(57)【要約】【課題】  シベレスタットの安定性を高め、例えば、使用のために溶媒に溶解した直後から生じ得るシベレスタットの分解による類縁物質の生成を抑制し、かつ製剤製造途中の所望でない沈殿の発生や注射用水等に溶解する際の不溶物の発生を防止し得る医薬製剤およびその製造方法を提供すること。【解決手段】  シベレスタットと、ピロリン酸またはその塩と、リン酸水素二ナトリウムとを含む溶液の凍結乾燥物を含有する、医薬製剤を開示する。本発明の医薬製剤は、例えば、注射剤として使用する際のシベレスタットの類縁物質の生成を抑制し、かつ注射用水等の溶媒に対し優れた溶解性を奏する。このことにより、シベレスタットの安定性を高めた、全身性炎症反応症候群に伴う急性拝承外の改善に供する製剤として有用である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
シベレスタットと、ピロリン酸またはその塩と、リン酸水素二ナトリウムとを含む溶液の凍結乾燥物を含有する、医薬製剤。
【請求項２】
前記ピロリン酸またはその塩が、前記溶液に対して０．１ｗ／ｖ％から２．７ｗ／ｖ％の割合で含有されている、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記リン酸水素二ナトリウムが、前記溶液に対して０．２５ｗ／ｖ％から２ｗ／ｖ％の割合で含有されている、請求項１または２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
注射剤として使用される、請求項１から３のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項５】
医薬製剤の製造方法であって、
シベレスタットと、ピロリン酸またはその塩と、リン酸水素二ナトリウムとを含む溶液を調製する工程；および
該溶液を凍結乾燥する工程；
を包含する、方法。
【請求項６】
前記ピロリン酸またはその塩が、前記溶液に対して０．１ｗ／ｖ％から２．７ｗ／ｖ％の割合で含有されている、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記リン酸水素二ナトリウムが、前記溶液に対して０．２５ｗ／ｖ％から２ｗ／ｖ％の割合で含有されている、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
前記医薬製剤が注射剤として使用される、請求項５から７のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬製剤およびその製造方法に関し、より詳細にはシベレスタットを含有する医薬製剤およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
シベレスタットナトリウム４水和物（通称：シベレスタット、ＩＵＰＡＣ名：Ｎ−｛２−［４−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）フェニルスルホニルアミノ］ベンゾイル｝酢酸ナトリウム・四水和物）は、好中球エラスターゼ阻害剤として公知である。
【０００３】
市販のシベレスタット製剤（非特許文献１）には、シベレスタットの溶解性を高める目的でｐＨ調整剤が含まれている。さらに、シベレスタットの溶解性を高め、かつより高濃度な溶液およびその溶液を用いた高含量製剤を提供するために、リン酸三ナトリウムおよびその水和物、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムから選ばれる少なくとも１種のｐＨ調整剤を含有する溶液を凍結乾燥することにより得られたシベレスタット製剤が知られている（特許文献１）。
【０００４】
しかし、このような製剤はシベレスタットの安定性が充分とはいえず、製剤を得てから比較的短期間で分解し、シベレスタット類縁物質を生成することが知られている。さらに上記ｐＨ調整剤を含有する溶液は、凍結乾燥前の状況に応じて（例えば、溶液調製後に直ちに凍結乾燥しないような場合）、所望でない沈殿を発生することがある。一旦このような沈殿が発生すると、凍結乾燥後に得られた医薬製剤を注射用水等の溶媒に溶解する際、不溶物が残存するという懸念がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許３９５６６５４号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】「注射用エラスポール（登録商標）１００」添付文書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は上記問題の解決を課題とするものであり、その目的とするところは、シベレスタットの安定性を高め、例えば、使用のために溶媒に溶解した直後から生じ得るシベレスタットの分解による類縁物質の生成を抑制し、かつ製剤製造途中の所望でない沈殿の発生や注射用水等に溶解する際の不溶物の発生を防止し得る医薬製剤およびその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、シベレスタットと、ピロリン酸またはその塩と、リン酸水素二ナトリウムとを含む溶液の凍結乾燥物を含有する、医薬製剤である。
【０００９】
１つの実施態様では、上記ピロリン酸またはその塩は、上記溶液に対して０．１ｗ／ｖ％から２．７ｗ／ｖ％の割合で含有されている。
【００１０】
１つの実施態様では、上記リン酸水素二ナトリウムは、上記溶液に対して０．２５ｗ／ｖ％から２ｗ／ｖ％の割合で含有されている。
【００１１】
１つの実施態様では、本発明の医薬製剤は注射剤として使用される。
【００１２】
本発明はまた、医薬製剤の製造方法であって、シベレスタットと、ピロリン酸またはその塩と、リン酸水素二ナトリウムとを含む溶液を調製する工程；および該溶液を凍結乾燥する工程；を包含する、方法である。
【００１３】
１つの実施態様では、上記ピロリン酸またはその塩が、上記溶液に対して０．１ｗ／ｖ％から２．７ｗ／ｖ％の割合で含有されている。
【００１４】
１つの実施態様では、上記リン酸水素二ナトリウムは、上記溶液に対して０．２５ｗ／ｖ％から２ｗ／ｖ％の割合で含有されている。
【００１５】
１つの実施態様では、上医薬製剤は注射剤として使用される。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、シベレスタットの分解を抑制し、かつ注射用水等の溶媒に対して優れた溶解性を提供することができる。この安定性かつ溶解性は従来のシベレスタット製剤を上回るものであり、その取扱いがさらに向上する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明について詳述する。
【００１８】
本発明の医薬組成物は、シベレスタットとピロリン酸またはその塩とリン酸水素二ナトリウムとを含有する。
【００１９】
本発明を構成するシベレスタットは、シベレスタットナトリウム４水和物（Ｎ−｛２−［４−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）フェニルスルホニルアミノ］ベンゾイル｝酢酸ナトリウム・四水和物）である。当該シベレスタットは、シベレスタットナトリウム水和物とも呼ばれる。
【００２０】
タンパク質分解酵素の１つであるヒト好中球エラスターゼは肺に集積した好中球から遊離され、肺結合組織を分解し、肺血管透過性を亢進させ、急性肺障害を誘発させることが知られている。さらに好中球遊走因子の産生を促進し、炎症反応を増幅させて、全身性炎症反応症候群に伴う急性肺障害における重要な障害因子として注目されている。上記シベレスタットは、このような好中球エラスターゼに対する阻害剤として機能し得る。
【００２１】
本発明を構成するピロリン酸またはその塩は、Ｈ４Ｐ２Ｏ７で表される二リン酸、またはその塩全てを包含していう。ピロリン酸塩の例としては、ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸カリウム、ピロリン酸カルシウムが挙げられる。本発明において、当該ピロリン酸またはその塩は、少なくとも１種が使用されればよく、複数種を組み合わせて使用してもよい。
【００２２】
本発明において、用語「リン酸水素二ナトリウム」は、リン酸水素二ナトリウムそれ自体およびその水和物を包含し、本発明の製剤において例えば、ｐＨ調整剤として機能する。本発明において好ましいリン酸水素二ナトリウムは、リン酸水素二ナトリウム水和物であり、例えば、リン酸水素二ナトリウム・１２水和物が挙げられる。
【００２３】
本発明の医薬製剤は、まず上記シベレスタットと、ピロリン酸またはその塩と、リン酸水素二ナトリウムとを含む溶液の凍結乾燥物を含有する。
【００２４】
シベレスタットと、ピロリン酸またはその塩と、リン酸水素二ナトリウムとを含む溶液は、シベレスタット、ピロリン酸またはその塩、およびリン酸水素二ナトリウムを、適切な溶媒に溶解させることにより調製される。
【００２５】
この溶媒の例としては、特に限定されないが、水（例えば、蒸留水、精製水、純水、イオン交換水）およびこれらの水を含む低級アルコール水溶液（例えば、エタノール水溶液）が挙げられる。低級アルコール水溶液のアルコール濃度は特に限定されない。本発明においては、製造時のシベレスタットの安定性を一層保持できる点、その後の凍結乾燥等の作業性を高める点などの理由で水を使用することが好ましい。すなわち、本発明においては、上記シベレスタットとピロリン酸またはその塩とリン酸水素二ナトリウムとを含む溶液は、上記シベレスタット、ピロリン酸またはその塩、およびリン酸水素二ナトリウムを含有する水溶液であることが好ましい。
【００２６】
上記溶液におけるシベレスタットの含有量、すなわち当該溶液におけるシベレスタットの調製濃度は、必ずしも限定されないが、当該該溶液に対して、好ましくは１ｗ／ｖ％〜４ｗ／ｖ％、より好ましくは１．５ｗ／ｖ％〜２．５ｗ／ｖ％である。
【００２７】
上記溶液におけるピロリン酸またはその塩の含有量、すなわち当該溶液におけるピロリン酸またはその塩の調製濃度は必ずしも限定されないが、当該溶液に対して、好ましくは０．１ｗ／ｖ％〜２．７ｗ／ｖ％、より好ましくは０．１ｗ／ｖ％〜０．５ｗ／ｖ％である。この溶液中におけるピロリン酸またはその塩の濃度が０．１ｗ／ｖ％を下回ると、シベレスタットが溶解しないことがある。この溶液中におけるピロリン酸またはその塩の濃度が２．７ｗ／ｖ％を上回ると、ピロリン酸塩の不要物ができるおそれがある。また生産コストが増加する。
【００２８】
上記溶液におけるリン酸水素二ナトリウムの含有量、すなわち当該溶液におけるリン酸水素二ナトリウムの調製濃度は必ずしも限定されないが、当該溶液に対して、好ましくは０．２５ｗ／ｖ％〜２ｗ／ｖ％、より好ましくは０．５ｗ／ｖ％〜１ｗ／ｖ％である。この溶液中におけるリン酸水素二ナトリウムの濃度が０．２５ｗ／ｖ％を下回ると、シベレスタットを溶解しないことがある。この溶液中におけるリン酸水素二ナトリウムの濃度が２ｗ／ｖ％を上回ると、医薬製剤におけるシベレスタットの分解をむしろ促進し、当該分解を通じてシベレスタットの類縁物質の生成を招くおそれがある。また生産コストが増加する。
【００２９】
本発明においては、この溶液は、上記シベレスタット、ピロリン酸またはその塩、およびリン酸水素二ナトリウム以外に他の成分を含有していてもよい。
【００３０】
他の成分としては、例えば、他のｐＨ調製剤、賦形剤、安定化剤、無痛化剤、保存剤等などが挙げられる。
【００３１】
他のｐＨ調製剤の例としては、リン酸三ナトリウムおよびその水和物、水酸化ナトリウムならびに水酸化カリウムが挙げられる。このような他のｐＨ調製剤は、上記リン酸水素二ナトリウムの作用に影響を及ぼさない範囲において、当業者により適切な使用量が設定される。
【００３２】
賦形剤の例としては、マンニトール、乳糖、ブドウ糖、マルトース、キシリトール、ソルビトール、および塩化ナトリウムが挙げられる。後述する凍結乾燥における、製剤自体の成形性に優れるという点から、マンニトールを使用することが好ましい。本発明の医薬製剤または上記溶液におけるこのような賦形剤の使用量もまた、当業者によって適宜設定され得る。
【００３３】
本発明の医薬製剤は、このシベレスタット、ピロリン酸またはその塩およびリン酸水素二ナトリウムを含有する溶液を凍結乾燥物にしたものである。当該溶液の凍結乾燥は、上記溶液の調製後、当業者に公知の手段を用いて行うことができる。なお、この凍結乾燥は、無菌環境下で行うことが好ましい。
【００３４】
本発明の医薬製剤は、この凍結乾燥物の他に、任意の添加剤を含有していてもよい。このような添加剤の例としては、賦形剤、安定化剤、無痛化剤、保存剤等などが挙げられる。例えば、賦形剤としては、上記溶液が含有していてもよい賦形剤同様のものが挙げられる。製剤自体の成形性に優れるという点から、マンニトールを使用することが好ましい。
【００３５】
本発明の医薬製剤は、最終的に、あるいは必要に応じて上記添加剤の含有にあたり、滅菌または無菌状態にて調製されることが好ましい。このような滅菌または無菌状態での調製方法もまた、当業分野において公知の方法が採用されてもよい。
【００３６】
このようにして本発明の医薬製剤を得ることができる。
【００３７】
本発明の医薬製剤の剤形は、例えば、非経口投与のための注射剤である。この注射剤は、上記溶液の凍結乾燥物そのもの、あるいは後述する溶媒に溶解した後の溶液の両方を包含していう。
【００３８】
本発明の医薬製剤は凍結乾燥剤でもあるため、使用時において溶媒（例えば、輸液）に容易に溶解させることができ、その取扱性に優れる。このような溶解に使用される溶媒の例としては、生理食塩水、５％グルコース水溶液等が挙げられる。
【００３９】
なお、本発明の医薬製剤の投与量は、使用者の年齢、体重、症状、投与方法等によって異なるため、一概に限定することはできないが、例えば、成人一人あたり、１日量（シベレスタット４．８ｋｇ／ｋｇ）を２５０ｍＬ〜５００ｍＬの溶媒で希釈し、２４時間（１時間当たり０．２ｍｇ／ｋｇ）をかけて静脈内に持続投与される。投与期間は例えば１４日以内に設定される。
【実施例】
【００４０】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００４１】
（実施例１）
ピロリン酸ナトリウム（３．５６ｇ）を蒸留水（１０００ｍＬ）に溶解した。このピロリン酸ナトリウムの溶液（９０ｍＬ）に、シベレスタットナトリウム水和物（２ｇ）を溶解した後、さらにマンニトール（４ｇ）を溶解した。一方で、リン酸水素二ナトリウム・１２水和物（２０ｇ）を蒸留水（１００ｍＬ）に溶解した。シベレスタットナトリウム水和物、ピロリン酸ナトリウムおよびマンニトールを含む溶液に、リン酸水素二ナトリウム・１２水和物の溶液（５ｍＬ）を加えた。得られた溶液の全量を蒸留水で１００ｍＬとすることにより、シベレスタット凍結乾燥製剤のための溶液を調製した。
【００４２】
なお、この溶液の一部を取り分け、当業者に周知の手段を用いて凍結乾燥することにより、凍結乾燥物でなる医薬製剤を得た。
【００４３】
（比較例１）
リン酸水素二ナトリウム・１２水和物を含有させなかったこと以外は、実施例１と同様にしてシベレスタット凍結乾燥製剤のための溶液を調製した。
【００４４】
（試験例１：シベレスタット凍結乾燥製剤のための溶液の性状評価）
実施例１および比較例１で調製し、取り分けたシベレスタット凍結乾燥製剤のための溶液に関し、調製直後および調製後１日経過後（室温にて静置した）の溶液の性状について、ガラス容器外観からの目視観察を行った。その結果を表１に示す。
【００４５】
【表１】
2014037379.tif 000002
【００４６】
表１に示すように、実施例１のシベレスタット凍結乾燥製剤のための溶液は、調製後１日経過しても澄明であるのに対して、比較例１の溶液は調製後１日経過すると結晶が析出した。このことから、実施例１のシベレスタット凍結乾燥製剤のための溶液は長時間にわたって安定な溶液であり、医薬製剤の製造により適した溶液であることがわかる。
【００４７】
（参考例１）
市販のシベレスタット製剤（注射用「エラスポール（登録商標）」１００）の１バイアルを注射用水１０ｍＬに溶解した溶液でなる試料を調製した。
【００４８】
（試験例２：安定性評価）
実施例１および参考例１で調製した直後の試料を、温度４０℃および湿度７５％の環境下にて保管した。この試料について試験開始時（調製直後）、調製かつ保存２週間経過後および調製かつ保存１ヶ月経過後のシベレスタットの分解産物であるシベレスタット類縁物質の含有量をＨＰＬＣ（株式会社島津製作所製ＬＣ２０Ａ）にて定量した。なお、ＨＰＬＣ分析条件は下記および表２のとおりであった。
【００４９】
＜ＨＰＬＣ分析条件＞
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に、粒径５μｍの液体クロマトグラフィー用フェニル化シリカゲルを充てんして作製した。
溶媒：リン酸二水素ナトリウム二水和物７．５１ｇおよび過塩素酸ナトリウム０．８４ｇを水１０００ｍＬに溶かし、リン酸を加えてｐＨ２．０に調整した液６５０ｍＬにアセトニトリル３５０ｍＬおよびトリエチルアミン３ｍＬを加えて調製した。
流速：シベレスタットの保持時間が約９分となるように調整した。
温度：２５℃付近の一定温度。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ）。
溶媒Ａ：０．５ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムヒドロキシド溶液６ｍＬを水１０００ｍＬに加え、リン酸を加えてｐＨ３．０に調整した液６５０ｍＬにアセトニトリル３５０ｍＬを加えて調製した。
溶媒Ｂ：アセトニトリル
流速：１．０ｍＬ／分
温度：３０℃付近の一定温度
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２４０ｎｍ）
送液条件：溶媒Ａ及び溶媒Ｂの混合比を表２のように変えて濃度勾配制御を行った。
【００５０】
【表２】
2014037379.tif 000003
【００５１】
得られた結果を表３に示す。
【００５２】
【表３】
2014037379.tif 000004
【００５３】
（試験例３：安定性評価）
実施例１および参考例１で調製した直後の試料を、温度６０℃および湿度７５％の環境下にて保管した。この試料について試験開始時（調製直後）、調製かつ保存２週間経過後および調製かつ保存３週間経過後のシベレスタットの分解産物であるシベレスタット類縁物質の含有量を、試験例２と同様にＨＰＬＣにて定量した。結果を表４に示す。
【００５４】
【表４】
2014037379.tif 000005
【００５５】
表３および表４に示すように、実施例１で得られた医薬製剤は、参考例１の製剤（従来製剤）と比較して、長期保管において総類縁物質量の発生が少なく、長期間にわたり極めて安定であることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００５６】
本発明によれば、例えば、注射剤として使用する際のシベレスタットの類縁物質の生成を抑制し、かつ注射用水等の溶媒に対し優れた溶解性を奏する医薬製剤およびその製造方法を提供することができる。本発明の医薬製剤は、シベレスタットの安定性が高く、全身性炎症反応症候群に伴う急性肺障害の改善に資する製剤として有用である。