(57)【要約】  本発明は、優れたホスホジエステラーゼ１０Ａ阻害作用を有し、統合失調症などの治療剤および／または予防剤等として有用な、４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドのＩ型結晶、およびＩＩ型結晶、それら結晶の製造法、及び当該結晶を含有する医薬組成物を提供する。これにより、優れたＰＤＥ１０Ａ阻害作用を有し、統合失調症等の治療剤および／または予防剤等として有用であり、かつ、安定性に優れた性質を有するピラゾール誘導体の新規な結晶形、それら結晶の製造法、及び当該結晶を含有する医薬組成物が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として７．８、 ８．８、 １０．９ 、１４．７ 、１５．７ 、１６．３ 、１８．７ 、２０．０ 、２１．４ 、２３．６ 、２４．９、 ２５．２、 ２５．７、 および２６．５（°）に特徴的ピークを有する、４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドのＩＩ型結晶。
【請求項２】
図３に示す粉末Ｘ線回折図により特徴付けられる、４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドのＩＩ型結晶。
【請求項３】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ測定）外挿融点開始温度が、２２５℃であることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載のＩＩ型結晶。
【請求項４】
柱状結晶の形態の請求項１ないし請求項３のいずれか１項に記載のＩＩ型結晶。
【請求項５】
粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として４．４ 、８．５、９．２、１２．３ 、１５．６、１６．０、１６．４、１８．５、１９．４、２１．２、２３．１、２３．７、２４．５、２７．０、および２９．８（°）に特徴的ピークを有する、４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドのＩ型結晶。
【請求項６】
図１に示す粉末Ｘ線回折図により特徴付けられる、４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドのＩ型結晶。
【請求項７】
針状結晶の形態の請求項５または請求項６に記載のＩ型結晶。
【請求項８】
４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを溶媒に懸濁させた後、加温下にて懸濁液に濃塩酸を加え溶解させ溶液とし、続いて溶液にアンモニア水を加え懸濁液とし、更に懸濁液を放冷する工程を含む、請求項１ないし請求項４のいずれか１項に記載の４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドのＩＩ型結晶の製造方法。
【請求項９】
請求項５ないし請求項７のいずれか１項に記載のＩ型結晶の製造方法であって、４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの固体を溶媒に溶解させた後、得られた溶液を急冷することで結晶を得る段階を含む方法。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項７のいずれか１項に記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１１】
ＰＤＥ１０Ａ阻害剤である、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
統合失調症の疾患または状態の予防剤および／または治療剤である請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１３】
医薬組成物の製造における、請求項１ないし請求項７のいずれか１項に記載の結晶の使用。
【請求項１４】
精神障害および状態、不安障害、運動障害、気分障害、神経変性障害、注意および／または認知の欠如を含む障害、肥満、ならびに薬物嗜癖からなる群から選択される少なくとも１つの疾患または状態を治療する方法であって、前記疾患または状態を治療するのに有効なある量の、請求項１ないし請求項７のいずれか１項に記載の結晶を前記疾患または状態の治療を必要とする対象に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたホスホジエステラーゼ１０Ａ阻害作用を有し、統合失調症などの治療剤および／または予防剤等として有用なピラゾール誘導体の新規な結晶形（Ｉ型結晶、およびＩＩ型結晶）、それら結晶の製造法、及び当該結晶を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ）は、２１種の異なる遺伝子でコードされる酵素のスーパーファミリーである。これまで、アミノ酸配列の相同性、生化学的性質、阻害薬による特徴付け等の構造的／機能的特性により１１種類が哺乳動物において同定されている。（非特許文献１、２）【０００３】
細胞シグナルカスケードにおけるＰＤＥの役割は、環状ヌクレオチドである環状アデノシン一リン酸（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ３’，５’−ｃｙｃｌｉｃ  ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ：ｃＡＭＰ）および／または環状グアノシン一リン酸（ｇｕａｎｏｓｉｎｅ  ３’，５’−ｃｙｃｌｉｃ  ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ：ｃＧＭＰ）のホスホジエステル結合を加水分解すること、即ち、３’−エステル結合の加水分解を選択的に触媒し、不活性な５’−一リン酸を形成することで、代謝的に不活性化することである。【０００４】
１１種類のＰＤＥファミリーは基質特異性に基づき、ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ４、７、８）、ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ５、６、９）、及び二重基質ＰＤＥ（ＰＤＥ１、２、３、１０、１１）の３つに分類される。（非特許文献３、４）【０００５】
ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは、Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ、Ｇ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｕｐｐｌｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）を介した細胞内情報伝達における重要なセカンドメッセンジャーであるため、ＰＤＥは、広範な生理学的機序に関与し、生物の恒常性において重要な役割を果たす。具体的には、炎症促進性メディエータの産生および作用、イオンチャネル機能、筋弛緩、学習および記憶形成、分化、アポトーシス、脂質生成、グリコーゲン分解ならびに糖新生等の種々の生理学的プロセスの制御に関わっている。とりわけ、神経細胞においては、神経細胞の分化及び生存とともに神経伝達の制御に重要な役割を果たしている（非特許文献５）。【０００６】
ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰによるこれらのプロセスの制御は、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）及びプロテインキナーゼＧ（ＰＫＧ）の活性化を伴い、転写因子、イオンチャネル及び受容体を含めた多様な生理的プロセスを制御している様々な基質がリン酸化される。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの細胞内濃度は、細胞外からのシグナルに応答して変動し、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの合成に関与する酵素（アデニルシクラーゼ（ＡＣ）およびグアニルシクラーゼ（ＧＣ））と、それら酵素の加水分解に関与するＰＤＥとのバランスによって調節されている。（非特許文献６）【０００７】
ＰＤＥ１０Ａは、１９９９年にヒト、マウス、ラットでその存在が報告された。（非特許文献７、８）ＰＤＥ１０Ａは主として、ヒトでは脳、精巣、甲状腺などに発現している。特に、脳内の線条体の中型有棘ニューロン（ＭＳＮ、ｍｅｄｉｕｍ−ｓｉｚｅｄ  ｓｐｉｎｙ  ｎｅｕｒｏｎ）で高度に発現しており、視床、海馬、前頭皮質および嗅結節で中度に発現している。（非特許文献９、１０）また、ＰＤＥ１０Ａはマウス及びラットでも脳、精巣に高発現している。（非特許文献１１）これらＰＤＥ１０Ａが発現している脳部位は、精神疾患の病理学的機序において重要な役割を示していることから、ＰＤＥ１０Ａが精神障害、神経変性障害等の病理学的機序に関与することが示唆されている。（非特許文献１２）【０００８】
ＭＳＮには、主にＤ１ドーパミン受容体を発現し、黒質線条体路（直接路）を形成するＭＳＮと、主にＤ２ドーパミン受容体を発現し、線条体淡蒼球路（間接路）を形成するＭＳＮの２つのＭＳＮがある。直接路は運動遂行や報酬学習の機能に関与しており、間接路は運動の抑制に関わっている。例えば、パーキンソン病において動きが悪くなるのは間接路が過剰に働くことに起因し、ハンチントン病等の障害において動きが過剰になるのは直接路が過剰に働くことに起因するものである。大脳基底核の出力核の活動は、これら２種類の経路からの拮抗的な入力のバランスによって調節されている。ＰＤＥ１０Ａは両方の経路のＭＳＮに発現していることから、ＰＤＥ１０Ａの阻害により、両方の経路が活性化されると考えられる。（非特許文献１３）
既存の抗精神病薬は主としてＤ２受容体遮断作用薬であり、主に間接路の活性化を介したものである。一方、ＰＤＥ１０Ａは、直接路および間接路の両ＭＳＮに発現しており、ＰＤＥ１０Ａ阻害薬には、既存薬と同様の抗精神病作用を有することが期待される。直接路は運動遂行に関わることから、間接路の過剰な活性化による錐体外路障害に対し括抗して働くと考えられ、更に、本経路は線条体−視床回路からの出力を増強し、報酬学習や問題解決といった認知機能の促進する作用も期待できる。【０００９】
Ｄ１受容体活性化による細胞内ｃＡＭＰレベルが上昇することで、前頭前皮質における作業記憶に関与する一連の神経突起が調節されるようであり（非特許文献１４）、また、Ｄ１受容体活性化により、統合失調症患者の作業記憶欠陥が改善しうることが報告されている。（非特許文献１５）したがって、Ｄ１受容体が活性化されることで、統合失調症の認知症状の改善が期待できる。【００１０】
ＰＤＥ１０Ａ阻害剤の潜在的抗精神病作用は、さらにＫｏｓｔｏｗｓｋｉらの研究により裏付けられている（非特許文献１６）。米国特許出願公開第２００３／００３２５７９号パンフレットには、中程度の選択性を有するＰＤＥ１０Ａ阻害剤であるパパベリン（ケシ属植物に含まれるイソキノリン系のアルカロイド、ｐａｐａｖｅｒｉｎｅ）が、精神病の動物モデルであるラットにおけるアポモルフィン誘因性常同症を低減し、ラットにおけるハロペリドール誘因性カタレプシーを増加させる一方、ラット脳におけるドーパミン濃度を同時に低減して、従来の抗精神病薬の作用を有することが示されている。更に患者への適用からも裏付けられており、パパベリンは精神病処置用のＰＤＥ１０Ａ阻害剤として確立されている。（特許文献１）【００１１】
ＰＤＥ１０Ａ阻害作用を有する化合物（ＰＤＥ１０Ａ阻害剤）については、以下のような報告がある。例えば、国際公開第２００５／０８２８８３号パンフレット（特許文献２）および欧州特許出願公開第ＥＰ１２５０９２３号パンフレット（特許文献３）に、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤としてパパベリン、および各種の芳香族複素環化合物（キナゾリンおよびイソキナゾリン化合物等）が開示されている。また、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤が、精神障害（例えば、統合失調症、統合失調症様障害、妄想性障害、物質誘発性精神病、妄想性人格障害、分裂病型人格障害等）、不安障害（例えば、パニック障害、広場恐怖、単一恐怖、対人恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害等）、運動障害（例えば、ハンチントン病、ドーパミンアゴニスト治療に伴うジスキネジア、パーキンソン病、下肢静止不能症候群等）、薬物依存症（例えば、アルコール、アンフェタミン、コカイン又はアヘン薬中毒等）、認知障害の症状を伴う疾患（例えば、認知症（アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症等）、譫妄、健忘性障害、外傷後ストレス障害、精神遅滞、学習障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び加齢関連認知機能低下等）、および気分障害（例えば、大うつ病性障害、気分変調性障害、小うつ病性障害、及び双極性障害（双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害）、気分循環性障害等）、又は気分症状（例えば、大うつ病エピソード、躁病性もしくは混合性エピソード、軽躁病エピソード等）等の疾患又は症状の治療又は予防のために有用であることが開示されている。更に、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤が、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病及びハンチントン病等）の治療又は予防のために有用であることも開示されている。【００１２】
Ｍｅｎｎｉｔｉらの文献には、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤が、抗精神病薬としてのポテンシャルを有するとともに、統合失調症における認知機能障害を改善するポテンシャルを有することが報告されている。（非特許文献１７）【００１３】
国際公開第２００３／０００６９３号パンフレットには、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤としてイミダゾトリアジン化合物が開示されており、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤が、神経変性疾患（特にパーキンソン病）の治療又は予防のために有用であることが開示されている。（特許文献４）【００１４】
以上より、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤は、ＰＤＥ１０Ａが関与する精神障害（例えば、（１）妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型、または残遺型の統合失調症、（２）統合失調症様障害、（３）妄想型または抑うつ型の統合失調感情障害、（４）妄想性障害、（５）物質誘導性精神障害、例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、またはフェンシクリジンによって誘発された精神病、（６）妄想型人格障害、および（７）統合失調型の人格障害等）、および、神経変性障害（例えば、（１）パーキンソン病、（２）ハンチントン病、（３）認知症、たとえばアルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、ＡＩＤＳ関連認知症、および前頭側頭型認知症、（４）脳外傷に関連する神経変性、（５）脳卒中に関連する神経変性、脳梗塞に関連する神経変性、（６）低血糖誘発性神経変性、（７）てんかん発作に関連する神経変性、（８）神経毒中毒に関連する神経変性、および（９）多系統委縮症、（１０）線条体中型有棘ニューロンの神経変性等）等に対する治療および／ または予防に有用かつ、副作用を軽減した治療薬としての可能性が期待される。【００１５】
国際公開第２００６／００７２８２８号パンフレット（特許文献５）には、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤として、１−メチル−４−ヘテロアリールピラゾール構造を部分構造として有する化合物が開示されているが、本発明の結晶の構造とは異なるものである。【００１６】
国際公開第２０１１／０３６１２７号パンフレット（特許文献６）、国際公開第２０１１／１１７２６４号パンフレット（特許文献７）、国際公開第２０１２／０７６４３０号パンフレット（特許文献８）には、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤としてピラゾール−５−カルボン酸アミド構造を有する化合物が開示されているが、特許文献６および特許文献８の化合物はジカルボン酸アミド構造である点、特許文献７の化合物は７−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンのカルボン酸アミドで有る点で、何れも本発明の結晶の構造とは異なるものである。【００１７】
国際公開第２０１４／１３３０４６号パンフレット（特許文献９）、国際公開第２０１６／０１７７１１号パンフレット（特許文献１０）、国際公開第２０１６／０１７７１９号パンフレット（特許文献１１）には、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤として４−ヘテロアリール−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸アミド誘導体が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００３／００３２５７９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／０８２８８３号パンフレット
【特許文献３】欧州特許出願公開第１２５０９２３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００３／０００６９３号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００６／０７２８２８号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２０１１／０３６１２７号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２０１１／１１７２６４号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２０１２／０７６４３０号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２０１４／１３３０４６号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２０１６／０１７７１１号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２０１６／０１７７１９号パンフレット
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Ｅｓｓａｙａｎ  Ｄ  Ｍ．，  Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，  １０８，  ｐ６７１−６８０，  ２００１．
【非特許文献２】Ｆｒａｎｃｉｓ  Ｓ  Ｈ．，Ｐｒｏｇ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．，６５，ｐ１−５２，２００１．
【非特許文献３】Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇ  Ｓ  Ｈ．，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  ＵＳＡ，  ９６（１２），  ｐ７０７１−７０７６，  １９９９．
【非特許文献４】Ｃｈａｐｐｉｅ  Ｔ  Ａ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ５５，  ｐ７２９９−７３３１，  ２０１２．
【非特許文献５】Ｍｅｎｎｉｔｉ  Ｆ  Ｓ．，  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ，５（８），  ｐ６６０−６７０，  ２００６．
【非特許文献６】Ｈｏｕｓｌａｙ  Ｍ  Ｄ．，  Ｃｉｒ  Ｒｅｓ，  １００（７），  ｐ９５０−９６６，２００７．
【非特許文献７】Ｏｍｏｒｉ  Ｋ．，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，  ２７４（２６），  ｐ１８４３８−１８４４５，  １９９９．
【非特許文献８】Ｌｏｕｇｈｎｅｙ  Ｋ．，  Ｇｅｎｅ，２３４（１），ｐ１０９−１１７，１９９９．
【非特許文献９】Ｏｍｏｒｉ  Ｋ．，  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，  ２６６（３），  ｐ１１１８−１１２７，１９９９．
【非特許文献１０】Ｍｅｎｎｉｔｉ  Ｆ  Ｓ．，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ，  ９８５（２），  ｐ１１３−１２６，  ２００３．
【非特許文献１１】Ｘｉｅ  Ｚ．，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．，  １３９（２），  ｐ５９７−６０７，  ２００６．
【非特許文献１２】Ｌａｐｉｚ ｅｔ ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｂｅｈａｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ，  ３３（１），  ｐ１３−２９， ２００３．
【非特許文献１３】Ｍｕｔｓｃｈｌｅｒ．，  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｗｉｒｋｕｎｇｅｎ． ８ｔｈ ｅｄ． Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ： Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｂＨ， ２００１．
【非特許文献１４】Ｓａｗａｇｕｃｈｉ．，  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ Ｒｅｌａｔ Ｄｉｓｏｒｄ．，  ７（１），  ｐ ９−１９，  ２０００．
【非特許文献１５】Ｃａｓｔｎｅｒ  ＳＡ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ．，  ２８７（５４６０），  ｐ２０２０−２０２２，  ２０００．
【非特許文献１６】Ｋｏｓｔｏｗｓｋｉ  Ｗ．，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｅｈａｖ．，  ５（１），  ｐ１５−１７，  １９７６．
【非特許文献１７】Ｍｅｎｎｉｔｉ  Ｆ  Ｓ．，  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ．，  ８（１），  ｐ５４−５９，  ２００７．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
優れたＰＤＥ１０Ａ阻害作用を有しており、統合失調症等の治療剤および／または予防剤等として有用なピラゾール誘導体の１つである、４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの、安定性に優れた性質を有する結晶の開発が望まれている。【００２１】
「多形」は、物質に２つ以上の結晶形（結晶構造）が存在することを意味する。また、特定の物質の異なる結晶形は「多形体」と呼ばれる。「多形」は、一般に、立体配座を変化させるか、もしくは異分子間または分子内相互作用（特に、水素結合）の影響を受けることで、種々の多形体の結晶格子での異なる原子配置に反映されている。一方、物質の全体としての外形は「形態」と呼ばれており、これは、内部構造に関係なく、結晶の外部形状および存在面を表わす。結晶は、種々の条件（例えば、成長速度、撹拌方法（速度、温度）、および不純物の存在等）に依り、種々の形態を示すことがある。【００２２】
物質の種々の「多形」は、異なる結晶格子エネルギーを有し得る為、固体状態で多形は異なる物理的性質（例えば、形、密度、融点、色、安定性、溶解性、溶解速度等）を示すことがある。先の物理的性質は、医薬もしくは医薬組成物等で用いられる特定の多形の、安定性、溶解性、および生物学的利用能（体内吸収作用、薬剤の作用等）、並びに医薬品の保管寿命、製剤特性、および加工特性等に影響を及ぼす場合もある。多形によって、体内吸収速度が異なる点で、本来有している活性と比較して、高いもしくは低い生物活性が誘導される場合もあり得る。製造過程で、未知の多形形態が発生してしまうと、種々の多大な影響が及ぼされる。【００２３】
医薬品の「多形」のコントロールは、新薬の研究開発において重要である。医薬品となる化合物の形成し得る多形を予測することで、他の多形形態による、製造過程もしくは保管過程での多形転位の可能性を減らせる場合がある。多形転位の可能性を見落とし、医薬品を流通させてしまった後に、製造過程で意図しない多形の結晶化が生じた場合には、数週間〜数ヶ月間の製造中断を要する事もあり得る。この間、研究者等は新たな結晶形態が生じた原因を究明し、再発しない策を講ずるか、または新結晶形態での製剤設計をやり直した上で、申請承認を得るのに臨床試験で製剤の同等性を示す再試験の実施の選択をせざる負えなくなる。従って、単一の多形であるか、又は複数の多形が存在するか否かを明らかにする事は重要である。更に、ある多形が他の多形よりも熱力学的安定性を示す場合、製剤作成時に他の多形よりも適する場合がありうるため、熱力学的安定性を確認する事も重要である。【００２４】
また、研究者等が、どの様な製造条件や保管条件に医薬品をおく事で、如何なる「多形」が発生し得るのかを明確にすることで、医薬品の化合物に求められる特性（例えば、溶解性、製剤特性、加工特性、および貯蔵寿命等）を最大化することが可能となる。新薬の研究開発の早期段階で、これら「多形」に関する種々の要因を見出すことで、活性が高く、安定性が高く、さらに低製造コストの医薬品が提供する事が可能になる。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明者は、上記課題を解決する為に鋭意研究した結果、固体の４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを結晶化することに成功し、各々明瞭に異なる物理的性質を有する２つの結晶形態（本明細書において記載されるこれらの２つの結晶形は、本明細書において以後、Ｉ型結晶およびＩＩ型結晶と呼ぶ、又、Ｉ型結晶をＦｏｒｍＩ、ＩＩ型結晶をＦｏｒｍＩＩと表記する場合もある）が存在し得ることを見出した。また、熱力学的、化学的かつ物理的に安定性が高い結晶形を得ることに成功した。
また、結晶化のプロセスを検討する事で、前記の２種の形態（Ｉ型結晶、もしくはＩＩ型結晶）の一方の選択的な形成を、結晶化の際のプロセスパラメーターを制御する事で達成する事ができた。
更に、得られた化学純度の高い結晶が優れたＰＤＥ１０Ａ阻害作用を有し、統合失調症等の治療剤および／または予防剤のための医薬として満足し得るものとして初めて見出した。これらの知見に基づいて、本発明を完成した。【００２６】
本発明の４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの結晶は、ＰＤＥ１０Ａ阻害作用を有する化合物であり、ＰＤＥ１０Ａを阻害することにより、線条体ＧＡＢＡ神経のｃＡＭＰのホスホジエステル結合の加水分解を阻害し、神経発火を増加させ、線条体の活性化を促進する事により、ＰＤＥ１０Ａが関与する各種疾患（例えば、精神障害、神経変性障害等）の改善作用を有している。
本発明の４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの結晶を有効成分として含有する医薬は、好ましくは、経口投与可能であり、ＰＤＥ１０Ａが関与する疾患の予防剤および／または治療剤として期待される。
【発明の効果】
【００２７】
本発明の４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの結晶は、優れたＰＤＥ１０Ａ阻害作用を示し、毒性が低く、かつ安定性に優れるため、医薬品として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１は、（実施例１）のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】図２は、（実施例１）のＩ型結晶の顕微鏡写真である。
【図３】図３は、（実施例２）のＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図４】図４は、（実施例２）のＩＩ型結晶のＤＳＣ熱分析データである。
【図５】図５は、（実施例２）のＩＩ型結晶のＦＴ−ＩＲスペクトルデータである。
【図６】図６は、（実施例２）のＩＩ型結晶の顕微鏡写真である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明は、４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドのＩ型結晶、およびＩＩ型結晶に関する。また、前記結晶を含む医薬、医薬組成物、並びに該結晶の製造方法にも関する。
【００３０】
本発明は、以下の態様［１］〜［２５］を含む。
ここで、本明細書において、態様［１］〜態様［８−１］のいずれかに記載の結晶を、「本発明の４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの結晶」または「本発明の結晶」という場合がある。態様［１］〜態様［５−１］のいずれかの記載の結晶を、「本発明のＩ型結晶」という場合がある。態様［６］〜態様［８−１］のいずれかに記載の結晶を「本発明のＩＩ型結晶」という場合がある。
［１］本発明の第１の態様は、粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として７．８、 ８．８、 １０．９ 、１４．７ 、１５．７ 、１６．３ 、１８．７ 、２０．０ 、２１．４ 、２３．６ 、２４．９、 ２５．２、 ２５．７、 および２６．５（°）に特徴的ピークを有する、４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドのＩＩ型結晶である。
【００３１】
［２］本発明の第２の態様は、図３に示す粉末Ｘ線回折図により特徴付けられる、４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドのＩＩ型結晶である。
【００３２】
［３］本発明の第３の態様は、粉末Ｘ線回折において表３に示す回折角（２θ）、および強度を有する、４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドのＩＩ型結晶である。
【００３３】
［４］本発明の第４の態様は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ測定）外挿融点開始温度が２２５℃であることを特徴とする、４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドのＩＩ型結晶である。
【００３４】
［５］本発明の第５の態様は、図５に示すＦＴ−ＩＲスペクトル図、および表４に示すデータ値（ｃｍ−１）により特徴付けられる、４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドのＩＩ型結晶である。
［５−１］本発明の第５−１の態様は、柱状結晶の形態の前記態様［１］ないし態様［５］のいずれか１項に記載のＩＩ型結晶である。
【００３５】
［６］本発明の第６の態様は、粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として４．４ 、８．５、９．２、１２．３ 、１５．６、１６．０、１６．４、１８．５、１９．４、２１．２、２３．１、２３．７、２４．５、２７．０、および２９．８（°）に特徴的ピークを有する、４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドのＩ型結晶である。
【００３６】
［７］本発明の第７の態様は、図１に示す粉末Ｘ線回折図により特徴付けられる、４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドのＩ型結晶である。
【００３７】
［８］本発明の第８の態様は、粉末Ｘ線回折において表２に示す回折角（２θ）、および強度を有する、４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドのＩ型結晶である。
［８−１］本発明の第８−１の態様は、針状結晶の形態である前記態様［６］ないし態様［８］のいずれか１項に記載のＩ型結晶である。
【００３８】
［９］本発明の第９の態様は、前記態様［１］ないし態様［５−１］のいずれか１項に記載のＩＩ型結晶の製造方法であって、４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの固体を溶媒に懸濁させ、続いて濃塩酸を加えて溶解させ、続いてアンモニア水を加え懸濁液とし放冷することで結晶を得る段階を含む方法である。
【００３９】
本発明の第９の態様の別の態様は、４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを溶媒に懸濁させた後、加温下にて懸濁液に濃塩酸を加え溶解させ溶液とし、続いて溶液にアンモニア水を加え懸濁液とし、更に懸濁液を放冷させ、室温で撹拌する工程を含む、前記態様［１］ないし態様［５−１］のいずれか１項に記載の４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドのＩＩ型結晶の製造方法である。
【００４０】
［９−１］前記態様［９］における溶媒は、好ましくは、含水エタノールであり、より好ましくは、１０％含水エタノールである。
【００４１】
［１０］本発明の第１０の態様は、前記態様［６］ないし態様［８−１］のいずれか１項に記載のＩ型結晶の製造方法であって、４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの固体を溶媒に溶解させた後、得られた溶液を急冷することで結晶を得る段階を含む方法である。
【００４２】
［１０−１］前記態様［１０］における溶媒は、好ましくは、アセトンである。
【００４３】
本発明における４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの結晶形態は水和物ではなく、すなわち無水物である。
【００４４】
本発明における４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドは重水素変換体であってもよい。
【００４５】
本発明の結晶は、複数の結晶形態を含む４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを結晶転移させることにより製造できる。
【００４６】
結晶転移は、ある温度または圧力を越えたときに結晶構造が変化する現象である。
「結晶転移法」としては、自体公知の方法が挙げられ、例えば、溶液からの結晶化（例えば、濃縮法、徐冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法など）、蒸気からの結晶化（例えば、気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法）、溶融体からの結晶化（例えば、ノルマルフリージング法（引き上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法））、蒸散法（結晶を溶媒に溶かし、ろ過後大気条件で溶媒を蒸発させる方法）、スラリー法（過剰の固体が残るように溶媒に結晶を添加して懸濁液とし、大気温度または加熱あるいは冷却下で攪拌後、固体を濾集する方法）、減圧乾燥、すり潰し、粉砕、加圧などが挙げられる。
本発明のＩ型結晶、もしくは本発明のＩＩ型結晶を得るには、上記方法中でも、徐冷法、もしくはスラリー法が好ましい。
【００４７】
得られた結晶の解析方法としては、Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法（例えば、ＦＴ−ラマンスペクトル、固体ＮＭＲスペクトル）なども挙げられる。また、結晶の熱分析（示差走査熱量測定、Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ（ＤＳＣ））、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）分析（ＫＢｒ法、溶液法）なども通常の方法に従って測定することができる。
【００４８】
上記解析方法により得られるスペクトルのピークは、その性質上一定の測定誤差が必然的に生じる。スペクトルのピークの数値が当該誤差範囲のものも本発明の結晶に含まれる。例えば、粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）においては、「±０．２」又は「±０．１」の誤差が、ＦＴ−ＩＲスペクトルｎ赤外吸収（ｃｍ−１）においては、「±０．２」又は「±０．１」の誤差が、ＤＳＣ測定温度（℃）においては「±１」の誤差が、許容されることを意味する。
【００４９】
本発明のＩＩ型結晶は、温度上昇率１０℃／分の条件下における、示差走査熱量測定（ＤＳＣ測定）外挿融点開始温度が、２２５℃であることを特徴とする。
【００５０】
結晶化は、通常、適当な結晶化溶媒、例えば、水；メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド、１，３‐ジメチル‐２‐イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２‐ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；アセトン、ジフェニルケトン等のケトン系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸、等の溶媒が使用される。これらの溶媒は、単独で用いることもできるし、二種類以上の溶媒を適当な割合、例えば、１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。
【００５１】
本発明において、Ｉ型結晶を形成させる溶媒としては、アセトン、酢酸イソプロピル、アセトニトリル等の溶媒が挙げられる。好ましくは、アセトンである。
【００５２】
本発明において、ＩＩ型結晶を形成させる溶媒としては、酢酸エチル、エタノール、２−プロパノール、含水エタノール等の溶媒が挙げられる。好ましくは、１０％含水エタノールである。
【００５３】
本発明において、結晶化は、約−３０℃から８０℃の温度で実施され、Ｉ型結晶は好ましくは−２０℃の温度で、ＩＩ型結晶は室温（１℃〜３０℃）で実施される。
【００５４】
本発明において、Ｉ型結晶は、ある条件下で結晶化することにより、図２の様な針状の形態（針状結晶）として得られる。
【００５５】
本発明において、ＩＩ型結晶は、ある条件下で結晶化することにより、図６の様な柱状の形態（柱状結晶）として得られる。
【００５６】
しかし、前記形態はある状況下では別の晶癖を形成し得るとも解され、従って、このような別の晶癖は全て本発明の範囲内に含まれるものと解する。
【００５７】
本明細書中、特に断りの無い限り、「針状」とは、針状のプリズムを意味する。この形状は「針糸状」ともいう。
【００５８】
本明細書中、特に断りの無い限り、「柱状」とは、一つの方向に平行に成長した細長い角柱状の結晶を意味する。
【００５９】
本発明における、Ｉ型結晶、もしくはＩＩ型結晶の化学純度は、約９５％〜１００％、好ましくは、約９７％〜１００％、さらに好ましくは、約９９％〜１００％である。
【００６０】
本発明において、特にＩＩ型結晶は、長期保存安定性及び光安定性に良好であり、又吸湿性の問題もないことから、医薬品として有用な結晶である。
【００６１】
本発明において、特にＩＩ型結晶は、化学的及び物理的安定性が非常に高く、ＰＤＥ１０Ａ阻害作用を有する統合失調症等の治療剤および／または予防剤に用いることができる。
【００６２】
本発明において、特にＩＩ型結晶は、熱力学的安定性に優れている結晶であるため、取り扱いが容易であり、再現性良く固体の医薬組成物（医薬製剤）を製造することができ、有用な結晶となり得る。
【００６３】
前記様に得られた本発明のＩ型結晶もしくは本発明のＩＩ型結晶、とりわけ本発明のＩＩ型結晶は、優れたＰＤＥ１０Ａ阻害作用を有し、また毒性が低いため、医薬品として有用である。
【００６４】
前記様に得られた本発明のＩ型結晶もしくは本発明のＩＩ型結晶、とりわけ本発明のＩＩ型結晶は、医薬製剤の製造において、より好ましい溶解度、より好ましい吸収性等のより好ましい特性プロフィールを有する。
【００６５】
［１１］本発明の第１１の態様は、前記態様［１］ないし態様［８−１］のいずれかの態様に記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物である。
【００６６】
［１２］本発明の第１２の態様は、精神障害、妄想性障害、および薬物誘発性精神病などのある種の精神障害および状態、恐慌性障害および強迫性障害などの不安障害、パーキンソン病およびハンチントン病を包含する運動障害、気分障害、神経変性障害、注意および／または認知の欠如を含む障害、肥満、ならびに薬物嗜癖からなる群から選択される少なくとも１つの疾患又は状態を治療するための医薬であって、前記疾患または状態を治療するのに有効なある量の、前記態様［１］ないし態様［８−１］のいずれかの態様に記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物である。
【００６７】
本発明に従って治療することのできる「精神障害および状態」としては、例えば、（１）妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型、または残遺型の統合失調症、（２）統合失調症様障害、（３）妄想型または抑うつ型の統合失調感情障害、（４）妄想性障害、（５）物質誘導性精神障害、たとえばアルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、またはフェンシクリジンによって誘発された精神病、（６）妄想型人格障害、および（７）統合失調型の人格障害等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。
【００６８】
本明細書中、特に断りのない限り、「統合失調症、統合失調症様障害」の症状としては、例えば、（１）陽性症状、陰性症状、およびそれに関連する妄想および／または幻覚症状、（２）解体した会話（頻繁に脱線したり、支離滅裂な会話）、（３）感情の平板化（感情表現の幅と強さの著しい低下）、（４）アロギー（会話の内容と量の低下）、（５）アンヘドニア（快感能力の消失／減退）、（６）不相応な情動、（７）不快気分（例えば、抑うつ、不安、または怒り等)、（８）意欲低下、（９）非社会性（社会的交流から喜びを得る能力の欠如）および（１０）認知機能障害の一部等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。
【００６９】
本発明に従って治療することのできる「運動障害」としては、例えば、（１）ハンチントン病、およびＤｏｐａｍｉｎｅアゴニスト療法に関連する異常運動症、（２）パーキンソン病、（３）不穏下肢症候群（Ｒｅｓｔｌｅｓｓ  Ｌｅｇｓ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＲＬＳ）、および（４）本態性振戦等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。
【００７０】
本発明に従って治療することのできる「他の障害」としては、例えば、（１）強迫性障害、（２）トゥーレット症候群、および（３）チック障害等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。
【００７１】
本発明に従って治療することのできる「不安障害」としては、例えば、（１）恐慌性障害、（２）広場恐怖症、（３）特定恐怖症、（４）社会恐怖症、（５）強迫性障害、（６）心的外傷後ストレス障害、（７）急性ストレス障害、および（８）全般性不安障害等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。
【００７２】
本明細書中、特に断りのない限り、「薬物嗜癖」は薬物に対する異常な欲望を意味し、一般に所望の薬物を摂取しようとする衝動強迫のような動機的障害、および強度の薬物切望のエピソードを特徴とする。例えば、アルコール、アンフェタミン、コカイン、またはアヘン嗜癖等が挙げられる。
【００７３】
本明細書中、特に断りのない限り、「注意および／または認知の欠如を含む障害」における、「注意および／または認知の欠如」は、同じ年齢の他の個体と比較して特定の個体において、記憶、知力、または学習および論理能力などの１種または複数の認知的機能が正常以下であることを意味する。また、「注意および／または認知の欠如」は、例えば、加齢性認知低下で起こるような１種または複数の認知的局面の任意の特定の個体における機能の低下を意味する。
【００７４】
本発明に従って治療することのできる「注意および／または認知の欠如を含む障害」としては、例えば、（１）認知症、例えばアルツハイマー病、多発脳梗塞、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはＡＩＤＳ関連認知症、（２）せん妄、（３）健忘障害、（４）心的外傷後ストレス障害（Ｐｏｓｔｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｓｔｒｅｓｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ＰＴＳＤ）、（５）精神遅滞、（６）学習障害、例えば読字障害、算数障害、または書字表出障害、（７）注意欠陥・多動性障害（Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ  Ｄｅｆｉｃｉｔ／Ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ＡＤＨＡ）、および（８）加齢性認知低下等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。
【００７５】
本発明に従って治療することのできる「気分障害」および「気分エピソード」としては、例えば、（１）大うつ病エピソード（軽度、中等度、または重度型）、躁病エピソード、混合性エピソード、軽躁病エピソード、（２）非定型うつ病、（３）メランコリー型うつ病、（４）緊張病性うつ病、（５）産後発症気分エピソード、（６）脳卒中後うつ病、（７）大うつ病性障害、（８）気分変調性障害／気分変調症、（９）小うつ病性障害、（１０）月経前不快気分障害、（１２）統合失調症後うつ病性障害、（１３）妄想性障害または統合失調症等の精神障害に併発する大うつ病性障害、（１４）双極性障害、たとえば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、および（１５）気分循環性障害等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。
【００７６】
本明細書中、特に断りのない限り、「神経変性障害または状態」は、中枢神経系におけるニューロンの機能不全および／またはニューロン死に起因する神経機能障害または状態を意味する。該障害および状態の治療には、該障害または状態での、危機的状態にあるニューロンの機能不全および／またはニューロン死を防ぐか、かつ／または危機的状態にあるニューロンの機能不全またはニューロン死に起因する機能喪失を補う為に、損傷しているもしくは正常に働いているニューロンの機能を高められる薬剤を投与することなどが挙げられる。
【００７７】
本発明に従って治療することのできる「神経変性障害および状態」としては、例えば、（１）パーキンソン病、（２）ハンチントン病、（３）認知症、たとえばアルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、ＡＩＤＳ関連認知症、および前頭側頭型認知症、（４）脳外傷に関連する神経変性、（５）脳卒中に関連する神経変性、脳梗塞に関連する神経変性、（６）低血糖誘発性神経変性、（７）てんかん発作に関連する神経変性、（８）神経毒中毒に関連する神経変性、および（９）多系統委縮症、（１０）線条体中型有棘ニューロンの神経変性等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。
【００７８】
本明細書中、特に断りのない限り、「神経毒中毒」とは、神経毒による中毒を指す。神経毒は、神経死、即ち神経学的損傷を引き起こしうる任意の化学物質または物質である。神経毒の例としてアルコールが挙げられる。アルコールが妊婦によって乱用された場合、新生児は胎児性アルコール症候群であるアルコール中毒および神経学的損傷を生じうる。他の神経毒の例としては、カイニン酸、ドウモイ酸、およびアクロメリン酸、ある種の農薬（例えば、ジクロロジフェニルトリクロロエタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏ  ｄｉｐｈｅｎｙｌ  ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｎｅ：ＤＤＴ）等）、ある種の殺虫剤（例えば、有機リン酸類等）、揮発性有機溶媒（例えば、トルエン等）、金属（例えば、鉛、水銀、ヒ素、リン、およびアルミニウム等）、兵器として用いられるある種の化学物質（例えば、枯れ葉剤であるエージェントオレンジまたは神経ガス等）、および神経毒性抗腫瘍剤等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。
【００７９】
本明細書中、特に断りのない限り、「疾患または状態を治療する」にあるような「治療する」とは、「疾患または状態」の進行、または１つもしくは複数の「疾患または状態」を回復させる、緩和する、または抑制することを意味する。また、本明細書中、「治療する」は、患者の状態に応じて、「疾患または状態」の発症またはその「疾患または状態」に関連する任意の症状の発症を予防することを包含する「疾患または状態」の予防、ならびに発症前に「疾患または状態」またはその任意の症状の重症度を低減することも包含する。本明細書では、「治療する」はある「疾患または状態」の再発を予防するおよび改善することも含むものとする。
【００８０】
［１３］本発明の第１３の態様は、精神障害、妄想性障害、および薬物誘発性精神病などのある種の精神障害および状態、恐慌性障害および強迫性障害などの不安障害、パーキンソン病およびハンチントン病を包含する運動障害、気分障害、神経変性障害、注意および／または認知の欠如を含む障害、肥満、ならびに薬物嗜癖からなる群から選択される少なくとも１つの疾患または状態を治療するための医薬組成物であって、ＰＤＥ１０Ａを阻害するのに有効なある量の、前記態様［１］ないし態様［８−１］のいずれかの態様に記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物である。
【００８１】
［１４］本発明の第１４の態様は、前記態様［１］ないし態様［８−１］のいずれかの態様に記載の結晶を有効成分として含有する、精神障害、妄想性障害、および薬物誘発性精神病などのある種の精神障害および状態、恐慌性障害および強迫性障害などの不安障害、パーキンソン病およびハンチントン病を包含する運動障害、気分障害、神経変性障害、注意および／または認知の欠如を含む障害、肥満、ならびに薬物嗜癖からなる群から選択される少なくとも１つの疾患または状態の予防剤および／または治療剤である。
【００８２】
［１４−１］前記態様［１４］において、好ましくは、前記態様［１］ないし態様［８−１］のいずれかの態様に記載の結晶を有効成分として含有する、統合失調症の疾患または状態の予防剤および／または治療剤である。
【００８３】
［１５］本発明の第１５の態様は、前記態様［１］ないし態様［８−１］のいずれかの態様に記載の結晶を有効成分として含有する、精神障害、妄想性障害、および薬物誘発性精神病などのある種の精神障害および状態、恐慌性障害および強迫性障害などの不安障害、パーキンソン病およびハンチントン病を包含する運動障害、気分障害、神経変性障害、注意および／または認知の欠如を含む障害、肥満、ならびに薬物嗜癖からなる群から選択される少なくとも１つの疾患または状態の治療剤である。
【００８４】
［１５−１］前記態様［１５］において、好ましくは、前記態様［１］ないし態様［８−１］のいずれかの態様に記載の結晶を有効成分として含有する、統合失調症の疾患または状態の治療剤である。
【００８５】
［１６］本発明の第１６の態様は、前記態様［１］ないし態様［８−１］のいずれかの態様に記載の結晶を有効成分として含有することを特徴とする、ＰＤＥ１０Ａ受容体が関与する疾患の予防剤および／または治療剤である。
【００８６】
［１７］本発明の第１７の態様は、前記態様［１］ないし態様［８−１］のいずれかの態様に記載の結晶を有効成分として含有することを特徴とする、ＰＤＥ１０Ａ受容体が関与する疾患の治療剤である。
【００８７】
［１８］本発明の第１８の態様は、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤である、前記態様［１］ないし態様［８−１］のいずれかの態様に記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物である。
【００８８】
［１９］本発明の第１９の態様は、前記態様［１］ないし態様［８−１］のいずれかの態様に記載の結晶の医薬組成物としての使用である。
【００８９】
［２０］本発明の第２０の態様は、前記態様［１］ないし態様［８−１］のいずれかの態様に記載の結晶の医薬組成物の製造における使用である。
【００９０】
［２１］本発明の第２１の態様は、前記態様［１］ないし態様［８−１］のいずれかの態様に記載の結晶のＰＤＥ１０Ａ阻害剤としての使用である。
【００９１】
［２２］本発明の第２２の態様は、前記態様［１］ないし態様［８−１］のいずれかの態様に記載の結晶のＰＤＥ１０Ａ阻害剤の製造における使用である。
【００９２】
［２３］本発明の第２３の態様は、精神障害、妄想性障害、および薬物誘発性精神病などのある種の精神障害および状態、恐慌性障害および強迫性障害などの不安障害、パーキンソン病およびハンチントン病を包含する運動障害、気分障害、神経変性障害、注意および／または認知の欠如を含む障害、肥満、ならびに薬物嗜癖からなる群から選択される少なくとも１つの疾患または状態を治療する方法であって、前記疾患または状態を治療するのに有効なある量の、前記態様［１］ないし態様［８−１］のいずれかの態様に記載の結晶を前記疾患または状態の治療を必要とする対象に投与することを含む方法である。
【００９３】
［２４］本発明の第２４の態様は、精神障害、妄想性障害、および薬物誘発性精神病などのある種の精神障害および状態、恐慌性障害および強迫性障害などの不安障害、パーキンソン病およびハンチントン病を包含する運動障害、気分障害、神経変性障害、注意および／または認知の欠如を含む障害、肥満、ならびに薬物嗜癖からなる群から選択される少なくとも１つの疾患または状態を治療する方法であって、ＰＤＥ１０Ａを阻害するのに有効なある量の、前記態様［１］ないし態様［８−１］のいずれかの態様に記載の結晶を前記疾患または状態の治療を必要とする対象に投与することを含む方法である。
【００９４】
［２５］本発明の第２５の態様は、前記疾患または状態が、（１）妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型、または残遺型の統合失調症、（２）統合失調症様障害、（３）妄想型または抑うつ型の統合失調感情障害、（４）妄想性障害、（５）物質誘導性精神障害、（６）アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、またはフェンシクリジンによって誘発された精神病、（７）妄想型人格障害、（８）統合失調型の人格障害、（９）ハンチントン病、（１０）Ｄｏｐａｍｉｎｅアゴニスト療法に関連する異常運動症、（１１）パーキンソン病、（１２）不穏下肢症候群、（１３）本態性振戦、（１４）強迫性障害、（１５）トゥーレット症候群、（１６）チック障害、（１７）恐慌性障害、（１８）広場恐怖症、（１９）特定恐怖症、（２０）社会恐怖症、（２１）心的外傷後ストレス障害、（２２）急性ストレス障害、（２３）全般性不安障害、（２４）認知症；アルツハイマー病、多発脳梗塞、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、ＡＩＤＳ関連認知症、または前頭側頭型認知症（２５）せん妄、（２６）健忘障害、（２７）精神遅滞、（２８）学習障害；読字障害、算数障害、または書字表出障害、（２９）注意欠陥・多動性障害、（３０）加齢性認知低下、（３１）大うつ病エピソード（軽度、中等度、または重度型）、躁病エピソード、混合性エピソード、軽躁病エピソード、（３２）非定型うつ病、（３３）メランコリー型うつ病、（３４）緊張病性うつ病、（３５）産後発症気分エピソード、（３６）脳卒中後うつ病、（３７）大うつ病性障害、（３８）気分変調性障害／気分変調症、（３９）小うつ病性障害、（４０）月経前不快気分障害、（４１）統合失調症後うつ病性障害、（４２）妄想性障害または統合失調症等の精神障害に併発する大うつ病性障害、（４３）双極性障害；双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、（４４）気分循環性障害、（４５）脳外傷に関連する神経変性、（４６）脳卒中に関連する神経変性、脳梗塞に関連する神経変性、（４７）低血糖誘発性神経変性、（４８）てんかん発作に関連する神経変性、（４９）神経毒中毒に関連する神経変性、（５０）多系統委縮症、ならびに（５１）線条体中型有棘ニューロンの神経変性からなる群から選択される少なくとも１つの疾患または状態である、前記態様［１２］もしくは態様［１３］に記載の医薬組成物、前記態様［１４］もしくは態様［１５］に記載の治療剤、又は態様［２３］もしくは態様［２４］に記載の方法である。
【００９５】
本発明の態様［１］ないし態様［８−１］のいずれかの態様に記載の結晶のＰＤＥ１０Ａ阻害作用は適宜選択した方法、例えば、後述の薬理実験例１（ヒト由来ＰＤＥ１０Ａ阻害作用）で測定する事ができる。
【００９６】
本発明の態様［１］ないし態様［８−１］のいずれかの態様に記載の結晶は、薬理実験例１（ヒトＰＤＥ１０Ａ阻害作用）において、優れたＰＤＥ１０Ａ阻害活性を有する。また、本発明の態様［１］ないし態様［８−１］のいずれかの態様に記載の結晶は、ＰＤＥ１０Ａに対して非常に選択的であり、選択的ＰＤＥ１０Ａ阻害剤である。
【００９７】
本明細書において特に断りが無い限り、「選択的ＰＤＥ１０Ａ阻害剤」とは、ＰＤＥ１〜９またはＰＤＥ１１阻害活性と比して、大幅にＰＤＥ１０Ａ阻害活性を有する化合物を意味する。
【００９８】
一実施形態において、「選択的ＰＤＥ１０Ａ阻害剤」とは、好ましくは、他の任意のＰＤＥ酵素（例えば、ＰＤＥ１Ａ、２Ａ、３Ａ、４Ａ、４Ｂ、５Ａ、６、７Ａ、７Ｂ、８Ａ、９Ａ、および１１Ａ）阻害に関して、その化合物が有するＩＣ５０値の約１／１０００以下であるＰＤＥ１０Ａ阻害活性を有する化合物である。（言い換えると、該化合物は、他の任意のＰＤＥ酵素を阻害する場合に必要とされるＩＣ５０値の約１／１０００以下でＰＤＥ１０Ａ活性を同程度阻害する。）
【００９９】
本発明の結晶には、同位元素（例えば、水素の同位体、２Ｈおよび３Ｈなど、炭素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃなど、塩素の同位体、３６Ｃｌなど、フッ素の同位体、１８Ｆなど、ヨウ素の同位体、１２３Ｉおよび１２５Ｉなど、窒素の同位体、１３Ｎおよび１５Ｎなど、酸素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｏなど、リンの同位体、３２Ｐなど、ならびに硫黄の同位体、３５Ｓなど）で標識、又は置換された結晶も包含される。
【０１００】
ある種の同位元素（例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放出同位元素）で標識または置換された本発明の結晶は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ；ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
【０１０１】
ある種の同位体標識で標識または置換された本発明の結晶は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。例えば、３Ｈおよび１４Ｃは、それらの標識または置換が容易であり、かつ検出手段が容易である点から、該研究目的において有用である。
【０１０２】
同位体標識された本発明の結晶は、当業者に知られている通常の技法によって、または後述の実施例に記載する合成方法に類似する方法によって得る事ができる。また、非標識化合物の代わりに、得られた同位体標識化合物を薬理実験に用いる事ができる。
【０１０３】
［４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの製造方法］
以下に、本発明において結晶化に使用する４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの製造方法について説明する。４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドは、市販化合物または市販化合物から文献公知の製造方法により容易に得ることが出来る化合物を出発原料もしくは合成中間体として、既知の一般的化学的な製造方法を組み合わせることで容易に製造することが可能であり、下記Ｓｃｈｅｍｅ１に示す代表的な製造方法に従い製造することができる。また、本発明は以下に説明する製造方法に、何ら限定されるものではない。
【０１０４】
【化１】
2017090716.tif 000002
【０１０５】
前記の４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの製造法において、４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの製造に用いられる各原料化合物は、塩を形成していてもよく、このような塩としては、製薬学的に許容しうる塩であれば特に限定されないが、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性、又は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
金属塩の好適な例としては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩などが挙げられる（例えば、モノ塩の他、二ナトリウム塩、二カリウム塩も含む）。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、メチルアミン、エチルアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、ピコリン、リシン、アルギニン、オルニチン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、フェニルグリシンアルキルエステル、グアニジン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、エナント酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、乳酸、ソルビン酸、マンデル酸等の脂肪族モノカルボン酸等との塩、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸等の脂肪族ジカルボン酸との塩、クエン酸等の脂肪族トリカルボン酸との塩、安息香酸、サリチル酸等の芳香族モノカルボン酸との塩、フタル酸等の芳香族ジカルボン酸の塩、桂皮酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキシル酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸類との酸付加塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など）などの無機塩、アンモニウム塩など、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など無機酸との塩、又は酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。
また、４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの製造に用いられる各原料化合物は、反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、それ自体が公知の手段、例えば、抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【０１０６】
前記の４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの製造方法中の反応条件については、特に断らない限り、以下の如きとする。反応温度は、−７８℃から溶媒が還流する温度の範囲であり、特に温度が記載されていない場合は、室温（１〜３０℃；日本薬局方規定）であり、反応時間は、反応が十分進行する時間である。
【０１０７】
また、製造方法中の各工程は、無溶媒、あるいは反応前に原料化合物を適当な反応に関与しない溶媒に溶解又は懸濁して行うことができる。反応に関与しない溶媒としては、具体的には、水；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素系溶媒；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、１，３‐ジメチル‐２‐イミダゾリジノン等の極性アミド系溶媒：ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン等の塩基性溶媒；無水酢酸等の酸無水物；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸；塩酸、硫酸等の無機酸；であるが、一種の溶媒を単独で用いてもよく、または反応条件により適宜選択し二種以上の溶媒を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０１０８】
前記４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの製造法中において用いられる塩基（又は脱酸剤）として、具体的には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、イミダゾール等の有機塩基；ソディウムメトキシド、ソディウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ソディウムｔｅｒｔ−ブトキシド等金属アルコキシルド類；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬；が挙げられる。また、本発明化合物の製造法において用いられる酸、又は酸触媒として、具体的には、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の有機酸；三フッ化ホウ素エーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄等のルイス酸；が挙げられる。ただし、上記に記載したものに必ずしも限定されるわけではない。
【０１０９】
［本発明の結晶との併用剤］
本発明の結晶、もしくは該結晶を用いた医薬は、医療現場で行われている一般的な方法で、他の薬物もしくは薬剤と併用することも可能である。本発明の結晶と併用しうる薬物としては、例えば、（Ａ）精神疾患、特に統合失調症、もしくは双極性障害、強迫性障害、大うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、認知機能障害や記憶障害の治療薬、（Ｂ）統合失調症と併発し易い疾患の治療薬等が挙げられる。
【０１１０】
前記（Ａ）の薬物としては、例えば、（１）非定型抗精神病薬［具体的には、オランザピン、クエチアピン、クロザピン、ジプラシドン、リスペリドン、パリペリドン、ペロスピロン、ブロナンセリン、ルラシドン、アリピプラゾール、セルチンドール、アミスルプリド、イロペリドン、ビフェプルノックス、アセナピン、メルペロン、ブレクスピプラゾール、ゾテピン等］、（２）定型抗精神病薬［具体的には、クロルプロマジン、プクロルペラジン、ペルフェナジン、レボメプロマジン、フルフェナジン、チオリダジン、プロペリシアジン、スピペロン、モペロン、ハロペリドール、チミペロン、ブロムペリドール、ピモジド、フロロピパミド、スルピリド、チアプリド、スルトプリド、ネモナプリド、オキシペルチン等］、（３）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）［具体的には、エスシタロプラム、シタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、フルオキセチン等］、（４）選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）［具体的には、ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラファキシン、ネファゾドン等］、（５）選択的ノルアドレナリン・ドーパミン再取り込み阻害薬（ＮＤＲＩ）［具体的には、ブブロピン等］、（６）ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬（ＮａＳＳＡ）［具体的には、ミルタザピン等］、（７）トリアゾロピリジン系抗うつ薬（ＳＡＲＩ）［具体的には、トラゾドン等］、（８）四環系抗うつ薬［具体的には、セチプチリン、ミアンセリン、マプロチリン等］、（９）三環系抗うつ薬［具体的には、アミトリプチリン、トリミプラミン、イミプラミン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、ロフェプラミン、アモキサピン、ドスレピン等］、（１０）その他抗うつ薬［具体的には、ＮＳ−２３５９、Ｌｕ  ＡＡ２１００４、ＤＯＶ２１９４７等］、（１１）α７ニコチン受容体作動薬、（１２）α７ニコチン受容体活性調節薬、（１３）α７ニコチン受容体部分調節薬［具体的には、ＳＳＲ−１８０７１１、ＰＮＵ−１２０５９６等］、（１４）その他のＰＤＥ阻害薬［ＰＤＥ１阻害薬、ＰＤＥ２阻害薬、ＰＤＥ４阻害薬、ＰＤＥ５阻害薬、ＰＤＥ７阻害薬、ＰＤＥ９阻害薬等］、（１５）ＮＫ２拮抗薬、（１６）ＮＫ３拮抗薬、（１７）ムスカリン型Ｍ１アセチルコリン受容体活性調節薬、（１８）ムスカリン型Ｍ２アセチルコリン受容体活性調節薬、（１９）アデノシン受容体調節薬、（２０）ムスカリン型Ｍ４アセチルコリン受容体活性調節薬、（２１）ムスカリン型Ｍ５アセチルコリン受容体活性調節薬、（２２）アデノシン受容体調節薬、（２３）グリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ１）阻害薬［具体的には、ＡＬＸ５４０７、ＳＳＲ５０４７３４等］、（２４）グルタミン酸増強薬［具体的には、アンパカイン］、（２５）ＮＭＤＡ受容体阻害薬［具体的には、塩酸メマンチン等］、（２６）代謝性グルタミン酸受容体調節薬（ｍＧｌｕ）［具体的には、ＣＤＰＰＢ、ＭＰＥＰ等］、（２７）抗不安薬（（ｉ）ベンゾジアゼピン系抗不安薬［具体的には、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、オキサゾラム、メダゼパム、クロキサゾラム、ロラゼパム、クロラゼプ酸二カリウム、プラゼパム、ブロマゼパム���フルジアゼパム、メキサゾラム、アルプラゾラム、フルトプラゼパム、フルタゾラム、ロフラゼプ酸エチル等］、（ｉｉ）チエノジアゼピン系抗不安薬［具体的には、エチゾラム、クロチアゼパム等］、（ｉｉｉ）セロトニン５−ＨＴ１Ａ作動薬［具体的には、タンドスピロン等］）、（２８）睡眠導入剤（（ｉ）ベンゾジアゼピン系睡眠導入剤［具体的には、ニトラゼパム、エスタゾラム、塩酸フルラゼパム、ニメタゼパム、フルラゼパム、ハロキサゾラム、フルニトラゼパム、塩酸リルマザポン、ロルメタゼパム、トリアゾラム等］、（ｉｉ）チエノジアゼピン系眠導入剤［具体的には、ブロチゾラム等］、（ｉｉｉ）非ベンゾジアゼピン系睡眠導入剤［具体的には、ゾルピデム等］、（ｉｖ）メラトニン受容体作動薬［具体的には、ラメルテオン等］）、（ｖ）シクロピロロン系眠導入剤［具体的には、ゾピクロン等］、（２９）βアミロイドワクチン、（３０）βアミロイド分解酵素等、（３１）脳機能賦活薬［具体的には、アニラセタム、ニセルゴリン等］、（３２）カンナビノイド調節薬、（３３）コリンエステラーゼ阻害薬［具体的には、塩酸ドネペジル、リバスチグミン、臭化水素酸ガランタミン等］、（３４）ＭＡＯ−Ｂ阻害剤［具体的には、ラサリジン等］（３５）パーキンソン病治療薬（（ｉ）ドーパミン受容体作動薬［具体的には、レボドパ、塩酸アマンタジン、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸ペルゴリド、カベルゴリン、塩酸タリペキソール、塩酸プラミペキソール水和物、塩酸セレギリン、塩酸ロピニロール等］、（ｉｉ）モノアミン酸化酵素阻害薬［具体的には、デプレニル、セルジリン（セレギリン）、レマセミド，リルゾール等］、（ｉｉｉ）抗コリン剤［具体的には、トリヘキシフェニジル、プロフェナミン、ビペリデン、塩酸ピロヘプチン、塩酸メチキセン、塩酸マザチコール等］、（ｉｖ）ＣＯＭＴ阻害剤［具体的には、エンタカポン等］、（ｖ）筋萎縮性側索硬化症治療薬［具体的には、リルゾール等、神経栄養因子等］、（ｖｉ）アポトーシス阻害薬［具体的には、ＣＰＩ−１１８９、ＩＤＮ−６５５６、ＣＥＰ−１３４７等］、（ｖｉｉ）神経分化・再生促進剤［具体的には、レテプリニム（Ｌｅｔｅｐｒｉｎｉｍ］、キサリプローデン（Ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ；ＳＲ−５７７４６−Ａ］、ＳＢ−２１６７６３等］）等が挙げられる。
【０１１１】
また、前記（Ｂ）の薬物としては、例えば、（３６）糖尿病治療薬（（ｉ）ＰＰＡＲγ作用薬（作動薬、阻害薬）［具体的には、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ネトグリタゾン等］、（ｉｉ）インスリン分泌促進薬［（ａ）スルホニル尿素剤（具体的には、トルブタミド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、グリメピリド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド等）、（ｂ）非スルホニル尿素剤等］、（ｉｉｉ）速効型インスリン分泌促進剤（具体的には、ナテグリニド、ミチグリニド、レパグリニド等）、（ｉｖ）αグルコシダーゼ阻害薬［具体的には、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、カミグリボース、アジポシン、エミグリテート、プラジミシン−Ｑ、サルボスタチン等］、（ｖ）インスリン抵抗性改善薬［具体的には、（ａ）ＰＰＡＲγ作用薬、（ｂ）ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬、（ｃ）ＤＰＰ−４阻害薬［具体的には、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチン、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８等］、（ｄ）ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−１作動薬［具体的には、エキセナチド、リラグルチド等］、（ｅ）１１β−ＨＳＤ阻害薬等、（ｆ）ＧＰＲ４０作動薬、（ｇ）ＧＰＲ１１９作動薬、（ｈ）ＧＰＲ１２０作動薬］、（ｖｉ）肝糖新生抑制剤［具体的には、グルカゴン拮抗薬等］、（ｖｉｉ）ビグアナイド剤［具体的には、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン等］、（ｖｉｉｉ）インスリンまたはインスリン誘導体［具体的には、インスリン亜鉛懸濁液、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、レギュラーインスリン、ＮＰＨインスリン、インスリングラルギン、インスリンデテミル、混合型インスリン等］、（ｉｘ）α２拮抗薬［具体的には、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン等］）、（３７）抗肥満薬（（ｉ）アドレナリンβ３受容体作動薬［具体的には、ＫＲＰ−２０４、ＴＲＫ−３８０／ＴＡＣ−３０１等］、（ｉｉ）ＣＢ−１受容体拮抗薬［具体的には、リモナバン、ＳＲ−１４７７７８、ＢＡＹ−６５−２５２０等］、（ｉｉｉ）ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）受容体拮抗薬［具体的には、Ｓ−２３６７等］、（ｉｖ）摂食抑制薬［モノアミン再取り込み阻害剤［具体的には、シブトラミン、マジンドール等］］、（ｖ）リパーゼ阻害薬［具体的には、オルリスタット、セチリスタット等］、（ｖｉ）ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）受容体拮抗薬等）、（３８）コレステロール低下薬等の高脂血症治療薬（（ｉ）ω３脂肪酸類［具体的には、イコサペント酸エチル（ＥＰＡ−Ｅ製剤、例えば、製品名：エパデール(登録商標)等）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、イコサペント酸エチルおよびドコサヘキサエン酸エチルの混合製剤（例えば、製品名：ロバザＴＭ、オマコール(登録商標)等）等］、（ｉｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤［具体的には、アトルバスタチン、シンバスタチン、ピタバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン等］（ｉｉｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、（ｉｖ）コレステロール吸収阻害剤［具体的には、エゼチミブ］、（ｖ）アシル−ＣｏＡ・コレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害剤、（ｖｉ）ＣＥＴＰ阻害剤、（ｖｉｉ）スクアレン合成酵素阻害剤、（ｖｉｉｉ）抗酸化剤［具体的には、プロブコール等］、（ｉｘ）ＰＰＡＲα作動薬［具体的には、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、ゲムフィブロジル、ＫＲＰ−１０１等］、（ｘ）ＰＰＡＲδ作動薬、（ｘｉ）ＬＸＲ作動薬、（ｘｉｉ）ＦＸＲ作動薬［具体的には、ＩＮＴ−７４７等］、（ｘｉｉｉ）ＭＴＴＰ阻害剤、（ｘｉｖ）スクアレンエポシダーゼ阻害剤等）、（３９）降圧剤（（ｉ）利尿剤［具体的には、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、メフルシド、インダパミド、メチクラン、クロルタリドン、トリパミド、フロセミド、トラセミド、ブメタニド、エタクリン酸、スピロノラクトン、トリアムテレン、エプレレノン等］、（ｉｉ）カルシウム受容体拮抗薬［具体的には、アムロジピン、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、マニジピン、バルニジピン、エホニジピン、シルニジピン、ベニジピン、ジルチアゼム等］、（ｉｉｉ）アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ＡＣＥＩ）［具体的には、カプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、デラプリル、ペリンドプリル、ベナゼプリル、トランドラプリル、キナプリル、アラセプリル、イミダプリル、テモカプリル、シラザプリル等］、（ｉｖ）アンジオテンシン受容体拮抗薬（ＡＲＢ）［具体的には、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、カンデサルタンシレキセチル、イルベサルタン等］、（ｖ）直接的レニン阻害薬［具体的には、アリスキレン等］、（ｖｉ）α受容体遮断薬［具体的には、トラゾリン、フェントラミン、ドキサゾシン、プラゾシン、ブナゾシン、テラゾシン、ウラピジル等］、（ｖｉｉ）β受容体遮断薬［具体的には、ボピンドロール、ピンドロール、チモロール、ジクロロイソプレナリン、アルプレノロール、カルテオロール、インデノロール、ブニトロロール、ペンブトロール、プロプラノロール、ナドロール、ニプラジロール、チリソロール、アセブトロール、セリプロロール、メトプロロール、アテノロール、ビソプロロール、ベタキソロール、プラクトロール、ベバントロール、ブトキサミン、カルベジロール、アモスラロール、アロチノロール、ラベタロール等］、（ｖｉｉｉ）α1β遮断薬［具体的には、カルベジロール、ラベタロール、アロチノロール、ベバントロール等］、（ｉｘ）α２受容体刺激薬［具体的には、クロニジン、メチルドパ、グアンファシン等］）、（４０）非ステロイド性抗炎症薬［具体的には、メロキシカム、テオキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等］、（４１）疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）、（４２）抗サイトカイン薬［具体的には、ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬］、（４３）ステロイド薬［具体的には、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等］、（４４）性ホルモンまたはその誘導体［具体的には、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等］、（４５）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）等が挙げられる。
【０１１２】
前記疾患に対して既存薬と併用することにより、既存薬の投薬量を下げることが可能であり、既存薬の副作用を軽減することが可能となる。もちろん、当該薬物を用いた併用方法は、前記疾患に限定されるものではなく、且つ併用される薬物は前記に例示した化合物に限定されない。
【０１１３】
本発明の結晶と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の結晶と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
（１）本発明の結晶と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）本発明の結晶と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）本発明の結晶と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）本発明の結晶と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）本発明の結晶と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明の結晶−併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)などが用いられる。
以下、これらの投与形態をまとめて、本発明の結晶の併用剤と略記する。
【０１１４】
本発明の結晶の併用剤を投与するに際しては、併用薬物と本発明の結晶とを同時期に投与してもよいが、併用薬物の投与の後、本発明の結晶を投与してもよいし、本発明の結晶の投与後、併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、及び投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の結晶を投与する方法が挙げられる。本発明の結晶を先に投与する場合、本発明の結晶を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
【０１１５】
併用薬物は、副作用が問題とならなければ、どのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、統合失調症の患者(成人、体重約６０ｋｇ)に経口投与する場合、通常１回量として約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜数回(例えば３回)投与するのが望ましい。
【０１１６】
本発明の結晶が併用薬物と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。
【０１１７】
本発明の結晶の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の結晶、又は(及び)上記併用薬物を公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬、例えば、錠剤(糖衣錠、フイルムコーティング錠を含む)、散剤、顆粒剤、カプセル剤、(ソフトカプセルを含む)、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとすることができ、それらは、経口的、又は非経口的に安全に投与することができる。
【０１１８】
本発明の結晶の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、上記した本発明の結晶の医薬に使用されるものと同様のものを使用することができる。
【０１１９】
本発明の結晶の併用剤における本発明の結晶と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患などにより適宜選択することができる。上記併用薬物は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
【０１２０】
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の結晶と併用薬物の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明の結晶１重量部に対し、併用薬物を０．０１〜１００重量部用いればよい。例えば、本発明の結晶の併用剤における本発明の結晶の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜９９．９重量％の範囲であり、好ましくは約０．１〜５０重量％の範囲であり、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度の範囲である。
【０１２１】
本発明の結晶の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜９９．９重量％の範囲であり、好ましくは約０．１〜５０重量％の範囲であり、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％の範囲である。
【０１２２】
本発明の結晶の併用剤における担体などの添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％の範囲であり、好ましくは約１０〜９０重量％の範囲である。
【０１２３】
本発明の結晶、及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
【０１２４】
上記したように投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要がある場合もある
【０１２５】
本発明の結晶は、単回または多回投与のいずれかで、単独でまたは薬学的に許容できる担体と組み合わせて投与することができる。適切な医薬担体には、不活性固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液、および種々の有機溶媒が包含される。それにより形成される医薬組成物は次いで、錠剤、粉剤、ロゼンジ、液体調剤、シロップ剤、注射液などの様々な投与形態で容易に投与することができる。これらの医薬組成物は、香味剤、結合剤、賦形剤などの追加成分を場合により含有できる。したがって、本発明の結晶は、経口、口腔、鼻腔、非経口(たとえば、静脈内、筋内、または皮下)、経皮(たとえば、パッチ)、もしくは直腸投与用に、または吸入もしくは注入(ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ)による投与に適した形態で製剤化することができる。
【０１２６】
［本発明の予防・治療剤の製剤化］
本発明の結晶の医薬は、医薬組成物の形態で投与される。
本発明の結晶の医薬組成物は、本発明の４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの結晶を含み、医薬上許容される添加剤と組み合わせて作られる。より詳細には、賦形剤(例；乳糖、白糖、マンニット、結晶セルロース、ケイ酸、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン)、結合剤(例；セルロース類(ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ))、結晶セルロース、糖類(乳糖、マンニット、白糖、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、)、デンプン類(トウモロコシデンプン、バレイショデンプン)、α化デンプン、デキストリン、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)、マクロゴール、ポリビニルアルコール(ＰＶＡ))、滑沢剤(例；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルボキシメチルセルロース)、崩壊剤(例；デンプン類(トウモロコシデンプン、バレイショデンプン)、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン)、被膜剤(例；セルロース類(ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬＤ)、可塑剤(例；クエン酸トリエチル、マクロゴール)、隠蔽剤(例；酸化チタン)、着色剤、香味剤、防腐剤(例；塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル)、等張化剤(例；グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、マンニトール、ブドウ糖)、ｐＨ調節剤(例；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、塩酸、硫酸、リン酸緩衝液などの緩衝液)、安定化剤(例；糖、糖アルコール、キサンタンガム)、分散剤、酸化防止剤(例；アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)、没食子酸プロピル、ｄｌ−α−トコフェロール)、緩衝剤、保存剤(例；パラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム)、芳香剤(例；バニリン、ｌ−メントール、ローズ油)、溶解補助剤(例；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール、リン脂質コレステロール、トリエタノールアミン)、吸収促進剤(例；グリコール酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、アシルカルニチン類、リモネン)、ゲル化剤、懸濁化剤、または乳化剤、一般的に用いられる適当な添加剤または溶媒の類を、本発明の結晶と適宜組み合わせて種々の剤形とすることが出来る。
【０１２７】
種々の剤形とは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、エアゾール剤、吸入剤、軟膏剤、貼付剤、坐剤、注射剤、トローチ剤、液剤、酒精剤、懸濁剤、エキス剤、エリキシル剤等があげられる。また、経口、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経皮投与、静脈内投与、動脈内投与、神経周囲投与、硬膜外投与、硬膜下腔内投与、脳室内投与、直腸内投与、吸入等により患者に投与し得る。
【０１２８】
本発明の結晶は、通常のカテーテル技法または注入(ｉｎｆｕｓｉｏｎ)を用いることを含む、注射による非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、保存剤を添加して、たとえばアンプルまたは多回投与容器で、単位投与形態として提供することができる。これらの製剤は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、またはエマルションなどの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの製剤化剤を含有することができる。あるいは活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、たとえば滅菌発熱物質除去水で再構成するための粉末形態であることもできる。
【０１２９】
製品溶液が必要とされる場合、製品溶液は患者への経口または非経口投与に必要とされる強度の溶液を生じるのに充分な量で、水(または他の水性媒質)に単離包接複合体を溶解することによって製造できる。これらの化合物は、口腔内で活性成分が放出されるように設計されている、迅速分散投与形態(ｆｄｄｆ)に製剤化することができる。これらの製剤は多くの場合、急速溶解性ゼラチンをベースとしたマトリクスを用いて製剤化されている。これらの投与形態はよく知られており、広範な薬物を送達するために用いることができる。ほとんどの迅速分散投与形態は、担体または構造形成剤としてゼラチンを利用する。典型的に、ゼラチンは、包装から取り出すときに破損を防ぐ充分な強度を投与形態に付与するために用いられるが、ひとたび口に入れると、ゼラチンはその投与形態が即時分解することを可能にする。あるいは、同じ効果を得るために、種々のデンプンが用いられる。
【０１３０】
本発明の結晶はまた、たとえば通常の坐剤基剤、たとえばカカオバターまたは他のグリセリドなどを含有する、坐剤または停留浣腸などの直腸組成物に製剤化することもできる。
【０１３１】
鼻腔内投与または吸入による投与の場合、本発明の結晶は、患者によって圧搾されるか、もしくはポンプで送り出されるポンプスプレー容器から溶液または懸濁液の形態で、または適切な噴射剤、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、もしくは他の適切なガスを用いて、加圧式容器もしくはネブライザからエアロゾルスプレー形(ａｅｒｏｓｏｌ  ｓｐｒａｙ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ)として、好都合に送達される。加圧式エアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達する弁を提供することによって決定することができる。加圧式容器またはネブライザは、活性化合物の溶液または懸濁液を含有することができる。吸入器または注入器で用いるカプセル剤およびカートリッジ剤(たとえば、ゼラチンから製造される)は、本発明の結晶とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との混合粉末を含有させて製剤化することができる。
【０１３２】
平均的成人において上述の状態を治療するためのエアロゾル製剤は、好ましくはエアロゾルの各計量用量または「１吹き(ｐｕｆｆ)」が本発明の結晶約２０ｍｇから約１０００ｍｇを含有するように設定される。エアロゾルによる総日用量は、約１００ｍｇから約１０ｍｇの範囲内となる。投与は１日数回、たとえば２、３、４、または８回、たとえば各回１、２、または３用量の投与であることができる。
【０１３３】
本発明の医薬組成物中の本発明の結晶の含量は、剤形、本発明の結晶の投与量等により異なるが、例えば、組成物全量に対して、約０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜９５重量％である。
【０１３４】
上述の状態を治療するために、本発明の結晶の投与量は、投与対象、投与ルート（経口、非経口、直腸、または口腔等）、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、統合失調症の患者(成人、体重約６０ｋｇ)に経口投与する場合、通常１回量として約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜数回(例えば３回)投与するのが望ましい。
【０１３５】
［薬理実験例］
以下に実験例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
以下の薬理実施例１は、本発明の結晶の有効性を試験する方法を提供する。
【０１３６】
薬理実験例１：ｉｎ  ｖｉｔｒｏ化合物評価
（酵素阻害活性評価：ヒトＰＤＥ１０Ａ阻害作用）
ＩＭＡＰ  ＴＲ−ＦＲＥＴ  Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｒｓｔｅｒａｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（モレキュラーデバイス）を用いて測定した。３８４ウェルプレート(Ｃｏｒｎｉｎｇ)に希釈した各濃度の被検化合物１０μＬおよび１×ＩＭＡＰ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ０．１％ＢＳＡ（ｋｉｔ添付の５×より作成、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ＝７．２、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０５％ＮａＮ３、および０．１％  ＢＳＡ）で２ｎｇ／ｍＬに希釈したＰＤＥ１０Ａ酵素(ＢＰＡバイオサイエンス)５μＬを加え、５分間室温にてプレインキュベーションした。１×ＩＭＡＰ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ０．１％ＢＳＡで４００ｎＭに希釈したキット添付のｃＡＭＰ基質を５μＬを加えて６０分間室温にて反応させた。さらにキット添付のＩＭＡＰ  ＴＲ−ＦＲＥＴ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ６０μＬを添加して３時間以上放置したのち、ＡＲＶＯ  ＳＸ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）にて励起波長３４０ｎｍでＴｅｒｂｉｕｍの蛍光強度（Ｅｍｉｓｓｉｏｎ＝４９０ｎｍ）及びＴＲ−ＦＲＥＴ（Ｅｍｉｓｓｉｏｎ＝５２０ｎｍ）を測定することによって、産生された５’−ＡＭＰの量を算出した。被検化合物の代わりに溶媒を添加したウェルのカウントを０％、ＰＤＥ１０Ａ酵素を加えていないウェルのカウントを１００％として各被検化合物の阻害活性を算出した。
【０１３７】
被検化合物である４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドのＰＤＥ１０Ａ阻害活性はＩＣ５０値として表１に示した。
【０１３８】
【表１】
2017090716.tif 000003
【０１３９】
以下に示す薬理実験例２（被検化合物をＭＫ−８０１投与３０分前にラットに経口投与することによる自発運動抑制に関する実験）により、精神障害および神経変性障害治療薬としての有効性が示される。
【０１４０】
薬理実験例２：ＭＫ−８０１誘発ロコモーター活性評価
（動物）
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを購入し、飼育施設に到着後、動物を少なくとも一週間の馴化期間をおいて実験に使用する。動物は、温度と湿度をコントロールした実験室で、１２時間明暗サイクル下で飼育し、食餌と水を自由摂取させる。
【０１４１】
（薬物投与）
被験化合物は、０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース４００溶液 (和光純薬工業株式会社、日本)に懸濁し、経口投与 （ｐ．ｏ．）する。（＋）−ＭＫ−８０１  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｍａｌｅａｔｅ  （（５Ｒ，１０Ｓ）−（＋）−５−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミンマレイン酸水素塩、シグマアルドリッチ、セントルイス、ミズーリ州） は、生理食塩水に溶解し、皮下投与（ｓ．ｃ．）する。ラットに対して被験化合物は５  ｍＬ／ｋｇ体重、ＭＫ−８０１は１  ｍＬ／ｋｇ体重の容量で投与する。
【０１４２】
（ＭＫ−８０１誘発自発運動量亢進に対する拮抗作用）
げっ歯類において精神刺激誘発薬  （例、アンフェタミン、コカイン、メタンフェタミン、ＭＫ−８０１及びフェンシクリジン）による自発運動量亢進の評価は、統合失調症の動物モデルとして広く汎用されている  （Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ２０１０，  ｖｏｌ．３６：１０６６−１０７２；  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９９，  ｖｏｌ．１４５：２３７−２５０）。ラットにおける被験化合物のＭＫ−８０１誘発自発運動量亢進に対する拮抗作用について試験を行う。試験まで、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット  （約３００ｇ）を、飼育ケージ内で測定を実施する部屋に６０分以上馴化させる。馴化後、動物に溶媒又は化合物  （０．３または１  ｍｇ／ｋｇ体重）のいずれかを経口投与し、すぐに飼育ケージに戻す。被験化合物の投与６０分後に、再び動物を飼育ケージより取り出し、溶媒  （生理食塩水）またはＭＫ−８０１  （０．２  ｍｇ／ｋｇ体重）を皮下投与し、すぐに動物を赤外線センサーの付いた自発運動量測定チャンバー  （室町機械株式会社、日本）に入れて測定を開始する。自発運動量は、１０分ごとにカウントを行う。ＭＫ−８０１投与後１２０分間の累積カウントを各処置群について計算を行う。全てのデータは平均値と平均値の標準誤差として表す。統計解析は、コントロール群とＭＫ−８０１単独投与群の比較についてはＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ−ｔｅｓｔを用い  （ｐ＜０．０５で有意差あり）、ＭＫ−８０１単独投与群と被験化合物投与群の比較についてはＤｕｎｎｅｔｔ’ｓ  ｔｅｓｔ  （ｐ＜０．０５で有意差あり）を用いて解析を行う。
【０１４３】
薬理実験例３：溶解性試験
（１）ＤＭＳＯ析出溶解性（Ｋｉｎｅｔｉｃ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）
本発明の結晶の１０ｍＭのＤＭＳＯ 溶液を最終濃度１００μＭとなるように５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に添加する。その溶液を室温で１．５時間、６００ｒｐｍにて撹拌しながらインキュベーションした後、フィルタープレート（0.４μｍ、ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ ＨＴＳ−ＰＣＦフィルタープレート（ＭｅｒｃｋＭｉｌｌｉｐｏｒｅ））でろ過し、プレートリーダー（Ｐｏｗｅｒｓｃａｎ ＨＴ（大日本製薬））を用いて、ろ液の吸光度を最大吸収波長で測定する。同時に、試験化合物の既知濃度（１、３、１０、３０、１００μＭ）を添加したＤＭＳＯ溶液を検量線標準溶液として各々の標準溶液吸光度を測定し、検量線を作成する。ろ液および標準溶液の吸光度値より化合物の溶解度（μＭ）を算出する。
【０１４４】
（２）結晶溶解性（Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）
本発明の結晶を１ｍｇ／ｍＬとなるように水に添加する。その溶液を３７℃で２４時間１０００ｒｐｍにて撹拌しながらインキュベーションした後、フィルタープレートでろ過する。ろ液をＨＰＬＣにて分析し、最大吸収波長にてピークを検出し、ピーク面積を測定する。同様に試験化合物の既知濃度（０．０１、０．０３、０．１、０．３、１μｇ／ｍＬ）を添加した１，４−ジオキサン溶液を検量線標準溶液として各々のピーク面積を測定し、検量線のピーク面積より化合物の溶解度（μｇ／ｍＬ）を算出する。
【０１４５】
薬理実験例４：代謝安定性試験
本発明の結晶の１０ｍＭのＤＭＳＯ 溶液を最終濃度１μＭとなるように肝ミクロソーム溶液（ヒト、マウス;ＸｅｎｏＴｅｃｈ）、ＮＡＤＰＨ生成溶液（β−ＮＡＤＰ、Ｇｌｕｃｏｓｅ−６−Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、Ｇ−６−ＰＤＨ（Ｙ）、ＭｇＣｌ２を含む水）に添加する。その溶液を３７℃で２０分間インキュベートした後、アセトニトリルで反応停止する。反応液をフィルタープレート（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎＨＴＳ−ＨＶプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ））で遠心ろ過し、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーを用いて、ろ液中の試験化合物を測定する。同様に反応時間０分のサンプルをコントロールとして測定し、ミクロソーム反応サンプルとコントロールの比より、分解率（％）を算出する。
【０１４６】
薬理実験例５：パッチクランプ法によるｈＥＲＧ阻害試験
ｈＥＲＧ（ｈｕｍａｎ ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ）チャネルに対する作用を全自動パッチクランプシステム（Ｐａｔｃｈｌｉｎｅｒ（Ｎａｎｉｏｎ））を用いて測定する。細胞（ｈＥＲＧ−ＨＥＫ（Ｕｐｓｔａｔｅ））のｈＥＲＧ  ＩKr電流を確認するため、膜電位を−８０ｍＶに保持して定期的に脱分極パルスを加える。発生した電流が安定した後、試験化合物を添加する。試験化合物のｈＥＲＧチャネルに対する作用は、４０ｍＶ、０．５秒間の脱分極パルスに続く−４０ｍＶ、０．５秒間の再分極パルスによって誘導されるテール電流の変化によって確認する。刺激は１０秒に１回の頻度で行う。測定は室温で行う。ｈＥＲＧチャネル阻害率は、試験化合物適用前の最大テール電流に対する適用２分後のテール電流の減少率（抑制率）として算出する。
【０１４７】
この抑制率を算出することにより、薬物によるＱＴ延長とそれに続く致死的な副作用（心室頻拍や突然死など）を誘発する可能性が示される。
【０１４８】
薬理実験例６：ファーマコキネティクス試験（マウスカセットＰＫ）
本発明の結晶を７あるいは８週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ  Ｊｃｌに１ｍｇ／ｋｇ（投与溶媒は、ＤＭＳＯ：Ｔｗｅｅｎ８０：超純水＝１：１：８、１０ｍＬ／ｋｇ）で経口単回投与した後、０．２５、０．５、１、２時間後に腹大静脈より採血する。血液を遠心分離（３０００ｒｐｍ、１５分間、４℃）して得られた血漿を用いて、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーにて、血漿中の試験化合物を測定する。同様に試験化合物の既知濃度（０．０１、０．０２、０．０５、０．１、０．２、０．５、１μｇ／ｍＬ）を添加した標準溶液を測定し、作成した検量線より血漿中濃度（μｇ／ｍＬ）を算出し、最高血漿中濃度をＣｍａｘ（μｇ／ｍＬ）とする。
【０１４９】
薬理実験例７：タンパク結合試験
本発明の結晶の１０ｍＭのＤＭＳＯ 溶液を最終濃度１０μＭとなるように正常血漿（ヒト、ラット）に添加する。簡易平衡透析装置（ＲＥＤ  Ｄｅｖｉｃｅ（Ｌｉｎｄｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ））にて３７℃で４時間透析した後、透析膜の内側(血漿側)溶液と外側(ＰＢＳ側)溶液を、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーを用いて、試料中の試験化合物を測定する。ＰＢＳ側と血漿側の比から非結合分率（％）を算出し、１００−非結合分率（％）より蛋白結合率（％）を算出する。
【０１５０】
薬理実験例８：安全性試験
本発明の結晶をマウスまたはラットに単回で経口投与し、死亡例は認められず、目立った行動異常も観察されないことにより、本発明の結晶の安全性が示される。
【０１５１】
以上の結果より、本発明の結晶は、優れたＰＤＥ１０Ａ阻害作用を有することが示された。また、安全性試験において何ら異常が認められず、本発明の結晶の低い毒性が示される。
【０１５２】
更に、本発明の結晶は、上記の試験を行うことにより、溶解性、代謝安定性、薬物動態、ｈＥＲＧチャネル阻害作用の回避等の１つの点において良好であることが確認される。
【０１５３】
従って、本発明の結晶は、選択的ＰＤＥ１０Ａ阻害剤として、精神障害、妄想性障害、および薬物誘発性精神病などのある種の精神障害および状態、恐慌性障害および強迫性障害などの不安障害、ならびにパーキンソン病およびハンチントン病を包含する運動障害、気分障害、神経変性障害、注意および／または認知の欠如を含む障害、肥満、および薬物嗜癖等の疾患の予防及び／または治療剤に用いることが期待される。
【０１５４】
本発明の結晶は、以下に示す各種疾患に対して有望な予防、あるいは治療効果がを示すことが期待される。具体的には、（１）妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型、または残遺型の統合失調症、（２）統合失調症様障害、（３）妄想型または抑うつ型の統合失調感情障害、（４）妄想性障害、（５）物質誘導性精神障害、（６）アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、またはフェンシクリジンによって誘発された精神病、（７）妄想型人格障害、（８）統合失調型の人格障害、（９）ハンチントン病、（１０）Ｄｏｐａｍｉｎｅアゴニスト療法に関連する異常運動症、（１１）パーキンソン病、（１２）不穏下肢症候群、（１３）本態性振戦、（１４）強迫性障害、（１５）トゥーレット症候群、（１６）チック障害、（１７）恐慌性障害、（１８）広場恐怖症、（１９）特定恐怖症、（２０）社会恐怖症、（２１）心的外傷後ストレス障害、（２２）急性ストレス障害、（２３）全般性不安障害、（２４）認知症；アルツハイマー病、多発脳梗塞、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、ＡＩＤＳ関連認知症、または前頭側頭型認知症（２５）せん妄、（２６）健忘障害、（２７）精神遅滞、（２８）学習障害；読字障害、算数障害、または書字表出障害、（２９）注意欠陥・多動性障害、（３０）加齢性認知低下、（３１）大うつ病エピソード（軽度、中等度、または重度型）、躁病エピソード、混合性エピソード、軽躁病エピソード、（３２）非定型うつ病、（３３）メランコリー型うつ病、（３４）緊張病性うつ病、（３５）産後発症気分エピソード、（３６）脳卒中後うつ病、（３７）大うつ病性障害、（３８）気分変調性障害／気分変調症、（３９）小うつ病性障害、（４０）月経前不快気分障害、（４１）統合失調症後うつ病性障害、（４２）妄想性障害または統合失調症等の精神障害に併発する大うつ病性障害、（４３）双極性障害；双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、（４４）気分循環性障害、（４５）脳外傷に関連する神経変性、（４６）脳卒中に関連する神経変性、脳梗塞に関連する神経変性、（４７）低血糖誘発性神経変性、（４８）てんかん発作に関連する神経変性、（４９）神経毒中毒に関連する神経変性、（５０）多系統委縮症、（５１）線条体中型有棘ニューロンの神経変性等に対して有望な治療効果が期待できる。
【０１５５】
なお、本明細書に記載した全ての文献および刊行物は、その目的にかかわらず参照によりその全体を本明細書に組み込むものとする。また、本明細書は、本願の優先権主張の基礎となる日本国特許出願である特願2015-230163 (2015年11月26日出願)の特許請求の範囲、明細書、および図面の開示内容を包含する。
【実施例】
【０１５６】
次に、本発明をさらに詳細に説明するために実施例、試験例をあげるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。【０１５７】
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定には、ジェオールＪＮＭ−ＥＣＸ４００Ｐ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＣＸ４００Ｐ）ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子（株）製）、ジェオールＪＮＭ−ＥＣＸ３００（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＣＸ３００）ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子（株）製）を用いた。ＬＣ −Ｍａｓｓは以下の方法で測定した。Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＭＳシステム（Ｗａｔｅｒｓ製）を用い、カラムは資生堂製、ＣＡＰＣＥＬＬ  Ｐａｋカラム（２．０ｍｍ×５０ｍｍ、３μｍ）を用い、移動相は、メタノール：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液＝１０：９０（０分）〜１００：０（２分）〜１００：０（３分）のグラジエント条件を用いた。【０１５８】
（参考例）の（物性データ）において、ＬＣ−ＭＳはＬＣ −Ｍａｓｓ（液体クロマトグラフィー−質量分析スペクトル）を意味し、ＬＣ−ＭＳ中、Ｍは分子量、ＲＴは保持時間（リテンションタイム）、［Ｍ＋Ｈ］＋、［Ｍ＋３Ｈ］３＋、および［Ｍ＋Ｎａ］＋は分子イオンピークを意味するものとする。１Ｈ−ＮＭＲ（プロトン核磁気共鳴）データ中、ＮＭＲシグナルのパターンで、ｓはシングレット、ｄはダブレット、ｔはトリプレット、ｑはカルテット、ｍはマルチプレット、ｂｒはブロード、Ｊはカップリング定数、Ｈｚはヘルツ、ＣＤＣｌ３は重クロロホルム、ＤＭＳＯ−ｄ６は重ジメチルスルホキシドを意味する。１Ｈ−ＮＭＲデータ中、水酸基（ＯＨ基）、アミノ基（ＮＨ２）、カルボキシル基（ＣＯＯＨ）のプロトン等、ブロードバンドであるため確認ができないシグナルについては、データに記載していない。また、実施例中の「室温」は、通常１℃から３０℃の温度（日本薬局方規定）を示すものとする。【０１５９】
結晶化に使用した溶媒は、市販品グレードであり、更に精製することなく使用した。【０１６０】
粉末Ｘ線回折分析は、Ｒ‐ＡＸＩＳ ＩＶ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ ＵｌｔｒａＸ１８（リガク社製）を用いて、ｄｅｂｙｅ−ｓｃｈｅｒｒｅｒ法（Ｘ−ｒａｙ ｓｏｕｒｃｅ : ５０ｋＶ, １００ｍＡ、Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ ：１．５４１８Å（ＣｕＫａｌｐｈａ）、Ｃａｍｅｒａ ｌｅｎｇｔｈ： ２００ｍｍ、温度：室温、Ｐｈｉ Ｐｏｓｉｔｉｏｎ ：０ 度、Ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｔｉｍｅ：１０分、Ｄｅｌｔａ Ｐｈｉ ：１２０ 度）で測定した。もしくはＤ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  ｗｉｔｈ  ＧＡＤＤＳ ＣＳ（ブルカー社製）を用いて，Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ法（Ｘ−ｒａｙ ｓｏｕｒｃｅ : ４０ｋＶ、４０ｍＡ、Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ ：１．５４１８Å（ＣｕＫａｌｐｈａ）、Ｃａｍｅｒａ ｌｅｎｇｔｈ： ２５０ｍｍ、温度：室温、Ｐｈｉ Ｐｏｓｉｔｉｏｎ ：０ 度、Ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｔｉｍｅ：２分、Ｔｈｅｔａ１：７度、Ｔｈｅｔａ２：７度）で測定した。【０１６１】
示差走査熱量分析（ＤＳＣ）は、示差走査熱量計ＤＳＣ Ｑ２０００（ＴＡｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製）を用いて、昇温速度毎分１０℃で４０℃から３００℃の範囲を測定した。ＦＴ−ＩＲは、ＦＴ‐７２０（ＨＯＲＩＢＡ社製）用いて、ＫＢｒ法で測定した。顕微鏡写真は、Ｌｅｉｃａ  ＤＦＣ４５０（Ｌｅｉｃａ社製）を用いて測定した。【０１６２】
安定性試験は、小型環境試験器（エスペック社製）ＳＨ−６４１を用いて、試料約１５ｍｇを２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ、1ヶ月、開放もしくは密閉下保存し、純度および結晶形の変化を測定した。【０１６３】
純度測定は、装置：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ Ｈ−Ｃｌａｓｓ（Ｗａｔｅｒｓ社製）カラム：ｗａｔｅｒｓＡＣＱＵＩＴＹＢＥＨＳｈｉｅｌｄＲＰ１８（粒子径１．７μｍ、サイズ２．１ｘ５０ｍｍ）を用いた。移動層には１０ｍｍｏｌ／Ｌ炭酸水素アンモニウム緩衝液ｐＨ９．０およびアセトニトルを用い、試料は５０ μｇ／ｍＬの １、４―ジオキサン：アセトニトリル： １０ ｍｍｏｌ／Ｌ 炭酸水素アンモニウム緩衝液＝ ２０：２０：６０溶液を調製し実施した。【０１６４】
（参考例１）４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成【０１６５】
【化２】
2017090716.tif 000004
＜工程１＞メチル  ４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの合成【０１６６】
【化３】
2017090716.tif 000005
メチル  ４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１．９ｇ）、２−ジシクロヘキシルフォスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（０．１５ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１６ｇ）及びトリエチルアミン（３．７ｍＬ）の１，４−ジオキサン（１９ｍＬ）溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃にて３０分撹拌した。反応溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５ｍＬ）を加え、３０分同温にて撹拌した後、炭酸カリウム（３．６ｇ）の水溶液（３．９ｍＬ）及び４−クロロ−２，５−ジメチルピリミジン（ＣＡＳレジストリー番号：７５７１２−７４−２）（１．０ｇ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液を順次加え、同温度にて１時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣ををシリカゲルカラムクロマトグラフフィ−（シリカゲル：溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝３：１〜１：１〜０：１）にて精製し、標記化合物（１．９ｇ）を橙色液体として得た。
（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝２４６，ＲＴ＝０．３７（分），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４７.   １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ：８．４９（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｓ），４．２１（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），２．７１（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ）．【０１６７】
＜工程２＞４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の合成【０１６８】
【化４】
2017090716.tif 000006
（参考例１）＜工程１＞で得られたメチル  ４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１．９ｇ）のメタノ−ル（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）混合溶液に、水酸化ナトリウム（０．３１ｇ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。減圧下、反応溶液中のメタノ−ルを留去し、１規定塩酸にてｐＨを５〜６とした後、減圧下、水を留去した。得られた残渣を塩化メチレンで洗浄し、ろ液を減圧下濃縮することで、標記化合物（０．９４ｇ）を黄色固体として得た。
（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝２３２，ＲＴ＝０．６５（分），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３３.  １Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：８．４９（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ），４．０７（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ）．【０１６９】
＜工程３＞４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成【０１７０】
【化５】
2017090716.tif 000007
（参考例１）＜工程２＞で得られた４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシリック  アシッド（７１５ｍｇ）、６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−アミン  ハイドロクロライド（国際公開第２０１２／０７６４３０号パンフレット、ｐ８０、実施例３０−ｈ）に記載の方法に準じて取得）（８１５ｍｇ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェ−ト  メタナミニウム（２．３４ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（２．６９ｍＬ）のＮ−メチルピロリドン（７．７ｍＬ）溶液を、８０℃にて３時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣ををシリカゲルカラムクロマトグラフフィ−（ＮＨシリカゲル：溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）にて精製し、得られたフラクションを減圧下濃縮した。得られた残渣（固体）をメタノ−ルでトリチュレ−トすることで、標記化合物（３７７ｍｇ）を無色固体として得た。
（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝４４２，ＲＴ＝１．１３（分），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３.  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）: １１．７２（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２７−８．２４（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．４９（３Ｈ，ｍ），４．３１（３Ｈ，ｓ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ）．【０１７１】
（実施例１）
４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドのＩ型結晶
４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの固体（２０ｍｇ）をアセトン（３ｍＬ）に外温９０℃で溶解し、溶液を−２０℃まで急冷し室温で１時間静地した。固体をろ取し、４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９．３ｍｇ）をＩ型結晶として得た。【０１７２】
Ｉ型結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果を以下の表２および図１に示す。また、該結晶の顕微鏡写真を図２に示す。【０１７３】
【表２】
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【０１７４】
（実施例２）
４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドのＩＩ型結晶
４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの固体（６．５５ｇ）を１０％の水を含むエタノール（６５５ｍＬ）に懸濁し、濃塩酸（２．５ｍＬ）を加え、６０から７０℃で加熱溶解した。得られた溶液に２８％アンモニア水（２．７ｍＬ）をおよそ５０℃で加え、放冷した。得られた懸濁液を室温で２時間攪拌した。固体をろ取し、４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５．８１ｇ）をＩＩ型結晶として得た。【０１７５】
ＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果を以下の表３および図３に示す。また、該結晶のＤＳＣ熱分析データを図４に示す。また、該結晶のＦＴ−ＩＲスペクトルデータを表４および図５に示す。また、該結晶の顕微鏡写真を図６に示す。【０１７６】
【表３】
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【０１７７】
【表４】
2017090716.tif 000010
【０１７８】
（試験例１）各種溶媒からの晶析検討
（参考例１）と同様の方法にて得られた、４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの固体（１２５ｍｇ）を、ジメチルスルホキシド（７．５ｍＬ）に溶解させ、ＳＹ−０６バイアル（日電理化硝子（株）０．６ｍＬバイアル）２４本に分注した。アセトンードライアイスで凍結後、凍結乾燥機ＦＤＵ−２１００（東京理化機械（株））を用いて凍結乾燥した。それそれのバイアルに１００〜２００ ｍｇ／ｍＬの濃度となるように各種溶媒を加えた。本溶液を振とう機ＮＲ−３（タイテック社製）を用いて室温下１００ｒｐｍで７日間振とう攪拌した。形成した４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの結晶をろ取し、晶出物の結晶形を確認した（スラリー法）。また数種の溶媒においては上記溶液にスターラーチップを加え１００℃に過熱攪拌し溶解させ、その後室温まで放冷し、析出した固体を取し、晶出物の結晶形を確認した（徐冷法）。それら結果を表５に示す。【０１７９】
【表５】
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【０１８０】
（試験例２）結晶形混合物の溶媒懸濁試験
結晶化で得た４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの各結晶形（Ｉ型結晶、ＩＩ型結晶）を同重量ずつ混合した結晶形混合物を調製し、総量を６ｍｇとした。結晶形混合物を各種溶媒（０．０５ｍＬ）と混合し懸濁させ、ガラスビーズ（ＡＳＯＮＥ社製、ＢＺ−３）を１粒加え、恒温振とう機Ｍ・ＢＲ‐０２２ＵＰ（タイテック社製）を用いて２５℃もしくは５０℃で２５００ｒｐｍにて７２時間撹拌した。形成した４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの結晶をろ取し、結晶形を確認した。結果を表６に示す。【０１８１】
【表６】
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【０１８２】
上記のように、各種結晶形の混合物は、２５℃もしくは５０℃におけるの条件下における懸濁状態で、７２時間後には全てＩＩ型結晶に転移した。この結果から、本発明のＩＩ型結晶は、２５℃もしくは５０℃の条件下における懸濁状態で、熱力学的に安定であることが明らかとなった。【０１８３】
（試験例３） 保存安定性試験
結晶化で得られた、４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドのＩＩ型結晶（約１５ｍｇ）をガラス瓶に入れ、表７に記載の各条件下で保存した。保存期間完了後、試料を取り出し、高速液体クロマトグラフィーにて純度測定および粉末Ｘ線にて結晶形の確認を行った。結果を表７に示す。【０１８４】
【表７】
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【０１８５】
（試験例３−２） 長期保存安定性試験
（試験例３）とは別に、結晶化で得られた、４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドのＩＩ型結晶（約２ｇ）を2重のＬＤＰＥ（低密度ポリエチレン）に入れたのちファイバードラムに入れ、表８に記載の各条件下で保存した。保存期間完了後、試料を取り出し、高速液体クロマトグラフィーにて純度測定および粉末Ｘ線にて結晶形の確認を行った。結果を表８に示す。【０１８６】
【表８】
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【０１８７】
（試験例４） 光安定性試験
結晶化で得られた、４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドのＩＩ型結晶（約２ｇ）をガラス製の皿状容器に入れ、表９に記載のＩＣＨ  Ｑ１Ｂ（新原薬及び新製剤の光安定性試験ガイドライン）に準じる光安定性試験に付した（光安定性試験のサンプルは、可視光及びＵＶ−Ａ光を放つ別個のランプの下に保存し、約２５℃にて、総暴露が各々１２０万ルクス時間及び２００ワット時間／ｍ２以上となるようにする。５日間の試験を０．５ＩＣＨ、１０日間の試験を１ＩＣＨと表記する）。試験終了後、試料を取り出し、高速液体クロマトグラフィーにて純度測定および粉末Ｘ線にて結晶形の確認を行った。結果を表９に示す。【０１８８】
【表９】
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【０１８９】
上記の結果から、本発明のＩＩ型結晶は、化学的及び物理的安定性が非常に高いことが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【０１９０】
本発明の結晶は、優れたＰＤＥ１０Ａ阻害作用を示すので、統合失調症等の疾患の臨床上有用な予防剤および／または治療剤を提供することができる。また、本発明の結晶は、薬効、安全性、体内動態、安定性等（特に、安定性）の点で優れているので、医薬として有用である。【０１９１】
以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な修正と変更をなすことは可能である。従って、そのような修正および変更も、すべて特許請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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