(57)【要約】【課題】炎症性および線維性疾患を治療するための化合物および方法を提供すること。【解決手段】開示されているのは、炎症性疾患および線維性疾患を治療するための化合物および方法であり、活性化合物によりストレス活性化プロテインキナーゼ（ＳＡＰＫ）を調整する方法を含み、活性化合物は、ｐ３８ＭＡＰＫの阻害のために低効力を示し；接触させることは、化合物によるｐ３８ＭＡＰＫの阻害に対して低いパーセンテージの阻害濃度であるＳＡＰＫ調整濃度で行われる。開示されているのはまた、ストレス活性化プロテインキナーゼ（ＳＡＰＫ）系を調整するために有用である、ピルフェニドンの誘導体および類似体である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）（35 USC § 119(e)）のもと、２００８年６月３日に出願された米国仮特許出願第６１／０５８，４３６号、および、２００８年６月２０日に出願された米国仮特許出願第６１／０７４，４４６号の優先権利益を主張するものであり、これら各々の内容全体を参照により組み込む。
【０００２】
本発明は、キナーゼｐ３８の高められた活性に関連する状態を含む、様々な炎症性および線維性状態を治療するのに有用な化合物および方法に関する
【背景技術】
【０００３】
多くの慢性および急性状態は、炎症反応の混乱に関連すると認識されている。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦαを含む、多くのサイトカインが、この反応に参加する。炎症の調節においてこれらのサイトカインの活性は、細胞シグナル伝達経路上の酵素である、一般的にｐ３８として知られ、また、ＳＡＰＫ、ＣＳＢＰおよびＲＫとしても知られる、ＭＡＰキナーゼファミリーのメンバーの活性化に関連する場合があると思われる。
【０００４】
ｐ３８のいくつかの阻害剤、例えばＮＰＣ  ３１１６９、ＳＢ２３９０６３、ＳＢ２０３５８０、ＦＲ−１６７６５３、およびピルフェニドンなどは、生体外および／または生体内で試験されており、炎症反応を調整するために効果的であると見出されている。
【０００５】
様々な炎症状態、例えば炎症性肺線維症などを治療するための安全で効果的な薬剤の必要性が継続して存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本明細書に開示されるのは、式Ｉの化合物であり、
【０００７】
【化１】
2014210809.tif 000002
式中、Ｍは、ＮまたはＣＲ１であり；Ａは、ＮまたはＣＲ２であり、；Ｌは、ＮまたはＣＲ３であり、;Ｂは、ＮまたはＣＲ４であり；Ｅは、ＮまたはＣＸ４であり；Ｇは、Ｎま
たはＣＸ３であり；Ｊは、ＮまたはＣＸ２であり；Ｋは、ＮまたはＣＸ１であり；ＢがＣＲ４の場合に各断続線が二重結合であることを除き、断続線は、単結合または二重結合であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シアノ、スルホンアミド、ハロ、アリール、アルケニレンアリール、および、ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、アリール、アルケニル、アルケニレンアリール、ヘテロアリール、ハロアルキルカルボニル、シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、スルホンアミド、および、シクロヘテロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ２およびＲ１は共に、任意に置換された５員窒素含有複素環を形成し；Ｒ３は、水素、アリール、アルケニレンアリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アミノ、および、ヒドロキシからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロアルキル、シアノ、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルケニレンアリール、および、ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、および、Ｘ５は、水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アリール、シクロアルキル、チオアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、シアノ、アルデヒド、アルキルカルボニル、アミド、ハロアルキルカルボニル、スルホニル、および、スルホンアミドからなる群から独立して選択されるか、または、Ｘ２およびＸ３は共に、ｎが１または２である−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−を含む５もしくは６員環を形成するが、
但し、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭの全てが、Ｎでない場合、（ａ）Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、および、Ｘ５のうちの少なくとも１つは、水素、ハロ、アルコキシ、およびヒドロキシからなる群から選択されないか、または、（ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、もしくはＲ４のうちの少なくとも１つは、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ハロ、ヒドロキシ、および、アルコキシアルキルからなる群から選択されない、という条件がつき、
あるいは、それらの医薬的に許容可能な塩、エステル、もしくは溶媒和物である。
【０００８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の構造を有する。
【０００９】
【化２】
2014210809.tif 000003
式中、Ｘ６およびＸ７は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレニルアリール（alkylenylaryl）、アルキレニルヘテロアリール
、アルキレニルヘテロシクロアルキル、アルキレニルシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｘ６およびＸ７は共に、任意に置換された５または６員複素環を形成する。特定クラスの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の表１に列挙された群から選択される化合物である。
【００１０】
本明細書において開示される化合物は好ましくは、ｐ３８ＭＡＰＫの阻害のために、約０．１μＭ〜約１０００μＭの範囲内、好ましくは約１μＭ〜約８００μＭ、約１μＭ〜約５００μＭ、約１μＭ〜約３００μＭ、約１μＭ〜約２００μＭ、または、約１μＭ〜約１００μＭの範囲内のＩＣ５０を示す。
【００１１】
また本明細書において開示されるのは、式（Ｉ）の化合物、および、医薬的に許容可能な賦形剤を含む組成物である。
【００１２】
別の態様において、本明細書において開示されるのは、本明細書において開示される化合物をｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）と接触させることによって、ストレス活性化プロテインキナーゼ（ＳＡＰＫ）系を調整する方法であり、この化合物は、ｐ３８ＭＡＰＫの阻害のために、約０．１μＭ〜約１０００μＭの範囲内のＩＣ５０を示し、また、この接触させることは、この化合物によるｐ３８ＭＡＰＫの阻害  に対してＩＣ３０未満であるＳＡＰＫ調整濃度で行われる。企図されるｐ３８ＭＡＰＫは、ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γ、および、ｐ３８δを含むが、これらに限定されない。好ましい組成物において、本明細書において開示される化合物の濃度は、少なくとも１５％だけ全血中のＴＮＦα放出を変更するために効果的である。
【００１３】
さらに別の態様において、本明細書において開示されるのは、調整を必要としている対象においてＳＡＰＫ系を調整する方法であって、その対象に、治療的有効量の本明細書において開示されるとおりの化合物を投与することを含む、方法であり、この化合物は、ｐ３８ＭＡＰＫの阻害のために約０．１μＭ〜約１０００μＭの範囲内のＩＣ５０を示し；治療的有効量は、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）の阻害に対してＩＣ３０未満の化合物の血中濃度または血清中濃度を生じる。いくつかの実施形態において、対象は、炎症状態を患っている。対象は好ましくは、哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。化合物は、１日３回、１日２回、１日１回、２日に１回、１週間に３回、１週間に２回、および１週間に１回からなる群から選択されるスケジュールで対象に投与されうる。
【００１４】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式Ｉの化合物であって、
【化９０】
2014210809.tif 000004
式中、Ｍは、ＮまたはＣＲ１であり；Ａは、ＮまたはＣＲ２であり、；Ｌは、ＮまたはＣＲ３であり、;Ｂは、ＮまたはＣＲ４であり；Ｅは、ＮまたはＣＸ４であり；Ｇは、Ｎま
たはＣＸ３であり；Ｊは、ＮまたはＣＸ２であり；Ｋは、ＮまたはＣＸ１であり；ＢがＣＲ４の場合に各断続線が二重結合であることを除き、断続線は、単結合または二重結合であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シアノ、スルホンアミド、ハロ、アリール、アルケニレンアリール、および、ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、アリール、アルケニル、アルケニレンアリール、ヘテロアリール、ハロアルキルカルボニル、シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、スルホンアミド、および、シクロヘテロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ２およびＲ１は共に、任意に置換された５員窒素含有複素環を形成し；Ｒ３は、水素、アリール、アルケニレンアリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アミノ、および、ヒドロキシからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロアルキル、シアノ、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルケニレンアリール、および、ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、および、Ｘ５は、水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アリール、シクロアルキル、チオアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、シアノ、アルデヒド、アルキルカルボニル、アミド、ハロアルキルカルボニル、スルホニル、および、スルホンアミドからなる群から独立して選択されるか、または、Ｘ２およびＸ３は共に、ｎが１または２である−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−を含む５もしくは６員環を形成するが、
但し、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭの全てが、Ｎでない場合、（ａ）Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、および、Ｘ５のうちの少なくとも１つは、水素、ハロ、アルコキシ、およびヒドロキシからなる群から選択されないか、または、（ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、もしくはＲ４のうちの少なくとも１つは、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ハロ、ヒドロキシ、および、アルコキシアルキルからなる群から選択されない、という条件がつき、
あるいは、それらの医薬的に許容可能な塩、エステル、もしくは溶媒和物である、化合物。
（項目２）
式（ＩＩ）の構造を有する、項目１に記載の化合物。
【化９１】
2014210809.tif 000005
（項目３）
Ｘ４およびＸ５は、それぞれ水素である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、および、Ｘ５のうちの１つは、水素ではない、項目２に記載の化合物。
（項目５）
Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭのうちの少なくとも１つは、Ｎである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
ＥおよびＪは、それぞれＮである、項目５に記載の化合物。
（項目７）
式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の構造を有し、
【化９２】
2014210809.tif 000006
式中、Ｘ８は、水素またはアルキルであり、Ｘ６およびＸ７は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレニルアリール、アルキレニルヘテロアリール、アルキレニルヘテロシクロアルキル、アルキレニルシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｘ６およびＸ７は共に、任意に置換された５または６員複素環を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｘ７は水素である、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ１は、水素、４−ピリジル、シクロプロパニル、４−フルオロフェニル、２−フラニル、シアノ、Ｈ２ＮＳＯ２、（ＣＨ３）２ＮＳＯ２、４−スルホンアミド−フェニル、フルオロ、４−（３，５−ジメチル）−イソオキサゾリル、４−ピラゾリル、４−（１−メチル）−ピラゾリル、５−ピリミジニル、１−ピペラジニル、１−モルホリニル、１−ピロリジニル、２−イミダゾリル、および、チアゾリルからなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５のうちの少なくとも１つは、アルキル、またはシクロアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５のうちの少なくとも１つは、ハロアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５のうちの少なくとも１つは、アルケニルである、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５のうちの少なくとも１つは、アミノである、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
表１に列挙された群から選択される構造を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
前記化合物は、ｐ３８ＭＡＰＫの阻害のために、約１００μＭ〜約１０００μＭの範囲内のＩＣ５０を示す、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
前記化合物は、約２００μＭ〜約８００μＭの範囲内にあるＩＣ５０を示す、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
前記化合物は、生体内での体液中のＴＮＦα分泌の阻害のために、約０．１μＭ〜約１０００μＭの範囲内のＥＣ５０を示す、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
項目１に記載の化合物、および、医薬的に許容可能な賦形剤を含む、組成物。
（項目１９）
ストレス活性化プロテインキナーゼ（ＳＡＰＫ）系を調整する方法であり、
項目１〜１８のうちのいずれか１項に記載の化合物をｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）と接触させること、
を含む、方法であって、
前記化合物は、前記ｐ３８ＭＡＰＫの阻害のために、約０．１μＭ〜約１０００μＭの範囲内のＩＣ５０を示し、
前記接触させることは、前記化合物による前記ｐ３８ＭＡＰＫの阻害に対するＩＣ３０未満であるＳＡＰＫ調整濃度で行われる、方法。
（項目２０）
前記ｐ３８ＭＡＰＫは、ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γ、および、ｐ３８δからなる群から選択される、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記接触させることは、前記化合物によるｐ３８ＭＡＰＫの阻害に対するＩＣ２０未満であるＳＡＰＫ調整濃度で行われる、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
前記接触させることは、前記化合物によるｐ３８ＭＡＰＫの阻害に対するＩＣ１０未満であるＳＡＰＫ調整濃度で行われる、項目１９に記載の方法。
（項目２３）
前記ＳＡＰＫ調整濃度は、少なくとも全血中のＴＮＦα放出を１５％変更するために効果的である、項目１９に記載の方法。
（項目２４）
前記ＩＣ５０は、約１μＭ〜約２００μＭの範囲内にある、項目１９に記載の方法。
（項目２５）
前記化合物は、表１に列挙された群から選択される構造を有する、項目１９に記載の方法。
（項目２６）
調整を必要としている対象においてストレス活性化プロテインキナーゼ（ＳＡＰＫ）系を調整する方法であり、
前記対象に、治療的有効量の項目１〜１８のうちのいずれか１項に記載の化合物を投与すること、
を含む、方法であって、
前記化合物は、ｐ３８ＭＡＰＫの阻害のために約０．１μＭ〜約１０００μＭの範囲内のＩＣ５０を示し、
前記治療的有効量は、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）の阻害に対してＩＣ３０未満の前記化合物の血中濃度または血清中濃度を生じる、方法。
（項目２７）
前記対象は、炎症状態を患っている、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記炎症状態は、線維症、慢性閉塞性肺疾患、炎症性肺線維症、リウマチ様関節炎；リウマチ性脊椎炎；変形性関節症；痛風；敗血症；敗血症性ショック；エンドトキシンショック；グラム陰性菌敗血症;毒素性ショック症候群；筋筋膜性疼痛症候群；細菌性赤痢；
喘息；成人呼吸促迫症候群；炎症性腸疾患；クローン病；乾癬；湿疹；潰瘍性大腸炎；糸球体腎炎；強皮症；慢性甲状腺炎；グレーヴス病；オーモンド病；自己免疫性胃炎；重症筋無力症；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性好中球減少症；血小板減少症；膵線維症；慢性活動性肝炎；肝線維症；腎疾患；腎線維症、過敏性腸症候群；発熱；再狭窄；脳性マラリア；発作（脳卒中）傷害；虚血性傷害；神経外傷；アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；急性疼痛；慢性疼痛；アレルギー；心肥大、慢性心不全；急性冠症候群；悪液質；マラリア；ハンセン病；リーシュマニア症；ライム病；ライター症候群；急性滑膜炎；筋変性、滑液包炎；腱炎；腱滑膜炎；ヘルニア状態、破裂性、または、脱出性、椎間板症候群；大理石骨病；血栓症；珪肺症；肺サルコーシス；骨吸収疾病；ガン；多発性硬化症、ループス；線維筋痛症；エイズ；帯状疱疹、単純ヘルペス；インフルエンザウイルス；重症急性呼吸器症候群；サイトメガロウイルス；糖尿病、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記化合物は、表１に列挙された群から選択される化合物である、項目２６に記載の方法。
（項目３０）
前記対象は、哺乳動物である、項目２６に記載の方法。
（項目３１）
前記対象は、ヒトである、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記化合物を、１日３回、１日２回、１日１回、２日に１回、１週間に３回、１週間に２回、および１週間に１回からなる群から選択されるスケジュールで前記対象に投与すること、を含む、項目２６に記載の方法。
本明細書において説明された組成物および方法について、好ましい特徴、例えば成分、その組成範囲、条件、およびステップなどは、本明細書において提供される様々な例から選択されうる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
ここで、キナーゼｐ３８の高められた活性に関連する様々な疾患を治療する際の高い治療効果が、比較的低い効力のｐ３８キナーゼ阻害剤化合物を使用することによって達成されうることが発見された。
【００１６】
したがって、一実施形態において、本明細書において説明されるとおりの化合物をｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）と接触させることによってストレス活性化キナーゼ（ＳＡＰＫ）系を調整する方法が提供される。好ましい化合物は、ｐ３８ＭＡＰＫの阻害のために、約０．１μＭ〜約１０００μＭの範囲内、好ましくは約１μＭ〜約８００μＭ、約１μＭ〜約５００μＭ、約１μＭ〜約３００μＭ、約１μＭ〜約２００μＭ、または、約１μＭ〜約１００μＭの範囲内のＩＣ５０を示す。化合物がｐ３８ＭＡＰＫと接触させられる濃度は好ましくは、この化合物によるｐ３８の阻害のためにＩＣ３０未満である。
【００１７】
マイトジェン活性化プロテインキナーゼは、多くの細胞的事象の調節に関与する、進化的に保存されたセリン／トレオニンキナーゼである。いくつかのＭＡＰＫ群は、哺乳動物細胞において特定されており、それらは細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）、ｐ３８、および、ＳＡＰＫ／ＪＮＫを含む。ＭＡＰＫは、それらの特異的ＭＡＰＫキナーゼ（ＭＡＰＫＫ）によって、つまり、ＭＥＫ１およびＭＥＫ２によってＥＲＫが、ＭＫＫ３およびＭＫＫ６によってｐ３８が、ならびに、ＳＥＫ１（ＭＫＫ４としても知られている）およびＭＫＫ７（ＳＥＫ２）によってＳＡＰＫ／ＪＮＫが、活性化されると考えられている。これらのＭＡＰＫＫは、様々なＭＡＰＫＫキナーゼ（ＭＡＰＫＫＫ）、例えばＲａｆ、ＭＬＫ、ＭＥＫＫ１、ＴＡＫ１、および、ＡＳＫ１などによっても活性化されうる。
【００１８】
ＭＡＰＫネットワークは、細胞ストレス（例えば、酸化ストレス、ＤＮＡ損傷、熱ショックもしくは浸透圧ショック、紫外線照射、虚血再灌流）、外因性薬剤（例えば、アニソマイシン、亜ヒ酸Ｎａ、リポ多糖類、ＬＰＳ）、または、炎症性サイトカイン、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βによって活性化された場合、他のキナーゼまたは核タンパク質、例えば細胞質もしくは核のいずれかにおける転写因子などをリン酸化および活性化することができる、少なくとも１２個のクローン化された高度に保存されたプロリン指向性セリン−トレオニンキナーゼを含むと考えられている。
【００１９】
ｐ３８ＭＡＰＫ
本明細書において使用される、「ｐ３８ＭＡＰＫ」は、少なくとも４つのイソ型（α、β、γ、δ）を含む、ストレス活性化プロテインキナーゼファミリーのメンバー（サブファミリー）であり、そのうちのいくつかは、炎症反応および組織リモデリングに決定的なプロセスにおいて重要であると見なされる（リー（Lee）らによる、免疫薬理学（Immunopharmacol.）、４７：１８５〜２０１（２０００年））。別様に指示されない限り、「ｐ
３８ＭＡＰＫ」、「あるｐ３８ＭＡＰＫ」、または、「そのｐ３８ＭＡＰＫ」への言及は、このサブファミリーメンバーのいずれか１つ、全て、またはサブセットを企図するものである。単球およびマクロファージにおける主なキナーゼであるｐ３８αおよびｐ３８βは、ｐ３８γ（骨格筋）またはｐ３８δ（精巣、膵臓、前立腺、小腸、ならびに、唾液腺中、下垂体中、および、副腎中）と比較するとより広く発現されるように思われる。ｐ３８ＭＡＰキナーゼの多くの基質が特定されており、それらは他のキナーゼ（ＭＡＰＫＡＰＫ２／３、ＰＲＡＫ、ＭＮＫ  １／２、ＭＳＫ１／ＲＬＰＫ、ＲＳＫ−Ｂ）、転写因子（ＡＴＦ２／６、筋細胞エンハンサー因子２、核内転写因子−β、ＣＨＯＰ／ＧＡＤＤ１５３、Ｅｌｋ１、および、ＳＡＰ−１Ａ１）、ならびに、細胞質タンパク質（スタスミン）を含み、これらの多くは生理学上重要である。
【００２０】
チアン（Jiang）らによる、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（JBiol
Chem）、２７１：１７９２０〜１７９２６（１９９６年）は、ｐ３８αに密接に関係す
る３７２アミノ酸タンパク質としてｐ３８βの特徴づけを報告した。ｐ３８αおよびｐ３８βの双方は、炎症性サイトカインおよび環境ストレスによって活性化され、ｐ３８βは、ＭＡＰキナーゼキナーゼ−６（ＭＫＫ６）、および優先的に活性化された転写因子２によって優先的に活性化される。クマール（Kumar）らによる、バイオケミカル・アンド・
バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（BiochemBiophys Res Comm）、２
３５：５３３〜５３８（１９９７年）、および、スタイン（Stein）らによる、ジャーナ
ル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー、２７２：１９５０９〜１９５１７（１９９７年）は、ｐ３８βの第２のイソ型である、ｐ３８αに対して７３％の同一性を有する３６４アミノ酸を含有するｐ３８β２を報告した。ｐ３８βは、炎症性サイトカインおよび環境ストレスによって活性化されるが、第２の報告されたｐ３８βイソ型である、ｐ３８β２は、ｐ３８αのより広範の組織発現と比較すると、中枢神経系（ＣＮＳ）、心臓、および、骨格筋に優先的に発現されるようであると考えられている。さらに、活性化された転写因子−２（ＡＴＦ−２）は、ｐ３８αよりもｐ３８β２のためにより優れた基質であると信じられている。
【００２１】
ｐ３８γの特定は、リー（Li）らの、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ、２２８：３３４〜３４０（１９９６年）によって報告され、ｐ３８δの特定は、ワン（Wang）らの、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー、２７２：２３６６８〜２３６７４（１９９７年）、および、クマールらの、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ、２３５：５３３〜５３８（１９９７年）によって報告された。これら２つのｐ３８イソ型（γおよびδ）は、それらの組織発現パターン、基質利用、直接的および間接的刺激に対する反応、ならびに、キナーゼ阻害剤に対する感受性に基づいて、ＭＡＰＫファミリーの特有サブセットを表す。ｐ３８αおよびβは、密接に関係しているが、互いにより密接に関係しているγおよびδから分岐すると考えられている。
【００２２】
リウマチ様関節炎を患っている患者からの患部組織に発現しているｐ３８イソ型の特徴づけは、ｐ３８αおよびγが最も著しく発現されるイソ型であると示唆する（コーブ（Korb）、トヒダツ−アクラード（Tohidats−Akrad）、セチン（Cetin）、アクスマン（Axmann）、スモーレン（Smolen）、および、シェット（Schett）、２００６年、関節炎およびリウマチ（ArthritisandRheumatism）、５４（９）：２７４５〜５６）。著者らは、ｐ
３８αおよびγがマクロファージにおける主なイソ型であり、ｐ３８βおよびγは滑膜線維芽細胞において発現され、ｐ３８δは顆粒球において発現されることを見出した。これらのデータは、ｐ３８αに加えてｐ３８イソ型は、初期研究の結果によって示唆されたものよりも多様であることを示唆する。
【００２３】
典型的に、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ経路は、特異的リガンド、例えば、サイトカイン、ケモカイン、または、同族受容体に結合するリポ多糖類（ＬＰＳ）によって活性化された、細胞表面受容体、例えば受容体チロシンキナーゼ、ケモカイン、またはＧタンパク質共役受容体などによって直接的または間接的に活性化される。その後に、ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、特異的なトレオニンおよびチロシン残基のリン酸化によって活性化される。活性化後、ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、プロテインキナーゼを含む他の細胞内タンパク質をリン酸化することができ、また、細胞核へ転位させられて、ここで炎症性サイトカイン、ならびに、炎症反応、細胞接着、およびタンパク質分解に寄与する他のタンパク質の発現を招く転写因子をリン酸化し活性化することができる。例えば、骨髄細胞系列の細胞、例えばマクロファージおよび単球などにおいて、ＩＬ−１βおよびＴＮＦαの双方は、ｐ３８活性化に応答して転写される。これらおよび他のサイトカインの、後の翻訳および分泌は、隣接組織において、および、白血球の浸潤を通して、局所的または全身的炎症反応を惹起する。この反応は、細胞ストレスに対する生理学的反応の正常な部分であるが、急性または慢性細胞ストレスは、炎症性サイトカインの、過剰発現、無秩序発現、または、過剰かつ無秩序の発現を招く。これは、ひいては、組織損傷を引き起こし、しばしば結果として疼痛および衰弱をもたらす。
【００２４】
肺胞マクロファージにおいて、ｐ３８阻害剤であるＳＢ２０３５８０によるｐ３８キナーゼの阻害は、サイトカイン遺伝子産物を減少する。炎症性サイトカイン（ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４、ＩＬ−５）、およびケモカイン（ＩＬ−８、ＲＡＮＴＥＳ、エオタキシン）は、慢性気道炎症を調節または支援することができると考えられている。気道炎症の潜在的なメディエーターのうちの多くの産生および作用は、ストレス活性化ＭＡＰキナーゼ系（ＳＡＰＫ）、またはｐ３８キナーゼカスケードに依存しているように思われる（アンダーウッド（Underwood）ら、プログ・レスピレイトリー・リサーチ（ProgRespir Res）、３１：３４２〜３４５（２００１年））。多数の環境刺激によるｐ３８キナーゼ経路の活性化は結果として、認識された炎症メディエーターの合成をもたらし、そのメディエーターの産生は、翻訳によって調節されるとみなされる。それに加えて、様々な炎症メディエーターが、他のキナーゼまたは転写因子を含むＭＡＰＫ系の下流標的を後に活性化することもある、ｐ３８ＭＡＰＫを活性化し、ゆえに肺における増幅炎症プロセスのための潜在性を作り出す。
【００２５】
ＭＡＰキナーゼのｐ３８群の下流基質
ｐ３８αまたはｐ３８βのプロテインキナーゼ基質は、ＭＡＰキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＡＰＫＡＰＫ２またはＭ２）、ＭＡＰキナーゼ相互作用プロテインキナーゼ（ＭＮＫ１）、ｐ３８調節／活性化キナーゼ（ＰＲＡＫ）、マイトジェンおよびストレス活性化キナーゼ（ＭＳＫ：ＲＳＫ−ＢまたはＲＬＰＫ）を含む。
【００２６】
ｐ３８によって活性化される転写因子は、活性化転写因子（ＡＴＦ）−１，２，および６、ＳＲＦアクセサリータンパク質１（Ｓａｐ  １）、ＣＨＯＰ（増殖停止およびＤＮＡ損傷誘導性遺伝子１５３、またはＧＡＤＤ１５３）、ｐ５３、Ｃ／ＥＢＰβ、筋細胞エンハンス因子２Ｃ（ＭＥＦ２Ｃ）、ＭＥＦ２Ａ、ＭＩＴＦ１、ＤＤＩＴ３、ＥＬＫ１、ＮＦＡＴ、および、高移動度群ボックスタンパク質（highmobility group-box protein）（
ＨＢＰ１）を含む。
【００２７】
ｐ３８のための他の種類の基質は、ｃＰＬＡ２、Ｎａ＋／Ｈ＋交換体イソ型−１、タウ、ケラチン８、および、スタスミンを含む。
【００２８】
ｐ３８経路によって調節される遺伝子は、ｃ−ｊｕｎ、ｃ−ｆｏｓ、ｊｕｎＢ、ＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＭＣＰ−１、ＶＣＡＭ−１、ｉＮＯＳ、ＰＰＡＲγ、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）−２、コラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）、ＨＩＶ−ＬＴＲ、Ｆｇｌ−２、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、ＣＤ２３、ＣＣＫ、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ細胞質ゾル（phosphoenolpyruvatecarboxy-kinase-cytosolic）、サイクリンＤ１、および、ＬＤＬ受容体を含む（オノ（Ono）ら、細胞シグナル伝達（CellularSignalling）、１２：１〜１
３（２０００年））。
【００２９】
ｐ３８活性化の生物学的影響
ｐ３８および炎症：急性および慢性炎症は、多くの疾病、例えばリウマチ様関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）などの病理発生の中心となると考えられている。ｐ３８経路の活性化は、（１）炎症性サイトカイン、例えばＩＬ−１β、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−６などの産生、（２）病的状況における結合性組織リモデリングを制御する、ＣＯＸ−２などの酵素の誘導、（３）酸化を調節するｉＮＯＳなどの細胞内酵素の発現、（４）接着タンパク質、例えばＶＣＡＭ−１および多くの他の炎症関連分子の誘導において、中心的役割を担いうる。これらに加えて、ｐ３８経路は、免疫系の細胞の増殖および分化において調節的役割を担いうる。ｐ３８は、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＳＦ、ＥＰＯ、および、ＣＤ４０−誘導細胞の増殖および／または分化に参加している可能性がある。
【００３０】
炎症関連疾病におけるｐ３８経路の役割は、いくつかの動物モデルにおいて研究された。ＳＢ２０３５８０によるｐ３８の阻害は、エンドトキシン誘導ショックのマウスモデルにおいて死亡数が低下し、マウスコラーゲン誘導関節炎およびラットアジュバント関節炎の発達を阻害した。最近の研究は、より効力のあるｐ３８阻害剤であるＳＢ２２００２５が、肉芽種の血管密度にかなりの用量依存的減少を引き起こしたことを示した。これらの結果は、ｐ３８、またはｐ３８経路の成分は、炎症性疾病のための治療的標的となりうることを示している。
【００３１】
ｐ３８および線維症：細胞外マトリックスの制御されていないおよび／または過剰な沈着は、線維性疾病、例えば肺線維症、肝硬変、腎線維症、および巣状分節性糸球体硬化症などの性質を示す局面である。線維症はまた、本来は線維症疾病であると見なされない病態の進行および病理における重要因子でもある。いくつかの研究は、線維症におけるｐ３８シグナル伝達カスケードの関与を示している（ワン  Ｌ、マ（Ma）  Ｒ、フラベル（Flavell）  ＲＡ、および、チョウイ（Choi）  ＭＥ、２００２年、ジャーナル・オブ・バ
イオロジカル・ケミストリー（Journalof Biological Chemistry）、２７７：４７２５７〜６２；スタンベ（Stambe）  Ｃ、アトキンス（Atkins）  ＲＣ、テシュ（Tesch）  Ｇ
Ｈ、マサキ  Ｔ、シュライナー（Schreiner）  ＧＦ、ニコリッチ−パターソン（Nikolic-Paterson）  ＤＪ、２００４年、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ソサイエティー
・オブ・ネフロロジー（J.Am Soc Nephrol）、１５：３７０〜９；フルカワ  Ｆ、マツザキ  Ｋら、２００３年、肝臓学（Hepatology）、３８：８７９〜８９）。
【００３２】
ｐ３８およびアポトーシス：ｐ３８およびアポトーシスの同時活性化は、様々な薬剤、例えばＮＧＦ離脱およびＦａｓ連結などによって誘導されるように思われる。システインプロテアーゼ（カスパーゼ）は、アポトーシス経路の中心であり、不活性チモーゲンとして発現される。カスパーゼ阻害剤はその後、Ｆａｓ架橋結合を通してｐ３８活性化を阻止しうる。しかしながら、優性活性ＭＫＫ６ｂの過剰発現もまた、カスパーゼ活性および細胞死を誘導することができる。アポトーシスにおけるｐ３８の役割は、細胞型依存性および刺激依存性である。ｐ３８シグナル伝達は、いくつかの細胞系において細胞死を促進することを示されている一方で、異なる細胞系において、ｐ３８は、生存、細胞成長、および分化を高めることを示されている。
【００３３】
細胞周期におけるｐ３８：酵母におけるｐ３８αの過剰発現は、増殖のかなりの減速をもたらし、これは細胞成長におけるｐ３８αの関与を示している。培養哺乳動物細胞のより緩慢な増殖は、細胞がｐ３８α／β阻害剤であるＳＢ２０３５８０で処理された場合に観察された。
【００３４】
ｐ３８および心筋細胞肥大：心筋細胞肥大におけるｐ３８の活性化および機能が研究されている。肥大の進行中、ｐ３８αおよびｐ３８βの双方のレベルが増加され、構成的活性型ＭＫＫ３およびＭＫＫ６誘発肥大反応が、筋節組織化によって高まり、心房性ナトリウム利尿因子発現を上昇させた。また、心臓におけるｐ３８の低下されたシグナル伝達は、カルシニューリンＮＦＡＴシグナル伝達が関与する機序によって筋細胞分化を促進する。
【００３５】
ｐ３８および発達：ｐ３８ノックアウトマウスの生育力がないことにも関わらず、発達におけるｐ３８の差別的な役割に関して証拠が存在する。ｐ３８は、いくつかの研究において胎盤血管形成と関連付けられてきたが、心血管発達には関連付けられてこなかった。さらに、ｐ３８はまた、エリスロポエチン発現に関連付けられており、赤血球生成における役割を示唆している。ＰＲＡＫは最近になって、マウス着床における細胞発達に関与していることが示された。ＰＲＡＫ  ｍＲＮＡ、およびｐ３８イソ型は、胚盤胞発達の間中、発現されることを見出された。
【００３６】
ｐ３８および細胞分化：ｐ３８αおよび／またはｐ３８βは、いくつかの異なる細胞型のための細胞分化において重要な役割を担うことが見出された。３Ｔ３−Ｌ１細胞の脂肪細胞への分化、および、ＰＣ１２細胞のニューロンへの分化は双方とも、ｐ３８αおよび／またはβを必要とする。ｐ３８経路は、ＳＫＴ６のヘモグロビンを発現した細胞（hemoglobinizedcell）への分化、ならびに、筋細管におけるＣ２Ｃ１１２分化のために必要
であり、かつ十分であることが見出された。
【００３７】
老化および腫瘍抑制におけるｐ３８：ｐ３８は、腫瘍形成および老化において役割を有する。ＭＫＫ６およびＭＫＫ３の活性化が、ｐ３８ＭＡＰＫ活性に依存している老化表現型を招いたと報告されている。また、ｐ３８ＭＡＰＫ活性は、テロメア短縮、Ｈ２Ｏ２曝露、および慢性ＲＡＳ癌遺伝子シグナル伝達に応答する老化の原因であることが示された。腫瘍細胞の一般的な特徴は、老化の喪失であり、ｐ３８は、ある特定の細胞における腫瘍形成に関連している。ｐ３８活性化は腫瘍において低下させられ、かつ、ｐ３８経路の成分、例えばＭＫＫ３およびＭＫＫ６などの喪失は結果として、これらの研究に使用される細胞系または腫瘍誘導剤に関わらず、増殖、および腫瘍形成変換の見込みの増加をもたらすことが報告されている。
【００３８】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤
「ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤」は、ｐ３８の活性を阻害する化合物である。ｐ３８の活性に対する化合物の阻害効果は、当業者に周知の様々な方法によって測定されうる。例えば、阻害効果は、リポ多糖類（ＬＰＳ）刺激サイトカイン産生の阻害のレベルを測定することによって測定されうる（リーら、インターナショナル・ジャーナル・オブ・イミュノファーマコロジー（IntJ Immunopharmacol）、１０：８３５〜８４３（１９８８年）；リー
ら、アナルズ・オブ・ザ・ニューヨーク・アカデミー・オブ・サイエンス（AnnNY Acad Sci）、６９６：１４９〜１７０（１９９３年）；リーら、ネイチャー（Nature）、３７２：７３９〜７４６（１９９４年）；リーら、ファーマコロジー・アンド・セラピューティックス（PharmacolTher）、８２：３８９〜３９７（１９９９年））。
【００３９】
ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤を発展させるための努力は、効力を増加させることに集中されてきた。ＳＢ２０３５８０、および他の２，４，５−トリアリールイミダゾールは、ナノモル範囲のＩＣ５０値を有する、効力のあるｐ３８キナーゼ阻害剤であることが見出された。例えば、ＳＢ２０３５８０のＩＣ５０は、４８ｎＭであることが見出された。以下に示されるピリジニルイミダゾール、ＳＫＦ  ８６００２（１）、およびＳＢ２０３５８０（２）が、ｐ３８阻害剤の大多数についてのテンプレートとして使用されている。最近の刊行物（リーら、免疫薬理学（Immunopharmacology）、４７：１８５〜２０１（２０００年））が、以下に示されるｐ３８阻害剤（３〜６）を開示している。これらの阻害剤の中で注目すべきことは、化合物４について説明される比較的高い効力および選択性（ｐ３８のＩＣ５０＝０．１９ｎＭ）、ならびに、ＳＢ  ２２００２５（６）による炎症誘導型血管形成の阻害である。
【００４０】
臨床開発中であると報告されている２つのｐ３８阻害剤は、ＨＥＰ６８９（７、乾癬および他の皮膚疾患のための抗炎症薬）、およびＶＸ−７４５（８、リウマチ様関節炎のための抗炎症薬）である。
【００４１】
【化３】
2014210809.tif 000007
【００４２】
【化４】
2014210809.tif 000008
【００４３】
【化５】
2014210809.tif 000009
新しいｐ３８阻害剤のさらなる検討は、ベーム（Boehm）らによる、エキスパート・オ
ピニオン・オン・セラピューティック・パテンツ（Exp Opin Ther Pat）、１０：２５〜
３７（２０００年）；および、Ｓａｌｉｔｕｒｏらによる、カレント・メディシナル・ケミストリー（CurrMed Chem）、６：８０７〜８２３（１９９９年）に見出されうる。
【００４４】
本明細書において説明される好ましいｐ３８阻害剤は、ｐ３８阻害の比較的低い効力を示す一方で、驚くべきことに、そのような阻害の結果として（例えば、ＳＡＰＫ系を調整するための）比較的高い治療効果を依然として有する、ピルフェニドン誘導体および類似体である。好ましくは、本実施形態のｐ３８阻害剤は、ｐ３８ＭＡＰＫの阻害のために、約０．１μＭ〜約１０００μＭ、または、より好ましくは約１μＭ〜約８００μＭ、約１μＭ〜約５００μＭ、約１μＭ〜約３００μＭ、約１μＭ〜約２００μＭ、もしくは、１μＭ〜約１００μＭの範囲内のＩＣ５０を示す。
【００４５】
ピルフェニドン誘導体および類似体
ピルフェニドン（５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン）それ自体は、既知の化合物であり、その薬理学的効果は、例えば、日本特許出願公開（公開）第８７６７７／１９７４号、および同第１２８４３３８／１９７６号に開示されている。米国特許第３，８３９，３４６号；同第３，９７４，２８１号；同第４，０４２，６９９号；および同第４，０５２，５０９号は、５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンの製造方法、および、その抗炎症剤としての使用を記載しており、これら特許各々の内容全体を参照により本願明細書に組み込む。
【００４６】
ピルフェニドン、ならびに、その誘導体および類似体は、ストレス活性化プロテインキナーゼ（ＳＡＰＫ）系を調整するための有用な化合物である。
【００４７】
本明細書において使用される用語「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の、１〜１０個の炭素原子の炭化水素基を指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。１〜６個の炭素原子のアルキルもまた企図される。用語「アルキル」は、「架橋アルキル」、すなわち、二環式または多環式炭化水素基を含み、例えば、ノルボルニル、アダマンチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、または、デカヒドロナフチルである。アルキル基は任意に、例えば、ヒドロキシ（ＯＨ）、ハロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および、アミノで置換されうる。本明細書において説明される類似体において、アルキル基は、１〜４０個の炭素原子、好ましくは１〜２５個の炭素原子、好ましくは１〜１５個の炭素原子、好ましくは１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、および、好ましくは１〜６個の炭素原子からなることが特に企図される。
【００４８】
本明細書において用いられる場合、用語「シクロアルキル」は、環状炭化水素基を指し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、および、シクロペンチルである。「ヘテロシクロアルキル」は、環が、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことを除き、シクロアルキルと同様に定義される。ヘテロシクロアルキル基の非限定的例は、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロフラン、モルホリン、チオフェンなどを含む。シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、例えば、アルキル、アルキレンＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、オキソ（＝Ｏ）、アリール、ハロアルキル、ハロ、および、ＯＨからなる群から独立して選択される、１〜３個の基で任意に置換された、飽和環系、または部分的に不飽和の環系でありうる。ヘテロシクロアルキル基は任意に、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキレンアリール、または、アルキレンヘテロアリールでさらにＮ−置換されうる。
【００４９】
本明細書において使用される用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素二重結合を含む２〜１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指し、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００５０】
本明細書において使用される用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
【００５１】
本明細書において使用される用語「アルキレン」は、置換基を有するアルキル基を指す。例えば、用語「アルキレンアリール」は、アリール基で置換されたアルキル基を指す。アルキレン基は、任意のアルキル置換基として先に列挙された１以上の置換基で任意に置換される。例えば、アルキレン基は、−ＣＨ２ＣＨ２−でありうる。
【００５２】
本明細書において使用される場合、用語「アルケニレン（alkenylene）」は、基が、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含むことを除き、「アルキレン」と同一として定義される。
【００５３】
本明細書において使用される場合、用語「アリール」は、単環または多環芳香族基、好ましくは単環または二環芳香族基、例えばフェニルもしくはナフチルを指す。別様に指示されない限り、アリール基は、非置換か、または、例えば、ハロ、アルキル、アルケニル、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＣ、ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、アリール、および、ヘテロアリールから独立して選択される、１つ以上、特に１〜４個の基で置換されうる。例示的アリール基は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、クロロフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ニトロフェニル、２，４−メトキシクロロフェニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００５４】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、１つまたは２つの芳香環を含み、かつ、芳香環内に少なくとも１つの窒素原子、酸素原子、もしくは硫黄原子を含む、単環系または二環系を指す。別様に指示されない限り、ヘテロアリール基は、非置換か、または、例えばハロ、アルキル、アルケニル、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＣ、ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、アリール、および、ヘテロアリールから選択される、１つ以上、特に１〜４個の置換基で置換されうる。ヘテロアリール基の例は、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、キノリル、チオフェニル、イソキノリル、インドリル、トリアジニル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、および、チアジアゾリルを含むが、これらに限定されない。
【００５５】
本明細書において使用される用語「ハロアルキル」は、１つ以上のハロ基が付加したアルキル基を指す。
【００５６】
本明細書において使用される用語「ニトロアルキル」は、１つ以上のニトロ基が付加したアルキル基を指す。
【００５７】
本明細書において使用される用語「チオアルキル」は、１つ以上のチオ基が付加したアルキル基を指す。
【００５８】
本明細書において使用される用語「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上のヒドロキシ基が付加したアルキル基を指す。
【００５９】
本明細書において使用される用語「アルコキシ」は、――Ｏ――結合を介して親分子と共有結合した直鎖または分枝鎖アルキル基を指す。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどを含むが、これらに限定されない。
【００６０】
本明細書において使用される用語「アルコキシアルキル」は、１つ以上のアルコキシ基が付加したアルキル基を指す。
【００６１】
本明細書において使用される用語「アリールアルコキシ」は、アリールが付加したアルコキシ基を有する基を指す。アリールアルコキシ基の非限定的例は、ベンジルオキシ（Ｐｈ−ＣＨ２−Ｏ−）である。
【００６２】
本明細書において使用される場合の用語「アミノ」は、−ＮＲ２を指し、ここでＲは、独立して、水素またはアルキルである。アミノ基の非限定的例は、ＮＨ２およびＮ（ＣＨ３）２を含む。
【００６３】
本明細書において使用される場合の用語「アミド」は、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、または、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈを指す。アミド基の非限定的例は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【００６４】
本明細書において使用される用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−ＣＯＯＨ、またはその脱プロトン化した形態である−ＣＯＯ−を指す。
【００６５】
用語「アルコキシカルボニル」は、−（ＣＯ）−Ｏ−アルキルを指す。アルコキシカルボニル基の例は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基などを含むが、これらに限定されない。
【００６６】
用語「アルキルカルボニル」は、−（ＣＯ）−アルキルを指す。アルキルカルボニル基の例は、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基などを含むが、これらに限定されない。
【００６７】
用語「スルホンアミド」は、−ＳＯ２ＮＲ２を指し、ここでＲは、独立して、水素またはアルキル基である。スルホンアミド基の例は、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、および、-Ｓ
Ｏ２ＮＨ２を含むが、これらに限定されない。
【００６８】
用語「スルホニル」は、-ＳＯ２アルキルを指す。スルホニル基の一例は、メチルスル
ホニルである（例えば−ＳＯ２ＣＨ３）。
【００６９】
炭水化物は、ポリヒドロキシ・アルデヒドまたはケトン、あるいは、加水分解するとそのような化合物を生ずる物質である。炭水化物は、炭素（Ｃ）、水素（Ｈ）、および酸素（Ｏ）の元素を含み、水素の割合は炭素および酸素の割合の２倍である。基本形態において、炭水化物は、単糖すなわちモノサッカライドである。これらの単糖は、互いに結合してより複雑な炭水化物を形成することができる。２つの単糖の結合は、二糖類である。２〜１０個の単糖からなる炭水化物は、オリゴ糖と呼ばれ、より多くの単糖を有する炭水化物は、多糖類と呼ばれる。
【００７０】
用語「ウロニド」は、環の一部ではない炭素上にカルボキシル基を有するモノサッカライドを指す。ウロニドの名前はモノサッカライドの語根を保持するが、-oseという糖の接尾辞は、-uronideに変化させられている。例えば、グルクロニドの構造は、グルコースに対応する。
【００７１】
本明細書において使用される場合、ラジカルは、単一の不対電子を有する種を指示し、したがって、ラジカルを含む種は、別の種と共有結合されうる。ゆえに、この状況において、ラジカルは、フリーラジカルである必要はない。むしろ、ラジカルは、より大きい分子の特定部分を指示する。用語「ラジカル」は、用語「基」と交換可能に使用されうる。
【００７２】
本明細書において使用される場合、置換された基は、１つ以上の水素原子が、別の原子または基と交換された、非置換親構造から誘導されたものである。置換の際、（１つまたは複数の）置換基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、縮合アリール（fusedaryl）、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、アルコキシカルボニル、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、トリフルオロメチル、ならびに、一置換および二置換アミノ基を含むアミノ、ならびに、それらの保護された誘導体から個々に独立して選択される１つ以上の基である。上記置換基の保護誘導体を形成することができる保護基は、当業者に知られており、例えば、グリーン（Greene）およびウォッツ（Wuts）による、有機合成における保護基（ProtectiveGroupsin Organic Synthesis）第３版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（John Wiley and Sons）：ニューヨーク、２００６年、などの参考文献に見出されうる。置換基が「任意に置換される」として説明される場合はどこでも、その置換基は、前述された置換基で置換されうる。
【００７３】
不斉炭素原子が存在することができる。ジアステレオマーおよび鏡像異性体を含む、そのような異性体の全て、ならびにそれらの混合物は、本明細書における開示の範囲内に含まれるよう意図される。いくつかの場合において、化合物は、互変異性型で存在することができる。全ての互変異性型は、本明細書における開示の範囲内に含まれるよう意図される。同様に、化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、その化合物のシスおよびトランス異性体の可能性が存在する。シス異性体およびトランス異性体の双方、ならびに、シス異性体およびトランス異性体の混合物が企図される。
【００７４】
そのような化合物の１つのファミリーは、式（Ｉ）の化合物であり、
【００７５】
【化６】
2014210809.tif 000010
式中、Ｍは、ＮまたはＣＲ１であり；Ａは、ＮまたはＣＲ２であり、；Ｌは、ＮまたはＣＲ３であり、;Ｂは、ＮまたはＣＲ４であり；Ｅは、ＮまたはＣＸ４であり；Ｇは、Ｎま
たはＣＸ３であり；Ｊは、ＮまたはＣＸ２であり；Ｋは、ＮまたはＣＸ１であり；ＢがＣＲ４の場合に各断続線が二重結合であることを除き、断続線は、単結合または二重結合であり；、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シアノ、スルホンアミド、ハロ、アリール、アルケニレンアリール、および、ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、アリール、アルケニル、アルケニレンアリール、ヘテロアリール、ハロアルキルカルボニル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、スルホンアミド、および、シクロヘテロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ２およびＲ１は共に、任意に置換された５員窒素含有複素環を形成し；
Ｒ３は、水素、アリール、アルケニレンアリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アミノ、および、ヒドロキシからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロアルキル、シアノ、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルケニレンアリール、および、ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、および、Ｘ５は、水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アリール、シクロアルキル、チオアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、シアノ、アルデヒド、アルキルカルボニル、アミド、ハロアルキルカルボニル、スルホニル、および、スルホンアミドからなる群から独立して選択されるか、または、Ｘ２およびＸ３は共に、ｎが１または２である−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−を含む５もしくは６員環を形成するが、但し、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭの全てが、Ｎでない場合、（ａ）Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、および、Ｘ５のうちの少なくとも１つは、水素、ハロ、アルコキシ、およびヒドロキシからなる群から選択されないか、または、（ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、もしくは、Ｒ４のうちの少なくとも１つは、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ハロ、ヒドロキシ、および、アルコキシアルキルからなる群から選択されない、のいずれかであるという条件がつく。
【００７６】
いくつかの実施形態において、ＡのみがＮである。様々な実施形態において、ＥおよびＪのみが、各々Ｎである。いくつかの実施形態において、ＢのみがＮである。様々な実施形態において、ＧのみがＮである。いくつかの実施形態において、ＫのみがＮである。様々な実施形態において、ＥのみがＮである。いくつかの実施形態において、ＪのみがＮである。いくつかの実施形態において、ＬのみがＮである。様々な実施形態において、ＭのみがＮである。
【００７７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素、４−ピリジル、シクロプロパニル（cyclopropanyl）、４−フルオロフェニル、２−フラニル、シアノ、Ｈ２ＮＳＯ２、（ＣＨ３
）２ＮＳＯ２、４−スルホンアミド−フェニル、フルオロ、４−（３，５−ジメチル）−イソオキサゾリル、４−ピラゾリル、４−（１−メチル）−ピラゾリル、５−ピリミジニル、１−ピペラジニル、１−モルホリニル、１−ピロリジニル、２−イミダゾリル、および、チアゾリルからなる群から選択される。
【００７８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物である。
【００７９】
【化７】
2014210809.tif 000011
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、または、Ｒ４のうちの少なくとも１つは、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ハロ、ヒドロキシ、および、アルコキシアルキルからなる群から選択されない。
【００８０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は共に、任意に置換された５員窒素含有複素環を形成する。特定のクラスの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）:
【００８１】
【化８】
2014210809.tif 000012
の化合物である。
式中、Ｘ８は、水素またはアルキルであり；Ｘ６およびＸ７は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレニルアリール（alkylenylaryl）、アルキレニルヘテロアリール、アルキレニルヘテロシクロアルキル、アルキレニ
ルシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｘ６およびＸ７は共に、任意に置換された５または６員複素環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｘ７は水素である。様々な実施形態において、Ｘ８はメチルである。
【００８２】
いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、または、Ｘ５のうちの少なくとも１つは、アルキルであり、例えばハロアルキルである。様々な実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、または、Ｘ５のうちの少なくとも１つは、アルケニルである。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、または、Ｘ５のうちの少なくとも１つは、アミノである。様々な実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、または、Ｘ５のうちの少なくとも１つは、チオアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、または、Ｘ５のうちの少なくとも１つは、アリールオキシである。様々な実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、または、Ｘ５のうちの少なくとも１つは、アリールアルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、または、Ｘ５のうちの少なくとも１つは、アルコキシアルキルである。様々な実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、または、Ｘ５のうちの少なくとも１つは、アルキルカルボニルである。様々な実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、または、Ｘ５のうちの少なくとも１つは、アミドである。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、または、Ｘ５のうちの少なくとも１つは、スルホニルである。
【００８３】
式（Ｉ）の特定の好ましい化合物は、以下の表１に列挙されている。
【００８４】
【表１−１】
2014210809.tif 000013
【００８５】
【表１−２】
2014210809.tif 000014
【００８６】
【表１−３】
2014210809.tif 000015
【００８７】
【表１−４】
2014210809.tif 000016
【００８８】
【表１−５】
2014210809.tif 000017
【００８９】
【表１−６】
2014210809.tif 000018
【００９０】
【表１−７】
2014210809.tif 000019
【００９１】
【表１−８】
2014210809.tif 000020
【００９２】
【表１−９】
2014210809.tif 000021
【００９３】
【表１−１０】
2014210809.tif 000022
【００９４】
【表１−１１】
2014210809.tif 000023
【００９５】
【表１−１２】
2014210809.tif 000024
【００９６】
【表１−１３】
2014210809.tif 000025
【００９７】
【表１−１４】
2014210809.tif 000026
【００９８】
【表１−１５】
2014210809.tif 000027
【００９９】
【表１−１６】
2014210809.tif 000028
【０１００】
【表１−１７】
2014210809.tif 000029
【０１０１】
【表１−１８】
2014210809.tif 000030
【０１０２】
【表１−１９】
2014210809.tif 000031
【０１０３】
【表１−２０】
2014210809.tif 000032
【０１０４】
【表１−２１】
2014210809.tif 000033
【０１０５】
【表１−２２】
2014210809.tif 000034
【０１０６】
【表１−２３】
2014210809.tif 000035
【０１０７】
【表１−２４】
2014210809.tif 000036
【０１０８】
【表１−２５】
2014210809.tif 000037
【０１０９】
【表１−２６】
2014210809.tif 000038
【０１１０】
【表１−２７】
2014210809.tif 000039
【０１１１】
【表１−２８】
2014210809.tif 000040
【０１１２】
【表１−２９】
2014210809.tif 000041
【０１１３】
【表１−３０】
2014210809.tif 000042
【０１１４】
【表１−３１】
2014210809.tif 000043
【０１１５】
【表１−３２】
2014210809.tif 000044
【０１１６】
【表１−３３】
2014210809.tif 000045
【０１１７】
【表１−３４】
2014210809.tif 000046
【０１１８】
【表１−３５】
2014210809.tif 000047
【０１１９】
【表１−３６】
2014210809.tif 000048
合成プロセス
式（Ｉ）の化合物は、既知の技術を使用して合成されうる。これらの化合物を合成する一手段は、スキーム１に示される鈴木カップリングによるものであり、別の手段は、スキーム２に示されるウルマン縮合によるものである。出発試薬は、最終生成物に所望の置換を提供するように選択される。これらの試薬はそれら自体、既知の技術を使用して調製できるか、または、シグマ−アルドリッチ（Sigma-Aldrich）（ウィスコンシン州ミルウォ
ーキー）などの商業的供給源から購入することができる。
【０１２０】
【化９】
2014210809.tif 000049
【０１２１】
【化１０】
2014210809.tif 000050
全般的手順Ａ（カップリング）：ジクロロメタン（５ｍＬ／１ｍｍｏｌ試薬Ａ）中、試薬Ａ（０．５〜１ｍｍｏｌ、１当量）、ボロン酸Ｂ（２当量）、酢酸銅（ＩＩ）（０．１〜０．２当量）、ピリジン（２当量）、および、分子篩４Åの混合物を一晩中室温（例えば２０〜２５℃）で攪拌し空気に対して開放する。反応をＴＬＣで監視し、出発材料が検出されなくなったら、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムおよびエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。標的生成物を（典型的には溶媒として酢酸エチル／石油エーテルを用いた）分取ＴＬＣによって単離する。
【０１２２】
全般的手順Ｂ（ウルマン縮合）：ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、試薬Ａ（１当量）、試薬Ｂ（１．２当量）、ヨウ化銅（ＣｕＩ、０．２当量）、および炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、２当量）の混合物を窒素下で一晩中還流する。反応をＴＬＣによって監視し、出発材料が検出されなくなったら、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、酢酸エチル（ＥＡ）で抽出して、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。標的生成物を分取ＴＬＣによって単離する。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、鈴木カップリングのための中間体臭化アリールを合成する。合成経路を以下のスキーム３で概説する。
【０１２４】
【化１１】
2014210809.tif 000051
全般的手順Ｃ（臭化アリール中間体の合成を含む）：いくつかの化合物について、２つの鈴木カップリングを使用して最終化合物を合成する。第１中間体臭化アリールを、全般的手順Ａについて説明したとおりに調製する。その後、トルエン／水（２／１、体積／体積）中、Ｂｒ置換−１−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１当量）、第２ボロン酸（１．２当量）、炭酸カリウム（３．５当量）、および、トリシクロヘキシルホスフィン（０．１当量）の溶液に、窒素雰囲気下で酢酸パラジウム（０．０５当量）を加える。混合物を１００℃に２〜３時間加熱して、その後室温まで冷却する。水を加えて、混合物をＥＡで抽出し、合わせた有機物をブラインおよび水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空中で濃縮する。残渣を分取ＴＬＣによって精製して所望の化合物を産出する。
【０１２５】
化合物はまた、以下に描いたスキームを使用して合成することができ、トリフレート中間体を鈴木カップリングに使用する。
【０１２６】
【化１２】
2014210809.tif 000052
全般的手順Ｄ：ステップ１については、手順は全般的手順Ａのためのものと同じである。ステップ２について、メタノール（２００ｍＬ）中の中間体ベンジル保護フェノール（３．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下でＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）触媒に加えて、その後Ｈ２雰囲気下で２時間撹拌する（１気圧、２５℃）。触媒を、セライトパッドを通して濾過除去し、濾液を真空中で濃縮して遊離フェノール性ヒドロキシルを得る。ステップ３について、ジクロロメタン（ＤＣＭ、１２０ｍＬ）中の結果として生じたフェノール中間体（２．２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃でトリエチルアミン（１．７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）に加え、それに続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．７６ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を加える。結果として生じた混合物を−７８℃で１５分間攪拌して、塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）で反応停止させる。室温まで温めた後、水（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えて分離させる。粗混合物をメタノールで洗浄することによって標的生成物を得る。ステップ４について、ジメトキシエタン（ＤＭＥ、１ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸中間体（０．７９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１１ｇ、０．００９５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１５分間攪拌し、それに続いてＤＭＥ（１ｍＬ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（１ｍＬ）中のアリールボロン酸溶液（０．２１ｍｍｏｌ）を加える。結果として生じた混合物を１４時間還流して室温まで冷却する。水および酢酸エチルを加える。分離後、水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過する。濾液を真空中で濃縮乾固する。標的生成物を分取ＴＬＣによって単離する。
【０１２７】
【化１３】
2014210809.tif 000053
全般的手順Ｅ：（代替的鈴木カップリング反応条件）トルエン／水（２：１、体積：体積）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン（１当量）、対応するボロン酸（１．２当量）、炭酸カリウム（３．５当量）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．１当量）の溶液に窒素雰囲気下で酢酸パラジウム（０．０５当量）を加える。混合物を１００℃に２〜３時間加熱し、その後室温まで冷却し、水を加えて混合物をＥＡで抽出する；合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空中で濃縮する。分取ＴＬＣによって精製して、所望の５置換−２−ヒドロキシピリジンを産出する。第２カップリングである、アリールボロン酸と中間体５置換−２−ヒドロキシピリジンの鈴木カップリングを、上述のとおりの全般的手順Ａに従って実施する。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、置換基として少なくとも１つのフッ素原子を有する。フッ素の導入は、スキーム６で概説するように達成することができる。
【０１２９】
【化１４】
2014210809.tif 000054
全般的手順Ｆ（フッ素化）：１（１当量）をアセトニトリル中に溶解し、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ、２．２当量）を加えて、フッ素化を８０℃で蓋をしたプラスチック管内で４〜８時間実行する。室温まで冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈して飽和炭酸水素塩溶液に注ぐ。有機相を分離し硫酸ナトリウム上で乾燥させる。生成物を分取ＴＬＣによって単離する。
【０１３０】
【化１５】
2014210809.tif 000055
全般的手順Ｇ：この手順は、上記のスキーム７で例示される。トルエン／水（６０ｍＬ／３ｍＬ）中の１（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）、２（２．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１２．５ｇ、５７ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を３時間加熱還流して、その後室温まで冷却する。水を加えて、混合物をＥＡで抽出する。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空中で濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィーによって単離して３を産出する。ＨＢｒ（水溶液、４０％）／エタノール（２０ｍＬ／４ｍＬ）中の３（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を２時間加熱還流し、ＴＬＣによって監視する。出発材料が検出されなくなったら、混合物を室温まで冷却して、ＮａＨＣＯ３の添加によって中和し、ＥＡで抽出して、その後、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空中で濃縮して４を産出する。全般的手順Ａを使用して５を調製する。
【０１３１】
【化１６】
2014210809.tif 000056
全般的手順Ｈ：いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、上記のスキーム８に示すようにＣｈａｎ−Ｌａｍ反応を使用して調製する。一実施形態において、Ｃｈａｎ−Ｌａｍ合成手順は、以下の通りである（方法Ｈ１Ａ−試薬Ａは固体である）：６ｍＬのＤＣＭおよび２ｍＬのＤＭＦ中のＡ（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（１．０ｍｍｏｌ、２当量）、ボロン酸Ｂ（１．２当量）、ピリジン（２当量）、および微細粉砕した活性化４Å分子篩（６００ｍｇ）を加える。試薬Ａが臭化水素酸塩である場合、ＴＥＡ（２ｍＬ）を加える。混合物を室温で空気に対して開放して１２時間から最長約４日間まで撹拌する。追加のボロン酸Ｂを反応混合物に加えることもできる。その後、濃縮ＮＨ４ＯＨを加える。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をシリカパッド上に吸収させてクロマトグラフィーカラムによって精製する。いくつかの特定の場合において、生成物を逆相分取ＨＰＬＣ上でさらに精製する。
【０１３２】
代替的に、方法Ｈ１Ｂは、ＤＭＦ中の溶液として試薬Ａで始める。この手順は以下の通りである：５ｍＬのＤＭＦ中のＡ（２．５ｍＬのＤＭＦ溶液、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（１．４８ｍｍｏｌ、２当量）、ボロン酸Ｂ（１．２当量）、ピリジン（２当量）、および微細粉砕した活性化４Å分子篩（６００ｍｇ）を加える。混合物を室温で空気に対して開放して１２時間から最長約４日間まで撹拌する。追加のボロン酸Ｂをさらに加えることができる。その後、濃縮ＮＨ４ＯＨを加える。溶媒を真空下で蒸発させて、粗生成物をシリカパッド上に吸収させてクロマトグラフィーカラムによって精製する。いくつかの特定の場合において、生成物を逆相分取ＨＰＬＣ上でさらに精製する。
【０１３３】
別の手順において、Ｃｈａｎ−Ｌａｍ反応は以下のとおりに行われる（方法Ｈ２）：ＤＭＦ中のＡの０．３Ｍ溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（２当量）、ボロン酸Ｂ（１．２当量）、およびピリジン（２当量）を加える。混合物を１時間１００℃でマイクロ波照射のもと加熱し、その後、濃縮ＮＨ４ＯＨを加える。反応混合物をその後ＥＡで希釈して、セライトパッドを通して濾過する。溶媒を蒸発させて、粗混合物をシリカパッド上に吸収させてクロマトグラフィーカラムによって精製する。いくつかの特定の場合において、生成物を逆相分取ＨＰＬＣ上でさらに精製する。
【０１３４】
全般的手順Ｉ：市販されていないピリドンの調製を、スキーム９に概説するように以下の方法で達成することができる。
【０１３５】
【化１７】
2014210809.tif 000057
５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン（１当量）、ボロン酸（１．２当量）、およびＫ２ＣＯ３（３当量）をＤＭＥ／Ｈ２Ｏの１０：１混合物（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した。１５分間Ｎ２を泡立たせることによって溶液を脱気して、その後Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を加えた。反応混合物を９０℃で４〜８時間加熱して、その後室温まで冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈して、セライトプラグ上で濾過した。濾液をブラインで洗浄した。分離した有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。得た残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１３６】
全般的手順Ｊ：本明細書において開示する式ＩＩＩの化合物をスキーム１０で概説するように調製する。
【０１３７】
【化１８】
2014210809.tif 000058
鈴木カップリング：全般的手順：１，２−ジクロロエタン（２１ｍＬ／エステルのｍｍｏｌ）中の適切なエステル８（１当量）、フェニルボロン酸（１．２当量）、酢酸銅（ＩＩ）（１．２当量）、ピリジン（３当量）、および新たに粉砕した活性化４Ａ分子篩の混合物を開放容器内で、４日間室温で撹拌する。セライトを通して混合物を濾過し、このようにして得た溶液を真空下で蒸発させる。残渣をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ混合物）によって精製し所望の化合物９を産出する。
【０１３８】
加水分解：Ｈ２ＯおよびＴＨＦの１：１混合物（１０ｍＬ／エステルのｍｍｏｌ）中の適切なカルボン酸エステル９（１当量）の０℃まで冷却した溶液に、ＮａＯＨの６Ｍ水溶液（１０当量）を０℃で、液滴で追加する。反応混合物を７５℃に４８時間加熱する。先にＥｔ２Ｏで洗浄した残りの水画分を０℃で冷却し、ｐＨが３〜４になるまでクエン酸を加える。このようにして形成した沈殿物を濾過し、多量の水およびＥｔ２Ｏで洗浄して純粋な所望の化合物１０を産出する。
【０１３９】
アミド形成：全般的手順  アセトニトリルおよびＥＡの１：１混合物（６ｍＬ／酸のｍｍｏｌ）中の適切なカルボン酸１０（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液、トリエチルアミン（２当量）を混ぜる。ピロリジン（１．２当量）およびＴＢＴＵ（１．２当量）を加える。反応混合物を室温で１２時間撹拌する。溶媒を真空下で除去して、このようにして得た粗生成物をＤＣＭ中に再溶解する。有機層をＮａＨＣＯ３の１０％水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空下で蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ混合物）によって精製し、式ＩＩＩの純粋な所望の化合物１１を産出する。
【０１４０】
全般的手順Ｋ（８の合成）：調製は経路Ａまたは経路Ｂのいずれかによる８の合成で始めた。経路Ａを以下のスキーム１１で詳述する。
【０１４１】
【化１９】
2014210809.tif 000059
ヘキサン（５００ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１１．７ｇ、０．９７ｍｏｌ）の還流溶液に、ＡｃＯＥｔ（１５０ｍＬ）中の２−アミノ−３−メチルピリジン（１００ｇ、０．９２４７ｍｏｌ）の溶液を３０分にわたって加えた。混合物を還流温度（６５℃）でさらに１時間攪拌して、その後室温まで冷却した。懸濁液をヘキサン（５００ｍＬ）で希釈し、１時間室温で撹拌した。生成物を濾過によって単離し、ヘキサンで洗浄して、真空下で乾燥させて、１３０ｇの２（ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチルピリジン−２−イルカルバマート）を産出し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１４２】
ＴＨＦ中の２（５０ｇ、０．２４ｍｏｌ）の溶液を−４５℃で冷却し、ペンタン（５００ｍＬ、０．６５ｍｏｌ）中のｔ−ブチルリチウムの１．３Ｍ溶液を液滴で加えた。１時間後、反応温度を−８０℃まで下げてシュウ酸ジエチル（１０５．２２ｇ、０．７２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物は黄色に変わり濁りを観察した。混合物をさらに２時間−５０℃で保ち、その後室温で温めた。反応は７００ｍＬの水をゆっくりと加えることによって反応停止させて、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて１００ｇの３（１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（エトキシカルボニル）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボキシラート）を粗生成物のオレンジ色油として得た。
【０１４３】
次いで、３（１００ｇ）を乾燥ＤＣＭ（４００ｍＬ）中に溶解し、０℃で冷却した。ＴＦＡ（３００ｍＬ）を液滴で加えて、反応混合物を一晩中撹拌した。揮発性画分を真空下で除去し、残留ＴＦＡをＮａＨＣＯ３の水溶液で中和した。純粋な４（エチル  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート（２５ｇ、２つのステップにわたって、収率５４％）を濾過および水で洗浄することによって得た。
【０１４４】
次いで、４（２５ｇｍ、０．１３１ｍｏｌ）をアセトニトリル（２５０ｍＬ）中に溶解した。４−ジメチルアミノピリジン（２７．２９ｇ、０．２２ｍｏｌ）、および、アセトニトリル中のＢＯＣ無水物（４８．８３ｇ、０．２２ｍｏｌ）の４Ｍ溶液を反応混合物に加えた。反応混合物を１時間撹拌した。ＥＡをその反応物に加えて、有機相を分離して、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９９：１）によって精製し、２０ｇ（５２％収率）の純粋な５（１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボキシラート）をオフホワイトの固体として得た。
【０１４５】
次に、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の５（２０ｇ、０．０６４ｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（７７ｇ、０．４４ｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩中撹拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９９：１）によって精製して１２ｇ（５６％収率）の６（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン  ７−オキシド）を無色油として産出した。その後、６（１２ｇ、０．０４ｍｏｌ）を無水酢酸（１２０ｍＬ）中に溶解し、一晩中還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をトルエンの添加によって蒸発させて粗製７（エチル  ６−アセトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート）を産出し、この粗製７をＥｔ３Ｎ：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏの１：１０：１０混合物中に溶解して、一晩中室温で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＥＡを加えた。このようにして形成した沈殿物を濾過し、ＥＡで洗浄して２．８ｇ（３５％収率）の純粋な８（エチル  ６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート）を産出した。
【０１４６】
代替的に、８をスキーム１２に示すように、以下の経路Ｂで調製することができ、ここでは、６ａを４から直接作製する。
【０１４７】
【化２０】
2014210809.tif 000060
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の４（２５ｇ、０．１３１ｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（９０．５ｇ、０．５２５ｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩中撹拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９５：５）によって精製して２４ｇ（８８％収率）の６ａ（２−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン  ７−オキシド）を無色油として産出した。
【０１４８】
次いで、６ａ（２４ｇ、０．０８ｍｏｌ）を無水酢酸（２４０ｍＬ）中に溶解し、反応物を一晩中還流した。混合物を真空下で濃縮して、残渣をトルエンの添加によって蒸発させて粗製７を産出し、この粗製７をＥｔ３Ｎ：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏの１：１０：１０混合物中に溶解して、一晩中室温で撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、ＥＡを加えた。このようにして形成した沈殿物を濾過して、ＥＡで洗浄して９．６ｇ（４０％収率）の純粋８を産出した。
【０１４９】
全般的手順Ｌ：本明細書において開示されたとおりの化合物を、臭化アリールを使用してブッフバルト・ハートウィッグ（Buchwald-Hartwig）カップリングを使用して調製することができる。適切な臭化アリールを以下のスキーム１３によって調製することができる。
【０１５０】
【化２１】
2014210809.tif 000061
５−ブロモ−ピリジン−２−オン（１当量）をＤＣＭ（５ｍＬ／ハロゲン化アリールのｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（N,N-dimethylformammide）（０．７ｍＬ／ハロゲン化アリールのｍｍｏｌ）中に溶解する。適切なボロン酸（１．２当量）、酢酸銅（ＩＩ）（２．０当量）、ピリジン（２．０当量）、および４Å分子篩をその溶液に加えて、反応物を室温で、開放容器内で３日間撹拌する。反応をＵＰＬＣ−ＭＳによって監視する。反応の終わりに、ＮＨ４ＯＨの濃縮溶液を加える。溶媒を減圧下で除去して、粗組成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；石油エーテル／ＥｔＯＡｃ混合物）によって精製する。ブロモピリドン中間体をその後、方法Ｌ１または方法Ｌ２のいずれかによるブッフバルト・ハートウィッグカップリングで使用する。
【０１５１】
方法Ｌ１は以下の通りである：±ＢＩＮＡＰ（０．２当量）を乾燥トルエン（７．５ｍＬ／ハロゲン化アリールのｍｍｏｌ）中に懸濁させ、８０℃で溶解する。溶解後、混合物を室温まで冷却し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１当量）を加える。混合物を５分間撹拌し、その後、適切なブロモピリドン（１当量）を加え、それに続いて、適切なアミン（５当量）、およびＮａＯｔＢｕ（１．４当量）を加える。反応物を８０℃で１５時間加熱する。３ＮのＨＣｌを室温で混合物に加え、水相を分離し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。次いで水層をＮＨ４ＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで逆抽出する。有機部分を収集し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ３：１から純粋ＥｔＯＡｃまで）によって、その後、逆相分取ＨＰＬＣによって精製する。
【０１５２】
方法Ｌ２は以下の通りである：±ＢＩＮＡＰ（０．２当量）を乾燥トルエン（７．５ｍＬ／ハロゲン化アリールのｍｍｏｌ）中に懸濁して、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．１当量）を加える。混合物を１５分間攪拌し、その後、適切なブロモピリドン（１当量）を加え、それに続いて、適切なアミン（５当量）およびＮａＯｔＢｕ（１．４当量）を加える。反応物を８０℃で１５時間加熱して、その後室温で冷却する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ３：１から純粋ＥｔＯＡｃまで）によって、その後、逆相分取ＨＰＬＣによって精製する。
【０１５３】
式Ｉの化合物を合成する他の手段を使用することができる。ピルフェニドン誘導体および類似体として、これら化合物を、ピルフェニドンのための既知の合成スキームに基づく当技術分野で知られている任意の従来反応、例えば、米国特許第３，８３９，３４６号；同第３，９７４，２８１号；同第４，０４２，６９９号；および同第４，０５２，５０９号に開示されているようなものによって合成することもできる。
【０１５４】
本明細書において説明する出発材料は、市販されているか、知られているか、または、当技術分野で知られている方法によって調製することができる。さらに、本明細書において説明していない出発材料は、市販されているか、知られているか、または、当技術分野で知られている方法によって調製することができる。出発材料は、適切な置換基を有し、最終的に、対応する置換基を有する所望の生成物を得ることができる。代替的に、置換基を合成の任意の時点で加えて、最終的に、対応する置換基を有する所望の生成物を得ることができる。
【０１５５】
当業者は、この順序における変更を認めるであろうし、さらに、式Ｉの化合物を作製するために本明細書において説明するプロセスにおいて適切に使用し得る、示された、またはそうでなければ知られている、類似反応からの適切な反応条件における変更を認識するであろう。
【０１５６】
式Ｉの化合物の調製のために本明細書において説明されるプロセスにおいて、保護基の使用は一般的に、有機化学の業界者によって十分に認められており、したがって適切な保護基の使用は、いくつかの場合において、そのような基は明確に例示されないこともあるが、本明細書のスキームのプロセスによって暗示されうる。そのような適する保護基の導入および除去は、有機化学の技術分野において周知であり、例えば、Ｔ．Ｗ．グリーン、有機合成における保護基（ProtectiveGroups in Organic Synthesis）、ウィリー（ニューヨーク）、１９９９年、を参照されたい。本明細書において説明される反応の生成物は、例えば抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来手段によって単離されうる。
【０１５７】
式Ｉの化合物の塩、例えば医薬的に許容可能な塩は、適切な塩基または酸と、化学量論的当量式Ｉの化合物を反応させることによって調製されうる。同様に、式Ｉの化合物の医薬的に許容可能な誘導体（例えばエステル）、代謝産物、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグが、当業者に一般的に知られている方法によって調製されうる。ゆえに、別の実施形態は、活性化合物のプロドラッグである化合物を提供する。一般に、プロドラッグは、生体内で代謝されて（例えば、脱アミノ化、脱アルキル化、脱エステル化などの代謝的変換によって）活性化合物を提供する化合物である。「医薬的に許容可能なプロドラッグ」は、論理的な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを起こさずに患者に医薬的使用するために適し、かつ、意図される使用に効果的な化合物を意味し、可能であれば式Ｉの化合物の、医薬的に許容可能なエステルならびに双性イオン形態を含む。医薬的に許容可能なプロドラッグ型の例は、ヒグチおよびステラ（Stella）による、新規送達系としてのプロドラッグ（Pro-drugsas Novel Delivery Systems）、Ａ．Ｃ
．Ｓ．シンポジウムシリーズ（A.C.S.Symposium Series）の第１４巻、ならびに、ローチェ（Roche）編集、薬剤設計における生体可逆性担体（BioreversibleCarriersin Drug Design）、アメリカン・ファーマシューティカル・アソシエーション・アンド・ペルガモ
ン・プレス（AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press）、１９８７年
に、説明されており、これら文献の双方を参照により本明細書に組み込む。
【０１５８】
本明細書において説明された化合物および組成物はまた、代謝産物を含むこともできる。本明細書において使用される場合、用語「代謝産物」は、生体外もしくは生体内で式Ｉの化合物と同様の活性を示す、実施形態の化合物、あるいはその化合物の医薬的に許容可能な塩、類似体、または誘導体の、代謝の生成物を意味する。本明細書において説明される化合物および組成物はまた、水和物および溶媒和物を含むこともできる。本明細書において使用される場合、用語「溶媒和物」は、溶質（本明細書において、式Ｉの化合物）および溶媒により形成された複合体を指す。実施形態の目的のためには、そのような溶媒は好ましくは、溶質の生物活性に対して悪影響を及ぼすべきではない。溶媒は、例として、水、エタノール、または、酢酸であってよい。上述に鑑みて、特定化合物または化合物の種類に対する本明細書における言及は、それらの医薬的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、代謝産物、および溶媒和物を含む、上述の様々な形態を含むことが理解されるだろう。
【０１５９】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼを阻害する方法
一実施形態において、生体外または生体内においてＳＡＰＫ系を調整するための方法が提供される。その方法は、ＳＡＰＫ調整濃度の化合物をｐ３８ＭＡＰＫと（例えば、その化合物をｐ３８ＭＡＰＫを含む細胞または組織と接触させることによって）接触させることを含み、その化合物は、ｐ３８ＭＡＰＫの阻害に対して比較的低い効力を有し、それは、その化合物によるｐ３８ＭＡＰＫの阻害には比較的高い阻害濃度となることに対応する。
【０１６０】
阻害濃度（ＩＣ）は、結果として、用量反応曲線における特定のパーセンテージ（例えば５０％、４０％、３０％、２０％、１０％）だけｐ３８ＭＡＰＫの活性において低下をもたらす濃度である。例えば、ＩＣ５０、ＩＣ４０、ＩＣ３０、ＩＣ２０、およびＩＣ１０は、結果として、用量反応曲線において、それぞれ５０％、４０％、３０％、２０％、および、１０％だけｐ３８ＭＡＰＫの活性の低下をもたらす濃度として決定される。ＳＡＰＫ系調整化合物のＩＣ５０は好ましくは、ｐ３８ＭＡＰＫの阻害のために、約０．１μＭ〜約１０００μＭの範囲内であり、より好ましくは約１μＭ〜約８００μＭ、約１μＭ〜約５００μＭ、約１μＭ〜約３００μＭ、約１μＭ〜約２００μＭ、または、約１μＭ〜約１００μＭの範囲内である。ゆえに、例えば、ＳＡＰＫ系の調整は、濃度反応曲線で決定され、化合物によるｐ３８ＭＡＰＫの阻害のための、ＩＣ４０未満、好ましくはＩＣ３０未満、より好ましくはＩＣ２０未満、さらに好ましくはＩＣ１０未満である濃度でｐ３８ＭＡＰＫと化合物（例えば式Ｉの化合物）を接触させることを含みうる。
【０１６１】
「細胞を接触させること」は、化合物または他の組成物が、細胞または組織と直接接触しているか、あるいは、細胞または組織に所望の生物学的効果を誘導するのに十分近い、状況を指す。例えば、ｐ３８ＭＡＰＫを含む細胞または組織を化合物と接触させることは、ｐ３８ＭＡＰＫと化合物との間の相互作用を可能にし、結果として細胞に所望の生物学的効果をもたらす、任意の方法で行われうる。細胞または組織を接触させることは、例えば、化合物（例えば式Ｉの化合物；および／または、その塩、エステル、プロドラッグ、および／またはその中間体、および／または、上述のもののうち１つ以上を含む医薬組成物など）と混合するか、または投与することによって達成されうる。
【０１６２】
代替的に、細胞または組織を接触させることは、化合物が、直接的または間接的に、ｐ３８ＭＡＰＫを含む細胞または組織を標的とすることになるような方法で化合物を導入することによって達成されうる。細胞または組織を接触させることは、化合物がｐ３８ＭＡＰＫに結合するような条件下で達成されうる。そのような条件は、化合物とｐ３８含有細胞または組織との近接性、ｐＨ、温度、あるいは、化合物のｐ３８ＭＡＰＫへの結合に影響を及ぼす任意の条件を含みうる。
【０１６３】
実施形態の１つのクラスにおいて、細胞は生体外で化合物と接触させられ；他の実施形態においては、細胞は生体内で化合物と接触させられる。
【０１６４】
細胞が生体内で接触させられる場合、有効濃度（ＥＣ）は、結果として、ｐ３８ＭＡＰＫの活性の低下に依存する特異的生理学的反応によって測定されるように特定のパーセンテージ（例えば５０％、４０％、３０％、２０％、１０％）だけ、ｐ３８ＭＡＰＫの活性において低下をもたらす濃度である。そのような生理学的反応は、例えば、ＴＮＦαの血中濃度または他の体液中濃度における低下でありうる。例えば、ＥＣ５０、ＥＣ４０、ＥＣ３０、ＥＣ２０、および、ＥＣ１０は、結果として、用量反応曲線においてそれぞれ５０％、４０％、３０％、２０％、および、１０％だけのＴＮＦα濃度低下によって測定されるように、ｐ３８ＭＡＰＫの活性における低下をもたらす濃度として決定される。ＳＡＰＫ系調整化合物のＥＣ５０は、ｐ３８ＭＡＰＫの阻害のために、約１００μＭ〜約１０００μＭ、より好ましくは約２００μＭ〜約８００μＭの範囲内であることが好ましい。ゆえに、例えば、ＳＡＰＫ系の調整は、生体内での用量反応曲線で決定して、化合物によるｐ３８ＭＡＰＫの阻害に対してＥＣ４０未満、好ましくはＥＣ３０未満、より好ましくはＥＣ２０未満、さらに好ましくはＥＣ１０未満である濃度で、ｐ３８ＭＡＰＫと化合物（例えば式Ｉの化合物）を接触させることを含みうる。
【０１６５】
化合物は、医薬的に許容可能な担体と共に、医薬組成物の形態で提供されうる。
【０１６６】
低効力ｐ３８阻害剤のための化合物ライブラリーのスクリーニング
別の態様において、医薬的活性化合物を特定するため、例えば、化合物が治療薬として潜在的に有用であるかどうかを決定するため、例えば、炎症状態（ｐ３８またはサイトカイン関連状態など）の防止または治療のための、方法が提供される。この方法は、ｐ３８ＭＡＰＫの阻害について複数の化合物をアッセイすること、および、ｐ３８ＭＡＰＫを阻害することに対して比較的低い効力を示す化合物を選択することを含む。好ましくは、そのような低効力のｐ３８阻害剤化合物のＩＣ５０は、ｐ３８ＭＡＰＫの阻害のために、約０．１μＭ〜約１０００μＭの範囲内であり、より好ましくは約１μＭ〜約８００μＭ、約１μＭ〜約５００μＭ、約１μＭ〜約３００μＭ、約１μＭ〜約２００μＭ、または、約１μＭ〜約１００μＭの範囲内である。アッセイされるべき複数の化合物は、好ましくは、可能性のある化合物のライブラリーから選択される。ライブラリーからの複数の化合物のアッセイは、様々な方法で行われうる。例えば、いくつかの実施形態において、方法は、ｐ３８ＭＡＰＫをその複数の化合物と接触させること、および、それら化合物がサイトカインの活性を示すかどうかを決定することをさらに含む。ｐ３８ＭＡＰＫは、好ましくは、ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γ、および、ｐ３８δからなる群から選択される。好ましい実施形態において、接触ステップは、生体外で行われる。好ましい実施形態において、接触ステップは、ｐ３８ＭＡＰＫを含む細胞を化合物と接触させることを含む。
【０１６７】
さらに別の実施形態において、生体外または生体内で、細胞におけるｐ３８ＭＡＰＫの活性を阻害するための方法が提供される。一般に、そのような方法は、細胞におけるｐ３８活性が阻害されるような条件下で、ｐ３８ＭＡＰＫを含む細胞をｐ３８阻害の有効量の化合物（例えば式Ｉの化合物）と接触させることを含む。そのような方法の例は、以下の実施例の項に提供される。化合物は好ましくは、ｐ３８ＭＡＰＫの阻害のために、約０．１μＭ〜約１０００μＭの範囲内、より好ましくは約１μＭ〜約８００μＭ、約１μＭ〜約５００μＭ、約１μＭ〜約３００μＭ、約１μＭ〜約２００μＭ、または、約１μＭ〜約１００μＭの範囲内のＩＣ５０を示す。ｐ３８ＭＡＰＫを化合物と接触させることは好ましくは、化合物によるｐ３８ＭＡＰＫの阻害に対して、ＩＣ３０未満、好ましくはＩＣ２０未満、より好ましくはＩＣ１０未満である、ＳＡＰＫ系調整濃度で行われる。
【０１６８】
生体内方法は、例えば、様々な濃度の対象とする化合物（例えば式Ｉの化合物）を経口的、または注射によって、一群の動物内に導入することを含む。化合物の導入に続いて、リポ多糖類が静脈内投与される。血清ＴＮＦαレベルが測定され、対照動物からの血清ＴＮＦαレベルと比較される。好ましい化合物は、ＴＮＦαの放出を阻害し、ゆえに試験動物の血液試料中のＴＮＦαレベルを低下させる。化合物は好ましくは、ＴＮＦαの放出の阻害のために、約１００μＭ〜約１０００μＭ、好ましくは約２００μＭ〜約８００μＭの範囲内のＥＣ５０を示す。いくつかの場合において、化合物は、約１０〜約１００μＭの範囲内のＥＣ５０を示す。
【０１６９】
医薬的活性化合物を特定する方法は、選択された化合物の哺乳動物毒性を決定することをさらに含むこともできる。そのような方法は、当業者に一般的に知られている。医薬的活性化合物を特定する方法はまた、哺乳動物毒性の決定と併せてか、または、他の理由のためかの、いずれかで、選択された化合物を試験対象に投与することも含むことができる。一実施形態において、試験対象は、炎症状態を有するか、または、炎症状態を有する危険にさらされている。好ましくは、試験対象は、哺乳動物であり、ヒトでありうる。
【０１７０】
治療および／または防止の方法
別の実施形態は、病態、例えば炎症状態および／または線維症状態を治療あるいは防止するための方法を提供する。この方法は、炎症状態および／または線維症状態を有するか、またはその危険にさらされている対象を特定することと、対象に化合物を炎症状態および／または線維症状態を治療あるいは防止するための有効量で投与することと、を含む。好ましい実施形態において、化合物は、ｐ３８ＭＡＰＫの阻害のために、約０．１μＭ〜約１０００μＭの範囲内、より好ましくは約１μＭ〜約８００μＭ、約１μＭ〜約５００μＭ、約１μＭ〜約３００μＭ、約１μＭ〜約２００μＭ、または、約１μＭ〜約１００μＭの範囲内のＩＣ５０を示す。好ましい実施形態において、有効量は、化合物によるｐ３８ＭＡＰＫの阻害のために、ＩＣ３０未満、または、好ましくはＩＣ２０、または、より好ましくはＩＣ１０である、血中濃度または血清中濃度または別の体液中濃度を生じる。好ましい実施形態において、化合物は、ＴＮＦα分泌の阻害のために、約１００μＭ〜約１０００μＭ、好ましくは約２００μＭ〜約８００μＭの範囲内のＥＣ５０を示す。他の好ましい実施形態において、有効量は、化合物による体液中のＬＰＳ刺激によるＴＮＦα放出の阻害のために、ＥＣ３０未満、または、好ましくはＥＣ２０、または、より好ましくはＥＣ１５、または、より好ましくはＥＣ１０である血中濃度または血清中濃度または別の体液中濃度を生じる。有効量は、例えば、限定するものではないが傾眠、消化器不調、および光線過敏発疹など、対象に不所望の副作用を引き起こす量の、好ましくは約７０％未満、より好ましくは約５０％未満である。治療または防止のために使用される化合物は、好ましくは式Ｉの化合物である。
【０１７１】
炎症状態を有するか、またはその危険にさらされている対象を特定するための方法は、当業者に知られている。本明細書において説明される方法によって治療または防止されうる炎症状態の例は、ｐ３８関連状態、例えば変化したサイトカイン活性に関連する状態、ＳＡＰＫ系の調整に関連する状態、自己免疫疾患、ならびに、急性および慢性炎症に関連する疾病を含む。（１または複数の）サイトカインは好ましくは、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−８、および、ＴＮＦαからなるがこれらに限定されない群から選択される。ある実施形態において、炎症状態を治療または防止するために使用される化合物は、ＳＡＰＫシグナル伝達経路においてキナーゼを阻害する化合物である。好ましい化合物の例は、式Ｉの化合物を含む。
【０１７２】
用語「ｐ３８関連状態」は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路が、直接的であれ間接的であれ、関係付けられる、疾病または他の有害状態を意味する。ｐ３８関連状態の例は、ｐ３８活性の持続された、遷延された、高められた、または上昇させられたレベルに起因する、ＩＬ−１β、ＴＮＦα、ＩＬ−６、または、ＩＬ−８の調節異常または過剰発現によって引き起こされる状態を含む。そのような状態は、限定するものでなく、炎症疾病、自己免疫疾患、線維症疾病、破壊性骨疾患、増殖性疾患、感染症、神経変性疾患、アレルギー、発作（脳卒中）における再灌流虚血、心臓発作、血管形成疾患、臓器低酸素症、血管過形成、心肥大、トロンビン誘導血小板凝集、および、プロスタグランジンまたはシクロオキシゲナーゼ経路に関連する状態、例えば、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素に関与する状態を含む。ｐ３８関連状態は、ｐ３８のイソ型に関連するか、またはｐ３８のイソ型によって媒介される任意の状態を含むことができる。
【０１７３】
「線維症状態」、「線維増殖性状態」、「線維性疾病」、「線維増殖性疾病」、「線維性疾患」、および「線維増殖性疾患」は、線維芽細胞の調節異常になった増殖もしくは活性、および／または、コラーゲン組織の病的もしくは過剰蓄積によって特徴付けられる状態、疾病、または疾患を指すように交換可能に使用される。典型的に、任意のそのような疾病、疾患、または状態は、抗線維症活性を有する化合物の投与によって治療可能である。線維性疾患は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）および既知の病因による肺線維症を含む肺線維症、肝線維症、ならびに、腎線維症を含むが、これに限定されない。他の例示的線維症状態は、筋骨格線維症、心臓線維症、術後癒着、強皮症、緑内障、および、ケロイドなどの皮膚病変を含む。
【０１７４】
用語「ＳＡＰＫ系を調整すること」は、例えば、生体外、または生体内で、ｐ３８活性を阻害することによって、ストレス活性化プロテインキナーゼ系活性の活性を増加させること、または、減少させることを意味する。いくつかの実施形態において、ＳＡＰＫ系は、細胞におけるｐ３８活性が、未処理の対照細胞のｐ３８活性と比較して、約５０％だけ、好ましくは約４０％だけ、より好ましくは約３０％だけ、さらにより好ましくは約２０％だけ、または、その上さらにより好ましくは約１０％だけ阻害される場合に、調整される。
【０１７５】
変化したサイトカイン活性に関連する状態は、本明細書において使用される場合、サイトカイン活性が、非病態と比較して、変化している状態を指す。これは、ｐ３８活性と関連している可能性のある、サイトカイン活性の持続された、遷延された、高められた、または上昇させられたレベルがもたらされるＩＬ−１β、ＴＮＦα、ＩＬ−６、もしくはＩＬ−８の過剰産生または調節異常によって引き起こされる状態を含むが、これらに限定されない。そのような状態は、限定するものではないが、炎症疾病、自己免疫疾患、線維症疾病、破壊性骨疾患、増殖性疾患、感染症、神経変性疾患、アレルギー、発作（脳卒中）における再灌流虚血、心臓発作、血管形成疾患、臓器低酸素症、血管過形成、心肥大、トロンビン誘導血小板凝集、ならびに、シクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼシグナル伝達経路、例えばプロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素などに関連する状態を含む。サイトカイン関連状態は、ＩＬ−１（特にＩＬ−１β）、ＴＮＦα、ＩＬ−６、または、ＩＬ−８、または、ｐ３８によって調節されうる任意の他のサイトカインに関連するか、あるいは、それによって媒介される任意の状態を含むことができる。好ましい実施形態において、サイトカイン関連状態は、ＴＮＦαに関連する状態である。
【０１７６】
本明細書において説明される方法はまた、自己免疫疾患、ならびに、急性および慢性炎症に関連する疾病を治療するために使用されうる。これらの疾病は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、リウマチ様関節炎；リウマチ性脊椎炎；変形性関節症；痛風、他の関節炎状態；敗血症；敗血症性ショック；エンドトキシンショック；グラム陰性菌敗血症;毒素性ショック症候群；筋筋膜性疼痛症候群（myofacialpain syndrome）（ＭＰＳ）；細菌性赤痢；喘息；成人呼吸促迫症候群；炎症性腸疾患；クローン病；乾癬；湿疹；潰瘍性大腸炎；糸球体腎炎；強皮症；慢性甲状腺炎；グレーヴス病；オーモンド病；自己免疫性胃炎；重症筋無力症；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性好中球減少症；血小板減少症；膵線維症；肝線維症を含む慢性活動性肝炎；急性腎疾患、慢性腎疾患；腎線維症、過敏性腸症候群；発熱（pyresis）；再狭窄；脳性マラリア；発作（脳卒中）傷害（strokeinjury）、虚血性傷害；神経外傷；アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；急性疼痛、慢性疼痛；アレルギー性鼻炎およびアレルギー性結膜炎を含むアレルギー；心肥大、慢性心不全；急性冠症候群；悪液質；マラリア；ハンセン病；リーシュマニア症；ライム病；ライター症候群；急性滑膜炎（acutesynoviitis）；筋変性、滑液包炎；腱炎；腱滑膜炎（tenosynoviitis）；ヘルニア状態、破裂性、または、脱出性、椎間板症候群；大理石骨病；血栓症；珪肺症；肺サルコーシス（pulmonarysarcosis）；骨吸収疾病、例えば、骨粗鬆症または多発性骨髄腫関連骨疾患；転移性乳癌、結腸直腸癌、悪性黒色腫、胃ガン、および、非小細胞肺ガンを含むがこれらに限定されないガン；移植片対宿主反応；ならびに、自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、ループス、および、線維筋痛症など；エイズ、および、例えば帯状疱疹、単純ヘルペスＩまたはＩＩ、インフルエンザウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）およびサイトメガロウイルスなどの他のウイルス性疾患；ならびに糖尿病を含むが、これらに限定されない。それに加えて、実施形態の方法は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、転移性黒色腫、多発性骨髄腫、転移性乳癌を含む乳ガン；結腸直腸癌（colorectal.carcinoma）；悪性黒色腫；胃ガン；非小細胞肺ガン（ＮＳＣＬＣ）；骨転移など；神経筋疼痛、頭痛、ガン疼痛、歯疼痛、および、関節炎疼痛を含む疼痛疾患；固形腫瘍血管新生、眼新血管新生、および、小児血管腫を含む血管新生疾患；プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素−２に関連する状態を含むシクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼシグナル伝達経路に関連する状態（浮腫、発熱、鎮痛および疼痛を含む）；臓器低酸素症；トロンビン誘導血小板凝集、を含む（良性および悪性の双方の過形成を含む）増殖性疾患を治療するために使用されうる。それに加えて、本明細書において説明される方法は、哺乳動物を含む動物における原虫症の治療のために有用な場合もある。
【０１７７】
対象は、１つ以上の細胞または組織、あるいは有機体を含むこともできる。好ましい対象は哺乳動物である。哺乳動物は、任意の哺乳動物を含むことができる。非限定的例として、好ましい哺乳動物は、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ラクダ、水牛、ネコ、イヌ、ラット、マウス、および、ヒトを含む。極めて好ましい対象哺乳動物は、ヒトである。化合物は、任意の薬剤送達経路によって対象に投与することができる。特定の例示的投与経路は、経口、経眼（ocular）、直腸、頬側、局所的、経鼻、眼、皮下、筋肉内、静脈内（ボーラスおよび注入）、脳内、経皮、および、肺を含む。
【０１７８】
用語「治療的有効量」、および、「予防的有効量」は、本明細書に使用される場合、特定された疾病または状態を治療、改善、または防止するため、あるいは、検出可能な治療効果、予防効果、または阻害効果を示すために、十分な化合物の量を指す。効果は、例えば、以下の例に開示されるアッセイによって検出することができる。対象に対する正確な有効量は、対象の体重、大きさ、および健康状態；状態の性質および程度；ならびに、投与のために選択される治療法、または治療法の組み合わせに依存するであろう。所与の状況についての治療的および予防的有効量は、臨床医の技量および判断の範囲内である慣例的実験によって決定されうる。好ましくは、実施形態の化合物の有効量は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害のために、ＩＣ３０未満、ＩＣ２０未満、またはＩＣ１０未満である、血中濃度または血清中濃度または別の体液中濃度を生ずる。好ましくは、実施形態の化合物の有効量は、全血から１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、または、５０％だけＴＮＦα分泌を変化させるために効果的である、血中濃度または血清中濃度または別の体液中濃度を生ずる。
【０１７９】
任意の化合物について、治療的または予防的有効量は、例えば腫瘍細胞の細胞培養アッセイ、あるいは、通常はラット、マウス、ウサギ、イヌ、またはブタである動物モデル、のいずれかにおいて最初に推定することができる。動物モデルはまた、投与の適切な濃度範囲および経路を決定するために使用されることもある。そのような情報は、次に、ヒトにおける投与のために有用な用量および経路を決定するために使用することができる。
【０１８０】
治療的／予防的な有効性および毒性は、細胞培養または実験動物において、標準的な医薬的手順によって決定され得、例えばＥＤ５０（母集団の５０％において治療効果のある用量）、および、ＬＤ５０（母集団の５０％に対して致死性である用量）がある。治療効果と毒性効果との間の用量比は、治療指数であり、この用量比は、比、ＥＤ５０／ＬＤ５０として表現されうる。大きい治療指数を示す医薬組成物が好ましい。しかしながら、狭い治療指数を示す医薬組成物もまた、本発明の範囲内である。細胞培養アッセイおよび動物研究から得たデータは、ヒト使用のための投与量範囲を導きだす上で使用されうる。そのような組成物中に含まれる投与量は、好ましくは、ほとんど、または、全く毒性を有しないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内である。投与量は、利用される剤形、患者の感受性、および、投与経路に応じて、この範囲内で変化しうる。
【０１８１】
より具体的に、最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、約０．１μＭ〜約２００μＭの範囲にわたることができる。Ｃｍａｘは、投与経路に応じて、約０．５μＭ〜約１７５μＭ、約６５μＭ〜約１１５μＭ、または、約７５μＭ〜約１０５μＭ、または、約８５μＭ〜約９５μＭ、または、約８５μＭ〜約９０μＭでありうる。いくつかの実施形態において、Ｃｍａｘは、約１μＭ〜約５０μＭ、約１μＭ〜約２５μＭ、約１μＭ〜約２０μＭ、約１μＭ〜約１５μＭ、約１μＭ〜約１０μＭ、約１μＭ〜約５μＭでありうる。特定のＣｍａｘ値は、約１μＭ、約２μＭ、約３μＭ、約４μＭ、約５μＭ、約６μＭ、約７μＭ、約８μＭ、約９μＭ、約１０μＭ、約１１μＭ、約１２μＭ、約１３μＭ、約１４μＭ、約１５μＭ、約１６μＭ、約１７μＭ、約１８μＭ、約１９μＭ、約２０μＭ、約２１μＭ、約２２μＭ、約２３μＭ、約２４μＭ、または、約２５μＭでありうる。一般に、用量は、体重が約４０〜約１００ｋｇの間である患者に対して、単一用量、分割用量、または連続用量で、約１００ｍｇ／日〜約１０ｇ／日、または、約２００ｍｇ〜約５ｇ／日、または、約４００ｍｇ〜約３ｇ／日、または、約５００ｍｇ〜約２ｇ／日の範囲内であるだろう（この用量は、この体重範囲より上または下の患者、特に４０ｋｇ未満の子供のために調節されうる）。一般的に、用量は、１日当たり約１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲内であるだろう。
【０１８２】
正確な投与量は、治療を必要とする対象に関係する要素を踏まえて、開業医によって決定されるであろう。投与量および投与は、十分なレベルの活性剤を提供するため、または、所望の効果を維持するために調節される。考慮されうる要素は、病態の重症度、対象の全体的な健康状態、対象の年齢、体重および性別、食事制限、投与の時間および頻度、薬剤の組み合わせ、反応感受性、ならびに、治療に対する耐性／応答を含む。長時間作用型医薬組成物は、特定製剤の半減期およびクリアランス速度に依存して、３〜４日毎、毎週、または、２週間に１度、投与されうる。
【０１８３】
本明細書において説明される治療は、疾病を防止すること、症状を改善すること、疾病進行を遅くすること、損傷を逆戻りさせること、または、疾病を治癒させることを含むことが認められるだろう。
【０１８４】
一態様において、炎症状態を治療することにより、治療されない対象の集団と比較して、治療された対象の集団の平均生存時間の増加がもたらされる。好ましくは、平均生存時間は、約３０日超；より好ましくは、約６０日超；より好ましくは、約９０日超；また、さらにより好ましくは、約１２０日超、延長される。集団の生存時間の増加は、任意の再現性のある手段によって測定されうる。好ましい態様において、集団の平均生存時間の増加は、例えば、集団について、活性化合物での治療の開始に続く、生存の平均長さを計算することによって測定されうる。別の好ましい態様において、集団の平均生存時間の増加はまた、例えば、集団について、活性化合物での治療の第１段階の完了に続く、生存の平均長を計算することによって測定されうる。
【０１８５】
別の態様において、炎症状態を治療することにより、担体のみを受ける対象の集団と比較して、治療された対象の集団の死亡率の減少がもたらされる。別の態様において、炎症状態を治療することにより、治療されない集団と比較して、治療された対象の集団の死亡率の減少がもたらされる。さらなる態様において、炎症状態を治療することにより、本実施形態の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、代謝産物、類似体、もしくは誘導体ではない薬剤による単独療法を受ける集団と比較して、治療された対象の集団の死亡率の減少がもたらされる。好ましくは、死亡率は、約２％超；より好ましくは約５％超；より好ましくは約１０％超；また、最も好ましくは約２５％超、減少される。好ましい態様において、治療された対象の集団の死亡率の減少は、任意の再現性のある手段によって測定されうる。別の好ましい態様において、集団の死亡率の減少は、例えば、集団について、活性化合物での治療の開始に続く、疾病に関係する単位時間当たりの死の平均数を計算することによって測定されうる。別の好ましい態様において、集団の死亡率の減少はまた、例えば、集団について、活性化合物での治療の第１段階の完了に続く、疾病に関係する単位時間当たりの死の平均数を計算することによって測定されうる。
【０１８６】
別の態様において、炎症状態を治療することにより、腫瘍の成長速度の減少がもたらされる。好ましくは、治療後、腫瘍成長速度は、治療前の／数と比べて、少なくとも約５％低下され；より好ましくは、腫瘍成長速度は、少なくとも約１０％低下され；より好ましくは、少なくとも約２０％低下され；より好ましくは、少なくとも約３０％低下され；より好ましくは、少なくとも約４０％低下され；より好ましくは、少なくとも約５０％低下され；さらにより好ましくは、少なくとも６０％低下され；また、最も好ましくは、少なくとも約７５％低下される。腫瘍成長速度は、測定の任意の再現性のある手段によって測定されうる。好ましい態様において、腫瘍成長速度は、単位時間当たりの腫瘍直径の変化によって測定される。
【０１８７】
別の態様において、炎症状態を治療することにより、細胞増殖の速度の低下がもたらされる。好ましくは、治療後、細胞増殖の速度が、少なくとも約５％低下され；より好ましくは、少なくとも約１０％；より好ましくは、少なくとも約２０％；より好ましくは、少なくとも約３０％；より好ましくは、少なくとも約４０％；より好ましくは、少なくとも約５０％；さらにより好ましくは、少なくとも約６０％；また、最も好ましくは、少なくとも約７５％低下される。細胞増殖の速度は、測定の任意の再現性のある手段によって測定されうる。好ましい態様において、細胞増殖の速度は、例えば、単位時間当たりの組織試料における分裂細胞数を測定することによって測定される。
【０１８８】
別の態様において、炎症状態を治療することにより、増殖細胞の割合の減少がもたらされる。好ましくは、治療後、増殖細胞の割合は、少なくとも約５％；より好ましくは、少なくとも約１０％；より好ましくは、少なくとも約２０％；より好ましくは、少なくとも約３０％；より好ましくは、少なくとも約４０％；より好ましくは、少なくとも約５０％；さらにより好ましくは、少なくとも約６０％；また、最も好ましくは、少なくとも約７５％減少される。増殖細胞の割合は、測定の任意の再現性のある手段によって測定されうる。好ましい態様において、増殖細胞の割合は、例えば、組織試料における非分裂細胞数に対する分裂細胞数を定量化することによって測定される。別の好ましい態様において、増殖細胞の割合は、有糸分裂指数に相当する。
【０１８９】
別の態様において、炎症状態を治療することにより、細胞増殖の領域または区域の大きさの減少がもたらされる。好ましくは、治療後、細胞増殖の領域または区域の大きさは、治療前のその大きさと比べて少なくとも５％減少され；より好ましくは、少なくとも約１０％減少され；より好ましくは、少なくとも約２０％減少され；より好ましくは、少なくとも約３０％減少され；より好ましくは、少なくとも約４０％減少され；より好ましくは、少なくとも約５０％減少され；さらにより好ましくは、少なくとも約６０％減少され；最も好ましくは、少なくとも約７５％減少される。細胞増殖の領域または区域の大きさは、測定の任意の再現性のある手段によって測定されうる。好ましい態様において、細胞増殖の領域または区域の大きさは、細胞増殖の領域または区域の直径もしくは幅として測定されうる。
【０１９０】
本明細書において説明される方法は、治療を必要としている対象を特定することを含みうる。好ましい実施形態において、この方法は、治療を必要としている哺乳動物を特定することを含む。非常に好ましい実施形態において、方法は、治療を必要としているヒトを特定することを含む。治療を必要としている対象を特定することは、治療から利益を得ることができる対象を示す任意の手段によって達成されうる。例えば、治療を必要としている対象を特定することは、臨床診断、実験室試験、または、当業者に知られている任意の他の手段（特定のための手段の任意の組み合わせを含む）によって起こりうる。
【０１９１】
本明細書の他の箇所で説明されるように、本明細書において説明される化合物は、所望の場合、医薬組成物中に処方することができ、また、疾病または状態の治療を可能にする任意の経路によって投与されうる。投与の好ましい経路は、経口投与である。投与は、単一用量投与の形態をとることもあり、あるいは、本実施形態の化合物は、ある期間にわたって、分割用量、または、連続放出製剤もしくは投与方法（たとえばポンプ）のいずれかで、投与されうる。しかしながら、本実施形態の化合物は対象に投与され、投与される化合物の量、および選択される投与の経路は、疾病状態の有効な治療を可能にするように選択されるべきである。
【０１９２】
本実施形態の方法はまた、疾病状態の治療のために１以上の追加の治療薬と共に、本明細書において説明される１以上の化合物の使用も含む。ゆえに、例えば、活性成分の組み合わせは、（１）同時処方されて、複合製剤で同時に投与されるか、または、送達される；（２）別個の製剤として交互または並行して送達される；あるいは（３）当技術分野で知られている任意の他の組み合わせ療法措置によることができる。交互療法で送達される場合、本明細書において説明される方法は、例えば別個の溶液、エマルジョン、懸濁液、錠剤、ピル、もしくはカプセルで、または別個シリンジにおける別個注射によって、逐次、活性成分を投与または送達することを含むこともできる。一般に、交互療法の間、各活性成分の有効投与量は、逐次、すなわち順次投与されるのに対し、同時療法では、２以上の活性成分の有効投与量は一緒に投与される。様々な順序の断続的組み合わせ療法もまた使用されうる。
【０１９３】
診断試験が、本明細書において説明される方法の一部として企図される。例えば、組織生検試料は、炎症状態、例えばｐ３８関連またはサイトカイン関連状態を患っている対象から採取することができる。生検試料は、試料中に存在するｐ３８活性のレベル（またはサイトカインレベル）を決定するために試験されうる；試料は次に、本発明の選択された化合物と接触されられて、ｐ３８活性（またはサイトカインレベル）が、化合物が所望の効果（例えば、ｐ３８ＭＡＰＫの阻害のためにＩＣ５０が約０．１μＭ〜約１０００μＭの範囲内、好ましくは約１μＭ〜約８００μＭ、約１μＭ〜約５００μＭ、約１μＭ〜約３００μＭ、約１μＭ〜約２００μＭ、または、約１μＭ〜約１００μＭの範囲内である、ｐ３８またはサイトカイン活性の阻害）を有するかどうかを決定するために測定されうる。そのような試験は、そのような化合物による治療が、その対象において効果的である可能性が高いかを決定するために使用されうる。代替的に、試料は、標識化合物（例えば、蛍光標識化合物または放射能標識化合物）と接触させられ、試料は次に、検査されて、蛍光または放射能信号が、組織試料中のｐ３８の分布を決定するために検出されうる。治療進行の間に繰り返し採取される生検試料はまた、治療の有効性を研究するために使用されうる。本明細書において説明される化合物を使用する他の診断試験は、この明細書の教示を踏まえて、当業者には明白であろう。
【０１９４】
ゆえに、例えば、１つの実施形態は、細胞または組織試料中のｐ３８タンパク質の、存在、位置、または量、あるいはそれらの任意の組み合わせを決定するための方法を提供する。この方法は、ａ）本発明の化合物がｐ３８ＭＡＰＫと結合できるような条件下で細胞または組織試料をその化合物と接触させることと；ｂ）細胞または組織試料中のその化合物の存在、位置、または量、あるいはそれらの任意の組み合わせを決定し、それにより細胞または組織試料中のＰ３８ＭＡＰＫの存在、位置、または量、あるいはそれらの任意の組み合わせを決定することと、を含む。細胞または組織試料中の化合物の存在、位置、または量、あるいはそれらの任意の組み合わせを決定することは、細胞または組織中のその化合物の存在、位置、または量、あるいはそれらの任意の組み合わせを明らかにする任意の手段によって行われうる。例えば、先に説明されたように、放射能または蛍光標識方法が使用されうる。化合物の存在、位置、または量、あるいはそれらの任意の組み合わせを決定する追加的方法は、当業者にとって明らかであろう。
【０１９５】
別の実施形態は、（１）化合物が、炎症状態を患っている対象の治療のために有用な治療薬であるかどうか、あるいは（２）疾病の重症度、あるいは（３）疾病緩和剤による治療の間の疾病経過を、決定するための方法を提供する。この方法は、ａ）本明細書において説明される化合物、または別の疾病緩和剤による治療の終了の前、その間、およびその後に、対象から細胞または組織試料を得ることと；ｂ）試料を化合物と接触させることと；ｃ）試料に結合する化合物の量を決定することと、を含み、化合物のＰ３８ＭＡＰＫへの結合は、試料中のｐ３８ＭＡＰＫの量に関係する。
【０１９６】
本明細書において説明される化合物および方法によって治療されるように企図される疾病の具体例
ＣＯＰＤ
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、（１）気道および実質組織における炎症細胞数（好中球、マクロファージ、およびＳＤ８＋Ｔ細胞）の増加、（２）炎症性サイトカインおよびケモカイン発現の増加、ならびに（３）プロテアーゼの数（エラスターゼ、カテプシン、およびマトリックスメタロプロテイナーゼ、ＭＭＰ）の増加を含む、肺における慢性炎症過程によって特徴付けられる。気道炎症の潜在的メディエーターのうちの多くの産生および作用は、ストレス誘導ＭＡＰＫまたはｐ３８キナーゼカスケードに依存していると考えられている。いくつかの報告は、多数の肺事象として：肺微小血管内皮細胞でのＬＰＳ−およびＴＮＦ−α誘導細胞接着分子−１発現、ＭＭＰ−９活性化、肺動脈細胞の低酸素症誘導刺激、気管支上皮細胞における高浸透圧誘導ＩＬ−８発現、ならびに、高められた好酸球輸送および生存：とｐ３８キナーゼ活性化の関連を支持している。
【０１９７】
Ｔｒｉｆｉｌｉｅｆｆらによる、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Brit J Pharmacol）、１４４：１００２〜１０（２００５年）は、複合のアデノシン受容体アンタゴニスト、ｐ３８ＭＡＰＫ、および、ホスホジエステラーゼ４型阻害剤であるＣＧＨ２４６６が、生体外および生体内で、喘息およびＣＯＰＤなどの疾病において強力な抗炎症活性を示したと報告した。アンダーウッドらによる、アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー・ラング・セルラー・アンド・モレキュラー・フィジオロジー（AmJPhysiol Lung Cell Mol Physiol）、２７９：Ｌ８９５〜Ｌ９０２（２０００年）は
、強力で選択的なｐ３８阻害剤であるＳＢ２３９０６３が、線維芽細胞増殖ならびに肺において好中球輸送および活性化の減少をもたらすマトリックス産生を調節する能力のために気道線維症に関連付けられているＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６およびＩＬ−８を含む炎症性サイトカインの産生を低下させることを証明した。以前に、その同じ化合物は、ブレオマイシンによって誘導される慢性線維症に伴う応答を変化させることができることが見出された。この阻害活性は、ｐ３８のαイソ型およびβイソ型に対して選択的であった。本明細書において説明される化合物および方法は、ＣＯＰＤの治療に有用である。
【０１９８】
肺線維症
肺線維症は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、びまん性間質性肺線維症、炎症性肺線維症、または、線維性肺胞炎とも呼ばれる、炎症性肺疾患であり、また、結果として線維症になる肺胞中隔への炎症性細胞の浸潤を含む肺胞炎によって引き起こされる肺胞間での線維細胞の異常形成によって特徴付けられる状態の異質群である。ＩＰＦの効果は、慢性、進行性で、しばしば致死性である。ｐ３８ＭＡＰＫ活性化が、肺線維症の患者の肺において示されている。肺線維症についての多くの調査が、肺におけるいくつかのサイトカインの持続され増強された発現が、炎症細胞の動員、および細胞外マトリックス成分の蓄積、それに続く肺構造の再構築に関連性があることを指摘している。特に、ＴＮＦ−αおよびインターロイキンＩＬ−１βなどの炎症性サイトカインは、肺臓炎および肺線維症の形成において主要な役割を担っていることが示された。それに加えて、ＴＧＦ−αおよびＣＴＧＦなどの線維症促進性サイトカイン（profibroticcytokines）もまた、肺線維症の病理発
生において決定的な役割を担う。マツオカらによる、アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー・ラング・セルラー・アンド・モレキュラー・フィジオロジー、２８３：Ｌ１０３〜Ｌ１１２（２００２年）は、ｐ３８阻害剤であるＦＲ−１６７６５３は、マウスブレオマイシン誘導肺線維症を改善することを示している。さらに、抗炎症性、抗酸化、および抗線維症の効果を併せ持つ化合物である、ピルフェニドンは、肺線維症の実験モデルにおいて、ならびに臨床研究において、効果的であると見出された（ラグー（Raghu）
ら、アメリカン・ジャーナル・オブ・レスピレイトリー・アンド・クリティカル・ケア・メディスン（AmJ Respir Crit Care Med）、１５９：１０６１〜１０６９（１９９９年）；ナガイら、インターナル・メディスン（InternMed）、４１：１１１８〜１１２３（２００２年）；ガール（Gahl）ら、モレキュラー・ジェネティックス・アンド・メタボリズム（MolGenet Metab）、７６：２３４〜２４２（２００２年）；アズマら、アメリカン・ジャーナル・オブ・レスピレイトリー・アンド・クリティカル・ケア・メディスン、１６５：Ａ７２９（２００２年）を参照のこと）。本明細書において説明される化合物および方法は、ＩＰＦなどの肺線維症の治療に有用である。
【０１９９】
腎線維症
初期の発作の性質に関わりなく、腎線維症は、腎臓疾病が最終段階の腎不全へ進行する一般的な最終経路であると見なされている。スタンブ（Stambe）らによる、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ソサイエティー・オブ・ネフロロジー、１５：３７０〜３７９（２００４年）は、腎線維症のラットモデルにおいて、サイオス・インコーポレイテッド（SciosInc.）（カリフォルニア州サンフランシスコ）によって開発されたｐ３８の活性（
リン酸化された）型の阻害剤であるＮＰＣ  ３１１６９を試験し、間質容量、コラーゲンＩＶ堆積、および、結合組織成長ｍＲＮＡレベルにより評価された腎線維症の著しい減少を報告した。本明細書において説明される化合物および方法は、腎線維症の治療に有用である。
【０２００】
平滑筋腫
子宮平滑筋腫または子宮類線維腫は、使用できる長期に効果的な薬物療法が知られていない、女性における最も一般的な骨盤腫瘍である。平滑筋腫は、増加した細胞増殖および組織線維症によって特徴付けられる。ピルフェニドンは、培養された子宮筋層および平滑筋腫の平滑筋細胞における細胞増殖およびコラーゲン発現について試験され、子宮筋層および平滑筋腫の細胞増殖の効果的な阻害剤であることが見出された（リーら、ジャーナル・オブ・クリニカル・エンドクリノロジー・アンド・メタボリズム（JClin Endocrinol Metab）８３：２１９〜２２３（１９９８年））。本明細書において説明される化合物お
よび方法は、平滑筋腫の治療に有用である。
【０２０１】
心内膜心筋線維症
心内膜心筋線維症（ＥＭＦ）は、拘束型心筋症の発達によって特徴付けられる疾患である。ＥＭＦは、時折、レフレル（Loffler）心内膜炎（非熱帯性好酸球心内膜心筋線維症
、または、好酸球増加による線維形成性壁心内膜炎）を含む単一疾病の過程の範囲の一部であると見なされる。ＥＭＦにおいて、その根底にある過程は、心臓の心内膜表面の斑状の線維症を生じて、低下した伸展性、そして心内膜心筋表面がより全体的に巻き込まれるにつれ最終的には拘束性生理機能を招く。心内膜線維症は主に、右心室および左心室の流入路を巻き込むものであり、房室弁に影響を及ぼして三尖弁および僧帽弁の逆流を招くこともある。ＭＡＰＫ活性化は、ＥＭＦにおける不整脈原性心房構造再構築に寄与することが示された。本明細書において説明される化合物および方法は、心内膜心筋線維症の治療および／または防止に有用である。
【０２０２】
他の炎症性疾病
多くの自己免疫疾患、ならびに慢性炎症および急性応答に関連する疾病は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性化、および、炎症性サイトカインの過剰発現または調節異常に関連付けられている。これらの疾病は、リウマチ様関節炎；リウマチ性脊椎炎；変形性関節症；痛風、他の関節炎状態；敗血症；敗血症性ショック；エンドトキシンショック；グラム陰性菌敗血症;毒素性ショック症候群；喘息；成人呼吸促迫症候群；慢性閉塞性肺疾患；慢性
肺炎症；炎症性腸疾患；クローン病；乾癬；湿疹；潰瘍性大腸炎；膵線維症；肝線維症；急性および慢性腎疾患；過敏性腸症候群；発熱；再狭窄；脳性マラリア；発作（脳卒中）および虚血性傷害；神経外傷；アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；急性および慢性疼痛；アレルギー性鼻炎；アレルギー性結膜炎；慢性心不全；急性冠症候群；悪液質；マラリア；ハンセン病；リーシュマニア症；ライム病；ライター症候群；急性滑膜炎；筋変性、滑液包炎；腱炎；腱滑膜炎；ヘルニア状態、破裂性、または、脱出性、椎間板症候群；大理石骨病；血栓症；ガン；再狭窄；珪肺症；肺サルコーシス；骨粗鬆症などの骨吸収疾病；移植片対宿主反応；ならびに、自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、ループス、および、線維筋痛症など；エイズ、および、例えば帯状疱疹、単純ヘルペスＩまたはＩＩ、インフルエンザウイルス、およびサイトメガロウイルスなどの他のウイルス性疾患；ならびに糖尿病を含むが、これらに限定されない。
【０２０３】
多くの研究が、遺伝的または化学的手段のいずれかによる、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、その上流活性化因子またはその下流エフェクターの活性を低下させることが、炎症反応を鈍らせ、組織損傷を防止もしくは最小限にすることを示している（例えば、イングリッシュら、トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンシス（TrendsPharmacol Sci）、２３：４０〜４５（２００２年）；および、ドン（Dong）ら、アニューアル・レビュー・オブ・イミュノロジー（AnnuRevImmunol）、２０：５５〜７２（２００２年）を参照のこ
と）。ゆえに、過剰または無秩序サイトカイン産生も阻害し、かつ、単一より多くの炎症性サイトカインを阻害することができる、ｐ３８活性の阻害剤は、抗炎症剤および治療薬として有用であり得る。さらに、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ関連炎症反応に関連する多数の疾病は、これらの状態を治療するために効果的な方法の必要があることを示す。
【０２０４】
心血管疾患
炎症および白血球活性化／浸潤は、アテローム動脈硬化および心不全を含む心血管疾患の惹起および進行において主要な役割を担う。急性ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路阻害は、組織損傷、および心筋虚血／再灌流傷害における白血球蓄積を減ずる。本明細書において説明される化合物および方法は、心血管疾患を治療するために有用である。
【０２０５】
多発性硬化症
中枢神経系における炎症は、多発性硬化症などの疾病おいて起こり、軸索機能障害および破壊を招く。生体外および生体内の双方における観察が、炎症性軸索障害を媒介する際に酸化窒素（ＮＯ）の重要な役割を示している。ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、ＮＯ曝露によって活性化され、ｐ３８シグナル伝達の阻害が神経細胞および軸索の生存効果をもたらすことが示された。ＯＣＭおよびＩＧＦ−１は、ＮＯ曝露された皮質ニューロンにおいてｐ３８活性化を低下させ、ＮＯに曝露された培養下の軸索生存を改善し、この過程は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ／細胞外シグナル関連キナーゼのシグナル伝達に依存している。本明細書において説明される化合物および方法は、多発性硬化症を治療するために有用である。
【０２０６】
原発性移植片機能不全
非特異的炎症は、原発性移植片機能不全（ＰＮＦ）に伴う。炎症性小島損傷は、常在性小島マクロファージによって産生される、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）および腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）などの炎症性サイトカインによって少なくとも部分的に媒介される。ｐ３８経路は、単球−マクロファージ系統の細胞におけるサイトカイン産生に関与することが知られている。化学的ｐ３８阻害剤であるＳＢ２０３５８０によるｐ３８経路の阻害は、リポ多糖類（ＬＰＳ）および／または炎症性サイトカインに曝露されたヒト小島においてＩＬ−１βおよびＴＮＦ−α産生を抑制する。ＩＬ−１βは、常在マクロファージによって主に産生されるが、導管細胞および小島血管内皮細胞が、単離されたヒト小島におけるＩＬ−１βの別の細胞源であることが見出された。ＳＢ２０３５８０はまた、処置された小島において、誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）、およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の発現を阻害した。さらに、移植前に１時間ＳＢ２０３５８０で処置されたヒト小島は、著しく改善した移植片機能を示した。本明細書において説明される化合物および方法は、臨床的小島移植において移植片生存を改善するために有用である。
【０２０７】
急性腎損傷
シスプラチンは、重要な化学療法剤であるが、急性腎損傷を引き起こすことがある。この急性腎損傷の一部は、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）によって媒介される。シスプラチンは、ｐ３８ＭＡＰＫを活性化し、ガン細胞におけるアポトーシスを誘導する。ｐ３８ＭＡＰＫ活性化は、虚血傷害およびマクロファージにおいてＴＮＦ−αの産生増加をもたらす。生体外で、シスプラチンは、近位尿細管細胞においてｐ３８ＭＡＰＫの用量依存性活性化を引き起こした。ｐ３８ＭＡＰＫ活性化の阻害は、ＴＮＦ−α産生の阻害をもたらした。生体内で、単一用量のシスプラチンで処理されたマウスは、腎臓ｐ３８ＭＡＰＫ活性の増加、および浸潤性白血球の増加を伴った重篤な腎機能障害を発症させた。しかしながら、シスプラチンと共にｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤ＳＫＦ８６００２で処理された動物は、シスプラチン＋媒体で処理された動物と比較して、より軽度の腎機能障害、重症度のより低い組織学的損傷、および、より少ない白血球を示した。本明細書において説明される化合物および方法は、急性腎損傷を防止するために有用である。
【０２０８】
歯周炎
炎症促進性メディエーターであるブラジキニン（ＢＫ）は、生体外でヒト歯肉線維芽細胞におけるインターロイキン−８（ＩＬ−８）産生を刺激し、歯周炎を含む様々な炎症疾病の病理発生において重要な役割を担う。特異的ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）阻害剤であるＳＢ  ２０３５８０は、ＢＫおよびＩＬ−１βの組み合わせによって刺激されたＩＬ−８産生、ならびに、ＩＬ−１βで刺激されたＩＬ−８産生を減少させた。本明細書において説明される化合物および方法は、歯周炎を治療または防止するために有用である。
【０２０９】
医薬組成物
本明細書において説明される化合物を単独で投与することは可能であるが、化合物を医薬組成物として処方することが好ましい場合もある。したがって、さらに別の態様において、本発明の方法において有用な医薬組成物が提供される。より詳細には、本明細書において説明される医薬組成物は、とりわけ、炎症状態、例えばｐ３８活性またはサイトカイン活性またはそれらの任意の組み合わせに関連する状態を、治療または防止するために、有用であり得る。医薬組成物は、状態を治療または改善するために、対象に生体外または生体内またはその双方で、投与されうる任意の組成物である。好ましい実施形態において、医薬組成物は、生体内で投与されうる。対象は、１以上の細胞または組織、あるいは有機体を含むことができる。好ましい対象は哺乳動物である。哺乳動物は、例えば、非限定的例として、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ラクダ、水牛、ネコ、イヌ、ラット、マウス、および、ヒトなどの任意の哺乳動物を含む。非常に好ましい対象哺乳動物はヒトである。
【０２１０】
ある実施形態において、医薬組成物は、投与および剤形の特定の方式に応じて、担体、溶媒、安定剤、佐剤、希釈剤などの医薬的に許容可能な賦形剤を用いて処方されうる。医薬組成物は概して、生理適合性のあるｐＨを達成するように処方されるべきであり、製剤および投与経路に応じて、約３のｐＨから約１１のｐＨ、好ましくは約ｐＨ３〜約ｐＨ７の範囲にわたることができる。代替的実施形態において、ｐＨは、約ｐＨ５．０〜約ｐＨ８の範囲に調節されることが好ましい場合もある。より詳細には、医薬組成物は、１以上の医薬的に許容可能な賦形剤と共に、本明細書において説明されたとおりの少なくとも１種の化合物の治療的または予防的有効量を含むことができる。任意に、医薬組成物は、本明細書において説明された化合物の組み合わせを含むこともでき、あるいは、細菌感染症の治療または防止において有用な第２活性成分を含むこともできる（例えば、抗細菌剤または抗菌剤）。
【０２１１】
例えば非経口投与または経口投与のための製剤は、最も典型的には固体、液体溶液、エマルジョン、または懸濁液であるが、一方で経肺投与のための吸入可能製剤は一般的に液体または粉末であり、粉末製剤が一般的に好ましい。好ましい医薬組成物はまた、投与前に生理適合性のある溶媒で再構成される凍結乾燥固体として処方されうる。代替的な医薬組成物は、シロップ、クリーム、軟膏、錠剤などとして処方されうる。
【０２１２】
用語「医薬的に許容可能な賦形剤」は、本明細書において説明される化合物などの医薬剤の投与のための賦形剤を指す。この用語は、過度な毒性を持たず投与されうる任意の医薬賦形剤を指す。
【０２１３】
医薬的に許容可能な賦形剤は、投与される特定の組成物によって、ならびに、組成物を投与するために使用される特定の方法によって部分的に決定される。したがって、医薬組成物の多種多様な適する製剤が存在する（例えば、レミントンズ・ファーマシューティクル・サイエンシス（Remington'sPharmaceutical Sciences）を参照されたい）。
【０２１４】
適する賦形剤は、例えばタンパク質、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、重合アミノ酸、アミノ酸共重合体、および、不活性ウイルス粒子など、大型でゆっくり代謝される巨大分子を含む担体分子であってもよい。他の例示的賦形剤は、抗酸化剤（例えばアスコルビン酸）、キレート剤（例えばＥＤＴＡ）、炭水化物（例えば、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、および／または、ヒドロキシアルキルメチルセルロース）、ステアリン酸、液体（例えば、油、水、生理食塩水、グリセロール、および／または、エタノール）湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝物質などを含む。リポソームもまた、医薬的に許容可能な賦形剤の定義内に含まれる。
【０２１５】
本明細書において説明される医薬組成物は、意図される投与方法に適する任意の形態に処方されうる。例えば経口使用に意図される場合、錠剤、トローチ剤、薬用ドロップ（lozenges）、水性懸濁液または油懸濁液、非水性溶液、分散性粉末または顆粒（微粉化した粒子またはナノ粒子を含む）、エマルジョン、硬質または軟質カプセル、シロップ、あるいは、エリキシルが、調製されうる。経口使用に意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で知られている任意の方法にしたがって調製され得、そのような組成物は、味のよい調製物を提供するために、甘味料、香味料、着色料、および、保存料を含む、１以上の薬剤を含有することもできる。
【０２１６】
錠剤と併せて使用するのに特に適する医薬的に許容可能な賦形剤は、例えば、セルロース、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；架橋ポビドン、とうもろこしでんぷん、または、アルギン酸などの崩壊剤；ポビドン、でんぷん、ゼラチン、または、アカシアなどの結合剤；ならびに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなどの滑沢剤を含む。
【０２１７】
錠剤は、コーティングされなくてもよいし、あるいは、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長い期間にわたって持続した作用を提供するためのマイクロカプセル化を含む、既知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル、またはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が、単独または蝋と共に、利用されうる。
【０２１８】
経口使用のための製剤はまた、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えばセルロース、ラクトース、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される、硬質ゼラチンカプセルとして、あるいは、活性成分が、非水または油媒質、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油などと混合される、軟質ゼラチンカプセルとして、提示されてもよい。
【０２１９】
別の実施形態において、医薬組成物は、懸濁液の製造に適する少なくとも１種の医薬的に許容可能な賦形剤と混和する、本実施形態の化合物を含む懸濁液として処方されうる。
【０２２０】
さらに別の実施形態において、医薬組成物は、適する賦形剤の添加による懸濁液の調製に適する、分散性粉末および顆粒として処方されうる。
【０２２１】
懸濁液に関連して使用するのに適する賦形剤は、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴム）；分散剤または湿潤剤（例えば、天然のリン脂質（例えばレシチン）、アルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシクエタノール（heptadecaethyleneoxycethanol））、エチレンオキシドの、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）；増粘剤（例えば、カルボマー、蜜蝋、固形パラフィン、または、セチルアルコール）を含む。懸濁液はまた、１種以上の防腐剤（例えば酢酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはｎ−プロピル）；１種以上の着色料；１種以上の香味料；ならびに、スクロースまたはサッカリンなどの１種以上の甘味料も含むこともできる。
【０２２２】
医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油性相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱油、またはこれらの混合物であってもよい。適する乳化剤は、アカシアゴムおよびトラガカントゴムなどの天然ゴム；大豆レシチン、脂肪酸から誘導されたエステルまたは部分エステルなどの天然リン脂質；ソルビタンモノオレアートなどのヘキシトール無水物；ならびに、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなど、これらの部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物を含む。エマルジョンはまた、甘味料および香味料を含むこともできる。シロップおよびエリキシルは、グリセロール、ソルビトール、またはスクロースなどの、甘味料と共に処方されうる。そのような製剤はまた、粘滑薬、香味料、または、着色料を含んでもよい。
【０２２３】
さらに、医薬組成物は、無菌注射用水性エマルジョンまたは油性懸濁液などの、無菌注射用調製物の形態であってもよい。このエマルジョンまたは懸濁液は、上述のものを含む、それらの適する分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、当業者によって処方されうる。無菌注射用調製物はまた、１，２−プロパンジオール中の溶液など、無毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。
【０２２４】
無菌注射用調製物はまた、凍結乾燥粉末として調製されうる。中でも利用されうる許容可能な媒介物および溶媒は、水、リンゲル溶液、および、等張食塩液である。それに加えて、無菌固定油が、溶媒または懸濁化媒質として利用されうる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激固定油が利用されうる。それに加えて、脂肪酸（例えばオレイン酸）も同様に注射用剤の調製に使用されうる。
【０２２５】
医薬組成物の安定水溶性用量形態を得るために、本明細書において説明される化合物の医薬的に許容可能な塩が、コハク酸、またはより好ましくはクエン酸の０．３Ｍ溶液など、有機酸または無機酸の水溶液中に溶解されうる。可溶性塩形態が、利用可能ではない場合、化合物は、適する共溶媒または共溶媒の組み合わせ中に溶解されうる。適する共溶媒の例は、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリンなどを、総容量の約０〜約６０％の範囲にわたる濃度で含む。一実施形態において、活性化合物は、ＤＭＳＯ中に溶解されて水で希釈される。
【０２２６】
医薬組成物はまた、例えば水または等張生理食塩水またはデキストロース溶液など、適切な水性媒介物中、活性成分の塩形態の溶液の形態であってもよい。また企図されているのは、例えばエステル化、グリコシル化、もしくはＰＥＧ化などによって、送達のために化合物をより適切にする（例えば溶解性、生物活性、嗜好性を増す、有害反応を減らすなど）化学的部分もしくは生化学的部分の追加、または置換によって変更された化合物である。
【０２２７】
好ましい実施形態において、本明細書において説明される化合物は、経口投与のため難溶解性化合物に適する脂質ベースの製剤中に処方されうる。脂質ベースの製剤は概して、そのような化合物の経口生物学的利用能を高めることができる。
【０２２８】
したがって、好ましい医薬組成物は、本明細書において説明される化合物の治療的または予防的有効量と共に、中鎖脂肪酸およびそのプロピレングリコールエステル（例えば、カプリル酸およびカプリン酸脂肪酸などの食用脂肪酸のプロピレングリコールエステル）、ならびに、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油などの医薬的に許容可能な界面活性剤からなる群から選択される少なくとも１種の医薬的に許容可能な賦形剤を含む。
【０２２９】
代替的な好ましい実施形態において、シクロデキストリンが水溶解度エンハンサーとして添加されうる。好ましいシクロデキストリンは、α−、β−、およびγ−シクロデキストリンの、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシル、および、マルトトリオシル誘導体を含む。具体的な好ましいシクロデキストリン溶解度エンハンサーは、ヒドロキシプロピル−ｏ−シクロデキストリン（ＢＰＢＣ）であり、これは、本実施形態の化合物の水溶解度特徴をさらに改善するため前述された組成物の任意のものに添加されうる。一実施形態において、組成物は、約０．１％〜約２０％のヒドロキシプロピル−ｏ−シクロデキストリン、より好ましくは約１％〜約１５％のヒドロキシプロピル−ｏ−シクロデキストリン、そしてさらにより好ましくは約２．５％〜約１０％のヒドロキシプロピル−ｏ−シクロデキストリンを含む。使用される溶解度エンハンサーの量は、組成物中の本発明の化合物の量に依存するであろう。
【０２３０】
医薬組成物は、意図される治療効果を達成するのに十分な活性成分の総量を含む。より具体的には、いくつかの実施形態において、医薬組成物は、治療有効量を含む（例えば、炎症疾病または状態の症状の防止または治療に効果的であるＳＡＰＫ調整化合物の量であり、ここで化合物は、ｐ３８ＭＡＰＫの阻害のために、約０．１μＭ〜約１０００μＭ、また好ましくは約１μＭ〜約８００μＭ、約１μＭ〜約５００μＭ、約１μＭ〜約３００μＭ、約１μＭ〜約２００μＭ、または、約１μＭ〜約１００μＭの範囲内のＩＣ５０を示す）。単位用量形態を生成するために担体材料と混ぜ合わされうる化合物の総量は、治療される受容者、および投与の特定方式に応じて変わるであろう。好ましくは、組成物は、ＳＡＰＫ調整化合物の０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の間の用量が、組成物を受け取る患者に投与されるように、処方される。
【実施例】
【０２３１】
実施例
式（Ｉ）の化合物の合成
以下の例は、上記の表１に示される式Ｉの特定化合物の合成を示す。
【０２３２】
化合物１の合成：全般的手順Ａに従って、化合物１を５０％収率で油として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２００．３［Ｍ＋１］＋
化合物２の合成：全般的手順Ａに従って、化合物２を７３％収率で油として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２００．３［Ｍ＋１］＋
化合物３の合成：全般的手順Ａに従って、化合物３を７８％収率で油として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２００．３［Ｍ＋１］＋
化合物４の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４を４６％収率で油として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２１４．３［Ｍ＋１］＋
化合物５の合成：全般的手順Ａに従って、化合物５を５２％収率で黄色がかった油として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２１４．３［Ｍ＋１］＋
化合物６の合成：全般的手順Ａに従って、化合物６を８６％収率で固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２１４．３［Ｍ＋１］＋
化合物７の合成：全般的手順Ａに従って、化合物７を５０％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２４２．２［Ｍ＋１］＋
化合物８の合成：全般的手順Ａに従って、化合物８を５２％収率で油として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２１２．２［Ｍ＋１］＋
化合物９の合成：全般的手順Ａに従って、化合物９を７９％収率で油として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２１２．３［Ｍ＋１］＋
化合物１０の合成：全般的手順Ａに従って、化合物１０を４８％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２１２．３［Ｍ＋１］＋
化合物１１の合成：全般的手順Ａに従って、化合物１１を７３％収率で油として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２２９．２［Ｍ＋１］＋
化合物１２の合成：全般的手順Ａに従って、化合物１２を８１％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２２９．２［Ｍ＋１］＋
化合物１３の合成：全般的手順Ａに従って、化合物１３を５．５％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２６２．３［Ｍ＋１］＋
化合物１４の合成：全般的手順Ａに従って、化合物１４を３５％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２６２．３［Ｍ＋１］＋
化合物１５の合成：全般的手順Ａに従って、化合物１５を４９％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２６２．３［Ｍ＋１］＋
化合物１６の合成：全般的手順Ａに従って、化合物１６を７５％収率で固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２６８．３［Ｍ＋１］＋
化合物１７の合成：全般的手順Ａに従って、化合物１７を４０％収率で黄色がかった固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２３２．２［Ｍ＋１］＋
化合物１８の合成：全般的手順Ａに従って、化合物１８を７９％収率で油として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２３２．２［Ｍ＋１］＋
化合物１９の合成：全般的手順Ａに従って、化合物１９を８５％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２３２．２［Ｍ＋１］＋
化合物２０の合成：全般的手順Ａに従って、化合物２０を８％収率で油として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２５４．１［Ｍ＋１］＋
化合物２１の合成：全般的手順Ａに従って、化合物２１を６２％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２５４．２［Ｍ＋１］＋
化合物２２の合成：全般的手順Ａに従って、化合物２２を５７％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２５４．３［Ｍ＋１］＋
化合物２３の合成：全般的手順Ａに従って、化合物２３を３０％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２７８．３［Ｍ＋１］＋
化合物２４の合成：全般的手順Ａに従って、化合物２４を９３％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２７８．３［Ｍ＋１］＋
化合物２５の合成：全般的手順Ａに従って、化合物２５を１７％収率で黄色がかった固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２９２．２［Ｍ＋１］＋
化合物２６の合成：全般的手順Ａに従って、化合物２６を５０％収率で油として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２９２．２［Ｍ＋１］＋
化合物２７の合成：全般的手順Ａに従って、化合物２７を７３．５％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２９２．２［Ｍ＋１］＋
化合物２８の合成：全般的手順Ａに従って、化合物２８を４．５％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２３０．１［Ｍ＋１］＋
化合物２９の合成：全般的手順Ａに従って、化合物２９を２５％収率で油として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２３０．１［Ｍ＋１］＋
化合物３０の合成：全般的手順Ａに従って、化合物３０を２５％収率で油として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２３０．２［Ｍ＋１］＋
化合物３１の合成：全般的手順Ａに従って、化合物３１を５２％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２６０．１［Ｍ＋１］＋
化合物３２の合成：全般的手順Ａに従って、ピリジンの代わりに塩基としてトリエチルアミンを用いて、化合物３２を２３．８％収率で固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２４１．２［Ｍ＋１］＋
化合物３３の合成：全般的手順Ａに従って、化合物３３を８１％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２１１．２［Ｍ＋１］＋
化合物３４の合成：全般的手順Ａに従って、結晶化後、化合物３４を８０％収率で赤みがかった固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２４４．４［Ｍ＋１］＋
化合物３５の合成：全般的手順Ａに従って、化合物３５を８２％収率で黄色がかった固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２３０．４［Ｍ＋１］＋
化合物３６の合成：全般的手順Ａに従って、化合物３６を７１％収率で固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２４４．２［Ｍ＋１］＋
化合物３７の合成：全般的手順Ａに従って、化合物３７を７２％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２２８．０［Ｍ＋１］＋
化合物３８の合成：全般的手順Ａに従って、化合物３８を７５％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２２７．９［Ｍ＋１］＋
化合物３９の合成：全般的手順Ａに従って、化合物３９を３８％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２４２．９［Ｍ＋１］＋
化合物４０の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４０を８１％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝１８８．０［Ｍ＋１］＋
化合物４１の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４１を８５％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝３０８．２［Ｍ＋１］＋
化合物４２の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４２を９１％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝３０８．２［Ｍ＋１］＋
化合物４３の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４３を７０％収率で固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２８６．１［Ｍ＋１］＋
化合物４４の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４４を２３．８％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２４１．２［Ｍ＋１］＋
化合物４５の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４５を８０％収率で固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝１９７．３［Ｍ＋１］＋
化合物４６の合成：
【０２３３】
【化２２】
2014210809.tif 000062
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＥｔＳＮａ（１６８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃に４時間加熱した。反応混合物にＨＣｌ（水溶液）をｐＨが約６になるまで加えた。混合物を真空中で蒸発させて２を得た（１１０ｍｇ、９２％）。ピリジン（１４０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２（１１０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、およびＣｕ（ＯＡｃ）２（１８ｍｇ）の混合物にゆっくりと加えた。懸濁液を一晩中室温で撹拌した後、それをＴＬＣで監視した。出発材料が検出されなくなったら、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物を産出し、この粗生成物を分取ＴＬＣで精製して化合物４６（５０ｍｇ、２５％収率）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝１９７．３［Ｍ＋１］＋
化合物４７の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４７を６５％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２５１．２［Ｍ＋１］＋、２５３．２［Ｍ＋３］＋
化合物４８の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４８を２３％収率で固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝１８９．２［Ｍ＋１］＋
化合物４９の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４９を１％収率で固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝１８９．２［Ｍ＋１］＋
化合物５０の合成：全般的手順Ａに従って、化合物５０を２％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２０３．２［Ｍ＋１］＋
化合物５１の合成：全般的手順Ｂに従って、化合物５１を３４％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２４１．２［Ｍ＋１］＋
化合物５２の合成：全般的手順Ｂに従って、化合物５２を２２％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２４１．２［Ｍ＋１］＋
化合物５３の合成：トルエン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の３−ブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ））、チエニルボロン酸（thienylboromic acid）（１６０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ））、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、および、Ｎａ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩中、窒素雰囲気下で加熱した。その後、水（２０ｍＬ）を加えて、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機物を水およびブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して化合物５２（８５ｍｇ、５６％収率）を黄色がかった固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２５４．３［Ｍ＋１］＋
化合物５４の合成：全般的手順Ａに従って、化合物５４を７８％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２７８．１［Ｍ＋１］＋
化合物５５の合成：全般的手順Ｄに従って、化合物５５を６５％収率で固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２７４．３［Ｍ＋１］＋
化合物５６の合成：全般的手順Ｄに従って、化合物５６を６０％収率で固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２５４．３［Ｍ＋１］＋
化合物５７の合成：
【０２３４】
【化２３】
2014210809.tif 000063
全般的手順Ｅに従って、化合物５７を合成した（第１ステップの収率５１％；第２ステップの収率１７％）。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２７４．３［Ｍ＋１］＋
化合物５８の合成：全般的手順Ｅに従って、化合物５８を６１％収率で固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２５４．３［Ｍ＋１］＋
化合物５９の合成：
【０２３５】
【化２４】
2014210809.tif 000064
２，６−ジブロモピリジン（１）（４ｇ、１７ｍｍｏｌ）、カリウム  ｔ−ブトキシド（２０ｇ、０．２７ｍｏｌ）、および、再蒸留ｔ−ブチルアルコール（１００ｍＬ）の混合物を一晩中還流した。冷却後、溶媒を真空中で除去し、氷／水を注意深く加えて、水層をクロロホルム（１００ｍＬ×２）で抽出して、未反応出発材料を除去した。水層を３ＮのＨＣｌで酸性化し、クロロホルム（１００ｍＬ×２）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮し、純粋な６−ブロモ−２−ピリドン（２．５ｇ、８５％収率）を白色固体として産出した。収率７３％で３の調製が全般的手順Ａの後に続いた。３をその後、全般的手順Ａの条件に付し、化合物５９を３５％収率で黄色がかった油として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２７４．３［Ｍ＋１］＋
化合物６０の合成：化合物６０を、化合物５９と同様の方法で、７．９％収率で黄色がかった油として合成した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２５４．２［Ｍ＋１］＋
化合物６１の合成：
【０２３６】
【化２５】
2014210809.tif 000065
１００ｍＬのジクロロメタン中のエチルビニルエーテル（１、４０ｍＬ）の溶液にピリジン（３６ｍＬ）を加えた。その後、５０ｍＬのジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸無水物（８７．６ｇ）の溶液を０℃で加えた。室温で３０分間撹拌した後、溶液を４０ｍＬの水に注いだ。層を分離し、水層を４０ｍＬのジクロロメタンで再び抽出した。有機層を合わせて、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去して粗製物３を得、その粗製物３を次のステップで直接使用した。
【０２３７】
【化２６】
2014210809.tif 000066
トリメチルクロロシラン（２６．５ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）をＮ２下で、無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の亜鉛粉末（１０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。０．５時間撹拌した後、無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のクロロアセトニトリル（６．３５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）およびトリフルオロアセチルビニルエーテル（８．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を液滴でゆっくりと加え温度を４０℃に保った。混合物を２時間還流した。室温まで冷却した後、濃縮ＨＣｌ（２５ｍＬ）を加えた。混合物を１時間還流し、その後室温まで冷却した。反応混合物を次いで氷水に注いだ。生成物をＥＡで抽出して、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過し蒸発乾固して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し８．３ｇの５を産出した。全般的手順Ａに従って、化合物６１を５２％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２８４．０［Ｍ＋１］＋
化合物６２の合成：化合物６１について概説した全般的手順に従って、化合物６２を８０％収率で固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２８３．０［Ｍ＋１］＋
化合物６３の合成：化合物６１について概説した全般的手順に従って、化合物６３を７８％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝３０７．９［Ｍ＋１］＋
化合物６４の合成：全般的手順Ｆに従って、化合物６４を第１ステップに７９％、また第２ステップに６５％で調製して油を生成した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２９０．１［Ｍ＋１］＋
化合物６５の合成：全般的手順Ｆに従って、化合物６５を第１ステップに６４％、また第２ステップに６０％で調製して黄色がかった固体を生成した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２９０．２［Ｍ＋１］＋
化合物６６の合成：全般的手順Ｆに従って、化合物６６を第１ステップに８０％、また第２ステップに５６％で調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２５０．２［Ｍ＋１］＋
化合物６７の合成：全般的手順Ｆに従って、化合物６７を第１ステップに８５％で調製した。第２ステップを０℃で溶媒としてＤＣＭを使用して実施し、第２ステップに化合物６７を７６％収率で得た。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２６８．２［Ｍ＋１］＋
化合物６８の合成：全般的手順Ｆに従って、化合物６８を第１ステップに１０％、また第２ステップに１５％で調製して白色固体を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２２２．７［Ｍ＋１］＋
化合物６９の合成：全般的手順Ｆに従って、化合物６９を第１ステップに７９％、また第２ステップに５９％で調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２２２．７［Ｍ＋１］＋
化合物７０の合成：全般的手順Ｆに従って、化合物７０を第１ステップに７５％、また第２ステップに６３％で調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２２３．２［Ｍ＋１］＋
化合物７１の合成：全般的手順Ｆに従って、化合物７１を第１ステップに８５％で調製した。第２ステップを室温で蓋をしたプラスチック管内で６時間実行し、第２ステップに５０％収率で油を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２６５．２［Ｍ＋１］＋
化合物７２の合成：
【０２３８】
【化２７】
2014210809.tif 000067
全般的手順Ｆに従って、化合物７２を第１ステップに８９％、また第２ステップに５３％で調製し、第２ステップにおいて、４当量のＤＡＳＴを使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２７２．０［Ｍ＋１］＋
化合物７３の合成：全般的手順Ｆに従って、化合物７３を第１ステップに８９％、また第２ステップに５８％で調製して油を得た。第２ステップにおいて、４当量のＤＡＳＴを使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２７２．０［Ｍ＋１］＋
化合物７４の合成：全般的手順Ｆに従って、化合物７４を第１ステップに８５％、また第２ステップに５６％で調製し油を得た。第２ステップにおいて、６当量のＤＡＳＴを使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２８６．０［Ｍ＋１］＋
化合物７５の合成：全般的手順Ｆに従って、化合物７５を第１ステップに７１．４％、また第２ステップに３９％で調製し、白色固体を得た。第２ステップにおいて、６当量のＤＡＳＴを使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２８６．０［Ｍ＋１］＋
化合物７６の合成：全般的手順Ｆに従って、化合物７６を第１ステップに８９％、また第２ステップに５７％で調製し、白色固体を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２９０．０［Ｍ＋１］＋
化合物７７の合成：全般的手順Ｇに従って、化合物７７を２０％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２９１．９［Ｍ＋１］＋
化合物７８の合成：全般的手順Ｇに従って、化合物７８を３８％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２９１．０［Ｍ＋１］＋
化合物７９の合成：全般的手順Ｇに従って、化合物７９を７８％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝３１５．９［Ｍ＋１］＋
化合物８０の合成：全般的手順Ｇに従って、化合物８０を８３％収率で固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２９０．０［Ｍ＋１］＋
化合物８１の合成：全般的手順Ｇに従って、化合物８１を８５％収率で固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２９０．０［Ｍ＋１］＋
化合物８２の合成：全般的手順Ｇに従って、化合物８２を７０％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝３０４．９［Ｍ＋１］＋
化合物８３の合成：全般的手順Ｇ、次いでＦに従って、化合物８３を第１ステップに９０％、および第２ステップ（フッ素化）に２５％収率で黄色がかった油として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ＋１］＋
化合物８４の合成：全般的手順Ｇ、次いでＦに従って、化合物８４を第１ステップに８３％、および第２ステップ（フッ素化）に５４％収率で調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２９８．４［Ｍ＋１］＋
化合物８５の合成：全般的手順Ｇ、次いでＦに従って、化合物８５を第１ステップに８６％、および第２ステップ（フッ素化）に４９％収率で調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝３１２．０［Ｍ＋１］＋
化合物８６の合成：全般的手順Ｇ、次いでＦに従って、化合物８６を第１ステップに８２％、および第２ステップ（フッ素化）に５６％収率で調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝３１２．０［Ｍ＋１］＋
化合物８７の合成：全般的手順Ａ、次いでＦに従って、化合物８７を８６％収率で、次に第２ステップ（フッ素化）に２０％収率で合成した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋１］＋
化合物８８の合成：全般的手順Ａ、次いでＦに従って、化合物８８を６５％収率で、次に第２ステップ（フッ素化）に２５％収率で合成した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋１］＋
化合物８９の合成：全般的手順Ａ、次いでＦに従って、化合物８９を７２％収率で、次に第２ステップ（フッ素化）に２６％収率で合成した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２５０．０［Ｍ＋１］＋
化合物９０の合成：全般的手順Ａ、次いでＦに従って、化合物９０を７５％収率で、次に第２ステップ（フッ素化）に２７％収率で合成した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２５０．０［Ｍ＋１］＋
化合物９１の合成：
【０２３９】
【化２８】
2014210809.tif 000068
上の３を、全般的手順Ａを使用して調製した。４を以下の方法で調製した。テトラヒドロフラン−メタノール（１０：１）中の３（１当量）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（５当量）を０℃で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。水を加えて、その後混合物をＥＡで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて真空中で濃縮した。４を分取ＴＬＣによって単離した。５を全般的手順Ｆにしたがって調製した。化合物９１をこれらの反応条件下で調製して、第１ステップの８６％収率、第２ステップの７０％収率、および第３ステップの３０％収率を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２７２．２［Ｍ＋１］＋
化合物９２の合成：化合物９１の合成と同様に、化合物９２を調製して第１ステップの８２％収率、第２ステップの８５％収率、および第３ステップの１５％収率を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２７２．３［Ｍ＋１］＋
化合物９３の合成：化合物９１の合成と同様に、化合物９３を調製して第１ステップの８０％収率、第２ステップの７９．５％収率、および第３ステップの５０％収率を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２３２．３［Ｍ＋１］＋
化合物９４の合成：化合物９１の合成と同様に、化合物９４を調製して第１ステップの８２．９％収率、第２ステップの５１％収率、および第３ステップの３２％収率を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２５０．２［Ｍ＋１］＋
化合物９５の合成：
【０２４０】
【化２９】
2014210809.tif 000069
トルエン（４０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン（２．４ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−プロプ−１−エニルボロン酸（(E)-prop-1-enylboronicacid）（１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６．６ｇ、３１．３ｍｍｏｌ
）、および、トリシクロヘキシルホスフィン（２５０ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、酢酸パラジウム（１００ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に３時間加熱し、その後室温まで冷却した。水（１００ｍＬ）を加えて、混合物をＥＡ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて真空中で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、１．３ｇの化合物３（６８．４％、収率）を得た。化合物３（１．３ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）を、窒素下で無水エタノール（２３４ｍＬ）中の臭化水素酸（９．７ｍＬ）の撹拌した溶液に加え、混合物を還流のもと５時間加熱した。冷却した溶液を真空中で蒸発させ、残渣を１０％炭酸ナトリウム溶液とＤＣＭとの間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空中で蒸発させて１．０４ｇの化合物４を白色固体として得た（８９％収率）。全般的手順Ａを使用して化合物５を調製した。化合物９５を調製して８５％収率の油を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２５５．３［Ｍ＋１］＋
化合物９６の合成：化合物９５の合成と同様に、化合物９６を調製して８９％収率を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２８０．２［Ｍ＋１］＋
化合物９７の合成：
【０２４１】
【化３０】
2014210809.tif 000070
化合物９５について概説したとおりの手順および全般的手順Ｆを使用して、化合物９７を８２％収率（第１ステップ）、および５９％収率（第２ステップ）で調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２６２．２［Ｍ＋１］＋
化合物９８の合成：
【０２４２】
【化３１】
2014210809.tif 000071
メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ、５当量）を−７８℃でＤＣＭ中の１の溶液に加えた。反応物を０℃で２０分間攪拌し、その後濾過した。反応物濾液を分取ＴＬＣによって精製し２を得た。この全般的手順に従って、化合物１８をこれらの条件に付して化合物９８を２２％収率で白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２６３．９［Ｍ＋１］＋
化合物９９の合成：化合物９８の合成と同様に、化合物９９を化合物１９から調製して化合物９９を４０％収率で黄色がかった固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋１］＋
化合物１００の合成：化合物９８の合成と同様に、化合物１００を化合物６７から調製して化合物１００を８０％収率で白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝３００．２［Ｍ＋１］＋
化合物１０１の合成：
【０２４３】
【化３２】
2014210809.tif 000072
全般的手順Ａを使用して２を８４％収率で調製する。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２（１ｇ、５ｍｍｏｌ）およびトリメチル−トリフルオロメチル−シラン（３．５ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、７ｍｍｏｌ）の混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、窒素雰囲気下０℃で３０分間テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．２５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温まで温め２４時間撹拌した。その後、１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、混合物を一晩中撹拌した。水層をＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出して、有機層を濃縮した。所望の生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離し、純粋な中間体（０．９４ｇ、７０％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２７０．２［Ｍ＋１］＋
中間体（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および二酸化マンガン（１６５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中で、一晩中室温で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって検出した。完了時に、粗混合物をセライトのパッドを通して濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物を石油エーテルで洗浄することによって化合物１０１を単離し、純粋な生成物（３６ｍｇ、７０％収率）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２６８．２［Ｍ＋１］＋
化合物１０２の合成：全般的手順Ａに従って、化合物１０２を８０％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２６８．２［Ｍ＋１］＋
化合物１０３の合成：化合物１０３を化合物１０２から調製した。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物１０２（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリメチル−トリフルオロメチル−シラン（７ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、その後窒素雰囲気下０℃で３０分間テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温まで温め２４時間撹拌した。その後、１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）を加えて、混合物を一晩中撹拌した。水層をＥＡ（７０ｍＬ×２）で抽出して、有機層を濃縮した。所望の生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離し、純粋な化合物１０３（１．５ｇ、４５％収率）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝３３８．３［Ｍ＋１］＋
化合物１０４の合成：化合物１０４を化合物１０３から調製した。臭素酸カリウム（１６．６ｇ、０．１ｍｏｌ）を、５５℃浴中の２−ヨード安息香酸（２０ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および１８０ｍＬの０．７３ＭのＨ２ＳＯ４（０．１３ｍｏｌ）の激しく撹拌した混合物へ、０．５時間にわたって加えた。混合物を４時間６８℃で攪拌し、形成されたＢｒ２を反応プロセスにおいて減圧によって除去した。反応物を氷浴で室温まで冷却した。濾過、および、固体を氷水および氷で冷やしたエタノールで洗浄することによって所望の化合物ＩＢＸ（１６ｇ、７０％収率）を得た。化合物１０３（１ｇ、３ｍｍｏｌ）をＥＡ（５０ｍＬ）中に溶解し、ＩＢＸ（４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた懸濁液を８０℃に設定した油浴中に浸し、大気に開放して一晩中激しく撹拌した。反応物を室温まで冷却し濾過した。濾過ケーキをＥＡで洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。所望の化合物を白色固体として得た（０．９８ｇ、９８％収率）。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝３３６［Ｍ＋１］＋
化合物１０５の合成：化合物１０５を化合物１０４から調製した。無水ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の化合物１０４（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を−７８℃の温度でＮ２雰囲気下、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＤＡＳＴ（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を−７８℃で２時間攪拌し、その後一晩中室温まで温めた。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）の中に注いだ。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空中で濃縮した。化合物１０５を薄層クロマトグラフィーによって白色固体として単離した（４２ｍｇ、５０％収率）。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝３４０．２［Ｍ＋１］＋
化合物１０６の合成：化合物１０６を化合物１０４から調製した。化合物１０４（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．２ｍＬ）中に溶解し、ＤＡＳＴ（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。フッ素化を８０℃で、圧力容器内で４時間実行した。室温まで冷却した後、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈して、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）の中に注いだ。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。化合物１０６を分取ＴＬＣによって黄色がかった固体として単離した（２０ｍｇ、２０％収率）。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝３５７．７［Ｍ＋１］＋
化合物１０７の合成：化合物１０７を化合物１０４から調製した。氷浴中で０℃まで冷却したＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の化合物１０４（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびトリメチル−トリフルオロメチル−シラン（０．０７ｍＬ純粋、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下０℃で３０分間テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．５ｍＬ、ＴＨＦ中０．０２４Ｍ、０．０１２ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を室温まで上昇させて２４時間撹拌した。その後、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えて、混合物を一晩中撹拌した。水層をＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を濃縮した。粗生成物をＥＡで洗浄することによって、所望の生成物を分離して化合物１０７（５０ｍｇ、５２％収率）を黄色がかった固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４０６．２［Ｍ＋１］＋
化合物１０８の合成：無水ＤＣＭ（１６ｍＬ）中のピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルビスマス（６．８８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、無水Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２．８４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（２．５ｍＬ）のスラリーを窒素雰囲気下、室温で撹拌した。２日の期間後、溶液はゼラチン状になり濃青色から薄緑色に変わった。反応混合物をＤＣＭで希釈しその後濾過した。濾液をＮａＨＣＯ３、ＥＤＴＡ、および、ＮａＣｌ（水溶液）で洗浄して、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。化合物１０８をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって単離した（３５８ｍｇ、２０％収率）。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝１７３．２［Ｍ＋１］＋
化合物１０９および１１０の合成：化合物１０９を化合物１０８から調製した。水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ  ５．２６ｍｍｏｌ）を酢酸（３２ｍＬ）中の化合物１０８（９０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加え、混合物を３０分間室温で撹拌した。反応混合物を氷水浴上で水酸化ナトリウム水溶液で慎重に中和し、その後ジクロロメタンで抽出して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。化合物１０９（７８ｍｇ、３９％、ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝１７３．２［Ｍ＋１］＋）、および化合物１１０（５９ｍｇ、２９％、ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝１７７．２［Ｍ＋１］＋）を分取ＴＬＣによって得た。
【０２４４】
化合物１１１の合成：全般的手順Ａに従って、化合物１１２を４５％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２４２．２［Ｍ＋１］＋
化合物１１２の合成：全般的手順Ａに従って、化合物１１３を７２％収率で油として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２３０．２［Ｍ＋１］＋
化合物１１３の合成：全般的手順Ａに従って、化合物１１４を７５％収率で固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２６８．２［Ｍ＋１］＋
化合物１１４の合成：全般的手順Ｈ２に従って、化合物１１４を２０％収率で合成した。’１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．６８（ｄｄ，１  Ｈ）、７．４５−７．６１（ｍ，５  Ｈ）、６．５０（ｄｄ，１  Ｈ）、６．３３（ｔｄ，１
Ｈ）
化合物１１５の合成：化合物１１５のためにＡを以下の方法で調製した。ＤＭＦ（５ｍＬ／当量）中の５−シアノ−２−メトキシピリジン（１当量）、硫化エチルナトリウム（ＥｔＳＮａ）（２当量）の溶液を６０℃に４時間加熱した。揮発性物質（Ｅｔ２ＯおよびＥｔＳＨ）を除去するために、窒素フラッシュ下で混合物が約６のｐＨに達するまで、反応混合物にＨＣｌ−Ｅｔ２Ｏを加えた。混合物を遠心分離機にかけて濾過し、それにより塩化ナトリウムを除去した。ＤＭＦ溶液を全般的手順Ｈ２で調製するときに使用し、化合物１１５を２１％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．６３（ｄ，１  Ｈ）、７．７７（ｄｄ，１  Ｈ）、７．６４（ｍ，２  Ｈ）、７．５５（ｍ，２  Ｈ）、６．６１（ｄ，１  Ｈ）
化合物１１６の合成：化合物１１６のために、Ａを全般的手順Ｉにしたがって以下のように調製した。
【０２４５】
【化３３】
2014210809.tif 000073
５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン（７５０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１．０８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）  ＫＦ（７６０ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）、および、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４をトルエン（１２ｍＬ）中に溶解し、反応混合物を１５０℃でマイクロ波によって１．５時間加熱した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体（１．３３ｇ  ７４％収率）を無色油として得た。３０ｍＬのＤＭＦ中の５−シクロプロピル−２−メトキシ−ピリジン（１．３３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の磁気攪拌した溶液に、ＥｔＳＮａ（１．５０２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で２４時間加熱した。反応物を室温で冷却し、ｐＨ６になるまで、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏを加えた。ＥｔＳＨが形成された。残りのＨＣｌ／Ｅｔ２ＯおよびＥｔＳＨを４０℃でＮ２を泡立たせることによって蒸発させた。Ａの溶液（濃度４０ｍｇ／ｍＬ）をそのまま次のステップに使用した。全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物１１６を２５％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．６５−８．７７（ｍ，２  Ｈ）、７．５１−７．５７（ｍ，２  Ｈ）、７．４８（ｄ，１  Ｈ）、７．３０（ｄｄ，１
Ｈ）、６．４６（ｄ，１  Ｈ）、１．６９−１．８５（ｍ，１  Ｈ）、０．７６−０．８７（ｍ，２  Ｈ）、０．５７−０．６６（ｍ，２  Ｈ）
化合物１１７の合成：化合物１１７のための化合物Ａを化合物１１６のために述べたとおりに調製した。調製した化合物Ａを全般的手順Ｈ１Ａに使用して化合物１１７を２５％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１０（ｓ，１  Ｈ）、７．６５（ｔ，１  Ｈ）、７．５１−７．６１（ｍ，１  Ｈ）、７．３６−７．４５（ｍ，２  Ｈ）、７．２５（ｄｄ，１  Ｈ）、７．０４（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．４１（ｄ，１  Ｈ）、２．０６（ｓ，３  Ｈ）、１．６７−１．８４（ｍ，１  Ｈ）、０．７３−０．８７（ｍ，２  Ｈ）、０．５２−０．６３（ｍ，２  Ｈ）
化合物１１８の合成：化合物１１８のための化合物Ａを化合物１１６のために述べたとおりに調製した。調製した化合物Ａを全般的手順Ｈ１Ａに使用して化合物１１８を１８％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．５６（ｍ，２
Ｈ）、７．４９（ｍ，２  Ｈ）、７．４６（ｄ，１  Ｈ）、７．２８（ｄｄ，１  Ｈ）、６．４４（ｄ，１  Ｈ）、１．６７−１．８４（ｍ，１  Ｈ）、０．７３−０．８９（ｍ，２  Ｈ）、０．５４−０．６５（ｍ，２  Ｈ）
化合物１１９の合成：全般的手順Ｈ２に従って、化合物１１９を４５％収率で合成した。’１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．６３（ｄｄｄ，１  Ｈ）、７．３１−７．５８（ｍ，６  Ｈ）、６．４０−６．５５（ｍ，１  Ｈ）、６．３１（ｔｄ，１  Ｈ）
化合物１２０の合成：全般的手順Ｈ２に従って、化合物１２０を３０％収率で合成した。’１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．０３（ｄｄ，１  Ｈ）、７．７３（ｄｄ，１  Ｈ）、７．４５−７．６０（ｍ，５  Ｈ）、６．６３（ｄｄ，１  Ｈ）、２．７１（ｓ，６  Ｈ）
化合物１２１の合成：全般的手順Ｉに従って、Ａを以下のように調製した。
【０２４６】
【化３４】
2014210809.tif 000074
５−フラン−２−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン生成物を２．６６ｇ（１４ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジンの反応によって得た。精製後（ＳｉＯ２；石油エーテル／ＡｃＯＥｔ  ９：１）、１．８３ｇ（７５％収率）の純粋生成物を白色固体として得た。ＥｔＳＮａを使用して、得た生成物を脱メチル化した。得られたＡのＤＭＦ溶液（１０ｍｍｏｌ／３０ｍＬ）をＣｈａｎ  Ｌａｍ反応のために使用して、全般的手順Ｈ２に従って化合物１２１を１９％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．８５−７．９４（ｍ，２  Ｈ）、７．６６（ｄｄ，１  Ｈ）、７．４２−７．５９（ｍ，５  Ｈ）、６．８０（ｄｄ，１  Ｈ）、６．６０（ｄｄ，１  Ｈ）、６．５５（ｄｄ，１  Ｈ）
化合物１２２の合成：全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物１２２を５３％収率で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１３（ｓ，１  Ｈ）、７．６９（ｔ，１  Ｈ）、７．６１（ｄｄｄ，１  Ｈ）、７．５４−７．５９（ｍ，１
Ｈ）、７．４７−７．５４（ｍ，１  Ｈ）、７．４２（ｔ，１  Ｈ）、７．０４（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．３９−６．５３（ｍ，１  Ｈ）、６．３１（ｔｄ，１  Ｈ）、２．０６（ｓ，３  Ｈ）
化合物１２３の合成：全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物１２３を３７％収率で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．１３（ｄ，１  Ｈ）、７．７３（ｄｄ，１  Ｈ）、７．６６（ｍ，２  Ｈ）、７．５５（ｍ，２  Ｈ）、６．６４（ｄ，１  Ｈ）、２．７１（ｓ，６  Ｈ）
化合物１２４の合成：化合物１２４のために、化合物１２１のために説明したとおりにＡを調製した。得られたＡのＤＭＦ溶液（１０ｍｍｏｌ／３０ｍＬ）をＣｈａｎ  Ｌａｍ反応のために使用して、全般的手順Ｈ２に従って化合物１２４を１３％収率で得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．９８（ｄ，１  Ｈ）、７．９０（ｄｄ，１  Ｈ）、７．６６−７．６８（ｍ，１  Ｈ）、７．６６（ｍ，２  Ｈ）、７．５４（ｍ，２  Ｈ）、６．８１（ｄｄ，１  Ｈ）、６．６２（ｄｄ，１  Ｈ）、６．５６（ｄｄ，１  Ｈ）
化合物１２５の合成：全般的手順Ｈ２に従って、化合物１２５を２０％収率で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１６（ｓ，１  Ｈ）、８．０２（ｄ，１  Ｈ）、７．７５（ｔ，１  Ｈ）、７．７２（ｄｄ，１  Ｈ）、７．５７−７．６６（ｍ，１  Ｈ）、７．４６（ｔ，１  Ｈ）、７．１５（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．６３（ｄ，１  Ｈ）、２．７１（ｓ，６  Ｈ）、２．０７（ｓ，３  Ｈ）
化合物１２６の合成：全般的手順Ｈ２に従って、化合物１２６を１３％収率で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．７３（ｄｄ，２  Ｈ）、７．７０（ｄｄｄ，１  Ｈ）、７．４９−７．６０（ｍ，３  Ｈ）、６．５２（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．３７（ｔｄ，１  Ｈ）
化合物１２７の合成：化合物１２７のための化合物Ａを、化合物１１５のために述べたとおりに調製した。調製した化合物Ａを全般的手順Ｈ２に使用して化合物１２７を３３％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１５（ｓ，１  Ｈ）、８．５８（ｄ，１  Ｈ）、７．７５（ｄｄ，１  Ｈ）、７．７２（ｔ，１  Ｈ）、７．６０（ｄｄｄ，１  Ｈ）、７．４５（ｔ，１  Ｈ）、７．１０（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．５９（ｄｄ，１  Ｈ）、２．０７（ｓ，３  Ｈ）
化合物１２８の合成：化合物１２８のために、化合物１２１のために説明したとおりにＡを調製した。得られた脱メチル化したＡのＤＭＦ溶液（１０ｍｍｏｌ／３０ｍＬ）をＣｈａｎ  Ｌａｍ反応のために使用して、全般的手順Ｈ２に従って化合物１２８を２０％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１４（ｓ，１
Ｈ）、７．８３−７．９６（ｍ，２  Ｈ）、７．７０−７．７７（ｍ，１  Ｈ）、７．６６（ｄｄ，１  Ｈ）、７．６０（ｄｄｄ，１  Ｈ）、７．４５（ｔ，１  Ｈ）、７．１３（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．８０（ｄｄ，１  Ｈ）、６．５７−６．６４（ｍ，１  Ｈ）、６．５５（ｄｄ，１  Ｈ）、２．０７（ｓ，３  Ｈ）
化合物１２９の合成：化合物１２９のための化合物Ａを、化合物１１６のために述べたとおりに調製した。調製した化合物Ａを全般的手順Ｈ１Ａに使用して化合物１２９を２３％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．９２（ｍ，２  Ｈ）、７．６２（ｍ，２  Ｈ）、７．４１−７．５３（ｍ，３  Ｈ）、７．２９（ｄｄ，１  Ｈ）、６．４５（ｄ，１  Ｈ）、１．６８−１．８４（ｍ，１  Ｈ）、０．７４−０．８８（ｍ，２  Ｈ）、０．５２−０．６７（ｍ，２  Ｈ）
化合物１３０の合成：全般的手順Ｉに従って、Ａを以下のように調製した。
【０２４７】
【化３５】
2014210809.tif 000075
標準的鈴木カップリングに従って、１．９ｇ（１０ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジンの反応によって２−メトキシ−５−フェニル−ピリジンを得た。精製後（ＳｉＯ２；石油エーテル／ＥＡ  ９：１）、１．８ｇ（９７％収率）の純粋生成物を白色固体として得た。２−メトキシ−５−フェニル−ピリジン（１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＨＳＯ３Ｃｌ（２ｍＬ）に０℃で加えた。暗色溶液を室温で４時間攪拌し、その後氷の上に注いだ。温度を１０℃未満に維持しながら、濃縮アンモニアを加えた。中間体をＥＡで抽出し（１．２ｇ、８４％収率）、さらに精製することなく次のステップに使用した。３ｍＬのＥｔＯＨ中の中間体（４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の磁気撹拌した溶液に、１５ｍＬのＨＢｒを加えた。混合物を８０℃で２０時間加熱した。反応物を室温で冷却し、ＫＨＣＯ３飽和溶液の中に注いだ。ＥＡを加えて、混合物を分液漏斗の中に移した。水層を分離し、追加分のＥＡで抽出した。合わせた有機物を水で一度洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空下で蒸発させて、３００ｍｇのＡを産出した。水層を酸性化して、溶媒を真空下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ＥＡ）によって７５０ｍｇのＡ（８９％の収率）を産出した。ＡをＣｈａｎ  Ｌａｍ反応に使用し、全般的手順Ｈ１Ａに従って化合物１３０を７７％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．１２（ｄ，１  Ｈ）、８．００（ｄｄ，１  Ｈ）、７．８３（ｍ，４  Ｈ）、７．４２−７．６４（ｍ，５  Ｈ）、７．３４（ｓ，２  Ｈ）、６．６４（ｄ，１  Ｈ）
化合物１３１の合成：化合物１３１のための化合物Ａを、化合物１３０について述べたとおりに調製した。調製した化合物Ａを全般的手順Ｈ１Ａに使用して化合物１３１を６１％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．１８（ｄ，１  Ｈ）、８．０２（ｄｄ，１  Ｈ）、７．８４（ｍ，４  Ｈ）、７．６９（ｍ，２  Ｈ）、７．５５（ｍ，２  Ｈ）、７．３４（ｓ，２  Ｈ）、６．６５（ｄ，１  Ｈ）
化合物１３２の合成：化合物１３２のための化合物Ａを、化合物１１６について述べたとおりに調製した。調製した化合物Ａを全般的手順Ｈ１Ａに使用して化合物１３２を２５％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．４２−７．５７（ｍ，３  Ｈ）、７．３６−７．４２（ｍ，２  Ｈ）、７．３３（ｄｄ，１  Ｈ）、７．１３−７．２４（ｍ，１  Ｈ）、６．８０（ｄ，１  Ｈ）、１．６６−１．８１（ｍ，１  Ｈ）、０．８６−０．９７（ｍ，２  Ｈ）、０．５２−０．６４（ｍ，２  Ｈ）
化合物１３３の合成：化合物１３３のために、化合物１２１について説明したとおりにＡを調製した。得られたＡのＤＭＦ溶液（１０ｍｍｏｌ／３０ｍＬ）をＣｈａｎ  Ｌａｍ反応のために使用し、全般的手順Ｈ２に従って化合物１３３を１７％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．８７−８．９６（ｍ，２  Ｈ）、７．７９−７．８５（ｍ，２  Ｈ）、７．６９−７．７７（ｍ，２  Ｈ）、７．４４（ｄｄ，１  Ｈ）、６．７６−６．８４（ｍ，１  Ｈ）、６．４７−６．５７（ｍ，２  Ｈ）
化合物１３４の合成：全般的手順Ｉに従って、Ａを以下のように調製した。
【０２４８】
【化３６】
2014210809.tif 000076
標準的鈴木カップリングに従って、２．８２ｇ（１５ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジンの反応によって中間体を得た。精製後（ＳｉＯ２；石油エーテル／ＥＡ  ９：１）、２．８ｇ（９２％収率）の純粋中間体を白色固体として得た。中間体（９００ｍｇ）をＨＢｒ４８％（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、溶液を還流で３時間加熱した。揮発性物質の蒸発後、所望のＡピリドンを白色固体として得た（７８０ｍｇ、９３％収率）。ＡをＣｈａｎ  Ｌａｍ反応に使用して、全般的手順Ｈ１Ａに従って化合物１３４を３３％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．０２（ｄ，１  Ｈ）、７．８７−７．９９（ｍ，３  Ｈ）、７．７３（ｍ，２  Ｈ）、７．６９（ｍ，２  Ｈ）、７．５０（ｓ，２  Ｈ）、７．２５（ｍ，２  Ｈ）、６．６２（ｄ，１  Ｈ）
化合物１３５の合成：化合物１３５のために、化合物１３４について説明したとおりにＡを調製した。ＡをＣｈａｎ  Ｌａｍ反応に使用して、全般的手順Ｈ１Ａに従って化合物１３５を５９％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１３（ｓ，１  Ｈ）、７．８６−７．９６（ｍ，２  Ｈ）、７．７４（ｔ，１  Ｈ）、７．５５−７．７１（ｍ，３  Ｈ）、７．４４（ｔ，１  Ｈ）、７．２３（ｍ，２  Ｈ）、７．１４（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．５５−６．６４（ｍ，１  Ｈ）、２．０６（ｓ，３  Ｈ）
化合物１３６の合成：化合物１３６のために、化合物１３４について説明したとおりにＡを調製した。ＡをＣｈａｎ  Ｌａｍ反応に使用して、全般的手順Ｈ１Ａに従って化合物１３６を５３％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．９４（ｄ，１  Ｈ）、７．９１（ｄｄ，１  Ｈ）、７．６８（ｍ，２  Ｈ）、７．４０−７．５９（ｍ，５  Ｈ）、７．２３（ｍ，２  Ｈ）、６．６０（ｄｄ，１  Ｈ）
化合物１３７の合成：化合物１３７のために、化合物１３４について説明したとおりにＡを調製した。ＡをＣｈａｎ  Ｌａｍ反応に使用して、全般的手順Ｈ１Ａに従って化合物１３７を５３％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．０１（ｄ，１  Ｈ）、７．９３（ｄｄ，１  Ｈ）、７．６３−７．７４（ｍ，４  Ｈ）、７．５３（ｍ，２  Ｈ）、７．２４（ｍ，２  Ｈ）、６．６１（ｄｄ，１  Ｈ）
化合物１３８の合成：化合物１３８のために、Ａを以下のように調製した。
【０２４９】
【化３７】
2014210809.tif 000077
１．５３ｇ（１０ｍｍｏｌ）の２−メトキシ−ピリジン−５−ボロン酸、および２．４６ｇ（１５ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−チアゾール、およびＫ２ＣＯ３（３当量）をＤＭＥ／Ｈ２Ｏの１０：１混合物（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した。１５分間Ｎ２を泡立たせることによって溶液を脱気して、その後Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を加えた。反応混合物を９０℃で８時間加熱し、その後室温で冷却し、ＥＡで希釈してセライトプラグ上で濾過した。濾液をブラインで洗浄した。分離した有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。精製後（ＳｉＯ２；石油エーテル／ＥＡ  ９：１）、中間体と二量体２−メトキシ−ピリジンとの１：１混合物を１．８ｇ（９２％収率）得て、次のステップに使用した。混合物（１．１ｇ）を、ＨＢｒ４８％（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に溶解して、溶液を還流で３時間加熱した。揮発性物質の蒸発後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２；石油エーテル／ＥＡ  ９：１）、所望のピリドンＡ（３５０ｍｇ）をもたらした。全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物１３８を３５％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．２３（ｄ，１  Ｈ）、８．０７（ｄｄ，１  Ｈ）、７．８４（ｄ，１  Ｈ）、７．７０（ｄ，１  Ｈ）、７．４１−７．６３（ｍ，５  Ｈ）、６．６４（ｄ，１  Ｈ）
化合物１３９の合成：全般的手順Ｉに従って、Ａを以下のように調製した。
【０２５０】
【化３８】
2014210809.tif 000078
鈴木カップリングについての標準的手順に従って、３ｇ（１６ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジンの反応によって、中間体を得た。精製後（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥＡ  ３０／１〜ＥＡ）、２．２ｇ（５１％収率）の中間体を白色固体として得た。３ｍＬのＥｔＯＨ中の２−メトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン（１．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の磁気撹拌した溶液に、１５ｍＬのＨＢｒを加えた。混合物を８０℃で２０時間加熱した。反応物を室温で冷却した。溶媒を真空下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ）によって精製して１．１ｇのＡ（定量的収率）を産出した。全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物１３９を６３％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．０４（ｄ，１  Ｈ）、７．９４（ｄｄ，１  Ｈ）、７．７９（ｄ，１  Ｈ）、７．７９（ｄｄ，１  Ｈ）、７．６２（ｍ，２  Ｈ）、７．５４（ｍ，２  Ｈ）、６．５６（ｄ，１  Ｈ）、３．８２（ｓ，３  Ｈ）
化合物１４０の合成：化合物１４０のために、化合物１３４について説明したとおりにＡを調製した。ＡをＣｈａｎ  Ｌａｍ反応に使用して、全般的手順Ｈ１Ａに従って化合物１４０を３０％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ９．２６（ｓ，１  Ｈ）、９．０８（ｓ，２  Ｈ）、８．１８（ｄ，１  Ｈ）、７．９９（ｄｄ，１  Ｈ）、７．７０（ｍ，２  Ｈ）、７．２７（ｍ，２  Ｈ）、６．６６（ｄ，１
Ｈ）
化合物１４１の合成：化合物１４１のために、化合物１３４について説明したとおりにＡを調製した。ＡをＣｈａｎ  Ｌａｍ反応に使用して、全般的手順Ｈ１Ａに従って化合物１４１を４５％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．６８−８．８１（ｍ，２  Ｈ）、８．０２（ｄｄ，１  Ｈ）、７．９４（ｄｄ，１  Ｈ）、７．７０（ｍ，２  Ｈ）、７．６２−７．６６（ｍ，２  Ｈ）、７．２６（ｍ，２  Ｈ）、６．６４（ｄｄ，１  Ｈ）
化合物１４２の合成：化合物１４２のための化合物Ａを以下のスキームにしたがって調製した。
【０２５１】
【化３９】
2014210809.tif 000079
６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン（２．５ｇ  ２ｍｍｏｌ）を４８％ＨＢＦ４（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃で冷却した。温度を５℃未満に維持しながらＮａＮＯ２（２．４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。暗色溶液を低温で１時間撹拌した。濾過によって固体を収集し、水で洗浄し、その後真空下で乾燥させた。所望のジアゾニウム塩を白色結晶性固体として得た（３．１８ｇ、７２％）。ジアゾニウム塩（２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびセライト（４ｇ）を乳鉢内で精密に混合し、反応容器に移し、次いで１５０℃まで徐々に加熱し、その時点で煙霧の急速な放出が起こった。結果として生じた固体を大量のジエチルエーテルで数回洗浄した。有機溶液をＥｔ２Ｏ／ＨＣｌで洗浄し、その後蒸発させて所望の中間体をその塩化水素塩（１．２ｇ）として淡黄色の粘性油で得た。得たフルオロメトキシピリジン（１．２ｇ）をＨＢｒ４８％（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、溶液を還流で６時間加熱した。揮発性物質の蒸発後、所望のピリドンＡを非晶質固体として定量的収率で得て、全般的手順Ｈ１Ａに使用して化合物１４２を２８％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．８５−７．９７（ｍ，１  Ｈ）、７．５９−７．７３（ｍ，１  Ｈ）、７．３４−７．５７（ｍ，５  Ｈ）、６．４５−６．５７（ｍ，１  Ｈ）
化合物１４３の合成：化合物１４２について説明したとおりに調製したＡを使用して、全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物１４３を１３％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１３（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．８９（ｄｄｄ，１  Ｈ）、７．６９−７．７２（ｍ，１  Ｈ）、７．６７（ｄｄｄ，１  Ｈ）、７．５７（ｄｄｄ，１  Ｈ）、７．３５−７．４８（ｍ，１  Ｈ）、６．９７−７．１６（ｍ，１  Ｈ）、６．５１（ｄｄｄ，１  Ｈ）、２．０６（ｓ，３  Ｈ）
化合物１４４の合成：化合物１４２について説明したとおりに調製したＡを使用して、全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物１４４を２６％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１３（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．８９（ｄｄｄ，１  Ｈ）、７．６９−７．７２（ｍ，１  Ｈ）、７．６７（ｄｄｄ，１  Ｈ）、７．５７（ｄｄｄ，１  Ｈ）、７．３５−７．４８（ｍ，１  Ｈ）、６．９７−７．１６（ｍ，１  Ｈ）、６．５１（ｄｄｄ，１  Ｈ）、２．０６（ｓ，３  Ｈ）
化合物１４５の合成：化合物１４５のために、化合物１３９について説明したとおりにＡを調製した。ＡをＣｈａｎ  Ｌａｍ反応に使用し、全般的手順Ｈ１Ａに従って化合物１４５を４２％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．０４（ｓ，１  Ｈ）、７．８８（ｄｄ，１  Ｈ）、７．７１−７．８３（ｍ，２  Ｈ）、７．３６−７．６１（ｍ，５  Ｈ）、６．５４（ｄｄ，１  Ｈ）、３．８２（ｓ，３  Ｈ）
化合物１４６の合成：化合物１４６のために、化合物１２１について説明したとおりにＡを調製した。得られた脱メチル化したＡのＤＭＦ溶液（１０ｍｍｏｌ／３０ｍＬ）をＣｈａｎ  Ｌａｍ反応に使用して、全般的手順Ｈ２に従って化合物１４６を７％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ９．２６（ｓ，１  Ｈ）、９．０４（ｓ，２  Ｈ）、８．１５（ｄ，１  Ｈ）、７．９５（ｄｄ，１  Ｈ）、７．７０（ｄｄ，１  Ｈ）、６．８１（ｄｄ，１  Ｈ）、６．６７（ｄｄ，１  Ｈ）、６．５８（ｄｄ，１  Ｈ）
化合物１４７の合成：全般的手順Ｉに従って、Ａを以下のように調製した。
【０２５２】
【化４０】
2014210809.tif 000080
２−メトキシ−ピリジン−５−ボロン酸（１．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−ピリミジン（１．２当量）、およびＫ２ＣＯ３（３当量）をＤＭＥ／Ｈ２Ｏの１０：１混合物（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解する。１５分間Ｎ２を泡立たせることによって溶液を脱気して、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を加えた。反応混合物を９０℃で８時間加熱し、その後室温で冷却し、ＥＡで希釈して、セライトプラグ上で濾過した。濾液をブラインで洗浄した。分離した有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥＡ  ３０／１〜ＥＡ）。
１．２９ｇ（５６％収率）の中間体を白色固体として得た。ＥｔＯＨ（４ｍＬ）およびＨＢｒ４８％（１０ｍＬ）中の５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（１．２９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で７時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物Ａ（臭化水素酸塩として）をいかなる精製もせずに次のステップで利用した。全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物１４７を２２％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ９．１２（ｓ，２  Ｈ）、９．１１（ｓ，１  Ｈ）、８．３２（ｄ，１  Ｈ）、８．０６（ｄｄ，１  Ｈ）、７．６９（ｍ，２  Ｈ）、７．５６（ｍ，２  Ｈ）、６．６８（ｄ，１  Ｈ）
化合物１４８の合成：化合物１４８のために、化合物１４７について述べたとおりにＡを調製した。全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物１４８を３７％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１５（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、９．１０（ｓ，３  Ｈ）、８．２５（ｄ，１  Ｈ）、８．０４（ｄｄ，１  Ｈ）、７．７６（ｓ，１  Ｈ）、７．６１（ｄ，１  Ｈ）、７．４６（ｄｄ，１  Ｈ）、７．１５（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．６５（ｄ，１  Ｈ）、２．０６（ｓ，３  Ｈ）
化合物１４９の合成：化合物１４９のために、化合物１４７について述べたとおりにＡを調製した。全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物１４９を１６％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ９．１２（ｂｒ．  ｓ．，３  Ｈ）、８．２６（ｄ，１  Ｈ）、８．０４（ｄｄ，１  Ｈ）、７．３２−７．６６（ｍ，５  Ｈ）、６．６６（ｄ，１  Ｈ）
化合物１５０の合成：化合物１５０のために、化合物１３０について述べたとおりにＡを調製した。調製したＡを全般的手順Ｈ１Ａで使用して化合物１５０を３６．５％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ９．２７（ｓ，１  Ｈ）、９．０９（ｓ，２  Ｈ）、８．３３（ｄｄ，１  Ｈ）、８．０７（ｄｄ，１  Ｈ）、７．８６（ｓ，４  Ｈ）、７．３６（ｓ，２  Ｈ）、６．７０（ｄｄ，１  Ｈ）
化合物１５１の合成：全般的手順Ｉに従って、以下の方法でＡを調製した。
【０２５３】
【化４１】
2014210809.tif 000081
鈴木カップリングのための標準的手順に従って、２．５ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジンの反応によって中間体生成物を得た。精製後（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥＡ  ３０／１〜ＥＡ）、２．１ｇ（８７％収率）の中間体生成物を白色固体として得た。ＥｔＯＨ（６ｍＬ）およびＨＢｒ４８％（１２ｍＬ）中の６−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル（２．１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物Ａ（臭化水素酸塩として）をいかなる精製もせずに次のステップに使用した。全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物１５１を１２％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１５（ｓ，１  Ｈ）、８．５７（ｂｒ．  ｓ．，２  Ｈ）、８．２５（ｄ，１  Ｈ）、８．０６（ｄｄ，１  Ｈ）、７．７５（ｄｄ，１  Ｈ）、７．６６−７．７３（ｍ，２  Ｈ）、７．６２（ｄｄｄ，１  Ｈ）、７．４６（ｄｄ，１  Ｈ）、７．１５（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．６４（ｄ，１  Ｈ）、２．０７（ｓ，３  Ｈ）
化合物１５２の合成：化合物１５２のために、化合物１５１について説明したとおりにＡを調製した。ＡをＣｈａｎ  Ｌａｍ反応に使用して、全般的手順Ｈ１Ａに従って化合物１５２を２９％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．４５−８．６４（ｍ，２  Ｈ）、８．１８（ｄｄ，１  Ｈ）、８．００（ｄｄ，１  Ｈ）、７．６１−７．７６（ｍ，２  Ｈ）、７．３７−７．６１（ｍ，５  Ｈ）、６．６３（ｄｄ，１  Ｈ）
化合物１５３の合成：化合物１５３のために、化合物１５１について説明したとおりにＡを調製した。ＡをＣｈａｎ  Ｌａｍ反応に使用して、全般的手順Ｈ１Ａに従って化合物１５３を３６％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．４５−８．７０（ｍ，２  Ｈ）、８．３２（ｄ，１  Ｈ）、８．０７（ｄｄ，１  Ｈ）、７．６３−７．７７（ｍ，４  Ｈ）、７．５５（ｄ，２  Ｈ）、６．６６（ｄ，１  Ｈ）
化合物１５４の合成：化合物１５４を以下の方法で合成した。０．９ｍＬのＮＭＰ中の２−ピリドン（２００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および４−ブロモフェニルスルホンアミド（９９４ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２９２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１２０ｍｇ、３０％）を加え、混合物を１６０℃で、３０秒間マイクロ波照射下で加熱した。粗混合物をその後ＥＡ中に溶解し、生成物が固体として沈殿した。固体を分取ＨＰＬＣによって精製し３１．４ｍｇの化合物１５４を白色固体として得た（３％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．９３（ｍ，２  Ｈ）、７．６９（ｄｄｄ，１  Ｈ）、７．６３（ｍ，２  Ｈ）、７．５３（ｄｄｄ，１  Ｈ）、７．４７（ｓ，２  Ｈ）、６．５０（ｄｔ，１  Ｈ）、６．３５（ｔｄ，１  Ｈ）
化合物１５５の合成：化合物１５５のために、化合物１３９について説明したとおりにＡを調製した。ＡをＣｈａｎ  Ｌａｍ反応に使用して、全般的手順Ｈ１Ａに従って化合物１５５を１４％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１３（ｓ，１  Ｈ）、８．０３（ｓ，１  Ｈ）、７．８６（ｄｄ，１  Ｈ）、７．７８（ｄ，１  Ｈ）、７．７８（ｄｄ，１  Ｈ）、７．７０（ｔ，１  Ｈ）、７．５２−７．６５（ｍ，１  Ｈ）、７．４４（ｔ，１  Ｈ）、７．０９（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．５４（ｄｄ，１  Ｈ）、３．８２（ｓ，３  Ｈ）、２．０６（ｓ，３  Ｈ）
化合物１５６の合成：化合物１５６のために、化合物１３９について説明したとおりにＡを調製した。ＡをＣｈａｎ  Ｌａｍ反応に使用して、全般的手順Ｈ１Ａに従って化合物１５６を２０％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．０４（ｓ，１  Ｈ）、７．９０−８．００（ｍ，３  Ｈ）、７．７９（ｄ，１  Ｈ）、７．８１（ｄｄ，１  Ｈ）、７．６８（ｍ，２  Ｈ）、７．４９（ｂｒ．  ｓ．，２  Ｈ）、６．５７（ｄｄ，１  Ｈ）、３．８３（ｓ，３  Ｈ）
化合物１５７の合成：化合物１５７のために、Ａを以下の方法で調製した。
【０２５４】
【化４２】
2014210809.tif 000082
２−メトキシ−ピリジン−５−ボロン酸（１．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−ピリミジン（１．２当量）、およびＫ２ＣＯ３（３当量）をＤＭＥ／Ｈ２Ｏの１０：１混合物（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した。１５分間窒素を泡立たせることによって溶液を脱気して、その後Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を加えた。反応混合物を９０℃で８時間加熱し、その後室温で冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、セライトプラグ上で濾過した。濾液をブラインで洗浄した。分離した有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。得た残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した。（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３０／１〜ＥｔＯＡｃ）  １．２９ｇ（５６％収率）の純粋生成物を白色固体として得た。ＥｔＯＨ（４ｍＬ）およびＨＢｒ４８％（１０ｍＬ）中の５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（１．２９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で７時間撹拌した。溶媒を蒸発させて粗化合物（臭化水素酸塩として）をいかなる精製もせずに次のステップで使用した。ＡをＣｈａｎ  Ｌａｍ反応に使用して、全般的手順Ｈ１Ａに従って化合物１５７を１１％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ９．１０−９．１７（ｍ，３  Ｈ）、８．７３−８．８１（ｍ，２  Ｈ）、８．３１（ｄｄ，１  Ｈ）、８．０７（ｄｄ，１  Ｈ）、７．６３−７．７０（ｍ，２  Ｈ）、６．７０（ｄｄ，１  Ｈ）
化合物１５８の合成：化合物１５８のために、化合物１４７について述べたとおりにＡを調製した。全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物１５８を３７％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ９．０２−９．２１（ｍ，３  Ｈ）、８．３２（ｄ，１  Ｈ）、８．０７（ｄｄ，１  Ｈ）、７．９７（ｍ，２  Ｈ）、７．７５（ｍ，２  Ｈ）、７．５１（ｓ，２  Ｈ）、６．６９（ｄ，１  Ｈ）
化合物１５９の合成：全般的手順Ｉに従って、Ａを以下のように調製した。
【０２５５】
【化４３】
2014210809.tif 000083
鈴木カップリングのための標準的手順に従って、２．８２ｇ（１５ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジンの反応によって中間体を得た。精製後（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥＡ  ８／２）、１．８ｇ（５９％収率）の純粋中間体を白色固体として得た。３ｍＬのＥｔＯＨ中の２−メトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の磁気撹拌した溶液に、１０ｍＬのＨＢｒを加えた。混合物を９０℃で４時間加熱した。反応物を室温で冷却した。溶媒を真空下で蒸発させて、１．３４ｇのＡを産出した（定量的収率）。全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物１５９を１１％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１３（ｓ，１  Ｈ）、７．７４（ｄｄ，１  Ｈ）、７．６９（ｄｄ，１  Ｈ）、７．５２−７．６２（ｍ，２  Ｈ）、７．４４（ｄｄ，１  Ｈ）、７．１１（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．５８（ｄｄ，１  Ｈ）、２．３９（ｓ，３  Ｈ）、２．２２（ｓ，３  Ｈ）、２．０６（ｓ，３  Ｈ）
化合物１６０の合成：化合物１６０のために、化合物１５９について述べたとおりにＡを調製した。全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物１６０を２３％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．７１（ｄｄ，１  Ｈ）、７．４２−７．６１（ｍ，６  Ｈ）、６．５８（ｄｄ，１  Ｈ）、２．３９（ｓ，３  Ｈ）、２．２２（ｓ，３  Ｈ）
化合物１６１の合成：化合物１６１のための化合物Ａを、化合物１３８について述べたとおりに調製した。調製した化合物Ａを全般的手順Ｈ１Ａに使用して化合物１６１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．５８（ｄｄ，１  Ｈ）、７．３８−７．５４（ｍ，５  Ｈ）、６．９０（ｄ，１  Ｈ）、６．４７（ｄ，１  Ｈ）、３．６１−３．７７（ｍ，４  Ｈ）、２．７９−２．９７（ｍ，４  Ｈ）
化合物１６２の合成：化合物１６２のための化合物Ａを、化合物１３８について述べたとおりに調製した。調製した化合物Ａを全般的手順Ｈ１Ａに使用して化合物１６２を６５％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１６（ｓ，１  Ｈ）、８．２２（ｄｄ，１  Ｈ）、８．０６（ｄｄ，１  Ｈ）、７．８４（ｄ，１
Ｈ）、７．７５（ｔ，１  Ｈ）、７．７０（ｄ，１  Ｈ）、７．５７−７．６７（ｍ，１  Ｈ）、７．４６（ｔ，１  Ｈ）、７．１６（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．６４（ｄｄ，１
Ｈ）、２．０７（ｓ，３  Ｈ）
化合物１６３の合成：化合物１６３のために、化合物１５９について述べたとおりにＡを調製した。全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物１６３を３３％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．７７（ｄｄ，１  Ｈ）、７．４５−７．７１（ｍ，５  Ｈ）、６．６０（ｄｄ，１  Ｈ）、２．３９（ｓ，３  Ｈ）、２．２３（ｓ，３  Ｈ）
化合物１６４の合成：化合物１６４のために、化合物１５９について述べたとおりにＡを調製した。全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物１６４を２５％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．７１−８．７８（ｍ，２  Ｈ）、７．７８（ｄｄ，１  Ｈ）、７．５４−７．６６（ｍ，３  Ｈ）、６．６２（ｄｄ，１  Ｈ）、２．４０（ｓ，３  Ｈ）、２．２３（ｓ，３  Ｈ）
化合物１６５の合成：化合物１６５のために、化合物１３９について説明したとおりにＡを調製した。ＡをＣｈａｎ  Ｌａｍ反応に使用して、全般的手順Ｈ１Ａに従って化合物１６５を４．６％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ９．２５（ｓ，１  Ｈ）、９．０４（ｓ，２  Ｈ）、８．０８（ｄｄ，１  Ｈ）、８．０４（ｄ，１  Ｈ）、７．８５（ｄｄ，１  Ｈ）、７．７９（ｄ，１  Ｈ）、６．６２（ｄｄ，１  Ｈ）、３．８４（ｓ，３  Ｈ）
化合物１６６の合成：全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物１６６を合成した。’１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．６５−８．７９（ｍ，２  Ｈ）、８．０３（ｄｄ，１  Ｈ）、７．６５（ｄｄ，１  Ｈ）、７．５０−７．６０（ｍ，２  Ｈ）、６．５１（ｄｄ，１  Ｈ）
化合物１６７の合成：全般的手順Ｌ１に従って、化合物１６７を１３％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．５５−７．６６（ｍ，３
Ｈ）、７．３５−７．５４（ｍ，２  Ｈ）、６．９５（ｄ，１  Ｈ）、６．４８（ｄ，１  Ｈ）、３．５０−３．８１（ｍ，４  Ｈ）、２．８０−２．９６（ｍ，４  Ｈ）
化合物１６８の合成：化合物１６８のために、化合物１３９について説明したとおりにＡを調製した。ＡをＣｈａｎ  Ｌａｍ反応に使用して、全般的手順Ｈ１Ａに従って化合物１６８を７．４％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ  ８．８０（ｍ，２  Ｈ）、７．６０（ｄ，１  Ｈ）、７．５５（ｄｄ，１  Ｈ）、７．４９（ｓ，１  Ｈ）、７．４６（ｍ，２  Ｈ）、７．４１（ｄｄ，１  Ｈ）、６．７３（ｄｄ，１  Ｈ）、３．９５（ｓ，３  Ｈ）
化合物１６９の合成：全般的手順Ｉに従って、Ａを以下のように調製した。
【０２５６】
【化４４】
2014210809.tif 000084
鈴木カップリングのための標準的手順に従って、２ｇ（１０．６４ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジンの反応によって中間体を得た。精製後（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥＡ  ２０／１〜ＥＡ）、２．１ｇ（８７％収率）の純粋中間体を白色固体として得た。ＥｔＯＨ（６ｍＬ）およびＨＢｒ４８％（１２ｍＬ）中の６−メトキシ−３，３’−ビピリジン（１．７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物Ａ（臭化水素酸塩として）をいかなる精製もせずに次のステップで使用した（定量的収率）。トリエチルアミンの添加を伴い、全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物１６９を１４％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．８９（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、８．５１（ｄ，１  Ｈ）、８．１８（ｄｄ，１  Ｈ）、８．０７（ｄｄｄ，１  Ｈ）、８．０１（ｄｄ，１  Ｈ）、７．６４−７．７４（ｍ，２  Ｈ）、７．４９−７．６０（ｍ，２  Ｈ）、７．４４（ｄｄ，１  Ｈ）、６．６５（ｄｄ，１  Ｈ）
化合物１７０の合成：化合物１７０を全般的手順ＫおよびＪで概説したとおりに調製する。初めに、手順Ｋにしたがって８を調製し、その後、２．３ｇのエチル  ６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラード（１１．１ｍｍｏｌ）を２．５ｇの４−イソプロポキシフェニルボロン酸（１３．９ｍｍｏｌ）と反応させることにより全般的手順Ｊにしたがって９を調製した。精製後（ＳｉＯ２；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９９：１）、２．１ｇ（５５％収率）の９を得た。次に、２．１ｇ（６．２ｍｍｏｌ）の９から始めて１０を得た。濾過後、１．８ｇ（９３．３％収率）の１０を得た。その後、１０からモルホリンを用いてアミド形成を実施して化合物１７０を４６．２％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．３２（ｓ，１  Ｈ）、７．８０（ｄ，１  Ｈ）、７．４２−７．５８（ｍ，４  Ｈ）、６．８６（ｓ，１  Ｈ）、６．２０（ｄ，１  Ｈ）、３．３９−３．７３（ｍ，４  Ｈ）、１．７４−１．９９（ｍ，４  Ｈ）
化合物１７１の合成：化合物１７１のために、化合物１５９について述べたとおりにＡを調製した。全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物１７１を５％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ９．２５（ｓ，１  Ｈ）、９．０３（ｓ，２  Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．６Ｈｚ，１  Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．５Ｈｚ，１  Ｈ）、６．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．４，０．６Ｈｚ，１  Ｈ）、２．４１（ｓ，３  Ｈ）、２．２４（ｓ，３  Ｈ）
化合物１７２の合成：化合物１７２のために、化合物１６９について述べたとおりにＡを調製した。全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物１７２を２１％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．８８（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、８．５１（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、８．１０（ｄｄ，１  Ｈ）、８．０５（ｄｔ，１  Ｈ）、７．９５−８．０２（ｍ，１  Ｈ）、７．３９−７．５８（ｍ，６  Ｈ）、６．６３（ｄ，１  Ｈ）
化合物１７３の合成：化合物１７３を以下の方法で合成した。
【０２５７】
【化４５】
2014210809.tif 000085
６−メトキシニコチンアルデヒド（6-methoxynicotinaldehyde）（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、ＨＢｒ４８％（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、溶液を還流で２時間加熱した。揮発性物質の蒸発後、１．６ｇの所望のピリドン中間体を得た。中間体をさらに精製することなく次のステップで使用した。ＤＣＭ（６ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルバルデヒド（6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carbaldehyde）（６４０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、および微細粉砕した活性化４Å分子篩（１ｇ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。ＮＨ４ＯＨの濃縮溶液を加えた。溶媒を真空下で蒸発させ、結果として生じた粗生成物をクロマトグラフィーカラム（ＳｉＯ２；石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １０／１〜０／１）によって精製した。３００ｍｇ（４８％収率）の第２中間体を白色固体として得た。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の第２中間体（６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルバルデヒド、３００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、グリオキサール（０．８９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ガス状ＮＨ３を混合物中へ０℃で１時間泡立たせた。反応物を室温で温め、２４時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、結果として生じた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １０／１〜０／１）によって、および、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。８０ｍｇ（１４％収率）の化合物１７３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １４．１６（ｂｒ．  Ｓ．，１Ｈ）、８．４９（ｄ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，２Ｈ，７．４４−７．６３（ｍ，５Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）
化合物１７４の合成：化合物１７４のために、ヨードピリドン中間体を以下で化合物１８９について説明するように調製した。ヨードピリドン中間体を次にスティルカップリングで使用した。
【０２５８】
【化４６】
2014210809.tif 000086
５−ヨード−１−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１２０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、先に脱気した無水脱気トルエン（１０ｍＬ）中に溶解した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をその後加えて、混合物を１０分間撹拌した。２−（トリブチルスタンニル）チアゾール（０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を９０℃で４時間、窒素雰囲気下で加熱した。大過剰のＫＦ／Ｈ２Ｏ溶液を加えて、混合物を１時間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９５：５）によって、かつ、その後のＣＨ３ＣＮでの滴定を通して、精製した。３８．７ｍｇ（３８％収率）の化合物１７４を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．６５−８．８６（ｍ，２  Ｈ）、８．３１（ｄｄ，１  Ｈ）、８．１０（ｄｄ，１  Ｈ）、７．８６（ｄ，１  Ｈ）、７．７２（ｄ，１  Ｈ）、７．５８−７．６８（ｍ，２  Ｈ）、６．６０−６．７４（ｍ，１  Ｈ）
化合物１７５の合成：化合物１７５のために、化合物１７０について説明したとおりに１０を調製し、その後、１０をＮ−メチルピペリジン（N-methylpiperdine）と全般的手
順Ｊのアミド形成条件下で混合して、化合物１７５を２８％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．１８（ｓ，１  Ｈ）、７．７４（ｄ，１
Ｈ）、７．２２（ｍ，２  Ｈ）、７．０５（ｍ，２  Ｈ）、６．６４（ｓ，１  Ｈ）、６．１７（ｄ，１  Ｈ）、４．６９（ｓｐｔ，１  Ｈ）、３．４２−３．８０（ｍ，４  Ｈ）、２．２５−２．３６（ｍ，４  Ｈ）、２．１９（ｓ，３  Ｈ）、１．３４（ｄ，６
Ｈ）
化合物１７６の合成：化合物１７６のために、化合物１６９について述べたとおりにＡを調製した。全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物１７６を７．６％収率で調製した。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．８９（ｄｄ，１  Ｈ）、８．７６（ｄｄ，２  Ｈ）、８．５２（ｄｄ，１  Ｈ）、８．１６（ｄｄ，１  Ｈ）、８．０７（ｄｄｄ，１  Ｈ）、８．０１（ｄｄ，１  Ｈ）、７．６２−７．６９（ｍ，２  Ｈ）、７．４４（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．６７（ｄｄ，１  Ｈ）
化合物１７７の合成：化合物１７７のために、化合物１７０について説明したとおりに１０を調製し、その後、１０を３−メトキシベンジルアミンと全般的手順Ｊのアミド形成条件下で混合して、化合物１７７を４６．５％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ
化合物１７８の合成：化合物１７８のために、化合物１７０について説明したとおりに１０を調製し、その後、１０をベンジルアミンと全般的手順Ｊのアミド形成条件下で混合して、化合物１７８を３３．８％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．９４（ｓ，１  Ｈ）、８．６５（ｔ，１  Ｈ）、７．７８（ｄ，１
Ｈ）、７．１５−７．３９（ｍ，７  Ｈ）、６．９６−７．１２（ｍ，３  Ｈ）、６．１８（ｄ，１  Ｈ）、４．６８（ｑｕｉｎ，１  Ｈ）、４．４２（ｄ，２  Ｈ）、１．３３（ｄ，６  Ｈ）
化合物１７９の合成：化合物１７９のために、化合物１７０について説明したとおりに１０を調製し、その後、１０を２−アミノチアゾールと全般的手順Ｊのアミド形成条件下で混合して、化合物１７９を３７％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １２．２３（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、１１．３８（ｂｒ．  ｓ．，１
Ｈ）、７．８３（ｄ，１  Ｈ）、７．４９（ｄ，１  Ｈ）、７．４０（ｓ，１  Ｈ）、７．２９（ｍ，２  Ｈ）、７．１９（ｄ，１  Ｈ）、７．１０（ｍ，２  Ｈ）、６．２５（ｄ，１  Ｈ）、４．７１（ｓｐｔ，１  Ｈ）、１．３６（ｄ，６  Ｈ）
化合物１８０の合成：化合物１８０のために、化合物１７０について説明したとおりに１０を調製し、その後、１０をＮ−メチルピペリジンと全般的手順Ｊのアミド形成条件下で混合して、化合物１８０を３３．８％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．４８（ｓ，１  Ｈ）、７．７８（ｄ，１  Ｈ）、７．４６−７．５８（ｍ，４  Ｈ）、６．６７（ｓ，１  Ｈ）、６．２０（ｄ，１  Ｈ）、３．５７−３．７２（ｍ，４  Ｈ）、２．２３−２．３５（ｍ，４  Ｈ）、２．１８（ｓ，３  Ｈ）
化合物１８１の合成：化合物１８１のために、化合物１７０について説明したとおりに１０を調製し、その後、１０をピロール（pyrole）と全般的手順Ｊのアミド形成条件下で混合して、化合物１８１を４６．２％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．３２（ｓ，１  Ｈ）、７．８０（ｄ，１  Ｈ）、７．４２−７．５８（ｍ，４  Ｈ）、６．８６（ｓ，１  Ｈ）、６．２０（ｄ，１  Ｈ）、３．３９−３．７３（Ｍ，４  Ｈ）、１．７４−１．９９（ｍ，４  Ｈ）
化合物１８２の合成：化合物１８２のために、化合物１７０について説明したとおりに１０を調製し、その後、１０をモルフィリン（morphiline）と全般的手順Ｊのアミド形成条件下で混合して、化合物１８２を４７％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．５０（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．７８（ｄ，１  Ｈ）、７．４４−７．５９（ｍ，４  Ｈ）、６．７１（ｓ，１  Ｈ）、６．２０（ｄ，１  Ｈ）、３．４８−３．７５（ｍ，８  Ｈ）
化合物１８３の合成：化合物１８３のために、化合物１８９について概説した全般的手順を使用した。
【０２５９】
【化４７】
2014210809.tif 000087
上記のヨードピリドン中間体を、６００ｍｇ（２．７ｍｍｏｌ）の５−ヨード−２−ピリドンをフェニル−ボロン酸と反応させることによって得た。精製後（ＳｉＯ２；ヘキサン／酢酸塩／ＭｅＯＨ  １／１／０〜０／１０／１）、６００ｍｇ（７５％収率）の純粋中間体を淡黄色固体として得た。鈴木カップリングにより、以下で化合物１８９について概説するように、化合物１８３を３８％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．９８（ｓ，２  Ｈ）、７．９１（ｄｄ，１  Ｈ）、７．８３（ｄｄ，１  Ｈ）、７．３６−７．６２（ｍ，５  Ｈ）、６．５４（ｄｄ，１  Ｈ）
化合物１８４の合成：化合物１８４のために、中間体スルホンアミドを以下のように調製した。
【０２６０】
【化４８】
2014210809.tif 000088
ＡｃＯＨ（１２５ｍＬ）中の２−メトキシ−５−アミノピリジン（１０ｇ、０．０８ｍｏｌ）、および濃縮ＨＣｌ（１５０ｍＬ）の混合物を０℃で氷／水浴中で冷却した。水（１５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（４．０ｇ、０．０５８ｍｏｌ）の溶液を０℃で液滴で加えた。結果として生じた混合物を４５分間０℃で撹拌した。別個の丸底フラスコ内で、１５０ｍＬの濃縮ＨＣｌを液滴で重亜硫酸ナトリウム溶液に加えた。このようにして形成したガス状ＳＯ２を２〜３時間の間、−２０℃で冷却したＡｃＯＨを含む第３の丸底フラスコ内にパージした。ＣｕＣｌ２（１８ｇ）を加え、反応物を２０分間−２０℃で撹拌した。混合物を、０℃に維持した２−メトキシ−５−アミノピリジン／ＡｃＯＨ／濃縮ＨＣｌ混合物に液滴で加えた。混合物を室温まで温めさせて一晩中撹拌した。混合物を水で反応停止させ、このようにして形成した固体を濾過し、ＤＣＭ中に再溶解してセライトを通して濾過した。透明な溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して１０．２ｇ（６１％収率）の純粋６−メトキシ−ピリジン−３−スルホニルクロリドを産出した。６−メトキシ−ピリジン−３−スルホニルクロリド（５．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解して０℃で冷却した。ガス状ＮＨ３を１０分間溶液中で泡立たせた。結果として生じた淡褐色懸濁液を濾過して、固体を水で摩砕した。結果として生じた白色固体を濾過し、真空下で乾燥させて３．２ｇ（７０．６％収率）の純粋６−メトキシ−ピリジン−３−スルホンアミドを産出した。６−メトキシ−ピリジン−３−スルホンアミド（０．７５２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６ｍＬ）中に溶解した。過剰の４８％ＨＢｒ水溶液（１２ｍＬ）を加えて、反応物を９０℃で２０時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留臭化水素酸を減圧下、４０℃でさらに乾燥させて、中間体スルホンアミドを定量的収率で得た。スルホンアミドを全般的手順Ｈ１Ａで使用して化合物１８４を１０％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．０５（ｄｄ，１  Ｈ）、７．７９（ｄｄ，１  Ｈ）、７．６２（ｍ，２  Ｈ）、７．５５（ｍ，２  Ｈ）、７．３６（ｓ，２  Ｈ）、６．６７（ｄｄ，１  Ｈ）
化合物１８５の合成：化合物１８５のために、Ａを以下の方法で調製した。
【０２６１】
【化４９】
2014210809.tif 000089
全般的手順Ｉに従って、３ｇ（１６ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジンの反応によって５−（２−フルオロフェニル）−２−メトキシピリジンを得た。精製後（ＳｉＯ２；石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １／１〜０／１）、７５０ｍｇ（３１％収率）の純粋生成物を白色固体として得た。５−（２−フルオロフェニル）−２−メトキシピリジン（７５０ｍｇ）を、ＨＢｒ４８％（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、溶液を還流で３時間加熱した。揮発性物質の蒸発後、７００ｍｇ（定量的収率）の所望のピリドンを白色固体として得た。全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物１８５を５８％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１３（ｓ，１
Ｈ）、７．６９−７．９０（ｍ，３  Ｈ）、７．５１−７．６５（ｍ，２  Ｈ）、７．２０−７．５０（ｍ，４  Ｈ）、７．１４（ｄｄ，１  Ｈ）、６．６０（ｄ，１  Ｈ）、２．０６（ｓ，３  Ｈ）
化合物１８６の合成：化合物１８６のために、化合物１８５について説明したとおりにＡを調製した。全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物１８６を４３％収率で調製した。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．８２−７．８８（ｍ，１  Ｈ）、７．７８（ｄｄｄ，１  Ｈ）、７．３５−７．６２（ｍ，７  Ｈ）、７．２２−７．３６（ｍ，２  Ｈ）、６．６１（ｄｄ，１  Ｈ）
化合物１８７の合成：化合物１８７のために、化合物１８５について説明したとおりにＡを調製した。全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物１８７を５８％収率で調製した。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．９０（ｄ，１  Ｈ）、７．７９（ｄｄｄ，１  Ｈ）、７．６７（ｍ，２  Ｈ）、７．４７−７．６３（ｍ，３  Ｈ）、７．１９−７．４６（ｍ，３  Ｈ）、６．６２（ｄｄ，１  Ｈ）
化合物１８８の合成：化合物１８８の合成を以下の方法で達成した。
【０２６２】
【化５０】
2014210809.tif 000090
５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０９７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（N,N-dimethylformammide）（３ｍＬ）中に溶解した。フェニルボロン酸（０．０８７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０９５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、および４Å分子篩を加えて、反応物を室温で、開放容器内で９日間撹拌した。反応をＵＰＬＣ−ＭＳによって監視した。反応の終わりに、ＮＨ４ＯＨの濃縮溶液を加えた。溶媒を減圧で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １：０〜９５：５）によって精製した。２つの主な生成物を回収した：２４ｍｇの化合物１７３（１０％収率）、および７ｍｇの化合物１８８（２％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．８１−７．９４（ｍ，１  Ｈ）、７．７５（ｄ，１  Ｈ）、７．７１（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．４０−７．６６（ｍ，８  Ｈ）、７．３３（ｄｄ，１  Ｈ）、７．２２−７．３０（ｍ，２  Ｈ）、６．５０（ｄ，１  Ｈ）
化合物１８９の合成：化合物１８９について、ヨード−ピリドンが鈴木反応の中間体である。
【０２６３】
【化５１】
2014210809.tif 000091
ＤＣＭ（５ｍＬ／ハロゲン化アリールのｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（０．７ｍＬ／ハロゲン化アリールのｍｍｏｌ）中の５−ヨード−ピリジン−２−オン（１当量）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２当量）、適切なボロン酸（１．２当量）、ピリジン（２当量）、および微細粉砕した活性化４Å分子篩を加えた。混合物を室温で、開放容器内で（１２時間から７日間までの）可変時間の間撹拌した。新たなボロン酸を不活発な反応物にさらに加えた。ＮＨ４ＯＨの濃縮溶液を加えた。溶媒を真空下で蒸発させ、結果として生じた粗生成物をシリカパッド上に吸収させてフラッシュクロマトグラフィーカラムによって（ＳｉＯ２；石油エーテル／ＥｔＯＡｃ混合物）精製した。８００ｍｇ（４．２ｍｍｏｌ）の５−ヨード−２−ピリドンを４−ピリジン−ボロン酸と反応させた。精製後（ＳｉＯ２；石油エーテル／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １／１／０〜０／１０／１）、３８７ｍｇ（３１％収率）の粗生成物を淡黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ＋：ｍ／ｚ＝２９９［ＭＨ＋］
【０２６４】
【化５２】
2014210809.tif 000092
鈴木カップリングのために、ヨードピリドン（１当量）、適切なボロン酸（１．２当量）、およびＫ２ＣＯ３（３当量）をＤＭＥ／Ｈ２Ｏの１０：１混合物（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した。１５分間Ｎ２を泡立たせることによって溶液を脱気し、その後Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を加えた。反応混合物を９０℃で１８時間加熱し、その後、ＢＯＣ保護基を完全に開裂させた。混合物を室温で冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、セライトプラグ上で濾過した。濾液をブラインで洗浄した。分離した有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。得た残渣をカラムクロマトグラフィーによって（ＳｉＯ２；石油エーテル／ＥｔＯＡｃ混合物）精製した。化合物１８９を４２％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．７１−８．９２（ｍ，２  Ｈ）、８．００（ｓ，２  Ｈ）、７．９８（ｄｄ，１  Ｈ）、７．８８（ｄｄ，１  Ｈ）、７．６６−７．７８（ｍ，２  Ｈ）、６．６０（ｄｄ，１  Ｈ）、５．７４（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）
化合物１９０の合成：化合物１９０のために、中間体スルホンアミドを化合物１８４について説明したとおりに調製した。中間体スルホンアミドを全般的手順Ｈ１Ａで使用して化合物１９０を９％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ
７．９９（ｄ，１  Ｈ）、７．７８（ｄｄ，１  Ｈ）、７．４１−７．６４（ｍ，５  Ｈ）、７．３６（ｓ，２  Ｈ）、６．６６（ｄ，１  Ｈ）
化合物１９１の合成：化合物１９１のために、化合物１４７について述べたとおりにＡを調製した。全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物１９１を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ９．１３（ｓ，１  Ｈ）、９．１２（ｓ，１  Ｈ）、８．７６（ｄ，１  Ｈ）、８．６７（ｄｄ，１  Ｈ）、８．３５（ｄｄ，１  Ｈ）、８．０８（ｄｄ，１  Ｈ）、８．０２（ｄｄｄ，１  Ｈ）、７．６１（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．７０（ｄｄ，１  Ｈ）
化合物１９２の合成：化合物１９２について、化合物１６９について述べたとおりにＡを調製した。全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物１９２を１５％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．８９（ｄ，１  Ｈ）、８．５２（ｄｄ，１  Ｈ）、８．１７（ｄ，１  Ｈ）、８．０６（ｄｄｄ，１  Ｈ）、８．０１（ｄｄ，１  Ｈ）、７．９６（ｍ，２  Ｈ）、７．７４（ｍ，２  Ｈ）、７．４９（ｓ，２  Ｈ）、７．４３（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．６６（ｄ，１  Ｈ）
化合物１９３の合成：化合物１９３について、ヨードピリドン中間体を上で化合物１８９および１８３について説明したとおりに調製した。次にヨードピリドンをスティルカップリングで使用した。
【０２６５】
【化５３】
2014210809.tif 000093
５−ヨード−１−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０８８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を無水脱気トルエン（７．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した。次いで触媒を加えて（０．０１７ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、混合物を１０分間撹拌した。２−（トリブチルスタンニル）オキサゾール（０．１０７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を９０℃で１８時間、窒素雰囲気下で加熱した。濃縮ＮＨ４ＯＨを加えた。溶媒を減圧で除去して、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １：１）によって、次いでジ−イソプロピルエーテルでの滴定を通して、精製した。母液中に存在する残留生成物を分取による精製後に回収した。３６ｍｇ（３０％収率）の化合物１９３を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．１９（ｄｄ，１  Ｈ）、８．１４（ｄ，１  Ｈ）、８．０２（ｄｄ，１  Ｈ）、７．４３−７．６１（ｍ，５  Ｈ）、７．３２（ｄ，１  Ｈ）、６．６６（ｄｄ，１  Ｈ）
化合物１９４の合成：化合物１９４のために、化合物１７０について説明したとおりに１０を調製し、その後１０をピロールと全般的手順Ｊのアミド形成条件下で混合して、化合物１９４を２９％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ
１０．７２（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．７６（ｄ，１  Ｈ）、７．２２（ｍ，２  Ｈ）、７．０５（ｍ，２  Ｈ）、６．８５（ｓ，１  Ｈ）、６．１９（ｄ，１  Ｈ）、４．６９（ｑｕｉｎ，１  Ｈ）、３．３９−３．７２（ｍ，４  Ｈ）、１．７８−１．９５（ｍ，４  Ｈ）、１．３４（ｄ，６  Ｈ）
化合物１９５の合成：化合物１９５のために、化合物１７０について説明したとおりに１０を調製し、その後１０を３−メトキシアニリンと全般的手順Ｊのアミド形成条件下で混合して、化合物１９５を７５％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．２６（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、９．８６（ｓ，１  Ｈ）、７．８３（ｄ，１  Ｈ）、７．３７−７．４１（ｍ，１  Ｈ）、７．１４−７．３２（ｍ，５  Ｈ）、７．０８（ｍ，２  Ｈ）、６．６３（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．２２（ｄ，１  Ｈ）、４．７０（ｑｕｉｎ，１  Ｈ）、３．７３（ｓ，３  Ｈ）、１．３５（ｄ，６  Ｈ）
化合物１９６の合成：化合物１９６のために、化合物１７０について説明したとおりに１０を調製し、その後１０を３−フェノキシアニリンと全般的手順Ｊのアミド形成条件下で混合して、化合物１９６を２０％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．６４（ｓ，１  Ｈ）、９．９４（ｓ，１  Ｈ）、７．８６（ｄ，１  Ｈ）、７．２８−７．５７（ｍ，１０  Ｈ）、７．１５（ｄｄｄｄ，１  Ｈ）、７．０４（ｍ，２  Ｈ）、６．７２（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．２４（ｄ，１  Ｈ）
化合物１９７の合成：化合物１９７のために、化合物１７０について説明したとおりに１０を調製し、その後１０を３−アミノベンゼンスルホンアミドと全般的手順Ｊのアミド形成条件下で混合して、化合物１９７を２１．４％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．３１（ｓ，１  Ｈ）、１０．１６（ｓ，１  Ｈ）、８．１２−８．１８（ｍ，１  Ｈ）、７．８９−８．０１（ｍ，１  Ｈ）、７．８４（ｄ，１  Ｈ）、７．４３−７．５７（ｍ，２  Ｈ）、７．３０−７．３５（ｍ，３  Ｈ）、７．２７（ｍ，２  Ｈ）、７．０９（ｍ，２  Ｈ）、６．２３（ｄ，１  Ｈ）、４．７１（ｑｕｉｎ，１  Ｈ）、１．３５（ｄ，６  Ｈ）
化合物１９８の合成：化合物１９８のために、化合物１７０について説明したとおりに１０を調製し、その後１０を３−メチルアミノピリジンと全般的手順Ｊのアミド形成条件下で混合して、化合物１９８を２８．４％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．０２（ｓ，１  Ｈ）、８．６２−８．９２（ｍ，１  Ｈ）、８．３５−８．５８（ｍ，２  Ｈ）、７．７９（ｄ，１  Ｈ）、７．１７−７．３４（ｍ，４  Ｈ）、６．９８−７．１４（ｍ，３  Ｈ）、６．１９（ｄ，１  Ｈ）、４．６８（ｑｕｉｎ，１  Ｈ）、４．４３（ｄ，２  Ｈ）、１．３３（ｄ，６  Ｈ）
化合物１９９の合成：化合物１９９のために、化合物１７０について説明したとおりに１０を調製し、その後１０を３−フェノキシアニリンと全般的手順Ｊのアミド形成条件下で混合して、化合物１９９を４７％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．２８（ｓ，１  Ｈ）、９．９２（ｓ，１  Ｈ）、７．８１（ｄ，１  Ｈ）、７．３５−７．４９（ｍ，４  Ｈ）、７．３１（ｄｄ，１  Ｈ）、７．２０−７．２７（ｍ，３  Ｈ）、７．１０−７．１９（ｍ，１  Ｈ）、６．９８−７．１０（ｍ，４  Ｈ）、６．７２（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．２１（ｄ，１  Ｈ）、４．６９（ｑｕｉｎ，１  Ｈ）、１．３４（ｄ，６  Ｈ）
化合物２００の合成：全般的手順Ｌ２に従って、化合物２００を１０％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．４５−７．５５（ｍ，２
Ｈ）、７．３４−７．４５（ｍ，４  Ｈ）、６．５７（ｄ，１  Ｈ）、６．４５（ｄｄ，１  Ｈ）、２．９９−３．１２（ｍ，４  Ｈ）、１．７８−１．９７（ｍ，４  Ｈ）
化合物２０１の合成：化合物２０１のために、化合物１８５について説明したとおりにＡを調製した。全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物２０１を１３％収率で調製した。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ９．２５（ｓ，１  Ｈ）、９．０７（ｓ，２  Ｈ）、８．０６（ｄ，１  Ｈ）、７．７９−７．８８（ｍ，１  Ｈ）、７．５５−７．６５（ｍ，１  Ｈ）、７．２０−７．４７（ｍ，３  Ｈ）、６．６６（ｄｄ，１
Ｈ）
化合物２０２の合成：化合物２０２のための化合物Ａを、化合物１１６について述べたとおりに調製した。調製した化合物Ａを全般的手順Ｈ１Ａで使用して化合物２０２を８％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．２７（ｓ，１  Ｈ）、８．９１（ｓ，２  Ｈ）、７．２９−７．３５（ｍ，１  Ｈ）、７．１１（ｄｔ，１  Ｈ）、６．７１（ｄ，１  Ｈ）、１．６３−１．８３（ｍ，１  Ｈ）、０．８６−１．０２（ｍ，２  Ｈ）、０．５１−０．６９（ｍ，２  Ｈ）
化合物２０３の合成：化合物２０３のために、ヨードピリドン中間体を化合物１８９について説明したとおりに得た。
【０２６６】
【化５４】
2014210809.tif 000094
５００ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）の５−ヨード−２−ピリドンを４−トリフルオロメトキシ−フェニル−ボロン酸と反応させることによって生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー後（ＳｉＯ２；石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ２：１）、３００ｍｇ（３５％収率）の中間体を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ＋：ｍ／ｚ＝３８０．９［ＭＨ＋］  次いでヨードピリドンをスティルカップリングで使用した。
【０２６７】
【化５５】
2014210809.tif 000095
５−ヨード−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、無水脱気トルエン（１０ｍＬ）中に溶解した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２９ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を次に加えて、混合物を１０分間撹拌した。２−（トリブチルスタンニル）チアゾール（０．１８７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を９０℃で４時間、窒素雰囲気下で加熱した。大過剰のＫＦ／Ｈ２Ｏ溶液を加えて、混合物を１時間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって（ＳｉＯ２；石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ７：３〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）、次いで石油エーテル／ＥｔＯＡｃ混合物での滴定を通して、精製した。６２．５ｍｇ（３７％収率）の化合物２０３を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．３０（ｄｄ，１  Ｈ）、８．０９（ｄｄ，１  Ｈ）、７．８５（ｄ，１  Ｈ）、７．６０−７．７５（ｍ，３  Ｈ）、７．５５（ｍ，２  Ｈ）、６．６６（ｄｄ，１  Ｈ）
化合物２０４の合成：化合物２０４のために、化合物１７０について説明したとおりに１０を調製し、その後１０を３−クロロアニリンと全般的手順Ｊのアミド形成条件下で混合し、化合物２０４を３２．３％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．６９（ｓ，１  Ｈ）、１０．０４（ｓ，１  Ｈ）、７．８２−７．９７（ｍ，２  Ｈ）、７．６３（ｄｄｄ，１  Ｈ）、７．４６−７．５９（ｍ，４  Ｈ）、７．２７−７．４１（ｍ，２  Ｈ）、７．１０（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．２６（ｄ，１
Ｈ）
化合物２０５の合成：化合物２０５のために、化合物１７０について説明したとおりに１０を調製し、その後１０を２−メチルアミノテトラヒドロフランと全般的手順Ｊのアミド形成条件下で混合し、化合物２０５を１６．５％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．１５−１１．４１（ｍ，１  Ｈ）、８．１１−８．２９（ｍ，１  Ｈ）、７．８１（ｄ，１  Ｈ）、７．４７−７．６３（ｍ，４  Ｈ）、７．０４（ｄ，１  Ｈ）、６．２０（ｄ，１  Ｈ）、３．８３−３．９７（ｍ，１  Ｈ）、３．６８−３．８１（ｍ，１  Ｈ）、３．５３−３．６７（ｍ，１  Ｈ）、３．１８−３．３７（ｍ，２  Ｈ）、１．６９−１．９８（ｍ，３  Ｈ）、１．４３−１．６０（ｍ，１  Ｈ）
化合物２０６の合成：化合物２０６のために、化合物１７０について説明したとおりに１０を調製し、その後１０を４−フェノキシアニリンと全般的手順Ｊのアミド形成条件下で混合し、化合物２０６を３４．７％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．２５（ｓ，１  Ｈ）、９．９１（ｓ，１  Ｈ）、７．８３（ｄ，１  Ｈ）、７．６０−７．７５（ｍ，２  Ｈ）、７．３１−７．４４（ｍ，２  Ｈ）、７．１９−７．３１（ｍ，３  Ｈ）、７．０４−７．１６（ｍ，３  Ｈ）、６．９０−７．０４（ｍ，４  Ｈ）、６．２２（ｄ，１  Ｈ）、４．６４−４．７６（ｍ，１  Ｈ）、１．３５（ｄ，６  Ｈ）
化合物２０７の合成：化合物２０７のために、全般的手順ＫおよびＪを使用して、化合物２０７を７０％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｐｐｍ  １．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；６．４７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６−７．４３（ｍ，２Ｈ）；７．５７−７．６９（ｍ，４Ｈ）；８．２７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２８３．１［Ｍ＋１］＋
化合物２０８の合成：化合物２０８のために、全般的手順ＫおよびＪを使用して、化合物２０８を４１％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｐｐｍ  １．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；６．５４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．０１−７．１１（ｍ，３Ｈ）；７．７６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９−８．５７（ｂｒ．，１Ｈ）；８．４２５（ｓ，１  Ｈ）；ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２９９．０［Ｍ＋１］＋
化合物２０９の合成：化合物２０９のために、以下の合成を使用した。
【０２６８】
【化５６】
2014210809.tif 000096
トルエン（５４０ｍＬ）中の２０９−１（４５．０ｇ、３８１．４ｍｍｏｌ）、パラ−トルエンスルホニルクロリド（８０．１ｇ、４２１．６ｍｍｏｌ）、および触媒量のテトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢｒ）の混合物に、ＮａＯＨ水溶液（９００ｍＬの水中２８８．０ｇ、７．２ｍｏｌ）を加えた。二相性溶液を周囲温度で４時間攪拌し、その後トルエンで２回抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／石油エーテル（体積：体積＝１：２０）中で摩砕し、濾過して化合物２０９−２（９０ｇ、８７％収率）を産出した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２７３．１［Ｍ＋１］＋
−７８℃に冷却した乾燥ＴＨＦ、およびｎ−ＢｕＬｉ（８１ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）中の２０９−２（５０．０ｇ、１８３．８ｍｍｏｌ）の溶液を２０分にわたって加えた。結果として生じた溶液を−７８℃で１時間維持して、その後、無水ＴＨＦ中のＢｒＣｌ２ＣＣＣｌ２Ｂｒ（７１．０ｇ、２２０．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、室温までゆっくりと温めさせた。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって（溶離液として、石油エーテル中５％の酢酸エーテル〜石油エーテル中２０％の酢酸エーテル）精製し、２０９−３（３７ｇ、５８％収率）を産出した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝３５１．０［Ｍ＋１］＋
２０９−３（３０ｇ、０．０８５ｍｏｌ）、メタノール（８５０ｍＬ）、および水酸化カリウム水溶液（５ｍｏｌ／Ｌ、１００ｍＬ）の混合物を還流のもと一晩中加熱した。大部分の溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ濃縮して、２０９−４（２４ｇ、８０％収率）を得、この２０９−４はさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：６．５５０（ｓ，１Ｈ）；７．０３９（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５７（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．１５５（ｑ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；１２．４１８（ｂｒ，１Ｈ）
ｍＣＰＢＡ（１４．０ｇ、８１．４ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の２０９−４（８．０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）の溶液の中に加えて、その後反応物を室温まで１時間温めて、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で反応停止した。濾過後、溶液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液として、酢酸エチル中の０〜１０％メタノール）によって精製し、２０９−５（６．３ｇ、７３％収率）を産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：６．６９８（ｓ，１Ｈ）；７．０５５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．６６０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）２０９−５（３．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）および無水酢酸の混合物をその還流温度で１．５時間加熱した。溶液をその後蒸発させた。残渣をメタノールおよびＥｔ３Ｎと室温で２時間、混合した。溶液を濃縮して、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（１０％酢酸エチル／石油）、２０９−６（１．４ｇ、４０％収率）を産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：６．３３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．３５９（ｓ，１Ｈ）；７．６６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２１４．１［Ｍ＋１］＋
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２０９−６（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４７０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間撹拌した後、（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．９０７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で一晩中撹拌した。溶媒の大部分を真空下で除去して残渣を得、その後、その残渣を水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）との間で分配し、有機層を分離して、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮して、残渣を得、この残渣を分取ＴＬＣによって精製し（溶離液として、石油エーテル中の２５％酢酸エチル）、２０９−７（２５０ｍｇ、収率８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．５５８（ｓ，９Ｈ）；１．６８４（ｓ，９Ｈ）；６．６７３（ｓ，１Ｈ）；６．９７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．８２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４３６．９［Ｍ＋２３］＋
２０９−７（５５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、およびメタノール（８ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。メタノールを除去して、水（５０ｍＬ）を添加して、その後、それをＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせたＤＣＭを水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮し、残渣を得、この残渣を分取ＴＬＣによって単離して（溶離液として、石油エーテル中の５０％酢酸エチル）、２０９−８（１３０ｍｇ、３１．２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．６９９（ｓ，９Ｈ）；６．４０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．４８８（ｓ，１Ｈ）；７．５１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝３５２．９［Ｍ＋３９］＋
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２０９−８（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、４−イソプロポキシルベンジルホウ酸（4-isopropoxylbenzyl boric acid）（１００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）、および無水Ｃｕ（ＯＡＣ）２（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を一晩中空気に対して開放して撹拌した。混合物を濾過して蒸発させて残渣を得、この残渣を分相ＴＬＣによって単離し（溶離液として、石油エーテル中の２０％酢酸エチル）、２０９−９（５０ｍｇ、７８．６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）；１．４１２（ｓ，１Ｈ）；４．４８９（ｍ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．５９６（ｓ，１Ｈ）；６．７８５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．８５２−６．９０６（ｍ，２Ｈ）；７．０３１−７．０８５（ｍ，２Ｈ）；７．７２５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４４８．８［Ｍ＋１］＋
ＤＣＭ／ＴＦＡ（体積：体積＝１：１）中の２０９−９（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌した。全ての溶媒を蒸発によって除去して残渣を得た。それを分相ＴＬＣによって単離して（溶離液として石油エーテル中の２５％酢酸エチル）、化合物２０９（３０ｍｇ、６８．５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；４．５０９（ｍ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．４４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．６７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．８９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．０５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．７７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．６８３（ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝３４９．２［Ｍ＋１］＋
化合物２１０の合成：化合物２１０のために、化合物２４７を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２１０を２０．４％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．６５（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、９．８６（ｓ，１  Ｈ）、７．８７（ｄ，１  Ｈ）、７．４５−７．６３（ｍ，４  Ｈ）、７．３８−７．４４（ｍ，１  Ｈ）、７．１４−７．３４（ｍ，３  Ｈ）、６．６３（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．２４（ｄ，１  Ｈ）、３．７３（ｓ，３  Ｈ）
化合物２１１の合成：化合物２１１のために、化合物２１６を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２１１を５２％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．５３（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、９．８４（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．８５（ｄ，１  Ｈ）、７．３４−７．４９（ｍ，５
Ｈ）、７．２９（ｓ，１  Ｈ）、７．１６−７．２７（ｍ，２  Ｈ）、６．５６−６．７１（ｍ，１  Ｈ）、６．２３（ｄ，１  Ｈ）、３．７３（ｓ，３  Ｈ）
化合物２１２の合成：化合物２１２のために、化合物２１６を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２１２を２７．９％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．１８（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．７０−７．８５（ｍ，１  Ｈ）、７．２６−７．４７（ｍ，４  Ｈ）、６．８５（ｓ，１  Ｈ）、６．０８−６．２８（ｍ，１  Ｈ）、３．３９−３．７２（ｍ，４  Ｈ）、１．７６−１．９４（ｍ，４  Ｈ）
化合物２１３の合成：化合物２１３のために、全般的手順ＫおよびＪを使用して化合物２１３を６１％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １２．４９（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．９２（ｄ，２  Ｈ）、７．８２（ｄ，１  Ｈ）、７．６１（ｄ，２  Ｈ）、７．０１（ｓ，１  Ｈ）、６．２４（ｄ，１  Ｈ）
化合物２１４の合成：化合物２１４のために、化合物２１６を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２１４を１７．５％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．１７（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、８．６３（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．８０（ｄ，１  Ｈ）、７．１９−７．４６（ｍ，９  Ｈ）、７．０４（ｓ，１  Ｈ）、６．１８（ｄ，１  Ｈ）、４．４２（ｄ，２  Ｈ）
化合物２１５の合成：化合物２１５のために、全般的手順ＫおよびＪを使用して化合物２１５を９３．３％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ
１２．４１（ｓ，１  Ｈ）、７．７６（ｄ，１  Ｈ）、７．２０（ｍ，２  Ｈ）、７．０４（ｍ，２  Ｈ）、６．９７（ｓ，１  Ｈ）、６．２０（ｄ，１  Ｈ）、４．６８（ｑｕｉｎ，１  Ｈ）、１．３４（ｄ，６  Ｈ）
化合物２１６の合成：化合物２１６のために、全般的手順ＫおよびＪを使用して化合物２１６を９３．６％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ
７．７７（ｄ，１  Ｈ）、７．２４−７．５０（ｍ，４  Ｈ）、６．８９（ｓ，１  Ｈ）、６．１９（ｄ，１  Ｈ）
化合物２１７の合成：化合物２１７のために、化合物２１６を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２１７を３１．６％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．６０（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、１０．１１（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、８．１８（ｓ，１  Ｈ）、７．９２（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．８４（ｄ，１  Ｈ）、７．２２−７．５５（ｍ，９  Ｈ）、６．２０（ｄ，１  Ｈ）
化合物２１８の合成：化合物２１８のために、化合物２１６を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２１８を３０．７％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｍ  １１．４０（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．７６（ｄ，１  Ｈ）、７．２７−７．５０（ｍ，４  Ｈ）、６．６６（ｓ，１  Ｈ）、６．１８（ｄ，１  Ｈ）、３．５１−３．７５（ｍ，４  Ｈ）、２．２３−２．３７（ｍ，４  Ｈ）、２．１８（ｓ，３  Ｈ）
化合物２１９の合成：化合物２１９のために、化合物２１３を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２１９を２１．９％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１１．７１（ｓ，１  Ｈ）  ９．８７（ｓ，１  Ｈ）  ７．９４（ｄ，２  Ｈ）  ７．８９（ｄ，１  Ｈ）  ７．６５（ｄ，２  Ｈ）  ７．３７−７．４５（ｍ，１  Ｈ）  ７．３３（ｓ，１  Ｈ）  ７．１４−７．２９（ｍ，２  Ｈ）  ６．５７−６．６９（ｍ，１  Ｈ）  ６．２６（ｄ，１  Ｈ）  ３．７３（ｓ，３  Ｈ）
化合物２２０の合成：化合物２２０のために、化合物２１３を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２２０を４７．５％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．５３（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）  ７．９２（ｍ，２  Ｈ）  ７．８０（ｄ，１  Ｈ）  ７．６２（ｍ，２  Ｈ）  ６．７２（ｓ，１  Ｈ）  ６．２１（ｄ，１  Ｈ）  ３．４９−３．７２（ｍ，８  Ｈ）
化合物２２１の合成：化合物２２１のために、化合物２４７を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２２１を３７．９％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．６３（ｓ，１  Ｈ）、９．９３（ｓ，１  Ｈ）、７．８８（ｄ，１  Ｈ）、７．６５−７．７６（ｍ，２  Ｈ）、７．４７−７．６２（ｍ，４  Ｈ）、７．３２−７．４２（ｍ，２  Ｈ）、７．３１（ｄ，１  Ｈ）、７．０５−７．１６（ｍ，１  Ｈ）、６．９１−７．０５（ｍ，４  Ｈ）、６．２５（ｄ，１  Ｈ）
化合物２２２の合成：化合物２２２のために、化合物２１６を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２２２を３０．９％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．５１（ｓ，１  Ｈ）  ９．９１（ｓ，１  Ｈ）  ７．８６（ｄ，１  Ｈ）  ７．６５−７．７６（ｍ，２  Ｈ）  ７．３２−７．５０（ｍ，６  Ｈ）  ７．２９（ｓ，１  Ｈ）  ７．０６−７．１５（ｍ，１  Ｈ）  ６．９２−７．０５（ｍ，４  Ｈ）  ６．２４（ｄ，１  Ｈ）
化合物２２３の合成：化合物２２３のために、全般的手順Ｋを以下のように変更する。
【０２６９】
【化５７】
2014210809.tif 000097
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４（５ｇ粗生成物）の溶液に、無水炭酸カリウム（１０．９ｇ、７９ｍｍｏｌ）、およびヨウ化メチル（２．５ｍＬ、０．０３９ｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩中撹拌した。混合物を濾過して、残渣をメタノールで洗浄した。母液を濃縮して、得た粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ７：３）、１．５ｇの黄色固体を得た（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルと、１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルとの９：１混合物）。ここでこの中間体を全般的手順Ｋの次の反応に使用して、全般的手順Ｊに使用するための中間体８のメチル形態を得た。この変更手順に従って、化合物２２３を９４％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １２．９８（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）
８．１８（ｄ，１  Ｈ）  ７．４４（ｍ，２  Ｈ）  ７．３６（ｍ，２  Ｈ）  ７．２０（ｓ，１  Ｈ）  ６．８８（ｄ，１  Ｈ）  ３．８２（ｓ，３  Ｈ）
化合物２２４の合成：化合物２２４のために、化合物２４７を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２２４を１３．４％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １．３６（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）  ８．６５（ｔ，１  Ｈ）  ７．８２（ｄ，１  Ｈ）  ７．４６−７．５９（ｍ，４  Ｈ）  ７．２１（ｔ，１  Ｈ）  ７．０７（ｓ，１  Ｈ）  ６．７３−６．８８（ｍ，３  Ｈ）
６．２１（ｄ，１  Ｈ）  ４．３９（ｄ，２  Ｈ）  ３．７２（ｓ，３  Ｈ）
化合物２２５の合成：化合物２２５のために、全般的手順ＫおよびＪを使用して化合物２２５を８３．７％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ
７．７８（ｄ，１  Ｈ）、７．６０（ｍ，２  Ｈ）、７．３８（ｍ，２  Ｈ）、６．９４（ｓ，１  Ｈ）、６．２０（ｄ，１  Ｈ）
化合物２２６の合成：化合物２２６のために、化合物２１３を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２２６を２３．５％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．４４（ｓ，１  Ｈ）  ７．９１（ｍ，２  Ｈ）  ７．８２（ｄ，１  Ｈ）  ７．６０（ｍ，２  Ｈ）  ６．８７（ｓ，１  Ｈ）  ６．２１（ｄ，１  Ｈ）  ３．３９−３．７３（ｍ，４  Ｈ）  １．７７−１．９８（ｍ，４  Ｈ）
化合物２２７の合成：化合物２２７のために、化合物２１６を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２２７を３７．２％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．４１（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）  ７．７６（ｄ，１  Ｈ）  ７．２９−７．４７（ｍ，４  Ｈ）  ６．６２−６．７４（ｍ，１  Ｈ）  ６．１９（ｄ，１  Ｈ）  ３．５１−３．７２（ｍ，８  Ｈ）
化合物２２８の合成：化合物２２８のために、化合物２１６を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２２８を４７．６％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．５８（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）  １０．０１（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）  ７．８０−７．９４（ｍ，２  Ｈ）  ７．５６−７．６６（ｍ，１  Ｈ）  ７．２３−７．５０（ｍ，６  Ｈ）  ７．０２−７．１５（ｍ，１  Ｈ）  ６．２３（ｄ，１  Ｈ）
化合物２２９の合成：化合物２２９のために、化合物２１３を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２２９を１９％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．５５（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．９２（ｍ，２  Ｈ）、７．７８（ｄ，１  Ｈ）、７．６２（ｍ，２  Ｈ）、６．６８（ｓ，１  Ｈ）、６．１９（ｄ，１  Ｈ）、３．５２−３．７５（ｍ，４  Ｈ）、２．２３−２．３５（ｍ，４  Ｈ）、２．１８（ｓ，３  Ｈ）
化合物２３０の合成：化合物２３０のために、化合物２１３を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２３０を２３％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．４３（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．９２（ｍ，２  Ｈ）、７．８０（ｄ，１  Ｈ）、７．６２（ｍ，２  Ｈ）、６．７０（ｓ，１  Ｈ）、６．１３−６．２７（ｍ，１  Ｈ）、４．５１−４．７２（ｍ，１  Ｈ）、２．９２（ｓ，３  Ｈ）、１．１２（ｄ，６  Ｈ）
化合物２３１の合成：化合物２３１のために、化合物２１６を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２３１を２３％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．２３（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．７７（ｄ，１  Ｈ）、７．２７−７．４８（ｍ，４  Ｈ）、６．６９（ｓ，１  Ｈ）、６．１８（ｄ，１  Ｈ）、４．４５−４．７３（ｍ，１  Ｈ）、２．９２（ｓ，３  Ｈ）、１．１３（ｄ，６  Ｈ）
化合物２３２の合成：化合物２３２のために、化合物２１３を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２３２を３６％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．３７（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、８．１９（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．９４（ｍ，２  Ｈ）、７．８２（ｄ，１  Ｈ）、７．６３（ｍ，２  Ｈ）、７．０４（ｓ，１  Ｈ）、６．２０（ｄ，１  Ｈ）、３．８３−３．９８（ｍ，１  Ｈ）、３．６８−３．８０（ｍ，１  Ｈ）、３．５３−３．６６（ｍ，１  Ｈ）、３．１３−３．３６（ｍ，２  Ｈ）、１．６７−１．９９（ｍ，３Ｈ）
化合物２３３の合成：化合物２３３のために、化合物２２５を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２３３を１９％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．３４（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．７７（ｄ，１  Ｈ）、７．６１（ｍ，２  Ｈ）、７．３９（ｍ，２  Ｈ）、６．６９（ｓ，１  Ｈ）、６．１８（ｄ，１  Ｈ）、４．４５−４．７２（ｍ，１  Ｈ）、２．９２（ｓ，３  Ｈ）、１．１３（ｄ，６  Ｈ）
化合物２３４の合成：化合物２３４のために、化合物２１３を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２３４を３５％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．８０（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、１０．０１（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．８１−８．０１（ｍ，４  Ｈ）、７．５６−７．７０（ｍ，３  Ｈ）、７．２６−７．４２（ｍ，２  Ｈ）、７．０３−７．１６（ｍ，１
Ｈ）、６．２５（ｄ，１  Ｈ）
化合物２３５の合成：化合物２３５のために、化合物２２５を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２３５を１９％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．３４（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．７７（ｄ，１  Ｈ）、７．６１（ｍ，２  Ｈ）、７．３９（ｍ，２  Ｈ）、６．６９（ｓ，１  Ｈ）、６．１８（ｄ，１  Ｈ）、４．４５−４．７２（ｍ，１  Ｈ）、２．９２（ｓ，３  Ｈ）、１．１３（ｄ，６  Ｈ）
化合物２３６の合成：化合物２３６のために、化合物２１３を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２３６を４５％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．３９（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、８．４４（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．９１（ｍ，２  Ｈ）、７．８３（ｄ，１  Ｈ）、７．６１（ｍ，２  Ｈ）、７．２５−７．３８（ｍ，４  Ｈ）、７．１７−７．２４（ｍ，１  Ｈ）、７．１４（ｓ，１  Ｈ）、６．２１（ｄ，１  Ｈ）、４．９９−５．２１（ｍ，１  Ｈ）、１．４４（ｄ，３  Ｈ）
化合物２３７の合成：化合物２３７のために、化合物２２５を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２３７を２５．１％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．７６（ｄ，１  Ｈ）、７．６０（ｍ，２  Ｈ）、７．３９（ｍ，２  Ｈ）、６．６９（ｓ，１  Ｈ）、６．１７（ｄ，１  Ｈ）、３．５２−３．７３（ｍ，８  Ｈ）
化合物２３８の合成：化合物２３８のために、化合物２１３を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２３８を３８％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．４４（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、８．６２（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．９２（ｍ，２  Ｈ）、７．８２（ｄ，１  Ｈ）、７．６３（ｍ，２  Ｈ）、７．１５−７．３６（ｍ，５  Ｈ）、６．９２−７．１４（ｍ，１  Ｈ）、６．０２−６．２９（ｍ，１  Ｈ）、４．４１（ｄ，２  Ｈ）
化合物２３９の合成：化合物２３９のために、化合物２１５を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２３９を３４％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．９１（ｓ，１  Ｈ）、７．７５（ｄ，１  Ｈ）、７．２２（ｍ，２  Ｈ）、７．０６（ｍ，２  Ｈ）、６．６７（ｓ，１  Ｈ）、６．１７（ｄ，１  Ｈ）、４．６４−４．７５（ｍ，１  Ｈ）、４．５３−４．６４（ｍ，１  Ｈ）、２．９１（ｓ，３  Ｈ）、１．３３（ｄ，６  Ｈ）、１．１２（ｄ，６  Ｈ）
化合物２４０の合成：化合物２４０のために、化合物２１５を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２４０を２０％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．８８（ｓ，１  Ｈ）、８．２２（ｔ，１  Ｈ）、７．７６（ｄ，１  Ｈ）、７．２５（ｍ，２  Ｈ）、７．０８（ｍ，２  Ｈ）、６．９９（ｓ，１  Ｈ）、６．１８（ｄ，１  Ｈ）、４．５８−４．８０（ｍ，１  Ｈ）、３．８１−３．９５（ｍ，１  Ｈ）、３．６７−３．８１（ｍ，１  Ｈ）、３．５３−３．６７（ｍ，１  Ｈ）、３．１２−３．３７（ｍ，２  Ｈ）、１．６７−１．９６（ｍ，３  Ｈ）、１．４１−１．６０（ｍ，１  Ｈ）、１．３４（ｄ，６  Ｈ）
化合物２４１の合成：化合物２４１のために、化合物２１３を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２４１を２５．３％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．２３−８．３３（ｍ，１  Ｈ）、７．８４−８．００（ｍ，３  Ｈ）、７．７２−７．８０（ｍ，１  Ｈ）、７．６９（ｄ，２  Ｈ）、７．４９−７．５８（ｍ，２  Ｈ）、７．１４（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、６．１０（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、３．１４（ｓ，３  Ｈ）
化合物２４２の合成：化合物２４２のために、化合物２２５を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２４２を３１．８％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １２．２５（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、１１．６７（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．８６（ｄ，１  Ｈ）、７．６６（ｍ，２  Ｈ）、７．３９−７．５６（ｍ，４  Ｈ）、７．２０（ｄ，１  Ｈ）、６．２６（ｄ，１  Ｈ）
化合物２４３の合成：化合物２４３のために、化合物２２５を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２４３を３１．８％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．５０（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．７５（ｄ，１  Ｈ）、７．５９（ｍ，２  Ｈ）、７．３９（ｍ，２  Ｈ）、６．６５（ｓ，１  Ｈ）、６．１５（ｄ，１  Ｈ）、３．５３−３．８０（ｍ，４  Ｈ）、２．２３−２．３５（ｍ，４  Ｈ）、２．１８（ｓ，３  Ｈ）
化合物２４４の合成：化合物２４４のために、化合物２２５を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２４４を１９．７％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．３２（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．７９（ｄ，１  Ｈ）、７．６０（ｍ，２  Ｈ）、７．３８（ｍ，２  Ｈ）、６．８６（ｓ，１  Ｈ）、６．２０（ｄ，１  Ｈ）、３．５６（ｂｒ．  ｓ．，４  Ｈ）、１．８７（ｂｒ．  ｓ．，４  Ｈ）
化合物２４５の合成：化合物２４５のために、化合物２２５を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２４５を２６．７％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．６８（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、１０．０３（ｓ，１  Ｈ）、７．８０−７．９４（ｍ，２  Ｈ）、７．５８−７．６９（ｍ，３  Ｈ）、７．３９−７．４７（ｍ，２  Ｈ）、７．２７−７．３９（ｍ，２  Ｈ）、７．１０（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．２４（ｄ，１  Ｈ）
化合物２４６の合成：化合物２４６のために、化合物２２５を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２４６を３１．９％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．６２（ｓ，１  Ｈ）、９．９２（ｓ，１  Ｈ）、７．８７（ｄ，１  Ｈ）、７．６６−７．７５（ｍ，２  Ｈ）、７．５８−７．６６（ｍ，２  Ｈ）、７．３２−７．４８（ｍ，４  Ｈ）、７．２９（ｓ，１  Ｈ）、７．０５−７．１７（ｍ，１  Ｈ）、６．９２−７．０５（ｍ，４  Ｈ）、６．２４（ｄ，１  Ｈ）
化合物２４７の合成：化合物２４７のために、全般的手順ＫおよびＪを使用して、化合物２４７を８１．５％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．８０（ｄ，１  Ｈ）、７．４０−７．６０（ｍ，４  Ｈ）、６．９９（ｓ，１  Ｈ）、６．２２（ｄ，１  Ｈ）
化合物２４８の合成：化合物２４８のために、全般的手順ＫおよびＪを使用して、化合物２４８を９０％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １２．３２（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、９．６９（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．７６（ｄ，１  Ｈ）、７．３３（ｄｄ，１  Ｈ）、６．９７（ｓ，１  Ｈ）、６．９０（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．７２（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．６７（ｔ，１  Ｈ）、６．２０（ｄ，１
Ｈ）
化合物２４９の合成：化合物２４９のために、化合物２２５を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２４９を１５．２％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．６２（ｔ，１  Ｈ）、７．８１（ｄ，１  Ｈ）、７．６２（ｍ，２  Ｈ）、７．４１（ｍ，２  Ｈ）、７．２２（ｔ，１  Ｈ）、７．０６（ｓ，１  Ｈ）、６．７３−６．８８（ｍ，３  Ｈ）、６．２０（ｄ，１  Ｈ）、４．３９（ｄ，２  Ｈ）、３．７２（ｓ，３  Ｈ）
化合物２５０の合成：化合物２５０のために、化合物２１３を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２５０を３４．２％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．１２（ｓ，１  Ｈ）、８．７６（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、８．３２−８．５８（ｍ，２  Ｈ）、７．９２（ｍ，２  Ｈ）、７．８４（ｄ，１  Ｈ）、７．６３（ｍ，２  Ｈ）、７．２１−７．３０（ｍ，２  Ｈ）、７．０９（ｓ，１  Ｈ）、６．２１（ｄ，１  Ｈ）、４．３３−４．５３（ｍ，２  Ｈ）
化合物２５１の合成：化合物２５１のために、化合物２１３を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２５１を３１．１％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．１２（ｓ，１  Ｈ）、８．７６（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、８．３２−８．５８（ｍ，２  Ｈ）、７．９２（ｍ，２  Ｈ）、７．８４（ｄ，１  Ｈ）、７．６３（ｍ，２  Ｈ）、７．２１−７．３０（ｍ，２  Ｈ）、７．０９（ｓ，１  Ｈ）、６．２１（ｄ，１  Ｈ）、４．３３−４．５３（ｍ，２  Ｈ）
化合物２５２の合成：化合物２５２のために、化合物２１５を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２５２を２７％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．７３（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、８．４４（ｄ，１  Ｈ）、７．７７（ｄ，１  Ｈ）、７．１３−７．４０（ｍ，７  Ｈ）、７．００−７．１３（ｍ，３  Ｈ）、６．１８（ｄ，１  Ｈ）、４．９９−５．２０（ｍ，１  Ｈ）、４．５８−４．７６（ｍ，１  Ｈ）、１．４４（ｄ，３  Ｈ）、１．３３（ｄ，６  Ｈ）
化合物２５３の合成：化合物２５３のために、化合物２２５を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２５３を２３．３％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．６２（ｓ，１  Ｈ）、９．９３（ｓ，１  Ｈ）、７．７７−７．９３（ｍ，１  Ｈ）、７．５７−７．６７（ｍ，２  Ｈ）、７．３５−７．４９（ｍ，６  Ｈ）、７．２６−７．３５（ｍ，２  Ｈ）、７．０９−７．２１（ｍ，１  Ｈ）、６．９７−７．０９（ｍ，２  Ｈ）、６．６３−６．７８（ｍ，１  Ｈ）、６．２３（ｄ，１  Ｈ）
化合物２５４の合成：化合物２５４のために、化合物２２５を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２５４を２３．６％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．０７（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、８．４７−８．７８（ｍ，１  Ｈ）、７．８１（ｄ，１  Ｈ）、７．６２（ｍ，２  Ｈ）、７．４１（ｍ，２  Ｈ）、７．１３−７．３５（ｍ，５  Ｈ）、７．０５（ｓ，１  Ｈ）、６．１９（ｄ，１  Ｈ）、４．３４−４．４９（ｍ，２  Ｈ）
化合物２５５の合成：化合物２５５のために、全般的手順ＫおよびＪを使用して、化合物２５５を９４．７％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．７８（ｄ，１  Ｈ）、７．４５（ｄｄ，１  Ｈ）、７．０２−７．１３（ｍ，１
Ｈ）、６．９６（ｓ，１  Ｈ）、６．９１−６．９５（ｍ，１  Ｈ）、６．８２−６．９１（ｍ，１  Ｈ）、６．２０（ｄ，１  Ｈ）、３．７９（ｓ，３  Ｈ）
化合物２５６の合成：化合物２５６のために、化合物２１５を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２５６を３９．１％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．８８（ｓ，１  Ｈ）、８．０７（ｑ，１  Ｈ）、７．７６（ｄ，１  Ｈ）、７．２４（ｍ，２  Ｈ）、７．０７（ｍ，２  Ｈ）、６．９２（ｓ，１  Ｈ）、６．１７（ｄ，１  Ｈ）、４．６９（ｓｐｔ，１  Ｈ）、２．７０（ｄ，３  Ｈ）、１．３４（ｄ，６  Ｈ）
化合物２５７の合成：化合物２５７のために、化合物２１３を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２５７を２１．２％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １２．２８（ｓ，１  Ｈ）、１１．７６（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．９７（ｄ，２  Ｈ）、７．８９（ｄ，１  Ｈ）、７．６９（ｄ，２  Ｈ）、７．５０（ｄ，２  Ｈ）、７．２０（ｄ，１  Ｈ）、６．２８（ｄ，１  Ｈ）
化合物２５８の合成：化合物２５８のために、化合物２２５を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２５８を４１．６％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．２５（ｓ，１  Ｈ）、８．１９（ｔ，１  Ｈ）、７．８０（ｄ，１  Ｈ）、７．６４（ｍ，２  Ｈ）、７．４２（ｍ，２  Ｈ）、７．０２（ｓ，１  Ｈ）、６．１９（ｄ，１  Ｈ）、３．８１−３．９７（ｍ，１
Ｈ）、３．６８−３．８１（ｍ，１  Ｈ）、３．５０−３．６８（ｍ，１  Ｈ）、３．１０−３．３８（ｍ，２  Ｈ）、１．６７−１．９６（ｍ，３  Ｈ）、１．３９−１．６３（ｍ，１  Ｈ）
化合物２５９の合成：化合物２５９のために、化合物２２５を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２５９を２８．９％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．７７（ｄ，１  Ｈ）、７．６１（ｍ，２  Ｈ）、７．３９（ｍ，２  Ｈ）、６．６５（ｓ，１  Ｈ）、６．１８（ｄ，１  Ｈ）、３．５２−３．６３（ｍ，４  Ｈ）、２．６６−２．７７（ｍ，４  Ｈ）
化合物２６０の合成：化合物２６０のために、化合物２２５を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２６０を５１．９％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．２７（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．９５（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．７７（ｄ，１  Ｈ）、７．６１（ｍ，２  Ｈ）、７．４０（ｍ，２  Ｈ）、６．９０（ｓ，１  Ｈ）、６．１４（ｄ，１  Ｈ）、２．７０（ｄ，３  Ｈ）
化合物２６１の合成：化合物２６１のために、化合物２２５を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２６１を２５％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．３０（ｔ，１  Ｈ）、７．７６−７．８６（ｍ，１  Ｈ）、７．６２（ｍ，２  Ｈ）、７．３９（ｍ，２  Ｈ）、７．０２（ｓ，１  Ｈ）、６．２０（ｄ，１  Ｈ）、３．３７−３．４９（ｍ，２  Ｈ）、２．９１（ｂｒ．  ｓ．，６  Ｈ）、１．８０（ｂｒ．  ｓ．，４  Ｈ）
化合物２６２の合成：化合物２６２のために、化合物２２５を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２６２を２５．４％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １２．２０（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、１１．１５（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、８．７７（ｔ，１  Ｈ）、７．８３（ｄ，１  Ｈ）、７．６３（ｍ，２  Ｈ）、７．４７−７．５９（ｍ，１  Ｈ）、７．３６−７．４７（ｍ，３  Ｈ）、７．１０−７．１８（ｍ，２  Ｈ）、７．０９（ｓ，１  Ｈ）、６．２１（ｄ，１  Ｈ）、４．５９−４．６９（ｍ，２  Ｈ）
化合物２６３の合成：化合物２６３のために、化合物２１５を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２６３を１０％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．７４（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．６３（ｄ，１  Ｈ）、７．２７（ｍ，２  Ｈ）、７．０５（ｍ，２  Ｈ）、６．８２（ｓ，１  Ｈ）、６．４３（ｄ，１  Ｈ）、５．９０（ｂｒ．  ｓ．，２  Ｈ）、４．５４−４．６７（ｍ，１  Ｈ）、１．４０（ｄ，６  Ｈ）
化合物２６４の合成：化合物２６４のために、化合物２１５を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２６４を５５％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．９４（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．７４（ｄ，１  Ｈ）、７．２２（ｍ，２  Ｈ）、７．０５（ｍ，２  Ｈ）、６．７３（ｓ，１  Ｈ）、６．１７（ｄ，１  Ｈ）、４．５７−４．８０（ｍ，１  Ｈ）、３．０６（ｂｒ．  ｓ．，６  Ｈ）、１．３３（ｄ，６  Ｈ）
化合物２６５の合成：化合物２６５のために、化合物２１３を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２６５を１９．３％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．７５（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、９．９１（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．７８−７．９９（ｍ，３  Ｈ）、７．５９−７．７０（ｍ，２  Ｈ）、７．２３−７．５１（ｍ，６  Ｈ）、７．１０−７．２０（ｍ，１  Ｈ）、６．９９−７．０８（ｍ，２  Ｈ）、６．７１（ｄｄ，１  Ｈ）、６．２３（ｄ，１  Ｈ）
化合物２６６の合成：化合物２６６のために、化合物２１３を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２６６を３３．５％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １２．１９（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、１１．３６（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、８．７４（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．９３（ｍ，２  Ｈ）、７．８４（ｄ，１  Ｈ）、７．６３（ｍ，２  Ｈ）、７．３１−７．５９（ｍ，２  Ｈ）、７．０２−７．１９（ｍ，３  Ｈ）、６．２０（ｄ，１  Ｈ）、４．５３−４．７０（ｍ，２  Ｈ）
化合物２６７の合成：化合物２６７のために、化合物２１６を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２６７を２５％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．５５（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、９．９１（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．８３（ｄ，１  Ｈ）、７．２１−７．５２（ｍ，１０  Ｈ）、７．１０−７．２１（ｍ，１  Ｈ）、７．０４（ｄ，２  Ｈ）、６．６３−６．８０（ｍ，１  Ｈ）、６．１０−６．３３（ｍ，１  Ｈ）
化合物２６８の合成：化合物２６８のために、化合物２４７を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２６８を４６％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．２９（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、８．４５（ｄ，１  Ｈ）、７．８２（ｄ，１  Ｈ）、７．４３−７．５９（ｍ，４  Ｈ）、７．２４−７．３８（ｍ，４  Ｈ）、７．１６−７．２４（ｍ，１  Ｈ）、７．１３（ｓ，１  Ｈ）、６．２０（ｄ，１  Ｈ）、５．０９（ｑｕｉｎ，１  Ｈ）、１．４４（ｄ，３
Ｈ）
化合物２６９の合成：化合物２６９のために、化合物２１６を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２６９を４２％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．１５（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）  ８．０５（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）  ７．７９（ｄ，１  Ｈ）  ７．３０−７．５２（ｍ，４
Ｈ）  ６．９４（ｓ，１  Ｈ）  ６．１８（ｄ，１  Ｈ）  ２．７１（ｄ，３  Ｈ）
化合物２７０の合成：化合物２７０のために、化合物２４７を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２７０を３４％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．３０（ｓ，１  Ｈ）、７．９８−８．１５（ｍ，１  Ｈ）、７．８１（ｄ，１  Ｈ）、７．３９−７．６１（ｍ，４  Ｈ）、６．９５（ｓ，１  Ｈ）、６．２０（ｄ，１  Ｈ）、２．７１（ｄ，３  Ｈ）
化合物２７１の合成：化合物２７１のために、化合物２４７を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２７１を４４．９％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １２．１９（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、１１．３６（ｓ，１  Ｈ）、８．８０（ｔ，１  Ｈ）、７．８４（ｄ，１  Ｈ）、７．３１−７．６１（ｍ，６  Ｈ）、７．１１−７．１９（ｍ，２  Ｈ）、７．１０（ｓ，１  Ｈ）、６．２２（ｄ，１  Ｈ）、４．６２（ｄ，２  Ｈ）
化合物２７２の合成：化合物２７２のために、化合物２１６を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２７２を３６％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．６７（ｓ，１  Ｈ）、８．６１（ｄｄ，１  Ｈ）、７．８０（ｄ，１  Ｈ）、７．３２−７．４９（ｍ，４  Ｈ）、７．２２（ｄｄ，１  Ｈ）、７．０５（ｓ，１  Ｈ）、６．７４−６．８９（ｍ，３  Ｈ）、６．１９（ｄ，１  Ｈ）、４．３３−４．４３（ｍ，２  Ｈ）、３．７１（ｓ，３  Ｈ）
化合物２７３の合成：化合物２７３のために、化合物２４７を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２７３を４３％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．７３（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、１０．２８（ｓ，１  Ｈ）、８．２６−８．３３（ｍ，１  Ｈ）、８．０２−８．１６（ｍ，１  Ｈ）、７．９０（ｄ，１  Ｈ）、７．４７−７．６８（ｍ，６  Ｈ）、７．３８（ｓ，１  Ｈ）、６．２６（ｄ，１  Ｈ）、３．１９（ｓ，３  Ｈ）
化合物２７４の合成：化合物２７４のために、化合物２５５を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２７４を３１．９％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．９３（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）  ９．７６（ｓ，１  Ｈ）  ８．５４−８．７７（ｍ，１  Ｈ）  ７．７８（ｄ，１  Ｈ）
７．１９−７．４０（ｍ，６  Ｈ）  ７．０３（ｓ，１  Ｈ）  ６．９２（ｄｄ，１  Ｈ）  ６．７６（ｄ，１  Ｈ）  ６．７０（ｔ，１  Ｈ）  ６．１８（ｄ，１  Ｈ）  ４．４２（ｄ，２  Ｈ）
化合物２７５の合成：化合物２７５のために、化合物２１３を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２７５を２６％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．７５（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、９．９０（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．７８−８．０３（ｍ，３  Ｈ）、７．５７−７．７７（ｍ，４  Ｈ）、７．３２−７．４４（ｍ，２  Ｈ）、７．２８（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．０５−７．１７（ｍ，１  Ｈ）、６．９０−７．０５（ｍ，４  Ｈ）、６．１２−６．３４（ｍ，１  Ｈ）
化合物２７６の合成：化合物２７６のために、化合物２１５を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２７６を２８％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．０７（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、９．４２（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、８．３８（ｔ，１  Ｈ）、７．８０（ｄ，１  Ｈ）、７．２２（ｍ，２  Ｈ）、７．０８（ｍ，２  Ｈ）、７．０１（ｄ，１  Ｈ）、６．２０（ｄ，１  Ｈ）、４．６９（ｑｕｉｎ，１  Ｈ）、３．４２−３．７１（ｍ，４  Ｈ）、３．１６−３．３５（ｍ，２  Ｈ）、２．９１−３．１６（ｍ，２  Ｈ）、１．７７−２．０７（ｍ，４  Ｈ）、１．３４（ｄ，６  Ｈ）
化合物２７７の合成：化合物２７７のために、化合物２１６を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２７７を３１％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．６２（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、１０．２６（ｓ，１  Ｈ）、８．２２−８．３２（ｍ，１  Ｈ）、８．００−８．１４（ｍ，１  Ｈ）、７．８８（ｄ，１  Ｈ）、７．５３−７．６８（ｍ，２  Ｈ）、７．２６−７．５２（ｍ，５  Ｈ）、６．２５（ｄ，１  Ｈ）、３．１９（ｓ，３  Ｈ）
化合物２７８の合成：化合物２７８のために、化合物２１５を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２７８を３０％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．４０（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、１０．２４（ｓ，１  Ｈ）、８．１４−８．２４（ｍ，１  Ｈ）、７．９１−８．０６（ｍ，１  Ｈ）、７．８５（ｄ，１  Ｈ）、７．５９（ｄｄ，１  Ｈ）、７．３６−７．４５（ｍ，１  Ｈ）、７．３２（ｓ，１  Ｈ）、７．２５（ｍ，２  Ｈ）、７．０７（ｍ，２  Ｈ）、６．２４（ｄ，１  Ｈ）、４．７０（ｑｕｉｎ，１  Ｈ）、２．６２（ｓ，６  Ｈ）、１．３５（ｄ，６  Ｈ）
化合物２７９の合成：化合物２７９のために、化合物２１５を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２７９を２６％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．３３（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、１０．０３（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．７９−７．９０（ｍ，２  Ｈ）、７．５４−７．６６（ｍ，１  Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１  Ｈ）、７．２０−７．３１（ｍ，３  Ｈ）、７．０１−７．１７（ｍ，３  Ｈ）、６．２３（ｄ，１  Ｈ）、４．７０（ｑｕｉｎ，１
Ｈ）、１．３５（ｄ，６  Ｈ）
化合物２８０の合成：化合物２８０のために、化合物２５５を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２８０を３４．９％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．６９（ｓ，１  Ｈ）、９．７５（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．７７（ｄ，１  Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１  Ｈ）、６．９１（ｄｄ，１  Ｈ）、６．８５（ｄ，１  Ｈ）、６．７１−６．７９（ｍ，１  Ｈ）、６．６９（ｔ，１  Ｈ）、６．１９（ｄ，１  Ｈ）、３．６６（ｂｒ．  ｓ．，２  Ｈ）、３．４７（ｂｒ．  ｓ．，２  Ｈ）、１．８８（ｂｒ．  ｓ．，２  Ｈ）
化合物２８１の合成：化合物２８１のために、化合物２１５を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２８１を２２．５％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．７３（ｄ，１  Ｈ）、７．２２（ｍ，２  Ｈ）、７．０５（ｍ，２  Ｈ）、６．６３（ｓ，１  Ｈ）、６．１７（ｄ，１  Ｈ）、４．５６−４．７９（ｍ，１  Ｈ）、３．５４−３．６４（ｍ，４  Ｈ）、２．６６−２．７９（ｍ，４  Ｈ）、１．３３（ｄ，６  Ｈ）
化合物２８２の合成：化合物２８２のために、化合物２２５を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２８２を４９％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．６８（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、８．７３（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、８．４８（ｄｄ，２  Ｈ）、７．８１（ｄ，１  Ｈ）、７．６１（ｍ，２  Ｈ）、７．４１（ｍ，２  Ｈ）、７．２５（ｄ，２  Ｈ）、７．０６（ｓ，１  Ｈ）、６．１９（ｄ，１  Ｈ）、４．４３（ｄ，２  Ｈ）
化合物２８３の合成：化合物２８３のために、化合物２４７を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２８３を５２％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １２．２８（ｓ，１  Ｈ）、１１．６９（ｓ，１  Ｈ）、７．８６（ｄ，１  Ｈ）、７．５８（ｓ，４  Ｈ）、７．４９（ｄ，１  Ｈ）、７．４７（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．１９（ｄ，１  Ｈ）、６．２６（ｄ，１  Ｈ）
化合物２８４の合成：化合物２８４のために、化合物２２３に関してと同様に変更した全般的手順ＫおよびＪに従った。化合物２８４を２７％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １２．５４（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、８．２４（ｄ，１  Ｈ）、７．６６（ｓ，１  Ｈ）、７．５６（ｄ，１  Ｈ）、７．４５（ｍ，２  Ｈ）、７．３８（ｍ，２  Ｈ）、７．２８（ｄ，１  Ｈ）、６．９１（ｄ，１  Ｈ）、３．８８（ｓ，３  Ｈ）
化合物２８５の合成：化合物２８５のために、化合物２１６を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２８５を３３％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．１４（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、８．１９（ｔ，１  Ｈ）、７．７９（ｄ，１  Ｈ）、７．３４−７．５１（ｍ，４  Ｈ）、７．０２（ｓ，１  Ｈ）、６．１９（ｄ，１  Ｈ）、３．８１−３．９７（ｍ，１  Ｈ）、３．６８−３．８１（ｍ，１  Ｈ）、３．５２−３．６７（ｍ，１  Ｈ）、３．１１−３．３８（ｍ，２  Ｈ）、１．６８−１．９７（ｍ，３  Ｈ）、１．４０−１．６２（ｍ，１  Ｈ）
化合物２８６の合成：化合物２８６のために、化合物２１３を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２８６を４６％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．１０（ｔ，１  Ｈ）、７．９３（ｍ，２
Ｈ）、７．８３（ｄ，１  Ｈ）、７．６２（ｍ，２  Ｈ）、７．００（ｓ，１  Ｈ）、６．２０（ｄ，１  Ｈ）、３．２２−３．３８（ｍ，２  Ｈ）、２．４０−２．６０（ｍ，６  Ｈ）、１．５５−１．７６（ｍ，４  Ｈ）
化合物２８７の合成：化合物２８７のために、化合物２１６を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２８７を３８％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １２．２０（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、１１．２２（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、８．７５−８．８２（ｍ，１  Ｈ）、７．８３（ｄ，１  Ｈ）、７．２９−７．６０（ｍ，  ６Ｈ）、７．０４−７．１９（ｍ，３  Ｈ）、６．２１（ｄ，１  Ｈ）、４．５５−４．６８（ｍ，２  Ｈ）
化合物２８８の合成：化合物２８８のために、化合物２１５を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２８８を４１．７％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．３６（ｓ，１  Ｈ）、１０．２５（ｓ，１  Ｈ）、８．２３−８．３０（ｍ，１  Ｈ）、８．０２−８．１２（ｍ，１  Ｈ）、７．８５（ｄ，１  Ｈ）、７．５６−７．６５（ｍ，２  Ｈ）、７．３２（ｓ，１  Ｈ）、７．２７（ｍ，２  Ｈ）、７．０８（ｍ，２  Ｈ）、６．２４（ｄ，１  Ｈ）、４．７０（ｓｐｔ，１  Ｈ）、３．１９（ｓ，３  Ｈ）、１．３５（ｄ，６  Ｈ）
化合物２８９の合成：化合物２８９のために、化合物２４７を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２８９を１３％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．３６（ｓ，１  Ｈ）、８．６６（ｔ，１  Ｈ）、７．８２（ｄ，１  Ｈ）、７．４５−７．６０（ｍ，４  Ｈ）、７．１４−７．３６（ｍ，５  Ｈ）、７．０６（ｓ，１  Ｈ）、６．２０（ｄ，１  Ｈ）、４．４２（ｄ，２  Ｈ）
化合物２９０の合成：化合物２９０のために、化合物２２５を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２９０を１８％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．７０（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、１０．２６（ｓ，１  Ｈ）、８．２４−８．３０（ｍ，１  Ｈ）、８．０１−８．１４（ｍ，１  Ｈ）、７．８８（ｄ，１  Ｈ）、７．５３−７．６９（ｍ，４  Ｈ）、７．４３（ｍ，２  Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ，１  Ｈ）、６．２５（ｄ，１  Ｈ）、３．１９（ｓ，３  Ｈ）
化合物２９１の合成：化合物２９１のために、化合物２５５を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２９１を５６％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．３１（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、１０．０４（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、９．７５（ｓ，１  Ｈ）、７．８６−７．８８（ｍ，１  Ｈ）、７．８４（ｄ，１  Ｈ）、７．５９（ｄ，１  Ｈ）、７．３７（ｄｄ，１  Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１  Ｈ）、７．２８（ｓ，１  Ｈ）、７．０５−７．１５（ｍ，１
Ｈ）、６．８８−６．９９（ｍ，１  Ｈ）、６．７７（ｄ，１  Ｈ）、６．７０−６．７４（ｍ，１  Ｈ）、６．２３（ｄ，１  Ｈ）
化合物２９２の合成：化合物２９２のために、化合物２１５を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２９２を３５．３％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １２．２０（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、１０．６８（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、８．８０（ｔ，１  Ｈ）、７．７９（ｄ，１  Ｈ）、７．３２−７．６２（ｍ，２  Ｈ）、７．２５（ｍ，２  Ｈ）、６．９９−７．１７（ｍ，５  Ｈ）、６．１９（ｄ，１  Ｈ）、４．６４−４．７４（ｍ，１  Ｈ）、４．５６−４．６４（ｍ，２  Ｈ）、１．３２（ｄ，６  Ｈ）
化合物２９３の合成：化合物２９３のために、化合物２１３を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２９３を３２．６％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．３９（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．９９−８．１５（ｍ，１  Ｈ）、７．９４（ｍ，２  Ｈ）、７．８３（ｄ，１  Ｈ）、７．６２（ｍ，２  Ｈ）、６．９６（ｓ，１  Ｈ）、６．２１（ｄ，１  Ｈ）、２．７１（ｄ，３  Ｈ）
化合物２９４の合成：化合物２９４のために、化合物２１６を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２９４を３０．７％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １２．２５（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、１１．５９（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．８５（ｄ，１  Ｈ）、７．３６−７．５７（ｍ，６  Ｈ）、７．１９（ｄ，１  Ｈ）、６．２６（ｄ，１  Ｈ）
化合物２９５の合成：化合物２９５のために、化合物２２５を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２９５を１８％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．６７（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、１０．１６（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、８．１９（ｓ，１  Ｈ）、７．９５（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．８７（ｄ，１  Ｈ）、７．６３（ｍ，２  Ｈ）、７．４７−７．５５（ｍ，２  Ｈ）、７．４４（ｍ，３  Ｈ）、７．２０−７．３９（ｍ，２  Ｈ）、６．２３（ｄ，１  Ｈ）
化合物２９６の合成：化合物２９６のために、化合物２１６を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２９６を３１．９％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．２０（ｓ，１  Ｈ）、８．４３（ｄ，１  Ｈ）、７．８１（ｄ，１  Ｈ）、７．２５−７．４７（ｍ，８  Ｈ）、７．１５−７．２５（ｍ，１  Ｈ）、７．１２（ｓ，１  Ｈ）、６．１９（ｄ，１  Ｈ）、５．１０（ｑｕｉｎ，１  Ｈ）、１．４４（ｄ，３  Ｈ）
化合物２９７の合成：化合物２９７のために、化合物２１５を全般的手順Ｊのアミド形成における中間体として使用して、化合物２９７を３５．８％収率で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．２５（ｓ，１  Ｈ）、９．９０（ｓ，１  Ｈ）、７．８３（ｄ，１  Ｈ）、７．６０−７．７０（ｍ，１  Ｈ）、７．３０−７．４１（ｍ，１  Ｈ）、７．１９−７．３０（ｍ，３  Ｈ）、７．０１−７．１９（ｍ，３  Ｈ）、６．２２（ｄ，１  Ｈ）、４．７０（ｑｕｉｎ，１  Ｈ）、３．８１（ｓ，３  Ｈ）、１．３５（ｄ，６  Ｈ）
化合物２９８の合成：無水ＤＣＭ中のメトキシ中間体と２当量のＢＢｒ３とを０℃で混合することによって、化合物２９８を調製した。反応が完了した後（約１〜２時間）、それを飽和ＮａＨＣＯ３で中性になるまで数回洗浄した。有機溶液を乾燥させて（硫酸ナトリウム）蒸発させた。化合物２９８を分取ＴＬＣで単離し純粋生成物（８２％収率）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２０２．１［Ｍ＋１］＋
化合物２９９の合成：化合物２９８の合成と同様に、化合物２９９を８７％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２０２．３［Ｍ＋１］＋
化合物３００の合成：全般的手順Ａに従って、化合物３００を４２％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２０４．３［Ｍ＋１］＋
化合物３０１の合成：全般的手順Ａに従って、化合物３０１を９％収率で固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２０４．３［Ｍ＋１］＋
化合物３０２の合成：全般的手順Ａに従って、化合物３０２を２７．３％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２２０．３［Ｍ＋１］＋；２２２．２［Ｍ＋３］＋
化合物３０３の合成：全般的手順Ａに従って、化合物３０３を２０％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２１６．３［Ｍ＋１］＋
化合物３０４の合成：全般的手順Ａに従って、化合物３０４を６６％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２１６．３［Ｍ＋１］＋
化合物３０５の合成：全般的手順Ａに従って、化合物３０５を５０％収率で黄色がかった固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２１６．３［Ｍ＋１］＋
化合物３０６の合成：全般的手順Ａに従って、化合物３０６を４３％収率で油として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２４４．０［Ｍ＋１］＋
化合物３０７の合成：全般的手順Ａに従って、化合物３０７を８１％収率で油として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２４４．１［Ｍ＋１］＋
化合物３０８の合成：全般的手順Ａに従って、化合物３０８を８７％収率で赤みがかった褐色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２４４．２［Ｍ＋１］＋
化合物３０９の合成：全般的手順Ａに従って、化合物３０９を８０％収率で黄色がかった固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２３４．３［Ｍ＋１］＋
化合物３１０の合成：全般的手順Ａに従って、化合物３１０を８５％収率で淡黄色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２４８．２［Ｍ＋１］＋
化合物３１１の合成：全般的手順Ａに従って、化合物３１１を７６％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２５０．２［Ｍ＋１］＋
化合物３１２の合成：全般的手順Ａに従って、化合物３１２を２２％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２６６．２［Ｍ＋１］＋
化合物３１３の合成：全般的手順Ａに従って、化合物３１３を２５％収率で淡黄色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２３０．２［Ｍ＋１］＋
化合物３１４の合成：全般的手順Ａに従って、化合物３１４を２７％収率で無色油として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２４２．２［Ｍ＋１］＋
化合物３１５の合成：全般的手順Ａに従って、化合物３１５を３２％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２４０．１［Ｍ＋１］＋
化合物３１６の合成：全般的手順Ａに従って、化合物３１６を９２％収率で淡黄色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２０２．２［Ｍ＋１］＋
化合物３１７の合成：全般的手順Ａに従って、化合物３１７を２８％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝１８６．２［Ｍ＋１］＋
化合物３１８の合成：化合物３１８を以下のように調製した。
【０２７０】
【化５８】
2014210809.tif 000098
全般的手順Ａに従って、中間体化合物を７８％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２７８．１［Ｍ＋１］＋  メタノール（２００ｍＬ）中の中間体（３．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）触媒を加えて、その後２時間Ｈ２雰囲気下（１気圧、２５℃）撹拌した。セライトパッドを通して触媒を濾過除去し、濾液を真空中で濃縮して化合物３１８（２．２ｇ、９３％収率）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝１８８．２［Ｍ＋１］＋
化合物３１９の合成：全般的手順Ａに従って、化合物３１９を８５％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２０６．３［Ｍ＋１］＋
化合物３２０の合成：全般的手順Ａに従って、化合物３２０を８４％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２４０．３［Ｍ＋１］＋
化合物３２１の合成：全般的手順Ａに従って、化合物３２１を７９％収率で固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２０６．２［Ｍ＋１］＋；２０８．２［Ｍ＋３］＋
化合物３２２の合成：化合物３２２を以下のように合成した。
【０２７１】
【化５９】
2014210809.tif 000099
トルエン／水（２：／１、体積：体積）中のＢｒ置換−１−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１当量）、適切なボロン酸（boromicacid）（１．２当量）、リン酸カリウム（３．５当量）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．１当量）の溶液に窒素雰囲気下で、酢酸パラジウム（０．０５当量）を加えた。混合物を１００℃に２〜３時間加熱して、その後室温まで冷却し、水を加えて、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をブラインおよび水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製し、所望の化合物３２２を７０％収率でピンク色固体として産出した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２１２．２［Ｍ＋１］＋
化合物３２３の合成：化合物３２２と同様に、化合物３２３を６０％収率で黄色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２７４．３［Ｍ＋１］＋
化合物３２４の合成：化合物３２４を以下のように合成した。ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の化合物３１８（２．２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（triethylanine
）（１．７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えて、それに続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．７６ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）で反応停止した。室温まで温めた後、水（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えて分離した。粗生成物をメタノールで洗浄することによって中間体トリフラートを得て、２．１２ｇの純粋化合物を９０％収率で得た。ジメトキシエタン（１ｍＬ）中の中間体トリフラート（トリフルオロ−メタンスルホン酸  ２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル  エステル）（０．７９ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１１ｇ、０．００９５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１５分間撹拌して、それに続いて、ジメトキシエタン（１ｍＬ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（１ｍＬ）中のアリールボロン酸（０．２１ｍｍｏｌ）溶液を加えた。結果として生じた混合物を１４時間還流し、室温まで冷却した。水および酢酸エチルを加えた。分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濾液を真空中で濃縮乾固した。化合物３２４を５１．６％収率で固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２４８．３［Ｍ＋１］＋
化合物３２５の合成：化合物３２４と同様に、化合物３２５を６０．２％収率で固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２１２．２［Ｍ＋１］＋
化合物３２６の合成：全般的手順Ａに従って、化合物３２６を１５％収率で調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２１２．３［Ｍ＋１］＋
化合物３２７の合成：化合物３２７を以下のように調製した。
【０２７２】
【化６０】
2014210809.tif 000100
２，６−ジブロモピリジン（４ｇ、１７ｍｍｏｌ）、カリウム  ｔ−ブトキシド（２０ｇ、０．２７ｍｏｌ）、および再蒸留ｔ−ブチルアルコール（１００ｍＬ）の混合物を一晩中還流した。冷却後、溶媒を真空中で除去し、氷／水を注意深く加えて、水層をクロロホルム（１００ｍＬ×２）で抽出して、未反応出発材料を除去した。水層を３ＮのＨＣｌで酸性化し、クロロホルム（１００ｍＬ×２）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮し、純粋な６−ブロモ−２−ピリドン（２．５ｇ、８５％収率）を白色固体として産出した。全般的手順Ａに従って中間体３を収率７３％で調製した。次いで中間体３を適切なボロン酸、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰＣｙ３、Ｋ３ＰＯ４と１００℃で反応させ、化合物３２７を４０％収率で油として産出した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２４８．３[Ｍ＋１]＋
化合物３２８の合成：化合物３２７と同様に、化合物３２８を９．４８％収率で油として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２１２．２[Ｍ＋１]＋
化合物３２９の合成：全般的手順Ａに従って、化合物３２９を９０％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２９８．３[Ｍ＋１]＋
化合物３３０の合成：全般的手順Ａに従って、化合物３３０を７５％収率で黄色がかった固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２３０．４[Ｍ＋１]＋
化合物３３１の合成：全般的手順Ａに従って、化合物３３１を８１％収率で油として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２６２．１[Ｍ＋１]＋
化合物３３２の合成：全般的手順Ａに従って、化合物３３２を８０％収率で固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２７６．２[Ｍ＋１]＋
化合物３３３の合成：全般的手順Ｆに従って、化合物３３３を６５％収率で調製して、黄色がかった固体を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２８０．１ [Ｍ＋１]＋
化合物３３４の合成：全般的手順Ｆに従って、化合物３３４を５９％収率で調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２５６．２[Ｍ＋１]＋、２５８．２．[Ｍ＋３]＋
化合物３３５の合成：化合物３３５を以下のように調製した。
【０２７３】
【化６１】
2014210809.tif 000101
ＡｃＯＨ（４ｍＬ）中の化合物１（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物にＨＢｒ（４０％水溶液、１ｍＬ）を加え、その後２時間加熱還流した。化合物２を真空中で蒸発させることによって得た（１６０ｍｇ、９０％）。ＤＣＭ中の化合物２（１６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２９３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、およびＣｕ（ＯＡｃ）２（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物にピリジン（１９０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。懸濁液を一晩中室温で撹拌した後、それをＴＬＣによって確認したが、出発材料は完全になくなっていた。そこで、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。ＤＣＭ層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製して化合物３（１１０ｍｇ、４３％）を産出した。ＤＡＳＴ（２．５ｍＬ）中の化合物３（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に４時間加熱した。反応混合物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３によって抽出し、粗生成物を分取ＴＬＣによって精製して、化合物３３５（４０ｍｇ、３４％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２３６．３[Ｍ＋１]＋
化合物３３６の合成：化合物９１の合成と同様に、化合物３３６を６３％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２６２．１[Ｍ＋１]＋
化合物３３７の合成：化合物９１の合成と同様に、化合物３３７を７０％収率で調製して白色固体を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２３８．２[Ｍ＋１]＋、２４０．３[Ｍ＋３]＋
化合物３３８の合成：化合物３３８を以下のように合成した。
【０２７４】
【化６２】
2014210809.tif 000102
氷浴中で０℃まで冷却したＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物２（１ｇ、５ｍｍｏｌ）、およびトリメチル−トリフルオロメチル−シラン（３．５ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下０℃で３０分間、テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．２５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温まで上昇させ２４時間撹拌した。その後、１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）を加えて、混合物を一晩中撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機物を濃縮した。所望の生成物をカラムクロマトグラフィー（columnarchromatography）によって分離して、化合物３３８（０
．９４ｇ、７０％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２７０．２[Ｍ
＋１]＋
化合物３３９の合成：化合物３３９を以下のように化合物３３８から調製した。化合物３３８（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、および二酸化マンガン（１６５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中で、一晩中室温で撹拌した。反応物をＴＬＣによって検出した。完了時に、粗混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をＰＥで洗浄することによって所望の化合物を単離して、純粋中間体生成物（３６ｍｇ、７０％収率）を白色固体として得た。氷浴中で０℃まで冷却したＴＨＦ（２ｍＬ）中のこの中間体（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、およびトリメチル−トリフルオロメチル−シラン（０．２７ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下０℃で３０分間テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．０２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．０２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温まで上昇させ２４時間撹拌した。その後１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えて、混合物を一晩中撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機物を濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃで洗浄することによって所望の生成物を分離して、化合物３３９（５４ｍｇ、４３％収率）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝３３８．２[Ｍ＋１]＋
化合物３４０の合成：化合物３４０を化合物３３８から以下のように調製した。無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物３３８（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＤＡＳＴ（３４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃の温度でＮ２雰囲気下、加えた。混合物を−７８℃で２時間攪拌して、その後、室温に一晩中温めた。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）の中に注いだ。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて真空中で濃縮した。所望の化合物を薄層クロマトグラフィーによって単離して、純粋化合物３４０（１６ｍｇ、３０％収率）を黄色がかった固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２７２．２[Ｍ＋１]＋
化合物３４１の合成：化合物３４１を化合物３３８から以下のように調製した。化合物３３８（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、および二酸化マンガン（１６５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中で、一晩中室温で撹拌した。反応物をＴＬＣによって検出した。完了時に、粗混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をＰＥで洗浄することによって所望の化合物を単離して、純粋中間体生成物（３６ｍｇ、７０％収率）を白色固体として得た。
０℃で維持したテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中のメチルトリホスホニウムブロミド（３３６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液にｎ−ブチルリチウム（０．４ｍＬ、ＴＨＦ中２．５Ｍ溶液）を加えた。結果として生じた溶液を１５分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中にこの中間体（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を約１時間撹拌した後、水で希釈することにより反応停止した。第２中間体生成物をＥＡ中へ抽出して、合わせた有機層を減圧下で蒸発させ、第２中間体生成物をＴＬＣによって単離した（１５０ｍｇ、７６％収率）。Ｃ２Ｈ５ＯＨ（８ｍＬ）中の１−フェニル−５−（３，３，３−トリフルオロ−１−プロペン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（1-phenyl-5-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-yl)pyridine-2(1H)-one）（第２中間体生成物）（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）にＮ２下でＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。反応混合物を２時間Ｈ２下で撹拌し、その後濾過して、ＤＣＭによって抽出し、ブラインによって洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。化合物３４１をＴＬＣによって油として単離した（７９ｍｇ、７９％収率）。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２６８．３[Ｍ
＋１]＋
化合物３４２の合成：化合物３４２を化合物３３８から以下のように調製した。化合物３３８（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、および二酸化マンガン（１６５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中で、室温で一晩中撹拌した。反応物をＴＬＣによって検出した。完了時に、粗混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をＰＥで洗浄することによって所望の化合物を単離して純粋中間体生成物（３６ｍｇ、７０％収率）を白色固体として得た。その後、全般的手順Ｄに従って、化合物３４２を６４％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２９０．３[Ｍ＋１]＋
化合物３４３の合成：化合物３４３を以下のように調製した。
【０２７５】
【化６３】
2014210809.tif 000103
中間体３をこのようにして調製した。窒素雰囲気下、トルエン／水（６０ｍＬ／３ｍＬ）中の化合物１（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）、化合物２（２．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１２．５ｇ、５７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間加熱還流して、その後室温まで冷却した。水を加えて混合物をＥｔＯＡｃで抽出して、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーによって単離し、化合物３（２．１ｇ、６９％）を産出した。ＨＢｒ（水溶液、４０％）／ＥｔＯＨ（２０ｍＬ／４ｍＬ）中の中間体３（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を２時間加熱還流し、反応をＴＬＣによって監視して、完了したら、混合物を室温まで冷却した。反応混合物をＮａＨＣＯ３によって中和し、その後ＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空中で濃縮して、化合物４（１．７ｇ、９１％）を産出した。全般的手順Ａに従って、化合物３４３を中間体４から５０％で油として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝３０６．０[Ｍ＋１]＋
化合物３４４の合成：化合物３４３と同様に、化合物３４４を１５％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２７７．９[Ｍ＋１]＋
化合物３４５の合成：化合物３４３と同様に、化合物３４５を６０％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２８１．９[Ｍ＋１]＋
化合物３４６の合成：化合物３４３と同様に、化合物３４６を９０％収率で黄色がかった固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝３０５．９[Ｍ＋１]＋
化合物３４７の合成：化合物３４３と同様に、化合物３４７を８５％収率で固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２７８．０[Ｍ＋１]＋
化合物３４８の合成：化合物３４３と同様に、化合物３４８を５０％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝３３１．８[Ｍ＋１]＋
化合物３５１の合成：全般的手順Ａに従って、化合物３５１を５５％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２６９．９[Ｍ＋１]＋
化合物３５２の合成：全般的手順Ａに従って、化合物３５２を７０％収率で赤みがかった液体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２９８[Ｍ＋１]＋
化合物３５３の合成：全般的手順Ａに従って、化合物３５３を８５％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２７０．０[Ｍ＋１]＋
化合物３５４の合成：全般的手順Ａに従って、化合物３５４を７８％収率で固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２７３．９[Ｍ＋１]＋
化合物３５５の合成：全般的手順Ａに従って、化合物３５５を６８％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２４４．１[Ｍ＋１]＋
化合物３５６の合成：全般的手順Ａに従って、化合物３５６を６５％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２７０．０[Ｍ＋１]＋
化合物３５７の合成：全般的手順Ｆに従って、化合物３５７を６８％収率で調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝３０５．９[Ｍ＋１]＋
化合物３５８の合成：化合物１００の合成と同様に、化合物３５８を８０％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝３００．２[Ｍ＋１]＋
化合物３５９の合成：化合物３５９を以下のように調製した。
【０２７６】
【化６４】
2014210809.tif 000104
ジクロロメタン（５ｍＬ／１ｍｍｏｌ試薬１）中の試薬１（０．５〜１ｍｍｏｌ、１当量）、ボロン酸２（２当量）、酢酸銅（ＩＩ）（０．４〜０．６当量）、ピリジン（２当量）、および分子篩４Ａの混合物を、一晩中室温で空気に対して開放して撹拌した。反応をＴＬＣによって監視して、完了したことを見出した時点で、ＥＤＴＡと共に飽和重炭酸ナトリウムで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。化合物３を分取ＴＬＣによって（溶媒としてＥＡ／ＰＥを使用して）単離した。試薬３（０．３〜０．５ｍｍｏｌ、１当量）をアセトニトリル（３ｍＬ／１ｍｍｏｌ試薬３）中に溶解し、ＤＡＳＴ（２当量）を室温でゆっくりと加えた。結果として生じた溶液を８０℃で蓋をしたプラスチック管内で一晩中撹拌した。室温まで冷却した後、それをＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムの水溶液、水、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ濃縮して、残渣を得、この残渣を分取ＴＬＣによって（溶媒としてＥＡ／ＰＥを使用して）精製して標的化合物を得た。この手順に従って、化合物３５９を１３．９％収率で白色固体として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．９８（ｓ，６Ｈ）；３．３２３〜６．３４１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．４６０〜６．５９９（ｄ，Ｊ＝５５．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．６３９〜６．６５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；６．７６５〜６．７９０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．３１４〜７．３５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４４６〜７．４６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）  ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２６５．１[Ｍ＋１]＋
化合物３６０の合成：化合物３５９の調製と同様に、化合物３６０を１９．７％収率で白色固体として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．２７８〜６．６４７（ｍ，２Ｈ）；６．６７９（ｓ，１Ｈ）；７．３１４〜７．３４３（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．３９５〜７．４１９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．４５９〜７．４９８（ｑ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ）  ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２５６．３[
Ｍ＋１]＋
化合物３６１の合成：化合物３５９の調製と同様に、化合物３６１を１９．８％収率で白色固体として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３５０〜１．３７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６Ｈ）、４．５５４〜４．５９４（ｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、６．２７４〜６．６４３（ｍ，２Ｈ）；６．７７７（ｓ，１Ｈ）；６．６７３（ｓ，１Ｈ）；６．９５０〜６．９８０（ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）；７．２４２〜７．２７２（ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２ｈ）、７．４２２〜７．４４６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）  ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２８０．２[Ｍ＋１]＋
化合物３６２の合成：化合物３５９の調製と同様に、化合物３６２を２０．１％収率で白色固体として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．２８９〜６．６９７（ｍ，２Ｈ）；６．６７９（ｓ，１Ｈ）；７．４１０〜７．４３５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５３１〜７．５６９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．７７０〜７．８１２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２Ｈ）  ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２９０．３[Ｍ
＋１]＋
化合物３６３の合成：化合物３５９の調製と同様に、化合物３６３を２０．１％収率で白色固体として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．８４７（ｓ，１Ｈ）、６．３２０〜６．５９６（ｍ，２Ｈ）；６．７５８（Ｓ，１Ｈ）；６．９７９〜７．０１８（ｍ，２Ｈ）；７．２７３〜７．３０３（ｍ，２Ｈ）；７．４２０〜７．４３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）  ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２５２．３[Ｍ＋１]＋
化合物３６４の合成：化合物３５９の調製と同様に、化合物３６４を２７．８％収率で白色固体として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．３３５〜６．６１２（ｍ，２Ｈ）；６．７８４〜６．７８６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ  １Ｈ）；７．３４９〜７．３７２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．４１９〜７．４４９（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝３０６．３[Ｍ＋１]＋
化合物３６７の合成：化合物３５９の調製と同様に、化合物３６７を７．８％収率で白色固体として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．９０７〜１．９９８（ｔ，Ｊ＝３６．４Ｈｚ，３Ｈ）、６．３３８〜６．６１４（ｍ，２Ｈ）；６．７８０（ｓ，１Ｈ）；７．４３６〜７．６０１（ｍ，５Ｈ）  ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２８６．３[Ｍ＋１]＋
化合物３６８の合成：化合物３５９の調製と同様に、化合物３６８を１０．２％収率で白色固体として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．９０５〜１．９９６（ｔ，Ｊ＝３６．４Ｈｚ，３Ｈ）、６．３３８〜６．６１４（ｍ，２Ｈ）；６．７８８（ｓ，１Ｈ）；７．４２３〜７．４６６（ｔ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，３Ｈ）、７．６４６〜７．６６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）  ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２８６．３[
Ｍ＋１]＋
化合物３７１の合成：化合物９５の合成と同様に、化合物３７１を８２％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２４６．２[Ｍ＋１]＋、２４８．２[Ｍ＋３]＋
化合物３７２の合成：化合物９５の合成と同様に、化合物３７２を８６％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２７０．０[Ｍ＋１]＋
化合物３７３の合成：化合物９５の合成と同様に、化合物３７３を８８％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２４２．３[Ｍ＋１]＋
化合物３７４の合成：化合物９５の合成と同様に、化合物３７４を６０％収率で白色固体として調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２９６．３[Ｍ＋１]＋
化合物３７６の合成：化合物３７６を以下のように調製した。
【０２７７】
【化６５】
2014210809.tif 000105
５−ブロモ−２−メトキシピリジン（０．６６ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、および１，３，５−トリメチル−１ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．９９ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を脱気したＤＭＥ／Ｈ２Ｏ混合物（１４ｍＬ、１０：１比）中に溶解した。固体Ｎａ２ＣＯ３（１．１ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。残留炭酸塩が完全に溶解するまで水を加え、溶液をさらに６時間同じ温度で撹拌した。有機層を分離し、減圧下で蒸発させて、結果として生じた粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ２０：１）によって精製した。４４０ｍｇ（６６％収率）の純粋生成物を淡黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２１８．３[Ｍ＋１]＋  ５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に溶解した。過剰の４８％ＨＢｒ水溶液（１０ｍＬ）を加えて、反応物を９０℃で２４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＡｃＯＥｔ〜ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ３．５：１）によって精製した。４００ｍｇ（９２％収率）の純粋中間体生成物をオフホワイトの泡として得た。
【０２７８】
全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物３７６をこの中間体から５８％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．３９−７．５７（ｍ，７  Ｈ）、６．５４（ｄ，１  Ｈ）、３．６６（ｓ，３  Ｈ）、２．２０（ｓ，３  Ｈ）、２．１１（ｓ，３  Ｈ）
化合物３７７の合成：化合物３７６のための手順と同様に、化合物３７７を３０％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１１（ｓ，１  Ｈ）、７．７３（ｄｄ，１  Ｈ）、７．５１−７．６３（ｍ，１  Ｈ）、７．４７（ｄｄ，１  Ｈ）、７．４２（ｄｄ，１  Ｈ）、７．３９（ｄ，１  Ｈ）、７．０３−７．１５（ｍ，１  Ｈ）、６．５３（ｄ，１  Ｈ）、３．６６（ｓ，３  Ｈ）、２．１９（ｓ，３  Ｈ）、２．１０（ｓ，３  Ｈ）、２．０５（ｓ，３  Ｈ）
化合物３７８の合成：化合物３７８を以下のように調製した。
【０２７９】
【化６６】
2014210809.tif 000106
２−ブロモピリミジン（０．５５ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、および２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（０．５３ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（１１ｍＬ、１０：１比）の脱気した混合物中に溶解した。固体Ｋ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。有機層を分離し、真空下で蒸発させた。結果として生じた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；石油エーテル／ＡｃＯＥｔ  １：１）によって精製した。４２０ｍｇ（６５％収率）の純粋生成物を淡黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝１８８[Ｍ＋１]＋  ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン（０．７８ｇ、４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に溶解した。過剰の４８％ＨＢｒ水溶液（１０ｍＬ）を加えて、反応物を９０℃で２４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、残留臭化水素酸を減圧で、４０℃でストリッピングした。結果として生じたオフホワイト固体を、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝１７４[Ｍ＋１]＋
全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物３７８をこの中間体から３０％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．８２（ｄ，２  Ｈ）  ８．５６（ｄｄ，１  Ｈ）  ８．４１（ｄｄ，１  Ｈ）  ７．７０（ｍ，２  Ｈ）  ７．５１−７．６０（ｍ，２  Ｈ）  ７．３８（ｔ，１  Ｈ）  ６．６６（ｄｄ，１  Ｈ）
化合物３７９の合成：化合物３７９を以下のように調製した。
【０２８０】
【化６７】
2014210809.tif 000107
５−ヨード−１−アリールピリジン−２（１Ｈ）−オン（１当量）、ボロン酸（１．２当量）、およびＫ２ＣＯ３（３当量）を、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏの１０：１混合物（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した。Ｎ２を１５分間泡立たせることによって溶液を脱気して、その後Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を加えた。反応混合物を９０℃で１８時間加熱し、その時間の後、ＢＯＣ保護基を完全に開裂させた。混合物を室温で冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈し、セライトプラグ上で濾過した。濾液をブラインで洗浄した。分離した有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た残渣をカラムクロマトグラフィーによって（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ３：７〜１：１）精製し、化合物３７９を淡黄色固体として産出した（１１％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１２（ｓ，１  Ｈ）、７．９８（Ｓ，２  Ｈ）、７．８０−７．８７（ｍ，１  Ｈ）、７．６９（ｔ，１  Ｈ）、７．５６−７．６４（ｍ，１  Ｈ）、７．１０（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．５４（ｄｄ，１  Ｈ）、２．０６（ｓ，３  Ｈ）
化合物３８０の合成：化合物３８０を以下のように調製した。
【０２８１】
【化６８】
2014210809.tif 000108
鈴木カップリングのための標準的手順に従って、３ｇ（１６ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジンの反応によって中間体を得た。精製後（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９：１）、１．４ｇ（３１％収率）の純粋生成物を白色固体として得た。２−メトキシ−５−（４−メトキシフェニル）ピリジン（１．４ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を、ＨＢｒ４８％（１２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（６ｍＬ）中に溶解し、溶液を還流で２４時間加熱した。揮発性物質の蒸発後、所望のピリドンを白色固体として得た（０．９９ｇ、定量的収率）。
【０２８２】
全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物３８０を４０％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ７．８５−７．９８（ｍ，２  Ｈ）、７．６６（ｍ，２  Ｈ）、７．４７−７．６１（ｍ，４  Ｈ）、６．９７（ｍ，２  Ｈ）、６．５１−６．６５（ｍ，１  Ｈ）、３．７７（ｓ，３  Ｈ）
化合物３８１の合成：化合物３８１を以下のように調製した。
【０２８３】
【化６９】
2014210809.tif 000109
９６３ｍｇ（６．３ｍｍｏｌ）の２−メトキシ−ピリジン−５−ボロン酸の反応によって生成物を得た。精製後（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１）、７４７ｍｇ（６５％収率）の純粋生成物を白色固体として得た。２−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン（７４７ｍｇ）を、ＨＢｒ４８％（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、溶液を還流で一晩中加熱した。揮発性物質の蒸発後、所望のピリドンを白色固体として得た（１．０１６ｇ、定量的収率）。
【０２８４】
全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物３８１をこの中間体から１４％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．８１（ｄ，２  Ｈ）、８．５３（ｄｄ，１  Ｈ）、８．４０（ｄｄ，１  Ｈ）、７．４２−７．６５（ｍ，５  Ｈ）、７．３７（ｄｄ，１  Ｈ）、６．６５（ｄ，１  Ｈ）
化合物３８２の合成：化合物３８１と同様に、化合物３８２を３３％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１６（ｓ，１  Ｈ）、８．８１（ｄ，２  Ｈ）、８．５３（ｄｄ，１  Ｈ）、８．３９（ｄｄ，１  Ｈ）、７．７６−７．８４（ｍ，１  Ｈ）、７．５５−７．６６（ｍ，１  Ｈ）、７．４７（ｄｄ，１
Ｈ）、７．３７（ｄｄ，１  Ｈ）、７．１８（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．６４（ｄｄ，１
Ｈ）、２．０７（ｓ，３  Ｈ）
化合物３８３の合成：化合物３８３を以下のように調製した。
【０２８５】
【化７０】
2014210809.tif 000110
５−ヨード−１−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．３４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を無水脱気トルエン５ｍＬ）中に溶解した。次に触媒を加えて（０．０６５ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、混合物を１０分間撹拌した。１−メチル−４−（トリブチルスタンニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（０．４９ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を９０℃で１８時間、窒素雰囲気下で加熱した。濃縮ＮＨ４ＯＨを加えた。溶媒を減圧で除去し、粗生成物を、塩基性アルミナによる溶離によって精製した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１）。３７ｍｇ（１０％収率）の化合物３８３を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ７．９９（ｄ，１
Ｈ）、７．７５（ｄｄ，１  Ｈ）、７．３８−７．６２（ｍ，５  Ｈ）、６．９１（ｓ，１  Ｈ）、６．６２（ｄｄ，１  Ｈ）、３．９４（ｓ，３  Ｈ）
化合物３８４の合成：化合物３８４を以下のように調製した。
【０２８６】
【化７１】
2014210809.tif 000111
Ｎ−（３−（５−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）アセトアミド（０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を無水脱気トルエン（３ｍＬ）中に溶解した。次に触媒を加え（０．００８ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、混合物を１０分間撹拌した。２−（トリブチルスタンニル）オキサゾール（０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を９０℃で１８時間、窒素雰囲気下で加熱した。濃縮ＮＨ４ＯＨを加えた。溶媒を減圧で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。１６ｍｇ（３８．７％収率）の化合物３８４を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１５（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、８．１６−８．２１（ｍ，１  Ｈ）、８．１４（ｄ，１  Ｈ）、８．０２（ｄｄ，１  Ｈ）、７．７６（ｔ，１  Ｈ）、７．６１（ｄｄｄ，１  Ｈ）、７．４６（ｄｄ，１  Ｈ）、７．３２（ｄ，１  Ｈ）、７．１６（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．６５（ｄｄ，１  Ｈ）、２．０７（ｓ，３  Ｈ）
化合物３８５の合成：化合物３８５を以下のように調製した。
【０２８７】
【化７２】
2014210809.tif 000112
標準的鈴木カップリングに従って、２．８２ｇ（１５ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジンの反応によって生成物を得た。精製後（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ
９：１）、２．８ｇ（９２％収率）の純粋生成物を白色固体として得た。中間体（９００ｍｇ）をＨＢｒ４８％（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、溶液を還流で３時間加熱した。揮発性物質の蒸発後、所望のピリドンを白色固体として得た（７８０ｍｇ、９３％収率）。
【０２８８】
全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物３８５を３５％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．８６−７．９９（ｍ，１  Ｈ）、７．８２（ｄ，１  Ｈ）、７．５８−７．７３（ｍ，２  Ｈ）、７．１２−７．３０（ｍ，３  Ｈ）、６．９４（ｄ，１  Ｈ）、６．８７（ｄｄ，１  Ｈ）、６．５８（ｄ，１  Ｈ）、４．０８（ｑ，２  Ｈ）、２．０４（ｓ，３  Ｈ）、１．３５（ｔ，３  Ｈ）
化合物３８６の合成：化合物３８６を以下のように調製した。
【０２８９】
【化７３】
2014210809.tif 000113
鈴木カップリングのための標準的手順に従って、３ｇ（１６ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジンの反応によって中間体を得た。精製後（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ２０:１〜１００％ＥｔＯＡｃ）、２．２ｇ（５１％収率）の純粋生成物を白色
固体として得た。３ｍＬのＥｔＯＨ中の２−メトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン（１．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の磁気撹拌した溶液に、１５ｍＬのＨＢｒを加えた。混合物を８０℃で２０時間加熱した。反応物を室温で冷却した。溶媒を真空下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１００％ＡｃＯＥｔ）による精製により１．１ｇの中間体化合物（定量的収率）を産出した。
【０２９０】
全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物３８６をこの中間体から２２％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．０１（Ｓ，１  Ｈ）、７．７１−７．８１（ｍ，３  Ｈ）、７．１６（ｄ，１  Ｈ）、６．９４（ｄ，１  Ｈ）、６．８６（ｄｄ，１  Ｈ）、６．５２（ｄｄ，１  Ｈ）、４．０８（ｑ，２  Ｈ）、３．８１（ｓ，３  Ｈ）、２．０２（ｓ，３  Ｈ）、１．３５（ｔ，３  Ｈ）
化合物３８７の合成：化合物３８７を以下のように調製した。
【０２９１】
【化７４】
2014210809.tif 000114
鈴木カップリングのための標準的生成物に従って、３．２ｇ（１６ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルピリジンの反応によって中間体を得た。精製後（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ２０：１〜１００％ＥｔＯＡｃ）、２ｇ（６２％収率）の純粋生成物を白色固体として得た。ＥｔＯＨ（６ｍＬ）およびＨＢｒ４８％（１２ｍＬ）中の２−メトキシ−４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン（２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗化合物（臭化水素酸塩として）をいかなる精製もせずに次のステップで使用した。定量的収率。
【０２９２】
全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物３８７をこの中間体から３３％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．８８（ｓ，１  Ｈ）、７．５９（ｄ，１  Ｈ）、７．３４−７．５５（ｍ，６  Ｈ）、６．４３（ｓ，１  Ｈ）、３．８４（ｓ，３  Ｈ）、２．２３（ｄ，３  Ｈ）
化合物３８８の合成：化合物３８７と同様に、化合物３８８を４１％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１０（Ｓ，１  Ｈ）、７．８７（ｓ，１  Ｈ）、７．６９（ｔ，１  Ｈ）、７．５１−７．６１（ｍ，２  Ｈ）、７．４８（Ｓ，１  Ｈ）、７．４１（ｄｄ，１  Ｈ）、７．０８（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．４２（ｓ，１  Ｈ）、３．８４（ｓ，３  Ｈ）、２．２３（ｄ，３  Ｈ）、２．０５（ｓ，３  Ｈ）
化合物３８９の合成：化合物３８９を以下のように調製した。
【０２９３】
【化７５】
2014210809.tif 000115
鈴木カップリングのための標準的手順に従って、４２０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジンの反応によって中間体を得た。精製後（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９５：５）、３９０ｍｇ（６５％収率）の純粋生成物を白色固体として得た。中間体（３９０ｍｇ）をＨＢｒ４８％（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、溶液を還流で２４時間加熱した。揮発性物質の蒸発後、所望のピリドンを白色固体として得た（３５９ｍｇ、定量的収率）。
【０２９４】
全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物３８９をこの中間体から５１％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．０６（ｄ，１  Ｈ）、７．９７（ｄｄ，１  Ｈ）、７．３４−７．６１（ｍ，８  Ｈ）、７．００−７．２０（ｍ，１  Ｈ）、６．６０（ｄ，１  Ｈ）
化合物３９０の合成：化合物３８９と同様に、化合物３９０を３８％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１３（ｓ，１  Ｈ）、８．０５（ｄ，１  Ｈ）、７．９７（ｄｄ，１  Ｈ）、７．７０−７．７７（ｍ，１  Ｈ）、７．５８−７．６５（ｍ，１  Ｈ）、７．４９−７．５８（ｍ，１  Ｈ）、７．３６−７．４９（ｍ，３  Ｈ）、７．０２−７．２０（ｍ，２  Ｈ）、６．６０（ｄ，１  Ｈ）、２．０６（ｓ，３  Ｈ）
化合物３９１の合成：化合物３８７と同様に、化合物３９１を２６％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．８６（ｓ，１  Ｈ）、７．５７（ｄ，１  Ｈ）、７．３５（Ｓ，１  Ｈ）、７．１２（ｄ，１  Ｈ）、６．９１（ｄ，１  Ｈ）、６．８４（ｄｄ，１  Ｈ）、６．４０（ｓ，１  Ｈ）、４．０６（ｑ，２  Ｈ）、３．８３（ｓ，３  Ｈ）、２．２４（ｄ，３  Ｈ）、２．０２（ｓ，３  Ｈ）、１．３４（ｔ，３  Ｈ）
化合物３９２の合成：化合物３９２を以下のように中間体アリール基から調製した。
【０２９５】
【化７６】
2014210809.tif 000116
鈴木カップリングのための標準的手順に従って、２．７ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジンの反応によって生成物を得た。精製後（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１〜１００％ＥｔＯＡｃ）、１．２９ｇ  ｍｇ（４８％収率）の純粋生成物を白色固体として得た。ＥｔＯＨ（４ｍＬ）およびＨＢｒ４８％（１０ｍＬ）中の５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（１．２９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で７時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗化合物（臭化水素酸塩として）をいかなる精製もせずに次のステップで使用した。
【０２９６】
全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物３９２をこの中間体から２１％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ９．０７−９．１２（ｍ，３  Ｈ）、８．１４（ｄｄ，１  Ｈ）、８．０６（ｄｄ，１  Ｈ）、７．２１（ｄ，１  Ｈ）、６．９６（ｄ，１  Ｈ）、６．８８（ｄｄ，１  Ｈ）、６．６４（ｄｄ，１  Ｈ）、４．０８（ｑ，２  Ｈ）、２．０６（ｓ，３  Ｈ）、１．３５（ｔ，３  Ｈ）
化合物３９３の合成：化合物３８０の合成と同様に、化合物３９３を４１％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．６６−８．８３（ｍ，２  Ｈ）、７．８５−７．９７（ｍ，２  Ｈ）、７．６１−７．６８（ｍ，２  Ｈ）、７．５８（ｍ，２  Ｈ）、６．９８（ｍ，２  Ｈ）、６．５４−６．６６（ｍ，１  Ｈ）、３．７８（ｓ，３  Ｈ）
化合物３９４の合成：化合物３８０の合成と同様に、化合物３９４を３３％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．８２−７．９２（ｍ，２  Ｈ）、７．４３−７．６１（ｍ，７  Ｈ）、６．９７（ｍ，２  Ｈ）、６．５８（ｄｄ，１  Ｈ）、３．７７（ｓ，３  Ｈ）
化合物３９５の合成：化合物３８０の合成と同様に、化合物３９５を４２％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１２（Ｓ，１  Ｈ）、７．８８（ｄｄ，１  Ｈ）、７．８３（ｄ，１  Ｈ）、７．７０−７．７６（ｍ，１
Ｈ）、７．５８−７．６４（ｍ，１  Ｈ）、７．５４（ｍ，２  Ｈ）、７．４４（ｄｄ，１  Ｈ）、７．１４（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．９７（ｍ，２  Ｈ）、６．５７（ｄ，１
Ｈ）、３．７７（ｓ，３  Ｈ）、２．０６（ｓ，３  Ｈ）
化合物３９６の合成：化合物３８７と同様に、化合物３９６を２３％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．８８（Ｓ，１  Ｈ）、７．４３−７．６９（ｍ，６  Ｈ）、６．４５（ｓ，１  Ｈ）、３．８４（ｓ，３  Ｈ）、２．２４（ｄ，３  Ｈ）
化合物３９７の合成：化合物３９７を以下のように調製した中間体へテロアリールから調製した。
【０２９７】
【化７７】
2014210809.tif 000117
鈴木カップリングのための標準的手順に従って、３ｇ（１６ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジンの反応によって中間体を得た。精製後（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１〜１００％ＥｔＯＡｃ）、７５０ｍｇ（３１％収率）の純粋生成物を白色固体として得た。５−（２−フルオロフェニル）−２−メトキシピリジン（７５０ｍｇ）をＨＢｒ４８％（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、溶液を還流で３時間加熱した。揮発性物質の蒸発後、所望のピリドンを白色固体として得た（７００ｍｇ、定量的収率）。
【０２９８】
全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物３９７をこの中間体から３４％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．７４−７．８３（ｍ，１  Ｈ）、７．６７−７．７３（ｍ，１  Ｈ）、７．５１−７．６１（ｍ，１  Ｈ）、７．１７−７．４２（ｍ，４  Ｈ）、６．９４（ｄ，１  Ｈ）、６．８７（ｄｄ，１  Ｈ）、６．５９（ｄｄ，１  Ｈ）、４．０８（ｑ，２  Ｈ）、２．０５（ｓ，３  Ｈ）、１．３５（ｔ，３  Ｈ）
化合物３９８の合成：化合物３８９と同様に、化合物３９８を３０％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．１３（ｄ，１  Ｈ）、７．９９（ｄｄ，１  Ｈ）、７．６２−７．７６（ｍ，２  Ｈ）、７．３４−７．６２（ｍ，５  Ｈ）、７．０２−７．２０（ｍ，１  Ｈ）、６．６２（ｄ，１  Ｈ）
化合物３９９の合成：全般的手順Ａに従って、化合物３９９を４４％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １２．２４（ｂｒ．  ｓ．，１
Ｈ）、１０．１１（ｓ，１  Ｈ）、７．７３（ｍ，１  Ｈ）、７．５７（ｍ，１  Ｈ）、７．５１（ｄｄ，１  Ｈ）、７．３５−７．４７（ｍ，２  Ｈ）、７．１０（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．５４（ｄ，１  Ｈ）、２．１７（ｂｒ．  ｓ．，６  Ｈ）、２．０６（ｓ，３  Ｈ）
化合物４００の合成：化合物３８０の合成と同様に、化合物４００を３６％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．８９（ｄｄ，１  Ｈ）、７．７２（ｄ，１  Ｈ）、７．５３（ｍ，２  Ｈ）、７．１９（ｄ，１  Ｈ）、６．９１−７．０４（ｍ，３  Ｈ）、６．８６（ｄｄ，１  Ｈ）、６．５６（ｄ，１  Ｈ）、４．０８（ｑ，２  Ｈ）、３．７７（ｓ，３  Ｈ）、２．０４（ｓ，３  Ｈ）、１．３５（ｔ，３  Ｈ）
化合物４０１の合成：化合物４０１を以下のように合成した。
【０２９９】
【化７８】
2014210809.tif 000118
６−メトキシニコチンアルデヒド（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、ＨＢｒ４８％（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、溶液を還流で２時間加熱した。揮発性物質の蒸発後、１．６ｇの所望のピリドンを得た。生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルバルデヒド（３００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．８８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、３−アセトアミドフェニルボロン酸（０．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．４２ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）、および微細粉砕した活性化４Å分子篩（１ｇ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。濃縮したＮＨ４ＯＨの溶液を加えた。溶媒を真空下で蒸発させ、結果として生じた粗生成物をクロマトグラフィーカラム（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９：１〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。３７０ｍｇ（３８．５％収率）の純粋生成物を白色固体として得た。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ−（３−（５−ホルミル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）アセトアミド（３７０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、グリオキサール（glioxal）（
０．４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ガス状ＮＨ３を混合物中に０℃で１時間泡立たせた。反応物を室温で温め、２４時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、結果として生じた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ
９：１〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。１００ｍｇ（２４．６％収率）の化合物４０１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．２０（Ｓ，１  Ｈ）、８．４９（ｄ，１  Ｈ）、８．０３（ｄｄ，１  Ｈ）、７．８３−７．９１（ｍ，１  Ｈ）、７．６７（ｓ，２  Ｈ）、７．５４−７．６２（ｍ，１  Ｈ）、７．５０（ｄｄ，１  Ｈ）、７．１５（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．７５（ｄ，１  Ｈ）、２．０７（ｓ，３  Ｈ）
化合物４０２の合成：全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物４０２を１７％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１６（ｓ，１  Ｈ）、８．２４−８．３４（ｍ，１  Ｈ）、８．１９（ｄ，１  Ｈ）、７．６９−７．７９（ｍ，１  Ｈ）、７．５６−７．６５（ｍ，１  Ｈ）、７．３８−７．５１（ｍ，１  Ｈ）、７．１６（ｄｄｄ，１  Ｈ）、２．０６（ｓ，３  Ｈ）
化合物４０３の合成：化合物３８７と同様に、化合物４０３を３４％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．７１（ｄｄ，２  Ｈ）、７．９０（ｓ，１  Ｈ）、７．５４−７．６４（ｍ，４  Ｈ）、６．４７（Ｓ，１  Ｈ）、３．８５（ｓ，３  Ｈ）、２．２４（ｄ，３  Ｈ）
化合物４０５の合成：化合物４０５を以下のように合成した中間体へテロアリールから調製した。
【０３００】
【化７９】
2014210809.tif 000119
ＡｃＯＨ（１２５ｍＬ）中の２−メトキシ−５−アミノピリジン（１０ｇ、０．０８ｍｏｌ）、および濃縮ＨＣｌ（１５０ｍＬ）の混合物を氷／水浴中０℃で冷却した。水（１５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（４．０ｇ、０．０５８ｍｏｌ）の溶液を０℃で、液滴で加えた。結果として生じた混合物を４５分間０℃で撹拌した。その一方で、別個の丸底フラスコ内で、１５０ｍＬの濃縮ＨＣｌを重亜硫酸ナトリウム溶液に液滴で加えた。このようにして形成したガス状ＳＯ２を２〜３時間、−２０℃で冷却したＡｃＯＨを含有する第３の丸底フラスコ内にパージした。ＣｕＣｌ２（１８ｇ）を加え、反応物を２０分間−２０℃で撹拌した。混合物を、０℃に維持した２−メトキシ−５−アミノピリジン／ＡｃＯＨ／濃縮ＨＣｌ混合物に液滴で加えた。反応物を室温まで温めさせて、一晩中撹拌した。混合物を水で反応停止し、このようにして形成した固体を濾過し、ＤＣＭ中に再溶解して、セライトを通して濾過した。透明溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて真空下で濃縮して、１０．２ｇ（６１％収率）の純粋６−メトキシ−ピリジン−３−スルホニルクロリドを産出した。６−メトキシ−ピリジン−３−スルホニルクロリド（５．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、０℃で冷却した。ガス状ＮＨ３を溶液中で１０分間泡立たせた。結果として生じた淡褐色懸濁液を濾過し、固体を水で摩砕した。結果として生じた白色固体を濾過し、真空下で乾燥させ、３．２ｇ（７０．６％収率）の純粋６−メトキシ−ピリジン−３−スルホンアミドを産出した。６−メトキシ−ピリジン−３−スルホンアミド（０．７５２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６ｍＬ）中に溶解した。過剰の４８％ＨＢｒ水溶液（１２ｍＬ）を加えて、反応物を９０℃で２０時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留臭化水素酸を減圧下、４０度でさらに乾燥させた。定量的収率。
【０３０１】
全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物４０５をこの中間体から２８％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．８６（ｄ，１  Ｈ）、７．７９（ｄｄ，１  Ｈ）、７．３５（ｓ，２  Ｈ）、７．１９（ｄ，１  Ｈ）、６．９６（ｄ，１  Ｈ）、６．８８（ｄｄ，１  Ｈ）、６．６４（ｄ，１  Ｈ）、４．０８（ｑ，２  Ｈ）、２．０２（ｓ，３  Ｈ）、１．３５（ｔ，３  Ｈ）
化合物４０６の合成：全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物４０６を３８％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．２９（ｄｄ，１  Ｈ）、８．２０（ｄ，１  Ｈ）、７．４２−７．６５（ｍ，５  Ｈ）
化合物４０７の合成：化合物４０７を以下のように調製した。
【０３０２】
【化８０】
2014210809.tif 000120
鈴木カップリングのための標準的手順に従って、１．０２ｇ（５．４ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジンの反応によって生成物を得た。精製後（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ２０：１〜１００％ＥｔＯＡｃ）、１．１２ｇ（９６％収率）の純粋生成物を白色固体として得た。ＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＨＢｒ４８％（１０ｍＬ）中の２−メトキシ−５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン（１．１２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗化合物（臭化水素酸塩として）をいかなる精製もせずに次のステップで使用した（定量的収率）。
【０３０３】
化合物４０７をこの中間体から全般的手順Ｈ１Ａを使用して３５％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．９８（ｄｄ，１  Ｈ）、７．９３（ｄｄ，１  Ｈ）、７．３９−７．６２（ｍ，５  Ｈ）、７．３２（ｄｄ，１  Ｈ）、７．１３−７．２３（ｍ，２  Ｈ）、６．８１−６．９２（ｍ，１  Ｈ）、６．５９（ｄｄ，１  Ｈ）、３．８０（ｓ，３  Ｈ）
化合物４０８の合成：化合物４０７と同様に、化合物４０８を３８％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．０５（ｄ，１  Ｈ）、７．９５（ｄｄ，１  Ｈ）、７．６７（ｍ，２  Ｈ）、７．５４（ｍ，２  Ｈ）、７．３２（ｄｄ，１  Ｈ）、７．１５−７．２４（ｍ，２  Ｈ）、６．８３−６．９３（ｍ，１  Ｈ）、６．６１（ｄ，１  Ｈ）、３．８０（ｓ，３  Ｈ）
化合物４０９の合成：化合物４０９を以下のように調製した。
【０３０４】
【化８１】
2014210809.tif 000121
鈴木カップリングのための標準的手順に従って、３ｇ（１６ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジンの反応によって中間体を得た。精製後（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９：１）、３．１ｇ（７０％収率）の純粋生成物を白色固体として得た。中間体（３．１ｇ）をＨＢｒ４８％（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、溶液を還流で２４時間加熱した。揮発性物質の蒸発後、所望のピリドンを白色固体として得た（２．９ｇ、定量的収率）。
【０３０５】
化合物４０９を全般的手順Ｈ１Ａに従って３６％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．７３（ｄｄ，１  Ｈ）、７．６９（ｄｄ，１  Ｈ）、７．４１−７．５７（ｍ，５  Ｈ）、７．３７（ｄｄ，１  Ｈ）、７．３２（ｄｄｄ，１  Ｈ）、７．０９（ｄｄ，１  Ｈ）、６．９９（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．５３（ｄｄ，１  Ｈ）、３．８０（ｓ，３  Ｈ）
化合物４１０の合成：化合物４０９の調製と同様に、化合物４１０を１３％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．７０−７．７９（ｍ，２  Ｈ）、７．６６（ｍ，２  Ｈ）、７．５２（ｍ，２  Ｈ）、７．３８（ｄｄ，１  Ｈ）、７．３３（ｄｄｄ，１  Ｈ）、７．１０（ｄｄ，１  Ｈ）、６．９９（ｔｄ，１  Ｈ）、６．５５（ｄ，１  Ｈ）、３．８０（ｓ，３  Ｈ）
化合物４１１の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４１１を５１％収率で調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １２．２４（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．３７−７．５９（ｍ，７  Ｈ）、６．５４（ｄｄ，１  Ｈ）、２．１７（ｂｒ．  ｓ．，６  Ｈ）
化合物４１２の合成：化合物４０９の調製と同様に、化合物４１２を２６％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．７４（ｄｄ，１  Ｈ）、７．５５（ｄ，１  Ｈ）、７．２５−７．３８（ｍ，２  Ｈ）、７．１８（ｄ，１  Ｈ）、７．０８（ｄｄ，１  Ｈ）、６．９８（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．９４（ｄ，１  Ｈ）、６．８５（ｄｄ，１  Ｈ）、６．５２（ｄ，１  Ｈ）、４．０７（ｑ，２  Ｈ）、３．７９（ｓ，３  Ｈ）、２．０６（ｓ，３  Ｈ）、１．３５（ｔ，３  Ｈ）
化合物４１３の合成：化合物４１３を以下のように調製した。
【０３０６】
【化８２】
2014210809.tif 000122
ＭｅＯＨ：水（１０ｍＬ：１ｍＬ）混合物中のＡ（２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水中のＮａＯＨの溶液（２ｍＬの水中、２．９ｍｍｏｌ）を−３０℃で加えた。撹拌した反応物に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２−アミノアセトアミド（２．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を同じ温度で１時間撹拌し、その後室温で温めて、さらに３時間撹拌した。ｐＨ５になるまでＡｃＯＨを加えて、揮発性部分を真空下で蒸発させた。残りの混合物を水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）との間で分割した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空下で蒸発させた。
【０３０７】
全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物４１３をこの中間体から５１％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．２６（ｄ，１  Ｈ）、８．２１（ｄ，１  Ｈ）、７．８７−８．００（ｍ，２  Ｈ）、７．４８−７．６２（ｍ，５  Ｈ）、７．３８−７．４７（ｍ，２  Ｈ）、７．２８−７．３６（ｍ，１  Ｈ）
化合物４１５の合成：化合物４０７と同様に、化合物４１５を２３％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１２（ｓ，１  Ｈ）、７．８６−８．０１（ｍ，２  Ｈ）、７．７３（ｔ，１  Ｈ）、７．５３−７．６８（ｍ，１  Ｈ）、７．４４（ｄｄ，１  Ｈ）、７．３２（ｄｄ，１  Ｈ）、７．１０−７．２３（ｍ，３  Ｈ）、６．８０−６．９３（ｍ，１  Ｈ）、６．５９（ｄｄ，１  Ｈ）、３．７９（ｓ，３  Ｈ）、２．０６（ｓ，３  Ｈ）
化合物４１６の合成：化合物４１６を以下のように調製した。
【０３０８】
【化８３】
2014210809.tif 000123
鈴木カップリングのための標準的手順に従って、１．０２ｇ（５．４ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジンの反応によって生成物を得た。精製後（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ２０：１〜１００％ＥｔＯＡｃ）、１．０６ｇ（８９％収率）の純粋生成物を白色固体として得た。ＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＨＢｒ４８％（１０ｍＬ）中の２−メトキシ−５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン（１．１２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で一晩中撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗化合物を（臭化水素酸塩として）いかなる精製もせずに次のステップで使用した（定量的収率）。
【０３０９】
化合物４１６をこの中間体から全般的手順Ｈ１Ａに従って４１％収率で調製した。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．００（ｄ，１  Ｈ）、７．９３（ｄｄ，１  Ｈ）、７．６８（ｍ，２  Ｈ）、７．３６−７．５９（ｍ，７  Ｈ）、６．６０（ｄ，１  Ｈ）
化合物４１７の合成：化合物４１６と同様に、化合物４１７を４４％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１３（ｓ，１  Ｈ）、７．９９（ｄ，１  Ｈ）、７．９３（ｄｄ，１  Ｈ）、７．７１−７．７８（ｍ，１  Ｈ）、７．６７（ｍ，２  Ｈ）、７．５４−７．６３（ｍ，１  Ｈ）、７．３９−７．４９（ｍ，３  Ｈ）、７．０７−７．１９（ｍ，１  Ｈ）、６．６０（ｄ，１  Ｈ）、２．０６（ｓ，３  Ｈ）
化合物４１８の合成：化合物４０７と同様に、化合物４１８を１６％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．９５（ｄｄ，１  Ｈ）、７．８６（ｄ，１  Ｈ）、７．３０（ｄｄ，１  Ｈ）、７．１１−７．２４（ｍ，３  Ｈ）、６．９５（ｄ，１  Ｈ）、６．８０−６．９１（ｍ，２  Ｈ）、６．５７（ｄ，１  Ｈ）、４．０８（ｑ，２  Ｈ）、３．７９（ｓ，３  Ｈ）、２．０４（ｓ，３  Ｈ）、１．３５（ｔ，３  Ｈ）
化合物４１９の合成：全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物４１９を２８％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．３３−８．４４（ｍ，１  Ｈ）、８．２１（ｄ，１  Ｈ）、７．６８（ｍ，２  Ｈ）、７．５６（ｍ，２  Ｈ）
化合物４２０の合成：化合物４１６と同様に、化合物４２０を３３．８％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．９４（ｄｄ，１  Ｈ）、７．８９（ｄ，１  Ｈ）、７．６５（ｍ，２  Ｈ）、７．４４（ｍ，２  Ｈ）、７．２０（ｄ，１  Ｈ）、６．９４（ｄ，１  Ｈ）、６．８７（ｄｄ，１  Ｈ）、６．５９（ｄ，１  Ｈ）、４．０８（ｑ，２  Ｈ）、２．０４（ｓ，３  Ｈ）、１．３５（ｔ，３  Ｈ）
化合物４２１の合成：化合物４１６と同様に、化合物４２１を３１．５％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．０７（ｄ，１  Ｈ）、７．９５（ｄｄ，１  Ｈ）、７．６３−７．７３（ｍ，４  Ｈ）、７．５３（ｍ，２  Ｈ）、７．４６（ｍ，２  Ｈ）、６．６２（ｄ，１  Ｈ）
化合物４２２の合成：化合物４１３と同様に、化合物４２２を３５％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．２５（ｄ，１  Ｈ）、８．２３（ｄ，１  Ｈ）、７．９１−８．０３（ｍ，２  Ｈ）、７．４４−７．６５（ｍ，５
Ｈ）、７．１７−７．３３（ｍ，２  Ｈ）
化合物４２３の合成：化合物４０７と同様に、化合物４２３を３４％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．６３−８．８７（ｍ，２  Ｈ）、８．０４（ｄ，１  Ｈ）、７．９７（ｄｄ，１  Ｈ）、７．５８−７．６９（ｍ，２  Ｈ）、７．３３（ｔ，１  Ｈ）、７．１５−７．２７（ｍ，２  Ｈ）、６．８１−６．９４（ｍ，１  Ｈ）、６．６３（ｄ，１  Ｈ）、３．８０（ｓ，３  Ｈ）
化合物４２４の合成：化合物４２４を以下のように調製した。
【０３１０】
【化８４】
2014210809.tif 000124
丸底フラスコ内で、グリオキシル酸Ｂ（２２ｍｍｏｌ）、および４−ＦアセトフェノンＡ（８ｍｍｏｌ）を共に混合し、反応物を１１５℃で一晩中加熱し、その後室温まで冷却させた。水（５ｍＬ）および濃縮ＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ）を反応容器の中に注ぎ、混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。塩基性水溶液にヒドラジン（８ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を１００℃で２時間撹拌した。このようにして形成した沈殿物を濾過によって収集し、多量の水で洗浄した。所望の化合物を薄黄色固体として回収した（４５％収率）。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １３．１５（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）  ８．０１（ｄ，１  Ｈ）  ７．９１（ｍ，２  Ｈ）  ７．３１（ｍ，２  Ｈ）  ６．９７（ｄ，１  Ｈ）
全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物４２４をこの中間体から７４％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１２（ｓ，１  Ｈ）、８．１４（ｄ，１  Ｈ）、７．９４−８．０１（ｍ，２  Ｈ）、７．９０−７．９４（ｍ，１
Ｈ）、７．５７−７．６６（ｍ，１  Ｈ）、７．４３（ｔ，１  Ｈ）、７．２８−７．３９（ｍ，３  Ｈ）、７．１８（ｄ，１  Ｈ）、２．０６（ｓ，３  Ｈ）
化合物４２５の合成：化合物４２５を以下のように調製した。
【０３１１】
【化８５】
2014210809.tif 000125
鈴木カップリングのための標準的手順に従って、３ｇ（１６ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジンの反応によって中間体を得た。精製後（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１〜１００％ＥｔＯＡｃ）、３．９９ｇ（９５％収率）の純粋生成物を白色固体として得た。中間体（３．９９ｇ）をＨＢｒ４８％（１２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（６ｍＬ）中に溶解し、溶液を還流で２４時間加熱した。揮発性物質の蒸発後、所望のピリドンを白色固体として得た（３．７２ｇ、定量的収率）。
【０３１２】
化合物４２５を全般的手順Ｈ１Ａに従ってこの中間体を用いて４２％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．７４（ｄ，１  Ｈ）、７．６７（ｄｄ，１  Ｈ）、７．３２−７．６０（ｍ，９  Ｈ）、６．５７（ｄ，１  Ｈ）
化合物４２６の合成：全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物４２６を８％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ９．３０（ｓ，１  Ｈ）、９．０４（ｓ，２  Ｈ）、８．４７−８．６４（ｍ，１  Ｈ）、８．２８（ｄ，１  Ｈ）
化合物４２７の合成：化合物４０９の調製と同様に、化合物４２７を４５％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．６７−８．７９（ｍ，２  Ｈ）、７．６８−７．８２（ｍ，２  Ｈ）、７．５９−７．６８（ｍ，２  Ｈ）、７．３９（ｄｄ，１  Ｈ）、７．３４（ｄｄｄ，１  Ｈ）、７．１０（ｄｄ，１  Ｈ）、７．００（ｔｄ，１  Ｈ）、６．５４−６．６１（ｍ，１  Ｈ）、３．８０（ｓ，３  Ｈ）
化合物４２８の合成：化合物４２４と同様に、化合物４２８を９４％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．１４（ｄ，１  Ｈ）、７．９０−８．０４（ｍ，２  Ｈ）、７．６１−７．７１（ｍ，２  Ｈ）、７．４９−７．５９（ｍ，２  Ｈ）、７．４０−７．４９（ｍ，１  Ｈ）、７．２６−７．４０（ｍ，２  Ｈ）、７．１９（ｄ，１  Ｈ）
化合物４２９の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４２９を２６％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１４（ｓ，１  Ｈ）、８．１９（ｔ，１  Ｈ）、８．１７（ｄ，１  Ｈ）、７．９４−８．０８（ｍ，２  Ｈ）、７．６９−７．８１（ｍ，２  Ｈ）、７．５２−７．６６（ｍ，２  Ｈ）、７．４５（ｄｄ，１  Ｈ）、７．１０−７．２１（ｍ，１  Ｈ）、６．６２（ｄ，１  Ｈ）、２．０７（ｓ，３  Ｈ）
化合物４３０の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４３０を４４％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１３（ｓ，１  Ｈ）、８．１７（ｄ，１  Ｈ）、７．９８−８．０６（ｍ，１  Ｈ）、７．８１−７．９１（ｍ，４  Ｈ）、７．７１−７．７８（ｍ，１  Ｈ）、７．５６−７．６６（ｍ，１  Ｈ）、７．４５（ｔ，１  Ｈ）、７．１５（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．６３（ｄ，１  Ｈ）、２．０６（ｓ，３  Ｈ）
化合物４３１の合成：化合物４１６と同様に、化合物４３１を２０．３％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ９．２５（ｓ，１  Ｈ）、９．０７（ｓ，２  Ｈ）、８．２２（ｄ，１  Ｈ）、８．００（ｄｄ，１  Ｈ）、７．６９（ｍ，２  Ｈ）、７．４８（ｍ，２  Ｈ）、６．６６（ｄ，１  Ｈ）
化合物４３２の合成：化合物４３３の調製と同様に、化合物４３２を６．７％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ９．２６（ｓ，１  Ｈ）、９．０８（ｓ，２  Ｈ）、８．２９（ｄ，１  Ｈ）、８．０４（ｄｄ，１  Ｈ）、７．７９（ｔ，１  Ｈ）、７．６０−７．６９（ｍ，１  Ｈ）、７．４６（ｄｄ，１  Ｈ）、７．３３−７．４２（ｍ，１  Ｈ）、６．６７（ｄ，１  Ｈ）
化合物４３３合成：化合物４３３を以下のように調製した。
【０３１３】
【化８６】
2014210809.tif 000126
鈴木カップリングのための標準的手順に従って、１．０２ｇ（５．４ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジンの反応によって生成物を得た。精製後（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ２０：１〜１００％ＥｔＯＡｃ）、１．０６ｇ（８０％収率）の純粋生成物を白色固体として得た。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＨＢｒ４８％（１０ｍＬ）中の２−メトキシ−５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン（９４９ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で一晩中撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗化合物（臭化水素酸塩として）いかなる精製もせずに次のステップで使用した（定量的収率）。
【０３１４】
化合物４３３を全般的手順Ｈ１Ａに従ってこの中間体から１３％収率で調製した。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．１４（ｄ，１  Ｈ）、７．９８（ｄｄ，１  Ｈ）、７．７８（ｔ，１  Ｈ）、７．６７（ｍ，２  Ｈ）、７．６２（ｄｄｄ，１  Ｈ）、７．５４（ｍ，２  Ｈ）、７．４３（ｄｄ，１  Ｈ）、７．３５（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．６２（ｄ，１  Ｈ）
化合物４３４の合成：化合物４２５の調製と同様に、化合物４３４を３０％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１２（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．７４−７．７８（ｍ，１  Ｈ）、７．７０−７．７４（ｍ，１  Ｈ）、７．６７（ｄｄ，１  Ｈ）、７．４７−７．６２（ｍ，３  Ｈ）、７．３５−７．４７（ｍ，３  Ｈ）、７．１４（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．５７（ｄｄ，１  Ｈ）、２．０６（ｓ，３  Ｈ）
化合物４３５の合成：化合物４０９の調製と同様に、化合物４３５を２０％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１２（ｓ，１  Ｈ）、７．７７（ｔ，１  Ｈ）、７．７２（ｄｄ，１  Ｈ）、７．６９（ｄｄ，１  Ｈ）、７．５２−７．６１（ｍ，１  Ｈ）、７．４３（ｄｄ，１  Ｈ）、７．２８−７．３９（ｍ，２  Ｈ）、７．１４（ｄｄｄ，１  Ｈ）、７．０９（ｄｄ，１  Ｈ）、６．９９（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．５３（ｄｄ，１  Ｈ）、３．８０（ｓ，３  Ｈ）、２．０６（ｓ，３  Ｈ）
化合物４３６の合成：化合物４０９の調製と同様に、化合物４３６を２３％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ９．２４（ｓ，１  Ｈ）、９．０６（ｓ，２  Ｈ）、７．８９（ｄｄ，１  Ｈ）、７．７９（ｄｄ，１  Ｈ）、７．４０（ｄｄ，１  Ｈ）、７．３５（ｄｄｄ，１  Ｈ）、７．１１（ｄｄ，１  Ｈ）、７．０１（ｔｄ，１  Ｈ）、６．５９（ｄｄ，１  Ｈ）、３．８１（ｓ，３  Ｈ）
化合物４３７の合成：化合物４２５の調製と同様に、化合物４３７を２０％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．６５−８．８２（ｍ，２  Ｈ）、７．８３（ｄ，１  Ｈ）、７．７１（ｄｄ，１  Ｈ）、７．６１−７．６６（ｍ，２  Ｈ）、７．５０−７．６１（ｍ，２  Ｈ）、７．３６−７．４５（ｍ，２  Ｈ）、６．６２（ｄ，１  Ｈ）
化合物４３８合成：化合物４３８を以下のように調製した。
【０３１５】
【化８７】
2014210809.tif 000127
５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルピリジン（１．０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）をＨＢｒ４８％（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、溶液を９０℃で２４時間加熱した。揮発性物質の蒸発後、９３０ｍｇ（定量的収率）の所望のピリドンを白色固体として得た。４５０ｍｇ（２．３９ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンをフェニルボロン酸と反応させることによって５−ブロモ−４−メチル−１−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。精製後（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９：１〜１：１）、２５０ｍｇ（３９．７％収率）の化合物４３８を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．９３（ｓ，１  Ｈ）、７．３２−７．５８（ｍ，５  Ｈ）、６．４７−６．５７（ｍ，１  Ｈ）、２．２４（ｄ，３  Ｈ）
化合物４３９の合成：化合物３８５と同様に、化合物４３９を５１％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．８４−７．９８（ｍ，２  Ｈ）、７．５８−７．７４（ｍ，２  Ｈ）、７．４３（ｔ，１  Ｈ）、７．１６−７．３０（ｍ，２  Ｈ）、６．９７−７．１３（ｍ，３  Ｈ）、６．５９（ｄｄ，１  Ｈ）、３．８１（ｓ，３  Ｈ）
化合物４４０の合成：化合物３８５と同様に、化合物４４０を４７％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．９８（ｄｄ，１  Ｈ）、７．９２（ｄｄ，１  Ｈ）、７．６４−７．７４（ｍ，２  Ｈ）、７．５７（ｄｄｄ，１  Ｈ）、７．２９−７．４１（ｍ，２  Ｈ）、７．１５−７．２９（ｍ，２  Ｈ）、６．６１（ｄｄ，１  Ｈ）
化合物４４１の合成：化合物３８５と同様に、化合物４４１を５５％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．９５（ｄｄ，１  Ｈ）、７．９１（ｄｄ，１  Ｈ）、７．６２−７．７２（ｍ，２  Ｈ）、７．５０−７．６２（ｍ，２  Ｈ）、７．２９−７．４２（ｍ，２  Ｈ）、７．１６−７．２９（ｍ，２  Ｈ）、６．５９（ｄｄ，１  Ｈ）
化合物４４２の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４４２を６８％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１３（ｓ，１  Ｈ）、８．０２（ｄ，１  Ｈ）、７．９４−８．０１（ｍ，１  Ｈ）、７．７８（ｄｄ，１  Ｈ）、７．７１（ｔ，１  Ｈ）、７．５６−７．６５（ｍ，２  Ｈ）、７．５２（ｄｄ，１  Ｈ）、７．４５（ｔ，１  Ｈ）、７．１２（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．５７（ｄ，１  Ｈ）、２．０６（ｓ，３  Ｈ）
化合物４４３の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４４３を５５％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１４（ｓ，１  Ｈ）、８．１６（ｄ，１  Ｈ）、８．０３（ｄｄ，１  Ｈ）、７．９３（ｓ，４  Ｈ）、７．７６（ｓ，１  Ｈ）、７．６１（ｄｔ，１  Ｈ）、７．４６（ｔ，１  Ｈ）、７．１６  （ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．６４（ｄ，１  Ｈ）、３．２３（ｓ，３  Ｈ）、２．０７（ｓ，３
Ｈ）
化合物４４４の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４４４を７０％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１４（ｓ，１  Ｈ）、８．１８（ｄ，１  Ｈ）、８．１４（ｔ，１  Ｈ）、８．０３（ｄｄ，１  Ｈ）、７．９４−８．０１（ｍ，１  Ｈ）、７．７９−７．８８（ｍ，１  Ｈ）、７．７５（ｓ，１  Ｈ）、７．６８（ｔ，１  Ｈ）、７．６０−７．６５（ｍ，１  Ｈ）、７．４６（ｔ，１  Ｈ）、７．０９−７．２３（ｍ，１  Ｈ）、６．６４（ｄ，１  Ｈ）、３．２５（ｓ，３
Ｈ）、２．０７（ｓ，３  Ｈ）
化合物４４５の合成：化合物３８５と同様に、化合物４４５を５４％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １１．２９（ｓ，１  Ｈ）、１０．０６（ｓ，１  Ｈ）、８．４４（ｓ，１  Ｈ）、８．０３−８．１１（ｍ，１  Ｈ）、７．８５（ｄ，１  Ｈ）、７．６５−７．７６（ｍ，１  Ｈ）、７．６２（ｓ，１  Ｈ）、７．３６−７．４８（ｍ，２  Ｈ）、７．２２−７．３５（ｍ，３  Ｈ）、７．０２−７．１４（ｍ，２  Ｈ）、６．２３（ｄ，１  Ｈ）、４．７１（ｓｐｔ，１  Ｈ）、１．３５（ｄ，６  Ｈ）
化合物４４６の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４４６を７８％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．１９−８．２１（ｍ，１  Ｈ）、８．１７（ｄ，１  Ｈ）、７．９３−８．０７（ｍ，２  Ｈ）、７．７４（ｄｄｄ，１  Ｈ）、７．６０（ｄｄ，１  Ｈ）、７．４３−７．５８（ｍ，５  Ｈ）、６．６２（ｄ，１  Ｈ）
化合物４４７の合成：化合物３８５と同様に、化合物４４７を２５％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．８２−７．９４（ｍ，２  Ｈ）、７．５７−７．７４（ｍ，２  Ｈ）、７．４１（ｍ，２  Ｈ）、７．１６−７．３０（ｍ，２  Ｈ）、７．０６（ｍ，２  Ｈ）、６．４８−６．６５（ｍ，１  Ｈ）、３．８２（ｓ，３  Ｈ）
化合物４４８の合成：化合物３８５と同様に、化合物４４８を３３％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．８９（ｄｄ，１  Ｈ）、７．８３（ｄ，１  Ｈ）、７．５７−７．６９（ｍ，２  Ｈ）、７．３９−７．５１（ｍ，１  Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１  Ｈ）、７．１４−７．２８（ｍ，３  Ｈ）、７．０８（ｔｄ，１  Ｈ）、６．５６（ｄ，１  Ｈ）、３．７７（ｓ，３  Ｈ）
化合物４４９の合成：化合物３８５と同様に、化合物４４９を３８％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．９９（ｄ，１  Ｈ）、７．９２（ｄｄ，１  Ｈ）、７．６３−７．７４（ｍ，３  Ｈ）、７．４４−７．６１（ｍ，３  Ｈ）、７．１６−７．３０（ｍ，２  Ｈ）、６．６０（ｄｄ，１  Ｈ）
化合物４５０の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４５０を８２％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．１７−８．２１（ｍ，１  Ｈ）、８．１５（ｔ，１  Ｈ）、７．９７−８．０７（ｍ，２  Ｈ）、７．８３（ｄｄｄ，１  Ｈ）、７．６８（ｄｄ，１  Ｈ）、７．４１−７．６２（ｍ，５  Ｈ）、６．６４（ｄ，１  Ｈ）、３．２５（ｓ，３  Ｈ）
化合物４５１の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４５１を７０％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．０４（ｄ，１  Ｈ）、７．９７（ｄｄ，１  Ｈ）、７．７８（ｄｄ，１  Ｈ）、７．４０−７．６３（ｍ，７  Ｈ）、６．５７（ｄｄ，１  Ｈ）
化合物４５２の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４５２を６５％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ９．４０（ｓ，１  Ｈ）、７．４３−７．６４（ｍ，８  Ｈ）、７．４０（ｄｄ，１  Ｈ）、７．３２（ｔｄ，１  Ｈ）、７．２４（ｔｄ，１  Ｈ）、６．５７（ｄｄ，１  Ｈ）、１．９７（ｓ，３  Ｈ）
化合物４５３の合成：化合物４３３の調製と同様に、化合物４５３を５２％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１３（ｓ，１  Ｈ）、８．０７（ｄ，１  Ｈ）、７．９６（ｄｄ，１  Ｈ）、７．６９−７．７８（ｍ，２
Ｈ）、７．５６−７．６７（ｍ，２  Ｈ）、７．４５（ｄｄ，１  Ｈ）、７．４３（ｄｄ，１  Ｈ）、７．３５（ｄｄｄ，１  Ｈ）、７．１５（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．５９（ｄ，１  Ｈ）、２．０６（ｓ，３  Ｈ）
化合物４５４の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４５４を６０％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ９．９５（ｓ，１  Ｈ）、７．８４−７．９５（ｍ，２  Ｈ）、７．３９−７．６６（ｍ，９  Ｈ）、６．５３−６．６４（ｍ，１  Ｈ）、２．０４（ｓ，３  Ｈ）
化合物４５５の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４５５を７４％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．４３（ｄｄ，１  Ｈ）、７．９８（ｄｄ，１  Ｈ）、７．９６（ｄ，１  Ｈ）、７．８７−７．９４（ｍ，１  Ｈ）、７．３６−７．５９（ｍ，５  Ｈ）、６．８５（ｄｄ，１  Ｈ）、６．６０（ｄｄ，１
Ｈ）、３．８７（ｓ，３  Ｈ）
化合物４５６の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４５６を８２％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．８３（ｄ，１  Ｈ）、７．７３（ｄｔ，１  Ｈ）、７．６４（ｔｄ，１  Ｈ）、７．４２−７．５８（ｍ，５  Ｈ）、７．３４（ｄｄｄ，１  Ｈ）、７．１５（ｄｄｄｄ，１  Ｈ）、６．６０（ｄ，１  Ｈ）
化合物４５７の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４５７を８２％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１１（ｓ，１  Ｈ）、７．８１−７．９２（ｍ，２  Ｈ）、７．７３（ｔ，１  Ｈ）、７．６０（ｄｄｄ，１  Ｈ）、７．４４（ｄｄ，１  Ｈ）、７．２４（ｄ，１  Ｈ）、７．１４（ｄｄｄ，１  Ｈ）、７．０８（ｄｄ，１  Ｈ）、６．９４（ｄ，１  Ｈ）、６．５１−６．６０（ｍ，１  Ｈ）、６．０３（ｓ，２  Ｈ）、２．０６（ｓ，３  Ｈ）
化合物４５８の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４５８を８９％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１３（ｓ，１  Ｈ）、９．９３（ｓ，１  Ｈ）、７．８１−７．８７（ｍ，１  Ｈ）、７．７８−７．８１（ｍ，１  Ｈ）、７．７５（ｂｒ．  ｓ．，２  Ｈ）、７．５７−７．６５（ｍ，１  Ｈ）、７．４９−７．５５（ｍ，１  Ｈ）、７．４５（ｄｄ，１  Ｈ）、７．３３（ｄｄ，１  Ｈ）、７．２８（ｄｔ，１  Ｈ）、７．１４（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．６２（ｄｄ，１  Ｈ）、２．０６（ｓ，３  Ｈ）、２．０４（ｓ，３  Ｈ）
化合物４５９の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４５９を５６％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ９．６８（ｓ，１  Ｈ）、７．７４−７．８５（ｍ，２  Ｈ）、７．４０−７．５８（ｍ，５  Ｈ）、７．３３（ｄｄ，１  Ｈ）、７．０７−７．１８（ｍ，１  Ｈ）、６．９２（ｄｔ，１  Ｈ）、６．８５（ｔｔ，１  Ｈ）、６．５４（ｄｄ，１  Ｈ）
化合物４６０の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４６０を６３％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１３（ｂｒ．  ｓ．，１
Ｈ）、９．４２（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．７９−７．８５（ｍ，１  Ｈ）、７．４６−７．５８（ｍ，４  Ｈ）、７．４４（ｄｄ，１  Ｈ）、７．３８（ｄｄ，１  Ｈ）、７．３２（ｔｄ，１  Ｈ）、７．２３（ｔｄ，１  Ｈ）、７．１０（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．５６（ｄ，１  Ｈ）、２．０６（ｓ，３  Ｈ）、１．９７（ｓ，３  Ｈ）
化合物４６１の合成：化合物３８５と同様に、化合物４６１を５２％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１０（ｓ，１  Ｈ）、７．８２−７．９６（ｍ，２  Ｈ）、７．５８−７．７５（ｍ，４  Ｈ）、７．３５−７．４６（ｍ，２  Ｈ）、７．１６−７．３０（ｍ，２  Ｈ）、６．５８（ｄｄ，１  Ｈ）、２．０８（ｓ，３  Ｈ）
化合物４６２の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４６２を４５％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１３（ｓ，１  Ｈ）、８．０６−８．１４（ｍ，１  Ｈ）、７．９２（ｄ，１  Ｈ）、７．８４（ｄｄ，１  Ｈ）、７．６５−７．７３（ｍ，２  Ｈ）、７．５７−７．６５（ｍ，１  Ｈ）、７．４４（ｄｄ，１  Ｈ）、７．１０（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．９４（ｄｄ，１  Ｈ）、６．５６（ｄｄ，１  Ｈ）、２．０６（ｓ，３  Ｈ）
化合物４６３の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４６３を２８％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．１７（ｄ，１Ｈ）、８．０２（ｄｄ，１  Ｈ）、７．９３（ｓ，４  Ｈ）、７．４１−７．６１（ｍ，５  Ｈ）、６．６４（ｄ，１  Ｈ）、３．２３（ｓ，３  Ｈ）
化合物４６４の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４６４を８２％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．８４（ｄｄ，１  Ｈ）、７．７０（ｄｄ，１  Ｈ）、７．４４−７．５７（ｍ，５  Ｈ）、７．４３（ｄ，１  Ｈ）、６．６０（ｄｄ，１  Ｈ）、６．４０（ｄ，１  Ｈ）、３．８５（ｓ，３  Ｈ）
化合物４６５の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４６５を８１％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１２（ｓ，１  Ｈ）、７．８４（ｄ，１  Ｈ）、７．７９（ｄｄ，１  Ｈ）、７．７１（ｄｄ，１  Ｈ）、７．５６−７．６３（ｍ，１  Ｈ）、７．４４（ｄｄ，１  Ｈ）、７．２１（ｄ，１  Ｈ）、７．１１（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．９７−７．０６（ｍ，１  Ｈ）、６．５６（ｄ，１  Ｈ）、２．１９（ｓ，３  Ｈ）、２．０６（ｓ，３  Ｈ）
化合物４６６の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４６６を７４％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１２（ｓ，１  Ｈ）、９．４４（ｓ，１  Ｈ）、７．７８−７．９２（ｍ，２  Ｈ）、７．７４（ｔ，１  Ｈ）、７．６０（ｄ，１  Ｈ）、７．４４（ｄｄ，１  Ｈ）、７．２０（ｄｄ，１  Ｈ）、７．１４（ｄｄｄ，１  Ｈ）、７．０１（ｄ，１  Ｈ）、６．９５（ｄｄ，１  Ｈ）、６．６６−６．７７（ｍ，１  Ｈ）、６．５３−６．６３（ｍ，１  Ｈ）、２．０６（ｓ，３  Ｈ）
化合物４６７の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４６７を７６％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１２（ｓ，１  Ｈ）、８．４２（ｄ，１  Ｈ）、７．８５−８．０４（ｍ，３  Ｈ）、７．７４（ｔ，１  Ｈ）、７．５６−７．６６（ｍ，１  Ｈ）、７．４４（ｄｄ，１  Ｈ）、７．１４（ｄｄｄ，１
Ｈ）、６．８５（ｄｄ，１  Ｈ）、６．６０（ｄｄ，１  Ｈ）、３．８７（ｓ，３  Ｈ）、２．０６（ｓ，３  Ｈ）
化合物４６８の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４６８を５７％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１５（ｓ，１  Ｈ）、８．０４−８．１１（ｍ，２  Ｈ）、７．９２−８．０４（ｍ，２  Ｈ）、７．６９−７．８５（ｍ，３  Ｈ）、７．５６−７．６７（ｍ，１  Ｈ）、７．４２−７．５５（ｍ，２
Ｈ）、７．３７（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．１１−７．２０（ｍ，１  Ｈ）、６．６３（ｄ，１  Ｈ）、２．０７（ｓ，３  Ｈ）
化合物４６９の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４６９を６８％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１３（ｓ，１  Ｈ）、８．０６（ｄ，１  Ｈ）、７．９８−８．０３（ｍ，１  Ｈ）、７．９４−７．９８（ｍ，１  Ｈ）、７．８６−７．９４（ｍ，２  Ｈ）、７．６６−７．７８（ｍ，３  Ｈ）、７．５７−７．６５（ｍ，１  Ｈ）、７．４５（ｄｄ，１  Ｈ）、７．３１（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．１１−７．２０（ｍ，１  Ｈ）、６．６２（ｄ，１  Ｈ）、２．０７（ｓ，３  Ｈ）
化合物４７０の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４７０を７４％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１２（ｓ，１  Ｈ）、７．９６（ｄｄ，１  Ｈ）、７．８３（ｄ，１  Ｈ）、７．７１−７．８０（ｍ，２  Ｈ）、７．５６−７．６６（ｍ，１  Ｈ）、７．３５−７．５０（ｍ，３  Ｈ）、７．３３（ｄ，１  Ｈ）、７．１７（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．５９（ｄｄ，１  Ｈ）、６．４２（ｄｄ，１  Ｈ）、３．８０（ｓ，３  Ｈ）、２．０７（ｓ，３  Ｈ）
化合物４７１の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４７１を８５％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．９５（ｄｄ，１  Ｈ）、７．８４（ｄ，１  Ｈ）、７．７８（ｄ，１  Ｈ）、７．４３−７．５９（ｍ，６  Ｈ）、７．４０（ｄｄ，１  Ｈ）、７．３３（ｄ，１  Ｈ）、６．６０（ｄ，１  Ｈ）、６．４２（ｄｄ，１  Ｈ）、３．８０（ｓ，３  Ｈ）
化合物４７３の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４７３を６６％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１３（ｓ，１  Ｈ）、７．６９−７．７８（ｍ，１  Ｈ）、７．５５−７．６８（ｍ，３  Ｈ）、７．４２（ｄ，１  Ｈ）、７．４３（ｄｄ，１  Ｈ）、７．１３（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．９７（ｄ，１
Ｈ）、６．５８（ｄ，１  Ｈ）、２．２４（ｓ，３  Ｈ）、２．０６（ｓ，３  Ｈ）
化合物４７４の合成：化合物３８５と同様に、化合物４７４を９％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ９．３６（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．９０（ｄｄ，１  Ｈ）、７．７２（ｄ，１  Ｈ）、７．５４−７．７０（ｍ，３
Ｈ）、７．２９−７．５０（ｍ，３  Ｈ）、７．１３−７．２９（ｍ，２  Ｈ）、６．５７（ｄ，１  Ｈ）、１．８９（ｓ，３  Ｈ）
化合物４７５の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４７５を９４％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１２（ｓ，１  Ｈ）、７．８８（ｄｄ，１  Ｈ）、７．８２（ｄ，１  Ｈ）、７．７１−７．７５（ｍ，１  Ｈ）、７．６０（ｄ，１  Ｈ）、７．５３（ｍ，２  Ｈ）、７．４４（ｄｄ，１  Ｈ）、７．０９−７．１８（ｍ，１  Ｈ）、６．９５（ｍ，２  Ｈ）、６．５７（ｄ，１  Ｈ）、４．０４（ｑ，２  Ｈ）、２．０６（ｓ，３  Ｈ）、１．３３（ｔ，３  Ｈ）
化合物４７６の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４７６を５１％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ９．９３（ｓ，１  Ｈ）、７．８０−７．８８（ｍ，２  Ｈ）、７．７５（ｔ，１  Ｈ）、７．４３−７．５９（ｍ，６
Ｈ）、７．２３−７．３９（ｍ，２  Ｈ）、６．５８−６．６６（ｍ，１  Ｈ）、２．０４（ｓ，３  Ｈ）
化合物４７７の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４７７を４１％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ９．４４（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）、７．８５（ｄｄ，１  Ｈ）、７．８３（ｓ，１  Ｈ）、７．３６−７．６４（ｍ，５  Ｈ）、７．２０（ｔ，１  Ｈ）、７．０３（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．９６（ｄｄ，１
Ｈ）、６．７２（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．５１−６．６４（ｍ，１  Ｈ）
化合物４７８の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４７８を５４％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．５９−７．６９（ｍ，２  Ｈ）、７．４３−７．５７（ｍ，５  Ｈ）、７．４２（ｄ，１  Ｈ）、６．９７（ｄ，１
Ｈ）、６．５８（ｄｄ，１  Ｈ）、２．２５（ｓ，３  Ｈ）
化合物４７９の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４７９を６４％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．８６（ｄ，１  Ｈ）、７．７９（ｄｄ，１  Ｈ）、７．３６−７．６０（ｍ，５  Ｈ）、７．２２（ｄ，１  Ｈ）、７．０３（ｔ，１  Ｈ）、６．５７（ｄ，１  Ｈ）、２．１９（ｄ，３  Ｈ）
化合物４８０の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４８０を２５％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ９．４５（ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ）、７．８４（ｄｄ，１  Ｈ）、７．７７（ｄｄ，１  Ｈ）、７．４４−７．５７（ｍ，５  Ｈ）、７．４２（ｍ，２  Ｈ）、６．７９（ｍ，２  Ｈ）、６．５６（ｄｄ，１  Ｈ）
化合物４８１の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４８１を６４％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．７８−７．９４（ｍ，２  Ｈ）、７．３７−７．６１（ｍ，５  Ｈ）、７．２６（ｄ，１  Ｈ）、７．０９（ｄｄ，１  Ｈ）、６．９４（ｄ，１  Ｈ）、６．５６（ｄ，１  Ｈ）、６．０３（ｓ，２  Ｈ）
化合物４８２の合成：化合物４８２を以下のように調製した。
【０３１６】
【化８８】
2014210809.tif 000128
鈴木カップリングのための標準的手順に従って、２６４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの反応によって生成物を得た。精製後（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１）、２９３ｍｇ（定量的収率）の純粋生成物を白色固体として得た。ＥｔＯＨ（４ｍＬ）およびＨＢｒ４８％（４ｍＬ）中の３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（２９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で一晩中撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗化合物（臭化水素酸塩として）をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９：１）によって精製した。２７８ｍｇを淡黄色固体として得た（定量的収率）。
【０３１７】
全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物４８２をこの中間体から６９％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．１３（ｄ，１  Ｈ）、７．９４−８．０４（ｍ，２  Ｈ）、７．９２（ｓ，１  Ｈ）、７．６３−７．７４（ｍ，２  Ｈ）、７．３７−７．６１（ｍ，５  Ｈ）、６．６３（ｄ，１  Ｈ）、２．６４（ｓ，６
Ｈ）
化合物４８３の合成：化合物４８３を以下のように調製した。
【０３１８】
【化８９】
2014210809.tif 000129
鈴木カップリングのための標準的手順に従って、２６４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの反応によって生成物を得た。精製後（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１）、２９２ｍｇ（定量的収率）の純粋生成物を白色固体として得た。ＥｔＯＨ（４ｍＬ）およびＨＢｒ４８％（４ｍＬ）中の４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（２９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で一晩中撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗化合物（臭化水素酸塩として）をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９：１）によって精製した。２７８ｍｇを淡黄色固体として得た（定量的収率）。
【０３１９】
全般的手順Ｈ１Ａに従って、化合物４８３をこの中間体から７９％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．１５（ｄ，１  Ｈ）、８．０２（ｄｄ，１  Ｈ）、７．９２（ｍ，２  Ｈ）、７．７４（ｍ，２  Ｈ）、７．４０−７．６０（ｍ，５  Ｈ）、６．６４（ｄ，１  Ｈ）、２．６２（ｓ，６  Ｈ）
化合物４８４の合成：全般的手順Ｈ１Ａに従って化合物４８２と同様に、化合物４８４を５６％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１４（ｓ，１  Ｈ）、８．１２（ｄ，１  Ｈ）、７．９３−８．０４（ｍ，２  Ｈ）、７．９１（ｓ，１  Ｈ）、７．７３−７．７９（ｍ，１  Ｈ）、７．５４−７．７３（ｍ，３  Ｈ）、７．４６（ｄｄ，１  Ｈ）、７．０９−７．２１（ｍ，１  Ｈ）、６．６３（ｄ，１  Ｈ）、２．６４（ｓ，６  Ｈ）、２．０７（ｓ，３  Ｈ）
化合物４８５の合成：全般的手順Ｈ１Ａに従って化合物４８３と同様に、化合物４８５を５３％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１４（ｓ，１  Ｈ）、８．１４（ｄ，１  Ｈ）、７．９８−８．０８（ｍ，１  Ｈ）、７．８６−７．９８（ｍ，２  Ｈ）、７．６９−７．７９（ｍ，３  Ｈ）、７．５６−７．６４（ｍ，１  Ｈ）、７．４５（ｄｄ，１  Ｈ）、７．１５（ｄｄｄ，１  Ｈ）、６．６３（ｄ，１  Ｈ）、２．６２（ｓ，６  Ｈ）、２．０６（ｓ，３  Ｈ）
化合物４８６の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４８６を５８％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１２（ｓ，１  Ｈ）、９．６９（ｓ，１  Ｈ）、７．７０−７．８５（ｍ，３  Ｈ）、７．５２−７．６３（ｍ，１  Ｈ）、７．４３（ｔ，１  Ｈ）、７．３１（ｄｄ，１  Ｈ）、７．０７−７．１９（ｍ，２  Ｈ）、６．９２（ｄｄ，１  Ｈ）、６．８４（ｔｄ，１  Ｈ）、６．５３（ｄｄ，１  Ｈ）、２．０６（ｓ，３  Ｈ）
化合物４８７の合成：全般的手順Ａに従って、化合物４８７を５６％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．１２（ｓ，１  Ｈ）、７．８６−８．００（ｍ，２  Ｈ）、７．６９−７．７５（ｍ，１  Ｈ）、７．５６−７．６４（ｍ，１  Ｈ）、７．４４（ｔ，１  Ｈ）、７．３０（ｔ，１  Ｈ）、７．０８−７．２１（ｍ，３  Ｈ）、６．７７−６．９０（ｍ，１  Ｈ）、６．５７（ｄｄ，１  Ｈ）、４．０７（ｑ，２  Ｈ）、２．０６（ｓ，３  Ｈ）、１．３２（ｔ，３  Ｈ）
生物学的活性の評価
実施例１
化合物を生体外でトランスクリーナー・キナーゼプラス・アッセイ（Transcreener KinasePlus assay）（ウィスコンシン州マディソン）を使用して、それらの化合物のｐ３８
ＭＡＰキナーゼの活性を阻害する能力についてスクリーニングした。このアッセイは、関連ペプチド基質の存在下で、ＡＴＰ消費を側定することによってｐ３８活性を決定する。このアッセイは、キナーゼの特徴付けにおいて一般的に使用される（ローリー（Lowrey）およびクレマン−レーヤー（Kleman-Leyer）、エキスパート・オピニオン・オン・セラピューティック・ターゲッツ（ExpertOpinTher Targets）、１０（１）：１７９〜９０（
２００６年））。トランスクリーナー・キナーゼプラス・アッセイは、蛍光偏光に基づくアプローチを使用してＡＴＰからＡＤＰへのｐ３８触媒変換を測定する。ｐ３８反応は通常通り実施され、停止検出試薬（Stop-Detectreagents）の添加によって停止される。こ
れらの試薬は、ＡＴＰからＡＤＰへのさらなる変換を停止させ、産生ＡＤＰの定量化を容易にする。ＡＤＰの検出は、ＡＤＰ特異抗体、および、停止検出混合物中の対応する蛍光標識されたトレーサーによって可能となる。ＡＤＰを欠く場合、蛍光標識されたトレーサーはＡＤＰ特異抗体によって結合され、結果として高い蛍光偏光（ＦＰ）を有する複合体をもたらす。産生ＡＤＰは、ＡＤＰ特異抗体への結合のために蛍光標識されたトレーサーと競争し、より低い蛍光偏光がもたらされる。
【０３２０】
ｐ３８ガンマをミリポア社（Millipore, Inc）（マサチューセッツ州ビルリカ）から得た。ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、大腸菌内で発現し大腸菌から精製されたアミノ末端ＧＳＴ融合を有する組み換え型ヒト完全長タンパク質である。タンパク質を等分し、−８０℃で保存した。ｐ３８活性のためのアッセイをミッドウェスト・バイオテク（インディアナ州フィッシャーズ）から得たＥＧＦ受容体ペプチド（配列ＫＲＥＬＶＥＰＬＴＰＳＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲ―配列ＩＤ番号：１）の存在下で実施した。ＥＧＦＲペプチドを等分して、−２０℃で保存した。
【０３２１】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼアッセイを、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５で１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、０．０１％トリトンＸ−１００、１０％グリセロール、および、０．０００２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するｐ３８アッセイ緩衝液を使用して実施した。この緩衝液に１０μＭのＡＴＰ、２５μＭのＥＧＦＲペプチド、および、１ｎＭのｐ３８−γを補給した。化合物を秤量し、ＤＭＳＯ中に既知の最終濃度まで溶解した。
【０３２２】
アッセイおよび化合物希釈を、ヤヌス液体取り扱いプラットフォーム（Janus liquid handling platform）（パーキンエルマー、マサチューセッツ州ウォルサム）上で、室温（約２５℃）で行った。ＤＭＳＯ中の化合物をコスターＶ型底９６ウェルプレート（CostarV-bottom96 well plate）のカラム１内に置き、プレートにわたって順次希釈した（３．３倍希釈）。カラム１１および１２は、ＤＭＳＯのみを含有する（阻害剤なし）。各化合物の希釈は、所望の最終濃度よりも３０倍高かった。娘プレートを、１８０μＬのｐ３８アッセイ緩衝液を第２のコスターＶ型底９６ウェルプレートの各ウェル内に置くことによって作り出し、２０μＬのＤＭＳＯ中の希釈した化合物ストックを移して混合した。アッセイを、ブラック・プロキシペイトＦ−プラス３８４ウェルプレート（blackProxipateF-Plus 384 well plate）（パーキンエルマー、マサチューセッツ州ウォルサム）内で行った。全てのその後の移動を、最終アッセイを各反応の４反復により４重マッピングするように、９６ウェルヘッドを使用して行った。５μＬの化合物混合物を娘プレートからアッセイプレートへ移した。酵素およびＥＧＦＲペプチドをｐ３８アッセイ緩衝液中に所望の最終濃度の３倍で含有する混合物の５μＬをその後、適切なウェルに加えた。３８４ウェルプレートの２つの最終カラム内の反応物は、酵素を欠いたｐ３８アッセイ緩衝液中のＥＧＦＲペプチドの混合物を受け取った。これらのウェルは、酵素の完全阻害のための対照として用いられた。化合物、およびＥＧＦＲ／酵素（またはＥＧＦＲのみ）の混合物を加えた後、これらの成分を５分間前保温した。ｐ３８アッセイ緩衝液中のＡＴＰ５μＬを混合しながら加えることによって、アッセイを開始した。最終反応量は、１５μＬであり、反応を１時間室温で行わせた。１００ｍＭのＨＥＰＥＳ中の８ｎＭのＡＤＰ遠赤外トレーサーおよび４１．６μｇ／ｍＬのＡＤＰ抗体、ｐＨ７．５で０．８Ｍの塩化ナトリウム、０．０４％ＢＲＩＪ−３５、ならびに、４０ｍＭのＥＤＴＡを含有するトランスクリーナー停止検出溶液の５μＬの添加によって反応を停止させた。停止検出溶液の添加に続いて、プレートの内容物を混合して、１時間室温で保温した。
【０３２３】
３つのフィルター（Ｃｙ５  Ｅｘ  ６２０／４０；Ｃｙ５  Ｅｍ  ＦＰ  Ｐ−ｐｏｌ  ６８８ｎｍ；Ｃｙ５  Ｅｍ  ＦＰ  Ｓ−ｐｏｌ  ６８８ｎｍ）および鏡（Ｃｙ５  ＦＰ  Ｄ６５８／ｆｐ６８８）を使用して、パーキンエルマー・エンビジョン（PerkinElmerEnVision）上の蛍光偏光（ＦＰ）についてプレートを読み取った。１００フラッシュについて各読取値を統合した。式、
１０００×（Ｓ−Ｇ×Ｐ）／（Ｓ＋Ｇ×Ｐ）
を使用して、２発光の読み出しを、ｍＰに変換した。ここで、Ｓ＝Ｓ−ｐｏｌフィルター信号、Ｐ＝Ｐ−ｐｏｌフィルター信号、およびＧ＝ゲインである。
【０３２４】
エンビジョン（３８４マトリックス）からのｍＰ出力を、ｍＰ対化合物濃度のプロットに移した。ＸＬｆｉｔ（ＩＤＢＳ、英国ギルフォード）を使用してデータに４パラメータロジスティックフィットを適用し、中央値阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した。好ましい化合物は、約０．０５μＭから約１０μＭの間、好ましく約０．１μＭから約５μＭまでのＩＣ５０値を示す。
【０３２５】
実施例２
化合物を生体外でリポ多糖類（ＬＰＳ）を用いて刺激したＴＨＰ−１細胞からのＴＮＦα放出を阻害する能力についてスクリーニングした。この生体外アッセイにおいてＴＮＦα放出を阻害する化合物の能力を、生体内でのｐ３８活性およびＴＮＦα発現の阻害と相関させた。これによりこの能力は、潜在的な生体内治療活性の指標であった（リーら、アナルズ・オブ・ザ・ニューヨーク・アカデミー・オブ・サイエンシス（Ann.N.Y. Acad. Sci.）、６９６：１４９〜１７０（１９９３年）；および、ネイチャー（Nature）、３７２：７３９〜７４６（１９９４年））。
【０３２６】
ＡＴＣＣ（ＴＩＢ２０２）からのＴＨＰ−１細胞を、４．５ｇ／Ｌのグルコースを含有し、１０％ウシ胎児血清、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、および５０μＭのβ−メルカプトエタノールを補給したＲＰＭＩ  １６４０培地（メディアテク（MediaTech）
、バージニア州ハーンダン）中において、３７℃、５％ＣＯ２で維持した。
【０３２７】
試験化合物を最初にＤＭＳＯ中に溶解した。その後化合物を、全てのその後の希釈についてＤＭＳＯ中に希釈した。ＴＨＰ−１細胞への添加の直前に、化合物をＲＰＭＩ培地中に、細胞への添加時に１．２５％ＤＭＳＯ（体積／体積）の最終濃度となるように希釈した。化合物を７５０〜１０００μＭの最終濃度で細胞に試験した。データが適切であると指示する場合、化合物を５〜１０倍低い濃度で試験した。アッセイを無菌条件下で実施した。６〜８×１０５細胞／ｍＬの培養密度でのＴＨＰ−１細胞を収集して、１×１０６細胞／ｍＬでＲＰＭＩ培地中に再懸濁した。１００μＬの再懸濁した細胞を、試験化合物を含む１００μＬのＲＰＭＩ培地を含む各ウェルに加えた。試験化合物を最終濃度の２．５倍で調製した。最終ＤＭＳＯ濃度は、わずか０．５％（体積／体積）であった。リポ多糖類（ＬＰＳ）（ＰＢＳ中、１ｍｇ／ｍＬのＳｉｇｍａ  Ｌ−２８８０ストック）による刺激の前に、細胞を化合物と６０分間３７℃、５％ＣＯ２で前保温した。各ウェル内の最終ＬＰＳ濃度は、ＴＮＦα放出のために２００ｎｇ／ｍＬであった。非刺激の対照細胞懸濁液は、ＤＭＳＯ／ＲＰＭＩ培地媒介物のみを受けた。細胞混合物を４時間、ＴＮＦα放出のために培養した。８０μＬの上澄み液を取り、未使用のプレートに移し、さらなる分析まで−７０℃で保存した。ＴＮＦαレベルを、ＥＬＩＳＡキットを使用して測定した（Ｒ＆Ｄシステムズ  ＰＤＴＡ００Ｃ）。ＳｐｅｃｔｒａＭＡＸ  Ｍ５をプレート読取機として使用した。媒体＋ＬＰＳ対照に対するパーセンテージとして放出したＴＮＦαの計算量を表した。
【０３２８】
いくつかの化合物をＴＮＦα用量反応について試験した。試験化合物を最初にＤＭＳＯ中に溶解した。化合物をその後、２ｍＭから４μＭの間の適切な濃度範囲にわたって、ＤＭＳＯ中に順次希釈した。ＴＨＰ−１細胞への添加の直前に、化合物をＲＰＭＩ培地中に、細胞への添加時に０．５％ＤＭＳＯ（体積／体積）の最終濃度となるように希釈した。アッセイを無菌条件下で実施した。６〜８×１０５細胞／ｍＬの培養密度でのＴＨＰ−１細胞を収集して、１×１０６細胞／ｍＬでＲＰＭＩ培地中に再懸濁した。１００μＬの再懸濁した細胞を、試験化合物を含む１００μＬのＲＰＭＩ培地を含む各ウェルに加えた。試験化合物を最終濃度の２．５倍で調製した。最終ＤＭＳＯ濃度は、わずか０．５％（体積／体積）であった。リポ多糖類（ＬＰＳ）（ＰＢＳ中、１ｍｇ／ｍＬのＳｉｇｍａ  Ｌ−２８８０ストック）による刺激の前に、細胞を化合物と６０分間３７℃、５％ＣＯ２で前保温した。各ウェル内の最終ＬＰＳ濃度は、ＴＮＦα放出のために２００ｎｇ／ｍＬであった。非刺激の対照細胞懸濁液は、ＤＭＳＯ／ＲＰＭＩ培地媒体のみを受けた。細胞混合物を４時間、ＴＮＦα放出のために培養した。８０μＬの上澄み液を取り、未使用のプレートに移し、さらなる分析まで−７０℃で保存した。ＴＮＦαレベルを、ＥＬＩＳＡキットを使用して測定した（Ｒ＆Ｄシステムズ  ＰＤＴＡ００Ｃ）。ＳｐｅｃｔｒａＭＡＸ
Ｍ５をプレート読取機として使用した。非線形回帰によって分析を実施して用量反応曲線を作成した。計算したＩＣ５０値は、ＴＮＦαレベルの５０％減少を引き起こした試験化合物の濃度であった。
【０３２９】
化合物は、この生体外アッセイにおいてＴＮＦαの放出を阻害する。好ましい化合物は、約１μＭから約１０００μＭの間、好ましくは約１μＭから約８００μＭの間の、ＴＮＦαについてのＩＣ５０値を示す。
【０３３０】
実施例３
ＡＴＰｌｉｔｅアッセイ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ６０１６７３１）を使用して化合物を細胞毒性について試験した。ＴＨＰ−１細胞をＴＮＦα試験について説明したように化合物で処理した。ＬＰＳ添加の４時間後、８０μＬの培地をＥＬＩＳＡのために取り除いた。ＬＰＳ添加後４８時間の培地および細胞を１００μＬのＡＴＰｌｉｔｅ試薬と共に混合した。混合物を２分間振盪し、その後、ルミネセンスについて読み取った。ＳｐｅｃｔｒａＭＡＸ  Ｍ５をプレート読取機として使用した。
【０３３１】
計算した細胞毒性をＬＰＳ／ＤＭＳＯ対照化合物に対するパーセンテージとして表した。ＬＰＳ／ＤＭＳＯ対照と比較してＡＴＰｌｉｔｅにおいて低い評点を有した化合物を、ＴＮＦα阻害剤よりむしろ細胞毒性として分類した。適切な場合、化合物を５〜１０倍低い濃度で試験して、その化合物がより低い非細胞毒性の濃度で活性を有するかどうかを決定した。
【０３３２】
化合物の順次希釈について、非線形回帰によって分析を実施して用量反応曲線を作成する。計算したＣＣ５０値は、ＡＴＰレベルにおいて５０％減少を引き起こす試験化合物の濃度である。
【０３３３】
化合物は、この生体外アッセイにおいて、ＴＮＦα放出をも低減させうる細胞毒性を示す場合もある。好ましい化合物は、１００％のＬＰＳ／ＤＭＳＯ対照であるＡＴＰｌｉｔｅ値を示す。好ましい化合物は、１ｍＭを超えるＣＣ５０値、好ましくは検出不能な毒性を示す。
【０３３４】
実施例４
化合物を、生体外でリポ多糖類（ＬＰＳ）により刺激した初代ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）からのＴＮＦα放出を阻害する能力についてスクリーニングする。この生体外アッセイにおいてＴＮＦα放出を阻害する化合物の能力を、ｐ３８活性の阻害と相関させる。これによりこの能力は、潜在的な生体内治療活性の指標である（変形関節炎および軟骨（Osteoarthritis& Cartilage）、１０：９６１〜９６７（２００２年）；および、ラウファー（Laufer）ら、ザ・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、４５：２７３３〜２７４０（２００２年）。
【０３３５】
ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、フィコール−ハイパック密度勾配による分画遠心法によって３〜８の個々の供血者のプール血清から単離する。単離したＰＢＭＣは、ほぼ１０％のＣＤ−１４陽性単球、９０％リンパ球、ならびに、１％未満の顆粒球および血小板を含有する。２４時間３７℃で血清を含まないＧＩＢＣＯ（商標）ＲＰＭ１培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カリフォルニア州カールズバッド）中の、二つ組の順次希釈物における試験化合物の存在下および非存在下で、ＰＢＭＣ（１０６／ｍＬ）をポリスチレンプレート内で培養し、リポ多糖類（ＬＰＳ；５０ｎｇ／ｍＬ；Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州セントルイス）で刺激する。細胞上澄み液中のＴＮＦαレベルを市販のキット（ＭＤＳ  Ｐａｎｌａｂｓ  ＃３０９７００）を使用してＥＬＩＳＡによって決定する。
【０３３６】
好ましい化合物は、このアッセイにおいてＴＮＦαの放出を阻害し、約１００μＭから約１０００μＭの間、好ましくは約２００μＭから約８００μＭの間のＩＣ５０値を有する。
【０３３７】
実施例５
化合物を動物モデル生体内においてＴＮＦαの放出を阻害する能力についてスクリーニングする（例えば、グリズウォルド（Griswold）ら、ドラッグス・アンダー・エクスペリメンタル・アンド・クリニカル・リサーチ（DrugsExp. Clin. Res.）、１９：２４３〜
２４８（１９９３年）；バジャー（Badger）ら、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・・セラピューティックス（J.Pharmacol.Exp. Ther.）、
２７９：１４５３〜１４６１（１９９６年）；ドンら、アニューアル・レビュー・オブ・イミュノロジー、２０：５５〜７２（２００２年）（また本明細書に引用された参考文献）；オノら、細胞シグナル伝達、１２：１〜１３（２０００年）（また本明細書に引用された参考文献）；ならびに、グリフィス（Griffiths）ら、現代リウマチ学報告書（Curr.Rheumatol.Rep.）、１：１３９〜１４８（１９９９年）を参照のこと）。
【０３３８】
いかなる特定の理論に縛られずに、このモデルにおけるＴＮＦαの阻害は、化合物によるｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害に起因すると考えられいる。
【０３３９】
雄スプラーグドーリーラット（０．２〜０．３５ｋｇ）を無作為に６匹以上のグループに分け、試験化合物をそれぞれの場合において適する製剤中にある状態で、それらラットに注入もしくはボーラス注射によって静脈内に投薬するか、あるいは、経口的に投薬する。処置の１０分〜２４時間後、リポ多糖類大腸菌／０１２７：Ｂ８（０．８ｍｇ／ｋｇ）をＤ−ガラクトサミンの存在下で静脈投与する。血中レベルが試料であり、試料をリポ多糖類による処置の１．５時間後に収集する。血清ＴＮＦαおよび／またはＩＬ−６を適切なＥＬＩＳＡキットを使用して決定し、媒介物処理した対照からの血清ＴＮＦαおよび／またはＩＬ−６と比較する。
【０３４０】
好ましい化合物は、この生体内アッセイにおいてＴＮＦαの放出を阻害する。好ましい化合物は、５００ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくは４００ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくは２００ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくは１００ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは４０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは３０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは２０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ５０値を示す。
【０３４１】
化合物によるｐ３８の阻害のＩＣ５０を決定する方法は、前述したようなｐ３８ＭＡＰＫの下流基質の任意のものの定量的検出を可能にする、当技術分野で知られている任意の方法を含む。したがって、これらの方法は追加的に、個々かまたは遺伝子アレイによるかのいずれかで、ｐ３８によって調節されることが知られている遺伝子の発現の検出を含むがこれに限定されない。
【０３４２】
生物学的試験の結果
上記の実施例２（ＴＮＦα阻害）および実施例３（ＡＴＰｌｉｔｅアッセイ）で説明したようにアッセイした各化合物についてのデータセットを、対照のパーセンテージ（ＰＯＣ）データに基づいてビンにグループ化した（binned）。用量反応曲線からのデータを有する化合物のサブセットについて、７５０μＭのスクリーニング濃度でのＰＯＣ計算値を、既存のＥＣ５０、ＣＣ５０、ならびに傾き（HillSlope）値から、１００％の上方漸近
線（upper asymptope）および０％の下方漸近線（lower asymptope）を仮定して、標準４パラメータ曲線適合方程式を使用することにより、誘導した。関連方程式は、ＰＯＣＴＮＦα＝（１００−０）／（１＋（７５０／ＥＣ５０）＾傾き）、および、ＰＯＣＡＴＰｌｉｔｅ＝（１００−０）／（１＋（７５０／ＣＣ５０）＾傾き）である。これらの値を既存のＰＯＣ決定値と共に平均して、適切にビンにグループ化されうるデータセットを作った。
【０３４３】
データを以下の基準を使用してビンにグループ化した。ビンＡ（最大阻害）のＰＯＣは、３３未満であり；ビンＢのＰＯＣは、３３、および６６未満であり；ビンＣは、６６〜１００であり、ＡＴＰｌｉｔｅのＰＯＣは、９０を上回るか、または、ＡＴＰｌｉｔｅのＰＯＣは、ＴＮＦαのＰＯＣより少なくとも２倍上回るか、のいずれかである。所与の化合物についてのＡＴＰｌｉｔｅのＰＯＣが、１）９０を超える、または、２）ＴＮＦαのＰＯＣより少なくとも２倍上回るか、のいずれでもなかった場合、その化合物を、ＴＮＦαのＰＯＣに関わらず、ビンＣに置いた。それぞれ、２を上回るか、または２未満のいずれかであったＣＣ５０：ＥＣ５０比を有する、完全用量反応曲線に基づいた、化合物１０、２１、４７、１６０、１７９、１８９、１９３のビンへのグループ化のために、調節を施した。前者の場合、化合物を、ＴＮＦαのＰＯＣに基づいて適切なビンに残し、後者の場合、化合物をビンＣに置いた。
【０３４４】
【表２−１】
2014210809.tif 000130
【０３４５】
【表２−２】
2014210809.tif 000131
【０３４６】
【表２−３】
2014210809.tif 000132
【０３４７】
【表２−４】
2014210809.tif 000133
【０３４８】
【表２−５】
2014210809.tif 000134
【０３４９】
【表２−６】
2014210809.tif 000135
【０３５０】
【表２−７】
2014210809.tif 000136
【０３５１】
【表２−８】
2014210809.tif 000137
【０３５２】
【表２−９】
2014210809.tif 000138
【０３５３】
【表２−１０】
2014210809.tif 000139
【０３５４】
【表２−１１】
2014210809.tif 000140
本発明は、明確さ、および理解の目的のためにいくらか詳細に説明されたが、当業者は、方式および詳細において様々な変更を、発明の真の範囲から逸脱することなく施されうることを認めるであろう。上記で参照した全ての図面、表、付録、特許、特許出願、および刊行物は参照により本明細書に組み込むものとする。
【配列表】
2014210809000001.app
【外国語明細書】
2014210809000001.pdf