(57)【要約】      （修正有）【課題】アルカリ性物質を含むにも関わらず粘膜付着性である徐崩壊性経口フィルムの提供。【解決手段】（ａ）フィルム形成剤、（ｂ）クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ又はこれらの混合物からなる群より選択されるポリマー、及び（ｃ）アルカリ性物質を含む層を含む、経口崩壊フィルム。本発明は、粘膜付着性であり、消費者の口内で１から１０分以内に完全に崩壊し、場合により（ｄ）薬学的活性物質を含む。前記薬学的活性物質は、前記アルカリ性物質と化学反応する傾向にあり、そのため前記経口崩壊フィルム内で後者から分離され、これによって経口投与前のあらゆる時期尚早の化学反応が回避される。アルカリ性物質（ｃ）は、Ｎａ２ＣＯ３，Ｋ２ＣＯ３，ＮａＨＣＯ３，ＫＨＣＯ３，ＮａＯＨ，ＫＯＨ又はこれらの混合物から選択されたものであり薬学的活性物質物（ｄ）はニコチン活性物質である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）フィルム形成剤、
（ｂ）クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチまたはこれらの混合物からなる群より選択されるポリマー、および
（ｃ）アルカリ性物質
を含む層を含む、経口崩壊フィルム。
【請求項２】
（ｄ）薬学的活性物質をさらに含む、請求項１に記載の経口崩壊フィルム。
【請求項３】
薬学的活性物質（ｄ）は、アルカリ性物質（ｃ）と化学反応する傾向にあり、そのため前記経口崩壊フィルム内で後者から分離され、これによって経口投与前のあらゆる時期尚早の化学反応が回避される、請求項２に記載の経口崩壊フィルム。
【請求項４】
フィルム形成剤（ａ）が、セルロース、セルロースエーテル誘導体、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレングリコールコポリマー、アクリル酸ポリマー、アクリル酸コポリマー、メタクリル酸ポリマー、メタクリル酸コポリマー、ポリアクリルアミド、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールコポリマー、カルボキシビニルポリマー、加工デンプン、アミロース、高アミロースデンプン、ヒドロキシプロピル化高アミロースデンプン、デキストリン、ペクチン、キチン、キトサン、レバン、エルシナン、コラーゲン、ゼラチン、ゼイン、グルテン、大豆タンパク質分離物、乳清タンパク質分離物、カゼイン、合成または天然のゴム、カラジーナン、アルギン酸、アルギン酸塩、およびこれらのあらゆる混合物からなる群より選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の経口崩壊フィルム。
【請求項５】
ポリマー（ｂ）がクロスカルメロースナトリウムである、請求項１から４のいずれか一項に記載の経口崩壊フィルム。
【請求項６】
アルカリ性物質（ｃ）が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはこれらのあらゆる混合物からなる群より選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の経口崩壊フィルム。
【請求項７】
薬学的活性物質（ｄ）がニコチン活性物質である、請求項２から６のいずれか一項に記載の経口崩壊フィルム。
【請求項８】
フィルム形成剤（ａ）として、
（ａ１）水溶性フィルム形成ポリマー、および
（ａ２）親水コロイド／生体高分子ゴム０．１から２０重量％
を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の経口崩壊フィルム。
【請求項９】
親水コロイド／生体高分子ゴム（ａ２）０．３から５重量％を含む、請求項８に記載の経口崩壊フィルム。
【請求項１０】
頬粘膜に付着する、請求項１から９のいずれか一項に記載の経口崩壊フィルム。
【請求項１１】
消費者の口内で１から１０分以内に完全に崩壊する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の経口崩壊フィルム。
【請求項１２】
５から２５０マイクロメートルの厚さを有する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の経口崩壊フィルム。
【請求項１３】
薬学的活性物質（ａ）がニコチン活性物質である、請求項８から１２のいずれか一項に記載の経口崩壊フィルム。
【請求項１４】
前記ニコチン活性物質がニコチン塩である、請求項１３に記載の経口崩壊フィルム。
【請求項１５】
前記ニコチン塩が酒石酸ニコチンである、請求項１４に記載の経口崩壊フィルム。
【請求項１６】
水溶性フィルム形成ポリマー（ａ１）が、セルロース、セルロースエーテル誘導体、ポリアルキレングリコールコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールコポリマーおよびこれらのあらゆる混合物からなる群より選択される、請求項８から１５のいずれか一項に記載の経口崩壊フィルム。
【請求項１７】
水溶性フィルム形成ポリマー（ａ１）がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項８から１５のいずれか一項に記載の経口崩壊フィルム。
【請求項１８】
親水コロイド／生体高分子ゴム（ａ２）が、合成または天然のゴム、カラジーナン、アルギン酸、アルギン酸塩およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項８から１７のいずれか一項に記載の経口崩壊フィルム。
【請求項１９】
親水コロイド／生体高分子ゴム（ａ２）がキサンタンガムである、請求項８から１７のいずれか一項に記載の経口崩壊フィルム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、食用であり薬学的活性物質を場合により含む経口崩壊フィルムに関する。特に、本発明は、アルカリ性物質を含む経口崩壊フィルムに関する。とりわけ、本発明は、アルカリ性物質を含み、消費者の口内で１から１０分以内、好ましくは２から６分以内に完全に崩壊し、頬粘膜に付着する経口崩壊フィルムに関する。
【０００２】
従って本発明の好ましい一実施形態は、口内で直ちに、例えば１から１０秒以内で溶解することはないが、より長い時間、例えば１から１０分を崩壊に要し、この時間にわたって頬粘膜によく付着する経口崩壊フィルムに関する。経口フィルムをこのようにゆっくりと崩壊させるためには種々の理由が存在し、例えば薬学的活性物質を頬粘膜によって効率的に吸収させるためであり、または例えばアルカリ性物質による唾液に対するより長い中和効果を得るためである。
【背景技術】
【０００３】
粘膜付着性の徐崩壊性経口フィルムは当分野において公知である。しかし、前記徐崩壊性経口フィルムの組成物にアルカリ性物質を加えると、前記フィルムの粘膜付着性が大きく低下することが分かった。アルカリ性物質を組成物に含める必要性が種々の理由で高まることがあり、特に経口崩壊フィルムの投与後に口腔内のｐＨを増加させるために使用されることがある。このため、例えば塩の形態の薬学的活性物質をこの非イオン化形態（例えば酒石酸ニコチンをニコチン）に変化させることで、前記薬学的活性物質の粘膜による吸収を促進する必要が生じ得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、本発明の目的の一つは、アルカリ性物質を含むにも関わらず粘膜付着性である徐崩壊性経口フィルムを提供することである。驚くべきことに、組成物にある種のポリマーを加えると、アルカリ性物質が存在するにも関わらずこのフィルムは粘膜付着性を維持することが分かった。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
従って本発明は、
（ａ）フィルム形成剤、
（ｂ）クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチまたはこれらの混合物からなる群より選択されるポリマー、および
（ｃ）アルカリ性物質
を含む層を含む経口崩壊フィルムに関する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
さらなる薬学的活性物質を全く含まない前記経口崩壊フィルムは、例えば果実などの酸性食品（例えばリンゴ）を食べた後、または口内細菌によって分解されて酸となる糖を含有する食品を食べた後に、頬粘膜に付着して、例えば数分間唾液を中和させることによって有用となり得る。前記酸によって歯牙酸蝕症が生じ得る場合、アルカリ性物質を含む経口崩壊フィルムは、吸収または形成された酸を中和するのに有益となる。
【０００７】
好ましくは本発明による経口崩壊フィルムは少なくとも１種類の薬学的活性物質（ｄ）をさらに含む。
【０００８】
薬学的活性物質（ｄ）は、経口投与可能なあらゆる薬学的活性物質であり得る、この物質は、例えば消化管中または頬粘膜を介して吸収されることが意図される。頬粘膜を介して吸収される薬学的活性物質が好ましく、例えばブプレノルフィン、ニトログリセリン、またはニコチンである。ニコチンへの言及から分かるように、用語「薬学的活性物質」は、経口投与が意図される生理活性物質も含むように広く理解すべきである。
【０００９】
本発明の特定の一実施形態においては、薬学的活性物質（ｄ）はアルカリ性物質（ｃ）と化学反応する傾向にあり、そのため前記経口崩壊フィルム内で後者から分離され、これによって経口投与前のあらゆる時期尚早の化学反応が回避される。（ｄ）と（ｃ）との間の「分離」とは、両成分で、投与前に経口崩壊フィルム内で互いの化学反応が起こるのが妨害されることを意味し、多くの異なる方法、例えば２層フィルム中に物理的に分離することによって行うことができる。
【００１０】
薬学的活性物質（ｄ）は好ましくはニコチン活性物質（ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ａｃｔｉｖｅ）である。ニコチン活性物質は、例えば遊離ニコチン塩基、ニコチン塩、ニコチン錯体、またはこれらの混合物である。ニコチン塩、特に酒石酸ニコチンが好ましい。
【００１１】
フィルム形成剤（ａ）は、例えばセルロース、セルロースエーテル誘導体、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレングリコールコポリマー、アクリル酸ポリマー、アクリル酸コポリマー、メタクリル酸ポリマー、メタクリル酸コポリマー、ポリアクリルアミド、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールコポリマー、カルボキシビニルポリマー、加工デンプン、アミロース、高アミロースデンプン、ヒドロキシプロピル化高アミロースデンプン、デキストリン、ペクチン、キチン、キトサン、レバン、エルシナン、コラーゲン、ゼラチン、ゼイン、グルテン、大豆タンパク質分離物、乳清タンパク質分離物、カゼイン、合成または天然のゴム、カラジーナン（ｃａｒｒａｇｅａｎａｎ）、アルギン酸、アルギン酸塩またはこれらの混合物である。
【００１２】
好ましいフィルム形成剤（ａ）は、セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、アクリル酸ポリマー、アクリル酸コポリマー、メタクリル酸ポリマー、メタクリル酸コポリマー、ポリアクリルアミド、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、加工デンプン、アミロース、高アミロースデンプン、ヒドロキシプロピル化高アミロースデンプン、デキストリン、ペクチン、キチン、キトサン、レバン、エルシナン、コラーゲン、ゼラチン、ゼイン、グルテン、大豆タンパク質分離物、乳清タンパク質分離物、カゼイン、キサンタンガム、トラガカントゴム、グアーガム、アカシアゴム、アラビアゴム、カラジーナン、アルギン酸、アルギン酸塩およびこれらの混合物である。
【００１３】
特に好ましいフィルム形成剤（ａ）は、セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリアクリルアミド、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、加工デンプン、アミロース、高アミロースデンプン、ヒドロキシプロピル化高アミロースデンプン、デキストリン、ペクチン、キチン、コラーゲン、ゼラチン、ゼイン、グルテン、大豆タンパク質分離物、乳清タンパク質分離物、カゼイン、キサンタンガム、トラガカントゴム、グアーガム、アカシアゴム、アラビアゴム、カラジーナン、アルギン酸、アルギン酸塩およびこれらの混合物である。
【００１４】
セルロースエーテル誘導体は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースまたはメチルセルロースである。
【００１５】
好ましくはフィルム形成剤（ａ）は水溶性である。
【００１６】
ポリマー（ｂ）としてはクロスカルメロースナトリウムが好ましい。コーンスターチはトウモロコシデンプンと同義語である。
【００１７】
アルカリ性物質（ｃ）は、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはこれらのあらゆる混合物である。
【００１８】
好ましいアルカリ性物質（ｃ）は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはこれらのあらゆる混合物である。
【００１９】
本発明の特定の一実施形態は、フィルム形成剤（ａ）として
（ａ１）水溶性フィルム形成ポリマー、および
（ａ２）親水コロイド／生体高分子ゴム０．１から２０重量％
を含む経口崩壊フィルムを特徴とする。
【００２０】
後者について、親水コロイド／生体高分子ゴム（ａ２）０．１から１５重量％、より好ましくは０．３から５重量％、および特に０．５から３重量％を含む経口崩壊フィルムが好ましい。
【００２１】
水溶性フィルム形成ポリマー（ａ１）は、例えばセルロース、セルロースエーテル誘導体、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレングリコールコポリマー、アクリル酸ポリマー、アクリル酸コポリマー、メタクリル酸ポリマー、メタクリル酸コポリマー、ポリアクリルアミド、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールコポリマー、カルボキシビニルポリマーまたはこれらの混合物である。
【００２２】
好ましい水溶性フィルム形成ポリマー（ａ１）は、セルロース、セルロースエーテル誘導体、ポリアルキレングリコールコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールコポリマーまたはこれらの混合物である。
【００２３】
より好ましい水溶性フィルム形成ポリマー（ａ１）は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコールまたはこれらの混合物である。特に、水溶性フィルム形成ポリマー（ａ１）はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００２４】
親水コロイド／生体高分子ゴム（ａ２）は、例えば合成または天然のゴム、カラジーナン、アルギン酸、アルギン酸塩またはこれらの混合物である。
【００２５】
好ましくは親水コロイド／生体高分子ゴム（ａ２）は、キサンタンガム、トラガカントゴム、グアーガム、アカシアゴム、アラビアゴムまたはこれらの混合物である。特に、親水コロイド／生体高分子ゴム（ａ２）はキサンタンガムである。
【００２６】
本発明の経口崩壊フィルム中に存在することができる他の成分は、例えば可塑剤である。可塑剤としては、例えば多価アルコール、例えばグリセロール、ポリエチレングリコール、エチレングリコールまたはプロピレングリコール；脂肪酸、例えばｎ−オクタン酸またはオレイン酸とのグリセロールモノエステル；ソルビトール、ポリソルベート８０［＝ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート］、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチルまたはフタル酸ジエチルが考慮される。
【００２７】
可塑剤としては、グリセロール、ポリエチレングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、クエン酸トリエチルまたはこれらのあらゆる混合物が好ましく、特にグリセロールが好ましい。
【００２８】
可塑剤は、最終食用フィルム（乾燥質量）の０．１から１５、好ましくは１から８、およびさらにより好ましくは１．５から７重量％の範囲の量で典型的には存在する。本発明の特定の一実施形態においては、可塑剤（Ｂ）がグリセロールであり、フィルム（乾燥質量）の１から１２、好ましくは１から７、およびより好ましくは１．５から６重量％の範囲の量で存在する。
【００２９】
さらに、本発明の食用フィルムは、例えば香料、甘味料、酸化防止剤、安定剤、着色剤、可溶化剤または保存料などの当分野において公知の通常の助剤を場合により含む。
【００３０】
一般に、頬粘膜に付着する経口崩壊フィルムが好ましい。
【００３１】
一般に、消費者の口内で１から１０、好ましくは２から６、および特に３から４分以内に完全に崩壊する経口崩壊フィルムが好ましい。
【００３２】
「完全に崩壊」とは、患者の口内に巨視的な残留物が残らないことを意味する。実用的な見地から、本発明の経口崩壊フィルムは記載の時間内に口内で完全に溶解するが、ただし厳密に科学的な見地では、明らかに、唾液に対して可溶性でないフィルム成分は溶解せずに固体状態で分散して残存する。
【００３３】
本発明による経口崩壊フィルムは、一つ以上の層を有することができ、５から３０００、好ましくは１０から１０００、より好ましくは２０から５００、および特に３０から３００マイクロメートルの厚さを典型的には有することができる。別の一実施形態においては、これらのフィルムは５から２５０マイクロメートルの厚さを有する。
【００３４】
本発明による経口崩壊フィルムは、任意の特定の大きさに限定されるものではなく、好ましくはこれらは長方形、正方形または円形であり、特に長方形または正方形であり、典型的には２から２０、好ましくは２から１２、より好ましくは３から１２、および特に４から７平方センチメートルの面積を有し、典型的には長方形または正方形の場合それぞれ０．５から３ｃｍおよび２から２０ｃｍ、好ましくは１から３ｃｍおよび２から５ｃｍの辺長を有する。特に好ましい寸法の一つは２．２ｃｍ×２．２ｃｍ（正方形）である。
【００３５】
本発明の経口崩壊フィルムの有益な特徴は、例えば以下の試験によって示すことができる。
【００３６】
（ａ）フィルムの崩壊：フィルムの崩壊時間は、例えばインビトロおよび患者の口内の臨床試験で測定される。
【００３７】
（ｂ）フィルムの粘膜付着性：フィルムの粘膜付着性は、例えば引張強度試験機を使用して測定される。ブタの切除粘膜上に人工唾液とともにフィルムを適用し、フィルムが粘膜からはがれるまでの引張強度（＝ｍＮの単位における剥離のための最大力）が測定される。例えば実施例１のフィルムは、８３８±１１９ｍＮの高い粘膜付着力を示し、この値は、アルカリ性物質の炭酸ナトリウムが存在しないことを除けば実施例１と同一である比較例フィルムと同じ粘膜付着力の大きさである。このように、実施例１のフィルム中に追加の炭酸ナトリウムが存在しても、驚くべきことに、この粘膜付着力は低下しない。
【００３８】
（ｃ）安定性試験：フィルムの化学的および物理的安定性が、例えば厳密に制御された条件（温度／湿度）下で３か月または１年間の試験において確認される。
【００３９】
本発明の経口崩壊フィルムは、例えば以下の実施例において概説されるようなこれ自体公知の様式によって製造することができる。
【００４０】
以下の実施例により本発明を説明する。
【実施例１】
【００４１】
炭酸ナトリウムおよびクロスカルメロースを含有する経口崩壊フィルム（口腔内のｐＨ調整用）［＝炭酸ナトリウムおよび酒石酸ニコチンを含有する２層経口崩壊フィルムの「層１」］
【００４２】
【表１】
2014074043.tif 000002
【００４３】
方法：炭酸ナトリウム、アセスルファムＫおよびメントールを水中に溶解させる。次にグリセロールおよびエタノールを加える（炭酸ナトリウムが沈殿する。）。強く撹拌しながらＨＰＭＣ、クロスカルメロースナトリウムおよびキサンタンガムをゆっくりと加える。得られた粘稠混合物が均一になるまでゆっくり撹拌を続ける。この粘稠混合物を均一な厚さの層として板上に広げ、オーブン中で乾燥させる（＝「層１」）。
【００４４】
口腔内のｐＨ調整用の完成経口崩壊フィルムを得るために、前記「層１」を例えば２ｃｍ×３ｃｍの長方形にさらに切断し、得られたものを個別に小袋中に入れる。
【実施例２】
【００４５】
酒石酸ニコチン３．０６７ｍｇ（＝ニコチン塩基１ｍｇ）、炭酸ナトリウムおよびクロスカルメロースナトリウムを含有する２層経口崩壊フィルム
（Ａ）酒石酸ニコチンを含有する（クロスカルメロース含有）フィルム層の作製
【００４６】
【表２】
2014074043.tif 000003
【００４７】
方法：酒石酸ニコチン、アセスルファムＫおよびメントールを水−エタノール混合物中に溶解させる。次にグリセロールおよび液体ミント香料を加える。強く撹拌しながらＨＰＭＣ、クロスカルメロースナトリウムおよびキサンタンガムをゆっくりと加える。得られた粘稠混合物が均一になるまでゆっくり撹拌を続ける。この粘稠混合物を均一な厚さの層として板上に広げ、オーブン中で乾燥させる。
【００４８】
（Ａ１）酒石酸ニコチンを含有する（クロスカルメロース含有せず）フィルム層の作製：
【００４９】
【表３】
2014074043.tif 000004
【００５０】
方法：酒石酸ニコチン、アセスルファムＫおよびメントールを水−エタノール混合物中に溶解させる。次にグリセロールおよび液体ミント香料を加える。強く撹拌しながらＨＰＭＣおよびキサンタンガムをゆっくりと加える。得られた粘稠混合物が均一になるまでゆっくり撹拌を続ける。この粘稠混合物を均一な厚さの層として板上に広げ、オーブン中で乾燥させる。
【００５１】
（Ｂ）「層１」（実施例１参照）と層（Ａ）または（Ａ１）のそれぞれとの組み合わせ：最初に「層１」にエタノールスプレーを噴霧し、次に「層１」に対して層（Ａ）［または別々に（Ａ１）］を弱い圧力で押し付けることによって、両方の層を組み合わせる。得られた二重層を乾燥させて、規定の大きさ（例えば２ｃｍ×３ｃｍの長方形）の２層経口崩壊フィルムに切断し、得られたものを個別に小袋中に入れる。
【実施例３】
【００５２】
炭酸ナトリウムおよびコーンスターチを含有する経口崩壊フィルム（口腔内のｐＨ調整用）
【００５３】
【表４】
2014074043.tif 000005
【００５４】
方法：炭酸ナトリウム、アセスルファムＫおよびメントールを水中に溶解させる。グリセロール、液体ミント香料およびエタノールを加える（炭酸ナトリウムが沈殿する。）。強く撹拌しながらＨＰＭＣ、コーンスターチおよびキサンタンガムをゆっくりと加える。得られた粘稠混合物が均一になるまでゆっくり撹拌を続ける。この粘稠混合物を均一な厚さの層として板上に広げ、オーブン中で乾燥させる。最後に、前記層を例えば２ｃｍ×３ｃｍの長方形に切断し、得られたものを個別に小袋中に入れる。
【外国語明細書】
2014074043000001.pdf