(57)【要約】【課題】ヤヌスキナーゼ阻害剤として有用なアザインドールの提供。【解決手段】本発明はプロテインキナーゼ、特にＪＡＫファミリーキナーゼ抑制剤として有用な化合物に関する。本発明は、前記化合物を含む薬学的に許容できる組成物及び種々の疾病、症状、又は障害の治療において当該組成物を使用する方法も提供する。これらの化合物、及びその薬理学的に許容できる組成物は、増殖性疾患、心疾患、神経変性病、自己免疫疾患、臓器移植に関連する症状、炎症性疾患、又は免疫媒介性の疾患を含む、患者における種々の疾患の治療又は重篤さの低減において有用である。本発明により提供される化合物及び組成物はまた、生物学的及び病理学的現象におけるＪＡＫキナーゼの研究、当該キナーゼにより媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究、及び新規キナーゼ阻害剤に対する比較評価においても有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害剤として有用な化合物の提供に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬理学的に許容できる組成物、及び種々の疾患の治療への、かかる組成物の使用方法の提供に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）はチロシンキナーゼのファミリーであり、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２から構成される。ＪＡＫはサイトカインシグナル伝達系において重要な役割を果たす。ＪＡＫファミリーキナーゼの下流物質としては、転写のシグナル伝達物質及び活性剤（ＳＴＡＴ：ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）タンパク質が挙げられる。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達は、アレルギー、喘息、移植による拒絶反応等の自己免疫疾患、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症、並びに白血病及びリンパ腫等の固形及び血液の悪性疾患等、多くの免疫反応の異常に影響を与えることが報告されている。また、ＪＡＫ２は、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性突発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増加症候群及び体系肥満細胞病（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｍａｓｔ  ｃｅｌｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）を含む骨髄増殖性障害にも関与しうることが報告されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物の開発に対する大きなニーズが存在する。特に、ＪＡＫファミリーキナーゼの阻害剤として有用な化合物の開発が望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明に係る化合物、及びその薬学的に許容できる組成物が、プロテインキナーゼ（特にＪＡＫファミリーキナーゼ）の阻害剤として効果的であることが見出された。これらの化合物は、一般式Ｉ
【化１】
2014210823.tif 000002
を有するか、又は、その薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は本明細書に定義するとおりである。
【０００５】
これらの化合物、及びその薬理学的に許容できる組成物は、増殖性疾患、心疾患、神経変性病、自己免疫疾患、臓器移植に関連する症状、炎症性疾患、又は免疫媒介性の疾患を含む、患者における種々の疾患の治療又は重篤さの低減において有用である。
【０００６】
本発明により提供される化合物及び組成物はまた、生物学的及び病理学的現象におけるＪＡＫキナーゼの研究、当該キナーゼにより媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究、及び新規キナーゼ阻害剤に対する比較評価においても有用である。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）で表される化合物：
【化１】
2014210823.tif 000003
（Ｉ）
又はその薬学的に許容できる塩。
（式中、Ｒ３は水素、Ｃｌ又はＦであり、Ｘ１はＮ又はＣＲ４であり、Ｒ２は水素、Ｆ、Ｒ’、ＯＨ、ＯＲ’、ＣＯＲ’、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２又はＣＮであり、Ｒ４は水素、Ｆ、Ｒ’、ＯＨ、ＯＲ’、ＣＯＲ’、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２又はＣＮであるか、又はＲ２及びＲ４は共に、１〜４個のＲ１０で任意に置換されてもよい５−７員のアリール又はヘテロアリール環を形成し、Ｒ’は、１〜４個のＲ５で任意に置換されてもよいＣ１−３脂肪族であり、各Ｒ５はハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＣＨ３、ＮＣＨ３、ＣＮ又は非置換Ｃ１−２脂肪族から独立に選択されるか、又は２つのＲ５基はそれらが結合する炭素原子と共にシクロプロピル環又はＣ＝Ｏを形成し、各Ｒ１０はハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＮＣＨ３、ＣＮ又は非置換Ｃ１−２脂肪族から独立に選択され、Ｒ１は
【化２】
2014210823.tif 000004
であり、Ｒ”は水素であるか又は１〜３個の−Ｒ１１で任意に置換されてもよい−Ｃ１−２脂肪族であり、各Ｒ１１はハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＣＨ３、ＮＣＨ３、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ１５）２又は非置換Ｃ１−２脂肪族から独立に選択されるか、又は２つのＲ１１基が、それらが結合する炭素と共にシクロプロピル環又はＣ＝Ｏを形成し、Ｒ６は１〜５個のＲ１２で任意に置換されてもよいＣ１−４脂肪族であり、各Ｒ１２はハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＮＣＨ３、ＣＮ又は非置換Ｃ１−２脂肪族から独立に選択されるか、又は２つのＲ１２基が、それらが結合する炭素と共にシクロプロピル環を形成し、環Ａは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される２つまでのさらなるヘテロ原子を含有し、１〜４個のＲ１３で任意に置換されてもよい４〜８員の飽和窒素含有環であり、各Ｒ１３はハロゲン、Ｒ’、ＮＨ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＨ、ＳＲ’、ＯＨ、ＯＲ’、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ’、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、又はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’から独立に選択されるか、又は任意の２つのＲ１３基が、同じ置換基又は異なる置換基において、各Ｒ１３基が結合している１つ以上の原子と共に、１〜３個のＲ５基で任意に置換されてもよい３〜７員の飽和、不飽和、若しくは部分的に飽和の炭素環若しくは複素環を形成し、Ｒ８は１〜５個のＲ１２で任意に置換されてもよいＣ１−４脂肪族であり、Ｒ９はＣ１−２アルキルであるか、又は、Ｒ８及びＲ９が共に、１〜５個のＲ１２で任意に置換されてもよい３〜７員の炭素環式若しくは複素環式の飽和環を形成し、Ｒ１４は水素又は非置換Ｃ１−２アルキルであり、Ｒ１５は水素又は非置換Ｃ１−２アルキルであり、Ｒ７は６つまでのＦで任意に置換されてもよい、Ｃ２−３脂肪族若しくは脂環式基である。）
（項目２）
前記化合物が式ＩＡを有する、項目１記載の化合物。
【化３】
2014210823.tif 000005
（Ｉ−Ａ）。
（項目３）
Ｒ３が水素又は塩素である、項目１又は２のいずれか１項記載の化合物。
（項目４）
Ｒ３が塩素である、項目３記載の化合物。
（項目５）
Ｒ３が水素である、項目３記載の化合物。
（項目６）
Ｒ２が水素、フッ素、Ｒ’、ＯＨ又はＯＲ’である、項目１から５のいずれか１項記載の化合物。
（項目７）
Ｒ２が水素又はフッ素である、項目６記載の化合物。
（項目８）
前記化合物が式ＩＡのものであり、Ｒ４が水素、フッ素、Ｒ’、ＯＨ又はＯＲ’であるか、又はＲ２及びＲ４が共に６員のアリール環を形成する、項目１から５のいずれか１項記載の化合物。
（項目９）
Ｒ４が水素又はフッ素である、項目８記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ４がフッ素であるときＲ２が水素であり、Ｒ２がフッ素であるときＲ４が水素である、項目９記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ２及びＲ４が共に水素である、項目９記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ３が塩素である、項目１０又は１１のいずれか１項記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ３が水素である、項目１０又は１１のいずれか１項記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ７がＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２である、項目１から１３のいずれか１項記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ７がＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である、項目１４記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ７がＣＨ２ＣＦ３である、項目１５記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ”が水素又はＣＨ３である、項目１から１６のいずれか１項記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ”が水素である、項目１７記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ１４が水素である、項目１から１８のいずれか１項記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ１５が水素である、項目１から１９のいずれか１項記載の化合物。
（項目２１）
前記化合物が式ＩＩ又はＩＩＩのものである、項目１記載の化合物。
【化４】
2014210823.tif 000006
（ＩＩ）      又は      （ＩＩＩ）
（式中、Ｘ１ＡはＮ、ＣＨ又はＣＦであり、Ｒ１Ａは
【化５】
2014210823.tif 000007
である。）
（項目２２）
Ｒ７がＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である、項目２１記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ７がＣＨ２ＣＦ３である、項目２２記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ６が
【化６】
2014210823.tif 000008
から選択される、項目１から２３のいずれか１項記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ６が
【化７】
2014210823.tif 000009
から選択される、項目２４記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ６が
【化８】
2014210823.tif 000010
から選択される、項目２５記載の化合物。
（項目２７）
環Ａが
【化９】
2014210823.tif 000011
であり、Ｒ１３’が水素又はＲ１３である、項目１から２３のいずれか１項記載の化合物。
（項目２８）
環Ａが
【化１０】
2014210823.tif 000012
である、項目２７記載の化合物。
（項目２９）
環Ａが
【化１１】
2014210823.tif 000013
である、項目２８記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ１３が存在しない、項目２９記載の化合物。
（項目３１）
環Ａが１つのＲ１３で置換されている、項目２９記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ１３がＯＨ、ＣＨ３、Ｆ、ＯＲ’又はＮＨＲ’である、項目３１記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ’がＣ１−２アルキル又はＣ２−３アルケニルである、項目３２記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ１３がＯＨである、項目３２記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ８及びＲ９が共に
【化１２】
2014210823.tif 000014
から選択される環を形成し、前記環中の１つ以上の炭素原子が独立にＮ、Ｏ又はＳで任意に置換されてもよい、項目１から２３のいずれか１項記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ８及びＲ９が
【化１３】
2014210823.tif 000015
である、項目１から２３のいずれか１項記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ８及びＲ９が
【化１４】
2014210823.tif 000016
である、項目３６記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ８及びＲ９が
【化１５】
2014210823.tif 000017
である、項目３７記載の化合物。
（項目３９）
Ｘ１ＡがＣＨ又はＣＦである、項目２１から３８のいずれか１項記載の化合物。
（項目４０）
表１、表２又は表３の中から選択される化合物。
（項目４１）
項目１から４０のいずれか１項記載の化合物、並びに薬学的に許容できる担体、補助剤又は賦形剤を含む医薬品組成物。
（項目４２）
更に、化学療法薬又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患を治療するための薬剤、破壊性骨疾患を治療するための薬剤、肝疾患を治療するための薬剤、抗ウィルス薬、血液疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全疾患を治療するための薬剤から選択される治療薬を含む、項目４１記載の組成物。
（項目４３）
生物学的サンプルのＪＡＫキナーゼ活性を阻害する方法であって、項目１から４０のいずれか１項記載の化合物、又は項目４１若しくは４２のいずれか１項記載の組成物と、前記生物学的サンプルとを接触させることを含む方法。
（項目４４）
患者のＪＡＫキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記患者に、項目１から４０のいずれか１項記載の化合物、又は項目４１若しくは４２のいずれか１項記載の組成物を投与することを含む方法。
（項目４５）
患者の増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、自己免疫不全、臓器移植に伴う障害、炎症性障害、免疫不全又は免疫学的に媒介された障害から選ばれる疾病症状を治療するか又重篤さを軽減する方法であって、前記患者に、項目１から４０のいずれか１項記載の化合物、又は前記化合物を含有する組成物を投与するステップを含む方法。
（項目４６）
前記患者に化学療法薬又は抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節性又は免疫抑制性の薬剤、神経栄養因子、心血管疾患の治療のための薬剤、糖尿病の治療のための薬剤、又は免疫不全症を治療するための薬剤から選ばれる追加的な治療薬を投与するステップを更に含んでなり、前記追加的な治療薬が治療しようとする疾病に適切である、項目４５記載の方法。
（項目４７）
前記疾病又は障害が、アレルギー又はＩ型過敏性反応、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連の痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルー・ゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、精神分裂病、心筋細胞肥大、再潅流／虚血、脳卒中、禿頭、移植拒絶、移植片対宿主疾患、関節リウマチ、固形悪性疾患、血液悪性疾患、白血病、リンパ腫及び骨髄増殖性疾患である、項目４５記載の方法。
（項目４８）
前記疾患又は障害が喘息である、項目４７記載の方法。
（項目４９）
前記疾患又は障害が移植拒絶である項目４７記載の方法。
（項目５０）
前記疾患又は障害が関節リウマチである、項目４７記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
定義及び一般的な専門用語
本明細書では、特に明記しない限り以下の定義を用いる。本発明の目的において、化学元素の同定は、ＣＡＳ版の元素周期表、及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版、１９９４に従う。更に、有機化学の一般的な原則については、”Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、及び、”Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、５ｔｈ  Ｅｄ．、Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍａｒｃｈ、ｅｄｓ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載され、これらの記載内容全体は、参照により本明細書中に援用する。
【０００８】
本明細書に記載のように、本発明の化合物は、上述の図示又は本発明の特定の分類、下位分類及び化学種により例示のように、１種以上の置換基によって任意に置換されてもよい。語句「任意に置換され」は、「置換又は非置換の」と用語と同義的に用いられる。一般に、「置換され」という用語は、用語「任意に」が前に付いても付かなくても、所定の構造において、１個以上の水素基が所定の置換基で置換されることを指す。特に明記しない限り、任意に置換されてもよい基は、その基の各置換位置において置換基を有していてもよい。所定の構造における２カ所以上の位置を、所定の群から選択される２以上の置換基で置換可能である場合、当該置換基は、各置換位置において同一でもよく、異なっていてもよい。
【０００９】
本明細書に記載の用語「任意に置換されてもよい」が列挙の前にある場合、当該用語は、その列挙において後続の全ての基が置換可能であることを指す。置換基としての遊離基又は構造が「任意に置換されてもよい」として同定も定義もされない場合、当該置換基又は構造は置換されていない。例えば、Ｘがハロゲン、任意に置換されてもよいＣ１−３アルキル又はフェニルである場合、Ｘは任意に置換されてもよいアルキル基又は任意に置換されてもよいフェニル基のいずれかであってもよい。同様に、用語「任意に置換されてもよい」が列挙に続く場合も、当該用語は、特に明記しない限り、前述の列挙の全ての基が置換可能であることを指す。例えば、Ｘがハロゲン、Ｃ１−３アルキル又はフェニルであり、且つＸが任意にＪＸで置換されてもよい場合、当該Ｃ１−３アルキル基及びフェニル基は両方共に任意にＪＸで置換されてもよい。当業者に明らかなように、水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ又はＯＣＦ３等の基は、置換可能な基ではないことから、そこには含まれない。
【００１０】
本発明において想定される置換基の組み合わせは、安定な又は化学的に適合性を有する化合物の形成を可能にするものが好ましい。本明細書で使用する用語「安定」とは、化合物を製造、検出、及び好ましくは、回収、精製、及び本明細書に開示される１以上の目的で使用する場合において、実質的に変質しない化合物を指すときに用いる。一実施形態では、安定化合物又は化学的使用可能な化合物は、水分の非存在下又は他の化学的反応性条件において、４０℃以下の温度で少なくとも１週間に亘って保持される場合、実質的に変質しない化合物とする。
【００１１】
本明細書で使用の用語「脂肪族」又は「脂肪族基」は、完全飽和の、若しくは１つ以上の不飽和単位を含む直鎖（すなわち非分岐）又は分岐等の、置換若しくは非置換の炭化水素鎖を意味する。特に明記しない限り、脂肪族は１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。一実施形態では、脂肪族は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族は１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。また別の実施形態では、脂肪族は１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。更に別の実施形態では、脂肪族は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。好適な脂肪族としては、直鎖状若しくは分岐状の、置換若しくは非置換のアルキル、アルケニル又はアルキルニル基が挙げられるがこれらに限定されない。脂肪族の他の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、及びｓｅｃ−ブチル基が挙げられる。
【００１２】
用語「脂環式」基（又は「カルボシクリル」又は「シクロアルキル」基）は完全に飽和するか又は不飽和の１つ以上の単位を含むが、芳香族化合物でない炭化水素基のことを指し、それは残りの分子への単一の結合部位を有し、前記二環式環システムのいかなる個々の環も３〜７員を有する。特に明記しない限り、用語「脂環式」基とは、単環式のＣ３−Ｃ８炭化水素基又は二環式のＣ８−Ｃ１２炭化水素基を指す。好適な脂環式基としては、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルが挙げられるが、これらに限定されない。脂肪族の更なる例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロヘプテニル基が挙げられる。
【００１３】
本明細書に使用の用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環式」は、完全飽和の、若しくは１以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残りの部分に対して１つの結合部位を有し、１以上の環員が独立して選択されるヘテロ原子である、単環式、二環式又は三環式の環系を指す。一実施形態では、「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環式」基は、３〜１４員環であり、１以上の環員が酸素、硫黄、窒素又はリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、かかる系における各々の環は３〜７個の環員から構成される。
【００１４】
複素環の例として、以下の単環：２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル基；及び以下の二環：３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オン、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、及び１，３−ジヒドロイミダゾール２−オン基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
用語「ヘテロ原子」とは１つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン、又はケイ素を意味し、それらには酸化形態の窒素、硫黄、リン若しくはケイ素、塩基性窒素の四級化形態、又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるＮやピロリジニルにおけるＮＨ又はＮ−置換ピロリジニルにおけるＮＲ＋等の、複素環中に存在する置換可能な窒素が包含される。
【００１６】
本明細書で使用する用語「不飽和」とは、ある部分が１以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００１７】
用語「アラルキル」、「アラルコキシ」又は「アリールオキシアルキル」基中の一部又は比較的大きな部分の構造を現すために使用する用語「アリール」とは、合計６〜１４員の単環式、二環式、及び三環式の炭素環のことを指し、これらの系における少なくとも１個の環は芳香族であり、系におけるそれぞれの環は３〜７員で構成され、分子の残りの部分に対する単一の結合部位を有する。用語「アリール」とは、用語「アリール環」と同義的に使用できる。アリール環の例としては、フェニル、ナフチル、及びアントラセンが挙げられる。
【００１８】
「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアリールアルコキシ」基における一部又は比較的大きな部分構造を表すために使用する用語「ヘテロアリール」とは、合計５〜１４環の単環式、二環式、及び三環式の環を指し、この系における少なくとも１個の環は芳香族であり、系における少なくとも１個の環は１以上のヘテロ原子を含み、系におけるそれぞれの環は３〜７員であり、分子の残りの部分に対する単一の結合部位を有する。用語「ヘテロアリール」は、「ヘテロアリール環」又は「ヘテロ芳香族」と同義的に使用できる。
【００１９】
ヘテロアリール環の例としては、単環式：２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例、５−テトラゾリル）、チアゾリル（例、２−トリアゾリル及び５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル（例、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル基、及び二環式：ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例、２−インドリル）、プリニル、キノリニル（例、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、及びイソキノリニル基（例、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、又は４−イソキノリニル基）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
一実施形態では、アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル等を含む）又はヘテロアリール（ヘテロアラルキル及びヘテロアリールアルコキシ等を含む）基は、１個以上の置換基を含んでいてもよい。アリール又はヘテロアリール基の不飽和炭素原子における好適な置換基は、以下のＲ２及びＲ４の定義において列挙される基から選択される。他の好適な置換基としては、以下のものを挙げられる：ハロゲン、−ＲＯ、−ＯＲＯ、−ＳＲＯ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、ＲＯで任意に置換されてもよいフェニル（Ｐｈ）、ＲＯで任意に置換されてもよいＯ（Ｐｈ）、ＲＯで任意に置換されてもよい（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）、ＲＯで任意に置換されてもよいＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＣ（Ｓ）ＲＯ、−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＣＯ２ＲＯ、−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＮＲＯＣＯ２ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−ＣＯ２ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−Ｃ（Ｓ）ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＯＣ（ＯＲＯ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ、−Ｃ（＝ＮＯＲＯ）ＲＯ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ、−Ｓ（Ｏ）３ＲＯ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＯ）２、−Ｓ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＳ（Ｏ）２ＲＯ、−Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２、又は−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＯ
（式中、ＲＯは各々独立に水素、任意に置換されてもよいＣ１−６脂肪族、非置換の５〜６員のヘテロアリール又は複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）又は−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択され、あるいは、同一の置換基又は異なる置換基における２つのＲＯは独立に、各ＲＯ基が結合する原子と共に、５〜８員のヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール環を形成するか、又は３〜８員のシクロアルキル環を形成し、且つかかるヘテロアリール又はヘテロシクリル環は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。ＲＯの脂肪族に対する任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、又はハロＣ１−４脂肪族から選択され、且つ上記のＲＯにおけるＣ１−４脂肪族はそれぞれ非置換である）。
【００２１】
一実施形態では、脂肪族又はヘテロ脂肪族、又は非芳香族複素環は、１個以上の置換基を含んでいてもよい。脂肪族又はヘテロ脂肪族、又は非芳香族複素環の飽和炭素における好適な置換基は、アリール又はヘテロアリール基の不飽和炭素に関して列挙された基から選択され、更に以下のものが挙げられる：
＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨＮＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２（アルキル）、又はＮＲ＊（但し、各Ｒ＊は、水素又は任意に置換されてもよいＣ１−６脂肪族から独立して選択される。Ｒ＊の脂肪族における任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、又はハロＣ１−４脂肪族から選択され、且つ上記のＲ＊におけるＣ１−４脂肪族はそれぞれ非置換である）。
【００２２】
一実施形態では、非芳香族複素環の窒素に対する任意の置換基としては、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２又は−ＮＲ＋Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋が挙げられ、Ｒ＋は水素、任意に置換されてもよいＣ１−６脂肪族、任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよい−Ｏ（Ｐｈ）、任意に置換されてもよい−ＣＨ２（Ｐｈ）、任意に置換されてもよい−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）、任意に置換されてもよい−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）であるか、又は酸素、窒素若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員のヘテロアリール又は複素環であるか、あるいは、２つのＲ＋（同一の置換基又は異なる置換基）は独立に、各Ｒ＋基が結合する原子と共に、５〜８員のヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール環を形成するか、又は３〜８員のシクロアルキル環を形成し、かかるヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。Ｒ＋の脂肪族又はフェニル環における任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、又はハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選択され、且つ上記のＲ＋におけるＣ１−４脂肪族はそれぞれ非置換である。
【００２３】
一実施形態では、上記で詳述したように、ＲＯ（又はＲ＋又は本明細書で同様に定義される他の可変構造）が独立して２つ発生する場合は、各可変構造が結合する原子と共に、５〜８員のヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール環、又は３〜８員のシクロアルキル環を形成してもよい。２つの独立したＲＯ（又はＲ＋又は本明細書で同様に定義される他の可変構造）が、各可変構造が結合する原子と共に形成する環としては、以下のものが挙げられるがそれらに限定されない：
ａ）２つの独立したＲＯ（又はＲ＋又は本明細書で同様に定義される他の可変構造）が同一の原子と結合し、その原子と共に形成する環、例えばＮ（ＲＯ）２：（式中、ＲＯは両方とも窒素原子と共にピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル又はモルホリン−４−イル基を形成する）；並びに、
ｂ）２つの独立したＲＯ（又はＲ＋又は本明細書で同様に定義される他の可変構造）が異なる原子に結合し、それらの原子の両方と共に形成する環、例えば２個のＯＲＯでフェニル基が以下のように置換される場合、
【化２】
2014210823.tif 000018
これらの２個のＲＯは、それらが結合する酸素原子と共に縮合し、酸素を含む６員環
【化３】
2014210823.tif 000019
を形成する。なお、本発明はＲＯ（又はＲ＋又は本明細書で同様に定義される他の可変構造）が独立して２つ存在する態様、各可変構造がそれらが結合する原子と共に種々の他の環を形成する態様、並びに上述の具体的な例示的態様に限定されないことは自明である。
【００２４】
一実施形態では、アルキル鎖又は脂肪族鎖には、任意に他の原子又は基を介在させてもよい。これは、アルキル又は脂肪族鎖のメチレン単位が他の原子又は基で任意に置換されてもよいことを意味する。このような原子又は基の例としては、以下のものが挙げられるがそれらに限定されない：
−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−（式中Ｒは本明細書に定義される）。特に明記しない限り、任意に置換を行うことより化学的に安定な化合物が形成される。かかる任意の介在は、鎖の途中及び鎖の両端部、すなわち結合位置及び／又は末端部の両方に存在してもよい。化学的に安定な化合物が得られる限りにおいて、２つの介在部が鎖内で相互に隣接してもよい。特に明記しない限り、当該置換又は介在が末端部に存在する場合、置換原子は末端部のＨに結合する。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が−Ｏ−で任意に遮断された場合、これにより得られる化合物は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり得る。
【００２５】
本明細書で、多環系（以下に示す）中の１つの環の中心から置換基との結合が延びている表記を行う場合、当該置換基がかかる多環系内の任意の環中の置換位置と結合してもよいことを意味する。例えば、図ａは、図ｂで示される任意の位置で置換されてもよいことを意味する。
【化４】
2014210823.tif 000020
【００２６】
このことはまた、任意の環系（点線で示す場合がある）が縮合した多環系に対しても適用される。例えば図ｃでは、Ｘは、環Ａ及び環Ｂの両方に対して任意に結合してもよい置換基となる。
【化５】
2014210823.tif 000021
【００２７】
しかしながら、多環系における２個の環が、各環の中心から引き出される異なる置換基を各々有する場合は、特に明記しない限り、各置換基はそれぞれが結合する環に対する置換基であることを意味する。例えば、図ｄでは、Ｙは環Ａのみに対する任意の置換基であり、Ｘは環Ｂのみに対する任意の置換基である。
【化６】
2014210823.tif 000022
【００２８】
特に明記しない限り、本明細書に示される構造体には、その構造体についての全ての異性体（例、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何（又は配座）異性体）の形態、例えば、各非対称中心に対するＲ及びＳ配置、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、並びに（Ｚ）及び（Ｅ）配座異性体が包含されることを意味する。したがって、本発明の化合物に関する単一の立体化学異性体並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何（又は配座）異性体混合物は本発明の範囲内である。
【００２９】
特に明記しない限り、本発明の化合物に関する全ての互変異性体形態は本発明の範囲内にある。更に、特に明記しない限り、本明細書に示される構造体には、１個以上の同位体標識原子の存在のみにおいて異なる化合物が包含されることを意味する。例えば、水素が重水素又はトリチウムで置換、あるいは炭素が１３Ｃ又は１４Ｃ標識炭素で置換されている以外は同一の構造を有する本発明の化合物は本発明の範囲内となる。かかる化合物は、例えば生物学的アッセイにおける分析ツール又はプローブとして有用である。
【００３０】
本発明に係る化合物の説明：
本発明は、式Ｉの化合物、
【化７】
2014210823.tif 000023
又はその薬学的に許容できる塩に関する。式中Ｒ３は水素、Ｃｌ又はＦであり、Ｘ１はＮ又はＣＲ４であり、Ｒ２は水素、Ｆ、Ｒ’、ＯＨ、ＯＲ’、ＣＯＲ’、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２又はＣＮであり、Ｒ４は水素、Ｆ、Ｒ’、ＯＨ、ＯＲ’、ＣＯＲ’、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２又はＣＮであるか、又はＲ２及びＲ４は共に、１〜４個のＲ１０で任意に置換されてもよい５−７員のアリール又はヘテロアリール環を形成し、Ｒ’は、１〜４個のＲ５で任意に置換されてもよいＣ１−３脂肪族であり、各Ｒ５はハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＣＨ３、ＮＣＨ３、ＣＮ又は非置換Ｃ１−２脂肪族から独立に選択されるか、又は２つのＲ５群はそれらが結合する炭素原子と共にシクロプロピル環又はＣ＝Ｏを形成し、各Ｒ１０はハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＮＣＨ３、ＣＮ又は非置換Ｃ１−２脂肪族から独立に選択され、Ｒ１は
【化８】
2014210823.tif 000024
であり、Ｒ”は水素であるか又は−Ｒ１１の１〜３個の基で任意に置換されてもよいＣ１−２脂肪族であり、各Ｒ１１はハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＣＨ３、ＮＣＨ３、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ１５）２又は非置換Ｃ１−２脂肪族から独立に選択されるか、又は２つのＲ１１基が、それらが結合する炭素原子と共にシクロプロピル環又はＣ＝Ｏを形成し、Ｒ６は１〜５個のＲ１２基で任意に置換されてもよいＣ１−４脂肪族化合物であり、各Ｒ１２はハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＮＣＨ３、ＣＮ又は非置換Ｃ１−２脂肪族から独立に選択されるか、又は２つのＲ１２基が、それらが結合する炭素原子と共にシクロプロピル環を形成し、環Ａは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される最高２つのヘテロ原子を含有し、１〜４個のＲ１３基で任意に置換されてもよい４〜８員の飽和窒素含有環であり、各Ｒ１３はハロゲン、Ｒ’、ＮＨ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＨ、ＳＲ’、ＯＨ、ＯＲ’、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ’、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’又はＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’から独立に選択されるか、又はあらゆる２つのＲ１３基が、同じ置換基又は異なる置換基と、各Ｒ１３基が結合している１つ以上の原子と共に、１〜３個のＲ５基で任意に置換されてもよい３〜７員の飽和、不飽和、若しくは部分的に飽和の炭素環若しくは複素環を形成し、Ｒ８は１〜５個のＲ１２基で任意に置換されてもよいＣ１−４脂肪族化合物であり、Ｒ９はＣ１−２アルキルであるか、又は、Ｒ８及びＲ９が共に、１〜５個のＲ１２基で任意に置換されてもよい３〜７員の炭素環式若しくは複素環式の飽和環を形成し、Ｒ１４は水素又は非置換Ｃ１−２アルキル基であり、Ｒ１５は水素又は非置換Ｃ１−２アルキル基であり、Ｒ７は最高６つのＦで任意に置換されてもよい、Ｃ２−３脂肪族若しくは脂環式基である。
【００３１】
一実施形態では、本発明の化合物は式Ｉ−Ａ又はＩ−Ｂのうちの１つで表される。
【化９】
2014210823.tif 000025
【００３２】
一実施形態では、Ｒ３は水素又はＣｌである。更なる実施形態では、Ｒ３はＣｌである。更なる実施形態では、Ｒ３は水素である。
【００３３】
一実施形態では、Ｒ２は水素、Ｆ、Ｒ’、ＯＨ又はＯＲ’である。更なる実施形態では、Ｒ２は水素又はＦである。
【００３４】
一実施形態では、化合物は式Ｉ−Ａで表され、Ｒ４は水素、Ｆ、Ｒ’、ＯＨ又はＯＲ’である。他の実施形態では、Ｒ４は水素又はＦである。更なる実施形態では、Ｒ４はＦであり、Ｒ２は水素である。他の実施形態では、Ｒ２はＦであり、Ｒ４は水素である。他の実施形態では、Ｒ２及びＲ４両方は水素である。更なる実施形態では、Ｒ３はＣｌである。代替実施形態では、Ｒ３は水素である。
【００３５】
他の実施形態では、化合物は式Ｉ−Ａであり、Ｒ２及びＲ４は共に６員のアリール環を形成する。更なる実施形態では、Ｒ３はＣｌである。別の実施形態では、Ｒ３は水素である。
【００３６】
他の実施形態では、Ｒ７はＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２である。更なる実施形態では、Ｒ７はＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である。更に別の実施態様において、Ｒ７はＣＨ２ＣＦ３である。
【００３７】
他の実施形態では、Ｒ”は水素又はＣＨ３である。更なる実施形態では、Ｒ”は水素である。
【００３８】
他の実施形態では、Ｒ１４は水素である。更に別の実施形態では、Ｒ１５は、存在する場合、水素である。他の実施形態では、Ｒ１５は存在しない。
【００３９】
他の実施形態では、本発明は式ＩＩの化合物の提供に関する。
【化１０】
2014210823.tif 000026
式中、Ｘ１ＡはＮ、ＣＨ又はＣＦであり、Ｒ１Ａは
【化１１】
2014210823.tif 000027
である。更なる実施形態では、Ｒ７はＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である。更に別の実施形態では、Ｒ７はＣＨ２ＣＦ３である。
【００４０】
他の実施形態では、本発明は式ＩＩＩの化合物の提供に関する。
【化１２】
2014210823.tif 000028
式中、Ｘ１ＡはＮ、ＣＨ又はＣＦであり、Ｒ１Ａは
【化１３】
2014210823.tif 000029
である。更なる実施形態では、Ｒ７はＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である。更に別の実施形態では、Ｒ７はＣＨ２ＣＦ３である。
【００４１】
式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩのいずれかの他の実施形態では、Ｒ６は
【化１４】
2014210823.tif 000030
から選択される。
【００４２】
更なる実施形態では、Ｒ６は
【化１５】
2014210823.tif 000031
から選択される。
【００４３】
更に別の実施形態では、Ｒ６は
【化１６】
2014210823.tif 000032
から選択される。
【００４４】
式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩのいずれかの他の実施形態では、環Ａは
【化１７】
2014210823.tif 000033
であり、Ｒ１３’は水素又はＲ１３である。
【００４５】
更なる実施形態では、環Ａは
【化１８】
2014210823.tif 000034
である。
【００４６】
更なる実施形態では、環Ａは
【化１９】
2014210823.tif 000035
である。
【００４７】
一実施形態では、各Ｒ１３はハロゲン、Ｒ’、ＮＨ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＨ、ＳＲ’、ＯＨ、ＯＲ’、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ’、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’又はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’から独立に選択されるか、又はいかなる２つのＲ１３群も、同じ置換基又は異なる置換基と、各Ｒ１３基が結合する１つ以上の原子と共に、１〜３個のＲ５基で任意に置換されてもよい３〜７員の飽和、不飽和若しくは部分的に飽和の炭素環若しくは複素環を形成する。
【００４８】
本発明の一実施形態では、Ｒ１３は存在しない。他の実施形態では、環Ａは１つのＲ１３で置換されている。更なる実施形態では、上記１つのＲ１３はＯＨ、ＣＨ３、Ｆ、ＯＲ’又はＮＨＲ’である。更に別の実施形態では、Ｒ’はＣ１−２アルキル又はＣ２−３アルケニル基である。他の実施形態では、Ｒ１３はＯＨである。
【００４９】
式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩのいずれかの他の実施形態では、Ｒ８及びＲ９は共に、
【化２０】
2014210823.tif 000036
から選択される環を形成し、前記環中の１つ以上の炭素原子が独立に、Ｎ、Ｏ又はＳで任意に置換されてもよい。
【００５０】
式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩのいずれかの他の実施形態では、Ｒ８及びＲ９は
【化２１】
2014210823.tif 000037
である。
【００５１】
更なる実施形態では、Ｒ８及びＲ９は
【化２２】
2014210823.tif 000038
である。
【００５２】
更に別の実施形態では、Ｒ８及びＲ９は
【化２３】
2014210823.tif 000039
である。
【００５３】
更に別の実施形態では、Ｒ８及びＲ９は
【化２４】
2014210823.tif 000040
である。
【００５４】
別の実施形態では、本発明は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物の提供に関する。前記化合物は、前記化合物がＡｕｒｏｒａ−１（ＡＵＲ−Ｂ）、Ａｕｒｏｒａ−２（ＡＵＲ−Ａ）、Ｓｒｃ、ＣＤＫ２、Ｆｌｔ−３又はｃ−Ｋｉｔから選択される１つ以上のキナーゼを阻害するよりも低いＫｉで（すなわちより強力に）、ＪＡＫキナーゼを阻害する。別の実施形態では、本発明は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物の提供に関する。前記化合物は、前記化合物がＪＡＫ２、Ａｕｒｏｒａ−１、Ａｕｒｏｒａ−２、Ｓｒｃ、ＣＤＫ２、Ｆｌｔ−３又はｃ−Ｋｉｔから選択される１つ以上のキナーゼを阻害するよりも低いＫｉでＪＡＫ３を阻害する。
【００５５】
別の実施形態では、本発明は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ又はＩＩＩのいずれかの化合物の提供に関する。前記化合物は、０．１μＭ未満のＫｉでＪＡＫ３を阻害する。更なる実施形態では、本発明は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ又はＩＩＩのいずれかの化合物の提供に関する。前記化合物は、０．０１μＭ未満のＫｉでＪＡＫ３を阻害する。別の実施形態では、本発明は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ又はＩＩＩのいずれかの化合物の提供に関する。前記化合物は、０．０１μＭ未満のＫｉでＪＡＫ３を阻害し、ＪＡＫ３の場合のＫｉより少なくとも５倍高いＫｉでＡｕｒｏｒａ−２を阻害する。更なる実施形態では、本発明は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ又はＩＩＩのいずれかの化合物の提供に関する。前記化合物は、０．０１μＭ未満のＫｉでＪＡＫ３を阻害し、ＪＡＫ３の場合のＫｉより少なくとも１０倍高いＫｉでＡｕｒｏｒａ−２を阻害する。
【００５６】
別の実施形態では、本発明は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物の提供に関する。前記化合物は、細胞アッセイにおいて、５μＭ未満のＩＣ５０でＪＡＫ３を阻害する。更なる実施形態では、前記化合物は、細胞アッセイにおいて、１μＭ未満のＩＣ５０でＪＡＫ３を阻害する。
【００５７】
別の実施形態では、前記化合物は細胞アッセイにおいて、前記化合物が細胞アッセイにおいてＪＡＫ２、Ａｕｒｏｒａ−１、Ａｕｒｏｒａ−２、Ｓｒｃ、ＣＤＫ２、Ｆｌｔ−３又は中でｃ−Ｋｉｔから選択される１つ以上のキナーゼを阻害するよりも、少なくとも５倍少ないＩＣ５０でＪＡＫ３を阻害する。別の実施形態では、本発明は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物の提供に関する。前記化合物は細胞アッセイにおいて、５μＭ未満のＩＣ５０でＪＡＫ３を阻害し、ＪＡＫ２のＩＣ５０はＪＡＫ３のＩＣ５０より少なくとも５倍高い。更なる実施形態では、前記化合物は細胞アッセイにおいて、１μＭ未満のＩＣ５０でＪＡＫ３を阻害し、ＪＡＫ２のＩＣ５０はＪＡＫ３のＩＣ５０より少なくとも５倍高い。更なる実施形態では、前記化合物は細胞アッセイにおいて、５μＭ未満のＩＣ５０でＪＡＫ３を阻害し、ＪＡＫ２のＩＣ５０はＪＡＫ３のＩＣ５０より少なくとも１０倍高い。更なる実施形態では、前記化合物は細胞アッセイにおいて、１μＭ未満のＩＣ５０でＪＡＫ３を阻害し、ＪＡＫ２のＩＣ５０はＪＡＫ３のＩＣ５０より少なくとも１０倍高い。更に別の実施形態では、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物の提供に関する。前記化合物は細胞アッセイにおいて、１μＭ未満のＩＣ５０でＪＡＫ３を阻害し、ＪＡＫ２のＩＣ５０はＪＡＫ３のＩＣ５０よりも少なくとも５倍高く、前記化合物は０．０１μＭ未満のＫｉでＪＡＫ３を阻害し、ＪＡＫ３のＫｉより少なくとも５倍高いＫｉでＡｕｒｏｒａ−２を阻害する。更に別の実施形態では、前記化合物は細胞アッセイにおいて、１μＭ未満のＩＣ５０でＪＡＫ３を阻害し、ＪＡＫ２のＩＣ５０がＪＡＫ３のＩＣ５０より少なくとも１０倍高く、前記化合物は０．０１μＭ未満のＫｉでＪＡＫ３を阻害し、ＪＡＫ３のＫｉよりも少なくとも１０倍高いＫｉでＡｕｒｏｒａ−２を阻害する。
【００５８】
他の実施形態では、本発明は表１、表２又は表３の化合物の提供に関する。
表１
【表１】
2014210823.tif 000041
【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
2014210823.tif 000047
【表８】
2014210823.tif 000048
【表９】
2014210823.tif 000049
【表１０】
2014210823.tif 000050
【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
2014210823.tif 000055
表２
【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
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【表２２】
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【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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【表２６】
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表３
【表２７】
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【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
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【表３１】
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【表３２】
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【表３３】
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【表３４】
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【００５９】
使用法、製剤化及び投与：薬学的に許容できる組成物：
他の実施形態では、本発明は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ又はＩＩＩで表される化合物を含む医薬品組成物の提供に関する。
【００６０】
他の実施形態では、当該組成物は更に、化学療法薬又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心疾患を治療するための薬剤、破壊性骨疾患を治療するための薬剤、肝疾患を治療するための薬剤、抗ウィルス薬、血液疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全疾患を治療する薬剤からための選択される治療薬を含む。
【００６１】
他の実施形態では、本発明は、本発明の化合物又はその薬理学的に許容できる誘導体と、薬理学的に許容できる担体、アジュバンド又は賦形剤を含む組成物を提供する。本発明の組成物における化合物の量は、生体試料又は患者において、タンパク質キナーゼ、特にＪＡＫファミリーキナーゼを適度に阻害するのに有効な量である。本発明の組成物は、かかる組成物を必要とする患者に投与する直前に処方されるのが好ましい。本発明の組成物は、患者に対する経口投与用に処方されるのが最も好ましい。
【００６２】
本明細書に使用の用語「患者」とは、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味する。
【００６３】
したがって、本発明の他の実施形態では、薬理学的に許容できる組成物が提供され、かかる組成物は、本明細書に記載される化合物、及び必要に応じて薬理学的に許容できる担体、アジュバンド又は賦形剤を含む。特定の実施形態では、かかる組成物は任意に１種以上の更なる治療薬を含む。
【００６４】
本発明の化合物は、治療に用いる際、遊離形態としてもよく、又は任意にその薬理学的に許容できる誘導体としてもよいことは自明である。本発明における薬理学的に許容できる誘導体としては、薬理学的に許容できるプロドラッグ、塩、エステル、かかるエステルの塩、又は任意の他のアダクト若しくは誘導体であって、必要とする患者への投与において直接的又は間接的に本明細書に特に記載の化合物、又はこれらの代謝物若しくはその残留物を提供できるものが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に用いる用語「阻害活性を有する代謝物又はその残留物」とは、代謝物又はその残留物がＪＡＫファミリーキナーゼの阻害剤でもあることを意味する。
【００６５】
本明細書で使用する用語「薬理学的に許容できる塩」とは、有効な医学的判断の範囲内で、人間及び下等動物の組織との接触の際に、望ましくない毒性、刺激、アレルギー反応等を生じさせることなく使用でき、利益対不利益の比が適切に釣り合った塩のことを指す。
【００６６】
薬理学的に許容できる塩は、当該分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらが、Ｊ．Ｐｈａｒｍｅｃｅｕｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第６６巻、１〜１９ページ、１９７７年において詳細に記載されている薬理学的に許容できる塩は、参照により本願の内容に援用される。本発明の化合物の薬理学的に許容できる塩には、好適な無機及び有機の酸及び塩基から誘導される塩が包含される。薬理学的に許容できる、非毒性の酸付加塩の例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸等の無機酸、又は例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸又はマロン酸等の有機酸、又はイオン交換等の分野において使用される他の方法により得られるアミノ酸が挙げられる。他の薬理学的に許容できる塩はとして、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、カンフォレート、カンフォルスルホネート、シトレート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、ホルメート、フマレート、グルコヘプトネート、グリセロホスフェート、グルコネート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシ−エタンスルホネート、ラクトビオネート、ラクテート、ラウレート、ラウリルスルフェート、マレート、マレエート、マロネート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オレエート、オキサレート、パルミテート、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、ステアレート、スクシネート、スルフェート、タルトレート、チオシアネート、ｐ−トルエンスルホネート、ウンデカノエート、バレレートなどが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。更に本発明では、本明細書に開示の化合物の塩基性窒素含有基の四級化形態も包含される。当該四級化により、水溶性又は油溶性又は分散性の生成物が得られる場合がある。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムの塩が挙げられる。他の薬理学的に許容できる塩としては、任意に非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、及び対イオンを使用して形成されるアミンカチオン、例えばハライド、水酸化物、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネート及びアリールスルホネートが挙げられる。
【００６７】
上述したように、本発明の薬理学的に許容できる組成物は更に、薬理学的に許容できる担体、アジュバンド又は賦形剤を含有し、特に本発明における使用においては、上述した特定の投薬形態に適するようなあらゆる溶剤、希釈剤、又は他の液体の賦形剤、分散若しくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤又は乳化剤、防腐剤、固体の結合剤、滑剤などが挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８０）には薬理学的に許容できる組成物の処方に使用される種々の担体、及びそれらを用いた公知の製剤技術が開示されており、各々の開示内容は、参照により本発明に援用される。従来公知の担体媒体は、例えば望ましくない生物学的効果を生じさせることや、そうでなくとも薬理学的に許容できる組成物中の他成分と好ましくない相互作用を生じさせる等、本発明の化合物との適合性を有さない場合を除き、その使用は本発明の範囲内と解される。
【００６８】
薬理学的に許容できる担体として機能しうる材料としては、例えば以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清タンパク質、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、又はソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛の塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック重合体、羊毛脂、糖類、例えばラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン、例えばトウモロコシのデンプン及びジャガイモのデンプン；セルロース及びその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及びセルロースアセテート；粉末化トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；医薬品添加物、例えばココアバター及び坐薬のワックス；油、例えばピーナツ油、綿実油；紅花油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油及び大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール；エステル、例えばエチルオレエート及びエチルラウレート；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸、発熱物質非含有水；等張食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、及びホスフェート緩衝溶液、並びに他の非毒性の相溶性滑剤、例えばナトリウムラウリルスルフェート及びステアリン酸マグネシウム。並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、着香料及び香料添加剤、防腐剤及び酸化防止剤を当該組成物中に任意に含有させてもよい。
【００６９】
本明細書に使用の用語「顕著に阻害する」とは、本発明の化合物及びＪＡＫキナーゼを含む試料と、当該化合物の非存在下でＪＡＫキナーゼを含む同様の試料との間で、キナーゼ活性、特にＪＡＫファミリーキナーゼ活性が顕著に異なることを意味する。
【００７０】
本発明の組成物は、経口的、非経口的、吸入噴霧、局所的、直腸、鼻腔、頬、膣内又はインプラント容器を介して投与されてもよい。本明細書に使用の用語「非経口」には、皮下、静脈、筋肉、関節内、胸骨内、鞘内、眼球内、肝臓内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技術による投与が挙げられる。好適には、当該組成物は経口、腹膜内又は静脈内で投与される。本発明の組成物を無菌的に注射する場合、水性又は油性の懸濁液として投与する。かかる懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、当該分野で公知の技術により処方してもよい。無菌の注射製剤は非毒性で、非経口的に受容可能な希釈剤又は溶剤を用いた、無菌注射可能な溶液又は懸濁液（例えば１，３−ブタンジオール溶液）であってもよい。使用できる許容可能な賦形剤及び溶剤としては、水、リンゲル溶液及び等張の塩化ナトリム溶液である。更に、無菌の不揮発性油を、溶剤又は懸濁媒体として従来どおり使用してもよい。
【００７１】
この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含む不揮発性油のブレンドを任意に使用してもよい。脂肪酸（例えばオレイン酸及びそのグリセリド誘導体）は、天然の薬理学的に許容できる油、例えばオリーブ油又はひまし油、特にこれらのポリオキシエチル化型であることから、注射可能な製剤において有用である。これらの油溶液又は懸濁液は、長鎖アルコールの希釈剤又は分散剤、例えばカルボキシメチルセルロース、又は薬理学的に許容できる投与形態の処方で一般に使用される類似の分散剤、例えばエマルジョン及び懸濁化剤を含有してもよい。他の一般的に使用される界面活性剤（例えばＴｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ）及び薬理学的に許容できる固体及び液体、又は他の投与形態の製造で一般的に使用される他の乳化剤又は生物学的利用能のエンハンサーを用いて製剤化してもよい。
【００７２】
本発明の薬理学的に許容できる組成物は、カプセル、タブレット、水性懸濁液又は水溶液等の経口的に受容可能な投与形態にて経口投与されてもよいが、これらに限定されない。経口タブレットの場合、一般的に使用される担体としては、ラクトース及びトウモロコシのデンプンが挙げられる。通常どおり滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムを添加してもよい。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液を経口投与に用いる場合、有効成分を乳化剤及び懸濁剤と混合する。必要により適当量の甘味剤、着香料及び香料添加剤を添加してもよい。
【００７３】
あるいは、本発明の薬理学的に許容できる組成物を、坐薬の形態で直腸内投与してもよい。かかる坐薬は、室温条件下で固体であるが、直腸温度では液体となり、直腸内で融解して薬剤を放出する適切な無刺激性賦形剤と、当該薬剤とを混合することによって調製できる。このような材料としてはココアバター、蜜ろう及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００７４】
本発明における薬理学的に許容できる組成物は、特に治療の目標が局所投与により容易にアクセスできる領域又は器官（例えば、眼、皮膚、又は下部腸管）の疾病である場合、局所投与するのが好ましい。好適な局所投与用製剤は、かかる領域又は器官への直接投与用に調製される。
【００７５】
下部腸管への局所投与は、直腸坐薬調剤（上記を参照）又は好適な浣腸調剤により実施できる。あるいは局所用の経皮パッチを使用してもよい。
【００７６】
局所投与の場合、薬理学的に許容できる組成物は、１種以上の担体に懸濁又は溶解される有効成分を含む好適な軟膏として製剤化してもよい。本発明の化合物の局所投与に用いる担体としては、鉱油、液体の石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、薬理学的に許容できる組成物は、１種以上の薬理学的に許容できる担体に懸濁又は溶解される有効成分を含む好適なローション又はクリームとして製剤化してもよい。好適な担体としては、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
眼への投与に用いる場合、薬理学的に許容できる組成物は例えば、等張性のｐＨ調節された無菌食塩水又は他の水溶液中の微細懸濁液として、又は好適には、等張性のｐＨ調節された無菌食塩水又は他の水溶液として調製してもよく、またベンジルアルコニウムクロリド等の防腐剤を用いてもよく、用いずともよい。あるいは、眼への投与に用いる場合、薬理学的に許容できる組成物を、ワセリン等の軟膏中に添加してもよい。また本発明の薬理学的に許容できる組成物は、経鼻エアロゾル又は吸入により投与されてもよい。このような組成物は、医薬調剤の分野で周知の技術により調製され、ベンジルアルコール又は他の好適な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン及び／又は他の一般的な可溶化剤又は分散剤を使用して、生理食塩水の溶液として調製されてもよい。
【００７８】
最も好ましくは、本発明の薬理学的に許容できる組成物は経口投与用に処方される。
【００７９】
経口投与用の液体の投与形態としては、薬理学的に許容できるエマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが挙げられるが、これらに限定されない。液体の投与形態は、活性化合物の他に、当該分野で一般的に使用される不活性希釈剤（例えば水又は他の溶剤）、可溶化剤及び乳化剤（例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド）、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物を含有してもよい。経口組成物は、不活性希釈剤の他に、アジュバンド（例えば湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤）、甘味剤、着香料及び香料添加剤を含有させてもよい。
【００８０】
注射可能な製剤（例えば無菌の注射可能な水性又は油性懸濁液）を、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して公知の技術により処方してもよい。また、無菌の注射可能な製剤は、非毒性の非経口使用に許容できる希釈剤又は溶剤中における、無菌の注射可能な溶液、懸濁液又はエマルジョン（例えば、１，３−ブテンジオール中における溶液）であってもよい。使用できる許容可能な賦形剤及び溶剤としては、水、リンゲル溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ及び等張性の塩化ナトリウム溶液が挙げられる。更に、無菌の不揮発性油を、従来どおり溶剤又は懸濁媒体として使用してもよい。この目的には、合成のモノ−又はジ−グリセリドを含む不揮発性油ブレンドを使用してもよい。更に、注射可能物の調製においてオレイン酸等の脂肪酸を用いてもよい。
【００８１】
注射可能な調剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過により滅菌してもよく、又は使用前に滅菌水又は他の無菌の注射可能媒体に溶解又は懸濁できる滅菌剤を、無菌の固体組成物の形で添加して滅菌してもよい。
【００８２】
本発明の化合物の効果を長期化するために、皮下又は筋肉内注射による化合物の吸収を遅延させることが望ましい場合がある。これは、水溶性の低い結晶性又は無定形の材料を使用することによって達成されうる。この場合に化合物の吸収速度は溶解速度、更に結晶の寸法及び結晶形態に依存する。あるいは、非経口的に投与される化合物形態の吸収は、化合物を油性賦形剤に溶解又は懸濁することで遅延させることもできる。注射可能な徐放性形態は、ポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中に当該化合物のマイクロカプセルマトリックスを生成させることにより調製できる。ポリマーと化合物の比率及び使用する特定の性質を有するポリマーを任意に選択し、化合物の放出速度をコントロールすることもできる。生分解性ポリマーの他の例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。また注射可能な徐放性製剤は、化合物を、体組織と適合しうるリポソーム又はミクロエマルジョン中へ封入することによっても調製できる。
【００８３】
直腸又は膣内投与の組成物は、好適には座薬の形態を有する。本発明の化合物を、ココアバター、ポリエチレングリコール等の好適な無刺激性の医薬品添加物又は担体、又は環境温度条件下では固体であるが体温では液体となり、直腸又は膣腔中で融解して活性化合物を放出する坐薬ワックスと混合することによりそれらを調製することができる。
【００８４】
経口投与用の固体の投薬形態は、カプセル、タブレット、ピル、粉末、及び顆粒を含む。このような固体の投与形態においては、活性化合物は少なくとも１つの不活性で薬理学的に許容できる医薬品添加物又は担体、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム及び／又は
ａ）充填剤又は賦形剤（例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸）、
ｂ）結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアラビアゴム）、
ｃ）湿潤剤（例えばグリセロール）、
ｄ）崩壊剤（例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカのデンプン、アルギン酸、所定のシリケート、及び炭酸ナトリウム）、
ｅ）溶液保持剤（例えばパラフィン）、
ｆ）吸収促進剤（例えば第四級アンモニウム化合物）、
ｇ）湿潤剤（例えばセチルアルコール及びグリセロールモノステアレート）、
ｈ）吸収剤（例えばカオリン及び弁とナイト年度）、ならびに
ｉ）滑剤（例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ナトリウムラウリルスルフェート）、並びにこれらの混合物と混合する。カプセル、タブレット及びピルの場合、製剤中に緩衝剤を含有させてもよい。
【００８５】
また、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤と同じタイプの固体組成物を、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いてもよい。タブレット、糖剤、カプセル、ピル、及び顆粒の固体投与形態は、コーティング及びシェル、例えば腸溶コーティング及び医薬処方技術で周知の他のコーティングを用いて調製されうる。これらには任意に乳白剤を含んでいてもよく、腸管の所定部分において、任意に遅延形態で、活性成分を単独で又は優先的に放出する組成物であってもよい。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー性物質及びワックスが挙げられる。また、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤と同様のタイプの固体組成物を、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中充填剤として用いてもよい。
【００８６】
また、活性化合物を、上述の１種以上の医薬品添加物を有するマイクロカプセルに封入してもよい。タブレット、糖剤、カプセル、ピル及び顆粒の固体投与形態は、コーティング及びシェル（例えば腸溶コーティング、放出制御コーティング及び医薬処方技術で周知の他のコーティング）を用いて調製できる。かかる固体投与形態においては、有効化合物を少なくとも１種の不活性希釈剤（例えばスクロース、ラクトース又はデンプン）と混合してもよい。また、かかる投与形態は、通常行われるように、不活性希釈剤以外の更なる物質（例えばタブレット化滑剤及び他のタブレット化助剤、例えばステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロース）を含んでいてもよい。カプセル、タブレット及びピルの場合、製剤中に緩衝剤を含有させてもよい。これらは任意に乳白剤を含んでいてもよく、腸管の所定部分において、任意に遅延形態で、活性成分を単独又は優先的に放出する組成物であってもよい。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
【００８７】
本発明の化合物の局所又は経皮投与用の投与形態としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、粉末、溶液、スプレー、吸入及びパッチが挙げられる。活性成分は、必要に応じて薬理学的に許容できる担体及び任意の必要な防腐剤又は緩衝液と無菌条件下で混合される。軟膏剤（すなわち点耳剤及び点眼剤）も本発明の範囲内と解される。更に本発明には、経皮パッチの使用が包含され、これは生体への化合物の輸送の制御において更に有利である。かかる投与形態は、化合物を適当な媒体中に溶解又は懸濁させることによって調製できる。吸収促進剤を使用して皮膚への化合物の輸送を促進してもよい。速度制御膜を設けるか、又は化合物をポリマーマトリックス若しくはゲル中に分散させて吸収速度を制御してもよい。
【００８８】
投与の容易性、及び投薬の均一性のために、本発明の化合物は単位投薬形態で処方されるのが好ましい。本明細書に使用の用語「単位投薬形態」とは、治療される患者に対して適切な、物理的に切り分けられた薬剤の単位を指す。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の１日の合計使用量は、有効な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されることが理解されよう。特定の患者又は生体に対する特に効果的な服用レベルは、種々の要因（例えば治療すべき疾患及び疾患の重大性；使用される特定化合物の活性；使用される特定の組成物；年齢；体重；全体の健康；性別及び患者の日常の食べ物；投与時間、投与経路、及び使用される特定化合物の排泄速度；治療時間；使用される特定化合物と組み合わせて又は同時に用いられる薬剤）、並びに医学分野で周知の他の要因に依存しうる。
【００８９】
単一の投与形態にて組成物を調製する場合、担体材料と混合する本発明の化合物の量は、治療される受容者、投与の特定の型式に応じて任意に変化するが、好適には、組成物を受容する患者に対して０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の阻害剤が投与されうるように、当該組成物を調製する。
【００９０】
治療又は予防されるべき特定の症状又は疾病に応じて、この症状の治療又は予防用に通常投与される他の治療薬を、本発明の組成物中に含有させてもよい。本明細書で使用される、かかる特定の疾病又は症状の治療又は予防用に通常投与される更なる治療薬としては、「治療すべき疾病又は症状に適切な薬剤」として公知のものであってもよい。
【００９１】
例えば、化学療法薬又は他の抗増殖剤を本発明の化合物と組み合わせて、増殖性疾患及び癌を治療してもよい。例えば公知の化学療法薬としては、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブメシレート）、アドリアマイシン、デキサメタソン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン及び白金誘導体が挙げられるがこれらに限定されない。
【００９２】
本発明の阻害剤と組み合わせてもよい薬剤の他の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：アルツハイマー病治療薬（例えばＡｒｉｃｅｐｔ（登録商標）及びＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標））；パーキンソン病の治療薬（例えばＬ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、パラミペクソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル、及びアマンタジン）；多発性硬化症（ＭＳ）の治療薬（例えばβ−インターフェロン（例、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）及びＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、及びミトキサントロン）；喘息の治療薬（例えばアルブテロール及びＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））；精神分裂病の治療用薬（例えばジプレクサ、リスペルダール、セロクエル及びハロペリドール）；抗炎症薬（例えばコルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、及びスルファサラジン）；免疫調節剤及び免疫抑制剤（例えばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、マイコフェノレートモフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、及びスルファサラジン）；
神経栄養因子（例えばアセチルクロリンステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャンネルブロッカー、リルゾール）、並びに抗パーキンソン薬、心疾患治療薬（例えばβ−ブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャンネルブロッカー、及びスタチン）；肝疾患治療薬（例えばコルチコステロイド、コレスチルアミン、インターフェロン、及び抗ウィルス薬）；血液疾患治療薬（例えばコルチコステロイド、抗白血病薬、及び成長因子）；並びに免疫不全疾患治療薬（例えばガンマグロブリン）。
【００９３】
本発明の組成物に含有させる更なる治療薬の量は、その治療薬を唯一の活性薬剤として含む組成物中に通常含まれる量を超えない。好適には、本明細書に開示の組成物における追加の治療薬の量は、その治療薬を唯一の活性薬剤として含む組成において通常に用いる量の約５０％から１００％の範囲である。
【００９４】
本発明の化合物及び組成物の使用
別の実施形態では、本発明は、前記患者に本発明の化合物及び組成物を投与することを含む、患者におけるＪＡＫキナーゼ活性を抑制する方法の提供に関する。
【００９５】
別の実施形態では、本発明は、患者におけるＪＡＫ媒介症状又は疾病の治療するか又は重篤さを軽減する方法の提供に関する。本明細書で用いる用語「ＪＡＫにより媒介される疾病」とは、ＪＡＫファミリーキナーゼ（特にＪＡＫ２又はＪＡＫ３）が関与することが知られている各種の疾病又は他の有害な症状のことを意味する。更なる実施形態では、本発明にはＪＡＫ３により媒介される疾患の治療方法が包含される。このような症状としては、白血病及びリンパ腫等の固形悪性腫瘍及び血液悪性腫瘍、並びに、アレルギー又はＩ型過敏性反応、喘息、移植拒絶等の自己免疫疾患、移植片対宿主疾患、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症、家系性の筋萎縮性側索硬化症（ＦＡＬＳ）等の神経変性障害等の免疫応答などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
別の実施形態では、本発明は、前記患者に本発明の化合物又は組成物を投与することを含む、増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、自己免疫疾患、臓器移植に伴う障害、炎症性障害、免疫不全又は免疫学的に媒介された障害から選択される疾病症状の重篤さを治療又は軽減する方法の提供に関する。
【００９７】
更なる実施形態では、当該方法は、化学療法薬又は抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節性又は免疫抑制性の薬剤、神経栄養因子、心血管疾患治療のための薬剤、糖尿病治療薬、又は免疫不全症治療薬から選ばれる追加の治療薬剤を前記患者に投与するステップを更に含んでなり、前記追加の治療薬剤は治療される疾病に対して適切であり、前記追加の治療薬剤は、単位投薬形態として投与してもよく、又は多回投与用の形態の一部として前記組成物とは別個に、若しくは前記組成物と同時に投与してもよい。
【００９８】
一実施形態では、当該疾病又は障害は、アレルギー又はＩ型過敏性反応、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連の痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルー・ゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、分裂病、心筋細胞肥大、再潅流／虚血、脳梗塞、禿頭、移植拒絶、移植片対宿主疾患、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症、及び白血病及びリンパ腫等の固形悪性腫瘍及び血液悪性腫瘍である。更なる実施形態では、前記疾病又は障害は喘息である。別の実施形態では、前記疾病又は障害は移植拒絶である。他の実施形態では、前記疾患又は障害は関節リウマチである。
【００９９】
別の実施形態では、本発明の化合物又は組成物を骨髄増殖性障害の治療に用いてもよい。一実施形態では、骨髄増殖性障害は真性多血症、基本的血小板血症又は慢性的特発性骨髄線維症である。別の実施形態では、骨髄増殖性障害は、骨髄線維症を伴う異形成、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、過好酸性症候群、系統的肥満細胞疾患、非定型的なＣＭＬ又は若年型の骨髄単球性白血病である。
【０１００】
別の実施形態では、本発明は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物の、ＪＡＫにより媒介される疾患の治療への使用の提供に関する。更なる実施形態では、本発明は上記疾患のいずれかの治療への、前記化合物の使用の提供に関する。別の実施形態では、本発明は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物の、ＪＡＫにより媒介される疾患の治療用薬剤の製造への使用の提供に関する。更なる実施形態では、本発明は上記疾患のいずれかの治療用薬剤の製造への、前記化合物の使用の提供に関する。
【０１０１】
他の実施形態では、本発明は生物学的サンプルにおけるＪＡＫキナーゼ活性の阻害方法の提供に関し、当該方法は、本発明の化合物又は組成物と、前記生物学的サンプルを接触させることを含む。
【０１０２】
本明細書で用いられる用語「生物学的サンプル」はｅｘ  ｖｉｖｏサンプルを意味し、培養細胞又はその抽出物、組織若しくは器官サンプル又はその抽出物、哺乳類から得られた生検材料又はその抽出物、血液、唾液、尿、排泄物、精液、涙若しくは他の体液又はその抽出物などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
生体試料におけるキナーゼ活性（特にＪＡＫキナーゼ活性）の阻害は、当業に周知の種々の目的にとり有用である。このような目的の例としては、輸血、臓器移植術、生体試料貯蔵、及びバイオアッセイなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
本発明のある実施形態では、当該化合物の「有効量」又は薬理学的に許容できる量は、１以上の前述した障害の重篤さを治療するか又は低減するために有効な量である。本発明の方法に係る化合物及び組成物は、当該障害又は疾病の重篤さを治療又は低減するための、任意の量及び任意の投与経路を用いて投与することができる。具体的な必要量は人種、年齢及び患者の健康状態、感染の重篤さ、使用する薬剤、その投薬様式などに依存し、患者ごとに随時変化する。
【０１０５】
別の実施形態では、本発明の方法は、前記患者に更なる治療薬剤を別個に投与する追加的なステップを含む。これらの更なる治療薬剤を別個に投与する場合、本発明の組成物の投与の前、投与の最中又は投与の後において、当該患者に投与することができる。
【０１０６】
本発明の化合物又はその薬理学的組成物は、人工関節、人工弁、代用血管、ステント及びカテーテル等の移植可能な医療機器に塗布して用いてもよい。例えば、血管用ステントは再狭窄（損傷後に血管壁が狭くなること）を克服するために用いられてきたが、ステント又は他の移植可能な医療機器を用いる患者では血塊形成又は血小板活性化の危険性が存在していた。そこで、本発明の化合物を含む薬理学的に許容できる組成物で、当該機器を事前にコーティングすることにより、かかる望ましくない事態を防止若しくは低減させることができる。
【０１０７】
好適なコーティング及びコーティングされた移植可能機器の一般的調製方法は、米国特許第６０９９５６２号、第５８８６０２６号、及び第５３０４１２１号に記載が存在する。当該コーティングは、典型的にはハイドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル及びそれらの混合物等の生物適合性ポリマー材料である。当該コーティングを、フルオロケイ素樹脂、ポリサッカライド、ポリエチレングリコール、リン脂質又はこれらの組み合わせの好適なトップコートで更に任意に被覆されてもよい。本発明の化合物によりコーティングされる移植可能な機器も本発明の別の実施形態である。当該化合物をビーズ等の移植可能機器上にコーティングされてもよく、ポリマー又は他の分子と共に「薬物ストック」として調製し、それにより当該薬物の水溶液を投与するよりも長時間にわたる当該薬物の放出が可能となる。
【０１０８】
化合物の合成及び同定方法
本発明の化合物は、類似化合物のための周知の方法によって、又は下記の実施例で表される方法によって、通常調製できる。例えば国際公開第２００５／０９５４００号パンフレット（全開示内容を本発明に援用する）の記載を参照のこと。
【０１０９】
一実施形態では、列挙される全ての引用文献は参照によって本明細書に援用される。本発明における全ての略語、記号及び慣例は、公知の科学文献で使用されるものと同義である。例えばＪａｎｅｔ  Ｓ．Ｄｏｄｄ編、ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ：Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ａｕｔｈｏｒｓ  ａｎｄ  Ｅｄｉｔｏｒｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９７（参照により本発明に援用する）を参照。
【実施例】
【０１１０】
＜実施例１：本発明の化合物の調製＞
一般合成方法
【化２５】
2014210823.tif 000075
【０１１１】
工程１
Ｂｏｃ−バリン（１；Ｒ１＝Ｍｅ、３．８ｇ、０．０２ｍｏｌ）、ＥＤＣ（４．６３ｇ、０．０２４ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．０ｇ、０．０２６ｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１０．５ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）の攪拌された溶液に、トリフルオロエチルアミンＨＣｌ（２．９２ｇ、０．０２２ｍｏｌ）の１００ｍＬのＤＣＭ溶液を添加した。反応混合液を１６時間撹拌した。乾燥濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に再融解し、０．５Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３及び塩の飽和水溶液で順次洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空内で濃縮し、白色固体として化合物２、５．４ｇ（９８％）を得た。
【０１１２】
工程２
化合物２（５．３２ｇ、０．０１９７ｍｏｌ）を、ＤＣＭ／ＴＦＡの１：１混合液で、室温で４５分間脱保護した。乾燥させて濃縮し、中間体のアミンを得、次の工程に直接用いた。５−フルオロ−２，４−ジクロロピリミジン（３；Ｒ＝Ｆ；３．２８ｇ、０．０１９７ｍｏｌ）、粗アミンＴＦＡ塩（５．２５ｇ、０．０１９７ｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１０．２７ｍＬ、０．０５９ｍｏｌ）の混合液を室温で１６時間、イソプロパノール中で撹拌した。反応混合液を真空内で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に再融解し、０．５Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、および生理食塩水で順次洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空内で濃縮して粗製の油状物を得、更にクロマトグラフィ（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）に供し、所望の化合物４を得た。
【０１１３】
工程３
化合物５（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、国際公開第２００５／０９５４００号に従って調製）、化合物４（２３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（９ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム２Ｍ（１１５μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）の１ｍＬのＤＭＥ中の混合液を１５０℃で１０分間、超音波処理した。反応混合液を乾燥濃縮させた後、３０％のＥｔＯＡｃ−７０％のヘキサンを溶出液として用い、シリカゲルの短いパッドで濾過し、粗製の中間体を得、次の工程に直接用いた。
【０１１４】
粗中間体を１ｍＬの無水メタノールに溶解し、２５％のナトリウムメトキシド／メタノール２００μＬを添加した。反応混合液を６０℃で１時間撹拌し、６Ｎ  ＨＣｌ（１５４μＬ）でクエンチした。混合液を窒素雰囲気下で乾燥させ、逆相ＨＰＬＣ（１０−６０のＭｅＣＮ／水／０．５％のＴＦＡ）で精製し、式６ａの所望の材料を得た。
【０１１５】
式６ｂ及び６ｃの化合物は、適当な開始材料を使用して、同様の方法で調製できる。例えば、式６ｂの化合物は通常、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイル）ピロリジン−１−カーボネートで化合物１を置き換えることによって調製でき、一方、式６ｃの化合物は通常、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイル）プロパン−２−イルカルバメートで化合物１を置で換えることによって調製できる。
【０１１６】
＜実施例２＞分析結果
以下の表４、５及び６は、本発明の具体的な化合物の例示的な１Ｈ−ＮＭＲデータ（ＮＭＲ）及び液体クロマトグラフィの質量スペクトルデータ（質量＋陽子（Ｍ＋Ｈ）として出力され、エレクトロスプレーで測定された）、及び滞留時間（ＲＴ）を示す。表４、５及び６の化合物番号はそれぞれ表１、２及び３で表す化合物に対応する（空欄は試験を実施しなかったことを示す）。
【表３５】
2014210823.tif 000076
【表３６】
2014210823.tif 000077
【表３７】
2014210823.tif 000078
【表３８】
2014210823.tif 000079
【表３９】
2014210823.tif 000080
【表４０】
2014210823.tif 000081
【表４１】
2014210823.tif 000082
【表４２】
2014210823.tif 000083
【表４３】
2014210823.tif 000084
【表４４】
2014210823.tif 000085
【表４５】
2014210823.tif 000086
【表４６】
2014210823.tif 000087
【表４７】
2014210823.tif 000088
【表４８】
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【表４９】
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【表５０】
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【表５１】
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【表５２】
2014210823.tif 000093
【表５３】
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【表５４】
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【表５５】
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【表５６】
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【表５７】
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【表５８】
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【表５９】
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【表６０】
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【表６１】
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【表６２】
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【０１１７】
＜実施例３＞ＪＡＫ３阻害アッセイ
下記に示すアッセイを用い、ＪＡＫ３を阻害する性能について、化合物をスクリーニングした。反応は、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのＮａＣｌ、及び０．０１％のＢＳＡを含むキナーゼ緩衝剤中で行った。アッセイにおける基質濃度を、５μＭのＡＴＰ（２００ｕＣｉ／μｍｏｌ  ＡＴＰ）と１μＭのポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒとした。２５℃、１ｎＭのＪＡＫ３で反応させた。
【０１１８】
９６ウェルのポリカーボネートプレートの各ウェルに、１．５μｌの候補ＪＡＫ３阻害剤を、２μＭのポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒと１０μＭのＡＴＰを含む５０μｌのキナーゼ緩衝剤と共に添加した。次いでこれを混合し、２ｎＭのＪＡＫ３酵素を含む５０μｌのキナーゼ緩衝剤を添加し、反応を開始させた。室温（２５℃）で２０分反応させた後、０．４ｍＭのＡＴＰを含む５０μｌの２０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）で反応を停止させた。次いで、各ウェルの全内容物をＴｏｍＴｅｋ  Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用い、９６ウェルのガラス繊維フィルタプレートに移した。洗浄後、６０μｌのシンチレーション液を添加し、３３Ｐ取り込みをＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔで検出した。
【０１１９】
＜実施例４＞ＪＡＫ２阻害アッセイ
ＪＡＫ−２酵素を用い、最終的なポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒ濃度を１５μＭとし、最終的なＡＴＰ濃度を１２μＭとしたことを除き、実施例３で上記した通りアッセイを実施した。
【０１２０】
化合物２２、３５、５６、６８、１７７、２２３、３１０、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２６、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３５１、３５６、３６７、３６９、３７０、３８８、及び３９０を除いて、表１、２及び３で表す全ての化合物が、０．１μＭ未満のＫｉでＪＡＫ３を阻害することが明らかとなった。表１、２及び３の全ての化合物は、化合物６８及び３１９を除いて、２．０μＭ未満のＫｉでＪＡＫ３を阻害した。化合物９、２２、３５、５６、５７、６８、３１０、３１７、３８、３１９、３２０、３２１、３３６、３３８、３３９、３４０、３４８、３５１、３５６、３６７及び３７２を除いて、表１、２及び３の全ての化合物が、０．５μＭ未満のＫｉでＪＡＫ２を阻害することが明らかとなった。全ての表１、２及び３つの化合物は、化合物６８、３１８及び３１９を除いて、５．０μＭ未満のＫｉでＪＡＫ２を阻害した。
【０１２１】
＜実施例５＞ＪＡＫ３細胞阻害アッセイ
ＨＴ−２クローンＡ５Ｅ細胞（ＡＴＣＣ  Ｃａｔ．＃ＣＲＬ−１８４１）を、湿らせた３７℃のインキュベーターにおいて、細胞培養培地（ＲＰＭＩ１６４０培地：２ｍＭのＬ−グルタミンを補充し、１．５ｇ／Ｌの重炭酸ナトリウム、４．５ｇ／Ｌのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１．０ｍＭのピルビン酸ナトリウム、０．０５ｍＭの２−メルカプトエタノール、１０％のウシ胎児血清、及びＣｏｎＡを有する１０容量％のラットＴ−ＳＴＩＭ因子［Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃａｔ＃ＣＢ４０１１５］を含有するように調整）中で増殖および維持した。試験日にＨＴ−２細胞を洗浄し、Ｔ−ＳＴＩＭを含有しない新鮮な細胞培養培地で、５×１０６細胞／ｍｌの濃度で再懸濁し、Ｔ−ＳＴＩＭのない状態で４時間インキュベートした。４時間後に、再懸濁させた細胞懸濁液５０μｌ（０．２５×１０６細胞）を９６穴プレートの各ウェルに添加した。化合物のＤＭＳＯ中の連続希釈系列を調製し、次にＲＰＭＩに添加した。希釈化合物液１００μｌを各ウェルに添加し、プレートを３７℃で１時間インキュベートした。４０ｎｇ／ｍｌ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍ社Ｃａｔ＃４０２−ＭＬ）の組換えラットインターロイキン２（ｒｍＩＬ−２）５０μｌを添加し、プレートを３７℃で１５分間インキュベートした。
【０１２２】
プレートを１０００回転／分で５分間遠心分離し、上澄を吸引し、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中の３．７％のホルムアルデヒド５０μｌをウェルに添加した。プレートをプレートシェーカ上で、室温で５分間インキュベートした。プレートを１０００回転／分で５分間、再度遠心分離した。上澄を吸引し、９０％メタノール５０μｌを各ウェルに添加し、プレートを３０分間氷上でインキュベートした。上澄を吸引し、プレートをＰＢＳで洗浄した。１：１０希釈されたＰｈｏｓｐｈｏ  ＳＴＡＴ−５（Ｙ６９４）ＰＥコンジュゲート抗体（ＰＳ−５  ＰＥ抗体、Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｃａｔ．＃６１２５６）をウェルあたり２５μｌでプレートに添加し、当該プレートをプレートシェーカ上で室温で４５分間インキュベートした。１００μｌのＰＢＳを添加し、プレートを遠心分離した。上澄を吸引し、細胞を１００μｌのＰＢＳ中に再懸濁した。次にプレートを９６穴ＦＡＣＳリーダー（Ｇｕａｖａ  ＰＣＡ−９６）で測定した。
【０１２３】
本発明の化合物が、本アッセイにおいてＪＡＫ３を阻害することが明らかとなった。
【０１２４】
＜実施例６＞ＪＡＫ２細胞阻害アッセイ
ＴＦ−１細胞（ＡＴＣＣ  Ｃａｔ．＃ＣＲＬ−２００３）を、湿らせた３７℃のインキュベーターにおいて、細胞培養培地（ＲＰＭＩ１６４０培地：２ｍＭのＬ−グルタミンを補充し、１．５ｇ／Ｌの重炭酸ナトリウム、４．５ｇ／Ｌのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１．０ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１０％のウシ胎児血清及び組換えヒト顆粒白血球−大食細胞コロニー刺激因子［ｒｈＧＭＣＳＦ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社  Ｃａｔ．＃２１５−ＧＭ］を含むように調整）中で増殖および維持した。試験日にＴＦ−１細胞を洗浄し、ｒｈＧＭＣＳＦを含有しない新鮮な細胞培養培地に５×１０６細胞／ｍｌの濃度で再懸濁し、ｒｈＧＭＣＳＦのない状態で４時間インキュベートした。４時間後に、再懸濁させた細胞５０μｌ（０．２５×１０６細胞）を９６穴プレートの各ウェルに添加した。化合物の連続希釈をＤＭＳＯ中で調製し、次にＲＰＭＩに添加した。希釈化合物１００μｌを各ウェルに添加し、プレートを３７℃で１時間インキュベートした。１０ｎｇ／ｍｌのｒｈＧＭＣＳＦ  ５０μｌを添加し、プレートを３７℃で１５分間インキュベートした。実施例５で詳述したように、プレートをＦＡＣＳ分析に供した。本発明の化合物が、本細胞アッセイにおいてＪＡＫ２を阻害することが明らかとなった。
【０１２５】
本発明者らは、本発明の多数の実施形態を記載したが、本発明者らの基本的な例は改変され、本発明の化合物および方法を使用する他の実施形態を提供し得ることが明白である。従って、本発明の範囲は、上で例示のために提示した具体的な実施形態よりもむしろ、添付の特許請求の範囲によって規定されるべきであることが認識される。
【外国語明細書】
2014210823000001.pdf