９０〜１０モル％を含有する共重合体を含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
重量平均分子量１０，０００〜５，０００，０００であり、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位（Ａ）１０〜９０モル％およびアルキル基含有（メタ）アクリル系単量体に基づく構成単位（Ｂ）９０〜１０モル％を含有する共重合体を含有する、涙液油層安定化剤。
【化１】
2017110874.tif 000023
（Ｒ１は水素原子またはメチル基を示す。）
【化２】
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（Ｒ２は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ３は炭素数４〜１８のアルキル基を示す。）
【請求項２】
構成単位（Ａ）が２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位であり、構成単位（Ｂ）がブチルメタクリレートに基づく構成単位である、請求項１に記載の涙液油層安定化剤。
【請求項３】
０．００１〜５．０ｗ／ｗ％の請求項１または請求項２に記載の涙液油層安定化剤と水とを含有する点眼剤。
【請求項４】
さらに、少なくとも１種の０．００１〜１０．０ｗ／ｗ％の増粘剤を含有する請求項３に記載の点眼剤。
【請求項５】
前記増粘剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項４に記載の点眼剤。
【請求項６】
前記増粘剤が、ヒアルロン酸ナトリウムである、請求項４に記載の点眼剤。
【請求項７】
前記増粘剤が、ポリビニルアルコールである、請求項４に記載の点眼剤。
【請求項８】
前記増粘剤が、ポリビニルピロリドンである、請求項４に記載の点眼剤。
【請求項９】
マイボーム腺機能不全に起因する蒸発亢進型ドライアイの予防、緩和、改善、または治療用である請求項３〜８のいずれか一に記載の点眼剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位とアルキル基含有（メタ）アクリル系単量体に基づく構成単位とを含有する共重合体を用いた涙液油層安定化剤に関し、さらには、これを含有する点眼剤に関する。さらに詳しくは、マイボーム腺機能不全に起因する蒸発亢進型ドライアイ症状の予防、緩和、改善、または治療用点眼剤に関する。
本出願は、参照によりここに援用されるところの日本出願特願2015-250710号優先権を請求する。
【背景技術】
【０００２】
テレビ、コンピュータ、携帯端末などの利用により目を酷使することは、瞬目が減少し、さらには冷暖房による空気の乾燥によって涙液が蒸発し、ドライアイ症状を引き起こすことが広く知られている。ドライアイとは、角膜表面へのダメージによって不快感、視機能異常および涙液層の不安定化が生ずる涙液や角膜表面の多因子疾患（非特許文献１）であるとされている。このドライアイ症状の予防、改善および治療には点眼剤を用いることが多い。涙液は、水分とムチンとを含む涙液水層と、脂質などを含む涙液油層とに分けることができる（非特許文献２）。ドライアイ症状の予防、改善や治療には、基本的には涙液水層へのアプローチが取られることが多い。【０００３】
涙液水層へのアプローチとは、涙液水層中の水分に着目し、水分の補給を行うことでドライアイ症状の緩和・改善を図るものである。このアプローチは人工涙液として従来から広く行われている治療法である（非特許文献３）。また、近年、涙液水層中のムチンに着目し、ムチン産生促進による涙液水層の安定化（涙液水層が破断せずに、角膜表面上に均一に濡れ広がること）を図るアプローチも知られている。ムチン産生促進効果を有するＤｉｑｕａｆｏｓｏｌおよびＲｅｂａｍｉｐｉｄｅといった薬剤が開発され、それらはドライアイ治療に用いられており、高い治療効果を挙げていることが報告されている（非特許文献４、非特許文献５）。【０００４】
近年、マイボーム腺の機能不全や機能低下などにより、涙液油層の分泌量が減少することで生じるドライアイ（マイボーム腺機能不全に起因する蒸発亢進型ドライアイ）が少なからずあることが知られている（非特許文献６）。本来であれば、涙液水層の表面を涙液油層が覆うことで、水層の蒸発を抑制し、ドライアイ状態となることを防ぐのであるが、涙液水層全体に伸展できるだけの涙液油層が分泌されず、涙液水層を保護できなくなり、涙液水層の蒸発が亢進し、結果としてドライアイ症状を発症してしまうものである。この蒸発亢進型ドライアイに対しては、油性成分を点眼剤に配合することで、点眼剤から涙液油層を補給することが検討されている（特許文献１）。マイボーム腺機能不全に起因する蒸発亢進型ドライアイ症状を予防・治療等する点眼剤の評価方法として、涙液水層と涙液油層とが２層に分離するかどうかを測定する方法も知られている（非特許文献７、非特許文献８）。【０００５】
しかしながら、蒸発亢進型ドライアイ用途の点眼薬の開発においては、現実的には、視界が曇るなど、眼表面において点眼薬中の油分が分散してしまう現象が起こり、油性成分を点眼することによるドライアイ治療効果も不十分であるのが現状である。【０００６】
２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）を含む重合体（ＭＰＣポリマー）は、親水性の非常に高い重合体である。ＭＰＣポリマーの眼科用途の利用については、コンタクトレンズ用潤滑剤としての装用感の向上（特許文献３）のほか、これを配合した点眼剤としての細胞傷害性の緩和（特許文献２、非特許文献９）等が知られている程度であり、それ以上の新たな用途は提供されていない。【０００７】
以上の通り、マイボーム腺機能不全に起因する蒸発亢進型ドライアイ症状を予防、緩和、改善、または治療する点眼剤については、未だ現状では満足のいくものが得られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００６／００９１１２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１５／０２９７１７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００２／０１５９１１号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】2007 Report of the International Dry Eye Workshop(DEWS)
【非特許文献２】Ilene K. Gipson, Distribution of mucins at the ocular surface,Experimental Eye Res., 78, 379-388, 2004.
【非特許文献３】Majid Moshirfar et al., Artificial Tears Potpourri: A LiteratureReview, Clinical Ophthalmology, 8, 1419-1433, 2014.
【非特許文献４】Gillian M. Keating, Diquafosol Ophthalmic Solution 3%: A Review ofIts Use in Dry Eye, Drugs, 75, 911-922, 2015.
【非特許文献５】Tomoyuki Kashima et al., Rebamipide Ophthalmic Suspension for theTreatment of Dry Eye Syndrome: A Critical Appraisal, Clinical Ophthalmology, 8,1003-1010, 2014.
【非特許文献６】G.N.Foulks, A.J.Bron,Meibomian gland dysfunction:A clinical schemefor description, diagnostics, classification, and grading.,Ocul. Surf.,1,107-126, 2003.
【非特許文献７】James E. McDonalds, SurfacePhenomena of Tear Film, Trans. Am. Ophthalmil. Sol, 66, 905-939, 1968.
【非特許文献８】Jianhua Wang et al., Precornealand Pre- and Postlens Tear Film Thickness Measured Indirectly with OpticalCoherence Tomography, Invest. Ophth. Vis. Sci., 44, 2524-2528, 2003.
【非特許文献９】Masahito Ayaki et al., Cytotoxicity assays of new artificial tearscontaining 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine polymer for ocular surfacecells, Jpn. J. Ophthalmol, 55, 541-546, 2011.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、涙液油層を安定化させ、涙液油層を角膜表面上に十分に伸展させることで、角膜表面上の涙液水層の蒸散を防止し、マイボーム腺機能不全に起因する蒸発亢進型ドライアイ症状の予防、緩和、改善、または治療に好適な点眼剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位とアルキル基含有（メタ）アクリル系単量体に基づく構成単位とを含有する共重合体を、涙液油層安定化剤として用いることで、上記の課題を解決できるとの知見を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。【００１２】
［１］重量平均分子量１０，０００〜５，０００，０００であり、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位（Ａ）１０〜９０モル％およびアルキル基含有（メタ）アクリル系単量体に基づく構成単位（Ｂ）９０〜１０モル％を含有する共重合体を含有する、涙液油層安定化剤。
【化１】
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Ｒ１は水素原子またはメチル基を示す。
【化２】
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Ｒ２は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ３は炭素数４〜１８のアルキル基を示す。
［２］構成単位（Ａ）が２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位であり、構成単位（Ｂ）がブチルメタクリレートに基づく構成単位である、前記［１］に記載の涙液油層安定化剤。
［３］０．００１〜５．０ｗ／ｗ％の前記［１］または［２］に記載の涙液油層安定化剤と水とを含有する点眼剤。
［４］さらに、少なくとも１種の０．００１〜１０．０ｗ／ｗ％の増粘剤を含有する前記［３］に記載の点眼剤。
［５］前記増粘剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、前記［４］に記載の点眼剤。
［６］前記増粘剤が、ヒアルロン酸ナトリウムである、前記［４］に記載の点眼剤。
［７］前記増粘剤が、ポリビニルアルコールである、前記［４］に記載の点眼剤。
［８］前記増粘剤が、ポリビニルピロリドンである、前記［４］に記載の点眼剤。
［９］マイボーム腺機能不全に起因する蒸発亢進型ドライアイの予防、緩和、改善、または治療用である前記［３］〜［８］のいずれか一に記載の点眼剤。
［１０］以下の工程を含む、涙液油層安定化方法、
重量平均分子量１０，０００〜５，０００，０００であり、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位（Ａ）１０〜９０モル％およびアルキル基含有（メタ）アクリル系単量体に基づく構成単位（Ｂ）９０〜１０モル％を含有する共重合体を含有する涙液油層安定化剤又は該安定化剤を含有する点眼剤を、ヒトを含む哺乳類に投与する工程。
【化３】
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Ｒ１は水素原子またはメチル基を示す。
【化４】
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Ｒ２は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ３は炭素数４〜１８のアルキル基を示す。
［１１］前記ヒトを含む哺乳類は、マイボーム腺機能不全に起因する蒸発亢進型ドライアイの予防、緩和、改善、または治療が必要な患者である、前記［１０］に記載の涙液油層安定化方法。
［１２］重量平均分子量１０，０００〜５，０００，０００であり、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位（Ａ）１０〜９０モル％およびアルキル基含有（メタ）アクリル系単量体に基づく構成単位（Ｂ）９０〜１０モル％を含有する、涙液油層安定化用共重合体。
【化５】
2017110874.tif 000007
Ｒ１は水素原子またはメチル基を示す。
【化６】
2017110874.tif 000008
Ｒ２は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ３は炭素数４〜１８のアルキル基を示す。
［１３］重量平均分子量１０，０００〜５，０００，０００であり、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位（Ａ）１０〜９０モル％およびアルキル基含有（メタ）アクリル系単量体に基づく構成単位（Ｂ）９０〜１０モル％を含有する共重合体の涙液油層安定化剤の製造としての使用。
【化７】
2017110874.tif 000009
Ｒ１は水素原子またはメチル基を示す。
【化８】
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Ｒ２は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ３は炭素数４〜１８のアルキル基を示す。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の涙液油層安定化剤、点眼剤および涙液油層安定化方法は、涙液油層を角膜表面上に十分に伸展させることにより角膜表面上の涙液水層の蒸散を防止することができ、マイボーム腺機能不全に起因する蒸発亢進型ドライアイ症状の予防、緩和、改善、または治療に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】涙液油層安定化剤の評価に用いた試験液容器を側面から撮影した写真を含む図面である。左側が実施例１−１の容器の態様であり、右側が比較例１−１の容器の態様である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
本発明の涙液油層安定化剤は、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位（Ａ）とアルキル基含有（メタ）アクリル系単量体に基づく構成単位（Ｂ）とを含有する共重合体を含有する又はからなる。
【００１６】
＜２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位（Ａ）＞
２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位（Ａ）は、より具体的には以下の式（Ａ）で表され、式（Ａ'）で表される単量体の重合によって得られる。
【００１７】
【化９】
2017110874.tif 000011
【００１８】
【化１０】
2017110874.tif 000012
【００１９】
式（Ａ）および式（Ａ'）において、Ｒ１は水素原子もしくはメチル基のいずれでも良いが、好ましくはメチル基である。本発明に用いる共重合体は、分子鎖中に構成単位（Ａ）を有することによって、涙液油層安定化効果を発現することが出来る。
【００２０】
本発明に用いる共重合体中の構成単位（Ａ）の含有量は、１０〜９０モル％であり、好ましくは２０〜９０モル％であり、より好ましくは３０〜９０モル％である。含有量が１０モル％未満であると涙液油層安定化効果が期待できず、含有量が９０モル％より多いと、ＭＰＣセグメントの有する親水性のため、涙液水層内へ局在化し、涙液油層を涙液水層上へ伸展させる効果が弱まり、涙液油層安定化効果が望めなくなる。
２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンの好適な例として、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンが挙げられる。
【００２１】
＜アルキル基含有（メタ）アクリル系単量体に基づく構成単位（Ｂ）＞
アルキル基含有（メタ）アクリル系単量体に基づく構成単位（Ｂ）は、より具体的には以下式（Ｂ）で表され、式（Ｂ'）で表される単量体の重合によって得られる。
【００２２】
【化１１】
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【００２３】
【化１２】
2017110874.tif 000014
【００２４】
式（Ｂ）および式（Ｂ'）において、Ｒ２は水素原子もしくはメチル基のいずれでも良いが、好ましくはメチル基である。Ｒ３は炭素数４〜１８の直鎖状または分岐状のアルキル基のいずれでも良い。
【００２５】
具体的には、炭素数４〜１８の直鎖状のアルキル基としては、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−トリデシル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ−ペンタデシル基、ｎ−ヘキサデシル基、ｎ−ヘプタデシル基、ｎ−オクタデシル基が挙げられる。
炭素数４〜１８の分岐状のアルキル基としては、ｔ−ブチル基、イソブチル基、イソペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、イソヘキシル基、イソヘプチル基、イソオクチル基、イソノニル基、イソデシル基、イソウンデシル基、イソドデシル基、イソトリデシル基、イソテトラデシル基、イソペンタデシル基、イソヘキサデシル基、イソヘプタデシル基、イソオクタデシル基が挙げられる。
【００２６】
共重合体の親水性と親油性バランスの観点から、直鎖状のアルキル基が好ましく、ｎ−ブチル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−オクタデシルがより好ましく、さらにｎ−ブチル基が最も好ましい。
【００２７】
構成単位（Ｂ）を満たす構造を有していれば共重合体の親水性と親油性バランスを損なうことが無いため、いずれでも用いることが出来るが、共重合体の涙液油層安定化効果をより高める観点から、アルキル基含有（メタ）アクリル系単量体の好適な例として、ブチル（メタ）アクリレート、ラウリル（メタ）アクリレート、ステアリル（メタ）アクリレートが挙げられ、さらにブチル（メタ）アクリレートが最も好ましい。
【００２８】
本発明に用いる共重合体は、分子鎖中に構成単位（Ｂ）を有することによって、共重合体の親油性を高め、親水性と親油性バランスを損なうことが無く、涙液油層を涙液水層上へ伸展させることができるため、涙液油層安定化効果が高まる。さらに、本発明に用いる共重合体は、構成単位（Ｂ）と構成単位（Ａ）を同一高分子鎖中に有することによって、涙液油層安定化剤となる。
【００２９】
本発明に用いる共重合体中の構成単位（Ｂ）の含有量は１０〜９０モル％であり、好ましくは１０〜８０モル％であり、より好ましくは１０〜７０モル％である。含有量が１０モル％未満で有ると共重合体の親油性が乏しくなり、親水性と親油性バランスが損なわれ、涙液油層の涙液水層上への伸展作用が弱まり、涙液油層安定化効果が望めなくなる恐れがある。また、含有量が９０モル％より多いと水への溶解性が低下し点眼剤を製することが困難となる恐れがある。
【００３０】
本発明に用いる共重合体の分子鎖中に含まれる、構成単位（Ａ）と構成単位（Ｂ）の組み合わせの好適な例は、涙液油層安定化効果の観点から、以下の組み合わせが挙げられる。
２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（Ａ）およびブチル（メタ）アクリレート（Ｂ）
２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（Ａ）およびステアリル（メタ）アクリレート（Ｂ）
２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（Ａ）およびラウリル（メタ）アクリレート（Ｂ）
本発明に用いる共重合体は、構成単位（Ａ）および構成単位（Ｂ）以外の構成単位を含んでいても良いが、好ましくは、構成単位（Ａ）および構成単位（Ｂ）のみからなる。
【００３１】
本発明に用いられる共重合体は、特開平１１−０３５６０５の方法に従って重合を行い得たＭＰＣポリマーおよび特開２００４−１９６８６８の方法に従って重合を行い得たＭＰＣポリマーを用いることが出来る。
本発明に用いる共重合体の重量平均分子量は１０，０００〜５，０００，０００であり、好ましくは、２０，０００〜１，０００，０００、より好ましくは５０，０００〜１，０００，０００である。重量平均分子量が１０，０００未満であると親油性が低下し、涙液油層安定化効果が望めなくなり、重量平均分子量が５，０００，０００より大きいと粘度が急激に上昇し、点眼剤を製することが困難となる恐れがある。
【００３２】
前記共重合体を涙液油層安定化剤（又は涙液油層安定化剤の成分）として使用する場合の配合量は、当該共重合体を組成物（例えば、涙液油層安定化剤を含む製品、点眼剤）全体に対して、０．００１〜５．０ｗ／ｗ％、好ましくは０．００５〜５．０ｗ／ｗ％、より好ましくは０．０１〜５．０ｗ／ｗ％である。配合量が０．００１ｗ／ｗ％未満であると、涙液油層安定化効果が得られない恐れがあり、配合量が５．０ｗ／ｗ％より多くても、添加量に見合った効果が得られない。
さらに、前記共重合体を涙液油層安定化剤として点眼剤に含有することにより、脂質等の涙液油層を涙液水層上に薄く均一に伸展させることができ、涙液油層安定化効果を発現する。
【００３３】
本発明に用いる増粘剤としては、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸、ポリビニルアルコール（完全けん化物と部分けん化物の両方を含む）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウムである。涙液油層安定化効果をより一層向上させる観点から、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウムが好ましい。
これら増粘剤を点眼剤に含有することでより一層、涙液油層を安定化することが出来る。
さらに、増粘剤は、眼表面上の涙液油層安定化剤の滞留性を向上させ、涙液油層安定化効果を持続させることが出来る。
本発明の増粘剤の含有量は、通常、０．００１ｗ／ｗ％〜１０．０ｗ／ｗ％で有れば良い。より涙液油層安定化効果を高める観点から、０．００２〜９．５ｗ／ｗ％が好ましく、より好ましくは０．００３〜９．０ｗ／ｗ％、さらに好ましくは０．０１〜９．０ｗ／ｗ％である。より詳しくは、以下の通りである。
本発明のカルボキシビニルポリマーの含有量は、通常、０．００１〜１０．０ｗ／ｗ％で有れば良い。より涙液安定化効果を高める観点から、０．００２〜９．５ｗ／ｗ％が好ましく、より好ましくは０．００３〜９．０ｗ／ｗ％、さらに好ましくは０．０１〜９．０ｗ／ｗ％である。
本発明のヒドロキシエチルセルロースの含有量は、通常、０．００１〜５．０ｗ／ｗ％で有れば良い。より涙液安定化効果を高める観点から、０．００３〜５．０ｗ／ｗ％が好ましく、より好ましくは０．００５〜３．０ｗ／ｗ％、さらに好ましくは０．０１〜２．０ｗ／ｗ％である。
本発明のヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量は、通常、０．００１〜５．０ｗ／ｗ％で有れば良い。より涙液安定化効果を高める観点から、０．００３〜５．０ｗ／ｗ％が好ましく、より好ましくは０．００５〜３．０ｗ／ｗ％、さらに好ましくは０．０１〜２．０ｗ／ｗ％である。
本発明のメチルセルロースの含有量は、通常、０．００１〜５．０ｗ／ｗ％で有れば良い。より涙液安定化効果を高める観点から、０．００３〜５．０ｗ／ｗ％が好ましく、より好ましくは０．００５〜３．０ｗ／ｗ％、さらに好ましくは０．０１〜２．０ｗ／ｗ％である。
本発明のアルギン酸の含有量は、通常、０．００１〜１０．０ｗ／ｗ％で有れば良い。より涙液安定化効果を高める観点から、０．００２〜９．５ｗ／ｗ％が好ましく、より好ましくは０．００３〜９．０ｗ／ｗ％、さらに好ましくは０．０１〜９．０ｗ／ｗ％である。
本発明のポリビニルアルコールの含有量は、通常、０．００１〜１０．０ｗ／ｗ％で有れば良い。より涙液安定化効果を高める観点から、０．００２〜９．５ｗ／ｗ％が好ましく、より好ましくは０．００３〜９．０ｗ／ｗ％、さらに好ましくは０．０１〜９．０ｗ／ｗ％である。
本発明のポリビニルピロリドンの含有量は、通常、０．００１〜１０．０ｗ／ｗ％で有れば良い。より涙液安定化効果を高める観点から、０．００２〜９．５ｗ／ｗ％が好ましく、より好ましくは０．００３〜９．０ｗ／ｗ％、さらに好ましくは０．０１〜９．０ｗ／ｗ％である。
本発明のポリエチレングリコールの含有量は、通常、０．００１〜１０．０ｗ／ｗ％で有れば良い。より涙液安定化効果を高める観点から、０．００２〜９．５ｗ／ｗ％が好ましく、より好ましくは０．００３〜９．０ｗ／ｗ％、さらに好ましくは０．０１〜９．０ｗ／ｗ％である。
本発明のコンドロイチン硫酸ナトリウムの含有量は、通常、０．００１〜５．０ｗ／ｗ％で有れば良い。より涙液安定化効果を高める観点から、０．００３〜５．０ｗ／ｗ％が好ましく、より好ましくは０．００５〜３．０ｗ／ｗ％、さらに好ましくは０．０１〜２．０ｗ／ｗ％である。
本発明のヒアルロン酸ナトリウムの含有量は、通常、０．００１〜５．０ｗ／ｗ％で有れば良い。より涙液安定化効果を高める観点から、０．００３〜５．０ｗ／ｗ％が好ましく、より好ましくは０．００５〜３．０ｗ／ｗ％、さらに好ましくは０．０１〜２．０ｗ／ｗ％である。
【００３４】
本発明の涙液油層安定化剤又は点眼剤は、共重合体や増粘剤以外にも必要に応じて一般に点眼剤に使用できる、充血除去成分、消炎・収斂成分、ビタミン類、アミノ酸類、サルファ剤、糖類、清涼化剤、無機塩、有機酸の塩、酸、塩基、酸化防止剤、安定化剤、防腐剤、ムチン分泌促進剤等を配合することが出来る。
【００３５】
充血除去成分としては、例えば、エピネフリンまたはその塩、塩酸エフェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、ナファゾリンまたはその塩、フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリンが挙げられる。
【００３６】
消炎・収斂成分としては、例えば、イプシロン−アミノカプロン酸、アラントイン、ベルベリンまたはその塩、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸またはその塩、乳酸亜鉛、硫酸亜鉛、塩化リゾチームが挙げられる。
ビタミン類としては、例えば、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸ナトリウム、パントテン酸カルシウムが挙げられる。
アミノ酸類としては、例えば、アスパラギン酸またはその塩、アミノエチルスルホン酸が挙げられる。
【００３７】
サルファ剤としては、例えば、スルファメトキサゾールまたはその塩、スルフイソキサゾール、スルフイソミジンナトリウムが挙げられる。
糖類としては、例えば、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロースが挙げられる。
清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフルが挙げられる。
【００３８】
無機塩としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ホウ砂、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウムが挙げられる。
有機酸の塩としては、例えば、クエン酸ナトリウムが挙げられる。
酸としては、例えば、ホウ酸、リン酸、クエン酸、硫酸、酢酸、塩酸が挙げられる。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、モノエタノールアミンが挙げられる。
【００３９】
酸化防止剤としては、例えば、酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエンが挙げられる。
安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、グリシンが挙げられる。
【００４０】
防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジングルコン酸塩、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、イソプロピルパラベン、ブチルパラベン、イソブチルパラベン、塩酸ポリヘキサニドが挙げられる。
ムチン分泌促進剤としては、例えば、ジクアホソルナトリウム、レバミピドが挙げられる。
本発明に用いる水としては、安全性の点から、純水、精製水、イオン交換水などが好ましい。
【００４１】
本発明の涙液油層安定化剤を含む具体的な製品形態としては、次のようなものを例示することが出来る。医療用点眼薬、一般点眼薬、抗菌性点眼薬、洗眼薬、コンタクトレンズ装着液、人工涙液等が挙げられる。
【００４２】
本発明の点眼剤の製造方法について説明する。
本発明の点眼剤は、本発明の共重合体（涙液油層安定化剤）、並びに所望により、本発明に用いる増粘剤、および／又は上記の一般に点眼剤に使用できる成分を、室温〜８０℃程度の水中に添加、攪拌して溶解させることにより製造することができる。また前記共重合体と前記増粘剤、前記一般に点眼剤に使用できる成分の添加順序としては、どの成分から添加してもよい。
製造における加熱、冷却及び攪拌は溶液全体を均一に加熱、冷却及び攪拌することができればよく、いずれも公知の器具、装置を用いることができる。
【００４３】
本発明は、以下の工程を含む、涙液油層安定化方法も対象とする。
重量平均分子量１０，０００〜５，０００，０００であり、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位（Ａ）１０〜９０モル％およびアルキル基含有（メタ）アクリル系単量体に基づく構成単位（Ｂ）９０〜１０モル％を含有する共重合体を含有する涙液油層安定化剤又は該安定化剤を含有する点眼剤を、ヒトを含む哺乳類に投与する工程。
【化１３】
2017110874.tif 000015
Ｒ１は水素原子またはメチル基を示す。
【化１４】
2017110874.tif 000016
Ｒ２は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ３は炭素数４〜１８のアルキル基を示す。
【００４４】
本発明の涙液油層安定化方法は、特に限定されないが、例えば、本発明の涙液油層安定化剤又は本発明の点眼剤０．０１〜０．２ｍＬを、１日あたり１〜１０回、１〜８回、１〜６回、１〜４回、１〜３回（好ましくは、朝、昼、晩）あらゆる角度から目（眼球）に滴下することが可能である。
涙液油層安定化方法の対象は、特に限定されないが、ヒトを含む哺乳類であり、好ましくはマイボーム腺機能不全に起因する蒸発亢進型ドライアイの予防、緩和、改善、または治療が必要な患者を対象とする。
【００４５】
本発明は、重量平均分子量１０，０００〜５，０００，０００であり、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位（Ａ）１０〜９０モル％およびアルキル基含有（メタ）アクリル系単量体に基づく構成単位（Ｂ）９０〜１０モル％を含有する、涙液油層安定化用共重合体も対象とする。
【化１５】
2017110874.tif 000017
Ｒ１は水素原子またはメチル基を示す。
【化１６】
2017110874.tif 000018
Ｒ２は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ３は炭素数４〜１８のアルキル基を示す。
【００４６】
本発明は、重量平均分子量１０，０００〜５，０００，０００であり、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位（Ａ）１０〜９０モル％およびアルキル基含有（メタ）アクリル系単量体に基づく構成単位（Ｂ）９０〜１０モル％を含有する共重合体の涙液油層安定化剤の製造としての使用も対象とする。
【化１７】
2017110874.tif 000019
Ｒ１は水素原子またはメチル基を示す。
【化１８】
2017110874.tif 000020
Ｒ２は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ３は炭素数４〜１８のアルキル基を示す。
【実施例】
【００４７】
以下の実施例および比較例により、本発明およびその効果を具体的に説明する。
実施例および比較例において用いた共重合体は、次の通りである。【００４８】
ＭＰＣポリマー（１）：２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（Ａ）・ブチルメタクリレート（Ｂ）共重合体［共重合組成比（モル比）８０／２０、重量平均分子量：６００，０００］であり、特開平１１−０３５６０５の実施例記載の方法によって重合を行って得られた。
ＭＰＣポリマー（２）：２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（Ａ）・ブチルメタクリレート（Ｂ）共重合体［共重合組成比（モル比）３０／７０、重量平均分子量：１４２，０００］であり、特開２００４−１９６８６８の実施例記載の方法によって重合を行って得られた。【００４９】
＜涙液油層安定化評価＞
眼表面での涙液に関し、涙液水層上に涙液油層が破断せずに存在しかつ分布している状態であれば、涙液油層が涙液水層を覆っているために水分蒸散を抑制し、ドライアイ症状を緩和できる。そして、涙液水層と涙液油層とが混ざり合うことで、全体が白濁・分散状態となる場合は、視界が曇る可能性があり、点眼剤を製したとしても利用できない（参考文献：文献１）ことを踏まえて、ドライアイ症状を緩和できる状態を再現、評価する手法を、文献２および文献３を参考に設定した。評価に際して、あらかじめ以下の人工眼脂を調製し、評価手順に従って、涙液油層安定化評価を行った。
なお、本発明における涙液油層安定化効果とは、角膜表面上において、涙液油層を涙液水層上に破断せずに十分に分布させることで、角膜表面上の涙液水層の蒸散を防止する効果である。より簡潔に言い換えると、涙液油層を角膜表面上に十分に伸展させることで、角膜表面上の涙液水層の蒸散を防止する効果である。【００５０】
［人工眼脂調製］
（１）リン酸１．８１３ｇおよびホウ酸０．９５８５ｇを量り、水を加えて５００ｍＬとして、リン酸・ホウ酸緩衝液を作成した。
（２）ビーカーにオレイン酸０．０６ｇ、リノレン酸０．０６ｇ、トリパルミチン０．８１ｇ、セチルアルコール０．２０ｇ、パルミチン酸０．０６ｇ、スパームアセチ０．８１ｇ、コレステロール０．０６ｇ、パルミチン酸コレステロール０．０８ｇおよびレシチン（卵由来）２．８３ｇを上記リン酸・ホウ酸緩衝液１００ｍＬに加えた。
（３）ミキサーを用いて均一になるように、上記（２）のリン酸・ホウ酸緩衝液を懸濁させ、これを人工眼脂とした。【００５１】
［評価手順］
下記文献２および文献３を参考に、涙液中に含まれる油分は約３％であることを踏まえて、評価手順を以下（１）〜（３）の通り設定した。
（１）直径４０ｍｍのガラス製シャーレに、実施例もしくは比較例の溶液（涙液油層安定化剤を添加した涙液水層を想定）１０ｍＬを入れた。
（２）さらに、人工眼脂（涙液油層を想定）０．２５ｍＬを加えた。
（３）ガラス製シャーレへ実施例もしくは比較例の溶液及び人工眼脂を加えた直後に、分層性と持続性について、以下の評価基準に従って評価した。
＜評価基準（分層性）＞
＋＋＋：２層分離している
＋＋：僅かに白濁・分散が見られるものの、２層分離している（点眼剤として使用できる）
＋：一部に白濁・分散が見られるものの、２層分離している（点眼剤として使用できる）
−：白濁・分散している
＜評価基準（持続性）＞
２層分離している時間を計測し、涙液油層安定化効果の持続性について評価した。【００５２】
文献１：Michael A. Lamp et al.,Distribution of Aqueous-Deficient and Evaporative Dry Eye in a Clinic-BasedPatient Cohort: A Retrospective Study, Cornea, 31, 472-478, 2012.
文献２：James E. McDonalds,Surface Phenomena of Tear Film, Trans. Am. Ophthalmol. Soc., 66, 905-939, 1968.
文献３：Jianhua Wang et al.,Precorneal and Pre- and Postlens Tear Film Thickness Measured Indirectly withOptical Coherence Tomography, Invest. Ophth. Vis. Sci., 44, 2524-2528, 2003.【００５３】
［実施例１−１］
ＭＰＣポリマー（１）５ｇを量り、これに精製水９５ｇを加えて攪拌混合して完全に溶解させ、これを実施例１−１とした。その詳細を下記表１に示す。【００５４】
［実施例１−２〜実施例１−６、比較例１−１］
表１に示す種類および量の成分を使用した以外は、実施例１−１と同様の手順に従って製造し、それぞれ実施例１−２〜実施例１−６および比較例１−１とした。【００５５】
実施例１−１〜実施例１−６および比較例１−１について、涙液油層安定化評価を行った。その結果、図１に示すとおり、比較例１−１では白濁・分散状態（分層性の評価結果：−、持続性の評価結果：０秒）となり、涙液油層安定化効果は見られなかった。一方で、実施例１−１については水層上に油層があり２層分離（分層性の評価結果：＋＋＋、持続性の評価結果：１９秒）しており、涙液油層安定化効果を有した。実施例１−２〜実施例１−５は、実施例１−１と同様に、涙液油層安定化効果を認めた（分層性の評価結果：＋〜＋＋＋、持続性の評価結果：７秒〜１６秒）。また、ＭＰＣポリマー（１）をＭＰＣポリマー（２）へと変更した実施例１−６についても２層分離（分層性の評価結果：＋、持続性の評価結果：１８秒）しており、涙液油層安定化効果を有した。【００５６】
［実施例２−１］
精製水約８０ｇを量り、８０℃になるように加温し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズ６０ＳＨ−５０、信越化学工業（株）製）０．１ｇを加え攪拌混合し、分散させた。室温まで冷却してから、ＭＰＣポリマー（１）０．１ｇを加え攪拌混合して完全に溶解させ、実施例２−１とした。その詳細を表２に示す。【００５７】
［実施例２−２〜実施例２−８］
表２に示す種類および量の成分を使用した以外は、実施例２−１と同様の手順に従って製造し、それぞれ実施例２−２〜実施例２−８とした。【００５８】
ＭＰＣポリマーと各種増粘剤とを併用した実施例２−１〜実施例２−８では、実施例１−１と同様な方法により、涙液油層安定化評価を行った。
その結果、２層分離（分層性の評価結果：＋〜＋＋＋）しており、涙液油層安定化効果を有することが分かった。
この結果より、ＭＰＣポリマーは涙液油層安定化に寄与しており、さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒアルロン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなどといった増粘剤を含む本発明の点眼剤においても、涙液油層安定化効果を発現することが分かった。
さらに、実施例２−７では、ＭＰＣポリマー（１）の含有量が、実施例１−１〜実施例１−５よりも少ないにもかかわらず、分層性の評価結果は＋＋＋であった。
また、持続性の評価結果について、実施例２−１〜実施例２−８（持続性の評価結果：１２秒以上（実施例２−７は３０秒より長い））は、実施例１−５（持続性の評価結果：７秒）と比較して、ＭＰＣポリマー（１）の含有量が少ないにもかかわらず、涙液油層安定化効果が長く持続した。
これらの結果より、増粘剤を含有すれば、ポリマー含有量が低くても、涙液油層安定化効果が高いことが分かった。すなわち、増粘剤は、液油層安定化効果を増強することができる。【００５９】
以上の実施例１、２の結果により、本発明の涙液油層安定化剤、点眼剤および涙液油層安定化方法が良好な涙液油層安定化効果を有しており、さらに、マイボーム腺機能不全に起因する蒸発亢進型ドライアイ症状の予防、緩和、改善、または治療用に好適に用いられることが分かった。さらに、本発明の点眼剤に、増粘剤を配合することにより、分層性及び持続性の観点から涙液油層安定化効果を増強できた。【００６０】
【表１】
2017110874.tif 000021
【００６１】
【表２】
2017110874.tif 000022
【００６２】
表中に略記した材料の内容詳細は次の通りである。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１）：メトローズ６０ＳＨ−５０、信越化学工業（株）製
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２）：メトローズ６０ＳＨ−４０００、信越化学工業（株）製
ヒアルロン酸ナトリウム：シグマアルドリッチ製
ポリビニルアルコール：ゴーセノールＥＧ−４０、日本合成化学工業（株）製
ポリビニルピロリドン：ポリビニルピロリドンＫ−９０、和光純薬工業（株）製
【産業上の利用可能性】
【００６３】
涙液油層の安定化を図ることが可能な涙液油層安定化剤、これを配合した点眼剤および涙液油層安定化方法を提供することが出来る。さらに、本発明により提供される涙液油層安定化剤およびこれを含有する点眼剤は、涙液油層を涙液水層上へ十分に伸展させることが出来ることから、角膜表面上の涙液水層の蒸散を防止することができ、さらにマイボーム腺機能不全に起因する蒸発亢進型ドライアイの予防、緩和、改善、または治療に有用である。
【図１】
2017110874.tif 000025
【国際調査報告】
2017110874.tif 000026
2017110874.tif 000027
2017110874.tif 000028