(57)【要約】【課題】  シベレスタットの製造ロットによらず、注射用水に安定的に溶解し得るシベレスタットの医薬製剤およびその製造方法を提供すること。【解決手段】  シベレスタットと、リン酸水素二ナトリウムと、抗沈殿剤とを含む溶液の凍結乾燥物を含有する医薬製剤およびその製造方法を開示する。ここで、抗沈殿剤は、炭酸ナトリウムまたはアンモニア水からなる群から選択される少なくとも１種である。本発明の医薬製剤は、使用するシベレスタットの製造ロットの相違から生じる製剤製造途中の所望でない沈殿の発生や注射用水等に溶解する際の不溶物の発生を防止することができる。さらに、本発明の医薬製剤は、注射剤として使用する際のシベレスタットの類縁物質の生成を抑制することができる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
シベレスタットと、リン酸水素二ナトリウムと、抗沈殿剤とを含む溶液の凍結乾燥物を含有し、該抗沈殿剤が、炭酸ナトリウムまたはアンモニア水からなる群から選択される少なくとも１種である、医薬製剤。
【請求項２】
前記抗沈殿剤が炭酸ナトリウムであり、そして該炭酸ナトリウムが前記溶液に対して０．０１ｗ／ｖ％から１ｗ／ｖ％の割合で含有されている、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記抗沈殿剤がアンモニア水であり、そして該アンモニア水が前記溶液に対して０．０１ｗ／ｖ％から０．１ｗ／ｖ％の割合で含有されている、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記リン酸水素二ナトリウムが、前記溶液に対して０．２５ｗ／ｖ％から２ｗ／ｖ％の割合で含有されている、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項５】
注射剤として使用される、請求項１から４のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項６】
医薬製剤の製造方法であって、
シベレスタットとリン酸水素二ナトリウムと抗沈殿剤とを含む溶液を調製する工程；および
該溶液を凍結乾燥する工程；
を包含し、
該抗沈殿剤が、炭酸ナトリウムまたはアンモニア水からなる群から選択される少なくとも１種である、方法。
【請求項７】
前記抗沈殿剤が炭酸ナトリウムであり、そして該炭酸ナトリウムが前記溶液に対して０．０１ｗ／ｖ％から１ｗ／ｖ％の割合で含有されている、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記抗沈殿剤がアンモニア水であり、そして該アンモニア水が前記溶液に対して０．０１ｗ／ｖ％から０．１ｗ／ｖ％の割合で含有されている、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記リン酸水素二ナトリウムが、前記溶液に対して０．２５ｗ／ｖ％から２ｗ／ｖ％の割合で含有されている、請求項６から８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記医薬製剤が注射剤として使用される、請求項６から９のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬製剤およびその製造方法に関し、より詳細にはシベレスタットを含有する医薬製剤およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
シベレスタットナトリウム４水和物（通称：シベレスタット、ＩＵＰＡＣ名：Ｎ−｛２−［４−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）フェニルスルホニルアミノ］ベンゾイル｝酢酸ナトリウム・四水和物）は、好中球エラスターゼ阻害剤として公知である。
【０００３】
市販のシベレスタット製剤（非特許文献１）には、シベレスタットの溶解性を高める目的でｐＨ調整剤が含まれている。さらに、シベレスタットの溶解性を高め、かつより高濃度な溶液およびその溶液を用いた高含量製剤を提供するために、リン酸三ナトリウムおよびその水和物、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムから選ばれる少なくとも１種のｐＨ調整剤を含有する溶液を凍結乾燥することにより得られたシベレスタット製剤が知られている（特許文献１）。
【０００４】
しかし、このような製剤ではシベレスタットの安定性が充分とはいえず、製剤を得てから比較的短期間で分解し、シベレスタット類縁物質を生成することが知られている。
【０００５】
さらに、実際の製剤現場においては、使用するシベレスタットの製造ロットによって、上記溶液の調製後の時間経過に伴って、シベレスタットの沈殿物を生じることがある。このような性質を有するシベレスタットを用いて、そのまま上記のような凍結乾燥製剤を製造することは可能であるが、当該沈殿物の影響のためか、上記性質を有するシベレスタットを用いた場合は、注射用水に溶解しにくい場合がある。上記溶液を調製後、すぐに凍結乾燥を実施すればよいが、製剤現場においては、そのような沈殿に要する時間を考慮して、円滑に所望の製剤を製造することが困難となる場合も多い。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許３９５６６５４号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】「注射用エラスポール（登録商標）１００」添付文書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は上記問題の解決を課題とするものであり、その目的とするところは、シベレスタットの製造ロットによらず、注射用水に安定的に溶解し得るシベレスタットの医薬製剤およびその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、シベレスタットと、リン酸水素二ナトリウムと、抗沈殿剤とを含む溶液の凍結乾燥物を含有し、該抗沈殿剤が、炭酸ナトリウムまたはアンモニア水からなる群から選択される少なくとも１種である、医薬製剤である。
【００１０】
１つの実施態様では、上記抗沈殿剤は炭酸ナトリウムであり、そして該炭酸ナトリウムは上記溶液に対して０．０１ｗ／ｖ％から１ｗ／ｖ％の割合で含有されている。
【００１１】
１つの実施態様では、上記抗沈殿剤はアンモニア水であり、そして該アンモニア水は上記溶液に対して０．０１ｗ／ｖ％から０．１ｗ／ｖ％の割合で含有されている。
【００１２】
１つの実施態様では、上記リン酸水素二ナトリウムは、上記溶液に対して０．２５ｗ／ｖ％から２ｗ／ｖ％の割合で含有されている。
【００１３】
１つの実施態様では、本発明の医薬製剤は注射剤として使用される。
【００１４】
本発明はまた、医薬製剤の製造方法であって、シベレスタットとリン酸水素二ナトリウムと抗沈殿剤とを含む溶液を調製する工程；および該溶液を凍結乾燥する工程；を包含し、  該抗沈殿剤が、炭酸ナトリウムまたはアンモニア水からなる群から選択される少なくとも１種である、方法である。
【００１５】
１つの実施態様では、上記抗沈殿剤は炭酸ナトリウムであり、そして該炭酸ナトリウムは上記溶液に対して０．０１ｗ／ｖ％から１ｗ／ｖ％の割合で含有されている。
【００１６】
１つの実施態様では、上記抗沈殿剤はアンモニア水であり、そして該アンモニア水は上記溶液に対して０．０１ｗ／ｖ％から０．１ｗ／ｖ％の割合で含有されている。
【００１７】
１つの実施態様では、上記リン酸水素二ナトリウムは、上記溶液に対して０．２５ｗ／ｖ％から２ｗ／ｖ％の割合で含有されている。
【００１８】
１つの実施態様では、上記医薬製剤は注射剤として使用される。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、使用するシベレスタットの製造ロットの相違から生じる製剤製造途中の所望でない沈殿の発生や注射用水等に溶解する際の不溶物の発生を防止することができる。さらに本発明の医薬製剤は、注射剤として使用する際のシベレスタットの類縁物質の生成を抑制することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、本発明について詳述する。
【００２１】
本発明の医薬組成物は、シベレスタットとリン酸水素二ナトリウムと抗沈殿剤とを含有する。
【００２２】
本発明を構成するシベレスタットは、シベレスタットナトリウム４水和物（Ｎ−｛２−［４−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）フェニルスルホニルアミノ］ベンゾイル｝酢酸ナトリウム・四水和物）である。当該シベレスタットは、シベレスタットナトリウム水和物とも呼ばれる。
【００２３】
タンパク質分解酵素の１つであるヒト好中球エラスターゼは肺に集積した好中球から遊離され、肺結合組織を分解し、肺血管透過性を亢進させ、急性肺障害を誘発させることが知られている。さらに好中球遊走因子の産生を促進し、炎症反応を増幅させて、全身性炎症反応症候群に伴う急性肺障害における重要な障害因子として注目されている。上記シベレスタットは、このような好中球エラスターゼに対する阻害剤として機能し得る。
【００２４】
本発明において、用語「リン酸水素二ナトリウム」は、リン酸水素二ナトリウムそれ自体およびその水和物を包含し、本発明の製剤において例えば、ｐＨ調整剤として機能する。本発明において好ましいリン酸水素二ナトリウムは、リン酸水素二ナトリウム水和物であり、例えば、リン酸水素二ナトリウム・１２水和物が挙げられる。
【００２５】
本発明において、上記抗沈殿剤の例としては、炭酸ナトリウム、アンモニア水、またはこれらの組み合わせが挙げられる。ここで、使用可能なアンモニア水は、例えば、９．５ｗ／ｖ％〜１０．５ｗ／ｖ％のアンモニア水溶液、好ましくは９．５ｗ／ｖ％〜１０．５ｗ／ｖ％のアンモニア水溶液日本薬局方一部医薬品（日本薬局方アンモニア水）である。本発明においては、取り扱いが容易であるという点から、抗沈殿剤として炭酸ナトリウムを用いることが好ましい。
【００２６】
上記の通り、従来の製剤製造の現場では、シベレスタットは製造ロットの相違により、後述するような溶液調製後から凍結乾燥物とするまでの間に沈殿を生じることがある。さらに、一旦この沈殿が生じれば、得られた凍結乾燥物を注射溶液等の溶媒に溶解させようとしても不溶物が残存することが知られている。これはシベレスタット製造段階に残存した何らかの物質が核になり、こうした沈殿や不要物の発生の原因になっているのではないかと考えられる。
【００２７】
本発明においては、上記抗沈殿剤を一緒に使用することにより、このような製造ロットの相違により生じる懸案を解消することができる。
【００２８】
本発明においては、まず上記シベレスタットとリン酸水素二ナトリウムと抗沈殿剤とを含む溶液が調製される。具体的には、当該溶液は、シベレスタット、リン酸水素二ナトリウムおよび抗沈殿剤を、適切な溶媒に溶解させることにより調製される。
【００２９】
この溶媒の例としては、特に限定されないが、水（例えば、蒸留水、精製水、純水、イオン交換水）およびこれらの水を含む低級アルコール水溶液（例えば、エタノール水溶液）が挙げられる。低級アルコール水溶液のアルコール濃度は特に限定されない。本発明においては、製造時のシベレスタットの安定性を一層保持できる点、その後の凍結乾燥等の作業性を高める点などの理由で水を使用することが好ましい。すなわち、本発明においては、上記シベレスタットとリン酸水素二ナトリウムと抗沈殿剤とを含む溶液は、上記シベレスタット、リン酸水素二ナトリウムおよび抗沈殿剤を含有する水溶液であることが好ましい。
【００３０】
上記溶液におけるシベレスタットの含有量、すなわち当該溶液におけるシベレスタットの調製濃度は、必ずしも限定されないが、当該溶液に対して、好ましくは１ｗ／ｖ％〜８ｗ／ｖ％、より好ましくは１．５ｗ／ｖ％〜２．５ｗ／ｖ％である。
【００３１】
上記溶液におけるリン酸水素二ナトリウムの含有量、すなわち当該溶液におけるリン酸水素二ナトリウムの調製濃度は必ずしも限定されないが、当該溶液に対して、好ましくは０．２５ｗ／ｖ％〜２ｗ／ｖ％、より好ましくは０．５ｗ／ｖ％〜１ｗ／ｖ％である。この溶液中におけるリン酸水素二ナトリウムの濃度が０．２５ｗ／ｖ％を下回ると、シベレスタットが溶解しないことがある。この溶液中におけるリン酸水素二ナトリウムの濃度が２ｗ／ｖ％を上回ると、医薬製剤におけるシベレスタットの分解をむしろ促進し、当該分解を通じてシベレスタットの類縁物質の生成を招くおそれがある。また生産コストを増加させるおそれがある。
【００３２】
上記溶液における抗沈殿剤の含有量、すなわち当該溶液における抗沈殿剤の調製濃度は必ずしも限定されないが、当該溶液に対して、炭酸ナトリウムの場合、好ましくは０．０１ｗ／ｖ％〜１ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０１ｗ／ｖ％〜０．１ｗ／ｖ％であり、アンモニア水の場合、好ましくは０．０１ｗ／ｖ％〜０．１ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０１ｗ／ｖ％〜０．０３ｗ／ｖ％である。この溶液中における抗沈殿剤としての炭酸ナトリウムまたはアンモニア水の濃度が０．０１ｗ／ｖ％を下回ると、シベレスタットが溶解しないことがある。この溶液中における抗沈殿剤としての炭酸ナトリウムまたはアンモニア水の濃度が１ｗ／ｖ％または０．１ｗ／ｖ％を上回ると、医薬製剤におけるシベレスタットの分解をむしろ促進し、当該分解を通じてシベレスタットの類縁物質の生成を招くおそれがある。
【００３３】
本発明においては、この溶液は、上記シベレスタット、リン酸水素二ナトリウムおよび抗沈殿剤以外に他の成分を含有していてもよい。
【００３４】
他の成分としては、例えば、他のｐＨ調製剤、賦形剤、安定化剤、無痛化剤、保存剤などが挙げられる。
【００３５】
他のｐＨ調製剤の例としては、リン酸三ナトリウムおよびその水和物、水酸化ナトリウムならびに水酸化カリウムが挙げられる。このような他のｐＨ調製剤は、上記リン酸水素二ナトリウムの作用に影響を及ぼさない範囲において、当業者により適切な使用量が設定される。
【００３６】
賦形剤の例としては、マンニトール、乳糖、ブドウ糖、マルトース、キシリトール、ソルビトール、および塩化ナトリウムが挙げられる。後述する凍結乾燥における、製剤自体の成形性に優れるという点から、マンニトールを使用することが好ましい。本発明の医薬製剤または上記溶液におけるこのような賦形剤の使用量もまた、当業者によって適宜設定され得る。
【００３７】
本発明の医薬製剤は、このシベレスタット、リン酸水素二ナトリウムおよび抗沈殿剤を含む溶液の凍結乾燥物を含有する。当該溶液の凍結乾燥物は、上記溶液の調製後、当業者に公知の手段を用いて凍結乾燥することにより得ることができる。なお、この凍結乾燥は、無菌環境下で行うことが好ましい。
【００３８】
本発明の医薬製剤は、この凍結乾燥物の他に、任意の添加剤を含有していてもよい。このような添加剤の例としては、賦形剤、安定化剤、無痛化剤、保存剤等などが挙げられる。例えば、賦形剤としては、上記溶液が含有していてもよい賦形剤同様のものが挙げられる。製剤自体の成形性に優れるという点から、マンニトールを使用することが好ましい。
【００３９】
本発明の医薬製剤は、最終的に、あるいは必要に応じて上記添加剤の含有にあたり、滅菌または無菌状態にて調製されることが好ましい。このような滅菌または無菌状態での調製方法もまた、当業分野において公知の方法が採用されてもよい。
【００４０】
このようにして本発明の医薬製剤を得ることができる。
【００４１】
本発明の医薬製剤の剤形は、例えば、非経口投与のための注射剤である。この注射剤は、上記溶液の凍結乾燥物そのもの、あるいは後述する溶媒に溶解した後の溶液の両方を包含していう。
【００４２】
本発明の医薬製剤は凍結乾燥剤でもあるため、使用時において溶媒（例えば、輸液）に容易に溶解させることができ、その取扱性に優れる。このような溶解に使用される溶媒の例としては、生理食塩水、５％グルコース水溶液等が挙げられる。
【００４３】
なお、本発明の医薬製剤の投与量は、使用者の年齢、体重、症状、投与方法等によって異なるため、一概に限定することはできないが、例えば、成人一人あたり、１日量（シベレスタット４．８ｋｇ／ｋｇ）を２５０ｍＬ〜５００ｍＬの溶媒で希釈し、２４時間（１時間当たり０．２ｍｇ／ｋｇ）をかけて静脈内に持続投与される。投与期間は例えば１４日以内に設定される。
【実施例】
【００４４】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００４５】
（調製例１）
製造ロットの異なるシベレスタットナトリウム水和物を複数ロット分用意し、当該シベレスタットナトリウム水和物が溶液調製後に沈殿を生じるものであるか、否かの判別を以下のようにして行った。
【００４６】
まず、リン酸水素二ナトリウム・１２水和物（２０ｇ）を蒸留水（１００ｍＬ）に溶解した。次いで、このリン酸水素二ナトリウム・１２水和物の溶液（３．７５ｍＬ）を、透明なガラス容器中に入れ、さらに蒸留水（８０ｍＬ）に添加して調製した溶液に、各製造ロットのシベレスタットナトリウム水和物（２ｇ）を添加して溶解させた。この溶液に、さらにマンニトール（４ｇ）を溶解させた。得られた溶液の全量を蒸留水で１００ｍＬとすることにより、シベレスタット凍結乾燥製剤のための溶液を調製した。
【００４７】
上記で調製したシベレスタット凍結乾燥製剤のための溶液を、室温にて一晩静置し、その後、容器底面に沈殿物が生成するか否かを目視で観察した。この目視観察により、底面に沈殿物を生じたシベレスタットのロット群（Ａ群）と、沈殿物を生じなかったシベレスタットのロット群（Ｂ群）とに分類した。
【００４８】
（実施例１）
リン酸水素二ナトリウム・１２水和物（２０ｇ）を蒸留水（１００ｍＬ）に溶解した。一方で、炭酸ナトリウム（５ｇ）を蒸留水（１００ｍＬ）に溶解した。リン酸水素二ナトリウム・１２水和物の溶液（３．７５ｍＬ）および炭酸ナトリウムの溶液（４ｍＬ）を蒸留水（８０ｍＬ）に添加して調製した溶液に、さらに上記調製例１でＡ群に分類された製造ロットからなるシベレスタットナトリウム水和物（２ｇ）を溶解した。この溶液に、さらにマンニトール（４ｇ）を溶解した。得られた溶液の全量を蒸留水で１００ｍＬとすることにより、シベレスタット凍結乾燥製剤のための溶液を調製した。
【００４９】
なお、この溶液の一部を取り分け、当業者に周知の手段を用いて凍結乾燥することにより、凍結乾燥物でなる医薬製剤を得た。
【００５０】
（実施例２）
上記調製例１でＡ群に分類された製造ロットからなるシベレスタットナトリウム水和物の代わりに、上記調製例１でＢ群に分類された製造ロットからなるシベレスタットナトリウム水和物（２ｇ）を用いたこと以外は、実施例１と同様にしてシベレスタット凍結乾燥製剤のための溶液を得た。
【００５１】
なお、この溶液の一部を取り分け、当業者に周知の手段を用いて凍結乾燥することにより、凍結乾燥物でなる医薬製剤を得た。
【００５２】
（実施例３）
実施例１において炭酸ナトリウムをアンモニア水に変更した以外は、実施例１と同様にシベレスタット凍結乾燥製剤のための溶液を調製した。なお、アンモニア水は水溶液であるために、溶液を調整する作業は不要となる。具体的には、以下の通り調製した。
【００５３】
リン酸水素二ナトリウム・１２水和物（２０ｇ）を蒸留水（１００ｍＬ）に溶解した。このリン酸水素二ナトリウム・１２水和物の溶液（３．７５ｍＬ）およびアンモニア水（日本薬局方：４ｍＬ）を蒸留水（８０ｍＬ）に添加して調製した溶液に、さらに上記調製例１でＡ群に分類された製造ロットからなるシベレスタットナトリウム水和物（２ｇ）を溶解した。この溶液に、さらにマンニトール（４ｇ）を溶解した。得られた溶液の全量を蒸留水で１００ｍＬとすることにより、シベレスタット凍結乾燥製剤のための溶液を調製した。
【００５４】
なお、この溶液の一部を取り分け、当業者に周知の手段を用いて凍結乾燥することにより、凍結乾燥物でなる医薬製剤を得た。
【００５５】
（比較例１）
炭酸ナトリウム（５ｇ）を使用しなかったこと以外は、実施例１と同様にして（すなわち、上記調製例１でＡ群に分類された製造ロットからなるシベレスタットナトリウム水和物（２ｇ）を用いてシベレスタット凍結乾燥製剤のための溶液を調製した。
【００５６】
（比較例２）
上記調製例１でＡ群に分類された製造ロットからなるシベレスタットナトリウム水和物の代わりに、上記調製例１でＢ群に分類された製造ロットからなるシベレスタットナトリウム水和物（２ｇ）を用い、かつ炭酸ナトリウム（５ｇ）を使用しなかったこと以外は、実施例１と同様にしてシベレスタット凍結乾燥製剤のための溶液を得た。
【００５７】
（試験例１）
実施例１〜３、ならびに比較例１および２で調製し、取り分けたシベレスタット凍結乾燥製剤のための溶液に関し、調製直後および調製後１日経過後（室温にて静置した）の溶液の性状について、ガラス容器外観からの目視観察を行った。その結果を表１に示す。
【００５８】
【表１】
2014037378.tif 000002
【００５９】
表１に示すように、Ｂ群に分類された製造ロットからなるシベレスタット（すなわち、調製例１において溶液中で沈殿を生じなかった製造ロットからなるシベレスタット）を用いて得た医薬製剤の場合は、抗沈殿剤である炭酸ナトリウムの添加の有無にかかわらず、調製後１日を経過しても容器底面に結晶の析出は認められなかった（実施例２および比較例２）。これに対し、Ａ群に分類された製造ロットからなるシベレスタット（すなわち、調製例１において溶液中で沈殿を生じた製造ロットからなるシベレスタット）を用いて得た医薬製剤に関し、抗沈殿剤として炭酸ナトリウムを添加した場合（実施例１）およびアンモニア水を添加した場合（実施例３）では、シベレスタット凍結乾燥製剤のための溶液の調製後１日を経過しても容器底面に結晶の析出は認められなかった。
【００６０】
（試験例２）
実施例１〜３ならびに比較例１および２で得られた医薬製剤（シベレスタットナトリウムとして１００ｍｇ）をそれぞれ、注射用水（１０ｍＬ）に添加し、充分攪拌してしばらく静置し、当該製剤の溶解の程度を目視で観察した。その結果を表２に示す。
【００６１】
【表２】
2014037378.tif 000003
【００６２】
表２に示すように、抗沈殿剤として、炭酸ナトリウムまたはアンモニア水を含有させた実施例１〜３の医薬製剤は、いずれも注射用水に対して全て溶解した。また、調製例１で沈殿を生じず、Ｂ群に分類された製造ロットからなるシベレスタットを用いた比較例２の医薬製剤もまた、注射用水に対して全て溶解した。これに対し、調製例１で沈殿を生じ、Ａ群に分類された製造ロットからなるシベレスタットを用い、かつ抗沈殿剤を含有させなかった比較例１の医薬製剤では、注射用水に対して一部が溶解せず不溶物として残存した。このことから、製造ロットの相違により従来沈殿が生じるようなシベレスタットを用いた場合であっても、本発明の医薬製剤は、注射用水のような溶媒に対して安定して溶解することがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００６３】
本発明によれば、リン酸水素二ナトリウムまたはその水和物に、上記抗沈殿剤を組み合わせることにより、いかなるシベレスタットの製造ロットに対しても凍結乾燥製剤を得る前に調製した溶液において沈殿が生じず、注射用水に安定的に溶解するシベレスタット製剤を提供することが可能である。本発明の医薬製剤は、例えば、シベレスタットの安定性が高く、全身性炎症反応症候群に伴う急性肺障害の改善に資する製剤として有用である。