(57)【要約】      （修正有）【課題】睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、疼痛、片頭痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬を提供する。【解決手段】オレキシン（ＯＸ）受容体拮抗作用を有する一般式（ＩＡ）で表わされるメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする化合物。式（ＩＡ）2014141480.tif 000067【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）
【化１】
2014141480.tif 000063
（式中、
Ｘは、窒素原子、又は式ＣＨを示し、
Ｙは、窒素原子、又は式ＣＨを示し、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、又はＣ1-6アルコキシ基を示し、
Ｒ2は、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子及びＣ1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の置換基で置換されてもよい）を示し、
Ｒ3及びＲ4は、同一に又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルキル基、及びＣ1-6アルコキシ基は１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい）を示す。）
で表されるメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、疼痛、片頭痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧の疾患の治療又は予防薬。
【請求項２】
上記式（ＩＡ）において、
Ｒ3が、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルキル基、及びＣ1-6アルコキシ基は１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい）であり、
Ｒ4が、水素原子、又はハロゲン原子である請求項１に記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、疼痛、片頭痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧の疾患の治療又は予防薬。
【請求項３】
上記式（ＩＡ）において、
Ｒ2が、トリアゾリル基、又はピリミジニル基（該ピリミジニル基は、ハロゲン原子及びＣ1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の置換基で置換されてもよい）である請求項１又は２いずれかに記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、疼痛、片頭痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧の疾患の治療又は予防薬。
【請求項４】
上記式（ＩＡ）において、
Ｒ1が、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキル基である請求項１〜３いずれか１項に記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、疼痛、片頭痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧の疾患の治療又は予防薬。
【請求項５】
上記式（ＩＡ）において、
Ｙが、式ＣＨであり、
Ｒ2が、トリアゾリル基、又はピリミジニル基である請求項１〜４いずれか１項に記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、疼痛、片頭痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧の疾患の治療又は予防薬。
【請求項６】
上記式（ＩＡ）において、
Ｘが、窒素原子であり、
Ｒ4が、水素原子である請求項１〜５いずれか１項に記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、疼痛、片頭痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧の疾患の治療又は予防薬。
【請求項７】
上記式（ＩＡ）が、式（ＩＩＡ）
【化２】
2014141480.tif 000064
で表わされる請求項１〜６いずれか１項に記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、疼痛、片頭痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧の疾患の治療又は予防薬。
【請求項８】
式（Ｉ）
【化３】
2014141480.tif 000065
（式中、
Ｘは、窒素原子、又は式ＣＨを示し、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ2は、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい）を示し、
Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルキル基、及びＣ1-6アルコキシ基は１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい）を示す。）
で表されるメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、疼痛、片頭痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧の疾患の治療又は予防薬。
【請求項９】
上記式（Ｉ）において、
Ｘが、窒素原子であり、
Ｒ1が、水素原子、又はＣ1-6アルキル基であり、
Ｒ2が、トリアゾリル基、又はピリミジニル基であり、
Ｒ3が、ハロゲン原子である請求項８に記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、疼痛、片頭痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧の疾患の治療又は予防薬。
【請求項１０】
上記式（Ｉ）が、式（ＩＩ）
【化４】
2014141480.tif 000066
で表わされる請求項８又は９いずれかに記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、疼痛、片頭痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧の疾患の治療又は予防薬。
【請求項１１】
請求項１に記載される下記化合物群及びその医薬上許容される塩から選ばれるいずれか１種又は２種以上の混合物を有効成分として含有することを特徴とする睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、疼痛、片頭痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧の疾患の治療又は予防薬。
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
［（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
［（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［５−ブロモ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−フルオロ−２−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝メタノン、
［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝メタノン、
［５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
２−｛（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−３−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル、
２−｛（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−１−［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−３−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、及び
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オレキシン（ＯＸ）受容体拮抗作用を有する化合物及びその医薬上許容される塩、並びにそれらを有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物、特に、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
オレキシンは、視床下部外側野に特異的に発現するプレプロオレキシンからスプライシングされる神経ペプチドである。これまでに、３３個のアミノ酸からなるＯＸ−Ａおよび２８個のアミノ酸からなるＯＸ−Ｂが同定されており、これらはいずれも睡眠・覚醒パターンの調節や摂食の調節に深く関与している。
【０００３】
ＯＸ−ＡおよびＯＸ−Ｂは、いずれもＯＸ受容体に作用する。ＯＸ受容体は、これまでにＯＸ１およびＯＸ２受容体の２つのサブタイプがクローニングされており、いずれも主として脳内に発現する７回膜貫通Ｇタンパク質共役型受容体であることが知られている。ＯＸ１受容体は、Ｇタンパク質サブクラスのうちＧｑと特異的に共役しており、一方でＯＸ２受容体はＧｑおよびＧｉ／ｏに共役している（非特許文献１及び非特許文献２参照）。
ＯＸ受容体のサブタイプによって組織分布は異なっており、ＯＸ１受容体はノルアドレナリン作動性神経の起始核である青斑核、ＯＸ２受容体はヒスタミン神経の起始核である結節乳頭核に高密度に発現している（非特許文献３、非特許文献４及び非特許文献５参照）。セロトニン神経の起始核である縫線核や、ドパミン神経の起始核である腹側被蓋野にはＯＸ１受容体とＯＸ２受容体両方の発現がみられる（非特許文献３参照）。オレキシン神経は脳幹と視床下部のモノアミン神経系に投射し、それらの神経に対して興奮性の影響を与えており、さらにＲＥＭ睡眠の制御に関わる脳幹のアセチルコリン神経にもＯＸ２受容体の発現がみられ、これらの神経核の活性にも影響を及ぼしている（非特許文献３及び非特許文献４参照）。
【０００４】
近年、ＯＸ１およびＯＸ２受容体と睡眠・覚醒調節との関連が注目されており、ＯＸ受容体拮抗作用を有する化合物の有用性が研究されている。ＯＸ−Ａをラットの脳室内に投与すると、自発運動量の亢進（非特許文献６及び非特許文献７参照）、常同行動の亢進（非特許文献７参照）、覚醒時間の延長（非特許文献６参照）などが認められる。ＯＸ−Ａの投与によるＲＥＭ睡眠時間の短縮作用は、ＯＸ受容体拮抗物質の前処置により完全に拮抗される（非特許文献８参照）。さらに、経口投与が可能なＯＸ１およびＯＸ２受容体を同程度に拮抗する物質の投与により、運動量の減少、入眠潜時の短縮、ｎｏｎ−ＲＥＭ睡眠量およびＲＥＭ睡眠の増加が報告されている（非特許文献９および非特許文献１０参照）。
ＯＸ受容体拮抗作用化合物としては、例えば総説として非特許文献１１に記載の種々の構造を有する化合物が知られている。また、特許文献１〜３には、置換ピペリジン誘導体が開示されているが、本願記載のピペリジン環にベンゾオキサゾール環が直接結合している化合物についての開示はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２００８／１４７５１８号公報
【特許文献２】ＷＯ２０１０／０４８０１０号公報
【特許文献３】ＷＯ２０１０／０４８０１２号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Zhu Y et al., J. Pharmacol. Sci., 92, 259-266, 2003.
【非特許文献２】Zeitzer JM et al., Trends Pharmacol. Sci., 27, 368-374, 2006.
【非特許文献３】Marcus JN et al., J. Comp. Neurol, 435, 6-25, 2001.
【非特許文献４】Trivedi JP et al., FEBS Lett, 438, 71-75, 1998.
【非特許文献５】Yamanaka A et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 290, 1237-1245, 2002.
【非特許文献６】Hagan JJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 10911-10916, 1999.
【非特許文献７】Nakamura T et al., Brain Res., 873, 181-187, 2000.
【非特許文献８】Smith MI et al., Neurosci. Lett., 341, 256-258, 2003.
【非特許文献９】Brisbare-Roch C et al., Nat. Med., 13, 150-155, 2007.
【非特許文献１０】Cox CD et al., J. Med. Chem., 53, 5320-5332, 2010.
【非特許文献１１】John G et al., ChemMedChem., 5, 1197-1214, 2010.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、ＯＸ受容体拮抗作用を有する新規化合物を有効成分として含有することを特徴とする睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬を提供することにある。さらに詳しくは、優れたＯＸ受容体拮抗作用と共に優れた薬物動態及び安全性を示す新規化合物を有効成分として含有することを特徴とする医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らはオレキシン受容体に対し拮抗作用を有する新規な骨格の化合物につき鋭意検討した結果、下記に示す式で表されるある種のメチルピペリジン誘導体に優れたＯＸ受容体拮抗作用があることを見出し、本発明を完成した。
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の態様（以下、「本発明化合物」という）は以下に示すものである。
（１）式（ＩＡ）
【０００９】
【化１】
2014141480.tif 000002
（式中、
Ｘは、窒素原子、又は式ＣＨを示し、
Ｙは、窒素原子、又は式ＣＨを示し、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、又はＣ1-6アルコキシ基を示し、
Ｒ2は、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子及びＣ1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の置換基で置換されてもよい）を示し、
Ｒ3及びＲ4は、同一に又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルキル基、及びＣ1-6アルコキシ基は１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい）を示す。）
で表されるメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、疼痛、片頭痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬、
（２）上記式（ＩＡ）において、
Ｒ3が、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルキル基、及びＣ1-6アルコキシ基は１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい）であり、
Ｒ4が、水素原子、又はハロゲン原子である（１）に記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、疼痛、片頭痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬、
（３）上記式（ＩＡ）において、
Ｒ2が、トリアゾリル基、又はピリミジニル基（該ピリミジニル基は、ハロゲン原子及びＣ1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の置換基で置換されてもよい）である（１）又は（２）いずれかに記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、疼痛、片頭痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬、
（４）上記式（ＩＡ）において、
Ｒ1が、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキル基である（１）〜（３）いずれか１つに記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、疼痛、片頭痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬、
（５）上記式（ＩＡ）において、
Ｙが、式ＣＨであり、
Ｒ2が、トリアゾリル基、又はピリミジニル基である（１）〜（４）いずれか１つに記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、疼痛、片頭痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬、
（６）上記式（ＩＡ）において、
Ｘが、窒素原子であり、
Ｒ4が、水素原子である（１）〜（５）いずれか１つに記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、疼痛、片頭痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬、
（７）上記式（ＩＡ）が、式（ＩＩＡ）
【００１０】
【化２】
2014141480.tif 000003
で表わされる（１）〜（６）いずれか１つに記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、疼痛、片頭痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬、
（８）式（Ｉ）
【００１１】
【化３】
2014141480.tif 000004
（式中、
Ｘは、窒素原子、又は式ＣＨを示し、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ2は、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい）を示し、
Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルキル基、及びＣ1-6アルコキシ基は１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい）を示す。）
で表されるメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、疼痛、片頭痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬、
（９）上記式（Ｉ）において、
Ｘが、窒素原子であり、
Ｒ1が、水素原子、又はＣ1-6アルキル基であり、
Ｒ2が、トリアゾリル基、又はピリミジニル基であり、
Ｒ3が、ハロゲン原子である（８）に記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、疼痛、片頭痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬、
（１０）上記式（Ｉ）が、式（ＩＩ）
【００１２】
【化４】
2014141480.tif 000005
で表わされる（８）又は（９）いずれかに記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、疼痛、片頭痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬、
（１１）上記（１）に記載される下記化合物群及びその医薬上許容される塩から選ばれるいずれか１種又は２種以上の混合物を有効成分として含有することを特徴とする睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、疼痛、片頭痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬。
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
［（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
［（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［５−ブロモ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−フルオロ−２−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝メタノン、
［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝メタノン、
［５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
２−｛（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−３−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル、
２−｛（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−１−［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−３−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、及び
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン。
【発明の効果】
【００１３】
本発明のメチルピペリジン誘導体は、ＯＸ受容体に対して親和性を示すと共に生理的リガンドによる受容体への刺激に対して拮抗作用を示すことが明らかになった。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書において用いる用語は、以下の意味である。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
「Ｃ1-6アルキル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル基等を挙げることができる。
「Ｃ1-6アルコキシ基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、１−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基等を挙げることができる。
「ヘテロアリール」とは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一又は異なる１個以上の複素原子と１〜５個の炭素原子からなる５員又は６員のヘテロアリールを意味し、例えばピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル基等を挙げることができる。
【００１５】
本明細書中における「睡眠障害」とは、入眠時、睡眠持続相又は覚醒時の障害であり、例えば、不眠症等を挙げることができる。また、不眠症の分類としては、入眠障害、中途覚醒、早朝覚醒、熟眠障害等を挙げることができる。
【００１６】
本明細書中における「医薬上許容される塩」とは、薬剤的に許容することのできる酸付加塩を意味し、用いられる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸等の無機酸との塩、或いは、酢酸、安息香酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸、マンデル酸、グルコン酸、ガラクタル酸、グルコヘプトン酸、グリコール酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸等の有機酸との塩が含まれる。遊離体から当該塩への変換は従来の方法で行うことができる。
【００１７】
本発明化合物において、好ましい態様を以下にあげる。
Ｙは、式ＣＨである化合物が好ましい。
Ｘは、窒素原子である化合物が好ましい。
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子（ただし、ヨウ素原子を除く）、又はＣ1-6アルキル基である化合物が好ましく、ここでハロゲン原子はフッ素原子である化合物がより好ましく、Ｃ1-6アルキル基はメチル基である化合物がより好ましい。
Ｒ2は、トリアゾリル基、又はピリミジニル基である化合物が好ましく、１，２，３−トリアゾール−２−イル基、又はピリミジン−２−イル基である化合物がより好ましい。
Ｒ3は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルキル基、及びＣ1-6アルコキシ基は１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい）である化合物が好ましく、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は１〜３個のフッ素原子で置換されている）である化合物がより好ましく、フッ素原子、塩素原子、又はトリフルオロメチル基である化合物がさらに好ましく、フッ素原子、又は塩素原子である化合物が特に好ましい。
Ｒ4は、水素原子、又はハロゲン原子である化合物が好ましく、水素原子、又はフッ素原子である化合物がより好ましい。
本発明化合物中の好ましい化合物の例として、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
［（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
［（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［５−ブロモ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−フルオロ−２−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝メタノン、
［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝メタノン、
［５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
２−｛（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−３−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル、
２−｛（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−１−［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−３−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、及び
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
又はそれらの医薬上許容される塩が挙げられる。
なお、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。同様に、本発明化合物の水和物又は溶媒和物の医薬上許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。
【００１８】
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ体等を全て含む。
本発明に係る化合物には、一つ以上の水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、フッ素原子が放射性同位元素や安定同位元素と置換された化合物も含まれる。これらの標識化合物は、代謝や薬物動態研究、受容体のリガンド等として生物学的分析等に有用である。
本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、皮膚貼付剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１５改正日本薬局方に規定する方法等）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢、体重、及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。
これらの製剤は、本発明の化合物を含有する組成物に薬理学的に許容されるキャリヤー、すなわち、賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。
本発明の化合物は、成人患者に対して１回の投与量として０．００１〜５００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能である。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することができる。
【００１９】
本発明の化合物における望ましいプロファイルとしては、薬効が優れていること、体内動態が優れていること（経口吸収性が良い等）、物性が優れていること、低毒性であること、等が挙げられる。
本発明の化合物（ＩＡ）の代表的な製造法を以下のスキームＡ〜Cに示す。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。なお、以下の製造法の例示において、化合物は反応に支障にならない塩を形成していてもよい。
スキームA
【００２０】
【化５】
2014141480.tif 000006
【００２１】
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記と同義である。Ｐはヒドロキシ基の一般的な保護基、例えばJ． F． W． McOmie 著、Protective Groups in Organic Chemistry、およびT． W． Greene 及びP．G．M．Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis等に記載されている基を示し、例えばトリエチルシリル基等を示す。）
【００２２】
工程Ａ−１：化合物（２）は、化合物（１）のエステルの加水分解反応により得ることができる。工程Ａ−１における反応は、塩基として水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水溶液を用い、基質の溶解度増加または反応温度調節のために、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等を混合溶媒として使用することもできる。本反応は、０℃〜還流温度の条件下にて行うことができる。
工程Ａ−２：化合物（４）は、化合物（２）と化合物（３）との縮合反応により得ることができる。工程Ａ−２の縮合反応には、脱水縮合剤を用いた方法等が挙げられる。脱水縮合剤には、ＤＭＴ−ＭＭ（４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩、プロパンホスホニックアシッドアンハイドライド、ＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート］、ＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート）、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホニルアジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、水等や、それらの混合溶媒が挙げられる。この際、塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。反応は０℃〜還流温度で行うことができる。
工程Ａ−３：化合物（５）は、化合物（４）から閉環反応により得ることができる。工程Ａ−３における反応は、無溶媒下、若しくはアセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、塩化チオニル、オキシ塩化リン、ポリリン酸、酢酸、トリフェニルホスフィン/ＤＥＡＤ(ジエチルアゾジカルボキシラート)、トリフェニルホスフィン/ヘキサクロロエタン等を使用し、０℃〜還流温度条件下で行うことができる。
工程Ａ−４：化合物（６）は、化合物（５）を、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸と反応させることにより得ることができる。工程Ａ−４における反応に関する包括的概観は、J． F． W． McOmie 著、Protective Groups in Organic Chemistry、及びT． W． Greene 及びP．G．M．Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesisに見出され得る。
工程Ａ−５：化合物（８）は、化合物（６）と化合物（７）との縮合反応により得ることができる。工程Ａ−５の縮合反応は、工程Ａ−２と同様の反応条件に従って行うことができる。
スキームＢ
【００２３】
【化６】
2014141480.tif 000007
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記と同義である。）
工程Ｂ−１：化合物（１０）は、化合物（９）と化合物（７）との縮合反応より得ることができる。工程Ｂ−１の縮合反応は工程Ａ−２と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｂ−２：化合物（１１）は、化合物（１０）のエステルの加水分解反応により得ることができる。工程Ｂ−２の反応は工程Ａ−１と同様の反応条件に従って行うことができる。又は塩酸、硫酸等の鉱酸の水溶液を用いた酸加水分解によっても得ることができる。溶媒はメタノール、エタノール、１，４‐ジオキサン等を混合溶媒として使用することができる。本反応は、０℃〜還流温度の条件下にて行うことができる。
工程Ｂ−３：化合物（１２）は、化合物（１１）と化合物（３’）との縮合反応により得ることができる。工程Ｂ−３の縮合反応は工程Ａ−２と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｂ−４：化合物（１３）は、化合物（１２）の閉環反応により得ることができる。工程Ｂ−４における反応は工程Ａ−３と同様の反応条件に従って行うことができる。
スキームＣ
【００２４】
【化７】
2014141480.tif 000008
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記と同義である。）
工程Ｃ−１：化合物（１４）は、化合物（２）と化合物（３’）との環化反応により得ることができる。工程Ｃ−１における反応は、酸触媒としてEaton試薬を用い、80〜120℃の条件下にて行うことができる。
工程Ｃ−２：化合物（１５）は、化合物（１４）と化合物（７）との縮合反応より得ることができる。工程Ｃ−２の縮合反応は工程Ａ−２と同様の反応条件に従って行うことができる。
【実施例】
【００２５】
以下、参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例及び実施例においてカラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「ＫＰ−Ｓｉｌ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ  ＫＰ−Ｓｉｌ、「ＨＰ−Ｓｉｌ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ  ＨＰ−Ｓｉｌ、「ＫＰ−ＮＨ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ  ＫＰ−ＮＨを使用した。
【００２６】
以下の参考例および実施例において、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行う場合がある。
機械：Ｇｉｌｓｏｎ社  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ  ｓｙｓｔｅｍ
カラム：資生堂  Ｃａｐｃｅｌｐａｋ  Ｃ１８  ＭＧII  ５μｍ  ２０×１５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２２分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、２５分（Ａ液／Ｂ液＝１０／９０）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ  ２５４ｎｍ
【００２７】
以下の参考例および実施例において、高速液体クロマトグラフィーマススペクトル（ＬＣＭＳ）は以下の４種類の条件のいずれかにより測定した。
・条件１
測定機械：ＭｉｃｒｏＭａｓｓ社  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣおよびＡｇｉｌｅｎｔ社  Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ２．５μｍ４．６ｘ５０ｍｍ  
溶媒：０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、０．５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、５．５分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、６．０分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、６．３分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ
イオン化法：エレクトロンスプレー法（ＥＳＩ：Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｓｐｒａｙ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）
・条件２
測定機械：ＳＨＩＭＡＤＺＵ社  ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ
カラム：ＳＨＩＭＡＤＺＵ社  Ｓｈｉｍｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  ２．２μｍ  ２．０ｘ３０ｍｍ
溶媒：Ａ液０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、１分（Ａ液／Ｂ液＝６０／４０）、２分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、２．５分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）
流速：０．６ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ
イオン化法：エレクトロンスプレー法（ＥＳＩ：Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｓｐｒａｙ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）及び大気圧化学イオン法（ＡＰＣＩ：Ａｔｏｍｏｓｐｈｅｒｉｃ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）
・条件３
測定機械：ＳＨＩＭＡＤＺＵ社  ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ
カラム：ＳＨＩＭＡＤＺＵ社  Ｓｈｉｍｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  ２．２μｍ  ２．０ｘ３０ｍｍ
溶媒：Ａ液０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、３分（Ａ液／Ｂ液＝６０／４０）、５．５分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、６．５分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）
流速：０．６ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ
イオン化法：エレクトロンスプレー法（ＥＳＩ：Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｓｐｒａｙ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）及び大気圧化学イオン法（ＡＰＣＩ：Ａｔｏｍｏｓｐｈｅｒｉｃ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）
・条件４
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社  Ａｇｉｌｅｎｔ２９００及びＡｇｉｌｅｎｔ６１５０
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１ｘ５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１．２〜１．４分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ  ２５４ｎｍ
イオン化法：エレクトロンスプレー法（ＥＳＩ：Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｓｐｒａｙ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）
以下の実施例において、ラセミ体の分割は以下の3種類の条件のいずれかにより実施した。
・条件１
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（ダイセル化学工業）、２０ｍｍ×２５０ｍｍ
移動相：ヘキサン／エタノール＝４０／６０（ｖ／ｖ）
流速：５.０ｍＬ／ｍｉｎ
・条件２
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（ダイセル化学工業）、２０ｍｍ×２５０ｍｍ
移動相：ヘキサン／エタノール＝８０／２０（ｖ／ｖ）〜０／１００（ｖ／ｖ）
流速：５.０ｍＬ／ｍｉｎ
・条件３
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（ダイセル化学工業）、１０ｃｍ×２５ｃｍ
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０（ｖ／ｖ）
流速：１４２ｍＬ／ｍｉｎ．
以下の実施例において、キラル分析は以下条件により実施した。
・条件Ａ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（ダイセル）、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／エタノール＝５０／５０
【００２８】
以下の参考例および実施例において、マススペクトル（ＭＳ）は以下の条件により測定した。
ＭＳ測定機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ社ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶあるいはｍｉｃｒｏｍａｓｓ社  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ
以下の参考例および実施例において、化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ  （ＡＣＤ／Ｌａｂｓ  １２．０１，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．）により命名した。
【００２９】
参考例及び実施例中、以下の用語及び試薬は下記のように表記した。
Ｎａ2ＳＯ4（無水硫酸ナトリウム）、ＭｇＳＯ4（無水硫酸マグネシウム）、Ｎａ2ＣＯ3（炭酸ナトリウム）、Ｃｓ2ＣＯ3（炭酸セシウム）、ＮａＨＣＯ3（炭酸水素ナトリウム）、ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（水酸化リチウム・一水和物）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＥｔＯＨ（エタノール）、Ｅｔ2Ｏ（ジエチルエーテル）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＣＨＣｌ3（クロロホルム）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物）、ＥＤＣ・ＨＣｌ［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・一塩酸塩］、ＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート］、ＤＭＴ−ＭＭ（４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4［テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）］、ｂｒｉｎｅ（飽和食塩水）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ＴＨＰ（テトラヒドロピラニル）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＭｅＩ（ヨウ化メチル）、ＥｔＩ（ヨウ化エチル）、ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド）、ＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート）、ＭｓＣｌ（塩化メタンスルホニル）、ＮａＢＨ4（水素化ホウ素ナトリウム）、ＮａＨ（水素化ナトリウム）、ＨＣｌ（塩化水素）、Ｈ2Ｏ（水）、ＰＰＡ（ポリリン酸）、ＰＴＬＣ（分取薄層クロマトグラフィー）。
【００３０】
参考例１  （３ＲＳ，６ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸
【００３１】
【化８】
2014141480.tif 000009
【００３２】
（３ＲＳ，６ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル（１６．０ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４９７ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１２４ｍＬ）混合溶液にＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（２．７４ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。Ｈ2Ｏを加えＥｔ2Ｏで抽出後、水層に２ｍｏｌ／Ｌ  塩酸を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去し、表題化合物（１２．７ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI neg.) m/z : 242 [M-H]-
【００３３】
参考例２  ｔｅｒｔ−ブチル  （２ＲＳ，５ＲＳ）−５−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）カルバモイル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
【００３４】
【化９】
2014141480.tif 000010
【００３５】
４−クロロ−２−アミノフェノール（２５４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及び参考例１で得られた（３ＲＳ，６ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸（３３１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１８ｍＬ）にＤＭＴ−ＭＭ（５２１ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加え室温で３日間撹拌した。反応溶液を濃縮後、Ｈ2Ｏを加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。ＭｇＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ  ２５ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ）にて精製することにより表題化合物（３３１ｍｇ）を得た（褐色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 369 [M+H]+
【００３６】
参考例３  ｔｅｒｔ−ブチル  （２ＲＳ，５ＲＳ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
【００３７】
【化１０】
2014141480.tif 000011
【００３８】
ｔｅｒｔ−ブチル  （２ＲＳ，５ＲＳ）−５−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）カルバモイル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（３１７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（８．６ｍＬ）にピリジン（１．３９ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（０．６２６ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。さらに反応溶液にピリジン（１．３９ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（０．６２６ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。室温に放冷後、反応混合物にＨ2Ｏを加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ  ２５ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ）にて精製し、表題化合物（１５８ｍｇ）を得た（無色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 351 [M+H]+
【００３９】
参考例４  ５−クロロ−２−［（３ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチルピペリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール
【００４０】
【化１１】
2014141480.tif 000012
【００４１】
ｔｅｒｔ−ブチル  （２ＲＳ，５ＲＳ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（１６０．７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（４．６ｍＬ）に４ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液（２．３ｍＬ、９．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、２ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨ水溶液を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ  １０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ）にて精製し、表題化合物（１０８ｍｇ）を得た（無色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 251 [M+H]+
【００４２】
参考例５  ｔｅｒｔ−ブチル  （２ＲＳ，５ＲＳ）−５−［（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）カルバモイル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
【００４３】
【化１２】
2014141480.tif 000013
【００４４】
参考例１で得られた（３ＲＳ，６ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸（８１０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−２−アミノフェノール（１．１ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例２と同様の手法により、表題化合物（７９９ｍｇ）を得た（褐色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 431 [M+H]+
【００４５】
参考例６  ｔｅｒｔ−ブチル  （２ＲＳ，５ＲＳ）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
【００４６】
【化１３】
2014141480.tif 000014
【００４７】
参考例５で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （２ＲＳ，５ＲＳ）−５−［（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）カルバモイル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（７６３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、ピリジン（６．６８ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（３．０２ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌを用いて、参考例２と同様の手法により、表題化合物（３２９ｍｇ）を得た（無色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 335 [M+H]+
【００４８】
参考例７  ５−フルオロ−２−［（３ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチルピペリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール
【００４９】
【化１４】
2014141480.tif 000015
【００５０】
参考例６で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （２ＲＳ，５ＲＳ）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート  （３２９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及び４ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液（４．７ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４と同様の手法により、表題化合物（１９０ｍｇ）を得た（無色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 235 [M+H]+
【００５１】
参考例８  メチル  （３ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチル−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−３−カルボキシラート
【００５２】
【化１５】
2014141480.tif 000016
【００５３】
（３ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル（４．６４ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）及び５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（６．００ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２９５ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（２０．６ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０．６ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、有機層を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ  １００ｇ、Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ）にて精製し、表題化合物（２．８３ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 297 [M+H]+
【００５４】
参考例９  （３ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチル−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−３−カルボン酸
【００５５】
【化１６】
2014141480.tif 000017
【００５６】
参考例８で得られたメチル  （３ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチル−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−３−カルボキシラート（３２９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４９７ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ  塩酸（５７．０ｍＬ）を加え、８０℃で６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ  ５０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ）にて精製し、表題化合物（１．４１ｇ）を得た（無色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 329 [M+H]+
【００５７】
参考例１０  （３ＲＳ，６ＲＳ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−３−カルボキサミド
【００５８】
【化１７】
2014141480.tif 000018
【００５９】
参考例９で得られた（３ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチル−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−３−カルボン酸（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−２−アミノフェノール（１５７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例８と同様の手法により、表題化合物（１１８ｍｇ）を得た（褐色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 454 [M+H]+
【００６０】
参考例１１  （３ＲＳ，６ＲＳ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−３−カルボキサミド
【００６１】
【化１８】
2014141480.tif 000019
【００６２】
４−フルオロ−２−アミノフェノール（８５．２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、及び参考例９で得られた（３ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチル−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６ｍＬ）にＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１０９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（１４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。反応溶液にＮａＨＣＯ3水溶液を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ  ２５ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ）にて精製した（６７ｍｇ）。得られた化合物の一部（２６ｍｇ）のＤＭＦ溶液（０．６ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ）を加え１００℃で一晩撹拌した。室温に放冷後Ｈ2Ｏを加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ  １０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃの後、ＫＰ−ＮＨ  １１ｇ、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）にて精製することにより表題化合物（１８ｍｇ）を得た（無色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 438 [M+H]+
【００６３】
参考例１２  ５−フルオロ−２−［（３ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチルピペリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール
【００６４】
【化１９】
2014141480.tif 000020
【００６５】
４−フルオロ−２−アミノフェノール（５７５ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、参考例１で得られた（３ＲＳ，６ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸（１．０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）及びＰＰＡ（２．５ｇ）の混合物を１８０℃で３０分間撹拌した。室温まで放冷後、反応溶液に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ  ５０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ）にて精製した（６７２ｍｇ）。得られた化合物の一部（６０８ｍｇ）のＣＨＣｌ3溶液（１３ｍＬ）にＴＥＡ（０．７０ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ2Ｏ（１．１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を加え５０℃で１．５時間撹拌した。室温に放冷後２ｍｏｌ／Ｌ  塩酸を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ  ５０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ）にて精製した（３３３ｍｇ）。得られた化合物（３３３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（５．０ｍＬ）に４ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液（５．０ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、２ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨ水溶液を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ  １０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ）にて精製し、表題化合物（１９６ｍｇ）を得た（無色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 235 [M+H]+
【００６６】
参考例１３  ６−フルオロ−２−［（３ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチルピペリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール  塩酸塩
【００６７】
【化２０】
2014141480.tif 000021
【００６８】
４−フルオロ−２−アミノフェノール（５７５ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、参考例１で得られた（３ＲＳ，６ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸（１．０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）及びＰＰＡ（２．５ｇ）の混合物を１８０℃で３０分間撹拌した。室温まで放冷後、反応溶液にＮａＨＣＯ3水溶液を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ  ５０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ）にて精製した（５６０ｍｇ）。得られた化合物の全量（５６０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）にＴＥＡ（０．３７ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ2Ｏ（０．５７ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間、５０℃で１時間撹拌した。室温に放冷後２ｍｏｌ／Ｌ  塩酸を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ  ５０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ）にて精製した（４６４ｍｇ）。得られた化合物の全量（４６４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（５．６ｍＬ）に４ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液（７．０ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。生じた固体をろ取し、表題化合物（３４３ｍｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 235 [M+H]+
【００６９】
参考例１４  （３Ｒ，６Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル
【００７０】
【化２１】
2014141480.tif 000022
【００７１】
（３ＲＳ，６ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル（８０．０ｇ、３２９ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を前記のラセミ体分割条件（条件３）で分割し、２つのピーク（保持時間：２８．５ｍｉｎ、  ３５．８ｍｉｎ）を分離した。このうち相対保持時間が長い化合物（保持時間：３５．８ｍｉｎ）として表題化合物（３４．９ｇ）を得た（無色油状物）。得られた表題化合物は参考例１、１６、２４、３２及び実施例１と同様の手法を用いて［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノンへと導き、Ｘ線結晶構造解析によってその絶対立体構造を決定した。
MS (ESI pos.) m/z : ２４４ [M+H]+
【００７２】
参考例１５  （３Ｒ，６Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸
【００７３】
【化２２】
2014141480.tif 000023
【００７４】
（３Ｒ，６Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル（５．９ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８３ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（４６ｍＬ）混合溶液にＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１．０１ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。Ｈ2Ｏを加えＥｔ2Ｏで抽出後、水層に２ｍｏｌ／Ｌ  塩酸を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去し、表題化合物（５．４１ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI neg.) m/z : 242 [M-H]-
【００７５】
参考例１６  ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
【００７６】
【化２３】
2014141480.tif 000024
【００７７】
５−トリフルオロメチル−２−トリエチルシリルオキシアニリン（３９５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、及び参考例１５で得られた（３Ｒ，６Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１２ｍＬ）にＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（２２５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（２８３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。反応溶液にＨ2Ｏを加え、Ｅｔ2Ｏを用いて抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、室温にてＴＢＡＦ（１．０ｍｏｌ／Ｌ  ＴＨＦ溶液、２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌した。Ｈ2Ｏを加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ  １００ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ）にて精製することにより表題化合物（５６２ｍｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 425 [M+Na]+
【００７８】
以下の参考例１７〜２３を参考例１６と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＭＳデータを表１に示す。
【００７９】
【表１】
2014141480.tif 000025
【００８０】
参考例２４  ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【００８１】
【化２４】
2014141480.tif 000026
【００８２】
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（４９４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）とＰＰｈ3（７１０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１２ｍＬ）に氷浴下ＤＥＡＤ（２．２ｍｏｌ／Ｌ、１．２３ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下、濃縮後ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（２４４ｍｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 385 [M+H]+
【００８３】
以下の参考例２５〜３１を参考例２４と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＭＳデータを表２に示す。
【００８４】
【表２】
2014141480.tif 000027
【００８５】
参考例３２  ２−［（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチルピペリジン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール  塩酸塩
【００８６】
【化２５】
2014141480.tif 000028
【００８７】
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２４４ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（６．３ｍＬ）に４ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液（６．３ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物（１９５ｍｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 285 [M+H]+
【００８８】
以下の参考例３３〜３９を参考例３２と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＭＳデータを表３に示す。
【００８９】
【表３】
2014141480.tif 000029
【００９０】
参考例４０  ５，７−ジフルオロ−２−［（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチルピペリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール
【００９１】
【化２６】
2014141480.tif 000030
４、６−ジフルオロ−２−アミノフェノール（６６ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）、参考例１で得られた（３Ｒ，６Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）及びＥａｔｏｎ試薬（０．６６７ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下８０℃で６０分間撹拌した。室温まで放冷後、反応溶液にＮａＨＣＯ3水溶液を加え、ＣＨＣｌ3を用いて抽出した。得られた残渣をＰＴＬＣ（ＮＨ  シリカ  ０．９５ｍｍ×１、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ）にて精製し、表題化合物（５６ｍｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : ２５３ [M+H]+
【００９２】
以下の参考例４１〜４３を参考例４０と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＭＳデータを表４に示す。
【００９３】
【表４】
2014141480.tif 000031
【００９４】
参考例４４  （３Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−６−メチル−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−３−カルボキサミド
【００９５】
【化２７】
2014141480.tif 000032
【００９６】
（３Ｒ，６Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチルから導かれた（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（１６５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン塩酸塩（１４３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例８〜１０と同様の手法により、表題化合物（５０ｍｇ）を得た（褐色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : ４５５ [M+H]+
【００９７】
参考例４５  メチル  （３Ｒ，６Ｒ）−１−［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−６−メチルピペリジン−３−カルボキシラート
【００９８】
【化２８】
2014141480.tif 000033
【００９９】
（３Ｒ，６Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチルから導かれた（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル（４１．０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（５４．０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．６１ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．１８２ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０２．０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。反応混合物にＮａＨＣＯ3水溶液を加え、ＣＨＣｌ3を用いて抽出し、有機層を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ  、Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ）にて精製し、表題化合物（７３．０ｍｇ）を得た（無色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : ３４７ [M+H]+
【０１００】
参考例４６  （３Ｒ，６Ｒ）−１−［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸
【０１０１】
【化２９】
2014141480.tif 000034
【０１０２】
参考例４５で得られたメチル  （３Ｒ，６Ｒ）−１−［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−６−メチルピペリジン−３−カルボキシラート（７３．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．１ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ  塩酸（２．１ｍＬ）を加え、８０℃で６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物を得た（無色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 333 [M+H]+
【０１０３】
参考例４７  （３Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−６−メチルピペリジン−３−カルボキサミド
【０１０４】
【化３０】
2014141480.tif 000035
【０１０５】
参考例４６で得られた（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−３−カルボン酸  （０．２１ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン塩酸塩（４１．８２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例４４と同様の手法により、表題化合物（２５．５ｍｇ）を得た（褐色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 459 [M+H]+
【０１０６】
参考例４８  ５−クロロ−２−［（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチルピペリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール  
【０１０７】
【化３１】
2014141480.tif 000036
【０１０８】
（３Ｒ，６Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸（５．３４ｇ、２１．９５ｍｍｏｌ）を原料として、参考例１６、２４、３２と同様の手法により順次反応を行い、表題化合物（２．４９ｇ）を得た（淡黄色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 251 [M+H]+
【０１０９】
実施例１  ［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン
【０１１０】
【化３２】
2014141480.tif 000037
【０１１１】
５−クロロ−２−［（３ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチルピペリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール（０．３０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3溶液（５ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．２２８ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）、６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸（６６．９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、プロパンホスホニックアシッドアンハイドライド（１．７ｍｏｌ／Ｌ  ＥｔＯＡｃ溶液、０．９３ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、２ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨ水溶液を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ  １０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ）にて精製し、表題化合物のラセミ混合物（１６３ｍｇ）を得た（無色固体）。
得られたラセミ混合物を前記のラセミ体分割条件（条件２）で分割し、２つのピーク（前記の分析条件における保持時間：５．６７ｍｉｎ、  ８．５８ｍｉｎ）を分割した。このうち相対保持時間が長い化合物（保持時間：８．５８ｍｉｎ）として表題化合物を得た（無色固体）。得られた表題化合物は、参考例１４で導いて、絶対立体構造を決定した［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノンと、前記キラル分析（条件Ａ）における保持時間が一致したことから、その絶対立体構造を確認した。
LCMS retention time  3.80 min.（条件３）
MS (ESI pos.) m/z : 437 [M+H]+
【０１１２】
実施例２  ［（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン
【０１１３】
【化３３】
2014141480.tif 000038
【０１１４】
５−クロロ−２−［（３ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチルピペリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール（５０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（８２．６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１と同様の手法により、表題化合物のラセミ混合物（３４ｍｇ）を得た（無色固体）。
得られたラセミ混合物を前記のラセミ体分割条件（条件１）で分割し、相対保持時間が長い化合物として表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time  4.28 min.（条件３）
MS (ESI pos.) m/z : 440 [M+H]+
【０１１５】
実施例３  ［（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン
【０１１６】
【化３４】
2014141480.tif 000039
【０１１７】
５−クロロ−２−［（３ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチルピペリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール（３２．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（４９．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１と同様の手法により、表題化合物のラセミ混合物（３７ｍｇ）を得た（無色固体）。
得られたラセミ混合物を前記のラセミ体分割条件（条件１）で分割し、相対保持時間が長い化合物として表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time  4.12 min.（条件３）
MS (ESI pos.) m/z : 422 [M+H]+
【０１１８】
実施例４  ［（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン
【０１１９】
【化３５】
2014141480.tif 000040
【０１２０】
５−クロロ−２−［（３ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチルピペリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール（９８．８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸（８４．８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１と同様の手法により、表題化合物のラセミ混合物（５８ｍｇ）を得た（無色固体）。
得られたラセミ混合物を前記のラセミ体分割条件（条件２）で分割し、相対保持時間が長い化合物として表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time  3.52 min.（条件３）
MS (ESI pos.) m/z : 448 [M+H]+
【０１２１】
実施例５  ［（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン
【０１２２】
【化３６】
2014141480.tif 000041
【０１２３】
５−クロロ−２−［（３ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチルピペリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール（５５．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（９４．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１と同様の手法により、表題化合物のラセミ混合物（８４ｍｇ）を得た（無色固体）。
得られたラセミ混合物を前記のラセミ体分割条件（条件１）で分割し、相対保持時間が長い化合物として表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time  4.20 min.（条件３）
MS (ESI pos.) m/z : 447 [M+H]+
【０１２４】
実施例６  ［（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン
【０１２５】
【化３７】
2014141480.tif 000042
【０１２６】
５−クロロ−２−［（３ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチルピペリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール（５０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（８７．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１と同様の手法により、表題化合物のラセミ混合物（６６ｍｇ）を得た（無色固体）。
得られたラセミ混合物を前記のラセミ体分割条件（条件１）で分割し、相対保持時間が長い化合物として表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time  4.19 min.（条件３）
MS (ESI pos.) m/z : 451 [M+H]+
【０１２７】
実施例７  ［（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン
【０１２８】
【化３８】
2014141480.tif 000043
【０１２９】
５−クロロ−２−［（３ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチルピペリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール（５０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（７９．８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１と同様の手法により、表題化合物のラセミ混合物（８３ｍｇ）を得た（無色固体）。
得られたラセミ混合物を前記のラセミ体分割条件（条件１）で分割し、相対保持時間が長い化合物として表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time  3.98 min.（条件３）
MS (ESI pos.) m/z : 433 [M+H]+
【０１３０】
実施例８  ［（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン
【０１３１】
【化３９】
2014141480.tif 000044
【０１３２】
５−フルオロ−２−［（３ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチルピペリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール（５３．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（９６．９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１と同様の手法により、表題化合物のラセミ混合物（５５ｍｇ）を得た（無色固体）。
得られたラセミ混合物を前記のラセミ体分割条件（条件１）で分割し、相対保持時間が長い化合物として表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time  3.93 min.（条件３）
MS (ESI pos.) m/z : 431 [M+H]+
【０１３３】
実施例９  ［（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン
【０１３４】
【化４０】
2014141480.tif 000045
【０１３５】
参考例１０で得られた（３ＲＳ，６ＲＳ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−３−カルボキサミド（１１８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例２と同様の手法により、表題化合物のラセミ混合物（６５ｍｇ）を得た（無色固体）。
得られたラセミ混合物を前記のラセミ体分割条件（条件１）で分割し、相対保持時間が長い化合物として表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time  4.32 min.（条件３）
MS (ESI pos.) m/z : 436 [M+H]+
【０１３６】
実施例１０  ［（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン
【０１３７】
【化４１】
2014141480.tif 000046
【０１３８】
参考例１１で得られた（３ＲＳ，６ＲＳ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−３−カルボキサミド（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例２と同様の手法により、表題化合物のラセミ混合物（６５ｍｇ）を得た（無色固体）。
得られたラセミ混合物を前記のラセミ体分割条件（条件１）で分割し、相対保持時間が長い化合物として表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time  4.05 min.（条件３）
MS (ESI pos.) m/z : 420 [M+H]+
【０１３９】
実施例１１  ［（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン
【０１４０】
【化４２】
2014141480.tif 000047
【０１４１】
５−フルオロ−２−［（３ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチルピペリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール（５３．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸（９６．９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１と同様の手法により、表題化合物のラセミ混合物（５５ｍｇ）を得た（無色固体）。
得られたラセミ混合物を前記のラセミ体分割条件（条件２）分割し、相対保持時間が長い化合物として表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time  3.38 min.（条件３）
MS (ESI pos.) m/z : 421 [M+H]+
【０１４２】
実施例１２  ［（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（６−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン
【０１４３】
【化４３】
2014141480.tif 000048
【０１４４】
６−フルオロ−２−［（３ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチルピペリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール  塩酸塩（８８．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸（７３．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（７４．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣ・ＨＣｌ（９３．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液にＮａＨＣＯ3水溶液を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ  ２５ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ）にて精製し表題化合物のラセミ混合物（３２ｍｇ）を得た（無色固体）。
得られたラセミ混合物を前記のラセミ体分割条件（条件２）で分割し、相対保持時間が長い化合物として表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time  3.36 min.（条件３）
MS (ESI pos.) m/z : 421 [M+H]+
【０１４５】
実施例１３  ［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン
【０１４６】
【化４４】
2014141480.tif 000049
【０１４７】
５−クロロ−２−［（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチルピペリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール（２０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（１９ｍｇ、０・０８０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3溶液（１ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（３４．７μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）及びプロパンホスホニックアシッドアンハイドライド（１．７ｍｍｏｌ／Ｌ、ＥｔＯＡｃ溶液、１４１μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で９時間撹拌した。反応溶液にＮａＨＣＯ3水溶液を加え、ＣＨＣｌ3を用いて抽出した。反応混合物を減圧下、濃縮後ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（４．９ｍｇ）を得た（黄色固体）。
LCMS retention time  1.16 min.（条件４）
MS (ESI pos.) m/z : 467 [M+H]+
【０１４８】
以下実施例１４〜７０を実施例１３と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＬＣＭＳデータを表５−１〜５−１０に示す。
【０１４９】
【表５−１】
2014141480.tif 000050
【０１５０】
【表５−２】
2014141480.tif 000051
【０１５１】
【表５−３】
2014141480.tif 000052
【０１５２】
【表５−４】
2014141480.tif 000053
【０１５３】
【表５−５】
2014141480.tif 000054
【０１５４】
【表５−６】
2014141480.tif 000055
【０１５５】
【表５−７】
2014141480.tif 000056
【０１５６】
【表５−８】
2014141480.tif 000057
【０１５７】
【表５−９】
2014141480.tif 000058
【０１５８】
【表５−１０】
2014141480.tif 000059
【０１５９】
実施例７１  ［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン
【０１６０】
【化４５】
2014141480.tif 000060
【０１６１】
（３Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−６−メチル−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（８７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｃ2Ｃｌ6（６５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１２０μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3溶液（２ｍＬ）を室温で一晩撹拌した。減圧下、濃縮後ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（１７ｍｇ）を得た（無色固体）。
LCMS retention time  1.03 min.（条件４）
MS (ESI pos.) m/z : 437(M+H)+
【０１６２】
実施例７２  ［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン
【０１６３】
【化４６】
2014141480.tif 000061
（３Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−６−メチルピペリジン−３−カルボキサミド（２１．４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とＰＰｈ3（２６．９１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）に氷浴下ＤＥＡＤ（２．２ｍｏｌ／Ｌ、０．０５ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。さらにＰＰｈ3（２６．９１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＤＥＡＤ（２．２ｍｏｌ／Ｌ、０．０５ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を追加し５０℃で２時間攪拌した。減圧下、濃縮後ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（５．２ｍｇ）を得た（無色固体）。
LCMS retention time  1.01 min.（条件４）
MS (ESI pos.) m/z : 463 (M+Na)+
【０１６４】
試験例１  （オレキシン拮抗活性の測定）
試験化合物のヒトオレキシン1型受容体（ｈＯＸ１Ｒ）、オレキシン２型受容体（ｈＯ
Ｘ２Ｒ）に対する拮抗活性は文献（Toshikatsu Okumura et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 280, 976-981, 2001）に記載された方法を改変して行った。ｈＯＸ１Ｒ、ｈＯＸ２Ｒを強制発現させたＣｈｉｎｅｓｅ ｈａｍｓｔｅｒ ｏｖａｒｙ（ＣＨＯ）細胞を９６ｗｅｌｌのＢｌａｃｋ ｃｌｅａｒ ｂｏｔｔｏｍプレート(Ｎｕｎｃ)の各ウェルに２０，０００個となるように播種し、０．１ｍＭ  ＭＥＭ非必須アミノ酸、０．５ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８、１０％ 牛胎児血清を含むＨａｍ’ｓ  Ｆ−１２培地（以上インビトロジェン）で、３７℃、５％ ＣＯ２の条件下で１６時間培養した。培地を除去後、０．５μＭ  Ｆｌｕｏ−３ＡＭ  エステル（同仁）を含むアッセイ用緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（同仁）、Ｈａｎｋｓ’ ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（インビトロジェン）、０．１％  牛血清アルブミン、２．５ｍＭ プロベネシド、２００μｇ／ｍｌ  Ａｍａｒａｎｔｈ（以上Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ｐＨ７．４）を１００μＬ添加し６０分間、３７℃、５％ ＣＯ2にインキュベートした。Ｆｌｕｏ−３ＡＭ  エステルを含むアッセイ用緩衝液を除去したのち、試験化合物は１０ｍＭとなるようにジメチルスルホキシドで溶解してアッセイ用緩衝液で希釈後、１５０μＬを添加し、３０分間インキュベートした。
リガンドであるヒトオレキシン-Ａの２アミノ酸を置換したペプチド（Ｐｙｒ-Ｐｒｏ-Ｌｅｕ-Ｐｒｏ-Ａｓｐ-Ａｌａ-Ｃｙｓ-Ａｒｇ-Ｇｌｎ-Ｌｙｓ-Ｔｈｒ-Ａｌａ-Ｓｅｒ-Ｃｙｓ-Ａｒｇ-Ｌｅｕ-Ｔｙｒ-Ｇｌｕ-Ｌｅｕ-Ｌｅｕ-Ｈｉｓ-Ｇｌｙ-Ａｌａ-Ｇｌｙ-Ａｓｎ-Ｈｉｓ-Ａｌａ-Ａｌａ-Ｇｌｙ-Ｉｌｅ-Ｌｅｕ-Ｔｈｒ-Ｌｅｕ-ＮＨ２；ペプチド研究所）はｈＯＸ１Ｒに対しては終濃度３００ｐＭ、ｈＯＸ２Ｒに対しては３ｎＭとなるようにアッセイ用緩衝液で希釈し、このリガンド溶液５０μＬを添加して反応を開始した。反応はＦｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＦＤＳＳ；浜松ホトニクス社製）を用いて各ｗｅｌｌの蛍光値を１秒毎に３分間測定し、最大蛍光値を細胞内Ｃａ2+濃度の指標として拮抗活性を求めた。試験化合物の拮抗活性は希釈緩衝液のみを添加したウェルの蛍光値を１００％、リガンドおよび化合物を含まない緩衝液を添加したウェルの蛍光値を０％として算出し、種々の濃度の試験化合物を添加した際の蛍光値から、５０％阻害濃度（ＩＣ50値）を求めた。
【０１６５】
本発明化合物のＩＣ50値を表６に示す。
【０１６６】
【表６】
2014141480.tif 000062
【０１６７】
試験例２（代謝安定性試験）
被験化合物のヒト肝ミクロソーム（Ｍｓ）における安定性試験は以下の方法に従って行った。
被験化合物を、ＮＡＤＰＨ  生成系（０．１６ｍＭ  ＮＡＤＰ＋、２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．５ｍＭ  ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）存在下、ヒト肝ミクロソーム画分（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ／Ｈ６３０Ｂ／ｌｏｔ．０８１０４７２）とともに０．１Ｍ  リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中でインキュベートした（３７℃，１５分間）。被験化合物、肝Ｍｓタンパクの終濃度は，それぞれ１μＭ及び０．２５ｍｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬとした。インキュベート後の反応混液は、２倍容量のＤＭＳＯを添加、攪拌したのち２１５０ｘｇで遠心分離した（４℃，１０分間）。得られた上清は、液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）システムによる分析に供した。定量下限は、０．１μＭであった。その結果、実施例１の化合物の代謝率は２７．８％であった。
【産業上の利用可能性】
【０１６８】
本発明化合物は、ＯＸ受容体拮抗作用を有することが示された。従って、本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、ＯＸ受容体拮抗作用によって調節される病気、例えば、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の治療又は予防薬として使用することが可能である。