(57)【要約】【課題】放射線照射により滅菌されたグルコン酸クロルヘキシジン製剤、このグルコン酸クロルヘキシジン製剤を含む消毒用キット、及び滅菌方法を提供する。【解決手段】グルコン酸クロルヘキシジン、水、並びに、安息香酸又はその塩、パラオキシ安息香酸エステル、サリチル酸又はその塩、サリチル酸エステル、ヨウ化カリウム、塩化アンモニウム、アスパラギン酸又はその塩、グルタミン酸又はその塩、アルギニン又はその塩、亜硫酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、グルコン酸、トコフェロール酢酸エステル及びフェノキシエタノールからなる群より選択される少なくとも１種の添加剤、を含み、放射線照射により滅菌された、グルコン酸クロルヘキシジン製剤、このグルコン酸クロルヘキシジン製剤を含む消毒用キット、並びに放射線を照射する工程を含む滅菌方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
グルコン酸クロルヘキシジン、水、及び、
安息香酸又はその塩、パラオキシ安息香酸エステル、サリチル酸又はその塩、サリチル酸エステル、ヨウ化カリウム、塩化アンモニウム、アスパラギン酸又はその塩、グルタミン酸又はその塩、アルギニン又はその塩、亜硫酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、グルコン酸、トコフェロール酢酸エステル及びフェノキシエタノールからなる群より選択される少なくとも１種の添加剤、
を含み、放射線照射により滅菌された、グルコン酸クロルヘキシジン製剤。
【請求項２】
請求項１に記載のグルコン酸クロルヘキシジン製剤を収容した第１の密封容器と、グルコン酸クロルヘキシジン製剤を塗布するための塗布具とを、第２の密封容器に収容してなる、消毒用キット。
【請求項３】
グルコン酸クロルヘキシジン、水、及び、
安息香酸又はその塩、パラオキシ安息香酸エステル、サリチル酸又はその塩、サリチル酸エステル、ヨウ化カリウム、塩化アンモニウム、アスパラギン酸又はその塩、グルタミン酸又はその塩、アルギニン又はその塩、亜硫酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、グルコン酸、トコフェロール酢酸エステル及びフェノキシエタノールからなる群より選択される少なくとも１種の添加剤、
を含む、グルコン酸クロルヘキシジン製剤に、放射線を照射する工程を含む、グルコン酸クロルヘキシジン製剤の滅菌方法。
【請求項４】
グルコン酸クロルヘキシジン、水、及び、
安息香酸又はその塩、パラオキシ安息香酸エステル、サリチル酸又はその塩、サリチル酸エステル、ヨウ化カリウム、塩化アンモニウム、アスパラギン酸又はその塩、グルタミン酸又はその塩、アルギニン又はその塩、亜硫酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、グルコン酸、トコフェロール酢酸エステル及びフェノキシエタノールからなる群より選択される少なくとも１種の添加剤、
を含む、グルコン酸クロルヘキシジン製剤を収容した第１の密封容器と、
グルコン酸クロルヘキシジン製剤を塗布するための塗布具と、
を収容した第２の密封容器に、放射線を照射する工程を含む、消毒用キットの滅菌方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルコン酸クロルヘキシジン製剤、消毒用キット及びこれらの滅菌方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルコン酸クロルヘキシジン（以下、「ＣＨＸ」という場合がある。）は、グラム陽性菌、グラム陰性菌等広範囲に抗菌スペクトルを有し、低濃度でも迅速な殺菌作用を示す殺菌消毒剤である（例えば、特許文献１を参照）。
【０００３】
例えば、グルコン酸クロルヘキシジン及びエタノールを含む製剤（グルコン酸クロルヘキシジン／エタノール製剤）は更に広範囲の殺菌性を有し、グルコン酸クロルヘキシジンの殺菌性に加えてエタノールの即効性、速乾性をあわせもつため、広く用いられている。しかしながら、グルコン酸クロルヘキシジン製剤を加熱するとグルコン酸クロルヘキシジン濃度が低下して殺菌効果が低下するため湿熱滅菌を行うことが困難である。
【０００４】
一方、殺菌消毒剤に、シュードモナス、セラチア等の細菌による汚染があることが報告されている。このことは、殺菌消毒剤の手術室での使用、抵抗性の弱い患者や乳幼児への使用等には注意が必要であること、殺菌消毒剤そのものを滅菌する必要があることを示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平６−２３０００３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
湿熱滅菌が困難な場合、放射線照射により滅菌することが考えられる。しかしながら、医薬品に放射線を照射すると、有効成分の分解、着色、ｐＨの低下、照射臭の発生等の問題が生じる場合がある。
【０００７】
そこで、本発明は、放射線照射により滅菌されたグルコン酸クロルヘキシジン製剤を提供することを目的とする。本発明はまた、このグルコン酸クロルヘキシジン製剤を含む消毒用キットを提供することを目的とする。本発明は更に、グルコン酸クロルヘキシジン製剤の滅菌方法及び消毒用キットの滅菌方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、グルコン酸クロルヘキシジン、水、並びに、安息香酸又はその塩、パラオキシ安息香酸エステル、サリチル酸又はその塩、サリチル酸エステル、ヨウ化カリウム、塩化アンモニウム、アスパラギン酸又はその塩、グルタミン酸又はその塩、アルギニン又はその塩、亜硫酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、グルコン酸、トコフェロール酢酸エステル及びフェノキシエタノールからなる群より選択される少なくとも１種の添加剤、を含み、放射線照射により滅菌された、グルコン酸クロルヘキシジン製剤を提供する。
【０００９】
上記本発明のグルコン酸クロルヘキシジン製剤は、滅菌消毒されているため細菌による汚染がなく安全である。また、放射線照射により滅菌されているにもかかわらず、グルコン酸クロルヘキシジンの分解が抑制されている。
【００１０】
本発明はまた、上記のグルコン酸クロルヘキシジン製剤を収容した第１の密封容器と、グルコン酸クロルヘキシジン製剤を塗布するための塗布具とを、第２の密封容器に収容してなる、消毒用キットを提供する。
【００１１】
上記本発明の消毒用キットによれば、細菌による汚染がなく安全なグルコン酸クロルヘキシジン製剤を簡便に使用して、患者の患部の消毒を行うことができる。
【００１２】
本発明はまた、グルコン酸クロルヘキシジン、水、並びに、安息香酸又はその塩、パラオキシ安息香酸エステル、サリチル酸又はその塩、サリチル酸エステル、ヨウ化カリウム、塩化アンモニウム、アスパラギン酸又はその塩、グルタミン酸又はその塩、アルギニン又はその塩、亜硫酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、グルコン酸、トコフェロール酢酸エステル及びフェノキシエタノールからなる群より選択される少なくとも１種の添加剤、を含むグルコン酸クロルヘキシジン製剤に、放射線を照射する工程を含む、グルコン酸クロルヘキシジン製剤の滅菌方法を提供する。
【００１３】
上記本発明の滅菌方法によれば、グルコン酸クロルヘキシジンの分解を抑制しつつ、グルコン酸クロルヘキシジン製剤を滅菌することができる。また、グルコン酸クロルヘキシジン製剤の容器としてプラスチック製のものを用いることができる。また、滅菌保証を容易に行うことができる。
【００１４】
本発明はさらに、グルコン酸クロルヘキシジン、水、並びに、安息香酸又はその塩、パラオキシ安息香酸エステル、サリチル酸又はその塩、サリチル酸エステル、ヨウ化カリウム、塩化アンモニウム、アスパラギン酸又はその塩、グルタミン酸又はその塩、アルギニン又はその塩、亜硫酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、グルコン酸、トコフェロール酢酸エステル及びフェノキシエタノールからなる群より選択される少なくとも１種の添加剤、を含むグルコン酸クロルヘキシジン製剤を収容した第１の密封容器と、グルコン酸クロルヘキシジン製剤を塗布するための塗布具と、を収容した第２の密封容器に、放射線を照射する工程を含む、消毒用キットの滅菌方法を提供する。
【００１５】
上記本発明の消毒用キットの滅菌方法によれば、グルコン酸クロルヘキシジン製剤と、グルコン酸クロルヘキシジン製剤を塗布するための塗布具とを同時に滅菌することができるので消毒用キットの生産効率が高く、グルコン酸クロルヘキシジンの分解も抑制することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】放射線照射により滅菌されたグルコン酸クロルヘキシジン製剤の安定性を検討した結果を示すグラフである。
【図２】放射線照射によるグルコン酸クロルヘキシジンの減少におけるエタノールの影響を検討した結果を示すグラフである。
【図３】グルコン酸クロルヘキシジン製剤の放射線照射によるｐ−クロルアニリンの生成を検討したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
（グルコン酸クロルヘキシジン製剤）
本発明は、グルコン酸クロルヘキシジン、水及び添加剤を含み、放射線照射により滅菌された、グルコン酸クロルヘキシジン製剤を提供する。
【００１８】
（グルコン酸クロルヘキシジン）
グルコン酸クロルヘキシジン製剤中のグルコン酸クロルヘキシジンの含有量は２０（ｗ／ｖ）％以下であることが好ましく、０．０１〜５．０（ｗ／ｖ）％であることがより好ましく、０．５〜１．０（ｗ／ｖ）％であることが更に好ましい。
【００１９】
グルコン酸クロルヘキシジン製剤は、エタノールを含有してもよい。グルコン酸クロルヘキシジン製剤中のエタノールの含有量は、製剤が良好な殺菌作用を発揮できることから、６０〜９０（ｖ／ｖ）％であることが好ましく、７０〜８５（ｗ／ｖ）％であることがより好ましい。
【００２０】
（添加剤）
グルコン酸クロルヘキシジン製剤は、安息香酸又はその塩、パラオキシ安息香酸エステル、サリチル酸又はその塩、サリチル酸エステル、ヨウ化カリウム、塩化アンモニウム、アスパラギン酸又はその塩、グルタミン酸又はその塩、アルギニン又はその塩、亜硫酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、グルコン酸、トコフェロール酢酸エステル及びフェノキシエタノールからなる群より選択される少なくとも１種の添加剤を含む。これらの添加剤を２種以上組み合わせて添加してもよい。グルコン酸クロルヘキシジンは、ｐＨ８以上の条件下や、塩化ナトリウム、界面活性剤、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｃｌ−、ＣＯ３２−、ＳＯ４２−、ＰＯ４３−、Ｉ−等のイオンの存在で沈殿を生じる場合があるため、添加剤の配合には注意を要する。しかしながら、上述の添加剤の配合量や添加剤の組み合わせを調整することにより、沈殿を生じることなく、放射線照射によるグルコン酸クロルヘキシジンの分解を抑制することができる。
【００２１】
添加剤が酸である場合は、塩としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩；及びアンモニウム塩、グアニジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基による塩が挙げられる。また、添加剤がアルギニンである場合は、塩酸等の無機酸塩が挙げられる。
【００２２】
添加剤の添加量は、一般外用剤として認められた添加最大量以下が好ましい。各添加剤のグルコン酸クロルヘキシジン製剤１ｇ当たりの当該添加最大量（ｍｇ）を表１に示す。
【００２３】
【表１】
2014062060.tif 000002
【００２４】
（ｐＨ調整剤）
グルコン酸クロルヘキシジン製剤は、更にｐＨ調整剤を含んでいてもよい。後述するように、製剤のｐＨを適切に調整することにより、放射線照射によるグルコン酸クロルヘキシジンの分解を抑制することができる。ｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等を例示できる。ｐＨ調整剤は、２種以上を組み合わせて添加してもよい。グルコン酸クロルヘキシジン製剤のｐＨは、ｐＨメーターを使用して測定した場合に、３〜８であることが好ましく、５〜７であることがより好ましい。
【００２５】
（消毒用キット）
本発明はまた、放射線照射により滅菌されたグルコン酸クロルヘキシジン製剤を収容した第１の密封容器と、グルコン酸クロルヘキシジン製剤を塗布するための塗布具とを、第２の密封容器に収容してなる、消毒用キットを提供する。
【００２６】
（密封容器）
第１の密封容器には、グルコン酸クロルヘキシジン製剤が収容される。第１の密封容器の材質としては、保形性、耐薬品性、無菌状態を維持できるバリア性等を備えたものであれば特に限定されず、例えば、ガラスやプラスチックが挙げられる。プラスチックとしては、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート等が挙げられる。
【００２７】
第２の密封容器には、上記の第１の密封容器に収容されたグルコン酸クロルヘキシジン製剤とグルコン酸クロルヘキシジン製剤を塗布するための塗布具とが収容される。第２の密封容器の材質としては、無菌状態を維持できるバリア性等を備えたものであれば特に限定されず、例えば、プラスチックが挙げられる。プラスチックとしては、第１の密封容器と同様のものが挙げられる。
【００２８】
（塗布具）
グルコン酸クロルヘキシジン製剤を塗布するための塗布具としては、綿棒、パッド、ガーゼ、脱脂綿等が挙げられる。
【００２９】
上記の消毒用キットは、更に、注射器、ピンセット、メス、はさみ、包帯、テープ、ガウン、衛生材料等を収容してもよい。これにより、上記の消毒用キットは、手術用のキットとして使用することもできる。
【００３０】
（滅菌方法）
上述のグルコン酸クロルヘキシジン製剤及び消毒用キットは、放射線照射により滅菌される。すなわち、グルコン酸クロルヘキシジン製剤の滅菌方法は、上述したグルコン酸クロルヘキシジン製剤に放射線を照射する工程を含む。放射線としては、電子線、γ線等を使用できる。放射線照射装置としては、通常の医薬品の放射線照射で使用されるものを使用することができる。放射線の線量は、５〜５０ｋＧｙが好ましく、９〜４０ｋＧｙがより好ましく、９〜３０ｋＧｙが更に好ましい。グルコン酸クロルヘキシジン製剤は、例えば、上述した第１の密封容器等の容器に収容した状態で放射線照射することが好ましい。
【００３１】
消毒用キットの滅菌方法は、上述した消毒用キットに放射線を照射する工程を含む。消毒用キットは、第１の密封容器に収容され、放射線照射により滅菌されたグルコン酸クロルヘキシジン製剤と、グルコン酸クロルヘキシジン製剤を塗布するための滅菌済みの塗布具とを、無菌的に第２の密封容器に収容することにより製造してもよいし、第１の密封容器に収容した未滅菌のグルコン酸クロルヘキシジン製剤と、グルコン酸クロルヘキシジン製剤を塗布するための未滅菌の塗布具とを、第２の密封容器に収容した後に、第２の密封容器の内容物全体を放射線照射により滅菌することにより製造してもよい。また、一部が滅菌済みで一部が未滅菌の内容物を第２の密封容器に収容した後、第２の密封容器の内容物全体を放射線照射により滅菌することにより製造してもよい。
【実施例】
【００３２】
以下、本発明の実施例を示して、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。
【００３３】
〔グルコン酸クロルヘキシジン製剤の放射線照射に対する添加剤の影響（実施例１〜１４）〕
（グルコン酸クロルヘキシジン製剤の調製）
８０（ｖ／ｖ）％エタノール水溶液に、表２に示す各種添加剤を表２に示す量溶解した。続いて、２０（ｗ／ｖ）％グルコン酸クロルヘキシジン水溶液を２．５ｍＬ加え、全量を１００ｍＬとした。さらに、ｐＨ調整のため０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を０．５ｍＬ加え、それぞれ実施例１〜１４のグルコン酸クロルヘキシジン製剤とした。
【００３４】
（放射線照射）
通常の滅菌保証において材質劣化評価で用いられる最大の線量（最大許容線量）を３０ｋＧｙと設定して滅菌線量を考慮し、実施例１〜１４のグルコン酸クロルヘキシジン製剤に３０ｋＧｙの電子線を均一に照射した。放射線照射の条件は次の通りであった。
電子加速器：ダイナミトロン電子加速器
加速電圧：５ＭｅＶ
電流：２０ｍＡ
【００３５】
（グルコン酸クロルヘキシジンの定量）
放射線照射後の実施例１〜１４のグルコン酸クロルヘキシジン製剤各１ｍＬにメタノールを加えて正確に５０ｍＬにし、サンプル溶液とした。次に、グルコン酸クロルヘキシジン標準品の０．５％水溶液１ｍＬにメタノールを加えて正確に５０ｍＬにし、グルコン酸クロルヘキシジンの標準溶液とした。続いて、各サンプル溶液及び標準溶液を１０μＬずつ高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）に注入し、クロマトグラムのピーク面積を測定した。ＨＰＬＣの測定条件は次の通りであった。
カラム：オクタデシルシリル化シリカゲル（粒子径５μｍ）、内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍ
カラム温度：５０℃
移動相：メタノール：５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液：リン酸＝８００：２００：１
流速：２．０ｍＬ／分
検出器：紫外線吸光光度計（測定波長２６０ｎｍ、感度０．０４ａｕｆｓ）
【００３６】
各サンプル溶液のピーク面積と標準溶液のピーク面積から、実施例１〜１４の製剤のグルコン酸クロルヘキシジンの存在量を定量した。表２に結果を示す。表２において、標準溶液中のグルコン酸クロルヘキシジンの存在量に対する実施例１〜１４の製剤中のグルコン酸クロルヘキシジン（ＣＨＸ）の存在量を百分率（質量％）で示した。
【００３７】
【表２】
2014062060.tif 000003
【００３８】
〔グルコン酸クロルヘキシジン製剤の放射線照射に対する添加剤の影響（実施例１５、１６、比較例１）〕
（グルコン酸クロルヘキシジン製剤の調製）
８０（ｖ／ｖ）％エタノール水溶液に、表３に示す各種添加剤を表３に示す量溶解した。続いて、２０（ｗ／ｖ）％グルコン酸クロルヘキシジン水溶液を２．５ｍＬ加え、全量を１００ｍＬとした。さらに、ｐＨ調整のため０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を０．５ｍＬ加え、それぞれ実施例１５及び１６のグルコン酸クロルヘキシジン製剤とした。また、８０（ｖ／ｖ）％エタノール水溶液に、２０（ｗ／ｖ）％グルコン酸クロルヘキシジン水溶液を２．５ｍＬ加え全量を１００ｍＬとし、比較例１のグルコン酸クロルヘキシジン製剤とした。表３に、実施例１５、実施例１６及び比較例１並びに上述した実施例１及び４のグルコン酸クロルヘキシジン製剤の組成を示す。
【００３９】
【表３】
2014062060.tif 000004
【００４０】
（放射線照射及びグルコン酸クロルヘキシジンの定量）
実施例１、４、１５、１６及び比較例１のグルコン酸クロルヘキシジン製剤に、上述の実施例１〜１４と同様の方法により、１０、２０及び３０ｋＧｙの電子線を均一に照射した。続いて、上述の実施例１〜１４と同様の方法により、ＨＰＬＣにより各製剤のグルコン酸クロルヘキシジンの存在量を定量した。表４に結果を示す。表４において、放射線を照射していない各製剤中のグルコン酸クロルヘキシジンの存在量に対する放射線照射後の各製剤中のグルコン酸クロルヘキシジンの存在量を百分率（質量％）で示した。
【００４１】
【表４】
2014062060.tif 000005
【００４２】
〔放射線照射により滅菌されたグルコン酸クロルヘキシジン製剤の安定性〕
上述した実施例１５のグルコン酸クロルヘキシジン製剤に３０ｋＧｙの放射線照射を行った製剤を室温で３ヶ月放置した。この間、経時的に上述の実施例１〜１４と同様の方法により、ＨＰＬＣにより製剤中のグルコン酸クロルヘキシジンの存在量を定量し、経時変化を観察した。結果を図１に示す。図１において、放射線を照射していない実施例１５の製剤中のグルコン酸クロルヘキシジンの存在量に対する放射線照射後の製剤中のグルコン酸クロルヘキシジンの存在量を百分率（質量％）で示した。
【００４３】
〔放射線照射によるグルコン酸クロルヘキシジンの減少におけるｐＨの影響〕
上述したように、グルコン酸クロルヘキシジン製剤中のグルコン酸クロルヘキシジンは、放射線照射により分解する。このグルコン酸クロルヘキシジンの分解における製剤のｐＨの影響を検討した。
【００４４】
（グルコン酸クロルヘキシジン製剤の調製）
上述した実施例１５（０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加量０．５ｍＬ）のグルコン酸クロルヘキシジン製剤において、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加量を、それぞれ１．５、３．５及び５．０ｍＬに変更した製剤（それぞれ、実施例１７、１８及び１９）を調製した。
【００４５】
（放射線照射及びグルコン酸クロルヘキシジンの定量）
まず、実施例１５、１７〜１９のグルコン酸クロルヘキシジン製剤のｐＨを測定した。ｐＨの測定にはｐＨメーターを使用した。続いて、これらの製剤に、上述の実施例１〜１４と同様の方法により、３０ｋＧｙの電子線を均一に照射した。続いて、上述の実施例１〜１４と同様の方法により、ＨＰＬＣにより各製剤中のグルコン酸クロルヘキシジンの存在量を定量した。表５に結果を示す。表５において、放射線を照射していない各製剤中のグルコン酸クロルヘキシジンの存在量に対する放射線照射後の各製剤中のグルコン酸クロルヘキシジンの存在量を百分率（質量％）で示した。製剤のｐＨが酸性から中性になると、グルコン酸クロルヘキシジンの分解の程度が高くなることが示された。
【００４６】
【表５】
2014062060.tif 000006
【００４７】
〔放射線照射によるグルコン酸クロルヘキシジンの減少におけるエタノールの影響〕
グルコン酸クロルヘキシジン／エタノール製剤に放射線を照射すると、グルコン酸クロルヘキシジンの一部はｐ−クロルアニリン等に変化し、グルコン酸クロルヘキシジンの存在量が減少する。これは、グルコン酸クロルヘキシジン自体が放射線のエネルギーを直接吸収し分解する直接作用と、放射線によって生成したラジカルによる間接的な作用によると考えられる。上述した比較例１（エタノール含有量８０（ｖ／ｖ）％）のグルコン酸クロルヘキシジン製剤において、エタノールの含有量を、それぞれ０及び４０（ｖ／ｖ）％に変更した製剤（それぞれ、比較例３及び比較例２）を調製した。比較例１〜３のグルコン酸クロルヘキシジン製剤に、上述の実施例１〜１４と同様の方法により、１０、２０及び３０ｋＧｙの電子線を均一に照射した。続いて、上述の実施例１〜１４と同様の方法により、ＨＰＬＣにより各製剤のグルコン酸クロルヘキシジンの存在量を定量し、放射線照射によるグルコン酸クロルヘキシジンの減少を検討した。結果を図２に示す。エタノール含有量が高いほどグルコン酸クロルヘキシジンの減少量が少ないことが示された。
【００４８】
〔グルコン酸クロルヘキシジン製剤の放射線照射による副生成物の検討〕
グルコン酸クロルヘキシジン製剤の放射線照射によるｐ−クロルアニリンの生成を検討した。上述した比較例１及び実施例１５のグルコン酸クロルヘキシジン製剤に上述の実施例１〜１４と同様の方法により、３０ｋＧｙの電子線を均一に照射した。続いて、放射線照射していない比較例１の製剤、放射線照射後の比較例１の製剤及び放射線照射後の実施例１５の製剤について、上述の実施例１〜１４と同様の方法により、ＨＰＬＣにより各製剤中のｐ−クロルアニリンの存在量を定量した。ＨＰＬＣのチャートの一部を図３に示す。放射線照射していない比較例１の製剤中のｐ−クロルアニリンの存在量は０．５質量ｐｐｍであった。また、３０ｋＧｙの放射線照射後の比較例１の製剤中のｐ−クロルアニリンの存在量は２．６質量ｐｐｍであった。これに対し、３０ｋＧｙの放射線照射後の実施例１５の製剤中のｐ−クロルアニリンの存在量は０．２質量ｐｐｍであった。この結果から、実施例１５の製剤においては、添加剤（パラオキシ安息香酸メチル及びサリチル酸）の添加により、グルコン酸クロルヘキシジンの放射線照射による分解が抑制された結果、ｐ−クロルアニリンの生成量も少なかったと考えられた。
【００４９】
〔放射線照射による滅菌効果の確認〕
医薬品等の放射線滅菌線量の設定は、ＩＳＯ１１１３７−２：２００６に準拠して行う必要がある。ここでは、ＳＡＬ（滅菌保証水準）＝１０−６（製品１００万個に１個菌が残る可能性があるレベル）が担保されていることを、ＶＤｍａｘ１５法により検討した。
【００５０】
ＶＤｍａｘ１５法によると、滅菌線量１５ｋＧｙにおける平均バイオバーデン０．２個の滅菌対象に対する検定線量は０．９ｋＧｙである。ここで、バイオバーデンとは、サンプルに混入している微生物の数を意味する。したがって、滅菌対象のサンプル１０個に０．９ｋＧｙの放射線を照射して、放射線照射後のサンプルの無菌試験を行い（菌の有無を検査）、陽性サンプル数が１個以下であれば、ＳＡＬ＝１０−６を満たす滅菌線量は１５ｋＧｙであると判断する。
【００５１】
実施例１５のグルコン酸クロルヘキシジン製剤のサンプル１０個に、上述の実施例１〜１４と同様の方法により、０．９ｋＧｙの電子線を均一に照射した。放射線照射後に、各サンプルについて無菌試験を実施した。その結果、全てのサンプルにおいて無菌試験の結果が陰性であった。この結果から、グルコン酸クロルヘキシジン製剤は、滅菌線量１５ｋＧｙでＳＡＬ＝１０−６が担保されることが示された。
【図１】
2014062060.tif 000007
【図２】
2014062060.tif 000008
【図３】
2014062060.tif 000009