(57)【要約】  このタンパク質の凝集抑制剤は、下記一般式（３）で表される化合物を含む（Ｒ３１及びＲ３２は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、又は下記一般式（４）で表される基であり、Ａｒ３１及びＡｒ３２は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい２価の芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基であり、ｍ３１は１〜１０の整数であり、ｎ３１は１〜２０の整数であり、ｎ３１個のｍ３１は互いに同じであってもよいし、互いに異なっていてもよい。）。【化１】2017145977.tif 000031
2017145977.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（３）で表される化合物を含む、タンパク質の凝集抑制剤。
【化１】
2017145977.tif 000026
（式中、Ｒ３１及びＲ３２は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、又は下記一般式（４）で表される基であり、Ａｒ３１及びＡｒ３２は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい２価の芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基であり、ｍ３１は１〜１０の整数であり、ｎ３１は１〜２０の整数であり、ｎ３１が２以上の整数である場合、ｎ３１個のｍ３１は互いに同じであってもよいし、互いに異なっていてもよい。）
【化２】
2017145977.tif 000027
（式中、Ｒ４１は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜１０のアルキル基又は炭素数１〜１０のアルコキシ基であり、ｍ４１は１〜１０の整数であり、ｎ４１は２〜２０の整数であり、ｎ４１個のｍ４１は互いに同じであってもよいし、互いに異なっていてもよい。式中、アスタリスクは、一般式（４）で表される基の結合先への結合部位を示す。）
【請求項２】
前記Ｒ３１及びＲ３２が水素原子、水酸基又は前記一般式（４）で表される基である、請求項１に記載のタンパク質の凝集抑制剤。
【請求項３】
前記Ａｒ３１及びＡｒ３２が芳香族炭化水素基であり、前記ｍ３１が１〜３の整数であり、前記ｎ３１が４〜１６の整数である、請求項１又は２に記載のタンパク質の凝集抑制剤。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載のタンパク質の凝集抑制剤を用いる、タンパク質の凝集抑制方法。
【請求項５】
下記一般式（１）で表される化合物。
【化３】
2017145977.tif 000028
（式中、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、又は下記一般式（２）で表される基であり、Ａｒ１１及びＡｒ１２は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい２価の芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基であり、ｍ１１は１〜１０の整数であり、ｎ１１は５〜２０の整数であり、ｎ１１個のｍ１１は互いに同じであってもよいし、互いに異なっていてもよい。）
【化４】
2017145977.tif 000029
（式中、Ｒ２１は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜１０のアルキル基又は炭素数１〜１０のアルコキシ基であり、ｍ２１は１〜１０の整数であり、ｎ２１は２〜２０の整数であり、ｎ２１個のｍ２１は互いに同じであってもよいし、互いに異なっていてもよい。式中、アスタリスクは、一般式（２）で表される基の結合先への結合部位を示す。）
【請求項６】
前記Ｒ１１及びＲ１２が水素原子、水酸基又は前記一般式（２）で表される基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ａｒ１１及びＡｒ１２が芳香族炭化水素基であり、前記ｍ１１が１〜３の整数であり、前記ｎ１１が６〜１６の整数である、請求項５又は６に記載の化合物。
【請求項８】
下記一般式（５）で表される化合物。
【化５】
2017145977.tif 000030
（式中、Ｒ５１及びＲ５２は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、炭素数１〜１０のアルキル基又は炭素数１〜１０のアルコキシ基であり、Ａｒ５１、Ａｒ５２、Ａｒ５３及びＡｒ５４は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい２価の芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基であり、ｍ５１は１〜１０の整数であり、ｎ５１は５〜２０の整数であり、ｎ５１個のｍ５１は互いに同じであってもよいし、互いに異なっていてもよい。）
【請求項９】
前記Ｒ５１及びＲ５２が水素原子である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記Ａｒ５１、Ａｒ５２、Ａｒ５３及びＡｒ５４が芳香族炭化水素基であり、前記ｍ５１が１〜３の整数であり、前記ｎ５１が６〜１６の整数である、請求項８又は９に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質の凝集抑制剤及びタンパク質の凝集抑制方法に関する。
本願は、２０１６年２月２６日に、日本に出願された特願２０１６−０３６１３６号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
【背景技術】
【０００２】
酵素等の医薬品用途で使用されるタンパク質は、高次構造を形成することによって活性を示す。しかしながら、タンパク質は、加熱や溶液の組成の変化等によって、容易に変性し、活性を失う。さらに、変性したタンパク質は、立体構造の変化やタンパク質同士の会合等が原因で凝集し、不可逆的な凝集体を形成する。この凝集体の形成は、産業利用上、問題となるため、これまで様々な凝集を抑制する技術が開発されてきた。【０００３】
タンパク質の凝集抑制技術としては、例えば、タンパク質溶液に尿素等の変性剤、又はポリエチレングリコールや特定のアミノ酸（例えば、アルギニン等）等の凝集抑制剤（例えば、非特許文献１参照。）を加える方法等が挙げられる。さらに、タンパク質の溶解性を向上する手段として、Ｔｗｅｅｎ８０やＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００などのタンパク質と弱い相互作用をもつ界面活性剤が利用されている。【０００４】
従来の凝集抑制技術において、尿素等の変性剤を用いる方法では、タンパク質を変性してしまうため、活性が損なわれてしまう。また、ポリエチレングリコールやアルギニン等の従来の凝集抑制剤は、タンパク質溶液中に高濃度添加する必要がある。そのため、活性を阻害する可能性がある。また、高濃度の凝集抑制剤は、タンパク質溶液の粘性を高めるため、工業上取り扱いにくい。さらに、タンパク質溶液から凝集抑制剤を取り除き、タンパク質を精製するために大規模な設備を必要とする。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Tomita S., et al., “Different Mechanisms of Action of Poly(EthyleneGlycol) and Arginine on Thermal Inactivation of Lysozyme and Ribonuclease A” BIOTECHNOL. BIOENG., 109(10), 2543-3552, 2012.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、タンパク質の凝集を抑制し、粘度の低いタンパク質溶液を調製できるタンパク質の凝集抑制剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の第１の態様は、下記一般式（３）で表される化合物を含む、タンパク質の凝集抑制剤である。【０００８】
【化１】
2017145977.tif 000003
（式中、Ｒ３１及びＲ３２は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、又は下記一般式（４）で表される基であり、Ａｒ３１及びＡｒ３２は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい２価の芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基であり、ｍ３１は１〜１０の整数であり、ｎ３１は１〜２０の整数であり、ｎ３１が２以上の整数である場合、ｎ３１個のｍ３１は互いに同じであってもよいし、互いに異なっていてもよい。）【０００９】
【化２】
2017145977.tif 000004
（式中、Ｒ４１は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜１０のアルキル基又は炭素数１〜１０のアルコキシ基であり、ｍ４１は１〜１０の整数であり、ｎ４１は２〜２０の整数であり、ｎ４１個のｍ４１は互いに同じであってもよいし、互いに異なっていてもよい。式中、アスタリスクは、一般式（４）で表される基の結合先への結合部位を示す。）【００１０】
本発明の第１の態様においては、前記Ｒ３１及びＲ３２が水素原子、水酸基又は前記一般式（４）で表される基であってもよい。
本発明の第１の態様においては、前記Ａｒ３１及びＡｒ３２が芳香族炭化水素基であり、前記ｍ３１が１〜３の整数であり、前記ｎ３１が４〜１６の整数であってもよい。【００１１】
本発明の第２の態様は、前記タンパク質の凝集抑制剤を用いる、タンパク質の凝集抑制方法である。
本発明の第３の態様は、下記一般式（１）で表される化合物である。【００１２】
【化３】
2017145977.tif 000005
（式中、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、又は下記一般式（２）で表される基であり、Ａｒ１１及びＡｒ１２は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい２価の芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基であり、ｍ１１は１〜１０の整数であり、ｎ１１は５〜２０の整数であり、ｎ１１個のｍ１１は互いに同じであってもよいし、互いに異なっていてもよい。）【００１３】
【化４】
2017145977.tif 000006
（式中、Ｒ２１は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜１０のアルキル基又は炭素数１〜１０のアルコキシ基であり、ｍ２１は１〜１０の整数であり、ｎ２１は２〜２０の整数であり、ｎ２１個のｍ２１は互いに同じであってもよいし、互いに異なっていてもよい。式中、アスタリスクは、一般式（２）で表される基の結合先への結合部位を示す。）【００１４】
本発明の第３の態様においては、前記Ｒ１１及びＲ１２が水素原子、水酸基又は前記一般式（２）で表される基であってもよい。
本発明の第３の態様においては、前記Ａｒ１１及びＡｒ１２が芳香族炭化水素基であり、前記ｍ１１が１〜３の整数であり、前記ｎ１１が６〜１６の整数であってもよい。【００１５】
本発明の第４の態様は、下記一般式（５）で表される化合物である。【００１６】
【化５】
2017145977.tif 000007
（式中、Ｒ５１及びＲ５２は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、炭素数１〜１０のアルキル基又は炭素数１〜１０のアルコキシ基であり、Ａｒ５１、Ａｒ５２、Ａｒ５３及びＡｒ５４は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい２価の芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基であり、ｍ５１は１〜１０の整数であり、ｎ５１は５〜２０の整数であり、ｎ５１個のｍ５１は互いに同じであってもよいし、互いに異なっていてもよい。）【００１７】
本発明の第４の態様においては、前記Ｒ５１及びＲ５２が水素原子であってもよい。
本発明の第４の態様においては、前記Ａｒ５１、Ａｒ５２、Ａｒ５３及びＡｒ５４が芳香族炭化水素基であり、前記ｍ５１が１〜３の整数であり、前記ｎ５１が６〜１６の整数であってもよい。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の凝集抑制剤を用いることで、タンパク質の凝集を簡便に抑制し、粘度の低いタンパク質溶液を調製でき、高温時において、タンパク質を安定化することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】実施例１における各化合物を添加したリゾチームでの残存酵素活性と加熱時間との関係を示すグラフである。
【図２】実施例１における化合物Ｄを添加したリゾチームでの残存酵素活性と化合物Ｄの濃度との関係を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、疎水性が高く、溶液中でタンパク質と相互作用し、タンパク質を安定化させる化合物を見出し、本発明を完成するに至った。
【００２１】
＜＜化合物（１）＞＞
一実施形態として、本発明は、下記一般式（１）で表される化合物（本明細書においては、「化合物（１）」と称することがある。）を提供する。
【００２２】
【化６】
2017145977.tif 000008
（式中、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、又は下記一般式（２）で表される基であり、Ａｒ１１及びＡｒ１２は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい２価の芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基であり、ｍ１１は１〜１０の整数であり、ｎ１１は５〜２０の整数であり、ｎ１１個のｍ１１は互いに同じであってもよいし、互いに異なっていてもよい。）
【００２３】
【化７】
2017145977.tif 000009
（式中、Ｒ２１は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜１０のアルキル基又は炭素数１〜１０のアルコキシ基であり、ｍ２１は１〜１０の整数であり、ｎ２１は２〜２０の整数であり、ｎ２１個のｍ２１は互いに同じであってもよいし、互いに異なっていてもよい。式中、アスタリスクは、一般式（２）で表される基の結合先への結合部位を示す。）
【００２４】
化合物（１）は、アルキレンオキシ基の繰り返し構造（本明細書において、「ポリアルキレングリコール構造」と称することがある。）と芳香環（芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基）とを有する。また、化合物（１）は疎水性が高い。
【００２５】
＜Ｒ１１及びＲ１２＞
一般式（１）中、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、又は前記一般式（２）で表される基（本明細書においては、「基（２）」と略記することがある。）である。中でも、Ｒ１１及びＲ１２は、水素原子、水酸基又は前記一般式（２）で表される基であることが好ましい。
また、一般式（１）中、Ｒ１１及びＲ１２は、互いに同じであってもよく、互いに異なっていてもよい。中でも、Ｒ１１及びＲ１２は、化合物（１）を合成しやすい点では、同じであることが好ましい。
【００２６】
Ｒ１１及びＲ１２における前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。中でも、Ｒ１１及びＲ１２における前記ハロゲン原子は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であることが好ましい。
【００２７】
Ｒ１１及びＲ１２における前記炭素数１〜１０のアルキル基は、直鎖状のものでも分岐鎖状のものでもよく、このようなアルキル基として、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、ｎ−ヘプチル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、２，２−ジメチルペンチル基、２，３−ジメチルペンチル基、２，４−ジメチルペンチル基、３，３−ジメチルペンチル基、３−エチルペンチル基、２，２，３−トリメチルブチル基、ｎ−オクチル基、イソオクチル基、２−エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。中でも、Ｒ１１及びＲ１２における前記炭素数１〜１０のアルキル基は、炭素数が好ましくは１〜７、より好ましくは１〜５、さらに好ましくは１〜３であり、直鎖状のものが好ましく、メチル基又はエチル基が特に好ましい。
【００２８】
Ｒ１１及びＲ１２における前記炭素数１〜１０のアルコキシ基は、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜１０のアルキル基が酸素原子に結合した構造であればよく、中でも、直鎖状のものが好ましい。このようなアルコキシ基として、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ基、２−メチルヘキシルオキシ基、３−メチルヘキシルオキシ基、２，２−ジメチルペンチルオキシ基、２，３−ジメチルペンチルオキシ基、２，４−ジメチルペンチルオキシ基、３，３−ジメチルペンチルオキシ基、３−エチルペンチルオキシ基、２，２，３−トリメチルブトキシ基、ｎ−オクチルオキシ基、イソオクチルオキシ基、２−エチルヘキシルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基等が挙げられる。中でも、Ｒ１１及びＲ１２における前記炭素数１〜１０のアルコキシ基は、炭素数が好ましくは１〜７、より好ましくは１〜５、さらに好ましくは１〜３であり、直鎖状のものが好ましく、メトキシ基又はエトキシ基が特に好ましい。
【００２９】
［基（２）］
基（２）は、アルキレンオキシ基の繰り返し構造を有するため、親水性が高い。
【００３０】
中でも、基（２）におけるＲ２１は、基（２）の親水性を向上させる点では、水酸基、カルボキシ基、又は炭素数１〜１０のアルコキシ基であることが好ましい。
【００３１】
Ｒ２１における前記ハロゲン原子としては、Ｒ１１及びＲ１２における前記ハロゲン原子として例示した上記のものが挙げられる。中でも、Ｒ２１における前記ハロゲン原子は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であることが好ましい。
【００３２】
Ｒ２１における炭素数１〜１０のアルキル基としては、Ｒ１１及びＲ１２における前記炭素数１〜１０のアルキル基として例示した上記のものが挙げられる。中でも、Ｒ２１における前記炭素数１〜１０のアルキル基は、炭素数が好ましくは１〜７、より好ましくは１〜５、さらに好ましくは１〜３であり、直鎖状のものが好ましく、メチル基又はエチル基が特に好ましい。
【００３３】
Ｒ２１における炭素数１〜１０のアルコキシ基としては、Ｒ１１及びＲ１２における前記炭素数１〜１０のアルコキシ基として例示した上記のものが挙げられる。中でも、Ｒ２１における前記炭素数１〜１０のアルコキシ基は、炭素数が好ましくは１〜７、より好ましくは１〜５、さらに好ましくは１〜３であり、直鎖状のものが好ましく、メトキシ基又はエトキシ基が特に好ましい。
【００３４】
基（２）中、ｍ２１は１〜１０の整数である。
ｍ２１は、基（２）におけるアルキレン基の繰り返し数である。ｍ２１は、基（２）の親水性を向上させる点では、１〜５の整数が好ましく、１〜４の整数がより好ましく、１〜３の整数がさらに好ましい。
【００３５】
基（２）中、ｎ２１は２〜２０の整数である。
ｎ２１は、基（２）におけるアルキレンオキシ基の繰り返し数である。ｎ２１は、基（２）の親水性を向上させる点では、４〜２０の整数が好ましく、４〜１８の整数がより好ましく、４〜１６の整数がさらに好ましい。また、ｎ２１は、化合物（１）を合成しやすい点では、偶数であることが好ましい。
【００３６】
基（２）において、ｎ２１個のｍ２１は、互いに同じであってもよいし、互いに異なっていてもよい。すなわち、ｎ２１個のｍ２１は、すべて同じであってもよいし、すべて異なっていてもよく、一部のみ同じであってもよい。
【００３７】
前記基（２）において、アスタリスクを付した結合は、基（２）中の末端の酸素原子と、基（２）の結合先であるＡｒ１１又はＡｒ１２と、の間で形成されている。
【００３８】
＜Ａｒ１１及びＡｒ１２＞
一般式（１）中、Ａｒ１１及びＡｒ１２は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい２価の芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基である。中でも、Ａｒ１１及びＡｒ１２は、芳香族炭化水素基であることが好ましい。
また、一般式（１）中、Ａｒ１１及びＡｒ１２は、互いに同じであってもよく、互いに異なっていてもよい。中でも、Ａｒ１１及びＡｒ１２は、化合物（１）を合成しやすい点では、同じであることが好ましい。
【００３９】
Ａｒ１１及びＡｒ１２における前記芳香族炭化水素基は、単環構造及び多環構造のいずれであってもよい。
Ａｒ１１及びＡｒ１２における前記芳香族炭化水素基は、炭素数が６〜１４であることが好ましい。前記芳香族炭化水素基としては、例えば、フェニレン基、ペンタレニレン基、インデニレン基、ナフチレン基、アントラセニレン基、ヘプタレニレン基、オクタレニレン基、アズレニレン基等が挙げられ、さらに、これら芳香族炭化水素基の１個以上の水素原子が、ハロゲン原子、水酸基、又は炭素数１〜１０のアルキル基で置換されたものが挙げられる。すなわち、前記芳香族炭化水素基は、置換基を有していてもよいし、有していなくてもよい。ここで、水素原子を置換するハロゲン原子、炭素数１〜１０のアルキル基としては、Ｒ１１及びＲ１２における前記ハロゲン原子、炭素数１〜１０のアルキル基として例示した上記のものが挙げられる。
中でも、Ａｒ１１及びＡｒ１２における前記芳香族炭化水素基は、炭素数が好ましくは６〜１２、より好ましくは６〜１０であり、化合物（１）を合成しやすい点では、単環構造であることが好ましく、フェニレン基であることが特に好ましい。
【００４０】
Ａｒ１１及びＡｒ１２における前記芳香族複素環基は、単環構造及び多環構造のいずれであってもよい。
Ａｒ１１及びＡｒ１２における前記芳香族複素環基は、炭素原子及びその他の原子（例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子等）により構成され、環を構成する原子数が５〜１４であることが好ましい。前記芳香族複素環基としては、例えば、ピロリレン基、イミダゾリレン基、ピラゾリレン基、チアゾリレン基、イソチアゾリレン基、オキサゾリレン基、イソオキサゾリレン基、フラザニレン基、ピリジニレン基、ピラジニレン基、ピリミジニレン基、ピリダジニレン基、イソチアゾジニリレン基、オキサゾリジニレン基、イソオキサゾリジニレン基、フラザニレン基、ピリジニレン基、ピラジニレン基、ピリミジニレン基、ピリダジニレン基、インドリジニレン基、インドリニレン基、イソインドリニレン基、プリニレン基、キノリジニレン基、ナフチリジニレン基、フタラジニレン基、プテリジニレン基、β−カルボリニレン基、フェナントリジニレン基、アクリジニレン基、ペリミジニレン基、フェナントロリニレン基、フェナジニレン基、フェノチアジニレン基、フェノキサジニレン基、アンチリジニレン基、フラニレン基、ピラニレン基、ベンゾフラニレン基、イソベンゾフラニレン基、イソクロメニレン基、キサンテニレン基、チエニレン基、チオピラニレン基、チオクロメニレン基、イソチオクロメニレン基、チオキサンテニレン基、チアントレニレン基、フェノキサチイニレン基等が挙げられ、さらに、これら芳香族複素環基の１個以上の水素原子が、ハロゲン原子、水酸基、又は炭素数１〜１０のアルキル基で置換されたものが挙げられる。すなわち、前記芳香族複素環基は、置換基を有していてもよいし、有していなくてもよい。ここで、水素原子を置換するハロゲン原子、炭素数１〜１０のアルキル基としては、Ｒ１１及びＲ１２におけるハロゲン原子、アルキル基として例示した上記のものが挙げられる。
中でも、Ａｒ１１及びＡｒ１２における前記芳香族複素環基は、化合物（１）を合成しやすい点では、単環構造であることが好ましく、ピロリレン基、イミダゾリレン基、ピラゾリレン基、ピリジニレン基、ピラジニレン基、ピリミジニレン基、ピリダジニレン基、フラニレン基、ピラニレン基、チエニレン基又はチオピラニレン基であることがより好ましい。
【００４１】
＜ｍ１１及びｎ１１＞
一般式（１）中、ｍ１１は１〜１０の整数である。
ｍ１１は化合物（１）におけるアルキレン基の繰り返し数である。ｍ１１は、化合物（１）の親水性を向上させる点では、１〜５の整数が好ましく、１〜４の整数がより好ましく、１〜３の整数がさらに好ましい。
【００４２】
一般式（１）中、ｎ１１は５〜２０の整数である。
ｎ１１は、化合物（１）におけるアルキレンオキシ基の繰り返し数である。ｎ１１は、化合物（１）の親水性を向上させる点では、６〜２０の整数が好ましく、６〜１８の整数がより好ましく、６〜１６の整数がさらに好ましい。また、ｎ１１は、化合物（１）を合成しやすい点では、偶数であることが好ましい。
【００４３】
化合物（１）において、ｎ１１個のｍ１１は、互いに同じであってもよいし、互いに異なっていてもよい。すなわち、ｎ１１個のｍ１１は、すべて同じであってもよいし、すべて異なっていてもよく、一部のみ同じであってもよい。
【００４４】
化合物（１）で好ましいものとしては、Ｒ１１、Ｒ１２、Ａｒ１１、Ａｒ１２、ｍ１１及びｎ１１のいずれか１種又は２種以上が、上述の好ましいものとして示したいずれかの条件を満たすものが挙げられる。
【００４５】
化合物（１）で好ましいものの一例としては、Ｒ１１及びＲ１２が水素原子、水酸基又は前記一般式（２）で表される基であるものが挙げられる。
【００４６】
化合物（１）で好ましいものの他の例としては、Ａｒ１１及びＡｒ１２が芳香族炭化水素基であり、ｍ１１が１〜３の整数であり、ｎ１１が６〜１６の整数であるものが挙げられる。
【００４７】
化合物（１）でより好ましいものの一例としては、Ｒ１１及びＲ１２が水素原子、水酸基又は前記一般式（２）で表される基であり、Ａｒ１１及びＡｒ１２が芳香族炭化水素基であり、ｍ１１が１〜３の整数であり、ｎ１１が６〜１６の整数であるものが挙げられる。
【００４８】
化合物（１）で好ましいものとしては、例えば、下記一般式（１−１）で表される化合物（以下、「化合物（１−１）」と略記することがある。）、下記一般式（１−２）で表される化合物（以下、「化合物（１−２））と略記することがある。）、及び下記一般式（１−３）で表される化合物（以下、「化合物（１−３）」と略記することがある。）等が挙げられる。
なお、これら化合物は、好ましい化合物（１）の一例に過ぎず、好ましい化合物（１）はこれらに限定されない。
【００４９】
【化８】
2017145977.tif 000010
（式中、Ｒ２１、Ａｒ１１、Ａｒ１２、ｍ１１、ｍ２１、ｎ１１及びｎ２１は、いずれも上記と同じである。Ｒ２２は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜１０のアルキル基又は炭素数１〜１０のアルコキシ基であり、ｍ２２は１〜１０の整数であり、ｎ２２は２〜２０の整数であり、ｎ２２個のｍ２２は互いに同じであってもよいし、互いに異なっていてもよい。）
【００５０】
一般式（１−３）中、Ｒ２２は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜１０のアルキル基又は炭素数１〜１０のアルコキシ基である。中でも、一般式（１−３）におけるＲ２２は、化合物（１−３）の親水性を向上させる点では、水酸基、カルボキシ基、又は炭素数１〜１０のアルコキシ基であることが好ましい。
【００５１】
Ｒ２２における前記ハロゲン原子としては、Ｒ１１及びＲ１２における前記ハロゲン原子として例示した上記のものが挙げられる。中でも、Ｒ２２における前記ハロゲン原子は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であることが好ましい。
【００５２】
Ｒ２２における炭素数１〜１０のアルキル基としては、Ｒ１１及びＲ１２における前記炭素数１〜１０のアルキル基として例示した上記のものが挙げられる。中でも、Ｒ２２における前記炭素数１〜１０のアルキル基は、炭素数が好ましくは１〜７、より好ましくは１〜５、さらに好ましくは１〜３であり、直鎖状のものが好ましく、メチル基又はエチル基が特に好ましい。
【００５３】
Ｒ２２における炭素数１〜１０のアルコキシ基としては、Ｒ１１及びＲ１２における前記炭素数１〜１０のアルコキシ基として例示した上記のものが挙げられる。中でも、Ｒ２２における前記炭素数１〜１０のアルコキシ基は、炭素数が好ましくは１〜７、より好ましくは１〜５、さらに好ましくは１〜３であり、直鎖状のものが好ましく、メトキシ基又はエトキシ基が特に好ましい。
【００５４】
一般式（１−３）において、Ｒ２１及びＲ２２は、互いに同じでもよく、互いに異なっていてもよい。中でも、Ｒ２１及びＲ２２は、化合物（１−３）を合成しやすい点では、同じであることが好ましい。
【００５５】
一般式（１−３）中、ｍ２２は、１〜１０の整数である。
ｍ２２は、化合物（１−３）におけるアルキレン基の繰り返し数である。中でも、ｍ２２は、化合物（１−３）の親水性を向上させる点では、１〜５の整数が好ましく、１〜４の整数がより好ましく、１〜３の整数がさらに好ましい。
【００５６】
一般式（１−３）中、ｍ２１及びｍ２２は、互いに同じでもよく、互いに異なっていてもよい。中でも、ｍ２１及びｍ２２は、化合物（１−３）を合成しやすい点では、同じであることが好ましい。
【００５７】
一般式（１−３）中、ｎ２２は２〜２０の整数である。
ｎ２２は、化合物（１−３）におけるアルキレンオキシ基の繰り返し数である。ｎ２２は、化合物（１−３）の親水性を向上させる点では、４〜２０の整数が好ましく、４〜１８の整数がより好ましく、４〜１６の整数がさらに好ましい。また、ｎ２２は、化合物（１−３）を合成しやすい点では、偶数であることが好ましい。
【００５８】
一般式（１−３）中、ｎ２１及びｎ２２は、互いに同じでもよく、互いに異なっていてもよい。中でも、ｎ２１及びｎ２２は、化合物（１−３）を合成しやすい点では、同じであることが好ましい。
【００５９】
化合物（１−３）において、ｎ２２個のｍ２２は、互いに同じであってもよいし、互いに異なっていてもよい。すなわち、ｎ２２個のｍ２２は、すべて同じであってもよいし、すべて異なっていてもよく、一部のみ同じであってもよい。
【００６０】
化合物（１−１）で好ましいものとしては、例えば、Ａｒ１１及びＡｒ１２が芳香族炭化水素基であり、ｍ１１が１〜５の整数であり、ｎ１１が６〜２０の整数であるもの等が挙げられる。
化合物（１−１）でより好ましいものとしては、例えば、Ａｒ１１及びＡｒ１２がフェニレン基であり、ｍ１１が１〜４の整数であり、ｎ１１が６〜１８の整数であるもの等が挙げられる。
【００６１】
化合物（１−２）で好ましいものとしては、例えば、Ａｒ１１及びＡｒ１２が芳香族炭化水素基であり、ｍ１１が１〜５の整数であり、ｎ１１が６〜２０の整数であるもの等が挙げられる。
化合物（１−２）でより好ましいものとしては、例えば、Ａｒ１１及びＡｒ１２がフェニレン基であり、ｍ１１が１〜４の整数であり、ｎ１１が６〜１８の整数であるもの等が挙げられる。
【００６２】
化合物（１−３）で好ましいものとしては、例えば、Ｒ２１及びＲ２２が水酸基、カルボキシ基、又は炭素数１〜１０のアルコキシ基であり、Ａｒ１１及びＡｒ１２が芳香族炭化水素基であり、ｍ１１、ｍ２１及びｍ２２が１〜５の整数であり、ｎ１１が６〜２０の整数であり、ｎ２１及びｎ２２が４〜２０の整数であるもの等が挙げられる。
化合物（１−３）でより好ましいものとしては、例えば、Ｒ２１及びＲ２２が水酸基、又は炭素数１〜１０のアルコキシ基であり、Ａｒ１１及びＡｒ１２がフェニレン基であり、ｍ１１、ｍ２１及びｍ２２が１〜４の整数であり、ｎ１１が６〜１８の整数であり、ｎ２１及びｎ２２が４〜１８の整数であるもの等が挙げられる。
【００６３】
化合物（１）のうち、化合物（１−１）で好ましいものとしては、例えば、下記一般式（１−１−１）で表される化合物（以下、「化合物（１−１−１）」と略記することがある）等が挙げられる。
化合物（１）のうち、化合物（１−２）で好ましいものとしては、例えば、下記一般式（１−２−１）で表される化合物（以下、「化合物（１−２−１））と略記することがある）等が挙げられる。
化合物（１）のうち、化合物（１−３）で好ましいものとしては、例えば、下記一般式（１−３−１）で表される化合物（以下、「化合物（１−３−１）」と略記することがある）、下記一般式（１−３−２）で表される化合物（以下、「化合物（１−３−２）」と略記することがある）等が挙げられる。
なお、これら化合物は、好ましい化合物（１）の一例に過ぎず、好ましい化合物（１）はこれらに限定されない。
【００６４】
【化９】
2017145977.tif 000011
（式中、ｍ１１、ｍ２１、ｍ２２、ｎ１１、ｎ２１及びｎ２２は、いずれも上記と同じである。また、ｍ２３及びｍ２４は０〜９の整数である。）
【００６５】
一般式（１−３−２）中、ｍ２３及びｍ２４は、０〜９の整数である。
ｍ２３及びｍ２４は、化合物（１−３−２）におけるアルキレン基の繰り返し数である。中でも、ｍ２３及びｍ２４は、化合物（１−３−２）の親水性を向上させる点では、０〜４の整数が好ましく、０〜３の整数がより好ましく、０〜２の整数がさらに好ましい。
【００６６】
一般式（１−３−２）中、ｍ２３及びｍ２４は、互いに同じでもよく、互いに異なっていてもよい。中でも、ｍ２３及びｍ２４は、化合物（１−３−２）を合成しやすい点では、同じであることが好ましい。
【００６７】
化合物（１−１−１）で好ましいものとしては、例えば、ｍ１１が１〜４の整数であり、ｎ１１が６〜１８の整数であるもの等が挙げられる。
化合物（１−１−１）でより好ましいものとしては、例えば、ｍ１１が１〜３の整数であり、ｎ１１が６〜１６の整数であるもの等が挙げられる。
【００６８】
化合物（１−２−１）で好ましいものとしては、例えば、ｍ１１が１〜４の整数であり、ｎ１１が６〜１８の整数であるもの等が挙げられる。
化合物（１−２−１）でより好ましいものとしては、例えば、ｍ１１が１〜３の整数であり、ｎ１１が６〜１６の整数であるもの等が挙げられる。
【００６９】
化合物（１−３−１）で好ましいものとしては、例えば、ｍ１１、ｍ２１及びｍ２２が１〜４の整数であり、ｎ１１が６〜１８の整数であり、ｎ２１及びｎ２２が４〜１８の整数であるもの等が挙げられる。
化合物（１−３−１）でより好ましいものとしては、例えば、ｍ１１、ｍ２１及びｍ２２が１〜３の整数であり、ｎ１１が６〜１６の整数であり、ｎ２１及びｎ２２が４〜１６の整数であるもの等が挙げられる。
【００７０】
化合物（１−３−２）で好ましいものとしては、例えば、ｍ１１が１〜４の整数であり、ｍ２３及びｍ２４が０〜４の整数であり、ｎ１１が６〜１８の整数であり、ｎ２１及びｎ２２が４〜１８の整数であるもの等が挙げられる。
化合物（１−３−２）でより好ましいものとしては、例えば、ｍ１１が１〜３の整数であり、ｍ２３及びｍ２４が０〜３の整数であり、ｎ１１が６〜１６の整数であり、ｎ２１及びｎ２２が４〜１６の整数であるもの等が挙げられる。
【００７１】
化合物（１）のうち、化合物（１−１−１）で好ましいものとしては、例えば、下記式Ａで表される、１，３５−ｄｉｐｈｅｎｏｘｙ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ｕｎｄｅｃａｏｘａｐｅｎｔａｔｒｉａｃｏｎｔａｎｅ（以下、「化合物Ａ」と略記することがある。）等が挙げられる。
化合物（１）のうち、化合物（１−２−１）で好ましいものとしては、例えば、下記式Ｆで表される、４，４’−［（３，６，９，１２，１５，１８，２１−ｈｅｐｔａｏｘａｔｒｉｃｏｓａｎｅ−１，２３−ｄｉｙｌ）ｂｉｓ（ｏｘｙ）］ｄｉｐｈｅｎｏｌ（以下、「化合物Ｆ」と略記することがある。）等が挙げられる。
化合物（１）のうち、化合物（１−３−１）で好ましいものとしては、例えば、下記式Ｄで表される、２３，２３’−（（（（３，６，９，１２，１５，１８，２１−ｈｅｐｔａｏｘａｔｒｉｃｏｓａｎｅ−１，２３−ｄｉｙｌ）ｂｉｓ（ｏｘｙ））ｂｉｓ（４，１−ｐｈｅｎｙｌｅｎｅ））ｂｉｓ（ｏｘｙ））ｂｉｓ（３，６，９，１２，１５，１８，２１−ｈｅｐｔａｏｘａｔｒｉｃｏｓａｎ−１−ｏｌ（以下、「化合物Ｄ」と略記することがある。）等が挙げられる。
化合物（１）のうち、化合物（１−３−２）で好ましいものとしては、例えば、下記式Ｅで表される、１，２３−ｂｉｓ（４−（（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−ｏｃｔａｏｘａｐｅｎｔａｃｏｓａｎ−２５−ｙｌ）ｏｘｙ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−３，６，９，１２，１５，１８，２１−ｈｅｐｔａｏｘａｔｒｉｃｏｓａｎｅ（以下、「化合物Ｅ」と略記することがある。）等が挙げられる。
なお、これら化合物は、好ましい化合物（１）の一例に過ぎず、好ましい化合物（１）はこれらに限定されない。
【００７２】
【化１０】
2017145977.tif 000012
【００７３】
化合物（１）は、疎水性が高い芳香環と、親水性が高いポリアルキレングリコール構造とが組み合わさった構造を有するため、水溶性を有しながら、通常のポリアルキレングリコールよりも高い疎水性を有する。そのため、化合物（１）は、タンパク質溶液中で、より強くタンパク質と相互作用することが可能であり、タンパク質の凝集抑制剤として特に好適である。
【００７４】
＜＜化合物（１）の製造方法＞＞
化合物（１）は、例えば、Ｒ１１及びＲ１２の種類、又はポリアルキレングリコール構造の炭素数に応じて、原料となる、芳香環、ポリアルキレングリコール構造及び水酸基を有する化合物と、スルホニルオキシ基及びポリアルキレングリコール構造を有する化合物とを、公知の反応を用いて連結し、必要に応じて、得られた化合物に対して脱保護反応等の任意の反応を行うことで製造できる。より具体的には以下のとおりである。
【００７５】
＜化合物（１−１）の製造方法＞
化合物（１）のうち、化合物（１−１）は、例えば、下記一般式（１ａ）で表される化合物（以下、「化合物（１ａ）」と略記することがある。）と、下記一般式（１ｂ）で表される化合物（以下、「化合物（１ｂ）」と略記することがある。）と、を反応させて、化合物（１−１’）を得る工程（以下、「化合物（１−１’）製造工程」と略記することがある。）を有する製造方法により、製造できる。
化合物（１−１’）は、化合物（１−１）と同じ化合物である。化合物（１−１’）を一般式（１−１）とは異なる形式で表している理由は、化合物（１−１）中の芳香環及びポリアルキレングリコール構造が、いずれの原料化合物に由来するのかを、判り易くするためである。
以下、各工程について、詳細に説明する。
【００７６】
【化１１】
2017145977.tif 000013
【００７７】
（式中、Ａｒ１１、Ａｒ１２、ｍ１１及びｎ１１は、いずれも上記と同じである。Ａｒ１３は置換基を有していてもよい２価の芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基であり、ｍ１２及びｍ１３はそれぞれ独立に１〜１０の整数であり、ｎ１２及びｎ１３はそれぞれ独立に２〜１０の整数であり、ただし、ｎ１１＝２×ｎ１２＋ｎ１３であり、一般式（１ａ）中、ｎ１２個のｍ１２は互いに同じであってもよいし、互いに異なっていてもよく、一般式（１ｂ）中、ｎ１３個のｍ１３は、互いに同じであってもよいし、互いに異なっていてもよい。）
【００７８】
［化合物（１−１’）製造工程］
前記化合物（１−１’）製造工程においては、化合物（１ａ）と化合物（１ｂ）とを反応させて、化合物（１−１’）を得る。
化合物（１−１’）を得る前記反応は、公知の置換反応である。
【００７９】
（化合物（１ａ））
化合物（１ａ）は公知化合物である。
化合物（１ａ）において、Ａｒ１３は、置換基を有していてもよい２価の芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基である。
Ａｒ１３は、上述のＡｒ１１及びＡｒ１２と同じものである。例えば、Ａｒ１３が有していてもよい置換基とは、Ａｒ１１及びＡｒ１２が有していてもよいものとして先に挙げた置換基と同じである。
中でも、Ａｒ１３は、芳香族炭化水素基であることが好ましい。
【００８０】
Ａｒ１３における前記芳香族炭化水素基は、単環構造及び多環構造のいずれであってもよい。
Ａｒ１３における芳香族炭化水素基としては、Ａｒ１１及びＡｒ１２における前記芳香族炭化水素基で例示した上記のものが挙げられる。中でも、Ａｒ１３における前記芳香族炭化水素基は、炭素数が好ましくは６〜１２、より好ましくは６〜１０であり、化合物（１−１）（化合物（１−１’））を合成しやすい点では、単環構造であることが好ましく、フェニレン基であることがより好ましい。
【００８１】
Ａｒ１３における前記芳香族複素環基は、単環構造及び多環構造のいずれであってもよい。
Ａｒ１３における芳香族複素環基としては、Ａｒ１１及びＡｒ１２における前記芳香族複素環基で例示した上記のものが挙げられる。中でも、Ａｒ１３における前記芳香族複素環基は、化合物（１−１）（化合物（１−１’））を合成しやすい点では、単環構造であることが好ましく、ピロリレン基、イミダゾリレン基、ピラゾリレン基、ピリジニレン基、ピラジニレン基、ピリミジニレン基、ピリダジニレン基、フラニレン基、ピラニレン基、チエニレン基又はチオピラニレン基であることがより好ましい。
【００８２】
上記のとおり、Ａｒ１１、Ａｒ１２及びＡｒ１３の関係は、Ａｒ１１＝Ａｒ１２＝Ａｒ１３である。
化合物（１ａ）に由来するＡｒ１３が化合物（１−１）におけるＡｒ１１及びＡｒ１２となる。
【００８３】
化合物（１ａ）において、ｍ１２は１〜１０の整数である。
ｍ１２は、化合物（１ａ）におけるアルキレン基の繰り返し数である。
ｍ１２は、上述のｍ１１と同じものである。
中でも、ｍ１２は、化合物（１ａ）の親水性を向上させる点では、１〜５の整数が好ましく、１〜４の整数がより好ましく、１〜３の整数がさらに好ましい。
【００８４】
化合物（１ａ）において、ｎ１２は２〜１０の整数である。
ｎ１２は、化合物（１ａ）におけるアルキレンオキシ基の繰り返し数である。ｎ１２は、化合物（１ａ）の親水性を向上させる点では、２〜１０の整数が好ましく、３〜９の整数がより好ましく、４〜８の整数がさらに好ましい。また、ｎ１２は、化合物（１ａ）を合成しやすい点では、偶数であることが好ましい。
【００８５】
化合物（１ａ）において、ｎ１２個のｍ１２は、互いに同じであってもよいし、互いに異なっていてもよい。すなわち、ｎ１２個のｍ１２は、すべて同じであってもよいし、すべて異なっていてもよく、一部のみ同じであってもよい。
【００８６】
（化合物（１ｂ））
化合物（１ｂ）は公知化合物である。
化合物（１ｂ）において、ｍ１３は１〜１０の整数である。
ｍ１３は、化合物（１ｂ）におけるアルキレン基の繰り返し数である。
ｍ１３は、上述のｍ１１と同じものである。
中でも、ｍ１３は、化合物（１ｂ）の親水性を向上させる点では、１〜５の整数が好ましく、１〜４の整数がより好ましく、１〜３の整数がさらに好ましい。
【００８７】
化合物（１ｂ）において、ｎ１３は２〜１０の整数である。
ｎ１３は、化合物（１ｂ）におけるアルキレンオキシ基の繰り返し数である。ｎ１３は、化合物（１ａ）の親水性を向上させる点では、２〜１０の整数が好ましく、３〜９の整数がより好ましく、４〜８の整数がさらに好ましい。また、ｎ１３は、化合物（１ｂ）を合成しやすい点では、偶数であることが好ましい。
【００８８】
化合物（１ｂ）において、ｎ１３個のｍ１３は、互いに同じであってもよいし、互いに異なっていてもよい。すなわち、ｎ１３個のｍ１３は、すべて同じであってもよいし、すべて異なっていてもよく、一部のみ同じであってもよい。
【００８９】
前記ｎ１２及びｎ１３は、互いに同じでもよく、互いに異なっていてもよい。中でも、前記ｎ１２及びｎ１３は、化合物（１−１）（化合物（１−１’））を合成しやすい点では、同じであることが好ましい。
【００９０】
上記のとおり、ｍ１１、ｍ１２及びｍ１３の関係は、ｍ１１＝ｍ１２＝ｍ１３である。これにより、化合物（１−１）（化合物（１−１’））において、炭素数がそろった規則的なポリアルキレングリコール構造を形成することができる。
【００９１】
前記ｎ１１、ｎ１２及びｎ１３の関係は、ｎ１１＝２×ｎ１２＋ｎ１３である。化合物（１ａ）から由来する２つのｎ１２及び化合物（１ｂ）から由来するｎ１３の総和が、化合物（１−１）におけるｎ１１となる。
【００９２】
（反応条件）
前記置換反応は、例えば、アルゴン雰囲気下で、行うことができる。
【００９３】
化合物（１−１’）製造工程においては、例えば、脱水テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ；ＴＨＦ）（以下、「ＴＨＦ」と略記することがある）等の有機溶媒を反応溶媒として用いることが好ましい。
【００９４】
化合物（１−１’）製造工程において、化合物（１ａ）の使用量は、例えば、化合物（１ｂ）の使用量の２〜１０倍モル量であることが好ましく、例えば、３〜１０倍モル量であってもよい。
【００９５】
化合物（１−１’）製造工程において、反応温度は、例えば、４０〜１２０℃であることが好ましく、５０〜１２０℃であることがより好ましい。
化合物（１−１’）製造工程において、反応時間は、例えば、２〜２４時間であることが好ましく、１０〜２４時間であることがより好ましい。
【００９６】
化合物（１−１’）製造工程においては、例えば、水素化ナトリウム等の強塩基を用いて反応を行うことが好ましい。
前記強塩基の使用量は、例えば、化合物（１ａ）の使用量の１〜４倍モル量であることが好ましい。
【００９７】
化合物（１−１’）製造工程において、反応終了後は、公知の手法によって、必要に応じて後処理を行い、化合物（１−１’）を取り出せばよい。すなわち、適宜必要に応じて、ろ過、洗浄、抽出、ｐＨ調整、脱水、濃縮等の後処理操作をいずれか単独で、又は２種以上組み合わせて行い、濃縮、結晶化、再沈殿、カラムクロマトグラフィー等により、化合物（１−１）（化合物（１−１’））を取り出せばよい。また、取り出した化合物（１−１）は、さらに必要に応じて、結晶化、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、抽出、溶媒による結晶の撹拌洗浄等の操作をいずれか単独で、又は２種以上組み合わせて１回以上行うことで、精製してもよい。
【００９８】
化合物（１−１）（化合物（１−１’））、化合物（１ａ）、化合物（１ｂ）等の各化合物は、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、質量分析法（ＭＳ）、赤外分光法（ＩＲ）等、公知の手法で構造を確認できる。
【００９９】
＜化合物（１−２）の製造方法＞
化合物（１）のうち、化合物（１−２）は、例えば、下記一般式（１ｃ）で表される化合物（以下、「化合物（１ｃ）」と略記することがある。）と、下記一般式（１ｄ）で表される化合物（以下、「化合物（１ｄ）」と略記することがある。）と、を反応させて、下記一般式（５’）で表される化合物（以下、「化合物（５’）」と略記することがある。）を得る工程（以下、「化合物（５’）製造工程」と略記することがある。）、及び化合物（５’）から下記一般式（１−２’）で表される化合物（以下、「化合物（１−２’）」と略記することがある。）を得る工程（以下、「化合物（１−２’）製造工程」と略記することがある）を有する製造方法により、製造できる。
化合物（５’）は、化合物（５）と同じ化合物である。化合物（５’）を一般式（５）とは異なる形式で表している理由は、化合物（５）中の芳香環及びポリアルキレングリコール構造が、いずれの原料化合物に由来するのかを、判り易くするためである。
化合物（１−２’）も同様である。すなわち、化合物（１−２’）は、化合物（１−２）と同じ化合物である。化合物（１−２’）を一般式（１−２）とは異なる形式で表している理由は、化合物（１−２）中の芳香環及びポリアルキレングリコール構造が、いずれの原料化合物に由来するのかを、判り易くするためである。
以下、各工程について、詳細に説明する。
【０１００】
【化１２】
2017145977.tif 000014
（式中、Ａｒ１１、Ａｒ１２、ｍ１１及びｎ１１は、いずれも上記と同じである。Ｒ１３、Ｒ５１及びＲ５２は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、炭素数１〜１０のアルキル基又は炭素数１〜１０のアルコキシ基であり、Ａｒ１４、Ａｒ１５、Ａｒ５１、Ａｒ５２、Ａｒ５３及びＡｒ５４は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい２価の芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基であり、ｍ１４及びｍ５１は１〜１０の整数であり、ｎ１４及びｎ５１は５〜２０の整数であり、一般式（１ｄ）中、ｎ１４個のｍ１４は、互いに同じであってもよいし、互いに異なっていてもよく、一般式（５）中、ｎ５１個のｍ５１は、互いに同じであってもよいし、互いに異なっていてもよい。）
【０１０１】
［化合物（５’）製造工程］
前記化合物（５’）製造工程においては、化合物（１ｃ）と化合物（１ｄ）とを反応させて、化合物（５’）を得る。化合物（５’）製造工程は、換言すると、化合物（５）製造工程である。
化合物（５’）を得る前記反応は、公知の置換反応である。
【０１０２】
（化合物（１ｃ））
化合物（１ｃ）は公知化合物である。
化合物（１ｃ）において、Ｒ１３は水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、炭素数１〜１０のアルキル基又は炭素数１〜１０のアルコキシ基である。
Ｒ１３は、上述のＲ５１及びＲ５２と同じものである。
中でも、Ｒ１３は、化合物（１ｃ）の親水性を向上させる点では、水酸基、カルボキシ基、又は炭素数１〜１０のアルコキシ基であることが好ましい。
【０１０３】
Ｒ１３における前記ハロゲン原子としては、Ｒ１１及びＲ１２における前記ハロゲン原子として例示した上記のものが挙げられる。中でも、Ｒ１３における前記ハロゲン原子は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であることが好ましい。
【０１０４】
Ｒ１３における炭素数１〜１０のアルキル基としては、Ｒ１１及びＲ１２における前記炭素数１〜１０のアルキル基として例示した上記のものが挙げられる。中でも、Ｒ１３における前記炭素数１〜１０のアルキル基は、炭素数が好ましくは１〜７、より好ましくは１〜５、さらに好ましくは１〜３であり、直鎖状のものが好ましく、メチル基又はエチル基が特に好ましい。
【０１０５】
Ｒ１３における炭素数１〜１０のアルコキシ基としては、Ｒ１１及びＲ１２における前記炭素数１〜１０のアルコキシ基として例示した上記のものが挙げられる。中でも、Ｒ１３における前記炭素数１〜１０のアルコキシ基は、炭素数が好ましくは１〜７、より好ましくは１〜５、さらに好ましくは１〜３であり、直鎖状のものが好ましく、メトキシ基又はエトキシ基が特に好ましい。
【０１０６】
上記のとおり、Ｒ１３、Ｒ５１及びＲ５２の関係は、Ｒ１３＝Ｒ５１＝Ｒ５２である。化合物（１ｃ）に由来するＲ１３が化合物（５）におけるＲ５１及びＲ５２となる。
【０１０７】
化合物（１ｃ）において、Ａｒ１４及びＡｒ１５は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい２価の芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基である。
Ａｒ１４は、上述のＡｒ５２及びＡｒ５３と同じものである。
Ａｒ１５は、上述のＡｒ５１及びＡｒ５４と同じものである。
Ａｒ１４及びＡｒ１５が有していてもよい置換基とは、先にＡｒ１１及びＡｒ１２が有していてもよいものとして挙げた置換基と同じである。
中でも、Ａｒ１４及びＡｒ１５は、芳香族炭化水素基であることが好ましい。
また、化合物（１ｃ）において、Ａｒ１４及びＡｒ１５は、互いに同じであってもよく、互いに異なっていてもよい。中でも、Ａｒ１４及びＡｒ１５は、化合物（１ｃ）を入手しやすく合成しやすい点では、同じであることが好ましい。
【０１０８】
Ａｒ１４及びＡｒ１５における前記芳香族炭化水素基は、単環構造及び多環構造のいずれであってもよい。
Ａｒ１４及びＡｒ１５における芳香族炭化水素基としては、Ａｒ１１及びＡｒ１２における前記芳香族炭化水素基で例示した上記のものが挙げられる。中でも、Ａｒ１４及びＡｒ１５における前記芳香族炭化水素基は、炭素数が好ましくは６〜１２、より好ましくは６〜１０であり、化合物（１ｃ）を入手しやすく合成しやすい点では、単環構造であることが好ましく、フェニレン基であることがより好ましい。
【０１０９】
Ａｒ１４及びＡｒ１５における前記芳香族複素環基は、単環構造及び多環構造のいずれであってもよい。
Ａｒ１４及びＡｒ１５における芳香族複素環基としては、Ａｒ１１及びＡｒ１２における前記芳香族複素環基で例示した上記のものが挙げられる。中でも、Ａｒ１４及びＡｒ１５における前記芳香族複素環基は、化合物（１ｃ）を入手しやすく合成しやすい点では、単環構造であることが好ましく、ピロリレン基、イミダゾリレン基、ピラゾリレン基、ピリジニレン基、ピラジニレン基、ピリミジニレン基、ピリダジニレン基、フラニレン基、ピラニレン基、チエニレン基又はチオピラニレン基であることがより好ましい。
【０１１０】
上記のとおり、Ａｒ１４、Ａｒ５２及びＡｒ５３の関係は、Ａｒ１４＝Ａｒ５２＝Ａｒ５３である。また、Ａｒ１５、Ａｒ５１及びＡｒ５４の関係は、Ａｒ１５＝Ａｒ５１＝Ａｒ５４である。化合物（１ｃ）に由来するＡｒ１４が化合物（５’）におけるＡｒ５２及びＡｒ５３となる。また、化合物（１ｃ）に由来するＡｒ１５が化合物（５’）におけるＡｒ５１及びＡｒ５４となる。
【０１１１】
（化合物（１ｄ））
化合物（１ｄ）は公知化合物である。
化合物（１ｄ）において、ｍ１４は１〜１０の整数である。
ｍ１４は、化合物（１ｄ）におけるアルキレン基の繰り返し数である。
ｍ１４は、上述のｍ５１と同じものである。
中でも、ｍ１４は、化合物（１ｄ）の親水性を向上させる点では、１〜５の整数が好ましく、１〜４の整数がより好ましく、１〜３の整数がさらに好ましい。
【０１１２】
化合物（１ｄ）において、ｎ１４は５〜２０の整数である。
ｎ１４は、化合物（１ｄ）におけるアルキレンオキシ基の繰り返し数である。
ｎ１４は、上述のｎ５１と同じものである。
ｎ１４は、化合物（１ｄ）の親水性を向上させる点では、６〜２０の整数が好ましく、６〜１８の整数がより好ましく、６〜１６の整数がさらに好ましい。また、ｎ１４は、化合物（１ｄ）を合成しやすい点では、偶数であることが好ましい。
【０１１３】
化合物（１ｄ）において、ｎ１４個のｍ１４は、互いに同じであってもよいし、互いに異なっていてもよい。すなわち、ｎ１４個のｍ１４は、すべて同じであってもよいし、すべて異なっていてもよく、一部のみ同じであってもよい。
【０１１４】
上記のとおり、ｍ１４及びｍ５１の関係は、ｍ１４＝ｍ５１である。
また、ｎ１４及びｎ５１の関係は、ｎ１４＝ｎ５１である。
【０１１５】
（反応条件）
前記置換反応は、例えば、アルゴン雰囲気下で、行うことができる。
【０１１６】
化合物（５’）製造工程においては、例えば、脱水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の有機溶媒を反応溶媒として用いることが好ましい。
【０１１７】
化合物（５’）製造工程において、化合物（１ｃ）の使用量は、例えば、化合物（１ｄ）の使用量の１．７〜１０倍モル量であることが好ましく、例えば、２〜１０倍モル量であってもよいし、３〜１０倍モル量であってもよい。
【０１１８】
化合物（５’）製造工程において、反応温度は、例えば、４０〜１２０℃であることが好ましく、６０〜１２０℃であることがより好ましい。
化合物（５’）製造工程において、反応時間は、例えば、２〜２４時間であることが好ましく、１０〜２４時間であることがより好ましい。
【０１１９】
化合物（５’）製造工程においては、例えば、水素化ナトリウム等の強塩基を用いて反応を行うことが好ましい。
前記強塩基の使用量は、例えば、化合物（１ｃ）の使用量の１〜４倍モル量であることが好ましい。
【０１２０】
得られた化合物（５’）は、上述の化合物（１−１’）製造工程の場合と同様の方法で取り出すことができ、取り出した化合物（５）（化合物（５’））をさらに同様の方法で精製してもよい。また、得られた化合物（５）は、反応終了後、取り出さずに次工程で用いてもよいが、目的物である化合物（１−２）の収率が向上する点では、取り出すことが好ましい。
【０１２１】
［化合物（１−２’）製造工程］
前記化合物（１−２’）製造工程においては、化合物（５）（化合物（５’））から化合物（１−２’）（化合物（１−２））を得る。
化合物（１−２’）を得る反応は、公知の脱保護反応である。すなわち、本工程では、一般式「Ｒ１３−Ａｒ１５−ＣＨ２−（式中、Ｒ１３及びＡｒ１５は上記と同じである。）」で表される基が除去されて、水酸基が形成される。
【０１２２】
すなわち、Ａｒ１４は、Ａｒ１１及びＡｒ１２と同じものであり、Ａｒ１１、Ａｒ１２、Ａｒ１４、Ａｒ５２及びＡｒ５３の関係は、Ａｒ１１＝Ａｒ１２＝Ａｒ１４＝Ａｒ５２＝Ａｒ５３である。化合物（１ｃ）に由来するＡｒ１４が、化合物（５）におけるＡｒ５２及びＡｒ５３、並びに化合物（１−２）におけるＡｒ１１及びＡｒ１２となる。
また、ｍ１４はｍ１１と同じものであり、ｍ１１、ｍ１４及びｍ５１の関係は、ｍ１１＝ｍ１４＝ｍ５１である。これにより、化合物（１−２）において、炭素数がそろった規則的なポリアルキレングリコール構造を形成することができる。
また、ｎ１４はｎ１１と同じものであり、ｎ１１、ｎ１４及びｎ５１の関係は、ｎ１１＝ｎ１４＝ｎ５１である。化合物（１ｄ）に由来するｎ１４が、化合物（５）及び化合物（１−２）におけるアルキレンオキシ基の繰り返し数を決定している。
【０１２３】
（化合物（５））
化合物（５）（化合物（５’））は新規化合物である。化合物（５）の製造方法については、上述の「化合物（５’）製造工程」で説明したとおりである。
【０１２４】
化合物（５）において、Ｒ５１及びＲ５２は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、炭素数１〜１０のアルキル基又は炭素数１〜１０のアルコキシ基である。中でも、Ｒ５１及びＲ５２は、水素原子であることが好ましい。また、Ｒ５１及びＲ５２は、互いに同じであってもよく、互いに異なっていてもよい。中でも、Ｒ５１及びＲ５２は、化合物（５）を合成しやすい点では、同じであることが好ましい。
【０１２５】
Ｒ５１及びＲ５２におけるハロゲン原子は、Ｒ１１及びＲ１２における前記ハロゲン原子として例示した上記のものが挙げられる。中でも、Ｒ２１における前記ハロゲン原子は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であることが好ましい。
【０１２６】
Ｒ５１及びＲ５２における炭素数１〜１０のアルキル基としては、Ｒ１１及びＲ１２における前記炭素数１〜１０のアルキル基として例示した上記のものが挙げられる。中でも、Ｒ５１及びＲ５２における前記炭素数１〜１０のアルキル基は、炭素数が好ましくは１〜７、より好ましくは１〜５、さらに好ましくは１〜３であり、直鎖状のものが好ましく、メチル基又はエチル基が特に好ましい。
【０１２７】
Ｒ５１及びＲ５２における炭素数１〜１０のアルコキシ基としては、Ｒ１１及びＲ１２における前記炭素数１〜１０のアルコキシ基として例示した上記のものが挙げられる。中でも、Ｒ５１及びＲ５２における前記炭素数１〜１０のアルコキシ基は、炭素数が好ましくは１〜７、より好ましくは１〜５、さらに好ましくは１〜３であり、直鎖状のものが好ましく、メトキシ基又はエトキシ基が特に好ましい。
【０１２８】
化合物（５）において、Ａｒ５１、Ａｒ５２、Ａｒ５３及びＡｒ５４は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい２価の芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基である。
Ａｒ５１、Ａｒ５２、Ａｒ５３及びＡｒ５４が有していてもよい置換基とは、先にＡｒ１１及びＡｒ１２が有していてもよいものとして挙げた置換基と同じである。
中でも、Ａｒ５１、Ａｒ５２、Ａｒ５３及びＡｒ５４は、芳香族炭化水素基であることが好ましい。
また、化合物（５）において、Ａｒ５１、Ａｒ５２、Ａｒ５３及びＡｒ５４は、互いに同じであってもよく、互いに異なっていてもよい。中でも、Ａｒ５１、Ａｒ５２、Ａｒ５３及びＡｒ５４は、化合物（５）を入手しやすく合成しやすい点では、同じであることが好ましい。
【０１２９】
Ａｒ５１、Ａｒ５２、Ａｒ５３及びＡｒ５４における前記芳香族炭化水素基は、単環構造及び多環構造のいずれであってもよい。
Ａｒ５１、Ａｒ５２、Ａｒ５３及びＡｒ５４おける芳香族炭化水素基としては、Ａｒ１１及びＡｒ１２における前記芳香族炭化水素基で例示した上記のものが挙げられる。中でも、Ａｒ５１、Ａｒ５２、Ａｒ５３及びＡｒ５４における前記芳香族炭化水素基は、炭素数が好ましくは６〜１２、より好ましくは６〜１０であり、化合物（５）を入手しやすく合成しやすい点では、単環構造であることが好ましく、フェニレン基であることがより好ましい。
【０１３０】
Ａｒ５１、Ａｒ５２、Ａｒ５３及びＡｒ５４における前記芳香族複素環基は、単環構造及び多環構造のいずれであってもよい。
Ａｒ５１、Ａｒ５２、Ａｒ５３及びＡｒ５４における芳香族複素環基としては、Ａｒ１１及びＡｒ１２における前記芳香族複素環基で例示した上記のものが挙げられる。中でも、Ａｒ５１、Ａｒ５２、Ａｒ５３及びＡｒ５４における前記芳香族複素環基は、化合物（５）を入手しやすく合成しやすい点では、単環構造であることが好ましく、ピロリレン基、イミダゾリレン基、ピラゾリレン基、ピリジニレン基、ピラジニレン基、ピリミジニレン基、ピリダジニレン基、フラニレン基、ピラニレン基、チエニレン基又はチオピラニレン基であることがより好ましい。
【０１３１】
ｍ５１は、化合物（５）におけるアルキレン基の繰り返し数である。中でも、ｍ５１は、化合物（５）の親水性を向上させる点では、１〜５の整数が好ましく、１〜４の整数がより好ましく、１〜３の整数がさらに好ましい。
【０１３２】
化合物（５）において、ｎ５１は５〜２０の整数である。
ｎ５１は、化合物（５）におけるアルキレンオキシ基の繰り返し数である。ｎ５１は、化合物（５）の親水性を向上させる点では、６〜２０の整数が好ましく、６〜１８の整数がより好ましく、６〜１６の整数がさらに好ましい。また、ｎ５１は、化合物（５）を合成しやすい点では、偶数であることが好ましい。
【０１３３】
化合物（５）において、ｎ５１個のｍ５１は、互いに同じであってもよいし、互いに異なっていてもよい。すなわち、ｎ５１個のｍ５１は、すべて同じであってもよいし、すべて異なっていてもよく、一部のみ同じであってもよい。
【０１３４】
化合物（５）で好ましいものとしては、Ｒ５１、Ｒ５２、Ａｒ５１、Ａｒ５２、Ａｒ５３、Ａｒ５４、ｍ５１及びｎ５１のいずれか１種又は２種以上が、上述の好ましいものとして示したいずれかの条件を満たすものが挙げられる。
【０１３５】
化合物（５）で好ましいものの一例としては、Ｒ５１及びＲ５２が水素原子であるものが挙げられる。
【０１３６】
化合物（５）で好ましいものの他の例としては、Ａｒ５１、Ａｒ５２、Ａｒ５３及びＡｒ５４が芳香族炭化水素基であり、ｍ５１が１〜３の整数であり、ｎ５１が６〜１６の整数であるものが挙げられる。
【０１３７】
化合物（５）でより好ましいものの一例としては、Ｒ５１及びＲ５２が水素原子であり、Ａｒ５１、Ａｒ５２、Ａｒ５３及びＡｒ５４が芳香族炭化水素基であり、ｍ５１が１〜３の整数であり、ｎ５１が６〜１６の整数であるものが挙げられる。
【０１３８】
（反応条件）
前記脱保護反応は、例えば、パラジウムを触媒とした水素添加反応、バーチ還元等により行うことができる。
【０１３９】
化合物（１−２’）製造工程においては、例えば、メタノール等の有機溶媒を反応溶媒として用いることが好ましい。
【０１４０】
化合物（１−２’）製造工程においては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３）４）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３）２）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐ（（ＣＨ３）３Ｃ）３）２）等の、パラジウム触媒を用いて反応を行うことが好ましい。
化合物（１−２’）製造工程において、パラジウム触媒の使用量は、例えば、化合物（１ｃ）の使用量の０．０１〜０．１倍モル量であることが好ましく、０．０５〜０．１倍モル量であることがより好ましい。
【０１４１】
化合物（１−２’）製造工程においては、反応温度は、例えば、４０〜１２０℃であることが好ましく、６０〜１２０℃であることがより好ましい。
化合物（１−２’）製造工程において、反応時間は、例えば、２〜２４時間であることが好ましく、１０〜２４時間であることがより好ましい。
【０１４２】
化合物（１−２’）製造工程において、反応終了後は、化合物（５’）製造工程の場合と同様の方法で、化合物（１−２）（化合物（１−２’））を取り出すことができ、取り出した化合物（１−２）をさらに同様の方法で精製してもよい。
【０１４３】
化合物（１−２）（化合物（１−２’））、化合物（１ｃ）、化合物（１ｄ）、化合物（５）（化合物（５’））等の各化合物は、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、質量分析法（ＭＳ）、赤外分光法（ＩＲ）等、公知の手法で構造を確認できる。
【０１４４】
＜化合物（１−３）の製造方法＞
化合物（１）のうち、化合物（１−３）は、例えば、化合物（１−２）と、下記一般式（１ｅ）で表される化合物（以下、「化合物（１ｅ）」と略記することがある。）と、を反応させて、化合物（１−３’）を得る工程（以下、「化合物（１−３’）製造工程」と略記することがある）を有する製造方法により、製造できる。
化合物（１−３’）は、化合物（１−３）と同じ化合物である。化合物（１−３’）を一般式（１−３）とは異なる形式で表している理由は、化合物（１−３）中の芳香環及びポリアルキレングリコール構造が、いずれの原料化合物に由来するのかを、判り易くするためである。
以下、各工程について、詳細に説明する。
【０１４５】
【化１３】
2017145977.tif 000015
（式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ａｒ１１、Ａｒ１２、ｍ１１、ｍ２１、ｍ２２、ｎ１１、ｎ２１及びｎ２２は、いずれも上記と同じである。Ｒ１４は水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、炭素数１〜１０のアルキル基又は炭素数１〜１０のアルコキシ基であり、ｍ１５は１〜１０の整数であり、ｎ１５は５〜２０の整数であり、一般式（１ｅ）中、ｎ１５個のｍ１５は、互いに同じであってもよいし、互いに異なっていてもよい。）
【０１４６】
［化合物（１−３’）製造工程］
前記化合物（１−３）製造工程においては、化合物（１−２）と化合物（１ｅ）とを反応させて、化合物（１−３’）（化合物（１−３））を得る。
化合物（１−３’）を得る前記反応は、公知の置換反応である。
【０１４７】
（化合物（１ｅ））
化合物（１ｅ）は公知化合物である。
化合物（１ｅ）において、Ｒ１４は水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、炭素数１〜１０のアルキル基又は炭素数１〜１０のアルコキシ基である。
Ｒ１４は、上述のＲ２１及びＲ２２と同じものである。
中でも、化合物（１ｅ）におけるＲ１４は、化合物（１ｅ）の親水性を向上させる点では、水酸基、カルボキシ基、又は炭素数１〜１０のアルコキシ基であることが好ましい。
【０１４８】
Ｒ１４におけるハロゲン原子は、Ｒ１１及びＲ１２における前記ハロゲン原子として例示した上記のものが挙げられる。中でも、Ｒ１４における前記ハロゲン原子は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であることが好ましい。
【０１４９】
Ｒ１４における炭素数１〜１０のアルキル基としては、Ｒ１１及びＲ１２における前記炭素数１〜１０のアルキル基として例示した上記のものが挙げられる。中でも、Ｒ１４における前記炭素数１〜１０のアルキル基は、炭素数が好ましくは１〜７、より好ましくは１〜５、さらに好ましくは１〜３であり、直鎖状のものが好ましく、メチル基又はエチル基が特に好ましい。
【０１５０】
上記のとおり、Ｒ１４、Ｒ２１及びＲ２２の関係は、Ｒ１４＝Ｒ２１＝Ｒ２２である。化合物（１ｅ）に由来するＲ１４が、化合物（１−３）におけるＲ２１及びＲ２２となる。
【０１５１】
化合物（１ｅ）において、ｍ１５は１〜１０の整数である。
ｍ１５は、化合物（１ｅ）におけるアルキレン基の繰り返し数である。
ｍ１５は、上述のｍ２１及びｍ２２と同じものである。
中でも、ｍ１５は、化合物（１ｅ）の親水性を向上させる点では、１〜５の整数が好ましく、１〜４の整数がより好ましく、１〜３の整数がさらに好ましい。
【０１５２】
前記ｍ１１及びｍ１５は、互いに同じでもよく、互いに異なっていてもよい。中でも、前記ｍ１１及びｍ１５は、化合物（１−３’）を合成しやすい点では、同じであることが好ましい。
【０１５３】
化合物（１ｅ）において、ｎ１５は２〜１０の整数である。
ｎ１５は、化合物（１ｅ）におけるアルキレンオキシ基の繰り返し数である。
ｎ１５は、上述のｎ２１及びｎ２２と同じものである。
ｎ１５は、化合物（１ｅ）の親水性を向上させる点では、２〜１０の整数が好ましく、３〜９の整数がより好ましく、４〜８の整数がさらに好ましい。また、ｎ１５は、化合物（１ｅ）を合成しやすい点では、偶数であることが好ましい。
【０１５４】
前記ｎ１１及びｎ１５は、互いに同じでもよく、互いに異なっていてもよい。中でも、前記ｎ１１及びｎ１５は、化合物（１−３）を合成しやすい点では、同じであることが好ましい。
【０１５５】
化合物（１ｅ）において、ｎ１５個のｍ１５は、互いに同じであってもよいし、互いに異なっていてもよい。すなわち、ｎ１５個のｍ１５は、すべて同じであってもよいし、すべて異なっていてもよく、一部のみ同じであってもよい。
【０１５６】
上記のとおり、前記ｍ１５、ｍ２１及びｍ２２の関係は、ｍ１５＝ｍ２１＝ｍ２２である。化合物（１ｅ）に由来するｍ１５が、化合物（１−３）におけるｍ２１及びｍ２２となる。
【０１５７】
上記のとおり、前記ｎ１５、ｎ２１及びｎ２２の関係は、ｎ１５＝ｎ２１＝ｎ２２である。化合物（１ｅ）に由来するｎ１５が、化合物（１−３）におけるアルキレンオキシ基の繰り返し数であるｎ２１及びｎ２２を決定している。
【０１５８】
（反応条件）
前記置換反応は、例えば、アルゴン雰囲気下で、行うことができる。
【０１５９】
化合物（１−３’）製造工程においては、例えば、脱水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の有機溶媒を反応溶媒として用いることが好ましい。
【０１６０】
化合物（１−３’）製造工程において、化合物（１ｅ）の使用量は、例えば、化合物（１−２）の使用量の２〜１０倍モル量であることが好ましく、３〜１０倍モル量であることがより好ましい。
【０１６１】
化合物（１−３’）製造工程において、反応温度は、例えば、４０〜１２０℃であることが好ましく、６０〜１２０℃であることがより好ましい。
化合物（１−３’）製造工程において、反応時間は、例えば、２〜２４時間であることが好ましく、１０〜２４時間であることがより好ましい。
【０１６２】
化合物（１−３’）製造工程においては、例えば、水素化ナトリウム等の強塩基、又は炭酸カリウム等のその他の塩基を用いて反応を行うことが好ましい。
前記塩基の使用量は、例えば、化合物（１−２）の使用量の２〜５倍モル量であることが好ましい。
【０１６３】
化合物（１−３’）製造工程において、反応終了後は、公知の手法によって、必要に応じて後処理を行い、化合物（１−３）（化合物（１−３’））を取り出せばよい。すなわち、適宜必要に応じて、ろ過、洗浄、抽出、ｐＨ調整、脱水、濃縮等の後処理操作をいずれか単独で、又は２種以上組み合わせて行い、濃縮、結晶化、再沈殿、カラムクロマトグラフィー等により、化合物（１−３）を取り出せばよい。また、取り出した化合物（１−３）（化合物（１−３’））は、さらに必要に応じて、結晶化、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、抽出、溶媒による結晶の撹拌洗浄等の操作をいずれか単独で、又は２種以上組み合わせて１回以上行うことで、精製してもよい。
【０１６４】
化合物（１−３）（化合物（１−３’））、化合物（１−２）、化合物（１ｅ）等の各化合物は、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、質量分析法（ＭＳ）、赤外分光法（ＩＲ）等、公知の手法で構造を確認できる。
【０１６５】
＜＜化合物（３）＞＞
一実施形態として、本発明は、下記一般式（３）で表される化合物（本明細書においては、「化合物（３）」と称することがある。）を提供する。
【０１６６】
【化１４】
2017145977.tif 000016
（式中、Ｒ３１及びＲ３２は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、又は下記一般式（４）で表される基であり、Ａｒ３１及びＡｒ３２は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい２価の芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基であり、ｍ３１は１〜１０の整数であり、ｎ３１は１〜２０の整数であり、ｎ３１が２以上の整数である場合、ｎ３１個のｍ３１は互いに同じであってもよいし、互いに異なっていてもよい。）
【０１６７】
【化１５】
2017145977.tif 000017
（式中、Ｒ４１は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜１０のアルキル基又は炭素数１〜１０のアルコキシ基であり、ｍ４１は１〜１０の整数であり、ｎ４１は２〜２０の整数であり、ｎ４１個のｍ４１は互いに同じであってもよいし、互いに異なっていてもよい。式中、アスタリスクは、一般式（４）で表される基の結合先への結合部位を示す。）
【０１６８】
化合物（３）は、ポリアルキレングリコール構造と芳香環（芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基）とを有する。また、化合物（３）は疎水性が高い。
また、化合物（３）は、化合物（１）よりも短いポリアルキレングリコール構造を有する化合物も含む。すなわち、化合物（３）は上述の化合物（１）を包含する。
【０１６９】
＜Ｒ３１及びＲ３２＞
一般式（３）中、Ｒ３１及びＲ３２は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、又は前記一般式（４）で表される基（本明細書においては、「基（４）」と略記することがある。）である。中でも、Ｒ１１及びＲ２２は、水素原子、水酸基又は前記一般式（４）で表される基であることが好ましい。
また、一般式（３）中、Ｒ３１及びＲ３２は、互いに同じであってもよく、互いに異なっていてもよい。中でも、Ｒ３１及びＲ３２は、化合物（３）を合成しやすい点では、同じであることが好ましい。
【０１７０】
Ｒ３１及びＲ３２における前記ハロゲン原子としては、Ｒ１１及びＲ１２における前記ハロゲン原子として例示した上記のものが挙げられる。中でも、Ｒ３１及びＲ３２における前記ハロゲン原子は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であることが好ましい。
【０１７１】
Ｒ３１及びＲ３２における前記炭素数１〜１０のアルキル基としては、Ｒ１１及びＲ１２における前記炭素数１〜１０のアルキル基として例示した上記のものが挙げられる。中でも、Ｒ１１及びＲ１２における前記炭素数１〜１０のアルキル基は、炭素数が好ましくは１〜７、より好ましくは１〜５、さらに好ましくは１〜３であり、直鎖状のものが好ましく、メチル基又はエチル基が特に好ましい。
【０１７２】
Ｒ３１及びＲ３２における前記炭素数１〜１０のアルコキシ基としては、Ｒ１１及びＲ１２における前記炭素数１〜１０のアルコキシ基として例示した上記のものが挙げられる。中でも、Ｒ３１及びＲ３２における前記炭素数１〜１０のアルコキシ基は、炭素数が好ましくは１〜７、より好ましくは１〜５、さらに好ましくは１〜３であり、直鎖状のものが好ましく、メトキシ基又はエトキシ基が特に好ましい。
【０１７３】
［基（４）］
基（４）は、ポリアルキレングリコール構造を有するため、親水性が高い。
【０１７４】
基（４）におけるＲ４１は、基（４）の親水性を向上させる点では、水酸基、カルボキシ基、又は炭素数１〜１０のアルコキシ基であることが好ましい。
【０１７５】
Ｒ４１における前記ハロゲン原子としては、Ｒ１１及びＲ１２における前記ハロゲン原子として例示した上記のものが挙げられる。中でも、Ｒ４１における前記ハロゲン原子は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であることが好ましい。
【０１７６】
Ｒ４１における炭素数１〜１０のアルキル基としては、Ｒ１１及びＲ１２における前記炭素数１〜１０のアルキル基として例示した上記のものが挙げられる。中でも、Ｒ４１における前記炭素数１〜１０のアルキル基は、炭素数が好ましくは１〜７、より好ましくは１〜５、さらに好ましくは１〜３であり、直鎖状のものが好ましく、メチル基又はエチル基が特に好ましい。
【０１７７】
Ｒ４１における炭素数１〜１０のアルコキシ基としては、Ｒ１１及びＲ１２における前記炭素数１〜１０のアルコキシ基として例示した上記のものが挙げられる。中でも、Ｒ４１における前記炭素数１〜１０のアルコキシ基は、炭素数が好ましくは１〜７、より好ましくは１〜５、さらに好ましくは１〜３であり、直鎖状のものが好ましく、メトキシ基又はエトキシ基が特に好ましい。
【０１７８】
基（４）中、ｍ４１は１〜１０の整数である。
ｍ４１は、基（４）におけるアルキレン基の繰り返し数である。ｍ４１は、基（４）の親水性を向上させる点では、１〜５の整数が好ましく、１〜４の整数がより好ましく、１〜３の整数がさらに好ましい。
【０１７９】
基（４）中、ｎ４１は２〜２０の整数である。
ｎ４１は、基（４）におけるアルキレンオキシ基の繰り返し数である。ｎ４１は、基（４）の親水性を向上させる点では、４〜２０の整数が好ましく、４〜１８の整数がより好ましく、４〜１６の整数がさらに好ましい。また、ｎ４１は、化合物（３）を合成しやすい点では、偶数であることが好ましい。
【０１８０】
基（４）において、ｎ４１個のｍ４１は、互いに同じであってもよいし、互いに異なっていてもよい。すなわち、ｎ４１個のｍ４１は、すべて同じであってもよいし、すべて異なっていてもよく、一部のみ同じであってもよい。
【０１８１】
前記基（４）において、アスタリスクを付した結合は、基（４）中の末端の酸素原子と、基（４）の結合先であるＡｒ３１又はＡｒ３２と、の間で形成されている。
【０１８２】
＜Ａｒ３１及びＡｒ３２＞
一般式（３）中、Ａｒ３１及びＡｒ３２は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい２価の芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基である。
Ａｒ３１及びＡｒ３２が有していてもよい置換基とは、先にＡｒ１１及びＡｒ１２が有していてもよいものとして挙げた置換基と同じである。
中でも、Ａｒ３１及びＡｒ３２は、芳香族炭化水素基であることが好ましい。
また、一般式（３）中、Ａｒ３１及びＡｒ３２は、互いに同じであってもよく、互いに異なっていてもよい。中でも、Ａｒ３１及びＡｒ３２は、化合物（３）を合成しやすい点では、同じであることが好ましい。
【０１８３】
Ａｒ３１及びＡｒ３２における前記芳香族炭化水素基は、単環構造及び多環構造のいずれであってもよい。
Ａｒ３１及びＡｒ３２における前記芳香族炭化水素基としては、Ａｒ１１及びＡｒ１２における前記芳香族炭化水素基として例示した上記のものが挙げられる。中でも、Ａｒ３１及びＡｒ３２における前記芳香族炭化水素基は、炭素数が好ましくは６〜１２、より好ましくは６〜１０であり、化合物（３）を入手しやすく、合成しやすい点では、単環構造であることが好ましく、フェニレン基であることがより好ましい。
【０１８４】
Ａｒ３１及びＡｒ３２における前記芳香族複素環基は、単環構造及び多環構造のいずれであってもよい。
Ａｒ３１及びＡｒ３２における前記芳香族複素環基としては、Ａｒ１１及びＡｒ１２における前記芳香族複素環基として例示した上記のものが挙げられる。中でも、Ａｒ３１及びＡｒ３２における前記芳香族複素環基は、化合物（３）を入手しやすく、合成しやすい点では、単環構造であることが好ましく、ピロリレン基、イミダゾリレン基、ピラゾリレン基、ピリジニレン基、ピラジニレン基、ピリミジニレン基、ピリダジニレン基、フラニレン基、ピラニレン基、チエニレン基又はチオピラニレン基であることがより好ましい。
【０１８５】
＜ｍ３１及びｎ３１＞
一般式（３）中、ｍ３１は１〜１０の整数である。
ｍ３１は化合物（３）におけるアルキレン基の繰り返し数である。ｍ３１は、化合物（３）の親水性を向上させる点では、１〜５の整数が好ましく、１〜４の整数がより好ましく、１〜３の整数がさらに好ましい。
【０１８６】
一般式（３）中、ｎ３１は１〜２０の整数である。
ｎ３１は、化合物（３）におけるアルキレンオキシ基の繰り返し数である。ｎ３１は、化合物（３）の親水性を向上させる点では、２〜２０の整数が好ましく、４〜１８の整数がより好ましく、４〜１６の整数がさらに好ましい。また、ｎ３１は、化合物（３）を合成しやすい点では、偶数であることが好ましい。
【０１８７】
化合物（３）において、ｎ３１が２以上の整数である場合、ｎ３１個のｍ３１は、互いに同じであってもよいし、互いに異なっていてもよい。すなわち、ｎ３１個のｍ３１は、すべて同じであってもよいし、すべて異なっていてもよく、一部のみ同じであってもよい。
【０１８８】
化合物（３）で好ましいものとしては、Ｒ３１、Ｒ３２、Ａｒ３１、Ａｒ３２、ｍ３１及びｎ３１のいずれか１種又は２種以上が、上述の好ましいものとして示したいずれかの条件を満たすものが挙げられる。
【０１８９】
化合物（３）で好ましいものの一例としては、Ｒ３１及びＲ３２が水素原子、水酸基又は前記一般式（４）で表される基であるものが挙げられる。
【０１９０】
化合物（３）で好ましいものの他の例としては、Ａｒ３１及びＡｒ３２が芳香族炭化水素基であり、ｍ３１が１〜３の整数であり、ｎ３１が４〜１６の整数であるものが挙げられる。
【０１９１】
化合物（３）でより好ましいものの一例としては、Ｒ３１及びＲ３２が水素原子、水酸基又は前記一般式（４）で表される基であり、Ａｒ３１及びＡｒ３２が芳香族炭化水素基であり、ｍ３１が１〜３の整数であり、ｎ３１が４〜１６の整数であるものが挙げられる。
【０１９２】
化合物（３）で好ましいものとしては、例えば、下記一般式（３−１）で表される化合物（以下、「化合物（３−１）」と略記することがある。）、下記一般式（３−２）で表される化合物（以下、「化合物（３−２））と略記することがある。）、及び下記一般式（３−３）で表される化合物（以下、「化合物（３−３）」と略記することがある。）等が挙げられる。
なお、これら化合物は、好ましい化合物（３）の一例に過ぎず、好ましい化合物（３）はこれらに限定されない。
【０１９３】
【化１６】
2017145977.tif 000018
（式中、Ｒ４１、Ａｒ３１、Ａｒ３２、ｍ３１、ｍ４１、ｎ３１及びｎ４１は、いずれも上記と同じである。Ｒ４２は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜１０のアルキル基又は炭素数１〜１０のアルコキシ基であり、ｍ４２は１〜１０の整数であり、ｎ４２は２〜２０の整数である。）
【０１９４】
一般式（３−３）中、Ｒ４２は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜１０のアルキル基又は炭素数１〜１０のアルコキシ基である。中でも、一般式（３−３）におけるＲ４２は、化合物（３−３）の親水性を向上させる点では、水酸基、カルボキシ基、又は炭素数１〜１０のアルコキシ基であることが好ましい。
【０１９５】
Ｒ４２における前記ハロゲン原子としては、Ｒ１１及びＲ１２における前記ハロゲン原子として例示した上記のものが挙げられる。中でも、Ｒ４２における前記ハロゲン原子は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であることが好ましい。
【０１９６】
Ｒ４２における炭素数１〜１０のアルキル基としては、Ｒ１１及びＲ１２における前記炭素数１〜１０のアルキル基として例示した上記のものが挙げられる。中でも、Ｒ４２における前記炭素数１〜１０のアルキル基は、炭素数が好ましくは１〜７、より好ましくは１〜５、さらに好ましくは１〜３であり、直鎖状のものが好ましく、メチル基又はエチル基が特に好ましい。
【０１９７】
Ｒ４２における炭素数１〜１０のアルコキシ基としては、Ｒ１１及びＲ１２における前記炭素数１〜１０のアルコキシ基として例示した上記のものが挙げられる。中でも、Ｒ４２における前記炭素数１〜１０のアルコキシ基は、炭素数が好ましくは１〜７、より好ましくは１〜５、さらに好ましくは１〜３であり、直鎖状のものが好ましく、メトキシ基又はエトキシ基が特に好ましい。
【０１９８】
一般式（３−３）において、Ｒ４１及びＲ４２は、互いに同じでもよく、互いに異なっていてもよい。中でも、Ｒ４１及びＲ４２は、化合物（３−３）を合成しやすい点では、同じであることが好ましい。
【０１９９】
一般式（３−３）中、ｍ４２は、１〜１０の整数である。
ｍ４２は、化合物（３−３）におけるアルキレン基の繰り返し数である。中でも、ｍ４２は、化合物（３−３）の親水性を向上させる点では、１〜５の整数が好ましく、１〜４の整数がより好ましく、１〜３の整数がさらに好ましい。
【０２００】
一般式（３−３）中、ｍ４１及びｍ４２は、互いに同じでもよく、互いに異なっていてもよい。中でも、ｍ４１及びｍ４２は、化合物（３−３）を合成しやすい点では、同じであることが好ましい。
【０２０１】
一般式（３−３）中、ｎ４２は２〜２０の整数である。
ｎ４２は、化合物（３−３）におけるアルキレンオキシ基の繰り返し数である。ｎ４２は、化合物（３−３）の親水性を向上させる点では、４〜２０の整数が好ましく、４〜１８の整数がより好ましく、４〜１６の整数がさらに好ましい。また、ｎ４２は、化合物（３−３）を合成しやすい点では、偶数であることが好ましい。
【０２０２】
一般式（３−３）中、ｎ４１及びｎ４２は、互いに同じでもよく、互いに異なっていてもよい。中でも、ｎ４１及びｎ４２は、化合物（３−３）を合成しやすい点では、同じであることが好ましい。
【０２０３】
化合物（３−１）で好ましいものとしては、例えば、Ａｒ３１及びＡｒ３２が芳香族炭化水素基であり、ｍ３１が１〜５の整数であり、ｎ３１が２〜２０の整数であるもの等が挙げられる。
化合物（３−１）でより好ましいものとしては、例えば、Ａｒ３１及びＡｒ３２がフェニレン基であり、ｍ３１が１〜４の整数であり、ｎ３１が４〜１８の整数であるもの等が挙げられる。
【０２０４】
化合物（３−２）で好ましいものとしては、例えば、Ａｒ３１及びＡｒ３２が芳香族炭化水素基であり、ｍ３１が１〜５の整数であり、ｎ３１が２〜２０の整数であるもの等が挙げられる。
化合物（３−２）でより好ましいものとしては、例えば、Ａｒ３１及びＡｒ３２がフェニレン基であり、ｍ３１が１〜４の整数であり、ｎ３１が４〜１８の整数であるもの等が挙げられる。
【０２０５】
化合物（３−３）で好ましいものとしては、例えば、Ｒ４１及びＲ４２が水酸基、カルボキシ基、又は炭素数１〜１０のアルコキシ基であり、Ａｒ３１及びＡｒ３２が芳香族炭化水素基であり、ｍ３１、ｍ４１及びｍ４２が１〜５の整数であり、ｎ３１が２〜２０の整数であり、ｎ４１及びｎ４２が４〜２０の整数であるもの等が挙げられる。
化合物（３−３）でより好ましいものとしては、例えば、Ｒ４１及びＲ４２が水酸基、又は炭素数１〜１０のアルコキシ基であり、Ａｒ３１及びＡｒ３２がフェニレン基であり、ｍ１１、ｍ２１及びｍ２２が１〜４の整数であり、ｎ３１が４〜１８の整数であり、ｎ４１及びｎ４２が４〜１８の整数であるもの等が挙げられる。
【０２０６】
化合物（３）のうち、化合物（３−１）で好ましいものとしては、例えば、下記一般式（３−１−１）で表される化合物（以下、「化合物（３−１−１）」と略記することがある）等が挙げられる。
化合物（３）のうち、化合物（３−２）で好ましいものとしては、例えば、下記一般式（３−２−１）で表される化合物（以下、「化合物（３−２−１））と略記することがある）等が挙げられる。
化合物（３）のうち、化合物（３−３）で好ましいものとしては、例えば、下記一般式（３−３−１）で表される化合物（以下、「化合物（３−３−１）」と略記することがある）、下記一般式（３−３−２）で表される化合物（以下、「化合物（３−３−２）」と略記することがある）等が挙げられる。
なお、これら化合物は、好ましい化合物（３）の一例に過ぎず、好ましい化合物（３）はこれらに限定されない。
【０２０７】
【化１７】
2017145977.tif 000019
（式中、ｍ３１、ｍ４１、ｍ４２、ｎ３１、ｎ４１及びｎ４２は、いずれも上記と同じである。また、ｍ４３及びｍ４４は、それぞれ独立に１〜１０の整数である。）
【０２０８】
一般式（３−３−２）中、ｍ４３及びｍ４４は、それぞれ独立に１〜１０の整数である。
ｍ４３及びｍ４４は、化合物（３−３−２）におけるアルキレン基の繰り返し数である。中でも、ｍ４３及びｍ４４は、化合物（３−３−２）の親水性を向上させる点では、１〜５の整数が好ましく、１〜４の整数がより好ましく、１〜３の整数がさらに好ましい。
【０２０９】
一般式（３−３−２）中、ｍ４３及びｍ４４は、互いに同じでもよく、互いに異なっていてもよい。中でも、ｍ４３及びｍ４４は、化合物（３−３−２）を合成しやすい点では、同じであることが好ましい。
【０２１０】
化合物（３−１−１）で好ましいものとしては、例えば、ｍ３１が１〜４の整数であり、ｎ３１が４〜１８の整数であるもの等が挙げられる。
化合物（３−１−１）でより好ましいものとしては、例えば、ｍ３１が１〜３の整数であり、ｎ３１が４〜１６の整数であるもの等が挙げられる。
【０２１１】
化合物（３−２−１）で好ましいものとしては、例えば、ｍ３１が１〜４の整数であり、ｎ３１が４〜１８の整数であるもの等が挙げられる。
化合物（３−２−１）でより好ましいものとしては、例えば、ｍ３１が１〜３の整数であり、ｎ３１が４〜１６の整数であるもの等が挙げられる。
【０２１２】
化合物（３−３−１）で好ましいものとしては、例えば、ｍ３１、ｍ４１及びｍ４２が１〜４の整数であり、ｎ３１、ｎ４１及びｎ４２が４〜１８の整数であるもの等が挙げられる。
化合物（３−３−１）でより好ましいものとしては、例えば、ｍ３１、ｍ４１及びｍ４２が１〜３の整数であり、ｎ３１、ｎ４１及びｎ４２が４〜１６の整数であるもの等が挙げられる。
【０２１３】
化合物（３−３−２）で好ましいものとしては、例えば、ｍ３１、ｍ４３及びｍ４４が１〜４の整数であり、ｎ３１、ｎ２１及びｎ２２が４〜１８の整数であるもの等が挙げられる。
化合物（３−３−２）でより好ましいものとしては、例えば、ｍ３１、ｍ４３及びｍ４４が１〜３の整数であり、ｎ３１、ｎ４１及びｎ４２が４〜１６の整数であるもの等が挙げられる。
【０２１４】
化合物（３）のうち、化合物（３−１−１）で好ましいものとしては、例えば、下記式Ａで表される、１，３５−ｄｉｐｈｅｎｏｘｙ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ｕｎｄｅｃａｏｘａｐｅｎｔａｔｒｉａｃｏｎｔａｎｅ（以下、「化合物Ａ」と略記することがある。）等が挙げられる。
化合物（３）のうち、化合物（３−２−１）で好ましいものとしては、例えば、下記式Ｆで表される、４，４’−［（３，６，９，１２，１５，１８，２１−ｈｅｐｔａｏｘａｔｒｉｃｏｓａｎｅ−１，２３−ｄｉｙｌ）ｂｉｓ（ｏｘｙ）］ｄｉｐｈｅｎｏｌ（以下、「化合物Ｆ」と略記することがある。）等が挙げられる。
化合物（３）のうち、化合物（３−３−１）で好ましいものとしては、例えば、下記式Ｂで表される、２，２’−（（（（（（（（（（（（ｏｘｙｂｉｓ（ｅｔｈａｎｅ−２，１−ｄｉｙｌ））ｂｉｓ（ｏｘｙ））ｂｉｓ（ｅｔｈａｎｅ−２，１−ｄｉｙｌ））ｂｉｓ（ｏｘｙ））ｂｉｓ（４，１−ｐｈｅｎｙｌｅｎｅ））ｂｉｓ（ｏｘｙ））ｂｉｓ（ｅｔｈａｎｅ−２，１−ｄｉｙｌ））ｂｉｓ（ｏｘｙ））ｂｉｓ（ｅｔｈａｎｅ−２，１−ｄｉｙｌ））ｂｉｓ（ｏｘｙ））ｂｉｓ（ｅｔｈａｎｅ−２，１−ｄｉｙｌ））ｂｉｓ（ｏｘｙ））ｂｉｓ（ｅｔｈａｎ−１−ｏｌ）（以下、「化合物Ｂ」と略記することがある。）、下記式Ｄで表される、２３，２３’−（（（（３，６，９，１２，１５，１８，２１−ｈｅｐｔａｏｘａｔｒｉｃｏｓａｎｅ−１，２３−ｄｉｙｌ）ｂｉｓ（ｏｘｙ））ｂｉｓ（４，１−ｐｈｅｎｙｌｅｎｅ））ｂｉｓ（ｏｘｙ））ｂｉｓ（３，６，９，１２，１５，１８，２１−ｈｅｐｔａｏｘａｔｒｉｃｏｓａｎ−１−ｏｌ（以下、「化合物Ｄ」と略記することがある。）等が挙げられる。
化合物（３）のうち、化合物（３−３−２）で好ましいものとしては、例えば、下記式Ｃで表される、１３，１３’−（（（（（（ｏｘｙｂｉｓ（ｅｔｈａｎｅ−２，１−ｄｉｙｌ））ｂｉｓ（ｏｘｙ））ｂｉｓ（ｅｔｈａｎｅ−２，１−ｄｉｙｌ））ｂｉｓ（ｏｘｙ））ｂｉｓ（４，１−ｐｈｅｎｙｌｅｎｅ））ｂｉｓ（ｏｘｙ））ｂｉｓ（２，５，８，１１−ｔｅｔｒａｏｘａｔｒｉｄｅｃａｎｅ）  （以下、「化合物Ｃ」と略記することがある。）、下記式Ｅで表される、１，２３−ｂｉｓ（４−（（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−ｏｃｔａｏｘａｐｅｎｔａｃｏｓａｎ−２５−ｙｌ）ｏｘｙ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−３，６，９，１２，１５，１８，２１−ｈｅｐｔａｏｘａｔｒｉｃｏｓａｎｅ（以下、「化合物Ｅ」と略記することがある。）等が挙げられる。
これらのうち、化合物Ａ、化合物Ｆ、化合物Ｄ及び化合物Ｅは、化合物（１）にも包含される。
なお、これら化合物は、好ましい化合物（３）の一例に過ぎず、好ましい化合物（３）はこれらに限定されない。
【０２１５】
【化１８】
2017145977.tif 000020
【０２１６】
化合物（３）は、疎水性が高い芳香環と、親水性が高いポリアルキレングリコール構造とが組み合わさった構造を有するため、水溶性を有しながら、通常のポリアルキレングリコールよりも高い疎水性を有する。そのため、化合物（３）は、タンパク質溶液中で、より強くタンパク質と相互作用することが可能であり、タンパク質の凝集抑制剤として特に好適である。
【０２１７】
＜＜化合物（３）の製造方法＞＞
化合物（３）は、例えば、Ｒ３１及びＲ３２の種類、又はポリアルキレングリコール構造の炭素数に応じて、原料となる、芳香環、ポリアルキレングリコール構造及び水酸基を有する化合物と、スルホニルオキシ基及びポリアルキレングリコール構造を有する化合物とを、公知の反応を用いて連結し、必要に応じて、得られた化合物に対して脱保護反応等の任意の反応を行うことで製造できる。具体的には、用いる原料の炭素数を変えることで、化合物（３−１）については、上述の「化合物（１−１）の製造方法」と同様の方法を、化合物（３−２）については、上述の「化合物（１−２）の製造方法」と同様の方法を、化合物（３−３）については、上述の「化合物（１−３）の製造方法」と同様の方法を、それぞれ利用して、製造することができる。
【０２１８】
＜＜タンパク質の凝集抑制剤＞＞
一実施形態として、本発明は、上述の化合物（３）を含む、タンパク質の凝集抑制剤を提供する。
【０２１９】
本発明の凝集抑制剤を用いることで、タンパク質の凝集を簡便に抑制することができる。また、本発明の凝集抑制剤を用いることで、高温時において、タンパク質を安定化することができる。
【０２２０】
本明細書において、「タンパク質の凝集」とは、立体構造の変化等が生じたタンパク質同士が会合する現象や、このようなタンパク質同士の会合によって、タンパク質のさらに大きな構造体が形成される現象を意味する。タンパク質は凝集することにより、水に不溶化し沈殿しやすくなる。本実施形態の凝集抑制剤は、疎水性が高い構造を有するため、タンパク質と相互作用することにより、タンパク質の凝集を抑制することができる。
【０２２１】
本実施形態の凝集抑制剤によって安定化されるタンパク質としては、特に限定されず、例えば、酵素、転写因子、シグナル伝達因子、抗体等が挙げられる。
【０２２２】
一般的に、ポリアルキレングリコールは、高温で脱水和し、分子全体が疎水的になることが知られており、変性タンパク質の分子表面に露出した疎水性アミノ酸残基と相互作用することで凝集を抑制すると考えられている。本実施形態の凝集抑制剤に含まれる化合物（３）は、芳香環を有しており、疎水性の高い構造を有するため、常温又は低温時においても、変性しやすいタンパク質を安定化することができる。さらに、化合物（３）は、ポリアルキレングリコール構造を有するため、高温時においても、より強く変性タンパク質と相互作用することができ、タンパク質を安定化することができる。
【０２２３】
本実施形態の凝集抑制剤における化合物（３）の濃度は、１ｍＭ以上１００ｍＭ以下が好ましく、１．２５ｍＭ以上５０ｍＭ以下がより好ましく、１．５ｍＭ以上１０ｍＭ以下がさらに好ましい。従来の凝集抑制剤は、タンパク質の凝集を抑制するために、１００ｍＭ以上の高濃度が必要であったのに対し、本実施形態の凝集抑制剤は、より低濃度でタンパク質の凝集を抑制することができる。
【０２２４】
本実施形態の凝集抑制剤は、化合物（３）が溶媒に溶解した液状であってもよく、乾燥した固形状であってもよい。化合物（３）を溶解する溶媒としては、タンパク質の活性等に影響のないものであればよく、例えば、水、塩化ナトリウム溶液（例えば、０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ溶液）、ｐＨ緩衝溶液（例えば、リン酸緩衝溶液）等が挙げられる。
【０２２５】
＜＜タンパク質の凝集抑制方法＞＞
一実施形態として、本発明は、上述のタンパク質の凝集抑制剤を用いる、タンパク質の凝集抑制方法を提供する。
【０２２６】
本実施形態の凝集抑制方法によれば、タンパク質の凝集を簡便に抑制することができる。また、本実施形態の凝集抑制方法によれば、加熱時において、タンパク質を安定化することができる。
【０２２７】
本実施形態の凝集抑制方法において、上述の凝集抑制剤と、目的のタンパク質とを適当な溶媒に溶解することで、タンパク質の凝集を抑制することができる。本実施形態の凝集抑制方法において適用可能なタンパク質及び溶解に使用可能な溶媒としては、上述の「タンパク質の凝集抑制剤」において例示したものと同様のものが挙げられる。
【０２２８】
また、本実施形態の凝集抑制方法において、上述の凝集抑制剤に含まれる化合物（３）は、比較的低分子量の化合物である。そのため、上述の凝集抑制剤と目的のタンパク質との混合後に、例えば、透析や分子ふるいクロマトグラフィー等の手法によって、目的のタンパク質を容易に分離及び精製することができる。
【実施例】
【０２２９】
以下、具体的実施例により、本発明についてさらに詳しく説明する。ただし、本発明は、以下に示す実施例に何ら限定されるものではない。
なお、以下においては、例えば、「式Ａで表される化合物」を「化合物Ａ」と称するなど、各化合物の構造式に付している符号によって、その化合物の名称を確定した。【０２３０】
［実施例１］
＜化合物Ａの製造＞
以下に示す経路で、化合物Ａを製造した。【０２３１】
【化１９】
2017145977.tif 000021
【０２３２】
アルゴン雰囲気下にて、脱水ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（０．５１ｇ、  ２１．３  ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に分散させ、０℃に冷却した。続いて、その懸濁液に、２−｛２−［２−（２−ｐｈｅｎｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｏｘｙ］ｅｔｈｏｘｙ｝ｅｔｈａｎｏｌ （４．３４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）（公知の方法（参考文献：G. W. Gokel, et al. J. Org. Chem. 1984, 49, 1594-1603.）に倣って合成）の脱水ＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を１５分かけて滴下した。続いて、０℃で１時間撹拌後、ｔｅｔｒａｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｄｉ（ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）（３．５３ｇ、７．０３  ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を１５分かけて滴下した。滴下後、反応混合物を５０℃に加熱した。終夜で撹拌後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え希釈し、セライト５４５を用いて濾過した。続いて、濾液を減圧留去し、得られた残渣からシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒として、酢酸エチル：メタノール（体積比９０：１０）の混合溶媒を使用した。）によって化合物Ａを白色固体として得た（収量３．２５ｇ、 ４．６５ｍｍｏｌ、収率６６％）。【０２３３】
得られた化合物Ａの１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲによる分析結果を以下に示す。
1H NMR (400 MHz, 297 K, CDCl3): 7.28-7.25 (m, 4H), 6,95-6.90 (m, 6H), 4.12 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.85 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.72 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.67 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.65-3.63 (m, 32H) ppm.
13C NMR (101 MHz, 297 K, CDCl3): 158.72, 129.37, 120.79, 114.57, 70.78, 70.59, 70.53, 69.71, 67.26 ppm.
ESI-TOF MS (MeOH, positive): calculated for C36H58NaO13: 721.3775, observed: 721.3904.【０２３４】
［製造例１］
＜化合物Ｂの製造＞
以下に示す経路で、化合物Ｂを製造した。【０２３５】
【化２０】
2017145977.tif 000022
【０２３６】
公知の方法（参考文献：J. F. Stoddart, D. J. Williams, et al. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 11142-11170.）に倣って化合物Ｂを合成した（収量２．３１ｇ、 ３．１６ｍｍｏｌ、収率６０％）。【０２３７】
得られた化合物Ｂの１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲによる分析結果を以下に示す。
1H NMR (400 MHz, 301 K, CDCl3): 6.82 (s, 8H), 4.07 (t, J = 4.8 Hz, 8H), 3.82 (t, J = 4.8 Hz, 8H), 3.73-3.66 (m, 28H), 3.60 (t, J = 4.8 Hz, 4H) ppm.
13C NMR (101 MHz, 301 K, CDCl3): 153.17, 153.10, 115.62, 72.63, 70.87, 70.84, 70.74, 70.66, 70.39, 69.94, 68.11, 61.81, 50.82 ppm.
ESI-TOF MS (MeOH, positive): calculated for C36H58NaO15and C36H58KO15: 753.3673 and 769.3413, observed: 753.3683 and 769.3429.【０２３８】
［製造例２］
＜化合物Ｃの製造＞
以下に示す経路で、化合物Ｃを製造した。【０２３９】
【化２１】
2017145977.tif 000023
【０２４０】
アルゴン雰囲気下にて、脱水ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（０．２６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に分散させた。続いて、その懸濁液に、１，１１−ｂｉｓ（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）−３，６，９−ｔｒｉｏｘａｕｎｄｅｃａｎｅ  （１．０１ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）（公知の方法（参考文献：R. Ballardini, V. Balzani, A. E. Kaifer, J. F. Stoddart, D. J. Williams, et al. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 193-218.）に倣って合成）の脱水ＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）を１０分かけて滴下した。滴下後、３，６，９，１２−ｔｅｔｒａｏｘａｔｒｉｄｅｃ−１−ｙｌ  ４−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ（３．３４ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を２５分かけて滴下した。滴下後、反応混合物を還流した。終夜で還流後、反応混合物を室温に冷却し、塩化メチレン（１００ｍＬ）を加え希釈し、セライト５４５を用いて濾過した。濾液を減圧留去し、得られた残渣を飽和食塩水（５０ｍＬ）に分散させ、塩化メチレン（１００ｍＬ、４回）を用いて抽出した。続いて、塩化メチレン層を分離し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥後、濾紙を用いて濾過した。続いて、濾液を減圧留去し、得られた残渣からシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒として、酢酸エチル：メタノール（体積比９０：１０）の混合溶媒を使用した。）によって化合物Ｃを白色固体として得た（収量１．６８ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、収率８３％）。【０２４１】
得られた化合物Ｃの１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲによる分析結果を以下に示す。
1H NMR (400 MHz, 301 K, CDCl3): 6.82 (s, 8H), 4.06 (t, J = 4.4 Hz, 8H), 3.82 (t, J = 4.4 Hz, 8H), 3.72-3.63 (m, 28H), 3.54 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.37 (s, 6H) ppm.
13C NMR (101 MHz, 301 K, CDCl3): 153.14, 115.59, 71.96, 70.81, 70.69, 70.64, 70.53, 69.87, 68.10, 59.03 ppm.
ESI-TOF MS (MeOH, positive): calculated for C38H62NaO15and C38H62KO15: 781.3986 and 797.3726, observed: 781.3975 and 797.3720.【０２４２】
［実施例２］
＜化合物Ｄの製造＞
以下に示す経路で、化合物Ｄを製造した。【０２４３】
【化２２】
2017145977.tif 000024
【０２４４】
［化合物Ｆの製造］
アルゴン雰囲気下にて、脱水ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（０．７２７ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に分散させた。その懸濁液に、ｏｃｔａｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｄｉ（ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）（５．１４ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）を２０分かけて滴下した。滴下後、４−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｏｌ（２．９１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ溶液（６０ｍＬ）を２０分かけて滴下した。滴下後、反応混合物を還流した。終夜で還流後、反応混合物を室温に冷却し、塩化メチレン（１００ｍＬ）を加え希釈した。続いて、飽和食塩水（１５０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（１００ｍＬ、３回）を用いて抽出した。続いて、塩化メチレン層を分離し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥後、濾紙を用いて濾過した。続いて、濾液を減圧留去し、得られた残渣からシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒として、ヘキサン：酢酸エチル：塩化メチレン（体積比１：２：４）の混合溶媒を使用した。）によって１，２３−ｂｉｓ（４−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−３，６，９，１２，１５，１８，２１−ｈｅｐｔａｏｘａｔｒｉｃｏｓａｎｅ（化合物Ｇ）を白色固体として得た（収量５．３４ｇ、７．２７ｍｍｏｌ、収率９６％）。【０２４５】
得られた化合物Ｇの１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲによる分析結果を以下に示す。
1H NMR (400 MHz, 301 K, CDCl3): 7.42-7.32 (m, 10H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 4H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 4H), 5.00 (s, 4H), 4.06 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.81 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.72-3.63 (m, 24H) ppm.
13C NMR (101 MHz, 302 K, CDCl3): 153.30, 153.25, 137.42, 128.63, 127.97, 127.75, 70.92, 70.80, 70.74, 70.70, 69.96, 68.20 ppm.
ESI-TOF MS (MeOH, positive): calculated for C42H54NaO11and C42H54KO11: 757.3564 and 773.3303, observed: 757.3583 and 773.3332.【０２４６】
続いて、化合物Ｇ（５．３０ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）を脱水塩化メチレン（８０ｍＬ）、脱水メタノール（２０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、パラジウム炭素（１０％−Ｐｄ、４００ｍｇ）を加えた。続いて、水素（１．０ＭＰａ）を加え、６０℃に加熱し、終夜で撹拌した。続いて、反応混合物を室温に冷却し、塩化メチレン（１００ｍＬ）を加え、セライト５４５を用いて濾過した。続いて、濾液を減圧留去し、得られた残渣を飽和食塩水（５０ｍＬ）に分散させ、塩化メチレン（１００ｍＬ、４回）を用いて抽出した。続いて、塩化メチレン層を分離し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥後、濾紙を用いて濾過した。続いて、濾液を減圧留去し、得られた残渣からシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒として、塩化メチレン：メタノール（体積比９０：１０）の混合溶媒を使用した。）によって４，４’−［（３，６，９，１２，１５，１８，２１−ｈｅｐｔａｏｘａｔｒｉｃｏｓａｎｅ−１，２３−ｄｉｙｌ）ｂｉｓ（ｏｘｙ）］ｄｉｐｈｅｎｏｌ（化合物Ｆ）を白色固体として得た（収量３．７５ｇ、６．７６ｍｍｏｌ、収率９４％）。【０２４７】
得られた化合物Ｆの１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲによる分析結果を以下に示す。
1H NMR (400 MHz, 302 K, CDCl3): 6.73 (s, 8H), 6.1 (br, 2H), 4.01 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.70-3.56 (m, 24H) ppm.
13C NMR (101 MHz, 305 K, CDCl3): 152.46, 150.57, 116.17, 115.90, 77.45, 77.13, 76.82, 70.74, 70.64, 70.60, 70.54, 70.52, 69.95, 68.21 ppm.
ESI-TOF MS (MeOH, positive): calculated for C28H42NaO11and C28H42KO11: 577.2625 and 593.2364, observed: 577.2647 and 593.2393.【０２４８】
［化合物Ｄの製造］
アルゴン雰囲気下にて、得られた化合物Ｆ （１．００ｇ、１．８２ｍｍｏｌ)の脱水ＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に対し、炭酸カリウム（０．８７３ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）、２３−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，６，９，１２，１５，１８，２１−ｈｅｐｔａｏｘａｔｒｉｃｏｓｙｌ  ４−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ（２．８３ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）（公知の方法（参考文献：V. Marchi-Artzner, et al. Chem. Mater. 2008, 20, 6657-6665.）に倣って合成）とヨウ化カリウム（０．３９０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。３０分間室温にて撹拌後、１００℃に加熱し、終夜撹拌した。続いて、室温に冷却し、塩化メチレン（１００ｍＬ）を加え希釈した。続いて、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、塩化メチレン（１５０ｍＬ、３回）にて抽出した。続いて、抽出した塩化メチレン溶液を飽和食塩水にて洗浄した。続いて、無水硫酸ナトリウムによって乾燥後、濾紙を用いて濾過した。続いて、濾液を減圧留去し、得られた残渣からシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒として、酢酸エチル：メタノール（体積比９０：１０）の混合溶媒を使用した。）によって化合物Ｄを白色固体として得た（収量１．２５ｇ、０．９９４ｍｍｏｌ、収率５５％）。【０２４９】
得られた化合物Ｄの１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲによる分析結果を以下に示す。
1H NMR (400 MHz, 303 K, CDCl3): 6.82 (s, 8H), 4.06 (t, J = 4.8 Hz, 8H), 3.81 (t, J = 4.8 Hz, 8H), 3.72-3.59 (m, 80H), 2.7 (br, 2H) ppm.
13C NMR (101 MHz, 304 K, CDCl3): 153.21, 115.67, 72.63, 70.87, 70.69, 70.65, 70.62, 70.42, 69.92, 68.17 ppm.
ESI-TOF MS (MeOH, positive): calculated for C60H106NaO27: 1281.6819, observed: 1281.6812【０２５０】
［実施例３］
＜化合物Ｅの製造＞
以下に示す経路で、化合物Ｅを製造した。【０２５１】
【化２３】
2017145977.tif 000025
【０２５２】
アルゴン雰囲気下にて、脱水ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（０．１３２ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）中に分散させた。続いて、その懸濁液に、化合物Ｆ（０．７５８ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）（実施例２と同様の方法を用いて調製した。）の脱水ＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）を２０分かけて滴下した。滴下後、２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−ｏｃｔａｏｘａｐｅｎｔａｃｏｓａｎ−２５−ｙｌ  ４−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ（２．３６ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）（公知の方法（参考文献：G. C. Bazan, et al. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 12600-12607.）に倣って合成）の脱水ＴＨＦ溶液(２０ｍＬ)を１５分かけて滴下した。滴下後、反応混合物を還流した。終夜で還流後、反応混合物を室温に冷却し、塩化メチレン（１００ｍＬ）を加え希釈した。続いて、飽和食塩水（１００ｍＬ）を加え、塩化メチレン（１００ｍＬ、４回)を用いて抽出した。続いて、塩化メチレン層を分離し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥後、濾紙を用いて濾過した。続いて、濾液を減圧留去し、得られた残渣からシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒として、酢酸エチル：メタノール（体積比９０：１０）の混合溶媒を使用した。）によって化合物Ｅを白色固体として得た（収量１．２２ｇ、０．９４８ｍｍｏｌ、収率６９％）。【０２５３】
得られた化合物Ｅの１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲによる分析結果を以下に示す。
1H NMR (400 MHz, 304 K, CDCl3): 6.82 (s, 8H), 4.06 (t, J = 4.8 Hz, 8H), 3.81 (t, J = 4.8 Hz, 8H), 3.70 (t, J = 4.8 Hz, 8H), 3.67-3.62 (m, 68H), 3.53 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.37 (s, 6H) ppm.
13C NMR (101 MHz, 305 K, CDCl3): 153.22, 115.67, 72.03, 70.88, 70.70, 70.67, 70.59, 69.93, 68.18, 59.08 ppm.
ESI-TOF MS (MeOH, positive): calculated for C62H111O27and C62H110NaO27: 1287.7313 and 1309.7132, observed: 1287.7263 and 1309.7093.【０２５４】
［実施例４］
＜リゾチーム加熱失活抑制試験＞
２００μＬのタンパク質溶液（組成：０．５０ｍｇ／ｍＬ  リゾチーム、０〜１０ｍＭ  化合物Ａ〜Ｅ、５０ｍＭ  リン酸緩衝液、ｐＨ７．０）を調製し、ヒートブロックを用いて９０℃で任意時間加熱した。続いて、サンプルを冷蔵庫で１０分間静置し、加熱処理で生じた凝集体を遠心分離した（条件：１５，０００ｇ、２５℃、２０分）。続いて、サンプルの上清を残存酵素溶液として回収し、残存酵素活性を以下の手順で測定した。１．９８ｍＬの基質分散液（組成：０．４ｍｇ／ｍＬ  ミクロコッカスルテウス、５０ｍＭ  リン酸緩衝液、ｐＨ７．０）と２０μＬの残存酵素溶液を光路長１．０ｃｍのガラスセルに加え、波長６００ｎｍの光学濃度（ＯＤ値）の時間変化を室温で測定した。リゾチームによるミクロコッカスルテウスの加水分解が生じることで、サンプルのＯＤ値は経時的に減少する。この時に得られた傾きの比を酵素活性と定義した。結果を図１に示す。【０２５５】
図１から、本発明の凝集抑制剤を添加しない場合、加熱時間の増加に伴いリゾチームの残存活性は減少し、１５分以内でほぼ完全に失活した。遠心分離後に白い沈殿物が生じたことから、加熱失活はリゾチームの凝集に起因していると考えられる。
一方、化合物Ａ〜Ｅを１０ｍＭ加えた場合、熱失活が抑制されることが明らかとなった。【０２５６】
さらに、最も凝集を抑制した化合物Ｄで有効濃度を評価した。結果を図２に示す。
図２から、化合物Ｄは、１．２５ｍＭの濃度でタンパク質の凝集抑制効果を発現することが示された。従来の凝集抑制剤が、タンパク質の凝集抑制効果を発現するためには１００ｍＭ以上の濃度が必要であったのに対し、本発明の凝集抑制剤は、従来の抑制剤と比べて約１／１００の濃度でタンパク質の凝集を抑制できることが示された。
【産業上の利用可能性】
【０２５７】
本発明によれば、タンパク質の凝集を簡便に抑制することができる。また、高温時において、タンパク質を安定化することができる。
【図１】
2017145977.tif 000032
【図２】
2017145977.tif 000033
【国際調査報告】
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2017145977.tif 000035
2017145977.tif 000036
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