(57)【要約】      （修正有）【課題】酸性ムコ多糖類、及び水溶性ガム類の少なくとも１種を含有する組成物の経時的な粘度低下を抑制し、長期にわたり良好な使用感を維持できる外用組成物を提供すること。【解決手段】（Ａ）酸性ムコ多糖類、及び水溶性ガム類からなる群より選択される少なくとも１種の高分子であって、内径７．８ｍｍ、長さ３０ｃｍのステンレス管に粒子径１３μｍのメタクリレートポリマーを充てんしたカラム（但し、排除限界分子量は５×１０００００００、ＰＥＧ及びＰＥＯを用いた較正曲線において１０００〜１００００００の分子量において直線性の得られるカラム）を２本連結して用いて分子量を測定した場合において、７０％以上の分子が約１０万〜３００万の分子量を有する高分子、（Ｂ）多価アルコール、及び（Ｃ）キレート剤を含有する外用組成物。（Ａ）成分の多分散度がＭｗ／Ｍｎ＝１．６〜３、及びＭｚ／Ｍｗ＝１．３〜２である。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）酸性ムコ多糖類、及び水溶性ガム類からなる群より選択される少なくとも１種の高分子であって、内径７．８ｍｍ、長さ３０ｃｍのステンレス管に粒子径１３μｍのメタクリレートポリマーを充てんしたカラム（但し、排除限界分子量は５×１０００００００、ＰＥＧ及びＰＥＯを用いた較正曲線において１０００〜１００００００の分子量において直線性の得られるカラム）を２本連結して用いて分子量を測定した場合において、７０％以上の分子が１０万〜３００万の分子量を有する高分子、
（Ｂ）多価アルコール、及び
（Ｃ）キレート剤
を含有することを特徴とする外用組成物。
【請求項２】
（Ａ）成分の多分散度が、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．６〜３、及び／又はＭｚ／Ｍｗ＝１．３〜２であることを特徴とする、請求項１に記載の外用組成物。
【請求項３】
（Ａ）成分が、ヒアルロン酸またはその塩、コンドロイチン硫酸またはその塩、及びキサンタンガムからなる群より選択される少なくとも１種であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の外用組成物。
【請求項４】
（Ｂ）成分が、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ペンチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、ソルビトール、プロパンジオール、ペンタンジオール、及び１，２−ヘキサンジオールからなる群より選択される少なくとも１種であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の外用組成物。
【請求項５】
（Ｃ）成分が、エデト酸またはその塩、及びエチドロン酸またはその塩からなる群より選択される少なくとも１種であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の外用組成物。
【請求項６】
（Ｃ）成分の含有量が、組成物の全量に対して、０．００００１〜１重量％であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の外用組成物。
【請求項７】
（Ａ）酸性ムコ多糖類、及び水溶性ガム類からなる群より選択される少なくとも１種の高分子であって、内径７．８ｍｍ、長さ３０ｃｍのステンレス管に粒子径１３μｍのメタクリレートポリマーを充てんしたカラム（但し、排除限界分子量は５×１０００００００、ＰＥＧ及びＰＥＯを用いた較正曲線において１０００〜１００００００の分子量において直線性の得られるカラム）を2本連結して用いて分子量を測定した場合において、７０％以上の分子が１０万〜３００万の分子量を有する高分子、及び（Ｂ）多価アルコールを含有する組成物に、（Ｃ）キレート剤を含有させることを特徴とする、組成物の粘度低下抑制方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酸性ムコ多糖類、及び／又は水溶性ガム類を含有し、化粧品（「化粧料」ともいうこともある）、医薬部外品、医薬外用剤などとして用いられる外用組成物に関する。また、本発明は、酸性ムコ多糖類、及び／又は水溶性ガム類を含有する組成物の粘度低下抑制方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
化粧品をはじめとする外用組成物には、良好な使用感を付与することを目的とした種々の製剤設計が行われている。中でも、組成物の粘度と使用感との関係は無視できず、良好な使用感を付与するために、外用組成物中に高分子化合物を配合し、保湿感を高めつつ、使用感を鑑みた粘度調整が行われることが多い。
特に、外用組成物中に、ヒアルロン酸塩、コンドロイチン硫酸塩などの酸性ムコ多糖類や、キサンタンガム、スクレロチウムガムなどの水溶性ガム類などの高分子化合物を配合し、使用時の保湿感を高めた製剤設計が行われることが多い。
【０００３】
一方、化粧品の基剤として多用されている多価アルコールには、製造原料に由来する金属イオンが含まれている場合があり、この金属イオンが組成物中の共存成分の分解を促進することが知られている（特許文献１）。
【０００４】
また、種々の成分が配合された化粧品などの外用組成物の場合、当該組成物に共存させる成分が一因となって、組成物の経時的な粘度低下が発生することが知られており、組成物を使用している間に使用感が低下するおそれがある。
さらに、化粧品のユーザーは肌の手入れをする場合に、化粧水、乳液、クリーム等のいわゆる基礎化粧品を複数用いたり、加えてメーキャップ用の化粧品を使用するなど、複数の外用組成物を同時に使用することが日常的になっている。このように肌の手入れの一つとして使用される化粧品において微妙な使用感の変化が起こると、これに伴い、併用される他の化粧品の使用感（のび、肌なじみ）に違和感を感じる場合もある。
【０００５】
このように、外用組成物の粘度が経時的に低下すると、その組成物を使用した際の使用感の変化だけでなく、併用される他の化粧料の使用感（のび、肌なじみ）にも影響を及ぼす場合もある。従って、化粧品の品質管理を強化するとともに、ユーザーの満足度を維持するためにも、これらの問題を有効に解決する方法が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０１２−３１０６７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、酸性ムコ多糖類、及び水溶性ガム類の少なくとも１種を含有する組成物の経時的な粘度低下を抑制し、長期にわたり良好な使用感を維持できる外用組成物を提供することを課題とする。
また、本発明は、酸性ムコ多糖類、及び水溶性ガム類の少なくとも１種を含有する組成物の粘度低下抑制方法をも提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討した結果、（Ａ）酸性ムコ多糖類、及び水溶性ガム類からなる群より選択される少なくとも1種の高分子であって、７０％以上の分子が約１０万〜３００万の分子量を有する高分子、（Ｂ）多価アルコール、及び（Ｃ）キレート剤を含有する外用組成物は、経時的な粘度低下が顕著に抑制されて、良好な使用感が維持されることを見出した。
また、上記（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）の３成分を含む外用組成物は、化粧品などの他の外用組成物を同時に併用した場合に、当該他の外用組成物ののびや肌なじみが損なわれないことを見出した。
【０００９】
本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、下記の組成物及び方法を提供するものである。
項１．  （Ａ）酸性ムコ多糖類、及び水溶性ガム類からなる群より選択される少なくとも１種の高分子であって、内径７．８ｍｍ、長さ３０ｃｍのステンレス管に粒子径１３μｍのメタクリレートポリマーを充てんしたカラム（但し、排除限界分子量は５×１０００００００、ＰＥＧ及びＰＥＯを用いた較正曲線において１０００〜１００００００の分子量において直線性の得られるカラム）を２本連結して用いて分子量を測定した場合において、７０％以上の分子が１０万〜３００万の分子量を有する高分子、
（Ｂ）多価アルコール、及び
（Ｃ）キレート剤
を含有することを特徴とする外用組成物。
項２．  （Ａ）成分の多分散度が、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．６〜３、及び／又はＭｚ／Ｍｗ＝１．３〜２であることを特徴とする、項１に記載の外用組成物。
項３．  （Ａ）成分が、ヒアルロン酸またはその塩、コンドロイチン硫酸またはその塩、及びキサンタンガムからなる群より選択される少なくとも１種であることを特徴とする、項１又は２に記載の外用組成物。
項４．  （Ｂ）成分が、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ペンチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、ソルビトール、プロパンジオール、ペンタンジオール、及び１，２−ヘキサンジオールからなる群より選択される少なくとも１種であることを特徴とする、項１〜３のいずれかに記載の外用組成物。
項５．  （Ｃ）成分が、エデト酸またはその塩、及びエチドロン酸またはその塩からなる群より選択される少なくとも１種であることを特徴とする、項１〜４のいずれかに記載の外用組成物。
項６．  （Ｃ）成分の含有量が、組成物の全量に対して、０．００００１〜１重量％であることを特徴とする、項１〜５のいずれかに記載の外用組成物。
項７．  （Ａ）酸性ムコ多糖類、及び水溶性ガム類からなる群より選択される少なくとも１種の高分子であって、内径７．８ｍｍ、長さ３０ｃｍのステンレス管に粒子径１３μｍのメタクリレートポリマーを充てんしたカラム（ただし、排除限界分子量は５×１０００００００、ＰＥＧ及びＰＥＯを用いた較正曲線において１０００〜１００００００の分子量において直線性の得られるカラム）を2本連結して用いて分子量を測定した場合において、７０％以上の分子が１０万〜３００万の分子量を有する高分子、及び（Ｂ）多価アルコールを含有する組成物に、（Ｃ）キレート剤を含有させることを特徴とする、組成物の粘度低下抑制方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の外用組成物は、上記（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）の３成分を含むことにより、経時的な粘度低下が抑制されており、長期にわたり、良好な使用感が維持される。さらに、同時に併用される他の化粧品などの外用組成物の使用感（のび、肌なじみ、化粧のり等）を損なうことなく、所望の使用感を維持することができる。
なお、外用組成物の「使用感」とは、主に、「肌へのなじみ感」、「しっとり感」、「もちもち感」、「うるおい感」等を示し、他の化粧品に対する使用感とは、肌の手入れ時などに複数の化粧料を併用した場合の、肌の上での「のび」や肌への「なじみ」、「化粧のり」などを広く包含するものである。
【００１１】
また、本発明方法によれば、酸性ムコ多糖類、及び水溶性ガム類からなる群より選択される少なくとも1種の高分子を含む組成物の粘度低下が効果的に抑制される。本発明方法は、粘度低下による使用感の変化が問題となる化粧品、医薬部外品、医薬外用剤等の外用組成物の他、眼科用組成物、内服液剤などの外用以外の組成物にも適用できる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】４０℃で熱処理を行った試験製剤の粘度の経時的な変化を示す図である。
【図２】５０℃で熱処理を行った試験製剤の粘度の経時的な変化を示す図である。
【図３】サイクル条件で熱処理を行った試験製剤の粘度の経時的な変化を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、本発明について詳細に説明する。
（１）外用組成物
本発明の外用組成物は、（Ａ）酸性ムコ多糖類、及び水溶性ガム類からなる群より選択される少なくとも１種の高分子であって、７０％以上の分子が約１０万〜３００万の分子量を有する高分子（以下、「高分子（Ａ）ということもある）、（Ｂ）多価アルコール、及び（Ｃ）キレート剤を含有する組成物である。
【００１４】
酸性ムコ多糖類
本発明の外用組成物に用いる酸性ムコ多糖類としては、コンドロイチン硫酸 、コンドロイチン多硫酸エステル、ヒアルロン酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラト硫酸、及びそれらの塩が例示できる。中でも、使用感の観点から、好ましくは、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン多硫酸エステル、及びそれらの塩である。特に好ましくは、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、及びそれらの塩である。酸性ムコ多糖類の由来は限定されず、例えば、サケや鶏冠等の動物から得られたもの、微生物から得られたもの等、どのようなものであってもよい。
塩は、生理学的又は薬学的に許容される塩であればよく、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、アルミニウムなどの金属との塩などが例示できるが、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩が好適に用いられる。
本発明では、塩の状態の酸性ムコ多糖類を用いる方が、製剤（組成物）の安定性の観点から好ましい。
【００１５】
水溶性ガム類
本発明の外用組成物に用いる水溶性ガム類としては、キサンタンガム、スクレロチウムガム、グアーガム、ローカストビーンガム、カラギーナンなどが例示できる。中でも使用感の観点から、キサンタンガムが好ましい。水溶性ガム類の由来は特に限定されず、天然物、微生物から得られたもの等、どのようなものであってもよい。
【００１６】
分子量分布の測定方法
本発明で規定される、酸性ムコ多糖類、及び水溶性ガム類からなる群より選択される少なくとも１種の高分子の分子量分布の割合は、高分子をゲル濾過カラムを用いた液体クロマトグラフ法により分子量分布を求め、さらにプルラン分子量の保持時間と分子量で検量線を作成し、これを被測定対象物の絶対分子量で補正し、その検量線の傾きから求めたものである。絶対分子量は、ＧＰＣ-ＭＡＬＳ法により求めた絶対値である。
【００１７】
さらに言えば、ゲル濾過カラムを用いて液体クロマトグラフィー分析を行なうと、分子量の大きい順にピークが得られる。プルランの分子量と溶出時間から分子量校正曲線を求め、さらに被測定物質の絶対分子量の結果を用いて、絶対分子量校正曲線へと補正する。絶対分子量校正曲線に基づき作成される分子量分布曲線から、被測定物質の分子量分布を求める。
【００１８】
（ゲル濾過用カラム）
本発明において高分子の分子量分布は、内径７．８ｍｍ、長さ３０ｃｍのステンレス管に粒子径１３μｍのメタクリレートポリマーを充てんしたカラム（但し、排除限界分子量は５×１０００００００、ＰＥＧ及びＰＥＯを用いた較正曲線において１０００〜１００００００の分子量において直線性の得られるカラム）を2本連結して用いて測定することが望ましい。例えば、市販品では「ＴＳＫｇｅｌ  ＧＭＰＷXL」（株式会社東ソー製）などが挙げられる。なお、移動相溶液としては、０．２Ｍの塩化ナトリウム溶液を用いることが望ましい。特に、高分子（Ａ）がヒアルロン酸ナトリウムの場合は、この方法で測定することが望ましい。
【００１９】
分子量分布の割合は、Ｗｙａｔｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製データ処理システム（ＡＳＴＲＡ）や島津製作所製ＬＣ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ＧＰＣなど市販の積分データ処理システムを用いて求めることができる。
また、本発明における重量平均分子量、及び数平均分子量も、上記方法で測定した値である。
本発明において、分子量、分子量分布、重量平均分子量、及び数平均分子量は、具体的には、実施例の項目に記載の方法で測定した値である。
【００２０】
分子量分布
酸性ムコ多糖類、及び水溶性ガム類からなる群より選択される少なくとも１種の高分子（Ａ）の分子量は、高分子（Ａ）を構成する分子の７０％以上が約１０万〜３００万の分子量を有していればよい。
また、高分子（Ａ）は、数平均分子量（Ｍｎ）、重量平均分子量（Ｍｗ）、ｚ平均分子量（Ｍｚ）から求められる多分散度が、Ｍｗ／Ｍｎは約１．６〜３、及び／又はＭｚ／Ｍｗは約１．３〜２．４の範囲にあることが好ましい。Ｍｗ／Ｍｎは約１．８〜３がより好ましく、Ｍｚ／Ｍｗは約１．３〜２がより好ましい。
上記分子量分布、及び多分散度を有する場合、組成物の経時的な粘度低下、及び併用組成物の使用感の変化が効果的に抑制される。
【００２１】
＜酸性ムコ多糖類の場合＞
高分子（Ａ）が酸性ムコ多糖類である場合は、高分子（Ａ）を構成する分子の平均分子量は、通常、約３万〜３００万の範囲にあればよい。
また、高分子（Ａ）が酸性ムコ多糖類の中のヒアルロン酸、又はその塩である場合、高分子（Ａ）を構成する分子の７０％以上が約１０万〜３００万の分子量を有しており、また、５５％以上が約２０万〜２００万の分子量を有しているのが好ましく、６０％以上が約２０万〜２００万の分子量を有しているのがより好ましい。
高分子（Ａ）として複数のヒアルロン酸又はその塩が含まれる場合、分子量約３万〜２００万の範囲に、外用組成物に配合されるヒアルロン酸又はその塩の合計量の７０％以上が含まれていることが好ましい。
高分子（Ａ）が酸性ムコ多糖類の中のコンドロイチン硫酸、又はその塩である場合、高分子（Ａ）を構成する分子の８０％以上が約３万〜２０万の分子量を有しているのが好ましく、９０％以上が約３万〜２０万の分子量を有しているのがより好ましい。また、平均分子量は約３万〜３０万の範囲にあるのが好ましい。
【００２２】
＜水溶性ガム類の場合＞
高分子（Ａ）が水溶性ガム類である場合は、高分子（Ａ）を構成する分子の平均分子量は、通常、約１０万〜３００万の範囲にあればよい。
高分子（Ａ）が水溶性ガム類の中のキサンタンガムである場合、高分子（Ａ）を構成する分子の８０％以上が約１００万〜３００万の分子量を有しているのが好ましく、８０％以上が約１５０万〜２５０万の分子量を有しているのがより好ましく、９０％以上が約１５０万〜２５０万の分子量を有しているのがさらにより好ましい。
【００２３】
高分子（Ａ）の含有量
酸性ムコ多糖類、及び水溶性ガム類からなる群より選択される少なくとも１種の高分子（Ａ）の含有量は、外用組成物の全量に対して、約０．０００１〜２重量％が好ましく、約０．００１〜１重量％がより好ましく、約０．０１〜０．５重量％がさらにより好ましい。上記範囲であれば、外用剤組成物の粘度低下を十分に抑制でき、十分に安定性を保持することができると共に、良好な使用感を付与することができる。
また、高分子（Ａ）の含有量は、キレート剤（Ｃ）の１重量部に対して、約０．０００１〜１０００重量部が好ましく、約０．０１〜１００重量部がより好ましく、約０．５〜５０重量部がさらにより好ましい。上記範囲であれば、外用組成物の粘度低下を十分に抑制でき、十分な安定性を保持できると共に、良好な使用感を付与することができる。
【００２４】
高分子（Ａ）が酸性ムコ多糖類の中のヒアルロン酸又はその塩である場合、ヒアルロン酸又はその塩の含有量は、外用組成物の全量に対して、約０．０００１〜２重量％が好ましく、約０．００１〜１重量％がより好ましく、約０．０１〜０．５重量％がさらにより好ましい。
【００２５】
また、高分子（Ａ）が酸性ムコ多糖類の中のコンドロイチン硫酸又はその塩コンドロイチン硫酸又はその塩の含有量は、外用組成物の全量に対して、約０．００１〜２重量％が好ましく、約０．００１〜１重量％がより好ましく、約０．０１〜０．５重量％がさらにより好ましい。
【００２６】
高分子（Ａ）が水溶性ガム類の中のキサンタンガムである場合、キサンタンガムの含有量は、外用組成物の全量に対して、約０．００１〜２重量％が好ましく、約０．０１〜１重量％がより好ましく、約０．０１〜０．５重量％がさらにより好ましい。
【００２７】
多価アルコール
本発明の外用組成物に用いる多価アルコール（Ｂ）としては、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、イソプロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ペンチレングリコール等）、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン、ポリグリセリン、ソルビトール、アルカンジオール（プロパンジオール、３−メチル−１，３−ブタンジオール、ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール等）等が例示できる。中でも、使用感等も考慮した製剤化の観点から、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ペンチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、ソルビトール、アルカンジオール（プロパンジオール、ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール）等が好ましく、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ペンチレングリコールがより好ましい。
多価アルコールは１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００２８】
多価アルコール（Ｂ）の含有量は、組成物の全量に対して、約０．１〜４０重量％が好ましく、約１〜３０重量％がより好ましく、約５〜１５重量％がさらにより好ましい。上記範囲であれば、外用剤組成物として必要な保湿力と良好な使用感を付与できると共に、粘度低下が十分に抑制されて、十分な安定性を保持することができる。
【００２９】
キレート剤
本発明の外用組成物に用いるキレート剤（Ｃ）としては、エチレンジアミン酢酸、その誘導体、又はそれらの塩、エチドロン酸またはその塩、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）またはその塩、ヒドロキシエチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）またはその塩、エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチレンホスホン酸（ＥＤＴＭＰ）またはその塩、クエン酸またはその塩、酒石酸またはその塩が例示できる。中でも、他の共存成分との相互作用等も考慮した製剤化の観点から、エチレンジアミン酢酸またはその誘導体およびそれらの塩、エチドロン酸またはその塩が好ましい。
エチレンジアミン酢酸誘導体またはその塩としては、エデト酸（エチレンジアミン四酢酸；ＥＤＴＡ）、エチレンジアミン二酢酸（ＥＤＤＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）など、及びこれらの薬理学的に又は生理学的に許容される塩（例えば、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム等）が例示できる。中でも好ましくは、エチレンジアミン四酢酸またはその塩であり、中でも、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム・二水和物（これらを、総称して、「エデト酸二ナトリウム」ともいう。）である。
また、エチドロン酸またはその塩としては、例えば、エチドロン酸、エチドロナート、１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸（ＨＥＤＰ）が挙げられる。
【００３０】
キレート剤の含有量は、組成物の全量に対して、約０．００００１〜１重量％が好ましく、約０．０００１〜０．１重量％がより好ましく、約０．００１〜０．１重量％がさらにより好ましい。上記範囲であれば、粘度低下が十分に抑制されると共に、長期にわたり良好な使用感を維持できる組成物となる。
【００３１】
その他の活性成分
本発明の外用組成物は、上記（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）の成分の他に、種々の目的に応じて、その他の保湿成分、その他の多価アルコール、紫外線吸収成分、紫外線散乱成分、抗炎症成分、収斂成分、ビタミン類、ペプチド又はその誘導体、アミノ酸又はその誘導体、洗浄成分、抗菌成分、角質柔軟成分、細胞賦活化成分、老化防止成分、血行促進作用成分、美白成分、抗シワ成分、抗酸化成分、植物エキス、ＤＮＡの損傷の予防及び／または修復作用を有する成分等の医薬品、医薬部外品、化粧品に配合し得るその他の活性成分を、本発明の効果を損なわない範囲で含んでいてもよい。なお、その他の活性成分は、１種を単独で使用しても、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３２】
添加剤
本発明の外用組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、医薬品、医薬部外品、又は化粧品に添加され得る公知の基剤、担体、各種添加剤、例えば、界面活性剤、安定化剤、酸化防止剤、着色剤、パール光沢付与剤、分散剤、ｐＨ調整剤、保存剤、防腐剤、増粘剤、ゲル化剤、刺激低減剤、香料等を添加することができる。
基剤、担体、添加剤は、それぞれ、１種単独で、又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００３３】
ｐＨ
本発明の外用組成物のｐＨは、組成物を塗布後、例えばヒトの皮膚など塗布部位のｐＨを上昇または下降させることで肌に負担をかけないようなｐＨであることが好ましい。具体的には、ｐＨは約３〜８であることが好ましい。ｐＨは、例えば後述するｐＨ調整剤の使用により調整することができる。
【００３４】
粘度
本発明の外用組成物の粘度は、特に限定されないが、皮膚に適用した場合に、液垂れしにくく、塗り伸ばしやすいという観点から、約５０〜２００，０００ｍＰａ・ｓ程度とするのが好ましく、約６０〜５００，０００ｍＰａ・ｓ程度とするのがさらに好ましい。後述の試験例に示されるように、本発明の外用組成物は、経時的な粘度低下を生じにくく、非常に安定であることが分かっている。従って、本発明の外用組成物は上記のように比較的高粘度の製剤とすることが実用上可能となっている。
本発明の外用組成物の粘度は、実施例の項目に記載の方法で２５℃で測定した値である。
【００３５】
外用組成物の製造方法
本発明の外用組成物の製造方法は特に制限されず、必須成分である上記（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）の成分の他、必要に応じて、外用組成物を製造するのに通常使用される各種成分を適宜選択、配合して、常法により製造することができる。
【００３６】
製剤
本発明の外用組成物は、発明の効果を利用するものであればその用途は特定されず、化粧品、医薬部外品、医薬品などが包含される。
化粧品である場合、化粧水、ローション、乳液、トナー、美容液等の液状の組成物、ジェル、クリーム等の半固形状の組成物が挙げられる。
医薬部外品又は化粧品製剤の用途は特に限定されず、例えば、化粧水、乳液、クリーム、美容液、日焼け止め用化粧料、ハンドクリーム、ボディローション、ボディークリームのような基礎化粧料；化粧下地；メークアップ化粧料などが挙げられる。
また、医薬品である場合、外用組成物の形態は特に限定されず、例えば、軟膏剤、液剤、懸濁剤、乳化剤（乳液及びクリーム）、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤などが挙げられる。これらの製剤は、第１６改正日本薬局方製剤総則に記載の方法等に従い製造することができる。
【００３７】
その他
本発明は、（Ａ）酸性ムコ多糖類、及び水溶性ガム類からなる群より選択される少なくとも１種の高分子であって、７０％以上の分子が約１０万〜３００万の分子量を有する高分子、及び（Ｂ）多価アルコールを含有する組成物に、（Ｃ）キレート剤を含有させることを特徴とする、組成物の粘度低下抑制方法を包含する。
本発明方法における組成物は、外用組成物の他に、医薬品等として使用され得るあらゆる組成物であってよく、例えば、内服用組成物、眼科用組成物などを包含する。
【実施例】
【００３８】
以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【００３９】
試験例１（分子量分布の測定方法）
高分子（Ａ）の分子量分布の測定方法を、ヒアルロン酸ナトリウムを例にとって、詳細に説明する。
ヒアルロン酸ナトリウムの０．０２（ｗ／ｖ）％水溶液を分析サンプルとして、ＨＰＬＣ分析装置（商品名「Agilent製1100モデル」，Agilent  Technology製）にゲル濾過カラム（商品名「ＴＳＫｇｅｌ  ＧＭＰＷXL」，株式会社東ソー製）を２本接続して、分子量分布を測定した。
【００４０】
＜ＨＰＬＣ分析条件＞
カラム温度：４０℃付近の一定温度
流速：０．５ｍＬ／分
水溶液の注入量：２００μＬ
移動相：０．２Ｍ塩化ナトリウム水溶液
【００４１】
絶対分子量校正曲線、分子量分布曲線は、Ｗｙａｔｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製データ処理システム（ＡＳＴＲＡ）を用いて作成し、プルラン基準の校正曲線にて計算した重量平均分子量（Ｍｗ）がＧＰＣ-ＭＡＬＳから得られたＭｗに合うように平行移動して作成した。
【００４２】
試験例２．粘度安定性試験
表１に示す処方に従い、各成分を順次混合して実施例１、比較例１の各試験製剤を調製した。表１中の各試験製剤のヒアルロン酸ナトリウムは、前記の分子量分布測定方法にて分子量分布を測定し、分子量分布の割合が分子量１０万〜３００万の範囲に配合量の７０％が含まれているヒアルロン酸ナトリウムを用いた。
調製した各製剤は容量１００ｍｌのガラス瓶に充填した後、以下に記載する粘度測定方法に従い、調製直後の粘度を測定した。
【００４３】
【表１】
2014074010.tif 000003
【００４４】
粘度測定の具体的方法は以下の通りである。
測定には「単一円筒形回転粘度計（ブルックフィールド型粘度計）」のTV-10  TVM（東機産業）を用いた。下記測定条件に従い、各試験製剤の粘度を測定した。
【００４５】
＜粘度測定条件＞
測定温度：２５℃
測定値：１分後の粘度を測定値とした。
回転数及びローターＮｏ．：回転数６ｒｐｍ、ローターＮｏ．Ｍ１
【００４６】
（式１）
粘度低下率（％）＝
100−｛熱処理後製剤の粘度（25℃）／熱処理前製剤の粘度（25℃）×100｝
【００４７】
その後、上記の各試験製剤をガラス瓶に密栓して、４０℃、５０℃、又はサイクル（４℃と４０℃を２４時間毎に循環する条件に設定）の恒温槽内にて７日間保管した。７日間保管後に、上記と同様の方法で熱処理後の粘度を測定した。熱処理前後における粘度測定値から、式1に従って粘度低下率（％）を算出した。その後、各試験製剤を再度各恒温槽内に保管し、熱処理開始から７日おきに最大５９日間熱処理を行い、熱処理後の試験製剤の粘度を同様の方法で測定し、同様に式１に従って、粘度低下率（％）を算出した。
【００４８】
各試験製剤について算出された熱処理後の粘度低下率（％）を、表２と図１〜図３に示す。その結果、ヒアルロン酸ナトリウム、ジプロピレングリコール、エデト酸二ナトリウムを含有する試験製剤（実施例１）では、熱処理により粘度が著しく低下することも上昇することもなく安定であった。とりわけ、エデト酸ナトリウムの濃度が0.0007w/w%以上となった場合には、熱暴露後の粘度低下率が僅か-11.3％〜58.5%にとどまり、約300mPa・s程度（25℃）の高粘度の製剤でありながら熱に曝されても極めて安定な液剤となることが確認できた。一方で、一方エデト酸二ナトリウムを含有しない試験製剤（比較例１）では経時的に粘度低下が発生することが確認できた。
【００４９】
【表２】
2014074010.tif 000004
【００５０】
試験例３．使用感の評価
表３に示した、ヒアルロン酸ナトリウムとエデト酸ナトリウムを配合した化粧水（実施例２）、ヒアルロン酸ナトリウムを配合しエデト酸ナトリウムを含まない化粧水（比較例２）の各処方の製剤を調製し、５０℃の恒温槽に1週間保管し、室温に戻したものを試験製剤として、使用感を評価した。表３中の各試験製剤の処方中のヒアルロン酸ナトリウムは、分子量分布の割合が、分子量１０万〜３００万の範囲に各試験製剤に配合された合計量の７８％が含まれるものを用いた。
各試験製剤を単独で使用した場合、および他の化粧品（肌研  極潤（商品名）ヒアルロン乳液、ロート製薬株式会社製）を併用した場合の使用感への影響を、１０名の被験者が評価した。
【００５１】
【表３】
2014074010.tif 000005
【００５２】
質問に対して「はい」と答えた人数を表４に示す。全ての被験者が、実施例２の製剤は比較例２の製剤と比較して、塗布時のしっとり感、保湿感の持続性、肌なじみとも良好であると回答した。
【表４】
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【００５３】
製剤処方例
以下、表５〜８に本発明の外用組成物の製剤処方例を示す。
製剤例１、２、５〜７、９、１１、１２は、分子量分布の割合については、分子量２０万〜２００万の範囲に配合量の５８．３％が含まれており、多分散度については、Ｍｗ／Ｍｎが２．１、Ｍｚ／Ｍｗが１．５のヒアルロン酸ナトリウムを用い、製剤例１３〜１５は、分子量分布の割合については、分子量２０万〜２００万の範囲に配合量の７５．０％が含まれており、多分散度については、Ｍｗ／Ｍｎが２．５、Ｍｚ／Ｍｗが１．７のヒアルロン酸ナトリウムを用いた。分子量分布は、上記説明した分子量分布測定方法で測定した。
【００５４】
【表５】
2014074010.tif 000007
【００５５】
【表６】
2014074010.tif 000008
【００５６】
【表７】
2014074010.tif 000009
【００５７】
【表８】
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【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明の外用組成物は経時的な粘度低下を抑制され、所望の使用感を維持できる。さらに、同時に併用される他の化粧料の使用感（のび、肌なじみ）も良好に維持できる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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