(57)【要約】  従来法によるマイクロニードルの問題点を解決し、穿通性及び保形性を向上させたマイクロニードルの提供を目的とする。  薬剤及び生体分解性高分子を含む先端部（２）と、薬剤を含まない基底部（４）とを有する錐体形状のマイクロニードル（１０）であって、先端（１）側が先端強化領域（６）として形成され、該先端強化領域（６）に隣接する基底（３）側が非強化領域（７）として形成されており、前記先端強化領域（６）の硬度が、前記非強化領域（７）の硬度より高いことを特徴とする前記マイクロニードル（１０）。  本発明のマイクロニードル（１０）を備えたマイクロニードルパッチは、患者への適用時の押圧強度を低くし、患者の痛みや恐怖を軽減することができる。
2017090254.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤及び生体分解性高分子を含む先端部と、薬剤を含まない基底部とを有する錐体形状のマイクロニードルであって、先端側が先端強化領域として形成され、該先端強化領域に隣接する基底側が非強化領域として形成されており、前記先端強化領域の硬度が、前記非強化領域の硬度より高いことを特徴とする前記マイクロニードル。
【請求項２】
先端強化領域が、硬化剤を含むコーティング材料でマイクロニードルの先端側を被覆した領域であることを特徴とする請求項１記載のマイクロニードル。
【請求項３】
先端強化領域が、錐体の先端から基底面に下ろした垂線の先端側３０〜８５％の長さを占める領域であることを特徴とする請求項２記載のマイクロニードル。
【請求項４】
先端強化領域が、薬剤及び生体分解性高分子に加えてさらに硬化剤を含む、先端部の先端側領域であることを特徴とする請求項１記載のマイクロニードル。
【請求項５】
先端強化領域が、生体分解性高分子に加えてさらに硬化剤を含む、先端部の先端側領域であることを特徴とする請求項１記載のマイクロニードル。
【請求項６】
先端強化領域が、錐体の先端から基底面に下ろした垂線の先端側１〜５０％の長さを占める領域であることを特徴とする請求項４又は５記載のマイクロニードル。
【請求項７】
硬化剤を含むコーティング材料によって、少なくとも先端強化領域が被覆されたことを特徴とする請求項４〜６のいずれか記載のマイクロニードル。
【請求項８】
コーティング材料によって被覆される前と比較して、コーティング部の硬度が上昇し、コーティング部の摩擦抵抗が５％以上低下していることを特徴とする請求項２、３及び７のいずれか記載のマイクロニードル。
【請求項９】
コーティング材料が、薬剤をさらに含むことを特徴とする請求項２、３、７及び８のいずれか記載のマイクロニードル。
【請求項１０】
硬化剤が、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、多糖類、デキストラン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、カルボキシポリマー、ポリアクリル酸、ポリ乳酸、ハイドロキシアパタイト、ポリエチレングリコール、フッ素系化合物及びシリコン系化合物から選択される１又は２以上であることを特徴とする請求項２〜９のいずれか記載のマイクロニードル。
【請求項１１】
先端強化領域の乾燥度が他の部分より高いことを特徴とする請求項１〜１０のいずれか記載のマイクロニードル。
【請求項１２】
先端の曲率半径が５μｍ以下であることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか記載のマイクロニードル。
【請求項１３】
先端強化領域の硬度が、非強化領域の硬度の１．１倍以上、１．３倍以上又は１．５倍以上であることを特徴とする請求項１〜１２のいずれか記載のマイクロニードル。
【請求項１４】
基底部の硬度が、非強化領域の硬度より高いことを特徴とする請求項４〜１３のいずれか記載のマイクロニードル。
【請求項１５】
基底部の硬度が、先端強化領域の硬度と同等か、より低いことを特徴とする、請求項４〜１４のいずれか記載のマイクロニードル。
【請求項１６】
非強化領域が、硬度低下剤を含むことを特徴とする請求項１〜１５のいずれか記載のマイクロニードル。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか記載のマイクロニードルが基板上に複数備えられたことを特徴とするマイクロニードルパッチ。
【請求項１８】
以下の工程（Ａ）〜（Ｄ）を含み、先端部と基底部とを有する錐体形状のマイクロニードルであって、硬化剤を含むコーティング材料で先端側を被覆した先端強化領域を備えたことを特徴とするマイクロニードルの製造方法。（Ａ）錐体形成用原版に、薬剤及び生体分解性高分子を含む先端部形成材料を充填し、乾燥させて先端部を形成する工程；（Ｂ）前記原版に、薬剤を含まない基底部形成材料を充填し、前記先端部に基底部を重層して錐体を形成する工程；（Ｃ）前記錐体を乾燥させた乾燥錐体を原版から取り外す工程；（Ｄ）前記乾燥錐体の先端側に、硬化剤を含むコーティング材料で被覆を施し、先端強化領域を形成する工程；
【請求項１９】
以下の工程（Ａ）〜（Ｄ）を含み、先端部と基底部とを有する錐体形状のマイクロニードルであって、生体分解性高分子に加えてさらに硬化剤を含む、先端部の先端側領域を備えたことを特徴とするマイクロニードルの製造方法。（Ａ）錐体形成用原版に、生体分解性高分子及び硬化剤を含む先端強化領域形成材料を充填し、乾燥させて先端強化領域を形成する工程；（Ｂ）前記原版に、薬剤及び生体分解性高分子を含む非強化領域形成材料を充填し、前記先端強化領域に非強化領域を重層して先端部を形成する工程；（Ｃ）前記原版に、薬剤を含まない基底部形成材料を充填し、前記先端部に基底部を重層して錐体を形成する工程；（Ｄ）前記錐体を乾燥させた乾燥錐体を原版から取り外す工程；
【請求項２０】
以下の工程（Ｅ）をさらに含む、請求項１９記載の製造方法。（Ｅ）乾燥錐体の先端側に、硬化剤を含むコーティング材料で被覆を施す工程；
【請求項２１】
非強化領域形成材料が硬度低下剤を含むことを特徴とする請求項１９又は２０記載の製造方法。
【請求項２２】
以下の工程（Ｘ）をさらに含むことを特徴とする請求項１８〜２１のいずれか記載の製造方法。（Ｘ）マイクロニードルの先端部を乾燥し、曲率半径を小さくする工程；
【請求項２３】
以下の工程（Ｙ）をさらに含むことを特徴とする請求項１８〜２２のいずれか記載の製造方法。（Ｙ）マイクロニードルの先端部を延伸し、曲率半径を小さくする工程；
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、経皮的に真皮内に所定の薬剤を到達させるための、穿通性を向上させるとともに保形性（変形防止能）を向上させたマイクロニードル、及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】  近年、マイクロニードルが、医療に関する分野及び美容と健康、再生医療に関する分野で使用される機会が増えてきている。具体的には、複数のマイクロニードルが設置された一定の大きさを有するマイクロニードルパッチを用いて、例えば人の皮膚、粘膜などの体表面から、目的とする薬剤、ワクチン等を、表皮ないし真皮内に投与する試みが行われている。このようなマイクロニードルの作製方法としては、例えば、複数の凹部を持つメス型にスキージを用いてニードルの形成材料を充填し、その後乾燥及び硬化させて作製する方法（特許文献１）や、複数の凹部を持つメス型に、インクジェットプリンター用の噴出部を用いて、コンピューター制御でマイクロニードルの形成材料の液滴を吐出して前記メス型に充填し、その後乾燥及び硬化させて作製するインクジェット法（特許文献２）等が知られている。【０００３】  人の皮膚では、部位や年齢によって皮膚の弾力性や硬度が異なることから、マイクロニードルが良好に穿通されず所定の場所に良好に投薬できない場合が多い。また、穿通度の低いマイクロニードルの場合、アプリケーターによる皮膚への押圧強度を高くする必要があり、患者に痛みや恐怖を与える原因となる。そのため、これまでにも、マイクロニードルの穿通性を改善するための提案がなされている。例えば、マイクロニードルを乾燥させることにより収縮させて表面を内側に湾曲させ、それによって先端部の曲率半径を小さくする方法（特許文献３）や、また、高硬度を有する先端側の第１部分と、低硬度を有する基体側の第２部分とから構成されるマイクロニードル（特許文献４）が提案されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０１２−２００５７２号公報
【特許文献２】特開２０１５−１３６４２２号公報
【特許文献３】特開２００８−１４２１８３号公報
【特許文献４】特開２０１５−０１６１６０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】  上述のとおり、マイクロニードルの穿通性を改善するための提案は複数なされている。しかしながら、例えば特許文献３に記載の方法では、溶媒の量を増加して形成したマイクロニードルの全体の長さも、全体を乾燥させて収縮させるために短くなってしまい、所望の大きさ形状に常に仕上げることが困難になるうえ、先端の曲率半径を小さくする効果も限定的だと考えられる。また、特許文献４に記載の方法では、含有させる薬剤によっては第２部分の強度が低くなり、十分な穿通性を得ることができない場合がある。加えて、生体分解性高分子からなるマイクロニードルは、時間の経過とともに先端が溶解変形し、穿通性が著しく低下するという問題点があった。【０００６】  本発明の課題は、従来法によるマイクロニードルの上記問題点を解決し、穿通性及び保形性（変形防止能）が向上したマイクロニードルを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】  本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討し、薬剤及び生体分解性高分子を含む先端部と、薬剤を含まない基底部とを有する錐体形状のマイクロニードルであって、先端側が先端強化領域として形成され、該先端強化領域に隣接する基底側が非強化領域として形成されており、前記先端強化領域の硬度が、前記非強化領域の硬度より高いことを特徴とするマイクロニードルが、穿通性及び保形性が高いことを見いだし、本発明を完成するに至った。【０００８】  すなわち、本発明は以下のとおりである。（１）薬剤及び生体分解性高分子を含む先端部と、薬剤を含まない基底部とを有する錐体形状のマイクロニードルであって、先端側が先端強化領域として形成され、該先端強化領域に隣接する基底側が非強化領域として形成されており、前記先端強化領域の硬度が、前記非強化領域の硬度より高いことを特徴とする前記マイクロニードル。（２）先端強化領域が、硬化剤を含むコーティング材料でマイクロニードルの先端側を被覆した領域であることを特徴とする上記（１）記載のマイクロニードル。（３）先端強化領域が、錐体の先端から基底面に下ろした垂線の先端側３０〜８５％の長さを占める領域であることを特徴とする上記（２）記載のマイクロニードル。（４）先端強化領域が、薬剤及び生体分解性高分子に加えてさらに硬化剤を含む、先端部の先端側領域であることを特徴とする上記（１）記載のマイクロニードル。（５）先端強化領域が、生体分解性高分子に加えてさらに硬化剤を含む、先端部の先端側領域であることを特徴とする上記（１）記載のマイクロニードル。（６）先端強化領域が、錐体の先端から基底面に下ろした垂線の先端側１〜５０％の長さを占める領域であることを特徴とする上記（４）又は（５）記載のマイクロニードル。（７）硬化剤を含むコーティング材料によって、少なくとも先端強化領域が被覆されたことを特徴とする上記（４）〜（６）のいずれか記載のマイクロニードル。（８）コーティング材料によって被覆される前と比較して、コーティング部の硬度が上昇し、コーティング部の摩擦抵抗が５％以上低下していることを特徴とする上記（２）、（３）及び（７）のいずれか記載のマイクロニードル。（９）コーティング材料が、薬剤をさらに含むことを特徴とする上記（２）、（３）、（７）及び（８）のいずれか記載のマイクロニードル。（１０）硬化剤が、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、多糖類、デキストラン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、カルボキシポリマー、ポリアクリル酸、ポリ乳酸、ハイドロキシアパタイト、ポリエチレングリコール、フッ素系化合物及びシリコン系化合物から選択される１又は２以上であることを特徴とする上記（２）〜（９）のいずれか記載のマイクロニードル。（１１）先端強化領域の乾燥度が他の部分より高いことを特徴とする上記（１）〜（１０）のいずれか記載のマイクロニードル。（１２）先端の曲率半径が５μｍ以下であることを特徴とする上記（１）〜（１１）のいずれか記載のマイクロニードル。（１３）先端強化領域の硬度が、非強化領域の硬度の１．１倍以上、１．３倍以上又は１．５倍以上であることを特徴とする上記（１）〜（１２）のいずれか記載のマイクロニードル。（１４）基底部の硬度が、非強化領域の硬度より高いことを特徴とする上記（４）〜（１３）のいずれか記載のマイクロニードル。（１５）基底部の硬度が、先端強化領域の硬度と同等か、より低いことを特徴とする、上記（４）〜（１４）のいずれか記載のマイクロニードル。（１６）非強化領域が、硬度低下剤を含むことを特徴とする上記（１）〜（１５）のいずれか記載のマイクロニードル。（１７）上記（１）〜（１６）のいずれか記載のマイクロニードルが基板上に複数備えられたことを特徴とするマイクロニードルパッチ。（１８）以下の工程（Ａ）〜（Ｄ）を含み、先端部と基底部とを有する錐体形状のマイクロニードルであって、硬化剤を含むコーティング材料で先端側を被覆した先端強化領域を備えたことを特徴とするマイクロニードルの製造方法。（Ａ）錐体形成用原版に、薬剤及び生体分解性高分子を含む先端部形成材料を充填し、乾燥させて先端部を形成する工程；（Ｂ）前記原版に、薬剤を含まない基底部形成材料を充填し、前記先端部に基底部を重層して錐体を形成する工程；（Ｃ）前記錐体を乾燥させた乾燥錐体を原版から取り外す工程；（Ｄ）前記乾燥錐体の先端側に、硬化剤を含むコーティング材料で被覆を施し、先端強化領域を形成する工程；（１９）以下の工程（Ａ）〜（Ｄ）を含み、先端部と基底部とを有する錐体形状のマイクロニードルであって、生体分解性高分子に加えてさらに硬化剤を含む、先端部の先端側領域を備えたことを特徴とするマイクロニードルの製造方法。（Ａ）錐体形成用原版に、生体分解性高分子及び硬化剤を含む先端強化領域形成材料を充填し、乾燥させて先端強化領域を形成する工程；（Ｂ）前記原版に、薬剤及び生体分解性高分子を含む非強化領域形成材料を充填し、前記先端強化領域に非強化領域を重層して先端部を形成する工程；（Ｃ）前記原版に、薬剤を含まない基底部形成材料を充填し、前記先端部に基底部を重層して錐体を形成する工程；（Ｄ）前記錐体を乾燥させた乾燥錐体を原版から取り外す工程；（２０）以下の工程（Ｅ）をさらに含む、上記（１９）記載の製造方法。（Ｅ）乾燥錐体の先端側に、硬化剤を含むコーティング材料で被覆を施す工程；（２１）非強化領域形成材料が硬度低下剤を含むことを特徴とする上記（１９）又は（２０）記載の製造方法。（２２）以下の工程（Ｘ）をさらに含むことを特徴とする上記（１８）〜（２１）のいずれか記載の製造方法。（Ｘ）マイクロニードルの先端部を乾燥し、曲率半径を小さくする工程；（２３）以下の工程（Ｙ）をさらに含むことを特徴とする上記（１８）〜（２２）のいずれか記載の製造方法。（Ｙ）マイクロニードルの先端部を延伸し、曲率半径を小さくする工程；
【発明の効果】
【０００９】  本発明によれば、穿通性及び保形性が向上したマイクロニードル、並びに該マイクロニードルを備え、皮膚へ低い押圧強度で挿入し、薬剤の投与が可能なマイクロニードルパッチを提供することができ、患者への負担の少ない薬剤投与が可能となる。また、特殊なアプリケーターを用いないマイクロニードルパッチの適用が可能となるため、マイクロニードルパッチの適用範囲を広げることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】タイプＩのマイクロニードルの模式図である。
【図２】タイプIIのマイクロニードルの模式図である。
【図３】マイクロニードル先端部の断面を例示した図である。
【図４】実施例１の６ヶ月冷蔵保存後のマイクロニードルの全長の変化を示す図である。
【図５】実施例１の６ヶ月冷蔵保存後のマイクロニードルの先端径の変化を示す図である。
【図６】実施例１の６ヶ月冷蔵保存後のマイクロニードルの先端部の拡大写真である。
【図７】実施例２の製造直後と３ヶ月冷凍保存後のマイクロニードルの全長の変化を示す図である。
【図８】実施例２の製造直後と３ヶ月冷凍保存後のマイクロニードルの形状の変化を示す図である。
【図９】実施例２の製造直後と３ヶ月冷凍保存後のマイクロニードルの打ち込み後の残存基底部を比較した結果を示す図である。
【図１０】実施例２の製造直後と３ヶ月冷凍保存後のマイクロニードルの打ち込み後の治療皮膚の変化を示す図である。
【図１１】実施例３の、コーティングを施したマイクロニードルパッチの保存開始前の状態を示す図である。
【図１２】実施例３の、コーティングを施していないマイクロニードルパッチの保存開始２ヶ月後の状態を示す図である。先端が溶解して変形している。
【図１３】実施例３の、コーティングを施したマイクロニードルパッチの保存開始２ヶ月後の状態を示す図である。先端の形状が維持されている。
【図１４】実施例３の、コーティングを施したマイクロニードルパッチの保存開始前の状態を示す拡大写真である。
【図１５】実施例３の、コーティングを施していないマイクロニードルパッチの保存開始２ヶ月後の状態を示す拡大写真である。先端が溶解して変形している。
【図１６】実施例３の、コーティングを施したマイクロニードルパッチの保存開始２ヶ月後の状態を示す拡大写真である。先端の形状が維持されている。
【図１７】実施例４の、乾燥前のマイクロニードルパッチの先端部の状態を示す図である。先端の曲率半径は２０μｍ以上である。
【図１８】実施例４の、乾燥後のマイクロニードルパッチの先端部の状態を示す図である。先端の曲率半径が３μｍ程度に改善されている。
【図１９】実施例５の、コーティングを施していないマイクロニードルの打ち込み後の状態を示す図である。先端から約２６５．９μｍの部分で破損している。
【図２０】実施例５の、コーティングを施したマイクロニードルの打ち込み後の状態を示す図である。先端から約３２８．７μｍの部分で破損している。
【図２１】実施例５の、コーティング無し（左）と有り（右）の２種類のマイクロニードルパッチで治療した皮膚の、６時間後の状態を示す図である。コーティングを施していないマイクロニードルパッチでも打ち込みは問題なく行われているが、出血点は５点程度であった。それに対して、コーティングを施したマイクロニードルパッチでは５０以上の出血点が観察され、惹起された紅斑もより鮮明であることから、マイクロニードルパッチがより深部の真皮に到達し、含有された薬剤が完全に放出されたことがわかる。
【図２２】比較例１の、先端の曲率半径が１５μｍのマイクロニードルの、打ち込み後の状態を示す図である。先端部の尖鋭度が低いにも関わらず高い打ち込みスピードで打ち込んだために、先端部分が薬剤含有部に向かって陥没して変形している。
【図２３】比較例１の、先端の曲率半径が１５μｍのマイクロニードルの、打ち込み後の状態を示す図である。
【図２４】実施例６の、先端強化型マイクロニードルの拡大写真である。左は、先端強化型マイクロニードルの外観である。右は、非強化領域に薬剤に代えて青色色素を添加した先端強化型マイクロニードルの外観である。
【図２５】実施例６の、先端強化型マイクロニードルを、９Ｎで打ち込んだ後のマイクロニードルの破損状態を示す図である。
【図２６】実施例６の、先端強化型マイクロニードルを、１１Ｎで打ち込んだ後のマイクロニードルの破損状態を示す図である。
【図２７】実施例６の、従来型、先端強化型マイクロニードルの基底部からの残存距離の測定結果を示す図である。
【図２８】実施例６の、ヒトの大腿部を先端強化型マイクロニードルで治療した後の、皮膚の状態を示す拡大写真である。
【図２９】実施例７の、コーティング有りの先端強化型マイクロニードルを、９Ｎで打ち込んだ後のマイクロニードルの破損状態を示す拡大写真である。
【図３０】実施例７の、コーティング有りの先端強化型マイクロニードルを１１Ｎで打ち込んだ後のマイクロニードルの破損状態を示す拡大写真である。
【図３１】実施例７の、コーティング無しの先端強化型、コーティング有りの先端強化型マイクロニードルの、基底部からの残存距離の測定結果を示す図である。
【図３２】実施例７の、ヒトの大腿部をコーティング有り先端強化型マイクロニードルで治療した後の、皮膚の状態を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】  本発明のマイクロニードルとしては、薬剤及び生体分解性高分子を含む先端部と、薬剤を含まない基底部とを有する錐体形状のマイクロニードルであって、先端側が先端強化領域として形成され、該先端強化領域に隣接する基底側が非強化領域として形成されており、前記先端強化領域の硬度が、前記非強化領域の硬度より高いものであれば特に制限されず、前記先端強化領域の硬度としては、好ましくは非強化領域の硬度の１．１倍以上、より好ましくは１．３倍以上、さらに好ましくは１．５倍以上を例示することができる。なお、ここでの硬度はロックウエル法ないしブリネル硬度試験法により測定した硬度値をいう。また、基底部の硬度は、好ましくは先端強化領域の硬度と同等か、先端強化領域の硬度より低く、及び／又は非強化領域の硬度より高い。  また、本発明のマイクロニードルとしては、その先端側に硬化剤を含むコーティング材料で被覆を施し、先端強化領域とした態様（タイプＩ）と、先端部の先端側領域に、さらに硬化剤を含ませることで先端強化領域とした態様（タイプII）とを好適に例示することができる。
【００１２】  本発明のマイクロニードルの先端部に含まれる薬剤としては、特に限定されるものではないが、例えば糖尿病治療剤、降圧剤、抗癌剤、抗アレルギー剤、ホルモン、増殖因子、ワクチン、鎮痛剤、生物学的製剤、遺伝子治療薬、アレルゲン検査用物質等を挙げることができる。特に、マイクロニードルを用いると、皮膚に形成された孔を通して薬剤を真皮へと投与することができるため、皮下注射が必要な薬剤を好ましく例示することができる。薬剤の含有量はその種類や形態に応じて適宜決定することができる。
【００１３】  マイクロニードル先端部の形成に用いられる生体分解性高分子としては、皮膚への打ち込み後に体内で分解し、薬剤を放出することのできるものであれば特に制限されず、例えばグルテン、ゼラチン等のタンパク質、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、アルギン酸、デンプン、デキストラン等の多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等を挙げることができ、薬剤と重合して生体分解性高分子の溶解度を制御することで薬剤の徐放化を可能とするものであってもよい。
【００１４】  マイクロニードル基底部の形成材料としては、グルテン、ゼラチン等のタンパク質、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、アルギン酸、デンプン、デキストラン等の多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等から選択される生体分解性高分子や、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、ポリスチレン、ポリエステル、ポリウレタン、ポリアミド、フッ素系樹脂等から選択される生体非分解性高分子を挙げることができる。また、基底部の形成材料は、薬剤を除く非強化領域の形成材料と同一であってもよく、このとき、薬剤を含まない基底部の硬度は、薬剤を含む非強化領域と比較して高くなる。
【００１５】  本発明のマイクロニードルは、公知のいかなる方法を用いて製造してもよく、例えばマイクロニードルの形状を有する複数の凹部を備えた原版を作製し、かかる原版にディスペンサー、インクジェット装置、スキージ等を用いてマイクロニードル形成材料を充填する方法を挙げることができる。
【００１６】  上記マイクロニードル（タイプＩ）の一例を図１に示す。マイクロニードル１０は、先端１を含む先端部２と、基底３を含む基底部４と、コーティング層５で被覆された先端強化領域６と、コーティング層５で覆われていない非強化領域７を有している。先端強化領域６は先端部２の全体と基底部４の先端側の一部に及んでいる。先端部２には薬剤が含まれているが、基底部４には薬剤が含まれていない。硬化剤を含むコーティング層５は薬剤を含んでいても含んでいなくてもよいが、含んでいる方が好ましい。このタイプＩにおける先端強化領域の長さとしては、すなわちマイクロニードルを形成する錐体の先端から基底面に下ろした垂線の先端側からの長さが全長の３０〜８５％、より好ましくは４０〜７５％、さらに好ましくは５０〜６５％を好適に例示することができる。  マイクロニードルの全長にコーティングを行うと強度は上昇するが、体内で破断しなくなり、体内への留置が達成されないため、薬剤の投与が困難となる。また、あらかじめ薬剤を含有させた先端部と薬剤を含有していない基底部との境界でマイクロニードルを破損させたいときは、その境界部位付近までの長さにコーティングを行うと、先端部と基底部の境界付近で確実に破損させることができ、所望の部位での含有させた全量の薬剤の放出が可能となる。
【００１７】  上記コーティング材料としては、グルテン、ゼラチン等のタンパク質、コンドロイチン硫酸、アルギン酸、デンプン、デキストラン等の多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、シリコン系化合物等から選択される生体分解性高分子や、両性、アニオン性、カチオン性、及び非イオン性界面活性剤から選択される界面活性剤、エチルアルコール、生理食塩水、水等を例示することができる。また、この際にコーティング材料に目的とする薬剤を含有させても良い。
【００１８】  コーティング材料による被覆は、公知のいかなる手法を用いて行うことができ、ディップコーティング法、インクジェット法、スプレーコーティング法、蒸着法等を例示することができる。コーティングの厚さとしては、例えば１０μｍ以下、好ましくは５μｍ以下、さらに好ましくは３μｍ以下を挙げることができる。また、コーティング材料による被覆により、マイクロニードルの先端部の表面が平滑となり、皮膚への挿入時の摩擦抵抗が減少するため、マイクロニードルの穿通性が向上する。摩擦抵抗は、コーティング材料による被覆前と比較して５％以上低下することが好ましく、１０％以上低下することがより好ましく、２０％以上低下することが特に好ましい。
【００１９】  上記マイクロニードル（タイプII）の一例を図２に示す。マイクロニードル２０は、先端１を含む先端部２と、基底３を含む基底部４とから形成されており、上記先端部２は、硬化剤と生体分解性高分子とは含むが薬剤を含まない先端強化領域８と、薬剤と任意で硬度低下剤を含む非強化領域９から構成されている。このタイプIIにおける先端強化領域の長さとしては、すなわちマイクロニードルを形成する錐体の先端から基底面に下ろした垂線の先端側からの長さが全長の１〜５０％、より好ましくは３〜４０％、さらに好ましくは５〜３０％を好適に例示することができる。
【００２０】  また、タイプIIのマイクロニードルをインクジェット法で作製する場合、先端強化領域は、インクジェット装置による最小可能滴下量の先端強化領域形成材料を原版に滴下して形成してもよい。先端強化領域形成材料は、薬剤を含有していても含有していなくてもよいが、硬度を高める観点から、薬剤を含有していないことが好ましい。この態様で作製したマイクロニードルに対して、上述のコーティングを施してもよく、コーティング部分の長さは、好ましくはマイクロニードルの全長の３０〜８５％、より好ましくは４０〜７５％、さらに好ましくは５０〜６５％を占める。
【００２１】  本発明における硬化剤とは、先端強化領域の硬度を非強化領域の硬度より高くすることのできる材料を意味し、例えば、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、デキストラン等の多糖類、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、カルボキシポリマー、ポリアクリル酸、ポリ乳酸、ハイドロキシアパタイト、ポリエチレングリコール、フッ素系化合物、シリコン系化合物等を挙げることができる。これらの硬化剤は、コーティング材料に添加しても、先端強化領域形成材料に添加してもよく、その使用量は硬化剤の種類や使用目的に応じて適宜設定することができる。硬化剤が固形材料の場合には、粒子径を５μｍ以下、好ましくは３μｍ以下、より好ましくは１μｍ以下に形成したものを用いることが、先端強化領域の表面を平滑にするうえで好ましい。また、硬化剤は、マイクロニードルの保形性を向上させるとともに製造後から使用までの保存期間、その尖鋭度を維持することのできる材料であることが望ましい。
【００２２】  本発明における硬度低下剤とは、非強化領域の硬度を先端強化領域の硬度より低くすることのできる材料を意味し、例えば、例えばショ糖、ブドウ糖等の単糖類、二糖類及び少糖類、ポリ乳酸、乳酸を挙げることができる。
【００２３】  本発明において、マイクロニードルの穿通性を向上させるために、先端強化領域のみの乾燥度を高めてもよい。先端強化領域のみの乾燥度を高めることによって、硬度を高め、先端の曲率半径を小さくすることができる。また、先端を牽引して延伸し、曲率半径を小さくしてもよい。本発明のマイクロニードルの先端の曲率半径は、１０μｍ以下であることが好ましく、７μｍ以下であることがより好ましく、５μｍ以下であることがさらに好ましく、３μｍ以下であることが特に好ましい。先端部の断面は、円形に限定されるものではなく、楕円形、三角形、四角形、＋形状、＊形状や、図３に例示される形状に加工されていてもよく、先端を斜めにカットすることで先鋭度を高めてもよい。また、マイクロニードルの先端部外側にらせん状の溝を連続的に形成し、マイクロニードルが打ち込みにより回転するようにすることで、マイクロニードルの打ち込みが容易となり、かつマイクロニードルの破断、基板からの遊離を促すことができる。
【００２４】  本発明のマイクロニードルの全長は、１００〜１０００μｍであることが好ましく、２５０〜７５０μｍであることがより好ましく、４００〜６００μｍであることがさらに好ましい。また、基底部の直径は、３０〜１０００μｍであることが好ましく、１５０〜５００μｍであることがより好ましく、２００〜３５０μｍであることがさらに好ましい。
【００２５】  本発明において、マイクロニードルパッチとは、基板上に複数の上記マイクロニードルを備えたパッチを意味する。ここで、基板としては、グルテン、ゼラチン等のタンパク質、コンドロイチン硫酸、アルギン酸、デンプン、デキストラン等の多糖、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等から選択される生体分解性高分子や、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、ポリスチレン、ポリエステル、ポリウレタン、ポリアミド、フッ素系樹脂等から選択される生体非分解性高分子、紙、不織布、布からなるシートを例示することができる。また、本発明のマイクロニードルパッチは粘着面を有していてもよく、基板と基底部とが一体化した構造体となっていてもよい。このような構造体とすることで、マイクロニードルの薬剤含有部における確実な破断が可能となる。
【００２６】  本発明のマイクロニードルは、従来のマイクロニードルと比較して穿通性が向上しているため、マイクロニードルパッチに高密度にマイクロニードルを配置しても、刺入時における抵抗が少なくてすみ、基板上に例えば３０〜３００本／ｃｍ２、好ましくは６０〜２００本／ｃｍ２、より好ましくは８０〜１４０本／ｃｍ２の密度で配置することができる。その結果、従来のマイクロニードルパッチと比較して単位面積当たりの薬剤搭載量を多くすることができる。また、本発明のマイクロニードルパッチは、従来のマイクロニードルパッチと比較してアプリケーターによる皮膚への押圧強度を低く設定することができ、皮膚への適用時の痛みや恐怖を軽減することができる。皮膚への押圧強度としては、好ましくは１１Ｎ以下、より好ましくは９Ｎ以下、さらに好ましくは７Ｎ以下、特に好ましくは５Ｎ以下を例示することができる。本発明のマイクロニードルパッチは、特殊なアプリケーターを用いずに、簡易打ち込み装置を用いて適用してもよい。
【００２７】  本発明のマイクロニードルパッチは、マイクロニードルの先端を上向きや横向きで保存すると、重力の影響により保存時の変形が大きくなるため、マイクロニードルの先端を下向きにして保存することが望ましい。そのため、マイクロニードルパッチを保存するためのパッケージとしては、マイクロニードルの先端が下向きに維持されるものであることが好ましく、例えばジャイロ機能、重り、磁力を適用したパッケージを挙げることができる。また、かかるパッケージは冷蔵庫と一体化したものであってもよい。また、パッケージは箱形状に限られず、ジャイロ機能、重り、磁力等によって下向きが維持されるように、底面が曲面、あるいは球面になっていてもよい。また、パッケージには、保存の向きを明示するためのラベルが添付されていてもよい。保存期間としては、冷蔵庫において好ましくは６ヶ月以上、より好ましくは１年以上、さらに好ましくは、通常の医薬品の保存期限である２年以上、或いは、冷凍庫において好ましくは２年以上、より好ましくは５年以上、さらに好ましくは、通常の医薬品の保存期限である１０年以上を例示することができる。
【００２８】  一態様では、本発明のマイクロニードルは、以下の工程（Ａ）〜（Ｄ）を含む製造方法により製造することができる。（Ａ）錐体形成用原版に、薬剤及び生体分解性高分子を含む先端部形成材料を充填し、乾燥させて先端部を形成する工程；（Ｂ）前記原版に、薬剤を含まない基底部形成材料を充填し、前記先端部に基底部を重層して錐体を形成する工程；（Ｃ）前記錐体を乾燥させた乾燥錐体を原版から取り外す工程；（Ｄ）前記乾燥錐体の先端側に、硬化剤を含むコーティング材料で被覆を施し、先端強化領域を形成する工程；
【００２９】  上記工程（Ｄ）において、硬化剤を含むコーティング材料は、硬度が高く、及び／又は平滑性を向上させる物質であればよく、例えばグルテン、ゼラチン等のタンパク質、コンドロイチン硫酸、アルギン酸、デンプン、デキストラン等の多糖、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、シリコン系化合物等から選択される生体分解性高分子や、両性、アニオン性、カチオン性、及び非イオン性界面活性剤から選択される界面活性剤、エチルアルコール、生理食塩水、水等から選択されるコーティング材料に、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、多糖類、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、カルボキシポリマー、ポリアクリル酸、ポリ乳酸、ハイドロキシアパタイト、ポリエチレングリコール、フッ素系化合物、シリコン系化合物等から選択される硬化剤を添加したものを挙げることができる。また、工程（Ｄ）による被覆は先端強化領域、例えばマイクロニードルの全長の３０〜８５％、好ましくは４０〜７５％、より好ましくは５０〜６５％に施される。また、一態様では、工程（Ｄ）による被覆は、先端部から基底部の一部を含むように施される。
【００３０】  他の態様では、本発明のマイクロニードルは、以下の工程（Ａ）〜（Ｄ）を含む製造方法により製造することができる。（Ａ）錐体形成用原版に、生体分解性高分子及び硬化剤を含む先端強化領域形成材料を充填し、乾燥させて先端強化領域を形成する工程；（Ｂ）前記原版に、薬剤及び生体分解性高分子を含む非強化領域形成材料を充填し、前記先端強化領域に非強化領域を重層して先端部を形成する工程；（Ｃ）前記原版に、薬剤を含まない基底部形成材料を充填し、前記先端部に基底部を重層して錐体を形成する工程；（Ｄ）前記錐体を乾燥させた乾燥錐体を原版から取り外す工程；
【００３１】  上記製造方法において、マイクロニードルの先端強化領域を乾燥し、曲率半径を小さくする工程（Ｘ）を、工程（Ａ）及び／又は（Ｄ）の後に含んでもよい。また、マイクロニードルの先端強化領域を延伸し、曲率半径を小さくする工程（Ｙ）を、工程（Ｄ）の後に含んでもよい。
【００３２】  さらに、本発明のマイクロニードルは、以下の工程（Ａ）〜（Ｅ）を含む製造方法により製造することができる。（Ａ）錐体形成用原版に、生体分解性高分子及び硬化剤を含む先端強化領域形成材料を充填し、乾燥させて先端強化領域を形成する工程；（Ｂ）前記原版に、薬剤及び生体分解性高分子を含む非強化領域形成材料を充填し、前記先端強化領域に非強化領域を重層して先端部を形成する工程；（Ｃ）前記原版に、薬剤を含まない基底部形成材料を充填し、前記先端部に基底部を重層して錐体を形成する工程；（Ｄ）前記錐体を乾燥させた乾燥錐体を原版から取り外す工程；（Ｅ）前記マイクロニードルの先端側に硬化剤を含むコーティング材料で被覆を施す工程；
【００３３】  上記製造方法において、マイクロニードルの先端強化領域を乾燥し、曲率半径を小さくする工程（Ｘ）を、工程（Ａ）、（Ｄ）及び／又は（Ｅ）の後に含んでもよい。また、マイクロニードルの先端強化領域を延伸し、曲率半径を小さくする工程（Ｙ）を、工程（Ｄ）及び／又は（Ｅ）の後に含んでもよい。
【００３４】  以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
【実施例１】
【００３５】１．マイクロニードルパッチの冷蔵保存についての検討１−１  方法１−１−１  マイクロニードルパッチの作製  コンドロイチン硫酸及びデキストランからなる形成材料を用いて、インクジェット法により、長さ約５７０μｍで、先端から２５５μｍの部分まで線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）を含むマイクロニードルパッチを作製した。【００３６】１−１−２  マイクロニードルパッチの冷蔵保存  １−１−１で作製したマイクロニードルパッチを、先端部を上向き又は下向きにして４℃の冷蔵庫で６ヶ月間保存した。保存後に、マイクロニードルの全長及び先端部曲率を、製造直後のマイクロニードルパッチと比較検討した。【００３７】１−２  結果  結果を図４及び５に示す。全長は、製造直後は５６６．９μｍであったのに対し、下向き保存では５６７．０μｍと大差なかったが、上向き保存では５６４．９μｍと若干短縮した。一方、先端部の曲率は製造直後は５．８μｍであったのに対し、下向き保存では５．３μｍと若干縮小し、上向き保存では６．８μｍと拡大した。この結果から、冷蔵保存では下向きに保存する方が形状変化が少ないことが判明した。また、図６に示した拡大写真からも、製造直後と下向き保存では先端部の形状に差がなかったのに対して、上向き保存では先端部の形状が鈍化しているのが確認できた。
【実施例２】
【００３８】２．マイクロニードルパッチの冷凍保存についての検討２−１  方法２−１−１  マイクロニードルパッチの作製  コンドロイチン硫酸及びデキストランからなる形成材料を用いて、インクジェット法により、長さ約５４８μｍで、先端から２５５μｍの部分まで線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）を含むマイクロニードルパッチを作製した。【００３９】２−１−２  マイクロニードルの冷凍保存  ２−１−１で作製したマイクロニードルを、−８０℃の冷凍庫で３ヶ月間保存した後、製造直後のマイクロニードルと、形状及び打ち込み後の破損状態の観点から比較検討した。なお、上記１−２の冷蔵保存の結果を踏まえ、本実施例ではマイクロニードルの先端を下向きにして冷凍保存した。打ち込み後の破損状態の検討は、製造直後と冷凍保存後のマイクロニードルを、ヒト大腿部皮膚に７Ｎ、９Ｎ、１１Ｎ、１４Ｎと打ち込み圧を変更して打ち込んでその使用後の状態を観察することで行った。【００４０】２−２  結果  結果を図７〜９に示す、図７に示した様に、全長は製造直後は５４８．０μｍであったのに対し、冷凍保存後でも５４８．０μｍと全く差がなかった。また、図８の拡大写真に示した様に、冷凍保存前後でマイクロニードルの形状に大きな変化は確認できなかった。また、図９に示した様に、ヒト大腿部皮膚に７Ｎ、９Ｎ、１１Ｎ、１４Ｎと打ち込み圧を変更して打ち込んだところ、全ての打ち込み圧で大差なく、特に常用する１１Ｎでは、製造直後のマイクロニードルにおいて基底部からの残存距離が２９３．０μｍであったのに対して、冷凍保存後は２９１μｍと、差が認められなかった。この観点から冷凍保存では形状ならびに性能に変化が無いことが判明した。また、図１０に示した様に、治療後の打ち込み部の紅斑の出現程度も冷凍保存前後で全く差が認められなかった。
【実施例３】
【００４１】３．本発明のマイクロニードルパッチの先端形状の改善についての検討３−１  方法３−１−１  マイクロニードルパッチの作製  コンドロイチン硫酸及びデキストランからなる形成材料を用いて、インクジェット法により、長さ５７０μｍで、先端から２５５μｍの部分まで線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）を含むマイクロニードルパッチを作製した。【００４２】３−１−２  マイクロニードルのコーティング  ポリエチレングリコール６０００、エチルアルコールを１：１で混合した溶液０．１ｍｌに、線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）を１．２μｇ加えた溶液を作製した。作製した溶液を、０．３ｍｍの深さになるようにバットに注ぎ、３−１−１の方法で作製し、乾燥したマイクロニードルパッチの先端部のみを接するように浸した後、５秒後にゆっくり引き上げ、乾燥させることで、先端から３００μｍをポリエチレングリコールエチルアルコール溶液でコーティングしたマイクロニードルパッチを作製した。【００４３】３−１−３  マイクロニードルのコーティングによる保形性の評価  コーティングを施されたマイクロニードル及びコーティングを施していないマイクロニードルを、室温で２ヶ月間保存して、先端形状の経時的変化を観察した。【００４４】３−２  結果  保存前のコーティングが施されたマイクロニードルを図１１及び１４に、２ヶ月間室温で保存した後のコーティングが施されていないマイクロニードルを図１２及び１５に、２ヶ月間室温で保存した後のコーティングが施されたマイクロニードルを図１３及び１６に示す。コーティングが施されたマイクロニードルは、室温で２ヶ月間保存した後も先端に変化がなかったが、コーティングが施されていないマイクロニードルは、保存により先端が溶解した。
【実施例４】
【００４５】４．本発明のマイクロニードルパッチにおける、乾燥による先端の曲率半径の改善についての検討４−１  方法  ポリエチレングリコール６０００、エチルアルコールを１：１で混合した溶液０．１ｍｌに、線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）を１．２μｇ加えた溶液を作製した。作製した溶液を、０．３ｍｍの深さになるようにバットに注ぎ、３−１−１の方法で作製し、乾燥したマイクロニードルパッチの先端部のみを接するように浸した後、１５秒後にゆっくり引き上げた。マイクロニードル先端を下方（重力方向）に向けた状態で４℃の冷蔵庫内に静置し、２４時間乾燥させた上で室温に戻し、先端形状の変化を観察した。【００４６】４−２  結果  乾燥前のコーティングが施されていないマイクロニードルを図１７に、乾燥後のコーティングが施されたマイクロニードルを図１８に示す。乾燥前のマイクロニードルの先端の曲率半径は２０μｍ以上であったのに対し、乾燥後の曲率半径は３μｍに改善しており、コーティング後の乾燥により、先端の曲率半径が小さくなることが示された。
【実施例５】
【００４７】５．本発明によりコーティングしたマイクロニードルの穿通性改善効果５−１  方法５−１−１  コーティングが施されたマイクロニードルの作製  ポリエチレングリコール６０００、エチルアルコールを１：１で混合した溶液０．１ｍｌに、線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）を１．２μｇ加えた溶液を作製した。作製した溶液を、０．３ｍｍの厚さになるように滅菌平板に塗布し、３−１−１の方法で作製し、乾燥したマイクロニードルの先端部のみを接するように浸した後、１５秒後にゆっくり引き上げた。その後、４℃の冷蔵庫内で２４時間乾燥させ、全長の６０％をコーティングしたマイクロニードルを作製した。また、ポリエチレングリコール６０００、エチルアルコールを１：１で混合した溶液０．２ｍｌに、線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）を２．４μｇ加えた溶液を作製した。作製した溶液を、０．６ｍｍの厚さになるように滅菌平板に塗布し、１−１−１の方法で作製し、乾燥したマイクロニードルの全体を接するように浸した後、１５秒後にゆっくり引き上げた。その後、４℃の冷蔵庫内で２４時間乾燥させて、全長をコーティングしたマイクロニードルを作製した。【００４８】５−１−２  ヒトの皮膚への打ち込み試験  ３−１−１の方法で作成したコーティングを施していない長さ５６０μｍのマイクロニードルパッチと、５−１−１の方法で作製したコーティングを施したマイクロニードルパッチを、ヒトの皮膚に対してアプリケーターを用いて打ち込み圧７Ｎで打ち込んだ。打ち込み後の皮膚の状態と、打ち込み後のマイクロニードルの状態を観察した。【００４９】５−２  結果５−２−１  マイクロニードルの状態  コーティングを施していないマイクロニードルの打ち込み後の状態を図１９に、先端から６０％までコーティングを施したマイクロニードルの打ち込み後の状態を図２０に示す。また、マイクロニードルの先端からの破損距離及び破損率を表１にまとめた。先端から６０％までコーティングしたマイクロニードルパッチの方が、コーティングを施していないマイクロニードルパッチより深部へ挿入されるとともに（表１参照）、マイクロニードル自体も基部で破損されていることが確認された。一方で、全長をコーティングしたマイクロニードルは、破断性が極端に低下していた。【００５０】
【表１】
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【００５１】５−２−２  皮膚の状態  マイクロニードルの打ち込み後の皮膚の状態を、図２１に示す。図２１左のコーティングを施していないマイクロニードルでは、治療部位の出血がほとんど見られず、薬剤に起因する紅斑も弱かったが、図２１右のコーティングを施したマイクロニードルでは、治療部位の出血も多く、薬剤に起因する紅斑も強いという望ましい結果が得られた。
【比較例１】
【００５２】５’．先端の曲率半径の大きいマイクロニードルによる、皮膚への打ち込み試験５’−１  方法  ３−１−１の方法により、先端の曲率半径が１５μｍのマイクロニードルパッチを作製した。作製したマイクロニードルパッチを、ヒトの皮膚に対してアプリケーターを用いて打ち込み圧１４Ｎで打ち込んだ後、マイクロニードルの状態を観察した。
【００５３】５’−２  結果  結果を図２２及び２３に示す。図２２は、先端部の尖鋭度が低いのにも関わらず高い打ち込みスピードで打ち込んだために、先端部分が薬剤含有部に向かって陥没して変形し、薬剤投与に失敗していることがわかる。また、図２３において、先端部の尖鋭度が低いのにも関わらず高い打ち込みスピードで打ち込んだために、マイクロニードルが基底部で剥離して倒壊した。
【実施例６】
【００５４】６．先端強化型マイクロニードルの穿通性改善効果６−１  方法６−１−１  先端強化型マイクロニードルパッチの作製  スキージ法を用いて、全長５４０．０μｍで、先端から７０μｍがデキストランとコンドロイチン硫酸からなる形成材料、先端から７０μｍから２５５μｍまでがデキストランとコンドロイチン硫酸に加え、線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）とショ糖を添加した形成材料、先端部から２５５μｍから基底部までがデキストランとコンドロイチン硫酸からなる形成材料からなり、薬剤を含まない先端部が、引き続く薬剤含有層よりも１．５倍硬度が高いマイクロニードルを作製した。また、同様の方法で、線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）に代えて青色色素（インジゴカルミン）を添加したマイクロニードルを作製した。【００５５】６−１−２  ヒトの皮膚への打ち込み試験  ６−１−１の方法で作成した先端強化型マイクロニードルパッチと、３−１−１の方法で作製した従来型マイクロニードルパッチの２種類を、アプリケーターを用いてヒト大腿部皮膚に打ち込み圧７Ｎ、９Ｎ、１１Ｎ、１４Ｎで打ち込んだ。打ち込み後の皮膚の状態と、打ち込み後のマイクロニードルの状態を観察した。【００５６】６−２  結果６−２−１  先端強化型マイクロニードルの外観の評価  先端強化型マイクロニードルの拡大写真を図２４（左：薬剤含有、右：青色色素含有）に示す。治療前の先端強化型マイクロニードルは、図２４左に示す拡大した外観からは従来型のマイクロニードルと差は認められなかった。また、図２４右に示す青色色素を含有する先端強化型マイクロニードルでは、先端から、透明な先端強化部に引き続いて青色の薬剤含有部が形成され、さらに透明な基底部が作成されていることが明らかであった。この透明な先端強化領域の長さを実測した結果、７４．３μｍであった。【００５７】６−２−２  先端強化型マイクロニードルの打ち込み後の状態  表２及び図２７に、先端強化型マイクロニードル及び従来型のマイクロニードルの、皮膚への打ち込み後の基底部からの残存距離の測定結果を示す。先端強化型マイクロニードルでは、治療した後の基底部からの残存距離は従来型マイクロニードルと比較して明らかに短縮しており、従来型マイクロニードルでは薬剤含有部を完全に打ち込むために最低でも１１Ｎの打ち込み圧が必要であったのに対し、先端強化型マイクロニードルでは７Ｎや９Ｎという低い打ち込み圧で薬剤含有部を完全に打ち込むことが可能となることが判明した。図２５及び２６に、先端強化型マイクロニードルをそれぞれ９Ｎ又は１１Ｎで打ち込んだ後のマイクロニードルの破損状態を示す。ヒトの大腿部への打ち込みでも薬剤含有部が確実に打ち込まれていることがわかった。【００５８】
【表２】
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【００５９】６−２−３  皮膚の状態  先端強化型マイクロニードルの打ち込み後の皮膚の経過を図２８に示す。ヒトの大腿部に先端強化型マイクロニードルを打ち込んだ皮膚は、打ち込み直後に薬剤に起因する紅斑が認められた（図２８左）。また、治療後２日後の治療部位においても、薬剤に起因する紅斑が、１１Ｎのみならず９Ｎでも強く見られるという望ましい結果が得られた（図２８右）。
【実施例７】
【００６０】７．コーティング処理先端強化型マイクロニードルの穿通性改善効果７−１  方法７−１−１  コーティング処理先端強化型マイクロニードルパッチの作製  スキージ法を用いて、先端から７０μｍがデキストランとコンドロイチン硫酸からなる形成材料、先端から７０μｍから２５５μｍまでがデキストランとコンドロイチン硫酸に加え、線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）とショ糖を添加した形成材料、先端部から２５５μｍから基底部までがデキストランとコンドロイチン硫酸からなる形成材料からなり、薬剤を含まない先端部が、引き続く薬剤含有層よりも２倍硬度が高いマイクロニードルを作製した。コーティング材料として、ポリエチレングリコール６０００、エチルアルコールを１：１で混合した溶液０．１ｍｌに、線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）を１．２μｇ加えた溶液を作製した。作製した溶液を、０．３ｍｍの厚さになるように滅菌平板に塗布し、上記方法で作成し、乾燥した先端強化型マイクロニードルの先端部のみを接するように浸した後、１５秒後にゆっくり引き上げた。その後、４℃の冷蔵庫内で２４時間乾燥させ、全長の６０％をコーティングした先端強化型マイクロニードルを作製した。【００６１】７−１−２  ヒトの皮膚への打ち込み試験  上記で作製したコーティング無しの先端強化型マイクロニードルとコーティング有りの先端強化型マイクロニードルの２種類を、ヒト大腿部皮膚に７Ｎ、９Ｎ、１１Ｎ、１４Ｎと打ち込み圧を変更して打ち込んだ。打ち込み後の皮膚の状態と、打ち込み後のマイクロニードルの状態を観察した。【００６２】７−２  結果７−２−１  マイクロニードルの打ち込み後の状態  治療前のコーティング無しの先端強化型マイクロニードル（図２４）とコーティング有りの先端強化型マイクロニードルの外観に差は認められなかった。図２９及び３０に、コーティング有りの先端強化型マイクロニードルをそれぞれ９Ｎ又は１１Ｎで打ち込んだ後のコーティグ有のマイクロニードルの破損状態を示す。図２９及び３０のマイクロニードルは、いずれも先端部が破損しており、ヒトの大腿部への打ち込みでも薬剤含有部が確実に打ち込まれていることがわかる。表３及び図３１に、コーティング無しの先端強化型マイクロニードルとコーティング有りの先端強化型マイクロニードルの、皮膚への打ち込み後の基底部からの残存距離の測定結果を示した。表３及び図３１に示すように、コーティング有りの先端強化型マイクロニードルでは治療した後の基底部からの残存距離はコーティング無しの先端強化型マイクロニードルに比較して明らかに短縮しており、従来型マイクロニードルでは薬剤含有部を完全に打ち込むのに最低でも１１Ｎの打ち込み圧が必要であったのに加え、コーティング無しの先端強化型マイクロニードルでも最低でも９Ｎ必要であったが、コーティング有りの先端強化型マイクロニードルでは７Ｎという極めて低い打ち込み圧でも薬剤含有部の完全な打ち込みが可能となることが判明した。【００６３】
【表３】
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【００６４】７−２−２  皮膚の状態  コーティング有りの先端強化型マイクロニードルの、打ち込み後のヒトの大腿部皮膚の状態を図３２に示す。図３２左に示すように、コーティング有りの先端強化型マイクロニードルでは、７Ｎでの治療直後においても治療部位の出血が多く、薬剤に起因する紅斑も十分に強いという望ましい結果が得られた。また、図３２右に示す治療後２日目でも、７Ｎの結果において強い紅斑を形成しており、コーティング有りの先端強化型マイクロニードルでは７Ｎという極めて低い打ち込み圧でも治療効果があることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００６５】  本発明のマイクロニードルは、穿通性及び保形性が従来のマイクロニードルよりも高く、低い押圧強度で患者に打ち込むことができるため、従来のマイクロニードルと比較して患者への負担が少ない治療が可能になるとともに、長期間の保存も可能となるため、医療分野における産業上の有用性は高い。
【符号の説明】
【００６６】１      先端２      先端部３      基底４      基底部５      コーティング層６、８  先端強化領域７、９  非強化領域１０    マイクロニードル（タイプＩ）２０    マイクロニードル（タイプII）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【国際調査報告】
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