(57)【要約】  本発明は、オレキシン受容体拮抗活性を有し得、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病等の予防または治療薬等の医薬として有用であることが期待される化合物を提供する。  本発明は、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩に関する。2016171248.tif 000205［式中の各記号は添付の明細書に記載の通りである。］
2016171248.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）： 
【化１】
2016171248.tif 000204
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素原子または置換基を示すか、あるいはＲ１とＲ２は、互いに結合して隣接する炭素原子と一体となって置換されていてもよい環を形成してもよく、
環Ａは、置換されていてもよい芳香環を、
環Ｂは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を、
環Ｄは、さらに置換されていてもよい１，２，５−オキサジアゼパン環を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
環Ａが、
(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(e) Ｃ１−６アルコキシ基、
(f) １ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、および
(g) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリミジン環
である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
環Ｂが、Ｒ１およびＲ２に加えて、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基、
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基、および
(f) ５ないし１４員芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環
である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) シアノ基、
(4) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(5) Ｃ１−６アルコキシ基、
(6) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(7) Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(8) Ｃ６−１４アリール基、または
(9)(i) ハロゲン原子、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基であり；
Ｒ２が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) シアノ基、
(4) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(5) Ｃ１−６アルコキシ基、
(6) Ｃ６−１４アリール基、または
(7) Ｃ３−１０シクロアルキル基
であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２は、互いに結合して隣接する炭素原子と一体となって
(a) Ｃ１−６アルキル基、および
(b) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンゼン、Ｃ５−６シクロアルケン、５または６員単環式芳香族複素環、または５または６員単環式非芳香族複素環を形成してもよく；
環Ａが、
(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d)(i) ハロゲン原子、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(e) Ｃ１−６アルコキシ基、
(f) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(g) １ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
(h) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、および
(i) ５ないし１４員芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、５または６員単環式芳香族複素環または８ないし１４員縮合多環式芳香族複素環であり；
環Ｂが、Ｒ１およびＲ２に加えて、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基、
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基、および
(f) ５ないし１４員芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；かつ
環Ｄが、１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい１，２，５−オキサジアゼパン環である、
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、
(1) トリアゾリル基、
(2) チアゾリル基、または
(3) ピリミジニル基
であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
環Ａが、
(1)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたピリミジン環であり；
環Ｂが、Ｒ１およびＲ２に加えて、
(a) ハロゲン原子、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；かつ
環Ｄが、１ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよい１，２，５−オキサジアゼパン環である、
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、
(1) トリアゾリル基、または
(2) ピリミジニル基
であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
環Ａが、２個のＣ１−６アルキル基で置換されたピリミジン環であり；
環Ｂが、Ｒ１およびＲ２に加えて、
(a) ハロゲン原子、および
(b) Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；かつ
環Ｄが、１個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよい１，２，５−オキサジアゼパン環である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン、またはその塩。
【請求項８】
((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン、またはその塩。
【請求項９】
(5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン、またはその塩。
【請求項１０】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
【請求項１１】
オレキシン受容体拮抗薬である、請求項１０記載の医薬。
【請求項１２】
睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症またはアルツハイマー病の予防または治療薬である、請求項１０記載の医薬。
【請求項１３】
睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症またはアルツハイマー病の予防または治療に使用するための、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるオレキシン受容体拮抗法。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症またはアルツハイマー病の予防または治療方法。
【請求項１６】
睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症またはアルツハイマー病の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オレキシン受容体拮抗活性を有し得、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病等の予防または治療薬等の医薬として有用であることが期待される複素環化合物に関する。【０００２】
（発明の背景）
オレキシンは、脳視床下部外側野に限局して産生される神経ペプチドであり、これまでに、それぞれ３３個および２８個のアミノ酸からなるオレキシンＡおよびオレキシンＢが同定されている。オレキシンＡとオレキシンＢは、両者ともに主として脳内に存在するＧタンパク質共役受容体であるオレキシン受容体の内在性リガンドであり、オレキシン受容体には１型と２型の２種類のサブタイプが知られている（非特許文献１）。
オレキシンは摂食中枢に局在し、その脳室内投与によって摂食量を増加させることから、その発見当初は摂食調節作用を有する神経ペプチドとして注目されたが、その後、イヌ・ナルコレプシーの原因がオレキシン２型受容体の遺伝子変異であることが報告され（非特許文献２）、睡眠・覚醒制御における役割にも注目が集まっている。
オレキシン神経欠損トランスジェニックマウスとオレキシン過剰発現トランスジェニックマウスとを掛け合わせたダブルトランスジェニックマウスを用いた研究等から、覚醒時にはオレキシンがモノアミン作動性神経およびコリン作動性神経を活性化することにより、睡眠・覚醒のバランスを覚醒相のほうに傾けて覚醒状態を維持し、一方、睡眠時にはオレキシン神経が抑制されることによって、睡眠相が維持されると考えられている（非特許文献３）。また、オレキシン１およびオレキシン２受容体に対して同程度の拮抗作用を有する化合物の投与により、運動量の減少、入眠潜時の短縮、総睡眠量の増加が報告されている（非特許文献４および非特許文献５参照）。
したがって、オレキシン受容体拮抗作用を有する化合物は、睡眠促進作用を発揮する新規な睡眠障害予防または治療薬として有用であると期待されている。オレキシン受容体拮抗作用を有する化合物としては、たとえば総説として非特許文献６から８に記載の種々の構造を有する化合物が知られている。また、特許文献１〜６には、ホモピペラジン誘導体などが開示されているが、本願記載の１，２，５−オキサジアゼパン環の化合物についての開示はない。【０００３】
特許文献１には、オレキシン受容体拮抗作用を有し、睡眠障害、不眠症等の治療または予防に有用な化合物として下記化合物が開示されている。【０００４】
【化１】
2016171248.tif 000003
【０００５】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］【０００６】
特許文献２には、オレキシン受容体拮抗作用を有し、睡眠障害、うつ、不安、認知障害、食欲障害、嗜癖障害等の治療または予防に有用な化合物として下記化合物が開示されている。【０００７】
【化２】
2016171248.tif 000004
【０００８】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］【０００９】
特許文献３には、オレキシン受容体拮抗作用を有し、不眠症、jet-lag、うつ、統合失調症、肥満症等の治療に有用な化合物として下記化合物が開示されている。【００１０】
【化３】
2016171248.tif 000005
【００１１】
特許文献４には、オレキシン受容体拮抗作用を有し、睡眠障害、不眠症等の治療に有用な化合物として下記化合物が開示されている。【００１２】
【化４】
2016171248.tif 000006
【００１３】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］【００１４】
特許文献５には、オレキシン受容体拮抗作用を有し、睡眠障害、不眠症等の治療に有用な化合物として下記化合物が開示されている。【００１５】
【化５】
2016171248.tif 000007
【００１６】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］【００１７】
特許文献６には、オレキシン受容体拮抗作用を有し、睡眠障害、不眠症等の治療に有用な化合物として下記化合物が開示されている。【００１８】
【化６】
2016171248.tif 000008
【００１９】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】ＷＯ２００８／０６９９９７
【特許文献２】ＷＯ２０１３／０５０９３８
【特許文献３】ＷＯ２０１２／１４５５８１
【特許文献４】ＷＯ２００７／１２６９３５
【特許文献５】ＷＯ２００８／００８５１８
【特許文献６】ＷＯ２００９／０５８２３８
【００２１】
【非特許文献１】セル、第９２巻、５７３−５８５頁、１９９８年（Cell, Vol.92, 573-585, 1998）
【非特許文献２】セル、第９８巻、３６５−３７６頁、１９９９年（Cell, Vol.98, 365-376, 1999）
【非特許文献３】プロシーディングズ  オブ  ナショナル  アカデミー  オブ  サイエンス  オブ  ユナイデッド  ステイツ  オブ  アメリカ、第１０１巻、４６４９−４６５４頁、２００４年（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol.101, 4649-4654, 2004）
【非特許文献４】ネイチャー  メディシン、第１３巻、１５０−１５５頁、２００７年（Nature Madicine, Vol.13, 150-155, 2007）
【非特許文献５】ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー、第５３巻、５３２０−５３３２頁、２０１０年（Journal of Medicinal Chemistry, Vol.53, 5320-5332, 2010）
【非特許文献６】カレント  オピニオン  イン  ドラッグ  ディスカバリー  アンド  デベロップメント、第９巻、５５１−５５９頁、２００６年（Current Opinion in Drug Discovery & Development, Vol.9, 551-559, 2006）
【非特許文献７】エクスパート  オピニオン  オン  セラピューティック  パテンツ、第２０巻、３０７−３２４頁、２０１０年（Expert Opinion on Therapeutic Patents, Vol.20, 307-324, 2010）
【非特許文献８】カレント  トピックス  イン  メディシナル  ケミストリー、第１１巻、６９６−７２５頁、２０１１年（Current Topics in Medicinal Chemistry, Vol.11, 696-725, 2011）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
オレキシン受容体拮抗活性を有し、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病等の予防または治療薬として有用な化合物の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、下記式（Ｉ）で表される化合物が、オレキシン受容体拮抗活性を有し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。【００２４】
即ち、本発明は、以下に関する。
［１］  式（Ｉ）： 【００２５】
【化７】
2016171248.tif 000009
【００２６】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素原子または置換基を示すか、あるいはＲ１とＲ２は、互いに結合して隣接する炭素原子と一体となって置換されていてもよい環を形成してもよく、
環Ａは、置換されていてもよい芳香環を、
環Ｂは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を、
環Ｄは、さらに置換されていてもよい１，２，５−オキサジアゼパン環を示す。］
で表される化合物またはその塩（本明細書中、「化合物（Ｉ）」と略記する場合がある）。【００２７】
［２］  環Ａが、
(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(e) Ｃ１−６アルコキシ基、
(f) １ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、および
(g) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリミジン環
である、上記［１］記載の化合物またはその塩。【００２８】
［３］  環Ｂが、Ｒ１およびＲ２に加えて、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基、
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基、および
(f) ５ないし１４員芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環
である、上記［１］記載の化合物またはその塩。【００２９】
［４］  Ｒ１が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) シアノ基、
(4) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(5) Ｃ１−６アルコキシ基、
(6) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(7) Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(8) Ｃ６−１４アリール基、または
(9)(i) ハロゲン原子、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基であり；
Ｒ２が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) シアノ基、
(4) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(5) Ｃ１−６アルコキシ基、
(6) Ｃ６−１４アリール基、または
(7) Ｃ３−１０シクロアルキル基
であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２は、互いに結合して隣接する炭素原子と一体となって
(a) Ｃ１−６アルキル基、および
(b) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンゼン、Ｃ５−６シクロアルケン、５または６員単環式芳香族複素環、または５または６員単環式非芳香族複素環を形成してもよく；
環Ａが、
(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d)(i) ハロゲン原子、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(e) Ｃ１−６アルコキシ基、
(f) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(g) １ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
(h) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、および
(i) ５ないし１４員芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、５または６員単環式芳香族複素環または８ないし１４員縮合多環式芳香族複素環であり；
環Ｂが、Ｒ１およびＲ２に加えて、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基、
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基、および
(f) ５ないし１４員芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；かつ
環Ｄが、１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい１，２，５−オキサジアゼパン環である、
上記［１］記載の化合物またはその塩。【００３０】
［５］  Ｒ１が、
(1) トリアゾリル基、
(2) チアゾリル基、または
(3) ピリミジニル基
であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
環Ａが、
(1)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたピリミジン環であり；
環Ｂが、Ｒ１およびＲ２に加えて、
(a) ハロゲン原子、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；かつ
環Ｄが、１ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよい１，２，５−オキサジアゼパン環である、
上記［１］に記載の化合物またはその塩。【００３１】
［６］  Ｒ１が、
(1) トリアゾリル基、または
(2) ピリミジニル基
であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
環Ａが、２個のＣ１−６アルキル基で置換されたピリミジン環であり；
環Ｂが、Ｒ１およびＲ２に加えて、
(a) ハロゲン原子、および
(b) Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；かつ
環Ｄが、１個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよい１，２，５−オキサジアゼパン環である、
上記［１］記載の化合物またはその塩。【００３２】
［７］  ((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン、またはその塩。
［８］  ((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン、またはその塩。
［９］  (5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン、またはその塩。【００３３】
［１０］  上記［１］記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［１１］  オレキシン受容体拮抗薬である、上記［１０］記載の医薬。
［１２］  睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症またはアルツハイマー病の予防または治療薬である、上記［１０］の医薬。【００３４】
［１３］  睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症またはアルツハイマー病の予防または治療に使用するための、上記［１］記載の化合物またはその塩。【００３５】
［１４］  上記［１］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるオレキシン受容体拮抗法。
［１５］  上記［１］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症またはアルツハイマー病の予防または治療方法。【００３６】
［１６］  睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症またはアルツハイマー病の予防または治療剤を製造するための、上記［１］記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の効果】
【００３７】
本発明の化合物は、オレキシン受容体拮抗活性を有し得るため、例えば、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病等の予防または治療薬として有用であることが期待される。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】図１は、試験例２における、ラットの睡眠に及ぼす実施例化合物１０２の効果を示す図である。
【図２】図２は、試験例３における、Orexin-A誘発ラット自発運動量試験における実施例化合物1ならびに実施例化合物2の効果を示す図である。
【００３９】
（発明の詳細な説明）
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。【００４０】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。【００４１】
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。【００４２】
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基が挙げられる。【００４３】
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５８）Ｃ２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６−１４アリール基。【００４４】
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。【００４５】
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。【００４６】
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。【００４７】
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【００４８】
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。【００４９】
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。【００５０】
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。【００５１】
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。【００５２】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。【００５３】
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。【００５４】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。【００５５】
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。【００５６】
本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。【００５７】
本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。【００５８】
本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパニン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「１ないし３個」とは、「１、２または３個」を意味する。【００５９】
以下、式（Ｉ）の各記号について説明する。【００６０】
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素原子または置換基を示すか、あるいはＲ１とＲ２は、互いに結合して隣接する炭素原子と一体となって置換されていてもよい環を形成してもよい。【００６１】
Ｒ１とＲ２が互いに結合して隣接する炭素原子と一体となって形成する「置換されていてもよい環」の「環」としては、炭化水素環および複素環が挙げられる。【００６２】
Ｒ１とＲ２が互いに結合して隣接する炭素原子と一体となって形成する「置換されていてもよい環」の「環」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ａが挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００６３】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素原子または置換基である。【００６４】
Ｒ１は、好ましくは、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(3) シアノ基、
(4) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(5) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(6) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）、
(7) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(8)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは５または６員単環式芳香族複素環基（例、トリアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル））
である。【００６５】
Ｒ１は、より好ましくは、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(3) シアノ基、
(4) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(5) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(6) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）、
(7) フェニル基、
(8) トリアゾリル基、
(9) ピロリル基、
(10) フリル基、
(11) チエニル基、
(12) イミダゾリル基、
(13) ピラゾリル基、
(14) テトラゾリル基、
(15)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル基、
(16) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、
(17) ピリジル基、または
(18) ピリミジニル基
である。【００６６】
別の態様として、Ｒ１は、好ましくは、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(3) シアノ基、
(4) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(5) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(6) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(7) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）、
(8) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(9)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは５または６員単環式芳香族複素環基（例、トリアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル））
である。【００６７】
当該態様において、Ｒ１は、より好ましくは、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(3) シアノ基、
(4) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(5) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(6) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(7) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）、
(8) フェニル基、
(9) トリアゾリル基、
(10) ピロリル基、
(11) フリル基、
(12) チエニル基、
(13) イミダゾリル基、
(14) ピラゾリル基、
(15) テトラゾリル基、
(16)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル基、
(17) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、
(18) ピリジル基、または
(19) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいピリミジニル基
である。【００６８】
当該態様において、Ｒ１は、さらに好ましくは、
(1) トリアゾリル基、
(2) チアゾリル基、または
(3) ピリミジニル基
である。【００６９】
当該態様において、Ｒ１は、さらにより好ましくは、
(1) トリアゾリル基、または
(2) ピリミジニル基
である。【００７０】
Ｒ２は、好ましくは、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(3) シアノ基、
(4) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(5) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(6) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(7) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）
である。【００７１】
Ｒ２は、より好ましくは、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(3) シアノ基、
(4) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(5) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(6) フェニル基、または
(7) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）
である。【００７２】
別の態様として、Ｒ２は、好ましくは、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(3) シアノ基、
(4) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(5) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(6) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(7) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）
である。【００７３】
当該態様において、Ｒ２は、より好ましくは、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(3) シアノ基、
(4) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(5) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(6) フェニル基、または
(7) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）
である。【００７４】
当該態様において、Ｒ２は、さらに好ましくは、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(3) シアノ基、
(4) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、または
(5) フェニル基
である。【００７５】
当該態様において、Ｒ２は、さらにより好ましくは、水素原子である。【００７６】
あるいは、好ましくは、Ｒ１およびＲ２が互いに結合して隣接する炭素原子と一体となって、
(a) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員環（例、ベンゼン、Ｃ５−６シクロアルケン（好ましくはシクロペンテン）、５または６員単環式芳香族複素環（好ましくはピリジン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、チアジアゾール）、５または６員単環式非芳香族複素環（好ましくはジヒドロフラン、ピロリン））を形成する。【００７７】
より好ましくは、Ｒ１およびＲ２が互いに結合して隣接する炭素原子と一体となって、
(1) ベンゼン環、
(2) Ｃ５−６シクロアルケン環（好ましくはシクロペンテン）、
(3) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環（好ましくはピリジン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、チアジアゾール）、または
(4)(a) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員単環式非芳香族複素環（好ましくはジヒドロフラン、ピロリン）
を形成する。【００７８】
さらに好ましくは、Ｒ１およびＲ２が互いに結合して隣接する炭素原子と一体となって、
(1) ベンゼン環、
(2) シクロペンテン環、
(3) ピリジン環、
(4) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリミジン環、
(5) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピロール環、
(6) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾール環、
(7) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいオキサゾール環、
(8) チアジアゾール環
(9) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいジヒドロフラン環、または
(10)(a) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピロリン環
を形成する。【００７９】
環Ａは、置換されていてもよい芳香環を示す。
環Ａで示される「置換されていてもよい芳香環」の「芳香環」としてはＣ６−１４芳香族炭化水素環および芳香族複素環が挙げられる。
具体的には、ベンゼン環、５または６員単環式芳香族複素環（好ましくはチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環（好ましくはキナゾリン、チエノピリミジン、ベンゾオキサゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン）が挙げられる。【００８０】
環Ａで示される「置換されていてもよい芳香環」の「芳香環」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ａが挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００８１】
環Ａは、好ましくは、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、tert-ブチル）、
(e) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(f) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(g) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(h) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル））
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、５または６員単環式芳香族複素環（好ましくはチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン）または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環（好ましくはキナゾリン、チエノピリミジン、ベンゾオキサゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン）である。【００８２】
環Ａは、より好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) シアノ基、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、tert-ブチル）、
(e) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(f) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(g) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(h) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環（好ましくはチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン）、または
(3)(a) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(b) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環（好ましくはキナゾリン、チエノピリミジン、ベンゾオキサゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン）
である。【００８３】
環Ａは、さらに好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) シアノ基、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、
(2) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいチアゾール環、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) シアノ基、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(e) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジン環、
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、tert-ブチル）、
(e) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(f) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(g) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリミジン環、
(5) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリダジン環、
(6) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいトリアジン環、
(7) キナゾリン環、
(8) チエノピリミジン環、
(9) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいベンゾオキサゾール環、
(10) イミダゾピリジン環、
(11) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピロロピリミジン環、または
(12) ピラゾロピリミジン環
である。【００８４】
別の態様として、環Ａは、好ましくは、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、tert-ブチル）、
(e) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(f) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
(g) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(h) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(i) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル））
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、５または６員単環式芳香族複素環（好ましくはチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン）または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環（好ましくはキナゾリン、チエノピリミジン、ベンゾオキサゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン）である。【００８５】
当該態様において、環Ａは、より好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) シアノ基、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、tert-ブチル）、
(e) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(f) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
(g) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(h) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(i) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環（好ましくはチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン）、または
(3)(a) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(b) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環（好ましくはキナゾリン、チエノピリミジン、ベンゾオキサゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン）
である。【００８６】
当該態様において、環Ａは、さらに好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) シアノ基、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、
(2) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいチアゾール環、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) シアノ基、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(e) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジン環、
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、tert-ブチル）、
(e) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(f) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
(g) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(h) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリミジン環、
(5) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリダジン環、
(6) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいトリアジン環、
(7) キナゾリン環、
(8) チエノピリミジン環、
(9) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいベンゾオキサゾール環、
(10) イミダゾピリジン環、
(11) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピロロピリミジン環、または
(12) ピラゾロピリミジン環
である。【００８７】
当該態様において、環Ａは、さらにより好ましくは、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、tert-ブチル）、
(e) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(f) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(g) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリミジン環である。【００８８】
当該態様において、環Ａは、さらに一層好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし３個（好ましくは２個）の置換基で置換されたピリミジン環である。【００８９】
当該態様において、環Ａは、特に好ましくは、２個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されたピリミジン環である。【００９０】
環Ｂは、Ｒ１およびＲ２に加えて、さらに置換されていてもよいベンゼン環を示す。
環Ｂで示される「置換されていてもよいベンゼン環」の「ベンゼン環」は、置換可能な位置に１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ａが挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００９１】
環Ｂは、好ましくは、Ｒ１およびＲ２に加えて、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(b) シアノ基、
(c) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）、および
(f) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは５または６員単環式芳香族複素環基（例、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリミジニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である。【００９２】
環Ｂは、より好ましくは、Ｒ１およびＲ２に加えて、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(b) シアノ基、
(c) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）、
(f) トリアゾリル基、
(g) ピラゾリル基、
(h) チアゾリル基、および
(i) ピリミジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である。【００９３】
別の態様として、環Ｂは、好ましくは、Ｒ１およびＲ２に加えて、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(b) シアノ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）、および
(f) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは５または６員単環式芳香族複素環基（例、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリミジニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である。【００９４】
当該態様において、環Ｂは、より好ましくは、Ｒ１およびＲ２に加えて、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(b) シアノ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）、
(f) トリアゾリル基、
(g) ピラゾリル基、
(h) チアゾリル基、および
(i) ピリミジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である。【００９５】
当該態様において、環Ｂは、さらに好ましくは、Ｒ１およびＲ２に加えて、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(b) シアノ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である。【００９６】
当該態様において、環Ｂは、さらにより好ましくは、Ｒ１およびＲ２に加えて、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である。【００９７】
当該態様において、環Ｂは、特に好ましくは、Ｒ１およびＲ２に加えて、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である。【００９８】
環Ｄは、さらに置換されていてもよい１，２，５−オキサジアゼパン環を示す。
環Ｄで示される「さらに置換されていてもよい１，２，５−オキサジアゼパン環」の「１，２，５−オキサジアゼパン環」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ａが挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００９９】
環Ｄは、好ましくは、１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい１，２，５−オキサジアゼパン環である。【０１００】
環Ｄは、より好ましくは、１ないし３個（好ましくは１または２個）のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよい１，２，５−オキサジアゼパン環である。【０１０１】
環Ｄは、さらに好ましくは、１個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよい１，２，５−オキサジアゼパン環である。【０１０２】
化合物（Ｉ）は、好ましくは、式（Ｉａ）：【０１０３】
【化８】
2016171248.tif 000010
【０１０４】
［式中、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し、＊を付した炭素原子は不斉炭素原子であり、その他の記号は前記と同義である。］
で表される化合物またはその塩（本明細書中、「化合物（Ｉａ）」と略記する場合がある）である。【０１０５】
ここで、Ｒａが水素原子のとき、式：【０１０６】
【化９】
2016171248.tif 000011
【０１０７】
で表される部分構造の立体配置は、好ましくは【０１０８】
【化１０】
2016171248.tif 000012
【０１０９】
であり、より好ましくは【０１１０】
【化１１】
2016171248.tif 000013
【０１１１】
である（ただし、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄがそれぞれ独立して水素原子である場合を含む）。【０１１２】
ＲａおよびＲｂは、好ましくは、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、または
(2) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
である。【０１１３】
より好ましくは、Ｒａが水素原子であり、かつＲｂが
(1) 水素原子、または
(2) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
である。【０１１４】
さらに好ましくは、Ｒａが水素原子であり、かつＲｂが
(1) 水素原子、または
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
である。【０１１５】
Ｒｃは、好ましくは、
(1) 水素原子、または
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
である。【０１１６】
Ｒｄは、好ましくは、
(1) 水素原子、または
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
である。【０１１７】
Ｒｄは、より好ましくは、水素原子である。【０１１８】
化合物（Ｉ）の好ましい態様としては、以下の化合物が挙げられる。【０１１９】
［化合物Ａ−１］
Ｒ１が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(3) シアノ基、
(4) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(5) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(6) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）、
(7) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(8)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは５または６員単環式芳香族複素環基（例、トリアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル））
であり；
Ｒ２が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(3) シアノ基、
(4) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(5) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(6) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(7) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）
であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２は、互いに結合して隣接する炭素原子と一体となって
(a) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員環（例、ベンゼン、Ｃ５−６シクロアルケン（好ましくはシクロペンテン）、５または６員単環式芳香族複素環（好ましくはピリジン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、チアジアゾール）、５または６員単環式非芳香族複素環（好ましくはジヒドロフラン、ピロリン））を形成してもよく；
環Ａが、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、tert-ブチル）、
(e) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(f) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(g) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(h) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル））
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、５または６員単環式芳香族複素環（好ましくはチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン）または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環（好ましくはキナゾリン、チエノピリミジン、ベンゾオキサゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン）であり；
環Ｂが、Ｒ１およびＲ２に加えて、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(b) シアノ基、
(c) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）、および
(f) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは５または６員単環式芳香族複素環基（例、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリミジニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；かつ
環Ｄが、１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい１，２，５−オキサジアゼパン環である、化合物（Ｉ）。【０１２０】
［化合物Ｂ−１］
Ｒ１が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(3) シアノ基、
(4) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(5) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(6) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）、
(7) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(8)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは５または６員単環式芳香族複素環基（例、トリアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル））
であり；
Ｒ２が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(3) シアノ基、
(4) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(5) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(6) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(7) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）
であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２は、互いに結合して隣接する炭素原子と一体となって
(1) ベンゼン環、
(2) Ｃ５−６シクロアルケン環（好ましくはシクロペンテン）、
(3) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環（好ましくはピリジン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、チアジアゾール）、または
(4)(a) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員単環式非芳香族複素環（好ましくはジヒドロフラン、ピロリン）
を形成してもよく；
環Ａが、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) シアノ基、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、tert-ブチル）、
(e) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(f) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(g) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(h) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環（好ましくはチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン）、または
(3)(a) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(b) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環（好ましくはキナゾリン、チエノピリミジン、ベンゾオキサゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン）
であり；
環Ｂが、Ｒ１およびＲ２に加えて、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(b) シアノ基、
(c) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）、および
(f) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは５または６員単環式芳香族複素環基（例、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリミジニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；かつ
環Ｄが、１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい１，２，５−オキサジアゼパン環である、化合物（Ｉ）。【０１２１】
［化合物Ｃ−１］
Ｒ１が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(3) シアノ基、
(4) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(5) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(6) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）、
(7) フェニル基、
(8) トリアゾリル基、
(9) ピロリル基、
(10) フリル基、
(11) チエニル基、
(12) イミダゾリル基、
(13) ピラゾリル基、
(14) テトラゾリル基、
(15)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル基、
(16) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、
(17) ピリジル基、または
(18) ピリミジニル基
であり；
Ｒ２が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(3) シアノ基、
(4) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(5) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(6) フェニル基、または
(7) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）
であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２は、互いに結合して隣接する炭素原子と一体となって
(1) ベンゼン環、
(2) シクロペンテン環、
(3) ピリジン環、
(4) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリミジン環、
(5) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピロール環、
(6) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾール環、
(7) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいオキサゾール環、
(8) チアジアゾール環
(9) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいジヒドロフラン環、または
(10)(a) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピロリン環
を形成してもよく；
環Ａが、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) シアノ基、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、
(2) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいチアゾール環、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) シアノ基、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(e) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジン環、
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、tert-ブチル）、
(e) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(f) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(g) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリミジン環、
(5) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリダジン環、
(6) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいトリアジン環、
(7) キナゾリン環、
(8) チエノピリミジン環、
(9) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいベンゾオキサゾール環、
(10) イミダゾピリジン環、
(11) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピロロピリミジン環、または
(12) ピラゾロピリミジン環
であり；
環Ｂが、Ｒ１およびＲ２に加えて、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(b) シアノ基、
(c) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）、
(f) トリアゾリル基、
(g) ピラゾリル基、
(h) チアゾリル基、および
(i) ピリミジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；かつ
環Ｄが、１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい１，２，５−オキサジアゼパン環である、化合物（Ｉ）。【０１２２】
［化合物Ｄ−１］
Ｒ１が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(3) シアノ基、
(4) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(5) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(6) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）、
(7) フェニル基、
(8) トリアゾリル基、
(9) ピロリル基、
(10) フリル基、
(11) チエニル基、
(12) イミダゾリル基、
(13) ピラゾリル基、
(14) テトラゾリル基、
(15)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル基、
(16) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、
(17) ピリジル基、または
(18) ピリミジニル基
であり；
Ｒ２が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(3) シアノ基、
(4) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(5) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(6) フェニル基、または
(7) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）
であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２は、互いに結合して隣接する炭素原子と一体となって
(1) ベンゼン環、
(2) シクロペンテン環、
(3) ピリジン環、
(4) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリミジン環、
(5) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピロール環、
(6) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾール環、
(7) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいオキサゾール環、
(8) チアジアゾール環
(9) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいジヒドロフラン環、または
(10)(a) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピロリン環
を形成してもよく；
環Ａが、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) シアノ基、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、
(2) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいチアゾール環、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) シアノ基、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(e) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジン環、
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、tert-ブチル）、
(e) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(f) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(g) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリミジン環、
(5) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリダジン環、
(6) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいトリアジン環、
(7) キナゾリン環、
(8) チエノピリミジン環、
(9) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいベンゾオキサゾール環、
(10) イミダゾピリジン環、
(11) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピロロピリミジン環、または
(12) ピラゾロピリミジン環
であり；
環Ｂが、Ｒ１およびＲ２に加えて、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(b) シアノ基、
(c) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）、
(f) トリアゾリル基、
(g) ピラゾリル基、
(h) チアゾリル基、および
(i) ピリミジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、または
(2) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
であり；
Ｒｃが、
(1) 水素原子、または
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
であり；かつ
Ｒｄが、
(1) 水素原子、または
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
である、化合物（Ｉａ）。【０１２３】
［化合物Ｅ−１］
Ｒ１が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(3) シアノ基、
(4) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(5) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(6) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）、
(7) フェニル基、
(8) トリアゾリル基、
(9) ピロリル基、
(10) フリル基、
(11) チエニル基、
(12) イミダゾリル基、
(13) ピラゾリル基、
(14) テトラゾリル基、
(15)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル基、
(16) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、
(17) ピリジル基、または
(18) ピリミジニル基
であり；
Ｒ２が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(3) シアノ基、
(4) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(5) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(6) フェニル基、または
(7) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）
であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２は、互いに結合して隣接する炭素原子と一体となって
(1) ベンゼン環、
(2) シクロペンテン環、
(3) ピリジン環、
(4) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリミジン環、
(5) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピロール環、
(6) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾール環、
(7) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいオキサゾール環、
(8) チアジアゾール環
(9) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいジヒドロフラン環、または
(10)(a) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピロリン環
を形成してもよく；
環Ａが、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) シアノ基、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、
(2) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいチアゾール環、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) シアノ基、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(e) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジン環、
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、tert-ブチル）、
(e) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(f) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(g) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリミジン環、
(5) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリダジン環、
(6) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいトリアジン環、
(7) キナゾリン環、
(8) チエノピリミジン環、
(9) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいベンゾオキサゾール環、
(10) イミダゾピリジン環、
(11) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピロロピリミジン環、または
(12) ピラゾロピリミジン環
であり；
環Ｂが、Ｒ１およびＲ２に加えて、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(b) シアノ基、
(c) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）、
(f) トリアゾリル基、
(g) ピラゾリル基、
(h) チアゾリル基、および
(i) ピリミジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｒａが、水素原子であり；
Ｒｂが、
(1) 水素原子、または
(2) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
であり；
Ｒｃが、
(1) 水素原子、または
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
であり；かつ
Ｒｄが、
(1) 水素原子、または
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
である、化合物（Ｉａ）。【０１２４】
［化合物Ａ−２］
Ｒ１が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(3) シアノ基、
(4) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(5) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(6) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(7) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）、
(8) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(9)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは５または６員単環式芳香族複素環基（例、トリアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル））
であり；
Ｒ２が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(3) シアノ基、
(4) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(5) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(6) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(7) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）
であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２は、互いに結合して隣接する炭素原子と一体となって
(a) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン、Ｃ５−６シクロアルケン（好ましくはシクロペンテン）、５または６員単環式芳香族複素環（好ましくはピリジン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、チアジアゾール）、または５または６員単環式非芳香族複素環（好ましくはジヒドロフラン、ピロリン）を形成してもよく
［好ましくは、
Ｒ１が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(3) シアノ基、
(4) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(5) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(6) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(7) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）、
(8) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(9)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは５または６員単環式芳香族複素環基（例、トリアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル））
であり；かつ
Ｒ２が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(3) シアノ基、
(4) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(5) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(6) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(7) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）
である］；
環Ａが、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、tert-ブチル）、
(e) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(f) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
(g) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(h) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(i) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル））
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、５または６員単環式芳香族複素環（好ましくはチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン）または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環（好ましくはキナゾリン、チエノピリミジン、ベンゾオキサゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン）であり；
環Ｂが、Ｒ１およびＲ２に加えて、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(b) シアノ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）、および
(f) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは５または６員単環式芳香族複素環基（例、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリミジニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；かつ
環Ｄが、１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい１，２，５−オキサジアゼパン環である、
化合物（Ｉ）。【０１２５】
［化合物Ｂ−２］
Ｒ１が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(3) シアノ基、
(4) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(5) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(6) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(7) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）、
(8) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(9)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは５または６員単環式芳香族複素環基（例、トリアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル））
であり；
Ｒ２が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(3) シアノ基、
(4) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(5) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(6) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(7) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）
であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２は、互いに結合して隣接する炭素原子と一体となって
(1) ベンゼン環、
(2) Ｃ５−６シクロアルケン環（好ましくはシクロペンテン）、
(3) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環（好ましくはピリジン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、チアジアゾール）、または
(4)(a) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員単環式非芳香族複素環（好ましくはジヒドロフラン、ピロリン）を形成してもよく
［好ましくは、
Ｒ１が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(3) シアノ基、
(4) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(5) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(6) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(7) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）、
(8) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(9)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは５または６員単環式芳香族複素環基（例、トリアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル））
であり；かつ
Ｒ２が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(3) シアノ基、
(4) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(5) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(6) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(7) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）
である］；
環Ａが、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) シアノ基、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、tert-ブチル）、
(e) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(f) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
(g) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(h) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(i) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環（好ましくはチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン）、または
(3)(a) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(b) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環（好ましくはキナゾリン、チエノピリミジン、ベンゾオキサゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン）
であり；
環Ｂが、Ｒ１およびＲ２に加えて、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(b) シアノ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）、および
(f) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは５または６員単環式芳香族複素環基（例、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリミジニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；かつ
環Ｄが、１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい１，２，５−オキサジアゼパン環である、
化合物（Ｉ）。【０１２６】
［化合物Ｃ−２］
Ｒ１が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(3) シアノ基、
(4) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(5) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(6) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(7) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）、
(8) フェニル基、
(9) トリアゾリル基、
(10) ピロリル基、
(11) フリル基、
(12) チエニル基、
(13) イミダゾリル基、
(14) ピラゾリル基、
(15) テトラゾリル基、
(16)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル基、
(17) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、
(18) ピリジル基、または
(19) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいピリミジニル基
であり；
Ｒ２が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(3) シアノ基、
(4) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(5) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(6) フェニル基、または
(7) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）
であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２は、互いに結合して隣接する炭素原子と一体となって
(1) ベンゼン環、
(2) シクロペンテン環、
(3) ピリジン環、
(4) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリミジン環、
(5) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピロール環、
(6) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾール環、
(7) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいオキサゾール環、
(8) チアジアゾール環
(9) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいジヒドロフラン環、または
(10)(a) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピロリン環
を形成してもよく
［好ましくは、
Ｒ１が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(3) シアノ基、
(4) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(5) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(6) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(7) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）、
(8) フェニル基、
(9) トリアゾリル基、
(10) ピロリル基、
(11) フリル基、
(12) チエニル基、
(13) イミダゾリル基、
(14) ピラゾリル基、
(15) テトラゾリル基、
(16)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル基、
(17) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、
(18) ピリジル基、または
(19) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいピリミジニル基
であり；かつ
Ｒ２が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(3) シアノ基、
(4) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(5) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(6) フェニル基、または
(7) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）
である］；
環Ａが、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) シアノ基、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、
(2) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいチアゾール環、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) シアノ基、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(e) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジン環、
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、tert-ブチル）、
(e) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(f) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
(g) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(h) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリミジン環、
(5) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリダジン環、
(6) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいトリアジン環、
(7) キナゾリン環、
(8) チエノピリミジン環、
(9) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいベンゾオキサゾール環、
(10) イミダゾピリジン環、
(11) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピロロピリミジン環、または
(12) ピラゾロピリミジン環
であり；
環Ｂが、Ｒ１およびＲ２に加えて、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(b) シアノ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）、
(f) トリアゾリル基、
(g) ピラゾリル基、
(h) チアゾリル基、および
(i) ピリミジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；かつ
環Ｄが、１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい１，２，５−オキサジアゼパン環である、
化合物（Ｉ）。【０１２７】
［化合物Ｄ−２］
Ｒ１が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(3) シアノ基、
(4) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(5) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(6) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(7) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）、
(8) フェニル基、
(9) トリアゾリル基、
(10) ピロリル基、
(11) フリル基、
(12) チエニル基、
(13) イミダゾリル基、
(14) ピラゾリル基、
(15) テトラゾリル基、
(16)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル基、
(17) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、
(18) ピリジル基、または
(19) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいピリミジニル基
であり；
Ｒ２が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(3) シアノ基、
(4) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、または
(5) フェニル基
であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２は、互いに結合して隣接する炭素原子と一体となって
(1) ベンゼン環、
(2) シクロペンテン環、
(3) ピリジン環、
(4) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリミジン環、
(5) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピロール環、
(6) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾール環、
(7) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいオキサゾール環、
(8) チアジアゾール環
(9) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいジヒドロフラン環、または
(10)(a) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピロリン環
を形成してもよく
［好ましくは、
Ｒ１が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(3) シアノ基、
(4) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(5) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(6) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(7) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）、
(8) フェニル基、
(9) トリアゾリル基、
(10) ピロリル基、
(11) フリル基、
(12) チエニル基、
(13) イミダゾリル基、
(14) ピラゾリル基、
(15) テトラゾリル基、
(16)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル基、
(17) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、
(18) ピリジル基、または
(19) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいピリミジニル基
であり；かつ
Ｒ２が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(3) シアノ基、
(4) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、または
(5) フェニル基
である］；
環Ａが、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) シアノ基、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、
(2) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいチアゾール環、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) シアノ基、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(e) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジン環、
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、tert-ブチル）、
(e) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(f) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
(g) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(h) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリミジン環、
(5) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリダジン環、
(6) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいトリアジン環、
(7) キナゾリン環、
(8) チエノピリミジン環、
(9) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいベンゾオキサゾール環、
(10) イミダゾピリジン環、
(11) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピロロピリミジン環、または
(12) ピラゾロピリミジン環
であり；
環Ｂが、Ｒ１およびＲ２に加えて、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(b) シアノ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；かつ
環Ｄが、１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい１，２，５−オキサジアゼパン環である、
化合物（Ｉ）。【０１２８】
［化合物Ｄ−２ａ］
Ｒ１が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(3) シアノ基、
(4) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(5) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(6) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(7) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）、
(8) フェニル基、
(9) トリアゾリル基、
(10) ピロリル基、
(11) フリル基、
(12) チエニル基、
(13) イミダゾリル基、
(14) ピラゾリル基、
(15) テトラゾリル基、
(16)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル基、
(17) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、
(18) ピリジル基、または
(19) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいピリミジニル基
であり；
Ｒ２が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(3) シアノ基、
(4) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、または
(5) フェニル基
であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２は、互いに結合して隣接する炭素原子と一体となって
(1) ベンゼン環、
(2) シクロペンテン環、
(3) ピリジン環、
(4) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリミジン環、
(5) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピロール環、
(6) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾール環、
(7) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいオキサゾール環、
(8) チアジアゾール環
(9) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいジヒドロフラン環、または
(10)(a) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピロリン環
を形成してもよく
［好ましくは、
Ｒ１が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(3) シアノ基、
(4) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(5) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(6) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(7) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）、
(8) フェニル基、
(9) トリアゾリル基、
(10) ピロリル基、
(11) フリル基、
(12) チエニル基、
(13) イミダゾリル基、
(14) ピラゾリル基、
(15) テトラゾリル基、
(16)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル基、
(17) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、
(18) ピリジル基、または
(19) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいピリミジニル基
であり；かつ
Ｒ２が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(3) シアノ基、
(4) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、または
(5) フェニル基
である］；
環Ａが、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) シアノ基、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、
(2) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいチアゾール環、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) シアノ基、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(e) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジン環、
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、tert-ブチル）、
(e) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(f) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
(g) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(h) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリミジン環、
(5) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリダジン環、
(6) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいトリアジン環、
(7) キナゾリン環、
(8) チエノピリミジン環、
(9) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいベンゾオキサゾール環、
(10) イミダゾピリジン環、
(11) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピロロピリミジン環、または
(12) ピラゾロピリミジン環
であり；
環Ｂが、Ｒ１およびＲ２に加えて、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(b) シアノ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｒａが、水素原子であり；
Ｒｂが、
(1) 水素原子、または
(2) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
であり；
Ｒｃが、
(1) 水素原子、または
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
であり；かつ
Ｒｄが、
(1) 水素原子、または
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
である、化合物（Ｉａ）。【０１２９】
［化合物Ｅ−２］
Ｒ１が、
(1) トリアゾリル基、
(2) チアゾリル基、または
(3) ピリミジニル基
であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
環Ａが、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし３個（好ましくは２個）の置換基で置換されたピリミジン環であり；
環Ｂが、Ｒ１およびＲ２に加えて、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；かつ
環Ｄが、１ないし３個（好ましくは１または２個）のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよい１，２，５−オキサジアゼパン環である、化合物（Ｉ）。【０１３０】
［化合物Ｅ−２ａ］
Ｒ１が、
(1) トリアゾリル基、
(2) チアゾリル基、または
(3) ピリミジニル基
であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
環Ａが、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし３個（好ましくは２個）の置換基で置換されたピリミジン環であり；
環Ｂが、Ｒ１およびＲ２に加えて、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｒａが、水素原子であり；
Ｒｂが
(1) 水素原子、または
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
であり；
Ｒｃが、
(1) 水素原子、または
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
であり；かつ
Ｒｄが、
(1) 水素原子、または
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
である、化合物（Ｉａ）。【０１３１】
［化合物Ｆ−２］
Ｒ１が、
(1) トリアゾリル基、または
(2) ピリミジニル基
であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
環Ａが、２個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されたピリミジン環であり；
環Ｂが、Ｒ１およびＲ２に加えて、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；かつ
環Ｄが、１個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよい１，２，５−オキサジアゼパン環である、化合物（Ｉ）。【０１３２】
［化合物Ｆ−２ａ］
Ｒ１が、
(1) トリアゾリル基、または
(2) ピリミジニル基
であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
環Ａが、２個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されたピリミジン環であり；
環Ｂが、Ｒ１およびＲ２に加えて、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｒａが、水素原子であり；
Ｒｂが
(1) 水素原子、または
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
であり；
Ｒｃが、
(1) 水素原子、または
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
であり；かつ
Ｒｄが、水素原子である、化合物（Ｉａ）。【０１３３】
化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。【０１３４】
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。【０１３５】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。【０１３６】
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。【０１３７】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。【０１３８】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。【０１３９】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。【０１４０】
これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。薬学的に許容しうる好ましい塩としては、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。また、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等が挙げられる。【０１４１】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）は溶媒和物（例えば、水和物）および無溶媒和物をその範囲内に包含する。また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識または置換された化合物であってもよく、同位元素で標識または置換された化合物は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用であることが期待される。【０１４２】
本発明による化合物（Ｉ）が不斉中心を有する場合、エナンチオマーあるいはジアステレオマーなどの異性体が存在しうる。このような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に包含される。また、コンホメーションあるいは互変異性による異性体が生成する場合があるが、このような異性体あるいはその混合物も本発明の化合物（Ｉ）に含まれる。【０１４３】
本発明化合物の製造法について以下に説明する。【０１４４】
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。【０１４５】
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。【０１４６】
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗精製物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。【０１４７】
各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。【０１４８】
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜８時間である。【０１４９】
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−７８℃〜３００℃、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。【０１５０】
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧〜２０気圧、好ましくは１気圧〜３気圧である。【０１５１】
各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜３００℃、好ましくは５０℃〜２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１分〜８時間である。【０１５２】
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量〜２０当量、好ましくは０．８当量〜５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量〜１当量、好ましくは０．０１当量〜０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。【０１５３】
各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０１５４】
各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ−ブチルリチウムなど。【０１５５】
各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。【０１５６】
各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻〜１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻〜１５巻（日本化学会編）；精密有機化学  改訂第２版（Ｌ．  Ｆ．  Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ．  Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂  有機人名反応  そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ〜ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ  Ｊａｃｋ  Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ  ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１〜Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。【０１５７】
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔｅｒｔ−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；１，３−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；１，３−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ−メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。【０１５８】
各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸；トリエチルシランなどが挙げられる。炭素−炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム−カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。【０１５９】
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、Ｊｏｎｅｓ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。【０１６０】
各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４，４’−アゾビス−４−シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２−テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。【０１６１】
各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。【０１６２】
各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。【０１６３】
各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドの組み合わせ、あるいはルイス酸とアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）の組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。【０１６４】
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、使用される試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、無機塩基類、有機塩基類など）が挙げられる。【０１６５】
各工程において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いてもよい。【０１６６】
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４−付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。【０１６７】
各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。【０１６８】
各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。【０１６９】
各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。【０１７０】
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。【０１７１】
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。【０１７２】
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。【０１７３】
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボニルジピペラジン（ＡＤＤＰ）、トリブチルホスフィンも用いられる。【０１７４】
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド−ｎ−ハイドレート（ＤＭＴ−ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）などのリン酸系縮合剤；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＴＦＦＨ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。【０１７５】
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類、金属アルコキシド類などが挙げられる。【０１７６】
各工程において、カップリング反応を行う場合に使用される金属触媒として、塩化パラジウム（ＩＩ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ-２’，４’，６’-トリイソプロピル-１，１’-ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）、クロロ[２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’-トリイソプロピル-１，１’-ビフェニル][２-（２−アミノエチル）フェニル）]パラジウム（ＩＩ）、クロロ（２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２’，６’-ジメトキシ-１，１’−ビフェニル）[２−（２−アミノエチルフェニル）]パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物、クロロ−（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）[２−（２−アミノエチル）フェニル]パラジウム（ＩＩ）、クロロ[２−（２−ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）][２−（２−アミノエチル）フェニル）]パラジウム（ＩＩ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）[２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）]パラジウム（ＩＩ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）[２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）]パラジウム（ＩＩ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）[２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）]パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物も挙げられる。【０１７７】
各工程において、カップリング反応を行う場合、前述の金属触媒に加え、必要に応じてリガンド（例えば４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、Ｎ,Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、プロリン、Ｌ−プロリン、Ｄ−プロリン、トランス−１，２−シクロヘキシルジアミン、フェナントロリンなど）を添加したり、金属酸化物（例えば、酸化銅、酸化銀など）を共触媒として用いたりしてもよい。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類などが挙げられる。本工程は、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いてもよい。【０１７８】
各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。【０１７９】
各工程において、Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。【０１８０】
各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。【０１８１】
各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルフォスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。【０１８２】
各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。【０１８３】
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔｅｒｔ−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。【０１８４】
各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。【０１８５】
化合物（Ｉ）のうち式（Ｉ−Ａ）【０１８６】
【化１２】
2016171248.tif 000014
【０１８７】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物（以下、化合物（Ｉ−Ａ）と略記する）は、以下に示すＡ法あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。それぞれの方法の原料化合物は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。なお以下の製造法の各工程において、原料化合物は塩としてもよく、このような塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。
［Ａ法］【０１８８】
【化１３】
2016171248.tif 000015
【０１８９】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示し、ＰＧ１、ＰＧ２およびＰＧ３は、それぞれ独立してアミノ基の保護基を示し、ＬＧ１およびＬＧ２は、それぞれ独立して脱離基を示し、その他の記号は前記と同義である。］【０１９０】
ＬＧ１またはＬＧ２で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）などが挙げられる。【０１９１】
本法において原料として用いる化合物（ＩＩ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＸＩＩ）は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。【０１９２】
（工程Ａ−４）
本工程は、化合物（Ｖ）にアルキル化反応により化合物（ＶＩ）と塩基を作用させ、化合物（ＶＩＩ）へ変換する工程である。塩基としては、例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウムなどが挙げられる。【０１９３】
（工程Ａ−６）
本工程は、化合物（ＶＩＩＩ）に塩基を作用させ、分子内環化反応により、化合物（ＩＸ）へ変換する工程である。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。【０１９４】
化合物（ＸＩＩＩ）は、以下に示すＢ法によっても製造できる。
［Ｂ法］【０１９５】
【化１４】
2016171248.tif 000016
【０１９６】
［式中の各記号は前記と同義である。］
本法において原料として用いる化合物（ＸＶＩＩ）は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。【０１９７】
（工程Ｂ−１）
本工程は、化合物（Ｖ）にアルキル化反応により化合物（ＸＶＩＩ）と塩基を作用させ、化合物（ＸＶＩＩＩ）へ変換する工程である。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。【０１９８】
（工程Ｂ−３）
本工程は、化合物（ＸＩＸ）に分子内還元的アミノ化反応により、還元剤を作用させ、化合物（ＩＸ）へ変換する工程である。使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムなどが挙げられる。【０１９９】
また、化合物（ＸＩＩＩ）においてＲ６が水素原子である化合物（ＸＩＩＩ’）は、以下に示すＣ法によっても製造できる。
［Ｃ法］【０２００】
【化１５】
2016171248.tif 000017
【０２０１】
［式中、ＬＧ３は脱離基を示し、Ｒ７は水素原子を示すか、あるいはＬＧ３と結合して複素環（例、２，２−ジオキシド−１，２，３−オキサチアゾリジン環など）を形成する。その他の記号は前記と同義である。］【０２０２】
ＬＧ３で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、置換されたスルホニルオキシ基（例えば、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基など）；１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基など）；Ｃ７−１４アラルキルスルホニルオキシ基（例えば、ベンジルスルホニルオキシ基など）など）などが挙げられる。【０２０３】
本法において原料として用いる化合物（ＸＸ）と化合物（ＸＸＩＶ）は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知の方法［ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２００２年、６７巻、５１６４頁など］あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。【０２０４】
（工程Ｃ−４）
本工程は、化合物（ＸＸＩＩＩ）にアルキル反応により化合物（ＸＸＩＶ）と塩基を作用させ、化合物（ＸＸＶ）へ変換する工程である。塩基としては、例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウムなどが挙げられる。【０２０５】
（工程Ｃ−６）
本工程は、化合物（ＸＸＶＩ）に分子内還元的アミノ化反応により、還元剤を作用させ、化合物（ＩＸ’）へ変換する工程である。使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムなどが挙げられる。【０２０６】
また、化合物（ＸＩＩＩ）は、以下に示すＤ法によっても製造できる。
［Ｄ法］【０２０７】
【化１６】
2016171248.tif 000018
【０２０８】
［式中、ＬＧ４およびＬＧ５は、独立して脱離基を示し、その他の記号は前記と同義である。］【０２０９】
ＬＧ４またはＬＧ５で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）などが挙げられる。【０２１０】
本法において原料として用いる化合物（ＸＸＶＩＩ）と化合物（ＸＸＩＸ）は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。【０２１１】
（工程Ｄ−２）
本工程は、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）のアルキル化反応により化合物（ＸＸＩＸ）と塩基を作用させ、化合物（ＸＩＩＩ）へ変換する工程である。塩基としては、例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウムなどが挙げられる。【０２１２】
化合物（Ｉ）（化合物（Ｉ−Ａ）を含む）は、上記に挙げた反応、実施例で挙げた反応、自体公知の反応またはそれに準じた反応を単独であるいは二つ以上を組み合わせて行うことにより、合成することもできる。【０２１３】
また、化合物（Ｉ−Ａ）は、以下に示すＥ法によっても製造することができる。
［Ｅ法］【０２１４】
【化１７】
2016171248.tif 000019
【０２１５】
［式中の各記号は前記と同義である。］【０２１６】
また、化合物（Ｉ−Ａ）は、以下に示すＦ法によっても製造することができる。
［Ｆ法］【０２１７】
【化１８】
2016171248.tif 000020
【０２１８】
［式中の各記号は前記と同義である。］【０２１９】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。【０２２０】
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。【０２２１】
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシンなど）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。【０２２２】
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）あるいは、ダイセル社製  ＣＨＩＲＡＬシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。【０２２３】
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内に水酸基または１，２級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。【０２２４】
化合物（Ｉ）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。【０２２５】
化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素、胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。【０２２６】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔ−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、医薬品の開発，第７巻（分子設計），１６３−１９８頁（広川書店）に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。【０２２７】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本発明の化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。【０２２８】
化合物（Ｉ）は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、例えば、
（１）精神疾患［例、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調障害、情動障害（季節性情動障害など）、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、うつ症状、躁病、不安、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス障害、トゥレット症候群、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、適応障害、双極性障害、神経症、統合失調症（例、陽性症状、陰性症状、認知症状）、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、てんかん、不安障害、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽溺、性欲低下、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、精神病性大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病］、
（２）神経変性疾患［例、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭認知症、パーキンソン型前頭側頭認知症、進行性核上麻痺、ピック症候群、ニーマン−ピック症候群、大脳皮質基底核変性症、ダウン症、血管性認知症、脳炎後のパーキンソン病、レヴィー小体型認知症、ＨＩＶ性認知症、筋萎縮性脊髄側索硬化症（ＡＬＳ）、運動神経原性疾患（ＭＮＤ）、クロイツフェルト・ヤコブ病又はプリオン病、脳性麻痺、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）］、
（３）加齢に伴う認知・記憶障害［例、加齢性記憶障害、老人性認知症］、
（４）睡眠障害［例、内在因性睡眠障害（例、精神生理性不眠など）、外在因性睡眠障害、概日リズム障害（例、時間帯域変化症候群（時差ボケ）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒など）、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害（例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性認知症、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群］、
（５）麻酔薬、外傷性疾患又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
（６）外傷性脳損傷、脳卒中、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂（薬物依存症）、薬物離脱、偏頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、高血圧、心臓病、頻脈、うっ血性心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、更年期障害、不妊症、癌、ＨＩＶ感染による免疫不全症候群、ストレスによる免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、神経性嘔吐、消化性潰瘍、下痢、便秘、術後イレウス、
（７）痛み
等の疾患の予防または治療薬、
特に好ましくは、オレキシン受容体拮抗薬として、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症またはアルツハイマー病等の予防または治療薬として有効であることが期待される。【０２２９】
化合物（Ｉ）は、優れたオレキシン受容体拮抗作用を有するので、上記疾患に対して優れた予防・治療効果が期待できる。【０２３０】
化合物（Ｉ）は、優れたオレキシン受容体拮抗作用を有するので、上記疾患に対して優れた予防・治療効果のほか、優れた鎮静作用も有し、鎮静薬としても優れた効果が期待できる。【０２３１】
化合物（Ｉ）は体内動態（例、血中薬物半減期、脳内移行性、代謝安定性）に優れることが期待され、毒性が低いことが期待でき（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性、光毒性等の点から医薬として、より優れている）、かつ副作用も少ない等の医薬品として優れた性質も有することが期待できるので、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、経口的、又は非経口的に安全に投与し得る。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位などへの投与及び直接的な病巣への投与を含む。
化合物（Ｉ）は優れた水溶性を有し得る。【０２３２】
化合物（Ｉ）を含む製剤は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、口腔内崩壊フィルムなどの固形製剤、シロップ剤、乳剤、注射剤などの液剤のいずれであってもよい。【０２３３】
本発明の医薬は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化などの慣用の方法で製造できる。なお、製剤の製造に関して、例えば日本薬局方製剤総則の各項などを参照できる。また本発明の医薬は、有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよい。該徐放剤の調製は、特開平９−２６３５４５号公報に記載の方法に準ずることができる。【０２３４】
本発明の製剤において、化合物（Ｉ）の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対する化合物（Ｉ）の量として０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜５０重量％、さらに好ましくは０．５〜２０重量％程度である。【０２３５】
化合物（Ｉ）を前記の医薬品として用いる場合、そのまま、或いは適宜の薬理学的に許容され得る担体、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルクなど）、希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水など）、必要に応じて添加剤（例えば、安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤など）などと常法により混合し、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形剤または注射剤などの液剤の形態で経口的または非経口的に投与することができる。また、化合物（Ｉ）は局所投与製剤に成形して投与すると関節疾患の患部に直接投与することもできる。この場合は、注射剤とするのが好ましい。局所投与用の非経口剤（例、筋肉内、皮下、臓器、関節部位などへの注射剤、埋め込み剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、懸濁剤等の液剤、軟膏剤等）などとして投与することもできる。【０２３６】
例えば、注射剤とするには、化合物（Ｉ）を分散剤（例、Ｔｗｅｅｎ  ８０、ＨＣＯ−６０等の界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の多糖類、ポリソルベート等）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、緩衝剤（例、炭酸カルシウム等）、ｐＨ調整剤（例、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）等と共に水性懸濁剤とすることにより実用的な注射用製剤が得られる。また、ゴマ油、コーン油などの植物油あるいはこれにレシチンなどのリン脂質を混合したもの、あるいは中鎖脂肪酸トリグリセリド（例、ミグリオール８１２等）と共に分散して油性懸濁剤として実際に使用できる注射剤とする。【０２３７】
化合物（Ｉ）の投与量は、投与対象、投与ルート、症状によっても異なり、特に限定されないが、例えば統合失調症の成人患者（成人、体重４０〜８０ｋｇ、例えば６０ｋｇ）に経口投与する場合、化合物（Ｉ）として、例えば１日０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１日０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１回〜３回に分けて投与することができる。【０２３８】
本発明の化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明の化合物を単独で、又は本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明の化合物を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的又は非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、病巣等）に安全に投与することができる。【０２３９】
前記の「薬学的に許容される担体」としては、製剤素材（ｓｔａｒｔｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ）として慣用されている各種の有機あるいは無機担体が用いられる。例えば、固形製剤においては、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤等が用いられ、液状製剤においては、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、及び無痛化剤等が用いられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。【０２４０】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。【０２４１】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。【０２４２】
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。【０２４３】
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。【０２４４】
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。【０２４５】
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。【０２４６】
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。【０２４７】
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。【０２４８】
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。【０２４９】
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。【０２５０】
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。【０２５１】
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。【０２５２】
医薬組成物は、剤型、投与方法、担体などにより異なるが、本発明の化合物を製剤全量に対して通常０．０１〜１００％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１〜９５％（ｗ／ｗ）の割合で添加することにより、常法に従って製造することができる。【０２５３】
本発明の化合物は、他の活性成分（以下、併用薬物と略記する）と併用し得る。【０２５４】
併用薬物としては、例えば、以下が挙げられる。
ベンゾジアゼピン（クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼブ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等）、Ｌ−型カルシウムチャネル阻害薬（プレガバリン等）、三環性又は四環性抗うつ薬（塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等）、セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（塩酸ベンラファキシン、塩酸デュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（メシル酸レボキセチン等）、ノルアドレナリン−ドパミン再取り込み阻害薬（塩酸ブプロピオン等）、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、５−ＨＴ１Ａ作動薬（塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等）、５−ＨＴ３拮抗薬（シアメマジン等）、心臓選択的ではないβ阻害薬（塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等）、ヒスタミンＨ１拮抗薬（塩酸ヒドロキシジン等）、統合失調症治療薬（クロルプロマジン、ハロペリドール、スルピリド、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール等）、ＣＲＦ拮抗薬、その他の抗不安薬（メプロバメート等）、タキキニン拮抗薬（ＭＫ−８６９、サレデュタント等）、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、ＣＣＫ拮抗薬、β３アドレナリン拮抗薬（塩酸アミベグロン等）、ＧＡＴ−１阻害薬（塩酸チアガビン等）、Ｎ−型カルシウムチャネル阻害薬、２型炭酸脱水素酵素阻害薬、ＮＭＤＡグリシン部位作動薬、ＮＭＤＡ拮抗薬（メマンチン等）、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンＶ１ｂ拮抗薬、バソプレッシンＶ１ａ拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン（Ｔ３、Ｔ４）、ＴＳＨ、ＴＲＨ、ＭＡＯ阻害薬（硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等）、５−ＨＴ２Ａ拮抗薬、５−ＨＴ２Ａ逆作動薬、ＣＯＭＴ阻害薬（エンタカポン等）、双極性障害治療薬（炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等）、カンナビノイドＣＢ１拮抗薬（リモナバント等）、ＦＡＡＨ阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ＡＤＨＤ薬（塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等）、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、不眠症治療薬（エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インジプロン等）、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、偏頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、アルツハイマー病��療薬（ドネペジル、ガランタミン、メマンチン等）、パーキンソン病治療薬、ＡＬＳ治療薬（リルゾール、神経栄養因子等）、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬（スタチンシリーズ（プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブレート（クロフィブレート等）、スクワレン合成阻害薬）、異常行動治療薬又は認知症による放浪癖の抑制薬（鎮静薬、抗不安薬等）、アポトーシス阻害薬、抗肥満薬、糖尿病治療薬、高血圧治療薬、低血圧治療薬、リューマチ治療薬（ＤＭＡＲＤ）、抗癌剤、副甲状腺機能低下症治療薬（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬、性ホルモン又はその誘導体（プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）、神経分化促進薬、神経再生促進薬、非ステロイド系抗炎症薬（メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン等）、ステロイド（デキサメタゾン、酢酸コルチゾン等）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰカイネース阻害薬等）、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬など。【０２５５】
本発明の化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明の化合物又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減し得る、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択し得る、
（３）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定し得る、
（４）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図り得る、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得られ得る。【０２５６】
以下、本発明の化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。【０２５７】
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。【０２５８】
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。【０２５９】
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物又は（及び）上記併用薬物を公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与し得る。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下又は臓器内投与あるいは直接病巣に投与し得る。【０２６０】
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質を含み得、例えば、固形製剤では、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤を用い得る。液状製剤では、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等を用い得る。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用い得る。【０２６１】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。【０２６２】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。【０２６３】
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。【０２６４】
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。【０２６５】
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。【０２６６】
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。【０２６７】
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。【０２６８】
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。【０２６９】
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。【０２７０】
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。【０２７１】
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。【０２７２】
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。【０２７３】
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。【０２７４】
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。【０２７５】
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。【０２７６】
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％、好ましくは約１０〜９０重量％程度である。【０２７７】
また、本発明の化合物及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
【実施例】
【０２７８】
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例および実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲル、Diolと記載した場合は、3-（2,3-ジヒドロキシプロポキシ）プロピルシラン結合シリカゲル、DiNHと記載した場合は、N-(2-アミノエチル)-3-アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。【０２７９】
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
mp: 融点
MS :マススペクトル
[M+H]+、[M-H]-：分子イオンピーク
M：モル濃度
N: 規定
CDCl3：重クロロホルム
DMSO-d6：重ジメチルスルホキシド
1H NMR：プロトン核磁気共鳴  
LC/MS: 液体クロマトグラフ質量分析計  
ESI ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化
APCI: Atomospheric Pressure Chemical Ionization、大気圧化学イオン化
THF： テトラヒドロフラン
DME： 1,2-ジメトキシエタン
DMF： N,N-ジメチルホルムアミド
DMA： N,N-ジメチルアセトアミド
HATU： 2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt： 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール【０２８０】
1H NMRはフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度 ([α]D) における試料濃度 (c) の単位はg/100 mLである。
元素分析値 (Anal.) は、計算値 (Calcd) と実測値 (Found) を記載した。【０２８１】
実施例１、２および１０２における粉末Ｘ線回折測定は下記条件で行った。
測定装置：ＲＩＧＡＫＵ  Ｕｌｔｉｍａ  ＩＶ
測定条件
Ｃｕ−Ｋα線：λ＝１．５４１８Å
管電圧：４０ｋＶ
管電流：５０ｍＡ
スキャンスピード：６°／分
走査角（２θ）：２〜３５°【０２８２】
参考例1
5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸【０２８３】
【化１９】
2016171248.tif 000021
【０２８４】
A) 5-フルオロ-2-ヨード安息香酸
2-アミノ-5-フルオロ安息香酸(10 g) の酢酸(150 mL)と水(50 mL)と濃塩酸(5.0 mL) の混合溶液に、水浴下で亜硝酸ナトリウム (6.67 g)の水(50 mL)溶液を滴下し、0℃で0.5時間撹拌した。反応混合物に0℃でヨウ化カリウム(32.1 g)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に1Nの塩酸水溶液を0℃で加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(14.2 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.17 (1H, td, J = 8.5, 3.0 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.5, 3.0 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8.7, 5.7 Hz), 13.59 (1H, brs).【０２８５】
B) 5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸
参考例1の工程Aで得られた5-フルオロ-2-ヨード安息香酸(17 g)とヨウ化銅(I)(2.434 g)と炭酸カリウム(26.5 g)とN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(3.83 mL)のN,N-ジメチルホルムアミド(200 mL)溶液に、1H-1,2,3-トリアゾール(11.11 mL)を加え、100℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液に6Nの塩酸水溶液を0℃で加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(5.6 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.52-7.69 (2H, m), 7.81 (1H, dd, J = 8.7, 4.9 Hz), 8.08 (2H, s), 13.35 (1H, brs).【０２８６】
参考例2
2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸【０２８７】
【化２０】
2016171248.tif 000022
【０２８８】
2-ヨード安息香酸を使用して、参考例1の工程Bと同様にし、標題化合物(1.77 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.54-7.64 (1H, m), 7.68-7.85 (3H, m), 8.08 (2H, s), 13.05 (1H, brs).【０２８９】
参考例3
5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸【０２９０】
【化２１】
2016171248.tif 000023
【０２９１】
5-クロロ-2-ヨード安息香酸を使用して、参考例1の工程Bと同様にし、標題化合物(1.45 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.71-7.85 (3H, m), 8.12 (2H, s), 13.40 (1H, brs).【０２９２】
参考例4
2-(1,3-チアゾール-2-イル)安息香酸【０２９３】
【化２２】
2016171248.tif 000024
【０２９４】
A) エチル 2-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゾアート
2-ブロモ-1,3-チアゾール(4.0 g)とエチル 2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート(7.94 g)と2M 炭酸セシウム水溶液(30 mL)の1,2-ジメトキシエタン(150 mL)溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.41 g)を加え、アルゴン雰囲気下、80℃で終夜撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)を加え、酢酸エチル(150 mL)で2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水(30 mL)にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（3.99 g）を得た。
MS: [M+H]+ 234.0.【０２９５】
B) 2-(1,3-チアゾール-2-イル)安息香酸
参考例4の工程Aで得られたエチル 2-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゾアート(3.9 g)のテトラヒドロフラン(40 mL)/メタノール(40 mL)溶液に、8N水酸化ナトリウム水溶液(6.5 mL)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液を6N塩化水素水溶液で酸性にした後、溶媒を減圧留去した。残渣に水(50 mL)を加え、0℃で0.5時間撹拌し、析出物をろ過し、標題化合物(3.1 g)を得た。
MS: [M+H]+ 206.0.【０２９６】
参考例5
2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)-6-メチルピリミジン【０２９７】
【化２３】
2016171248.tif 000025
【０２９８】
2,4-ジクロロ-6-メチルピリミジン(502.1 mg)と(4-フルオロフェニル)ボロン酸(478 mg)と炭酸カリウム(848 mg)の1,2-ジメトキシエタン(10 mL)/水(3.0 mL)の混合溶液に、1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体(126 mg)を加え、90℃で終夜撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30 mL)を加え、酢酸エチル(30 mL)で3回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水(10 mL)にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（433 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 223.0.【０２９９】
参考例6
4,5-ジフルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸【０３００】
【化２４】
2016171248.tif 000026
【０３０１】
A) 4,5-ジフルオロ-2-ヨード安息香酸
2-アミノ-4,5-ジフルオロ安息香酸を使用して、参考例1の工程Aと同様にし、標題化合物（8.28 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.83 (1H, dd, J = 11.4, 8.3 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 10.0, 7.8 Hz), 13.32 (1H, brs).【０３０２】
B) メチル 4,5-ジフルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾアート
参考例6の工程Aで得られた4,5-ジフルオロ-2-ヨード安息香酸(8.5 g)とヨウ化銅(I)(1.14 g)と炭酸カリウム(12.41 g)とN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(1.792 mL)のN,N-ジメチルホルムアミド(100 mL)溶液に、1H-1,2,3-トリアゾール(5.2 mL)を加え、100℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液に6Nの塩酸水溶液を0℃で加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製した。得られた粗精製物のメタノール(20 mL)溶液に、塩化チオニル(1.095 mL)を室温で加え、50℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を0℃に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製後、標題化合物（1.16 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.67 (3H, s), 7.80-8.09 (2H, m), 8.15 (2H, s).【０３０３】
C) 4,5-ジフルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸
参考例6の工程Bで得られたメチル 4,5-ジフルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾアート(1.12 g)のメタノール(5.0 mL)溶液に、2M 水酸化ナトリウム水溶液(4.68 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、1N塩化水素水溶液で中和した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(1.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.93 (2H, ddd, J = 12.3, 10.6, 7.8 Hz), 8.12 (2H, s), 13.42 (1H, brs).【０３０４】
参考例7
2-フルオロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸【０３０５】
【化２５】
2016171248.tif 000027
【０３０６】
2-フルオロ-6-ヨード安息香酸(502.5 mg)とヨウ化銅(I)(36.5 mg)と炭酸セシウム(1.25 g)とtrans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.047 mL)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.0 mL)溶液に、1H-1,2,3-トリアゾール(330.3 mg)を加え、100℃で0.5時間撹拌した。反応混合物に、酢酸エチルと水を加えた。得られた水層を1N塩化水素水溶液で中和した後に、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物（445.6 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 208.1.【０３０７】
参考例9
カリウム2-シクロブチルベンゾアート【０３０８】
【化２６】
2016171248.tif 000028
【０３０９】
A) メチル 2-シクロブチルベンゾアート
メチル 2-ヨードベンゾアート(634 mg)と0.5Mシクロブチル亜鉛ブロミドのテトラヒドロフラン(6.78 mL)溶液とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(280 mg)の混合物を、マイクロウェーブ反応装置により、50℃で1時間撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（450 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 191.1.【０３１０】
B) カリウム2-シクロブチルベンゾアート
参考例9の工程Aで得られたメチル 2-シクロブチルベンゾアート(450 mg)のテトラヒドロフラン(5.0 mL)溶液に、トリメチル(ポタシオオキシ)シラン(607 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、標題化合物（950 mg）を得た。【０３１１】
参考例10
カリウム5-クロロ-2-シクロブチルベンゾアート【０３１２】
【化２７】
2016171248.tif 000029
【０３１３】
メチル 5-クロロ-2-ヨードベンゾアートを使用して、参考例9と同様にし、標題化合物（450 mg）を得た。【０３１４】
参考例11
2-(チオフェン-2-イル)安息香酸【０３１５】
【化２８】
2016171248.tif 000030
【０３１６】
2-ヨード安息香酸(2.0 g)のDME(10 mL)溶液に、2-チエニルボロン酸(1.548 g)とビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(566 mg)と2M水酸化ナトリウム水溶液(8.06 mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置により、130℃で1時間撹拌した。反応混合物へ1N塩化水素水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（510 mg）を得た。
MS: [M-H]- 203.0.【０３１７】
参考例12
5-ブロモ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸【０３１８】
【化２９】
2016171248.tif 000031
【０３１９】
5-ブロモ-2-ヨード安息香酸(4.0 g)を使用して、参考例1の工程Bと同様にし、標題化合物（1.42 g）を得た。
MS: [M+H]+ 267.9.【０３２０】
参考例13
5-フルオロ-2-(ピリミジン-2-イル)安息香酸【０３２１】
【化３０】
2016171248.tif 000032
【０３２２】
A) エチル 5-フルオロ-2-(ピリミジン-2-イル)ベンゾアート
2-ブロモピリミジン(1.5 g)と(2-(エトキシカルボニル)-4-フルオロフェニル)ボロン酸(2.39 g)と炭酸カリウム(2.7 g)の1,2-ジメトキシエタン(150 mL)/水(6.0 mL)の混合溶液に、1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体(389.3 mg)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL)を加え、析出物をセライトろ過した。ろ液を酢酸エチル(30 mL)で3回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水(20 mL)にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（1.06 g）を得た。
MS: [M+H]+ 234.0.【０３２３】
B) 5-フルオロ-2-(ピリミジン-2-イル)安息香酸
参考例13の工程Aで得られたエチル 5-フルオロ-2-(ピリミジン-2-イル)ベンゾアート(1.05 g)のテトラヒドロフラン(8.0 mL)/メタノール(8.0 mL)溶液に、8N水酸化ナトリウム水溶液(1.6 mL)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液を6N塩化水素水溶液で酸性にした後、溶媒を減圧留去した。残渣に水(50 mL)を加え、0℃で0.5時間撹拌し、析出物をろ取し、標題化合物(538 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 219.0.【０３２４】
参考例14
5-フルオロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)安息香酸【０３２５】
【化３１】
2016171248.tif 000033
【０３２６】
参考例1の工程Aで得られた5-フルオロ-2-ヨード安息香酸と1H-ピラゾールを使用して、参考例1の工程Bと同様にし、標題化合物(1.07 g)を得た。
MS: [M+H]+ 207.0.【０３２７】
参考例15
2-(5-フルオロ-1,3-チアゾール-2-イル)安息香酸【０３２８】
【化３２】
2016171248.tif 000034
【０３２９】
参考例4で得られた2-(1,3-チアゾール-2-イル)安息香酸(214.1 mg)のテトラヒドロフラン(2.0 mL)溶液に、-78℃にてn-ブチルリチウム(1.6 Mヘキサン溶液、2.0 mL)を滴下後、0.5時間撹拌した。反応混合物にN-フルオロ-N-(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド(1.09 g)のテトラヒドロフラン(3.0 mL)溶液を滴下し、-78℃で1時間撹拌した。反応混合物に、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。得られた水層を2M塩化水素水溶液で中和した後に、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物（354.6 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 224.0．【０３３０】
参考例16
2-(2H-テトラゾール-2-イル)安息香酸【０３３１】
【化３３】
2016171248.tif 000035
【０３３２】
2-ヨード安息香酸(1.85 g)とヨウ化銅(I)(128 mg) のN,N-ジメチルアセトアミド(5.5 mL)溶液に炭酸セシウム(4.06 g)を加え、室温で5分間撹拌し、N,N-ジメチルグリシン(131 mg)と1H-テトラゾール(1.291 g)を加えた。反応混合物にN,N-ジメチルアセトアミド(3.5 mL)を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物をマイクロウェーブ反応装置により、100℃で1時間撹拌した。反応混合物に、水と酢酸エチルと1N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。得られた水層を6N塩化水素水溶液で中和した後に、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（0.12 g）を得た。
MS: [M+H]+ 191.0.【０３３３】
参考例17
2-(1,3-チアゾール-5-イル)安息香酸【０３３４】
【化３４】
2016171248.tif 000036
【０３３５】
A) エチル 2-(1,3-チアゾール-5-イル)ベンゾアート
エチル 2-ヨードベンゾアート(1.15 g)のテトラヒドロフラン(10 mL)/水(2.0 mL)の混合溶液に、6-メチル-2-(1,3-チアゾール-5-イル)-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(1.0 g)と酢酸パラジウム(II)(94 mg)とジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(342 mg)とリン酸三カリウム(1.769 g)を加え、窒素雰囲気下、80℃で終夜撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（157 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 234.1.【０３３６】
B) 2-(1,3-チアゾール-5-イル)安息香酸
参考例17の工程Aで得られたエチル 2-(1,3-チアゾール-5-イル)ベンゾアートを使用して、参考例6の工程Cと同様にし、標題化合物（113 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 206.0.【０３３７】
参考例18
5-フルオロ-2-(1,3-チアゾール-2-イル)安息香酸【０３３８】
【化３５】
2016171248.tif 000037
【０３３９】
エチル 5-フルオロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアートを使用して、参考例4と同様にし、標題化合物（542.7 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 224.0.【０３４０】
参考例19
5-クロロ-2-(1,3-チアゾール-2-イル)安息香酸【０３４１】
【化３６】
2016171248.tif 000038
【０３４２】
A) エチル 5-クロロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート
2-ブロモ-5-クロロ安息香酸メチル(1.99 g)と4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(2.63 g)と酢酸カリウム(1.56 g)のDME(40 mL)溶液に、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(324 mg)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)を加えた後、不溶物をセライトにてろ過した。得られた水層を酢酸エチル(50 mL)で2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水(50 mL)にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（1.56 g）を得た。
MS: [M+H]+ 297.1.【０３４３】
B) 5-クロロ-2-(1,3-チアゾール-2-イル)安息香酸
参考例19の工程Aで得られたエチル 5-クロロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアートを使用して、参考例4と同様にし、標題化合物（642 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 239.9.【０３４４】
参考例20
4-クロロ-6-(ジフルオロメチル)-2-メチルピリミジン【０３４５】
【化３７】
2016171248.tif 000039
【０３４６】
A) 6-(ジフルオロメチル)-2-メチルピリミジン-4(1H)-オン
エチル 4,4-ジフルオロ-3-オキソブタノアート(5.7 g)のトルエン(100 mL)溶液にエタンイミドアミド塩酸塩(3.24 g)と20%ナトリウムエトキシドのエタノール溶液(42.9 mL)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物を1M 塩化水素水溶液で中和した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（1.622 g）を得た。
MS: [M+H]+ 161.0.【０３４７】
B) 4-クロロ-6-(ジフルオロメチル)-2-メチルピリミジン
参考例20の工程Aで得られた6-(ジフルオロメチル)-2-メチルピリミジン-4(1H)-オン(1.62 g)のアセトニトリル(20 mL)溶液に、塩化ホスホリル(2.83 mL)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（866 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 179.0.【０３４８】
参考例21
4-クロロ-2-シクロプロピル-6-(ジフルオロメチル)ピリミジン【０３４９】
【化３８】
2016171248.tif 000040
【０３５０】
シクロプロパンカルボキシミドアミド塩酸塩を使用して、参考例20と同様にし、標題化合物（2.95 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.95-1.08 (2H, m), 1.15-1.30 (2H, m), 2.13-2.36 (1H, m), 6.92 (1H, t, J = 52.0 Hz), 7.73 (1H, s).【０３５１】
参考例22
4-クロロ-2,6-ジシクロプロピルピリミジン【０３５２】
【化３９】
2016171248.tif 000041
【０３５３】
エチル 3-シクロプロピル-3-オキソプロパノアートとシクロプロパンカルボキシミドアミド塩酸塩を使用して、参考例20と同様にし、標題化合物（100 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 195.1.【０３５４】
参考例23
4-クロロ-2-シクロプロピル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン【０３５５】
【化４０】
2016171248.tif 000042
【０３５６】
エチル 4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタノアートとシクロプロパンカルボキシミドアミド塩酸塩を使用して、参考例20と同様にし、標題化合物（1.96 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.01-1.12 (2H, m), 1.18-1.27 (2H, m), 2.32 (1H, tt, J = 8.2, 4.5 Hz), 8.05 (1H, s).【０３５７】
参考例24
5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン【０３５８】
【化４１】
2016171248.tif 000043
【０３５９】
A) ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-オール
1H-ピラゾール-3-アミン(500.6 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液に、エチル (2E)-3-エトキシアクリラート(1.3 mL)と炭酸セシウム(2.93 g)を加え、110℃で終夜撹拌した。反応混合物を2M塩化水素水溶液で中和した後、酢酸エチルで3回抽出した。さらに、水層に塩化ナトリウムを加え、テトラヒドロフラン(15 mL)/酢酸エチル(15 mL)で3回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水(20 mL)にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル/メタノール）にて精製し、標題化合物（226.3 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 136.0.【０３６０】
B) 5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
参考例24の工程Aで得られたピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-オールを使用して、参考例20の工程Bと同様にし、標題化合物（183.6 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 154.0.【０３６１】
参考例25
2-(ピリミジン-2-イル)安息香酸【０３６２】
【化４２】
2016171248.tif 000044
【０３６３】
A) エチル 2-(ピリミジン-2-イル)ベンゾアート
エチル 2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート(1.79 g)のトルエン(20 mL)/水(4.0 mL)の混合溶液に、2-ブロモピリミジン(1.0 g)と酢酸パラジウム(II)(72.2 mg)とジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(258.6 mg)と炭酸セシウム(4.18 g)を加え、100℃で終夜撹拌し、80℃で2日撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（460 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 229.1.【０３６４】
B) 2-(ピリミジン-2-イル)安息香酸
参考例25の工程Aで得られたエチル 2-(ピリミジン-2-イル)ベンゾアートを使用して、参考例4の工程Bと同様にし、標題化合物（1.43 g）を得た。
MS: [M+H]+ 201.0.【０３６５】
参考例26
2-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)安息香酸【０３６６】
【化４３】
2016171248.tif 000045
【０３６７】
2-ブロモ-4-メチル-1,3-チアゾールを使用して、参考例4と同様にし、標題化合物（1.12 g）を得た。
MS: [M+H]+ 220.0.【０３６８】
参考例27
2-tert-ブチル-4-クロロ-6-メチルピリミジン【０３６９】
【化４４】
2016171248.tif 000046
【０３７０】
2,2-ジメチルプロパンイミドアミド塩酸塩とメチル 3-オキソブタノアートを使用して、参考例20と同様にし、標題化合物（0.87 g）を得た。
MS: [M+H]+ 185.1.【０３７１】
参考例28
4-クロロ-6-メチル-2-(1-メチルシクロプロピル)ピリミジン【０３７２】
【化４５】
2016171248.tif 000047
【０３７３】
1-メチルシクロプロパンカルボキシミドアミド塩酸塩とメチル 3-オキソブタノアートを使用して、参考例20と同様にし、標題化合物（1.5 g）を得た。
MS: [M+H]+ 183.0.【０３７４】
参考例29
2-クロロ-5-フルオロ-4,6-ジメチルピリミジン【０３７５】
【化４６】
2016171248.tif 000048
【０３７６】
A) 5-フルオロピリミジン-2,4,6-トリオール
ジエチル フルオロマロナート(3.0 g)と尿素(1.02 g)のエタノール(17 mL)溶液に、20％ナトリウムエトキシドのエタノール溶液(11.5 g)を加え、90℃で終夜撹拌した。反応混合物にヘキサン(20 mL)を室温で加え、析出物をろ過し、ヘキサン/ジイソプロパノール混合溶液で洗浄した。得られた残渣の水(60 mL)溶液に、濃塩酸を0℃で加え、析出物をろ過し、標題化合物（1.24 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.00 (1H, brs).【０３７７】
B) 2-クロロ-5-フルオロ-4,6-ジメチルピリミジン
参考例29の工程Aで得られた5-フルオロピリミジン-2,4,6-トリオール （1.23 g）に塩化ホスホリル(8.0 mL)とN,N-ジメチルアニリン(1.1 mL)を加え、110℃で3時間撹拌した。反応混合物に、塩化ホスホリル(8.0 mL)とN,N-ジメチルアニリン(1.5 mL)を加え、110℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧留去し、氷(10 g)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30 mL)を加え、ジエチルエーテル(20 mL)で3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製した。得られた粗精製物(700 mg)とアセチルアセトン鉄(III)(125.5 mg)のテトラヒドロフラン(22 mL)/ N-メチル-2-ピロリドン(2.0 mL)の混合溶液に、3Mのメチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液(3.48 mL)を0℃で滴下し、反応混合物を0℃で0.5時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(50 mL)を加え、ジエチルエーテル(20 mL)で5回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（188.5 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 161.0.【０３７８】
参考例30
2,5-ジクロロ-4,6-ジメチルピリミジン【０３７９】
【化４７】
2016171248.tif 000049
【０３８０】
5-クロロ-4,6-ジメチルピリミジン-2-オールを使用して、参考例20の工程Bと同様にし、標題化合物（309.4 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 177.0.【０３８１】
参考例31
4,5-ジフルオロ-2-(ピリミジン-2-イル)安息香酸【０３８２】
【化４８】
2016171248.tif 000050
【０３８３】
A) エチル 4,5-ジフルオロ-2-(ピリミジン-2-イル)ベンゾアート
2-ブロモピリミジン(4.92 g)、4,5-ジフルオロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸エチル(12.6 g)および炭酸カリウム(8.56 g)の1,2-ジメトキシエタン(90 mL)/水(30 mL)混合物に、1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体(1.26 g)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液)を加え、析出物をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液の有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（7.09 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.04 (3H, t, J = 7.08 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.11 Hz), 7.53 (1H, t, J = 4.91 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 10.58, 7.93 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 11.33, 7.93 Hz), 8.91 (2H, d, J = 4.91 Hz).
MS: [M+H]+ 265.0.【０３８４】
B) 4,5-ジフルオロ-2-(ピリミジン-2-イル)安息香酸
参考例31の工程Aで得られたエチル 4,5-ジフルオロ-2-(ピリミジン-2-イル)ベンゾアート(333 mg)のエタノール(5 mL)溶液に、8N水酸化ナトリウム水溶液(0.63 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、6N塩酸で酸性にした後、水で希釈した。析出物をろ取し、標題化合物（220 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.51 (1H, t, J = 4.91 Hz), 7.77 (1H,dd, J = 10.76, 7.93 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 11.33, 7.74 Hz), 8.89 (2H, d, J = 5.10 Hz), 13.10 (1H, br.s.).
MS: [M+H]+ 237.0.【０３８５】
参考例32
4-ブロモ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸【０３８６】
【化４９】
2016171248.tif 000051
【０３８７】
4-ブロモ-2-ヨード安息香酸(10.2 g)のテトラヒドロフラン(100 mL)/N,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)溶液に、室温でよう化銅(I)(0.592 g)および炭酸カリウム(10.7 g)を加え、40℃で10分撹拌した。反応混合物に2H-1,2,3-トリアゾール(4.29 g)を加え、窒素雰囲気下、70℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を水で希釈し、0℃で6N塩酸(40 mL)を加えた。析出物をろ別し、水で洗浄した後、温めた酢酸エチル(300 mL)に加えた。不溶物をろ別し、ろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をテトラヒドロフラン(250 mL)に溶解し、0℃でナトリウム tert-ブトキシド(3.29 g)を加えた。混合物を乾燥雰囲気下、室温で16時間撹拌し、析出物をろ別し、テトラヒドロフラン(50 mL)で洗浄した。得られた固体を水(40 mL)に溶解し、0℃で水溶液に1N塩酸(31 mL)を加え、同温度で2時間撹拌した。析出物をろ別し、冷水(20 mL)で洗浄し、乾燥して標題化合物（5.33 g）を得た。
MS: [M+H]+ 267.9, 269.9.【０３８８】
参考例33
2-メチル-6-(ピリミジン-2-イル)安息香酸【０３８９】
【化５０】
2016171248.tif 000052
【０３９０】
A) メチル 2-メチル-6-(ピリミジン-2-イル)ベンゾアート
メチル (2-ブロモ-6-メチル)ベンゾアート(2.50 g)をN,N-ジメチルホルムアミド(25 mL)溶液に、フッ化セシウム(3.32 g)、ヨウ化銅(I)(0.416 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.26 g)および2-(トリブチルスタンニル)ピリミジン(5.24 g)を加え、120℃で6時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（1.48 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.42 (3H, s), 3.83 (3H, s), 7.19 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.30-7.38 (1H, m), 7.39-7.49 (1H, m), 8.09-8.20 (1H, m), 8.78 (2H, d, J = 4.5 Hz).【０３９１】
B) 2-メチル-6-(ピリミジン-2-イル)安息香酸
参考例33の工程Aで得られたメチル 2-メチル-6-(ピリミジン-2-イル)ベンゾアートを使用して、参考例3の工程B と同様にし、標題化合物（911 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.37 (3H, s), 7.31-7.54 (3H, m), 7.95 (1H, dd, J = 7.3, 1.4 Hz), 8.87 (2H, d, J = 4.9 Hz), 12.75 (1H, s).【０３９２】
参考例34
4-クロロ-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)安息香酸【０３９３】
【化５１】
2016171248.tif 000053
【０３９４】
2-ブロモ-4-クロロ安息香酸(1.39 g)、1H-1,2,3-トリアゾール(0.855 mL)、ヨウ化銅(I)(0.337 g)、(1R,2R)-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.283 mL)、炭酸セシウム(3.85 g)およびN,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)の混合物を、マイクロウェーブ反応装置により、100℃で10分間撹拌した。反応混合物に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、得られた固体をろ取して標題化合物(0.345 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.62-7.87 (2H, m), 7.87-8.03 (2H, m), 8.56 (1H, s), 13.30 (1H, brs).【０３９５】
実施例1
((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０３９６】
【化５２】
2016171248.tif 000054
【０３９７】
A) tert-ブチル ((2R)-2-ヒドロキシプロピル)カルバマート
(R)-(-)-1-アミノ-2-プロパノール(10.53 mL)のテトラヒドロフラン(200 mL)溶液に、氷冷下、二炭酸ジ-tert-ブチル（34 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(24.7 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.98 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.37 (9H, s), 2.75-2.99 (2H, m), 3.49-3.74 (1H, m), 4.55 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.53-6.74 (1H, m).【０３９８】
B) tert-ブチル ((2S)-2-((1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)オキシ)プロピル)カルバマート
2-ヒドロキシ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(10 g)と実施例1の工程Aで得られたtert-ブチル ((2R)-2-ヒドロキシプロピル)カルバマート(11.69 g)とトリブチルホスフィン(18 mL)のテトラヒドロフラン(200 mL）溶液へ、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(18.47 g)を0℃にて加えた後、室温で終夜撹拌した。不溶物をろ過により除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(18.66 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.23 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.37 (9H, s), 3.03-3.18 (1H, m), 3.19-3.30 (1H, m), 4.21-4.42 (1H, m), 6.76 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.87 (4H, s).
MS: [M+H]+ 343.0.【０３９９】
C) ベンジル (((2S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン-2-イル)オキシ)カルバマート
実施例1の工程Bで得られたtert-ブチル((2S)-2-((1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)オキシ)プロピル)カルバマート(18.64 g)のエタノール(250 mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(8.5 mL)を加え、50℃で5時間撹拌した。不溶物をろ過にて除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200 mL)を加え、酢酸エチル(100 mL)で3回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水(30 mL)にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣のピリジン(120 mL)溶液に、0℃にてクロロぎ酸ベンジル(12 mL)を滴下後、室温にて終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200 mL)を加え、酢酸エチル(150 mL)で2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(17.39 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.05 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.37 (9H, s), 2.88-3.20 (2H, m), 3.77 (1H, q, J = 5.7 Hz), 5.09 (2H, s), 6.63 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.23-7.47 (5H, m), 10.23 (1H, brs).
MS: [M+H]+ 347.1.【０４００】
D) ベンジル (2-ブロモエチル)(((2S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン-2-イル)オキシ)カルバマート
氷浴下、実施例1の工程Cで得られたベンジル (((2S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン-2-イル)オキシ)カルバマート(17.39 g) のN,N-ジメチルホルムアミド（200 mL）溶液へ、水素化ナトリウム（60% in mineral oil, 2.35 g）を加え、室温にて30分間撹拌した。反応混合物に、0℃で1,2-ジブロモエタン(5.5 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300 mL)を加え、酢酸エチル(200 mL)で2回抽出した。得られた有機層を水(100 mL)と飽和食塩水(50 mL)にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（16.38 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.08 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.37 (9H, s), 2.88-3.18 (2H, m), 3.52-3.70 (2H, m), 3.75-4.07 (3H, m), 5.06-5.23 (2H, m), 6.81 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.25-7.49 (5H, m).
MS: [M+H-Boc]+ 331.0.【０４０１】
E) 2-ベンジル 5-tert-ブチル (7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2,5-ジカルボキシラート
実施例1の工程Dで得られたベンジル (2-ブロモエチル)(((2S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン-2-イル)オキシ)カルバマート(11.4 g)にトリフルオロ酢酸(40 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣のN,N-ジメチルホルムアミド（250 mL）溶液へ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(23.08 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に二炭酸ジ-tert-ブチル（9.20 mL）を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を0℃にて加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（8.17 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.09 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.36 (9H, s), 2.74-3.10 (1H, m), 3.15-3.30 (1H, m), 3.42-3.59 (1H, m), 3.63-4.12 (4H, m), 5.12 (2H, s), 7.14-7.55 (5H, m).
MS: [M+H-Boc]+ 251.2.【０４０２】
F) ベンジル (7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート塩酸塩
実施例1の工程Eで得られた2-ベンジル 5-tert-ブチル (7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2,5-ジカルボキシラート(10.1 g)のテトラヒドロフラン(130 mL)とエタノール(30 mL)の混合溶液に、4 M塩化水素のシクロペンチルメチルエーテル(100 mL)溶液を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、標題化合物（8.20 g）を得た。【０４０３】
G) ベンジル (7S)-5-(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート
参考例1で得られた5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(3.88 g)のテトラヒドロフラン(60 mL)とN,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）の混合溶液へ、塩化オキサリル(2.5 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣のN,N-ジメチルアセトアミド(20 mL)溶液を、実施例1の工程Fで得られたベンジル (7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート塩酸塩(4.13 g)のN,N-ジメチルアセトアミド(40 mL)とトリエチルアミン(7.0 mL)の混合溶液に、0℃にて滴下し、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150 mL)を加え、酢酸エチル(100 mL)で3回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)とシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(5.76 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.88-1.28 (3H, m), 2.79-3.30 (2H, m), 3.37-4.41 (5H, m), 4.92-5.31 (2H, m), 7.08-8.20 (10H, m).
MS: [M+H]+ 440.2.【０４０４】
H) ((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
実施例1の工程Gで得られたベンジル (7S)-5-(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(5.75 g) に5.1M臭化水素の酢酸溶液 (60 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣の2-プロパノール（60 mL）溶液へ、4-クロロ-2,6-ジメチルピリミジン(2.07 g)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200 mL）を加えた後、酢酸エチル(100 mL) にて3回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水（30 mL）にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH, ヘキサン/酢酸エチル）にて精製後、結晶化（ヘキサン/酢酸エチル）し、標題化合物（4.49 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.02-1.38 (3H, m), 2.20-2.46 (6H, m), 3.11-3.28 (1H, m), 3.41-3.74 (3H, m), 3.75-4.53 (3H, m), 6.37-6.75 (1H, m), 6.95-7.83 (3H, m), 7.84-8.04 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 3.8 Hz).
MS: [M+H]+ 412.2.
粉末X線回折パターンにおける特異的ピークのd値 (または d-spacing) = 15.8, 7.9, 7.4, 5.6, 5.2, 4.4, 4.0, 3.7, 3.61, 3.56, 3.51, 3.46 A.【０４０５】
実施例2
((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０４０６】
【化５３】
2016171248.tif 000055
【０４０７】
A) ベンジル (7S)-7-メチル-5-(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート
実施例1の工程Eで得られた2-ベンジル 5-tert-ブチル (7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2,5-ジカルボキシラート(4.1 g)に、4 M塩化水素の酢酸エチル (30 mL)溶液を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、ベンジル (7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート塩酸塩を得た。参考例2で得られた2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(2.88 g)のテトラヒドロフラン(40 mL)溶液へ、塩化チオニル(1.698 mL)とN,N-ジメチルホルムアミド（0.010 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液を、ベンジル (7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート塩酸塩のテトラヒドロフラン(40 mL)とトリエチルアミン(6.54 mL)混合溶液に、0℃にて滴下し、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を0℃で加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(4.44 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ0.91-1.31 (3H, m), 2.79-3.22 (1H, m), 3.36-3.81 (4H, m), 3.94-4.48 (2H, m), 4.91-5.22 (2H, m), 7.10-8.37 (11H, m).
MS: [M+H]+ 422.0.【０４０８】
B) ((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
実施例2の工程Aで得られたベンジル (7S)-7-メチル-5-(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(4.4 g) に5.1M臭化水素の酢酸溶液 (30 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣の2-プロパノール（40 mL）溶液へ、4-クロロ-2,6-ジメチルピリミジン(2.23 g)を加え、70℃で10時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH, ヘキサン/酢酸エチル）にて精製後、結晶化（ヘプタン/酢酸エチル）し、標題化合物（2.30 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.02-1.50 (3H, m), 2.16-2.46 (6H, m), 2.95-3.29 (1H, m), 3.40-3.75 (3H, m), 3.79-4.74 (3H, m), 6.31-6.77 (1H, m), 7.05-8.30 (6H, m).
MS: [M+H]+ 394.1.
粉末X線回折パターンにおける特異的ピークのd値 (または d-spacing) = 15.5, 7.9, 7.7, 7.4, 6.5, 5.6, 5.1, 4.3, 4.0, 3.67, 3.62, 3.57, 3.52 A.【０４０９】
実施例3
(5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((7S)-7-メチル-2-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン【０４１０】
【化５４】
2016171248.tif 000056
【０４１１】
A) ベンジル (7S)-5-(5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート
参考例3で得られた5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(3.2 g)のテトラヒドロフラン(40 mL)溶液へ、塩化チオニル(1.56 mL)とN,N-ジメチルホルムアミド（0.010 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液を、実施例1の工程Fで得られたベンジル(7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート塩酸塩(4.1 g)のテトラヒドロフラン(30 mL)とトリエチルアミン(7.99 mL)混合溶液に、0℃にて滴下し、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(5.1 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ0.94-1.29 (3H, m), 2.81-3.26 (1H, m), 3.36-3.82 (4H, m), 4.07-4.46 (2H, m), 4.89-5.38 (2H, m), 7.22-8.21 (10H, m).
MS: [M+H]+ 455.9.【０４１２】
B) (5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((7S)-7-メチル-2-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
実施例3の工程Aで得られたベンジル (7S)-5-(5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(5.1 g) に5.1M臭化水素の酢酸溶液 (30 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣の2-プロパノール（40 mL）溶液へ、4-クロロ-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン(3.3 g)を加え、80℃で3時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH, ヘキサン/酢酸エチル）にて精製後、結晶化（ヘプタン/ジイソプロピルエーテル）し、標題化合物（3.08 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.05-1.43 (3H, m), 2.50-2.63 (3H, m), 2.99-3.32 (1H, m), 3.42-3.94 (3H, m), 4.01-4.67 (3H, m), 6.68-8.28 (6H, m).
MS: [M+H]+ 482.1.【０４１３】
実施例4
(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０４１４】
【化５５】
2016171248.tif 000057
【０４１５】
A) ベンジル ビス(2-クロロエチル)カルバマート
2-クロロ-N-(2-クロロエチル)エタンアミン塩酸塩(19.3 g)とクロロぎ酸ベンジル(15.44 mL)の水溶液(200 mL)に、2M水酸化ナトリウム水溶液(108 mL)を0℃にて滴下し、0℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物（28 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ3.53-3.66 (4H, m), 3.68-3.83 (4H, m), 5.11 (2H, s), 7.21-7.55 (5H, m).【０４１６】
B) 5-ベンジル 2-tert-ブチル 1,2,5-オキサジアゼパン-2,5-ジカルボキシラート
tert-ブチルヒドロキシカルバマート(13.5 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(200 mL)溶液へ、水素化ナトリウム（60% in mineral oil, 8.92 g）を加え、0℃にて20分間撹拌した。反応混合物に、実施例4の工程Aで得られたベンジル ビス(2-クロロエチル)カルバマート(28 g) のN,N-ジメチルホルムアミド(200 mL)溶液を滴下し、0℃で20分間撹拌後、100℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（14.4 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.40 (9H, s), 3.49-3.69 (6H, m), 3.83-3.93 (2H, m), 5.10 (2H, s), 7.31-7.42 (5H, m).
MS: [M+H-Boc]+ 237.2.【０４１７】
C) ベンジル 2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-カルボキシラート
実施例4の工程Bで得られた5-ベンジル 2-tert-ブチル 1,2,5-オキサジアゼパン-2,5-ジカルボキシラート(5.0 g) に、4 M塩化水素の酢酸エチル(50 mL)溶液を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルで洗浄することで、ベンジル 1,2,5-オキサジアゼパン-5-カルボキシラート塩酸塩(4.01 g)を得た。得られたベンジル 1,2,5-オキサジアゼパン-5-カルボキシラート塩酸塩(4.01 g)の2-プロパノール(40 mL)  溶液へ、4-クロロ-2,6-ジメチルピリミジン(2.23 g)を加え、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH, ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（4.35 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ2.30 (3H, s), 2.38 (3H, d, J = 2.3 Hz), 3.50-3.76 (4H, m), 3.82-3.92 (2H, m), 3.95-4.01 (2H, m), 5.11 (2H, s), 6.70 (1H, s), 7.27-7.42 (5H, m).
MS: [M+H]+ 343.3.【０４１８】
D) 2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン2臭化水素酸塩
実施例4の工程Cで得られたベンジル 2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-カルボキシラート(4.35 g) に5.1M臭化水素の酢酸溶液 (30 mL)を加え、室温で40分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルで洗浄することで、標題化合物（4.3 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ2.50-2.51 (3H, m), 2.59 (3H, s), 3.24-3.67 (5H, m), 4.19-4.34 (2H, m), 4.36-4.57 (2H, m), 7.13 (1H, s), 9.39 (2H, brs).
MS: [M+H-2HBr]+ 209.2.【０４１９】
E) (2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(2.64 g)のテトラヒドロフラン(30 ml)溶液へ、0℃にて塩化オキサリル(1.85 mL)とN,N-ジメチルホルムアミド（0.020 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣のテトラヒドロフラン(15 mL)溶液を、実施例4の工程Dで得られた2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン2臭化水素酸塩(4.0 g)のテトラヒドロフラン(30 mL)とトリエチルアミン(6.03 mL)混合溶液に、0℃にて滴下し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製後、再結晶（ヘプタン/酢酸エチル/エタノール）し、標題化合物（3.52 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ2.25-2.45 (9H, m), 3.36-3.57 (2H, m), 3.58-4.34 (6H, m), 6.51-6.76 (1H, m), 6.95-7.31 (1H, m), 7.35-7.57 (1H, m), 7.72-7.90 (2H, m), 7.96 (1H, s).
MS: [M+H]+ 394.3.【０４２０】
実施例5
((4S,6R)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-4,6-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０４２１】
【化５６】
2016171248.tif 000058
【０４２２】
A) tert-ブチル ((2R)-1-((1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
2-ヒドロキシ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(9.96 g)とtert-ブチル ((2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバマート(10.7 g)とトリブチルホスフィン(19.63 mL)のテトラヒドロフラン(200 mL）溶液へ、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(18.49 g)を0℃で加えた後、終夜撹拌した。不溶物をろ過により除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(12.65 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.16-1.23 (3H, m), 1.36 (9H, s), 3.78 (1H, dt, J = 13.3, 6.6 Hz), 3.88-4.10 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.87 (4H, s).
MS: [M+H-Boc]+ 221.0.【０４２３】
B) ベンジル (((2R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)オキシ)カルバマート
実施例5の工程Aで得られたtert-ブチル((2R)-1-((1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(12.65 g)のエタノール(250 mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(13 mL)を加え、50℃で1時間撹拌した。不溶物をろ過にて除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を0℃で加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣のピリジン(100 mL)溶液に、0℃にてクロロぎ酸ベンジル(11.27 mL)を滴下後、室温にて終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に1N 塩化水素水溶液を0℃で加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(11.5 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.37 (9H, s), 3.41-3.55 (1H, m), 3.59-3.84 (2H, m), 5.09 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.23-7.60 (5H, m), 10.40 (1H, brs).
MS: [M+H-Boc]+ 225.1.【０４２４】
C) ベンジル (((2R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)オキシ)(2-オキソプロピル)カルバマート
実施例5の工程Bで得られたベンジル (((2R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)オキシ)カルバマート(6.0 g) のN,N-ジメチルホルムアミド（60 mL）溶液へ、炭酸カリウム（2.56 g）と1-ブロモアセトン(2.33 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を0℃にて加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（5.61 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.98 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.37 (9H, s), 2.07 (3H, s), 3.52-3.78 (3H, m), 4.42 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.13-7.49 (5H, m).
MS: [M+H-Boc]+ 281.0.【０４２５】
D) ベンジル (4S,6R)-4,6-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート
氷冷下、実施例5の工程Cで得られたベンジル (((2R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)オキシ)(2-オキソプロピル)カルバマート(5.6 g)にトリフルオロ酢酸(40 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣の酢酸エチル（60 mL）と酢酸(60 mL)の混合溶液へ、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(9.36 g)を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を0℃に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（2.8 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.89 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.04 (1H, s), 2.86-3.04 (2H, m), 3.16 (1H, dd, J = 12.7, 10.8 Hz), 3.36 (1H, s), 3.67 (1H, dd, J = 12.7, 4.0 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 11.4, 4.2 Hz), 5.12 (2H, s), 7.20-7.48 (5H, m).
MS: [M+H]+ 265.1.【０４２６】
E) ベンジル (4S,6R)-4,6-ジメチル-5-(2-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート
参考例4で得られた2-(1,3-チアゾール-2-イル)安息香酸(2.83 g)のテトラヒドロフラン(30 mL)溶液へ、塩化チオニル(1.55 mL)とN,N-ジメチルホルムアミド（0.010 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液を、実施例5の工程Dで得られたベンジル (4S,6R)-4,6-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート（2.8 g）のテトラヒドロフラン(30 mL)とトリエチルアミン(5.91 mL)混合溶液に、0℃にて滴下し、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)とシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.934 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.03-1.50 (6H, m), 3.58-4.10 (4H, m), 4.18-4.44 (1H, m), 4.69-4.90 (1H, m), 4.92-5.38 (2H, m), 6.91-8.30 (11H, m).
MS: [M+H]+ 452.0.【０４２７】
F) ((4S,6R)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-4,6-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
実施例5の工程Eで得られたベンジル (4S,6R)-4,6-ジメチル-5-(2-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(0.934 g) に5.1M臭化水素の酢酸溶液 (10 mL)を加え、0℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣の2-プロパノール（10 mL）溶液へ、4-クロロ-2,6-ジメチルピリミジン(442 mg)を加え、70℃で10時間撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH, ヘキサン/酢酸エチル）にて精製後、結晶化（ヘプタン/酢酸エチル）し、標題化合物（750 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ0.93-1.51 (6H, m), 2.14-2.43 (6H, m), 3.61-4.28 (4H, m), 4.31-5.36 (2H, m), 6.23-6.83 (1H, m), 6.95-7.62 (4H, m), 7.73-8.17 (2H, m).
MS: [M+H]+ 424.0.【０４２８】
実施例6
((6R)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０４２９】
【化５７】
2016171248.tif 000059
【０４３０】
A) ベンジル (2-ブロモエチル)(((2R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)オキシ)カルバマート
氷浴下、実施例5 の工程Bで得られたベンジル (((2R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)オキシ)カルバマート(3.8 g) のN,N-ジメチルホルムアミド（40 mL）溶液へ、水素化ナトリウム（60% in mineral oil, 0.49 g）を加え、0℃で20分間撹拌した。反応混合物に、0℃で1,2-ジブロモエタン(1.51 mL)を加え、0℃で20分間撹拌し、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（3.96 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.01 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.37 (9H, s), 3.54-3.65 (2H, m), 3.66-3.79 (3H, m), 3.83-3.92 (2H, m), 5.15 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15-7.72 (5H, m).
MS: [M+H-Boc]+ 331.1.【０４３１】
B) 2-ベンジル 5-tert-ブチル (6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2,5-ジカルボキシラート
実施例6の工程Aで得られたベンジル (2-ブロモエチル)(((2R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)オキシ)カルバマート(3.96 g)にトリフルオロ酢酸(20 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣のN,N-ジメチルホルムアミド（70 mL）溶液へ、炭酸カリウム(6.34 g)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に二炭酸ジ-tert-ブチル（4.26 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を0℃に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（2.64 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.10 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (9H, s), 3.33-3.49 (1H, m), 3.55-3.85 (4H, m), 3.95-4.33 (2H, m), 5.13 (2H, s), 7.27-7.46 (5H, m). 
MS: [M+H-Boc]+ 251.2.【０４３２】
C) ベンジル (6R)-6-メチル-5-(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート
実施例6 の工程Bで得られた2-ベンジル 5-tert-ブチル (6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2,5-ジカルボキシラート(400 mg)に、4 M塩化水素の酢酸エチル(8.0 mL)溶液を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、ベンジル (6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート塩酸塩を得た。5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(278 mg)のテトラヒドロフラン(5.0 mL)溶液へ、塩化チオニル(0.165 mL)とN,N-ジメチルホルムアミド(0.020 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣のテトラヒドロフラン(1.0 mL)溶液を、ベンジル (6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート塩酸塩のテトラヒドロフラン（2.0 mL)とトリエチルアミン(0.48 mL)の混合溶液に加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(404 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.09-1.34 (3H, m), 2.30-2.41 (3H, m), 3.39-4.33 (7H, m), 5.10-5.30 (2H, m), 7.21-7.50 (7H, m), 7.62-7.89 (2H, m), 8.06(1H, d, J = 7.2 Hz).
MS: [M+H]+ 436.1.【０４３３】
D) ((6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン臭化水素酸塩
実施例6 の工程Cで得られたにベンジル (6R)-6-メチル-5-(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(410 mg)に5.1M臭化水素の酢酸溶液 (6 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(313 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.99-1.28 (3H, m), 2.41 (3H, s), 3.29-3.93 (4H, m), 3.96-4.77 (3H, m), 7.21-7.54 (2H, m), 7.78-7.92 (1H, m), 8.03-8.16 (2H, m).
MS: [M+H-HBr]+ 302.2.【０４３４】
E) ((6R)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
実施例6の工程Dで得られた((6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン臭化水素酸塩(90 mg)と4-クロロ-2,6-ジメチルピリミジン(36.9 mg)とエタノール(1.0 mL) の混合物を、マイクロウェーブ反応装置により、150℃で1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH, ヘキサン/酢酸エチル）にて精製後、結晶化（ヘキサン/酢酸エチル）し、標題化合物（55 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ0.74-1.32 (3H, m), 2.21-2.45 (9H, m), 3.38-4.92 (7H, m), 6.44-8.17 (6H, m).
MS: [M+H]+ 408.2.【０４３５】
実施例7
(2-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０４３６】
【化５８】
2016171248.tif 000060
【０４３７】
A) tert-ブチル 1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート
実施例4の工程Bで得られた5-ベンジル 2-tert-ブチル 1,2,5-オキサジアゼパン-2,5-ジカルボキシラート(5.0 g)のエタノール(50 mL)溶液へ10%パラジウム-炭素(316 mg)を加え、水素雰囲気下(常圧)室温にて5時間撹拌した。パラジウム炭素をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(2.98 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.42 (9H, s), 2.74-2.90 (4H, m), 3.31 (1H, brs), 3.43-3.54 (2H, m), 3.82 (2H, t, J = 5.3 Hz).【０４３８】
B) tert-ブチル 5-(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート
実施例7の工程Aで得られたtert-ブチル1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(538 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド（10 mL）溶液へ、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）(1.52 g)、ジイソプロピルエチルアミン(0.91 mL)、および5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(541 mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物を0℃に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(895 mg)を得た。
MS: [M+H-t-Bu]+ 332.2.【０４３９】
C) (5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)(1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
実施例7の工程Bで得られたtert-ブチル 5-(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(875 mg) に、4 M塩化水素の酢酸エチル(10 mL)溶液を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(576 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 288.2.【０４４０】
D) (2-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
実施例7の工程Cで得られた(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)(1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン(50 mg)と2-クロロ-4,6-ジメチルピリミジン(37.2 mg)と酢酸(0.020 mL)とエタノール(1.0 mL) の混合物を、マイクロウェーブ反応装置により、150℃で1時間撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH, ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（45 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 394.3.【０４４１】
実施例8〜11は実施例7の工程Dと同様の方法、またはそれらに準じた方法に従って、実施例7の工程Cで得られた(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)(1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノンと実施例8〜11の化合物に対応する試薬（このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる）を用いて、標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。【０４４２】
【表１】
2016171248.tif 000061
【０４４３】
実施例12
(2-(4-(4-フルオロフェニル)-6-メチルピリミジン-2-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０４４４】
【化５９】
2016171248.tif 000062
【０４４５】
実施例7の工程Cで得られた(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)(1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン(50 mg)の2-プロパノール(1.0 mL)溶液に参考例5で得られた2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)-6-メチルピリミジン(27.8 mg)と酢酸(0.010 mL)を加え、70℃で2時間撹拌し、90℃で終夜撹拌した。反応混合物へ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)を加えた後、酢酸エチル(10 mL)にて3回抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH, ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（40.9 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 474.2.【０４４６】
実施例13
(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン塩酸塩【０４４７】
【化６０】
2016171248.tif 000063
【０４４８】
A) (5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)(1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン塩酸塩
実施例7の工程Bで得られたtert-ブチル 5-(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(3.44 g) に、4 M塩化水素の酢酸エチル(35 mL)溶液を加え、0℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物（2.86 g）を得た。
MS: [M+H-HCl]+ 288.2.【０４４９】
B) (2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン塩酸塩
実施例13の工程Aで得られた(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)(1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン塩酸塩(2.8 g)の2-プロパノール(15 mL)溶液に4-クロロ-2,6-ジメチルピリミジン(1.36 g)を加え、80℃で1時間撹拌した。析出物をろ過し、酢酸エチルで洗浄することで、標題化合物（3.27 g）を得た。
MS: [M+H-HCl]+ 394.3.【０４５０】
実施例14
(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０４５１】
【化６１】
2016171248.tif 000064
【０４５２】
実施例4の工程Dで得られた2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン2臭化水素酸塩(100 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド（1.0 mL）溶液へ、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1，1，3，3-ヘキサフルオロホスフェイト（HATU）(154 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.142 mL)、および参考例１で得られた5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(84 mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物を0℃に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(60 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 398.1.【０４５３】
実施例15〜32は実施例14と同様の方法、またはそれらに準じた方法に従って、実施例4の工程Dで得られた2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン2臭化水素酸塩と実施例15〜32の化合物に対応する試薬（このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる）を用いて、標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。【０４５４】
【表２−１】
2016171248.tif 000065
【０４５５】
【表２−２】
2016171248.tif 000066
【０４５６】
実施例33
(2-(6-メチルピリジン-2-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０４５７】
【化６２】
2016171248.tif 000067
【０４５８】
実施例7の工程Cで得られた(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)(1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン(29.8 mg)のトルエン(0.70 mL)溶液に、2-ブロモ-6-メチルピリジン(0.015 mL)とナトリウム tert-ブトキシド(20.5 mg)と2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフチル(6.6 mg)とトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(5.1 mg)を加え、70℃で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(37.8 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 379.1.【０４５９】
実施例34
(2-(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０４６０】
【化６３】
2016171248.tif 000068
【０４６１】
実施例7の工程Cで得られた(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)(1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン(29.8 mg)のトルエン(0.70 mL)溶液に、2-クロロ-4,6-ジメチルピリジン(21.6 mg)とナトリウム tert-ブトキシド(21.2 mg)と2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフチル(6.5 mg)とトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(4.9 mg)を加え、70℃で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(31.6 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 393.1.【０４６２】
実施例35
(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０４６３】
【化６４】
2016171248.tif 000069
【０４６４】
実施例7の工程Cで得られた(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)(1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン(32.4 mg)のトルエン(0.70 mL)溶液に、4-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン(30.6 mg)とナトリウム tert-ブトキシド(23.0 mg)と2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフチル(9.2 mg)とトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(6.6 mg)を加え、70℃で終夜撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(24.2 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 393.1.【０４６５】
実施例36
(2-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０４６６】
【化６５】
2016171248.tif 000070
【０４６７】
A) tert-ブチル 5-(2-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート
参考例4で得られた2-(1,3-チアゾール-2-イル)安息香酸(201 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド（3.0 mL）溶液へ、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1，1，3，3-ヘキサフルオロホスフェイト（HATU）(418 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.548 mL)、実施例7の工程Aで得られたtert-ブチル 1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(218 mg)を加え、室温にて16時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、シリカゲルでろ過した。溶媒を減圧留去し、標題化合物(379 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 390.1.【０４６８】
B) 1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル(2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
実施例36の工程Aで得られたtert-ブチル5-(2-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(376 mg) の酢酸(5.0 mL)に、濃塩酸 (1.5 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(193 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 290.0.【０４６９】
C) (2-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
実施例36の工程Bで得られた1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル(2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン(79.1 mg)とトルエン(1.0 mL)と2-ブロモ-6-メトキシピリジン(104.5 mg)とカリウム tert-ブトキシド(93.9 mg)とジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(13.1 mg)とトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(13.2 mg) の混合物を、マイクロウェーブ反応装置により、100℃で1.5時間撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製後、さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、標題化合物（40.3 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 397.1.【０４７０】
実施例37
(2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０４７１】
【化６６】
2016171248.tif 000071
【０４７２】
実施例36の工程Bで得られた1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル(2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン(112.2 mg)と4-ブロモ-2-メトキシピリジン(156.8 mg)を用いて、実施例36の工程Cと同様にして、標題化合物（15 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 397.1.【０４７３】
実施例38
(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)(2-(キナゾリン-2-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン【０４７４】
【化６７】
2016171248.tif 000072
【０４７５】
実施例7の工程Cで得られた(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)(1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン(50 mg)と2-クロロキナゾリン(34.4 mg)と酢酸(0.010 mL)とエタノール(1.0 mL) の混合物を、マイクロウェーブ反応装置により、150℃で1時間撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH, ヘキサン/酢酸エチル）にて精製した。得られた粗精製物をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧下濃縮した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、標題化合物(15 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 416.3.【０４７６】
実施例39
(2-(6-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０４７７】
【化６８】
2016171248.tif 000073
【０４７８】
実施例7の工程Cで得られた(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)(1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン(47.2 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.0 mL)溶液に2,6-ジクロロ-1,3-ベンゾオキサゾール(36.2 mg)とジイソプロピルエチルアミン(0.057 mL)を加え、室温で終夜撹拌後、80℃で6時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製後、結晶化（ヘキサン/酢酸エチル）し、標題化合物（42.1 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 439.1.【０４７９】
実施例40
(4-クロロフェニル)(2-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン【０４８０】
【化６９】
2016171248.tif 000074
【０４８１】
A) tert-ブチル 5-(4-クロロベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート
実施例7の工程Aで得られたtert-ブチル 1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(335 mg)のテトラヒドロフラン(6.0 mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.566 mL)と4−クロロベンゾイルクロライド(0.223 mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(493 mg)を得た。
MS: [M+H-Boc]+ 241.1.【０４８２】
B) (4-クロロフェニル)(1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
実施例40の工程Aで得られたtert-ブチル 5-(4-クロロベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(493 mg) に、4 M塩化水素の酢酸エチル(10 mL)溶液を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(280 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 241.2.【０４８３】
C) (4-クロロフェニル)(2-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
実施例40の工程Bで得られた(4-クロロフェニル)(1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン(50 mg)と2-クロロ-4,6-ジメチルピリミジン(29.6 mg) を用いて、実施例6の工程Eと同様にして、標題化合物（48 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 347.2.【０４８４】
実施例41
(5-シクロブチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン【０４８５】
【化７０】
2016171248.tif 000075
【０４８６】
実施例26で得られた(5-ブロモ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン(30 mg)と0.5Mシクロブチル亜鉛ブロミドのテトラヒドロフラン(0.785 mL)溶液と(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) (9.58 mg)の混合物を、マイクロウェーブ反応装置により、85℃で1時間撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）にて精製し、標題化合物（21.6 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 434.2.【０４８７】
実施例42
(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)メタノン【０４８８】
【化７１】
2016171248.tif 000076
【０４８９】
A) (2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-ヨードフェニル)メタノン
実施例4の工程Dで得られた2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン2臭化水素酸塩(105 mg)と2-ヨード安息香酸(106 mg)を使用し、実施例14と同様にして、標題化合物（170 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 439.0.【０４９０】
B) (2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)メタノン
アルゴン雰囲気下、実施例42の工程Aで得られた(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-ヨードフェニル)メタノン(124 mg)と2-(トリブチルスタンニル)ピリミジン(209 mg)と塩化リチウム(120 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド（3.0 mL）溶液へ、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(19.86 mg)を加え、90℃で終夜撹拌した。反応混合物にフッ化カリウム水溶液を加え、析出物をろ過した。ろ液を酢酸エチルにて抽出した後、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）にて精製後、再結晶（ヘキサン/酢酸エチル）し、標題化合物（28.5 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 391.1.【０４９１】
実施例43
(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(ピリジン-2-イル)フェニル)メタノン塩酸塩【０４９２】
【化７２】
2016171248.tif 000077
【０４９３】
アルゴン雰囲気下、実施例42の工程Aで得られた(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-ヨードフェニル)メタノン(118 mg)と2-(トリブチルスタンニル)ピリジン(198 mg)と塩化リチウム(114 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド（3.0 mL）溶液へ、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(18.9 mg)を加え、90℃で終夜撹拌した。反応混合物にフッ化カリウム水溶液を加え、析出物をろ過した。ろ液を酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）にて精製した。粗精製物の酢酸エチル(1.0 mL)溶液に、4M塩化水素の酢酸エチル(0.020 mL)溶液を加えた。析出物をろ過し、標題化合物（2.2 mg）を得た。
MS: [M+H-HCl]+ 390.1.【０４９４】
実施例44
3-((2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)カルボニル)-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾニトリル【０４９５】
【化７３】
2016171248.tif 000078
【０４９６】
窒素雰囲気下、実施例26で得られた(5-ブロモ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン(50 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド（2.0 mL）溶液へ、亜鉛ジシアニド(128 mg)と1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(48.4 mg)とトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（40 mg）を加え、120℃で2時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）とシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（4.9 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 405.1.【０４９７】
実施例45
2-((2-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)カルボニル)ベンゾニトリル【０４９８】
【化７４】
2016171248.tif 000079
【０４９９】
A) ベンジル 2-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-カルボキシラート
実施例4の工程Bで得られた5-ベンジル 2-tert-ブチル 1,2,5-オキサジアゼパン-2,5-ジカルボキシラートと2-クロロ-4,6-ジメチルピリミジンを使用して、実施例4の工程Cと同様にし、標題化合物(1.4 g)を得た。
MS: [M+H]+ 343.3.【０５００】
B) 2-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン2臭化水素酸塩
実施例45の工程Aで得られたベンジル 2-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-カルボキシラート(1.4 g)を使用して、実施例4の工程Dと同様にし、標題化合物(1.41 g)を得た。
MS: [M+H-2HBr]+ 209.2.【０５０１】
C) 2-((2-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)カルボニル)ベンゾニトリル
実施例45の工程Bで得られた2-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン2臭化水素酸塩(22 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド（0.50 mL）溶液へ、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1，1，3，3-ヘキサフルオロホスフェイト（HATU）(46 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.031 mL)、および2-シアノ安息香酸(17.6  mg)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物を0℃に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、溶媒を窒素気流下で濃縮した。残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル （10 mM NH4HCO3含有系）) にて分取し、得られた画分を窒素気流下で濃縮し、標題化合物(6.0 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 338.2.【０５０２】
実施例46〜83は実施例45の工程Cと同様の方法、またはそれらに準じた方法に従って、実施例45の工程Bで得られた2-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン2臭化水素酸塩と実施例46〜83の化合物に対応する試薬（このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる）を用いて、標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。【０５０３】
【表３−１】
2016171248.tif 000080
【０５０４】
【表３−２】
2016171248.tif 000081
【０５０５】
【表３−３】
2016171248.tif 000082
【０５０６】
【表３−４】
2016171248.tif 000083
【０５０７】
【表３−５】
2016171248.tif 000084
【０５０８】
実施例84
((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０５０９】
【化７５】
2016171248.tif 000085
【０５１０】
A) ベンジル (7S)-7-メチル-5-(2-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート
実施例1 の工程Eで得られた2-ベンジル 5-tert-ブチル (7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2,5-ジカルボキシラート(145 mg)に、4 M塩化水素の酢酸エチル(4.0 mL)溶液を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、ベンジル (7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート塩酸塩を得た。ベンジル (7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート塩酸塩のN,N-ジメチルアセトアミド（1.0 mL）溶液へ、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1，1，3，3-ヘキサフルオロホスフェイト（HATU）(236 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.217 mL)、および参考例4で得られた2-(1,3-チアゾール-2-イル)安息香酸(85 mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物を0℃に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(56 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 438.1.【０５１１】
B) ((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
実施例84の工程Aで得られたベンジル (7S)-7-メチル-5-(2-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(56 mg) と4-クロロ-2,6-ジメチルピリミジン(27.4 mg)を使用して、実施例5の工程Fと同様にし、標題化合物（42 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 410.2.【０５１２】
実施例85
((7S)-7-メチル-2-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０５１３】
【化７６】
2016171248.tif 000086
【０５１４】
実施例84の工程Aで得られたベンジル (7S)-7-メチル-5-(2-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(88 mg) に5.1M臭化水素の酢酸溶液 (2.0 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣とエタノール（2.0 mL）と酢酸(0.012 mL)と4-クロロ-2-メチル-6-トリフルオロメチルピリミジン(43.5 mg)の混合物を、マイクロウェーブ反応装置により、150℃で0.5時間撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH, ヘキサン/酢酸エチル）にて精製後、結晶化（ヘキサン/ジイソプロピルエーテル）し、標題化合物（45 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 464.0.【０５１５】
実施例86
((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン塩酸塩【０５１６】
【化７７】
2016171248.tif 000087
【０５１７】
実施例84の工程Bで得られた((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン(1.49 g)のエタノール(15 mL)溶液に、4M塩化水素の酢酸エチル(2.0 mL)溶液を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、結晶化（酢酸エチル/エタノール）し、標題化合物（1540 mg）を得た。
MS: [M+H-HCl]+ 410.1.【０５１８】
実施例87
((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-フルオロ-2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン塩酸塩【０５１９】
【化７８】
2016171248.tif 000088
【０５２０】
A) ベンジル (7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート
実施例1の工程Dで得られたベンジル (2-ブロモエチル)(((2S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン-2-イル)オキシ)カルバマート(14.68 g)にトリフルオロ酢酸(50 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣のN,N-ジメチルホルムアミド（200 mL）溶液へ、炭酸カリウム(23.52 g)を0℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルとテトラヒドロフランで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（4.19 g）を得た。
MS: [M+H]+ 251.1.【０５２１】
B) ベンジル (7S)-5-(5-フルオロ-2-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゾイル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート
実施例87の工程Aで得られたベンジル (7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(102.5 mg)と参考例18で得られた5-フルオロ-2-(1,3-チアゾール-2-イル)安息香酸(107.6 mg)と塩化オキサリル(0.054 mL)を使用して、実施例5の工程Eと同様にし、標題化合物（64.6 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 456.1.【０５２２】
C) ((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-フルオロ-2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン塩酸塩
実施例87の工程Bで得られたベンジル (7S)-5-(5-フルオロ-2-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゾイル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(108 mg)と4-クロロ-2,6-ジメチルピリミジン(39.4 mg)を使用して、実施例5の工程Fと実施例86と同様にし、標題化合物（64.6 mg）を得た。
MS: [M+H-HCl]+ 428.1.【０５２３】
実施例88
(5-クロロ-2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン塩酸塩【０５２４】
【化７９】
2016171248.tif 000089
【０５２５】
参考例19で得られた5-クロロ-2-(1,3-チアゾール-2-イル)安息香酸を使用して、実施例87と同様にし、標題化合物（86.6 mg）を得た。
MS: [M+H-HCl]+ 444.1.【０５２６】
実施例89
((7S)-7-メチル-2-(6-メチルピリジン-2-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０５２７】
【化８０】
2016171248.tif 000090
【０５２８】
A) ((7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
実施例84の工程Aで得られたベンジル (7S)-7-メチル-5-(2-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(785 mg)に5.1M臭化水素の酢酸溶液(4.0 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（230.3 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 304.1.【０５２９】
B) ((7S)-7-メチル-2-(6-メチルピリジン-2-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
実施例89の工程Aで得られた((7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン(52.4 mg)と、2-ブロモ-6-メチルピリジン(43.4 mg)を使用して、実施例33と同様にし、標題化合物（38 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 395.1.【０５３０】
実施例90
((7S)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０５３１】
【化８１】
2016171248.tif 000091
【０５３２】
2-ブロモ-5-クロロピリジンを使用して、実施例89と同様にし、標題化合物（46 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 415.0.【０５３３】
実施例91
((7S)-2-(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０５３４】
【化８２】
2016171248.tif 000092
【０５３５】
2-クロロ-4,6-ジメチルピリジンを使用して、実施例89と同様にして、標題化合物（47 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 409.1.【０５３６】
実施例92
((7S)-7-メチル-2-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０５３７】
【化８３】
2016171248.tif 000093
【０５３８】
A) ((7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン臭化水素酸塩
実施例2の工程Aで得られたベンジル(7S)-7-メチル-5-(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(735 mg)に5.1M臭化水素の酢酸溶液 (5.0 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、標題化合物（640 mg）を得た。
MS: [M+H-HBr]+ 288.2.【０５３９】
B) ((7S)-7-メチル-2-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
実施例92の工程Aで得られた((7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン臭化水素酸塩(100 mg)と4-クロロ-2-メチル-6-トリフルオロメチルピリミジン(53.4 mg)と2-プロパノール(2.0 mL) の混合物を、マイクロウェーブ反応装置により、150℃で1時間撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH, ヘキサン/酢酸エチル）にて精製後、結晶化（ヘキサン/ジイソプロピルエーテル）し、標題化合物（38 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 448.1.【０５４０】
実施例93〜97は実施例92の工程Bと同様の方法、またはそれらに準じた方法に従って、実施例92の工程Aで得られた((7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン臭化水素酸塩と実施例93〜97の化合物に対応する試薬（このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる）を用いて、標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。【０５４１】
【表４】
2016171248.tif 000094
【０５４２】
実施例98
((7S)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０５４３】
【化８４】
2016171248.tif 000095
【０５４４】
実施例92の工程Aで得られた((7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン臭化水素酸塩(105 mg)と2-ブロモ-5-クロロピリジン(67.4 mg)を使用して、実施例33と同様にし、標題化合物（59.6 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 399.1.【０５４５】
実施例99
((7S)-7-メチル-2-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０５４６】
【化８５】
2016171248.tif 000096
【０５４７】
実施例92の工程Aで得られた((7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン臭化水素酸塩(60 mg)と参考例24で得られた5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(26.1 mg)を使用して、実施例2の工程Bと同様にし、標題化合物（11.4 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 405.1.【０５４８】
実施例100
((7S)-2-(6-(ジフルオロメチル)-2-メチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０５４９】
【化８６】
2016171248.tif 000097
【０５５０】
実施例1の工程Gで得られたベンジル (7S)-5-(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラートと参考例20で得られた4-クロロ-6-(ジフルオロメチル)-2-メチルピリミジンを使用して、実施例92の工程A、工程Bと同様にし、標題化合物（57 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 448.1.【０５５１】
実施例101
(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((7S)-7-メチル-2-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン【０５５２】
【化８７】
2016171248.tif 000098
【０５５３】
実施例1の工程Gで得られたベンジル (7S)-5-(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラートと4-クロロ-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジンを使用して、実施例92の工程A、Bと同様にし、標題化合物（69 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 466.1.【０５５４】
実施例102
(5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン【０５５５】
【化８８】
2016171248.tif 000099
【０５５６】
A) tert-ブチル {(2S)-2-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)オキシ]プロピル}カルバマート
2-ヒドロキシ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(10.0 g)、tert-ブチル[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]カルバマート(11.7 g)およびトリブチルホスフィン(18.0 mL)のテトラヒドロフラン(200 mL）溶液へ、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(18.5 g)を0℃にて加えた後、室温で終夜撹拌した。不溶物をろ過により除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(18.7 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.23 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.37 (9H, s), 3.03-3.18 (1H, m), 3.19-3.30 (1H, m), 4.21-4.42 (1H, m), 6.76 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.87 (4H, s).
MS: [M+H-Boc]+ 221.0.【０５５７】
B) プロパ-2-エン-1-イル ({(2S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロパン-2-イル}オキシ)カルバマート
実施例102の工程Aで得られたtert-ブチル{(2S)-2-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)オキシ]プロピル}カルバマート(16.2 g) のエタノール(170 mL)溶液へ、ヒドラジン一水和物(7.40 mL)を室温にて加えた後、50℃で30分撹拌した。不溶物をろ過により除去し、エタノールで洗浄した後、溶媒を減圧留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をピリジン(170 mL)に溶解した後、0℃で撹拌しながらクロロぎ酸アリル(7.50 mL)を加え、同温度で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(13.7 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.06 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.38 (9H, s), 2.89-3.18 (2H, m), 3.68-3.85 (1H, m), 4.54 (2H, dt, J = 5.3, 1.5 Hz), 5.12-5.39 (2H, m), 5.80-6.04 (1H, m), 6.63 (1H, t, J = 5.9 Hz), 10.17 (1H, brs).【０５５８】
C) プロパ-2-エン-1-イル (2-ブロモエチル)({(2S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロパン-2-イル}オキシ)カルバマート
実施例102の工程Bで得られたプロパ-2-エン-1-イル ({(2S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロパン-2-イル}オキシ)カルバマート(13.6 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(140 mL)溶液に、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 2.22 g)を0℃で加え、同温度で1時間撹拌した。0℃で1,2-ジブロモエタン(5.20 mL)を滴下し、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(14.9 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.10 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.38 (9H, s), 2.93-3.18 (2H, m), 3.57-3.67 (2H, m), 3.81-3.90 (2H, m), 3.90-4.03 (1H, m), 4.59 (2H, d, J = 5.3 Hz), 5.17-5.40 (2H, m), 5.83-6.04 (1H, m), 6.82 (1H, t, J = 5.7 Hz).【０５５９】
D) 5-tert-ブチル 2-プロパ-2-エン-1-イル (7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2,5-ジカルボキシラート
実施例102の工程Cで得られたプロパ-2-エン-1-イル (2-ブロモエチル)({(2S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロパン-2-イル}オキシ)カルバマート(46.4 g)に、トリフルオロ酢酸(300 mL)を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。減圧下で混合物を濃縮し、残渣をN,N-ジメチルホルムアミド(800 mL)に溶解した。0℃でジイソプロピルエチルアミン(106 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。二炭酸ジ-tert-ブチル(42.4 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を0℃で加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(35.9 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.11 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.38 (9H, s), 2.76-3.11 (1H, m), 3.24 (1H, ddd, J = 14.5, 9.4, 5.7 Hz), 3.38-3.54 (1H, m), 3.56-3.91 (4H, m), 4.57 (2H, dt, J = 5.3, 1.5 Hz), 5.21 (1H, dd, J = 10.6, 1.5 Hz), 5.29 (1H, dq, J = 17.2, 1.7 Hz), 5.92 (1H, ddt, J = 17.2, 10.5, 5.3 Hz).
MS: [M+H-Boc]+ 201.2.【０５６０】
E) tert-ブチル (7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-カルボキシラート
実施例102の工程Dで得られた5-tert-ブチル 2-プロパ-2-エン-1-イル (7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2,5-ジカルボキシラート(25.0 g)および1,3-ジメチルピリミジン-2,4,6(1H,3H,5H)-トリオン(16.9 g)のテトラヒドロフラン(500 mL)溶液に、室温でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(4.81 g)を加え、アルゴン雰囲気下で4時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸を加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。水層を8N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を混合し、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して標題化合物(13.7 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ0.93-1.08 (3H, m), 1.39 (9H, s), 2.72-3.15 (4H, m), 3.47-3.70 (2H, m), 3.78-3.96 (1H, m), 6.63 (1H, d, J = 15.9 Hz).【０５６１】
F) tert-ブチル (7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-カルボキシラート
実施例102の工程Eで得られたtert-ブチル(7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-カルボキシラート(146 mg)および4-クロロ-2,6-ジメチルピリミジン(106 mg)の2-プロパノール(3 mL)溶液を、70℃で2時間撹拌した。減圧下で混合物を濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(212 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.21 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.37 (9H, d, J = 3.0 Hz), 2.27-2.42 (6H, m), 2.87-3.22 (1H, m), 3.35-3.94 (4H, m), 3.95-4.35 (2H, m), 6.53-6.75 (1H, m).
MS: [M+H]+ 323.2.【０５６２】
G) (7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン2塩酸塩
実施例102の工程Fで得られたtert-ブチル(7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-カルボキシラート(560 mg)と2N塩酸(2-プロパノール溶液、6.08 mL)の混合物を、50℃で3時間撹拌した。減圧下で混合物を濃縮し、得られた固体をろ別し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥して標題化合物(504 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.41 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.54 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.05-4.18 (5H, m), 4.39-4.69 (2H, m), 6.94 (1H, s), 9.70-10.49 (2H, m), 14.40-15.49 (1H, m).
MS: [M+H]+ 223.0.【０５６３】
H) [5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル][(7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル]メタノン
実施例102の工程Gで得られた(7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン2塩酸塩 (16.0 g)、参考例3で得られた5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(18.2 g)および2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1，1，3，3-ヘキサフルオロホスフェイト(HATU)(30.9 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(150 mL)溶液にトリエチルアミン(22.7 mL)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製後、結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)し、標題化合物(19.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.01-1.38 (3H, m), 2.20-2.47 (6H, m), 2.93-3.31 (1H, m), 3.37-4.55 (6H, m), 6.37-6.76 (1H, m), 7.15-7.52 (1H, m), 7.55-8.05 (3H, m), 8.08-8.19 (1H, m).
MS: [M+H]+ 428.0.
粉末X線回折パターンにおける特異的ピークのd値 (または d-spacing) = 15.4, 8.6, 8.0, 7.3, 6.8, 5.4, 5.2, 4.7, 4.6, , 4.3, 4.1, 4.0, 3.9, 3.7, 3.5, 3.23, 3.17 A.【０５６４】
実施例103
(5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((7S)-2-(6-(ジフルオロメチル)-2-メチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン【０５６５】
【化８９】
2016171248.tif 000100
【０５６６】
A) (5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン塩酸塩
実施例3の工程Aで得られたベンジル (7S)-5-(5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(1.65 g)に、5.1M臭化水素の酢酸溶液 (5.0 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製した。粗精製物に、4M塩化水素の酢酸エチル(5.0 mL)溶液を加え、溶媒を減圧留去し、標題化合物（745 mg）を得た。
MS: [M+H-HCl]+ 322.0.【０５６７】
B) (5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((7S)-2-(6-(ジフルオロメチル)-2-メチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
実施例103の工程Aで得られた(5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン塩酸塩(100 mg)と参考例20で得られた4-クロロ-6-(ジフルオロメチル)-2-メチルピリミジン(49.8 mg)を使用して、実施例92の工程Bと同様にし、標題化合物（87 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 464.0.【０５６８】
実施例104
(5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((7S)-7-メチル-2-(6-メチル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン【０５６９】
【化９０】
2016171248.tif 000101
【０５７０】
実施例103の工程Aで得られた(5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン塩酸塩(100 mg)と4-クロロ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(60.4 mg)を使用して、実施例92の工程Bと同様にし、標題化合物（46 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 482.0.【０５７１】
実施例105
(5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((7S)-2-(2-シクロプロピル-6-(ジフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン【０５７２】
【化９１】
2016171248.tif 000102
【０５７３】
実施例103の工程Aで得られた(5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン塩酸塩(100 mg)と参考例21で得られた4-クロロ-2-シクロプロピル-6-(ジフルオロメチル)ピリミジン(57.1 mg)を使用して、実施例92の工程Bと同様にし、標題化合物（83 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 490.0.【０５７４】
実施例106
(4,5-ジフルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン【０５７５】
【化９２】
2016171248.tif 000103
【０５７６】
A) ベンジル (7S)-5-(4,5-ジフルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート
実施例1の工程Eで得られた2-ベンジル 5-tert-ブチル (7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2,5-ジカルボキシラート(519 mg)と参考例6で得られた4,5-ジフルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(500 mg)を使用して、実施例2の工程Aと同様にし、標題化合物（486 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 457.9.【０５７７】
B) (4,5-ジフルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
実施例106の工程Aで得られたベンジル (7S)-5-(4,5-ジフルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラートと4-クロロ-2,6-ジメチルピリミジンを使用して、実施例92の工程A、Bと同様にし、標題化合物（20 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 430.0.【０５７８】
実施例107
(4,5-ジフルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((7S)-7-メチル-2-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン【０５７９】
【化９３】
2016171248.tif 000104
【０５８０】
実施例106の工程Aで得られたベンジル (7S)-5-(4,5-ジフルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラートと4-クロロ-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジンを使用して、実施例92の工程A、Bと同様にし、標題化合物（37 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 484.0.【０５８１】
実施例108
(4,5-ジフルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((7S)-7-メチル-2-(6-メチル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン【０５８２】
【化９４】
2016171248.tif 000105
【０５８３】
実施例106の工程Aで得られたベンジル (7S)-5-(4,5-ジフルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラートと4-クロロ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジンを使用して、実施例92の工程A、Bと同様にし、標題化合物（39 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 483.8.【０５８４】
実施例109
((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)メタノン【０５８５】
【化９５】
2016171248.tif 000106
【０５８６】
A) ベンジル (7S)-7-メチル-5-(2-(ピリミジン-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート
実施例1の工程Fで得られたベンジル (7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート塩酸塩(120 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド（2.0 mL）溶液へ、参考例25で得られた2-(ピリミジン-2-イル)安息香酸(100.6 mg)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.368 mL)と1.7M 2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-トリオキシドの酢酸エチル(0.88 mL)溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(78.8 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 433.1.【０５８７】
B) ((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)メタノン
実施例109の工程Aで得られたベンジル (7S)-7-メチル-5-(2-(ピリミジン-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラートと4-クロロ-2,6-ジメチルピリミジンを使用して、実施例92の工程A、Bと同様にし、標題化合物(7.8 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 405.2.【０５８８】
実施例110
((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０５８９】
【化９６】
2016171248.tif 000107
【０５９０】
A) ベンジル (7S)-7-メチル-5-(2-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート
実施例1の工程Fで得られたベンジル (7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート塩酸塩(123 mg)と参考例26で得られた2-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)安息香酸(242.1 mg)を使用して、実施例14と同様にし、標題化合物(194 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 452.2.【０５９１】
B) ((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
実施例110の工程Aで得られたベンジル (7S)-7-メチル-5-(2-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラートと4-クロロ-2,6-ジメチルピリミジンを使用して、実施例92の工程A、Bと同様にし、標題化合物(185 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 424.2.【０５９２】
実施例111
((7S)-7-メチル-2-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル)メタノン【０５９３】
【化９７】
2016171248.tif 000108
【０５９４】
A) ベンジル (7S)-7-メチル-5-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート
実施例1の工程Fで得られたベンジル (7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート塩酸塩(436 mg)と2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)安息香酸(372 mg)を使用して、実施例14と同様にし、標題化合物(638.8 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 437.0.【０５９５】
B) ((7S)-7-メチル-2-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル)メタノン
実施例111の工程Aで得られたベンジル (7S)-7-メチル-5-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラートと4-クロロ-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジンを使用して、実施例92の工程Aと工程Bと同様にし、標題化合物(49.8 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 463.0.【０５９６】
実施例112
(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-エチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０５９７】
【化９８】
2016171248.tif 000109
【０５９８】
1-アミノ-2-ブタノールを使用して、実施例1の工程A、B、C、D、実施例6の工程B、実施例13の工程A、実施例20、実施例2の工程Bと同様にし、標題化合物(62.6 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 408.2.【０５９９】
実施例113
(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-(メトキシメチル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０６００】
【化９９】
2016171248.tif 000110
【０６０１】
A) tert-ブチル (3-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2-ヒドロキシプロピル)カルバマート
tert-ブチル (2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバマート(10 g)とイミダゾール(5.34 g)のN,N-ジメチルホルムアミド（150 mL）溶液へ、tert-ブチルジメチルクロロシラン(9.46 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（15 g）を得た。
MS: [M+H-Boc]+ 206.2.【０６０２】
B) 2-ベンジル 5-tert-ブチル 7-(ヒドロキシメチル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2,5-ジカルボキシラート
実施例113の工程Aで得られたtert-ブチル(3-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2-ヒドロキシプロピル)カルバマートを使用して、実施例1の工程B、C、D、実施例6の工程Bと同様にし、標題化合物(200 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.19-1.62 (9H, m), 2.92-3.94 (10H, m), 5.07-5.24 (2H, m), 7.23-7.48 (5H, m).
MS: [M+H-Boc]+ 267.1.【０６０３】
C) 2-ベンジル 5-tert-ブチル 7-(メトキシメチル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2,5-ジカルボキシラート
氷浴下、実施例113の工程Bで得られた2-ベンジル 5-tert-ブチル 7-(ヒドロキシメチル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2,5-ジカルボキシラート(200 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド（3.0 mL）溶液へ、水素化ナトリウム（60% in mineral oil, 24.01 mg）を加え、0℃で30分間撹拌した。反応混合物に、0℃でヨウ化メチル(0.051 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（95 mg）を得た。
MS: [M+H-Boc]+ 281.1.【０６０４】
D) (2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-(メトキシメチル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
実施例113の工程Cで得られた2-ベンジル 5-tert-ブチル 7-(メトキシメチル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2,5-ジカルボキシラートを使用して、実施例13の工程A、実施例20、実施例2の工程Bと同様にし、標題化合物(13 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 424.1.【０６０５】
実施例114〜116は実施例92の工程Bと同様の方法、またはそれらに準じた方法に従って、実施例6の工程Dで得られた((6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン臭化水素酸塩と実施例114〜116の化合物に対応する試薬（このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる）を用いて、標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。【０６０６】
【表５】
2016171248.tif 000111
【０６０７】
実施例117
((6R)-2-(5-フルオロ-4-メトキシピリミジン-2-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン塩酸塩【０６０８】
【化１００】
2016171248.tif 000112
【０６０９】
実施例6の工程Dで得られた((6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン臭化水素酸塩(80 mg)と2-クロロ-5-フルオロ-4-メトキシピリミジン(51 mg)を使用して、実施例33と同様にし、標題化合物(10 mg)を得た。
MS: [M+H-HCl]+ 428.2.【０６１０】
実施例118
((6R)-2-(5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０６１１】
【化１０１】
2016171248.tif 000113
【０６１２】
実施例6の工程Dで得られた((6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン臭化水素酸塩(52.3 mg)と2,5-ジクロロ-1,3-ベンゾオキサゾール(31.8 mg)を使用して、実施例39と同様にし、標題化合物(16.2 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 453.1.【０６１３】
実施例119
((6R)-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０６１４】
【化１０２】
2016171248.tif 000114
【０６１５】
実施例6の工程Dで得られた((6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン臭化水素酸塩(31 mg)のトルエン(1.0 mL)溶液に、2-クロロ-5-フルオロピリジン(21 mg)とカリウム tert-ブトキシド(27 mg)と2-ジシクロへキシルホスフィノ-2′,6′-ジイソプロポキシビフェニル(1.867 mg)とトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(15 mg)を加え、マイクロウェーブ反応装置により、90℃で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、溶媒を窒素気流下で濃縮した。残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル （10 mM NH4HCO3含有系）) にて分取し、得られた画分を窒素気流下で濃縮し、標題化合物(7.0 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 397.2.【０６１６】
実施例120〜146は実施例119と同様の方法、またはそれらに準じた方法に従って、実施例6の工程Dで得られた((6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン臭化水素酸塩と実施例120〜146の化合物に対応する試薬（このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる）を用いて、標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。【０６１７】
【表６−１】
2016171248.tif 000115
【０６１８】
【表６−２】
2016171248.tif 000116
【０６１９】
【表６−３】
2016171248.tif 000117
【０６２０】
実施例147〜152は実施例2の工程A、実施例6の工程D、Eと同様の方法、またはそれらに準じた方法に従って、実施例6の工程Bで得られた2-ベンジル 5-tert-ブチル (6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2,5-ジカルボキシラートと実施例147〜152の化合物に対応する試薬（このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる）を用いて、標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。【０６２１】
【表７】
2016171248.tif 000118
【０６２２】
実施例153
((6R)-2-(2,6-ジメトキシピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０６２３】
【化１０３】
2016171248.tif 000119
【０６２４】
A) ((6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン臭化水素酸塩
実施例6の工程Bで得られた2-ベンジル 5-tert-ブチル (6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2,5-ジカルボキシラートと参考例2で得られた2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸を使用して、実施例6の工程C、Dと同様にし、標題化合物(1088 mg)を得た。
MS: [M+H-HBr]+ 288.2.【０６２５】
B) ((6R)-2-(2,6-ジメトキシピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
実施例153の工程Aで得られた((6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン臭化水素酸塩(90 mg)の2-プロパノール(3.0 mL)溶液に、4-クロロ-2,6-ジメトキシピリミジン(85 mg)と酢酸(33.8 mg)を加え、100℃で2時間撹拌した。反応混合物にジイソプロピルエチルアミン(0.427 mL)を加え、70℃で終夜撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)とカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(3.7 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 426.1.【０６２６】
実施例154
((6R)-2-(2-tert-ブチル-6-メチルピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０６２７】
【化１０４】
2016171248.tif 000120
【０６２８】
実施例153の工程Aで得られた((6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン臭化水素酸塩(90 mg)と参考例27で得られた2-tert-ブチル-4-クロロ-6-メチルピリミジン(90 mg) の2-プロパノール(5.0 mL)混合物を100℃で2時間撹拌し、70℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(60 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 436.2.【０６２９】
実施例155
((6R)-6-メチル-2-(6-メチル-2-(1-メチルシクロプロピル)ピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン塩酸塩【０６３０】
【化１０５】
2016171248.tif 000121
【０６３１】
実施例153の工程Aで得られた((6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン臭化水素酸塩(74 mg)と参考例28で得られた4-クロロ-6-メチル-2-(1-メチルシクロプロピル)ピリミジン(147 mg) の2-プロパノール(3.0 mL)混合物を100℃で2時間撹拌し、70℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)にて精製した。粗精製物を結晶化（酢酸エチル/メタノール）で析出させ、析出物に4M塩化水素の酢酸エチル(0.010 mL)溶液を加えた。溶媒を減圧留去し、標題化合物(50 mg)を得た。
MS: [M+H-HCl]+ 434.2.【０６３２】
実施例156
6-メチル-2-((6R)-6-メチル-5-(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-イル)ニコチノニトリル【０６３３】
【化１０６】
2016171248.tif 000122
【０６３４】
実施例153の工程Aで得られた((6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン臭化水素酸塩(80 mg)のトルエン(2.0 mL)溶液に、2-クロロ-6-メチルニコチノニトリル(43.1 mg)とナトリウム tert-ブトキシド(62.6 mg)と2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフチル(27.1 mg)とトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(19.89 mg)を加え、70℃で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製した。得られた粗精製物をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧下濃縮した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、標題化合物（7.0 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 404.1.【０６３５】
実施例157
((6R)-2-(6-メトキシピリジン-2-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０６３６】
【化１０７】
2016171248.tif 000123
【０６３７】
実施例153の工程Aで得られた((6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン臭化水素酸塩(100 mg)と2-ブロモ-6-メトキシピリジン(0.067 mL)を使用して、実施例33と同様にし、標題化合物（52 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 395.2.【０６３８】
実施例158
((6R)-2-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０６３９】
【化１０８】
2016171248.tif 000124
【０６４０】
実施例153の工程Aで得られた((6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン臭化水素酸塩(20 mg)と(6-ブロモピリジン-2-イル)メタノール(25.5 mg)を使用して、実施例36の工程Cと同様にし、標題化合物（4.0 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 395.1.【０６４１】
実施例159
((6R)-2-(4-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０６４２】
【化１０９】
2016171248.tif 000125
【０６４３】
氷冷下、実施例153の工程Aで得られた((6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン臭化水素酸塩(138 mg)のアセトン(10 mL)溶液に、2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジン(112 mg)とジイソプロピルエチルアミン(0.262 mL)を加え、0℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣のメタノール(5.0 mL)溶液に、28％のナトリウムメトキシドのメタノール(1.0 mL)溶液を0℃で加え、0.5時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)にて精製後、再結晶(ヘキサン/酢酸エチル)し、標題化合物(37 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 397.1.【０６４４】
実施例160
((6R)-2-(6-メトキシ-2-メチルピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０６４５】
【化１１０】
2016171248.tif 000126
【０６４６】
実施例153の工程Aで得られた((6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン臭化水素酸塩(12 mg)と4,6-ジクロロ-2-メチルピリミジン(10.62 mg)を使用して、実施例159と同様にし、標題化合物(6.2 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 410.1.【０６４７】
実施例161
((6R)-2-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン塩酸塩【０６４８】
【化１１１】
2016171248.tif 000127
【０６４９】
A) (5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン臭化水素酸塩
実施例6の工程Bで得られた2-ベンジル 5-tert-ブチル (6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2,5-ジカルボキシラート(1.538 g)と参考例1で得られた5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(1.0 g)を使用して、実施例6の工程C、Dと同様にし、標題化合物(1.099 g)を得た。
MS: [M+H]+ 306.1.【０６５０】
B) ((6R)-2-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン塩酸塩
実施例161の工程Aで得られた(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン臭化水素酸塩(90 mg)と2-クロロ-4,6-ジメチルピリミジン(36.5 mg)を使用して、実施例6の工程Eと同様にし、標題化合物(39 mg)を得た。
MS: [M+H-HCl]+ 412.1.【０６５１】
実施例162
((6R)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０６５２】
【化１１２】
2016171248.tif 000128
【０６５３】
実施例161の工程Aで得られた(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン臭化水素酸塩(90 mg)と4-クロロ-2,6-ジメチルピリミジン(36.5 mg)を使用して、実施例6の工程Eと同様にし、標題化合物(46 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 412.1.【０６５４】
実施例163
2-((6R)-5-(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-イル)-6-メチルピリミジン-4-カルボニトリル【０６５５】
【化１１３】
2016171248.tif 000129
【０６５６】
実施例161の工程Aで得られた(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン臭化水素酸塩(90 mg)と2-クロロ-6-メチルピリミジン-4-カルボニトリル(39.4 mg)を使用して、実施例6の工程Eと同様にし、標題化合物(62 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 423.1.【０６５７】
実施例164
(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((6R)-6-メチル-2-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン【０６５８】
【化１１４】
2016171248.tif 000130
【０６５９】
実施例161の工程Aで得られた(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン臭化水素酸塩(50 mg)と2-クロロ-4-メチル-1,3-チアゾール(25.9 mg)を使用して、実施例33と同様にし、標題化合物(11.7 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 403.1.【０６６０】
実施例165
(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((6R)-6-メチル-2-(5-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン【０６６１】
【化１１５】
2016171248.tif 000131
【０６６２】
実施例161の工程Aで得られた(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン臭化水素酸塩(67.8 mg)と4-クロロ-5-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(34.7 mg)を使用して、実施例1の工程Hと同様にし、標題化合物(43.9 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 437.1.【０６６３】
実施例166
((6R)-2-(5-フルオロ-4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０６６４】
【化１１６】
2016171248.tif 000132
【０６６５】
実施例161の工程Aで得られた(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン臭化水素酸塩(70 mg)と参考例29で得られた2-クロロ-5-フルオロ-4,6-ジメチルピリミジン(60 mg)を使用して、実施例1の工程Hと同様にし、標題化合物(22.6 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 430.1.【０６６６】
実施例167
((6R)-2-(5-クロロ-4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０６６７】
【化１１７】
2016171248.tif 000133
【０６６８】
実施例161の工程Aで得られた(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン臭化水素酸塩(73 mg)と参考例30で得られた2,5-ジクロロ-4,6-ジメチルピリミジン(42.8 mg)を使用して、実施例1の工程Hと同様にし、標題化合物(36 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 446.1.【０６６９】
実施例168
((6R)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-6-エチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０６７０】
【化１１８】
2016171248.tif 000134
【０６７１】
(2R)-2-アミノブタン-1-オールと参考例2で得られた2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸を使用して、実施例1の工程A、B、C、実施例6の工程A、実施例87の工程A、実施例1の工程G、Hと同様にし、標題化合物(129.1 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 408.2.【０６７２】
実施例169
((6R)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-6-エチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０６７３】
【化１１９】
2016171248.tif 000135
【０６７４】
(2R)-2-アミノブタン-1-オールと参考例4で得られた2-(1,3-チアゾール-2-イル)安息香酸を使用して、実施例1の工程A、B、C、実施例6の工程A、実施例87の工程A、実施例1の工程G、Hと同様にし、標題化合物(117.4 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 424.1.【０６７５】
実施例170
((6S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０６７６】
【化１２０】
2016171248.tif 000136
【０６７７】
tert-ブチル ((2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバマートと参考例2で得られた2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸を使用して、実施例5の工程A、B、実施例6と同様にし、標題化合物(35 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 394.1.【０６７８】
実施例171
((6S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０６７９】
【化１２１】
2016171248.tif 000137
【０６８０】
tert-ブチル ((2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバマートと参考例4で得られた2-(1,3-チアゾール-2-イル)安息香酸を使用して、実施例5の工程A、B、実施例6と同様にし、標題化合物(50 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 410.2.【０６８１】
実施例172
((4S,6R)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-4,6-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０６８２】
【化１２２】
2016171248.tif 000138
【０６８３】
A) ベンジル (4S,6R)-4,6-ジメチル-5-(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート
実施例5の工程Dで得られたベンジル (4S,6R)-4,6-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(600 mg)と参考例2で得られた2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(558 mg)を使用して、実施例5の工程Eと同様にし、標題化合物(910 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 436.1.【０６８４】
B) ((4S,6R)-4,6-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン臭化水素酸塩
実施例172の工程Aで得られたベンジル (4S,6R)-4,6-ジメチル-5-(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(910 mg)を使用して、実施例6の工程Dと同様にし、標題化合物(900 mg)を得た。
MS: [M+H-HBr]+ 302.2.【０６８５】
C) ((4S,6R)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-4,6-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
実施例172の工程Bで得られた((4S,6R)-4,6-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン臭化水素酸塩(100 mg)と4-クロロ-2,6-ジメチルピリミジン(37.3 mg)を使用して、実施例6の工程Eと同様にし、標題化合物(62 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 408.1.【０６８６】
実施例173〜175は実施例172の工程Cと同様の方法、またはそれらに準じた方法に従って、実施例172の工程Bで得られた((4S,6R)-4,6-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン臭化水素酸塩と実施例173〜175の化合物に対応する試薬（このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる）を用いて、標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。【０６８７】
【表８】
2016171248.tif 000139
【０６８８】
実施例176
((4S,6R)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-4,6-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０６８９】
【化１２３】
2016171248.tif 000140
【０６９０】
A) ベンジル (4S,6R)-4,6-ジメチル-5-(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート
実施例5の工程Dで得られたベンジル (4S,6R)-4,6-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(76 mg)と5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(70.1 mg)を使用して、実施例5の工程Eと同様にし、標題化合物(117 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 450.1.【０６９１】
B) ((4S,6R)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-4,6-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
実施例176の工程Aで得られたベンジル (4S,6R)-4,6-ジメチル-5-(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(117 mg)を使用して、実施例6の工程D、Eと同様にし、標題化合物(68 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 422.2.【０６９２】
実施例177〜179は実施例176の工程Bと同様の方法、またはそれらに準じた方法に従って、実施例176の工程Aで得られたベンジル(4S,6R)-4,6-ジメチル-5-(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラートと実施例177〜179の化合物に対応する試薬（このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる）を用いて、標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。【０６９３】
【表９】
2016171248.tif 000141
【０６９４】
実施例180
((4S,6R)-2-(6-(ジフルオロメチル)-2-メチルピリミジン-4-イル)-4,6-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０６９５】
【化１２４】
2016171248.tif 000142
【０６９６】
実施例5の工程Dで得られたベンジル (4S,6R)-4,6-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(500 mg)と参考例1で得られた5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(588 mg)と参考例20で得られた4-クロロ-6-(ジフルオロメチル)-2-メチルピリミジン(34.4 mg)を使用して、実施例5の工程E、実施例6の工程D、Eと同様にし、標題化合物(52 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 462.1.【０６９７】
実施例181
((4S,6R)-4,6-ジメチル-2-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０６９８】
【化１２５】
2016171248.tif 000143
【０６９９】
実施例5の工程Dで得られたベンジル (4S,6R)-4,6-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(500 mg)と参考例1で得られた5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(588 mg)と4-クロロ-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン(37.8 mg)を使用して、実施例5の工程E、実施例6の工程D、Eと同様にし、標題化合物(50 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 480.1.【０７００】
実施例182
(5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((4S,6R)-2-(6-(ジフルオロメチル)-2-メチルピリミジン-4-イル)-4,6-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン【０７０１】
【化１２６】
2016171248.tif 000144
【０７０２】
実施例5の工程Dで得られたベンジル (4S,6R)-4,6-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(500 mg)と参考例3で得られた5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(635 mg)と参考例20で得られた4-クロロ-6-(ジフルオロメチル)-2-メチルピリミジン(47.1 mg)を使用して、実施例5の工程E、実施例6の工程D、Eと同様にし、標題化合物(76 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 478.1.【０７０３】
実施例183
(5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((4S,6R)-4,6-ジメチル-2-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン【０７０４】
【化１２７】
2016171248.tif 000145
【０７０５】
実施例5の工程Dで得られたベンジル (4S,6R)-4,6-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(500 mg)と参考例3で得られた5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(588 mg)と4-クロロ-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン(51.9 mg)を使用して、実施例5の工程E、実施例6の工程D、Eと同様にし、標題化合物(41 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 496.0.【０７０６】
実施例184
((4S,6R)-4,6-ジメチル-2-(2-メチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０７０７】
【化１２８】
2016171248.tif 000146
【０７０８】
実施例5の工程Eで得られたベンジル (4S,6R)-4,6-ジメチル-5-(2-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(277 mg)と4-クロロ-2-メチルピリミジン(38.7 mg)を使用して、実施例6の工程D、Eと同様にし、標題化合物(56 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 410.2.【０７０９】
実施例185
((4R,6S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-4,6-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０７１０】
【化１２９】
2016171248.tif 000147
【０７１１】
tert-ブチル ((2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバマートと参考例2で得られた2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸を使用して、実施例5の工程A、B、C、D、E、実施例6の工程D、Eと同様にし、標題化合物(68 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 408.2.【０７１２】
実施例186
((4R,6S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-4,6-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０７１３】
【化１３０】
2016171248.tif 000148
【０７１４】
tert-ブチル ((2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバマートと参考例4で得られた2-(1,3-チアゾール-2-イル)安息香酸を使用して、実施例5の工程A、B、C、D、E、実施例6の工程D、Eと同様にし、標題化合物(48 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 424.1.【０７１５】
実施例187
(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-4-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０７１６】
【化１３１】
2016171248.tif 000149
【０７１７】
A) ベンジル (2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)(2-オキソプロピル)カルバマート
tert-ブチル (2-ヒドロキシエチル)カルバマートを使用して、実施例1の工程B、C、実施例5の工程Cと同様にし、標題化合物(2.04 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.37 (9H, s), 2.07 (3H, s), 3.11 (2H, q, J = 5.4 Hz), 3.79 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.43 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.78 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.33-7.37 (5H, m).
MS: [M+H-Boc]+ 267.2.【０７１８】
B) 2-ベンジル 5-tert-ブチル 4-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2,5-ジカルボキシラート 
氷冷下、実施例187の工程Aで得られたベンジル (2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)(2-オキソプロピル)カルバマート(2.0 g)にトリフルオロ酢酸(10 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣の酢酸エチル（20 mL）と酢酸(20 mL)の混合溶液へ、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(3.47 g)を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を0℃に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル（2.53 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を0℃に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（0.88 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.05 (3H, d, J = 4.9 Hz), 1.36 (9H, d, J = 3.0 Hz), 3.22-3.49 (2H, m), 3.62-4.12 (4H, m), 4.15-4.46 (1H, m), 5.11 (2H, brs), 7.25-7.43 (5H, m).
MS: [M+H-Boc]+ 251.2.【０７１９】
C) (2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-4-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
実施例187の工程Bで得られた2-ベンジル 5-tert-ブチル 4-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2,5-ジカルボキシラートと参考例2で得られた2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸を使用して、実施例6の工程C、D、Eと同様にし、標題化合物(44 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 394.1.【０７２０】
実施例188
(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-3-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０７２１】
【化１３２】
2016171248.tif 000150
【０７２２】
A) 2,2-ジメトキシエタノール
氷冷下、水素化アルミニウムリチウム(3.4 g)のテトラヒドロフラン(150 mL)溶液に、メチルジメトキシアセタート(9.83 mL)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液を滴下し、0℃で3時間撹拌した。反応混合物に、硫酸ナトリウム・10水和物(45 g)を0℃で加えた後、セライトろ過した。溶媒を減圧留去し、標題化合物（5.45 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.27 (6H, s), 3.32-3.37 (2H, m), 4.29 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.69 (1H, t, J = 6.1 Hz).【０７２３】
B) ベンジル (2,2-ジメトキシエトキシ)カルバマート
実施例188の工程Aで得られた2,2-ジメトキシエタノールを使用して、実施例1の工程B、Cと同様にし、標題化合物（2.56 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.27 (6H, s), 3.72 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.54 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.10 (2H, s), 7.24-7.50 (5H, m), 10.52 (1H, s).【０７２４】
C) ベンジル (1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン-2-イル)(2,2-ジメトキシエトキシ)カルバマート
氷浴下、実施例188の工程Bで得られたベンジル (2,2-ジメトキシエトキシ)カルバマート(0.978 g) のN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液へ、水素化ナトリウム（60% in mineral oil, 199 mg）を加え、0℃にて10分間撹拌した。反応混合物に、tert-ブチル 5-メチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシラート 2,2-ジオキシド(1.0 g)を加え、0℃で2時間撹拌した。反応混合物に、1N塩化水素水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（1.5 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.06 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.36 (9H, s), 2.87-3.16 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.85 (2H, dd, J = 5.3, 2.3 Hz), 4.05-4.20 (1H, m), 4.52 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.06-5.27 (2H, m), 6.95 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.25-7.51 (5H, m).【０７２５】
D) 2-ベンジル 5-tert-ブチル 3-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2,5-ジカルボキシラート 
氷冷下、実施例188の工程Cで得られたベンジル (1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン-2-イル)(2,2-ジメトキシエトキシ)カルバマート(270 mg)の水(1.0 mL)溶液に4 M塩化水素の酢酸エチル(5.0 mL)溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.694 g)と酢酸(1.0 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣のテトラヒドロフラン(2.0 mL)溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル（0.304 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を0℃に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（102 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.04 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.34 (9H, s), 2.81-3.25 (2H, m), 3.62-3.87 (3H, m), 3.92-4.04 (1H, m), 4.32-4.60 (1H, m), 5.01-5.28 (2H, m), 6.97-7.63 (5H, m).
MS: [M+H-Boc]+ 251.2.【０７２６】
E) (2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-3-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
実施例188の工程Dで得られた2-ベンジル 5-tert-ブチル 3-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2,5-ジカルボキシラートと参考例2で得られた2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸を使用して、実施例6の工程C、D、Eと同様にし、標題化合物(23 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 394.1.【０７２７】
実施例189
((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-4,7-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０７２８】
【化１３３】
2016171248.tif 000151
【０７２９】
実施例１の工程Cで得られたベンジル (((2S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン-2-イル)オキシ)カルバマートを使用して、実施例5の工程C、D、実施例2の工程A、実施例6の工程D、Eと同様にし、標題化合物(83 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 408.2.【０７３０】
実施例190
((4S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-4,7-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０７３１】
【化１３４】
2016171248.tif 000152
【０７３２】
A) 1,1-ジメトキシプロパン-2-オール
氷冷下、1,1-ジメトキシアセトン(24.99 mL)のメタノール(125 mL)とテトラヒドロフラン(125 mL)の混合溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(8.81 g)を加え、室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(8.89 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.00 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.30 (6H, s), 3.48-3.66 (1H, m), 3.98 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.58 (1H, d, J = 5.3 Hz).【０７３３】
B) ベンジル (4S)-4,7-ジメチル-5-(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート
実施例190の工程Aで得られた1,1-ジメトキシプロパン-2-オールと参考例2で得られた2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸とtert-ブチル (4S)-4-メチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシラート 2,2-ジオキシドを使用して、実施例1の工程B、C、実施例188の工程C、D、実施例6の工程Cと同様にし、標題化合物(61 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 436.0.【０７３４】
C) ((4S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-4,7-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
実施例190の工程Bで得られたベンジル (4S)-4,7-ジメチル-5-(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート (63 mg)に5.1M臭化水素の酢酸溶液 (2.0 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣と4-クロロ-2,6-ジメチルピリミジン(30.9 mg)と2-プロパノール(2.0 mL) の混合物を、マイクロウェーブ反応装置により、150℃で0.5時間撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH, ヘキサン/酢酸エチル）にて低極性成分を精製し、標題化合物（10 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 408.1.【０７３５】
実施例191
((4S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-4,7-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０７３６】
【化１３５】
2016171248.tif 000153
【０７３７】
実施例190の工程Bで得られたベンジル (4S)-4,7-ジメチル-5-(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート (63 mg)に5.1M臭化水素の酢酸溶液 (2.0 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣と4-クロロ-2,6-ジメチルピリミジン(30.9 mg)と2-プロパノール(2.0 mL) の混合物を、マイクロウェーブ反応装置により、150℃で0.5時間撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH, ヘキサン/酢酸エチル）にて高極性成分を精製し、標題化合物（16 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 408.1.【０７３８】
実施例192
(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-6,7-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０７３９】
【化１３６】
2016171248.tif 000154
【０７４０】
A) tert-ブチル (3-ヒドロキシブタン-2-イル)カルバマート
3-ニトロブタン-2-オール(5.0 g)のメタノール(50 mL)溶液へ10%パラジウム-炭素(511.7 mg)を加え、水素雰囲気下(常圧)室温にて5時間撹拌した。パラジウム炭素をセライトにより除去した。溶媒を減圧留去し、残渣のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液へ、0℃で二炭酸ジ-tert-ブチル(11 mL)を滴下し、3時間撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（3.81 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.84-1.10 (6H, m), 1.26-1.54 (9H, m), 2.76-2.96 (0.5H, m), 3.17-3.29 (0.5H, m), 3.36-3.73 (1H, m), 4.37-4.82 (1H, m), 6.22-6.56 (0.5H, m), 7.28-7.61 (0.5H, m).【０７４１】
B) ベンジル 6,7-ジメチル-5-(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート
実施例192の工程Aで得られたtert-ブチル (3-ヒドロキシブタン-2-イル)カルバマートと参考例2で得られた2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸を使用して、実施例1の工程B、C、D、E、実施例6の工程Cと同様にし、標題化合物（176.8 mg）を得た。MS: [M+H]+ 436.2.【０７４２】
C) (2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-6,7-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
実施例192の工程Bで得られたベンジル 6,7-ジメチル-5-(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(175 mg)に5.1M臭化水素の酢酸溶液 (3.0 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣の2-プロパノール(5.0 mL)溶液に、4-クロロ-2,6-ジメチルピリミジン(63.3 mg)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH, ヘキサン/酢酸エチル）にて低極性成分を精製し、標題化合物（52 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 408.2.【０７４３】
実施例193
(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-6,7-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０７４４】
【化１３７】
2016171248.tif 000155
【０７４５】
(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-6,7-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
実施例192の工程Bで得られたベンジル 6,7-ジメチル-5-(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(175 mg)に5.1M臭化水素の酢酸溶液 (3.0 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣の2-プロパノール(5.0 mL)溶液に、4-クロロ-2,6-ジメチルピリミジン(63.3 mg)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH, ヘキサン/酢酸エチル）にて高極性成分を精製し、標題化合物（54.2 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 408.2.【０７４６】
実施例194
(5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((6R)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン【０７４７】
【化１３８】
2016171248.tif 000156
【０７４８】
A) tert-ブチル ((2R)-1-((1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
2-ヒドロキシ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(15.0 g)のテトラヒドロフラン(300 mL）溶液へ、tert-ブチル ((2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバマート(16.9 g)、トリブチルホスフィン(27.3 mL)および1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(27.8 g)を0℃にて加えた後、室温で終夜撹拌した。不溶物をろ過により除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(29.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.17 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.36 (9H, s), 3.78 (1H, dt, J = 13.2, 6.6 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 9.6, 6.6 Hz), 4.05-4.14 (1H, m), 6.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.77-7.91 (4H, m).
MS: [M+H-Boc]+ 221.2.【０７４９】
B) プロパ-2-エン-1-イル ((2R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロポキシ)カルバマート
実施例194の工程Aで得られたtert-ブチル ((2R)-1-((1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(50.3 g)のエタノール(500 mL)溶液へ、ヒドラジン一水和物(22.9 mL)を室温にて加えた後、50℃で30分撹拌した。不溶物をろ過により除去し、エタノールで洗浄した後、溶媒を減圧留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をピリジン(200 mL)に溶解した後、0℃で撹拌しながらクロロぎ酸アリル(23.4 mL)を加え、同温度で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(43.1 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.05 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 3.43-3.57 (1H, m), 3.58-3.78 (2H, m), 4.54 (2H, dt, J = 5.3, 1.5 Hz), 5.20 (1H, dq, J = 10.4, 1.4 Hz), 5.29 (1H, dq, J = 17.3, 1.6 Hz), 5.91 (1H, ddt, J = 17.2, 10.6, 5.3 Hz), 6.70 (1H, d, J = 6.6 Hz), 10.33 (1H, brs).
MS: [M+H-Boc]+ 175.1.【０７５０】
C) プロパ-2-エン-1-イル (2-ブロモエチル)((2R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロポキシ)カルバマート
実施例194の工程Bで得られたプロパ-2-エン-1-イル ((2R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロポキシ)カルバマート(43.1 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(500 mL)溶液に、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 9.43 g)を0℃で加え、同温度で1時間撹拌した。0℃で1,2-ジブロモエタン(17.6 mL)を滴下し、室温で16時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(49.4 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.03 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.38 (9H, d, J = 2.6 Hz), 3.43-3.94 (6H, m), 4.43-4.73 (2H, m), 5.11-5.42 (2H, m), 5.82-6.04 (1H, m), 6.59-6.94 (1H, m).【０７５１】
D) 5-tert-ブチル 2-プロパ-2-エン-1-イル (6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2,5-ジカルボキシラート
実施例194の工程Cで得られたプロパ-2-エン-1-イル (2-ブロモエチル)((2R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロポキシ)カルバマート(25.8 g)に、トリフルオロ酢酸(26.1 mL)を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。減圧下で混合物を濃縮し、残渣をN,N-ジメチルホルムアミド(500 mL)に溶解した。0℃でジイソプロピルエチルアミン(45.0 mL)を加え、室温で週末の間撹拌した。二炭酸ジ-tert-ブチル(23.6 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(16.2 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.10 (3H, d, J = 6.99 Hz), 1.40 (9H, s), 3.33-3.44 (1H, m), 3.52-3.86 (4H, m), 3.97-4.32 (2H, m), 4.58 (2H, dt, J = 5.29, 1.51 Hz), 5.11-5.40 (2H, m), 5.92 (1H, ddt, J = 17.19, 10.58, 5.29 Hz).【０７５２】
E) tert-ブチル (6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-カルボキシラート
実施例194の工程Dで得られた5-tert-ブチル 2-プロパ-2-エン-1-イル (6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2,5-ジカルボキシラート(16.2 g)および1,3-ジメチルピリミジン-2,4,6(1H,3H,5H)-トリオン(11.0 g)のテトラヒドロフラン(300 mL)溶液に、室温でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.12 g)を加え、アルゴン雰囲気下で4時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸を加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。水層を8N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して標題化合物(9.48 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ0.94-1.09 (3H, m), 1.40 (9H, s), 2.87 (2H, br.s.), 3.12-3.28 (1H, m), 3.41-3.74 (2H, m), 3.88-4.08 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 12.3 Hz).【０７５３】
F) tert-ブチル (6R)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-カルボキシラート
実施例194の工程Eで得られたtert-ブチル(6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-カルボキシラート(4.40 g)および4-クロロ-2,6-ジメチルピリミジン(3.19 g)の2-プロパノール(45 mL)溶液を、70℃で16時間撹拌した。減圧下で混合物を濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(6.28 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.15-1.29 (3H, m), 1.47 (9H, s), 2.39 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.34-3.55 (1H, m), 3.70-4.60 (6H, m), 6.61 (1H, s).
MS: [M+H]+ 323.1.【０７５４】
G) (6R)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン2塩酸塩
実施例194の工程Fで得られたtert-ブチル(6R)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-カルボキシラート(6.28 g)と2N塩酸(2-プロパノール溶液、58.4 mL)の混合物を、50℃で3時間撹拌した。減圧下で混合物を濃縮し、得られた固体をろ別し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥して標題化合物(5.43 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.26 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.47-2.53 (3H, m), 2.60 (3H, s), 3.65 (3H, d, J = 14.9 Hz), 3.94-4.26 (2H, m), 4.37-4.61 (2H, m), 7.05 (1H, s), 10.00 (1H, brs), 10.24 (1H, brs), 14.88 (1H, brs).
MS: [M+H]+ 223.1.【０７５５】
H) (5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((6R)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
実施例194の工程Gで得られた(6R)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン2塩酸塩(130 mg)、参考例3で得られた5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(98 mg)および2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1，1，3，3-ヘキサフルオロホスフェイト(HATU)(251 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液にトリエチルアミン(0.31 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製後、結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)し、標題化合物(125 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.83-1.51 (3H, m), 2.31-2.66 (6H, m), 3.26-5.20 (7H, m), 6.37-6.73 (1H, m), 7.31-7.63 (3H, m), 7.74-7.87 (1H, m), 7.89-8.10 (1H, m).
MS: [M+H]+ 428.1.【０７５６】
実施例195
(5-クロロ-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)((6R)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン【０７５７】
【化１３９】
2016171248.tif 000157
【０７５８】
実施例194の工程Gで得られた(6R)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン2塩酸塩(800 mg)、2-ブロモ-5-クロロ安息香酸(638 mg)および2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1，1，3，3-ヘキサフルオロホスフェイト(HATU)(1546 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)溶液にトリエチルアミン(1.89 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、(2-ブロモ-5-クロロフェニル)[(6R)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル]メタノンを主成分とする混合物(1.15 g)を得た。この混合物 (300 mg)、2-(トリブチルスタンニル)ピリミジン(378 mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(23.9 mg)、塩化リチウム(214 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)の混合物を、マイクロウェーブ反応装置により、140℃で1時間撹拌した。反応混合物をフッ化カリウム水溶液に加え、懸濁液を室温で1時間撹拌した。析出物をろ過し、ろ液を酢酸エチルにて希釈し、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチルおよび酢酸エチル/メタノール）にて精製した。得られた粗精製物をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル （10 mM NH4HCO3含有系）) にて分取し、得られた画分を濃縮し、結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)し、標題化合物(38.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ0.95-1.53 (3H, m), 2.19-2.70 (6H, m), 3.24-5.30 (7H, m), 6.41-6.71 (1H, m), 6.85-7.57 (3H, m), 8.22-8.64 (2H, m), 8.64-8.84 (1H, m).
MS: [M+H]+ 439.1.【０７５９】
実施例196
((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)メタノン【０７６０】
【化１４０】
2016171248.tif 000158
【０７６１】
A) (2-ブロモ-5-メチルフェニル)((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
実施例102の工程Gで得られた(7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン2塩酸塩(250 mg)、2-ブロモ-5-メチル安息香酸(273 mg)および2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1，1，3，3-ヘキサフルオロホスフェイト(HATU)(483 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液にトリエチルアミン(0.59 mL)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(349 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.15 (1H, dd, J = 6.4, 2.3 Hz), 1.31-1.43 (2H, m), 2.21-2.84 (9H, m), 3.06-4.93 (7H, m), 6.50-6.72 (1H, m), 6.97-7.14 (2H, m), 7.38-7.51 (1H, m).
MS: [M+H]+ 419.0, 420.9.【０７６２】
B) ((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)メタノン
実施例196の工程Aで得られた(2-ブロモ-5-メチルフェニル)((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン(349 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(317 mg)および酢酸カリウム(245 mg)のジメチルスルホキシド(5 mL)溶液に、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(30.5 mg)を加え、90℃で4時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、不溶物をセライトにてろ過し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタノンを主成分とする粗精製物(295 mg)を得た。この粗精製物(295 mg)、2-ブロモピリミジン(121 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(36.5 mg)および炭酸ナトリウム(201 mg)の1,2-ジメトキシエタン(9 mL)/水(3 mL)の混合溶液を、アルゴン雰囲気下、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）にて精製した。得られた粗精製物をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル(0.1%TFA含有系))にて分取し、得られた画分を濃縮し、結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)し、標題化合物(71.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.07 (1.1H, d, J = 6.0 Hz), 1.39 (1.9H, d, J = 6.4 Hz), 2.25-2.66 (9H, m), 2.82-5.03 (7H, m), 6.30-6.70 (1H, m), 6.77-7.42 (3H, m), 8.11-8.84 (3H, m).
MS: [M+H]+ 419.1.【０７６３】
実施例197
(5-クロロ-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン【０７６４】
【化１４１】
2016171248.tif 000159
【０７６５】
A) (2-ブロモ-5-クロロフェニル)[(7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル]メタノン
実施例102の工程Gで得られた(7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン2塩酸塩(535 mg)、2-ブロモ-5-クロロ安息香酸(640 mg)および2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1，1，3，3-ヘキサフルオロホスフェイト(HATU)(1034 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)溶液にトリエチルアミン(1.26 mL)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(698 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.10-1.44 (3H, m), 2.29-2.46 (3H, m), 2.46-2.65 (3H, m), 3.08-4.84 (7H, m), 6.52-6.72 (1H, m), 7.18-7.31 (2H, m), 7.47-7.57 (1H, m).
MS: [M+H]+ 439.0, 441.0.【０７６６】
B) (5-クロロ-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
実施例197の工程Aで得られた(2-ブロモ-5-クロロフェニル)[(7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル]メタノン(695 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(602 mg) および酢酸カリウム(465 mg)のジメチルスルホキシド(15 mL)溶液に、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(57.8 mg)を加え、95℃で3時間撹拌した。4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(602 mg)、酢酸カリウム(465 mg)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(57.8 mg)を加え、95℃で更に3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、不溶物をセライトにてろ過し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣に2-ブロモピリミジン(302 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(91.0 mg)および炭酸ナトリウム(503 mg)の1,2-ジメトキシエタン(30 mL)/水(10 mL)を加えた混合溶液を、アルゴン雰囲気下、100℃で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）にて精製した。得られた粗精製物をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル（10 mM NH4HCO3含有系）)にて分取し、得られた画分を濃縮し、結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)し、標題化合物(114 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.08 (1H, d, J = 6.4 Hz), 1.32 (2H, d, J = 6.4 Hz), 2.12-2.48 (6H, m), 2.85-4.70 (7H, m), 6.41-6.79 (1H, m), 7.04-7.72 (3H, m), 8.10-9.02 (3H, m).
MS: [M+H]+ 439.1.【０７６７】
実施例198
(4,5-ジフルオロ-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン【０７６８】
【化１４２】
2016171248.tif 000160
【０７６９】
実施例102の工程Gで得られた(7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン2塩酸塩(3.00 g)、参考例31で得られた4,5-ジフルオロ-2-(ピリミジン-2-イル)安息香酸(3.60 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(8.85 mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(30 mL)の混合物に、0℃で1.6M 2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-トリオキシドの酢酸エチル(19.1 mL)溶液を20分かけて滴下し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却した後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.922 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.11 (1.1H, d, J = 6.4 Hz), 1.39 (1.9H, d, J = 6.4 Hz), 2.24-2.67 (6H, m), 2.85-4.95 (7H, m), 6.35-6.72 (1H, m), 6.82-7.36 (2H, m), 8.05-8.89 (3H, m).
MS: [M+H]+ 441.1.【０７７０】
実施例199
((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン【０７７１】
【化１４３】
2016171248.tif 000161
【０７７２】
実施例102の工程Gで得られた(7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン2塩酸塩(150 mg)、2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(144 mg)および2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）(290 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液にトリエチルアミン(0.354 mL)を室温で加え、16時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)し、標題化合物(174 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.07 (1.3H, d, J = 6.4 Hz), 1.32 (1.7H, d, J = 6.2 Hz), 2.19-2.47 (6H, m), 2.92-4.63 (7H, m), 6.40-6.73 (1H, m), 7.43-7.69 (1H, m), 7.78-7.94 (1H, m), 7.94-8.09 (1H, m), 8.09-8.28 (2H, m).
MS: [M+H]+ 462.1.【０７７３】
実施例200
(4-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン【０７７４】
【化１４４】
2016171248.tif 000162
【０７７５】
実施例102の工程Gで得られた(7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン2塩酸塩(150 mg)、4-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(125 mg)および2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1，1，3，3-ヘキサフルオロホスフェイト(HATU)(290 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液にトリエチルアミン(0.354 mL)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(201 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.01-1.14 (1.4H, m), 1.29 (1.6H, d, J = 6.2 Hz), 2.12-2.46 (6H, m), 2.66-4.66 (7H, m), 6.37-8.31 (6H, m).
MS: [M+H]+ 428.0.【０７７６】
実施例201
((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-エチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０７７７】
【化１４５】
2016171248.tif 000163
【０７７８】
A) メチル 5-エテニル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾアート
メチル 5-ブロモ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾアート(500 mg)、2-エテニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(300 mg)、炭酸ナトリウム(564 mg)の1,2-ジメトキシエタン(10 mL)/水(10 mL)の混合溶液を、窒素雰囲気下、室温で15分撹拌した。この溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(102 mg)を加え、窒素雰囲気下、80℃で12時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、ジイソプロピルエーテルにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（175 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.63-3.72 (3H, m), 5.44 (1H, d, J = 10.95 Hz), 6.02 (1H, d, J = 17.56 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 17.75, 10.95 Hz), 7.76-7.92 (3H, m), 8.11 (2H, s).
MS: [M+H]+ 230.1.【０７７９】
B) ((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-エチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
実施例201の工程Aで得られたメチル 5-エテニル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾアート(170 mg)および5%パラジウム-炭素(50 mg)のメタノール(5 mL)/テトラヒドロフラン(5 mL)の混合懸濁物を、水素雰囲気下(常圧)室温にて1時間撹拌した。パラジウム-炭素をろ別した後、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をメタノール(3 mL)/テトラヒドロフラン(3 mL)の混合溶媒に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液(3 mL)を加え、50℃で2.5時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸と飽和食塩水を加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、
5-エチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸の粗精製物(160 mg)を得た。この粗精製物(77.0 mg)に、実施例102の工程Gで得られた(7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン2塩酸塩(100 mg)および2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1，1，3，3-ヘキサフルオロホスフェイト(HATU)(135 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)溶液にトリエチルアミン(0.236 mL)を加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、結晶化(ジイソプロピルエーテル)し、標題化合物(43 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.03-1.32 (6H, m), 2.20-2.55 (6H, m), 2.65-2.75 (2H, m), 3.00-4.45 (7H, m), 6.44-6.68 (1.2H, m), 7.00-7.30 (1H, m), 7.39-7.52 (1.4H, m), 7.73-7.89 (1.4H, m), 8.07 (1H, br.s.).
MS: [M+H]+ 422.1.【０７８０】
実施例202
(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン【０７８１】
【化１４６】
2016171248.tif 000164
【０７８２】
実施例4の工程Dで得られた2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン2臭化水素酸塩(180 mg)、4-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(138 mg)および2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1，1，3，3-ヘキサフルオロホスフェイト(HATU)(277 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液にトリエチルアミン(0.339 mL)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)し、標題化合物(215 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ2.22-2.46 (6H, m), 3.15-4.28 (8H, m), 6.55-6.74 (1H, m), 7.61-7.84 (1H, m), 7.87 (1H, s), 7.96-8.10 (2H, m), 8.21 (1H, dd, J = 14.6, 8.6 Hz).
MS: [M+H]+ 448.1.【０７８３】
実施例203
(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-エチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０７８４】
【化１４７】
2016171248.tif 000165
【０７８５】
実施例4の工程Dで得られた2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン2臭化水素酸塩(125 mg)、実施例201の工程Bで中間体として得られた5-エチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸の粗精製物(77.0 mg) および2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1，1，3，3-ヘキサフルオロホスフェイト(HATU)(135 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)溶液にトリエチルアミン(0.235 mL)を加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、結晶化(ジイソプロピルエーテル)し、標題化合物(122 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.21 (3H, m), 2.30 (3H, s), 2.33 (1.5H, s), 2.49 (1.5H, s), 2.64-2.74 (2H, m), 3.26-4.15 (8H, m), 6.61 (0.5H, s), 6.70 (0.5H, s), 7.10 (0.5H, d, J = 1.70 Hz), 7.24 (0.5H, d, J = 1.89 Hz), 7.47 (1H, ddd, J = 8.26, 5.90, 1.89 Hz), 7.76 (1H, s), 7.78-7.86 (1H, m), 7.96 (1H, s).
MS: [M+H]+ 408.1.【０７８６】
実施例204
(4-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン【０７８７】
【化１４８】
2016171248.tif 000166
【０７８８】
実施例4の工程Dで得られた2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン2臭化水素酸塩(180 mg)、4-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(120 mg) および2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1，1，3，3-ヘキサフルオロホスフェイト(HATU)(277 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液にトリエチルアミン(0.339 mL)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(188 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ2.16-2.46 (6H, m), 3.15-4.20 (8H, m), 6.65 (1H, d, J = 19.5 Hz), 7.31-7.51 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.81-8.06 (3H, m).
MS: [M+H]+ 414.1.【０７８９】
実施例205
(4-ブロモ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン【０７９０】
【化１４９】
2016171248.tif 000167
【０７９１】
実施例102の工程Gで得られた(7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン2塩酸塩と、参考例32で得られた4-ブロモ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸を用い、実施例102の工程Hと同様にし、標題化合物(238 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 472.0, 474.1.【０７９２】
実施例206
((7S)-7-メチル-2-(2-メチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)メタノン【０７９３】
【化１５０】
2016171248.tif 000168
【０７９４】
実施例102の工程Eで得られたtert-ブチル(7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-カルボキシラートと4-クロロ-2-メチルピリミジンから、実施例102の工程F、Gと同様の方法で得られた(7S)-7-メチル-2-(2-メチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン2塩酸塩と、参考例25で得られた2-(ピリミジン-2-イル)安息香酸を用い、縮合剤としてTFFHを使用し、実施例102の工程Hと同様にして表題化合物(48 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 391.1.【０７９５】
実施例207
メチル 6-((7S)-5-(5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-イル)-2-メチルピリミジン-4-カルボキシラート【０７９６】
【化１５１】
2016171248.tif 000169
【０７９７】
実施例102の工程Eで得られたtert-ブチル(7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-カルボキシラートとメチル 6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-カルボキシラートから、実施例102の工程F、Gと同様の方法で得られたメチル 2-メチル-6-[(7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-イル]ピリミジン-4-カルボキシラート2塩酸塩と、参考例3で得られた5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸を用い、実施例102の工程Hと同様にし、標題化合物(23 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 472.1.【０７９８】
実施例208
エチル 6-((7S)-5-(5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-イル)-2-メチルピリミジン-4-カルボキシラート【０７９９】
【化１５２】
2016171248.tif 000170
【０８００】
実施例102の工程Eで得られたtert-ブチル(7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-カルボキシラートとエチル 6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-カルボキシラートから、実施例102の工程F、Gと同様の方法で得られたエチル 2-メチル-6-[(7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-イル]ピリミジン-4-カルボキシラート2塩酸塩と、参考例3で得られた5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸を用い、実施例102の工程Hと同様にし、標題化合物(63 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 486.1.【０８０１】
実施例209
2-(((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)カルボニル)ベンゾニトリル【０８０２】
【化１５３】
2016171248.tif 000171
【０８０３】
実施例102の工程Gで得られた(7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン2塩酸塩と2-シアノ安息香酸を用い、実施例102の工程Hと同様にし、標題化合物(229 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 352.0.【０８０４】
実施例210
((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-フルオロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０８０５】
【化１５４】
2016171248.tif 000172
【０８０６】
実施例102の工程Gで得られた(7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン2塩酸塩と、参考例7で得られた2-フルオロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸を用い、実施例102の工程Hと同様にし、標題化合物(122 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 412.1.【０８０７】
実施例211
(4-クロロ-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン 【０８０８】
【化１５５】
2016171248.tif 000173
【０８０９】
実施例102の工程Gで得られた(7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン2塩酸塩と、参考例34で得られた4-クロロ-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)安息香酸を用い、実施例102の工程Hと同様にし、標題化合物(191 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 428.1.【０８１０】
実施例212
(5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((7R)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン【０８１１】
【化１５６】
2016171248.tif 000174
【０８１２】
tert-ブチル [(2S)-2-ヒドロキシプロピル]カルバマートを用い、実施例102の工程A-Hと同様の方法で標題化合物(318 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 428.0.【０８１３】
実施例213
((6R)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)メタノン【０８１４】
【化１５７】
2016171248.tif 000175
【０８１５】
実施例194の工程Gで得られた(6R)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン2塩酸塩と、参考例25で得られた2-(ピリミジン-2-イル)安息香酸を用い、実施例198と同様の方法で標題化合物(12 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 405.2.【０８１６】
実施例214
((6R)-6-メチル-2-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)メタノン【０８１７】
【化１５８】
2016171248.tif 000176
【０８１８】
実施例194の工程Eで得られたtert-ブチル(6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-カルボキシラートと4-クロロ-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジンから、実施例102の工程F、Gと同様の方法で得られた(6R)-6-メチル-2-[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-1,2,5-オキサジアゼパン2塩酸塩と、参考例25で得られた2-(ピリミジン-2-イル)安息香酸を用い、実施例198と同様にし、標題化合物(58.5 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 459.1.【０８１９】
実施例215
((6R)-2-(5-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン【０８２０】
【化１５９】
2016171248.tif 000177
【０８２１】
実施例194の工程Eで得られたtert-ブチル(6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-カルボキシラートと4,5-ジクロロ-2-メチルピリミジンから、実施例102の工程F、Gと同様の方法で得られた(6R)-2-(5-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン2塩酸塩と、参考例3で得られた5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸を用い、実施例102の工程Hと同様にし、標題化合物(132 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 448.0, 450.0.【０８２２】
実施例216
(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-メチル-6-(ピリミジン-2-イル)フェニル)メタノン【０８２３】
【化１６０】
2016171248.tif 000178
【０８２４】
実施例4の工程Dで得られた2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン2臭化水素酸塩と、参考例33で得られた2-メチル-6-(ピリミジン-2-イル)安息香酸を用い、実施例198と同様にし、標題化合物(41 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 405.1.【０８２５】
実施例217
((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(4-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)メタノン【０８２６】
【化１６１】
2016171248.tif 000179
【０８２７】
2-ブロモ-4メチル安息香酸を用い、実施例196の工程A、Bと同様の方法で標題化合物(142 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 419.1.【０８２８】
実施例218
((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(4-フルオロ-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)メタノン【０８２９】
【化１６２】
2016171248.tif 000180
【０８３０】
2-ブロモ-4-フルオロ安息香酸を用い、実施例196の工程A、Bと同様の方法で標題化合物(88.0 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 423.1.【０８３１】
実施例219
(5-クロロ-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)((7S)-7-メチル-2-(2-メチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン【０８３２】
【化１６３】
2016171248.tif 000181
【０８３３】
実施例206で中間体として得られた(7S)-7-メチル-2-(2-メチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン2塩酸塩と、2-ブロモ-5-クロロ安息香酸を用い、実施例196の工程A、Bと同様の方法で標題化合物(46.0 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 425.1.【０８３４】
実施例220
((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(3-フルオロ-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)メタノン【０８３５】
【化１６４】
2016171248.tif 000182
【０８３６】
2-ブロモ-3-フルオロ安息香酸を用い、実施例196の工程A、Bと同様の方法で標題化合物(42.0 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 423.1.【０８３７】
実施例221
(5-クロロ-2-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェニル)((6R)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン【０８３８】
【化１６５】
2016171248.tif 000183
【０８３９】
実施例194の工程Gで得られた(6R)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン2塩酸塩、2-ブロモ-5-クロロ安息香酸、および2-ブロモ-5-フルオロピリミジンを用い、実施例196の工程A、Bと同様の方法で標題化合物(96.0 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 457.1.【０８４０】
実施例222
(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェニル)メタノン【０８４１】
【化１６６】
2016171248.tif 000184
【０８４２】
実施例4の工程Dで得られた2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン2臭化水素酸塩、2-ヨード安息香酸および2-ブロモ-5-フルオロピリミジンを用い、実施例196の工程A、Bと同様の方法で標題化合物(24.0 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 409.1.【０８４３】
実施例223
(4,5-ジフルオロ-2-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェニル)(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン【０８４４】
【化１６７】
2016171248.tif 000185
【０８４５】
実施例4の工程Dで得られた2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン2臭化水素酸塩、4,5-ジフルオロ-2-ヨード安息香酸および2-ブロモ-5-フルオロピリミジンを用い、実施例196の工程A、Bと同様の方法で標題化合物(26.0 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 445.1.【０８４６】
実施例224
(5-クロロ-2-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェニル)(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン【０８４７】
【化１６８】
2016171248.tif 000186
【０８４８】
実施例4の工程Dで得られた2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン2臭化水素酸塩、2-ブロモ-5-クロロ安息香酸および2-ブロモ-5-フルオロピリミジンを用い、実施例196の工程A、Bと同様の方法で標題化合物(86.0 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 443.1.【０８４９】
実施例225
(5-クロロ-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)(2-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン【０８５０】
【化１６９】
2016171248.tif 000187
【０８５１】
4-クロロ-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジンを用い、実施例4の工程C、Dと同様の方法で2-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン2臭化水素酸塩を得た後、実施例195と同様の方法で標題化合物(98.0 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 479.1.【０８５２】
実施例226
(5-クロロ-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン【０８５３】
【化１７０】
2016171248.tif 000188
【０８５４】
実施例4の工程Dで得られた2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン2臭化水素酸塩と2-ブロモ-5-クロロ安息香酸を用い、実施例195と同様の方法で標題化合物(74.0 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 425.1.【０８５５】
実施例227
(4,5-ジフルオロ-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)((7S)-7-メチル-2-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン【０８５６】
【化１７１】
2016171248.tif 000189
【０８５７】
4,5-ジフルオロ-2-ヨード安息香酸および4-クロロ-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジンを用い、実施例84の工程A、Bと同様にして得られた(4,5-ジフルオロ-2-ヨードフェニル){(7S)-7-メチル-2-[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル}メタノンから、実施例42の工程Bと同様の方法で標題化合物(13.0 mg)を得た
MS: [M+H]+ 495.2.【０８５８】
実施例228
(4,5-ジフルオロ-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン【０８５９】
【化１７２】
2016171248.tif 000190
【０８６０】
実施例4の工程Dで得られた2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン2臭化水素酸塩と、4,5-ジフルオロ-2-ヨード安息香酸を用い、実施例195と同様の方法で標題化合物(20.0 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 427.1.【０８６１】
実施例229
(5-クロロ-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)((6R)-6-メチル-2-(2-メチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン【０８６２】
【化１７３】
2016171248.tif 000191
【０８６３】
4-クロロ-2-メチルピリミジンを用い、実施例194の工程F、Gと同様の方法で(6R)-6-メチル-2-(2-メチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン2塩酸塩を得た後、実施例195と同様の方法で標題化合物(11.5 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 425.1.【０８６４】
実施例230
((6R)-2-(5-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-クロロ-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)メタノン【０８６５】
【化１７４】
2016171248.tif 000192
【０８６６】
実施例215で中間体として得られた(6R)-2-(5-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン2塩酸塩を用い、実施例195と同様の方法で標題化合物(16.0 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 459.0, 461.0.【０８６７】
実施例231
(4,5-ジフルオロ-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)((6R)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン【０８６８】
【化１７５】
2016171248.tif 000193
【０８６９】
4,5-ジフルオロ-2-ヨード安息香酸を用い、実施例195と同様の方法で標題化合物(20.0 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 441.1.【０８７０】
実施例232
((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)メタノン【０８７１】
【化１７６】
2016171248.tif 000194
【０８７２】
2-シアノ安息香酸を用い、実施例196と同様の方法で(S)-2-(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-カルボニル)ベンゾニトリル(229 mg)を得た。この化合物(200 mg)のメタノール(10 mL)溶液に、ヒドロキシアミン塩酸塩(119 mg)とトリエチルアミン(0.32 mL)を加え、混合物を70℃で16時間撹拌した。メタノールを減圧留去し、残渣に無水酢酸(10.0 mL)と4-メチルベンゼンスルホン酸 一水和物(10.8 mg)を加え、120℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、得られた粗精製物をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル （0.1%TFA含有系）) にて分取し、得られた画分を濃縮し、標題化合物(31.0 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 409.1.【０８７３】
実施例233
メチル 2-(((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)カルボニル)ベンゾアート【０８７４】
【化１７７】
2016171248.tif 000195
【０８７５】
実施例102の工程Gで得られた(7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン2塩酸塩(300 mg)、2-ベンゾフラン-1,3-ジオン(135 mg)およびトリエチルアミン(0.71 mL)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液を、室温で終夜撹拌した。反応混合物に1N塩酸を加えて酸性とし、減圧下濃縮した。得られた残渣のトルエン(4 mL)/テトラヒドロフラン(4 mL)/メタノール(1 mL)溶液に、0℃で0.6 M(ジアゾメチル)(トリメチル)シラン(6.12 mL)を加えた後、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)にて精製し、標題化合物(206 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 385.1.【０８７６】
製剤例1
(1)実施例１で得られた化合物    10.0 g
(2)乳糖                        60.0 g
(3)コーンスターチ              35.0 g
(4)ゼラチン                     3.0 g
(5)ステアリン酸マグネシウム     2.0 g
実施例1で得られた化合物10.0 gと乳糖60.0 gおよびコーンスターチ35.0 gの混合物を、10重量%ゼラチン水溶液30 mL(ゼラチンとして3.0 g)を用い、1 mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、40℃で乾燥し再び篩過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム2.0 gと混合し、圧縮する。得られた中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出して1000錠のコート錠を得る。【０８７７】
製剤例2
(1)実施例１で得られた化合物    10.0 g
(2)乳糖                        70.0 g
(3)コーンスターチ              50.0 g
(4)可溶性デンプン               7.0 g
(5)ステアリン酸マグネシウム     3.0 g
実施例1で得られた化合物10.0 gとステアリン酸マグネシウム3.0 gを可溶性デンプンの水溶液70 mL(可溶性デンプンとして7.0 g)で顆粒化した後、乾燥し、乳糖70.0 gおよびコーンスターチ50.0 gと混合する。混合物を圧縮して1000錠の錠剤を得る。【０８７８】
試験例１
オレキシン受容体拮抗活性の測定
384ウェル黒色透明底プレート (BDファルコン)にヒトOX1受容体またはヒトOX2受容体を強制発現させたCHO細胞を7,500個/ウェルで播種し、37℃、5% CO2インキュベーター内で一日培養した。細胞プレートの培地を除去後、カルシウム指示薬を含むアッセイ緩衝液A (HBSS (Life Technologies)、20 mM HEPES (Life Technologies)、0.1% BSA (SIGMA)、2.5 μg/mL Fluo-4 AM (同仁化学)、0.08 % Pluronic F127 (同仁化学)、1.25 mM probenecid (同仁化学))を20 μL/ウェル添加した。37℃、5% CO2インキュベーター内に30分間静置した後、室温でさらに30分間静置した。アッセイ緩衝液B (HBSS、20 mM HEPES、0.1% BSA)で希釈調製した被検化合物を10 μL/ウェル添加したのち、最終濃度1 nMのOX-A（OX1受容体）あるいは最終濃度0.3 nMのOX-A（OX2受容体）を10 μL/ウェル添加し、FLIPRtetra (モレキュラーデバイス)で蛍光値を1秒毎に2分間測定した。被検化合物の代わりにDMSOを添加した場合の蛍光値変化量を0%阻害、OX-Aの代わりにbufferを添加した場合の蛍光変化量を100%阻害と定義して被検化合物の阻害活性(%)を算出した。【０８７９】
【表１０−１】
2016171248.tif 000196
【０８８０】
【表１０−２】
2016171248.tif 000197
【０８８１】
【表１０−３】
2016171248.tif 000198
【０８８２】
【表１０−４】
2016171248.tif 000199
【０８８３】
【表１０−５】
2016171248.tif 000200
【０８８４】
【表１０−６】
2016171248.tif 000201
【０８８５】
表１０から明らかなように、本発明化合物はオレキシン受容体拮抗活性を有し得る。【０８８６】
試験例２
実験動物
雄性SDラットは日本チャールスリバー社より購入した。動物実験施設に搬入後少なくとも1週間の馴化期間をおいて実験に使用した。動物実験施設は、12時間明暗サイクルになっており、湿度、温度が制御された自由飲水、自由摂食のできる環境で飼育した。
ラットの睡眠に及ぼす実施例化合物102の効果
ラットの皮質に脳波測定用電極、頚部筋に筋電極、送信器は背部皮下に埋めこんだ。慢性電極を埋め込んだラットを脳波測定ボックスに十分馴化した後、脳波測定を実施した。脳波データはData Sciences International 社製のDataquest ARTを用いて取得した。解析はキッセイコムテック社の睡眠解析研究用プログラムであるSleep Signを用いて、覚醒、ノンレム睡眠ならびにレム睡眠を自動判定した。実施例化合物102は暗期開始直前に3 mg/kgの用量で皮下投与した。総睡眠量は投与後1時間のノンレム睡眠とレム睡眠の総和とした。すべてのデータは平均値＋標準誤差で表示した。統計解析はクロスオーバーに対する分散分析を行なった (*p ? 0.05)。結果を図１および表１１に示す。【０８８７】
【表１１】
2016171248.tif 000202
図１および表１１から明らかなように、実施例化合物102（3 mg/kg）を皮下投与することにより、溶媒対照群 (0.5% (w/v)メチルセルロース溶液)に比べて有意に総睡眠量が増加した。【０８８８】
試験例３
実験動物
試験例２記載の雄性SDラットを用いた。
Orexin-A誘発ラット自発運動量試験における実施例化合物１および２の効果
ラットに脳室内投与用のガイドカニューレを埋め込み十分回復した後、自発運動量測定試験に使用した。薬物投与前日から自発運動量測定装置（室町機械）に動物を馴化した。生理食塩水もしくはOrexin-A (1 nmol)投与30分前に、溶媒 (0.5% (w/v)メチルセルロース溶液)、実施例化合物1 (30 mg/kg)もしくは実施例化合物2 (30 mg/kg)を皮下投与した。自発運動量はOrexin-A脳室内投与後30分から90分間を定量化した。生理食塩水+溶媒投与群との比較はStudent's t-testを使用した (*p ≦ 0.05)。Orexin-A+溶媒投与群との比較はDunnett's testを使用した(#p ≦ 0.05)。結果を図２および表１２に示す。【０８８９】
【表１２】
2016171248.tif 000203
図２および表１２から明らかなように、実施例化合物1 (30 mg/kg)もしくは実施例化合物2 (30 mg/kg)を皮下投与することにより、Orexin-A脳室内投与により増加した自発運動量が有意に低下した。【０８９０】
試験例４  溶解度の測定
実施例1、2および102の化合物に、40mg/mLとなるようにn-heptaneを加え、室温において懸濁状態で撹拌を続けた。3〜7日後にろ過を行い、得られた結晶を試料として粉末X線回折測定（測定条件：前述）および溶解度測定を行った。溶解度測定は37℃に加温したBritton-Robinson's Buffer (pH 3)を試料に対して5mg/mLとなるように添加し、振とう法にて行った。37℃で2時間振とう操作継続後に目視で澄明となった場合は、「5mg/mL以上」とした。37℃で2時間振とう操作継続後に懸濁状態である場合は37℃に加温したBritton-Robinson's Buffer (pH 3)を追加し、適宜撹拌を行い、試料が完全に溶解した濃度を溶解度とした。
実施例1、2および102の化合物の溶解度はいずれも「5mg/mL以上」であった。
【産業上の利用可能性】
【０８９１】
本発明の化合物は、オレキシン受容体拮抗活性を有し得、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病等の予防または治療薬等の予防または治療薬等の医薬として有用であることが期待される。【０８９２】
本出願は、日本で２０１５年４月２４日に出願された特願２０１５−０８９７１４号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。
【図１】
2016171248.tif 000206
【図２】
2016171248.tif 000207
【国際調査報告】
2016171248.tif 000208
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