(57)【要約】      （修正有）【課題】プロテインキナーゼ、特にＦｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）の阻害剤として作用することができる化合物の提供。【解決手段】一般式（Ｉ）で表わされる化合物。2014148522.tif 000041該化合物の治療における使用、該化合物を含む医薬組成物、及びＡＭＬ、ＭＬＬ、Ｔ−ＡＬＬ、Ｂ−ＡＬＬ及びＣＭＭＬ、骨髄増殖性疾患等の血液悪性腫瘍、癌の様な他の増殖性疾患、自己免疫障害、及び乾癬及びアトピー性皮膚炎の様な皮膚障害の予防及び処置の為の薬剤としての使用、及び更に他のＦＬＴ３阻害剤の製造の為の該化合物の使用。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014148522.tif 000040
［式中、
Ｒ1は：
（ａ）インドリルエチル；
（ｂ）シクロヘキシル；
（ｃ）ヒドロキシシクロヘキシル；
（ｄ）１，３−ベンゾチアゾリル；
（ｅ）Ｃ1-3−アルキル−１，３−ベンゾチアゾリル；
（ｆ）ベンゾチエニル；
（ｇ）インドリル；
（ｈ）インダゾリル；
（ｉ）Ｃ1-3−アルキルインドリル；
（ｊ）カルボキシインドリル；
（ｋ）Ｃ1-3−アルコキシカルボニルインドリル；
（１）カルバモイルインドリル；
（ｍ）４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルインドリル；
（ｎ）カルボキシメチルインドリル；
（ｏ）アセチルアミノフェニル；及び
（ｐ）Ｃ1-3−アルキルベンゾイミダゾリル；
から成るグループから選択され；
Ｒ2は：
（ａ）ピリジニル；
（ｂ）フルオロピリジニル；
（ｃ）クロロピリジニル；
（ｄ）Ｃ1-3−アルコキシピリジニル；
（ｅ）チエニル；
（ｆ）フリル；
（ｇ）フェニル；
（ｈ）フルオロフェニル；
（ｉ）ヒドロキシフェニル；
（ｊ）シアノフェニル；
（ｋ）ヒドロキシメチルフェニル；
（１）アミノフェニル；
（ｍ）カルバモイルフェニル；
（ｎ）Ｃ1-3−アルキルアミノカルボニルフェニル；
（ｏ）ジメチルアミノカルボニルフェニル；
（ｐ）（Ｃ1-2−アルコキシ−Ｃ2-3−アルキルアミノカルボニル）フェニル；
（ｑ）（シアノ−Ｃ2-3−アルキルアミノカルボニル）フェニル，
（ｒ）（ジメチルアミノ−Ｃ2−3−アルキルアミノカルボニル）フェニル；
（ｓ）Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノカルボニルフェニル；
（ｔ）モルホリン−４−イルカルボニルフェニル；
（ｕ）ピペリジン−１−イルカルボニルフェニル；及び
（ｖ）キノリニル；
から成るグループから選択され；
Ｒ3は、水素又はＮＨ2である］
の化合物、及びその幾何異性体、ラセミ体、互変異性体及び光学異性体、並びに薬学的に許容される塩、水和物、Ｎ−オキシド、及び生理学的に加水分解可能で許容されるそのエステルであり；
但し、以下の化合物：
４−（６−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ’−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（キノリン−５−イル）ピラジン−２，３−ジアミン；
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピラジン−２，３−ジアミン；
３−［５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピラジニル］フェノール；
４−［５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピラジニル］フェノール；又は
１−メチル−Ｎ−［６−（２−ピリジニル）ピラジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−２−アミン；
ではない化合物。
【請求項２】
Ｒ1は：
（ａ）ヒドロキシシクロヘキシル；
（ｂ）Ｃ1-3−アルキル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル；
（ｃ）１，３−ベンゾチアゾリル；
（ｄ）ベンゾチエニル；
（ｅ）インドリル；
（ｆ）Ｃ1-3−アルキルインドール−５−イル；
（ｇ）カルボキシインドリル；
（ｈ）  Ｃ1-3−アルコキシカルボニルインドリル；
から成るグループから選択され；そして
Ｒ2は：
（ａ）ピリジニル；
（ｂ）フルオロ−ピリジニル；及び
（ｃ）カルバモイルフェニル；
から成るグループから選択され；そして
Ｒ3はＨである；
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1は：
（ａ）４−ヒドロキシシクロヘキシル；
（ｂ）２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル；
（ｃ）１，３−ベンゾチアゾール−５−イル；
（ｄ）インドール−５−イル；及び
（ｅ）インドール−６−イル；
から成るグループから選択され；そして
Ｒ2は：
（ａ）４−ピリジニル；
（ｂ）２−フルオロ−４−ピリジニル；及び
（ｃ）４−カルバモイルフェニル；
から成るグループから選択され；そして
Ｒ3はＨである；
請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1は：
（ａ）インドールエチル；
（ｂ）シクロヘキシル；
（ｃ）ヒドロキシシクロヘキシル；
（ｄ）Ｃ1-3−アルキル−１，３−ベンゾチアゾリル；
（ｅ）ベンゾチエニル；
（ｆ）インドリル；
（ｇ）インダゾリル；
（ｈ）Ｃ1-3−アルキルインドール−５−イル；及び
（ｉ）カルバモイルインドリル；
から成るグループから選択され；
Ｒ2は：
（ａ）ピリジニル；
（ｂ）クロロピリジニル；
（ｃ）フルオロピリジニル；
（ｄ）Ｃ1-3−アルコキシピリジニル；
（ｅ）チエニル；
（ｆ）フェニル；
（ｇ）フルオロフェニル；
（ｈ）ヒドロキシフェニル；
（ｉ）シアノフェニル；
（ｊ）ヒドロキシメチルフェニル；
（ｋ）アミノフェニル；
（１）カルバモイルフェニル；
（ｍ）Ｃ1-3−アルキルアミノカルボニルフェニル；
（ｎ）ジメチルアミノカルボニルフェニル；
（ｏ）（Ｃ1-2−アルコキシ−Ｃ2-3−アルキルアミノカルボニル）フェニル；
（ｐ）シアノ−Ｃ2-3−アルキルアミノカルボニル）フェニル；
（ｑ）（ジメチルアミノ−Ｃ2-3−アルキルアミノカルボニル）フェニル；  
（ｒ）（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノカルボニルフェニル；
（ｓ）（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル；
（ｔ）（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル；及び
（ｕ）キノリニル；
から成るグループから選択され；そして
Ｒ3はＮＨ2である；
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1は：
（ａ）２−（インドール−３−イル）エチル；
（ｂ）４−ヒドロキシシクロヘキシル；
（ｃ）インドール−５−イル；
（ｄ）インドール−４−イル；及び
（ｅ）２−メチルインドール−５−イル；
から成るグループから選択され；
Ｒ2は：
（ａ）３−ピリジニル；
（ｂ）４−ピリジニル；
（ｃ）２−クロロピリジン−４−イル；
（ｄ）３−チエニル；
（ｅ）３−フリル；
（ｆ）３−フルオロフェニル；
（ｇ）３−ヒドロキシフェニル；
（ｈ）４−シアノフェニル；
（ｉ）４−アミノフェニル；
（ｊ）４−カルバモイルフェニル；
（ｋ）３−カルバモイルフェニル；
（１）４−ジメチルアミノカルボニルフェニル；
（ｍ）４−［（２−メトキシエチル）アミノカルボニル］フェニル；
から成るグループから選択され；そして
Ｒ3はＮＨ2である；
請求項１又は４に記載の化合物。
【請求項６】
以下の化合物：
Ｎ−（６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン；
Ｎ−［６−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル］  −１Ｈ−インドール−５−アミン；
Ｎ−（６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−アミン；
Ｎ−（６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−５−アミン；
２−メチル−Ｎ−（６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−５−アミン；
４−［６−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル］ベンズアミド；及び
４−｛６−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］ピラジン−２−イル｝ベンズアミド；
Ｎ３−１Ｈ−インドール−５−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２，３−ジアミン；
Ｎ３−１Ｈ−インドール−５−イル−５−ピリジン−３−イルピラジン−２，３−ジアミン，
５−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ３−１Ｈ−インドール−５−イルピラジン−２，３−ジアミン；
Ｎ３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−ピリジン−４−イルピラジン−２，３−ジアミン；
Ｎ３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−ピリジン−３−イルピラジン−２，３−ジアミン；
Ｎ３−１Ｈ−インドール−４−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２，３−ジアミン；
Ｎ３−１Ｈ−インドール−５−イル−５−（３−チエニル）ピラジン−２，３−ジアミン；
５−（３−フリル）−Ｎ３−１Ｈ−インドール−５−イルピラジン−２，３−ジアミン；
Ｎ３−１Ｈ−インドール−５−イル−５−フェニルピラジン−２，３−ジアミン；
５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ３−１Ｈ−インドール−５−イルピラジン−２，３−ジアミン；
３−［５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル］ベンズアミド；
４−［５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛５−アミノ−６−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝ベンズアミド；
４−［５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド；
４−［５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−シアノエチル）ベンズアミド；
４−［５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ピラジン−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−ピリジン−４−イルピラジン−２，３−ジアミン；
Ｎ３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−ピリジン−３−イルピラジン−２，３−ジアミン；
４−（５−アミノ−６−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（５−アミノ−６−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピラジン−２，３−ジアミン
ｔｒａｎｓ−４−［（３−アミノ−６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル）アミノ］シクロヘキサノール；
３−［５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル］フェノール；及び
Ｎ３−１Ｈ−インダゾール−５−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２，３−ジアミン；
４−［５−アミノ−６−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド；及び
４−［５−アミノ−６−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル］ベンズアミド；
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬製剤。
【請求項８】
治療に使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
血液悪性腫瘍、骨髄増殖性疾患、他の増殖性疾患、自己免疫障害及び皮膚障害の処置に有用な薬剤の製造のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
血液悪性腫瘍が急性骨髄球性白血病又はＦＬＴ３関連障害である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
増殖性疾患ががんである、請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
皮膚障害が乾癬及びアトピー性皮膚炎から選択される、請求項９に記載の使用。
【請求項１３】
プロテインキナーゼの阻害剤として作用する薬剤の製造のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
プロテインキナーゼがＦｍｓ様チロシンキナーゼ３(ＦＬＴ３)である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、
ａ）２−アミノ−３，５−ジブロモ−ピラジンを、トリエチルアミン及び適切なアミン又はアルコールと反応させて２，３−ジアミノ−ピラジン−５−イル−ブロミドを生成させ；そして
ｂ）工程ａ）で得られたピラジニル−ブロミドを適切なボロン酸とカップリングさせる；
工程を含む、上記方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の有効量を対象に投与することを含む、対象のＦＬＴ３関連疾患又は障害を処置又は予防する方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法であって、ＦＬＴ３関連疾患又は障害が、急性骨髄球性白血病（ＡＭＬ）；混合型白血病（ＭＬＬ）；Ｔ細胞型急性リンパ性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）；Ｂ細胞型急性リンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）；又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）である、上記方法。
【請求項１８】
請求項１６に記載の方法であって、ＦＬＴ３関連疾患又は障害が、骨髄増殖性疾患などの調節不全性のキナーゼ活性に関連する血液障害；がんなどの他の増殖性疾患；自己免疫障害；並びに乾癬及びアトピー性皮膚炎などの皮膚障害から選択される、上記方法。
【請求項１９】
対象がヒトである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
化合物が請求項６に記載の化合物である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物及び別の分子標的薬の組み合わせの有効量を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
請求項２１に記載の医薬組成物であって、他の分子標的薬が、従来の細胞毒性薬、又は化学療法後、幹細胞指向維持療法において及びＭＬＬ再構成小児急性リンパ芽球性白血病において使用される化合物である、上記医薬組成物。
【請求項２３】
別の分子標的薬と組み合わせた請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を、治療効果を与えるのに十分な量で、それを必要とするヒト又は動物対象に同時に又は逐次的に投与することを含む、血液悪性腫瘍、骨髄増殖性疾患、他の増殖性疾患、自己免疫障害及び皮膚障害を予防又は処置する方法。
【請求項２４】
血液悪性腫瘍、骨髄増殖性疾患、他の増殖性疾患、自己免疫障害及び皮膚障害を処置する薬剤の製造のための、別の分子標的薬と合わせた請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテインキナーゼ、特にＦｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）の阻害剤として作用するピラジン化合物に関する。本発明は、更に、これらの化合物を含む医薬組成物、並びにＡＭＬ、ＭＬＬ、Ｔ−ＡＬＬ、Ｂ−ＡＬＬ及びＣＭＭＬなどの血液悪性腫瘍、骨髄増殖性疾患、がんなどの他の増殖性疾患、自己免疫障害、及び乾癬及びアトピー性皮膚炎などの皮膚障害を処置する薬剤を製造するための本化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、細胞代謝、増殖、分化及び生存の調節に関与している。プロテインキナーゼはセリン／トレオニン又はチロシン残基のタンパク質をリン酸化する。１つのクラスのキナーゼの活性化は、一般に、シグナル伝達クロストークを通して１つより多いシグナル伝達経路の活性化をもたらす。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、受容体の細胞内部分がキナーゼドメインを有する主要なタイプの細胞表面受容体である。活性化リガンドは、ＦＬリガンド、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、インシュリンなどの、ペプチド／タンパク質ホルモンである。ＲＴＫの細胞外ドメインへのリガンドの結合は、受容体二量化及び細胞内ドメインのキナーゼ部位を活性化する立体配座変化をもたらす。キナーゼ活性は、細胞生理及び遺伝子発現パターンを調節する他のタンパク質のリン酸化により情報伝達カスケードをもたらす（概説として、非特許文献１及び２を参照）。シグナル伝達カスケードにおいて活性化された細胞内シグナル伝達タンパク質は、転写及び翻訳に関与する他のキナーゼ及び／又はタンパク質であり得る。細胞内キナーゼには幾つかのファミリーがある。チロシンキナーゼのJanusキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリー（ＪＡＫ１、２、３、及びＴｈｙ１）は、他のタンパク質との相互作用を通して活性化される（非特許文献３及びその中の参考文献を参照）。アイソザイムのプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）ファミリーのようなセリン／トレオニンキナーゼ、及びマイトジェン活性化キナーゼ（ＭＡＰキナーゼファミリー）も、細胞生存、増殖及び分化の調節に関与している。ＰＫＣアイソザイムはカルシウムによって活性化され、そしてジアシルグリセロールはＰＫＣファミリー(αβγ)の特定のメンバーのアロステリック活性化剤である。細胞内キナーゼは他のタンパク質と相互作用し、活性化時にしばしば他のコンパートメントに移行する（非特許文献４及び５並びにその中の参考文献を参照）。膜結合性は、ＰＫＣアイソザイムの場合のようにミリストイル化によって調節し得る。核結合は幾つかの異なる種類のキナーゼで記載されている。ＭＡＰキナーゼは他のタンパク質によって活性化されて核へ移行することができ、そこでは転写に関与するタンパク質、並びに細胞周期及び分化の調節因子はリン酸化される。
【０００３】
正常な発生及び分化時に、キナーゼ活性化及び不活性化は厳密に調節される。構成的活性キナーゼをもたらす発がん突然変異は、正常細胞をがん細胞に形質転換することができる。活性化突然変異は、例えば、ＡＢＬチロシンキナーゼドメインがＢＣＲタンパク質に融合する慢性骨髄球性白血病におけるように、融合タンパク質を生じる染色体転座の結果であり得る（概説として、非特許文献６及び７を参照）。
【０００４】
正常造血時、ＦＬＴ３は骨髄芽球段階で活性であるが、しかしＦＬＴ３活性は次いで正常造血分化時に成熟血液細胞へスイッチオフされる（非特許文献８及び９）。急性骨髄球性白血病（ＡＭＬ）では、ＦＬＴ３発現は大多数（７０〜９０％）の患者で高い(非特許
文献１０及び１１)。更に、ＦＬＴ３キナーゼ活性は、膜近傍位置の内部タンデム重複（
ＦＬＴ３−ＩＴＤ）に因り１／３の患者でアップレギュレーションされ、リガンド非依存性受容体二量化及び構成的活性キナーゼをもたらす結果となる。ＦＬＴ３−ＩＴＤは予後
マーカーであり、特に両対立遺伝子が障害される場合、突然変異を持つ患者集団において生存の統計的に有意な減少を呈する。ＡＭＬ患者で記載されるＦＬＴ３の活性化点突然変異（ＦＬＴ３−ＰＭ）も認められる。これらの活性化突然変異は、キナーゼドメインの活性化ループ（ＡＬ突然変異）又は膜近傍ドメイン（ＪＭ突然変異）に見出すことができる。概説として、非特許文献１０、１２、１３、１４及び１５；及びその中の参考文献を参照されたい。加えて、ＦＬＴ３−ＩＴＤ又はＦＬＴ３−ＰＭは、ＭＬＬ、Ｔ−ＡＬＬ及びＣＭＭＬなどの他のリンパ性又は骨髄性悪性腫瘍の患者のサブセットに見出されており、そしてＦＬＴ３活性はＢ−ＡＬＬに記載されている（概説として、非特許文献１４を参照）。
【０００５】
しかしながら、ＦＬＴ３活性は正常造血の一部である。ＦＬＴ３のようなキナーゼの刺激過度により未成熟芽細胞の増殖が異常調節される場合、これは他の造血細胞の減少をもたらす可能性がある。次いで、芽細胞は成熟分化細胞の代わりに血流に入る。急性白血病状態は貧血及び好中球減少症を引き起こす。従って、好ましくないキナーゼ活性の遮断は、芽細胞の増殖を低減し白血病状態を軽減する可能性がある。幾つかのＦＬＴ３キナーゼ阻害剤が、ＡＭＬモデルにおいて、そしてＦＬＴ３が関与する臨床適応において試験されている（非特許文献１６、１７、１８、１９、２０、２１、及び２２）。ＡＭＬ細胞系ＭＶ４−１１はＦＬＴ３−ＩＴＤを輸送する。この細胞系はＦＬＴ３活性の阻害剤に対する生存／増殖判別試験において非常に感受性である。しかしながら、生体外の患者細胞では、シグナル伝達経路間にもクロストークがあり、ＦＬＴ３受容体の下流を活性化された分子も他のキナーゼによって活性化し得る。非特許文献２１は、ＦＬＴ３の自己リン酸化がＦＬＴ３阻害剤に曝露後患者細胞においてダウンレギュレーションされたとしても、下流エフェクターＳＴＡＴ及びＥＲＫのリン酸化状態は、恐らくＦＬＴ３リン酸化は別として他のシグナル伝達経路の異常調節に因り減弱しないことを示した。
【０００６】
ＦＬＴ３及び他のＲＴＫの活性は、自己リン酸化及びインターナリゼーションによって調節され、次いで受容体のリン酸化は、同様に調節を受ける特異的ホスファターゼによって排除される。インターナリゼーション過程の異常調節及びホスファターゼの脱リン酸も、ＲＴＫ活性に対して影響を有し、それ故に細胞の生存及び増殖を変化させる。調節の順序が幾つかあることから、がん又は増殖性疾患における増殖及び生存を効果的に阻害するために、キナーゼ阻害剤はその標的特異性及び作用様式に関して、特定のプロファイルを有する必要がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Schlessinger, J. (2000) Cell 103: 211-225
【非特許文献２】Blume- Jensen P. & Hunter T. (2001) Nature 411 : 355-365
【非特許文献３】O'Shea, J.J. et al. (2002) Cell 109 (Suppl.) 121-131
【非特許文献４】Manning, G. et al. (2002) Science 298: 1912-1934
【非特許文献５】Martin. P.M. & Hussaini LM. (2005) Expert Opin. Ther. Targets 9(2) 299-313
【非特許文献６】Ostman, A. (2007) Helix Review Series Oncology 2: 2-9
【非特許文献７】Deininger, M. et al. (2005) Blood 105: 2640-2653
【非特許文献８】Gilliand, D.G, & Griffin, J.D. (2002) Blood 100: 1532-1542
【非特許文献９】Weisel, K.C. et al. (2007) Ann. N.Y. Acad. Sci. 1106: 190-196
【非特許文献１０】Carow, CE. et al. (1996) Blood 87 (3): 1089-1096
【非特許文献１１】Rosnet, O. et al (1993) Crit. Rev. Oncogenesis 4: 595-613
【非特許文献１２】Tickenbrock, L. et al. (2006) Expert Opin. Emerging Drugs 11(1): 153-165
【非特許文献１３】Anjali S. & Advani, A.S. (2005) Current Pharmaceutical Design 11 : 3449-3457
【非特許文献１４】Lee B.H. et al. (2007) Cancer Cell 12: 367-380
【非特許文献１５】Stam, R.W. et al. (2005) Blood 106(7): 2484-2490
【非特許文献１６】Cheng, Y. & Paz, K. (2008) IDrugs 11(1): 46-56
【非特許文献１７】Kiyoi, H. et al. (2007) Clin. Cancer Res. 13(15): 4575-4582
【非特許文献１８】Roboz, G.J. et al. (2006) Leukemia 20: 952-957
【非特許文献１９】Tse, K-F. et al.(2002) Leukemia 16: 2027-2036
【非特許文献２０】Smith, B.D. et al. (2004) Blood 103: 3669-3676
【非特許文献２１】Knap- per, S. et al. (2006) Blood 108 (10): 3494-3503
【非特許文献２２】Furukawa, Y. et al. (2007) Leukemia 21 : 1005-1014)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、一般的に受容体チロシンキナーゼＦＬＴ３の阻害剤として作用し得る特定のピラジン化合物、及び関連医薬組成物及び方法に関する。
【０００９】
理論にこだわることを望むわけではないが、本明細書に記載の化合物は、例えば、急性骨髄球性白血病（ＡＭＬ）；混合型白血病（ＭＬＬ）；Ｔ細胞型急性リンパ性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）；Ｂ細胞型急性リンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）；慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）などの血液悪性腫瘍；骨髄増殖性疾患；がんなどの他の増殖性疾患；自己免疫障害；並びに乾癬及びアトピー性皮膚炎などの皮膚障害の処置又は予防のために使用することができると考えられる。
【００１０】
本化合物は、更に、従来の細胞毒性薬、又は化学療法後の幹細胞指向維持療法及びＭＬＬ再構成小児急性リンパ芽球性白血病において使用される化合物などの、分子標的薬と併せて使用することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2014148522.tif 000002
式中、
Ｒ1は：
（ａ）インドリルエチル；
（ｂ）シクロヘキシル；
（ｃ）ヒドロキシシクロヘキシル；
（ｄ）１，３−ベンゾチアゾリル；
（ｅ）Ｃ1-3−アルキル−１，３−ベンゾチアゾリル；
（ｆ）ベンゾチエニル；
（ｇ）インドリル；
（ｈ）インダゾリル；
（ｉ）Ｃ1-3−アルキルインドリル；
（ｊ）カルボキシインドリル；
（ｋ）Ｃ1-3−アルコキシカルボニルインドリル；
（１）カルバモイルインドリル；
（ｍ）４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルインドリル；
（ｎ）カルボキシメチルインドリル；
（０）アセチルアミノフェニル；及び
（ｐ）Ｃ1-3−アルキルベンゾイミダゾリル；
から成るグループから選択され；
Ｒ2は：
（ａ）ピリジニル；
（ｂ）フルオロピリジニル；
（ｃ）クロロピリジニル；
（ｄ）Ｃ1-3−アルコキシピリジニル；
（ｅ）チエニル；
（ｆ）フリル；
（ｇ）フェニル；
（ｈ）フルオロフェニル；
（１）ヒドロキシフェニル；
（ｊ）シアノフェニル；
（ｋ）ヒドロキシメチルフェニル；
（１）アミノフェニル；
（ｍ）カルバモイルフェニル；
（ｎ）Ｃ1 -3−アルキルアミノカルボニルフェニル；
（ｏ）ジメチルアミノカルボニルフェニル；
（ｐ）（Ｃ1-2−アルコキシ−Ｃ2-3−アルキルアミノカルボニル）フェニル；
（ｑ）（シアノ−Ｃ2-3−アルキルアミノカルボニル）フェニル；
（ｒ）（ジメチルアミノ−Ｃ2-3−アルキルアミノカルボニル）フェニル；
（ｓ）Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノカルボニルフェニル；
（ｔ）モルホリン−４−イルカルボニルフェニル；
（ｕ）ピペリジン−１−イルカルボニルフェニル；及び
（ｖ）キノリル；
から成るグループから選択され；
Ｒ3は、水素又はＮＨ2であり；
但し、以下の化合物；
４−（６−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ’−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（キノリン−５−イル）ピラジン−２，３−ジアミン；
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピラジン−２，３−ジアミン；
３−［５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピラジニル］フェノール；
４−［５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピラジニル］フェノール；又は
１−メチル−Ｎ−［６−（２−ピリジニル）ピラジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
は含まない；
の化合物、及びその幾何異性体、ラセミ体、互変異性体、光学異性体、並びにその薬学的に許容される塩、水和物、Ｎ−オキシド、及び生理学的に加水分解可能で許容されるエステル及びそのプロドラッグ形態を提供する。
【００１２】
本発明の化合物の好ましいグループは、式（Ｉ）の化合物であって、
式中、
Ｒ3はＨであって、式（Ｉａ）：
【化２】
2014148522.tif 000003
式中、
Ｒ1は：
（ａ）ヒドロキシシクロヘキシル；
（ｂ）Ｃ1-3−アルキル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル；
（ｃ）１，３−ベンゾチアゾリル；
（ｄ）ベンゾチエニル；
（ｅ）インドリル；
（ｆ）Ｃ1-3−アルキルインドール−５−イル；
（ｇ）カルボキシインドリル；
（ｈ）Ｃ1-3−アルコキシカルボニルインドリル；
から成るグループから選択され；
Ｒ2は：
（ａ）ピリジニル；
（ｂ）フルオロ−ピリジニル；及び
（ｃ）カルバモイルフェニル；
から成るグループから選択される；
の化合物を形成する化合物である。
【００１３】
式（Ｉａ）の化合物のより好ましいグループは、
式中、
Ｒ1は：
（ａ）４−ヒドロキシシクロヘキシル；
（ｂ）２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル；
（ｃ）１，３−ベンゾチアゾール−５−イル；
（ｄ）インドール−５−イル；及び
（ｅ）インドール−６−イル；
から成るグループから選択され；
Ｒ2は：
（ａ）４−ピリジニル；
（ｂ）２−フルオロ−４−ピリジニル；及び
（ｃ）４−カルバモイルフェニル；
から成るグループから選択される；
化合物である。
【００１４】
式（Ｉａ）の好ましい化合物は：
Ｎ−（６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン；
Ｎ−［６−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−アミン；
Ｎ−（６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−アミン；
Ｎ−（６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−５−アミン；
２−メチル−Ｎ−（６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−５−アミン；
４−［６−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル］ベンズアミド；及び
４−｛６−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］ピラジン−２−イル｝ベンズアミド；
である。
【００１５】
本発明の化合物の好ましいグループは、式（Ｉ）の化合物であって、
式中、
Ｒ3はＮＨ2であり、式（Ｉｂ）；
【化３】
2014148522.tif 000004
式中、
Ｒ1は：
（ａ）インドールエチル；
（ｂ）シクロヘキシル；
（ｃ）ヒドロキシシクロヘキシル；
（ｄ）Ｃ1-3−アルキル−１，３−ベンゾチアゾリル；
（ｅ）ベンゾチエニル；
（ｆ）インドリル；
（ｇ）インダゾリル；
（ｈ）Ｃ1-3−アルキルインドール−５−イル；及び
（ｉ）カルバモイルインドリル；
から成るグループから選択され；
Ｒ2は：
（ａ）ピリジニル；
（ｂ）クロロピリジニル；
（ｃ）フルオロピリジニル；
（ｄ）Ｃ1-3−アルコキシピリジニ；
（ｅ）チエニル；
（ｆ）フリル；
（ｇ）フェニル；
（ｈ）フルオロフェニル；
（ｉ）ヒドロキシフェニル；
（ｊ）シアノフェニル；
（ｋ）ヒドロキシメチルフェニル；
（１）アミノフェニル；
（ｍ）カルバモイルフェニル；
（ｎ）Ｃ1-3−アルキルアミノカルボニルフェニル；
（ｏ）ジメチルアミノカルボニルフェニル，
（ｐ）（Ｃ1-2−アルコキシ−Ｃ2-3−アルキルアミノカルボニル）フェニル；
（ｑ）シアノ−Ｃ2-3−アルキルアミノカルボニル）フェニル；
（ｒ）（ジメチルアミノ−Ｃ2-3−アルキルアミノカルボニル）フェニル；
（ｓ）（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノカルボニルフェニル；
（ｔ）（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル；
（ｕ）（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル；
（ｖ）キノリル；
から成るグループから選択される；
の化合物を形成する化合物である。
【００１６】
式（Ｉｂ）の化合物のより好ましいグループは、
式中、
Ｒ1は：
（ａ）２−（インドール−３−イル）エチル；
（ｂ）４−ヒドロキシシクロヘキシル；
（ｃ）インドール−５−イル；
（ｄ）インドール−４−イル；
（ｅ）インダゾール−５−イル；及び
（ｆ）２−メチルインドール−５−イル；
から成るグループから選択され；
Ｒ2は：
（ａ）３−ピリジニル；
（ｂ）４−ピリジニル；
（ｃ）２−クロロピリジン−４−イル；
（ｄ）３−チエニル；
（ｅ）３−フリル；
（ｆ）３−フルオロフェニル；
（ｇ）３−ヒドロキシフェニル；
（ｈ）４−シアノフェニル；
（ｉ）４−アミノフェニル；
（ｊ）４−カルバモイルフェニル；
（ｋ）３−カルバモイルフェニル；
（１）４−ジメチルアミノカルボニルフェニル；
（ｍ）４−［（２−メトキシエチル）アミノカルボニル］フェニル；
から成るグループから選択される；
化合物である。
【００１７】
式（Ｉｂ）の好ましい化合物は：
Ｎ３−１Ｈ−インドール−５−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２，３−ジアミン；
Ｎ３−１Ｈ−インドール−５−イル−５−ピリジン−３−イルピラジン−２，３−ジアミン；
５−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ３−１Ｈ−インドール−５−イルピラジン−２，３−ジアミン；
Ｎ３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−ピリジン−４−イルピラジン−２，３−ジアミン；
Ｎ３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−ピリジン−３−イルピラジン−２，３−ジアミン；
Ｎ３−１Ｈ−インドール−４−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２，３−ジアミン；
Ｎ３−１Ｈ−インドール−５  −イル−５−（３−チエニル）ピラジン−２，３−ジアミン；
５−（３−フリル）−Ｎ３−１Ｈ−インドール−５−イルピラジン−２，３−ジアミン；
Ｎ３−１Ｈ−インドール−５−イル−５−フェニルピラジン−２，３  −ジアミン；
５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ３−１Ｈ−インドール−５−イルピラジン−２，３−ジアミン；
３−［５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル］ベンズアミド；
４−［５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛５−アミノ−６−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝ベンズアミド；
４−［５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド；
４−［５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−シアノエチル）ベンズアミド；
４−［５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ピラジン−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−ピリジン−４−イルピラジン−２，３−ジアミン；
Ｎ３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−ピリジン−３−イルピラジン−２，３−ジアミン；
４−（５−アミノ−６−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ  ｝ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（５−アミノ−６−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピラジン−２，３−ジアミン；
ｔｒａｎｓ−４−［（３−アミノ−６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル）アミノ］シクロヘキサノール；
３−［５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル］フェノール；
Ｎ３−１Ｈ−インダゾール−５−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２，３−ジアミン；
４−［５−アミノ−６−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド；及び
４−［５−アミノ−６−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル］ベンズアミド；
である。
【００１８】
１つの態様では、本発明は、治療に使用するための、特にＦＬＴ３関連障害の処置又は予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物に関する。ＦＬＴ３関連障害の例としては、急性骨髄球性白血病（ＡＭＬ）；混合型白血病（ＭＬＬ）、Ｔ細胞型急性リンパ性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）；Ｂ細胞型急性リンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）；慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）が挙げられる。本発明は、骨髄増殖性疾患などの調節不全性のキナーゼ活性に関
連する血液障害；がんなどの他の増殖性疾患；自己免疫障害；並びに乾癬及びアトピー性皮膚炎などの皮膚障害の処置又は予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物にも関する。
【００１９】
別の態様では、本発明は、有効成分として式（Ｉ）の化合物を含む、薬学的に許容される賦形剤又は担体と組み合わせた、特にＦＬＴ３関連障害の処置又は予防に使用するための医薬製剤に関する。
【００２０】
１つの態様では、本発明は、ＦＬＴ３関連障害を患うヒト又は動物対象（subject）を
処置する方法に関する。更なる態様では、本発明は、急性骨髄球性白血病（ＡＭＬ）；混合型白血病（ＭＬＬ）；Ｔ細胞型急性リンパ性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）；Ｂ細胞型急性リンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）；慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）などの血液悪性腫瘍、及び骨髄増殖性疾患のような他の血液障害；がんなどの他の増殖性疾患；自己免疫障害；並びに乾癬及びアトピー性皮膚炎などの皮膚障害を患うヒト又は動物対象を処置する方法に関する。本方法は、1つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物、それらの塩、又は本化合物若
しくは塩を含有する組成物の有効量を、それを必要とする対象（例えば、ヒト又は動物、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ）に投与することを含むことができる。
【００２１】
本明細書に記載の方法は、対象が特定の定められた処置を必要とすると認定される方法を含む。当該処置を必要とする対象の認知は、対象又はヘルスケア専門家の判断であり、そして主観的（例えば、意見）又は客観的（例えば、検査又は診断法により測定可能）であり得る。
【００２２】
他の態様では、本発明は、該対象が該障害又は疾患に対して処置されるような、式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物の有効量を、それを必要とする該対象に投与することを含む、ＦＬＴ３関連障害又は疾患を患うか又は罹患し易い対象を処置する方法を提供する。
【００２３】
更なる態様では、本発明は、本明細書に記載のＦＬＴ３キナーゼの好ましくない活性に関連する疾患、障害、又は病態の処置のための、式（Ｉ）の化合物（例えば、薬剤として）の使用に関する。
【００２４】
別の態様では、本発明は、本明細書に記載のＦＬＴ３キナーゼの好ましくない活性に関連する疾患、障害、又は病態の処置のための、式（Ｉ）の化合物を含む薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２５】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）の受容体チロシンキナーゼＦＬＴ３の阻害剤と、別の分子標的薬、好ましくは従来の細胞毒性薬、又は化学療法後、幹細胞指向維持療法において及びＭＬＬ再構成小児急性リンパ芽球性白血病に使用される化合物；及び場合により薬学的に許容される担体の組み合わせの有効量を含む、医薬組成物を提供する。
【００２６】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の受容体チロシンキナーゼＦＬＴ３の阻害剤を、別の分子標的薬、好ましくは従来の細胞毒性薬、又は化学療法後、幹細胞指向維持療法において及びＭＬＬ再構成小児急性リンパ芽球性白血病に使用される化合物を；治療効果を与えるのに十分な量で、それを必要とするヒト又は動物対象に同時に又は逐次的に投与することを含む、血液悪性腫瘍、骨髄増殖性疾患、他の増殖性疾患、自己免疫障害及び皮膚障害を予防又は処置する方法を提供する。
【００２７】
本発明の更に別の態様は、血液悪性腫瘍、骨髄増殖性疾患、他の増殖性疾患、自己免疫障害及び皮膚障害を処置する薬剤の製造のための、従来の細胞毒性薬又は化学療法後、幹細胞指向維持療法において及びＭＬＬ再構成小児急性リンパ芽球性白血病に使用される化合物などの別の分子標的薬と合わせた、式（Ｉ）の受容体チロシンキナーゼＦＬＴ３の阻
害剤の使用を提供する。
【００２８】
本発明の別の態様は、医薬組成物を製造する方法であって、式（Ｉ）の受容体チロシンキナーゼＦＬＴ３の阻害剤及び従来の細胞毒性薬、又は化学療法後、幹細胞指向維持療法において及びＭＬＬ再構成小児急性リンパ芽球性白血病に使用される化合物などの別の分子標的薬を、薬学的に許容される担体と併用治療量で十分混合する方法を提供することである。
【００２９】
本発明の尚別の態様は、血液悪性腫瘍、骨髄増殖性疾患、他の増殖性疾患、自己免疫障害及び皮膚障害の治療において、同時に、別々に又は逐次的に使用するための配合製剤として、従来の細胞毒性薬又は化学療法後、幹細胞指向維持療法において及びＭＬＬ再構成小児急性リンパ芽球性白血病に使用される化合物などの別の分子標的薬を更に含む、式（Ｉ）の受容体チロシンキナーゼＦＬＴ３の阻害剤を含有する製品を提供する。
【００３０】
本発明の別の態様は、２−アミノ−３，５−ジブロモ−ピラジンと適切なアミンとを反応させ、続いて鈴木カップリングさせることを含む、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法である。更に詳細には、以下の工程の１つ又はそれ以上を含む、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法である：２−アミノ−３，５−ジブロモ−ピラジン(３当量)及び適切なアミンを４ｍＬの水に溶解し、得られる混合物を１９５℃で１時間加熱する。水と酢酸エチルを加えて相分離させる。水相を酢酸エチルで1回又はそれ以上抽出する。合わせた有機
相を水洗（水とブラインで）して濃縮し生成物と未反応アミン又はアルコールの粗混合物を得る。この粗混合物はこれ以上精製又は特性付けせずに次の鈴木反応に使用され、文献に記載の典型的な鈴木プロトコールに従って反応が実施される。
【００３１】
本明細書に記載の合成ルートで使用される化学品としては、例えば、溶媒、試薬、触媒、並びに保護基及び脱保護基試薬を含むことができる。上記の方法として、本明細書に具体的に記載の工程の前又は後に、化合物の合成を最終的に可能にするために適切な保護基を加え又は除去する工程が更に含まれてもよい。加えて、所望の化合物を得るために、代替順序で又は順番に種々の合成工程が行なわれてもよい。適用される化合物を合成するのに有用な合成化学変換は、当技術分野で公知であり、そして例えば、R. Larock, 「総合
的有機変換」（Comprehensive Organic Transformations）, VCH Publishers (1989); L.
Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's 「有機合成試薬」（Reagents for Organic Synthesis）, John Wiley and Sons (1994); 及び L. Paquette, ed., 「有機合成試薬事典」（Ency- clopedia of Reagents for Organic Synthesis）, John Wiley and Sons (1995) 及びその続刊に記載のものを含む。
【００３２】
上記の反応を実施する方法は当業者に周知である。式（Ｉ）の化合物を製造するために必要な出発物質は公知であるか、又は既知化合物の製造と同様に製造することができる。式（Ｉ）の化合物は、1つ又はそれ以上のキラル炭素原子を有してもよく、従ってそれら
は光学異性体の形態、例えば、純エナンチオマーとして、又はエナンチオマー混合物（ラセミ化合物）として若しくはジアステレオマーを含む混合物として得ることができる。純エナンチオマーを得るための光学異性体混合物の分離は当技術分野で周知であり、例えば、光学活性（キラル）な酸による塩の分別結晶により、又はキラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により達成し得る。記載する化合物の可能な異性体の形態（純エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、ラセミ混合物及び２つのエナンチオマーの不均等混合物）は、全て本発明の範囲内である。本明細書に記載の化合物が幾何学的に非対称のオレフィン二重結合を含む場合、それはトランス及びシス(Ｅ及びＺ)幾何異性体を含むことが意図される。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物は、それ自体で、又は必要に応じて、その薬理学的に許容される塩（
酸又は塩基付加塩）として使用してもよい。上記の薬理学的に許容される付加塩は、化合物が形成し得る治療的に活性な非毒性酸及び塩基付加塩の形態を含むことを意味する。塩基性を有する化合物は、塩基形態を適切な酸で処理することにより薬学的に許容される酸付加塩に変換することができる。典型的な酸としては、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸などの無機酸；及びギ酸、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸、安息香酸、アスコルビン酸などの有機酸が挙げられる。典型的な塩基付加塩の形態は、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩、及び、例えば、アンモニア、アルキルアミン、ベンザチン、及び、例えば、アルギニン及びリジンなどのアミノ酸などの薬学的に許容されるアミンとの塩である。本明細書で使用される用語の付加塩は、化合物及びその塩が形成し得る溶媒和物、例えば、水和物、アルコラートなどを含む。
【００３４】
臨床使用のために、本発明の化合物は、経口、直腸内、非経口又は他の投与方法のための医薬製剤に製剤化される。医薬製剤は、通常、活性物質、又はその薬学的に許容される塩を、従来の医薬品添加剤と混合することによって製造される。医薬品添加剤の例は、水、ゼラチン、アラビアガム、乳糖、微結晶セルロース、澱粉グリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、コロイド状二酸化ケイ素などである。当該製剤は、他の薬理学的活性薬剤、及び安定化剤、湿潤剤、乳化剤、着香剤、緩衝剤などの通常の添加剤をも含む。通常、活性化合物の量は、製剤の０．１〜９５質量％の間、好ましくは非経口使用で製剤の０．２〜２０質量％の間、そしてより好ましくは経口投与用で製剤の１〜５０質量％の間である。
【００３５】
製剤は、更に顆粒化、圧縮化、マイクロカプセル化、スプレーコーティングなどの公知の方法により製造することができる。製剤は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤又は注射剤の形態で従来の方法により製造することができる。液剤は、活性物質を水又は適切な賦形剤中に溶解又は懸濁することによって製造してもよい。錠剤及び顆粒剤は、従来の方式でコーティングしてもよい。
【００３６】
特定の化合物の投薬量の用量レベル及び頻度は、用いる特定の化合物の効力、その化合物の代謝安定性及び作用時間、患者の年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与方法及び時間、排泄速度、薬剤併用、処置する病態の重度、並びに治療を受ける患者に応じて変動してもよい。1日投与量は、単回又は多回用量の投与で、例えば、約０.００１ｍｇから約１００ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、各々約０.０１ｍｇから約１０００ｍｇの範囲で変動
してもよい。通常は、当該投薬量は、経口で与えられるが、非経口投与を選択してもよい。
【００３７】
定義
以下の定義は、明細書及び添付の特許請求の範囲の全体を通して適用される。
【００３８】
用語「ＦＬＴ３関連障害」、及び「ＦＬＴ３の望ましくない活性に関連する障害又は病態」は、本明細書においては、ＦＬＴ３が障害又は症状の過程又は発症に関与するいずれの障害又は症状をも表示するのに、互換性を持って使用されている。従ってＦＬＴ３関連障害は、例えば、急性骨髄球性白血病（ＡＭＬ）；混合型白血病（ＭＬＬ）；Ｔ細胞型急性リンパ性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）；Ｂ細胞型急性リンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）及び慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）などの血液悪性腫瘍を含むが、それらに限定されない。
【００３９】
特に記述しない又は指示しない限り、用語「Ｃ1-6−アルキル」は、１〜６個の炭素原
子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキル基を意味する。該Ｃ1-6−アルキルの例としては
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、及び直鎖状及び分枝鎖状のペンチル及びヘキシルが挙げられる。「Ｃ1-6−アルキル」の範囲内のその全てのサブグループとしは、Ｃ1-5−アルキル、Ｃ1-4−
アルキル、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-2−アルキル、Ｃ2-6−アルキル、Ｃ2-5−アルキル、Ｃ2-4−アルキル、Ｃ2-3−アルキル、Ｃ3-6−アルキル、Ｃ4-5−アルキルなどが考えられる。また、「アリール−Ｃ1-6−アルキル」は、アリール基で置換されたＣ1-6−アルキル基を意味する。例としては、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル及び１−ナフチルメチルが挙げられる。
【００４０】
特に記述しない又は指示しない限り、用語「Ｃ1-3−アルコキシ」は、１〜３個の炭素
原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルコキシ基を意味する。該Ｃ1-3−アルコキシの例と
しては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシが挙げられる。「Ｃ1-3
−アルコキシ」の範囲内のその全てのサブグループとしては、Ｃ1-2−アルコキシ及びＣ2-3−アルコキシなどが考えられる。
【００４１】
特に記述しない又は指示しない限り、用語「Ｃ1-3−アルコキシ−カルボニル」は、カ
ルボニル基に接続する、１〜３個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルコキシ基を意味する。該Ｃ1-3−アルコキシ−カルボニルの例としては、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニルが挙げられる。「Ｃ1-3−アルコキシ−カル
ボニル」の範囲内のその全てのサブグループとしは、Ｃ1-2−アルコキシ−カルボニル及
びＣ2-3−アルコキシカルボニルなどが考えられる。
【００４２】
「薬学的に許容される」は、一般的に安全な、非毒性の、そして生物学的にも他の点でも望ましくないことはない、医薬組成物を製造するのに有用なことを意味し、そして家畜への使用並びにヒトへの製薬学的用途に有用なことを含む。
【００４３】
本明細書で使用される「処置」は、指定された障害又は病態の予防、又は既に確立している障害の改善若しくは除去を含む。
【００４４】
「有効量」は処置した対象に対して治療効果をもたらす化合物の量を指す。治療効果は、客観的（即ち、特定の試験又はマーカーで測定して）又は主観的（即ち、対象が兆候を示し又は効果を感じる）であってよい。用語「プロドラッグ形態」は、その誘導体が体内で活性薬剤を生成するように生体内変化する、エステル又はアミドなどの薬学的に許容される誘導体を意味する。Goodman and Gilman's, 「治療法の薬理学的基礎、第８版」（The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th ed.）, Mc-Graw-Hill, Int. Ed. 1992,
「薬剤の生体内変化」（“Biotransformation of Drugs”）, p. 13- 15; 及び「ドラッグデザイン及び薬物作用の有機化学」（“The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action”） by Richard B. Silverman. Chapter 8, p 352. (Academic Press, Inc. 1992. ISBN 0-12-643730-0)を参照されたい。
【００４５】
本発明によって想定される置換基及び変数の組み合わせは、安定化合物の形成をもたらすものだけである。本明細書で使用される用語「安定な」は、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、そして本明細書で詳述される目的（例えば、ＦＬＴ３関連障害又は疾患（本明細書に記載のものを含む）、例えば急性骨髄球性白血病（ＡＭＬ）；混合型白血病（ＭＬＬ）；Ｔ細胞型急性リンパ性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）；Ｂ細胞型急性リンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）及び慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）などの血液悪性腫瘍、の処置のための対象への治療的投与）のために有用である十分な期間、化合物の完全性を維持する化合物について指す。
【００４６】
本明細書における変動因子の定義における化学基のリストの列挙は、任意の単独の基又
はリストアップされた複数基の組合せとしてのその変動因子の定義を含む。本明細書における変動因子についての実施態様の列挙は、任意の単独の実施態様としての、又は任意の他の実施態様又はその一部との組み合わせとしての実施態様を含む。
【００４７】
さて、以下の非限定的な実施例により、本発明を更に説明する。下記の具体的な実施例は、単に説明のためのものであり、それが何であれ、開示の残りの部分を限定するものと決して解釈すべきではない。更に詳述することなしに、当業者が、本明細書の記述に基づいて、本発明を最大限に利用できるものと信じられている。本明細書に引用される全ての刊行物は、参照により、その全文が本明細書に組み込まれる。
【００４８】
本明細書で図示される構造は、対応する水素原子が明示されていない、特定の−ＮＨ−、−ＮＨ2（アミノ）及び−ＯＨ（ヒドロキシ）基を含み得るが、そのような場合、それ
らは−ＮＨ−、−ＮＨ2及び−ＯＨと読み取るべきである。
【００４９】
方法
1Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び13ＣＮＭＲは、Bruker Advance DPX 400スペクトロメー
ターを用い、それぞれ４００．１ＭＨｚ及び１００．６ＭＨｚで記録した。すべてのスペクトルは、残留溶媒又はトリメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として用いて記録した。
【００５０】
低分解能エレトロスプレーイオン化マススペクトル（ＬＲＥＳＩＭＳ）は、Agilent MSD  マススペクトロメーター、又はWaters ZQマススペクトロメーターを用いて得られた。高分解能エレトロスプレーイオン化マススペクトル（ＨＲＥＳＩＭＳ）は、Agilent 1100
LC-systemに接続したAgilent LC/MSD TOFで得られた。イオン源: ＥＳＩ、イオン極性：ポジティブ、データ: profile mode、走査範囲: １００〜１，１００Ｄａ、ＭＳパラメータ: Fragmentor 215 V、Skimmer 560V och OCT RF (octpole rods) ２５０Ｖ.；リファレンス質量:１２１．０５０８７３及び９２２．００９７９８ (Agilent reference Mix)；
ＬＣ：Ａ:１５ｍＭの酢酸アンモニウム；Ｂ:１００ＭｅＣＮ；流量４００μＬ／ｍｉｎ、無勾配。フラッシュクロマトグラフィーは、Merckシリカゲル６０（２３０〜４００メッ
シュ）で行なった。マイクロ波照射は、アルミニウムキャップと隔壁を取り付けた０．５〜２ｍＬ又は２〜５ｍＬのSmith Processバイアルを用いたSmith Creator 又はOptimizer
(Personal Chemistry)を用いて行なった。化合物は、ACD/NAME 6.0 (Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Canada)を用いて自動的に命名した。
【００５１】
ＬＣＭＳの分析データは、
システムＡ：Agilent MSDマススペクトロメーター；Agilent 1100 システム；ACE 3 C8カラム（５０×３．０ｍｍ）；０．１％ＴＦＡ含有水及びアセトニトリルを、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、グラジエント時間：３．０ｍｉｎ（グラジエント：１０〜９７％アセトニトリル）の条件で移動相として用いる；又は
システムＢ：Agilent MSDマススペクトロメーター；Agilent 1100システム；YMC ODS-AQカラム（３３×３．０ｍｍ）；０．１％ＴＦＡ含有水及びアセトニトリルを、流速：１
ｍＬ／ｍｉｎ、グラジエント時間：３．０ｍｉｎ（グラジエント：１０〜９７％アセトニトリル）の条件で移動相として用いる；又は
システムＣ：Waters ZQマススペクトロメーター；Waters 996 PDA検出器（ＤＡＤ：２
１５〜３９５ｎｍ）；ACE C8（３μｍ）カラム（３０×３．０ｍｍ）（ＡＣＴから）；１０ｍＭの酢酸アンモニウム含有水（ｐＨ＝７）及びアセトニトリルを、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、グラジエント時間：３．２ｍｉｎ（グラジエント：５〜１００％アセトニトリル）の条件で移動相として用いる；
を用いて得られた。
【００５２】
分取型ＨＰＬＣは：
システムＤ：ACE C8：５μｍ（２１．２×５０ｍｍ）カラム、０．１％ＴＦＡ含有水及びアセトニトリルを、流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ、グラジエント時間６分の条件で移動相として用いる；又は
システムＥ：XTerra Prep MS Cl8：５μｍ（１９×５０ｍｍ）カラム、５０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3含有水（ｐＨ＝１０）及びアセトニトリルを、流速：２５ｍＬ／ｍｉｎでグラジエント時間：６ｍｉｎの条件で移動相として用い、又はXterra MS C18：５μｍ（３０×
１００ｍｍ）カラム、５０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3含有水（ｐＨ＝１０）及びアセトニトリルを、流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ、グラジエント時間８．５ｍｉｎの条件で移動相として用いる；又は
システムＦ：YMC ODS-AQ  １０μＭ（３０×１５０ｍｍ）カラム、０．１％ＴＦＡ含有水及びアセトニトリルを、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、グラジエント時間８．５ｍｉｎの条件で移動相として用いる；
を装備したGilsonシステムで行なった。
【００５３】
以下の略号を用いている：
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味し；
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーを意味し；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味し；
ＨＲＭＳは、高分解能質量分析を意味する。
【実施例】
【００５４】
手順Ａ：
２−アミノ−３，５−ジブロモ−ピラジン上でのＳNＡｒの一般手順
２−アミノ−３，５−ジブロモ−ピラジン、トリエチルアミン（３当量）及び適切なアミン又はアルコール（３当量）を水（４ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を１９５℃で１時間加熱した。水及び酢酸エチルを加え、相を分離した。水相を酢酸エチルでもう１回抽出した。合わせた有機相を洗浄（水、ブライン）し、濃縮して、生成物及び未反応のアミン又はアルコールの粗混合物を得た。この粗混合物を、更なる精製又はキャラクタリゼーションをせずに、その後に続くSuzuki反応で用いた。
【００５５】
手順Ｂ：
Suzukiカップリング反応の一般手順
ジオキサン／水（４：１）（４ｍＬ）中の、手順Ａからのピラジニルブロミド（１当量）、適切なボロン酸（１当量）、Ｋ2ＣＯ3（３当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2*ＣＨ2
Ｃｌ2（０．１当量）の混合物を１５０℃で１５分間加熱した。混合物をシリカの小さい
プラグを通して濾過し、そして濃縮した。粗生成物を分取型ＨＰＬＣ（ACE C8カラム；移動相：０．１％ＴＦＡ−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標題化合物を、その対応するトリフルオ
ロ酢酸塩の形態で、白色固体として得た。
【００５６】
中間体１
５−ブロモ−Ｎ３−１Ｈ−インドール−５−イル−ピラジン−２，３−ジアミン
手順Ａを用いて、２−アミノ−３，５−ジブロモ−ピラジン（１００ｍｇ）及び５−アミノインドール（２００ｍｇ）から、５−アミノインドール及び所望の生成物：ＭＳｍ／ｚ３０３［Ｍ＋Ｈ］+、の１：１混合物（１５０ｍｇ）を得た。それを、更なる精製又は
キャラクタリゼーションをせずに用いた。
【００５７】
〔実施例１〕
【化４】
2014148522.tif 000005
Ｎ３−１Ｈ−インドール−５−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２，３−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
手順Ｂを用い、５−ブロモ−Ｎ３−１Ｈ−インドール−５−イル−ピラジン−２，３−ジアミン（２０ｍｇ）及び４−ピリジル−ボロン酸（１２ｍｇ）から、標題化合物（１．７ｍｇ）を得た。
ＭＳｍ／ｚ３０３［Ｍ＋Ｈ］+。1ＨΝＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ６．４
８（ｄ，Ｊ＝３．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．２６−７．３３（ｍ，１Ｈ）７．３３−７．５０（ｍ，２Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）８．６４（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）。
【００５８】
〔実施例２〕
【化５】
2014148522.tif 000006
Ｎ３−１Ｈ−インドール−５−イル−５−ピリジン−３−イルピラジン−２，３−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
手順Ｂを用い、５−ブロモ−Ｎ３−１Ｈ−インドール−５−イル−ピラジン−２，３−ジアミン（２０ｍｇ）及び３−ピリジル−ボロン酸（１２ｍｇ）から、標題化合物（１．３ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ17Ｈ14Ｎ6：３０２．１２８０、実測値：３０２．１２７９。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．２９−７
．４６（ｍ，３Ｈ），７．８８−７．９４（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．１９（ｓ，１Ｈ）。
【００５９】
〔実施例３〕
【化６】
2014148522.tif 000007
４−［５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル］ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
手順Ｂを用い、５−ブロモ−Ｎ３−１Ｈ−インドール−５−イル−ピラジン−２，３−ジアミン（２０ｍｇ）及び４−ベンズアミドボロン酸（１６ｍｇ）から、標題化合物（０
．９ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ：計算値Ｃ19Ｈ16Ｎ6Ｏ：３４４．１３８６、実測値：３４４．１３８１。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．３０（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．４２−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０１−８．０６（ｍ，３Ｈ）。
【００６０】
〔実施例４〕
【化７】
2014148522.tif 000008
５−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ３−１Ｈ−インドール−５−イルピラジン−２，３−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
手順Ｂを用い、５−ブロモ−Ｎ３−１Ｈ−インドール−５−イル−ピラジン−２，３−ジアミン（２０ｍｇ）及び２−クロロピリジン−４−イルボロン酸（２０ｍｇ）から、標題化合物（４．０ｍｇ）を得た。
【００６１】
〔実施例５〕
【化８】
2014148522.tif 000009
４−［５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
手順Ｂを用い、５−ブロモ−Ｎ３−１Ｈ−インドール−５−イル−ピラジン−２，３−ジアミン（２５ｍｇ）及び［４−［［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル］フェニル］ボロン酸（２７ｍｇ）から、標題化合物（４．２ｍｇ）を得た。
ＭＳｍ／ｚ４０３［Ｍ＋Ｈ］+。
【００６２】
〔実施例６〕
【化９】
2014148522.tif 000010
４−［５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−シアノエチル）ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
手順Ｂを用い、５−ブロモ−Ｎ３−１Ｈ−インドール−５−イル−ピラジン−２，３−ジアミン（２５ｍｇ）及び［４−（２−シアノエチルアミノカルボニル）フェニル］ボロン酸（２７ｍｇ）から、標題化合物（３．２ｍｇ）を得た。
ＭＳｍ／ｚ３９８［Ｍ＋Ｈ］+。1ＨΝＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ２
．７８（ｔ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ，２Ｈ）３．５１（ｑ，Ｊ＝６．０９Ｈｚ，２Ｈ）６．４２（ｓ，１Ｈ）７．２７−７．４７（ｍ，３Ｈ）７．７６−８．１８（ｍ，６Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）８．６３−９．１１（ｍ，１Ｈ）１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【００６３】
中間体２
５−ブロモ−Ν３−１Ｈ−インドール−４−イル−ピラジン−２，３−ジアミン
手順Ａを用い、２−アミノ−３，５−ジブロモ−ピラジン（３００ｍｇ）及び４−アミノインドール（４７０ｍｇ）から、４−アミノインドール及び所望の生成物：ＭＳｍ／ｚ３０３［Ｍ＋Ｈ］+、の１：１混合物（７００ｍｇ）を得、それを更なる精製又はキャラ
クタリゼーションをせずに用いた。
【００６４】
〔実施例７〕
【化１０】
2014148522.tif 000011
Ｎ３−１Ｈ−インドール−４−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２，３−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
手順Ｂを用い、５−ブロモ−Ｎ３−１Ｈ−インドール−４−イル−ピラジン−２，３−ジアミン（２５ｍｇ）及び４−ピリジニルボロン酸（１５ｍｇ）から標題化合物（１．２ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ17Ｈ14Ｎ6：３０２．１２８０、実測値：３０２．１２７８。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）ｐｐｍ６．４１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（
ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）７．２１−７．３２（ｍ，２Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）８．５７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）。
【００６５】
〔実施例８〕
【化１１】
2014148522.tif 000012
４−［５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ピラジン−２−イル］ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
手順Ｂを用いて、５−ブロモ−Ｎ３−１Ｈ−インドール−４−イル−ピラジン−２，３−ジアミン（２５ｍｇ）及び４−ベンズアミドボロン酸（２０ｍｇ）から標題化合物（１．１ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ19Ｈ16Ｎ6Ｏ：３４４．１３８６、実測値：３４４．１３８４。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ６．５０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｔ
，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）７．８２−７．９６（ｍ，５Ｈ）。
【００６６】
中間体３
５−ブロモ−Ｎ３−（２−ジエチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラジン−２，３−ジアミン
手順Ａを用い、２−アミノ−３，５−ジブロモ−ピラジン（３００ｍｇ）及び５−アミ
ノ−２−メチル−インドール（５２０ｍｇ）から、５−アミノ−２−メチル−インドール及び所望の生成物：ＭＳｍ／ｚ３１９［Ｍ＋Ｈ］+、の１：１混合物（４００ｍｇ）を得
、それを更なる精製又はキャラクタリゼーションをせずに用いた。
【００６７】
〔実施例９〕
【化１２】
2014148522.tif 000013
Ｎ３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−ピリジン−４−イルピラジン−２，３−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
手順Ｂを用い、５−ブロモ−Ｎ３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラジン−２，３−ジアミン（２６ｍｇ）及び４−ピリジニルボロン酸（１４ｍｇ）から、標題化合物（３．０ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ18Ｈ16Ｎ6：３１６．１４３６、実測値：３１６．１４３７。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ２．４５（ｓ，３Ｈ）７．１６−７．４７（
ｍ，３Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）８．６５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）。
【００６８】
〔実施例１０〕
【化１３】
2014148522.tif 000014
Ｎ３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−ピリジン−３−イルピラジン−２，３−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
手順Ｂを用い、５−ブロモ−Ｎ３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラジン−２，３−ジアミン（２６ｍｇ）及び３−ピリジニルボロン酸（１４ｍｇ）から、標題化合物（３．４ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ18Ｈ16Ｎ6：３１６．１４３６、実測値：３１６．１４３４。
【００６９】
〔実施例１１〕
【化１４】
2014148522.tif 000015
４−｛５−アミノ−６−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
手順Ｂを用い、５−ブロモ−Ｎ３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラジン−２，３−ジアミン（２６ｍｇ）及び４−ベンズアミドボロン酸（１９ｍｇ）から、標題化合物（２．２ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ20Ｈ18Ｎ6Ｏ：３５８．１５４２、実測値：３５８．１５４２。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ２．４６（ｓ，３Ｈ）７．１５−７．４８（ｍ，
３Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）７．９１−７．９６（ｍ，２Ｈ）８．００−８．１２（ｍ，２Ｈ）。
【００７０】
中間体４
５−ブロモ−Ｎ３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピラジン−２，３−ジアミン
手順Ａを用い、２−アミノ−３，５−ジブロモ−ピラジン（３００ｍｇ）及び５−アミノ−インダゾール（４７０ｍｇ）から、５−アミノ−インダゾール及び所望の生成物：ＭＳｍ／ｚ３０６［Ｍ＋Ｈ］+、の１：３の混合物（３２０ｍｇ）を得、それを更なる精製
又はキャラクタリゼーションをせずに用いた。
【００７１】
〔実施例１２〕
【化１５】
2014148522.tif 000016
Ｎ３−１Ｈ−インダゾール−５−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２，３−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
手順Ｂを用い、５−ブロモ−Ｎ３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピラジン−２，３−ジアミン（１５ｍｇ）及び４−ピリジルボロン酸（９ｍｇ）から、標題化合物（１．３ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ16Ｈ13Ｎ7：３０３．１２３２、実測値：３０３．１２３１。
【００７２】
〔実施例１３〕
【化１６】
2014148522.tif 000017
４−［５−アミノ−６−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル］ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
手順Ｂを用い、５−ブロモ−Ｎ３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピラジン−２，３−ジアミン（１５ｍｇ）及び４−ベンズアミドボロン酸（１２ｍｇ）から、標題化合物（１．５ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ18Ｈ15Ｎ7Ｏ：３４５．１３３８、実測値：３４５．１３３５。
【００７３】
〔実施例１４〕
【化１７】
2014148522.tif 000018
４−［５−アミノ−６−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
手順Ｂを用い、５−ブロモ−Ｎ３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピラジン−２，３−ジアミン（１５ｍｇ）及び［４−［［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル］フェニル］ボロン酸（１６ｍｇ）から標題化合物（２．５ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ：計算値Ｃ21Ｈ21Ｎ7Ｏ2：４０３．１７５７、実測値：４０３．１７５１。
【００７４】
中間体５
５−ブロモ−Ｎ３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ピラジン−２，３−ジアミン
手順Ａを用い、２−アミノ−３，５−ジブロモ−ピラジン（３００ｍｇ）及びトリプタミン（５７０ｍｇ）から、トリプタミン及び所望の生成物：ＭＳｍ／ｚ３３３［Ｍ＋Ｈ］+、の１：１混合物（６００ｍｇ）を得た、それを更なる精製又はキャラクタリゼーショ
ンをせずに用いた。
【００７５】
〔実施例１５〕
【化１８】
2014148522.tif 000019
Ｎ３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−ピリジン−４−イルピラジン−２，３−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
手順Ｂを用いて、５−ブロモ−Ｎ３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］
−ピラジン−２，３−ジアミン（２５ｍｇ）及び４−ピリジニルボロン酸（１４ｍｇ）から、標題化合物（２．４ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ：計算値Ｃ19Ｈ18Ｎ6：３３０．１５９３、実測値：３３０．１６０２。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ３．２０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）３．９５（
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）６．９２−７．１９（ｍ，３Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）８．６２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）。
【００７６】
〔実施例１６〕
【化１９】
2014148522.tif 000020
Ｎ３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−ピリジン−３−イルピラジン−２，３−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
手順Ｂを用いて、５−ブロモ−Ｎ３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ピラジン−２，３−ジアミン（２５ｍｇ）及び３−ピリジニルボロン酸（１４ｍｇ）から、標題化合物（２．７ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ19Ｈ18Ｎ6：３３０．１５９３、実測値：３３０．１６０２。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ３．２０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）３．９９
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）６．９４−７．１８（ｍ，３Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）７．８３−７．９４（ｍ，１Ｈ）８．６６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）８．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）９．１４（ｓ，１Ｈ）。
【００７７】
〔実施例１７〕
【化２０】
2014148522.tif 000021
５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピラジン−２，３−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
手順Ｂを用いて、５−ブロモ−Ｎ３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ピラジン−２，３−ジアミン（２５ｍｇ）及び２−フルオロ−４−ピリジニルボロン酸（１６ｍｇ）から、標題化合物（３．１ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ19Ｈ17ＦＮ6：３４８．１４９９、実測値：３４８．１５０５。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ３．２１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）３．９
９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）６．９２−７．２０（ｍ，３Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｄｄ，Ｊ＝７，５Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）８．５９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）。
【００７８】
〔実施例１８〕
【化２１】
2014148522.tif 000022
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピラジン−２，３−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
手順Ｂを用いて、５−ブロモ−Ｎ３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ピラジン−２，３−ジアミン（２５ｍｇ）及び４−アミノフェニルボロン酸（１５ｍｇ）から、標題化合物（４．４ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ20Ｈ20Ｎ6：３４４．１７４９、実測値：３４４．１７４８。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ３．２２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）３．９８
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）６．９４−７．０５（ｍ，１Ｈ）７．０８−７．１６（ｍ，２Ｈ）７．１７−７．２５（ｍ，２Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）７．８７−８．０３（ｍ，２Ｈ）。
【００７９】
〔実施例１９〕
【化２２】
2014148522.tif 000023
４−（５−アミノ−６−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
手順Ｂを用いて、５−ブロモ−Ｎ３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ピラジン−２，３−ジアミン（２５ｍｇ）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドボロン酸（２２ｍｇ）から、標題化合物（３．０ｍｇ）を得た。
ＭＳｍ／ｚ４３７［Ｍ＋Ｈ］+。1ＨΝＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ３．０６（ｓ
，３Ｈ）３．１５（ｓ，３Ｈ）３．２２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）３．９９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）６．９６−７．０５（ｍ，１Ｈ）７．０６−７．１６（ｍ，２Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．４８−７．５５（ｍ，２Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｓ，１Ｈ）７．９６−８．０５（ｍ，２Ｈ）。
【００８０】
〔実施例２０〕
【化２３】
2014148522.tif 000024
４−（５−アミノ−６−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝ピラジン−２−イル）ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
手順Ｂを用いて、５−ブロモ−Ｎ３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ピラジン−２，３−ジアミン（２５ｍｇ）及び４−ベンズアミドボロン酸（１９ｍｇ）から、標題化合物（４．８ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ21Ｈ20Ｎ6Ｏ：３７２．１６９９、実測値：３７２．１６９６。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ３．２３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）３．９９（ｔ
，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）７．０２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）７．０７−７．１７（ｍ，２Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．９４−８．００（ｍ，２Ｈ）８．００−８．０８（ｍ，２Ｈ）。
【００８１】
〔実施例２１〕
【化２４】
2014148522.tif 000025
４−（６−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝ピラジン−２−イル）ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
トリプタミン（１００ｍｇ）、２，６−ジクロロピラジン（１００  ｍｇ）及びトリエチルアミン（１３５ｍｇ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に混合し、そして１５０℃で１時間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ3水及びジクロロメタンを反応混合物に加え、そして相を分
離した。水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、濃縮した。粗製の中間体、６−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピラジン−２−アミン、（４−アミノカルボニルフェニル）ボロン酸（１２１ｍｇ）、Ｋ2
ＣＯ3（２７５ｍｇ）及びＰｄ（テトラキス（トリフェニルホスフィン））（３８ｍｇ）
をジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解し、そして反応混合物を１００℃で終夜加熱した。１ＭのＮａＯＨ（水）及びジクロロメタンを混合物に加え、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を分取型ＨＰＬＣ（ACE C8カラム；移動相：０．１％ＴＦＡ−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、
標題化合物（８５ｍｇ）をその対応するトリフルオロ酢酸塩の形態で、白色固体として得た。
ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ21Ｈ19Ｎ5Ｏ：３５７．１５９０、実測値：３５７．１５８５。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．０３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）３．６８
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）６．９９−７．０１（ｍ，１Ｈ）７．０５−７．１５（ｍ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｓ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）１０．８４（ｓ，１Ｈ）。
【００８２】
〔実施例２２〕
【化２５】
2014148522.tif 000026
４−［６−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル］ベンズアミド・
トリフルオロ酢酸塩
５−アミノインドール（１００ｍｇ）、２，６−ジクロロピラジン（１００ｍｇ）及びトリエチルアミン（１３５ｍｇ）を、アセトニトリル（４ｍＬ）に混合し、１５０℃で１時間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ3水及びジクロロメタンを反応混合物に加え、相を分離し
た。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。粗製の中間体、６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピラジン−２−アミン、（４−アミノカルボニルフェニル）ボロン酸（１２１ｍｇ）、Ｋ2ＣＯ3（２７５ｍｇ）及びＰｄ（テトラキス（トリフェニルホスフィン））（３８ｍｇ）をジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解し、反応混合物を１００℃で終夜加熱した。１ＭのＮａＯＨ水及びジクロロメタンを反応混合物に加え、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を分取型ＨＰＬＣ（ACE C8カラム；移動相：０．１％ＴＦＡ−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標題化合物（８５ｍｇ）をそ
の対応するトリフルオロ酢酸塩の形態で、白色固体として得た。
ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ19Ｈ15Ｎ5Ｏ：３２９．１２７７、実測値：３２９．１２７９。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝３．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．３
１−７．３７（ｍ，１Ｈ）７．４０−７．４３（ｍ，１Ｈ）７．４７−７．５１（ｍ，１Ｈ）７．８５−７．９３（ｍ，１Ｈ）７．９５−８．０８（ｍ，３Ｈ）８．１９−８．２６（ｍ，２Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）。
【００８３】
〔実施例２３〕
【化２６】
2014148522.tif 000027
５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ３−１Ｈ−インドール−５−イルピラジン−２，３−ジアミン
本化合物は、Bio- Focus DPIから取得した。
ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ18Ｈ14ＦＮ5：３１９．１２３３２４、実測質量：  ３１９．１２
３６８４、ＭＳｍ／ｚ３２０［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８４】
〔実施例２４〕
【化２７】
2014148522.tif 000028
５−（３−フリル）−Ｎ３−１Ｈ−インドール−５−イルピラジン−２，３−ジアミン
本化合物は、Bio Focus DPIから取得した。
ＨＲＭＳ：計算値Ｃ16Ｈ13Ｎ5Ｏ：２９１．１１２０１０、実測質量：２９１．１１２１
３０。ＭＳｍ／ｚ２９２［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８５】
〔実施例２５〕
【化２８】
2014148522.tif 000029
３−［５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル］ベンズアミド
本化合物は、Bio Focus DPIから取得した。
ＨＲＭＳ：実測値：Ｃ19Ｈ16Ｎ6Ｏ：３４４．１３８５５９、実測質量：３４４．１３８
５０９。ＭＳｍ／ｚ３４５［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８６】
〔実施例２６〕
【化２９】
2014148522.tif 000030
Ｎ３−１Ｈ−インドール−５−イル−５−（３−チエニル）ピラジン−２，３−ジアミン
本化合物は、Bio Focus DPIから取得した。
ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ16Ｈ13Ｎ5Ｓ：３０７．０８９１６６、実測質量：３０７．０８９
１０６。ＭＳｍ／ｚ３０８［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８７】
〔実施例２７〕
【化３０】
2014148522.tif 000031
３−［５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル］フェノール
本化合物は、Bio Focus DPIから取得した。
ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ18Ｈ15Ｎ5Ｏ：３１７．１２７６６０、実測質量：３１７．１２７
９９０。ＭＳｍ／ｚ３１８［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８８】
〔実施例２８〕
【化３１】
2014148522.tif 000032
４−｛６−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］ピラジン−２−イル｝ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
２，６−ジクロロピラジン（５００ｍｇ）、ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキサノール（３８０ｍｇ）及びトリエチルアミン（５００ｍｇ）を、アセトニトリル（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）に溶解し、反応混合物を１５０℃で１５分間加熱した。水及びジクロロメタンを混合物に加え、相を分離した。水相をもう１回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を洗浄（水、ブライン）し、蒸発させ、中間体６（７５０ｍｇ）、６−クロロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−アミンを８５％純度で得た。この物質の一部（３０ｍｇ）、炭酸カリウム（５５ｍｇ）、４−ベンズアミドボロン酸（２６ｍｇ）及びＰｄ（テトラキス（トリフェニルホスフィン））（５ｍｇ）を、ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解し、反応混合物を１００℃で終夜加熱した。１ＭのＮａＯＨ（水）及びジクロロメタンを混合物に加え、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を、分取型ＨＰＬＣ（ACE C8カラム；移動相：０．１％ＴＦＡ−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標題化
合物（５．０ｍｇ）をその対応するトリフルオロ酢酸塩の形態で、白色固体として得た。ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ2：３１２．１５８６、実測値：３１２．１５８５。
【００８９】
〔実施例２９〕
【化３２】
2014148522.tif 000033
ｔｒａｎｓ−４−［（３−アミノ−６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル）アミノ］シクロヘキサノール
２，６−ジブロモ−３−アミノピラジン（６．４４ｇ、０．０２５５ｍｏｌ）、Ｋ2Ｃ
Ｏ3（６．９ｇ、０．０５ｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキサノール（
ＨＣｌ塩）（７．５５ｇ、０．０５ｍｏｌ）の水（１０．０ｍＬ）中の懸濁液を、還流下で７２時間加熱した（均一系の溶液が急速に生成し、そして約３０時間後、固体が徐々に沈殿した）。混合物を冷却し、不溶性の固体を集め、そして水で洗浄し、中間体：ｔｒａｎｓ−４−［（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）アミノ］シクロヘキサノール（４．３３６ｇ、５９％）を得た。この未精製の物質（４．３３６ｇ、０．０１５１ｍｏｌ）、４−ピリジルボロン酸（１．８４ｇ、０．０１５１ｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８７０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）のＰｈＭｅ（２００ｍＬ）中の溶液に、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）及びエタノール（４０ｍＬ）を加えた。混合物を還流下で終夜加熱した。混合物を蒸発させて濃縮し、そして不溶性の暗色の固体を濾過により集めた。次いで、この物質をＭｅＯＨに溶解し、シリカ上、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（９：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、浅黄色の固体（２．２ｇ）を得た。ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（７：１）で更なる溶離を行い、追加の収穫物として浅黄色の固体（９３０ｍｇ）を得、それはシリカでひどく汚染されていた。両者の固体収穫物を合わせ、分取型ＨＰＬＣ（ACE C8カラム；移動相：０．１％ＴＦＡ−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標題化合物（２．２ｇ）を得た。ＨＰＬＣ純
度１００％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ１．３３−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．８９−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．０４（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９７（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ／ポジティブ）；ｍ／ｚ：２８６（Ｍ＋Ｈ）+。
【００９０】
〔実施例３０〕
【化３３】
2014148522.tif 000034
Ｎ−（６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン
２，６−ジクロロピラジン（０．８４５ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）、５−アミノインドール（０．５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０５１ｇ、０．０８３１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．５１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（０．０１８６ｇ、０．０８３１ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中の混合物を、８５℃で２２時間窒素下で加熱した。ＣＨ2Ｃｌ2を加え、反応混合物をCeliteを通して濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、中間体、Ｎ−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（０．１８０ｇ、１３％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．４７−６．４６（ｄ，Ｊ＝２．８３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ／ポジティブ）；ｍ／ｚ：２４５（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｎ−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（０．０３０ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸  （０．０１８ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０６７  ｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００７ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／水＝３／２（５ｍＬ）中の混合物を、還流下で２０時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、Ｎ−（６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５  −アミン（０．０１１ｇ、３１％）を黄色の固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ８．７０−８．６８（ｄ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．５０Ｈｚ，２Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４６，１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２８（ｄ，Ｊ＝３．０６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９−６．４８（ｄ，Ｊ＝３．０２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ／ポジティブ）；ｍ／ｚ：２８８（Ｍ＋Ｈ）+。
【００９１】
〔実施例３１〕
【化３４】
2014148522.tif 000035
Ｎ−［６−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−アミン
Ｎ−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（０．０５ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−４−ボロン酸（０．０５７ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１１２ｇ、１．０２５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｅ／水＝３／２（３ｍＬ）中の混合物を、還流下で２０時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、標題化合物（０．０１５ｇ、２４％）を黄色の固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．３３（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０１−８．００（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３３，１．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．４８−６．４７（ｄ，Ｊ＝２．５８Ｈｚ，１Ｈ）．；ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ／ポジティブ）；ｍ／ｚ：３０６（Ｍ＋Ｈ）+。
【００９２】
〔実施例３２〕
【化３５】
2014148522.tif 000036
Ｎ−（６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−アミン
２，６−ジクロロピラジン（０．１５０ｇ、１．００６ｍｍｏｌ）、６−アミノインドール（０．２００ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０１３７ｇ、０．０２２１５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．１３６ｇ、１．４０９ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（０．００５ｇ、０．０２２１５ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）中の混合物を、窒素下、８５℃で１６時間加熱した。ＣＨ2Ｃｌ2を加え、反応混合物をCeliteを通して濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、中間体：（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−（１Ｈ−インドール−６−イル）−アミン（０．０７０ｇ、３３％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．３６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０１−６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），６．５６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ／ポジティブ）；ｍ／ｚ：２４５（Ｍ＋Ｈ）+。
（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−（１Ｈ−インドール−６−イル）−アミン（０．０７０ｇ、０．２８６８ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸（０．０４２ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１５０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１６５ｇ、０．０１４３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／水＝３／２（５ｍＬ）中の混合物を還流下で２０時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、Ｎ−（６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−アミン（０．０３０ｇ、３６．５％）を黄色の固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ８．７３−８．７２（ｄ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．２０（ｍ，４Ｈ），７．５６−７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．９９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１８，１．７４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝２．７５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ／ポジティブ）；ｍ／ｚ：２８８（Ｍ＋Ｈ）+。
【００９３】
〔実施例３３〕
【化３６】
2014148522.tif 000037
２−メチル−Ｎ−（６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル）−ｌ，３−ベンゾチアゾール−５−アミン
２，６−ジクロロピラジン（０．１５０ｇ、１．００６ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−メチルベンゾチアゾール（０．２５０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０１３７ｇ、０．０２２１５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．１３６ｇ、１．４０９ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（０．００５ｇ、０．０２２１５  ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）中の混合物を、窒素下、８５℃で１６時間加熱した。ＣＨ2Ｃｌ2を加え、反応混合物をCeliteを通して濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、中間体：（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−アミン（０．１８０ｇ、６５％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．５９−７．５４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），２．３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ／ポジティブ）；ｍ／ｚ：２７７（Ｍ＋Ｈ）+。
（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−アミン（０．０７５ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸（０．０４０ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１４３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１５６ｇ、０．０１３５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／水＝３／２（５ｍＬ）中の混合物を、還流下で２０時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、２−メチル−Ｎ−（６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル）−ｌ，３−ベンゾチアゾール−５−アミン（０．０７５ｇ、８６．５％）を黄色の固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ８．８２（ｍ，３Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．４４（ｍ，２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６３，１．９４Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ／ポジティブ）；ｍ／ｚ：３２０（Ｍ＋
Ｈ）+。
【００９４】
〔実施例３４〕
【化３７】
2014148522.tif 000038
Ｎ−（６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル）−ｌ，３−ベンゾチアゾール−５−アミン
２，６−ジクロロピラジン（０．１５０ｇ、１．００６ｍｍｏｌ）、５−アミノ−ベンゾチアゾール（０．１５１ｇ、１．００６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０１３７ｇ、０．０２２１５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．１３６ｇ、１．４０９ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（０．００５ｇ、０．０２２１５ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）中の混合物を、窒素下、８５℃で１６時間加熱した。ＣＨ2Ｃｌ2を加え、反応混合物をCeliteを通して濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（
溶離液：５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、中間体：ベンゾチアゾール−５−イル−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−アミン（０．１４０ｇ、５３％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１０．１２（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．０８（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６−７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ／ポジティブ）；ｍ／ｚ：２６３（Ｍ＋Ｈ）+。
ベンゾチアゾール−５−イル−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−アミン  （０．０６ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸（０．０４３ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１２４ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１３ｇ、０．０１１４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／水＝３／２（５ｍＬ）中の混合物を、還流下で２２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、Ｎ−（６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル）−ｌ，３−ベンゾチアゾール−５−アミン（０．０３５ｇ、５０％）を黄色の固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．７５−８．７４（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．２２（ｄ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，２Ｈ），８．０６−８．０４（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．７３，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ／ポジティブ）；ｍ／ｚ：３０６（Ｍ＋Ｈ）+。
【００９５】
生物学的方法
本発明の化合物のＦＬＴ３阻害能は、当技術分野で公知のインビトロ及びインビボアッセイを用いて定めることができる。クローン化キナーゼドメインを使用し、そして基質ペプチドのリン酸化を測定するＦＬＴ３阻害の幾つかのインビトロキナーゼアッセイが文献に記載されている。加えて、ＦＬＴ３を発現する細胞系は、細胞アッセイにおいて生存率と増殖に対する効果を測定するために使用されている。
【００９６】
酵素阻害アッセイ
本発明の化合物は、それらのＦＬＴ３阻害について以下の方法により評価した：
【００９７】
インビトロＦＬＴ３キナーゼアッセイ
ＦＬＴ３のチロシンキナーゼドメインの酵素阻害アッセイは、蛍光偏光法、Molecular DevicesのImmobilized Metal Ion Affinity-Based Fluorescence Polarization (ＩＭＡ
Ｐ) を用いて確立された。
簡潔に言えば：キナーゼ活性は、蛍光ペプチド基質をキナーゼドメインとインキュベートすることにより測定される。キナーゼ反応の完了後、結合緩衝液を加える。基質のリン酸化の際に、蛍光ペプチドは金属被覆ナノ粒子に結合する能力を獲得する。基質がナノ粒子に結合するとき、ペプチドの回転速度は低下し、従って蛍光偏光（ｆｐ）が高くなる。酵素のキナーゼ活性を阻害する化合物は、基質の低いリン酸化度及び低いｆｐシグナルをもたらす。
【００９８】
試薬
Progressive Binding System (Molecular Devices製、 #R8124)を備えたＩＭＡＰ緩衝剤
キット：
反応緩衝剤：１０ｍＭＭｇＣｌ2、０．０５％ＮａＮ3及び０.０１％Ｔｗｅｅｎ２０を含
む１０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ７.２。使用に先立ってＤＴＴを１ｍＭＤＴＴ最終濃
度まで加えた(完全反応緩衝剤)。
【００９９】
結合溶液を製造業者推奨に従って緩衝剤キットから調製した。結合試薬を、４０％結合緩衝剤Ａ及び６０％結合緩衝剤Ｂで１：１，５００に希釈した。
【０１００】
使用したＦＬＴ３酵素は、Upstate製 (#14-500) の７．２Ｕ／ｍｌの組み換えヒトＦＬＴ３、Ｎ末端ＧＳＴタグ付き、アミノ酸５６４−末端であった。
【０１０１】
使用した基質ペプチド：Molecular Devices製（＃Ｒ７２６９）の２０μＭのＦＡＭ−
ＣＳＫｔｉｄｅ、５ＦＡＭ−ＫＫＫＫＥＥＩＹＦＦＦＧ−ＮＨ２。
ＡＴＰストック溶液：１０ｍＭ
ＤＴＴストック溶液：１００ｍＭ
化合物希釈：反応緩衝液中０.０１％Ｔｗｅｅｎ２０＋１％ＤＭＳＯ。試薬を完全反応緩
衝液で使用溶液に希釈した。
【０１０２】
アッセイ条件
最終濃度：
Ｆｌｔ３：０．０１２５Ｕ／ｍｌ（バッチに応じて）；
ＦＡＭ−ＣＳＫｔｉｄｅ：１００ｎＭ；
ＡＴＰ：１００μＭ；
化合物用量反応：１１段階希釈１：３、化合物の効力に応じてそれぞれ濃度範囲２５，０００〜０.４２ｎＭ、５，０００〜０.０８５ｎＭ、５００〜０.００８５ｎＭ。
【０１０３】
プロトコール
Ｉ．２０μｌ容量で１時間のキナーゼ反応をセットアップ：
９６ウェル黒色１／２面積プレート中にピペット操作：
５μｌ化合物希釈又はビヒクル；
５μｌ基質ペプチド（４００ｎＭ）；
５μｌ酵素（０.０５Ｕ／ｍｌ）又は非特異的バックグラウンド（ＮＳＢ）のための
完全反応緩衝液；
５μｌＡＴＰ（４００μＭ）；
プレートをカバーし、穏やかに撹拌しながら室温でインキュベーション。
【０１０４】
ＩＩ．２時間（最小時間）の結合インキュベーション：
６０μｌ結合溶液の添加；
プレートをカバーし、穏やかに撹拌しながら室温でのインキュベーション。
【０１０５】
ＩＩＩ．蛍光偏光分析：
プレートリーダー(Analyst AD) 励起波長４８５及び発光波長５３０を用いて蛍光を測
定し、０．１秒の積分時間で読み取る（或いは、Victor2 V Wallac ４８５／５３５ｎｍ）。
試験化合物のストック濃度は１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭで作製された。アッセイでは、化合物は１０及び１μモルで単一点において試験し、反応緩衝液で上述のように希釈した。１μモルで６０％阻害より大きい阻害活性を有する化合物は、続いて１：３希釈段階（典型的には２５，０００ｎＭから０．４２ｎＭ、より強力な化合物は５００ｎＭから０.００８５ｎＭをアッセイした）で１１点希釈範囲を用いてＩＣ50決定のための用量反応を試験した。ＩＣ50値は、式（Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ＾Ｄ））））によって得られ、ここで、Ａは最小に相当し、Ｂは最大に相当し、ＣはＩＣ50に相当し、そしてＤは傾き（Hill slope）に相当する。
本発明の化合物は、１ｎＭ〜２μＭ間のＩＣ50値（例えば、１ｎＭ〜１μＭ間、１ｎＭ〜５００ｎＭ間、１ｎＭ〜１００ｎＭ間、１ｎＭ〜２５ｎＭ間、１ｎＭ〜１０ｎＭ間の）
を示し得る。
【０１０６】
細胞アッセイ
ＡＭＬ細胞系のＭＶ４−１１は、ＦＬＴ３内タンデム重複を有する。この細胞系は、生存率及び増殖に対するＦＬＴ３キナーゼ阻害剤の効果を評価するために広く使用されている。
簡潔に言えば、細胞を９６ウェルプレート中に低密度で播種する。段階希釈の化合物を加え、細胞を７２時間インキュベートする。生存細胞の総数を処理の終わりにフローサイトメトリーを用いて測定し、そして化合物の効果をビヒクル処理細胞と比較した％阻害として算出する。
【０１０７】
細胞及び培養条件
全細胞を標準細胞培養条件下に、９０％湿度、５％ＣＯ2の雰囲気中３７℃で培養した。
ＡＭＬ細胞系のＭＶ４−１１を、Invitrogenの１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を補充したＤＨＥＭGlutamax高グルコース（４，５００ｇ／ｌグルコース）中で培養した。継代培養に先立って約２百万細胞／ｍｌの密度に増殖させて、細胞を週２回継代培養した。
【０１０８】
生存率及び増殖アッセイ
生存率測定のために、３，０００〜５，０００細胞を５０μｌ培地に９６ウェルプレート中播種した。１０ｍＭのＤＭＳＯストックからの化合物の１：３段階希釈を、ペニシリン及びストレプトマイシンを添加した無血清培地で作製した。５０μｌの段階希釈液を細胞懸濁液に加えた。化合物の最終濃度は、それぞれ５μＭから０.８ｎＭ、又は５００ｎ
Ｍから０.８ｎＭであった。ＤＭＳＯ濃度は０．０５％に一定に保った。
処理の最後に、１００μｌの生死判定試薬 (Guava ViaCount)を各ウェルに加えて、細
胞数及び生存率をフローサイトメトリー (Guava 96-well ViaCount assay）を用いて測定した。典型的には、ビヒクル処理（０.０５％ＤＭＳＯ）細胞系の細胞は実験中に倍増を
３回繰り返した。実験の終わりに、％生存をビヒクル処理細胞と比較して算出した。ＥＣ50値は、式（Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ＾Ｄ））））を用いて決定し、ここで、Ａは最小に相当し、Ｂは最大に相当し、ＣはＥＣ50に相当し、そしてＤは傾きに相当する。
【０１０９】
結果
【表１】
2014148522.tif 000039
【０１１０】
ＦＬＴ３阻害剤と化学療法の組み合わせについてのインビトロアッセイ
ＡＭＬの処置に用いた式（Ｉ）の化合物及び標準化学療法薬の配列依存性相乗活性を、Brown et al.(2006) Leukemia 20: 1368-1376に記載されたように行い、そして 結果を、Chou and Talalay (1981) Eur J Biochemの原理に従うCalcusyn Softwareを用いて解析した。
【手続補正書】
【提出日】平成26年4月4日(2014.4.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
本発明の別の態様は、２−アミノ−３，５−ジブロモ−ピラジンと適切なアミンとを反応させ、続いて鈴木カップリングさせることを含む、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法である。更に詳細には、以下の工程の１つ又はそれ以上を含む、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法である：２−アミノ−３，５−ジブロモ−ピラジン(３当量)及び適切なアミンを４ｍＬの水に溶解し、得られる混合物を１９５℃で１時間加熱する。水と酢酸エチルを加えて相分離させる。水相を酢酸エチルでもう一度抽出する。合わせた有機相を水洗（水とブラインで）して濃縮し生成物と未反応アミン又はアルコールの粗混合物を得る。この粗混合物はこれ以上精製又は特性付けせずに次の鈴木反応に使用され、文献に記載の典型的な鈴木プロトコールに従って反応が実施される。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
〔実施例１〕
【化４】
2014148522.tif 000042
Ｎ３−１Ｈ−インドール−５−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２，３−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
手順Ｂを用い、５−ブロモ−Ｎ３−１Ｈ−インドール−５−イル−ピラジン−２，３−ジアミン（２０ｍｇ）及び４−ピリジル−ボロン酸（１２ｍｇ）から、標題化合物（１．７ｍｇ）を得た。
ＭＳｍ／ｚ３０３［Ｍ＋Ｈ］+。1ＨΝＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ６．４
８（ｄ，Ｊ＝３．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．２６−７．３３（ｍ，１Ｈ）７．３３−７．５０
（ｍ，２Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）８．６４（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
〔実施例２〕
【化５】
2014148522.tif 000043
Ｎ３−１Ｈ−インドール−５−イル−５−ピリジン−３−イルピラジン−２，３−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
手順Ｂを用い、５−ブロモ−Ｎ３−１Ｈ−インドール−５−イル−ピラジン−２，３−ジアミン（２０ｍｇ）及び３−ピリジル−ボロン酸（１２ｍｇ）から、標題化合物（１．３ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ17Ｈ14Ｎ6：３０２．１２８０、実測値：３０２．１２７９。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．２９−７
．４６（ｍ，３Ｈ），７．８８−７．９４（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．１９（ｓ，１Ｈ）。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
〔実施例３〕
【化６】
2014148522.tif 000044
４−［５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル］ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
手順Ｂを用い、５−ブロモ−Ｎ３−１Ｈ−インドール−５−イル−ピラジン−２，３−ジアミン（２０ｍｇ）及び４−ベンズアミドボロン酸（１６ｍｇ）から、標題化合物（０．９ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ：計算値Ｃ19Ｈ16Ｎ6Ｏ：３４４．１３８６、実測値：３４４．１３８１。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．３０（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．４２−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０１−８．０６（ｍ，３Ｈ）。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
〔実施例４〕
【化７】
2014148522.tif 000045
５−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ３−１Ｈ−インドール−５−イルピラジン−２，３−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
手順Ｂを用い、５−ブロモ−Ｎ３−１Ｈ−インドール−５−イル−ピラジン−２，３−ジアミン（２０ｍｇ）及び２−クロロピリジン−４−イルボロン酸（２０ｍｇ）から、標題化合物（４．０ｍｇ）を得た。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
〔実施例５〕
【化８】
2014148522.tif 000046
４−［５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
手順Ｂを用い、５−ブロモ−Ｎ３−１Ｈ−インドール−５−イル−ピラジン−２，３−ジアミン（２５ｍｇ）及び［４−［［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル］フェニル］ボロン酸（２７ｍｇ）から、標題化合物（４．２ｍｇ）を得た。
ＭＳｍ／ｚ４０３［Ｍ＋Ｈ］+。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
〔実施例６〕
【化９】
2014148522.tif 000047
４−［５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−シアノエチル）ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
手順Ｂを用い、５−ブロモ−Ｎ３−１Ｈ−インドール−５−イル−ピラジン−２，３−ジアミン（２５ｍｇ）及び［４−（２−シアノエチルアミノカルボニル）フェニル］ボロン酸（２７ｍｇ）から、標題化合物（３．２ｍｇ）を得た。
ＭＳｍ／ｚ３９８［Ｍ＋Ｈ］+。1ＨΝＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ２
．７８（ｔ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ，２Ｈ）３．５１（ｑ，Ｊ＝６．０９Ｈｚ，２Ｈ）６．４２（ｓ，１Ｈ）７．２７−７．４７（ｍ，３Ｈ）７．７６−８．１８（ｍ，６Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）８．６３−９．１１（ｍ，１Ｈ）１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
〔実施例７〕
【化１０】
2014148522.tif 000048
Ｎ３−１Ｈ−インドール−４−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２，３−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
手順Ｂを用い、５−ブロモ−Ｎ３−１Ｈ−インドール−４−イル−ピラジン−２，３−ジアミン（２５ｍｇ）及び４−ピリジニルボロン酸（１５ｍｇ）から標題化合物（１．２ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ17Ｈ14Ｎ6：３０２．１２８０、実測値：３０２．１２７８。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）ｐｐｍ６．４１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（
ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）７．２１−７．３２（ｍ，２Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）８．５７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
〔実施例８〕
【化１１】
2014148522.tif 000049
４−［５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ピラジン−２−イル］ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
手順Ｂを用いて、５−ブロモ−Ｎ３−１Ｈ−インドール−４−イル−ピラジン−２，３−ジアミン（２５ｍｇ）及び４−ベンズアミドボロン酸（２０ｍｇ）から標題化合物（１．１ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ19Ｈ16Ｎ6Ｏ：３４４．１３８６、実測値：３４４．１３８４。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ６．５０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｔ
，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）７．８２−７．９６（ｍ，５Ｈ）。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
〔実施例９〕
【化１２】
2014148522.tif 000050
Ｎ３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−ピリジン−４−イルピラジン−２，３−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
手順Ｂを用い、５−ブロモ−Ｎ３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラジン−２，３−ジアミン（２６ｍｇ）及び４−ピリジニルボロン酸（１４ｍｇ）から、標題化合物（３．０ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ18Ｈ16Ｎ6：３１６．１４３６、実測値：３１６．１４３７。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ２．４５（ｓ，３Ｈ）７．１６−７．４７（
ｍ，３Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）８．６５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
〔実施例１０〕
【化１３】
2014148522.tif 000051
Ｎ３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−ピリジン−３−イルピラジン−２，３−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
手順Ｂを用い、５−ブロモ−Ｎ３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラジン−２，３−ジアミン（２６ｍｇ）及び３−ピリジニルボロン酸（１４ｍｇ）から、標題化合物（３．４ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ18Ｈ16Ｎ6：３１６．１４３６、実測値：３１６．１４３４。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
〔実施例１１〕
【化１４】
2014148522.tif 000052
４−｛５−アミノ−６−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
手順Ｂを用い、５−ブロモ−Ｎ３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラジン−２，３−ジアミン（２６ｍｇ）及び４−ベンズアミドボロン酸（１９ｍｇ）から、標題化合物（２．２ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ20Ｈ18Ｎ6Ｏ：３５８．１５４２、実測値：３５８．１５４２。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ２．４６（ｓ，３Ｈ）７．１５−７．４８（ｍ，
３Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）７．９１−７．９６（ｍ，２Ｈ）８．００−８．１２（ｍ，２Ｈ）。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
〔実施例１２〕
【化１５】
2014148522.tif 000053
Ｎ３−１Ｈ−インダゾール−５−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２，３−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
手順Ｂを用い、５−ブロモ−Ｎ３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピラジン−２，３−ジアミン（１５ｍｇ）及び４−ピリジルボロン酸（９ｍｇ）から、標題化合物（１．３ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ16Ｈ13Ｎ7：３０３．１２３２、実測値：３０３．１２３１。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
〔実施例１３〕
【化１６】
2014148522.tif 000054
４−［５−アミノ−６−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル］ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
手順Ｂを用い、５−ブロモ−Ｎ３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピラジン−２，３−ジアミン（１５ｍｇ）及び４−ベンズアミドボロン酸（１２ｍｇ）から、標題化合物（１．５ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ18Ｈ15Ｎ7Ｏ：３４５．１３３８、実測値：３４５．１３３５。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
〔実施例１４〕
【化１７】
2014148522.tif 000055
４−［５−アミノ−６−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
手順Ｂを用い、５−ブロモ−Ｎ３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピラジン−２，３−ジアミン（１５ｍｇ）及び［４−［［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル］フェニル］ボロン酸（１６ｍｇ）から標題化合物（２．５ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ：計算値Ｃ21Ｈ21Ｎ7Ｏ2：４０３．１７５７、実測値：４０３．１７５１。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
〔実施例１５〕
【化１８】
2014148522.tif 000056
４−［６−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル］ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
５−アミノインドール（１００ｍｇ）、２，６−ジクロロピラジン（１００ｍｇ）及びトリエチルアミン（１３５ｍｇ）を、アセトニトリル（４ｍＬ）に混合し、１５０℃で１時間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ3水及びジクロロメタンを反応混合物に加え、相を分離し
た。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。未精製の中間体、６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピラジン−２−アミン、（４−アミノカルボニルフェニル）ボロン酸（１２１ｍｇ）、Ｋ2ＣＯ3（２７５ｍｇ）及びＰｄ（テトラキス（トリフェニルホスフィン））（３８ｍｇ）をジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解し、反応混合物を１００℃で終夜加熱した。１ＭのＮａＯＨ水及びジクロロメタンを混合物に加え、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を分取型ＨＰＬＣ（ACE C8カラム；移動相：０．１％ＴＦＡ−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標題化合物（８５ｍｇ）をその対応するトリフルオロ酢酸塩の形態で、白色固体として得た。
ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ19Ｈ15Ｎ5Ｏ：３２９．１２７７、実測値：３２９．１２７９。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝３．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．３
１−７．３７（ｍ，１Ｈ）７．４０−７．４３（ｍ，１Ｈ）７．４７−７．５１（ｍ，１Ｈ）７．８５−７．９３（ｍ，１Ｈ）７．９５−８．０８（ｍ，３Ｈ）８．１９−８．２６（ｍ，２Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８３】
〔実施例１６〕
【化１９】
2014148522.tif 000057
５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ３−１Ｈ−インドール−５−イルピラジン−２，３−ジアミン
本化合物は、Bio- Focus DPIから取得した。
ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ18Ｈ14ＦＮ5：３１９．１２３３２４、実測質量：  ３１９．１２
３６８４、ＭＳｍ／ｚ３２０［Ｍ＋Ｈ］+。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
〔実施例１７〕
【化２０】
2014148522.tif 000058
５−（３−フリル）−Ｎ３−１Ｈ−インドール−５−イルピラジン−２，３−ジアミン
本化合物は、Bio Focus DPIから取得した。
ＨＲＭＳ：計算値Ｃ16Ｈ13Ｎ5Ｏ：２９１．１１２０１０、実測質量：２９１．１１２１
３０。ＭＳｍ／ｚ２９２［Ｍ＋Ｈ］+。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】
〔実施例１８〕
【化２１】
2014148522.tif 000059
３−［５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル］ベンズアミド
本化合物は、Bio Focus DPIから取得した。
ＨＲＭＳ：実測値：Ｃ19Ｈ16Ｎ6Ｏ：３４４．１３８５５９、実測質量：３４４．１３８
５０９。ＭＳｍ／ｚ３４５［Ｍ＋Ｈ］+。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
〔実施例１９〕
【化２２】
2014148522.tif 000060
Ｎ３−１Ｈ−インドール−５−イル−５−（３−チエニル）ピラジン−２，３−ジアミン
本化合物は、Bio Focus DPIから取得した。
ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ16Ｈ13Ｎ5Ｓ：３０７．０８９１６６、実測質量：３０７．０８９
１０６。ＭＳｍ／ｚ３０８［Ｍ＋Ｈ］+。
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８８】
〔実施例２０〕
【化２３】
2014148522.tif 000061
４−｛６−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］ピラジン−２−イル｝ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
２，６−ジクロロピラジン（５００ｍｇ）、ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキサノール（３８０ｍｇ）及びトリエチルアミン（５００ｍｇ）を、アセトニトリル（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）に溶解し、反応混合物を１５０℃で１５分間加熱した。水及びジクロロメタンを混合物に加え、相を分離した。水相をもう１回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を洗浄（水、ブライン）し、蒸発させ、中間体６（７５０ｍｇ）、６−クロロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−アミンを８５％純度で得た。この物質の一部（３０ｍｇ）、炭酸カリウム（５５ｍｇ）、４−ベンズアミドボロン酸（２６ｍｇ）及びＰｄ（テトラキス（トリフェニルホスフィン））（５ｍｇ）を、ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解し、反応混合物を１００℃で終夜加熱した。１ＭのＮａＯＨ（水）及びジクロロメタンを混合物に加え、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を、分取型ＨＰＬＣ（ACE C8カラム；移動相：０．１％ＴＦＡ−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標題化合物（５．０ｍｇ）をその対応するトリフルオロ酢酸塩の形態で、白色固体として得た。ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ2：３１２．１５８６、実測値：３１２．１５８５。
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８９】
〔実施例２１〕
【化２４】
2014148522.tif 000062
ｔｒａｎｓ−４−［（３−アミノ−６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル）アミノ］シクロヘキサノール
２，６−ジブロモ−３−アミノピラジン（６．４４ｇ、０．０２５５ｍｏｌ）、Ｋ2Ｃ
Ｏ3（６．９ｇ、０．０５ｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキサノール（
ＨＣｌ塩）（７．５５ｇ、０．０５ｍｏｌ）の水（１０．０ｍＬ）中の懸濁液を、還流下で７２時間加熱した（均一系の溶液が急速に生成し、そして約３０時間後、固体が徐々に沈殿した）。混合物を冷却し、不溶性の固体を集め、そして水で洗浄し、中間体：ｔｒａｎｓ−４−［（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）アミノ］シクロヘキサノール（４．３３６ｇ、５９％）を得た。この未精製の物質（４．３３６ｇ、０．０１５１ｍｏｌ）、４−ピリジルボロン酸（１．８４ｇ、０．０１５１ｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８７０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）のＰｈＭｅ（２００ｍＬ）中の溶液に、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）及びエタノール（４０ｍＬ）を加えた。混合物を還流下で終夜加熱した。混合物を蒸発させて濃縮し、そして不溶性の暗色の固体を濾過により集めた。次いで、この物質をＭｅＯＨに溶解し、シリカ上、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（９：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、浅黄色の固体（２．２ｇ）を得た。ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（７：１）で更なる溶離を行い、追加の収穫物として浅黄色の固体（９３０ｍｇ）を得、それはシリカでひどく汚染されていた。両者の固体収穫物を合わせ、分取型ＨＰＬＣ（ACE C8カラム；移動相：０．１％ＴＦＡ−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標題化合物（２．２ｇ）を得た。ＨＰＬＣ純度１００％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ１．３３−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．８９−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．０４（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９７（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ／ポジティブ）；ｍ／ｚ：２８６（Ｍ＋Ｈ）+。
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９０】
〔実施例２２〕
【化２５】
2014148522.tif 000063
Ｎ−（６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン
２，６−ジクロロピラジン（０．８４５ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）、５−アミノインドール（０．５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０５１ｇ、０．０８３１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．５１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（０．０１８６ｇ、０．０８３１ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中の混合物を、８５℃で２２時間窒素下で加熱した。ＣＨ2Ｃｌ2を加え、反応混合物をCeliteを通して濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、中間体、Ｎ−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（０．１８０ｇ、１３％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．４７−６．４６（ｄ，Ｊ＝２．８３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ／ポジティブ）；ｍ／ｚ：２４５（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｎ−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（０．０３０ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸  （０．０１８ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０６７  ｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００７ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／水＝３／２（５ｍＬ）中の混合物を、還流下で２０時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、Ｎ−（６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５  −アミン（０．０１１ｇ、３１％）を黄色の固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ８．７０−８．６８（ｄ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．５０Ｈｚ，２Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４６，１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２８（ｄ，Ｊ＝３．０６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９−６．４８（ｄ，Ｊ＝３．０２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ／ポジティブ）；ｍ／ｚ：２８８（Ｍ＋Ｈ）+。
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９１】
〔実施例２３〕
【化２６】
2014148522.tif 000064
Ｎ−［６−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−アミン
Ｎ−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（０．０５ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−４−ボロン酸（０．０５７ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１１２ｇ、１．０２５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／水＝３／２（３ｍＬ）中の混合物を、還流下で２０時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、標題化合物（０．０１５ｇ、２４％）を黄色の固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．３３（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０１−８．００（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３３，１．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．４８−６．４７（ｄ，Ｊ＝２．５８Ｈｚ，１Ｈ）．；ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ／ポジティブ）；ｍ／ｚ：３０６（Ｍ＋Ｈ）+。
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
〔実施例２４〕
【化２７】
2014148522.tif 000065
Ｎ−（６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−アミン
２，６−ジクロロピラジン（０．１５０ｇ、１．００６ｍｍｏｌ）、６−アミノインドール（０．２００ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０１３７ｇ、０．０２２１５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．１３６ｇ、１．４０９ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（０．００５ｇ、０．０２２１５ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）中の混合物を、窒素下、８５℃で１６時間加熱した。ＣＨ2Ｃｌ2を加え、反応混合物をCeliteを通して濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、中間体：（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−（１Ｈ−インドール−６−イル）−アミン（０．０７０ｇ、３３％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．３６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０１−６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），６．５６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ／ポジティブ）；ｍ／ｚ：２４５（Ｍ＋Ｈ）+。
（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−（１Ｈ−インドール−６−イル）−アミン（０．０７０ｇ、０．２８６８ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸（０．０４２ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１５０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１６５ｇ、０．０１４３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／水＝３／２（５ｍＬ）中の混合物を還流下で２０時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、Ｎ−（６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−アミン（０．０３０ｇ、３６．５％）を黄色の固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ８．７３−８．７２（ｄ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．２０（ｍ，４Ｈ），７．５６−７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．９９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１８，１．７４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝２．７５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ／ポジティブ）；ｍ／ｚ：２８８（Ｍ＋Ｈ）+。
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】
〔実施例２５〕
【化２８】
2014148522.tif 000066
２−メチル−Ｎ−（６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル）−ｌ，３−ベンゾチアゾール−５−アミン
２，６−ジクロロピラジン（０．１５０ｇ、１．００６ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−メチルベンゾチアゾール（０．２５０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０１３７ｇ、０．０２２１５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．１３６ｇ、１．４０９ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（０．００５ｇ、０．０２２１５  ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）中の混合物を、窒素下、８５℃で１６時間加熱した。ＣＨ2Ｃｌ2を加え、反応混合物をCeliteを通して濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、中間体：（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−アミン（０．１８０ｇ、６５％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．５９−７．５４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），２．３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ／ポジティブ）；ｍ／ｚ：２７７（Ｍ＋Ｈ）+。
（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−アミン（０．０７５ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸（０．０４０ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１４３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１５６ｇ、０．０１３５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／水＝３／２（５ｍＬ）中の混合物を、還流下で２０時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、２−メチル−Ｎ−（６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル）−ｌ，３−ベンゾチアゾール−５−アミン（０．０７５ｇ、８６．５％）を黄色の固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ８．８２（ｍ，３Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．４４（ｍ，２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６３，１．９４Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ／ポジティブ）；ｍ／ｚ：３２０（Ｍ＋Ｈ）+。
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９４】
〔実施例２６〕
【化２９】
2014148522.tif 000067
Ｎ−（６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル）−ｌ，３−ベンゾチアゾール−５−アミン
２，６−ジクロロピラジン（０．１５０ｇ、１．００６ｍｍｏｌ）、５−アミノ−ベンゾチアゾール（０．１５１ｇ、１．００６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０１３７ｇ、０．０２２１５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．１３６ｇ、１．４０９ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（０．００５ｇ、０．０２２１５ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）中の混合物を、窒素下、８５℃で１６時間加熱した。ＣＨ2Ｃｌ2を加え、反応混合物をCeliteを通して濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、中間体：ベンゾチアゾール−５−イル−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−アミン（０．１４０ｇ、５３％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１０．１２（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．０８（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６−７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ／ポジティブ）；ｍ／ｚ：２６３（Ｍ＋Ｈ）+。
ベンゾチアゾール−５−イル−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−アミン  （０．０６ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸（０．０４３ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１２４ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１３ｇ、０．０１１４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／水＝３／２（５ｍＬ）中の混合物を、還流下で２２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、Ｎ−（６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル）−ｌ，３−ベンゾチアゾール−５−アミン（０．０３５ｇ、５０％）を黄色の固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．７５−８．７４（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．２２（ｄ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，２Ｈ），８．０６−８．０４（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．７３，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ／ポジティブ）；ｍ／ｚ：３０６（Ｍ＋Ｈ）+。
【手続補正３６】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化合物：
Ｎ−（６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン；
Ｎ−［６−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−アミン；
Ｎ−（６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−アミン；
Ｎ−（６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−５
−アミン；
２−メチル−Ｎ−（６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−５−アミン；
４−［６−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル］ベンズアミド；
４−[６−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］ピラジン−２−イル]ベンズアミド；
Ｎ３−１Ｈ−インドール−５−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２，３−ジアミン；
Ｎ３−１Ｈ−インドール−５−イル−５−ピリジン−３−イルピラジン−２，３−ジアミン；
５−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ３−１Ｈ−インドール−５‐イルピラジン−２，３−ジアミン；
Ｎ３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−ピリジン−４−イルピラジン−２，３−ジアミン；
Ｎ３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−ピリジン−３−イルピラジン−２，３−ジアミン；
Ｎ３−１Ｈ−インドール−４−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２，３−ジアミン；
Ｎ３−１Ｈ−インドール−５−イル−５−（３−チエニル）ピラジン−２，３−ジアミン；
５−（３−フリル）−Ｎ３−１Ｈ−インドール−５−イルピラジン−２，３−ジアミン；
５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ３−１Ｈ−インドール−５−イルピラジン−２，３−ジアミン；
３−［５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル］ベンズアミド；
４−［５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル］ベンズアミド；
４−[５−アミノ−６−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピラ
ジン−２−イル]ベンズアミド；
４−［５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド；
４−［５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−シアノエチル）ベンズアミド；
４−［５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ピラジン−２−イル］ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−４−［（３−アミノ−６−ピリジン−４−イルピラジン−２−イル）アミノ］シクロヘキサノール
Ｎ３−１Ｈ−インダゾール−５−イル−５−ピリジン−４−イルピラジン−２，３−ジアミン；
４−［５−アミノ−６−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド；及び
４−［５−アミノ−６−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル］ベンズアミド；
の１つ又はそれ以上から選択される化合物、又は薬理学的に許容されるその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物を含む医薬製剤。
【請求項３】
治療に使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
血液悪性腫瘍、骨髄増殖性疾患、他の増殖性疾患、自己免疫障害及び皮膚障害の処置に有用な薬剤を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５】
血液悪性腫瘍が、急性骨髄球性白血病又はＦＬＴ３−関連障害である、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
ＦＬＴ３−関連障害が、急性骨髄球性白血病（ＡＭＬ）；混合型白血病（ＭＬＬ）；Ｔ細胞型急性リンパ性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）；Ｂ細胞型急性リンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）；又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）から選択される、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
増殖性疾患ががんである、請求項４に記載の使用。
【請求項８】
皮膚障害が乾癬及びアトピー性皮膚炎から選択される、請求項４に記載の使用。
【請求項９】
プロテインキナーゼの阻害剤として作用する薬剤の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
プロテインキナーゼがＦｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
ａ）２−アミノ−３，５−ジブロモ−ピラジンを、トリエチルアミン及び適切なアミンと反応させて、２，３−ジアミノ−ピラジン−５−イル−ブロミドを生成させ；そして
ｂ）工程ａ）で得られたピラジニル−ブロミドを適切なボロン酸とカップリングさせる；
工程を含む、請求項１に記載の化合物を製造する方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物及び他の分子標的薬の組み合わせの有効量を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
他の分子標的薬が、従来の細胞毒性薬、又は化学療法後、幹細胞指向維持療法において及びＭＬＬ再構成小児急性リンパ芽球性白血病において使用される化合物である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
血液悪性腫瘍、骨髄増殖性疾患、他の増殖性疾患、自己免疫障害及び皮膚障害を処置する薬剤の製造のための、他の分子標的薬と合わせた請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
同時に、別々に又は逐次的に使用するための、請求項１に記載の化合物及び他の分子標的薬を含む製品。
【外国語明細書】
2014148522000001.pdf