(57)【要約】【課題】レドックス活性治療薬を用いる聴覚機能障害および平衡機能障害の処置の提供。【解決手段】治療有効量のレドックス活性治療薬の投与による、ニューロン損傷、消失または変性を伴う聴覚機能障害または平衡機能障害の哺乳動物の予防的または治療的処置のための組成物および方法が提供される。中毒性難聴を治療するために、治療有効量のレドックス活性治療薬と組み合わせた、耳毒性副作用を有する医薬品の投与を必要とする治療のための改善された組成物および方法も提供される。一実施形態において、本発明は、聴覚機能障害または平衡機能障害を有するかまたは有しやすい患者を、聴覚機能障害の発生率または重症度を予防、軽減または治療するために、予防または治療有効量のレドックス活性治療薬を用いて治療するための方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００８年３月５日に出願された米国仮特許出願第６１／０６８，３３０号、および２００８年９月５日に出願された米国仮特許出願第６１／１９１，１９８号の優先権の利益を主張する。これらの米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
技術分野
本発明は、レドックス活性治療薬の投与による、聴覚機能障害の予防的および治療的処置、特に、患者における内有毛細胞損傷もしくは消失、ニューロン損傷、ニューロンの消失もしくは変性を伴う、騒音誘発性、年齢誘発性および耳毒素誘発性の聴覚機能障害の治療のため、または耳毒性薬剤による毒性副作用の予防のための、組成物および方法に関する。本発明は、平衡機能障害の予防的および治療的処置のための組成物および方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
聴覚機能障害は、何百万もの人々に影響を及ぼしている重篤なハンディキャップである。聴覚機能障害は、末梢聴覚系の有毛細胞および／または該有毛細胞から脳へ聴覚信号を伝達するらせん神経節内の一次求心性ニューロンを損傷する、感染症、機械的傷害、大きな音、老化および化学物質によって誘発される中毒性難聴を含む多種多様な原因によって生じ得る。
【０００４】
末梢聴覚系は、聴覚受容体であるコルチ器官内の有毛細胞と、一次聴覚ニューロンである蝸牛内のらせん神経節ニューロンとからなる。らせん神経節ニューロン（「ＳＧＮ」）は、末梢聴覚受容体であるコルチ器官内の有毛細胞から、蝸牛神経を経由して脳へ信号を送達する、一次求心性聴覚ニューロンである。第８神経は、らせん神経節内の一次聴覚ニューロンを脳幹に接続している。第８神経は、前庭神経節ニューロン（「ＶＧＮ」）も脳に接続しており、該ニューロンは、平衡を司る一次求心性感覚ニューロンであって、内耳の卵形嚢、球形嚢および膨大部からの信号を脳へ送達する。
【０００５】
騒音誘発性聴覚消失（ＮＩＨＬ）は、急性的または慢性的いずれかの状況下で生じ得る。騒音誘発性聴覚消失は、雑多な問題を引き起こし得る。そのような聴覚消失を体験している個体は、とりわけ高音域の特定の音が聴取できないことに加えて、耳鳴り、つまり耳の共鳴も体験し得る。さらに、騒音は内耳を機械的に刺激して、耳内における水分蓄積および音伝送の減衰を特徴とする炎症応答を引き起こし得る。その上、過剰な騒音は、ニューロン型の聴覚消失を引き起こすこともある。ニューロン性聴覚消失の初期段階において、患者は、特定の語を区別する能力、または高いもしくは低い音域の声を有する特定の人が言うことを理解する能力の低下を体験する。特定の抗酸化物質、特にイデベノンおよびビタミンＥ療法は、騒音誘発性聴覚消失を和らげるための潜在的なアプローチを提供することが報告されている（Ｆｅｔｏｎｉ，  Ａ．Ｒ．、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ（２００８年）、１９巻、３号、２７７〜２８１頁）。同様に、トロロックスは騒音誘発性聴覚消失を和らげることが報告されている（Ｙａｍａｓｈｉｔａ  Ｄ．、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００５年）、１３４巻：６３３〜６４３頁）。
【０００６】
別の種類の聴覚消失は、薬物によって誘発されるまたは化学的に誘発される聴覚消失（ＣＩＨＬ）である。前庭系および聴覚系はともに、聴覚もしくは平衡または両方にとって
有害な耳毒性薬物に対して感受性である。耳毒性薬物は、治療薬物、抗新生物剤、食品または薬剤中の汚染物質、ならびに環境および産業汚染物質を含む。耳毒性薬物は、広く使用される化学療法剤シスプラチンおよびその類似体（Ｆｌｅｉｓｃｈｍａｎら、Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ａｐｐｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９７５年）３３巻：３２０〜３３２頁；Ｓｔａｄｎｉｃｋｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  Ｒｅｐ．（１９７５年）５９巻：４６７〜４８０頁；Ｎａｋａｉら、Ａｃｔａ  Ｏｔａｒｏｌｙｎｇｏｌ．（１９８２年）９３巻：２２７〜２３２頁；Ｂｅｒｇｇｒｅｎら、Ａｃｔａ  Ｏｔａｒｏｌｙｎｇｏｌ．（１９９０年）１０９巻：５７〜６５頁；Ｄｕｂｌｉｎ、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  ｓｅｎｓｏｒｉｎｅｕｒａｌ  ａｕｄｉｔｏｒｙ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．  Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，  Ｉｌｌ：  Ｃ．Ｃ．  Ｔｈｏｍａｓ（１９７６年）；ＨｏｏｄおよびＢｅｒｌｉｎ、Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｈｅａｒｉｎｇ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎ．Ｙ．、１９８６年））、一般に使用されるアミノグリコシド系抗生物質、例えば、グラム陰性菌によって引き起こされた感染症の治療用のゲンタマイシン（Ｓｅｒａら、Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃ．（１９８７年）１巻、１１９１：１１９７頁；ＨｉｎｏｊｏｓａおよびＬｅｒｎｅｒ、Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．  Ｄｉｓ．（１９８７年）１５６巻：４４９〜４５５頁；Ｂａｒｅｇｇｉら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｒｅｓ．（１９９０年）２巻：６３５〜６４４頁）、キニーネおよびその類似体、サリチレートおよびその類似体、ならびにループ利尿薬を含む。
【０００７】
アミノグリコシド系抗生物質は、重篤な細菌感染症の治療に不可欠である。しかしながら、幾人かの患者において、抗生物質は、特に聴覚系に対する重度の毒性作用を有する。これらの薬物の聴細胞およびらせん神経節ニューロンに対する毒性効果は、多くの場合、それらの治療有用性の制限要因である。例えば、ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、カナマイシン、トブラマイシン等の抗菌性アミノグリコシドは、そのような抗菌剤の有用性を下げる重篤な毒性、特に中毒性難聴および腎臓毒性を有することが公知である（Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第６版、Ａ．  Ｇｏｏｄｍａｎ  Ｇｉｌｍａｎら編、Ｍａｃｍｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１１６９〜７１頁（１９８０年）または最新版を参照）。アミノグリコシド系抗生物質は、概して、例えばグラム陽性、グラム陰性および抗酸性細菌に対して有効な広域スペクトル抗菌薬として利用される。感受性微生物には、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｓｐｐ．、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｐｐ．、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｓｐｐ．、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．、Ｎｏｃａｒｄｉａ  ｓｐｐ．、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｓｐｐ．、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ  ｓｐｐ．、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐｐ．およびＳｅｒｒａｔｉａ  ｓｐｐ．が含まれる。
【０００８】
族を表す一般名によって暗示されているように、アミノグリコシド系抗生物質はすべて、グリコシド結合中にアミノ糖を含有する。中毒性難聴は、抗生物質投与の用量制限副作用である。例えば、毎日２グラムのストレプトマイシンを６０〜１２０日間与えられた患者の７５％近くは、何らかの前庭機能障害を見せ、これに対し、１日当たり１グラムでは、発生率は２５％に減少した（特許文献１）。聴覚機能障害が観察され、１日当たり１グラムを１週間超にわたって受けた患者の４〜１５％は計測可能な聴覚消失を発病し、ゆっくり悪化し、治療を続ければ完全な永久難聴につながり得る。中毒性難聴は、精巣、卵巣、膀胱、および頭頸部癌を含む多様なヒト癌に対して有効であることが証明されているプラチナ配位錯体、シスプラチンの重篤な用量制限副作用でもある。シスプラチンは、聴覚系および前庭系を損傷する（Ｔｏｘｉｃｏｌ．  Ａｐｐｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９７５年）３３巻：３２０〜３３２頁；Ｓｔａｄｎｉｃｋｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍ
ｏｔｈｅｒ．  Ｒｅｐ．（１９７５年）５９巻：４６７〜４８０頁；Ｎａｋａｉら、Ａｃｔａ  Ｏｔａｒｏｌｙｎｇｏｌ．（１９８２年）９３巻：２２７〜２３２頁；Ｃａｒｅｎｚａら、Ｇｙｎｅｃｏｌ．  Ｏｎｃｏｌ．、（１９８６年）２５巻：２４４〜２４９頁；Ｓｅｒａら、Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃ．（１９８７年）１巻、１１９１：１１９７頁；Ｂａｒｅｇｇｉら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｒｅｓ．（１９９０年）２巻：６３５〜６４４頁））。アスピリン等のサリチレートは、それらの抗炎症、鎮痛、解熱および抗血栓作用により、最も一般に使用される治療薬物である。残念なことに、これらは耳毒性副作用を有する。サリチレートは、多くの場合、耳鳴り（「耳内での共鳴」）および一時的な聴覚消失につながる（ＭｙｅｒｓおよびＢｅｒｎｓｔｅｉｎ、Ａｒｃｈ  Ｏｔｏｒｌａｒｙｇｏｌ．  Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇ．（１９６５年）８２巻：４８３〜４９３頁。しかしながら、該薬物を長期にわたって高用量で使用すると、臨床的に報告されている通り、聴覚機能障害は持続性かつ不可逆性のものとなる場合がある（Ｊａｒｖｉｓ，  Ｊ．、Ｌａｒｙｎｇｏ．ｌ（１９６６年）８０巻：３１８〜３２０頁。中毒性難聴（ｏｘｉｔｏｘｉｃｉｔｙ）は、グルタメートおよびアスパルテート等の興奮性神経毒によって引き起こされる場合もある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第５，０５９，５９１号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、聴神経に関わる聴覚機能障害、特に、シスプラチンおよびその類似体を含む耳毒性治療薬物、ゲンタマイシンおよび類似体を含むアミノグリコシド系抗生物質、サリチレートおよびその類似体、ならびにループ利尿薬の望ましくない副作用として生じる聴覚機能障害の発生率および／または重症度を予防、軽減または治療するための手段が必要である。加えて、これらの中毒性難聴を誘発する医薬品薬物のより高く、故により有効な投薬を可能にしながら、これらの薬物によって引き起こされる耳毒性作用を同時に予防または軽減する方法が必要である。必要とされるのは、神経損傷、消失または変性に関連する、特に耳毒素誘発性聴覚機能障害の予防的または治癒的処置のための、安全、有効かつ長期的な手段を提供する方法である。加えて、ヒトを含む動物の聴覚に対する耳毒性剤の効果および機序を試験するため、ならびにこれらの機能障害を予防、軽減または治療する治療薬の有効性を試験するための、迅速で信頼でき、かつ簡易なシステムが必要である。本発明は、これらの目標その他を達成するための方法およびシステムも提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、特定のレドックス活性治療薬の投与が聴覚機能障害および平衡機能障害を予防または軽減し得るという、本明細書に開示されている発見に基づく。該機能障害は、内耳有毛細胞の損傷もしくは消失、またはニューロン損傷を原因とし、ここで、該損傷または消失は、感染症、機械的傷害、老化、騒音、音響外傷または化学物質によって誘発される中毒性難聴によって引き起こされる。本発明の化合物を投与して、有毛細胞およびらせん神経節ニューロンの保護、生存または再生を促進し、それにより、聴覚消失を後退させ、強化、軽減または予防することができる。末梢聴覚系への損傷は、平衡欠損の大部分の原因であり（Ｄｕｂｌｉｎ、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  Ｓｅｎｓｏｒｉｎｅｕｒａｌ  Ａｕｄｉｔｏｒｙ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  （第３章）、Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，
Ｉｌｌｉｎｏｉｓ：  Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｃ．  Ｔｈｏｍａｓ、１８〜１０３頁（１９７６年）；Ｌｉｍ，  Ｄ．Ｊ．、Ａｍ．  Ｊ．  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．７巻（２号）：７３〜９９頁（１９８６年）、前庭神経節ニューロンの破壊は平衡機能障害の主な原因である。本発明は、内耳の末梢前庭系のニューロンおよび／または有毛細胞を損傷する、感染症、機械的傷害、大きな音、老化および化学物質によって誘発される中毒性難聴によっ
て引き起こされる平衡機能障害の治療にも対処する。
【００１２】
一実施形態において、本発明は、聴覚機能障害または平衡機能障害を有するかまたは有しやすい患者を、聴覚機能障害の発生率または重症度を予防、軽減または治療するために、予防または治療有効量のレドックス活性治療薬を用いて治療するための方法に関する。
【００１３】
別の実施形態において、本発明は、予防または治療有効量のレドックス活性治療薬を用いて、聴覚消失を後退させる、または聴覚機能を回復もしくは強化する方法に関する。
【００１４】
いくつかの実施形態において、レドックス活性治療薬は、本明細書において記載されている通りの式Ｉまたは式ＩＩまたは式ＩＩＩまたは式ＩＶまたは式Ｖまたは式ＶＩの化合物を含む。他の実施形態において、レドックス活性治療薬は、式Ｉまたは式ＩＩまたは式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物を含む。他の実施形態において、レドックス活性治療薬は、アルファトコフェロールキノン、ベータトコフェロールキノン、ガンマトコフェロールキノン、アルファトコトリエノールキノン、ベータトコトリエノールキノンおよびガンマトコトリエノールキノン、ならびにそれらの混合物から選択される化合物を含む。
【００１５】
他の実施形態において、レドックス活性治療薬は、本明細書において記載されている通りの式Ｖの化合物を含む。他の実施形態において、レドックス活性治療薬は、２−（３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−メチル−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン、２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド、２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドおよび２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオンから選択される化合物を含む。
【００１６】
他の実施形態において、レドックス活性治療薬は、式ＶＩの化合物を含む。他の実施形態において、レドックス活性治療薬は、２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５，６−ジメチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン、２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５，６−ジメチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン、２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３，５−ジメチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオンおよび２−（４−クロロフェニル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３，５−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオンから選択される化合物を含む。
【００１７】
他の実施形態において、レドックス活性治療薬は、本質的に、アルファトコトリエノール、ベータトコトリエノール、ガンマトコトリエノールまたはそれらの混合物からなる。いくつかの他の実施形態において、レドックス活性治療薬は、本質的に純粋なアルファトコトリエノール、本質的に純粋なベータトコトリエノール、本質的に純粋なガンマトコトリエノール、本質的に純粋なアルファトコトリエノールキノン、本質的に純粋なベータトコトリエノールキノン、本質的に純粋なガンマトコトリエノールキノンから選択される。いくつかの実施形態において、レドックス活性治療薬は、パーム油または穀物（カラスムギ、オオムギおよびライムギ、コメヌカ等）から抽出されたトコフェロールとトコトリエノールとの天然混合物である。いくつかの実施形態において、レドックス活性治療薬は、
粗製のバージンパーム油／ヤシ果実（Ｅｌａｅｉｓ  ｇｕｉｎｅｅｎｓｉｓ）から抽出され濃縮されたトコトリエノールとトコフェロールとの自然発生混合物を含有する一連の生成物、Ｔｏｃｏｍｉｎ（登録商標）またはＴｏｃｏｍｉｎ（登録商標）ＳｕｐｒａＢｉｏ（商標）としてＣａｒｏｔｅｃｈによって販売されている、トコフェロールとトコトリエノールとの混合物である。
【００１８】
他の実施形態において、レドックス活性治療薬は、本質的に、イデベノン、ＣｏＱ１０、ビタミンＥ、トロロックス（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−炭酸）、およびそれらの混合物からなり、機能障害は、耳毒素誘発性または誘導性機能障害である。
【００１９】
一実施形態において、本発明は、騒音誘発性聴覚機能障害、耳鳴りまたは音響外傷になっているまたはなりやすい患者を、聴覚機能障害の発生率または重症度を予防、軽減または治療するために、予防または治療有効量のレドックス活性治療薬を用いて治療するための方法に関し、ここで、前記レドックス活性治療薬は、イデベノンでもビタミンＥでもトロロックス（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−炭酸）でもない。
【００２０】
別の実施形態において、本発明は、年齢誘発性聴覚機能障害になっているまたはなりやすい患者を、予防または治療有効量のレドックス活性治療薬を用いて治療するための方法に関する。
【００２１】
別の実施形態において、本発明は、耳毒素誘発性または誘導性聴覚機能障害を有する患者を、聴覚機能障害の発生率または重症度を予防、軽減または治療するために、予防または治療有効量のレドックス活性治療薬を用いて治療するための方法に関する。
【００２２】
別の実施形態において、本発明は、耳毒素誘発性または誘導性平衡機能障害を有する患者を、聴覚機能障害の発生率または重症度を予防、軽減または治療するために、予防または治療有効量のレドックス活性治療薬を用いて治療するための方法に関する。
【００２３】
別の実施形態において、本発明は、耳毒性聴覚機能障害副作用を有する医薬品による治療を受けている患者における中毒性難聴を、医薬品によって引き起こされる中毒性難聴を予防または治療するために、治療有効量のレドックス活性治療薬を用いて予防または治療する方法に関する。別の実施形態において、本発明は、耳毒性聴覚機能障害副作用を有する医薬品による抗生物質、抗菌薬または抗真菌薬治療を受けている患者を、前記抗生物質または抗菌薬によって引き起こされる中毒性難聴を治療するために、治療有効量のレドックス活性治療薬を用いて治療する方法に関する。別の実施形態において、本発明は、耳毒性聴覚機能障害副作用を有するアミノグリコシド系抗生物質による治療を受けている患者を、前記アミノグリコシドによって引き起こされる中毒性難聴を治療するために、イデベノン、ＣｏＱ１０、ビタミンＥまたはトロロックス等の治療有効量のレドックス活性治療薬を用いて治療する方法に関する。
【００２４】
別の実施形態において、本発明は、耳毒性聴覚機能障害副作用を有するゲンタマイシン等のアミノグリコシド系抗生物質による治療を受けている患者を、前記アミノグリコシドによって引き起こされる中毒性難聴を治療するために、キノン部分を含む構造を有する化合物等の治療有効量のレドックス活性治療薬を用いて治療する方法に関する。そのようなアミノグリコシド系抗生物質の例は、ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、カナマイシン、トブラマイシン等を含むがこれらに限定されない。
【００２５】
別の実施形態において、聴覚機能障害治療が必要な患者は、ネオマイシン、アミカシン
、トブラマイシン、バイオマイシン、ゲンタマイシン、シソマイシン、ネチルマイシン（ｎｅｔｉｍｉｃｉｎ）、トレプトマイシン、ジベカシン（ｄｉｂｅｘａｃｉｎ）、ホルチマイシン（ｆｏｒｔｉｍｃｉｎ）およびジヒドロストレプトマイシン等のアミノグリコシド系抗生物質による治療を受けている。
【００２６】
別の実施形態において、本発明は、神経毒誘発性聴覚機能障害になっている患者を、治療有効量のレドックス活性治療薬を用いて治療する方法に関する。神経毒の例は、グルタメートおよびアスパルテートである。
【００２７】
別の実施形態において、本発明は、キニーネまたはその合成代替物の投与に起因する聴覚機能障害を有する患者を、治療有効量のレドックス活性治療薬を用いて治療する方法に関する。
【００２８】
別の実施形態において、本発明は、利尿薬、例えば、フロセミド、エタクリン酸および水銀剤の投与に起因する聴覚機能障害を有する患者を、治療有効量のレドックス活性治療薬を用いて治療する方法に関する。
【００２９】
別の実施形態において、本発明は、白金含有抗新生物剤等の抗新生物薬の投与に起因する聴覚機能障害を有する患者を、治療有効量のレドックス活性治療薬を用いて治療する方法に関する。抗新生物薬物の例は、シスプラチンまたはシスプラチン様化合物である。
【００３０】
別の実施形態において、本発明は、サリチレート、すなわちアスピリン、またはサリチレート様化合物の投与に起因する聴覚機能障害を有する患者を、治療有効量のレドックス活性治療薬を用いて治療する方法に関する。
【００３１】
別の実施形態において、本発明は、音色の強度における小さな変化を感知することができない患者を、治療有効量のレドックス活性治療薬を用いて治療する方法に関する。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、聴覚の閾値を超える一定の音を知覚し続けることができない患者を、治療有効量のレドックス活性治療薬を用いて治療する方法に関する。
【００３３】
別の実施形態において、本発明は、耳鳴りまたは耳の共鳴を有する患者を、耳鳴りまたは耳の共鳴の発生率または重症度を予防、軽減または治療するために、予防または治療有効量のレドックス活性治療薬を用いて治療するための方法に関する。
【００３４】
別の実施形態において、本発明は、らせん神経節ニューロンへの損傷を治療する方法に関する。
【００３５】
別の実施形態において、本発明は、耳毒素誘発性または誘導性平衡機能障害を有する患者を、平衡機能障害の発生率または重症度を予防、軽減または治療するために、予防または治療有効量のレドックス活性治療薬を用いて治療するための方法に関する。
【００３６】
別の実施形態において、本発明は、アミノグリコシド系抗生物質誘発性または誘導性平衡機能障害を有する患者を、平衡機能障害の発生率または重症度を予防、軽減または治療するために、予防または治療有効量のレドックス活性治療薬を用いて治療するための方法に関する。
【００３７】
別の実施形態において、本発明は、ゲンタマイシン誘発性または誘導性平衡機能障害を有する患者を、平衡機能障害の発生率または重症度を予防、軽減または治療するために、予防または治療有効量のレドックス活性治療薬を用いて治療するための方法に関する。
【００３８】
別の実施形態において、本発明は、抗新生物薬誘発性または誘導性平衡機能障害を有する患者を、平衡機能障害の発生率または重症度を予防、軽減または治療するために、予防または治療有効量のレドックス活性治療薬を用いて治療するための方法に関する。いくつかの実施形態において、抗新生物薬物は、シスプラチンまたはシスプラチン様化合物である。
【００３９】
別の実施形態において、本発明は、ループ利尿薬誘発性または誘導性平衡機能障害を有する患者を、平衡機能障害の発生率または重症度を予防、軽減または治療するために、予防または治療有効量のレドックス活性治療薬を用いて治療するための方法に関する。
【００４０】
別の実施形態において、本発明は、神経毒誘発性または誘導性平衡機能障害を有する患者を、平衡機能障害の発生率または重症度を予防、軽減または治療するために、予防または治療有効量のレドックス活性治療薬を用いて治療するための方法に関する。いくつかの実施形態において、神経毒はアスパルテートまたはグルタメートである。
【００４１】
別の実施形態において、本発明は、耳毒性聴覚または平衡機能障害副作用を有することが公知である薬剤を、本明細書において記載されている通りのレドックス活性治療薬と組み合わせて含む、そのような治療が必要な患者への投与のための組成物に関する。いくつかの実施形態において、組成物は、耳毒性薬剤と、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖまたは式ＶＩのレドックス活性治療薬とを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、耳毒性薬剤と、アルファトコトリエノール、ベータトコトリエノール、ガンマトコトリエノールまたはそれらの混合物から選択されるレドックス活性治療薬とを含む。他の実施形態において、組成物は、耳毒性薬剤と、パーム油抽出物等、トコフェロールおよびトコトリエノールを含む自然発生の植物抽出物とを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、耳毒性薬剤と、イデベノン、ＣｏＱ−１０およびそれらの誘導体等のレドックス活性治療薬とを含む。他の例には、耳毒性薬剤と、ビタミンＥまたは／およびトロロックスとを含む組成物が含まれる。他の例には、耳毒性薬剤と、本明細書において定義されている通りのキノン部分を持つ化学構造を有するレドックス活性化合物とを含む組成物が含まれる。
【００４２】
他の実施形態において、本発明は、シスプラチンまたはシスプラチン様化合物等の抗新生物薬物と、本明細書において記載されている通りのレドックス活性治療薬との組合せを含む組成物に関する。
【００４３】
他の実施形態において、本発明は、ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、カナマイシンまたはトブラマイシン等のアミノグリコシド系抗生物質と、本明細書において記載されている通りのレドックス活性治療薬との組合せを含む組成物に関する。
【００４４】
他の実施形態において、本発明は、アスパルテートまたはグルタメート等の神経毒の薬物と、本明細書において記載されている通りのレドックス活性治療薬との組合せを含む組成物に関する。
【００４５】
別の実施形態において、本発明は、耳毒性聴覚または平衡機能障害副作用を有することが公知である薬剤を、２種以上のレドックス活性治療薬と組み合わせて含む組成物に関し、前記組成物は、そのような治療が必要な患者への投与のためのものである。
【００４６】
別の実施形態において、本発明は、耳毒性聴覚または平衡機能障害副作用を有することが公知である薬剤を、レドックス活性治療薬およびさらなる抗酸化物質またはスピントラップ剤と組み合わせて含む組成物に関する。抗酸化物質の例は、アロプリノール、グルタ
チオン、メチオニン、カルニチン、Ｎ−アセチルシステインおよびエブセレンを含むがこれらに限定されない。
【００４７】
上述した化合物および方法のすべてについて、キノン形態は、望ましい場合、その還元（ハイドロキノン）形態でも使用され得る。同様に、ハイドロキノン形態は、望ましい場合、その酸化（キノン）形態でも使用され得る。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
聴覚機能障害または平衡機能障害を有するかまたは有しやすい哺乳動物を予防または治療するための方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量のレドックス活性治療薬を投与するステップを含み、但し、前記レドックス活性治療薬は、イデベノンでもビタミンＥでもトロロックスでもない方法。
（項目２）
前記レドックス活性治療薬が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖおよび式ＶＩから選択される化合物を含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記レドックス活性治療薬が、下記の構造を有する式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩおよび式ＩＶ：
【化８】
2014077019.tif 000002
［式中、
破線で示されている結合は、独立に、単結合または二重結合であってよく、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−ハロアルキル、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから独立に選択され、かつ
Ｒ４は、ヒドロキシおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルから独立に選択され、Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルから独立に選択され、かつＲ６は水素であるか、または
Ｒ４はアルキルであり、かつＲ５およびＲ６は水素であるか、または
Ｒ４はアルキルであり、かつＲ５およびＲ６は一緒になって二重結合を形成する］
またはその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、水和物もしくは溶媒和物；
【化９】
2014077019.tif 000003
［式中、
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−ハロアルキル、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから独立に選択され、
Ｒ２４は、（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキニル、ならびに少なくとも１個の二重結合および少なくとも１個の三重結合を含有する（Ｃ１〜Ｃ２０）から独立に選択される］
またはその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、水和物もしくは溶媒和物；
【化１０】
2014077019.tif 000004
［式中、
破線で示されている結合は、単結合または二重結合であってよく、
Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）−ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５）−ハロアルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５）−アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ５）−ハロアルキニル、ＯＲ３５、ＳＲ３５、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３およびＮＲ３５Ｒ３６からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ３５およびＲ３６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）−ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ８）−アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ０〜Ｃ８）−アルキルからなる群から独立に選択されるか、あるいはこれらの基から選択されるＲ３５およびＲ３６は、組み合わさって環を形成し、
Ｒ３４は、１〜３２個の炭素原子および任意の数の単、二重または三重結合を化学的に可能な任意の組合せで含有する直鎖または分枝鎖基を表し、
Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＲ３７Ｒ３８および−ＯＲ３９からなる群から選択され、ここで、Ｒ３７およびＲ３８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）−ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルから独立に選択されるか、あるいはＲ３７およびＲ３８のいずれか一方は、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）−ハロアルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２；−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８）−ハロアルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３０１Ｒ３０２（ここで、Ｒ３０１およびＲ３０２は、それらが結合した窒素原子と一緒に組み合わさって、３〜８員環を形成し、かつ−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択される別の基が、Ｒ３０１およびＲ３０２とそれらが結合した窒素原子とによって形成された環中に場合によって組み込まれてよい）；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）−ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−アラルキルからなる群から独立に選択され、かつＲ３７またはＲ３８の他方は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）−ハロアルキルであるか、あるいはこれらの基から選択されるＲ３７およびＲ３８は、それらが結合した窒素原子と一緒に組
み合わさって、３〜８員環を形成し、かつ−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択される別の基が、Ｒ３７およびＲ３８とそれらが結合した窒素原子とによって形成された環中に場合によって組み込まれてよく；Ｒ３９は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）−ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）−ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８）−ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３０１Ｒ３０２（ここで、Ｒ３０１およびＲ３０２は、それらが結合した窒素原子と一緒に組み合わさって、３〜８員環を形成し、かつ−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択される別の基が、Ｒ３０１およびＲ３０２とそれらが結合した窒素原子とによって形成された環中に場合によって組み込まれてよい）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）−ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−アラルキルから独立に選択され、但し、Ｒ３１およびＲ３２の両方が−ＯＣＨ３であり、かつＲ３３が−ＣＨ３である場合、Ｘは−Ｈでも−ＯＨでもない］
またはその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、水和物もしくは溶媒和物；
【化１１】
2014077019.tif 000005
［式中、
ｎは０から９までを含む整数であり、各ユニットは同じであっても異なっていてもよく、
破線によって示される結合（複数可）は、互いに独立に、単結合または二重結合であってよく、
Ｒ４１、Ｒ４２およびＲ４３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）−ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５）−ハロアルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５）−アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ５）−ハロアルキニル、−ＯＲ４５、−ＳＲ４５、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３および−ＮＲ４５Ｒ４６からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ４５およびＲ４６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）−ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ８）−アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立に選択されるか、あるいはこれらの基から選択されるＲ４５およびＲ４６は、組み合わさって環を形成し、
Ｒ４４は、Ｈ、−ＯＲ４５、−ＳＲ４５、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび−ＮＲ４５Ｒ４６からなる群から選択され、
Ｘは、Ｈ、−ＮＲ４７Ｒ４８、−ＯＲ４９および−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ４７およびＲ４８は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルから独立に選択されるか、あるいはＲ４７およびＲ４８のいずれか一方は、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）−ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８）−ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ４０１Ｒ４０２（ここで、Ｒ４０１およびＲ４０２は、それらが結合した窒素原子と一緒に組み合わさって、３〜８員環を形成し、かつ−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択される別の基が、Ｒ４０１およびＲ４０２とそれらが結合した窒素原子とによって形成され
た環中に場合によって組み込まれてよい）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）−ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０〜Ｃ８）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−アラルキルからなる群から独立に選択され、かつＲ４７またはＲ４８の他方は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）−ハロアルキルであるか、あるいはこれらの基から選択されるＲ４７およびＲ４８は、組み合わさって環を形成するか、あるいはＲ４７およびＲ４８は、それらが結合した窒素原子と一緒に組み合わさって、３〜８員環を形成し、かつ−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択される別の基が、Ｒ４７およびＲ４８とそれらが結合した窒素原子とによって形成された環中に場合によって組み込まれてよく；Ｒ４９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）−ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８）−ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ４０１Ｒ４０２（ここで、Ｒ４０１およびＲ４０２は、それらが結合した窒素原子と一緒に組み合わさって、３〜８員環を形成し、かつ−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択される別の基が、Ｒ４０１およびＲ４０２とそれらが結合した窒素原子とによって形成された環中に場合によって組み込まれてよい）、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）−ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−アラルキルから独立に選択され、但し、ｎ＝３の場合、Ｒ４４が−Ｈまたは−ＯＨであればＸは−Ｈではなく、Ｒ４１およびＲ４２が−ＯＣＨ３であり、かつＲ４３が−ＣＨ３である場合、Ｒ４４はＨでも−ＯＨでもないか、またはＸはＨでも−ＯＨでも−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨでもないかのいずれかである］
またはその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、水和物もしくは溶媒和物
から選択される化合物を含む、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記レドックス活性治療薬が、アルファトコフェロールキノン、ベータトコフェロールキノン、ガンマトコフェロールキノン、アルファトコトリエノールキノン、ベータトコトリエノールキノンおよびガンマトコトリエノールキノン、またはそれらの混合物から選択される化合物を含む、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記レドックス活性治療薬が、式Ｖの化合物：
【化１２】
2014077019.tif 000006
［式中、
Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択され、
Ｒ５４は（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ５５およびＲ５６は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４０）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４０）−アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ４０）−アルキニルおよびアリールから独立に選択され、但し、Ｒ５５およびＲ５６の一方のみがヒドロキシであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリール基は、
−ＯＲ５０１、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５０１、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ５０１Ｒ５０２、オキソ、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、アリール、アリール−
（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５０３、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５０３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−Ｒ５０３Ｒ５０４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５０３、−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリールで場合によって置換されていてよく、ここで、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環置換基は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルでさらに置換されていてよく、ここで、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の炭素のうちの１個は、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子によって置き換えられていてよく、あるいは
Ｒ５５およびＲ５６は、それらが結合した原子と一緒になって、１、２または３個のＮ、ＯまたはＳ原子から独立に選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、オキソ、−ＯＲ５０１、−ＳＲ５０１、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ５０１Ｒ５０２、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の３〜８員環を形成するか、あるいは
Ｒ５５およびＲ５６は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、Ｎ，Ｎ’−二置換ピペラジンを形成し、ここで、４位の窒素置換は、式Ｖａの化合物（式中、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３およびＲ５４は上記で定義された通りである）：
【化１３】
2014077019.tif 000007
を形成する１位の置換と同一の基であり、
Ｒ５０１およびＲ５０２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリールおよび−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリールからなる群から独立に選択され、かつ
Ｒ５０３およびＲ５０４は、水素および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される］
またはその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、水和物もしくは溶媒和物
を含む、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記レドックス活性治療薬が、２−（３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−メチル−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン、２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド、２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドおよび２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオンから選択される化合物を含む、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記レドックス活性治療薬が、式ＶＩの化合物：
【化１４】
2014077019.tif 000008
［式中、
Ｒ６１は、アリール−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−またはヘテロシクリル−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−であり、ここで、前記アリールまたはヘテロシクリルは、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６４、−ＮＲ６５Ｒ６６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６５Ｒ６６、−ＳＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオアルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６４から選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、前記（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル基は、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、オキソまたはハロゲンで場合によって置換されており、かつ
Ｒ６２およびＲ６３は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシから独立に選択されるか、あるいは
Ｒ６３は、アリール−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−またはヘテロシクリル−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−であり、ここで、前記アリールまたはヘテロシクリルは、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル−、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６４、−ＮＲ６５Ｒ６６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６５Ｒ６６、−ＳＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオアルキル−および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６４から選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、前記（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル基は、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、オキソまたはハロゲンで場合によって置換されており、かつ
Ｒ６１およびＲ６２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシから独立に選択され、
Ｒ６４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アリールまたはアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−であり、
Ｒ６５およびＲ６６は、互いに独立に、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−であり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリル基は、オキソ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６４でさらに置換されていてよい］
またはその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、水和物もしくは溶媒和物
を含む、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記レドックス活性治療薬が、２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５，６−ジメチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン、２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５，６−ジメチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジ
オン、２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３，５−ジメチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオンおよび２−（４−クロロフェニル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３，５−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオンから選択される化合物を含む、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記レドックス活性治療薬が、本質的に、アルファトコトリエノール、ベータトコトリエノール、ガンマトコトリエノールまたはそれらの混合物からなる、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記機能障害が老化の結果である、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記機能障害がニューロン損傷の結果である、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記機能障害が騒音または音響外傷の結果である、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記機能障害が耳鳴りである、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記損傷が耳毒性剤によって引き起こされる、項目１１に記載の方法。
（項目１５）
前記耳毒性剤が、アミノグリコシド系抗生物質、化学療法剤、サリチレートまたはサリチレート様化合物、利尿薬、およびキニーネからなる群から選択される医薬品薬物である、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記耳毒性剤が、シスプラチンおよびシスプラチン様化合物から選択される抗新生物剤である、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
前記レドックス活性治療薬が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖおよび式ＶＩから選択される化合物を含む、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記レドックス活性治療薬が、項目３に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩおよび式ＩＶから選択される化合物を含む、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
前記レドックス活性治療薬が、アルファトコフェロールキノン、ベータトコフェロールキノン、ガンマトコフェロールキノン、アルファトコトリエノールキノン、ベータトコトリエノールキノンおよびガンマトコトリエノールキノン、またはそれらの混合物から選択される化合物を含む、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記レドックス活性治療薬が、項目５に記載の式Ｖの化合物を含む、項目１６に記載の方法。
（項目２１）
前記レドックス活性治療薬が、２−（３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−メチル−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン、２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド、２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドおよび２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−
オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオンから選択される化合物である、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記レドックス活性治療薬が、項目７に記載の式ＶＩの化合物を含む、項目１６に記載の方法。
（項目２３）
前記レドックス活性治療薬が、２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５，６−ジメチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン、２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５，６−ジメチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン、２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３，５−ジメチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオンおよび２−（４−クロロフェニル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３，５−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオンから選択される化合物である、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記レドックス活性治療薬が、本質的に、アルファトコトリエノール、ベータトコトリエノール、ガンマトコトリエノールまたはそれらの混合物からなる、項目１６に記載の方法。
（項目２５）
前記機能障害が聴覚機能障害である、項目１から２４に記載の方法。
（項目２６）
前記機能障害が平衡機能障害である、項目１から２４に記載の方法。
（項目２７）
聴覚消失を後退させる、または聴覚機能を回復もしくは強化する方法であって、哺乳動物に、治療有効量のレドックス活性治療薬を投与するステップを含む方法。
（項目２８）
前記レドックス活性治療薬が、キノン部分を含む化学構造を有する、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
耳毒性剤によって引き起こされる聴覚機能障害または平衡機能障害の治療または予防が必要な哺乳動物において該障害を治療または予防するための治療用組成物であって、治療量の耳毒性剤とレドックス活性治療薬との組合せを含む治療用組成物。
（項目３０）
前記レドックス活性治療薬が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖおよび式ＶＩから選択される化合物である、項目２９に記載の組成物。
（項目３１）
前記レドックス活性治療薬が、アルファトコトリエノール、ベータトコトリエノール、ガンマトコトリエノール、アルファトコトリエノールキノン、ベータトコトリエノールキノンおよびガンマトコトリエノールキノン、またはそれらの混合物から選択される、項目２９に記載の治療組成物。
（項目３２）
前記レドックス活性治療薬が、本質的に純粋なアルファトコトリエノール、本質的に純粋なベータトコトリエノール、本質的に純粋なガンマトコトリエノール、本質的に純粋なアルファトコトリエノールキノン、本質的に純粋なベータトコトリエノールキノン、本質的に純粋なガンマトコトリエノールキノン、およびそれらの混合物から選択される、項目２９に記載の治療組成物。
（項目３３）
前記耳毒性薬物が、シスプラチンおよびシスプラチン様化合物から選択される抗新生物薬物である、項目２９から３２に記載の治療組成物。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
本発明は、レドックス活性治療薬の投与による、聴覚機能障害の予防的および治療的処置、特に、患者におけるニューロン損傷、ニューロンの消失もしくは変性を伴う、耳毒素誘発性聴覚機能障害の治療ため、または耳毒性薬剤による毒性副作用の予防ための、組成物および方法を包含する。いくつかの実施形態において、本発明は、キノンコア構造またはその還元（ハイドロキノン）形態構造を含むレドックス活性治療薬の使用に関する。
【００４９】
さらに、本発明は、レドックス活性治療薬の投与による、平衡機能障害の予防的および治療的処置、特に、患者におけるニューロン損傷、ニューロンの消失もしくは変性を伴う、耳毒素誘発性平衡機能障害の治療のため、または耳毒性薬剤による毒性副作用の予防のための、組成物および方法にも対処する。いくつかの実施形態において、本発明は、キノンコア構造またはその還元（ハイドロキノン）形態構造を含むレドックス活性治療薬の使用に関する。
【００５０】
「被験体」、「個体」または「患者」が意味するのは、生物個体、好ましくは脊椎動物、より好ましくは、ヒト、家畜（ｄｏｍｅｓｔｉｃ，  ａｎｄ  ｆａｒｍ  ａｎｉｍａｌｓ）、および動物園用、競技用またはペット用動物、例えばイヌ、ウマ、ネコ、ヒツジ、ブタ、雌ウシ等を含む哺乳動物である。本明細書において好ましい哺乳動物はヒトである。故に、本発明の方法は、ヒト療法および獣医応用の両方に適用可能である。
【００５１】
本明細書で論じられる化合物および方法を用いて疾患を「治療すること」は、さらなる治療剤の有無にかかわらず、疾患または疾患の１つもしくは複数の症状のいずれかを軽減、解消しまたは後退させるため、あるいは疾患または疾患の１つもしくは複数の症状の進行を遅らせるため、あるいは疾患または疾患の１つもしくは複数の症状の重症度を軽減するために、本明細書で論じられる化合物の１種または複数を投与することとして定義される。本明細書で論じられる化合物および方法を用いる疾患の「抑制」は、さらなる治療剤の有無にかかわらず、疾患の臨床的徴候を抑制するため、または疾患の有害な症状の徴候を抑制するために、本明細書で論じられる化合物の１種または複数を投与することとして定義される。治療と抑制との間の違いは、治療は疾患の有害な症状が被験体において発症した後に発生するのに対し、抑制は疾患の有害な症状が被験体において発症する前に発生することである。抑制は、部分的、略全体的または全体的であってよい。疾患の臨床症状を発病するリスクがある無症状の患者に、任意の有害な症状の出現を抑制するために、本発明の化合物および方法を施すことができる。
【００５２】
そのような治療は、有毛細胞および／または聴覚ニューロンが環境騒音外傷または耳毒素による治療のいずれかからの断続的な侵襲に耐えることを可能にし、老人性難聴（年齢に関連する聴覚消失）、遺伝性感覚神経変性および後特発性（ｐｏｓｔ−ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ）聴覚消失等の病的状態における聴覚消失の原因である聴覚ニューロンおよび有毛細胞の進行性変性を遅くし、予防し、または後退させること、ならびに内耳の機能的統合性を保護することが予想される。そのような治療は、人工内耳のより良好でより長期の性能についても聴覚ニューロンを支援するであろう。
【００５３】
「治療」は、治療的処置と予防的または防護的手段との両方を指し、ここで、目的は、
ニューロン損傷に関連する、好ましくは耳毒素誘発性または誘導性聴覚機能障害を予防または遅くする（低減させる）ことである。治療が必要な人々には、聴覚機能障害を既に体験している人々、機能障害になりやすい人々および機能障害を予防すべき人々が含まれる。聴覚機能障害はニューロン損傷を原因とし、ここで、該障害は、感染症、機械的傷害、大きな音、老化または化学物質によって誘発される中毒性難聴によって引き起こされ、ここで、耳毒素には、抗生物質、抗菌薬、抗真菌薬を含む治療薬物、抗新生物剤、サリチレート、キニーネ、食品または薬剤中の汚染物質、および環境または産業汚染物質が含まれる。典型的には、治療は、特に治療薬物の投与に起因する、または起因すると予想される中毒性難聴を予防または軽減するために実施される。治療は、耳毒性作用を予防または軽減するために曝露の直後に、あるいは耳毒性医薬品、または耳毒素への曝露の前にまたはそれと同時に与えられる、治療有効組成物を用いて実施され得る。
【００５４】
「平衡機能障害」は、失調性歩行、片脚で立てないこと、または踵から爪先の順で歩けないこと、継ぎ足歩行できないこと、および神経学的に関連する眩暈感または真性眩暈を含む平衡障害の公知の診断症状を、患者が見せる、訴える、または有すると診断される、耳神経学的な神経障害を指す。真性眩暈の間、患者は、空間内での運動（自覚的眩暈）の、または空間内での物体の動き（他覚的眩暈）の主観的印象を通常は均衡の消失とともに体験し得る。本発明にとって興味深いこれらの機能障害は、典型的には、ニューロンへの損傷と、おそらく、第８脳神経に関連する前庭系の有毛細胞への損傷とに関連する機能障害である。特に影響を受けるのは、前庭のニューロン、半規管、第８神経、脳幹の前庭ニューロンおよびそれらの側頭葉の接続部、より詳細にはコルチ器官であり得る。
【００５５】
「耳毒性剤」は、その化学作用によって、聴覚または平衡に関連する神経系の成分の活性を傷害し、損ない、または阻害して、次に聴覚または平衡を損なう物質を指す。聴覚または平衡機能障害を引き起こす耳毒性剤のリストには、ビンクリスチン、ビンブラスチン、シスプラチン、タキソールまたはジデオキシ化合物、例えばジデオキシイノシン等の新生物剤；アルコール；金属；トルエン、キシレン等を含む、職業的または環境的曝露に関与する産業毒素；食品もしくは薬剤の汚染物質；または過剰用量のビタミンもしくは治療薬物、例えば、ペニシリン、アミノグリコシド、ポリペプチド系抗生物質もしくはクロラムフェニコール等の抗生物質、または大用量のビタミンＡ、ＤもしくはＢ６、サリチレート、キニーネおよび合成キニーネ様化合物、ならびにフロセミド、エタクリン酸（ｅｔｈｏｃｒｙｎｉｃ  ａｃｉｄ）を含むループ利尿薬が含まれるがこれらに限定されない。「耳毒性剤への曝露」が意味するのは、耳毒性剤が哺乳動物に利用可能になるか、または接触することである。耳毒性剤への曝露は、直接投与によって、例えば、食品、薬剤もしくは治療剤、例えば化学療法剤の摂取もしくは投与によって、事故による汚染によって、または環境的曝露、例えば空中もしくは水中曝露によって発生し得る。
【００５６】
「アミノグリコシド系抗生物質」は、当技術分野において周知である広範なクラスのアミノ糖含有抗生物質を指す。本発明の方法にて有用な、文献に記載されているアミノグリコシド剤は、アミカシン（ＢＢ−Ｋ８）、ブチロシン、ジェネテシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、リビドマイシン、ネオマイシン、パロモマイシン、ハイブリマイシン、プロピカシン（ＵＫ  ３１２１４）、リボスタマイシン、セルドマイシン、トレハロサミン、α−Ｄ−マンノシル−α−Ｄ−グルコサミニド、アプラマイシン、ブルエンソマイシン、ネトロマイシン、ストレプトマイシン、シソマイシン、デストマイシン、抗生物質Ａ−３９６−Ｉ、ジベカシン、カスガマイシン、ホルチマイシン、ネチルマイシン、ハイグロマイシンおよびトブラマイシン、ならびにそれらの誘導体、類似体または変異体を含むがこれらに限定されない。バンコマイシン等の耳毒性糖ペプチド系抗生物質およびエリスロマイシン等の耳毒性マクロライド系抗生物質も、本発明の方法にて有用である。
【００５７】
「白金含有抗新生物剤」は、当技術分野において周知である、典型的には抗腫瘍活性を
有する広範なクラスの水溶性白金配位化合物を指す。本発明の方法にて有用な、文献に記載されている白金含有抗新生物剤は、シス−ジアミンジクロロ−白金（ＩＩ）（シスプラチン）、トランス−ジアミンジクロロ−白金（ＩＩ）、シス−ジアミン−ジアクア白金（ＩＩ）−イオン、シス−ジアミンジクロロ白金（ＩＩ）−イオン、クロロ（ジエチレントリアミン）−白金（ＩＩ）クロリド、ジクロロ（エチレンジアミン）−白金（ＩＩ）、ジアミン（１，１−シクロブタンジカルボキシラト）−白金（ＩＩ）（カルボプラチン）、スピロプラチン、ジクロロトランス−ジヒドロキシビスイソプロポラミン白金ＩＶ（イプロプラチン）、ジアミン（２−エチルマロナト）白金（ＩＩ）、エチレンジアミン−マロナト白金（ＩＩ）、アクア（１，２−ジアミノジクロヘキサン）−スルファト白金（ＩＩ）、（１，２−ジアミノシクロヘキサン）マロナト−白金（ＩＩ）、（４−カルボキシフタラト）（１，２−ジアミノシクロ−ヘキサン）−白金（ＩＩ）、（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−（イソシトラト）白金（ＩＩ）、（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−シス（ピルバト）白金（ＩＩ）および（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−オキサラト白金（ＩＩ）を含むがこれらに限定されない。
【００５８】
化合物の「治療有効量」は、被験体に投与された場合に、疾患または疾患の１つもしくは複数の症状のいずれかを軽減または解消するため、あるいは疾患または疾患の１つもしくは複数の症状の進行を遅らせまたは後退させるため、あるいは疾患または疾患の１つもしくは複数の症状の重症度を軽減するため、あるいは疾患の臨床的徴候を抑制するため、あるいは疾患の有害な症状の徴候を抑制するために十分な化合物の量である。
【００５９】
「（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル」は、１〜６個の炭素原子の、飽和直鎖、分枝鎖、環式、または直鎖および／もしくは分枝鎖および／もしくは環式炭化水素鎖および／もしくは環の組合せを包含するものとする。「（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル」の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、メチル−シクロプロピル、ペンチル（ここで、ペンチル基と残りの分子との結合点は、ペンチル断片上の任意の位置であってよい）、シクロペンチル、ヘキシル（ここで、ヘキシル基と残りの分子との結合点は、ヘキシル基断片上の任意の位置であってよい）およびシクロヘキシルである。この用語は、一価および二価の炭化水素鎖、すなわち、１〜６個の炭素原子の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン鎖を含む。
【００６０】
（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンは、１〜６個の炭素原子の、二価の飽和直鎖、分枝鎖、環式、または直鎖および／もしくは分枝鎖および／もしくは環式炭化水素鎖および／もしくは環の組合せを包含するものとする。
【００６１】
「（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル」は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルについて上述した通りの、または該アルキル基が非存在である、１〜６個の炭素原子の、飽和直鎖、分枝鎖、環式、または直鎖および／もしくは分枝鎖および／もしくは環式炭化水素鎖および／もしくは環の組合せを包含するものとし、該アルキル基の非存在が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０アルキルのように開放原子価をもたらす場合、Ｃ０アルキルは水素原子を表す。この用語は、一価および二価の炭化水素鎖、すなわち、１〜６個の炭素原子の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン鎖を含む。
【００６２】
「（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル」は、少なくとも１個のハロゲン置換基を有する任意の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル置換基を包含するものとし、該ハロゲンは、任意の原子価を介して（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基上で結合していてよい。（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルの１つのサブセットは、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３および−ＣＩ３である。（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルの別のサブセットは、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２および−ＣＨＩ２である。（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルの別のサブセットは、−ＣＨ２Ｆ
、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒおよび−ＣＨ２Ｉである。（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルの別のサブセットは、すべての利用可能な原子価がハロゲンによって置き換えられている（Ｃ１〜Ｃ６）−ペルハロアルキルのサブセットである。（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルの別のサブセットは、すべての利用可能な原子価がフッ素によって置き換えられている（Ｃ１〜Ｃ６）−ペルフルオロアルキルのサブセットである。（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルの別のサブセットは、（Ｃ１〜Ｃ６）−ペルクロロアルキル、すなわち、すべての利用可能な原子価が塩素によって置き換えられている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルのサブセットである。
【００６３】
用語「アリール」は、単環（例えばフェニル）または多縮（縮合）環（例えばナフチルまたはアントリル）を有する、６〜２０個の炭素原子の芳香族環状炭化水素基を包含するものとする。
【００６４】
用語「複素環」、「複素環式」、「ヘテロシクロ」および「ヘテロシクリル」は、環中に１、２、３または４個のヘテロ原子（窒素、酸素および／または硫黄から選定される）を組み込んだ１個または複数の環を有する、一価の、飽和、部分不飽和または不飽和の炭素環式基を包含するものとする。飽和複素環の例は、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、チアゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、イミダゾリジン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、キヌクリジン等を含む。この用語は、以下で定義する通りのヘテロアリールも含む。
【００６５】
用語「ヘテロアリール」は、環中に１、２、３または４個のヘテロ原子（窒素、酸素および／または硫黄から選定される）を組み込んだ１個または複数の環を有する、一価の芳香族炭素環式基を包含するものとする。ヘテロアリールの例は、ピリジン、ピラジン、イミダゾリン、チアゾール、イソチアゾール、ピラジン、トリアジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラゾール、チオフェン、ピロール、ピラン、フラン、インドール、キノリン、キナゾリン、ベンズイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾ−ピリジン、ピラゾロ−ピリジン、ピラゾロ−ピラジン、アクリジン、カルバゾール等を含む。
【００６６】
治療に用いられるレドックス活性治療薬（複数可）の有効量は、例えば、治療目標、投与経路、患者の種および患者の状態によって決まる。したがって、治療者は、最適な治療効果を得るために必要とされるように投薬量を滴定し、投与経路を改変することが必要になる。当技術分野において公知の通り、年齢および体重、全身の健康、性別、食習慣、投与時間、薬物相互作用、ならびに疾患の重症度に合わせた調整が必要な場合があり、日常的な実験を用いて当業者により解明可能であろう。単独で使用されるレドックス活性治療薬の典型的な１日投薬量は、上記で言及した要因に応じて、１日当たり約１μｇ／ｋｇ〜最大１００ｍｇ／患者の体重ｋｇ以上、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲をとり得る。典型的には、臨床医は、聴覚機能障害を軽減するようにニューロン機能を修復し、維持し、かつ最適には回復させる投薬量に達するまで、レドックス活性治療薬を投与することになる。概して、レドックス活性治療薬は、約０．１ｎｇ／ｍｌより大きい、より典型的には約０．１ｎｇ／ｍｌ〜５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約１ｎｇ／ｍｌ〜２０００ｎｇ／ｍｌのアゴニストレベルを標的部位に確立することができる投薬量で配合され、該部位に送達される。
【００６７】
レドックス活性治療薬（複数可）は、耳毒性医薬品薬物と場合によって組み合わせられてよく、または併せて投与されてよい。最初に、耳毒性医薬品で公知の従来の療法にて該薬物を投与する。耳毒性医薬品薬物による治療成果を維持および好ましくは改善しながら中毒性難聴に関連する聴覚を減少させる投薬量および条件を滴定するための、療法に対する調整は熟練した治療者の裁量に委ねられる。
【００６８】
レドックス活性治療薬を耳毒性医薬品薬物と併せて投与する場合、両者を同じ経路によって投与する必要はなく、同じ製剤中で投与する必要もない。しかしながら、必要に応じてこれらを組み合わせて１つの製剤としてもよい。
【００６９】
いくつかの医薬組成物は、中毒性難聴阻害有効量の本明細書において記載されている通りのレドックス活性治療薬、治療有効量のアミノグリコシド系抗生物質等の耳毒性医薬品薬物、またはおよびシスプラチン等の抗新生物剤、ならびに場合によって薬学的に許容される担体を、医薬品分野の当業者は精通しているであろう耳毒性医薬品薬物および／またはビヒクルと併せて含む。用いられる耳毒性医薬品薬物の実際の量は、処方薬に関する標準的な参考文献、例えば「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（１９９５年）、「Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ」、ＡＭＡ、第６版（１９８６年）に掲載されている量から、これらの組成物中では中毒性難聴の可能性が軽減されるためにそれより若干多い量までの範囲となる。
【００７０】
そのような作用物質が用いられる場合、その有効量は、医師または獣医の裁量に委ねられることになる。投薬量の投与および調整は、聴覚または平衡の最良の管理（耳毒性医薬品薬物と併用される場合には、耳毒性薬物の適応）を達成するために為される。用量は、さらに、使用される薬物の種類および治療されている特定の患者等の要因によって決まる。典型的には、用いられる量は、アゴニストなしで薬物を投与した場合に使用されるのと同じ用量であるが、作用物質の総量が治療されている状態に対して有効な用量となるのであれば、副作用の存在、治療されている状態、患者の種類、ならびにアゴニストおよび薬物の種類等の要因に応じてそれより低用量を用いてよい。例えば、試験用量は、５ｍｇであってよく、次いで、１日１回、１日当たり最大１０〜２０ｍｇから、１日２回（ＢＩＤ）または１日３回（ＴＩＤ）２５ｍｇまで増やされ、患者がそれに耐える場合には５０ｍｇ  ＢＩＤまたはＴＩＤまで漸増され得る。耐容レベルは、聴覚機能障害の減少が、観察される副作用の兆候を伴うかを決定することによって推定される。本発明の方法にて、場合によってレドックス活性治療薬とともに使用される耳毒性医薬品に関連する投薬量、投与、適応および禁忌についての考察は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｄａｔａ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｃｏ．、Ｍｏｎｔｖａｌｅ，  Ｎ．Ｊ．（１９９５年）において見ることができる。
【００７１】
本発明の方法を用いて聴覚機能障害を治療することの有効性は、下記の、正常な聴覚機能または平衡機能の回復（本明細書で論じられるものを含む公知の診断技術によって評価できる）および神経伝導速度の正常化（電気生理学的に評価できる）を含む回復の兆候によって評価することができる。
【００７２】
「レドックス活性治療薬」は、電子を適切な酸化剤に引き渡す、または電子を適切な還元剤から受け取る特性を有する部分を含む治療薬を指す。本発明の目的のために、好ましい部分は、キノンコア構造またはトコトリエノールコア構造を含むがこれらに限定されない。レドックス活性治療薬のいくつかの例は、ＣｏＱ−１０、イデベノン、ユビキノン、ミトキノン（Ｍｉｔｏ−Ｑ）およびそれらの誘導体である。レドックス活性治療薬のさらなる例は、参照により本明細書に組み込まれる、共に譲渡された米国特許公開第２００６／０２８１８０９号、同第２００７／００７２９４３号、同第２００７／０２２５２６１号、ならびに米国仮特許出願第６１／００２１２６号、同第６１／００２１２７号、同第６１／０１０４０９号および同第６１／０１０３８７号において提供されている。本発明に含まれるがこれらに限定されないキノン部分を含む化学構造を有する治療薬の他の例は、ＡＡ−８６１（武田薬品工業株式会社）；Ｅ−６７００およびＥ−３３００（エーザイ株式会社）；Ｓｅｒａｔｒｏｄａｓｔ（商標）（Ａｂｂｏｔｔ）；ＣＶ−６５０４（武田薬品工業株式会社）；ＢＮ−８２６５およびＩＲＣ−０８３８６４（ＳＣＲＡＳ）；なら
びにＨＵ−３３１（Ｈｅｂｒｅｗ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）である。本発明の目的のために、レドックス活性治療薬の化学構造中のキノン部分は単離されてよく、またはナフタキノン、アントラキノンもしくはより大きい分子（例えばマイトマイシン）等であるがこれらに限定されない、より大きい構造に埋め込まれてよい。本発明の目的のために、該用語は、本明細書において定義されている通りのレドックス活性化合物のプロドラッグを含む。
【００７３】
本発明の目的のために、レドックス治療薬は、自然発生の植物栄養素、またはレドックス特性を有する植物抽出物であってよい。レドックス活性治療薬は、パーム油または穀物（カラスムギ、オオムギおよびライムギ、コメヌカ等）から抽出されたトコフェロールとトコトリエノールとの天然混合物であってよい。レドックス活性治療薬は、粗製のバージンパーム油／ヤシ果実（Ｅｌａｅｉｓ  ｇｕｉｎｅｅｎｓｉｓ）から抽出され濃縮されたトコトリエノールとトコフェロールとの自然発生混合物を含有する一連の生成物、Ｔｏｃｏｍｉｎ（登録商標）またはＴｏｃｏｍｉｎ（登録商標）ＳｕｐｒａＢｉｏ（商標）としてＣａｒｏｔｅｃｈによって販売されている、トコフェロールとトコトリエノールとの混合物であってよい。
【００７４】
「本質的に純粋な」トコトリエノールは、少なくとも純度６０％、または少なくとも純度７０％、または少なくとも純度８０％、または少なくとも純度９０％、または少なくとも純度９５％、または少なくとも純度９９％のトコトリエノールを指す。
【００７５】
レドックス活性治療化合物の例
聴覚機能障害の治療にて使用されるいくつかのレドックス活性治療化合物は、式Ｉの化合物：
【００７６】
【化１】
2014077019.tif 000009
［式中、
破線で示されている結合は、独立に、単結合または二重結合であってよく、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−ハロアルキル、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから独立に選択され、かつ
Ｒ４は、ヒドロキシおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルから独立に選択され、Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルから独立に選択され、かつＲ６は水素であるか、または
Ｒ４はアルキルであり、かつＲ５およびＲ６は水素であるか、または
Ｒ４はアルキルであり、かつＲ５およびＲ６は一緒になって二重結合を形成する］
ならびにそれらの塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物である。
【００７７】
聴覚機能障害の治療にて使用されるいくつかの他のレドックス活性治療化合物は、式ＩＩの化合物：
【００７８】
【化２】
2014077019.tif 000010
［式中、
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−ハロアルキル、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから独立に選択され、
Ｒ２４は、（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキニル、ならびに少なくとも１個の二重結合および少なくとも１個の三重結合を含有する（Ｃ１〜Ｃ２０）から独立に選択される］
ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物である。
【００７９】
聴覚機能障害の治療にて使用されるいくつかの他のレドックス活性治療化合物は、式ＩＩＩの化合物：
【００８０】
【化３】
2014077019.tif 000011
［式中、
破線で示されている結合は、単結合または二重結合であってよく、
Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）−ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５）−ハロアルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５）−アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ５）−ハロアルキニル、ＯＲ３５、ＳＲ３５、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３およびＮＲ３５Ｒ３６からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ３５およびＲ３６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）−ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ８）−アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ０〜Ｃ８）−アルキルからなる群から独立に選択されるか、あるいはこれらの基から選択されるＲ３５およびＲ３６は、組み合わさって環を形成し、
Ｒ３４は、１〜３２個の炭素原子および任意の数の単、二重または三重結合を化学的に可能な任意の組合せで含有する直鎖または分枝鎖基を表し、
Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＲ３７Ｒ３８および−ＯＲ３９からなる群から選択され、ここで、Ｒ３７およびＲ３８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）−ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルから独立に選択されるか、あるいはＲ３７およびＲ３８のいずれか一方は、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）−ハロアルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２；−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８）−ハロアルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３０１Ｒ３０２（ここで、Ｒ３０１およびＲ３０２は、それらが結合した窒素原子と一緒に組み合わさって、３〜８員環を形成し、かつ−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択される別の基が、Ｒ３０１およびＲ３０２とそれらが結合した窒素原子とによって形成された環中に場合によって組み込まれてよい）；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）−ハロアルキ
ル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−アラルキルからなる群から独立に選択され、かつＲ３７またはＲ３８の他方は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）−ハロアルキルであるか、あるいはこれらの基から選択されるＲ３７およびＲ３８は、それらが結合した窒素原子と一緒に組み合わさって、３〜８員環を形成し、かつ−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択される別の基が、Ｒ３７およびＲ３８とそれらが結合した窒素原子とによって形成された環中に場合によって組み込まれてよく；Ｒ３９は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）−ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）−ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８）−ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３０１Ｒ３０２（ここで、Ｒ３０１およびＲ３０２は、それらが結合した窒素原子と一緒に組み合わさって、３〜８員環を形成し、かつ−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択される別の基が、Ｒ３０１およびＲ３０２とそれらが結合した窒素原子とによって形成された環中に場合によって組み込まれてよい）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）−ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−アラルキルから独立に選択され、但し、Ｒ３１およびＲ３２の両方が−ＯＣＨ３であり、かつＲ３３が−ＣＨ３である場合、Ｘは−Ｈでも−ＯＨでもない］
またはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、ホスフェート置換形態、スルフェート置換形態、ホスフェート／スルフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物である。
【００８１】
聴覚機能障害の治療にて使用されるいくつかの他のレドックス活性治療化合物は、式ＩＶの化合物：
【００８２】
【化４】
2014077019.tif 000012
［式中、
ｎは０から９までを含む整数であり、各ユニットは同じであっても異なっていてもよく、破線によって示される結合（複数可）は、互いに独立に、単結合または二重結合であってよく、
Ｒ４１、Ｒ４２およびＲ４３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）−ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５）−ハロアルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５）−アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ５）−ハロアルキニル、−ＯＲ４５、−ＳＲ４５、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３および−ＮＲ４５Ｒ４６からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ４５およびＲ４６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）−ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ８）−アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立に選択されるか、あるいはこれらの基から選択されるＲ４５およびＲ４６は、組み合わさって環を形成し、
Ｒ４４は、Ｈ、−ＯＲ４５、−ＳＲ４５、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび−ＮＲ４５Ｒ４６からなる群から選択され、
Ｘは、Ｈ、−ＮＲ４７Ｒ４８、−ＯＲ４９および−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ４７およびＲ４８は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルから独立に選択されるか、あるいはＲ４７およびＲ４８のいずれか一方は、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）−ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８）−ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ４０１Ｒ４０２（ここで、Ｒ４０１およびＲ４０２は、それらが結合した窒素原子と一緒に組み合わさって、３〜８員環を形成し、かつ−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択される別の基が、Ｒ４０１およびＲ４０２とそれらが結合した窒素原子とによって形成された環中に場合によって組み込まれてよい）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）−ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０〜Ｃ８）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−アラルキルからなる群から独立に選択され、かつＲ４７またはＲ４８の他方は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）−ハロアルキルであるか、あるいはこれらの基から選択されるＲ４７およびＲ４８は、組み合わさって環を形成するか、あるいはＲ４７およびＲ４８は、それらが結合した窒素原子と一緒に組み合わさって、３〜８員環を形成し、かつ−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択される別の基が、Ｒ４７およびＲ４８とそれらが結合した窒素原子とによって形成された環中に場合によって組み込まれてよく；Ｒ４９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）−ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８）−ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ４０１Ｒ４０２（ここで、Ｒ４０１およびＲ４０２は、それらが結合した窒素原子と一緒に組み合わさって、３〜８員環を形成し、かつ−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択される別の基が、Ｒ４０１およびＲ４０２とそれらが結合した窒素原子とによって形成された環中に場合によって組み込まれてよい）、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）−ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−アラルキルから独立に選択され、但し、ｎ＝３の場合、Ｒ４４が−Ｈまたは−ＯＨであればＸは−Ｈではなく、Ｒ４１およびＲ４２が−ＯＣＨ３であり、かつＲ４３が−ＣＨ３である場合、Ｒ４４はＨでも−ＯＨでもないか、またはＸはＨでも−ＯＨでも−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨでもないかのいずれかである］
またはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、ホスフェート置換形態、スルフェート置換形態、ホスフェート／スルフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物である。
【００８３】
聴覚機能障害の治療にて使用されるいくつかの他のレドックス活性治療化合物は、式Ｖの化合物：
【００８４】
【化５】
2014077019.tif 000013
［式中、
Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択され、
Ｒ５４は（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ５５およびＲ５６は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４０）−アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ４０）−アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ４０）−アルキニルおよびアリールから独立に選択され、但し、Ｒ５５およびＲ５６の一方のみがヒドロキシであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリール基は、
−ＯＲ５０１、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５０１、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ５０１Ｒ５０２、オキソ、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５０３、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５０３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−Ｒ５０３Ｒ５０４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５０３、−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリールで場合によって置換されていてよく、ここで、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環置換基は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルでさらに置換されていてよく、ここで、該アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の炭素のうちの１個は、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子によって置き換えられていてよく、あるいは
Ｒ５５およびＲ５６は、それらが結合した原子と一緒になって、１、２または３個のＮ、ＯまたはＳ原子から独立に選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、オキソ、−ＯＲ５０１、−ＳＲ５０１、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ５０１Ｒ５０２、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の３〜８員環を形成するか、あるいは
Ｒ５５およびＲ５６は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、Ｎ，Ｎ’−二置換ピペラジンを形成し、ここで、４位の窒素置換は、式Ｖａの化合物（式中、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３およびＲ５４は上記で定義された通りである）：
【００８５】
【化６】
2014077019.tif 000014
を形成する１位の置換と同一の基であり、
Ｒ５０１およびＲ５０２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリールおよび−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリールからなる群から独立に選択され、かつ
Ｒ５０３およびＲ５０４は、水素および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される］
ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物である。
【００８６】
聴覚機能障害の治療にて使用されるいくつかの他のレドックス活性治療化合物は、式ＶＩの化合物：
【００８７】
【化７】
2014077019.tif 000015
［式中、
Ｒ６１は、アリール−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−またはヘテロシクリル−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−であり、ここで、該アリールまたはヘテロシクリルは、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６４、−ＮＲ６５Ｒ６６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６５Ｒ６６、−ＳＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオアルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６４から選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、該（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル基は、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、オキソまたはハロゲンで場合によって置換されており、かつ
Ｒ６２およびＲ６３は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシから独立に選択されるか、あるいは
Ｒ６３は、アリール−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−またはヘテロシクリル−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−であり、ここで、該アリールまたはヘテロシクリルは、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル−、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６４、−ＮＲ６５Ｒ６６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６５Ｒ６６、−ＳＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオアルキル−および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６４から選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、該（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル基は、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、オキソまたはハロゲンで場合によって置換されており、かつ
Ｒ６１およびＲ６２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシから独立に選択され、
Ｒ６４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アリールまたはアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−であり、
Ｒ６５およびＲ６６は、互いに独立に、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−であり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリル基は、オキソ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６４でさらに置換されていてよい］
ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物、および水和物である。
【００８８】
共に譲渡された米国公開第２００６／０２８１８０９号、同第２００７／００７２９４３号および同第２００７／０２２５２６１号において記載されているレドックス活性治療薬のいくつかの例は、
・  α−トコフェロールキノン（別名２−（３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン）；
・  ２，３，５−トリメチル−６−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシル）−［１，４］ベンゾキノン；
・  β−トコフェロールキノン；
・  γ−トコフェロールキノン；
・  α−トコトリエノールキノン（別名２−（３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチル−６，１０，１４−ヘキサデカトリエニル）−３，５，６−トリメチル−２，５−シクロヘキサジエン−１，４−ジオンまたは２−（３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチル−６，１０，１４−ヘキサデカトリエニル）−３，５，６−トリメチル−ｐ−ベンゾキノン、ＣＡＳ登録番号１４１０１−６６−７）；
・  β−トコトリエノールキノン；
・  γ−トコトリエノールキノン；
・  ２，３，５−トリメチル−６−（３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル）−２，５−シクロヘキサジエン−１，４−ジオン；
・  ２，３，５−トリメチル−６−（３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６，１０，１４−ヘキサデカテトラエニル）−２，５−シクロヘキサジエン−１，４−ジオン；
・  ２−ブチル−３−（３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル）−５，６−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・  ２，３，５−トリメチル−６−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−２，６，１０，１４−テトラエニル）−［１，４］ベンゾキノン；
・  ２−ブチル−３−（３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシル）−５，６−ジメチル−［１，４］ベンゾキノン；
・  ２−（３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシル）−５，６−ジメチル−３−プロピル−［１，４］ベンゾキノン；
・  ３−（３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシル）−５−メチル−２−プロピル−［１，４］ベンゾキノン；
・  ２−（３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシル）−３−イソブチル−５，６−ジメチル−［１，４］ベンゾキノン；
・  ３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル］−３，５，６−トリメチル−２，５−シクロヘキサジエン−１，４−ジオン；
・  ２−ヘキシル−３，５，６−トリメチル−［１，４］ベンゾキノン；
・  ２−オクチル−３，５，６−トリメチル−［１，４］ベンゾキノン；
・  ２−ヘプタデカ−８，１１−ジエニル−３，５，６−トリメチル−［１，４］ベンゾキノン；
・  ２−ヘプタデカ−８−エニル−３，５，６−トリメチル−［１，４］ベンゾキノン；・  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヘキシル−５，６−ジメチル−［１，４］ベンゾキノン；
・  ２−ヘプタデカ−８，１１−ジエニル−３，５−ジイソプロピル−６−メチル−［１，４］ベンゾキノン；
・  ２−ヘプチル−３，５−ジイソプロピル−６−メチル−［１，４］ベンゾキノン；
・  ２，３−ジメチル−５，６−ビス−（３−メチル−ブチル）−［１，４］ベンゾキノン；
・  ２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−５，６−ジメチル−３−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−［１，４］ベンゾキノン；
・  ２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−５，６−ジメチル−３−（３−メチル−ブチル）−［１，４］ベンゾキノン；
・  ２−（７−クロロ−３−メチルヘプタ−２−エニル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・  ２−（６−クロロ−３−メチルヘキサ−２−エニル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・  ２−（６−ヨード−３−メチルヘキサ−２−エニル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・  ２，３，５−トリメチル−６−（３−メチルノナ−２−エニル）−１，４−ベンゾキ
ノン；
・  ５−メチル−７−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘプタ−５−エンニトリル；
・  Ｎ−（５−メチル−７−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘプタ−５−エニル）アセトアミド；
・  ５−メチル−７−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘプタ−５−エナール；
・  ２−（７−ヒドロキシ−３−メチルヘプタ−２−エニル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン
・  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６−ジメチル−３−（３−メチルノナ−２−エニル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン
・  ２−（３，１６−ジヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−６，１０，１４−トリエニル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・  ２−（１６−アミノ−３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−６，１０，１４−トリエニル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・  ２−（１５−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・  ２−（３−クロロ−１５−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン
・  ２−（３−クロロ−１５−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−６，１０−ジエニル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン
・  ２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−イソペンチル−５，６−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・  ２，３−ジイソペンチル−５，６−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン
・  ７−５−メチル−７−（２，４，７−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘプタ−５−エニルアセテート；および
・  ２−（７−ヒドロキシ−３−メチルヘプタ−２−エニル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン
ならびにそれらのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物または溶媒和物である。
【００８９】
共に譲渡された米国仮出願第６１／００２１２６号、同第６１／００２１２７号、同第６１／０１０４０９号および同第６１／０１０３８７号において記載されているレドックス活性治療薬のいくつかの例は、
・  ６，６’−（４，４’−（ピペラジン−１，４−ジイル）ビス（３−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソブタン−４，１−ジイル））ビス（２，３，５−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン）；
・  ２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・  ２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・  Ｎ−ヘキシル−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・  Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−
トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・  ２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−フェネチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・  ２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・  Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・  ２−（３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−メチル−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・  ２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・  ２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・  ２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・  ２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・  メチル２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド）アセテート；
・  Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・  ２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・  ２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・  ２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・  ２−ヒドロキシ−Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・  ２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・  ２−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・  ２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・  ２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・  Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・  ２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェネチル）−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・  Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・  ２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・  ２−（４−（アゼパン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・  ２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−４−（ピペラジン−１−イル）ブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・  ２−（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・  ２−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・  ２−（４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・  ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
・  Ｎ−（２−フルオロフェネチル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・  Ｎ−（３−フルオロフェネチル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・  Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドＮ−（２−クロロフェネチル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・  ２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・  Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・  Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・  Ｎ−（２−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・  Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・  Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・  Ｎ−（２−クロロベンジル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・  Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・  Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・  ２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５，６−ジメチル−３−フェネチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・  ２−ベンジル−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５，６−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・  ２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５，６−ジメチル−３−（３−フェニルプロピル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・  ２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５，６−ジメチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・  ２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５，６−ジメチル−３−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・  ２−（ベンゾフラン−２−イル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５，６−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・  ２−（４−クロロフェニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５，６−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・  ２−（４−エチルフェニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５，６−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・  ２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５，６−ジメチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・  ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５，６−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・  ２−（４−フルオロフェニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５，６−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・  ２−（３−フルオロフェニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５，６−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・  ２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３，５−ジメチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・  ２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−メトキシフェニル）−３，５−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・  ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３，５−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・  ２−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３，５−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・  ２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−（４−メトキシフェニル）−５，６−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・  ２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５，６−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；・  ２−（４−クロロフェニル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３，５−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン
およびそれらのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物または溶媒和物である。
【００９０】
本発明に包含されるいくつかの他のレドックス活性化合物は、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノールおよびガンマ−トコトリエノール、ならびにそれらのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物または溶媒和物である。
【００９１】
聴覚機能障害を診断するための試験
試験は公知であり、聴覚機能障害を診断するために利用可能である。神経耳鼻科的、神経眼科的、神経学的検査および電気眼球図記録法が使用され得る（Ｗｅｎｎｍｏら、Ａｃｔａ  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ（１９８２年）９４巻：５０７〜１５頁）。感受性および特異的尺度は、聴覚機能障害を有する患者を識別するために利用可能である。例えば、音叉試験を使用して、伝導性を感音聴覚消失と区別し、該消失が片側性であるかを決定する
ことができる。聴力計は、デシベルで計測される聴覚消失を定量化するために使用される。このデバイスを用いて各耳について聴覚を計測し（典型的には１２５〜８０００Ｈｚ）、プロットする。発話認識閾値は、発話が意味のある符号として認識される強度であり、種々の発話周波数で測定することができる。言語音の分析は内耳および第８神経に依存するため、発話または音素識別を測定し、感音聴覚消失の指標として使用することもできる。ティンパノメトリーは、伝音性聴覚消失を診断し、感音聴覚消失を有する患者の診断を補助するために使用され得る。蝸電図法（蝸牛マイクロホンの応答および第８神経の活動電位を計測する）および誘発反応聴力検査（音刺激に対する脳幹および聴覚皮質からの誘発反応を計測したもの）を、患者、特に、乳児および小児または病因不明の感音聴覚消失を有する患者において使用してよい。これらの試験は、療法に対する応答を評価する診断機能および臨床的機能に役立つ。
【００９２】
感覚性および神経性聴覚消失は、動員（音の大きさの知覚または聴覚消失にもかかわらず大きな音を正常に聞く能力の異常増大）、強度におけるわずかな増加に対する感受性、および神経性聴覚消失を含む病的順応の試験に基づいて見分けることができる。感覚性聴覚消失では、患部の耳における音の大きさの感覚は、強度が増加するごとに正常な耳における感覚よりも増大する。強度におけるわずかな増加に対する感受性は、聴覚閾値を２０ｄＢ上回る連続音を提示し、強度を短くかつ断続的に１ｄＢだけ増大させることによって実証できる。検知されたわずかな増加のパーセンテージにより、「短期増加感受性指数」値が得られる。８０〜１００％の高い値は、感覚性聴覚消失の特徴であり、これに対し、神経病変患者および正常聴覚を有する人々は、強度におけるそのような小さな変化を検知することができない。病的順応は、音の減衰としても公知の、聴覚の閾値を超える一定の音を患者が知覚し続けることができない場合に実証される。ベーケーシ自動聴力計または同等物は、これらの臨床的および診断的兆候を測定するために使用され得、ＩＩ型パターン、ＩＩＩ型パターンおよびＩＶ型パターンのオージオグラムパターンは、本発明の治療法に適した好ましい聴覚消失を示す。聴覚消失は、多くの場合、前庭機能障害を伴い得るため、特に未知の病因の感音聴覚消失が提示されている場合、前庭機能が試験され得る。
【００９３】
可能な場合、患者の正常な聴覚のベースラインを得るために、曝露前に聴力試験等の聴覚消失の診断を実施すべきである。特に耳毒性薬物への曝露時には、聴力試験を週に２回実施すべきであり、耳毒性薬物治療の停止後ある期間にわたって試験を続けるべきであり、これは、停止後数日経つまで聴覚消失が発生しないことがあるためである。米国特許第５，５４６，９５６号は、患者を診断し、治療をモニターするために使用され得る聴覚を試験するための方法を提供している。米国特許第４，６３７，４０２号は、患者を診断し、治療をモニターするために使用され得る聴覚欠損を定量的に計測するための方法を提供している。
【００９４】
聴覚消失の別の診断試験が、Ａｔｈｅｎａ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｉｎｃ（Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ、ＭＡ  ０１６０５）によって提供される。同社のＯｔｏＤＸ（商標）アミノグリコシド過敏性試験（＃３２７）は、多くの場合、アミノグリコシド系抗生物質曝露と関連する感音性非症候性聴覚消失を診断するものである。
【００９５】
薬物中毒性難聴スクリーニング用のインビトロ系
遺伝子導入マウスＩｍｍｏｒｔｏｍｏｕｓｅ（商標）蝸牛の長期培養由来の条件付き不死化聴覚ＨＥＩ−ＯＣ１細胞株は、Ｋａｌｉｎｅｃ，  Ｇ．ら、Ａｕｄｉｏｌ．  Ｎｅｒｏｏｔｏｌ．、２００３年；８巻、１７７〜１８９頁に記載されている。これは、聴細胞のインビトロ研究のための強力なツールとなる。これらの細胞は、線維芽細胞由来の細胞の起源となるアミノグリコシドによって誘発されるアポトーシスに対してより感受性である。Ｓｏ，  Ｈ．Ｓ．、Ｈｅａｒｉｎｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００５年）２０４巻、１２７〜１３９頁およびＤｅｖａｒａｊａｎら、Ｈｅａｒｉｎｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０
０２年）、１７４巻、４５〜５４頁において記載されている通り、ＨＥＩ−ＯＣ１細胞を、許容条件下、３３℃、１０％ＣＯ２で、１０％のＦＢＳを含有する高グルコースダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中に維持する。細胞を、さまざまな濃度の白金含有抗新生物剤（シスプラチンおよびその類似体等）またはアミノグリコシド系抗生物質（ゲンタマイシンおよびその類似体等）とともに、異なる期間にわたってインキュベートする。賦形剤中単独でインキュベートした細胞を対照とした。
【００９６】
薬物中毒性難聴スクリーニング用のインビボ系
難聴の性質を探究するために使用され得る幅広い動物モデルがある。げっ歯動物は、ＮＩＨＬ、薬物によって誘発される聴覚消失、ＳＧＮの特異的消失、進行性および年齢に関連する聴覚消失のモデルとなる。
【００９７】
聴性脳幹反応（ＡＢＲ）は、聴覚消失または難聴をモニターするためにヒトおよび動物の両方に施すことができるスクリーニング試験である。これは、耳、脳神経の機能、および聴覚系の下部の種々の脳機能を評価するために用いられる方法である。ＡＢＲは、聴覚または（クリック）刺激に応答する聴覚路および脳幹機能の安全かつ無痛の試験である。騒音誘発性ＡＢＲ閾値シフトは、騒音曝露後に各試験周波数で評価される。
【００９８】
有毛細胞の欠落は、聴覚の消失を評価するためのもう１つのスクリーンである。屠殺したげっ歯動物の有毛細胞の欠落は、ローダミンファロイジンで標識した表面調製物でカウントされ、内有毛細胞および外有毛細胞消失のパーセンテージは、処置中に定量的に評価され得る。
【００９９】
医薬製剤
本明細書において記載されている化合物は、薬学的に許容される賦形剤、薬学的に許容される担体および薬学的に許容されるビヒクル等の添加物との配合により、医薬組成物として配合できる。適切な薬学的に許容される賦形剤、担体およびビヒクルは、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖、二糖、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、イオン交換樹脂等の処理剤、および薬物送達調節剤および増強剤、ならびに、それらの任意の２つ以上の組合せを含む。その他の適切な薬学的に許容される賦形剤は、参照により本明細書に組み込まれる、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１年）、ならびに「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ
＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、第２０版（２００３年）および第２１版（２００５年）に記載されている。
【０１００】
医薬組成物は、単位用量製剤を含み得、ここで、単位用量は、治療もしくは抑制効果を有するのに十分な用量、またはエネルギーバイオマーカーを調節、正常化もしくは強化するために有効な量である。単位用量は、治療もしくは抑制効果を有するための単回用量、またはエネルギーバイオマーカーを調節、正常化もしくは強化するために有効な量として十分であり得る。代替として、単位用量は、障害の治療もしくは抑制の経過において、またはエネルギーバイオマーカーを調節、正常化もしくは強化するために、周期的に投与される用量であってよい。
【０１０１】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、例えば、液剤、懸濁剤または乳剤を含む、意図される投与方法に適した任意の形態であってよい。液体担体は、典型的には、液剤、懸濁剤および乳剤を調製する際に使用される。本発明の実践における使用が企図されている
液体担体には、例えば、水、生理食塩水、薬学的に許容される有機溶媒（複数可）、薬学的に許容される油または脂等、およびそれらの２つ以上の混合物が含まれる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、栄養素、緩衝液、保存剤、懸濁化剤、増粘剤、粘度調節剤、安定剤等、他の適切な薬学的に許容される添加物を含有し得る。適切な有機溶媒は、例えば、エタノール等の一価アルコールおよびグリコール等の多価アルコールを含む。適切な油は、例えば、大豆油、ヤシ油、オリーブ油、サフラワー油、綿実油等を含む。非経口投与では、担体は、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル等の油性エステルであってもよい。本発明の組成物は、微粒子、マイクロカプセル、リポソームカプセル化等の形態、およびそれらの２つ以上の組合せであってもよい。
【０１０２】
例えば、Ｌｅｅ、「Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、１５５〜１９８頁、ならびにＲｏｎおよびＬａｎｇｅｒ、「Ｅｒｏｄｉｂｌｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、１９９〜２２４頁、「Ｔｒｅａｔｉｓｅ  ｏｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ａ．  Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ編、Ｍａｒｃｅｌ
Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２年において記載されている通り、拡散律速マトリックス系または侵食系（ｅｒｏｄｉｂｌｅ  ｓｙｓｔｅｍ）等の持続放出または制御放出送達系を使用してよい。マトリックスは、例えば、加水分解または酵素的開裂によって、例えばプロテアーゼによって、インシチュまたはインビボで自然分解し得る生分解性材料であってよい。送達系は、例えばヒドロゲルの形態の、例えば自然発生または合成のポリマーまたはコポリマーであってよい。開裂可能な結合を有する例示的なポリマーには、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリ無水物、多糖、ポリ（リン酸エステル）、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ（イミドカーボネート）およびポリ（ホスファゼン）が含まれる。
【０１０３】
本発明の化合物は、Ａｓｈｔｏｎ，Ｐ．ら、米国特許公開第２００７／０１６０６４８号に記載されている通り、持続放出薬物送達デバイスを内耳に植え込むすることによって送達することもできる。
【０１０４】
本発明の化合物は、Ｓｉｌｖｅｒｓｔｅｉｎ，Ｈ．によって米国特許第６，１２０，４８４号に記載されている通り、内耳内の治療部位への薬剤の送達用の芯状（ｗｉｃｋ−ｌｉｋｅ）耳鼻科的（ｏｎｔｏｌｏｇｉｃａｌ）インプラントであるデバイスを用いて送達することもできる。
【０１０５】
Ｚｅｎｎｅｒらによって米国特許第５，８９５，３７２号に記載されている、耳への薬物の持続放出に使用される別の種類のデバイスは、溶解または懸濁された流体の形態で投与するためのポンプ機構を使用する植え込み型投薬システムである。
【０１０６】
米国特許第５，４７４，５２９号に記載されている別の治療システムは、中耳および内耳において使用するための拡散機構を使用する装置である。
【０１０７】
本発明の化合物は、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを必要に応じて含有する投薬量単位製剤において、経腸で、経口で、非経口で、舌下に、吸入によって（例えばミストまたはスプレーとして）、直腸内に、または局所的に投与され得る。例えば、適切な投与方法は、経口、皮下、経皮、経粘膜、イオントフォレーシス、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内（例えば鼻粘膜を介して）、硬膜下、直腸内、消化管等、特定のまたは患部の臓器または組織への直接投与を含む。中枢神経系への送達には、脊髄および硬膜外投与、または脳室への投与を使用してよい。局所投与は、経皮パッチまたはイオントフォレーシスデバイス等の経皮投与の使用も伴い得る。非経口という用語は、本明細書において使用される場合、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を含む。化合物は、所望の投与経路に適した、薬学的に許容される担体
、アジュバントおよびビヒクルと混合される。経口投与は好ましい投与経路であり、経口投与に適した製剤は好ましい製剤である。本明細書において使用するために記載されている化合物は、固体形態で、液体形態で、エアゾール形態で、または錠剤、丸剤、粉末混合物、カプセル剤、顆粒剤、注射剤、クリーム剤、液剤、坐剤、浣腸剤、結腸洗浄剤、乳剤、分散剤、食品プレミックスの形態、および他の適切な形態で投与され得る。化合物は、リポソーム製剤で投与されてもよい。化合物は、プロドラッグとして投与してもよく、該プロドラッグは、治療されている被験体において治療有効な形態への転換を受ける。さらなる投与方法は、当技術分野において公知である。
【０１０８】
注射用調製物、例えば滅菌注射用の水性または油脂性懸濁剤は、適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用し、公知の技術に従って配合され得る。滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液、例えば、プロピレングリコール中の溶液等であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中でも、用いられ得るのは、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁化媒体として慣行的に用いられる。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油が用いられ得る。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が注射液の調製における使用を見出している。
【０１０９】
経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含み得る。そのような固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプン等の少なくとも１種の不活性賦形剤と混和され得る。そのような剤形は、不活性賦形剤以外のさらなる物質、例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤も含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。錠剤および丸剤は、さらに腸溶コーティングを用いて調製することができる。
【０１１０】
経口投与用の液体剤形は、水等の当技術分野において一般に使用される不活性賦形剤を含有する、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含み得る。そのような組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、シクロデキストリン等のアジュバント、ならびに甘味剤、香味剤および着香剤を含み得る。
【０１１１】
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与してもよい。当技術分野において公知の通り、リポソームは概してリン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体中に分散された単膜または多重膜の水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる任意の非毒性の、生理的に許容され、かつ代謝可能な脂質が使用され得る。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤等を含有し得る。好ましい脂質は、天然および合成両方のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成するための方法は、当技術分野において公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｗ．、３３頁以下参照（１９７６年）を参照されたい。
【０１１２】
本発明は、聴覚機能障害を治療または抑制するために有用な材料を含有する製造物品およびキットも提供する。本発明は、レドックス活性化合物のいずれか１つまたは複数を含むキットも提供する。いくつかの実施形態において、本発明のキットは、上述した容器を含む。
【０１１３】
本発明は、聴覚または平衡機能障害を治療または抑制するために有用な材料を含有する製造物品およびキットも提供する。本発明は、レドックス活性化合物のいずれか１つまたは複数を、ゲンタマイシン等のアミノグリコシドと組み合わせて含むキットも提供する。いくつかの実施形態において、本発明のキットは、上述した容器を含む。
【０１１４】
他の態様において、キットは、例えば、聴覚機能障害を有する個体を治療するため、または個体において聴覚機能障害を抑制するためのものを含む、本明細書において記載されている方法のいずれかに使用され得る。
【０１１５】
単一剤形を産生するために担体材料と合わせることができる活性成分の量は、該活性成分が投与される宿主および特定の投与方法に応じて変動する。しかしながら、任意の特定の患者の特定の用量レベルは、用いられる特定化合物の活性、年齢、体重、体面積、体格指数（ＢＭＩ）、全身の健康、性別、食習慣、投与時間、投与経路、排泄率、薬物組合せ、ならびに療法を受けている特定の疾患の種類、進行および重症度を含む多様な要因によって決まることが理解されよう。選定された医薬単位投薬量は、通常、血液、組織、臓器、または身体の他の標的領域において規定の最終濃度の薬物を提供するために加工され、投与される。所与の状況の治療有効量または有効量は、日常的な実験によって容易に決定でき、普通の臨床医の技量および判断内である。
【０１１６】
使用され得る投薬量の例は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重、または約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、または約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、または約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重、または約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、または約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重、または約１００ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重、または約１５０ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重、または約２００ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重、または約２５０ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量範囲内の有効量である。本発明の化合物を単一１日用量で投与してよく、または全１日投薬量を１日２、３もしくは４回の分割投薬量で投与してよい。
【０１１７】
本発明の化合物は、唯一の活性医薬品作用物質として投与され得るが、耳毒性副作用を有する１種または複数の他の作用物質と組み合わせて使用してもよい。本発明の化合物と組み合わせてさらなる活性剤を使用する場合、該さらなる活性剤は、概して、参照により本明細書に組み込まれるＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）、第５３版（１９９９年）において示されている通りの治療量で、または当業者には公知であるような治療上有用な量で用いられ得る。
【０１１８】
本発明の化合物および他の治療活性剤は、推奨される最大臨床投薬量で、またはそれより低用量で投与され得る。本発明の組成物中における活性化合物の投薬量レベルは、所望の治療応答を得るように、投与経路、疾患の重症度および患者の応答に応じて変動され得る。他の治療剤と組み合わせて投与する場合、治療剤は、同時もしくは異なる時に与えられる別個の組成物として配合されてよく、または治療剤は単一の組成物として与えられてよい。
【実施例】
【０１１９】
生物学的実施例
インビトロ中毒性難聴スクリーニング
Ｋａｌｉｎｅｃ，  Ｇ．ら、Ａｕｄｉｏｌ．  Ｎｅｒｏｏｔｏｌ．、２００３年；８巻、１７７〜１８９頁に記載されている通りの、遺伝子導入マウスＩｍｍｏｒｔｏｍｏｕｓｅ（商標）蝸牛の長期培養由来の条件付き不死化聴覚ＨＥＩ−ＯＣ１細胞を、許容条件下、３３℃、１０％ＣＯ２で、１０％のＦＢＳを含有する高グルコースダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中に維持した。細胞を化合物とともに終夜前処理し、２４時間の５０ｕＭシスプラチンインキュベーション後、カスパーゼ３／７活性によってアポトーシスを検出した。賦形剤中単独でインキュベートした細胞を対照とした。本発明の化合物は、約１００ｎＭ未満のＥＣ５０を呈した。
【０１２０】
確認のための引用によって本明細書において参照したすべての刊行物、特許、特許出願および公開された特許出願の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１２１】
明瞭な理解を目的として、説明および実施例によって前述の発明を若干詳細に記述してきたが、ある一定の小改正および修正が実践されるであろうことが当業者には明らかである。したがって、これらの記述および実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【外国語明細書】
2014077019000001.pdf