(57)【要約】  本発明は、メラノコルチン受容体作動活性を有する新規イミダゾール化合物又はその薬理的に許容し得る塩及びその医薬用途に関する。本発明は、一般式〔Ｉ〕2017090743.tif 000131〔式中、環Ａは置換されていてもよいアリール基等を表し；Ｒ１は水素原子、置換されていてもよいアルキル基等を表し；Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子等を表し；Ｒ３は置換されていてもよいアルキル基を表す〕で示されるイミダゾール化合物、又はその薬理的に許容し得る塩に関する。
2017090743.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式〔Ｉ〕
【化１】
2017090743.tif 000129
〔式中、環Ａは置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し；
Ｒ１は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は置換されていてもよいアルカノイル基を表し；
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアルコキシ基を表し；
Ｒ３は置換されていてもよいアルキル基を表す〕で示されるイミダゾール化合物、又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項２】
環Ａで表される置換されていてもよいアリール基、及び置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、それぞれハロゲン原子、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、
ここにおいて、環Ａで表される置換されていてもよいアリール基において該アリール部分が６〜１０員単環又は二環式アリールであり、
環Ａで表される置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ１で表される（１）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、置換されていてもよいアルコキシ基、アルカノイル基、置換されていてもよいアリール基、部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、及び置換されていてもよいスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、
（２）置換されていてもよいシクロアルキル基、（３）置換されていてもよいアリール基、（４）置換されていてもよいヘテロアリール基、（５）置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び（６）置換されていてもよいアルカノイル基の置換基が、それぞれハロゲン原子、水酸基、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、アルカノイル基、置換されていてもよいアリール基、部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、及び置換されていてもよいスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、
ここにおいて、Ｒ１で表される置換されていてもよいアリール基において該アリール部分が６〜１０員単環又は二環式アリールであり、
Ｒ１で表される置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり、
Ｒ１で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３個の異項原子を含む、４〜８員単環式脂肪族複素環基であり、
Ｒ１で表される基の置換基における置換されていてもよいアリール基において該アリール部分が６〜１０員単環又は二環式アリールであり、
Ｒ１で表される基の置換基における部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり、
Ｒ１で表される基の置換基における置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３個の異項原子を含む、４〜８員単環式脂肪族複素環基であり；
Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、又はアルコキシ基であり；
Ｒ３が下式〔ＩＩ〕
【化２】
2017090743.tif 000130
〔式中、環Ｂはアリール基、シクロアルキル基、又はヘテロアリール基を表し、
ここにおいて、環Ｂで表されるアリール基において該アリール部分は６〜１０員単環又は二環式アリールであり、
環Ｂで表されるヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分は硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６はそれぞれ水素原子；ハロゲン原子；置換されていてもよいアルキル基；置換されていてもよいシクロアルキル基；置換されていてもよいヘテロアリール基；置換されていてもよい脂肪族複素環基；及び、置換されていてもよいアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基からなる群より独立して選ばれる基を表し、
ここにおいて、Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６で表される（１）置換されていてもよいアルキル基の置換基は、水酸基；ハロゲン原子；オキソ基；シアノ基；置換されていてもよいヘテロアリール基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；アルキルスルホニルアミノ基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；及び置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基であり、
（２）置換されていてもよいシクロアルキル基、（３）置換されていてもよいヘテロアリール基、及び（４）置換されていてもよい脂肪族複素環基の置換基は、それぞれ水酸基；ハロゲン原子；オキソ基；シアノ基；アルキル基；置換されていてもよいヘテロアリール基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；アルキルスルホニルアミノ基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；及び置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基であり、
ここにおいて、Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６で表される置換されていてもよいヘテロアリール基における該ヘテロアリール部分は硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり、
Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基における該脂肪族複素環部分は硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３個の異項原子を含む、４〜８員単環式脂肪族複素環であり、
Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６で表される基の置換基である置換されていてもよいヘテロアリール基における該ヘテロアリール部分は硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールである〕で示される基である、請求項１に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｒ１で表される（１）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；シアノ基；アリール基で置換されていてもよいアルコキシ基；アルカノイル基；アルキルスルホニル基、及びアミノスルホニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいアリール基；部分的に水素化されていてもよく、オキソ基及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール基；１〜２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルキル基、ヘテロアリール基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、及びアミノスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；及び、水酸基で置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいスルホニル基、からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、
（２）置換されていてもよいシクロアルキル基、（３）置換されていてもよいアリール基、（４）置換されていてもよいヘテロアリール基、（５）置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び（６）置換されていてもよいアルカノイル基の置換基が、それぞれハロゲン原子；水酸基；シアノ基；ハロゲン原子、水酸基、及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアルキル基；アリール基で置換されていてもよいアルコキシ基；アルカノイル基；アルキルスルホニル基、及びアミノスルホニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいアリール基；部分的に水素化されていてもよく、水酸基及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール基；１〜２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルキル基、ヘテロアリール基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、及びアミノスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；及び、水酸基で置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいスルホニル基、からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、ここにおいて、Ｒ１で表される置換されていてもよいアリール基において該アリール部分が６〜１０員単環又は二環式アリールであり、
Ｒ１で表される置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり、
Ｒ１で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜２個の異項原子を含む、４〜８員単環式脂肪族複素環基であり、
Ｒ１で表される基の置換基における置換されていてもよいアリール基において該アリール部分が６〜１０員単環又は二環式アリールであり、
Ｒ１で表される基の置換基における部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり、
Ｒ１で表される基の置換基における置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜２個の異項原子を含む、４〜８員単環式脂肪族複素環基であり；
Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、又はアルコキシ基であり；
環Ｂがアリール基、シクロアルキル基、又はヘテロアリール基であり、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６がそれぞれ水素原子；ハロゲン原子；置換されていてもよいアルキル基；置換されていてもよいシクロアルキル基；置換されていてもよいヘテロアリール基；置換されていてもよい脂肪族複素環基；及び、カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、からなる群より独立して選ばれる基であり、
ここにおいて、Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６で表される（１）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、水酸基；ハロゲン原子；オキソ基；シアノ基；水酸基及びオキソ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいヘテロアリール基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；アルキルスルホニルアミノ基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基であり、
（２）置換されていてもよいシクロアルキル基、（３）置換されていてもよいヘテロアリール基、及び（４）置換されていてもよい脂肪族複素環基の置換基が、それぞれ水酸基；ハロゲン原子；オキソ基；シアノ基；アルキル基；水酸基及びオキソ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいヘテロアリール基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；アルキルスルホニルアミノ基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基であり、
ここにおいて、Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６で表される置換されていてもよいヘテロアリール基における該ヘテロアリール部分は硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり、
Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基における該脂肪族複素環部分は硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜２個の異項原子を含む、４〜８員単環式脂肪族複素環であり、
Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６で表される基の置換基である置換されていてもよいヘテロアリール基における該ヘテロアリール部分は硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項４】
環Ａで表される置換されていてもよいアリール基において該アリール部分がフェニル、又はナフチルであり、
環Ａで表される置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソインドリル、又はベンゾイミダゾリルであり；
Ｒ１で表される置換されていてもよいアリール基において該アリール部分がフェニル又はナフチルであり、
Ｒ１で表される置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソインドリル、又はベンゾイミダゾリルであり、
Ｒ１で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分がアゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ホモピペラジニル、ホモモルホリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、又はオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリルであり、
Ｒ１で表される基の置換基における置換されていてもよいアリール基において該アリール部分がフェニル又はナフチルであり、
Ｒ１で表される基の置換基における部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソインドリル、又はベンゾイミダゾリルであり、
Ｒ１で表される基の置換基における置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分がアゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ホモピペラジニル、ホモモルホリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、又はオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリルであり；
環Ｂで表されるアリール基がフェニル、又はナフチルであり、
環Ｂで表されるヘテロアリール基がピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソインドリル、又はベンゾイミダゾリルであり、
Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６で表される置換されていてもよいヘテロアリール基における該ヘテロアリール部分はピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソインドリル、又はベンゾイミダゾリルであり、
Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基における該脂肪族複素環部分はアゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ホモピペラジニル、ホモモルホリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、又はオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリルであり、
Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６で表される基の置換基である置換されていてもよいヘテロアリール基における該ヘテロアリール部分がピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソインドリル、又はベンゾイミダゾリルである〕で示される基である、請求項２又は３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｒ４が置換されていてもよいアルキル基；置換されていてもよいシクロアルキル基；置換されていてもよいヘテロアリール基；置換されていてもよい脂肪族複素環基；及び置換されていてもよいアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基からなる群より選ばれる基であり、
Ｒ５、及びＲ６がそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、及びシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる基である、請求項２〜４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項６】
環Ａが
（１）ハロゲン原子、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい６員単環式アリール基、又は
（２）ハロゲン原子からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール基であって、該ヘテロアリール部分が１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３個の異項原子を含んでいてもよい、５〜６員単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ１が
（１）ハロゲン原子；水酸基；シアノ基；６員単環式アリール基で置換されていてもよいアルコキシ基；アルキルスルホニル基、及びアミノスルホニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい６員単環式アリール基；オキソ基及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール基であって、該ヘテロアリール部分が１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３個の異項原子を含んでいてもよい５〜６員単環式ヘテロアリールであり；１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３個の異項原子を含んでいてもよい、部分的に水素化されていてもよい１０員二環式ヘテロアリール基；１〜２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基であって、該脂肪族複素環部分が１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１個の異項原子を含んでいてもよい、４〜７員単環式脂肪族複素環基であり；アルキル基、１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３個の異項原子を含んでいてもよい５〜６員単環式ヘテロアリール基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、及びアミノスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；及び、水酸基で置換されていてもよい、１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１個の異項原子を含んでいてもよい４〜７員単環式脂肪族複素環基、及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基からなる群より独立して選ばれる基で置換されていてもよいスルホニル基、からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアルキル基、
（２）シクロアルキル基、
（３）アルキル基で置換されていてもよい、１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３個の異項原子を含んでいてもよい、５〜６員単環式ヘテロアリール基、
（４）ハロゲン原子、水酸基、及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアルキル基及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい、１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１個の異項原子を含んでいてもよい、４〜７員単環式脂肪族複素環基、又は
（５）部分的に水素化されていてもよく、１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３個の異項原子を含んでいてもよい、１０員二環式ヘテロアリール基で置換されていてもよいアルカノイル基であり；
Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、又はアルコキシ基であり；
環Ｂが６員単環式アリール基、シクロアルキル基、又は１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３個の異項原子を含んでいてもよい、５〜６員単環式ヘテロアリール基であり、
Ｒ４が
（１）アルキル基、
（２）カルボキシル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
（３）オキソ基で置換されていてもよい、１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３個の異項原子を含んでいてもよい５〜６員単環式ヘテロアリール基で置換されていてもよいヘテロアリールであって、該ヘテロアリール部分が１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３個の異項原子を含んでいてもよい、５〜６員単環式ヘテロアリール基であり、
（４）水酸基；ハロゲン原子；オキソ基；シアノ基；アルキル基；水酸基及びオキソ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３個の異項原子を含んでいてもよい５〜６員単環式ヘテロアリール基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；アルキルスルホニルアミノ基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基であって、該脂肪族複素環部分が１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１個の異項原子を含んでいてもよい４〜７員単環式脂肪族複素環であり、又は、
（５）カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基である、請求項２又は３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項７】
環Ａが
（１）ハロゲン原子、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル基、又は
（２）ハロゲン原子からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいピリジル基であり；
Ｒ１が
（１）ハロゲン原子；水酸基；シアノ基；フェニル基で置換されていてもよいアルコキシ基；アルキルスルホニル基、及びアミノスルホニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいフェニル基；オキソ基及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール基であって、該ヘテロアリールがオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、又はピリジルから選ばれ；テトラヒドロイソキノリル基；１〜２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基であって、該脂肪族複素環部分がピペリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、及びイミダゾリジニルから選ばれ；アルキル基、ピリジル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、及びアミノスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；及び、水酸基で置換されていてもよいピロリジニル基、及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいスルホニル基、からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアルキル基、
（２）シクロアルキル基、
（３）アルキル基で置換されていてもよいピリジル基、
（４）ハロゲン原子、水酸基、及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいピペリジニル基、又は
（５）テトラヒドロイソキノリル基で置換されていてもよいアルカノイル基であり；
Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、又はアルコキシ基であり；
環Ｂがフェニル基、シクロアルキル基、又はピリジル基であり、
Ｒ４が
（１）アルキル基、
（２）カルボキシル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
（３）オキソ基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基で置換されていてもよいピリジル基、
（４）水酸基；ハロゲン原子；オキソ基；シアノ基；アルキル基；水酸基及びオキソ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいヘテロアリール基であって、該ヘテロアリール部分がオキサゾリル、オキサジアゾリル、又はテトラゾリルから選ばれ；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；アルキルスルホニルアミノ基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基であって、該脂肪族複素環部分がピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルから選ばれ、又は、
（５）カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基であり、
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、及びシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる基である、請求項６に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項８】
環Ａが
（１）ハロゲン原子、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい６員単環式アリール基であり；
Ｒ１が
（１）脂肪族複素環基で置換されていてもよいスルホニル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアルキル基、又は
（２）シクロアルキル基であって、
ここにおいて、Ｒ１で表される基の置換基である脂肪族複素環基の該脂肪族複素環部分が、１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１個の異項原子を含んでいてもよい、４〜７員単環式脂肪族複素環基であり； 
Ｒ２がハロゲン原子であり；
環Ｂが６員単環式アリール基であり、
Ｒ４がカルボキシル基で置換されていてもよい脂肪族複素環基であって、
ここにおいて該脂肪族複素環部分が、１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１個の異項原子を含んでいてもよい、４〜７員単環式脂肪族複素環基であり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ水素原子、アルキル基、及びハロアルキル基からなる群より独立して選ばれる基である、請求項６に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項９】
環Ａが
（１）ハロゲン原子、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｒ１が
（１）ピロリジニル基で置換されていてもよいスルホニル基及びアルコキシ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基、又は
（２）シクロアルキル基であり；
Ｒ２がハロゲン原子であり；
環Ｂがフェニル基であり；
Ｒ４がカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニル基であり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ水素原子、アルキル基、及びハロアルキル基からなる群より独立して選ばれる基である、請求項８に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項１０】
1-(2-{[2-({[(3R,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-1-(4-メトキシ-4-メチルペンチル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-5-メチルフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸；
1-[2-{[2-({[(3R,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-1-(ペンタン-3-イル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-カルボン酸；
1-[2-{[2-({[(3R,4R)-1-シクロペンチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-カルボン酸；
1-[2-{[2-({[(3R,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-1-(4-メトキシ-4-メチルペンチル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-カルボン酸；
1-[2-({2-[({(3R,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-1-[3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)プロピル]ピロリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]-1H-イミダゾール-1-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-カルボン酸；
1-[2-{[2-({[(3R,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-カルボン酸；
1-[2-{[2-({[(3R,4R)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-カルボン酸；
1-[2-{[2-({[(3R,4R)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-5-(プロパン-2-イル)フェニル]ピペリジン-4-カルボン酸；
1-[2-{[2-({[(3R,4R)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-カルボン酸；及び
1-[2-{[2-({[(3R,4R)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-5-(プロパン-2-イル)フェニル]ピペリジン-4-カルボン酸
からなる群より選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
メラノコルチン受容体１の活性化により病態の改善が見込まれる各種の疾患及び／又は症状の予防又は治療、或いはこれら疾患の予後改善に使用するための、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
関節リウマチ、痛風性関節炎、変形性関節症、炎症性腸疾患、全身性強皮症、乾癬、線維症、プロトポルフィリン症、全身性エリテマトーデス、黒色腫、皮膚癌、白斑症、脱毛、白髪、疼痛、虚血／再かん流傷害、脳の炎症性疾患、肝炎、敗血症／敗血症性ショック、腎炎、移植、ＨＩＶ疾患の増悪、血管炎、ブドウ膜炎、網膜色素変性症、加齢黄斑変性、微生物感染、セリアック病、ネフローゼ症候群、又はメラノーマ浸潤の予防、治療、又は予後改善剤である、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１４】
全身性強皮症、乾癬、プロトポルフィリン症、黒色腫、皮膚癌、白斑症、脱毛、白髪、ネフローゼ症候群、網膜色素変性症、又は加齢黄斑変性の予防、治療、又は予後改善剤である、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１５】
全身性強皮症、プロトポルフィリン症、黒色腫、白斑症、ネフローゼ症候群、網膜色素変性症、又は加齢黄斑変性の予防、治療、又は予後改善剤である、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１６】
プロトポルフィリン症が赤芽球性プロトポルフィリン症である、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩の有効量を患者に投与することを含む、メラノコルチン受容体１の活性化が関与する各種疾患及び／又は症状の予防、治療、又は予後改善方法。
【請求項１８】
疾患及び／又は症状が関節リウマチ、痛風性関節炎、変形性関節症、炎症性腸疾患、全身性強皮症、乾癬、線維症、プロトポルフィリン症、全身性エリテマトーデス、黒色腫、皮膚癌、白斑症、脱毛、白髪、疼痛、虚血／再かん流傷害、脳の炎症性疾患、肝炎、敗血症／敗血症性ショック、腎炎、移植、ＨＩＶ疾患の増悪、血管炎、ブドウ膜炎、網膜色素変性症、加齢黄斑変性、微生物感染、セリアック病、ネフローゼ症候群、又はメラノーマ浸潤である、請求項１７記載の予防、治療、又は予後改善方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラノコルチン受容体（ＭＣＲ）作動活性（アゴニスト活性）を有する新規イミダゾール化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
α−メラノサイト刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）は、プロピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）から誘導されるホルモンであり（非特許文献１）、β−ＭＳＨ、γ−ＭＳＨ、及び副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）と並んでメラノコルチンペプチドと称される。α−ＭＳＨは種々の病態形成に関わる炎症・線維化関連メディエーターの産生抑制作用を示し、大腸炎、ぶどう膜網膜炎、関節炎等の自己免疫疾患モデルで有効性を示すことが知られている（非特許文献２）。また、α−ＭＳＨのアナログはプロトポルフィリン症、急性腎不全、又は術後疼痛の治療用途にて開発されている。【０００３】
α−ＭＳＨの受容体であるメラノコルチン受容体（ＭＣＲ）は７回膜貫通型Ｇ−タンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、その活性化により細胞内のサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）を上昇させる（非特許文献３）。ＭＣＲにはＭＣ１ＲからＭＣ５Ｒまで５種のサブタイプが存在する。【０００４】
ＭＣ１Ｒは主にα−ＭＳＨにより活性化される受容体であり、メラニン細胞、免疫・炎症細胞、線維芽細胞、ケラチン生成細胞、内皮細胞、グリア細胞などに発現している。従って、ＭＣ１Ｒを活性化すると、ＭＣ１Ｒが発現している細胞内でｃＡＭＰレベルが上昇し、皮膚におけるメラニン形成や外部刺激に対する恒常性維持（非特許文献４）、抗炎症作用、組織の線維化抑制作用（非特許文献５）などの効果を奏することが知られている。ＭＣ２Ｒはα−ＭＳＨに対する応答は低く、主にＡＣＴＨにより活性化される受容体であり、副腎皮質に多く発現している。ＭＣ２Ｒを活性化すると、ステロイド産生効果があることが知られている。ＭＣ３Ｒは主にγ−ＭＳＨとＡＣＴＨにより活性化される受容体であり、中枢神経、マクロファージなどに発現している。ＭＣ３Ｒを活性化すると、自律神経機能の調節、抗炎症作用などの効果を奏することが知られている。ＭＣ４Ｒは主にα−ＭＳＨとＡＣＴＨにより活性化される受容体であり、中枢神経などに発現している。従って、ＭＣ４Ｒを活性化すると、摂食抑制、勃起機能亢進などの効果を奏することが知られている。ＭＣ５Ｒは主にα−ＭＳＨにより活性化される受容体であり、外分泌腺、リンパ球などに発現している。ＭＣ５Ｒを活性化すると、外分泌液の調整、免疫機能調整などの効果を奏することが知られている。このように、これらのメラノコルチン受容体（ＭＣＲｓ）を活性化することにより、ｃＡＭＰの形成を通じて免疫調節、抗炎症、組織の線維化抑制などの効果が得られることが期待される。【０００５】
一方、ピロリジンの３−位にカルバモイル基を有するピロリジン化合物を開示した文献としては、例えば、特許文献１と特許文献２が知られている。しかし、特許文献１に開示されている化合物は、ピロリジンの２−位にもアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を置換基として有する、ＨＤＭ２に結合して抗ガン作用を示す化合物であって、本発明の化合物のような、１−位、３−位及び４−位に置換基を有するピロリジン化合物は開示されていない。【０００６】
また、特許文献２に記載された化合物は、ピロリジン３−位のカルバモイル基がピロリジニル基で置換された化合物であり、本発明の化合物のような、ピロリジン３−位のカルバモイル基にイミダゾリル基が置換した化合物は開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２０１０／０２８８６２
【特許文献２】ＷＯ２００８／００７９３０
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】アンナルズ・オブ・ザ・ニューヨーク・アカデミー・オブ・サイエンス（Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ），１９９９；８８５：ｐ．１−２１
【非特許文献２】ファーマコロジカル・レビュー（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ），２００４；５６：ｐ．１−２９
【非特許文献３】エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ），１９９６；１３７：ｐ．１６２７−１６３３
【非特許文献４】フィジオロジカル・レビュー（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ），２０００；８０：ｐ．９７９−１０２０
【非特許文献５】ニューロイミュノモジュレーション（Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ），１９９４；１：ｐ．２８−３２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、メラノコルチン受容体（ＭＣＲ）、特にメラノコルチン受容体１（ＭＣ１Ｒ）作動活性（アゴニスト活性）を有する新規イミダゾール化合物又はその薬理的に許容し得る塩に関する。本発明の化合物は、このため、ＭＣＲ、特にＭＣ１Ｒの活性化が関与する各種疾患又は症状の予防、治療、又は予後改善に有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は一般式〔Ｉ〕
【化１】
2017090743.tif 000003
〔式中、環Ａは置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し；
Ｒ１は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は置換されていてもよいアルカノイル基を表し；
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアルコキシ基を表し；
Ｒ３は置換されていてもよいアルキル基を表す〕で示されるイミダゾール化合物、又はその薬理的に許容し得る塩に関する。【００１１】
また、本発明は前記一般式〔Ｉ〕で示される化合物、又はその薬理的に許容し得る塩の有効量を患者に投与することを含む、ＭＣＲ（特にＭＣ１Ｒ）の活性化が関与する各種疾患又は症状の予防、治療、又は予後改善方法に関する。また、本発明は前記化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含む医薬組成物ならびにその製造における化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩の使用に関する。また、本発明は、ＭＣＲ（特にＭＣ１Ｒ）が関与する各種疾患又は症状の予防、治療、又は予後改善において使用するための、化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩、又はそれらを有効成分として含む医薬組成物に関する。また、本発明は前記化合物〔Ｉ〕又はそれらの薬理的に許容し得る塩の製造方法に関する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の化合物は、メラノコルチン受容体（ＭＣＲ）作動活性（アゴニスト活性）、とりわけＭＣ１Ｒアゴニスト活性を奏する。このため、本発明の化合物は、ＭＣＲの活性化、特にＭＣ１Ｒの活性化が関与する各種疾患又は症状の予防、治療、又は予後改善に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書における各基の定義は、特に明記しない限り、自由に組み合わせることができる。
【００１４】
本明細書において、アルキルとは、炭素数１〜６（Ｃ１〜６）の直鎖又は分岐鎖状の飽和炭化水素鎖基をいう。具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、２−メチル−ｎ−ブチル、ｉ−アミル（３−メチル−ｎ−ブチル）、２−メチル−ｎ−ペンチルなどが挙げられる。
アルケニルとは、少なくとも１個の二重結合を有する炭素数２〜６（Ｃ２〜６）の直鎖又は分岐鎖状の炭化水素鎖基をいう。とりわけ、炭素数２〜４（Ｃ２〜４）の基が挙げられる。具体的には、ビニル、プロペニル、ブテニルなどが挙げられる。
【００１５】
シクロアルキルとは、炭素数３〜７（Ｃ３〜７）の単環飽和炭化水素基をいい、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
シクロアルケニルとは、少なくとも１個の二重結合を有する炭素数３〜７（Ｃ３〜７）の環状基をいう。具体的には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。
【００１６】
アルコキシとは、前記のアルキルが酸素原子と結合した１価基をいい、炭素数１〜６（Ｃ１〜６）の直鎖又は分岐鎖状のアルキル−Ｏ−が挙げられ、炭素数１〜４（Ｃ１〜４）のアルキル−Ｏ−が好ましい。具体的にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、２−メチル−ｎ−プロポキシ、３−メチル−ｎ−ブトキシなどが挙げられる。
アルカノイルとは、前記のアルキルにカルボニル（Ｃ＝Ｏ）が結合した基をいい、炭素数１〜６（Ｃ１〜６）の直鎖又は分岐鎖状のアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−が挙げられ、炭素数１〜４（Ｃ１〜４）のアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−が好ましい。具体的には、アセチル、プロピオニル、ブチリル等が挙げられる。
【００１７】
ハロゲンまたはハロとしては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。とりわけ、フッ素原子及び塩素原子が挙げられる。
ハロアルキルとは、１〜３個のハロゲン原子で置換されたアルキルをいい、例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロメチル、２−フルオロエチルなどが具体例として挙げられる。
【００１８】
アリールとしては、６〜１０員の芳香族炭化水素環式基が挙げられる。単環又は二環式のアリールが好ましく、具体的には、フェニル、ナフチルが挙げられ、とりわけフェニルが好ましい。
【００１９】
ヘテロアリールとは、硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む５〜１０員単環式または二環式基をいう。好ましくは、少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３個の異項原子を含んでいてもよい５〜６員単環式のヘテロアリールが挙げられる。また、別の好ましいものは、１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３個の異項原子を含んでいてもよい１０員二環式のヘテロアリール基である。具体的には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、などが挙げられ、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、テトラゾリル、イソキノリルなどが好ましい。
部分的に水素化されていてもよいヘテロアリールとしては、上記ヘテロアリールにおける環の一部が水素化されたものが挙げられ、具体的にはテトラヒドロイソキノリルなどが挙げられる。
【００２０】
脂肪族複素環とは、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３個の異項原子を含む４〜８員の飽和環式基をいう。好ましくは、少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１個の異項原子を含んでいてもよい４〜７員単環式の脂肪族複素環である。より好ましくは、少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１個の異項原子を含んでいてもよい５〜６員単環式の脂肪族複素環である。具体的には、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ホモピペラジニル、ホモモルホリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリルなどが挙げられる。好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルなどが挙げられる。ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニルなどがより好ましい。また、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルなども好ましい。
【００２１】
本発明は、好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、
環Ａで表される置換されていてもよいアリール基、及び置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、それぞれハロゲン原子、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、
ここにおいて、環Ａで表される置換されていてもよいアリール基において該アリール部分が６〜１０員単環又は二環式アリールであり、
環Ａで表される置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ１で表される（１）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、置換されていてもよいアルコキシ基、アルカノイル基、置換されていてもよいアリール基、部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、及び置換されていてもよいスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、
（２）置換されていてもよいシクロアルキル基、（３）置換されていてもよいアリール基、（４）置換されていてもよいヘテロアリール基、（５）置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び（６）置換されていてもよいアルカノイル基の置換基が、それぞれハロゲン原子、水酸基、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、アルカノイル基、置換されていてもよいアリール基、部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、及び置換されていてもよいスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、
ここにおいて、Ｒ１で表される置換されていてもよいアリール基において該アリール部分が６〜１０員単環又は二環式アリールであり、
Ｒ１で表される置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり、
Ｒ１で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３個の異項原子を含む、４〜８員単環式脂肪族複素環基であり、
Ｒ１の置換基における置換されていてもよいアリール基において該アリール部分が６〜１０員単環又は二環式アリールであり、
Ｒ１の置換基における部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり、
Ｒ１の置換基における置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３個の異項原子を含む、４〜８員単環式脂肪族複素環基であり；
Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、又はアルコキシ基であり；
Ｒ３が下式〔ＩＩ〕
【化２】
2017090743.tif 000004
〔式中、環Ｂはアリール基、シクロアルキル基、又はヘテロアリール基を表し、
ここにおいて、環Ｂで表されるアリール基において該アリール部分は６〜１０員単環又は二環式アリールであり、
環Ｂで表されるヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分は硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６はそれぞれ水素原子；ハロゲン原子；置換されていてもよいアルキル基；置換されていてもよいシクロアルキル基；置換されていてもよいヘテロアリール基；置換されていてもよい脂肪族複素環基；及び、置換されていてもよいアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基からなる群より独立して選ばれる基を表し、
ここにおいて、Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６で表される（１）置換されていてもよいアルキル基の置換基は、水酸基；ハロゲン原子；オキソ基；シアノ基；置換されていてもよいヘテロアリール基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；アルキルスルホニルアミノ基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；及び置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基であり、
（２）置換されていてもよいシクロアルキル基、（３）置換されていてもよいヘテロアリール基、及び（４）置換されていてもよい脂肪族複素環基の置換基は、それぞれ水酸基；ハロゲン原子；オキソ基；シアノ基；アルキル基；置換されていてもよいヘテロアリール基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；アルキルスルホニルアミノ基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；及び置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基であり、
ここにおいて、Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６で表される置換されていてもよいヘテロアリール基における該ヘテロアリール部分は硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり、
Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基における該脂肪族複素環部分は硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３個の異項原子を含む、４〜８員単環式脂肪族複素環であり、
Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６で表される基の置換基である置換されていてもよいヘテロアリール基における該ヘテロアリール部分は硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールである〕で示される基である化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
【００２２】
本発明は、より好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、
環Ａで表される置換されていてもよいアリール基、及び置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、それぞれハロゲン原子、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、
ここにおいて、環Ａで表される置換されていてもよいアリール基において該アリール部分が６〜１０員単環又は二環式アリールであり、
環Ａで表される置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ１で表される（１）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；シアノ基；アリール基で置換されていてもよいアルコキシ基；アルカノイル基；アルキルスルホニル基、及びアミノスルホニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいアリール基；部分的に水素化されていてもよく、オキソ基及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール基；１〜２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルキル基、ヘテロアリール基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、及びアミノスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；及び、水酸基で置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいスルホニル基、からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、
（２）置換されていてもよいシクロアルキル基、（３）置換されていてもよいアリール基、（４）置換されていてもよいヘテロアリール基、（５）置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び（６）置換されていてもよいアルカノイル基の置換基が、それぞれハロゲン原子；水酸基；シアノ基；ハロゲン原子、水酸基、及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアルキル基；アリール基で置換されていてもよいアルコキシ基；アルカノイル基；アルキルスルホニル基、及びアミノスルホニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいアリール基；部分的に水素化されていてもよく、水酸基及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール基；１〜２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルキル基、ヘテロアリール基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、及びアミノスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；及び、水酸基で置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいスルホニル基、からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、
ここにおいて、Ｒ１で表される置換されていてもよいアリール基において該アリール部分が６〜１０員単環又は二環式アリールであり、
Ｒ１で表される置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり、
Ｒ１で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜２個の異項原子を含む、４〜８員単環式脂肪族複素環基であり、
Ｒ１で表される基の置換基における置換されていてもよいアリール基において該アリール部分が６〜１０員単環又は二環式アリールであり、
Ｒ１で表される基の置換基における部分的に水素化されていてもよく、置換されいてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり、
Ｒ１で表される基の置換基における置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜２個の異項原子を含む、４〜８員単環式脂肪族複素環基であり；
Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、又はアルコキシ基であり；
環Ｂがアリール基、シクロアルキル基、又はヘテロアリール基であり、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６がそれぞれ水素原子；ハロゲン原子；置換されていてもよいアルキル基；置換されていてもよいシクロアルキル基；置換されていてもよいヘテロアリール基；置換されていてもよい脂肪族複素環基；及び、カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、からなる群より独立して選ばれる基であり、
ここにおいて、Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６で表される（１）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、水酸基；ハロゲン原子；オキソ基；シアノ基；水酸基及びオキソ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいヘテロアリール基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；アルキルスルホニルアミノ基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基であり、
（２）置換されていてもよいシクロアルキル基、（３）置換されていてもよいヘテロアリール基、及び（４）置換されていてもよい脂肪族複素環基の置換基が、それぞれ水酸基；ハロゲン原子；オキソ基；シアノ基；アルキル基；水酸基及びオキソ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいヘテロアリール基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；アルキルスルホニルアミノ基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基であり、ここにおいて、Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６で表される置換されていてもよいヘテロアリール基における該ヘテロアリール部分は硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり、
Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基における該脂肪族複素環部分は硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜２個の異項原子を含む、４〜８員単環式脂肪族複素環であり、
Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６で表される基の置換基である置換されていてもよいヘテロアリール基における該ヘテロアリール部分は硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールである化合物、又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
【００２３】
本発明は、さらに好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、
環Ａで表される置換されていてもよいアリール基において該アリール部分がフェニル、又はナフチルであり、
環Ａで表される置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソインドリル、又はベンゾイミダゾリルであり；
Ｒ１で表される置換されていてもよいアリール基において該アリール部分がフェニル又はナフチルであり、
Ｒ１で表される置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソインドリル、又はベンゾイミダゾリルであり、
Ｒ１で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分がアゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ホモピペラジニル、ホモモルホリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、又はオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリルであり、
Ｒ１で表される基の置換基における置換されていてもよいアリール基において該アリール部分がフェニル又はナフチルであり、
Ｒ１で表される基の置換基における部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソインドリル、又はベンゾイミダゾリルであり、
Ｒ１で表される基の置換基における置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分がアゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ホモピペラジニル、ホモモルホリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、又はオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリルであり；
環Ｂで表されるアリール基がフェニル、又はナフチルであり、
環Ｂで表されるヘテロアリール基がピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソインドリル、又はベンゾイミダゾリルであり、
Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６で表される置換されていてもよいヘテロアリール基における該ヘテロアリール部分がピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソインドリル、又はベンゾイミダゾリルであり、
Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基における該脂肪族複素環部分がアゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ホモピペラジニル、ホモモルホリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、又はオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリルであり、
Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６で表される基の置換基である置換されていてもよいヘテロアリール基における該ヘテロアリール部分がピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソインドリル、又はベンゾイミダゾリルである〕で示される基である化合物、又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
【００２４】
本発明は、他のより好ましい実施態様として、上記各実施態様において：
Ｒ４が置換されていてもよいアルキル基；置換されていてもよいシクロアルキル基；置換されていてもよいヘテロアリール基；置換されていてもよい脂肪族複素環基；及び、置換されていてもよいアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、からなる群より選ばれる基であり、
Ｒ５、及びＲ６がそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、及びシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる基である化合物、又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
【００２５】
本発明は、他にも好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、
環Ａで表される置換されていてもよいアリール基、及び置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、それぞれハロゲン原子、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、
ここにおいて、環Ａで表される置換されていてもよいアリール基において該アリール部分が６〜１０員単環又は二環式アリールであり、
環Ａで表される置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ１で表される（１）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、置換されていてもよいアルコキシ基、アルカノイル基、置換されていてもよいアリール基、部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、及び置換されていてもよいスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、
（２）置換されていてもよいシクロアルキル基、（３）置換されていてもよいアリール基、（４）置換されていてもよいヘテロアリール基、（５）置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び（６）置換されていてもよいアルカノイル基の置換基が、それぞれハロゲン原子、水酸基、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、アルカノイル基、置換されていてもよいアリール基、部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、及び置換されていてもよいスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、
ここにおいて、Ｒ１で表される置換されていてもよいアリール基において該アリール部分が６〜１０員単環又は二環式アリールであり、
Ｒ１で表される置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり、
Ｒ１で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３個の異項原子を含む、４〜８員単環式脂肪族複素環基であり、
Ｒ１で表される基の置換基における置換されていてもよいアリール基において該アリール部分が６〜１０員単環又は二環式アリールであり、
Ｒ１で表される基の置換基における部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり、
Ｒ１で表される基の置換基における置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３個の異項原子を含む、４〜８員単環式脂肪族複素環基であり；
Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、又はアルコキシ基であり；
Ｒ３が下式〔ＩＩ〕
【化３】
2017090743.tif 000005
〔式中、環Ｂはアリール基、シクロアルキル基、又はヘテロアリール基を表し、
ここにおいて、環Ｂで表されるアリール基において該アリール部分は６〜１０員単環又は二環式アリールであり、
環Ｂで表されるヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分は硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり、
Ｒ４は置換されていてもよいアルキル基；置換されていてもよいシクロアルキル基；置換されていてもよいヘテロアリール基；置換されていてもよい脂肪族複素環基；及び、置換されていてもよいアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、からなる群より選ばれる基を表し、
ここにおいて、Ｒ４で表される（１）置換されていてもよいアルキル基の置換基は、水酸基；ハロゲン原子；オキソ基；シアノ基；置換されていてもよいヘテロアリール基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；アルキルスルホニルアミノ基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；及び置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基であり、
（２）置換されていてもよいシクロアルキル基、（３）置換されていてもよいヘテロアリール基、及び（４）置換されていてもよい脂肪族複素環基の置換基は、それぞれ水酸基；ハロゲン原子；オキソ基；シアノ基；アルキル基；置換されていてもよいヘテロアリール基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；アルキルスルホニルアミノ基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；及び置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基であり、
ここにおいて、Ｒ４で表される置換されていてもよいヘテロアリール基における該ヘテロアリール部分は硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり、
Ｒ４で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基における該脂肪族複素環部分は硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３個の異項原子を含む、４〜８員単環式脂肪族複素環であり、
Ｒ４で表される基の置換基である置換されていてもよいヘテロアリール基における該ヘテロアリール部分は硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり、
Ｒ５、及びＲ６がそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、及びシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる基である〕で示される基である化合物、又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
【００２６】
本発明は、さらに好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、
環Ａで表される置換されていてもよいアリール基、及び置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、それぞれハロゲン原子、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、
ここにおいて、環Ａで表される置換されていてもよいアリール基において該アリール部分が６〜１０員単環又は二環式アリールであり、
環Ａで表される置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ１で表される（１）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；シアノ基；アリール基で置換されていてもよいアルコキシ基；アルカノイル基；アルキルスルホニル基、及びアミノスルホニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいアリール基；部分的に水素化されていてもよく、オキソ基及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール基；１〜２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルキル基、ヘテロアリール基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、及びアミノスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；及び、水酸基で置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び１〜２個のアルキル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいスルホニル基、からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、
（２）置換されていてもよいシクロアルキル基、（３）置換されていてもよいアリール基、（４）置換されていてもよいヘテロアリール基、（５）置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び（６）置換されていてもよいアルカノイル基の置換基が、それぞれハロゲン原子；水酸基；シアノ基；ハロゲン原子、水酸基及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアルキル基；アリール基で置換されていてもよいアルコキシ基；アルカノイル基；アルキルスルホニル基、及びアミノスルホニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいアリール基；部分的に水素化されていてもよく、水酸基及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール基；１〜２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルキル基、ヘテロアリール基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、及びアミノスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；及び、水酸基で置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び１〜２個のアルキル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいスルホニル基、からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、ここにおいて、Ｒ１で表される置換されていてもよいアリール基において該アリール部分が６〜１０員単環又は二環式アリールであり、
Ｒ１で表される置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり、
Ｒ１で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜２個の異項原子を含む、４〜８員単環式脂肪族複素環基であり、
Ｒ１で表される基の置換基における置換されていてもよいアリール基において該アリール部分が６〜１０員単環又は二環式アリールであり、
Ｒ１で表される基の置換基における部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり、
Ｒ１で表される基の置換基における置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜２個の異項原子を含む、４〜８員単環式脂肪族複素環基であり；
Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、又はアルコキシ基であり；
Ｒ３が前記式〔ＩＩ〕であり；
環Ｂがアリール基、シクロアルキル基、又はヘテロアリール基であり、
Ｒ４が、置換されていてもよいアルキル基；置換されていてもよいシクロアルキル基；置換されていてもよいヘテロアリール基；置換されていてもよい脂肪族複素環基；及び、カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、からなる群より選ばれる基であり、
ここにおいて、Ｒ４で表される（１）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、水酸基；ハロゲン原子；オキソ基；シアノ基；水酸基及びオキソ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいヘテロアリール基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；アルキルスルホニルアミノ基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基であり、
（２）置換されていてもよいシクロアルキル基、（３）置換されていてもよいヘテロアリール基、及び（４）置換されていてもよい脂肪族複素環基の置換基が、それぞれ水酸基；ハロゲン原子；オキソ基；シアノ基；アルキル基；水酸基及びオキソ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいヘテロアリール基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；アルキルスルホニルアミノ基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基であり、
ここにおいて、Ｒ４で表される置換されていてもよいヘテロアリール基における該ヘテロアリール部分は硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり、
Ｒ４で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基における該脂肪族複素環部分は硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜２個の異項原子を含む、４〜８員単環式脂肪族複素環であり、
Ｒ４で表される基の置換基である置換されていてもよいヘテロアリール基における該ヘテロアリール部分は硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり、
Ｒ５、及びＲ６がそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、及びシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる基である化合物、又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
【００２７】
本発明は、より一層好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、
環Ａで表される置換されていてもよいアリール基において該アリール部分がフェニル、又はナフチルであり、
環Ａで表される置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソインドリル、又はベンゾイミダゾリルであり；
Ｒ１で表される置換されていてもよいアリール基において該アリール部分がフェニル又はナフチルであり、
Ｒ１で表される置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソインドリル、又はベンゾイミダゾリルであり、
Ｒ１で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分がアゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ホモピペラジニル、ホモモルホリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、又はオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリルであり、
Ｒ１で表される基の置換基における置換されていてもよいアリール基において該アリール部分がフェニル又はナフチルであり、
Ｒ１で表される基の置換基における部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソインドリル、又はベンゾイミダゾリルであり、
Ｒ１で表される基の置換基における置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分がアゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ホモピペラジニル、ホモモルホリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、又はオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリルであり；
環Ｂで表されるアリール基がフェニル、又はナフチルであり、
環Ｂで表されるヘテロアリール基がピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソインドリル、又はベンゾイミダゾリルであり、
ここにおいて、Ｒ４で表される置換されていてもよいヘテロアリール基における該ヘテロアリール部分はピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソインドリル、又はベンゾイミダゾリルであり、
Ｒ４で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基における該脂肪族複素環部分はアゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ホモピペラジニル、ホモモルホリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、又はオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリルであり、
Ｒ４で表される基の置換基である置換されていてもよいヘテロアリール基における該ヘテロアリール部分がピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソインドリル、又はベンゾイミダゾリルである化合物、又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
【００２８】
本発明は、さらに好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、
環Ａで表される置換されていてもよいアリール基、及び置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、それぞれハロゲン原子、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、
ここにおいて、環Ａで表される置換されていてもよいアリール基において該アリール部分が６〜１０員単環又は二環式アリールであり、
環Ａで表される置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ１で表される（１）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；シアノ基；アリール基で置換されていてもよいアルコキシ基；アルカノイル基；アルキルスルホニル基、及びアミノスルホニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいアリール基；部分的に水素化されていてもよく、オキソ基及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール基；１〜２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルキル基、ヘテロアリール基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、及びアミノスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；及び、水酸基で置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいスルホニル基、からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、
（２）置換されていてもよいシクロアルキル基、（３）置換されていてもよいアリール基、（４）置換されていてもよいヘテロアリール基、（５）置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び（６）置換されていてもよいアルカノイル基の置換基が、それぞれハロゲン原子；水酸基；シアノ基；ハロゲン原子、水酸基、及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアルキル基；アリール基で置換されていてもよいアルコキシ基；アルカノイル基；アルキルスルホニル基、及びアミノスルホニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいアリール基；部分的に水素化されていてもよく、水酸基及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール基；１〜２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルキル基、ヘテロアリール基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、及びアミノスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；及び、水酸基で置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいスルホニル基、からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、ここにおいて、Ｒ１で表される置換されていてもよいアリール基において該アリール部分が６〜１０員単環又は二環式アリールであり、
Ｒ１で表される置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり、
Ｒ１で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜２個の異項原子を含む、４〜８員単環式脂肪族複素環基であり、
Ｒ１で表される基の置換基における置換されていてもよいアリール基において該アリール部分が６〜１０員単環又は二環式アリールであり、
Ｒ１で表される基の置換基における部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり、
Ｒ１で表される基の置換基における置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜２個の異項原子を含む、４〜８員単環式脂肪族複素環基であり；
Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、又はアルコキシ基であり；
Ｒ３が前記式〔ＩＩ〕であり；
環Ｂがアリール基、シクロアルキル基、又はヘテロアリール基であり、ここにおいて、環Ｂで表されるアリール基において該アリール部分が６〜１０員単環又は二環式アリールであり、
環Ｂで表されるヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ４が、カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基；カルボキシル基で置換されていてもよいシクロアルキル基；カルボキシル基で置換されていてもよいヘテロアリール基；カルボキシル基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；及び、カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、からなる群より選ばれる基を表し、
ここにおいて、Ｒ４で表される置換されていてもよいヘテロアリール基における該ヘテロアリール部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり、
Ｒ４で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基における該脂肪族複素環部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜２個の異項原子を含む、４〜８員単環式脂肪族複素環であり；
Ｒ５、及びＲ６がそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、及びシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる基である化合物、又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
【００２９】
本発明は、より一層好ましい実施態様として、前記実施態様において、
環Ａで表される置換されていてもよいアリール基において該アリール部分がフェニル、又はナフチルであり、
環Ａで表される置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソインドリル、又はベンゾイミダゾリルであり；
Ｒ１で表される置換されていてもよいアリール基において該アリール部分がフェニル又はナフチルであり、
Ｒ１で表される置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソインドリル、又はベンゾイミダゾリルであり、
Ｒ１で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分がアゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ホモピペラジニル、ホモモルホリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、又はオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリルであり、
Ｒ１で表される基の置換基における置換されていてもよいアリール基において該アリール部分がフェニル又はナフチルであり、
Ｒ１で表される基の置換基における部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソインドリル、又はベンゾイミダゾリルであり、
Ｒ１で表される基の置換基における置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分がアゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ホモピペラジニル、ホモモルホリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、又はオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリルであり；
環Ｂで表されるアリール基がフェニル、又はナフチルであり、
環Ｂで表されるヘテロアリール基がピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソインドリル、又はベンゾイミダゾリルであり、
Ｒ４で表される置換されていてもよいヘテロアリール基における該ヘテロアリール部分はピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソインドリル、又はベンゾイミダゾリルであり、
Ｒ４で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基における該脂肪族複素環部分はアゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、、ホモピペラジニル、ホモモルホリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、又はオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリルである化合物、又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
【００３０】
本発明は、より一層好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、
Ｒ４がカルボキシル基で置換された脂肪族複素環基であって、該脂肪族複素環部分がアゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ホモピペラジニル、ホモモルホリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、又はオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリルから選ばれる基である化合物、又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
【００３１】
他に好ましくは、前記一般式〔Ｉ〕において、環Ａが
（１）ハロゲン原子、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい６員単環式アリール基、又は
（２）ハロゲン原子からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール基であって、該ヘテロアリール部分が１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３個の異項原子を含んでいてもよい、５〜６員単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ１が
（１）ハロゲン原子；水酸基；シアノ基；６員単環式アリール基で置換されていてもよいアルコキシ基；アルキルスルホニル基、及びアミノスルホニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい６員単環式アリール基；オキソ基及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール基であって、該ヘテロアリール部分が１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３個の異項原子を含んでいてもよい５〜６員単環式ヘテロアリールであり；１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３個の異項原子を含んでいてもよい、部分的に水素化されていてもよい１０員二環式ヘテロアリール基；１〜２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基であって、該脂肪族複素環部分が１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１個の異項原子を含んでいてもよい、４〜７員単環式脂肪族複素環基であり；アルキル基、１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３個の異項原子を含んでいてもよい、５〜６員単環式ヘテロアリール基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、及びアミノスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；及び、水酸基で置換されていてもよい、１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１個の異項原子を含んでいてもよい、４〜７員単環式脂肪族複素環基、及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいスルホニル基、からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアルキル基、
（２）シクロアルキル基、
（３）アルキル基で置換されていてもよい、１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３個の異項原子を含んでいてもよい、５〜６員単環式ヘテロアリール基、
（４）ハロゲン原子、水酸基、及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい、１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１個の異項原子を含んでいてもよい、４〜７員単環式脂肪族複素環基、又は
（５）部分的に水素化されていてもよく、１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３個の異項原子を含んでいてもよい、１０員二環式ヘテロアリール基で置換されていてもよいアルカノイル基であり；
Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、又はアルコキシ基であり；
Ｒ３が前記式〔ＩＩ〕であり；
環Ｂが６員単環式アリール基、シクロアルキル基、又は１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３個の異項原子を含んでいてもよい、５〜６員単環式ヘテロアリール基であり、
Ｒ４が
（１）アルキル基、
（２）カルボキシル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
（３）オキソ基で置換されていてもよい、１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３個の異項原子を含んでいてもよい５〜６員単環式ヘテロアリール基で置換されていてもよいヘテロアリール基であって、該ヘテロアリール部分が１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３個の異項原子を含んでいてもよい、５〜６員単環式ヘテロアリールであり、
（４）水酸基；ハロゲン原子；オキソ基；シアノ基；アルキル基；水酸基及びオキソ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３個の異項原子を含んでいてもよい５〜６員単環式ヘテロアリール基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；アルキルスルホニルアミノ基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基であって、該脂肪族複素環部分が１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１個の異項原子を含んでいてもよい４〜７員単環式脂肪族複素環であり、又は、
（５）カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基であり、
Ｒ５、及びＲ６が、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、及びシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる基である化合物、又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
【００３２】
より好ましくは、前記一般式〔Ｉ〕において、環Ａが
（１）ハロゲン原子、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル基、又は
（２）ハロゲン原子からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール基であって、該ヘテロアリール部分がピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、及びトリアジニルからなる群より選ばれる基であり；
Ｒ１が
（１）ハロゲン原子；水酸基；シアノ基；フェニル基で置換されていてもよいアルコキシ基；アルキルスルホニル基、及びアミノスルホニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいフェニル基；オキソ基及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール基であって、該ヘテロアリール部分がピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、及びトリアジニルからなる群より選ばれる基であり；部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基であって、該ヘテロアリール部分がキノリル又はイソキノリルであり；１〜２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基であって、該脂肪族複素環部分がアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、及びホモモルホリニルからなる群より選ばれる基であり；アルキル基、ヘテロアリール基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、及びアミノスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基であって、置換基におけるヘテロアリール基の該ヘテロアリール部分が、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、及びトリアジニルからなる群より選ばれる基であり；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；及び、水酸基で置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいスルホニル基であって、置換基における脂肪族複素環基の該脂肪族複素環部分がアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、及びホモモルホリニルからなる群より選ばれる基、からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアルキル基、
（２）シクロアルキル基、
（３）アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基であって、該ヘテロアリール部分が、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、及びトリアジニルからなる群より選ばれる基、
（４）ハロゲン原子、水酸基、及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基であって、該脂肪族複素環部分が、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、及びホモモルホリニルからなる群より選ばれる基、又は
（５）部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基で置換されていてもよいアルカノイル基であって、置換基におけるヘテロアリール基の該ヘテロアリール部分が、キノリル又はイソキノリルである基であり；
Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、又はアルコキシ基であり；
Ｒ３が前記式〔ＩＩ〕であり；
環Ｂがフェニル基、シクロアルキル基、又はヘテロアリール基であって、該ヘテロアリール部分が、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、及びトリアジニルからなる群より選ばれる基であり；
Ｒ４が
（１）アルキル基、
（２）カルボキシル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
（３）オキソ基で置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されていてもよいヘテロアリール基であって、該ヘテロアリール部分が、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、及びトリアジニルからなる群より選ばれる基であり、さらに置換基におけるヘテロアリール基の該ヘテロアリール部分が、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、及びトリアジニルからなる群より選ばれる基である基、
（４）水酸基；ハロゲン原子；オキソ基；シアノ基；アルキル基；水酸基及びオキソ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいヘテロアリール基であって、該ヘテロアリール部分が、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、及びトリアジニルからなる群より選ばれる基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；アルキルスルホニルアミノ基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基であって、該脂肪族複素環部分がアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、及びホモモルホリニルからなる群より選ばれる基であり、又は、
（５）カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基であり、
Ｒ５、及びＲ６が、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、及びシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる基である化合物、又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
【００３３】
より好ましくは、前記実施態様において、環Ａが
（１）ハロゲン原子、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい６員単環式アリール基、又は
（２）ハロゲン原子からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい、１個の窒素原子を含む５〜６員単環式ヘテロアリール基であり；
Ｒ１が
（１）ハロゲン原子；水酸基；シアノ基；６員単環式アリール基で置換されていてもよいアルコキシ基；アルキルスルホニル基、及びアミノスルホニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい６員単環式アリール基；オキソ基及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール基であって、該ヘテロアリール部分が１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜２個の異項原子を含んでいてもよい５〜６員単環式ヘテロアリールであり；１個の窒素原子を含む、部分的に水素化されていてもよい、１０員二環式ヘテロアリール基；１〜２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基であって、該脂肪族複素環部分が１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１個の異項原子を含んでいてもよい、４〜７員単環式脂肪族複素環基であり；アルキル基、１個の窒素原子を含む５〜６員単環式ヘテロアリール基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、及びアミノスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；及び、水酸基で置換されていてもよい、１個の窒素原子を含む４〜７員単環式脂肪族複素環基及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいスルホニル基、からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアルキル基、
（２）シクロアルキル基、
（３）アルキル基で置換されていてもよい、１個の窒素原子を含む５〜６員単環式ヘテロアリール基、
（４）ハロゲン原子、水酸基、及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアルキル基及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい、１個の窒素原子を含む４〜７員単環式脂肪族複素環基、又は
（５）部分的に水素化されていてもよく、１個の窒素原子を含む１０員二環式ヘテロアリール基で置換されていてもよいアルカノイル基であり；
Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、又はアルコキシ基であり；
Ｒ３が前記式〔ＩＩ〕であり；
環Ｂが６員単環式アリール基、シクロアルキル基、又は１個の窒素原子を含む５〜６員単環式ヘテロアリール基であり、
Ｒ４が
（１）アルキル基、
（２）カルボキシル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
（３）オキソ基で置換されていてもよい、１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜２個の異項原子を含んでいてもよい５〜６員単環式ヘテロアリール基で置換されていてもよいヘテロアリール基であって、該ヘテロアリール部分が１個の窒素原子を含む５〜６員単環式ヘテロアリールであり、
（４）水酸基；ハロゲン原子；オキソ基；シアノ基；アルキル基；水酸基及びオキソ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３個の異項原子を含んでいてもよい５〜６員単環式ヘテロアリール基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；アルキルスルホニルアミノ基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基であって、該脂肪族複素環部分が１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１個の異項原子を含んでいてもよい４〜７員単環式脂肪族複素環であり、又は、
（５）カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基であり、
Ｒ５、及びＲ６が、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、及びシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる基である化合物、又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
【００３４】
より好ましくは、前記実施態様において、環Ａが
（１）ハロゲン原子、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル基、又は
（２）ハロゲン原子からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール基であって、該ヘテロアリール部分がピロリル及びピリジルからなる群より選ばれる基であり；
Ｒ１が
（１）ハロゲン原子；水酸基；シアノ基；フェニル基で置換されていてもよいアルコキシ基；アルキルスルホニル基、及びアミノスルホニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいフェニル基；オキソ基及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール基であって、該ヘテロアリール部分がピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、及びトリアジニルからなる群より選ばれる基；部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基であって、該ヘテロアリール部分がキノリル又はイソキノリルである基；１〜２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基であって、該脂肪族複素環部分がアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、及びホモモルホリニルからなる群より選ばれる基；アルキル基、ヘテロアリール基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、及びアミノスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基であって、置換基におけるヘテロアリール基の該ヘテロアリール部分がピロリル又はピリジルである基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；及び、水酸基で置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいスルホニル基であって、置換基における脂肪族複素環基の該脂肪族複素環部分が、アゼチジニル、ピロリジニル、及びピペリジニルからなる群より選ばれる基、からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアルキル基、
（２）シクロアルキル基、
（３）アルキル基で置換されていてもよい、ヘテロアリール基であって、該ヘテロアリール部分が、ピロリル又はピリジルである基、
（４）ハロゲン原子、水酸基、及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアルキル基及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基であって、該脂肪族複素環部分が、アゼチジニル、ピロリジニル、及びピペリジニルからなる群より選ばれる基、又は
（５）部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基で置換されていてもよいアルカノイル基であって、置換基におけるヘテロアリール基の該ヘテロアリール部分が、キノリル又はイソキノリルである基；
Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、又はアルコキシ基であり；
Ｒ３が前記式〔ＩＩ〕であり；
環Ｂがフェニル基、シクロアルキル基、又はヘテロアリール基であって、該ヘテロアリール部分がピロリル又はピリジルである基であり、
Ｒ４が
（１）アルキル基、
（２）カルボキシル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
（３）オキソ基で置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されていてもよいヘテロアリール基であって、該ヘテロアリール部分が、ピロリル又はピリジルである基であり、置換基におけるヘテロアリール基の該ヘテロアリール部分が、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、及びトリアジニルからなる群より選ばれる基である基、
（４）水酸基；ハロゲン原子；オキソ基；シアノ基；アルキル基；水酸基及びオキソ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいヘテロアリール基であって、該ヘテロアリール部分がピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、及びトリアジニルからなる群より選ばれる基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；アルキルスルホニルアミノ基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基であって、該脂肪族複素環部分がアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、及びホモモルホリニルからなる群より選ばれる基、又は、
（５）カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基であり、
Ｒ５、及びＲ６が、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、及びシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる基である化合物、又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
【００３５】
本発明は、他にも好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、環Ａが
（１）ハロゲン原子、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル基、又は
（２）ハロゲン原子からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいピリジル基であり；
Ｒ１が
（１）ハロゲン原子；水酸基；シアノ基；フェニル基で置換されていてもよいアルコキシ基；アルキルスルホニル基、及びアミノスルホニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいフェニル基；オキソ基及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール基であって、該ヘテロアリールがオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、又はピリジルから選ばれ；テトラヒドロイソキノリル基；１〜２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基であって、該脂肪族複素環部分がピペリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、及びイミダゾリジニルから選ばれ；アルキル基、ピリジル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、及びアミノスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；及び、水酸基で置換されていてもよいピロリジニル基、及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいスルホニル基、からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアルキル基、
（２）シクロアルキル基、
（３）アルキル基で置換されていてもよいピリジル基、
（４）ハロゲン原子、水酸基、及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいピペリジニル基、又は
（５）テトラヒドロイソキノリル基で置換されていてもよいアルカノイル基であり；
Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、又はアルコキシ基であり；
Ｒ３が前記式〔ＩＩ〕であり；
環Ｂがフェニル基、シクロアルキル基、又はピリジル基を表し、
Ｒ４が
（１）アルキル基、
（２）カルボキシル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
（３）オキソ基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基で置換されていてもよいピリジル基、
（４）水酸基；ハロゲン原子；オキソ基；シアノ基；アルキル基；水酸基及びオキソ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいヘテロアリール基であって、該ヘテロアリール部分がオキサゾリル、オキサジアゾリル、又はテトラゾリルから選ばれ；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；アルキルスルホニルアミノ基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基であって、該脂肪族複素環部分がピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルから選ばれ、又は、
（５）カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基、からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基であり、
Ｒ５、及びＲ６が、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、及びシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる基である化合物、又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
【００３６】
本発明は、他にも好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、
環Ａが
（１）ハロゲン原子、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい６員単環式アリール基であり；
Ｒ１が
（１）脂肪族複素環基で置換されていてもよいスルホニル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアルキル基、又は
（２）シクロアルキル基であって、
ここにおいて、Ｒ１で表される基の置換基である脂肪族複素環基の該脂肪族複素環部分が、１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１個の異項原子を含んでいてもよい、４〜７員単環式脂肪族複素環基であり； 
Ｒ２がハロゲン原子であり；
Ｒ３が前記式〔ＩＩ〕であり；
環Ｂが６員単環式アリール基であり、
Ｒ４がカルボキシル基で置換されていてもよい脂肪族複素環基であって、
ここにおいて該脂肪族複素環部分が、１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１個の異項原子を含んでいてもよい、４〜７員単環式脂肪族複素環基であり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ水素原子、アルキル基、及びハロアルキル基からなる群より独立して選ばれる基である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
【００３７】
本発明は、より好ましい実施態様として、前記実施態様において、
環Ａが
（１）ハロゲン原子、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｒ１が
（１）脂肪族複素環基で置換されていてもよいスルホニル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアルキル基、又は
（２）シクロアルキル基であって、
ここにおいて、Ｒ１で表される基の置換基である脂肪族複素環基の該脂肪族複素環部分が、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、及びホモモルホリニルからなる群より選ばれる基であり； 
Ｒ２がハロゲン原子であり；
Ｒ３が前記式〔ＩＩ〕であり；
環Ｂがフェニル基であり、
Ｒ４がカルボキシル基で置換されていてもよい脂肪族複素環基であって、
ここにおいて該脂肪族複素環部分が、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、及びホモモルホリニルからなる群より選ばれる基であり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ水素原子、アルキル基、及びハロアルキル基からなる群より独立して選ばれる基である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
【００３８】
本発明は、他にも好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、
環Ａが
（１）ハロゲン原子、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｒ１が
（１）ピロリジニル基で置換されていてもよいスルホニル基、及びアルコキシ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基、又は
（２）シクロアルキル基であり；
Ｒ２がハロゲン原子であり；
Ｒ３が前記式〔ＩＩ〕であり；
環Ｂがフェニル基であり；
Ｒ４がカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニル基であり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ水素原子、アルキル基、及びハロアルキル基からなる群より独立して選ばれる基である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
【００３９】
本発明は、他の好ましい実施態様として、
1-(2-{[2-({[(3R,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-1-(4-メトキシ-4-メチルペンチル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-5-メチルフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸（実施例１３）；
1-[2-{[2-({[(3R,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-1-(ペンタン-3-イル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-カルボン酸（実施例１４）；
1-[2-{[2-({[(3R,4R)-1-シクロペンチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-カルボン酸（実施例１６）；
1-[2-{[2-({[(3R,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-1-(4-メトキシ-4-メチルペンチル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-カルボン酸（実施例１９）；
1-[2-({2-[({(3R,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-1-[3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)プロピル]ピロリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]-1H-イミダゾール-1-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-カルボン酸（実施例２６）；
1-[2-{[2-({[(3R,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-カルボン酸（実施例３６）；
1-[2-{[2-({[(3R,4R)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-カルボン酸（実施例４３）；
1-[2-{[2-({[(3R,4R)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-5-(プロパン-2-イル)フェニル]ピペリジン-4-カルボン酸（実施例４９）；
1-[2-{[2-({[(3R,4R)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-カルボン酸（実施例５２）；及び
1-[2-{[2-({[(3R,4R)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-5-(プロパン-2-イル)フェニル]ピペリジン-4-カルボン酸（実施例５４）
からなる群より選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
【００４０】
本発明の化合物〔Ｉ〕は、分子内に不斉炭素原子を有する場合、当該不斉炭素原子に基づく複数の立体異性体（すなわち、ジアステレオマー異性体、光学異性体）として存在し得るが、本発明はこれらの内のいずれか１個の立体異性体及びその混合物をいずれも包含するものである。本発明の化合物〔Ｉ〕は複数の立体異性体の混合物であることを示すために、立体異性体が生じる部分の結合を以下の波線で示される記号を用いて表してもよい。
【化４】
2017090743.tif 000006
また、本発明の化合物〔Ｉ〕は、幾何異性体としてcis-およびtrans-異性体を含み得て、更に分子内に軸不斉を有する場合には軸不斉に基づく異性体を含み得て、これらの内のいずれか１個の異性体又はその混合物をいずれも包含するものである。
【００４１】
本発明の化合物〔Ｉ〕は、同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物および重水素変換体を包含する。
【００４２】
本発明の化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、特に優れたＭＣ１Ｒアゴニスト活性を有する。本発明の目的化合物及びこれを有効成分として含有する医薬組成物は、ＭＣ１Ｒのアゴニスト活性により病態の改善が見込まれる様々な自己免疫疾患や炎症に関する疾患、線維化に関する疾患の治療又は予防、或いはこれら疾患の予後改善のために有用である。このような疾患としては、例えば、関節リウマチ、痛風性関節炎、変形性関節症、炎症性腸疾患、全身性強皮症、乾癬、線維症、プロトポルフィリン症（例えば、赤芽球性プロトポルフィリン症など）、全身性エリテマトーデス、黒色腫、皮膚癌、白斑症、脱毛、白髪、疼痛、虚血／再かん流傷害、脳の炎症性疾患、肝炎、敗血症／敗血症性ショック、腎炎、移植、ＨＩＶ疾患の増悪、血管炎、ブドウ膜炎、網膜色素変性症、加齢黄斑変性、微生物感染、セリアック病、ネフローゼ症候群、メラノーマ浸潤などが挙げられる。
とりわけ、本発明の目的化合物及びこれを有効成分として含有する医薬組成物は、全身性強皮症、乾癬、プロトポルフィリン症、黒色腫、皮膚癌、白斑症、脱毛、白髪、網膜色素変性症、加齢黄斑変性、ネフローゼ症候群などの治療又は予防、或いはこれら疾患の予後改善のために有用である。特に、全身性強皮症、プロトポルフィリン症、黒色腫、白斑症、網膜色素変性症、加齢黄斑変性、ネフローゼ症候群などの治療又は予防、或いはこれら疾患の予後改善のために有用である。
【００４３】
本発明の化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、上記の通り、ＭＣ１Ｒに対する優れたアゴニスト活性を有するものであり、本願実施例に記載された化合物は後記実験例１記載のアッセイ方法に従い、ヒトＭＣ１Ｒに対するアゴニスト活性を検討した結果、ＥＣ５０値はいずれも１００ｎＭ以下であった。また、本発明の化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、ＬＰＳ誘発ラット血中ＴＮＦ−α産生モデル（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，２０１０；４９：ｐ．３１９−３２４に記載の方法に準ずる方法）においても薬効が認められた。加えて、本発明の化合物〔Ｉ〕には、ＭＣ１Ｒに対して高い選択性を示す化合物が包含される。例えば、本願実施例３２に記載された化合物（化学名：1-(2-{[2-({[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-{2-[(3R)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル]エチル}ピロリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-5-メチルフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸  ４塩酸塩）は、ヒトＭＣ１Ｒアゴニスト活性におけるＥＣ５０値（２．８ｎＭ）とヒトＭＣ４Ｒアゴニスト活性におけるＥＣ５０値（５５７ｎＭ）の比が約１：２００であり、ＭＣ１Ｒに対して高い選択性を示す化合物の一つである。
【００４４】
本発明の化合物〔Ｉ〕は、遊離の形でも、それらの薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に供することができる。薬理的に許容し得る塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル塩又はマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。
【００４５】
本発明の化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物或いは水和物、共結晶等をいずれも含むものである。
【００４６】
本発明の式［Ｉ］の化合物又はその薬理的に許容し得る塩の１種又は２種以上をそのまま患者に投与してもよいが、好ましくは、本発明の式［Ｉ］の化合物又はその薬理的に許容し得る塩と薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物を混合し、当業者に周知な形態の製剤として提供されうる。
【００４７】
薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、医薬の製造に通常用いられる適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、及び等張化剤等を用いることができる。
【００４８】
そして本発明の化合物は、上述の添加物とともに適当な投与形態（粉末剤、注射剤、錠剤、カプセル剤又は局所外用剤など）に調製した後、その投与形態に応じた適当な投与方法（例えば静脈内投与、経口投与、経皮投与又は局所投与など）によって、患者（ヒト又は動物）に投与することができる。
【００４９】
投与量は年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組合せ、投与時に治療されている患者の病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明の化合物又はその薬理的に許容し得る塩は、低毒性で安全に使用することができ、その１日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、たとえば非経口的には皮下、静脈内、筋肉内または直腸内に、約０．０００１〜１０００ｍｇ／人／日、好ましくは約０．００１〜１０００ｍｇ／人／日、特に好ましくは約０．０１〜５００ｍｇ／人／日投与され、また経口的には約０．０００１〜１０００ｍｇ／人／日、好ましくは約０．０１〜５００ｍｇ／人／日投与されることが望ましい。
【００５０】
本発明の化合物又はその薬理的に許容し得る塩は、例えば、以下のようにして製造することができる。なお、本明細書において使用される略号は、それぞれ以下の意味を表す。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
【００５１】
合成法Ａ−１
【化５】
2017090743.tif 000007
本発明の目的化合物［Ｉ］のうち、Ｒ１が置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、又は置換されていてもよい脂肪族複素環基である一般式［Ｉａ］（式中、Ｒ１１は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、又は置換されていてもよい脂肪族複素環基を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
【００５２】
一般式［ａ］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物又はその塩を、一般式［ｂ］（式中、Ｒａ１は置換されていてもよいアルキル基を表す）で示される化合物、又は一般式［ｃ］（式中、Ｒａ２及びＲａ３は各々独立して置換されていてもよいアルキル基を表すか、あるいはＲａ２及びＲａ３が互いに末端で結合し、Ｒａ２とＲａ３が結合する炭素原子と共に、置換されていてもよいシクロアルキル基、又は置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成する）で示される化合物との還元的アミノ化反応に付し、所望により生成物を薬理的に許容し得る塩とすることによって、目的化合物［Ｉａ］又はその薬理的に許容し得る塩を得ることができる。
【００５３】
化合物［ａ］の塩としては、例えば、塩酸などの無機酸との塩や酢酸のようなカルボン酸との塩などが使用できる。
【００５４】
化合物［ａ］又はその塩と、化合物［ｂ］、化合物［ｃ］との還元的アミノ化反応は、常法に従い、適当な溶媒中、例えば還元剤と酸の存在下に実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、メタノールの如きアルコール類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、又はこれらの混合物などが挙げられる。還元剤としては、例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素及びパラジウム触媒（例えば、活性炭に担持されたパラジウム触媒など）などが挙げられる。酸としては、例えば、酢酸などが挙げられる。化合物［ｂ］、化合物［ｃ］、の使用量は、化合物［ａ］に対してモル比で０．１〜１０当量、好ましくは１〜５当量とすることができる。還元剤の使用量は、化合物［ａ］に対してモル比で１〜１０当量、好ましくは１〜３当量とすることができる。酸の使用量は、化合物［ａ］に対してモル比で１〜１０当量、好ましくは１〜３当量とすることができる。本反応は、−１０〜１００℃、好ましくは１０〜５０℃で実施することができる。
【００５５】
合成法Ａ−２
【化６】
2017090743.tif 000008
目的化合物［Ｉ］のうち、Ｒ１が置換されていてもよいアルキル基である一般式［Ｉｂ］（式中、Ｒ１２は置換されていてもよいアルキル基を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物は、例えば、以下のようにしても製造することができる。
【００５６】
化合物［ａ］又はその塩と、一般式［ｄ］（式中、Ｒａ４は置換されていてもよいアルキル基を表し、Ｘ１は脱離基を表す）で示される化合物を反応させ、所望により生成物を薬理的に許容し得る塩とすることによって、目的化合物［Ｉｂ］を得ることができる。
【００５７】
Ｘ１で表される脱離基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、メチルスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などが挙げられる。とりわけ、ハロゲン原子が好適である。
【００５８】
化合物［ａ］又はその塩と化合物［ｄ］の反応は、例えば、適当な溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、アセトニトリルの如きニトリル類、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの如きアミド類、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合物などが挙げられる。塩基としては、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの如きアミン類、炭酸カリウムの如きアルカリ金属炭酸塩類などが挙げられる。本反応においては、反応を促進させるために反応補助剤を添加してもよい。反応補助剤としては、ヨウ化ナトリウムやヨウ化カリウムの如き無機塩などが挙げられる。化合物［ｄ］の使用量は、化合物［ａ］に対してモル比で０．１〜１０当量、好ましくは０．８〜２当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ａ］に対してモル比で１〜１０当量、好ましくは１〜３当量とすることができる。反応補助剤の使用量は、化合物［ａ］に対してモル比で０．０１〜１０当量、好ましくは０．１〜１当量とすることができる。本反応は、０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃で実施することができる。
【００５９】
合成法Ａ−３
【化７】
2017090743.tif 000009
目的化合物［Ｉ］のうち、Ｒ１が置換されていてもよいアルカノイル基である一般式［Ｉｃ］（式中、Ｒ１３は置換されていてもよいアルキル基を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物は、例えば、以下のようにしても製造することができる。
【００６０】
化合物［ａ］又はその塩と、一般式［ｅ］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物又はその塩、あるいはその酸塩化物を縮合させ、所望により生成物を薬理的に許容し得る塩とすることにより、目的化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩を製造することができる。
【００６１】
化合物［ａ］又はその塩と化合物［ｅ］又はその塩との縮合反応は、常法に従い、適当な溶媒中、例えば、縮合剤の存在下で実施することができる。化合物［ａ］の塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩などの無機酸との塩が使用できる。化合物［ｅ］の塩としては、例えば、ナトリウムやカリウムとの塩が使用できる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの如きアミド類、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、水、又はこれらの混合物などが挙げられる。縮合剤としては、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）などが挙げられる。本反応においては、反応を促進するため、塩基を添加してもよい。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の如きアミン類、炭酸カリウムの如きアルカリ金属炭酸塩類などが挙げられる。また、反応を促進するため、反応補助剤を添加してもよい。かかる反応補助剤としては、例えば１−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。化合物［ｅ］の使用量は、化合物［ａ］に対してモル比で０．１〜１０当量、好ましくは０．５〜５当量とすることができる。縮合剤の使用量は、化合物［ａ］に対してモル比で０．５〜１０当量、好ましくは１〜３当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ａ］に対してモル比で０〜１０当量、好ましくは１〜５当量とすることができる。反応補助剤の使用量は、化合物［ａ］に対してモル比で０．５〜１０当量、好ましくは１〜３当量とすることができる。本反応は、−１０〜１００℃、好ましくは１０〜８０℃で実施することができる。また、化合物［ａ］の酸塩化物と化合物［ｅ］又はその塩との縮合反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。
【００６２】
化合物［ｅ］の酸塩化物は、常法に従い、化合物［ｅ］をチオニルクロリド、オキザリルクロリド等慣用の試薬で処理することにより製造することができる。溶媒や塩基としては、化合物［ａ］又はその塩と化合物［ｅ］又はその塩との縮合反応であげたものを好適に用いることができる。
【００６３】
合成法Ｂ
【化８】
2017090743.tif 000010
本発明の目的化合物［Ｉ］（式中、記号は前記と同一意味を有する）は、例えば、以下のようにしても製造することができる。
【００６４】
一般式［ｆ］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物、その塩、又はその酸塩化物と、一般式［ｇ］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物又はその塩を縮合させ、所望により生成物を薬理的に許容し得る塩とすることにより、目的化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩を製造することができる。
【００６５】
化合物［ｆ］又はその塩と化合物［ｇ］又はその塩との縮合反応は、常法に従い、適当な溶媒中、例えば、縮合剤の存在下で実施することができる。化合物［ｆ］の塩としては、例えば、ナトリウムやカリウムとの塩が使用できる。化合物［ｇ］の塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩などの無機酸との塩が使用できる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの如きアミド類、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、水、又はこれらの混合物などが挙げられる。縮合剤としては、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）などが挙げられる。本反応においては、反応を促進するため、塩基を添加してもよい。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の如きアミン類、炭酸カリウムの如きアルカリ金属炭酸塩類などが挙げられる。また、反応を促進するため、反応補助剤を添加してもよい。かかる反応補助剤としては、例えば１−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。化合物［ｇ］の使用量は、化合物［ｆ］に対してモル比で０．１〜１０当量、好ましくは０．５〜５当量とすることができる。縮合剤の使用量は、化合物［ｆ］に対してモル比で０．５〜１０当量、好ましくは１〜３当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ｆ］に対してモル比で０〜１０当量、好ましくは１〜５当量とすることができる。反応補助剤の使用量は、化合物［ｆ］に対してモル比で０．５〜１０当量、好ましくは１〜３当量とすることができる。本反応は、−１０〜１００℃、好ましくは１０〜８０℃で実施することができる。また、化合物［ｆ］の酸塩化物と化合物［ｇ］又はその塩との縮合反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。
【００６６】
化合物［ｆ］の酸塩化物は、常法に従い、化合物［ｆ］をチオニルクロリド、オキザリルクロリド等慣用の試薬で処理することにより製造することができる。溶媒や塩基としては、化合物［ｆ］又はその塩と化合物［ｇ］又はその塩との縮合反応であげたものを好適に用いることができる。
【００６７】
中間体製法ａ
【化９】
2017090743.tif 000011
前記、合成法Ａ−１〜Ａ−３で用いられる化合物［ａ］は、例えば、以下のようにして製造することができる。
【００６８】
一般式［１］（式中、Ｘ２はアミノ基の保護基を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物と化合物［ｇ］を縮合反応に付し、一般式［２］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得る。
得られた化合物［２］のアミノ基の保護基を除去することにより、化合物［ａ］を得ることができる。
Ｘ２で表されるアミノ基の保護基としては、ベンジル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などが挙げられる。
【００６９】
化合物［１］と化合物［ｇ］の縮合反応は、前記合成法Ｂに記載の化合物［ｆ］と化合物［ｇ］の縮合反応と同様にして実施することができる。
化合物［２］のアミノ基の保護基の除去反応は、常法に従い、実施することができる。例えばＸ２がベンジル基である場合には、適当な溶媒中、水素、及びパラジウム触媒の存在下に行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、メタノールの如きアルコール類、酢酸エチルの如きエステル類、又はそれらの混合物などが挙げられる。パラジウム触媒としては、例えば、活性炭に担持されたパラジウム触媒などが挙げられる。また、例えばＸ２がｔ−ブトキシカルボニル基である場合には、適当な溶媒中、酸の存在下に行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、１，４−ジオキサンの如きエーテル類、又はそれらの混合物などが挙げられる。酸としては、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。
【００７０】
中間体製法ｂ−１
【化１０】
2017090743.tif 000012
前記、合成法Ｂで用いられる化合物［ｆ］は、例えば、以下のようにして製造することができる。
【００７１】
一般式［３］（式中、Ｘ３はカルボキシル基の保護基を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物と一般式［４］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を反応させ、一般式［５］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
得られた化合物［５］のカルボキシル基の保護基を除去することで、化合物［ｆ］を得ることができる。
Ｘ３で表されるカルボキシル基の保護基としては、例えば、アルキル基などが挙げられる。
【００７２】
化合物［３］と化合物［４］の反応は、適当な溶媒中、酸の存在下に実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、アセトニトリルの如きニトリル類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、又はこれらの混合物などが挙げられる。酸としては、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。
化合物［５］から化合物［ｆ］へのカルボキシル基の保護基の除去反応は、除去される保護基の種類に応じて、常法に従い、適当な溶媒中、塩基または酸で処理することにより実施できる。例えば塩基の共存下に実施する場合には、溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、メタノールの如きアルコール類、水、又はそれらの混合物などが挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。
また、酸の存在下に実施する場合には、溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、１，４−ジオキサンの如きエーテル類、又はそれらの混合物などが挙げられる。酸としては、例えばトリフルオロ酢酸や塩酸などが挙げられる。
【００７３】
中間体製法ｂ−２
【化１１】
2017090743.tif 000013
前記合成法Ｂで用いられる化合物［ｆ］において、光学活性な化合物が必要な場合には、例えば、以下のようにして製造することができる。
【００７４】
まず、一般式［６］（式中、Ｘ４は不斉補助基を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物と、化合物［４］を反応させることにより、一般式［７］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得る。
化合物［７］の不斉補助基を除去することにより、化合物［ｆ］を得ることができる。
Ｘ４で表される不斉補助基としては、キラルな４−ベンジル−２−オキサゾリジノン、キラルな４−フェニル−２−オキサゾリジノン、キラルな１０，２−カンファースルタムなどが挙げられる。
【００７５】
化合物［６］と化合物［４］の反応は、前記中間体製法ｂ−１における化合物［３］と化合物［４］の反応と同様にして行うことができる。
化合物［７］の不斉補助基の除去反応は、常法に従い、適当な溶媒中、例えば、水の存在下、塩基の共存下に実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、テトラヒドロフランの如きエーテル類、メタノールの如きアルコール類、水、又はそれらの混合物などが挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。
【００７６】
中間体製法ｂ−３
【化１２】
2017090743.tif 000014
前記中間体製法ａに用いられる化合物［１］は、例えば、以下のようにして製造することができる。
【００７７】
化合物［３］と一般式［８］（式中、Ｘ５はＸ２と同一又は異なるアミノ基の保護基を表す）で示される化合物を反応させ、一般式［９］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得る。
要すれば、化合物［９］のアミノ基の保護基を交換し、一般式［１０］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物へと変換する。
化合物［１０］のカルボキシル基の保護基を除去することで、化合物［１］を得ることができる。
Ｘ５で表されるアミノ基の保護基としては、慣用の保護基を用いることができ、例えばベンジル基などが挙げられる。化合物［９］から化合物［１０］への工程でアミノ基の保護基を交換する場合には、Ｘ５としては酸性条件で除去されないアミノ基の保護基が好ましく、例えばベンジル基などが挙げられる。
【００７８】
化合物［３］と化合物［８］の反応は、前記中間体製法ｂ−１における化合物［３］と化合物［４］の反応と同様にして行うことができる。
化合物［９］から化合物［１０］へのアミノ基の保護基の置換反応は、常法に従い、行うことができる。例えばＸ５がベンジル基である場合には、適当な溶媒中、水素、パラジウム触媒、及びアミノ基の保護基の供与体の存在下に行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、エタノールの如きアルコール類、又はそれらの混合物などが挙げられる。パラジウム触媒としては、例えば、活性炭に担持されたパラジウム触媒などが挙げられる。アミノ基の保護基の供与体としては、例えば、Ｘ２がｔ−ブトキシカルボニル基である場合には、二炭酸ジ−ｔ−ブチルなどが挙げられる。
化合物［１０］から化合物［１］へのカルボキシル基の保護基の除去反応は、前記中間体製法ｂ−１における化合物［５］のカルボキシル基の保護基の除去反応と同様にして行うことができる。
【００７９】
中間体製法ｂ−４
【化１３】
2017090743.tif 000015
前記中間体製法ａに用いられる化合物［１］について、光学活性な化合物が必要な場合には、例えば、以下のようにして製造することができる。
【００８０】
化合物［６］と化合物［８］を反応させ、一般式［１１］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得る。
化合物［１１］のアミノ基の保護基を交換し、一般式［１２］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物へと変換する。
化合物［１２］の不斉補助基を除去することで、化合物［１］を得ることができる。
【００８１】
化合物［６］と化合物［８］の反応は、前記中間体製法ｂ−１における化合物［３］と化合物［４］の反応と同様にして行うことができる。
化合物［１１］から化合物［１２］へのアミノ基の保護基の置換反応は、前記中間体製法ｂ−３における化合物［９］から化合物［１０］への変換反応と同様にして行うことができる。
化合物［１２］から化合物［１］への不斉補助基の除去反応は、前記中間体製法ｂ−２における化合物［７］の不斉補助基の除去反応と同様にして行うことができる。
【００８２】
中間体製法ｃ−１
【化１４】
2017090743.tif 000016
前記合成法Ｂで用いられる化合物［ｇ］のうち、一般式［１５］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
【００８３】
一般式［１３］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を変換することにより、一般式［１４］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
得られた化合物［１４］を還元反応に付すことにより、化合物［１５］を得ることができる。
【００８４】
化合物［１３］から化合物［１４］への変換反応は、常法に従い、適当な溶媒中、アゾジカルボン酸誘導体、ホスフィン誘導体、及びニトロイミダゾールの存在下に行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、又はそれらの混合物などが挙げられる。アゾジカルボン酸誘導体としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルなどが挙げられる。ホスフィン誘導体としては、例えば、トリフェニルホスフィンなどが挙げられる。
化合物［１４］の還元反応は、常法に従い、適当な溶媒中、還元剤の存在下に行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、メタノールの如きアルコール類、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、又はそれらの混合物などが挙げられる。還元剤としては、水素及びパラジウム触媒（例えば、活性炭に担持されたパラジウム触媒など）などが挙げられる。本反応においては、還元反応を促進するために、酸を添加してもよい。酸としては、塩酸、酢酸などが挙げられる。
【００８５】
中間体製法ｃ−２
【化１５】
2017090743.tif 000017
前記中間体製法ｃ−１で用いられる化合物［１４］は、例えば、以下のようにしても製造することができる。
【００８６】
化合物［１３］の水酸基を脱離基に変換することにより、一般式［１６］（式中、Ｘ６は脱離基を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
得られた化合物［１６］を変換することにより、化合物［１４］を得ることができる。
Ｘ６で表される脱離基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、メチルスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などが挙げられる。
【００８７】
化合物［１３］から化合物［１６］への変換反応は、常法に従い、適当な溶媒中、ハロゲン化剤の存在下に実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、１，４−ジオキサンの如きエーテル類、又はそれらの混合物などが挙げられる。ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、オキザリルクロリドなどが挙げられる。本反応は反応を促進させるために、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび塩基を加えてもよい。塩基としては、例えば、トリエチルアミンの如きアミン類などが挙げられる。
本反応はまた、適当な溶媒中、スルホニル化剤及び塩基の存在下に実施することもできる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、１，４−ジオキサンの如きエーテル類、又はそれらの混合物などが挙げられる。スルホニル化剤としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドなどが挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミンの如きアミン類などが挙げられる。
化合物［１６］から化合物［１４］への反応は、常法に従い、適当な溶媒中、ニトロイミダゾール及び塩基の存在下に実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの如きアミド類、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、又はそれらの混合物などが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウムの如きアルカリ金属炭酸塩類、トリエチルアミンの如きアミン類などが挙げられる。
【００８８】
中間体製法ｄ−１
【化１６】
2017090743.tif 000018
前記中間体製法ｃ−１で用いられる化合物［１３］のうち、一般式［２０］（式中、Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、置換されていてもよいアルキル基を表すか、あるいは、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
【００８９】
一般式［１７］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物と一般式［１８］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を反応させることにより、一般式［１９］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
化合物［１９］を還元反応に付すことにより、一般式［２０］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
【００９０】
化合物［１７］と化合物［１８］の反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの如きアミド類、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルの如きニトリル類、１，４−ジオキサンの如きエーテル類、又はそれらの混合物などが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウムの如きアルカリ金属炭酸塩類、トリエチルアミンの如きアミン類などが挙げられる。
化合物［１９］の還元反応は、常法に従い、適当な溶媒中、例えば還元剤の存在下に実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、又はこれらの混合物などが挙げられる。還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。
【００９１】
中間体製法ｄ−２
【化１７】
2017090743.tif 000019
前記中間体製法ｃ−１で用いられる化合物［１３］のうち、一般式［２３］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
【００９２】
一般式［２１］（式中、Ｘ７は水素原子あるいはカルボキシル基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物と化合物［１８］を反応させることにより、一般式［２２］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
化合物［２２］を還元反応に付すことにより、一般式［２３］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
【００９３】
化合物［２１］におけるカルボキシル基の保護基としては、例えば、アルキル基（メチル基、エチル基など）を好適に用いることができる。
化合物［２１］と化合物［１８］の反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの如きアミド類、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルの如きニトリル類、１，４−ジオキサンの如きエーテル類、又はそれらの混合物などが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウムの如きアルカリ金属炭酸塩類、トリエチルアミンの如きアミン類などが挙げられる。
化合物［２２］の還元反応は、常法に従い、適当な溶媒中、例えば還元剤の存在下に実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、又はこれらの混合物などが挙げられる。還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。Ｘ７が水素原子の場合には、適当な溶媒中、塩基の存在下、クロロギ酸イソブチルなどで活性化した後に還元剤を反応させることによっても実施できる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、又はこれらの混合物などが挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミンの如きアミン類などが挙げられる。還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。
【００９４】
中間体製法ｅ
【化１８】
2017090743.tif 000020
前記合成法Ｂで用いられる化合物［ｇ］のうち、一般式［３０］（式中、Ｒ９及びＲ１０は置換されていてもよいアルキル基であるか、あるいは、互いに末端で結合し、これらが結合する炭素原子と共に置換されていてもよいシクロアルキル環を形成し、Ｒ１１及びＲ１２は互いに独立して置換されていてもよいアルキル基を表すか、あるいは、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環を形成する）で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
【００９５】
一般式［２４］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物と一般式［２５］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を反応させることにより、一般式［２６］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
化合物［２６］を還元反応に付すことにより、一般式［２７］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
化合物［２７］と一般式［２８］（式中、Ｒ１３及びＲ１４はアルキル基を表し、Ｘ９は脱離基を表す）で示される化合物を反応させることにより、一般式［２９］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
化合物［２９］を変換することにより、化合物［３０］を得ることができる。
Ｘ９で表される脱離基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、メチルスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などが挙げられる。
【００９６】
化合物［２４］と化合物［２５］の反応は、常法に従い、適当な溶媒中、シアノ基供与体及び酸の存在下に実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、メタノールの如きアルコール類、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、又はそれらの混合物などが挙げられる。シアノ基供与体としては、シアン化カリウム、シアン化ナトリウムなどが挙げられる。酸としては、酢酸、塩酸などが挙げられる。
化合物［２６］の還元反応は、常法に従い、適当な溶媒中、例えば還元剤の存在下に実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、又はこれらの混合物などが挙げられる。還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウムなどが挙げられる。
化合物［２７］と化合物［２８］との反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの如きアミド類、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルの如きニトリル類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、又はそれらの混合物などが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウムの如きアルカリ金属炭酸塩類、トリエチルアミンの如きアミン類などが挙げられる。
化合物［２９］から化合物［３０］への反応は、常法に従い、適当な溶媒中、シアン化アミン及び酸の存在下に実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、水などが挙げられる。酸としては、例えば、酢酸、塩酸などが挙げられる。
【００９７】
中間体製法ｆ
【化１９】
2017090743.tif 000021
前記合成法Ａ−１で用いられる化合物［ｂ］のうち、一般式［３２］（式中、Ｒ１５及びＲ１６は置換されていてもよいアルキル基を表す）で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
【００９８】
一般式［３１］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を還元反応に付すことにより、化合物［３２］を得ることができる。
【００９９】
化合物［３１］の還元反応は、常法に従い、適当な溶媒中、還元剤の存在下に実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、ヘキサンの如き脂肪族炭化水素類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、又はそれらの混合物などが挙げられる。還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウムなどが挙げられる。
【０１００】
中間体製法ｇ
【化２０】
2017090743.tif 000022
前記合成法Ａ−１で用いられる化合物［ｂ］のうち、一般式［３５］（式中、Ｒ１７及びＲ１８は置換されていてもよいアルキル基を表す）で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
【０１０１】
化合物［３３］を還元反応に付すことにより、一般式［３４］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で表される化合物を得ることができる。
化合物［３４］を酸化反応に付すことにより、化合物［３５］を得ることができる。
【０１０２】
化合物［３３］の還元反応は、常法に従い、適当な溶媒中、還元剤の存在下に実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、ヘキサンの如き脂肪族炭化水素類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、又はそれらの混合物などが挙げられる。還元剤としては、水素化ホウ素化ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなどが挙げられる。
化合物［３４］の酸化反応は、常法に従い、適当な溶媒中、酸化剤の存在下に実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類などが挙げられる。酸化剤としては、Dess-Martinペルヨージナン、クロロクロム酸ピリジニウムなどが挙げられる。また、適当な溶媒中、ジメチルスルフィド、オキサリルクロリド及び塩基の存在下に実施することもできる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類などが挙げられる。塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミンの如きアミン類などが挙げられる。
【０１０３】
上記方法における原料化合物は、既知方法及び／又は後記実施例に記載の方法と同様にして製造できる。
なお、官能基への保護基の導入及び官能基保護基の除去は、既知の方法（PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS（Theodora W. Greene，Peter G.M.Wuts著）等）を参照して実施することができる。
また、上記方法により製造される本発明の化合物、及び中間体化合物は、さらに、後記実施例に記載の方法及び／又は既知方法又はそれらの組合せによって、別の目的化合物、又は中間体に構造変換することができる。具体的には以下の方法が挙げられる。
【０１０４】
（１）アルコキシカルボニル基等からカルボキシル基への変換
アルコキシカルボニル基を水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの如き水酸化アルカリ金属で加水分解することにより、ベンジルオキシカルボニル基の場合には水素雰囲気下、パラジウム炭素で処理して水素化分解することにより、又はｔ−ブトキシカルボニル基の場合には、塩酸、トリフルオロ酢酸の如き酸で処理することにより、カルボキシル基へと変換できる。
（２）カルボキシル基からカルバモイル基への変換
カルボキシル基、又はその塩を縮合剤の存在下にアミンと反応させるか、あるいはカルボキシル基、又はその塩をアシルハライドに変換した後にアミンと反応させることなどにより、対応するカルバモイル基へと変換することができる。
（３）カルボキシル基からアルコキシカルボニル基への変換
カルボキシル基を酸の存在下にアルコールと反応させることにより、あるいは縮合剤の存在下にアルコールと反応させることにより、対応するアルコキシカルボニル基へと変換することができる。又は、塩基の存在下にアルキル化剤と反応させることにより、対応するアルコキシカルボニル基へと変換することができる。
（４）アルコキシカルボニルアルキニル基から３−ヒドロキシイソキサゾリル基への変換
アルコキシカルボニルアルキニル基に対し、塩基の存在下にヒドロキシルアミン塩酸塩を反応させることにより、対応する３−ヒドロキシイソキサゾリル基へと変換することができる。
（５）カルボキシル基からオキサジアゾロニル基への変換
カルボキシル基に対してヒドラジン誘導体を反応させ、必要に応じて脱保護し、１，１’−カルボニルジイミダゾールを反応させることにより、対応するオキサジアゾロニル基へと変換することができる。
（６）シアノ基からテトラゾリル基への変換
シアノ基に対し、トリブチルスズアジドを反応させることにより、対応するテトラゾリル基へと変換することができる。
（７）カルボキシル基からアルキルアミノスルホニルアミノカルボニル基への変換
カルボキシル基、又はその塩を縮合剤の存在下にアルキルアミノスルホニルアミンと反応させることにより、対応するアルキルアミノスルホニルアミノカルボニル基へと変換できる。
（８）カルボキシル基からアルキルスルホニルアミノカルボニル基への変換
カルボキシル基、又はその塩を縮合剤の存在下にアルキルスルホニルアミンと反応させることにより、対応するアルキルスルホニルアミノカルボニル基へと変換できる。
（９）ｔ−ブチルアミノ基またはベンジルアミノ基からアミノ基への変換
ｔ−ブチルアミノ基またはベンジルアミノ基に対し、例えば、塩基の存在下にクロロギ酸−１−クロロエチルを反応させ、メタノールを反応させることにより、対応するアミノ基へと変換することができる。
（１０）カルボキシル基からヒドロキシメチル基への変換
カルボキシル基をクロロギ酸イソブチルなどで活性化した後、水素化ホウ素ナトリウムなどで還元することにより、ヒドロキシメチル基へと変換することができる。又は、水素化アルミニウムリチウムなどで還元することにより、ヒドロキシメチル基へと変換することができる。
（１１）ヒドロキシアルキル基からホルミル基への変換
ヒドロキシアルキル基に対し、酸化剤を反応させることにより、対応するホルミル基へと変換することができる。
（１２）ホルミル基からアルケニル基への変換
ホルミル基に対し、例えば、塩基の存在下にHorner-Emmons試薬やWittig試薬などを反応させることにより、対応するアルケニル基へと変換することができる。
（１３）ハロゲン原子からアミノ基への変換
ハロゲン原子を有する化合物に対し、例えば、所望のアミンをカップリングすることにより、または塩基の存在下に所望のアミンを反応させることにより、対応するアミノ基へと変換することができる。
（１４）カルボニル基からアミノ基への変換
カルボニル基に対し、還元剤の存在下に所望のアミンを反応させることにより、アミノ基へと変換することができる。
（１５）アミノ基からアルコキシカルボニルアミノ基への変換
アミノ基に対し、所望のアルコキシカルボニルハライドを反応させることにより、対応するアルコキシカルボニルアミノ基へと変換することができる。
（１６）アミノ基からアミノスルホニルアミノ基への変換
アミノ基に対し、所望のアミノスルホニル供与体を反応させることにより、対応するアミノスルホニルアミノ基へと変換することができる。
（１７）アミノ基からスルホニルアミノ基への変換
アミノ基に対し、所望のスルホニルハライドを反応させることにより、対応するスルホニルアミノ基へと変換することができる。
（１８）ホルミル基からヒドロキシメチル基への変換
ホルミル基を水素化ホウ素ナトリウムなどで還元することにより、ヒドロキシメチル基へと変換することができる。
（１９）アルコキシカルボニル基からヒドロキシメチル基への変換
アルコキシカルボニル基を水素化ジイソブチルアルミニウムなどで還元することにより、ヒドロキシメチル基へと変換することができる。
（２０）ハロゲン原子からアリール基への変換
ハロゲン原子を有する化合物に対し、例えば、アリールボロン酸などとカップリングすることにより、対応するアリール基へと変換することができる。
（２１）ハロゲン原子からアルケニル基への変換
ハロゲン原子を有する化合物に対し、例えば、アルケニルボロン酸誘導体などとカップリングすることにより、対応するアルケニル基へと変換することができる。
（２２）アルケニル基からアルキル基への変換
アルケニル基を水素及びパラジウム炭素などで還元することにより、対応するアルキル基へと変換することができる。
（２３）ハロゲン原子からシクロアルキル基への変換
ハロゲン原子を有する化合物に対し、例えば、シクロアルキルボロン酸などとカップリングするか、あるいはシクロアルケニルボロン酸エステルなどとカップリングした後、水素及びパラジウム炭素などで還元することにより、対応するシクロアルキル基へと変換することができる。
（２４）ヒドロキシ基からアルコキシ基への変換
ヒドロキシ基に対し、塩基の存在下に所望のアルキル化剤を反応させることにより、対応するアルコキシ基へと変換することができる。又は、アゾジカルボン酸ジエチルの存在下、所望のアルコールを反応させることによっても、対応するアルコキシ基へと変換することができる。
（２５）カルボニル基へのアリール基の導入
カルボニル基に対して、例えば、塩基の存在下にトリフルオロメタンスルホン酸無水物を反応させた後、ビスピナコラートジボロンを反応させ、得られたボロン酸エステル誘導体を所望のアリールハライドとカップリングすることにより、対応するアリール基を導入することができる。
（２６）ホルミル基からジハロゲン化アルキル基への変換
ホルミル基に対し、例えば、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリドの如きフッ素化剤と反応させることにより、対応するジハロゲン化アルキル基へと変換することができる。
（２７）スルフィド基からスルホニル基への変換
スルフィド基に対し、例えば、３−クロロ過安息香酸の如き酸化剤を反応させることにより、対応するスルホニル基へと変換することができる。
（２８）ヒドロキシ基からハロゲン原子への変換
ヒドロキシ基に対し、例えば、塩化チオニルの如き塩素化剤などと反応させることにより、対応するハロゲン原子へと変換することができる。
（２９）ハロゲン原子からハロアルキル基への変換
ハロゲン原子を有する化合物に対し、ハロアルキル供与体を反応させることにより、対応するハロアルキル基へと変換することができる。ハロアルキル基供与体としてはフルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチルなどが挙げられる。
（３０）カルボニル基α位へのハロゲン原子の導入
α位にメチレンを有するカルボニル基に対し、例えば、臭素を反応させることにより、対応するハロゲン原子をカルボニルα位へと導入できる。
（３１）アリール基のホルミル化
アリール基に対し、例えば、ｓ−ブチルリチウムなどの塩基を反応させた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを反応させることにより、対応するホルミル化を行うことができる。
【０１０５】
上記のようにして製造される本発明の化合物もしくはその原料化合物は、その遊離形態のままあるいはその塩として単離され、精製される。塩は、通常用いられる造塩処理に付すことにより製造できる。単離精製は、抽出、濃縮、結晶化、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの通常の化学的操作を適用して実施できる。
【０１０６】
本発明の化合物又はその薬理的に許容し得る塩が不斉炭素に基づく光学異性体として存在する場合、通常の光学分割手段（例えば、分別結晶法、キラルカラムを用いた分割法）により個々の光学異性体に分離することができる。また、光学的に純粋な出発物質を用いて、光学異性体を合成することもできる。さらに、不斉補助基や不斉触媒を利用して各反応を立体選択的に行うことによっても、光学異性体を合成することができる。
【実施例】
【０１０７】
実施例１
【化２１】
2017090743.tif 000023
化合物１（132 mg）及び化合物２（39 μL）のジクロロメタン溶液（2 mL）に酢酸（28 μL）を加えて室温で1時間撹拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（76 mg）を加えて4日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加えて撹拌した後、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝98:2〜90:10）にて精製し、エチル 1-(2-{[2-({[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(3-メチルブチル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}アミノ) -1H-イミダゾール-1-イル]メチル-5-メチルフェニル)ピペリジン-4-カルボキシレート３（128 mg）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 622 [M+H]+【０１０８】
実施例２
【化２２】
2017090743.tif 000024
化合物１（110 mg）及び化合物２（34 mg）、ジイソプロピルエチルアミン（105 μL）、アセトニトリル（2 mL）の混合物を80℃で15時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水およびクロロホルムを加えて撹拌した後、有機層を分離し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝98:2〜85:15）およびNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0〜97:3）にて精製し、エチル 1-[2-({2-[({(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-[3-(ピペリジン-1-イル)プロピル]ピロリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]-1H-イミダゾール-1-イル}メチル)-5-メチルフェニル]ピペリジン-4-カルボキシレート３（83 mg）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 677 [M+H]+【０１０９】
実施例３
【化２３】
2017090743.tif 000025
（１）化合物１（110 mg）、化合物２（70 mg）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（46 mg）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（37 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）混合液を室温にて15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および酢酸エチルを加えて撹拌した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0〜95:5）にて精製し、化合物３（158 mg）を無色の粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 825 [M+H]+
（２）化合物３（110 mg）のジクロロメタン（2 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（285 μL）を加えて室温にて2日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加えて撹拌した後、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0〜90:10）にて精製し、エチル 1-[2-({2-[({(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-[(3S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イルアセチル]ピロリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]-1H-イミダゾール-1-イル}メチル)-5-メチルフェニル]ピペリジン-4-カルボキシレート４（145 mg）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 725 [M+H]+【０１１０】
実施例４
【化２４】
2017090743.tif 000026
（１）化合物１（1.18 g）のジクロロメタン（15 mL）懸濁液に酢酸ナトリウム（492 mg）を加えて室温で30分間撹拌し、化合物２（956 mg）を加えて30分間撹拌後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（76 mg）を加えて同温で17時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加えて撹拌した後、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10〜60:40）にて精製し、化合物３（1.83 g）を無色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 443 [M+H]+
（２）化合物３（300 mg）のエタノール（2 mL）溶液に水酸化ナトリウム水溶液（2.0 mol/L, 680 μL）を加えて室温で17時間撹拌した。反応混合物に塩酸水（2.0 mol/L, 680 μL）を加えて撹拌し、水およびクロロホルムを加えて撹拌後、有機層を分離し、減圧濃縮することにより、化合物４（300 mg）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 429 [M+H]+
（３）化合物４（146 mg）、化合物５（111 mg）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（81 mg）、１−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール（57 mg）及びトリエチルアミン（98 μL）をN,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）に加え、50℃にて20時間撹拌した。反応混合物を放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および酢酸エチルを加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0〜90:10）にて精製し、化合物６（220.9 mg）を淡黄色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 807 [M+H]+
（４）化合物６（215 mg）のジクロロメタン（2 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（1 mL）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムにて抽出、乾燥、減圧濃縮した。得られた粗体のアセトニトリル（2 mL）溶液に化合物８（22 μL）およびジイソプロピルエチルアミン（70 μL）を加え、80℃にて65時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、水およびクロロホルムを加えて撹拌後、有機層を分離し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝99:1〜90:10）およびNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0〜95:5）にて精製し、エチル 1-[2-{[2-({[(3R,4R)-1-[1-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル]-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-カルボキシレート９（140.7 mg）を淡黄色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 746 [M+H]+【０１１１】
実施例５
【化２５】
2017090743.tif 000027
（１）化合物１（800 mg）、化合物２（307 mg）のジクロロメタン（5 mL）溶液に酢酸（110 μL）を加えて室温で30分間撹拌後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（407 mg）を加え、同温で15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加えて撹拌した後、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝99:1〜95:5）にて精製した。得られた粗体のジクロロメタン（3 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（2 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムにて抽出、乾燥、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝99:1〜93:7）にて精製し、化合物４（680 mg）を淡黄色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 707 [M+H]+
（２）化合物４（100 mg）、ジイソプロピルエチルアミン（49 μL）のジクロロメタン（2 mL）溶液に氷冷下にて化合物５（18 μL）を加え、室温にて18時間撹拌した。反応混合物に水およびクロロホルムを加えて撹拌後、有機層を分離、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝98:2〜90:10）にて精製し、エチル (3R)-1-[2-({2-[({(3R,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-1-[1-(2-メチルプロパノイル)ピペリジン-4-イル]ピロリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]-1H-イミダゾール-1-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-カルボキシレート６（99 mg）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 777 [M+H]+【０１１２】
実施例６
【化２６】
2017090743.tif 000028
（１）化合物２（139 mg）、ジイソプロピルエチルアミン（261 μL）のジクロロメタン（1 mL）溶液に氷冷下にてメタンスルホニルクロリド（46 μL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に氷冷下にて水を加えて撹拌後、ジクロロメタンにて抽出し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗体のアセトニトリル（2 mL）溶液に化合物１（139 mg）、ジイソプロピルエチルアミン（261 μL）を加え、80℃にて19時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびクロロホルムを加えて撹拌後、有機層を分離し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0〜94:6）およびNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝50:50〜0:100）にて精製し、化合物３（120 mg）を無色粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 811 [M+H]+
（２）化合物３（115 mg）のジクロロメタン（2 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（218 μL）を加えて室温にて15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した後、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝99:1〜93:7）にて精製し、エチル 1-(2-{[2-({[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-{2-[(3R)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル]エチル}ピロリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-5-メチルフェニル)ピペリジン-4-カルボキシレート４（95 mg）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 711 [M+H]+【０１１３】
実施例７
【化２７】
2017090743.tif 000029
（１）化合物１（331 mg）及び化合物２（143 mg）、ジイソプロピルエチルアミン（105 μL）、アセトニトリル（2 mL）の混合物を80℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加えて撹拌後、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0〜90:10）にて精製し、化合物３（358 mg）を淡桃色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 709 [M+H]+
（２）化合物３（350 mg）のジクロロメタン（2 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（380 μL）を加えて室温にて69時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加えて撹拌後、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0〜90:10）にて精製し、化合物４（259 mg）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 609 [M+H]+
（３）化合物４（80 mg）、化合物５（1 mL）およびジイソプロピルエチルアミン（68 μL）の混合物を120℃にて20時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、水およびクロロホルムを加えて撹拌後、有機層を分離し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝97:3〜60:40）にて精製した。得られた化合物のエタノール（2 mL）溶液に水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L、86 μL）を加え、室温にて14時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L、86 μL）を追加し、40℃にて3時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、塩酸水（2 mol/L、172 μL）を加えて撹拌後、クロロホルムにて抽出、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝98:2〜70:30）にて精製した。得られた化合物をジクロロメタン／ジエチルエーテル溶液で溶解し、塩酸−酢酸エチル溶液（4 mol/L, 100 μL）を加えて撹拌した。析出物をろ取し、減圧乾燥することにより、1-[2-({2-[({(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)プロピル]ピロリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]-1H-イミダゾール-1-イル}メチル)-5-メチルフェニル]ピペリジン-4-カルボン酸  4塩酸塩７（28.8 mg）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 658 [M+H]+【０１１４】
実施例８
【化２８】
2017090743.tif 000030
文献記載の方法（J. Org. Chem. 2005, 70, 3592-3601及びWO200492126）に従って合成した化合物１（142 mg）、化合物２（198 mg）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（115 mg）、１−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール（82 mg）をN,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）に加え、40℃にて14時間撹拌した。化合物１（70 mg）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（60 mg）、１−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール（40 mg）を追加し、50℃にて3時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および酢酸エチルを加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝98:2〜75:25）およびNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0〜98:2）にて精製し、エチル 1-[2-{[2-({[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-カルボキシレート３（280 mg）を淡黄色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 662 [M+H]+【０１１５】
実施例９
【化２９】
2017090743.tif 000031
化合物１（260 mg）のエタノール（6 mL）溶液に水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L、420 μL）を加え、室温にて15時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L、210 μL）を追加し、35℃にて4時間撹拌した。さらに水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L、100 μL）を追加し、35℃にて3時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、塩酸水（2 mol/L、730 μL）を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出、乾燥、減圧濃縮した。酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで粉末化してろ取、減圧乾燥した。得られた化合物を酢酸エチル／ジエチルエーテル溶液で溶解し、過剰量の塩酸−酢酸エチル溶液（4 mol/L）を加えて撹拌した。析出物をろ取し、減圧乾燥することにより、1-[2-{[2-({[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-カルボン酸  3塩酸塩２（186 mg）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 634 [M+H]+【０１１６】
実施例１０〜２０
対応原料化合物を、前記の実施例１、次いで実施例９と同様に処理することにより、下記表１に記載の化合物を得た。
【表１】
2017090743.tif 000032
2017090743.tif 000033
【０１１７】
実施例２１〜２８
対応原料化合物を、前記の実施例２、次いで実施例９と同様に処理することにより、下記表２に記載の化合物を得た。
【表２】
2017090743.tif 000034
【０１１８】
実施例２９
対応原料化合物を、前記の実施例３、次いで実施例９と同様に処理することにより、下記表３に記載の化合物を得た。
【表３】
2017090743.tif 000035
【０１１９】
実施例３０
対応原料化合物を、前記の実施例４、次いで実施例９と同様に処理することにより、下記表４に記載の化合物を得た。
【表４】
2017090743.tif 000036
【０１２０】
実施例３１
対応原料化合物を、前記の実施例５、次いで実施例９と同様に処理することにより、下記表５に記載の化合物を得た。
【表５】
2017090743.tif 000037
【０１２１】
実施例３２〜３３
対応原料化合物を、前記の実施例６、次いで実施例９と同様に処理することにより、下記表６に記載の化合物を得た。
【表６】
2017090743.tif 000038
【０１２２】
実施例３４
対応原料化合物を、前記の実施例７、次いで実施例９と同様に処理することにより、下記表７に記載の化合物を得た。
【表７】
2017090743.tif 000039
【０１２３】
実施例３５〜５４
対応原料化合物を、前記の実施例８、次いで実施例９と同様に処理することにより、下記表８に記載の化合物を得た。
【表８】
2017090743.tif 000040
2017090743.tif 000041
2017090743.tif 000042
【０１２４】
実施例５５ 
【化３０】
2017090743.tif 000043
（１）化合物１（150 mg）、化合物２（205 mg）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（143 mg）、１−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール（101 mg）をN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）に加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加えて撹拌し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0〜90:10）にて精製し、化合物３（230 mg）を淡褐色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 696 [M+H]+
（２）化合物３（230 mg）のジクロロメタン（1 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（1 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、再度ジクロロメタンに溶解し、塩酸−酢酸エチル溶液を加えて撹拌後、減圧濃縮した。濃縮残渣を少量のジクロロメタンに溶解して、撹拌下、ジエチルエーテルを滴下し、析出物をろ取、減圧乾燥することにより、4-{[2-{[2-({[(3R,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)フェニル](メチル)アミノ}ブタン酸  3塩酸塩４（198 mg）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 640 [M+H]+【０１２５】
実施例５６
【化３１】
2017090743.tif 000044
（１）化合物１（45 mg）のメタノール（2 mL）溶液に水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L、100 μL）を加え、40℃にて3時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、塩酸水（2 mol/L、100 μL）を加えて撹拌し、水およびクロロホルムを加えて撹拌後、有機層を分離し、減圧濃縮した。得られた粗体のN,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）溶液に化合物３（48 mg）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（29 mg）、１−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール（20 mg）およびトリエチルアミン（42 μL）を加え、50℃にて6時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0〜95:5）にて精製し、化合物４（62 mg）を淡黄色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 810 [M+H]+
（２）化合物４（60 mg）の1,4-ジオキサン（1 mL）溶液に塩酸−1,4-ジオキサン溶液（1 mL）を加え、室温で7時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、クロロホルムにて抽出した。有機層を乾燥後、減圧濃縮した。濃縮残渣のエタノール（1 mL）溶液に水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L、148 μL）を加え、室温にて2時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L、148 μL）を追加し、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に塩酸水（2mol/L、296 μL）を加えて撹拌後、水およびクロロホルムを加えて撹拌し、有機層を分離後、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝97:3〜60:40）にて精製した。得られた化合物をジクロロメタンに溶解し、塩酸−酢酸エチル溶液（4 mol/L、56 μL）を加えて撹拌後、減圧濃縮した。ジエチルエーテルにて粉末化し、ろ取後、減圧乾燥することにより、1-[2-{[2-({[(3R,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-カルボン酸  3塩酸塩６（35 mg）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 668 [M+H]+【０１２６】
実施例５７
【化３２】
2017090743.tif 000045
（１）化合物１（150 mg）と化合物２（75 mg）を前記実施例１と同様に処理することにより、化合物３（199 mg）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 707 [M+H]+
（２）化合物３（185 mg）およびトリフルオロ酢酸（3 mL）を1時間加熱還流した。反応混合物を室温に放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした後、クロロホルムにて抽出した。有機層を乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0〜90:10）にて精製し、(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{1-[4-メチル-2-(モルホリン-4-イル)ベンジル]-1H-イミダゾール-2-イル}-1-(3-スルファモイルベンジル)ピロリジン-3-カルボキサミド４（170 mg）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 651 [M+H]+【０１２７】
実施例５８〜６２
対応原料化合物を、前記の実施例２と同様に処理することにより、下記表９に記載の化合物を得た。必要に応じて得られた化合物のジクロロメタン溶液に過剰量の塩酸-酢酸エチル溶液（4 mol/L）を加えた後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテル等で粉末化して濾取、減圧乾燥することにより、下記表９中の塩酸塩化合物を得た。
【表９】
2017090743.tif 000046
【０１２８】
実施例６３
【化３３】
2017090743.tif 000047
（１）化合物１（439 mg）と文献記載の方法（Pesticide Science, 1997, 50, 297-311及びUS5393732A1）に従って合成した化合物２（500 mg）を前記実施例６と同様に処理することにより、化合物３（372 mg）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 829 [M+H]+
（２）化合物３（230 mg）のメタノール（6 mL）溶液に10% パラジウム炭素（約50%含水、600 mg）を加え、水素雰囲気下（1 atm）5時間撹拌した。窒素置換後、10% パラジウム炭素（約50%含水、500 mg）を追加し、水素雰囲気下（1 atm）1.5時間撹拌した。パラジウム炭素を濾去して濾液を減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝99:1〜85:15）及びジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝99:1〜90:10）にて精製した。得られた化合物をクロロホルム／ジエチルエーテルに溶解し、過剰量の塩酸−酢酸エチル溶液（4 mol/L）を加えて撹拌した。ジエチルエーテルにて粉末化し、ろ取後、減圧乾燥することにより、(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{1-[4-メチル-2-(モルホリン-4-イル)ベンジル]-1H-イミダゾール-2-イル}-1-[3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)プロピル]ピロリジン-3-カルボキサミド  3塩酸塩４（78 mg）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 591 [M+H]+【０１２９】
実施例６４ 
【化３４】
2017090743.tif 000048
（１）化合物１（300 mg）のメタノール（5 mL）／水（5 mL）溶液に塩酸水（1 mol/L、620 μL）を加えた後、化合物２（124 mg）、シアン化ナトリウム（35 mg）の水溶液（1 mL）を加え、30℃にて2時間撹拌し、さらに室温で87時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝60:40〜0:100）にて精製し、化合物３（350 mg）を無色液体として得た。MS (APCI) ：m/z 690 [M+H]+
（２）化合物３（227 mg）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に臭化メチルマグネシウム−トルエン／テトラヒドロフラン溶液（1.4 mol/L、2.27 mL）を滴下し、室温で1.5時間撹拌した。同様にして行った他ロットの反応液と合わせた後、塩化アンモニウム水溶液を加えて撹拌し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80:20〜35:65）にて精製し、化合物４（216 mg）を無色液体として得た。MS (APCI) ：m/z 679 [M+H]+
（３）化合物４（216 mg）のジクロロメタン（6 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（1 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、炭酸カリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮することにより、褐色粉体（158 mg）を得た。得られた化合物（50 mg）及び化合物６（7.4 μL）のアセトニトリル（2 mL）溶液にジイソプロピルエチルアミン（30 μL）を加え、90℃にて16時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、クロロホルムおよび水を加えて撹拌後、有機層を分離し、減圧濃縮した。HPLC分取にて精製し、(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-[1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルピペリジン-4-イル]-N-{1-[4-メチル-2-(モルホリン-4-イル)ベンジル]-1H-イミダゾール-2-イル}ピロリジン-3-カルボキサミド７（27.9 mg）を無色固体として得た。MS (APCI) ：m/z 623 [M+H]+【０１３０】
実施例６５ 
【化３５】
2017090743.tif 000049
（１）化合物１（248 mg）と化合物２（80 mg）を前記実施例１と同様に処理することにより、化合物３（97 mg）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 621 [M+H]+
（２）化合物３（82 mg）と25%臭化水素−酢酸水溶液（3 mL）の混合物を110℃にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣をトルエンにて共沸濃縮した。残渣をクロロホルムおよび水で希釈した後、pH=4になるまで炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝99:1〜85:15）およびジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0〜97:3）にて精製した。得られた化合物をジクロロメタンに溶解した後、塩酸−1,4-ジオキサン溶液（4 mol/L、60 μL）を加えて撹拌し、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルにて粉末化して濾取、減圧乾燥することにより、(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-[3-(3-ヒドロキシイソキサゾール-5-イル)プロピル]-N-{1-[4-メチル-2-(モルホリン-4-イル)ベンジル]-1H-イミダゾール-2-イル}ピロリジン-3-カルボキサミド  3塩酸塩４（44.4 mg）を無色固体として得た。MS (APCI) ：m/z 607 [M+H]+【０１３１】
実施例６６
対応原料化合物を、前記の実施例４と同様に処理し、さらに得られた化合物をジクロロメタン溶液等に溶解した後、塩酸-酢酸エチル溶液（4 mol/L）を過剰量加えた。反応混合物を減圧濃縮し、析出物を濾取、減圧乾燥することにより、下記表１０に記載の化合物を得た。
【表１０】
2017090743.tif 000050
【０１３２】
実施例６７ 
【化３６】
2017090743.tif 000051
（１）化合物１（400 mg）、化合物２（218 mg）のアセトニトリル（6 mL）溶液にジイソプロピルエチルアミン（362 μL）を加え、50℃にて4時間、70℃にて15.5時間、95℃にて3.5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムにて抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0〜90:10）にて精製した。得られた化合物のジオキサン（8 mL）／メタノール（4 mL）混合液に塩酸−1,4-ジオキサン溶液（4 mol/L、3.8 mL）を加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣を減圧乾燥することにより、化合物４（578 mg）を淡黄色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 539 [M+H]+
（２）化合物４（150 mg）、化合物５（57 mg）およびトリエチルアミン（153 μL）をクロロホルム（4 mL）に加え、45℃にて1時間撹拌した。化合物５（24 mg）を追加して2時間撹拌した。さらに化合物５（24 mg）を追加して16時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、水を加えて撹拌し、クロロホルムにて抽出した。有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝99:1〜90:10）およびジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝99:1〜90:10）にて精製した。得られた化合物のクロロホルム溶液に過剰量の塩酸−酢酸エチル溶液（4 mol/L）を加えて撹拌後、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルにて粉末化して濾取、減圧乾燥することにより、(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{1-[4-メチル-2-(モルホリン-4-イル)ベンジル]-1H-イミダゾール-2-イル}-1-[3-(スルファモイルアミノ)プロピル]ピロリジン-3-カルボキサミド  3塩酸塩６（60.8 mg）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 618 [M+H]+【０１３３】
実施例６８ 
【化３７】
2017090743.tif 000052
（１）化合物１（70 mg）、化合物２（9.5 μL）のジクロロメタン（1 mL）懸濁液にトリエチルアミン（85 μL）を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物にクロロホルムおよび水を加えて撹拌後、有機層を分離し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0〜85:15）にて精製した。得られた化合物のジクロロメタン（2 mL）／ジエチルエーテル（1 mL）溶液に過剰量の塩酸−酢酸エチル溶液（4 mol/L、100 μL）を加えて撹拌後、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルにて粉末化して濾取、減圧乾燥することにより、メチル {3-[(3R,4S)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-({1-[4-メチル-2-(モルホリン-4-イル)ベンジル]-1H-イミダゾール-2-イル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]プロピル}カルバメート  3塩酸塩３（60.8 mg）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 597 [M+H]+【０１３４】
実施例６９〜８０
対応原料化合物を、前記の実施例８と同様に処理し、さらに得られた化合物をジクロロメタン溶液等に溶解した後、塩酸-酢酸エチル溶液（4 mol/L）を過剰量加えた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテル等で粉末化して濾取、減圧乾燥することにより、下記表１１に記載の化合物を得た。
【表１１】
2017090743.tif 000053
2017090743.tif 000054
【０１３５】
実施例８１
【化３８】
2017090743.tif 000055
（１）化合物１（114 mg）、化合物２（105 mg）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（73 mg）、１−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール（52 mg）、トリエチルアミン（88 μL）をN,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）に加え、50℃にて19時間撹拌した。化合物１（45 mg）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（73 mg）、１−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール（52 mg）を追加して50℃にて3時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えて撹拌し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝98:2〜90:10）にて精製し、化合物３（114.9 mg）を淡黄色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 705 [M+H]+
（２）化合物３（100 mg）と25%臭化水素−酢酸水溶液（3 mL）の混合物を110℃にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、水およびクロロホルムで希釈し、pH=4〜5になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムにて抽出した。有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝98:2〜75:25）にて精製し、(3R,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-N-(1-{2-[4-(3-ヒドロキシイソキサゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)ベンジル}-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド４（78.3 mg）を淡黄色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 691 [M+H]+【０１３６】
実施例８２ 
【化３９】
2017090743.tif 000056
（１）化合物１（1.176 g）と化合物２（1.135 g）を前記の実施例８と同様に処理することにより、化合物３（1.736 g）を淡黄色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 594 [M+H]+
（２）化合物３（594 mg）のエタノール（4 mL）溶液に水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L、1 mL）を加え、室温にて16時間撹拌した後、50℃にて46.5時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、塩酸水（2 mol/L、1 mL）を加えて撹拌し、減圧濃縮した。残渣に水およびクロロホルムを加えて撹拌後、クロロホルムにて抽出した。有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルにて粉末化して濾取、減圧乾燥することにより、化合物４（442 mg）を淡褐色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 566 [M+H]+
（３）化合物４（124 mg）、メチルアミン塩酸塩（30 mg）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（63 mg）、１−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール（45 mg）、トリエチルアミン（92 μL）をN,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）に加え、室温にて17.5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えて撹拌し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝99:1〜10:90）にて精製した。得られた化合物のジクロロメタン（2 mL）溶液に過剰量の塩酸−1,4-ジオキサン溶液（4 mol/L）を加えて撹拌後、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉末化して濾取、減圧乾燥することにより、1-(2-{[2-({[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}フェニル)-N-メチルピペリジン-4-カルボキサミド  3塩酸塩５（99 mg）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 579 [M+H]+【０１３７】
実施例８３
【化４０】
2017090743.tif 000057
（１）化合物１（276 mg）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（177 mg）、１−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール（126 mg）をクロロホルム（10 mL）に加えて室温で10分間撹拌後、化合物２（230 mg）を加えて室温にて終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0〜93:7）にて精製し、化合物３（344 mg）を淡黄色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 588 [M+H]+
（２）化合物３（320 mg）のエタノール（5 mL）溶液に水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L、1.1 mL）を加え、室温にて3時間撹拌した。反応混合物に塩酸水（2 mol/L、1.1 mL）を加えて撹拌後、水を加えて希釈し、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、過剰量の塩酸−１，４−ジオキサン溶液（4 mol/L）を加えて室温にて撹拌した後、減圧濃縮することにより、化合物４（260 mg）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 574 [M+H]+
（３）化合物４（81 mg）、ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジン（20 mg）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（29 mg）及び１−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール（20 mg）のジクロロメタン（2 mL）懸濁液にトリエチルアミン（35 μL）を加え、室温で22時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝93:7〜83:17）にて精製し、化合物５（72 mg）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 688 [M+H]+
（４）化合物５（69 mg）のジクロロメタン（1.5 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（1.5mL）を加え、室温にて3時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液に１，１’−カルボジイミダゾール（49 mg）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝89:11〜82:18）およびHPLC分取にて精製し、(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-(1-{4-メチル-2-[6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル}-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド６（15 mg）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 614 [M+H]+【０１３８】
実施例８４
対応原料化合物を、前記の実施例８３と同様に処理することにより、下記表１２に記載の化合物を得た。
【表１２】
2017090743.tif 000058
【０１３９】
実施例８５ 
【化４１】
2017090743.tif 000059
（１）化合物１（232 mg）、化合物２（49 mg）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（115 mg）、４−ジメチルアミノピリジン（49 mg）をクロロホルム（10 mL）に加え、室温にて18時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝89:11〜81:19）にて精製した。得られた化合物のジクロロメタン（2 mL）溶液に過剰量の塩酸−1,4-ジオキサン溶液（4 mol/L）を加えて撹拌後、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル／ジエチルエーテルにて粉末化して濾取、減圧乾燥することにより、1-(2-{[2-({[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-5-メチルフェニル)-N-(ジメチルスルファモイル)ピペリジン-4-カルボキサミド  3塩酸塩３（118 mg）を無色固体として得た。MS (APCI) ：m/z 686 [M+H]+【０１４０】
実施例８６
対応原料化合物を、前記の実施例８５と同様に処理することにより、下記表１３に記載の化合物を得た。
【表１３】
2017090743.tif 000060
【０１４１】
実施例８７
【化４２】
2017090743.tif 000061
（１）化合物１（150 mg）、化合物２（148 mg）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（115 mg）、１−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール（82 mg）、トリエチルアミン（84 μL）をN,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）に加え、50℃にて17時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えて撹拌し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝99:1〜90:10）にて精製し、化合物３（253 mg）を淡黄色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 579 [M+H]+
（２）化合物３（148 mg）、トリブチルスズアジド（837 mg）、トルエン（5 mL）の混合物を89時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0〜80:20）にて精製した。得られた化合物のジクロロメタン（2 mL）溶液に塩酸−酢酸エチル溶液（4 mol/L、195 μL）を加えて撹拌後、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルにて粉末化して濾取、減圧乾燥することにより、(3R,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-N-(1-{4-メチル-2-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル]ベンジル}-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド  3塩酸塩４（121 mg）を淡黄色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 622 [M+H]+【０１４２】
実施例８８ 
【化４３】
2017090743.tif 000062
（１）化合物１（255 mg）、化合物２（400 mg）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（233 mg）、１−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール（166 mg）をクロロホルム（10 mL）に加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈後、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0〜87:13）にて精製し、化合物３（313 mg）を淡褐色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 637 [M+H]+
（２）化合物３（313 mg）のクロロホルム（4 mL）溶液に塩酸−1,4-ジオキサン溶液（4 mol/L、3 mL）およびメタノール（0.5 mL）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮することにより、化合物４（376 mg）を淡橙色固体として得た。MS (APCI) ：m/z 537 [M+H]+
（３）炭酸水素ナトリウム（112 mg）のエタノール（5 mL）懸濁液に化合物４（150 mg）および臭化シアン（28 mg）を加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈後、水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0〜98:2）にて精製し、化合物５（55 mg）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 562 [M+H]+
（４）化合物５（43 mg）、トリブチルスズアジド（254 mg）、トルエン（2 mL）の混合物を110℃にて3時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝98:2〜85:15）にて精製した。得られた化合物のジクロロメタン（2 mL）溶液に過剰量の塩酸−酢酸エチル溶液（4 mol/L）を加えて撹拌後、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルにて粉末化して濾取、減圧乾燥することにより、(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-(1-{4-メチル-2-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ベンジル}-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド  3塩酸塩６（55 mg）を無色固体として得た。MS (APCI) ：m/z 605 [M+H]+【０１４３】
実施例８９
【化４４】
2017090743.tif 000063
（１）化合物１（319 mg）、化合物２（386 mg）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（249 mg）、１−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール（177 mg）をクロロホルム（5 mL）に加え、室温にて17時間撹拌した。反応混合物にクロロホルムおよび炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムにて抽出した。有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0〜90:10）にて精製し、化合物３（490 mg）を淡黄色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 651 [M+H]+
（２）化合物３（465 mg）のジクロロメタン（7.5 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（1.5 mL）を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣をクロロホルムで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（1 mol/L）をpH=10になるまで加えた後、クロロホルムにて抽出した。有機層を乾燥後、減圧濃縮することにより、化合物４（367 mg）を淡黄色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 551 [M+H]+
（３）化合物４（110 mg）のジクロロメタン（2 mL）／アセトニトリル（2 mL）溶液にメタンスルホニルクロリド（19 μL）およびトリエチルアミン（36 μL）を加え、室温にて2.5時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0〜95:5）にて精製した。得られた化合物のジクロロメタン（2 mL）／ジイソプロピルエーテル（1 mL）溶液に塩酸−1,4-ジオキサン溶液（4 mol/L、200 μL）を加えて撹拌後、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルにて粉末化して濾取、減圧乾燥することにより、(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-[1-(4-メチル-2-{4-[(メチルスルフォニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル]ピロリジン-3-カルボキサミド  3塩酸塩５（128 mg）を淡黄色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 629 [M+H]+【０１４４】
実施例９０ 
【化４５】
2017090743.tif 000064
（１）化合物１（227 mg）、化合物２（189 mg）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（208 mg）、１−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール（125 mg）をクロロホルム（4 mL）／N,N-ジメチルホルムアミド（0.1 mL）に加え、室温にて16時間撹拌した。反応混合物にクロロホルムおよび水を加えて撹拌後、クロロホルムにて抽出した。有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0〜93:7）および分取用薄層クロマトグラフィー（Merck社製）（クロロホルム：メタノール＝9:1）にて精製し、化合物３（150 mg）を桃色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 776 [M+H]+
（２）化合物３（145 mg）のメタノール（2 mL）溶液に塩酸水（6 mol/L、37 μL）を加え、室温にて20分間撹拌した。濃塩酸を2滴加えて室温にて30分間撹拌した。反応混合物にpH=8になるまで炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝99:1〜80:20）にて精製し、(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{1-[2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-2-イル}-1-[2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]ピロリジン-3-カルボキサミド４（106 mg）を桃色固体として得た。MS (APCI) ：m/z 662 [M+H]+【０１４５】
実施例９１
対応原料化合物を、前記の実施例９０と同様に処理することにより、下記表１４に記載の化合物を得た。
【表１４】
2017090743.tif 000065
【０１４６】
［参考例］
参考例１ 
【化４６】
2017090743.tif 000066
（１）文献記載の方法（J. Org. Chem. 2005, 70, 3592-3601及びWO200492126）に従って合成した化合物１（136.6 g）のメタノール（1.5 L）溶液に氷冷下にて塩化チオニル（98.8 mL）を加え、同温にて4.5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。不溶物を濾去した後、有機層を分離した。水層を酢酸エチルにて抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮することにより化合物２（141.3 g）を淡黄色液体として得た。MS (APCI) ：m/z 298 [M+H]+
（２）化合物２（141.3 g）の１，２−ジクロロエタン（920 mL）溶液にクロロギ酸−１−クロロエチル（76.9 mL）を加え、70℃にて10分間撹拌後、ジイソプロピルエチルアミン（124.1 mL）を加えて同温にて2時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、メタノール（920 mL）を加え、70℃にて1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、クロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2:1〜0:1、次いでクロロホルム：メタノール＝9:1〜8:2）にて精製し、化合物３（98 g）を褐色液体として得た。MS (APCI) ：m/z 242 [M+H]+
（３）化合物３（28 g）のテトラヒドロフラン（70 mL）／酢酸エチル（70 mL）溶液に炭酸水素ナトリウム（19.5 g）および水（115 mL）を加えた後、氷冷下にて二炭酸ジ-ｔ-ブチル（2.84 g）を加え、室温にて30分間撹拌した。反応混合物を、容積が約半分になるまで減圧濃縮した後、酢酸エチルおよび水を加えて撹拌し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4:1〜2:1）にて精製し、化合物４（39 g）を淡黄色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 242 [M-Boc+H]+
（４）化合物４（39 g）のメタノール（400 mL）溶液に水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L、70 mL）を加え、室温にて16時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、クエン酸水溶液（クエン酸35 g＋水150 mL）および酢酸エチルを加えて撹拌し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮した。残渣をヘキサンにて粉末化して濾取、減圧乾燥することにより、化合物５（33.1 g）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 228 [M-Boc+H]+【０１４７】
参考例２
【化４７】
2017090743.tif 000067
（１）化合物１（5.21 g）の１，２−ジメトキシエタン（30 mL）懸濁液に氷冷下にてクロロギ酸イソブチル（4.24 mL）及びＮ−メチルモルホリン（3.6 mL）を加え、同温にて1時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液に氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム水溶液（水素化ホウ素ナトリウム1.69 g＋水15 mL）を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に水およびクロロホルムを加えて撹拌後、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5〜65:35）にて精製し、化合物２（1.88 g）を無色固体として得た。MS (APCI) ：m/z 162/164 [M+H]+
（２）化合物２（1.77 g）及び二酸化マンガン（2.87 g）のジクロロメタン（20 mL）懸濁液を室温にて24.5時間撹拌した。二酸化マンガン（1.0 g）を追加して室温で19時間撹拌した。不溶物を濾去した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5〜85:15）にて精製し、化合物３（975 mg）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 160/162 [M+H]+
（３）水素化ナトリウム（60% in oil、328 mg）のトルエン（10 mL）懸濁液に氷冷下にて化合物４（1.95 g）のトルエン（10 mL）溶液を加え、同温にて1.5時間撹拌した後、化合物３（1.09 g）のトルエン（20 mL）溶液を加えて2時間加熱還流した。反応混合物を室温に放冷後、水および酢酸エチルを加えて撹拌し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5〜90:10）にて精製し、化合物５（1.08 g）を無色固体として得た。MS (APCI) ：m/z 244/246 [M+H]+
（４）化合物５（1.08 g）及び化合物６（3.16 g）のジクロロメタン（5 mL）溶液に氷冷下にてトリフルオロ酢酸（70 μL）を加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加えて撹拌後、有機層を分離し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10〜80:20）にて精製し、化合物７（1.64 g）をラセミ体（トランス体）の無色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 377/379 [M+H]+
（５）化合物７（1.33 g）の１，２−ジクロロエタン（15 mL）溶液にクロロギ酸−１−クロロエチル（765 μL）及びジイソプロピルエチルアミン（925 μL）を加え、70℃にて1時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、メタノール（15 mL）を加え、70℃にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、クロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝99:1〜92:8）にて精製し、化合物８（938.6 mg）をラセミ体（トランス体）の淡黄色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 287/289 [M+H]+
（６）化合物８（965.5 mg）のジクロロメタン（20 mL）溶液にジイソプロピルエチルアミン（1.17 mL）及び二炭酸ジ-ｔ-ブチル（881.7 mg）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5〜85:15）にて精製し、化合物９（1.30 g）をラセミ体（トランス体）の無色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 387/389 [M+H]+
（７）化合物９（1.29 g）のエタノール（15 mL）溶液に水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L、8.3 mL）を加え、50℃にて4時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、塩酸水（2 mol/L、7 mL）を加えた後、クロロホルム及び水を加えて撹拌した。塩酸水（2 mol/L）を加えてpH=5にし、有機層を分離後、乾燥、減圧濃縮することにより、化合物１０（1.23 g）をラセミ体（トランス体）の無色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 359/361 [M+H]+【０１４８】
参考例３
対応原料化合物を、前記参考例２と同様に処理することにより、下記表１５に記載の化合物を得た。
【表１５】
2017090743.tif 000068
【０１４９】
参考例４ 
【化４８】
2017090743.tif 000069
（１）窒素雰囲気下、2-フルオロ-2-ホスホノ酢酸トリエチル（55.6 g）のテトラヒドロフラン（100 mL）溶液に、氷冷下、臭化マグネシウム-ジエチルエーテル錯体（71.3 g）及びトリエチルアミン（35.3 mL）を加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下、化合物１（25 g）のテトラヒドロフラン（375mL）溶液を滴下後、室温にて15時間撹拌した。反応混合物を、容積が約半分になるまで減圧濃縮し、水（400 mL）と酢酸エチル（500 mL）を加えて撹拌した。不溶物を濾去し、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン（210 mL）／エタノール（210 mL）溶液に、室温にて水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L、188 mL）を加えた。反応混合物にエタノール（300 mL）とテトラヒドロフラン（100 mL）を追加して撹拌し、1時間後に塩酸水（1 mol/L、390 mL）を加えた後、テトラヒドロフランを減圧留去した。得られた懸濁液に水（300 mL）を加え、室温で1時間撹拌した後、析出物を濾取した。水、次いでジイソプロピルエーテルにて析出物を洗浄し、60℃にて12時間通風乾燥することで化合物２（26.63 g）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 197 [M+H]+
（２）化合物２（26.6 g）のジクロロメタン（270 mL）懸濁液に塩化チオニル（29.7 mL）及びN,N-ジメチルホルムアミド（1.04 mL）を加え、4時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残渣をトルエンにて2回共沸濃縮した。残渣のジクロロメタン（532 mL）溶液に、化合物３（26.3 g）及び塩化リチウム（12.5 g）を加え、窒素雰囲気下、氷冷しながらトリエチルアミン（65.9 mL）を滴下した後、室温にて15時間撹拌した。反応懸濁液を、氷冷下クエン酸水溶液（クエン酸 102 g + 水950 mL）に注ぎ、クロロホルム（300 mL）で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルにて粉末化、濾取後に乾燥することで化合物４（44.7 g）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 356 [M+H]+
（３）化合物４（10 g）及び化合物５（13.3 g）のジクロロメタン（100 mL）懸濁液に室温にてトリフルオロ酢酸（215 μL）を加え、窒素雰囲気下1時間加熱還流した。反応液に化合物５（3.34 g）及びトリフルオロ酢酸（54 μL）を室温にて追加し、さらに30分間加熱還流した。反応液を氷冷下、クエン酸水溶液（クエン酸35 g + 水350 mL）に注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80:20〜40:60）にて精製し、ジイソプロピルエーテルで結晶化することで化合物６（6.06 g）及び化合物７（3.3 g）をそれぞれ無色粉体として得た。MS (APCI) ：いずれもm/z 489 [M+H]+  TLC（ヘキサン:酢酸エチル＝80:20）にて化合物６のRf値≒0.45、化合物７のRf値≒0.2（TLCプレートはMerck KGaA社製 1.05715.0001 TLC Silica gel 60 F254を使用した）。化合物６を少量のジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合溶液に溶解し、ジエチルエーテルを添加して再結晶した。得られた結晶を用い、X線結晶構造解析をすることで、化合物６および化合物７がそれぞれ表記の立体構造であることを確認した。
（４）化合物６（6.05 g）及び二炭酸ジ-ｔ-ブチル（2.84 g）のエタノール（85 mL）／テトラヒドロフラン（150 mL）溶液に、撹拌下10% パラジウム炭素（約50%含水、1.8 g）を加え、水素雰囲気下（1 atm）24時間撹拌した。析出物をクロロホルム（100 mL）およびメタノール（20 mL）に溶解し、パラジウム炭素を濾去した。濾液を濃縮し、残渣をヘキサンで粉末化して濾取、減圧乾燥することで化合物８（ 6.28 g）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 399 [M-Boc+H]+
（５）化合物８（6.28 g）のテトラヒドロフラン（45 mL）懸濁液に、氷冷下水酸化リチウム水溶液（水酸化リチウム（１水和物） 635 mg + 水 20 mL)を加え、室温にて1時間撹拌後、テトラヒドフランを留去した。残渣に水（20 mL）を加えた後、酢酸エチルとジエチルエーテルの(1:1)混合液（30 mL）で4回洗浄した。得られた水層を塩酸水（1 mol/L、15.5 mL）で酸性にした後、クロロホルムにて２回抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄、乾燥、溶媒を留去することで化合物９（4.11 g）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 338 [M-H]-【０１５０】
参考例５
対応原料化合物を、前記参考例４と同様に処理することにより、下記表１６に記載の化合物を得た。
【表１６】
2017090743.tif 000070
【０１５１】
参考例６ 
【化４９】
2017090743.tif 000071
（１）化合物１（1.42 g）、文献（Synthesis, 1987, 5, 498-499）に記載の方法に従って合成した化合物２（6.02 g）及びメタノール（100 mL）の混合物に40℃にて炭酸カリウム（691 mg）を加え、同温にて7.5時間撹拌後、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、少量の酢酸エチルを加えた後、ヘキサンを加えて撹拌した。不溶物を濾去し、ヘキサンで洗浄後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100:0〜90:10）にて精製し、化合物３（2.734 g）を淡黄色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 356 [M+NH4]+
（２）窒素雰囲気下、化合物３（2.734 g）、ヨウ化銅（385 mg）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（4.08 mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（60 mL）の混合物を65℃に加熱し、化合物４（3.11 g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（40 mL）溶液を3時間かけて滴下し、同温にて19時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて撹拌し、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝98:2〜95:5）にて精製し、化合物５（1.77 g）を無色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 298 [M+NH4]+
（３）化合物５（1.19 g）及び化合物６（4.033 g）のジクロロメタン（20 mL）溶液に氷冷下にてトリフルオロ酢酸（65 μL）を加え、45℃にて2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝93:7〜85:15）にて精製し、化合物７をラセミ体（シス体）の無色粘体（1.58 g）として得た。MS (APCI) ：m/z 414 [M+H]+
（４）化合物７（1.58 g）のエタノール（30 mL）溶液に水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L、9.55 mL）を加え、85℃にて23時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、塩酸水（2 mol/L）を加えて中和し、減圧濃縮した。残渣をエタノールおよびクロロホルムで共沸濃縮した後、減圧乾燥することにより、化合物８（ラセミ体、シス体）を、塩化ナトリウムを含んだ無色粘体（2.75 g）として得た。MS (APCI) ：m/z 386 [M+H]+【０１５２】
参考例７ 
【化５０】
2017090743.tif 000072
（１）化合物１（30 g）を前記の参考例４と同様に処理することにより、化合物４（31.42 g）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 362 [M+H]+
（２）化合物４（2.8 g）及びWO2004/089307記載の手法に従って合成した化合物５（6.31 g）を前記の参考例４と同様に処理することにより、化合物６（1.49 g）を淡黄色粉体として得た（TLC（ヘキサン:酢酸エチル＝80:20）にて化合物６のRf値≒0.45（TLCプレートはMerck KGaA社製 1.05715.0001 TLC Silica gel 60 F254を使用した））。MS (APCI) ：m/z 461 [M+H]+
（３）化合物６（1.39 g）のテトラヒドロフラン（30 mL）溶液に氷冷下にて水酸化リチウム水溶液（水酸化リチウム水和物151 mg＋水15 mL）を加え、同温にて1時間撹拌した。反応混合液に塩酸水（1 mol/L、3.64 mL）を加えて撹拌後、減圧濃縮した。残渣をトルエンにて共沸濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝3:1〜2:1）にて精製し、化合物７（612 mg）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 302 [M+H]+【０１５３】
参考例８〜１０
対応原料化合物を、前記参考例７と同様に処理することにより、下記表１７に記載の化合物を得た。
【表１７】
2017090743.tif 000073
【０１５４】
参考例１１
参考例１０の中間体は以下の手法で合成した。
【化５１】
2017090743.tif 000074
化合物１（1.0 g）、テトラブチルアンモニウム酢酸−テトラヒドロフラン溶液（0.1 mol/L、3.997 mL）のジクロロメタン（20 mL）溶液に化合物２（2.402 g）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて撹拌し、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝99:1〜90:10）にて精製、ヘキサンで粉末化して濾取、減圧乾燥することにより、化合物３（667 mg）を無色粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 214 [M+H]+【０１５５】
参考例１２
【化５２】
2017090743.tif 000075
（１）文献（Tetrahedron, 1997, 53, 17097-17114）に記載の手法に従って合成した化合物２（9.40 g）及びジクロロメタン（80 mL）の混合物に氷冷下にて１，１，３，３，−テトラメチルグアニジン（4.86 g）を加えた後、室温にて化合物１（3.0 g）を加えて同温にて5日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて撹拌し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝98:2〜85:15）にて精製し、化合物３（2.76 g）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 229 [M+H]+
（２）化合物３（0.76 g）及び化合物４（2.71 g）のジクロロメタン（10 mL）溶液に氷冷下にてトリフルオロ酢酸（51 μL）を加え、45℃にて1時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝85:15〜70:30、次いでクロロホルム：メタノール＝97:3〜90:10）にて精製し、化合物５（1.25 g）をラセミ体（シス体）の無色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 328 [M+H]+
（３）化合物５（1.25 g）のエタノール（20 mL）溶液に水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L、9.55 mL）を加え、80℃にて4時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、塩酸水（2 mol/L）を加えて中和し、減圧濃縮した。残渣をエタノールおよびクロロホルムで共沸濃縮した後、減圧乾燥することにより、化合物６（ラセミ体、シス体）を、塩化ナトリウムを含んだ無色粉体（2.40 g）として得た。MS (APCI) ：m/z 314 [M+H]+【０１５６】
参考例１３
【化５３】
2017090743.tif 000076
化合物１（1.90 g）のクロロホルム（13 mL）溶液に氷冷下にて塩酸−1,4-ジオキサン溶液（4 mol/L、2.0 mL）を加えて室温にて10分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルにて粉末化して濾取、減圧乾燥することにより、化合物２（1.74 g）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 242 [M+H]+【０１５７】
参考例１４
【化５４】
2017090743.tif 000077
化合物１（3.45 g）のメタノール（4 mL）溶液に塩化チオニル（2.92 mL）を加え、室温にて64時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をジエチルエーテルにて粉末化して濾取、減圧乾燥することにより、化合物２（2.76 g）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 260 [M+H]+【０１５８】
参考例１５
【化５５】
2017090743.tif 000078
（１）化合物１（194 mg）、化合物２（134 μL）、酢酸パラジウム（31 mg）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（115 mg）、炭酸セシウム（596 mg）のトルエン（4 mL）懸濁液を窒素雰囲気下、19時間加熱還流した。反応混合物を室温に放冷後、炭酸水素ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加えて撹拌し、クロロホルムにて抽出した。有機層を分離し、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10〜60:40）にて精製し、化合物３（210 mg）を淡黄色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 333 [M+H]+
（２）化合物３（200 mg）のエタノール（3 mL）溶液に水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L、900 μL）を加え、室温にて18時間撹拌した。反応混合物に塩酸水（2 mol/L、900 μL）を加えて撹拌後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝97:3〜50:50）にて精製し、化合物４（178.3 mg）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 319 [M+H]+【０１５９】
参考例１６
【化５６】
2017090743.tif 000079
（１）化合物１（4.0 g）、化合物２（2.2 g）、ジイソプロピルエチルアミン（3.0 mL）のアセトニトリル（10 mL）溶液を2時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮した後、クロロホルムおよび炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10〜60:40）にて精製し、化合物３（4.19 g）を黄色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 370 [M+H]+
（２）化合物３（4.19 g）、トリフルオロ酢酸（10 mL）及び水（1 mL）の混合物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣のクロロホルム（10 mL）溶液に氷冷下にてトリエチルアミン（5.70 mL）を加えて撹拌後、化合物５（1.79 g）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（2.60 g）及び１−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール（1.85 g）を加えて室温にて17時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0〜95:5）にて精製し、化合物６（3.91 g）を無色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 428 [M+H]+
（３）化合物６（3.91 g）のジクロロメタン（15 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（5 mL）を加えて室温にて24時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH=7にした後、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0〜92:8）にて精製した。得られた化合物のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に氷冷下にて１，１’−カルボニルジイミダゾール（967 mg）を加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、水及び飽和食塩水を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝65:35〜20:80）にて精製し、化合物８（0.99 g）を無色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 354 [M+H]+
（４）化合物８（0.99 g）のエタノール（10 mL）溶液に水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L、5.58 mL）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に塩酸水（2 mol/L）を加えてpH=7にし、減圧濃縮した。残渣をエタノールで溶解し、不溶物を濾去後、濾液を減圧濃縮することにより、化合物９（1018 mg）を、塩化ナトリウムを含む無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 340 [M+H]+【０１６０】
参考例１７
対応原料化合物を、前記参考例１６と同様に処理することにより、下記表１８に記載の化合物を得た。
【表１８】
2017090743.tif 000080
【０１６１】
参考例１８
参考例１７の中間体は以下の手法で合成した。
【化５７】
2017090743.tif 000081
化合物１（3.67 g）、化合物２（3.54 g）、ジイソプロピルエチルアミン（7.07 mL）のアセトニトリル（15 mL）溶液を80℃にて2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、クロロホルムおよび炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10〜65:35）にて精製し、化合物３（3.53 g）を黄色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 384 [M+H]+【０１６２】
参考例１９
【化５８】
2017090743.tif 000082
（１）イソブチルアルデヒド（2.7 mL）のジエチルエーテル（30 mL）溶液に氷冷下にて臭素（1.5 mL）を加え、室温にて3時間撹拌した。反応混合物に氷水を加えて撹拌後、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣の1，2−ジメトキシエタン（40 mL）溶液に化合物１（4.17 g）、ジイソプロピルエチルアミン（2.6 mL）および炭酸カリウム（6.2 g）を加え、16時間加熱還流した。反応混合物を室温に放冷後、水を加えて撹拌し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10〜35:65）にて精製し、化合物２（4.13 g）を淡黄色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 312 [M+H]+
（２）化合物２（200 mg）のジクロロメタン（3 mL）溶液にメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（2.0 mol/L、385 μL）及び酢酸（55 μL）を加えて室温で30分間撹拌後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（203 mg）を加え、室温にて3日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10〜30:70）にて精製し、化合物３（175 mg）を無色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 327 [M+H]+
（３）化合物３（168 mg）及びジイソプロピルエチルアミン（134 μL）のジクロロメタン（2 mL）溶液に氷冷下にてメタンスルホニルクロリド（47 μL）を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加えて撹拌後、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80:20〜40:60）にて精製した。得られた化合物のエタノール（2 mL）溶液に水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L、510 μL）を加え、室温にて17時間撹拌した。反応混合物に塩酸水（2 mol/L、510 μL）を加えて撹拌後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝98:2〜40:60）にて精製し、化合物５（213 mg）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 391 [M+H]+【０１６３】
参考例２０
【化５９】
2017090743.tif 000083
（１）化合物１（1.18 g）のジクロロメタン（15 mL）懸濁液に酢酸ナトリウム（492 mg）を加えて室温で30分間撹拌した後、化合物２（956 mg）を加え、室温にて30分間撹拌した。反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（1.27 g）を加え、室温にて17時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10〜60:40）にて精製し、化合物３（1.83 g）を無色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 443 [M+H]+
（２）化合物３（300 mg）のエタノール（2 mL）溶液に水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L、680 μL）を加え、室温にて17時間撹拌した。反応混合物に塩酸水（2 mol/L、680 μL）を加えて撹拌後、水及びクロロホルムを加えて撹拌し、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮することにより、化合物４（300 mg）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 429 [M+H]+【０１６４】
参考例２１
【化６０】
2017090743.tif 000084
（１）化合物１（900 mg）のジクロロメタン（4 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（2 mL）を加えて室温で17時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮することにより、化合物２（700 mg）を無色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 343 [M+H]+
（２）化合物２（263 mg）および1，3−ジフルオロアセトン（145 mg）のジクロロメタン（2 mL）溶液に酢酸（88 μL）を加えて室温で30分間撹拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（326 mg）を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0〜90:10）にて精製し、化合物３（77 mg）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 421 [M+H]+【０１６５】
参考例２２
【化６１】
2017090743.tif 000085
（１）化合物１（596 mg）を前記参考例１９と同様に処理することにより、化合物２（242 mg）を無色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 330 [M+H]+
（２）化合物２（235 mg）のメタノール（3 mL）／テトラヒドロフラン（3 mL）溶液に氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（32 mg）を加え、同温にて20分間撹拌した。反応混合物に水を加えて撹拌し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80:20〜40:60）にて精製し、化合物３（140 mg）を淡黄色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 332 [M+H]+
（３）化合物３（135 mg）及びイミダゾール（33 mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2 mL）溶液に氷冷下にてｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（74 mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1 mL）溶液を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5〜80:20）にて精製し、化合物４（50 mg）を淡黄色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 446 [M+H]+【０１６６】
参考例２３
【化６２】
2017090743.tif 000086
（１）化合物１（5.7 g）、化合物２（5.0 g）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（3.4 g）及び１−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール（2.4 g）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（20 mL）に加え、50℃にて16時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加えて撹拌し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0〜92:8）にて精製し、化合物３（8.5 g）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 652 [M+H]+
（２）化合物３（4.0 g）のジクロロメタン（30 mL）溶液に氷冷下にてトリフルオロ酢酸（4.73 mL）を加えて室温で15時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（4.73 mL）を加えて室温で3時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝97:3〜75:25）及びNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0〜92:8）にて精製し、化合物４（2.88 g）を桃色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 552 [M+H]+【０１６７】
参考例２４〜３１
対応原料化合物を、前記参考例２３と同様に処理することにより、下記表１９に記載の化合物を得た。
【表１９】
2017090743.tif 000087
【０１６８】
参考例３２
【化６３】
2017090743.tif 000088
（１）化合物１（604 mg）及び化合物２（719 mg）を前記参考例２３と同様に処理することにより、化合物３（679 mg）を無色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 670 [M+H]+
（２）化合物３（678 mg）の１，４−ジオキサン（18 mL）／エタノール（9 mL）溶液に塩酸−1，4−ジオキサン溶液（4 mol/L、2.53 mL）を加え、45℃にて2時間撹拌した。塩酸−1，4−ジオキサン溶液（4 mol/L、1.26 mL）を加え、45℃にて20時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮することにより、化合物４（647 mg）を淡黄色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 570 [M+H]+【０１６９】
参考例３３
【化６４】
2017090743.tif 000089
（１）化合物１（2.75 g）、化合物２（1.52 g）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（1.1 g）及び１−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール（0.78 g）及びトリエチルアミン（1.07 mL）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（16 mL）に加え、マイクロウェーブ照射下110℃にて1時間加熱した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0〜95:5）にて精製し、化合物２（2.56 g）を淡黄色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 764 [M+H]+
（２）化合物２（2.56 g）のエタノール（50 mL）溶液に10% パラジウム炭素（約50%含水、2.0 g）を加え、水素雰囲気下（1 atm）1.5時間撹拌した。窒素置換後、10% パラジウム炭素（約50%含水、2.0 g）及びエタノール（30 mL）を追加し、水素雰囲気下（1 atm）11時間撹拌した。パラジウム炭素を濾去して濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝98:2〜85:15）にて精製し、化合物３（1.68 g）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 674 [M+H]+【０１７０】
参考例３４
【化６５】
2017090743.tif 000090
（１）化合物１（1.05 mL）、化合物２（1.09 mL）及び炭酸カリウム（2.76 g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10 mL）懸濁液を110℃にて5時間、150℃にて18時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、水及び酢酸エチルを加えて撹拌し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝99:1〜88:12）にて精製し、化合物３（1.72 g）を黄色液体として得た。MS (APCI) ：m/z 190 [M+H]+
（２）化合物３（568 mg）のエタノール（6 mL）溶液に氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（114 mg）を加え、同温にて1時間撹拌した。反応混合物に酢酸を加えて撹拌後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮することにより、化合物４（572 mg）を淡黄色液体として得た。MS (APCI) ：m/z 192 [M+H]+
（３）化合物４（569 mg）、化合物５（339 mg）、トリフェニルホスフィン（944 mg）のテトラヒドロフラン（12 mL）懸濁液に氷冷下にてアゾジカルボン酸ジエチル（40 wt% トルエン溶液、1.65 mL）を加え、室温にて14.5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5〜70:30）にて精製し、化合物６（661 mg）を黄色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 287 [M+H]+
（４）化合物６（655 mg）のエタノール（11 mL）溶液に10% パラジウム炭素（約50%含水、63 mg）を加え、水素雰囲気下（1 atm）室温にて17時間撹拌した。パラジウム炭素を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルにて粉末化して濾取、減圧乾燥することにより、化合物７（441 mg）を黄色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 257 [M+H]+【０１７１】
参考例３５〜３９
対応原料化合物を、前記参考例３４と同様に処理することにより、下記表２０に記載の化合物を得た。
【表２０】
2017090743.tif 000091
【０１７２】
参考例４０
参考例３５の中間体は以下の手法で合成した。
【化６６】
2017090743.tif 000092
（１）化合物１（1.0 g）、Ｎ，Ｎ'-ジシクロヘキシルカルボジイミド（1.37 g）、4−ジメチルアミノピリジン（162 mg）エタノール（5 mL）及びジクロロメタン（10 mL）を室温にて15時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加えて撹拌し、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100:0〜80:20）にて精製し、化合物２（773 mg）を無色固体として得た。MS (APCI) ：m/z 254/256 [M+H]+
（２）化合物２（770 mg）、化合物３（822 mg）及びジイソプロピルエチルアミン（1.06 mL）のテトラヒドロフラン（10 mL）／アセトニトリル（4 mL）溶液を室温にて15時間撹拌した。反応混合物に化合物３（411 mg）を加え、90℃にて24時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、水及び酢酸エチルを加えて撹拌し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10〜55:45）にて精製し、化合物４（815.6 mg）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 353 [M+H]+
（３）化合物４（810 mg）のテトラヒドロフラン（25 mL）溶液に、窒素雰囲気下、-78℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム-トルエン溶液（1 mol/L、9.2 mL）を滴下し、同温で10分間撹拌後、室温にて1時間撹拌した。再度-78℃に冷却して発砲がなくなるまでメタノールを加えた後、室温に昇温して塩酸水（1 mol/L、10 mL）を加えて撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてアルカリ性にした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮することにより、化合物５（697 mg）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 311 [M+H]+【０１７３】
参考例４１
参考例３６の中間体は以下の手法で合成した。
【化６７】
2017090743.tif 000093
化合物１（830 mg）、化合物２（1.0 g）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（802 mg）、炭酸ナトリウム水溶液（2 mol/L、4.63 mL）、トルエン（15 mL）、エタノール（5 mL）、水（2 mL）の混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を室温に放冷後、酢酸エチルを加えて撹拌後、有機層を分離し、水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10〜55:45）にて精製し、化合物３（706 mg）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 256 [M+H]+【０１７４】
参考例４２
【化６８】
2017090743.tif 000094
（１）化合物１（15 g）のメタノール（200 mL）溶液に氷冷下にて塩化チオニル（10.2 mL）を滴下し、同温で1時間撹拌した。塩化チオニル（10.2 mL）を加えて40℃で15分間、45℃で45分間撹拌した後、室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加えて撹拌後、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮することにより、化合物２（17.84 g）を淡黄色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 229/231 [M+H]+
（２）化合物２（4.0 g）、化合物３（3.52 g）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（1.43 g）及び炭酸カリウム（7.24 g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（80 mL）懸濁液を窒素雰囲気下、80℃にて6時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテル（200 mL）を加えて撹拌後、不溶物を濾去した。濾液に水及び酢酸エチルを加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5〜80:20）にて精製し、化合物４（2.78 g）を淡黄色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 191 [M+H]+
（３）化合物４（2.78 g）のジクロロメタン（60 mL）溶液に氷冷下にて水素化ジイソブチルアルミニウム-ヘキサン溶液（1 mol/L、43.8 mL）を滴下し、同温で10分間撹拌した。反応混合物にメタノール（15 mL）を加えた後、水を加えて撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、不溶物を濾去した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5〜65:35）にて精製し、化合物５（2.18 g）を淡黄色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 145 [M-H2O+H]+
（４）化合物５（2.18 g）、化合物６（1.82 g）、トリフェニルホスフィン（7.76 g）のテトラヒドロフラン（50 mL）懸濁液に氷冷下にてアゾジカルボン酸ジエチル−トルエン溶液（2.2 mol/L、11.0 mL）を加え、室温にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、ジエチルエーテルを加え、不溶物を濾去して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80:20〜40:60）にて精製し、化合物７（2.99 g）を淡黄色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 258 [M+H]+
（５）化合物７（2.99 g）のメタノール（50 mL）溶液に10% パラジウム炭素（約50%含水、3.0 g）を加え、水素雰囲気下（1 atm）室温にて4.5時間撹拌した。パラジウム炭素を濾去した後、濾液を減圧濃縮することにより、化合物８（2.23 g）を橙色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 230 [M+H]+【０１７５】
参考例４３
【化６９】
2017090743.tif 000095
（１）化合物１（2.65 mL）、化合物２（4.25 mL）及び炭酸カリウム（6.91 g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（25 mL）懸濁液を140℃にて14.5時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、水及び酢酸エチルを加えて撹拌し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝98:2〜70:30）にて精製し、化合物３（5.37 g）を黄色液体として得た。MS (APCI) ：m/z 262 [M+H]+
（２）化合物３（5.37 g）のエタノール（62 mL）溶液に氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（582 mg）を加え、同温にて1時間撹拌した。反応混合物に酢酸を加えて撹拌後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮することにより、化合物４（5.42 g）を淡黄色液体として得た。MS (APCI) ：m/z 264 [M+H]+
（３）化合物４（1.317 g）のクロロホルム（15 mL）溶液に氷冷下にて塩化チオニル（730 μL）を加え、室温にて15時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた化合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液に氷冷下にて化合物６（622 mg）及び炭酸カリウム（1.382 g）を加えて室温にて17時間、80℃にて2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、水及び酢酸エチルを加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10〜65:35）にて精製し、化合物７（1.55 g）を黄色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 359 [M+H]+
（４）化合物７（1.544 g）のエタノール（22 mL）溶液に10% パラジウム炭素（約50%含水、155 mg）を加え、水素雰囲気下（1 atm）室温にて15時間撹拌した。パラジウム炭素を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝98:2〜70:30）にて精製、次いでジイソプロピルエーテルで粉末化して濾取、減圧乾燥することにより、化合物８（2.23 g）を淡黄色固体として得た。MS (APCI) ：m/z 329 [M+H]+【０１７６】
参考例４４〜６４
対応原料化合物を、前記参考例４３と同様に処理することにより、下記表２１に記載の化合物を得た。
【表２１】
2017090743.tif 000096
2017090743.tif 000097
2017090743.tif 000098
【０１７７】
参考例６５
参考例４６の中間体は以下の手法で合成した。
【化７０】
2017090743.tif 000099
（１）化合物１（4.0 g）、モルホリン（3.04 mL）及び炭酸カリウム（6.0 g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（25 mL）懸濁液を130℃にて3時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、水及び酢酸エチルを加えて撹拌し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10〜67:33）にて精製し、化合物２（3.4 g）を黄色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 206 [M+H]+
（２）化合物２（3.4 g）のメタノール（25 mL）溶液に氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（615 mg）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル及び水を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80:20〜20:80）にて精製し、化合物３（3.44 g）を淡黄色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 208 [M+H]+
（３）化合物３（3.44 g）及びトリエチルアミン（4.63 mL）のジクロロメタン（100 mL）溶液に氷冷下にてメタンスルホニルクロリド（1.54 mL）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた化合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（80 mL）溶液に化合物５（2.82 g）及び炭酸カリウム（4.59 g）を加え、80℃にて1.5時間、100℃にて2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、酢酸エチル及び水を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80:20〜20:80）にて精製し、化合物６（3.44 g）を黄色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 303 [M+H]+【０１７８】
参考例６６
参考例４８の中間体は以下の手法で合成した。
【化７１】
2017090743.tif 000100
（１）化合物１（3.84 g）、４−ヒドロキシピペリジン（2.53 g）及び炭酸カリウム（4.13 g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（15 mL）懸濁液を130℃にて15時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、酢酸エチルを加えた後、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝71:29〜15:85）にて精製し、化合物２（3.57 g）を黄色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 274 [M+H]+
（２）化合物２（3.57 g）、トリエチルアミン（3.65 mL）、４−ジメチルアミノピリジン（160 mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（30 mL）溶液にｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（2.57 g）を加え、室温にて17時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝99:1〜93:7）にて精製し、化合物３（5.07 g）を黄色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 388 [M+H]+
（３）化合物３（5.07 g）のエタノール（20 mL）溶液に氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（198 mg）を加え、室温にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル及び水を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5〜75:25）にて精製し、化合物４（4.88 g）を淡黄色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 390 [M+H]+
（４）化合物４（4.88 g）のクロロホルム（20 mL）溶液に氷冷下にてピリジン（1.31mL）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（2.86 g）を加え、室温にて15時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝99:1〜95:5）にて精製し、化合物５（1.52 g）を無色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 408/410 [M+H]+【０１７９】
参考例６７
参考例５２の中間体は以下の手法で合成した。
【化７２】
2017090743.tif 000101
（１）化合物１（1.5 g）の１，４−ジオキサン（5 mL）溶液に塩酸−１，４−ジオキサン溶液（4 mol/L、5 mL）を加え、室温にて17時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮することにより、化合物２（1.12 g）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 176 [M+H]+
（２）化合物２（300 mg）、化合物３（338 mg）、ホスフィンリガンド４（123 mg）、酢酸パラジウム（31 mg）及び炭酸セシウム（1.39 g）の１，４−ジオキサン（9 mL）懸濁液を窒素雰囲気下、100℃にて3時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5〜80:20）にて精製し、化合物５（167 mg）を黄色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 294 [M+H]+【０１８０】
参考例６８
参考例５３の中間体は以下の手法で合成した。
【化７３】
2017090743.tif 000102
（１）化合物１（5.0 g）、化合物２（4.56 mL）及び炭酸カリウム（5.11 g）のＮ−メチルピロリドン（25 mL）懸濁液を130℃にて2時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、水及び酢酸エチルを加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10〜80:20）にて精製し、化合物３（7.39 g）を黄色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 340/342 [M+H]+
（２）化合物３（1.0 g）、化合物４（652 mg）、トリエチルアミン（479 μL）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（120 mg）をｎ−プロパノール（20 mL）に加え、窒素雰囲気下、90℃にて3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチル及び水を加えて撹拌し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10〜80:20）にて精製し、化合物５（806 mg）を黄色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 302 [M+H]+
（３）化合物５（800 mg）のメタノール（18 mL）溶液に10% パラジウム炭素（約50%含水、80 mg）を加え、水素雰囲気下（1 atm）室温にて2時間撹拌した。パラジウム炭素を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80:20〜67:33）にて精製し、化合物６（792 mg）を無色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 306 [M+H]+【０１８１】
参考例６９
参考例５４の中間体は以下の手法で合成した。
【化７４】
2017090743.tif 000103
（１）化合物１（1.0 g）、化合物２（536 μL）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（240 mg）、炭酸セシウム（2.39 g）及び水（5 mL）を１，４−ジオキサン（20 mL）に加え、窒素雰囲気下、110℃にて2.5時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、酢酸エチル、水及び活性炭を加えて撹拌後、不溶物を濾去した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルにて抽出した後、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10〜80:20）にて精製し、化合物３（774 mg）を黄色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 302 [M+H]+【０１８２】
参考例７０
参考例５５の中間体は以下の手法で合成した。
【化７５】
2017090743.tif 000104
（１）四臭化炭素（12.5 g）及びトリフェニルホスフィン（19.7 g）のジクロロメタン（200 mL）溶液に氷冷下にて化合物１（4.0 g）のジクロロメタン（20 mL）溶液を加え、同温にて1時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテル（200 mL）を加えて撹拌後、析出物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100:0〜90:10）にて精製し、化合物２（3.59 g）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 368/370 [M+H]+
（２）化合物２（3.59 g）のテトラヒドロフラン（80 mL）溶液に、窒素雰囲気下、-78℃にてｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（2.6 mol/L、8.23 mL）を滴下し、同温で10分間、氷冷下で1時間撹拌した。反応混合物に-78℃にてクロロギ酸エチル（3.3 mL）を滴下し、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を、容積が約半分になるまで減圧濃縮し、水を加えて撹拌した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5〜80:20）にて精製し、化合物３（2.15 g）を無色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 282 [M+H]+
（３）ヒドロキシルアミン塩酸塩（634 mg）のメタノール（40 mL）溶液に氷冷下にて水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L、9.88 mL）を加えた後、化合物３（2.14 g）のメタノール（20 mL）溶液を滴下し、室温にて17時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、氷冷下にてpH=3〜4になるまでクエン酸を加えた。水及びクロロホルムを加えて撹拌後、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝70:30〜30:70及びクロロホルム：メタノール＝99/1〜95/5）にて精製し、化合物４（1.63 g）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 269 [M+H]+
（４）化合物４（730 mg）及び炭酸カリウム（752 mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（8 mL）懸濁液にヨウ化メチル（186 μL）を加え、40℃にて1時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、水及び酢酸エチルを加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝93:7〜72:28）にて精製し、化合物５（295 mg）を無色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 283 [M+H]+
（５）化合物５（290 mg）の１，４−ジオキサン（1 mL）溶液に塩酸−１，４−ジオキサン溶液（4 mol/L、1 mL）を加え、室温にて24時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、濃縮残渣にＮ−メチルピロリドン（4 mL）、ジイソプロピルエチルアミン（179 μL）、炭酸カリウム（357 mg）及び化合物７（238 mg）を加え、130℃にて17時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、水及び酢酸エチルを加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5〜75:25）にて精製し、化合物８（239 mg）を黄色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 355 [M+H]+【０１８３】
参考例７１
参考例５７の中間体は以下の手法で合成した。
【化７６】
2017090743.tif 000105
テトラヒドロフラン（7 mL）に、窒素雰囲気下、-78℃にてｓ−ブチルリチウム−シクロヘキサン／ヘキサン溶液（1.03 mol/L、13.6 mL）を加えた後、化合物１（2.0 g）のテトラヒドロフラン（7 mL）溶液を滴下し、同温にて1時間撹拌した。同温にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.5 mL）を滴下した後、塩酸水（1 mol/L、30 mL）を加え、室温にて30分間撹拌した。ヘキサンにて抽出した後、得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝98:2〜85:15）にて精製した。得られた化合物のＮ−メチルピロリドン（15 mL）溶液に化合物３（1.34 g）及び炭酸カリウム（1.47 g）を加え、130℃にて3時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、水及び酢酸エチルを加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5〜80:20）にて精製し、化合物４（1.79 g）を黄色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 344 [M+H]+【０１８４】
参考例７２
参考例５８の中間体は以下の手法で合成した。
【化７７】
2017090743.tif 000106
（１）化合物１（2.0 g）、化合物２（1.18 g）、トリエチルアミン（959 μL）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（240 mg）をｎ−プロパノール（30 mL）に加え、窒素雰囲気下、90℃にて3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチル及び水を加えて撹拌し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝98:2〜80:20）にて精製し、化合物３（1.54 g）を黄色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 288 [M+H]+
（２）化合物３（1.54 g）のメタノール（24 mL）／酢酸エチル（20 mL）／テトラヒドロフラン（10 mL）溶液に10% パラジウム炭素（約50%含水、154 mg）を加え、水素雰囲気下（1 atm）室温にて2時間撹拌した。窒素置換後、10% パラジウム炭素（約50%含水、280 mg）を加え、水素雰囲気下（1 atm）室温にて15分間撹拌した。パラジウム炭素を濾去した後、濾液を減圧濃縮することにより、化合物４（1.55 g）を淡褐色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 292 [M+H]+【０１８５】
参考例７３
参考例５９の中間体は以下の手法で合成した。
【化７８】
2017090743.tif 000107
（１）化合物１（5.0 g）、化合物２（4.56 mL）及び炭酸カリウム（5.11 g）のＮ−メチルピロリドン（25 mL）懸濁液を130℃にて1.5時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、水及び酢酸エチルを加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝99:1〜70:30）にて精製し、化合物３（7.51g）を黄色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 340/342 [M+H]+
（２）化合物３（2.0 g）、化合物４（1.31 g）、トリエチルアミン（985 μL）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（240 mg）をｎ−プロパノール（40 mL）に加え、窒素雰囲気下、90℃にて3時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、酢酸エチル及び水を加えて撹拌し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5〜80:20）にて精製し、化合物５（1.29 g）を黄色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 302 [M+H]+
（３）化合物５（1.27 g）のメタノール（30 mL）溶液に10% パラジウム炭素（約50%含水、120 mg）を加え、水素雰囲気下（1 atm）室温にて2時間撹拌した。パラジウム炭素を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80:20〜65:35）にて精製し、化合物６（1.23 g）を無色液体として得た。MS (APCI) ：m/z 306 [M+H]+【０１８６】
参考例７４
参考例６０の中間体は以下の手法で合成した。
【化７９】
2017090743.tif 000108
（１）化合物１（10 g）及び２，６−ルチジン（10.3 mL）のジクロロメタン（100 mL）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（19.8 mL）を滴下し、室温にて1時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝99:1〜90:10）にて精製し、化合物２（11.97 g）を淡黄色液体として得た。MS (APCI) ：m/z 320 [M+NH4]+
（２）化合物２（2.0 g）、化合物３（1.85 g）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（270 mg）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（183 mg）及び酢酸カリウム（1.95 g）の1,4-ジオキサン（33 mL）懸濁液を窒素雰囲気下、60℃にて18時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、酢酸エチル、水及び飽和食塩水を加えて撹拌し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝99:10〜90:10）にて精製し、化合物４（1.44 g）を無色液体として得た。MS (APCI) ：m/z 296 [M+NH4]+
（３）化合物４（100 mg）、化合物５（96 mg）、ホスフィンリガンド６（12 mg）、酢酸パラジウム（3 mg）及びリン酸カリウム（121 mg）のテトラヒドロフラン（2 mL）懸濁液を窒素雰囲気下、50℃にて16時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝99:1〜92:8）にて精製し、化合物７（60.6 mg）を無色液体として得た。MS (APCI) ：m/z 344 [M+NH4]+
（４）化合物７（60 mg）のメタノール（3 mL）溶液に10% パラジウム炭素（約50%含水、12 mg）を加え、水素雰囲気下（1 atm）室温にて2時間撹拌した。パラジウム炭素を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80:20〜60:40）にて精製し、化合物８（シス体：トランス体＝3.4:1）を無色液体（43.3 mg）として得た。MS (APCI) ：m/z 348 [M+NH4]+【０１８７】
参考例７５
参考例６１の中間体は以下の手法で合成した。
【化８０】
2017090743.tif 000109
（１）化合物１（5.5 g）のメタノール（120 mL）溶液に濃塩酸（12 mL）を加え、7時間加熱還流した。反応混合物を室温に放冷後、減圧濃縮した。濃縮残渣を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下して撹拌後、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80:20〜50:50）にて精製し、化合物２（5.28 g）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 185 [M+H]+
（２）化合物２（2.53 g）のジメチルスルホキシド（40 mL）溶液に２−ヨードキシ安息香酸（4.59 g）を加え、50℃にて30分間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、水及び酢酸エチルを加えて撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5〜75:25）にて精製した。得られた化合物のジクロロメタン（20 mL）溶液に氷冷下にてビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（2.64 mL）を滴下し、室温にて3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5〜80:20）にて精製し、化合物４（2.18 g）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 205 [M+H]+
（３）化合物４（2.17 g）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に水素化ホウ素リチウム−テトラヒドロフラン溶液（2 mo/L、15.9 mL）を加え、50℃にて3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水で希釈後、発泡しなくなるまで塩酸水（1 mol/L）を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10〜60:40）にて精製した。得られた化合物のジメチルスルホキシド（30 mL）溶液に２−ヨードキシ安息香酸（3.47 g）を加え、50℃にて30分間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、水及び酢酸エチルを加えて撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5〜80:20）にて精製した。得られた化合物（600 mg）のＮ−メチルピロリドン（6 mL）溶液に化合物７（651 mg）及び炭酸カリウム（716 mg）を加え、130℃にて2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、水及び酢酸エチルを加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5〜80:20）にて精製し、化合物８（710 mg）を無色液体として得た。MS (APCI) ：m/z 312 [M+H]+【０１８８】
参考例７６
参考例６２の中間体は以下の手法で合成した。
【化８１】
2017090743.tif 000110
（１）化合物１（5.21 g）及び炭酸カリウム（3.51 g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（50 mL）懸濁液にヨウ化メチル（1.6 mL）を加え、室温にて21.5時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5〜65:35）にて精製し、化合物２（5.29 g）を淡黄色液体として得た。MS (APCI) ：m/z 240/242 [M+H]+
（２）化合物２（5.28 g）、モルホリン（3.8 mL）及びジイソプロピルエチルアミン（7.7 mL）のアセトニトリル（50 mL）溶液を80℃にて5.5時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、酢酸エチル及び水を加えて撹拌し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10〜60:40）にて精製し、化合物３（6.02 g）を無色固体として得た。MS (APCI) ：m/z 291 [M+H]+
（３）化合物３（6.01 g）のテトラヒドロフラン（200 mL）溶液に、窒素雰囲気下、-78℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム-トルエン溶液（1 mol/L、50 mL）を滴下し、同温で30分間撹拌後、室温に22時間撹拌した。再度-78℃に冷却し、メタノール（10 mL）を加えた後、水を加えて室温にて撹拌した。ジエチルエーテルで希釈し、不溶物を濾去した。ろ液にクロロホルム及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝85:15〜35:65）にて精製し、化合物４（5.18 g）を無色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 263 [M+H]+【０１８９】
参考例７７
参考例６４の中間体は以下の手法で合成した。
【化８２】
2017090743.tif 000111
化合物１（1.7 g）、化合物２（1.62 g）及び炭酸カリウム（3.0 g）のＮ−メチルピロリドン（14 mL）懸濁液を100℃にて4時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、酢酸エチル及び水で希釈後、塩酸水（2 mol/L）を加えてpH=3にし、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。得られた粗体のクロロホルム（36 mL）溶液に氷冷下にてトリエチルアミン（1.11 mL）及びクロロギ酸イソブチル（1.03 mL）を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に水を加えて撹拌後、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。濃縮残渣のメタノール（36 mL）溶液に氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（191 mg）を加え、同温にて30分間撹拌した。反応混合物に氷冷下にて水を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80:20〜0:100）にて精製し、化合物４（870 mg）を淡黄色液体として得た。MS (ESI) ：m/z 321 [M+H]+【０１９０】
参考例７８
【化８３】
2017090743.tif 000112
（１）化合物１（3.0 g）及び化合物２（1.92 mL）を前記の実施例４３と同様に処理することにより化合物７（2.72 g）を淡黄色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 373 [M+H]+
（２）化合物７（2.70 g）のジクロロメタン（30 mL）溶液に氷冷下にて３−クロロ過安息香酸（4.4 g）を加え、室温にて30分間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液にクロロホルム及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝50:50〜10:90）にて精製し、化合物８（1.45 g）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 405 [M+H]+
（３）化合物８（1.44 g）のメタノール（50 mL）溶液に10% パラジウム炭素（約50%含水、140 mg）を加え、水素雰囲気下（1 atm）室温にて4時間撹拌した。パラジウム炭素を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0〜96:4）にて精製し、化合物９（920 mg）を淡黄色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 375 [M+H]+【０１９１】
参考例７９
【化８４】
2017090743.tif 000113
（１）化合物１（2.07 mL）のメタノール（50 mL）溶液にモルホリン（1.78 mL）、酢酸（1.26 mL）及びシアン化カリウム（1.33 g）を加え、55℃にて68時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮することにより、化合物２（3.05 g）を黄色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 195 [M+H]+
（２）水素化アルミニウムリチウム（2.07 g）のテトラヒドロフラン（80 mL）懸濁液に氷冷下にて化合物２（3.04 g）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液を加え、窒素雰囲気下、室温にて3時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、硫酸ナトリウム（5.32 g）及び水（4.16 mL）を加えて室温にて撹拌後、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮した後、残渣のジエチルエーテル（50 mL）溶液に、塩酸−酢酸エチル溶液（4 mol/L、10 mL）を加えて撹拌した。析出物を濾取し、減圧乾燥することにより、化合物３（3.32 g）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 199 [M+H]+
（３）化合物３（1.41 g）、化合物４（782 μL）及びジイソプロピルエチルアミン（3.17 mL）のアセトニトリル（32 mL）溶液を15時間加熱還流した。反応混合物を室温に放冷し、炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0〜80:20）にて精製し、化合物５（905 mg）を橙色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 315 [M+H]+
（４）シアン化アミン（361 mg）の酢酸（3 mL）／水（3 mL）溶液に化合物５（900 mg）を加え、100℃にて17時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣に濃塩酸（3 mL）を加え、100℃にて1時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L）を加えてアルカリ性にした後、酢酸エチルおよびクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0〜97:3）にて精製し、化合物６（192 mg）を淡黄色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 265 [M+H]+【０１９２】
参考例８０
【化８５】
2017090743.tif 000114
化合物１（1.46 g）の1，2−ジメトキシエタン（10 mL）溶液に氷冷下にてＮ−メチルモルホリン（604 μL）およびクロロギ酸イソブチル（714 μL）を加え、同温で40分間撹拌した。析出した不要物を濾去し、ろ液に氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（284 mg）の水溶液（5 mL）を加えて同温にて2時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えて撹拌後、有機層を分離し、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10〜60:40）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝85:15〜60:40）にて精製し、化合物２（1.15 g）を無色固体として得た。MS (APCI) ：m/z 278 [M+H]+【０１９３】
参考例８１
【化８６】
2017090743.tif 000115
化合物１（1.0 g）を参考例８０と同様に処理することにより、化合物２（1.04 g）を無色液体として得た。MS (APCI) ：m/z 232 [M+H]+【０１９４】
参考例８２
【化８７】
2017090743.tif 000116
化合物１（500 mg）のジエチルエーテル（12 mL）溶液に−78℃にてホウ素化ジイソブチルアルミニウム−ヘキサン溶液（1.0 mol/L、6.6 mL）を20分間かけて滴下し、同温で40分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温し、メタノール（4 mL）を加えた後、水を加えて撹拌した。不溶物をセライト濾去した後、有機層を分離した。水層をジエチルエーテルにて抽出し、有機層を合わせて乾燥後、減圧濃縮することにより、化合物２（149.5 mg）を淡黄色液体として得た。  1H-NMR (CDCl3) δ 1.20 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.72-1.77 (m, 1H), 1.94-2.14 (m, 3H), 2.75 (br, 1H), 5.29 (br, 1H)【０１９５】
参考例８３
【化８８】
2017090743.tif 000117
（１）化合物１（5.13 g）及び化合物２（1.3 mL）のメタノール溶液（45 mL)に濃硫酸（350 μL）を滴下し、50℃にて2時間撹拌した。室温にて反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、クロロホルムを加えて撹拌した。有機層を分離後、飽和食塩水にて洗浄、乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝97:3〜85:15)にて精製し、化合物３（6.2 g）を淡黄色の液体として得た。  1H-NMR (CDCl3) δ 1.15 (s, 6H), 1.80-1.84 (m, 2H), 2.34-2.38 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.67 (s, 3H)
（２）化合物３（6.2 g）のメタノール溶液（60 mL）に氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（4.4 g）を加えた後、室温にて5時間撹拌した。反応混合物に水を加えて撹拌後、メタノールを室温にて減圧留去した。得られた水溶液にクロロホルムを加えて撹拌後、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥して室温にて減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝100:0〜94:6)にて精製し、化合物４（3.65 g）を無色の液体として得た。  1H-NMR (CDCl3) δ 1.18 (s, 6H), 1.55-1.68 (m, 4H), 2.28 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.64 (td, J = 5.7, 5.7 Hz, 2H)
（３）ジメチルスルホキシド（4.81 mL）のジクロロメタン溶液（40 mL）に、-78℃にてオキサリルクロリド（2.91 mL）のジクロロメタン溶液（60 mL）を滴下し、2分間撹拌した後、同温にて化合物４（3.64 g）及びピリジン（4.97 mL）のジクロロメタン溶液（30 mL）を滴下し、15分間撹拌した。同温にて反応混合物にトリエチルアミン（21.5 mL）のジクロロメタン溶液（15 mL）を滴下後、氷冷下にて1時間撹拌した。反応混合物に塩酸水（1 mol/L、240 mL）を加えて撹拌し、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥して室温にて減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝95:5〜75:25)にて精製し、化合物５（3.29 g）を淡黄色の液体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 1.16 (s, 6H), 1.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.49 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 9.78 (t, J = 1.8 Hz, 1H)【０１９６】
参考例８４
【化８９】
2017090743.tif 000118
化合物１（3.53 g）のテトラヒドロフラン（50 mL）溶液に、窒素雰囲気下、ピロリジン（2.13 g）及びトリエチルアミン（1.9 mL）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液を加え、室温にて1時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝80:20〜60:40)にて精製し、化合物２（4.0 g）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 212/214 [M+H]+【０１９７】
参考例８５
【化９０】
2017090743.tif 000119
（１）化合物１（1.54 g）のテトラヒドロフラン（15 mL）溶液に、氷冷下にてボラン−ジメチルスルフィド錯体（10 mol/L、1.18 mL）を加え、同温にて1時間撹拌した。ボラン−ジメチルスルフィド錯体（10 mol/L、0.5 mL）を加え、室温にて15時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝100:0〜95:5)にて精製し、化合物２（1.41 g）を無色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 183 [M+H]+
（２）化合物２（1.41 g）のジクロロメタン（30 mL）溶液に、氷冷下にて３−クロロ過安息香酸（5.34 g）を加え、室温にて19.5時間撹拌した。３−クロロ過安息香酸（2.67 g）を加え、室温にて20分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0〜95:5）にて精製し、化合物３（1.32 g）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 215 [M+H]+
（３）化合物３（400 mg）及びジイソプロピルエチルアミン（975 μL）のジクロロメタン（10 mL）溶液に、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド（235 mg）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝20:80〜0:100）にて精製し、化合物４（496 mg）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 310 [M+NH4]+【０１９８】
参考例８６
【化９１】
2017090743.tif 000120
（１）化合物１（1.43 g）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下にてボラン−テトラヒドロフラン錯体（1.09 mol/L、15.3 mL）を滴下し、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、水を加えて撹拌後、飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝75:25〜35:65)にて精製し、化合物２（1.21 g）を無色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 261 [M+NH4]+
（２）化合物２（1.2 g）のアセトン（10 mL）／ジクロロメタン（15 mL）溶液にクロロクロム酸ピリジニウム（1.59 g）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物にヘキサン（12 mL）を加えて撹拌後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝50:50〜40:60)にて精製し、化合物３（1.11 g）を無色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 242 [M+H]+【０１９９】
参考例８７
【化９２】
2017090743.tif 000121
化合物１（100 mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.5 mL）溶液に、氷冷下にて水素化ナトリウム（60% in oil、44 mg）を加えて室温で30分間撹拌した後、１，３−ジブロモプロパン（205 μL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加えて撹拌後、有機層を分離し、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝99:1〜93:7)にて精製し、化合物２（18.1 mg）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 221/223 [M+H]+【０２００】
参考例８８
【化９３】
2017090743.tif 000122
化合物２（200 mg）及びトリエチルアミン（410 μL）のジクロロメタン（2 mL）溶液に、氷冷下にて化合物１（120 μL）を加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物に塩酸水（1 mol/L）を加えて撹拌後、有機層を分離し、乾燥、減圧濃縮した。得られた化合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2 mL）溶液に、氷冷下にて水素化ナトリウム（60% in oil、45.2 mg）を加え、80℃にて16.5時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、クロロホルム及び水を加えて撹拌後、有機層を分離し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝70：30〜50：50)にて精製し、化合物３（78.4 mg）を無色液体として得た。MS (APCI) ：m/z 228/230 [M+H]+【０２０１】
参考例８９
【化９４】
2017090743.tif 000123
化合物１（1.77 g）と化合物２（2 mol/L テトラヒドロフラン溶液、15 mL）を参考例８９と同様に処理することにより、化合物３（1.86 g）を無色液体として得た。MS (APCI) ：m/z 186 [M+H]+【０２０２】
参考例９０
【化９５】
2017090743.tif 000124
化合物１（1.0 g）と化合物２（1.35 mL）を参考例８９と同様に処理することにより、化合物３（1.12 g）をラセミ体の無色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 228/230 [M+H]+【０２０３】
参考例９１
【化９６】
2017090743.tif 000125
化合物１（13.9 g）、化合物２（14.8 g）及びトルエン（100 mL）の混合物を16時間加熱還流した。反応混合物を氷冷し、水を加えて撹拌後、析出物を濾取し、水及びトルエンで洗浄後、送風乾燥した。得られた化合物のアセトニトリル（100 mL）溶液に水（30 mL）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮してアセトニトリルを留去し、濃縮残渣を氷冷し、水（100 mL）を加え、同温にて2時間撹拌した。析出物を濾取し、減圧乾燥することにより、化合物３（5.68 g）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 217 [M-H]-【０２０４】
参考例９２
【化９７】
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（１）化合物１（342 mg）及びＮ−メチルモルホリン（242 μL）の１，２−ジメトキシエタン（4 mL）溶液に氷冷下にてクロロギ酸イソブチル（1.03 mL）を加え、同温にて30分間撹拌した。不溶物を濾取し、濾液に氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム水溶液（水素化ホウ素ナトリウム 113 mg＋水 2 mL）を加え、同温にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝98:2〜90:10）にて精製し、化合物２（228 mg）を無色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 158 [M+H]+
（２）化合物２（220 mg）及び２−ヨードキシ安息香酸（470 mg）のジメチルスルホキシド（2.5 mL）懸濁液を50℃にて4.5時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、水及びクロロホルムを加えて撹拌後、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝85:15〜61:39）にて精製し、化合物３（85 mg）を無色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 156 [M+H]+【０２０５】
［実験例］
実験例１  MCR アゴニスト測定(cAMP測定)
（１）細胞の培養方法
ヒトMC1Rアゴニスト活性測定にはヒトメラノーマ細胞株HBLを用いた。HBLの培養：10%FCS、Penicillin-streptomycin を含むF-10 Nutrient Mixture を用いて培養した。
（２）cAMPアッセイおよびデータの算出
各濃度の化合物溶液をcAMPアッセイバッファー(10mM HEPES、0.1%BSAを含むHBSS(Hank's Balanced Salt Solution))と混和し、96 wellプレートに分注した。HBLは5×104 / mLとなるように0.5 mM IBMXを含むcAMPアッセイバッファーに懸濁し、上記96 wellプレートに分注後に混和し、37℃で30分間静置後、細胞内cAMP濃度をEnvisionを用いた蛍光法により測定した（ex. 320 nm，em. 590 nmおよび665 nm）。得られたデータはratio値（665 nm測定値 / 590 nm測定値 × 10000）から、Prism 5.02を用いてcAMP濃度の定量値を算出し、induction %値（vehicleのcAMP濃度平均値を0%、αMSHの10-6 MでのcAMP濃度平均値を100%としたときの各サンプルの%）を算出し、EC50値およびIntrinsic Activity（IA）%値を計算した。結果を下記表２２に示す。【０２０６】
【表２２】
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【産業上の利用可能性】
【０２０７】
本発明の目的化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、優れたＭＣＲアゴニスト活性、特にＭＣ１Ｒアゴニスト活性を有し、ＭＣ１Ｒの活性化により病態の改善が見込まれる各種の疾患及び／又は症状、例えば、関節リウマチ、痛風性関節炎、変形性関節症、炎症性腸疾患、全身性強皮症、乾癬、線維症、プロトポルフィリン症、全身性エリテマトーデス、黒色腫、皮膚癌、白斑症、脱毛、白髪、疼痛、虚血／再かん流傷害、脳の炎症性疾患、肝炎、敗血症／敗血症性ショック、腎炎、移植、ＨＩＶ疾患の増悪、血管炎、ブドウ膜炎、網膜色素変性症、加齢黄斑変性、微生物感染、セリアック病、ネフローゼ症候群、メラノーマ浸潤などの予防、又は治療、或いはこれら疾患の予後改善剤として使用することができる。
【国際調査報告】
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