(57)【要約】【課題】  本発明の目的は、安定性が向上し、崩壊性が良く、さらにカンデサルタン  シレキセチルの溶出性の良いカンデサルタン  シレキセチル経口製剤、具体的には錠剤および口腔内速崩壊錠剤を提供することである。【解決手段】  有効成分として、カンデサルタン  シレキセチルを含有し、安定化剤としてステアリン酸を含有するカンデサルタン  シレキセチル経口製剤に関するものであり、更に、賦形剤として乳糖及び結晶セルロースを含んでも良く、それらを含む経口製剤、特に、口腔内速崩壊錠を含む錠剤は本発明の好ましい態様の一つである。【選択図】 無し【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分として、カンデサルタン  シレキセチルを含有し、安定化剤としてステアリン酸を含有するカンデサルタン  シレキセチル経口製剤。
【請求項２】
賦形剤として、乳糖を含有する請求項１に記載のカンデサルタン  シレキセチル経口製剤。
【請求項３】
更に、賦形剤として、結晶セルロースを含有する請求項１又は２に記載のカンデサルタン  シレキセチル経口製剤。
【請求項４】
乳糖と結晶セルロースの割合が、１：１〜６：１である請求項１〜３の何れか一項に記載のカンデサルタン  シレキセチル経口製剤。
【請求項５】
経口製剤が、錠剤又は口腔内速崩壊錠剤である請求項１〜４の何れか一項に記載のカンデサルタン  シレキセチル経口製剤。
【請求項６】
２〜２０ｋＮで打錠した口腔内速崩壊錠剤である請求項５に記載のカンデサルタン  シレキセチル経口製剤。
【請求項７】
第一の工程で、カンデサルタン  シレキセチル、結晶セルロースを除く賦形剤及び結合剤を含む顆粒を製造し、次いで、得られた顆粒と結晶セルロース、崩壊剤及び滑沢剤を均一に混合した後、打錠成型するカンデサルタン  シレキセチル錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カンデサルタン  シレキセチルまたはその生理学的に許容される塩（以下、単に「カンデサルタン  シレキセチル」と記載する。）を含有する安定な経口製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
カンデサルタンは、強力な長時間作用型の選択的ＡＴ1サブタイプ・アンジオテンシンIIレセプター拮抗薬として、知られ、特に循環器系疾患、例えば高血圧性疾患、心臓病（例えば心肥大、心不全、心筋梗塞症等）、発作、脳卒中、腎臓炎等の治療に有用な治療薬である。しかしながら、カンデサルタンは、経口投与により吸収され難いため、生物学的利用能を高めるためにプロドラッグであるカンデサルタン  シレキセチル(特許文献１）が開発され、市販されている。
【０００３】
カンデサルタン  シレキセチルはその強力な薬理作用から医療上よく使われている薬剤である。カンデサルタン  シレキセチルの化学名は（±）−１−［［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ］エチル−２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラートであり、白色ないし淡灰色の粉末であり、水及びメタノールに難溶性である。カンデサルタン  シレキセチルは分子のエステル部分に不斉中心を有するが、ラセミ混合物として販売されている。
しかし、カンデサルタン  シレキセチルは、単独で固体状態では温度、湿度、光に対して安定であるものの、他の製剤成分とともに固形製剤化した場合には分解が加速され、品質保証上問題となりうることが知られていた(特許文献２）。これまでカンデサルタン  シレキセチルを含有する製剤が幾つか知られている。
【０００４】
例えば、カンデサルタン  シレキセチルを代表とするアンジオテンシンII受容体拮抗薬に対して、低融点油脂状物質を配合することにより、経口用医薬組成物は成型による経日的な分解が抑制され、安定な製剤としたもの（特許文献３）、カンデサルタン  シレキセチルを含有する口腔内速崩壊錠としては、例えば、糖または糖アルコ−ル、崩壊剤及びセルロ−ス類を含有させることにより、低い乾式の圧縮圧でも実用上問題ない硬度を有し、口腔内の唾液、少量の水の存在下で速やかに崩壊する標記製剤を得ているもの（特許文献４）、糖または糖アルコ−ルおよびセルロ−ス類を含有してなる群１と糖および／または糖アルコ−ルおよびセルロ−ス類を含有してなる群２さらに溶出補助剤を含有する速崩壊性固形製剤としたもの（特許文献５）、ソルビト−ル等の水溶性糖アルコ−ル及びヒドロキシプロポキシル基含量が７．０〜９．９重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロ−スを含有した固形製剤（特許文献６）等が知られている。
米国で販売されているAtacand（登録商標）錠剤は、有効成分のカンデサルタン  シレキセチルと共に、賦形剤等の添加剤として、ヒドロキシプロピル・セルロース、ポリエチレングリコール、ラクトース、コーンスターチ、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、及びステアリン酸マグネシウムとを含んでいる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＥＰ０４５９１３６Ａ１
【特許文献２】特開２００９−１０７９４４号公報
【特許文献３】特開平５−１９４２１８号公報
【特許文献４】特開２００１−５８９４４号公報
【特許文献５】特開２００３−３４６５５号公報
【特許文献６】特開２００９‐２９２８４３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従来のカンデサルタン  シレキセチルの経口製剤は、錠剤の安定性および崩壊性が充分なものとは言えない。したがって、本発明の目的は、安定性が向上し、崩壊性が良く、さらにカンデサルタン  シレキセチルの溶出性の良いカンデサルタン  シレキセチル経口製剤、具体的には錠剤および口腔内速崩壊錠剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、カンデサルタン  シレキセチルの経口製剤を検討したところ、意外にも、安定化剤としてステアリン酸を用いるならば、有効成分の安定性が顕著に向上することを見出し、さらに、  賦形剤として、乳糖および／または結晶セルロースを使用するならば、崩壊性等の向上を図ることが出来、上記課題を解決できること、即ち、製剤から有効成分の放出性が良好であり、製剤の経時的安定性がよく、製剤中に分解物を生じることなく、配合変化に優れた製剤であることを見出し、本発明を完成させた。
詳しくは、安定性を増したカンデサルタン  シレキセチル経口製剤に関する。より具体的には、本発明は、安定化剤としてステアリン酸を用いて、さらに賦形剤として結晶セルロースおよび／または乳糖を使用するカンデサルタン  シレキセチル錠剤又は口腔内速崩壊錠剤に関する。
さらに、口腔内速崩壊錠剤に関しては、錠剤を製造することを特徴とする製造方法に関する。
【０００８】
即ち、本発明は、下記の１〜７に記載の発明に関する。
１．  有効成分として、カンデサルタン  シレキセチルを含有し、安定化剤としてステアリン酸を含有するカンデサルタン  シレキセチル経口製剤。
２．  賦形剤として、乳糖を含有する上記１に記載のカンデサルタン  シレキセチル経口製剤。
３．  更に、賦形剤として、結晶セルロースを含有する上記１又は２に記載のカンデサルタン  シレキセチル経口製剤。
４．  乳糖と結晶セルロースの割合が、１：１〜６：１である上記１〜３の何れか一項に記載のカンデサルタン  シレキセチル経口製剤。
５．  経口製剤が、錠剤又は口腔内速崩壊錠剤である上記１〜４の何れか一項に記載のカンデサルタン  シレキセチル経口製剤。
６．  ２〜２０ｋＮで打錠した口腔内速崩壊錠剤である上記５に記載のカンデサルタン  シレキセチル経口製剤。
７．  第一の工程で、カンデサルタン  シレキセチル、結晶セルロースを除く賦形剤及び結合剤を含む顆粒を製造し、次いで、得られた顆粒と結晶セルロース、崩壊剤及び滑沢剤を均一に混合した後、打錠成型するカンデサルタン  シレキセチル錠剤の製造方法。
なお、上記の本発明は、カンデサルタン  シレキセチル以外の、アンジオテンシンII受容体拮抗薬に対しても同様に適用できる。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の経口製剤、特に錠剤は、製剤の経時的安定性がよく、製剤中に分解物を生じることなく、配合変化に優れ、成形性及び崩壊性（薬剤放出性）に優れたカンデサルタン  シレキセチル錠を得ることができる。したがって、本発明のカンデサルタン  シレキセチル錠は医薬品として極めて有用である。
特に、本発明の錠剤は、打錠圧を下げて成型することにより、一定の硬度を確保することが出来ると共に、服用時に口腔内で唾液によって容易に崩壊する口腔内速崩壊錠（ＯＤ錠）とすることも出来る。また、口腔内で食感や味覚に問題を生じることもない。従って、薬剤の嚥下が困難な患者や高齢者が服用しやすく、水なしで容易に服用でき、患者にとってもＱＯＬ（Quality of Life）の点でも優れた製剤とすることが出来る。また、製剤化し易く、かつ輸送中に錠剤が欠ける等の問題も生じない。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、カンデサルタン  シレキセチル経口製剤、より具体的には錠剤および口腔内速崩壊錠剤に関する。以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の経口製剤は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、トローチ剤などを挙げることができる。本発明の経口製剤は、カンデサルタン  シレキセチルとステアリン酸を含む経口製剤であれば、何れでも支障は無い。
本発明のカンデサルタン  シレキセチル経口製剤は、通常錠剤が好ましい。
錠剤の中では、通常の経口用錠剤又は口腔内速崩壊錠が好ましい。
本発明においては有効成分として、カンデサルタン  シレキセチルを含有し、安定化剤としてステアリン酸を含有するカンデサルタン  シレキセチル経口製剤、特に錠剤に関するものである。
本発明の製剤における、カンデサルタン  シレキセチルの含量は、製剤の総量に対して、０．５〜２０質量％、好ましくは１〜１０質量％の範囲で含有すればよい。
【００１１】
本発明において安定化剤として用いるステアリン酸は、動物性・植物性脂肪で最も多く含まれる飽和脂肪酸（高級脂肪酸）である。IUPAC組織名はオクタデカン酸 (octadecanoic acid)で、分子式C17H35COOHを有する。遊離酸は常温で白色の固体である。ステアリン酸は、ナトリウム塩やカリウム塩等の種々の塩が知られており、医薬品用途としては、ステアリン酸マグネシウムが医薬品製剤、特に錠剤等に滑沢剤として多く用いられている。本発明の目的である安定化剤として用いる場合は遊離酸であるステアリン酸が用いられる。ステアリン酸は、種々のグレードが知られているが、医薬品用途に用いられるグレードであれば本発明に用いることができる。本発明に用いられるステアリン酸の量は、カンデサルタン  シレキセチルに対して、１０〜９００質量％用いることができ、好ましくは２０〜３００質量％であり、さらに好ましくは３０〜２５０質量％である。
製剤の総量１００質量部に対する含有割合は、通常１〜１０質量部程度であり、好ましくは２〜７質量部、より好ましくは２〜６質量部、最も好ましくは２〜４質量部の範囲である。
【００１２】
本発明の経口製剤は、上記活性成分及び安定化剤の他に、医薬製剤添加剤を含有することが出来る。該医薬製剤添加剤としては、薬学的に許容される添加剤であればよく、必要に応じて、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊補助剤、滑沢剤、流動化剤、光沢化剤、発泡剤、防湿剤、界面活性剤、安定化剤、乳化剤、抗酸化剤、充填剤、防腐剤、保存剤、甘味剤、矯味剤、清涼化剤、着香剤・香料、芳香剤、着色剤などから選ばれる、任意の添加剤を、含有することが出来る。特に、経口製剤が錠剤の場合には、錠剤の製造に慣用されているものを用いることができる。
【００１３】
本発明の経口製剤は通常の経口製剤に使用される賦形剤を含有する。
賦形剤としては、例えば、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、コメ澱粉、粉糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、ハイドロタルサイト、無水ケイ酸等が挙げられる。
これらは医薬品において使用されるグレードのものであれば何れも使用出来る。  本発明においては、賦形剤として、乳糖を含む製剤が好ましい。乳糖は、カンデサルタン  シレキセチルの安定性に悪影響を与えるが、比較的悪影響が少ない点で好ましい。特に、本発明で安定化剤として使用するステアリン酸との併用で、類縁物質の生成は著しく抑制される。例えば、加温加湿下における類縁物質の生成は、特許文献３で実施例において使用されているポリエチレングリコールに比して、顕著に抑制される。
乳糖は、通常医薬品に用いられるものを使用することができ、どのような粒子径の物も使用することができる。乳糖の含有量は、本発明の経口製剤、好ましくは錠剤の全量に対して、約１０〜９０質量％が好ましく、約２０〜８０質量％がより好ましく、約３０〜８０質量％が更に好ましく、特に好ましくは約４０〜８０質量％である。最も好ましくは約４５〜７５質量％である。
また、錠剤が口腔内速崩壊錠の場合、乳糖の含有量は、上記と同じでも良いが、好ましくは、約４０〜７０重量％であり、場合により、約５０〜６０重量％が更に好ましい。
【００１４】
本発明の経口製剤は、賦形剤として、結晶セルロースを含む場合も、好ましい。結晶セルロースを含む場合、錠剤に適度の硬度と崩壊性を与えることが出来る。
結晶セルロースは、通常医薬品に用いられるものを使用することができる。結晶セルロースは微結晶化したものであってもよい。結晶セルロースの具体例として、セオラスＰＨ１０１、セオラスＰＨ１０２、セオラスＰＨ３０１、セオラスＰＨ３０２、セオラスＰＨ−Ｆ２０、セオラスＫＧ８０１、セオラスＫＧ８０２、セオラスＫＧ１０００(以上、旭化成社製)、ＶＩＶＡＰＵＲ(グレード１０１、３０１、１０２、１２)、ＡＲＢＯＣＥＬ(グレードＭ８０、Ｆ１２０、Ａ３００)、プロソルブＳＭＣＣ５０、プロソルブＳＭＣＣ９０(以上、ＪＲＳ  ＰＨＡＲＭＡ社製)などが挙げられ、結晶セルロースは１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。
結晶セルロースの含有量は、錠剤の全量に対して、約５〜６０重量％が好ましく、約１０〜５０重量％がより好ましく、約１５〜４０重量％がさらにより好ましい。上記の結晶セルロースの含有量の範囲であれば、実用上十分な硬度が得られる。
【００１５】
本発明において、乳糖及び結晶セルロースの両者を含む製剤は、低い打錠圧においても、一定の硬度を有し、かつ、崩壊性に優れた製剤、特に錠剤、より好ましくは口腔内速崩壊性錠を得ることが出来る。
乳糖及び結晶セルロースの両者を含む場合、両者の合計含量は、製剤の総量に対して、４０〜９０重量％程度が好ましく、５０〜８５質量％程度がより好ましく、６０〜８０質量％が更に好ましい。
乳糖及び結晶セルロースの両者を含む場合、結晶セルロースと乳糖との質量比率（結晶セルロース：乳糖）は約１：０．５〜１０である。中でも、約１：１〜８が好ましく、約１：１〜６がより好ましく、約１：１〜４がさらに好ましい。最も好ましい該比率は１：１．５〜４質量部の割合である。乳糖は錠剤の硬度を向上させ、結晶セルロースは速崩壊性を向上させる。乳糖に対する結晶セルロースの含有量が上記範囲であれば、実用上安定性は十分良好であり、また、溶出性もよく、しかも適度な硬度と速崩壊性とを併せ持つ錠剤が得られる
【００１６】
本発明の経口製剤、好ましくは錠剤は、更に、上記、乳糖及び結晶セルロース以外の賦形剤を含んでも良い。含んでも良い好ましい賦形剤の一つは、デンプンを挙げることが出来る。デンプンは何れも使用することが出来るがトウモロコシデンプンは好ましいものの一つである。
上記、乳糖及び結晶セルロース以外の賦形剤は、任意に、必要に応じて添加すれば良く、その含量は通常は、製剤の総量に対して、０〜４０質量％の範囲である。好ましくは１０〜３０質量％の範囲である。
【００１７】
本発明の経口製剤は、上記有効成分、安定化剤及び賦形剤以外の前記した医薬製剤添加剤を、任意に含むことが出来る。特に、本発明の経口製剤が錠剤（口腔内速崩壊錠含む）の場合、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤を含む方が好ましい。また、着色剤及び甘味料等は、必要に応じて、添加すればよい。
以下にそれらに付いて、より具体的に説明する。
崩壊剤としては、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（カルメロースカルシウム）、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、部分アルファー化デンプン、アルギン酸、アルギン酸カルシウム、トラガント末、カンテン末などが挙げられる。
本発明の経口製剤、特に錠剤（口腔内速崩壊錠を含む）においては、上記の何れも使用できる。好ましい崩壊剤として、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（カルメロースカルシウム）又はクロスカルメロースナトリウム等を挙げることが出来る。
崩壊剤の含量は、製剤の総量に対して、通常０〜１０質量％、好ましくは１〜１０質量％であり、より好ましくは２〜８質量％程度、更に好ましくは２〜６質量％程度である。
【００１８】
結合剤は造粒時に使用され、通常の医薬製剤の造粒に使用される結合剤が何れも使用できる。結合剤としては、例えば、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、アルギン酸、ゼラチン、部分α化澱粉、ポピドン、アラビアガム、プルラン、デキストリン等が挙げられる。ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース系結合剤が好ましい。
結合剤の含量は、製剤の総量に対して、通常０．０１〜５質量％、好ましくは０．０５〜２質量％であり、より好ましくは０．１〜２質量％程度、更に好ましくは０．１〜１質量％程度である。
本発明の経口製剤、特に錠剤（口腔内速崩壊錠を含む）における滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム等、通常使用されているものから適宜選択して使用することができる。本発明においてはステアリン酸マグネシウムが好ましい。滑沢剤を使用する場合、本発明の製剤の総量に対する滑沢剤の含有割合は、通常０．０１〜５質量％程度、好ましくは０．０５〜３質量％程度、より好ましくは０．１〜２質量％程度、更に好ましくは０．１〜１質量％程度である。
【００１９】
着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、食用黄色５号、食用青色２号等の食用色素、食用レーキ色素等が挙げられる。本発明においては着色剤は必要に応じて用いられ、製剤の総量に対する含量は０〜１質量％の範囲である。
甘味剤（又は矯味剤）としては、例えば、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、ステビア、グリチルリチン二カリウムなどが挙げられる。本発明においては甘味剤は必要に応じて用いられ、製剤の総量に対する含量は０〜１質量％の範囲である。
その他本発明の経口製剤が含んでも良い上記以外の添加剤としては、流動化剤、抗酸化剤、溶解補助剤、及び香料などを挙げることが出来る。
流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウムなどが挙げられる
抗酸化剤としては、アスコルビン酸、トコフェロール等が挙げられる。
溶解補助剤としては、代表的には界面活性剤が挙げられ、より具体的には、例えば、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、脂肪酸グリセリンエステル、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。これらの各添加剤成分は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
香料としては、例えば、Ｌ − メントール、レモン、オレンジ、ストロベリー、ミント等が挙げられる。
本発明の経口製剤においては、これらは通常含まなくても支障がない。
【００２０】
本発明の好ましい経口製剤、例えば錠剤（口腔内速崩壊錠を含む）、の組成の一例を示すと、製剤総量１００質量部に対して、（ａ）カンデサルタン  シレキセチル１〜１０質量部、（ｂ）ステアリン酸１〜６質量部（好ましくは２〜４質量部）、（ｃ）
残部における上記以外の医薬製剤添加剤としては、賦形剤、崩壊助剤、結合剤及び滑沢剤等を挙げることができ、それらからなる群から選ばれる少なくとも１種を含み、合計量が８４〜９８質量部である。
本発明の経口製剤が口腔内速崩壊錠の場合も、上記範囲で支障は無いが、好ましくは、口腔内速崩壊錠の総量１００質量部に対して、（ａ）カンデサルタン  シレキセチル２〜７質量部、（ｂ）ステアリン酸３〜４質量部、（ｃ）残部が上記以外の医薬製剤添加剤である。
【００２１】
本発明の経口製剤は、上記有効成分、安定化剤のステアリン酸及び必要な医薬製剤添加剤を適宜混合して、必要に応じて、造粒し、そのまま顆粒製剤などとしてもよい。本発明においては、錠剤が好ましいので、上記造粒によって得られた造粒物（顆粒）に、常法により滑沢剤などを加えて、打錠成型することにより錠剤とするのが好ましい。該錠剤は、通常の医薬品にみられる錠剤の製法を用いて製造することができる。具体的には、流動層造粒法、噴霧乾燥法、練合法、転動造粒法等の公知の方法により、例えば、まず、有効成分、安定化剤のステアリン酸及び賦形剤の混合物の造粒を行う。本発明においては、好ましくは、練合法を採用する。造粒物は、適宜乾燥させて次の工程に用いるのが望ましい。
【００２２】
上記で得られた組成物（造粒物）は、滑沢剤、及び、必要に応じて、更に必要な医薬製剤添加剤を混合した後、圧縮成型（打錠）する（内部滑沢法）か、または、滑沢剤をあらかじめ混合せず、上記で得られた打錠前の組成物（造粒物）に、必要に応じて、更に必要な医薬製剤添加剤を混合し、打錠前の組成物を得、杵及び臼に滑沢剤を噴霧しながら、それを打錠する（外部滑沢法）等の方法で成型することにより、本発明の錠剤を得ることが出来る。
また、本発明においては、賦形剤の一部を、造粒後に、滑沢剤などと共に混合して、打錠用混合物を得、該打錠用混合物を打錠して、本発明の錠剤とする方法も好ましい。特に、本発明において、賦形剤として、少なくとも乳糖と結晶セルロースを併用する場合に、上記有効成分、ステアリン酸、結晶セルロースを除く、乳糖などの賦形剤を、結合剤を用いて、常法で造粒し、造粒物（顆粒）を得、それに、滑沢剤と共に、結晶セルロースを配合し、打錠し、本発明の錠剤とする方法は好ましい。この方法により製造された錠剤は、保存中における、有効成分のカンデサルタン  シレキセチルの類縁物質の生成増加が抑えられ、より好ましいい効果を達成することができる。
【００２３】
また、打錠において、外部滑沢法により錠剤表面に微量の滑沢剤を付着させる方法で打錠を行うことは優れた崩壊性を得るために有効である。
本発明の錠剤中における、滑沢剤の配合量は、上記したように、製剤の総量に対して０．０５〜５質量％の範囲であるが、内部滑沢法の場合は通常０．５〜５質量％であり、外部滑沢法では、より少ない量で滑沢効果を示すため、通常０．０５〜１質量％である。打錠はロータリー打錠機、単発打錠機、油圧プレス機等の適当な打錠機を使用して行うことができる。
本発明のカンデサルタン  シレキセチルの口腔内速崩壊錠の打錠圧は錠剤径が５〜１０mmの場合、好ましくは２〜２０ｋＮで打錠することができ、さらに好ましくは、５〜１２ｋＮで打錠することができる。
本発明においては、上記打錠圧で行うことにより、望ましい安定性が得られる。
本発明のカンデサルタン  シレキセチルの口腔内速崩壊錠は、崩壊時間６０秒、好ましくは５０秒、更に好ましくは４０秒以内である。
本発明における錠剤の形状は特に限定されず、円形錠、楕円形錠、各種異形錠等いずれでもよく。また割線付きの分割錠としてもよい。
【実施例】
【００２４】
実施例１
カンデサルタン  シレキセチル８．００ｇ、乳糖水和物２６０．５２ｇ、トウモロコシデンプン６８．００ｇ及びステアリン酸７０．４０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック社製：ＦＭ−ＶＧ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース１．３２ｇを精製水２５．３４ｇに溶解した液を加えて造粒した。得られた造粒品を、８０℃に設定した棚式乾燥機にて乾燥後整粒し、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、圧力４〜６kNで圧縮成型し、直径７.０mm、質量１３０mgの下記表1に示す組成の錠剤を得た。
【００２５】
【表１】
2014037356.tif 000002
【００２６】
実施例２
カンデサルタン  シレキセチル１２．００ｇ、乳糖水和物２９５．６２ｇ、トウモロコシデンプン６６．７２ｇ、黄色三二酸化鉄０．０６３ｇ及びステアリン酸１５．７２ｇを高速攪拌造粒機（パウレック社製：ＦＭ−ＶＧ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース１．２６ｇを精製水３１．３１ｇに溶解した液を加えて造粒した。得られた造粒品を、８０℃に設定した棚式乾燥機にて乾燥後整粒し、結晶セルロース、アスパルテーム、香料、黄色三二酸化鉄、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、圧力６〜８kNで圧縮成型し、直径６.０mm、質量８５mgの下記表２に示す組成の口腔内速崩壊錠を得た。
【００２７】
【表２】
2014037356.tif 000003
【００２８】
比較例１
カンデサルタン  シレキセチル、乳糖水和物及びトウモロコシデンプンを下記表３に示す割合で、乳鉢に添加し、均一に混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解した液を加えて、乳鉢造粒した。得られた造粒品を、６０℃に設定した棚式乾燥機にて乾燥後整粒し、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、圧縮成型し、直径７mm、質量１３０mg、硬度５ｋｇｆの下記表３に示す組成の錠剤を得た。
【００２９】
【表３】
2014037356.tif 000004
【００３０】
試験例１
保存（加温条件下）後の純度試験（類縁物質の含量測定）
実施例１、２及び比較例１で得られたカンデサルタン  シレキセチル錠剤を、６０℃で、２週間保存し、保存前の類縁物質の含量と、保存後の類縁物質の含量を下記の方法で測定した。その結果を表４に示した。
【００３１】
類縁物質の測定方法
本品を粉末とし、表示量に従いカンデサルタン  シレキセチル25mgに対応する量をとり、アセトニトリル/リン酸二水素ナトリウム緩衝液混液（3：5）を加えて25mLとし、振り混ぜる。この液を遠心分離し、上澄液を試料溶液とする。この液1mLを正確に量り、移動相を加えて正確に100mLとする。この液1mLを正確に量り、移動相を加えて正確に10mLとし、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液20μLにつき、下記の条件で液体クロマトグラフィーを行った。
それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定した。
なお、カンデサルタン  シレキセチルの保持時間を１１．０分とした場合、類縁物質は、保持時間５．３分、８．５分、１２．５分、１６．９分、２２．２分におけるピークとなって現れるので、そのピーク面積から、類縁物質の含量を決定した。  
類縁物質としては下記の構造式で表される化合物を測定した。
【００３２】
【化１】
2014037356.tif 000005
【００３３】
測定条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：220nm）
カラム：内径4.6mm、長さ25cmのステンレス管に5μmの液体クロマトグラフィー用フェニル化シリカゲルを充てんする。
カラム温度：26℃付近の一定温度
移動相：リン酸二水素ナトリウム緩衝液500ｍLにアセトニトリル300ｍL及びトリエチルアミン3ｍLを加える。
流量：カンデサルタン  シレキセチルの保持時間が約9分となるように調整する。
面積測定範囲：試料溶液はカンデサルタン  シレキセチルの保持時間の約6倍、標準溶液はカンデサルタン  シレキセチルの保持時間の約2倍の範囲
【００３４】
【表４】
2014037356.tif 000006
【００３５】
実施例３
カンデサルタン  シレキセチル、乳糖水和物及びトウモロコシデンプン、ステアリン酸を下記表５に示す割合で、乳鉢に添加し、均一に混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解した液を加えて、乳鉢造粒した。得られた造粒品を、６０℃に設定した棚式乾燥機にて乾燥後整粒し、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、圧縮成型し、直径７mm、質量１３０mg、硬度５ｋｇｆの下記表５に示す組成の錠剤を得た。
【００３６】
【表５】
2014037356.tif 000007
【００３７】
比較例２
下記表６となる割合で、カンデサルタン  シレキセチル、乳糖水和物、ポリエチレングリコール６０００、及びトウモロコシデンプンを乳鉢に添加し、ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解した液を加えて乳鉢造粒した。得られた造粒品を、６０℃に設定した棚式乾燥機にて乾燥後整粒し、カルボキシメチルセルロースカルシウム及びステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、実施例３同様に打錠し、直径７ｍｍ、質量１３０ｍｇ、硬度５ｋｇｆの下記表６に示す組成の錠剤を得た。
【００３８】
【表６】
2014037356.tif 000008
【００３９】
試験例２
保存（加温加湿条件下）後の純度試験（類縁物質の含量測定）
実施例３及び比較例２で得られたカンデサルタン  シレキセチル錠剤を、温度６０℃、湿度７５％の条件下に、２週間保存し、保存前の類縁物質の含量と、保存後の類縁物質の含量を上記試験例１と同様な方法で測定した。その結果を表７に示した。
【００４０】
【表７】
2014037356.tif 000009
【００４１】
試験例３
崩壊性試験
実施例２及び比較例1を用いて崩壊性試験を行った。
試験方法：
1分間に29〜32往復上下運動を行うように調節した試験器を用いる。試験器のガラス管1本当たりに試料1個ずつ入れ、その後試験液に水を用いて、37.0±2℃で試験器を作動させる。この際、試験器が最も上がったとき、試験器の網面が液面から下へ少なくとも15mm以上離れるようにし、試験器が最も下がったとき、網面はビーカーの底から25mm以上で、試験器が完全に沈むことがあってはならないようにする。試験結果を下記表８に示す。
【００４２】
【表８】
2014037356.tif 000010
【産業上の利用可能性】
【００４３】
本発明のカンデサルタン  シレキセチル経口製剤、特に錠剤は、製剤の経時的安定性がよく、保存後においても製剤中にカンデサルタン  シレキセチルの類縁物質の増加は著しく少なく、成形性及び崩壊性（薬剤放出性）に優れる。
したがって、本発明のカンデサルタン  シレキセチル錠は医薬品として極めて有用である。