(57)【要約】グラム陰性菌を含む種々の細菌に対して、強力な抗菌スペクトルを示す化合物またはカルバペネム耐性菌に対して抗菌作用を有する医薬組成物を提供する。式（Ｉ）：2017002903.tif 000200（式中、−Ｗ−は−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、−Ｔ−は−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−または−ＣＲ５ＡＲ５Ｂ−ＣＲ６ＡＲ６Ｂ−であり、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂはそれぞれ独立して、水素原子等であり、Ｒ１は置換もしくは非置換の複素環式基等であり、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂがそれぞれ独立して水素原子等であるか、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが一緒になって、置換もしくは非置換のメチリデン等を形成し、Ｒ３は水素原子等であり、Ｒ１１はカルボキシ等であり、Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂはそれぞれ独立して水素原子等である）で示される化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
2017002903.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2017002903.tif 000189
（式中、
−Ｗ−は−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
−Ｔ−は−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−または−ＣＲ５ＡＲ５Ｂ−ＣＲ６ＡＲ６Ｂ−であり；
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アシル、アシルオキシ、スルファニル、スルホ、ホスホ、シアノ、ニトロ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、または置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり；
Ｒ１は置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基であり；
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂについては、
ａ）Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂがそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアミノ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、ヒドロキシ、もしくは置換基を有するカルボニルオキシであるか、または、
ｂ）Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが一緒になって、置換もしくは非置換のメチリデン、または置換もしくは非置換のヒドロキシイミノを形成し；
Ｒ３は水素原子、−ＯＣＨ３または−ＮＨ−ＣＨ（＝Ｏ）であり；
Ｒ１１はカルボキシまたはテトラゾリルであり；
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、それぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルである）
で示される化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項２】
Ｒ１が置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である、請求項１記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項３】
Ｒ１が下式：
【化２】
2017002903.tif 000190
（式中、ＸはＣＨ、ＣＣｌ、ＣＦ、またはＮである）
で示される基である、請求項１記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項４】
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが一緒になって、以下に示す置換基を有するメチリデン：
【化３】
2017002903.tif 000191
または以下に示す置換もしくは非置換のヒドロキシイミノ：
【化４】
2017002903.tif 000192
（式中、Ｒ１０は水素原子、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環式基または置換もしくは非置換のアルキルである）
である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項５】
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが一緒になって、下式：
【化５】
2017002903.tif 000193
（式中、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の炭素環式基、もしくは置換もしくは非置換の複素環式基であるか、Ｒ８およびＲ９が一緒になって置換もしくは非置換のメチリデンを形成するか、またはＲ８およびＲ９は隣接原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよく；Ｑは単結合、置換もしくは非置換の炭素環ジイルまたは置換もしくは非置換の複素環ジイルであり；ｍは０〜３の整数であり；Ｒ１２は水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、スルホ、ホスホ、シアノ、ヒドロキシイミノメチル、カルバモイル、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルキルオキシカルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、ウレイド、アルキルスルホニルアミノ、スルファモイル、スルファモイルアミノ、アルキルスルホニルカルバモイルアミノ、アルキルスルファモイルカルバモイル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環式基、または置換もしくは非置換の４級アンモニウム基である）
で示される基である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項６】
Ｒ３が水素原子である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項７】
−Ｔ−が−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−であり、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂはそれぞれ独立して水素原子または置換もしくは非置換のアルキルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項８】
−Ｗ−が−Ｓ（＝Ｏ）−である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項９】
−Ｗ−が、下式：
【化６】
2017002903.tif 000194
である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項１０】
−Ｗ−が、下式：
【化７】
2017002903.tif 000195
である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項１１】
−Ｗ−が−Ｓ（＝Ｏ）２−である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項１２】
Ｒ１１がカルボキシである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項１３】
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂが同時に水素原子であるか、またはＲ７Ａがアルキルであり、かつＲ７Ｂが水素原子である、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項１４】
式（Ｉ）が、下式：
【化８】
2017002903.tif 000196
（式中、−Ｗ−が下式：
【化９】
2017002903.tif 000197
であり；
Ｒ４Ａが水素原子であり；Ｒ４Ｂが水素原子またはメチルであり；
Ｒ１が下式：
【化１０】
2017002903.tif 000198
（式中、ＸはＣＨである）であり；
Ｒ７Ａが水素原子またはアルキルであり；Ｒ７Ｂが水素原子であり；
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが一緒になって、ヒドロキシイミノまたは下式：
【化１１】
2017002903.tif 000199
（式中、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、もしくはヒドロキシアルキルであるか、またはＲ８およびＲ９は隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよく；ｍは０〜３の整数であり、Ｒ１２は水素原子、カルボキシ、スルホ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルオキシカルバモイル、またはヒドロキシである）であり；
Ｒ３は水素原子であり；
Ｒ１１はカルボキシである、請求項１記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項１５】
化合物Ｉ−００１、Ｉ−００５、Ｉ−００７、Ｉ−００９、Ｉ−０１５、Ｉ−０２３、Ｉ−０２４、Ｉ−０２６、Ｉ−０２７、Ｉ−０４７、Ｉ−０４８、Ｉ−０４９、Ｉ−０５２、Ｉ−０５３、Ｉ−０５９、Ｉ−０６０、およびＩ−０６１の請求項１記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を含有する医薬組成物。
【請求項１７】
抗菌作用を有する、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を投与することを特徴とする、菌感染に関連する疾患の治療またはその予防法。
【請求項１９】
菌感染に関連する疾患を治療または予防するための、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗菌作用を有する新規な三環性化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
これまで、さまざまなβ−ラクタム薬の開発がなされており、β−ラクタム薬は臨床上非常に重要な抗菌薬となっている。しかし、β‐ラクタム薬を分解するβ−ラクタマーゼを産生することによりβ−ラクタム薬に対して耐性を獲得した菌種が増加している。
アムブラー（Ａｍｂｌｅｒ）の分子分類法によると、β−ラクタマーゼは大きく４つのクラスに分類される。すなわち、クラスＡ（ＴＥＭ型、ＳＨＶ型、ＣＴＸ−Ｍ型、ＫＰＣ型など）、クラスＢ（ＮＤＭ型、ＩＭＰ型、ＶＩＭ型、Ｌ−１型など）、クラスＣ（ＡｍｐＣ型、ＡＤＣ型など）、クラスＤ（ＯＸＡ型など）である。これらのうち、クラスＡ，Ｃ，Ｄ型はセリン−β−ラクタマーゼ、一方、クラスＢ型はメタロ−β−ラクタマーゼに大別され、それぞれ異なるメカニズムによってβ−ラクタム約を加水分解することが知られている。
近年、基質域を拡張したクラスＡ型（ＥＳＢＬ）やクラスＤ型に加えＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ Ｃａｒｂａｐｅｎｅｍａｓｅ（ＫＰＣ）を含むセリン‐β−ラクタマーゼや、さらにはクラスＢ型のメタロ‐β−ラクタマーゼの産生により、セフェムやカルバペネムを含む多くのβ−ラクタム薬に高度耐性化したグラム陰性菌の存在が臨床上問題となっている。特に、ＫＰＣやメタロ‐β−ラクタマーゼを産生する腸内細菌科細菌は、グラム陰性菌感染症治療に対し重要な位置付けであるカルバペネム系抗菌薬に高度の耐性を示すことが知られている。
メタロ‐β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌を含むグラム陰性菌に対して中程度の活性を示すセフェム化合物が公知である（例：特許文献１）が、さらに強い抗菌活性、特に各種β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対して有効なβ−ラクタム系薬の開発が切望されている。
特許文献２および３には、新規な骨格を有するβ−ラクタム系化合物が報告されているが、近年問題となっている上記カルバペネム耐性菌などに対する抗菌活性は記載されていない。また、記載された抗菌活性から、本骨格を持つ化合物群がカルバペネム耐性菌に抗菌活性を有することは到底想像できることではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００７／１１９５１１号
【特許文献２】欧州特許出願公開０２５３３３７号
【特許文献３】欧州特許出願公開０２４９９０９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、グラム陰性菌を含む種々の細菌に対して、強力な抗菌スペクトルを示す５−オキソテトラヒドロフラン環または６−オキソテトラヒドロピラン環を含み、かつ、スルフィニルまたはスルホニルを有する三環性化合物を提供する。さらに、５−オキソテトラヒドロフラン環または６−オキソテトラヒドロピラン環を含み、かつスルフィニルまたはスルホニルを有する三環性化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を包含する、カルバペネム耐性菌に対して抗菌活性を有する医薬組成物を提供する。好ましくは、β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示す化合物、またはその化合物を含有する医薬組成物を提供する。より好ましくは、ＫＰＣ型カルバペネマーゼ（Klebsiella pneumoniae carbapenemase）産生菌、クラスＢ型メタロ−β−ラクタマーゼ（ＭＢＬ）産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示す化合物、またはその化合物を含有する医薬組成物を提供する。さらに好ましくは、上記β−ラクタマーゼに加え基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）および／またはクラスC型β−ラクタマーゼを産生するグラム陰性菌に対しても効果的な抗菌活性を示す化合物、またはその化合物を含有する化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、少なくとも以下の構造的特徴を有することにより上記課題を解決した化合物またはカルバペネム耐性菌に対して抗菌作用を有する医薬組成物を提供する。
１）スルフィニルまたはスルホニルを有する６員環を含む三環性母核を有する。
２）５−オキソテトラヒドロフラン環または６−オキソテトラヒドロピラン環を含む三環性母核を有する。
３）三環性母核内のラクタム環上にアミド置換基（置換基を有するカルボニルアミノ基）を有する。【０００６】
（項目１）
【化１】
2017002903.tif 000003
（式中、
−Ｗ−は−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
−Ｔ−は−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−または−ＣＲ５ＡＲ５Ｂ−ＣＲ６ＡＲ６Ｂ−であり；
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アシル、アシルオキシ、スルファニル、スルホ、ホスホ、シアノ、ニトロ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、または置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり；
Ｒ１は置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基であり；
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂについては、
ａ）Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂがそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアミノ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、ヒドロキシ、もしくは置換基を有するカルボニルオキシであるか、または、
ｂ）Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが一緒になって、置換もしくは非置換のメチリデン、または置換もしくは非置換のヒドロキシイミノを形成し；
Ｒ３は水素原子、−ＯＣＨ３または−ＮＨ−ＣＨ（＝Ｏ）であり；
Ｒ１１はカルボキシまたはテトラゾリルであり；
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、それぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルである）
で示される化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。【０００７】
（項目２）Ｒ１が置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である、項目１記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。【０００８】
（項目３）Ｒ１が下式：
【化２】
2017002903.tif 000004
（式中、ＸはＣＨ、ＣＣｌ、ＣＦ、またはＮである）
で示される基である、項目１記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。【０００９】
（項目４）Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが一緒になって、以下に示す置換基を有するメチリデン：
【化３】
2017002903.tif 000005
または以下に示す置換もしくは非置換のヒドロキシイミノ：
【化４】
2017002903.tif 000006
（式中、Ｒ１０は水素原子または置換もしくは非置換のアルキルである）
である、項目１〜３のいずれかに記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。【００１０】
（項目５）Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが一緒になって、下式：
【化５】
2017002903.tif 000007
（式中、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の炭素環式基、もしくは置換もしくは非置換の複素環式基であるか、Ｒ８およびＲ９が一緒になって置換もしくは非置換のメチリデンを形成するか、またはＲ８およびＲ９は隣接原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよく；Ｑは単結合、置換もしくは非置換の炭素環ジイルまたは置換もしくは非置換の複素環ジイルであり；ｍは０〜３の整数であり；Ｒ１２は水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、スルホ、ホスホ、ボロノ、シアノ、ヒドロキシイミノメチル、カルバモイル、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルキルオキシカルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、ウレイド、アルキルスルホニルアミノ、スルファモイル、スルファモイルアミノ、アルキルスルホニルカルバモイルアミノ、アルキルスルファモイルカルバモイル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環式基、または置換もしくは非置換の４級アンモニウム基である）
で示される基である、項目１〜３のいずれかに記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。【００１１】
（項目６）Ｒ３が水素原子である、項目１〜５のいずれかに記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。【００１２】
（項目７）−Ｔ−が−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−であり、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂはそれぞれ独立して水素原子または置換もしくは非置換のアルキルである、項目１〜６のいずれかに記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。【００１３】
（項目８）−Ｗ−が−Ｓ（＝Ｏ）−である、項目１〜７のいずれかに記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。【００１４】
（項目９）−Ｗ−が、下式：
【化６】
2017002903.tif 000008
である、項目１〜７のいずれかに記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。【００１５】
（項目１０）−Ｗ−が、下式：
【化７】
2017002903.tif 000009
である、項目１〜７のいずれかに記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。【００１６】
（項目１１）−Ｗ−が−Ｓ（＝Ｏ）２−である、項目１〜７のいずれかに記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。【００１７】
（項目１２）Ｒ１１がカルボキシである、項目１〜１１のいずれかに記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。【００１８】
（項目１３）Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂが同時に水素原子であるか、またはＲ７Ａがアルキルであり、かつＲ７Ｂが水素原子である、項目１〜１２のいずれかに記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。【００１９】
（項目１４）式（Ｉ）が、下式：
【化８】
2017002903.tif 000010
（式中、−Ｗ−が下式：
【化９】
2017002903.tif 000011
であり；
Ｒ４Ａが水素原子であり；Ｒ４Ｂが水素原子またはメチルであり；
Ｒ１が下式：
【化１０】
2017002903.tif 000012
（式中、ＸはＣＨである）であり；
Ｒ７Ａが水素原子またはアルキルであり；Ｒ７Ｂが水素原子であり；
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが一緒になって、ヒドロキシイミノまたは下式：
【化１１】
2017002903.tif 000013
（式中、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、もしくはヒドロキシアルキルであるか、またはＲ８およびＲ９は隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよく；ｍは０〜３の整数であり、Ｒ１２は水素原子、カルボキシ、スルホ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルオキシカルバモイル、またはヒドロキシである）であり；
Ｒ３は水素原子であり；
Ｒ１１はカルボキシである、項目１記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。【００２０】
（項目１５）化合物Ｉ−００１、Ｉ−００５、Ｉ−００７、Ｉ−００９、Ｉ−０１５、Ｉ−０２３、Ｉ−０２４、Ｉ−０２６、Ｉ−０２７、Ｉ−０４７、Ｉ−０４８、Ｉ−０４９、Ｉ−０５２、Ｉ−０５３、Ｉ−０５９、Ｉ−０６０、およびＩ−０６１の項目１記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。【００２１】
（項目１６）項目１〜１５のいずれかに記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を含有する医薬組成物。【００２２】
（項目１７）抗菌作用を有する、項目１６記載の医薬組成物。【００２３】
（項目１８）項目１〜１５のいずれかに記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を投与することを特徴とする、菌感染に関連する疾患の治療またはその予防法。【００２４】
（項目１９）菌感染に関連する疾患を治療または予防するための、項目１〜１５のいずれかに記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。【００２５】
（項目１Ａ）
【化１２】
2017002903.tif 000014
（式中、
−Ｗ−は−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
−Ｔ−は−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−または−ＣＲ５ＡＲ５Ｂ−ＣＲ６ＡＲ６Ｂ−であり；
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アシル、アシルオキシ、スルファニル、スルホ、ホスホ、シアノ、ニトロ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、または置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり；
Ｒ１は置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基であり；
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂについては、
ａ）Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂがそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアミノ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、ヒドロキシ、もしくは置換基を有するカルボニルオキシであるか、または、
ｂ）Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが一緒になって、置換もしくは非置換のメチリデン、または置換もしくは非置換のヒドロキシイミノを形成し；
Ｒ３は水素原子、−ＯＣＨ３または−ＮＨ−ＣＨ（＝Ｏ）である。）
で示される化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。【００２６】
（項目２Ａ）
Ｒ１が置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である、項目１Ａ記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。【００２７】
（項目３Ａ）
Ｒ１が下式：
【化１３】
2017002903.tif 000015
（式中、ＸはＣＨ、ＣＣｌ、ＣＦ、ＣＢｒまたはＮである）
で示される基である、項目１Ａ記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。【００２８】
（項目４Ａ）
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが一緒になって、以下に示す置換基を有するメチリデン：
【化１４】
2017002903.tif 000016
または以下に示す置換もしくは非置換のヒドロキシイミノ：
【化１５】
2017002903.tif 000017
（式中、Ｒ１０は水素原子、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環式基または置換もしくは非置換のアルキルである）
である、項目１Ａ〜３Ａのいずれかに記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。【００２９】
（項目５Ａ）
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが一緒になって、下式：
【化１６】
2017002903.tif 000018
（式中、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の炭素環式基、もしくは置換もしくは非置換の複素環式基であるか、Ｒ８およびＲ９が一緒になって置換もしくは非置換のメチリデンを形成するか、またはＲ８およびＲ９は隣接原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよく；Ｑは単結合、置換もしくは非置換の炭素環ジイルまたは置換もしくは非置換の複素環ジイルであり；ｍは０〜３の整数である）
で示される基である、項目１Ａ〜３Ａのいずれかに記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。【００３０】
（項目６Ａ）
Ｒ３が水素原子または−ＯＣＨ３である、項目１Ａ〜５Ａのいずれかに記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。【００３１】
（項目７Ａ）
−Ｔ−が−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−である、項目１Ａ〜６Ａのいずれかに記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。【００３２】
（項目８Ａ）
−Ｗ−が−Ｓ（＝Ｏ）−である、項目１Ａ〜７Ａのいずれかに記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。【００３３】
（項目９Ａ）
−Ｗ−が、下式：
【化１７】
2017002903.tif 000019
である、項目１Ａ〜７Ａのいずれかに記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。【００３４】
（項目１０Ａ）
−Ｗ−が、下式：
【化１８】
2017002903.tif 000020
である、項目１Ａ〜７Ａのいずれかに記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。【００３５】
（項目１１Ａ）
−Ｗ−が−Ｓ（＝Ｏ）２−である、項目１Ａ〜７Ａのいずれかに記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。【００３６】
（項目１２Ａ）
項目１Ａ〜１１Ａのいずれかに記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を含有する医薬組成物。【００３７】
（項目１３Ａ）
抗菌作用を有する、項目１２Ａ記載の医薬組成物。【００３８】
（項目１４Ａ）
項目１Ａ〜１１Ａのいずれかに記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を投与することを特徴とする、感染症の治療または予防方法。【００３９】
（項目１５Ａ）
感染症の治療または予防するための、項目１Ａ〜１１Ａのいずれかに記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。【００４０】
（項目１６Ａ）
感染症の治療剤または予防剤の製造のための項目１Ａ〜１１Ａのいずれかに記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物の使用。【００４１】
（項目１７Ａ）
項目１Ａ〜１１Ａのいずれかに記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を含有する、経口投与のための医薬組成物。【００４２】
（項目１８Ａ）
錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、項目１７Ａ記載の医薬組成物。【００４３】
（項目１９Ａ）
糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、項目１８記載の医薬組成物。【００４４】
（項目２０Ａ）
項目１Ａ〜１１Ａのいずれかに記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を含有する、非経口投与のための医薬組成物。【００４５】
（項目２１Ａ）
経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、項目２０Ａ記載の医薬組成物。【００４６】
（項目２２Ａ）
注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、項目２０Ａまたは２１Ａ記載の医薬組成物。【００４７】
（項目２３Ａ）
項目１Ａ〜１１Ａのいずれかに記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。【００４８】
（項目２４Ａ）
項目１Ａ〜１１Ａのいずれかに記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物と、β−ラクタマーゼ阻害剤、抗グラム陽性菌活性を有する抗菌剤および／または抗嫌気性菌活性を有する抗菌剤との組み合わせからなる医薬組成物。【００４９】
（項目２５Ａ）
項目１Ａ〜１１Ａのいずれかに記載の化合物、そのエステル体もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物と、β−ラクタマーゼ阻害剤、抗グラム陽性菌活性を有する抗菌剤および／または抗嫌気性菌活性を有する抗菌剤との併用療法のための医薬組成物。
【発明の効果】
【００５０】
本発明に係る化合物は、少なくとも以下のいずれかの特徴を有する点で医薬品として有用である。
Ａ）グラム陰性菌の種々の細菌に対して、強力な抗菌スペクトルを示す。
Ｂ）グラム陽性菌の種々の細菌に対して、良好な抗菌スペクトルを示す。
Ｃ）β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示す。
Ｄ）多剤耐性菌、特にクラスＢ型のメタロ−β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示す。
Ｅ）基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生菌に対し強い抗菌活性を示す。
Ｆ）クラスＣ型β−ラクタマーゼを産生するグラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示す。
Ｇ）カルバペネム耐性菌に対し強い抗菌活性を示す。
Ｈ）市販薬に耐性のある腸内細菌科細菌に対し強い抗菌活性を示す。
Ｉ）Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ Ｃａｒｂａｐｅｎｅｍａｓｅ（ＫＰＣ）やＮｅｗ  Ｄｅｌｈｉ  ｍｅｔａｌｌｏ−ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍａｓｅ（ＮＤＭ）などのカルバペネマーゼを産生するカルバペネム耐性腸内細菌科細菌（ＣＲＥ）に対し強い抗菌活性を示す。
Ｊ）既存のセフェム薬および／またはカルバペネム薬と交叉耐性を示さない。
Ｋ）生体内への投与後に、発熱などの副作用を示さない。
Ｌ）化合物の安定性（例えば、各種液性における溶液安定性、光安定性等）および／または水に対する溶解性が高い。
Ｍ）血中濃度が高い、経口吸収性が高い、膜透過性が高い、効果持続時間が長い、または組織移行性が高い等の薬物動態面での優れた特徴を有する。
Ｎ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４等）に対する阻害作用が弱い。
Ｏ）代謝安定性が高い。
Ｐ）消化管障害（例えば、下痢、出血性腸炎、消化管潰瘍、消化管出血等）を起こさない。
Ｑ）腎毒性、肝毒性、心毒性（例えば、ＱＴｃ延長等）、痙攣等を起こさない。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
以下、本発明に関して、発明の実施の形態を説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など、他の言語における対応する冠詞、形容詞など）は特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限りは、本明細書中で使用されるすべての専門用語および化学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。以下に、本明細書において具体的に使用される用語について具体的な定義を記載する。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
「置換基群Ａで置換されていてもよい」とは、置換基群Ａから選択される１または２以上の同一または異なる置換基で任意の位置で置換されていてもよいことを意味する。
「置換基群Ｂで置換されていてもよい」、「置換基群Ｃで置換されていてもよい」、「置換基群Ｄで置換されていてもよい」、「置換基群Ｅで置換されていてもよい」、「置換基群Ｆで置換されていてもよい」、「置換基群Gで置換されていてもよい」、「置換基群Ｈで置換されていてもよい」、「置換基群Ｉで置換されていてもよい」、および「置換基群Ｚで置換されていてもよい」についても上記と同様である。
【００５２】
本明細書における各用語は、特に断りのない限り、単独または他の用語と組み合わされて以下の通り定義される。
【００５３】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましくは、フッ素または塩素である。
【００５４】
「アルキル」とは、炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の炭素水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デニル等が挙げられる。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００５５】
「アルケニル」とは、任意の位置に１または２以上の二重結合を有する、炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖または分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等が挙げられる。
「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。
【００５６】
「アルキニル」とは、任意の位置に１または２以上の三重結合を有する、炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。さらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。
「アルキニル」の好ましい態様として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルが挙げられる。
【００５７】
「アシル」とは、ホルミルおよび置換基を有するカルボニルを意味する。
「置換基を有するカルボニル」とは、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル等が挙げられる。
【００５８】
「アルキルカルボニル」とは、上記「アルキル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、へキシルカルボニル等が挙げられる。
「アルキルカルボニル」の好ましい態様として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニルが挙げられる。
【００５９】
「アルケニルカルボニル」とは、上記「アルケニル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルカルボニル、プロペニルカルボニル等が挙げられる。
【００６０】
「アルキニルカルボニル」とは、上記「アルキニル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル等が挙げられる。
【００６１】
「アシルオキシ」とは、ホルミルオキシおよび置換基を有するカルボニルオキシを意味する。「置換基を有するカルボニルオキシ」とは、上記「置換基を有するカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ等が挙げられる。
【００６２】
「アルキルカルボニルオキシ」とは、上記「アルキルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ」の好ましい態様としては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシが挙げられる。
【００６３】
「アルケニルカルボニルオキシ」とは、上記「アルケニルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、エチレニルカルボニルオキシ、プロペニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００６４】
「アルキニルカルボニルオキシ」とは、上記「アルキニルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、エチニルカルボニルオキシ、プロピニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００６５】
「アルキルオキシ」とは、上記「アルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
「アルキルオキシ」の好ましい態様として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００６６】
「アルケニルオキシ」とは、上記「アルケニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、２−ヘキセニルオキシ、２−ヘプテニルオキシ、２−オクテニルオキシ等が挙げられる。
【００６７】
「アルキニルオキシ」とは、上記「アルキニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、エチニルオキシ、１−プロピニルオキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、２−ペンチニルオキシ、２−ヘキシニルオキシ、２−ヘプチニルオキシ、２−オクチニルオキシ等が挙げられる。
【００６８】
「アルキルスルホニル」とは、上記「アルキル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル等が挙げられる。
「アルキルスルホニル」の好ましい態様として、メチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。
【００６９】
「アルケニルスルホニル」とは、上記「アルケニル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルスルホニル、プロペニルスルホニル等が挙げられる。
【００７０】
「アルキニルスルホニル」とは、上記「アルキニル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル等が挙げられる。
【００７１】
「アルキルオキシカルボニル」とは、上記「アルキルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
「アルキルオキシカルボニル」の好ましい態様としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニルが挙げられる。
【００７２】
「アルケニルオキシカルボニル」とは、上記「アルケニルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００７３】
「アルキニルオキシカルボニル」とは、上記「アルキニルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００７４】
「アルキルスルファニル」とは、上記「アルキル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル等が挙げられる。「アルキルスルファニル」の好ましい態様として、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ヘキシルスルファニル等が挙げられる。
【００７５】
「アルケニルスルファニル」とは、上記「アルケニル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルスルファニル、プロペニルスルファニル等が挙げられる。
【００７６】
「アルキニルスルファニル」とは、上記「アルキニル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルスルファニル、プロピニルスルファニル等が挙げられる。
【００７７】
「アルキルスルフィニル」とは、上記「アルキル」がスルフィニル気に結合した基を意味する。例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル等が挙げられる。
【００７８】
「アルケニルスルフィニル」とは、上記「アルケニル」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル等が挙げられる。
【００７９】
「アルキニルスルフィニル」とは、上記「アルキニル」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル等が挙げられる。
【００８０】
「芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の環状芳香族炭化水素基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」の好ましい態様として、フェニルが挙げられる。
【００８１】
「非芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状飽和炭化水素基または環状非芳香族不飽和炭化水素基を意味する。２環以上の「非芳香族炭素環式基」は、単環または２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。なお、結合手はいずれの環から出ていてもよい。
さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
【化１９】
2017002903.tif 000021
単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数３〜１６が好ましく、より好ましくは、炭素数３〜１２、さらに好ましくは炭素数３〜８である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
２環以上の非芳香族炭素環式基としては、例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
【００８２】
「芳香族炭素環」とは、上記「芳香族炭素環式基」から導かれる環を意味する。「非芳香族炭素環」とは、上記「非芳香族炭素環式基」から導かれる環を意味する。
【００８３】
「非芳香族炭素環式基」の一つの態様として、「シクロアルキル」が挙げられる。「シクロアルキル」とは、単環もしくは２環以上の環状飽和炭化水素基を意味し、架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。炭素数３〜１６が好ましく、より好ましくは、炭素数３〜１２、さらにこの好ましくは炭素数３〜８である。好ましくは、単環である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ビシクロオクタン、デカヒドロナフタレン、ノルボルニル、アダマンチル、スピロビシクロペンタン等が挙げられる。
「シクロアルキル」の好ましい態様としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
【００８４】
「炭素環式基」とは、上記「芳香族炭素環式基」および「非芳香族炭素環式基」を包含する。「炭素環」とは、上記「炭素環式基」から導かれる環を意味する。「炭素環ジイル」とは、上記「炭素環式基」から導かれる二価の基を意味する。
【００８５】
「芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１または２以上有する、単環または２環以上の、芳香族環式基を意味する。２環以上の芳香族複素環式基は、単環または２環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
単環の芳香族複素環式基としては、５〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、５員の単環の芳香族複素環式基としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられ、６員の単環の芳香族複素環式基としては、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル等が挙げられる。
２環の芳香族複素環式基としては、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
３環以上の芳香族複素環式基としては、例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
【００８６】
「非芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１または２以上有する、単環または２環以上の、環状非芳香族環式基を意味する。２環以上の非芳香族複素環式基は、単環または２環以上の非芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」、および／または「芳香族複素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。さらに、2環以上の非芳香族複素環式基は、上記「非芳香族炭素環式基」に、上記「芳香族複素環式基」における環が縮合したものも包含する。なお、結合手はいずれの環から出ていても良い。
さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
【化２０】
2017002903.tif 000022
単環の非芳香族複素環式基としては、３〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニル、アゼパン−１−イル等が挙げられる。
２環以上の非芳香族複素環式基としては、例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、オクタヒドロ−７Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−イル、７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル等が挙げられる。
【００８７】
「芳香族複素環」とは、上記「芳香族複素環式基」から導かれる環を意味する。「非芳香族複素環」とは、上記「非芳香族複素環式基」から導かれる環を意味する。
【００８８】
「複素環式基」とは、上記「芳香族複素環式基」および「非芳香族複素環式基」を包含する。「複素環」とは、上記「複素環式基」から導かれる環を意味する。「複素環ジイル」とは、上記「複素環式基」から導かれる二価の基を意味する。
【００８９】
「芳香族炭素環オキシ」「芳香族炭素環カルボニル」、「芳香族炭素環オキシカルボニル」、「芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「芳香族炭素環スルファニル」、「芳香族炭素環スルフィニル」および「芳香族炭素環スルホニル」の「芳香族炭素環」部分も、上記「芳香族炭素環式基」と同様である。
【００９０】
「芳香族炭素環オキシ」とは、上記「芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
【００９１】
「芳香族炭素環カルボニル」とは、上記「芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ベンゾイル、ナフチルカルボニル等が挙げられる。
【００９２】
「芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、「芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００９３】
「芳香族炭素環カルボニルオキシ」とは、「芳香族炭素環カルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、フェニルカルボニルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００９４】
「芳香族炭素環スルファニル」とは、「芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルスルファニル、ナフチルスルファニル等が挙げられる。
【００９５】
「芳香族炭素環スルフィニル」とは、「芳香族炭素環」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等が挙げられる。
【００９６】
「芳香族炭素環スルホニル」とは、「芳香族炭素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等が挙げられる。
【００９７】
「非芳香族炭素環オキシ」、「非芳香族炭素環カルボニル」、「非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「非芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「非芳香族炭素環スルファニル」、「非芳香族炭素環スルフィニル」、および「非芳香族炭素環スルホニル」の「非芳香族炭素環」部分も、上記「非芳香族炭素環式基」と同様である。
【００９８】
「非芳香族炭素環オキシ」とは、上記「非芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ、シクロプロペニルオキシ、シクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ、シクロヘプテニルオキシ、シクロヘキサジエニルオキシ、インダニルオキシ、テトラヒドロナフチルオキシ、フルオレニルオキシ、アダマンチルオキシ等が挙げられる。
【００９９】
「非芳香族炭素環カルボニル」とは、上記「非芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロプロペニルカルボニル、インダニルカルボニル等が挙げられる。
【０１００】
「非芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロヘキセニルオキシカルボニル等が挙げられる。
【０１０１】
「非芳香族炭素環カルボニルオキシ」とは、上記「非芳香族炭素環カルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオカルボニルオキシ、シクロヘキシルカルボニルオキシ、シクロヘキセニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【０１０２】
「非芳香族炭素環スルファニル」とは、上記「非芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル、シクロペンチルスルファニル、シクロヘキシルスルファニル、シクロヘプチルスルファニル、シクロオクチルスルファニル、シクロプロペニルスルファニル、シクロブテニルスルファニル、シクロペンテニルスルファニル、シクロヘキセニルスルファニル、シクロヘプテニルスルファニル、シクロヘキサジエニルスルファニル、インダニルスルファニル、テトラヒドロナフチルスルファニル、フルオレニルスルファニル、アダマンチルスルファニル等が挙げられる。
【０１０３】
「非芳香族炭素環スルフィニル」とは、上記「非芳香族炭素環」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィニル、シクロヘプチルスルフィニル、シクロヘキセニルスルフィニル、テトラヒドロナフチルスルフィニル、アダマンチルスルフィニル等が挙げられる。
【０１０４】
「非芳香族炭素環スルホニル」とは、上記「非芳香族炭素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘキセニルスルホニル等が挙げられる。
【０１０５】
「芳香族複素環オキシ」、「芳香族複素環カルボニル」、「芳香族複素環オキシカルボニル」、「芳香族複素環カルボニルオキシ」、「芳香族複素環スルファニル」、「芳香族複素環スルフィニル」、および「芳香族複素環スルホニル」の「芳香族複素環」部分も、上記「芳香族複素環式基」と同様である。
【０１０６】
「芳香族複素環オキシ」とは、上記「芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシ、オキサゾリルオキシ等が挙げられる。
【０１０７】
「芳香族複素環カルボニル」とは、上記「芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピロリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、インドリルカルボニル等が挙げられる。
【０１０８】
「芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシカルボニル、オキサゾリルオキシカルボニル等が挙げられる。
【０１０９】
「芳香族複素環カルボニルオキシ」とは、上記「芳香族複素環カルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピリジルカルボニルオキシ、オキサゾリルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【０１１０】
「芳香族複素環スルファニル」とは、上記「芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルスルファニル、オキサゾリルスルファニル等が挙げられる。
【０１１１】
「芳香族複素環スルフィニル」とは、上記「芳香族複素環」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルスルフィニル、オキサゾリルスルフィニル等が挙げられる。
【０１１２】
「芳香族複素環スルホニル」とは、上記「芳香族複素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルスルホニル、オキサゾリルスルホニル等が挙げられる。
【０１１３】
「非芳香族複素環オキシ」、「非芳香族複素環カルボニル」、「非芳香族複素環オキシカルボニル」、「非芳香族複素環カルボニルオキシ」、「非芳香族複素環スルファニル」、「非芳香族複素環スルフィニル」、および「非芳香族複素環スルホニル」の「非芳香族複素環」部分も、上記「非芳香族複素環式基」と同様である。
【０１１４】
「非芳香族複素環オキシ」とは、上記「非芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ジオキサニルオキシ、チイラニルオキシ、オキシラニルオキシ、オキセタニルオキシ、オキサチオラニルオキシ、アゼチジニルオキシ、チアニルオキシ、チアゾリジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピロリニルオキシ、イミダゾリジニルオキシ、イミダゾリニルオキシ、ピラゾリジニルオキシ、ピラゾリニルオキシ、ピペリジルオキシ、ピペラジニルオキシ、モルホリニルオキシ、インドリニルオキシ、クロマニルオキシ等が挙げられる。
【０１１５】
「非芳香族複素環カルボニル」とは、上記「非芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ジオキサニルカルボニル、オキセタニルカルボニル、ピラゾリニルカルボニル、モルホリノカルボニル、モルホリニルカルボニル、インドリニルカルボニル等が挙げられる。
【０１１６】
「非芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシカルボニル、テトラヒドロフリルオキシカルボニル等が挙げられる。
【０１１７】
「非芳香族複素環カルボニルオキシ」とは、上記「非芳香族複素環カルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルカルボニルオキシ、テトラヒドロフリルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【０１１８】
「非芳香族複素環スルファニル」とは、上記「非芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ジオキサニルスルファニル、チイラニルスルファニル、オキシラニルスルファニル、オキセタニルスルファニル、オキサチオラニルスルファニル、アゼチジニルスルファニル、チアニルスルファニル、チアゾリジニルスルファニル、ピロリジニルスルファニル、ピロリニルスルファニル、イミダゾリジニルスルファニル、イミダゾリニルスルファニル、ピラゾリジニルスルファニル、ピラゾリニルスルファニル、ピペリジルスルファニル、ピペラジニルスルファニル、モルホリニルスルファニル、インドリニルスルファニル、クロマニルスルファニル等が挙げられる。
【０１１９】
「非芳香族複素環スルフィニル」とは、上記「非芳香族複素環」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルスルフィニル、テトラヒドロフリルスルフィニル等が挙げられる。
【０１２０】
「非芳香族複素環スルホニル」とは、上記「非芳香族複素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルスルホニル、テトラヒドロフリルスルホニル等が挙げられる。
【０１２１】
「置換もしくは非置換のアルキル」、「置換もしくは非置換のアルケニル」、「置換もしくは非置換のアルキニル」、「置換もしくは非置換のアルキルオキシ」、「置換もしくは非置換のアルケニルオキシ」、「置換もしくは非置換のアルキニルオキシ」、「置換もしくは非置換のアルキルスルホニル」、「置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル」、「置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル」、「置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル」、「置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル」、「置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル」、「置換もしくは非置換のアルキルスルファニル」、「置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル」、「置換もしくは非置換のアルキニルスルファニル」、「置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル」、「置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル」、「置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル」、「置換もしくは非置換のアルキルカルボニル」、「置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル」、「置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル」、「置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ」、「置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ」、「置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ」および「置換もしくは非置換のカルボキシアルキル」の置換基としては、次の置換基群Ａから選択される基が挙げられる。任意の位置の炭素原子が次の置換基群Ａから選択される１または２以上の基と結合していてもよい。置換基群Ａは、さらに置換基群Ｚから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい。該置換基が２つ以上存在する場合は同一でも異なっていても良い。
置換基群Ａ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノメチル、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、ジアルキルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、および非芳香族複素環スルホニル。
【０１２２】
「置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基」、「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基」、「置換もしくは非置換の芳香族複素環式基」、「置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基」、「置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ」、「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、「置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ」、「置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ」、「置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル」、「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル」、「置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル」、「置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」、「置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル」、「置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル」、「置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル」、「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル」、「置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル」、「置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル」、「置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル」、「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル」、「置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル」、「置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル」、「置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル」、「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル」、「置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル」、「置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル」、「置換もしくは非置換の炭素環式基」、「置換もしくは非置換の複素環式基」、「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環」、「置換もしくは非置換の非芳香族複素環」、「置換もしくは非置換の炭素環ジイル」、「置換もしくは非置換の複素環ジイル」、「置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ」および「置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ」の「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、「芳香族複素環」、「非芳香族複素環」、「炭素環」および「複素環」の環上の置換基としては、次の置換基群Ｂが挙げられる。環上の任意の位置の原子が次の置換基群Ｂから選択される１または２以上の基と結合していてもよい。置換基群Ｂは、さらに置換基群Ｚから選択される1または２以上の置換基で置換されていてもよい。該置換基が２つ以上存在する場合は同一でも異なっていても良い。
置換基群Ｂ：オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノメチル、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、シアノアルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、ジアルキルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、ハロアルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルオキシアルキルオキシイミノ、メチリデン、アルキルメチリデン、アルキルオキシカルボニルメチリデン、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキルオキシ、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、芳香族炭素環アルケニル、非芳香族炭素環アルケニル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシアルキルオキシ、芳香族炭素環オキシアルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環オキシアルキル、非芳香族炭素環オキシアルキル、芳香族複素環オキシアルキル、非芳香族複素環オキシアルキル、芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、芳香族複素環アルキルオキシアルキル、非芳香族複素環アルキルオキシアルキル、芳香族炭素環オキシイミノ、非芳香族炭素環オキシイミノ、アルキルオキシ芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族炭素環スルファモイル、非芳香族炭素環スルファモイル、芳香族複素環スルファモイル、非芳香族複素環スルファモイル、芳香族炭素環アルキルスルファモイル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、および非芳香族複素環スルホニル。
【０１２３】
また、「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基」および「置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基」は「オキソ」で置換されていてもよい。この場合、例えば、以下のような炭素原子上の２個の水素原子がオキソで置換されている基を意味する。
【化２１】
2017002903.tif 000023
上記、「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環」、「置換もしくは非置換の非芳香族複素環」、「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキル」、「置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル」、「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、「置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ」、「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル」、「置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」、「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル」、「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ」、「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル」、「置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル」、「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル」、「置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル」、「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル」、および「置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル」の非芳香族炭素環、および非芳香族複素環部分も上記と同様に「オキソ」で置換されていてもよい。
【０１２４】
「置換もしくは非置換のアミノ」、「置換もしくは非置換のカルバモイル」および「置換もしくは非置換のスルファモイル」の置換基としては、次の置換基群Ｃが挙げられる。該置換基が２つ存在する場合は同一でも異なっていてもよい。置換基群Ｃは、さらに置換基群Ｚから選択される1または２以上の置換基で置換されていてもよい。該置換基が２つ以上存在する場合は同一でも異なっていても良い。
置換基群Ｃ：ヒドロキシ、アミノ、トリアルキルシリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、芳香族複素環アルキルオキシアルキル、非芳香族複素環アルキルオキシアルキル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、および非芳香族複素環スルホニル。
【０１２５】
置換基群Ｚ：オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノメチル、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、シアノアルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、ジアルキルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、ハロアルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルオキシアルキルオキシイミノ、メチリデン、アルキルメチリデン、アルキルオキシカルボニルメチリデン、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキルオキシ、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、芳香族炭素環アルケニル、非芳香族炭素環アルケニル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシアルキルオキシ、芳香族炭素環オキシアルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環オキシアルキル、非芳香族炭素環オキシアルキル、芳香族複素環オキシアルキル、非芳香族複素環オキシアルキル、芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、芳香族複素環アルキルオキシアルキル、非芳香族複素環アルキルオキシアルキル、芳香族炭素環オキシイミノ、非芳香族炭素環オキシイミノ、アルキルオキシ芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族炭素環スルファモイル、非芳香族炭素環スルファモイル、芳香族複素環スルファモイル、非芳香族複素環スルファモイル、芳香族炭素環アルキルスルファモイル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、および非芳香族複素環スルホニル。
【０１２６】
「置換もしくは非置換のメチリデン」および「置換もしくは非置換のヒドロキシイミノ」の置換基としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環式基等が挙げられる。複数の置換基で置換される場合は、置換基は同一でも異なっていても良い。
【０１２７】
「ハロアルキル」とは、１または２以上の上記「ハロゲン」が上記「アルキル」に結合した基を意味する。例えば、モノフルオロメチル、モノフルオロエチル、モノフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、モノクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，２−ジブロモエチル、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル等が挙げられる。
「ハロアルキル」の好ましい態様として、トリフルオロメチル、トリクロロメチルが挙げられる。
【０１２８】
「ハロアルキルオキシ」とは、上記「ハロアルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、モノフルオロメトキシ、モノフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリクロロエトキシ等が挙げられる。
「ハロアルキルオキシ」の好ましい態様として、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ等が挙げられる。
【０１２９】
「アルキルオキシアルキル」とは、上記「アルキルオキシ」が上記「アルキル」に結合した基を意味する。例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル等が挙げられる。
【０１３０】
「アルキルオキシアルキルオキシ」とは、上記「アルキルオキシ」が上記「アルキルオキシ」に結合した基を意味する。例えば、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシ等が挙げられる。
【０１３１】
「アルキルイミノ」とは、上記「アルキル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルイミノ、エチルイミノ、ｎ−プロピルイミノ、イソプロピルイミノ等が挙げられる。
【０１３２】
「アルケニルイミノ」とは、上記「アルケニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルイミノ、プロペニルイミノ等が挙げられる。
【０１３３】
「アルキニルイミノ」とは、上記「アルキニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルイミノ、プロピニルイミノ等が挙げられる。
【０１３４】
「アルキルカルボニルイミノ」とは、上記「アルキルカルボニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えばメチルカルボニルイミノ、エチルカルボニルイミノ、ｎ−プロピルカルボニルイミノ、イソプロピルカルボニルイミノ等が挙げられる。
【０１３５】
「アルケニルカルボニルイミノ」とは、上記「アルケニルカルボニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子を置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルカルボニルイミノ、プロペニルカルボニルイミノ等が挙げられる。
【０１３６】
「アルキニルカルボニルイミノ」とは、上記「アルキニルカルボニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルカルボニルイミノ、プロピニルカルボニルイミノ等が挙げられる。
【０１３７】
「アルキルオキシイミノ」とは、上記「アルキルオキシ」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルオキシイミノ、エチルオキシイミノ、ｎ−プロピルオキシイミノ、イソプロピルオキシイミノ等が挙げられる。
【０１３８】
「アルケニルオキシイミノ」とは、上記「アルケニルオキシ」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルオキシイミノ、プロペニルオキシイミノ等が挙げられる。
【０１３９】
「アルキニルオキシイミノ」とは、上記「アルキニルオキシ」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルオキシイミノ、プロピニルオキシイミノ等が挙げられる。
【０１４０】
「トリアルキルシリル」とは、上記「アルキル」3個がケイ素原子に結合している基を意味する。3個のアルキル基は同一でも異なっていてもよい。例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等が挙げられる。
【０１４１】
「炭素環アルキル」、「芳香族炭素環アルキル」、「非芳香族炭素環アルキル」、「複素環アルキル」、「芳香族複素環アルキル」、「非芳香族複素環アルキル」、「炭素環アルキルオキシ」、「芳香族炭素環アルキルオキシ」、「非芳香族炭素環アルキルオキシ」、「複素環アルキルオキシ」、「芳香族複素環アルキルオキシ」、「非芳香族複素環アルキルオキシ」、「炭素環アルキルオキシカルボニル」、「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」、「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」、「複素環アルキルオキシカルボニル」、「芳香族複素環オキシカルボニル」、「非芳香族複素環オキシカルボニル」、「炭素環アルキルオキシアルキル」、「芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」、「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」、「複素環アルキルオキシアルキル」、「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」、「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」、「炭素環アルキルアミノ」、「芳香族炭素環アルキルアミノ」、「非芳香族炭素環アルキルアミノ」、「複素環アルキルアミノ」、「芳香族複素環アルキルアミノ」、「非芳香族複素環アルキルアミノ」および「カルボキシアルキル」のアルキル部分も、上記「アルキル」と同様である。
【０１４２】
「芳香族炭素環アルキル」とは、１または２以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルを意味する。例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル、以下に示される基：
【化２２】
2017002903.tif 000024
等が挙げられる。
「芳香族炭素環アルキル」の好ましい態様としては、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル等が挙げられる。
【０１４３】
「非芳香族炭素環アルキル」とは、１または２以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、以下に示される基：
【化２３】
2017002903.tif 000025
等が挙げられる。
【０１４４】
「炭素環アルキル」とは、「芳香族炭素環アルキル」および「非芳香族炭素環アルキル」を包含する。「炭素環アルキル」の好ましい態様としては、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、以下に示される基：
【化２４】
2017002903.tif 000026
等が挙げられる。
【０１４５】
「芳香族複素環アルキル」とは、１または２以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルを意味する。また、「芳香族複素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキル」も包含する。例えば、ピリジルメチル、フラニルメチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、ベンゾチオフェニルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、イソピラゾリルメチル、ピロリジニルメチル、ベンズオキサゾリルメチル、以下に示される基
【化２５】
2017002903.tif 000027
等が挙げられる。
【０１４６】
「非芳香族複素環アルキル」とは、１または２以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルを意味する。また、「非芳香族複素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチル、モルホリニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、以下に示される基：
【化２６】
2017002903.tif 000028
等が挙げられる。
【０１４７】
「複素環アルキル」とは、「芳香族複素環アルキル」および「非芳香族複素環アルキル」を包含する。「複素環アルキル」の好ましい態様としては、ピリジルメチル、フラニルメチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、ベンゾチオフェニルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、イソピラゾリルメチル、ピロリジニルメチル、ベンズオキサゾリルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、モルホリニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、以下に示される基：
【化２７】
2017002903.tif 000029
等が挙げられる。
【０１４８】
「芳香族炭素環アルキルオキシ」とは、１または２以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、トリチルオキシ、ナフチルメチルオキシ、以下に示される基：
【化２８】
2017002903.tif 000030
等が挙げられる。
【０１４９】
「非芳香族炭素環アルキルオキシ」とは、１または２以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、以下に示される基：
【化２９】
2017002903.tif 000031
等が挙げられる。
【０１５０】
「芳香族複素環アルキルオキシ」とは、１または２以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。また、「芳香族複素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシ、フラニルメチルオキシ、イミダゾリルメチルオキシ、インドリルメチルオキシ、ベンゾチオフェニルメチルオキシ、イソチアゾリルメチルオキシ、ピラゾリルメチルオキシ、イソピラゾリルメチルオキシ、ピロリジニルメチルオキシ、ベンズオキサゾリルメチルオキシ、以下に示される基：
【化３０】
2017002903.tif 000032
等が挙げられる。
【０１５１】
「非芳香族複素環アルキルオキシ」とは、１または２以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシ、モルホリニルエチルオキシ、ピペリジニルメチルオキシ、ピペラジニルメチルオキシ、以下に示される基：
【化３１】
2017002903.tif 000033
等が挙げられる。
【０１５２】
「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」とは、１または２以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、フェニルプロピルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、トリチルオキシカルボニル、ナフチルメチルオキシカルボニル、以下に示される基：
【化３２】
2017002903.tif 000034
等が挙げられる。
【０１５３】
「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」とは、１または２以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルメチルオキシカルボニル、以下に示される基：
【化３３】
2017002903.tif 000035
等が挙げられる。
【０１５４】
「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」とは、１または２以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。また、「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシカルボニル、フラニルメチルオキシカルボニル、イミダゾリルメチルオキシカルボニル、インドリルメチルオキシカルボニル、ベンゾチオフェニルメチルオキシカルボニル、オキサゾリルメチルオキシカルボニル、イソキサゾリルメチルオキシカルボニル、チアゾリルメチルオキシカルボニル、イソチアゾリルメチルオキシカルボニル、ピラゾリルメチルオキシカルボニル、イソピラゾリルメチルオキシカルボニル、ピロリジニルメチルオキシカルボニル、ベンズオキサゾリルメチルオキシカルボニル、以下に示される基：
【化３４】
2017002903.tif 000036
等が挙げられる。
【０１５５】
「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」とは、１または２以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシ、モルホリニルエチルオキシ、ピペリジニルメチルオキシ、ピペラジニルメチルオキシ、以下に示される基：
【化３５】
2017002903.tif 000037
等が挙げられる。
【０１５６】
「芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」とは、１または２以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。例えば、ベンジルオキシメチル、フェネチルオキシメチル、フェニルプロピルオキシメチル、ベンズヒドリルオキシメチル、トリチルオキシメチル、ナフチルメチルオキシメチル、以下に示される基：
【化３６】
2017002903.tif 000038
等が挙げられる。
【０１５７】
「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」とは、１または２以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」は、非芳香族炭素環が結合しているアルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシメチル、シクロブチルメチルオキシメチル、シクロペンチルメチルオキシメチル、シクロへキシルメチルオキシメチル、以下に示される基：
【化３７】
2017002903.tif 000039
等が挙げられる。
【０１５８】
「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」とは、１または２以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。また、「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」は、芳香族複素環が結合しているアルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシメチル、フラニルメチルオキシメチル、イミダゾリルメチルオキシメチル、インドリルメチルオキシメチル、ベンゾチオフェニルメチルオキシメチル、オキサゾリルメチルオキシメチル、イソキサゾリルメチルオキシメチル、チアゾリルメチルオキシメチル、イソチアゾリルメチルオキシメチル、ピラゾリルメチルオキシメチル、イソピラゾリルメチルオキシメチル、ピロリジニルメチルオキシメチル、ベンズオキサゾリルメチルオキシメチル、以下に示される基：
【化３８】
2017002903.tif 000040
等が挙げられる。
【０１５９】
「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」とは、１または２以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」は、非芳香族複素環が結合しているアルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシメチル、モルホリニルエチルオキシメチル、ピペリジニルメチルオキシメチル、ピペラジニルメチルオキシメチル、以下に示される基：
【化３９】
2017002903.tif 000041
等が挙げられる。
【０１６０】
「カルボキシアルキル」とは、１または２以上のカルボキシ基が、上記「アルキル」の炭素原子に結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、カルボキシメチル、１−カルボキシエチル、２−カルボキシエチル、１−カルボキシプロピル、２−カルボキシプロピル、１，２−ジカルボキシエチル、２−カルボキシ−（１−メチル）エチル、２−カルボキシ−（１−カルボキシメチル）エチル等が挙げられる。
好ましくは、１または２つのカルボキシが置換したアルキルである。
アルキルの好ましい炭素数は１〜８であり、より好ましくは１〜６、さらに好ましくは１〜３である。
【０１６１】
「モノアルキルアミノ」とは、上記「アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している１つの水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ等が挙げられる。
【０１６２】
「ジアルキルアミノ」とは、アミノ基の窒素原子と結合している２つの水素原子が上記「アルキル」と置き換わった基を意味する。該２つの「アルキル」は同一でも異なっていても良い。例えば、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルアミノ等が挙げられる。
【０１６３】
「ヒドロキシイミノ」とは、Ｎ−ヒドロキシイミノ基を意味する。
【０１６４】
「ヒドロキシイミノメチル」とは、Ｎ−ヒドロキシイミノメチル基を意味し、下式：
【化４０】
2017002903.tif 000042
（式中、ヒドロキシ基に結合している波線の結合は、該結合がシス、トランスまたはそれらの混合体であることを意味する）で示される基を示す。
「ヒドロキシイミノエチル」とは、Ｎ−ヒドロキシイミノエチル基を意味し、下式：
【化４１】
2017002903.tif 000043
（式中、ヒドロキシ基に結合している波線の結合は、該結合がシス、トランスまたはそれらの混合体であることを意味する）で示される基を示す。
「ヒドロキシイミノプロピル」とは、Ｎ−ヒドロキシイミノプロピル基を意味し、下式：
【化４２】
2017002903.tif 000044
（式中、ヒドロキシ基に結合している波線の結合は、該結合がシス、トランスまたはそれらの混合体であることを意味する）で示される基を示す。
【０１６５】
「ヒドロキシアルキル」とは、１または２以上のヒドロキシ基が上記「アルキル」の炭素原子に結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、１，２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−（１−ヒドロキシメチル）エチル等が挙げられる。
好ましくは、１または２つのヒドロキシが置換したアルキルである。
アルキルの好ましい炭素数は１〜８であり、より好ましくは１〜６、さらに好ましくは１〜３である。
【０１６６】
「アルキルオキシカルボニルアミノ」および「アルキルオキシアミノカルボニル」における「アルキルオキシ」部分は、上記「アルキルオキシ」と同様である。
【０１６７】
「アルキルスルホニルアミノ」および「アルキルスルホニルアミノカルボニルアミノ」における「アルキルスルホニル」部分は、上記「アルキルスルホニル」と同様である。
【０１６８】
「アルキルアミノスルホニルアミノカルボニル」における「アルキルアミノ」部分は、上記「モノアルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」を包含する。
【０１６９】
「４級アンモニウム基」とは、４級アンモニウムカチオン（Ｎ＋）を含む、環状または非環状の、飽和または不飽和の１価の基である。非環状の場合、結合手は４級アンモニウムカチオンと結合し、環状の場合、結合手は４級アンモニウムカチオンを含む任意の環構成原子と結合していてもよい。該基は、４級アンモニウムカチオン以外にもＯ，ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を１または２以上有していても良い。例えば、トリメチルアンモニウム基、ピリジニウム基、ピリミジニウム基、ピロリジニウム基、ピペリジニウム基等が挙げられる。
好ましくは、４級アンモニウムカチオンを含む、環状の、飽和または不飽和の１価の基である。
【０１７０】
「置換もしくは非置換の４級アンモニウム基」における置換基としては、置換基群Bから選択される１または２以上の基が挙げられる。該置換基は、４級アンモニウムカチオンを含む任意の位置の原子と結合していてもよい。置換基群Bは、さらに置換基群Zから選択される１または２以上の基で置換されていてもよい。該置換基が２つ以上存在する場合は同一でも異なっていても良い。好ましくは置換基群Ｅから選択される基である。
置換基群Ｅ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アシル、カルバモイル、スルファモイル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、および複素環アルキル。
【０１７１】
「置換もしくは非置換のヒドロキシイミノメチル」における置換基としては、置換基群Bから選択される基が挙げられる。該置換基は、任意の位置の原子と結合していてもよい。置換基群Bはさらに置換基群Zから選択される１または２以上の基で置換されていてもよい。該置換基が２つ以上存在する場合は、同一でも異なっていても良い。好ましくは置換基群Ｈから選択される基である。
置換基群Ｈ：アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルキルオキシ、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、および複素環アルキル。
【０１７２】
「アミノアルキル」とは、１または２以上のアミノ基が上記「アルキル」の炭素原子に結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、１，２−ジアミノエチル等が挙げられる。
好ましくは、１つのアミノ基が置換したアルキルである。該アルキルの好ましい炭素数は１〜８であり、より好ましくは１〜６、さらに好ましくは１〜３である。
【０１７３】
「シアノアルキル」とは、１または２以上のシアノ基が上記「アルキル」の炭素原子に結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、シアノメチル、シアノエチル、シアノプロピル、１，３−ジシアノプロピル等が挙げられる。
好ましくは、１つのシアノ基が置換したアルキルである。該アルキルの好ましい炭素数は１〜８であり、より好ましくは１〜６、さらに好ましくは１〜３である。
【０１７４】
「カルバモイルアルキル」とは、１または２以上のカルバモイル基が上記「アルキル」の炭素原子に結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、カルバモイルプロピル、１，３−カルバモイルプロピル等が挙げられる。
好ましくは、１つのカルバモイル基が置換したアルキルである。該アルキルの好ましい炭素数は１〜８であり、より好ましくは１〜６、さらに好ましくは１〜３である。
【０１７５】
「スルホアルキル」とは、１または２以上のスルホ基が上記「アルキル」の炭素原子に結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、スルホメチル、スルホエチル、スルホプロピル、１，３−ジスルホプロピル等が挙げられる。
好ましくは１つのスルホ基が置換したアルキルである。該アルキルの好ましい炭素数は１〜８であり、より好ましくは１〜６、さらに好ましくは１〜３である。
【０１７６】
「ヒドロキシイミノアルキル」とは、１つのヒドロキシイミノが上記「アルキル」の炭素原子に結合している水素原子を置き換わった基を意味する。例えば、ヒドロキシイミノメチル、ヒドロキシイミノエチル、ヒドロキシイミノプロピル、ヒドロキシイミノブチル、ヒドロキシイミノペンチル、ヒドロキシイミノヘキシル等が挙げられる。
該アルキルの好ましい炭素数は１〜８であり、より好ましくは１〜６、さらに好ましくは１〜３である。
【０１７７】
式（Ｉ）または（Ｉ’）で示される化合物における、Ｒ１，Ｒ２Ａ，Ｒ２Ｂ，Ｒ３，Ｗ，Ｔ，Ｒ４Ａ，Ｒ４Ｂ，Ｒ５Ａ，Ｒ５Ｂ，Ｒ６Ａ，Ｒ６Ｂ，Ｒ７Ａ，Ｒ７Ｂ、Ｘ，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｑ，ｍおよびＲ１０の例または好ましい態様を示すが、本発明の範囲は下記に記載されるものに限定されない。 下記の可能な組み合わせの化合物が好ましい。
【０１７８】
Ｒ１の「置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基」の該環の好ましい態様は５〜６員環であり、より好ましい態様としては、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である。置換基の好ましい例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ等が挙げられる。該置換基は置換可能な任意の位置が１〜数個置換されていても良く、好ましい置換基の数は１〜３個、より好ましくは１または２個である。
Ｒ１の好ましい例としては、フェニル、ヒドロキシフェニル、ジヒドロキシフェニル、任意の数のハロゲンで置換されたフェニル、任意の数のハロゲンおよびヒドロキシで置換されたフェニル、アミノチアゾリル、任意の数のハロゲンで置換されたアミノチアゾリル、アミノチアジアゾリル、イソチアゾリル、アミノイソチアゾリル、任意の数のハロゲンで置換されたアミノイソチアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、アミノピリジル、ピリミジニル、アミノピリミジニル、ピリダジニル、任意の数のハロゲンおよびアミノで置換されたピリジル、任意の数のハロゲンおよびアミノで置換されたピリミジニルなどが挙げられる。より好ましい例としては、フェニル、ヒドロキシフェニル、ジヒドロキシフェニル、クロロジヒドロキシフェニル、アミノチアゾリル、任意の数のハロゲンで置換されたアミノチアゾリル、アミノチアジアゾリル、アミノピリジル、アミノピリミジニル、アミノイソチアゾリル等である。さらに好ましい例としては、アミノチアゾリル、アミノクロロチアゾリル、アミノフルオロチアゾリル、アミノブロモチアゾリルまたはアミノチアジアゾリルである。
Ｒ１の好ましい具体例としては、以下に示される基が挙げられる。
【化４３】
2017002903.tif 000045
（式中、ＸはＣＨ、ＣＣｌ、ＣＦ、ＣＢｒまたはＮである）
Ｒ１のより好ましい具体例としては、以下に示される基が挙げられる。
【化４４】
2017002903.tif 000046
（式中、ＸはＣＨ、ＣＣｌ、ＣＦ、ＣＢｒまたはＮである）
Ｘのより好ましい例としては、ＣＨ，ＣＦまたはＮである。
Ｒ１の炭素環式基の特に好ましい例としては、以下に示される基が挙げられる。
【化４５】
2017002903.tif 000047
Ｒ１の複素環式基の特に好ましい例としては、以下に示される基が挙げられる。
【化４６】
2017002903.tif 000048
Ｒ１の複素環式基のさらに好ましい例としては、以下に示される基が挙げられる。
【化４７】
2017002903.tif 000049
【０１７９】
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂについて、ａ）Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂがそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアミノ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、ヒドロキシ、もしくは置換基を有しているカルボニルオキシである場合、例えば下式：
【化４８】
2017002903.tif 000050
の好ましい例としては、下式：
【化４９】
2017002903.tif 000051
以下に示す置換アミノ：
【化５０】
2017002903.tif 000052
以下に示す、置換スルファモイル：
【化５１】
2017002903.tif 000053
（式中、環Ｃは置換もしくは非置換の複素環式基を表す）；
以下に示す、置換カルバモイル：
【化５２】
2017002903.tif 000054
（式中、環Ｂは置換もしくは非置換の複素環式基を表す）；または
以下に示す、置換カルボニルオキシ：
【化５３】
2017002903.tif 000055
（式中、環Ｃは置換もしくは非置換の複素環式基を表す）などが挙げられる。
【０１８０】
あるいは、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、一緒になって置換もしくは非置換のメチリデンを形成する場合、好ましくは式：
【化５４】
2017002903.tif 000056
（式中、Ｒ２１は置換もしくは非置換のアルキルであり、二重結合を形成する炭素原子とＲ２１の間の波線は、シス、トランスまたはその混合体であることを示す）
で示される基である。Ｒ２１の置換もしくは非置換のアルキルの好ましい置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシであり、より好ましくはカルボキシである。Ｒ２１は、好ましくは置換もしくは非置換の、炭素数１〜３のアルキルである。
好ましくは、式：
【化５５】
2017002903.tif 000057
（式中、Ｒ２１は前記と同意義である）
式：
【化５６】
2017002903.tif 000058
の好ましい態様としては、
【化５７】
2017002903.tif 000059
（式中、二重結合を形成する炭素原子とカルボキシ基またはアルキル基との間の波線は、シス、トランスまたはそれらの混合体であることを意味する）
であり、より好ましくは、
【化５８】
2017002903.tif 000060
（式中、二重結合を形成する炭素原子とカルボキシ基またはアルキル基との間の波線は、シス、トランスまたはそれら混合体であることを意味する）
であり、さらに好ましくは、
【化５９】
2017002903.tif 000061
である。
【０１８１】
あるいは、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは一緒になって、置換もしくは非置換のヒドロキシイミノを形成していてもよく、好ましくは、式：
【化６０】
2017002903.tif 000062
（式中Ｒ１０は水素原子、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環式基または置換もしくは非置換のアルキルであり、イミノ基の窒素原子と酸素原子の間の波線は、シス、トランス、またはそれらの混合体であることを示す）で示される基である。より好ましくは、式：
【化６１】
2017002903.tif 000063
（式中、Ｒ１０は前記と同意義である）で示される基である。
【０１８２】
Ｒ１０が置換もしくは非置換のアルキルである場合、好ましい置換基の態様としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、スルホ、ホスホ、ウレイド、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、アシル、アシルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の複素環カルボニル、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル等が挙げられ、より好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヒドロキシイミノメチル、および置換もしくは非置換の４級アンモニウム基等から選択される基である。該置換基は置換可能な任意の位置に１または２以上有していても良く、該置換基が２つ以上存在する場合は同一でも異なっていてもよい。
より好ましい置換基の態様としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、スルホ、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換のヒドロキシイミノメチル、置換もしくは非置換の４級アンモニウム基から選択される基である。
さらに好ましい置換基の態様としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換基群Ｅで置換されていてもよいアミノ、置換基群Ｅで置換されていてもよいカルバモイル、スルホ、置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｈで置換していてもよいヒドロキシイミノメチル、置換基群Ｅで置換されていてもよい４級アンモニウム基から選択される基である。
Ｒ１０が置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基である場合、好ましい置換基の態様としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、スルホ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、ホスホ、ウレイド、置換もしくは非置換のヒドロキシイミノメチル、置換もしくは非置換の４級アンモニウム基等である。
より好ましい置換基の態様としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルホ、シアノ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、カルバモイルアルキル、スルホアルキル、シアノアルキル等である。
さらに好ましい置換基の態様としては、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシメチル、またはカルボキシメチルである。
Ｒ１０は好ましくは、水素原子、アルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換のハロアルキル、置換もしくは非置換のアミノアルキル、置換もしくは非置換のシアノアルキル、置換もしくは非置換のカルボキシアルキル、置換もしくは非置換のカルバモイルアルキル、置換もしくは非置換のスルホアルキル、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル、置換もしくは非置換のヒドロキシイミノアルキル、置換もしくは非置換のピリジニウムアルキルである。より好ましくは、置換基群Ｆで置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Ｆで置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群Ｇで置換されていてもよいハロアルキル、置換基群Gで置換されていてもよいカルボキシアルキル、置換基群Ｇで置換されていてもよいシアノアルキル、置換基群Ｅで置換されていてもよいアミノアルキル、置換基群Ｇで置換されていてもよいカルバモイルアルキル、置換基群Ｇで置換されていてもよいスルホアルキル、置換基群Gで置換されていてもよいヒドロキシアルキル、または置換基群Ｅで置換されていてもよいピリジニウムアルキルである。
置換基群Ｇ：ハロゲン、ヒドロキシ、およびカルボキシ。
【０１８３】
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは一緒になって、置換もしくは非置換のヒドロキシイミノを形成している場合の好ましい例としては、以下の基が挙げられる。
【化６２】
2017002903.tif 000064
（Ｒ１０Ａは水素原子、置換基群Ｄで置換されていてもよいアルキル、または置換基群Ｄで置換されていてもよい炭素環式基であり、イミノ基の窒素原子と酸素原子の間の波線は、シス、トランス、またはそれらの混合体であることを示す）
置換基群Ｄ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換基群Ｃで置換されていてもよいアミノ、置換基群Ｃで置換されていてもよいカルバモイル、スルホ、ホスホ、ボロノ、置換基群Ｃで置換されていてもよいスルファモイル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、置換基群Ｈで置換されていてもよいヒドロキシイミノメチル、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環式基、複素環オキシ、炭素環オキシ、炭素環カルボニル、複素環カルボニル、オキシカルボニル、複素環オキシカルボニル、および置換基群Ｅで置換されていてもよい４級アンモニウム基。
置換基群Ｆ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、アルキル、およびハロアルキル。
より好ましい例としては、以下の基が挙げられる。
【化６３】
2017002903.tif 000065
（式中、Ｒ１０Ａは前記と同意義である）
Ｒ１０Ａの好ましい例としては、水素原子、置換基群Ｉで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ｆで置換されていてもよい非芳香族炭素環式基である。
置換基群Ｉ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換基群Ｃで置換されていてもよいアミノ、置換基群Ｃで置換されていてもよいカルバモイル、スルホ、置換基群Ｃで置換されていてもよいスルファモイル、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環式基、および置換基群Ｅで置換されていてもよい４級アンモニウム基。
【０１８４】
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは一緒になって、置換もしくは非置換のヒドロキシイミノを形成している場合の別の好ましい例としては、以下の基が挙げられる。
【化６４】
2017002903.tif 000066
（式中、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の炭素環式基、もしくは置換もしくは非置換の複素環式基であるか、Ｒ８およびＲ９が一緒になって置換もしくは非置換のメチリデンを形成するか、またはＲ８およびＲ９は隣接原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基を形成していてもよく；Ｑは単結合、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基であり；ｍは０〜３の整数である）である。
より好ましくは、
【化６５】
2017002903.tif 000067
（式中、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、もしくはカルボキシアルキルであるか、またはＲ８およびＲ９は隣接原子と一緒になって置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環式基または置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環式基を形成していてもよく；ｍは０または１である）である。
【０１８５】
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが一緒になって置換もしくは非置換のヒドロキシイミノを形成している場合のさらに別の好ましい態様としては、以下の基：
【化６６】
2017002903.tif 000068
（式中、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環式基であるか、Ｒ８およびＲ９が一緒になって置換もしくは非置換のメチリデンを形成するか、またはＲ８およびＲ９は隣接原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよく；Ｑは単結合、置換もしくは非置換の炭素環ジイル、または置換もしくは非置換の複素環ジイルであり；ｍは０〜３の整数であり；Ｒ１２は水素原子、ハロアルキル、または置換基群Ｄから選択される基である）が挙げられる。
より好ましくは、
【化６７】
2017002903.tif 000069
（式中、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、もしくはカルボキシアルキルであるが、またはＲ８およびＲ９は隣接原子と一緒になって置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環式基または置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環式基を形成していてもよく；ｍは０または１であり；Ｒ１２は水素原子、ハロアルキル、または置換基群Ｄから選択される基である）である。
【０１８６】
Ｒ１２は好ましくは、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換基群Ｃで置換されていてもよいアミノ、置換基群Ｃで置換されていてもよいカルバモイル、スルホ、置換基群Ｃで置換されていてもよいスルファモイル、置換基群Ｈで置換されていてもよいヒドロキシイミノメチル、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環式基、または置換基群Ｅで置換されていてもよい４級アンモニウム基である。
Ｒ１２はより好ましくは、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、スルホ、カルバモイル、スルファモイル、ヒドロキシイミノメチル、トリフルオロメチル、アルキルオキシカルボニルアミノ、スルファモイルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルバモイル、またはアルキルオキシカルバモイルである。
Ｑは好ましくは、単結合である。
ｍは好ましくは、０〜２の整数であり、より好ましくは０または１である。
【０１８７】
「Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の炭素環式基、もしくは置換もしくは非置換の複素環式基である」場合の例としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−カルボキシベンジル、３，４−ジヒドロキシフェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、およびチエニル等が挙げられる。
好ましくは、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、メチル、エチル、イソプロピル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、またはヒドロキシエチルである。
好ましいＲ８およびＲ９の組み合わせとしては、（Ｒ８、Ｒ９）が（水素原子、水素原子）、（水素原子、フッ素原子）、（フッ素原子、水素原子）、（水素原子、メチル）、（メチル、水素原子）、（メチル、メチル）、（水素原子、エチル）、（エチル、水素原子）、（エチル、エチル）、（水素原子、イソプロピル）、（イソプロピル、水素原子）、（イソプロピル、イソプロピル）、（水素原子、カルボキシメチル）、（カルボキシメチル、水素原子）、（水素原子、ヒドロキシメチル）、（ヒドロキシメチル、水素原子）、（水素原子、ヒドロキシエチル）、または（ヒドロキシエチル、水素原子）である。
より好ましいＲ８およびＲ９の組み合わせとしては、（Ｒ８，Ｒ９）が（水素原子、水素原子）、（水素原子、フッ素原子）、（フッ素原子、水素原子）、（水素原子、メチル）、（メチル、水素原子）、（メチル、メチル）、（水素原子、エチル）、（エチル、水素原子）、（水素原子、イソプロピル）、（イソプロピル、水素原子）、（水素原子、ヒドロキシメチル）、（ヒドロキシメチル、水素原子）、（水素原子、ヒドロキシエチル）、または（ヒドロキシエチル、水素原子）である。
別の好ましいＲ８およびＲ９の組み合わせとしては、（Ｒ８，Ｒ９）が（水素原子、水素原子）、（メチル、水素原子）、（メチル、メチル）、（エチル、水素原子）、（イソプロピル、水素原子）、（ヒドロキシメチル、水素原子）、または（ヒドロキシエチル、水素原子）である。
さらに好ましい態様としては、以下の基が挙げられる。
【化６８】
2017002903.tif 000070
（式中、各定義は上記と同意義である。）
より好ましい態様は、以下に示される基である。
【化６９】
2017002903.tif 000071
【０１８８】
「Ｒ８およびＲ９が一緒になって置換もしくは非置換のメチリデンを形成する」場合の例としては、下式
【化７０】
2017002903.tif 000072
（式中、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルである。）が挙げられる。Ｒ２２およびＲ２３の好ましい例としては、それぞれ独立して水素原子、メチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル等であり、より好ましくは同時に水素原子である。
【０１８９】
「Ｒ８およびＲ９は隣接原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成する」場合、好ましくは３〜６員の単環であり、より好ましくは３または４員環である。好ましい例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロヘプタン、シクロヘキサン、アジリジン、オキシラン、チイラン、アジリン、チイレン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン等が挙げられる。より好ましい例としては、シクロプロパンまたはシクロブタンが挙げられる。
「Ｒ８およびＲ９は隣接原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成する」場合の置換基としては、置換基群Ｂから選択される１〜５個の基であり、該置換基が複数存在する場合は同一でも異なっていても良い。より好ましくは、置換基群Ｆから選択される１〜３個の基であり、該置換基が複数存在する場合は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ８およびＲ９の好ましい態様としては、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、メチル、エチル、イソプロピル、カルボキシ、ヒドロキシ、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、またはヒドロキシエチルであるか、Ｒ８およびＲ９は隣接原子と一緒になって置換基群Ｆで置換されていてもよい非芳香族炭素環である。
Ｒ８およびＲ９のより好ましい態様としては、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、メチル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、またはヒドロキシエチルであるか、Ｒ８およびＲ９が隣接原子と一緒になって置換基群Ｆで置換されていてもよいシクロプロピルである。
【０１９０】
Ｒ３は水素原子、ＯＣＨ３またはＮＨ−ＣＨ（＝Ｏ）であり、好ましくは水素原子である。
【０１９１】
Ｒ１１はカルボキシまたはテトラゾリルである。Ｒ１１がテトラゾリルの場合、下式が好ましい。
【化７１】
2017002903.tif 000073
Ｒ１１は好ましくは、カルボキシである。
【０１９２】
−Ｗ−は−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−である。−Ｗ−が−Ｓ（＝Ｏ）−の場合、下式：
【化７２】
2017002903.tif 000074
もしくは、
【化７３】
2017002903.tif 000075
またはそれらの混合物を包含し、好ましくは、
下式：
【化７４】
2017002903.tif 000076
もしくは、
【化７５】
2017002903.tif 000077
である。
−Ｗ−は、好ましくは、
下式：
【化７６】
2017002903.tif 000078
【化７７】
2017002903.tif 000079
もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０１９３】
−Ｔ−は−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−または−ＣＲ５ＡＲ５Ｂ−ＣＲ６ＡＲ６Ｂ−である。Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂの好ましい例としては、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシ、スルファモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、アルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、シアノ、アミジノ、グアニジノ、カルバモイルオキシが挙げられる。Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂの好ましい態様としては、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノであり、さらに好ましくは、Ｒ４Ａが水素原子であり、Ｒ４Ｂが水素原子またはヒドロキシである。Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂの好ましい態様としては、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノである。より好ましい態様としては、Ｒ５ＡおよびＲ６Ａが水素原子であり、かつＲ５ＢおよびＲ６Ｂがそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシである。さらに好ましくは、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂが水素原子である。好ましくは、−Ｔ−は−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−であり、より好ましくは、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−または−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−である。
−Ｔ−の別の好ましい態様としては、下式が挙げられる。
【化７８】
2017002903.tif 000080
（式中、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは前記と同意義である）
Ｒ４Ａは好ましくは水素原子であり、Ｒ４Ｂは好ましくは、水素原子、メチル、またはヒドロキシである。より好ましくは、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂが水素原子であるかまたは、Ｒ４Ａが水素原子であり、かつ、Ｒ４Ｂがメチルである。
【０１９４】
Ｒ７Ａおよび７Ｂは、それぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルである。「置換もしくは非置換のアルキル」の好ましい置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキルオキシ、およびハロアルキルオキシから選択される基である。より好ましい置換基としては、ハロゲンである。「置換もしくは非置換のアルキル」の場合、アルキルの炭素数は１〜８であり、好ましくは１〜６、より好ましくは１〜３、さらに好ましくは１である。
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂの好ましい態様としては、それぞれ独立して、水素原子またはアルキルであり、より好ましくは、それぞれ独立して水素原子またはメチルである。さらに好ましい態様としては、Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂがともに水素原子であるが、Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂのいずれか一方が水素原子であり、他方がメチルである。特に好ましい態様としては、Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂがともに水素原子であるが、Ｒ７Ａがメチルであり、かつＲ７Ｂが水素原子である。
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂの別の好ましい態様としては、下式が挙げられる。
【化７９】
2017002903.tif 000081
（式中、Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは前記と同意義である）
【０１９５】
式（Ｉ）において、−Ｗ−および−Ｔ−の好ましい組み合わせを以下に示す。
ｉ）−Ｗ−が下式：
【化８０】
2017002903.tif 000082
もしくは、
【化８１】
2017002903.tif 000083
であり、かつ−Ｔ−が−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−または−ＣＲ５ＡＲ５Ｂ−ＣＲ６ＡＲ６Ｂ−である。
ｉｉ）−Ｗ−が−Ｓ（＝Ｏ）２であり、かつ−Ｔ−が−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−または−ＣＲ５ＡＲ５Ｂ−ＣＲ６ＡＲ６Ｂ−である。
【０１９６】
下式：
【化８２】
2017002903.tif 000084
の好ましい態様としては、下式：
【化８３】
2017002903.tif 000085
（式中、Ｒ１は下式：
【化８４】
2017002903.tif 000086
（式中、ＸはＣＨ、ＣＣｌ、ＣＦ、ＣＢｒまたはＮである）
であり；その他の記号は上記と同意義である。）
である。
【０１９７】
本発明化合物の好ましい実施形態を以下に例示する。以下の実施形態で示される化合物としては、これらの具体例の全ての組み合わせが例示される。
（実施形態１）
−Ｗ−が下式：
【化８５】
2017002903.tif 000087
もしくは、
【化８６】
2017002903.tif 000088
であり；
−Ｔ−が−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−または−ＣＲ５ＡＲ５Ｂ−ＣＲ６ＡＲ６Ｂ−であり；
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂがそれぞれ独立して水素原子またはヒドロキシであり；
Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂが水素原子であり；
Ｒ１が下式：
2017002903.tif 000089
（式中、各定義は上記と同意義である）
であり；
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが一緒になって、以下に示す置換基を有するメチリデン：
【化８７】
2017002903.tif 000090
（式中、二重結合を形成する炭素原子とカルボキシ基またはアルキル基との間の波線は、シス、トランスまたはそれら混合体であることを意味する）
または下式：
【化８８】
2017002903.tif 000091
（式中、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、もしくはヒドロキシアルキルであるか、またはＲ８およびＲ９は隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよく；ｍは０〜３の整数であり、Ｒ１２は水素原子、カルボキシ、スルホ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルオキシカルバモイル、またはヒドロキシである）
であり；
Ｒ７Ａが水素原子またはアルキルであり；Ｒ７Ｂは水素原子であり；
Ｒ１１はカルボキシであり；かつ、
Ｒ３が水素原子またはＯＣＨ３である。
【０１９８】
（実施形態２）
−Ｗ−が−Ｓ（＝Ｏ）２であり；
−Ｔ−が−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−または−ＣＲ５ＡＲ５Ｂ−ＣＲ６ＡＲ６Ｂ−であり；
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂがそれぞれ独立して水素原子またはヒドロキシであり；
Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂが水素原子であり；
Ｒ１が下式：
2017002903.tif 000092
（式中、各定義は上記と同意義である）
であり；
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが一緒になって、以下に示す置換基を有するメチリデン：
【化８９】
2017002903.tif 000093
（式中、二重結合を形成する炭素原子とカルボキシ基またはアルキル基との間の波線は、シス、トランスまたはそれら混合体であることを意味する）
または下式：
【化９０】
2017002903.tif 000094
（式中、各定義は上記と同意義である）
であり；かつ、
Ｒ３が水素原子またはＯＣＨ３である。
【０１９９】
（実施形態３）
式（Ｉ）が、下式（Ｉ−１）：
【化９１】
2017002903.tif 000095
（式中、Ｗが下式：
【化９２】
2017002903.tif 000096
または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
−Ｔ−が−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−であり；
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂはそれぞれ独立して水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ１が置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり；
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが一緒になって、以下に示す置換基を有するメチリデン：
【化９３】
2017002903.tif 000097
（式中、二重結合を形成する炭素原子とカルボキシ基またはアルキル基との間の波線は、シス、トランスまたはそれら混合体であることを意味する）
または以下に示す置換もしくは非置換のヒドロキシイミノ：
【化９４】
2017002903.tif 000098
（式中、Ｒ１０は水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり、イミノ基の窒素原子と酸素原子の間の波線は、シス、トランス、またはそれらの混合体であることを示す）であり；
Ｒ１１がカルボキシまたはテトラゾリルであり；
Ｒ７Ａが水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；Ｒ７Ｂは水素原子であり；Ｒ３が水素原子である）である。
【０２００】
（実施形態４）
式（Ｉ）が、下式（Ｉ−１）：
【化９５】
2017002903.tif 000099
（式中、Ｗが下式：
【化９６】
2017002903.tif 000100
または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
−Ｔ−が−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−であり；
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂはそれぞれ独立して水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ１が下式：
【化９７】
2017002903.tif 000101
（式中、ＸはＣＨ、ＣＣｌ、ＣＦ、またはＮである）
で示される基であり；
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが一緒になって、以下に示す置換基を有するメチリデン：
【化９８】
2017002903.tif 000102
または以下に示す置換もしくは非置換のヒドロキシイミノ：
【化９９】
2017002903.tif 000103
（式中、Ｒ１０は水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり、イミノ基の窒素原子と酸素原子の間の波線は、シス、トランス、またはそれらの混合体であることを示す）であり；
Ｒ１１がカルボキシまたはテトラゾリルであり；
Ｒ７Ａが水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；Ｒ７Ｂは水素原子であり；Ｒ３が水素原子である）である。
【０２０１】
（実施形態５）
式（Ｉ）が、下式（Ｉ−Ａ）：
【化１００】
2017002903.tif 000104
（式中、Ｗが下式：
【化１０１】
2017002903.tif 000105
または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ４Ａが水素原子であり；Ｒ４Ｂが水素原子またはメチルであり；
Ｒ１が下式：
Ｒ１が下式：
【化１０２】
2017002903.tif 000106
（式中、ＸはＣＨ、ＣＣｌ、ＣＦ、またはＮである）で示される基であり；
Ｒ７Ａが水素原子またはアルキルであり；Ｒ７Ｂが水素原子であり；
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが一緒になって、Ｎ−ヒドロキシイミノまたは下式：
【化１０３】
2017002903.tif 000107
（式中、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環式基であるか、Ｒ８およびＲ９が一緒になって置換もしくは非置換のメチリデンを形成するか、またはＲ８およびＲ９は隣接原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよく；Ｑは単結合、置換もしくは非置換の炭素環ジイル、または置換もしくは非置換の複素環ジイルであり；ｍは０〜３の整数であり；Ｒ１２は水素原子、ハロアルキル、または置換基群Ｄから選択される基である）であり；
Ｒ３は水素原子であり；
Ｒ１１はカルボキシである）である。
【０２０２】
（実施形態６）
式（Ｉ）が、下式：
【化１０４】
2017002903.tif 000108
（式中、−Ｗ−が下式：
【化１０５】
2017002903.tif 000109
であり；
Ｒ４Ａが水素原子であり；Ｒ４Ｂが水素原子またはメチルであり；
Ｒ１が下式：
【化１０６】
2017002903.tif 000110
（式中、ＸはＣＨである）であり；
Ｒ７Ａが水素原子またはアルキルであり；Ｒ７Ｂが水素原子であり；
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが一緒になって、Ｎ−ヒドロキシイミノまたは下式：
【化１０７】
2017002903.tif 000111
（式中、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、もしくはヒドロキシアルキルであるか、またはＲ８およびＲ９は隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよく；ｍは０〜３の整数であり、Ｒ１２は水素原子、カルボキシ、スルホ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルオキシカルバモイル、またはヒドロキシである）であり；
Ｒ３は水素原子であり；
Ｒ１１はカルボキシである）である。
【０２０３】
（実施形態７）
式（Ｉ）が、下式：
【化１０８】
2017002903.tif 000112
（式中、−Ｗ−が下式：
【化１０９】
2017002903.tif 000113
であり；
Ｒ４Ａが水素原子であり；Ｒ４Ｂが水素原子またはメチルであり；
Ｒ１が下式：
【化１１０】
2017002903.tif 000114
（式中、ＸはＣＨである）であり；
Ｒ７Ａが水素原子またはアルキルであり；Ｒ７Ｂが水素原子であり；
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが一緒になって、Ｎ−ヒドロキシイミノまたは下式：
【化１１１】
2017002903.tif 000115
（式中、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、もしくはヒドロキシアルキルであるか、またはＲ８およびＲ９は隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよく；ｍは０〜３の整数であり、Ｒ１２は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、スルホ、カルバモイル、スルファモイル、ヒドロキシイミノメチル、トリフルオロメチル、アルキルオキシカルボニルアミノ、スルファモイルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルバモイル、またはアルキルオキシカルバモイルである）であり；
Ｒ３は水素原子であり；
Ｒ１１はカルボキシである）である。
【０２０４】
本発明化合物（Ｉ）は、特定の異性体に限定するものではなく、すべての可能な異性体（例えば、ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体、幾何異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。
【０２０５】
例えば、式（Ｉ）における
【化１１２】
2017002903.tif 000116
は、
【化１１３】
2017002903.tif 000117
【化１１４】
2017002903.tif 000118
等を包含する。
好ましくは、式（Ｉ−１）：である。
【化１１５】
2017002903.tif 000119
（式中、各定義は前記と同意義である）
下式の表記は、上記式（Ｉ−１）と同じ立体配置を意味する。
【化１１６】
2017002903.tif 000120
【０２０６】
式（Ｉ）の骨格上の置換位置の命名は、以下のとおりとする。本明細書中におけるα位側鎖およびβ位側鎖とは、下記母核のα位およびβ位に結合している基を示す。
【０２０７】
2017002903.tif 000121
【０２０８】
式（Ｉ）または式（Ｉ’）のエステル体とは、好ましくはα位のカルボキシおよび／またはβ位側鎖上におけるカルボキシのエステル体を包含する。β位側鎖上のカルボキシにおけるエステル体は、式：
【化１１７】
2017002903.tif 000122
（式中、各記号は前記と同意義である。）
で示されるＲ1またはＲ2AもしくはＲ2Bの末端において、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換基を有しているカルボニルオキシ等におけるカルボキシがエステル構造を有しているもの（例えば、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）の場合、カルボキシ保護基等のエステル残基を示すＲＰ１とともに示される−ＣＯＯＲＰ１という構造で示される。）などを挙げることができ、体内で容易に代謝されてカルボキシの状態になるエステルを包含する。
【０２０９】
上記のカルボキシ等の保護基としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（１９９１年）等に記載の方法で保護および／または脱保護できる基であればよく、例えば、低級アルキル（例：メチル、エチル、ｔ−ブチル）、低級アルキルカルボニルオキシメチル（例：ピバロイル）、置換されていてもよいアリールアルキル（例：ベンジル、ベンズヒドリル、フェネチル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル）、シリル基（例：ｔ−ブチルジメチルシリル、ジフェニルｔ−ブチルシリル）等が挙げられる。
【０２１０】
式（Ｉ）または式（Ｉ’）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、123Ｉおよび36Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式（Ｉ）または式（Ｉ’）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）または式（Ｉ’）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
【０２１１】
式（Ｉ）または式（Ｉ’）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）または式（Ｉ’）で示されるトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）または式（Ｉ’）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）または式（Ｉ’）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｐａｒｔ  Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ  ６  （１９８７年）を参照にできる。14Ｃ−標識化合物は、14Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【０２１２】
式（Ｉ）または式（Ｉ’）で示される化合物の塩とは、α位のカルボキシ基および／またはβ位のカルボキシ基および／またはβ位側鎖アミノ基が無機酸や有機酸と塩を形成しているものを包含する。
【０２１３】
式（Ｉ）または式（Ｉ’）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）または式（Ｉ’）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
【０２１４】
式（Ｉ）または式（Ｉ’）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）または式（Ｉ’）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）または式（Ｉ’）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。
【０２１５】
式（Ｉ）または式（Ｉ’）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解などを受けて式（Ｉ）または式（Ｉ’）で示される化合物に変換される化合物、胃酸などにより加水分解されて式（Ｉ）または式（Ｉ’）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
【０２１６】
式（Ｉ）または式（Ｉ’）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシ基を有する場合は、例えばヒドロキシ基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライドおよびミックスドアンハイドライドとを反応させることによりあるいは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えばＣＨ3ＣＯＯ−、Ｃ2Ｈ5ＣＯＯ−、ｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ15Ｈ31ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯ−、ＣＨ3ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯ−、ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2ＣＯＯ−、ＣＨ3ＳＯ3−、ＣＨ3ＣＨ2ＳＯ3−、ＣＦ3ＳＯ3−、ＣＨ2ＦＳＯ3−、ＣＦ3ＣＨ2ＳＯ3−、ｐ−ＣＨ3−Ｏ−ＰｈＳＯ3−、ＰｈＳＯ3−、ｐ−ＣＨ3ＰｈＳＯ3−が挙げられる。
【０２１７】
下記の一般的合成法および実施例に記載するように、式（Ｉ）または式（Ｉ’）で示される本発明の化合物は、下記中間体の骨格のα位およびβ位にそれぞれ側鎖部位を結合することにより得られる。上記保護基Ｐとしては、以下の一般的合成において記載する保護基が挙げられるが、好ましい例としては、ベンズヒドリル基、パラメトキシベンジル基、トリチル基、２，６−ジメトキシベンジル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基または２-（トリメチルシリル）エトキシメチル基などが挙げられる。また、脱離基としては、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等が例示される。
【０２１８】
（製法Ａ）
【化１１８】
2017002903.tif 000123
（式中、Ｗ、Ｔ、Ｒ３、Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは前記と同意義であり、−Ｗ１は−Ｈ，−ＳＨまたは−ＣＨ２−ＳＨであり、Ｐ１はアミノ基の保護基を示し、Ｐ２およびＰ３はそれぞれ独立してカルボキシの保護基を示す。）
工程１
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）を付加反応および分子内環化反応に付すことにより化合物（ＩＶ）を得る。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。
好ましくはアセトンとＨＭＰＡである。反応温度は通常、約−１００〜１００℃、好ましくは約−２０〜４０℃、より好ましくは約１０〜３０℃である。反応時間は、溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５〜４８時間である。
【０２１９】
工程２
化合物（ＩＶ）の保護基Ｐ３を酸性条件下脱保護反応に付し、続いて縮合剤存在下で分子内環化反応に付すことにより化合物（Ｖ）を得る。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。好ましくはジクロロメタンである。脱保護反応に用いる酸としては、有機酸または無機酸が挙げられる。例えば、トリフルオロ酢酸、トシル酸、塩酸、硫酸、リン酸等が挙げられる。好ましくはトリフルオロ酢酸である。縮合剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。反応温度は通常、約−１００〜１００℃、好ましくは約−２０〜４０℃、より好ましくは約０〜２０℃である。反応時間は、溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５〜４８時間である。
【０２２０】
工程３
化合物（Ｖ）のアシル基を含むカルボキシ保護基Ｐ１を塩基存在下の加アルコール分解反応または酸性条件下での脱保護反応を行うことにより化合物（ＶＩ）を得る。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。好ましくはジクロロメタンである。加アルコール分解反応としては、五塩化リン、五臭化リン、オキシ塩化リン、チオニルクロライド等によって活性化することができる。好ましくは、五塩化リンである。塩基としては有機塩基等が挙げられる。例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアニリン等が挙げられる。好ましくはピリジンである。その後アルコールを加える。該アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール等を用いることができる。好ましくは、エタノールである。酸性条件下での脱保護反応の際に用いる酸としては、有機酸または無機酸が挙げられる。例えば、トリフルオロ酢酸、トシル酸、塩酸、硫酸、リン酸等が挙げられる。反応温度は通常、加アルコール分解反応としては約−１００〜１００℃、好ましくは約−７０〜２０℃であり、より好ましくは約−７０〜−３０℃である。酸性条件下での脱保護反応としては、通常、約−１００〜１００℃、好ましくは約−２０〜４０℃、より好ましくは約−２０〜２０℃である。反応時間は、溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５〜４８時間である。
【０２２１】
【化１１９】
2017002903.tif 000124
（式中、各記号は前記と同意義である）
工程４
化合物（ＶＩ）を、化合物（ＶＩＩ）と塩基存在下で縮合反応に付すことにより、化合物（ＶＩＩＩ）を得る。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。縮合剤としては、１−エチル―３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、オキシ塩化リン、メタンスルホニルクロライド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、フェニルリン酸ジクロライド等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げられる。反応温度は通常、約−１００〜１００℃、好ましくは約−８０〜２０℃、より好ましくは約−２０〜２０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５〜２４時間である。
【０２２２】
工程５
化合物（ＶＩＩＩ）を酸化することにより、化合物（ＩX）を得る。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。酸化剤としては、過酢酸、m−クロロ過安息香酸、過酸化水素、タングステン酸ナトリウム等が挙げられる。反応温度は通常、約−１００〜１００℃、好ましくは約−８０〜２０℃、より好ましくは約−２０〜２０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５〜２４時間である。
【０２２３】
工程６
化合物（IX）の全ての保護基を酸性条件下脱保護反応に付し、化合物（IＣ）を得る。酸としては、有機酸または無機酸を用いることができる。例えば、トリフルオロ酢酸、トシル酸、塩酸、硫酸、リン酸、ギ酸、塩化アルミニウム、塩化チタニウム等が挙げられる。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。好ましくはジクロロメタンである。反応温度は通常、約−１００〜１００℃、好ましくは約−８０〜２０℃、より好ましくは約−２０〜２０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５〜２４時間である。
【０２２４】
なお、得られた化合物（ＩＣ）をさらに化学修飾してエステル体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を合成することもできる。
【０２２５】
（製法B）
【化１２０】
2017002903.tif 000125
（式中、Ｐ３はテトラゾリルの保護基を示し、その他の記号は前記を同意義であるテトラゾリルの保護基は例えばカルボキシ基の保護基と同様の保護基が用いられる）
工程１
化合物（Ｖ）を脱保護することにより、化合物（ＸＩ）を得る。化合物（Ｖ）の保護基Ｐ２は、保護基によって異なるが、通常、酸性条件下或いは接触水素化によって脱保護できる。酸としては、有機酸または無機酸を用いることができる。例えば、トリフルオロ酢酸、トシル酸、塩酸、硫酸、リン酸、ギ酸、塩化アルミニウム、塩化チタニウム等が挙げられる。好ましくは塩化アルミニウムである。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。好ましくはジクロロメタンである。反応温度は通常、約−１００〜１００℃、好ましくは約−８０〜２０℃、より好ましくは約−２０〜２０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５〜２４時間である。
工程２
化合物（ＸＩ）のカルボン酸をアミド基に変換することにより、化合物（ＸＩＩ）を得る。カルボン酸の活性化試薬として、塩化チオニル、オキザリルクロリド、クロロ炭酸エチル、二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどが挙げられる。好ましくは二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチルである。アミド化剤として、アンモニア、塩化アンモニウム、ギ酸アンモニウム、炭酸アンモニウムなどが挙げられる。好ましくは炭酸アンモニウムである。塩基として、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。好ましくはピリジンである。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。好ましくはジオキサンである。反応温度は通常、約−１００〜１００℃、好ましくは約−８０〜２０℃、より好ましくは約−２０〜２０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５〜２４時間である。
工程３
化合物（ＸＩＩ）のアミド基を、塩基存在下、脱水試薬を用いてシアノ基に変換することにより、化合物（ＸＩＩＩ）を得る。脱水試薬としては、塩化チオニル、オギザリルクロリド、トリフルオロ酢酸無水物、酢酸無水物、五塩化リン、五酸化二リンなどが挙げられる。好ましくはトリフルオロ酢酸無水物である。反応には塩基を共存させても良い。塩基としては、ピリジン、ピコリン、トリエチルアミン、ルチジン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。好ましくは、ピリジンである。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。好ましくはテトラヒドロフランである。反応温度は通常、約−１００〜１００℃、好ましくは約−８０〜２０℃、より好ましくは約−２０〜２０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５〜２４時間である。
工程４
続いて化合物（ＸＩＩＩ）のシアノ基をテトラゾリル基に変換することにより、化合物（ＸＩＶ）を得る。シアノ基をテトラゾリル基に変換する場合、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウム、アジ化水素酸、ジフェニルリン酸アジドを用いて変換できる。好ましくはトリメチルシリルアジドである。反応触媒としてスズ試薬等を添加しても良い。すず試薬としてはジブチルスズオキシドなどが挙げられる。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。好ましくはジオキサンである。反応温度は通常、約−５０〜１５０℃、好ましくは約２０〜１２０℃、より好ましくは約６０〜１００℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５〜２４時間である。
工程５
化合物（ＸＩＶ）のテトラゾリル基に保護基を導入することにより、化合物（Ｘ）を得る。保護基としては、ｐ-メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、トリメチルシリルエチル基、ベンジルオキシメチル基、メトキシメチル基などが挙げられる。これらの保護基は、対応するアルキルハライドを塩基存在下反応させるか、ジアゾ体を用いて導入できる。塩基としてはピリジン、ピコリン、トリエチルアミン、ルチジン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。
工程６
化合物（Ｘ）のアシル基を含むカルボキシ保護基Ｐ１を塩基存在下の加アルコール分解反応または酸性条件下での脱保護反応を行うことにより化合物（XＶ）を得る。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。好ましくはジクロロメタンである。加アルコール分解反応としては、五塩化リン、五臭化リン、オキシ塩化リン、チオニルクロライド等によって活性化することができる。好ましくは、五塩化リンである。塩基としては有機塩基等が挙げられる。例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアニリン等が挙げられる。好ましくはピリジンである。その後アルコールを加える。該アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール等を用いることができる。好ましくは、エタノールである。酸性条件下での脱保護反応の際に用いる酸としては、有機酸または無機酸が挙げられる。例えば、トリフルオロ酢酸、トシル酸、塩酸、硫酸、リン酸等が挙げられる。反応温度は通常、加アルコール分解反応としては約−１００〜１００℃、好ましくは約−７０〜２０℃であり、より好ましくは約−７０〜−３０℃である。酸性条件下での脱保護反応としては、通常、約−１００〜１００℃、好ましくは約−２０〜４０℃、より好ましくは約−２０〜２０℃である。反応時間は、溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５〜４８時間である。
【０２２６】
【化１２１】
2017002903.tif 000126
（式中、各記号は前記と同意義である）
工程７
化合物（ＸＶ）を、化合物（ＶＩＩ）と塩基存在下で縮合反応に付すことにより、化合物（XＶＩ）を得る。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。縮合剤としては、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、オキシ塩化リン、メタンスルホニルクロライド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、フェニルリン酸ジクロライド等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げられる。反応温度は通常、約−１００〜１００℃、好ましくは約−８０〜２０℃、より好ましくは約−２０〜２０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５〜２４時間である。
工程８
化合物（XＶＩ）を酸化することにより、化合物（ＸＶＩＩＩ）を得る。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。酸化剤としては、過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素、タングステン酸ナトリウム等が挙げられる。反応温度は通常、約−１００〜１００℃、好ましくは約−８０〜２０℃、より好ましくは約−２０〜２０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５〜２４時間である。
工程９
化合物（ＸＶＩＩＩ）の全ての保護基を酸性条件下脱保護反応に付し、化合物（ＩＴ）を得る。酸としては、有機酸または無機酸を用いることができる。例えば、トリフルオロ酢酸、トシル酸、塩酸、硫酸、リン酸、ギ酸、塩化アルミニウム、塩化チタニウム等が挙げられる。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。好ましくはジクロロメタン反応温度は通常、約−１００〜１００℃、好ましくは約−８０〜２０℃、より好ましくは約−２０〜２０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５〜２４時間である。
【０２２７】
（製法C）
【化１２２】
2017002903.tif 000127
（式中、各記号は前記と同意義である）
工程１
化合物（ＸＶＩＩＩ）を酸化することによって化合物（ＸＩＸ）を得る。酸化剤としては、二酸化セレン、オクソンなどが挙げられる。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。好ましくはジクロロメタンである。反応温度は通常、約−５０〜１５０℃、好ましくは約２０〜１２０℃、より好ましくは約６０〜１００℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５〜２４時間である。
工程２
化合物（ＸＸ）と化合物（ＸＩＸ）のアルキル化反応及び続く環化反応によって，化合物（ＸＸＩ）を得る。塩基としてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、モルホリン、ルチジンが挙げられる。好ましくは、トリエチルアミンである。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。好ましくはアセトンとＨＭＰＡである。反応温度は通常、約−１００〜１００℃、好ましくは約−２０〜４０℃、より好ましくは約１０〜３０℃である。反応時間は、溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５〜４８時間である。
工程３
化合物（ＸＸＩ）にα―ハロ酢酸ハライドを反応させることにより、化合物（ＸＸＩＩ）を得る。用いる塩基として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、モルホリン、ルチジンが挙げられる。好ましくは、トリエチルアミンである。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。好ましくはジクロロメタンである。反応温度は通常、約−１００〜１００℃、好ましくは約−２０〜４０℃、より好ましくは約０〜２０℃である。反応時間は、溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５〜４８時間である。
工程４
化合物（ＸＸＩＩ）のハライドをホスホニウム塩に変換し、続いて塩基存在下分子内環化させることよって化合物（ＸＸＩＩＩ）を得る。ホスホニウム塩形成には、トリフェニルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィンなどが挙げられ、好ましくはトリフェニルホスフィンである。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム-ｔｅｒｔ-ブトキシドが挙げられる。好ましくは炭酸水素ナトリウムである。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。好ましくはジメチルホルムアミドである。反応温度は通常、約−１００〜１００℃、好ましくは約−２０〜４０℃、より好ましくは約１０〜３０℃である。反応時間は、溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５〜４８時間である。
工程５
化合物（ＸＸＩＩＩ）の二重結合を還元することによって、化合物（ＸＸＩＶ）を得る。還元は接触水素化または還元剤を用いて行い、還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素等が挙げられる。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。好ましくはメタノール、イソプロパノール等である。反応温度は通常、約−１００〜５０℃、好ましくは約−６０〜０℃、より好ましくは約−５０〜−２０℃である。反応時間は、溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５〜４８時間である。
工程６
化合物（ＸＸＩＶ）のアシル基カルボニル基を含むカルボキシアミノ保護基Ｐ１を塩基存在下の加アルコール分解反応または酸性条件下での脱保護反応を行うことにより化合物（ＸＸＶ）を得る。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。好ましくはジクロロメタンである。加アルコール分解反応としては、五塩化リン、五臭化リン、オキシ塩化リン、チオニルクロライド等によって活性化することができる。好ましくは、五塩化リンである。塩基としては有機塩基等が挙げられる。例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアニリン等が挙げられる。好ましくはピリジンである。その後アルコールを加える。該アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール等を用いることができる。好ましくは、エタノールである。酸性条件下での脱保護反応の際に用いる酸としては、有機酸または無機酸が挙げられる。例えば、トリフルオロ酢酸、トシル酸、塩酸、硫酸、リン酸等が挙げられる。反応温度は通常、加アルコール分解反応としては約−１００〜１００℃、好ましくは約−７０〜２０℃であり、より好ましくは約−７０〜−３０℃である。酸性条件下での脱保護反応としては、通常、約−１００〜１００℃、好ましくは約−２０〜４０℃、より好ましくは約−２０〜２０℃である。
【０２２８】
【化１２３】
2017002903.tif 000128
工程７
化合物（ＸＸＶ）を、化合物（ＶＩＩ）と塩基存在下で縮合反応に付すことにより、化合物（XＸＶＩ）を得る。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。縮合剤としては、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、オキシ塩化リン、メタンスルホニルクロライド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、フェニルリン酸ジクロライド等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアニリン等が挙げられる。反応温度は通常、約−１００〜１００℃、好ましくは約−８０〜２０℃、より好ましくは約−２０〜２０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５〜２４時間である。
工程８
化合物（XＸＶＩ）を酸化することにより、化合物（ＸＸＶＩＩ）を得る。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。酸化剤としては、過酢酸、m−クロロ過安息香酸、過酸化水素、タングステン酸ナトリウム等が挙げられる。反応温度は通常、約−１００〜１００℃、好ましくは約−８０〜２０℃、より好ましくは約−２０〜２０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５〜２４時間である。
工程９
化合物（ＸＸＶＩＩ）の全ての保護基を酸性条件下脱保護反応に付し、化合物（ＩＣ’）を得る。酸としては、有機酸または無機酸を用いることができる。例えば、トリフルオロ酢酸、トシル酸、塩酸、硫酸、リン酸、ギ酸、塩化アルミニウム、塩化チタニウム等が挙げられる。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。好ましくはジクロロメタン反応温度は通常、約−１００〜１００℃、好ましくは約−８０〜２０℃、より好ましくは約−２０〜２０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５〜２４時間である。
【０２２９】
本発明化合物は、スペクトルの広い抗菌活性を有し、ヒトを含む各種哺乳動物における病原性細菌により生ずる種々の疾病、例えば気道感染症、尿路感染症、呼吸器感染症、敗血症、腎炎、胆嚢炎、口腔内感染症、心内膜炎、肺炎、骨髄膜炎、中耳炎、腸炎、蓄膿、創傷感染、日和見感染等の予防または治療のために使用され得る。
【０２３０】
本発明化合物は、特にグラム陰性菌、好ましくは、腸内細菌科のグラム陰性菌（大腸菌、クレブシエラ、セラチア、エンテロバクター、シトロバクター、モルガネラ、プロビデンシア、プロテウス等）、呼吸器に定着するグラム陰性菌（ヘモフィルス、モラキセラ等）およびブドウ糖非発酵のグラム陰性菌（緑膿菌以外のシュードモナス、ステノトロフォモナス、バークホルデリア、アシネトバクター等）に対して高い抗菌活性を示す。これらのグラム陰性菌が産生するクラスＡ，Ｂ，ＣおよびＤに属するβ−ラクタマーゼに安定であり、ＴＥＭ型、ＳＨＶ型、ＫＰＣ型などに代表されるＥＳＢＬ産生菌などの各種β−ラクタム薬耐性グラム陰性菌に高い抗菌活性を有する。特にＮＤＭ型、ＩＭＰ型、ＶＩＭ型、Ｌ−１型などを含むクラスＢに属するメタロ−β−ラクタマーゼに対しても極めて安定であるので、セフェムやカルバペネムを含む各種β−ラクタム薬耐性グラム陰性菌に対しても有効である。さらに好ましい化合物は、体内動態として、血中濃度が高い、効果の持続時間が長い、および／または組織移行性が顕著である等の特徴も有している。また好ましい化合物は発熱を示さない、腎毒性を示さないなど副作用の点で安全である。また好ましい化合物は、水溶性が高く、体内動態が良好であり、注射薬および経口薬として好適である。
【０２３１】
本発明化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤、水剤、油性懸濁剤、又はシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明化合物は、水性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体又は希釈剤とともに組み合わせる（例えば混合する）ことによって製造される。
【０２３２】
本発明化合物は、注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤として非経口または経口的に投与できるが、好ましくは注射剤として投与される。投与量は、通常、患者または動物の体重１ｋｇ当たり、約０．１〜１００ｍｇ／日、好ましくは約０．５〜５０ｍｇ／日を、所望により１日２〜４回に分割して投与すればよい。注射剤として用いられる場合の担体は、たとえば蒸留水、生理食塩水などであり、またｐＨ調節のための塩基等を使用してもよい。カプセル剤、顆粒剤、錠剤として用いられる場合の担体は、公知の賦形剤(例：デンプ
ン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど)、結合剤(例：デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、結晶セルロ−スなど)、滑沢剤(例：ステアリン酸マグネシウム、タルクなど)等である。
【実施例】
【０２３３】
以下に、実施例、参考例、試験例および製剤例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。【０２３４】
また、本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＨまたはＢｚｈ：ベンゾヒドリル
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸
Ｍｅ：メチル
ＯＤＳ：オクタデシルシリル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＰＭＢ：パラメトキシベンジル
Ｐｈ：フェニル【０２３５】
実施例で得られたＮＭＲ分析は４００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤＣｌ３等を用いて測定した。【０２３６】
実施例で得られたＬＣＭＳ分析は、以下の条件下で測定した。
測定条件Ａ：
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ  Ｃ１８  （１．７μｍ  ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ ｍＬ／分
ＰＤＡ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
測定条件Ｂ：
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  （２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）  
（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ ｍＬ／分
ＰＤＡ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０.５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。【０２３７】
実施例で得られた結晶性固体の粉末Ｘ線回折測定（ＸＲＰＤ）は、日本薬局方の一般試験法に記載された粉末Ｘ線回折測定法に従い、以下の測定条件１または２の条件で行った。なお、測定条件２で測定した場合、2-Theta （２θ）値が38°付近にあらわれているピークは、アルミのピークである。
（測定条件１）：
Ｂｒｕｋｅｒ社製Ｄ−８Ｄｉｓｃｏｖｅｒ
測定法：反射法
光源の種類：Ｃｕ管球
使用波長：ＣｕＫα線
管電流：４０ｍＡ
管電圧：４０Ｋｖ
試料プレート：ガラス
Ｘ線の入射角：３°及び１２°
（測定条件２）：
Ｒｉｇａｋｕ社製  ＭｉｎｉＦｌｅｘ６００
光源の種類：Ｃｕ管球
使用波長：ＣｕＫα線
管電流：１０ｍＡ
管電圧：３０Ｋｖ      
試料プレート：Ａｌ
測定範囲：３°―４０°
ステップ幅：０．０１ｄｅｇ
スキャンスピード：１０ｄｅｇ／ｍｉｎ
【実施例１】
【０２３８】
化合物Ｉ−００１および化合物Ｉ−００２の合成 
【化１２４】
2017002903.tif 000129
工程１  化合物１ｂの合成
化合物１ａ（４３．８ｇ、３００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０７ｍＬ）溶液を６０℃に昇温した。これに、ジシクロヘキシルアミン（５９．６ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）および、1−ブロモ−３−メチル−２−ブテン（３８．１ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で1時間攪拌した後、析出した固体をろ過により除去した。濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣のテトラヒドロフラン（３２１ｍＬ）溶液に、氷冷下、ジフェニルジアゾメタン（６４．１ｇ、３３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で7時間撹拌した。室温で２日間静置した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物１ｂ（１０４ｇ、収率９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.73 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.79 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.18 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.74 (2H, d, J = 7.3 Hz), 5.38 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.86 (1H, s), 7.26-7.36 (10H, m).【０２３９】
工程２  化合物１ｃの合成
化合物１ｂ（１０４ｇ、２７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５２０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミノメタン（１４９ｍＬ、１０９３ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で、無水酢酸（１２９ｍＬ、１３６７ｍＬ）、酢酸（１０９ｍＬ、１９１４ｍｍｏｌ）を加え、室温下、１時間撹拌後、溶媒を減圧留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物１ｃ（７９ｇ、７４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.74 (3H, s), 1.77 (3H, s), 3.48 (2H, s), 4.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 5.39 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.25 (1H, s), 6.36 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.26-7.35 (10H, m).【０２４０】
工程３  化合物１ｅの合成
化合物１ｃ（１０．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）溶液に、化合物１ｄ（６．０２ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルリン酸トリアミド（１５．５ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより、化合物１ｅ（２．１ｇ、収率１３．１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65 (3H, s), 1.69 (3H, s), 2.34 (2H, t, J = 4.5 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 13.6, 2.8 Hz), 2.81 (1H, br s), 2.91-2.98 (1H, m), 3.59 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.65 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.77 (1H, s), 4.67 (1H, dd, J = 12.0, 7.5 Hz), 4.88 (1H, dd, J = 12.0, 7.5 Hz), 5.08 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.33 (1H, t, J = 7.5 Hz), 5.51 (1H, dd, J = 9.5, 4.7 Hz), 6.09 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.86 (1H, s), 7.26-7.40 (17H, m).【０２４１】
工程４  化合物１ｆの合成
窒素雰囲気下、化合物１ｅ（６．８０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３４ｍＬ）溶液を−１０℃に冷却した。これに、ＴＦＡ（３４ｍＬ、４４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３４ｍＬ）溶液を滴下し、−１０℃で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。これに、ＥＤＣ塩酸塩（４．１５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温下１時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を希塩酸および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１ｆ（４．０ｇ、８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.71 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.60-2.67 (2H, m), 2.75 (1H, dd, J = 18.1, 9.0 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 14.4, 4.3 Hz), 3.19-3.25 (1H, m), 4.73-4.83 (2H, m), 4.96-4.98 (1H, m), 5.36 (1H, t, J = 6.8 Hz), 5.53 (1H, dd, J = 8.7, 4.7 Hz), 6.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.26-7.39 (6H, m).【０２４２】
工程５  化合物１ｈの合成
五塩化リン（１．２５ｇ、６．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３。３ｍＬ）懸濁液を−４０℃まで冷却した後、ピリジン（０．９６９ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで化合物１ｆ（１．３３ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で１時間攪拌した後、反応混合物を−７８℃まで冷却し、エタノール（１３．３ｍＬ）を加えた。−３０℃で３０分攪拌した後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。無機物をろ過により除去した後、減圧下約１０ｍｌまで濃縮しジクロロメタン溶液（溶液Ａ）を得た。化合物１ｇ（６８２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４．９ｍＬ）溶液を−２０℃まで冷却した後、トリエチルアミン（０．２９１ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）メタンスルホニルクロリド（０．１４８ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。−２０℃で１時間攪拌することで、溶液Ｂを得た。
溶液Ａの半量（約５ｍｌ、１．５０ｍｍｏｌ相当）にジクロロメタン５ｍｌを加え、氷冷下でピリジン（０．１２１ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）、溶液Ｂを加えた。氷冷下で１時間攪拌した後、希塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物１ｈ（０．４４ｇ、収率４１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.74 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (1H, s), 7.39 (1H, s), 5.66 (1H, dd, J = 8.5, 4.6 Hz), 5.39 (1H, t, J = 7.3 Hz), 5.08 (1H, d, J = 4.6 Hz), 4.86-4.71 (4H, m), 3.33-3.27 (1H, m), 3.10 (1H, dd, J = 14.6, 4.1 Hz), 2.83-2.73 (2H, m), 2.64 (1H, dd, J = 14.6, 8.5 Hz), 1.76 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.54 (9H, s), 1.47 (9H, s).【０２４３】
工程６  化合物１ｉの合成
化合物１ｈ（０．７５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍｌ）、ＤＭＡ（４ｍｌ）に溶解させ、−２０℃まで冷却した後、３７％過酢酸溶液（０．２０ｍｌ、１．１１ｍｍｏｌ）加えた。氷冷下で１時間攪拌した後、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え分液し、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物１ｉ（０．６４ｇ、収率８４％）をスルホキシドの異性体混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.18 (0.2H, d, J = 7.0 Hz), 8.41 (1.0H, d, J = 9.3 Hz), 8.12 (1.0H, s), 7.34 (0.8H, s), 7.32 (0.2H, s), 5.97 (1.0H, dd, J = 9.2, 4.8 Hz), 5.39 (1.2H, t, J = 7.3 Hz), 5.23-5.20 (0.2H, m), 4.91-4.62 (6.0H, m), 3.81-3.72 (1.0H, m), 3.64 (0.2H, dd, J = 14.7, 3.6 Hz), 3.57-3.51 (0.2H, m), 3.42 (1.0H, dd, J = 14.5, 5.0 Hz), 3.20 (0.2H, dd, J = 14.7, 5.8 Hz), 2.96 (1.0H, dd, J = 17.8, 7.7 Hz), 2.86 (0.2H, dd, J = 18.5, 9.3 Hz), 2.47-2.38 (2.0H, m), 1.74 (7.2H, t, J = 10.0 Hz), 1.54 (10.8H, s), 1.48-1.45 (10.8H, m).【０２４４】
工程７  化合物I−００１および化合物Ｉ−００２の合成
化合物１ｉ（０．６４ｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させ、−４０℃まで冷却した後、アニソール（１．１６ｍｌ、１０．６ｍｍｏｌ）と２ｍｏｌ／Ｌ塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液（５．２９ｍｌ、１０．６ｍｍｏｌ）を順次加え、−３０℃で３０分間攪拌した。反応液を水、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にＨＰ２０‐ＳＳ樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をＨＰ２０‐ＳＳカラムクロマトグラフィに付し水／アセトニトリルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物Ｉ−００１および化合物Ｉ−００２を白色粉末として得た。
収量:化合物Ｉ−００１：２７２．８ｍｇ、(収率５７％) 
化合物Ｉ−００２：５７．６ｍｇ、(収率１２％)
化合物Ｉ−００１
1H-NMR (D2O) δ: 7.22 (1H, s), 5.88 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.00 (1H, d, J = 4.8 Hz), 3.65-3.52 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J = 18.3, 7.7 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 14.6, 12.7 Hz), 2.55 (1H, d, J = 18.3 Hz).
元素分析：C16H15N5O10S2(H2O)2.3
計算値：C,35.40; H,3.64; N,12.90; S,11.81 (%)
実測値：C,35.39; H,3.57; N,13.11; S,11.79 (%)
化合物Ｉ−００２
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (2H, s), 6.85 (1H, s), 5.59 (1H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 4.90 (1H, d, J = 4.6 Hz), 4.58 (2H, s), 3.02-2.87 (2H, m).
元素分析：C16H15N5O10S2(H2O)2.1
計算値：C,35.64; H,3.59; N,12.99; S,11.89 (%)
実測値：C,35.72; H,3.66; N,13.18; S,11.73 (%)
【実施例２】
【０２４５】
化合物Ｉ−００３の合成   
2017002903.tif 000130
工程１  化合物２ａの合成
化合物１ｈ（０．７５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下７０％ｍＣＰＢＡ（０．５２ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）加えた。氷冷下で１時間攪拌した後、飽和重曹水加え分液し、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧濃縮し、化合物２ａ（０．０９ｇ、収率１２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.70 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.36 (1H, s), 6.07 (1H, dd, J = 9.5, 5.0 Hz), 5.38 (1H, t, J = 7.5 Hz), 4.95 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.88 (1H, dd, J = 11.9, 7.7 Hz), 4.81 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.75 (1H, d, J = 16.8 Hz), 4.69 (1H, d, J = 16.8 Hz), 4.01-3.95 (1H, m), 3.32 (1H, dd, J = 15.1, 5.3 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 15.1, 12.2 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 18.0, 7.6 Hz), 2.43 (1H, d, J = 17.7 Hz), 1.78 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.54 (9H, s), 1.46 (9H, s).【０２４６】
工程２  化合物Ｉ−００３の合成
化合物２ａ（０．０９ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を用いて化合物Ｉ−００１の工程７と同様の方法により化合物Ｉ−００３を合成した。
収量:２０．２ｍｇ、(収率３２％)
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.50 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.18 (2H, s), 6.77 (1H, s), 5.83 (1H, dd, J = 8.1, 4.7 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.7 Hz), 4.48 (2H, s), 2.92 (1H, d, J = 17.3 Hz), 2.35 (1H, d, J = 18.4 Hz).
MS (m+1) = 518
【実施例３】
【０２４７】
化合物Ｉ−０３６の合成   
【化１２５】
2017002903.tif 000131
工程１  化合物３６ｃの合成
化合物３６ａ（５．０ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に、トリフェニルホスフィン（８．８０ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。これにＤＩＡＤ（６．５２ｍＬ，３３．５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシ酢酸ベンズヒドリルを加え、０℃で１時間撹拌した。反応混合物をヘキサン−酢酸エチル混合液に注ぎ、生じた不溶物を濾過した。濾液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物３６ｂを含む粗生成物１０ｇを得た。この化合物３６ｂのＤＭＡ（６０ｍＬ）溶液にチオ尿素（１５．３ｇ、２０１ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で２４時間撹拌した。不溶物を濾過し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物３６ｃ（１．５ｇ、９．５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.78 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.94 (4H, br s), 5.26 (1H, dd, J = 10.4, 1.0 Hz), 5.36 (1H, dd, J = 17.2, 1.3 Hz), 5.90-6.00 (1H, m), 6.96 (1H, s), 7.26-7.33 (10H, m).【０２４８】
工程２  化合物３６ｄの合成
窒素雰囲気下、化合物３６ｃ（８５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）溶液にモルホリン（７８９ｍｇ、９．０５ｍｍｏｌ）および、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を加え、室温下、１時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することで化合物３６ｄを定量的に得た。
MS (m-1) =428.01 【０２４９】
工程３  化合物３６ｇの合成
五塩化リン（０．７５４ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）懸濁液を−４０℃まで冷却した後、ピリジン（０．５８４ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）を加え、次いで化合物３６ｅ（０．８０５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で１時間攪拌した後、反応混合物を−７８℃まで冷却し、メタノール（８．１ｍＬ）を加えた。−３０℃で２時間攪拌した後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、無機物をろ過により除去した。ろ液に酢酸エチルを加え、ジクロロメタンおよびメタノールを減圧留去し、酢酸エチル溶液（溶液Ａ）を得た。化合物３６ｄ（７７７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（０．３６７ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を０℃に冷却した。これに、ＥＤＣ塩酸塩（０．４１６ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、１時間撹拌した。生じた不溶物を濾過し、濾液を、氷冷下、溶液Ａに加え、１時間撹拌した。これに水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸、炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物３６ｆの粗生成物（１ｇ）を得た。これをジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、アニソール（１．４８ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を加え、−３０℃に冷却した。これに、２ｍｏｌ／Ｌ塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液（１．４８ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を加え−３０℃下、１時間撹拌した。反応液に氷、ジイソプロピルエーテル、アセトニトリルを順に加えて攪拌し、不溶物を完全に溶解させた後、水層を分取した。有機層を再度水で抽出した後、すべての水層を合せＨＰ２０−ＳＳ樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（水−アセトニトリル）により精製した。所望の化合物を含む分画を集め、減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物３６ｇ（２７０ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (D2O) δ: 2.62 (1H, d, J = 18.2 Hz), 2.94-2.78 (2H, m), 3.15-3.06 (2H, m), 4.67 (2H, s), 5.26 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.61 (1H, d, J = 4.5 Hz).
元素分析：C16H14FN5O9S2(H2O)4.2
計算値：C,33.19; H,3.90; F, 3.28; N,12.09; S 11.07 (%)
実測値：C,33.14; H,3.60; F, 3.25; N,12.11; S,11.05 (%)【０２５０】
工程４  化合物Ｉ−０３６の合成
窒素雰囲気化、化合物３６ｇ（１６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３２０ｍＬ）およびアセトニトリル（２３０ｍＬ）の混合溶液に溶解させた。これに、氷冷下、３８％過酢酸（０．０２０ｍＬ）を加え、1時間撹拌した。反応溶液に亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、５分撹拌した後、氷、ジイソプロピルエーテル、アセトニトリルを順に加えて攪拌し、不溶物を完全に溶解させた後、水層を分取した。有機層を再度水で抽出した後、すべての水層を合せＨＰ２０−ＳＳ樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をＨＰ２０−ＳＳ樹脂カラムクロマトグラフィー（水−アセトニトリル）により精製した。所望の化合物を含む分画を集め、減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物Ｉ−０３６（３ｍｇ）を白色粉末として得た。
MS (m+1) =520 
【実施例４】
【０２５１】
化合物Ｉ−００５の合成
【化１２６】
2017002903.tif 000132
工程１  化合物５ａの合成
窒素雰囲気下、−７８℃で五塩化リン（２．８１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）とピリジン（１．２０ｍｌ、１４．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に懸濁させ、化合物１ｆ（３．００ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液を加えた。氷冷下で１時間撹拌した後、−７８℃に冷却しエタノール（１５ｍｌ）を加えた。−２５℃〜−１５℃で１時間撹拌した後、反応液に飽和重曹水を加えた。有機層を分離し硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、トシル酸一水和物（５．１４ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えた後減圧濃縮しジクロロメタンを留去した。析出した結晶をろ取し化合物５ａ（１．６４ｇ、収率４９％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.64 (3.0H, br s), 7.47 (2.0H, d, J = 8.0 Hz), 7.11 (2.0H, d, J = 7.8 Hz), 5.37 (1.0H, t, J = 7.0 Hz), 5.16 (1.0H, d, J = 4.6 Hz), 4.83 (1.0H, d, J = 4.6 Hz), 4.76 (1.0H, dd, J = 12.0, 7.3 Hz), 4.66 (1.0H, dd, J = 12.3, 7.3 Hz), 3.00 (1.0H, dd, J = 18.2, 6.9 Hz), 2.87-2.77 (2.0H, m), 2.29 (3.0H, s), 1.74 (3.0H, s), 1.69 (3.0H, s).
ＸＲＰＤ（測定条件１）：回折角度２θ（°）:  ８．０，  １１．１，  １３．１，  １７．１，  ２１．６，  ２２．９，  ２５．０，  ２５．５，  ２７．１【０２５２】
工程２、３，４  化合物Ｉ−００５の合成
Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００７，  １５，  ６７１６−６７３２．に記載されている方法を用いて合成した化合物５ｂ（５７８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と化合物３ａ（４９９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル１０ｍＬ懸濁溶液にジクロロリン酸フェニル（２３２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃にてＮ−メチルモルホリン（４０５ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、８．４％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮し、化合物５ｃ（９６５．１ｍｇ）を黄色フォームの粗生成物として得た。
化合物５ｃ（８３４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１の工程６、工程７と同様の方法により、化合物Ｉ−００５（１８４．４ｍｇ、３５．７％収率（３工程））を白色固体として得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.58 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.56 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 14.6, 12.5 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 18.3, 7.8 Hz), 3.51-3.57 (1H, m), 3.61-3.69 (1H, m), 4.96 (1H, q, J = 7.1 Hz), 5.02 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.91 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.24 (1H, s).
ＭＳ（Ｍ＋１）＝５１５、（測定条件Ａ）
元素分析：C17H17N5O10S2(H2O)2.5  
計算値C: 36.43% H: 3.96% N: 12.49% S: 11.44% 
実測値C: 36.28% H: 3.93% N: 12.63% S: 11.64%
【実施例５】
【０２５３】
化合物Ｉ−０２７の合成
【化１２７】
2017002903.tif 000133
工程１，２，３  化合物Ｉ−０２７の合成
ＪＰ５９０９４４１Ｂ２に記載されている方法を用いて合成した化合物２７ａ（１１８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）と化合物２７ｂ（４９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１の工程５と同様の方法により、化合物２７ｃ（６１７．２ｍｇ、４２．７％収率）を無色透明オイルの粗生成物として得た。
得られた化合物２７ｃ（６１７．２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１の工程６、工程７と同様にして、化合物Ｉ−０２７（１４４．７ｍｇ、４２．５％収率（２工程））を白色固体として得た。
1H-NMR (D2O) δ: 2.56 (1.0H, d, J = 18.2 Hz), 2.81-2.84 (1.2H, m), 3.00-3.09 (1.2H, m), 3.22 (0.2H, dd, J = 12.0, 6.0 Hz), 3.51-3.57 (1.2H, m), 3.65 (1.0H, dd, J = 14.9, 5.1 Hz), 3.72 (0.2H, dd, J = 7.1, 3.5 Hz), 4.04-4.08 (2.4H, m), 4.94-4.95 (1.2H, m), 5.02 (1.0H, d, J = 4.5 Hz), 5.13 (0.2H, d, J = 4.3 Hz), 5.71 (0.2H, d, J = 4.3 Hz), 5.91 (1.0H, d, J = 4.8 Hz), 6.80 (0.2H, s), 7.19 (0.2H, s), 7.23 (1.0H, s).
ＭＳ（Ｍ＋１）＝５３１、（測定条件Ａ）
元素分析：C17H17N5O11S2(H2O)2.6  
計算値C: 35.31% H: 3.87% N: 12.11% S: 11.09% 
実測値C: 35.46% H: 3.94% N: 12.09% S: 10.68%
【実施例６】
【０２５４】
化合物Ｉ−０３７およびＩ−０３８の合成
【化１２８】
2017002903.tif 000134
工程１  化合物３７ｂの合成
化合物３７ａ（５．００ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下ジフェニルジアゾメタン（８．０４ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加えた。室温で一晩撹拌した後、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物３７ｂ（９．８６ｇ、９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.31 (10H, m), 6.98 (1H, s), 6.66 (1H, d, J = 50.6 Hz).
工程２  化合物３７ｃの合成
得られた化合物３７ｂ（２．００ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）とＮ−ヒドロキシフタルイミド（１．２１ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１．３０ｍｌ、７．４３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え固体を析出させ、析出した固体をろ取することで化合物３７ｃ（２．２８ｇ、９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.87 (2H, dd, J = 5.6, 3.1 Hz), 7.80 (2H, dd, J = 5.5, 3.1 Hz), 7.43-7.28 (10H, m), 7.01 (1H, s), 6.02 (1H, d, J = 57.2 Hz).
工程３  化合物３７ｄの合成
化合物３７ｃ（２．２８ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を用いて実施例７の工程２と同様に合成し化合物３７ｄ（３．４５ｇ）の粗生成物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.21 (10H, m), 7.14 (1H, s), 6.98 (1H, s), 6.18 (1H, d, J = 56.5 Hz), 1.53 (9H, s).
工程４  化合物３７ｅの合成
化合物３７ｄ（２．０８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を用い実施例１の工程５と同様の方法により化合物３７ｅ（２．０８ｇ、５５％）をフッ素基の立体に由来するジアステレオマー１：１の混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.28 (10.0H, m), 6.99 (0.5H, s), 6.98 (0.5H, s), 6.32-6.17 (1.0H, m), 5.62-5.55 (1.0H, m), 5.37 (1.0H, t, J = 6.8 Hz), 4.90-4.73 (3.0H, m), 3.19 (1.0H, br s), 2.86-2.40 (4.0H, m), 1.75 (3.0H, s), 1.71 (3.0H, s), 1.55 (9.0H, s).
工程５  化合物３７ｆの合成
化合物３７ｅ（１．０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を用い実施例１の工程６と同様の方法により化合物３７ｆ（０．９１ｇ、８９％）を混合物として得た。
LC/MS（測定条件Ａ）、保持時間：２．６６，２．７１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＝８５４
工程６  化合物Ｉ−０３７およびＩ−０３８の合成
化合物３７ｆ（０．９１ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を用い、三塩化アルミニウムの代わりに四塩化チタンを用い実施例１の工程７と同様の方法により化合物Ｉ−０３７およびＩ−０３８を得た。
化合物Ｉ−０３７：７９．３ｍｇ（収率１２％）
1H-NMR (D2O) δ: 7.38 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.10 (1H, d, J = 57.2 Hz), 5.88 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.01 (1H, d, J = 4.8 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 14.7, 5.2 Hz), 3.57-3.51 (1H, m), 3.06 (1H, dd, J = 18.3, 7.8 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 14.6, 12.6 Hz), 2.56 (1H, d, J = 18.2 Hz).
C16H14FN5O10S2(H2O)3.1
計算値C:33.41%, H:3.54%, F:3.30%, N:12.17%, S:11.15%
実測値C:33.49%, H:3.60%, F:3.19%, N:12.29%, S:11.04%
化合物Ｉ−０３８：４１．５ｍｇ（収率６％）
1H-NMR (D2O) δ: 7.30 (1H, s), 6.08 (1H, d, J = 56.2 Hz), 5.71 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.11 (1H, d, J = 4.4 Hz), 3.71 (1H, dd, J = 13.2, 4.6 Hz), 3.62-3.55 (1H, m), 3.21 (1H, dd, J = 13.2, 11.0 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 18.5, 8.3 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 18.6, 3.1 Hz).
C16H14FN5O10S2(H2O)3.4
計算値C:33.09%, H:3.61%, F:3.27%, N:12.06%, S:11.04%
実測値C:33.08%, H:3.65%, F:3.30%, N:12.23%, S:10.93%
【実施例７】
【０２５５】
化合物Ｉ−０３９の合成
【化１２９】
2017002903.tif 000135
工程１  化合物３９ｂの合成
化合物３９ａ（４．８９ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５０．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液にトリエチルアミン（４．５７ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）と２−ブロモアセトニトリル（２．２０ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。反応終了後、反応液を精製水（１５０ｍＬ）に注ぎ、析出した固体をろ取し、精製水、次いでヘキサンで洗浄し風乾させることにより、化合物３９ｂ（５．３２ｇ、収率８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.93-7.88 (m, 2H), 7.85-7.80 (m, 2H), 4.96 (s, 2H).
工程２  化合物３９ｄの合成
化合物３９ｂ（２．０２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５．０ｍＬ）に溶解し、−３０℃に冷却し、メチルヒドラジン（０．５８３ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。析出した固体を除去し、反応液を減圧下濃縮し、ジクロロメタン（２５．０ｍＬ）に溶解し、化合物３９ｃ（２．７２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え終夜室温で撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチル、精製水、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を精製水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過した。得られたろ液を減圧濃縮し、析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄することにより、化合物３９ｄ（１．８８ｇ、収率５８％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.87 (br s, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 1.48 (s, 9H).
工程３  化合物３９ｆの合成
化合物３９ｅ（３１．５ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３２０ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム炭素（１５．１ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下室温で４時間３０分間撹拌した。触媒をセライトろ過により除去し、再度、５％パラジウム炭素（１５．１ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下室温で１時間撹拌した。触媒をセライトろ過により除去し、ジフェニルジアゾメタン（１５．１ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルを加え、生じた固体をろ取し乾燥させることにより、化合物３９ｆ（２７．５ｇ、収率７１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.40-7.30 (m, 14H), 6.94 (s, 1H), 6.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 8.8, 4.7 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 14.6, 4.5 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 14.6, 9.7 Hz, 1H), 2.54-2.50 (m, 2H).
工程４  化合物３９ｇの合成
五塩化リン（１５．４ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に懸濁させ０℃に冷却した。この懸濁液にピリジン（６．５５ｍＬ、８１．０ｍｍｏｌ）と化合物６（２０．０ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。この溶液を―７８℃に冷却し、エタノール（２００ｍＬ）を加え−３０℃まで昇温し、２時間撹拌した。この溶液に精製水（３３．２ｍＬ、１．８４ｍｏｌ）を加え撹拌した。反応液をさらに精製水で希釈し、ジクロロメタンを留去し、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を精製水と酢酸エチルで洗浄し乾燥させることにより、化合物３９ｇ（１４．１ｇ、収率８３％）を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.79 (br s, 2H), 7.47-7.27 (m, 10H), 6.91 (s, 1H), 5.18 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.46-3.27 (m, 2H), 3.06 (dd, J = 18.3, 7.1 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 14.3, 6.0 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 10.2, 20.0 Hz, 1H).
ＸＲＰＤ（測定条件２）：回折角度２θ（°）：４．２，  ８．２，  １０．０，  １６．２，  １７．７、  ２０．３，  ２１．４，  ２３．７，  ２３．９，  ２７．６，２８．４、  ２９．１，  ２９．５，  ３２．６
元素分析  C22H20N2O5SHCl(H2O)1.0
計算値：C,55.17; H,4.84; N,5.85; S,6.69; Cl,7.40 (%)
実測値：C,55.26; H,4.87; N,6.23; S,6.68; Cl,7.14 (%)
工程５  化合物３９ｈの合成
化合物３９ｇ（４６１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５．００ｍＬ）に懸濁させ、化合物３９ｄ（３９２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、−４０℃に冷却した。この懸濁液にジクロロリン酸フェニル（０．１９３ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）とＮ−メチルモルホリン（０．４４ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）を加え、−４０℃で１時間撹拌した。この溶液に精製水を加え、溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出した。この有機層を精製水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物３９ｈ（７５８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.70 (br s, 1H), 7.56-7.47 (m, 1H), 7.38-7.20 (m, 10H), 6.94 (s, 1H), 5.71 (dd, J = 8.5, 4.6 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.92-4.82 (m, 2H), 3.24-3.17 (m, 1H), 3.10-3.04 (m, 1H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.57-2.52 (m, 2H), 1.54 (s, 9H).
工程６  化合物３９ｉの合成
化合物３９ｈ（３６６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４．００ｍＬ）に溶解し、−４０℃に冷却した。この溶液にメタクロロ過安息香酸（１３８ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）を加え―４０℃で３０分間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出した。この有機層を精製水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物３９ｉ（２５７ｍｇ、収率６９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.54 (br s, 1H), 7.78 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 11H), 7.01 (s, 1H), 6.03 (dd, J = 9.9, 4.9 Hz, 1H), 4.91-4.82 (m, 2H), 4.68 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 14.6, 5.0 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 17.8, 7.8 Hz, 1H), 2.53-2.44 (m, 1H), 2.33 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 1.60 (s, 9H).
工程７  化合物Ｉ−０３９の合成
化合物３９ｉ（２５７ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解し−３０℃に冷却し、アニソール（０．２２５ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）と、２ｍｏｌ／Ｌ塩化アルミニウム‐ニトロメタン溶液（１．０３ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を加え、−３０℃で３０分間撹拌した。反応液に精製水とジイソプロピルエーテルを加えた。反応液にアセトニトリルを加え、析出物を溶解させた後、水層を分離した。有機層から精製水で抽出し、合わせた水層にＨＰ２０ＳＳを加えて濃縮した。濃縮した懸濁液をＨＰ２０ＳＳとＯＤＳを連結したカラムクロマトグラフィーに付し、水−アセトニトリルで溶離し、目的物を含む分画を集め、０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを７とし、一片のドライアイスを加え、減圧濃縮し、濃縮液を凍結乾燥することによって化合物Ｉ−０３９を、粉末として得た。（収量１２１ｍｇ, 収率７０％）
1H-NMR (D2O) δ: 7.18 (s, 1H), 5.87 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 14.7, 5.1 Hz, 1H), 3.58-3.52 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 18.4, 7.8 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 12.1, 14.7 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 18.4 Hz, 1H).
ＭＳ（Ｍ＋１）：４８３、保持時間：０．４８ｍｉｎ  （測定条件Ａ）
元素分析  C16H13N6NaO8S2(H2O)3.3
計算値：C,34.08; H,3.50; N,14.90; Na,4.08; S,11.37 (%)
実測値：C,34.00; H,3.45; N,15.05; Na,4.45; S,11.21 (%)
【実施例８】
【０２５６】
化合物Ｉ−０４０の合成
【化１３０】
2017002903.tif 000136
工程１  化合物４０ｂの合成
化合物４０ａ（３．２７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、トリフェニルホスフィン（９．４４ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）とＮ−ヒドロキシフタルイミド（５．８７ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）とＤＩＡＤ（７．００ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。溶媒を留去しメタノールを加え、得られた固体をろ取し、メタノールで洗浄し、乾燥させることにより、化合物４０ｂ（６．１２ｇ、収率８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.66 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.48 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H).
工程２  化合物４０ｄの合成
化合物４０ｂ（２．５４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５．０ｍＬ）に溶解し、−３０℃に冷却し、メチルヒドラジン（０．５８３ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。析出した固体を除去し、反応液を減圧下濃縮し、ジクロロメタン（２５．０ｍＬ）に溶解し、化合物４０ｃ（２．７２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え終夜室温で撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチル、精製水、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。得られた有機層を精製水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。ろ過後、溶媒を留去し、得られた固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、化合物４０ｄ（１．８４ｇ、収率４９％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.77 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 1.46 (s, 9H).
工程３  化合物４０ｅの合成
化合物４０ｄ（４１６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）と化合物３９ｇ（４６１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．００ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却し、ピリジン（０．１７８ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２１１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）加え０℃で１時間撹拌した。この溶液に精製水を加え、溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出した。この有機層を精製水、次いで飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物４０ｅ（４１７ｍｇ、収率５３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.52-8.42 (m, 3H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.22 (m, 12H), 6.97 (s, 1H), 5.74 (dd, J = 8.6, 4.7 Hz, 1H), 5.33-5.26 (m, 2H), 5.12 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.91 (dd, J = 19.4, 6.7 Hz, 1H), 2.64-2.46 (m, 3H), 1.54 (s, 9H).
工程４  化合物４０ｆの合成
化合物４０ｅ（２００ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）用い、実施例７工程６と同様に化合物４０ｆ（１５６ｍｇ、収率７６％）を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.63 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 13H), 7.01 (s, 1H), 6.08 (dd, J = 9.9, 4.9 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.64 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.36 (dd, J = 14.5, 5.0 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 17.9, 7.8 Hz, 1H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.30 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H).
工程５  化合物Ｉ−０４０の合成
化合物４０ｆ（１５６ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し−３０℃に冷却し、アニソール（０．１２８ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）と、２ｍｏｌ／Ｌ塩化アルミニウム‐ニトロメタン溶液（０．５８４ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、−３０度で３０分間撹拌した。反応液に精製水とジイソプロピルエーテルを加えた。反応液にアセトニトリルを加え、析出物を溶解させた後、水層を分離した。有機層から精製水で抽出し、合わせた水層にＨＰ２０ＳＳを加えて濃縮した。濃縮した懸濁液をＨＰ２０ＳＳとＯＤＳを連結したカラムクロマトグラフィーに付し、水−アセトニトリルで溶離し、目的物を含む分画を集め、減圧濃縮し、濃縮液を凍結乾燥することによって化合物Ｉ−０４０を、粉末として得た。（収量６５．３ｍｇ, 収率６３％）
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.21 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.76 (dd, J = 7.3, 4.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.51-3.33 (m, 2H), 3.05 (dd, J = 18.2, 8.0 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 18.8 Hz, 1H).
ＭＳ（Ｍ＋１）：５３５、保持時間：０．３２ｍｉｎ  （測定条件Ａ）
元素分析  C20H18N6O8S2(H2O)4.3
計算値：C,39.25; H,4.38; N,13.73; S,10.48 (%)
実測値：C,39.15; H,4.13; N,13.94; S,10.45 (%)
【実施例９】
【０２５７】
化合物Ｉ−０４１の合成
【化１３１】
2017002903.tif 000137
工程１  化合物４１ａの合成
化合物４０ｆ（２０６ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．６１８ｍＬ）に溶解し、ヨウ化メチル（０．０８０ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え室温で終夜撹拌した。反応液に精製水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を精製水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去し、化合物４１ａを得た。化合物４１ａは精製せずそのまま次の反応に用いた。
工程２  化合物Ｉ−０４１の合成
化合物４１ａ（０．２５７ｍｍｏｌ）を用い、実施例８の工程５と同様の方法で化合物Ｉ−０４１（７１．０ｍｇ、収率５０％）を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 8.77-8.71 (m, 2H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 1H), 5.95-5.90 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.06-4.97 (m, 1H), 4.37 (s, 3H), 3.66-3.49 (m, 2H), 3.13-3.02 (m, 1H), 2.89-2.77 (m, 1H), 2.62-2.52 (m, 1H).
ＭＳ（Ｍ＋１）：５４９、保持時間：０．２９ｍｉｎ  （測定条件Ａ）
元素分析  C21H20N6O8S2(H2O)4.5
計算値：C,40.06; H,4.64; N,13.35; S,10.18 (%)
実測値：C,40.10; H,4.65; N,13.33; S,10.10 (%)
【実施例１０】
【０２５８】
化合物Ｉ−０４２の合成
【化１３２】
2017002903.tif 000138
工程１  化合物４２ｂの合成
化合物４２ａ（２．２９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ピリジン‐３‐メタノール（６５５ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）とトリブチルホスフィン（１．４８ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）と1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（１．５１ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加え室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物４２ｂ（８８６ｍｇ、収率３２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.62-8.58 (m, 1H), 8.54 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 15H), 6.96 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.05 (s, 1H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
工程２  化合物４２ｃの合成
化合物４２ｂ（８８６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．００ｍＬ）とメタノール（４．００ｍＬ）に溶解し１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３．２３ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌したのち、３０分間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（１．６２ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を加え、テトラヒドロフランとメタノールを留去し、析出した固体をろ取し、精製水と酢酸エチルで洗浄し、乾燥することにより、化合物４２ｃ（６６０ｍｇ、収率７９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.83 (s, 1H), 8.55-8.50 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.34-7.19 (m, 16H), 6.85 (s, 1H), 5.15 (s, 2H).
工程３  化合物４２ｄの合成
化合物４２ｃ（５３１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を用い、実施例８の工程３と同様の方法で化合物４２ｄを得た。（８２１ｍｇ、収率７７％）
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53-8.50 (m, 1H), 7.72 (dt, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 25H), 7.00 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.61 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.14-3.02 (m, 1H), 2.84 (dd, J = 14.4, 4.5 Hz, 1H), 2.58-2.45 (m, 3H).
工程４  化合物４２ｅの合成
化合物４２ｄ（４１０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を用い、実施例７工程６と同様の方法で化合物４２ｅ（３５０ｍｇ、収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 25H), 7.06 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.00 (dd, J = 10.2, 4.9 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 14.4, 4.9 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 17.9, 7.7 Hz, 1H), 2.37-2.24 (m, 2H).
工程５  化合物Ｉ−０４２の合成
化合物４２ｅ（１７５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し０℃に冷却し、アニソール（０．１２２ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）と、トリフルオロ酢酸（０．５７２ｍＬ、７．４２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応液に精製水とジイソプロピルエーテルを加えた。反応液にアセトニトリルを加え、析出物を溶解させた後、水層を分離した。有機層から精製水で抽出し、合わせた水層にＨＰ２０ＳＳを加えて濃縮した。濃縮した懸濁液をＨＰ２０ＳＳとＯＤＳを連結したカラムクロマトグラフィーに付し、水−アセトニトリルで溶離し、目的物を含む分画を集め、減圧濃縮し、濃縮液を凍結乾燥することによって化合物Ｉ−０４２を、粉末として得た。（収量６５．３ｍｇ, 収率６３％）
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.25 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.73 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.95 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.48-3.45 (m, 1H), 3.43-3.32 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 18.1, 7.9 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 13.4 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 18.1 Hz, 1H).
ＭＳ（Ｍ＋１）：５３６、保持時間：０．３８ｍｉｎ  （測定条件Ａ）
元素分析  C20H18N6O8S2(H2O)3.2
計算値：C,40.57; H,4.15; N,14.19; S,10.83 (%)
実測値：C,40.58; H,4.08; N,14.16; S,10.91 (%)
【実施例１１】
【０２５９】
化合物Ｉ−０４３の合成
【化１３３】
2017002903.tif 000139
工程１
ピリジン‐３‐メタノールを用いて、実施例８の工程１〜４と同様の方法で合成した化合物４３ａ（２４５ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例８と同様の方法で化合物Ｉ−０４３を合成した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.09-9.02 (m, 2H), 8.91 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 7.9, 6.1 Hz, 1H), 7.23 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.59-5.53 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.38 (s, 3H), 3.30-3.23 (m, 2H), 2.75-2.61 (m, 2H), 2.15 (d, J = 17.3 Hz, 1H).
ＭＳ（Ｍ＋１）：５４８．９７、保持時間：０．３０ｍｉｎ  （測定条件Ａ）
元素分析  C21H20N6O8S2(H2O)5.2
計算値：C,40.41; H,4.59; N,13.46; S,10.27 (%)
実測値：C,40.33; H,4.50; N,13.68; S,10.22 (%)
【実施例１２】
【０２６０】
化合物Ｉ−０４４の合成
【化１３４】
2017002903.tif 000140
工程１  化合物４４ａの合成
（Ｒ）−イソプロピリデングリセロール（３．７１ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに（５０．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液にトリフェニルホスフィン（８．６６ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（５．３８ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）と２．７ｍｏｌ／Ｌアゾジカルボン酸ジメチル／トルエン溶液（１２．２２ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、メタノールを加え撹拌した。得られた固体をろ取し、メタノールで洗浄し、乾燥することにより、化合物４４ａ（１．７８ｇ、収率２１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.86-7.83 (m, 2H), 7.78-7.75 (m, 2H), 4.53-4.47 (m, 1H), 4.36-4.29 (m, 1H), 4.20-4.12 (m, 2H), 4.02-3.96 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
工程２  化合物４４ｂの合成
化合物４４ａ（１．７７ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例８の工程２と同様の方法で化合物４４ｂ（１．１６ｇ、収率４５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.34 (s, 1H), 4.50-4.44 (m, 1H), 4.36-4.26 (m, 2H), 4.07 (dd, J = 6.7, 8.5 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 8.5, 5.8 Hz, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.43 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
工程３  化合物４４ｃの合成
化合物４４ｂ（０．４４２ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を用い、実施例７の工程５と同様の方法により化合物４４ｃを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39-7.28 (m, 12H), 6.97 (s, 1H), 5.67 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 4.36-4.24 (m, 2H), 4.05 (dd, J = 6.4, 8.8 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 5.4, 8.5 Hz, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.69 (dd, J = 14.4, 9.8 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.40 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
工程４  化合物４４ｄの合成
化合物４４ｃ（１．００ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７の工程６と同様の方法により、化合物４４ｄ（７２９ｍｇ、収率８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.45 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 11H), 7.00 (s, 1H), 6.05 (dd, J = 9.8, 4.9 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.47-4.41 (m, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.41 (dd, J = 14.5, 5.0 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 17.9, 7.7 Hz, 1H), 2.53-2.44 (m, 1H), 2.33 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.41 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
工程５  化合物Ｉ−０４４の合成
化合物４４ｄ（４１２ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を用いて実施例７の工程７と同様の方法により、化合物Ｉ−０４４（２１０ｍｇ、収率７８％）で得た。
1H-NMR (D2O) δ: 7.05 (s, 1H), 5.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.7, 4.1 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 1H), 4.13-4.05 (m, 1H), 3.74-3.69 (m, 1H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.58-3.52 (m, 1H), 3.07 (dd, J = 18.3, 7.8 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 12.5, 14.6 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 18.3 Hz, 1H).
ＭＳ（Ｍ＋１）：５１８、保持時間：０．３６ｍｉｎ  （測定条件Ａ）
元素分析  C17H18N5NaO10S2(H2O)2(H2O)0.9
計算値：C,34.51; H,4.05; N,11.84; S,10.84; Na,3.89 (%)
実測値：C,34.57; H,4.12; N,11.91; S,10.72; Na,3.98 (%)
【実施例１３】
【０２６１】
化合物Ｉ−０４５の合成
【化１３５】
2017002903.tif 000141
工程１  化合物４５ａの合成
カリウム‐ｔｅｒｔ‐ブトキシド（５．０５ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（８０．０ｍＬ）に懸濁させ、Ｎ−Ｂｏｃ−ヒドロキシルアミン（５．４７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液を加え、室温で１時間３０分間撹拌した。反応液に氷冷水を加え、水層から目的物を酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を精製水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。ろ過後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物４５ａ（９．２０ｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.71 (br s, 1H), 4.27 (q, J = 6.3 Hz, 4H), 1.72 (s, 3H), 1.45 (dt, J = 25.7, 8.8 Hz, 9H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
工程２  化合物４５ｂの合成
テトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ）に水素化アルミニウムリチウム（０．７５９ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え０℃に冷却し、化合物１（３．０５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間３０分間撹拌した。再度、水素化アルミニウムリチウム（０．１９０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。反応液に硫酸ナトリウム１０水和物（１０．０ｇ）を少しずつ加えた。さらに無水硫酸ナトリウムを反応液に加え、室温で終夜撹拌した。固体を除去し、ろ液を減圧下濃縮することにより、化合物４５ｂ（１．００ｇ、収率４５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.96 (br s, 1H), 3.70-3.61 (m, 4H), 3.52 (br s, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.15 (s, 3H).
工程３  化合物４５ｃの合成
化合物４５ｂ（１．００ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸酢酸エチル溶液（１７．０６ｍＬ、６８．３ｍｍｏｌ）を加え室温で４５分間撹拌した。上澄み液を除去し、再度酢酸エチルを加えた。再度上澄み液を除去し、得られた残渣を減圧下乾燥し化合物４５ｃを得た。得られた化合物４５ｃは精製することなく次の反応に用いた。
1H-NMR (D2O) δ: 3.82 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.35 (s, 3H).
工程４  化合物４５ｅの合成
化合物４５ｃ（０．７１７ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に懸濁させ、化合物４５ｄ（０．９９１ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．５９９ｍＬ，４．３２ｍｍｏｌ）とメタノール（２３．０ｍＬ）を加え室温で１時間３０分間撹拌した。反応液に精製水を加え、溶媒を留去し、酢酸エチル、精製水、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を精製水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。ろ過後、溶媒を留去し、化合物４５ｅ（１．３１ｇ、収率７７％）を得た。得られた化合物４５ｅは精製することなく次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.76 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.57-3.41 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.18 (s, 3H).
工程５  化合物４５ｆの合成
化合物４５ｅ（７３２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を用い、実施例８の工程３と同様の方法により、化合物４５ｆ（９１８ｍｇ、収率７８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.90 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 (tt, J = 9.7, 4.2 Hz, 11H), 6.96 (s, 1H), 5.66 (dd, J = 8.7, 4.7 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.79 (br s, 4H), 3.57 (br s, 1H), 3.41 (br s, 1H), 3.13-3.06 (m, 1H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.63 (dd, J = 9.7, 14.4 Hz, 1H), 2.55-2.48 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.24 (s, 3H).
工程６  化合物４５ｇの合成
化合物５６ｆ（９１７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を用い、実施例７の工程６と同様の方法により、化合物４５ｇ（７２７ｍｇ、収率７８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.79 (br s, 1H), 8.23 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 11H), 7.00 (s, 1H), 5.94 (dd, J = 9.1, 4.8 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.85-3.60 (br m, 7H), 3.43 (dd, J = 14.7, 4.8 Hz, 1H), 2.60-2.49 (m, 2H), 2.29 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.28 (s, 3H).
工程７  化合物Ｉ−０４５の合成
化合物４５ｇ（３９９ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を用い、実施例７の工程７と同様の方法により、化合物Ｉ−０４５（２４１ｍｇ、収率８７％）を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 7.03 (s, 1H), 5.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.86-3.73 (m, 4H), 3.65 (dd, J = 14.7, 5.2 Hz, 1H), 3.55 (ddd, J = 5.1, 7.8, 12.7 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 18.3, 7.8 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 14.6, 12.5 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H).
ＭＳ（Ｍ＋１）：５１８、保持時間：０．３６ｍｉｎ  （測定条件Ａ）
【実施例１４】
【０２６２】
化合物Ｉ−０４６の合成
【化１３６】
2017002903.tif 000142
工程１  化合物４６ｂの合成
化合物４６ａ（２．６７ｇ、  ６．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を−３０℃に冷却した。これにアニソール（１．９７ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）および２ｍｏｌ／Ｌ塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液（９．００ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を加え−３０℃下、１時間撹拌した。反応液に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、希塩酸を加えｐＨを２とし、再度酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に１，４−ジオキサン（２２ｍＬ）、炭酸アンモニウム（０．７２ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ-tert-ブチル（１．８１ｍＬ，７．８０ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２４２ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、室温下終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（２３ｍＬ）溶液にピリジン（１．４５ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−３０℃に冷却後、トリフルオロ酢酸無水物（１．２７ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）を加え、−３０℃下、１時間撹拌した。反応混合物に水をを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物４６ｂ（９００ｍｇ、４２％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３５８．１３（測定条件Ａ）
工程２  化合物４６ｃの合成
化合物４６ｂ（９００ｍｇ）の１，４−ジオキサン（９．０ｍＬ）溶液にトリメチルシリルアジド（０．６６７ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ）、ジブチルスズオキシド（６２．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０℃に昇温後、１．５時間撹拌した。反応混合物にジイソプロピルエーテルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。水層に希塩酸を加えｐＨを２に調節した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ジフェニルジアゾメタン（０．５８７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物４６ｃを含む粗生成物（１．２ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５６７、（測定条件Ａ）
工程３  化合物４６ｅの合成
五塩化リン（０．６５６ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２３ｍＬ）懸濁液を−７８℃まで冷却した後、ピリジン（０．２８８ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）を加え、次いで化合物４６ｃ（１．２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で１時間攪拌した後、反応混合物を−７８℃まで冷却し、エタノール（１２ｍＬ）を加えた。−３０℃で１時間攪拌した後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、無機物をろ過により除去した。ろ液に酢酸エチルを加え、ジクロロメタンを減圧留去し、酢酸エチル溶液（溶液Ａ）を得た。化合物４６ｄ（８８５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液を−１０℃に冷却し、これに、トリエチルアミン（０．３３５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンニルクロリド（０．１８０、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。−１０℃で１時間撹拌し、化合物４６ｄのメタンスルホン酸エステルのジクロロメタン溶液（溶液Ｂ）を得た。先の溶液Ａを０℃に冷却し、これにピリジン（０．２５４ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）および、溶液Ｂを加え、０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸、炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物４６ｅの粗生成物（９００ｍｇ）を得た。［Ｍ＋１］＝８３２、（測定条件Ａ）
工程４  化合物Ｉ−０４６の合成
化合物４６ｅを含む粗生成物（３３３ｍｇ）のＤＭＡ（６．６ｍＬ）−アセトニトリル（３．３ｍＬ）溶液を０℃に冷却し過酢酸水溶液（３６％、０．１４８ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸、炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。得られた残渣のジクロロメタン溶液を−３０℃に冷却し、アニソール（０．５１５ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ）および２ｍｏｌ／Ｌ塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液（２．３６ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ）を加え−３０℃下、１時間撹拌した。反応液に氷、ジイソプロピルエーテル、アセトニトリルを順に加えて攪拌し、不溶物を完全に溶解させた後、水層を分取した。有機層を再度水で抽出した後、すべての水層を合せＨＰ２０−ＳＳ樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（水−アセトニトリル）により精製した。所望の化合物を含む分画を集め、減圧濃縮した後、凍結乾燥することによりＩ−０４６（６０ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (D2O) δ: 2.65 (1H, d, J = 18.4 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 18.4, 7.6 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 14.5, 13.0 Hz), 3.76 (1H, dd, J = 14.5, 5.2 Hz), 3.85-3.91 (1H, m), 4.70 (2H, s), 5.22 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.12 (1H, s)
C16H15N9O8S2(H2O)3.0 計算値C :33.16%, H : 3.65%, N : 21.75%, S : 11.06%, 実測値 C :33.15%, H :3.61%, N : 21.69%, S : 11.02%.
[M+1] ＝５２６、（測定条件Ａ）
【実施例１５】
【０２６３】
化合物Ｉ−０５１の合成
2017002903.tif 000143
工程１  化合物Ｉ−０５１の合成
化合物５１ａを含む粗生成物（３３３ｍｇ）にジクロロメタン（６．０ｍＬ）およびｍＣＰＢＡ（７０％、３７０ｍｇ）を加え、氷冷下１時間撹拌した後、亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸、炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。得られた残渣のジクロロメタン溶液を−３０℃に冷却し、アニソール（０．５０５ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）および２ｍｏｌ／Ｌ塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液（２．３１ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）を加え−３０℃下、１時間撹拌した。反応液に氷、ジイソプロピルエーテル、アセトニトリルを順に加えて攪拌し、不溶物を完全に溶解させた後、水層を分取した。有機層を再度水で抽出した後、すべての水層を合せＨＰ２０−ＳＳ樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（水−アセトニトリル）により精製した。所望の化合物を含む分画を集め、減圧濃縮した後、凍結乾燥することによりＩ−０５１（４５ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (D2O) δ: 2.63 (1H, d, J = 18.2 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 18.2, 7.7 Hz), 3.77-3.80 (2H, m), 4.19-4.25 (1H, m), 4.54 (2H, s), 5.57 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.94 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.03 (1H, s).
C16H15N9O9S2(H2O)2.7 計算値C :３２．５７%, H : ３．４８%, N : ２１．３６%, S : １０．８７%, 実測値 C :３２．６３%, H :３．４８%, N : ２１．２７%, S : １０．７３%.
[M+1] ＝５４２、（測定条件Ａ）
【実施例１６】
【０２６４】
化合物Ｉ−０４７の合成
【化１３７】
2017002903.tif 000144
工程１  化合物４７ｄの合成
化合物４７ａ（１．２６ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）および化合物４７ｂ（６００ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（３．６ｍＬ）およびメタノール５ｍＬ）を加えた。これに炭酸水素ナトリウム（３９７ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌後、反応溶液を濃縮した。得られた残渣に化合物４７ｃ（１．３８ｇ、３ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（１３．８ｍＬ）を加えた。これを−２０℃に冷却後、ジクロロリン酸フェニル（０．６７０ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１．９８ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌した。これにアセトニトリル（１０ｍ）を加え室温で３０分撹拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸、および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、化合物４７ｄを含む粗生成物（２．４ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝７８８．０２（測定条件Ａ）
工程２  化合物Ｉ−０４７の合成
化合物４７ｄを含む粗生成物（１．２ｇ）にジクロロメタン（６．０ｍＬ）を加え、−４０℃に冷却した。これにｍＣＰＢＡ（７０％、３７０ｍｇ）を加え、−４０℃下１時間撹拌した後、亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸、炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣のジクロロメタン溶液を−３０℃に冷却し、アニソール（１．６４ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）および２ｍｏｌ／Ｌ塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液（７．５０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え−３０℃下、１時間撹拌した。反応液に氷、ジイソプロピルエーテル、アセトニトリルを順に加えて攪拌し、不溶物を完全に溶解させた後、水層を分取した。有機層を再度水で抽出した後、すべての水層を合せＨＰ２０−ＳＳ樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（水−アセトニトリル）により精製した。所望の化合物を含む分画を集め、減圧濃縮した後、凍結乾燥することによりＩ−０４７（１５ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (D2O) δ: 2.56 (1H, d, J = 18.2 Hz), 2.84-2.77 (1H, m), 3.06 (1H, dd, J = 19.1, 7.5 Hz), 3.59 (2H, t, J = 19.1 Hz), 5.00 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.06 (2H, s), 5.89 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.13 (1H, s). 
[M+1] ＝５３８、（測定条件Ａ）
【実施例１７】
【０２６５】
化合物Ｉ−０４８の合成
【化１３８】
2017002903.tif 000145
工程１  化合物４８ｃの合成
化合物４８ａ（２．６５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（２６．５ｍＬ）を加えた。これに塩化オキサリル（１．２６ｍＬ，１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。これにＤＭＦ（０．００９３ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。このジクロロメタン溶液の半量を溶液Ａとした。Ｏ−メチルヒドロキシアミン塩酸塩（５５１ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１．４ｍＬ）およびピリジン（１．０６ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。これに、溶液Ａを加え０℃下、１時間撹拌した。反応混合物に希塩酸、メタノールを加え撹拌した後、固体をろ取した。得られた固体６００ｍｇにジクロロメタン（６ｍＬ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）メチルヒドラジン（０．１２７ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した。不溶物を除去し、得られたろ液を０℃に冷却した。これに化合物４８ｂ（６５３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）およびメタノール５ｍＬを加え、０℃下、３０分撹拌した。反応混合液に希塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、化合物４８ｃを含む粗生成物（８６０ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７６、（測定条件Ａ）
工程２  化合物Ｉ−０４８の合成
化合物４８ｃを含む粗生成物（３７４ｍｇ）および化合物４７ｃ（４６１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６の工程１〜２と同様の方法により、化合物Ｉ−０４８（４６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 2.56 (1H, d, J = 18.4 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 14.3, 13.0 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 18.3, 7.7 Hz), 3.51-3.57 (1H, m), 3.63 (1H, dd, J = 14.8, 5.2 Hz), 3.76 (3H, s), 4.81-4.86 (2H, m), 4.82-4.84 (2H, m), 5.01 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.87 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.24 (1H, s).
C17H18N6O10S2(H2O)3.5  計算値C :34.40%, H :4.25%, N :14.16%, S :10.80%, 実測値 C :34.35%, H 4.21%, N :14.28%, S :10.73%.
ＭＳ（Ｍ＋１）＝５３１、（測定条件Ａ）
【実施例１８】
【０２６６】
化合物Ｉ−０４９の合成
【化１３９】
2017002903.tif 000146
工程１  化合物４９ｃの合成
化合物４９ａ（１．３５ｇ、６ｍｍｏｌ）、化合物４９ｂ（１．０７ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）およびＯ−（４−メトキシベンジル）ヒドロキシアミン（１．１０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１７、工程１と同様の方法により、化合物４９ｃを含む粗生成物（１．９ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８１、（測定条件Ｂ）
工程２  化合物Ｉ−０４９の合成
化合物４９ｃを含む粗生成物（３７４ｍｇ）および化合物４７ｃ（４６１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６の工程１および２と同様の方法により、化合物Ｉ−０４９（４６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 2.55 (1H, d, J = 18.4 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 14.4, 12.9 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 18.3, 7.7 Hz), 3.51-3.57 (1H, m), 3.63 (1H, dd, J = 14.8, 5.2 Hz), 4.80 (3H, d, J = 4.3 Hz), 5.00 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.86 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.19 (1H, s).
C16H16N6O10S2(H2O)3.1  計算値C :33.58%, H :3.91%, N :14.68%, S :11.20%, 実測値 C :33.71%, H 4.05%, N :14.67%, S :10.98%.
ＭＳ（Ｍ＋１）＝５１７、（測定条件Ａ）
【実施例１９】
【０２６７】
化合物Ｉ−０５０の合成
【化１４０】
2017002903.tif 000147
工程１  化合物Ｉ−０５０の合成
化合物５０ａを用いて、実施例１２の工程１〜５と同様の方法により化合物Ｉ−０５０（１６０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 2.55 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 14.4, 12.9 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 18.3, 8.0 Hz), 3.50-3.57 (1H, m), 3.60-3.72 (4H, m), 4.06-4.11 (1H, m), 4.30 (1H, dd, J = 11.9, 5.9 Hz), 4.37 (1H, dd, J = 11.6, 5.8 Hz), 5.00 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.87 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.15 (1H, s). 
C17H19N5O10S2(H2O)2.1 計算値C : 36.77% , H : 4.21%, N : 12.61% , S : 11.55% .実測値 C :36.94%, H :4.32%, N : 12.56%, S :11.30%.
[M+1] ＝５１８．０１（測定条件Ａ）
【実施例２０】
【０２６８】
化合物Ｉ−０１５の合成
【化１４１】
2017002903.tif 000148
工程１  化合物Ｉ−０１５の合成
ＷＯ２０１００５０４６８の化合物ＩＩ―２の合成にしたがって合成した化合物１５ａ（５３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および化合物１５ｂ（８３６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１７の工程２と同様の手法で化合物Ｉ−０１５のフリー体の溶離液を得た。これに２等量の水酸化ナトリウム水溶液を加えた。これを減圧下濃縮し、凍結乾燥することで、化合物Ｉ−０１５（１５６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.26-1.42 (4H, m), 2.57 (1H, d, J = 18.4 Hz), 2.79-2.85 (1H, m), 3.07 (1H, dd, J = 18.4, 7.6 Hz), 3.66-3.52 (2H, m), 5.00 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.86 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.08 (1H, s).
[M+1] ＝５２８、（測定条件Ａ）
C18H15N5Na2O10S2(H2O)5.1 計算値: C : 32.59%  H : 3.83%  N : 10.56%  Na : 6.93%   S : 9.67% 実測値: C : 32.49%  H : 3.80%  N : 10.74%  Na : 7.08%  S : 9.58%
【実施例２１】
【０２６９】
化合物Ｉ−０５２の合成
【化１４２】
2017002903.tif 000149
工程１  化合物５２ｂの合成
グリセリン（９２１ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９ｍＬ）溶液にイミダゾール（１．７０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた後、tert−ブチルジメチルシリルクロリド（３．１７ｇ、２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）溶液を氷冷下で滴下した。室温で終夜攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物５２ｂ（３．１３ｇ、収率９８％）を無色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.07 (12H, s), 0.90 (18H, s), 2.45 (1H, d, J = 5.1 Hz), 3.63 (1H, s), 3.64 (4H, s).
工程２  化合物５２ｃの合成
化合物５２ｂ（３．１３ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３１ｍＬ）溶液にＮ−ヒドロキシフタルイミド（１．９１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．０７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた後、１．９ｍｏｌ／Ｌ  ＤＩＡＤ／トルエン溶液を氷冷下で滴下した。室温で１時間攪拌した後、減圧濃縮し、残渣にメタノールを加えた。生じた固体をろ取し、減圧乾燥することにより、化合物５２ｃ（３．０７ｇ、収率６７％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.00 (6H, s), 0.02 (6H, s), 0.82 (18H, s), 3.94 (4H, ddd, J = 14.5, 9.5, 3.2 Hz), 4.33-4.38 (1H, m), 7.72 (2H, dd, J = 5.5, 3.1 Hz), 7.82 (2H, dd, J = 5.5, 3.1 Hz).
工程３、４  化合物５２ｆの合成
化合物５２ｃ（３．０７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液にメチルヒドラジン（０．３８３ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を−３０℃で加えた。氷冷下で３０分間攪拌した後、生じた不溶物をろ過により除き、ろ液に化合物５２ｅ（１．７９ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、減圧濃縮し、残渣に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルに溶解させた後、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた固体をろ取し、減圧乾燥することにより、化合物５２ｆ（１．７９ｇ、収率３９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.04 (6H, s), 0.04 (6H, s), 0.86 (18H, s), 1.13 (9H, t, J = 6.5 Hz), 1.47 (9H, s), 2.96 (6H, s), 3.70 (4H, d, J = 4.4 Hz), 3.96 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.10 (1H, s).
工程５  化合物５２ｈの合成
化合物５２ｆ（６０８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（７．４ｍＬ）懸濁液に、化合物５２ｇ（３６９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた後、ジクロロリン酸フェニル（０．１７９ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．３０８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を−４０℃で順に滴下した。−４０℃で１時間攪拌した後、希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物５２ｈ（５２２ｍｇ、収率６６％）を白色フォームとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.04 (6H, d, J = 2.0 Hz), 0.05 (6H, d, J = 1.9 Hz), 0.86 (9H, s), 0.87 (9H, s), 1.54 (9H, s), 2.54-2.61 (2H, m), 2.67 (1H, dd, J = 14.5, 9.7 Hz), 3.04 (1H, dd, J = 14.5, 4.5 Hz), 3.17 (1H, dq, J = 12.8, 3.8 Hz), 3.82-3.91 (4H, m), 4.42-4.48 (1H, m), 5.10 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.59 (1H, dd, J = 8.0, 4.7 Hz), 6.97 (1H, s), 7.30-7.38 (11H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.09 (1H, s).
工程６  化合物５２ｉの合成
化合物５２ｈ（５２２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．６ｍＬ）溶液に、６９％ｍＣＰＢＡ（１５７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．６ｍＬ）溶液を−４０℃で滴下した。−４０℃で４０分間攪拌した後、１５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物５２ｉ（４３６ｍｇ、収率８２％）を白色フォームとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.04 (6H, s), 0.05 (6H, s), 0.87 (9H, s), 0.88 (9H, s), 1.54 (9H, s), 2.32 (1H, d, J = 17.9 Hz), 2.45 (1H, t, J = 13.6 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 17.9, 7.7 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 14.4, 4.9 Hz), 3.70-3.90 (5H, m), 4.38-4.43 (1H, m), 4.61 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.07 (1H, dd, J = 10.0, 5.0 Hz), 7.00 (1H, s), 7.25-7.38 (11H, m), 7.66 (1H, d, J = 10.0 Hz), 8.22 (1H, s).
工程７  化合物Ｉ−０５２の合成
化合物５２ｉ（４３６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．４ｍＬ）溶液を−４０℃まで冷却した後、アニソール（０．４７０ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）、２ｍｏｌ／Ｌ  塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液（２．１５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を順に加え、−３０℃で３０分間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテル、氷水、アセトニトリルを加えて攪拌し、不溶物を完全に溶解させた後、水層を分取した。有機層を再度水で抽出した後、すべての水層を合せＨＰ２０−ＳＳ樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．０ｍＬ）を加えた。得られた混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィ（水−アセトニトリル）により精製した。所望の化合物を含む分画を集め、０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液ｐＨ＝６まで加えた後、少量のドライアイスを加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することによりＩ−０５２（１８２ｍｇ、収率７８％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (D2O) δ: 2.57 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 14.8, 12.5 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 18.3, 7.8 Hz), 3.52-3.59 (1H, m), 3.65 (1H, dd, J = 14.8, 5.3 Hz), 3.86 (4H, t, J = 5.3 Hz), 4.41-4.46 (1H, m), 5.03 (1H, d, J = 4.6 Hz), 5.90 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.05 (1H, s). 
MS (m+1) = ５１８、保持時間：０．３０ｍｉｎ、（測定条件Ａ）
元素分析：C17H18N5NaO10S2(H2O)3.0
計算値：C,34.40; H,4.08; N,11.80; Na,3.87; S,10.80 (%)
実測値：C,34.50; H,4.20; N,11.92; Na,3.84; S,10.96 (%)
【実施例２２】
【０２７０】
化合物Ｉ−０５３の合成
【化１４３】
2017002903.tif 000150
【化１４４】
2017002903.tif 000151
工程１、２  化合物５３ｃの合成
化合物５３ａ（１３．８ｇ、１０４ｍｍｏｌ）に無水トリフルオロ酢酸（１７．７ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた。氷冷下で３時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣にトルエンを加え、再び減圧濃縮することにより、化合物５３ｂを得た。得られた化合物５３ｂは精製せずにそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物５３ｂ全量のテトラヒドロフラン（６４ｍＬ）溶液にｐ−メトキシベンジルアルコール（２３．２ｇ、１６８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．３７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、６時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、水層を分取した。分取した水層に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸をｐＨ＝２まで加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮することにより化合物５３ｃおよび５３ｃ−ｉｉの混合物（２１ｇ、収率７４％）を無色オイルとして得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.09-1.12 (6H, m), 2.31-2.46 (2H, m), 2.53-2.63 (2H, m), 2.67-2.80 (2H, m), 3.75 (6H, s), 5.01 (4H, s), 6.92 (4H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (4H, d, J = 8.3 Hz).
工程３  化合物５３ｄの合成
化合物５３ｃおよび５３ｃ−ｉｉの混合物（２１ｇ、８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液にトリフェニルホスホラニリデンアセトニトリル（２６．３ｇ、８７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．０２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（１７．５ｇ、９２ｍｍｏｌ）を順に加えた。室温で１時間半攪拌した後、減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物５３ｄおよび５３ｄ−ｉｉの混合物（２５．８８ｇ、収率５８％）を白色フォームとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.25 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.30 (1H, dd, J = 16.5, 4.7 Hz), 2.77-2.85 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J = 13.9, 7.1 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 16.0, 7.7 Hz), 3.63-3.68 (1H, m), 3.78 (6H, s), 4.98-5.06 (4H, m), 6.84 (4H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (4H, d, J = 14.9 Hz), 7.49-7.61 (30H, m).
工程４  化合物５３ｅの合成
化合物５３ｄおよび５３ｄ−ｉｉの混合物（２５．９ｇ、４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５２０ｍＬ）溶液を、−７８℃でオゾンガスをバブリングしながら１時間攪拌した。系内を窒素ガスで置換した後、ジメチルスルフィド（１０．７ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で５分間攪拌した。次いで、３−メチル−２−ブテン−１−オール（７．３６ｍＬ、７２．５ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で２時間攪拌した。反応混合物を０℃程度まで昇温した後、５％炭酸ナトリウム水溶液を加え、室温で５分間攪拌した。ジクロロメタンを減圧留去した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物５３ｅおよび５３ｅ−ｉｉの混合物（６．１１ｇ、収率３６％）を白色フォームとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.23 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.74 (6H, s), 1.77 (6H, s), 2.49 (1H, dd, J = 16.9, 5.3 Hz), 2.82-2.91 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J = 13.4, 7.1 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 18.6, 7.7 Hz), 3.63-3.70 (1H, m), 3.81 (6H, s), 4.73-4.76 (4H, m), 5.04 (4H, d, J = 8.8 Hz), 5.39 (2H, s), 6.88 (4H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (4H, br s).
工程５、６  化合物５３ｈの合成
化合物５３ｅおよび５３ｅ−ｉｉの混合物（６．１１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下でＮ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（７．１７ｍＬ、５２．６ｍｍｏｌ）を加えた後、無水酢酸（６．３０ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ）、酢酸（５．３２ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）を順に滴下した。室温で終夜攪拌した後、反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、ろ過することにより化合物５３ｆおよび５３ｅ−ｉｉの混合物の酢酸エチル溶液を得た。
得られた化合物５３ｆおよび５３ｅ−ｉｉの混合物の酢酸エチル溶液に、化合物５３ｇ（２．４９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（９．１６ｍＬ、５２．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物５３ｈ（２．６４ｇ、収率４２％）を白色フォームとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.70 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.50-2.54 (2H, m), 2.68 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.12 (1H, dd, J = 14.0, 11.5 Hz), 3.61 (2H, dd, J = 25.0, 15.9 Hz), 3.81 (3H, s), 4.04 (1H, s), 4.69 (1H, dd, J = 11.9, 7.6 Hz), 4.89 (1H, dd, J = 11.9, 7.6 Hz), 5.02 (2H, s), 5.07 (1H, d, J = 4.3 Hz), 5.37 (1H, t, J = 6.8 Hz), 5.46 (1H, dd, J = 9.1, 4.5 Hz), 6.09 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.24-7.39 (7H, m).
工程７、８  化合物５３ｊの合成
化合物５３ｈ（２．６４ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１０．２ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴下した。−２０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を氷冷した炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンの混合液に加えた。続いて、希塩酸をｐＨ＝２になるまで加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮することにより化合物５３ｉを得た。得られた化合物５３ｉは精製せずにそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物５３ｉ全量のジクロロメタン（２６ｍＬ）溶液に、氷冷下でＥＤＣ塩酸塩（９３３ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物５３ｊ（１．９４ｇ、収率９６％）を白色フォームとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.71 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.53-2.88 (4H, m), 3.64 (2H, dd, J = 25.4, 16.0 Hz), 4.72-4.82 (2H, m), 4.99 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.36 (1H, t, J = 6.7 Hz), 5.63 (1H, dd, J = 8.8, 4.8 Hz), 6.06 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.27-7.39 (5H, m).
工程９、１０  化合物５３ｍの合成
化合物５３ｌ（９６３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（４．６ｍＬ）溶液を−２０℃まで冷却した後、トリエチルアミン（０．４１６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．２１８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。−２０℃で３０分間攪拌することで、溶液Ａを得た。
五塩化リン（８３３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．６ｍＬ）懸濁液を−７８℃まで冷却した後、ピリジン（０．３５５ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで化合物５３ｊ（９１７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．６ｍＬ）溶液を滴下した。−１０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を−７８℃まで冷却し、冷却したメタノール（４．６ｍＬ）を加えた。−３０℃で２時間攪拌した後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、ろ過した。ろ液に酢酸エチルを加え、ジクロロメタン及びメタノールを減圧留去することにより化合物５３ｋの酢酸エチル溶液を得た。得られた化合物５３ｋの酢酸エチル溶液に、氷冷下でピリジン（０．１９４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、及び上記で得られた溶液Ａを加えた。氷冷下で３０分間攪拌した後、希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物５３ｍ（１．３３ｇ、収率９２％）を白色フォームとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.48 (9H, s), 1.54 (9H, s), 1.72 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.57-2.95 (4H, m), 3.70-3.85 (2H, m), 4.75 (2H, dd, J = 28.0, 16.7 Hz), 5.11 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.38 (1H, t, J = 7.3 Hz), 5.74 (1H, dd, J = 8.5, 4.7 Hz), 7.36 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.69 (1H, d, J = 8.5 Hz).
工程１１  化合物５３ｎの合成
化合物５３ｍ（６５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）とジメチルアセトアミド（３ｍＬ）の混合溶媒溶液に３７％過酢酸（０．２５８ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴下した。−２０℃で１時間攪拌した後、反応混合物に亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物５３ｎ（３９７ｍｇ、収率６０％）を白色フォームとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 1.58 (9H, s), 1.73 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.21-2.29 (1H, m), 3.00-3.07 (1H, m), 3.39 (1H, dd, J = 14.4, 4.8 Hz), 3.70-3.79 (3H, m), 4.59 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.72 (2H, dd, J = 26.7, 16.5 Hz), 5.39 (1H, t, J = 7.3 Hz), 5.95 (1H, dd, J = 9.4, 4.9 Hz), 7.34 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 9.4 Hz).
工程１２  化合物Ｉ−０５３の合成
化合物５３ｎ（３９７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２１の工程７と同様の方法により、化合物Ｉ−０５３（１３９ｍｇ、収率４６％）を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.18 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.72 (1H, t, J = 15.2 Hz), 3.22 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.54-3.62 (2H, m), 4.59 (2H, s), 4.98 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.06 (1H, s). 
MS (m+1) = ５１６、保持時間：０．４９ｍｉｎ、（測定条件Ａ）
元素分析：C17H15N5Na2O10S2(H2O)3.8
計算値：C,32.52; H,3.63; N,11.15; Na,7.32; S,10.21 (%)
実測値：C,32.52; H,3.57; N,11.20; Na,7.27; S,10.15 (%)
【実施例２３】
【０２７１】
化合物Ｉ−０５４の合成
【化１４５】
2017002903.tif 000152
工程１  化合物５４ｂの合成
化合物５４ａ（９．１９ｇ、３０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（７５ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ  塩酸／酢酸エチル溶液を加えた。室温で２時間攪拌した後、生じた固体をろ取し、減圧乾燥することにより、化合物５４ｂ（７．２０ｇ、収率９９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.18 (2H, s), 4.36 (2H, t, J = 5.3 Hz), 7.87-7.92 (4H, m), 8.20 (3H, s).
工程２  化合物５４ｃの合成
化合物５４ｂ（１．２１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）懸濁液に塩化アセチル（０．４２８ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．０１ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた。氷冷下で１時間攪拌した後、希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、生じた固体をろ取し、減圧乾燥することにより、化合物５４ｃ（６８０ｍｇ、収率５５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.09 (3H, s), 3.57 (2H, dd, J = 9.8, 5.6 Hz), 4.27 (2H, t, J = 4.8 Hz), 6.82 (1H, s), 7.79 (2H, dd, J = 5.6, 3.1 Hz), 7.87 (2H, dd, J = 5.6, 3.1 Hz).
工程３  化合物５４ｅの合成
化合物５４ｃ（６８０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）から実施例２１の工程３、４と同様の方法により、化合物５４ｅ（８７７ｍｇ、収率７１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.16 (9H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.79 (3H, s), 3.02 (6H, d, J = 5.6 Hz), 3.23 (2H, q, J = 5.8 Hz), 3.90 (2H, t, J = 5.8 Hz), 7.14 (1H, s), 8.38 (1H, s).
工程４  化合物Ｉ−０５４の合成
化合物５２ｇ（３６９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および化合物５４ｅ（４１７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２１の工程５〜７と同様の方法により、化合物Ｉ−０５４（１５６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 2.00 (3H, s), 2.57 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 14.7, 12.5 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 18.3, 7.8 Hz), 3.53-3.59 (3H, m), 3.64 (1H, dd, J = 14.7, 5.3 Hz), 4.28-4.37 (2H, m), 5.01 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.87 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.05 (1H, s).
MS (m+1)＝５２９、保持時間：０．４５ｍｉｎ、（測定条件Ａ）
【実施例２４】
【０２７２】
化合物Ｉ−０５５の合成
【化１４６】
2017002903.tif 000153
工程１  化合物５５ａの合成
化合物５４ｂ（１．２１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）懸濁液に塩化メタンスルホニル（０．４６８ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７３ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた。氷冷下で１時間攪拌した後、希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣に酢酸イソプロピルを加え、生じた固体をろ取し、減圧乾燥することにより、化合物５５ａ（１．１５ｇ、収率８１％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.05 (3H, s), 3.43-3.47 (2H, m), 4.36 (2H, t, J = 4.8 Hz), 5.67 (1H, s), 7.79-7.82 (2H, m), 7.85-7.88 (2H, m).
工程２、３  化合物５５ｃの合成
化合物５５ａ（１．１５ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を用いて実施例２１の工程３、４と同様の方法により、化合物５５ｃ（７４０ｍｇ、収率３８％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.16 (9H, t, J = 7.2 Hz), 1.47 (9H, s), 2.87 (3H, s), 3.03 (6H, s), 3.12 (2H, q, J = 5.6 Hz), 4.00 (2H, t, J = 5.6 Hz), 7.16 (1H, s), 7.54 (1H, t, J = 5.3 Hz).
工程３  化合物Ｉ−０５５の合成
化合物５２ｇ（３６９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および化合物５５ｃ（４４８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２１の工程５〜７と同様の方法により、化合物Ｉ−０５５（１３７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 2.57 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 14.7, 12.5 Hz), 3.04-3.11 (4H, m), 3.49-3.59 (3H, m), 3.64 (1H, dd, J = 14.7, 5.2 Hz), 4.32-4.42 (2H, m), 5.02 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.88 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.06 (1H, s).
MS (m+1)＝５６５、保持時間：０．４９ｍｉｎ、（測定条件Ａ）
【実施例２５】
【０２７３】
化合物Ｉ−０５６の合成
【化１４７】
2017002903.tif 000154
工程１  化合物５６ａの合成
化合物５４ｂ（２．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２４ｍＬ）懸濁液にイソシアン酸トリクロロアセチル（１．４２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた。氷冷下で１時間攪拌した後、希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣に酢酸イソプロピルを加え、生じた固体をろ取し、減圧乾燥することにより、化合物５６ａ（２．７４ｇ、収率６９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.69 (2H, dd, J = 10.0, 5.6 Hz), 4.33 (2H, t, J = 4.9 Hz), 7.77-7.80 (2H, m), 7.85-7.89 (2H, m), 8.41 (1H, s), 8.73 (1H, s).
工程２，３，４  化合物５６ｄの合成
化合物５６ａ（２．７４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５５ｍＬ）溶液にメチルヒドラジン（０．３８５ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を−３０℃で加えた。氷冷下で３０分間攪拌した後、生じた不溶物をろ過により除き、ろ液に化合物５２ｅ（１．８０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、減圧濃縮し、残渣に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮することにより、化合物５６ｃを黄色フォームとして得た。得られた化合物５６ｃは精製せずにそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物５６ｃ全量のメタノール（３４ｍＬ）溶液に、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１６．５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−メタノール混合溶媒に溶解させた後、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた固体をろ取し、減圧乾燥することにより、化合物５６ｄ（１．３６ｇ、収率４３％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.14 (9H, t, J = 7.2 Hz), 1.47 (9H, s), 2.97 (6H, s), 3.16 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.88 (2H, t, J = 5.8 Hz), 5.44 (2H, s), 6.31 (1H, s), 7.11 (1H, s).
工程５  化合物５６ｅの合成
化合物５６ｄ（４１８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（３．７ｍＬ）懸濁液を−２０℃まで冷却した後、トリエチルアミン（０．０２２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．０７５ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。−２０℃で３０分間攪拌することで、溶液Ｂを得た。
化合物５２ｇ（３６９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３．７ｍＬ）懸濁液に、ピリジン（０．１５５ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）、及び上記で得られた溶液Ｂを氷冷下で加えた。氷冷下で３０分間攪拌した後、希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物５６ｅ（５２９ｍｇ、収率８４％）を白色フォームとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (9H, s), 2.46-2.66 (4H, m), 3.10-3.23 (4H, m), 3.46 (1H, br s), 4.18 (1H, s), 4.86 (2H, s), 5.09 (1H, d, J = 4.6 Hz), 5.48 (1H, s), 5.63 (1H, dd, J = 8.2, 4.6 Hz), 6.93 (1H, s), 7.22-7.36 (11H, m), 8.65 (1H, s).
工程６  化合物Ｉ−０５６の合成
化合物５６ｅ（５２９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２１の工程６，７と同様の方法により、化合物Ｉ−０５６（１６７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 2.57 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 14.6, 12.5 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 18.3, 7.7 Hz), 3.47 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.53-3.59 (1H, m), 3.64 (1H, dd, J = 14.6, 5.2 Hz), 4.25-4.35 (2H, m), 5.02 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.88 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.05 (1H, s).
MS (m+1)＝530、保持時間：０．４０ｍｉｎ、（測定条件Ａ）
【実施例２６】
【０２７４】
化合物Ｉ−０５７およびＩ−０５８の合成
【化１４８】
2017002903.tif 000155
工程１  化合物５７ｂの合成
メルドラム酸５７ａ（３０．０ｇ、２０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液を氷冷した後、ピリジン（３３．６ｍＬ、４１６ｍｍｏｌ）を加え、次いで２−ブロモプロピオニルブロミド（２４．０ｍＬ、２２９ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で３０分間攪拌した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下濃縮した。得られた茶色のオイルをｔ−ブチルアルコール（２２５ｍＬ）に溶解し、８０℃で４５分間撹拌したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物５７ｂ（４１．５ｇ、８０％）を得た。５７ｂはケト体：エノール体＝４．５：１の混合物として得られた。
keto: 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.77 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.54 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.77 (1H, d, J = 15.9 Hz), 4.62 (1H, q, J = 6.8 Hz).
enol: 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 1.83 (3H, d, J = 6.8 Hz), 4.43 (1H, q, J = 6.8 Hz), 5.16 (1H, s), 12.23 (1H, s).
工程２  化合物５７ｃの合成
化合物５７ｂ（４１．５ｇ、１６５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２１５ｍＬ）溶液に酸化セレン（ＩＶ）（４０．４ｇ、３６４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１、５時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、不溶物をセライトでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物５７ｃ（２１．３ｇ、４６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (9H, s), 1.82 (3H, d, J = 6.8 Hz), 4.77 (1H, s), 4.86 (1H, q, J = 6.8 Hz), 4.99 (1H, s).
工程３  化合物５７ｅおよび５７ｆの合成
化合物５７ｄ(３．１９ｇ、１３．５ｍｍｏｌ)と化合物５７ｃ(３．８２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ)をアセトン（３８ｍＬ）に溶解し、ヘキサメチルリン酸トリアミド（１５．７ｍＬ、９０．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１５分間撹拌した。反応液を氷冷した後、トリエチルアミン（２．０６ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物５７ｅ（２．１８ｇ、３８％）および５７ｆ（４８３ｍｇ、８．５％）を得た。
化合物５７ｅ：1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.49 (9H, s), 3.74 (2H, s), 4.15 (1H, q, J = 6.3 Hz), 4.42 (1H, s), 4.99-5.08 (2H, m), 5.99 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.31-7.43 (5H, m).
化合物５７ｆ：1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.47 (9H, s), 3.64 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.68 (1H, d, J = 16.2 Hz), 4.04 (1H, q, J = 6.8 Hz), 4.70 (1H, s), 5.48 (1H, dd, J = 8.6, 4.5 Hz), 5.52 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.24-7.41 (5H, m).
工程４  化合物５７ｇの合成
化合物５７ｆ(５０５．４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ)のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を氷冷した後、ブロモアセチルブロミド（０．２５０ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（０．４００ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物５７ｇ（３８６ｍｇ、５９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (9H, s), 1.47 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.67 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.69 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.95 (2H, s), 4.18 (1H, q, J = 7.1 Hz), 5.52 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.68 (1H, dd, J = 8.8, 4.8 Hz), 5.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.25-7.42 (5H, m).
[M+Na]＝563、保持時間：2.47min、(測定条件Ｂ)
工程５  化合物５７ｈの合成
化合物５７ｇ（３８６ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（２２４ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）を加えた。室温下１時間撹拌した後、８．４％炭酸水素ナトリウム水溶液（１．７８ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。室温下２０分間撹拌した後、反応混合物に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物５７ｈ（３７５ｍｇ、ｑｕａｎｔ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 1.50 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.65 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.66 (1H, d, J = 15.4 Hz), 4.58 (1H, q, J = 7.1 Hz), 5.04 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.68 (1H, dd, J = 8.8, 4.5 Hz), 6.17 (1H, s), 6.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.24-7.41 (5H, m).
[M+H]＝445、保持時間：2.17min、(測定条件Ｂ)
工程６  化合物５７ｉの合成
化合物５７ｈ（３１５ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（３ｍＬ）−ＴＨＦ（３ｍＬ）混合溶液を−５０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３７．５ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）を加え、−５０℃から−２０℃まで昇温した。−２０℃から−１０℃を保ちつつ５．５時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物５７ｉ（８４．２ｍｇ、２７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.51 (9H, s), 2.52 (1H, d, J = 17.7 Hz), 2.60 (1H, dd, J = 11.1, 7.6 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 17.7, 7.6 Hz), 2.79 (1H, dq, J = 11.1, 6.8 Hz), 3.63 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.65 (1H, d, J = 16.4 Hz), 5.04 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.60 (1H, dd, J = 8.8, 4.8 Hz), 6.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.23-7.42 (5H, m).
[M+H]＝447，保持時間：2.13min、(測定条件Ｂ)
工程７  化合物５７ｊの合成
五塩化リン（２１４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）懸濁液に氷冷下ピリジン（０．０９１ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃まで冷却した後、化合物５７ｉ（７６．５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）を溶液を加えた。氷冷下２．５時間攪拌した後、反応混合物を−５０℃まで冷却し、メタノール（２ｍＬ）を加えた。−３０℃で１時間攪拌した後、水（１．２３ｍＬ）を加えた。−３０℃で３０分間攪拌した後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過した後、ろ液をジクロロメタンが５ｍＬ程度になるまで減圧留去して、化合物５７ｊのジクロロメタン溶液を得た。
工程８  化合物５７ｌの合成
化合物５７ｋ（１０３ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１．５ｍＬ）溶液を−２０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．３２５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０２４ｍＬ、０．３０８ｍｍｏｌ）を加え、−２０℃で３０分間撹拌し、反応混合物Ａを得た。工程７で得た５７ｊのジクロロメタン溶液に氷冷下ピリジン（０．０１７ｍＬ、０．２０５ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物Ａを滴下した。０℃で２時間攪拌した後、水を加え、ジクロロメタンを減圧留去した。酢酸エチルと２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物５７ｌ（９９．４ｍｇ、８２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.50 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.54 (9H, s), 1.55 (9H, s), 2.53 (1H, d, J = 17.9 Hz), 2.57 (1H, dd, J = 11.0, 7.8 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 17.9, 7.8 Hz), 2.83 (1H, dq, J = 11.0, 7.0 Hz), 4.74 (1H, d, J = 16.9 Hz), 4.77 (1H, d, J = 16.9 Hz), 5.17 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.73 (1H, dd, J = 8.3, 4.9 Hz), 7.37 (1H, s), 8.10 (1H, brs),  8.60 (1H, d, J = 8.3 Hz).
[M+H]＝712、保持時間：2.62min、(測定条件Ｂ)
工程９  化合物５７ｍの合成
化合物５７ｌ（９９．４ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）とＤＭＡ（２ｍＬ）に溶解し、−２０℃に冷却後、３７％過酢酸（０．０７５ｍＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で４０分間撹拌後、反応混合物に１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物５７ｍ（９８．９ｍｇ、９７％）を得た。５７ｍはスルホキシドのβ：α＝２．５：１のジアステレオ混合物として得られた。
化合物５７ｍのβ―スルホキシド体：[M+H]＝728、保持時間：2.46min、(測定条件Ｂ)
化合物５７ｍのα―スルホキシド体：[M+H]＝728、保持時間：2.42min、(測定条件Ｂ)
工程１０  化合物Ｉ−０５７およびＩ−０５８の合成
化合物５７ｍ（９８．９ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ)のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にアニソール（０．１１９ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）および２ｍｏｌ／Ｌ塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液（０．５４４ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え−３０℃から−２３℃で３０分間撹拌した。反応混合物を氷水、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にＨＰ２０‐ＳＳ樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（水−アセトニトリル）により精製した。所望の化合物を含むフラクションを混合し、ｐＨメーターを用い０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を氷冷下ゆっくり滴下した後、ドライアイスの小片を加えた。この混合液を減圧下濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物Ｉ−０５７（１３．５ｍｇ、１８％)およびＩ−０５８（３．０ｍｇ、３．９％)を得た。化合物Ｉ−０５７はスルホキシドのβ：α＝２．４：１のジアステレオ混合物として得られた。
化合物Ｉ−０５７：[M+H]＝516、保持時間：0.81min、(測定条件Ｂ)
化合物Ｉ−０５８： 1H-NMR (D2O) δ: 1.53 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.80 (1H, d, J = 18.6 Hz), 3.01 (1H, dd, J = 18.6, 7.9 Hz), 3.21 (1H, dq, J = 12.2, 6.4 Hz), 3.29 (1H, dd, J = 12.2, 7.9 Hz), 4.59 (2H, s), 5.16 (1H, d, J = 4.3 Hz), 5.79 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.07 (1H, s).
[M+H]＝516、保持時間：0.77min、(測定条件Ｂ)
【実施例２７】
【０２７５】
化合物Ｉ−０５９の合成
【化１４９】
2017002903.tif 000156
工程１  化合物５９ｂの合成
化合物５９ａ（２．６９ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例７、工程２と同様に合成し、化合物５９ｂ（３．１３ｇ、７３％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.47 (9H, s), 3.62 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.11 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.70 (1H, brs), 7.40 (1H, s), 11.76 (1H, brs).
[M+H]＝332、保持時間：1.16min、(測定条件Ｂ)
工程２、３  化合物５９ｅの合成
化合物５９ｃ（１．００ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１、工程５と同様に合成し、化合物５９ｄのジクロロメタン溶液を得た。この溶液を氷冷したのち、化合物５９ｂ（７４５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）とＥＤＣ塩酸塩（９４８ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２時間撹拌したのち、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物５９ｅ（９２２ｍｇ、６４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 1.72 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.61-2.74 (2H, m), 2.78 (1H, dd, J = 17.9, 8.3 Hz), 2.94 (1H, brs), 3.08 (1H, m), 3.22 (1H, m), 3.87 (2H, brs), 4.37 (2H, brs), 4.80 (2H, m), 5.12 (1H, m), 5.30 (1H, m), 5.38 (1H, m), 5.68 (1H, m), 7.31 (1H, s).
[M+H]＝640、保持時間：1.89min、（測定条件Ｂ)
工程４  化合物５９ｆの合成
化合物５９ｅ（４６１ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１、工程６と同様に合成し、化合物５９ｆ（３５３．７ｍｇ、７５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 1.74 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.43 (1H, d, J = 17.8 Hz), 2.50 (1H, m), 2.97 (1H, m), 3.50 (1H, dd, J = 14.6, 4.9 Hz), 3.68-3.96 (3H, m), 4.34-4.50 (2H, m), 4.71 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.76-4.93 (2H, m), 5.40 (1H, m), 6.04 (1H, dd, J = 9.9, 4.8 Hz), 7.35 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 9.9 Hz), 8.26 (1H, brs).
[M+H]＝656.00 (1.83 min) (Shimadzu)
工程４  化合物Ｉ−０５９の合成
化合物５９ｆ（３５４ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１、工程７と同様に合成し、化合物Ｉ−０５９（２１５ｍｇ、７８％）を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 2.57 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 14.7, 12.5 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 18.3, 7.9 Hz), 3.55 (1H, ddd, J = 12.5, 7.9, 5.1 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 14.7, 5.1 Hz), 3.90 (2H, m), 4.34 (2H, m), 5.01 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.88 (1H, d, J = 4.7 Hz), 7.04 (1H, s).
[M+H]＝488、保持時間：0.38min、(測定条件Ｂ)
C16H16N5O9S2Na1(H2O)4.3 計算値C : 32.74%, H : 4.23%, N : 11.93%, S : 10.93%, Na : 3.92%. 実測値C : 32.90 %, H : 4.16%, N : 12.09%, S : 10.75%, Na : 3.92%.
【実施例２８】
【０２７６】
化合物Ｉ−０６０の合成
【化１５０】
2017002903.tif 000157
工程１  化合物６０ｃの合成
化合物６０ａ（１．２９ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２００ｍＬ）に溶解し、氷冷下メチルヒドラジン（０．３２６ｍＬ、６．１５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１．５時間撹拌したのち、白色固体をろ取し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を２０ｍＬ程度まで濃縮し、析出した白色固体をろ取してジクロロメタンで洗浄し、溶液Ａを得た。化合物６０ｂ（１．６０ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）をメタノール（２６ｍＬ）に溶解し、氷冷下溶液Ａを加えた。０℃で３時間撹拌する間、溶液Ａを得る際にろ取した白色固体にジクロロメタンを加えて懸濁液としたものを超音波処理し、残った白色固体を除去したのち、ろ液を反応液に加えた。この操作は４回繰り返した。撹拌後、溶液を濃縮していくと白色固体が析出し、これをろ取するにより化合物６０ｃ（１．５６ｇ、７７％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.47 (9H, s), 4.50 (2H, s), 6.99 (1H, brs), 7.46 (1H, brs), 7.49 (1H, s), 11.82 (1H, brs).
[M+H]＝345、保持時間：1.13min、(測定条件Ｂ)
工程２  化合物６０ｅの合成
化合物６０ｃ（６００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）と化合物６０ｄ（１．００ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７の工程３と同様の手法により、化合物６０ｅ（７１８ｍｇ、４９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 1.69 (3H, s), 1.72 (3H, s), 2.63-2.75 (2H, m), 2.79 (1H, dd, J = 18.1, 8.3 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 14.6, 4.4 Hz), 3.28 (1H, m), 4.65 (1H, d, J = 16.2 Hz), 4.74-4.83 (3H, m), 5.13 (1H, d, J = 4.6 Hz), 5.34 (1H, m), 5.65 (1H, dd, J = 8.0, 4.6 Hz), 6.47 (1H, brs), 6.61 (1H, brs), 7.21 (1H, s), 8.51 (1H, brs), 9.53 (1H, brs).
[M+H]＝653、保持時間：1.84min、(測定条件Ｂ)
工程３  化合物６０ｆの合成
化合物６０ｅ（３７０ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程６と同様に合成し、化合物６０ｆ（２３９ｍｇ、６３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 1.73 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.43 (1H, d, J = 18.1 Hz), 2.51 (1H, m), 2.96 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.70 (1H, m), 4.68 (2H, s), 4.72 (1H, m), 4.83 (2H, m), 5.39 (1H, m), 6.00 (1H, m), 6.69 (1H, brs), 6.97 (1H, brs), 7.29 (1H, s), 8.26 (1H, brs), 9.47 (1H, brs).
[M+H]＝669.05 (1.77 min) (Shimadzu)
工程４  化合物Ｉ−０６０の合成
化合物６０ｆ（２３９ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程７と同様に合成し、化合物Ｉ−０６０（１３２ｍｇ、７１％）を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 2.57 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 14.7, 12.4 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 18.3, 7.8 Hz), 3.55 (1H, ddd, J = 12.4, 7.8, 5.3 Hz), 3.63 (1H, dd, J = 14.7, 5.3 Hz), 4.73 (1H, d, J = 16.2 Hz), 4.76 (1H, d, J = 16.2 Hz), 5.02 (1H, d, J = 4.6 Hz), 5.88 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.13 (1H, s).
[M+H]＝501、保持時間：0.38min、(測定条件Ｂ)
C16H15N6O9S2Na1(H2O)3.8 計算値C : 32.52%, H : 3.86%, N : 14.22%, S : 10.85%, Na : 3.89%. 実測値C : 32.57 %, H : 3.92%, N : 14.35%, S : 10.65%, Na : 3.94%.
【実施例２９】
【０２７７】
化合物Ｉ−０６１の合成
【化１５１】
2017002903.tif 000158
工程１  化合物６１ｂの合成
化合物６１ａ（２．００ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を用いて実施例２８、工程１と同様に合成し、化合物６１ｂ（２．３７ｇ、８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 1.55 (9H, s), 2.68 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.52 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.38 (1H, s).
[M+H]＝416、保持時間：1.89min、(測定条件Ｂ)
工程２  化合物６１ｄの合成
化合物６１ｂ（１．０３ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）と化合物６１ｃ（１．００ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７の工程２、工程３と同様に合成し、化合物６１ｄ（１．４５ｇ、８９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 1.54 (9H, s), 1.72 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.63-2.85 (5H, m), 3.13 (1H, dd, J = 14.4, 4.3 Hz), 3.31 (1H, m), 4.52 (2H, m), 4.81 (2H, m), 5.08 (1H, d, J = 4.6 Hz), 5.38 (1H, m), 5.62 (1H, dd, J = 8.3, 4.6 Hz), 7.32 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.26 (1H, brs).
[M+H]＝724、保持時間：2.33min、(測定条件Ｂ)
工程３  化合物６１ｅの合成
化合物６１ｄ（７２５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を用いて実施例１、工程６同様に合成し、化合物６１ｅ（２７６ｍｇ、３７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 1.54 (9H, s), 1.73 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.43 (1H, d, J = 17.8 Hz), 2.47 (1H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 17.8, 7.7 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 14.7, 4.9 Hz), 3.76 (1H, m), 4.51 (2H, m), 4.65 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.81 (1H, dd, J = 12.2, 7.4 Hz), 4.89 (1H, dd, J = 12.2, 7.4 Hz), 5.40 (1H, m), 6.07 (1H, dd, J = 10.0, 4.9 Hz), 7.28 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 10.0 Hz), 8.28 (1H, brs).
工程４  化合物Ｉ−０６１の合成
化合物６１ｅ（２７６ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程７と同様に合成し、化合物Ｉ−０６１（１３３ｍｇ、６４％）を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 2.57 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.68 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 14.8, 12.3 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 18.3, 7.8 Hz), 3.55 (1H, ddd, J = 12.3, 7.8, 5.3 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 14.8, 5.3 Hz), 4.45 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.00 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.86 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.03 (1H, s).
[M+H]＝516、保持時間：0.39min、(測定条件Ｂ)
C17H15.2N5O10S2Na1.8(H2O)3.9 計算値C : 32.65%, H : 3.71%, N : 11.20%, S : 10.25%, Na : 6.62%. 実測値C : 32.61 %, H : 3.86%, N : 11.44%, S : 10.07%, Na : 6.52%.
【実施例３０】
【０２７８】
化合物Ｉ−０６２およびＩ−０６３の合成 
【化１５２】
2017002903.tif 000159
工程１  化合物６２ｂの合成
化合物６２ａ（５．０ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、ジフェニルジアゾメタン（８．１４ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物６２ｂ（５．７７ｇ、５３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.43-7.28 (10H, m), 6.74 (1H, s), 6.62 (1H, s), 3.92 (3H, s).
工程２  化合物６２ｃの合成
化合物６２ｂ（５．７７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（１．４１ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で１時間撹拌した後、室温で３時間撹拌した。希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下濃縮し、化合物６２ｃ（５．５０ｇ）を粗生成物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.43-7.26 (10H, m), 6.69 (1H, s), 5.96 (1H, s), 4.61 (2H, s), 1.96 (1H, br s).
工程３  化合物６２ｄの合成
得られた化合物６２ｃの全量をテトラヒドロフラン（５０ｍL）に溶解し、N-ヒドロキシフタルイミド（３．６５ｇ）、トリフェニルホスフィン（５．８７ｇ）、ジ‐2−メトキシエチル  アゾジカルボキシレート（５．２４ｇ）を氷冷下で加えた。氷冷下で1時間撹拌の後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル系で溶出）で精製し、目的物を含むフラクションを集めた溶液を濃縮して析出した固体をメタノールを用いて濾取し、乾燥して化合物６２ｄを合成した。収量：６．２７ｇ（７９％）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.83-7.81 (2H, m), 7.76-7.74 (2H, m), 7.41-7.27 (10H, m), 6.67 (1H, s), 6.28 (1H, s), 5.16 (2H, s).
工程４  化合物６２ｅの合成
化合物６２ｄ（２．００ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１、工程２と同様の方法により化合物６２ｅを合成した。
収量：１．８９ｇ（７３％）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.28 (8H, m), 7.25-7.21 (3H, m), 6.64 (1H, s), 6.02 (1H, s), 5.05 (2H, s), 1.52 (9H, s).
工程５  化合物６２ｇの合成
化合物６２ｅ（１．２４ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）と化合物６２ｆ（１．００ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７、工程２，３と同様に合成し、化合物６２ｇ（１．６７ｇ、８７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 1.66 (3H, s), 1.70 (3H, s), 2.34 (1H, dd, J = 14.4, 9.1 Hz), 2.51 (1H, dd, J = 18.2, 3.3 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 18.2, 8.3 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 14.4, 4.3 Hz), 3.08 (1H, m), 4.75 (2H, m), 5.03 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.20 (1H, d, J = 13.9 Hz), 5.27-5.35 (2H, m), 5.70 (1H, dd, J = 8.6, 4.5 Hz), 6.07 (1H, s), 6.65 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.24-7.47 (10H, m), 8.65 (1H, brs).
[M+H]＝859、保持時間：2.92min、(測定条件Ｂ)
工程６  化合物６２ｈの合成
化合物６２ｇ（８６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を用いて実施例１、工程６と同様に合成し、化合物６２ｈ（７８２ｍｇ、８９％）をスルホキシドのβ体とα体の混合物として得た。
化合物６２ｈのβ―スルホキシド体：[M+H]＝875、保持時間：2.87min、(測定条件Ｂ)
化合物６２ｈのα―スルホキシド体：[M+H]＝875、保持時間：2.81min、(測定条件Ｂ)
工程７  化合物Ｉ−０６２およびＩ−０６３の合成
化合物６２ｈ（７８２ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１、工程７と同様に合成し、化合物Ｉ−０６２（２１５ｍｇ、４３％）、Ｉ−０６３（５５．６ｍｇ、１１％）を得た。
化合物Ｉ−０６２：1H-NMR (D2O) δ: 2.56 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 13.9, 11.8 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 18.3, 7.4 Hz), 3.54 (1H, ddd, J = 11.8, 7.4, 5.4 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 13.9, 5.4 Hz), 4.96 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.22 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.22 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.86 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.12 (1H, s), 7.08 (1H, s).
[M+H]＝541、保持時間：0.92min、(測定条件Ｂ)
化合物Ｉ−０６３：1H-NMR (D2O) δ: 2.82 (1H, dd, J = 18.6, 2.9 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 18.6, 8.3 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 13.1, 11.0 Hz), 3.56 (1H, dddd, J = 11.0, 8.3, 4.8, 2.9 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 13.1, 4.8 Hz), 5.08 (1H, d, J = 4.3 Hz), 5.22 (2H, s), 5.68 (1H, d, J = 4.3 Hz), 6.11 (1H, s), 7.06 (1H, s).
[M+H]＝541、保持時間：0.60min、(測定条件Ｂ)
C18H14.7N6O10S2Na1.3(H2O)3.7 計算値C : 34.01%, H : 3.50%, N : 13.22%, S : 10.09%, Na : 4.70%. 実測値C : 33.96%, H : 3.59%, N : 13.31%, S : 10.21%, Na : 4.66%.
【実施例３１】
【０２７９】
化合物Ｉ−０６４の合成 
【化１５３】
2017002903.tif 000160
工程１  化合物６４ｂの合成
エタノールアミン６４ａ（１．１９ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に二炭酸ジメチル（２．６３ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間撹拌した後、反応混合液を減圧下濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷した後、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（３．８５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（６．１８ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を加え、次いでジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４．５８ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２３時間撹拌した後、反応混合液を減圧下濃縮した。残渣をメタノールに溶解してから再度減圧下で濃縮し、生じた白色固体をろ取することにより化合物６４ｂ（１．３４ｇ、２６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.50 (2H, m), 3.72 (3H, s), 4.27 (2H, t, J = 4.8 Hz), 5.91 (1H, brs), 7.78 (2H, m), 7.86 (2H, m).
[M+H]＝265、保持時間：1.24min、(測定条件Ｂ)
工程２  化合物６４ｄの合成
６４ｂ（１．３４ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を氷冷し、メチルヒドラジン（０．２８２ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５０分間撹拌した後、不溶物を除去し、ジクロロメタンが１０ｍＬ程度になるまで減圧留去して、ヒドロキシアミンのジクロロメタン溶液を得た。別途調製した６４ｃ（１．３８ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を氷冷し、このヒドロキシアミンのジクロロメタン溶液を滴下した。０℃で１時間撹拌した後、ジクロロメタンを減圧留去した。酢酸エチルと水、次いで２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下濃縮して化合物６４ｄ（１．８０ｇ、９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 3.25 (2H, m), 3.53 (3H, s), 4.08 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.15 (1H, m), 7.42 (1H, s), 11.81 (1H, s), 13.93 (1H, brs).
[M+H]＝389、保持時間：1.35min、(測定条件Ｂ)
工程３  化合物６４ｆの合成
五塩化リン（９３７ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）懸濁液に氷冷下ピリジン（０．４００ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃まで冷却した後、化合物６４ｅ（１．０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下４０分間攪拌した後、反応混合物を−７８℃まで冷却し、エタノール（１０ｍＬ）を加えた。−３０℃で３５分間攪拌した後、水（２．２５ｍＬ）を加えた。−３０℃で３５分間攪拌した後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過した後、ろ液をジクロロメタンが１０ｍＬ程度になるまで減圧留去して、ジクロロメタン溶液（溶液Ａ）を得た。化合物６４ｄ（９６１ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３．７ｍＬ）溶液を−２０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．４３７ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．２２８ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）を加え、−２０℃で４０分間撹拌し、懸濁液（懸濁液Ｂ）を得た。溶液Ａに氷冷下ピリジン（０．２１８ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を加え、次いで懸濁液Ｂを滴下した。０℃で３５分間攪拌した後、水を加え、ジクロロメタンを減圧留去した。酢酸エチルと２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物６４ｆ（１．１４ｇ、７２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 1.72 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.63-2.75 (2H, m), 2.80 (1H, dd, J = 18.1, 8.3 Hz), 3.13 (1H, dd, J = 14.6, 4.3 Hz), 3.31 (1H, m), 3.52 (2H, m), 3.56 (3H, s), 4.35 (2H, m), 4.81 (2H, m), 5.11 (1H, d, J = 4.6 Hz), 5.33 (1H, m), 5.38 (1H, m), 5.70 (1H, dd, J = 8.7, 4.6 Hz), 7.29 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.25 (1H, brs).
[M+H]＝697、保持時間：2.00min、(測定条件Ｂ)
工程４  化合物６４ｇの合成
化合物６４ｆ（５６３ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．８ｍＬ）とＤＭＡ（２．８ｍＬ）に溶解し、−２０℃に冷却後、３７％過酢酸（０．２１８ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１．５時間撹拌後、反応混合物に１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、酢酸エチル−メタノール）により精製して化合物６４ｇ（３２０ｍｇ、５６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 1.74 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.39-2.54 (2H, m), 2.99 (1H, dd, J = 17.7, 7.6 Hz), 3.43-3.57 (3H, m), 3.65 (3H, s), 3.78 (1H, m), 4.28-4.43 (2H, m), 4.69 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.82 (1H, dd, J = 12.2, 7.4 Hz), 4.89 (1H, dd, J = 12.2, 7.4 Hz), 5.40 (1H, m), 5.93 (1H, m), 6.07 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 7.31 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.22 (1H, brs).
工程５  化合物Ｉ−０６４の合成
化合物６４ｇ（３２０ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ)のジクロロメタン（６．５ｍＬ）溶液にアニソール（０．３９２ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）および２ｍｏｌ／Ｌ塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液（１．７９ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）を加え−３０℃から−２６℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を氷水、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にＨＰ２０‐ＳＳ樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（水−アセトニトリル）により精製した。所望の化合物を含むフラクションを混合し、０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｍＬ）を氷冷下ゆっくり滴下し、ｐＨ４．７８になった時点でドライアイスの小片を加えると、ｐＨは４．３７となった。この混合液を減圧下濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物Ｉ−０６４（１８５ｍｇ、７３％)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 2.57 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 14.3, 12.3 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 18.3, 7.5 Hz), 3.49 (2H, m), 3.52-3.64 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.31 (2H, m), 5.01 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.88 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.04 (1H, s).
[M+H]＝545、保持時間：0.56min、(測定条件Ｂ)
C18H19N6O10S2Na1(H2O)3.5 計算値C : 34.34%, H : 4.16%, N : 13.35%, S : 10.19%, Na : 3.65%. 実測値C : 34.21 %, H : 4.26%, N : 13.56%, S : 10.06%, Na : 3.50%.
【実施例３２】
【０２８０】
化合物Ｉ−０６５の合成
【化１５４】
2017002903.tif 000161
工程１  化合物６５ｃの合成
化合物６５ａ（５．００ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下化合物６５ｂ（４．６１ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液を加えた。氷冷下で１時間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。減圧下濃縮し粗生成物として化合物６５ｃを得た。化合物６５ｃは精製することなく次の反応に用いた。
工程２  化合物６５ｄの合成
得られた化合物６５ｃ（２８．７ｍｍｏｌ相当）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、酢酸（４．９２ｍｌ、８６ｍｍｏｌ）と１ｍｏｌ／Ｌ  ＴＢＡＦテトラヒドロフラン溶液（８６ｍｌ、８６ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌した後水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物６５ｄ（４．３６ｇ、７８％）を約２：１のオキシムの異性体混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.55 (1H, t, J = 4.0 Hz), 7.29 (3H, t, J = 7.8 Hz), 6.89 (4H, d, J = 8.1 Hz), 5.04 (1H, s), 5.02 (2H, s), 4.41 (1H, d, J = 3.5 Hz), 4.26 (2H, d, J = 4.0 Hz), 3.81 (5H, s).
工程３  化合物６５ｅの合成
化合物６５ｄ（４．３６ｇ、２２．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（４．３７ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７．０３ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４５ｍｌ）に溶解し、氷冷下アゾジカルボン酸ビス（2-メトキシエチル）（６．２８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下１時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣にメタノールを加え、析出した固体をろ取することで化合物６５ｅ（５．０６ｇ、６７％）を約２：１のオキシムの異性体混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.85-7.81 (3.0H, m), 7.77-7.75 (3.0H, m), 7.68 (1.0H, t, J = 6.2 Hz), 7.23-7.17 (3.0H, m), 6.84 (1.0H, d, J = 7.8 Hz), 6.76 (2.0H, d, J = 8.3 Hz), 5.03-5.01 (1.0H, m), 5.00 (1.0H, br s), 4.94 (2.0H, br s), 4.75 (2.0H, d, J = 6.3 Hz), 3.79 (1.5H, s), 3.77 (3.0H, s).
工程４  化合物６５ｆの合成
化合物６５ｅ（１．００ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１、工程２と同様に合成し化合物６５ｆ（１．２０ｇ、８８％）の粗生成物約２：１のオキシムの異性体混合物として得た。
[M+H]＝４６５、保持時間：１．９８ｍｉｎ、（測定条件Ａ）
【化１５５】
2017002903.tif 000162
工程５  化合物６５ｈの合成
化合物６５ｆ（１．０４ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）と化合物６５ｇ（１．００ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７の工程２，３と同様に合成し、化合物６５ｈ（１．６０ｇ、９２％）の粗生成物約１．２：１のオキシムの異性体混合物として得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝773、保持時間：2.67min、(測定条件Ｂ)
工程６  化合物６５ｉの合成
化合物６５ｈ（８６０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を用いて実施例３１の工程４と同様に合成し、化合物６５ｉ（６１３ｍｇ、７０％）を約１．１：１のオキシムの異性体混合物として得た。
[Ｍ＋Ｈ]＝789，保持時間：2.60min, 2.63min、(測定条件Ｂ)
工程７  化合物Ｉ−０６５の合成
化合物６５ｉ（６１３ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）を用いて実施例１、工程６と同様に合成し、化合物Ｉ−０６５（８７．１ｍｇ、２１％）を１．７：１のオキシムの異性体混合物として得た。
major: 1H-NMR (D2O) δ: 2.57 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 14.6, 12.4 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 18.3, 7.8 Hz), 3.55 (1H, ddd, J = 12.4, 7.8, 5.3 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 14.6, 5.3 Hz), 4.84 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.00 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.87 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.08 (1H, s), 7.71 (1H, t, J = 5.6 Hz).
minor: 1H-NMR (D2O) δ: 2.57 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 14.6, 12.4 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 18.3, 7.8 Hz), 3.50-3.67 (2H, m), 5.01 (1H, d, J = 4.6 Hz), 5.07 (1H, dd, J = 16.4, 3.9 Hz), 5.09 (1H, dd, J = 16.4, 3.9 Hz), 5.88 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.09 (1H, s), 7.15 (1H, t, J = 3.9 Hz).
[Ｍ＋Ｈ]＝501，保持時間：0.57min、(測定条件Ｂ)
C16H15N6O9S2Na1(H2O)3.3 計算値C : 33.03%, H : 3.74%, N : 14.44%, S : 11.02%, Na : 3.95%. 実測値C : 32.99%, H : 3.74%, N : 14.68%, S : 10.79%, Na : 3.83%.
【実施例３３】
【０２８１】
化合物Ｉ−０６６およびＩ−０６７の合成 
【化１５６】
2017002903.tif 000163
工程１  化合物６６ｇの合成
化合物５７ｅ(５．５４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ)のジクロロメタン（５５ｍＬ）溶液を氷冷した後、ブロモアセチルブロミド（２．０６ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（３．２９ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で２時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物６６ｇ（４．２１ｇ、５９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.48 (9H, s), 3.73 (2H, s), 4.01 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.02 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.26 (1H, q, J = 6.7 Hz), 5.07-5.13 (2H, m), 6.03 (1H, m), 7.29-7.43 (5H, m).
工程２  化合物６６ｈの合成
化合物６６ｇ（４．２１ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４２ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（２．４５ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）を加えた。室温下１．５時間撹拌した後、８．４％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温下２０分間撹拌した後、反応混合物に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物６６ｈ（１．７６ｇ、５１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.65 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.65 (1H, d, J = 16.7 Hz), 3.66 (1H, d, J = 16.7 Hz), 4.13 (1H, m), 5.04 (1H, d, J = 4.3 Hz), 5.60 (1H, dd, J = 9.1, 4.3 Hz), 6.10 (1H, m), 6.19 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.24-7.42 (5H, m).
[M+Na]＝467、保持時間：2.19min、(測定条件Ｂ)
工程３  化合物６６ｉの合成
化合物６６ｈ（３６０ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０．５ｍＬ）溶液を−５０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（９２．０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。−５０℃で４．５時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物６６ｉ（２１６ｍｇ、６０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.53 (9H, s), 2.60 (1H, dd, J = 18.6, 10.2 Hz), 3.12 (1H, dd, J = 18.6, 8.5 Hz), 3.21 (1H, qd, J = 6.9, 2.6 Hz), 3.34 (1H, ddd, J = 10.2, 8.5, 2.6 Hz), 3.69 (2H, s), 4.84 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz), 6.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.28-7.41 (5H, m).
[M+Na]＝469、保持時間：2.13min、(測定条件Ｂ)
工程４  化合物６６ｊの合成
五塩化リン（２１８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）懸濁液に氷冷下ピリジン（０．０９３ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃まで冷却した後、化合物６６ｉ（２３４ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）を溶液を加えた。氷冷下３０分間攪拌した後、反応混合物を−７８℃まで冷却し、エタノール（２．５ｍＬ）を加えた。−３０℃で４５分間攪拌した後、水（０．９４４ｍＬ）を加えた。−３０℃で２５分間攪拌した後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過した後、ろ液をジクロロメタンが１０ｍＬ程度になるまで減圧留去して、６６ｊのジクロロメタン溶液を得た。
工程５  化合物６６ｌの合成
化合物５７ｋ（２１０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１．５ｍＬ）溶液を−２０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．１０２ｍＬ、０．７３４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０５３ｍＬ、０．６８１ｍｍｏｌ）を加え、−２０℃で３０分間撹拌し、反応混合物Ａを得た。工程４で得た化合物６６ｊのジクロロメタン溶液に氷冷下ピリジン（０．０５１ｍＬ、０．６２９ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物Ａを滴下した。０℃で４０分間攪拌した後、水を加え、ジクロロメタンを減圧留去した。酢酸エチルと２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物６６ｌ（３３４ｍｇ、９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.46 (9H, s), 1.54 (9H, s), 1.55 (9H, s), 2.64 (1H, dd, J = 18.4, 10.1 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 18.4, 8.3 Hz), 3.38 (1H, m), 3.56 (1H, m), 4.76 (1H, d, J = 16.9 Hz), 4.78 (1H, d, J = 16.9 Hz), 4.97 (1H, d, J = 4.3 Hz), 5.52 (1H, dd, J = 8.1, 4.3 Hz), 7.44 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.69 (1H, d, J = 8.1 Hz).
[M+H]＝712、保持時間：2.63min、(測定条件Ｂ)
工程６  化合物６６ｍの合成
化合物６６ｌ（４３１ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）とＤＭＡ（２ｍＬ）に溶解し、−２０℃に冷却後、３７％過酢酸（０．３８０ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５０分間撹拌後、反応混合物に１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物６６ｍ（２８３ｍｇ、６４％）を得た。化合物６６ｍはスルホキシドの４：１のジアステレオ混合物として得られた。
[M+H]＝728、保持時間：2.45min、(測定条件Ｂ)
工程７  化合物Ｉ−０６６およびＩ−０６７の合成
化合物６６ｍ（２８３ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ)のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液にアニソール（０．３３９ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）および２ｍｏｌ／Ｌ塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液（１．５５ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）を加え−３０℃から−２３℃で２０分間撹拌した。反応混合物を氷水、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にＨＰ２０‐ＳＳ樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（水−アセトニトリル）により精製した。所望の化合物を含むフラクションを混合し、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を氷冷下ゆっくり滴下した後、ドライアイスの小片を加えた。この混合液を減圧下濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物Ｉ−０６６（２８．８ｍｇ、１３％)および化合物Ｉ−０６７（１３８ｍｇ、６３％)を得た。
化合物Ｉ−０６６： 1H-NMR (D2O) δ: 1.29 (3H, d, J = 7.6 Hz), 2.74 (1H, d, J = 18.4 Hz), 3.01 (1H, dd, J = 18.4, 8.3 Hz), 3.68 (1H, m), 3.82 (1H, m), 4.59 (2H, s), 5.17 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.95 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.07 (1H, s).
[M+H]＝516、保持時間：0.82min、(測定条件Ｂ)
化合物Ｉ−０６７： 1H-NMR (D2O) δ: 1.56 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 22.5, 13.9 Hz), 3.39-3.51 (2H, m), 3.64 (1H, m), 4.59 (2H, s), 5.13 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.54 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.00 (1H, s).
[M+H]＝516、保持時間：0.47min、(測定条件Ｂ)
C17H15.1N5O10S2Na1.9(H2O)3.8 計算値C : 32.63%, H : 3.66%, N :  11.19%, S : 10.25%, Na : 6.98%. 実測値C : 32.65%, H : 3.78%, N : 11.39%, S : 10.05%, Na : 7.00%.【０２８２】
同様の方法により、以下の化合物を合成した。
【表１】
2017002903.tif 000164
【表２】
2017002903.tif 000165
【表３】
2017002903.tif 000166
【表４】
2017002903.tif 000167
【表５】
2017002903.tif 000168
【表６】
2017002903.tif 000169
【表７】
2017002903.tif 000170
【表８】
2017002903.tif 000171
【表９】
2017002903.tif 000172
【表１０】
2017002903.tif 000173
【表１１】
2017002903.tif 000174
【表１２】
2017002903.tif 000175
【表１３】
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【表１４】
2017002903.tif 000177
【表１５】
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【表１６】
2017002903.tif 000179
【表１７】
2017002903.tif 000180
【表１８】
2017002903.tif 000181
【表１９】
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【表２０】
2017002903.tif 000183
【表２１】
2017002903.tif 000184
【表２２】
2017002903.tif 000185
【０２８３】
（試験例）
本発明化合物のＩｎ  Ｖｉｔｒｏ抗菌活性を確認した。
（試験方法）
最小発育阻止濃度 (MIC) の測定は、CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) が推奨する方法に準じ、接種菌量は1×105 CFU/mL、試験培地はカチオン調整ミューラーヒントンブロスを用いて、微量液体希釈法により実施した。
使用した菌株は以下の表のとおりである。
【表２３】
2017002903.tif 000186
（結果）
試験結果を以下に示す。表中、阻害活性の数値の単位はμｇ／ｍＬである。
【表２４】
2017002903.tif 000187
【表２５】
2017002903.tif 000188
【０２８４】
以上の結果から、式（Ｉ）で示される化合物が広範な抗菌スペクトルを有し、特にグラム陰性菌に対して強力な抗菌スペクトルを示し、および／または多剤耐性菌、特にクラスＢ型のメタロ−β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示し、および／またはＫＰＣのようなクラスＡ型のβ−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示す。さらに、クラスＣ型のβ−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対しても強い抗菌活性を有する。また、カルバペネマーゼ耐性を含む多剤耐性菌に対しても有効であり、β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対しても高い安定性を有していることが示される。【０２８５】
試験例２：ＣＹＰ阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７−エトキシレゾルフィンのＯ−脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価した。【０２８６】
反応条件は以下のとおり：基質、０．５μｍｏｌ／Ｌ  エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００μｍｏｌ／Ｌ  トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０μｍｏｌ／Ｌ  Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ  デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１μｍｏｌ／Ｌ  テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム０．２ｍｇ  タンパク質／ｍＬ；本発明化合物濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。【０２８７】
９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明化合物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始した。３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を添加することで反応を停止した。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタで定量し、トルブタミド水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。【０２８８】
本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、溶媒に加えた本発明化合物の各濃度における残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。【０２８９】
試験例３：ＢＡ試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはＳＤラットを使用した。
（２）飼育条件：マウスあるいはＳＤラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。（化合物ごとで投与量は変更有）
経口投与  １〜３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
静脈内投与  ０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣから本発明化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。【０２９０】
試験例４：代謝安定性試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価した。【０２９１】
ヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇタンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化カリウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液の１００μＬに反応液５０μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心した。その遠心上清中の本発明化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を０分反応時の化合物量を１００％として計算した。なお、加水分解反応はＮＡＤＰＨ非存在下で、グルクロン酸抱合反応はＮＡＤＰＨに換えて５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＵＤＰ−グルクロン酸の存在下で反応を行い、以後同じ操作を実施することができる。【０２９２】
試験例５：ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験である。ＣＹＰ３Ａ４酵素（大腸菌発現酵素）により７−ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＢＦＣ）が脱ベンジル化されて、蛍光を発する代謝物７−ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＨＦＣ）が生じる。７−ＨＦＣ生成反応を指標としてＣＹＰ３Ａ４阻害を評価した。【０２９３】
反応条件は以下のとおり：基質、５．６μｍｏｌ／Ｌ  ７−ＢＦＣ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ、反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。【０２９４】
９６穴プレートにプレ反応液としてＫ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１（Ｖ／Ｖ）を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１（Ｖ／Ｖ）を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７−ＨＦＣの蛍光値を測定した。（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）【０２９５】
本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。ＩＣ５０値の差が５μｍｏｌ／Ｌ以上の場合を（＋）とし、３μｍｏｌ／Ｌ以下の場合を（−）とした。【０２９６】
試験例６：Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ  Ａｍｅｓ  Ｔｅｓｔ
本発明化合物の変異原性を評価した。
凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ  ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０ｍＬ液体栄養培地（２．５％  Ｏｘｏｉｄ  ｎｕｔｒｉｅｎｔ  ｂｒｏｔｈ  Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養した。ＴＡ９８株は９ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去した。９ｍＬのＭｉｃｒｏ  Ｆ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ２ＰＯ４：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ４）２ＳＯ４：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２０：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１１０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加した。ＴＡ１００株は３．１６ｍＬ菌液に対しＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１２０ｍＬに添加し試験菌液を調製した。本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２〜３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４−ニトロキノリン−１−オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２−（２−フリル）−３−（５−ニトロ−２−フリル）アクリルアミドＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９  ｍｉｘ  ９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養した。本発明化合物を暴露した菌液４６０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）２３００μＬに混和し５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養した。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。変異原性が陰性のものを（−）、陽性のものを（＋）として示す。【０２９７】
試験例７：ｈＥＲＧ試験
本発明化合物の心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ  （ｈＥＲＧ）チャンネルを発現させたＨＥＫ２９３細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｒ）への本発明化合物の作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ  ７０００Ａ、ＡｘｏｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を−８０ｍＶの膜電位に保持した後、＋４０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに−５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩＫｒを記録した。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液（ＮａＣｌ：１３５  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：５．４  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＮａＨ２ＰＯ４：０．３ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ：１．８ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ：１ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）を室温で、１０分間細胞に適用させた。得られたＩＫｒから、解析ソフト（ＤａｔａＸｐｒｅｓｓ  ｖｅｒ．１、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群（０．１％ジメチルスルホキシド溶液）と比較して、本発明化合物のＩＫｒへの影響を評価した。【０２９８】
試験例８：溶解性試験
本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定した。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液６  μＬをｐＨ６．８人工腸液（０．２ｍｏｌ／Ｌ  リン酸二水素カリウム試液  ２５０ｍＬに０．２ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨ試液１１８ｍＬ、水を加えて１０００ｍＬとした）５９４μＬに添加した。２５℃で１６時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール／水＝１／１（Ｖ／Ｖ）にて２倍希釈し、絶対検量線法によりＨＰＬＣまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて濾液中濃度を測定した。【０２９９】
試験例９：粉末溶解度試験
適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にＪＰ−１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとする）、ＪＰ−２液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍＬに水５００ｍＬを加える）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  タウロコール酸ナトリウム（ＴＣＡ）／ＪＰ−２液（ＴＣＡ１．０８ｇにＪＰ−２液を加え１００ｍＬとする）を２００μＬずつ添加する。試験液添加後に全量溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加する。密閉して３７℃で１時間振とう後に濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないことを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて本発明化合物を定量する。【０３００】
試験例１０：目視溶解性試験
化合物約5ｍｇを微量試験管3本に秤量し、各媒体(注射用水、生食注、0.5%ブドウ糖液)を化合物濃度20%になるように添加する。ボルテックスにて撹拌後、目視にて溶解の有無を確認する。溶解していればその媒体での溶解度を>20%とする。それら試験液に各媒体(注射用水、生食注、ブドウ糖液)を更に加えて化合物濃度10%の試験液を調製し、ボルテックスにて撹拌後、目視にて溶解の有無を確認する。溶解していればその媒体での溶解度を20%〜10%とする。同様に5%濃度、2.5%濃度、1%濃度まで試験をし、1%濃度で溶解しない場合はその媒体での溶解度を<1%とする。1%濃度の試験液でのpHを測定し、記録する。  【０３０１】
試験例１１：ｐＫａ測定（キャピラリー電気泳動法 (capillary electrophoresis法，CE法)の測定方法）
キャピラリーゾーン電気泳動技術を用いた手法で，電解質を含む緩衝液中での各試料成分の自由泳動を利用した分離方法である。
pH2.5〜11.5に調製した緩衝液が充填されたフューズドシリカキャピラリーに、化合物溶液を注入した後、キャピラリーに高電圧 (Inlet側＋，Outlet側−) をかけると、化合物は緩衝液ｐＨにおけるイオン化状態を反映した速度 (＋チャージした化合物は速く、−チャージした化合物は遅く) で移動する。この化合物の移動時間と中性分子 (DMSO) の移動時間との差をpHに対してプロットし、フィッティングをかけてpKaを算出した。測定条件を以下に示す。
使用装置：Beckman P/ACEシステムMDQ  PDA
泳動液：pH2.5〜11.5  Buffer (10vol%  MeOH含有)
サンプル溶液：        Blank DMSO 10μL+注用水90μL混合
Sample  10mM DMSO stock solution 4uL + DMSO 6μL + 注用水 90μL
（メソッド）
キャピラリー        ：Fused silica capillary (BECKMAN COULTER，内径50μm，全長30.2cm，有効長20.0 cm)
印加電圧          ：10kV  (331 V/cm)
印加空気圧        ：0.7 psi
キャピラリー温度      ：25℃
電気浸透流マーカー    ：DMSO
検出            ：紫外部多波長吸光検出 (測定波長；215 nm，238 nm)
試料注入          ：加圧法 (0.5 psi，5 sec)【０３０２】
製剤例
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１：  錠剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。【０３０３】
製剤例２：  カプセル剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。【０３０４】
製剤例３：  顆粒剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。【０３０５】
製剤例４：  口腔内崩壊錠
本発明化合物および結晶セルロースを混合し、造粒後打錠して口腔内崩壊錠とする。【０３０６】
製剤例５：  ドライシロップ
本発明化合物および乳糖を混合し、粉砕、整粒、篩別して適当な大きさのドライシロップとする。【０３０７】
製剤例６：  注射剤
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。【０３０８】
製剤例７：  点滴剤
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、点滴剤とする。【０３０９】
製剤例８：  吸入剤
本発明化合物および乳糖を混合し細かく粉砕することにより、吸入剤とする。【０３１０】
製剤例９：  軟膏剤
本発明化合物およびワセリンを混合し、軟膏剤とする。【０３１１】
製剤例１０： 貼付剤
本発明化合物および粘着プラスターなどの基剤を混合し、貼付剤とする。
【産業上の利用可能性】
【０３１２】
本発明に係る化合物は、特にグラム陰性菌に対する広範な抗菌スペクトルを有し、β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対して高い安定性を有している抗菌薬として有効である。また、体内動態もよく、水溶性も高いため、特に注射薬または経口薬として有効である。
【国際調査報告】
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