(57)【要約】【課題】ムスカリン受容体アンタゴニスト活性およびβ２アドレナリン作動性受容体アゴニスト活性を有するジアミド化合物の提供。【解決手段】本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。かかる化合物は、ムスカリン受容体アンタゴニスト活性およびβ２アドレナリン作動性受容体アゴニスト活性の両方を保有する。本発明はまた、かかる化合物を含む薬学的組成物、かかる化合物の調製のためのプロセスおよび中間体、ならびに肺障害を処置するための気管支拡張薬としてのかかる化合物の使用方法に関する。2014210816.tif 000085【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ムスカリン受容体アンタゴニスト活性およびβ２アドレナリン作動性受容体アゴニスト活性を有する新規のジアミド化合物に関する。本発明はまた、かかる化合物を含む薬学的組成物、かかる化合物の調製のためのプロセスおよび中間体、ならびに肺障害を処置するための気管支拡張薬としてのかかる化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
技術の現状
肺障害（慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および喘息など）は、一般に、気管支拡張薬を用いて処置される。例えば、Ｚｉｅｄａｌｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，（２００３）４（７），１０６３−１０８２；Ｔａｓｈｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｌｏｎｇ−Ａｃｔｉｎｇ  Ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｓｔａｂｌｅ  ＣＯＰＤ，Ｃｈｅｓｔ，２００４：１２５；２４９−２５９；およびＤｏｎｏｈｕｅ，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｉｎ  Ａｓｔｈｍａ  ａｎｄ  ＣＯＰＤ：Ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒｓ，Ｃｈｅｓｔ，２００４：１２６；１２５−１３７を参照のこと。かかる気管支拡張薬は、典型的には、ハンドヘルドの吸入デバイスを使用した吸入によって投与される。
【０００３】
一般に使用される気管支拡張薬は、典型的には、ムスカリン受容体アンタゴニスト活性（すなわち、抗コリン剤）またはβ２アドレナリン作動性受容体（アドレノセプター）アゴニスト活性を有する。最近になって、同一分子中にムスカリン受容体アンタゴニスト活性およびβ２アドレナリン作動性受容体アゴニスト（ＭＡＢＡ）活性の両方を有する化合物が報告されている。例えば、特許文献１（２００６年１１月２８日発行）は、ムスカリン受容体アンタゴニスト活性およびβ２アドレナリン作動性受容体アゴニスト活性の両方を有するビフェニル化合物を開示している。
【０００４】
二重作用性ＭＡＢＡ化合物は、かかる化合物を単一の治療薬として処方および投与することができるが、一旦投与すると、おそらく相乗性の２つの異なる作用様式によって気管支拡張するので、肺障害の処置に特に有用であると予想されている。さらに、ＭＡＢＡ化合物は、抗炎症薬（吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）など）と組み合わせて、たった２つの治療薬（ＭＡＢＡ＋ＩＣＳ）を使用して単一の吸入器中で三剤併用療法を行える可能性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第７，１４１，６７１号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、新規のＭＡＢＡ化合物が必要である。特に、ムスカリン受容体アンタゴニストおよびβ２アドレナリン作動性受容体アゴニストの両方に有効性の高い新規のＭＡＢＡ化合物が必要である。さらに、１日１回の気管支拡張薬の投与が望ましい場合、長期の作用持続時間を有するＭＡＢＡ化合物（すなわち、吸入による投与後少なくとも約２４時間有意な気管支拡張が得られる化合物）は一定の肺障害の処置に特に有用であり得る。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の概要
本発明は、ムスカリン受容体アンタゴニスト活性およびβ２アドレナリン作動性受容体アゴニスト活性の両方を有する新規のジアミド化合物に関する。かかる化合物は、吸入によって哺乳動物に投与した場合に気管支拡張が得られる。ある場合には、本発明の化合物は、長期の作用持続時間を有する（すなわち、投与後少なくとも約２４時間気管支拡張させる）ことが見出された。したがって、本発明の化合物は、肺障害処置のための気管支拡張薬として有用且つ有利であることが予想される。
【０００８】
１つの態様では、本発明は、式Ｉ：
【０００９】
【化１】
2014210816.tif 000002
（式中、
Ｙは式（ａ）：
【００１０】
【化２】
2014210816.tif 000003
の基であり、
Ｙは、−ＣＨ２−（ＣＲ５Ｒ６）ｅ−基に対してフェニレン環の３位または４位で結合し、
Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択され、
Ａｒ１はフェン−１，３−イレンおよびフェン−１，４−イレンから選択され、フェニレン基は、非置換であるか、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキル）、およびハロから独立して選択される１〜３個の置換基に置換され、
各Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキル）、ヒドロキシル、およびハロから独立して選択され、
各Ｒ２は、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキル）、およびハロから独立して選択され、
各Ｒ３はＣ１〜３アルキルから独立して選択されるか、２個のＲ３基が連結してＣ１〜３アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、またはオキシラン−２，３−ジイルを形成し、
各Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキル）、およびハロから独立して選択され、
Ｒ５は、水素、メチル、およびエチルから選択され、
Ｒ６は、水素、メチル、およびエチルから選択され、
ＲａはＣ１〜６アルキルから選択され、
ａは０、１、２、または３であり、
ｂは０、１、２、または３であり、
ｃは０、１、２、３、または４であり、
ｄは０、１、２、または３であり、
ｅは０または１であり、
ｎは０または１であり、
ｐは０、１、２、３、４、５、または６であり、但し、ｎが０である場合、ｐは１、２、３、４、５、または６であり、
ｑは０、１、２、３、４、５、または６である）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１１】
本明細書の以後で使用する場合、句「式Ｉの化合物」は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を意味する。すなわち、この句は、他で示さない限り、遊離塩基形態または薬学的に許容可能な塩の形態の式Ｉの化合物を意味する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、（ａ）式Ｉの化合物；（ｂ）薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。本発明のこの態様には、例えば、吸入による投与に適切な薬学的組成物が含まれる。
【００１３】
さらに別の態様では、本発明は、（ａ）式Ｉの化合物および（ｂ）ステロイド系抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド）を含む組成物に関する。用語「ステロイド系抗炎症薬」には、本明細書中で使用する場合、他で示さない限り、かかる薬剤の薬学的に許容可能な塩および／または溶媒和物が含まれる。本発明はまた、（ａ）式Ｉの化合物；（ｂ）ステロイド系抗炎症薬；および（ｃ）薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。本発明のこれらの態様には、例えば、吸入による投与に適切な組成物が含まれる。特定の実施形態では、ステロイド系抗炎症薬は、コルチコステロイド（例えば、糖質コルチコイド）（プロピオン酸フルチカゾンもしくはその溶媒和物またはフロ酸フルチカゾンもしくはその溶媒和物など）である。
【００１４】
さらに別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物を患者に投与する工程を含む、患者の肺障害を処置する方法に関する。本発明のこの態様には、例えば、慢性閉塞性肺疾患または喘息の処置が含まれる。肺障害を処置するためにステロイド系抗炎症薬を式Ｉの化合物と同時または連続的に投与する方法も含まれる。
【００１５】
別の態様では、本発明は、気管支拡張が得られる量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物において気管支拡張を得る方法に関する。本態様には、例えば、ヒトにおいて気管支拡張を得ることが含まれる。
【００１６】
さらに別の態様では、本発明は、ムスカリン受容体およびβ２アドレナリン作動性受容体を含む生体系またはサンプル中でムスカリン受容体をアンタゴナイズし、β２アドレナリン作動性受容体をアゴナイズする方法であって、生体系またはサンプルを式Ｉの化合物で処置する工程を含む、方法に関する。本態様には、ｉｎ  ｖｉｖｏ法およびｉｎ  ｖｉｔｒｏ法の両方が含まれる。
【００１７】
本発明はまた、式Ｉの化合物の調製に有用なプロセスおよび新規の中間体に関する。１つのかかる実施形態では、本発明は、式３ａ：
【００１８】
【化３】
2014210816.tif 000004
（式中、ＲｘおよびＲｙは、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、および−Ｃ１〜４アルキル−（フェニル）から独立して選択され、Ｒｚは、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、−Ｃ１〜４アルキル−（フェニル）、および−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）から選択される）化合物またはその塩に関する。
【００１９】
その方法のさらに別の態様では、本発明は、式３ａの化合物を脱保護して式Ｉの化合物を得る工程を含む、式Ｉの化合物の調製プロセスに関する。
【００２０】
本発明の他の態様および実施形態を本明細書中に記載する。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉ：
【化３６】
2014210816.tif 000005
（式中、
Ｙは式（ａ）：
【化３７】
2014210816.tif 000006
の基であり、
Ｙは、−ＣＨ２−（ＣＲ５Ｒ６）ｅ−基に対してフェニレン環の３位または４位で結合し、
Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択され、
Ａｒ１はフェン−１，３−イレンおよびフェン−１，４−イレンから選択され、該フェニレン基は、非置換であるか、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキル）、およびハロから独立して選択される１〜３個の置換基に置換され、
各Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキル）、ヒドロキシル、およびハロから独立して選択され、
各Ｒ２は、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキル）、およびハロから独立して選択され、
各Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキルから独立して選択されるか、２個のＲ３基が連結してＣ１〜３アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、またはオキシラン−２，３−ジイルを形成し、
各Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキル）、およびハロから独立して選択され、
Ｒ５は、水素、メチル、およびエチルから選択され、
Ｒ６は、水素、メチル、およびエチルから選択され、
ＲａはＣ１〜６アルキルから選択され、
ａは０、１、２、または３であり、
ｂは０、１、２、または３であり、
ｃは０、１、２、３、または４であり、
ｄは０、１、２、または３であり、
ｅは０または１であり、
ｎは０または１であり、
ｐは０、１、２、３、４、５、または６であり、但し、ｎが０である場合、ｐは１、２、３、４、５、または６であり、
ｑは０、１、２、３、４、５、または６である）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２）
Ｙは−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｙは−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−（ＣＨ２）ｑ−である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｙは−Ａｒ１−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−（ＣＨ２）ｑ−である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｙは−Ａｒ１−Ｘ−である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ５は水素またはメチルであり、Ｒ６は水素である、項目１から５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒａはメチルである、項目１から６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
各Ｒ４は、メチル、メトキシ、クロロ、およびフルオロから独立して選択される、項目１から７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
ａ、ｂ、およびｃは０である、項目１から８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
式ＩＩ：
【化３８】
2014210816.tif 000007
を有する、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目１１）
各Ｒ４は、メチル、メトキシ、クロロ、およびフルオロから独立して選択され、
Ｒａはメチルであり、
ｄは０、１、または２であり、
ｐは３または４である、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
各Ｒ４は、メチル、メトキシ、クロロ、およびフルオロから独立して選択され、
Ｒａはメチルであり、
ｄは０、１、または２であり、
ｐは４である、項目１０に記載の化合物。
（項目１３）
式ＩＩＩ：
【化３９】
2014210816.tif 000008
を有する、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目１４）
Ｒ５はメチルであり、
Ｒａはメチルであり、
ｐは３または４であり、
ｑは１である、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
式ＩＶ：
【化４０】
2014210816.tif 000009
を有する、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目１６）
Ｒ４は、メチル、メトキシ、およびフルオロから選択され、
Ｒ５は水素またはメチルであり、
Ｒａはメチルであり、
ｄは０または１であり、
ｐは１であり、
ｑは１または２である、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
式Ｖ：
【化４１】
2014210816.tif 000010
を有する、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目１８）
各Ｒ４は、メチル、メトキシ、クロロ、およびフルオロから独立して選択され、
Ｒ５は水素またはメチルであり、
Ｒａはメチルであり、
ｄは０、１、または２である、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛３−［２−（３−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］プロピル｝フェニル）アセチルアミノ］−プロピル｝メチルカルバモイル）−エチル］ピペリジン−４−イルエステルまたはその薬学的に許容可能な塩である、項目１に記載の化合物。
（項目２０）
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝フェニルカルバモイル）−ブチル］メチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステルまたはその薬学的に許容可能な塩である、項目１に記載の化合物。
（項目２１）
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−２，５−ジメチルフェニルカルバモイル）ブチル］メチルカルバモイル｝エチル）−ピペリジン−４−イルエステルまたはその薬学的に許容可能な塩である、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［３−（４−｛２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］エチル｝フェニルカルバモイル）フェニル］メチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステルまたはその薬学的に許容可能な塩である、項目１に記載の化合物。
（項目２３）
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（４−｛［２−（３−｛（Ｒ）−２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］プロピル｝フェニル）エチルカルバモイル］メチル｝フェニル）−メチルカルバモイル］エチル｝ピペリジン−４−イルエステルまたはその薬学的に許容可能な塩である、項目１に記載の化合物。
（項目２４）
項目１から２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
（項目２５）
さらなる治療薬を含む、項目２４に記載の薬学的組成物。
（項目２６）
前記治療薬がステロイド系抗炎症薬またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である、項目２５に記載の薬学的組成物。
（項目２７）
前記ステロイド系抗炎症薬がコルチコステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である、項目２５に記載の薬学的組成物。
（項目２８）
治療で用いる項目１から２３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２９）
肺障害の処置で用いる項目１から２３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３０）
薬物の製造のための項目１から２３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目３１）
肺障害の処置のための薬物の製造のための項目１から２３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目３２）
前記肺障害が慢性閉塞性肺疾患または喘息である、項目２９または３１に記載の使用。
（項目３３）
項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の調製のための中間化合物であって、該中間化合物は、式３ａ：
【化４２】
2014210816.tif 000011
（式中、
ＲｘおよびＲｙは、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、および−Ｃ１〜４アルキル−（フェニル）から独立して選択され、
Ｒｚは、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、−Ｃ１〜４アルキル−（フェニル）、および−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）から選択される）
を有する、中間化合物またはその塩。
（項目３４）
ＲｘおよびＲｙはメチルであり、Ｒｚはｔｅｒｔ−ブチルである、項目３３に記載の化合物。
（項目３５）
項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の調製プロセスであって、該プロセスは、式３ａ：
【化４３】
2014210816.tif 000012
の化合物（式中、ＲｘおよびＲｙは、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、および−Ｃ１〜４アルキル−（フェニル）から独立して選択され、Ｒｚは、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、−Ｃ１〜４アルキル−（フェニル）、および−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）から選択される）またはその塩を脱保護する工程を含む、プロセス。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
発明の詳細な説明
その組成物の１つの態様では、本発明は、式Ｉの化合物に関する。かかる化合物は１つまたは複数のキラル中心を含み、したがって、かかる化合物（およびその中間体）は、ラセミ混合物；純粋な立体異性体（すなわち、鏡像異性体またはジアステレオマー）；および立体異性体富化混合物などとして存在し得る。キラル中心に定義の立体化学を持たない本明細書中に示したか命名したキラル化合物は、他で示さない限り、未定義の立体中心で任意または全ての可能な立体異性体のバリエーションが含まれることを意図する。特定の立体異性体の描写または呼称は、示した立体中心が指定の立体化学を有することを意味し、他で示さない限り、描写または命名した化合物の有用性が別の立体異性体の存在によって排除されないという条件で、少量の他の立体異性体も存在し得ると理解される。
【００２２】
式Ｉの化合物はまた、いくつかの塩基性基（例えば、アミノ基）を含み、したがって、かかる化合物は、遊離塩基としてか種々の塩形態（モノプロトン化塩形態またはジプロトン化塩形態またはその混合物など）で存在することができる。全てのかかる形態は、他で示さない限り、本発明の範囲内に含まれる。
【００２３】
本発明には、同位体標識した式Ｉの化合物（すなわち、ある原子が、同一の原子番号を有するが、原子質量が自然界で優勢な原子質量と異なる原子に置換されたかこの原子が富化された式Ｉの化合物）も含まれる。式Ｉの化合物に組み込むことができる同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、および１８Ｆが含まれるが、これらに限定されない。トリチウムまたは炭素１４が富化された式Ｉの化合物が特に興味深く、この化合物を、例えば、組織分布研究で使用することができる。特に代謝部位でジュウテリウムが富化された式Ｉの化合物も特に興味深く、この化合物はより高い代謝安定性を有すると予想される。ポジトロン放出同位体（１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなど）が富化された式Ｉの化合物も特に興味深く、この化合物を、例えば、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究で使用することができる。
【００２４】
さらに、適用可能な場合、本発明の化合物の全てのシス−トランスまたはＥ／Ｚ異性体（幾何異性体）、互変異性体の形態、およびトポイソマーの形態は、他で示さない限り、本発明の範囲内に含まれる。
【００２５】
本明細書中に記載の化合物を、典型的には、市販のＭＤＬ（登録商標）ＩＳＩＳ／Ｄｒａｗソフトウェア（Ｓｙｍｙｘ，Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）のＡｕｔｏＮｏｍフィーチャを使用して命名した。
代表的実施形態
以下の置換基および値は、本発明の種々の態様および実施形態の代表例を提供することを意図する。これらの代表的な値は、かかる態様および実施形態をさらに定義および例示することを意図し、本発明の他の実施形態の排除や範囲の制限を意図しない。これに関して、特定の値または置換基が好まれる代表例は、特に示さない限り、本発明から他の値や置換基を排除することを決して意図しない。
【００２６】
１つの実施形態では、ｎは０であり、Ａｒ１は存在しない。別の実施形態では、ｎは１であり、Ａｒ１が存在する。
【００２７】
存在する場合、１つの実施形態では、Ａｒ１は非置換フェン−１，３−イレンである。別の実施形態では、Ａｒ１は、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキル）、およびハロから独立して選択される１〜３個の置換基に置換されたフェン−１，３−イレンである。別の実施形態では、Ａｒ１は、メチル、エチル、メトキシ、フルオロ、またはクロロから独立して選択される１または２個の置換基に置換されたフェン−１，３−イレンである。Ａｒ１の代表例には、フェン−１，３−イレン、２−メチルフェン−１，３−イレン、４−メチルフェン−１，３−イレン、５−メチルフェン−１，３−イレン、６−メチルフェン−１，３−イレン、２−メトキシフェン−１，３−イレン、４−メトキシフェン−１，３−イレン、５−メトキシフェン−１，３−イレン、６−メトキシフェン−１，３−イレン、２−フルオロフェン−１，３−イレン、４−フルオロフェン−１，３−イレン、５−フルオロフェン−１，３−イレン、６−フルオロフェン−１，３−イレン、２−クロロフェン−１，３−イレン、４−クロロフェン−１，３−イレン、５−クロロフェン−１，３−イレン、６−クロロフェン−１，３−イレン、２，４−ジメチルフェン−１，３−イレン、２，５−ジメチルフェン−１，３−イレン、２，６−ジメチルフェン−１，３−イレン、４，６−ジメチルフェン−１，３−イレン、２−クロロ−５−メトキシフェン−１，３−イレン、および５−クロロ−２−メトキシフェン−１，３−イレンが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、Ａｒ１は、フェン−１，３−イレンまたは６−メチルフェン−１，３−イレンである。
【００２８】
別の実施形態では、Ａｒ１は非置換フェン−１，４−イレンである。さらに別の実施形態では、Ａｒ１は、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキル）、およびハロから独立して選択される１〜３個の置換基に置換されたフェン−１，４−イレンである。別の実施形態では、Ａｒ１は、メチル、エチル、メトキシ、フルオロ、またはクロロから独立して選択される１個または２個の置換基に置換されたフェン−１，４−イレンである。Ａｒ１の代表例には、フェン−１，４−イレン、２−メチルフェン−１，４−イレン、３−メチルフェン−１，４−イレン、５−メチルフェン−１，４−イレン、６−メチルフェン−１，４−イレン、２−メトキシフェン−１，４−イレン、３−メトキシフェン−１，４−イレン、５−メトキシフェン−１，４−イレン、６−メトキシフェン−１，４−イレン、２−フルオロフェン−１，４−イレン、３−フルオロフェン−１，４−イレン、５−フルオロフェン−１，４−イレン、６−フルオロフェン−１，４−イレン、２−クロロフェン−１，４−イレン、３−クロロフェン−１，４−イレン、５−クロロフェン−１，４−イレン、６−クロロフェン−１，４−イレン、２，３−ジメチルフェン−１，４−イレン、２，５−ジメチルフェン−１，４−イレン、２，６−ジメチルフェン−１，４−イレン、３，５−ジメチルフェン−１，４−イレン、２−クロロ−５−メトキシフェン−１，４−イレン、および５−クロロ−２−メトキシフェン−１，４−イレンが含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
特定の実施形態では、Ａｒ１は、フェン−１，３−イレン、フェン−１，４−イレン、または６−メチルフェン−１，３−イレンである。
【００３０】
個別の実施形態では、ｐは０、１、２、３、４、５、または６であり、但し、ｎが０である場合、ｐは０であり得ないものとする。さらに、１つの実施形態では、ｎが０であり、Ｘが−ＮＨＣ（Ｏ）−である場合、ｐは典型的には１ではない。代表的な−（ＣＨ２）ｐ−基には、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、および−（ＣＨ２）６−が含まれる。特定の実施形態では、ｐは０、１、２、３、または４である。
【００３１】
個別の実施形態では、ｑは、０、１、２、３、４、５、または６である。代表的な−（ＣＨ２）ｑ−基には、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、および−（ＣＨ２）６−が含まれる。特定の実施形態では、ｑは０、１、または２である。
【００３２】
１つの実施形態では、Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。別の実施形態では、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【００３３】
特定の実施形態では、Ｙは、式：
−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−（ＣＨ２）ｑ−（式中、Ｘ、ｐ、およびｑは本明細書中に定義の通りである）の基を形成する。代表例には、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−；および
−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−が含まれる。
【００３４】
別の特定の実施形態では、Ｙは、式：−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−（式中、Ｘおよびｐは本明細書中に定義の通りである）の基を形成する。代表例には、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；および
−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＣ（Ｏ）−が含まれる。
【００３５】
別の特定の実施形態では、Ｙは、式：−Ａｒ１−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−（ＣＨ２）ｑ−（式中、Ａｒ１、Ｘ、ｐ、およびｑは本明細書中に定義の通りである）の基を形成する。代表例には、
−（フェン−１，３−イレン）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−；
−（フェン−１，３−イレン）−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−；
−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−；および−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−
（式中、フェン−１，３−イレン基またはフェン−１，４−イレン基は非置換であるか、本明細書中に定義の通りに置換されている）が含まれる。
【００３６】
別の特定の実施形態では、Ｙは、式：−Ａｒ１−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−（式中、Ａｒ１、Ｘ、およびｐは本明細書中に定義の通りである）の基を形成する。代表例には、
−（フェン−１，３−イレン）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
−（フェン−１，３−イレン）−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＣ（Ｏ）−；
−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；および
−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＣ（Ｏ）−；
（式中、フェン−１，３−イレン基またはフェン−１，４−イレン基は非置換であるか、本明細書中に定義の通りに置換されている）が含まれる。
【００３７】
別の特定の実施形態では、Ｙは、式：−Ａｒ１−Ｘ−（ＣＨ２）ｑ−（式中、Ａｒ１、Ｘおよびｑは本明細書中に定義の通りである）の基を形成する。代表例には、
−（フェン−１，３−イレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−；
−（フェン−１，３−イレン）−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−；
−（フェン−１，４−イレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−；および
−（フェン−１，４−イレン）−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−；
（式中、フェン−１，３−イレン基またはフェン−１，４−イレン基は非置換であるか、本明細書中に定義の通りに置換されている）が含まれる。
【００３８】
別の特定の実施形態では、Ｙは、式：−Ａｒ１−Ｘ−（式中、Ａｒ１およびＸは本明細書中に定義の通りである）の基を形成する。代表例には、
−（フェン−１，３−イレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
−（フェン−１，３−イレン）−ＮＨＣ（Ｏ）−；
−（フェン−１，４−イレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；および
−（フェン−１，４−イレン）−ＮＨＣ（Ｏ）−；
（式中、フェン−１，３−イレン基またはフェン−１，４−イレン基は非置換であるか、本明細書中に定義の通りに置換されている）が含まれる。
【００３９】
１つの実施形態では、Ｙは、−ＣＨ２−（ＣＲ５Ｒ６）ｅ−基に対してフェニレン環の３位で結合する。別の実施形態では、Ｙは、−ＣＨ２−（ＣＲ５Ｒ６）ｅ−基に対してフェニレン環の４位で結合する。
【００４０】
１つの実施形態では、ａは０であり、Ｒ１は存在しない。他の個別の実施形態では、ａは１、２、または３である。すなわち、１、２、または３個のＲ１基は、Ｒ１が結合するフェニル環の任意の利用可能な位置に存在する。例えば、ａが１である場合、Ｒ１は、Ｒ１が結合するフェニル環の２−、３−、４−、５−、または６位に存在し得、ａが２である場合、Ｒ１基は、Ｒ１が結合するフェニル環の２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５位に存在し得、ａが３である場合、Ｒ１基は、Ｒ１が結合するフェニル環の２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５位に存在し得る。
【００４１】
存在する場合、１つの実施形態では、各Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキル）、ヒドロキシル、およびハロから独立して選択される。別の実施形態では、各Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキル）、およびハロから独立して選択される。別の実施形態では、各Ｒ１は、メチル、エチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、およびブロモから独立して選択される。
【００４２】
１つの実施形態では、ｂは０であり、Ｒ２は存在しない。他の個別の実施形態では、ｂは１、２、または３である。すなわち、１、２、または３個のＲ２基は、Ｒ２が結合するフェニレン環の任意の利用可能な位置に存在する。例えば、ｂが１である場合、Ｒ２基は、Ｒ２が結合するフェン−１，２−イレン環の３−、４−、５−、または６位に存在し得、ｂが２である場合、Ｒ２基は、Ｒ２が結合するフェン−１，２−イレン環の３，４−、３，５−、３，６−、４，５−、４，６−、または５，６位に存在し得、ｂが３である場合、Ｒ２基は、Ｒ２が結合するフェン−１，２−イレン環の３，４，５−、３，４，６−、または４，５，６位に存在し得る。
【００４３】
存在する場合、１つの実施形態では、各Ｒ２は、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキル）、およびハロから独立して選択される。別の実施形態では、各Ｒ２は、ハロから独立して選択される。別の実施形態では、各Ｒ２は、メチル、エチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、およびブロモから独立して選択される。
【００４４】
１つの実施形態では、ｃは０であり、Ｒ３は存在しない。他の個別の実施形態では、ｃは１、２、３、または４である。すなわち、１、２、３個、または４個のＲ３基は、Ｒ３が結合するピペリジン−１，４−イル環の任意の利用可能な位置に存在する。
【００４５】
存在する場合、１つの実施形態では、各Ｒ３はＣ１〜３アルキルから独立して選択される。別の実施形態では、各Ｒ３はメチルである。代表的なＲ３基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソプロピルが含まれる。
【００４６】
別の実施形態では、２個のＲ３基が連結してＣ１〜３アルキレンまたはＣ２〜３アルケニレンまたはオキシラン−２，３−ジイルを形成する。代表的な基には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−が含まれる。例えば、ピペリジン環上の２−および６位の２個のＲ３基が連結してエチレン架橋を形成する（すなわち、ピペリジン環およびＲ３基が８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環を形成する）ことができるか、ピペリジン環上の１−および４位の２個のＲ３基が連結してエチレン架橋を形成する（すなわち、ピペリジン環およびＲ３基が１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン環を形成する）ことができるか、ピペリジン環上の２−および６位の２個のＲ３基が連結してエテニレン架橋を形成する（すなわち、ピペリジン環およびＲ３基が８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン環を形成する）ことができる。この実施形態では、本明細書中に定義の他のＲ３基も存在し得る。
【００４７】
さらに別の実施形態では、２個のＲ３基が連結してオキシラン−２，３−ジイル基を形成する。例えば、ピペリジン環上の２−および６位の２個のＲ３基が連結して３−オキサトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン環を形成することができる。この実施形態では、本明細書中に定義の他のＲ３基も存在することができる。
【００４８】
１つの実施形態では、ｄは０であり、Ｒ４は存在しない。
【００４９】
他の個別の実施形態では、ｄは１、２、または３である。すなわち、１、２、または３個のＲ４基は、Ｒ４が結合するフェニレン環の任意の利用可能な位置に結合することができる。例えば、ｄが１であり、Ｙがフェニレン環の３位に結合する場合、Ｒ４基は、Ｒ４が結合するフェン−１，３−イレン環の２−、４−、５−または６位に存在し得る。ｄが１であり、Ｙがフェニレン環の４位に結合する場合、Ｒ４基は、例えば、Ｒ４が結合するフェン−１，４−イレン環の２−、３−、５−、または６位に存在し得る。
【００５０】
ｄが２であり、Ｙがフェニレン環の３位に結合する場合、Ｒ４基は、例えば、Ｒ４が結合するフェン−１，３−イレン環の２，４−、２，５−、２，６−、４，５−、４，６−、または５，６位に存在し得る。ｄが２であり、Ｙがフェニレン環の４位に結合する場合、Ｒ４基は、例えば、Ｒ４が結合するフェン−１，４−イレン環の２，３−、２，５−、２，６−、３，５−、３，６−、または５，６位に存在し得る。
【００５１】
ｄが３であり、Ｙがフェニレン環の３位に結合する場合、Ｒ４基は、例えば、Ｒ４が結合するフェニレン環の２，４，５−、２，４，６−、２，５，６−、または４，５，６位に存在し得る。ｄが３であり、Ｙがフェニレン環の４位に結合する場合、Ｒ４基は、例えば、Ｒ４が結合するフェニレン環の２，３，５−、２，３，６−、２，５，６−、または３，５，６位に存在し得る。
【００５２】
存在する場合、１つの実施形態では、各Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキル）、およびハロから独立して選択される。別の実施形態では、各Ｒ４は、メチル、エチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、およびブロモから独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ４は、メチル、メトキシ、クロロ、およびフルオロから選択される。別の特定の実施形態では、ｄは２であり、各Ｒ４はメチルである。さらに別の特定の実施形態では、ｄは２であり、一方のＲ４はメトキシであり、他方のＲ４はクロロである。
【００５３】
１つの実施形態では、ｅは０であり、−ＣＲ５Ｒ６−は存在しない。別の実施形態では、ｅは１である。
【００５４】
存在する場合、１つの実施形態では、Ｒ５は水素である。別の実施形態では、Ｒ５はメチルである。さらに別の実施形態では、Ｒ５はエチルである。
【００５５】
存在する場合、１つの実施形態では、Ｒ６は水素である。別の実施形態では、Ｒ６はメチルである。さらに別の実施形態では、Ｒ６はエチルである。特定の実施形態では、Ｒ６は水素であり、Ｒ５は水素またはメチルである。別の特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は共にメチルである。
【００５６】
Ｒ５≠Ｒ６の場合、Ｒ５およびＲ６が結合する炭素はキラルである。１つの実施形態では、この立体中心は（Ｒ）−立体配置を有する。別の実施形態では、この立体中心は（Ｓ）−立体配置を有する。特定の実施形態では、−ＣＨ２−（ＣＲ５Ｒ６）ｅ−基は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ＊Ｈ（ＣＨ３）−（式中、Ｃ＊は（Ｒ）立体配置、（Ｓ）立体配置を有するか、ラセミ体である）から選択される。
【００５７】
１つの実施形態では、ＲａはＣ１〜６アルキルから選択される。別の実施形態では、ＲａはＣ１〜４アルキルである。さらに別の実施形態では、ＲａはＣ１〜３アルキルである。代表的なＲａ基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルが含まれる。特定の実施形態では、Ｒａはメチルである。
【００５８】
１つの実施形態では、式Ｉの化合物は遊離塩基である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は単塩形態である。さらに別の実施形態では、式Ｉの化合物は二塩形態である。
代表的な亜属分類
以下の亜属の式および分類は、本発明の種々の態様および実施形態の代表例を提供することを意図し、そのようなものとして、これらは、他で示さない限り、本発明の他の実施形態の排除や実施形態の範囲の制限を意図しない。
【００５９】
本発明の特定の実施形態は、式Ｉａ：
【００６０】
【化４】
2014210816.tif 000013
の化合物（すなわち、ａ、ｂ、およびｃは０であり（すなわち、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が存在しない）、Ｒ６は水素であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｙ、ｄ、およびｅは本明細書中に定義の通りである式Ｉの化合物）またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００６１】
別の特定の実施形態は、式Ｉｂ：
【００６２】
【化５】
2014210816.tif 000014
の化合物（すなわち、ａ、ｂ、ｃ、およびｅは０であり（すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＣＲ５Ｒ６は存在しない）、Ｒ４、Ｒａ、Ｙ、およびｄは本明細書中に定義の通りである式Ｉの化合物）またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００６３】
別の特定の実施形態は、式Ｉｃ：
【００６４】
【化６】
2014210816.tif 000015
の化合物（すなわち、ａ、ｂ、およびｃは０であり（すなわち、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は存在しない）、Ｒ６は水素であり、ｅは１であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｙ、およびｄは本明細書中に定義の通りである式Ｉの化合物）またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００６５】
別の特定の実施形態は、式ＩＩ：
【００６６】
【化７】
2014210816.tif 000016
の化合物（すなわち、ａ、ｂ、ｃ、およびｅは０であり（すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＣＲ５Ｒ６は存在しない）、Ｙは、式：−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−の基を形成し、Ｒ４、Ｒａ、ｄ、およびｐは本明細書中に定義の通りである式Ｉの化合物）またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００６７】
式ＩＩの化合物の特定の実施形態では、Ｒａはメチルであり、ｐは３または４であり、ｄは０、１、または２であり、各Ｒ４は、メチル、メトキシ、クロロ、およびフルオロから独立して選択される。
【００６８】
式ＩＩの化合物の別の特定の実施形態では、Ｒａはメチルであり、ｐは４であり、ｄは０、１、または２であり、各Ｒ４は、メチル、メトキシ、クロロ、およびフルオロから独立して選択される。表ＩＩＩに示すように、ラットアイントフォーフェンアッセイで試験したこの実施形態の全ての化合物（１００μｇ）は、２４時間の気管支保護効果を示した。
【００６９】
別の特定の実施形態は、式ＩＩＩ：
【００７０】
【化８】
2014210816.tif 000017
の化合物（すなわち、ａ、ｂ、およびｃは０であり（すなわち、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は存在しない）、Ｒ６は水素であり、ｅは１であり、Ｙは式：−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−の基を形成し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、ｄ、ｐ、およびｑは本明細書中に定義の通りである式Ｉの化合物）またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００７１】
式ＩＩＩの化合物の特定の実施形態では、Ｒａはメチルであり、ｐは３または４であり、ｑは１であり、Ｒ５はメチルであり、ｄは０である。
【００７２】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＶ：
【００７３】
【化９】
2014210816.tif 000018
の化合物（すなわち、ａ、ｂ、およびｃは０であり（すなわち、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は存在しない）、Ｒ６は水素であり、ｅは１であり、Ｙは式：−Ａｒ１−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−の基を形成し、Ａｒ１はフェニル−１，４−エンであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、ｄ、ｐ、およびｑは本明細書中に定義の通りである式Ｉの化合物）またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００７４】
式ＩＶの化合物の特定の実施形態では、Ｒａはメチルであり、ｐは１であり、ｑは１または２であり、Ｒ５は水素またはメチルであり、ｄは０または１であり、Ｒ４は、メチル、メトキシ、およびフルオロから選択される。
【００７５】
別の実施形態では、本発明は、式Ｖ：
【００７６】
【化１０】
2014210816.tif 000019
の化合物（すなわち、ａ、ｂ、およびｃは０であり（すなわち、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は存在しない）、Ｒ６は水素であり、ｅは１であり、Ｙは式：−Ａｒ１−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−の基を形成し、Ａｒ１はフェニル−１，３−エンであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、およびｄは本明細書中に定義の通りである式Ｉの化合物）またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００７７】
式Ｖの化合物の特定の実施形態では、Ｒａはメチルであり、Ｒ５は水素またはメチルであり、ｄは０、１、または２であり、各Ｒ４は、メチル、メトキシ、クロロ、およびフルオロから独立して選択される。
【００７８】
式Ｉの化合物の特定の実施形態は、ａ、ｂ、およびｃは０であり（すなわち、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は存在しない）、Ｒａはメチルであり、（Ａｒ１）ｎ、（ＣＨ２）ｐ、Ｘ、（ＣＨ２）ｑ、（Ｒ４）ｄ（およびこれに結合されるフェニレン環）、および−ＣＨ２（ＣＲ５Ｒ６）ｅ−が以下の表Ｉに定義の通りである化合物である。
【００７９】
【表１−１】
2014210816.tif 000020
【００８０】
【表１−２】
2014210816.tif 000021
【００８１】
【表１−３】
2014210816.tif 000022
【００８２】
【表１−４】
2014210816.tif 000023
【００８３】
【表１−５】
2014210816.tif 000024
【００８４】
【表１−６】
2014210816.tif 000025
【００８５】
【表１−７】
2014210816.tif 000026
【００８６】
【表１−８】
2014210816.tif 000027
【００８７】
【表１−９】
2014210816.tif 000028
【００８８】
【表１−１０】
2014210816.tif 000029
表Ｉに列挙した化合物は、遊離塩基形態であり得るか、薬学的に許容可能な塩の形態であり得る。例えば、ラットアイントフォーフェンアッセイで決定された、吸入による投与後２４時間の気管支保護効果を証明する表Ｉの化合物が特に興味深い。
定義
本発明（その種々の態様および実施形態が含まれる）を説明する場合、他で示さない限り、以下の用語は以下の意味を有する。
【００８９】
使用状況が明確に別なふうに示されない限り、単数を示す用語「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、対応する複数を示す用語が含まれる。
【００９０】
用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖であり得る１価の飽和炭化水素基を意味する。他で定義しない限り、かかるアルキル基は、典型的には、１〜１０個の炭素原子を含む。代表的なアルキル基には、例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルなどが含まれる。
【００９１】
特定の用語について特異的な炭素原子数を意図する場合、炭素原子数を用語の前に示す。例えば、用語「Ｃ１〜３アルキル」は、炭素原子が任意の化学的に許容可能な立体配置（直鎖または分岐の立体配置が含まれる）で存在する１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００９２】
用語「アルキレン」は、直鎖または分岐鎖であり得る２価の飽和炭化水素基を意味する。他で定義しない限り、かかるアルキレン基は、典型的には、１〜１０個の炭素原子を含む。代表的なアルキレン基には、例として、メチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、およびペンタン−１，５−ジイルなどが含まれる。
【００９３】
用語「アミノ保護基」は、アミノ基での望ましくない反応を防止するのに適切な保護基を意味する。代表的なアミノ保護基には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジル、ホルミル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などが含まれるが、これらに限定されない。
【００９４】
用語「カルボキシル保護基」は、カルボキシル基（すなわち、−ＣＯＯＨ）での望ましくない反応を防止するのに適切な保護基を意味する。代表的なカルボキシル保護基には、エステル（メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ、ＴＢＤＭＳ）、およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）など）が含まれるが、これらに限定されない。
【００９５】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【００９６】
用語「ヒドロキシル保護基」は、ヒドロキシル基での望ましくない反応を防止するのに適切な保護基を意味する。代表的なヒドロキシル保護基には、シリル基（トリ（Ｃ１〜６アルキル）シリル基（トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）など）が含まれる）；エステル（アシル基）（Ｃ１〜６アルカノイル基（ホルミルおよびアセチルなど）が含まれる）；およびアリールメチル基（ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）など）などが含まれるが、これらに限定されない。さらに、２個のヒドロキシル基を、アルキリデン基（例えば、ケトン（アセトンなど）との反応によって形成されたプロプ−２−イリデンなど）として保護することもできる。
【００９７】
用語「脱離基」は、置換反応（求核置換反応など）で別の官能基または原子と置換することができる官能基または原子を意味する。例として、代表的な脱離基には、クロロ基、ブロモ基、およびヨード基；スルホン酸エステル基（メシラート、トシラート、ブロシラート、およびノシラートなど）；およびアシルオキシ基（アセトキシおよびトリフルオロアセトキシなど）が含まれるが、これらに限定されない。
【００９８】
用語「微粒子化」または「微粒子化形態」は、他で示さない限り、少なくとも約９０％の粒子の直径が約１０μｍ未満である粒子を意味する。
【００９９】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、患者または哺乳動物（ヒトなど）への投与に許容可能な塩（例えば、所与の投与レジメンについて許容可能な哺乳動物に対する安全性を有する塩）を意味する。代表的な薬学的に許容可能な塩には、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エジシル酸、フマル酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルクロン酸（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムシン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロチン酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびキシナホン酸などの塩が含まれる。
【０１００】
用語「その保護誘導体」は、保護基またはブロック基を使用して化合物の１つまたは複数の官能基が望ましくない反応から保護またはブロックされた特定の化合物の誘導体を意味する。保護することができる官能基には、例として、カルボキシ基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、およびカルボニル基などが含まれる。かかる官能基に適切な保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９およびその引用文献中の教示に例示されるように、当業者に周知である。
【０１０１】
用語「その塩」は、酸の水素がカチオン（金属カチオンおよび有機カチオンなど）に置換された場合に形成される化合物を意味する。例えば、カチオンは、式Ｉの化合物のプロトン化形態（すなわち、１つまたは複数のアミノ基が酸によってプロトン化されている）であり得る。典型的には、塩は薬学的に許容可能な塩であるが、これは患者への投与を意図しない中間化合物の塩には必要でない。
【０１０２】
用語「溶媒和物」は、溶質（すなわち、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩）の１つまたは複数の分子および溶媒の１つまたは複数の分子によって形成された複合体または凝集体を意味する。かかる溶媒和物は、典型的には、溶質および溶媒の実質的に固定されたモル比を有する結晶性固体である。代表的な溶媒には、例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、および酢酸などが含まれる。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。
【０１０３】
用語「治療有効量」は、処置を必要とする患者に投与した場合に処置するのに十分な量を意味する。
【０１０４】
用語「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書中で使用する場合、哺乳動物（例えば、ヒト）などの患者における疾患または病状（ＣＯＰＤまたは喘息など）の処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）または処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）を意味し、処置には、以下：
（ａ）疾患または病状の発症の防止（すなわち、患者の予防的処置）、
（ｂ）疾患または病状の改善（すなわち、患者における疾患または病状の排除または抑制）、
（ｃ）疾患または病状の抑制（すなわち、患者における疾患または病状の発症の遅延または停止）、または
（ｄ）患者における疾患または病状の症状の緩和
またはその組み合わせのいずれかが含まれる。
【０１０５】
本明細書中で使用される全ての他の用語は、それらが属する分野で当業者に理解されている通常の意味を有することが意図される。
一般的な合成手順
本発明の化合物およびその中間体は、市販されているか、日常的に調製される出発物質および試薬を使用した以下の一般的な方法および手順にしたがって調製することができる。以下のスキームで使用した置換基および変数（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、ａ、ｂなど）は、他で示さない限り、本明細書中の他の場所に定義されたものと同じ意味を有する。さらに、他で示さない限り、酸性または塩基性の原子または官能基を有する化合物を塩として使用するか生成することができる（場合によっては、特定の反応における塩の使用には、反応実施前に日常的手順を使用した塩の非塩形態（例えば、遊離塩基）への変換が必要であろう）。
【０１０６】
スキーム１は、式Ｉ（式中、Ｒ６は水素である）の化合物の典型的な調製手順を示す。
【０１０７】
【化１１】
2014210816.tif 000030
（式中、
Ｇ１は−ＣＨＯまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｐ１はヒドロキシル保護基（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなど）である）。
【０１０８】
この手順では、化合物１を、還元剤の存在下で約０．９５〜約１．５モル当量の化合物２と反応させて化合物３を得る。任意の適切な還元剤（例として、金属水素化物試薬（水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、およびシアノホウ素化水素ナトリウムなど）または水素および金属触媒（炭素担持パラジウムなど）が含まれる）をこの反応で使用することができる。この反応を、典型的には、約−２０℃〜約３０℃（例えば、約０℃〜約５℃）の範囲の温度で約１時間〜約６時間または反応が実質的に完了するまで行う。典型的には、この反応を、希釈剤（ジクロロメタン（ＤＣＭ）およびジクロロエタンなど）中で行う。任意選択的に、希釈剤は、プロトン性溶媒（メタノールなど）を含むことができる。反応完了の際、生成物を、典型的には、従来の手順（抽出、再結晶、およびクロマトグラフィなど）を使用して単離する。あるいは、必要に応じて、化合物３を含む反応混合物を、さらに単離または精製することなく次の合成工程で直接使用することができる。
【０１０９】
次いで、化合物３を脱保護して式Ｉの化合物を得る。化合物３の脱保護で使用される特定の条件は、使用した保護基に依存するであろう。例えば、Ｐ１がシリル保護基（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ｂｕｙｌ）メチルシリル、およびｔｅｒｔ−ブトキシジフェニルシリル（すなわち、本明細書中に定義の式３ａの化合物）など）である場合、この脱保護反応を、典型的には、化合物３のフッ化物イオンの供給源との接触によって行う。特定の実施形態では、フッ化物イオンの供給源は、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩である。フッ化物イオンの他の適切な供給源には、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化カリウム１８−クラウン−６錯体、フッ化水素、およびピリジンフッ化水素酸塩などが含まれる。この反応を、典型的には、約０℃〜約５０℃の範囲の温度（例えば、約１０℃〜約２５℃）で約２４〜約７２時間または反応が実質的に完了するまで行う。典型的には、この反応を、希釈剤（ＤＣＭおよびジクロロエタンなど）中で行う。反応完了の際、生成物を、典型的には、従来の手順（抽出、再結晶、およびクロマトグラフィなど）を使用して単離する。
【０１１０】
式１の化合物を、典型的には、対応するアセタール中間体またはケタール中間体の脱保護によって調製する。例えば、Ｇ１が−ＣＨＯである場合、式１の化合物を、典型的には、式４ａ：
【０１１１】
【化１２】
2014210816.tif 000031
（式中、Ｐ２ａおよびＰ２ｂは、Ｃ１〜６アルキルから独立して選択されるか、Ｐ２ａおよびＰ２ｂが連結してＣ２〜６アルキレン、典型的には、Ｃ２〜４アルキレンを形成する）の中間体の脱保護によって調製する。
【０１１２】
同様に、Ｇ１が−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５である場合、式１の化合物を、典型的には、式４ｂ：
【０１１３】
【化１３】
2014210816.tif 000032
（式中、Ｐ３ａおよびＰ３ｂは、Ｃ１〜６アルキルから独立して選択されるか、Ｐ３ａおよびＰ３ｂが連結してＣ２〜６アルキレン、典型的には、Ｃ２〜４アルキレンを形成する）の中間体の脱保護によって調製する。
【０１１４】
化合物４ａまたは４ｂの脱保護を、典型的には、４ａまたは４ｂを酸水溶液と反応させてアセタール基またはケタール基を加水分解し、対応するアルデヒドまたはケトン化合物１を得ることによって行う。任意の適切な酸（例として、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる）をこの反応で使用することができる。加水分解反応を、典型的には、約０℃〜約３０℃の範囲の温度（例えば、約２０℃〜約２５℃）で約１〜約６時間または反応が実質的に完了するまで行う。典型的には、この反応を、希釈剤（メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン／エタノール、およびアセトニトリルなど）中で行う。反応完了の際、生成物を、典型的には、従来の手順（抽出、再結晶、およびクロマトグラフィなど）を使用して単離する。あるいは、化合物１を含む反応混合物を、次の合成工程で直接使用することができる。
【０１１５】
式４ａまたは４ｂの化合物を、典型的には、式５：
【０１１６】
【化１４】
2014210816.tif 000033
の化合物の、
式６ａまたは６ｂ：
【０１１７】
【化１５】
2014210816.tif 000034
（式中、Ｇ２は−ＮＨ２であり、Ｇ３は−ＣＯＯＨであるか、Ｇ２は−ＣＯＯＨであり、Ｇ３は−ＮＨ２である）の化合物とのカップリングによって調製する。
【０１１８】
化合物４ａまたは４ｂを形成するための化合物５と化合物６ａまたは６ｂとの間のカップリング反応を、典型的には、カルボン酸−アミンカップリング試薬を使用して行う。任意の適切なカルボン酸−アミンカップリング試薬を、この反応で使用することができる。この試薬には、例として、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）；Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）；ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）；３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）；１−エチル−３−（３−ジメチル（ｄｉｍｅｔｈｙｌｌ）アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ  ＨＣｌ）；２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）；２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）；２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＣＴＵ）；１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）；ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）；ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒＯＰ）；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＡＴＵ）；２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）；Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチル−Ｏ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）ウランテトラフルオロボラート（ＴＤＢＴＵ）；Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）−１，１，３，３−テトラメチルウランテトラフルオロボラート（ＴＳＴＵ）；およびその組み合わせ（ＥＤＣおよびＨＯＢｔなど）が含まれる。
【０１１９】
カップリング反応を、典型的には、カップリング試薬の存在下での約０．９５〜約１．５モル当量のアミン化合物（Ｇ２が−ＮＨ２である場合は５であるか、Ｇ３が−ＮＨ２である場合は６ａまたは６ｂである）とカルボン酸（Ｇ２が−ＣＯＯＨである場合は５であるか、Ｇ３が−ＣＯＯＨである場合は６ａまたは６ｂである）との反応によって行う。カップリング試薬を、典型的には、カルボン酸に対して約１．０〜約１．５モル当量の範囲の量で使用する。一般に、この反応を、ヒンダードアミン（ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、コリジン、２，３，５，６−テトラメチルピリジン（ＴＥＭＰ）、および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ジメチルアミノピリジン（ＤＢＤＭＡＰ）など）の存在下にて、希釈剤（ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、またはその混合物など）中で行う。反応を、典型基には、約−２０℃〜約５０℃の範囲の温度（例えば、約２０℃〜約２５℃）で約１〜約３０時間または反応が実質的に完了するまで行う。反応完了の際、生成物を、典型的には、従来の手順（抽出、再結晶、およびクロマトグラフィなど）を使用して単離する。
【０１２０】
式５の化合物を、典型的には、式７：
【０１２１】
【化１６】
2014210816.tif 000035
の化合物の、
式８ａ、８ｂ、または８ｃ：
【０１２２】
【化１７】
2014210816.tif 000036
（式中、Ｐ４はカルボキシル保護基（Ｃ１〜６アルキル（メチル、エチル、およびｎ−プロピルなどが含まれる）またはベンジルなど）であり、Ｐ５はアミノ保護基（ＢＯＣ、Ｆｍｏｃ、およびＣｂｚなど）である）の化合物とのカップリングによって調製する。式８ｃの化合物を使用する場合、ニトロ基を、その後に、標準的な試薬および手順（亜鉛、スズ、または鉄金属および酸（酢酸および塩酸など）または触媒的水素化など）を使用してアミノ基に還元する。この実施形態では、ｐは典型的には０である。
【０１２３】
式８ａ、８ｂ、および８ｃの化合物は市販されているか、当該分野で公知であるか、当該分野で公知の手順の日常的な変形形態を使用して調製することができる。
【０１２４】
代表的な式８ａの化合物には、例として、メチル４−（メチルアミノ）ブチラート、メチル５−（メチルアミノ）ペンタノアート、メチル３−（メチルアミノ）ベンゾアート、メチル４−（メチルアミノ）ベンゾアート、メチル３−（メチルアミノ）−４−メチルベンゾアート、およびメチル［３−（メチルアミノ）フェニル］アセタートなどが含まれる。
【０１２５】
代表的な式８ｂの化合物には、例として、（３−メチルアミノプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（３−メチルアミノプロピル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、（４−メチルアミノブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（４−メチルアミノブチル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、（３−メチルアミノフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（３−メチルアミノフェニル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、（４−メチルアミノフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（４−メチルアミノフェニル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、（３−メチルアミノベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（３−メチルアミノベンジル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、（４−メチルアミノベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、および（４−メチルアミノベンジル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルなどが含まれる。
【０１２６】
代表的な式８ｃの化合物には、例として、Ｎ−メチル−３−ニトロアニリン、Ｎ−メチル−４−ニトロアニリン、Ｎ−エチル−３−ニトロアニリン、およびＮ−エチル−４−ニトロアニリンなどが含まれる。
【０１２７】
化合物５を形成するための化合物７と化合物８ａまたは８ｂとの間のカルボン酸−アミンカップリング反応を、典型的には、カルボン酸とアミン（例えば、化合物５と化合物６ａまたは６ｂ）のカップリングのための本明細書中に記載の試薬および反応条件を使用して行う。反応完了の際、生成物を、典型的には、従来の手順（抽出、再結晶、およびクロマトグラフィなど）を使用して単離する。
【０１２８】
式７の化合物を、典型的には、式９：
【０１２９】
【化１８】
2014210816.tif 000037
の化合物の約０．９５〜約１．５モル当量のアクリル酸との反応によって調製する。この反応を、典型的には、希釈剤（ジクロロメタンなど）中にて、約２０℃〜約７０℃の範囲の温度（例えば、約５０℃）で約６〜約３０時間または反応が実質的に完了するまで行う。反応完了の際、生成物を、典型的には、従来の手順（抽出、再結晶、およびクロマトグラフィなど）を使用して単離する。
【０１３０】
式９の化合物は当該分野で公知であるか、当該分野で公知の手順の日常的な変形形態を使用して調製することができる。例えば、かかる化合物の調製手順は、米国特許出願公開第２００４／０１６７１６７Ａ１号およびＲ．Ｎａｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４６（８）１２８６−１２９４（１９９８）に見出される。例として、式９の化合物を、典型的には、式１０：
【０１３１】
【化１９】
2014210816.tif 000038
の化合物の式１１：
【０１３２】
【化２０】
2014210816.tif 000039
（式中、Ｐ６はアミノ保護基（ベンジル、ＢＯＣ、Ｆｍｏｃ、およびＣｂｚなど）である）のアルコールとの反応によって調製する。
【０１３３】
代表的な式１０の化合物には、例として、２−（フェニル）フェニルイソシアナート、２−（フェニル）−５−メチルフェニルイソシアナート、２−（３−クロロフェニル）−４，６−ジフルオロフェニルイソシアナート、２−（フェニル）−６−フルオロフェニルイソシアナート、２−（フェニル）−５−ブロモフェニルイソシアナート、２−（４−ブロモフェニル）−５−ブロモフェニルイソシアナート、２−（フェニル）−４−メトキシフェニルイソシアナート、２−（４−メトキシフェニル）フェニルイソシアナート、および２−（フェニル）−５−メトキシフェニルイソシアナートなどが含まれる。
【０１３４】
代表的な式１１の化合物には、例として、４−ヒドロキシ−１−ベンジルピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ベンジルピペリジン、２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−オール、２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−オール、８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−オール、３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール、８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール、３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オール、９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オール、８−ベンジルノルトロピン、および８−ベンジルノルシュードトロピンなどが含まれる。
【０１３５】
この反応を、典型的には、１０を約０．９５〜約１．２モル当量の１１と約２０℃〜約１００℃の範囲の温度（例えば、約６０℃〜約８０℃）で約６〜約２４時間または反応が実質的に完了するまで反応させることによって行う。必要に応じて、この反応を、希釈剤（ジクロロメタンおよびトルエンなど）中で行うことができる。あるいは、この反応を、希釈剤の非存在下で行うことができる。反応完了の際、生成物を、典型的には、従来の手順（抽出、再結晶、およびクロマトグラフィなど）を使用して単離する。あるいは、反応混合物を、生成物を単離することなく次の合成工程で直接使用する。
【０１３６】
次いで、アミノ保護基（Ｐ６）を、従来の手順を使用して除去して化合物９を得る。例えば、Ｐ６がベンジル基である場合、脱保護反応を、典型的には、触媒（パラジウム触媒など）の存在下で水素またはギ酸アンモニウムを使用して行う。代表的な触媒には、例として、炭素担持パラジウムおよび炭素担持水酸化パラジウムなどが含まれる。この反応を、典型的には、約２０℃〜約５０℃の範囲の温度（例えば、約４０℃）で約６〜約２４時間または反応が実質的に完了するまで行う。典型的には、この反応を、希釈剤（メタノール、エタノール、およびイソプロパノールなど）中で行う。反応完了の際、化合物９を、典型的には、従来の手順（抽出、再結晶、およびクロマトグラフィなど）を使用して単離する。
【０１３７】
式２の化合物は当該分野で公知であるか、公知の手順を使用して市販の出発物質および試薬から調製することができる。例えば、式２（式中、Ｐ１はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである）の化合物の調製は、２００６年２月１６日公開の米国特許出願公開第２００６／００３５９３１号に記載されている。Ｐ１のために使用することができる他の保護基には、例えば、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、およびジフェニルメチルシリルなどが含まれる。
【０１３８】
さらに、必要に応じて、２のヒドロキシル基を、保護することができる。すなわち、式２ａ：
【０１３９】
【化２１】
2014210816.tif 000040
（式中、Ｐ１ａはヒドロキシル保護基（ベンジル基または４−メトキシベンジルなど）である）の化合物を使用することができる。例えば、式２ａ（式中、Ｐ１はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、ヒドロキシル基を４−メトキシベンジル基として保護している）の化合物の調製物は、ＷＯ２００８／０９６１２９号に記載されている。２ａを使用する場合、中間体（３および１２など）は、典型的には、Ｐ１ａ基を含むであろう。Ｐ１ａを、次いで、従来の手順および試薬を使用して除去する。例えば、Ｐ１ａがベンジル基である場合、脱保護反応を、典型的には、触媒（パラジウム触媒など）の存在下で水素またはギ酸アンモニウムを使用して行う。Ｐ１ａが４−メトキシベンジルである場合、この基を、酸性加水分解条件下（３０％ＴＦＡを含むＤＣＭなど）で除去することができる。
【０１４０】
あるいは、式Ｉの化合物を、式５の化合物の式１２：
【０１４１】
【化２２】
2014210816.tif 000041
（式中、Ｇ５は−ＣＯＯＨ（Ｇ２が−ＮＨ２である場合）であるか、Ｇ５は−ＮＨ２（Ｇ２が−ＣＯＯＨである場合）である）の化合物とのカップリングによって調製する。
【０１４２】
化合物５と化合物１２との間のカルボン酸−アミンカップリング反応を、典型的には、カルボン酸とアミン（例えば、化合物５と化合物６ａまたは６ｂ）とのカップリングについて本明細書中に記載の試薬および反応条件を使用して行う。反応完了の際、生成物を、典型的には、従来の手順（抽出、再結晶、およびクロマトグラフィなど）を使用して単離する。次いで、標準的な試薬および条件を使用した得られた生成物の脱保護（例えば、Ｐ１の除去）により、式Ｉの化合物を得る。
【０１４３】
式１２の化合物を、還元剤の存在下での、式２の化合物の、式１３ａまたは１３ｂ：
【０１４４】
【化２３】
2014210816.tif 000042
（式中、Ｇ５Ｐは、
−ＣＯＯＰ７（式中、Ｐ７はカルボキシル保護基（Ｃ１〜６アルキル（メチル、エチル、およびｎ−プロピルなどが含まれる）またはベンジルなど）である）および
−ＮＨＰ８（式中、Ｐ８はアミノ保護基（ＢＯＣ、Ｆｍｏｃ、およびＣｂｚなど）である）から選択される）の化合物との反応によって調製する。あるいは、Ｇ５Ｐはニトロ基であるか、Ｇ５Ｐ−（ＣＨ２）ｑ−はＮＣ−（ＣＨ２）ｑ−１−であり、ニトロ基またはシアノ基は、標準的な試薬および手順を使用してその後にアミノ基に還元される。
【０１４５】
化合物２の化合物１３ａまたは１３ｂとの反応を、典型的には、アミンのアルデヒドまたはケトン（例えば、化合物１および化合物２）での還元的アルキル化について本明細書中に記載の試薬および反応条件を使用して行う。反応完了の際、生成物を、典型的には、従来の手順（抽出、再結晶、およびクロマトグラフィなど）を使用して単離する。
【０１４６】
式１３ａおよび１３ｂの化合物は市販されているか、当該分野で公知であるか、当該分野で公知の手順の日常的な変形形態を使用して調製することができる。
【０１４７】
代表的な式１３ａの化合物には、例として、メチル３−ホルミルベンゾアート、メチル４−ホルミルベンゾアート、メチル（３−ホルミルフェニル）アセタート、メチル（４−ホルミルフェニル）アセタート、メチル３−（３−ホルミルフェニル）プロピオナート、メチル３−（４−ホルミルフェニル）プロピオナート、（３−ホルミルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（４−ホルミルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（３−ホルミルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（４−ホルミルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、［２−（３−ホルミルフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、および［２−（４−ホルミルフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルなどが含まれる。
【０１４８】
代表的な式１３ｂの化合物には、例として、メチル３−（２−オキソエチル）ベンゾアート、メチル４−（２−オキソエチル）ベンゾアート、メチル［３−（２−オキソエチル）フェニル］アセタート、メチル［４−（２−オキソエチル）フェニル］アセタート、メチル３−［３−（２−オキソエチル）フェニル］プロピオナート、メチル３−［４−（２−オキソエチル）フェニル］プロピオナート、２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）アセトアルデヒド、２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−アセトアルデヒド、２−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］アセトアルデヒド、２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］アセトアルデヒド、２−｛３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−エチル］フェニル｝アセトアルデヒド、および２−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］フェニル｝−アセトアルデヒドなどが含まれる。
【０１４９】
式１２の中間化合物を、式１４：
【０１５０】
【化２４】
2014210816.tif 000043
の化合物の式１５：
【０１５１】
【化２５】
2014210816.tif 000044
（式中、Ｌ１は脱離基（クロロ、ブロモ、ヨード、トシル、およびノシルなど）であり、Ｐ９はヒドロキシル保護基（ベンジルなど）である）の化合物との反応によって調製することもできる。次いで、得られた生成物を、部分的に脱保護して（Ｐ７またはＰ８およびＰ９の除去による）、式１２の化合物を得る。
【０１５２】
化合物１４の化合物１５との反応を、典型的には、過剰量の塩基の存在下での化合物１４の約０．９５〜約１．１モル当量の化合物１５との反応によって行う。代表的な塩基には、例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、およびトリアルキルアミン（ｔｒｉａｌｋｙａｍｉｎｅ）（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）などが含まれる。この反応を、典型的には、約２０℃〜約１２０℃の範囲の温度（例えば、約１００℃）で約２〜約２４時間または反応が実質的に完了するまで行う。典型的には、この反応を、希釈剤（Ｎ−メチル−ピロリジノンおよびアセトニトリルなど）中で行う。必要に応じて、この反応を、マイクロ波照射（例えば、３００ワット）に反応混合物を供することによって容易にすることができる。反応を、原液、すなわち、希釈剤の非存在下で行うこともできる。さらに、必要に応じて、過剰量のアミン１４を別の塩基の代わりに使用することができる。反応完了の際、生成物を、典型的には、従来の手順（抽出、再結晶、およびクロマトグラフィなど）を使用して単離する。
【０１５３】
次いで、得られた生成物を部分的に脱保護して（すなわち、Ｐ７またはＰ８を除去し、必要に応じて、Ｐ９を除去する）、式１２の化合物を得る。保護基を除去するために使用した特定の条件は、使用した特定の基に依存するであろう。例えば、Ｐ７がＣ１〜６アルキルである場合、かかる基を、典型的には、希釈剤（メタノールと水との混合物など）中でのエステル部分の塩基（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムなど）での加水分解によって除去する。この反応を、典型的には、周囲温度で約３０分間〜約２４時間または反応が実質的に完了するまで行う。Ｐ８がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である場合、この基を、典型的には、周囲温度での酸性加水分解条件（２０％トリフルオロ酢酸を含むＤＣＭなど）下で除去する。Ｐ９がベンジル基である場合、この基は、水素化分解によって容易に除去される。典型的には、この反応を、触媒（パラジウム触媒など）の存在下での化合物の水素との接触によって行う。代表的な触媒には、炭素担持水酸化パラジウムおよび炭素担持パラジウムなどが含まれる。一般に、この脱ベンジル化反応を、酸（酢酸およびギ酸など）の存在下で行う。この反応を、典型的には、約１０℃〜約５０℃の範囲の温度（例えば、約２５℃）で約６〜約２４時間または反応が実質的に完了するまで行う。典型的には、この反応を、希釈剤（メタノールおよびエタノールなど）中で行う。反応完了の際、生成物を、従来の手順（抽出、再結晶、およびクロマトグラフィなど）を使用して単離するか、次の反応で直接使用することができる。
【０１５４】
式１４の化合物は、当該分野で公知であるか、公知の手順を使用して市販の出発物質および試薬から調製することができる。例えば、式１４の化合物を、還元的アルキル化条件下で１３ａまたは１３ｂをベンジルアミンと反応させ、その後に水素化分解によってベンジル基を除去して式１４の化合物を得ることによって調製することができる。使用することができる代表的なベンジルアミンには、ベンジルアミン、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン、および（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンなどが含まれる。特に、キラルなベンジルアミンは、Ｒ５が存在し（すなわち、ｅ＝１）、且つＲ５が結合する炭素原子が特定の立体化学（すなわち、ＲまたはＳ）を有する式１４の中間体の調製に有用である。
【０１５５】
さらに、Ｒ５およびＲ６が独立してメチルまたはエチルである（すなわち、水素ではない）式１４の化合物は当該分野で公知であるか、２００５年８月４日公開の米国特許出願公開第２００５／０１７１１４７Ａ１号；２００５年１２月１５日公開の米国特許出願公開第２００５／０２７７６３２Ａ１号；および２００５年１０月６日公開のＷＯ２００５／０９２８６１Ａ１号などでの教示によって例示される日常的手順を使用して調製することができる。
【０１５６】
式１５の化合物はまた、当該分野で公知であるか、公知の手順を使用して市販の出発物質および試薬から調製することができる。例えば、式１５（式中、Ｌ１はブロモであり、Ｐ１はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｐ９はベンジルである）の化合物の調製は、２００６年２月１６日公開の米国特許出願公開第２００６／００３５９３１号に記載されている。
【０１５７】
あるいは、式１２の化合物を、式１６：
【０１５８】
【化２６】
2014210816.tif 000045
の化合物の式１７：
【０１５９】
【化２７】
2014210816.tif 000046
（式中、Ｌ２は脱離基（クロロ、ブロモ、ヨード、トシル、およびノシルなど）であり、Ｐ１０はアミノ保護基（ベンジルなど）である）の化合物との反応によって調製する。この実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、存在する場合、典型的には、水素である。この反応を、１４および１５の反応について記載の条件に類似の条件下で行う。式１６および１７の化合物は当該分野で公知であるか、公知の手順を使用して市販の出発物質および試薬から調製することができる。例えば、式１７（式中、Ｐ１はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｐ９はベンジルであり、Ｐ１０はベンジルである）の化合物の調製は、２００６年２月１６日公開の米国特許出願公開第２００６／００３５９３１号に記載されている。
【０１６０】
必要に応じて、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を、式Ｉの化合物の遊離塩基形態の薬学的に許容可能な酸との接触によって調製する。
【０１６１】
代表的な本発明の化合物またはその中間体の調製に特異的な反応条件および他の手順に関するさらなる詳細は、本明細書中に記載の実施例に記載されている。
薬学的組成物、組み合わせ、および処方物
式Ｉの化合物を、キャリアまたは賦形剤を使用して処方して薬学的組成物または処方物を形成することができる。かかる薬学的組成物は、典型的には、治療有効量の式Ｉの化合物を含むであろう。しかし、ある場合には、薬学的組成物は、治療有効量超（例えば、濃縮バルク組成物）または治療有効量未満（例えば、治療有効量を達成するための複数回投与のためにデザインされた個別の単位投与量）を含むことができる。
【０１６２】
薬学的組成物は、典型的には、約０．０１〜約９５重量％の式Ｉの化合物（例えば、約０．０１〜約３０重量％、約０．０１〜約１０重量％、または約０．０１〜約１重量％が含まれる）を含むであろう。
【０１６３】
かかる薬学的組成物を、典型的には、従来のキャリアまたは賦形剤を使用して調製する。特定のキャリアもしくは賦形剤またはキャリアもしくは賦形剤の組み合わせの選択は、種々の要因（組成物の投与様式または治療をうける病状もしくは疾患状態など）に依存するであろう。薬学的組成物の調製のための多数の適切なキャリアおよび賦形剤は市販されている。例えば、かかる材料を、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から購入することができる。特定の投与様式に適切な薬学的組成物の調製のための手順および材料は、薬学分野（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００）；ａｎｄ  Ｈ．Ｃ．Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９）が含まれる）に記載されている。
【０１６４】
薬学的に許容可能なキャリアとしての機能を果たすことができる材料の代表例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：（１）糖（ラクトース、グルコース、およびスクロースなど）；（２）デンプン（トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど）；（３）セルロースおよびその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなど）；（４）トラガカント末；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤（カカオバターおよび坐剤用ワックスなど）；（９）油（ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油など）；（１０）グリコール（プロピレングリコールなど）；（１１）ポリオール（グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなど）；（１２）エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど）；（１３）寒天；（１４）緩衝剤（水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）；（１５）アルギン酸；（１６）無発熱物質水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；（２１）圧縮噴射剤ガス（クロロフルオロカーボンおよびハイドロフルオロカーボンなど）；および（２２）薬学的組成物中で使用される他の非毒性の適合可能な物質。
【０１６５】
薬学的組成物を、典型的には、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能なキャリアおよび任意の選択成分との徹底的且つ十分な混合またはブレンドによって調製する。必要であるか望ましい場合、次いで、得られた均一にブレンドされた混合物を、従来の手順および装置を使用して、錠剤、カプセル、丸薬、キャニスター、カートリッジ、およびディスペンサーなどに成形するか、充填することができる。
【０１６６】
１つの実施形態では、薬学的組成物は、吸入投与に適切である。吸入投与のための薬学的組成物は、典型的には、エアロゾルまたは粉末の形態であろう。かかる組成物を、一般に、周知の送達デバイス（噴霧吸入器、定量吸入器（ＭＤＩ）、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、または類似の送達デバイスなど）を使用して投与する。
【０１６７】
特定の実施形態では、治療薬を含む薬学的組成物を、噴霧吸入器を使用した吸入によって投与する。かかる噴霧デバイスは、典型的には、高速気流を生じて治療薬を含む薬学的組成物を霧として噴霧させ、この霧を患者の気道に送達させる。したがって、噴霧吸入器用に処方する場合、治療薬を、典型的には、適切なキャリアに溶解して溶液を形成する。あるいは、治療薬を、微粒子化し、適切なキャリアと組み合わせて微粒子の懸濁液を形成することができる。吸入による治療薬の投与に適切な噴霧デバイスは、当該分野で記載されているか、かかるデバイスは市販されている。例えば、代表的な噴霧デバイスまたは製品には、Ｒｅｓｐｉｍａｔ  Ｓｏｆｔｍｉｓｔ吸入器（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＡＥＲｘ肺送達システム（Ａｒａｄｉｇｍ  Ｃｏｒｐ．）；およびＰＡＲＩ  ＬＣ  Ｐｌｕｓ  Ｒｅｕｓａｂｌｅ噴霧器（Ｐａｒｉ  ＧｍｂＨ）などが含まれる。
【０１６８】
噴霧吸入器用の代表的な薬学的組成物は、約０．０５μｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの式Ｉの化合物を含む等張水溶液を含む。１つの実施形態では、溶液のｐＨは約４〜約６である。
【０１６９】
別の特定の実施形態では、治療薬を含む薬学的組成物を、乾燥粉末吸入器を使用した吸入によって投与する。かかる乾燥粉末吸入器は、典型的には、患者の吸息中の気流中に分散される流動性粉末として治療薬を投与する。流動性粉末を達成するために、治療薬を、典型的には、適切な賦形剤（ラクトース、デンプン、マンニトール、デキストロース、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリラクチド−コ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、またはその組み合わせなど）を使用して処方する。典型的には、治療薬を微粒子化し、適切なキャリアと合わせて吸入に適切なブレンドを形成する。したがって、１つの実施形態では、式Ｉの化合物は微粒子化形態である。
【０１７０】
乾燥粉末吸入器用の代表的な薬学的組成物は、乾式粉砕ラクトースおよび式Ｉの化合物の微粒子化粒子を含む。
【０１７１】
かかる乾燥粉末処方物を、例えば、ラクトースを治療薬と組み合わせ、次いで、成分を乾式でブレンドすることによって作製することができる。あるいは、必要に応じて、治療薬を、賦形剤を使用せずに処方することができる。次いで、薬学的組成物を、典型的には、乾燥粉末ディスペンサーに充填するか、乾燥粉末送達デバイスと共に使用するための吸入カートリッジまたはカプセルに充填する。
【０１７２】
吸入による治療薬の投与に適切な乾燥粉末吸入送達デバイスは、当該分野で記載されているか、かかるデバイスは市販されている。例えば、代表的な乾燥粉末吸入送達デバイスまたは製品には、エオライザー（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；エアマックス（ＩＶＡＸ）；クリックヘラー（Ｉｎｎｏｖａｔａ  Ｂｉｏｍｅｄ）；ディスクヘラー（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ディスカス／アキュヘラー（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；イージーヘラー（Ｏｒｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａ）；エクリプス（Ａｖｅｎｔｉｓ）；フローキャップス（Ｈｏｖｉｏｎｅ）；ハンディヘラー（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；パルビナル（Ｃｈｉｅｓｉ）；ロタヘラー（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；スカイヘラー／サーチヘラー（ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ）；ツイストヘラー（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）；チューブヘラー（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；およびウルトラヘラー（Ａｖｅｎｔｉｓ）などが含まれる。
【０１７３】
さらに別の特定の実施形態では、治療薬を含む薬学的組成物を、定量吸入器を使用した吸入によって投与する。かかる定量吸入器は、典型的には、圧縮噴射剤ガスを使用して一定量の治療薬を放出する。したがって、定量吸入器を使用して投与される薬学的組成物は、典型的には、液状噴射剤中に治療薬を含む溶液または懸濁液を含む。任意の適切な液状噴射剤（ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）（１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ  ２２７）など）；およびクロロフルオロカーボン（ＣＣｌ３Ｆなど）が含まれる）を使用することができる。特定の実施形態では、噴射剤はヒドロフルオロアルカンである。いくつかの実施形態では、ヒドロフルオロアルカン処方物は、共溶媒（エタノールまたはペンタンなど）および／または界面活性剤（ソルビタントリオレアート、オレイン酸、レシチン、およびグリセリンなど）を含む。
【０１７４】
定量吸入器用の代表的な薬学的組成物は、約０．０１％〜約５重量％の式Ｉの化合物；約０％〜約２０重量％エタノール；および約０％〜約５重量％界面活性剤を含み、残りはＨＦＡ噴射剤である。
【０１７５】
かかる組成物を、典型的には、冷却または圧縮したヒドロフルオロアルカンを治療薬、エタノール（存在する場合）、および界面活性剤（存在する場合）を含む適切な容器に添加することによって調製する。懸濁液を調製するために、治療薬を微粒子化し、次いで、噴射剤と合わせる。次いで、処方物をエアロゾルキャニスター（典型的には、定量吸入デバイスの一部を形成する）に充填する。
【０１７６】
吸入による治療薬の投与に適切な定量吸入デバイスは、当該分野で記載されているか、かかるデバイスは市販されている。例えば、代表的な定量吸入デバイスまたは製品には、エアロビッドインヘラーシステム（Ｆｏｒｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；アトロベントインヘレーションエアロゾル（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；フロベント（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；マックスエアーインヘラー（３Ｍ）；プロベンチルインヘラー（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）；およびセレベントインヘレーションエアロゾル（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）などが含まれる。
【０１７７】
別の実施形態では、薬学的組成物は経口投与に適切である。経口投与のための薬学的組成物は、カプセル、錠剤、丸薬、ロゼンジ、カシェ、糖衣錠、粉末、顆粒の形態、水性または非水性の液体の溶液または懸濁液、水中油型または油中水型の乳濁液、またはエリキシルまたはシロップなど（それぞれ、有効成分として所定量の実施形態の化合物を含む）であり得る。
【０１７８】
固体投薬形態（すなわち、カプセル、錠剤、および丸薬などとして）での経口投与を意図する場合、薬学的組成物は、典型的には、式Ｉの化合物および１つまたは複数の薬学的に許容可能なキャリア（クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなど）を含むであろう。任意選択的またはあるいは、かかる固体投薬形態はまた、以下を含むことができる：（１）充填剤またはエキステンダー（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸など）；（２）結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシアなど）；（３）湿潤剤（グリセロールなど）；（４）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカのデンプン、アルギン酸、一定のケイ酸塩、および／または炭酸ナトリウムなど）；（５）溶液遅延剤（パラフィンなど）；（６）吸収促進剤（第四級アンモニウム化合物など）；（７）湿潤薬（セチルアルコールおよび／またはグリセロールモノステアラートなど）；（８）吸収剤（カオリンおよび／またはベントナイトクレイなど）；（９）潤滑剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および／またはその混合物など）；（１０）着色剤；および（１１）緩衝剤。
【０１７９】
離型剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香味物質、防腐剤、および抗酸化剤も薬学的組成物中に存在することができる。薬学的に許容可能な抗酸化剤の例には、以下が含まれる：（１）水溶性抗酸化剤（アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムなど）；（２）脂溶性抗酸化剤（アスコルビルパルミタート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、およびα−トコフェロールなど）；および（３）金属キレート剤（クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、およびリン酸など）。錠剤、カプセル、および丸薬などのためのコーティング剤には、腸溶コーティングのために使用されるコーティング剤（セルロースアセタートフタラート（ＣＡＰ）、ポリビニルアセタートフタラート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、セルロースアセタートトリメリタート（ＣＡＴ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）など）が含まれる。
【０１８０】
必要に応じて、薬学的組成物を、例として、種々の比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース）または他のポリマーマトリックス、リポソーム、および／またはミクロスフィアを使用して有効成分が遅延放出または制御放出されるように処方することもできる。
【０１８１】
さらに、薬学的組成物は、任意選択的に、乳白剤を含むことができ、主に有効成分が胃腸管の一定の部分に放出されるか、遅延様式で放出されるように処方することができる。使用することができる包埋組成物の例には、重合物質およびワックスが含まれる。有効成分または有効成分を含む薬学的組成物はまた、マイクロカプセル化形態であり得る。
【０１８２】
経口投与に適切な液体投薬形態には、例として、薬学的に許容可能な乳濁液、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。かかる液体投薬形態は、典型的には、有効成分および不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒など）、溶解補助剤および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなど）、およびその混合物を含む。懸濁液は、有効成分に加えて、懸濁剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカント、およびその混合物など）を含むことができる。
【０１８３】
経口投与を意図する場合、薬学的組成物を、単位投薬形態でパッケージングすることができる。用語「単位投薬形態」は、患者への投与に適切な物理的に個別の単位（すなわち、単独または１つまたは複数のさらなる単位と組み合わせて所望の治療効果が得られるように計算された所定量の活性薬剤を含む各単位）を意味する。例えば、かかる単位投薬形態は、カプセル、錠剤、および丸薬などであり得る。
【０１８４】
式Ｉの化合物を、公知の経皮送達系および賦形剤を使用して経皮投与することもできる。例えば、実施形態の化合物を、透過促進剤（プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウラート、およびアザシクロアルカン−２−オンなど）と混合し、パッチまたは類似の送達系に組み込むことができる。ゲル化剤、乳化剤、および緩衝液を含むさらなる賦形剤を、必要に応じて、かかる経皮組成物で使用することができる。
【０１８５】
さらに、式Ｉの化合物を、非経口で、すなわち、静脈内、皮下、または筋肉内に投与することができる。非経口投与のために、式Ｉの化合物を、典型的には、非経口投与に許容可能なキャリア（滅菌水、生理食塩水、および植物油など）に溶解する。例として、静脈内組成物は、典型的には、式Ｉの化合物の滅菌水溶液（溶液は、ｐＨ約４〜約ｐＨ７の範囲である）を含む。
【０１８６】
必要に応じて、式Ｉの化合物を、１つまたは複数の他の治療薬と組み合わせて投与することができる。本発明のこの態様では、式Ｉの化合物を、他の治療薬と物理的に混合して両方の薬剤を含む組成物を形成するか、各薬剤は個別且つ異なる組成物中に存在し、これらの組成物を患者に同時または連続的に投与する。
【０１８７】
例えば、式Ｉの化合物を、従来の手順および装置を使用して第２の治療薬と組み合わせて式Ｉの化合物および第２の治療薬を含む組成物を形成することができる。さらに、治療薬を薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせて、式Ｉの化合物、第２の治療薬、および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物を形成することができる。この実施形態では、組成物の成分を、典型的には、混合またはブレンドして物理的混合物を作製する。次いで、物理的混合物を、本明細書中に記載の任意の経路を使用して治療有効量で投与する。
【０１８８】
あるいは、治療薬は、患者への投与前に個別且つ異なったままであり得る。この実施形態では、治療薬を、投与前に相互に物理的に混合されないが、個別の組成物として同時または連続的に投与する。例えば、式Ｉの化合物を、各治療薬について個別の区画を使用する吸入送達デバイス（例えば、ブリスターパック）を使用した別の治療薬との同時または連続的な吸入によって投与することができる。あるいは、組成物を、個別の送達デバイス（すなわち、各治療薬について１つの送達デバイス）を使用して投与することができる。さらに、治療薬を、異なる投与経路（すなわち、一方を吸入、他方を経口投与による）によって送達させることができる。
【０１８９】
式Ｉの化合物と適合する任意の治療薬を、かかる化合物と組み合わせて使用することができる。特定の実施形態では、第２の治療薬は、吸入によって有効に投与される治療薬である。例として、実施形態の化合物と共に使用することができる代表的な治療薬型には、抗炎症薬（ステロイド系抗炎症薬（コルチコステロイドおよび糖質コルチコイドが含まれる）、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、およびＰＤＥ４インヒビターなど）；気管支拡張薬（ＰＤＥ３インヒビター、アデノシン２ｂモジュレーター、およびβ２アドレナリン作動性受容体アゴニストなど）；抗感染症薬（グラム陽性抗生物質、グラム陰性抗生物質、および抗ウイルス薬など）；抗ヒスタミン薬；プロテアーゼインヒビター；求心性神経遮断剤（Ｄ２アゴニストおよびニューロキニンモジュレーターなど）；およびムスカリン受容体アンタゴニスト（抗コリン作動薬）が含まれるが、これらに限定されない。かかる治療薬の多数の例は当該分野で周知である。実施形態の化合物と組み合わせて投与される他の治療薬に適切な用量は、典型的には、約０．０５μｇ／日〜約５００ｍｇ／日の範囲である。
【０１９０】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物をステロイド系抗炎症薬と組み合わせて投与する。実施形態の化合物と組み合わせて使用することができるステロイド系抗炎症薬の代表例には、ジプロピオン酸ベクロメタゾン；ブデソニド；ブチキソコルトプロピオナート；２０Ｒ−１６α，１７α−［ブチリデンビス（オキシ）］−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−４−エン−３−オン（ＲＰＲ−１０６５４１）；シクレソニド；デキサメタゾン；６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル（ｍｅｔｈｙｔｌ）−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸（Ｓ）−（２−オキソテトラヒドロフラン−３Ｓ−イル）エステル；フルニソリド；フロ酸フルチカゾン；プロピオン酸フルチカゾン；メチルプレドニゾロン；フロ酸モメタゾン；プレドニゾロン；プレドニゾン；ロフレポニド；ＳＴ−１２６；およびトリアムシノロンアセトニドなど；またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が含まれるが、これらに限定されない。かかるステロイド系抗炎症薬は、市販されているか、従来の手順および試薬を使用して調製することができる。例えば、ステロイド系抗炎症薬の調製および使用は、２００３年３月２５日発行の米国特許第６，５３７，９８３号；２００４年６月１５日発行の米国特許第６，７５０，２１０Ｂ２号；２００４年７月６日発行の米国特許第６，７５９，３９８Ｂ２号；２００５年２月２２日発行の米国特許第６，８５８，５９６Ｂ２号；２００６年９月５日発行の米国特許第７，１０１，８６６Ｂ２号、およびその引用文献に記載されている。
【０１９１】
使用する場合、ステロイド系抗炎症薬を、典型的には、実施形態の化合物と同時投与した場合に治療的に有益な影響が得られる量で投与する。典型的には、ステロイド系抗炎症薬を、約０．０５μｇ〜約５００μｇ／用量を得るのに十分な量で投与するであろう。
【０１９２】
以下の実施例は、代表的な薬学的組成物を示す。
【０１９３】
Ａ．乾燥粉末組成物
微粒子化した式Ｉの化合物（１００ｍｇ）を、粉砕ラクトース（２５ｇ）（例えば、せいぜい約８５％の粒子のＭＭＤが約６０μｍ〜約９０μｍであり、且つ少なくとも１５％の粒子のＭＭＤが１５μｍ未満（ｌｅｓｓ  ｔｈｅｎ）であるラクトース）とブレンドする。次いで、このブレンドした混合物を、剥離式のブリスターパックの各ブリスターに約１０μｇ〜約５００μｇの式Ｉの化合物／用量を得るのに十分な量で充填する。ブリスターの内容物を、乾燥粉末吸入器を使用して投与する。
【０１９４】
Ｂ．乾燥粉末組成物
微粒子化した式Ｉの化合物（１ｇ）を粉砕ラクトース（２００ｇ）とブレンドして、化合物：粉砕ラクトースの重量比１：２００のバルク組成物を形成する。ブレンドした組成物を、約１０μｇ〜約５００μｇの式Ｉの化合物／用量を送達することができる乾燥粉末吸入デバイスにパッケージングする。
【０１９５】
Ｃ．乾燥粉末組成物
微粒子化した式Ｉの化合物（１００ｍｇ）および微粒子化したステロイド系抗炎症薬（５００ｍｇ）を、粉砕ラクトース（３０ｇ）とブレンドする。次いで、このブレンドした混合物を、剥離式のブリスターパックの各ブリスターに約１０μｇ〜約５００μｇの式Ｉの化合物／用量を得るのに十分な量で充填する。ブリスターの内容物を、乾燥粉末吸入器を使用して投与する。
【０１９６】
Ｄ．定量吸入器用組成物
微粒子化した式Ｉの化合物（１０ｇ）を、レシチン（０．２ｇ）を含む脱塩水（２００ｍＬ）への溶解によって調製した溶液に分散させる。得られた懸濁液を噴霧乾燥させ、次いで、微粒子化して、平均直径が約１．５μｍ未満の粒子を含む微粒子化組成物を形成する。次いで、微粒子化組成物を、定量吸入器によって投与した場合に約１０μｇ〜約５００μｇの式Ｉの化合物／用量を得るのに十分な量で圧縮した１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含む定量吸入器のカートリッジに充填する。
【０１９７】
Ｅ．噴霧器用組成物
式Ｉの化合物（２５ｍｇ）を、クエン酸緩衝化（ｐＨ５）等張生理食塩水（１２５ｍＬ）に溶解する。化合物が溶解するまで混合物を撹拌し、超音波処理する。溶液のｐＨをチェックし、必要に応じて、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり添加することによってｐＨ５に調整する。溶液を、約１０μｇ〜約５００μｇの式Ｉの化合物／用量が得られる噴霧デバイスを使用して投与する。
【０１９８】
Ｆ．硬ゼラチンカプセル
式Ｉの化合物（５０ｇ）、噴霧乾燥したラクトース（４４０ｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１０ｇ）を完全にブレンドする。得られた組成物を、経口投与される硬ゼラチンカプセル（５００ｍｇの組成物／カプセル）に充填する。
【０１９９】
Ｇ．注射用組成物
式Ｉの化合物（０．２ｇ）を、０．４Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液（２．０ｍＬ）とブレンドする。得られた溶液のｐＨを、０．５Ｎ塩酸水溶液または０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨ４に調整し、次いで、必要に応じて、十分な注射用蒸留水を添加して総体積を２０ｍＬにする。次いで、混合物を滅菌濾過器（０．２２ミクロン）で濾過して、注射による投与に適切な滅菌溶液を得る。
【０２００】
有用性
式Ｉの化合物は、ムスカリン受容体アンタゴニスト活性およびβ２アドレナリン作動性受容体アゴニストの両方を保有する。従って、かかる化合物は、ムスカリン受容体および／またはβ２アドレナリン作動性受容体によって媒介される病状（すなわち、ムスカリン受容体アンタゴニストまたはβ２アドレナリン作動性受容体アゴニストでの処置によって改善または緩和される病状）の処置の治療薬として有用であることが期待される。かかる病状は当業者に周知であり、Ｅｇｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｕｂｔｙｐｅｓ：  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ，ＤＮ＆Ｐ  １０（８），４６２−４６９（１９９７）；Ｅｍｉｌｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｕｓｅｓ  ａｎｄ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｂｅｔａ−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｎｄ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍ．，５３（６），３８９−４０４（１９９８）；およびその引用文献の教示によって例示されている。かかる病状には、例として、可逆性気道閉塞に関連する肺障害または疾患（慢性閉塞性肺疾患（例えば、慢性および喘鳴性の気管支炎および気腫）、喘息、肺線維症、成人／急性呼吸急迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性呼吸閉塞、気管支機能亢進、アレルギー性鼻炎、塵肺症（アルミニウム肺症、炭粉症、石綿症、石粉症、睫毛脱落症、鉄症、珪肺症、タバコ症、および綿肺症など）など）および治療薬誘導性気管支拡張から恩恵を受ける起源が未知の他の肺障害が含まれる。さらに、ムスカリン受容体アンタゴニストまたはβ２アドレナリン作動性受容体アゴニストを用いて少なくとも一部が処置可能であることが公知の他の容態には、早期分娩、鬱病、鬱血性心不全、皮膚疾患（例えば、炎症性、アレルギー性、乾癬性、および増殖性皮膚疾患）、消化液の酸性度が低いことが望ましい容態（例えば、消化性潰瘍および胃潰瘍）、および筋消耗性疾患が含まれる。
【０２０１】
したがって、本発明の１つの実施形態は、治療有効量の式Ｉの化合物を、処置を必要とする患者に投与する工程を含む肺障害の処置方法に関する。肺障害を処置するために使用する場合、式Ｉの化合物を、典型的には、１日あたり複数回、１日１回、または１週間に１回の吸入によって投与するであろう。一般に、肺障害処置のための用量は、約１０μｇ／日〜約１５００μｇ／日の範囲（約２５μｇ／日〜約１０００μｇ／日（約５０μｇ／日〜約５００μｇ／日が含まれる）など）と予想される。
【０２０２】
その方法の態様の１つでは、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与する工程を含む、慢性閉塞性肺疾患または喘息の処置方法に関する。一般に、ＣＯＰＤまたは喘息処置用量は、約１０μｇ／日〜約１５００μｇ／日の範囲であると予想される。特に、本方法は、ＣＯＰＤまたは喘息の症状を緩和する工程を含む。用語「ＣＯＰＤ」は、Ｂａｒｎｅｓ，Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２０００：３４３：２６９−７８およびその引用文献の教示によって例示される種々の呼吸器容態（慢性閉塞性気管支炎および気腫が含まれる）が含まれると当業者に理解される。
【０２０３】
吸入によって投与する場合、式Ｉの化合物は、典型的には、気管支拡張効果を有する。したがって、別の方法態様では、本発明は、気管支拡張が得られる量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物において気管支拡張を得る方法に関する。一般に、気管支拡張を得るための用量は、約１０μｇ／日〜約１５００μｇ／日の範囲であろう。
【０２０４】
治療薬として使用する場合、式Ｉの化合物を、任意選択的に、別の治療薬と組み合わせて投与する。特に、式Ｉの化合物のステロイド系抗炎症薬との投与により、２つの治療薬のみを使用して三剤併用療法（すなわち、ムスカリン受容体アンタゴニスト活性、β２アドレナリン作動性受容体アゴニスト活性、および抗炎症活性）が期待される。２つの治療薬を含む薬学的組成物（および組み合わせ）が典型的には３つの治療薬を含む組成物と比較して処方および／または投与が容易であるので、かかる２成分組成物は、３つの治療薬を含む組成物を超える有意な利点が得られる。したがって、特定の実施形態では、本発明の薬学的組成物、組み合わせ、および方法は、さらに、ステロイド系抗炎症薬を含む。
【０２０５】
式Ｉの化合物がムスカリン受容体アンタゴニスト活性およびβ２アドレナリン作動性アゴニスト活性の両方を有するので、かかる化合物はまた、ムスカリン受容体またはβ２アドレナリン作動性受容体を有する生体系またはサンプルの調査または研究のための研究ツールとして有用である。さらに、かかる化合物は、例えば、ムスカリン受容体アンタゴニスト活性およびβ２アドレナリン作動性アゴニスト活性の両方を有する新規の化合物を発見するためのスクリーニングアッセイで有用である。使用される生体系またはサンプルは、ムスカリン受容体またはβ２アドレナリン作動性受容体またはその両方を含むことができる。ムスカリン受容体および／またはβ２アドレナリン作動性受容体を有する任意の適切な生体系またはサンプルを、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかで行うことができるかかる研究で使用することができる。かかる研究に適切な代表的な生体系またはサンプルには、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織サンプル、および哺乳動物（マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタなど）などが含まれるが、これらに限定されない。
【０２０６】
研究ツールとして使用する場合、ムスカリン受容体および／またはβ２アドレナリン作動性受容体を含む生体系またはサンプルを、典型的には、ムスカリン受容体をアンタゴナイズする量またはβ２アドレナリン作動性受容体をアゴナイズする量の式Ｉの化合物と接触させる。次いで、化合物によって得られる生体系またはサンプルに及ぼす影響を、従来の手順および装置（放射性リガンド結合アッセイにおける結合または機能アッセイにおけるリガンド媒介性の変化の測定または哺乳動物における気管支保護アッセイで化合物によって得られる気管支保護量の決定などによる）を使用して決定または測定する。代表的な機能アッセイには、細胞内環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）におけるリガンド媒介性の変化；酵素アデニリルシクラーゼ（ｃＡＭＰを合成する）活性におけるリガンド媒介性の変化；［３５Ｓ］ＧＴＰ  ＳのＧＤＰとの受容体触媒交換を介した単離膜へのグアノシン５’−Ｏ−（チオ）三リン酸（［３５Ｓ］ＧＴＰ  Ｓ）の組み込みにおけるリガンド媒介性の変化；および遊離細胞内カルシウムイオンにおけるリガンド媒介性の変化（例えば、蛍光結合画像化プレートリーダーまたはＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．）のＦＬＩＰＲ（登録商標）を使用して測定）などが含まれる。式Ｉの化合物は、本明細書中に列挙した機能アッセイまたは類似の性質のアッセイにおいて、ムスカリン受容体の活性化をアンタゴナイズまたは減少させるか、β２アドレナリン作動性受容体の活性化をアゴナイズまたは引き起こすと予想される。式Ｉの化合物を、典型的には、約０．１ナノモル〜約１００ナノモルの範囲の濃度にてこれらの研究で使用するであろう。
【０２０７】
さらに、式Ｉの化合物を、他の化合物の評価のための研究ツールとして使用することができる。この態様では、式Ｉの化合物を、試験化合物および式Ｉの化合物を使用して得た結果を比較するためのアッセイにおける標準として使用する。例えば、試験化合物または試験化合物群についてのムスカリン受容体および／またはβ２アドレナリン作動性受容体の結合データ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放射性リガンド置換アッセイによって決定）を、式Ｉの化合物についてのムスカリン受容体および／またはβ２アドレナリン作動性受容体の結合データと比較して、望ましい結合を有する試験化合物（すなわち、存在する場合、式Ｉの化合物とほぼ同一であるかより優れた結合を有する試験化合物）を同定する。あるいは、例えば、気管支保護効果を、哺乳動物における気管支保護アッセイで試験化合物および式Ｉの化合物について決定し、このデータを比較してほぼ同一またはより優れた気管支保護効果または作用持続時間が得られる試験化合物を同定することができる。この態様は、個別の実施形態として、（ｉ）比較データの作成（適切なアッセイを使用）および（ｉｉ）目的の試験化合物を同定するための試験データの分析の両方を含む。
【０２０８】
式Ｉの化合物の性質および有用性を、当業者に公知の種々のｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを使用して証明することができる。例えば、代表的なアッセイは、以下の実施例により詳細に記載されている。
【実施例】
【０２０９】
以下の実施例を、本発明の種々の代表的な実施形態および態様を示すために提供し、具体的に示さない限り、本発明の範囲を制限することを決して意図しない。
【０２１０】
以下の実施例で使用した全ての試薬、出発物質、および溶媒を、商業的供給者（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩなど）から購入し、他で示さない限り、さらに精製することなく使用した。
【０２１１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、他で示さない限り、４００ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎ  ＡＳ４００分光計で記録した。化学シフトを、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）と比較したδ値（ｐｐｍ）として報告する。結合定数（Ｊ値）をヘルツ（Ｈｚ）で示し、多重度を以下の略語を使用して報告する：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード、ｎｄ＝未検。
液体クロマトグラフィ質量分析（ＬＣ−ＭＳ）の条件
ＬＣ−ＭＳデータを、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００液体クロマトグラフィシステム−Ｇ１３１２Ａバイナリポンプ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＺＯＲＢＡＸ  Ｒａｐｉｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ３．５μｍ  Ｒｘ、Ｂｏｎｕｓ−ＲＰカラム（粒径３．５μｍ；２．１ｍｍ×５０ｍｍ）（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、およびＡＰＩ  １５０ＥＸシングル四重極ＬＣ／ＭＳ質量分析計（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｓｃｉｅｘ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して得た。以下の溶媒系を使用した：
溶媒Ａ：９８％水および２％アセトニトリル（ｖ／ｖ）＋１ｍＬ／Ｌ  ＴＦＡ
溶媒Ｂ：９０％アセトニトリルおよび１０％水（ｖ／ｖ）＋１ｍＬ／Ｌ  ＴＦＡ
流速：５００μＬ／分
勾配：（方法１０−９０）：３分間にわたって１０％Ｂ→９０％Ｂ
（方法２−９０）：３分間にわたって２％Ｂ→９０％Ｂ
（方法１０−７０）：３分間にわたって１０％Ｂ→７０％Ｂ。
ＨＰＬＣ条件
ＨＰＬＣを、ＨＰ１１００シリーズＨＰＬＣシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）およびＺＯＲＢＡＸ  Ｒａｐｉｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ３．５μｍ  Ｒｘ、Ｂｏｎｕｓ−ＲＰカラム（粒径３．５μｍ；２．１ｍｍ×５０ｍｍ）（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、またはＡｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８ＨＰＬＣカラム（粒径２．７μｍ、３．０ｍｍ×３ｃｍ）を使用して行った。以下の溶媒系を使用した：
溶媒Ａ：９８％水および２％アセトニトリル（ｖ／ｖ）＋１ｍＬ／Ｌ  ＴＦＡ
溶媒Ｂ：９０％アセトニトリルおよび１０％水（ｖ／ｖ）＋１ｍＬ／Ｌ  ＴＦＡ
流速：５００μＬ／分
勾配：（方法１０−５０）：６分間にわたって１０％Ｂ→５０％Ｂ
（方法１０−７０）：６分間にわたって１０％Ｂ→７０％Ｂ
（方法２−９０）：６分間にわたって２％Ｂ→９０％Ｂ。
【０２１２】
実施例１
３−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオン酸の調製
ビフェニル−２−イルカルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル（５０．０ｇ、１６８．７ｍｍｏｌ）（例えば、２００６年２月１６日公開の米国特許出願公開第２００６／００３５９３１Ａ１号を参照のこと）およびアクリル酸（１５．１ｍＬ、２１９．３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５００ｍＬ）の撹拌溶液を５０℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（６００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を７５℃で２時間加熱し、次いで、室温で約４８時間静置した。得られた固体を濾過によって回収し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて表題化合物（６１．５ｇ、収率９９％）を得た。
【０２１３】
実施例２
４−（｛３−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオニル｝メチル−アミノ）酪酸メチルエステルの調製
４−メチルアミノ酪酸メチルエステル塩酸塩（５４６ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）および３−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオン酸（１．２０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１５ｍＬ）の撹拌混合物に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（１．３６ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を添加し、その後にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４２ｍＬ、８．１５ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣ−ＭＳ（方法２−９０）は、生成物が存在することを示した（Ｒｔ３．１１分；ｍ／ｚ４８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋）。水およびＤＣＭを添加し、層を分離した。有機層を水（２×）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２．０ｇ、収率１００％）を淡黄色オイルとして得た。
【０２１４】
実施例３
４−（｛３−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオニル｝メチルアミノ）酪酸の調製
４−（｛３−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］−プロピオニル｝メチルアミノ）酪酸メチルエステル（１．００ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、１０．４ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳ（方法１０−９０）は生成物が存在することを示した（Ｒｔ３．３４分；ｍ／ｚ４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物のｐＨを塩酸水溶液（６Ｍ）でｐＨ５に調整し、混合物を減圧下で濃縮した。塩化アンモニウム水溶液を残渣に添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで洗浄した。水層のｐＨをリン酸緩衝液でｐＨ４に調整し、次いで、酢酸イソプロピル／クロロホルム（４×）の１：３混合物で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色オイルとして得、これをさらに精製することなく使用した。
【０２１５】
実施例４
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［３−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−フェニルカルバモイル）プロピル］メチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステルの調製
４−（｛３−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］−プロピオニル｝メチルアミノ）酪酸（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニルアミン（２６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（７３．２ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を添加し、その後にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５５．９μＬ、０．３２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で約４８時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ（方法２−９０）は生成物が存在することを示した（Ｒｔ３．８７分；ｍ／ｚ６１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋）。水およびＤＣＭを添加し、層を分離した。有機層を水（２×）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色オイルとして得、これをさらに精製することなく使用した。次の実験では、この化合物を、濾過可能な固体としても単離した。
【０２１６】
実施例５
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［３−（４−ホルミルフェニルカルバモイル）−プロピル］メチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステルの調製
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［３−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニルカルバモイル）プロピル］メチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル（９８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（２ｍＬ）の撹拌溶液に塩酸水溶液（３Ｍ、１．０７ｍＬ）を添加した。得られた暗橙色溶液を室温で撹拌した。水を添加し、得られた混合物をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０２１７】
実施例６
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［３−（４−｛［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−フェニルカルバモイル）プロピル］メチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステルの調製
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［３−（４−ホルミル−フェニルカルバモイル）プロピル］メチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル（９１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、５−［（Ｒ）−２−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン酢酸塩（１０１ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）（例えば、２００６年２月１６日公開の米国特許出願公開第２００６／００３５９３１Ａ１号を参照のこと）を添加し、その後にＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加した。得られた黄色溶液を室温で１０分間撹拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳ（方法２−９０）は生成物が存在することを示した（Ｒｔ３．２５分；ｍ／ｚ８８９．８［Ｍ＋Ｈ］＋）。水およびＤＣＭを添加し、層を分離した。有機層を水（２×）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０２１８】
実施例７
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［３−（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−フェニルカルバモイル）プロピル］メチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステルジトリフルオロ酢酸塩（化合物Ｉ−１）の調製
【０２１９】
【化２８】
2014210816.tif 000047
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［３−（４−｛［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝フェニルカルバモイル）プロピル］メチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル（約０．１６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（２６０μＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳ（方法２−９０）は生成物が存在することを示した（Ｒｔ３．００分；ｍ／ｚ７７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た（２７．８ｍｇ、収率３９％、純度９４％）。
【０２２０】
実施例８
［３−（トリチルアミノ）フェニル］酢酸の調製
窒素下で０℃の（３−アミノフェニル）酢酸（３０．２０ｇ、１９９．８ｍｍｏｌ）を含むピリジン（２００ｍＬ）の撹拌溶液に、臭化トリチル（７７．５ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１２０ｍＬ）の溶液を５分間にわたって滴下した。反応混合物を室温で１４時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣にＤＣＭ（約８００ｍＬ）および水（約８００ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層を水（３×約５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して茶色がかったオフホワイト固体を得た（１００．１ｇ）。固体をＥｔＯＨ（５００ｍＬ）に懸濁し、この混合物を６０℃で１時間加熱し、次いで、室温に冷却した。固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＨで洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物（６７．２ｇ、収率８５％）を白色固体として得た。1HNMR(DMSO-d6)δ 7.25(m);7.13(m); 6.70(s); 6.63(t); 6.55(d); 6.27(d);6.09(m); 3.29(br s); 3.16(s)。
【０２２１】
実施例９
２−［３−（トリチルアミノ）フェニル］エタノールの調製
窒素下で０℃の［３−（トリチルアミノ）フェニル］酢酸（３０．００ｇ、７６．２４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１２６ｍＬ）の撹拌懸濁液に、ボランジメチルスルフィド複合体を含むＴＨＦ（２Ｍ、７６．２ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）の溶液を、１．８℃以下に維持しながら４５分間にわたって滴下した。得られたわずかに黄色の均一な溶液を室温で１８時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（約３００ｍＬ）をゆっくり添加し（最初の添加の際に強く発泡する）、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×約３３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２５．６ｇ、収率８６％）を白色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ 7.25(m);6.9(t); 6.4(m); 6.3(m); 6.1(s);5.0(s); 3.5(m); 2.5(t)。
【０２２２】
実施例１０
４−ニトロベンゼンスルホン酸２−［３−（トリチルアミノ）フェニル］エチルエステルの調製
窒素下で０℃の２−［３−（トリチルアミノ）フェニル］エタノール（５．００ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびトリエチレンジアミン（２．２２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５２．７ｍＬ）の撹拌溶液に、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（３．５０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を５分間にわたって少しずつ添加した。得られた混合物を０℃で４０分間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（約５０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、層を分離した。水層をＤＣＭ（２×約５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物（７．４４ｇ、収率１００％）を橙黄色の泡状固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ 8.20(m);7.70(m); 7.30(m); 6.70(m);6.30(m); 6.10(m); 5.30(s); 5.00(s); 4.00(t);3.20(m); 2.60(m)。
【０２２３】
実施例１１
５−［（Ｒ）−２−｛［２−（３−アミノフェニル）エチル］ベンジルアミノ｝−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）エチル］−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンの調製
４−ニトロベンゼンスルホン酸２−［３−（トリチルアミノ）フェニル］エチルエステル（７．４４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、５−［（Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（５．４２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）（例えば、２００６年２月１６日公開の米国特許出願公開第２００６／００３５９３１Ａ１号を参照のこと）、および重炭酸ナトリウム（３．３２ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（２６．４ｍＬ）の撹拌混合物を、７５℃の窒素下で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、塩酸水溶液（１Ｎ、約４０ｍＬ）を使用して、ｐＨをｐＨ２未満に調整した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、混合物のｐＨを、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（約３０ｍＬ）を使用してｐＨ７〜８に調整した。水（約５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）を添加し、層を分離した（分離を改善するために少量の希釈塩化ナトリウム水溶液を添加した）。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（３０−６０％のＥｔＯＡｃを含むヘキサン）によって精製して、表題化合物（５．７ｇ、収率６８％）を淡黄色泡状固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ 9.10(s);7.90(br s); 7.40(m); 7.20(m);7.10(m); 7.00(t); 6.90(s);
6.50(m); 6.30(s);5.20(s); 4.80(m); 3.60(m); 2.80(m); 2.60(m); 0.80(s); -0.2(s)。
【０２２４】
実施例１２
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）酪酸の調製
室温の４−（メチルアミノ）酪酸塩酸塩（１．００ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．７２ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（６０ｍＬ）の撹拌混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．５６ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を約７２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは生成物が存在することを示した（Ｒｔ４．１１分；ｍ／ｚ２１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。ＤＣＭおよび水を添加し、水層のｐＨを、塩酸水溶液（１Ｍ）を使用してｐＨ４．５〜６に調整した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．５ｇ、収率１００％）を淡黄色の濃厚なオイルとして得た。
1H NMR(CDC13)δ 3.28(br s);2.85(s); 2.35(t); 1.84(t);1.46(s)。
【０２２５】
実施例１３
｛３−［３−（２−｛ベンジル−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］アミノ｝エチル）フェニルカルバモイル］−プロピル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
室温の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）酪酸（７２．０ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、５−［（Ｒ）−２−｛［２−（３−アミノフェニル）エチル］ベンジルアミノ｝−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）エチル］−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２１０ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（４６．５μＬ、０．３９８ｍｍｏｌ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（６９．８ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の撹拌溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを含むＤＭＦ（０．５Ｍ、０．７２９ｍＬ、０．３６４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳ（方法２−９０）は生成物が存在することを示した（Ｒｔ４．５６分；ｍ／ｚ８３３．６［Ｍ＋Ｈ］＋）。水を添加し、この混合物を１０％塩化リチウム水溶液およびＤＣＭで希釈した。層を分離し、有機層を１０％塩化リチウム水溶液（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を高真空下でさらに濃縮させて表題化合物（少量のＤＭＦを含む）を得、これをさらに精製することなく次の反応で使用した。
【０２２６】
実施例１４
Ｎ−［３−（２−｛ベンジル−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］−４−メチルアミノブチルアミドの調製
室温の｛３−［３−（２−｛ベンジル−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］アミノ｝エチル）−フェニルカルバモイル］プロピル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７６ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳ（方法２−９０）は生成物が存在することを示した（Ｒｔ２．６９分；ｍ／ｚ７．３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解した。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２４９ｍｇ、収率１００％）を黄褐色オイルとして得、これをさらに精製することなく次の反応で使用した。
【０２２７】
実施例１５
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛３−［３−（２−｛ベンジル−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−アミノ｝エチル）フェニルカルバモイル］プロピル｝メチルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステルの調製
室温の３−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］−プロピオン酸（１２７ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（６９．０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の撹拌溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを含むＤＭＦ（０．５Ｍ、０．７２０ｍＬ、０．３６０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。Ｎ−［３−（２−｛ベンジル−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］−４−メチルアミノブチルアミド（２４０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（１１４μＬ、０．９８２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳ（方法２−９０）は生成物が存在することを示した（Ｒｔ４．１３分；ｍ／ｚ１０８３．７［Ｍ＋］）。水を添加し、この混合物をＤＣＭで希釈した。層を分離し、有機層を１０％塩化リチウム水溶液（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０−２０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ（１％ＴＥＡ含有））によって精製して、表題化合物（２５８ｍｇ、収率７２％）を黄色オイルとして得た。
【０２２８】
実施例１６
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［３−（３−｛２−［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］−エチル｝フェニルカルバモイル）プロピル］メチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステルの調製
室温のビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛３−［３−（２−｛ベンジル−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−アミノ｝エチル）フェニルカルバモイル］プロピル｝メチルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル（２５８ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（３ｍＬ）の撹拌溶液に、酢酸水溶液（１７．４Ｍ、４１．４μＬ、０．７２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液に窒素（３サイクルの吸引およびその後の乾燥窒素）をパージし、次いで、水酸化パラジウム（４７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素で再度パージし、次いで、水素（５×）でパージし、次いで、水素下にて（ニードルを刺したバルーン）室温で６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ（方法２−９０）は生成物が存在することを示した（Ｒｔ３．７１分；ｍ／ｚ９０３．６［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をメンブランフィルターで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の反応で使用した。
【０２２９】
実施例１７
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［３−（３−｛２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］エチル｝フェニルカルバモイル）−プロピル］メチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステルジトリフルオロ酢酸塩（化合物Ｉ−７）の調製
【０２３０】
【化２９】
2014210816.tif 000048
室温のビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［３−（３−｛２−［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］−エチル｝フェニルカルバモイル）プロピル］メチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル（２０２ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４ｍＬ）の撹拌溶液にトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（３６４μＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳ（方法２−９０）は生成物が存在することを示した（Ｒｔ２．７７分；ｍ／ｚ７８９．６［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１０１．６ｍｇ、収率４７％、純度１００％）を得た。
【０２３１】
実施例１８
メチル（３−ブロモフェニル）アセタートの調製
（３−ブロモフェニル）酢酸（１０．０ｇ、０．０４６５ｍｏｌ）および濃硫酸（４．５ｍＬ）を含むＭｅＯＨ（２３０ｍＬ）の撹拌溶液を、４０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）と混合した。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０−１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（１９．８ｇ、収率９１％）無色オイルとして得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０−９０）：Ｒｔ３．３６分；ｍ／ｚ３００．４［Ｍ＋Ｈ］＋；２２９．６［Ｍ＋］。  1HNMR(CD3OD)δ 7.48(s,1H);7.44(d,1H); 7.26-7.25(m,2H); 3.71(s,3H);3.66(s,2H)。
【０２３２】
実施例１９
メチル［３−（２−オキソプロピル）フェニル］アセタートの調製
メチル（３−ブロモフェニル）アセタート（１９．７ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）、トリブチルスズメトキシド（３７．１ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）、酢酸イソプロペニル（１４．２ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９６１ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）、およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（２．６３ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を含むトルエン（７０ｍＬ）の撹拌混合物を１００℃で６時間加熱した。フッ化カリウム水溶液（４Ｍ、１２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。次いで、混合物をセライトで濾過し、層を分離した。有機層を水で洗浄し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０−８％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（１１．８ｇ、収率６６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０−９０）：Ｒｔ４．２４分；ｍ／ｚ２０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
実施例２０
メチル｛３−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）プロピル］フェニル｝アセタート塩酸塩の調製。
【０２３４】
メチル［３−（２−オキソプロピル）フェニル］アセタート（２．３１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン（３．４ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１４ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）、および硫酸マグネシウム（３．２ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（６９ｍＬ）の混合物を一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、発泡が停止するまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をＤＣＭ（７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０−１０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によって精製した。塩酸水溶液（６Ｎ、２ｍＬ）を生成物に添加して塩酸塩を形成させた。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。この手順を繰り返し、次いで、最小量のＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加して固体を完全に溶解させた。ジイソプロピルエーテル（９ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間静置した。得られた沈殿を濾過によって回収し、エーテルで洗浄して表題化合物（２．８５ｇ；収率８１％；Ｓ，Ｓのｄｅは１０：１）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２−９０）：Ｒｔ２．２８分；ｍ／ｚ３１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR(CD3OD)δ7.71-7.69(m,4H);7.45(t,1H); 7.35(t,1H); 7.20-7.17(m,3H); 4.80-4.76(m,1H);3.85(s,3H);3.81(s,2H); 3.42-3.40(m,1H); 2.80(t,2H); 1.86(d,3H); 1.37(d,3H)。
【０２３５】
実施例２１
メチル［３−（（Ｓ）−２−アミノプロピル）フェニル］アセタートの調製
メチル｛３−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）プロピル］−フェニル｝アセタート塩酸塩（１．１２ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１．１６ｇ、２５７ｍｍｏｌ）、および水酸化パラジウム（０．３０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（４０ｍＬ）の撹拌溶液を７５℃で１時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）および２０％アンモニア水溶液（５０ｍＬ）に溶解した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（４３７ｍｇ、収率５８％）を無色オイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（方法２−９０）：Ｒｔ１．１８分；ｍ／ｚ２０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1HNMR(CD3OD)δ7.43(t,1H); 7.29-7.25(m,3H); 3.85(s,3H); 3.81(s,2H);3.31-3.23(m,1H);2.85-2.75(m,2H); 1.26(d,3H)。
【０２３６】
実施例２２
（３−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチルアミノ］プロピル｝フェニル）酢酸メチルエステルの調製
［３−（（Ｓ）−２−アミノプロピル）フェニル］酢酸メチルエステル（６３２ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２７ｍＬ、９．１５ｍｍｏｌ）を含むＮ−メチルピロリジノン（３．４ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）の溶液を、８−ベンジルオキシ−５−［（Ｒ）−２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）（例えば、２００６年２月１６日公開の米国特許出願公開第２００６／００３５９３１Ａ１号を参照のこと）に添加した。得られた混合物を、１００℃で１．５時間マイクロ波で処理した（３００ワット）。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、この溶液をブライン（１００ｍＬ）で繰り返し洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０−１０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によって精製して表題化合物（４００ｍｇ、収率２０％）を黄色オイルとして得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２−９０）：Ｒｔ２．７９分；ｍ／ｚ６１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
実施例２３
（３−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチルアミノ］プロピル｝フェニル）酢酸の調製
（３−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチルアミノ］プロピル｝フェニル）酢酸メチルエステル（８１０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水の３：２：１混合物（４ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（１５８ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、濃塩酸水溶液でｐＨ６に酸性化した。この混合物を減圧下で濃縮して、黄色固体（３０７ｍｇ、収率３９％）を得、これをさらに精製することなく次の反応で使用した。
ＬＣ−ＭＳ（方法２−９０）：Ｒｔ３．１０分；ｍ／ｚ６０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
実施例２４
（３−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］プロピル｝フェニル）酢酸の調製
（３−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチルアミノ］プロピル｝フェニル）酢酸（約１．３ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（８ｍＬ）の溶液に乾燥窒素をパージし、次いで、炭素担持パラジウム（１０％、約５０％水、デグサ型、３００ｍｇ）を添加した。この混合物に水素をパージし、次いで、水素（バルーン）雰囲気下で１時間撹拌した。次いで、混合物をセライトで濾過し、濾床をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０−２０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、収率４０％）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２−９０）：Ｒｔ  ２．６７分；ｍ／ｚ５１１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
実施例２５
［３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）プロピル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
０℃のＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．８１ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を含む水（７ｍＬ）の撹拌溶液に、９−フルオレニルクロロギ酸メチル（２．７５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の溶液を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）に注いだ。この混合物をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、透明オイルを得た。オイルをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０−７０％  ＥｔＯＡｃを含むヘキサン）によって精製して、表題化合物（４．２４ｇ、収率７７％）を透明オイルとして得た（生成物は少量の不純物を含んでいたが、さらに精製することなく使用した）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２−９０）：Ｒｔ４．０５分；ｍ／ｚ４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR(CD3OD)δ7.96(d,2H);7.81(d,2H),7.56(t,2H); 7.48(t,2H); 4.55(d,2H); 4.37(t,1H);3.41(t,2H);3.27(t,2H); 3.01(s,3H); 1.89-1.85(m,2H); 1.61(s,9H)。
【０２４０】
実施例２６
（３−メチルアミノプロピル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル塩酸塩の調製
［３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）プロピル］−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．２４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）の撹拌溶液に、濃塩酸（２ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（３．２１ｇ、収率７８％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２−９０）：Ｒｔ  ２．３２分；ｍ／ｚ３１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR(CD3OD)δ7.82(d,2H);7.66(d,2H),7.42(t,2H); 7.34(t,2H); 4.45(d,2H); 4.12(t,1H);3.23(t,2H);2.99(t,2H); 2.71(s,3H); 1.88-1.83(m,2H)。
【０２４１】
実施例２７
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）プロピル］メチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステルの調製
３−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］−プロピオン酸（２．８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３１ｍＬ）の撹拌混合物に、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（３．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。一旦固体が溶解すると、（３−メチルアミノプロピル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル塩酸塩（２．６３ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳによって本質的に完了するまで室温で撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮してほとんどのＤＭＦを除去し、残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解した。この混合物を水（３×２０ｍＬ）およびブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０−２０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（５．０ｇ、収率９７％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２−９０）：Ｒｔ３．２４分；ｍ／ｚ６６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
実施例２８
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（３−アミノプロピル）−メチルカルバモイル］エチル｝ピペリジン−４−イルエステルの調製
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル−アミノ）プロピル］メチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル（２．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）に、１０％ピペリジン（０．３１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３．２ｍＬ）の溶液を添加し、得られた混合物を室温で１時間震盪した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。この混合物を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、塩化アンモニウム（１Ｎ、２×２０ｍＬ）で抽出した。層を分離し、ＤＣＭを水層に添加した。水層を水酸化カリウム水溶液（１Ｎ）の添加によって塩基性にし、層を分離した。有機層を水酸化カリウム水溶液（１Ｎ、２×２０ｍＬ）およびブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．０ｇ、収率６６％）を透明オイルとして得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２−９０）：Ｒｔ１．８５分；ｍ／ｚ４３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
実施例２９
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛３−［２−（３−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］プロピル｝フェニル）アセチルアミノ］プロピル｝メチルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステルの調製
（３−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］プロピル｝フェニル）酢酸（１３５ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）；Ｗａｎｇ樹脂担持２−クロロピリジウムトリフラート（ポリマー支持向山試薬）（１．１９ｍｍｏｌ／ｇ  ローディング；６３５ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３２μＬ、０．７５５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４．７８ｍＬ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（３−アミノプロピル）メチルカルバモイル］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル（１２２ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、樹脂をＤＣＭ（４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）、およびＴＨＦ（４ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解した。この溶液を水（２×１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）、およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０−２０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（５９ｍｇ、収率２４％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２−９０）：Ｒｔ４．３５分；ｍ／ｚ９３１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
あるいは、この反応を、カップリング試薬としてＥＤＣおよびＨＯＢｔの組み合わせを使用して行うことができる。
【０２４５】
実施例３０
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛３−［２−（３−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］プロピル｝フェニル）アセチルアミノ］−プロピル｝メチルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステルジトリフルオロ酢酸塩（化合物Ｉ−１３）の調製
【０２４６】
【化３０】
2014210816.tif 000049
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛３−［２−（３−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］プロピル｝−フェニル）アセチルアミノ］プロピル｝メチルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル（５９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１０．３μＬ、０．０６３４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液を、８０℃で２０分間マイクロ波で処理した（３００ワット）。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（方法１０−５０）によって精製して、表題化合物（３５．２ｍｇ、収率５２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２−９０）：Ｒｔ２．１６分；ｍ／ｚ８１７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
実施例３１
メチル５−メチルアミノペンタノアート塩酸塩の調製
１−メチル−２−ピペリジノン（４．４０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を含む水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ、１１．０ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１００℃で１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、濃塩酸でｐＨ２に酸性化した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、粗５−メチルアミノペンタン酸をピンクがかった白色固体として得た。粗５−メチルアミノペンタン酸に、ＭｅＯＨ（４０．０ｍＬ、９８７ｍｍｏｌ）および濃塩酸（０．３３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混濁液を６０℃で３９時間加熱し、その時点でＬＣ−ＭＳは出発物質の残存を示した。さらなる濃塩酸（０．３３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で３３時間加熱し、６５℃でさらに２４時間加熱した。ＬＣ−ＭＳは出発物質の残存を示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、塩化水素を含むＭｅＯＨ（１．２５Ｍ）の溶液を残渣に添加した。得られた混合物を６０℃で７２時間加熱し、その時点でＬＣ−ＭＳによって出発物質の残存は認められなかった。反応混合物を減圧下で部分的に濃縮し、形成された固体材料を濾過によって除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。次いで、濾液を減圧下で濃縮して、メチル５−メチルアミノペンタノアート塩酸塩（７．５７ｇ、収率１００％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２−９０）：Ｒｔ１．１０分；ｍ／ｚ１４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR(CD3OD)δ4.86(s),3.66(s), 3.30(t), 3.00(t), 2.69(s), 2.41(t), 1.71(m)。
【０２４８】
実施例３２
５−（｛３−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオニル｝メチルアミノ）ペンタン酸メチルエステルの調製
メチル５−メチルアミノペンタノアート塩酸塩（７．２７ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、３−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオン酸（１３．３ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５．１４ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＣＭ（１６０ｍＬ）および２，６−ルチジン（１２．５ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を、室温で３時間撹拌した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０．４ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（約１００ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（３０−１００％ＥｔＯＡｃを含むヘキサン；次いで、２−１０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（１２．３８ｇ、収率６９％）を淡黄色の濃厚なオイル／白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２−９０）：Ｒｔ２．４３分；ｍ／ｚ４９６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR(CDCl3)δ8.10(d,1H), 7.40(m, 6H), 7.20(m, 2H), 6.58(s, 1H), 4.74(m, 1H), 3.66(d, 3H),3.37(t,1H), 3.29(m, 1H), 2.97(s, 2H), 2.91(s, 1H), 2.70(m, 4H), 2.49(m, 2H),2.34(m,4H), 1.92(m, 2H), 1.60(m, 5H)。
【０２４９】
実施例３３
５−（｛３−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオニル｝メチルアミノ）ペンタン酸の調製
５−（｛３−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオニル｝−メチルアミノ）ペンタン酸メチルエステル（１０．２１ｇ、２０．６０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２０ｍＬ）、および水（２０ｍＬ）の混合物に、ＬｉＯＨ：水（１．９７ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）の１：１混合物を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、混合物のｐＨを塩酸水溶液（１Ｎ）を使用して約ｐＨ２に調整した。水層をＤＣＭ（２×約８０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物（１２．２３ｇ、定量
的）をオフホワイトの泡状固体（残存ｔｅｒｔ−ブチルアルコールを含む）として得た。ＬＣ−ＭＳ（方法２−９０）：Ｒｔ２．３２分；ｍ／ｚ４８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
実施例３４
２−（４−ニトロフェニル）−１，３−ジオキソランの調製
ｐ−ニトロベンズアルデヒド（１０１．５ｇ、６７２ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１１２ｍＬ）、およびｐ−トルエンスルホン酸（１２．８ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）を含むトルエン（８００ｍＬ）の撹拌溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを備えたフラスコ中にて１２０℃で４時間加熱した。室温への冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（８００ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で１５分間撹拌した。得られた固体を濾過によって単離し、真空下で乾燥させて、表題化合物（１２１．８ｇ、収率９２％）を黄色固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6):δ = 8.12(d,2H), 7.59(d, 2H), 5.78(s, 1H),3.8-4.0(m, 4H)。
【０２５１】
実施例３５
４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニルアミンの調製
乾燥窒素下の二酸化白金（２２７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（４２０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）の混合物に、２−（４−ニトロフェニル）−１，３−ジオキソラン（９７６ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（３０．０ｍＬ）の溶液を添加した。反応混合物に水素を１５分間バブリングし、次いで、水素雰囲気下（バルーン）で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＭｅＯＨで洗浄したセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（０．８０ｇ、収率９６％）を得た。
【０２５２】
実施例３６
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−フェニルカルバモイル）ブチル］メチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステルの調製
５−（｛３−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］−プロピオニル｝メチルアミノ）ペンタン酸（２．３３ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニルアミン（８００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２６ｍＬ、７．２６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４８．４ｍＬ）の撹拌溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（６９２ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．３９ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（３．０４ｇ、収率１００％）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０−７０）：Ｒｔ２．６７分；ｍ／ｚ６２９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
実施例３７
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（４−ホルミルフェニルカルバモイル）ブチル］メチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステルの調製
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニルカルバモイル）ブチル］メチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル（３．０４ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を含む塩酸水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）の撹拌混合物を、５０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびＤＣＭを残渣に添加した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２．８３ｇ、収率１００％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０−７０）：Ｒｔ２．６７分；ｍ／ｚ５８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
実施例３８
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（４−｛［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−フェニルカルバモイル）ブチル］メチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステルの調製
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（４−ホルミル−フェニルカルバモイル）ブチル］メチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル（２．８３ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）および５−［（Ｒ）−２−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン酢酸塩（１．９１ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ：ＤＣＭの１：１混合物（４０．０ｍＬ、３１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．０８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、層を分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して黄色固体を得た。固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０−３０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、表題化合物（３．６０ｇ、収率８２％）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０−７０）：Ｒｔ２．７２分；ｍ／ｚ９０３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
実施例３９
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝フェニルカルバモイル）−ブチル］メチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステルジトリフルオロ酢酸塩（化合物Ｉ−１４）の調製
【０２５６】
【化３１】
2014210816.tif 000050
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（４−｛［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］−メチル｝フェニルカルバモイル）ブチル］メチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル（３．６０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ：ＤＭＦの９：１混合物（３２．９ｍＬ）の撹拌溶液にトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１．９５ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（方法１０−７０）によって精製して、表題化合物（１．９０ｇ、収率４６％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０−７０）：Ｒｔ２．１２分；ｍ／ｚ７８９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
実施例４０
ジベンジル−（４−ヨード−２，５−ジメチルフェニル）アミンの調製
２，５−ジメチル−４−ヨードアニリン（６．４４ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１１．５０ｇ、６７．２４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８．２０ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１００ｍＬ）の混合物を、５０℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣（紫色固体）をＤＣＭと混合し、この混合物を吸引を使用して濾過した。濾液をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０−５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（９．３５ｇ、収率８３％）をオイルとして得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０−９０）：Ｒｔ３．９９分；ｍ／ｚ４２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
実施例４１
４−ジベンジルアミノ−２，５−ジメチルベンズアルデヒドの調製
窒素下で−１５℃のジベンジル−（４−ヨード−２，５−ジメチルフェニル）アミン（９．３５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１００ｍＬ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウムを含むヘキサン（１．６Ｍ、２０．５ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）をシリンジを介して３０分間にわたって滴下した。得られた混合物を−１５℃で１５分間撹拌し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８６ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。２時間後、塩酸水溶液（１Ｍ、４６．６ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１５分間撹拌した。層を分離し、有機層をブラインで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０−５０％ＤＣＭを含むヘキサン）によって精製して、表題化合物（３．６０ｇ、収率４９％）を透明オイルとして得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０−９０）：Ｒｔ３．７６分；ｍ／ｚ３３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
実施例４２
ジベンジル−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，５−ジメチルフェニル］アミンの調製
窒素下の４−ジベンジルアミノ−２，５−ジメチルベンズアルデヒド（３．６０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を含むトルエン（３５．０ｍＬ）の撹拌溶液に、１，２−エタンジオール（１．８３ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（４５１ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。ＴＬＣ（３：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）は、生成物と出発物質との約５０：５０混合物を示した。硫酸マグネシウム（１．３２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加し、６時間撹拌し続けた。次いで、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（３．１９ｇ、収率７８％）をオイルとして得た。
【０２６０】
実施例４３
（４−アミノ−２，５−ジメチルフェニル）メタノールの調製
ジベンジル−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，５−ジメチルフェニル）アミン（２．００ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１４．０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７．００ｍＬ）の撹拌溶液を窒素で３分間フラッシングし、次いで、重炭酸ナトリウム（０．２００ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）および活性炭担持パラジウム（１０重量％、約５０％水；０．８００ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素ガスで３分間フラッシングし、次いで、水素雰囲気下（バルーン）で３時間撹拌した。次いで、混合物をセライトパッドで濾過し、パッドをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を得、これをいかなるさらなる精製も行わずに使用した。
【０２６１】
実施例４４
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［３−（４−ヒドロキシメチル−２，５−ジメチルフェニルカルバモイル）プロピル］メチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステルの調製
５−（｛３−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオニル｝−メチルアミノ）ペンタン酸（１．１９ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、（４−アミノ−２，５−ジメチルフェニル）−メタノール（３７２ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８５８μＬ、４．９３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１８．５ｍＬ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（７０８ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加し、この混合物をＤＣＭ（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０−１０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（４６０ｍｇ、収率３１％）を黄色オイルとして得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０−９０）：Ｒｔ２．５３分；ｍ／ｚ５９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
実施例４５
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（４−ホルミル−２，５−ジメチル−フェニルカルバモイル）ブチル］メチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステルの調製
０℃のビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（４−ヒドロキシメチル−２，５−ジメチルフェニルカルバモイル）ブチル］メチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル（０．４６０ｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（０．５３１ｍＬ、７．４８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２．５８ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。三酸化硫黄−ピリジン複合体（０．３５７ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。水（３ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して表題化合物を含むＤＣＭ溶液を得、これを次の反応で直ちに使用した。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０−９０）：Ｒｔ２．４４分；ｍ／ｚ６１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
実施例４６
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（４−｛［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−エチルアミノ］メチル｝−２，５−ジメチルフェニルカルバモイル）ブチル］メチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステルの調製
前の反応由来のビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（４−ホルミル−２，５−ジメチルフェニルカルバモイル）ブチル］メチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル（約０．７４８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭの撹拌溶液に、５−［（Ｒ）−２−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン酢酸塩（０．２９５ｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）を含む１：１のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．４７６ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌し続けた。ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、３ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０−１５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（４２０ｍｇ、収率６０％）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０−９０）：Ｒｔ２．３９分；ｍ／ｚ９３１．６［Ｍ＋］。
【０２６４】
実施例４７
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−２，５−ジメチルフェニルカルバモイル）ブチル］メチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステルジトリフルオロ酢酸塩（化合物Ｉ−１８）の調製
【０２６５】
【化３２】
2014210816.tif 000051
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（４−｛［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−２，５−ジメチルフェニルカルバモイル）ブチル］メチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル（０．４２０ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．２２０ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２．００ｍＬ）の溶液を、８０℃で１０分間マイクロ波で処理した（３００ワット）。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を１：１のＡｃＯＨ：水と混合し、濾過した。濾液をＨＰＬＣ（方法２−９０）によって精製して、表題化合物（１２４ｍｇ、収率２６％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０−９０）：Ｒｔ１．７５分；ｍ／ｚ８１７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR(CD3OD)δ8.30(m),7.56(m), 7.40(m), 7.06(m), 6.68(d), 5.46(m), 4.35(s), 3.51(m),3.30(m), 3.16(m),2.94(m), 2.42(m), 2.27(m), 1.97(m), 1.72(m)。
【０２６６】
実施例４８
メチル３−メチルアミノベンゾアートの調製
ギ酸（１０６ｍＬ）および無水酢酸（５３．０ｍＬ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。メチル３−アミノベンゾアート（８．５０ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して固体を得た。固体をＴＨＦ（５０．０ｍＬ）に溶解し、この溶液を０℃に冷却した。ボランジメチルスルフィド（１０．７ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）をゆっくり添加した。この混合物を３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して表題化合物を得、これをいかなるさらなる精製も行わずに使用した。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０−９０）：Ｒｔ１．２５分；ｍ／ｚ１６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
実施例４９
３−（アクリロイルメチルアミノ）安息香酸メチルエステルの調製
０℃の３−メチルアミノ安息香酸メチルエステル（３．１１ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（３．１６ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０．０ｍＬ）の撹拌混合物に２−プロペノイルクロリド（２．２９ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（４．１２ｇ、収率１００％）を得、これをさらに精製することなく次の反応で使用した。
【０２６８】
実施例５０
３−（｛３−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオニル｝メチルアミノ）安息香酸メチルエステルの調製
３−（アクリロイルメチルアミノ）安息香酸メチルエステル（推定量は約５６ｍｍｏｌ）およびビフェニル−２−イルカルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル（１６．６ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）の撹拌溶液を９０℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０−１０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（１３．０ｇ、収率４５％）をオフホワイト固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０−９０）：Ｒｔ２．３０分；ｍ／ｚ５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
実施例５１
３−（｛３−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオニル｝メチルアミノ）安息香酸の調製
３−（｛３−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］−プロピオニル｝メチルアミノ）安息香酸メチルエステル（６．８０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１．５８ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル：水の１：１混合物（２５．０ｍＬ）の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物のｐＨを塩酸水溶液（１Ｍ）でｐＨ５に調整し、この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０−１０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（５．８０ｇ、収率８７％）をオフホワイト粉末として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０−９０）：Ｒｔ２．１５分；ｍ／ｚ５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
実施例５２
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（３−クロロカルボニルフェニル）メチル−カルバモイル］エチル｝ピペリジン−４−イルエステルの調製
３−（｛３−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオニル｝−メチルアミノ）安息香酸（１．００ｇ、２．００ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１．５０ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の反応で直ちに使用した。
【０２７１】
実施例５３
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［３−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−フェニルカルバモイル）フェニル］メチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステルの調製
室温の４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニルアミン（０．０８２６ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４８μＬ、２．００ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（３−クロロカルボニルフェニル）メチルカルバモイル］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル（０．２６０ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１．０ｍＬ）の溶液を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ（方法１０−９０）は生成物が存在することを示した（Ｒｔ３．４１分；ｍ／ｚ６４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０−５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（３４５ｍｇ、いくらかの溶媒残渣を含む、収率約１００％）を褐色オイルとして得た。
【０２７２】
実施例５４
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［３−（４−ホルミルフェニルカルバモイル）−フェニル］メチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステルの調製
室温のビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［３−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェニル］メチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル（３４５ｍｇ、いくらかの溶媒残渣を含む、約０．５００ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（２．００ｍＬ）の撹拌溶液に、塩酸水溶液（１Ｎ、２．００ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ（方法１０−９０）は生成物が存在することを示した（Ｒｔ３．４５分；ｍ／ｚ６０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の反応で使用した。
【０２７３】
実施例５５
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［３−（４−｛［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］−メチル｝フェニルカルバモイル）フェニル］メチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステルの調製
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［３−（４−ホルミルフェニルカルバモイル）−フェニル］メチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル（１５１ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）および５−［（Ｒ）−２−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン酢酸塩（９８．６ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を含む１：１のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２．０ｍＬ）の溶液を室温で３時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１５９ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ（方法１０−９０）は生成物が存在することを示した（Ｒｔ３．３２分；ｍ／ｚ９２３．６［Ｍ＋Ｈ］＋）。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の反応で使用した。
【０２７４】
実施例５６
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−３−メトキシフェニル）−メチルカルバモイル］エチル｝ピペリジン−４−イルエステルジトリフルオロ酢酸（化合物Ｉ−２５）の調製
【０２７５】
【化３３】
2014210816.tif 000052
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（４−｛［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−３−メトキシフェニル）メチルカルバモイル］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル（２３１ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（２０４μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２．００ｍＬ）の溶液を室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳ（方法１０−９０）は生成物が存在することを示した（Ｒｔ２．７３分；ｍ／ｚ８０９．６［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（方法１０−５０）によって精製して、表題化合物（４７．３ｍｇ、収率２３．４％、純度９９％）を白色固体として得た。
【０２７６】
実施例５７
４−ニトロベンゼンスルホン酸２−（４−ニトロフェニル）エチルエステルの調製
０℃の４−ニトロベンゼンエタノール（３．３４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチレンジアミン（３．３６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（６２．７ｍＬ）の撹拌溶液に、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（４．９７ｇ、２２．４３ｍｍｏｌ）を５分間にわたって少しずつ添加した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗表題化合物（５．８ｇ、収率８２％）を黄色固体として得た。
ＨＰＬＣ（方法２−９０）：Ｒｔ４．２３分（２１４ｎｍ）。
【０２７７】
実施例５８
５−［（Ｒ）−２−｛ベンジル−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンの調製
４−ニトロベンゼンスルホン酸２−（４−ニトロフェニル）エチルエステル（３．７８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、５−［（Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（４．６２０ｇ、８．９７５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．５９ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（３９．２ｍＬ）の撹拌溶液を６５℃で一晩加熱した。反応混合物の室温への冷却後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、この混合物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０−３０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサン）によって精製して、表題化合物（３．０ｇ、収率５０％）を黄色オイルとして得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０−９０）：Ｒｔ２．９４分；ｍ／ｚ６６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
実施例５９
５−［（Ｒ）−２−｛［２−（４−アミノフェニル）エチル］ベンジルアミノ｝−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンの調製
５−［（Ｒ）−２−｛ベンジル−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３．００ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、鉄（２．５２ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）、および塩化鉄（ＩＩ）四水和物（０．１８ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（２７．３ｍＬ）およびＡｃＯＨ（９．０９ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得、これをいかなるさらなる精製も行わずに使用した。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０−９０）：Ｒｔ２．４３分；ｍ／ｚ６３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
実施例６０
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛３−［４−（２−｛ベンジル−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−アミノ｝エチル）フェニルカルバモイル］フェニル｝メチルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステルの調製
５−［（Ｒ）−２−｛［２−（４−アミノフェニル）エチル］ベンジルアミノ｝−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．２７ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、３−（｛３−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオニル｝メチルアミノ）安息香酸（１．００ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．２８６ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６９７ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５．００ｍＬ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．５７５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加し、この混合物をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０−１０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（１．７４ｇ、収率７７％）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０−９０）：Ｒｔ２．７３分；ｍ／ｚ１１１７．８［Ｍ＋］。
【０２８０】
実施例６１
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［３−（４−｛２−［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］−エチル｝フェニルカルバモイル）フェニル］メチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステルの調製
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛３−［４−（２−｛ベンジル−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−アミノ｝エチル）フェニルカルバモイル］フェニル｝メチルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル（１．７４ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１２．２ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．１２２ｍＬ）の溶液に、窒素を３分間フラッシングした。炭素担持パラジウム（１０％、約５０％水、０．１８ｇ）を添加し、反応混合物に水素を４分間フラッシングした。混合物を水素雰囲気下（バルーン）で一晩撹拌し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０−１５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（１．１１ｇ、収率７６％）を濃厚な茶色がかった液体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０−９０）：Ｒｔ２．４６分；ｍ／ｚ９３７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
実施例６２
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［３−（４−｛２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］エチル｝フェニルカルバモイル）−フェニル］メチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステルジトリフルオロアセタート（化合物Ｉ−３４）の調製
【０２８２】
【化３４】
2014210816.tif 000053
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［３−（４−｛２−［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］−エチル｝フェニルカルバモイル）フェニル］メチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル（推定量は約１．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（２９９μＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３．０６ｍＬ）の溶液を、８０℃で１０分間マイクロ波で処理した（３００ワット）。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（方法１０−５０）によって精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０−９０）：Ｒｔ１．９８分；ｍ／ｚ８２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
実施例６３
［３−（２−オキソプロピル）フェニル］アセトニトリルの調製
３−ブロモフェニルアセトニトリル（１０．０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）、トリブチルスズメトキシド（１７．６ｍＬ、６１．２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、酢酸イソプロペニル（６．７４ｍＬ、６１．２ｍｍｏｌ）、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（８００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１００ｍＬ、脱気）の撹拌溶液を、１００℃の窒素下で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加した。次いで、フッ化カリウム（１０ｇ、２００ｍｍｏｌ）の水溶液（５２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。ブラインを添加し、混合物をセライトパッドで濾過した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し（綿栓）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０−３０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサン）によって精製して、表題化合物（６．１ｇ、収率６９％）を褐色オイルとして得た。
1H NMR(CD3OD)δ 7.32(t,1H);7.24(d, 1H);7.19(s, 1H);7.16(d,1H);3.85(s, 2H);3.77(s, 2H);2.14(s, 3H)。
【０２８４】
実施例６４
｛３−［（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）プロピル］フェニル｝アセトニトリル塩酸塩の調製
［３−（２−オキソプロピル）フェニル］アセトニトリル（２．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（１．５２ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５０．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７．５９ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（０−５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によって部分精製した。得られた材料をＭｅＯＨに溶解し、塩化アセチル（０．５ｍＬ）を添加した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）をゆっくり添加して溶液の上部に第２の層を形成させた。室温での静置後、表題化合物（２．０ｇ、収率５５％）が沈殿し、これを濾過によって回収した。
1H NMR(CD3OD)δ 7.53-7.51(m,5H);7.32(t, 1H);7.24(t,1H);7.10(s, 1H);7.05(d, 1H);4.64-4.59(m,1H);3.21-3.16(m, 2H);1.70(d,3H);1.17(d, 3H)。
【０２８５】
実施例６５
｛（Ｒ）−２−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−１−メチルエチル｝−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミンの調製
０℃の｛３−［（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）プロピル］フェニル｝−アセトニトリル塩酸塩（２．００ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）および塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（４．２７ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（４０．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ナトリウムテトラヒドロボラート（２．７２ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した（反応は発熱性であった）。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃塩酸水溶液を添加し、形成された固体が破壊されるまで撹拌し続けた。次いで、混合物を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）の添加によって塩基性にした。この混合物を濾過し、濾液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の反応で使用した。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０−９０）：Ｒｔ０．９３８分；ｍ／ｚ２８３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
あるいは、この還元を、水素化アルミニウムリチウムおよび塩化コバルト（ＩＩ）六水和物を含むＴＨＦを使用して行うことができる。
【０２８７】
実施例６６
（２−｛３−［（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）プロピル］フェニル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
｛（Ｒ）−２−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−１−メチルエチル｝−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミン（約６．３５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．４１ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５０ｍＬ、８．６２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０．０ｍＬ）の溶液を室温で約７２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０−５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（１．２４ｇ、収率５１％、２工程）を無色オイルとして得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０−９０）：Ｒｔ２．４２分；ｍ／ｚ３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
実施例６７
｛２−［３−（（Ｒ）−２−アミノプロピル）フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
（２−｛３−［（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）プロピル］フェニル｝エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５４ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、炭素担持水酸化パラジウム（１０重量％、約５０％水、２．２４ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）、およびギ酸アンモニウム（１．２７ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（５０．０ｍＬ）の撹拌溶液を段階的に５０℃に加熱し、次いで、５０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０−９０）：Ｒｔ１．９１分；ｍ／ｚ２７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
実施例６８
［２−（３−｛（Ｒ）−２−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチルアミノ］プロピル｝フェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
８−ベンジルオキシ−５−［（Ｒ）−２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ）エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（３．１４ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）、｛２−［３−（（Ｒ）−２−アミノプロピル）−フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７９ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．０８ｍＬ、７．７２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２１．０ｍＬ）の撹拌溶液を、８０℃で１５時間マイクロ波で処理した（３００ワット）。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０−５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（２．８ｇ、収率６３％）をオフホワイト固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０−９０）：Ｒｔ２．９７分；ｍ／ｚ６８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
実施例６９
５−［（Ｒ）−２−｛（Ｒ）−２−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−１−メチルエチルアミノ｝−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンの調製
［２−（３−｛（Ｒ）−２−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチルアミノ］プロピル｝フェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８ｇ）を含む２０％トリフルオロ酢酸を含むＤＣＭの溶液を室温で３時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加してＴＦＡを中和し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物得、これをさらに精製することなく使用した。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０−９０）：Ｒｔ１．９１分；ｍ／ｚ５８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
実施例７０
メチル（４−ホルミルアミノフェニル）アセタートの調製
無水酢酸（１４．３ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）およびギ酸（２２．８ｍＬ、６０５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。メチル（４−アミノフェニル）アセタート（５．００ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物（４．３１ｇ）を黄色オイルとして得、これをさらに精製することなく次の反応で使用した。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０−９０）：Ｒｔ１．５７分；ｍ／ｚ１９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
実施例７１
メチル（４−メチルアミノフェニル）アセタートの調製
０℃のメチル（４−ホルミルアミノフェニル）アセタート（４．３１ｇ）を含むＴＨＦ（２０．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ボランジメチルスルフィド（８．６１ｍＬ、９０．８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで０℃に冷却した。ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を慎重に添加し、得られた混合物を３時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して表題化合物（４．０ｇ、収率７３％、２工程）を透明オイルとして得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０−９０）：Ｒｔ０．６７分；ｍ／ｚ１８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
実施例７２
［４−（アクリロイルメチルアミノ）フェニル］酢酸メチルエステルの調製
０℃のメチル（４−メチルアミノフェニル）アセタート（４．００ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．７８ｍＬ、４４．６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０．０ｍＬ）の溶液に、２−プロペノイルクロリド（２．１８ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０．０ｍＬ）を添加した。この混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の反応で使用した。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０−９０）：Ｒｔ２．２０分；ｍ／ｚ２３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
実施例７３
［４−（｛３−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオニル｝−メチルアミノ）フェニル］酢酸メチルエステルの調製
［４−（アクリロイルメチルアミノ）フェニル］酢酸メチルエステル（約２２．３ｍｍｏｌ）およびビフェニル−２−イルカルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル（６．６１ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１５．０ｍＬ）の撹拌溶液を、一晩加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０−５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（８．４１ｇ、収率７１％、２工程）を褐色の粘着性固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０−９０）：Ｒｔ２．３６分；ｍ／ｚ５３０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
実施例７４
［４−（｛３−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオニル｝−メチルアミノ）フェニル］酢酸の調製
［４−（｛３−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］−プロピオニル｝メチルアミノ）フェニル］酢酸メチルエステル（８．００ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１．８１ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（２０．０ｍＬ）および水（２０．０ｍＬ）の撹拌溶液を６０℃で３時間加熱した。反応混合物のｐＨを、塩酸水溶液（１Ｍ）でｐＨ５に調整し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０−２０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（６．７ｇ、収率８６％）をオフホワイト固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０−９０）：Ｒｔ２．１７分；ｍ／ｚ５１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
実施例７５
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（４−｛［２−（３−｛（Ｒ）−２−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エチルアミノ］プロピル｝フェニル）エチルカルバモイル］メチル｝フェニル）−メチルカルバモイル］エチル｝ピペリジン−４−イルエステルの調製
５−［（Ｒ）−２−｛（Ｒ）−２−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−１−メチルエチルアミノ｝−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．５８６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、［４−（｛３−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオニル｝メチルアミノ）−フェニル］酢酸（０．５１６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｗａｎｇ樹脂担持２−クロロピリジウムトリフラート（ポリマー支持向山試薬）（１．１９ｍｍｏｌ／ｇ  ローディング；１．６８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２２μＬ、３．００ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５．００ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０−５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（４１２ｍｇ、収率３８％）をオフホワイトオイルとして得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０−９０）：Ｒｔ２．６５分；ｍ／ｚ１０８３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
実施例７６
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（４−｛［２−（３−｛（Ｒ）−２−［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］−プロピル｝フェニル）エチルカルバモイル］メチル｝−フェニル）メチルカルバモイル］エチル｝ピペリジン−４−イルエステルの調製
乾燥窒素を、ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（４−｛［２−（３−｛（Ｒ）−２−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エチルアミノ］プロピル｝フェニル）エチルカルバモイル］−メチル｝フェニル）メチルカルバモイル］エチル｝−ピペリジン−４−イルエステル（０．７０４ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（５．００ｍＬ）の撹拌溶液に３分間バブリングし、次いで、炭素担持パラジウム（１０重量％、約５０％水；０．２８９ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を添加した。水素を反応混合物に３分間バブリングし、次いで、混合物を水素（バルーン）雰囲気下で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の反応で使用した。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０−９０）：Ｒｔ２．４９分；ｍ／ｚ９９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
実施例７７
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（４−｛［２−（３−｛（Ｒ）−２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］プロピル｝フェニル）−エチルカルバモイル］メチル｝フェニル）メチルカルバモイル］エチル｝ピペリジン−４−イルエステルジトリフルオロ酢酸塩（化合物Ｉ−８６）の調製
【０２９９】
【化３５】
2014210816.tif 000054
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（４−｛［２−（３−｛（Ｒ）−２−［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］−プロピル｝フェニル）エチルカルバモイル］メチル｝フェニル）メチルカルバモイル］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル（約０．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１８４μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３．００ｍＬ）の溶液を、８０℃で１０分間マイクロ波で処理した（３００ワット）。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（方法１０−５０）によって精製して、表題化合物（２４．７ｍｇ、収率４％、２工程）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０−９０）：Ｒｔ１．７８分；ｍ／ｚ８７９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
前の実施例で使用した出発物質の修正または類似の手順の使用により、表ＩＩに示す化合物を調製した。
【０３０１】
【表２−１】
2014210816.tif 000055
【０３０２】
【表２−２】
2014210816.tif 000056
【０３０３】
【表２−３】
2014210816.tif 000057
【０３０４】
【表２−４】
2014210816.tif 000058
【０３０５】
【表２−５】
2014210816.tif 000059
【０３０６】
【表２−６】
2014210816.tif 000060
【０３０７】
【表２−７】
2014210816.tif 000061
【０３０８】
【表２−８】
2014210816.tif 000062
【０３０９】
【表２−９】
2014210816.tif 000063
【０３１０】
【表２−１０】
2014210816.tif 000064
【０３１１】
【表２−１１】
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【０３１２】
【表２−１２】
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【０３１３】
【表２−１３】
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【０３１４】
【表２−１４】
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【０３１５】
【表２−１５】
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【０３１６】
【表２−１６】
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【０３１７】
【表２−１７】
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【０３１８】
【表２−１８】
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【０３１９】
【表２−１９】
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【０３２０】
【表２−２０】
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【０３２１】
【表２−２１】
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【０３２２】
【表２−２２】
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【０３２３】
【表２−２３】
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【０３２４】
【表２−２４】
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【０３２５】
【表２−２５】
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【０３２６】
【表２−２６】
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【０３２７】
【表２−２７】
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生物学的アッセイおよび調製
実施例Ａ
ヒトＭ１、Ｍ２、Ｍ３、およびＭ４ムスカリン受容体を発現する細胞由来の細胞培養および膜調製
クローン化したヒトｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３、およびｈＭ４ムスカリン受容体サブタイプをそれぞれ安定に発現するＣＨＯ細胞株を、１０％ＦＢＳおよび２５０μｇ／ｍＬジェネテシンを補足したハムのＦ−１２培地中でコンフルエンシー付近まで成長させた。細胞を５％ＣＯ２で３７℃のインキュベーター中で成長させ、２ｍＭ  ＥＤＴＡを含むｄＰＢＳを使用してリフトした。細胞を６５０×ｇで５分間の遠心分離で回収し、細胞ペレットを−８０℃で冷凍保存するか、使用直前に膜を調製した。
【０３２８】
膜調製のために、細胞ペレットを溶解緩衝液に再懸濁し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ−２１００組織粉砕機（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ  ＡＧ；２０秒×２バースト）を使用してホモジナイズした。粗膜を、４℃の４０，０００×ｇで１５分間遠心分離した。次いで、膜ペレットを再懸濁緩衝液を使用して再懸濁し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ組織粉砕機を使用して再度ホモジナイズした。
【０３２９】
膜懸濁液のタンパク質濃度を、Ｌｏｗｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９５１，Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９３，２６５に記載の方法によって決定した。全ての膜を等分して−８０℃で冷凍保存するか直ちに使用した。
【０３３０】
調製済のｈＭ５受容体膜のアリコートをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）から購入し、使用するまで−８０℃で保存した。
【０３３１】
実施例Ｂ
ムスカリン受容体についての放射性リガンド結合アッセイ
クローン化ムスカリン受容体についての放射性リガンド結合アッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレート中で総アッセイ体積１００μＬにて行った。ｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３、ｈＭ４、またはｈＭ５ムスカリンサブタイプのいずれかを安定に発現するＣＨＯ細胞膜を、アッセイ緩衝液で以下の特異的な標的タンパク質濃度（μｇ／ウェル）に希釈した：ｈＭ１について１０μｇ、ｈＭ２について１０〜１５μｇ、ｈＭ３について１０〜２０μｇ、ｈＭ４について１０〜２０μｇ、およびｈＭ５について１０〜１２μｇ（類似のシグナル（ｃｐｍ）を得るため）。膜を、アッセイプレートへの添加前にＰｏｌｙｔｒｏｎ組織粉砕機を使用して短時間（１０秒間）ホモジナイズした。
【０３３２】
放射性リガンドのＫＤ値の決定のための飽和結合研究を、Ｌ−［Ｎ−メチル−３Ｈ］スコポラミンメチルクロリド（［３Ｈ］−ＮＭＳ）（ＴＲＫ６６６，８４．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ）を０．００１ｎＭ〜２０ｎＭの範囲の濃度で使用して行った。
【０３３３】
試験化合物のＫｉ値決定のための置換アッセイを、１ｎＭの［３Ｈ］−ＮＭＳおよび１１種の異なる試験化合物濃度を使用して行った。試験化合物を希釈緩衝液で濃度４００μＭに最初に溶解し、次いで、希釈緩衝液を用いて１０ｐＭ〜１００μＭの範囲の最終濃度に連続的に５倍希釈した。アッセイプレートへの添加の順序および添加体積は以下であった：２５μＬ放射性リガンド、２５μＬ希釈試験化合物、および５０μＬ膜。アッセイプレートを、３７℃で６時間インキュベートした。１％ＢＳＡで前処理したＧＦ／Ｂグラスファイバーフィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．）での迅速な濾過によって結合反応を停止させた。フィルタープレートを洗浄緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ）で３回リンスして、非結合の放射能を除去した。次いで、プレートを風乾し、５０μＬ
Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０液体シンチレーション液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．）を各ウェルに添加した。次いで、プレートを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．）で計数した。
【０３３４】
結合データを、一部位競合モデルを使用したＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）での非線形回帰分析によって分析した。試験化合物のＫｉ値を、チェン−プルソフの式を使用して放射性リガンドの実測のＩＣ５０値およびＫＤ値から計算した（Ｃｈｅｎｇ  Ｙ；Ｐｒｕｓｏｆｆ  ＷＨ．（１９７３）  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２２（２３）：３０９９−１０８）。Ｋｉ値をｐＫｉ値に変換して、幾何平均および９５％信頼区間を決定した。次いで、これらの要約統計量を、データ報告のためにＫｉ値に戻した。
【０３３５】
このアッセイでは、Ｋｉ値が低いほど試験化合物の受容体に対する結合親和性が高いことを意味する。本発明の化合物のｈＭ３受容体結合（Ｋｉ）データを表ＩＩＩに示す。
【０３３６】
実施例Ｃ
ヒトβ１、β２、またはβ３アドレナリン作動性受容体を発現する細胞由来の細胞培養および膜調製
クローン化したヒトβ１およびβ２アドレナリン作動性受容体を安定に発現するヒト胚腎臓（ＨＥＫ−２９３）細胞株またはクローン化したヒトβ３アドレナリン作動性受容体を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株を、５００μｇ／ｍＬジェネテシンの存在下で１０％ＦＢＳを有するＤＭＥＭ培地またはハムＦ−１２培地中でコンフルエンシー付近まで成長させた。細胞単層を、２ｍＭ  ＥＤＴＡを含むＰＢＳでリフトした。細胞を、１，０００ｒｐｍでの遠心分離によってペレット化し、細胞ペレットを−８０℃で冷凍保存するか、使用するために膜を直ちに調製した。
【０３３７】
β１およびβ２受容体を発現する膜の調製のために、細胞ペレットを溶解緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＨＣｌ、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、４℃でｐＨ７．４）に再懸濁し、ｔｉｇｈｔのペストルを使用したダウンス型ガラスホモジナイザー（３０ストローク）を使用して氷上でホモジナイズした。
【０３３８】
プロテアーゼ感受性がより高いβ３受容体を発現する膜のために、細胞ペレットを、５０ｍＬ緩衝液（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）あたり１錠の「完全プロテアーゼインヒビターカクテル錠（２ｍＭ  ＥＤＴＡ含有）」を補足した溶解緩衝液（１０ｍＭトリス／ＨＣｌ、ｐＨ７．４）中でホモジナイズした。ホモジネートを２０，０００×ｇで遠心分離し、得られたペレットを、本明細書中に記載の再懸濁および遠心分離によって溶解緩衝液で１回洗浄した。次いで、最終ペレットを、氷冷結合アッセイ緩衝液（７５ｍＭトリス／ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ）に再懸濁した。
【０３３９】
膜懸濁液のタンパク質濃度を、Ｌｏｗｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９５１，Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９３，２６５およびＢｒａｄｆｏｒｄ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７６，７２，２４８−５４に記載の方法によって決定した。全ての膜を等分して−８０℃で冷凍保存するか直ちに使用した。
【０３４０】
実施例Ｄ
アドレナリン作動性受容体アゴニストの潜在性を決定するためのアッセイ
ｃＡＭＰアッセイを、製造者の説明書にしたがって、［１２５Ｉ］−ｃＡＭＰ（ＮＥＮ
ＳＭＰ００４，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を用いたＦｌａｓｈｐｌａｔｅアデニリルシクラーゼ活性化アッセイシステムを使用した放射免疫アッセイ形式にて行った。このアッセイのために、クローン化したヒトβ１またはβ２受容体を安定に発現するＨＥＫ−２９３細胞株を、１０％ＦＢＳおよびジェネテシン（５００μｇ／ｍＬ）を補足したＤＭＥＭ中でコンフルエンシー付近まで成長させたか、クローン化したヒトβ３アドレナリン作動性受容体を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞株を、１０％ＦＢＳおよびジェネテシン（２５０μｇ／ｍＬ）を補足したハムＦ−１２培地中でコンフルエンシー付近まで成長させた。細胞をＰＢＳでリンスし、２ｍＭ  ＥＤＴＡまたはトリプシン−ＥＤＴＡ溶液（０．０５％トリプシン／０．５３ｍＭ  ＥＤＴＡ）を含むｄＰＢＳ（ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水、ＣａＣｌ２およびＭｇＣｌ２なし）中で分離した。コールター細胞カウンターでの細胞の計数後、細胞を１，０００ｒｐｍでの遠心分離によってペレット化し、室温に予め加温したＩＢＭＸ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒキット）を含む刺激緩衝液で１．６×１０６〜２．８×１０６細胞／ｍＬの濃度に再懸濁した。約４０，０００〜８０，０００細胞／ウェルをこのアッセイで使用した。試験化合物（１０ｍＭを含むＤＭＳＯ）を、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｂｉｏｍｅｋ−２０００において０．１％ＢＳＡを含むＰＢＳで希釈し、１００μＭ〜１ｐＭの範囲の１１種の異なる濃度で試験した。反応物を３７℃で１０分間インキュベートし、［１２５Ｉ］−ｃＡＭＰを含む１００μＬの冷検出緩衝液（ＮＥＮ  ＳＭＰ００４，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）の添加によって反応停止させた。ｃＡＭＰの産生量（ｐｍｏｌ／ウェル）を、製造者のユーザーマニュアルに記載のように、サンプルおよびｃＡＭＰ標準について認められた数に基づいて計算した。
【０３４１】
ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用したＳ字式を用いた非線形回帰分析によってデータを分析した。チェン−プルソフの式（Ｃｈｅｎｇ  Ｙ，ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ  ＷＨ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９７３，２２，２３，３０９９−１０８）を使用して、ＥＣ５０値を計算した。
【０３４２】
このアッセイでは、ＥＣ５０値が低いほど試験化合物が試験した受容体に対する機能活性が高いことを意味する。本発明の化合物についてのｈβ２有効性（ＥＣ５０）データを表ＩＩＩに示す。
【０３４３】
実施例Ｅ
アイントフォーフェンアッセイ
このアッセイは、試験化合物がラットにおけるメタコリン（ＭＣｈ）誘導性気管支狭窄に対して気管支保護を示す能力を測定する。
【０３４４】
雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈａｒｌａｎ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）（体重２００ｇと３５０ｇとの間）を、全研究のために使用した。
【０３４５】
試験化合物またはビヒクル（滅菌脱イオン水）を、パイ型吸入チャンバー（Ｒ＋Ｓ  Ｍｏｌｄｓ，Ｓａｎ  Ｃａｒｌｏｓ，ＣＡ）において投与溶液５ｍＬを使用して吸入（ＩＨ）によって１０分間にわたって投与した。ラットを、圧力２２ｐｓｉでＢｉｏｂｌｅｎｄ（５％ＣＯ２／９５％大気）によって駆動されたＬＣ  Ｓｔａｒ噴霧器セットモデル２２Ｆ５１（ＰＡＲＩ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．Ｍｉｄｌｏｔｈｉａｎ，ＶＡ）から発生したエアロゾルに曝露した。他で示さない限り、ラットに１００μｇの試験化合物を投与した。
【０３４６】
所定の時点で、ラットを、１２０ｍｇ／ｋｇイナクチン（チオブタバルビタール）の腹腔内（ＩＰ）注射を使用して麻酔した。動物が物理的刺激（例えば、つま先のつねり）に応答する場合、補足用量（４０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）を投与した。手術部位の毛を剃り、頸部の腹側面の１〜２ｃｍを正中切開した。頸静脈を単離し、ＭＣｈをＩＶ注入するための生理食塩水を充填したポリエチレンカテーテル（ＰＥ−５０）を挿入した。気管を切り離し、１４Ｇニードル（＃ＮＥ−０１４，Ｓｍａｌｌ  Ｐａｒｔｓ，Ｍｉａｍｉ  Ｌａｋｅｓ，ＦＬ）をカニューレ挿入した。気管カニューレの留置後、各ラットを、１ｍＬ／１００ｇ体重（しかし、２．５ｍＬ体積を超えない）の一回拍出量および９０ストローク／分の速度に設定した人工呼吸器（Ｍｏｄｅｌ  ６８３，Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ，Ｉｎｃ．，ＭＡ）を使用して換気した。Ｔコネクタを、Ｂｉｏｐａｃ（ＴＳＤ  １３７Ｃ）前置増幅器に接続したＢｉｏｐａｃトランスデューサを使用して通気圧（ＶＰ）の変化を測定できるように人工呼吸器の呼気管に沿って配置した。温熱パッドを使用して、体温を３７℃に維持した。
【０３４７】
ＶＰの変化を、Ａｃｋｎｏｗｌｅｄｇｅデータ収集ソフトウェア（Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡ）を使用して記録した。ベースライン値を、少なくとも２．５分間収集した。次いで、ラットを、４０および８０μｇ／ｋｇのＭＣｈの非累積的静脈内（ＩＶ）注入を使用して曝露した。ＭＣｈを、２ｍＬ／ｋｇ／分の速度で２回のＭＣｈ投与の間に２分間の間隔をあけてシリンジポンプ（ｓｐ２１０ｉｗ，Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ
Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｒａｓｏｔａ，ＦＬ）から２．５分間静脈内注入した。処置した動物における通気圧（ｃｍ  Ｈ２Ｏ）の変化を、コントロール動物に対するＭＣｈ応答の阻害％として示す。
【０３４８】
他の気管支収縮剤（ヒスタミンおよびアセチルコリンなど）を、このアッセイでＭＣｈの代わりに使用することができる。さらに、ラットの代わりにモルモットを使用することができる。
【０３４９】
このアッセイでは、ＭＣｈ応答のより高い阻害％は、試験化合物からより高い気管支保護効果が得られることを示す。２４時間で３０％以上の阻害は、作用持続時間が長いことを示す。本発明の化合物についての気管支保護データを、表ＩＩＩに示す。
【０３５０】
【表３−１】
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【０３５１】
【表３−２】
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【０３５２】
【表３−３】
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表ＩＩＩ中のデータは、試験した全ての化合物のｈＭ３受容体結合（Ｋｉ）値が０．１ｎＭ〜０．８ｎＭの範囲であったことを証明している。さらに、試験した全ての化合物のｈβ２有効性（ＥＣ５０）値が１ｎＭ〜１１ｎＭの範囲であった。さらに、ラットアイントフォーフェンアッセイ（１００μｇの試験化合物を使用）で試験した化合物の大部分が投与２４時間後に有意な気管支保護効果を示した（ＭＣｈ誘導性気管支狭窄の３０％以上の阻害）。
【外国語明細書】
2014210816000001.pdf