(57)【要約】【課題】エマルション構造を有する皮膚外用剤又は化粧料の刺激緩和剤及び刺激緩和方法を提供すること。【解決手段】本発明に係る皮膚外用剤又は化粧料の刺激緩和剤及び刺激緩和方法は、内相は抱水性油剤を含む油相であり、外相は水相であり、自発的に閉鎖小胞体を形成する両親媒性物質により形成された閉鎖小胞体又は水酸基を有する重縮合ポリマーの粒子を含むＯ／Ｗエマルションからなる。抱水性油剤は、高級アルコールを含むことが好ましい。【選択図】図１
2014141478.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
内相は抱水性油剤を含む油相であり、外相は水相であり、自発的に閉鎖小胞体を形成する両親媒性物質により形成された閉鎖小胞体又は水酸基を有する重縮合ポリマーの粒子を含むＯ／Ｗエマルションからなる、皮膚外用剤又は化粧料の刺激緩和剤。
【請求項２】
前記抱水性油剤は、高級アルコールを含む請求項１記載の刺激緩和剤。
【請求項３】
少なくとも一部が前記油相に分配される刺激性成分の刺激を緩和する請求項１又は２記載の刺激緩和剤。
【請求項４】
前記油相の少なくとも一部は、リオトロピック球状液晶の状態である請求項１から３いずれか記載の刺激緩和剤。
【請求項５】
少なくとも前記閉鎖小胞体を含む請求項１から４いずれか記載の刺激緩和剤。
【請求項６】
前記閉鎖小胞体又は前記重縮合ポリマー粒子は、前記水相及び前記油相の界面に介在する請求項１から５いずれか記載の刺激緩和剤。
【請求項７】
刺激性成分を含有するＯ／Ｗエマルションを含む皮膚外用剤又は化粧料において、自発的に閉鎖小胞体を形成する両親媒性物質により形成された閉鎖小胞体又は水酸基を有する重縮合ポリマーの粒子を含め、かつ油相に抱水性油剤を含めることで、前記皮膚外用剤又は化粧料の刺激を緩和する方法。
【請求項８】
前記抱水性油剤は、高級アルコールを含む請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記油相の少なくとも一部をリオトロピック球状液晶の状態にする工程を更に含む請求項７又は８記載の方法。
【請求項１０】
前記閉鎖小胞体又は前記重縮合ポリマー粒子を、前記水相及び前記油相の界面に介在させる請求項７から９いずれか記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚外用剤又は化粧料の刺激緩和剤及び刺激緩和方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚外用剤又は化粧料は、一般的に有機物を主成分とし、含水率が高いため、菌類が繁殖して腐敗しやすい。かかる腐敗を防止するため、従来、パラヒドロキシ安息香酸エステル（パラベン類）、安息香酸、安息香酸塩、塩化ベンザルコニウム、フェノキシエタノール等の防腐剤が用いられている。
【０００３】
しかし、防腐剤の多くは、非天然物であり、皮膚、粘膜、毛髪等への刺激性が強いという短所を有する。また、皮膚外用剤又は化粧料には、防腐剤以外にも種々の非天然物系の成分が含まれる場合が多く、これらによっても刺激の問題は生じ得る。そこで、ポリエチレングリコールを配合することで、刺激を緩和する技術が、特許文献１には開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００２−２１２０２４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、ポリエチレングリコールによる刺激緩和はいまだ十分とはいえない。特に、エマルション構造を有する皮膚外用剤又は化粧料には、水溶性成分及び油溶性成分の双方を配合できるため、結果的に刺激性成分が用いられる可能性が高い。このため、刺激が十分に緩和された、エマルション構造を有する皮膚外用剤又は化粧料への要請は強い。
【０００６】
本発明は、以上の実情に鑑みてなされたものであり、エマルション構造を有する皮膚外用剤又は化粧料の刺激緩和剤及び刺激緩和方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、閉鎖小胞体又は重縮合ポリマー粒子により乳化されたＯ／Ｗエマルションを用い、かつ内相に抱水性油剤を含めることで、刺激が緩和されることを見出し、本発明を完成するに至った。具体的に、本発明は以下のものを提供する。
【０００８】
（１）  内相は抱水性油剤を含む油相であり、外相は水相であり、自発的に閉鎖小胞体を形成する両親媒性物質により形成された閉鎖小胞体又は水酸基を有する重縮合ポリマーの粒子を含むＯ／Ｗエマルションからなる、皮膚外用剤又は化粧料の刺激緩和剤。
【０００９】
（２）  前記抱水性油剤は、高級アルコールを含む（１）記載の刺激緩和剤。
【００１０】
（３）  少なくとも一部が前記油相に分配される刺激性成分の刺激を緩和する（１）又は（２）記載の刺激緩和剤。
【００１１】
（４）  前記油相の少なくとも一部は、リオトロピック球状液晶の状態である（１）から（３）いずれか記載の刺激緩和剤。
【００１２】
（５）  少なくとも前記閉鎖小胞体を含む（１）から（４）いずれか記載の刺激緩和剤。
【００１３】
（６）  前記閉鎖小胞体又は前記重縮合ポリマー粒子は、前記水相及び前記油相の界面に介在する（１）から（５）いずれか記載の刺激緩和剤。
【００１４】
（７）  刺激性成分を含有するＯ／Ｗエマルションを含む皮膚外用剤又は化粧料において、自発的に閉鎖小胞体を形成する両親媒性物質により形成された閉鎖小胞体又は水酸基を有する重縮合ポリマーの粒子を含め、かつ油相に抱水性油剤を含めることで、前記皮膚外用剤又は化粧料の刺激を緩和する方法。
【００１５】
（８）  前記抱水性油剤は、高級アルコールを含む（７）記載の方法。
【００１６】
（９）  前記油相の少なくとも一部をリオトロピック球状液晶の状態にする工程を更に含む（７）又は（８）記載の方法。
【００１７】
（１０）  前記閉鎖小胞体又は前記重縮合ポリマー粒子を、前記水相及び前記油相の界面に介在させる（７）から（９）いずれか記載の方法。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、閉鎖小胞体又は重縮合ポリマー粒子により乳化されたＯ／Ｗエマルションを用い、かつ内相に抱水性油剤を含めることで、エマルション構造を有しかつ刺激が緩和された皮膚外用剤又は化粧料を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】本発明の一実施例に係る刺激緩和剤を含む皮膚外用剤又は化粧料の刺激性を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、本発明の実施形態を説明するが、これらに本発明が限定されるものではない。
【００２１】
本発明に係る皮膚外用剤又は化粧料の刺激緩和剤は、内相は抱水性油剤を含む油相であり、外相は水相であり、自発的に閉鎖小胞体を形成する両親媒性物質により形成された閉鎖小胞体又は水酸基を有する重縮合ポリマーの粒子を含むＯ／Ｗエマルションからなることを特徴とする。これにより、エマルション構造を有しつつ、刺激が緩和された皮膚外用剤又は化粧料を提供することができる。
【００２２】
この効果が奏される機構は、次のように推測される。抱水性油剤は、親水性部分及び疎水性部分の双方を有するため、少なくとも一部が油相に分配される。その際、同様に一部が油相に分布した刺激性成分が、抱水性油剤によって油相内に捕捉され、また、微細な油滴同士を合一して大粒径の油滴の形成を促進することで、上記捕捉量が高まり、結果的に、皮膚や毛髪に刺激性成分が直接接触しにくくなると考えられる。また、抱水性油剤は、エマルション中の水分蒸発を抑制する機能も有し、この結果、刺激性成分が濃縮されて刺激が高まるのを抑制することも考えられる。さらに、皮膚や毛髪に対する親和性が刺激性成分よりも抱水性油剤が優れる場合は、抱水性油剤が直接的に皮膚や毛髪に付着し保護することで刺激性成分の皮膚や毛髪への接触を妨げることも考えられる。
【００２３】
抱水性油剤は、特に限定されないが、分子内に１以上の極性基を有し、常温で液体もしくはペースト状や固体の油溶性物質であってよい。例えば、イソステアリン酸、イソパルミチン酸、オレイン酸、パルミトレイン酸、リノール酸、リシノレイン酸、ステアリン酸等の脂肪酸、ラノリン、ラノリンアルコール、水素添加ラノリンアルコール等のラノリン誘導体、ミリスチルアルコール、セタノール、ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール、コレステロール誘導体及びフィトステロール誘導体等の動植物油由来の脂肪酸エステル及び脂肪酸オリゴマーエステルが挙げられ、これらの１種又は２種以上であってよい。前記コレステロール誘導体及びフィトステロール誘導体としては、マカデミアナッツ油脂肪酸コレステリル、マカデミアナッツ油脂肪酸フィトステリル、ラノリン脂肪酸コレステリル、１２−ヒドロキシステアリン酸コレステリル等が挙げられる。中でも、高融点のため、べたつき感の小さい点、及び上記の作用効果に優れる点で、高級アルコールが特に好ましい。
【００２４】
本発明の乳化物では、水相と油相との界面に閉鎖小胞体又は重縮合ポリマー粒子が介在することで、水と混合された抱水性油剤の室温（具体的には２５℃）での固化が抑制される。このため、抱水性油剤を十分な量で配合することができる。抱水性油剤の量は、特に限定されないが、全体に対して１質量％以上であることが好ましく、より好ましくは３質量％以上、５質量％以上である。なお、本発明における各配合量は、実際に配合した量、又はガスクロマトグラフィにより測定される含有量である。
【００２５】
本発明において、刺激をより緩和することができる点で、油相の少なくとも一部は、リオトロピック球状液晶の状態であることが好ましい。リオトロピック球状液晶は、ラメラ液晶の球状の層が重なったものであり、外周全面に対してラメラ液晶の特性を呈することができる。このため、油相の少なくとも一部がリオトロピック球状液晶の状態であることで、皮膚や毛髪の上でのしっとり感や膜感、皮膚のきめ等について優れた特性を与えることができる点でも、本形態は好ましい。
【００２６】
一方、一般的に水相では微生物や細菌等が繁殖しやすい。本発明では、刺激性成分の少なくとも一部として防腐剤を用いることで、衛生面の悪化を抑制することができる。
【００２７】
抱水性油剤は液晶構造をとる性質を有するが、水に接触すると、やがて固化して液晶構造をとれない場合がある。しかし、本発明では、水相と油相との界面に閉鎖小胞体又は重縮合ポリマーの粒子が介在することで、水と混合された抱水性油剤の室温（具体的には２５℃）での固化を抑制して流動状態を実現し、これにより液晶状態を実現させ、また、その過程でファンデルワールス力により抱水性油剤を球状に乳化させるため、リオトロピック球状液晶を形成することができる。この作用効果は、閉鎖小胞体又は重縮合ポリマーの粒子による三相乳化に特有のものであり、従来の界面活性剤では得られないものである。
【００２８】
リオトロピック球状液晶は、乳化物の全光顕微鏡写真で観察される内相の形状が実質的に円形（正円、楕円、それに近似した形状）であり、偏光顕微鏡写真で対応する内相に黒十字ニコルが確認されることで特定される。リオトロピック球状液晶は、従来知られるサーモトロピック液晶の球晶（偏光顕微鏡写真での黒十字ニコルは、液晶の方向と偏光の照射方向とが偶然に所定関係になった内相のみに観察され、その確率はリオトロピック球状液晶に比べ有意に低い）とは明確に異なる。
【００２９】
エマルション中の内相は、少なくとも一部がリオトロピック球状液晶の状態であればよく、すべての内相がリオトロピック球状液晶でなくてもよい。ただし、上記効果を十分に得られやすい点で、１．０μｍ以上の断面長径を有する内相において、リオトロピック球状液晶の状態である油相の割合が８０％以上であることが好ましく、より好ましくは８５％以上である。なお、ここでいう「１．０μｍ以上の断面長径」は、全光顕微鏡の視野における内相の断面長径を指す。後述のとおり、粒子径が過小の内相は可視光下での干渉光による白色発光ができないため、このような内相を含まない母集団におけるリオトロピック球状液晶の状態の内相の割合の方が、エマルションの状態を高精度に反映したものになる。
【００３０】
Ｏ／Ｗエマルションは、水相と油相との界面に閉鎖小胞体及び／又は上記粒子が介在することで乳化状態を維持するものであることが好ましい。これにより、外相の環境（組成、濃度、温度等）が変化しても、内相が保護され、液晶構造の変化が抑制される。この状態は、乳化物を透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）で観察することで確認される（例えば、特許第３８５５２０３号公報）。
【００３１】
閉鎖小胞体及び粒子は、エマルション形成前では平均粒子径８ｎｍ〜８００ｎｍ程度であるが、Ｏ／Ｗエマルション構造においては平均粒子径８ｎｍ〜５００ｎｍ程度である。なお、両親媒性物質の閉鎖小胞体及び水酸基を有する重縮合ポリマーの粒子は、一方のみが含まれても、双方が含まれてもよい。双方が含まれる場合には、例えば、別々に乳化したエマルションを混合してよい。
【００３２】
別の観点で、乳化物の油剤の特性を最大化するためには、塗布等の際の外力によりエマルション粒子が十分に壊れ、内相の抱水性油剤が均一に塗布対象（例えば皮膚、毛髪）に広がることが望ましい。内相の粒子径が小さすぎると、外力がエマルション粒子に十分に負荷せず、エマルション粒子を十分に壊すことが困難である。そこで、内相の平均粒子径が１．０μｍ以上であることが好ましく、より好ましくは３．０μｍ以上、最も好ましくは５．０μｍ以上である。これにより、上記の特性（特に、化粧料に用いられたときの皮膚や毛髪の上でのしっとり感や膜感、皮膚のきめ等）がより向上するとともに、塗布対象への広がり（伸びの良さ）が飛躍的に向上する。また、製造の容易さと上記効果とのバランスの観点から、内相の平均粒子径は、特に限定されないが、２０μｍ以下、１５μｍ以下、１０μｍ以下であってよい。内相の平均粒子径は、乳化物の粘度が十分に低い（必要に応じ、希釈する）状態で、レーザー回折散乱式粒度分布計（島津製作所  ＳＡＬＤ２１００）により測定される。
【００３３】
内相は、求められる性能に応じ、抱水性油剤以外の油を含んでもよい。ただし、本発明では、前述のように抱水性油剤の固化が抑制されるため、液状油成分（例えば、多価アルコール、脂肪酸アルコールエステル）を抱水性油剤の固化を抑制するために用いる必要はない。液状油成分は、抱水性油剤がリオトロピック球状液晶を形成するのを阻害する場合が多いことから、液状油成分を乳化物に対して２０質量％未満の量で含むことが好ましく、より好ましくは１５質量％以下、１３質量％以下である。
【００３４】
自発的に閉鎖小胞体を形成する両親媒性物質としては、特に限定されないが、下記の一般式１で表されるポリオキシエチレン硬化ひまし油の誘導体、もしくは一般式２で表されるジアルキルアンモニウム誘導体、トリアルキルアンモニウム誘導体、テトラアルキルアンモニウム誘導体、ジアルケニルアンモニウム誘導体、トリアルケニルアンモニウム誘導体、又はテトラアルケニルアンモニウム誘導体のハロゲン塩の誘導体が挙げられる。
【００３５】
一般式１
【化１】
2014141478.tif 000003
【００３６】
式中、エチレンオキシドの平均付加モル数であるＥは、３〜１００である。Ｅが過大になると、両親媒性物質を溶解する良溶媒の種類が制限されるため、親水性ナノ粒子の製造の自由度が狭まる。Ｅの上限は好ましくは５０であり、より好ましくは４０であり、Ｅの下限は好ましくは５である。
【００３７】
一般式２
【化２】
2014141478.tif 000004
【００３８】
式中、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して炭素数８〜２２のアルキル基又はアルケニル基であり、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して水素又は炭素数１〜４のアルキル基であり、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣＨ３ＣＯＯである。
【００３９】
両親媒性物質としては、リン脂質やリン脂質誘導体等、特に疎水基と親水基とがエステル結合したものを採用してもよい。また、刺激緩和性に優れる点で、ジラウロイルグルタミン酸リシンＮａも好ましい。
【００４０】
リン脂質としては、下記の一般式３で示される構成のうち、炭素鎖長１２のＤＬＰＣ（１，２−Ｄｉｌａｕｒｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏ−ｒａｃ−１−ｃｈｏｌｉｎｅ）、炭素鎖長１４のＤＭＰＣ（１，２−Ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏ−ｒａｃ−１−ｃｈｏｌｉｎｅ）、炭素鎖長１６のＤＰＰＣ（１，２−Ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏ−ｒａｃ−１−ｃｈｏｌｉｎｅ）が採用可能である。
【００４１】
一般式３
【化３】
2014141478.tif 000005
【００４２】
また、下記の一般式４で示される構成のうち、炭素鎖長１２のＤＬＰＧ（１，２−Ｄｉｌａｕｒｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏ−ｒａｃ−１−ｇｌｙｃｅｒｏｌ）のＮａ塩又はＮＨ４塩、炭素鎖長１４のＤＭＰＧ（１，２−Ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏ−ｒａｃ−１−ｇｌｙｃｅｒｏｌ）のＮａ塩又はＮＨ４塩、炭素鎖長１６のＤＰＰＧ（１，２−Ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏ−ｒａｃ−１−ｇｌｙｃｅｒｏｌ）のＮａ塩又はＮＨ４塩を採用してもよい。
【００４３】
一般式４
【化４】
2014141478.tif 000006
【００４４】
更に、リン脂質として卵黄レシチン又は大豆レシチン等のレシチン又はそれを水素化したものを採用してもよい。
【００４５】
水酸基を有する重縮合ポリマーは、天然高分子又は合成高分子のいずれであってもよく、乳化剤の用途に応じて適宜選択されてよい。ただし、安全性に優れ、一般的に安価である点で、天然高分子が好ましく、乳化機能に優れる点で以下に述べる糖ポリマーがより好ましい。なお、粒子とは、重縮合ポリマーが単粒子化したもの、又はその単粒子同士が連なったもののいずれも包含する一方、単粒子化される前の凝集体（網目構造を有する）は包含しない。
【００４６】
糖ポリマーは、セルロース、デンプン等のグルコシド構造を有するポリマーである。例えば、リボース、キシロース、ラムノース、フコース、グルコース、マンノース、グルクロン酸、グルコン酸等の単糖類の中からいくつかの糖を構成要素として微生物が産生するもの、キサンタンガム、アラビアゴム、グアーガム、カラヤガム、カラギーナン、ペクチン、フコイダン、クインシードガム、トラントガム、ローカストビーンガム、ガラクトマンナン、カードラン、ジェランガム、フコゲル、カゼイン、ゼラチン、デンプン、コラーゲン等の天然高分子、メチルセルロース、エチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、セルロース結晶体、デンプン・アクリル酸ナトリウムグラフト重合体、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の半合成高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸塩、ポリエチレンオキシド等の合成高分子が挙げられる。
【００４７】
閉鎖小胞体及び粒子は、エマルション形成前では平均粒子径８ｎｍ〜８００ｎｍ程度であるが、Ｏ／Ｗエマルション構造においては平均粒子径８ｎｍ〜５００ｎｍ程度である。なお、両親媒性物質の閉鎖小胞体及び水酸基を有する重縮合ポリマーの粒子は、一方のみが含まれても、双方が含まれてもよい。双方が含まれる場合には、例えば、別々に乳化したエマルションを混合してよい。ただし、少なくとも閉鎖小胞体を含むことが好ましい。
【００４８】
本発明の刺激緩和剤で刺激が緩和される刺激性成分は、皮膚又は毛髪に刺激を与える成分であればよく、特に限定されないが、例えば防腐剤、紫外線分散剤、紫外線吸収剤、香料等が挙げられる。刺激の有無は、パッチテストやスティンギングテスト等、従来公知の試験方法で特定することができる。刺激性成分の多くは、所期の目的があって配合されるものであるが、従来は刺激性の問題から十分量を配合することが難しい場合もあった。これに対し、本発明は、刺激が強く緩和されるので、所期の目的を達成するための十分量の刺激性成分を配合することができる点でも有利である。
【００４９】
本発明では、少なくとも一部が油相に分配される性質を有する刺激性成分の刺激を好ましく緩和することができる。これにより、油相中に分布する抱水性油剤による刺激性成分の捕捉が起こりやすく、刺激を緩和することができる。なお、Ｏ／Ｗエマルションにおいて刺激を与える成分は、外相である水相に溶解しやすい性質を有する場合が多々ある。しかし、水溶性とともに油溶性を有する刺激性成分もあり、また、前述のように油滴中に水滴が存在する場合、この水滴中に刺激性成分が分布する。従って、本発明は、あらゆる刺激性成分について適用可能である。
【００５０】
防腐剤としては、安息香酸、安息香酸塩類、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、感光素、クロルクレゾール、サリチル酸、サリチル酸塩類、ソルビン酸及びその塩類、デヒドロ酢酸及びその塩類、トリクロロヒドロキシジフェニルエーテル（トリクロサン）、パラオキシ安息香酸エステル及びそのナトリウム塩（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等）、フェノキシエタノール、フェノール、ラウリルジアミノエチルグリシンナトリウム、レゾルシン、亜鉛・アンモニア・銀複合置換型ゼオライト、安息香酸パントテニルエチルエーテル、イソプロピルメチルフェノール、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸クロルヘキシジン、オルトフェニルフェノール、オルトフェニルフェノールナトリウム、銀―銅ゼオライト、グルコン酸クロルヘキシジン、クレゾール、クロラミンＴ、クロルキシレノール、クロルフェネシン、クロルヘキシジン、１，３−ジメチロール−５，５−ジメチルヒダントイン、臭化アルキルイソキノリニウム、チアントール、チモール、トリクロロカルバニリド、パラクロルフェノール、ハロカルバン、ヒノキチオール、ピリチオン亜鉛、ブチルカルバミン酸ヨウ化プロピニル、ポリアミノプロピルビグアナイド、メチルイソチアゾリノン、メチルクロロイソチアゾリノン・メチルイソチアゾリノン液、Ｎ，Ｎ”−メチレンビス［Ｎ’−（３−ヒドロキシメチル−２，５−ジオキソ−４−イミダゾリジニル）ウレア］、ヨウ化パラジメチルアミノスチリルヘプチルメチルチアゾリウム等が挙げられる。
【００５１】
紫外線分散剤としては、酸化チタン、酸化亜鉛、酸化セリウム、低次酸化チタン、鉄ドープ酸化チタン等の金属酸化物、水酸化鉄等の金属水酸化物、板状酸化鉄、アルミニウムフレーク等の金属フレーク類、炭化珪素等のセラミック類が挙げられる。
【００５２】
紫外線吸収剤としては、安息香酸系、アントラニル酸系、サリチル酸系、ケイ皮酸系、トリアジン系及びベンゾフェノン系の従来公知の紫外線吸収剤が挙げられる。
【００５３】
本発明に係る刺激緩和剤が用いられる皮膚外用剤又は化粧料は、例えば保湿剤、粉体、ゲル化剤、増粘剤、界面活性剤、乳化剤、抗炎症剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、増粘剤、色素、香料や、コラーゲン等の皮膚老化防止・改善剤、発毛抑制剤、刺激のない防腐剤、紫外線吸収剤、紫外線分散剤等を適宜含んでもよい。
【００５４】
皮膚外用剤の具体的な形態は、特に限定されず、軟膏剤、硬膏剤、液剤等であってよい。また、皮膚外用剤には、用途に応じて、有効成分が含まれる。
【００５５】
化粧料の具体的な形態は、特に限定されないが、クリーム、乳液、化粧水、美容液、洗顔料、クレンジング、ボディソープ、入浴料等の皮膚用化粧料、シャンプー、リンス、コンディショナー、トリートメント、スタイリング剤、パーマ・カラーの前後処理剤等の髪用化粧料、化粧品と類似した剤型で薬事法の対象外の製品（いわゆる、雑品）であってよい。化粧料に対する要求に応じて、化粧料はＯ／Ｗエマルションに加え、適宜他の成分を含んでよい。
【００５６】
以上のエマルションは、両親媒性物質の二分子膜の層状体を水に分散させ、又は水酸基を有する重縮合ポリマーを水中に単粒子化させ、両親媒性物質により形成された閉鎖小胞体又は重縮合ポリマーの粒子を含む乳化剤分散液を形成する工程と、
乳化剤分散液と、抱水性油剤を含む油剤とを、混合することで、Ｏ／Ｗエマルションを形成する工程と、を有する方法により製造される。
【００５７】
油相をリオトロピック球状液晶の状態にするためには、抱水性油剤の融点以上の温度にて混合を行うことが好ましい。また、閉鎖小胞体又は重縮合ポリマーの粒子を十分に形成することで、十分な粒子径を有する、リオトロピック球状液晶の状態である油相が得られる。このような方法としては、上記の両親媒性物質及び／又は水酸基を有する重縮合ポリマーを分散媒（つまり水）中に添加して長時間に亘って撹拌する、両親媒性物質を良溶媒に溶解した後、その溶液を水と混合する等が挙げられる（例えば、特開２００６−２４１４２４号公報参照）。これにより、前述の特性（特に、化粧料に用いられたときの皮膚や毛髪の上でのしっとり感や膜感、皮膚のきめ等）がより向上するとともに、塗布対象への広がり（伸びの良さ）が飛躍的に向上する。具体的に、上記工程は、乳化剤分散液中の閉鎖小胞体又は粒子が８ｎｍ以上８００ｎｍ以下の平均粒子径を示すまで行うことが好ましい。
【００５８】
単粒子化は、重縮合ポリマー粒子の結合体を含む顆粒を、水に分散して分散液を調製した後、顆粒を膨潤し、更に顆粒に由来する水素結合を可逆的条件下で切断することで、結合体の高次構造が緩和された緩和物を生成し、時間を置いた後、結合体内の水素結合を切断し、重縮合ポリマー粒子を水中に分離することで行われることが好ましい。この過程を経ない場合、重縮合ポリマー粒子（単粒子〜数個の単粒子の集合）が十分には得られにくい。
【００５９】
Ｏ／Ｗエマルションを形成した後は、内相の液晶形成を阻害しないよう、エマルションを徐々に冷却することが好ましい。特に限定されないが、１時間あたり３０〜１２０℃程度の速度で冷却すればよい。
【００６０】
本発明は、皮膚外用剤又は化粧料の刺激を緩和する方法も包含する。この方法は、刺激性成分を含有するＯ／Ｗエマルションを含む皮膚外用剤又は化粧料において、自発的に閉鎖小胞体を形成する両親媒性物質により形成された閉鎖小胞体又は水酸基を有する重縮合ポリマーの粒子を含め、かつ油相に抱水性油剤を含める工程を有する。前述のとおり、抱水性油剤は、高級アルコールを含むことが好ましい。また、油相の少なくとも一部をリオトロピック球状液晶の状態にする工程を更に含むことも好ましい。閉鎖小胞体又は重縮合ポリマー粒子を、水相及び油相の界面に介在させることも好ましい。
【実施例】
【００６１】
＜実施例１＞
水にレシチンを加えて、８０℃に加熱しながら撹拌した。この撹拌液を室温へと冷却した後、パラオキシ安息香酸メチル、セタノール、ミリスチン酸オクチルドデシル、基材成分を加えた。この液を、ホモミキサーにより６０００ｒｐｍ、１０分間に亘って撹拌し、乳化を行うことで、Ｏ／Ｗエマルションを調製した。
【００６２】
エマルションの同一視野（倍率２００倍）における全光顕微鏡写真及び同一視野における偏光顕微鏡写真を撮影したところ、偏光顕微鏡写真における断面円形の内相に黒十字ニコルが確認されず、リオトロピック球状液晶が形成されたことが認められなかった。
【００６３】
＜実施例２＞
セタノール等の添加を８０℃で行い、撹拌後に１５分間かけて放冷し、更に３５℃まで水冷した点を除き、実施例１と同様の手順でＯ／Ｗエマルションを調製した。
【００６４】
エマルションの同一視野（倍率２００倍）における全光顕微鏡写真及び同一視野における偏光顕微鏡写真を撮影したところ、偏光顕微鏡写真における断面円形に観察される内相の大部分が黒十字ニコルを示しており、リオトロピック球状液晶が形成されていることが認められる。なお、１．０μｍ以上の断面長径を有する内相において、リオトロピック球状液晶の状態である油相の割合は、９１％であった。
【００６５】
（比較例１）
レシチン及びパラオキシ安息香酸メチルを加えず、各工程を室温で行った点を除き、実施例１と同様の手順で混合物を調製した。
【００６６】
（比較例２）
パラオキシ安息香酸メチルを加えた点を除き、比較例１と同様の手順で混合物を調製した。
【００６７】
（比較例３）
従来公知の刺激緩和剤であるポリエチレングリコール１５００を添加した点を除き、比較例２と同様の手順で混合物を調製した。
【００６８】
（比較例４）
従来公知の非イオン系界面活性剤であるポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ステアリン酸ソルビタン、及びステアリン酸モノグリセリルを加えた点を除き、比較例２と同様の手順でＯ／Ｗエマルションを調製した。
【００６９】
エマルションの同一視野（倍率２００倍）における全光顕微鏡写真及び同一視野における偏光顕微鏡写真を撮影したところ、偏光顕微鏡写真における断面円形の内相に黒十字ニコルが確認されず、リオトロピック球状液晶が形成されたことが認められなかった。
【００７０】
（比較例５）
レシチンを加えた点を除き、比較例２と同様の手順でＯ／Ｗエマルションを調製した。
【００７１】
エマルションの同一視野（倍率２００倍）における全光顕微鏡写真及び同一視野における偏光顕微鏡写真を撮影したところ、偏光顕微鏡写真における断面円形の内相に黒十字ニコルが確認されず、リオトロピック球状液晶が形成されたことが認められなかった。
【００７２】
実施例及び比較例における各成分の配合量を表１に示す。
【００７３】
【表１】
2014141478.tif 000007
【００７４】
（評価）
ヒト３次元培養表皮モデルとしてＬａｂＣｙｔｅ  ＥＰＩ−ＭＯＤＥＬ２４（株式会社ジャパン・ティシュ・エンジニアリング製）を用いた。アッセイ培地５００μＬ中で培養カップを前培養（３７℃、３時間）した後、培養カップを新しいアッセイ培地５００μＬ中に移した。ウェル内の表皮組織表面に、実施例及び比較例で調製したエマルション又は混合物５０μＬを添加し、３７℃で１８時間培養した後、ＰＢＳ溶液５００μＬで培養表皮表面を５回洗浄し、再び３７℃にて２４時間培養を行った。その後、カップ外側の培地を回収し、２倍希釈した後、ＩＬ−１αＥＩＡキット（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ製）に供した。
【００７５】
具体的には、上記希釈培地１００μＬをウェルに添加した後、ＡＣｈＥ  ｆａｂ’ｓ  コンジュゲート１００μＬをウェルに添加した。その後、ウェルをフィルムで覆って４℃で一晩置き、ウェルを空にして洗浄バッファで５回洗浄した。洗浄後のウェルにＥｌｌｍａｎ‘ｓ  ｒｅａｇｅｎｔ  ２００μＬを添加し、遮光しながら４５分間に亘り振った。その後、ウェル内の溶液の吸光度（４１２ｎｍ）を測定することで、刺激性を評価した。なお、この方法は化粧品の皮膚に対する安全性を細胞試験により評価する方法として、化粧品業界では広く知られる方法である。この結果を図１及び表２に示す。
【００７６】
【表２】
2014141478.tif 000008
【００７７】
図１及び表２に示されるように、実施例１〜２のエマルションは、刺激性成分が含まれる比較例２に比べて刺激を表す数値が低かった。このことは、実施例１〜２の処理を行うことにより、刺激性成分による刺激が緩和されたことを意味する。特に実施例２は、刺激性成分を含まない比較例１と同程度まで刺激を緩和すること分かった。一方、従来公知の刺激緩和成分を用いた比較例３については、比較例２に比べてわずかに数値が低かったことから、若干の刺激緩和作用を有することは確認できたものの、その程度は実施例１〜２に比べて非常に弱いものであった。また、界面活性剤により乳化した比較例４は、比較例２よりも数値が高く、刺激を緩和するどころか逆に刺激を強めてしまうことが分かった。なお、実施例１〜２と比較例５とは、組成面において互いに同一であることから、刺激緩和効果は、抱水性油剤と、実施例でのみ確認された閉鎖小胞体との組み合わせに起因すると認められる。
【００７８】
また、最も刺激が低かった実施例２は、実施例１と組成面において互いに同一であることから、実施例２でのみ確認されたリオトロピック球状液晶の状態の油相を含むことが刺激緩和の点で好ましいことが認められる。
【００７９】
（実施例３、比較例６〜８）
水酸基を有する重縮合ポリマーとしてヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体を用い、その粒子の分散液を調製し、表３に示す処方の通りに皮膚外用剤を調製した（実施例３）。ミリスチルアルコール及びステアリン酸を配合しなかった点を除き、実施例３と同様に、表３に示す処方の通りに皮膚外用剤を調製した（比較例６）。パラオキシ安息香酸メチルを配合しなかった点を除き、実施例３と同様に、表３に示す処方の通りに皮膚外用剤を調製した（比較例７）。ミリスチルアルコール、ステアリン酸及びパラオキシ安息香酸メチルを配合しなかった点を除き、実施例３と同様に、表３に示す処方の通りに皮膚外用剤を調製した（比較例８）。
【００８０】
【表３】
2014141478.tif 000009
【００８１】
（評価）
人体でのタンパク変性は、皮膚の障害（肌荒れ、湿疹等）を引き起こす一因である。そこで、人体を卵白に置き換え、実施例３、比較例６〜８の皮膚外用剤が卵白中のタンパク質に及ぼす作用を調査し、人体への刺激性を予測するために、以下の手順でタンパク質変性評価試験（刺激性の予測）を行った。まず、実施例３、比較例６〜８の皮膚外用剤をそれぞれ５ｇと、卵白５ｇとを混合し、室温で１時間保持した。その後、２０００ｇで１０分間遠心分離し、生じた固形物質の内、処方中の油分を上方に、変性タンパク質量を、下方沈殿として分離し、その結果を表４に示す。なお、表４中の「刺激性の予測」の項目における数値は、遠沈管中の沈殿を取り出し、高さを一定として平面状に広げた際の短辺（ｍｍ）と長辺（ｍｍ）との積（ｍｍ２）、つまり、沈殿の体積に比例する数値であり、沈殿の量を表す。
【００８２】
【表４】
2014141478.tif 000010
【００８３】
表４に示されるように、実施例３の皮膚外用剤は、比較例６の皮膚外用剤に比べ、刺激が緩和されることが確認された。この結果より、水酸基を有する重縮合ポリマー粒子からなる乳化剤を用い、油相に抱水性油剤を含む皮膚外用剤は刺激緩和性に優れていることが示唆された。
【図１】
2014141478.tif 000011