(57)【要約】【課題】有機ヒ素化合物および癌を処置するための方法の提供。【解決手段】2014148552.tif 000023本発明は、非ホジキン骨髄腫およびホジキン骨髄腫から選択される、リンパ腫の処置のための方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）の構造を有する有機ヒ素化合物を投与する工程を包含し、式中、Ｘは、ＳもしくはＳｅであり、そして、Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｃ１〜３０アルキル（Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｗおよび「ｎ」は請求項１において定義される。）である。特に、上記化合物が、Ｓ−ジメチルアルシノグルタチオン、Ｎ−（２−Ｓ−ジメチルアルシノチオプロピオニル）グリシン、２−アミノー３−（ジメチルアルシノ）チオ−３−メチル酪酸、Ｓ−ジメチルアルシノ−チオコハク酸またはＳ−ジプロピルアルシノ−１−チオグリセロールである方法が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連する出願との相互参照）
本願は、２００８年８月２０日に出願された米国仮特許出願第６１／１８９，５１１号の利益を主張する。この仮特許出願は、参照によりその全体が本明細書中に援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般に、抗癌治療の分野に関する。より具体的には、本発明は、有機ヒ素化合物、ならびに白血病および固形腫瘍のような癌を処置することにおいてそれらを使用するための方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
白血病治療の進歩にも拘わらず、白血病を有する大部分の成人患者はなお、疾患の進行によって死亡する。三酸化ヒ素（無機化合物）は、再発性もしくは難治性の急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）を有する患者の処置について認可されてきており、他の白血病タイプの治療として評価されつつある。しかし、中国からの予備データおよび米国での近年の経験から、他の血液癌における三酸化ヒ素の役割もまた、示唆されている。結果として、抗白血病薬剤としての三酸化ヒ素の活性は、多くのタイプの白血病において現在調査中である。調査中である白血病タイプのうちのいくつかの応答率に関しては、結果は有望であるようだが、三酸化ヒ素の全身毒性が問題である（Ｓｏｉｇｎｅｔら，１９９９；Ｗｉｅｒｎｉｋら，１９９９；Ｇｅｉｓｓｌｅｒら，１９９９；Ｒｏｕｓｓｅｌｏｔら，１９９９）。
【０００４】
ヒト用に製造されている唯一の有機ヒ素剤（ＯＡ）であるメラルソプロールは、抗白血病活性について評価された（特許文献１、特許文献２）。不運なことに、この化合物は、トリパノソーマ病の処置に使用される濃度で、白血病を有する患者に対して過度に毒性である。従って、一般に、血液の悪性腫瘍および癌の処置に使用され得る、三酸化ヒ素と類似もしくはそれより大きな活性、および三酸化ヒ素より低い毒性を有するヒ素誘導体を同定する必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第９９／２４０２９号
【特許文献２】欧州特許第１００２５３７号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
非ホジキンリンパ腫およびホジキンリンパ腫から選択されるリンパ腫を処置するための方法であって、該方法は、式（Ｉ）の構造を有する化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩：
【化１８】
2014148552.tif 000002
を投与する工程を包含し、
ここで
Ｘは、ＳもしくはＳｅであり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、もしくは（Ｒ）（Ｒ）であり、ここでＲの各存在は、独立して、ＨもしくはＣ１−２アルキルであり；
ｎは、０〜２０の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１−３０アルキルであり；
Ｒ３は、-Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、もしくはＣ０−６アルキル−ＣＯＯＲ６であり；
Ｒ３’は、Ｈ、アミノ、シアノ、ハロゲン、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、もしくはＣ１−１０アルキニルであり；
Ｒ４は、−ＯＨ、−Ｈ、−ＣＨ３、アミノ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アラルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、もしくはグルタミン置換基であり；
Ｒ５は、-ＯＨ、シアノ、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、Ｏ−アラルキル、−ＯＣ（
Ｏ）Ｃ１−１０アラルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、もしくはグリシン置換基であり；そして
Ｒ６は、ＨもしくはＣ１−１０アルキルである、
方法。
（項目２）
前記化合物が、以下：
【化１９】
2014148552.tif 000003
である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記リンパ腫が、非ホジキンリンパ腫である、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記リンパ腫が、ホジキンリンパ腫である、項目１または２に記載の方法。
（項目５）
前記リンパ腫が、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、周縁帯リンパ腫、および結節硬化型ホジキンリンパ腫から選択される、項目１または２に記載の方法。
（項目６）
前記化合物が、静脈内投与される、項目１〜５のいずれか１項に記載の方法。
（項目７）
前記化合物の用量が、２００〜４２０ｍｇ／ｍ２である、項目１〜６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
前記化合物の用量が、３００ｍｇ／ｍ２である、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記化合物が、４週間毎に５日間にわたって毎日投与される、項目１〜８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
前記化合物が、４週間毎に連続５日間にわたって毎日投与される、項目９に記載の方法。
（項目１１）
非ホジキンリンパ腫およびホジキンリンパ腫から選択されるリンパ腫を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）の構造を有する化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩：
【化２０】
2014148552.tif 000004
の使用であって、
ここで
Ｘは、ＳもしくはＳｅであり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、もしくは（Ｒ）（Ｒ）であり、ここでＲの各存在は、独立して、ＨもしくはＣ１−２アルキルであり；
ｎは、０〜２０の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１−３０アルキルであり；
Ｒ３は、-Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、もしくはＣ０−６アルキル−ＣＯＯＲ６であり；
Ｒ３’は、Ｈ、アミノ、シアノ、ハロゲン、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、もしくはＣ１―１０アルキニルであり；
Ｒ４は、−ＯＨ、−Ｈ、−ＣＨ３、アミノ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アラルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、もしくはグルタミン置換基であり；
Ｒ５は、-ＯＨ、シアノ、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、Ｏ−アラルキル、−ＯＣ（
Ｏ）Ｃ１−１０アラルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、もしくはグリシン置換基であり；そして
Ｒ６は、ＨもしくはＣ１−１０アルキルである、
使用。
（項目１２）
前記化合物が、以下：
【化２１】
2014148552.tif 000005
である、項目１１に記載の使用。
（項目１３）
前記リンパ腫が、非ホジキンリンパ腫である、項目１１または１２に記載の使用。
（項目１４）
前記リンパ腫が、ホジキンリンパ腫である、項目１１または１２に記載の使用。
（項目１５）
前記リンパ腫が、末梢性T細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫
、周縁帯リンパ腫および結節硬化型ホジキンリンパ腫から選択される、項目１１または１２に記載の使用。
（項目１６）
前記化合物が、静脈内投与される、項目１１〜１５のいずれか１項に記載の使用。
（項目１７）
前記化合物の用量が、２００〜４２０ｍｇ／ｍ２である、項目１１〜１６のいずれか１項に記載の使用。
（項目１８）
前記化合物の用量が、３００ｍｇ／ｍ２である、項目１７に記載の使用。
（項目１９）
前記化合物が、４週間毎に５日間にわたって毎日投与される、項目１１〜１８のいずれか１項に記載の使用。
（項目２０）
前記化合物が、４週間毎に連続５日間にわたって毎日投与される、項目１９に記載の使用。
本発明は、抗癌特性を有する有機ヒ素剤化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の構造を有する化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩：
【０００７】
【化１】
2014148552.tif 000006
を提供し、ここで
Ｘは、ＳもしくはＳｅであり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、もしくは（Ｒ）（Ｒ）であり、ここでＲの各存在は、独立して、ＨもしくはＣ１−２アルキルであり；
ｎは、０〜２０の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１−３０アルキルであり；
Ｒ３は、-Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、もしくはＣ０−６アルキル−ＣＯＯＲ６であり；
Ｒ３’は、Ｈ、アミノ、シアノ、ハロゲン、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、もしくはＣ１−１０アルキニル、好ましくは、Ｈであり；
Ｒ４は、−ＯＨ、−Ｈ、−ＣＨ３、アミノ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アラルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、もしくはグルタミン置換基であり；
Ｒ５は、-ＯＨ、シアノ、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、Ｏ−アラルキル、−ＯＣ（
Ｏ）Ｃ１−１０アラルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、もしくはグリシン置換基であり；そして
Ｒ６は、ＨもしくはＣ１−１０アルキルである。
【０００８】
特定の実施形態において、上記有機ヒ素剤は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物：
【０００９】
【化２】
2014148552.tif 000007
であり、ここで
Ｘは、ＳもしくはＳｅ、好ましくは、Ｓであり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、もしくは（Ｒ）（Ｒ）であり、ここでＲの各存在は、独立して、ＨもしくはＣ１−２アルキルであり、Ｗは、好ましくは、Ｏであり；
Ｚは、ＣＨもしくはＮ、好ましくは、Ｎであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１−１０アルキルであり、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、メチル、エチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから独立して選択され；そして
Ｒ５は、-ＯＨ、シアノ、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、Ｏ−アラルキル、Ｏ−アラ
ルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アラルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、もしくはグリシン置換基、好ましくは、ＯＨであり；
Ｒ６は、ＨもしくはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ７は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ０−６アルキル−ＣＯＯＲ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、アミド、シアノ、およびニトロから選択され；
ｍは、０〜４の整数、好ましくは、０である。
【００１０】
本発明の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から明らかとなる。しかし、詳細な説明および特定の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すが、例示のためにのみ与えられることが理解されるべきである。なぜなら、本発明の趣旨および範囲内での種々の変更および改変は、この詳細な説明から当業者にあきらかとなるからである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、多くの有機ヒ素化合物を提供する。
【００１２】
特定の実施形態において、本発明の有機ヒ素剤は、式（Ｉ）の構造もしくはその薬学的に受容可能な塩：
【００１３】
【化３】
2014148552.tif 000008
を有し、ここで
Ｘは、ＳもしくはＳｅ、好ましくは、Ｓであり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、もしくは（Ｒ）（Ｒ）であり、ここでＲの各存在は、独立して、ＨもしくはＣ１−２アルキルであり、Ｗは、好ましくは、Ｏもしくは（Ｒ）（Ｒ）であり；
ｎは、０〜２０の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１−３０アルキルであり；
Ｒ３は、-Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、もしくはＣ０−６アルキル−ＣＯＯＲ６であり；
Ｒ３’は、Ｈ、アミノ、シアノ、ハロゲン、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、もしくはＣ１−１０アルキニル、好ましくは、Ｈであり；
Ｒ４は、−ＯＨ、−Ｈ、−ＣＨ３、アミノ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アラルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、もしくはグルタミン置換基であり；
Ｒ５は、-ＯＨ、シアノ、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、Ｏ−アラルキル、−ＯＣ（
Ｏ）Ｃ１−１０アラルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、もしくはグリシン置換基であり；そして
Ｒ６は、ＨもしくはＣ１−１０アルキル、好ましくは、Ｈである。
【００１４】
特定の実施形態において、Ｗは、（Ｒ）（Ｒ）であり、Ｒの各存在は、独立して、ＨもしくはＣ１−２アルキルである。特定のこのような実施形態において、Ｒの各存在は、Ｈである。
【００１５】
特定の実施形態において、ｎは、０もしくは１であり、好ましくは、１である。特定の実施形態において、ｎは、２〜２０の整数、好ましくは、５〜２０もしくは９〜１４の整数である。
【００１６】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｃ１１−３０アルキル、好ましくは、Ｃ１２−２８アルキル、Ｃ１３−２５アルキル、Ｃ１４−２２アルキル、もしくはさらにＣ１５−２０アルキルである。
【００１７】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１−１０アルキルであり、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、独立して、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。
【００１８】
特定の実施形態において、Ｒ３は、-ＨもしくはＣ０−６アルキル−ＣＯＯＲ６である
。特定のこのような実施形態において、Ｒ３は、−ＣＯＯＲ６、−ＣＨ２ＣＯＯＲ６、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ６、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＲ６、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯＯＲ６、もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ６から選択され、ここでＲ６は、Ｃ１−１０アルキルである。
【００１９】
特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキルである。特定の好ましいこのような実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択され、好ましくは、メチルである。
【００２０】
特定の実施形態において、Ｒ３’は、アミノ、シアノ、ハロゲン、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、およびＣ１−１０アルキニルから選択される。好ましいこのような実施形態において、Ｒ３’は、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシル、Ｃ１−１０アルケニル、およびＣ１−１０アルキニルから選択される。
【００２１】
特定の実施形態において、Ｒ４は、−ＯＨ、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アラルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、および−ＯＣ（Ｏ）アリールから選択される。特定のこのような実施形態において、Ｒ４は、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アラルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、および−ＯＣ（Ｏ）アリールから選択される。
【００２２】
特定の実施形態において、Ｒ４は、アミノである。特定のこのような実施形態において、Ｒ４は、ＮＨ２である。
【００２３】
特定の実施形態において、Ｒ４は、グルタミン置換基である。
【００２４】
特定の実施形態において、Ｒ５は、シアノ、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、Ｏ−アラルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アラルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、および−ＯＣ（Ｏ）アリールから選択される。
【００２５】
特定の実施形態において、ＸはＳであり、Ｗは（Ｒ）（Ｒ）であり、ここでＲの各存在はＨであり、ｎは１であり、Ｒ１およびＲ２は、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから独立して選択され、Ｒ３およびＲ３’はＨであり、Ｒ４は、ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アラルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、および−ＯＣ（Ｏ）アリールから選択され、Ｒ５は、ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アラルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、および−ＯＣ（Ｏ）アリールから選択される。特定のこのような実施形態において、Ｒ１およびＲ２は同じであり、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから一緒に選択される。
【００２６】
特定の実施形態において、ＸはＳであり、ＷはＯであり、ｎは１であり、Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり、Ｒ３は、ＨおよびＣＯＯＲ６から選択され、Ｒ３’はＨであり、Ｒ４は、Ｈおよびグルタミン置換基から選択され、Ｒ５は、ＯＨおよびグリシン置換基から選択される。特定のこのような実施形態において、Ｒ３はＣＯＯＲ６であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＯＨであり、Ｒ６はＨである。  
【００２７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下：
【００２８】
【化４】
2014148552.tif 000009
もしくはその薬学的に受容可能な塩から選択される。
【００２９】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下：
【００３０】
【化５】
2014148552.tif 000010
【００３１】
【化６】
2014148552.tif 000011
もしくはその薬学的に受容可能な塩から選択される。
【００３２】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下：
【００３３】
【化７】
2014148552.tif 000012
もしくはその薬学的に受容可能な塩から選択される。
【００３４】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下：
【００３５】
【化８】
2014148552.tif 000013
から選択される。
【００３６】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下：
【００３７】
【化９】
2014148552.tif 000014
である。
【００３８】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下：
【００３９】
【化１０】
2014148552.tif 000015
もしくはその薬学的に受容可能な塩である。
【００４０】
キラル中心が存在するのであれば、全ての異性形態は、本発明の範囲内にある。立体化学に関して、絶対立体化学を決定するためのカーン・インゴルド・プレローグ則に従う。これら原則は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｏｘ  ａｎｄ  Ｗｈｉｔｅｓｅｌｌ；Ｊｏｎｅｓ  ａｎｄ  Ｂａｒｔｌｅｔｔ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ  （１９９４）；Ｓｅｃｔｉｏｎ  ５−６，ｐｐ  １７７−１７８（このセクションは、本明細書に参考として援用される）に記載されている。
【００４１】
特定の実施形態において、上記有機ヒ素剤は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物：
【００４２】
【化１１】
2014148552.tif 000016
であり、ここで
Ｘは、ＳもしくはＳｅ、好ましくは、Ｓであり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、もしくは（Ｒ）（Ｒ）であり、ここでＲの各存在は、独立して、ＨもしくはＣ１−２アルキルであり、Ｗは、好ましくは、Ｏであり；
Ｚは、ＣＨもしくはＮであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１−１０アルキルであり、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、独立して、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択され；そして
Ｒ５は、-ＯＨ、シアノ、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、Ｏ−アラルキル、Ｏ−アラ
ルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アラルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、もしくはグリシン置換基、好ましくは、ＯＨであり；
Ｒ６は、ＨもしくはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ７は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ０−６アルキル−ＣＯＯＲ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、アミド、シアノ、およびニトロから選択され；
ｍは、０〜４、好ましくは、０である。
【００４３】
特定の実施形態において、Ｗは、（Ｒ）（Ｒ）であり、Ｒの各存在は、独立して、ＨもしくはＣ１−２アルキルである。特定のこのような実施形態において、Ｒの各存在は、Ｈである。
【００４４】
特定の実施形態において、Ｒ５は、シアノ、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、Ｏ−アラルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アラルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、および−ＯＣ（Ｏ）アリールから選択される。
【００４５】
特定の実施形態において、ＸはＳであり、ＷはＯであり、Ｒ１およびＲ２は、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピル独立して選択され、そしてＲ５はＯＨである。特定のこのような実施形態において、Ｒ１およびＲ２は同じであり、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから一緒に選択される。特定のこのような実施形態において、Ｒ１およびＲ２はともにメチルである。
【００４６】
特定の実施形態において、ＺはＮである。
【００４７】
特定の実施形態において、ＺはＣＨである。
【００４８】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下：
【００４９】
【化１２】
2014148552.tif 000017
から選択される。
【００５０】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下：
【００５１】
【化１３】
2014148552.tif 000018
である。
【００５２】
他の実施形態において、上記有機ヒ素剤は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物：
【００５３】
【化１４】
2014148552.tif 000019
であり、ここで
Ｘは、ＳもしくはＳｅ、好ましくは、Ｓであり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、もしくは（Ｒ）（Ｒ）であり、ここでＲの各存在は、独立して、ＨもしくはＣ１−２アルキルであり、Ｗは、好ましくは、Ｏであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１−１０アルキルであり、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから独立して選択され；そして
Ｒ５は、-ＯＨ、シアノ、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、Ｏ−アラルキル、Ｏ−アラ
ルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アラルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、もしくはグリシン置換基、好ましくは、ＯＨであり；
Ｒ６は、ＨもしくはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ７は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ０−６アルキル−ＣＯＯＲ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、アミド、シアノ、およびニトロから選択され；
ｍは、０〜４の整数、好ましくは、０である。
【００５４】
特定の実施形態において、Ｗは（Ｒ）（Ｒ）であり、Ｒの各存在は、独立して、ＨもしくはＣ１−２アルキルである。特定のこのような実施形態において、Ｒの各存在は、Ｈである。
【００５５】
特定の実施形態において、Ｒ５は、シアノ、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、Ｏ−アラルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アラルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、および−ＯＣ（Ｏ）アリールから選択される。
【００５６】
特定の実施形態において、ＸはＳであり、ＷはＯであり、Ｒ１およびＲ２は、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから独立して選択され、Ｒ５はＯＨである。特定のこのような実施形態において、Ｒ１およびＲ２は同じであり、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから一緒に選択される。特定のこのような実施形態において、Ｒ１およびＲ２はともにメチルである。
【００５７】
特定の好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造を有する：
【００５８】
【化１５】
2014148552.tif 000020
。
【００５９】
本発明はさらに、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ）、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な希釈剤もしくはキャリアを含む薬学的組成物を提供する。特定の実施形態において、上記薬学的組成物は、約５より大きな、好ましくは、約５〜約８の範囲、より好ましくは、約５〜約７の範囲のｐＨを有する水溶液である。
【００６０】
本発明の別の局面は、治療上有効量の、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ）の化合物を投与する工程を包含する、癌の処置のための方法を提供する。
【００６１】
本発明はまた、癌の処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用に関する。
【００６２】
特定の実施形態において、上記癌は、固形腫瘍（例えば、脳、肺、肝臓、脾臓、腎臓、リンパ節、小腸、膵臓、血球、骨、結腸、胃、乳房、子宮内膜、前立腺、精巣、卵巣、中枢神経系、皮膚、頭頸部、食道、もしくは骨髄、または血液の癌（例えば、白血病、急性前骨髄球性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄形成異常症、骨髄増殖性疾患、もしくは難治性白血病から選択される。特定のこのような実施形態において、上記癌は、急性白血病および慢性白血病から選択される白血病である。
【００６３】
特定の実施形態において、上記癌は、非ホジキンリンパ腫およびホジキンリンパ腫から選択されるリンパ腫である。特定の実施形態において、上記非ホジキンリンパ腫は、末梢性T細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および周縁帯リンパ
腫から選択される。特定の実施形態において、上記ホジキンリンパ腫は、結節硬化型ホジキンリンパ腫である。
【００６４】
従って、別の局面において、本発明は、式Ｉ、式ＩＩ、もしくは式ＩＩＩの化合物を含む組成物、または上記のような薬学的組成物を、上記患者に投与する工程を包含する、癌を有する患者を処置するための方法を包含する。治療上有効な量の化合物は、０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、１〜５００ｍｇ／ｋｇ、もしくは１０〜１００ｍｇ／ｋｇであり得る。特定の実施形態において、上記方法は、上記組成物を毎日投与する工程を包含し得る。処置方法は、複数回投与を包含し得ることがさらに企図される。上記方法は、例えば、注射によって、上記化合物を毎日投与する工程を包含し得る。本明細書に記載される投与の代替経路および方法がまた使用され得、上記投与態様は、上記癌のタイプおよび位置に主に依存する。特定の実施形態において、上記方法はさらに、上記患者に１種以上のさらなる薬剤を投与する工程を包含する。上記さらなる薬剤は、全てがｔｒａｎｓのレチノイン酸（ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、９−ｃｉｓレチノイン酸、Ａｍ−８０、もしくはアスコルビン酸であり得る。他の付随する癌治療（例えば、化学療法、放射線療法、遺伝子治療、ホルモン療法、および当該分野で公知の他の癌治療）の使用はまた、本発明の方法に関連して企図される。
【００６５】
種々の投与法が企図され、上記投与法としては、局所投与（ｒｅｇｉｏｎａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）、全身投与、直接投与、および灌流によるものが挙げられる。このような方法としては、注射、経口経路、静脈内、動脈内、腫瘍血管系への腫瘍内投与、腹腔内、気管内、筋肉内、内視鏡による、病変内、経皮的、皮下、局所、鼻、口内、粘膜、肛門性器部、直腸などによる投与が挙げられる。
【００６６】
（定義）
用語「Ｃｘ−ｙアルキル」とは、ｘ〜ｙ個の炭素を鎖中に含む直鎖アルキルおよび分枝鎖アルキル基を含む、置換されているかもしくは置換されていない飽和炭化水素基をいう。上記基としては、ハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルなど）が挙げられる。Ｃ０アルキルは、上記基が末端位置にある水素、および内部にある場合は、結合を示す。用語「Ｃ２−ｙアルケニル」および「Ｃ２−ｙアルキニル」とは、長さおよび上記のアルキルへの考えられる置換が類似であるが、それぞれ、少なくとも１つの二重結合もしくは三重結合を含む置換されているかもしくは置換されていない不飽和の脂肪族基をいう。
【００６７】
用語「Ｃ１−６アルコキシ」とは、Ｃ１−６アルキル基に対する酸素結合を有するＣ１−６アルキル基をいう。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。「エーテル」は、２個の炭化水素が酸素によって共有結合されたものである。よって、アルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、アルコキシであるかもしくはアルコキシに似ている。
【００６８】
用語「Ｃ１−６アラルキル」とは、本明細書で使用される場合、アリール基で置換されたＣ１−６アルキル基をいう。
【００６９】
用語「アリール」とは、本明細書で使用される場合、５員、６員、および７員の、置換されているかもしくは置換されていない１個の環の芳香族基であって、上記環の各原子が炭素であるものを含む。用語「アリール」はまた、２個以上の環（ｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）を有する多環式環系であって、２個以上の炭素が、上記環のうちの少なくとも１個が芳香族である（例えば、他方の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／もしくはヘテロシクリルであり得る）２個の隣接する環に共通しているものを含む。アリール基としては、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどが挙げられる。
【００７０】
語句「薬学的に受容可能な」とは、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症なく、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触した状態で使用するに適し、合理的な利益／リスク比と釣り合ったリガンド、物質、組成物、および／もしくは投与形態をいうために、本明細書で使用される。
【００７１】
用語「予防する」とは、状態（例えば、局所的再発（例えば、疼痛））、疾患（例えば、癌）、症候群複合体（ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ）（例えば、心不全もしくは任意の他の医学的状態）に関連して使用される場合、当該分野で認識されており、当該分野でよく理解されており、組成物を受けない被験体と比較して、被験体における医学的状態の症状の頻度を軽減、もしくはその発生を遅延する、この組成物の投与を含む。従って、癌の予防としては、例えば、未処置のコントロール集団と比較して、予防的処置を受けている患者の集団において検出可能な癌性の増殖の数を低減すること、ならびに／あるいは例えば、統計学的におよび／もしくは臨床的に有意な量によって、処置集団  対  未処理コントロール集団における検出可能な癌性の増殖の発生の遅延が挙げられる。感染の予防としては、例えば、処置集団  対  未処理コントロール集団における感染の診断数の低下、および／または処置集団  対  未処置集団における感染の症状の発生の遅延が挙げられる。疼痛の予防としては、例えば、処置集団  対  未処置コントロール集団における被験体が経験した疼痛感覚の程度の低下、あるいは疼痛感覚の遅延が挙げられる。
【００７２】
用語「予防的もしくは治療的」処置とは、当該分野で認識されており、本発明の組成物のうちの１種以上の、宿主への投与を包含する。本発明の組成物が、所望されない状態（例えば、宿主動物の疾患もしくは他の所望されない状態）の臨床的発現より前に投与される場合、上記処置は、予防的である（すなわち、上記処置が、上記所望されない状態を発症することから上記宿主を保護する）のに対して、上記組成物が所望されない状態の発現後に投与される場合、上記処置は治療的（すなわち、上記処置が、既存の所望されない状態もしくはその副作用を減らすか、改善するか、もしくは安定化することが意図される）。
【００７３】
用語「置換されている」とは、上記骨格のうちの１個以上の炭素上の水素を置換する置換基を有する部分をいう。「置換」もしくは「〜で置換されている」とは、このような置換が、置換された原子および置換基の許容された結合価に従っており、かつ上記置換が安定な化合物を生じる（例えば、再配置、環化、脱離などによるような変換を自発的に受けない）という暗示的な但し書きを含むことが理解される。本明細書で使用される場合、用語「置換されている」とは、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが企図される。広い局面において、上記許容される置換基としては、有機化合物の非環式および環式の、分枝状および非分枝状の、炭素環式および複素環式の、芳香族および非芳香族の置換基が挙げられる。上記許容される置換基は、１個以上であり得、適切な有機化合物について同じであっても異なっていてもよい。本発明の目的のために、ヘテロ原子（例えば、窒素）は、水素置換基および／もしくは上記ヘテロ原子の結合価を満たす、本明細書で記載される有機化合物の許容される任意の置換基を有し得る。置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、もしくはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、もしくはチオホルメート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられ得る。上記炭化水素鎖上で置換された部分が、適切である場合、それら自体置換され得ることは、当業者によって理解される。
【００７４】
本発明の治療法に関して、化合物の「治療上有効な量」とは、所望の投与レジメン（哺乳動物、好ましくは、ヒトへの）一部として投与される場合に、処置されるべき障害もしくは状態、または美容目的（例えば、任意の医学的処置に対して利用可能な、合理的な利益／リスク比において）について臨床的に受容可能な標準に従って、疾患状態の症状を軽減するか、状態を改善するか、またはその疾患状態の始まりを遅らせる調製物中の化合物の量である。
【００７５】
本明細書で使用される場合、用語「レジメン」は、癌の処置のための１種以上の治療剤の所定のスケジュールをいう。よって、治療剤が「単独で」投与される場合、上記レジメンは、癌の処置のための別の治療剤の使用を含まない。
【００７６】
特定の実施形態において、上記化合物は、４週間毎に５日間にわたって毎日投与される。特定の実施形態において、上記化合物は、４週間毎に５日間にわたって、好ましくは、連続５日間にわたって、１日に１回投与される。特定の代替の実施形態において、上記化合物は、３週間にわたって１週間に２日間投与され、続いて、１週間休薬される。特定のこのような実施形態において、上記化合物は、３週間にわたって１週間に連続２日間もしくは非連続２日間（例えば、投与間が１日、２日、３日、さらには４日）投与され、続いて、１週間休薬される。特定の実施形態において、これらプロトコルは、無期限に反復され得る。
【００７７】
特定の実施形態において、このような投与は、静脈内投与によるものである。特定の代替の実施形態において、このような投与は、経口投与によるものである。特定のこのような実施形態において、上記化合物は、約２００〜４２０ｍｇ／ｍ２もしくは約２５０〜３５０ｍｇ／ｍ２の用量において静脈内投与される。特定の実施形態において、上記化合物は、約２００ｍｇ／ｍ２、約２５０ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約３５０ｍｇ／ｍ２、約４００もしくはさらに約４２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。特定の実施形態において、上記化合物は、３００〜約７００ｍｇもしくは約４００〜約６００ｍｇの合計１日用量において経口投与される。特定の実施形態において、上記化合物は、３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、もしくはさらには約７００ｍｇの合計１日用量において投与される。
【００７８】
本明細書で使用される場合、用語「処置する」もしくは「処置」とは、被験体の状態を改善もしくは安定化する様式で、状態の症状、臨床的徴候、および根底にある病状を改善する（ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ）か、軽減するかもしくは抑えることを包含する。
【００７９】
（無機ヒ素剤  対  有機ヒ素剤の毒性）
三酸化ヒ素の使用は、その毒性によって制限されている。ＯＡは、他方、インビボでのＯＡへの無機ヒ素のメチル化が無毒化反応であると考えられてきた程度まで、遙かに毒性が低い。上記ＯＡは、モノメチルアルシン酸およびジメチルアルシン酸は、無機ヒ素の主な代謝産物である（Ｈｕｇｈｅｓら，１９９８）。無機ヒ素剤は、三酸化ヒ素を含め、多くの器官系（心血管系、胃・腸管、腎臓、皮膚、神経系、および血液が挙げられる）に対して効果がいろいろであった。無機性ヒ素剤は、肝臓に対して特に毒性であり、浸潤、中心壊死、および硬変を引き起こす（ＩＡＲＣ，１９８０：ＡＣＧＩＨ，１９９１；Ｂｅｌｉｌｅｓら，１９９４；Ｇｏｙｅｒら，１９９６）。無機ヒ素化合物は、ヒトにおいて皮膚および肺の発癌物質であるという十分な証拠が今や存在する。（Ｇｏｙｅｒら，１９９６）。
【００８０】
所定のヒ素剤の毒性は、身体からのそのクリアランス速度およびその組織蓄積の程度に関連する（Ｂｅｌｉｌｅｓら，１９９４）。一般に、毒性は、以下の順番で増大する：有機ヒ素剤＜Ａｓ５＋＜Ａｓ３＋（三酸化ヒ素を含む）＜アルシン。無機性ヒ素剤とは異なり、ＯＡに起因する毒性による死亡も重篤な症例も、文献中では未だ報告されていない。結論として、哺乳動物において、無機ヒ素のメチル化は、メチル化ＯＡの低い毒性、ならびにそれらの迅速な排出および低い保持が原因で、無毒化機構であると考えられてきた（Ｂｅｌｉｌｅｓら，１９９４；Ｇｏｙｅｒら，１９９６）。よい例は、無機ヒ素（三酸化ヒ素を含む）への曝露後に大部分の哺乳動物によって排出される主な尿代謝産物であるジメチルアルシン酸（有機化合物）のものである。マウスにおけるインビボ毒性研究において、三酸化ヒ素の腹腔内投与後に、ＬＤ５０（動物の５０％が急性の毒性に起因して死亡する用量）は、１０ｍｇ／ｋｇであった（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ’ｓ  Ｂｒｏｃｈｕｒｅ，１９９８）一方で、ジメチルアルシン酸の投与後には、ＬＤ５０は、５００ｍｇ／ｋｇであった（ＭＳＤＳ，１９９８）。
【００８１】
（癌処置）
本発明の有機ヒ素剤は、全ての固形腫瘍および全ての血液癌（白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄形成異常症、もしくは骨髄増殖性障害を含む）を含む、種々の癌を処置するために使用され得る。上記有機ヒ素剤はまた、他の形態の処置に対して難治性であった血液癌を処置するために使用され得る。
【００８２】
特定の実施形態において、上記癌は、非ホジキンリンパ腫およびホジキンリンパ腫から選択されるリンパ腫である。特定の実施形態において、上記非ホジキンリンパ腫は、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および周縁帯リンパ腫から選択される。特定の実施形態において、上記ホジキンリンパ腫は、結節硬化型ホジキンリンパ腫である。
【００８３】
リンパ腫は、リンパ球−−感染および疾患から身体を防御するのを助ける白血球−−が異常に挙動し始めるときに生じる血液癌のタイプである。異常リンパ球は、正常細胞より迅速に分裂し得るか、または想定されるより長く生存し得る。リンパ腫は、身体の主な部分（リンパ節、脾臓、骨髄、血液もしくは他の器官を含む）において発症し得る。リンパ腫には主に２つのタイプがある：ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）。
【００８４】
末梢性Ｔ細胞リンパ腫は、成熟Ｔ細胞（Ｂ細胞ではない）から構成される腫瘍である。末梢性Ｔ細胞リンパ腫（例えば、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫もしくは未分化大細胞型リンパ腫）は、リンパ節において生じ得る一方で、他の同様な皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、鼻ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、もしくは腸管Ｔ細胞リンパ腫は、節外性部位において生じ得る。
【００８５】
大細胞型リンパ腫は、最も一般的なタイプのリンパ腫である。これら癌は、リンパ節もしくは節外性部位（胃・腸管、精巣、甲状腺、皮膚、乳房、中枢神経系、もしくは骨を含む）において生じ得、局所性もしくは全身性（身体中に拡がる）であり得る。
【００８６】
周縁帯腫瘍は、低悪性度Ｂ細胞リンパ腫であり、リンパ節の外（節外性）もしくはリンパ節内（節性）のいずれかで生じ得る。それらは、上記リンパ腫の位置に依存して、２つのカテゴリーに分けられる。粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴもしくはＭＡＬＴｏｍａともいわれる）は、上記リンパ節外の場所（例えば、胃・腸管、眼、甲状腺、唾液腺、肺、もしくは皮膚）で影響を及ぼす周縁帯リンパ腫の形態である。節性周縁帯Ｂ細胞リンパ腫は稀であり、ときおり、単球様（ｍｏｎｏｃｙｔｏｉｄ）Ｂ細胞リンパ腫といわれる。
【００８７】
結節硬化型ホジキンリンパ腫において、関与するリンパ節は、正常白血球と混ざった、リード・ステルンベルグ細胞から構成される領域を含む。上記リンパ節はしばしば、顕著な瘢痕組織を含むので、名称は、結節硬化症（瘢痕型）である。このサブタイプは、最も一般的であり、ホジキンリンパ腫の全ての症例のうちの６０％〜７５％を構成する。
【００８８】
（薬学的組成物）
少なくとも１種の有機ヒ素剤もしくはさらなる活性成分を含む薬学的組成物の調製は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版．Ｍａｃｋ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０（本明細書に参考として援用される）によって例示されるように、本発明開示に鑑みれば当業者に公知である。さらに、動物（例えば、ヒト）投与については、調製物は、生物製剤基準（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ）という、ＦＤＡ局によって要求される場合の滅菌基準、発熱性基準（ｐｙｒｏｇｅｎｉｃｉｔｙ）、全身安全性基準および純度基準を満たすべきであることが理解される。
【００８９】
本明細書で使用される場合、「薬学的に受容可能なキャリア」とは、当業者に周知であるように（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版．Ｍａｃｋ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９−１３２９（本明細書に参考として援用される）を参照のこと）、任意のおよび全ての溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定化剤、ゲル、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、矯味矯臭剤、色素、このような同様の物質およびこれらの組み合わせが挙げられる。任意の従来のキャリアが活性成分と不適合性である範囲を除いて、上記治療用組成物もしくは薬学的組成物において、その使用が企図される。
【００９０】
上記有機ヒ素剤は、上記ヒ素剤が固体で、液体でもしくはエロゾル形態で投与されるべきか、および上記ヒ素剤が注射としてこのような投与経路のために無菌である必要があるか否かに依存して、異なるタイプのキャリアと合わせられ得る。本発明は、静脈内に、皮内に、動脈内に、腹腔内に、病巣内に、頭蓋内に、関節内に、前立腺内に、胸腔内に、気管内に、鼻内に、硝子体内に（ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌｌｙ）、膣内に、直腸内に、局所的に（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、腫瘍内に、筋肉内に、腹腔内に、皮下に、結膜下に、小胞内に（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒｌｌｙ）、粘膜に、心内膜に（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｃａｒｄｉａｌｌｙ）、臍帯内に（ｉｎｔｒａｕｍｂｉｌｉｃａｌｌｙ）、眼内に、口内に、局所的に（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、局所的に（ｌｏｃａｌｌｙ）、注射、注入、連続注入、標的細胞を直接浸す局所的灌流で、カテーテルを介して、洗浄を介して、脂質組成物（例えば、リポソーム）において、または当業者に公知であるように（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版．Ｍａｃｋ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０（本明細書に参考として援用される））、他の方法もしくは前述の任意の組み合わせによって、投与され得る。
【００９１】
患者に投与される本発明の組成物の実際の投与量は、物理的および生理的要因（例えば、体重、状態の重篤度、処置されている疾患のタイプ、以前のもしくは現在の治療的介入、上記患者の特発症、および投与経路）によって決定され得る。投与を担う開業医は、いずれにしても、個々の被験体に適切な組成物および用量中の活性成分の濃度を決定する。
【００９２】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、例えば、少なくとも約０．１％の有機ヒ素剤化合物を含み得る。他の実施形態において、上記活性化合物は、上記単位の重量のうちの約２％〜約７５％の間、もしくは例えば、約２５％〜約６０％の間、およびその中から得られる任意の範囲を構成し得る。他の非限定的例において、用量はまた、投与１回あたり、約０．１ｍｇ／ｋｇ／体重、０．５ｍｇ／ｋｇ／体重、１ｍｇ／ｋｇ／体重、約５ｍｇ／ｋｇ／体重、約１０ｍｇ／ｋｇ／体重、約２０ｍｇ／ｋｇ／体重、約３０ｍｇ／ｋｇ／体重、約４０ｍｇ／ｋｇ／体重、約５０ｍｇ／ｋｇ／体重、約７５ｍｇ／ｋｇ／体重、約１００ｍｇ／ｋｇ／体重、約２００ｍｇ／ｋｇ／体重、約３５０ｍｇ／ｋｇ／体重、約５００ｍｇ／ｋｇ／体重、約７５０ｍｇ／ｋｇ／体重から、約１０００ｍｇ／ｋｇ／体重以上まで、およびその中から得られる任意の範囲を含み得る。本明細書に列挙される数値から得られる範囲の非限定的な例において、約１０ｍｇ／ｋｇ／体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ／体重の範囲などは、上記の数値に基づいて、投与され得る。
【００９３】
いずれにしても、上記組成物は、１種以上の成分の酸化を遅らせるために種々の抗酸化剤を含み得る。さらに、微生物の活動の防止が、保存剤（例えば、種々の抗菌剤および抗真菌剤（パラベン（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン）、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールもしくはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない）によってもたらされ得る。
【００９４】
上記有機ヒ素剤は、遊離塩基、中性形態もしくは塩形態において、組成物へと処方され得る。薬学的に受容可能な塩としては、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウムもしくは水酸化鉄（ＩＩＩ））；またはイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジンもしくはプロカインのような有機塩基から得られる遊離カルボキシル基と形成される塩が挙げられる。
【００９５】
上記組成物が液体形態にある実施形態において、キャリアは、溶媒もしくは分散媒（水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、脂質（例えば、トリグリセリド、植物性油、リポソーム）およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない）であり得る。適切な流動性は、例えば、コーティング（例えば、レシチン）の使用によって；キャリア（例えば、液体ポリオール）もしくは脂質中の分散によって必要とされる粒径の維持によって；界面活性剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）の使用によって；またはこのような方法の組み合わせによって、維持され得る。多くの場合、等張剤（例えば、糖、塩化ナトリウムもしくはこれらの組み合わせ）を含むことは、好ましい。
【００９６】
滅菌注射用溶液は、上記活性化合物を、必要とされる量の適切な溶媒中に、必要とされる場合、種々の上記で列挙される他の成分とともに組み込み、続いて、濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散物は、種々の滅菌された活性成分を、基本的な分散媒および／もしくは他の成分を含む滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液、懸濁物もしくはエマルジョンの調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製法は、上記活性成分＋任意のさらなる所望の成分の粉末を、予め滅菌濾過したその液体媒体から得る真空乾燥もしくは凍結乾燥技術である。上記液体媒体は、必要であれば、適切に緩衝化されるべきであり、上記液体希釈剤は、十分な生理食塩水もしくはグルコースで注射前に最初に等張性にされるべきである。直接注射のための非常に濃縮された組成物の調製がまた企図され、ここで溶媒としてのＤＭＳＯの使用は、極めて迅速な浸透、小さな領域への高濃度の上記活性成分の送達を生じることが想定される。
【００９７】
上記組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、微生物（例えば、細菌および真菌）の汚染作用が防止されなければならない。従って、好ましい組成物は、約５より高い、好ましくは、約５〜約８、より好ましくは、約５〜約７のｐＨを有する。エンドトキシン汚染は、安全なレベルで、例えば、０．５ｎｇ／ｍｇ  タンパク質未満で、最小限に維持されるべきであることが理解される。
【００９８】
特定の実施形態において、注射用組成物の長期の吸収は、吸収を遅延させる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウム、ゼラチンもしくはこれらの組み合わせ）の上記組成物における使用によってもたらされ得る。
【００９９】
（組み合わせ治療）
上記有機ヒ素剤が、別の薬剤もしくは治療法（好ましくは、別の癌処置）と組み合わせ使用され得ることは、本発明の一局面である。上記有機ヒ素剤は、数分から数週間の範囲の間隔だけ他の薬剤での処置より前に行われてもよいし、後に行われてもよい。上記他の薬剤および発現構築物が上記細胞に別個に適用される実施形態において、一般に、かなりの時間が、各送達の時間の間に経過しないことが確実にされる。その結果、上記薬剤および発現構築物は、上記細胞に対して有利に組み合わせられた効果を発揮することがなお可能である。例えば、このような場合において、上記細胞、組織もしくは器官と、上記有機ヒ素剤での２種、３種もしくは４種以上のモダリティーとを実質的に同時に（すなわち、約１分未満以内に）接触させ得ることが企図される。他の局面において、１種以上の薬剤は、上記有機ヒ素剤を投与する前および／もしくは投与後、約１分以内から、約５分、約１０分、約２０分、約３０分、約４５分、約６０分、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間、約２５時間、約２６時間、約２７時間、約２８時間、約２９時間、約３０時間、約３１時間、約３２時間、約３３時間、約３４時間、約３５時間、約３６時間、約３７時間、約３８時間、約３９時間、約４０時間、約４１時間、約４２時間、約４３時間、約４４時間、約４５時間、約４６時間、約４７時間、約４８時間以上まで投与され得る。特定の他の実施形態において、薬剤は、上記有機ヒ素剤を投与する前および／もしくは後、約１日から、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日まで以内で投与され得る。いくつかの状況において、しかし、処置のための期間をかなり長期にする（数週間（例えば、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、もしくは約８週間以上）がそれぞれの投与の間で経過する場合、）ことは望ましいことであり得る。
【０１００】
種々の組み合わせが、使用され得る。上記有機ヒ素剤は、「Ａ」であり、任意の他の治療剤であり得る二次的薬剤は、「Ｂ」である：
【０１０１】
【化１６】
2014148552.tif 000021
患者への本発明の治療用組成物の投与は、あるとすれば、毒性を考慮に入れて、化学療法剤の投与についての一般的プロトコルに従う。上記処置サイクルは、必要な場合には、反復されることが予測される。種々の標準的治療剤もしくは補助的癌治療、ならびに手術的介入が、上記記載されるヒ素剤と組み合わせて適用され得ることもまた、企図される。これら治療としては、化学療法、放射線療法、免疫療法、遺伝子治療、および手術が挙げられるが、これらに限定されない。以下のセクションは、いくつかの補助的な癌治療を記載する：
（化学療法）
癌治療はまた、化学物質および放射線ベースの処置の両方との種々の組み合わせ治療を含む。組み合わせ化学療法剤としては、例えば、シスプラチン（ＣＤＤＰ）、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ニトロソウレア、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ｐｌｉｃｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン、エトポシド（ＶＰ１６）、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲンレセプター結合剤、タキソール、ゲムシタビン、ナベルビン、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、トランス白金（ｔｒａｎｓｐｌａｔｉｎｕｍ）、５−フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびメトトレキサート、または前述の任意のアナログもしくは誘導改変体が挙げられる。
【０１０２】
（放射線療法）
ＤＮＡ損傷を引き起こしかつ広く使用されてきた他の因子は、γ線、Ｘ線、および／もしくは腫瘍への放射性同位体の指向性送達として一般に公知であるものが挙げられる。他の形態のＤＮＡ損傷因子がまた企図され、例えば、マイクロ波およびＵＶ照射が挙げられる。おそらく、これら因子の全ては、ＤＮＡに対して、ＤＮＡの前駆体に対して、ＤＮＡの複製および修復に対して、ならびに染色体のアセンブリおよび維持に対して、広い範囲の損傷をもたらす可能性がある。Ｘ線の線量範囲は、長期（３〜４週間）にわたる５０〜２００レントゲンの１日用量から、２０００〜６０００レントゲンの単一線量に及ぶ。放射線同位体についての線量範囲は、広く変動し、上記同位体の半減期、発せられる放射線の強さおよびタイプ、ならびに新生物細胞による取り込みに依存する。用語「接触させられる」および「曝される」とは、細胞に適用される場合、治療用構築物および化学療法剤もしくは放射線療法剤が標的細胞に送達されるか、または上記標的細胞とすぐ近接して並べて配置されるプロセスを記載するために、本明細書で使用される。細胞の死滅もしくは静止を達成するために、両方の薬剤は、細胞を死滅させるかもしくは上記細胞が分裂しないようにするために有効な組み合わせ量で、上記細胞に送達される。
【０１０３】
（免疫療法）
免疫療法剤は、一般に、癌細胞を標的としかつ破壊するための免疫エフェクター細胞および分子の使用に依存する。上記免疫エフェクターは、例えば、腫瘍細胞の表面にあるいくつかのマーカーに対して特異的な抗体であり得る。上記抗体単独では、治療のエフェクターとして働き得るか、または細胞死滅を実際にもたらすために他の細胞を増し得る。上記抗体はまた、薬物もしくは毒素（化学療法剤、放射性核種、リシンＡ鎖、コレラ毒素、百日咳毒素など）に結合体化され得、標的化剤としてのみ働く。あるいは、上記エフェクターは、腫瘍細胞標的と、直接的もしくは間接的のいずれかで相互作用する表面分子を有するリンパ球であり得る。種々のエフェクター細胞は、細胞傷害性Ｔ細胞およびＮＫ細胞を含む。
【０１０４】
従って、免疫療法は、遺伝子治療とともに、組み合わせ治療の一部として使用され得る。組み合わせ治療のための一般的アプローチは、以下で議論される。一般に、上記腫瘍細胞は、標的化に反応する（すなわち、他の細胞の大部分には存在しない）いくつかのマーカーを持っていなければない。多くの腫瘍マーカーが存在し、これらのうちのいずれかが、本発明の文脈において標的化するために適切であり得る。いくつかの腫瘍マーカーとしては、癌胎児性抗原、前立腺特異的抗原、泌尿器腫瘍関連抗原（ｕｒｉｎａｒｙ  ｔｕｍｏｒ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ａｎｔｉｇｅｎ）、胎児性抗原、チロシナーゼ（ｐ９７）、ｇｐ６８、ＴＡＧ−７２、ＨＭＦＧ、シアリルルイス抗原、ＭｕｃＡ、ＭｕｃＢ、ＰＬＡＰ、エストロゲンレセプター、ラミニンレセプター、ｅｒｂ  Ｂおよびｐ１５５が挙げられる。
【０１０５】
（遺伝子治療）
なお別の実施形態において、上記二次的処置は、治療用ポリヌクレオチドが第１の治療剤の前に、その後にもしくは同時に投与される二次的遺伝子治療である。遺伝子生成物をコードするベクターとともに上記治療剤を送達すると、標的組織に対して組み合わせの抗過剰増殖効果がある。
【０１０６】
（手術）
癌を有する個体のうちの約６０％が、いくつかのタイプの手術を受ける。そのタイプとしては、予防的、診断的もしくは病期分類、治療のための、および緩和的手術が挙げられる。治療のための手術は、多の治療（例えば、本発明の処置、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、遺伝子治療、免疫療法および／もしくは代替療法）とともに使用され得る癌処置である。治療のための手術は、癌組織の全てもしくは一部を物理的に除去し、切り出し、そして／もしくは破壊する切除術を含む。腫瘍切除術とは、腫瘍の少なくとも一部の物理的除去をいう。腫瘍切除術に加えて、手術による処置としては、レーザー手術、冷凍
手術、電軌外科手術、および顕微鏡制御下での手術（モース術）が挙げられる。本発明が表在性の癌、前癌、もしくは付随的な量の正常組織の除去とともに使用され得ることは、さらに企図される。
【実施例】
【０１０７】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を実証するために含められる。以下の実施例に開示されている技術が、本発明の実施において十分に機能する、本発明者らによって発見された技術を表し、従って、その実施のための好ましい態様を構成すると考えられ得ることは、当業者によって認識されるべきである。しかし、当業者は、本開示に鑑みれば、多くの変更が、開示される特定の実施形態において行われ得、そしてなお本発明の趣旨および範囲から逸脱せずに、類似のもしくは同様の結果を得ることを認識する。
【０１０８】
（実施例１：Ｓ−ジメチルアルシノ（ａｒｓｉｎｏ）−チオコハク酸（ＭＥＲ１）、Ｓ−ジメチルアルシノ−サリチル酸（ＳＡＬ１）、およびＳ−（ジメチルアルシノ）グルタチオン（ＳＧＬＵ１）の合成）
ＭＥＲ−１：メルカプトコハク酸（４．５ｇ）を、２５０ｍＬ丸底フラスコ中のグライム（１，２−ジメトキシエタン）１００ｍＬに入れた。４ｍＬのジメチルクロロアルシン（０．０３ｍｏｌ）を滴下し、続いて、４ｍＬのジエチルアミン（０．０４ｍｏｌ）を再び滴下した。上記反応混合物を、室温で２０時間にわたって撹拌した。ジエチルアミンヒドロクロリドの白色の沈殿が形成されたので、濾過によって分離した。上記グライム中のＭＥＲ１の溶液を、低圧でのエバポレーションによって、体積を大きく減少させた。ＭＥＲ１の白色結晶を濾過によって分離し、冷蒸留水で洗浄した。次いで、無色の結晶生成物を、エタノール−水から１５０℃の一定の融点まで再結晶化した。
【０１０９】
ＳＡＬ−１：１００ｍＬフラスコ中に、５ｇの２−メルカプト安息香酸（チオサリチル酸）、７５ｍＬのグライム、５ｍＬのジメチルクロロアルシン、および５ｍＬ  ジエチルアミンを入れた。上記混合物を、窒素雰囲気下で１時間にわたって還流し、室温で一晩攪拌した。ジエチルアミンヒドロクロリドの沈殿物を、濾過によって分離した。その濾液を、生成物の結晶が分離するまで、減圧下でゆっくりとエバポレートした。上記生成物を含むエバポレートした溶液を、氷中で冷却し、その冷たい溶液を濾過した。上記生成物の結晶を、エタノールから９７℃の一定の融点へと再結晶化した。
【０１１０】
ＳＧＬＵ−１：グルタチオン（１４．０ｇ，４５．６ｍｍｏｌ）を、ジメチルクロロアルシン（６．５ｇ，４５．６ｍｍｏｌ）を滴下している間に、グライム中で素早く攪拌した。次いで、ピリジン（６．９ｇ，９１．２ｍｍｏｌ）を上記スラリーに添加し、上記混合物を、その後、加熱して還流した。上記熱を直ぐに外し、上記混合物を、室温で４時間にわたって攪拌した。得られた不溶性固体を単離し、エタノールから再結晶化したところ、ピリジンヒドロクロリド複合体として４を得た（７５％  収率）：ｍｐ  １１５〜１１８℃；  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  d１．３５  （ｓ，６Ｈ），  １．９−４．１（ｍ’ｓ，
１０Ｈ），  ７．８−９．０（ｍ，５Ｈ）；質量スペクトル（ｍ／ｅ）  １４０，  １２５，  １１０，  １０５，  ７９，  ５２，  ４５，  ３６。この物質は、本明細書で記載される例に対しては使用されないが、Ｂａｎｋｓ，Ｃ．Ｈ．，ら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７９）２２：５７２−５７５）（その全体が本明細書で参考として援用される）において記載されるように、生物学的アッセイにおいて使用した。
【０１１１】
（実施例２：Ｓ−ジメチルアルシノグルタチオンの代替の合成）
以下の手順は、Ｓ−ジメチルアルシノグルタチオンの調製の様式を記載する。使用される量は、それぞれの比が維持されれば、等しく成功して、かけ算もしくは割り算され得る。
【０１１２】
（ジメチルクロロアルシン）
ジメチルアルシン酸（ＣＨ３）２Ａｓ（Ｏ）ＯＨは、Ｌｕｘｅｍｂｏｕｒｇ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｔｅｌ  Ａｖｉｖ，Ｉｓｒａｅｌによって供給された。上記生成物には、その純度の提示が付随し、９９．７％  純度として供給した。上記ジメチルアルシン酸を、ｐＨ３になるまで水−塩酸中に溶解した。二酸化硫黄の流れを、約１時間にわたってこの溶液に通した。ジメチルクロロアルシンを、重い無色の油状物として分離した。２つの液相、水／（ＣＨ３）２ＡｓＣｌを、分離漏斗を使用して分離した。上記クロロジメチルアルシンを、ジエチルエーテル中に抽出し、上記エーテル溶液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この乾燥させた溶液を蒸留フラスコに移し、これを、ゆっくりと加熱して、エーテルをエバポレートした。その残りの液体であるジメチルクロロアルシンを、蒸留によって精製した。１０６〜１０９℃で沸騰する画分を集めた。この生成物（無色の油状物）は、１．６５ｐｐｍにおいて単純な１Ｈ  ＮＭＲ共鳴を示す。
【０１１３】
（Ｓ−ジメチルアルシノグルタチオン）
５００ｍＬフラスコ中に、７ｇのグルタチオンを、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｃｏ．，から受け取ったまま（純度  ９８％）使用し、２５０ｍＬの１，２−ジメトキシエタン中に溶解した。この溶液に、３．３ｇのジメチルクロロアルシンを添加した。これに続いて、３．５ｇのピリジン（ＮａＯＨペレットで乾燥させた後に再蒸留）を添加した。上記溶液を１時間にわたって還流し、その後、３時間にわたって室温でこれを攪拌した。
【０１１４】
所望の生成物であるＳ−ジメチルアルシノグルタチオンを、ピリジンヒドロクロリド複合体として分離した。上記固体を濾過によって取り出し、１，２−ジメトキシエタンで徹底的に洗浄した。その後、これを無水塩化カルシウムに対して真空中で乾燥させた。Ｓ−ジメチルアルシノグルタチオンピリジンヒドロクロリドの収量は、１０．３ｇであり、融点は、１３５〜１４０℃であった。この物質を、実施例２〜１２において上記で記載される生物学的アッセイで使用した。
【０１１５】
（実施例３：Ｓ−ジメチルアルシノグルタチオン（ＧＬＵ）のピリジンヒドロクロリドを使わない合成）
ジメチルアルシノグルタチオンを、Ｃｈｅｎ（Ｃｈｅｎ，Ｇ．Ｃ．，ら  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓ．（１９７６）５０：５３−６２（その内容は、それら全体が本明細書に参考として援用される））の改変を使用して作製する。簡潔には、ジチオビス（ジメチルアルシノグルタミン）を、窒素下でジクロロメタン中に溶解する。テトラメチルジアルシンを上記溶液に滴下し、その反応系を、室温において一晩窒素下で攪拌し、次いで、１時間空気に曝す。次いで、上記混合物を、乾燥するまでエバポレートし、その残渣を水で洗浄し、乾燥させて、粗製固体を得た。これを、メタノールから再結晶化して、Ｓ−ジメチルアルシノグルタチオンを得る。
【０１１６】
（実施例４：ピリジンヒドロクロリドを使わないＳ−ジメチルアルシノグルタチオン（ＧＬＵ）の第３の合成）
Ｓ−ジメチルアルシノグルタチオンを、Ｃｕｌｌｅｎら（Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９８４）２１：１７９−１９４（その内容は、それら全体が本明細書に参考として援用される））の手順を使用して作製する。簡潔には、ジメチルアルシン酸およびグルタチオンを、窒素雰囲気下で水に溶解し、攪拌する。得られた溶液を、１２時間にわたって撹拌し、次いで、加熱することなく減圧下で乾燥するまでエバポレートして、齢メタノールで抽出される固体を得る。次いで、上記メタノール溶液を、減圧下で乾燥するまでエバポレートし、得られた固体を、メタノール／水から再結晶化し、集め、乾燥させて、Ｓ−ジメチルアルシノグルタチオンを得る。
【０１１７】
（実施例５：ジメチルクロロアルシンの調製）
メカニカルスターラーアセンブリ、添加漏斗、サーモメーター、窒素入り口、および乾燥チューブを備え付けた３Ｌの三ツ口丸底フラスコを、バス中に置いた。上記フラスコに、カコジル酸（２５０ｇ）および濃ＨＣｌ（８２５ｍＬ）を充填し、溶解するまで攪拌した。上記カコジル酸が完全に溶解した後、上記溶液を４０℃へと加温した。この攪拌溶液に、反応温度を４０〜５０℃の間に維持して、次亜リン酸（Ｈ３ＰＯ２）（５０％  溶液，２５０ｇ）を滴下した。約５０ｍＬのＨ３ＰＯ２を添加した後、上記溶液が混濁し、上記反応系の温度が急激に上昇し、この時点で、外部冷却バスを使用して、上記反応温度を４０〜５０℃の間に維持した。所望の範囲に上記反応温度を維持して、Ｈ３ＰＯ２の添加を継続した。Ｈ３ＰＯ２の添加が完了した後、上記反応を、撹拌しながら１５分間にわたって４０〜４５℃の間に保持した。上記外部バスを外し、攪拌を継続した。上記反応系を攪拌し、＜３０℃へと冷却した。上記反応混合物の温度が３０℃以下に低下した後、メチレンクロリド（３００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を攪拌して、その生成物をメチレンクロリドへと抽出した。攪拌を中止したところ、その層は１／２時間で分離した。上記層を分離し、メチレンクロリド層を、最低１時間にわたって撹拌しながら、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その混合物を、窒素雰囲気下で最大７２時間にわたって静置した。上記有機混合物を濾過して、上記硫酸ナトリウムを除去し、上記メチレンクロリドを、常圧蒸留によって除去した。その粗製残渣生成物を、窒素雰囲気下で、８”  Ｖｉｇｒｅｕｘもしくは充填カラムを通して蒸留した。常圧でｂｐ  １０４〜１０６℃を有するその生成物画分を、集めた。
【０１１８】
（Ｓ−ジメチルアルシノグルタチオンの調製）
メカニカルスターラーアセンブリ、サーモメーター、添加漏斗、窒素入り口、および乾燥チューブを備え付けた５Ｌの三つ口丸底フラスコを、冷却バス中に置いた。ポリエチレンの鉢にグルタチオン（還元型）（２００ｇ）および脱イオン水（２Ｌ）を充填し、窒素雰囲気下で攪拌して、全ての固体を融解した。上記混合物を濾過して、いかなる不溶性の物質をも除去し、その濾液を、上記５Ｌフラスコに移した。撹拌しながら、エタノール（２００プルーフ（２Ｌ））を添加し、その透明な溶液を、氷／メタノールバスを使用して０〜５℃へと冷却した。ピリジン（１２０ｇ）を添加し、続いて、Ｍｅ２ＡｓＣｌ（１２０ｇ）を最低１時間かけて滴下した。上記反応混合物を、０〜５℃で最低２時間にわたって攪拌し、その後、冷却バスを外し、上記混合物を窒素雰囲気下で攪拌しながら室温へと加温した。上記反応混合物を、窒素雰囲気下で室温において一晩（＞１５時間）攪拌し、その時点で、白色固体が沈殿し得る。上記反応混合物を、オイルポンプ真空を使用して、３５〜４５℃においてスラリー（液体および固体）へと濃縮して、白色固体の残渣を得た。可能な限り多くの水を除去し、続いて、エタノールでの２回の同時エバポレーションを行って、最後の微量の水を共沸（ａｚｅｏｔｒｏｐｅ）した。その白色固体の残渣を、エタノール（２００ｐｆ．（５Ｌ））中で、窒素雰囲気下で一晩室温においてスラリーにした。上記白色固体を濾過し、エタノール（２００ｐｆ．（２×５００ｍＬ））で洗浄し、続いて、アセトン、ＡＣＳ（２×５００ｍＬ）で洗浄した。その得られた固体を乾燥トレイに移し、真空オーブンを２５〜３５℃でオイルポンプ真空を用いて一晩乾燥させて、ピリジニウムヒドロクロリドなしのＳ−ジメチルアルシノグルタチオンを、１８９−１９０℃の融点を有する白色固体として得た。
【０１１９】
（Ｓ−ジメチルアルシノグルタチオンの投与形態の調製）
注射用水（ＷＦＩ）中のＳ−ジメチルアルシノグルタチオンの溶液を、ＮａＯＨもしくはＨＣｌでｐＨ５．０〜５．５へと調節した。次いで、得られた溶液を、０．２ミクロンＳａｒｔｏｐｏｒｅ  ２フィルタを通して濾過し、Ｆｌｅｘｉｃｏｎ濾過ユニットを使用して、タイプ１  ホウケイ酸ガラスバイアル（Ｗｈｅａｔｏｎ）１つあたり１５０ｍｇを入れた。次いで、上記充填したバイアルを、最初に上記バイアルをシェルフの上に載せ、その温度を０．５℃／分の冷却速度で−４０℃へと一定割合で低下させることによって、
Ｈｕｌｌ  ４８  Ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｒユニットの中で凍結乾燥した。次いで、上記シェルフ温度を、−４０℃において３００分間保持した。次いで、７５ミクロンで真空を適用し、上記シェルフ温度を、０．１℃／分の速度で最大５℃へと一定温度で上昇させた。次いで、上記シェルフ温度を、５℃において１，０００分間にわたって保持し、その後、５０ミクロンにおいて真空を適用した。次いで、上記シェルフ温度を、０．１℃／分の速度で最大２５℃へと上昇させ、上記温度を、２５℃において７２０分間にわたって保持した。次いで、上記シェルフ温度を、５℃へと低下させ、最終の栓をする工程まで保持した。その時点で、チャンバを窒素で６４０，０００ｍｍＴｏｒｒに戻し、上記バイアルに灰色のブチル凍結乾燥ストッパーで栓をし、最終的に、アルミニウムシールで波形を付け（ｃｒｉｍｐ）て、Ｓ−ジメチルアルシノグルタチオンを水分含有量１．８％の白色から灰白色のケーキとして得た。上記凍結乾燥手順のための合計時間は、４７時間であった。次いで、上記凍結乾燥したＳ−ジメチルアルシノグルタチオンを、２．０ｍＬ  滅菌水で再構成して、最終濃度７５±７．５ｍｇ  Ｓ−ジメチルアルシノグルタチオン／ｍＬおよびｐＨが４．５〜６．０の無色透明の溶液を得た。
【０１２０】
（実施例６：ジメチルクロロアルシン（ＤＭＣＡ）の調製）
メカニカルスターラー、窒素用の入り口、サーモメーター、およびアイスバスを備え付けた三ツ口丸底フラスコ（５００ｍＬ）に、カコジル酸（３３ｇ，０．２３ｍｏｌ）および濃塩酸（６７ｍＬ）を充填した。別個のフラスコに、濃塩酸（１０ｍＬ）中のＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（５４ｇ，０．２３９ｍｏｌ）の溶液を調製した。上記ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ溶液を、温度を５℃〜１０℃の間に維持しながら、窒素下で上記ＨＣｌ溶液中のカコジル酸に添加した。上記添加が完了した後に、上記アイスバスを外し、上記反応混合物を、周囲温度で１時間にわたって攪拌した。上記反応混合物を、分離漏斗に移し、その上側の層（有機性）を集めた。その下側の層を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２×２５ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機抽出物を、１Ｎ  ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）および水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。上記有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ＤＣＭをロータリーエバポレーター（バス温度８０℃、窒素下、大気圧）で除去した。その残渣をさらに窒素下で蒸留した。ＤＭＣＡの２つの画分を集めた。第１の画分は、いくらかのＤＣＭを含み、第２の画分は、適切な質のもの（８．５ｇ，２６％  収率）であった。そのＧＣ分析から、上記生成物の正体および純度を確認した。
【０１２１】
（Ｓ−ジメチルアルシノグルタチオン（ＳＧＬＵ−１）の調製）
水／エタノール  １：１  ｖ／ｖ（１８０ｍＬ）の混合物中のグルタチオン（１８ｇ，５９ｍｍｏｌ）の懸濁物を、不活性雰囲気下で５℃未満に冷却し、少しずつトリエチルアミン（１０ｍＬ，７４ｍｍｏｌ）で処理した。上記混合物を０〜５℃へと冷却し、５℃未満の温度を維持しながらＤＭＣＡ（１１ｇ，７８．６ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。上記反応混合物を、０〜５℃において４時間にわたって撹拌し、得られた固体を、濾過によって単離した。上記生成物を、エタノール（２×５０ｍＬ）およびアセトン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、室温において一晩真空中で乾燥させて、１１ｇ（４６％）のＳＧＬＵ−１を得た。ＨＰＬＣ純度は、面積で９７．６％（３回の注入の平均）であった。Ｃ１２Ｈ２２ＡｓＮ３Ｏ６Ｓについての分析計算値：Ｃ，３５．０４；  Ｈ，５．３９；  Ｎ，１０．１２，  Ｓ，７．８。実測値：Ｃ，３４．９２；  Ｈ，５．３１；  Ｎ，１０．２７，  Ｓ，７．６８。１Ｈおよび１３Ｃ−ＮＭＲは、上記構造と一致していた。その濾液を、アセトン（１５０ｍＬ）で希釈し、冷蔵庫中に２日間置いた。さらに５．１ｇ（２１％）のＳＧＬＵ−１を、第２の収穫物として単離した。ＨＰＬＣ純度は、面積で９７．７％（３回の注入の平均）であった。
【０１２２】
（Ｓ−ジメチルアルシノグルタチオン（ＳＧＬＵ−１）の調製）
不活性雰囲気下で、メカニックスターラー、滴下漏斗およびサーモメーターを備え付けた３Ｌの三つ口フラスコにおいて、水／エタノールの１：１  （ｖ／ｖ）混合物（１１４０ｍＬ）中にグルタチオン（１１４．５ｇ，０．３７ｍｏｌ）の懸濁物を調製し、５℃未満に冷却した。上記混合物を、温度を２０℃未満に維持しながら、トリエチルアミン（６３．６ｍＬ，０．４６ｍｏｌ）でゆっくりと（１５分かけて）処理した。上記混合物を、４℃へと冷却し、１５分間にわたって撹拌し、次いで、微量の溶解していない物質を濾過によって除去した。その濾液を、メカニックスターラー、滴下漏斗、窒素入り口、およびサーモメーターを装備したきれいな３Ｌの三つ口フラスコに移し、ＤＭＣＡ（７０ｇ，０．４９ｍｏｌ）（ロット番号  ５４３−０７−０１−４４）を、温度を３〜４℃に維持しながら、ゆっくりと添加した。上記反応混合物を、１〜４ｏＣで４時間にわたって撹拌し、アセトン（１．２Ｌ）を、１時間にわたって添加した。上記混合物を、２〜３℃の間で９０分間にわたって撹拌し、得られた固体を、濾過により単離した。上記生成物を、エタノール（２×２５０ｍＬ）およびアセトン（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、その湿った固体を、エタノール  ２００プルーフ（２０００ｍＬ）中に懸濁した。上記生成物を濾過によって単離し、エタノール（２×２５０ｍＬ）およびアセトン（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、室温において２日間にわたって真空中で乾燥させて、１１５ｇ（７５％）のＳＧＬＵ−１（ＨＰＬＣ純度＞９９．５％（試験しているプロセスにおいて））を得た。
【０１２３】
（実施例７：ＧＭＺ２７の抗癌活性のインビトロ評価）
ＧＭＺ２７（以下の構造を有する有機性アルシン）：
【０１２４】
【化１７】
2014148552.tif 000022
を、異なるヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株に対して、７２時間のＭＴＳアッセイにおいて試験したところ、ＩＣ５０が０．５６〜０．８６μＭであることが見いだされた。この活性は、これら細胞株に対する三酸化ヒ素の活性より高かった（図２７Ａ）。次いで、上記ＧＭＺ２７の抗白血病活性を、長期（７日間）のコロニー形成アッセイ（このアッセイにおいて細胞を、半固体培地中で増殖させる）において評価した。ＧＭＺ２７は、ヒト白血病細胞株ならびに急性および慢性の白血病を有する患者から得られた白血病細胞の両方に対して、三酸化ヒ素より顕著に高い活性を有した（図２７Ｂ）。
【０１２５】
次いで、ＧＭＺ２７および三酸化ヒ素の抗癌活性の機構を比較した。三酸化ヒ素（ＡＴＯ）は、いくつかの機構（アポトーシスの誘導、細胞ＧＳＨレドックス系の調節を生じる細胞内ＲＯＳの生成の変化、細胞分化／成熟、ならびに細胞周期調節に対する考えられる効果が挙げられる）を介して、ＡＰＬ以外の細胞においてその抗白血病活性を発揮した。
【０１２６】
ＧＭＺ２７は、アポトーシスの誘導において、ＡＴＯより強力であった。結果は、ＧＭＺ２７がミトコンドリアの膜電位を変化させ、カスパーゼ９を切断するが、変わりの、外部からの経路によっても切断するので、ＧＭＺ２７がミトコンドリアのアポトーシス経路を活性化したことを示す。なぜなら、ＧＭＺ２７は、カスパーゼ８を切断したからである。このことは、カスパーゼ３活性の誘導、ＰＡＲＰの切断、および上記細胞へのアネキシンＶの結合を生じた（図２８および図２９）。
【０１２７】
ブチオニンスルホキシミン（ＢＳＯ）での白血病細胞の前処置は、白血病細胞をＧＭＺ２７に対してより感受性にする；その一方で、ジチオスレイトール（ｄｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）（ＤＴＴ）もしくはＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）（これは、細胞内ＧＳＨを増大させ得る）での前処理が、上記細胞の感受性を低くする（図３０）。このことは、ＧＭＺ２７が、ＡＴＯと同様に、白血病においてＧＳＨレドックス系を調節するが、より早くかつＡＴＯより高い程度にまでそのように調節することを示唆した（図３１）。
【０１２８】
ＧＭＺ２７は、低用量において、細胞の表面にあるＣＤ１１ｂ成熟マーカーの誘導によって判断される場合、細胞分化／成熟を部分的に誘導することが見いだされた。この効果は、ＡＴＯのものと比較して、重要ではなかった（図３２）。ＧＭＺ２７は、細胞周期進行に対して何ら効果を有さなかった（図３３）。
【０１２９】
健康なドナーの末梢血単核球に対するＧＭＺ７の毒性を、長期のコロニー形成アッセイにおいて評価した。ＧＭＺ２７は、ＡＴＯより正常細胞に対して毒性が低かった（図３４）。
【０１３０】
ＧＭＺ２７の単一用量注射の毒性を決定する研究を、正常Ｓｗｉｓｓ−Ｗｅｂｓｔｅｒマウスにおいて行った。死亡率に基づいて毒性を測定した。マウスのうちの５０％を死滅させるＧＭＺ２７の濃度（ＬＤ５０）は１００ｍｇ／ｋｇであることが分かった。対照的に、ＡＴＯのＬＤ５０は、わずか１０ｍｇ／ｋｇで、遙かに低かった。
【０１３１】
（実施例８：Ｎ−（２−Ｓ−ジメチルアルシノチオプロピオニル）グリシンの調製）
Ｎ−（２−メルカプトプロピオニル）グリシン（０．０２ｍｏｌ，３．２６４ｇ）を、１，２−ジメトキシエタン（５０ｍＬ）に入れ、ジメチルクロロアルシン（０．０２５ｍｏｌ，３．５２ｇ）を滴下した。上記反応混合物を、室温において４時間にわたって攪拌した。次いで、トリエチルアミンヒドロクロリド塩の白色沈殿物を、濾過によって分離し、上記溶液を、減圧でのエバポレーションによって体積を減らした。その得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（３．５ｇ）を得た。
【０１３２】
（実施例９：２−（Ｓ−ジメチルアルシノ）チオニコチン酸の調製）
２−メルカプトニコチン酸（０．０２ｍｏｌ，３ｇ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に入れ、ジメチルクロロアルシン（０．０２５ｍｏｌ，３．５２ｇ）を滴下した。上記反応系を、４時間にわたって還流して攪拌した。次いで、上記ジクロロメタンを蒸留によって除去し、その残渣を、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶解し、水で洗浄した（３×）。上記溶液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、所望の生成物を、減圧下での濃縮後に淡黄色固体として得た。
【０１３３】
（実施例１０：Ｌ−（＋）−２−アミノ−３−（ジメチルアルシノ）チオ−３−メチル酪酸）
Ｌ−（＋）−２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル酪酸（０．０１ｍｏｌ，１．５５ｇ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に入れ、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｒｍｅｔｈａｎｅ）（５ｍＬ）中のジメチルクロロアルシン（ｄｉｍｔｈｙｌｃｈｌｏｒｏａｒｓｉｎｅ）（０．０１５ｍｏｌ，２．１ｇ）を滴下し、続いて、トリエチルアミン（１．６ｇ）を滴下した。上記混合物を４時間にわたって撹拌したところ、所望の生成物が、上記反応混合物の濾過の後に、浮遊する白色結晶性固体として出現した。上記結晶性固体をジクロロメタン、酢酸エチル、およびアセトンで洗浄して、連続して所望の生成物（１．６ｇ；ｍｐ  １０７〜１０９℃）を得た。
【０１３４】
（実施例１１）
ＳＧＬＵ−１（ダリナパルシン（ｄａｒｉｎａｐａｒｓｉｎ））の第２相多施設治験を、進行したリンパ腫と診断された患者において行った。適格な患者は、治療を必要とし、少なくとも１回は以前に治療を受けていた。患者に、２８日毎に連続５日間にわたって３００ｍｇ／ｍ２のダリナパルシンを静脈内に与え（１サイクル）、次いで、標準的な基準に従って効力および安全性について評価した。毒性もしくは進行まで処置を継続した。現在までのところ、上記研究は、２２名の患者を得た（１５名は非ホジキンリンパ腫［ＮＨＬ］、７名はホジキンリンパ腫）；１２名は男性であり、１０名は女性である。ベースラインのメジアン年齢は、６０．５歳であった（範囲：２８〜８０歳）。ＥＣＯＧ全身状態（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｓｔａｔｕｓ）は、≦２であった。以前の治療のメジアン数値は、３（範囲：１〜６）であった。１３名の被験体に、少なくとも２サイクルのＳＧＬＵ−１を受けさせたところ、効力について評価可能である。これらのうち、１名（末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）と診断された）は、完全な応答（ＣＲ）を達成し、３名（それぞれ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、周縁帯リンパ腫、および結節硬化型ホジキンリンパ腫と診断された）は、部分的な応答（ＰＲ）を達成し、２名のＮＨＬを有する患者は、安定（ｓｔａｂｌｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＳＤ）を達成した。ＰＲを達成した、周縁帯リンパ腫を有する患者において、肉眼的に疾患の証拠は存在しなかったが、顕微鏡的には、正常そうな胃粘膜からの無作為生検に対して疾患が検出可能であった。全ての応答者が、かなりの回数で前もって処置されて（ｈｅａｖｉｌｙ  ｐｒｅｔｒｅａｔｅｄ）いた（ＰＴＣＬ：ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロン）×６、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシド）×１、およびＥＰＯＣＨ（エトポシド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、およびプレドニゾン）×２；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫：ＲＣＨＯＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロン）×５、ＲＩＣＥ（リツキシマブ、イホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシド）×３、ならびに放射線療法；周縁帯リンパ腫：リツキシマブ×８、ＲＣＶＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾロン）×１、およびゲムシタビン×１；ならびにホジキンリンパ腫：ＩＣＥ×１、ＣＢＶ（シクロホスファミド、カルムスチンおよびエトポシド）×１、ゲムシタビン＋ＭＤＸ−０６０（Ｍｅｄａｒｅｘ）×６）。合計４９サイクルのＳＧＬＵ−１を投与した。薬物関連と考えられる唯一のグレード３の有害事象（ＡＥ）が、喘鳴（ｗｈｅｅｚｉｎｇ）であった。合計１２名の被験体が、３７回の重篤な有害事象（ＳＡＥ）を研究の間に報告した。これらのうち、わずか２名が、薬物関連と考えられるＳＡＥ（好中球減少性発熱，低下（ｆａｌｌ）を有した。結論として、ＳＬＧＵ−１は、非常によく許容されており、進行したリンパ腫と診断された、かなりの回数で前もって処置された患者において有望な活性を実証した。最初の応答（１名  ＣＲ、３名  ＰＲ���２名  ＳＤ）は、１３名の評価可能な患者の中で観察された。
【０１３５】
（等価物）
当業者は、単に慣用的な実験法、上記化合物に対する多くの等価物および本明細書に記載されるその使用法を認識するか、またはこれらを使用して、確認し得る。このような等価物は、本発明の範囲内であるとみなされ、以下の特許請求の範囲によって網羅される。当業者はまた、本明細書に記載される実施形態の全ての組み合わせが、本発明の範囲内にあることを認識する。
【０１３６】
上記の参考として援用される文献および刊行物の全ては、本明細書に参考として援用される。
【外国語明細書】
2014148552000001.pdf