(57)【要約】      （修正有）【課題】グループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して拮抗作用を有する新規な化合物又はその医薬上許容される塩の提供、および、新規な気分障害（うつ病性障害、双極性障害等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、及び睡眠障害等の疾患の予防又は治療剤の提供。【解決手段】式［Ｉ］2014062047.tif 000032で表される化合物又はその医薬上許容される塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［Ｉ］
【化１】
2014062047.tif 000031
[式［Ｉ］中、
Ｒ1は、水素原子又はＣ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基は１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を示し、
Ｒ2は、水素原子又はＣ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基は１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を示し、 
環Ａは、フェニル基又はヘテロアリール基を示し、
Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基は１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を示し、
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（ここで該Ｃ1-6アルキル基又はＣ1-6アルコキシ基は、−ＣＯＮＲaＲb、−ＣＯＲc又はシアノ基で置換されている。）、−ＣＯＮＲaＲb、−Ｏ−ＣＯＮＲaＲb、−ＣＯＲc又はシアノ基を示し、
Ｒa及びＲbは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、（ここで該Ｃ1-6アルキル基はアミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基及び水酸基からなる群より選択される１から２個の置換基で置換されてもよい。）又は４から６員の環状エーテル基を示すか、
又は、Ｒa及びＲbは、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の５又は６員環を形成してもよく、
Ｒcは、水酸基又はＣ1-6アルコキシ基を示し、
Ｙ1は、−(ＣＨ2)n−Ｏ−又は−(ＣＨ2)m−を示し、
ｎは、０から６の整数を示し、
ｍは、０から６の整数を示し、
Ｙ2は、アリール基又はヘテロアリール基｛ここで該アリール基又はヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（ここで該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基又はＣ1-6アルコキシ基は、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、シアノ基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されてもよい。｝を示し、
Ｙ3は、５員ヘテロアリーレンを示す］
で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項２】
式［Ｉ］中、
環Ａが、フェニル基又は６員ヘテロアリール基である、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｙ1が、−ＣＨ2−Ｏ−であり、
Ｙ2が、フェニル基又はピリジル基｛ここで該フェニル基又はピリジル基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（ここで該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基又はＣ1-6アルコキシ基は、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、シアノ基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されてもよい。｝である、請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項５】
グループII代謝型グルタミン酸受容体拮抗物質である、請求項４に記載の医薬。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分とする、気分障害、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、又は睡眠障害の予防又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グループII代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して拮抗作用を有する新規な化合物又はその医薬上許容される塩、並びにそれらを有効成分として含有する気分障害（うつ病性障害、双極性障害等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、及び睡眠障害等の疾患の予防又は治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸は哺乳類の中枢神経系において記憶・学習などの高次機能を調節する主要な興奮性神経伝達物質の１つとして知られている。グルタミン酸受容体は、イオンチャネル型受容体（ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ｉＧｌｕ受容体）と、Ｇタンパク質共役型受容体（Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＧＰＣＲ）である代謝型受容体（ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ｍＧｌｕ受容体）の２つに大別される。ｉＧｌｕ受容体はそのアゴニスト特異性に基づいてＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ： ＮＭＤＡ）受容体、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（α−ａｍｉｎｏ−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｉｓｏｘａｚｏｌｅｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ：ＡＭＰＡ）受容体及びカイニン酸受容体の３つに分類される。一方、ｍＧｌｕ受容体は８つのサブタイプ（ｍＧｌｕ１〜８）が存在し、共役する情報伝達系及び薬理学的特性によりグループＩ（ｍＧｌｕ１、ｍＧｌｕ５）、グループII（ｍＧｌｕ２、ｍＧｌｕ３）及びグループIII（ｍＧｌｕ４、ｍＧｌｕ６、ｍＧｌｕ７、ｍＧｌｕ８）に分類される。グループII及びグループIII  ｍＧｌｕ受容体は主に神経終末で自己受容体或いはヘテロ受容体として発現し、Ｇｉタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼを抑制し、特定のＫ+あるいはＣａ2+チャネル活性を調節している。
【０００３】
近年、気分障害、不安障害及び統合失調症等の精神疾患患者の脳脊髄液中及び血漿中グルタミン酸濃度が変化していることが報告され、精神疾患におけるグルタミン酸神経機能異常が示唆されている。グルタミン酸受容体の中でも、グループII  ｍＧｌｕ受容体の拮抗剤は、種々の動物モデルに於いて抗うつ作用・抗不安作用を示すことから（非特許文献１）、グループII  ｍＧｌｕ受容体拮抗剤は新規抗うつ薬・抗不安薬になる可能性が示唆されている。さらに、グループII  ｍＧｌｕ受容体拮抗剤の認知機能増強剤（認知症、アルツハイマー病）としての効能も示唆されている（非特許文献２）。
【０００４】
最近、グループII  ｍＧｌｕ受容体拮抗作用を有する化合物が特許文献１〜５等において報告されている。しかしながら、これらの特許文献にはヘテロアリール−ピラゾール骨格を有する化合物についてはなんら開示も示唆もない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２００８／１２８８８９国際公開公報
【特許文献２】ＷＯ２００８／１１９６８９国際公開公報
【特許文献３】ＷＯ２００７／０３９４３９国際公開公報
【特許文献４】ＷＯ２００６／０８４６３４国際公開公報
【特許文献５】ＷＯ２００１／０２９０１２国際公開公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００８  ７５  ９９７−１００６
【非特許文献２】Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００４  ４６  ９０７−９１７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、グループII  ｍＧｌｕ受容体を拮抗する新規な化合物を見出し、気分障害（うつ病性障害、双極性障害等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、及び睡眠障害等の疾患のための有用な予防又は治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、下記式［Ｉ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩が上記課題を解決することを見出し、本発明を完結した。
すなわち、本発明は、
（１）式［Ｉ］
【０００９】
【化１】
2014062047.tif 000002
[式［Ｉ］中、
Ｒ1は、水素原子又はＣ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基は１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を示し、
Ｒ2は、水素原子又はＣ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基は１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を示し、 
環Ａは、フェニル基又はヘテロアリール基を示し、
Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基は１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を示し、
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（ここで該Ｃ1-6アルキル基又はＣ1-6アルコキシ基は、−ＣＯＮＲaＲb、−ＣＯＲc又はシアノ基で置換されている。）、−ＣＯＮＲaＲb、−Ｏ−ＣＯＮＲaＲb、−ＣＯＲc又はシアノ基を示し、
Ｒa及びＲbは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、（ここで該Ｃ1-6アルキル基はアミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基及び水酸基からなる群より選択される１から２個の置換基で置換されてもよい。）又は４から６員の環状エーテル基を示すか、
又は、Ｒa及びＲbは、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の５又は６員環を形成してもよく、
Ｒcは、水酸基又はＣ1-6アルコキシ基を示し、
Ｙ1は、−(ＣＨ2)n−Ｏ−又は−(ＣＨ2)m−を示し、
ｎは、０から６の整数を示し、
ｍは、０から６の整数を示し、
Ｙ2は、アリール基又はヘテロアリール基｛ここで該アリール基又はヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（ここで該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基又はＣ1-6アルコキシ基は、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、シアノ基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されてもよい。｝を示し、
Ｙ3は、５員ヘテロアリーレンを示す］
で表される化合物又はその医薬上許容される塩、
（２）式［Ｉ］中、
環Ａが、フェニル基又は６員ヘテロアリール基である、（１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、
（３）Ｙ1が、−ＣＨ2−Ｏ−であり、
Ｙ2が、フェニル基又はピリジル基｛ここで該フェニル基又はピリジル基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（ここで該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基又はＣ1-6アルコキシ基は、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、シアノ基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されてもよい。｝である、（１）又は（２）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、
（４）（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
（５）グループII代謝型グルタミン酸受容体拮抗物質である、（４）に記載の医薬、及び
（６）（１）〜（３）のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分とする、気分障害、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、又は睡眠障害の予防又は治療剤である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明化合物及びその医薬上許容される塩は、強いグループII  ｍＧｌｕ受容体拮抗作用を有することを見出した。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、更に詳細に本発明を説明する。
【００１２】
本明細書で用いられている語句について説明する。
【００１３】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
【００１４】
「Ｃ1-6アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１，２−ジメチルプロピル基等が挙げられる。
【００１５】
「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基等が挙げられる。
【００１６】
「モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基」とは、１個のＣ1-6アルキル基で置換されたアミノ基であり、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、イソプロピルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ基、１，２−ジメチルプロピルアミノ基等が挙げられる。
【００１７】
「ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基」とは、それぞれ独立した２個のＣ1-6アルキル基で置換されたアミノ基であり、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ジ−イソペンチルアミノ基、ジ−ネオペンチルアミノ基、ジ−ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ基、ジ−１，２−ジメチルプロピルアミノ基、エチルメチルアミノ基、イソプロピルメチルアミノ基、イソブチルイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
【００１８】
「アリール基」とは、炭素原子数６から１８個で構成される単環から４環式の芳香族炭素環式基であり、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、テトラセニル基、ピレニル基等が挙げられる。
【００１９】
「ヘテロアリール基」とは、単環式又は縮合環式芳香族複素環基を意味し、例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キナゾリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、１Ｈ−インダゾリル基、２Ｈ−インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、インドリジニル基、ベンゾフラザニル基、チエノピリジル基、ピラゾロピリジル基、イミダゾピリジル基、イミダゾピラジニル基、ピラゾロピリミジニル基、トリアゾロピリミジニル基、チエノチエニル基、イミダゾチアゾリル基等が挙げられる。
【００２０】
「６員ヘテロアリール基」とは、６員環式芳香族複素環基を意味し、例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基等が挙げられる。
【００２１】
「５員ヘテロアリール基」とは、５員環式芳香族複素環基を意味し、例えば、チエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基等が挙げられる。
【００２２】
「５員ヘテロアリーレン」とは、前記の「５員のヘテロアリール基」から更に任意の１個の水素原子を除いてできる２価基を意味する。
【００２３】
「結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の５又は６員環」とは、例えば、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル基等が挙げられる。
【００２４】
「４から６員の環状エーテル基」とは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル基である。
【００２５】
「Ｃ1-6アルキレン」とは、前記の「Ｃ1-6アルキル基」から更に任意の１個の水素原子を除いてできる２価基を意味する。
【００２６】
「Ｃ1-6オキシアルキレン」とは、前記の「Ｃ1-6アルコキシ基」から更に任意の１個の水素原子を除いてできる２価基を意味する。
【００２７】
本発明化合物の好ましい形態は以下の通りである。
式（Ｉ）において、好ましくは
Ｒ1が、水素原子又はＣ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基は１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）であり、
Ｒ2が、水素原子又はＣ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基は１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）であり、 
環Ａが、フェニル基又は６員ヘテロアリール基であり、
Ｒ3が、水素原子、ハロゲン原子又はＣ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基は１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）であり、
Ｒ4が、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（ここで該Ｃ1-6アルキル基又はＣ1-6アルコキシ基は、−ＣＯＮＲaＲb、−ＣＯＲc又はシアノ基で置換されている。）、−ＣＯＮＲaＲb、−Ｏ−ＣＯＮＲaＲb、−ＣＯＲc又はシアノ基であり、
Ｒa及びＲbが、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、（ここで該Ｃ1-6アルキル基はアミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基及び水酸基からなる群より選択される１から２個の置換基で置換されてもよい。）又は４から６員の環状エーテル基であり、
又は、Ｒa及びＲbが、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の５又は６員環を形成してもよく、
Ｒcが、水酸基又はＣ1-6アルコキシ基であり、
Ｙ1が、−ＣＨ2−Ｏ−であり、
Ｙ2が、フェニル基又はピリジル基｛ここで該フェニル基又はピリジル基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（ここで該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基又はＣ1-6アルコキシ基は、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、シアノ基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されてもよい。｝であり、
Ｙ3が、５員ヘテロアリーレンである。
【００２８】
本発明化合物には互変異性体、幾何異性体等の立体異性体及び光学異性体が存在しうるが、本発明はそれらも包含する。また、発明化合物及びその塩の各種水和物、溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。さらに、本発明化合物［Ｉ］は同位元素（例えば、Ｄ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、31P、32P、35Ｓ、18Ｆ、125Ｉ等）で標識されていてもよい。
【００２９】
本発明において、医薬上許容される塩とは、薬剤的に許容することのできる塩を意味する。それらは例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ステアリン酸、コハク酸、エチルコハク酸、マロン酸、ラクトビオン酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸（トシル酸）、ラウリル硫酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素酸、ニコチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、アクリル酸ポリマー及びカルボキシビニルポリマー等の酸との塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩及びカルシウム塩等の無機塩基との塩、モルホリン及びピペリジン等の有機アミン、並びにアミノ酸との塩を挙げることができる。
【００３０】
本発明化合物［Ｉ］又は医薬上許容される塩は、そのまま或いは医薬上許容される担体とともに、自体公知の手段に従って製剤化することができる。医薬上許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質、例えば、固形製剤における賦形剤（例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等）、滑沢剤（例えば、ステアリング酸マグネシウム、ステアリング酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等）、結合剤（例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等）、又は液状製剤における溶剤（例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油等）、溶解補助剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等）、懸濁化剤（例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤、若しくは例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等）、等張化剤（例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等）、緩衝剤（例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等）、無痛化剤（例えば、ベンジルアルコール等）等が挙げられる。また、製剤化の際に、必要に応じて、防腐剤（例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等）、抗酸化剤（例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸等）、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等を用いることもできる。
【００３１】
本発明化合物［Ｉ］又は医薬上許容される塩は、経口的又は非経口的（例えば、静脈、局所、直腸投与等）に投与することができる。その投与剤型は、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、粉剤、トローチ剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤（例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤等）、外用剤（例えば、経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤、クリーム剤等）、坐剤（例えば、直腸坐剤、膣坐剤等）、徐放剤（例えば、徐放性マイクロカプセル等）、ペレット、点滴剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１５改正日本薬局方に記載する方法等）によって製造することができる。
【００３２】
本発明化合物［Ｉ］又は医薬上許容される塩は、投与対象、投与経路、疾患、患者の年齢、体重及び症状によって適宜選択される。例えば、成人患者を治療する場合、その投与量は１日１〜２０００ ｍｇであり、この量を１日１回又は数回に分けて投与する。
【００３３】
グループII  ｍＧｌｕ受容体拮抗物質を医薬の活性成分として使用する場合、それはヒトだけに使用することを意図するのではなく、ヒト以外のその他の動物（ネコ、イヌ、ウシ、ニワトリ、魚等）にも使用することが可能である。
【００３４】
本発明化合物及びその医薬上許容される塩は、例えば、以下に示す方法によって合成することができるが、本発明の化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。
【００３５】
「不活性溶媒」とは例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン等の芳香族系溶媒；ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、ギ酸エチル等のエステル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒及び水であり、並びにこれらの均一系及び不均一系混合溶媒等である。これらの不活性溶媒は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
【００３６】
「塩基」とは例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド；ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム等のアルキルリチウム；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩；トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン；フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド等の４級アンモニウム塩；ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジン等の塩基性複素環化合物等である。これらの塩基は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
【００３７】
「酸」とは例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸及びｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸、酢酸等の有機酸である。これらの酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
【００３８】
〔製造法１〕
本発明化合物［Ｉ−Ｉ］は以下の方法にて製造することができる。
【００３９】
【化２】
2014062047.tif 000003
【００４０】
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ1及びＹ2は前記と同義である。Ｒ5は、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基等のカルボキシ基の保護基｛プロテクティブ  グループズ  イン  オーガニック  シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝又は水素原子を示す。
工程１：本発明化合物［Ｉ−Ｉ］は不活性溶媒中、塩基存在下、Ｒ5がカルボキシ基の保護基である化合物（１）と化合物（２）の当業者に公知である縮合反応、続く分子内環化反応により製造することができる｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション  （Comprehensive Organic Transformations Second Edition）  １９９９年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。或いは、本発明化合物［Ｉ−Ｉ］は不活性溶媒中、Ｒ5が水素原子である化合物（１）と化合物（２）の当業者に公知であるアミド化反応後、続く分子内環化反応により製造することができる｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション  （Comprehensive Organic Transformations Second Edition）  １９９９年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。ここで化合物（１）及び化合物（２）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。ここでアミド化反応とは、例えば、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等の縮合剤を用いた縮合反応、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル又はトリメチルアセチルクロリド等を用いた混合酸無水物経由の縮合反応、塩化チオニル、塩化オキサリル、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン等を用いた酸ハロゲン化物経由の縮合反応等である。またここで、縮合剤を用いたアミド化反応の際、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）等の添加剤を使用することができる。
ここで分子内環化反応とは、例えば、不活性溶媒中、加熱または非加熱条件下、必要に応じて酸又は塩基を用いたアミド化合物の環化反応である。
【００４１】
〔製造法２〕
本発明化合物［Ｉ−ＩＩ］は以下の方法にて製造することができる。
【００４２】
【化３】
2014062047.tif 000004
【００４３】
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｙ1及びＹ2は前記と同義である。
工程２：化合物（４）は不活性溶媒中、Ｒ5が水素原子である化合物（１）と化合物（３）の当業者に公知であるアミド化反応により製造することができる｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション  （Comprehensive Organic Transformations Second Edition）  １９９９年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。ここで化合物（１）及び化合物（３）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。ここでアミド化反応とは、例えば、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等の縮合剤を用いた縮合反応、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル又はトリメチルアセチルクロリド等を用いた混合酸無水物経由の縮合反応、塩化チオニル、塩化オキサリル、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン等を用いた酸ハロゲン化物経由の縮合反応等である。またここで、縮合剤を用いたアミド化反応の際、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）等の添加剤を使用することができる。
工程３：本発明化合物［Ｉ−ＩＩ］は不活性溶媒中、化合物（４）の分子内環化反応により製造することができる。本工程において必要に応じて、例えば、塩化トシル、塩化チオニル、塩化ホスホリル、バージェス試薬（Ｂｕｒｇｅｓｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ）｛カルバミン酸メチル-N-(トリエチルアンモニウムスルホニル）｝等の活性化剤を使用することができる。｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション  （Comprehensive Organic Transformations Second Edition）  １９９９年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。
【００４４】
また例えば、化合物（４）は以下の方法にて製造することができる。
【００４５】
【化４】
2014062047.tif 000005
【００４６】
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｙ1及びＹ2は前記と同義である。Ｒ6 はメトキシメチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基、トリチル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等のアミノ基の保護基｛プロテクティブ  グループズ  イン  オーガニック  シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝又は水素原子を示す。
工程４：化合物（６）は＜スキーム２＞中の工程２と同様の手法により、Ｒ5が水素原子である化合物（１）と化合物（５）から製造することができる。ここでＲ6がアミノ基の保護基である場合は、化合物（６）は保護基Ｒ6を当業者に公知である種々の有機合成手法｛プロテクティブ  グループズ  イン  オーガニック  シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝を用いて除去することにより製造することができる。または化合物（６）は不活性溶媒中、Ｒ5がカルボキシ基の保護基である化合物（１）とＲ6が水素原子である化合物（５）の当業者に公知である縮合反応により製造することができる｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション  （Comprehensive Organic Transformations Second Edition）  １９９９年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。ここで化合物（１）及び化合物（５）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程５：化合物（４）は＜スキーム２＞中の工程２と同様の手法により、化合物（６）と化合物（７）から製造することができる。ここで化合物（７）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【００４７】
〔製造法３〕
本発明化合物［Ｉ−ＩＶ］は以下の方法にて製造することができる。
【００４８】
【化５】
2014062047.tif 000006
【００４９】
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒa、Ｒb、Ｙ1、Ｙ2及びＹ3は前記と同義である。Ｒ7 は結合手、Ｃ1-6アルキレン又はＣ1-6オキシアルキレンを示す。
工程６：本発明化合物［Ｉ−ＩＶ］は＜スキーム２＞中の工程２と同様の手法により、本発明化合物［Ｉ−ＩＩＩ］と化合物（８）から製造することができる。ここで化合物（８）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【００５０】
〔製造法４〕
本発明化合物［Ｉ−ＶＩ］は以下の方法にて製造することができる。
【００５１】
【化６】
2014062047.tif 000007
【００５２】
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7、Ｒa、Ｒb、Ｙ1、Ｙ2及びＹ3は前記と同義である。
工程７：本発明化合物［Ｉ−ＶＩ］は、本発明化合物［Ｉ−Ｖ］の当業者に公知である水和反応により製造することができる｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション  （Comprehensive Organic Transformations Second Edition）  １９９９年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。
【００５３】
例えば、化合物（１）が式（１−１）又は式（１−２）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
【００５４】
【化７】
2014062047.tif 000008
【００５５】
式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は前記と同義である。Ｒ8、Ｒ8'及びＲ8'' は同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（ここで該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基又はＣ1-6アルコキシ基は、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、シアノ基及びハロゲン原子を示し、Ｘ1は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子を示す。
工程８：化合物（１−１）は不活性溶媒中、化合物（９）と化合物（１０）の光延反応により製造することができる。ここで化合物（９）及び化合物（１０）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。光延反応とは、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等の有機リン化合物とアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジｔｅｒｔブチル等のアゾ化合物を用いる方法、或いはシアノメチルトリブチルホスホラン等のリンイリド試薬を用いる方法が挙げられる（Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  ２００９．  １０９，２５５１−２６５１参照）。
工程９：化合物（１−２）は不活性溶媒中、塩基存在下、パラジウム触媒及びパラジウム触媒配位子の存在下又は非存在下、化合物（９）と化合物（１１）を反応させることにより製造することができる｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション  （Comprehensive Organic Transformations Second Edition）  １９９９年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。ここでパラジウム触媒とは例えば、酢酸パラジウム（II）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）、ジクロロビスアセトニトリルパラジウム（II）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）等が挙げられる。配位子とは例えばrac-2-(ジ-ｔ-ブチルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（ｄｐｐｆ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）等が挙げられる。
【００５６】
例えば、化合物（９）が式（９−１）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
【００５７】
【化８】
2014062047.tif 000009
【００５８】
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は前記と同義である。
工程１０：化合物（１３）は不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（１２）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド等と反応させることにより製造することができる。化合物（１２）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程１１：化合物（９−１）は不活性溶媒中、化合物（１３）に対し、還元剤を反応させることにより製造することができる。｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション  （Comprehensive Organic Transformations Second Edition）  １９９９年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。ここで還元剤とは、ホルミル基を還元して水酸基に変換することができる試薬であり、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられる。
【００５９】
例えば、化合物（２）は、以下の方法にて製造することができる。
【００６０】
【化９】
2014062047.tif 000010
【００６１】
式中、環Ａ、Ｒ3及びＲ4は前記と同義である。    
工程１２：化合物（２）は不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、化合物（１４）とヒドロキシアミン又はその塩の付加反応により製造することができる。化合物（１４）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【００６２】
例えば、化合物（３）は、以下の方法にて製造することができる。
【００６３】
【化１０】
2014062047.tif 000011
【００６４】
式中、環Ａ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は前記と同義である。            
工程１３：化合物（３）は＜スキーム３＞中の工程４と同様の手法により、化合物（１５）と化合物（５）から製造することができる。ここで化合物（１５）及び化合物（５）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【実施例】
【００６５】
次に、製造例、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの製造例、実施例及び試験例に限定されるものではなく、また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【００６６】
製造例及び実施例中で、カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「ＮＨシリカゲルカートリッジ」にはバイオタージ社製Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ  ＫＰ−ＮＨ、「シリカゲルカートリッジ」にはバイオタージ社製Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ  ＫＰ−Ｓｉｌ及びＨＰ−Ｓｉｌ、「シリカゲル 60 N」には関東化学社製シリカゲル 60 N、「クロマトレックスNH」には富士シリシア化学社製クロマトレックス（登録商標）NHをそれぞれ市販されているものを使用した。逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ」には資生堂社製のＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ（登録商標）Ｃ１８  ＴＹＰＥ  ＭＧIIを使用した。ＴＬＣを使用して精製した際のＴＬＣ（シリカゲルプレート）にはＳｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｆ２５４（メルク）、ＴＬＣ（ＮＨシリカゲルプレート）にはＴＬＣプレートＮＨ（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ）を使用した。
【００６７】
製造例及び実施例中記載の各機器データは以下の測定機器で測定した。
マイクロウェーブ反応装置：Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ）
ＭＳスペクトル：島津ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ、ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ又はｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＧＣＴ
ＮＭＲスペクトル：［1Ｈ-ＮＭＲ］６００ＭＨｚ：ＪＮＭ−ＥＣＡ６００（日本電子）、５００ＭＨｚ：ＪＮＭ−ＥＣＡ５００（日本電子）、３００ＭＨｚ：ＵＮＩＴＹＮＯＶＡ３００（Varian Inc.）、２００ＭＨｚ：ＧＥＭＩＮＩ２０００／２００（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．）
製造例及び実施例中の化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ  （ＡＣＤ／Ｌａｂｓ  １２．０，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．）により命名した。
【００６８】
製造例及び実施例中で使用した核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルに於ける略語を以下に示す。
s：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）、ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）、  t：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）、q：カルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）、d d：ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ）、d t：ダブルトリプレット（ｄｏｕｂｌｅ  ｔｒｉｐｌｅｔ）、d q：ダブルカルテット（ｄｏｕｂｌｅ  ｑｕａｒｔｅｔ）、d d d：ダブルダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）、Ｊ：カップリング定数、Ｈｚ：ヘルツ、DMSO-d6：重水素化ジメチルスルホキシド
【００６９】
製造例１  エチル 5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
１）エチル 5-ホルミル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート  
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（２７．６  ｇ）のテトラヒドロフラン（４００  ｍＬ）溶液に、氷浴冷却下にてｎ−ブチルリチウム（１０５  ｍＬ、２．６０Ｍ  ヘキサン溶液）を滴下し、１時間撹拌した。反応液を−７８  ℃に冷却後、エチル 1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（２０．０  ｇ）のテトラヒドロフラン（１００  ｍＬ）溶液を滴下し、２時間撹拌した。反応液に−７８  ℃にてＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（７９．７  ｇ）を滴下し１時間撹拌した後、２Ｍ  塩化水素水溶液を加えた。反応液を５Ｍ  塩化水素水溶液にて酸性とした後、酢酸エチルにて３回抽出した。合わせた有機層を水にて２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９０:１０〜５０:５０）にて精製し、表題化合物（１７．０  ｇ）を淡黄色固体として得た。
２）エチル 5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
氷浴冷却下、エチル 5-ホルミル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（２３．０  ｇ）のメタノール（３００  ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５．２５  ｇ）を加え、１時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、水にて希釈した後、酢酸エチルにて３回抽出した。合わせた有機層を水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮して表題化合物（２２．８  ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 4.21 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 4.81 (d, J=5.71 Hz, 2 H) 5.26 - 5.41 (m, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 
【００７０】
製造例２  エチル 1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート  
エチル 5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（５．００  ｇ）、4-ヒドロキシベンゾトリフルオリド（６．６０  ｇ）及びトリフェニルホスフィン（９．６１  ｇ）のテトラヒドロフラン（２５０  ｍＬ）溶液に、室温にてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（７．６０  ｍＬ）を滴下し、３時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、酢酸エチルにて希釈し、食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー｛（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜７５：２５）及び（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）｝にて精製し、表題化合物（７．３６  ｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.35 (t, J=7.25 Hz, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 4.32 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 5.54 (s, 2 H) 7.10 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 7.88 (s, 1 H); MS (ESI neg.) m/z: 327 [M-H]-  
【００７１】
同様にして以下の化合物を合成した。
エチル 5-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.33 (t, J=7.30 Hz, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 4.30 (q, J=6.88 Hz, 2 H) 5.44 (s, 2 H) 6.88 - 7.00 (m, 4 H) 7.86 (s, 1 H)
【００７２】
製造例３  エチル 5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
窒素雰囲気下、エチル 5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（３００  ｍｇ）、2-クロロ-5-フルオロピリジン（３２２  ｍｇ）、酢酸パラジウム（II）（３７  ｍｇ）、炭酸セシウム  （７９７  ｍｇ）、rac-2-(ジ-ｔ-ブチルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（６５  ｍｇ）及び１，４−ジオキサン（１６  ｍＬ）の混合物を１００  ℃にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、セライト濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜５０:５０）にて精製し、表題化合物（１４９  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ  ppm 1.26 - 1.38 (m, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.29 (q, J=7.18 Hz, 2 H) 5.68 (s, 2 H) 6.75 (dd, J=9.67, 3.52 Hz, 1 H) 7.36 (ddd, J=9.12, 7.58, 3.08 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.01 (d, J=3.08 Hz, 1 H)； MS (ESI pos.) m/z: 280 [M+H]+
【００７３】
同様にして以下の化合物を合成した。
エチル 1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 330 [M+H]+
【００７４】
製造例４  1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
エチル 1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（２４９  ｍｇ）、２Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（１．１３  ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４．０  ｍＬ）及びメタノール（２．０  ｍＬ）の混合物を１時間加熱還流した。クエン酸水溶液にて約ｐH６に調整した後、クロロホルムにて３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮して表題化合物（１８８  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ  ppm 3.97 (s, 3 H) 5.74 (s, 2 H) 6.87 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.82 (dd, J=8.67, 2.48 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.46 (s, 1 H); MS  (ESI neg.) m/z: 300 [M-H]-
【００７５】
同様にして以下の化合物を合成した。
1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI pos.) m/z: 301 [M+H]+  
5-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸  
MS (ESI pos.) m/z: 251 [M+H]+
5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI pos.) m/z: 252 [M+H]+
【００７６】
製造例５  2-[4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル]アセトアミド  
１）2-(4-シアノフェニル)アセトアミド
窒素雰囲気下、(4-シアノフェニル)酢酸（５００  ｍｇ）のクロロホルム（６．０  ｍＬ）溶液に、氷浴冷却下、塩化オキサリル（６２０  ｍｇ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１滴）を加えた後、室温にて１時間攪拌した。  反応液を減圧下濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン（７．０  ｍＬ）懸濁液に氷浴冷却下、２８％アンモニア水（３.００  ｍＬ）を加えた後、室温にて１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、表題化合物（３５０  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。  
２）2-[4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル]アセトアミド
2-(4-シアノフェニル)アセトアミド（３５０  ｍｇ）、５０％ヒドロキシアミン水溶液（１６０  μL）及びエタノール（１．５  ｍＬ）の混合物を１２時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮して表題化合物（４００  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 5.72 (s, 2 H) 6.85 (br. s., 1 H) 7.22 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.43 (br. s., 1 H) 7.56 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 9.53 (s, 1 H)
【００７７】
同様にして以下の化合物を合成した。
2-[3-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル]アセトアミド
MS (ESI pos.) m/z : 194 [M+H]+ 
4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンズアミド
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δppm 5.88 (s, 2 H) 7.38 (br. s., 1 H) 7.73 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 7.86 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 7.97 (br. s., 1 H) 9.78 (s, 1 H)
3-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンズアミド
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.85 (s, 2 H) 7.26 - 7.52 (m, 2 H) 7.72 - 7.89 (m, 2 H) 7.96 (br. s., 1 H) 8.15 (s, 1 H) 9.68 (s, 1 H)
4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)-3-メチルベンズアミド
MS (ESI pos.) m/z: 194 [M+H]+
4-フルオロ-3-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンズアミド  
MS  (ESI pos.) m/z: 198 [M+H]+
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンズアミド  
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.18 (s, 6 H) 2.40 (t, J=6.81 Hz, 2 H) 3.32 - 3.43 (m, 2 H) 5.86 (s, 2 H) 7.39 - 7.51 (m, 1 H) 7.74 - 7.84 (m, 2 H) 8.12 (s, 1 H) 8.33 - 8.43 (m, 1 H) 9.69 (s, 1 H)
2-[3-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)フェノキシ]アセトアミド  
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.40 (s, 2 H) 5.75 (s, 2 H) 6.86 - 6.96 (m, 1 H) 7.19 - 7.28 (m, 3 H) 7.33 (br. s., 1 H) 7.47 (br. s., 1 H) 9.59 (s, 1 H)
3-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)-N-(オキセタン-3-イル)ベンズアミド 
MS (ESI pos.) m/z: 236 [M+H]+ 
【００７８】
製造例６  4-(シアノメチル)ベンゾヒドラジド  
メチル 4-(シアノメチル)ベンゾアート（１．００  ｇ）、ヒドラジン一水和物（２．８６  ｇ）及びメタノール（２０  ｍＬ）の混合物を２時間加熱還流した。反応液を氷浴冷却下にて１５分間攪拌した後、生じた固体をろ取し、メタノールにて洗浄して表題化合物（５２７  ｍｇ）を淡茶色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.11 (s, 2 H) 4.49 (br. s., 2 H) 7.42 (d, J=7.91 Hz, 2 H) 7.84 (d, J=7.91 Hz, 2 H) 9.79 (s, 1 H); MS  (ESI neg.) m/z: 174 [M-H]-  
【００７９】
同様にして以下の化合物を合成した。
3-(シアノメチル)ベンゾヒドラジド  
MS (ESI neg.) m/z: 174 [M-H]- 
4-シアノベンゾヒドラジド
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.56 (br. s., 2 H) 7.87 - 7.95 (m, 4 H) 10.00 (br. s., 1 H)
3-シアノベンゾヒドラジド
MS (ESI neg.) m/z: 160 [M-H]-  
【００８０】
製造例７  N'-[4-(シアノメチル)ベンゾイル]-1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボヒドラジド
窒素雰囲気下、1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（２６  ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．４０  ｍＬ）溶液に、室温にて4-(シアノメチル)ベンゾヒドラジド（２３  ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（３１  μＬ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）（４９  ｍｇ）を加えて１４時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルム/メタノール（５/１）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９９：１〜９７:３）にて精製して、表題化合物（３６  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d3) δ ppm 3.98 (s, 3 H) 3.99 (s, 2 H) 5.83 (s, 2 H) 6.99 (d, J=9.08 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.26 Hz, 2 H) 7.90 - 7.97 (m, 4 H) 8.53 (s, 1 H); MS (ESI pos.) m/z: 459 [M+H]+
【００８１】
同様にして以下の化合物を合成した。
N'-[3-(シアノメチル)ベンゾイル]-1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボヒドラジド
MS  (ESI neg.) m/z : 457 [M-H]-  
【００８２】
製造例８  メチル ({4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル}アセチル)カルバマート
１）tert-ブチル 2-[(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシラート
1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（５００  ｍｇ）のクロロホルム（５．０  ｍＬ）溶液に、氷浴冷却下、塩化オキサリル（２５４  ｍｇ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１滴）を加えた後、室温にて１時間攪拌した。  反応液を減圧下濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン（５．０  ｍＬ）懸濁液に氷浴冷却下、ピリジン（２６０  ｍｇ）及びtert-ブチル ヒドラジンカルボキシラート（２６４  ｍｇ）を加えた後、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝９０：１０）にて精製して、表題化合物（７３０  ｍｇ）を無色固体として得た。
２）1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボヒドラジド 塩酸塩
tert-ブチル 2-[(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシラート（６９０  ｍｇ）、クロロホルム（７．０  ｍＬ）及び塩化水素溶液（１．２５  ｍＬ、４Ｍ  ジオキサン溶液）の混合物を室温にて２０時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸エチルにて洗浄して、表題化合物（５５０  ｍｇ）を無色固体として得た。
３）2-[4-({2-[(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]ヒドラジニル}カルボニル)フェニル]アセトアミド
4-(2-アミノ-2-オキソエチル)安息香酸（１８８  ｍｇ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（３．０  ｍＬ）溶液に、室温にて１，１’−カルボニルジイミダゾール（１９３  ｍｇ）を加えた後、４０  ℃にて１時間攪拌した。反応液に1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボヒドラジド 塩酸塩（３００  ｍｇ）を加え、４０  ℃にて５時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝９０：１０）にて精製して、表題化合物（１８０  ｍｇ）を無色固体として得た。
４）メチル ({4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル}アセチル)カルバマート  
窒素雰囲気下、2-[4-({2-[(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]ヒドラジニル}カルボニル)フェニル]アセトアミド（１８０  ｍｇ）、テトラヒドロフラン（３．８  ｍＬ）及びＢｕｒｇｅｓｓ試薬（４５１  ｍｇ）の混合物を７０  ℃にて２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝９５：５）にて精製して、表題化合物（１２０  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.68 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 4.35 (s, 2 H) 5.54 (s, 2 H) 7.20 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.40 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.78 (d, J=8.26 Hz, 2 H) 7.97 (s, 1 H) 10.92 (s, 1 H) ; MS (ESI pos.) m/z : 516 [M+H]+
【００８３】
実施例１  2-(4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニル)アセトアミド
【００８４】
【化１１】
2014062047.tif 000012
窒素雰囲気下、製造例４で得られた1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（１００  ｍｇ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２．０  ｍＬ）溶液に室温にて１，１’−カルボニルジイミダゾール（１０８  ｍｇ）を加え３時間撹拌した。反応液に製造例５で得られた2-[4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル]アセトアミド（１２８  ｍｇ）を加え、８０  ℃にて２時間撹拌した後、酢酸（２．０  ｍＬ）を加え８０  ℃にて１２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を加えた後、クロロホルム/メタノール（９/１）にて３回抽出した。合わせた有機層を水にて洗浄した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９０：１０）にて精製した。得られた固体をクロロホルム、水及びヘキサンにて洗浄して表題化合物（４９  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.38 (s, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 5.85 (s, 2 H) 6.85 (br. s., 1 H) 7.02 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.26 Hz, 2 H) 7.44 (br. s., 1 H) 7.76 (d, J=8.26 Hz, 2 H) 8.04 (dd, J=9.08, 2.48 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.61 (s, 1 H) (ESI pos.) m/z : 459 [M+H]+ ; MS  (ESI pos.) m/z : 459 [M+H]+
【００８５】
実施例１と同様の手法を用いて、表１−１から表１−３に記載した実施例２から実施例１４の化合物を得た。
【００８６】
【表１−１】
2014062047.tif 000013
【００８７】
【表１−２】
2014062047.tif 000014
【００８８】
【表１−３】
2014062047.tif 000015
【００８９】
実施例２  4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンズアミド
実施例３  3-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンズアミド
実施例４  2-(3-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニル)アセトアミド
実施例５  6-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
実施例６  N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンズアミド
実施例７  3-メチル-4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンズアミド
実施例８  3-フルオロ-4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンズアミド
実施例９  4-フルオロ-3-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンズアミド
実施例１０  4-メチル-3-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンズアミド
実施例１１  N-メチル-4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンズアミド
実施例１２  4-メチル-3-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンズアミド
実施例１３  3-メチル-4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンズアミド
実施例１４  4-フルオロ-3-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンズアミド
【００９０】
実施例１５  2-{3-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]フェニル}アセトアミド  
【００９１】
【化１２】
2014062047.tif 000016
製造例４で得られた1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（１５０  ｍｇ）、製造例５で得られた2-[3-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル]アセトアミド（１２５  ｍｇ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１０５  ｍｇ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１．０  ｍＬ）の混合物を、マイクロウェーブ照射下１５０  ℃にて３０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  ＭＧ  II、０．１％トリフルオロ酢酸/水：アセトニトリル＝９０：１０〜１０：９０）にて精製して、表題化合物（４４  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.43 (s, 2 H) 3.99 (s, 3 H) 5.72 (s, 2 H) 6.90 (br. s., 1 H) 7.30 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.41 - 7.45 (m, 2 H) 7.52 (br. s., 1 H) 7.69 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.76 - 7.80 (m, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H) ; MS  (ESI pos.) m/z : 458 [M+H]+
【００９２】
実施例１５と同様の手法を用いて、表２−１から表２−３に記載した実施例１６から実施例３１の化合物を得た。
【００９３】
【表２−１】
2014062047.tif 000017
【００９４】
【表２−２】
2014062047.tif 000018
【００９５】
【表２−３】
2014062047.tif 000019
【００９６】
実施例１６  4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]安息香酸
実施例１７  3-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]安息香酸
実施例１８  2-{4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]フェニル}アセトアミド
実施例１９  {4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]フェニル}酢酸
実施例２０  {3-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]フェニル}酢酸
実施例２１  6-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例２２  2-[3-(5-{5-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アセトアミド
実施例２３  2-[4-(5-{5-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アセトアミド
実施例２４  2-{3-[5-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]フェニル}アセトアミド
実施例２５  2-{4-[5-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]フェニル}アセトアミド
実施例２６  4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]フェニル カルバマート
実施例２７  N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンズアミド
実施例２８  N-メチル-3-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンズアミド
実施例２９  2-{3-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]フェノキシ}アセトアミド
実施例３０  N-(2-ヒドロキシエチル)-3-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンズアミド
実施例３１  3-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-N-(オキセタン-3-イル)ベンズアミド
【００９７】
実施例３２  3-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンズアミド
【００９８】
【化１３】
2014062047.tif 000020
製造例２で得られたエチル 1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（１００  ｍｇ）及び製造例５で得られた3-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンズアミド（６６  ｍｇ）のエタノール（１.５  ｍＬ）懸濁液にナトリウムメトキシド（１３４  μL、２８％メタノール溶液）を加え、マイクロウェーブ照射下１５０  ℃にて３０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  ＭＧ  II、０．１％トリフルオロ酢酸/水：アセトニトリル＝９０：１０〜１０：９０）にて精製して、表題化合物（２.１  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 4.00 (s, 3 H) 5.73 (s, 2 H) 7.23 - 7.36 (m, 2 H) 7.49 (br. s., 1 H) 7.62 - 7.77 (m, 2 H) 7.93 - 8.04 (m, 4 H) 8.08 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H) ; MS  (ESI pos.) m/z : 444 [M+H]+
【００９９】
実施例３２と同様の手法を用いて、表３−１から表３−２に記載した実施例３３から実施例４１の化合物を得た。
【０１００】
【表３−１】
2014062047.tif 000021
【０１０１】
【表３−２】
2014062047.tif 000022
【０１０２】
実施例３３  tert-ブチル 4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゾアート
実施例３４  4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンズアミド
実施例３５  3-[5-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンズアミド
実施例３６  4-[5-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンズアミド
実施例３７  4-(5-{5-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
実施例３８  3-(5-{5-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
実施例３９  5-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
実施例４０  N-メチル-3-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンズアミド
実施例４１  N-メチル-4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンズアミド
【０１０３】
実施例４２  (4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}フェニル)アセトニトリル
【０１０４】
【化１４】
2014062047.tif 000023
窒素雰囲気下、製造例７で得られたN'-[4-(シアノメチル)ベンゾイル]-1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボヒドラジド（３５  ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．７６  ｍＬ）懸濁液に室温にてＢｕｒｇｅｓｓ試薬（５５  ｍｇ）を加え、５０  ℃にて１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー｛（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９９：１〜９７：３）及び（ＮＨシリカゲルカートリッジ、クロロホルム）｝にて精製して、表題化合物（２１  ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.83 (s, 2 H) 4.06 (s, 3 H) 5.92 (s, 2 H) 6.86 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.80 (dd, J=8.67, 2.06 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.07 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 8.42 - 8.47 (m, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 441 [M+H]+ 
【０１０５】
実施例４３  2-(4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}フェニル)アセトアミド
【０１０６】
【化１５】
2014062047.tif 000024
実施例４２で得られた(4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}フェニル)アセトニトリル（３０  ｍｇ）のテトラヒドロフラン/水（０．６８  ｍＬ、３/１）懸濁液に、室温にてアセトアミド（１８  ｍｇ）及び塩化パラジウム(II)（１．２  ｍｇ）を加え、１２時間撹拌した。反応液に室温にて塩化パラジウム(II)（１２  ｍｇ）を加え、２．５日間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム/メタノール/テトラヒドロフランにて２回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をクロロホルム/メタノール/テトラヒドロフランにて希釈し、不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９９：１〜９６：４）及びＴＬＣ（シリカゲルプレート、クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製して、表題化合物（３．１  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.44 (s, 2 H) 4.00 (s, 3 H) 5.86 (s, 2 H) 6.91 (br. s., 1 H) 7.07 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.26 Hz, 2 H) 7.50 (br. s., 1 H) 7.86 (d, J=8.26 Hz, 2 H) 8.09 (dd, J=8.67, 2.48 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.63 (s, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 459 [M+H]+ 
【０１０７】
実施例４４  2-(3-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}フェニル)アセトアミド 
【０１０８】
【化１６】
2014062047.tif 000025
１）(3-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}フェニル)アセトニトリル  
実施例４２と同様の手法を用いて、製造例７で得られたN'-[3-(シアノメチル)ベンゾイル]-1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボヒドラジド（３６７ｍｇ）より、表題化合物（２２５  ｍｇ）を無色固体として得た。
MS (ESI neg.) m/z : 439 [M-H]-
２）2-(3-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}フェニル)アセトアミド 
(3-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}フェニル)アセトニトリル（１１９  ｍｇ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（３．０  ｍＬ）溶液に室温にて３５％過酸化水素水（２６１  μL）を加え１時間撹拌した後、４０  ℃にて４時間、室温にて１２時間攪拌した。反応液に室温にて３５％過酸化水素水（２６１  μL）を加えた後、６０  ℃にて２時間攪拌した。反応液に水及び１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、生じた固体をろ取した。得られた個体を逆相カラムクロマトグラフィー（ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  ＭＧ  II、０．１％トリフルオロ酢酸/水：アセトニトリル＝９０：１０〜１０：９０）にて精製して、表題化合物（５６  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.44 (s, 2 H) 4.00 (s, 3 H) 5.86 (s, 2 H) 6.91 (br. s., 1 H) 7.07 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.41 - 7.48 (m, 2 H) 7.52 (br. s., 1 H) 7.76 (dt, J=6.71, 2.01 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.08 (dd, J=8.67, 2.48 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.63 (d, J=2.48 Hz, 1 H) ; MS  (ESI pos.) m/z : 459 [M+H]+ 
【０１０９】
実施例４４と同様の手法を用いて、表４に記載した実施例４５から実施例４９の化合物を得た。
【０１１０】
【表４】
2014062047.tif 000026
【０１１１】
実施例４５  2-{3-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル}アセトアミド
実施例４６  4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}ベンズアミド
実施例４７  3-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ベンズアミド
実施例４８  4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ベンズアミド
実施例４９  3-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}ベンズアミド
【０１１２】
実施例５０  4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-N-(オキセタン-3-イル)ベンズアミド 
【０１１３】
【化１７】
2014062047.tif 000027
実施例１６で得られた4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]安息香酸（２２  ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．０  ｍＬ）溶液に、室温にてジイソプロピルエチルアミン（１７  μL）ヘキサフルオロリン酸ウロニウム  ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルメタンアミニウム（ＨＡＴＵ）（２８  ｍｇ）及びオキセタン-3-イルアミン塩酸塩（８．１  ｍｇ）を加え、４時間撹拌した。反応液に水を加えた後、クロロホルム/メタノール（９/１）にて３回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９０：１０）にて精製して、表題化合物（２４  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.99 (s, 3 H) 4.57 (t, J=6.61 Hz, 2 H) 4.75 (t, J=7.02 Hz, 2 H) 4.92 - 5.07 (m, 1 H) 5.73 (s, 2 H) 7.30 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.69 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.98 - 8.01 (m, 2 H) 8.02 - 8.05 (m, 2 H) 8.25 (s, 1 H) 9.23 (d, J=6.61 Hz, 1 H) ; MS  (ESI pos.) m/z : 500 [M+H]+
【０１１４】
実施例５１  N-メチル-2-{3-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]フェニル}アセトアミド  
【０１１５】
【化１８】
2014062047.tif 000028
実施例５１と同様の手法を用いて、実施例２０で得られた{3-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]フェニル}酢酸（４３ｍｇ）及びメチルアミン（７０  μＬ、２Ｍ  テトラヒドロフラン溶液）より、表題化合物（３４  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 2.53 (d, J=4.54 Hz, 3 H) 3.45 (s, 2 H) 3.99 (s, 3H) 5.72 (s, 2 H) 7.30 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.39 - 7.44 (m, 2 H) 7.69 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.75 - 7.79 (m, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.98 (d, J=4.54 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H); MS (ESI neg.) m/z : 470 [M-H]-
【０１１６】
実施例５２  2-{4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル}アセトアミド
【０１１７】
【化１９】
2014062047.tif 000029
製造例８で得られたメチル ({4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル}アセチル)カルバマート（１１０  ｍｇ）、エタノール（２．２  ｍＬ）及び３Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（０．２１  ｍＬ）の混合物を室温にて２０時間攪拌した。反応液を１Ｍ  塩化水素水溶液にて酸性とした後、クロロホルムにて抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝９０：１０）及びＴＬＣ（シリカゲルプレート、クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製して、表題化合物（２２  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.96 (s, 3 H) 4.35 (s, 2 H) 5.59 (s, 2 H) 7.24 (s, 2 H) 7.34 (br. s., 1 H) 7.39 (s, 2 H) 7.69 (s, 2 H) 7.83 (s, 2 H) 7.93 (br. s., 1 H) 8.00 (s, 1 H); MS  (ESI pos.) m/z: 458 [M+H]+
【０１１８】
試験例１  
(ヒト型代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕ２）安定発現ＣＨＯ細胞の粗膜画分調製)
ヒト型ｍＧｌｕ２受容体安定発現ＣＨＯ細胞を、１０％透析牛胎児血清含有ダルベッコ改変イーグル培地［１％  ｐｒｏｌｉｎｅ、５０ｕｎｉｔｓ／ｍＬ  ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ、５０μｇ／ｍＬ  ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ、４００μｇ／ｍＬ  Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ  Ｂ、２ｍＭ Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（用時添加）］を用いて、３７℃、５％ＣＯ2下で培養した。コンフルエント状態の細胞をＰＢＳ（−）で２回洗浄した後、セルスクレ−パ−で剥離し、４℃、１０００ｒｐｍ、５分間遠心分離を行って細胞を回収した。得られた沈さを、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁し、当該懸濁液をテフロン（登録商標）ホモジナイザ−でホモジナイズした後、４℃、４８，０００×ｇ、２０分間遠心分離することにより、再び沈さを得た。さらに得られた沈さを２回遠心洗浄した後に、上記緩衝液でホモジナイズすることにより粗膜画分を得た。得られた粗膜画分は、−８０℃で保存した。
【０１１９】
（[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合試験）
上記で調製した凍結膜画分を用時融解して、結合試験用緩衝液（終濃度；２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、８．４μＭ  ＧＤＰ、１０μｇ／ｍＬ  ｓａｐｏｎｉｎ、０．１％  ＢＳＡ）にて希釈した。膜タンパク質１０μｇ／ａｓｓａｙの膜画分に実施例化合物を添加して、３０℃で２０分間インキュベ−ションを行った。その後、グルタミン酸（終濃度２０μＭ）と[35Ｓ]ＧＴＰγＳ（終濃度０．１５ｎＭ）を添加して、３０℃で１時間インキュベ−ションを行った。インキュベ−ションの後、上記反応液を２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に予め浸したＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃフィルタ−上に吸引濾過し、上記フィルタ−を氷冷２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）３００μＬで３回洗浄した。得られたフィルタ−にシンチレーションカクテルを添加して、液体シンチレーションカウンターで膜結合放射活性を測定した。
グルタミン酸非存在下で上記反応を行った場合における[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合量を非特異的結合とし、グルタミン酸存在下で得られた[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合量との差を特異的結合とした。各実施例化合物の様々な濃度における特異的結合阻害率より、非線形解析を用いて阻害曲線を得た。特異的[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合量が５０％抑制される各実施例化合物の濃度（ＩＣ50値）を阻害曲線より算出した。
上記試験の結果、本発明化合物のＩＣ50値は１０μＭ以下であった。本発明化合物のＩＣ50値を表５に例示する。
【０１２０】
【表５】
2014062047.tif 000030
【産業上の利用可能性】
【０１２１】
本発明化合物は、グループII  ｍＧｌｕ受容体に対して拮抗作用を有し、グループII  ｍＧｌｕ受容体に関連する疾患の予防薬及び治療薬、具体的には、気分障害（うつ病性障害、双極性障害等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、及び睡眠障害等の予防薬又は治療薬として利用できる。