(57)【要約】【課題】悪性腫瘍を治療するための治療因子として有用であるヘッジホッグシグナル伝達の新規なインヒビターを提供する。【解決手段】本化合物は、一般式Ｉを有し、ここでＡ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｎは本明細書に記載されたとおりである。2014148537.tif 000431【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2014148537.tif 000416
｛式中、
Ａは、炭素環または複素環であり；
Ｘは、アルキレン、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）、ＮＲ4Ｃ（Ｓ）、Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ1）Ｃ（Ｏ）、ＮＲ4ＳＯ、ＮＲ4ＳＯ2、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＲ4Ｃ（Ｓ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ4、Ｃ（Ｓ）ＮＲ4、ＮＲ4ＰＯまたはＮＲ4ＰＯ（ＯＨ）であり；
Ｙは、存在しないか、ＣＨＲ4、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ4であり；
Ｒ1は、アルキル、炭素環または複素環からなる群より選択され、その各々が、場合により、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、カルボニル、ニトロ、シアノ、アシル、アルキル、ハロアルキル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、アルキルチオ、カルバモイル、アシルアミノ、スルファモイル、スルホンアミド、炭素環または複素環で置換され；ここで前記アミノ、アミジノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、アルキルチオ、カルバモイル、アシルアミノ、スルファモイル、スルホンアミド、炭素環および複素環置換基が、場合により、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボニル、またはアミノ、アルキル、アルコキシ、アシル、スルホニル、スルフィニル、ホスフィン酸塩、炭素環または複素環で置換され、これが、場合により、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボニル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、スルホニル、スルフィニル、アシル、炭素環または複素環で置換され；
Ｒ2は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アシルまたはアルコキシであって、ここで各々のアルキル、アシルおよびアルコキシは、場合により、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、アルキルスルホニルまたはアルコキシで置換され；
Ｒ3は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、硫化アルキル、スルフィニル、スルホニル、炭素環または複素環であり、ここで各々のアルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、硫化アルキル、スルフィニル、スルホニル、炭素環および複素環は、場合により、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、スルホニルまたはアルコキシで置換され；
Ｒ4は、Ｈまたはアルキルであり；
ｍは、０〜３であり；
ｎは、０〜３である｝
で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ａが、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6およびＡ7：
【化２】
2014148537.tif 000417
（式中、Ｚ1は、Ｏ、ＳまたはＮＲ5であって、Ｒ5は、Ｈまたはアルキルであり；Ｚ2は、ＣＨ、ＣＲ2またはＮであり；Ｒ2は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルまたはアルコキシであり；Ｒ2’は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルまたはアルコキシであり；そして、ｎは、０〜３である）
からなる群より選択される環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、環Ａ1であって、ここで、Ｚ1が、Ｓであり、そして、Ｚ2が、ＣＨまたはＮである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、環Ａ2である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2またはＲ2’が、Ｃｌである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、Ａ1a、Ａ1b、Ａ2a、Ａ3a、Ａ3b、Ａ4a、Ａ5a、Ａ6a、Ａ7a；
【化３】
2014148537.tif 000418
【化４】
2014148537.tif 000419
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、ＮＲ4ＳＯ2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ4が、ＨまたはＭｅである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4が、Ｈである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3が、ＭｅまたはＦである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3が、Ｍｅであり、かつｍが１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ3が、Ｆであり、かつｍが１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ｍが、０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1が、式ＩＩａ−ＩＩｏ：
【化５】
2014148537.tif 000420
【化６】
2014148537.tif 000421
（式中、
Ｗが、Ｏ、ＳまたはＮＲ7であり、ここでＲ7が、Ｈ、アルキル、アシル、炭素環または複素環であり、ここで前記アルキル、炭素環および複素環が、各々、場合により、１〜３個のアミノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよびハロアルキルで置換され；
Ｒ6が、各々の場合、独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、カルボニル、ニトロ、シアノ、アシル、アルキル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、アルキルカルバモイル、アルカノイルアミン、アルキルスルファモイル、アルキルスルホンアミド、炭素環または複素環であり；ここで前記アミノ、アルキル、カルボニル、アシル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、アルキルカルバモイル、アルカノイルアミン、アルキルスルファモイル、アルキルスルホンアミド、炭素環および複素環置換基は、場合により、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、または炭素環もしくは複素環で置換され、これが、場合により、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシもしくはアシルで置換され；そして
ｏが、０〜３である）
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1が、式ＩＩａの基である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ6が、アルコキシであり、かつｏが１または２である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ1が、式ＩＩａ1〜ＩＩａ28：
【化７】
2014148537.tif 000422
【化８】
2014148537.tif 000423
の基から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａが、環Ａ1またはＡ2である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａが、環Ａ2aである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ3が、ＭｅまたはＦである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２２】
ｍが、０である、請求項３に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘが、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）である、請求項３に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ1が、式ＩＩｂの基である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ6が、アルキルまたはハロアルキルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ1が、式ＩＩｂ1、
【化９】
2014148537.tif 000424
の基である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ａが、環Ａ1またはＡ2である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
Ａが、環Ａ2’である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ3が、Ｈ、ＭｅまたはＦである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ3が、Ｈである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘが、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物および医薬として許容される担体を含む組成物。
【請求項３３】
有効量の請求項１の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における癌を治療する方法。
【請求項３４】
前記癌が、基底細胞癌腫、髄芽細胞腫、膵臓腺癌、小細胞肺癌腫、乳癌腫、横紋筋肉腫、食道癌、胃癌、胆道癌である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
有効量の請求項１の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における血管形成を阻害する方法。
【請求項３６】
細胞と有効量の請求項１の化合物とを接触させることを含む、細胞におけるヘッジホッグ経路シグナル伝達を阻害する方法。
【請求項３７】
式Ｉｂ’’：
【化１０】
2014148537.tif 000425
（式中、
環Ｂは、炭素環または複素環であり；
Ｒ3が、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、硫化アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、炭素環または複素環であり、各々のアルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、硫化アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、炭素環および複素環が、場合により、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、アルキルスルホニルまたはアルコキシで置換され；
Ｒ6が、各々の場合に、独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、カルボニル、ニトロ、シアノ、アシル、アルキル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、アルキルカルバモイル、アルカノイルアミン、アルキルスルファモイル、アルキルスルホンアミド、炭素環または複素環であり；ここで前記アミノ、アルキル、カルボニル、アシル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、アルキルカルバモイル、アルカノイルアミン、アルキルスルファモイル、アルキルスルホンアミド、炭素環および複素環置換基は、場合により、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、または炭素環もしくは複素環で置換され、これは、場合により、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシまたはアシルで置換され；
ｏは、０〜３であり；かつ
ｍは、０〜３である）
で表される化合物を調製するためのプロセスであって、下記：
−式（ａ）：
【化１１】
2014148537.tif 000426
（式中、Ｑが、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）
で表される化合物と；式（ｂ）：
【化１２】
2014148537.tif 000427
（式中、Ｌが、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｆである）
で表される化合物とを反応させて、式（ｃ）：
【化１３】
2014148537.tif 000428
で表される化合物をし；
−前記式（ｃ）の化合物を還元して、式（ｄ）：
【化１４】
2014148537.tif 000429
で表される化合物を得て；
−そして、前記式（ｄ）の化合物と式（ｅ）：
【化１５】
2014148537.tif 000430
（式中、Ｑ’が、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲであり、Ｒが、活性化基である）
で表される化合物とを反応させて、式Ｉｂ’’の化合物を生成することを含む、前記プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００４年９月２日に出願の仮特許出願６０／６０７，３６７号に対する優先権を主張する。
発明の分野
本発明は、哺乳動物における治療および／または予防のために有用な有機化合物に関し、詳細には、ヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害し、過剰増殖性疾患および血管形成媒介疾患の治療に有用であるピリジル化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ヘッジホッグ（Ｈｈ）タンパク質は、最初、胚のパターン形成に関与するセグメントポラリティー遺伝子としてＤｒｏｓｏｐｈｉｌａ  ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒで同定された（Ｎｕｓｓｌｅｉｎ−Ｖｏｌｈａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｏｕｘ．Ａｒｃｈ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１９３：２６７−２８２（１９８４））。Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ（ショウジョウバエ）のヘッジホッグの３つのオルソログ（Ｓｏｎｉｃ，ＤｅｓｅｒｔおよびＩｎｄｉａｎ）は後に、魚類、鳥類および哺乳動物を含む全ての脊椎動物に存在する事が確認された。Ｄｅｓｅｒｔ（デザート）ヘッジホッグ（ＤＨｈ）は、主に精巣において、マウス胚発達においてそして成体げっ歯類およびヒトの両方において発現される；Ｉｎｄｉａｎ（インディアン）ヘッジホッグ（ＩＨｈ）は、胚形成の間の骨発達に、そして成体での骨形成に関与する；そしてＳｏｎｉｃ（ソニック）ヘッジホッグ（ＳＨｈ）は、発達中の脊椎動物の胚の脊索および底板において高レベルで発現される。インビトロの移植片アッセイおよびトランスジェニック動物におけるＳＨｈの異所性発現によって、ＳＨｈは神経管のパターン化において重要な役割を果たすことが示されている（Ｅｃｈｅｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，上記；Ｅｒｉｃｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ８１：７４７−５６（１９９５）；Ｍａｒｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３７５：３２２−５（１９９５）；Ｋｒａｕｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ７５，１４３２−４４（１９９３）；Ｒｉｄｄｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ７５：１４０１−１６（１９９３）；Ｒｏｅｌｉｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ８１：４４５−５５（１９９５）；Ｈｙｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ  １９：１５−２６（１９９７））。Ｈｈはまた、肢（Ｋｒａｕｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ７５：１４３１−４４（１９９３）；Ｌａｕｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ７９，９９３−１００３（１９９４））、体節（ＦａｎおよびＴｅｓｓｉｅｒ−Ｌａｖｉｇｎｅ，Ｃｅｌｌ  ７９，１１７５−８６（１９９４）；Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ７９：１１６５−７３（１９９４））、肺（Ｂｅｌｌｕｓｃｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐ．１２４：５３−６３（１９９７）および皮膚（Ｏｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７６：８１７−２１（１９９７））の発達において役割を果たす。同様に、ＩＨｈおよびＤＨｈは、骨、腸および胚芽細胞の発達に関与する（Ａｐｅｌｑｖｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．７：８０１−４（１９９７）；Ｂｅｌｌｕｓｃｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｓｕｐｐｌ．１２４：５３−６３（１９９７）；Ｂｉｔｇｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．６：２９８−３０４（１９９６）；Ｒｏｂｅｒｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １２１：３１６３−７４（１９９５））。
【０００３】
ヒトのＳＨｈは、自己触媒的な切断の際に、正常なヘッジホッグシグナル伝達活性を担う２０ｋＤａのＮ末端フラグメント；およびＮ末端フラグメントがコレステロール部分に結合される、自己プロセシング活性を担う２５ｋＤａのＣ末端フラグメントを生じる４５ｋＤａの前駆体タンパク質として合成される（Ｌｅｅ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６６，１５２８−１５３６；Ｂｕｍｃｒｏｔ，Ｄ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９５），Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１５，２２９４−２３０３；Ｐｏｒｔｅｒ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｎａｔｕｒｅ  ３７４，３６３−３６６）。Ｎ末端フラグメントは、Ｃ末端でコレステロールを通じて膜会合されたままである全長前駆配列のアミノ酸残基２４〜１９７からなる（Ｐｏｒｔｅｒ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７４，２５５−２５８；Ｐｏｒｔｅｒ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｃｅｌｌ  ８６，２１−３４）。コレステロール結合体は、ヘッジホッグシグナルの組織局在化を担う。
【０００４】
細胞表面では、Ｈｈシグナルは、１２回膜貫通ドメインタンパク質パッチド（１２  ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ｄｏｍａｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐａｔｃｈｅｄ）（Ｐｔｃ）（ＨｏｏｐｅｒおよびＳｃｏｔｔ，Ｃｅｌｌ  ５９：７５１−６５（１９８９）；Ｎａｋａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５０８−１３（１９８９））およびＧタンパク質結合様レセプタースムーセンド（Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ）（Ｓｍｏ）（Ａｌｃｅｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ８６：２２１−２３２（１９９６）；ｖａｎ  ｄｅｎ  ＨｅｕｖｅｌおよびＩｎｇｈａｍ、Ｎａｔｕｒｅ  ３８２：５４７−５５１（１９９６））によって中継されると考えられる。遺伝的な証拠および生化学的な証拠の両方が、ＰｔｃおよびＳｍｏが多成分のレセプター複合体の一部であるレセプターモデルを支持する（ＣｈｅｎおよびＳｔｒｕｈｌ，Ｃｅｌｌ  ８７：５５３−６３（１９９６）；Ｍａｒｉｇｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３８４：１７６−９（１９９６）；Ｓｔｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３８４：１２９−３４（１９９６））。Ｐｔｃに対するＨｈの結合の際、Ｓｍｏに対するＰｔｃの正常な阻害性効果が軽減されて、それによってＳｍｏが原形質膜を横切ってＨｈシグナルを伝達することが可能になる。しかし、ＰｔｃがＳｍｏ活性を制御する正確な機序はまだ解明されていない。
【０００５】
Ｓｍｏによって開始されるシグナル伝達カスケードは、Ｇｌｉ転写因子の活性化を生じて、核へ転移し、ここで標的遺伝子の転写を制御する。Ｇｌｉは、負のフィードバックループにおいて、ＰｔｃおよびＨｉｐ１のようなＨｈ経路インヒビターの転写に影響することが示されており、このことはＨｈ経路活性の緻密な制御が、適切な細胞分化および器官形成に必要であることを示す。Ｈｈシグナル伝達経路の未制御の活性は、悪性腫瘍に、詳細には脳、皮膚および筋肉、ならびに血管形成に関連する。これについての説明は、Ｈｈ経路が、Ｇ１−Ｓ移行に関与する、サイクリンＤのような細胞周期進行に関与する遺伝子の活性によって、成体での細胞増殖を調節することが示されているということである。また、ＳＨｈは、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターであるｐ２１によって媒介される細胞周期停止をブロックする。Ｈｈシグナル伝達はさらに、増殖に関与するＥＧＦＲ経路の成分（ＥＧＦ、Ｈｅｒ２）、ならびに血管新生に関与するＰＤＧＦ（ＰＤＧＦα）およびＶＥＧＦ経路における成分を誘導することによって癌に関与している。Ｐｔｃ遺伝子における機能変異の消失は、多発性基底細胞癌腫（ＢＣＣ）によって特徴付けられる遺伝病である基底細胞母斑症候群（ＢＣＮＳ）を有する患者において同定されている。機能障害性のＰｔｃ遺伝子変異はまた、大部分の散発性の基底細胞癌腫瘍に関連している（Ｃｈｉｄａｍｂａｒａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５６：４５９９−６０１（１９９６）；Ｇａｉｌａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．１４：７８−８１（１９９６）；Ｈａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ８５：８４１−５１（１９９６）；Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７２：１６６８−７１（１９９６）；Ｕｎｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５６：４５６２−５；Ｗｉｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．６０：２１−６（１９９７））。Ｐｔｃ機能の消失は、基底細胞癌腫において制御されていないＳｍｏシグナル伝達を生じると考えられる。同様に、活性化Ｓｍｏ変異体は、散発性ＢＣＣ腫瘍において同定されており（Ｘｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３９１：９０−２（１９９８））、これによって、Ｓｍｏの役割はＳＨｈのレセプター複合体におけるシグナル伝達サブユニットとして強調される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
Ｇ０〜Ｇ１で細胞周期を停止し、ＳＣＬＣにおいてアポトーシスを誘導することが示されている天然のアルカロイドである、シクロパミンのようなヘッジホッグシグナル伝達の種々のインヒビターが調査されている。シクロパミンは、Ｓｍｏの７らせん状バンドル（ｈｅｐｔａｈｅｌｉｃａｌ  ｂｕｎｄｌｅ）に結合することによってＳｍｏを阻害すると考えられる。フォルスコリンは、Ｇｌｉ転写因子を不活性で維持するタンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）を活性化することによって、Ｓｍｏから下流のＨｈ経路を阻害することが示されている。これらおよび他の化合物での進展にかかわらず、ヘッジホッグシグナル伝達経路の強力なインヒビターは依然として必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の概要
本発明の一態様では、一般式Ｉ：
【化１】
2014148537.tif 000002
｛式中、
Ａは、炭素環または複素環であり；
Ｘは、アルキレン、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）、ＮＲ4Ｃ（Ｓ）、Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ1）Ｃ（Ｏ）、ＮＲ4ＳＯ、ＮＲ4ＳＯ2、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＲ4Ｃ（Ｓ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ4、Ｃ（Ｓ）ＮＲ4、ＮＲ4ＰＯまたはＮＲ4ＰＯ（ＯＨ）であり；
Ｙは、存在しないか、ＣＨＲ4、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ4であり；
Ｒ1は、アルキル、炭素環または複素環からなる群より選択され、その各々が、場合により、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、カルボニル、ニトロ、シアノ、アシル、アルキル、ハロアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、アルキルカルバモイル、アルカノイルアミン、アルキルスルファモイル、アルキルスルホンアミド、炭素環または複素環で置換され；ここで、このアミノ、アルキル、アシル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、アルキルカルバモイル、アルカノイルアミン、アルキルスルファモイル、アルキルスルホンアミド、炭素環および複素環置換基が、場合により、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、または、炭素環もしくは複素環で置換され、これが、場合により、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシまたはアシルで置換され；
Ｒ2はハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アシルまたはアルコキシであって、各々は、場合により、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、アルキルスルホニルまたはアルコキシで置換され；
Ｒ3は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、硫化アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、炭素環または複素環であり、ここで、各々のアルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、硫化アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、炭素環および複素環は、場合により、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、アルキルスルホニルまたはアルコキシで置換され；
Ｒ4は、Ｈまたはアルキルであり；
ｍは、０〜３であり；
ｎは、０〜３である｝
を有する新規なヘッジホッグインヒビター、ならびにその塩および溶媒和物が提供される。
【０００８】
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物および担体、希釈剤または賦形剤を含む組成物が提供される。
本発明の別の態様では、有効量の式Ｉの化合物をその必要な哺乳動物に投与することを含む、癌を治療するための方法が提供される。
【０００９】
本発明の別の態様では、細胞におけるヘッジホッグシグナル伝達を阻害する方法が提供され、この方法は、この細胞と式Ｉの化合物とを接触させることを含む。
本発明の別の態様では、哺乳動物におけるヘッジホッグシグナル伝達に関連する疾患または状態を治療する方法が提供され、この方法は、この哺乳動物に対して有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
本発明の別の態様では、本発明の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
「アシル（ａｃｙｌ）」とは、Ｒが、Ｈ、アルキル、炭素環、複素環、炭素環−置換アルキルまたは複素環−置換アルキルであって、このアルキル、アルコキシ、炭素環および複素環が上記で記載されたようなものである、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒによって示される置換基を含有するカルボニルを意味する。アシル基としては、アルカノイル（例えば、アセチル）、アロイル（例えば、ベンゾイル）、およびヘテロアロイルが含まれる。
【００１１】
「アルキル（ａｌｋｙｌ）」とは、分枝したまたは未分枝の、飽和または不飽和の（すなわち、アルケニル、アルキニル）脂肪族炭化水素基であって、他に特定しない限り１２個までの炭素原子を有する基を意味する。別の用語、例えば、「アルキルアミノ（ａｌｋｙｌａｍｉｎｏ）」の一部として用いられる場合、アルキル部分は、好ましくは、飽和された炭化水素鎖であるが、また、「アルケニルアミノ（ａｌｋｅｎｙｌａｍｉｎｏ）」および「アルキニルアミノ（ａｌｋｙｎｙｌａｍｉｎｏ）」のような不飽和炭化水素炭素鎖を含む。「アルキルホスフィン酸塩（ａｌｋｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎａｔｅ）」とは、Ｒが、Ｈ、アルキル、炭素環−アルキルまたは複素環−アルキルである−Ｐ（Ｏ）Ｒ−アルキル基を意味する。好ましいアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、３−ヘプチル、２−メチルヘキシルなどが挙げられる。「低級アルキル」、「Ｃ1−Ｃ4アルキル」および「１〜４個の炭素原子のアルキル（ａｌｋｙｌ  ｏｆ  １  ｔｏ  ４  ｃａｒｂｏｎ  ａｔｏｍｓ）」という用語は、同義であって、交換可能に用いられて、メチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、１−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルを意味する。特定しない限り、置換されたアルキル基は、１つ（好ましくは）、２つ、３つまたは４つの置換基を含み、これは、同じであっても異なってもよい。上記の置換されたアルキル基の例としては、限定はしないが；シアノメチル、ニトロメチル、ヒドロキシメチル、トリチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、アルキルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカルボニルアミノメチル、カルバモイルオキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、アセトキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、６−ヒドロキシヘキシル、２，４−ジクロロ（ｎ−ブチル）、２−アミノ（ｉｓｏ−プロピル）、２−カルバモイルオキシエチルなどが含まれる。アルキル基はまた、炭素環基で置換されてもよい。例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、およびシクロヘキシルメチル基、ならびに対応する−エチル、−プロピル、−ブチル、−ペンチル、−ヘキシル基などが含まれる。好ましい置換アルキルは、置換されたメチル、例えば、「置換Ｃn−Ｃmアルキル基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｃn−Ｃm  ａｌｋｙｌ）」基と同じ置換基によって置換されたメチル基である。置換されたメチル基の例としては、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル（例えば、テトラヒドロピラニルオキシメチル）、アセトキシメチル、カルバモイルオキシメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、カルボキシメチル、ブロモメチルおよびヨードメチルのような基が含まれる。
【００１２】
「アミジン（ａｍｉｄｉｎｅ）」または「アミジノ（ａｍｉｄｉｎｏ）」とは、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲＲ基であって、ここで各々のＲが、独立してＨ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、炭素環、複素環、炭素環−置換アルキル、もしくは複素環−置換アルキルであるか；または両方のＲ基と一緒になって複素環を形成するものを意味する。好ましいアミジンは−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2基である。
【００１３】
「アミノ（ａｍｉｎｏ）」とは、一級（すなわち、−ＮＨ2）、二級（すなわち、−ＮＲＨ）および三級（すなわち、−ＮＲＲ）アミンを意味し、ここでＲは、独立してアルキル、炭素環（例えば、アリール）、複素環（例えば、ヘテロアリール）、炭素環−置換アルキル（例えば、ベンジル）、または複素環−置換アルキルであるか、あるいは２つのＲ基はそれらが従属する窒素原子と一緒になって複素環を形成する。特に二級および三級のアミンは、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミンおよびジアラルキルアミンである。詳細な二級および三級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン  ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミンおよびジイソプロピルアミンである。
【００１４】
「アミノ保護基（ａｍｉｎｏ−ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）」とは本明細書において用いる場合、化合物上の他の官能基の上で反応が行われるときにアミノ基をブロックまたは保護するために一般に使用される基の誘導体をいう。このような保護基の例としては、カルバメート、アミド、アルキルおよびアリール基、イミン、ならびに所望のアミン基を再生するために除去され得る多くのＮヘテロ原子誘導体が含まれる。好ましいアミノ保護基は、Ｂｏｃ、ＦｍｏｃおよびＣｂｚである。これらの基のさらなる例は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１、第７章；Ｅ．Ｈａｓｌａｍ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、Ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９７３、第５章、ならびにＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９８１に見出される。「保護されたアミノ（ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ  ａｍｉｎｏ）」という用語は、上記のアミノ保護基の１つで置換されたアミノ基をいう。
【００１５】
「アリール（ａｒｙｌ）」とは、単独で、または別の用語の一部として用いる場合、融合されていようと融合されていまいと、指定された炭素原子数か、または数が指定されていない場合は、最大１４個の炭素原子を有する炭素環芳香族基を意味する。アリール基としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニルなどが含まれる（例えば、Ｌａｎｇ’ｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｄｅａｎ、Ｊ．Ａ．編）第１３版．表７−２［１９８５］）。特定の実施形態ではアリールはフェニルであってもよい。置換フェニルまたは置換アリールとは、１、２、３、４または５つの、例えば、１〜２、１〜３または１〜４個の置換基であって、他に特定しない限り、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル（例えば、Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）、ベンジルオキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルボキシメチル、保護されたカルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル、アミノメチル、保護されたアミノメチル、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリル、アリール、または他の特定された基から選択される置換基で置換されたフェニル基またはアリール基を意味する。これらの置換基における１つ以上のメチン基（ＣＨ）および／またはメチレン基（ＣＨ2）が次に、上記と同様の基で置換され得る。「置換フェニル（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｐｈｅｎｙｌ）」という用語の例としては、限定はしないが、モノ−もしくはジ（ハロ）フェニル基、例えば、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニルなど；モノ−もしくはジ（ヒドロキシ）フェニル基、例えば、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、その保護された−ヒドロキシ誘導体など；ニトロフェニル基、例えば、３−または４−ニトロフェニル；シアノフェニル基、例えば、４−シアノフェニル；モノ−もしくはジ（低級アルキル）フェニル基、例えば、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−（イソ−プロピル）フェニル、４−エチルフェニル、３−（ｎ−プロピル）フェニルなど；モノもしくはジ（アルコキシ）フェニル基、例えば、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−メトキシ−４−（１−クロロメチル）ベンジルオキシ−フェニル、３−エトキシフェニル、４−（イソプロポキシ）フェニル、４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニルなど；３−または４−トリフルオロメチルフェニル；モノ−もしくはジカルボキシフェニルまたは（保護されたカルボキシ）フェニル基、例えば、４−カルボキシフェニル；モノ−もしくはジ（ヒドロキシメチル）フェニルまたは（保護された��ドロキシメチル）フェニル、例えば、３−（保護ヒドロキシメチル）フェニルまたは３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェニル；モノ−もしくはジ（アミノメチル）フェニルまたは（保護アミノメチル）フェニル、例えば、２−（アミノメチル）フェニルまたは２，４−（保護アミノメチル）フェニル；またはモノ−もしくはジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニル、例えば、３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ））フェニルが含まれる。また、「置換フェニル（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｐｈｅｎｙｌ）」という用語は、二置換フェニル基であって、この置換基が、異なる、例えば、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニルなどである二置換フェニル基、ならびに三置換フェニル基であって、この置換基が異なる、例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノ、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−フェニルスルホニルアミノである三置換フェニル基、そして四置換フェニル基であって、この置換基が、異なる、例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−５−メチル−６−フェニルスルホニルアミノである四置換フェニル基に相当する。置換フェニル基としては、２−クロロフェニル、２−アミノフェニル、２−ブロモフェニル、３−メトキシフェニル、３−エトキシ−フェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−エトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３，４−ジエトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−メトキシ−４−（１−クロロメチル）ベンジルオキシ−フェニル、３−メトキシ−４−（１−クロロメチル）ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノフェニル基が含まれる。縮合アリール環はまた、置換アルキル基と同じ方式で本明細書において特定された任意の（例えば、１、２または３つの）置換基で置換されてもよい。
【００１６】
「カルバモイル（ｃａｒｂａｍｏｙｌ）」とは、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2によって提示される置換基を含むアミノカルボニルを意味し、このＲは、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、炭素環、複素環、炭素環−置換アルキルもしくはアルコキシ、または複素環−置換アルキルもしくはアルコキシであって、ここでこのアルキル、アルコキシ、炭素環および複素環は、本明細書に定義のとおりである。カルバモイル基としては、アルキルアミノカルボニル（例えば、エチルアミノカルボニル、Ｅｔ−ＮＨ−ＣＯ−）、アリールアミノカルボニル（例えば、フェニルアミノカルボニル）、アラルキルアミノカルボニル（例えば、ベンゾイルアミノカルボニル）、複素環アミノカルボニル（例えば、ピペリジニルアミノカルボニル）、そして詳細にはヘテロアリールアミノカルボニル（例えば、ピリジルアミノカルボニル）が含まれる。
【００１７】
「カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」、「炭素環式（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）」、「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」および「カルボシクロ（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｏ）」は単独で、そしてカルボシクロアルキル基のような複合基における一部として用いられる場合、飽和してもまたは不飽和でも、芳香族でも非芳香族でもよい、３〜１４個の炭素原子、そして好ましくは３〜７個の炭素原子を有する単環、二環または三環の脂肪族環をいう。好ましい飽和炭素環式基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基が挙げられ、そしてさらに好ましいのは、シクロプロピルおよびシクロヘキシルであり、そして最も好ましいは、シクロヘキシルである。好ましい不飽和炭素環は、芳香族、例えば、前に定義されたようなアリール基であり、最も好ましいのはフェニルである。「置換カルボシクリル（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」、「置換炭素環（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」および「置換カルボシクロ（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｃａｒｂｏｃｙｃｌｏ）」という用語は、他に特定しない限り、「置換アルキル（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ａｌｋｙｌ）」基と同じ置換基によって．置換された基を意味する。
【００１８】
「カルボキシ保護基（Ｃａｒｂｏｘｙ−ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）」とは、本明細書において用いる場合、化合物上で他の官能基に対して反応が行なわれる間、カルボン酸基をブロックまたは保護するために一般に使用されるカルボン酸基のエステル誘導体の１つをいう。このようなカルボン酸保護基の例としては、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシベンズヒドリル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベンズヒドリル、アルキル、例えば、ｔ−ブチルまたはｔ−アミル、トリチル、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４’’−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロパ−２−イル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、β−（トリメチルシリル）エチル、β−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパ−１−エン−３−イル、などの部分が含まれる。使用されるカルボキシ保護基の種は、その誘導体化されたカルボン酸がその分子の他の位置上で引き続く反応（単数または複数）の条件に対して安定であり、かつその分子の残りの部分を破壊することなく適切な位置で除去され得る限り、重要ではない。詳細には、水酸化リチウムまたはＮａＯＨのような強力な求核塩基、またはＬｉＡｌＨ4のような高度に活性化された金属水素化物を使用する還元条件に対してカルボキシ保護分子を供しないことが重要である。（このような過酷な除去条件はまた、以下に考察されるアミノ保護基およびヒドロキシ保護基を除去する場合には、回避されるべきである）。好ましいカルボン酸保護基は、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル）、アリル、ベンジルおよびｐ−ニトロベンジル基である。セファロスポリン、ペニシリンおよびペプチドの技術分野で用いられる同様のカルボキシ−保護基も、カルボキシ基置換基を保護するために用いられ得る。これらの基のさらなる例は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９１、第５章；Ｅ．Ｈａｓｌａｍ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９７３、第５章、およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９８１、第５章に見出される。「保護されたカルボキシ（ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ  ｃａｒｂｏｘｙ）」という用語は、上記のカルボキシ保護基の１つで置換されたカルボキシ基をいう。
【００１９】
「グアニジン（ｇｕａｎｉｄｉｎｅ）」とは、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨＲ基を意味し、ここでＲは、Ｈ、アルキル、炭素環、複素環、炭素環−置換アルキル、または複素環−置換アルキルである。特定のグアニジン基は、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2である。
【００２０】
「複素環式基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｇｒｏｕｐ）」、「複素環の（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」、「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」、または「ヘテロシクロ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏ）」は単独で、そしてヘテロシクロアルキル基のような複合基における一部として用いる場合、交換可能に用いられて、任意の一環、二環または三環の、飽和または不飽和の、芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族の環であって、示された原子数、一般には５〜約１４個の環原子を有するものを指し、ここでこの環原子は、炭素および少なくとも１つのヘテロ原子（窒素、イオウまたは酸素）、そして好ましくは１〜４個のヘテロ原子である。「ヘテロシクロスルホニル（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏｓｕｌｆｏｎｙｌ）」とは、−ＳＯ2−複素環基を意味し；「ヘテロシクロスルフィニル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏｓｕｌｆｉｎｙｌ）」は、−ＳＯ−複素環基を意味する。代表的には、５員の環は、０〜２個の二重結合を有し、そして６−または７員の環は、０〜３個の二重結合を有し、そして窒素またはイオウのヘテロ原子は、場合により酸化されてもよく（例えば、ＳＯ、ＳＯ2）、そして任意の窒素ヘテロ原子が場合により四級化されてもよい。好ましい非芳香族複素環としては、モルホリニル（モルホリノ）、ピロリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロピラニル、チラニル、チエタニル、テトラヒドロチエタニル、アジリジニル、アゼチジニル、１−メチル−２−ピロリル、ピペラジニルおよびピペリジニルが挙げられる。「ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」基とは、上記で定義されるようなアルキル基に共有結合された上記のような複素環式基である。イオウ原子または酸素原子および１〜３つの窒素原子を含有する好ましい５員の複素環としては、チアゾリル、詳細にはチアゾール−２−イルおよびチアゾール−２−イルＮ−オキシド、チアジアゾリル、詳細には１，３，４−チアジアゾール−５−イルおよび１，２，４−チアジアゾール−５−イル、オキサゾリル、好ましくはオキサゾール−２−イル、およびオキサジアゾリル、例えば、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、および１，２，４−オキサジアゾール−５−イルが含まれる。好ましい５員環である、２〜４個の窒素原子を含む複素環としては、イミダゾリル、好ましくはイミダゾール−２−イル；トリアゾリル、好ましくは１，３，４−トリアゾール−５−イル；１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、およびテトラゾリル、好ましくは１Ｈ−テトラゾール−５−イルが挙げられる。好ましいベンゾ−縮合した５員の複素環は、ベンゾキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イルおよびベンゾイミダゾール−２−イルである。好ましい６員の複素環は、１〜３個の窒素原子、および場合によりイオウまたは酸素原子、例えば、ピリジル、例えば、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、およびピリド−４−イル；ピリミジル、好ましくはピリミド−２−イルおよびピリミド−４−イル；トリアジニル、好ましくは１，３，４−��リアジン−２−イルおよび１，３，５−トリアジン−４−イル；ピリダジニル、詳細にはピリダジン−３−イル、およびピラジニルを含有する。ピリジンＮ−酸化物およびピリダジンＮ−酸化物およびピリジル、ピリミド−２−イル、ピリミド−４−イル、ピリダジニルおよび１，３，４−トリアジン−２−イル基が好ましい基である。場合により、置換される複素環についての置換基、および上記で考察される５員および６員の環系のさらなる例は、Ｗ．Ｄｒｕｃｋｈｅｉｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第４，２７８，７９３号に見出すことができる。
【００２１】
「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」とは単独で、そしてヘテロアラルキル基のような複合基における一部として用いられる場合、任意の単環、二環または三環の芳香族環系であって、少なくとも１つの環が、窒素、酸素およびイオウの群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５−、６−または７−員の環であり、そして好ましくは少なくとも１つのヘテロ原子が窒素である、示された原子数を有する芳香族環系を指す（Ｌａｎｇ’ｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、上記）。この定義に含まれるのは、上記の任意のヘテロアリール環がベンゼン環に縮合される任意の二環基である。窒素または酸素がヘテロ原子であるヘテロアリールが好ましい。以下の環系が、「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」という用語によって示されるヘテロアリール基（置換されていようと置換されていまいと）の例である。チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、テトラジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニルおよびプリニル、ならびにベンゾ−縮合した誘導体、例えば、ベンゾキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびインドリル。「ヘテロアリール」の特に好ましい群としては以下が挙げられる；１，３−チアゾール−２−イル、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イルナトリウム塩、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−ヒドロキシ−１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−カルボキシ−４−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イルナトリウム塩、２−カルボキシ−４−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、２−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−チオール−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（１−（ジメチルアミノ）エタ−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルナトリウム塩、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルナトリウム塩、２−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、４−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、ピリド−２−イルＮ−オキシド、６−メトキシ−２−（ｎ−オキシド）−ピリダゾ−３−イル、６−ヒドロキシピリダゾ−３−イル、１−メチルピリド−２−イル、１−メチルピリド−４−イル、２−ヒドロキシピリミド−４−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−５，６−ジオキソ−４−メチル−アズ−トリアジン−３−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−４−（ホルミルメチル）−５，６−ジオキソ−アズ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−アズトリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−アズ−トリアジン−３−イルナトリウム塩、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アズトリアジン−３−イルナトリウム塩、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アズ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−メトキシ−２−メチル−アズ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−アズ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−２−メチル−アズ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−２，６−ジメチル−アズ−トリアジン−３−イル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イルおよび８−アミノテトラゾロ［１，５−ｂ］−ピリダジン−６−イル。「ヘテロアリール」の別の群としては以下が挙げられる；４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イルナトリウム塩、１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（１−（ジメチルアミノ）エタ−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルナトリウム塩、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルナトリウム塩、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−５，６−ジオキソ−４−メチル−アズ−トリアジン−３−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−４−（２−ホルミルメチル）−５，６−ジオキソ−アズ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アズ−トリアジン−３−イルナトリウム塩、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アズ−トリアジン−３−イル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル、および８−アミノテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル。
【００２２】
本明細書において用いる場合、「ヒドロキシ−保護基（ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）」とは、ヒドロキシ基を、化合物上の他の官能基で反応が行なわれる間、ブロックまたは保護するために通常使用されるヒドロキシ基の誘導体をいう。このような保護基の例としては、テトラヒドロピラニルオキシ、ベンゾイル、アセトキシ、カルバモイルオキシ、ベンジル、およびシリルエーテル（例えば、ＴＢＳ、ＴＢＤＰＳ）基が挙げられる。これらの基のさらなる例は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１、第２〜３章；Ｅ．Ｈａｓｌａｍ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９７３、第５章、およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９８１に見出される。「保護されたヒドロキシ（ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ  ｈｙｄｒｏｘｙ）」という用語は、上記のヒドロキシ保護基の１つで置換されたヒドロキシ基を指す。
【００２３】
「医薬として許容される塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｓａｌｔｓ）」としては、酸付加塩および塩基付加塩の両方が挙げられる。「医薬として許容される酸付加塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ａｃｉｄ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｓａｌｔ）」とは、遊離の塩基の生物学的有効性および特性を保持しており、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などのような無機酸と、生物学的に形成されないか、それ以外の所望されない形成もしない、塩を指し、そして有機酸は、脂肪酸、脂環式酸、芳香族酸、アルアリファティック（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）酸、複素環式酸、カルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボニック酸（ｅｍｂｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリサイクリック酸（ｓａｌｉｃｙｃｌｉｃ  ａｃｉｄ）などから選択されてもよい。
【００２４】
「医薬として許容される塩基付加塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｂａｓｅ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｓａｌｔｓ）」としては、無機塩基に由来する塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、チリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。医薬として許容される有機の非毒性の塩基由来の塩としては、一級、二級、および三級のアミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、ＴＥＡ、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。特に好ましい有機の非毒性の塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
【００２５】
「ホスフィン酸塩（ｐｈｏｓｐｈｉｎａｔｅ）」とは、−Ｐ（Ｏ）Ｒ−ＯＲを意味し、ここで各々のＲは、独立してＨ、アルキル、炭素環、複素環、カルボシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。詳細なホスフィン酸基は、アルキルホスフィン酸塩（すなわち、−Ｐ（Ｏ）Ｒ−Ｏ−アルキル）、例えば、−Ｐ（Ｏ）Ｍｅ−ＯＥｔである。
【００２６】
「スルファモイル（ｓｕｌｆａｍｏｙｌ）」とは、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ）2を意味し、ここで各々のＲは、独立してＨ、アルキル、炭素環、複素環、カルボシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。特定のスルファモイル基は、アルキルスルファモイル、例えば、メチルスルファモイル（−ＳＯ2−ＮＨＭｅ）；アリールスルファモイル、例えば、フェニルスルファモイル；アラルキルスルファモイル、例えば、ベンジルスルファモイルである。
【００２７】
「スルフィニル（ｓｕｌｆｉｎｙｌ）」とは、−ＳＯ−Ｒ基を意味し、ここでＲは、アルキル、炭素環、複素環、カルボシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。詳細なスルフィニル基とは、アルキルスルフィニル（すなわち、−ＳＯ−アルキル）、例えば、メチルスルフィニル；アリールスルフィニル（すなわち、−ＳＯ−アリール）例えば、フェニルスルフィニル；アラルキルスルフィニル、例えば、ベンジルスルフィニルである。
【００２８】
「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）」とは、−ＮＲ−ＳＯ2−Ｒを意味し、ここで各々のＲは、独立してＨ、アルキル、炭素環、複素環、カルボシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル）、炭素環、または複素環である。詳細なスルホンアミド基は、アルキルスルホンアミド（例えば、−ＮＨ−ＳＯ2−アルキル）、例えば、メチルスルホンアミド；アリールスルホンアミド（すなわち、−ＮＨ−ＳＯ2−アリール）例えば、フェニルスルホンアミド；アラルキルスルホンアミド、例えば、ベンジルスルホンアミドである。
【００２９】
「スルホニル（ｓｕｌｆｏｎｙｌ）」とは、−ＳＯ2−Ｒ基であって、Ｒは、アルキル、炭素環、複素環、カルボシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。詳細なスルホニル基とは、アルキルスルホニル（すなわち、−ＳＯ2−アルキル）、例えば、メチルスルホニル；アリールスルホニル、例えば、フェニルスルホニル；アラルキルスルホニル、例えば、ベンジルスルホニルである。
【００３０】
「ならびにその塩および溶媒和物（ａｎｄ  ｓａｌｔｓ  ａｎｄ  ｓｏｌｖａｔｅｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ）」という句は本明細書において用いる場合、本発明の化合物が塩および溶媒和物の形態の１つ以上の混合物で存在し得ることを意味する。例えば、本発明の化合物は実質的には、１つの特定の塩または溶媒和物の形態で純粋であってもよく、そうでなければ２つ以上の塩または溶媒和物の形態の混合物であってもよい。
【００３１】
本発明は、一般式Ｉ：
【化２】
2014148537.tif 000003
を有する新規な化合物を提供し、ここでＡ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は本明細書において定義されたとおりである。
【００３２】
Ａは、各々が、場合により、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、アルキルスルホニルまたはアルコキシで置換される、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アシルまたはアルコキシからなる群より選択される０〜３個（例えば、ｎは、０〜３である）のＲ2基で置換された炭素環または複素環環である。ある特定の実施形態では、Ａは、場合により、置換アリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ａは、場合により、置換されたベンゼン、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、ピロール、Ｎ−アルキルピロール、ピリジン、ピラゾールまたはＮ−アルキルピラゾールである。ある特定の実施形態では、Ａは、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4  Ａ5、Ａ6およびＡ7：
【化３】
2014148537.tif 000004
【化４】
2014148537.tif 000005
からなる群より選択された環であり：
ここでＺ1は、Ｏ、ＳまたはＮＲ5であり、ここでＲ5は、Ｈまたはアルキルであり；Ｚ2は、ＣＨ、ＣＲ2’またはＮであり；Ｒ2は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アシルまたはアルコキシであって、各々が場合によりヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、アルキルスルホニルまたはアルコキシで置換され；Ｒ2’は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アシルまたはアルコキシであって、各々が場合によりヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、アルキルスルホニルまたはアルコキシで置換され；そしてｎは、０〜３である。ある特定の実施形態では、Ａは、式Ａ1の環である。ある特定の実施形態では、Ａは式Ａ1の環であり、ここでＺ1はＳであり、かつＺ2は、ＣＨまたはＮである。別の実施形態では、Ａは、式Ａ1の環であり、ここでＺ1は、Ｓであり、かつＺ2は、ＣＨ、すなわち、チオフェンである。別の実施形態では、Ａは、式Ａ1の環であり、ここでＺ1はＳでありかつＺ2はＮすなわち、チアゾールである。別の実施形態では、Ａは、式Ａ1の環であり、ここでＲ2’はＨである。ある実施形態では、Ａは式Ａ1の環であり、ここでＲ2’はメチルである。別の実施形態では、Ａは、環Ａ1であり、ここでＲ2’は、メチルである。ある特定の実施形態では、Ａは、環Ａ2である。別の実施形態では、Ａは、式Ａ1の環であり、ここでＲ2は、存在しなくてもよく、すなわちｎは、０である。別の実施形態では、ｎは、１であり、かつＲ2は、Ｃｌである。別の特定の実施形態では、Ａは、式Ａ3の環である。ある実施形態では、Ａは、式Ａ3の環であり、ここでＺ1は、Ｓであり、かつＺ2は、Ｎ、すなわち、チアゾールである。別の実施形態では、Ａは、式Ａ3の環であり、ここでＺ1は、Ｓであり、Ｚ2は、Ｎであり、かつＲ2’は、Ｃｌである。別の実施形態では、Ａは、式Ａ3の環であり、ここでＺ1は、Ｓであり、Ｚ2は、ＣＨ（すなわち、チオフェン）であり、かつＲ2’は、Ｃｌである。
【００３３】
ある特定の実施形態では、Ａは、Ａ1a、Ａ1b、Ａ2a、Ａ3a、Ａ3b、Ａ4a、Ａ5a、Ａ6a、Ａ7aの環：
【化５】
2014148537.tif 000006
【化６】
2014148537.tif 000007
である。
【００３４】
ある特定の実施形態では、Ａは、式Ａ1aの環である。別の実施形態では、Ａは、式Ａ1bの環である。別の実施形態では、Ａは、式Ａ2aの環である。別の実施形態では、Ａは、式Ａ3aの環である。別の実施形態では、Ａは、式Ａ3bの環である。別の実施形態では、Ａは、式Ａ4aの環である。
【００３５】
Ｘは、アルキレン、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）、ＮＲ4Ｃ（Ｓ）、Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ1）Ｃ（Ｏ）、ＮＲ4ＳＯ、ＮＲ4ＳＯ2、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＲ4Ｃ（Ｓ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ4、Ｃ（Ｓ）ＮＲ4、ＮＲ4ＰＯまたはＮＲ4ＰＯ（ＯＨ）であり、ここでＲ4は、Ｈまたはアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｘは、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）であり、これは環ＡとＲ1との間にアミド結合を形成する。別の実施形態では、Ｘは、Ｎ4Ｃ（Ｓ）であり、これは環ＡとＲ1との間にチオアミド結合を形成する。別の実施形態では、Ｘは、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＨであり、これは環ＡとＲ1との間に尿素結合を形成する。別の実施形態では、Ｘは、Ｎ4Ｃ（Ｓ）ＮＨであり、これはＮＲ2とともに環ＡとＲ1との間にチオ尿素結合を形成する。別の実施形態では、Ｘは、Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ1）Ｃ（Ｏ）、すなわち、それからぶら下る２つの−Ｃ（Ｏ）Ｒ1基を有する窒素である。
【００３６】
Ｙは、存在しないか、ＣＨＲ4、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ4であって、ここでＲ4は、上記で定義したとおりである。ある特定の実施形態では、Ｙは、ＣＨＲ4である。ある特定の実施形態では、Ｙは、ＮＲ4である。ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｏである。ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｓである。ある特定の実施形態では、Ｙは、ＳＯである。ある特定の実施形態では、Ｙは、ＳＯ2である。別の実施形態では、Ｙは、存在しない、すなわち、環Ａは、２位でピリジル環に直接結合される。
【００３７】
Ｒ1は、アルキル、炭素環、または複素環からなる群より選択され、その各々は場合によりヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、カルボニル（すなわち、＝Ｏ）、ニトロ、シアノ、アシル、アルキル、ハロアルキル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、アルキルチオ、カルバモイル、アシルアミノ、スルファモイル、スルホンアミド、炭素環、または複素環で置換され；ここでこのアミノ、アミジノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、アルキルチオ、カルバモイル、アシルアミノ、スルファモイル、スルホンアミド、炭素環および複素環置換基は、場合により、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボニル、またはアミノ、アルキル、アルコキシ、アシル、スルホニル、スルフィニル、ホスフィン酸塩、炭素環または複素環で置換され、これは、場合により、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボニル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、スルホニル、スルフィニル、アシル、炭素環、または複素環で置換される。
【００３８】
別の実施形態では、Ｒ1は、アルキル、炭素環、または複素環からなる群より選択され、その各々は、場合により、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、カルボニル、ニトロ、シアノ、アシル、アルキル、ハロアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、アルキルカルバモイル（すなわち、−ＣＯＮＲ−アルキル、ここでＲは、Ｈまたはアルキルである）、アルカノイルアミン（すなわち、−ＮＲＣＯ−アルキル、ここでＲは、Ｈまたはアルキルである）、アルキルスルファモイル（すなわち、−ＳＯ2ＮＲ−アルキル、ここでＲは、Ｈまたはアルキルである）、アルキルスルホンアミド（すなわち、−ＮＲ−ＳＯ2−アルキル、ここでＲは、Ｈまたはアルキルである）、炭素環、または複素環で置換され；ここでこのアミノ、アルキル、アシル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、アルキルカルバモイル、アルカノイルアミン、アルキルスルファモイル、アルキルスルホンアミド、炭素環および複素環置換基は、場合により、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、または炭素環もしくは複素環で置換され、これは、場合によりヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシまたはアシルで置換される。
【００３９】
ある特定の実施形態では、Ｒ1は、場合により、置換アリールまたはヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、Ｒ1は、場合により、置換フェニル基である。別の特定の実施形態では、Ｒ1は、場合により置換ピリジン基である。ある特定の実施形態では、Ｒ1は、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ、ＩＩｇ、ＩＩｈ、ＩＩｉ、ＩＩｊ、ＩＩｋ、ＩＩｌ、ＩＩｍ、ＩＩｎまたはＩＩｏ：
【化７】
2014148537.tif 000008
【化８】
2014148537.tif 000009
であり、ここでＷは、Ｏ、ＳまたはＮＲ7であり、ここでＲ7は、Ｈ、アルキル、アシル、炭素環、または複素環であり、ここでこのアルキル、アシル、炭素環および複素環は各々が場合により１〜３個のアミノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよびハロアルキルで置換され；ｏは、０〜３である。ある特定の実施形態では、Ｗは、Ｓである。
【００４０】
Ｒ6は各々の場合独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、カルボニル、ニトロ、シアノ、アシル、アルキル、ハロアルキル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、アルキルチオ、カルバモイル、アシルアミノ、スルファモイル、スルホンアミド、炭素環、または複素環であり；ここでこのアミノ、アミジノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、アルキルチオ、カルバモイル、アシルアミノ、スルファモイル、スルホンアミド、炭素環および複素環置換基は、場合により、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボニル、またはアミノ、アルキル、アルコキシ、アシル、スルホニル、スルフィニル、ホスフィン酸塩、炭素環または複素環で置換され、これは、場合により、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボニル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、スルホニル、スルフィニル、アシル、炭素環または複素環で置換される。
【００４１】
ある特定の実施形態では、Ｒ6は、各々の場合、独立してヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、カルボニル、ニトロ、シアノ、アシル、アルキル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、アルキルカルバモイル、アルカノイルアミン、アルキルスルファモイル、アルキルスルホンアミド、炭素環または複素環であり；ここで、このアミノ、アルキル、カルボニル、アシル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、アルキルカルバモイル、アルカノイルアミン、アルキルスルファモイル、アルキルスルホンアミド、炭素環および複素環置換基は、場合によりアミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、または炭素環もしくは複素環で置換され、これは、場合により、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシまたはアシルで置換される。
【００４２】
ある特定の実施形態では、Ｒ6は、独立して、各々の場合に、場合により置換される、アルキル（例えば、メチル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノメチル、ピペリジニルメチル、モルホリノメチル、チオモルホリノメチル）；ハロゲン（例えば、クロロ）；アルコキシ（例えば、メトキシ）；カルボニル（例えば、モルホリノカルボニル、アセチル）；複素環（例えば、モルホリノ、Ｎ−メチル−ピペラジン−４−イル、Ｎ−アセチル−ピペラジン−４−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール）；アルキルアミノ（例えば、ｉ−ブチルアミノ、ベンジルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、モルホリノエチルアミノ、モルホリノプロピルアミノ、ピロリジン−２−オン−置換プロピルアミノ、イミダゾール−エチルアミノ、イミダゾール−プロピルアミノ）；アリールアミノ（例えば、フェニルアミノ）；アルキルカルバモイル（例えば、ジメチルカルバモイル、ｉ−ブチルアミノカルボニル）；アルキルスルファモイル（例えば、プロピルアミノスルホニル、ｉ−ブチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、ジメチルアミノエチルヒドロキシエチルアミノスルホニル、メトキシエチルアミノスルホニル、メトキシプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニルエチルアミノスルホニル、イミダゾール−置換プロピルアミノスルホニル、ヒドロキシプロピルアミノスルホニル、２−ヒドロキシプロピルアミノスルホニル）；またはスルホニル（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、アミノスルホニル、ジメチルアミノプロピルスルホニル、Ｎ−メチル−ピペラジン−４−イル−スルホニル、モルホリノ−４−イル−スルホニル、トリフルオロメチルスルホニル）である。
【００４３】
ある特定の実施形態では、Ｒ7は、Ｈである。別の特定の実施形態では、Ｒ7は、場合により置換されるアシルである。別の特定の実施形態では、Ｒ7は、場合により置換されたアルキル（例えば、メチル）である。別の特定の実施形態では、Ｒ7は、場合により置換されたアシル（例えば、アセチル、ベンゾイル）である。別の特定の実施形態では、Ｒ7は、場合により置換されたアリール基（例えば、フェニル、ベンジル）である。
【００４４】
ある特定の実施形態では、Ｒ1は、式ＩＩａの基である。このような実施形態では、Ｒ6はアルコキシであってもよく、そしてｏは、１、２または３である。詳細なＩＩａ基は、ＩＩａ1−ＩＩａ28：
【化９】
2014148537.tif 000010
【化１０】
2014148537.tif 000011
である。
【００４５】
別の特定の実施形態では、Ｒ1は、式ＩＩｂの基である。このような実施形態では、Ｒ6は、アルキルまたはハロアルキル（例えば、ＣＦ3）であってもよい。詳細なＩＩｂ基は、ＩＩｂ1−ＩＩｂ3：
【化１１】
2014148537.tif 000012
である。
【００４６】
ある特定の実施形態では、Ｒ1は、式ＩＩｃの基である。このような実施形態では、Ｗは、Ｓであってもよく、そしてｏは、０である。別の特定の実施形態では、Ｒ1は、式ＩＩｄの基である。このような実施形態では、ｏは０であってもよい。別の特定の実施形態では、Ｒ1は、式ＩＩｅの基である。このような実施形態では、ｏは０であってもよい。別の特定の実施形態では、Ｒ1は、式ＩＩｆの基である。このような実施形態では、ｏは０であってもよい。
【００４７】
別の特定の実施形態では、Ｒ1は、式ＩＩｎの基である。このような実施形態では、ｏは０であっても２であってもよく、そしてＲ6はアルキルであってもまたはアリールであってもよい。ある特定の実施形態では、基ＩＩｎは式ＩＩｎ1を有する。
【化１２】
2014148537.tif 000013
【００４８】
別の特定の実施形態では、Ｒ1は、式ＩＩｏの基である。このような実施形態では、ｏは０であっても２であってもよく、そしてＲ6はアルキルであっても、またはアリールであってもよい。ある特定の実施形態では、基ＩＩｏは式ＩＩｏ1：
【化１３】
2014148537.tif 000014
を有する。
【００４９】
Ｒ2は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アシルまたはアルコキシであって、各々場合によりヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、アルキルスルホニルまたはアルコキシで置換される。ｎは、０〜３、例えば、０または１である。ある特定の実施形態では、Ｒ2は、ヒドロキシルである。ある特定の実施形態では、Ｒ2は、アルキルまたはアルキルであり、ハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルで置換されたアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ2は、アシル、例えば、アルカノイル、例えば、アセチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ2は、ハロゲン、例えば、ＣｌまたはＦである。別の特定の実施形態では、Ｒ2は、アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシである。
【００５０】
Ｒ3は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、硫化アルキル、スルフィニル、スルホニル、炭素環、または複素環であり、各々のアルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、硫化アルキル、スルフィニル、スルホニル、炭素環および複素環は、場合により、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、スルホニルまたはアルコキシで置換される。ある特定の実施形態では、Ｒ3は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、硫化アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、炭素環、または複素環であり、ここで各々のアルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、硫化アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、炭素環および複素環は、場合により、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、アルキルスルホニルまたはアルコキシで置換され；一方、ｍは、０〜３である。ある特定の実施形態では、Ｒ3は、ハロゲン（例えば、Ｆ）、カルボキシル、または場合により置換されたアルキル（例えば、メチル、ヒドロキシメチル、ジメチルアミノメチル）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）またはカルバモイル（例えば、ジメチルアミノカルボニル）である。ある特定の実施形態では、ｍは、０であり、すなわち、Ｒ3は、存在しない。別の特定の実施形態では、ｍは、１〜３である。
【００５１】
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、一般式Ｉｂ：
【化１４】
2014148537.tif 000015
によって提示され、ここでＸ、Ｒ1、Ｒ3およびｍは、本明細書に定義したとおりであって、Ｒ8は、ハロゲンである。ある実施形態では、本発明の化合物は、一般式Ｉｂを有し、かつＸは、ＮＲ4ＣＯである。さらなる実施形態では、化合物は式Ｉｂの化合物であって、そしてＲ3は、Ｈまたはメチルである。
【００５２】
別の特定の実施形態では、本発明の化合物は、一般式Ｉｂ’：
【化１５】
2014148537.tif 000016
によって提示され、ここでＸ、Ｒ3、Ｒ6、ｍおよびｏは、本明細書に定義したとおりであり；Ｒ8は、ハロゲンであり；そして環Ｂは、炭素環または複素環である。ある特定の実施形態では、Ｒ8は、Ｃｌである。ある特定の実施形態では環Ｂは、フェニルまたはピリジルである。ある特定の実施形態では、Ｘは、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）であり、かつＲ4は、本明細書において定義されたとおりである。
【００５３】
別の特定の実施形態では、本発明の化合物は、一般式Ｉｃ：
【化１６】
2014148537.tif 000017
を有し、ここでＸ、Ｒ1、Ｒ3およびｍは、本明細書に定義したとおりである。ある実施形態では、本発明の化合物は、一般式Ｉｂを有し、かつＸは、ＮＲ4ＣＯである。さらなる実施形態では、化合物は式Ｉｃの化合物であり、かつＲ3は、Ｈまたはメチルであり、かつｍは、０または１である。
【００５４】
別の特定の実施形態では、本発明の化合物は、一般式Ｉｄ：
【化１７】
2014148537.tif 000018
を有し、ここでＸ、Ｒ1、Ｒ3およびｍは、本明細書に定義したとおりである。ある実施形態では、本発明の化合物は、一般式Ｉｂを有し、かつＸは、ＮＲ4ＣＯである。さらなる実施形態では、化合物は式Ｉｄの化合物であり、そしてＲ3は、Ｈ、Ｃｌまたはトリフルオロメチルであり、そしてｍは、０または１である。
【００５５】
本発明の詳細な化合物としては、限定はしないが以下が挙げられる。
【化１８】
2014148537.tif 000019
【化１９】
2014148537.tif 000020
【化２０】
2014148537.tif 000021
【化２１】
2014148537.tif 000022
【化２２】
2014148537.tif 000023
【化２３】
2014148537.tif 000024
【化２４】
2014148537.tif 000025
【化２５】
2014148537.tif 000026
【化２６】
2014148537.tif 000027
【化２７】
2014148537.tif 000028
【化２８】
2014148537.tif 000029
【化２９】
2014148537.tif 000030
【化３０】
2014148537.tif 000031
【化３１】
2014148537.tif 000032
【化３２】
2014148537.tif 000033
【化３３】
2014148537.tif 000034
【化３４】
2014148537.tif 000035
【化３５】
2014148537.tif 000036
【化３６】
2014148537.tif 000037
【化３７】
2014148537.tif 000038
【化３８】
2014148537.tif 000039
【化３９】
2014148537.tif 000040
【化４０】
2014148537.tif 000041
【化４１】
2014148537.tif 000042
【化４２】
2014148537.tif 000043
【化４３】
2014148537.tif 000044
【化４４】
2014148537.tif 000045
【化４５】
2014148537.tif 000046
【化４６】
2014148537.tif 000047
【化４７】
2014148537.tif 000048
【化４８】
2014148537.tif 000049
【化４９】
2014148537.tif 000050
【化５０】
2014148537.tif 000051
【化５１】
2014148537.tif 000052
【化５２】
2014148537.tif 000053
【化５３】
2014148537.tif 000054
【００５６】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含有してもよい。従って、この化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマーまたはその混合物として存在してもよい。この化合物の合成は、出発物質としてまたは中間体としてラセミ体、ジアステレオマー、またはエナンチオマーを使用してもよい。ジアステレオマー化合物は、クロマトグラフィー法または結晶法によって分離されてもよい。同様に、エナンチオマー混合物は、当該技術分野で公知の同じ技術または他の技術を用いて分離されてもよい。各々の不斉炭素原子は、Ｒ配置であってもまたはＳ配置であってもよく、そしてこれらの配置の両方が本発明の範囲内である。
【００５７】
本発明はまた、上記の化合物のプロドラッグを包含する。適切なプロドラッグとしては、遊離されて、例えば、加水分解されて、生理学的な条件下で親化合物を生成する、公知のアミノ−保護基およびカルボキシ−保護基が挙げられる。特定のクラスのプロドラッグとは、アミノ、アミジノ、アミノアルキレンアミノ、イミノアルキレンアミノまたはグアニジノ基における窒素原子が、ヒドロキシ（ＯＨ）基、アルキルカルボニル（−ＣＯ−Ｒ）基、アルコキシカルボニル（−ＣＯ−ＯＲ）、アシルオキシアルキル−アルコキシカルボニル（−ＣＯ−Ｏ−Ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ）基で置換され、Ｒが、単価または二価の基であり、そして上記のとおりであるか、または式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＰ１Ｐ２−ハロアルキルを有する基であり、ここでＰ１およびＰ２が同じかまたは異なり、そしてＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ハロ  低級アルキルまたはアリールである、化合物である。プロドラッグ化合物は、上記の本発明の化合物と活性化されたアシル化合物とを反応させて、本発明の化合物における窒素原子を活性化アシル化合物のカルボニルに結合することによって調製され得る。適切な活性化カルボニル化合物は、カルボニル炭素に結合された良好な脱離基を含み、そしてハロゲン化アシル、アシルアミン、アシルピリジニウム塩、アシルアルコキシド、詳細にはアシルフェノキシド、例えば、ｐ−ニトロフェノキシアシル、ジニトロフェノキシアシル、フルオロフェノキシアシル、およびジフルオロフェノキシアシルを含む。この反応は一般に、発熱性であって、不活性な溶媒中で低い温度、例えば、−７８〜約５０℃で行われる。この反応は通常はまた、無機の塩基、例えば、炭酸水素カリウムもしくは炭酸水素ナトリウム、またはピリジン、ＴＥＡなどを含む、有機塩基、例えば、アミン中で行われる。プロドラッグを調製する１方式は、その内容が全体として参照によって本明細書に組み込まれる、１９９７年４月１５日出願のＵＳＳＮ０８／８４３，３６９（ＰＣＴ公開ＷＯ９８４６５７６に相当する）に記載される。
【００５８】
合成
本発明の化合物は、市販の出発物質および試薬から標準的な有機合成技術を用いて調製される。本発明の化合物の調製に使用される合成法は、ある化合物に存在する特定の置換基に依存すること、そして種々の保護および脱保護手順が有機合成において標準であるとおり必要であり得ることが理解される。Ｙが存在しない本発明の化合物は、以下の一般的スキーム１：
【化５４】
2014148537.tif 000055
に従って、根岸カップリング手順によって調製され得、ここではピリジル臭化亜鉛（あるいは、ピリジル塩化亜鉛）を、ヨードまたはブロモ置換した環Ａと反応させて、最終化合物Ｉａを得る。あるいは、本発明の化合物Ｉａを、ｂｏｒｙｌａｔｅされた環Ａの鈴木カップリング反応を用いて調製して、スキーム２に従う適切なピリジルと環Ａとの間の直接結合を得てもよい。
【化５５】
2014148537.tif 000056
【００５９】
ハロゲン−置換環Ａを、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）のようなパラジウム触媒の存在下でピナコールジボラン（ｐｉｎａｃｏｌ  ｄｉｂｏｒａｎｅ）のようなホウ素エステルと反応させて、得られたボロン酸エステルを、２−ハロゲン置換ピリジンおよびパラジウム触媒とともに加熱して、本発明の最終化合物を得た。
【００６０】
Ｙが、ＮＲ4である本発明の化合物は、スキーム３に従って、ハロゲン−置換環Ａと所望の２−アミノピリジンとのパラジウム触媒アミノ化によって調製してもよい。
【化５６】
2014148537.tif 000057
【００６１】
Ｘが、ＮＲ4ＣＯである本発明の化合物は、一般的なスキーム４によって調製されてもよく、ここではアミン−置換環Ａは、所望の酸塩化物Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1と反応される。
【化５７】
2014148537.tif 000058
【００６２】
あるいは、このような化合物は、カルボキシ−置換環Ａとアミン−置換されたＲ1基、すなわち、Ｒ1−ＮＲ4ＨとのＥＤＣ触媒カップリングによって調製されてもよい。同じスキームを用いて、アシル化工程において、適切なチオ酸塩化物Ｃｌ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ1を使用することによって、本発明のチオアミド化合物、すなわち、Ｘが、ＮＲ4Ｃ（Ｓ）である化合物を調製してもよい。
【００６３】
Ｘが、Ｃ（Ｏ）ＮＲ4である本発明の化合物は同様に、アミン−置換環Ａとカルボキシ−置換Ｒ1基およびＥＤＣ触媒をスキーム５に従って反応させることによって調製され得る。
【化５８】
2014148537.tif 000059
【００６４】
同様のスキームを用いて、適切なチオ酸−置換された環Ａ（例えば、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ）を使用することによって、またはＬａｗｅｓｓｏｎの試薬でアミドを変換することによって本発明のチオアミド化合物、すなわち、Ｘが、Ｃ（Ｓ）ＮＲ4である化合物を調製してもよい。
【００６５】
Ｘが、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＨである本発明の化合物は、アミン−置換された環Ａと適切なイソシアナートＲ1−ＮＣＯとを反応させることによって一般的なスキーム６に従って調製され得る。
【化５９】
2014148537.tif 000060
【００６６】
同じスキームを用いて、イソシアナートＲ1−ＮＣＯの代わりに適切なイソチオシアナートＲ1−ＮＣＳを使用することによって、本発明のチオ尿素化合物、すなわち、Ｘが、ＮＲ4Ｃ（Ｓ）ＮＨである化合物を調製してもよい。
【００６７】
Ｘが、ＮＲ4ＳＯ2である本発明の化合物は、アミン−置換された環Ａと適切なスルホニル塩化物Ｒ1−Ｓ（Ｏ2）Ｃｌとを、非求核性塩基、例えば、ＴＥＡまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応させることによって一般的なスキーム７に従って調製して所望のスルホンアミドを形成してもよい。
【化６０】
2014148537.tif 000061
【００６８】
Ｘが、ＮＲ4ＳＯである本発明の化合物は、スルホニル塩化物Ｒ1−Ｓ（Ｏ2）Ｃｌの代わりに適切なスルフィニル塩化物Ｒ1−ＳＯ−Ｃｌを用いて同様に調製する。
【００６９】
Ｘが、ＮＨＣＯである式Ｉｂ’の構造（すなわち、式Ｉｂ’’）を有する本発明の化合物は、一般的なスキーム８に従って調製されてもよく、ここでＲ3、Ｒ6、ｍおよびｏは本明細書において定義したとおりであり、そしてＱは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；Ｑ’は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲであり、ここでＲは、活性化基であり；Ｌは、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｆ（例えば、Ｏ−ＳＯ２−ＣＦ3）である。
【化６１】
2014148537.tif 000062
【００７０】
ハロゲン化亜鉛ピリジン試薬（ａ）を、２−クロロ−５−ニトロ−ベンゼン試薬（ｂ）と、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）複合体（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）のような適切な触媒の存在下で根岸カップリング反応において、反応させる。ある特定の実施形態では、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）触媒は、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ3）で安定化される。ある特定の実施形態では、Ｑは、Ｂｒである。ある特定の実施形態では、Ｌは、Ｉである。ある特定の実施形態では、カップリング反応は約５０℃〜約６０℃で行われる。
【００７１】
ニトロベンゼン試薬（ｂ）は、対応するアミン（すなわち、２−クロロ−５−ニトロアニリン）を、水性の硫酸溶液中で、硝酸ナトリウムで活性化すること、およびＬ基で（例えば、ＫＩ、ＫＢｒ）置換することから得てもよい。ある特定の実施形態では、Ｌは、Ｉである。ある特定の実施形態では、この反応は、約１５℃未満で行われる。
【００７２】
得られた中間体（ｃ）を、酸の存在下で例えば、Ｆｅ、ＺｎまたはＳｎＣｌ2で還元して、アミン中間体（ｄ）を得る。ある特定の実施形態では、中間体（ｃ）を、例えば、ＥｔＯＨに含まれるＡｃＯＨの存在下で、Ｆｅで還元する。ある特定の実施形態では、中間体（ｃ）はＺｎで、例えば、ＥｔＯＨに含まれるＡｃＯＨの存在下で還元される。ある特定の実施形態では、中間体（ｃ）を、例えば、ＥｔＯＨに含まれるＨＣｌの存在下で、ＳｎＣｌ2で還元させる。ある特定の実施形態では、この還元反応は約６０℃で行う。
【００７３】
最終的に、中間体（ｄ）を、活性化された酸（ｅ）と反応させて、最終化合物Ｉｂ’’を得る。ある特定の実施形態では、活性化酸（ｅ）は、酸ハロゲン化物（例えば、Ｑ’は、塩化物である）または活性化エステル（例えば、Ｑ’は、Ｏ−ＥＤＣである）である。ある特定の実施形態では、最終反応は、約０℃で行なう。
【００７４】
本発明の化合物は、ヘッジホッグシグナル伝達を阻害し、そして異常なヘッジホッグシグナル伝達と関連する癌の治療のために、例えば、ＰａｔｃｈｅｄがＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄを抑制できないかもしくは抑制が不十分である（Ｐｔｃ機能消失の表現型）場合、および／またはＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄがＰａｔｃｈｅｄ抑制にかかわらず活性である（Ｓｍｏ機能獲得の表現型）場合に、有用である。このような癌のタイプの例としては、基底細胞癌腫、神経外胚葉性腫瘍、例えば、髄芽細胞腫、髄膜腫、血管腫、グリア芽細胞腫、膵臓腺癌、扁平上皮肺癌腫、小細胞肺癌腫、非小細胞肺癌腫、軟骨肉腫、乳癌腫、横紋筋肉腫、食道癌、胃癌、胆道癌、腎癌、甲状腺癌が挙げられる。本発明の化合物は、放射線療法または化学療法のような他の抗癌治療の投与の前、同時または後に投与され得る。適切な細胞分裂停止性の化学療法化合物としては、限定はしないが、（ｉ）代謝拮抗剤、例えば、シタラビン、フルダラビン、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素またはメトトレキセート；（ｉｉ）ＤＮＡ−断片化剤、例えば、ブレオマイシン、（ｉｉｉ）ＤＮＡ−架橋剤、例えば、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミドまたはナイトロジェンマスタード；（ｉｖ）インターカレート剤、例えば、アドリアマイシン（ドキソルビシン）またはミトキサントロン；（ｖ）タンパク質合成インヒビター、例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ、シクロヘキシミド、ピューロマイシンまたはジフテリア毒素；（ｖｉ）トポイソメラーゼＩ毒、例えば、カンプトテシンまたはトポテカン；（ｖｉｉ）トポイソメラーゼＩＩ毒、例えば、エトポシド（ＶＰ−１６）またはテニポシド；（ｖｉｉｉ）微小管指向性剤（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ａｇｅｎｔｓ）、例えば、コルセミド、コルヒチン、パクリタキセル、ビンブラスチンまたはビンクリスチン；（ｉｘ）キナーゼインヒビター、例えば、フラボピリドール、スタウロスポリン、ＳＴＩ５７１（ＣＰＧ  ５７１４８Ｂ）またはＵＣＮ−０１（７−ヒドロキシスタウロスポリン）；（ｘ）雑多な研究中の薬剤、例えば、チオプラチン、ＰＳ−３４１、フェニルブチラート、ＥＴ−１８−ＯＣＨ3、またはフェネシルトランスフェラーゼインヒビター（Ｌ−７３９７４９、Ｌ−７４４８３２）；ポリフェノール、例えば、ケルセチン、レスベラトロール（ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ）、ピセタノール（ｐｉｃｅａｔａｎｎｏｌ）、エピガロカテキン没食子酸塩、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸およびその誘導体；（ｘｉ）ホルモン、例えば、糖質コルチコイドまたはフェンレチニド；（ｘｉｉ）ホルモンアンタゴニスト、例えば、タモキシフェン、フィナステライドまたはＬＨＲＨアンタゴニストが挙げられる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソール、タキソテールおよびマイトマイシンＣからなる群より選択される細胞分裂停止化合物とともに同時投与される。
【００７５】
本発明において用いられ得る別のクラスの活性化合物は、細胞死受容体に対する結合によってアポトーシスに感作されるかまたはアポトーシスを誘導し得る化合物である（「細胞死受容体アゴニスト（ｄｅａｔｈ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ）」）。このような細胞死受容体のアゴニストとしては、細胞死受容体リガンド、例えば、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、腫瘍壊死因子β（ＴＮＦ−β、リンホトキシン−α）、ＬＴ−β（リンホトキシン−β）、ＴＲＡＩＬ（Ａｐｏ２Ｌ、ＤＲ４リガンド）、ＣＤ９５（Ｆａｓ、ＡＰＯ−１）リガンド、ＴＲＡＭＰ（ＤＲ３、Ａｐｏ−３）リガンド、ＤＲ６リガンドならびに任意の該リガンドのフラグメントおよび誘導体が挙げられる。ある特定の実施形態では、細胞死受容体リガンドは、ＴＮＦ−α。別の特定の実施形態では、細胞死受容体リガンドは、Ａｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬである。さらに、細胞死受容体アゴニストは、細胞死受容体に対するアゴニストの抗体、例えば、抗−ＣＤ９５抗体、抗−ＴＲＡＩＬ−Ｒ１（ＤＲ４）抗体、抗−ＴＲＡＩＬ−Ｒ２（ＤＲ５）抗体、抗−ＴＲＡＩＬ−Ｒ３抗体、抗−ＴＲＡＩＬ−Ｒ４抗体、抗−ＤＲ６抗体、抗−ＴＮＦ−Ｒ１抗体および抗−ＴＲＡＭＰ（ＤＲ３）抗体、ならびに任意の該抗体のフラグメントおよび誘導体を含む。
【００７６】
アポトーシスについて細胞を敏感にする目的のために、本発明の化合物はまた、放射線療法と組み合わせて用いられ得る。「放射線療法（ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）」という句は、新生物形成の治療における電磁的または微粒子的な放射線の使用を指す。放射線療法は、標的領域に対して送達された高用量の放射線が腫瘍組織および正常組織の両方において再生している細胞の死滅を生じるという原理に基づく。放射線投与レジメンは一般に、放射線吸収線量（ｒａｄ）、時間および分割として定義され、そして癌専門医によって注意深く定義されなければならない。患者が受ける放射線の量は、身体の他の器官に対する腫瘍の位置、および腫瘍が伝播される程度を含む種々の検討に依存する。放射線治療薬の例は、限定はしないが、放射線療法において提供され、そして当該技術分野で公知である（Ｈｅｌｌｍａｎ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｃａｎｃｅｒ，ｉｎ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  Ｉ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２４８７５（Ｄｅｖｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，第４版、ｖｏｌ  １，１９９３）。放射線療法における近年の進歩としては、三次元共焦点外照射療法、強度変調放射線治療（ＩＭＲＴ）、定位的放射線治療および近接照射療法（間質性放射線療法）、移植された「シード（ｓｅｅｄ）」として腫瘍に直接注入された放射線源の後の配置が挙げられる。これらのより新しい治療様式によって、標準的な外照射療法に比較した場合、有効性の増大をもたらす、腫瘍に対してより大きい線量の放射線が送達される。
【００７７】
β−放射放射線核種でのイオン化照射は、イオン照射粒子（電子）の中程度の線エネルギー付与（ＬＥＴ）およびその中間距離（代表的には、組織中で数ミリメートル）のおかげで、放射線療法の適用に最も有用であるとみなされる。γ線は、かなり大きい距離にわたって低レベルで線量を送達する。α粒子は、全く正反対を示し、それらは、極めて高いＬＥＴ線量を送達するが、範囲は極限られており、従って、治療されるべき組織の細胞と緊密に接触させられなければならない。さらに、α放射体は一般に、重金属であって、これは、可能な化学反応を制限し、そして治療されるべき領域からの放射性核種の漏出による過度の危険を示す。治療されるべき腫瘍次第で、全ての種類の放射体が、本発明の範囲内と想定できる。さらに、本発明は、非電離放射線などのタイプ、例えば、紫外（ＵＶ）線、高エネルギー可視光、マイクロ波照射（温熱治療）、赤外（ＩＲ）線、およびレーザーを包含する。本発明の特定の実施形態では、ＵＶ照射が適用される。
【００７８】
本発明の化合物は、血管新生を阻害し、従って、腫瘍、詳細には、固形腫瘍、例えば、結腸、肺、膵臓、卵巣、乳房の腫瘍および神経膠腫のような、血管新生によって媒介される疾患または状態の治療において有用である。さらに、本発明の化合物は、黄斑変性症、例えば、滲出型加齢性黄斑変性症を治療するために有用である。本発明の化合物はまた、クローン病、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、喘息、器官移植片拒絶、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬および多発性硬化症のような炎症性／免疫疾患を治療するために有用である。本発明の化合物はまた、脱毛剤として有用である。
【００７９】
本発明はまた、本発明の化合物および治療上不活性な担体、希釈剤または賦形剤を含む薬学的な組成物または医薬、ならびにこのような組成物および医薬を調製するために本発明の化合物を用いる方法を含む。代表的には、本発明の方法において用いられる本発明の化合物は、環境温度で、適切なｐＨで、そして所望の程度の純度で、生理学的に受容可能な担体とともに、すなわち、生薬投与型で使用される投薬量および濃度でレシピエントに対して非毒性である担体とともに混合することによって処方される。この処方物のｐＨは主に、化合物の特定の用途および濃度に依存するが、約３〜約８の範囲であってもよい。特定の処方物は、ｐＨ５の酢酸塩緩衝液である。本明細書における使用のための化合物は、滅菌処方物中にあってもよい。この化合物は、固体組成物として保管されてもよいが、凍結乾燥された処方物または水溶液が受容可能である。
【００８０】
本発明の組成物は、良好な医学的診療と一致した方式で処方され、与えられ、そして投与される。この文脈における考慮の要因としては、治療されている特定の障害、治療されている特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、その障害の原因、その因子の送達の部位、投与の方法、投与の計画、および開業医に公知の他の要因が挙げられる。投与されるべき化合物の「有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」とは、このような考慮によって管理され、そしてヘッジホッグ経路シグナル伝達を減少させるのに必要な最小量であり、そうでなければ本発明の化合物を投与することなしでの増大に対して、ヘッジホッグシグナル伝達に反応性である腫瘍のサイズ、容積もしくは質量の減少、またはこのような腫瘍のサイズ、容積もしくは質量の増大の低減を生じるのに必要な最小量である。あるいは、化合物の「有効量」とは、悪性細胞の数、または悪性細胞の数の増大の速度を減少させるのに必要な量を意味する。あるいは、「有効量」とは、抗ヘッジホッグ経路感受性腫瘍に罹患している患者の生存の増大に必要な本発明の化合物の量である。このような量は、正常な細胞、または哺乳動物の丸ごとに対して毒性である量未満であり得る。非悪性の徴候に関して、「有効量」とは、特定の徴候の重篤度またはその症状を軽減させるために必要な本発明の化合物の量を意味する。
【００８１】
一般には、１用量あたり非経口的に投与される本発明の化合物の最初の薬学的に有効な量は、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日あたり患者の体重あたり約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．３〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。経口の単位剤形、例えば、錠剤およびカプセルは、本発明の化合物の約２５〜約１０００ｍｇを含んでもよい。
【００８２】
本発明の化合物は、経口、局所、経皮、非経口、皮下、直腸、腹腔内、肺内、および鼻腔内を含む任意の適切な方法によって、そして所望の場合、局所治療、病巣内投与のために投与されてもよい。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内または皮下の投与が挙げられる。適切な経口剤形の例は、錠剤であって、これは、約９０〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムとともに混合された本発明の化合物の約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、または５００ｍｇを含む。粉末化された成分は最初に一緒に混合され、次いで、ＰＶＰの溶液と混合される。得られた組成物は、従来の装置を用いて、乾燥され、顆粒化され、ステアリン酸マグネシウムと混合されて、錠剤型に圧縮されてもよい。エアロゾール処方物は、適切な緩衝溶液、例えば、リン酸緩衝液中で本発明の化合物、例えば、５〜４００ｍｇを溶解すること、等張化剤、例えば、所望の場合、塩化ナトリウムのような塩を添加することによって調製され得る。この溶液は代表的には、不純物および混入物を除去するために、例えば、０．２ミクロンのフィルターを用いて、濾過される。局所処方物としては、軟膏、クリーム、ローション、粉末、溶液、膣坐薬、スプレー、エアロゾルおよびカプセルが挙げられる。軟膏およびクリームは、適切な増粘剤および／またはゲル化剤、および／または溶媒の添加によって水性または油性の基剤で処方され得る。このような基剤は、水および／または油、例えば、液体パラフィンまたは植物油、例えば、ラッカセイ油またはヒマシ油、または溶媒、例えば、ポリエチレングリコールを含んでもよい。用いられ得る増粘剤としては、軟性パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、マイクロクリスタリン・ワックスおよび蜜蝋が挙げられる。ローションは、水性または油性の基剤とともに処方されてもよく、そして１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤または増粘剤を含んでもよい。外部適用のための粉末は、任意の適切な粉末基剤、例えば、滑石、ラクトースまたはデンプンの補助によって処方されてもよい。ドロップは、１つ以上の分散剤、可溶化剤または懸濁剤をも含む、水性または非水性の基剤とともに処方されてもよい。
【実施例】
【００８３】
本発明は、以下の実施例を参照することによってさらに完全に理解される。しかし、それらは、本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではない。本明細書において用いられる略号は以下のとおりである。
【００８４】
【表１】
2014148537.tif 000063
【００８５】
全ての試薬は、他に注記しない限り商業的に入手した。反応は、窒素雰囲気下で炉乾したガラス製品を用いて行った。空気および湿気に敏感な液体および溶液は、シリンジまたはステンレス鋼カニューレを介して移した。有機溶液は、減圧（約１５ｍｍＨｇ）下でロータリーエバポレーションによって濃縮した。他に注記しない限り、用いた全ての溶媒は、商業的に入手した。生成物のクロマトグラフィー精製は、Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎおよび媒体の使用によって達成した。反応時間は、例示として示しているだけである。反応の経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）によって追跡した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅシリカゲル６０  Ｆ254プレート（２５０μｍ）で行った。展開されたクロマトグラムの可視化は、蛍光クエンチングによって達成した。ＬＣ−ＭＳは、３ｍＬ／分で作動するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘカラム（５０×４．６ｍｍ、５μｍ）で島津１０ＡＤ  ＬＣで達成した。２１４および２５４ｎｍでモニタリングする島津ＳＰＤ−１０Ａ検出器を用いた。シングル四重極質量分析をＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓの質量分析計で行った。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、1Ｈについては４００ＭＨｚで作動するＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ分光計で得て、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）の百万分の一（ｐｐｍ）に対して内部参照される。1Ｈ  ＮＭＲについてのデータは、以下のように記録される。化学シフト（δ、ｐｐｍ）、多重度（ｓ、一重項；ｂｓ、ブロード一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｑｕｉｎｔ、五重項；ｓｅｘｔ、六重項；ｈｅｐｔ、七重項；ｍ、多重項；ｂｍ、ブロード多重項）、およびインテグレーション。全ての最終生成物の構造および純度は、以下の技術の少なくとも１つによって評価した：ＬＣ−ＭＳ、ＮＭＲ、ＴＬＣ。
【００８６】
実施例１  一般的な手順
実施例２〜５１の化合物を以下の一般的な手順に従って調製した。
Ａ：鈴木カップリング手順
【化６２】
2014148537.tif 000064
２Ｍの水性炭酸カリウム（５．０当量）および４：１のトルエン：エタノール混合物（２．５ｍＬ）を、適切なボロン酸エステル（２．６当量）、ハロゲン化アリール（０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．０４当量）を充填したマイクロ波（電子レンジ）用バイアルに添加した。このバイアルをシールして、電子レンジ中で１６０℃に１０分間撹拌した。その溶液を２Ｍの水性水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）上に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出して、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（下に示す条件）による粗生成物の精製によって所望の生成物を得た。
【００８７】
Ｂ：根岸カップリング手順
【化６３】
2014148537.tif 000065
アリール臭化亜鉛（０．５ＭをＴＨＦに含有、２．５当量）を、適切なハロゲン化アリール（１．０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．０４当量）を充填した、炉乾したマイクロ波（電子レンジ）用バイアルに添加した。このバイアルを密閉して、電子レンジ中で１４０℃で１０分間撹拌しながら加熱した。この粗混合反応物を濃縮してシリカゲル上でのクロマトグラフィー（下に示す条件）によって精製し所望の生成物を得た。
【００８８】
Ｃ：アリールニトロ基の鉄還元
【化６４】
2014148537.tif 000066
適切なニトロアリール（１ｍｍｏｌ、１当量）を含有するＡｃＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１、０．４２Ｍ）を、鉄粉末（６．０当量）を含有するＡｃＯＨ／ＥｔＯＨ（１：２，２Ｍ）の溶液に６０℃で徐々に添加した。この溶液を７０℃で３０〜６０分間撹拌した。この反応混合物を、２３℃に冷却し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして濃縮した。この油状の残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２×１５ｍＬ）および水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮した。この油状の残留物をさらに精製することなく用いた。
【００８９】
Ｄ：アミド結合形成
【化６５】
2014148537.tif 000067
酸塩化物（１．０５〜１．１当量）を、アニリン（１．０当量）およびＴＥＡ（１．１〜１．５当量）を含有する塩化メチレンの溶液に、示した温度で添加した。この溶液を、０．５〜３時間撹拌して、飽和した水性ＮａＨＣＯ3に注ぎ、塩化メチレンで２回抽出して、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（下に示す条件）による粗生成物の精製によって、所望の生成物を得た。
【００９０】
Ｅ：ＥＤＣアミド結合形成
【化６６】
2014148537.tif 000068
カルボン酸（１．１当量）を、アニリン（１．０当量）およびＥＤＣ（１．４当量）を含有する塩化メチレン（０．７Ｍをアニリンに含有）の溶液に添加した。この溶液を、２３℃で２時間撹拌して、飽和水性ＮＨ4Ｃｌおよび水の１：１の混合物上に注ぎ、塩化メチレンで２回抽出して、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（下に示す条件）による粗生成物の精製によって、所望の生成物を得た。
【００９１】
Ｆ：２−クロロピリジンへのアミンの付加
【化６７】
2014148537.tif 000069
ＮＨＲＲ’＝エタノールアミン、アニリン、ベンジルアミン、２−メチルプロピルアミン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、２−モルホリノエチルアミン。
【００９２】
一級または二級のアミン（５当量）を含有するＢｕＯＨ、またはＢｕＯＨ／エチレングリコールの混合物のいずれかを１７０〜２２０℃に２０分間、密閉したチューブ中で加熱した。ＢｕＯＨを減圧下で除去した。エチレングリコールを用いる場合、この反応物は水で希釈して、その生成物を酢酸エチル中に抽出して、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮した。その粗残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物を得た。
【００９３】
Ｇ：ＨＡＴＵとのアミド結合カップリング
【化６８】
2014148537.tif 000070
アニリン（１．０当量）を、カルボン酸（１．１当量）、ＨＡＴＵ（１．１当量）およびＤＩＰＥＡ（２当量）を含有するＤＭＦ（０．１〜０．２Ｍ）の混合物に添加した。一晩の撹拌後、この反応混合物を、０．１Ｎの水酸化ナトリウムまたは飽和したＮａＨＣＯ3で希釈して、酢酸エチル中に抽出し、そしてその合わせた有機層をブラインで洗浄した。その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、そしてその粗混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【００９４】
Ｈ：スルホンアミド安息香酸の調製
【化６９】
2014148537.tif 000071
クロロスルホニル安息香酸（１．０当量）を、アミン（１．１当量）含有１０〜２０％ＤＩＰＥＡ／メタノール（１Ｍ）溶液に４℃で添加した。１時間後、その反応混合物を濃縮し、そしてその粗残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【００９５】
Ｉ：２−ピリジルトリフレートのスタニレーション（ｓｔａｎｎｙｌａｔｉｏｎ）
【化７０】
2014148537.tif 000072
テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（０．０４当量）を含有するトルエン（１ｍＬ）の溶液を、アリールトリフレート（１当量）、ビス−トリアルキルスズ（１．０５当量）、および塩化リチウム（３当量）を含有するジオキサンの脱気した溶液に添加した。２時間加熱還流して、２３℃まで冷却し、酢酸エチルで希釈して、１０％のＮＨ4ＯＨ（水性）およびブラインで洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そして濃縮した。その粗生成物をさらに精製することなく用いた。
【００９６】
Ｊ：置換ピリジンのスタニレーション
【化７１】
2014148537.tif 000073
ｎ−ブチルリチウム（６当量、２．５Ｍをヘキサンに含有）を、ジメチルアミノエタノール（３当量）含有ヘキサンの溶液に０℃で滴下して添加した。この溶液を、０℃で３０分間撹拌して、その後に置換ピリジン（１当量）を滴下して加えた。この溶液を、０℃でさらに１時間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。トリアルキルスズ含有ヘキサンの溶液を滴下して加えた。この溶液を、−７８℃で３０分間撹拌し、０℃まで温めて、水でクエンチして、エーテルで２回抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮した。
【００９７】
Ｋ：Ｓｔｉｌｌｅ（スティル）カップリング
【化７２】
2014148537.tif 000074
パラジウム触媒（０．０２当量）を、ヨウ化アリール（１当量）、アリールスタンナン（２当量）、およびトリフェニルホスフィン（０．１６当量）含有ＮＭＰの脱気した溶液に添加して、電子レンジ中で１３０℃まで１５分間加熱した。この反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、１０％のＮＨ4ＯＨ（水）およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
【００９８】
Ｌ：アルキルエーテルの合成
【化７３】
2014148537.tif 000075
ヒドロキシピリジン（１当量）、ヨウ化アルキル（過剰）、および炭酸セシウム含有ＮＭＰの溶液を電子レンジ中で１００℃まで１０分間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、１０％のＮＨ4ＯＨ（水溶液）およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
【００９９】
Ｍ：メチルエステルのけん化
【化７４】
2014148537.tif 000076
メチルエステル（１当量）をＬｉＯＨ（２当量）含有５０／５０のＴＨＦ／水混合物を用いて加水分解した。この反応の完了の際、ＴＨＦを減圧下でエバポレートして、その溶液を、ＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化した。得られた固体を濾過し、乾燥して純粋な酸を得た。
【０１００】
Ｎ：遊離の酸性官能基の存在下でのブロム化
【化７５】
2014148537.tif 000077
パラメチル安息香酸（１当量）を、５％のＡｃＯＨを含有するベンゼンの溶液中で、ベンゾイルペルオキシド（０．１当量）およびＮ−ブロモスクシンイミド（０．９当量）を合わせて、電子レンジ中において１２０℃で５〜１５分間加熱した。その生成物を、酢酸エチル（１％のＡｃＯＨ含む）およびヘキサン溶媒系を用いるＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーを介して、出発物質およびジ−ブロモ生成物から分離した。
【０１０１】
Ｏ：臭素のメタンスルフィン酸ナトリウム置換
【化７６】
2014148537.tif 000078
臭素出発材料（１当量）にメタンスルフィン酸ナトリウム（２当量）含有ＤＭＦを添加し、電子レンジ中で１２０℃まで５分間加熱した。あるいは、この反応は、完了するまで数時間にわたって油浴中で６０℃まで加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、酢酸エチルおよび水で抽出した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧中で濃縮して、一般的なメチルスルホンを得た。
【０１０２】
Ｐ：臭素のアミン置換
【化７７】
2014148537.tif 000079
臭素出発材料（１当量）に適切なアミン（３当量）含有するＤＭＳＯまたはＢｕＯＨを添加し、完了するまで室温で撹拌した。求核性アミンまたはアニリンを減らすために、この反応は、１５０℃−１７０℃で１５分間にわたるマイクロ波の条件を用いて終わらせた。粗反応物を乾燥するまで濃縮して、その反応が中間体を生じる場合は酢酸エチルおよび飽和重炭酸塩を用いて抽出するか、またはその反応が最終生成物を生じる場合はＨＰＬＣを介して精製した。
【０１０３】
Ｑ：ハロゲンのチオール置換
【化７８】
2014148537.tif 000080
パラメチルブロモベンゾエート（１当量）を、炭酸カリウム（またはセシウム）（１．５当量）および適切なチオール誘導体（１．１当量）含有ＤＭＦ（またはＣＨ3ＣＮ）を用いて処理して、室温で一晩撹拌した。ＤＭＦを、減圧中でエバポレートして、その反応物を、酢酸エチルおよび水で抽出した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、チオールまたは誘導体化されたチオール化合物を得た。
【０１０４】
Ｒ：オキソン酸化
【化７９】
2014148537.tif 000081
誘導体化されたチオール（１当量）を、ＭｅＯＨに溶解したが、オキソン（２当量）は、半分量の水に別々に溶解した。一旦全てのオキソンを溶解すれば、その溶液をチオール含有ＭｅＯＨ溶液に一度に添加して完了するまで撹拌した。ＭｅＯＨを減圧中でエバポレートして、残留している水を酢酸エチルを用いて２回抽出した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、スルホンを得た。
【０１０５】
Ｓ：アルミナ表面でのエポキシドのチオ開裂
【化８０】
2014148537.tif 000082
エポキシド（１．０当量）、チオフェノール（１．５当量）および中性の酸化アルミニウム（約７０当量）の混合物を含有するジエチルエーテルを、ＴＬＣによってモニターしながら室温で３時間撹拌した。その反応混合物をセライトを通して濾過して、酢酸エチルで洗浄し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製でβ−ヒドロキシスルフィド生成物を得た。
【０１０６】
Ｔ：カルボン酸へのニトリル基の変換
【化８１】
2014148537.tif 000083
ベンゾニトリル（１．０当量）および水酸化ナトリウム（２．０当量）を含有するＨ2Ｏの溶液を、１２０℃まで２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却して、ＨＣｌを用いてｐＨ２まで酸性化した。得られた固体を濾過して純粋な酸生成物を得た。
【０１０７】
Ｕ．フェノールのアルキル化
【化８２】
2014148537.tif 000084
フェノールをＤＭＦ（１．０ｍｌ）に溶解した。炭酸セシウム（１．０当量）および臭化アルキルまたはヨウ化アルキル（１．０〜２．０当量）を添加して、その反応物を室温で１８時間または５０℃で１〜２４時間撹拌した。その反応物を水中でクエンチし、そして酢酸エチルで２回抽出した。その有機抽出物を水で１回、ブラインで１回洗浄して、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして粗油状物にエバポレートし、それを逆相ＨＰＬＣで精製した。
【０１０８】
Ｖ．酸塩化物およびアニリンとのアミド結合形成
【化８３】
2014148537.tif 000085
アニリンを、ＴＨＦ（１．５ｍｌ）およびジクロロメタン（１．５ｍｌ）に溶解した。ＭＰ−炭酸塩（１．５当量）および酸塩化物（１．１当量）を添加して、その溶液を室温で１８時間撹拌した。その反応物をメタノールおよびジクロロメタンを用いて希釈し、そして濾過してＭＰ−炭酸塩を除いた。母液を固体までエバポレートして、逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０１０９】
Ｗ．イミダートからのアミジン形成
【化８４】
2014148537.tif 000086
メタノール中で新鮮に形成されたイミダートの溶液を、一級または二級のアミン（１．５当量）を用いて室温で１８時間処理した。このメタノールをロータリーエバポレーターで除去して、その残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０１１０】
実施例２  ６−（２−モルホリノエチルアミノ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボキサミド
【化８５】
2014148537.tif 000087
手順Ｆは、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−クロロ−３−カルボキサミド（５０ｍｇ）および２−モルホリノエチルアミン含有ブタノール（０．５ｍＬ）を用いて行った。この粗反応物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、６−（２−モルホリノエチルアミノ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボキサミドを、白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）４３８．３（Ｍ）+。
【０１１１】
実施例３  Ｎ，Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−ビス［６−（トリフルオロメチル）−２−メチルピリジン−３］−カルボキサミド
【化８６】
2014148537.tif 000088
手順Ｂは、２−ピリジル臭化亜鉛（４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、０．５ＭをＴＨＦに含有）および３−ブロモ−４−クロロ−ニトロベンゼン（２３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用いて行った。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製（１０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって、２−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）ピリジンを淡黄色固体として得た。
【０１１２】
手順Ｃを２−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）ピリジン（１２２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で行って、４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、淡黄色固体として得て、これをさらに精製することなく用いた。
【０１１３】
手順Ｄは、４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて行った。その粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１５〜６０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、Ｎ，Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−ビス［６−（トリフルオロメチル）−２−メチルピリジン−３］−カルボキサミドを油状の残留物として得た。ＴＬＣ  Ｒf＝０．４２（３５％の酢酸エチル／ヘキサン）；
【化８７】
2014148537.tif 000089
【０１１４】
実施例４  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）−３，５−ジメトキシベンズアミド
【化８８】
2014148537.tif 000090
４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、手順Ｄにおいて３，５−ジメトキシベンゾイルクロライド（４３ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）とともに２３℃で２時間用いた。その粗残留物を結晶化（ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）−３，５−ジメトキシベンズアミドを、オフホワイトの固体として得た：ＴＬＣ  Ｒf＝０．３０（１５％の酢酸エチル／ヘキサン）；
【化８９】
2014148537.tif 000091
【０１１５】
実施例５  ５−アセチル−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化９０】
2014148537.tif 000092
４−クロロ−３−ヨードアニリン（２．５ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）を、手順Ｅにおいて５−アセチルチオフェン−２−カルボン酸（１．８５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）とともに２３℃で２時間用いた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、５−アセチル−Ｎ−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）チオフェン−２−カルボキサミドを黄色固体として得た。
【０１１６】
５−アセチル−Ｎ−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド（２０２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を手順Ｂにおいて、２−ピリジル臭化亜鉛（２．５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ、０．５ＭをＴＨＦ中に含有）とともに用いた。シリカゲルクロマトグラフィー（１０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、５−アセチル−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミドを、黄色固体として得た：ＴＬＣ  Ｒf＝０．１９（５０％の酢酸エチル／ヘキサン）；
【化９１】
2014148537.tif 000093
【０１１７】
実施例６  Ｎ−（４−クロロ−３−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド
【化９２】
2014148537.tif 000094
Ｎ−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド（１４２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を手順Ｂにおいて、６−メチル−２−ピリジル臭化亜鉛（１．７５ｍＬの０．５ＭをＴＨＦに含有）とともに用いた。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、Ｎ−（４−クロロ−３−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２−メチルピリジン−３−カルボキサミドを白色固体として得た：ＴＬＣ  Ｒf＝０．２３（３０％の酢酸エチル／ヘキサン）；
【化９３】
2014148537.tif 000095
【０１１８】
実施例７  Ｎ−（４−クロロ−３−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド
【化９４】
2014148537.tif 000096
Ｎ−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を手順Ｂにおいて４−メチル−２−ピリジル臭化亜鉛（１．７ｍＬ０．５ＭをＴＨＦに含有）とともに用いた。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜７５％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２−メチルピリジン−３−カルボキサミドを白色固体として得た：ＴＬＣ  Ｒf＝０．２３（３５％の酢酸エチル／ヘキサン）；
【化９５】
2014148537.tif 000097
【０１１９】
実施例８  ５−アセチル−Ｎ−（４−クロロ−３−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化９６】
2014148537.tif 000098
５−アセチル−Ｎ−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド（２０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を手順Ｂにおいて、４−メチル−２−ピリジル臭化亜鉛（２．５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ、０．５ＭをＴＨＦに含有）とともに用いた。シリカゲルクロマトグラフィー（３０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、５−アセチル−Ｎ−（４−クロロ−３−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミドを黄色固体として得た：ＴＬＣ  Ｒf＝０．２５（５０％の酢酸エチル／ヘキサン）；
【化９７】
2014148537.tif 000099
【０１２０】
実施例９  Ｎ−（４−クロロ−３−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド
【化９８】
2014148537.tif 000100
手順Ｂは、Ｎ−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド（４４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４−メチル−２−ピリジル臭化亜鉛（５ｍＬの０．５Ｍ溶液をＴＨＦに含有）を用いて行った。その粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（５〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製してＮ−（４−クロロ−３−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２−メチルピリジン−３−カルボキサミドを白色固体として得た：ＴＬＣ  Ｒf＝０．４３（３５％の酢酸エチル／ヘキサン）；
【化９９】
2014148537.tif 000101
【０１２１】
実施例１０  Ｎ−（４−クロロ−３−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル）−３，５−ジメチルイソキサゾール−４−カルボキサミド
【化１００】
2014148537.tif 000102
４−クロロ−３−ヨードアニリン（１．０１ｇ、４ｍｍｏｌ）を、手順Ｅにおいて、３，５−ジメチル−４−イソキサゾールカルボン酸（０．５６５ｇ、４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．３２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．５ｍＬ）、ＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）とともに２３℃で一晩用いた。その粗反応物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％の酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、３，５−ジメチル−Ｎ−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）イソキサゾール−４−カルボキサミドを白色固体として得た。
【０１２２】
手順Ｂは、３，５−ジメチル−Ｎ−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）イソキサゾール−４−カルボキサミド（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および３−メチル−２−ピリジル臭化亜鉛（２．５ｍＬの０．５Ｍ溶液をＴＨＦに含有）を用いて行った。粗反応物をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル）−３，５−ジメチルイソキサゾール−４−カルボキサミドを白色固体として得た：ＴＬＣ  Ｒf＝０．４３（５０％の酢酸エチル／ヘキサン）；
【化１０１】
2014148537.tif 000103
【０１２３】
実施例１１  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド
【化１０２】
2014148537.tif 000104
Ｎ−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド（２２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン（４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド（６６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（２４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を含有するトルエン（２．１ｍＬ）を１００℃まで１．５日間加熱した。この溶液を、２３℃まで冷却して、エーテルで希釈し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる精製でＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２−メチルピリジン−３−カルボキサミドを白色固体として得た：
【化１０３】
2014148537.tif 000105
【０１２４】
実施例１２  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
【化１０４】
2014148537.tif 000106
手順Ｆは、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−クロロ−３−カルボキサミド（５０ｍｇ）およびＮ−メチルピペラジンを含有するブタノール（０．５ｍＬ）を用いて行った。この粗反応物を逆相ＨＰＬＣによって精製してＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミドを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）４０８．４（Ｍ）+。
【０１２５】
実施例１３  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（イソブチルアミノ）ピリジン−３−カルボキサミド
【化１０５】
2014148537.tif 000107
手順Ｆは、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−クロロ−３−カルボキサミド（５０ｍｇ）および２−メチルプロピルアミンを含有するブタノール（０．５ｍＬ）を用いて行った。この粗反応物を、逆相ＨＰＬＣによって精製してＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（イソブチルアミノ）ピリジン−３−カルボキサミドを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）３８１．１（Ｍ）＋。
【０１２６】
実施例１４  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−モルホリノピリジン−３−カルボキサミド
【化１０６】
2014148537.tif 000108
手順Ｆは、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−クロロ−３−カルボキサミド（５０ｍｇ）およびモルホリンを含有するブタノール（０．５ｍＬ）を用いて行った。この粗反応物を、逆相ＨＰＬＣによって精製してＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−モルホリノピリジン−３−カルボキサミドを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）４０１．３（Ｍ）+。
【０１２７】
実施例１５  ６−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボキサミド
【化１０７】
2014148537.tif 000109
手順Ｆは、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−クロロ−３−カルボキサミド（５０ｍｇ）およびベンジルアミンを含有するブタノール（０．５ｍＬ）を用いて行った。この粗反応物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して６−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボキサミドを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）４１５．１（Ｍ）+。
【０１２８】
実施例１６  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（フェニルアミノ）ピリジン−３−カルボキサミド
【化１０８】
2014148537.tif 000110
手順Ｆは、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−クロロ−３−カルボキサミド（５０ｍｇ）およびアニリンを含有するブタノール（０．５ｍＬ）を用いて行った。この粗反応物を、逆相ＨＰＬＣによって精製してＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（フェニルアミノ）ピリジン−３−カルボキサミドを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）４０１．０（Ｍ）+。
【０１２９】
実施例１７  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド
【化１０９】
2014148537.tif 000111
手順Ｃは、１−クロロ−２−ヨード−４−ニトロベンゼン（２８３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を用いて行って、４−クロロ−３−ヨードアニリンを生成し、これをさらに精製することなく用いた。
【０１３０】
手順Ｄは、４−クロロ−３−ヨードアニリン（２２５ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）および６−（トリフルオロメチル）−２−メチルピリジン−３−カルボニル塩化物（２３７ｍｇ、０／９３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を０℃で３０分間用いて行った。その粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２−メチルピリジン−３−カルボキサミドを白色固体として得た。
【０１３１】
手順Ｂは、Ｎ−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド（８８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２−ピリジル臭化亜鉛（１ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、０．５Ｍ  ＴＨＦに含有）とともに用いて行った。シリカゲルクロマトグラフィー（１０〜８０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２−メチルピリジン−３−カルボキサミドを黄色固体として得た：ＴＬＣ  Ｒf＝０．２８（３５％の酢酸エチル／ヘキサン）；ＴＬＣ  Ｒf＝０．２８（３５％の酢酸エチル／ヘキサン）；
【化１１０】
2014148537.tif 000112
【０１３２】
別の合成手順は以下のとおりである。７５ｇ（４３５ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５−ニトロアニリンを、水（６００ｍＬ）および濃硫酸（６０ｍＬ）の溶液を含む、機械的撹拌装置を備えた３Ｌの３つ首フラスコに添加した。この溶液を、０℃まで冷却し、そして硝酸ナトリウム（３４．２ｇ、４９６ｍｍｏｌ）を含む水（１３０ｍＬ）の溶液をゆっくり添加した。この混合物を１／２時間撹拌し、続いてヨウ化カリウム（１３０ｇ、７８３ｍｍｏｌ）を含有する水溶液（５２０ｍＬ）を、１５℃未満の温度を保ちながら１／２時間にわたって滴下して加えた。その溶液を２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（２×５００ｍＬ）で洗浄して、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。この粗ヨウ化物を熱いｉＰｒＯＨ（５００ｍＬ）に溶解して、ヘキサン（２００ｍＬ）を添加した。この反応物を撹拌しながら冷却させて、その生成物を０℃で２時間の撹拌後に吸引濾過によって収集して９０ｇ（３１８ｍｍｏｌ、７３％）２−クロロ−５−ニトロ−ヨードベンゼンを淡褐色の結晶性固体として得た。
【０１３３】
２−クロロ−５−ニトロ−ヨードベンゼン（５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を、炉乾したフラスコ中で５ｍＬのＤＭＡに溶解して、０．５Ｍ溶液の２−ピリジル臭化亜鉛（５３ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ、０．５Ｍ  ＴＨＦに含有）を添加した。この溶液を、Ｎ2を用いて１／２時間脱気して、ＰＰｈ3（０．１８５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．８２５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加して、数ｍＬのＴＨＦでリンスし、そしてその溶液をさらに１０分間脱気して、その後に窒素下で６０℃まで加熱した。その反応をＴＬＣによって約８時間で完了させ、ＲＴまで冷却して、１：１混合のＥｔＯＡｃ／２．５Ｎ  ＮａＯＨ（５００ｍＬ）中に注いだ。この溶液を１０分間撹拌して、セライトを含むコース・フリッティド・フィルター（ｃｏｕｒｓｅ  ｆｒｉｔｔｅｄ  ｆｉｌｔｅｒ）を通過させて、固体を除き、次いで抽出した。その有機物をブラインで洗浄して、褐色の固体まで濃縮した。その合わせた水層をＥｔ2Ｏ（１×２００ｍＬ）を用いて戻し抽出した。これを用いて粗生成物を懸濁して、これを１ＮのＨＣｌ（１×２００ｍＬ、３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた水性抽出物を０℃まで冷却して、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、１０ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）を用いて塩基性にした。この溶液を分離して、その水相をＥｔＯＡｃで抽出し、その合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4および木炭で撹拌しながら乾燥した。この溶液をセライトを通して濾過し、そして濃縮して、純粋な４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）ニトロベンゼン（２．４７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、６０％の収率）を得て、これをさらに精製することなく次の反応において用いた。
【０１３４】
４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）ニトロベンゼン（１．４７ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）に懸濁し、そしてＳｎＣｌ2（３．８７ｇ；２０．４ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加して、さらに５ｍＬのＥｔＯＨ中でリンスした。その溶液を４０℃の油浴に入れて、６０℃まで加熱した。その溶液を６０℃で１／２時間撹拌し、ＲＴまで冷却して、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈した。この溶液をＥｔ2Ｏ／１Ｎ  ＨＣｌの溶液（１００ｍＬ：１５０ｍＬ）に注いで、抽出した。その水層をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈して、０℃まで冷却して、１０ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）で塩基性にした。この溶液を抽出し（ＥｔＯＡｃ、２×）て、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4および木炭で乾燥した。セライトを通じた吸引濾過によって、透明な無色の溶液を得て、これを濃縮して４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（１．２１ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、９４％の収率）をクリーム色の結晶性固体として得て、これを、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
【０１３５】
６−（トリフルオロメチル）−２−メチルピリジン−３−カルボニルクロライド（１．６８ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）を含有する３ｍＬのＴＨＦを４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（１．２１ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（１５ｍＬ）の溶液に０℃で滴下して加えた。この溶液を、１０分間撹拌して、ＥｔＯＡｃに注ぎ、そして飽和した水性ＮａＨＣＯ3（２×）およびブラインで洗浄した。その有機物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）そして濃縮した。その粗生成物をｉＰｒＯＡｃ／Ｅｔ2Ｏ（１０ｍＬ、１：１）に懸濁して、０℃で１／２時間撹拌し、そして吸引濾過によって収集して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド（２．０４ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、８８％の収率）を白色固体として得た：ＴＬＣ  Ｒf＝０．２８（３５％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）；
【化１１１】
2014148537.tif 000113
【０１３６】
実施例１８  ６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボキサミド
【化１１２】
2014148537.tif 000114
手順Ｆは、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−クロロ−３−カルボキサミド（５０ｍｇ）およびエタノールアミンを含有するブタノール（０．５ｍＬ）を用いて行った。この粗反応物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボキサミドを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）３６９．０（Ｍ）+。
【０１３７】
実施例１９  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンズアミド
【化１１３】
2014148537.tif 000115
４−（トリフルオロメチルチオ）安息香酸（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）および酢酸（４ｍＬ）に溶解して、過マンガン酸カリウム（７１１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を用いて室温で処理した。その反応物を１６時間撹拌させて、酢酸エチルで希釈して、水で洗浄した。その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮して、４−（トリフルオロメチルスルホン）安息香酸を得た。
【０１３８】
一般的な手順Ｇは、４−（トリフルオロメチルスルホン）安息香酸および４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを用いて行った。この粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣによって精製してＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンズアミドを精製した。ＭＳ（Ｑ１）４４０．９５（Ｍ）+。
【０１３９】
実施例２０  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（エチルスルホニル）ベンズアミド
【化１１４】
2014148537.tif 000116
一般的な手順Ｇを、４−（エチルチオ）安息香酸および４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを用いて行い、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（エチルチオ）ベンズアミドを生成した。
【０１４０】
Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（エチルチオ）ベンズアミド（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含有するＭｅＯＨ（３ｍＬ）の溶液を０℃に冷却して、オキソン（１３３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理し、そしてその氷浴を除去した。１時間の撹拌後、その反応混合物を濃縮して、その残留物を酢酸エチル中に溶解した。その有機溶液を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そして濃縮した。この粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（エチルスルホニル）ベンズアミドを生成した。ＭＳ（Ｑ１）４０１．０（Ｍ）+。
【０１４１】
実施例２１  ２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンズアミド
【化１１５】
2014148537.tif 000117
一般的な手順Ｇを用いて、４−（ＢＯＣ−アミノメチル）−２−クロロ−安息香酸および４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンをカップリングして、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）−フェニル）−４−（ＢＯＣ−アミノメチル）−ベンズアミドを得た。この粗反応混合物を、ＴＦＡおよび微量の水に対して１時間処理して、その後に乾燥するまで濃縮して２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）−フェニル）−４−（アミノメチル）−ベンズアミドを得た。
【０１４２】
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（アミノメチル）ベンズアミド（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解して、ＡｃＯＨ（１０ｕＬ）、パラホルムアルデヒド（４３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間の撹拌後、その溶媒をエバポレートして、その残留物を酢酸エチルに溶解した。その有機層を１Ｎの水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンズアミドを生成した。ＭＳ（Ｑ１）４００．０（Ｍ）+。
【０１４３】
実施例２２  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキサミド
【化１１６】
2014148537.tif 000118
６−メチルニコチン酸（１００ｍｇ  ０．１４ｍｍｏｌ）を１０％のＡｃＯＨ／ベンゼン（１ｍＬ）に溶解して、ＮＢＳ（１１７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびベンゾイルペルオキシド（１８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を密閉したマイクロ波リアクター（電子レンジ）中で１２０℃で１分間加熱した。この反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、飽和した水性のＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して６−（ブロモメチル）ピリジン−３−カルボン酸を得た。
【０１４４】
６−（ブロモメチル）ピリジン−３−カルボン酸を、一般的な手順Ｅに記載のように４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンに対してカップリングして、６−（ブロモメチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボキサミドを生成した。
【０１４５】
６−（ブロモメチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボキサミドを、モルホリン（３３μＬ）で１時間処理したＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解した。その反応物を、濃縮し、そしてその粗残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキサミドを生成した。ＭＳ（Ｑ１）４０９．３（Ｍ）+。
【０１４６】
実施例２３  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド
【化１１７】
2014148537.tif 000119
４−（ブロモメチル）安息香酸を、一般的な手順Ｅに記載されるように、４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンにカップリングさせて、４−（ブロモメチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを生成した。
【０１４７】
４−（ブロモメチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド（８５ｍｇ）をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解し、そして２−アミノピリジン（５９ｍｇ）を用いて１５０℃で、密閉したマイクロ波リアクター（電子レンジ）中で５分間処理した。この反応混合物を濃縮し、そしてその粗残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して純粋なＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミドを生成した。ＭＳ（Ｑ１）４１６．３（Ｍ）+。
【０１４８】
実施例２４  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−カルボキサミド
【化１１８】
2014148537.tif 000120
６−（ブロモメチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボキサミドを、１ｍＬのＤＭＳＯに溶解して、Ｎ−メチルピペラジンとともに１時間撹拌した。その反応物を、濃縮し、そしてその粗残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製してＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−カルボキサミドを、純粋な生成物として得た。ＭＳ（Ｑ１）４２２．３（Ｍ）+。
【０１４９】
実施例２５  ４−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
【化１１９】
2014148537.tif 000121
６−（ブロモメチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（８５ｍｇ）を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解して、Ｎ−アセチルピペラジンとともに１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその粗残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、４−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４４９．１（Ｍ）+。
【０１５０】
実施例２６  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（チオモルホリノメチル）ベンズアミド
【化１２０】
2014148537.tif 000122
４−（ブロモメチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド（８５ｍｇ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解して、チオモルホリンとともに１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその粗残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（チオモルホリノメチル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４２４．０（Ｍ）+。
【０１５１】
実施例２７  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（モルホリノメチル）ベンズアミド
【化１２１】
2014148537.tif 000123
４−（ブロモメチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド（８５ｍｇ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解して、モルホリンとともに１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその粗残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（モルホリノメチル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４０８．４（Ｍ）+。
【０１５２】
実施例２８  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【化１２２】
2014148537.tif 000124
４−（ブロモメチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド（８５ｍｇ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、そしてピペリジンとともに１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその粗残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４０６．４（Ｍ）+。
【０１５３】
実施例２９  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【化１２３】
2014148537.tif 000125
４−（ブロモメチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド（８５ｍｇ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、そしてメチルピペラジンとともに１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその粗残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４２１．３（Ｍ）+。
【０１５４】
実施例３０  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンズアミド
【化１２４】
2014148537.tif 000126
手順Ｇを用いて、ＢＯＣ−４−（アミノメチル）安息香酸（４８ｍｇ）と４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（３５ｍｇ）とをカップリングした。この粗反応混合物を微量の水を含むＴＦＡ（１ｍＬ）で１時間処理した。この反応混合物を濃縮し、４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを得た。
【０１５５】
４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド（８０ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解して、ＡｃＯＨ（１０μＬ）、パラホルムアルデヒド（４８ｍｇ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２５ｍｇ）で１６時間処理した。この反応混合物を濃縮し、そしてその粗残留物を酢酸エチルに溶解し、そして１Ｎの水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そして濃縮した。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）３６５．０（Ｍ）+。
【０１５６】
実施例３１  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−［（２−メチルプロピル）アミノスルホニル］−ベンズアミド
【化１２５】
2014148537.tif 000127
手順Ｈを行って、３−（クロロスルホニル）安息香酸とｓｅｃ−ブチルアミンとをカップリングさせて、３−（ｓｅｃ−ブチルスルファモイル）安息香酸を生成し、これを、逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０１５７】
手順Ｇを用いて、３−（ｓｅｃ−ブチルスルファモイル）安息香酸と４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（２８ｍｇ）とをカップリングさせて、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−［（２−メチルプロピル）アミノスルホニル］−ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４４４．０（Ｍ）+。
【０１５８】
実施例３２  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（４−モルホリニルスルホニル）−ベンズアミド
【化１２６】
2014148537.tif 000128
手順Ｈを行って、４−（クロロスルホニル）安息香酸とモルホリンとをカップリングさせて４−（モルホリノスルファモイル）安息香酸を生成し、これを、逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０１５９】
手順Ｇを用いて、４−（モルホリノスルファモイル）安息香酸と４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（３４ｍｇ）とをカップリングさせて、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（４−モルホリニルスルホニル）−ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４５８．１（Ｍ）+。
【０１６０】
実施例３３  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−（４−モルホリニルスルホニル）−ベンズアミド
【化１２７】
2014148537.tif 000129
手順Ｈを行って、３−（クロロスルホニル）安息香酸とモルホリンとをカップリングさせて、３−（モルホリノスルファモイル）安息香酸を生成し、これを、逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０１６１】
手順Ｇを用いて、３−（モルホリノスルファモイル）安息香酸と４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（２５ｍｇ）とをカップリングして、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−（４−モルホリニルスルホニル）−ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４５８．１（Ｍ）+。
【０１６２】
実施例３４  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホニル］−ベンズアミド
【化１２８】
2014148537.tif 000130
手順Ｈを行って、４−（クロロスルホニル）安息香酸とエタノールアミンとをカップリングして、４−（２−ヒドロキシエチルスルファモイル）安息香酸を生成し、これを、逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０１６３】
手順Ｇを用いて、４−（２−ヒドロキシエチルスルファモイル）安息香酸と４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（４２ｍｇ）とをカップリングさせて、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホニル］−ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４３１．９（Ｍ）+。
【０１６４】
実施例３５  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホニル］−ベンズアミド
【化１２９】
2014148537.tif 000131
手順Ｈを行って、３−（クロロスルホニル）安息香酸とエタノールアミンとをカップリングさせて、３−（２−ヒドロキシエチルスルファモイル）安息香酸を生成し、これを、逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０１６５】
手順Ｇを用いて、３−（２−ヒドロキシエチルスルファモイル）安息香酸と４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（４２ｍｇ）とをカップリングさせて、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホニル］−ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４３２．０（Ｍ）+。
【０１６６】
実施例３６  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−（４−モルホリニルスルホニル）−ベンズアミド
【化１３０】
2014148537.tif 000132
手順Ｈを行って、３−（クロロスルホニル）安息香酸とピペラジンとをカップリングさせて、３−（Ｎ−メチルピペラジノスルファモイル）安息香酸を生成し、これを、逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０１６７】
手順Ｇを用いて、３−（Ｎ−メチルピペラジノスルファモイル）安息香酸と４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（５０ｍｇ）とをカップリングさせて、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−（４−モルホリニルスルホニル）−ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４７１．０（Ｍ）+。
【０１６８】
実施例３７  ２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【化１３１】
2014148537.tif 000133
手順Ｇを用いて、４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（５０ｍｇ）および２−クロロ−４−メチルスルホニル安息香酸をカップリングして、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４２１．０（Ｍ）+。次いで、その生成物を１ＮのＨＣｌ溶液に溶解し、続いて、０．５ＮのＮａＯＨ溶液を用いて遊離塩基化した（ｐＨを１１に）。得られた沈殿物を濾過し、減圧乾燥した。
【０１６９】
手順Ｄをまた用いて、４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンおよび２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイルクロライドをカップリングさせて、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）ベンズアミドを生成し、これを吸引濾過によって収集して、そのＨＣｌ塩をＥｔ2Ｏを用いて（あるいはＭＴＢＥを用いて）洗浄した。この物質を、ＥｔＯＡｃ／水性ＮａＨＣＯ3を用いて遊離塩基化して、その有機物を乾燥し、濃縮して固体の遊離塩基とする。次いで、この物質を、アセトン：ＥｔＯＡｃ（８０：２０、約１０ｍＬ／ｇ）から結晶化し、次いでこれを最終的にｉＰｒＯＡｃのホットなスラリーから再結晶化する。２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）ベンズアミドのＨＣｌ塩をまた蒸留水中に溶解して、続いて０．５ＮのＮａＯＨ溶液を用いて遊離塩基にし（ｐＨを１１に）、濾過して、その沈殿を減圧乾燥してもよい。
【０１７０】
実施例３８  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
【化１３２】
2014148537.tif 000134
手順Ｇを用いて、４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（４０ｍｇ）および６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸をカップリングして、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミドを生成した。ＭＳ（Ｑ１）３７７．０（Ｍ）+。
【０１７１】
実施例３９  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−ベンズアミド
【化１３３】
2014148537.tif 000135
手順Ｇを用いて、４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（５０ｍｇ）および４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］安息香酸をカップリングして、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−ベンズアミドを生成する。ＭＳ（Ｑ１）４１６．０（Ｍ）+。
【０１７２】
実施例４０  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホニル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化１３４】
2014148537.tif 000136
手順Ｇを用いて、４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（４０ｍｇ）および５−（メチルスルホニル）チオフェン−２−カルボン酸をカップリングして、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホニル）チオフェン−２−カルボキサミドを生成した。ＭＳ（Ｑ１）３９３．０（Ｍ）+。
【０１７３】
実施例４１  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（アミノスルホニル）−ベンズアミド
【化１３５】
2014148537.tif 000137
手順Ｇを用いて、４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（３０ｍｇ）および４−カルボキシベンゼンスルホンアミドをカップリングして、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（アミノスルホニル）−ベンズアミドを生成した。ＭＳ（Ｑ１）３８８．０（Ｍ）+。
【０１７４】
実施例４２  ２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボキサミド
【化１３６】
2014148537.tif 000138
手順Ｇを用いて、４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（５０ｍｇ）および２，６−ジクロロニコチン酸をカップリングして、２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボキサミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）３７８．１（Ｍ）+。
【０１７５】
実施例４３  ２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
【化１３７】
2014148537.tif 000139
手順Ｇを用いて、４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（５０ｍｇ）および２−クロロ安息香酸をカップリングして、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）３４３．１（Ｍ）+。
【０１７６】
実施例４４  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−フルオロピリジン−３−カルボキサミド
【化１３８】
2014148537.tif 000140
手順Ｇを用いて、４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（５０ｍｇ）および２−フルオロニコチン酸をカップリングさせて、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−フルオロピリジン−３−カルボキサミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）３２８．１（Ｍ）+。
【０１７７】
実施例４５  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド
【化１３９】
2014148537.tif 000141
手順Ｇを用いて、４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（５０ｍｇ）および３−メチル−２−チオフェンカルボン酸をカップリングして、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドを生成した。ＭＳ（Ｑ１）３２９．０（Ｍ）+。
【０１７８】
実施例４６  ２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【化１４０】
2014148537.tif 000142
手順Ｇを用いて、４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンおよび２−クロロ−５−（メタンスルホニル）安息香酸をカップリングして、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４２０．９５（Ｍ）＋。
【０１７９】
実施例４７  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【化１４１】
2014148537.tif 000143
手順Ｇを用いて、４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンおよび３−（メタンスルホニル）安息香酸をカップリングさせて、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−（メチルスルホニル）ベンズアミドを生成した。ＭＳ（Ｑ１）３８７．２（Ｍ）+。
【０１８０】
実施例４８  ２−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボキサミド
【化１４２】
2014148537.tif 000144
手順Ｇを用いて、４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（５０ｍｇ）および２−アミノニコチン酸をカップリングして、２−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボキサミドを生成した。ＭＳ（Ｑ１）３２５．２（Ｍ）+。
【０１８１】
実施例４９  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド
【化１４３】
2014148537.tif 000145
手順Ｇを用いて、４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンおよび４−メトキシル安息香酸をカップリングさせて、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミドを生成した。ＭＳ（Ｑ１）３４１．２（Ｍ）+。
【０１８２】
実施例５０  Ｎ−ベンジル−５−クロロ−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【化１４４】
2014148537.tif 000146
２−（ブロモアセチル）ピリジン臭化水素酸塩（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を含有するエタノール（２ｍＬ）の溶液を、１−ベンジル−２−チオ尿素（９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた黄色の溶液を濃縮し、そしてその粗残留物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、Ｎ−ベンジル−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンを生成した。
【０１８３】
Ｎ−ベンジル−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液を０℃に冷却して、Ｎ−クロロスクシンイミド（３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの反応混合物を室温まで温めさせた。その溶媒をエバポレートし、そしてその生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、Ｎ−ベンジル−５−クロロ−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンを生成した。ＭＳ（Ｑ１）３０２．２（Ｍ）+。
【０１８４】
実施例５１  ４−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【化１４５】
2014148537.tif 000147
３−ブロモ−４−クロロ安息香酸（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液を、ＰｙＢｏｐ（５５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３７０μＬ、２．１ｍｍｏｌ）を用いて処理した。この反応混合物を５分間撹拌した後、３，５−ジメトキシアニリン（１０５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加して、その反応物を１６時間撹拌した。その反応混合物を、酢酸エチルを用いて希釈し、そして０．１ＮのＨＣｌ、０．１Ｎの水酸化ナトリウムおよびブラインを用いて連続的に洗浄した。その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮して、そして粗３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）ベンズアミドを、さらに精製することなく用いた。
【０１８５】
３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）ベンズアミドを、０．５Ｍの２−ピリジル臭化亜鉛（２．５ｍＬ）に溶解し、そしてＰｄ（ＰＰｈ）3）4（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を用いて処理した。この反応混合物をマイクロ波リアクター（電子レンジ）中において、密閉したチューブ中で２０分間、１５５℃まで加熱した。その得られた溶液を、酢酸エチルで希釈して、０．１Ｎの水酸化ナトリウムで、続いてブラインで洗浄した。その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、そしてその粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって部分的に精製した。純粋な４−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドを、逆相ＨＰＬＣでの第二の精製によって得た。ＭＳ（Ｑ１）３６９．１（Ｍ）+。
【０１８６】
実施例５２  Ｎ−（３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）ベンゼンアミン
【化１４６】
2014148537.tif 000148
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ヒドロ桂皮酸（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（１６ｍＬ）の溶液を−４０℃まで冷却した（エタノール−水／ドライアイス浴）。この混合物に、イソブチルクロロホルメート（０．５６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、そして冷却槽の温度を−４０℃〜−２０℃に維持したままで、撹拌をさらに１．５時間継続した。固体ＮａＢＨ4（０．５３ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨ2Ｏ（１．３ｍＬ）を添加した。この濁った混合物を室温まで温めたままで一晩撹拌した。減圧中で濃縮した後、その残留物を酢酸エチルと水との間で分配させた。その水層を３７％のＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3、およびブラインを用いて連続的に洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮した。得られた油状物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（６：４のエチルエーテル−ヘキサン）によって精製して、３−［３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロパノールを生成した。
【０１８７】
３−［３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロパノール（０．８８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ4（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）に溶解して、０℃に冷却した。トリフェニルホスフィン（１．３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、０．５時間にわたって３部添加した。その混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでペンタン（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）を用いて希釈した。その水層を分離して、エチルエーテルで洗浄し、そしてその合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）そして濃縮した。その残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９９：１のエチルエーテル−ヘキサン）によって精製し、０．８ｇ、（７４％の）の３−［３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ブロモプロパンを得た。
【０１８８】
４−クロロ−３−（２’−ピリジル）アニリン（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、３−［３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ブロモプロパン（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（１ｍＬ）を１００℃で一晩撹拌した。この反応混合物を１ＮのＨＣｌ（水溶液）を用いて酸性化し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。この合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そして濃縮した。この粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）ベンゼンアミンを得た。
【０１８９】
実施例５３  Ｎ−（４−クロロ−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
【化１４７】
2014148537.tif 000149
Ｎ−（４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（約０．５ｍｍｏｌ）を手順Ａにおいて５−トリフルオロメチル−２−ブロモピリジン（１１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とともに用いた。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製してＮ−（４−クロロ−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを白色泡状物として得た：ＴＬＣ  Ｒf＝０．３０（１５％の酢酸エチル／ヘキサン）；ＭＳ（Ｑ１）４６０（Ｍ）+。
【０１９０】
実施例５４  Ｎ−（４−クロロ−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【化１４８】
2014148537.tif 000150
Ｎ−（４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド（約１．０ｍｍｏｌ）を手順Ａにおいて５−トリフルオロメチル−２−ブロモピリジン（２２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とともに用いた。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％のアセトン／ジクロロメタン）による精製によって、Ｎ−（４−クロロ−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）−ベンズアミドを白色固体として得た：ＭＳ（Ｑ１）４５５（Ｍ）+。
【０１９１】
実施例５５  Ｎ−（４−クロロ−３−（５−クロロピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
【化１４９】
2014148537.tif 000151
５−クロロピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホナート（４．１２ｍｍｏｌ）を、手順Ｉにおいて塩化トリメチルスズとともに用いて、５−クロロ−２−（トリメチルスタニル）ピリジンを得た。この粗生成物（約４ｍｍｏｌ）を手順Ｋにおいて、Ｎ−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（２ｍｍｏｌ）とともに用いた。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、Ｎ−（４−クロロ−３−（５−クロロピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを白色固体として得た：ＴＬＣ  Ｒf＝０．４８（２５％の酢酸エチル／ヘキサン）；ＭＳ（Ｑ１）４２７（Ｍ）+。
【０１９２】
実施例５６  Ｎ−（４−クロロ−３−（６−クロロピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
【化１５０】
2014148537.tif 000152
６−クロロピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホナート（４．１２ｍｍｏｌ）を手順Ｉにおいて、塩化トリメチルスズとともに用いて、２−クロロ−６−（トリメチルスタニル）ピリジンを得た。この粗生成物（約４ｍｍｏｌ）を手順ＫにおいてＮ−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（２ｍｍｏｌ）とともに用いた。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜４５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、Ｎ−（４−クロロ−３−（６−クロロピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを白色固体として得た：ＴＬＣ  Ｒf＝０．４５（２５％の酢酸エチル／ヘキサン）；ＭＳ（Ｑ１）４２６（Ｍ）+。
【０１９３】
実施例５７  Ｎ−（４−クロロ−３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
【化１５１】
2014148537.tif 000153
３−（トリイソプロピルシリルオキシ）ピリジン（２．６６ｍｍｏｌ）を、手順Ｊにおいて、ヘキサメチルジスタンナンとともに用いて、５−（トリイソプロピルシリルオキシ）−２−（トリメチルスタニル）ピリジンを得た。この粗生成物（約０．５５ｍｍｏｌ）を手順Ｋにおいて、Ｎ−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（０．１７ｍｍｏｌ）とともに用いた。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、Ｎ−（４−クロロ−３−（５−（トリイソプロピルシリルオキシ）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを、黄色油状物として得た。Ｎ−（４−クロロ−３−（５−（トリイソプロピルシリルオキシ）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（１ｍｍｏｌ）を、ＴＢＡＦ（２ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦに含有）を含有するＴＨＦ（１ｍＬ）を用いて２３℃で３０分間処理し、濃縮して、酢酸エチルに再溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮した。この粗固体を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％のイソプロパノール／ジクロロメタン）によって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−ニコチンアミドを白色固体として得た：ＴＬＣ  Ｒf＝０．５９（１０％の酢酸エチル／ヘキサン）；ＭＳ（Ｑ１）４０８（Ｍ）+。
【０１９４】
実施例５８  Ｎ−（４−クロロ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
【化１５２】
2014148537.tif 000154
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（０．１２ｍｍｏｌ）を手順Ｌにおいて、過剰のヨードメタンとともに用いた。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、Ｎ−（４−クロロ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−ニコチンアミドを白色固体として得た：ＴＬＣ  Ｒf＝０．５７（５０％の酢酸エチル／ヘキサン）；ＭＳ（Ｑ１）４２３（Ｍ）+。
【０１９５】
実施例５９  Ｎ−（４−クロロ−３−（５−エトキシピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
【化１５３】
2014148537.tif 000155
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（０．０５ｍｍｏｌ）を手順Ｌにおいて過剰のヨードエタンとともに用いた。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、Ｎ−（４−クロロ−３−（５−エトキシピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを白色固体として得た：ＴＬＣ  Ｒf＝０．６４（５０％の酢酸エチル／ヘキサン）；ＭＳ（Ｑ１）４３６（Ｍ）+。
【０１９６】
実施例６０  Ｎ−（４−クロロ−３−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
【化１５４】
2014148537.tif 000156
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（０．１２ｍｍｏｌ）を手順Ｌにおいて過剰のヨウ化トリフルオロエチルとともに用いた。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製によってＮ−（４−クロロ−３−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを白色固体として得た：ＴＬＣ  Ｒf＝０．６４（４０％の酢酸エチル／ヘキサン）；ＭＳ（Ｑ１）４９０（Ｍ）+。
【０１９７】
実施例６１  Ｎ−（４−クロロ−３−（４−エチルピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
【化１５５】
2014148537.tif 000157
Ｎ−（４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（約１ｍｍｏｌ）を手順Ａにおいて４−エチル−２−ブロモピリジン（１ｍｍｏｌ）とともに用いた。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜６０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製によってＮ−（４−クロロ−３−（４−エチルピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを黄褐色の固体として得た：ＭＳ（Ｑ１）４１９（Ｍ）+。
【０１９８】
実施例６２  Ｎ−（４−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
【化１５６】
2014148537.tif 000158
Ｎ−（４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（約１ｍｍｏｌ）を手順Ａにおいて５−フルオロ−２−ブロモピリジン（１ｍｍｏｌ）とともに用いた。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜４５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、Ｎ−（４−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを黄褐色の固体として得た：ＭＳ（Ｑ１）４０９（Ｍ）+。
【０１９９】
実施例６３  Ｎ−（４−クロロ−３−（５−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−ニコチンアミド
【化１５７】
2014148537.tif 000159
５−フェニルピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホナート（１．５ｍｍｏｌ）を手順Ｊにおいて、塩化トリメチルスズとともに用いて、５−フェニル−２−（トリメチルスタニル）ピリジンを生成した。この粗生成物（約１．２５ｍｍｏｌ）を手順Ｋにおいて、Ｎ−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（１ｍｍｏｌ）とともに用いた。シリカゲルクロマトグラフィー（１％のアセトン／塩化メチレン）による精製によって、Ｎ−（４−クロロ−３−（５−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを褐色の固体として生成した：ＴＬＣ  Ｒf＝０．１５（１％のアセトン／塩化メチレン）；ＭＳ（Ｑ１）４６７（Ｍ）+。
【０２００】
実施例６４  （Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
【化１５８】
2014148537.tif 000160
手順Ｆを、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−クロロ−３−カルボキサミド（５０ｍｇ）および７５ｍｇの（Ｓ）−２−メチルピペラジンを含有する０．７５ｍＬのブタノールを用いて１６０℃で６０分間行った。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４０８（Ｍ）+。
【０２０１】
実施例６５  （Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
【化１５９】
2014148537.tif 000161
手順Ｆを、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−クロロ−３−カルボキサミド（５０ｍｇ）および７５ｍｇの（Ｒ）−２−メチルピペラジンを含有する０．７５ｍＬのブタノールを用いて１６０℃で６０分間行った。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４０８（Ｍ）+。
【０２０２】
実施例６６  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド
【化１６０】
2014148537.tif 000162
手順Ｆを、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−クロロ−３−カルボキサミド（７５ｍｇ）および１１４ｍｇの２，６−ジメチルピペラジンを含有する１ｍＬのブタノールを用いて１６０℃で６０分間行った。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４２２．１（Ｍ）+。
【０２０３】
実施例６７  Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（ピリジン−３−イル）テレフタルアミド
【化１６１】
2014148537.tif 000163
３２０ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、４００ｍｇの４−（メトキシカルボニル）安息香酸と手順Ｇを介してカップリングして、メチル４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンゾエートを得た。次いで、４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンゾエートを、手順Ｍを介して加水分解して、５５０ｍｇの４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を得た。５０ｍｇの４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、３−アミノピリジンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その有機層を乾燥するまでエバポレートして、逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（ピリジン−３−イル）テレフタルアミドを生成した。ＭＳ（Ｑ１）４２９（Ｍ）+。
【０２０４】
実施例６８  Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（６−メトキシピリジン−３−イル）テレフタルアミド
【化１６２】
2014148537.tif 000164
５０ｍｇの４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、２−メトキシ−５−アミノピリジンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（６−メトキシピリジン−３−イル）−テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４５９（Ｍ）+。
【０２０５】
実施例６９  Ｎ1−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ4−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）テレフタルアミド
【化１６３】
2014148537.tif 000165
５０ｍｇの４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、２，５−ジアミノピリジンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。この生成物を、逆相ＨＰＬＣ上で精製して、Ｎ1−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ4−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４４４（Ｍ）+。
【０２０６】
実施例７０  Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（ピリジン−２−イルメチル）テレフタルアミド
【化１６４】
2014148537.tif 000166
５０ｍｇの４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、２−（アミノメチル）ピリジンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（ピリジン−２−イルメチル）テレフタルアミドを生成した。ＭＳ（Ｑ１）４４３（Ｍ）+。
【０２０７】
実施例７１  Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−イソプロピルテレフタルアミド
【化１６５】
2014148537.tif 000167
５０ｍｇの４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、イソプロピルアミンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−イソプロピルテレフタルアミドアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）３９４（Ｍ）+。
【０２０８】
実施例７２  Ｎ1−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ4−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）テレフタルアミド
【化１６６】
2014148537.tif 000168
５０ｍｇの４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、ｔｅｒｔ−ブチルアミンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製してＮ1−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ4−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４０８（Ｍ）+。
【０２０９】
実施例７３  Ｎ4−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）テレフタルアミド
【化１６７】
2014148537.tif 000169
６７ｍＬの２−クロロ−１，４−ジメチルベンゼンおよび３５６ｇの過マンガン酸カリウムを１．５ＬのＨ2Ｏ中で数時間還流させて、ＴＬＣによって出発物質の消失についてモニターした。この過マンガン酸カリウムを、濾過し、そしてこの反応混合物を酸性化し濾過して、２−クロロテレフタル酸を生成した。４６．８ｇの２−クロロテレフタル酸を、飽和されたＨＣｌガス溶液含有のＭｅＯＨ中において室温で一晩処理した。この反応混合物を濃縮し、基本的な検査に供して、乾燥し、ジメチル２−クロロテレフタレートを生成した。２０ｇのジメチル２−クロロテレフタレートを、ＤＣＭ中で０℃まで冷却して、８７ｍＬのＢＢｒ3の１ＭのＤＣＭ溶液を、数時間にわたって滴下して加えた。この反応混合物を連続して室温まで温めて、完了するまで撹拌した。基本的な検査後、２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）安息香酸を、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈによって精製した。９５９ｍｇの２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）安息香酸を、７５０ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。１ｇのメチル３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンゾエートを、手順Ｍを介して加水分解して、３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を得た。５０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、ｔｅｒｔ−ブチルアミンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、Ｎ4−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４４３．２（Ｍ）+。
【０２１０】
実施例７４  ２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンズアミド
【化１６８】
2014148537.tif 000170
５０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４９９（Ｍ）+。
【０２１１】
実施例７５  ２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ベンズアミド
【化１６９】
2014148537.tif 000171
５０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、１−メチルピペラジンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４６９（Ｍ）+。
【０２１２】
実施例７６  ４−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
【化１７０】
2014148537.tif 000172
５０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、１−アセチルピペラジンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、４−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４９７（Ｍ）+。
【０２１３】
実施例７７  ２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンズアミド
【化１７１】
2014148537.tif 000173
５０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、１−スルホニルピペラジンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）５３３（Ｍ）+。
【０２１４】
実施例７８  ２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）ベンズアミド
【化１７２】
2014148537.tif 000174
５０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、モルホリンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４５６（Ｍ）+。
【０２１５】
実施例７９  ２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）ベンズアミド
【化１７３】
2014148537.tif 000175
５０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、２，６−ジメチルピペラジンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４８３（Ｍ）+。
【０２１６】
実施例８０  ２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（ピリジン−３−イルメチル）テレフタルアミド
【化１７４】
2014148537.tif 000176
５０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、３−（アミノメチル）ピリジンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（ピリジン−３−イルメチル）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４７７（Ｍ）+。
【０２１７】
実施例８１  ２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（ピリジン−２−イルメチル）テレフタルアミド
【化１７５】
2014148537.tif 000177
５０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、２−（アミノメチル）ピリジンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（ピリジン−２−イルメチル）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４７７（Ｍ）+。
【０２１８】
実施例８２  ２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（ピリジン−４−イル）テレフタルアミド
【化１７６】
2014148537.tif 000178
５０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、４−アミノピリジンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（ピリジン−４−イル）−テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４６３（Ｍ）+。
【０２１９】
実施例８３  ２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（ピリジン−３−イル）テレフタルアミド
【化１７７】
2014148537.tif 000179
５０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、３−アミノピリジンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（ピリジン−３−イル）−テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４６３（Ｍ）+。
【０２２０】
実施例８４  ２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（チオモルホリン−４−カルボニル）−ベンズアミド（Ｓ−酸化型チオモルホリン）
【化１７８】
2014148537.tif 000180
１００ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、チオモルホリンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。粗２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（チオモルホリン−４−カルボニル−）ベンズアミドを、手順Ｒを介して反応させて、チオモルホリンイオウを酸化して、逆相ＨＰＬＣを介して精製し、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（チオモルホリン−４−カルボニル−）ベンズアミド（ここでチオモルホリンイオウは、ＳＯ2に酸化される）を得た。ＭＳ（Ｑ１）５０４（Ｍ）+。
【０２２１】
実施例８５  ２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（チアゾリジン−３−カルボニル）ベンズアミド（Ｓ−酸化型チアゾリジン）
【化１７９】
2014148537.tif 000181
１００ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、チアゾリジンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。粗２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（チアゾリジン−３−カルボニル）ベンズアミドを、手順Ｒを介して反応させて、そして逆相ＨＰＬＣを介して精製し、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（チアゾリジン−３−カルボニル）ベンズアミド（ここでチアゾリジンイオウは、ＳＯ2に酸化される）を得た。ＭＳ（Ｑ１）４９０（Ｍ）+。
【０２２２】
実施例８６  ２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テレフタルアミド
【化１８０】
2014148537.tif 000182
５０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、５−アミノ１−メチルピラゾールに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４６６（Ｍ）+。
【０２２３】
実施例８７  ２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（イソキサゾール−５−イル）−テレフタルアミド
【化１８１】
2014148537.tif 000183
５０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、５−アミノイソキサゾールに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（イソキサゾール−５−イル−）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４６３（Ｍ）+。
【０２２４】
実施例８８  ２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）テレフタルアミド
【化１８２】
2014148537.tif 000184
５０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、２−アミノ−４，５−ジヒドロチアゾールに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）テレフタルアミドを生成した。ＭＳ（Ｑ１）４７１（Ｍ）+。
【０２２５】
実施例８９  ２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）テレフタルアミド
【化１８３】
2014148537.tif 000185
５０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、２−アミノイミダゾールに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４５２（Ｍ）+。
【０２２６】
実施例９０  ２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）テレフタルアミド
【化１８４】
2014148537.tif 000186
５０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、４−アミノ−１，２，４−トリアゾールに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（４Ｈ−１，２，４−トリア−ゾール−４−イル）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４５３（Ｍ）+。
【０２２７】
実施例９１  ２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（チアゾール−２−イル）テレフタルアミド
【化１８５】
2014148537.tif 000187
５０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、２−アミノチアゾールに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（チアゾール−２−イル）−テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４６９（Ｍ）+。
【０２２８】
実施例９２  ２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）テレフタルアミド
【化１８６】
2014148537.tif 000188
５０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、３−アミノ１，２，４−トリアゾールに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４５３（Ｍ）+。
【０２２９】
実施例９３  ２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（チアゾリジン−３−カルボニル）ベンズアミド
【化１８７】
2014148537.tif 000189
５０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、チアゾリンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（チアゾリジン−３−カルボニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４５９（Ｍ）+。
【０２３０】
実施例９４  ２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（４，５−ジヒドロオキサ−ゾール−２−イル）テレフタルアミド
【化１８８】
2014148537.tif 000190
５０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾールに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４５６（Ｍ）+。
【０２３１】
実施例９５  ２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−１−カルボニル）ベンズアミド
【化１８９】
2014148537.tif 000191
５０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−１−カルボニル）ベンズアミドを生成した。ＭＳ（Ｑ１）４５４（Ｍ）+。
【０２３２】
実施例９６  ２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（３−オキソピペラジン−１−カルボニル）ベンズアミド
【化１９０】
2014148537.tif 000192
５０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、３−オキソピペラジンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（３−オキソピペラジン−１−カルボニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４７０（Ｍ）+。
【０２３３】
実施例９７  ２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−メトキシテレフタルアミド
【化１９１】
2014148537.tif 000193
７５ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−メトキシテレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４１７（Ｍ）+。
【０２３４】
実施例９８  ２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−ヒドロキシテレフタルアミド
【化１９２】
2014148537.tif 000194
７５ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、ヒドロキシルアミン塩酸塩に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−ヒドロキシテレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４０３（Ｍ）+。
【０２３５】
実施例９９  ２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド
【化１９３】
2014148537.tif 000195
７５ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、ピロリジンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４４１（Ｍ）+。
【０２３６】
実施例１００  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（エチルスルホニルメチル）ベンズアミド
【化１９４】
2014148537.tif 000196
塩化エタンスルホニルを、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９、第３２巻、第１１号、ｐ２４３６の手順に従って、メタンスルフィン酸ナトリウムに還元した。要するに、２．５ｍｌの塩化エタンスルホニルを、３．６７ｇの炭酸ナトリウムおよび５．５１ｇの硫酸ナトリウム含有の１３ｍＬの水溶液に滴下して加えた。この反応の完了後、水をエバポレートして、その固体をエタノールに懸濁して、８０℃に１時間加熱して、その後に固体を濾過した。次いで、その濾液をエバポレートして２．５ｇのエタンスルフィン酸ナトリウムを得た。２９３ｍｇのエタンスルフィン酸ナトリウムを、２３０ｍｇのメチル（４−ブロモエチル）ベンゾエートを含有する２ｍＬのＤＭＦと合わせて、１２０℃まで５分間マイクロ波リアクター（電子レンジ）中で加熱した。次いで、その反応物を、酢酸エチルおよびブラインで抽出して、有機層のエバポレーション後に２５０ｍｇのメチル４−（エチルスルホニルメチル）ベンゾエートを得た。２００ｍｇのメチル４−（エチルスルホニルメチル）ベンゾエートを、手順Ｍを介して加水分解して、１１９ｍｇの４−（エチルスルホニルメチル）安息香酸を得た。
【０２３７】
５０ｍｇの４−（エチルスルホニルメチル）安息香酸を、６７ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンと手順Ｇを介してカップリングした。この生成物を、メタノールから再結晶化して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（エチルスルホニルメチル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４１５（Ｍ）+。
【０２３８】
実施例１０１  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（イソプロピルスルホニルメチル）ベンズアミド
【化１９５】
2014148537.tif 000197
プロパン−２−スルホニルクロライドを、塩化エタンスルホニルと置き換えたこと以外は、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（エチルスルホニルメチル）ベンズアミドと同じ手順を用いて、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（イソプロピルスルホニルメチル）ベンズアミドを調製した。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（イソプロピルスルホニルメチル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４２９（Ｍ）+。
【０２３９】
実施例１０２  ２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−エチルテレフタルアミド
【化１９６】
2014148537.tif 000198
７５ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、エチルアミンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−エチルテレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４１５（Ｍ）+。
【０２４０】
実施例１０３  （Ｓ）−２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）テレフタルアミド
【化１９７】
2014148537.tif 000199
７５ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、（Ｓ）−（＋）−テトラヒドロフリルアミンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４７１（Ｍ）+。
【０２４１】
実施例１０４  ２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（３−メトキシプロピル）テレフタルアミド
【化１９８】
2014148537.tif 000200
７５ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、３−メトキシプロピルアミンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（３−メトキシプロピル）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４５９（Ｍ）+。
【０２４２】
実施例１０５  ２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（３−ヒドロキシプロピル）テレフタルアミド
【化１９９】
2014148537.tif 000201
７５ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、３−ヒドロキシプロピルアミンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（３−ヒドロキシプロピル）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４４５（Ｍ）+。
【０２４３】
実施例１０６  （Ｓ）−２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）テレフタルアミド
【化２００】
2014148537.tif 000202
７５ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、（Ｓ）−２−アミノ１−プロパノールに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４４５（Ｍ）+。
【０２４４】
実施例１０７  （Ｓ）−２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（１−メトキシプロパン−２−イル）テレフタルアミド
【化２０１】
2014148537.tif 000203
７５ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、（Ｓ）−１−メトキシ−２−プロピルアミンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（１−メトキシ−プロパン−２−イル）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４５９（Ｍ）+。
【０２４５】
実施例１０８  Ｎ4−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）テレフタルアミド
【化２０２】
2014148537.tif 000204
７５ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、１−（３−アミノプロピル）イミダゾールに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、Ｎ4−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４９５（Ｍ）+。
【０２４６】
実施例１０９  Ｎ4−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）テレフタルアミド
【化２０３】
2014148537.tif 000205
７５ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、ハイスタミン（ｈｙｓｔａｍｉｎｅ）に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、Ｎ4−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４８１（Ｍ）+。
【０２４７】
実施例１１０  ２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−メチルテレフタルアミド
【化２０４】
2014148537.tif 000206
７５ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、塩酸メチルアミンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−メチルテレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４０１（Ｍ）+。
【０２４８】
実施例１１１  ２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4，Ｎ4−ジエチルテレフタルアミド
【化２０５】
2014148537.tif 000207
７５ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、塩酸ジエチルアミンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4，Ｎ4−ジエチルテレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４４３（Ｍ）+。
【０２４９】
実施例１１２  （Ｓ）−２−クロロ−Ｎ１−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ４−（２−ヒドロキシプロピル）−テレフタルアミド
【化２０６】
2014148537.tif 000208
７５ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノールに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ１−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ４−（２−ヒドロキシプロピル）テレフタルアミドを生成した。ＭＳ（Ｑ１）４４４（Ｍ）+。
【０２５０】
実施例１１３  ２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（２−メトキシエチル）テレフタルアミド
【化２０７】
2014148537.tif 000209
７５ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、２−メトキシエタンアミンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（２−メトキシエチル）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４４４（Ｍ）+。
【０２５１】
実施例１１４  ２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（１−メチルピペリジン−４−イル）テレフタルアミド
【化２０８】
2014148537.tif 000210
７５ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、４−アミノ１−メチルピペリジンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（１−メチルピペリジン−４−イル）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４８３（Ｍ）+。
【０２５２】
実施例１１５  ２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（３−（ジエチルアミノ）プロピル）テレフタルアミド
【化２０９】
2014148537.tif 000211
７５ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、Ｎ，Ｎ−ジエチルプロピレンジアミンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（３−（ジエチルアミノ）プロピル）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４９９（Ｍ）+。
【０２５３】
実施例１１６  ２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）テレフタルアミド
【化２１０】
2014148537.tif 000212
７５ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、Ｎ−（２−アミノエチル）ピロリジンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４８３（Ｍ）+。
【０２５４】
実施例１１７  Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4，Ｎ4，２−トリメチルテレフタルアミド
【化２１１】
2014148537.tif 000213
密閉した試験管中で、１．９４ｇのジメチル２−ブロモテレフタレートを、４ｍＬのＨＭＰＡに溶解して、窒素で脱気した後に、１．１ｍＬのテトラメチルスズおよび０．０７７ｇのパラジウムテトラキストリフェニルホスフェンを添加した。この試験管を密閉した後、その反応物を、６５℃まで１６時間加熱した。次いで、その反応物を、エチルエーテルおよび水に分配して、抽出した。その有機層を５％の水酸化アンモニウム、１ＮのＨＣｌで、再度５％の水酸化アンモニウムで、そして最後は水で洗浄した。硫酸ナトリウムを通して溶媒の濾過およびエバポレーションによって、１．４４ｇの粗ジメチル２−メチルテレフタレートを得た。２１０ｍｇのジメチル２−メチルテレフタレートを、手順Ｍを介して加水分解して、４−（メトキシカルボニル）−３−メチル安息香酸を得た。シリカゲルクロマトグラフィーを行って（ヘキサン中で０％〜７０％のＥｔＯＡｃ勾配）１１５ｍｇの４−（メトキシカルボニル）−３−メチル安息香酸を得た。次いで、４−（メトキシカルボニル）−３−メチル安息香酸を、塩酸ジメチルアミンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。次いで、この粗生成物メチル４−（ジメチルカルバモイル）−２−メチルベンゾエートを、手順Ｍを介して加水分解して、１１０ｍｇの４−（ジメチルカルバモイル）−２−メチル安息香酸を生成した。４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、１１０ｍｇの４−（ジメチルカルバモイル）−２−メチル安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングして、Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4，Ｎ4，２−トリメチルテレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）３９４（Ｍ）+。
【０２５５】
実施例１１８  ２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−プロピルテレフタルアミド
【化２１２】
2014148537.tif 000214
５０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、プロピルアミンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−プロピルテレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４３０（Ｍ）+。
【０２５６】
実施例１１９  ２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（２−ヒドロキシエチル）テレフタルアミド
【化２１３】
2014148537.tif 000215
５０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、プロパノールアミンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（２−ヒドロキシエチル）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４２８（Ｍ）+。
【０２５７】
実施例１２０  ２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）テレフタルアミド
【化２１４】
2014148537.tif 000216
５０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、塩化アンモニウムに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）３８６（Ｍ）+。
【０２５８】
実施例１２１  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド
【化２１５】
2014148537.tif 000217
手順Ｇを用いて、４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（５０ｍｇ）および４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸をカップリングして、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミドを生成した。ＭＳ（Ｑ１）４２１．０（Ｍ）+。
【０２５９】
実施例１２２  ２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）ベンズアミド
【化２１６】
2014148537.tif 000218
５０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、１−エチルピペラジンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４８３（Ｍ）+。
【０２６０】
実施例１２３  ２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンズアミド
【化２１７】
2014148537.tif 000219
５０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、Ｂｏｃ−ピペラジンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その有機層を乾燥するまでエバポレートして、ＴＦＡで処理した。１時間後にＴＦＡを除去して、粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４５５（Ｍ）+。
【０２６１】
実施例１２４  ２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（２，２，２−トリフルオロエチル）テレフタルアミド
【化２１８】
2014148537.tif 000220
７５ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（２，２，２−トリフルオロエチル）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４６９（Ｍ）+。
【０２６２】
実施例１２５  ６−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチルアミノ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド
【化２１９】
2014148537.tif 000221
手順Ｆを、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−クロロ−３−カルボキサミド（５０ｍｇ）および１００ｍｇのハイスタミン（ｈｙｓｔａｍｉｎｅ）を含有するブタノール（０．５ｍＬ）を用いて行った。この粗反応物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、６−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチルアミノ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４１９（Ｍ）+。
【０２６３】
実施例１２６  ６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド
【化２２０】
2014148537.tif 000222
手順Ｆを、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−クロロ−３−カルボキサミド（５０ｍｇ）および０．１２ｍＬのアセチルピペラジンを含有するブタノール（０．５ｍＬ）を用いて行った。この粗反応物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４３６（Ｍ）+。
【０２６４】
実施例１２７  ６−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド
【化２２１】
2014148537.tif 000223
手順Ｆを、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−クロロ−３−カルボキサミド（５０ｍｇ）および１２５ｍｇの１−（３−アミノプロピル）イミダゾールを含有するブタノール（０．５ｍＬ）を用いて行った。この粗反応物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、６−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４３３（Ｍ）+。
【０２６５】
実施例１２８  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピルアミノ）ニコチンアミド
【化２２２】
2014148537.tif 000224
手順Ｆを、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−クロロ−３−カルボキサミド（５０ｍｇ）および０．４２ｍＬの１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノンを含有するブタノール（０．５ｍＬ）を用いて行った。この粗反応物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピルアミノ）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４５０（Ｍ）+。
【０２６６】
実施例１２９  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（３−モルホリノプロピルアミノ）ニコチンアミド
【化２２３】
2014148537.tif 000225
手順Ｆを、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−クロロ−３−カルボキサミド（５０ｍｇ）および０．１４ｍＬのＮ−（３−アミノプロピル）モルホリンを含有するブタノール（０．５ｍＬ）を用いて行った。この粗反応物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（３−モルホリノプロピルアミノ）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４５２（Ｍ）+。
【０２６７】
実施例１３０  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボキサミド
【化２２４】
2014148537.tif 000226
５０ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、ベンゾ−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボン酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣを介して精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボキサミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）３６７（Ｍ）+。
【０２６８】
実施例１３１  ２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）テレフタルアミド
【化２２５】
2014148537.tif 000227
６０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）５１８．２（Ｍ）+。
【０２６９】
実施例１３２  ２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）テレフタルアミド
【化２２６】
2014148537.tif 000228
６０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）５１８．２（Ｍ）+。
【０２７０】
実施例１３３  Ｎ4−ベンジル−２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（２−ヒドロキシエチル）−テレフタルアミド
【化２２７】
2014148537.tif 000229
４０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、２−（ベンジルアミノ）エタノールに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ上で精製して、Ｎ4−ベンジル−２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（２−ヒドロキシエチル）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）５２０（Ｍ）+。
【０２７１】
実施例１３４  ２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−メチル−Ｎ4−（ピリジン−２−イルメチル）テレフタルアミド
【化２２８】
2014148537.tif 000230
４０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、Ｎ−メチル−１−（ピリジン−２−イル）メタンアミンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−メチル−Ｎ4−（ピリジン−２−イルメチル）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４９１（Ｍ）+。
【０２７２】
実施例１３５  Ｎ4−ベンジル−２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−メチルテレフタルアミド
【化２２９】
2014148537.tif 000231
４０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、Ｎ−メチル−１−フェニルメタンアミンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ上で精製して、Ｎ4−ベンジル−２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−メチルテレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４９０．１（Ｍ）+。
【０２７３】
実施例１３６  Ｎ4−（２−アミノベンジル）−２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−テレフタルアミド
【化２３０】
2014148537.tif 000232
６０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、Ｎ1−フェニルエタン−１，２−ジアミンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ上で精製して、Ｎ4−（２−アミノベンジル）−２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル−）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４９１（Ｍ）+。
【０２７４】
実施例１３７  Ｎ4−ベンジル−２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）テレフタルアミド
【化２３１】
2014148537.tif 000233
６０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、ベンジルアミンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ上で精製して、Ｎ4−ベンジル−２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４７６（Ｍ）+。
【０２７５】
実施例１３８  （Ｒ）−２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）テレフタルアミド
【化２３２】
2014148537.tif 000234
６０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノールに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ上で精製して（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）５０６（Ｍ）+。
【０２７６】
実施例１３９  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ニコチンアミド
【化２３３】
2014148537.tif 000235
５０ｍｇの６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミドを、１−メチル−１，４−ジアゼパンと、手順Ｆを介して反応させた。その反応物を、エバポレートして乾燥し、逆相ＨＰＬＣ上で精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４２２（Ｍ）+。
【０２７７】
実施例１４０  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ニコチンアミド
【化２３４】
2014148537.tif 000236
５０ｍｇの６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミドを、１，４−ジアゼパンと、手順Ｆを介して反応させた。その反応物を、エバポレートして乾燥し、逆相ＨＰＬＣ上で精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４０８（Ｍ）+。
【０２７８】
実施例１４１  ２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（２−（フェニルアミノ）エチル）テレフタルアミド
【化２３５】
2014148537.tif 000237
６２ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、Ｎ1−フェニルエタン−１，２−ジアミンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（２−（フェニルアミノ）エチル）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）５０５．１（Ｍ）+。
【０２７９】
実施例１４２  （Ｓ）−２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）テレフタルアミド
【化２３６】
2014148537.tif 000238
６２ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノールに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ上で精製して（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）５０６（Ｍ）+。
【０２８０】
実施例１４３  ２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（１−フェニルエチル）−テレフタルアミド
【化２３７】
2014148537.tif 000239
６２ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、１−フェニルエタンアミンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（１−フェニルエチル−）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４９０．１（Ｍ）+。
【０２８１】
実施例１４４  ２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−テレフタルアミド
【化２３８】
2014148537.tif 000240
６２ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、（４−（メチルスルホニル）フェニル）メタンアミンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）５５４（Ｍ）+。
【０２８２】
実施例１４５  Ｎ−（３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンジル）ピコリンアミド
【化２３９】
2014148537.tif 000241
７５ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−２−クロロ安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングしてｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンジルカルバメートを生成した。Ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンジルカルバメートを、４ＮのＨＣｌを含有するジオキサンを用いて引き続き処理して、Ｂｏｃ保護基を除去して、４−（アミノメチル）−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドのＨＣｌ塩を形成する。４−（アミノメチル）−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドの５４ｍｇの粗ＨＣｌ塩を、ピコリン酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンジル）ピコリンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４７７．３（Ｍ）+。
【０２８３】
実施例１４６  Ｎ−（４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンジル）ピコリンアミド
【化２４０】
2014148537.tif 000242
７５ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングして、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンジルカルバメートを生成した。Ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンジルカルバメートを、引き続き４ＮのＨＣｌを含有するジオキサンで処理して、Ｂｏｃ保護基を除去し、そして４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドのＨＣｌ塩を形成した。４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドの５０ｍｇの粗ＨＣｌ塩を、ピコリン酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンジル）ピコリンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４４３．３（Ｍ）+。
【０２８４】
実施例１４７  Ｎ5−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ2−イソプロピルピリジン−２，５−ジ−カルボキサミド
【化２４１】
2014148537.tif 000243
２５０ｍｇの５−（メトキシカルボニル）ピコリン酸を、イソプロピルアミンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。粗メチル６−（イソプロピルカルバモイル）ニコチン酸塩を、手順Ｍを介して加水分解して、２２７ｍｇの６−（イソプロピルカルバモイル）ニコチン酸を生成した。６０ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、６−（イソプロピルカルバモイル）ニコチン酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ5−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ2−イソプロピルピリジン−２，５−ジカルボキサミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）３９５．１（Ｍ）+。
【０２８５】
実施例１４８  Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ5−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−２，５−ジカルボキサミド
【化２４２】
2014148537.tif 000244
２５０ｍｇの５−（メトキシカルボニル）ピコリン酸を、ｔｅｒｔ−ブチルアミンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。粗メチル６−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ニコチン酸塩を、手順Ｍを介して加水分解し、２５０ｍｇの６−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ニコチン酸を生成した。６０ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、６−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ニコチン酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ5−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−２，５−ジカルボキサミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４０９（Ｍ）+。
【０２８６】
実施例１４９  Ｎ5−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ2−（ピリジン−２−イルメチル）ピリジン−２，５−ジカルボキサミド
【化２４３】
2014148537.tif 000245
２５０ｍｇの５−（メトキシカルボニル）ピコリン酸を、ピリジン−２−イルメタンアミンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。粗メチル６−（ピリジン−２−イルメチルカルバモイル）ニコチン酸塩を、手順Ｍを介して加水分解して、２５０ｍｇの６−（ピリジン−２−イルメチルカルバモイル）ニコチン酸を生成した。６０ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、６−（ピリジン−２−イルメチルカルバモイル）ニコチン酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ5−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ2−（ピリジン−２−イルメチル）ピリジン−２，５−ジカルボキサミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４４４．１（Ｍ）+。
【０２８７】
実施例１５０  Ｎ2−ベンジル−Ｎ5−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−２，５−ジカルボキサミド
【化２４４】
2014148537.tif 000246
２５０ｍｇの５−（メトキシカルボニル）ピコリン酸を、ベンジルアミンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。粗メチル６−（ベンジルカルバモイル）ニコチン酸塩を、手順Ｍを介して加水分解し、３００ｍｇの６−（ベンジルカルバモイル）ニコチン酸を生成した。６０ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、６−（ベンジルカルバモイル）ニコチン酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ2−ベンジル−Ｎ5−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−２，５−ジカルボキサミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４４３．１（Ｍ）+。
【０２８８】
実施例１５１  Ｎ5−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ2−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−２，５−ジカルボキサミド
【化２４５】
2014148537.tif 000247
２５０ｍｇの５−（メトキシカルボニル）ピコリン酸を、６−メトキシピリジン−３−アミンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。粗メチル６−（６−メトキシピリジン−３−イルカルバモイル）ニコチン酸塩を、手順Ｍを介して加水分解し、１９６ｍｇの６−（６−メトキシピリジン−３−イルカルバモイル）ニコチン酸を生成した。６０ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、６−（６−メトキシピリジン−３−イルカルバモイル）ニコチン酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、再結晶化して、純粋なＮ5−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ2−（６−メトキシピリジン−３−イル）−ピリジン−２，５−ジカルボキサミドを生成した。ＭＳ（Ｑ１）４６０（Ｍ）+。
【０２８９】
実施例１５２  ２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−テレフタルアミド
【化２４６】
2014148537.tif 000248
２．５ｍＬのジイソプロピルアゾジカルボキシレートを含有する１．５ｍＬのＴＨＦを、２５０ｍｇの（６−メチルピリジン−２−イル）メタノール、２．８ｇのトリフェニルホスフィンおよび１．６ｇのイソインドリン−１，３−ジオンを含有する無水ＴＨＦの溶液に対して、室温で滴下して加えた。その反応物を、２時間撹拌して、ＴＬＣによってモニターした。終了の際、その溶媒を濃縮して、その粗生成物を、水およびクロロホルムに３回溶出して、硫酸マグネシウムで乾燥した。この粗生成物を、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈを介して精製し、２−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンを生成した。３５０ｍｇの２−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンを、４４０μＬのヒドラジン一水和物を含有するＥｔＯＨで処理して、数時間還流し（６−メチルピリジン−２−イル）メタンアミンを生成した。この粗生成物（６−メチルピリジン−２−イル）メタンアミンを、エバポレートして、５０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸に対して、手順Ｇを介して直接カップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４９１．１（Ｍ）+。
【０２９０】
実施例１５３  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）メチル）ベンズアミド
【化２４７】
2014148537.tif 000249
１ｇのメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエートを、１−メルカプトプロパン−２−オールと、手順Ｑを介して反応させた。１ｇのメチル４−（（２−ヒドロキシプロピルチオ）メチル）ベンゾエートを、ＤＣＭに含有される２ｇのＭＣＰＢＡを用いて、−７８℃で酸化して、粗メチル４−（（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）メチル）ベンゾエートを形成した。その反応物をエバポレートして、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈによって精製して、５６７ｍｇの純粋なメチル４−（（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）メチル）ベンゾエートを生成し、これを引き続き手順Ｍを介して加水分解して、３２８ｍｇの４−（（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）メチル）安息香酸を得た。５０ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、４−（（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）メチル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ上で精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）メチル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４４５．３（Ｍ）+。
【０２９１】
実施例１５４  （Ｒ）−２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（２−ヒドロキシプロピル）テレフタルアミド
【化２４８】
2014148537.tif 000250
１００ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノールに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ上で精製して（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（２−ヒドロキシプロピル）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４４４．３（Ｍ）+。
【０２９２】
実施例１５５  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチルスルホニル）メチル）−ベンズアミド
【化２４９】
2014148537.tif 000251
５００ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、４−（ブロモメチル）安息香酸に対して、手順Ｅを介してカップリングした。１７０ｍｇの４−（ブロモメチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを、２−（ジメチルアミノ）エタンチオール塩酸塩と、手順Ｑを介して反応させた。１４０ｍｇの粗Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチルチオ）メチル）ベンズアミドを、オキソンと手順Ｒを介して反応させた。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチルスルホニル）メチル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４５８．３（Ｍ）+。
【０２９３】
実施例１５６  ２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（６−メトキシピリジン−３−イル）テレフタルアミド
【化２５０】
2014148537.tif 000252
５０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、６−メトキシピリジン−３−アミンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（６−メトキシピリジン−３−イル）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４９３（Ｍ）+。
【０２９４】
実施例１５７  Ｎ4−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−テレフタルアミド
【化２５１】
2014148537.tif 000253
５０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、ピリジン−２，５−ジアミンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ上で精製して、Ｎ4−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）−フェニル）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４７８（Ｍ）+。
【０２９５】
実施例１５８  ２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（６−クロロピリジン−３−イル）テレフタルアミド
【化２５２】
2014148537.tif 000254
５０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、６−クロロピリジン−３−アミンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（６−クロロピリジン−３−イル）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４９７（Ｍ）+。
【０２９６】
実施例１５９  ２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（ピリジン−２−イル）テレフタルアミド
【化２５３】
2014148537.tif 000255
５０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、ピリジン−２−アミンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（ピリジン−２−イル）−テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４６３（Ｍ）+。
【０２９７】
実施例１６０  ２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（ピペリジン−４−イル−メチル）テレフタルアミド
【化２５４】
2014148537.tif 000256
５０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、ピペリジン−４−イルメタンアミンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（ピペリジン−４−イルメチル）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４８３（Ｍ）+。
【０２９８】
実施例１６１  ２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テレフタルアミド
【化２５５】
2014148537.tif 000257
５０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４８０（Ｍ）+。
【０２９９】
実施例１６２  ２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（２−（メチルスルホニル）エチル）−テレフタルアミド
【化２５６】
2014148537.tif 000258
５０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、２−（メチルスルホニル）エタンアミンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−（２−（メチルスルホニル）エチル）テレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４９２（Ｍ）+。
【０３００】
実施例１６３  ２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−イソプロピルテレフタルアミド
【化２５７】
2014148537.tif 000259
５０ｍｇの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、イソプロピルアミンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−イソプロピルテレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４２８（Ｍ）+。
【０３０１】
実施例１６４  ２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（Ｎ−（２−メトキシエチル）メチル−スルホンアミド）ベンズアミド
【化２５８】
2014148537.tif 000260
５ｇのメチル２−クロロ−４−ニトロベンゾエートを含有する１００ｍＬのＥｔＯＨを、２０ｇの塩化スズ（ＩＩ）の部分に添加した。その反応物を、５５℃に加熱して、完了するまでＴＬＣによってモニターした。溶媒を濃縮して、抽出を、酢酸エチルおよび水とＴＥＡ中で行って、エマルジョンを減少させた。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過し、そして濃縮して、３．９ｇのメチル４−アミノ−２−クロロベンゾエートを得る。１ｇのメチル４−アミノ−２−クロロベンゾエートを、０℃までＤＣＭと４８５μＬのピリジン中で冷却して、その後に塩化メタンスルホニルを滴下して加えた。その反応物を室温まで温めさせて、一晩撹拌させた。溶媒を、濃縮し、そしてその粗生成物を酢酸エチルに溶解して、飽和した重炭酸塩溶液で、次いでブラインで抽出した。その粗生成物を硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過し、そして濃縮して、１．５４ｇのメチル２−クロロ−４−（メチルスルホンアミド）ベンゾエートを得た。１０７μＬの１−ブロモ−２−メトキシエタンおよび５５６ｍｇの炭酸セシウムを、１５０ｍｇのメチル２−クロロ−４−（メチルスルホンアミド）ベンゾエートを含有するＤＭＦに添加して、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチル中で飽和重炭酸塩を用いて２回、そしてブラインを用いて１回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、メチル２−クロロ−４−（Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルスルホンアミド）ベンゾエートを得た。１８２ｍｇのメチル２−クロロ−４−（Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルスルホンアミド）ベンゾエートを、手順Ｍを介して加水分解し、１６９ｍｇの粗２−クロロ−４−（Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルスルホンアミド）安息香酸を生成した。６５ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、２−クロロ−４−（Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルスルホンアミド）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルスルホンアミド）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４９４（Ｍ）+。
【０３０２】
実施例１６５  ４−（Ｎ−（２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）メチルスルホンアミド）−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
【化２５９】
2014148537.tif 000261
２００μＬの１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−ピロールおよび５５６ｍｇの炭酸セシウムを、１５０ｍｇのメチル２−クロロ−４−（メチルスルホンアミド）ベンゾエートを含有するＤＭＦに添加し、そして室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチル中で飽和重炭酸塩を用いて２回、そしてブラインを用いて１回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過し、そして濃縮して、メチル４−（Ｎ−（２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）メチルスルホンアミド）−２−クロロベンゾエートを得た。２３０ｍｇのメチル４−（Ｎ−（２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）メチルスルホンアミド）−２−クロロベンゾエートを、手順Ｍを介して加水分解し、２２１ｍｇの粗４−（Ｎ−（２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）メチルスルホンアミド）−２−クロロ安息香酸を生成した。
【０３０３】
６４ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、４−（Ｎ−（２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）メチルスルホンアミド）−２−クロロ安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、４−（Ｎ−（２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）メチルスルホンアミド）−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）５２９（Ｍ）+。
【０３０４】
実施例１６６  ２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（Ｎ−イソブチルメチルスルホンアミド）−ベンズアミド
【化２６０】
2014148537.tif 000262
１７５μＬの１−ヨード−２−メチルプロパンおよび７４０ｍｇの炭酸セシウムを、２００ｍｇのメチル２−クロロ−４−（メチルスルホンアミド）ベンゾエートを含有する２ｍＬのＤＭＦに添加して、電子レンジ中で１４０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル中で水を用いて２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過し、濃縮し、そしてＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ上で精製して、メチル２−クロロ−４−（Ｎ−イソブチルメチルスルホンアミド）ベンゾエートを得た。１２０ｍｇのメチル２−クロロ−４−（Ｎ−イソブチルメチルスルホンアミド）ベンゾエートを、手順Ｍを介して加水分解し、１１０ｍｇの粗２−クロロ−４−（Ｎ−イソブチルメチルスルホンアミド）安息香酸を生成した。７５ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、２−クロロ−４−（Ｎ−イソブチルメチルスルホンアミド）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（Ｎ−イソブチルメチルスルホンアミド）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４９２（Ｍ）+。
【０３０５】
実施例１６７  ２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）メチル−スルホンアミド）ベンズアミド
【化２６１】
2014148537.tif 000263
１．２ｇの４−（２−クロロエチル）モルホリンおよび２．５ｇの炭酸セシウムを、３３４ｍｇのメチル２−クロロ−４−（メチルスルホンアミド）ベンゾエートを含有する７ｍＬのＤＭＦに添加して、電子レンジ中において１５０℃で３０分間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチル中において水で２回抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮して、粗メチル２−クロロ−４−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）メチルスルホンアミド）ベンゾエートを得た。４７６ｍｇのメチル２−クロロ−４−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）メチルスルホンアミド）ベンゾエートを、手順Ｍを介して加水分解し、そして逆相ＨＰＬＣによって精製して、４６０ｍｇの粗２−クロロ−４−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）メチルスルホンアミド）安息香酸を生成した。１００ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、２−クロロ−４−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）メチルスルホンアミド）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）メチルスルホンアミド）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）５４９（Ｍ）+。
【０３０６】
実施例１６８  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド
【化２６２】
2014148537.tif 000264
４１０ｍｇのジメチル２−メチルテレフタレートを、手順Ｍを介して加水分解し、そしてＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈによって精製して、４−（メトキシカルボニル）−３−メチル安息香酸を得た。２５５ｍｇの４−（メトキシカルボニル）−３−メチル安息香酸を、０℃まで２ｍＬのＴＨＦ中で冷却して、その後に２．６ｍＬの１Ｍ  ＢＨ3−ＴＨＦ複合体を含有するＴＨＦの溶液を滴下して添加した。その後氷浴を除いて、その反応物を、ＴＬＣによって反応がほぼ５０％完全に止まるまで室温で撹拌した。その反応物を０℃まで再冷却して、さらに２．６ｍＬのＢＨ3−ＴＨＦを、滴下して加え、その後に氷浴を再度除いた。終了の際、その反応物を０℃に再冷却して、３ＮのＨＣｌを滴下してクエンチした。その水層を、酢酸エチルを用いて２回抽出し、次いでその有機層を重炭酸溶液およびブラインで１回抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、メチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルベンゾエートを得た。２２０ｍｇのメチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルベンゾエートを、５ｍＬのＤＣＭ中で０℃まで冷却して、その後に２６０ｍｇのトリフェニルホスフィンおよび３９５ｍｇのＮＢＳを添加した。その反応物を濃縮し、そしてＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈを介して直接精製して、純粋なメチル４−（ブロモメチル）−２−メチルベンゾエートを得た。２５５ｍｇのメチル４−（ブロモメチル）−２−メチルベンゾエートを、手順Ｏを介して反応させて、メチル２−メチル−４−（メチルスルホニルメチル）ベンゾエートを得た。次いで、２５０ｍｇのメチル２−メチル−４−（メチルスルホニルメチル）ベンゾエートを、手順Ｍを介して４５℃に１時間加熱する際に加水分解して、２−メチル−４−（メチルスルホニルメチル）安息香酸を得た。２０２ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、２−メチル−４−（メチルスルホニルメチル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４１５（Ｍ）+。
【０３０７】
実施例１６９  ２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−ベンズアミド
【化２６３】
2014148537.tif 000265
７８μＬのヨードメタンおよび４４７ｍｇの炭酸セシウムを、３００ｍｇのメチル２−クロロ−４−（メチルスルホンアミド）ベンゾエートを含有する３ｍＬのＤＭＦに添加して、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル中で飽和重炭酸塩で２回、そしてブラインで１回抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗メチル２−クロロ−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾエートを得た。２９５ｍｇのメチル２−クロロ−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾエートを、手順Ｍを介して加水分解し、２４９ｍｇの２−クロロ−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）安息香酸を生成した。１００ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、２−クロロ−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４５０（Ｍ）+。
【０３０８】
実施例１７０  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【化２６４】
2014148537.tif 000266
５００ｍｇのメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエートを、４８０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートおよび１ｇの炭酸セシウムを含有する９ｍＬのＤＭＦと４５℃で反応させた。終了の際、この反応を、酢酸エチル中で飽和重炭酸塩を用いて２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートを得た。６１３ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートを、手順Ｍを介して加水分解して４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）安息香酸を得た。２００ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、飽和重炭酸塩を用いて２回酢酸エチル中で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンジル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートを得た。４ＮのＨＣｌを引き続いて粗ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンジル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートに添加し、そして濃縮して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミドの塩酸塩を得た。その反応物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、純粋なＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４２１．３（Ｍ）+。
【０３０９】
実施例１７１  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【化２６５】
2014148537.tif 000267
Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミドの２００ｍｇのＨＣｌ塩を、５５ｍｇのパラホルムアルデヒドおよび１８５ｍｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含有する１ｍＬの２％のＡｃＯＨを含有するＤＭＦに添加した。終了後、この反応物を、酢酸エチル中で重炭酸塩およびブラインを用いて１回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣによって精製して純粋なＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４３５．３（Ｍ）+。
【０３１０】
実施例１７２  ２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド
【化２６６】
2014148537.tif 000268
４−（アミノメチル）−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドの１００ｍｇの粗ＨＣｌ塩を、７２ｍｇの１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールおよび１００μＬのＤＩＰＥＡを含有する５００μＬのＤＭＦと、電子レンジ中で１５０℃で５分間反応させた。この粗生成物を乾燥するまで濃縮して逆相ＨＰＬＣによって精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４４０（Ｍ）+。
【０３１１】
実施例１７３  （Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−メチル）ベンズアミド
【化２６７】
2014148537.tif 000269
４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドの１００ｍｇの粗ＨＣｌ塩を、８０ｍｇの１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールおよび１１０μＬのＤＩＰＥＡを含有する１ｍＬのＤＭＦと電子レンジ中１５０℃で５分間反応させた。この粗生成物を乾燥するまで濃縮して、逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４０６（Ｍ）+。
【０３１２】
実施例１７４  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（ピリジン−２−イルスルホニル）メチル）ベンズアミド
【化２６８】
2014148537.tif 000270
５００ｍｇのメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエートを、ピリジン−２−チオールと、手順Ｑを介して反応させた。２６０ｍｇのメチル４−（（ピリジン−２−イルチオ）メチル）ベンゾエートを、手順Ｒを介して反応させて、メチル４−（（ピリジン−２−イルスルホニル）メチル）ベンゾエートを得た。２７５ｍｇのメチル４−（（ピリジン−２−イルスルホニル）メチル）ベンゾエートを、手順Ｍを介して加水分解して、４−（（ピリジン−２−イルスルホニル）メチル）安息香酸を得た。７５ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、４−（（ピリジン−２−イルスルホニル）メチル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、純粋なＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（ピリジン−２−イルスルホニル）メチル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４６４．１（Ｍ）+。
【０３１３】
実施例１７５  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンズアミド
【化２６９】
2014148537.tif 000271
５００ｍｇのメチル４−（メチルアミノ）ベンゾエートを、２７０μＬのピリジンを含むＤＣＭ中で０℃に冷却し、その後に２６０μＬの塩化メタンスルホニルを滴下して加えた。反応物を室温まで温めて、一晩撹拌させた。溶媒を濃縮して粗生成物を酢酸エチルに溶解して、０．１ＮのＮａＯＨ溶液を用いて２回抽出した。粗生成物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、メチル４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾエートを得た。６９８ｍｇのメチル４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾエートを、手順Ｍを介して加水分解して、４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）安息香酸を得た。１００ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、純粋なＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４１６．３（Ｍ）+。
【０３１４】
実施例１７６  ２−ブロモ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド
【化２７０】
2014148537.tif 000272
１．２ｇの２−ブロモ−４−メチル安息香酸を、手順Ｎを介してブロム化した。１００ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、１６０ｍｇの２−ブロモ−４−（ブロモメチル）安息香酸に対して、手順Ｅを介してカップリングした。２１３ｍｇの２−ブロモ−４−（ブロモメチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを、手順Ｏを介して反応させて、２−ブロモ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミドを得て、これを、逆相ＨＰＬＣによって精製して純粋な２−ブロモ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４８１．２（Ｍ）+。
【０３１５】
実施例１７７  ４−（（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルフィニル）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
【化２７１】
2014148537.tif 000273
５００ｍｇのメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエートを、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールと手順Ｑを介して反応させた。５４２ｍｇのメチル４−（（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）ベンゾエートを、引き続き手順Ｒを介して反応させて、ほぼ１：９の混合のメチル４−（（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルフィニル）メチル）ベンゾエートおよびメチル４−（（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルホニル）メチル）ベンゾエートを得た。その混合物の４６７ｍｇを、手順Ｍを介して加水分解して４−（（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルフィニル）メチル）安息香酸および４−（（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルホニル）メチル）安息香酸を得た。１０７ｍｇの混合物の４−（（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルフィニル）メチル）安息香酸および４−（（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルホニル）メチル）安息香酸を、７５ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その混合物を、逆相ＨＰＬＣで分離して、４−（（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルフィニル）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４３８．１（Ｍ）+。
【０３１６】
実施例１７８  ４−（（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルホニル）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−ベンズアミド
【化２７２】
2014148537.tif 000274
１０７ｍｇの混合物の４−（（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルフィニル）メチル）安息香酸および４−（（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルホニル）メチル）安息香酸を、７５ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その混合物を、逆相ＨＰＬＣで分離して、４−（（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルホニル）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４５４．３（Ｍ）+。
【０３１７】
実施例１７９  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルフィニル）−メチル）ベンズアミド
【化２７３】
2014148537.tif 000275
５００ｍｇのメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエートを、４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールと手順Ｑを介して反応させた。８０４ｍｇのメチル４−（（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）ベンゾエートを、引き続き手順Ｒを介して反応させて、ほぼ１：９の混合のメチル４−（（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルフィニル）メチル）ベンゾエートおよびメチル４−（（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルホニル）メチル）ベンゾエートを得た。その混合物の７４０ｍｇを、手順Ｍを介して加水分解して、４−（（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルフィニル）メチル）安息香酸および４−（（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルホニル）メチル）安息香酸を得た。１１４ｍｇの混合物の４−（（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルフィニル）メチル）安息香酸および４−（（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルホニル）メチル）安息香酸を、７５ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その混合物を、逆相ＨＰＬＣで分離して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルフィニル）メチル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４５２．３（Ｍ）+。
【０３１８】
実施例１８０  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルホニル）−メチル）ベンズアミド
【化２７４】
2014148537.tif 000276
１１４ｍｇの混合物の４−（（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルフィニル）メチル）安息香酸および４−（（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルホニル）メチル）安息香酸を、７５ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンに対して、手順Ｇを介してカップリングした。その混合物を、逆相ＨＰＬＣで分離してＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルホニル）メチル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４６８．１（Ｍ）+。
【０３１９】
実施例１８１  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド
【化２７５】
2014148537.tif 000277
３００ｍｇのメチル３−（ブロモメチル）ベンゾエートを、手順Ｏを介して反応させてメチル３−（メチルスルホニルメチル）ベンゾエートを得た。２３０ｍｇのメチル３−（メチルスルホニルメチル）ベンゾエートを、手順Ｍを介して反応させて３−（メチルスルホニルメチル）安息香酸を得た。７５ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、３−（メチルスルホニルメチル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、純粋なＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４０１（Ｍ）+。
【０３２０】
実施例１８２  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メトキシ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド
【化２７６】
2014148537.tif 000278
９００ｍｇの２−メトキシ−４−メチル安息香酸を、手順Ｎを介してブロム化して４−（ブロモメチル）−２−メトキシ安息香酸を得た。１００ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、１３２ｍｇの４−（ブロモメチル）−２−メトキシ安息香酸に対して、手順Ｅを介してカップリングした。２１１ｍｇの４−（ブロモメチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メトキシベンズアミドを、手順Ｏを介して反応させて、逆相ＨＰＬＣによって精製して、純粋なＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メトキシ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４３１（Ｍ）+。
【０３２１】
実施例１８３  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（１−（メチルスルホニル）エチル）ベンズアミド
【化２７７】
2014148537.tif 000279
７５ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、９３ｍｇの４−（１−ブロモエチル）安息香酸に対して、手順Ｅを介してカップリングした。１５３ｍｇの４−（１−ブロモエチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを、手順Ｏを介して反応させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して、純粋なＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（１−（メチルスルホニル）エチル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４１５．３（Ｍ）+。
【０３２２】
実施例１８４  エチル  ４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンジル（メチル）ホスフィン酸塩
【化２７８】
2014148537.tif 000280
９０ｍｇの４−（ブロモメチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを、４５μＬのジエチルメチルホスフィン酸塩と電子レンジ中で１２０℃で５分間反応させた。その反応物を、乾燥するまでエバポレートとして、逆相ＨＰＬＣによって精製して純粋なエチル４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンジル（メチル）ホスフィン酸塩を得た。ＭＳ（Ｑ１）４２９（Ｍ）+。
【０３２３】
実施例１８５  Ｎ−（４−クロロ−３−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニル−メチル）ベンズアミド
【化２７９】
2014148537.tif 000281
７５ｍＬの（５−メチルピリジン−２−イル）臭化亜鉛（ＩＩ）を、４ｇの１−クロロ−２−ヨード−４−ニトロベンゼンと手順Ｂを介して反応させた。９３５ｍｇの２−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−５−メチルピリジンを含有する５ｍＬの硫酸に、２．２５ｇの酸化クロム（ＩＩＩ）をゆっくり添加し、そしてこの反応物を、完了するまで室温で数時間撹拌した。氷水を添加してこの反応物を希釈して、この水層を酢酸エチルを用いて３回抽出した。その有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、６−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）ニコチン酸を得た。７０４ｍｇの６−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）ニコチン酸を、３．１ｍＬの４ＮのＨＣｌを含有するジオキサンを含有する２０ｍＬのＭｅＯＨを用いてエステル化した。その反応物を、濃縮し、そして基本的な検査に供して、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、メチル６−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）ニコチン酸塩を得た。６８１ｍｇのメチル６−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）ニコチン酸塩を、２．１ｇの塩化スズ（ＩＩ）および１ｍＬのＨＣｌを含有する２５ｍＬのＥｔＯＨを用いて処理した。終了の際、ＥｔＯＨを濃縮してその反応物を、酢酸エチルおよび水とＴＥＡで抽出してエマルジョンを減少させた。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗メチル６−（５−アミノ−２−クロロフェニル）ニコチン酸塩を得た。２９６ｍｇのメチル６−（５−アミノ−２−クロロフェニル）ニコチン酸塩を、２６６ｍｇの４−（メチルスルホニルメチル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。５１８ｍｇのメチル６−（２−クロロ−５−（４−（メチルスルホニルメチル）ベンゾアミド）フェニル）ニコチン酸塩、０℃を含有する２０ｍＬのＥｔＯＨに、６４０ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを徐々に添加した。その反応物を、引き続き、完了するまで１時間還流し、水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣによって精製して純粋なＮ−（４−クロロ−３−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４３１．１（Ｍ）+。
【０３２４】
実施例１８６  ６−（２−クロロ−５−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）フェニル）ニコチン酸塩
【化２８０】
2014148537.tif 000282
２００ｍｇのメチル６−（５−アミノ−２−クロロフェニル）ニコチン酸塩を、２５５μＬの２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチノイルクロライドと手順Ｄを介して反応させ、そして逆相ＨＰＬＣによって精製して、純粋な６−（２−クロロ−５−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）フェニル）ニコチン酸塩を得た。ＭＳ（Ｑ１）４５０（Ｍ）+。
【０３２５】
実施例１８７  Ｎ−（４−クロロ−３−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
【化２８１】
2014148537.tif 000283
１１０ｍｇのメチル６−（２−クロロ−５−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）フェニル）ニコチン酸塩、０℃を含有する５ｍＬのＥｔＯＨに対して、１４８ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを徐々に添加した。その反応物を、引き続き完了するまで１時間還流して、水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣによって精製して純粋なＮ−（４−クロロ−３−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４２２．１（Ｍ）+。
【０３２６】
実施例１８８  Ｎ−（４−クロロ−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
【化２８２】
2014148537.tif 000284
１２０ｍｇの６−（２−クロロ−５−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）フェニル）ニコチン酸塩を、手順Ｍを介して加水分解した。１１２ｍｇの６−（２−クロロ−５−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）フェニル）ニコチン酸を、塩酸メチルアミンに対して、手順Ｇを介してカップリングし、そして逆相ＨＰＬＣによって精製して純粋なＮ−（４−クロロ−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４４９（Ｍ）+。
【０３２７】
実施例１８９  ２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）ベンズアミド
【化２８３】
2014148537.tif 000285
２４．９ｇの２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）安息香酸および２ｍＬの硫酸を含有する３５０ｍＬのＤＣＭを、その溶媒が飽和して、完全に仕上がるまで、イソブチレンガスを−７８℃で添加した。室温で数日間放っておき、キャップを除去する前には−７８℃に再冷却した。溶媒を濃縮し酢酸エチルおよび重炭酸塩で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮し、３１．４ｇの１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル２−クロロテレフタレートを得た。３．３５ｇの１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル２−クロロテレフタレートを、手順Ｍを介して加水分解した。２．５ｇの４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−クロロ安息香酸を、０℃まで２５ｍＬのＴＨＦ中で冷却して、その後に１９．５ｍＬの１ＭのＢＨ3−ＴＨＦ複合体を含有するＴＨＦを滴下して加えた。氷浴をその後に除去して、その反応物を、ＴＬＣによって約５０％完了で反応が失速するまで、室温で撹拌した。その反応物を、０℃まで再冷却して、さらに１９．５ｍＬのＢＨ3−ＴＨＦを、滴下して加えて、その後に氷浴を取り除く。終了の際、この反応物を０℃に再冷却し、そして３ＮのＨＣｌを滴下してクエンチした。その水層を、酢酸エチルで２回抽出し、その有機層を、次に重炭酸塩溶液およびブラインで１回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾエートを得た。５６４ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾエートを、０℃まで５ｍＬのＤＣＭ中で冷却して、その後に６６５ｍｇのトリフェニルホスフィンおよび４１７ｍｇのＮＢＳを添加した。反応物を、濃縮し、そしてＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈを介して直接精製して、純粋なｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾエートを得た。１４７ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）−２−クロロベンゾエートを、２，２，２−トリフルオロエタンアミンを含有するＤＭＳＯと、手順Ｐを介して反応した。１４１ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）ベンゾエートを、４ＮのＨＣｌを含有するジオキサンを用いて４５℃で処理し、そして濃縮して、２−クロロ−４−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）安息香酸を得た。５０ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、７５ｍｇの２−クロロ−４−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して純粋な２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４５４．６（Ｍ）+。
【０３２８】
実施例１９０  ２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド
【化２８４】
2014148537.tif 000286
３．０１ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）−２−クロロベンゾエートを、手順Ｏを介して反応させてｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンゾエートを得た。１．２ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンゾエートを、１０ｍＬの４ＮのＨＣｌを含有するジオキサンを用いて４５℃で処理し、そして完了の際に濃縮して粗２−クロロ−４−（メチルスルホニルメチル）安息香酸を得た。７７５ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、１ｇの２−クロロ−４−（メチルスルホニルメチル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、純粋な２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４３５（Ｍ）+。
【０３２９】
実施例１９１  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）ニコチンアミド
【化２８５】
2014148537.tif 000287
１００ｍｇの６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミドを、メタンスルホンアミドおよび１０８μＬの２−ｔｅｒｔ−ブチルイミの２−ジエチルアミノ１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリンと手順Ｆを介して反応させた。この粗反応物を乾燥するまで濃縮して逆相ＨＰＬＣによって精製して純粋なＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４０３（Ｍ）+。
【０３３０】
実施例１９２  ４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
【化２８６】
2014148537.tif 000288
８８ｍｇの４−（ブロモメチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを、４５ｍｇの１Ｈ−１，２，４−トリアゾールに対して、手順Ｐを介してカップリングした。その反応物を、乾燥するまでエバポレートして、逆相ＨＰＬＣによって精製して、４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）３９０（Ｍ）+。
【０３３１】
実施例１９３  ４−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
【化２８７】
2014148537.tif 000289
８８ｍｇの４−（ブロモメチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを、４０μＬの１Ｈ−１，２，３−トリアゾールに対して、手順Ｐを介してカップリングした。その反応物を、乾燥するまでエバポレートして、逆相ＨＰＬＣによって精製して、４−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）３９０．１（Ｍ）+。
【０３３２】
実施例１９４  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンズアミド
【化２８８】
2014148537.tif 000290
７０ｍｇの４−（ブロモメチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを、５０ｍｇの３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールに対して、手順Ｐを介してカップリングした。その反応物を、乾燥するまでエバポレートし、そして逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４１７．３（Ｍ）+。
【０３３３】
実施例１９５  ４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
【化２８９】
2014148537.tif 000291
７０ｍｇの４−（ブロモメチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを、３６ｍｇの１Ｈ−ピラゾールに対して、手順Ｐを介してカップリングした。その反応物を、乾燥するまでエバポレートし、そして逆相ＨＰＬＣによって精製して、４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）３８９．３（Ｍ）+。
【０３３４】
実施例１９６  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホニルメチル）ニコチンアミド
【化２９０】
2014148537.tif 000292
１．２ｇの６−メチルニコチン酸を、手順Ｎを介してブロム化して、６−（ブロモメチル）ニコチン酸を得た。７５ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、８７ｍｇの６−（ブロモメチル）ニコチン酸に対して、手順Ｅを介してカップリングした。１４５ｍｇの６−（ブロモメチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミドを、手順Ｏを介して反応させて、逆相ＨＰＬＣによって精製して、純粋なＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホニルメチル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４０２（Ｍ）+。
【０３３５】
実施例１９７  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンズアミド
【化２９１】
2014148537.tif 000293
２４０ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、２０７ｍｇの４−シアノ安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。４４５ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−シアノベンズアミドおよび２．５ｍＬのＤＩＰＥＡを含有する１０ｍＬのＥｔＯＨに、７９３ｍｇの塩酸ヒドロキシルアミンを添加して、反応が完了するまで６０℃まで加熱した。その溶媒を、引き続きエバポレートして、酢酸エチルに含まれる水で２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、純粋なＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）３６７．４（Ｍ）+。
【０３３６】
実施例１９８  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（Ｎ−メトキシカルバムイミドイル）ベンズアミド
【化２９２】
2014148537.tif 000294
１００ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンズアミドを、１．５ｍＬのジオキサン中で０℃まで冷却した。５ｍＬの２ＮのＮａＯＨを徐々に添加して、その後に３３μＬのジメチルサルフェートを滴下して加えた。氷浴を取り除いて、その反応物を室温で１時間撹拌した。その反応物を、引き続きエバポレートして、酢酸エチルに含まれる水で２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、純粋なＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（Ｎ−メトキシカルバムイミドイル）ベンズアミドを生成した。ＭＳ（Ｑ１）３８１（Ｍ）+。
【０３３７】
実施例１９９  Ｎ−（４−クロロ−３−（４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
【化２９３】
2014148537.tif 000295
７５ｍＬの（４−メチルピリジン−２−イル）臭化亜鉛（ＩＩ）を、４ｇの１−クロロ−２−ヨード−４−ニトロベンゼンと手順Ｂを介して反応させた。３００ｍｇの２−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−４−メチルピリジンを含有する１．５ｍＬの硫酸に３６２ｍｇの酸化クロム（ＩＩＩ）を徐々に添加して、その反応物を、完了するまで室温で数時間撹拌した。氷水を添加してその反応物を希釈して、その水層を酢酸エチルで３回抽出した。その有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、２−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）イソニコチン酸を得た。３００ｍｇの２−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）イソニコチン酸を、７５０μＬの４ＮのＨＣｌを含有するジオキサンを含有する１０ｍＬのＭｅＯＨを用いて５５℃で１６時間エステル化した。その反応物を、濃縮し、そして基本的な検査に供して、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、メチル２−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）イソニコチン酸塩を得た。２５９ｍｇのメチル２−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）イソニコチン酸塩を、２００ｍｇの塩化スズ（ＩＩ）および５００μＬのＨＣｌを含有する１０ｍＬのＥｔＯＨを用いて処理した。終了の際、ＥｔＯＨを濃縮し、そしてこの反応物を、酢酸エチルおよび水とＴＥＡを用いて抽出してエマルジョンを減少させた。その有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗メチル２−（５−アミノ−２−クロロフェニル）イソニコチン酸塩を得た。２４０ｍｇのメチルメチル２−（５−アミノ−２−クロロフェニル）イソニコチン酸塩を、２０４μＬの２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチノイルクロライドと手順Ｄを介して処理した。１００ｍｇのメチル２−（２−クロロ−５−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）フェニル）イソニコチン酸塩を０℃で含有する５ｍＬのＥｔＯＨに、１３５ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを徐々に添加した。その反応物を、引き続き完了するまで１時間再還流し、水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣによって精製して、純粋なＮ−（４−クロロ−３−（４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４２２．１（Ｍ）+。
【０３３８】
実施例２００  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルアミド）ベンズアミド
【化２９４】
2014148537.tif 000296
３００ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、２７０ｍｇの４−ニトロ安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。５２０ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−ニトロベンズアミドを含有する２．５ｍＬのＨＣｌを含有する１０ｍＬのＥｔＯＨに、１．３ｇの塩化スズ（ＩＩ）を添加して、５５℃で撹拌した。完了の際、この反応物を、濃縮して、酢酸エチルを含有する水とＴＥＡを用いて抽出して、エマルジョンを減少させた。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、４−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを得た。１００ｍｇの４−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを、３０μＬのメタンスルホニルクロライドおよび９０μＬのＤＩＰＥＡを含有する５００μＬのＤＣＭと反応させた。この反応混合物をエバポレートして、基本的な検査条件に供し、そして逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルアミド）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４０２（Ｍ）+。
【０３３９】
実施例２０１  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（１−メチルエチルスルホンアミド）ベンズアミド
【化２９５】
2014148537.tif 000297
１５１ｍｇの４−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを、１０５μＬのプロパン−２−スルホニルクロライドおよび２０５μＬのＤＩＰＥＡを含有する５００μＬのＤＣＭと反応させた。この反応混合物をエバポレートして、基本的な検査条件に供し、そして逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（１−メチルエチルスルホンアミド）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４３０（Ｍ）+。
【０３４０】
実施例２０２  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド
【化２９６】
2014148537.tif 000298
１ｇのメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエートを、手順Ｏを介して反応させた。２．７７ｇのメチル４−（メチルスルホニルメチル）ベンゾエートを、手順Ｍを介して加水分解した。１ｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、１．１５ｇの４−（メチルスルホニルメチル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、基本的な検査に供し、そして１：１の比のイソプロピルアセテートおよびエーテルを用いて再結晶化して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミドを生成した。ＭＳ（Ｑ１）４０１（Ｍ）+。
【０３４１】
実施例２０３  ４−（４−アセチルピペラジン−１−イルスルホニル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
【化２９７】
2014148537.tif 000299
１ｇの４−（クロロスルホニル）安息香酸を、６４６μＬの１−（ピペラジン−１−イル）エタノンと手順Ｈを介して反応させた。７５ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、１２５ｍｇの４−（４−アセチルピペラジン−１−イルスルホニル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングし、そして逆相ＨＰＬＣによって精製して、４−（４−アセチルピペラジン−１−イルスルホニル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４９９．４（Ｍ）+。
【０３４２】
実施例２０４  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルスルホニル）ベンズアミド
【化２９８】
2014148537.tif 000300
１ｇの４−（クロロスルホニル）安息香酸を、６１５μＬの２−（ピペラジン−１−イル）エタノールと手順Ｈを介して反応させた。７５ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、１２５ｍｇの４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イルスルホニル）安息香酸に対して、手順Ｇによってカップリングし、そして逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルスルホニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）５０１．３（Ｍ）+。
【０３４３】
実施例２０５  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルスルホニル）ベンズアミド
【化２９９】
2014148537.tif 000301
１ｇの４−（クロロスルホニル）安息香酸を、５０６μＬのピペリジン−４−オールと手順Ｈを介して反応させた。７５ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、１１４ｍｇの４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルスルホニル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングして、逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルスルホニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４７２．３（Ｍ）+。
【０３４４】
実施例２０６  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２，６−ジメチルモルホリノスルホニル）ベンズアミド
【化３００】
2014148537.tif 000302
１ｇの４−（クロロスルホニル）安息香酸を、６１６μＬの２，６−ジメチルモルホリンと手順Ｈを介して反応させた。７５ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、１２０ｍｇの４−（２，６−ジメチルモルホリノスルホニル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングし、そして逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２，６−ジメチルモルホリノスルホニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４８６．３（Ｍ）+。
【０３４５】
実施例２０７  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イルスルホニル）−ベンズアミド
【化３０１】
2014148537.tif 000303
１ｇの４−（クロロスルホニル）安息香酸を、５７０ｍｇの２，６−ジメチルピペラジンと手順Ｈを介して反応させた。７５ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、１１９ｍｇの４−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イルスルホニル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングし、そして逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イルスルホニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４８５．４（Ｍ）+。
【０３４６】
実施例２０８  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ベンズアミド
【化３０２】
2014148537.tif 000304
１ｇの４−（クロロスルホニル）安息香酸を、５７０ｍｇの１−エチルピペラジンと手順Ｈを介して反応させた。７５ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、４−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングし、そして逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）を得た。ＭＳ（Ｑ１）４８５（Ｍ）+。
【０３４７】
実施例２０９  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（ピペラジン−１−イルスルホニル）ベンズアミド
【化３０３】
2014148537.tif 000305
１ｇの４−（クロロスルホニル）安息香酸を、９３１ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートと手順Ｈを介して反応させた。７５ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、１５０ｍｇの４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルスルホニル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、基本的な検査条件に供して、ＴＦＡで処理してＢｏｃ基を除去し、そして逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（ピペラジン−１−イルスルホニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４５７．１（Ｍ）+。
【０３４８】
実施例２１０  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル）ベンズアミド
【化３０４】
2014148537.tif 000306
１ｇの４−（クロロスルホニル）安息香酸を、５００μＬの２，２，２−トリフルオロエタンアミンと手順Ｈを介して反応させた。６０ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、９２ｍｇの４−（Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル）安息香酸に対して、手順Ｇによってカップリングし、そして逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４７０（Ｍ）+。
【０３４９】
実施例２１１  ２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−スルファモイルベンズアミド
【化３０５】
2014148537.tif 000307
８１８ｍｇの亜硝酸ナトリウムを含有する１３ｍＬの水溶液を、２ｇのメチル４−アミノ−２−クロロベンゾエートを含有する５ｍＬのＨＣｌおよび１５ｍＬのＡｃＯＨの溶液に０℃で滴下して加えた。その反応物を、氷浴から取り出して、室温で１５分間撹拌した。同時に、４６０ｍｇの塩化第二銅二水和物を含有する１ｍＬの水の溶液を、１０ｍＬのＡｃＯＨに含まれる二酸化イオウガスの飽和溶液に０℃で添加した。塩化第二銅および二酸化イオウガスを含むこの冷却された溶液を、亜硝酸ナトリウムを含む再冷却された最初の溶液に徐々に添加した。その反応物を室温まで温めて、ガスが発生しなくなるまで撹拌した。その反応物をセライトを通して濾過して、黄橙色の個体が砕けるまで撹拌氷水のビーカーに注いだ。この氷水溶液をブフナー漏斗を通して濾過紙て、メチル２−クロロ−４−（クロロスルホニル）ベンゾエート沈殿物を収集して、減圧下で２４時間乾燥した。１ｇのメチル２−クロロ−４−（クロロスルホニル）ベンゾエートを、２ｍＬのアンモニア２Ｍ溶液を含むＭｅＯＨおよび９７０μＬのＤＩＰＥＡを含む５ｍＬのＭｅＯＨの溶液に添加した。終了の時点で、この反応物を濃縮して、飽和重炭酸塩で２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、メチル２−クロロ−４−スルファモイルベンゾエートを得た。７７７ｍｇのメチル２−クロロ−４−スルファモイルベンゾエートを、手順Ｍを介して加水分解し、粗２−クロロ−４−スルファモイル安息香酸を生成した。７５ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、９１ｍｇの粗２−クロロ−４−スルファモイル安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−スルファモイルベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４２２（Ｍ）+。
【０３５０】
実施例２１２  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド
【化３０６】
2014148537.tif 000308
７５ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、１２５ｍｇの４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、４ＮのＨＣｌを含有するジオキサンで処理して、エバポレートし、そして逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４０６．１（Ｍ）+。
【０３５１】
実施例２１３  ２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホンアミド）ベンゾアミド
【化３０７】
2014148537.tif 000309
４．２ｇのメチル２−クロロ−４−（メチルスルホンアミド）ベンゾエートを、手順Ｍを介して加水分解した。１ｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、１．３５ｇの２−クロロ−４−（メチルスルホンアミド）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホンアミド）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４３６．１（Ｍ）+。
【０３５２】
実施例２１４  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド
【化３０８】
2014148537.tif 000310
７５ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、７８ｍｇの４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）３７５．３（Ｍ）+。
【０３５３】
実施例２１５  ２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルスルホニル）−ベンズアミド
【化３０９】
2014148537.tif 000311
８ｇのメチル４−アミノ−２−クロロベンゾエートを、１６ｍＬのＭｅＯＨ、８ｍＬのＨ2Ｏおよび８ｍＬの濃塩酸に溶解し、次いで０℃に冷却した。３．９ｇの硝酸ナトリウムを含有する１５ｍＬのＨ2Ｏの溶液を、３０分にわたって滴下して加えた。その反応物を、０℃でさらに１時間撹拌した。この冷ジアゾネート化（ｄｉａｚｏｎａｔｉｎｇ）混合物を１０ｍＬのＨ2Ｏに含まれる１３．８ｇのエチルザンテートナトリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｅｔｈｙｌ  ｘａｎｔｈａｔｅ）の溶液に５０〜６０℃で添加した。その反応物を、６５℃に２時間加熱して、終了までＴＬＣによってモニターした。その混合物を、２５℃に冷却して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、メチル２−クロロ−４−（エトキシカルボノチオイルチオ）ベンゾエートを得た。２．６ｇの水酸化ナトリウムを含有する２０ｍＬのＨ2Ｏの溶液を、５．９ｇのメチル２−クロロ−４−（エトキシカルボノチオイルチオ）ベンゾエートを含有する４０ｍＬのＥｔＯＨに対して添加した。この反応混合物を７０℃まで１時間加熱した。終了の際、その混合物を２５℃に冷却し、次いで１０ＮのＨＣｌの添加によってｐＨ３に酸性化した。その固体を、濾過してＨ2Ｏで洗浄して２−クロロ−４−メルカプト安息香酸を得た。３．８ｇの２−クロロ−４−メルカプト安息香酸を含有する４０ｍＬの５％の硫酸−メタノールを、窒素雰囲気下で３時間還流した。反応混合物の濃縮後、１０ｍＬのＨ2Ｏを添加して、得られた混合物を、炭酸水素ナトリウムでアルカリにして、酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そしてエバポレートして、メチル２−クロロ−４−メルカプトベンゾエートを生成した。８０ｍｇのイソブチレンオキシドを、メチル２−クロロ−４−メルカプトベンゾエートと手順Ｓを介して反応させて、メチル２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルチオ）ベンゾエートを得た。１９０ｍｇのメチル２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルチオ）ベンゾエートを、手順Ｍを介して加水分解して、２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルチオ）安息香酸を得た。１６０ｍｇの２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルチオ）安息香酸を、手順Ｒを介して反応させて２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルスルホニル）安息香酸を得た。６０ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルスルホニル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルスルホニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４７９．１（Ｍ）+。
【０３５４】
実施例２１６  （Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルスルホニル）ベンズアミド
【化３１０】
2014148537.tif 000312
１５０ｍｇの（Ｒ）−スチレンオキシドを、メチル２−クロロ−４−メルカプトベンゾエートと手順Ｓを介して反応させて、（Ｒ）−メチル２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルチオ）ベンゾエートを得た。１９０ｍｇの（Ｒ）−メチル−２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルチオ）ベンゾエートを、手順Ｍを介して加水分解して、（Ｒ）−２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルチオ）安息香酸を得た。１７０ｍｇの（Ｒ）−２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルチオ）安息香酸を、手順Ｒを介して反応させて、（Ｒ）−２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルスルホニル）安息香酸を得た。６０ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、（Ｒ）−２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルスルホニル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルスルホニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）５２７．２（Ｍ）+。
【０３５５】
実施例２１７  （Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル−スルホニル）ベンズアミド
【化３１１】
2014148537.tif 000313
１１９ｍｇの（Ｓ）−スチレンオキシドを、メチル２−クロロ−４−メルカプトベンゾエートと手順Ｓを介して反応させて（Ｓ）−メチル２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルチオ）ベンゾエートを得た。２３０ｍｇの（Ｓ）−メチル−２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルチオ）ベンゾエートを、手順Ｍを介して加水分解して（Ｓ）−２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルチオ）安息香酸を得た。１８０ｍｇの（Ｓ）−２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルチオ）安息香酸を、手順Ｒを介して反応させて（Ｓ）−２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルスルホニル）安息香酸を得た。６０ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、（Ｓ）−２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルスルホニル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルスルホニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）５２７．０（Ｍ）+。
【０３５６】
実施例２１８  （Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）−ベンズアミド
【化３１２】
2014148537.tif 000314
１４０ｍｇの（Ｒ）−プロピレンオキシドを、メチル２−クロロ−４−メルカプトベンゾエートと手順Ｓを介して反応させて（Ｒ）−メチル２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルチオ）ベンゾエートを得た。４３５ｍｇの（Ｒ）−メチル−２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルチオ）ベンゾエートを、手順Ｍを介して加水分解して（Ｒ）−２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルチオ）安息香酸を得た。４０３ｍｇの（Ｒ）−２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルチオ）安息香酸を、手順Ｒを介して反応させて（Ｒ）−２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）安息香酸を得た。２９８ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、（Ｒ）−２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を、逆相ＨＰＬＣ上で精製して（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホン−イル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４６５．１（Ｍ）+。
【０３５７】
実施例２１９  （Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）−ベンズアミド
【化３１３】
2014148537.tif 000315
８６ｍｇの（Ｓ）−プロピレンオキシドを、メチル２−クロロ−４−メルカプトベンゾエートと手順Ｓを介して反応させて、（Ｓ）−メチル２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルチオ）ベンゾエートを得た。２７５ｍｇの（Ｓ）−メチル−２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルチオ）ベンゾエートを、手順Ｍを介して加水分解して、（Ｓ）−２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルチオ）安息香酸を得た。２２０ｍｇの（Ｓ）−２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルチオ）安息香酸を、手順Ｒを介して反応させて、（Ｓ）−２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）安息香酸を得た。７０ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、（Ｓ）−２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４６５．０（Ｍ）+。
【０３５８】
実施例２２０  （Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）ベンズアミド
【化３１４】
2014148537.tif 000316
１００ｍｇの（Ｒ）−プロピレン  オキシドを、メチル４−メルカプトベンゾエートと手順Ｓを介して反応させて、（Ｒ）−メチル４−（２−ヒドロキシプロピルチオ）ベンゾエートを得た。１６９ｍｇの（Ｒ）−メチル４−（２−ヒドロキシプロピルチオ）ベンゾエートを、手順Ｒを介して反応させて、（Ｒ）−メチル４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）ベンゾエートを得た。１７９ｍｇの（Ｒ）−メチル４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）ベンゾエートを、手順Ｍを介して加水分解して、（Ｒ）−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）安息香酸を得た。４５ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、（Ｒ）−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４３１．２（Ｍ）+。
【０３５９】
実施例２２１  （Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）ベンズアミド
【化３１５】
2014148537.tif 000317
１５０ｍｇの（Ｓ）−プロピレンオキシドを、メチル４−メルカプトベンゾエートと手順Ｓを介して反応させて、（Ｓ）−メチル４−（２−ヒドロキシプロピルチオ）ベンゾエートを得た。６５０ｍｇの（Ｓ）−メチル４−（２−ヒドロキシプロピルチオ）ベンゾエートを、手順Ｒを介して反応させて、（Ｓ）−メチル４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）ベンゾエートを得た。３５０ｍｇの（Ｓ）−メチル４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）ベンゾエートを、手順Ｍを介して加水分解して、（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）安息香酸を得た。４５ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４３１．３（Ｍ）+。
【０３６０】
実施例２２２  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（ピリジン−３−イルメチルスルホニル）ベンゾアミド
【化３１６】
2014148537.tif 000318
１ｇの３−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩を、メチル４−メルカプトベンゾエートと手順Ｑを介して反応させて、メチル４−（ピリジン−３−イルメチルチオ）ベンゾエートを得た。９８０ｍｇのメチル４−（ピリジン−３−イルメチルチオ）ベンゾエートを、手順Ｒを介して反応させて、メチル４−（ピリジン−３−イルメチルスルホニル）ベンゾエートを得た。７６０ｍｇのメチル４−（ピリジン−３−イルメチルスルホニル）ベンゾエートを、手順Ｍを介して加水分解して、４−（ピリジン−３−イルメチルスルホニル）安息香酸を得た。６０ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、４−（ピリジン−３−イルメチルスルホニル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（ピリジン−３−イルメチルスルホニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４６４．１（Ｍ）+。
【０３６１】
実施例２２３  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（ピリジン−２−イルメチルスルホニル）ベンゾアミド
【化３１７】
2014148537.tif 000319
１ｇの２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩を、メチル４−メルカプトベンゾエートと手順Ｑを介して反応させて、メチル４−（ピリジン−２−イルメチルチオ）ベンゾエートを得た。５００ｍｇのメチル４−（ピリジン−２−イルメチルチオ）ベンゾエートを、手順Ｒを介して反応させて、メチル４−（ピリジン−２−イルメチルスルホニル）ベンゾエートを得た。４７０ｍｇのメチル４−（ピリジン−２−イルメチルスルホニル）ベンゾエートを、手順Ｍを介して加水分解して、４−（ピリジン−２−イルメチルスルホニル）安息香酸を得た。７０ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、４−（ピリジン−２−イルメチルスルホニル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（ピリジン−２−イルメチルスルホニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４６４．１（Ｍ）+。
【０３６２】
実施例２２４  ４−（２−アミノ−２−オキソエチルスルホニル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンゾアミド
【化３１８】
2014148537.tif 000320
２．５ｇの２−ブロモアセトアミドを、メチル４−メルカプトベンゾエートと手順Ｑを介して反応させて，メチル４−（２−アミノ−２−オキソエチルチオ）ベンゾエートを得た。２．６ｇのメチル４−（２−アミノ−２−オキソエチルチオ）ベンゾエートを、手順Ｒを介して反応させてメチル４−（２−アミノ−２−オキソエチルスルホニル）ベンゾエートを得た。１ｇのメチル４−（２−アミノ−２−オキソエチルスルホニル）ベンゾエートを、手順Ｍを介して加水分解して、４−（２−アミノ−２−オキソエチルスルホニル）安息香酸を得た。１５０ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、４−（２−アミノ−２−オキソエチルスルホニル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、４−（２−アミノ−２−オキソエチルスルホニル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４３０．２（Ｍ）+。
【０３６３】
実施例２２５  ２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）ベンズアミド
【化３１９】
2014148537.tif 000321
２ｇの２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルを、１−メルカプト−２−プロパノールと、手順Ｑを介して反応させて２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルチオ）ベンゾニトリルを得た。２．５ｇの２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルチオ）ベンゾニトリルを、手順Ｔを介して反応させて、２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルチオ）安息香酸を得た。２．１ｇの２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルチオ）安息香酸を、手順Ｒを介して反応させて２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）安息香酸を得た。７０ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４６５．２（Ｍ）+。
【０３６４】
実施例２２６  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）−２−メチルベンズアミド
【化３２０】
2014148537.tif 000322
２ｇの４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリルを、１−メルカプト−２−プロパノールと手順Ｑを介して反応させて、４−（２−ヒドロキシプロピルチオ）−２−メチルベンゾニトリルを得た。９５０ｍｇの４−（２−ヒドロキシプロピルチオ）−２−メチルベンゾニトリルを、手順Ｔを介して反応させて，４−（２−ヒドロキシプロピルチオ）−２−メチル安息香酸を得た。１．０ｇの４−（２−ヒドロキシプロピルチオ）−２−メチル安息香酸を、手順Ｒを介して反応させて、４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）−２−メチル安息香酸を得た。１００ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）−２−メチル安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）−２−メチルベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４４５．３（Ｍ）+。
【０３６５】
実施例２２７  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）ベンズアミド
【化３２１】
2014148537.tif 000323
５ｇの４−フルオロベンゾニトリルを、手順Ｑにおいて２−メルカプトエタノールとともに用いて、４−（２−ヒドロキシエチルチオ）ベンゾニトリルを得た。９００ｍｇの４−（２−ヒドロキシエチルチオ）ベンゾニトリルを、手順Ｔを介して反応させて、４−（２−ヒドロキシエチルチオ）安息香酸を得た。１．０ｇの４−（２−ヒドロキシエチルチオ）安息香酸を、手順Ｒを介して反応させて、４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）安息香酸を得た。８０ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４１７．０（Ｍ）+。
【０３６６】
実施例２２８  ４−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルスルホニル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
【化３２２】
2014148537.tif 000324
４ｇの４−（２−ヒドロキシエチルチオ）ベンゾニトリルを、手順Ｒを介して反応させて、４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）ベンゾニトリルを生成した。３．０ｇのトリフェニルホスフィンを、２ｇの４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）ベンゾニトリルおよび４．７ｇの四臭化炭素を含有するジクロロメタンの溶液に０℃で添加した。この反応混合物を室温まで温めさせて、１時間撹拌した。その混合物を、ジクロロメタンで希釈して、Ｈ2Ｏで洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そしてエバポレートした。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜７０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、４−（２−ブロモエチルスルホニル）ベンゾニトリルを得た。２５０ｍｇの４−（２−ブロモエチルスルホニル）ベンゾニトリルを、手順Ｐにおいてイミダゾールとともに用いて、４−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルスルホニル）ベンゾニトリルを得た。３００ｍｇの４−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルスルホニル）ベンゾニトリルを、手順Ｔを介して反応させて、４−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルスルホニル）安息香酸を得た。６０ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、４−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルスルホニル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、４−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルスルホニル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４６７．１（Ｍ）+。
【０３６７】
実施例２２９  ４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルスルホニル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
【化３２３】
2014148537.tif 000325
２５０ｍｇの４−（２−ブロモエチルスルホニル）ベンゾニトリルを、手順Ｐにおいてピラゾールとともに用いて、４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルスルホニル）ベンゾニトリルを生成した。３００ｍｇの４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルスルホニル）ベンゾニトリルを、手順Ｔを介して反応させて、４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルスルホニル）安息香酸を得た。７５ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルスルホニル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルスルホニル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４６７．０（Ｍ）+。
【０３６８】
実施例２３０  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルスルホニル）ベンズアミド
【化３２４】
2014148537.tif 000326
２７０ｍｇの４−（２−ブロモエチルスルホニル）ベンゾニトリルを、手順Ｐにおいて４−メチルイミダゾールとともに用いて、４−（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルスルホニル）ベンゾニトリルを生成した。３２０ｍｇの４−（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルスルホニル）ベンゾニトリルを、手順Ｔを介して反応させて、４−（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルスルホニル）安息香酸を得た。
【０３６９】
７０ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、４−（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルスルホニル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル−スルホニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４８１．０（Ｍ）+。
【０３７０】
実施例２３１  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチルスルホニル）ベンズアミド
【化３２５】
2014148537.tif 000327
１０ｇのチオセミカルバジドを含有する１００ｍＬのピリジンの撹拌された懸濁液に対して、７．８ｍｌの塩化アセチルを０℃でゆっくり添加した。その温度は添加の間を通じて維持した（０℃〜４℃）。この反応混合物を室温まで温めさせ、そして１６時間撹拌した。エバポレーションによって、１−アセチルチオセミカルバジドを得た。この粗生成物１−アセチルチオセミカルバジドを、７０ｍＬのＭｅＯＨおよび１２ｇのナトリウムメトキシドに溶解し、そして１０時間還流させた。その溶媒を除去して、その残留物をＨ2Ｏに溶解し、次いで１ＮのＨＣｌの添加によってｐＨ２に酸性化した。得られた固体を濾過し、そしてＨ2Ｏで洗浄して、３−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−チオールを得た。１ｇの３−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−チオールを、６１ｍｇの硝酸ナトリウムを含有する３ｍｌの硝酸および６ｍＬのＨ2Ｏの溶液に０℃で添加した。その反応混合物を、０℃で１時間撹拌して、飽和した炭酸ナトリウムを用いて塩基性にして、濃縮した。その残留物を、ＭｅＯＨで溶解し、そして濾過した。その濾液をエバポレートして、３−メチル−１，２，４−トリアゾールを得た。２３０ｍｇの４−（２−ブロモエチルスルホニル）ベンゾニトリルを、手順Ｐにおいて３−メチル−１，２，４−トリアゾールとともに用いて、４−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチルスルホニル）ベンゾニトリルを生成した。３１０ｍｇの４−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチルスルホニル）ベンゾニトリルを、手順Ｔを介して反応させて、４−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチルスルホニル）安息香酸を得た。
【０３７１】
６０ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、４−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチルスルホニル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−エチルスルホニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４８２．１（Ｍ）+。
【０３７２】
実施例２３２  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）ベンズアミド
【化３２６】
2014148537.tif 000328
５ｇの４−フルオロベンゾニトリルを、手順Ｑにおいて３−メルカプト−１−プロパノールとともに用いて、４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）ベンゾニトリルを得た。１．８ｇの４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）ベンゾニトリルを、手順Ｔを介して反応させて、４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）安息香酸を得た。１．２ｇの４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）安息香酸を、手順Ｒを介して反応させて、４−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）安息香酸を得た。５０ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、４−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４３１．３（Ｍ）+。
【０３７３】
実施例２３３  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチルスルホニル）ベンズアミド
【化３２７】
2014148537.tif 000329
５００ｍｇのメチル４−メルカプトベンゾエート、１．６ｇの炭酸水素カリウム、１．２ｇの２−ブロモエチルメチルエーテルおよび３２９ｍｇのテトラブチルアンモニウムヨウ化物を含有する１０ｍＬのアセトンの混合物を、１６時間還流させた。この反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、４−（２−メトキシエチルチオ）ベンゾエートを得た。２４０ｍｇの４−（２−メトキシエチルチオ）ベンゾエートを、手順Ｒを介して反応させて、４−（２−メトキシエチルスルホニル）ベンゾエートを生成した。１２０ｍｇの４−（２−メトキシエチルスルホニル）ベンゾエートを、手順Ｍを介して加水分解し、４−（２−メトキシエチルスルホニル）安息香酸を生成した。５０ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、４−（２−メトキシエチルスルホニル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチルスルホニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４３１．０（Ｍ）+。
【０３７４】
実施例２３４  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（プロピルスルホニル）ベンズアミド
【化３２８】
2014148537.tif 000330
１ｇの４−フルオロベンゾニトリルを、手順Ｑにおいて１−プロパンチオールとともに用いて、４−（プロピルチオ）ベンゾニトリルを得た。８６０ｍｇの４−（プロピルチオ）ベンゾニトリルを、手順Ｔを介して反応させて、４−（プロピルチオ）安息香酸を得た。７００ｍｇの４−（プロピルチオ）安息香酸を、手順Ｒを介して反応させて、４−（プロピルスルホニル）安息香酸を得た。６０ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、４−（プロピルスルホニル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（プロピルスルホニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４１５．０（Ｍ）+。
【０３７５】
実施例２３５  ２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）ベンズアミド
【化３２９】
2014148537.tif 000331
４ｇの２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルを、手順Ｑにおいて、２−メルカプトエタノールとともに用いて、２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチルチオ）ベンゾニトリルを得た。１ｇの２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチルチオ）ベンゾニトリルを、手順Ｔを介して反応させて、２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチルチオ）安息香酸を得た。１ｇの２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチルチオ）安息香酸を、手順Ｒを介して反応させて、２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）安息香酸を生成した。５０ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４５１．０（Ｍ）+。
【０３７６】
実施例２３６  ２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）ベンズアミド
【化３３０】
2014148537.tif 000332
４ｇの２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルを、手順Ｑにおいて、３−メルカプト−１−プロパノールとともに用いて、２−クロロ−４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）ベンゾニトリルを得た。１ｇの２−クロロ−４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）ベンゾニトリルを、手順Ｔを介して反応させて、２−クロロ−４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）安息香酸を得た。１．２ｇの２−クロロ−４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）安息香酸を、手順Ｒを介して反応させて、２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）安息香酸を生成した。７５ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４６５．０（Ｍ）+。
【０３７７】
実施例２３７  ４−（アリルスルホニル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
【化３３１】
2014148537.tif 000333
７．３ｇの４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）ベンゾニトリルを、手順Ｒを介して反応させ、４−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）ベンゾニトリルを生成した。１．９ｇのＮＢＳを、２ｇの４−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）ベンゾニトリルおよび２．８ｇのトリフェニルホスフィンを含有する１０ｍＬのジクロロメタンの溶液に０℃で添加した。この反応混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。その混合物を、ジクロロメタンで希釈してＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そしてエバポレートした。シリカゲルクロマトグラフィー（１０〜７０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、４−（３−ブロモプロピルスルホニル）ベンゾニトリルを得た。３００ｍｇの４−（３−ブロモプロピルスルホニル）ベンゾニトリルを、手順Ｔを介して反応させて、４−（アリルスルホニル）安息香酸を得た。４０ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、４−（アリルスルホニル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、４−（アリルスルホニル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４１３．２（Ｍ）+。
【０３７８】
実施例２３８  ４−（アリルスルホニル）−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
【化３３２】
2014148537.tif 000334
１１５ｍｇのＮＢＳを、２００ｍｇの２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）ベンズアミドおよび１６９ｍｇのトリフェニルホスフィンを含有する３ｍＬのジクロロメタンの溶液に０℃で添加した。この反応混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。その混合物を、ジクロロメタンで希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そしてエバポレートした。分取ＴＬＣプレート（６０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、４−（３−ブロモプロピルスルホニル）−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを得た。６０ｍｇの４−（３−ブロモプロピルスルホニル）−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドおよび１１１ｍｇの炭酸セシウムを含有する０．５ｍＬのＤＭＦを密閉したマイクロ波リアクター（電子レンジ）中で１００℃まで２０分間加熱した。その反応混合物をエバポレートし、そしてその生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、４−（アリルスルホニル）−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４４８．０（Ｍ）+。
【０３７９】
実施例２３９  ２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノプロピルスルホニル−）−ベンズアミド
【化３３３】
2014148537.tif 000335
１２０ｍｇの４−（３−ブロモプロピルスルホニル）−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを、手順Ｐにおいてモルホリンとともに用いて、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノプロピルスルホニル）ベンズアミドを生成した。ＭＳ（Ｑ１）５３４．０（Ｍ）+。
【０３８０】
実施例２４０  ２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド
【化３３４】
2014148537.tif 000336
５００ｍｇの２−クロロ−４−フロロベンゾニトリル、８２１ｍｇの２−ピロリジノンおよび３ｇの炭酸セシウムの混合物を含有する５ｍＬのＤＭＦを、密閉したマイクロ波リアクター（電子レンジ）中で１００℃に１５分間加熱した。この反応混合物を、酢酸エチルを用いて希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そしてエバポレートした。シリカゲルクロマトグラフィー（２０〜８０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２−クロロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルを得た。８９０ｍｇの２−クロロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルを、手順Ｔを介して反応させて、２−クロロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸を得た。８０ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、２−クロロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４２６．２（Ｍ）+。
【０３８１】
実施例２４１  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンズアミド
【化３３５】
2014148537.tif 000337
１ｇのメチル４−ヨードベンゾエート、３９９ｍｇの２−オキソゾリドン、１．１ｇの炭酸水素カリウム、３４ｍｇのＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンおよび７３ｍｇのヨウ化銅の混合物を含有する１０ｍＬのトルエンを、密閉されたマイクロ波リアクター（電子レンジ）中で１５０℃に２時間加熱した。この反応混合物を、酢酸エチルを用いて希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そしてエバポレートした。シリカゲルクロマトグラフィー（２０〜７０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、メチル４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾエートを得た。５３０ｍｇのメチル４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾエートを、手順Ｍを介して加水分解して、４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸を得た。７０ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）３９４．２（Ｍ）+。
【０３８２】
実施例２４２  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（エチルスルホニル）−２−メチルベンズアミド
【化３３６】
2014148537.tif 000338
４ｇの４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリルを、手順Ｑにおいてエタンチオールとともに用いて、４−（エチルチオ）−２−メチルベンゾニトリルを得た。２ｇの４−（エチルチオ）−２−メチルベンゾニトリルを、手順Ｒを介して反応させて、４−（エチルスルホニル）−２−メチルベンゾニトリルを得た。２．５ｇの４−（エチルスルホニル）−２−メチルベンゾニトリルを、手順Ｔを介して反応させて、４−（エチルスルホニル）−２−メチル安息香酸を得た。７５ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、４−（エチルスルホニル）−２−メチル安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（エチルスルホニル）−２−メチルベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４１５．０（Ｍ）+。
【０３８３】
実施例２４３  ２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（エチルスルホニル）ベンズアミド
【化３３７】
2014148537.tif 000339
４ｇの２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルを、手順Ｑにおいてエタンチオールとともに用いて、２−クロロ−４−（エチルチオ）ベンゾニトリルを得た。２ｇの２−クロロ−４−（エチルチオ）ベンゾニトリルを、手順Ｔを介して反応させて、２−クロロ−４−（エチルチオ）安息香酸を得た。１．５ｇの２−クロロ−４−（エチルチオ）安息香酸を、手順Ｒを介して反応させて、２−クロロ−４−（エチルスルホニル）安息香酸を生成した。７５ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、２−クロロ−４−（エチルスルホニル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（エチルスルホニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４３５．１（Ｍ）+。
【０３８４】
実施例２４４  ２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（イソプロピルスルホニル）ベンゾアミド
【化３３８】
2014148537.tif 000340
２ｇの２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルを、手順Ｑにおいて、２−プロパンチオールとともに用いて、２−クロロ−４−（イソプロピルチオ）ベンゾニトリルを得た。１．６ｇの２−クロロ−４−（イソプロピルチオ）ベンゾニトリルを、手順Ｔを介して反応させて、２−クロロ−４−（イソプロピルチオ）安息香酸を得た。１ｇの２−クロロ−４−（イソプロピルチオ）安息香酸を、手順Ｒを介して反応させて、２−クロロ−４−（イソプロピルスルホニル）安息香酸を得た。７５ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、２−クロロ−４−（イソプロピルスルホニル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（イソプロピルスルホニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４４９．１（Ｍ）+。
【０３８５】
実施例２４５  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（イソプロピルスルホニル）ベンズアミド
【化３３９】
2014148537.tif 000341
２ｇの４−フルオロベンゾニトリルを、手順Ｑにおいて２−プロパンチオールとともに用いて、４−（イソプロピルチオ）ベンゾニトリルを得た。９００ｍｇの４−（イソプロピルチオ）ベンゾニトリルを、手順Ｔを介して反応させて、４−（イソプロピルチオ）安息香酸を得た。７３０ｍｇの４−（イソプロピルチオ）安息香酸を、手順Ｒを介して反応させて、４−（イソプロピルスルホニル）安息香酸を得た。７５ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、４−（イソプロピルスルホニル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（イソプロピルスルホニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４１５．０（Ｍ）
【０３８６】
実施例２４６  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【化３４０】
2014148537.tif 000342
５００ｍｇの４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリルおよび２６８ｍｇのナトリウムチオメトキシドを含有する３ｍＬのＤＭＦの溶液を、１時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチルを用いて希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そしてエバポレートして２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾニトリルを得た。４００ｍｇの２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾニトリルを、手順Ｔを介して反応させて２−メチル−４−（メチルチオ）安息香酸を得た。４３０ｍｇの２−メチル−４−（メチルチオ）安息香酸を、手順Ｒを介して反応させて、２−メチル−４−（メチルスルホニル）安息香酸を生成した。６０ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、２−メチル−４−（メチルスルホニル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４０１．０（Ｍ）+。
【０３８７】
実施例２４７  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホニル）ニコチンアミド
【化３４１】
2014148537.tif 000343
１ｇのメチル６−クロロニコチン酸塩を、手順Ｏを介して反応させて、メチル６−（メチルスルホニル）ニコチン酸塩を得た。１ｇのメチル６−（メチルスルホニル）ニコチン酸塩を、手順Ｍを介して加水分解して、６−（メチルスルホニル）ニコチン酸を得た。１００ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、６−（メチルスルホニル）ニコチン酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホニル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）３８８．１（Ｍ）+。
【０３８８】
実施例２４８  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−４−フェニルピリミジン−５−カルボキサミド
【化３４２】
2014148537.tif 000344
５０ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、４−メチル−２−フェニル−５−ピリミジンカルボン酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−４−フェニルピリミジン−５−カルボキサミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４０１．１（Ｍ）+。
【０３８９】
実施例２４９  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化３４３】
2014148537.tif 000345
５０ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４０７．０（Ｍ）+。
【０３９０】
実施例２５０  ６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド
【化３４４】
2014148537.tif 000346
４５０ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン、４２７ｍｇの６−クロロニコチニル塩化物および１．９ｇのＰＳ−ＤＩＥＡの混合物を含有する１０ｍＬのジクロロメタンの混合物を、シェーカーで３時間振盪した。その反応混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。その濾液を濃縮して、６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミドを生成した。ＭＳ（Ｑ１）３４４．２（Ｍ）+。
【０３９１】
実施例２５１  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
【化３４５】
2014148537.tif 000347
手順Ｆを、５０ｍｇの６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミドおよび９３μＬの１−エチルピペラジンを含有する０．５ｍＬのＢｕＯＨを用いて行った。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４２２．０（Ｍ）+。
【０３９２】
実施例２５２  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
【化３４６】
2014148537.tif 000348
手順Ｆを、５０ｍｇの６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミドおよび９０μＬの１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンを含有する０．５ｍＬのＢｕＯＨを用いて行った。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４３８．０（Ｍ）+。
【０３９３】
実施例２５３  （Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）ニコチンアミド
【化３４７】
2014148537.tif 000349
手順Ｆを、５０ｍｇの６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミドおよび５７μＬのＲ−１−アミノ−２−プロパノールを含有する０．５ｍＬのＢｕＯＨを用いて行った。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）３８３．４（Ｍ）+。
【０３９４】
実施例２５４  （Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）ニコチンアミド
【化３４８】
2014148537.tif 000350
手順Ｆを、５０ｍｇの６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミドおよび５７μＬのＳ−１−アミノ−２−−プロパノールを含有する０．５ｍＬのＢｕＯＨを用いて行った。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）３８３．４（Ｍ）+。
【０３９５】
実施例２５５  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（２，６−ジメチルモルホリノ）ニコチンアミド
【化３４９】
2014148537.tif 000351
手順Ｆを、５０ｍｇの６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミドおよび９０μＬの２，６−ジメチルモルホリンを含有する０．５ｍＬのＢｕＯＨを用いて行った。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（２，６−ジメチルモルホリノ）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４２３．４（Ｍ）+。
【０３９６】
実施例２５６  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ニコチンアミド
【化３５０】
2014148537.tif 000352
手順Ｆを、５０ｍｇの６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミドおよび７４ｍｇの４−ヒドロキシピペリジンを含有する０．５ｍＬのＢｕＯＨを用いて行った。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４０９．３（Ｍ）+。
【０３９７】
実施例２５７  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化３５１】
2014148537.tif 000353
２１ｍｇのハロゲン化ナトリウムを、８４ｍｇの３，５−ジメチルピラゾールを含有する２ｍＬのＤＭＦの溶液に添加した。この反応混合物を１０分間撹拌し、次いで１００ｍｇの６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミドを添加した。その反応物を、１４０℃まで１６時間加熱した。その混合物を、ＭｅＯＨでクエンチし、そしてエバポレートした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４０４．３（Ｍ）+。
【０３９８】
実施例２５８  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（３−オキソピペリジン−１−イル）ニコチンアミド
【化３５２】
2014148537.tif 000354
手順Ｆを、５０ｍｇの６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミドおよび２９ｍｇのピペラジン−２−オンを含有する０．５ｍＬのＢｕＯＨを用いて行った。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（３−オキソピペリジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４０８．３（Ｍ）+。
【０３９９】
実施例２５９  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−オキソピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化３５３】
2014148537.tif 000355
１ｇのメチル４−ヨードベンゾエート、９２０ｍｇの４−Ｂｏｃ−ピペラジノン、１．１ｇの炭酸水素カリウム、３２ｍｇのＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンおよび７０ｍｇのヨウ化銅の混合物を含有する１０ｍＬのトルエンを、密閉されたマイクロ波リアクター（電子レンジ）中で１５０℃まで３時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そしてエバポレートした。シリカゲルクロマトグラフィー（２０〜８０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製によってｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートを得た。５００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートを、手順Ｍを介して加水分解して、４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソピペラジン−１−イル）安息香酸を得た。１００ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソピペラジン−１−イル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。この反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、０．１Ｎの水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そしてエバポレートして、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートを得た。３００ｍｇの粗ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートを、微量のＨ2Ｏを含むＴＦＡ（２ｍＬ）を用いて１時間処理した。この反応混合物をエバポレートし、そして粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−オキソピペラジン−１−イル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４０７．３（Ｍ）+。
【０４００】
実施例２６０  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化３５４】
2014148537.tif 000356
１２０ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−オキソピペラジン−１−イル）ベンズアミドを、２ｍＬのＤＭＦに溶解し、次いで５３ｍｇのパラホルムアルデヒド、１８７ｍｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび０．２ｍＬのＡｃＯＨを用いて処理した。１６時間の撹拌後、この反応混合物をエバポレートし、その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４２１．３（Ｍ）+。
【０４０１】
実施例２６１  ２−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【化３５５】
2014148537.tif 000357
２．２ｇのメチル４−（メチルスルホニル）−２−ニトロベンゾエートを、手順Ｃを介して反応させて、メチル２−アミノ−４−（メチルスルホニル）ベンゾエートを得た。５００ｍｇのメチル２−アミノ−４−（メチルスルホニル）ベンゾエートを、手順Ｍを介して加水分解して、２−アミノ−４−（メチルスルホニル）安息香酸を得た。１００ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、２−アミノ−４−（メチルスルホニル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４０２．０（Ｍ）+。
【０４０２】
実施例２６２  ２−アセトアミド−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）ベンゾアミド
【化３５６】
2014148537.tif 000358
２０μＬの塩化アセチルを、９０ｍｇの２−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）ベンズアミドを含有する２ｍＬのピリジンの溶液に０℃で添加した。この反応混合物を室温まで温めさせ、そして２時間撹拌した。その反応物を、ＭｅＯＨでクエンチし、そしてエバポレートした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−アセトアミド−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４４４．０（Ｍ）+。
【０４０３】
実施例２６３  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−ヨード−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【化３５７】
2014148537.tif 000359
６００ｍｇのメチル２−アミノ−４−（メチルスルホニル）ベンゾエートを、４ｍＬのＨ2Ｏおよび１ｍＬの濃硫酸の溶液に添加した。この溶液を、０℃まで冷却し、そして２０６ｍｇの硝酸ナトリウムを含有する１ｍＬのＨ2Ｏの溶液を、徐々に添加した。この反応混合物を２時間撹拌し、次いで７８２ｍｇのヨウ化カリウムを含有する２ｍＬのＨ2Ｏの溶液を０℃で滴下して加えた。その反応物を、室温まで温めさせて、５時間撹拌した。その混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そしてエバポレートした。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、メチル２−ヨード−４−（メチルスルホニル）ベンゾエートを得た。１６０ｍｇのメチル２−ヨード−４−（メチルスルホニル）ベンゾエートを、手順Ｍを介して加水分解して、２−ヨード−４−（メチルスルホニル）安息香酸を得た。６０ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、２−ヨード−４−（メチルスルホニル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−ヨード−４−（メチルスルホニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）５１３．０（Ｍ）+。
【０４０４】
実施例２６４  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−メチルニコチンアミド
【化３５８】
2014148537.tif 000360
化学量論的な量（０．０４モル）のメチルプロプロレート（ｍｅｔｈｙｌ  ｐｒｏｐｌｏｌａｔｅ）およびエチル３−アミノクロトネートを、１４０℃まで１時間加熱した。１ｇの粗（２Ｅ，４Ｚ）−メチル−４−（１−アミノエチリデン）−５−オキソオクト−２−エノアートを含有する４ｍＬのＤＭＦを、密閉されたマイクロ波リアクター（電子レンジ）中で２３０℃まで４０分間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そしてエバポレートして、粗エチル６−ヒドロキシ−２−メチルニコチン酸塩を得た。８００ｍｇの粗エチル６−ヒドロキシ−２−メチルニコチン酸塩を含有する４ｍＬのオキシ塩化リンの混合物を、密閉されたマイクロ波リアクター（電子レンジ）中で１５０℃まで１５分間加熱した。この反応混合物を氷／水に注いで、ジエチルエーテルで抽出した。この合わせた有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そしてエバポレートした。シリカゲルクロマトグラフ（０〜２０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、エチル６−クロロ−２−メチルニコチン酸塩を得た。４００ｍｇのエチル６−クロロ−２−メチルニコチン酸塩を、手順Ｍを介して加水分解して、６−クロロ−２−メチルニコチン酸を得た。３００ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、６−クロロ−２−メチルニコチン酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。この反応混合物を、酢酸エチルを用いて希釈し、０．１のＮ水酸化ナトリウムおよびブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そしてエバポレートして６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミドを得た。手順Ｆを、１００ｍｇの６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミドおよび１２８ｍｇの２，６−ジメチルピペラジンを含有する１ｍＬのＢｕＯＨを用いて行った。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル−）−２−メチルニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４３６．３（Ｍ）+。
【０４０５】
実施例２６５  （Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（３−メチルピペラジン−１−イル−）ニコチンアミド
【化３５９】
2014148537.tif 000361
手順Ｆを、１００ｍｇの６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミドおよび１１２ｍｇのＳ−（−）−２−メチルピペリジンを含有する１ｍＬのＢｕＯＨを用いて行った。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４２２．３（Ｍ）+。
【０４０６】
実施例２６６  （Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（３−メチルピペラジン−１−イル−）ニコチンアミド
【化３６０】
2014148537.tif 000362
手順Ｆを、１００ｍｇの６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミドおよび１１２ｍｇのＲ−（＋）−２−メチルピペリジンを含有する１ｍＬのＢｕＯＨを用いて行った。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４２２．３（Ｍ）+。
【０４０７】
実施例２６７  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
【化３６１】
2014148537.tif 000363
手順Ｆを、１００ｍｇの６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミドおよび１１２ｍｇの２−メチルピペリジンを含有する１ｍＬのＢｕＯＨを用いて行った。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４２２．３（Ｍ）+。
【０４０８】
実施例２６８  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルニコチンアミド
【化３６２】
2014148537.tif 000364
１００ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを、グリコール酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４６６．３（Ｍ）+。
【０４０９】
実施例２６９  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
【化３６３】
2014148537.tif 000365
１．３ｍＬの塩化メタンスルホニルを、２ｇの１−Ｂｏｃ−ピペラジンおよび１．３ｍＬのピリジンを含有する６ｍＬのジクロロメタンの溶液に０℃で徐々に添加した。この反応混合物を室温まで温めさせ、そして２時間撹拌して、そのときＴＬＣによってモニターした。終了の際、その混合物を、ジクロロメタンで希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そしてエバポレートした。シリカゲルクロマトグラフ（２０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製によってｔｅｒｔ−ブチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。９３０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを、４ＮのＨＣｌを含有するジオキサンを用いて２時間処理した。この反応混合物をエバポレートして、１−（メチルスルホニル）ピペラジンのＨＣｌ塩を得た。手順Ｆは、５０ｍｇの６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミド、６９ｍｇの１−（メチルスルホニル）ピペラジンおよびＤＩＥＰＡ（１当量）を含有する０．５ｍＬのＢｕＯＨを用いて行った。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４８６．３（Ｍ）+。
【０４１０】
実施例２７０  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−チオモルホリノニコチンアミド
【化３６４】
2014148537.tif 000366
手順Ｆを、９０ｍｇの６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミドおよび７８μＬのチオモルホリンを含有する１ｍＬのＢｕＯＨを用いて行った。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−チオモルホリノニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４２５．３（Ｍ）+。
【０４１１】
実施例２７１  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−スルホニルモルホリノニコチンアミド
【化３６５】
2014148537.tif 000367
１００ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−チオモルホリノニコチンアミドを、手順Ｒを介して反応させた。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−スルホニルモルホリノニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４５７．３（Ｍ）+。
【０４１２】
実施例２７２  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）−ニコチンアミド
【化３６６】
2014148537.tif 000368
手順Ｆは、１００ｍｇの６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミドおよび７０μＬの１−（２−アミノエチル）ピロリジンを含有する１ｍＬのＢｕＯＨを用いて行った。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４３６．０（Ｍ）+。
【０４１３】
実施例２７３  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メチルニコチンアミド
【化３６７】
2014148537.tif 000369
手順Ｆを、６０ｍｇの６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミドおよび６６μＬのＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンを含有する０．５ｍＬのＢｕＯＨを用いて行った。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メチルニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４２４．０（Ｍ）+。
【０４１４】
実施例２７４  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（３−オキソピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
【化３６８】
2014148537.tif 000370
手順Ｆを、１００ｍｇの６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミドおよび８４ｍｇのピペラジン−２−オンを含有する１ｍＬのＢｕＯＨを用いて行った。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（３−オキソピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４２２．３（Ｍ）+。
【０４１５】
実施例２７５  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化３６９】
2014148537.tif 000371
５７ｍｇの３−メチル−１，２，４−トリアゾールおよび１６ｍｇの水素化ナトリウムを含有する２ｍＬのＤＭＦの混合物を、１０分間撹拌した。８０ｍｇの６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミドを、添加した。その反応物を、１４０℃まで１６時間加熱した。この反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、そしてエバポレートした。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４０５．３（Ｍ）+。
【０４１６】
実施例２７６  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化３７０】
2014148537.tif 000372
４１ｍｇの１，２，４−トリアゾールおよび１４ｍｇの水素化ナトリウムを含有する２ｍＬのＤＭＦの混合物を、１０分間撹拌した。７０ｍｇの６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミドを、添加した。その反応物を、１４０℃まで６時間加熱した。この反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、そしてエバポレートした。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）３９１．４（Ｍ）+。
【０４１７】
実施例２７７  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化３７１】
2014148537.tif 000373
５２ｍｇのピラゾールおよび１８ｍｇの水素化ナトリウムを含有する２ｍＬのＤＭＦの混合物を１０分間撹拌した。９０ｍｇの６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミドを、添加した。その反応物を、１４０℃まで５時間加熱した。この反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、そしてエバポレートした。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）３９０．０（Ｍ）+。
【０４１８】
実施例２７８  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
【化３７２】
2014148537.tif 000374
手順Ｆを、８０ｍｇの６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミドおよび２０９ｍｇの１−Ｂｏｃ−ピペリジンを含有する１ｍＬのＢｕＯＨを用いて行った。この反応混合物をエバポレートして、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）−６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。１５０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）−６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを、微量のＨ2Ｏを含有するＴＦＡ（１ｍＬ）を用いて２時間処理した。この反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、０．１Ｎの水酸化ナトリウムおよびブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そしてエバポレートした。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４０８．３（Ｍ）+。
【０４１９】
実施例２７９  （Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−メチルニコチンアミド
【化３７３】
2014148537.tif 000375
手順Ｆを、６０ｍｇの６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミドおよび１１６μＬのＲ−（−）−１−アミノ−２−プロパノールを含有する０．５ｍＬのＢｕＯＨを用いて行った。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−メチル−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）３９７．４（Ｍ）+。
【０４２０】
実施例２８０  （Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−メチルニコチンアミド
【化３７４】
2014148537.tif 000376
手順Ｆを、６０ｍｇの６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミドおよび１１６μＬのＳ−（＋）−１−アミノ−２−プロパノールを含有する０．５ｍＬのＢｕＯＨを用いて行った。逆相ＨＰＬＣによる精製によって（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−メチル−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）３９７．４（Ｍ）+。
【０４２１】
実施例２８１  ６−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミド
【化３７５】
2014148537.tif 000377
手順Ｆを、６０ｍｇの６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミドおよび９３ｍｇのヒスタミン（ｈｉｓｔａｍｉｎｅ）を含有する０．５ｍＬのＢｕＯＨを用いて行った。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、６−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４３３．０（Ｍ）
【０４２２】
実施例２８２  ６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミド
【化３７６】
2014148537.tif 000378
手順Ｆを、５５ｍｇの６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミドおよび９９ｍｇの１−アセチルピペラジンを含有する０．５ｍＬのＢｕＯＨを用いて行った。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４５０．４（Ｍ）+。
【０４２３】
実施例２８３  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（２，６−ジメチルモルホリノ）−２−メチルニコチンアミド
【化３７７】
2014148537.tif 000379
手順Ｆを、５５ｍｇの６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミドおよび９５ｍｇの２，６−ジメチルモルホリンを含有する０．５ｍＬのＢｕＯＨを用いて行った。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（２，６−ジメチルモルホリノ）−２−メチルニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４３６．２（Ｍ）+。
【０４２４】
実施例２８４  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−メチルニコチンアミド
【化３７８】
2014148537.tif 000380
手順Ｆを、５５ｍｇの６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミドおよび７８ｍｇの４−ヒドロピペリジンを含有する０．５ｍＬのＢｕＯＨを用いて行った。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−メチルニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４２２．１（Ｍ）+。
【０４２５】
実施例２８５  ６−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミド
【化３７９】
2014148537.tif 000381
手順Ｆを、５５ｍｇの６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミドおよび９２μＬの１−（３−アミノプロピル）−イミダゾールを含有する０．５ｍＬのＢｕＯＨを用いて行った。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、６−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４４６．１（Ｍ）+。
【０４２６】
実施例２８６  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（イソブチルアミノ）−２−メチルニコチンアミド
【化３８０】
2014148537.tif 000382
手順Ｆを、５０ｍｇの６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミドおよび７０μＬのイソブチルアミンを含有する０．５ｍＬのＢｕＯＨを用いて行った。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（イソブチルアミノ）−２−メチルニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）３９５．４（Ｍ）+。
【０４２７】
実施例２８７  ２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4，Ｎ4−ジメチルテレフタルアミド
【化３８１】
2014148537.tif 000383
２９０ｍｇの塩酸ジメチルアミンを、１ｇの４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−クロロ安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。この反応混合物を、酢酸エチルを用いて希釈し、０．１ＮのＨＣｌ、０．１ＮのＮａＯＨおよびブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そしてエバポレートしてｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）ベンゾエートを得た。１．１ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）ベンゾエートを、微量のＨ2Ｏを含むＴＦＡ（４ｍＬ）を用いて２時間処理した。この反応混合物をエバポレートし、次いで０．１ＮのＨＣｌを添加した。得られた固体を、濾過し、そしてＨ2Ｏで洗浄して、２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）安息香酸を生成した。１００ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）安息香酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ4，Ｎ4−ジメチルテレフタルアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４１４．１（Ｍ）+。
【０４２８】
実施例２８８  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）ニコチンアミド
【化３８２】
2014148537.tif 000384
６３ｍｇのモルホリンを、１２０ｍｇの５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。この反応混合物を、酢酸エチルを用いて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そしてエバポレートしてメチル６−（モルホリン−４−カルボニル）ニコチン酸塩を得た。１８０ｍｇのメチル６−（モルホリン−４−カルボニル）ニコチン酸塩を、手順Ｍを介して加水分解して、６−（モルホリン−４−カルボニル）ニコチン酸を得た。１００ｍｇの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、６−（モルホリン−４−カルボニル）ニコチン酸に対して、手順Ｇを介してカップリングした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４２３．４（Ｍ）+。
【０４２９】
実施例２８９  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド
【化３８３】
2014148537.tif 000385
３−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸（６．８６ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍｌ）に溶解した。４ＮのＨＣｌを含有する１，４−ジオキサン（３４ｍｌ、０．１３５ミリモルのＨＣｌ）を添加し、その溶液を５５℃に１８時間加熱した。その溶媒をロータリーエバポレーターで濃縮し、次いで、水と酢酸エチルとの間で分配させた。その水性部分を酢酸エチルを用いて１回抽出し、その酢酸エチル抽出物を合わせて、水で１回、ブラインで１回洗浄して、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そしてメチル３−ヒドロキシ−４−メチルベンゾエートを粗黄褐色固体（６．６６ｇ）にエバポレートして、これを、精製なしに用いた。メチル３−ヒドロキシ−４−メチルベンゾエート（６．６６ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解し、ピリジン（４．３ｍｌ、６０．２ｍｍｏｌ）で処理し、そして氷水浴で冷却した。塩化アセチル（３．６ｍｌ、５０．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その溶液を、１８時間にわたって、撹拌しながら、室温まで温めさせた。その溶液を、１ＮのＨＣｌ水溶液で２回、水で１回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そしてメチル３−アセトキシ−４−メチルベンゾエートを粗黄褐色油状物（６．９３ｇ）としてエバポレートして、これを精製なしに用いた。メチル３−アセトキシ−４−メチルベンゾエート（６．３８ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（１３０ｍｌ）に溶解して、安息香酸過酸化無水物（ｂｅｎｚｏｉｃ  ｐｅｒｏｘｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（５．４５ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を用いて処理し、次いで８５℃まで３時間加熱した。室温まで冷却した後、その溶液を、Ｃｅｌｉｔｅ５４５を通して濾過して、粗黄色固体までエバポレートして、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％のジクロロメタン／ヘキサン３５％まで漸増のジクロロメタン／ヘキサン）によって精製して、メチル３−アセトキシ−４−（ブロモメチル）ベンゾエートをオフホワイトの固体として（４．１８ｇ）として生成した。メチル３−アセトキシ−４−（ブロモメチル）ベンゾエート（２．００ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を手順Ｏにおいて用いて、メチル３−アセトキシ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンゾエートを白色固体として得て（１．６７ｇ）、これを、精製なしに用いた。メチル３−アセトキシ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンゾエート（１．６７ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を、手順Ｍを介してけん化して、３−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニルメチル）安息香酸を白色固体として得て（１．０５ｇ）、これを、精製なしに用いた。３−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニルメチル）安息香酸（８６０ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）に溶解して、塩化チオニル（８ｍｌ）およびＤＭＦ（５滴）で処理し、次いで５０℃まで２時間加熱した。その反応物を、冷却して、油状物にエバポレートした。その油状残留物をジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解し、氷水浴中で冷却し、４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（７６７ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）含有ジクロロメタン（３０ｍｌ）の溶液を滴下して処理した。その反応物を、１８時間撹��して、室温まで温めさせた。その反応物をジクロロメタン（４０ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）を徹底的に撹拌して、そのとき１Ｍのクエン酸を用いて、ｐＨ６に酸性化した。このジクロロメタン部分を分離し、そして沈殿している固体を溶解するのに十分なメタノールを添加した。その溶液を水で１回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして固体までエバポレートして、これをジクロロメタンで倍散し、濾過して、そして風乾して、９０９ｍｇの粗生成物を生成した。一部（２０ｍｇ）を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、１６ｍｇの精製されたＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）４１７（Ｍ）+。
【０４３０】
実施例２９０  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−イソブトキシ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド
【化３８４】
2014148537.tif 000386
Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−２−メチルプロパン（２６μｌ、０．２４ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｕを介して処理し、１９ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−イソブトキシ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミドを生成した。ＭＳ（Ｑ１）４７３（Ｍ）+。
【０４３１】
実施例２９１  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−メトキシ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド
【化３８５】
2014148537.tif 000387
Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ヨードメタン（７．５μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｕを介して処理して、１２ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−メトキシ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミドを生成した。ＭＳ（Ｑ１）４３１（Ｍ）+。
【０４３２】
実施例２９２  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−エトキシ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド
【化３８６】
2014148537.tif 000388
Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をヨードエタン（１０μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｕを介して処理して、２２ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−エトキシ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミドを生成した。ＭＳ（Ｑ１）４４５（Ｍ）+。
【０４３３】
実施例２９３  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル−）エトキシ）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド
【化３８７】
2014148537.tif 000389
Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド（１．００ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解した。炭酸セシウム（１．５６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（０．８３ｍｌ、９．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を、５０℃で１８時間撹拌した。その反応物を、水でクエンチして、１０％のＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、そして酢酸エチルで２回抽出した。このエチル抽出物を水で１回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、粗油状物までエバポレートし、これをクロマトグラフィー（２５％のヘキサンを酢酸エチル中に含有）によって精製して、４９０ｍｇの３−（２−ブロモエトキシ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミドを黄色固体として生成した。３−（２−ブロモエトキシ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍｌ）に溶解し、そして炭酸水素カリウム（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（３８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を、室温で１８時間撹拌し、水中でクエンチし、そして酢酸エチルで２回抽出した。その酢酸エチル抽出物を水で１回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして粗油状物までエバポレートした。その油状物をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を用いて１時間処理した。その反応物を、乾燥するまでエバポレートし、そして粗固体を、逆相ＨＰＬＣ上で精製して、６３ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）−３−（２−（ピペラ−ジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミドを白色固体として得た。Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）−３−（２−（ピペラ−ジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．５ｍｌ）およびＴＨＦ（１．０ｍｌ）に溶解した。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１８μｌ、０．１０ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（４μｌ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応物を室温で７２時間撹拌した。さらなるＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（９μｌ、０．０５１ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（４μｌ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加して、その反応物を２時間撹拌した。塩化メタンスルホニルのさらなる添加（４μｌ、０．０５１ｍｍｏｌ）後、この反応物を、２時間撹拌し、そして粗固体までエバポレートして、これを、逆相ＨＰＬＣ上で精製して、８ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）６０７（Ｍ）+。
【０４３４】
実施例２９４  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）−３−（２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド
【化３８８】
2014148537.tif 000390
３−（２−ブロモエトキシ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．０ｍｌ）に溶解し、そして炭酸水素カリウム（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびピペラジン−２−オン（１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いて１８時間処理した。その反応物を、５０℃で２．０時間加熱し、次いでさらなる炭酸水素カリウム（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびピペラジン−２−オン（１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、この反応物を、５％のＮａＯＨ中でクエンチし、そして酢酸エチルで２回抽出した。この酢酸エチル抽出物を水で１回、ブラインで１回洗浄して、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして逆相ＨＰＬＣによって精製して、１６ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）−３−（２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）５５８（Ｍ）+。
【０４３５】
実施例２９５  ３−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド
【化３８９】
2014148537.tif 000391
３−（２−ブロモエトキシ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍｌ）に溶解し、そして炭酸水素カリウム（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および１−（ピペラジン−１−イル）エタノン（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いて１８時間処理した。その反応物を、５０℃で２．０時間加熱し、次いでさらに炭酸水素カリウム（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および１−（ピペラジン−１−イル）エタノン（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、この反応物を、５％のＮａＯＨ中でクエンチし、そして酢酸エチルで２回抽出した。その酢酸エチル抽出物を水で１回、ブラインで１回洗浄して、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして逆相ＨＰＬＣによって精製して、１８ｍｇの３−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）５４３（Ｍ）+。
【０４３６】
実施例２９６  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−（２−（２，６−ジメチルモルホリノ）エトキシ）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド
【化３９０】
2014148537.tif 000392
３−（２−ブロモエトキシ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍｌ）に溶解し、そして炭酸水素カリウム（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルモルホリン（１４μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして室温で１８時間撹拌した。その反応物を、５％のＮａＯＨ中でクエンチし、そして酢酸エチルで２回抽出した。この酢酸エチル抽出物を、水で１回、ブラインで１回洗浄しＭｇＳＯ4で乾燥し、そして逆相ＨＰＬＣによって精製して、２０ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−（２−（２，６−ジメチルモルホリノ）エトキシ）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）５７１（Ｍ）+。
【０４３７】
実施例２９７  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）−３−（２−モルホリノエトキシ）ベンズアミド
【化３９１】
2014148537.tif 000393
３−（２−ブロモエトキシ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１．０ｍｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍｌ）に溶解し、炭酸水素カリウム（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１０μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で１８時間撹拌した。その反応物を、５０℃まで８時間加熱し、次いで、室温で１８時間撹拌させた。その反応物を水中でクエンチし、そして酢酸エチルで２回抽出した。この酢酸エチル抽出物を水で１回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして油状物までエバポレートして、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、３０ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）−３−（２−モルホリノエトキシ）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）５３０（Ｍ）+。
【０４３８】
実施例２９８  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド
【化３９２】
2014148537.tif 000394
３−（２−ブロモエトキシ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２０μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１１μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）で治療し、そして室温で２．０時間撹拌した。アセトニトリル（０．２５ｍｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２５μｌ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を、さらに４５時間撹拌した。その反応物を水中でクエンチし、そしてジクロロメタンで２回抽出した。そのジクロロメタン抽出物を水で１回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして固体までエバポレートして、これを、逆相ＨＰＬＣによって精製して、１７ｍｇ  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）−３−（２−（ピペリ−ジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）５２８（Ｍ）+。
【０４３９】
実施例２９９  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）−３−（２−（ピロリ−ジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド
【化３９３】
2014148537.tif 000395
３−（２−ブロモエトキシ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド（４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．０ｍｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍｌ）に溶解し、炭酸水素カリウム（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびピロリジン（７μｌ、０．０８４ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で１８時間撹拌した。その反応物を水中でクエンチし、そして酢酸エチルで２回抽出した。この酢酸エチル抽出物を水で１回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして油状物までエバポレートして、これを、逆相ＨＰＬＣによって精製して、３０ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）−３−（２−（ピローリジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）５１４（Ｍ）+。
【０４４０】
実施例３００  ３−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド
【化３９４】
2014148537.tif 000396
４−（ブロモメチル）−３−ニトロ安息香酸（２．００ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍｌ）に溶解し、そして１滴の濃硫酸で処理し、次いで室温で７２時間撹拌した。さらに３滴の濃硫酸を加え、その反応物を５０℃で２４時間撹拌した。この溶媒をロータリーエバポレーターで濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そして水で２回、飽和ＮａＨＣＯ3で１回、水で１回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして１．８２ｇの黄色油状物、メチル４−（ブロモメチル）−３−ニトロベンゾエートにエバポレートし、そして精製せずに用いた。メチル４−（ブロモメチル）−３−ニトロベンゾエート（１．８２ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を手順Ｏにおいて用いて、１．６６ｇのメチル４−（メチルスルホニルメチル）−３−ニトロベンゾエートを固体として得て、これを、精製せずに用いた。メチル４−（メチルスルホニルメチル）−３−ニトロベンゾエート（１．６６ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を、手順Ｍを介してけん化して、１．２１ｇの４−（メチルスルホニルメチル）−３−ニトロ安息香酸を橙色固体として得て、これを精製せずに用いた。４−（メチルスルホニルメチル）−３−ニトロ安息香酸（６３９ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）に溶解し、塩化チオニル（１．０ｍｌ）およびＤＭＦ（１滴）で処理し、そして室温で１８時間、次いで５０℃で８時間、次いで室温で１８時間撹拌した。５０℃でさらに４．０時間後、その溶媒および過剰の塩化チオニルを、ロータリーエバポレーターによって除去し、そしてその残留物をジクロロメタン（２５．０ｍｌ）に溶解し、そしてＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．７ｍｌ、９．８ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（５０３ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）で処理し、そして２０分室温で撹拌し、この時間にまたがって固体を沈殿させた。水を添加して、その混合物を濾過し、風乾して７９７ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）−３−ニトロベンズアミドを、黄褐色（ｔａｎ−ｙｅｌｌｏｗ）の固体として得た。Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）−３−ニトロベンズアミド（７８６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をエタノール（７４ｍｌ）および濃ＨＣｌ（１２ｍｌ）に溶解した。塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１．３１ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を添加して、この反応物を、５５℃まで２．５時間加熱した。その反応物を、氷浴中で冷却し、そしてトリエチルアミン（１０ｍｌ）を添加して、この溶液を塩基性化した。その反応物を、黄色の固体までエバポレートして、これを、酢酸エチル中でスラリーにした。このスラリーを、Ｃｅｌｉｔｅ  ５４５を通して濾過し、そして母液を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートして、５５２ｍｇの粗黄色固体にエバポレートし、この２０ｍｇを、逆相ＨＰＬＣによって精製して、１３ｍｇの精製された３−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４１６（Ｍ）+。
【０４４１】
実施例３０１  ３−アセトアミド−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド
【化３９５】
2014148537.tif 000397
３−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を、塩化アセチル（５．６μｌ、０．０７９モル）と手順Ｖを介して反応させて、１９ｍｇの３−アセトアミド−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミドを白色固体として生成した。ＭＳ（Ｑ１）４５８（Ｍ）+。
【０４４２】
実施例３０２  Ｎ−（５−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）−２−（メチルスルホニルメチル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
【化３９６】
2014148537.tif 000398
３−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル−）ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチノイル塩化物（１９ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）と手順Ｖを介して反応させて、１６ｍｇのＮ−（５−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）−２−（メチルスルホニルメチル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを白色固体として生成した。ＭＳ（Ｑ１）６０３（Ｍ）+。
【０４４３】
実施例３０３  ３−ベンズアミド−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド
【化３９７】
2014148537.tif 000399
３−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル−）ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を、塩化ベンゾイル（９μｌ、０．０７９ｍｍｏｌ）と手順Ｖを介して反応させて、１７ｍｇの３−ベンズアミド−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミドを白色固体として生成した。ＭＳ（Ｑ１）５２０（Ｍ）+。
【０４４４】
実施例３０４  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）−３−（２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド）ベンズアミド
【化３９８】
2014148537.tif 000400
３−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５．０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２７４μＬ、１．９７ｍｍｏｌ）および２−ブロモアセチル臭化物（１２１μｌ、１．３９ｍｍｏｌ）で処理した。その反応物を、１０分間加熱還流させ、そして室温で１８時間撹拌させた。その反応物を、水でクエンチし、そして酢酸エチルで２回抽出した。この酢酸エチル抽出物を濾過して、水で１回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、１５８ｍｇの粗茶色油状物、３−（２−ブロモアセトアミド）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミドにエバポレートして、これをさらに精製することなしに用いた。粗３−（２−ブロモアセトアミド）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニル−メチル）ベンズアミド（１５８ｍｇ）をＤＭＦに溶解し、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６１μｌ、０．３５ｍｍｏｌ）およびピロリジン（２７μｌ、０．３２ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で１８時間撹拌した。その反応物を、水でクエンチし、そして酢酸エチルで２回抽出した。この酢酸エチル抽出物を水で１回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、褐色固体までエバポレートし、これを、逆相ＨＰＬＣによって精製して、２７ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）−３−（２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド）ベンズアミドを白色粉末として得た。ＭＳ（Ｑ１）５２７（Ｍ）+。
【０４４５】
実施例３０５  ４−（Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）カルバムイミドイル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
【化３９９】
2014148537.tif 000401
４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（６８７ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８．０ｍｌ）およびＴＨＦ（８．０ｍｌ）に溶解し、ピリジン（０．３３ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃に冷却した。４−シアノベンゾイル塩化物（６１２ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応を、１時間撹拌した。その反応物を、ジクロロメタンで希釈し、そしてメタノールを添加して全ての固体を溶解した。その溶液を水で１回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして橙色固体にエバポレートして、これを、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％の酢酸エチル／５０％のヘキサン）によって精製して、９０８ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−シアノベンズアミドを黄色固体として得た。Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−シアノベンズアミド（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をエタノール（７５ｍｌ）中でスラリーにし、そしてちょうど溶解するまで加熱した。その溶液を、氷浴中で冷却し、そしてＨＣｌガスで飽和した。この溶液を、短時間で７０℃に加熱して、沈殿した固体を溶解して、氷浴中で冷却して、ＨＣｌガスで再飽和した。次いで、この溶液を、０℃で１８時間保管した。この溶液ＨＣｌガスで再度飽和し、全ての固体が溶解するまで７０℃に加熱し、０℃に冷却して、ＨＣｌガスで再飽和し、そして０℃で１８時間保管した。最終的に、窒素ガスを、溶液を通して１．０時間バブリングさせ、その溶液を乾燥するまでエバポレートした。その残留物をメタノールに溶解し、ＭＰ−炭酸塩（２．５７ｇ）で処理し、そして３０分撹拌した。その溶液を濾過して、中性のメタノール溶液のエチル４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンゾイミダートを得て、これを、０．０７５Ｍの溶液を作成するのに十分なメタノールで希釈した。
【０４４６】
エチル４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンゾイミダート（２．０ｍｌの０．０７５Ｍのメタノール溶液、０．１５ｍｍｏｌ）を、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−１−アミン（２７μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｗを介して処理して、８３ｍｇの４−（Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）カルバムイミドイル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを生成した。ＭＳ（Ｑ１）４５９（Ｍ）+。
【０４４７】
実施例３０６  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（Ｎ−（２−（ピロリジン−２−イル）エチル）カルバムイミドイル）ベンズアミド
【化４００】
2014148537.tif 000402
エチル４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンズイミダート（２．０ｍｌの０．０７５Ｍのメタノール溶液、０．１５ｍｍｏｌ）を２−（ピロリジン−２−イル）エタンアミン（２８μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｗを介して処理して、９０ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（Ｎ−（２−（ピロリジン−２−イル）エチル）カルバムイミドイル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４４８（Ｍ）+。
【０４４８】
実施例３０７  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバムイミドイル）ベンズアミド
【化４０１】
2014148537.tif 000403
エチル４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンゾイミダート（２．０ｍｌの０．０７５Ｍのメタノール溶液、０．１５ｍｍｏｌ）を（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミン（２３μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｗを介して処理して７６ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバムイミドイル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４３５（Ｍ）+。
【０４４９】
実施例３０８  ４−（Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）カルバムイミドイル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
【化４０２】
2014148537.tif 000404
エチル４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンズイミダート（２．０ｍｌの０．０７５Ｍのメタノール溶液、０．１５ｍｍｏｌ）を２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタンアミン（２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いて手順Ｗを介して処理して、９０ｍｇの４−（Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）カルバムイミドイル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを生成した。ＭＳ（Ｑ１）４４５（Ｍ）+。
【０４５０】
実施例３０９  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバムイミドイル）ベンズアミド
【化４０３】
2014148537.tif 000405
エチル４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンズイミダート（２．０ｍｌの０．０７５Ｍのメタノール溶液、０．１５ｍｍｏｌ）を２，２，２−トリフルオロエタンアミン（１８μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いて手順Ｗを介して処理して、５６ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバムイミドイル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４３３（Ｍ）+。
【０４５１】
実施例３１０  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（２，６−ジメチルモルホリノ）（イミノ）メチル）−ベンズアミド
【化４０４】
2014148537.tif 000406
エチル４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンゾイミダート（２．０ｍｌの０．０７５Ｍのメタノール溶液、０．１５ｍｍｏｌ）を２，６−ジメチルモルホリン（２８μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｗを介して処理して７４ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（２，６−ジメチルモルホリノ）（イミノ）メチル）−ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４４９（Ｍ）+。
【０４５２】
実施例３１１  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（Ｎ−（３−メトキシプロピル）カルバムイミドイル）−ベンズアミド
【化４０５】
2014148537.tif 000407
エチル４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンゾイミダート（２．０ｍｌの０．０７５Ｍのメタノール溶液、０．１５ｍｍｏｌ）を３−メトキシプロパン−１−アミン（２３μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｗを介して処理して、６８ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（Ｎ−（３−メトキシプロピル）カルバムイミドイル）−ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４２３（Ｍ）+。
【０４５３】
実施例３１２  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバムイミドイル）ベンズアミド
【化４０６】
2014148537.tif 000408
エチル４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンゾイミダート（２．０ｍｌの０．０７５Ｍのメタノール溶液、０．１５ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタンアミン（１９μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｗを介して処理して５０ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバムイミドイル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４０９（Ｍ）+。
【０４５４】
実施例３１３  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（Ｎ−シクロヘキシルカルバムイミドイル）ベンズアミド
【化４０７】
2014148537.tif 000409
エチル４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンゾイミダート（２．０ｍｌの０．０７５Ｍのメタノール溶液、０．１５ｍｍｏｌ）を、シクロヘキサンアミン（２６μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｗを介して処理して３０ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（Ｎ−シクロヘキシルカルバムイミドイル）ベンゾアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４３３（Ｍ）+。
【０４５５】
実施例３１４  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（イミノ（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル−）ベンズアミド
【化４０８】
2014148537.tif 000410
エチル４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンズイミダート（２．０ｍｌの０．０７５Ｍのメタノール溶液、０．１５ｍｍｏｌ）を１−メチルピペラジン（２３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｗを介して処理して３５ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（イミノ（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４３４（Ｍ）+。
【０４５６】
実施例３１５  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（Ｎ−プロピルカルバムイミドイル）ベンズアミド）
【化４０９】
2014148537.tif 000411
エチル４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンゾイミダート（２．０ｍｌの０．０７５Ｍのメタノール溶液、０．１５ｍｍｏｌ）を、プロパン−１−アミン（１８μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｗを介して処理して３９ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（Ｎ−プロピルカルバムイミドイル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）３９３（Ｍ）+。
【０４５７】
実施例３１６  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【化４１０】
2014148537.tif 000412
エチル４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンズイミダート（２．０ｍｌの０．０７５Ｍのメタノール溶液、０．１５ｍｍｏｌ）を、ピロリジン（１９μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｗを介して処理して２５ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４０５（Ｍ）+。
【０４５８】
実施例３１７  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（Ｎ−フェニルカルバムイミドイル）ベンズアミド
【化４１１】
2014148537.tif 000413
エチル４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンゾイミダート（２．０ｍｌの０．０７５Ｍのメタノール溶液、０．１５ｍｍｏｌ）を、アニリン（２１μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｗを介して処理して、７ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（Ｎ−フェニルカルバムイミドイル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４２７（Ｍ）+。
【０４５９】
実施例３１８  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（イミノ（モルホリノ）メチル）ベンズアミド
【化４１２】
2014148537.tif 000414
Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−シアノベンズアミド（３００ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）を、４５ｍｌのエタノール中でスラリーにし、そしてＨＣｌで飽和された１０ｍｌのエタノールで処理した。その反応物を、０℃で３日間保管し、次いで７５℃に３．０時間加熱し、そして室温まで１８時間冷却した。その反応物を、氷浴中で冷却し、そしてＨＣｌガスで飽和した。０℃でさらに３日間保管した後、Ｎ2ガスをこの溶液を通して１．０時間バブリングさせ、そしてその溶液を、エチル４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンゾイミダートの０．０１５５Ｍ溶液を作成するのに十分なエタノールを用いて希釈した。エチル４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンゾイミダート（１７．５ｍｌの０．０１５５Ｍのエタノール溶液、０．２７ｍｍｏｌ）をモルホリン（１．０ｍｌ、１１．４ｍｍｏｌ）を用いて３日間処理した。このエタノールを、エバポレートし、そしてその残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、３０ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（イミノ（モルホリノ）メチル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４２１（Ｍ）+。
【０４６０】
実施例３１９  Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（イミノ（ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【化４１３】
2014148537.tif 000415
エチル４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンズイミダート（１７．５ｍｌの０．０１５５Ｍ溶液、０．２７ｍｍｏｌ）を、ピペリジン（１．０ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）を用いて３日間処理した。このエタノールをエバポレートし、そしてその残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、２６ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（イミノ（ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４１９（Ｍ）+。
【０４６１】
実施例３２０  ヘッジホッグシグナル伝達阻害アッセイ
マウスレポーター細胞株−１０Ｔ１／２−ＧｌｉＬｕｃ［Ｓ１２］細胞（細胞株Ｃ３Ｈ１０Ｔ１／２  ＡＴＣＣ  ＃ＣＣＬ−２２６由来）；マウス胚性線維芽細胞）；増殖培地：１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１０単位／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、２ｍＭのグルタミンおよび１０ｍＭのＨＥＰＥＳを補充したダルベッコの改変イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅｓ’Ｍｅｄｉｕｍ）（ＤＭＥＭ）。
【０４６２】
ヒトレポーター細胞株−ＨＥＰＭ−ＧｌｉＬｕｃ［ＭＺ２４］−細胞（ＨＥＰＭ由来、ヒト胚性血小板間充組織ＡＴＣＣ  ＃ＣＲＬ−１４８６）；増殖培地：１０〜２０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１０単位／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、２ｍＭのグルタミンおよび１０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．２を補充した最小必須培地（ＭＥＭ；アールの塩（Ｅａｒｌｅ’ｓ  ｓａｌｔｓ）含有）。
【０４６３】
ソニック・ヘッジホッグ（Ｓｏｎｉｃ  ｈｅｄｇｅｈｏｇ）−組み換えヒトＳＨｈ  Ｎ−末端オクチル化結合体。
【０４６４】
マイクロタイタープレート（ＭＴＰ）−ルシフェラーゼアッセイについては、細胞を９６ウェルのＭＴＰ（Ｗｈｉｔｅ，平底、透明）にプレートする。
【０４６５】
ルシフェラーゼアッセイ培地−０．５％ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ、１０単位／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、２ｍＭのグルタミンおよび１０ｍＭのＨＥＰＥＳｐＨ７．２。
【０４６６】
ＰＢＳ／Ｃａ／ＭｇＭｉｘ−０．５ｍＭのＣａＣｌ2および１ｍＭのＭｇＣｌ2を補充した、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）。
【０４６７】
アッセイ手順
ヘッジホッグ応答性Ｇｌｉプロモーターによって駆動されるルシフェラーゼレポーター遺伝子を含むように遺伝子改変されたＳ１２およびＭＺ２４細胞を、増殖培地中で組織培養ディッシュ上において３７℃および５％ＣＯ2で維持した。細胞培養物を３〜４日ごとにコンフルエンシー未満で継代した（ｓ１２については１：２０〜１：４０；ＭＺ２４については１：３〜１：１０）。細胞を収集して、増殖培地中で希釈して、それによってそれらをマイクロタイタープレート中で１ウェルあたり１００μｌあたり、１０，０００〜２０，０００細胞（ｓ１２）で、または２０，０００〜３０，０００細胞（ＭＺ２４）で、プレートできた。細胞をさらに２４〜４８時間、３７℃で、そして５％ＣＯ2でインキュベートした。
【０４６８】
約２４〜４８時間のインキュベーション後、マイクロタイター中の増殖培地を、ルシフェラーゼ−アッセイ培地（１ウェルあたり１００μｌ）によって交換し、このときソニック・ヘッジホッグ−オクチル結合体の有無で、０．１〜０．３μｇ／ｍｌ（Ｓ１２）または０．５〜１．０μｇ／ｍｌ（ＭＺ２４）、そして試験化合物を用いた。次いで、細胞をさらに２４時間インキュベートした。
【０４６９】
次いでマイクロタイタープレートをルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイキット（ＬｕｃＬｉｔｅ（商標））に供し、ただし製造業者の手順に対して改変して、培地は取り出して、基質を、ストレート（ｓｔｒａｉｇｈｔ）溶解緩衝液の代わりに１：１のＰＢＳ／Ｃａ／Ｍｇ：溶解緩衝液で再構成した。要するに、ＰＢＳ／Ｃａ／Ｍｇを、１：１で溶解緩衝液と混合し、そして１０ｍＬを各々の基質バイアル（１０００−アッセイキット）に添加した。次いで、マイクロタイタープレート由来のアッセイ培地を廃棄して、この基質混合物の１００μｌを各々のウェルに添加した。プレートを室温で２０〜３０分間インキュベートして、次いで、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の相対的な発現レベルを示す相対光度（Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｌｉｇｈｔ  Ｕｎｉｔｓ）（ＲＬＵＳ）を、Ｔｏｐｃｏｕｎｔリーダー（Ｐａｃｋａｒｄ）またはＡｎａｌｙｓｔリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて測定した。このアッセイで試験した本発明の化合物は、レポーター細胞株におけるＧｌｉ発現の低下を実証し、これは、ヘッジホッグ経路シグナル伝達阻害を示す。
【手続補正書】
【提出日】平成26年5月23日(2014.5.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉｂ：
【化１】
2014148537.tif 000432
｛式中、
Ｒ3は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ8は、ハロゲン、またはハロゲンで置換されたアルキルであり、
Ｘは、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）であり、
ｍは、０〜３であり、
Ｒ4は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ1は、それぞれ置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、
「アルキル」は、分枝または未分枝の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。｝
で表される化合物および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【外国語明細書】
2014148537000001.pdf