(57)【要約】      （修正有）【課題】低融点であって各種化粧基材との相溶性に優れ、ＵＶ−Ａ，ＵＶ−Ｂのほぼ全領域において吸収をもち、かつ光安定性に優れ、化合物自体が長期にわたって分解、劣化し難い紫外線吸収作用とＭＭＰ阻害活性作用を併せ持ち、皮膚のダメージによる老化を２重に保護するハイブリッドな材料並びに、マトリックス金属蛋白質分解酵素（ＭＭＰ）阻害薬として有用な副作用の少ない皮膚外用剤の有効成分として使用できる新規化合物の提供。【解決手段】下記一般式１で示される２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ベンゾトリアゾール誘導体。2014141487.tif 000053【選択図】図１
2014141487.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式１で示される２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ベンゾトリアゾール誘導体であるベンゾトリアゾール化合物。
一般式１：
【化１】
2014141487.tif 000038
（Ａは環構成原子に窒素原子，酸素原子および／または硫黄原子を含んでもよい脂環、あるいは前記脂環を末端に持つアルキルオキシ基もしくはアルキルアミノ基，Ｂはα位で前記Ａと結合する炭素数３〜６のカルボニル基またはエステル基，Ｒ１は水素原子または塩素原子）
【請求項２】
下記一般式１で示される２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ベンゾトリアゾール誘導体であるベンゾトリアゾール化合物。
一般式１：
【化１】
2014141487.tif 000039
（Ａは環構成原子に窒素原子および／または酸素原子を含んでもよい脂環を末端に持つアルキルオキシ基もしくはアルキルアミノ基、Ｂはα位で前記Ａと結合する炭素数３〜６のカルボニル基またはエステル基，Ｒ１は水素原子または塩素原子）
【請求項３】
請求項１記載の一般式１でベンゾトリアゾール化合物のうち、下記一般式２で示される２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ベンゾトリアゾール誘導体であるベンゾトリアゾール化合物。
一般式２：
【化２】
2014141487.tif 000040
（Ａは環構成原子に窒素原子，酸素原子および／または硫黄原子を含んでもよい脂環、あるいは前記脂環を末端に持つアルキルオキシ基もしくはアルキルアミノ基）
【請求項４】
請求項１記載の一般式１で示されるベンゾトリアゾール化合物のうち、下記一般式３で示される２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ベンゾトリアゾール誘導体であるベンゾトリアゾール化合物。
一般式３：
【化３】
2014141487.tif 000041
（Ａは、環構成原子に窒素原子，酸素原子および／または硫黄原子を含んでもよい脂環、あるいは前記脂環を末端に持つアルキルオキシ基もしくはアルキルアミノ基，Ｒ１は、水素原子または塩素原子）
【請求項５】
請求項３記載の一般式２で示されるベンゾトリアゾール化合物のうち、下記化合物ａまたは化合物ｂで示されるベンゾトリアゾール化合物。
化合物ａ：Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ２−［４−（２Ｈ−ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ］−ｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ
【化４】
2014141487.tif 000042
化合物ｂ：Ａｄａｍａｎｔａｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ２−［４−（２Ｈ−ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ］−ｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ
【化５】
2014141487.tif 000043
【請求項６】
請求項４記載の一般式３で示されるベンゾトリアゾール化合物のうち、下記の化合物ｃ，化合物ｄ，化合物ｅ，化合物ｆ，化合物ｇ，化合物ｈ，化合物ｉ，化合物ｊまたは化合物ｋのうちいずれかで示されるベンゾトリアゾール化合物。
化合物ｃ：４−［４−（２Ｈ−Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ］−１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ−４−ｙｌ−ｂｕｔａｎ−１−ｏｎｅ
【化６】
2014141487.tif 000044
化合物ｄ：１−｛４−［４−（２Ｈ−Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ］−ｂｕｔｙｒｙｌ｝−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−２−ｏｎｅ
【化７】
2014141487.tif 000045
化合物ｅ：４−［４−（２Ｈ−Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ］−ｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄａｄａｍａｎｔａｎ−１−ｙｌ  ｅｓｔｅｒ
【化８】
2014141487.tif 000046
化合物ｆ：４−［４−（２Ｈ−Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ］−ｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ  ２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ−４−ｙｌ−ｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ
【化９】
2014141487.tif 000047
化合物ｇ：４−［４−（２Ｈ−Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ］−ｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ  ２−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ−ｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ
【化１０】
2014141487.tif 000048
化合物ｈ：４−［４−（２Ｈ−Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ］−Ｎ−（２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ−４−ｙｌ−ｅｔｈｙｌ）−ｂｕｔｙｒａｍｉｄｅ
【化１１】
2014141487.tif 000049
化合物ｉ：４−｛４−［５−Ｃｈｌｏｒｏ−（２Ｈ−ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）］−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ｝−ｂｕｔｙｒｉｃ−ａｃｉｄ  ２−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ−ｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ
【化１２】
2014141487.tif 000050
化合物ｊ：４−｛４−［５−Ｃｈｌｏｒｏ−（２Ｈ−ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）］−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ｝−ｂｕｔｙｒｉｃａｃｉｄ  ２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ−４−ｙｌ−ｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ
【化１３】
2014141487.tif 000051
化合物ｋ：４−｛４−［５−Ｃｈｌｏｒｏ−（２Ｈ−ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）］−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ｝−Ｎ−（２−ｍｏｒ−ｐｈｏｌｉｎ−４−ｙｌ−ｅｔｈｙｌ）−ｂｕｔｙｒａｍｉｄｅ
【化１４】
2014141487.tif 000052
【請求項７】
請求項１〜６いずれかの項記載のベンゾトリアゾール化合物をその成分として含む紫外線吸収剤。
【請求項８】
請求項１〜６いずれかの項記載のベンゾトリアゾール化合物をその成分として含む化粧用紫外線吸収剤。
【請求項９】
請求項１〜６いずれかの項記載のベンゾトリアゾール化合物をその成分として含む皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、紫外線吸収効果とＭＭＰ阻害活性とを併せ持つ、２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ベンゾトリアゾール誘導体である新規ベンゾトリアゾール化合物及びこれを用いた化粧用紫外線吸収剤と皮膚外用剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】  化粧品には化粧品自体の成分の光に対する安定性をあげるために、あるいは、人体の皮膚を保護するために紫外線吸収剤が配合されている。例えば、サンケア化粧品（日焼け止め用、日焼け用化粧品）等の皮膚外用剤以外にも消臭剤、芳香剤、ヘアケアー、ボディーケアー等のトイレタリー分野など、様々な用途に使用されている。また工業用途において、樹脂、塗料、電子部品材料などにも必要とされ、汎用すべき用途は多岐にわたる。
紫外線領域としては、ＵＶ−Ａ領域（３２０〜４００ｎｍ），ＵＶ−Ｂ領域（２９０〜３２０ｎｍ），ＵＶ−Ｃ領域（〜２９０ｎｍ）に分けられるが、このうちＵＶ−Ｃ領域の紫外線は、通常、地上に達することはない。またＵＶ−Ａ領域（３２０〜４００ｎｍ）の紫外線は皮膚を黒く侵すが、ＵＶ−Ｂ領域（２９０〜３２０ｎｍ）の紫外線のようにサンバーンを起こし、皮膚の老化を促進させるものではないと考えられていた。【０００３】  ところが近年になってＵＶ−Ｂ領域の紫外線が比較的、皮膚の表面部分にとどまるのに対してＵＶ−Ａ領域の紫外線が、皮膚の深部にまで達し、皮膚の老化はもとより皮膚癌を誘発する原因となることがわかってきた。【０００４】  今日までに使用されている化粧品用紫外線吸収剤は、構造面から分類すると１）安息香酸誘導体、２）ケイ皮酸誘導体、３）ベンゾフェノン誘導体、４）ジベンゾイルメタン誘導体、５）サリチル酸誘導体等があり、近年よく使用される紫外線吸収剤としては２）、４）が挙げられる。【０００５】  しかしながら、上記の紫外線吸収剤は、実用面から見るとそれぞれに問題がある。
１）では、例えばｐ−ジメチルアミノ安息香酸−２−エチルヘキシルエステルは、液状、透明であり、扱いやすい長所はあるが、これらの誘導体を含めて発ガン性の疑いがあり、近年は使用されていない。また極大吸収波長が２９０ｎｍ付近にあり、ＵＶ−Ｂ領域のみの紫外線を吸収する。
２）では、現在市販されているサンケア化粧品に最もよく使用されている紫外線吸収剤としてｐ−メトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシルエステルがあるが、極大吸収波長は３１０ｎｍ付近にあり、吸収域がＵＶ−Ａ領域には及ばない。
３）では、例えば２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノンがＵＶ−Ａ，ＵＶ−Ｂ領域にわたって吸収があり、比較的化粧基材への溶解性も良いが、極大吸収波長がややＵＶ−Ｂ領域に近いところにあり、吸光度もあまり大きくない。また近年では基本骨格の構造物（ベンゾフェノン）が環境ホルモンとして指摘されている。
４）の化合物は、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−メトキシジベンゾイルメタンがよく使用されている。極大吸収が３６０ｎｍ付近にあり、吸光度も大きく、ＵＶ−Ａ領域の紫外線吸収剤として優れている。しかしながらＵＶ−Ｂ領域での吸収が小さく、光安定性に問題があるといわれている。また化粧基材に対しての相溶性が悪く、配合量が限られる点においても問題がある。
５）のサリチル酸誘導体では、サリチル酸オクチルが使われている。ＵＶ−Ｂ領域に極大吸収波長をもち、オイル状であり、パラフィンオイル等の相溶性に優れるが吸光度が低いため、あまり実用化されていない。【０００６】  このため、ＵＶ−Ｂ領域の紫外線吸収目的では、２）のｐ−メトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシルエステルが使用され、一方、ＵＶ−Ａ領域の紫外線吸収目的では、４）の４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−メトキシジベンゾイルメタンが使用されることが多い。そして全領域をカバーする必要がある場合には、両者を併用することが多い。【０００７】  特にＵＶ−Ａ領域に関しては、事実上、化粧用途向け紫外線吸収剤としては、先に述べた４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−メトキシジベンゾイルメタン（商品名「Ｐａｒｓｏｌ１７８９」）以外に良好な紫外線吸収剤が見つかっていないため、特にＵＶ−Ａ領域の紫外線吸収能に優れる化粧基材であって、相溶性に優れ、かつ光安定性に優れ、化合物自体が長期にわたって分解、劣化し難い紫外線吸収剤が求められている。加えて、紫外線吸収剤を皮膚外用剤に配合する場合には、皮膚への感作性がなく、安全性の高い化合物でなければならない。更にその化合物自体が日光暴露によって分解されない、いわゆる耐光性に優れた安定性を有することが重要である。【０００８】  ところで、皮膚は紫外線の影響に加え、油分やコラーゲンの喪失など、様々な要因により、しわ、たるみなどのいわゆる皮膚の老化につながることが知られている。皮膚の構造は、最上層から「表皮」「真皮」「皮下組織」の３層に分かれている。表皮の最上層にある「角質層」は、皮膚の最も外側にあって、外気や紫外線など様々な外的な刺激にさらされている。【０００９】  皮膚は、それぞれの層において、肌を保護し健やかに保ち、免疫情報を介して生体を防御する機能を有しているが、加齢による免疫力の低下・気温等の外部環境の変化・紫外線・外界の刺激・異物の過剰摂取等様々な要因により肌の健康機能は衰えてシワ・シミ・クスミ・タルミ・肌荒れなどの肌トラブルや老化現象が表れる。【００１０】  近年研究が進み、シワ形成の原因としては、コラーゲン、エラスチン等の真皮マトリックスの線維減少、変性によるものであることが明らかになってきた。これを誘導する因子として、特にマトリックスメタロプロテアーゼ（和名：マトリックス金属タンパク分解酵素、以下「ＭＭＰｓ」と記す。）の関与が指摘されている。【００１１】  ＭＭＰｓは、活性部位に亜鉛（ＩＩ）イオンを保有する細胞外マトリックス分解酵素の総称である。また、ＭＭＰｓはその構造と基質特異性の違いから、コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）、ゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２及び９）、ストロメライシン（ＭＭＰ−３及び１０）などのサブファミリーが知られている。コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）及びゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２）はゼラチン、ＩＶ型コラーゲン（基底膜）、Ｖ型コラーゲン、フィブロネクチン（軟結合組織及び基底膜に存在する高度にクロスリンクした高分子の多機能性糖タンパク質）及びエラスチン（動脈、腱、皮膚などの弾性組織の特殊成分をなす構造タンパク質）を変性させることが知られている。【００１２】  ＭＭＰｓの中でも、ＭＭＰ−１は皮膚の真���マトリックスの主な構成成分であるコラーゲンを分解する酵素であり、紫外線の照射（ＵＶ−Ｂ）により障害を受けた表皮細胞でＩＬ−１βという炎症性サイトカインを真皮に放出し、ＩＬ−１βは真皮細胞に移行し、ＭＭＰ−１を産生させ、コラーゲン減少および変性の原因の一つとなり、シワ形成の一つの大きな要因であると考えられている（特許文献１参照）。【００１３】  また、ＭＭＰｓは、ガン（癌）疾患、潰瘍形成、慢性関節リュウマチ、骨粗鬆症、歯周炎、歯肉炎等の種々の病態での細胞外マトリックスの分解において中心的な役割を果たす物質である（非特許文献１参照）。紫外線などの外部刺激によって活性の亢進したＭＭＰｓは、皮膚の構造維持に重要な成分を分解してしまうため、ＭＭＰｓは紫外線によって活性化する皮膚の老化促進因子としての側面も併せ持っている。【００１４】  しかしながら、ＭＭＰ阻害活性を有する化合物を医学的見地から鑑みた場合、その副作用が問題になる。一例として、ＭＭＰｓが活性を失うメカニズムとして、その活性中心である亜鉛イオンが、キレーションを起こすことが上げられる。概してＭＭＰ阻害剤は、亜鉛をキレートする部位（ＺＢＧｓ）を構造内に有しており、ヒドロキサム酸、カルボン酸、リン酸、チオールなどが用いられてきた。これらはＺＢＧｓのキレート作用が非常に強く、ＭＭＰｓを効率的に阻害するが、阻害してはならない他のメタロプロテアーゼなども強くキレートして失活させてしまうため副作用が問題となり、第３相試験までしか治験が進まず、実用化には至っていない（非特許文献２参照）。
化粧用途を含む皮膚外用剤としての医薬部外品用途において、正しい使用方法で使われた場合でも、体内の代謝経路に取り込まれることを想定する必要があり、このように安全性に懸念があることは、大きな問題である。従って、前記に上げたＺＢＧｓのようにメタロプロテアーゼへの強力なキレートの作用を持たず、体内に悪影響を及ぼさないＭＭＰ阻害活性を有する化合物を使用する必要がある。そこで、紫外線吸収作用と人体へのリスク面が小さいＭＭＰ阻害活性作用を併せ持ち、皮膚のダメージによる老化を２重に保護するハイブリッドな材料やＭＭＰ阻害薬の登場が望まれている。【００１５】  ただし、このようなハイブリッドな材料を設計し、研究、開発しても合成方法が非常に困難であり、また、その構造が複雑すぎて、実際の製造において多大な手間とコストを要するようなものでは、意味がない。従来の紫外線吸収剤の製造とほぼ同等の手間とコストで、新規に設備投資することなく既存の設備により容易に生産が可能であり、安定してユーザーに供給することが重要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】特開２０１１−２２５５５０公報
【００１７】
【特許文献２】特開２００６−２８２５６１公報
【００１８】
【特許文献３】特開２００５−２９０２４０公報
【００１９】
【特許文献４】特開２００５−２０６４７３公報
【００２０】
【特許文献５】特開平３−１３９５８９公報
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】中田、岡田、「呼吸」、１８、４、ｐｐ．３６５−３７１（１９９９）
【００２２】
【非特許文献２】Ｒａｏ，Ｂ．Ｇ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ，２００５，１１，２９５−３２２．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】  上記の状況を鑑みて、本発明が解決しようとする課題は、低融点であって各種化粧基材との相溶性に優れ、ＵＶ−Ａ，ＵＶ−Ｂのほぼ全領域において吸収をもち、かつ光安定性に優れ、化合物自体が長期にわたって分解、劣化し難い紫外線吸収剤、或いは紫外線吸収作用とＭＭＰ阻害活性作用を併せ持ち、皮膚のダメージによる老化を２重に保護するハイブリッドな材料ならびに、ＭＭＰ阻害薬として有用な副作用の少ない皮膚外用剤の有効成分として使用することのできる、新規化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２４】  本発明は、下記一般式１で示される２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ベンゾトリアゾール誘導体であるベンゾトリアゾール化合物であることを最も主要な特徴とする。
一般式１：
【化１】
2014141487.tif 000003
【００２５】  なかでも、下記一般式２或いは下記一般式３で示されるベンゾトリアゾール化合物である。
一般式２：
【化２】
2014141487.tif 000004
一般式３：
【化３】
2014141487.tif 000005
【発明の効果】
【００２６】  本発明のベンゾトリアゾール化合物によれば複雑な合成過程を経ず、既存の設備を使用しても容易に収率良く、工業的に安価に提供することが可能である。また、このベンゾトリアゾール化合物を化粧用紫外線吸収剤として使用することにより従来の化粧用紫外線吸収剤の短所である以下の問題を解決しうるとともに種々の二次効果を兼ね備えている。【００２７】・従来の化粧用紫外線吸収剤は、化合物自体の安定性に劣り、紫外線吸収効果の持続性に問題があるが、ベンゾトリアゾール誘導体は安定性に優れている。【００２８】・ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９に対する阻害活性作用をも有するので、紫外線によるダメージを防護するだけではなく、紫外線により産生を増幅し、皮膚の老化を促進するこれらのプロテアーゼの作用も阻害することができる。【００２９】・化合物としての安定性に優れているにもかかわらず、ＣｌｏｇＰ値が低く水に対する分配能があるので、生分解性にも優れていると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】実施例であるＭＭＰ−１，ＭＭＰ−２，ＭＭＰ−９各化合物に対する１００μＭ濃度における阻害率を示すグラフである。
【図２】実施例の化合物（ａ）の太陽光照射前後における紫外吸収スペクトルである。
【図３】実施例の化合物（ｂ）の太陽光照射前後における紫外吸収スペクトルである。
【図４】実施例の化合物（ｃ）の太陽光照射前後における紫外吸収スペクトルである。
【図５】実施例の化合物（ｄ）の太陽光照射前後における紫外吸収スペクトルである。
【図６】実施例の化合物（ｅ）の太陽光照射前後における紫外吸収スペクトルである。
【図７】実施例の化合物（ｆ）の太陽光照射前後における紫外吸収スペクトルである。
【図８】実施例の化合物（ｇ）の太陽光照射前後における紫外吸収スペクトルである。
【図９】実施例の化合物（ｈ）の太陽光照射前後における紫外吸収スペクトルである。
【図１０】実施例の化合物（ｉ）の太陽光照射前後における紫外吸収スペクトルである。
【図１１】実施例の化合物（ｊ）の太陽光照射前後における紫外吸収スペクトルである。
【図１２】実施例の化合物（ｋ）の太陽光照射前後における紫外吸収スペクトルである。
【図１３】一般的な紫外線吸収剤である比較例３の紫外吸収スペクトルである。
【図１４】比較例１の太陽光照射前後における紫外吸収スペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００３１】  本発明は、ベンゾトリアゾール化合物は、２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ベンゾトリアゾール誘導体であり、下記一般式１で表わされるものである。
一般式１：
【化１】
2014141487.tif 000006
【００３２】  さらに具体的には、下記一般式２と一般式３で表わされるものである。
一般式２：
【化２】
2014141487.tif 000007
一般式３：
【化３】
2014141487.tif 000008
【００３３】  ここで一般式１，２および３におけるＡは、環構成原子に窒素原子．酸素原子および／または硫黄原子を含んでもよい脂環、あるいは前記脂環を末端に持つアルキルオキシ基もしくはアルキルアミノ基であり、一般式１におけるＢは、α位で前記Ａと結合する炭素数３〜６のカルボニル基またはエステル基であり、一般式１及び３のＲ１は、水素原子または塩素原子である。
【００３４】  構造内に脂環、あるいは前記脂環を末端に持つアルキルオキシ基もしくはアルキルアミノ基の部位を設けることにより、鎖状のアルキル基を導入した場合と同等の脂溶性を確保しながら、ベンゼン核を分子内に多く有する化合物と同じように無機の性質を強める効果を得ることができる。また、化合物の構造にわずかながら立体性を持たせることができるので、平面構造におけるデメリットである製剤中における化合物の結晶化を抑制することができると考えられる。これにより、化粧用紫外線吸収剤や皮膚外用剤といった用途で使用する際に皮膚に馴染みやすくなるとともに、水への分配能を有することで、自然界での生分解性向上も期待できる。化合物の生分解性を確保するためにはＣｌｏｇＰ（Ｃ：濃度，Ｐ：酸解離定数）の値が概ね５以下であればＢＣＦ値（＝魚体内の化学物質濃度／水中の化学物質濃度）が、５０００倍以下であると考えられる。化審法のガイドラインにおいては、ＬｏｇＰ値が、３．５以下であれば、ＢＣＦ値が５０００以下であり高濃縮性ではないとみなし、魚を用いた濃縮性試験は免除される。なお、今回発明者らが合成し、評価した化合物は、いずれもＣｌｏｇＰ値よりもＬｏｇＰの値は、１〜２低いので、多くの化合物がこの化審法要件を満たす。また、概して立体構造を有する化合物は、平面構造物に比べて、低濃縮性であることが数多く報告されている。以上のことから、人体や環境に対して十分に配慮された化合物であると考えられる。
【００３５】  環構成原子に窒素原子，酸素原子および／または硫黄原子を含んでもよい脂環の具体例としては、ピロリジン、ピロリドン、イミダゾリジン、ヒダントイン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、モルホリン、２−チオヒダントイン、チアゾリジン、チアゾリジノン、スルホラン等の５〜６員ヘテロ環、アダマンタン、ボルネン等のテルペン化合物が挙げられる。
【００３６】  上記一般式２の具体的な化合物としては下記化合物ａ，化合物ｂを挙げることができる。
化合物ａ：Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ２−［４−（２Ｈ−ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ］−ｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ
【化４】
2014141487.tif 000009
化合物ｂ：Ａｄａｍａｎｔａｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ２−［４−（２Ｈ−ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ］−ｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ
【化５】
2014141487.tif 000010
【００３７】  一般式２で示されるベンゾトリアゾール化合物の合成方法としては、次式の合成方法にて合成することができる。
【化１５】
2014141487.tif 000011
まず、特許文献３および４に記載などの合成例を参考に、４−ベンゾトリアゾール−２−イルベンゼン−１，３−ジオール体から常法にて２−ベンゾトリアゾール−２−イル−５−（２−ヒドロキシエトキシ）フェノール（Ｍ−１）を合成する。次にトルエン溶媒下、メタンスルホン酸などの酸性触媒を使用して還流脱水により、目的物である（Ｇ−１）を得ることができる。
【００３８】  上記一般式３の具体的な化合物としては下記合物ｃ，化合物ｄ，化合物ｅ，化合物ｆ，化合物ｇ，化合物ｈ，化合物ｉ，化合物ｊ，化合物ｋを挙げることができる。
化合物ｃ：４−［４−（２Ｈ−Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ］−１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ−４−ｙｌ−ｂｕｔａｎ−１−ｏｎｅ
【化６】
2014141487.tif 000012
化合物ｄ：１−｛４−［４−（２Ｈ−Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ］−ｂｕｔｙｒｙｌ｝−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−２−ｏｎｅ
【化７】
2014141487.tif 000013
化合物ｅ：４−［４−（２Ｈ−Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ］−ｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ  ａｄａｍａｎｔａｎ−１−ｙｌ  ｅｓｔｅｒ
【化８】
2014141487.tif 000014
化合物ｆ：４−［４−（２Ｈ−Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ］−ｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ  ２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ−４−ｙｌ−ｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ
【化９】
2014141487.tif 000015
化合物ｇ：４−［４−（２Ｈ−Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ］−ｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ  ２−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ−ｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ
【化１０】
2014141487.tif 000016
化合物ｈ：４−［４−（２Ｈ−Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ］−Ｎ−（２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ−４−ｙｌ−ｅｔｈｙｌ）−ｂｕｔｙｒａｍｉｄｅ
【化１１】
2014141487.tif 000017
化合物ｉ：４−｛４−［５−Ｃｈｌｏｒｏ−（２Ｈ−ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）］−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ｝−ｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ  ２−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ−ｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ
【化１２】
2014141487.tif 000018
化合物ｊ：４−｛４−［５−Ｃｈｌｏｒｏ−（２Ｈ−ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）］−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ｝−ｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ  ２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ−４−ｙｌ−ｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ
【化１３】
2014141487.tif 000019
化合物ｋ：４−｛４−［５−Ｃｈｌｏｒｏ−（２Ｈ−ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）］−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ｝−Ｎ−（２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ−４−ｙｌ−ｅｔｈｙｌ）−ｂｕｔｙｒａｍｉｄｅ
【化１４】
2014141487.tif 000020
【００３９】  一般式３で示されるベンゾトリアゾール化合物の合成方法としては、次式の合成方法にて合成することができる。
【化１６】
2014141487.tif 000021
まず、特許文献５に記載の合成例などを参考に、〔化１５〕の合成でも使用した４−ベンゾトリアゾール−２−イルベンゼン−１，３−ジオール体とγ−ブチロラクトンを強アルカリ触媒下で、１８０℃以上にて開環、付加反応により、中間体化合物Ｍ−２である４−（４−ベンゾトリアゾール−２−イル−３−ヒドロキシフェノキシ）ブチリックアシド誘導体（Ｍ−２）を得る。次いで、〔化１５〕同様にトルエン溶媒下、メタンスルホン酸などの酸性触媒を使用して還流脱水による縮合反応を利用して、目的物である（Ｇ−３）を得ることができる。
【実施例】
【００４０】  以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例の様態のみに限定されるものではない。合成した各化合物は、ＨＰＬＣによる純度、融点、１Ｈ−ＮＭＲ、ＦＴ−ＩＲ、Ｃ，Ｈ，Ｎ元素分析等の測定を行い、構造を確認した。
なお、実施例中、分析の条件、定義ならびに測定に使用した機器名等を以下に示す。【００４１】＜吸光度測定条件＞
測定装置：ＵＶ−２４５０（（株）島津製作所製）
測定波長：２５０〜５００ｎｍ
試料濃度：１０ｐｐｍ／クロロホルム【００４２】＜ＨＰＬＣ面百純度測定条件＞
測定装置：ＬＣ−６Ａ（株）島津製作所製）
カラム：ＳＵＭＩＰＡＸ  ＯＤＳ−Ａ−２１２  ６μｍ、６ｍｍ×１５ｃｍ
カラム温度：４０℃
移動相：メタノール：水＝９５：５
測定使用波長：２５４ｎｍ【００４３】＜ＦＴＩＲ測定条件＞
装置：ＦＴＩＲ−８４００Ｓ（（株）島津製作所製）
検体：１／２００（ＫＢｒ）【００４４】＜１Ｈ−ＮＭＲ測定条件＞
装置：Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００（３００ＭＨｚ）ＳＣ−ＮＭＲ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
共振周波数：３００ＭＨｚ（１Ｈ−ＮＭＲ）
溶媒：ＤＭＳＯ−ｄ６
１Ｈ−ＮＭＲの内部標準物質として、テトラメチルシランを用い、ケミカルシフト値はδ値（ｐｐｍ）、カップリング定数はＨｅｒｔｚで示した。またｓはｓｉｎｇｌｅｔ、ｄはｄｏｕｂｌｅｔ、ｔはｔｒｉｐｌｅｔ、ｑは、ｑｕａｒｔｅｔ、ｄｄはｄｏｕｂｌｅｔ  ｄｏｕｂｌｅｔ、ｂｒはｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔ、ｍはｍｕｌｔｉｐｌｅｔの略とする。【００４５】＜ＣＨＮ元素分析＞
パーキンエルマー社製２４００  ＩＩの装置を用いて測定した。【００４６】〔合成例〕
（化合物ａ）
Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ２−［４−（２Ｈ−ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ］−ｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒの合成例
【化４】
2014141487.tif 000022
【００４７】  ２００ｍＬ四つ口フラスコに、温度計、還流冷却器、滴下ロートを備え、２−Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ−５−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｏｌ  ８．１４ｇ（０．０３ｍｏｌ）、およびジメチルアセトアミド５０ｍＬを加えて撹拌しながら０°Ｃまで冷却した。水素化ナトリウム（ｉｎミネラルオイル４０％）２．４０ｇ（０．０６ｍｏｌ）をＮ−ヘキサンで十分に洗浄し乾燥後、ジメチルアセトアミド５０ｍＬに懸濁させ、１０〜２０°Ｃで少しずつ加えた。次いでＭｏｒｐｈｏｌｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ４．７１ｇ（０．０３２ｍｏｌ）を５〜１０°Ｃの範囲で０．５ｈｒかけて滴下し、２０°Ｃで一夜撹拌した後、冷水にあけ、酢酸で中和、メチルイソブチルケトンで抽出し、濾過後、析出した結晶を濾過し取った。洗浄、乾燥して得た粗結晶９．７１ｇの内、５．０ｇをジメチルアセトアミドで再結晶し、目的物である白色粉末状結晶４．６ｇを得た。【００４８】  得られた結晶の分析結果は次の通りである。
Ｍｐ：１９４−１９５°Ｃ；ＨＰＬＣ  ９９．２％；ｗｈｉｔｅ  ｐｏｗｄｅｒ；ｙｉｅｌｄ：７７．５％（ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ２−Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ−５−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｏｌ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．７，（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＯＨ），８．０５−７．９８（ｍ，２Ｈ，ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，ｐｈｅｎｏｌ−Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，２Ｈ，ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−Ｈ），６．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，ｐｈｅｎｏｌ−Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，ｐｈｅｎｏｌ），４．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＣＨ２−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＰｈＯ−ＣＨ２−Ｈ），３．５５（ｂ，４Ｈ，ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２（Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ）−Ｈ），３．３７（ｂ，４Ｈ，ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２（Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ）−Ｈ）．
ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；３０８０，２９６０（Ｃ−Ｈ），１７１０（Ｃ＝Ｏ），１６３０，１６００（Ｃ＝Ｃ），１５２０（Ｃ＝Ｎ），１４６０，１４５０，１４３０（Ｃ＝Ｃ），１３６０（Ｃ−Ｎ），１２８０（Ｐｈ−Ｏ），１１９０（Ｃ−Ｎ），．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ５：Ｃ，５９．３７；Ｈ，５．２４；Ｎ，１４．５８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．５１；Ｈ，５．１８；Ｎ，１４．６３【００４９】（化合物ｂ）
Ａｄａｍａｎｔａｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ２−［４−（２Ｈ−ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ］−ｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒの合成例
【化５】
2014141487.tif 000023
【００５０】  ２００ｍＬ四つ口フラスコに、温度計、還流冷却器、水分離器を備え、２−Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ−５−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｏｌ  ８．１４ｇ（０．０３ｍｏｌ）、Ａｄａｍａｎｔａｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ８．１２ｇ（０．０４５ｍｏｌ）、トルエン  １５０ｍＬ、アニソール  ２０ｍＬおよびメタンスルホン酸  １．０ｇを加えて１１７〜１１８°Ｃで３５ｈｒ還流脱水した。理論量の反応水が留出したのを確認してから、温水１５０ｍＬを加えて撹拌し、８０°Ｃで下層水を分離、同様に温水５０ｍＬで２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水後、１μｍのメンブランフィルターで濾過し、トルエン−アニソールを減圧回収後、メタノール１５０ｍＬを加えて冷却し、析出した結晶をメンブランフィルターで濾過し取り、洗浄、乾燥して目的物である白色粉末状結晶１１．４ｇを得た。【００５１】  得られた結晶の分析結果は次の通りである。
Ｍｐ：１２５−１２７°Ｃ；ＨＰＬＣ９９．３％；ｗｈｉｔｅ  ｐｏｗｄｅｒ；ｙｉｅｌｄ：８７．４％（ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ２−Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ−５−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｏｌ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１１．４，（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＯＨ），８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，ｐｈｅｎｏｌ−Ｈ），７．９２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ，ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ  −Ｈ），７．４７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ，ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，ｐｈｅｎｏｌ−Ｈ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，ｐｈｅｎｏｌ），４．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，ＣＨ２−Ｏ−Ｃ＝Ｏ  −Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，ＰｈＯ−Ｃ−ＣＨ２−Ｈ），２．０１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ，ａｄａｍａｎｔａｎ−Ｈ），１．９５−１．９１（ｍ，６Ｈ，ａｄａｍａｎｔａｎ−Ｈ），１．７１−１．６７（ｍ，６Ｈ，ａｄａｍａｎｔａｎ−Ｈ），．
ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；３２３０（ＯＨ），２９１０（Ｃ−Ｈ），１７２０（Ｃ＝Ｏ），１６２０，１６００（Ｃ＝Ｃ），１５３０（Ｃ＝Ｎ），１４５０，１４２０（Ｃ＝Ｃ），１３４０（Ｃ−Ｎ），１２４０（Ｐｈ−Ｏ），．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ４：Ｃ，６９．２７；Ｈ，６．２８；Ｎ，９．６９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６９．５３；Ｈ，６．２１；Ｎ，９．７３【００５２】（化合物ｃ）
４−［４−（２Ｈ−Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ］−１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ−４−ｙｌ−ｂｕｔａｎ−１−ｏｎｅの合成例
【化６】
2014141487.tif 000024
【００５３】  ３００ｍＬの四つ口フラスコに還流冷却器，温度計を備え，４−（４−Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ  ９．４０ｇ（０．０３ｍｏｌ）、モルホリン５．２３ｇ（０．０６ｍｏｌ）、トルエン１００ｍＬ、アニソール２０ｍＬ、およびメタンスルホン酸１．０ｇを加えて、１１７〜１１８°Ｃで３５ｈｒ還流脱水した。理論量の反応水が留出したのを確認してから、温水１５０ｍＬ加えて撹拌し、８０°Ｃで下層水を分離、同様に温水５０ｍＬで２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水後、１μｍのメンブランフィルターで濾過し、トルエン−アニソールを減圧回収後、イソプロピルアルコール５０ｍＬを加えて冷却し、析出した結晶をメンブランフィルターで濾過し取り、５．２３ｇの黄褐色結晶を得た。この結晶体５．１ｇをトルエンで再結晶して微褐色粉末状結晶である目的物４．３２ｇを得た。【００５４】  得られた結晶の分析結果は次の通りである。
Ｍｐ：１４６−１４８°Ｃ；ＨＰＬＣ  ９９．５％；ｓｌｉｇｈｔ  ｂｒｏｗｎｉｓｈ  ｐｏｗｄｅｒ；ｙｉｅｌｄ：３８．６％（ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ４−（４−Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ））．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１１．４，（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＯＨ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，ｐｈｅｎｏｌ−Ｈ），７．９３−７．９０（ｍ，２Ｈ，ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，２Ｈ，ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，ｐｈｅｎｏｌ−Ｈ），６．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２．７Ｈｚ，ｐｈｅｎｏｌ），４．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，ＰｈＯ−ＣＨ２−Ｈ），３．６７−３．５２（ｍ，８Ｈ，ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ−Ｈ），２．５８−２．５３（ｍ，２Ｈ，ＮＣＯＣＨ２−Ｈ），２．２０−２．１６（ｍ，２Ｈ，Ｃ−ＣＨ２−Ｃ−Ｈ），．
ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；３０９０，２９６０（Ｃ−Ｈ），１６５０（Ｃ＝Ｏ），１６３０，１６００，（Ｃ＝Ｃ），１５１０（Ｃ＝Ｎ），１４２０（Ｃ＝Ｃ），１３８０，１１９０（Ｃ−Ｎ），１２６０（Ｐｈ−Ｏ），．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ４：Ｃ，６２．８２；Ｈ，５．８０；Ｎ，１４．６５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．９３；Ｈ，５．６１；Ｎ，１４．６０．【００５５】（化合物ｄ）
１−｛４−［４−（２Ｈ−Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ］−ｂｕｔｙｒｙｌ｝−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−２−ｏｎｅの合成例
【化７】
2014141487.tif 000025
【００５６】  ４−（４−Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ９．４０ｇ（０．０３ｍｏｌ）、ピロリジン−２−オン５．１１ｇ（０．０６ｍｏｌ）、トルエン１００ｍＬ、アニソール２０ｍＬ、およびメタンスルホン酸２．０ｇを加えて化合物ｃの合成と同様に行った。
未反応の原料をメンブランフィルターにて濾過して除去した後、イソプロパノールで再結晶を２回行い、微褐白色粉末状結晶である目的物０．８８ｇを得た。【００５７】  得られた結晶の分析結果は次の通りである。
Ｍｐ：１２１−１２３°Ｃ；ＨＰＬＣ  ９８．９％；ｓｌｉｇｈｔ  ｂｒｏｗｎｉｓｈ  ｗｈｉｔｅ  ｐｏｗｄｅｒ；ｙｉｅｌｄ：９．８５％（ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ４−（４−Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ））．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１１．４，（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＯＨ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，ｐｈｅｎｏｌ−Ｈ），７．９４−７．８９（ｍ，２Ｈ，ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，２Ｈ，ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，ｐｈｅｎｏｌ−Ｈ），６．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２．４Ｈｚ，ｐｈｅｎｏｌ），４．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，Ｏ−ＣＨ２−Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｎｅ−Ｈ），３．１８−３．１１（ｍ，２Ｈ，ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｎｅ−Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，ＮＣＯＣＨ２−Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，２Ｈ，Ｃ−ＣＨ２−Ｃ−Ｈ），２．０８−１．６１（ｍ，２Ｈ，ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｎｅ−Ｈ），．
ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；３０８０，２９６０（Ｃ−Ｈ），１７４０，１６９０（Ｃ＝Ｏ），１６９０，１６３０，１６００（Ｃ＝Ｃ），１５２０（Ｃ＝Ｎ），１４７０，１４４０（Ｃ＝Ｃ），１３７０（Ｃ−Ｎ），１２６０（Ｐｈ−Ｏ），１１８０（Ｃ−Ｎ），．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ４：Ｃ，６３．１５；Ｈ，５．３０；Ｎ，１４．７３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．２１；Ｈ，５．２４；Ｎ，１４．５５．【００５８】  （化合物ｅ）
４−［４−（２Ｈ−Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ］−ｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ  ａｄａｍａｎｔａｎ−１−ｙｌ  ｅｓｔｅｒの合成例
【化８】
2014141487.tif 000026
【００５９】  ４−（４−Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ  ９．４０ｇ（０．０３ｍｏｌ）、Ａｄａｍａｎｔａｎ−１−ｏｌ  ９．１３ｇ（０．０６ｍｏｌ）、トルエン１００ｍＬ、およびメタンスルホン酸１．０ｇを加えて化合物ｃの合成と同様に行った。
得た粗結晶より、１０倍量のトルエンに溶解させ、不溶解分を除去した後、再結晶による精製で、微灰白色粉末状結晶である目的物９．４１ｇを得た。【００６０】  得られた結晶の分析結果は次の通りである。
Ｍｐ：１２５−１３５°Ｃ（Ｓｉｎｔｅｒｉｎｇ）；ＨＰＬＣ  ９９．５％；ｓｌｉｇｈｔ  ｇｒａｙｉｓｈ  ｗｈｉｔｅ  ｐｏｗｄｅｒ；ｙｉｅｌｄ：７０．１％（ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ４−（４−Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ））．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１１．４，（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＯＨ），８．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝１Ｈｚ，ｐｈｅｎｏｌ−Ｈ），７．９５−７．８８（ｍ，２Ｈ，ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−Ｈ），７．５０−７．２６（ｍ，２Ｈ，ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−Ｈ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，ｐｈｅｎｏｌ−Ｈ），６．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，ｐｈｅｎｏｌ），４．１１−４．０３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｏ−ＣＨ２−Ｈ），２．７０−２．３５（ｍ，２Ｈ，Ｏ−Ｃ＝Ｏ−ＣＨ２−Ｈ），２．１７−２．０７（ｍ，６Ｈ，ａｄａｍａｎｔａｎ−Ｈ，１Ｈ，ａｄａｍａｎｔａｎ−Ｈ，２Ｈ，Ｃ−ＣＨ２−Ｃ−Ｈ），１．７９−１．６６（ｍ，６Ｈ，ａｄａｍａｎｔａｎ−Ｈ，２Ｈ，ａｄａｍａｎｔａｎ−Ｈ），．
ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；３１５０，３０６０，２９６０（Ｃ−Ｈ），１７３０（Ｃ＝Ｏ），１６２０，１６００（Ｃ＝Ｃ），１５１０（Ｃ＝Ｎ），１４２０（Ｃ＝Ｃ），１３９０（Ｃ−Ｎ），１２９０（Ｐｈ−Ｏ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ４：Ｃ，６９．７８：Ｈ，６．５３；Ｎ，９．３９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６９．７２；Ｈ，６．３４；Ｎ，９．５３．【００６１】（化合物ｆ）
４−［４−（２Ｈ−Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ］−ｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ  ２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ−４−ｙｌ−ｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒの合成例
【化９】
2014141487.tif 000027
【００６２】  ４−（４−Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ  ９．４０ｇ（０．０３ｍｏｌ）、２−Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ−４−ｙｌ−ｅｔｈａｎｏｌ  ７．８７ｇ（０．０６ｍｏｌ）、トルエン１００ｍＬ、およびメタンスルホン酸１．８ｇを加えて化合物ｃの合成と同様に行った。
未反応の原料をメンブランフィルターにて濾過して除去した後、イソプロパノールで再結晶を２回行い、微褐色粉末状結晶である目的物１０．１５ｇを得た。【００６３】  得られた結晶の分析結果は次の通りである。
Ｍｐ：７１−７８°Ｃ，ＨＰＬＣ９９．７％；ｓｌｉｇｈｔ  ｂｒｏｗｎｉｓｈ  ｗｈｉｔｅ  ｐｏｗｄｅｒ；ｙｉｅｌｄ：６９．１％（ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ４−（４−Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ））．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１１．４，（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＯＨ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，ｐｈｅｎｏｌ−Ｈ），７．９５−７．８９（ｍ，２Ｈ，ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，２Ｈ，ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，ｐｈｅｎｏｌ−Ｈ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２．７Ｈｚ，ｐｈｅｎｏｌ），４．４０−４．２０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＯＣ＝Ｏ−Ｈ），４．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，ＰｈＯＣＨ２−Ｈ），３．９５−３．１０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２（Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ）−Ｈ），２．６６−２．５５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｃ＝Ｏ−Ｈ，ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−Ｈ，ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２（Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ）−Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，２Ｈ，Ｃ−ＣＨ２−Ｃ−Ｈ），．
ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；３３１０（ＯＨ），３０７０，２９６０（Ｃ−Ｈ），１６４０（Ｃ＝Ｏ），１６００，１５３０（Ｃ＝Ｃ），１５１０（Ｃ＝Ｎ），１３９０（Ｃ−Ｎ），１２７０（Ｐｈ−Ｏ），１１９０（Ｃ−Ｎ），．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ５：Ｃ，６１．９６；Ｈ，６．１５；Ｎ，１３．１４，Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．１９；Ｈ，６．０９；Ｎ，１３．１６．【００６４】（化合物ｇ）
４−［４−（２Ｈ−Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ］−ｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ  ２−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ−ｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒの合成例
【化１０】
2014141487.tif 000028
【００６５】  ４−（４−Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ  ９．４０ｇ（０．０３ｍｏｌ）、２−Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ−ｅｔｈａｎｏｌ  ７．７５ｇ（０．０６ｍｏｌ）、トルエン１００ｍＬ、アニソール２０ｍＬ、およびメタンスルホン酸１．５ｇを加えて化合物ｃの合成と同様に行った。
未反応の原料をメンブランフィルターにて濾過して除去した後、イソプロパノールで再結晶を２回行い、微灰白色粉末状結晶である目的物５．１５ｇを得た。【００６６】  得られた結晶の分析結果は次の通りである。
Ｍｐ：７９−８０°Ｃ；ＨＰＬＣ  ９８．６％；ｓｌｉｇｈｔ  ｇｒａｙｉｓｈ  ｗｈｉｔｅ  ｐｏｗｄｅｒ；ｙｉｅｌｄ：３３．３％（ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ４−（４−Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ））．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１１．４，（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＯＨ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，ｐｈｅｎｏｌ−Ｈ），７．９５−７．８９（ｍ，２Ｈ，ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，２Ｈ，ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，ｐｈｅｎｏｌ−Ｈ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２．４Ｈｚ，ｐｈｅｎｏｌ），４．６０−４．４０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＯＣ＝Ｏ−Ｈ），４．０８（ｔ，２Ｈ．Ｊ＝１２．０Ｈｚ，ＰｈＯＣＨ２−Ｈ），２．９５−２．５７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｃ＝Ｏ−Ｈ，ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−Ｈ），２．２４−２．１１（ｍ，２Ｈ，Ｃ−ＣＨ２−Ｃ−Ｈ），２．０５−１．２０（ｍ，１０Ｈ，ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−Ｈ），．
ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；３０６０，２９４０（Ｃ−Ｈ），１７３０（Ｃ＝Ｏ），１６３０，１５９０（Ｃ＝Ｃ），１５２０（Ｃ＝Ｎ），１４７０，１４２０（Ｃ＝Ｃ），１３００（Ｃ−Ｎ），１２６０（Ｐｈ−Ｏ），１１９０−１１８０（Ｃ−Ｎ），．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ４：Ｃ，６５．０８；Ｈ，６．６５；Ｎ，１３．２０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．１８；Ｈ，６．６０；Ｎ，１３．２１．【００６７】（化合物ｈ）
４−［４−（２Ｈ−Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ］−Ｎ−（２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ−４−ｙｌ−ｅｔｈｙｌ）−ｂｕｔｙｒａｍｉｄｅの合成例
【化１１】
2014141487.tif 000029
【００６８】  ４−（４−Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ  ９．４０ｇ（０．０３ｍｏｌ）、２−Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ−４−ｙｌ−ｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ  ７．８１ｇ（０．０６ｍｏｌ）、トルエン１００ｍＬ、およびメタンスルホン酸２．０ｇを加えて化合物Ｃの合成と同様に行った。
得た粗結晶より、２０倍量のジクロロメタンに溶解させ、不溶解分を除去した後、再結晶による精製で、微灰白色粉末状結晶である目的物８．４ｇを得た。【００６９】  Ｍｐ：１７７−１７８°Ｃ：ＨＰＬＣ９９．６％；ｓｌｉｇｈｔ  ｇｒａｙｉｓｈ  ｗｈｉｔｅ  ｐｏｗｄｅｒ；ｙｉｅｌｄ：６６．０％（ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ４−（４−Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ））．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１１．４，（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，ｐｈｅｎｏｌ−Ｈ），７．９２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−Ｈ），７．４７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，ｐｈｅｎｏｌ−Ｈ），６．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，ｐｈｅｎｏｌ），４．０７（ｔ，２Ｈ，ＰｈＯＣＨ２−Ｈ），３．７４（ｂｒ，ｓ，４Ｈ，ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２（Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ）−Ｈ）），３．４５−３．３９（ｍ，２Ｈ，Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ２−Ｈ），２．５２−２．４２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２（Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ）−Ｈ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−Ｈ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｃ＝Ｏ−Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，２Ｈ，Ｃ−ＣＨ２−Ｃ−Ｈ），．
ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；３１６０（ＮＨ），２９５０，２８５０（Ｃ−Ｈ），１７２０（Ｃ＝Ｏ），１６２０，１６００（Ｃ＝Ｃ），１５１０（Ｃ＝Ｎ），１４７０，１４５０，１４４０（Ｃ＝Ｃ），１３２０（Ｃ−Ｎ），１２７０（Ｐｈ−Ｏ），１１８０（Ｃ−Ｎ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ４：Ｃ，６２．１；Ｈ，６．４０；Ｎ，１６．４６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．２４；Ｈ，６．３１；Ｎ，１６．５６．【００７０】  ４−｛４−［５−Ｃｈｌｏｒｏ−（２Ｈ−ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）］−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ｝−ｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ−２−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ−ｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒの合成例
（化合物ｉ）
【化１２】
2014141487.tif 000030
【００７１】  ４−［４−（５−Ｃｈｌｏｒｏ−ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ］−ｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ  １０．４３ｇ（０．０３ｍｏｌ）、２−Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ−ｅｔｈａｎｏｌ  ７．７５ｇ（０．０６ｍｏｌ）、トルエン１００ｍＬ、およびメタンスルホン酸２．０ｇを加えて化合物ｃの合成と同様に行った。
得た粗結晶より、１０倍量のトルエンに溶解させ、不溶解分を除去した後、再結晶による精製で、微灰白色粉末状結晶である目的物１１．０４ｇを得た。【００７２】  Ｍｐ：１０１−１０３°Ｃ；ＨＰＬＣ９９．５％；ｓｌｉｇｈｔ  ｇｒａｙｉｓｈ  ｗｈｉｔｅ  ｐｏｗｄｅｒ；ｙｉｅｌｄ：８０．２％（ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ４−（４−Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ））．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１１．２，（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＯＨ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，０．６Ｈｚ，Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｐｈｅｎｏｌ−Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｐｈｅｎｏｌ−Ｈ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｐｈｅｎｏｌ−Ｈ），４．３２−４．０５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＯＣ＝Ｏ−Ｈ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃ＝Ｏ−Ｈ），２．７２−２．５５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｏ−ＣＨ２−Ｈ，４Ｈ，Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−Ｈ），２．１７−２．１３（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−Ｈ），１．６６−１．４６（ｍ，２Ｈ，Ｃ−ＣＨ２−Ｃ−Ｈ，６Ｈ，Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−Ｈ），．
ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；３１００，２９４０（Ｃ−Ｈ），１７３０（Ｃ＝Ｏ），１６３０，１６００（Ｃ＝Ｃ），１５３０（Ｃ＝Ｎ），１４７０（Ｃ＝Ｃ），１３９０（Ｃ−Ｎ），１２６０（Ｐｈ−Ｏ），１１７０（Ｃ−Ｎ），．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ４：Ｃ，６０．１９；Ｈ，５．９３；Ｎ，１２．２１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．２２；Ｈ，５．９８；Ｎ，１２．２２．【００７３】（化合物ｊ）
４−｛４−［５−Ｃｈｌｏｒｏ−（２Ｈ−ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）］−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ｝−ｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ−２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ−４−ｙｌ−ｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒの合成例
【化１３】
2014141487.tif 000031
【００７４】  ４−［４−（５−Ｃｈｌｏｒｏ−ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ］−ｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ  ６．９６ｇ（０．０２ｍｏｌ）、２−Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ−４−ｙｌ−ｅｔｈａｎｏｌ  ６．９６ｇ（０．０２ｍｏｌ）、トルエン７０ｍＬ、およびメタンスルホン酸０．７ｇを加えて化合物ｃの合成と同様に行った。
得た粗結晶より、１０倍量のトルエンに溶解させ、不溶解分を除去した後、再結晶による精製で、微灰白色粉末状結晶である目的物６．１９ｇを得た。【００７５】  Ｍｐ：１２２−１２５°Ｃ；ＨＰＬＣ９９．２％；ｓｌｉｇｈｔ  ｙｅｌｌｏｗｉｓｈ  ｗｈｉｔｅ  ｐｏｗｄｅｒ；ｙｉｅｌｄ：９６．９％（ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ４−［４−（５−Ｃｈｌｏｒｏ−ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ］−ｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１１．２，（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＯＨ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｐｈｅｎｏｌ−Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｐｈｅｎｏｌ−Ｈ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｐｈｅｎｏｌ−Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ＣＨ２−ＯＣ＝Ｏ−Ｈ，２Ｈ），４．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ２−Ｈ），３．７１−３．６９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２（Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ）−Ｈ），２．６５−２．５０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２（Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ）−Ｈ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−Ｈ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｃ＝Ｏ−Ｈ），２．１５（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｃ−ＣＨ２−Ｃ−Ｈ）．
ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；３１６０，２９５０，（Ｃ−Ｈ），１７２０（Ｃ＝Ｏ），１６２０，１６００（Ｃ＝Ｃ），１５１０（Ｃ＝Ｎ），１４７０，１４５０，１４４０（Ｃ＝Ｃ），１３２０（Ｃ−Ｎ），１２７０（Ｐｈ−Ｏ），１１８０（Ｃ−Ｎ），．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ５：Ｃ，５７．３３；Ｈ，５．４７；Ｎ，１２．１６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５７．２４；Ｈ，５．２８；Ｎ，１２．０４．【００７６】（化合物ｋ）
４−｛４−［５−Ｃｈｌｏｒｏ−（２Ｈ−ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）］−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ｝−Ｎ−（２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ−４−ｙｌ−ｅｔｈｙｌ）−Ｂｕｔｙｒａｍｉｄｅの合成例
【化１４】
2014141487.tif 000032
【００７７】  ４−［４−（５−Ｃｈｌｏｒｏ−ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ］−ｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ  １０．４３ｇ（０．０３ｍｏｌ）、２−Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ−４−ｙｌ−ｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ  ７．８１ｇ（０．０６ｍｏｌ）、トルエン１００ｍＬ、およびメタンスルホン酸３．０ｇを加えて化合物ｃの合成と同様に行った。
得た粗結晶より、１０倍量のトルエンに溶解させ、不溶解分を除去した後、再結晶による精製で、微灰白色粉末状結晶である目的物１３．３７ｇを得た。【００７８】  Ｍｐ：１８１−１８３°Ｃ；ＨＰＬＣ９９．１％；ｓｌｉｇｈｔ  ｙｅｌｌｏｗｉｓｈ  ｗｈｉｔｅ  ｐｏｗｄｅｒ；ｙｉｅｌｄ：９６．９％（ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ４−［４−（５−Ｃｈｌｏｒｏ−ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ］−ｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１１．２，（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＯＨ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，Ｊ＝０．３Ｈｚ，Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，０．６Ｈｚ，Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｐｈｅｎｏｌ−Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｐｈｅｎｏｌ−Ｈ），６．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｐｈｅｎｏｌ−Ｈ），４．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ２−Ｈ，２Ｈ），３．６９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ，ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２（Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ）−Ｈ），３．３９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ２−Ｈ），２．４５−２．４２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２（Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ）−Ｈ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−Ｈ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｃ＝Ｏ−Ｈ），２．２１−２．１４（ｍ，２Ｈ，Ｃ−ＣＨ２−Ｃ−Ｈ）．
ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；３２９０（ＮＨ），３０９０，２９６０，２８３０（Ｃ−Ｈ），１７３０（Ｃ＝Ｏ），１６４０，１６００（Ｃ＝Ｃ），１５２０（Ｃ＝Ｎ），１４６０，１４４０，（Ｃ＝Ｃ），１３８０（Ｃ−Ｎ），１２６０（Ｐｈ−Ｏ），１１９０（Ｃ−Ｎ）．．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ４：Ｃ，５７．４５；Ｈ，５．７０；Ｎ，１５．２３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５７．５９；Ｈ，５．６５；Ｎ，１５．１１．【００７９】〔評価〕
（化粧基材への溶解特性）
上記で合成したベンゾトリアゾール誘導体の内、化合物ａ，ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｇ、ｈについて以下の化粧基材に溶解させ、その溶解度を測定した。また比較例として、現状では良好な化粧用途のＵＶ−Ａ吸収剤としては実質的に唯一の商業的化合物である４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−メトキシジベンゾイルメタン（商品名「ｐａｒｓｏｌ１７８９」）を比較例１として、同様に溶解度を測定した。【００８０】・使用基材
シリコーン油    ：和光純薬試薬    ＬＳ−８６２０
スクワラン    ：スクワテック社品    スーパースクワラン
流動パラフィン    ：カネダ（株）品    ハイコールＫ−２３０
ＣＩＯ    ：日本精化（株）品    イソオクタン酸セチル
ＩＯＴＧ    ：日本精化（株）品    イソオクタン酸トリグリセライド【００８１】・方法
２０℃で溶解させ、冷暗所（５℃）にて１２０日保存し、添加した前記のベンゾトリアゾール誘導体の析出の有無、溶解後の臭気、着色について調査した。その結果を表１に示す。【００８２】
【表１】
2014141487.tif 000033
【００８３】  上記の溶解量において溶解したいずれの化合物も結晶として析出または、油状分が分離することはなかった。また溶解色は、いずれも微黄色透明であり、臭気は感じなかった。
なお、化合物ａの流動パラフィン、化合物ｇのＣＩＯ、ＩＯＴＧに対して示した溶解量は上限値ではない。また化合物ｂ，ｆ，ｇ等では、ＵＶ−Ａ吸収剤の商業的化合物である比較例１の溶解度に近い溶解性を示し、化粧基材に十分な配合が可能であることがわかった。【００８４】  （ＵＶ吸収特性）
上記合成した化合物ａ〜ｋと、上記比較例１の化合物（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−メトキシジベンゾイルメタン）のＵＶ吸収域を測定した。さらには、これらの化合物を太陽光にて約１５０時間暴露した後のＵＶ吸収域も測定した。これらの紫外線吸収スペクトルを図２〜１２に示す。比較のため、比較例３として市販のサンスクリーン剤に使用されているｐ−メトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシルエステル（商品名「Ｐａｒｓｏｌ  ＭＣＸ」）の紫外線吸収スペクトルを図１３に示す。比較例３では、主にＵＶ−Ｂ領域での吸収がみられ、ＵＶ−Ｂ領域に近い３２０〜３５０ｎｍでのＵＶ−Ａ領域におけるわずかな紫外線吸収が認められるものの、特に３５０〜４００ｎｍの、ＵＶ−Ａとして重要な紫外線領域での吸収が全くないことが分かる。また図１４では比較例１の太陽光照射前後における紫外吸収スペクトルを示した。比較例２はベンゾトリアゾール誘導体の比較対象として使用した２−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル−５−オクチルオキシフェノール（商品名「ＳＥＥＳＯＲＢ７０７」；シプロ化成（株）製）である。なお、太陽光照射に関しては、７月下旬から８月下旬、午前１０：００〜午後１６：００の自然光に暴露させて試験を行った。【００８５】
【化１７】
2014141487.tif 000034
【００８６】  それぞれの化合物の極大吸収波長（λｍａｘ）と極大モル吸光係数（ε）を表２に示す。
併せてそれぞれの化合物のＨＰＬＣ純度や融点等についても併せて表２に示す。【００８７】
【表２】
2014141487.tif 000035
【００８８】  上記合成した化合物ａ〜ｋは、いずれも比較例１と比べて高い耐光性を示していることがわかる。比較例１では、強い赤色味を帯びた粘調な結晶体に変質しており、ＵＶ吸収波長域に大きな変化が見られること、ＵＶ照射後で重量が３．７％減少していることなどから、化合物自体の分解、ならびに変質が進んでいる可能性が高い。従って、比較例１の化合物自体の安定性に問題があると考えられる。これに対して上記合成した化合物ａ〜ｋのＵＶ照射後の重量減少は概ね０．５％以下であることから、化合物自体の安定性に優れるといえる。【００８９】  上記合成した化合物ａ〜ｋは、商業的に成功している比較例１と比較しても初期の最大吸収波長（λｍａｘ）やモル吸光係数（ε）に関してほとんど・．色がない。加えてＣＬｏｇＰ値は、５．０以下のものが多く、安定した２Ｈ−ベンゾトリアゾール誘導体の構造を有しながら、水への分配能を有し、生分解性にも優れていると考えられる。【００９０】  （ＭＭＰ阻害活性特性）
上記合成した化合物ａ〜ｋについて、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９に対する阻害活性を調べた。活性評価には市販されているＭＭＰ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  Ｋｉｔ，「Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ」（ＢＩＯＭＯＬ社製）を用いた。作業手順は次の通りである。【００９１】（１）凍っている測定用緩衝液，バイアルに入っているＮ−イソブチル−Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）グリコールヒドロキサム酸（以下「ＮＮＧＨ」という。：ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ）を解凍し、ＮＮＧＨ  １μＬに対して測定用緩衝液を２００μＬを加えて希釈液を別の容器に作る。
（２）測定用緩衝液を９６ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅにおいて検定用の３ｗｅｌｌに９９μＬを加え、Ｃｏｎｔｒｏｌ用のｗｅｌｌに７９μＬ，ＮＮＧＨ用のｗｅｌｌに５９μＬ，残りのｗｅｌｌは評価したい化合物用で評価する濃度で加える測定用緩衝液の量は変化する。
（３）ＭＭＰを解凍した後に下に示す比率で希釈する。
ＭＭＰ−１：  １／４０    ＭＭＰ−９：    １／６０
ＭＭＰ−２：  １／７０    ＭＭＰ−１０：  １／１００
ＭＭＰ−３：  １／７０    ＭＭＰ−１２：  １／２８５
ＭＭＰ−７：  １／７０    ＭＭＰ−１３：  １／５０
ＭＭＰ−８：  １／１００  ＭＭＰ−１４：  １／１００
（４）上記（３）で希釈した酵素を２０μＬずつｃｏｎｔｒｏｌ，ＮＮＧＨ，評価したい化合物のｗｅｌｌに加えていく。
（５）上記（１）で希釈したＮＮＧＨ溶液をＮＮＧＨ用ｗｅｌｌのみ加える。
（６）ｃｏｎｔｒｏｌ用のｗｅｌｌのみＤＭＳＯ  ５μＬ加える。
（７）評価したい化合物を評価したい濃度になるように計算した溶液を所定のｗｅｌｌに加える。
（８）酵素と評価化合物とを反応させるため１時間、３７℃でインキュベートする。
（９）１時間たったら、まず、検定用の３ｗｅｌｌに蛍光ペプチド基質を１μＬ加え、Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ（サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社製）蛍光／マイクロプレートリーダーにて、Ｅｘ／Ｅｍ＝３２８／４２０で蛍光強度を測定し、値が一定になるまで測定する。このときの値をブランクとして使う。
（１０）ブランクの測定が終わったら、残りのｗｅｌｌ全てに蛍光ペプチド基質を１μＬずつ加えて、蛍光を測定する。２分ごとに測定し１０点取る。
（１１）点を時間、蛍光度の関係でプロットして、直線を引いたときの傾きをｃｏｎｔｒｏｌ，ＮＮＧＨ，評価したい化合物のそれぞれで求める。
（１２）求めた傾きを使って阻害率を計算する。その計算式は、次の〔式１〕で求められる。
〔１−（評価したい化合物の傾き）／（ｃｏｎｔｒｏｌの傾き）〕×１００（％）    〔式１〕【００９２】  Ｋｉｔの作業手順にしたがって合成した化合物のＭＭＰ阻害活性を測定したところ、すべての化合物において阻害活性が認められた。これらの結果について図１にグラフで示す。【００９３】  これらの化合物について、さらに濃度を変えて測定を行い、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を測定、算出し、表３に結果を示す。【００９４】
【表３】
2014141487.tif 000036
【００９５】  化合物ｇでは、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９すべてにおいて２００μＭ程度の阻害活性が認められた。また、塩素を導入した化合物ｉにおいてもＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９で同程度の阻害活性があった。ピペリジン類の替わりにアダマンタンを導入した誘導体においては、化合物ｅにおいて同程度の阻害活性が認められた。それら以外の化合物においても、化合物ｊ、ｋを除いては、弱いながらもＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９のいずれかに阻害活性が認められた。【００９６】  上記のそれぞれの評価を◎〜×でまとめて表４に示した。評価基準は次の通りである（ただしＮＤは未測定）。【００９７】・ＵＶ吸収，初期値
◎：３０，０００≦ε
○：２６，０００≦ε＜３０，０００
△：２２，０００≦ε＜２６，０００
×：ε＜２２，０００【００９８】・耐光性
◎：８０％≦ε残存性
○：７０％≦ε残存性＜８０％
△：４０％≦ε残存性＜７０％
×：ε残存性＜４０％【００９９】・水への分配
◎：ＣｌｏｇＰ＜５
○：５≦ＣｌｏｇＰ＜６
△：６≦ＣｌｏｇＰ＜７．５
×：７．５≦ＣｌｏｇＰ【０１００】・化粧基材への溶解性
２８℃溶解度が１ｗｔ／ｗｔ％以上の溶剤が
◎：４種類以上
○：２〜３種類
△：１種類
×：なし【０１０１】・ＮＭＰ活性
ＮＭＰ５０％阻害活性濃度（ＩＣ５０）が
◎：１，０００μＭ以下のものが３種類
○：１，０００μＭ以下のものが１〜２種類
△：◎○除き、２，０００μＭ以下のもののものが１種類以上
×：上記のいずれにも当てはまらない【０１０２】
【表４】
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【産業上の利用可能性】
【０１０３】  上記の結果から本発明のベンゾトリアゾール化合物は、ＵＶＡの領域に大きな紫外線吸収効果を有し、必要十分な化粧基材への溶解性、ＭＭＰ阻害活性を併せ持つ、ハイブリッドな材料を提供することができる。また、化合物としての安定性に優れていながら、ＣＬｏｇＰ値が低く、生分解性にも優れていると考えられることなどを総合的に鑑みると、従来の紫外線吸収剤よりも能力が高いサンケアー化粧品として利用できる。＿
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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