(57)【要約】      （修正有）【課題】有機化合物の分子式を自動的に決定することができるシステムを提供する。【解決手段】有機化合物の元素分析計によるＣ、Ｈ、Ｎの含有量(μｇ)を測定し、質量分析計により分子量を測定値し、該化合物にＣＨＮＯ以外の元素を含有する場合はハロゲン・硫黄・他の分析計より該当元素の含有率（％）を測定し、これらのデータを用いてＣ,Ｈ,Ｎの各元素含有量(μｇ)の比Ｃ／Ｈ＝Ｘ，Ｃ／Ｎ＝Ｙ，Ｈ／Ｎ＝ＺとしたＸ，Ｙ，Ｚと、該化合物の元素の数をＣ＝ｘ，Ｈ＝ｙ，Ｎ＝ｚ，Ｏ＝ｗとしたｘ,ｙ,ｚ,ｗと、該化合物の質量分析によって得た分子量Ｍｗとの関係式により分子式を自動的に決定する。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃ,Ｈ,Ｎ又はＣ,Ｈ,Ｎ,Ｏで構成される有機化合物についてＣ,Ｈ,Ｎの元素分析を行って得たＣ,Ｈ,Ｎの各元素含有量(μｇ)の比Ｃ／Ｈ＝Ｘ，Ｃ／Ｎ＝Ｙ，Ｈ／Ｎ＝ＺとしたＸ，Ｙ，Ｚと、該化合物の元素の数をＣ＝ｘ，Ｈ＝ｙ，Ｎ＝ｚ，Ｏ＝ｗとしたｘ,ｙ,ｚ,ｗと、該化合物の質量分析によって得た分子量Ｍｗとの関係式により
第1にｗ＝０と仮定してｘｙｚを計算し分子量Ｍｗと整合するか判断し、否の場合は第2にｗ＝１として同じくｘ,ｙ,ｚを計算し分子量Ｍｗと整合するか判断することを繰り返して分子式ＣｘＨｙＮｚＯｗを決定することを特徴とするシステム
【請求項２】
Ｃ,Ｈ,Ｎ又はＣ,Ｈ,Ｎ,Ｏ及びＣ,Ｈ,Ｎ,Ｏ以外にハロゲン,硫黄,他の元素を含むものについては該化合物のＣ,Ｈ,Ｎの元素分析を行いＣ,Ｈ,Ｎの各元素含有量(μｇ)の比Ｃ／Ｈ＝Ｘ，Ｃ／Ｎ＝Ｙ，Ｈ／Ｎ＝ＺとしたＸ，Ｙ，Ｚと該試料の元素の数をＣ＝ｘ，Ｈ＝ｙ，Ｎ＝ｚ，Ｏ＝ｗとしたｘ,ｙ,ｚ,ｗと該化合物の質量分析によって得た分子量Ｍｗより
酸素以外のハロゲン,硫黄,他の元素の含有率を測定して得た値の合計を分子量の全体に占める割合より質量に換算し分子量Ｍｗより差し引いた値をＣ,Ｈ,Ｎ,Ｏの合計に相当する質量とし、
第1にｗ＝０と仮定してｘ,ｙ,ｚを計算し分子量Ｍｗと整合するか判断し、否の場合は第2にｗ＝１として同じくｘ,ｙ,ｚを計算し分子量ＭＷと整合するか判断することを繰り返してＣｘＨｙＮｚＯｗの各数を決定することを特徴とするシステム
【請求項３】
Ｃ,Ｈ,Ｎ又はＣ,Ｈ,Ｎ,Ｏ及びＣ,Ｈ,Ｎ,Ｏ以外にハロゲン,硫黄,他の元素を含むものについて、ハロゲン,硫黄,他の元素の含有率を測定して、ハロゲン,硫黄,他の元素の原子量で割った値の最小値で各項を割り算して元素の数の整数を求め、ハロゲン＝ｑ硫黄＝ｒ、その他＝ｓとすると請求項2に記載のシステムで分子式がＣｘＨｙＮｚＯｗハロゲンq硫黄r他sと決定することを特徴とするシステム。
【請求項４】
請求項１及び請求項２及び請求項３に記載の分子式決定を行うように設計されたことを特徴とする分析測定システム
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物の構造解析のための分子式決定に関する
【背景技術】
【０００２】
医薬品の新規開発のためには天然の薬効成分や合成有機化合物の構造決定に最初に必要とされたのが元素分析計であり、国産医薬品を製造するために其の構造及び純度を調べることを目的として開発された。有機化合物を精製して試料を作り、元素分析をすることにより推定化合物の構成元素の炭素、水素、窒素の構成比率が理論値と合うかどうかで其の試料の分子式を推定してきた。近年では質量分析計とＮＭＲなどの機器を用いて構造解析することにより分子式を選定できる。特に精密質量分析は開列した各イオンの解析と精密に得られる分子量値により、候補の分子式を見つけ出すことが出来る。
【０００３】
一方、有機元素分析計は、1メーカーの装置を例にとると、高温に熱した電気炉の中に設置した石英燃焼管の中に試料を投入し、酸素を添加したキャリヤーガス(ヘリウム)によりＣＨＮＯ以外の元素を除去する充填層をくぐり第1の検出器でＨ成分を、第2の検出器でＣ成分を、第3の検出でＮ成分をμｇ量検出する。其の原理は８５０−９５０℃に熱せられた石英燃焼管の中で燃焼により発生する成分ガスＣＯ２,Ｈ２Ｏ,ＮＯ２をＣＨＮＯ以外の元素を除去するための充填層と燃焼ガスを完全に参加するための酸化銅層を通過して、次に混合成分中のＮＯ２と未反応Ｏ２を５５０℃の熱せられた石英燃焼管内の還元銅層で補足してＮＯ２はＮ２にする。引き続き検出系へ送られて第1の検出器ではＨ２Ｏ吸収剤通過による減量分をＨ成分（μｇ）とし、第2の検出器ではＣＯ２,吸収剤通過による減量分をＣ成分（μｇ）とし、第3の検出器ではキャリヤーガスと前述吸収剤に給されなかったＮ成分（μｇ）として検量する。予め測っておいた試料の重量に対する比率を元素分析測定値（ｗ/ｗ％）とする。このように有機元素分析計は試料中の各元素量(μｇ)を正確に測定することは可能であるが、試料の重量に誤差を与える微量の無機物の混入により各元素の含有％の測定値がずれてしまい理論値と一致しない問題がある。純度の決定には有効な手段であるが、測定の誤差が一定以上の幅（約0.3-0.4％）をこえると構造の確定の論文データとして認められない。
【０００４】
医薬品の合成には金属触媒が使われることが多く、クロマト分離精製によっても完全には除かれない。最新の研究では微量の試料で合成を行いクロマト分離により目的化合物を得て構造解析することが多い。正しい元素分析値を得るためには更に再結晶などの精製が必要であるが試料の仕込み量が少ないため、再結晶による十分な精製は困難である。又破壊分析であるため試料の回収が出来ず、微量の試料には利用しにくい問題がある。医薬品の迅速な開発に寄与するための正確な分子式決定手段が容易ではない現状にある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
有機微量分析（有機微量分析懇談会編集）1969年南港堂出版
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
有機化合物の構造解析の手段として用いられる分析機器の特徴は其の化合物の分子式を確定するためには、各分析機器のデータを総合的に判断しなければならないため、構造解析の煩雑さと分子式の客観的な決め方が確立していない問題がある。
【０００７】
従って、本発明は質量分析計により測定される分子量と元素分析計により測定される有機化合物の構成元素の各含有量(μｇ)を用いて分子式の自動的な決定方法と其の分析装置を提供することを目的としている。さらにはハロゲン,硫黄，他の元素を含む場合も各元素の分析データと合わせて分子式の自動決定を行うことを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
Ｃ,Ｈ,Ｎ又はＣ,Ｈ,Ｎ,Ｏで構成される有機化合物について該化合物のＣ,Ｈ,Ｎの元素分析を行って得たＣ,Ｈ,Ｎの各元素含有量(μｇ)の比Ｃ／Ｈ＝Ｘ，Ｃ／Ｎ＝Ｙ，Ｈ／Ｎ＝ＺとしたＸ，Ｙ，Ｚと、該化合物の元素の数をＣ＝ｘ，Ｈ＝ｙ，Ｎ＝ｚ，Ｏ＝ｗとしたｘ,ｙ,ｚ,ｗと、該化合物の質量分析によって得た分子量Ｍｗとの関係式により
第1にｗ＝1と仮定してｘ,ｙ,ｚを計算し分子量Ｍｗと整合するか判断し、否の場合は第2にｗ＝2として同じくｘ,ｙ,ｚを計算し分子量ＭＷと整合するか判断することを繰り返して分子式ＣｘＨｙＮｚＯｗを決定することを特徴とする。
【０００９】
また、Ｃ,Ｈ,Ｎ又はＣ,Ｈ,Ｎ,Ｏ及びＣ,Ｈ,Ｎ,Ｏ以外にハロゲン、硫黄、その他の元素を含むものについては該化合物のＣ,Ｈ,Ｎの元素分析を行い各元素含有量(μｇ)の比Ｃ／Ｈ＝Ｘ，Ｃ／Ｎ＝Ｙ，Ｈ／Ｎ＝ＺとしたＸ，Ｙ，Ｚと該化合物の元素の数をＣ＝ｘ，Ｈ＝ｙ，Ｎ＝ｚ，Ｏ＝ｗとしたｘｙｚｗと、該化合物の質量分析によって得た分子量Ｍｗより
酸素以外のハロゲン、硫黄、その他の元素の他の方法で分析した含有率の合計を分子量の全体に占める割合より質量に換算し分子量Ｍｗより差し引いた値をＣ,Ｈ,Ｎ,Ｏの合計に相当する質量とし、
第1にｗ＝０と仮定してｘ,ｙ,ｚを計算し分子量Ｍｗと整合するか判断し、否の場合は第2にｗ＝１として同じくｘ,ｙ,ｚを計算し分子量ＭＷと整合するか判断することを繰り返してＣｘＨｙＮｚＯｗの各数を決定することとを特徴とする。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の方法は、質量分析により測定された分子量から分子式の候補を選定するのではなく、元素分析によるＣ，Ｈ，Ｎ，Ｏ，ハロゲン,硫黄,他各元素の検出値と分子量とを合わせた計算システムにより、自動的に分子式を得られるので容易な分子式確定方法をもたらす効果がある。
【００１１】
さらに本発明の方法はＣ,Ｈ,Ｎの元素分析に必要な精密な秤量は必要ではなく、該試料を適量用いてＣＨＮの元素分析を行い、Ｃ,Ｈ,Ｎ元素の各含有量（μg）を得るだけで良いので元素分析作業における長時間の安定に管理して正確な検量をしなければならない煩雑さから開放される効果がある。
【００１２】
さらに本発明の方法はＣ,Ｈ,Ｎの元素分析により得られたＣ,Ｈ,Ｎの各元素の含有率（w/w%）が質量に誤差を与えるわずかな侠雑物の混入のために目的化合物の理論値に±0.3％の許容誤差内に入らない場合にも分子式は正しく求められる効果がある。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明を実施するための元素分析計の構成である
【図２】本発明の原理図である。
【図３】本発明の実施例における手順のフロー図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の方法は仮に図１に示す元素分析計によりＣ，Ｈ，Ｎの含有量(μｇ)を測定することで行う。使用する元素分析計の原理はこれにこだわらない。
【００１５】
本発明を実施するための原理は図２に示すような元素分析計と質量分析計とハロゲン・硫黄・その他の元素の分析計で構成される。化合物がＣ,Ｈ,Ｎ又はＣ,Ｈ,Ｎ,Ｏのみで構成されている場合とＣ,Ｈ,Ｎ,Ｏ以外のハロゲン・硫黄・他の元素を含む場合とで方法が異なる。
【００１６】
Ｃ,Ｈ,Ｎ又はＣ,Ｈ,Ｎ,Ｏで構成される化合物の各元素の原子の数をｘ、ｙ、ｚ、ｗとして分子式をＣｘＨｙＮｚＯｗ（炭素原子量：12.01、水素原子量1.008、窒素原子量14.01）と示すと元素の含有量（μｇ）の比Ｃ/Ｈ=ＸはＣｘ/Ｈｙ＝12.08ｘ/1.008ｙと同じであるから
Ｘ＝12.08ｘ/1.008ｙ  (1)
元素の含有量（μｇ）の比Ｃ/Ｎ=ＹはＣｘ/Ｎｚ＝12.08ｘ/14.01zと同じであるから
Ｙ＝12.08x/14.01z    (2)
の式が成立する。
(1)(2)より
12.01x＝1.008yＸ    (3)    →ｘ=1.008yＸ/12.01    (3)’
12.01x＝14.01zＹ    (4)   →14.01z＝12.01x/Ｙ    (4)’
(3)(4)より
Y＝12.01x/1.008Ｘ＝14.01zＹ/1.008Ｘ      (5)
該化合物の分子量をＭｗとすると
Ｃｘ＋Ｈｙ＋Ｎｚ＝Ｍｗ−Ｏｗ
つまり12.01ｘ＋1.008ｙ＋14.01z＝Ｍｗ−Ｏｗ  (6)
(3)(4)’を代入すると
1.008ｙＸ＋1.008ｙ＋12.01ｘ/Ｙ＝Ｍｗ−Ｏｗ  (7)  
1.008ｙＸ＋1.008ｙ＋1.008yＸ/Ｙ＝Ｍｗ−Ｏｗ    (7)’
(7)’式より
y＝(Ｍｗ−Ｏｗ)/
1.008Ｘ＋1.008＋1.008Ｘ/Ｙ    (8)
例として    Ｘ＝Ｃμg/Ｈμg＝10.92
Ｙ＝Ｃμg/Ｎμg＝4.72
質量分析でＭｗ＝188.23と得られた該化合物の場合
ここで酸素分子ｗ＝1の場合
(8)に代入して
ｙ＝（188.23-16.0）/(1.008×10.92＋10.92/4.72×1.008)
＝172.23/(11.007＋1＋2.33)
＝172.23/14.33＝12.01
(3)’式に代入して
X＝1.008×12.01×10.92/12.01＝11.00
(4)’より
Z＝12.01×11.00/4.72/14.01＝2.00
以上ｗ＝1の場合のｘ、ｙ、ｚより質量の合計は分子量に一致したので
該化合物の分子式はＣ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ１と決定される。
ここで分子量と一致しない場合はｗ＝２として(8)以下の計算を行い質量の合計と測定した分子量と一致するか比べる。以下酸素原子の数を増やしながら質量の総数が測定の分子量に一致するまで計算を続け分子量を決定できる。
【００１７】
分子の構成元素がＣ,Ｈ,Ｎ又はＣ,Ｈ,Ｎ,Ｏとハロゲン,硫黄,他の元素を含む場合はハロゲン,硫黄,他の元素の各含有率をそれぞれの分析方法で測定し分子量に其の合計の比率をかけて出した質量を差し引いたものをＣ,Ｈ,Ｎ,Ｏの質量総数とする。其の値をＭｗ’として(8)式を書き換える。
y＝(Ｍｗ−Ｏｗ)/
1.008Ｘ＋1.008＋1.008Ｘ/Ｙ  （9）
(9)式からｗ＝０の場合、ｗ＝１の場合と前述のように計算をして以下酸素原子の数を増やしながら質量の総数が該試料のＣ,Ｈ,Ｎ,Ｏの質量の合計に一致するまで計算を続けることによりＣ,Ｈ,Ｎ,Ｏの原子の数が決定する。一方、ハロゲン,硫黄,他の元素の含有率からハロゲン,硫黄,他の原子数を決めるために必要な許容測定誤差はＣ,Ｈ,Ｎ元素に比べると格段に広いので、各元素の含有率を該元素の原子量でわり、整数を原子の数とすればよい。以上により該化合物の分子式は決定できる。
【００１８】
該化合物の定量を行う実施形態を該化合物の構成元素がＣ,Ｈ,Ｎ又はＣ,Ｈ,Ｎ,Ｏの場合と、構成元素がＣ,Ｈ,Ｎ,Ｏとハロゲン,硫黄,他の場合について以下に示す。
【００１９】
構成元素がＣ,Ｈ,Ｎ又はＣ,Ｈ,Ｎ,Ｏの測定化合物を適量図１に示す元素分析計の燃焼炉に設置された燃焼管４に投入する。
１．燃焼により発生したガスはキャリヤーガスのヘリウムにより吸収系へ送られＣ,Ｈ,Ｎ,Ｏ以外の元素は捕集剤でのぞかれる。水素は酸素と化合してＨ２Ｏになり水分吸収剤１０に捕集される。さらに炭素は酸素と化合して炭酸ガスになり炭酸ガス吸収剤１１に捕集される。窒素は酸素と化合して窒素酸化物になり元素分析計の還元部５で窒素に還元される。
２．ヘリウムガスにより検出系に送られた各成分はＴＣＤ検出器９a,9b,9cにより電気信号として検出される。予め元素分析用標準試料で求めておいた換算計数によりＣ，Ｈ，Ｎの電気信号をＣ,Ｈ,Ｎの含有量（μg）に換算する。
３．前述の計算方法によりＣ,Ｈ,Ｎの整数比が求まるのでＯ原子＝0の場合、Ｏ原子＝1の場合、Ｏ原子＝2の場合と順次整数値を決める。
４．一方で該化合物の質量分析による分子量を得る。
５．Ｏ原子＝０から順次算出した元素ごとの合計質量を分子量から差し引いて残りの質量を酸素の原子量で割り算して整数を求める。
６．酸素の原子数が決まるので順次所定の計算式によりＣ,Ｈ,Ｎの原子数を求める。
【００２０】
構成元素がＣ,Ｈ,Ｎ,Ｏとハロゲン,硫黄,他の化合物について前述のＣ,Ｈ,Ｎの含有量（μg）を求めるまでは説明を省略する。
１．ハロゲン,硫黄,他の元素の含有率の分析データを得る。
２．各含有量率を各原子量でわる。其の中の一番小さい数字でそれ以外の項を割る。
３．一方で該化合物の分子量Mwを質量分析計で得る。
４．ハロゲン,硫黄,他の各元素の含有率を該元素の原子量でわり、整数を原子の数とし、ハロゲン,硫黄,他の元素の質量の総計を求める。分子量Mwから前述質量の総計を差し引いて其の値を分子量Mw’とする。
５．Ｏ原子＝０から順次算出した元素ごとの合計質量を分子量Mw’から差し引いて残りの質量を酸素の原子量で割り算して整数を求める。
６．酸素の原子数が決まるので順次所定の計算式に従いＣ，Ｈ，Ｎの原子数を求める。
【産業上の利用可能性】
【００２１】
医薬品の開発は天然物より抽出するか、合成により新規化合物として開発される。有機化合物の構造決定には多くの構造解析用の分析機器があるが、なかでも元素分析装置は炭素、水素、窒素の量を正確にμg単位で検出でき、国際単位系ＳＩにトレースされた標準試料を用いれば測定の信頼性の証明が可能である。今回発明の新しい元素分析値の使い方は質量分析計による分子量測定とともに医薬品の構造解析にもっとも的確な分子式を提供できるため新規医薬品の開発のための迅速に得られるデータとして貢献する。
【００２２】
本発明は現存の元素分析計と異なり、検量線を作成する手間を省けるので、環境の温度のコントロールを不要とし、電源消費電力量を１日８時間稼動する場合約１２．５％削減できる。特に電気炉式燃焼装置は長時間の放熱により室温が上昇するのを空冷により抑えなければならないため、本発明の方法で迅速な定量を行うことで環境調整に要する消費電力量を削減し、地球温暖化排出量規制に効果をもたらすものである。
【００２３】
本発明の方法は炭素、水素、窒素の比率を重さを測らずに計測できるため、分子式の決定以外にもバイオマスや化石燃料、堆肥、エネルギー、土壌、活性汚泥、ＲＤＦ，環境、廃棄処理など各分野の炭素、水素、窒素の迅速で容易な測定に応用することができる。
【００２４】
本発明の方法は測定値の信頼性を国際単位ＳＩにトレースされた標準試料を用いた検量線を用いて該試料の測定値付近の検出量に該当するモニターとして適当な異なる国際単位ＳＩにトレースされた標準試料のデータと一緒に測定すれば測定値の信頼性を証明できるため国際標準に沿った計測の手段として有効である。
【符号の説明】
【００２５】
１．試料分解炉
２．酸化炉
３．還元炉
４．石英燃焼管
５．石英還元管
６．試料導入棒
７a-d.電磁バルブ
８．ポンプ
９a-c.ＴＣＤ検出器
１０．Ｈ２Ｏ吸収管
１１．ＣＯ２吸収管
１２．ディレイコイル
【図１】
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【図２】
2014173851.tif 000004
【図３】
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