(57)【要約】【課題】副作用をほとんど伴わない，睡眠障害又はうつ症状の治療剤を提供すること。【解決手段】成長ホルモンを有効成分として含有する，成長ホルモン分泌不全性疾患における睡眠障害又はうつ症状の治療剤，特に，小児の成長ホルモン分泌不全性疾患における睡眠障害又はうつ症状の治療剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
成長ホルモンを有効成分として含有してなる，成長ホルモン分泌不全性疾患における，睡眠障害又はうつ症状の治療剤。
【請求項２】
成長ホルモンを有効成分として含有してなる，成長ホルモン分泌不全性疾患における，睡眠障害の治療剤。
【請求項３】
成長ホルモンを有効成分として含有してなる，成長ホルモン分泌不全性疾患における，うつ症状の治療剤。
【請求項４】
脳血流の増加を伴うものである，請求項１〜３の治療剤。
【請求項５】
成長ホルモン分泌不全性疾患が，成長ホルモン分泌不全性低身長症である，請求項１〜４の治療剤。
【請求項６】
成長ホルモンが，１週間に体重１ｋｇ当たり０．１７５ｍｇを，２〜４回に分けて筋肉内に注射して投与するか，又は６〜７回に分けて皮下に注射して投与されるものである，請求項５の治療剤。
【請求項７】
成長ホルモンが，就寝前１時間以内に投与されるものである請求項６の治療剤。
【請求項８】
成長ホルモン分泌不全性疾患が，成人成長ホルモン分泌不全症である，請求項１〜４の治療剤。
【請求項９】
成長ホルモンが，１週間に体重ｋｇ当たり０．０２１〜０．０８４ｍｇを，６〜７回に分けて皮下に注射して投与されるものである，請求項８の治療剤。
【請求項１０】
成長ホルモンが，就寝前１時間以内に投与されるものである請求項９の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は，精神症状の改善剤に関し，より詳しくは，ヒト成長ホルモンを有効成分として含有する睡眠障害の治療剤又はうつ症状の治療剤，とりわけ小児の睡眠障害の治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】  ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）は，１９１個のアミノ酸から構成されるペプチドホルモンであり，主に脳下垂体から分泌され，細胞表面に存在する受容体を介して，身体成長促進作用，ＩＧＦ−１増加作用，体組成及び脂質代謝改善作用等の生理的な活性を発揮する。ｈＧＨは，ｈＧＨをコードする遺伝子で形質転換された大腸菌を用いて，組換え体ヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）として医薬用に製造されており，ｒｈＧＨを有効成分として含有する種々の医薬製剤，例えばグロウジェクト（日本ケミカルリサーチ株式会社）のような製剤が，成長ホルモン分泌不全性低身長症，ターナー症候群における低身長症，成人成長ホルモン分泌不全症，ＳＧＡ性低身長症，軟骨異栄養症における低身長症，慢性腎不全における低身長症，プラダーウィリー症候群における低身長症，ＨＩＶ感染症における除脂肪体重の増加を適用症として，市販されている。【０００３】  ヒト成長ホルモンの投与は，上記適用症の他，多くの疾患に対する有効性が報告されている。例えば，肺機能不全および肺炎等の肺疾患における肺機能の改善（特許文献１），ＩＧＦ−１の血中濃度の低下を伴う肝硬変における肝機能の改善（特許文献２），うっ血性心不全における心機能の改善（特許文献３），未透析の腎不全における腎機能の改善（特許文献４），劇症肝炎，急性アルコール性肝炎等による急性肝不全における肝機能の改善（特許文献５），腹部／内臓肥満症における脂肪の減少（特許文献６），低体温療法における免疫機能の低下及び感染症の防止（特許文献７），家族性高コレステロール血症における血漿コレステロールの減少（特許文献８），造血幹細胞移植後の造血及び免疫機能の回復（特許文献９），性的機能障害の改善（特許文献１０），肺機能不全の改善（特許文献１１）等の効果を成長ホルモンは有することが報告されている。これらの効果は，主に成長ホルモンの同化作用によるものである。【０００４】  また，成長ホルモンは，糖尿病における低血糖症の自覚の改善（特許文献１２），神経性食思不振症（拒食症）における栄養状態及び精神症状の改善（特許文献１３），食物摂取抑制（特許文献１４）等の効果を有することが報告されている。すなわち，成長ホルモンは，ヒトの精神症状の改善又は調整にも効果を発揮する。【０００５】  成長ホルモンの有する，ヒトの精神症状の改善又は調整に係る効果として，睡眠の促進作用がある。ヒトの睡眠時における血中の成長ホルモン濃度を測定すると，その濃度は熟睡期と同調して増加しており，成長ホルモンの分泌量と睡眠の深さに正の相関が認められる。特に，入眠後のノンレム睡眠時に成長ホルモンの分泌量はピークに達する。日中反復する居眠りを特徴とするナルコレプシーの患者では，入眠後のノンレム睡眠時の成長ホルモンの分泌が著しく低下している。乳児又は小児の場合，入眠後のノンレム睡眠が確保できないと，成長ホルモンの分泌量が低下することとなり，成長が遅延する結果ともなる。このような現象は，１〜３％の頻度で現れる閉塞型睡眠時無呼吸症候群の子供にとって深刻である。なぜなら，かかる疾患に罹患した子供は，入眠後のノンレム睡眠が十分に確保できないからである。逆に，成長ホルモンの分泌量が不足しているため���睡眠障害となる可能性も考えられる。【０００６】  このような睡眠障害を改善する手段として，成長ホルモン分泌促進活性のある化合物の投与が効果的であることを示唆する文献がある（特許文献１５〜１７）。しかしながら，これらの文献には，これらの化合物の効果を具体的に示すデータは開示されていない。またこれらの文献には安全性を示すデータがないので，これらの化合物は，人体に投与した場合に，深刻な副作用を生じるおそれが否定できない。【０００７】  一方，成長ホルモン補充療法を施された成長ホルモン分泌不全症の患者において，成長ホルモン補充療法により深睡眠の割合が低下する可能性が示唆される等（非特許文献１）成長ホルモンの分泌促進または投与と，睡眠障害の改善との関係，更には精神症状の改善との関係については不明な点が多い。【０００８】  また，うつ症状を伴う成長ホルモン分泌不全性低身長症の患者において，成長ホルモン補充療法により，うつ症状が改善されたことを報告した文献もある（非特許文献２）。この文献では，睡眠障害も同時に改善されたことが示されている。【０００９】  うつ症状の治療には，選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ），セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ），三環系抗うつ薬，四環系抗うつ薬，トリアゾロピリジン系抗うつ薬，モノアミン酸化酵素阻害薬，ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬，ノルアドレナリン・ドーパミン再取り込み阻害薬等の抗うつ薬が処方されている。これらの抗うつ薬は不安や意欲の低下を緩和する等の効果はあるものの，悪性症候群，セロトニン症候群，吐き気，排尿障害，血圧上昇等の副作用をもたらす。また，不眠症等の睡眠障害を伴ううつ病の場合，睡眠導入剤が併用されるが，睡眠導入剤の服用は一過性の健忘等の副作用を伴う。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特表平４−５０３３５９公報
【特許文献２】特表平６−５１０２９２公報
【特許文献３】特表平９−５１２００９公報
【特許文献４】特開平９−９５４５５公報
【特許文献５】特開平９−１３６８４０公報
【特許文献６】特表２０００−５１０４５１公報
【特許文献７】ＷＯ１９９８／０１６２４４
【特許文献８】特表２００２−５２７４８６公報
【特許文献９】特開２０００−１７８２０３公報
【特許文献１０】特表２００３−５０２３７９公報
【特許文献１１】ＷＯ１９９０／００９１８９
【特許文献１２】特開平６−４０９４１公報
【特許文献１３】ＷＯ１９９８／００１１５２
【特許文献１４】特表２００３−５３４２３７公報
【特許文献１５】特表平１１−５０６４７１公報
【特許文献１６】特開２００４−０４３４７６公報
【特許文献１７】特表２０１０−５２３４６６公報
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】山下進太郎ら，脳と発達．４１．Ｓ３０８（２００９）
【非特許文献２】Ｍａｈａｊａｎ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１５１．３４５−３２（２００４）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】  上記背景の下で，本発明の目的は，成長ホルモンを有効成分とする，副作用をほとんど伴わない精神症状の改善剤，とりわけ睡眠障害の治療剤及びうつ症状の治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】  上記目的に向けた研究において，本発明者らは，成長ホルモンを投与することによって，うつ症状を有する小児の成長ホルモン分泌不全性低身長症（ＧＨＤ）患者において，うつ症状が改善されること，及び睡眠障害を有する小児のＧＨＤ患者において，睡眠障害が改善されることを見出し，本発明を完成した。すなわち，本発明は以下を提供する。
（１）成長ホルモンを有効成分として含有してなる，成長ホルモン分泌不全性疾患における，睡眠障害又はうつ症状の治療剤。
（２）成長ホルモンを有効成分として含有してなる，成長ホルモン分泌不全性疾患における，睡眠障害の治療剤。
（３）成長ホルモンを有効成分として含有してなる，成長ホルモン分泌不全性疾患における，うつ症状の治療剤。
（４）脳血流の増加を伴うものである，上記（１）〜（３）の治療剤。
（５）成長ホルモン分泌不全性疾患が，成長ホルモン分泌不全性低身長症である，上記（１）〜（４）の治療剤。
（６）成長ホルモンが，１週間に体重１ｋｇ当たり０．１７５ｍｇを，２〜４回に分けて筋肉内に注射して投与するか，又は６〜７回に分けて皮下に注射して投与されるものである，（５）の治療剤。
（７）成長ホルモンが，就寝前１時間以内に投与されるものである上記（６）の治療剤。
（８）成長ホルモン分泌不全性疾患が，成人成長ホルモン分泌不全症である，上記（１）〜（４）の治療剤。
（９）成長ホルモンが，１週間に体重１ｋｇ当たり０．０２１〜０．０８４ｍｇを，６〜７回に分けて皮下に注射して投与されるものである，上記（８）の治療剤。
（１０）成長ホルモンが，就寝前１時間以内に投与されるものである上記（９）の治療剤。
【発明の効果】
【００１４】  本発明によれば，副作用を伴うことなく，睡眠障害又はうつ症状を改善させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】成長ホルモン治療開始前後の，患者（患者１〜患者５）のδ波の変化を示す図。縦軸はσ波の強度（μＶ），横軸は就寝後の時間を示す。左欄（Ａ欄）は，成長ホルモン治療開始前，右欄（Ｂ欄）は，成長ホルモン治療開始後のδ波を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】  本発明において，「成長ホルモン」というときは，ヒトの成長ホルモンのことをいい，成長ホルモン活性を有する限り，アミノ酸配列が天然型のものに加え，当該アミノ酸配列において，一つ又は二以上のアミノ酸が決失，置換，又は挿入したものをも含む。かかる成長ホルモンは，ヒト成長ホルモン遺伝子で形質転換させた大腸菌を用いて，組換え体成長ホルモンとして大量に製造することができる。成長ホルモン分泌不全性低身長症の治療薬として市販されている成長ホルモン製剤（例えばグロウジェクト（登録商標）：日本ケミカルリサーチ株式会社等）は，組換え体成長ホルモンを有効成分として含んでおり，本発明において好適に使用できる。
【００１７】  本発明において用いられる成長ホルモン製剤の剤形に特に限定はないが，通常，凍結乾燥品又は液剤のものが使用される。凍結乾燥品は，使用時に溶解液で溶解してから使用されるが，そのような溶解液は，添付溶解液として凍結乾燥品に添付して供給される。溶解後の凍結乾燥品は，好適には，安定化剤，非イオン性界面活性剤，等張化剤及び緩衝剤を含む溶液となる。液剤も同様に，好適には，安定化剤，非イオン性界面活性剤，等張化剤及び緩衝剤を含む。このとき用いられる安定化剤は，好ましくはアルブミン，尿素，アルギニン，ヒスチジン，グリシン等のアミノ酸であり，更に好ましくはアルギニン，ヒスチジン，グリシン等のアミノ酸である。また，界面活性剤は，好ましくはポリソルベート，ポロキサマー又はこれらを組み合わせたものである。ここで，ポリソルベートとしてはポリソルベート２０，ポリソルベート８０が，ポロキサマーとしてはポロキサマー１８８（ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール）が特に好適である。また，等張化剤は，薬剤学的に許容し得るものである限り特に限定はないが，塩化ナトリウム，マンニトール，グリセリンが好適に使用できる。また，緩衝剤は，薬剤学的に許容し得るものである限り特に限定はないが，リン酸塩緩衝剤が好ましく，特にリン酸ナトリウム緩衝剤が好ましい。
【００１８】  本発明において用いられる成長ホルモン製剤は，１バイアルに通常数日〜１カ月分の成長ホルモンを含み，投与の都度，必要量のみ使用する形態が一般的である。このような形態の成長ホルモン製剤は，一般に，使用時の簡便化を図るため，一端にピストンロッドで押すことのできるピストン，もう一端に両頭針を装着することのできるゴム製の壁を設けたバイアルであって，且つ注射装置にそのまま又は専用のホルダーとともに装着できるバイアルに充填して供給されている。バイアルが装着される注射装置は，所望の量の投与が可能なように，投与量を調節するためのダイアルと，バイアル内のピストンを前方に押すためのピストンロッドを有している。注射装置にバイアルを装着した後，バイアルの一方に両頭針を装着し，ダイアルで投与量を調節した後，ピストンロッドでバイアル内のピストンを前方に押すことにより，バイアルに充填された成長ホルモン製剤を含む溶液の所望量が，両頭針から放出される。このような形態の成長ホルモン製剤及び機構の注射装置には，特開１１−２６７２０５公報，特開２００７−６８６３０公報，特開２００７−１４３９５７公報等に開示されたものがあり，これらは本発明において好適に使用できる。
【００１９】  上記のように，数日〜１カ月分の成長ホルモンを含む成長ホルモン製剤は，使用後に薬液がバイアル中に残存することになるので，雑菌の繁殖を防止するため，防腐剤が添加される。このとき用いられる防腐剤は，好ましくはフェノール，ベンジルアルコール，ｍ−クレゾール，又は塩化ベンザルコニウムである。
【００２０】  本発明において，成長ホルモン分泌不全性疾患というときは，健常人と比較して有意に成長ホルモンの分泌が低い状態を伴う疾患のことをいい，成長ホルモン分泌不全性低身長症及び成人成長ホルモン分泌不全症がその典型であるが，睡眠時における成長ホルモンの分泌量が低下する，ナルコレプシー，閉鎖型睡眠時無呼吸症候群等もこれに含まれる。
【００２１】  本発明において，成長ホルモン分泌不全性疾患が小児の成長ホルモン分泌不全性低身長症である場合，成長ホルモン製剤は，１週間に体重ｋｇ当たり，０．１７５ｍｇを２〜４回に分けて筋肉内に注射して投与するか，又は６〜７回に分けて皮下に注射して投与される。本発明において，成長ホルモン分泌不全性疾患が成人成長ホルモン分泌不全症である場合，成長ホルモン製剤は，１週間に体重ｋｇ当たり，好ましくは０．０２１〜０．０８４ｍｇを６〜７回に分けて皮下に注射して投与され，更に好ましくは０．０２１ｍｇを６〜７回に分けて皮下に注射して投与される。
【００２２】  本発明において，精神症状というときは，気分が落ち込む，イライラする，強くストレスを感じる，幻覚を見る状態の他，他人からみたときに普通とは思えない行動や思考をする状態のことをいう。精神症状は，精神疾患，精神障害等を含む広範な概念として使用できる用語である。うつ症状及び睡眠障害は，精神症状に含まれる。
【００２３】  本発明において，うつ症状というときは，うつ病およびうつ状態の患者において観察される諸症状のことをいう。ここで，うつ病およびうつ状態とは，内因性うつ病，反応性うつ病，退行期うつ病，神経性うつ状態，脳基質性精神障害のうつ状態などを含む概念である。うつ病およびうつ状態を明確に区別することはできないが，概ね，うつ病とは，悲しみ又は絶望が，個人の社会的機能および／または日常生活の活動までが妨げられる程度まで進行した状態のことをいい，うつ状態とは，ある程度持続的な抑うつ的状態のことを意味し，悲哀・不安の両方あるいはそのいずれかを特徴とする気分の障害，思考過程の渋滞（集中困難や思考の反復），精神運動抑制あるいは焦燥感，心身的症状，抑うつ性妄想観念（心気症，貧困妄想あるいは罪責妄想）等を伴う精神状態のことをいう。バールソンの抑うつ傾向自己記入式評価尺度（ＤＳＲＳＣ）テストで，うつ状態であるか否かを概ね判定することができる。うつ症状は，睡眠障害を伴う場合がある。そのような場合，睡眠障害はうつ症状に含まれる一つの症状として，本発明の治療剤による治療対象となる。
【００２４】  本発明において，睡眠障害とは，生命の維持から社会生活まであらゆる活動に支障を来す睡眠の障害を総称したものをいい，不眠症，ナルコレプシー，悪夢，夜驚症，夢中遊行症等を含む概念である。睡眠障害の患者は，睡眠時の脳波が健常人と異なるので，脳波を測定することによりおおよそ診断することができる。ここで測定される脳波は。好ましくは，徐波睡眠と関連付けられるδ波である。δ波は深睡眠時に最も頻繁に検出される脳波であるので，δ波を測定することにより，睡眠の深さを知ることができる。睡眠障害は，うつ症状を伴う場合がある。そのような場合，睡眠障害の治療の過程で，うつ症状も同時に改善され得る。
【００２５】  本発明において，成長ホルモン製剤は，好適には就寝直前に投与される。就寝直前に投与することにより，就寝直後における成長ホルモン血中濃度を高めることができ，就寝直後に成長ホルモン血中濃度が最大値となる健常人の成長ホルモンの分泌パータンを疑似的に作り出すことができる。
【実施例】
【００２６】  以下，実施例を参照して本発明を更に詳細に説明するが，本発明が実施例に限定されることは意図しない。【００２７】〔成長ホルモン分泌不全性低身長症に対するヒト成長ホルモンの投与〕
７歳以上の小児３８人（男子２７人，女子１１人）に市販のｈＧＨ製剤を，１週間に体重ｋｇ当たり，０．１７５ｍｇを２〜４回に分けて筋肉内に注射して投与するか，又は６〜７回に分けて皮下に注射して投与した。被験者となった小児の性別，体重，身長，治療開始時年齢及びｈＧＨの投与継続期間を表１に示した。なお，本研究は，順天堂大学医学部倫理審査委員会の承認を得て実施した。【００２８】
【表１】
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【００２９】〔バールソンの抑うつ傾向自己記入式評価尺度（ＤＳＲＳＣ）テスト〕
上記ｈＧＨ製剤を投与した成長ホルモン分泌不全性低身長症の小児について，治療前と治療後にＤＳＲＳＣテストを行った。ＤＳＲＳＣは表２で示す１８項目の質問を行い，これらの質問に対し，「いつもそうだ」，「ときどきそうだ」および「そんなことはない」の３者択一で回答させて，項目１，２，４，７，８，９，１１，１２，１３及び１６については，「いつもそうだ」を０点，「ときどきそうだ」を１点，「そんなことはない」を２点とスコアし，項目３，５，６，１０，１４，１５，１７及び１８については，「いつもそうだ」を２点，「ときどきそうだ」を１点，「そんなことはない」を０点とスコアし，スコアの総計が１６点以上でうつ状態（傾向）にあると判定するものである。【００３０】
【表２】
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【００３１】  ＤＳＲＳＣテストのスコアをヒト成長ホルモン投与前後で比較したところ，当該スコアは，投与前は９．８±５．８であったものが，投与後は７．０±２．８と，ヒト成長ホルモン投与により有意に低下した。
個別の症例についてみると，成長ホルモン投与開始時の年齢が８歳３カ月の女児で，成長ホルモンの投与前は，寝付くまでに約１時間要したところ，成長ホルモンの投与後は，数分で就寝できるようになった，あるいは，成長ホルモン投与開始時の年齢が７歳１１カ月の女児で，成長ホルモンの投与により眠りが深くなり，寝付くまでの時間が短くなった等の，問診結果が得られた。ＤＳＲＳＣテストおよび問診結果は，成長ホルモン投与が，うつ症状を改善するとともに，睡眠障害をも改善する作用を有することを示す。このことから，成長ホルモン投与によるうつ症状の改善が，睡眠障害が改善されることに起因するとも考えられる。【００３２】〔脳血流量の測定〕
次に，成長ホルモン分泌不全性低身長症の６歳の男児に，〔Ｎ，Ｎ′−エチレンジ−Ｌ−システイネート（３−）］オキソテクネチウム（９９ｍＴｃ）ジエチルエステル注射液を静脈内に投与し，脳血流シンチグラフィー（ガンマカメラ装置Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  ＭＧ，ＧＥ社製）を用いて脳血流シンチグラムを観察することで，成長ホルモン投与前後での脳血流量の変化を測定した。その結果，成長ホルモンの投与により，脳血流量が大幅に増加することがわかった（表３）。【００３３】  特にうつ病の発症との関連性が提起されている海馬では，３０％以上の血流の増加が認められた。この結果は，成長ホルモンの投与により観察されたうつ症状及び睡眠障害の改善は，成長ホルモンの投与により，脳血流が改善されることに起因することを示唆するものである。【００３４】
【表３】
2014074004.tif 000004
2014074004.tif 000005
【００３５】〔睡眠時のδ波の測定〕
次に，成長ホルモン治療が，成長ホルモン分泌不全性低身長症の小児の睡眠時におけるδ波のパターンに与える影響を調べた。成長ホルモン治療開始前と成長ホルモン治療開始後６か月後にδ波のパターンを測定したところ，成長ホルモンの投与によりδ波が顕著に増加することがわかった（図１）。δ波の増加は，睡眠が深くなったことを示すものである。従って，この結果は，成長ホルモンの投与により睡眠の質が向上することを示唆するものである。【００３６】〔副作用〕
成長ホルモンの投与を受けた小児で，副作用は観察されなかった。既存のうつ病である選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ），セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ），三環系抗うつ薬，四環系抗うつ薬，トリアゾロピリジン系抗うつ薬，モノアミン酸化酵素阻害薬，ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬，ノルアドレナリン・ドーパミン再取り込み阻害薬等は，悪性症候群，セロトニン症候群，吐き気，排尿障害，血圧上昇等の副作用をもたらす。また，睡眠障害の改善，例えば不眠症に用いられる睡眠導入剤は，一過性の健忘等の副作用もたらす。従って，成長ホルモンは，うつ症状の治療剤又は睡眠障害の改善剤として，副作用が認められない点で，顕著に優れているといえる。
【産業上の利用可能性】
【００３７】  本発明によれば，副作用をほとんど伴わない，睡眠障害の改善剤又うつ症状の治療剤を提供することができる。
【図１】
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