(57)【要約】      （修正有）【課題】高い収率、高い立体選択性を維持しつつ、還元剤としてシアノ水素化ホウ素ナトリウムやボラン−ピリジン錯体を用いる必要がなく、また、アルコール系溶媒を用いる必要もない、ナルトレキサミン誘導体の製造方法の提供。【解決手段】ナルトレキソンと第二級アミン誘導体とを、酸存在下で反応させてイミニウム中間体とし、ここにアルコール系溶媒を添加することなくボラン−ｔｅｒｔ−ブチルアミン錯体を反応させてイミニウム中間体を還元することを特徴とする、一般式（ＩＩＩ）で示されるナルトレキサミン誘導体を製造する。2014062069.tif 000022［式中、Ｒ１及びＲ2は、それぞれ独立に、炭素数１から５のアルキル及びアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ並びにニトロからなる群から選ばれる一種以上の置換基により置換されていてもよいフェニル基を表す。］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナルトレキソンと一般式（Ｉ）で示される第二級アミン誘導体とを、酸存在下で反応させて一般式（ＩＩ）で示されるイミニウム中間体とし、ここにアルコール系溶媒を添加することなくボラン−ｔｅｒｔ−ブチルアミン錯体を反応させて前記一般式（ＩＩ）で示されるイミニウム中間体を還元することを特徴とする、一般式（ＩＩＩ）で示されるナルトレキサミン誘導体の製造方法。
【化１】
2014062069.tif 000019
［式中、Ｒ１及びＲ2は、それぞれ独立に、炭素数１から５のアルキル及びアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ並びにニトロからなる群から選ばれる一種以上の置換基により置換されていてもよいフェニル基を表す。］
【化２】
2014062069.tif 000020
［式中、Ｒ１及びＲ2は、前記定義と同じである。］
【化３】
2014062069.tif 000021
［式中、Ｒ１及びＲ2は、前記定義と同じである。］
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２は、いずれもフェニル基である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
請求項１又は２記載の製造方法で製造された一般式（ＩＩＩ）で示されるナルトレキサミン誘導体のＲ１−ＣＨ２−及びＲ２−ＣＨ２−を除去して６β−ナルトレキサミンとし、これに無水フタル酸を反応させることを特徴とする、Ｎ−［（５Ｒ，６Ｒ，１４Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルヒナン−６β−イル］フタルイミドの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナルトレキサミン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ナルトレキサミン誘導体は、頻尿及び尿失禁の治療剤並びに予防剤として有用な、含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体の合成中間体である（特許文献１）。ナルトレキサミン誘導体の製造方法としては、ナルトレキソンとジベンジルアミンとを、酸存在下で反応させてイミニウム中間体を形成させ、更に溶媒としてメタノール又はエタノールといったアルコール系溶媒を加え、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを作用させて還元する方法が報告されている（特許文献１、非特許文献１）。この方法により、二種類の立体異性体のうち、β体が高い収率、高い立体選択性で得られる。
【０００３】
シアノ水素化ホウ素ナトリウム以外の還元剤としては、酸に対して比較的安定なものを用いることができ、例えば、ボラン−ピリジン錯体が好ましく用いられることも報告されている（特許文献１）。
【０００４】
前記の製造方法における反応溶媒としては、イミニウム中間体の形成に用いた溶媒をそのまま用いてもよいが、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、特にメタノールを混合して反応すると好ましい結果が得られると報告されている（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００４／０３３４５７号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｓａｙｒｅら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８０年、４５巻、１６号、ｐ．３３６６−３３６８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、前記の方法では、毒性の高いシアン化合物であるシアノ水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として用いており、更に反応実施後にシアン廃液が大量に発生することから、工業的生産に適していない。また、前記の方法では、アルコール系溶媒を用いる必要があり、後処理時、特に分液操作時に水層と有機層との分離を困難にする等、工業的生産において問題を生じる可能性が高い。一方、ボラン−ピリジン錯体を還元剤として用いた場合であっても、この還元剤が水中で比較的安定に存在するため、ナルトレキサミン誘導体の粗生成物中に残留することにより精製を困難にする場合がある。また、この還元剤が廃液中で徐々に分解して水素を発生させることにより容器の破裂又は爆発等の危険を生じる可能性があり、これを防止するためには、廃液を強酸存在下で長時間撹拌する等の処理が必要となる。
【０００８】
そこで本発明は、高い収率、高い立体選択性を維持しつつ、還元剤としてシアノ水素化ホウ素ナトリウムやボラン−ピリジン錯体を用いる必要がなく、また、アルコール系溶媒を用いる必要もない、ナルトレキサミン誘導体の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、還元剤としてボラン−ｔｅｒｔ−ブチルアミン錯体を用いることにより、アルコール系溶媒を用いることなく、高い収率、高い立体選択性でβ体のナルトレキサミン誘導体を製造できることを見出し、本発明を完成させた。
【００１０】
すなわち、本発明は、ナルトレキソンと一般式（Ｉ）で示される第二級アミン誘導体とを、酸存在下で反応させて一般式（ＩＩ）で示されるイミニウム中間体とし、ここにアルコール系溶媒を添加することなくボラン−ｔｅｒｔ−ブチルアミン錯体を反応させて前記一般式（ＩＩ）で示されるイミニウム中間体を還元することを特徴とする、一般式（ＩＩＩ）で示されるナルトレキサミン誘導体の製造方法を提供する。
【００１１】
【化１】
2014062069.tif 000002
［式中、Ｒ１及びＲ2は、それぞれ独立に、炭素数１から５のアルキル及びアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ並びにニトロからなる群から選ばれる一種以上の置換基により置換されていてもよいフェニル基を表す。］
【００１２】
【化２】
2014062069.tif 000003
［式中、Ｒ１及びＲ2は、前記定義と同じである。］
【００１３】
【化３】
2014062069.tif 000004
［式中、Ｒ１及びＲ2は、前記定義と同じである。］
【００１４】
前記の製造方法において、Ｒ１及びＲ2は、いずれもフェニル基であることが好ましい。
さらに、本発明は、一般式（ＩＩＩ）で示されるナルトレキサミン誘導体のＲ１−ＣＨ２−及びＲ２−ＣＨ２−を除去して６β−ナルトレキサミンとし、これに無水フタル酸を反応させることを特徴とする、Ｎ−［（５Ｒ，６Ｒ，１４Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルヒナン−６β−イル］フタルイミドの製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の製造方法によれば、従来方法と比較して、毒性及び危険性の高い還元剤の使用、並びに、後処理を困難にする可能性があるアルコール系溶媒の使用を回避した形で、一般式（ＩＩＩ）で示されるナルトレキサミン誘導体を高い収率、高い立体選択性で製造できるため、医薬品の合成中間体として利用可能なナルトレキサミン誘導体の工業的生産に利用できる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の製造方法は、ナルトレキソンと一般式（Ｉ）で示される第二級アミン誘導体とを、酸存在下で反応させて一般式（ＩＩ）で示されるイミニウム中間体とし、ここにアルコール系溶媒を添加することなくボラン−ｔｅｒｔ−ブチルアミン錯体を反応させて還元し、一般式（ＩＩＩ）で示されるナルトレキサミン誘導体を得ることを特徴としている。
【００１７】
【化４】
2014062069.tif 000005
［式中、Ｒ１及びＲ2は、前記定義と同じである。］
【００１８】
【化５】
2014062069.tif 000006
［式中、Ｒ１及びＲ2は、前記定義と同じである。］
【００１９】
【化６】
2014062069.tif 000007
［式中、Ｒ１及びＲ2は、前記定義と同じである。］
【００２０】
前記の一般式（Ｉ）で示される第二級アミン誘導体（以下、第二級アミン誘導体）は、市販品として入手できるが、化学合成することも可能である。
【００２１】
前記の製造方法では、Ｒ１及びＲ2は、それぞれ独立に、炭素数１から５のアルキル及びアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ並びにニトロからなる群から選ばれる一種以上の置換基により置換されていてもよいフェニル基を表す。
【００２２】
前記炭素数１から５のアルキルとしては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルが挙げられ、前記炭素数１から５のアルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシが挙げられ、ハロゲンとしては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
【００２３】
Ｒ１及びＲ2は、フェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−ヨードフェニル基、３−ヨードフェニル基、４−ヨードフェニル基、２−アミノフェニル基、３−アミノフェニル基、４−アミノフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基又は４−ニトロフェニル基であることが好ましく、フェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基又は３，４−ジメトキシフェニル基であることがより好ましく、フェニル基であることが更に好ましい。
【００２４】
ナルトレキソンと第二級アミン誘導体とを反応させて一般式（ＩＩ）で示されるイミニウム中間体（以下、イミニウム中間体）を得る反応（以下、イミニウム塩化反応）における第二級アミン誘導体の使用量は、特に限定されないが、ナルトレキソンに対して０．５当量から５０当量であることが好ましく、１当量から３０当量であることがより好ましく、１当量から１０当量であることが更に好ましい。
【００２５】
イミニウム塩化反応は、例えば、特許文献１又は非特許文献１に記載されている方法により実施可能である。すなわち、ナルトレキソンと第二級アミン誘導体とを適当な反応溶媒中で加熱し、生成してくる水を除去しながら反応を進行させる方法により実施可能である。水を除去する方法としては、例えば、反応溶媒と共に共沸留去する方法、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ型水分分離器等を使用する方法、又は、反応系に適当な脱水剤を加える方法で実施可能であるが、脱水剤を加える方法が好ましく用いられる。この際、用いる脱水剤は特に限定されないが、例えば、モレキュラーシーブ、無水硫酸カルシウム、無水硫酸銅、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウム若しくは無水塩化カルシウム等の無機脱水剤、又は、オルトエステル類、酸無水物類、ジシクロヘキシルカルボジイミド、三酸化硫黄−ピリジン錯体、オキシ塩化リン若しくは塩化チオニル等の有機脱水剤が挙げられ、オルトエステル類、ジシクロヘキシルカルボジイミド又は三酸化硫黄−ピリジン錯体等の有機脱水剤が好ましく、オルトエステル類がより好ましい。
【００２６】
イミニウム塩化反応において共存させる酸としては、アミン類と塩を形成する酸であれば特に限定されないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸若しくはリン酸等の無機酸、メタンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸、又は、安息香酸、酢酸若しくはシュウ酸等のカルボン酸が挙げられ、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又は安息香酸が好ましく、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸又は安息香酸がより好ましく、安息香酸が更に好ましい。
【００２７】
イミニウム塩化反応において共存させる酸の使用量は、特に限定されないが、ナルトレキソンに対して０．５当量から５０当量であることが好ましく、１当量から３０当量であることがより好ましく、１当量から１０当量あることが更に好ましい。酸は、そのまま加えてもよいし、ナルトレキソンと塩を形成させて用いてもよい。
【００２８】
イミニウム塩化反応に用いる脱水剤としてオルトエステル類を用いる場合のオルトエステル類としては、特に限定されないが、例えば、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、オルトギ酸トリｎ−プロピル、オルトギ酸トリイソプロピル、オルトギ酸ジエチルフェニル若しくはオルトギ酸トリｎ−ブチル等のオルトギ酸エステル類、オルト酢酸トリメチル、オルト酢酸トリエチル、オルト酢酸トリｎ−プロピル若しくはオルト酢酸トリイソプロピル等のオルト酢酸エステル類、オルトプロピオン酸トリメチル、オルトプロピオン酸トリエチル、オルトプロピオン酸トリｎ−プロピル若しくはオルトプロピオン酸トリイソプロピル等のオルトプロピオン酸エステル類、オルト酪酸トリメチル、オルト酪酸トリエチル、オルト酪酸トリｎ−プロピル若しくはオルト酪酸トリイソプロピル等のオルト酪酸エステル類、又は、オルト安息香酸トリメチル、オルト安息香酸トリエチル、オルト安息香酸トリｎ−プロピル若しくはオルト安息香酸トリイソプロピル等のオルト安息香酸エステル類が挙げられ、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、オルトギ酸トリｎ−プロピル若しくはオルトギ酸トリイソプロピル等のオルトギ酸エステル類、又は、オルト酢酸トリメチル、オルト酢酸トリエチル、オルト酢酸トリｎ−プロピル若しくはオルト酢酸トリイソプロピル等のオルト酢酸エステル類が好ましく、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、オルト酢酸トリメチル又はオルト酢酸トリエチルがより好ましく、オルトギ酸トリエチルが更に好ましい。オルトエステル類の使用量は、ナルトレキソンに対して０．５当量から１０当量であることが好ましく、１当量から５当量であることがより好ましい。また、オルトエステル類は、反応開始時に共存させてもよいし、反応の進行に合わせて何度かに分けて逐次添加してもよい。
【００２９】
イミニウム塩化反応に用いる反応溶媒としては、特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン若しくはメシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）若しくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の極性溶媒を、単独で、又は、これらの溶媒２種類以上を混合して用いることができ、ＴＨＦ、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、又は、これらの混合溶媒が好ましく、ＴＨＦ、トルエン、又は、これらの混合溶媒がより好ましく、ＴＨＦとトルエンとの混合溶媒が更に好ましい。
【００３０】
イミニウム塩化反応におけるナルトレキソンの反応開始時の濃度は、特に限定されないが、１ｍｍｏｌ／Ｌから１ｍｏｌ／Ｌであることが好ましい。反応温度は、０℃から２５０℃であることが好ましく、０℃から２００℃であることがより好ましく、２０℃から１５０℃であることが更に好ましい。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、３時間から１００時間であることが好ましい。
【００３１】
イミニウム中間体の還元（以下、還元反応）に用いる反応溶媒としては、通常、イミニウム塩化反応で用いた溶媒をそのまま用いる。ＴＨＦ若しくはトルエン、又は、これらの混合溶媒を追加してもよいが、メタノール、エタノール又は２−プロパノール等のアルコール系溶媒を添加することなく実施する。
【００３２】
還元反応に用いるボラン−ｔｅｒｔ−ブチルアミン錯体は、市販品として入手できるが、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ２：  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８９年、５号、ｐ．５３９−５５０に記載の方法により化学合成することも可能である。
【００３３】
還元反応に用いるボラン−ｔｅｒｔ―ブチルアミン錯体の使用量は、ナルトレキソンに対して１から１０当量であることが好ましく、１から３当量であることがより好ましく、１．１から２．８当量であることが更に好ましく、１．１から１．５当量であることが特に好ましい。ボラン−ｔｅｒｔ―ブチルアミン錯体の量が少ない場合、反応速度の低下が見られるが、それに合わせて反応温度、反応時間を調節することで満足すべき結果が得られる。
【００３４】
還元反応に用いるボラン−ｔｅｒｔ−ブチルアミン錯体は、粉体のまま加えてもよいし、ＴＨＦ若しくはトルエン、又は、これらの混合溶媒に、溶解又は懸濁させて加えてもよい。
【００３５】
還元反応の反応温度は、−２０℃から８０℃であることが好ましく、−２０℃から４０℃であることがより好ましく、０℃から４０℃であることが更に好ましく、０℃から３０℃であることが特に好ましい。反応温度が低いと反応速度の低下が見られ、反応完結に時間を要する。反応温度が高いと立体選択性の低下が見られるが、４０℃以下であれば十分な立体選択性で、一般式（ＩＩＩ）で示されるナルトレキサミン誘導体が得られる。反応中に温度を変えることも可能であり、例えば、０℃でボラン−ｔｅｒｔ―ブチルアミン錯体を加え、その後２０℃から３０℃の温度に昇温させることで、反応初期の発熱による内温上昇を抑制することができ、更に、反応時間を短縮することもできる。
【００３６】
還元反応の反応時間は、ボラン−ｔｅｒｔ―ブチルアミン錯体の使用量、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１時間から１００時間であることが好ましく、１時間から１６時間であることがより好ましい。
【００３７】
前記の製造方法では、高い立体選択性で一般式（ＩＩＩ）で示されるナルトレキサミン誘導体が得られるが、例えば、カラムクロマトグラフィー、再結晶、再沈殿及び／又はスラリー洗浄を用いて精製し、立体異性体であるα体を除去することで、より純度を高めることができる。
【００３８】
６β−ナルトレキサミンは、特許文献１に開示されている通り、例えば、金属触媒の存在下、水素ガスを水素源とする前記の製造方法で製造された一般式（ＩＩＩ）で示されるナルトレキサミン誘導体の加水素分解反応（以下、加水素分解反応）により製造することができる。
【００３９】
加水素分解反応に用いる金属触媒としては、通常の加水素分解反応に用いられる触媒であれば特に限定されないが、例えば、酸化白金若しくは水酸化白金等の白金触媒、水酸化パラジウム若しくはパラジウム−炭素等のパラジウム触媒又はラネーニッケル等のニッケル触媒が挙げられ、パラジウム触媒が好ましく、パラジウム−炭素がより好ましい。
【００４０】
加水素分解反応における金属触媒の使用量は、金属触媒中の金属量が、一般式（ＩＩＩ）で示されるナルトレキサミン誘導体に対して０．１重量％から２０重量％であることが好ましく、０．１重量％から１０重量％であることがより好ましく、０．５重量％から５重量％であることが更に好ましい。
【００４１】
加水素分解反応に用いる反応溶媒としては、水素ガスを水素源とする条件で不活性な溶媒あれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール若しくはプロパノール等のアルコール系溶媒、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、又は、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒が挙げられ、アルコール系溶媒が好ましく、メタノール又はエタノールがより好ましく、メタノールが更に好ましい。
【００４２】
加水素分解反応の反応系中に酸を共存させて反応を行うことも可能であるが、この場合に用いる酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸若しくはリン酸等の無機酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸若しくはカンファースルホン酸等のスルホン酸、又は、安息香酸、酢酸、シュウ酸若しくはフタル酸等のカルボン酸が挙げられ、無機酸又はカルボン酸が好ましく、塩酸、酢酸、安息香酸又はフタル酸がより好ましい。酸の使用量は、一般式（ＩＩＩ）で示されるナルトレキサミン誘導体に対して０．５当量から１００当量であることが好ましく、１当量から５０当量であることがより好ましく、１当量から１０当量であることが更に好ましい。
【００４３】
反応温度は、０℃から１５０℃であることが好ましく、１０℃から１００℃であることがより好ましく、２０℃から８０℃であることが更に好ましい。水素圧は、１気圧から１００気圧が好ましく、１気圧から３０気圧であることがより好ましく、１気圧から１０気圧であることが更に好ましい。
加水素分解反応の反応時間は、反応条件によって適宜選択されるが、０．５時間から１００時間であることが好ましい。
【００４４】
また、加水素分解反応に用いる水素源として、水素ガスの代わりにギ酸又はギ酸アンモニウム等のギ酸類を用いることも可能である。ギ酸類の使用量は、特に限定されないが、一般式（ＩＩＩ）で示されるナルトレキサミン誘導体に対して０．５当量から１００当量であることが好ましく、１当量から５０当量であることがより好ましく、１当量から１０当量であることが更に好ましい。この場合の金属触媒、反応溶媒、反応温度等の条件は、前記の水素ガスを水素源とした加水素分解反応と同様である。
【００４５】
加水素分解反応における一般式（ＩＩＩ）で示されるナルトレキサミン誘導体の反応開始時の濃度は、特に限定されないが、１ｍｍｏｌ／Ｌから１ｍｏｌ／Ｌであることが好ましい。
【００４６】
特許文献１に開示された含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体のひとつであるＮ−［（５Ｒ，６Ｒ，１４Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルヒナン−６β−イル］フタルイミドは、特許文献１に開示されている通り、例えば、塩基又は酸の存在下又は非存在下、６β−ナルトレキサミンに無水フタル酸を反応させるイミド化反応（以下、イミド化反応）により製造することができる。
【００４７】
イミド化反応における無水フタル酸の使用量は、６β−ナルトレキサミンに対して０．５当量から５０当量であることが好ましく、１当量から２０当量であることがより好ましく、１当量から１０当量であることが更に好ましい。
【００４８】
イミド化反応に用いる反応溶媒としては、特に限定されないが、例えば、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール若しくはブタノール等のアルコール系溶媒、又は、酢酸若しくはプロピオン酸等の酸性溶媒が挙げられ、ＤＭＦ、トルエン又は酢酸が好ましい。
【００４９】
イミド化反応において必要に応じて共存させる塩基としては、特に限定されないが、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム若しくは酢酸ナトリウム等の無機塩基、又は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン若しくは４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられ、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムが好ましい。塩基の使用量は、特に限定されないが、６β−ナルトレキサミンに対して１当量から３０当量であることが好ましく、１当量から１０当量であることがより好ましい。
【００５０】
イミド化反応において必要に応じて共存させる酸としては、特に限定されないが、例えば、塩酸、硫酸若しくはリン酸等の無機酸、酢酸、プロピオン酸若しくは安息香酸等のカルボン酸、又は、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸が挙げられ、酢酸、プロピオン酸又は安息香酸等のカルボン酸が好ましく、酢酸がより好ましい。酸の使用量は、６β−ナルトレキサミンに対して１当量から３０当量であることが好ましく、１当量から１０当量であることがより好ましい。
【００５１】
イミド化反応の反応温度は、−２０℃から２００℃であることが好ましく、０℃から１５０℃であることがより好ましい。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、３０分間から３０時間であることが好ましい。
【００５２】
イミド化反応における６β−ナルトレキサミンの反応開始時の濃度は、特に限定されないが、１ｍｍｏｌ／Ｌから１ｍｏｌ／Ｌであることが好ましい。
【実施例】
【００５３】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００５４】
（測定機器、測定方法及び分析条件）
反応の分析は、高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣ）で行った。分析条件は、以下の通りである。
装置：Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ社製、Ｓｅｒｉｅｓ１１００
カラム：ワイエムシィ社製、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８
カラムサイズ：２５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．
カラム温度：４０℃
移動相：Ａ液：４０ｍｍｏｌ／Ｌ  リン酸二水素ナトリウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  リン酸水素二ナトリウム水溶液
Ｂ液：アセトニトリル
展開条件：Ａ液／Ｂ液=９０／１０〜３０／７０（０分〜１５分；直線グラジェント)
３０／７０（１５分〜４０分）
流量：１．０ｍＬ／分
注入量：１０μＬ
検出波長：ＵＶ  ２１８ｎｍ
【００５５】
また、ＨＰＬＣ分析用のサンプル調製は、以下の手順で行った。
１）反応液全体重量を測定する。
２）反応液を約２００ｍｇ採取し、５０ｍＬメスフラスコに入れて秤量する。
３）アセトニトリル／水（７／３）を加えて定容する。
【００５６】
ＨＰＬＣ分析の結果から、以下の４個のピーク群を読み取り、これらの面積百分率を算出した。
【００５７】
１）ＮＴＯ：ナルトレキソンのカルボニルが還元されたアルコール体である下記の化合物１と化合物２との和に対応するピーク。イミニウム塩化反応の際に残存していたナルトレキソン、又は、還元反応中に下記のイミニウム中間体１が分解して生成したナルトレキソンが、還元剤により還元されたもの。
【００５８】
【化７】
2014062069.tif 000008
【００５９】
【化８】
2014062069.tif 000009
【００６０】
【化９】
2014062069.tif 000010
【００６１】
２）ＮＴＸ：ナルトレキソンに対応するピーク。イミニウム中間体１はサンプリングから分析の間に分解されてナルトレキソンとして検出されるため、還元反応が完結していなければＮＴＸが相対的に大きく観測される。
【００６２】
３）ＮＤＢ：下記の化合物３（β体）に対応するピーク。
【化１０】
2014062069.tif 000011
４）α−ＮＤＢ：下記の化合物４（α体）に対応するピーク。
【化１１】
2014062069.tif 000012
【００６３】
また、ＮＤＢの面積をα−ＮＤＢの面積で除し、β／αを算出した。更に、予め化合物３の標品を用いて絶対検量線を作成しておき、ＮＤＢの面積、サンプリング重量、反応液全体重量からＨＰＬＣ収率を算出した。
【００６４】
（比較例１）シアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元
反応容器にナルトレキソン安息香酸塩（１．００ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）と安息香酸（０．７９ｇ、６．４７ｍｍｏｌ、３．０当量（当量は、ナルトレキソン安息香酸塩を基準とした数値である。以下の当量も同じである））を加え、磁気回転子を入れて栓をした。反応系をアルゴン置換し、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）、トルエン（５．０ｍＬ）及びジベンジルアミン（１．２４ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。マグネチックスターラーで撹拌しながら８５℃のオイルバスで加熱した。反応開始０．５時間後、２．５時間後、４．５時間後にオルトギ酸トリエチル（各回０．１８ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。反応開始６．５時間後に加熱を止め、室温まで放冷し、イミニウム中間体１の溶液を得た。
【００６５】
得られたイミニウム中間体１の溶液を０℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．１当量）をメタノール（２．０ｍＬ）に溶解させたものを加え、０．５時間撹拌した。サンプリングを行い、ＨＰＬＣ分析を行った。結果を表１に示す。
反応はほぼ完結し、高い立体選択性であった。
【００６６】
【表１】
2014062069.tif 000013
【００６７】
（比較例２）ボラン−ピリジン錯体を用いた還元
比較例１と同様にして得たイミニウム中間体１の溶液に対し、室温で表２記載のアルコール系溶媒（５．０ｍＬ、ただし、参考例２−１は加えない）及びボラン−ピリジン錯体（０．２８ｇ、３．０２ｍｍｏｌ、１．４当量）を加え、１６時間撹拌した。サンプリングを行い、ＨＰＬＣ分析を行った。結果を表２に示す。
【００６８】
還元剤としてボラン−ピリジン錯体を用いた場合、アルコール系溶媒を添加しないと還元反応の進行が遅く、反応が完結しない（比較例２−１）。メタノール又はエタノールを添加すると反応が促進され、メタノールを添加した場合に反応がほぼ完結した（比較例２−２、２−３）。β／αもアルコール系溶媒を添加した場合の方が高かった（比較例２−１と比較例２−２及び２−３との比較）。
【００６９】
【表２】
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【００７０】
（比較例３）種々のボラン−アミン錯体を用いた還元
比較例１と同様にして得たイミニウム中間体１の溶液に対し、室温でメタノール（５．０ｍＬ）及び表３記載のボラン−アミン錯体（６．０５ｍｍｏｌ、２．８当量）を加え、１６時間撹拌した。サンプリングを行い、ＨＰＬＣ分析を行った。結果を表３に示す。
【００７１】
還元剤としてボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体、ボラン−トリエチルアミン錯体又はボラン−ジメチルアミン錯体を用いた場合は、反応が遅いか、還元剤の分解により反応がほとんど進行せず、原料が残存した（比較例３−２、３−３、３−４）。ボラン−ｔｅｒｔ−ブチルアミン錯体を用いた場合、β／αは低いものの反応が完結した（比較例３−５）。
【００７２】
【表３】
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【００７３】
（比較例４）アルコール系溶媒を添加しボラン−ｔｅｒｔ−ブチルアミン錯体を用いた還元
比較例１と同様にして得たイミニウム中間体１の溶液に対し、室温で表４記載のアルコール系溶媒（５．０ｍＬ）及びボラン−ｔｅｒｔ−ブチルアミン錯体（０．５３ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、２．８当量）を加え、１６時間撹拌した。サンプリングを行い、ＨＰＬＣ分析を行った。結果を表４に示す。
【００７４】
アルコール系溶媒を添加してボラン−ｔｅｒｔ−ブチルアミン錯体を用いた場合、添加するアルコール系溶媒の量を少なくする方がβ／αが高くなった（比較例３−５と比較例４−１及び４−２との比較、並びに、比較例４−３と比較例４−４との比較）。また、添加するアルコール系溶媒の量が一定の場合、メタノールと比べ、エタノール、２−プロパノールを添加した場合にβ／αが高くなった（比較例４−２と比較例４−３及び４−５との比較）。
【００７５】
【表４】
2014062069.tif 000016
【００７６】
（実施例１〜８）ボラン−ｔｅｒｔ−ブチルアミン錯体を用いた還元
比較例１と同様にして得たイミニウム中間体１の溶液を表５記載の温度にし、ボラン−ｔｅｒｔ−ブチルアミン錯体を表５記載の当量で加え、１６時間撹拌した。サンプリングを行い、ＨＰＬＣ分析を行った。結果を表５に示す。
【００７７】
還元剤としてボラン−ｔｅｒｔ−ブチルアミン錯体を用いた場合、アルコール系溶媒を添加しなくても反応は完結した。アルコール系溶媒を添加した場合（比較例４）に比べ、いずれの場合もβ／αが向上した。還元剤の使用量は、多くても問題ないが、１．１当量で反応は完結した（実施例１、８）。反応温度は−２０から４０℃で実施可能であったが、温度が低ければ反応の進行が遅く、還元剤を１．５当量用いた場合、−２０℃では若干の原料残存が見られた（実施例４）。０から４０℃では反応が完結し、β／αも大きな変化は見られなかった（実施例１〜３、５〜８）。
【００７８】
【表５】
2014062069.tif 000017
【００７９】
（実施例９）ボラン−ｔｅｒｔ−ブチルアミン錯体を用いた還元による（５Ｒ，６Ｒ，１４Ｓ）−６β−ジベンジルアミノ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシモルヒナン（化合物３）の合成
温度計、平栓、ジムロート冷却管及び三方コックを装着した３００ｍＬの三口フラスコにナルトレキソン安息香酸塩（１０．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）と安息香酸（７．９０ｇ、６４．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、磁気回転子を入れて栓をした。反応系をアルゴン置換し、ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）とトルエン（５０．０ｍＬ）を加えた後、ジベンジルアミン（１２．４ｍＬ、６４．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応溶液をマグネチックスターラーで撹拌しながらオイルバスで加熱し、１１分後内温が８０℃に達し、この時点を反応開始時とした。反応開始０．５、２．５、４．５時間後にオルトギ酸トリエチル（各回１．７９ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。この間、内温は８１〜８２℃であった。反応開始６．５時間後に加熱を止めて内温が３０℃になるまで放冷した。以上のようにしてイミニウム中間体１の黄色溶液を得た。
【００８０】
前記イミニウム中間体１の溶液を恒温反応槽で０℃に冷却した。ボラン−ｔｅｒｔ−ブチルアミン錯体（２．０６ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、１．１当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）とトルエン（５ｍＬ）との混合溶媒に溶解させ、滴下ロートで３分間かけて加えた。滴下終了時点を反応開始時とした。反応開始０．５時間後恒温反応槽から出し、室温（２５〜２７℃)で撹拌した。反応開始４時間後、サンプリングを行い、ＨＰＬＣ分析を行った。結果を表６に示す。
【００８１】
【表６】
2014062069.tif 000018
【００８２】
反応溶液に、炭酸カリウム水溶液(炭酸カリウム９．８４ｇと蒸留水１００ｍＬを混合して調製)を滴下し、撹拌した。全量をＴＨＦ（２０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）を用いて分液ロートに移して振り、水層を三角フラスコに採った。残った有機層に蒸留水（３０ｍＬ）を加えて振り、水層を三角フラスコに採った。有機層を５００ｍＬナスフラスコに入れ、ロータリーエバポレーター（１００ｍｍＨｇ、バス温３９℃）で残渣が約６３ｇになるまで濃縮した。酢酸エチル（４５ｇ）を加え、残渣が約６３ｇになるまで濃縮する、という操作を５回繰り返した。１回目の濃縮終了直前に固体が析出し始め、２回目の濃縮初期に大部分の固体が析出した。次に、メタノール（４０ｇ）を加え、残渣が約６３ｇになるまで濃縮する、という操作を３回繰り返した。ここにメタノール（２０ｇ）を加え、氷水バスに浸してマグネチックスターラーで内温が１０℃になるまで撹拌した。固体を、桐山ロート（Ｓ−６０）、桐山ロート用濾紙（日本理化学器械、Ｎｏ．７０４×６０ｍ／ｍ）を用いて濾取し、残った固体を１０℃に冷却したメタノール（１２ｇ）で洗浄した。得られた固体を２００ｍＬナスフラスコに移し、５０℃の油浴に浸し、３．５時間減圧乾燥を行った。（５Ｒ，６Ｒ，１４Ｓ）−６β−ジベンジルアミノ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシモルヒナンを白色粉末として８．６８ｇ得た（収率７７％）。この粉末５．０ｍｇを１０ｍＬメスフラスコに秤取してアセトニトリルで定容し、ＨＰＬＣ測定を行ったところ、純度は９８％、β／αは３００以上であった。
【００８３】
（実施例１０）６β−ナルトレキサミンの合成
ジムロート冷却管、温度計及び三方コックを装着した２００ｍＬの三口フラスコに（５Ｒ，６Ｒ，１４Ｓ）−６β−ジベンジルアミノ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシモルヒナン（８．５０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム−炭素（５０％ｗｅｔ）（１．７０ｇ）を秤取した。磁気回転子を入れてセプタムで栓をし、反応系をアルゴンで３回置換した。メタノール（６６．９ｇ）を加え、反応系をアルゴンで３回置換した。ギ酸１．９４ｇ（３７．４ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下した。これをマグネチックスターラーで撹拌しながらオイルバスで加熱し、１５分後、内温が５０℃に達し、この時点を反応開始時とした。反応開始２０分で内温が６０℃に達し、その後内温６０〜６２℃で反応を行った。
【００８４】
反応開始４時間後、加熱をやめ放冷した。内温が２７℃になったらメンブレンフィルター（ＡＤＶＡＮＴＥＣ、ＰＴＦＥ）で濾過してパラジウム−炭素を除き、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液をロータリーエバポレーター（１００ｍｍＨｇ、バス温４０℃）で約半量になるまで濃縮した。酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、残渣が約４０ｇになるまで濃縮する、という操作を３回繰り返した。１回目の濃縮時に白色結晶が析出した。結晶を桐山ロート、桐山ロート用濾紙（日本理化学器械、Ｎｏ．７０４×６０ｍ／ｍ）で濾取し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を１００ｍＬナスフラスコに移し、３０℃の油浴に浸し、減圧乾燥を行った。４．５時間で恒量を確認し、６β−ナルトレキサミンを白色粉末として５．０７ｇ得た（収率:９１％）。
【００８５】
（実施例１１）Ｎ−［（５Ｒ，６Ｒ，１４Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルヒナン−６β−イル］フタルイミドの合成
ジムロート冷却管、温度計及び三方コックを装着した１００ｍＬの三口フラスコに６β−ナルトレキサミン（４．５０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）と無水フタル酸（２．１４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を秤取し、磁気回転子を入れてセプタムで栓をし、反応系をアルゴンで３回置換した。撹拌しながら酢酸（２５．８ｇ）を加えると、固体の一部が溶解し内温が２６℃から３５℃に上昇した。反応系をアルゴンで３回置換した。これをマグネチックスターラーで撹拌しながらオイルバスで加熱し、３５分後、内温が９０℃に達し、この時点を反応開始時とした。その後内温９０〜９１℃で反応を行った。
【００８６】
反応開始４時間後、加熱をやめ、室温まで冷却した。温度計を装着した５００ｍＬの二口フラスコに磁気回転子を入れ、反応溶液をＴＨＦ（１０３ｇ）を用いて移した。マグネチックスターラーで撹拌すると白色結晶が析出した。反応溶液に炭酸ナトリウム水溶液（炭酸ナトリウム（２７．０ｇ）と蒸留水（１０９ｇ）から調製）を滴下ロートで１３分間かけて滴下した。この間発泡がみられた。滴下終了後、１時間撹拌した。反応溶液を１Ｌ分液ロートにＴＨＦ（３０ｇ）と酢酸エチル（５６ｇ）を用いて移して振り、水層を廃棄した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）と蒸留水（４０ｍＬ）を加えて振り、水層を廃棄した。残った有機層を５００ｍＬナスフラスコにＴＨＦ（５ｍＬ）を用いて移し入れ、ロータリーエバポレーター（１００ｍｍＨｇ、バス温４０℃）で濃縮したところ、黄白色固体が析出し、残渣５０．８ｇを得た。酢酸エチル（５０ｇ）を加え、残渣が約５０ｇになるまで濃縮する、という操作を８回繰り返した。次に、ＴＨＦ（５０ｇ）を加え、残渣が約５０ｇになるまで濃縮する、という操作を４回繰り返した。ＴＨＦ（６５ｇ）を加え、５０℃の水浴に浸して結晶を溶解させ、メンブレンフィルター（ＡＤＶＡＮＴＥＣ、ＰＴＦＥ）で濾過し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を５００ｍＬナスフラスコに入れた。酢酸エチル（６０ｇ）を加え、残渣が約５０ｇになるまで濃縮する、という操作を４回繰り返した。析出した結晶を桐山ロート、桐山ロート用濾紙（日本理化学器械、Ｎｏ．７０４×６０ｍ／ｍ）で濾取し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を１００ｍＬナスフラスコに移し、３０℃の油浴に浸し、減圧乾燥を行った。１．７５時間で恒量を確認し、Ｎ−［（５Ｒ，６Ｒ，１４Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルヒナン−６β−イル］フタルイミドを黄白色粉末として５．６１ｇ得た（収率９０％）。
【産業上の利用可能性】
【００８７】
本発明の製造方法によれば、毒性及び危険性の高い還元剤、並びに、後処理を困難にする可能性があるアルコール系溶媒を使用せず、ナルトレキサミン誘導体を高い収率、高い立体選択性で製造できるため、医薬品の合成中間体として利用可能なナルトレキサミン誘導体の工業的生産に利用できる。