(57)【要約】【課題】Ａｕｒｏｒａプロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物を提供すること。【解決手段】本発明は、Ａｕｒｏｒａプロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物に関する。本発明はまた、それら化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、ならびに種々の疾患、状態、および障害の処置において上記化合物および組成物を使用するための方法を提供する。本発明はまた、本発明の化合物を調製するためのプロセスを提供する。これら化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、インビトロ、インビボ、およびエキソビボでキナーゼを阻害するために有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、Ａｕｒｏｒａプロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、上記化合物および組成物を、種々の障害の処置において使用するための方法、ならびに上記化合物を調製するためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
上記Ａｕｒｏｒａプロテインは、細胞周期の有糸分裂相を通過する進行に必須である、３つの関連するセリン／スレオニンキナーゼ（Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ａｕｒｏｒａ−ＢおよびＡｕｒｏｒａ−Ｃといわれる）のファミリーである。具体的には、Ａｕｒｏｒａ−Ａは、セントロメア成熟および分離、有糸分裂紡錘糸の形成ならびに染色体の忠実な分離において重要な役割を果たす。Ａｕｒｏｒａ−Ｂは、中期板上の染色体のアラインメントの調節、紡錘糸組み立てチェックポイントおよび細胞質分裂の正確な完了において重要な役割を果たす、染色体パッセンジャータンパク質である。
【０００３】
Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ａｕｒｏｒａ−ＢもしくはＡｕｒｏｒａ−Ｃの過剰発現は、ある範囲のヒト癌（結腸直腸癌、卵巣、胃および侵襲性管腺癌を含む）において観察されてきた。
【０００４】
多くの研究が、今や、ヒト癌細胞株中でのｓｉＲＮＡ、ドミナントネガティブ抗体もしくは中和抗体によるＡｕｒｏｒａ−ＡもしくはＡｕｒｏｒａ−Ｂの除去もしくは阻害が、有糸分裂を通過する進行と、４Ｎ  ＤＮＡを有する細胞の蓄積、およびいくつかの場合においては、この次に、核内倍加および細胞死を破壊することを実証した。
【０００５】
上記Ａｕｒｏｒａキナーゼは、多くのヒト癌とのそれらの関連、およびこれら癌細胞の増殖においてそれらが果たす役割に起因して、魅力的な標的である。従って、Ａｕｒｏｒａキナーゼを阻害する化合物が必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、Ａｕｒｏｒａプロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物およびその薬学的に受容可能な組成物を提供する。これら化合物は、式Ｉ：
【０００７】
【化１】
2014141529.tif 000002
またはその薬学的に受容可能な塩によって示され、ここでその変数は、本明細書において定義されるとおりである。
【０００８】
これら化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、インビトロ、インビボ、およびエキソビボでキナーゼを阻害するために有用である。このような使用としては、骨髄走触性障害および増殖性障害（例えば、黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫、および癌を処置もしくは予防することが挙げられる。他の使用としては、生物学的現象および病理的現象におけるキナーゼの研究；このようなキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；および新たなキナーゼインヒビターの比較評価が挙げられる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物：
【化３６】
2014141529.tif 000003
またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｘ１は、ＮもしくはＣＨであり；
Ｘ２は、ＮもしくはＣＨであり；
Ｘ３は、ＮもしくはＣＲＸであり；
ただし、Ｘ３がＣＲＸである場合、Ｘ１およびＸ２のうちの一方のみがＮであり；そしてただしＸ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり；
Ｈｔは、チアゾールもしくはピラゾールであり、ここで各環は、必要に応じてかつ独立して、Ｒ２およびＲ２’で置換され；
Ｑは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｒ’）２−であり；
ＲＸは、ＨもしくはＦであり；
ＲＹは、−Ｚ−Ｒ１０であり；
Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、５〜７員の単環式アリールもしくはヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し；環Ｄは、必要に応じて、環Ｄ’と縮合され得；
環Ｄ’は、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜４個の環ヘテロ原子を含む、５〜８員の芳香族の、部分飽和の、もしくは完全不飽和の環であり；
環Ｄおよび環Ｄ’は、各々独立してかつ必要に応じて、オキソもしくは−Ｗ−Ｒ５の０〜４個の存在で置換され；
各Ｔは、独立して、Ｃ１−４アルキリデン鎖であるかもしくは存在せず；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、もしくはシクロプロピルであり；
Ｒ２’はＨであり；
各ＺおよびＷは、独立して、存在しないかもしくはＣ１−１０アルキリデン鎖であり、ここで該アルキリデン鎖の最大６個までのメチレン単位は、必要に応じて、Ｖによって置換され；
各Ｖは、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−から選択され；
各Ｒ５は、独立して、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２であり；
各Ｒは、Ｈ、Ｃ１−６脂肪族基、Ｃ６−１０アリール環、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは４〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環であり；ここで該ヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し；Ｒは、必要に応じて、０〜６個のＲ９で置換されており；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、もしくは−ＳＯ２Ｒ７であり；
各Ｒ７は、独立して、Ｈもしくは１〜６個のハロもしくは−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）で必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族であるか；または同じ窒素上の２つのＲ７が該窒素と一緒になって、  必要に応じて置換された、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ９は、−Ｒ’、−ハロ、−ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＣＯＲ’、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、＝ＮＮ（Ｒ’）２、＝Ｎ−ＯＲ’、もしくは＝Ｏであり；
各Ｒ１０は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む５〜６員の複素環式環であり；各Ｒ１０は、必要に応じて、０〜６個のＪの存在で置換されており；
各Ｊは、独立して、Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、＝ＮＮ（Ｒ４）２、＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、もしくは−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ”）２であるか；または
同じ原子上もしくは異なる原子上の２個のＪ基が、それらが結合される原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和の、部分飽和の、もしくは不飽和の環を形成し；ここで該２個のＪ基によって形成される該環上の１〜４個の水素原子は、必要に応じて、ＪＲで置換されるか；または該環上の２つの水素原子は、必要に応じて、オキソもしくはスピロ結合Ｃ３−４シクロアルキルで置換され；ここで該Ｃ３−４アルキルは、必要に応じて、１〜３個のフッ素で置換され；
各ＪＲは、ＦもしくはＲ７’であり；
各Ｒ７’は、独立して、Ｃ１−６脂肪族；−Ｏ（Ｃ１−６脂肪族）；もしくはＯ、Ｎ、もしくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリールであり；各Ｒ７’は、必要に応じて、０〜３個のＪ７で置換され；
Ｊ７は、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、もしくはハロＣ１−４脂肪族であり；
各Ｒ’は、独立して、ＨもしくはＣ１−６脂肪族基であるか；または２個のＲ’は、それらが結合される原子と一緒になって、３〜６員のカルボシクリル、またはＯ、Ｎ、もしくはＳから選択される０〜１個のヘテロ原子を含む３〜６員のヘテロシクリルを形成し；そして
各Ｒ”は、独立して、ＨもしくはＣ１−２アルキルである、
化合物。
（項目２）
Ｘ３はＣＲＸである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｘ３はＮである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｘ１はＮである、項目２もしくは３に記載の化合物。
（項目５）
Ｘ１はＣＨである、項目２または３に記載の化合物。
（項目６）
Ｘ２はＮである、項目２〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
Ｘ２はＣＨである、項目２〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
式Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、もしくはＩ−ｆの化合物から選択される、項目１に記載の化合物：
【化３７】
2014141529.tif 000004
（項目９）
式Ｉ−ｂの化合物から選択される、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｈｔは、
【化３８】
2014141529.tif 000005
である、項目１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｑは−Ｓ−である、項目１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｑは−Ｏ−である、項目１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ２は、ＨもしくはＣ１−３アルキルである、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
環Ｄは、５〜６員の単環式アリールもしくはヘテロアリール環であり；そして環Ｄは、環Ｄ’と縮合されている、項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
環Ｄ−Ｄ’は、８〜１２員の二環式アリールまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである、項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１７）
環Ｄ−Ｄ’は６：６環系である、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
環Ｄ−Ｄ’はキノリンである、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
環Ｄ−Ｄ’は、６：５環系である、項目１６に記載の化合物。
（項目２０）
前記６：５環系は、２個の窒素原子を含む、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
環Ｄ−Ｄ’は、ベンズイミダゾール、インダゾール、もしくはイミダゾピリジン環である、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
環Ｄ−Ｄ’は、ベンズイミダゾールである、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
環Ｄは、５〜６員の単環式アリールもしくはヘテロアリール環であり；Ｄは、Ｄ’と縮合されていない、項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２４）
環Ｄは、６員の単環式アリールもしくはヘテロアリール環である、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
環Ｄはフェニルもしくはピリジルである、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
環Ｄはフェニルである、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
環Ｄはフェニルであり、該フェニルは、独立して、−ハロおよび−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている、項目２５に記載の化合物。
（項目２８）
環Ｄはフェニルであり、該フェニルは、独立して、−Ｆおよび−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−３脂肪族）で置換されている、項目２５に記載の化合物。
（項目２９）
環Ｄはフェニルであり、該フェニルは、独立して、−Ｆおよび−ＮＨＣＯ２（シクロプロピル）で置換されている、項目２５に記載の化合物。
（項目３０）
環Ｄは、
【化３９】
2014141529.tif 000006
である、項目２５に記載の化合物。
（項目３１）
ＲＹは、−Ｚ−Ｒ１０である、項目１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３２）
Ｚは存在しない、項目３０に記載の化合物。
（項目３３）
Ｚは、Ｃ１−６アルキリデン鎖であり、ここでＺの１〜２個のメチレン単位は、必要に応じて、Ｏ、−Ｎ（Ｒ４）−、もしくはＳで置換されている、項目３０に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ１０は、１個の窒素原子を含む５〜６員の複素環式環である、項目３０〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ１０はピロリジンである、項目３３に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ１０はピペリジンである、項目３３に記載の化合物。
（項目３７）
ＲＹは、
【化４０】
2014141529.tif 000007
であり、ここでｎは１もしくは２である、項目１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。（項目３８）
各Ｊは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｆ、−Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、もしくは−ＯＲであり、ここで各−Ｎ（Ｒ４）２基のうちの少なくとも１個のＲ４は、Ｈではないか；または２個のＪ基が、これらが結合される原子と一緒になって、ＮもしくはＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクリル環を形成し；ここで該環は、必要に応じて、０〜３個のＪＲで置換されている、項目３６に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルであり；ここで該Ｃ１−４アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルは、必要に応じて、１〜３個のフッ素原子で置換されている、項目３７に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、もしくはＣ３−６シクロアルキルであり；ここで各−Ｎ（Ｒ４）２基のうちの少なくとも１個のＲ４は、Ｈではないか；または２個のＲ４は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜６員の単環式環を形成し；ここで該単環式環は、必要に応じて、０〜３個のＪＲで置換されている、項目３７に記載の化合物。
（項目４１）
ＪＲは、ハロ、Ｃ１−３アルキル、もしくは−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）である、項目１〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４２）
ＲＹは、
【化４１】
2014141529.tif 000008
であり、ここでｎは１もしくは２である、項目１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。（項目４３）
Ｊは、Ｆ、−Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、−ＯＲ、オキソ（＝Ｏ）、または必要に応じて、ＯＨもしくはＯＣＨ３の１個の存在で置換されたＣ２−６アルキルであり；ここで各−Ｎ（Ｒ４）２基のうちの少なくとも１個のＲ４は、Ｈではない、項目４１に記載の化合物。
（項目４４）
ＪはＦである、項目４２に記載の化合物。
（項目４５）
ｎは１である、項目３６〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４６）
ｎは２である、項目３６〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４７）
Ｚは存在せず；
ＲＹは、
【化４２】
2014141529.tif 000009
であり；
ｎは２であり；そして
各Ｊは、独立してＣ１−６アルキル、Ｆ、−Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、もしくは−ＯＲであり、ここで各−Ｎ（Ｒ４）２基のうちの少なくとも１個のＲ４は、Ｈではない、
項目１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４８）
Ｚは存在せず、
ＲＹは、
【化４３】
2014141529.tif 000010
であり；
ｎは２であり；そして
２個のＪ基は、それらが結合される原子と一緒になって、ＮもしくはＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクリル環を形成し；ここで該環は、必要に応じて、０〜３個のＪＲで置換されている、
項目１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４９）
前記２個のＪ基は、それらが結合される原子と一緒になって、ＮもしくはＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員のスピロ環式ヘテロシクリル環を形成し；ここで該環は、必要に応じて、０〜３個のＪＲで置換されている、項目４７に記載の化合物。
（項目５０）
前記２個のＪ基は、それらが結合される原子と一緒になって、ＮもしくはＯから選択される１個のヘテロ原子を含む５員のスピロ環式ヘテロシクリル環を形成し；ここで該環は、必要に応じて、０〜３個のＪＲで置換されている、項目４８に記載の化合物。
（項目５１）
前記２個のＪ基は、それらが結合される原子と一緒になって、１個のＮヘテロ原子を含む５員のスピロ環式ヘテロシクリル環を形成し；ここで該環は、必要に応じて、０〜３個のＪＲで置換されている、項目４９に記載の化合物。
（項目５２）
前記２個のＪ基は、それらが結合される原子と一緒になって、１個のＮヘテロ原子を含む５員のスピロ環式ヘテロシクリル環を形成し；ここで該環は、必要に応じて、１個のＪＲで置換されている、項目５０に記載の化合物。
（項目５３）
ＪＲは、ハロ、Ｃ１−３アルキル、もしくは−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）である、項目４６〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５４）
ＲＹは、
【化４４】
2014141529.tif 000011
である、項目５１に記載の化合物。
（項目５５）
ＲＹは、
【化４５】
2014141529.tif 000012
である、項目５２に記載の化合物。
（項目５６）
ＪＲはＣＨ３である、項目５４に記載の化合物。
（項目５７）
ＲＹは、
【化４６】
2014141529.tif 000013
であり；
ｎは１であり；
Ｊは、Ｆ、−Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、−ＯＲ、オキソ（＝Ｏ）、もしくは必要に応じて、ＯＨもしくはＯＣＨ３の１個の存在で置換されているＣ２−６アルキルであり；ここで各−Ｎ（Ｒ４）２基のうちの少なくとも１個のＲ４は、Ｈではなく；
Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６脂肪族）の１個の存在で置換されており、ここで該Ｃ１−６脂肪族は、０〜６個のハロで置換されている、
項目１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５８）
ＲＹは、
【化４７】
2014141529.tif 000014
であり；
ｎは１であり；
ＪはＦであり；そして
Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６脂肪族）の１個の存在で置換されており、ここで該Ｃ１−６脂肪族は、０〜６個のハロで置換されている、
項目１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５９）
ＲＹは、
【化４８】
2014141529.tif 000015
である、項目５６に記載の化合物。
（項目６０）
ＲＹは、
【化４９】
2014141529.tif 000016
である、項目５８に記載の化合物。
（項目６１）
式Ｉに記載の化合物：
【化５０】
2014141529.tif 000017
もしくはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含み、ここでその変数は、項目１〜５９のいずれか１項に定義されるとおりである、組成物。
（項目６２）
生物学的サンプル中のＡｕｒｏｒａプロテインキナーゼ活性を阻害するための方法であって、該方法は、該生物学的サンプルと、式Ｉの化合物：
【化５１】
2014141529.tif 000018
もしくはその薬学的に受容可能な塩とを接触させる工程を包含し、ここでその変数は、項目１〜５９のいずれか１項に記載のとおりに定義されている、方法。
（項目６３）
患者における増殖性障害を処置するための方法であって、該方法は、式Ｉの化合物：
【化５２】
2014141529.tif 000019
またはその薬学的に受容可能な塩を、該患者に投与する工程を包含し、ここでその変数は、項目１〜５９のいずれか１項に記載のとおりに定義されている、方法。
（項目６４）
前記増殖性障害は癌である、項目６２に記載の方法。
（項目６５）
前記増殖性障害は、黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫、または結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、腎癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、脳の癌（神経膠腫）、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、黒色腫、肉腫、もしくは甲状腺癌から選択される癌、から選択される、項目６２に記載の方法。
（項目６６）
別の治療剤を逐次的投与する工程または同時に投与する工程をさらに包含する、項目６３に記載の方法。
（項目６７）
前記治療剤は、タキサン、ｂｃｒ−ａｂｌのインヒビター、ＥＧＦＲのインヒビター、ＤＮＡ損傷剤、および代謝拮抗産物から選択される、項目６５に記載の方法。
（項目６８）
前記治療剤は、パクリタキセル、グリベック、ダサチニブ、ニロチニブ、タルセバ、イレッサ、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、アントラサイクリン、ＡｒａＣおよび５−ＦＵから選択される、項目６５に記載の方法。
（項目６９）
前記治療剤は、カンプトテシン、ドキソルビシン、イダルビシン、シスプラチン、タキソール、タキソテール、ビンクリスチン、タルセバ、ＭＥＫインヒビター、Ｕ０１２６、ＫＳＰインヒビター、ボリノスタット、グリベック、ダサチニブ、およびニロチニブから選択される、項目６５に記載の方法。
（項目７０）
前記治療剤は、ダサチニブもしくはニロチニブである、項目６５に記載の方法。
（項目７１）
前記治療剤はダサチニブである、項目６５に記載の方法。
（項目７２）
前記治療剤はニロチニブである、項目６５に記載の方法。
（項目７３）
以下：
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルチオ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；および
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリジン−２−イルチオ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド．
から選択される、項目１に記載の化合物。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
（発明の詳細な説明）
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物：
【００１０】
【化２】
2014141529.tif 000020
またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで：
Ｘ１は、ＮもしくはＣＨであり；
Ｘ２は、ＮもしくはＣＨであり；
Ｘ３は、ＮもしくはＣＲＸであり；
ただし、Ｘ３がＣＲＸである場合、Ｘ１およびＸ２のうちの一方のみがＮであり；そしてただしＸ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも一方はＮであり；
Ｈｔは、チアゾールもしくはピラゾールであり、ここで各環は、必要に応じてかつ独立して、Ｒ２およびＲ２’で置換されており；
Ｑは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｒ’）２−であり；
ＲＸは、ＨもしくはＦであり；
ＲＹは、−Ｚ−Ｒ１０であり；
Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、５〜７員の単環式アリールもしくはヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し；環Ｄは、必要に応じて、環Ｄ’と縮合され得；
環Ｄ’は、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜４個の環ヘテロ原子を含む、５〜８員の芳香族の、部分飽和の、もしくは完全不飽和の環であり；
環Ｄおよび環Ｄ’は、各々独立してかつ必要に応じて、オキソもしくは−Ｗ−Ｒ５の０〜４個の存在で置換されており；
各Ｔは、独立して、Ｃ１−４アルキリデン鎖であるか、もしくは存在せず；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、もしくはシクロプロピルであり；
Ｒ２’はＨであり；
各ＺおよびＷは、独立して、存在しないか、もしくはＣ１−１０アルキリデン鎖であり、ここで該アルキリデン鎖の最大６個までのメチレン単位は、必要に応じて、Ｖによって置換されており；
各Ｖは、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−から選択され；
各Ｒ５は、独立して、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ−もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２であり；
各Ｒは、Ｈ、Ｃ１−６脂肪族基、Ｃ６−１０アリール環、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは４〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環であり；ここで上記ヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し；Ｒは、必要に応じて、０〜６個のＲ９で置換されており；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、もしくは−ＳＯ２Ｒ７であり；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、または必要に応じて、１〜６個のハロもしくは−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）で置換されているＣ１−６脂肪族であるか；あるいは同じ窒素原子上の２個のＲ７は、上記窒素と一緒になって、必要に応じて、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、置換された４〜８員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ９は、−Ｒ’、−ハロ、−ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＣＯＲ’、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、＝ＮＮ（Ｒ’）２、＝Ｎ−ＯＲ’、もしくは＝Ｏであり；
各Ｒ１０は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む５〜６員の複素環式環であり；各Ｒ１０は、必要に応じて、０〜６個のＪの存在で置換されており；
各Ｊは、独立して、Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、＝ＮＮ（Ｒ４）２、＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、もしくは−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ”）２であるか；または
同じ原子上もしくは異なる原子上の２個のＪ基は、それらが結合される原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和の、部分飽和の、もしくは不飽和の環を形成し；ここで上記２個のＪ基によって形成される環上の１〜４個の水素原子は、必要に応じて、ＪＲで置換されているか；または上記環上の２個の水素原子は、必要に応じて、オキソもしくはスピロ結合したＣ３−４シクロアルキルで置換されており；ここで上記Ｃ３−４アルキルは、必要に応じて、１〜３個のフッ素で置換されており；
各ＪＲは、ＦもしくはＲ７’であり；
各Ｒ７’は、独立して、Ｃ１−６脂肪族；−Ｏ（Ｃ１−６脂肪族）；またはＯ、Ｎ、もしくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリールであり；各Ｒ７’は、必要に応じて、０〜３個のＪ７で置換されており；
Ｊ７は、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、もしくはハロＣ１−４脂肪族であり；
各Ｒ’は、独立して、ＨもしくはＣ１−６脂肪族基であるか；または２個のＲ’は、それらが結合される原子と一緒になって、３〜６員のカルボシクリルまたはＯ、Ｎ、もしくはＳから選択される０〜１個のヘテロ原子を含む３〜６員のヘテロシクリルを形成し；そして
各Ｒ”は、独立して、ＨもしくはＣ１−２アルキルである。
【００１１】
いくつかの実施形態において、Ｘ１はＮである。他の実施形態において、Ｘ１はＣＨである。いくつかの実施形態において、Ｘ２はＮである。他の実施形態において、Ｘ２はＣＨである。いくつかの実施形態において、Ｘ３はＣＲＸである。他の実施形態において、Ｘ３はＮである。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３はすべてＮである。他の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、そしてＸ３はＣＲｘである。さらに他の実施形態において、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＮであり、そしてＸ３はＣＲｘである。いくつかの実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、そしてＸ３はＮである。他の実施形態において、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＣＨであり、そしてＸ３はＮである。
【００１２】
いくつかの実施形態は、式Ｉ−ａ〜Ｉ−ｆの化合物を提供し、ここでその変数は、本明細書において定義されるとおりである：
【００１３】
【化３】
2014141529.tif 000021
【００１４】
【化４】
2014141529.tif 000022
本発明の一局面において、Ｈｔは、
【００１５】
【化５】
2014141529.tif 000023
であり、ここで各環は、必要に応じてかつ独立して、Ｒ２およびＲ２’で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｈｔは、
【００１６】
【化６】
2014141529.tif 000024
である。
【００１７】
いくつかの実施形態において、Ｑは−Ｓ−である。他の実施形態において、Ｑは−Ｏ−である。さらに他の実施形態において、Ｑは−Ｃ（＝Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、Ｑは−Ｃ（Ｒ’）２−である。
【００１８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ＨもしくはＣ１−３アルキルである。
【００１９】
別の実施形態において、環Ｄは、５〜６員の単環式アリールもしくはヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、６員の単環式アリールもしくはヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、環Ｄ’と縮合される。
【００２０】
本発明の一局面において、環Ｄ−Ｄ’は、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、８〜１２員の二環式アリールもしくはヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環Ｄ−Ｄ’は、６：６環系である。いくつかの実施形態において、環Ｄ−Ｄ’はキノリンである。他の実施形態において、環Ｄ−Ｄ’は６：５環系である。いくつかの実施形態において、上記６：５環系は２個の窒素原子を含む。いくつかの実施形態において、環Ｄ−Ｄ’は、ベンズイミダゾール、インダゾール、もしくはイミダゾピリジン環である。他の実施形態において、環Ｄ−Ｄ’は、ベンズイミダゾール環である。本発明の別の局面において、環Ｄは、５〜６員の単環式アリールもしくはヘテロアリール環であり；そしてここでＤは、Ｄ’と縮合されない。
【００２１】
いくつかの実施形態において、環Ｄはフェニルである。一実施形態において、環Ｄはフェニルであり、ここで上記フェニルは、独立して、−ハロおよび−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）から選択される１もしくは２個の置換基で置換されている。別の実施形態において、環Ｄはフェニルであり、ここで上記フェニルは、独立して、−Ｆおよび−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−３脂肪族）で置換されている。さらに別の実施形態において、環Ｄはフェニルであり、ここで上記フェニルは、独立して、−Ｆおよび−ＮＨＣＯ２（シクロプロピル）で置換されている。一実施形態において、環Ｄは、
【００２２】
【化７】
2014141529.tif 000025
である。
【００２３】
他の実施形態において、環Ｄはピリジニルである。
【００２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ７はフルオロである。他の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨ３である。
【００２５】
いくつかの実施形態において、Ｔは存在しない。
【００２６】
いくつかの実施形態において、ＲＹは−Ｚ−Ｒ１０である。
【００２７】
他の実施形態において、Ｚは存在しない。いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｃ１−６アルキリデン鎖であり、ここでＺの１〜２個のメチレン単位は、必要に応じて、Ｏ、−Ｎ（Ｒ４）−、もしくはＳで置換されている。他の実施形態において、Ｚは、Ｃ１−４アルキリデン鎖である。
【００２８】
本発明の別の局面において、Ｒ１０は、１個の窒素原子を含む５〜６員の複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、必要に応じて、置換されたピロリジンである。他の実施形態において、Ｒ１０は、必要に応じて、置換されたピペリジンである。いくつかの実施形態において、上記複素環式環は、窒素原子を介してＺに結合される。
【００２９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、
【００３０】
【化８】
2014141529.tif 000026
であり；ここで
ｎは１もしくは２であり；そしてＪは本明細書において定義されるとおりである。
【００３１】
一実施形態において、ＲＹは、
【００３２】
【化９】
2014141529.tif 000027
であり；ここでｎは１もしくは２である。いくつかの実施形態において、各Ｊは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｆ、−Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、もしくは−ＯＲであるか；または２個のJ基は、それらが結合される原子と一緒になって、ＮもしくはＯから選択される１〜
２個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクリル環を形成し；ここで上記環は、必要に応じて、０〜３個のＪＲで置換されている。
【００３３】
いくつかの実施形態において、各−Ｎ（Ｒ４）２基のうちの少なくとも１個のＲ４は、Ｈではない。
【００３４】
他の実施形態において、Ｒは、Ｈ、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルであり；ここで上記Ｃ１−４アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルは、必要に応じて、１〜３個のフッ素原子で置換されている。
【００３５】
さらに他の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、もしくはＣ３−６シクロアルキルであるか；または２個のＲ４は、それらが結合される上記窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜６員の単環式環を形成し；ここで上記単環式環は、必要に応じて、０〜３個のＪＲで置換されている。
【００３６】
いくつかの実施形態において、各−Ｎ（Ｒ４）２基のうちの少なくとも１個のＲ４は、Ｈではない。いくつかの実施形態において、ＪＲは、ハロ、Ｃ１−３アルキル、もしくは−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）である。
【００３７】
別の実施形態において、ＲＹは、
【００３８】
【化１０】
2014141529.tif 000028
であり；ここでｎは１もしくは２である。いくつかの実施形態において、Ｊは、Ｆ、−Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、−ＯＲ、オキソ（＝Ｏ）、または必要に応じて、ＯＨもしくはＯＣＨ３の１個の存在で置換されているＣ２−６アルキルである。いくつかの実施形態において、各−Ｎ（Ｒ４）２基のうちの少なくとも１個のＲ４は、Ｈではない。いくつかの実施形態において、ＪはＦである。
【００３９】
一実施形態において、Ｚは存在せず；
ＲＹは、
【００４０】
【化１１】
2014141529.tif 000029
であり；
ｎは２であり；そして
各Ｊは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｆ、−Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、もしくは−ＯＲである。
【００４１】
いくつかの実施形態において、各−Ｎ（Ｒ４）２基のうちの少なくとも１個のＲ４は、Ｈではない。
【００４２】
別の実施形態において、
Ｚは存在せず；
ＲＹは、
【００４３】
【化１２】
2014141529.tif 000030
であり；
ｎは２であり；そして
２個のＪ基は、それらが結合される原子と一緒になって、ＮもしくはＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクリル環を形成する。
【００４４】
いくつかの実施形態において、上記ヘテロシクリル環は、ＮもしくはＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員のスピロ環式ヘテロシクリル環である。いくつかの実施形態において、上記スピロ環式ヘテロシクリルは、ＮもしくはＯから選択される１個のヘテロ原子を含む５員のスピロ環式ヘテロシクリル環である。いくつかの実施形態において、上記５員のスピロ環式ヘテロシクリル環は、１個のＮ（窒素）ヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態において、上記２個のＪ基によって形成される上記環は、必要に応じて、０〜３個のＪＲで置換されている。いくつかの実施形態において、上記２個のＪ基によって形成される上記環は、必要に応じて、１個のＪＲで置換されている。
【００４５】
いくつかの実施形態において、ＲＹは、
【００４６】
【化１３】
2014141529.tif 000031
である。
【００４７】
他の実施形態において、ＲＹは、
【００４８】
【化１４】
2014141529.tif 000032
である。
【００４９】
いくつかの実施形態において、ＪＲはＣＨ３である。
【００５０】
本発明の別の局面は、以下：
ＲＹは、
【００５１】
【化１５】
2014141529.tif 000033
であり；
ｎは１であり；
Ｊは、Ｆ、−Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、−ＯＲ、オキソ（＝Ｏ）、または必要に応じてＯＨもしくはＯＣＨ３の１個の存在で置換されているＣ２−６アルキルであり；そしてＲ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６脂肪族）の１個の存在で置換ンされており、ここで上記Ｃ１−６脂肪族は、０〜６個のハロで置換されている、
化合物を提供する。
【００５２】
いくつかの実施形態において、各−Ｎ（Ｒ４）２基のうちの少なくとも１個のＲ４は、Ｈではない。
【００５３】
本発明の別の局面は、以下：
ＲＹは、
【００５４】
【化１６】
2014141529.tif 000034
であり；
ｎは１であり；
ＪはＦであり；そして
Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６脂肪族）の１個の存在で置換されており、ここで上記Ｃ１−６脂肪族は、０〜６個のハロで置換されている、
化合物を提供する。
【００５５】
いくつかの実施形態において、ＲＹは、
【００５６】
【化１７】
2014141529.tif 000035
である。
【００５７】
他の実施形態において、ＲＹは、
【００５８】
【化１８】
2014141529.tif 000036
である。
【００５９】
本発明の目的のために、上記化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版に従って同定される．さらに、有機化学の一般原則は、当業者に公知の教科書に記載されており、例えば、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５版，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１（それらの全体は、本明細書に参考として援用される）が挙げられる。
【００６０】
本明細書において記載される場合、特定の原子数範囲は、その中にある任意の整数を含む。例えば、１〜４個の原子を有するグループは、１個、２個、３個、もしくは４個の原子を有し得る。
【００６１】
本明細書において記載される場合、本発明の化合物は、必要に応じて、１個以上の置換基（例えば、一般に上記で例示されているもの、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示されるもの）で置換され得る。語句「必要に応じて、置換されている」とは、語句「置換されているか、もしくは置換されていない」と交換可能に使用されると認識される。一般に、用語「置換されている」とは、用語「必要に応じて」が先行しようとしまいと、所定の構造中の水素ラジカルと、特定の置換基のラジカルとを置換することをいう。別段示されなければ、必要に応じて置換されている基は、上記基の各々置換可能な位置において置換基を有し得、そして任意の所定の構造における１つより多い位置が、特定された基から選択される１つより多い置換基で置換され得る場合、上記置換基は、同じであってもよいし、あらゆる位置で異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なまたは化学的に実施可能な化合物の形成を生じるものである。
【００６２】
用語「安定な」とは、本明細書において使用される場合、化合物の生成、検出、および好ましくはそれらの回収、精製、ならびに本明細書で開示される目的のうちの１つ以上のために使用することを可能にする条件に供される場合、実質的に変化しない化合物をいう。いくつかの実施形態において、安定な化合物もしくは化学的に可能な化合物は、４０℃以下の温度で、水分もしくは他の化学的に反応性の条件の非存在下で、少なくとも１週間にわたって保持される場合に、実質的に変化しないものである。
【００６３】
用語「脂肪族」もしくは「脂肪族基」などは、本明細書において使用される場合、非分枝状もしくは分枝状の、直鎖もしくは環式の、置換されているかもしくは置換されていない炭化水素であって、完全飽和であるかもしくは分子の残りに対して１つの結合点を有する１つ以上の不飽和単位を含むものを意味する。適切な脂肪族基としては、直鎖状もしくは分枝状の、置換されたもしくは置換されていない、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基が挙げられるが、これらに限定されない。具体例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エテニル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
用語「シクロ脂肪族」（もしくは「炭素環」もしくは「カルボシクリル」もしくは「シクロアルキル」など）とは、完全に飽和しているかもしくは１つ以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残りに対して１つの結合点を有する、単環式Ｃ３−Ｃ８炭化水素もしくは二環式Ｃ８−Ｃ１２炭化水素であって、上記二環式環系中の任意の個々の環が３〜７員を有するものをいう。適切なシクロ脂肪族基としては、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基が挙げられるが、これらに限定されない。具体例としては、シクロヘキシル、シクロプロペニル、およびシクロブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
用語「アルキル」とは、本明細書において使用される場合、非分枝状もしくは分枝状の、直鎖の炭化水素であって、完全に飽和されておりかつ分子の残りに対して１つの結合点を有するものを意味する。アルキル基の具体例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、およびｓｅｃ−ブチル。が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
用語「シクロアルキル」とは、完全に飽和しておりかつ分子の残りに対して１つの結合点を有する単環式炭化水素をいう。適切なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチル。が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
本発明の化合物において、環は、直鎖状に縮合した環、架橋した環、もしくはスピロ環式の環を含む。架橋したシクロ脂肪族基の例としては、ビシクロ［３．３．２］デカン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、およびビシクロ［３．２．２］ノナンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、もしくは「複素環式」などは、本明細書において使用される場合、非芳香族の、単環式もしくは二環式の環であって、上記環において１つ以上の環員が、独立して、選択されたヘテロ原子であるものを意味する。いくつかの実施形態において、上記「複素環」、「ヘテロシクリル」、もしくは「複素環式」基は、３〜１０の環員を有し、その中で、１つ以上の環員が酸素、硫黄、窒素、もしくはリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、かつ上記系における各環が、３〜７の環員を含む。架橋した複素環の例としては、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
適切な複素環としては、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
本明細書において使用される場合、用語「Ｈｔ」とは、「Ｈｅｔ」と交換可能でありかつ
【００７１】
【化１９】
2014141529.tif 000037
である。
【００７２】
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リン、もしくはケイ素（窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態または；複素環式環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のもの）、ＮＨ（ピロリジニル中のもの）もしくはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル中のもの））を含む）のうちの１つ以上を意味する。
【００７３】
用語「アリール」とは、合計５〜１２の環員を有する単環式もしくは二環式の環であって、上記系中の少なくとも１つの環が芳香族でありかつ上記系中の各環が３〜７の環員を含むものをいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。用語「アリール」はまた、本明細書において以下で定義されるヘテロアリール環系に言及する。
【００７４】
用語「ヘテロアリール」とは、合計５〜１２の環員を有する単環式もしくは二環式の環であって、上記系中の少なくとも１つの環が芳香族であり、上記系中の少なくとも１つの環が１個以上のヘテロ原子を含み、かつ上記系中の各環が３〜７の環員を含むものをいう。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」もしくは用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用され得る。適切なヘテロアリール環としては、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、もしくは４−イソキノリニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
Ｃ原子がヘテロ原子と置換された脂肪族基は、「ヘテロ脂肪族」といわれ、本明細書において使用される場合、１個以上の炭素原子が、独立して、酸素、硫黄、窒素、リン、もしくはケイ素のうちの１個以上と置換されている脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換されていてもよいし置換されていなくてもよく、分枝状であっても非分枝状であってもよく、環式であっても非環式であってもよく、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」、もしくは「複素環式」基を含む。
【００７６】
用語「不飽和」とは、本明細書において使用される場合、ある部分が１個以上の不飽和単位を有するものを意味する。
【００７７】
用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩを意味する。
【００７８】
用語「保護基」とは、本明細書において使用される場合、多官能性化合物における１個以上の望ましい反応性部位を一時的にブロックするために使用される因子をいう。特定の実施形態において、保護基は、以下の特徴のうちの１個以上、もしくは好ましくは全てを有する：ａ）選択的に良好な収率で反応して、他の反応性部位のうちの１個以上において生じる反応に対して安定な保護された基質を生じる；およびｂ）再生した官能基を攻撃しない試薬によって、良好な収量で選択的に除去可能である。例示的な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ  ｉｎ  「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９、およびこの本発明の他の版（これらの内容全体は、本明細書において参考として援用される）において詳述されている。用語「窒素保護基」とは、本明細書において使用される場合、多官能性化合物において１個以上の望ましい窒素反応性部位を一時的にブロックするために使用される因子をいう。好ましい窒素保護基はまた、上記に例示される特徴を有し、そして特定の例示的窒素保護基はまた、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ  ｉｎ  「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９の第７章（これらの内容全体は、本明細書において参考として援用される）に詳述されている。
【００７９】
別段示されなければ、本明細書に示される構造はまた、上記構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー形態、および幾何異性体（もしくは配座異性体））；例えば、各不斉中心に対するＲ配置およびＳ配置、（Ｚ）二重結合異性体および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）配座異性体および（Ｅ）配座異性体を含むことを意味する。従って、１つの立体化学異性体、ならびに本発明の化合物の鏡像異性体混合物、ジアステレオマー混合物、および幾何異性体混合物（もしくは配座異性体混合物）は、本発明の範囲内にある。
【００８０】
別段示されなければ、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内にある。当業者によって理解されるように、ピラゾール基は、種々の方法において示され得る。例えば、以下
【００８１】
【化２０】
2014141529.tif 000038
のように示される構造はまた、他の考えられる互変異性体（例えば、
【００８２】
【化２１】
2014141529.tif 000039
）を表す。同様に、
【００８３】
【化２２】
2014141529.tif 000040
として示される構造はまた、他の考えられる互変異性体（例えば、
【００８４】
【化２３】
2014141529.tif 000041
）を表す。
【００８５】
別段示されなければ、置換基は、任意の回転可能な結合の周りを自由に回転し得る。例えば、
【００８６】
【化２４】
2014141529.tif 000042
として示される置換基はまた、
【００８７】
【化２５】
2014141529.tif 000043
を表す。同様に、
【００８８】
【化２６】
2014141529.tif 000044
として示される置換基はまた、
【００８９】
【化２７】
2014141529.tif 000045
を表す。
【００９０】
さらに、別段示されなければ、本明細書に示される構造はまた、１個以上の同位元素が豊富な原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことが意味される。例えば、本発明の構造を有する化合物は、水素を重水素もしくはトリチウムで置換すること、または炭素を１３Ｃ富化炭素もしくは１４Ｃ富化炭素で置換することを除いて、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、生物学的なアッセイにおいて分析ツールもしくはプローブとして有用である。
【００９１】
本発明の化合物は、当業者に概して公知の工程を使用して、本明細書に鑑みて調製され得る。これらの化合物は、公知の方法（ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析法）およびＮＭＲ（核磁気共鳴法）が挙げられるが、これらに限定されない）によって分析され得る。以下に示される特定の条件が、単なる例示であって、本発明の化合物を作製するために使用され得る条件の範囲を限定することを意味しないことが理解されるべきである。実際に、本発明はまた、本発明の化合物を作製するために、本明細書に鑑みて当業者に明らかである条件を含む。別段示されなければ、以下のスキーム中の全ての変数は、本明細書において定義されるとおりである。
【００９２】
以下の略語が使用される：
ＨＰＬＣは、液体高速クロマトグラフィーである。
ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分析法である。
１Ｈ  ＮＭＲは、核磁気共鳴法である。
【００９３】
スキームＩ
【００９４】
【化２８】
2014141529.tif 000046
上記のスキームＩは、本発明の化合物を作製するための一般法を示す。ここでＸ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、そしてＸ３はＣＲｘである。上記スキームにおいて、ＬＧ１は、ＣｌもしくはＮＯ２であり；ＬＧ２は、ＣｌもしくはＢｒである。
【００９５】
スキームＩＩ
【００９６】
【化２９】
2014141529.tif 000047
上記スキームＩＩは、本発明の化合物を作製するための一般法を示す。ここでＸ１はＣＨであり、Ｘ２はＮであり、そしてＸ３はＣＲｘである。上記スキームにおいて、ＬＧ１は、ＣｌもしくはＮＯ２であり；ＬＧ２は、ＣｌもしくはＢｒである。
【００９７】
スキームＩＩＩ
【００９８】
【化３０】
2014141529.tif 000048
上記スキームＩＩＩは、本発明の化合物を作製するための一般法を示す。ここでＸ１、Ｘ２、およびＸ３は、Ｎである。
【００９９】
上記トリアジン出発物質に付加される３つの主要な基が存在する。これら基が付加される順番は、変動し得る。上記３つの主要な反応は、以下を要する：ピロリジンもしくはピペリジンの付加、アミノ−ヘテロアリールの付加、および−Ｑ−Ｒ１の付加。上記ピロリジンもしくはピペリジン、アミノ−ヘテロアリール、および−Ｑ−Ｒ１は、種々の異なる順番で付加され得る。例えば、上記アミノ−ヘテロアリールが最初に付加され得、続いて、上記ピロリジンもしくはピペリジンが付加され得、最後に、−Ｑ−Ｒ１が付加され得る。または代わりに、−Ｑ−Ｒ１の付加が最初に行われ得、続いて、上記アミノ−ヘテロアリールが付加され得、そして最後に、上記ピロリジンもしくはピペリジンが付加され得る。当業者は、上記に示される種々の反応を理解する。
【０１００】
上記スキームにおいて、ＬＧ２は、ＣｌもしくはＢｒである。
【０１０１】
スキームＩＶ
【０１０２】
【化３１】
2014141529.tif 000049
上記スキームＩＶは、本発明の化合物を作製するための一般法を示す。ここでＸ１はＣＨであり、Ｘ２はＮであり、そしてＸ３はＮである。
【０１０３】
スキームＶ
【０１０４】
【化３２】
2014141529.tif 000050
上記スキームＶは、本発明の化合物を作製するための別の一般法を示す。ここでＸ１はＣＨであり、Ｘ２はＮであり、そしてＸ３はＮである。上記スキームＶにおいて、最後の２つの工程の順番は、逆になってもよい。例えば、上記アミノ−ヘテロアリールは、ＨＱ−Ｒ１が付加される前に、付加され得る。
【０１０５】
さらに、本発明の化合物は、ＷＯ２００２／０５７２５９（その内容は、本明細書において参考として援用される）に示される方法に従って調製され得る。
【０１０６】
よって、本発明は、本発明の化合物を作製するためのプロセスに関する。
【０１０７】
本発明の化合物の活性を評価するための方法（例えば、キナーゼアッセイ）は、当該分野で公知であり、示される実施例においても記載される。
【０１０８】
プロテインキナーゼインヒビターとしての上記化合物の活性は、インビトロ、インビボ、もしくは細胞株においてアッセイされ得る。インビトロアッセイは、上記キナーゼのキナーゼ活性もしくはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイを含む。代替のインビトロアッセイは、上記インヒビターが上記プロテインキナーゼに結合する能力を定量し、そして結合させる前に上記インヒビターを放射性標識することによって、上記インヒビター／キナーゼ複合体を単離し、そして結合した放射標識の量を決定することによって、または新たなインヒビターが公知の放射リガンドに結合されたキナーゼとともにインキュベートされる競合実験を実施することによって、測定され得る。
【０１０９】
本発明の別の局面は、生物学的サンプル中のキナーゼ活性を阻害することに関する。その方法は、上記生物学的サンプルと、式Ｉの化合物もしくは上記化合物を含む組成物とを接触させる工程を包含する。用語「生物学的サンプル」とは、本明細書において使用される場合、インビトロもしくはエキソビボのサンプル（細胞培養物もしくはその抽出物；哺乳動物から得られた生検物質もしくはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、もしくは他の体液もしくはその抽出物が挙げられるが、これらに限定されない）を意味する。
【０１１０】
生物学的サンプル中のキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的のために有用である。このような目的の例としては、輸血、器官移植、生物学的標本の保存、および生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１１】
生物学的サンプルにおけるキナーゼ活性の阻害はまた、生物学的現象および病理的現象におけるキナーゼの研究；このようなキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；および新たなキナーゼインヒビターの比較評価のために有用である。
【０１１２】
上記Ａｕｒｏｒａプロテインキナーゼインヒビターもしくはその薬学的塩は、動物もしくはヒトへの投与のために、薬学的組成物へと処方され得る。Ａｕｒｏｒａ媒介状態を処置もしくは予防するに有効な量の上記Ａｕｒｏｒａプロテインインヒビター、および薬学的に受容可能なキャリアを含むこれら薬学的組成物は、本発明の別の実施形態である。
【０１１３】
用語「Ａｕｒｏｒａ媒介状態」もしくは「Ａｕｒｏｒａ媒介性疾患」とは、本明細書において使用される場合、Ａｕｒｏｒａ（Ａｕｒｏｒａ  Ａ、Ａｕｒｏｒａ  Ｂ、およびＡｕｒｏｒａ  Ｃ）がある役割を果たすことが公知である任意の疾患もしくは他の有害な状態を意味する。このような状態としては、癌、増殖性障害、および骨髄増殖性障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１４】
骨髄増殖性障害の例としては、真性赤血球増加症、血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄化生、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病、好酸球増加症候群、若年性骨髄単球性白血病、および全身性マスト細胞疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
用語「癌」とはまた、以下の癌が挙げられるが、これらに限定されない：類表皮  口：頬腔、口唇、舌、口、咽頭；  心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；  肺：気管支癌（扁平上皮もしくは類表皮。未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；  胃腸：食道（扁平上皮癌、喉頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類癌腫腫瘍（ｃａｒｃｉｎｏｉｄ  ｔｕｍｏｒ）、ビポーマ）、小腸（ｓｍａｌｌ  ｂｏｗｅｌ  ｏｒ  ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）（腺癌、リンパ腫、類癌腫腫瘍、カポージ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（ｌａｒｇｅ  ｂｏｗｅｌ  ｏｒ  ｌａｒｇｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸、結腸直腸；直腸，尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍（ａｄｅｎｏｍａｔｏｉｄ  ｔｕｍｏｒ）、脂肪腫）；  肝臓：肝癌（肝細胞癌）、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆汁経路；  骨：骨肉腫（ｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃ  ｓａｒｃｏｍａ）（骨肉腫（ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ））、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫（ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｇｉａｎｔ  ｃｅｌｌ  ｔｕｍｏｒ  ｃｈｏｒｄｏｍａ）、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃａｒｔｉｌａｇｉｎｏｕｓ  ｅｘｏｓｔｏｓｅｓ））、良性軟骨腫、軟骨芽種、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍；  神経系：頭骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫（ｍｅｎｉｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、脳室上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多型神経膠芽腫、希突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；  婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、頸部（子宮頸癌、前腫瘍（ｐｒｅ−ｔｕｍｏｒ）子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞性腺癌、未分類癌］、果粒膜細胞腫（ｇｒａｎｕｌｏｓａ−ｔｈｅｃａｌ  ｃｅｌｌ
ｔｕｍｏｒ）、セルトリ−ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ぶどう状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファローピウス管（癌）、乳房；  血液学：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］ヘアリー細胞；リンパ性障害；  皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポージ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑（ｍｏｌｅｓ  ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ
ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺：乳頭状甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌；髄様甲状腺癌、未分化甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型、多発性内分泌腫瘍症２Ｂ型、家族性髄様甲状腺癌、クロム親和性細胞腫、副神経節腫：および副腎：神経芽細胞腫。従って、用語「癌細胞」とは、本明細書において提供される場合、上記に同定した状態のうちの１つ以上に影響を受けた細胞を含む。いくつかの実施形態において、上記癌は、結腸直腸癌、甲状腺、もしくは乳癌から選択される。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、癌（例えば、結腸直腸癌、ならびに甲状腺癌、乳癌および肺癌）；および骨髄増殖性障害（例えば、真性赤血球増加症、血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、好酸球増加症候群、若年性骨髄単球性白血病、および全身性マスト細胞疾患を処置するために有用である。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、造血障害、特に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性前骨髄芽球性白血病（ＡＰＬ）、および急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を処置するために有用である。
【０１１８】
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグはまた、上記で同定された障害を処置もしくは予防するための組成物において使用され得る。
【０１１９】
「薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグ」とは、本発明の化合物の任意の薬学的に受容可能なエステル、エステルの塩もしくは他の誘導体であって、レシピエントに投与すると、直接的にもしくは間接的に、本発明の化合物もしくはその阻害的に活性な代謝産物もしくはその残基を提供することができるものをいう。このような誘導体もしくはプロドラッグとしては、本発明の化合物が患者に投与される場合に、本発明の化合物のバイオアベイラビリティーを増大させるもの（例えば、経口的に投与される化合物が血中で寄り容易に吸収されることを可能にする）または親種と比較して、生物学的区画（例えば、脳もしくはリンパ系）への親化合物の送達を増強するものを含む。
【０１２０】
本発明の化合物の薬学的に受容可能なプロドラッグの例としては、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２１】
本発明の化合物は、処置のために遊離形態で、または適切な場合には、薬学的に受容可能な塩として存在し得る。
【０１２２】
本明細書において使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴うことなく、ヒトおよび下級動物の組織と接触させて使用するのに適しており、かつ妥当な利益／リスク比と比例している化合物の塩をいう。
【０１２３】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、適切な無機および有機の酸および塩基から得られるものを含む。これら塩は、上記化合物の最終的単離および精製の間に、インサイチュで調製され得る。酸付加塩は、以下によって調製され得る：１）その遊離塩基化形態にある精製化合物と、適切な有機酸もしくは無機酸とを反応させる工程、および２）このようにして形成された塩を単離する工程。
【０１２４】
適切な酸の塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。他の酸（例えば、それ自体は薬学的に受容可能でないとはいえ、シュウ酸）は、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩を得ることにおいて中間体として有用な塩の調製において使用され得る。
【０１２５】
塩基付加塩は、以下によって調製され得る：１）その酸の形態にある精製化合物と、適切な有機もしくは無機の塩基と反応させる工程、および２）そのように形成された塩を単離する工程。
【０１２６】
適切な塩基から得られる塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書で開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。水もしくは油溶性もしくは分散性の生成物は、このような四級化によって得られ得る。
【０１２７】
塩基付加塩はまた、アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩を含む。代表的なアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩としては、適切な場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、および対イオン（例えば、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネート、およびアリールスルホネート）を使用して形成されるアミンカチオンが挙げられる。他の酸および塩基は、それ自体が薬学的に受容可能でないとはいえ、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩もしくは塩基付加塩を得ることにおいて中間体として有用な塩の調製において使用され得る。
【０１２８】
これら薬学的組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリアとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、ホスホネート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩もしくは電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド性シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２９】
本発明の組成物は、経口投与され得るか、非経口投与され得るか、吸入スプレーによって投与され得るか、局所的に投与され得るか、直腸投与され得るか、経鼻的に投与され得るか、口内に投与され得るか、膣投与され得るか、または埋め込まれたレザバを介して投与され得る。用語「非経口的」とは、本明細書において使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、腹腔内、肝臓内、病変内および頭蓋内の注射もしくは注入技術を含む。
【０１３０】
本発明の組成物の滅菌注射用形態は、水性懸濁物であってもよいし、油性懸濁物であってもよい。これら懸濁物は、適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を使用して、当該分野で公知の技術に従って処方され得る。上記滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈物もしくは溶媒中の滅菌注射用溶液もしくは懸濁物（例えば、１，３−ブタンジオールの溶液として）であり得る。上記受容可能なビヒクルおよび溶媒の中でも、水、リンゲル溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液が使用され得る。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒もしくは懸濁媒体として、従来から使用されている。このために、刺激の強くない不揮発性油が使用され得、合成のモノグリセリドもしくはジグリセリドが挙げられる。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油もしくはひまし油）、特に、それらのポリオキシエチレン化バージョンにおいて存在するので、注射様物質の調製において有用である。これらの油溶液もしくは懸濁物はまた、薬学的に受容可能な投与形態の処方物（エマルジョンおよび懸濁物）において一般に使用される長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロースもしくは類似の分散剤）を含み得る。他の一般に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤）もしくは薬学的に受容可能な固体、液体、もしくは他の投与形態の製造において一般に使用されるバイオアベイラビリティー増強剤はまた、処方目的のために使用され得る。
【０１３１】
本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投与形態（カプセル剤、錠剤、水性懸濁物もしくは液剤が挙げられるが、これらに限定されない。）において経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられ得る。滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）も、添加され得る。カプセル剤形態での経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられ得る。水性懸濁物が経口的使用に必要とされる場合、上記活性成分は、乳化剤および懸濁剤と合わされ得る。望まれる場合、特定の甘味剤、矯味矯臭剤もしくは着色剤も、添加され得る。
【０１３２】
あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のために坐剤の形態で投与され得る。これらは、上記薬剤と、適切な非刺激性賦形剤（これらは、室温で固体であるが、直腸温では液体であるので、直腸で融解して、上記薬物を放出する）とを混合することによって、調製され得る。このような物質としては、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられ得る。
【０１３３】
本発明の薬学的組成物はまた、局所的に、特に、処置の標的が局所投与によって容易に接近可能な領域もしくは器官を含む（眼、皮膚もしくは下部腸管の疾患を含む）場合に投与され得る。適切な局所用処方物は、これら領域もしくは器官の各々のために調製され得る。
【０１３４】
下部腸管のための局所適用は、直腸坐剤処方物（上記を参照のこと）もしくは適切な浣腸処方物において行われ得る。局所的経皮パッチがまた、使用され得る。
【０１３５】
局所適用のために、上記薬学的組成物は、１種以上のキャリア中に懸濁もしくは溶解された活性成分を含む適切な軟膏剤に処方され得る。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、ミネラルオイル、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、上記薬学的組成物は、１種以上の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁もしくは溶解された活性成分を含む適切なローション剤もしくはクリーム剤に処方され得る。適切なキャリアとしては、ミネラルオイル、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【０１３６】
眼科的使用のために、上記薬学的組成物は、等張性のｐＨ調節した滅菌生理食塩水中でミクロ化した懸濁物として、または等張性のｐＨ調節した滅菌生理食塩水中の液剤として、保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）ありまたはなしのいずれかで処方され得る。あるいは、眼科的使用のために、上記薬学的組成物は、軟膏剤（例えば、ワセリン）中に処方され得る。
【０１３７】
本発明の薬学的組成物はまた、鼻用のエアロゾルもしくは吸入によって投与され得る。このような組成物は、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／もしくは他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の液剤として調製され得る。
【０１３８】
上記キャリア物質と合わせて、単一の投与形態を生成し得るキナーゼインヒビターの量は、処置される宿主、特定の投与様式、および適応症に依存して変動する。一実施形態において、上記組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の上記インヒビターの投与量が、これら組成物を受容する患者に投与され得るように、処方されるべきである。別の実施形態において、上記組成物は、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の上記インヒビターの投与量が、これら組成物を受容する患者に投与され得るように、処方されるべきである。
【０１３９】
任意の特定の患者のための特定の投与量および処置レジメンは、種々の要因（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身的な健康状態、性別、食事、投与時間、排出時間、薬物の組み合わせ、ならびに処置している医師の判断、および処置されている特定の疾患の重篤度が挙げられる）に依存することも理解されるべきである。インヒビターの量はまた、上記組成物中の特定の化合物に依存する。
【０１４０】
別の実施形態によれば、本発明は、癌、増殖性障害、もしくは骨髄増殖性障害を処置もしくは予防するための方法を提供し、上記方法は、本明細書に記載される化合物もしくは薬学的組成物のうちの１つを患者に投与する工程を包含する。
【０１４１】
用語「患者」とは、本明細書において使用される場合、動物（ヒトを含む）を意味する。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、上記方法は、造血障害（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄芽球性白血病（ＡＰＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、もしくは急性リンパ性白血病（ＡＬＬ））を処置もしくは予防するために使用される。
【０１４３】
他の実施形態において、上記方法は、骨髄増殖性障害（例えば、真性赤血球増加症、血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄化生、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病、好酸球増加症候群、若年性骨髄単球性白血病、および全身性マスト細胞疾患）を処置もしくは予防するために使用される。
【０１４４】
さらに他の実施形態において、上記方法は、癌（例えば、ｏｆ  乳房、結腸、前立腺、皮膚、膵臓、脳、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および肺の癌（肺腺癌、小細胞肺癌、および非小細胞肺癌を含む））を処置もしくは予防するために使用される。
【０１４５】
別の実施形態は、癌を処置もしくは予防するための方法を提供し、上記方法は、式Ｉの化合物もしくは上記化合物を含む組成物を患者に投与する工程を包含する。
【０１４６】
本発明の別の局面は、患者におけるキナーゼ活性を阻害することに関し、上記方法は、上記患者に、式Ｉの化合物もしくは上記化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記キナーゼは、Ａｕｒｏｒａキナーゼ（Ａｕｒｏｒａ  Ａ、Ａｕｒｏｒａ  Ｂ、Ａｕｒｏｒａ  Ｃ）、Ａｂｌ、Ａｒｇ、ＦＧＦＲ１、ＭＥＬＫ、ＭＬＫ１、ＭｕＳＫ、Ｒｅｔ、もしくはＴｒｋＡである。
【０１４７】
処置もしくは予防されるべき特定の状態に依存して、さらなる薬物が、本発明の化合物と一緒に投与され得る。いくつかの場合において、これらさらなる薬物は、同じ状態を処置もしくは予防するために通常通りに投与される。例えば、化学療法剤もしくは他の抗増殖薬剤は、本発明の化合物と組み合わされて、増殖性疾患を処置し得る。
【０１４８】
本発明の別の局面は、必要な被験体において癌を処置するための方法に関し、上記方法は、本発明の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩と、別の治療剤とを逐次的にもしくは同時に投与することを包含する。いくつかの実施形態において、上記さらなる治療剤は、抗癌剤、抗増殖剤、もしくは化学療法剤から選択される、
いくつかの実施形態において、上記さらなる治療剤は、カンプトテシン（ＭＥＫインヒビター：Ｕ０１２６）、ＫＳＰ（キネシン紡錘糸タンパク質）インヒビター、アドリアマイシン、インターフェロン、および白金誘導体（例えば、シスプラチン）から選択される。
【０１４９】
他の実施形態において、上記さらなる治療剤は、タキサン；ｂｃｒ−ａｂｌのインヒビター（例えば、グリベック、ダサチニブ、およびニロチニブ）；ＥＧＦＲのインヒビター（例えば、タルセバおよびイレッサ）；ＤＮＡ損傷剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、トポイソメラーゼインヒビター、およびアントラサイクリン）；および代謝拮抗物質（例えば、ＡｒａＣおよび５−ＦＵ）から選択される。
【０１５０】
一実施形態において、上記さらなる治療剤は、ダサチニブもしくはニロチニブである。
【０１５１】
一実施形態において、上記さらなる治療剤は、ダサチニブである。
【０１５２】
一実施形態において、上記さらなる治療剤は、ニロチニブである。
【０１５３】
さらに他の実施形態において、上記さらなる治療剤は、カンプトテシン、ドキソルビシン、イダルビシン、シスプラチン、タキソール、タキソテール、ビンクリスチン、タルセバ、ＭＥＫインヒビター、Ｕ０１２６、ＫＳＰインヒビター、ボリノスタット、グリベック、ダサチニブ、およびニロチニブから選択される。
【０１５４】
別の実施形態において、上記さらなる治療剤は、Ｈｅｒ−２インヒビター（例えば、ハーセプチン）；ＨＤＡＣインヒビター（例えば、ボリノスタット）、ＶＥＧＦＲインヒビター（例えば、アバスチン）、ｃ−ＫＩＴおよびＦＬＴ−３のインヒビター（例えば、スニチニブ）、ＢＲＡＦインヒビター（例えば、ＢａｙｅｒのＢＡＹ  ４３−９００６）、ＭＥＫインヒビター（例えば、ＰｆｉｚｅｒのＰＤ０３２５９０１）；および紡錘糸毒素（例えば、エポチロンおよびパクリタキセルタンパク質結合粒子（例えば、アブラキサン（登録商標））から選択される。
【０１５５】
本発明の抗癌剤と組み合わせて使用され得る他の治療因子もしくは抗癌因子は、外科手術、放射線療法（わずか数例に過ぎないが、いくつか挙げると、γ線照射、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、プロトン療法、近接照射療法、および全身性放射活性同位体）、内分泌療法、生物的応答改変剤（いくつか挙げると、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、加温療法および低温療法、任意の悪影響を和らげる薬剤（例えば、制吐剤）、および他の承認された化学療法剤（アルキル化剤（メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド）、代謝拮抗物質（メトトレキサート）、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビル（Ｃｙｔａｒａｂｉｌｅ）、ゲムシタビン）、紡錘糸毒素（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソウレア（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、およびホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、およびメゲストロール）、グリベックＴＭ、デキサメタゾン、およびシクロホスファミドが挙げられるが、これらに限定されない））が挙げられる。
【０１５６】
本発明の化合物はまた、以下の治療剤と組み合わせて癌を処置するために有用であり得る：アバレリックス（プレナキシスデポー（登録商標））；アルデスロイキン（プロカイン（登録商標））；アルデスロイキン（プロロイキン（登録商標））；アレムツズマブ（カムパス（Ｃａｍｐａｔｈ）（登録商標））；アリトレチノイン（パンレチン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ）（登録商標））；アロプリノール（ジロプリム（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ）（登録商標））；アルトレタミン（ヘキサレン（Ｈｅｘａｌｅｎ）（登録商標））；アミホスチン（エチオール（Ｅｔｈｙｏｌ）（登録商標））；アナストロゾール（アリミデックス（登録商標））；三酸化二砒素（トリセノックス（登録商標））；アスパラギナーゼ（エルスパー（Ｅｌｓｐａｒ）（登録商標））；アザシチジン（ビダザ（登録商標））；ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（アバスチン（登録商標））；ベキサロテンカプセル剤（ターグレチン（登録商標））；ベキサロテンゲル（ターグレチン（登録商標））；ブレオマイシン（ブレノキサン（登録商標））；ボルテゾミブ（ベルケード（登録商標））；ブスルファン静注（ブスルフェックス（登録商標））；ブスルファン経口（ミレルラン
Ｍｙｌｅｒａｎ）（登録商標））；カルステロン（メトサーブ（登録商標））；カペシタビン（ゼローダ（登録商標））；カルボプラチン（パラプラチン（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（グリアデル（登録商標））；カルムスチンとポリフェプロサン（Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ）２０インプラント（グリアデルウェハ（登録商標））；セレコキシブ（セレブレックス（登録商標））；セツキシマブ（エルビタックス（登録商標））；クロラムブシル（ロイケラン（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）（登録商標））；シスプラチン（プラチノール（登録商標））；クラドリビン（ロイスタチン（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（クロラール（登録商標））；シクロホスファミド（シトキサン（登録商標）、ネオサール（登録商標））；シクロホスファミド（シトキサン注射（登録商標））；シクロホスファミド（シトキサン錠剤（登録商標））；シタラビン（シトサール−Ｕ（登録商標））；シタラビンリポソーム（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（コスメゲン（登録商標））；ダルベポエチンα（アラネスプ（登録商標））；ダウノルビシンリポソーム（ダウノゾーム（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ）（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（ダウノルビシン（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（セルビジン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ）（登録商標））；ダニロイキンジフチトックス（Ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ  ｄｉｆｔｉｔｏｘ）（オンタック（登録商標））；デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））；ドセタキセル（タキソテール（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシン  ＰＦＳ（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標），ルベックス（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシン  ＰＦＳ注射（登録商標））；ドキソルビシンリポソーム（ドキシル（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ドロモスタノロン（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（マステロン注射（登録商標））；Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標））；エピルビシン（エレンス（Ｅｌｌｅｎｃｅ）（登録商標））；エポエチンα（エポゲン（ｅｐｏｇｅｎ）（登録商標））；エルロチニブ（タルセバ（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；リン酸エトポシド（エトポホス（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６（ベプシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ）（登録商標））；エキセメスタン（アロマシン（登録商標））；フィルグラスチム（ニューポジェン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（フルダラ（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（アドルシル（Ａｄｒｕｃｉｌ）（登録商標））；フルベストラント（ファスロデックス（登録商標））；ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））；ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標））；ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ（登録商標））；酢酸ゴセレリン（ゾラデックスインプラント（登録商標））；酢酸ゴセレリン（ゾラデックス（登録商標））；酢酸ヒストレリン（ヒストレリンインプラント（登録商標））；ヒドロキシウレア（ヒドレア（登録商標））；イブリツモマブチウキセタン（ゼバリン（登録商標））；イダルビシン（イダマイシン（登録商標））；イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；イマチニブメシレート（グリベック（登録商標））；インターフェロンα２ａ（ロフェロンＡ（登録商標））；インターフェロンα−２ｂ（イントロンＡ（登録商標））；イリノテカン（カンプトサール（登録商標））；レナリドミド（レブリミド（登録商標））；レトロゾール（フェマーラ（登録商標））；ロイコボリン（ウェルコボリン（登録商標）、ロイコボリン（登録商標））；酢酸ロイプロリド（エリガード（登録商標））；レバミソール（エルガミゾール（登録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード（マスタージェン（登録商標））；酢酸メゲストロール（メゲース（登録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（アルケラン（登録商標））；メルカプトプリン、６−ＭＰ（プリントール（登録商標））；メスナ（メスネックス（登録商標））；メスナ（メスネックス錠剤（登録商標））；メトトレキサート（メトトレキサート（登録商標））；メトキサレン（ウバデックス（Ｕｖａｄｅｘ）（登録商標））；マイトマイシンＣ（ムタマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）（登録商標））；ミトータン（リソドレン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ）（登録商標））；ミトキサントロン（ノバントロン（登録商標））；フェンプロピオン酸ナンドロロン（デュラボリン−５０（登録商標））；ネララビン（アラノン（登録商標））；ノフェツモマブ（ベルルマ（Ｖｅｒｌｕｍａ）（登録商標））；オプレルベキン（ニューメガ（Ｎｅｕｍｅｇａ）（登録商標））；オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標））；パクリタキセル（パキセン（Ｐａｘｅｎｅ）（登録商標））；パクリタキセル（タキソール（登録商標））；パクリタキセルタンパク質結合粒子（アブラキサン（登録商標））；パリフェルミン（ケピバンス（登録商標））；パミドネート（アレディア（登録商標））；ペガデマーゼ（アダジェン（Ａｄａｇｅｎ）（ウシペガデマーゼ）（登録商標））；ペガスパルガーゼ（オンカスパール（Ｏｎｃａｓｐａｒ）（登録商標））；ペグフィルグラスチム（ニューラスタ（登録商標））；ペメトレキセド・二ナトリウム（アリムタ（登録商標））；ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））；ピポブロマン（バーサイト（Ｖｅｒｃｙｔｅ）（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（ミトラシン（登録商標））；ポルフィマーナトリウム（フォトフリン（登録商標））；プロカルバジン（マチュラン（Ｍａｔｕｌａｎｅ）（登録商標））；キナクリン（アタブリン（登録商標））；ラスブリカーゼ（エリテック（登録商標））；リツキシマブ（リツキサン（登録商標））；サルグラモスチム（ロイキン（登録商標））；サルグラモスチム（プロカイン（登録商標））；ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標））；ストレプトゾシン（ザノサール（登録商標））；スニチニブマレエート（スーテント（Ｓ��ｔｅｎｔ）（登録商標））；タルク（スクレロゾール（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ）（登録商標））；タモキシフェン（ノルバデックス（登録商標））；テモゾロミド（テモダール（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（ブモン（Ｖｕｍｏｎ）（登録商標））；テストラクトン（テスラック（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（チオグアニン（登録商標））；チオテパ（チオプレックス（登録商標））；トポテカン（ハイカムチン（登録商標））；トレミフェン（フェアストン（登録商標））；トシツモマブ（ベキサール（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ−１３１トシツモマブ（ベキサール（登録商標））；トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（ベサノイド（登録商標））ウラシルマスタード（ウラシルマスタードカプセル剤（登録商標））；バルルビシン（バルスター（登録商標））；ビンブラスチン（ベルバン（登録商標））；ビンクリスチン（オンコビン（登録商標））；ビノレルビン（ナベルビン（登録商標））；ゾレドロネート（ゾメタ（登録商標））およびボリノスタット（ゾリンザ（登録商標））。
【０１５７】
最新の癌治療の総合的な考察については、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍにおけるＦＤＡ承認の腫瘍薬物のリスト、およびＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，第１７版．１９９９（これらの内容全体は、本明細書において参考として援用される）を参照のこと。
【０１５８】
別の実施形態は、組み合わせた調製物の同時、別個または逐次的な使用を提供する。
【０１５９】
それらのさらなる薬剤は、複数投与レジメンの一部として、キナーゼインヒビター含有化合物もしくは組成物とは別個に、とうよされ得る。あるいは、それらの薬剤は、単一組成物において上記キナーゼインヒビターと一緒に混合された単一投与形態の一部であり得る。
【０１６０】
本発明がより完全に理解されるように、以下の調製実施例および試験実施例が記載される。これらの実施例は、例示目的のためにすぎず、本発明の範囲を限定するとは如何様にも解釈されるべきではない。本明細書において引用される全ての文書は、本明細書に参考として援用される。
【実施例】
【０１６１】
本明細書において使用される場合、用語「Ｒｔ（分）」とは、上記化合物と関連するＨＰＬＣ保持時間（分単位）をいう。別段示されなければ、報告された保持時間を得るために利用される上記ＨＰＬＣ法は、以下の通りである：
カラム：ＡＣＥ  Ｃ８カラム，４．６×１５０ｍｍ
勾配：０〜１００％  アセトニトリル＋メタノール  ６０：４０（２０ｍＭ  トリスホスフェート）
流速：１．５ｍＬ／分
検出：２２５ｎｍ。
【０１６２】
質量分析サンプルを、エレクトロスプレーイオン化を伴うシングルＭＳモードで作動させたＭｉｃｒｏＭａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ質量分析器で分析した。サンプルを、クロマトグラフィーを使用して質量分析器に導入した。全ての質量分析のための移動相は、１０ｍＭ  ｐＨ７  酢酸アンモニウムおよび１：１  アセトニトリル−メタノール混合物からなり、カラム勾配条件は、３．５分の勾配時間にわたる５％〜１００％  アセトニトリル−メタノール、およびＡＣＥ  Ｃ８  ３．０×７５ｍｍカラム上の５分間の実施時間であった。流速は、１．２ｍｌ／分であった。
【０１６３】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ４００機器を使用して、４００ＭＨｚで記録した。以下の式Ｉの化合物を調製し、以下のとおりに分析した。
【０１６４】
（実施例１）
【０１６５】
【化３３】
2014141529.tif 000051
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルチオ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１）
【０１６６】
【化３４】
2014141529.tif 000052
（Ｓ）−２，６−ジクロロ−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリジン（４ａ）
エタノール（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−（＋）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（２．０ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）およびＤｉＰＥＡ（６．１ｍＬ，３５ｍｍｏｌ）の混合物に、２，４，６−トリクロロピリジン（２．９ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を１時間還流し、次いで、乾燥するまでエバポレートした。上記残渣を、ＩＳＣＯ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン；ＴＬＣ：ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１：４，Ｒｆ＝０．５（２−置換されたピリジン），Ｒｆ＝０．２（４−置換されたピリジン）によって精製して、０．７０ｇ（１９％）の所望の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．３７（ｓ，２Ｈ）；５．５１−５．４８（ｍ，１／２Ｈ）；５．３３−５．３１（ｍ，１／２Ｈ）；３．６４−３．５９（ｍ，１Ｈ）；３．５３−３．４７（ｍ，３Ｈ）；２．５１−２．３９（ｍ，１Ｈ）；２．３９−２．０８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１６７】
（Ｓ）−６−クロロ−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン
ジオキサン中の、（Ｓ）−２，６−ジクロロ−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリジン（１．７３ｇ，７．３６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−メチルチアゾール（０．９２ｇ，８．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．３４ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．３２ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１．１ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）の混合物に窒素を曝気した。上記混合物を、電子レンジで１８０℃になるまで１時間にわたって加熱した。ＨＰＬＣ分析によって、完全な変換が示され、上記混合物を、セライトに対して濾過した。上記セライトをジオキサンですすいだ後、その合わせた濾液を乾燥するまでエバポレートした。その残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（１００ｍＬ），ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１：９−１：０）によって精製した。Ｒｆ＝０．５〜０．８を有する画分（ＴＬＣ，ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ）をプールし、乾燥するまでエバポレートして、５８〜７１％の純度（ＨＰＬＣ，Ｒｆ＝８．５７８分）を有する１．４ｇの所望の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．００（ｓ，１Ｈ）；６．１１（ｓ，１Ｈ）；５．９９（ｓ，１Ｈ）；５．４７−５．４４（ｍ，１／２Ｈ）；５．２９−５．２７（ｍ，１／２Ｈ）；３．６１−３．４７（ｍ，４Ｈ）；２．５２−２．４０（ｍ，１Ｈ）；２．３８（ｓ，３Ｈ）；２．２８−２．０４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１６８】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルチオ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ，１０ｍＬ）中の、（Ｓ）−６−クロロ−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．５ｇ，１．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−メルカプトフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（３３０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５００ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、１５分間窒素を曝気した。その混合物を、電子レンジで１８０℃になるまで１時間加熱した。ＨＰＬＣによって完全な変換が示された。上記混合物を、セライトに対して濾過した。上記セライトをメタノールですすいだ。その合わせた濾液を減圧下でエバポレートして、メタノールを除去した。水（２５ｍＬ）をその残渣に攪拌しながら添加した。攪拌を３０分間継続し、形成された固体を濾過によって集め、水で洗浄した。上記固体をメタノール中に溶解させることによって、それをシリカ上にコーティングした。上記シリカを、カラムに詰め、次いで、それを、ＣＨ２Ｃｌ２／４〜６％  ２−プロパノールで溶出した。生成物含有画分（ＴＬＣ（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２／８％  ２−プロパノール）  Ｒｆ＝０．６５）をプールし、乾燥するまでエバポレートして、６６〜７２％  純度（ＨＰＬＣ）を有する２００ｍｇの生成物を得た。この物質を、分取用ＨＰＬＣによって精製した。エバポレートおよび凍結乾燥した後に、９９＋％  純度（ＨＰＬＣ，Ｒｆ＝８．５９８分）を有する４１ｍｇ（５．５％）の（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルチオ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．４９（ｓ，１Ｈ）；１０．３９（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；６．８６（ｓ，１Ｈ）；５．８９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；５．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；５．５０−５．３２（ｍ，１Ｈ）；３．５１−３．２０（ｍ，４Ｈ）；２．２６−２．０８（ｍ，２Ｈ）；２．１４（ｓ，３Ｈ）；１．９１−１．７８（ｍ，１Ｈ）；０．８２−０．８０（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
【０１６９】
（実施例２）
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリジン−２−イルチオ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物２）
【０１７０】
【化３５】
2014141529.tif 000053
（Ｓ）−６−クロロ−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２，６−ジクロロ−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリジン（６００ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（５１０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１１９ｍｇ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（１５０ｍｇ）、および炭酸ナトリウム（３８２ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素を曝気した。上記混合物を、電子レンジ中で、１４０℃まで４５分にわたって加熱し、次いで、１７０℃まで１５分にわたって加熱した。セライトに対して濾過し、ジオキサンですすいだ後、上記溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（７５ｍＬ），ＣＨ２Ｃｌ２／２．５〜７％  ２−プロパノール；  ＴＬＣ：ＣＨ２Ｃｌ２／５％  ２−プロパノール，Ｒｆ＝０．３）によって精製して、２３０ｍｇの所望の生成物を乳白色固体（ＨＰＬＣ：Ｒｆ＝７．３４１分）として得た。
【０１７１】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリジン−２−イルチオ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の、（Ｓ）−６−クロロ−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（２３０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−メルカプトフェニル）−シクロプロパンカルボキサミド（１９４ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（９０ｍｇ）、およびＫ２ＣＯ３（２３７ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素を１５分間曝気した後、上記混合物を、１９０℃まで１時間にわたって加熱した。上記混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、３０分間の撹拌後、上記固体を濾過によって集め、水で（２回）洗浄した。上記固体を乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２／２〜１０％  ２−プロパノール）によって精製した。Ｒｆ＝０．１（ＴＬＣ：ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２／５％  ２−プロパノール）を有する画分をプールし、乾燥するまでエバポレートして、純度８０％（ＨＰＬＣ，Ｒｆ＝８．０８分）を有する３００ｍｇを得た。この物質を、分取用ＨＰＬＣによって精製して、エバポレーションおよび凍結乾燥した後に、純度９７＋％（ＨＰＬＣ，Ｒｆ＝８．０９２分）を有する４５ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリジン−２−イルチオ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５４（ｓ，１Ｈ）；１０．３９（ｓ，１Ｈ）；８．６９（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；６．１７（ｓ，１Ｈ）；５．６６−５．６０（ｍ，２Ｈ）；５．４８−５．３０（ｍ，１Ｈ）；３．４８−３．１６（ｍ，４Ｈ）；２．２５−２．１５（ｍ，２Ｈ）；２．０６（ｓ，３Ｈ）；１．８４−１．７７（ｍ，２Ｈ）；０．８５−８０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１７２】
（実施例３：Ａｕｒｏｒａ−２（Ａｕｒｏｒａ  Ａ）阻害アッセイ）
化合物を、標準的な結合酵素アッセイ（Ｆｏｘら，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．，（１９９８）７，２２４９）を使用して、Ａｕｒｏｒａ−２を阻害するそれらの活性についてスクリーニングした。アッセイを、１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、２．５ｍＭ  ホスホエノールピルビン酸、３００μＭ  ＮＡＤＨ、  ３０μｇ／ｍｌ  ピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ  乳酸デヒドロゲナーゼの混合物中で実施した。このアッセイにおける最終基質濃度は、４００μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および５７０μＭ  ペプチド（Ｋｅｍｐｔｉｄｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）であった。アッセイを３０℃で４０ｎＭ  Ａｕｒｏｒａ−２の存在下で行った。
【０１７３】
Ａｕｒｏｒａ−２および目的の試験化合物を除いて、上記に列挙した試薬の全てを含むアッセイストック緩衝溶液を調製した。５５μｌの上記ストック溶液を９６ウェルプレートに入れ、続いて、上記試験化合物の連続希釈物（代表的には、最終濃度７．５μＭから出発する）を含む２μｌのＤＭＳＯストックを添加した。上記プレートを、１０分間、３０℃で予めインキュベートし、反応を、１０μｌのＡｕｒｏｒａ−２を添加することによって開始した。最初の反応速度を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓプレートリーダーで、１０分間のタイムコースで決定した。ＩＣ５０およびＫｉデータを、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０ｃｘ  ｆｏｒ  Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ，ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を使用して、非線形回帰分析から計算した。化合物１および化合物２は、それぞれ、＜０．１μＭのＫｉ値においてＡｕｒｏｒａ  Ａを阻害することが分かった。
【０１７４】
（実施例４：Ａｕｒｏｒａ−１（Ａｕｒｏｒａ  Ｂ）阻害アッセイ（放射線測定））
２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％  ＢＳＡおよび１０％  グリセロールからなるアッセイ緩衝溶液を調製した。２２ｎＭ  Ａｕｒｏｒａ−Ｂ溶液（これはまた、１．７ｍＭ  ＤＴＴおよび１．５ｍＭ  Ｋｅｍｐｔｉｄｅ（ＬＲＲＡＳＬＧ）を含む）を、アッセイ緩衝液中に調製した。２２μＬの上記Ａｕｒｏｒａ−Ｂ溶液に、９６ウェルプレートにおいて、ＤＭＳＯ中の２μｌの化合物ストック溶液を添加し、その混合物を２５℃で１０分間平衡化させた。その酵素反応を、最終アッセイ濃度８００μＭになるまでアッセイ緩衝液中に調製した１６μｌ  ストック［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ溶液（約２０ｎＣｉ／μＬ）を添加することによって開始した。その反応を、１６μＬ  ５００ｍＭ  リン酸を添加することによって３時間後に停止させ、上記ペプチド基質への３３Ｐ組み込みのレベルを、以下の方法によって決定した。
【０１７５】
ホスホセルロース９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｃａｔ  ｎｏ．ＭＡＰＨＮＯＢ５０）を、酵素反応混合物（４０μＬ）を添加する前に、１００μＬの１００ｍＭ
リン酸で予め処理した。上記溶液を、上記ホスホセルロース膜上に３０分間浸したままにし、上記プレートを、その後、２００μＬの１００ｍＭ  リン酸で４回洗浄した。乾燥プレートの各ウェルに、シンチレーション計数（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ，Ｗａｌｌａｃ）の前に、３０μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ  「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を添加した。非酵素触媒バックグラウンド放射活性のレベルを、［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ溶液を添加する前に、全てのアッセイ成分（上記酵素を変性させるように作用する）を含む１６μＬの上記５００ｍＭ  リン酸をコントロールウェルに添加することによって決定した。酵素触媒３３Ｐ組み込みのレベルを、平均バックグラウンド計数を、それらの各インヒビター濃度で測定したものから差し引くことによって計算した。各Ｋｉ決定のために、代表的には、０〜１０μＭ化合物の濃度範囲を網羅する８データ点を、二連で得た（ＤＭＳＯストックを、１０ｍＭの最初の化合物ストックから、その後、１：２．５連続希釈で調製した）。Ｋｉ値を、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｐｒｉｓｍ  ３．０，Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して、非線形回帰分析によって、初期速度データから計算した。化合物１および化合物２は、Ａｕｒｏｒａ  Ｂを、＜１．０μＭのＫｉ値で阻害することが分かった。
【０１７６】
（実施例５：細胞増殖および生存性の分析）
化合物を、ＥＣＡＣＣから得たＣｏｌｏ２０５細胞を使用し、そして以下に示すアッセイを使用して、それらの細胞増殖を阻害する能力およびそれらの細胞生存に対する効果についてスクリーニングした。
【０１７７】
Ｃｏｌｏ２０５細胞を９６ウェルプレートに播種し、連続希釈した化合物を、二連でそのウェルに添加した。コントロール群は、未処理細胞、上記化合物希釈液（０．１％  ＤＭＳＯ単独）および細胞なしの培養培地を含んでいた。次いで、上記細胞を、５％  ＣＯ２／９５％  湿度の雰囲気中で、７２時間もしくは９６時間にわたって、３７℃でインキュベートした。
【０１７８】
増殖を測定するために、実験終了の３時間前に、０．５μＣｉの３Ｈ  チミジンを、各ウェルに添加した。次いで、細胞を回収し、その組み込まれた放射活性を、Ｗａｌｌａｃマイクロプレートβカウンターで計数した。細胞生存性を、Ｐｒｏｍｅｇａ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６ＡＱを使用して評価して、ＭＴＳ変換を測定した。用量応答曲線を、Ｐｒｉｓｍ  ３．０（ＧｒａｐｈＰａｄ）もしくはＳｏｆｔＭａｘ  Ｐｒｏ  ４．３．１  ＬＳ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）のいずれかのソフトウェアを使用して計算した。
【０１７９】
本発明者らは、本発明の多くの実施形態を記載してきたが、本発明者らの基本的な実施例が、本発明の化合物、方法およびプロセスを利用もしくは包含する他の実施形態を提供するために改変され得ることが認識される。従って、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることが認識される。
【外国語明細書】
2014141529000001.pdf