(57)【要約】  １０〜２００μｍの平均粒径ｄ５０を有する第一粒子と、１〜５μｍの平均粒径ｄ５０を有する第二粒子との混合物に、周波数が７．５〜４８０Ｈｚの範囲の振動を与えることにより得られる、前記第一粒子の表面に複数の前記第二粒子が担持された複合粒子を含む粉末吸入剤が提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１０〜２００μｍの平均粒径ｄ５０を有する第一粒子と、１〜５μｍの平均粒径ｄ５０を有する第二粒子との混合物に、周波数が７．５〜４８０Ｈｚの範囲の振動を与えることにより得られる、前記第一粒子の表面に複数の前記第二粒子が担持された複合粒子を含む粉末吸入剤。
【請求項２】
前記第二粒子は、喘息治療薬の活性成分粒子である請求項１に記載の粉末吸入剤。
【請求項３】
前記第二粒子は、フルチカゾンプロピオン酸エステル粒子及びサルメテロールキシナホ酸塩粒子から選択される少なくとも一つの粒子である請求項１又は２に記載の粉末吸入剤。
【請求項４】
前記第一粒子は乳糖水和物粒子である請求項１〜３の何れか一項に記載の粉末吸入剤。
【請求項５】
前記第一粒子は、９５〜１２５μｍの平均粒径ｄ５０を有する第一乳糖水和物粒子と、１２〜２２μｍの平均粒径ｄ５０を有する第二乳糖水和物粒子とを含み、
前記第二粒子は、２μｍ以下の平均粒径ｄ５０を有するフルチカゾンプロピオン酸エステル粒子と、５μｍ以下の平均粒径ｄ５０を有するサルメテロールキシナホ酸粒子とを含み、
前記第一乳糖水和物粒子を１４１．４〜１４９．９質量部、前記第二乳糖水和物粒子を２４．９〜２６．５質量部、前記フルチカゾンプロピオン酸エステル粒子を１．３〜７．５質量部、前記サルメテロールキシナホ酸粒子を０．８〜１．１質量部の割合で含む、請求項１〜４の何れか一項に記載の粉末吸入剤。
【請求項６】
請求項１〜５の何れか一項に記載の粉末吸入剤と、前記粉末吸入剤を収容する収容部と、前記収容部内の前記粉末吸入剤を吸入するための吸入口とを備える粉末吸入剤含有吸入器。
【請求項７】
１０〜２００μｍの平均粒径ｄ５０を有する第一粒子と、１〜５μｍの平均粒径ｄ５０を有する第二粒子とを混合して混合物を得る工程と、
前記混合物に、周波数が７．５〜４８０Ｈｚの範囲の振動を与えて、前記第一粒子の表面に複数の前記第二粒子を担持させる工程とを含む、粉末吸入剤の製造方法。
【請求項８】
前記混合物を容器に収容し、７．５〜４８０Ｈｚの周波数で前記容器を垂直方向に振動させることにより、前記混合物に振動を与える請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記振動の加速度は２００Ｇ以下である請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１０】
前記振動を与える時間は４秒以上である請求項７〜９の何れか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粉末吸入剤、吸入器、及び粉末吸入剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
吸入することにより摂取される粉末状の薬剤は粉末吸入剤と呼ばれている。粉末吸入剤は、微粉末化した活性成分が肺などの患部まで到達するように設計されている。通常、粉末吸入剤は、担体に活性成分粒子が担持された複合粒子から構成されている。この担体と活性成分粒子とは著しく異なる平均粒径を有している。このように、平均粒径の大きい粒子に、平均粒径の著しく小さい複数の粒子が担持された複合粒子は、一般にオーダードミクスチャー粒子と呼ばれている。【０００３】
従来、粉末吸入剤は、Ｖ型混合機、タンブラーミキサー又は超音波混合機等を用いて、大きい平均粒径を有する担体と小さい平均粒径を有する活性成分粒子とを混合することにより製造されている。その製造方法の例として、例えば特許文献１及び２が挙げられる。【０００４】
特許文献１は、粒径３０μｍ未満の粒状物質（母粒子）と、該粒状物質（母粒子）の表面を被覆する粒径０．１μｍ未満の粒状物質（子粒子）とからなる複合粒子を開示している。特許文献１は、母粒子及び子粒子を、液状の分散媒体中に分散して液状物質（混合液体）を製造し、混合液体中の母粒子及び子粒子を高分散化する制御を行うと共に、液状物質の乾燥を高速度化する制御を行うことにより、母粒子と子粒子が単独で凝集することなく、母粒子表面に子粒子が均一状態又は局所的に制御された不均一状態で被覆された形態・形状又は構造を有する複合粒子を作製する方法を開示している。【０００５】
特許文献２は、薬学的に許容できる粒状担体、第１粒状吸入医薬及び第２粒状吸入医薬を含んでなる乾燥粉末吸入組成物を製造する方法を開示している。特許文献２は、粒状担体と、第１粒状吸入医薬及び第２粒状吸入医薬とを混合するためにミキサーを用いている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】日本国特開２０１１−１９０１７３号公報
【特許文献２】日本国特表２００６−５１５８３０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従来、粒径が著しく異なる粒子の複合粒子を形成するためには、長時間の混合が必要であった。しかし、例えばＶ型混合機を用いて長時間混合した場合、粒径の異なる粒子が分離したり、粒径の大きい粒子が崩壊したりするという問題があった。また、スクリュー等の攪拌羽根を有するタンブラーミキサー等の混合器を用いて長時間混合した場合も、粒径の大きい粒子が崩壊するという問題があった。また、超音波混合器を用いて長時間混合した場合は、粉末が液体状態の性質を有する流動化状態が発生するという問題があった。よって、従来の製造方法では、粒径の大きい粒子の崩壊が少ない複合粒子を製造することは困難であった。【０００８】
そこで、本発明は、粒径の大きい粒子の崩壊が少ない複合粒子を含む粉末吸入剤と、該粉末吸入剤を短時間で製造する方法とを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一つの側面に従って、１０〜２００μｍの平均粒径ｄ５０を有する第一粒子と、１〜５μｍの平均粒径ｄ５０を有する第二粒子との混合物に、周波数が７．５〜４８０Ｈｚの範囲の振動を与えることにより得られる、前記第一粒子の表面に複数の前記第二粒子が担持された複合粒子を含む粉末吸入剤が提供される。【００１０】
本発明の他の側面に従って、１０〜２００μｍの平均粒径ｄ５０を有する第一粒子と、１〜５μｍの平均粒径ｄ５０を有する第二粒子とを混合して混合物を得る工程と、
前記混合物に、周波数が７．５〜４８０Ｈｚの範囲の振動を与えて、前記第一粒子の表面に複数の前記第二粒子を担持させる工程とを含む、粉末吸入剤の製造方法が提供される。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、粒径の大きい粒子の崩壊が少ない複合粒子を含む粉末吸入剤と、該粉末吸入剤を短時間で製造する方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本発明の粉末吸入剤に含まれる複合粒子の模式図。
【図２】本発明の粉末吸入剤の製造方法において用いられる振動装置の外観図。
【図３】同製造方法において混合物に振動を与えたときの動きを示す模式図。
【図４】本発明の一実施形態に係る吸入器の構成を示す正面図。
【図５】同吸入器の構成を示す背面図。
【図６】同吸入器の構成を示す上面図。
【図７】同吸入器の構成を示す側面図。
【図８】同吸入器の構成を分解して示す側面図。
【図９】同吸入器に用いられるカートリッジ部及びノズル部の構成を示す斜視図。
【図１０】同カートリッジ部及びノズル部の構成を示す正面図。
【図１１】同カートリッジ部及びノズル部の構成を示す断面図。
【図１２】同カートリッジ部及びノズル部の要部構成を拡大して示す断面図。
【図１３】同カートリッジ部の構成を示す斜視図。
【図１４】同カートリッジ部の構成を示す斜視図。
【図１５】同カートリッジ部の構成を示す正面図。
【図１６】同カートリッジ部の構成を示す背面図。
【図１７】同カートリッジ部の要部構成を拡大して示す斜視図。
【図１８】同カートリッジ部の構成を分解して示す斜視図。
【図１９】同カートリッジ部に用いられる薬剤ディスクの構成を示す正面図。
【図２０】同薬剤ディスクの構成を示す背面図。
【図２１】同薬剤ディスクの構成を示す断面図。
【図２２】同薬剤ディスクの要部構成を拡大して示す断面図。
【図２３】同ノズル部の構成を示す斜視図。
【図２４】同ノズル部の構成を示す背面図。
【図２５】同ノズル部の構成を示す断面図。
【図２６】同ノズル部に用いられる内ノズルの構成を示す側面図。
【図２７】同内ノズルの構成を示す上面図。
【図２８】同吸入器に用いられる操作部の要部構成を示す斜視図。
【図２９】同操作部の要部構成を示す背面図。
【図３０】同操作部の要部構成を模式的に示す説明図。
【図３１】従来の方法で用いる装置を模倣した容器を模式的に示す斜視図。
【図３２】従来の方法により製造した粉末吸入剤の粒度分布図。
【図３３】本発明の方法により製造した粉末吸入剤の粒度分布図。
【図３４】粉末吸入剤の製造における、振動の加速度と安息角との関係を示す図。
【図３５】粉末吸入剤の製造における、振動時間と安息角との関係を示す図。
【図３６Ａ】混合物のサンプリング位置を示すための上面図。
【図３６Ｂ】混合物のサンプリング位置を示すための側面図。
【図３７】粉末吸入剤中の活性成分（Flu）粒子の到達部分をカスケードインパクターにより測定した粒度分布図。
【図３８】粉末吸入剤中の活性成分（Sal）粒子の到達部分をカスケードインパクターにより測定した粒度分布図。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の粉末吸入剤は、１０〜２００μｍの平均粒径ｄ５０を有する第一粒子と、１〜５μｍの平均粒径ｄ５０を有する第二粒子との混合物に、周波数が７．５〜４８０Ｈｚの範囲の振動を与えることにより得られる、前記第一粒子の表面に複数の前記第二粒子が担持された複合粒子を含む。本明細書において、平均粒径ｄ５０は、体積基準の平均粒径ｄ５０、すなわち体積平均粒径ｄ５０を指す。
【００１４】
第一粒子は、１０〜２００μｍの平均粒径ｄ５０を有し、好ましくは６０〜１５０μｍの平均粒径ｄ５０を有する。第一粒子は、粉末吸入剤の活性成分を担持する担体粒子とすることができる。担体粒子として、薬学的に許容可能な担体粒子を使用することができる。その例には、乳糖水和物粒子が含まれる。
【００１５】
第二粒子は、１〜５μｍの平均粒径ｄ５０を有する。第二粒子は、粉末吸入剤の活性成分粒子とすることができる。第二粒子は、経肺薬として使用可能な任意の活性成分粒子を用いることができ、例えば、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎・肺気腫）、インフルエンザ及び肺がんを治療するための活性成分粒子を用いることができる。そのような活性成分粒子の例には、フルチカゾンプロピオン酸エステル粒子、サルメテロールキシナホ酸塩粒子、ブデソニド、ホルモテロールフマル酸塩水和物、シクレソニド、モメタゾンフランカルボン酸エステル、プロカテロール塩酸塩水和物、チオトロピウム臭化物水和物及びラニナミビルオクタン酸エステル水和物が含まれる。
【００１６】
一般に、平均粒径ｄ５０が大きい粒子に平均粒径ｄ５０が１０倍以上小さい複数の粒子を担持させた複合粒子をオーダードミクスチャー粒子と称する。オーダードミクスチャー粒子において、小さい粒子は、大きい粒子の表面に規則正しく配列している。オーダードミクスチャー粒子の中には、小さい粒子が大きい粒子の表面を被覆しているものもある。本発明の粉末吸入剤は、図１に示すように、第一粒子１０３の表面に複数の第二粒子１０５が担持されたオーダードミクスチャー粒子１０１を含んでいる。
【００１７】
上記構成を有するオーダードミクスチャー粒子１０１を含む粉末吸入剤は、吸入されると、第二粒子が吸引力によって第一粒子から剥離し、患部に到達することができる。
【００１８】
本発明の粉末吸入剤は、本明細書で説明される製造方法により製造され、第一粒子の崩壊が少なく均一なオーダードミクスチャー粒子１０１を含む。より具体的には、本発明の粉末吸入剤は、好ましくは、第一粒子１０３が崩壊して生じた崩壊粒子が少なく、且つ、第一粒子１０３の凝集物及び第二粒子１０５の凝集物の含有量が低いか、或いはそれらの凝集物を含まない。このような粉末吸入剤は、均一な組成のオーダードミクスチャー粒子１０１を含んでいる。
【００１９】
本発明の粉末吸入剤は、第一粒子１０３が崩壊して生じた崩壊粒子の含有量が低い。そのため、本発明の粉末吸入剤の粒度分布図は、オーダードミクスチャー粒子１０１に由来する最も頻度の高いピーク（以下、「第一ピーク」と称する）がシャープである。第一粒子１０３は、６０〜１５０μｍの平均粒径ｄ５０を有することが好ましく、粒度分布図において、粒径が６０μｍ以上の粒子が粉末吸入剤の総体積に占める割合は７０％以上であることが好ましい。
【００２０】
また、粒度分布図において、二番目に頻度の高いピークであって、約１０〜４０μｍの範囲に頂点を有するピークを第二ピークとしたとき、この第二ピークに含まれる粒子の総体積は、粉末吸入剤の総体積の２５％以下である。なお、ここにおいて、第二ピークに含まれる粒子の総体積とは、第一粒子１０３が崩壊して生じた崩壊粒子の総体積を指し、製造時に原料として予め混合された粒子のうち、粒径が第二ピークに含まれる粒子、例えば平均粒径ｄ５０が約１０〜４０μｍの範囲の粒子の総体積は除いた値である。また、本発明の粉末吸入剤は、第一粒子１０３が崩壊して生じた崩壊粒子の含有量が低いため、例えば、平均粒径ｄ５０が６０μｍ以上である第一粒子１０３を用いた場合、粉末吸入剤全体の平均粒径ｄ５０の粒径が８０μｍ以上となる。
【００２１】
上記のような構成を有する粉末吸入剤は、含有するオーダードミクスチャー粒子１０１の均一性が高いため、活性成分を目的とする患部に対し精度よく到達させることができる。それ故、崩壊粒子の含有量が高い粉末吸入剤と比較して安定した薬効を提供すること及び副作用の軽減が期待できる。
【００２２】
なお、上記の平均粒径ｄ５０及び粒度分布は、レーザ回折／散乱式粒度分布測定装置により測定した値である。
【００２３】
一つの態様において、第一粒子が９５〜１２５μｍの平均粒径ｄ５０を有する第一乳糖水和物粒子と、１２〜２２μｍの平均粒径ｄ５０を有する第二乳糖水和物粒子とを含み、第二粒子が２μｍ以下の平均粒径ｄ５０を有するフルチカゾンプロピオン酸エステル粒子と、５μｍ以下の平均粒径ｄ５０を有するサルメテロールキシナホ酸粒子とを含み、第一乳糖水和物粒子を１４１．４〜１４９．９質量部、第二乳糖水和物粒子を２４．９〜２６．５質量部、フルチカゾンプロピオン酸エステル粒子を１．３〜７．５質量部、サルメテロールキシナホ酸粒子を０．８〜１．１質量部の割合で含む粉末吸入剤が提供される。この粉末吸入剤は、喘息治療薬として使用することができる。
【００２４】
次に、本発明の粉末吸入剤の製造方法について説明する。本発明の粉末吸入剤の製造方法は、５〜２５０μｍの平均粒径ｄ５０を有する第一粒子と、１〜５μｍの平均粒径ｄ５０を有する第二粒子とを混合して混合物を得る工程と、前記混合物に、周波数が７．５〜４８０Ｈｚの範囲の振動を与えて、前記第一粒子の表面に複数の前記第二粒子を担持させる工程とを含む。
【００２５】
混合物に振動を与える工程は、混合物を容器に収容し、７．５〜４８０Ｈｚの周波数で該容器を垂直方向に振動させることにより行うことができる。このとき、混合物が収容された容器１１０は、混合物の上部に空間（ヘッドスペース）を有することが好ましい。
【００２６】
図２は、混合物に振動を与えるための振動装置１２０の一例の外観図である。図２において、振動装置１２０は、混合物を収容した容器１１０を載置する振動板１２１と、該振動板１２１を振動させる振動生成部１２２と、容器１１０を固定するための固定板１２３と、固定板１２３と振動板１２１とを連結する固定棒１２４と、振動板１２１上を覆うケース１２５とを備える。
【００２７】
混合物を収容した容器１１０は、振動板１２１上に固定される。振動板１２１は、振動生成部１２２により垂直方向に振動される。それ故、振動板１２１が振動したとき、容器１１０も垂直方向に振動する。振動装置１２０はこの例に限定されず、他の装置を用いてもよい。
【００２８】
図３に、容器１１０の振動と内部の混合物１０７の動きを表す模式図を示す。Ａ点において、容器１１０は下方向に垂直に移動している。このとき、内部の混合物は空中に投げ上げられている。ここで、空中とは、容器１１０の内部空間を意味する。Ｂ点において、容器１１０は最も低い位置にあり、このとき、内部の混合物は容器１１０の上面に押しつけられている。Ｃ点において、容器１１０は上方向に垂直に移動している。このとき、内部の混合物は空中に投げ上げられている。Ｄ点において、容器１１０は最も高い位置にあり、内部の混合物は容器１１０の底面に押しつけられている。
【００２９】
このように、容器１１０内において混合物の上部に空間（ヘッドスペース）が存在することにより、容器１１０が垂直方向に振動した際に、混合物が空中に投げ上げられる。このとき、第一粒子１０３と第二粒子１０５とが空中で衝突し、分子間力により第一粒子１０３の表面に第二粒子１０５が付着する。よって、混合物に繰り返し振動を与えることにより、第一粒子１０３の表面に複数の第二粒子１０５が担持されたオーダードミクスチャー粒子１０１を得ることができる。なお、平均粒径が大きい粒子は重力の影響が大きく、平均粒径が小さい粒子はブラウン拡散運動の影響が大きいため、分子間力による付着が生じにくい。それ故、空中で第一粒子１０３同士又は第二粒子１０５同士が衝突しても、それらは付着しないか、付着した状態が維持されないと考えられる。
【００３０】
混合物に与える振動の周波数は、７．５〜４８０Ｈｚの範囲である。振動の周波数が７．５Ｈｚ以上であることにより、オーダードミクスチャー粒子１０１を生成するために必要な振動時間を短くすることができる。振動の周波数が４８０Ｈｚ以下であることにより、混合物の流動化状態を防ぐことができる。振動の周波数は、３０〜１２０Ｈｚの範囲であることが好ましい。このような範囲であると、混合物に振動を与える処理時間をより短時間にすることができ、且つ、振動装置を大きくする必要がないため好ましい。振動の周波数は、５０〜７０Ｈｚの範囲であることがより好ましい。
【００３１】
混合物に与える振動の加速度は、２００Ｇ以下であることが好ましい。混合時間を一定にした場合、２００Ｇまでの範囲では、加速度が上昇するに従って、第一粒子の表面に複数の第二粒子が担持したオーダードミクスチャー粒子１０１の生成率が高くなるが、２００Ｇを越えると生成率はほとんど変化しない。一方で、加速度を大きくするためには、振動装置を大きくする必要がある。また、加速度が大きすぎると、第一粒子が崩壊する割合が上昇する。また、周波数を一定にして加速度を上昇させると、振幅が小さくなり、混合物の流動化が発生しやすくなる。よって、加速度の上限値は２００Ｇであることが好ましい。加速度の下限値は、特に限定されないが、加速度が低すぎると振動を与える時間を長くする必要がある。よって、加速度の下限値は、５０Ｇであることが好ましい。加速度は６０〜１００Ｇの範囲であることがより好ましい。
【００３２】
混合物に振動を与える処理時間は、４秒以上であることが好ましい。加速度が２００Ｇのとき、４秒以上であれば、オーダードミクスチャー粒子１０１が十分に生成する。加速度が２００Ｇより低い場合は、時間はより長いことが好ましい。処理時間の上限値は、特に限定されないが、生成したオーダードミクスチャー粒子１０１に負荷が掛かることを避けるため、２００秒以下であることが好ましい。処理時間は３０〜１００秒であることがより好ましい。
【００３３】
混合物に与える振動の振幅は、加速度及び周波数によって変化する。単振動の場合、始点からの波の距離ｘは、下式により算出される。
【数１】
2017047650.tif 000003
式中、ωは角振動数であり、αは初位相であり、Ａは振幅である。
【００３４】
上記式を微分することにより下式のように速度が求められる。
【数２】
2017047650.tif 000004
【００３５】
この式をさらに微分することにより下式のように加速度が求められる。
【数３】
2017047650.tif 000005
となる。
【００３６】
一方、周波数fは下式のように表すことができる。
【数４】
2017047650.tif 000006
【００３７】
よって、振幅Ａは下式（I）又は（II）から求められる。
【数５】
2017047650.tif 000007
【００３８】
式（I）及び（II）において、周波数ｆと加速度を変化させることにより、振幅を求めることができる。
【００３９】
振動の振幅は、２００μｍ以上１００ｃｍ以下であることが好ましい。ここで、振幅とは、混合物を収容した容器自体が振動する幅を指す。振動の振幅は、より好ましくは２ｍｍ〜１００ｍｍ、更に好ましくは５ｍｍ〜４０ｍｍ、更に好ましくは６ｍｍ〜２０ｍｍである。振幅が小さすぎると、振幅と混合物中の粒子の粒径とが同じ程度となり、流動化が生じる可能性がある。振幅が大きすぎると、振動装置を大きくする必要があるため好ましくない。
【００４０】
振動を与えたときに第一粒子１０３及び第二粒子１０５に加わる圧力は、加速度及び周波数によって変化する。この圧力Ｐは下式により算出される。
【００４１】
【数６】
2017047650.tif 000008
【００４２】
圧力は運動量に比例するため、圧力が高いと速度が速く、圧力が低いと速度が遅い。上記の式において周波数ｆと加速度とを変化させることにより、速度を求めることができる。
【００４３】
振動の速度は、１０ｍ／ｓ以下であることが好ましい。速度が大きすぎると、混合物中の粒子が互いに衝突したときに粒子が崩壊するおそれがある。速度が小さい場合は、処理時間を長くすることによりオーダードミクスチャー粒子１０１の生成率を制御できるため、速度の下限値は特に限定されない。
【００４４】
混合物を収容するための容器１１０の大きさや収容された混合物の深さ（堆積量）は特に限定されないが、容器１１０の高さは、混合物に振動を与えた際に、粒子が投げ上げられて空中で互いに衝突するのに十分なヘッドスペースが確保される高さであることが好ましい。
【００４５】
混合物に振動を与えた際に粒子が投げ上げられる高さは、加速度及び周波数によって変化する。ここで、粒子が投げ上げられる高さを最高到達点ｈと称することとする。速度νで投げ上げたときの最高到達点ｈは下式により算出される。
【数７】
2017047650.tif 000009
【００４６】
この最高到達点ｈから、第一粒子１０３と第二粒子１０５とが投げ上げられて衝突し、オーダードミクスチャー粒子１０１を生成するために必要なヘッドスペースの高さが求められる。ヘッドスペースの高さは、５０ｍｍ以上１０００ｍｍ以下であることが好ましい。ヘッドスペースの高さが小さすぎると、第一粒子１０３と第二粒子１０５とがほとんど投げ上げられないため、オーダードミクスチャー粒子１０１の生成率が上昇しない。ヘッドスペースの高さが大きすぎると、振動装置１２０を大きくする必要があり、また、容器が最も低い位置にあっても混合物が容器の上面に押しつけられないため、混合物が空中に投げ出される機会が減少し、オーダードミクスチャー粒子１０１が生成する効率が低下する。ヘッドスペースの高さは、１０００ｍｍ以下であると、振動装置１２０を大きくする必要がないためより好ましい。
【００４７】
容器１１０に収容する混合物の質量は、特に限定されず、適切なヘッドスペースの高さが確保できれば任意の質量であってよい。
【００４８】
以上に説明した本発明の製造方法によれば、粒子にかかる負荷が小さいため、特に平均粒径ｄ５０の大きい第一粒子の崩壊を防ぐことが可能である。それ故、第一粒子１０３が崩壊して生じた崩壊粒子の含有率が低く均一性の高い粉末吸入剤を製造することができる。また、混合物を空中に投げ上げることにより、第一粒子１０３の表面に複数の第二粒子１０５を付着させるため、第一粒子１０３の表面に複数の第二粒子１０５が均一に担持されたオーダードミクスチャー粒子１０１を極めて短時間で製造することができる。また、周波数が７．５〜４８０Ｈｚの範囲の振動を用いているため、流動化現象が発生しない。
【００４９】
また、本発明の製造方法におけるパラメータは、時間と加速度のみであり、これらのパラメータは、混合物を収容する容器１１０の容量や混合物の質量によって変化させる必要がない。そのため、試験段階から工業的規模での生産に容易にスケールアップできる。
【００５０】
また、本発明の製造方法では、原料を簡単な構造の容器１１０に収容し、蓋によって密封することができる。そのため、装置１２０全体に封じ込めを行う必要がない。また、容器１１０の洗浄も容易である。それ故、医薬品製造設備を簡略化することが可能である。
【００５１】
一つの態様において、上記の粉末吸入剤と、該粉末吸入剤を収容する収容部と、該収容部内の粉末吸入剤を吸入するための吸入口とを備える粉末吸入剤含有吸入器が提供される。前記開口部は開閉可能に設けられており、通常は閉口して粉末吸入剤を密閉し、吸入の際に開口して用いることが好ましい。吸入器は複数の収容部を備えていてもよい。このような吸入器は、例えば、日本国特開２０１５−４７３７２号公報、日本国特開２０１５−４７３７３号公報、日本国特開２０１５−４７３７４号公報に開示されているものであってよい。
【００５２】
以下に、吸入器の一つの実施形態について詳細に説明する。    
一つの実施形態において、粉末吸入剤を放出する口部を備える外郭体と、前記外郭体内に回動可能に支持され、等角度間隔であって、且つ、螺旋状に配置されるとともに前記粉末吸入剤を密封して収容する複数の収容部を備えるカートリッジ部と、前記外郭体内に設けられ、前記収容部を開封して前記収容部内及び前記口部を流体的に連続するノズル部と、を備え、前記複数の収容部のそれぞれに、上記の粉末吸入剤が収容されている吸入器が提供される。
【００５３】
吸入器の一実施形態の構成を、図４乃至図３０を用いて説明する。  
図４は本発明の一実施形態に係る吸入器１の構成を模式的に示す正面図、図５は吸入器１の構成を示す背面図、図６は吸入器１の構成を示す上面図、図７は吸入器１の構成を示す側面図、図８は吸入器１の構成を分解して示す側面図である。
【００５４】
図９は吸入器１に用いられるカートリッジ部６及びノズル部７の構成を示す斜視図、図１０はカートリッジ部６及びノズル部７の構成を示す正面図、図１１はカートリッジ部６及びノズル部７の構成を示す断面図、図１２はカートリッジ部６及びノズル部７の要部構成を拡大して示す断面図である。
【００５５】
図１３はカートリッジ部６の構成及び吸入器１に用いられる操作部８の一部構成を示す斜視図、図１４はカートリッジ部６の構成及び吸入器１に用いられる表示部９の一部の構成を示す斜視図、図１５はカートリッジ部６及び操作部８の一部の構成を示す正面図、図１６はカートリッジ部６及び操作部８の一部の構成を示す背面図、図１７はカートリッジ部６及び操作部８の要部構成を拡大して示す斜視図、図１８はカートリッジ部６の構成を分解して示す斜視図、図１９はカートリッジ部６に用いられる薬剤ディスク２１の構成を示す正面図、図２０は薬剤ディスク２１の構成を示す背面図、図２１は薬剤ディスク２１の構成を示す断面図、図２２は薬剤ディスク２１の要部構成を拡大して示す断面図である。
【００５６】
図２３はノズル部７の構成を示す斜視図、図２４はノズル部７の構成を示す背面図、図２５はノズル部７の構成を示す断面図、図２６はノズル部７に用いられる内ノズル４２の構成を示す側面図、図２７は内ノズル４２の構成を示す上面図である。
【００５７】
図２８は吸入器１に用いられる操作部８の要部構成を示す斜視図、図２９は操作部８の要部構成を示す背面図、図３０は操作部８の要部構成、具体的には、吸入器１の操作時におけるピン２８ｄ及び係合部６７の関係を模式的に示す説明図である。
【００５８】
図４乃至図８に示すように、吸入器１は、外郭体５と、外郭体５内に収納されたカートリッジ部６と、外郭体５内に収納されたノズル部７と、操作部８と、表示部９と、を備えている。吸入器１は、カートリッジ部６に所定の量で複数個所に保管された薬剤である粉末吸入剤を、ノズル部７を介して吸入可能に形成された、粉末吸入剤の吸入用の容器である。なお、図４において、吸入器１は、外郭体５の後述する口部１１が重力方向で上方に配置された縦の姿勢で示される。
【００５９】
図８に示すように、外郭体５は、カートリッジ部６、ノズル部７及び操作部８を収納する本体部１０と、ノズル部７の一部を覆うとともに、使用者が粉末吸入剤を吸入するための流路の一部を構成する孔部１１ａが形成された口部１１と、を備えている。
【００６０】
本体部１０は、円盤状に形成されている。本体部１０は、第１本体部１３及び第２本体部１４を備えている。本体部１０は、第１本体部１３及び第２本体部１４が螺子等の締結部材１５，１６による締結、及び、嵌合等によって固定されることで一体に形成される。具体的には、本体部１０は、その外縁側の複数個所において、第１本体部１３及び第２本体部１４を締結する複数の締結部材１５と、その中心側において、第１本体部１３、第２本体部１４、ノズル部７及び操作部８の一部を支持する一対の締結部材１６と、を備えている。本体部１０は、これら締結部材１５，１６により第１本体部１３及び第２本体部１４が一体に組み立てられる。
【００６１】
第１本体部１３は、周縁が突出することで形成された曲面の側壁部１３ａを有する円板状に形成され、口部１１が配置される部位が一部切欠して形成される。第１本体部１３は、その側壁部１３ａに、周方向に沿って延設された切欠部１３ｂを備えている。また、第１本体部１３は、図３０に示すように、操作部８の後述する係合部６７の移動を案内可能なガイド１３ｃを備えている。外郭体５、カートリッジ部６、ノズル部７、操作部８及び表示部９が一体に組立てられたときに、ガイド部１３ｃの端部は、後述するピン２８ｄよりもカートリッジ部６の径方向で外方側に配置される。ガイド部１３ｃの端部は、曲面状の外面を有する略円柱状に形成される。
【００６２】
第２本体部１４は、周縁が突出することで形成された曲面状の側壁部１４ａを有する円板状に形成され、口部１１が配置される部位が一部切欠する。また、第２本体部１４は、その主面の一部に、その中心側から周縁の一部に向って直線状に延設された開口である窓枠部１４ｂを備えている。
【００６３】
第１本体部１３及び第２本体部１４は、その間に、カートリッジ部６、ノズル部７、操作部８及び口部１１を介在させて締結部材１５，１６によって固定する。これにより、第１本体部１３及び第２本体部１４は、カートリッジ部６及び操作部８の一部を、同軸上を中心に回動可能に支持し、且つ、ノズル部７及び操作部８の他部を固定する。
【００６４】
口部１１は、使用者の口に銜えられる、所謂マウスピースである。口部１１は、第１口部１７及び第２口部１８を備えており、互いに係合することで、一体に形成される。口部１１は、その中心に孔部１１ａを備えており、第１本体部１３及び第２本体部１４に収容されたノズル部７と連通する。第１口部１７は、例えば、使用者の上側の口唇に適合する形状に形成されている。また、第２口部１８は、例えば、使用者の下側の口唇に適合する形状に形成されている。
【００６５】
図９乃至図２２に示すように、カートリッジ部６は、薬剤ディスク２１と、ガイドレール２２と、ラミネートフィルム２３と、を備えている。薬剤ディスク２１は、円盤状であって、且つ、その中心に円状の第１開口部２５ａが形成された第１基部２５と、第１基部２５に複数設けられた薬剤ポケット２６と、第１基部２５に設けられた位置決め用穴２７と、を備えている。
【００６６】
第１基部２５は、ガイドレール２２と対向する一方の主面に薬剤ポケット２６が複数配置される。また、第１基部２５は、他方の主面に螺旋状に、所定の間隔を有して形成された一対のレール部２５ｂと、レール部２５ｂ間に設けられた情報表示部２５ｃと、を備えている。
【００６７】
一対のレール部２５ｂは、第１基部２５の開口部２５ａ側から外円側に螺旋状に延設される。情報表示部２５ｃは、例えば、薬剤ポケット２６の設置数が「１」から薬剤ポケット２６の設置数まで順に記載される。なお、各図面においては、情報表示部２５ｃは一部のみ記載するか、又は、省略する。
【００６８】
薬剤ポケット２６は、有底円筒状に形成される。図２２に示すように、薬剤ポケット２６は、所定の量の粉末吸入剤を収容可能に形成されている。ここで、所定の量とは、使用者に投与する量である。薬剤ポケット２６は、第１基部２５の一方の主面に、螺旋状であって、且つ、放射状に配置される。なお、薬剤ポケット２６は、その螺旋状の配置が、一対のレール部２５ｂ間の中心の曲率半径と略同一に形成されている。
【００６９】
より具体的には、薬剤ポケット２６は、第１基部２５の中心から反時計回りに漸次離間する距離が増加するように所定の間隔をあけて配置されることで、第１基部２５の中心から螺旋状に等角度間隔で配置される。本実施形態においては、薬剤ポケット２６は、１８度間隔で配置される。また、薬剤ポケット２６は、第１基部２５の中心から径方向に複数配置される。本実施形態においては、薬剤ポケット２６は、第１基部２５の中心から径方向に３つ配置される。これにより、螺旋状に等角度間隔で複数配置された薬剤ポケット２６は、例えば、薬剤ポケット２６の列が、２０列、１８度間隔で放射状に配置される。
【００７０】
ガイドレール２２は、円盤状であって、且つ、その中心に円状の第２開口部２８ａが形成された第２基部２８と、第２基部２８に設けられ、ガイドレール２２が薬剤ディスク２１と対向したときに、薬剤ポケット２６と対向する対向穴２９と、位置決め用穴２７と対向する位置に設けられた位置決め用ボス３０と、を備えている。
【００７１】
第２基部２８は、第２開口部２８ａの内周面に、半円錐状又は半円柱状の複数のギア溝２８ｂを備えている。ギア溝２８ｂは、薬剤ポケット２６の列と同様に等角度間隔、本実施例においては１８度間隔で第２開口部２８ａの内周面に設けられる。
【００７２】
第２基部２８は、薬剤ディスク２１と対向する一方の主面が平坦に形成される。第２基部２８は、他方の主面に形成され、連続して全ての対向穴２９を通る螺旋状のガイド溝２８ｃと、他方の主面であって、且つ、外周縁に複数設けられたピン２８ｄと、を備えている。ガイド溝２８ｃは、その幅が、対向穴２９の内径と同一又は若干大に形成されている。ピン２８ｄは、円柱状に形成される。ピン２８ｄは、薬剤ポケット２６の列及びギア溝２８ｂと同数が等間隔に、本実施例においては１８度間隔で第２基部２８の他方の主面の外周縁に設けられる。
【００７３】
対向穴２９は、各薬剤ポケット２６と同軸上にそれぞれ設けられ、その内径が薬剤ポケット２６の内径と同一径又は若干小径に形成されている。位置決め用ボス３０は、円柱状に形成され、その外径が位置決め用穴２７の内径と略同一径に形成される。
【００７４】
ラミネートフィルム２３は、円環状、具体的には、第１基部２５及び第２基部２８と同一形状に形成され、複数の薬剤ポケット２６を覆うことが可能に形成されている。ラミネートフィルム２３は、例えば、ＰＥＴフィルム、膜状のアルミニウム材及び接着性のシーラント材が積層された薄膜状に形成される。
【００７５】
図１８に示すように、ラミネートフィルム２３は、第１基部２５の位置決め用穴２７及び第２基部２８の位置決め用ボス３０と対向する位置に、孔部２３ａが形成されている。孔部２３ａは、その内径が、位置決め用穴２７の内径及び位置決め用ボス３０の外径と略同一又は若干大径に形成されている。ラミネートフィルム２３は、薬剤ポケット２６とともに、粉末吸入剤を密封して収容する収容部を構成する。
【００７６】
このようなカートリッジ部６は、薬剤ディスク２１の各薬剤ポケット２６に、粉末吸入剤を所定の量充填し、その後、薬剤ポケット２６の端部にラミネートフィルム２３を溶着し、位置決め用穴２７及び位置決め用ボス３０を係合させて薬剤ディスク２１にガイドレール２２を固定することで一体に形成される。また、カートリッジ部６は、ラミネートフィルム２３により薬剤ポケット２６を封止することで、等角度間隔で螺旋状に複数配置された粉末吸入剤の収容部を複数備える構成となる。
【００７７】
図８乃至図１２、及び、図２３乃至図２７に示すように、ノズル部７は、外ノズル４１と、外ノズル４１内に設けられた内ノズル４２と、を備えている。ノズル部７は、薬剤ポケット２６のいずれかから口部１１まで流体的に連続する、粉末吸入剤及び空気の流路を形成する。
【００７８】
外ノズル４１は、固定部４３と、固定部４３に設けられた第１管部４４と、固定部４３に設けられた第１軸部４５と、第１管部４４に設けられ、第１軸部４５の軸心と同軸上に配置された第２軸部４６と、を備えている。固定部４３は、例えば、円盤状に形成され、第１管部４４に一体に形成される。固定部４３は、その一部に形成された複数の孔部４３ａと、固定部４３の一方の主面、具体的には、外郭体５の第１本体部１３と対向する面の一部に設けられた一対の第１傾斜面４３ｂと、固定部４３の他方の主面に設けられた弾性部４３ｃと、を備えている。また、固定部４３は、他方の主面に、第１管部４４が一体に設けられる。
【００７９】
孔部４３ａは、例えば、固定部４３の第１軸部４５を挟んだ対称位置に一対設けられる。孔部４３ａは、一対の第１傾斜面４３ｂ間にそれぞれ配置される。孔部４３ａは、第１本体部１３及び第２本体部１４を本体部１０の中心側で締結する一対の締結部材１６を挿通可能に形成されている。
【００８０】
第１傾斜面４３ｂは、固定部４３の主面から一部が窪むことで形成される。第１傾斜面４３ｂは、例えば、第１傾斜面４３ｂを第１本体部１３側から正面視したときに、反時計回りに深さが漸次増大するように窪む。
【００８１】
弾性部４３ｃは、例えば、円弧状に形成され、その一端が固定部４３と一体に接続されることで形成された、板状の発条である。弾性部４３ｃは、第１軸部４５及び第２軸部４６の軸心方向に弾性変形可能に形成されている。
【００８２】
第１管部４４は、その中心に円柱状の流路４４ａが形成される。第１管部４４は、固定部４３を挟んで一方端が所定の間隔を有して二つに分かれて形成される。具体的には、第１管部４４は、一方端に、第１スリット４４ｂ及び第２スリット４４ｃが形成される。
【００８３】
第１スリット４４ｂは、固定部４３の一方の主面側の第１管部４４の一部が、第１管部４４の軸心方向に沿って切欠されることで構成される。第２スリット４４ｃは、固定部４３の他方の主面側の第１管部４４の一部が、第１管部４４の軸心方向に沿って切欠されることで構成される。第２スリット４４ｃは、カートリッジ部６と対向可能に形成される。第２スリット４４ｃは、第１スリット４４ｂよりも、その幅が大きく形成される。第１管部４４は、その他方端が、口部１１と対向して配置される。
【００８４】
内ノズル４２は、第２管部４８と、第２管部４８の外周面の一部に設けられ、第２管部４８に一方端側に、その面方向が第２管部４８の軸心に沿って形成された板部４９と、第２管部４８の一方端側であって、且つ、板部４９に対して第２管部４８の軸心を中心とした対称位置に設けられた第３管部５０と、を備えている。
【００８５】
第２管部４８は、その外径が、第１管部４４の流路４４ａの内径と同一径、又は、若干小径に形成され、第１管部４４内に挿入可能に形成される。第２管部４８は、両端を連続する流路４８ａが形成される。なお、この流路４８ａは、第１管部４４の流路４４ａよりも小径に構成される。また、流路４８ａは、第２管部４８の他方端側の内径、より具体的には、第１管部４４の流路４４ａと連続する他端側の開口から第３管部５０までの内径が、第３管部５０から一方側の開口までの内径よりも大径に形成されている。即ち、第２管部４８は、本体部１０内に開放する端部に、その内径が他部よりも小径に形成された小径流路４８ｂが形成される。
【００８６】
板部４９は、その厚さが第１スリット４４ｂの幅と略同一又は若干小さく形成される。板部４９は、第２管部４８が第１管部４４に挿入されたときに、第１スリット４４ｂに案内されることで、第２管部４８の周方向の移動を規制可能に構成される。
【００８７】
第３管部５０は、その内部に、その端部及び第２管部４８の流路４８ａを接続する流路５０ａが形成される。第３管部５０の流路５０ａは、その内径が、第２管部４８の流路４８ａと略同一径に形成されるとともに、その外周面に、軸心方向に沿った凸部５０ｂが等間隔に複数箇所、例えば４箇所に形成されている。第３管部５０は、第２管部４８の流路４８ａと連続して形成される。図２５乃至図２７に示すように、第３管部５０は、その先端の上下方向が傾斜するように切欠して形成される。また第３管部５０は、その外径及び凸部５０ｂの高さの和が、薬剤ポケット２６の内径、対向穴２９の内径及び第２スリット４４ｃの幅よりも若干小さく形成される。
【００８８】
このようなノズル部７は、外ノズル４１内に内ノズル４２が挿入され、且つ、内ノズル４２の板部４９及び第３管部５０が第１スリット４４ｂ及び第２スリット４４ｃに案内される。これにより、ノズル部７は、内ノズル４２が外ノズル４１の軸心方向に移動可能であって、且つ、当該軸心回りの回動が規制される。即ち、ノズル部７は、外ノズル４１の端部から第３管部５０間の距離が伸縮可能に形成される。また、ノズル部７は、第１管部４４、第２管部４８及び第３管部５０の流路、４４ａ，４８ａ，４８ｂ，５０ａによって、ベンチュリ管を形成する。ノズル部７は、口部１１を銜えて吸引することで、第２管部４８の小径流路４８ｂの端部及び第３管部５０の流路５０ａの端部から第１管部４４を介して口部１１への空気の流れが発生する。
【００８９】
操作部８は、レバー部材６１と、歯車６２と、を備えている。操作部８は、使用者が回動操作することで、当該回動を直接又は直動に変換してカートリッジ部６及びノズル部７に伝達可能に形成されている。
【００９０】
レバー部材６１は、基部６５と、基部６５に設けられた第２傾斜面６６と、基部６５に設けられた係合部６７と、基部６５に設けられた操作レバー６８と、を備えている。レバー部材６１は、基部６５が、ノズル部７の第１軸部４５に支持されることで、回動可能に形成される。
【００９１】
基部６５は、その外周側の一部が扇状に切欠する円盤状に形成されている。基部６５は、その中心に第１軸部４５が挿入される挿入孔６５ａと、挿入孔６５ａの周囲に設けられ、第１本体部１３及び第２本体部１４を締結する一対の締結部材１６を挿入可能であって、操作部８の回動方向に沿って延設された円弧状の一対の開口部６５ｂと、を備えている。また、基部６５は、固定部４３と対向する主面の一部に、固定部４３と接触する突起部６５ｃを備えている。
【００９２】
第２傾斜面６６は、基部６５から突出して形成され、第１傾斜面４３ｂの傾斜角度と同一角度に形成される。第２傾斜面６６は、基部６５から突出する高さがノズル部７のカートリッジ部６への移動距離と同一距離に形成される。
【００９３】
係合部６７は、基部６５及び操作レバー６８間から基部６５の外周の接線方向に延出して設けられた延出部６７ａと、延出部６７ａに設けられ、基部６５の中心側に突出する突出部６７ｂと、を備えている。延出部６７ａは、基部６５及び操作レバー６８間から延出するその付け根付近を軸としてカートリッジ部６の径方向内外方へ撓み変形可能に形成されている。換言すると、延出部６７ａは、その付け根付近を軸として、カートリッジ部６の径方向に回動可能に形成されている。また、延出部６７ａは、ガイド１３ｃの端部と当接可能に形成されている。延出部６７ａは、カートリッジ部６の径方向内方へ変形しようとする動きをガイド部１３ｃの端部と当接することで規制される。突出部６７ｂは、操作レバー６８側が、接線方向に対して直交する方向に延設されるとともに、他方側が接線方向に対して傾斜して延設される。突出部６７ｂは、ピン２８ｄと係合可能に形成されている。このような係合部６７は、突出部６７ｂがピン２８ｄと係合後、操作レバー６８が、ピン２８ｄ間の角度の半分の角度を超えて、且つ、ピン２８ｄ間の角度及び二次側のピン２８ｄ間の角度の半分の角度の和の角度未満を回動後に、ガイド１３ｃの端部との当接により延出部６７ａがカートリッジ部６の径方向外方へ撓む。これに伴い、突出部６７ｂがピン２８ｄから離間可能に形成される。換言すると、係合部６７は、本実施形態においては、突出部６７ｂがピン２８ｄと係合後、操作レバー６８が９度を越えて、且つ、２７度未満だけ回動すると、突出部６７ｂ及びピン２８ｄの係合が解除される。
【００９４】
操作レバー６８は、基部６５から周方向に突出して形成される。操作レバー６８は、レバー部材６１が外郭体５に収納されたときに、切欠部１３ｂから突出可能に形成されている。
【００９５】
歯車６２は、円盤状に形成され、その外周面に、ギア溝２８ｂと同一形状の、半円錐状又は半円柱状のギア部６２ａが複数設けられる。また、歯車６２は、その中央に、第１本体部１３及び第２本体部１４を本体部１０の中心側で締結する一対の締結部材１６を挿通可能な一対の孔部６２ｂと、第２軸部４５を軸支可能な挿入孔６２ｃと、を備えている。
【００９６】
ギア部６２ａは、例えば、３つ設けられる。このような歯車６２は、孔部６２ｂに締結部材１６が挿入されることで、回転方向の移動が規制される。
【００９７】
表示部９は、第２本体部１４に設けられた窓枠部１４ｂと、第１基部２５の他方の主面に設けられた情報表示部２５ｃと、一対のレール部２５ｂに挿入される複数の挿入部７１ａを有し、窓枠部１４ｂに配置される窓部７１と、窓枠部１４ｂに設けられ、窓枠部１４ｂの開口を閉塞する可撓性を有する閉塞部材７２と、を備えている。情報表示部２５ｃは、薬剤ポケット２６の数に即した数字が記載されている。情報表示部２５ｃは、第１基部２５に印刷、又は、数字が記載されたシールを貼り付けることで、第１基部２５に設けられる。
【００９８】
窓部７１は例えば、挿入部７１ａによって一対のレール部２５ｂに沿って移動可能に形成されている。また、窓部７１は、例えば、情報表示部２５ｃのいずれかの数字と重なることで、当該数字を透過可能、且つ、拡大可能なレンズである。具体的には、窓部７１は、例えば、光を透過可能に形成された、樹脂材料又はガラス材料等により形成された凸レンズである。閉塞部材７２は、薄膜状のゴム部材や、ブラシである。閉塞部材７２は、窓部７１に押圧されることで弾性変形し、窓枠部１４ｂの窓部７１が存在する部位以外を閉塞する。
【００９９】
このような表示部９は、窓部７１が窓枠部１４ｂによって移動が規制されることで、カートリッジ部６の回動により移動した情報表示部２５ｃを、窓部７１によって指向し、且つ、拡大して表示することで、吸入器１の残使用回数、即ち、使用可能な収容部の数を視認可能に形成された、カウンターである。なお、表示部９は、粉末吸入剤が収容された収容部の数が分かれば、粉末吸入剤が収容された収容部の残数をカウントダウンさせる構成であっても、吸入回数をカウントアップさせる構成であっても、どちらでもよい。
【０１００】
次に、このように構成された吸入器１を使用し、粉末吸入剤を吸入する方法について説明する。  
先ず、使用者は、操作レバー６８を切欠部１３ｂに沿って、口部１１側から口部１１から離間する方向に移動（回動）させる。操作レバー６８が移動すると、レバー部材６１の基部６５が、第１軸部４５を中心に回動する。基部６５が回動すると、係合部６７は、図３０に実線で示す係合部６７Ａのように、突出部６７ｂがピン２８ｄと係合し、カートリッジ部６を操作レバー６８の操作方向に回動させる。次に、図３０に二点鎖線で示す係合部６７Ｂのように、操作レバー６８及びカートリッジ部６が所定の距離（角度）だけ回動すると、ガイド１３ｃの端部との当接により延出部６７ａがカートリッジ部６の径方向外方へ撓み、それに伴い、突出部６７ｂはピン２８ｄから離間する。
【０１０１】
また、カートリッジ部６が所定の距離だけ回動すると、ギア溝２８ｂと歯車６２のギア部６２ａの係合が外れ、ギア溝２８ｂをギア部６２ａが乗り上げ、ギア部６２ａが二次側のギア溝２８ｂに移動する。なお、突出部６７ｂは、ギア溝２８ｂをギア部６２ａが乗り上げるまでの距離を移動するまでピン２８ｄと係合可能に形成されており、突出部６７ｂ及びピン２８ｄの係合が外れても、次のギア溝２８ｂ及びギア部６２ａが係合することで、カートリッジ部６が、ギア溝２８ｂ間の角度だけ、本実施形態においては１８度回転する。
【０１０２】
カートリッジ部６が１８度回転することで、ノズル部７の内ノズル４２が、ガイド溝２８ｃに沿って案内されてカートリッジ部６の径方向（外ノズル４１の軸心方向）に移動する。また、カートリッジ部６が１８度回転することで、第４管部５０と対向していた薬剤ポケット２６の二次側の薬剤ポケット２６が、第３管部５０と対向する。また、操作レバー６８の回動により、第１傾斜面４３ｂに対して突起部６５ｃが移動することで、突起部６５ｃが第１傾斜面４３ｂを押圧する。結果、ノズル部７がカートリッジ部６に向かって押圧され、弾性部４３ｃが弾性変形し、ノズル部７がカートリッジ部６に近接する方向に移動する。ノズル部７がカートリッジ部６に近接する方向に移動すると、第３管部５０の先端が、対向する薬剤ポケット２６を閉塞するラミネートフィルム２３を破断して薬剤ポケット２６内に第３管部５０が挿入される。これにより、薬剤ポケット２６内が、第１管部４４、第２管部４８及び第３管部５０の流路４４ａ，４８ａ、５０ａを介して、口部１１の孔部１１ａと流体的に連続する。なお、操作レバー６８の回動により、ノズル部７に対して、第２傾斜面６６が移動することで、第２傾斜面６６が板部４９を押圧する。これにより、突起部６５ｃによる第１傾斜面４３ｂの押圧に加えて、第２傾斜面６６により板部４９を押圧することができ、第３管部５０の先端をより確実に薬剤ポケット２６内に挿入可能となる。
【０１０３】
使用者は、口部１１を銜えて息を吸い込むことで、第２管部４８の小径流路４８ｂから少量の空気と、第３管部５０の流路５０ａから粉末吸入剤及び空気が吸い込まれ、結果、粉末吸入剤が使用者に吸入される。なお、このとき、小径流路４８ｂの開口面積によって設定された、使用者の所定の部位、例えば、気管支や肺胞等、設定された粉末吸入剤の到達設定部位に、粉末吸入剤が到達する。
【０１０４】
なお、カートリッジ部６が回動することで、窓部７１に対して相対的に情報表示部２５ｃが回動することから、窓部７１が対向する情報表示部２５ｃの数は、次の数が位置することとなり、現在の薬剤ポケット２６の残数が視認可能となる。
【０１０５】
使用者は、粉末吸入剤を吸入後、操作レバー６８を操作し、口部１１側に移動させる。これにより、図３０に二点鎖線で示す係合部６７Ｃのように、係合部６７は、突出部６７ｂが、ガイド１３ｃの先端と係合し、その後、ガイド１３ｃにより案内されて撓み、ガイド１３ｃの先端及び次に操作するピン２８ｄを乗り越える。これにより、突出部６７ｂは、操作レバー６８の次操作によって、ピン２８ｄと係合可能となる。
【０１０６】
また、操作レバー６８が口部１１側に移動することで、第１傾斜面４３ｂ及び突起部６５ｃが対向して当接するとともに、板部４９及び第２傾斜面６６が対向して当接する。これにより、突起部６５ｃ及び第２傾斜面６６による押圧が解除され、弾性部４３ｃの復元力によって、ノズル部７が、カートリッジ部６から離間する方向に移動する。このノズル部７の移動により、第３管部５０が、薬剤ポケット２６及び対向穴２９から離れ、ガイド溝２８ｃに配置される。これにより、第３管部５０は、次に操作レバー６８が操作されたときに、ガイド溝２８ｃの移動によって、カートリッジ部６の径方向に移動可能となる。
【０１０７】
このような操作レバー６８の操作の繰り返しによって、使用者は、薬剤ポケット２６の数だけ、粉末吸入剤の収容部を開封し、粉末吸入剤を吸入可能となる。ここで、収容部とは、一つの薬剤ポケット２６及び当該薬剤ポケット２６を密封するラミネートフィルム２３により構成される。
【０１０８】
このように構成された吸入器１によれば、操作レバー６８を操作することにより、カートリッジ部６を所定の角度毎に回動させるとともに、操作部８の回転方向の動きをノズル部７のカートリッジ部６に対する往復動の動きに変換する。
【０１０９】
また、吸入器１は、カートリッジ部６の操作レバー６８の一回の操作で回動する角度と同一の角度間隔に薬剤ポケット２６を螺旋状に配置するとともに、ノズル部７をカートリッジ部６の径方向に、カートリッジ部６の回動によって移動可能とする。さらに、吸入器１は、薬剤ポケット２６を、ノズル部７の内ノズル４２の第３管部５０により、ノズル部７がカートリッジ部６に近接したときに、薬剤ポケット２６を閉塞するラミネートフィルム２３を破断可能、換言すると収容部を開封可能に形成されている。
【０１１０】
これらの構成により、吸入器１は、操作レバー６８を操作することで、カートリッジ部６が回動し、ノズル部７により、収容部が開封されて薬剤ポケット２６内及び口部１１が連通し、使用者が粉末吸入剤を吸入可能となる。
【０１１１】
また、第３管部５０は、先端の一部が切欠することで、ラミネートフィルム２３と接触する面積が低減し、ラミネートフィルム２３の破断を容易とすることが可能となるとともに、その開口面積が増加することから、吸入時に、確実に粉末吸入剤を移動させることが可能となる。
【０１１２】
また、ノズル部７は、第３管部５０の外周に凸部５０ｂを設けることで、第３管部５０の外周面と、薬剤ポケット２６及び対向穴２９の内周面との間に所定の隙間を確保可能となり、薬剤ポケット２６内への空気の流れを確保可能となる。また、第３管部５０の切欠は、吸入器１を縦の姿勢、即ち、口部１１を上方に配置した状態で上下方向に位置する部位を切欠することで、吸入器１を使用した場合に、重力方向で下方側に溜まる粉末吸入剤の移動を阻害することがなく、且つ、開口面積を確保することが可能となる。これにより、吸入時に、空気の流れを形成し、薬剤ポケット２６内から粉末吸入剤を確実に吸入することが可能となる。
【０１１３】
これらのことから、薬剤ポケット２６内に封入する粉末吸入剤の量を一回に投与する所定の量としても、確実に使用者が吸入することが可能となり、余剰量、即ち、吸入されない粉末吸入剤を考慮して、所定の量以上の粉末吸入剤を別途封入する必要がなく、製造コストを低減することが可能となる。
【０１１４】
吸入器１は、ノズル部７の内ノズル４２を外ノズル４１に対して移動可能とすることで、ノズル部７の流路４４ａ，４８ａ、５０ａを伸縮可能とし、且つ、ノズル部７の伸縮は、カートリッジ部６のガイド溝２８ｃに内ノズル４２を案内する簡単な構成でよい。また、同様に、ノズル部７による収容部の開封は、第１傾斜面４３ｂ及び突起部６５ｃの当接位置によってノズル部７を移動させることで開封する、簡単な構成でよい。
【０１１５】
また、これらノズル部７の各収容部への対向、及び、収容部の開封は、操作部８のレバー部材６１の回動操作による簡単な操作でよい。このように、吸入器１は、簡単な構成とすることで、部品点数及び製造コストの低減が可能であって、且つ、使用者の使用性を向上することが可能となる。
【０１１６】
吸入器１は、薬剤ポケット２６を第１基部２５に等角度間隔で放射状に配置することで、省スペースに多数の収容部を配置することが可能となる。また、ノズル部７は、第３管部５０の形状によって、粉末吸入剤を効率よく移動させることが可能となることから、薬剤ポケット２６の形状は所定の粉末吸入剤の量が収容可能であればよい。このため、吸入器１の小型化が可能となる。
【０１１７】
さらに、吸入器１は、表示部９として、螺旋状に設けられた一対のレール部２５ｂに相対的に移動可能な窓部７１を外郭体５の窓枠部１４ｂに設けることで、カートリッジ部６の回動に伴って、情報表示部２５ｃの表示を切り替え可能となる。これにより、吸入器１は、簡単な構成で、薬剤ポケット２６の情報を表示可能となる。
【０１１８】
上述したように、本発明の一実施の形態に係る吸入器１によれば、薬剤ポケット２６を等角度間隔で螺旋状に配置するとともに、ノズル部７を伸縮可能とし、カートリッジ部６の回動することで、収容部と順次対向可能とすることで、複数の収容部を備えることが可能、且つ、構成の簡素化が可能となる。
【０１１９】
なお、吸入器１は、銜えることで粉末吸入剤を吸入する構成を説明したが、これに限定されず、例えば、口部１１は鼻孔からの吸入が可能な形状であってもよい。
【実施例】
【０１２０】
［実施例１］
従来の製造方法又は本発明の製造方法により粒子の混合を行い、混合後の粒度分布を測定した。【０１２１】
（試料の調製）
平均粒径ｄ５０が１０５μｍの第一乳糖水和物粒子（Respitose SV010、DFE Pharma製）と、平均粒径ｄ５０が１７μｍの第二乳糖水和物粒子（Respitose ML006、DFE Pharma製）とを含む試料を調製した。該試料の総質量は１０ｇであり、総質量に対し、第一乳糖水和物粒子の割合が８５質量％であり、第二乳糖水和物粒子の割合が１５質量％であった。この試料の粒度分布図において、最も頻度の高いピーク（第一ピーク）の平均粒径ｄ５０は１０５μｍであり、二番目に頻度の高いピーク（第二ピーク）の平均粒径ｄ５０は１７μｍである。調製した試料を、底面の直径が５５ｍｍ、高さが８０ｍｍのステンレス製スクリュー式保存容器に収容した。ヘッドスペースの高さは約７０ｍｍであった。【０１２２】
（混合：従来法）
Ｖ型混合機を模した方法により、試料を混合した。図３１に示すように、上記で調製した試料が収容された保存容器１３１を、直径が１１０ｍｍ、高さが１４０ｍｍの円筒型容器１３２の内部に、円筒型容器１３２の内接円と保存容器１３１の角度が４５°になるように固定した。次いで、円筒型容器１３２を、ポットミル回転台（ＡＮＺ−１０Ｓ、日陶科学株式会社製）の回転軸上に、回転軸と筒の長手方向とが平行になるように置いた。ポットミル回転台回転軸を、回転数６０ｒｐｍ、混合時間３時間の条件で回転し、混合物を得た。【０１２３】
（混合：本発明）
上記で調製した試料が収容された保存容器１３１に振動を与えて混合物を得た。振動を与える装置として、LabRAm Resonant Acoustic Mixerを用いた。振動を与える条件は、加速度：１０２Ｇ、周波数：６０Ｈｚ、混合時間：３０秒とした。【０１２４】
（粒度分布の測定）
混合終了後の各試料の粒度分布を、LA-920（堀場製作所製）を用いて測定した。従来法により混合した試料の測定結果を図３２に示し、本発明の方法により混合した試料の測定結果を図３３に示す。【０１２５】
従来法により混合した試料において、最も頻度の高いピーク（第一ピーク）の平均粒径ｄ５０は３１μｍであった。また、最大粒径は６０μｍ未満であった。また、二番目に頻度の高いピークが明確でなく、頻度の分布がなだらかに連続していた。これらのことから、第一乳糖水和物粒子の崩壊した割合が高いことが示された。【０１２６】
本発明の方法により混合した試料において、最も頻度の高いピーク（第一ピーク）の平均粒径ｄ５０は１４１μｍであり、粒径が６０μｍ以上の粒子が粉末の総体積に占める割合は７０％以上であった。また、二番目に頻度の高いピーク（第二ピーク）の平均粒径ｄ５０は約３２μｍであった。また、第二ピークに含まれる粒子の総体積は、粉末の総体積の１８％以下であった。混合前の試料において、原料として用いた平均粒径ｄ５０が１７μｍの第二乳糖水和物粒子の総体積は約１５％であった。よって、混合中に第一乳糖水和物粒子が崩壊したことによって生じた第二ピークに含まれる粒子の総体積は約３％であった。これらのことから、第一乳糖水和物粒子の崩壊した割合が低いことが示された。  
以上のことから、本発明の方法によれば、従来の方法と比較して、混合中に崩壊する粒子が少ないことが示された。【０１２７】
［実施例２］
従来の製造方法又は本発明の製造方法により粒子の混合を行い、オーダードミクスチャー粒子が形成されているかどうかを確認した。【０１２８】
（試料の調製）
平均粒径ｄ５０が１０５μｍの第一乳糖水和物粒子（Respitose SV010、DFE Pharma製）と、平均粒径ｄ５０が１７μｍの第二乳糖水和物粒子（Respitose ML006、DFE Pharma製）とを混合した。該試料の総質量は１２ｇであり、その総質量に対し、第一乳糖水和物粒子の割合が８５質量％であり、第二乳糖水和物粒子の割合が１５質量％であった。この混合物に、さらに、平均粒径ｄ５０が３μｍである酸化マグネシウム（軽質）（和光純薬工業株式会社）を０．０６ｇ加え、この混合物を試料とした。酸化マグネシウムは、比重が大きく、活性成分の代用として用いることができる。調製した試料を、底面の直径が５５ｍｍ、高さが８０ｍｍのステンレス製スクリュー式保存容器に収容した。【０１２９】
（混合：従来法）
実施例１と同様に、Ｖ型混合機を模した装置により試料を混合した。ただし、回転数は３０ｒｐｍとし、混合時間は１時間とした。【０１３０】
（混合：本発明）
実施例１と同様に、試料を収容した保存容器１３１に振動を与えて混合した。ただし、振動は加速度：６０Ｇ又は９０Ｇ、周波数：６０Ｈｚ、処理時間：４０秒の条件で与えた。【０１３１】
（流動性の測定）
通常、平均粒径ｄ５０が５μｍ以下の粒子は流動性が低い。しかしながら、このような粒子を平均粒径ｄ５０が大きい粒子に担持させることにより、流動性を上昇させることができる。よって、混合後の混合物の流動性を測定し、オーダードミクスチャー粒子が形成されているかどうかを確認した。粉体の流動性は、第16改正日本薬局方解説書（廣川書店、p.F-67）に記載されているように、粉体の安息角を測定することによって評価することができる。流動特性と対応する安息角の関係は以下の表に表される（同p.F-68を参照）。【０１３２】
【表１】
2017047650.tif 000010
【０１３３】
混合終了後の各試料の安息角をそれぞれ３０回繰り返し測定した。安息角の測定は、水平面上に上方から粉体を供給して円錐状の堆積を形成させ、その斜面の傾斜角を測定する注入法によって行った（同 F-74を参照）。【０１３４】
従来法により混合した試料の安息角は５３．１°であった。本発明の方法により混合した試料の安息角の測定結果を表２に示す。【０１３５】
【表２】
2017047650.tif 000011
【０１３６】
加速度を６０Ｇ又は９０Ｇとし、４０秒間、混合したとき、安息角が従来法による値より低くなった。よって、これらの条件による振動を与えたとき、オーダードミクスチャー粒子が形成したことが確認された。【０１３７】
［実施例３］
本発明の製造方法において、振動の加速度を変化させて粒子の混合を行い、流動性の変化を調査した。【０１３８】
（試料の調製）
平均粒径ｄ５０が１０５μｍの第一乳糖水和物粒子（Respitose SV010、DFE Pharma製）と、平均粒径ｄ５０が１７μｍの第二乳糖水和物粒子（Respitose ML006、DFE Pharma製）とを含む試料を調製した。該試料の総質量は１０ｇであり、総質量に対し、第一乳糖水和物粒子の割合が８５質量％であり、第二乳糖水和物粒子の割合が１５質量％であった。調製した試料を、底面の直径が５５ｍｍ、高さが８０ｍｍのステンレス製スクリュー式保存容器に収容した。【０１３９】
（混合）
上記で調製した試料が収容された保存容器１３１に波振動を与えて混合物を得た。振動を与える装置として、LabRAm Resonant Acoustic Mixerを用いた。振動の条件は、周波数：６０Ｈｚ、混合時間：４０秒とし、加速度を変化させた。流動性の指標として、安息角を測定した。安息角の測定は、実施例２と同様に行った。【０１４０】
結果を、図３４に示した。図３４から、加速度を上昇させるに従って安息角が低下することが示された。即ち、加速度を上昇させるに従って、流動性が高くなることが示された。しかし、加速度が２００Ｇを越えると、安息角はほとんど変化しなかった。よって、加速度が２００Ｇを越えた範囲では、オーダードミクスチャー粒子の形成はほぼ完了した状態であると考えられる。【０１４１】
［実施例４］
本発明の製造方法において、振動時間を変化させて粒子の混合を行い、流動性の変化を調査した。【０１４２】
（試料の調製）
平均粒径ｄ５０が１０５μｍの第一乳糖水和物粒子（Respitose SV010、DFE Pharma製）と、平均粒径ｄ５０が１７μｍの第二乳糖水和物粒子（Respitose ML006、DFE Pharma製）とを含む試料を調製した。該試料の総質量は１０ｇであり、総質量に対し、第一乳糖水和物粒子の割合が８５質量％であり、第二乳糖水和物粒子の割合が１５質量％であった。調製した試料を、底面の直径が５５ｍｍ、高さが８０ｍｍのステンレス製スクリュー式保存容器に収容した。【０１４３】
（混合）
上記で調製した試料が収容された保存容器１３１に振動を与えて混合物を得た。振動を与える装置として、LabRAm Resonant Acoustic Mixerを用いた。振動の条件は、周波数：６０Ｈｚ、加速度：２００Ｇとし、振動時間を変化させた。流動性の指標として、安息角を測定した。安息角の測定は、実施例２と同様に行った。【０１４４】
結果を、図３５に示した。図３５から、振動時間が長いほど安息角が低下することが示された。即ち、混合時間が長いほど、流動性が高くなることが示された。実施例２において示したように、従来の混合方法によって得られた混合物の安息角は５３．１である。よって、加速度２００Ｇにおける混合時間は４秒以上であれば、流動性が従来法と同等となることが推測される。【０１４５】
［実施例５］
従来の製造方法又は本発明の製造方法により粒子の混合を行い、混合物の均一性を測定した。【０１４６】
（試料の調製）
平均粒径ｄ５０が１０５μｍの第一乳糖水和物粒子（Respitose SV010、DFE Pharma製）と、平均粒径ｄ５０が１７μｍの第二乳糖水和物粒子（Respitose ML006、DFE Pharma製）とを混合した。この混合物の総質量は３９．２ｇであり、その総質量に対し、第一乳糖水和物粒子の割合が８５質量％であり、第二乳糖水和物粒子の割合が１５質量％であった。この混合物に、さらに、平均粒径ｄ５０が１０μｍであるフルチカゾンプロピオン酸エステル（ＡＡＲＴＩ社製）を０．８ｇ加え、この混合物を試料とした。調製した試料を、底面の直径が５５ｍｍ、高さが８０ｍｍのステンレス製スクリュー式保存容器に収容した。【０１４７】
（混合：従来法）
実施例１と同様に、Ｖ型混合機を模した装置により試料を混合し、混合物を得た。ただし、回転数は３０rpmとし、混合時間は３０分又は１０時間とした。【０１４８】
（混合：本発明）
実施例１と同様に、保存容器１３１に振動を与えて混合物を得た。ただし、振動の条件は、加速度：９０Ｇ、周波数：６０Ｈｚ、混合時間：３０秒又は１２０秒とした。【０１４９】
（均一性の測定）
保存容器１３１の８箇所から混合物を採取し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により成分を測定した。混合物を採取した場所を図３６に示す。図３６（ａ）は保存容器を上から見た図であり、図３６（ｂ）は保存容器を横から見た図である。【０１５０】
採取した混合物の重量を量り、内標準液１ｍＬを加えた。メタノールと水を３：１の体積比で混合した溶液を総量が５０ｍＬになるように加えて試料溶液とした。内標準液としては、安息香酸ヘキシル２．８５ｇを、メタノールと水を３：１の体積比で混合した溶液に加え、１００００ｍＬに調整した液を用いた。【０１５１】
ＨＰＬＣの測定条件は以下の通りである。    
検出器：紫外分光光度計（測定波長：２２８ｎｍ）
カラム：Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ（５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：ラウリル硫酸ナトリウム１４．４ｇ及び酢酸アンモニウム７．７２ｇを水に溶かして１０００ｍＬとし、さらに酢酸を加えてｐＨ５．５に調整しＡ液とした。Ａ液、メタノール、アセトニトリルをそれぞれ体積比が３：３：４となるように混合し、移動相とした。【０１５２】
流量：１ｍＬ／ｍｉｎ
測定時間：２０分
注入量：２０μＬ
ＨＰＬＣの測定に用いた機器は以下の通りである。    
高速液体クロマトグラフィー  ＬＣ１０ＡＤｖｐシリーズ（島津製作所製）
検出器：ＳＰＤ−Ｍ１０Ａｖｐ
コントローラー：ＳＣＬ−１０Ａｖｐ
オートサンプラー：ＳＩＬ−１０ＡＤｖｐ
カラムオーブン：ＣＴＯ−１０ＡＣｖｐ
ポンプ：ＬＣ−１０ＡＤｖｐ
デガッサ：ＤＧＵ−１４Ａ
分析ソフト：ＣＬＡＳＳ−ＶＰ
ＨＰＬＣ測定の結果から、保存容器内部での変動係数（Ｃ．Ｖ．）を算出した。その結果を表３示す。【０１５３】
【表３】
2017047650.tif 000012
【０１５４】
容器内におけるバラツキが小さく、均一性が高いほど、変動係数が小さくなる。従来法では、１０時間の混合後の変動係数は１０．９であった。一方、本発明の方法では３０秒の混合後の変動係数は８．２であった。よって、本発明の方法によれば、従来の方法と比較して著しく短時間で均一な混合が可能であることが示された。【０１５５】
［実施例６］
本発明の製造方法において、混合条件を変えて混合を行い、混合物の均一性を測定した。【０１５６】
（試料の調製）
平均粒径ｄ５０が１０５μｍの第一乳糖水和物粒子（Respitose SV010、DFE Pharma製）と、平均粒径ｄ５０が１７μｍの第二乳糖水和物粒子（Respitose ML006、DFE Pharma製）とを混合した。この混合物の総質量は１１．６８ｇであり、その総質量に対し、第一乳糖水和物粒子の割合が８５質量％であり、第二乳糖水和物粒子の割合が１５質量％であった。この混合物に、さらに、平均粒径ｄ５０が２μｍ以下であるフルチカゾンプロピオン酸エステル（Flu）（ＡＡＲＴＩ社製）と、平均粒径ｄ５０が５μｍ以下であるサルメテロールキシナホ酸塩（Sal）（ＡＡＲＴＩ社製）を加え、試料を得た。試料の総質量は１２ｇであった。第一乳糖水和物粒子、第二乳糖水和物粒子、Flu及びSalの混合比は、９．９３：１．７５：０．２４：０．０７とした。調製した試料を、底面の直径が５５ｍｍ、高さが８０ｍｍのステンレス製スクリュー式保存容器に収容した。【０１５７】
（混合）
実施例１と同様に、保存容器１３１に振動を与えて混合物を得た。ただし、振動の条件は、加速度：９０Ｇ又は１００Ｇ、周波数：６０Ｈｚ、混合時間：１００秒とした。【０１５８】
（均一性の測定）
実施例５と同様に、保存容器１３１の８箇所から混合物を採取し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により成分を測定した。ＨＰＬＣの測定条件及び使用機器は実施例５と同様である。【０１５９】
ＨＰＬＣ測定の結果から、保存容器内部での変動係数（Ｃ．Ｖ．）を算出した。その結果を表４示す。【０１６０】
【表４】
2017047650.tif 000013
【０１６１】
実施例５の表３において示したように、従来法では、１０時間の混合後の変動係数は１０．９であった。一方、表４に示されるように、フルチカゾンプロピオン酸エステル及びサルメテロールキシナホ酸塩粒子を用いた場合においても、短時間の混合で変動係数が１１未満となった。よって、本発明の方法によれば、従来の方法と比較して著しく短時間で、従来法と同等以上の均一性を有する混合物を得ることが可能であることが示された。【０１６２】
［実施例７］
喘息治療用の粉末吸入剤を調製し、この吸入剤を吸引したときに活性成分が患部へ到達する割合を測定した。【０１６３】
（試料の調製）
平均粒径ｄ５０が１０５μｍの第一乳糖水和物粒子（Respitose SV010、DFE Pharma製）と、平均粒径ｄ５０が１７μｍの第二乳糖水和物粒子（Respitose ML006、DFE Pharma製）とを混合した。この混合物の総質量は１１．６８ｇであり、その総質量に対し、第一乳糖水和物粒子の割合が８５質量％であり、第二乳糖水和物粒子の割合が１５質量％であった。この混合物に、さらに、平均粒径ｄ５０が２μｍ以下であるフルチカゾンプロピオン酸エステル（Flu）（ＡＡＲＴＩ社製）と、平均粒径ｄ５０が５μｍ以下であるサルメテロールキシナホ酸塩（Sal）（ＡＡＲＴＩ社製）を加え、試料を得た。試料の総質量は１２ｇであった。第一乳糖水和物粒子、第二乳糖水和物粒子、Flu及びSalの混合比は、９．９３：１．７５：０．２４：０．０７とした。調製した試料を、底面の直径が５５ｍｍ、高さが８０ｍｍのステンレス製スクリュー式保存容器に収容した。【０１６４】
（混合）
実施例１と同様に、保存容器１３１に振動を与えて混合物を得た。ただし、振動の条件は、周波数：６０Ｈｚとし、加速度及び混合時間は下記表５の通りとした。【０１６５】
【表５】
2017047650.tif 000014
【０１６６】
（充填）
混合後のＳ１からＳ６のそれぞれのサンプルを、図４乃至図３０に記載の吸入器に充填した。この吸入器から放出される粉末の粒度分布を、アンダーセンカスケードインパクター（ＣＯＰＬＥＹ社製、６０Ｌ用）により測定した。【０１６７】
カスケードインパクターは、人間の呼吸器系の各部位に対応する以下の８ステージから構成される。  
ステージ０（−１）：９．０〜１０．０μｍ
ステージ１（−０）：５．８〜９．０μｍ
ステージ２（１）：４．７〜５．８μｍ（咽頭）
ステージ３（２）：３．３〜４．７μｍ（気管支、一次気管支）
ステージ４（３）：２．１〜３．３μｍ（二次気管支）
ステージ５（４）：１．１〜２．１μｍ（末端気管支）
ステージ６（５）：０．７〜１．１μｍ（肺胞）
ステージ７（６）：０．４〜０．７μｍ（肺胞）
カスケードインパクターは、エアロゾル流が各ステージを通過する時に、大きな粒子程初期のステージで捕集される。各ステージに付着した薬剤量を分析することにより、各ステージに達する粒子の分布を分析することができる。【０１６８】
カスケードインパクターを用いた分級は以下の条件で行った。    
吸引速度：６０Ｌ／ｍｉｎ
吸引回数：１０回
コーティング剤：グリセリン／メタノール／水混液（２：１６：１）
カスケードインパクターの各ステージに付着した薬剤量を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。ＨＰＬＣの測定条件及び使用機器は実施例３と同様である。【０１６９】
（ＨＰＬＣ測定用試料溶液の調製）
メタノールと水を３：１の体積比で混合した溶液を約１００ｍＬ用い、カスケードインパクターの連結部、プレセパレーター、各ステージ及び捕集板及びフィルターに付着したサルメテロールキシナホ酸塩又はフルチカゾンプロピオン酸エステルを１Ｌのビーカーに流し込んだ。この溶液に、内標準液２ｍＬを正確に加え、試料溶液とした。内標準液として、安息香酸ヘキシル２．８５ｇを水とメタノールを１：３の体積比で混合した溶液に加え、１００００ｍＬになるように調製した。【０１７０】
（結果）
測定結果を図３７及び図３８に示す。図３７はフルチカゾンプロピオン酸エステル（Flu）の各ステージにおける粒度分布を示す図であり、図３８はサルメテロールキシナホ酸塩（Sal）の各ステージにおける粒度分布を示す図である。Flu及びSalのいずれも、プレセパレーターを通過した後は、ステージ３及びステージ４において多く検出されており、気管支まで到達することが示された。また、Ｓ１〜Ｓ６のそれぞれのサンプルの混合条件によらず、ほぼ同様の結果が得られた。【０１７１】
以下に、本発明の粉末吸入剤の好ましい態様について記載する。
[１Ａ]  １０〜２００μｍの平均粒径ｄ５０を有する第一粒子と、１〜５μｍの平均粒径ｄ５０を有する第二粒子との混合物に、周波数が７．５〜４８０Ｈｚの範囲の振動を与えることにより得られる、前記第一粒子の表面に複数の前記第二粒子が担持された複合粒子を含む粉末吸入剤。
[２Ａ]  前記第一粒子は、薬学的に許容可能な担体粒子であり、前記第二粒子は、活性成分粒子である[１Ａ]に記載の粉末吸入剤。
[３Ａ]  前記第二粒子は、経肺薬の活性成分粒子である[１Ａ]または[２Ａ]に記載の粉末吸入剤。
[４Ａ]  前記第二粒子は、喘息治療薬の活性成分粒子である[１Ａ]〜[３Ａ]の何れか一に記載の粉末吸入剤。
[５Ａ]  前記第二粒子は、フルチカゾンプロピオン酸エステル粒子及びサルメテロールキシナホ酸塩粒子から選択される少なくとも一つの粒子である[１Ａ]〜[４Ａ]の何れか一に記載の粉末吸入剤。
[６Ａ]  前記第一粒子は、乳糖水和物粒子である[１Ａ]〜[５Ａ]の何れか一に記載の粉末吸入剤。
[７Ａ]  前記複合粒子は、オーダードミクスチャー粒子である[１Ａ]〜[６Ａ]の何れか一に記載の粉末吸入剤。
[８Ａ]  前記第二粒子は、前記第一粒子の表面全体に規則正しく配列して担持されている[１Ａ]〜[６Ａ]の何れか一に記載の粉末吸入剤。
[９Ａ]  前記第一粒子は、６０〜１５０μｍの平均粒径ｄ５０を有する[１Ａ]〜[８Ａ]の何れか一に記載の粉末吸入剤。
[１０Ａ]  前記第一粒子は、９５〜１２５μｍの平均粒径ｄ５０を有する第一乳糖水和物粒子と、１２〜２２μｍの平均粒径ｄ５０を有する第二乳糖水和物粒子とを含み、
前記第二粒子は、１〜２μｍの平均粒径ｄ５０を有するフルチカゾンプロピオン酸エステル粒子と、１〜５μｍの平均粒径ｄ５０を有するサルメテロールキシナホ酸粒子とを含み、
前記第一乳糖水和物粒子を１４１．４〜１４９．９質量部、前記第二乳糖水和物粒子を２４．９〜２６．５質量部、前記フルチカゾンプロピオン酸エステル粒子を１．３〜７．５質量部、前記サルメテロールキシナホ酸粒子を０．８〜１．１質量部の割合で含む、[１Ａ]〜[９Ａ]の何れか一に記載の粉末吸入剤。
[１１Ａ]  前記複合粒子は、
前記混合物を容器に収容し、
７．５〜４８０Ｈｚの周波数で前記容器を垂直方向に振動させることにより、前記混合物に振動を与える
ことにより得られる[１Ａ]〜[１０Ａ]の何れか一に記載の粉末吸入剤。
[１２Ａ]  前記混合物は、前記容器のヘッドスペースの高さが５０ｍｍ以上１０００ｍｍ以下となるように収容される[１１Ａ]に記載の粉末吸入剤。
[１３Ａ]  前記周波数は３０〜１２０Ｈｚである[１Ａ]〜[１２Ａ]の何れか一に記載の粉末吸入剤。
[１４Ａ]  前記周波数は５０〜７０Ｈｚである[１Ａ]〜[１３Ａ]の何れか一に記載の粉末吸入剤。
[１５Ａ]  前記振動の加速度は２００Ｇ以下である[１Ａ]〜[１４Ａ]の何れか一に記載の粉末吸入剤。
[１６Ａ]  前記振動の加速度は５０〜２００Ｇである[１Ａ]〜[１５Ａ]の何れか一に記載の粉末吸入剤。
[１７Ａ]  前記振動の加速度は６０〜１００Ｇである[１Ａ]〜[１６Ａ]の何れか一に記載の粉末吸入剤。
[１８Ａ]  前記振動を与える時間は４秒以上である[１Ａ]〜[１７Ａ]の何れか一に記載の粉末吸入剤。
[１９Ａ]  前記振動を与える時間は４〜２００秒である[１Ａ]〜[１８Ａ]の何れか一に記載の粉末吸入剤。
[２０Ａ]  前記振動を与える時間は３０〜１００秒である[１Ａ]〜[１９Ａ]の何れか一に記載の粉末吸入剤。
[２１Ａ]  前記振動の振幅は２００μｍ〜１００ｃｍである[１Ａ]〜[２０Ａ]の何れか一に記載の粉末吸入剤。
[２２Ａ]  前記振動の振幅は２ｍｍ〜１００ｍｍである[１Ａ]〜[２１Ａ]の何れか一に記載の粉末吸入剤。
[２３Ａ]  前記振動の振幅は５ｍｍ〜４０ｍｍである[１Ａ]〜[２２Ａ]の何れか一に記載の粉末吸入剤。
[２４Ａ]  前記振動の振幅は６ｍｍ〜２０ｍｍである[１Ａ]〜[２３Ａ]の何れか一に記載の粉末吸入剤。【０１７２】
以下に、本発明の粉末吸入剤含有吸引器の好ましい態様について記載する。
[１Ｂ]  [１Ａ]〜[２４Ａ]の何れか一に記載の粉末吸入剤と、前記粉末吸入剤を収容する収容部と、前記収容部内の前記粉末吸入剤を吸入するための吸入口とを備える粉末吸入剤含有吸入器。
[２Ｂ]  粉末吸入剤を放出する口部を備える外郭体と、前記外郭体内に回動可能に支持され、等角度間隔であって、且つ、螺旋状に配置されるとともに前記粉末吸入剤を密封して収容する複数の収容部を備えるカートリッジ部と、前記外郭体内に設けられ、前記収容部を開封して前記収容部内及び前記口部を流体的に連続するノズル部と、を備え、前記複数の収容部のそれぞれに、[１Ａ]〜[２４Ａ]の何れか一に記載の粉末吸入剤が収容されている、粉末吸入剤含有吸入器。【０１７３】
以下に、本発明の粉末吸入剤の製造方法の好ましい態様について記載する。
[１Ｃ]  １０〜２００μｍの平均粒径ｄ５０を有する第一粒子と、１〜５μｍの平均粒径ｄ５０を有する第二粒子とを混合して混合物を得る工程と、
前記混合物に、周波数が７．５〜４８０Ｈｚの範囲の振動を与えて、前記第一粒子の表面に複数の前記第二粒子を担持させる工程とを含む、粉末吸入剤の製造方法。
[２Ｃ]  前記混合物を容器に収容し、７．５〜４８０Ｈｚの周波数で前記容器を垂直方向に振動させることにより、前記混合物に振動を与える[１Ｃ]に記載の方法。
[３Ｃ]  前記混合物を、前記容器のヘッドスペースの高さが５０ｍｍ以上１０００ｍｍ以下となるように収容する[２Ｃ]に記載の方法。
[４Ｃ]  前記周波数は３０〜１２０Ｈｚである[１Ｃ]〜[３Ｃ]の何れか一に記載の方法。
[５Ｃ]  前記周波数は５０〜７０Ｈｚである[１Ｃ]〜[４Ｃ]の何れか一に記載の方法。
[６Ｃ]  前記振動の加速度は２００Ｇ以下である[１Ｃ]〜[５Ｃ]の何れか一に記載の方法。
[７Ｃ]  前記振動の加速度は５０〜２００Ｇである[１Ｃ]〜[６Ｃ]の何れか一に記載の方法。
[８Ｃ]  前記振動の加速度は６０〜１００Ｇである[１Ｃ]〜[７Ｃ]の何れか一に記載の方法。
[９Ｃ]  前記振動を与える時間は４秒以上である[１Ｃ]〜[８Ｃ]の何れか一に記載の方法。
[１０Ｃ]  前記振動を与える時間は４〜２００秒である[１Ｃ]〜[９Ｃ]の何れか一に記載の方法。
[１１Ｃ]  前記振動を与える時間は３０〜１００秒である[１Ｃ]〜[１０Ｃ]の何れか一に記載の方法。
[１２Ｃ]  前記振動の振幅は２００μｍ〜１００ｃｍである[１Ｃ]〜[１１Ｃ]の何れか一に記載の粉末吸入剤。
[１３Ｃ]  前記振動の振幅は２ｍｍ〜１００ｍｍである[１Ｃ]〜[１２Ｃ]の何れか一に記載の粉末吸入剤。
[１４Ｃ]  前記振動の振幅は５ｍｍ〜４０ｍｍである[１Ｃ]〜[１３Ｃ]の何れか一に記載の粉末吸入剤。
[１５Ｃ]  前記振動の振幅は６ｍｍ〜２０ｍｍである[１Ｃ]〜[１４Ｃ]の何れか一に記載の粉末吸入剤。
[１６Ｃ]  前記第一粒子は、薬学的に許容可能な担体粒子であり、前記第二粒子は、活性成分粒子である[１Ｃ]〜[１５Ｃ]の何れか一に記載の方法。
[１７Ｃ]  前記第二粒子は、経肺薬の活性成分粒子である[１Ｃ]〜[１６Ｃ]の何れか一に記載の方法。
[１８Ｃ]  前記第二粒子は、喘息治療薬の活性成分粒子である[１Ｃ]〜[１７Ｃ]何れか一に記載の方法。
[１９Ｃ]  前記第二粒子は、フルチカゾンプロピオン酸エステル粒子及びサルメテロールキシナホ酸塩粒子から選択される少なくとも一つの粒子である[１Ｃ]〜[１８Ｃ]の何れか一に記載の方法。
[２０Ｃ]  前記第一粒子は、乳糖水和物粒子である[１Ｃ]〜[１９Ｃ]の何れか一に記載の方法。
[２１Ｃ]  前記複合粒子は、オーダードミクスチャー粒子である[１Ｃ]〜[２０Ｃ]の何れか一に記載の方法。
[２２Ｃ]  前記第二粒子は、前記第一粒子の表面全体に規則正しく配列して担持されている[１Ｃ]〜[２０Ｃ]の何れか一に記載の方法。
[２３Ｃ]  前記第一粒子は、６０〜１５０μｍの平均粒径ｄ５０を有する[１Ｃ]〜[２２Ｃ]の何れか一に記載の方法。
[２４Ｃ]  前記第一粒子は、９５〜１２５μｍの平均粒径ｄ５０を有する第一乳糖水和物粒子と、１２〜２２μｍの平均粒径ｄ５０を有する第二乳糖水和物粒子とを含み、
前記第二粒子は、１〜２μｍの平均粒径ｄ５０を有するフルチカゾンプロピオン酸エステル粒子と、１〜５μｍの平均粒径ｄ５０を有するサルメテロールキシナホ酸粒子とを含み、
前記第一乳糖水和物粒子を１４１．４〜１４９．９質量部、前記第二乳糖水和物粒子を２４．９〜２６．５質量部、前記フルチカゾンプロピオン酸エステル粒子を１．３〜７．５質量部、前記サルメテロールキシナホ酸粒子を０．８〜１．１質量部の割合で含む、[１Ｃ]〜[２３Ｃ]の何れか一に記載の方法。
【符号の説明】
【０１７４】
１…吸入器、５…外郭体、６…カートリッジ部、７…ノズル部、８…操作部、９…表示部、１０…本体部、１１…口部、１３…第１本体部、１３ｂ…切欠部、１４…第２本体部、１４ｂ…窓枠部、１５，１６…締結部材、２１…薬剤ディスク、２２…ガイドレール、２３…ラミネートフィルム（収容部）、２５…第１基部、２５ｂ…レール部、２５ｃ…情報表示部、２６…薬剤ポケット（収容部）、２７…位置決め用穴、２８…第２基部、２８ｂ…ギア溝、２８ｃ…ガイド溝、２８ｄ…ピン、２９…対向穴、３０…位置決め用ボス、４１…外ノズル、４２…内ノズル、４３…固定部、４３ａ…孔部、４３ｂ…第１傾斜面、４３ｃ…弾性部、４４…第１管部、４４ａ…流路、４４ｂ…第１スリット、４５…第１軸部、４６…第２軸部、４８…第２管部、４８ａ…流路、４８ｂ…小径流路、４９…板部、５０…第３管部、５０ａ…流路、５０ｂ…凸部、６１…レバー部材、６２…歯車、６２ａ…ギア部、６２ｂ…孔部、６２ｃ…挿入孔、６５…基部、６５ａ…挿入孔、６５ｂ…開口部、６５ｃ…突起部、６６…第２傾斜面、６７…係合部、６７ｂ…突出部、６８…操作レバー、７１…窓部、７１ａ…挿入部、７２…閉塞部材、１０１…オーダードミクスチャー粒子、１０３…第一粒子、１０５…第二粒子、１０７…混合物、１１０…容器、１２０…振動装置、１２１…振動板、１２２…振動生成部、１２３…固定板、１２４…固定棒、１２５…ケース、１３１…保存容器、１３２…円筒型容器。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６Ａ】
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【図３６Ｂ】
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【図３７】
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【図３８】
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【国際調査報告】
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