(57)【要約】  生体内への吸収性が高く、生体安全性に優れ、かつ、アミノ酸に起因するアンジオテンシン変換酵素阻害活性を増強することができる組成物を提供する。  組成物中のアミノ酸又はその塩の総量と環状ジペプチド又はその塩の総量の比率を特定の範囲内にする。これにより、アミノ酸によるアンジオテンシン変換酵素阻害活性が増強される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミノ酸又はその塩、及び環状ジペプチド又はその塩を含有する組成物であって、
アミノ酸が、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リシン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、プロリン、及びヒドロキシプロリンからなる群から選択される１つ又は２つ以上であり、
環状ジペプチドが、シクログルタミルヒスチジン〔Cyclo(Glu-His)〕、シクロアルギニルチロシン〔Cyclo(Arg-Tyr)〕、及びシクロイソロイシルセリン〔Cyclo(Ile-Ser)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上であり、
アミノ酸又はその塩の総量と環状ジペプチド又はその塩の総量の比率が、１：０．０２〜１：２０である、前記組成物。
【請求項２】
アミノ酸が、ロイシンであり、
アミノ酸又はその塩の総量と環状ジペプチド又はその塩の総量の比率が、１：０．０２〜１：１．５である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
アミノ酸が、トレオニンであり、
アミノ酸又はその塩の総量と環状ジペプチド又はその塩の総量の比率が、１：０．０２〜１：１．５である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
アミノ酸が、アルギニンであり、
アミノ酸又はその塩の総量と環状ジペプチド又はその塩の総量の比率が、１：０．０２〜１：１．５である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
アミノ酸が、チロシンであり、
アミノ酸又はその塩の総量と環状ジペプチド又はその塩の総量の比率が、１：０．１０〜１：１．５である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
アミノ酸が、トリプトファンであり、
アミノ酸又はその塩の総量と環状ジペプチド又はその塩の総量の比率が、１：０．０２〜１：１．５である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
環状ジペプチド又はその塩の総量が、１．０ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ〜１．０×１０4ｐｐｍ/Ｂｒｉｘである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
環状ジペプチド又はその塩の総量が、５．０ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ〜１．０×１０4ｐｐｍ/Ｂｒｉｘである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
アミノ酸又はその塩が、大豆ペプチド、茶ペプチド、又は麦芽ペプチドから得られたものである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
環状ジペプチド又はその塩が、大豆ペプチド、茶ペプチド、又は麦芽ペプチドから得られたものである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
アンジオテンシン変換酵素阻害作用を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
血圧上昇抑制用、血圧降下用、腎機能保護用、又は脳卒中若しくは心疾患の予防若しくは改善用である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
アンジオテンシン変換酵素の阻害によって発揮される機能を表示を付した請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
機能の表示が、「血圧低下を期待する」、「血圧の上昇を抑制する」、「血圧の上昇を緩やかにする」、「起床時の急な血圧の上昇を抑制する」、「高血圧症を予防する」、「高血圧症の改善に役立つ」、「腎機能を保護する」、及び「腎機能を改善する」からなる群から選択されるものである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
アンジオテンシン変換酵素を阻害するための、アミノ酸又はその塩、及び環状ジペプチド又はその塩を含有する組成物の使用であって、
アミノ酸が、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リシン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、プロリン、及びヒドロキシプロリンからなる群から選択される１つ又は２つ以上であり、
環状ジペプチドが、シクログルタミルヒスチジン〔Cyclo(Glu-His)〕、シクロアルギニルチロシン〔Cyclo(Arg-Tyr)〕、及びシクロイソロイシルセリン〔Cyclo(Ile-Ser)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上であり、
アミノ酸又はその塩の総量と環状ジペプチド又はその塩の総量の比率が、１：０．０２〜１：２０である、前記使用。
【請求項１６】
アミノ酸が、ロイシン、トレオニン、アルギニン、チロシン、及びトリプトファンからなる群から選択される１つ又は２つ以上を含むものである、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
アミノ酸又はその塩、及び環状ジペプチド又はその塩を含有する組成物を使用する、アンジオテンシン変換酵素を阻害する方法であって、
アミノ酸が、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リシン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、プロリン、及びヒドロキシプロリンからなる群から選択される１つ又は２つ以上であり、
環状ジペプチドが、シクログルタミルヒスチジン〔Cyclo(Glu-His)〕、シクロアルギニルチロシン〔Cyclo(Arg-Tyr)〕、及びシクロイソロイシルセリン〔Cyclo(Ile-Ser)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上であり、
アミノ酸又はその塩の総量と環状ジペプチド又はその塩の総量の比率が、１：０．０２〜１：２０である、前記方法。
【請求項１８】
アミノ酸が、ロイシン、トレオニン、アルギニン、チロシン、及びトリプトファンからなる群から選択される１つ又は２つ以上を含むものである、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノ酸及び環状ジペプチドを含有する組成物に関する。さらに詳しくは、アミノ酸又はその塩及び環状ジペプチド又はその塩を含有し、アミノ酸又はその塩の総量と環状ジペプチド又はその塩の総量の比率が特定の範囲内にある組成物、アンジオテンシン変換酵素を阻害するための前記組成物の使用、及びアンジオテンシン変換酵素を阻害する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
食生活の変化や運動不足、ストレス、喫煙、遺伝的要因等が原因となって、高血圧症や高脂血症等の生活習慣病が引き起こされることが広く知られている。特に高血圧症は顕著な自覚症状なく症状が進行するという特徴を有し、高血圧症予備軍まで含めると極めて高い罹患率を示す。また、高血圧症は、脳卒中（脳梗塞、脳出血、くも膜下出血等）、心疾患（狭心症、心筋梗塞、心肥大、心不全等）、及び腎不全（高血圧性腎症等）等の重篤な疾患に繋がることが知られている。そのため、高血圧症の予防及び早期改善が社会的に求められている。【０００３】
高血圧症の解決策の一つとして、血圧上昇機構として知られているレニン−アンジオテンシン系内のアンジオテンシン変換酵素（アンジオテンシンＩ変換酵素とも呼ばれる）の阻害が有効であることが知られている。アンジオテンシン変換酵素は主に肺や血管内皮細胞、腎近位尿細管に存在し、基質であるアンジオテンシンＩを、血圧上昇ホルモンであるアンジオテンシンＩＩに変換する性質を有している。また、アンジオテンシン変換酵素はアンジオテンシンＩＩを産生するほか、血管拡張作用を持つブラジキニンを分解する作用も有するため、アンジオテンシン変換酵素阻害剤はブラジキニン分解阻害作用というメカニズムによっても血圧降下作用を発揮できる。従って、アンジオテンシン変換酵素阻害剤は臨床面において高血圧症の治療や予防に有効である。【０００４】
このような背景の下、アミノ酸に血圧低下活性やアンジオテンシン変換酵素阻害活性が存在することが見出されている。例えば、非特許文献１には、自然発症高血圧ラットへのヒスチジンの経口投与によって、平均動脈圧の低下が認められることが開示されている。しかしながら、アミノ酸単独によるアンジオテンシン変換酵素阻害活性で、十分な血圧低下活性を達成することは困難である。【０００５】
また、非特許文献２には、特定のアミノ酸とグルコース又はキシロースの組み合わせにより得られたメイラード反応生成物が、アンジオテンシン変換酵素阻害活性を有することが開示されている。しかしながら、アスパラギンと還元糖が反応して生成されるアクリルアミド等のメイラード反応生成物には、生体毒性が懸念されている。【０００６】
さらに、プロリンを含む直鎖状ジペプチド又はトリペプチドと、遊離アミノ酸を含む組成物がアンジオテンシン変換酵素阻害活性を示すことも報告されている（特許文献１）。しかしながら、直鎖状ジペプチドは極性基であるアミノ基とカルボキシル基が末端に露出しているため、脂溶性が低く、生体内に吸収されにくいという問題点が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２０１１−１０２３２７号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Clin Exp Pharmacol Physiol., 37(1), 62-68(2010)
【非特許文献２】J. Brew. Soc.Japan., 96(3), 199-206(2001)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題は、生体内への吸収性が高く、生体安全性に優れ、かつ、アミノ酸に起因するアンジオテンシン変換酵素阻害活性を増強することができる組成物を提供すること等にある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題について鋭意検討した結果、環状ジペプチド又はその塩を利用することに着目した。環状ジペプチドは、直鎖状ジペプチドの末端に存在するアミノ基とカルボキシル基とが脱水縮合することにより生成した環状構造を有するジペプチドであり、近年ではその様々な生理活性が注目されている。本発明者らは、組成物中のアミノ酸又はその塩の総量と環状ジペプチド又はその塩の総量の比率を特定の範囲内にすることで、アミノ酸単独によるアンジオテンシン変換酵素阻害活性が増強されることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１１】
即ち、本発明は以下に関するが、これらに限定されない。
（１）アミノ酸又はその塩、及び環状ジペプチド又はその塩を含有する組成物であって、
アミノ酸が、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リシン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、プロリン、及びヒドロキシプロリンからなる群から選択される１つ又は２つ以上であり、
環状ジペプチドが、シクログルタミルヒスチジン〔Cyclo(Glu-His)〕、シクロアルギニルチロシン〔Cyclo(Arg-Tyr)〕、及びシクロイソロイシルセリン〔Cyclo(Ile-Ser)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上であり、
アミノ酸又はその塩の総量と環状ジペプチド又はその塩の総量の比率が、１：０．０２〜１：２０である、前記組成物。
（２）アミノ酸が、ロイシンであり、
アミノ酸又はその塩の総量と環状ジペプチド又はその塩の総量の比率が、１：０．０２〜１：１．５である、（１）に記載の組成物。
（３）アミノ酸が、トレオニンであり、
アミノ酸又はその塩の総量と環状ジペプチド又はその塩の総量の比率が、１：０．０２〜１：１．５である、（１）に記載の組成物。
（４）アミノ酸が、アルギニンであり、
アミノ酸又はその塩の総量と環状ジペプチド又はその塩の総量の比率が、１：０．０２〜１：１．５である、（１）に記載の組成物。
（５）アミノ酸が、チロシンであり、
アミノ酸又はその塩の総量と環状ジペプチド又はその塩の総量の比率が、１：０．１０〜１：１．５である、（１）に記載の組成物。
（６）アミノ酸が、トリプトファンであり、
アミノ酸又はその塩の総量と環状ジペプチド又はその塩の総量の比率が、１：０．０２〜１：１．５である、（１）に記載の組成物。
（７）環状ジペプチド又はその塩の総量が、１．０ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ〜１．０×１０4ｐｐｍ/Ｂｒｉｘである、（１）〜（６）のいずれかに記載の組成物。
（８）環状ジペプチド又はその塩の総量が、５．０ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ〜１．０×１０4ｐｐｍ/Ｂｒｉｘである、（１）〜（６）のいずれかに記載の組成物。
（９）アミノ酸又はその塩が、大豆ペプチド、茶ペプチド、又は麦芽ペプチドから得られたものである、（１）〜（８）のいずれかに記載の組成物。
（１０）環状ジペプチド又はその塩が、大豆ペプチド、茶ペプチド、又は麦芽ペプチドから得られたものである、（１）〜（９）のいずれかに記載の組成物。
（１１）アンジオテンシン変換酵素阻害作用を有する、（１）〜（１０）のいずれかに記載の組成物。
（１２）血圧上昇抑制用、血圧降下用、腎機能保護用、又は脳卒中若しくは心疾患の予防若しくは改善用である、（１）〜（１１）のいずれかに記載の組成物。
（１３）アンジオテンシン変換酵素の阻害によって発揮される機能を表示を付した（１）〜（１２）のいずれかに記載の組成物。
（１４）機能の表示が、「血圧低下を期待する」、「血圧の上昇を抑制する」、「血圧の上昇を緩やかにする」、「起床時の急な血圧の上昇を抑制する」、「高血圧症を予防する」、「高血圧症の改善に役立つ」、「腎機能を保護する」、及び「腎機能を改善する」からなる群から選択されるものである、（１３）に記載の組成物。
（１５）アンジオテンシン変換酵素を阻害するための、アミノ酸又はその塩、及び環状ジペプチド又はその塩を含有する組成物の使用であって、
アミノ酸が、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リシン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、プロリン、及びヒドロキシプロリンからなる群から選択される１つ又は２つ以上であり、
環状ジペプチドが、シクログルタミルヒスチジン〔Cyclo(Glu-His)〕、シクロアルギニルチロシン〔Cyclo(Arg-Tyr)〕、及びシクロイソロイシルセリン〔Cyclo(Ile-Ser)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上であり、
アミノ酸又はその塩の総量と環状ジペプチド又はその塩の総量の比率が、１：０．０２〜１：２０である、前記使用。
（１６）アミノ酸が、ロイシン、トレオニン、アルギニン、チロシン、及びトリプトファンからなる群から選択される１つ又は２つ以上を含むものである、（１５）に記載の使用。
（１７）アミノ酸又はその塩、及び環状ジペプチド又はその塩を含有する組成物を使用する、アンジオテンシン変換酵素を阻害する方法であって、
アミノ酸が、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リシン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、プロリン、及びヒドロキシプロリンからなる群から選択される１つ又は２つ以上であり、
環状ジペプチドが、シクログルタミルヒスチジン〔Cyclo(Glu-His)〕、シクロアルギニルチロシン〔Cyclo(Arg-Tyr)〕、及びシクロイソロイシルセリン〔Cyclo(Ile-Ser)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上であり、
アミノ酸又はその塩の総量と環状ジペプチド又はその塩の総量の比率が、１：０．０２〜１：２０である、前記方法。
（１８）アミノ酸が、ロイシン、トレオニン、アルギニン、チロシン、及びトリプトファンからなる群から選択される１つ又は２つ以上を含むものである、（１７）に記載の方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によって、アミノ酸単独によるアンジオテンシン変換酵素阻害活性が増強された組成物を提供することができる。アンジオテンシン変換酵素の阻害により、血圧上昇抑制作用や血圧降下作用が得られるため、本発明の組成物の摂取により、高血圧症の予防又は改善効果や、脳卒中、心疾患、及び腎不全等の高血圧症に起因する様々な疾患の予防又は改善効果が発揮される。【００１３】
また、本発明の組成物に含まれるアミノ酸は天然由来成分であり、環状ジペプチドも植物由来ペプチドの熱処理物等に含まれている。従って、これらの成分の安全性は高いため、本発明の組成物による重篤な副作用の発現リスクは極めて低いと考えられる。また、環状ジペプチドは直鎖状ジペプチドと比較して脂溶性に富み、かつ単なるペプチド結合のみで構成されるジペプチドではない。従って、本発明の組成物に含まれる環状ジペプチド又はその塩は、消化管に分泌される各種ペプチド分解酵素の作用に対して耐性を有すると共に、高い消化管吸収性も期待できる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
１．アミノ酸又はその塩
本明細書において「アミノ酸」とは、アミノ基とカルボキシル基の両方の官能基を持つ化合物を意味する。本明細書におけるアミノ酸は、必須アミノ酸であっても、非必須アミノ酸であってもよく、タンパク質合成後に修飾を受けて作られるアミノ酸であってもよい。尚、本明細書において、「アミノ酸又はその塩」をまとめて、単に、「アミノ酸」と称する場合がある。
【００１５】
本発明の組成物に含有されるアミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リジン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、プロリン、及びヒドロキシプロリンからなる群から選択される１つ又は２つ以上のものであり、前記アミノ酸から選択される３つ以上を有効成分とすることがより好ましい。また、前記アミノ酸又はその塩の中では、ロイシン、トレオニン、アルギニン、チロシン、及びトリプトファンからなる群から選択される１つ又は２つ以上が好ましく、前記アミノ酸又はその塩から選択される３つ以上を含むことがより好ましい。
【００１６】
本明細書において「アミノ酸の塩」とは、前記アミノ酸の薬理学的に許容される任意の塩（無機塩及び有機塩を含む）をいい、例えば、前記アミノ酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、有機酸塩（酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、ピクリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等）等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
本発明で用いるアミノ酸又はその塩は、公知の方法を用いて自ら調製したものを用いてもよいし、市販品を用いてもよい。例えば、化学合成法、天然物からの抽出法、酵素法、又は微生物発酵法等により製造することができる。例えば、植物由来ペプチド、例えば、大豆ペプチド、茶ペプチド、又は麦芽ペプチド等に酵素処理等を施して得られる処理物を好適に用いることができる。また、既存の組成物に含まれているアミノ酸又はその塩を、本発明のアミノ酸又はその塩として利用してもよく、既存の組成物中の特定のアミノ酸又はその塩が所望の含有量に満たなければ、不足する特定のアミノ酸又はその塩を市販品、合成品等を用いて適宜追加することもできる。
【００１８】
本発明において、アミノ酸又はその塩は、植物由来ペプチドから得られたものであってもよく、植物由来ペプチド熱処理物から得られたものであってもよい。
【００１９】
２．環状ジペプチド又はその塩
本明細書において「環状ジペプチド」とは、アミノ酸を構成単位とすることを特徴とし、アミノ酸のアミノ基とカルボキシル基とが脱水縮合することにより生成したジケトピペラジン構造を有する環状ジペプチドのことをいう。尚、本明細書において、「環状ジペプチド又はその塩」をまとめて、単に、「環状ジペプチド」と称する場合がある。また、本明細書において、環状ジペプチドのアミノ酸構成が同じであれば、それらの記載順序はいずれが先でも構わなく、例えば、〔Cyclo(Glu-His)〕と〔Cyclo(His-Glu)〕は同じ環状ジペプチドを表すものである。
【００２０】
環状ジペプチドではアミド結合を介して二個のアミノ酸の末端部分が結合しているため（即ち、環状ジペプチドは、アミノ末端とカルボキシ末端とがアミド結合することによって形成される環状構造を有しているため）、分子末端部分に極性基であるカルボキシル基やアミノ基が露出している直鎖状ジペプチド（特に、同種のアミノ酸組成からなる直鎖状ジペプチド）と比較して環状ジペプチドは脂溶性が高いという特徴を有する。そのため、環状ジペプチドは直鎖状のジペプチドと比較して、消化管透過性や膜透過性に優れる。このことは、過去に報告されているラット反転腸管を用いた化合物透過試験の結果からも明らかである（J. Pharmacol, 1998, 50: 167-172）。また環状ジペプチドは、その特異的な構造から各種ペプチダーゼに対する耐性も高まると考えられる。
【００２１】
本発明に含まれる環状ジペプチド又はその塩は、シクログルタミルヒスチジン〔Cyclo(Glu-His)〕、シクロアルギニルチロシン〔Cyclo(Arg-Tyr)〕、及びシクロイソロイシルセリン〔Cyclo(Ile-Ser)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上のものであり、前記環状ジペプチド又はその塩を全て含有することがより好ましい。
【００２２】
本明細書において「環状ジペプチドの塩」とは、前記環状ジペプチドの薬理学的に許容される任意の塩（無機塩及び有機塩を含む）をいい、例えば、前記環状ジペプチドのナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、有機酸塩（酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、ピクリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等）等が挙げられるが、これらに限定されない。環状ジペプチドの塩は、当該分野で公知の任意の方法により、当業者によって容易に調製され得る。
【００２３】
本発明で用いる環状ジペプチドは、当該分野で公知の方法に従って調製することができる。例えば、化学合成法や酵素法、微生物発酵法により製造されてもよく、直鎖状ペプチドを脱水及び環化させることにより合成されてもよく、特開２００３−２５２８９６号公報、Journal of Peptide Science, 10, 737-737, 2004、及び国際公開第２０１４／２０００００号等に記載の方法に従って調製することもできる。例えば、植物由来タンパク質を含む原料に酵素処理や熱処理を施して得られる植物由来ペプチドを、さらに高温加熱処理することで、環状ジペプチドを豊富に含む植物由来ペプチド熱処理物を得ることができる。尚、得られた植物由来ペプチド熱処理物に対して、所望により、濾過、遠心分離、濃縮、限外濾過、凍結乾燥、粉末化等の処理を行ってもよい。また、植物由来ペプチド熱処理物中の特定の環状ジペプチドが所望の含有量に満たなければ、不足する特定の環状ジペプチドについては他の植物由来ペプチドや市販品、合成品を用いて適宜追加することもできる。
【００２４】
本発明において、環状ジペプチド又はその塩は、植物由来ペプチドから得られたものであってもよく、植物由来ペプチド熱処理物から得られたものであってもよい。
【００２５】
３．植物由来ペプチド
本明細書における「植物由来ペプチド」は特に限定されないが、例えば、大豆ペプチド、茶ペプチド、麦芽ペプチド等を用いることができる。植物由来のタンパク質又はタンパク質を含む原料から植物由来ペプチドを調製して用いてもよいが、市販品を用いてもよい。
【００２６】
３−１．大豆ペプチド
本明細書でいう「大豆ペプチド」とは、大豆タンパク質に酵素処理や熱処理を施し、タンパク質を低分子化することによって得られる低分子ペプチドをいう。原料となる大豆（学名：Glycine max）は品種や産地などの制限なく用いることができ、粉砕品などの加工品段階のものを用いることもできる。
【００２７】
３−２．茶ペプチド
本明細書でいう「茶ペプチド」とは、茶（茶葉や茶殻を含む）抽出物に酵素処理や熱処理を施し、タンパク質を低分子化することによって得られる茶由来の低分子ペプチドをいう。抽出原料となる茶葉としては、茶樹（学名：Camellia sinensis）を用いて製造された茶葉の葉、茎など、抽出して飲用可能な部位を使用することができる。また、その形態も大葉、粉状など制限されない。茶葉の収穫期についても、所望する香味に合わせて適宜選択できる。
【００２８】
３−３．麦芽ペプチド
本明細書でいう「麦芽ペプチド」とは、麦芽又はその粉砕物から得られる抽出物に酵素処理や熱処理を施し、タンパク質を低分子化することによって得られる麦芽由来の低分子ペプチドをいう。原料となる麦芽ペプチドは、品種や産地などの制限なく用いることができるが、特に大麦の種子を発芽させた大麦麦芽が好適に用いられる。本明細書においては、大麦麦芽を単に「麦芽」と表記することもある。
【００２９】
４．組成物
本発明の一態様は、アミノ酸又はその塩及び環状ジペプチド又はその塩を含有し、アミノ酸又はその塩の総量と環状ジペプチド又はその塩の総量の比率が特定の範囲内にある組成物である。
【００３０】
本発明においては、組成物中のアミノ酸又はその塩の総量と環状ジペプチド又はその塩の総量の比率が特定の範囲内にあることが重要である。具体的には、組成物中のアミノ酸又はその塩の総量と環状ジペプチド又はその塩の総量の比率（組成物中のアミノ酸又はその塩の総量：組成物中の環状ジペプチド又はその塩の総量）は、１：０．０２以上、好ましくは１：０．０５以上、より好ましくは１：０．１以上であり、１：２０以下、好ましくは１：１０以下、１：５以下、１：２以下、１：１．５以下、１：０．５以下である。典型的には、組成物中のアミノ酸又はその塩の総量と環状ジペプチド又はその塩の総量の比率の範囲は、１：０．０２〜１：２０、好ましくは１：０．０２〜１：５、１：０．０２〜１：２、より好ましくは１：０．０２〜１：１．５である。
【００３１】
本発明に含まれるアミノ酸又はその塩は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リシン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、プロリン、及びヒドロキシプロリンからなる群から選択される１つ又は２つ以上であり、前記アミノ酸又はその塩から選択される３つ以上を含むことが好ましい。
【００３２】
また、前記アミノ酸又はその塩の中では、ロイシン、トレオニン、アルギニン、チロシン、及びトリプトファンからなる群から選択される１つ又は２つ以上が好ましく、前記アミノ酸又はその塩から選択される３つ以上を含むことがより好ましい。
【００３３】
組成物中のロイシン又はその塩の総量と環状ジペプチド又はその塩の総量の比率（組成物中のロイシン又はその塩の総量：組成物中の環状ジペプチド又はその塩の総量）は、好ましくは１：０．０２〜１：１．５、１：０．０５〜１：１．５、より好ましくは１：０．１０〜１：１．５、さらにより好ましくは１：０．１０〜１：０．５０である。
【００３４】
組成物中のトレオニン又はその塩の総量と環状ジペプチド又はその塩の総量の比率（組成物中のトレオニン又はその塩の総量：組成物中の環状ジペプチド又はその塩の総量）は、好ましくは１：０．０２〜１：１．５、より好ましくは１：０．１０〜１：１．５、さらにより好ましくは１：０．１０〜１：０．５０である。
【００３５】
組成物中のアルギニン又はその塩の総量と環状ジペプチド又はその塩の総量の比率（組成物中のアルギニン又はその塩の総量：組成物中の環状ジペプチド又はその塩の総量）は、好ましくは１：０．０２〜１：１．５、より好ましくは１：０．１０〜１：１．５、さらにより好ましくは１：０．１０〜１：０．５０である。
【００３６】
組成物中のチロシン又はその塩の総量と環状ジペプチド又はその塩の総量の比率（組成物中のチロシン又はその塩の総量：組成物中の環状ジペプチド又はその塩の総量）は、好ましくは１：０．１０〜１：１．５、より好ましくは１：０．１０〜１：０．５０である。
【００３７】
組成物中のトリプトファン又はその塩の総量と環状ジペプチド又はその塩の総量の比率（組成物中のトリプトファン又はその塩の総量：組成物中の環状ジペプチド又はその塩の総量）は、好ましくは１：０．０２〜１：１．５、１：０．０５〜１：１．５、より好ましくは１：０．１０〜１：１．５、さらにより好ましくは１：０．１０〜１：０．５０である。
【００３８】
本発明に含まれる環状ジペプチド又はその塩は、シクログルタミルヒスチジン〔Cyclo(Glu-His)〕、シクロアルギニルチロシン〔Cyclo(Arg-Tyr)〕、及びシクロイソロイシルセリン〔Cyclo(Ile-Ser)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上であり、前記環状ジペプチド又はその塩から選択される３つ以上を含むことが好ましい。
【００３９】
本発明の組成物におけるアミノ酸又はその塩の総量は、その投与形態、投与方法などを考慮し、組成物中のアミノ酸又はその塩の総量と環状ジペプチド又はその塩の総量の比率が前記範囲を満たすものであれば、特に限定されるものではない。例えば、大豆ペプチド、茶ペプチド、又は麦芽ペプチド等の植物由来ペプチドを原料として用いる場合、本発明の組成物におけるアミノ酸又はその塩の総量は、ブリックス（Ｂｒｉｘ）あたりの含有量として、１．０ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以上、好ましくは１０ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以上、より好ましくは１．０×１０2ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以上であり、１．０×１０4ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以下、好ましくは５．０×１０3ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以下、より好ましくは１．０×１０3ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以下であり、典型的には、１．０ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ〜１．０×１０4ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ、好ましくは１０ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ〜５．０×１０3ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ、より好ましくは１．０×１０2ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ〜１．０×１０3ｐｐｍ/Ｂｒｉｘである。また、大豆ペプチド、茶ペプチド、又は麦芽ペプチド等の植物由来ペプチドを原料として用いる場合、本発明の組成物におけるグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リシン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、プロリン、ヒドロキシプロリン、又はそれぞれに対応する塩の個別の含有量としては、Ｂｒｉｘあたりの含有量として、０．１ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以上、好ましくは１．０ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以上、より好ましくは５．０ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以上であり、１．０×１０3ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以下、好ましくは５．０×１０2ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以下、より好ましくは１．０×１０2ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以下であり、典型的には、０．１ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ〜１．０×１０3ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ、好ましくは１．０ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ〜５．０×１０2ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ、より好ましくは５．０ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ〜１．０×１０2ｐｐｍ/Ｂｒｉｘである。
【００４０】
本発明において、アミノ酸又はその塩の含有量は上記の通りＢｒｉｘ（ブリックス）あたりの量で表すことができる。尚、本明細書において「Ｂｒｉｘあたりの量」は、２０℃のショ糖溶液（ショ糖のみを溶質として含む水溶液）の質量百分率に相当する値で定められる量を意味する。また、特に断りがない限り、本明細書において用いる「ｐｐｍ」は、重量／容量（ｗ／ｖ）のｐｐｍを意味し、１．０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘは溶媒の比重が１の場合、０．１ｍｇ／ｍＬと換算され、０．０１重量％と換算されるものである。
【００４１】
また、本発明の組成物に配合されたアミノ酸又はその塩の含有量は、公知の方法に従って測定することができる。例えば、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ又は糖度計を使用することで測定することができる。
【００４２】
また、アミノ酸又はその塩として、合成品又は精製品を用いる場合、本発明の組成物におけるアミノ酸又はその塩の含有量の総量は、特に限定されるものではないが、例えば、Ｂｒｉｘあたりの含有量として、１．０ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以上、好ましくは１０ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以上、より好ましくは１．０×１０2ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以上であり、１．０×１０4ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以下、好ましくは５．０×１０3ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以下、より好ましくは１．０×１０3ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以下であり、典型的には、１．０ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ〜１．０×１０4ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ、好ましくは１０ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ〜５．０×１０3ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ、より好ましくは１．０×１０2ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ〜１．０×１０3ｐｐｍ/Ｂｒｉｘである。また、アミノ酸又はその塩として、合成品又は精製品を用いる場合、本発明の組成物におけるグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リシン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、プロリン、ヒドロキシプロリン、又はそれぞれに対応する塩の個別の含有量としては、Ｂｒｉｘあたりの含有量として、０．１ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以上、好ましくは１．０ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以上、より好ましくは５．０ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以上であり、１．０×１０3ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以下、好ましくは５．０×１０2ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以下、より好ましくは１．０×１０2ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以下であり、典型的には、０．１ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ〜１．０×１０3ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ、好ましくは１．０ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ〜５．０×１０2ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ、より好ましくは５．０ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ〜１．０×１０2ｐｐｍ/Ｂｒｉｘである。
【００４３】
本発明の組成物における環状ジペプチド又はその塩の総量は、その投与形態、投与方法などを考慮し、組成物中のアミノ酸又はその塩の総量の比率が前記範囲を満たすものであれば、特に限定されるものではない。例えば、植物由来ペプチドを原料として用いる場合、本発明の組成物におけるシクログルタミルヒスチジン〔Cyclo(Glu-His)〕、シクロアルギニルチロシン〔Cyclo(Arg-Tyr)〕、シクロイソロイシルセリン〔Cyclo(Ile-Ser)〕、及びそれぞれに対応する塩の総量は、Ｂｒｉｘあたりの含有量として、１．０ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以上、好ましくは５．０ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以上、より好ましくは１０ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以上であり、１．０×１０4ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以下、好ましくは５．０×１０3ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以下、より好ましくは１．０×１０3ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以下であり、典型的には、１．０ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ〜１．０×１０4ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ、好ましくは５．０ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ〜１．０×１０4ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ、より好ましくは５．０ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ〜５．０×１０3ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ、さらにより好ましくは１０ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ〜１．０×１０3ｐｐｍ/Ｂｒｉｘである。また、植物由来ペプチドを原料として用いる場合、本発明の組成物におけるシクログルタミルヒスチジン〔Cyclo(Glu-His)〕、シクロアルギニルチロシン〔Cyclo(Arg-Tyr)〕、シクロイソロイシルセリン〔Cyclo(Ile-Ser)〕、又はそれぞれに対応する塩の個別の含有量としては、Ｂｒｉｘあたりの含有量として、０．２ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以上、好ましくは１．０ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以上、より好ましくは２．０ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以上であり、１．０×１０4ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以下、好ましくは５．０×１０3ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以下、より好ましくは１．０×１０3ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以下であり、典型的には、０．２ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ〜１．０×１０4ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ、好ましくは１．０ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ〜５．０×１０3ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ、より好ましくは２．０ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ〜１．０×１０3ｐｐｍ/Ｂｒｉｘである。
【００４４】
また、環状ジペプチド又はその塩として、合成品又は精製品を用いる場合、本発明の組成物におけるシクログルタミルヒスチジン〔Cyclo(Glu-His)〕、シクロアルギニルチロシン〔Cyclo(Arg-Tyr)〕、シクロイソロイシルセリン〔Cyclo(Ile-Ser)〕、及びそれぞれに対応する塩の総量は、特に限定されるものではないが、例えば、Ｂｒｉｘあたりの含有量として、１．０ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以上、好ましくは５．０ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以上、より好ましくは１０ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以上であり、１．０×１０4ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以下、好ましくは５．０×１０3ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以下、より好ましくは１．０×１０3ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以下であり、典型的には、１．０ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ〜１．０×１０4ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ、好ましくは５．０ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ〜１．０×１０4ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ、より好ましくは５．０ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ〜５．０×１０3ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ、さらにより好ましくは１０ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ〜１．０×１０3ｐｐｍ/Ｂｒｉｘである。また、環状ジペプチド又はその塩として、合成品又は精製品を用いる場合、本発明の組成物におけるシクログルタミルヒスチジン〔Cyclo(Glu-His)〕、シクロアルギニルチロシン〔Cyclo(Arg-Tyr)〕、シクロイソロイシルセリン〔Cyclo(Ile-Ser)〕、又はそれぞれに対応する塩の個別の含有量としては、Ｂｒｉｘあたりの含有量として、０．２ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以上、好ましくは１．０ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以上、より好ましくは２．０ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以上であり、１．０×１０4ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以下、好ましくは５．０×１０3ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以下、より好ましくは１．０×１０3ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ以下であり、典型的には、０．２ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ〜１．０×１０4ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ、好ましくは１．０ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ〜５．０×１０3ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ、より好ましくは２．０ｐｐｍ/Ｂｒｉｘ〜１．０×１０3ｐｐｍ/Ｂｒｉｘである。
【００４５】
本発明において、環状ジペプチド又はその塩の含有量は上記の通りＢｒｉｘ（ブリックス）あたりの量で表すことができる。尚、特に断りがない限り、本明細書において用いる「ｐｐｍ」は、重量／容量（ｗ／ｖ）のｐｐｍを意味し、１．０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘは溶媒の比重が１の場合、０．１ｍｇ／ｍＬと換算され、０．０１重量％と換算される。
【００４６】
また、本発明の組成物に配合された環状ジペプチド又はその塩の含有量は、公知の方法に従って測定することができる。例えば、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ又は糖度計を使用することで測定することができる。
【００４７】
本発明の組成物は、例えば、公知の組成物を調製する際に、その原材料に前記アミノ酸若しくはその塩、又は前記環状ジペプチド若しくはその塩を所定量混合し、公知の組成物の製造方法に従って調製してもよく、また、既製の公知の組成物に、前記アミノ酸若しくはその塩、又は前記環状ジペプチド若しくはその塩を前記所定量となるように添加して、溶解及び／又は懸濁することで調製してもよい。尚、公知の組成物が、前記アミノ酸若しくはその塩、又は前記環状ジペプチド若しくはその塩を元来含有するものであってもよく、本発明のアミノ酸又はその塩の総量と環状ジペプチド又はその塩の総量の比率が所定の範囲内になるのであれば、適宜配合して調製することができる。
【００４８】
４−１．作用メカニズム
アンジオテンシン変換酵素は主に肺や血管内皮細胞、腎近位尿細管に存在し、基質であるアンジオテンシンＩを、血圧上昇ホルモンであるアンジオテンシンＩＩに変換する性質を有している。このアンジオテンシンＩＩは強力な血圧上昇ホルモンとして作用し、血管に存在するレセプターと結合することによって血管収縮を促進する。また、アンジオテンシン変換酵素は血管拡張作用を持つブラジキニンの分解作用も有する。従って、アンジオテンシン変換酵素活性を阻害することで、血圧上昇ホルモンであるアンジオテンシンＩＩの産生抑制効果、及び血管拡張作用を有するブラジキニン分解抑制効果が発揮され、これにより血圧上昇抑制作用又は血圧降下作用が期待できる。従って、アンジオテンシン変換酵素の阻害は、臨床面において高血圧症の治療や予防に有効である。
【００４９】
４−２．他の成分
本発明の組成物は、例えば、前記特定のアミノ酸又はその塩、及び前記特定の環状ジペプチド又はその塩を含有する原料に、任意の添加剤、通常用いられる任意の成分を含有することができる。これらの添加剤及び／又は成分の例としては、ビタミン類、ミネラル類、栄養成分及び香料などの生理活性成分の他、製剤化において配合される賦形剤、結合剤、乳化剤、緊張化剤（等張化剤）、緩衝剤、溶解補助剤、防腐剤、安定化剤、抗酸化剤、着色剤、凝固剤、又はコーティング剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５０】
４−３．用途
本発明の組成物は、アミノ酸又はその塩の総量と環状ジペプチド又はその塩の総量の比率が特定の範囲内に調整することにより、アミノ酸単独によるアンジオテンシン変換酵素阻害活性を強力に増強させることができる。これにより、本発明の組成物は、血圧上昇抑制作用や血圧低下作用を発揮し、高血圧症の予防又は改善や、脳卒中、心疾患、及び腎不全等の高血圧症に起因する様々な疾患の予防又は改善のために用いることができる。従って、本発明の一態様は、血圧上昇抑制用、血圧降下用、腎機能保護用、又は脳卒中若しくは心疾患の予防若しくは改善用の組成物である。
【００５１】
尚、本明細書において、高血圧症に起因する疾患は特に限定されないが、例えば、脳卒中、心疾患、腎不全等が挙げられる。また、脳卒中としては脳梗塞、脳出血、くも膜下出血等が挙げられ、心疾患としては狭心症、心筋梗塞、心肥大、心不全等が挙げられる。
【００５２】
本発明の組成物としては、医薬、飲料、食品、化粧品等が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の飲料の具体例としては、烏龍茶飲料、紅茶飲料、緑茶飲料、果汁飲料、野菜ジュース、スポーツドリンク、アイソトニック飲料、エンハンスドウォーター、ミネラルウォーター、ニアウォーター、栄養ドリンク剤等を挙げることができる。また、本発明の食品としては、例えば、機能性食品、健康補助食品、栄養機能食品、特別用途食品、特定保健用食品、栄養補助食品、食事療法用食品、健康食品、サプリメント等を挙げることができる。尚、本発明の飲食品は、例えば、公知の飲食品を製造する際に、その原材料に前記環状ジペプチド又はその塩を所定量混合して、公知の食品の製造方法に従って調製してもよく、また、既製の公知の飲食品に、前記環状ジペプチド又はその塩を前記所定量となるように添加することで製造してもよい。
【００５３】
本発明の組成物は、治療的用途（医療用途）又は非治療用途（非医療用途）のいずれにも適用することができる。具体的には、医薬品、医薬部外品及び化粧料等としての使用が挙げられ、また、薬事法上はこれらに属さないが、血圧の上昇を抑制する効果、血圧の上昇を緩やかにする効果、起床時の急な血圧の上昇を抑制する効果、高血圧症の予防効果、高血圧症の改善効果、腎機能を保護する効果、又は腎機能を改善する効果等を明示的又は暗示的に訴求する組成物としての使用が挙げられる。
【００５４】
本発明は、別の側面では、アンジオテンシン変換酵素阻害によって発揮される機能の表示を付した組成物に関する。このような表示又は機能表示は特に限定されないが、例えば、「血圧低下を期待する」、「血圧の上昇を抑制する」、「血圧の上昇を緩やかにする」、「起床時の急な血圧の上昇を抑制する」、「高血圧症を予防する」、「高血圧症の改善に役立つ」、「腎機能を保護する」、「腎機能を改善する」等が挙げられる。本発明において、当該表示及び機能表示のような表示は、組成物自体に付されてもよいし、組成物の容器又は包装に付されていてもよい。
【００５５】
本発明の組成物は、その形態に応じた適当な方法で摂取することができる。摂取方法は、本発明の組成物に含まれるアミノ酸又はその塩、及び環状ジペプチド又はその塩が循環血中に移行できるのであれば特に限定されるものではない。例えば、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、又はカプセル剤等の経口用固形製剤、内服液剤、又はシロップ剤等の経口用液体製剤、注射剤、外用剤、坐剤、又は経皮吸収剤等の非経口用製剤などの形態とすることができるが、これらに限定されない。尚、本明細書において「摂取」とは、摂取、服用、又は飲用等の全態様を含むものとして用いられる。
【００５６】
本発明の組成物の適用量は、その形態、投与方法、使用目的及び当該組成物の摂取対象である患者又は患獣の年齢、体重、症状によって適宜設定され一定ではない。本発明の組成物の有効ヒト摂取量は一定ではないが、例えば、本発明におけるアミノ酸又はその塩の重量として、体重５０ｋｇのヒトで一日あたり、好ましくは１０ｍｇ以上、より好ましくは５０ｍｇ以上である。また、本発明における環状ジペプチド又はその塩の重量としては、体重５０ｋｇのヒトで一日当たり１．０ｍｇ以上が好ましく、５．０ｍｇ以上がより好ましい。また、投与は所望の適用量範囲内において、１日内において単回又は数回に分けて行ってもよい。投与期間も任意である。尚、ここで、本発明のアミノ酸又はその塩、及び環状ジペプチド又はその塩の有効ヒト摂取量とは、ヒトにおいて有効な効果を示すアミノ酸又はその塩、及び環状ジペプチド又はその塩それぞれの合計摂取量のことであり、アミノ酸及び環状ジペプチドの種類は特に限定されない。
【００５７】
本発明の組成物の適用対象は、好ましくはヒトであるが、ウシ、ウマ、ヤギ等の家畜動物、イヌ、ネコ、ウサギ等のペット動物、又は、マウス、ラット、モルモット、サル等の実験動物であってもよい。ヒト以外の動物を対象に投与する場合、マウス１個体当たり約２０ｇに対して１日あたりの使用量は、組成物中のアミノ酸又はその塩、及び環状ジペプチド又はその塩の含有量、適用対象者の状態、体重、性別及び年齢等の諸条件により異なるが、通常、アミノ酸又はその塩の総配合量として、好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ以上、より好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ以上を摂取できる量にするとよい。また、環状ジペプチド又はその塩の総配合量として、好ましくは１．０ｍｇ／ｋｇ以上、より好ましくは５．０ｍｇ／ｋｇ以上を摂取できる量にするとよい。
【００５８】
５．アンジオテンシン変換酵素を阻害するための、アミノ酸及び環状ジペプチドを含有する組成物の使用
本発明の一態様は、アミノ酸又はその塩、及び環状ジペプチド又はその塩を含有し、前記アミノ酸が、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リシン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、プロリン、及びヒドロキシプロリンからなる群から選択される１つ又は２つ以上であり、前記環状ジペプチドが、シクログルタミルヒスチジン〔Cyclo(Glu-His)〕、シクロアルギニルチロシン〔Cyclo(Arg-Tyr)〕、及びシクロイソロイシルセリン〔Cyclo(Ile-Ser)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上であり、アミノ酸又はその塩の総量と環状ジペプチド又はその塩の総量の比率が、１：０．０２〜１：２０である組成物の、アンジオテンシン変換酵素を阻害するための使用である。
【００５９】
また、前記アミノ酸又はその塩の中では、ロイシン、トレオニン、アルギニン、チロシン、及びトリプトファンからなる群から選択される１つ又は２つ以上が好ましく、前記アミノ酸又はその塩から選択される３つ以上を含むことがより好ましい。
【００６０】
アミノ酸又はその塩の種類及び含有量、環状ジペプチド又はその塩の種類及び含有量、アミノ酸又はその塩の総量と環状ジペプチド又はその塩の総量の比率の範囲等は、組成物に関して上記した通りである。また、追加される他の成分の具体例や量も、組成物に関して上記した通りである。
【００６１】
本発明の使用には、例えば、血圧上昇抑制、血圧降下、腎機能保護、又は脳卒中若しくは心疾患高血圧症の予防又は改善のための使用が含まれるが、これらに限定されるものではない。また、当該使用は、ヒト又は非ヒト動物における使用であり、治療的使用であっても非治療的使用であってもよい。ここで、「非治療的」とは、医療行為、即ち、治療による人体への処理行為を含まない概念である。
【００６２】
６．アンジオテンシン変換酵素を阻害する方法
本発明の一態様は、アミノ酸又はその塩、及び環状ジペプチド又はその塩を含有する組成物を使用する、アンジオテンシン変換酵素を阻害する方法であって、アミノ酸が、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リシン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、プロリン、及びヒドロキシプロリンからなる群から選択される１つ又は２つ以上であり、環状ジペプチドが、シクログルタミルヒスチジン〔Cyclo(Glu-His)〕、シクロアルギニルチロシン〔Cyclo(Arg-Tyr)〕、及びシクロイソロイシルセリン〔Cyclo(Ile-Ser)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上であり、アミノ酸又はその塩の総量と環状ジペプチド又はその塩の総量の比率が、１：０．０２〜１：２０である、前記方法である。
【００６３】
また、前記アミノ酸又はその塩の中では、ロイシン、トレオニン、アルギニン、チロシン、及びトリプトファンからなる群から選択される１つ又は２つ以上が好ましく、前記アミノ酸又はその塩から選択される３つ以上を含むことがより好ましい。
【００６４】
アミノ酸又はその塩の種類及び含有量、環状ジペプチド又はその塩の種類及び含有量、アミノ酸又はその塩の総量と環状ジペプチド又はその塩の総量の比率の範囲等は、組成物に関して上記した通りである。また、追加される他の成分の具体例や量も、組成物に関して上記した通りである。
【００６５】
上記方法において、アンジオテンシン変換酵素の阻害を必要とする対象とは、本発明の組成物の前記適用対象と同様である。また、本明細書中において治療有効量とは、本発明の組成物を上記対象に投与した場合に、投与していない対象と比較して、アンジオテンシン変換酵素が阻害される量のことである。具体的な有効量としては、投与形態、投与方法、使用目的及び対象の年齢、体重、症状等によって適時設定され一定ではない。
【００６６】
本発明の方法においては、前記治療有効量となるよう、前記特定のアミノ酸若しくはその塩、又は環状ジペプチド若しくはその塩をそのまま、或いは、特定のアミノ酸若しくはその塩、又は環状ジペプチド若しくはその塩を含有する組成物として投与してもよい。
【００６７】
本発明の方法によれば、副作用を生じることなくアンジオテンシン変換酵素を阻害することが可能になる。
【実施例】
【００６８】
以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが、これにより本発明の範囲を限定するものではない。当業者は、本発明の方法を種々変更、修飾して使用することが可能であり、これらも本発明の範囲に含まれる。【００６９】
実施例１．アミノ酸のアンジオテンシン変換酵素阻害作用に対する環状ジペプチドの増強効果
アミノ酸のアンジオテンシン変換酵素阻害作用に対する環状ジペプチドの増強効果を評価した。具体的には、アミノ酸および環状ジペプチドの阻害効果を、ＡＣＥ  Ｋｉｔ−ＷＳＴ（（株）同仁化学研究所）を使用し、当該キットに付属の説明書に従って、アンジオテンシンＩ変換酵素阻害活性を測定した。アミノ酸は１０００μＭ、３０００μＭ又は５０００μＭの濃度について検討し、環状ジペプチドは２０μＭ、５０μＭ、１００μＭ、２５０μＭ又は５００μＭの濃度について検討し、その阻害活性は、下記の式１を用いて算出されたアンジオテンシン変換酵素の残存活性として評価した。コントロールとしては、環状ジペプチド水溶液の代わりに蒸留水を添加したものを用いた。尚、環状ジペプチドは、化学合成した標品を使用した。【００７０】
（式１）
残存活性（％）＝（環状ジペプチド添加群における４５０ｎｍ吸光度/コントロールにおける４５０ｎｍ吸光度）×１００
各種環状ジペプチドの評価結果を下記の表１〜４に示す。【００７１】
【表１】
2017002895.tif 000002
【００７２】
【表２】
2017002895.tif 000003
【００７３】
【表３】
2017002895.tif 000004
【００７４】
【表４】
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【００７５】
上記表１〜４の結果から、アミノ酸に特定の環状ジペプチド（シクログルタミルヒスチジン〔Cyclo(Glu-His)〕、シクロアルギニルチロシン〔Cyclo(Arg-Tyr)〕、及びシクロイソロイシルセリン〔Cyclo(Ile-Ser)〕）を一定量加えることで、アミノ酸によるアンジオテンシン変換酵素阻害作用が増強されることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００７６】
本発明は、アミノ酸又はその塩と環状ジペプチド又はその塩を一定の比率で含有する組成物に関し、これによりアミノ酸単独によるアンジオテンシン変換酵素阻害活性を増強することができる。また、本発明の組成物に含まれるアミノ酸は天然由来成分であり、環状ジペプチドも植物由来ペプチドの熱処理物等に含まれている。従って、これらの成分の安全性は高く、本発明の組成物による重篤な副作用の発現リスクは極めて低い。さらに、環状ジペプチドは脂溶性が高く、効率的に消化管から吸収される。従って、本発明は、血圧上昇抑制等に資する新たな手段を提供するものであるため、産業上の利用性が高い。
【国際調査報告】
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