(57)【要約】      （修正有）【課題】長時間にわたって活性成分を放出する能力に優れた組成物の提供。【解決手段】抗細菌化合物、抗真菌化合物、抗炎症化合物、スキンケア用化合物などの活性成分に、アリルメタクリレートまたはエチレングリコールジメタクリレートを含む吸着性ポリマー微粒子、および当該微粒子を被覆、あるいは吸着するポリ(乳酸)、ポリオール、Ｃ8-Ｃ20脂肪酸の塩、アルカノールアミド、水溶性ポリマー、生物重合体、ガム、炭水化物などの水溶性放出抑制剤を含む徐放性組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物、すなわち、
(a) 吸着性ポリマーの微粒子；
(b) 前記吸着性ポリマー微粒子に吸着した活性成分；および
(c) 前記吸着性ポリマー微粒子および前記活性成分を被覆またはこれらに吸着した放出抑制剤を含む、組成物。
【請求項２】
前記活性成分が、前記吸着性ポリマーの重量と同等〜20倍量の重量で存在する請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記微粒子が、懸濁重合プロセスで調製され、かつ球体部分が約0.5〜約300ミクロンの平均単位粒径を有する連続球体の形態である請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記微粒子が、約0.008〜約0.1gm/ccの嵩密度を有する請求項４に記載の組成物。
【請求項５】
前記微粒子が、少なくとも二つのポリ不飽和モノマーと任意のモノ不飽和モノマーを含む請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記ポリ不飽和モノマーが、アリルメタクリレートまたはエチレングリコールジメタクリレートを含む請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記微粒子が、沈殿重合プロセスで調製され、かつ独立球体、微粒子球体の凝集、および凝集体のクラスターの形態であり、前記クラスターが約3000ミクロンまでの大きさを有している請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記微粒子が、約0.02〜約0.1gm/ccの嵩密度を有する請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記微粒子が、少なくとも一つのポリ不飽和モノマー、および任意の少なくとも一つのモノ不飽和モノマーを含む請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ポリ不飽和モノマーが、アリルメタクリレートまたはエチレングリコールジメタクリレートを含む請求項７に記載の組成物。
【請求項１１】
前記吸着性ポリマーが、アリルメタクリレートとエチレングリコールジメタクリレートを、約１：約1.2の広幅比率で含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記活性成分が、水溶性である請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記放出抑制剤が、油溶性である請求項12に記載の組成物。
【請求項１４】
前記活性成分が、油溶性である請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記放出抑制剤が、水溶性である請求項14に記載の組成物。
【請求項１６】
前記活性成分が、局所用活性化合物、芳香剤、農薬、薬剤、および治療剤からなるグループから選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物が液状であり、かつ前記活性成分が組成物内の試薬の約0.1％〜約30％の量で存在する請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が固形であり、かつ前記活性成分が組成物の約50重量％〜約95重量％の量で存在する請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物が半固形であり、かつ前記活性成分が組成物の約0.1重量％〜約75重量％の量で存在する請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記局所用活性化合物が、毛髪成長促進剤、脱臭剤、抗発汗性化合物、スキンケア用化合物、抗酸化剤、毛染剤、自己日焼性化合物、抗細菌化合物、抗真菌化合物、抗炎症化合物、局所麻酔剤、日焼け止め剤、皮膚炎または皮膚病用薬剤、およびこれらの混合物からなるグループから選択される請求項16に記載の組成物。
【請求項２１】
前記局所用活性化合物が、ベンゾカイン、塩酸ダイクロナイン、アロエベラ、ピクリン酸ブタンベン、塩酸リドカイン、キシロカイン、プロビドン−ヨウ素、硫酸ポリミキシンｂ−バシトラシン、亜鉛−硫酸ネオマイシン−ヒドロコルチゾン、クロラムフェニコール、塩化エチルベンゼトニウム、エリスロマイシン、リンダン、過酸化ベンゾイル、過酸化エリスロマイシンベンゾイル、リン酸クリンダマイシン、5,7-ジクロロ-8-ヒドロキシキノリン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、吉草酸ベータメタゾン、モノ酢酸ｏ-アミノ-ｐ-トルエンスルフォンアミド、モノベンゾン、アムシノニド、ジ酢酸ジフロラゾン、ヒドロコルチゾン、塩化メチルベンゼトニウム、ジラウリル酸 PEG-4、ラノリン油、ワセリン、鉱ロウ、硝酸ブトコウアゾール、ハロプロジン、クロトリマゾール、O-[(2-ヒドロキシメチル)メチル]グアニン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、吉草酸ベータメタゾン、ミリスチン酸イソプロピル MSD、アントラリン、メトキサレン、コールタール、2-(アセチロキシ)-9-フルオロ-1',2',3',4'-テトラヒドロ-11-ヒドロキシプレグナ-1,4-ジエノ-[16,17-b]ナフタレン-3,20-ジオン、21-クロロ-9-フルオロ-1',2',3',4'-テトラヒドロ-11b-ヒドロキシプレグナ-1,4-ジエノ-[16z,17-b]ナフタレン-3,20-ジオン、アラントイン、サリチル酸、およびこれらの混合物からなるグループから選択される請求項16に記載の組成物。
【請求項２２】
前記局所用活性化合物が、シリコーン、ミリスチン酸イソプロピル、酢酸ビタミンＥ、アスコルビン酸、レチノール、サリチル酸、チンクピリチオン、ベンゾフェノン-3、酢酸ベンジル、芳香剤、5-クロロ-2-(2,4-ジクロロフェニル)フェノール、グリコール酸、およびこれらの混合物からなるグループから選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記放出抑制剤が、組成物の約0.5重量％〜約30重量％の量で存在する請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
前記放出抑制剤が水不溶性であり、かつ脂肪アルコール、エトキシレート化脂肪アルコール、C8-C20脂肪酸、炭化水素、脂肪、油、シリコーン油、シリコーンワックス、水不溶性エステル、およびこれらの混合物からなるグループから選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項２５】
前記放出抑制剤が水溶性であり、かつポリ（酸）、ポリオール、C8-C20脂肪酸の塩、アルカノールアミド、水溶性ポリマー、生物重合体、ガム、炭水化物、セルロース誘導体、ソルビタン誘導体、およびこれらの混合物からなるグループから選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項２６】
吸着性ポリマー微粒子に吸着した活性成分の放出を抑制する方法であって、吸着性ポリマー微粒子、活性成分および放出抑制剤の総重量の約0.5重量％〜約30重量％の量の放出抑制剤を、活性成分と吸着性ポリマーとの混合物に適用することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は、長時間にわたる組成物からの活性成分の徐放に関する。具体的には、本願発明は、吸着性ポリマー、活性成分、および放出抑制剤を含み、かつ活性成分の徐放性が改善された組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤や化粧用化合物のような活性成分の徐放性は、活性成分を利用する処置法での安全性、効果および信頼性を改善する。活性成分を伝達するための従来の投薬方法では、治療期間中に使用できる多様な服用量の活性成分が準備される。従って、処置を行うにあたって、活性成分の濃度をその最低効果レベルに維持するために、幾つもの用量が必要となる。特に、従来の投与形態によれば、活性成分が即座に放出されて、活性成分の濃度が急激に上昇してピークに至り、そして、活性成分の濃度は急激に低下する。この活性成分濃度の急激な変化において、ピーク時とその近傍の濃度では良好な結果が得られるが、濃度が低下すると治療効果が落ちてしまう。
【０００３】
この問題点は、低用量の活性成分を、従来の伝達系を介して、より頻繁に投与することで解決することができる。しかしながら、被投与者はこのような処置法に煩わしさを感じ、服用の省略や遅延を招き、それにより、治療効果に悪影響を及ぼす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
これに対して、活性成分の徐放性は、活性成分の放出速度を調節し、そして、服用頻度を減少するので、治療計画の遵守が容易になる。理論的には、活性成分の徐放性は、効果的治療のための活性成分の量を導き、また、所定の期間での活性成分の放出速度を調節する。活性成分の徐放性は、定速度または定減速度、活性成分の効率的な放出を達成するための他の特定速度またはパターンで現れる。
【０００５】
活性成分の徐放性は、少量の活性成分を用いる治療での処置期間中の遵守事項を減らし、処置効果を改善し、そして、全体のコスト削減が図れるなどの幾つもの利点を奏する。このような利点は当該技術分野で認識されていたものの、活性成分の徐放性を具備した組成物を得ることは困難であった。
【０００６】
とりわけ、水溶性成分を水性の徐放性組成物の構成成分とする場合、または、徐放性の水溶性成分を水性媒体に適用する場合において、水溶性活性成分の徐放性を実現することは困難であった。このような場合、水溶性成分は、組成物から非常に急速に放出される傾向がある。
【０００７】
逆に、油溶性成分を油をベースにした徐放性組成物の構成成分とする場合、または、徐放性の油溶性成分を非水性媒体に適用する場合において、油溶性活性成分の徐放性を実現することは困難であった。この場合、油溶性成分は、組成物から非常に急速に放出される傾向がある。
【０００８】
特に、水溶性成分または油溶性成分は、吸着性ポリマーに活性成分を吸着せしめることによって、徐放性を獲得することができる。得られた徐放性の活性化合物は、例えば、錠剤や粉体などの固形組成物、例えば、クリームやゲルなどの半固形組成物、または、例えば、エマルジョンや分散液などの液状組成物に製剤することができる。徐放性の活性成分をエマルジョンのような水性媒体に取り込んだり、あるいは半固形または固形の組成物を水性媒体と接触せしめた場合において、従来の組成物では、水溶性活性成分が早期放出されることが実証されている。同様に、徐放性の活性成分をボディーオイルのような非水性媒体に取り込んだり、あるいは組成物を非水性媒体と接触せしめた場合において、油溶性活性成分の早期放出が認められている。
【０００９】
本願発明は、徐放性組成物からの活性成分の早期放出の問題を解消することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本願発明は、水溶性および油溶性の活性成分を含めた徐放性の活性成分をもたらす組成物に関する。具体的には、本願発明は、吸着性ポリマー、活性成分、および放出抑制剤を含む徐放性の組成物に関する。
【００１１】
従って、本願発明の一態様によれば、吸着性ポリマー、この吸着性ポリマーに吸着される活性成分、および組成物に改善された徐放性を付与する放出抑制剤を含む徐放性の組成物が提供される。
【００１２】
本願発明の他の態様によれば、(a) 吸着性ポリマーであって、少なくとも吸着性ポリマーと同じ重量、そして、通常はその数倍の重量の(b) 水溶性または油溶性の活性成分、および(c) 当該吸着性ポリマーおよび活性成分を被覆し、および／またはそれらに吸着される放出抑制剤が吸着した吸着ポリマーを含む徐放性組成物が提供される。
【００１３】
本願発明のさらに他の態様によれば、エマルジョンの形態であり、かつ水溶性成分の徐放と誘導を実現する、水溶性活性成分を含む徐放性組成物が提供される。
【００１４】
本願発明の他の態様によれば、油のような非水性溶媒を主体とし、かつ油溶性成分の徐放と誘導を実現する、油溶性活性成分を含む徐放性組成物が提供される。
【００１５】
本願発明の他の態様によれば、スキンケア用化合物、局所用薬剤、抗酸化剤、染料、自己日焼性化合物、蛍光増白剤、脱臭剤、芳香剤、日焼け止め剤、農薬、薬剤、および同様の化合物、およびこれらの混合物からなるグループから選択される活性成分を含む徐放性組成物が提供される。
【００１６】
本願発明のこれら態様と他の態様ならびに新規の特徴点は、好ましい実施態様に関する以下の詳細の説明によって明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】ステアリルアルコールで処理済または未処理の吸着性ポリマーとサリチル酸との結合体に関する活性成分の回収率と時間との関係のプロットを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本願発明の徐放性組成物は、(a) 吸着性ポリマー、(b) 活性成分、および(c) 放出抑制剤を含む。この組成物は、例えば、粉体や錠剤のような固形組成物、例えば、クリームやゲルのような半固形、または、例えば、エマルジョンや分散液のような液状とすることができる。
【００１９】
具体的には、これら徐放性組成物は、活性成分がそこに吸着してなる吸着性ポリマーを含む。吸着性ポリマーに吸着した活性成分の重量は、少なくとも吸着性ポリマーと同じ重量、そして、通常はその数倍の重量である。この活性成分は、水溶性または油溶性とすることができる。
【００２０】
次いで、吸着性ポリマー−活性成分の組み合わせに対して放出抑制剤を適用して、放出抑制剤をポリマーに吸着せしめ、および／またはポリマーおよび活性成分を被覆する。活性成分が水溶性である場合、放出抑制剤は、好ましくは、疎水性とする。活性成分が油溶性である場合、放出抑制剤は、好ましくは、親水性とする。
【００２１】
本明細書で用いた「水溶性化合物」の語は、25℃で、水100ｇ当たり少なくとも0.5ｇが水に溶解する化合物を指す。同様に、「油溶性化合物」の語は、25℃で、鉱油100ｇ当たり少なくとも0.5ｇが鉱油に溶解する化合物を指す。「水分散性」および「油分散性」の語は、25℃で、100ｇの水または鉱油のそれぞれにおいて、約0.1〜約0.5ｇが溶解する化合物を指す。
【００２２】
吸着性ポリマー−活性成分−放出抑制剤は、粉体または錠剤の形態で、活性成分の長期放出のための徐放性組成物として使用することができる。同様に、吸着性ポリマー−活性成分−放出抑制剤の組成物は、活性成分の長期放出のための半固形または液状の徐放性組成物を提供するために、他の成分を用いて調剤することができる。例えば、これら徐放性組成物は、活性成分、例えば、抗酸化剤が吸着性ポリマーから徐々に放出されて、意図した機能を呈するよう、局所的に適用することができる。
【００２３】
驚くべきことに、本発明の徐放性組成物は、たとえ液状形態であっても、その投与、例えば、皮膚への塗布時までその徐放性能を維持できるほどの良好な安定性を有している。水溶性活性成分を含んだかつての液状徐放性組成物は、その内部に存在する水分が吸着性ポリマーから活性成分を除去してしまい、これにより、活性成分が可溶化または分散化されるので、その徐放性能は貧弱なものでしかなかった。油溶性活性成分を含み、かつ油分を有する液状の徐放性組成物についても、同様の問題点が認められていた。いずれの場合でも、活性成分を直接的に利用することはできるが、徐放性組成物を適用した後の吸着性ポリマーからの徐放性能の利用は期待できない。
【００２４】
本発明の徐放性組成物の各成分について、以下に詳細に説明する。
【実施例】
【００２５】
(１．吸着性ポリマー)
本発明の徐放性組成物で使用される吸着性ポリマーは、その自重の数倍もの量の、本願発明の活性成分のような固形または液状の化合物を吸着することができる。このポリマーは、通常、親水性および／または疎水性の固形または液状化合物を閉じ込めることが可能な微粒子の形態をとる。
【００２６】
好ましい吸着性ポリマーとして、本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用する、ソヨカ(Sojka)の米国特許第5,677,407号、第5,712,358号、第5,777,054号、第5,830,967号および第5,834,577号に記載された懸濁重合技術によって調製されるものがある。好ましい他の吸着性ポリマーとして、本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用する、ソヨカ(Sojka)の米国特許第5,830,960号および第5,837,790号に記載された沈殿重合技術によって調製されるものがある。
【００２７】
とりわけ、懸濁重合技術によって調製された吸着性ポリマー微粒子は、連続球体（すなわち、破砕体）の形状で、多孔性に富み、かつ架橋が進んだポリマーであって、そして、その球体部分は、約0.5〜約3000ミクロン、好ましくは約１〜約300ミクロン、より好ましくは約0.5〜約100ミクロン、そして、最も好ましくは約0.5〜約80ミクロンの平均単位粒径を特徴とする。これら球体のかなりの部分は、その直径が、約20ミクロンである。
【００２８】
これら微粒子は、油および水吸着性であり、なおかつ、約0.008gm/cc〜約0.1gm/cc、好ましくは約0.009gm/cc〜約0.07gm/cc、そしてより好ましくは約0.0095gm/cc〜約0.04〜0.05gm/ccという非常に小さな嵩密度を有している。これら微粒子は、親油性（すなわち、油溶性）ならびに親水性（すなわち、水溶性）の活性成分を、親油性および親水性化合物を個別に、あるいは、双方を同時に保持および放出することができる。
【００２９】
懸濁重合技術によって調製された吸着性ポリマー微粒子は、少なくとも二つのポリ不飽和モノマー、好ましくは、アリルメタクリレートおよびエチレングリコールジメタクリレートを含み、また、モノ不飽和モノマーを任意に含む。これら微粒子は、重合後のポロジェンを除去する際の粒子破壊または後続の粉砕工程によって、その内部が露わになっている。これら微粒子は、約50ミクロン未満、好ましくは約25ミクロン未満の平均単位粒径を有し、そして、有機性液体、例えば、鉱油に関して少なくとも約72重量％、好ましくは少なくとも約93重量％の全吸着性と、疎水性化合物と水性溶液に関して、吸着した物質の重量を吸着した物質の重量とポリマーの乾燥重量との合計重量で割って算出した、約70重量％〜約89重量％、好ましくは約75重量％〜約89重量％の吸着性を有する。好ましい実施態様にあっては、破砕した球状微粒子は、約１〜約50ミクロン、より好ましくは約１〜約25ミクロン、そして、最も好ましくは約１〜約20ミクロンの平均単位粒径を特徴とする。
【００３０】
以下の実施例１に、懸濁重合技術によって調製された好ましい吸着性ポリマーについて説明がされている。
(実施例１（POLYPORE(商標) E 200))
METHOCEL A4C プレミアム（5.25ｇ）を、攪拌機、温度計、コンデンサーおよびアルゴンパージを具備した2000ml容の３つ首フラスコ内で、573.3ｇの水で溶解した。40.92ｇのアリルメタクリレート、76.48ｇのエチレングリコールジメタクリレート、765.20ｇのｎ−ヘプタンおよび2.33ｇのVAZO 52の溶液を、アルゴンを用いて、10分間かけて除去した。得られた混合物を、アルゴンの存在下、23℃で、METHOCELの攪拌(1,500rpm)水性溶液にゆっくりと加えた。沈殿が始まった時の攪拌下での温度は、46℃にまで上昇した。53℃にて、相当の重合が認められた。そして、反応混合物を60℃から65℃にまで上昇せしめ、その温度をさらに６時間維持した。その後、ヘプタンと残留モノマーを除去するために、それら反応混合物を水蒸気蒸留に適用した。反応混合物を濾過して、得られたコポリマーを分離した。分離したコポリマーを脱イオン水で洗浄し、そして、80℃のオーブンで乾燥せしめた。乾燥したコポリマーは、無臭、白色であり、１ｇ当たりの軽質鉱油に関する全吸着性が11.1ｇである軟粉体であり、見かけの密度が0.032ｇ/cc、アリルメタクリレート：エチレングリコールジメタクリレートのモル比が１：1.22、そして、対応する比率モル％が46：54であった。
【００３１】
沈殿重合技術によって調製された吸着性ポリマーは、独立微粒子、微粒子の凝集、および微粒子球体の凝集体（塊状体）のクラスターの形状で、多孔性に富み、かつ架橋が進んだ親油性ポリマーである。この微粒子は、吸着した油と吸着性ポリマーとの合計量の少なくとも約80重量％以上の油吸収性を有している。このプロセスによって製造される油吸収性微粒子凝集体による構築物は、約3000ミクロンまで、好ましくは1000ミクロン未満の大きさを有している。これら微粒子は、約0.02gm/cc〜約0.1gm/cc、好ましくは約0.03gm/cc〜約0.07gm/cc、そしてより好ましくは約0.03gm/cc〜約0.04〜0.05gm/ccという非常に小さな嵩密度を有している。
【００３２】
吸着性ポリマーの微孔性−油吸収性微粒子および微粒子凝集体は、少なくとも一つ、そして、好ましくは少なくとも二つのポリ不飽和モノマー、好ましくは、アリルメタクリレートおよびエチレングリコールジメタクリレートを含み、また、モノ不飽和モノマーを任意に含む。これら微粒子および微粒子凝集体は、凝集した微粒子球体によって囲まれた空隙部を有し、そして、約10ミクロン未満、好ましくは約８ミクロン未満の平均単位粒径を有し、また、有機性液体、例えば、鉱油に関して、吸着した油と吸着性微粒子との合計重量の少なくとも80重量％の全吸着性を有する。好ましくは、吸着性ポリマーの微粒子は、鉱油に関して、約82重量％〜約93重量％、より好ましくは約84重量％以上、最も好ましくは約85重量％〜約93重量％またはそれ以上の全吸着性を有する。好ましい実施態様にあっては、微粒子構築物または微粒子の凝集球体は、約５〜約500ミクロン(μm)、好ましくは約５〜約100ミクロンの平均単位粒径を有し、ある凝集体では約２〜約100μmの直径を、また他の凝集体では約20〜約80ミクロンの直径を有する。
【００３３】
吸着性ポリマーは、微粒子球体およびその凝集体の形態で、平均単位粒径が約２ミクロン未満、好ましくは約１ミクロン未満である球体形状の微孔性−油吸収性微粒子およびその凝集体を含む。平均「単位粒径」の語は、各粒子の平均粒径を指すものであって、凝集体の直径を指すものではない。各微粒子の平均単位粒径は、より好ましくは約0.5〜約２ミクロン、最も好ましくは約0.5〜約１ミクロンであり、一方で、凝集体の平均直径は、好ましくは約５〜約20ミクロン、好ましくは約５〜約12ミクロンである。
【００３４】
吸着性ポリマーの微粒子は、白色粉体であり、そして、その「流動性」収着性に脂肪親和性物質を作用させた場合でさえも、流動性のある分離した固形粒子を構成する。
【００３５】
以下の実施例２に、沈殿重合法によって調製された、アリルメタクリレート：モノエチレングリコールジメタクリレート＝約１：1.2のモル比の好ましい吸着性ポリマーについて説明がされている。
(実施例２（POLYPORE(商標) L 200))
沈殿重合技術を用いて親油性多孔質コポリマーを製造した。すなわち、パドル型攪拌器を具備した２リットル容の重合用反応器にて、12.55ｇのアリルメタクリレート（46モル％）と23.45ｇのエチレングリコールジメタクリレート（54モル％）とを緩慢に混合した。シクロメチコーン DC 244 Fluid (ダウコーニング社、ミッドランド、ミシガン州）を溶剤として、その564ｇを、反応器に投じた。これらモノマーは、このモノマーに対して可溶性であった。モノマー、溶剤、および0.72ｇの触媒開始剤VAZO 52を含有する混合物を、アルゴンを用いて除去した。30rpmの攪拌速度において、この系は重合が開始されるまで約45℃で加熱され、重合開始時には65℃にまで温度は上昇し、そして、重合を完了せしめるために、この状態を６時間維持した。この間、溶液にてポリマーが沈殿する。この重合によって、約１ミクロン未満の直径の単位粒子が生成した。単位粒子のいくつかがさらに付着し、そして、約５〜約100、好ましくは約５〜約80ミクロンの規模の直径の塊状体の一体性を不完全ながらも維持した凝集体を形成するよう、互いに融合および結合した。過剰の溶剤を除去するために、この混合物を濾過し、そして、真空オーブンにて含水粉状ケーキを乾燥せしめた。
【００３６】
単位粒子、塊状体および凝集体からなり、ポリマー１ｇ当たりの軽質鉱油に関する全吸着性が11.2ｇであり、また、見かけの密度が0.034ｇ/ccである、乾燥疎水性重合体パウダーを単離した。
【００３７】
他の吸着性ポリマーも、本願発明の徐放性組成物に用いることができる。この吸着性ポリマーに関する唯一の限定事項は、少なくとも等重量の固形または液状の活性成分を吸着する能力、そして好ましくは、等重量以上の量の活性成分を吸着する能力にある。通常、この吸着性ポリマーは、その自重の約４〜約５倍の量の活性成分を吸収し、しばしば、その自重の約10倍、そして、約20倍までの量の活性成分を吸収する。
【００３８】
加えて、吸着性ポリマーは、上記したコポリマーだけに限定されない。有用な幾つかの吸着性ポリマーが市販されており、例えば、カリフォルニア州 レッドウッドシティーに所在のアドバンスト ポリマー システムズ社から入手可能なMICROSPONGE POLYTRAPや、カリフォルニア州 マウンテェィン ビューに所在のバイオポア社から入手可能なPoly-HIPEポリマーなどがある。
【００３９】
徐放性組成物での吸着性ポリマーの量は、組成物中の活性成分の量に関係する。意図する機能を呈するに必要な活性成分の量がまず決定され、次いで、吸着性ポリマーと活性成分との同一性や、活性成分を吸着する吸着性ポリマーの性能などを考慮して吸着性ポリマーの量が決定される。当業者であれば、かような決定は容易に行い得る。上述したように、組成物中の吸着性ポリマーの最大重量は、組成物中の活性成分の重量と等しい。組成物中の吸着性ポリマーの最小重量は、組成物中の活性成分の重量の約20倍に満たない。
(２．活性成分)
本願発明の重要な特徴によれば、水溶性または油溶性を問わず、多種多様の化合物を活性成分とすることができる。局所用活性化合物が、活性成分であることがよくある。それ故、徐放性組成物を皮膚に塗布すると、所定の期間にわたって徐放性組成物から活性成分が放出され、そして、皮膚に接触しているので、活性成分の意図する機能が発揮される。
【００４０】
以下の説明は主に局所的用途において活性な化合物に関するものであるが、室内用の徐放性脱臭剤である芳香剤、または所定期間にわたる殺虫作用または除草作用を得るべく徐放的に成分放出する農薬、または徐放的に放出される薬剤や治療剤のような同様のタイプの活性成分など、異なるタイプの化合物も活性成分とすることができる。
【００４１】
活性成分は、水溶性または水分散性の化合物、すなわち、親水性であることが多い。しかしながら、活性成分を、油溶性または油分散性の化合物、すなわち、疎水性とすることもできる。他の実施態様にあっては、活性成分を、親水性化合物のみからなる混合物、親油性化合物のみからなる混合物、または親水性および親油性化合物の混合物とする。以後説明するように、放出抑制剤も、組成物の効果に影響を及ぼす。
【００４２】
活性成分は、それが意図する機能を呈するだけの量で徐放性組成物に用いられ、通常は、液状形態の場合、組成物の約0.1〜約30重量％の量、そして、固形形態の場合、組成物の約50〜約95重量％の量で用いられる。半固形の徐放性組成物の場合、約0.1〜約75重量％の活性成分を含んでいる。当業者であれば、それが意図する機能を呈するに必要な活性成分の量がわかるであろうし、また、組成物の形態、例えば、固形、半固形または液状の形態に応じて、組成物に取り込む活性成分の量を決定することも可能である。
【００４３】
局所用活性成分に関して、これら成分は皮膚や毛髪へ塗布されるものであり、そして、その作用を呈するための活性成分の徐放を許容すべく、長期間にわたって皮膚に残留する。
【００４４】
従って、局所用活性成分を、化粧品用化合物、医薬用活性化合物、あるいは皮膚または毛髪への局所的適用において有用な他の化合物のいずれか、またはそれらの混合物とすることができる。このような局所用活性成分として、毛髪成長促進剤、脱臭剤、スキンケア用化合物、抗酸化剤、毛染剤、抗細菌化合物、抗真菌化合物、抗炎症化合物、局所麻酔剤、日焼け止め剤、および他の化粧用および医薬用局所用有効化合物などがあるが、これらに限定されない。
【００４５】
例えば、スキンコンディショナーを、本願発明の組成物の活性成分とすることができる。スキンコンディショナー化合物として、フラクトース、グルコース、グリセリン、プロピレングリコール、グリセレス-26、マンニトールおよび尿素のような希釈剤、カルボン酸ピロリドン、加水分解レシチン、ココ−ベタイン、塩酸システイン、グルカミン、PPG-15、グルコン酸ナトリウム、アスパラギン酸カリウム、オレイルベタイン、塩酸チアミン、ラウレス硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、加水分解タンパク質、加水分解ケラチン、アミノ酸、アミンオキサイド、ビタミンＡ、ＥおよびＤの水溶性誘導体、アミノ官能性シリコーン、エトキシル化グリセリン、α−ヒドロキシ酸およびその塩類、PEG-24水素化ラノリン、アーモンド油、グレープ種子油およびヒマシ油のような脂肪油誘導体、およびこれらの混合物などがあるが、これらに限定されない。その他の無数のスキンコンディショナーが、本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用する、CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, First Ed., J. Nikotakis, ed., The Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association (1988)(以下、CTFA Handbookと称する)、pp.79-84に記載されている。
【００４６】
加えて、局所用活性成分として、m-塩酸アミノフェノール、p-硫酸アミノフェノール、2,3-塩酸ジアミノフェノール、1,5-ナフタレンジオール、p-塩酸フェニレンジアミン、ピクリン酸ナトリウム、カチオン性染料、アニオン性染料、青色１号、青色２号、青色３号、青色４号または青色40号のようなFD&C染料、黄色10号、赤色22号または赤色28号のようなD&C染料、およびピロガロールのような毛染剤が使用できるが、これらに限定されない。その他の無数の毛染剤が、本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用する、CTFA Handbook、pp.70-71に記載されている。
【００４７】
アスコルビン酸やエリソルビン酸のような抗酸化剤、または、ジスチリルビフェニル誘導体、スチルベンまたはスチルベン誘導体、ピラロジン誘導体、またはクマリン誘導体のような蛍光増白剤または光学増白剤なども、局所用活性成分とすることができる。加えて、ジヒドロキシアセトンのような自己日焼性化合物、または毛髪成長促進剤を、局所用活性成分とすることができる。
【００４８】
収斂性塩または生体作用化合物のような消臭剤や抗発汗性化合物も、局所用活性成分とすることができる。収斂性塩として、アルミニウム、ジルコニウム、亜鉛の無機塩および有機塩ならびにこれらの混合物がある。例えば、硫酸塩、塩化物、塩化水酸化物、明礬、蟻酸塩、乳酸塩、ベンジルスルホン酸塩、またはフェニルスルホン酸塩などを、収斂性塩でのアニオンとすることができる。抗発汗性収斂性塩の例として、ハロゲン化アルミニウム、ハロゲン化水酸化アルミニウム、オキシハロゲン化ジルコニル、ハロゲン化水酸化ジルコニル、およびこれらの混合物がある。
【００４９】
アルミニウム塩の例として、塩化アルミニウム、およびAl2(OH)xQy・XH2Oの一般式で表されるハロゲン化水酸化アルミニウムがあり、式中、Ｑは塩素、臭素またはヨウ素であり、ｘは約２〜約５であり、ｘ＋ｙは約６であり、ｘとｙは整数である必要はなく、そして、Ｘは約１〜約６である。ジルコニウム化合物の例として、ジルコニウムオキシ塩、およびジルコニル塩やジルコニルヒドロキシ塩とも称され、ZrO(OH)2-nzLzの一般実験式で表されるジルコニウムヒドロキシ塩があり、式中、ｚは約0.9〜約２の間のものであり、また整数である必要はなく、ｎはＬの原子価であり、2-nzは０と同等またはそれ以上であり、そして、Ｌはハロゲン化物、硝酸塩、スルファミド酸塩、硫酸塩、およびこれらの混合物からなるグループから選択される。
【００５０】
そして、消臭剤化合物として、アルミニウムブロモ水和物、カリウム明礬、クロロヒドロキシ乳酸ナトリウムアルミニウム、硫酸アルミニウム、アルミニウムクロロ水和物、アルミニウム−ジルコニウムテトラクロロ水和物、グリシンと化合したアルミニウム−ジルコニウムポリクロロ水和物、アルミニウム−ジルコニウムトリクロロ水和物、アルミニウム−ジルコニウムオクタクロロ水和物、アルミニウムセスキクロロ水和物、アルミニウムセスキクロロハイドレックス PG、アルミニウムクロロハイドレックス PEG、アルミニウムジルコニウムオクタクロロハイドレックスグリシン複合体、アルミニウムジルコニウムペンタクロロハイドレックスグリシン複合体、アルミニウムジルコニウムトリクロロハイドレックスグリシン複合体、アルミニウムクロロハイドレックス PG、ジルコニウムクロロ水和物、アルミニウムジクロロ水和物、アルミニウムジクロロハイドレックス PEG、アルミニウムジクロロハイドレックス PG、アルミニウムセスキクロロハイドレックス PG、塩化アルミニウム、アルミニウムジルコニウムペンタクロロ水和物、クロロフィリン銅化合物、本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用する、CTFA Handbook、p.56に記載されている他の無数の有用な抗発汗性化合物、およびこれらの混合物があるが、これらに限定されない。悪臭をマスキングすることで消臭剤として機能する芳香剤も、活性成分とすることができる。本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用する、CTFA Handbook、pp.69-70に無数の芳香剤化合物が記載されている。
【００５１】
加えて、他の化合物も、それらが意図する機能を発揮するに十分な量でもってして、局所用活性成分として利用することができる。例えば、日焼け止め剤としての組成物を意図するのであれば、ベンゾフェノン-3、トリヒドロキシ桂皮酸およびその塩類、タンニン酸、尿酸、キニン塩類、ジヒドロキシナフトール酸、アントラニル酸塩、ジエタノールアミンメトキシ桂皮酸塩、ｐ−アミノ安息香酸、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、PEG-25、ｐ−アミノ安息香酸、またはサリチル酸トリエタノールアミンのような化合物を、活性成分として使用することができる。
【００５２】
さらに、ジオキシベンゾン、エチル4-[ビス(ヒドロキシプロピル)]アミノベンゾエート、グリセリルアミノベンゾエート、ホモサレート、メチルアントラニル酸塩、オクトクリレーン、オクチルメトキシ桂皮酸塩、オクチルサリチル酸塩、オキシベンゾン、パジメートＯ、赤ワセリン、二酸化チタン、4-メンチルベンジリデン樟脳、ベンゾフェノン-1、ベンゾフェノン-2、ベンゾフェノン-6、ベンゾフェノン-12、イソプロピルジベンゾイルメタン、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、ゾトクリレーン、または酸化亜鉛などの日焼け止め剤を、活性成分として使用することができる。本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用する、CTFA Handbook、pp.86-87に他の日焼け止め用化合物が記載されている。
【００５３】
同様に、抗真菌化合物、抗細菌化合物、抗炎症化合物、局所麻酔剤、皮膚発疹、皮膚病および皮膚炎用化合物、抗乾癬および炎症軽減化合物のような局所用薬剤を、本発明の組成物での活性成分として使用することができる。例えば、ベンゾカイン、塩酸ダイクロナイン、アロエベラなどの鎮痛薬；ピクリン酸ブタンベン、塩酸リドカイン、キシロカインなどの麻酔薬；ポビドン−ヨウ素、硫酸ポリミキシンｂ−バシトラシン、亜鉛−硫酸ネオマイシン−ヒドロコルチゾン、クロラムフェニコール、塩化エチルベンゼトニウム、エリスロマイシンなどの抗細菌および抗敗血症剤；リンダンのような抗寄生虫薬；過酸化ベンゾイル、過酸化エリスロマイシンベンゾイル、リン酸クリンダマイシン、5,7-ジクロロ-8-ヒドロキシキノリンなどのアクネ（ざそう）用調製物のような実質的にすべての皮膚科薬；ジプロピオン酸アルクロメタゾン、吉草酸ベータメタゾンなどの抗炎症成分；モノ酢酸ｏ-アミノ-ｐ-トルエンスルフォンアミドのような火傷治療用軟膏；モノベンゾンのような脱色成分；活性ステロイドアムシノニド、ジ酢酸ジフロラゾン、ヒドロコルチゾンなどの皮膚炎緩和成分；塩化メチルベンゼトニウムなどのおむつかぶれ緩和成分；鉱油、ラウリル酸 PEG-4、ラノリン油、ワセリン、鉱ロウなどの皮膚軟化薬および保湿剤；ジ硝酸ブトコウアゾール、ハロプロジン、クロトリマゾールなどの殺真菌剤；O-[(2-ヒドロキシメチル)メチル]グアニンのようなヘルペス治療薬剤；ジプロピオン酸アルクロメタゾン、吉草酸ベータメタゾン、ミリスチン酸イソプロピル MSDなどの掻痒症薬；アントラリン、メトキサレン、コールタールなどの乾癬、脂漏症および疥癬用剤；2-(アセチロキシ)-9-フルオロ-1',2',3',4'-テトラヒドロ-11-ヒドロキシプレグナ-1,4-ジエノ-[16,17-b]ナフタレン-3,20-ジオンおよび21-クロロ-9-フルオロ-1',2',3',4'-テトラヒドロ-11b-ヒドロキシプレグナ-1,4-ジエノ-[16z,17-b]ナフタレン-3,20-ジオンのようなステロイド類などがある。皮膚漂白剤、アラントインのような皮膚作用剤、それにサリチル酸のような抗アクネ剤などの局所投与可能な他の薬品も、それらが意図する機能を呈するに十分な量で、本願発明の組成物に取り込むことができる。局所投与可能なその他の化合物が、本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用する、Remington's Pharmaceutical Science, 17th Ed., Merck Publishing Co.,Easton, PA (1985), pp.773-791 および pp.1054-1058（以下、Remington'sと称する)に記載されている。
【００５４】
本願発明の徐放性組成物の調製において、まず、活性成分が吸着性ポリマーに吸着される。以下の実施例では、吸着性ポリマーへの活性成分の吸着を記している。
(実施例３)
実施例１のコポリマー粉体とチンクピリチオン（水中でスラリー化した粒径が３〜５ミクロンの固形物）とを、コポリマー１ｇ当たりスラリー12ｇの量で混合し、そして、水分を蒸発させるために80℃のオーブンで乾燥せしめた。得られた乾燥産物は、白色で、85％、すなわち、１ｇ当たり5.76ｇのチンクピリチオンを含有する微粉末であった。チンクピリチオンは、48％のチンクピリチオン、51％の水、そして１％の塩化亜鉛からなる混合物として、Ruetger Nease 社から供給され、そして、ヘアケア製品、例えば、ふけ止めシャンプーでのふけ止め剤として使用される。
(実施例４)
実施例１のコポリマーを、メタノール／サリチル酸溶液に、１ｇ当たり12ｇの量で加え、そして、メタノールを蒸発させるために80℃のオーブンで乾燥せしめた。得られた乾燥産物は、白色で、74％、すなわち、１ｇ当たり2.8ｇのサリチル酸を含有する微粉末であった。取り込まれたサリチル酸は、非感光性で、かつ非爆発性であった。サリチル酸は、抗敗血症剤および抗真菌剤である。
(実施例５)
レチノールを、等量のエーテルに溶解した。この溶液（5.5ｇ）を、実施例１の吸着性ポリマー１ｇに吸着せしめた。その後、エーテルを真空下で蒸発せしめ、そして、流動性の淡黄色の粉体が得られた。レチノールの吸着量は、１ｇ当たり2.5ｇ、すなわち、71％であった。通常、レチノールは、粘着質結晶であり、また、感光性および皮膚刺激性である。レチノールは、化粧品成分として、また、ビタミンとして使用される。
【００５５】
実施例１の微粒子（POLYPORE(商標) E 200）もまた、以下の表１に示したように、それに吸着した、他の様々な固形および液状の親水性および親油性物質を有していた。
【００５６】
【表１】
2014074035.tif 000002
【００５７】
(実施例６)
実施例２のコポリマーを、メタノール／サリチル酸溶液に、１ｇ当たり12ｇの量で加え、そして、メタノールを蒸発させるために80℃のオーブンで乾燥せしめた。得られた乾燥産物は、白色で、78.3％、すなわち、１ｇ当たり2.8ｇのサリチル酸を含有する微粉末であった。取り込まれたサリチル酸は、非感光性で、かつ非爆発性であったが、遊離サリチル酸は、感光性と爆発性の双方を兼ね備えていた。
(実施例７)
レチノールを、等量のエーテルに溶解し、5.5ｇの溶液を、実施例２の吸着性ポリマー１ｇに吸着せしめた。その後、エーテルを真空下で蒸発せしめ、そして、流動性の淡黄色の粉体が得られた。レチノールの吸着量は、１ｇ当たり2.75ｇ、すなわち、73％であった。通常、レチノールは、粘着質結晶であり、また、感光性および皮膚刺激性である。
【００５８】
実施例２の微粒子（POLYPORE(商標) L 200）もまた、以下の表２に示したように、それに吸着した、他の様々な固形および液状の活性成分を有していた。
【００５９】
【表２】
2014074035.tif 000003
【００６０】
(３．放出抑制剤)
吸着性ポリマー−活性成分を含む結合体による徐放性は、活性成分が親水性（つまり、水溶性または水分散性）であり、その結合体が、水性液状組成物に取り込まれるか、あるいは水と接触する時に悪影響を受ける。この水は、吸着性ポリマーから、活性成分の少なくとも一部、とりわけ、水溶性および水分散性の活性成分を誘出する。そして、誘出した活性成分は溶液内で遊離し、そして、組成物が適用され次第に、意図した機能を呈する。それ故、誘出された活性成分は、徐放性には関与しない。
【００６１】
同様に、吸着性ポリマー−活性成分の結合体が親油性（つまり、油溶性または油分散性）の活性成分を含んでいる場合、その結合体は、油を主体とする組成物に取り込まれるか、あるいは油または非水性溶媒と接触する時に誘出される。そして、水溶性活性成分に関して上記したように、油溶性活性成分は遊離状態になり、即座に意図した機能を発揮するが、徐放性には関与しない。
【００６２】
吸着性ポリマーからの活性成分の誘出を遅延または解消するために、放出抑制剤が、吸着性ポリマー−活性成分の結合体に対して添加される。この放出抑制剤は、通常は、吸着性ポリマー−活性成分の結合体が調製された後に添加される。あるいは、この放出抑制剤は、活性成分と共に吸着性ポリマーに添加することができる。
【００６３】
好ましくは、活性成分が水溶性である場合には、放出抑制剤は疎水性とする。
逆に、活性成分が油溶性である場合には、放出抑制剤は親水性とする。親水性放出抑制剤と水溶性活性成分との組み合わせ、または疎水性放出抑制剤と油溶性活性成分との組み合わせでも組成物の徐放性が改善されるので、活性成分と放出抑制剤との好ましい組み合わせは、本願発明において必須ではない。
【００６４】
放出抑制剤は、吸着性ポリマーに吸着され、そして、吸着性ポリマーと活性成分を被覆する。それ故、放出抑制剤は、水または非水性溶剤による吸着性ポリマーからの活性成分の迅速な誘出を遅延または解消するので、活性成分は、徐放性が利用できる「化合」体の内部に残留する。
【００６５】
徐放性組成物内に存在する放出抑制剤の量は、組成物の重量の約0.5〜約30重量％、好ましくは、約２〜約20重量％である。本願発明の利点を最大限引き出すために、放出抑制剤は、組成物の重量の約５〜約15重量％の量とする。組成物の約30重量％を超えると、目だった効果は認められず、また、放出抑制剤が活性成分の徐放性に悪影響を与えるに十分な量となってしまう。約0.5重量％に満たない場合には、吸着性ポリマーからの活性成分の迅速な誘出を遅延または解消するに十分な量に届かなくなる。
【００６６】
放出抑制剤の実体については、特に制限を受けない。しかしながら、活性成分が水溶性である場合には、放出抑制剤は水不溶性であること、すなわち、25℃での水100mlでの0.1ｇ以下の水溶性にすることが好ましい。また、活性成分が油溶性である場合には、放出抑制剤は油不溶性であること、すなわち、25℃での鉱油100mlでの0.1ｇ以下の油溶性にすることが好ましい。しかしながら、鉱油または水100mlでの20ｇまでの油溶性および水溶性の各々を有する放出抑制剤は、水溶性活性成分および油溶性活性成分の各々と使用することができる。
【００６７】
放出抑制剤は、活性成分に悪影響を及ぼさないもの、例えば、活性成分に対して反応性も相互作用性もないものを選択する。放出抑制剤は、室温下、すなわち、25℃で、固形または液状とすることができる。液状の放出抑制剤は、低粘度、すなわち、１気圧下で150℃を超える沸点を有している。多くの実施態様において、放出抑制剤は、活性成分と相乗的に発現される、化粧的または医薬的特性を具備している。
【００６８】
有用な放出抑制剤の一部類として、脂肪アルコール、すなわち、炭素原子の数が８〜20(C8-C20)のアルコールがある。１〜３モルのエチレンオキサイドでエトキシル化した脂肪アルコールも、有用な疎水性化合物である。脂肪アルコールおよびエトキシル化脂肪アルコールの例として、ベヘニルアルコール、カプリリルアルコール、セチルアルコール、セタリルアルコール、デシルアルコール、ラウリルアルコール、イソセチルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、タローアルコール、ステアレス-2、セテス-1、セテアース-3、およびラウレス-2があるが、これらに限定されない。ラノリンアルコールのようなステロールも、放出抑制剤として使用することができる。その他の脂肪アルコールとステロールが、本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用する、CTFA Handbook、pp.28と45に記載されている。
【００６９】
有用な放出抑制剤の他の部類として、C8-C20の脂肪酸があり、これら脂肪酸として、ステアリン酸、カプリン酸、ベヘン酸、カプリル酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、タロー酸、オレイン酸、パルミチン酸、イソステアリン酸、および本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用する、CTFA Handbook、pp.27と28に記載のその他の脂肪酸などがあるが、これらに限定されない。
【００７０】
放出抑制剤として、例えば、鉱油、1-デカンダイマー、ポリデセン、パラフィン、ワセリン、またはイソパラフィンのような炭化水素とすることもできる。
【００７１】
放出抑制剤の他の部類として、例えば、鯨蝋、モンタン蝋、カルナウバ蝋、およびカンデリラ蝋などの蝋、そして、シリコーンワックス、ポリエチレン、およびポリプロピレンのようば合成ワックスなどのワックス類がある。その他の炭化水素とワックスが、本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用する、CTFA Handbook、pp.31と49に記載されている。
【００７２】
脂肪と油（油脂）も、有用な放出抑制剤である。油脂としては、ラノリン油、亜麻仁油、ココナッツ油、オリーブ油、ニシン油、ビーバー油、大豆油、トール油、菜種油、パーム油、および牛脚油があるが、これらに限定されない。脂肪酸のグリセリルエステルも、水素化ラノリン、オレイルラノレン酸塩、ラノリンアミドDEAのようなラノリン誘導体、および同様のラノリン誘導体として、放出抑制剤として使用できる。同様に、ユーカリ油、ペパーミント油、ローズ油、クローヴ油、レモン油、パイン油、およびオレンジ油のようなエッセンス油も放出抑制剤として使用できる。このようなエッセンス油は、芳香剤としても利用できる。その他の脂肪、油およびエッセンス油が、本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用する、CTFA Handbook、pp.23、26と27に記載されている。
【００７３】
特に有用な放出抑制剤として、ジメチコーンのようなシリコーン油、およびジメチコーンポリオールのような官能性シリコーン油などがある。これらシリコーン油は、25℃で、約10センチポイズ(cps)〜約600,000cps、通常は、約350cps〜約10,000cpsの粘度を有している。シリコーン油の例として、ジメチコーン、ジメチコーンコポリオール、ジメチコノル、シメチコーン、フェニルトリメチコーン、ステアロキシジメチコーン、トリメチルシリルアモジネチコーン、アルキルジメチコーンコポリオール、およびポリオキシエチレンおよび／またはポリオキシプロピレン側鎖を有するジメチコーンがある。
【００７４】
他に有用な放出抑制剤として、ポリ(乳酸)のようなポリ(酸)；ポリ(エチレンオキサイド-b-プロピレンオキサイド)のような、重合エーテル、ホモおよびブロック双方のコポリマー；ソルビトール、アスコルビン酸、およびマンニトールのようなポリオール；C8-C20脂肪酸の塩、例えば、脂肪酸のナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩；アルカノールアミド；および、合成ポリマー、例えば、尿素／ホルムアルデヒド樹脂、ポリエチレンイミン、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸およびその塩、ポリビニルピロリドンおよびそのコポリマー、ポリイソプレン、またはポリスチレンなどがある。その他の重合エーテル、アルカノールアミド、および合成ポリマーが、本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用する、CTFA Handbook、pp.3, 4, 38, 39, 47および48に記載されている。
【００７５】
少なくとも10個の炭素原子、好ましくは、10〜約32個の炭素原子を有する水不溶性エステルも、放出抑制剤とすることができる。これらを含有する好適なエステルは、約８〜約12個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、および２〜約12個の炭素原子を有する脂肪族または芳香族カルボン酸、あるいは逆に、２〜約12個の炭素原子を有する脂肪族アルコールと約８〜約12個の炭素原子を有する脂肪族または芳香族カルボン酸を含む。このエステルは、直鎖または分枝構造のいずれかである。従って、好適なエステルとして、例えば；
(a) 脂肪族一価アルコールエステル、すなわち、プロピオン酸ミリスチル、イソステアリン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、酢酸セチル、プロピオン酸セチル、ステアリン酸セチル、ネオペンタン酸イソデシル、オクタン酸セチル、ステアリン酸イソセチルを含むが、これらに限定されない；
(b) ポリカルボン酸の脂肪族ジ−およびトリ−エステル、すなわち、アジピン酸ジイソプロピル、フマル酸ジイソステアリル、アジピン酸ジオクチル、およびクエン酸トリイソステアリルを含むが、これらに限定されない；
(c) 脂肪族多価アルコールエステル、すなわち、ジペラルゴン酸プロピレングリコールを含むが、これらに限定されない；
(d) 芳香族酸の脂肪族エステル、すなわち、安息香酸のC12-C15アルコールエステル、サリチル酸オクチル、安息香酸スクロース、およびフタル酸ジオクチルを含むが、これらに限定されない；を含むが、これらに限定されない。
【００７６】
無数の他のエステルが、本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用する、CTFA Handbook、pp.24-26に記載されている。
【００７７】
生物重合体、ガム、ガムの塩または誘導体、または炭水化物も、放出抑制剤とすることができる。このような放出抑制剤の例として、ヒアルロン酸、馬鈴薯澱粉、コーンスターチ、米澱粉、ヒアルロン酸ナトリウム、ローカストビーンガム、トラガカントガム、キサンタンガム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カラヤガム、カルボキシメチルセルロース、ラウリル酸スクロース、デキストリン、コーンシロップ、ペクチン、メチルグルセス-10、ゼラチン、アルギン、カタギーナン、およびこれらの混合物があるが、これらに限定されない。
【００７８】
この他の生物重合体、炭水化物、ガム、ガムの塩または誘導体が、本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用する、CTFA Handbook、pp.16, 19, 29および30に記載されている。
【００７９】
他の放出抑制剤の部類として、例えば、PEG-10ラウリン酸ソルビタン、PEG-20イソステアリン酸ソルビタン、PEG-3オレイン酸ソルビタン、ポリソルベート40、ステアリン酸ソルビタン、およびパルミチン酸ソルビタンなどのソルビタン誘導体がある。この他のソルビタン誘導体が、本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用する、CTFA Handbook、p.44に記載されている。
(４．任意成分)
本願発明の徐放性組成物は、化粧品や医薬品、それに他のかような組成物において伝統的に用いられてきた任意成分も利用することができる。これら任意成分として、染料、芳香剤、防腐剤、抗酸化剤、不粘着化剤、および同様のタイプの化合物があるが、これらに限定されない。これら任意成分は、それらが意図する機能を呈するに十分な量で、本願組成物において用いられる。
【００８０】
以下の実施例および試験は、吸着性ポリマー−活性成分の結合体に放出抑制剤を添加することによって実証された、改善された徐放性を示している。
(実施例８)
まず、40重量％のPOLYPORE(商標) E 200と60重量％のl-アスコルビン酸とを含む吸着性ポリマー−活性成分の結合体を、実施例４で説明した方法と同様の手順で調製した。
【００８１】
パラフィン油(５ｇ)を含む150mlの塩化メチレン(CHCl3)の溶液を、吸着性ポリマー−アスコルビン酸の結合体の最初の50ｇに取り込んだ。５ｇのパラフィン油と50ｇの吸着性ポリマー−アスコルビン酸の結合体を含む徐放性組成物を得るために、クロロホルムを蒸発せしめた。
【００８２】
同様に、第二および第三の吸着性ポリマー−アスコルビン酸の結合体の50ｇに、５ｇのジメチコーン(1,000cps)(ミシガン州、ミッドランドのダウコーニング社から入手可能なDC 200 Fluid)と５ｇのシリコーンワックス（ダウコーニング社から入手可能なAMS-C30）のそれぞれを取り込ました。このDC 200は、液状であり、そのまま、すなわち、溶剤無しで取り込まれた。AMS-C30は、85℃で融解した固形物であり、これもそのまま取り込まれた。
【００８３】
これら３つの組成物各々を、25℃および45℃で、水に添加することによって、これら３つの組成物の安定性を試験した。水中にl-アスコルビン酸を溶解した対照の溶液は、45℃で４時間後、そして、室温で５日後に退色した。本願発明の３つのどの徐放性組成物についても、いずれの温度においても、同じ試験期間内での退色は認められなかった。放出抑制剤を添加していないポリマー−アスコルビン酸の溶液でも、試験中に退色が生じた。従って、放出抑制剤は、吸着性ポリマーに吸着した活性成分を、保護および安定ならしめるのである。
【００８４】
放出抑制剤が活性成分の徐放性を有する、との有用効果を例証するための他の試験を行った。特に、１ｇのPOLYPORE(商標) E 200と、１ｇのグリコール酸を含む50mlのメタノールとを混合し、2.5時間攪拌し、次いで、ロータリー式エバポレーターでメタノールを蒸発せしめて、POLYPORE(商標) E 200（実施例１）にグリコール酸を担持した。得られたポリマー−グリコール酸の結合体を、真空下、室温で乾燥せしめた。
【００８５】
個別のポリマー−グリコール酸の結合体に対して、鉱油またはブタノールを、鉱油またはブタノール：結合体＝１：１および２：１の重量比で添加した。得られた組成物を水に添加し、そして、未処置のポリマー−グリコール酸の結合体と比較して、鉱油および／またはブタノールが、ポリマー−グリコール酸からのグリコール酸の放出を緩慢ならしめているか否かを決定するために、pHの測定を行った。
【００８６】
pH測定によると、鉱油は、水とポリマー−グリコール酸の結合体との間にバリアーを形成し、そして、吸着性ポリマーからのグリコール酸の誘出を遅延ならしめ、これにより、グリコール酸の徐放性が改善された。このような改善された結果は、ブタノール処理した試料では認められず、これは、放出抑制剤が徐放性性を改善していることを示すものである。
【００８７】
同様の一連の試験を、POLYPORE(商標) E 200に吸着したサリチル酸を用いて実施した。具体的には、以下の試料が調製された。
【００８８】
試料１−67％のサリチル酸を担持したPOLYPORE(商標) E（ポリポアＥ）：ステアリルアルコール(オクタデカノール)＝１：1.2の重量比の試料を、ステアリルアルコールを65℃で１時間融解し、そして、融解したアルコールを、65℃に加熱したポリマー−サリチル酸の結合体に加えることによって調製した。
【００８９】
試料２−67％のサリチル酸を担持したPOLYPORE(商標) E（ポリポアＥ）：ステアリルアルコール＝１：１の比率の試料を、ステアリルアルコールを50mlのメタノールで溶解し、このステアリルアルコール溶液にポリマー−サリチル酸の結合体を加え、その後、ロータリー式エバポレーターにてメタノールを蒸発せしめ、そして、50℃で１時間乾燥することによって調製した。
【００９０】
試料３−67％のサリチル酸を担持したPOLYPORE(商標) E（ポリポアＥ）：ステアリルアルコール＝１：0.41の比率の試料を、実施例１と同様にして調製した。
【００９１】
試料４−67％のサリチル酸を担持したPOLYPORE(商標) E（ポリポアＥ）：ステアリルアルコール＝１：1.27の比率の試料を、実施例１と同様にして調製した。
【００９２】
試料１〜４の各一部を、水性相に加えた。サリチル酸を担持したPOLYPORE(商標) E（ポリポアＥ）の対照（未被覆）試料も、水性相に加えた。試料の一部を、所定の時間間隔で回収し、そして、HPLCで分析した。
【００９３】
その結果が図１にまとめられており、この図は、放出抑制剤をポリマー−サリチル酸の結合体に加えることによって、徐放性が実質的に改善されていることを示している。また、ステアリルアルコールで被覆したポリマー−活性成分の結合体が、鉱油で被覆した結合体よりも、優れた徐放性を呈することも認められた。この改善点は、ステアリルアルコールの疎水性を高め（すなわち、炭素鎖長を増大せしめ）、室温下でのステアリルアルコールは固形物である。
【００９４】
本願発明の趣旨と範囲を逸脱せずに、前記した本願発明に対して無数の修正と変更を加えることが容易に予想されるので、添付した特許請求の範囲に示した限定のみが付加されるべきである。
【図１】
2014074035.tif 000004
【手続補正書】
【提出日】平成25年12月16日(2013.12.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の要素(ａ)〜(ｃ)：
(ａ) 少なくとも二つのポリ不飽和モノマーを重合して調製され、かつ０.００８〜０.１gm/ccの嵩密度を有する吸着性ポリマー微粒子；
(ｂ) 当該吸着性ポリマー微粒子に吸着し、かつ当該吸着性ポリマー微粒子の重量と同等〜２０倍量の重量の油溶性局所用活性成分；および
(ｃ) 当該吸着性ポリマー微粒子を被覆、あるいは、当該吸着性ポリマー微粒子に吸着しており、かつ当該組成物の重量の２重量％〜２０重量％の水溶性放出抑制剤を含む、ことを特徴とする組成物。
【請求項２】
前記ポリ不飽和モノマーが、アリルメタクリレート、または、エチレングリコールジメタクリレートを含む請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ポリ不飽和モノマーが、アリルメタクリレート、および、エチレングリコールジメタクリレートからなる請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記アリルメタクリレートと前記エチレングリコールジメタクリレートとのモル比が、１：１.２である請求項２または３に記載の組成物。
【請求項５】
前記微粒子が、懸濁重合プロセスで調製され、かつ０.５〜３００ミクロンの平均単位粒径を有する破砕体である請求項１乃至４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
前記微粒子が、沈殿重合プロセスで調製され、かつ独立した球体、当該独立した球体が凝集して形成された凝集体、および、当該凝集体のクラスターの少なくとも一つの形態であり、および、当該クラスターが、３,０００ミクロンまでの大きさである請求項１乃至４のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
前記微粒子が、０.０２〜０.１gm/ccの嵩密度を有する請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記局所用活性成分の量が、前記組成物の重量の０.１重量％〜３０重量％である請求項１乃至７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
固形の形態であり、かつ前記局所用活性成分の量が、前記組成物の重量の５０重量％〜９５重量％である請求項１乃至７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
半固形の形態であり、かつ前記局所用活性成分の量が、前記組成物の重量の０.１重量％〜７５重量％である請求項１乃至７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
前記局所用活性成分が、毛髪成長促進剤、脱臭剤、抗発汗性化合物、スキンケア用化合物、抗酸化剤、毛染剤、自己日焼性化合物、抗細菌化合物、抗真菌化合物、抗炎症化合物、局所麻酔剤、日焼け止め剤、皮膚炎または皮膚病用薬剤、および、これらの混合物からなるグループから選択される請求項１乃至１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
前記放出抑制剤が、ポリ(乳酸)、ポリオール、Ｃ8-Ｃ20脂肪酸の塩、アルカノールアミド、水溶性ポリマー、生物重合体、ガム、炭水化物、セルロース誘導体、ソルビタン誘導体、および、これらの混合物からなるグループから選択される請求項１乃至１１のいずれかに記載の組成物。
【外国語明細書】
2014074035000001.pdf