(57)【要約】      （修正有）【課題】鈴木-宮浦(Suzuki-Miyaura)反応の反応剤であるボロン酸等の前駆体として有用であり、ボロン酸誘導体の有機基の化学変換が可能な、新規な保護されたボロン酸誘導体を提供する。【解決手段】下式で示される保護されたボロン酸誘導体。2014141513.tif 000025[式中、Ｒ10は置換されていてもよいアルキル基、ヘテロアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基等の有機基を表す。］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｓｐ３混成を有するホウ素と、
ホウ素に結合した立体構造的に強固な保護基と、
ホウ素-炭素結合を介してホウ素に結合している有機基
を含み、該有機基が-Ｃ２Ｈ５、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ(ＣＨ３)２、シクロペンチル、テトラヒドロピラニル、ノルボルニル、２,４,４-トリメチル-ビシクロ[３.１.１]ヘプタニル、-Ｃ６Ｈ５、-Ｃ６Ｈ４-ＣＨ３、-Ｃ６Ｈ４-ＣＨＯ、-Ｃ６Ｈ４−ＯＣＨ３、-Ｃ６Ｈ４-Ｆ、-Ｃ６Ｈ４-Ｃｌ、-Ｃ６Ｈ４-Ｂｒ、-Ｃ６Ｈ４-ＣＦ３、及び-Ｃ６Ｈ４-ＮＯ２からなる群から選択されない、保護された有機ボロン酸。
【請求項２】
有機基が、さらに-Ｃ６Ｈ４-Ｃ６Ｈ４-ＣＨ３、-４-ブロモチオフェニル、-４-トリル-チオフェニル、-シクロプロピル-Ｃ６Ｈ４-Ｂｒ、-シクロプロピル-Ｃ６Ｈ４-Ｃ６Ｈ４-ＣＨ３、-ＣＨ=ＣＨ-Ｃ６Ｈ４-Ｂｒ、ＣＨ=ＣＨ-Ｃ６Ｈ４-Ｃ６Ｈ４-ＣＨ３、-５-ブロモ-２-ベンゾフラニル、５-(１-プロペニル)-２-ベンゾフラニル、-２-メトキシメトキシ-４-メトキシ-５-ブロモフェニル及び-２-メトキシメトキシ-４-メトキシ-５-(５-(１-プロペニル)-２-ベンゾフラニル)フェニルからなる群から選択されない、請求項１に記載の保護された有機ボロン酸。
【請求項３】
立体構造的に強固な保護基が三価の基である、請求項１又は２に記載の保護された有機ボロン酸。
【請求項４】
保護された有機ボロン酸が、式(ＩＩ)：
Ｒ１-Ｂ-Ｔ      (ＩＩ)
[上式中、
Ｒ１は有機基を表し、アルキル基、ヘテロアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から選択される少なくとも一の基を含み、
Ｔは三価の基を表し、
Ｂはｓｐ３混成を有するホウ素を表す]
により表される、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の保護された有機ボロン酸。
【請求項５】
Ｒ１が官能基を含む、請求項４に記載の保護された有機ボロン酸。
【請求項６】
官能基が、ハロゲン、偽ハロゲン、アルコール、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、チオール、スルホン、スルホキシド、アミン、ホスフィン、亜リン酸塩、ホスファート、金属含有基、保護されたアルコール、保護されたカルボン酸、及び保護されたアミンからなる群から選択される、請求項５に記載の保護された有機ボロン酸。
【請求項７】
Ｒ１が少なくとも２つの交互炭素-炭素二重結合を含む、請求項４ないし６のいずれか一項に記載の保護された有機ボロン酸。
【請求項８】
Ｒ１が、式(ＩＩＩ)：
Ｙ-Ｒ２-(Ｒ３)ｍ- (ＩＩＩ)
[上式中、Ｙはハロゲン基又は偽ハロゲン基を表し、
Ｒ２はアリール基を表し、
Ｒ３は、アルキル基、ヘテロアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から選択される少なくとも一の基を含み、
ｍは０又は１である]
により表される基である、請求項４ないし７のいずれか一項に記載の保護された有機ボロン酸。
【請求項９】
保護された有機ボロン酸が、式(ＩＶ)：
Ｒ４-(Ｒ５)ｍ-Ｂ-Ｔ      (ＩＶ)
[上式中、Ｒ４及びＲ５は共に有機基を表し、独立して、アルキル基、ヘテロアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から選択される少なくとも一の基を含み、
ｍは０又は１であり、
Ｔは三価の基を表し、
Ｂはｓｐ３混成を有するホウ素を表す]
により表される、請求項４ないし８のいずれか一項に記載の保護された有機ボロン酸。
【請求項１０】
Ｒ４が、ハロゲン置換基又は偽ハロゲン置換基を含むアリール基ではない、請求項９に記載の保護された有機ボロン酸。
【請求項１１】
Ｒ４が、アルキル基、ヘテロアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルケニル基、アルキニル基、及びヘテロアルキニル基からなる群から選択される少なくとも一の基を含み、
Ｒ４が、ハロゲン置換基又は偽ハロゲン置換基をさらに含む、請求項１０に記載の保護された有機ボロン酸。
【請求項１２】
Ｒ４がハロゲン基又は偽ハロゲン基を含まない、請求項１０記載の保護された有機ボロン酸。
【請求項１３】
Ｒ４が、アリール基及びヘテロアリール基からなる群から選択される少なくとも一の基を含む、請求項１２に記載の保護された有機ボロン酸。
【請求項１４】
保護された有機ボロン酸が、式(Ｘ)：
2014141513.tif 000013
[上式中、Ｒ１０は有機基を表し、
Ｂはｓｐ３混成を有するホウ素を表し、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、独立して、水素基及び有機基からなる群から選択される]
により表される、請求項１ないし１３のいずれか一項に記載の保護された有機ボロン酸。
【請求項１５】
Ｒ２０が、アルキル基、ヘテロアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から選択される少なくとも一の基を含む、請求項１４に記載の保護された有機ボロン酸。
【請求項１６】
Ｒ２０がメチル基である、請求項１４に記載の保護された有機ボロン酸。
【請求項１７】
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４が、独立して、アルキル基、ヘテロアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から選択される少なくとも一の基を含む、請求項１４に記載の保護された有機ボロン酸。
【請求項１８】
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４が水素である、請求項１４に記載の保護された有機ボロン酸。
【請求項１９】
Ｒ１０が、アルキル基、ヘテロアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から選択される少なくとも一の基を含む、請求項１４に記載の保護された有機ボロン酸。
【請求項２０】
保護された有機ボロン酸が、式(ＸＩ)：
2014141513.tif 000014
[上式中、Ｒ１０は有機基を表し、
Ｂはｓｐ３混成を有するホウ素を表す]
により表される、請求項１ないし１９のいずれか一項に記載の保護された有機ボロン酸。
【請求項２１】
Ｒ１０が、アルキル基、ヘテロアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から選択される少なくとも一の基を含む、請求項２０に記載の保護された有機ボロン酸。
【請求項２２】
保護された有機ボロン酸８ｄ、８ｅ、８ｆ、８ｅ、９ａ、９ｂ、９ｃ、９ｄ、９ｅ、９ｆ、１３、１４、１６、１７、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、３０、５４ａ、５４ｂ、５４ｃ、５４ｄ、６１、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７５、８０、８４、９１、９４、３０２、及び３０６からなる群から選択される、請求項１ないし２１のいずれか一項に記載の保護された有機ボロン酸。
【請求項２３】
保護された有機ボロン酸を試薬と接触させることを含む化学反応を実施する方法であって、
該保護された有機ボロン酸が、ｓｐ３混成を有するホウ素と、ホウ素に結合した立体構造的に強固な保護基と、ホウ素-炭素結合を介してホウ素に結合している有機基とを含み；
有機基が化学的に変換され、
ホウ素は化学的に変換されない、方法。
【請求項２４】
立体構造的に強固な保護基が三価の基である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
立体構造的に強固な保護基をホウ素から除去することをさらに含む、請求項２３又は２４に記載の方法。
【請求項２６】
保護された有機ボロン酸が、式(ＩＩ)：
Ｒ１-Ｂ-Ｔ      (ＩＩ)
[上式中、
Ｒ１は有機基を表し、アルキル基、ヘテロアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から選択される少なくとも一の基を含み、
Ｔは三価の基を表し、
Ｂはｓｐ３混成を有するホウ素を表す]
により表される、請求項２３ないし２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ１が、式(ＩＩＩ)：
Ｙ-Ｒ２-(Ｒ３)ｍ- (ＩＩＩ)
[上式中、Ｙはハロゲン基又は偽ハロゲン基を表し、
Ｒ２はアリール基を表し、
Ｒ３は、アルキル基、ヘテロアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から選択される少なくとも一の基を含み、
ｍは０又は１である]
により表される基である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
式(Ｉ)：
Ｒ１-Ｂ(ＯＨ)２      (Ｉ)
により表される化合物を保護試薬と反応させることにより、式(ＩＩ)で表される化合物を形成させることをさらに含む、請求項２６又は２７に記載の方法。
【請求項２９】
保護された有機ボロン酸が、次の式(Ｘ)：
2014141513.tif 000015
[上式中、Ｒ１０は有機基を表し、
Ｂはｓｐ３混成を有するホウ素を表し、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、独立して、水素基及び有機基からなる群から選択される]
により表される、請求項２３ないし２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
次の式(ＸＩＩ)：
2014141513.tif 000016
により表される化合物を、Ｎ-置換イミノ-ジ-カルボン酸と反応させることにより、式(Ｘ)で表される化合物を形成させることをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
保護された有機ボロン酸が、式(ＸＩ)：
2014141513.tif 000017
[上式中、Ｒ１０は有機基を表し、
Ｂはｓｐ３混成を有するホウ素を表す]
により表される、請求項２３ないし３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
式(ＸＩＩ)：
2014141513.tif 000018
により表される化合物をＮ-メチルイミノ二酢酸と反応させることにより、式(ＸＩ)で表される化合物を形成させることをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
有機基が少なくとも２つの交互炭素-炭素二重結合を含む、請求項２３ないし３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
保護された有機ボロン酸が、保護された有機ボロン酸３ａ、３ｃ、８ａ、８ｂ、８ｃ、８ｄ、８ｅ、８ｆ、８ｅ、９ａ、９ｂ、９ｃ、９ｄ、９ｅ、９ｆ、１３、１４、１６、１７、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、３０、５４ａ、５４ｂ、５４ｃ、５４ｄ、６１、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７５、８０、８４、９１、９４、３００、３０２、３０４及び３０６からなる群から選択される、請求項２３ないし３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
保護された有機ボロン酸が、請求項２に記載の保護された有機ボロン酸である、請求項２３ないし３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
化学反応が、鈴木-宮浦反応、酸化、還元、エバンスアルドール反応、ＨＷＥオレフィン化、タカイオレフィン化、アルコールシリル化、脱シリル化、ｐ-メトキシベンジル化、ヨード化、ネギシクロスカップリング、ヘックカップリング、ミヤウラホウ素化、スティルカップリング、及びソノガシラカップリングからなる群から選択される、請求項２３ないし３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
化学反応がスワーン酸化及び「ジョーンズ試薬」酸化から選択される酸化反応である、請求項２３ないし３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
水性塩基の存在下で、保護された有機ボロン酸と有機ハロゲン化物をパラジウム触媒に接触させ、
ここで、保護された有機ボロン酸が、ｓｐ３混成を有するホウ素と、ホウ素に結合した立体構造的に強固な保護基と、ホウ素-炭素結合を介してホウ素に結合している有機基を含み；
クロスカップリングした生成物を得る
ことを含む、化学反応を実施する方法。
【請求項３９】
立体構造的に強固な保護基が三価の基である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
保護された有機ボロン酸が、式(ＩＩ)：
Ｒ１-Ｂ-Ｔ      (ＩＩ)
[上式中、
Ｒ１は有機基を表し、アルキル基、ヘテロアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から選択される少なくとも一の基を含み、
Ｔは三価の基を表し、
Ｂはｓｐ３混成を有するホウ素を表す]
により表される、請求項３８又は３９に記載の方法。
【請求項４１】
Ｒ１が、式(ＩＩＩ)：
Ｙ-Ｒ２-(Ｒ３)ｍ- (ＩＩＩ)
[上式中、Ｙはハロゲン基又は偽ハロゲン基を表し、
Ｒ２はアリール基を表し、
Ｒ３は、アルキル基、ヘテロアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から選択される少なくとも一の基を含み、
ｍは０又は１である]
により表される基である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
式(Ｉ)：
Ｒ１-Ｂ(ＯＨ)２      (Ｉ)
により表される化合物を保護試薬と反応させることにより、式(ＩＩ)で表される化合物を形成させることをさらに含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
保護された有機ボロン酸が、次の式(Ｘ)：
2014141513.tif 000019
[上式中、Ｒ１０は有機基を表し、
Ｂはｓｐ３混成を有するホウ素を表し、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、独立して、水素基及び有機基からなる群から選択される]
により表される、請求項３８ないし４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
次の式(ＸＩＩ)：
2014141513.tif 000020
により表される化合物をＮ-置換イミノ-ジ-カルボン酸と反応させることにより、式(Ｘ)で表される化合物を形成させることをさらに含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
保護された有機ボロン酸が、次の式(ＸＩ)：
2014141513.tif 000021
[上式中、Ｒ１０は有機基を表し、
Ｂはｓｐ３混成を有するホウ素を表す]
により表される、請求項３８ないし４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
次の式(ＸＩＩ)：
2014141513.tif 000022
により表される化合物をＮ-メチルイミノ二酢酸と反応させることにより、式(ＸＩ)で表される化合物を形成させることをさらに含む、請求項３８ないし４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
有機基が少なくとも２つの交互炭素-炭素二重結合を含む、請求項３８ないし４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
保護された有機ボロン酸が、保護された有機ボロン酸３ａ、３ｃ、８ａ、８ｂ、８ｃ、８ｄ、８ｅ、８ｆ、８ｅ、９ａ、９ｂ、９ｃ、９ｄ、９ｅ、９ｆ、１３、１４、１６、１７、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、３０、５４ａ、５４ｂ、５４ｃ、５４ｄ、６１、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７５、８０、８４、９１、９４、３００、３０２、３０４及び３０６からなる群から選択される、請求項３８ないし４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
保護された有機ボロン酸が、請求項２に記載の保護された有機ボロン酸である、請求項３８ないし４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
式(Ｉ)：
Ｒ１-Ｂ(ＯＨ)２      (Ｉ)
により表される化合物を保護試薬と反応させることを含む、請求項４に記載の保護された有機ボロン酸を形成させる方法。
【請求項５１】
式(Ｉ)により表される化合物が、インサイツで形成される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
式(Ｖ)：
Ｒ４-(Ｒ５)ｍ-Ｂ(ＯＨ)２            (Ｖ)
により表される化合物を保護試薬と反応させることを含む、請求項９に記載の保護された有機ボロン酸を形成させる方法。
【請求項５３】
式(Ｖ)により表される化合物が、インサイツで形成される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
式(ＸＩＩ)：
2014141513.tif 000023
により表される化合物と、Ｎ-置換されたイミノ-ジ-カルボン酸とを反応させること含む、請求項１４に記載の保護された有機ボロン酸を形成させる方法。
【請求項５５】
式(ＸＩＩ)により表される化合物が、インサイツで形成される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
式(ＸＩＩＩ)：
Ｒ１０-ＢＸ２      (ＸＩＩＩ)
により表される化合物を保護試薬と反応させることを含む、請求項１４に記載の保護された有機ボロン酸を形成させる方法。
【請求項５７】
式(ＸＩＩ)：
2014141513.tif 000024
により表される化合物をＮ-メチルイミノ二酢酸と反応させること含む、請求項２０に記載の保護された有機ボロン酸を形成させる方法。
【請求項５８】
式(ＸＩＩ)により表される化合物が、インサイツで形成される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
式(ＸＩＩＩ)：
Ｒ１０-ＢＸ２      (ＸＩＩＩ)
により表される化合物をＮ-メチルイミノ二酢酸と反応させることを含む、請求項２０に記載の保護された有機ボロン酸を形成させる方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
この特許出願は、その全体を出典明示により援用する２００７年７月２３日出願の「ボロン酸の反応性の調節系」と題された米国仮出願番号第６０／９５１４０５号の優先権を主張する。
【技術分野】
【０００２】
鈴木-宮浦(Suzuki-Miyaura)反応は、ボロン酸又はボロン酸エステルと、有機ハロゲン化物又は有機偽ハロゲン化物(organo-pseudohalide)との間のパラジウム-又はニッケル触媒されるクロスカップリングである。(Miyaura, A. Chem. Rev., 1995)。このクロスカップリング変換は、複雑な分子の合成においてＣ-Ｃ結合を形成するための強力な方法である。反応は官能基に耐性があり、有機化合物のカップリングでのその使用は、ますます一般的で広範囲に広がってきている。(Barder, 2005; Billingsley, 2007; Littke, 2000; Nicolaou, 2005)。
【０００３】
ボロン酸は、多くの一般的な試薬に対して敏感であることで有名である。(Hall, 2005; Tyrell, 2003)。よって、ビルディングブロック合成の最終工程中でボロン酸官能基を導入するのが典型的である。しかしながら、そのようにするための方法の多く(ヒドロホウ素化反応、トリメチルボラートを用いた有機金属試薬の捕捉等)は、アルコール類、アルデヒド類、ケトン類、アルキン類及びオレフィン類等の多様な一般的官能基に対して不耐性である。これにより、構造的に複雑なボロン酸ビルディングブロックの合成は、かなり挑戦的なものとなる。これに対して、有機スタンナンは、幅広い多様な反応条件に対して際だった耐性があり、構造的に複雑なカップリングパートナーまで途中に複数の工程を経て常套的に実施される。その結果、有機スタンナンは、毒性、高分子量、除去が困難な副産物を含むそのよく知られている欠点にもかかわらず、複雑な分子の合成において幅広く使用されることが見出された(De Souza, M.V.N., 2006; Pattenden, G., 2002; Hong, B.-Ｃ., 2006)。複数の工程による合成シーケンスを通して保護されたボロン酸を同様に担持する能力により、それらの有用性は大幅に高められ、それらの適用範囲が拡大される。
【０００４】
鈴木-宮浦反応についての研究の一領域は、ボロン酸官能基に対する保護基の開発である。保護されたボロン酸及び他の官能基を含む化合物は、ホウ素を化学的に変換することなく、他の官能基の化学的変換を受けることができる。ついで、保護基を除去(脱保護)することにより、遊離のボロン酸が得られ、これが鈴木-宮浦反応を受けて、化合物を有機ハロゲン化物又は有機偽ハロゲン化物とクロスカップリングさせることができる。
【０００５】
ボロン酸保護基の一例では、２つのＢ-ＯＨ基のそれぞれが、ボロン酸エステル基(＞Ｂ-Ｏ-Ｒ)又はボロン酸アミド基(＞Ｂ-ＮＨ-Ｒ)（ここでＲは有機基である）に転換される。有機基は加水分解により除去されて遊離のボロン酸を得ることができる。現在のデータでは、ボロン酸とＰｄ(ＩＩ)との間の金属交換反応には、電子的に活性化されたアニオン性ホウ素「アート(ａｔｅ)」錯体及び／又はヒドロキソμ２-架橋有機ボロナート-Ｐｄ(ＩＩ)中間体の形成が必要であることが示唆される。双方のメカニズムには、ルイス酸性であるホウ素ｐ空軌道が必要である。強力な電子供与性ヘテロ原子を有する二座リガンドは、おそらくルイス酸度のｓｐ２-混成ホウ素中心を還元することによって、クロスカップリングを阻害することが知られている。この効果を利用した、ハロゲンを含むホウ素保護された有機ボランとの２〜３の選択的クロスカップリングが、近年報告されている。(Deng, 2002; Hohn, 2004; Holmes, 2006; Noguchi, 2007)。これらの選択的反応に使用される保護基の例には、ピナコールエステル(ボロン酸エステル)及び１,８-ジアミノナフタレン(ボロン酸アミド)が含まれる。しかしながら、これらの保護された化合物におけるヘテロ原子-ホウ素の結合は、非常に強力になる傾向がある。典型的には、これらのリガンドを切断するのに必要とされる比較的厳しい条件は、錯体分子合成とは適合しないものである。
【０００６】
保護されたボロン酸の他の例では、ホウ素含有化合物は、四配位アニオン、例えばＲが有機基を表す[Ｒ-ＢＦ３]−に転換される。これらの保護基を含む化合物は、対イオン、例えばＫ＋又はＮａ＋との塩として存在している。これらのアニオン性化合物は、求核置換、１,３-双極性環化付加、金属ハロゲン交換、酸化、エポキシ化、ジヒドロキシル化、カルボニル化、及びアルケン化等の化学変換中においてホウ素の反応を阻害するのに効果的であることが報告されている。(ウィッティヒ又はホーナー・ワズワース・エモンズ反応)。(Molander, 2007)。ホウ素それ自体は鈴木-宮浦反応から保護されてはいないが、カップリング変換に直接使用することができる。他のクラスの四配位ホウ素アニオン[Ｒ-Ｂ(ＯＨ)３]−は、鈴木-宮浦反応に使用するためのボロン酸を精製する内容で報告されている。(Cammidge, 2006)。トリフルオロボロナートアニオンと同様、トリヒドロキシボロナートアニオンは、鈴木-宮浦反応において反応性がある。
【０００７】
ボロン酸に対するこれらの典型的な保護方法にはそれぞれにいくつかの不具合がある。ボロン酸エステル及びボロン酸アミドは、鈴木-宮浦反応条件を含む多様な反応条件からホウ素を保護することができる。しかしながら、ボロン酸エステル及びボロン酸アミドの脱保護に必要とされる厳しい条件により、他の官能基との所望されない副反応が引き起こされる可能性がある。またトリフルオロボロナートアニオンは、多様な反応条件において非反応性である。しかしながら、この保護方法は、保護及び脱保護ホウ素原子が、カップリング変換中に排除されるであろうために、選択的な鈴木-宮浦反応には許容されないものである。
【０００８】
鈴木-宮浦反応を含む多様な合成反応においては、ボロン酸基を保護することが所望される。理想的には、保護されたボロン酸は、温和な条件下で高収率の脱保護を受ける。ボロン酸の反応性を調節するためのこのような系は、鈴木-宮浦反応又は他のボロン酸の反応の多用途性を大きく拡大しうる。
【発明の概要】
【０００９】
一態様では、本発明は、ボロナート基及び有機基を有する保護された有機ボロン酸を提供する。ボロナート基には、ホウ素に結合した立体構造的に強固な保護基とｓｐ３混成を有するホウ素が含まれる。有機基はホウ素-炭素結合を介してホウ素に結合している。有機基は、-Ｃ２Ｈ５、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ(ＣＨ３)２、シクロペンチル、テトラヒドロピラニル、ノルボルニル、２,４,４-トリメチル-ビシクロ[３.１.１]ヘプタニル、-Ｃ６Ｈ５、-Ｃ６Ｈ４-ＣＨ３、-Ｃ６Ｈ４-ＣＨＯ、-Ｃ６Ｈ４−ＯＣＨ３、-Ｃ６Ｈ４-Ｆ、-Ｃ６Ｈ４-Ｃｌ、-Ｃ６Ｈ４-Ｂｒ、-Ｃ６Ｈ４-ＣＦ３、及び-Ｃ６Ｈ４-ＮＯ２からなる群から選択されない。
【００１０】
他の態様では、本発明は、保護された有機ボロン酸８ｄ、８ｅ、８ｆ、８ｅ、９ａ、９ｂ、９ｃ、９ｄ、９ｅ、９ｆ、１３、１４、１６、１７、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、３０、５４ａ、５４ｂ、５４ｃ、５４ｄ、６１、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７５、８０、８４、９１、９４、３０２、及び３０６からなる群から選択される、保護された有機ボロン酸を提供する。
【００１１】
さらなる他の態様では、本発明は、保護された有機ボロン酸を試薬と接触させることを含み、該保護された有機ボロン酸がボロナート基と有機基を有するものである、化学反応を実施する方法を提供する。ボロナート基には、ホウ素に結合した立体構造的に強固な保護基とｓｐ３混成を有するホウ素が含まれる。有機基は、ホウ素-炭素結合を介してホウ素に結合している。有機基は化学的に変換され、ホウ素は化学的に変換されない。
【００１２】
さらなる他の態様では、本発明は、保護された有機ボロン酸及び有機ハロゲン化物を水性塩基の存在下でパラジウム触媒と接触させ、クロスシカップリングした生成物を得ることを含む、化学反応を実施する方法を提供する。保護された有機ボロン酸はボロナート基と有機基を有する。ボロナート基には、ホウ素に結合した立体構造的に強固な保護基とｓｐ３混成を有するホウ素が含まれる。有機基は、ホウ素-炭素結合を介してホウ素に結合している。
【００１３】
さらなる他の態様では、本発明は、式(Ｉ)
Ｒ１-Ｂ(ＯＨ)２      (Ｉ)
で表される化合物を保護試薬と反応させることを含む、保護された有機ボロン酸を形成させる方法を提供する。式(Ｉ)で表される化合物はインサイツで形成されうる。
【００１４】
さらなる他の態様では、本発明は、式(ＸＩＩ)
2014141513.tif 000002
により表される化合物をＮ-置換イミノ-ジ-カルボン酸と反応させることを含む、保護された有機ボロン酸を形成させる方法を提供する。
【００１５】
さらなる他の態様では、本発明は、式(ＸＩＩＩ)：
Ｒ１０-ＢＸ２      (ＸＩＩＩ)
により表される化合物を保護試薬と反応させることを含む、保護された有機ボロン酸を形成させる方法を提供する。保護試薬には、Ｎ-メチルイミノ二酢酸が含まれうる。
【００１６】
以下の定義は、明細書及び特許請求の範囲の明確で一貫した理解を提供するために含まれるものである。
【００１７】
「有機ボロン酸」なる用語は、次の式(Ｉ)
Ｒ１-Ｂ(ＯＨ)２      (Ｉ)
[上式中、Ｒ１は、ホウ素-炭素結合を介してホウ素に結合する有機基である]
で表される化合物を意味する。
【００１８】
「基」なる用語は、分子的実体中の原子の結合した集合体又は単一原子を意味し、ここで、分子的実体とは、別々に区別される実体として同定可能な、任意の構造的又は同位体的に異なる原子、分子、イオン、イオン対、ラジカル、ラジカルイオン、錯体、配座異性体等である。特定の化学変換「により形成」される基の記載は、この化学変換が、基を含む分子的実体の製造に関与していることを意味するものではない。
【００１９】
「有機基」なる用語は、少なくとも一の炭素原子を含む基を意味する。
【００２０】
「保護された有機ボロン酸」なる用語は、有機ボロン酸の化学変換体を意味し、ここでホウ素は、元の有機ボロン酸に対して低い化学反応性を有する。
【００２１】
物質の「化学変換体」なる用語は、物質の化学変換による生成物を意味し、該生成物は、該物質のものとは異なる化学構造を有する。
【００２２】
「化学変換」なる用語は、関与する試薬又はメカニズムにかかわらず、物質の生成物への転換を意味する。
【００２３】
「ＳＰ３混成」なる用語は、原子が少なくとも５０％の四面体特徴を有する配置に結合及び／又は配位していることを意味する。四配位ホウ素原子については、ホウ素原子の四面体特性は、Hopfl, H., J. Organomet. Chem. 581, 129-149, 1999の方法により算出される。この方法では、四面体特性は、
2014141513.tif 000003
[ここで、θｎはホウ素原子の６つの結合角の一つである]
と定義される。
【００２４】
「保護基」なる用語は、少なくとも一の原子と結合した有機基を意味し、ここで原子は、保護基に結合していない場合より、低い化学的活性を有する。ホウ素含有化合物について、本用語は、ホウ素の化学的活性を低下させるのに使用される非有機基、例えば-ＢＦ３−及び-Ｂ(ＯＨ)３−のＦ−及びＯＨ−リガンドを除く。
【００２５】
「立体構造的に強固な保護基」とは、ホウ素原子に結合したとき、「立体構造的強固性試験」により、立体構造的に強固であると決定される有機保護基を意味する。
【００２６】
「アルキル基」なる用語は、アルカンの炭素から水素を除去することにより形成される基を意味し、ここでアルカンとは、全体的に水素原子と飽和炭素原子とからなる非環状又は環状化合物である。アルキル基は一又は複数の置換基を含んでいてもよい。
【００２７】
「ヘテロアルキル基」なる用語は、ヘテロアルカンの炭素から水素を除去することにより形成される基を意味し、ここで、ヘテロアルカンとは、全体的に、水素原子、飽和炭素原子、及び一又は複数のヘテロ原子からなる非環状又は環状化合物である。ヘテロアルキル基は一又は複数の置換基を含んでいてもよい。
【００２８】
「アルケニル基」なる用語は、アルケンの炭素から水素を除去することにより形成される基を意味し、ここで、アルケンとは、全体的に、水素原子及び炭素原子からなり、少なくとも一の炭素-炭素二重結合を含む非環状又は環状化合物である。アルケニル基は一又は複数の置換基を含んでいてもよい。
【００２９】
「ヘテロアルケニル基」なる用語は、ヘテロアルケンの炭素から水素を除去することにより形成される基を意味し、ここで、ヘテロアルケンとは、全体的に、水素原子、炭素原子、及び一又は複数のヘテロ原子からなり、少なくとも一の炭素-炭素二重結合を含む非環状又は環状化合物である。ヘテロアルケニル基は一又は複数の置換基を含んでいてもよい。
【００３０】
「アルキニル基」なる用語は、アルキンの炭素から水素を除去することにより形成される基を意味し、ここで、アルキンとは、全体的に、水素原子及び炭素原子からなり、少なくとも一の炭素-炭素三重結合を含む非環状又は環状化合物である。アルキニル基は一又は複数の置換基を含んでいてもよい。
【００３１】
「ヘテロアルキニル基」なる用語は、ヘテロアルキンの炭素から水素を除去することにより形成される基を意味し、ここで、ヘテロアルキンとは、全体的に、水素原子、炭素原子、及び一又は複数のヘテロ原子からなり、少なくとも一の炭素-炭素三重結合を含む非環状又は環状化合物である。ヘテロアルキニル基は一又は複数の置換基を含んでいてもよい。
【００３２】
「アリール基」なる用語は、芳香族複素環の環炭素原子から水素を除去することにより形成される基を意味する。アリール基は、単環式又は多環式であってよく、一又は複数の置換基を含んでいてもよい。
【００３３】
「ヘテロアリール基」なる用語は、それぞれ三価又は二価のヘテロ原子で、アリール基中の一又は複数のメチン(-Ｃ=)及び／又はビニレン(-ＣＨ=ＣＨ-)を置き換えることにより形成される基を意味する。ヘテロアリール基は、単環式又は多環式であってよく、一又は複数の置換基を含んでいてもよい。
【００３４】
「置換基」なる用語は、分子的実体中の一又は複数の水素原子が置き換えられた基を意味する。
【００３５】
「ハロゲン基」なる用語は、-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ又は-Ｉを意味する。
【００３６】
「有機ハロゲン化物」なる用語は、少なくともハロゲン基を含む有機化合物を意味する。
【００３７】
「ハロ有機ボロン酸」なる用語は、ホウ素-炭素結合を介してホウ素に結合した有機基がハロゲン基又は偽ハロゲン基を有する有機ボロン酸を意味する。
【００３８】
「偽ハロゲン基」なる用語は、ハロゲン原子と同様の化学的反応性を有する基を意味する。偽ハロゲン基の例には、トリフラート(-Ｏ-Ｓ(=Ｏ)２-ＣＦ３)、メタンスルホナート(-Ｏ-Ｓ(=Ｏ)２-ＣＨ３)、シアナート(-Ｃ≡Ｎ)、アジド(-Ｎ３)  チオシアナート(-Ｎ=Ｃ=Ｓ)、チオエーテル(-Ｓ-Ｒ)、アルデヒド(-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒ)、及びセレン化フェニル(-Ｓｅ-Ｃ６Ｈ５)が含まれる。
【００３９】
「有機偽ハロゲン化物」なる用語は、少なくとも一の偽ハロゲン基を含む有機化合物を意味する。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
本発明は、以下の図面及び説明を参照することで、よりよく理解することができる。図中の要素は必ずしもスケール通りではなく、本発明の原理を例証するのに重きが置かれている。
【図１】図１は、保護された有機ボロン酸を形成する方法を表す。
【図２Ａ】図２Ａは、化学反応を実施する方法を表す。
【図２Ｂ】図２Ｂは、化学反応を実施する方法を表す。
【図３】図３は、保護された有機ボロン酸の具体例のＸ線結晶構造を表す。
【図４】図４は、鈴木-宮浦変換における、保護された及び脱保護された有機ボロン酸の反応例についての、化学構造、反応スキーム及び生成物比を表す。
【図５】図５は、保護されたハロ有機ボロン酸の調製例についての、化学構造、反応スキーム及び反応収率を表す。
【図６】図６は、(ａ)脱保護されたボロン酸と、保護された有機ボロン酸の実施例との反応、(ｂ)カップリングしたビアリール化合物の脱保護についての、化学構造、反応スキーム及び反応収率を表す。
【図７Ａ】図７Ａは、保護された有機ボロン酸の有機基の多様な化学変換を表す。
【図７Ｂ】図７Ｂは、「ジョーンズ(Jones)試薬」を用いた、遊離のボロン酸、及び多様なその保護された類似体の処理についての、化学構造、反応スキーム及び反応収率を表す。
【図８】図８は、水性塩基性条件下での鈴木-宮浦変換における保護された有機ボロン酸の反応例を表す。
【図９】図９は、ラタニン(ratanhine)の逆合成断片化についての例示的スキームを表す。
【図１０】図１０は、ラタニンの全合成の例における合成工程を表す。
【図１１】図１１は、ポリエン類の合成例のスキームを表す。
【図１２】図１２は、鈴木-宮浦変換での保護及び脱保護アルケニル有機ボロン酸の反応例を表す。
【図１３】図１３は、保護されたハロ有機ボロン酸の形成例を表す。
【図１４】図１４は、保護されたハロ有機ボロン酸の形成例を表す。
【図１５】図１５は、保護されたハロ有機ボロン酸を使用する、ポリエンの反復合成例を表す。
【図１６】図１６は、保護されたハロ有機ボロン酸の形成例を表す。
【図１７】図１７は、保護されたハロ有機ボロン酸の例の有機基の多様な化学変換を表す。
【図１８】図１８は、保護されたハロ有機ボロン酸を使用するポリエン合成例を表す。
【図１９】図１９は、オール-トランス-レチナールの全合成の例における合成工程に対する、化学構造、反応スキーム及び反応収率を表す。
【図２０】図２０は、ＡｍＢ骨格の半分の合成についての構造及び反応スキームを表す。
【図２１】図２１は、β-パリナリン酸の合成についての構造及び反応スキームを表す。
【図２２】図２２は、アリールハロゲン化物を用いた保護有機ボロン酸のインサイツクロスカップリングについての、化学構造、反応スキーム及び反応収率を表す。
【図２３】図２３は、対応する遊離ボロン酸の形成のない、保護された有機ボロン酸の調製についての構造及び反応スキームを表す。
【図２４】図２４は、単一の反応混合物で実施された、３つの別々の成分のクロスカップリング反応についての構造及び反応スキームを表す。
【図２５Ａ】図２５Ａは、保護されたハロ有機ボロン酸とビルディングブロックの例を表す。
【図２５Ｂ】図２５Ｂは、保護されたハロ有機ボロン酸とビルディングブロックの例を表す。
【図２６】図２６は、ビス-ボロナートビルディングブロックの実施例を表す。
【図２７Ａ】図２７Ａは、有機基が官能基を含む保護された有機ボロン酸ビルディングブロックの例を表す。
【図２７Ｂ】図２７Ｂは、有機基が官能基を含む保護された有機ボロン酸ビルディングブロックの例を表す。
【図２８】図２８は、保護された有機ボロン酸ビルディングブロックの例を表す。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
本発明は、ホウ素に結合した立体構造的に強固な保護基とｓｐ３混成を有するホウ素が含まれる保護された有機ボロン酸への変換により、有機ボロン酸を多様な化学反応から保護することができるという発見を利用している。ホウ素に結合した立体構造的に強固な保護基とｓｐ３混成を有するホウ素が含まれる有機ボロン酸は、鈴木-宮浦変換を介し、有機ハロゲン化物又は有機偽ハロゲン化物とのクロスカップリングから保護されうる。さらに、保護された有機ボロン酸は、温和な反応条件下、高収率で脱保護され、遊離の有機ボロン酸を得ることができる。
【００４２】
保護された有機ボロン酸は、有機基、ホウ素に結合した立体構造的に強固な保護基、及びｓｐ３混成を有するホウ素を含む。有機基はホウ素-炭素(Ｂ-Ｃ)結合を介してホウ素に結合している。保護基は三価の基でありうる。好ましくは、有機基はホウ素を化学的に変換することなく、化学変換を受けることができる。
【００４３】
図１は、保護された有機ボロン酸を形成する方法を表し、ここで、ｓｐ２混成を有する有機ボロン酸１００は保護変換を受け、ｓｐ３混成を有する保護された有機ボロン酸１２０が形成される。図１に示されるように、保護された有機ボロン酸１２０は脱保護変換を受け、遊離のボロン酸基を含む有機ボロン酸１００が形成可能となる。ホウ素に結合した立体構造的に強固な保護基、及びｓｐ３混成を有するホウ素を含む保護された有機ボロン酸とは異なり、一般的な保護された有機ボロン酸は、ｓｐ２混成を有するホウ素、アニオン性化合物に存在するホウ素、又は立体構造的に強固ではない保護基に結合したホウ素のいずれかを含む。
【００４４】
一例では、保護された有機ボロン酸は、次の式(ＩＩ)：
Ｒ１-Ｂ-Ｔ      (ＩＩ)
[上式中、Ｒ１はＢ-Ｃ結合を介してホウ素に結合した有機基を表し、Ｂはｓｐ３混成を有するホウ素を表し、Ｔは立体構造的に強固な保護基を表す]
により表されうる。Ｒ１基は、アルキル基、ヘテロアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、又はこれらの基の少なくとも２つの組合せでありうる。さらに、Ｒ１は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、アリール、及び／又はヘテロアリール基の炭素に結合したヘテロ原子を含み得る一又は複数の置換基を含んでいてもよい。
【００４５】
Ｒ１基は、一又は複数の官能基を含んでいてもよい。好ましくは、Ｒ１は、ホウ素を化学的に変換することなく化学変換を受けることのできる一又は複数の他の官能基を含んでいてもよい。Ｒ１の一部として存在し得る官能基の例には、ハロゲン又は偽ハロゲン(-Ｘ)、アルコール(-ＯＨ)、アルデヒド(-ＣＨ=Ｏ)、ケトン(＞Ｃ(=Ｏ))、カルボン酸(-Ｃ(=Ｏ)ＯＨ)、チオール(-ＳＨ)、スルホン、スルホキシド、アミン、ホスフィン、亜リン酸塩、ホスファート、及びこれらの組合せが含まれる。さらに、Ｒ１の一部として存在し得る官能基の例には、金属含有基、例えばスズ(Ｓｎ)、亜鉛(Ｚｎ)、ケイ素(Ｓｉ)、ホウ素等の金属を有する基、及びこれらの組合せが含まれる。官能基を含み、保護された有機ボロン酸に存在し得る有機基の例を、表１に列挙する：
2014141513.tif 000004
保護された有機ボロン酸に存在可能な官能基を含む有機基のさらなる例を、本出願において例証し又は記載する。
【００４６】
Ｒ１の一部として存在し得る官能基の例には、保護されたアルコール類、例えば特にトリメチルシリルエーテル(ＴＭＳ)、ｔ-ブチルジフェニルシリルエーテル(ＴＢＤＰＳ)、ｔ-ブチルジメチルシリルエーテル(ＴＢＤＭＳ)、トリイソプロピルシリルエーテル(ＴＩＰＳ)等、シリルエーテルとして保護されたアルコール類；例えばメトキシメチルエーテル(ＭＯＭ)、メトキシエトキシメチルエーテル(ＭＥＭ)、ｐ-メトキシベンジルエーテル(ＰＭＢ)、テトラヒドロピラニルエーテル(ＴＨＰ)、メチルチオメチルエーテル等、アルキルエーテルとして保護されたアルコール類；アセタート又はピバロイラート等、カルボニル基として保護されたアルコール類が含まれる。Ｒ１の一部として存在し得る官能基の例には、保護されたカルボン酸、例えばメチルエステル、ｔ-ブチルエステル、ベンジルエステル及びシリルエステル等、エステルとして保護されたカルボン酸が含まれる。Ｒ１の一部として存在し得る官能基の例には、保護されたアミン類、例えばＮ-(トリメチルシリル)エトキシカルバマート(Ｔｅｏｃ)、９-フルオレニルメチルカルバマート(ＦＭＯＣ)、カルバミン酸ベンジル(ＣＢＺ)、ｔ-ブトキシカルバマート(ｔ−ＢＯＣ)等、カルバマートとして保護されたアミン類；及びベンジルアミンとして保護されたアミン類が含まれる。
【００４７】
他の例では、保護された有機ボロン酸は式(ＩＩ)により表すことができ、ここでＲ１基は、次の式(ＩＩＩ)：
Ｙ-Ｒ２-(Ｒ３)ｍ- (ＩＩＩ)
[上式中、Ｙはハロゲン基又は偽ハロゲン基を表し；Ｒ２はアリール基又はヘテロアリール基を表し；Ｒ３は、アルキル基、ヘテロアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、又はこれらの基の少なくとも２つの組合せを表し；ｍは０又は１である]
により表される。Ｒ２は、例えばヘテロアリール基でありうる。さらに、Ｒ２及びＲ３は独立して、Ｒ２又はＲ３基の炭素に結合してヘテロ原子を有していてもよい一又は複数の置換基を含んでいてもよい。また、Ｒ２及びＲ３基は独立して、上述したＲ１に対して記載したような、一又は複数の官能基を含んでいてもよい。
【００４８】
この例では、保護された有機ボロン酸は保護されたハロ有機ボロン酸である。Ｙ基は、保護された有機ボロン酸のホウ素を反応させることなく、遊離のボロン酸を含む化合物との鈴木-宮浦クロスカップリングを受けてもよい。ホウ素の脱保護により、遊離のボロン酸が得られ、ついで、ハロゲン基又は偽ハロゲン基を有する化合物と共に、鈴木-宮浦変換を受けてもよい。よって、これらの保護されたハロ有機ボロン酸は、選択的鈴木-宮浦変換を介した反復合成のための二官能性ビルディングブロックとして使用することができる。
【００４９】
一例では、保護された有機ボロン酸は、ｓｐ３混成を有するホウ素、ホウ素に結合した立体構造的に強固な保護基、及びホウ素-炭素(Ｂ-Ｃ)結合を介してホウ素に結合した有機基を含むことができ、ここで、有機基は、以下の表２に列挙される基ではない。保護基は三価の基でありうる。
2014141513.tif 000005
【００５０】
他の例では、保護された有機ボロン酸は、ｓｐ３混成を有するホウ素、ホウ素に結合した立体構造的に強固な保護基、及びホウ素-炭素(Ｂ-Ｃ)結合を介してホウ素に結合した有機基を含んでいてもよく、ここで、有機基は、表２又は以下の表３に列挙される基ではない。保護基は三価の基でありうる。
2014141513.tif 000006
【００５１】
一例では、保護された有機ボロン酸は、式(ＩＶ)：
Ｒ４-(Ｒ５)ｍ-Ｂ-Ｔ      (ＩＶ)
[上式中、Ｒ４及びＲ５は共に、有機基を表し、ｍは０又は１であり、Ｔは立体構造的に強固な保護基を表し、Ｂはｓｐ３混成を有するホウ素を表す]
により表すことができる。Ｒ４及びＲ５基は独立して、アルキル基、ヘテロアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、又はこれらの基の少なくとも２つの組合せであってよい。好ましくは、この例において、Ｒ４は、ハロゲン置換基又は偽ハロゲン置換基を含むアリール基ではない。例えば、Ｒ４は、アルキル基、ヘテロアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキニル基、又はヘテロアリール基であってよく、ハロゲン置換基又は偽ハロゲン置換基を含んでいてもよい。例えば、Ｒ４は、ハロゲン又は偽ハロゲン基を含まない基であってよく、もしくはさらにアリール基であってもよい。
【００５２】
式(ＩＩ)及び(ＩＶ)において、Ｔ基はホウ素に結合した立体構造的に強固な保護基を表す。ホウ素原子に結合した立体構造的に強固な有機保護基は、次の「立体構造的強固性試験」により決定される。ホウ素原子と、ホウ素に結合した有機保護基を有する化合物のサンプル１０ミリグラム(ｍｇ)を、無水ｄ６-ＤＭＳＯに溶解し、ＮＭＲチューブに移す。ついで、２３℃〜１５０℃の範囲の温度で、１Ｈ-ＮＭＲによりサンプルを分析する。各温度で、サンプルシムを最適化し、１Ｈ-ＮＭＲスペクトルを得る。保護基が立体構造的に強固でないならば、２３℃で得られた１Ｈ-ＮＭＲスペクトルにおける一組のジアステレオトピックなプロトンについての分裂ピークは、１００℃で得られた１Ｈ-ＮＭＲスペクトルにおける単一ピークと合体するであろう。保護基が立体構造的に強固であるならば、２３℃で得られた１Ｈ-ＮＭＲスペクトルにおける一組のジアステレオトピックなプロトンについての分裂ピークは、９０℃で得られた１Ｈ-ＮＭＲスペクトルにおける単一ピークと合体しないであろう。このテストの一例を以下の実施例１０に提供する。
【００５３】
ホウ素に結合した立体構造的に強固な保護基を含む保護された有機ボロン酸の一例では、保護された有機ボロン酸は、式(Ｘ)：
2014141513.tif 000007
[上式中、Ｒ１０は有機基を表し、Ｂはｓｐ３混成を有するホウ素を表し、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は独立して、水素基又は有機基である]
により表すことができる。Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は独立して、アルキル基、ヘテロアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、又はこれらの基の少なくとも２つの組合せであってよい。一例では、Ｒ２０はメチルであり、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４のそれぞれは、水素である。この例の保護された有機ボロン酸は、式(ＸＩ)：
2014141513.tif 000008
[上式中、Ｒ１０は有機基を表し、Ｂはｓｐ３混成を有するホウ素を表す]
により表すことができる。Ｒ１０基は、アルキル基、ヘテロアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、又は上述したＲ１に対して記載したような、これらの基の少なくとも２つの組合せであってよい。Ｒ１０基は、一又は複数の置換基、及び／又は一又は複数の官能基を有していてもよい。
【００５４】
式(Ｘ)の保護された有機ボロン酸は、次の反応スキーム：
2014141513.tif 000009
に例証されるように、対応する保護されていないボロン酸(ＸＩＩ)と、適切なＮ-置換イミノ-ジ-カルボン酸を反応させることにより調製することができる。
特定の例では、式(ＸＩ)の保護された有機ボロン酸は、次の反応スキーム：
2014141513.tif 000010
に例証されるように、対応する保護されていないボロン酸(ＸＩＩ)と、Ｎ-メチルイミノ二酢酸(ＭＩＤＡ)を反応させることにより調製することができる。
それぞれの場合、保護された有機ボロン酸は、温和な水性塩基と接触させることにより脱保護され、遊離のボロン酸(ＸＩＩ)を提供される。
【００５５】
また、式(Ｘ)の保護された有機ボロン酸は、試薬として単離されたボロン酸を使用することなく調製され得る。ボロン酸は、保護された有機ボロン酸に転換される直前に、インサイツで形成され得る。さらに、保護された有機ボロン酸は、遊離のボロン酸を形成することなく形成され得る。図２３には、対応する遊離のボロン酸を形成することなく、保護された有機ボロン酸を調製するための構造及び反応スキームが示されている。実験の詳細を実施例２０に提供する。
【００５６】
一例では、ボロン酸は、例えばボロン酸エステル(すなわち、Ｒ'及びＲ''が有機基である、Ｒ１０-Ｂ-(ＯＲ')(ＯＲ''))を加水分解することにより、インサイツで生成され得る。ボロン酸エステルは、例えばアルケン又はアルキンのＣ-Ｃ多重結合に対してＨＢ(ＯＲ')(ＯＲ'')を付加することにより形成され得る。(Brown, 1972)。またボロン酸エステルは、例えば、宮浦ホウ素化(Miyaura borylation)(Miyaura, 1997; Miyaura, JOC, 1995.)により；有機ハロゲン化物を有機リチウム試薬と反応させ、続いてボロン酸トリエステル(すなわち、Ｂ(ＯＲ)３)と反応させることにより；又はボロン酸トリエステルを有機金属試薬(すなわち、Ｒ-Ｌｉ、Ｒ-Ｍｇ、Ｒ-Ｚｎ；Brown, 1983)と反応させることにより形成され得る。他の例では、ボロン酸は、アセトアルデヒド(Ｒ'及びＲ''は有機基である)で三置換ボラン(すなわち、Ｒ１０-ＢＲ'Ｒ'')を処理することにより、インサイツで生成され得る。三置換ボランは、例えばアルケン又はアルキンをＨＢＲ'Ｒ'でヒドロホウ素化し、Ｃ-Ｃ多重結合に対してＨＢＲ'Ｒ''を付加することにより形成され得る。
【００５７】
他の例では、次の反応スキーム：
2014141513.tif 000011
に例証されるように、ボロン酸ハロゲン化物(ＸＩＩＩ)を、二酸又はその対応する塩と反応させることにより、保護された有機ボロン酸(Ｘ)を得ることができる。
ボロン酸ハロゲン化物は、ＨＢＸ２(Brown, 1984; Brown, 1982)又はＢＸ３(Soundararajan, 1990)を用いて、アルケン又はアルキンをヒドロホウ素化することにより形成され得る。またボロン酸ハロゲン化物は、ＢＢｒ３でＲ１０-ＳｉＲ３等のシランを処理することにより形成され得る(Qin, 2002; Qin, 2004)。
【００５８】
ＭＩＤＡボロン酸エステル保護基を含む保護された有機ボロン酸は、カラムクロマトグラフィーにより、容易に精製される。これは、典型的にはクロマトグラフィー技術に対して不安定なボロン酸では普通ではない。また、これらの化合物は高度に結晶質であり、精製、利用性及び保存が容易である。これらの化合物は、空気中での卓上保存を含む長期間の保存に対して極めて安定している。また、多くのボロン酸は、長期間の保存に対して不安定であるため、このことは普通ではないことである。
【００５９】
ｓｐ３混成を有するホウ素、ホウ素に結合した立体構造的に強固な保護基、及び有機基を含む保護された有機ボロン酸は、合成ビルディングブロックとして有用である。ビルディングブロックの例には、保護されたハロ有機ボロン酸、例えば図２５に列挙されているものが含まれる。ビルディングブロックの例には、ｓｐ３混成を有する第１のホウ素、第１のホウ素に結合した立体構造的に強固な保護基、及びボロン酸又は異なる種類の保護されたホウ酸として存在し得る第２のホウ素原子を有するビス-ボロナート類が含まれる。ビス-ボロナート類の例には、図２６に列挙されているもの、及び第２のホウ素原子が、ボロン酸、ボロン酸エステル(ピナコールエステルを含む)-、ＢＦ３−又はｏｒ-Ｂ(ＯＨ)３−として存在するこれらビス-ボロナート類の誘導体が含まれる。ビルディングブロックの例には、有機基が官能基、例えば図２７に列挙されてるものを含む保護された有機ボロン酸が含まれる。他の種々のビルディングブロックの例は図２８に列挙されている。これらビルディングブロックの各々における保護基は、ＭＩＤＡボロン酸エステルとして表される。また保護された有機ボロン酸ビルディングブロックは、保護基に一又は複数の置換基を有する、及び／又は保護基の窒素に結合した種々の基を有する化合物をさらに含む。例えば、これらのビルディングブロックにおける保護基は、式(Ｘ)に記載したような保護基であってもよい。
【００６０】
ＭＩＤＡボロン酸エステル保護基を含む保護された有機ボロン酸は、多くの有利な特徴を有する。ＭＩＤＡ基は、典型的には、エステル化しているボロン酸の反応性の低下に効果的である。反応性のこの低減についての可能な一説明は、ルイス酸のホウ素ｐ空軌道が、他の物質との反応に利用できないことである。例えば、保護されたホウ素は、鈴木-宮浦変換に関与するパラジウム触媒と錯化するための、ルイス酸のｐ空軌道をもはや有さない。よって、この保護方法は、鈴木-宮浦変換に対するその反応性を含む任意のボロン酸の反応性を低減させる。さらに、ＭＩＤＡボロン酸エステル基は、クロスカップリングの他に、多様な反応条件に対して安定しているように思われる。この安定性により、ボロン酸官能基を含む複雑な合成ビルディングブロックの合成におけるそれらの利用が容易になる。
【００６１】
ホウ素に結合した立体構造的に強固な保護基を有するこれらのｓｐ３混成ボロン酸エステルは、８０℃で２８時間、無水の鈴木-宮浦カップリングから保護されているが、極めて穏やかな水性塩基性条件を使用し、２３℃で容易に脱保護を達成することができる。脱保護条件の一例は、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)中の１モル(Ｍ)の水性水酸化ナトリウム(ＮａＯＨ)を用いて１０分処理することである。脱保護条件の他の例は、メタノール(ＭｅＯＨ)中の水性飽和重炭酸ナトリウム(ＮａＨＣＯ３)を用いて６時間処理することである。これらの温和な条件は、厳しい切断条件を必要としうるボロン酸エステルをベースにした典型的な保護基とは対照的である。
【００６２】
図２Ａは、保護された有機ボロン酸２０４を試薬と接触２２０させることを含む、化学反応を実施する方法２００を表し、ここで、有機基は化学的に変換され、ホウ素は化学的に変換されない。保護された有機ボロン酸２０６は、保護された有機ボロン酸２０４の化学変換体であり、ここで、ＲＡはＲＢに転換されているが、ホウ素は化学的に変換されていない。本方法は、場合によっては、ボロン酸２０２を保護試薬と反応２１０させることにより、保護された有機ボロン酸２０４を形成させることを含む。また保護された有機ボロン酸２０４は、ボロン酸２０２を形成し及び／又は単離することなく形成され得る。本方法は、場合によっては、保護された有機ボロン酸２０６を脱保護２３０することにより、ボロン酸２０８を形成させることを含む。
【００６３】
図２Ｂは、保護された有機ボロン酸２０４を有機ハロゲン化物２５２と反応２６０させ、クロスカップリングした生成物２５４を得ることを含む、化学反応を実施する方法２５０を表す。反応２６０には、保護された有機ボロン酸２０４及び有機ハロゲン化物２５２を水性塩基の存在下でパラジウム触媒と接触させることを含み得る。保護基はインサイツで切断され、有機のボロン酸(すなわち、図２Ａの２０２)が得られ、これを、ついで有機ハロゲン化物２５２とクロスカップリングさせることができる。よって、錯体合成中に、保護されたビルディングブロックとなることに加え、保護された有機ボロン酸は、ボロン酸の安定した純粋な誘導体として有用でありうる。
【００６４】
保護された有機ボロン酸２０４には、ｓｐ３混成を有するホウ素、立体構造的に強固な保護基、及びＢ-Ｃ結合を介してホウ素に結合した有機基Ｒ１を含む。保護された有機ボロン酸２０４は、上に開示された任意の保護された有機ボロン酸でありうる。好ましくは、保護された有機ボロン酸２０４は、ホウ素に結合した三価の保護基を含む。
【００６５】
保護された有機ボロン酸２０４は、例えば上述したような式(ＩＩ)により表すことができる。例えば、保護された有機ボロン酸２０４は、式(ＩＩＩ)により表すことができ、ここでＲ１基は、上述したような式(ＩＩＩ)で表される。保護された有機ボロン酸２０４は、例えば上述したような、式(ＩＶ)により表すことができる。保護された有機ボロン酸２０４は、例えば上述したような、式(Ｘ)又は(ＸＩ)により表すことができる。
【００６６】
図３は、保護された有機ボロン酸、(Ｎ→Ｂ)-トリル-[Ｎ-メチルイミノジアセタート-Ｏ,Ｏ’,Ｎ]ボラン３ａの例のＸ線結晶構造を表す。この構造には、ホウ素(Ｂ２)はｓｐ３混成していることが示され、四面体配向にある。
【００６７】
図４は、鈴木-宮浦変換における保護された及び保護されていない有機ボロン酸の反応例についての、化学構造、反応スキーム及び生成物比を示す。化学量論的量のパラ-Ｎ-ブチルフェニル-ボロン酸２及び(Ｎ→Ｂ)-トリル-[Ｎ-メチルイミノジアセタート-Ｏ,Ｏ’,Ｎ]ボラン３ａを、バックワルド(Buchwald)の無水鈴木-宮浦条件下で０．８当量のｐ-ブロモベンズアルデヒドと反応させた。(Barder, 2005)。２４：１のビアリール５及び６が観察され、ｐ-ブロモベンズアルデヒドとｓｐ２混成ボロン酸２(項目１)との強力な優先的反応性に一致した。これに対して、ｐ-トリルボロン酸３ｂを用いたコントロール実験では、１：１混合の生成物(項目２)が生じた。保護基における立体的に大きなＮ-アルキル置換は許容できるが、あまり有利ではなかった(項目３)。そのイミノ二酢酸対応物よりもあまり立体構造的に強固ではないことが知られているＮ-メチル-ジエタノールアミン付加物３ｄ(Contreras, 1983)には選択性がないことが証明された(項目４)。これらの化合物の調製及び使用についての実験の詳細は、それぞれ実施例１及び２に提供する。
【００６８】
図５は、保護されたハロ有機ボロン酸の調製例についての、化学構造、反応スキーム及び反応収率を示す。多様なハロボロン酸をＭＩＤＡと錯化させ、一連のＢ-保護された二官能性ビルディングブロックを得た。ブロモフェニルボロン酸、並びに芳香族ヘテロ環５-ブロモチオフェンボロン酸の３つ全ての位置異性体はきれいに反応し、優れた収率で８ａ-ｄが生じた。同様の錯化条件で、ビニル及びアルキルのボロン酸エステル８ｅ及び８ｆが生じた。(Ｎ→Ｂ)-ビニル-[Ｎ-メチルイミノジアセタート-Ｏ,Ｏ',Ｎ]ボラン８ｅの錐体的性質(pyramidalized nature)を、単結晶Ｘ線回折分析を介して確認した。際だって、これらの錐体化ボロン酸エステルは安定しており、シリカゲルクロマトグラフィーにより容易に精製された。図５に示す全ての収率は、単一のクロマトグラフィー工程後、分析的に純粋で無色の結晶性固形物として単離された物質を表す。さらに、対応するボロン酸とは全く対照的に(Hall, 2005)、これら全てのボロン酸エステルは、空気下で無期限に卓上安定していた。実験の詳細を実施例３に提供する。
【００６９】
図６は、(ａ)ハロゲン基を有する保護された有機ボロン酸と保護されていないボロン酸との反応、(ｂ)遊離のボロン酸を提供するための、カップリングしたビアリール化合物の脱保護についての、化学構造、反応スキーム及び反応収率を示す。選択的クロスカップリングを可能にするＭＩＤＡリガンドの能力を、実施例２のそれぞれのＢ-保護された二官能性ビルディングブロックをｐ-トリルボロン酸と反応させることにより調査した。アリール、ヘテロアリール、ビニル、及びアルキルボロン酸の反応性は、劇的に変化しうるが(Barder, 2005; Billingsley, 2007; Littke, 2000; Nicolaou, 2005)、同様の保護基は４つ全てのクラスの求核試薬で有効であり、選択的にクロスカップリングした生成物９ａ-９ｆが生じた。また、４つ全てのクラスの求核試薬を、ＴＨＦ中の１モル(Ｍ)の水性ＮａＯＨで２３℃で１０分、温和な水性塩基性条件の標準的セットを使用して、効果的に脱保護した。飽和したＮａＨＣＯ３も効果的であった(項目３)。実験の詳細を実施例４に提供する。
【００７０】
図７Ａは、保護された有機ボロン酸の有機基の多様な化学変換についての、化学構造、反応スキーム及び反応収率を示し、ここで、有機基は化学的に変換され、ホウ素は化学的に変換されない。ＭＩＤＡボロン酸エステルは際だって強固であった。一例では、保護された有機ボロン酸１９のＭＩＤＡ-保護ｐ-ヒドロキシメチル-フェニルボロン酸は、スワーン(Swern)酸化を介して、対応するアルデヒド２０に円滑に変換され、逆変換は水素化ホウ素ナトリウムを用いて達成された。
【００７１】
他の例では、非常に強力な酸化及び酸性「ジョーンズ試薬」(ＣｒＯ３及び濃Ｈ２ＳＯ４)を用いて１９を処理すると、予期しないことに、保護された有機ボロン酸が何ら観察できる程度に分解することなく、安息香酸誘導体２１が生じた。極めて酸性の条件に対するこの際だった安定性は非常に驚くべきことであり、非常に温和な水性塩基、例えば水性ＮａＨＣＯ３に対するＭＩＤＡ-ベースの保護された有機ボロン酸の明白な不安定さとは、はっきりと対照的であった。しかしながら、多くの非水性塩基は良好に許容されると思われる。
【００７２】
図７Ｂは、１９の２１への酸化に対するものと同一の反応条件を使用し、「ジョーンズ試薬」を用いた、遊離のボロン酸及び多様なその保護された類似体の処理についての、化学構造、反応スキーム及び反応収率を示す。遊離のボロン酸１９０の反応により、ｐ-ベンジルアルコール有機基からホウ素が完全に除去された安息香酸とｐ-ヒドロキシ安息香酸の混合物が得られた。１９１に対する保護基はピナコールエステル基であり、ここでホウ素はｓｐ２混成していた。保護された類似体１９２は、アニオン性化合物の一部として、特にＲ-ＢＦ３−アニオンとして、ホウ素を有していた。１９３に対する保護基はＮ-メチルジエタノールアミンエステルであり、これは立体構造的に強固な保護基ではなかった(以下の実施例１０を参照)。保護された類似体１９１、１９２及び１９３の反応により、それぞれｐ-ベンジルアルコール有機基からホウ素が完全に除去された安息香酸とｐ-ヒドロキシ安息香酸の混合物が生成された。よって、ｓｐ３混成したホウ素に結合した立体構造的に強固な保護基、及びホウ素-炭素結合を介してホウ素に結合した有機基を含む保護された有機ボロン酸１９のホウ素は、驚くべきことに、また予期しないことに、「ジョーンズ試薬」の酸化及び酸性条件に対して不活性であった。
【００７３】
図７Ａに再度言及すると、他の例では、保護された有機ボロン酸１９は、カルバニオン媒介性エバンスアルドール及びＨＷＥオレフィン化反応と適合性があり、それぞれ２２及び２３を生じせしめた。また、前者は、最初に形成されたホウ素-アルコキシドアルドール付加物のペルオキシド媒介性酸化切断を必要とするが、これに対して、ＭＩＤＡ錯体は、また驚くべきことに安定していた。異なる炭素-炭素結合形成反応の他の例では、高井オレフィン化も保護された有機ボロン酸との適合性があり、２４等のＢ-保護されたハロボロン酸にアクセスする新規な方法を提供する。
【００７４】
他の例では、いくつかの共通した官能基変換が、保護された有機ボロン酸により十分に許容された。これらの変換には、アルコールシリル化(２５)及び脱シリル化、極度に酸性の触媒ＴｆＯＨ(２６)を用いたｐ-メトキシベンジル化、及びヨード化(２７)が含まれる。
【００７５】
有機基がｓｐ３混成ではないホウ素を有する保護された有機ボロン酸は、ｓｐ３混成を有するホウ素を化学的に変換することなく、非ｓｐ３混成ホウ素の化学変換を受けることができる。例えば、図１４を参照。よって、選択的クロスカップリングは、差次的にライゲーションをされたビス-ボロナート試薬を用いて実施することができる。
【００７６】
また、保護された有機ボロン酸は、ホウ素を化学的に変換することなく、２つの異なる種類の金属原子を有する化合物との金属交換反応を受けることができる。例えば、保護されたハロ有機ボロン酸と、亜鉛及びスズを含有するビス-メタル化ビニル化合物との間の根岸クロスカップリングを示す図１５が参照される。このように、変換が三重金属選択性(Ｂ、Ｓｎ、Ｚｎ)であるクロスカップリング反応が実施可能である。
【００７７】
図８は、水性塩基性条件下、鈴木-宮浦変換における保護された有機ボロン酸の反応についての、化学構造、反応スキーム及び反応収率を示す。パラジウム触媒の存在下、保護された有機ボロン酸３０とメチルｐ-ブロモフェニルケトンとを反応させると、クロスカップリングした生成物３２が提供される。反応は水性塩基の存在下で実施されるため、ＭＩＤＡボロン酸エステルはインサイツで切断され、遊離のボロン酸が提供される。よって、錯体合成中に、保護されたビルディングブロックとして供給されることに加え、保護された有機ボロン酸は、ボロン酸の安定した純粋な誘導体として有用なものである。上述にて記したように、ボロン酸は生成するのが困難で、長期間の保存中、不安定であるおそれがある。対照的に、ホウ素に結合した立体構造的に強固な保護基を有し、ｓｐ３混成を有するホウ素を含む保護された有機ボロン酸は、結晶化及び／又はクロマトグラフィーにより精製可能であり、空気中でさえ、長期間安定可能である。
【００７８】
これらの反応により、ホウ素に結合した立体構造的に強固な保護基を有し、ｓｐ３混成を有するホウ素を含む保護された有機ボロン酸の、可能な適用性のいくつかが示される。これらの化合物は、鈴木-宮浦反復クロスカップリング変換を介して、簡単な、高いモル分子の合成に使用されてもよい。これらの変換は、二官能性ビルディングブロック、例えば、ハロゲン又は偽ハロゲン基を含む保護された有機ボロン酸に関与している。与えられた合成に対して、的確な酸化状態でプレインストールされた必要な官能基を有し、所望する立体化学的関連性を持つ全てのビルディングブロックが調製され得る。ついで、これらのビルディングブロックは、温和な反応、例えば鈴木-宮浦反応の繰り返し適用により、一緒にされる。非常に簡単で、効果的であり、自動化に適していることに加えて、この方法は本来的にモジュール式であり、構造誘導体の収集作製に非常に適している。
【００７９】
この反復クロスカップリング法により、小分子合成のプロセスを劇的に単純化することができる。例えば、天然生成物であるラタニンは、温和な鈴木-宮浦反応を繰り返し使用することにより調製され、容易に合成され、容易に精製され、高度に強固なビルディングブロックが収集される。合成は短くて高度にモジュール式であり、よって修飾されたビルディングブロックを同じ経路に置換することにより、多様な誘導体が簡単に入手できるに違いない。
【００８０】
図９は、３つの鈴木-宮浦変換の繰り返し適用を介して、ラタニン１１の４つの単純なビルディングブロック１２-１５への、逆合成断片化についてのスキームを示す。天然生成物であるラタニンは、薬用植物Ratanhiae radixから単離されるネオリグナンの大きなファミリーの最も複雑なメンバーである。(Arnone, 1990)。保護された有機ボロン酸についての正確なテストを提供したこの計画にはいくつかの課題があった。例えば、アリールボロン酸のクロスカップリングは、そのビニル対応物のものよりもより容易な傾向にあり、ビニルボロン酸１２とブロモアリールボロナート１３との間の選択的クロスカップリングを保証されないものにする。さらに、芳香族複素環ボロン酸、例えば１３の脱保護されたバージョンは、分解に対して非常に敏感である場合がある(Tyrell, 2003)。さらに、高度に電子が豊富で、立体的に妨害されたアリール臭化物１４とのクロスカップリングには、ＭＩＤＡリガンドについての安定性の限界を試験する高温及び／又は長時間の反応時間を必要とすることが予期された。
【００８１】
図１０は、ラタニンの全合成における合成工程についての、化学構造、反応スキーム及び反応収率を示す。実験の詳細を実施例６−９に提供する。ビルディングブロック１３-１５が調製される(それぞれ、実施例６−８を参照)と、ビニルボロン酸１２とブロモアリールボロナート１３との間の成功裏の選択的クロスカップリングが開始され、中間体１６が生じる。意外にも、ベンゾフラニルボロナート１３及び１６は、少なくとも１ヶ月、空気下でも卓上安定していた。これに対して、１６の脱保護から得られた２-ベンゾフラニルボロン酸は、数日で直ぐに分解した。１４とクロスカップリングさせる直前に、１６を脱保護することにより、この課題は簡単に克服された。予期したように、この電子が豊富で、立体的に大きなアリール臭化物１４には、高温(８０℃、密封チューブ)及び反応時間の延長(２８時間)の双方が必要であった。顕著なことに、ＭＩＤＡ保護基は、これらの強制条件に対して完全に安定しており、高度な中間体１７が生じることが見出された。Ｂ-脱保護、１５とのクロスカップリング、及び２つのＭＯＭエーテルの切断の最終シーケンスにより、ラタニンの第１の全合成が完了した。この合成は、最も長い線形シーケンスにおける７つの工程を含む。最終生成物の全てのスペクトルデータは、Arnone(1990)に報告されたものと一致した。
【００８２】
「ポリエン天然生成物」と集合的に称される小分子のクラスは、元来、極めて多様で、細菌、真菌、粘菌、植物、広範囲の水性種、さらには動物によっても合成される。またこれらの化合物は、並はずれて多様な構造と機能を示し、多様な二重結合、例えばＥ-及びＺ-１,２-二置換、三置換、及び四置換されたオレフィン類を含み得る。これらの化合物の活性には、抗真菌、抗菌及び抗腫瘍特性が含まれ、多くの研究により、これらの構造をわずかに変えるだけで、それらの活性に劇的な衝撃を付与可能であることが示されている。疑いようもなく、ポリエン天然生成物は、ヒトの健康を改善するための、実質的な未開発の可能性を有しており、これらの化合物及びそれらの誘導体への足かせのない合成手段が、この可能性を実現するのに重要となる。保護された有機ボロン酸及び合成方法におけるそれらの使用により、反復クロスカップリングを介した広範囲のこれら標的の簡単なモジュラーアセンブリーが得られうる。
【００８３】
ポリエン類の合成は、多くの一般的な合成試薬に対してコンジュゲートした二重結合フレームワークが敏感なことが、これを挑戦的なものにしている。それぞれの二重結合の幾何のコントロールは重要な問題である。多くの有益な方法が開発されているが、パラジウム媒介性クロスカップリングをベースにした合成方法は、これらの試薬の温和で立体特異的な性質のために特に魅力的である。この調子で、ビス-メタル化(Lhermitte, 1996; Lipshutz 1997; Pihko, 1999; Babudri, 1998; Murakami, 2004; Denmark, 2005; Lipshutz, 2005; Coleman, 2005; Coleman, 2007)、又はビス-ハロゲン化(Organ, 2000; Antunes, 2003; Organ, 2004)されたリンチピン(lynchpin)試薬をベースにした多様な方法が報告されている。これらのアプローチにおいて、３つのフラグメントを、２つのクロスカップリング反応を使用し、リンチピンの直交反応性末端に一緒にする。ホウ素に結合した立体構造的に強固な保護基を有し、ｓｐ３混成を有するホウ素を含む保護された有機ボロン酸を使用する反復クロスカップリング法の重要な利点は、無限の反復といった固有の可能性にある。すなわち、必要とされる全てのビルディングブロックを、理論的には、単純で温和な反応の繰り返し適用を介して一緒にすることができる。これにより、合成方法を劇的に単純化することができ、類似体調製が直ぐにできるようになる。ただ一つの反応の使用は、ビルディングブロックに付加された官能基と、それらをカップリングするのに使用される反応条件との間で不適合となる可能性を最小にするのに役立つ。さらに、二官能性ハロ有機ボロン酸を使用すると、ビス-メタル化リンチピン型の試薬で頻繁に使用される有毒金属、例えば有機スタナンを回避することができる。最後に、保護されたハロ有機ボロン酸は、シリカゲルコンジュゲート及び／又は再結晶化により容易に精製でき、空気下で卓上に無期限で保存される自由に流動する結晶性固形物になる傾向にある。
【００８４】
図１１は、ポリエン天然生成物を含むポリエン類を合成する反復クロスカップリング方法の一般的適用例についてのスキームを示す。ポリエンは少なくとも２つの交互炭素-炭素二重結合を含む化合物である。鈴木-宮浦反応を介した保護されたハロ有機ボロン酸５４とボロン酸５５とのカップリングにより、保護された有機ボロン酸５６が得られる。５６の脱保護により、有機ハロゲン化物又は有機偽ハロゲン化物とのカップリングが可能な、遊離のボロン酸が提供される。有機ハロゲン化物又は有機偽ハロゲン化物が保護された有機ボロン酸を含むならば、ポリエン鎖は反復伸長可能となる。図１１の例では、脱保護後に有機ハロゲン化物５７を付加することでポリエン生成物５８が提供される。
【００８５】
図１２は、鈴木-宮浦変換における保護された及び保護されていないアルケニルボロン酸の反応例についての、化学構造、反応スキーム及び生成比率を示す。Ｎ-メチルイミノ二酢酸は１-ヘキセニルボロン酸と錯化し、以前には知られていない(Ｎ→Ｂ)-(１-ヘキセニル)-[Ｎ-メチルイミノジアセタート-Ｏ,Ｎ]ボラン５４ｄが生じた。この保護された有機ボロン酸は、温度依存性の１Ｈ ＮＭＲ(Mancilla, 2005)により研究され、Ｎ→Ｂ結合が少なくとも１１０℃まで安定していることが見出された。化学量論的量の１-プロピレンボロン酸５０と(Ｎ→Ｂ)-(１-ヘキセニル)-[Ｎ-メチルイミノジアセタート-Ｏ,Ｏ',Ｎ]ボラン５４ｄとを、鈴木-宮浦クロスカップリング条件下で０．８当量のβ-ブロモスチレンと反応させた。生成物５１及び５２の７５：１混合物を観察したところ、保護されていないビニルボロン酸５０のカップリングに対する非常に高度な選択性と一致した。
【００８６】
図１３−１８は、保護されたハロ有機ボロン酸５４ａ、５４ｂ及び５４ｃの調製について、また５４ａ及び５４ｃを用いた後続反応についての、化学構造、反応スキーム及び反応収率を示す。図１３において、(Ｅ)-ジブロモ(２-ブロモビニル)ボラン５９とＭＩＤＡとの錯化により、二官能性オレフィン５４ａが効率的に生じた。この反応を７５ｍｍｏｌスケールで再生し、空気下で無期限の保存に対して安定した、自由に流動する結晶性固形物として１２ｇの５４ａが生じた。実験の詳細を実施例１１に提供する。
【００８７】
１,２-二置換-ビニルハロゲン化物を用いた宮浦ホウ素化は希であるが、５４ａは新規のビス-ホウ素化オレフィン６１に円滑に転換された(図１４)。６１のＸ線構造により、ピナコールとＭＩＤＡボロン酸エステル保護基のｓｐ２−及びｓｐ３混成を、それぞれはっきりと確認した。６１と(Ｅ)-１-ヨード-２-クロロエチレン６２との間の、後続する二重選択(金属及びハロゲン)鈴木-宮浦クロスカップリングにより、標的とするジエン５４が生じた。この反応により、差異的なライゲーションをされたビス-ボロナート試薬との、選択的クロスカップリングが示された。実験の詳細を実施例１２に提供する。
【００８８】
図１５において、５４ａとビス-メタル化ビニル亜鉛６３との間の根岸クロスカップリングにより、ボロニル／スタンニルジエン６４が生じた。この反応により、三重金属選択(Ｂ、Ｓｎ、Ｚｎ)クロスカップリング反応が示された。６４と６２との間の、後続する金属及びハロゲン選択的クロスカップリングにより、標的となるＢ-保護されたハロトリエニルボロン酸５４ｃが調製された。実験の詳細を実施例１３に提供する。
【００８９】
この経路は効果的ではあるが、有機スタンナンには毒性があり、スズ含有中間体を使用することなく、５４ｃを調製することが好ましい。図１６において、ビス-ホウ素化ジエン６６が、５４ａ及びビニルピナコールボロン酸エステル６５との間のヘック型カップリングを介して、又は５４ｂの宮浦ホウ素化を介して、塩化トリエニルビルディングブロック合成についてのスズ非含有の代替中間体として合成される。
【００９０】
図１７において、保護されたハロアルケニルボロン酸５４ａは、選択的鈴木-宮浦、スティル、ヘック、及び薗頭(Sonogashira)カップリングを受け、それぞれ生成物６８、７０、７２及び７４が生じた。保護された有機ボロン酸８０は鈴木-宮浦クロスカップリングの生成物であった。実験の詳細を実施例１４に提供する。
【００９１】
図１８において、塩化ビニルを用いたクロスカップリングは相対的に希であるが、バックワルドの電子が豊富で、立体的に大きなホスフィンリガンド４ｃを使用すると、塩化トリエニル５４ｃとビニルボロン酸５５との間に、非常に効果的なカップリングが提供される。実験の詳細を実施例１５に提供する。
【００９２】
図１９は、オール-トランス-レチナールの全合成における合成工程についての、化学構造、反応スキーム及び反応収率を示す。公知のトリエニルボロン酸８３(Uenishi, 2003)は、二官能性ビルディングブロック５４ａと選択的にカップリングし、テトラエニルボロン酸エステル８４が生じた。驚くべきことに、ボロン酸８３は濃縮及び保存に対して不安定であるが、より先進のＭＩＤＡボロナート８４は、シリカゲルコンジュゲートを介して結晶性固形物として単離され、保存に対して非常に安定していた。ボロン酸の脱保護及びアルデヒド８５を用いたクロスカップリング(Romo, 1998)の最終シーケンスで、天然生成物が生じた。実験の詳細を実施例１６に提供する。
【００９３】
変異可能な巨大分子標的の阻害を介して機能し、よって微生物抵抗性に非常に影響を受けやすいほとんどの抗生物質とは対照的に、抗真菌剤アンホテリシンＢ(ＡｍＢ)は、真菌脂質膜において、エルゴステロールとの自己アセンブリーを介して作用し、透過イオンチャンネルを形成する。変異可能なタンパク質標的を欠くため、この広域抗真菌剤に対する耐性は、４０年以上広範囲に使用されているにもかかわらず、極めて希有である。しかしながら、コレステロールとの競合性自己アセンブリーにより、ヒト細胞において関連チャンネルが形成され、ＡｍＢはかなりの毒性があり、多くの場合はその臨床的有用性が制限される。最初であり、現在、唯一報告されているＡｍＢの全合成は、K.C. Nicolaou及び共同研究者、1986により達成された。(Nicolaou, 1987; Nicolaou, 1988)。最も長い直鎖状シーケンスにおいて、この合成には５６工程が必要であり、後期の変換の幾つかは非常に低収率で進行した。これらの欠点に加えて、十分なモジュール性及び柔軟性が欠如しているため、ＡｍＢの構造的誘導体の実用的な調製へのこの合成の使用が排除される。
【００９４】
図２０は、ＡｍＢ骨格の半分の合成についての、構造及び反応スキームを示す。１,３-ヘプテ-２-エンボロン酸９０とＢＢ３との反応により、有機基がポリエンである保護された有機ボロン酸９１が生じた。水酸化ナトリウムを用いて９１を脱保護すると、遊離のボロン酸が生成され、鈴木-宮浦クロスカップリング反応を介してＢＢ４と反応し、ポリエン９２が生じる。この生成物はＡｍＢ骨格の半分に対応する。実験の詳細を実施例１７に提供する。
【００９５】
他の興味あるポリエン、β-パリナリン酸９６は、膜特性用の蛍光プローブとして、３０年以上使用されている。さらに、関連するテトラエン酸は、単一のエナンチオマーからの反足キラル凝集体の形成を含む際だった凝集性を示す。９６及び／又はその類似体の有用性は、このクラスの化合物への、さらに効率的なモジュラー合成手段から、有益であるだろう。
【００９６】
図２１は、β-パリリナン酸９６の合成についての、合成及び反応スキームを示す。保護されたクロロジエニルボロン酸５４ｂを、容易に入手可能な出発物質から、β-パリナリン酸をモジュラー式の３工程で合成するのに使用した。特に、塩化ポリエニルクロスカップリングについての新規に同定された条件の修正法を使用することにより、二官能性塩化ジエニル５４ｂと(Ｅ)-１-ブテニルボロン酸９３との間で選択的ペアリングがなされ、オール-トランス-トリエニルボロナート９４が生じた。この保護された有機ボロン酸は、カラムクロマトグラフィーによる精製に対して安定していた。温和な水性塩基性条件下で、９４の脱保護がなされ、ヨウ化ビニル９５を用いた後続するクロスカップリングにより、蛍光固形物として、β-パリナリン酸９６が生じた。実験の詳細を実施例１８に提供する。
【００９７】
図２２は、保護された有機ボロン酸とアリールハロゲン化物とのインサイツクロスカップリングについての、化学構造、反応スキーム及び反応収率を示す。この例では、保護された有機ボロン酸は、対応するボロン酸の代替として機能する。対応するボロン酸は精製が困難である。実験の詳細を実施例１９に提供する。
【００９８】
次の実施例は、本発明の一又は複数の好ましい実施態様を例証するために提供される。本発明の範囲内である以下の実施例においては、多くの変形がなされてもよい。
【実施例】
【００９９】
一般的手順
市販試薬を、Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)、Fisher Scientific (Waltham, MA)、Alfa Aesar / Lancaster Synthesis (Ward Hill, MA)、又はFrontier Scientific (Logan, UT)から購入し、他に記載がない限りは、さらなる精製をすることなく使用した。Ｎ-ブロモスクシンイミドと４-ブチルフェニルボロン酸を、使用前に、温水から再結晶化させた。Pangbornと共同研究者(Pangborn, 1996)により記載されているようにして(ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮ、ＣＨ２Ｃｌ２：無水の中性アルミナ；ヘキサン、ベンゼン、及びトルエン、無水の中性アルミナ及びＱ５反応物質；ＤＭＳＯ、ＤＭＦ：活性型分子ふるい)、充填カラムを通過させることを介して、溶媒を精製した。水を２回蒸留した。ＣａＨ２からの窒素雰囲気下、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、及び２,６-ルチジンを新たに蒸留した。Hoya及び共同研究者の方法に従い、ｎ-ブチルリチウムの溶液を滴定した(Hoye, T. R., 2004)。
【０１００】
以下の化合物を、以前の文献に従い調製した：Ｎ-イソプロピルイミノ二酢酸(Stein, A., 1995; Dube, C. E., 2005)、(Ｅ)-３-ブロモスチリルボロン酸(Perner, R.J., 2005)、５-ブロモ-２-ベンゾフラニルボロン酸(Friedman, M. R., 2001)、２-ブロモ-５-メトキシフェノール(Albert, J. S., 2002)、４-(メトキシメトキシ)安息香酸(Lampe, J.W., 2002)、(Ｅ)-(２-ブロモエテニル)ジブロモボラン(５９)(Hyuga, S., 1987)、(Ｅ)-１-クロロ-２-ヨードエチレン(６２)(Negishi, E. I., 1984; Organ, M. G., 2004)、(１Ｅ,３Ｅ)-２-メチル-４-(２,６,６-トリメチルシクロヘキセ-１-エニル)ブタ-１,３-ジエニルボロン酸(８３)(Uenishi, 2003)、(Ｅ)-３-ブロモブテ-２-エナール(８５)(Romo, 1998)、(Ｅ)-２-(トリブチルスタンニル)ビニル亜鉛クロリド(６３)(Pihko, 1999)、(Ｅ)-メチル１０−ヨードデセ-９-エノアート(Zhang, 2006)、ジオールＣＨ３-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ２-Ｃ６Ｈ５(Paterson, 2001)、及びジクロロメチルピナコールボロン酸エステル(Wuts, 1982; Raheem, 2004)。
【０１０１】
鈴木-宮浦クロスカップリング反応を、典型的には、ポリ(テトラフルオロエチレン)-線入プラスチックキャップで密封され、オーブン又は火力乾燥されたアイ-ケム(I-Chem)又はホイートン(Wheaton)バイアル中においてアルゴン雰囲気下で実施した。他に記載しない限りは、アルゴン又は窒素の正圧下、ゴム隔膜で固定され、オーブン又は火力乾燥された丸底又は改良シュレンク(Schlenk)フラスコにおいて、全ての他の反応を実施した。減圧下、ロータリーエバポレーターを介して、有機溶液を濃縮した。Ｅ.メルク(Merck)シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(０．２５ｍＭ)において、指示溶媒を使用して実施される分析用薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)により、反応をモニターした。化合物を、ＵＶランプ(λ＝２５４ｎｍ)、ヨウ素を含有するガラスチャンバー、及び／又はＫＭｎＯ４溶液、ｐ-アニスアルデヒドの酸性溶液、又はモリブデン酸セリウムアンモニウム(ＣＡＭ)溶液に暴露し、バリテンプ(Varitemp)加熱ガンを使用して簡単に加熱することにより可視化させた。ＥＭメルクシリカゲル６０(２３０-４００メッシュ)を使用し、Stil及び共同研究者により記載されているようにして(Still, W.C., 1978)、フラッシュカラムクロマトグラフィーを実施した。
【０１０２】
以下の機器：バリアン・ユニティ(Varian Unity)４００、バリアン・ユニティ５００、バリアン・ユニティ・イノバ(Inova)５００ＮＢの一つにおいて、１Ｈ ＮＭＲスペクトルを２３℃で記録した。化学シフト(δ)をテトラメチルシランからの１００万分の１(ｐｐｍ)低磁場で報告し、ＮＭＲ溶媒中の残留プロチウム(ＣＨＣｌ３、δ＝７．２６；  ＣＤ２ＨＣＮ、δ＝１．９３、中心線)、又は添加されたテトラメチルシラン(δ＝０．００)を基準とした。データには以下の通りに報告する：化学シフト、多重度(ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｓｅｐｔ＝七重線、ｍ＝多重項、ｂ＝広域、ａｐｐ＝みかけ)、ヘルツ(Ｈｚ)での結合定数(Ｊ)、及び積分。
【０１０３】
以下の機器：バリアン・ユニティ５００又はバリアン・ユニティ・イノバ５００ＮＢの一つにおいて、１Ｃ ＮＭＲスペクトルを２３℃で記録した。化学シフト(δ)をテトラメチルシランからのｐｐｍ低磁場で報告し、ＮＭＲ溶媒中における炭素共鳴(ＣＤＣｌ３、δ＝７７．０中心線；ＣＤ３ＣＮ、δ＝１．３０、中心線)、又は添加されたテトラメチルシラン(δ＝０．００)を基準とした。炭素を担持しているホウ素置換基は観察されなかった(四重極緩和)。
【０１０４】
１１Ｂ ＮＭＲは、ゼネラル・エレクトリック(General Electric)ＧＮ３００ＷＢ機器を使用して記録され、(ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ)の外部標準を基準とした。化学的質量分析研究所(Chemical Sciences Mass Spectrometry Laboratory)のイリノイ校(Illinois School)の大学で、Furong Sun及びDr. Steve Mullenにより、高分解能質量分析(ＨＲＭＳ)を実施した。内部基準を用い、マットソン・ギャラクシー・シリーズ(Mattson Galaxy Series)ＦＴＩＲ５０００分光計において、ＮａＣｌプレートの薄層から、赤外線スペクトルを収集した。吸収極大(ｖｍａｘ)を波数(ｃｍ-１)で報告する。イリノイ・ジョージ・エル・クラークＸ線機関(Illinois George L. Clark X-Ray facility)の大学で、Dr. Scott Wilsonにより、Ｘ線結晶学的解析を実施した。
【０１０５】
実施例１：三価の基を有する保護された有機ボロン酸の調製
保護された有機ボロン酸３ａを形成させるために、５００ｍＬのフラスコに、ｐ-トリルボロン酸(３．００ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、１当量)、Ｎ-メチルイミノ二酢酸(３．２５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、１当量)、ベンゼン(３６０ｍＬ)及びＤＭＳＯ(４０ｍＬ)を充填した。フラスコをディーン・スターク・トラップ(Dean-Stark trap)及び還流冷却器に固定し、混合物を１６時間、攪拌しつつ還流し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をＭｅＣＮ溶液からのフロリジルゲルに吸着させた。得られたパウダーを、ＥｔＯＡｃと共にスラリー充填されたシリカゲルカラムの頂部に乾燥充填(dry-loaded)した。勾配(ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ：ＭｅＣＮ ２：１)を使用して生成物を溶出させたところ、無色の結晶性固形物としてボロン酸エステル３ａ(５．０５ｇ、９３％)が生じた。３ａのＸ線構造を図３に示す。
【０１０６】
保護された有機ボロン酸３ｃを形成させるために、２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｐ-トリルボロン酸(７．３６ｍｍｏｌ、１．００ｇ)、Ｎ-イソプロピルイミノ二酢酸(７．３６ｍｍｏｌ、１．２９ｇ)、ベンゼン(１５０ｍＬ)及びＤＭＳＯ(１５ｍＬ)を充填した。フラスコをディーン・スターク・トラップ及び還流冷却器に固定し、混合物を１４時間、攪拌しつつ還流し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Ｅｔ２Ｏ→Ｅｔ２Ｏ：ＭｅＣＮ １：２)により精製したところ、無色の結晶性固形物としてボロン酸エステル３ｃ(７４７ｍｇ、３７％)が生じた。
【０１０７】
保護された有機ボロン酸３ｄを形成するために、１００ｍＬの丸底フラスコに、ｐ-トリルボロン酸(３．６８ｍｍｏｌ、５００ｍｇ)、Ｎ-メチルジエタノールアミン(３．６８ｍｍｏｌ、４２２μＬ)及びトルエン(７０ｍＬ)を充填した。フラスコをディーン・スターク・トラップ及び還流冷却器に固定し、溶液を８時間、攪拌しつつ還流し、２３℃まで冷却させた。ついで、ＣａＣｌ２(約２００ｍｇ、微粉)及びＮａＨＣＯ３(約２００ｍｇ)を添加し、得られた混合物を１５分攪拌し、ついで濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留溶媒をＣＨ２Ｃｌ２と共に同時蒸発させることにより除去したところ、無色の結晶性固形物としてボロン酸エステル３ｄ(３９９ｍｇ、５０％)が生じた。
【０１０８】
実施例２：三価の基を有する保護された有機ボロン酸及び保護されていない有機ボロン酸の反応性研究
実施例１の化合物の反応性研究を以下の通りに実施した。グローブボックス中において、小さな攪拌棒が具備され、２-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニルリガンドが収容されたバイアルに、ＴＨＦにＰｄ(ＯＡｃ)２が入った０．０２Ｍ溶液を添加し、ホスフィンリガンドに関する０．０４Ｍ溶液を得た。ＰＴＦＥ-線入キャップでバイアルを密封し、グローブボックスから取り出し、３０分攪拌しつつ６５℃で維持したところ、触媒保存溶液が得られた。
【０１０９】
グローブボックス中において、小さな攪拌棒が具備されたガラスバイアルに、ボロン酸エステル３(０．０６ｍｍｏｌ)、及び微細に挽いたパウダーとしての無水Ｋ３ＰＯ４を充填した。ついで、このバイアルに、４-ブチルフェニルボロン酸(０．２４Ｍ、０．０６ｍｍｏｌ)、４-ブロモベンズアルデヒド(０．２０Ｍ、０．０５ｍｍｏｌ)及びビフェニル(０．０８Ｍ、ＨＰＬＣ分析用の内部標準)のＴＨＦ溶液を２５０μＬ添加した。最終的に、この同じバイアルに、上述した触媒保存溶液を５０μＬ添加した。ついで、ＰＴＦＥ-線入キャップでバイアルを密封し、グローブボックスから取り出し、１２時間分攪拌しつつ、油浴で６５℃に維持した。ついで、反応溶液を２３℃まで冷却し、シリカゲルのプラグを介して濾過し、ＭｅＣＮ：ＴＨＦ １：１で溶出させた。ついで、濾液をＨＰＬＣにより分析した。
【０１１０】
生成物５及び６の比率を、ウォーターズ・サンファイア・プレップＣ１８５μｍカラム(１０ｘ２５０ｍｍ、Ｌｏｔ番号１５６-１６０３３１)を具備し、４ｍＬ／分の流量、２３分以上、５：９５→９５：５のＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配、２６８ｎｍ(４-ブロモベンズアルデヒド、ｔＲ＝１４．６６分；ビフェニル、ｔＲ＝２１．８０分)及び２９３ｎｍ(５、ｔＲ＝２５．７９分；６、ｔＲ＝２０．５０分；２９３ｎｍでの５及び６の吸収係数が、実験誤差の限界内と等しいと決定された)でのＵＶ検出を用いたＨＰＬＣシステム(Agilent Technologies)を使用して測定した。
【０１１１】
反応及び特徴付けを、保護された有機ボロン酸３ａ、３ｂ、３ｃ及び３ｄについて実施した。それぞれの種について、保護された有機ボロン酸の出発濃度は０．０６ｍｍｏｌであった。反応を３回実施し、生成物比率の平均値を求めた。３ａの反応により、５：６が２４：１．０の比率で生じた。３ｂの反応により、５：６が１．０：１．０の比率で生じた。３ｃの反応により、５：６が２６：１．０の比率で生じた。これらの結果を図４に列挙する。
【０１１２】
実施例３：ハロゲン-官能化され、保護された有機ボロン酸の調製
保護されたハロ有機ボロン酸を合成するための一般的方法は以下の通りである。攪拌棒が具備された丸底フラスコに、ハロボロン酸(１当量)、Ｎ-メチルイミノ二酢酸(１-１．５当量)、及びベンゼン：ＤＭＳＯ(１０：１)を充填した。フラスコをディーン・スターク・トラップ(Dean-Stark trap)及び還流冷却器に固定し、混合物を１２-１８時間、攪拌しつつ還流した。反応溶液を２３℃まで冷却し、溶媒を真空で除去した。得られた粗固体をＭｅＣＮ溶液からのフロリジルゲルに吸着させた。得られたパウダーを、Ｅｔ２Ｏと共にスラリー充填されたシリカゲルカラムの頂部に乾燥充填した。大量のＥｔ２Ｏを用いて、カラムを洗い流し；ついで、Ｅｔ２Ｏ：ＭｅＣＮの混合物を用いて、生成物を溶出させた。このようにして得られた全ての生成物は、空気下、２３℃で無期限に卓上安定している、分析的に純粋で、無色の結晶性固形物であった。収率を以下及び図５に記載する。
【０１１３】
保護されたハロ有機ボロン酸８ａについて、一般的手順は以下の通りであり、４-ブロモフェニルボロン酸(１．００ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、１当量)、Ｎ-メチルイミノ二酢酸(７３３ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ)、ベンゼン(１５０ｍＬ)及びＤＭＳＯ(１５ｍＬ)を使用した。混合物を１２時間還流した。勾配；Ｅｔ２Ｏ→Ｅｔ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ １：１を用い、生成物を溶出させた。分析的に純粋で、無色の結晶性固形物として、化合物８ａ(１．５３ｇ、９８％)が単離された。
【０１１４】
保護されたハロ有機ボロン酸８ｂについて、一般的手順は以下の通りであり、３-ブロモフェニルボロン酸(２．００ｇ、９．９６ｍｍｏｌ)、Ｎ-メチルイミノ二酢酸(１．４７ｇ、９．９６ｍｍｏｌ)、ベンゼン(３００ｍＬ)及びＤＭＳＯ(３０ｍＬ)を使用した。混合物を１８時間還流した。Ｅｔ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ １：１を用い、生成物を溶出させた。分析的に純粋で、無色の結晶性固形物として、化合物８ｂ(２．８９ｇ、９３％)が単離された。
【０１１５】
保護されたハロ有機ボロン酸８ｃについて、一般的手順は以下の通りであり、２-ブロモフェニルボロン酸(２．００ｇ、９．９６ｍｍｏｌ)、Ｎ-メチルイミノ二酢酸(１．４７ｇ、９．９６ｍｍｏｌ)、ベンゼン(３００ｍＬ)及びＤＭＳＯ(３０ｍＬ)を使用した。混合物を１３時間還流した。Ｅｔ２Ｏ：ＭｅＣＮ １：１を用い、生成物を溶出させた。分析的に純粋で、無色の結晶性固形物として、化合物８ｃ(３．０１ｇ、９７％)が単離された。
【０１１６】
保護されたハロ有機ボロン酸８ｄについて、一般的手順は以下の通りであり、４-ブロモチオフェン-２-ボロン酸(２８１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ)、Ｎ-メチルイミノ二酢酸(２４０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ)、ベンゼン(５０ｍＬ)及びＤＭＳＯ(５ｍＬ)を使用した。混合物を１３時間還流した。Ｅｔ２Ｏ：ＭｅＣＮ ３：１を用い、生成物を溶出させた。分析的に純粋で、無色の結晶性固形物として、化合物８ｄ(４２９ｍｇ、９９％)が単離された。
【０１１７】
保護されたハロ有機ボロン酸８ｅについて、一般的手順は以下の通りであり、２-(３-ブロモフェニル)エテニルボロン酸(２２７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)、Ｎ-メチルイミノ二酢酸(１４７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)、ベンゼン(５０ｍＬ)及びＤＭＳＯ(５ｍＬ)を使用した。混合物を１１時間還流した。Ｅｔ２Ｏ：ＭｅＣＮ ５：１を用い、生成物を溶出させた。分析的に純粋で、無色の結晶性固形物として、化合物８ｅ(３３４ｍｇ、９９％)が単離された。
【０１１８】
保護されたハロ有機ボロン酸８ｆについて、最初は保護されていないボロン酸、２-(３-ブロモフェニル)シクロプロピルボロン酸を、化合物８ｅから形成させた。０℃で、２５０ｍＬのシュレンクフラスコにおいて、ＴＨＦ(２４ｍＬ)に８ｅ(１．２１ｇ、３．５９ｍｍｏｌ)及びＰｄ(ＯＡｃ)２(０．０２３９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ)が入った攪拌溶液に、新たに調製されたジアゾメタン(０．２５Ｍ溶液を３５ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ)のエーテル含有溶液を、２０分以上かけて滴下した。ついで、ＴＨＦ(１ｍＬ)溶液として、さらなるＰｄ(ＯＡｃ)２(０．０２３９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ)を添加し、ついで、０．２５Ｍのエーテル含有ジアゾメタン(８．８ｍｍｏｌ)をさらに３５ｍＬ、２０分以上かけて滴下した。ついで、反応物を２３℃まで温め、Ｎ２流下で、過剰のジアゾメタンを除去した。ついで、粗反応混合物を０．５Ｍ、ｐＨ７．０のリン酸ナトリウムバッファー１２０ｍＬに注ぎ、ＴＨＦ：Ｅｔ２Ｏ １：１(３ｘ１２０ｍＬ)で抽出した。次に、組合せた有機フラクションをブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ→Ｅｔ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ １：１)での精製により、８ｆ(１．２１ｇ、９６％)が生じた。ＴＨＦ(２０ｍＬ)に８ｆ(０．５１３ｇ、１．４６ｍｍｏｌ)が入った攪拌溶液に、１ＭのＮａＯＨ水(４．３７ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を２３℃で２０分攪拌した。ついで、０．５Ｍ、ｐＨ７のホスファートバッファー(２０ｍＬ)を添加することにより反応を停止させ、Ｅｔ２Ｏ(２０ｍＬ)で希釈した。相分離させ、水性相をＴＨＦ：Ｅｔ２Ｏ １：１(４０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機フラクションをＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮したところ、無色の固形物として所望の２-(３-ブロモフェニル)シクロプロピルボロン酸(０．３３９ｇ、９７％)が生じた。
【０１１９】
８ｆは、２-(３-ブロモフェニル)シクロプロピルボロン酸への中間体として形成されるが、化合物は、２-(３-ブロモフェニル)シクロプロピルボロン酸とＮ-メチルイミノ二酢酸とを反応させることにより形成することもできる。このケースにおいて、一般的手順は以下の通りであり、２-(３-ブロモフェニル)シクロプロピルボロン酸(３１６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ)、Ｎ-メチルイミノ二酢酸(２３２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ)、ベンゼン(５０ｍＬ)及びＤＭＳＯ(５ｍＬ)を使用した。混合物を６時間還流した。ＭｅＣＮ：Ｅｔ２Ｏ ５：１を用い、生成物を溶出させた。分析的に純粋で、無色の固形物として、化合物８ｆ(４０８ｍｇ、８８％)が単離された。
【０１２０】
実施例４：鈴木-宮浦反応における、ハロゲン基を有する保護された有機ボロン酸の反応
実施例３の化合物の反応性研究を、以下の通りに実施した。グローブボックスにおいて、攪拌棒が具備されたバイアルにホスフィンリガンドを添加した。ついで、バイアルに、十分な量のＴＨＦにＰｄ(ＯＡｃ)２が入った０．０２Ｍ溶液を添加し、ホスフィンリガンドに関する０．０４Ｍ溶液を得た。ＰＴＦＥ-線入キャップでバイアルを密封し、グローブボックスから取り出し、３０分攪拌しつつ６５℃で維持したところ、触媒保存溶液が得られた。
【０１２１】
攪拌棒が具備された４０ｍＬのバイアルに、実施例３のハロボロン酸エステル(１．０ｍｍｏｌ)及びボロン酸(典型的には１．２−１．５ｍｍｏｌ)を添加した。バイアルをグローブボックスに入れた。バイアルにＫ３ＰＯ４(３．０ｍｍｏｌ、６３６．８ｍｇ、微細に挽いたパウダー)、ＴＨＦ(９．０ｍＬ)、ついで、触媒保存溶液(１．０ｍＬ)を添加した。ＰＴＦＥ-線入キャップでバイアルを密封し、グローブボックスから取り出し、１２時間攪拌しつつ、６５℃の油浴に配した。反応混合物を２３℃まで冷却し、砂、ついでセライトで蓋をされた非常に薄いシリカゲルパッドを通して濾過し、十分な量のＭｅＣＮで溶出させた。得られた溶液にフロリジルゲル(約２５ｍｇ／ｍＬの溶液)を添加し、ついで、溶液を真空で除去した。得られたパウダーを、Ｅｔ２Ｏと共にスラリー充填されたシリカゲルカラムの頂部に乾燥充填した。大量のＥｔ２Ｏを用いて、カラムを洗い流し；ついで、Ｅｔ２Ｏ：ＭｅＣＮを用いて、生成物を溶出させた。反応収率を図６に列挙する。
【０１２２】
保護された有機ボロン酸９ａについて、一般的手順は以下の通りであり、８ａ(３１２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ)、トリルボロン酸(１６３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ)、及び２-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニルを使用した。Ｅｔ２Ｏ：ＭｅＣＮ １：１を用い、生成物を溶出させた。無色の固形物として、化合物９ａ(２８０ｍｇ、８７％)が単離された。この同様の反応を、グローブボックスを使用することなく、標準的なシュレンク技術を用いてセットした。攪拌棒が具備され、火力乾燥された２５ｍＬのシュレンクフラスコを空にし、アルゴンを３回パージした。このフラスコに２-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-ビフェニル(１４．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ)Ｐｄ(ＯＡｃ)２(４．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ)、及びＴＨＦ(１０ｍＬ)を充填した。ついで、フラスコを還流冷却器に固定し、黄色の液体を加熱して、５分還流し、変色させた。攪拌棒が具備され、火力乾燥された２５ｍＬの分離用シュレンクフラスコを空にし、アルゴンを３回パージした。このフラスコにハロボロン酸エステル８ａ(３１２．１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ)、トリルボロン酸(１６３．２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ)、及び新たに挽いた無水Ｋ３ＰＯ４(６３７．２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ)を充填した。ついで、このフラスコを還流冷却器に固定した。ついで、カニューラを介して、カップリングパートナーと塩基を収容するフラスコに、触媒溶液を移した。得られた混合物を１２時間、還流して加熱した。上述した一般的手順に記載したように、反応を進行させた。生成物をＥｔ２Ｏ：ＭｅＣＮ ３：１→１：１で溶出させた。ほとんど無色の固形物として、化合物９ａ(２７９．６ｍｇ、８７％)が単離された。
【０１２３】
保護された有機ボロン酸９ｂについて、一般的手順は以下の通りであり、８ｂ(３１２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ)、トリルボロン酸(１６３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ)、及び２-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニルを使用した。Ｅｔ２Ｏ：ＭｅＣＮ １：１を用い、生成物を溶出させた。無色の結晶性固形物として、化合物９ｂ(２７６ｍｇ、８５％)が単離された。
【０１２４】
保護された有機ボロン酸９ｃについて、一般的手順は以下の通りであり、８ｃ(３１２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ)、トリルボロン酸(１７２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ)及び２-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニルを使用した。Ｅｔ２Ｏ：ＭｅＣＮ ５：１→１：１の勾配を用い、生成物を溶出させた。淡黄色固形物として、化合物９ｃ(２５７ｍｇ、８０％)が単離された。
【０１２５】
保護された有機ボロン酸９ｄについて、一般的手順は以下の通りであり、８ｄ(３１８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ)、トリルボロン酸(２０４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(４１５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ)及び２-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-２',４',６'-トリ-イソプロピル-１,１'-ビフェニルを使用した。Ｅｔ２Ｏ：ＭｅＣＮ ５：１→３：１の勾配を用い、生成物を溶出させた。淡黄色固形物として、化合物９ｄ(２６６ｍｇ、８１％)が単離された。
【０１２６】
保護された有機ボロン酸９ｅについて、一般的手順は以下の通りであり、８ｅ(３３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ)、トリルボロン酸(１６３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ)、及び２-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニルを使用した。Ｅｔ２Ｏ：ＭｅＣＮ ５：１を用い、生成物を溶出させた。オフホワイト色の固形物として、化合物９ｅ(２８２ｍｇ、８２％)が単離された。
【０１２７】
保護された有機ボロン酸９ｆについて、一般的手順は以下の通りであり、８ｆ(２３７ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ)、トリルボロン酸(１０９ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ)、Ｋ３ＰＯ４(４２９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ)、２-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニルの触媒保存溶液(６７４μｌ)、及びＴＨＦ６．０６ｍＬを使用した。Ｅｔ２Ｏ：ＭｅＣＮ (１：１)を用い、生成物を溶出させた。オフホワイト色の結晶性固形物として、化合物９ｆ(２２９ｍｇ、９４％)が単離された。
【０１２８】
実施例５：保護された有機ボロン酸の脱保護
実施例４の保護された有機ボロン酸を脱保護するための一般的方法は以下の通りである。攪拌棒が具備された丸底フラスコに、ボロン酸エステル(１当量)、ＴＨＦ(１０ｍＬ)、及び１ＭのＮａＯＨ水(３当量)を充填し、得られた混合物を２３℃で１０分、激しく攪拌した。ついで、反応混合物をリン酸ナトリウムバッファー水(０．５Ｍ、ｐＨ７．０、１０ｍＬ)及びＥｔ２Ｏ(１０ｍＬ)で希釈し、相分離させ、水性相ＴＨＦ：Ｅｔ２Ｏ １：１(２０ｍＬ)で１回抽出した。(時折、リン酸塩は沈殿し、抽出プロセス中、水を添加することにより再溶解させた。ついで、組合せた有機フラクションをＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残留溶媒をＭｅＣＮと共に同時蒸発させた。反応収率を図６に列挙する。
【０１２９】
有機ボロン酸１０ａについて、一般的手順は以下の通りであり、９ａ(２６１ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ)及び１ＭのＮａＯＨ水(２．４２ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ)を使用した。白色の固形物として、化合物１０ａ(１４７．４ｍｇ、８６％)が単離された。
【０１３０】
有機ボロン酸１０ｂについて、一般的手順は以下の通りであり、９ｂ(２６８ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ)及び１ＭのＮａＯＨ水(２．４９ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ)を使用した。白色の固形物として、化合物１０ｂ(１６１ｍｇ、９２％)が単離された。
【０１３１】
有機ボロン酸１０ｃについて、一般的手順は以下の通りであり、９ｃ(２３６ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ)及び１ＭのＮａＯＨ水(２．１９ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ)を使用した。白色の固形物として、化合物１０ｃ(１５０ｍｇ、９７％)が単離された。他のアプローチにおいては、ＮａＯＨの代わりに、ＮａＨＣＯ３を用いて加水分解を実施した。この脱保護は以下の通りに実施した。攪拌棒が具備され、８ｃ(０．６７２ｍｍｏｌ、２１７ｍｇ)が収容された４０ｍＬのアイ-ケムバイアルに、ＭｅＯＨ(７ｍＬ)及び飽和したＮａＨＣＯ３水(３．５ｍＬ)を添加した。混合物を２３℃で６時間、激しく攪拌した。ついで、混合物を飽和したＮＨ４Ｃｌ水(７ｍＬ)及びＥｔ２Ｏ(１４ｍＬ)で希釈し、相分離させた。水性相をＥｔ２Ｏ(１４ｍＬ)で２回抽出し、組合せた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をＭｅＣＮに２回懸濁させ、ついで真空で蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、真空で濃縮したところ、無色の結晶性固形物として１０ｃ(１２１ｍｇ、８５％)が生じた。
【０１３２】
有機ボロン酸１０ｄについて、一般的手順は以下の通りであり、９ｄ(２２６ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ)及び１ＭのＮａＯＨ水(２．０６ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ)を使用した。淡緑色の固形物として、化合物１０ｄ(１３１ｍｇ、８８％)が単離された。
【０１３３】
有機ボロン酸１０ｅについて、一般的手順は以下の通りであり、９ｅ(２４３ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ)及び１ＭのＮａＯＨ水(２．０９ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ)を使用した。オフホワイト色の固形物として、化合物１０ｅ(１３８ｍｇ、８３％)が単離された。
【０１３４】
有機ボロン酸１０ｆについて、一般的手順は以下の通りであり、９ｆ(２０２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ)及び１ＭのＮａＯＨ水(１．６７ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ)を使用した。淡オフホワイト色の固形物として、化合物１０ｆ(１２７ｍｇ、９１％)が単離された。
【０１３５】
実施例６：ラタニンの全合成に使用するための保護された有機ボロン酸の調製
５-ブロモ-２-ベンゾフラニルボロン酸(Friedman, M. R., 2001)(１．３３ｇ、５．５０ｍｍｏｌ)、Ｎ-メチルイミノ二酢酸(９７０ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ)、ベンゼン(８０ｍＬ)及びＤＭＳＯ(８ｍＬ)を使用し、実施例３の一般的手順により、保護されたハロ有機ボロン酸１３を合成した。混合物を１３時間還流した。Ｅｔ２Ｏ：ＭｅＣＮ １：１→１：２の勾配を用い、生成物を溶出させた。分析的に純粋で、オフホワイト色の結晶性固形物として、化合物１３(１．７３ｇ、９０％)が単離された。
【０１３６】
実施例７：ラタニンの全合成に使用するための保護された有機ボロン酸の調製
保護されたハロ有機ボロン酸１４を、複数回工程のプロセスにより合成した。アセトン(５５ｍＬ)に２-ブロモ-５-メトキシフェノール(Albert, 2002)(２．１９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ)及びＫ２ＣＯ３(４．４６ｇ、３２．３ｍｍｏｌ)が入った攪拌混合物に、クロロメチルメチルエーテル(１．６３ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。ついで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ９５：５)により精製したところ、無色の液体として、２-ブロモ-５-メトキシ-１-メトキシメトキシベンゼン(２．４３ｇ、９２％)が提供された。
【０１３７】
−９５℃(ヘキサン／Ｎ２)で、ＴＨＦ(１３ｍＬ)に２-ブロモ-５-メトキシ-１-メトキシメトキシベンゼン(１．０４ｇ、４．２３ｍｍｏｌ)が入った攪拌溶液に、ｎ-ＢｕＬｉ(ヘキサンに１．６Ｍ、２．９１ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ)を添加し、得られた溶液を５分攪拌した。ついで、黄色の色調が持続するまで、ＴＨＦ(８．５ｍＬ)にＩ２(１．２８ｇ、５．０７ｍｍｏｌ)が入った溶液を、この溶液にシリンジにより添加した。ついで、溶液を２３℃まで温め、真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル：Ｅｔ２Ｏ ８：１)により精製したところ、淡オレンジ色の油として、２-ヨード-５-メトキシ-１-メトキシメトキシベンゼン(１．０４ｇ、８４％)が提供された。Tsukayama, M., 1997を参照。
【０１３８】
ＭｅＣＮ(５５ｍＬ)に２-ヨード-５-メトキシ-１-メトキシメトキシベンゼン(５．２４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ)が入った攪拌溶液に、シリカゲル(１．３２  ｇ)、２,６-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシトルエン(６０ｍｇ)、ついでＮ-ブロモスクシンイミド(３．１７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を２３℃で１時間攪拌し、ついで濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２(１００ｍＬ)に溶解させた。この溶液に水(１００ｍＬ)を添加し、得られた混合物を５分、激しく攪拌した。ついで、相分離させ、水性相をＣＨ２Ｃｌ２(２×１００ｍＬ)で抽出した。組合せた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をフラッシュ-カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル：Ｅｔ２Ｏ ８：１)により精製したところ、黄色の油として、２-ヨード-４-ブロモ-５-メトキシ-１-メトキシメトキシベンゼン(５．０５ｇ、７６％)が提供された。
【０１３９】
グローブボックスにおいて、攪拌棒が具備され、２-ヨード-４-ブロモ-５-メトキシ-１-メトキシメトキシベンゼン(５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ)が収容された４０ｍＬのアイ-ケムバイアルに、酢酸カリウム(３９５ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ)、ビス(ネオペンチルグリコラト)二ホウ素(３６３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ)及びＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(３３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ)を添加した。バイアルを隔膜キャップで封鎖し、ついで、グローブボックスから取り出した。ついで、バイアルにＤＭＳＯ(１１ｍＬ)を添加し、得られた混合物をアルゴン雰囲気下で密封し、８０℃で１３時間攪拌した。ついで、混合物を２３℃まで冷却し、１ＭのＮａＯＨ水(０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を２３℃で１０分攪拌し、ついで、飽和したＮＨ４Ｃｌ水(５０ｍＬ)、水(５０ｍＬ)、及びＥｔ２Ｏ(１００ｍＬ)で希釈した。相分離させ、有機相を水(３×１００ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をＭｅＣＮに３倍溶解させ、真空で濃縮したところ、ライトブラウン色の固形物として、２-メトキシメトキシ-４-メトキシ-５-ブロモフェニルボロン酸の粗サンプル(３４３ｍｇ)が提供された：ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ)Ｒｆ＝０．５０、ＫＭｎＯ４により染色；１Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨzＭ、ＣＤＣｌ３)δ７．９７(ｓ，１Ｈ)、６．７５(ｓ，１Ｈ)、５．９７(ｓ，２Ｈ)、５．２９(ｓ，２Ｈ)、３．９１(ｓ，３Ｈ)、３．５２(ｓ，３Ｈ)。ベンゼン：ＤＭＳＯ(１０：１)に溶解したこの粗ボロン酸に、Ｎ-メチルイミノ二酢酸(２１０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ)を添加した。フラスコをディーン・スターク・トラップ及び還流冷却器に固定し、混合物を１１時間、攪拌しつつ還流し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をＭｅＣＮ溶液からのフロリジルゲルに吸着させた。得られたパウダーを、Ｅｔ２Ｏと共にスラリー充填されたシリカゲルカラムの頂部に乾燥充填した。大量のＥｔ２Ｏを用いて、カラムを洗い流し、ついで、Ｅｔ２Ｏ：ＭｅＣＮ １：１を用いて、生成物を溶出させたところ、オフホワイト色の固形物として、ビルディングブロック１４(３６５ｍｇ、２工程以上での収率６８％)が生じた。
【０１４０】
実施例８：ラタニンの全合成に使用するためのハロ有機化合物の調製
ハロ有機化合物１５を、複数回工程のプロセスにより合成した。２３℃で、トルエンにメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(１４．０８ｇ、３９．４ｍｍｏｌ)が入った混合物に、ＴＨＦ(６０ｍＬ)にtert-ブトキシド(４．４７ｇ、３９．８ｍｍｏｌ)が入った溶液を、カニューラを介して滴下し、得られた混合物を２３℃で４時間攪拌した。得られた黄色の混合物を−７８℃まで冷却し、トルエン(４０ｍＬ)に４-ヨード-サリチルアルデヒド(４．３５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ)が入った溶液を、カニューラを介して滴下した。得られた混合物を２３℃までゆっくりと温め、その温度で１２時間攪拌した。ついで、飽和した塩化アンモニウム水(１００ｍＬ)を添加することにより、反応を停止させた。ついで、得られた混合物を水(２００ｍＬ)で希釈し、Ｅｔ２Ｏ(３×１００ｍＬ)で抽出した。ついで、組合せた有機フラクションをブライン(１００ｍＬ)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサン：酢酸エチル ７：１→１：１)により精製したところ、無色の固形物として、２-ヒドロキシ-５-ヨードスチレン(４．０ｇ、９８％)が生じた。Gligorich, K. M., 2006を参照。
【０１４１】
２３℃で、塩化メチレンに２-ヒドロキシ-５-ヨードスチレン、４-(メトキシメトキシ)安息香酸，及びＤＣＣが入った攪拌溶液に、ＤＭＡＰを添加し、得られた混合物を２３℃で２１時間攪拌した。ついで、反応混合物をセライトで濾過し、及び真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサン：酢酸エチル ５：１)により精製したところ、無色の固形物として、(２-ビニル-４-ヨードフェニル)-４-メトキシメトキシベンゾアート(４．６ｇ、７９％)が生じた。
【０１４２】
０℃で、塩化メチレンに(２-ビニル-４-ヨードフェニル)-４-メトキシメトキシベンゾアート(２ｘ５０ｍＬのベンゼンで共沸的に乾燥)が入った攪拌溶液に、５分以上、シリンジを介して臭素を添加した。得られた溶液を０℃でさらに５分攪拌し、ついで、０℃で３０分以上、真空で濃縮した。０℃で３ｘ１５ｍＬの塩化メチレンと共に、同時蒸発を介して残留臭素を除去した。ついで、得られた粗生成混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサン：酢酸エチル ５：１→２：１)により精製したところ、無色の固形物として、(２-(１,２-ジブロモエチル)-４-ヨードフェニル)-４-メトキシメトキシベンゾアート(３．７ｇ、５９％)が生じた。
【０１４３】
２３℃で、アセトニトリル(７５ｍＬ)に、(２-(１,２-ジブロモエチル)-４-ヨードフェニル)-４-メトキシメトキシベンゾアート(３．６１ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、アセトニトリルで共沸的に乾燥)が入った攪拌溶液に、２分以上、シリンジを介して、ＤＢＵ(１．９２８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、２．０当量)を滴下した。  得られた混合物を２３℃で２５分攪拌した。ついで、１ＭのＨＣｌ水(２００ｍＬ)を添加することにより、反応を停止させ、得られた混合物を酢酸エチル(１ｘ２００ｍＬ及び２ｘ１２５ｍＬ)で抽出した。組合せた有機フラクションをブライン(１００ｍＬ)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル：Ｅｔ２Ｏ ３：１)により、無色の油として、(２-(１-ブロモエテニル)-４-ヨードフェニル)-４-メトキシメトキシベンゾアート(３．０１ｇ、９７％)が生じた。
【０１４４】
グローブボックスにおいて、攪拌棒が具備され、(２-(１-ブロモエテニル)-４-ヨードフェニル)-４-メトキシメトキシベンゾアート(０．８６９５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ；３ｘ５ｍＬのベンゼンで共沸的に乾燥)が収容された４０ｍＬのアイ-ケムバイアルに、ＴＨＦ(３．６ｍＬ)の溶液として、Ｋ３ＰＯ４(０．７５４８ｇ、３．５６ｍｍｏｌ)、プロペニルボロン酸(０．１８３ｇ、２．１３ｍｍｏｌ)、及び固形物としてＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ(７２．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ)を添加した。さらに６．８ｍＬのＴＨＦを添加し、得られた混合物をＰＴＦＥ-線入キャップでバイアルを密封し、１５時間分攪拌しつつ、６５℃で維持した。ついで、得られた混合物を２３℃まで冷却し、１Ｍ、ｐＨ７のホスファートバッファー(６０ｍＬ)の添加によりクエンチし、ジエチルエーテル(３ｘ６０ｍＬ)で抽出した。ついで、組合せた有機フラクションを水(２０ｍＬ)とブライン(４０ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、トルエン)により、無色の油として、ハロ有機化合物１５(０．４９９４ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、７０％)が生じた。
【０１４５】
実施例９：反復鈴木-宮浦反応を使用するラタニンの全合成
鈴木-宮浦カップリング反応を、１５と保護されたハロ有機ボロン酸１３及び１４を用い、実施例４の一般的手順を使用して実施した。反応スキーム及び収率を図１０に付与する。第１工程において、反応体は、１３(３５２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ)と(Ｅ)-１-プロペニルボロン酸(１４４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ)であった。Ｅｔ２Ｏ：ＭｅＣＮ  １０：１→１：１の勾配を使用し、生成物を溶出させた。無色の結晶性固形物として、所望の生成物１６(２５１ｍｇ、８０％)が単離された。
【０１４６】
１６(３１３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ)、１ＭのＮａＯＨ水(３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ)を使用し、実施例５のボロン酸エステルの脱保護のための一般的手順を行ったところ、オフホワイト色の固形物として、遊離のボロン酸(１８８ｍｇ、９３％)が提供された；ＴＬＣ：(ＥｔＯＡｃ)Ｒｆ＝０．２、ＵＶにより可視化；ＨＲＭＳ(ＥＩ＋)：Ｃ１１Ｈ１１Ｏ３Ｂ(Ｍ)＋についての算出値２０２．０８０１、実測値２０２．０８０５。遊離のボロン酸は保存時における分解に対して非常に敏感であることが見出され、よって次の反応に直ちに使用した。グローブボックスにおいて、１４(１４１ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ)が収容された４０ｍＬのアイ-ケムバイアルに、ＴＨＦ(３．１５ｍＬ)の溶液として遊離のボロン酸(１０６ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ)、続いて固形状Ｋ２ＣＯ３(１４５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ)を添加した。ついで、６５℃で３０分プレインキュベートされ、２-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(０．０４  Ｍ)とＰｄ２ｄｂａ３(０．０１Ｍ)を含有するＴＨＦ触媒保存溶液３５０μＬを、攪拌しつつ、バイアルに添加した。バイアルをＰＴＦＥ線入キャップで封鎖し、クローブボックスから取り出し、２８時間攪拌しつつ、８０℃で維持した。反応混合物を２３℃まで冷却し、セライトで蓋をされた、薄いシリカゲルパッドを通して濾過し、十分な量のＥｔ２Ｏで溶出させた。濾液を真空で濃縮し、得られた粗生成物をＭｅＣＮ溶液からのフロリジルゲルに吸着させた。得られたパウダーを、Ｅｔ２Ｏと共にスラリー充填されたシリカゲルカラムの頂部に乾燥充填した。大量のＥｔ２Ｏを用いて、カラムを洗い流し；ついで、Ｅｔ２Ｏ：ＭｅＣＮ ３：１を用いて、生成物を溶出させたところ、オフホワイト色の固形物として、保護された有機ボロン酸１７(１２３ｍｇ、７３％)が生じた。
【０１４７】
攪拌棒が具備された６ｍＬのバイアルに、保護された有機ボロン酸１７(５１ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ)、ＴＨＦ(１．０ｍＬ)、１ＭのＮａＯＨ水(０．３２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ)を充填した。得られた混合物を１０分、激しく攪拌し、ついで、０．５Ｍ、ｐＨ７のホスファートバッファー(２．０ｍＬ)及びＥｔ２Ｏ(１．０ｍＬ)で希釈した。相分離させ、水性相をＴＨＦ：Ｅｔ２Ｏ １：１(２．０ｍＬ)で１回抽出した。組合せた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ついで真空で濃縮した。ＰｈＭｅ、ついでＭｅＣＮ(２Ｘ)、さらにＣＨ２Ｃｌ２(２Ｘ)(浴温を＜３０℃で維持)を用いた同時蒸発を介して、残留溶媒を除去したところ、オフホワイト色の固形物として、遊離のボロン酸(３９．２ｍｇ、９９％)が生じた：ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ)Ｒｆ＝０．５３、ＵＶにより可視化；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ８．４９(ｓ，１Ｈ)、７．４９(ｓ，１Ｈ)、７．４２(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)、７．２６(ｍ，１Ｈ)、７．１７(ｓ，１Ｈ)、６．８４(ｓ，１Ｈ)、６．４９(ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ)、６．２０(ｄｑ，Ｊ＝１６,  ６．４Ｈｚ，１Ｈ)、５．７７(ｓ，２Ｈ)、５．３５(ｓ，２Ｈ)、４．０３(ｓ，３Ｈ)、３．５５(ｓ，３Ｈ)、１．９０(ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ)；ＨＲＭＳ(ＴＯＦ ＥＳ＋)：Ｃ２０Ｈ２２Ｏ６Ｂ(Ｍ＋Ｈ)＋についての算出値３６９．１５０９、実測値３６９．１５１５。
【０１４８】
ついで、この遊離のボロン酸を、１５(２８．５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ)を収容する６ｍＬのバイアルに、ＴＨＦの溶液として定量的に移し、溶媒を真空で除去した。グローブボックスにおいて、固形状Ｋ２ＣＯ３(３９．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ)、及び新たに調製された２-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(０．００８Ｍ)のＴＨＦ溶液(１．０６ｍＬ)及びＰｄ２ｄｂａ３(０．００２Ｍ)を、このバイアルに添加した。攪拌棒を加え、バイアルをＰＴＦＥ線入キャップで封鎖し、グローブボックスから取り出し、２０時間攪拌しつつ、６５℃で維持した。ついで、反応混合物を２３℃まで冷却し、セライトで蓋をされた、薄いシリカゲルパッドを通して濾過し、十分な量のＥｔＯＡｃで溶出させた。濾液を真空で濃縮し、得られた粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２溶液からのフロリジルゲルに吸着させた。得られたパウダーを、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １０：１と共にスラリー充填されたシリカゲルカラムの頂部に乾燥充填した。カラムを、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １０：１→３：１で溶出させたところ、粘性のある黄色の油として、保護されたラタニン１８(３７．０ｍｇ、８１％)が生じた。
【０１４９】
最適化されていない手順において、攪拌棒が具備された６ｍＬのバイアルに、１８(２７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ)、ＴＨＦ(０．３ｍＬ)、ＭｅＯＨ(０．６ｍＬ)、及び濃ＨＣｌ(１２μＬ)を充填した。バイアルをＰＴＦＥ線入キャップで封鎖し、１時間攪拌しつつ、６５℃で維持した。ついで、溶液を２３℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ(１ｍＬ)、ＴＨＦ(１ｍＬ)及びＥｔ２Ｏ(２ｍＬ)で希釈した。相分離させ、水性相をＥｔＯＡｃで繰り返し抽出した。
組合せた有機物を真空で濃縮し、得られた粗生成物を調整用ＨＰＬＣ(ウォーターズ・サンファイア・プレップＣ１８ ＯＤＢ ３０ｘ１５０ｍｍカラム、Ｌｏｔ＃１６８Ｉ１６１７、２５ｍＬ／分、２０分以上、Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ ９５：５→５：９５、ついで１５分、Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ ５：９５；ｔＲ＝２４．８４分、３２５及び２１８ｎｍでＵＶ検出)で精製したところ、１１(９．６ｍｇ、４１％)が生じた[１Ｈ ＮＭＲ分析により、このサンプルが少量(〜５-１０％)の同定されていない不純物を含有していることが示された]。最適化された調整用ＨＰＬＣ法が続いて開発され(ウォーターズ・サンファイア・プレップＣ１８ ＯＤＢ ３０ｘ１５０ｍｍカラム、Ｌｏｔ＃１６８Ｉ１６１７０１、３３ｍＬ／分、isochratic Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ ２０：８０；ｔＲ＝２１．７２分、３２５及び２１８ｎｍでＵＶ検出)、純粋な天然生成物が生じた。合成１１の１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、ＨＲＭＳ、及びＩＲ分析は、単離された天然生成物ラタニンについて報告されているデータと、完全に一致し、よってArnone及び共同研究者(Arnone, 1990)により提案されている元々の構造が確認された。
【０１５０】
実施例１０：保護基の立体構造的強固性の測定
化合物１９及び１９３の有機保護基の立体構造的強固性を、「立体構造的強固性テスト」により測定した。１９３のサンプル(約１０ｍｇ)を無水ｄ６-ＤＭＳＯに溶解させ、５ｍｍのＮＭＲチューブに移した。サンプルをバリアン・ユニティ５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計において分析した。第１に、２３℃で１Ｈ-ＮＭＲを得た。ついで、サンプル温度を徐々に、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃及び７０℃と高めていった。各温度で、サンプルシムを最適化し、１Ｈ-ＮＭＲスペクトルを得た。２３℃まで冷却されたときに、１Ｈ-ＮＭＲスペクトルが得られ、この温度で以前に得られていたものと同一であった。１９のサンプル(約１０ｍｇ)を無水ｄ６-ＤＭＳＯに溶解させ、５ｍｍのＮＭＲチューブに移した。１Ｈ-ＮＭＲスペクトルが２３℃、６０℃、８０℃、１１０℃、１５０℃、ついで再度２３℃で得れたことを除き、このサンプルを同じ方法で分析した。
【０１５１】
１９３について、ジアステレオトピックなメチレンプロトンに対応する、１Ｈ-ＮＭＲスペクトルの１２のピークは、２３℃で３．８３３〜３．９３２に存在した。温度が上昇すると、これらのピークは４０℃程の温度で合体し始めた。ピークは、７０℃で３．９２１での単一ピークに完全に合体した。よって、１９３の保護基は立体構造的に強固ではなかった。
【０１５２】
１９について、ジアステレオトピックなメチレンプロトンに対応する、１Ｈ-ＮＭＲスペクトルの４つのピークは、２３℃で３．９９２〜４．２３６に存在した。温度が上昇しても、これらのピークは４つの異なるピークに分裂したままであった。１５０℃で得られたスペクトルにおいてさえ、合体は何ら観察されなかった。よって、１９の保護基は立体構造的に強固であった。
【０１５３】
実施例１１：保護されたハロアルケニルボロン酸５４ａの合成
(Ｅ)-(２-ブロモエテニル)ジブロモボラン(５９)を、文献の手順(Hyuga, S., 1987)に従い合成した。５９との後続反応を、磁石式攪拌棒が具備され、オーブン乾燥された５００ｍＬの三口丸底フラスコにおいて、穏やかな光環境にて実施した。０℃、アルゴン下で、ＤＭＳＯ(２５０ｍＬ)にＮ-メチルイミノ二酢酸(ＭＩＤＡ、１)(１６．９３ｇ、１１３．９ｍｍｏｌ、１．５０当量)及び２,６-ルチジン(１７．６９ｍＬ、１５１．８６ｍｍｏｌ、２．０当量)が入った攪拌混合物に、１５分以上かけて、シリンジを介し、新たに蒸留された５９(２１．００ｇ、７５．９３ｍｍｏｌ)を滴下した。反応混合物を２３℃まで温め、ついで、２３℃で４８時間攪拌した。得られた黄色の混合物を水(３００ｍＬ)で処理し、ＴＨＦ：ジエチルエーテル １：１(３ｘ５００ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相をブライン(３ｘ３５０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮したところ、淡黄色の固形物が提供された。シリカゲルにおいて、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：石油エーテル１：１→ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ：ＭｅＣＮ  ９：１)で精製すると、結晶性固形物として、５４ａ(１１．９８ｇ、４５．７５ｍｍｏｌ、６０％)が得られた。２３℃で酢酸エチルから、ゆっくりと蒸発させることにより、Ｘ線結晶学的分析に適した結晶に成長した。この物質を、空気下、２３℃で１年間と６ヶ月間、分解することなく保存した。
【０１５４】
実施例１２：ビス-ホウ素化オレフィンの合成、及び選択的クロスカップリングにおけるその使用
(Ｅ)-(２-ピナコールエテニル)ボロン酸エステル(６１)の合成
触媒の溶液を以下の通りに調製した：磁石式攪拌棒が具備された２０ｍＬのホイートンバイアルに、ＰｄＣｌ２(ＣＨ３ＣＮ)２(７．９ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、１．０当量)及び２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２',６'-ジメトキシ-１，１'-ビフェニル(４ｄ)(３８．０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、３．０当量)を充填した。トルエン(３．００ｍＬ)を添加し、ＰＴＦＥ-線入プラスチックキャップでバイアルを密封した。得られた混合物を２３℃で３０分攪拌したところ、透明で黄色のＰｄ／４ｄ触媒溶液が生じた。
【０１５５】
ついで、この触媒溶液を以下の手順で利用した：磁石式攪拌棒が具備された３０ｍＬのホイートンバイアルに、５４ａ(０．２６２ｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０当量)、ビス(ピナコラート)二ホウ素(６０)(０．３２４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．２５当量)、酢酸カリウム(０．２９７ｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．０当量)、トルエン(５．０ｍＬ)、及び触媒溶液(３．０ｍＬ、３．０ｍｏｌ％Ｐｄ)を充填した。ＰＴＦＥ-線入プラスチックキャップでバイアルを密封し、反応混合物を４５℃で３６時間攪拌した。得られた不均質な混合物を酢酸エチル(５．０ｍＬ)で希釈し、セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を真空で濃縮したところ、淡黄色の固形物が提供された。シリカゲルにおいて、この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：石油エーテル１：１→ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ：ＭｅＣＮ  １５：１)で精製すると、無色の結晶性固形物として、(Ｅ)-(２-ピナコールエテニル)ボロン酸エステル６１(０．２１９ｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、７１％)が得られた。２３℃でＥｔＯＡｃから、ゆっくりと蒸発させることにより、Ｘ線結晶学的分析に適した結晶に成長した。この物質を、空気下、２３℃で１年間と６ヶ月間、分解することなく保存した。
【０１５６】
(Ｅ,Ｅ)-１,３-ブタジエニル-(４-クロロ)ボロナート(５４ｂ)の合成
攪拌棒が具備された２０ｍＬのアイ-ケムバイアルに、６１(３２０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．０当量)、微細に挽かれた無水Ｋ３ＰＯ４(６６９ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、３．０当量)、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２(２６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％)、及び(Ｅ)-１-クロロ-２-ヨードエチレン(６２)(３９６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、２．０当量)を添加した。ＰＴＦＥ線入キャップでバイアルを密封し、シリンジを介してＤＭＳＯ(８．４ｍＬ)を添加した。得られた混合物を２３℃で９時間攪拌した。０．５Ｍ、ｐＨ７のホスファートバッファー(８ｍＬ)を添加することにより、反応をクエンチさせ、得られた混合物をＴＨＦ：Ｅｔ２Ｏ １：１(４ｘ１５ｍＬ)で抽出した。組合せた有機抽出物をブライン(２５ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物をアセトン(１５ｍＬ)で希釈し、フロリジル(登録商標)において濃縮した。得られたパウダーをシリカゲルカラムの頂部に乾燥充填し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １：１→ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ：ＭｅＣＮ ９：１)を実施したところ、無色の結晶性固形物として、５４ｂ(１３９ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ、５４％)が生じた。
【０１５７】
実施例１３：ビス-メタル化オレフィンの合成、及び選択的クロスカップリングにおけるその使用
(Ｅ,Ｅ)-１,３-ブタジエニル-４-(トリブチルスタンニル)ボロン酸エステル(６４)
触媒の溶液を以下の通りに調製した：磁石式攪拌棒が具備され、２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２',６'-ジメトキシ-１,１'-ビフェニル(４ｄ)(１５．２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、２．０当量)が収容された４ｍＬのバイアルに、ＴＨＦ(０．０９５Ｍ、０．１９ｍＬ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量)にＰｄ(ＯＡｃ)２ が入った溶液を添加した。ＰＴＦＥ-線入キャップでバイアルを密封し、１５分攪拌しつつ、２３℃で維持したところ、透明で黄色のＰｄ／４ｄ触媒溶液が生じた。
【０１５８】
ついで、この触媒溶液を以下の手順で利用した：(Ｅ)-２-(トリブチルスタンニル)ビニル亜鉛クロリド(６３)を、以前の文献(Pihko, 1999)に従い調製した。ネギシ試薬６３の形成中、２３℃で、ＴＨＦ(０．２ｍＬ)に５４ａ(５０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、１．０当量)が入ったスラリーに、上述した触媒保存溶液(０．１０ｍＬ、０．００９５ｍｍｏｌＰｄ、５ｍｏｌ％Ｐｄ)を添加し、得られたスラリーを３０分攪拌し、その後０℃まで冷却した。ついで、ネギシ試薬６３を、５分以上かけて５４ａ溶液にカニュレーションした。０℃で２時間後、反応物をＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ)で希釈し、ついで真空で濃縮した。得られた赤い油をＥｔＯＡｃに溶解させ、大量のＥｔＯＡｃと共に、シリカゲルの短いパッドを通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルにおいてフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：１→ＥｔＯＡｃ)により精製したところ、淡黄色の泡として、６４(６２．２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、６６％)が生じた。
【０１５９】
(Ｅ,Ｅ,Ｅ)-(６-クロロ)-１,３,５-ヘキサトリエニルボロン酸エステル(５４ｃ)
磁石式攪拌棒が具備された３０ｍＬのホイートンバイアルに、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０．０２１ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１．５ｍｏｌ％)、Ｐｈ３Ａｓ(０．０１４ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、３．０ｍｏｌ％)、６４(０．７６０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．０当量)をＤＭＦ(５．０ｍＬ)の溶液として、最終的に(Ｅ)-１-クロロ-２-ヨードエチレン(０．５７５ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、２．０当量)を充填した。ＰＴＦＥ-線入プラスチックキャップでバイアルを密封し、反応混合物を２３Ｃｏで３．５時間攪拌した。ついで、得られた深い赤色がかった混合物を飽和したＮａ２Ｓ２Ｏ３水(５０ｍＬ)に添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(３ｘ８５ｍＬ)で抽出した。組合せた有機抽出物をブライン(３ｘ５０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮したところ、オレンジ色の固形物が提供された。この粗生成物を、フロリジル(登録商標)におけるフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１→ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ：ＭｅＣＮ ９：１)により精製したところ、淡黄色の固形物として、５４ｃ(０．２９７ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、７２％)が得られた。
【０１６０】
実施例１４：保護されたハロアルケニルボロン酸５４ａを使用する選択的カップリング
鈴木-宮浦カップリング−(Ｅ,Ｅ)-１,３-ヘプタジエニルボロン酸エステル(６８)の合成
触媒の溶液を以下の通りに調製した：磁石式攪拌棒が具備され、オーブン乾燥されたホイートンバイアルに、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(５．６０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１．０当量)及び２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２',６'-ジメトキシ-１,１'-ビフェニル(４ｄ)(２０．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、２．０当量)を充填した。トルエン(３．００ｍＬ)を添加し、ＰＴＦＥ-線入プラスチックキャップでバイアルを密封した。得られた混合物を２３℃で４５分攪拌したところ、黄色のＰｄ／４ｄ触媒溶液が生じた(トルエンに０．００８３３Ｎ Ｐｄ)。
【０１６１】
ついで、この触媒溶液を以下の手順で利用した：磁石式攪拌棒が具備され、オーブン乾燥されたホイートンバイアルに、５４ａ(０．２６２ｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０当量)、(Ｅ)-１-ペンテニルボロン酸５５(０．１７１ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．５当量)、ＫＦ(０．１１６ｇ、２．００ｍｍｏｌ、２．０当量)、トルエン(７．０ｍＬ)及び触媒溶液(１．２０ｍＬ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０  ｍｏｌ％Ｐｄ)を充填した。ＰＴＦＥ-線入プラスチックキャップでバイアルを密封し、反応混合物を２３℃で３６時間攪拌した。得られた不均質な淡黄色の混合物をアセトニトリル(１０．０ｍＬ)で希釈し、セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を真空で濃縮した。ついで、シリカゲルにおいて、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１→ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ：ＭｅＣＮ ９：１)で精製すると、無色の結晶性固形物として、６８(０．２４１ｇ、０．９５９ｍｍｏｌ、９６％)が得られた。
【０１６２】
鈴木-宮浦カップリング−(Ｅ,Ｅ)-１,３-ブタジエニル-(４-フェニル)ボロン酸エステル(８０)の合成
触媒の溶液を以下の通りに調製した：磁石式攪拌棒が具備された２０ｍＬのホイートンバイアルに、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(５．６０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１．０当量)及び２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２',６'-ジメトキシ-１,１'-ビフェニル(４ｄ)(２０．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、２．０当量)を充填した。トルエン(３．００ｍＬ)を添加し、ＰＴＦＥ-線入プラスチックキャップでバイアルを密封した。得られた混合物を２３℃で４５分攪拌したところ、黄色のＰｄ／４ｄ触媒溶液が生じた(トルエンに０．００８３３Ｎ Ｐｄ)。
【０１６３】
ついで、この触媒溶液を以下の手順で利用した：磁石式攪拌棒が具備された３０ｍＬのホイートンバイアルに、５４ａ(０．２６２ｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０当量)、トランス-２-フェニルビニルボロン酸(０．２２９ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．５当量)、ＫＦ(０．１１６ｇ、２．００ｍｍｏｌ、２．０当量；５４ａに基づく)、トルエン(７．０ｍＬ)、及び触媒溶液(１．２０ｍＬ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０ｍｏｌ％Ｐｄ)を充填した。ＰＴＦＥ-線入プラスチックキャップでバイアルを密封し、反応混合物を２３℃で２４時間攪拌した。得られた不均質な黄色の混合物をアセトニトリル(１０．０ｍＬ)で希釈し、アセトニトリル(１００ｍＬ)を使用するセライトの短いパッドを通して濾過し、真空で濃縮した。ついで、シリカゲルにおいて、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：石油エーテル １：１→ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ：ＭｅＣＮ ２：１)で精製すると、無色の結晶性固形物として、８０(０．２６３ｇ、０．９２２ｍｍｏｌ、９２％)が得られた。
【０１６４】
スティルカップリング−(Ｅ,Ｅ)-１,３-ブタジエニル-ボロン酸エステル(７０)の合成
磁石式攪拌棒が具備された３０ｍＬのホイートンバイアルに、５４ａ(０．２６２ｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０当量)、Ｐｄ２ｄｂａ３(０．０３７ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、４．０ｍｏｌ％Ｐｄ)、Ｆｕｒ３Ｐ(０．０２１ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、９．０ｍｏｌ％)、ＤＭＦ(８．０ｍＬ)及びトリブチル(ビニル)スズ(６９)(０．３４６ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ、１．１５当量)を充填した。ＰＴＦＥ-線入プラスチックキャップでバイアルを密封し、反応混合物を４５℃で１２時間攪拌した。得られた赤みがかった混合物をブライン(５０ｍＬ)で希釈し、ついで酢酸エチル(３×１００ｍＬ)で抽出した。組合せた有機フラクションを無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルにおいて、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：石油エーテル １：１→ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ：ＭｅＣＮ １５：１)で精製すると、無色の結晶性固形物として、７０(０．１９０ｇ、０．９０９ｍｍｏｌ、９１％)が得られた。
【０１６５】
ヘックカップリング−(Ｅ,Ｅ)-１,３-ブタジエニル-(４-メチルエステル)ボロン酸エステル(７２)の合成
磁石式攪拌棒が具備された３０ｍＬのホイートンバイアルに、５４ａ(０．２６２ｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０当量)、ＰＰｈ３(０．０１５９ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、６．０ｍｏｌ％)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(０．００６７ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、３．０ｍｏｌ％Ｐｄ)、Ｅｔ３Ｎ(０．２７９ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ、２．０当量；５４ａに基づく)、アクリル酸メチル(７１)(０．１３６ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ、１．５当量)、及びＤＭＦ(７．０ｍＬ)を充填した。ＰＴＦＥ-線入プラスチックキャップでバイアルを密封し、反応混合物を４５℃で１２時間攪拌した。得られた混合物をブライン(５０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(３×１００ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルにおいて、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：石油エーテル １：１→ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ：ＭｅＣＮ １５：１)で精製すると、淡黄色の固形物として、７２(０．２４０ｇ、０．８９８ｍｍｏｌ、９０％)が得られた。
【０１６６】
ソノガシラカップリング−(Ｅ)-２-トリメチルシリルエチレンボロン酸エステル(７４)の合成
磁石式攪拌棒が具備された３０ｍＬのホイートンバイアルに、５４ａ(０．２６２ｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０当量)、Ｐｄ(ＰＰｈ)４(０．０５８ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、５．０ｍｏｌ％)、ＣｕＩ(０．０１９ｇ、０．１００ｍｍｏｌ、１０．０ｍｏｌ％)、ピペリジン(０．２２７ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ、３．０当量)、ＴＨＦ(５．０ｍＬ)、及びトリメチルシリルアセチレン(７３)(０．１６６ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ、１．５当量)を充填した。ついで、ＰＴＦＥ-線入プラスチックキャップでバイアルを密封し、反応混合物を２３℃で３時間攪拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ(５．０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)を使用するシリカゲルの短いパッドを通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、シリカゲルにおいて、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：石油エーテル １：１→ＥｔＯＡｃ)で精製すると、無色の結晶性固形物として、７４(０．２０３ｇ、０．７２８ｍｍｏｌ、７３％)が得られた。
【０１６７】
実施例１５：トリエニルクロリドとビニルボロン酸とのクロスカップリング
パラジウム触媒の溶液を以下の通りに調製した：攪拌棒が具備され、２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２',４',６'-トリ-イソ-プロピル-１,１'-ビフェニル(４ｃ)(３．０ｍｇ、０．００６３ｍｍｏｌ、２．０当量)、ＴＨＦ(０．５７７ｍＬ)が収容された４ｍＬのバイアルに、ＴＨＦ(０．００５４７Ｍ、０．５７７ｍＬ、０．００３２ｍｍｏｌ、１．０当量)にＰｄ(ＯＡｃ)２が入った溶液を添加した。ＰＴＦＥ-線入キャップでバイアルを密封し、２３℃で１５分攪拌した。
【０１６８】
ついで、この触媒溶液を以下の手順で利用した：磁石式攪拌棒が具備され、５４ｃ(１１．０ｍｇ、０．０４０８ｍｍｏｌ、１．０当量)が収容された７ｍＬのバイアルに、(Ｅ)-１-ペンテン-１-イルボロン酸(５５)(７．０ｍｇ、０．０６１２ｍｍｏｌ、１．５当量)、Ｃｓ２ＣＯ３(３９．９ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、３．０当量)、ＴＨＦ(０．８３５ｍＬ)及び触媒溶液(０．２９８ｍＬ、２ｍｏｌ％Ｐｄ)を添加した。ついで、得られた混合物を、ＰＴＦＥ-線入プラスチックキャップで封鎖し、４５℃で２４時間攪拌した。(５４ｃ及び生成物７５を、ＥｔＯＡｃを用いて２回溶出させることにより、ＴＣＬプレート上で良好に分離させた)。得られた不均質な混合物を酢酸エチル(〜１．０ｍＬ)で希釈し、大量のＥｔＯＡｃと共に、フロリジル(登録商標)の薄いパッドを通して濾過した。フロリジル(登録商標)において、粗生成物をシリカゲルにおいてフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１→ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ：ＭｅＣＮ  １５：１)で精製すると、黄色の固形物として、(Ｅ,Ｅ,Ｅ,Ｅ)-１,３,５,７-ウンデカテトラエニルボロン酸エステル７５が得られた(７．９ｍｇ、０．０２６１ｍｍｏｌ、６４％)。
【０１６９】
実施例１６：反復鈴木-宮浦反応を使用するオール-トランス-レチナールの全合成
第１のカップリング−テトラエニルボロン酸エステル(８４)の合成
触媒の溶液を以下の通りに調製した：攪拌棒が具備され、２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２',６'-ジメトキシ-１,１'-ビフェニル(４ｄ)(２３．１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、２．０当量)が収容された４ｍＬのバイアルに、トルエン(０．０３８Ｍ、０．７４０ｍＬ、０．０２８ｍｍｏｌ、１．０当量)にＰｄ(ＯＡｃ)２が入った溶液を添加した。ＰＴＦＥ-線入キャップでバイアルを密封し、１５分攪拌しつつ、６５℃で維持した。
【０１７０】
ついで、この触媒溶液を以下の手順で利用した：磁石式攪拌棒が具備され、トルエン(推定０．１７Ｍ、１１．５ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ、１．５当量)に８３が入った溶液を溶液が収容された、４０ｍＬのアイ-ケムバイアルに、微細に挽かれたパウダーとして無水Ｋ３ＰＯ４  (０．８３３ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、３．０当量)、５４ａ(０．３４２ｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．０当量)、及び触媒溶液(０．６８８ｍＬ、０．０２６ｍｍｏｌ  Ｐｄ、２ｍｏｌ％Ｐｄ)を添加した。得られた混合物を、ＰＴＦＥ-線入キャップで封鎖し、２３℃で６０時間攪拌した。ついで、混合物を、大量のアセトニトリルと共に、シリカゲルのパッドを通して濾過した。得られた溶液にフロリジル(登録商標)を添加し、溶媒を真空で除去した。得られたパウダーをシリカゲルカラムの頂部に乾燥充填し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １：１→ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ：ＭｅＣＮ ９：１)を実施したところ、黄色のパウダーとして、保護されたテトラエニルボロン酸エステル８４(０．３７７ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、７８％)が生じた。
【０１７１】
第２のカップリング−オールトランス-レチナール(４９)の合成
ＭＩＤＡボロナート８４を、以下の手順を介して、その対応するボロン酸に転換させた。７ｍＬのホイートンバイアルにおいて、２３℃で、ＴＨＦ(１．４４ｍＬ)に８４(３５．９ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、１．０当量)が入った攪拌溶液に、１ＭのＮａＯＨ水(０．３０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ、３．０当量)を添加し、得られた混合物を１５分攪拌した。ついで、０．５Ｍ、ｐＨ７のホスファートバッファー(１．５ｍＬ)を添加することにより、反応をクエンチさせ、Ｅｔ２Ｏ(１．５ｍＬ)で希釈した。相分離させ、水性相をＴＨＦ：Ｅｔ２Ｏ １：１(３ｘ３ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、少量(〜１ｍＬ)のＴＨＦが残存するまで、真空で濃縮したところ、ボロン酸溶液が生じた；ＴＬＣ：(ＥｔＯＡｃ)  Ｒｆ＝０．７０、ＫＭｎＯ４により可視化。
【０１７２】
パラジウム触媒の溶液を以下の通りに調製した：磁石式攪拌棒が具備され、２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２',６'-ジメトキシ-１,１'-ビフェニル(４ｄ)(３．６ｍｇ、０．００８８ｍｍｏｌ、２．０当量)が収容された１．５ｍＬのバイアルに、トルエン(０．０３８Ｍ、０．１１５ｍＬ、０．００４４ｍｍｏｌ、１．０当量)にＰｄ(ＯＡｃ)２が入った溶液を添加した。ＰＴＦＥ-線入キャップでバイアルを密封し、１５分攪拌しつつ、６５℃で維持した。
【０１７３】
ついで、この触媒溶液を以下の手順で利用した：磁石式攪拌棒が具備され、エナル(enal)８５(１０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１．０当量)が収容された４ｍＬのバイアルに、ＴＨＦ(推定０．１０１Ｍ、１ｍＬ、０．１０１ｍｍｏｌ、１．５当量)の溶液として、ボロン酸(ボロナート８４に対応；上述を参照)、微細に挽いたパウダーとして、無水Ｋ３ＰＯ４(４２．６ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ、３．０当量)、及び上述した触媒保存溶液(０．０３５ｍＬ、０．００１３ｍｍｏｌ Ｐｄ、２ｍｏｌ％Ｐｄ)を添加した。ＰＴＦＥ-線入キャップで得られた混合物を密封し、２３℃で５時間攪拌した。ついで、飽和したＮａＨＣＯ３水(２ｍＬ)を添加することにより、反応を停止させた。相分離させ、水性相をＥｔ２Ｏ(３ｘ５ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ３２：１)で精製すると、明るい黄色の固形物として、オール-トランス-レチナール(４９)(１２．６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、６６％)が生じた。合成４９の１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、ＨＲＭＳ、及びＩＲ分析は、単離された天然生成物について報告されているデータと、完全に一致した。
【０１７４】
実施例１７：アンホテリシンＢマクロライドの骨格の半分の合成
ＢＢ４の合成
２００ｍＬの回収用フラスコに、ジオールＣＨ３-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ２-Ｃ６Ｈ５(Paterson, 2001)(１．１８ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、１．０当量)、リパーゼＰＳ(２９５ｍｇ、０．２５質量当量)、及びヘキサン(１１５ｍＬ)を充填し、得られたスラリーを５０℃で１５分攪拌した。ついで、酢酸ビニル(４．３３ｍＬ、４７．０ｍｍｏｌ、１０．０当量)を添加し、反応混合物を５０℃で４０時間攪拌した。得られた混合物を２３℃まで冷却し、濾過し、残留酵素を大量のＥｔ２Ｏで洗浄した。ついで、濾液を真空で濃縮し、得られた粘性のある黄色の油を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １５：１→１：１)で精製したところ、淡黄色の油として、モノアセタートＣＨ３-ＣＨ(ＯＡｃ)-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ２-Ｃ６Ｈ５(１．０５ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、７６％)が生じた。
【０１７５】
０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２(２３０ｍＬ)にこのモノアセタート(５．９８ｇ、２０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量)が入った攪拌溶液に、２,６-ルチジン(７．８４ｍＬ、６７．３５ｍｍｏｌ、３．３当量)を添加し、得られた溶液を−７８℃まで冷却した。ついで、トリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル(７．１１ｍＬ、３１．４３ｍｍｏｌ、１．５当量)を滴下し、得られた溶液を−７８℃で１時間攪拌した。ついで、飽和したＮａＨＣＯ３水(１１５ｍＬ)を添加することにより、反応をクエンチさせ、２３℃まで温めた。相分離させ、水性相をＥｔ２Ｏ(３ｘ２００ｍＬ)で抽出した。組合せた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮したところ、黄色の油が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ７：１→１：１)による精製で、黄色の油として、トリエチルシリルエーテルＣＨ３-ＣＨ(ＯＡｃ)-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＨ(ＯＴＥＳ)-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ２-Ｃ６Ｈ５(７．３４ｇ、１７．９６ｍｍｏｌ、８８％)が提供された。
【０１７６】
磁石式攪拌棒が具備された２５ｍＬの三口丸底フラスコに、パラジウム黒(１７．３ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、０．６当量)を添加した。注：パラジウム黒は自然発火性があり、いつでも、不活性雰囲気下で維持されるべきである。この理由により、ＥｔＯＨ及びＥｔＯＡｃを、活性型４Å分子ふるい上で、新たに蒸留した。ついで、このフラスコに、カニューラを介して、ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ  ２：１(４．６５ｍＬ)にトリエチルシリルエーテル(上述を参照；１１１．０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、１．０当量)が入った溶液を添加した。反応用フラスコをＨ２(バルーン)でパージし、Ｈ２(バルーン)の陽圧下、２３℃で２５時間攪拌した。ついで、セライトの短いカラムを通して、Ｎ２圧下、反応混合物を濾過し、大量のＥｔＯＨで洗い流した(Ｐｄ残留物は、いつでも溶媒下に保持された)。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １２：１→４：１)による精製で、淡黄色の油として、第１級アルコールＣＨ３-ＣＨ(ＯＡｃ)-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＨ(ＯＴＥＳ)-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＨ２-ＯＨが生じた(７９．１ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、９１％)。
【０１７７】
−７８℃で、ＣＨ２Ｃｌ２(２０ｍＬ)に塩化オキサニル(３．４４ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ、５．０当量)が入った攪拌溶液に、ＤＭＳＯ(５．７０ｍＬ、８０．２ｍｍｏｌ、１０．０当量)を滴下し、得られた溶液を−７８℃で３０分攪拌した。ついで、ＣＨ２Ｃｌ２(５５．７ｍＬ)に第１級アルコール(上述を参照；２．５６ｇ、８．０２ｍｍｏｌ、１．０当量)が入った溶液を、カニューラを介して、反応体に添加し、得られた溶液を−７８℃で１．５時間攪拌した。ついで、トリエチルアミン(２８ｍＬ、２０１ｍｍｏｌ、２５．０当量)を添加し、得られた混合物を４０分以上、−１５℃まで温めた。ついで、飽和したＮＨ４Ｃｌ水(５０ｍＬ)を添加することにより、反応をクエンチさせた。相分離させ、水性相をＣＨ２Ｃｌ２(３ｘ５０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相をブライン(５０ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮したところ、黄色の油として、アルデヒドＣＨ３-ＣＨ(ＯＡｃ)-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＨ(ＯＴＥＳ)-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＨ=Ｏ(２．３６ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、９３％)が生じた。
【０１７８】
２３℃で、ＴＨＦ(２ｍＬ)にＣｒＣｌ２(０．２０４ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１８．０当量)が入った攪拌スラリーに、ＴＨＦ(０．１８ｍＬ)に、このアルデヒド(２９．２ｍｇ、０．０９２３ｍｍｏｌ、１．０当量)及びジクロメチルピナコールボロン酸エステル(Wuts, 1982；Raheem, 2004；０．１１７ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ、６．０当量)が入った溶液を添加した。ついで、ＴＨＦ(０．３ｍＬ)にＬｉＩ(０．１４９ｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１２．０当量)が入った溶液を添加し、得られたスラリーを２３℃で７時間攪拌した。ついで、反応物を氷水(２ｍＬ)に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ(２ｘ５ｍＬ)で抽出した。組合せた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、セライトを通して濾過し、真空で濃縮した。フロリジル(登録商標)において、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ３５：１→３：１)で精製すると、淡黄色の油として、以下に示すピナコールボロン酸エステル(２５．７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、６３％)が提供された。
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【０１７９】
攪拌棒が具備された１５ｍＬの丸底フラスコに、このピナコールボロン酸エステル(１２６．９ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、１．５当量)を充填した。ついで、このフラスコに、ＴＨＦ(４．５ｍＬ)の溶液として、(Ｅ)-１-クロロ-２-ヨードエチレン(６２)(３６．２ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、１．０当量)及びＰｄ(ＰＰｈ３)４(１６．６ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ、５  ｍｏｌ％)の溶液、続いて３ＭのＮａＯＨ水(０．１９２ｍＬ、０．５７６ｍｍｏｌ、２．０当量)を添加した。得られた混合物を２３℃で１７時間攪拌し、ついで、飽和したＮＨ４Ｃｌ水(５ｍＬ)を用い、反応を停止させた。得られた混合物をジエチルエーテル(５ｍＬ)で希釈し、相分離させた。水性相をジエチルエーテル(３ｘ５ｍＬ)で抽出し、組合せた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ３５：１→５：１、全ての溶出液に１％のＥｔ３Ｎ(ｖ／ｖ)を添加したものを用いる)で精製することにより、黄色の油として、塩化ジエニルＢＢ４(５１．０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、７１％)が提供された。
【０１８０】
(Ｅ,Ｅ,Ｅ,Ｅ,Ｅ)-１,３,５,７,９-デカペンテニル-(１０-プロピル)ボロン酸エステル(９１)
ＭＩＤＡボロナート６８(実施例１４を参照)を、以下の手順を介して、(Ｅ,Ｅ)-１,３-ヘプタジエニルボロン酸９０に転換させた。２３℃で、ＴＨＦ(１．０ｍＬ)に６８(２５．６ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、１．０当量)が入った攪拌混合物に、シリンジを介して、１ＮのＮａＯＨ(水性)(０．３０６ｍＬ、０．３０６ｍｍｏｌ、３．０当量)を添加した。反応混合物を２３℃で１５分攪拌した。得られた混合物を１．０Ｎのホスファートバッファー溶液(ｐＨ７、０．５ｍＬ)で処理し、及びＥｔ２Ｏ(１．０ｍＬ)で希釈した。有機相を分離させ、水性相をＴＨＦ：Ｅｔ２Ｏ １：１(３ｘ１．５０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過後、得られた無色の溶液を、真空で、ＴＨＦの〜５０ｍＬ容量まで濃縮した。ＴＨＦ(５．０ｍＬ)を添加し、再度、真空で、ＴＨＦの〜２５ｍＬ容量まで濃縮した。ボロン酸９０の単離収率を、６８に基づき、９０％であると仮定し、ＴＨＦにおけるボロン酸９０の０．１８３６Ｎ溶液(０．０９１８ｍｍｏｌ／０．５０ｍＬＴＨＦ)を、１．０ｍＬ(ｖ／ｖ)容積測定用バイアルを使用して調製した。さらなる精製をすることなく、この溶液を次の反応に直ちに使用した。ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ)Ｒｆ＝０．８８、ＵＶランプ(λ＝２５４ｎｍ)により、又はＫＭｎＯ４を用いて可視化。
【０１８１】
触媒の溶液を以下の通りに調製した：磁石式攪拌棒が具備された２０ｍＬのホイートンバイアルに、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(５．６０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１．０当量)及び２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２',４',６'-トリ-イソ-プロピル-１,１'-ビフェニル(４ｃ)(２４．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、２．０当量)を充填した。トルエン(３．０ｍＬ)を添加し、ＰＴＦＥ-線入プラスチックキャップでバイアルを密封した。得られた混合物を２３℃で１時間攪拌したところ、赤みがかったＰｄ／４ｃ触媒溶液が生じた(トルエンに０．００８３３Ｎ Ｐｄ)。
【０１８２】
ついで、この触媒溶液を以下の手順で利用した：磁石式攪拌棒が具備された１０ｍＬのホイートンバイアルに、ＢＢ３(１６．５ｍｇ、０．０６１２ｍｍｏｌ、１．０当量)、Ｃｓ２ＣＯ３(４０．０ｍｇ、０．１２２４ｍｍｏｌ、２．０当量)、０．１８３６Ｎのボロン酸が入ったＴＨＦ溶液(０．０９１８ｍｍｏｌ、０．５０ｍＬ)、及び触媒溶液(０．１１０ｍＬ、１．５ｍｏｌ％Ｐｄ)を充填した。ついで、トルエン(１．６４ｍＬ)を添加し、ＰＴＦＥ-線入プラスチックキャップでバイアルを密封し、４５℃で１８時間攪拌した。得られた深いオレンジ色の混合物をＥｔＯＡｃ(５．０ｍＬ)で希釈し、フロリジル(登録商標)の短いパッドを通して濾過した。濾液を真空で濃縮したところ、オレンジ色の固形物が提供された。フロリジル(登録商標)において、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１→ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ：ＭｅＣＮ ９：１)で精製すると、淡黄色の固形物として、９１(８．４０ｍｇ、０．０２５５ｍｍｏｌ、４２％)が得られた。
【０１８３】
アンホテリシンＢマクロライド(９２)の１／２
触媒の溶液を以下の通りに調製した：磁石式攪拌棒が具備され、オーブン乾燥されたホイートンバイアルに、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(５．６０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１．０当量)及び２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２',４',６'-トリ-イソ-プロピル-１,１'-ビフェニル(４ｃ)(２４．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、２．０当量)を充填した。トルエン(３．０ｍＬ)を添加し、ＰＴＦＥ-線入プラスチックキャップでバイアルを密封した。得られた混合物を２３℃で１時間攪拌したところ、赤みがかったＰｄ／４ｃ触媒溶液が生じた(トルエンに０．００８３３Ｎ Ｐｄ)。
【０１８４】
ついで、触媒溶液を以下の手順で利用した：磁石式攪拌棒が具備され、オーブン乾燥されたホイートンバイアルに、ＢＢ４(７．０ｍｇ、０．０１８７ｍｍｏｌ、１．０当量)、９１(１４．０ｍｇ、０．０４２１ｍｍｏｌ、２．２５当量)、触媒溶液(０．０３４ｍＬ、１．５ｍｏｌ％Ｐｄ)、及びＴＨＦ(１．５０ｍＬ)を充填し、ＰＴＦＥ-線入プラスチックキャップでバイアルを密封した。脱気された１ＮのＮａＯＨ(水性)(０．２１１ｍＬ、０．２１１ｍｍｏｌ、５．００当量  ９１に基づく)、シリンジを介してバイアルに添加した。黄色の反応混合物を２３℃で１５分攪拌し、ついで４５℃で１６時間攪拌した。得られた不均質の深い赤みがかった混合物を酢酸エチル(５．０ｍＬ)で希釈し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。オレンジ色の溶液を、フロリジル(登録商標)の短いパッドを通して濾過し、濾液を真空で濃縮したところ、オレンジ色の固形物が提供された。フロリジル(登録商標)において、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ６０：１)で精製すると、淡黄色の固形物として、９２(４．６０ｍｇ、０．００９０ｍｍｏｌ、４８％)が得られた。
【０１８５】
実施例１８：β-パリナリン酸の合成
(Ｅ)-１-ブテニルボロン酸(２３)
磁石式攪拌棒が具備された１５０ｍＬのボムフラスコ(bomb flask)に、ＢＨ３・ＳＭｅ２(１．８ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ、１．０当量)及びＴＨＦ(１１ｍＬ)を充填した。溶液を０℃まで冷却し、(＋)-α-ピネン(６．３ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ、２．０当量)を滴下した。溶液を０℃で１０分攪拌し、ついで２３℃まで温め、２３℃で２時間攪拌し、その間に白色沈殿物が形成された。ついで、溶液を０℃まで再度冷却し、バルーンを介して、過剰の１-ブチンを反応体に濃縮し、無色透明の溶液を得た。ついで、テフロン・スクリューキャップでフラスコを密封し、０℃で３０分攪拌し、２３℃まで温め、２３℃で１．５時間攪拌した。溶液を０℃まで再度冷却し、アセトアルデヒド(１０．４ｍＬ、１８５ｍｍｏｌ、９．５当量)を添加した。テフロン・スクリューキャップでボムフラスコを再封鎖し、反応物を４０℃で１４時間攪拌した。反応物を２３℃まで冷却し、水(５ｍＬ)を添加した。２３℃で３時間攪拌した後、溶液をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で希釈し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物をヘキサン(５０ｍＬ)に溶解させ、得られた混合物を１０％のＮａＯＨ水(２×１０ｍＬ)で抽出した。組合せた水性抽出物をヘキサン(２ｘ２０ｍＬ)で洗浄し、ついで、濃塩酸を用いて、ｐＨ２-３に酸性化させた。ついで、酸性化させた水性相をＥｔＯＡｃ(３ｘ３０ｍＬ)で抽出し、組合せた有機抽出物を飽和したＮａＨＣＯ３水(５０ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮したところ、無色の固形物として、化合物９３(０．９２８ｇ、９．３ｍｍｏｌ、４８％)が生じた。
【０１８６】
(Ｅ,Ｅ,Ｅ)-１,３,５-オクタトリエニルボロン酸エステル(９４)
パラジウム触媒の溶液を以下の通りに調製した：磁石式攪拌棒が具備され、２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２',４',６'-トリ-イソ-プロピル-１,１'-ビフェニル(４ｃ)(１７．３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、２．０当量)が収容された４ｍＬのバイアルに、ＴＨＦ(０．０１０９Ｍ、１．６６４ｍＬ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量)にＰｄ(ＯＡｃ)２が入った溶液を添加した。ＰＴＦＥ-線入キャップでバイアルを密封し、２３℃で３０分攪拌した。
【０１８７】
ついで、この触媒溶液を以下の手順で利用した：攪拌棒が具備され、(Ｅ)-１-ブテニルボロン酸(９３)(１１３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、２．０当量)が収容された２０ｍＬのアイ-ケムバイアルに、５４ｂ(１３８ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ、１．０当量)、微細に挽かれたパウダーとして無水Ｋ３ＰＯ４(３０１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、２．５当量)、ＴＨＦ(７．９ｍＬ)、及び触媒溶液(０．７８０ｍＬ、０．００８５ｍｍｏｌ Ｐｄ、１．５ｍｏｌ％Ｐｄ)を添加した。得られた混合物を、ＰＴＦＥ-線入キャップで封鎖し、４５℃で２３時間攪拌した。(５４ｂ及び生成物９４を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ２：３を用いて３回溶出させることにより、ＴＣＬプレート上で良好に分離させた)。ついで、大量のアセトニトリルと共に、シリカゲルのパッドを通して濾過した。得られた溶液にフロリジル(登録商標)ゲルを添加し、ついで溶媒を真空で除去した。得られたパウダーをシリカゲルカラムの頂部に乾燥充填し、フラッシュクロマトグラフィー(Ｅｔ２Ｏ→Ｅｔ２Ｏ：ＭｅＣＮ ４：１)を実施したところ、黄色のパウダーとして、９４(１２０ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ、８８％)が生じた。
【０１８８】
１０-ヨード-９-デカン酸(９５)
２３℃で、ＴＨＦ(１．５ｍＬ)にＣｒＣｌ２(４５４ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、７．０当量)が入った懸濁液に、ジオキサン(９．２ｍＬ)に(Ｅ)-メチル１０-ヨードデセ-９-エノアート(１００ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ、１．０当量)及びヨードホルム(４２２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、２．０当量)が入った溶液を滴下した。１２時間攪拌した後、反応混合物をＥｔ２Ｏ(１０ｍＬ)で希釈し、水(１０ｍＬ)に注いだ。相分離させ、水性相をＥｔ２Ｏ(３ｘ１５ｍＬ)で抽出した。組合せた有機抽出物をブライン(１０ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン→ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ９：１)で精製したところ、黄色の油として、１０-ヨード-９-デセノアートメチルエステル(１０５ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、６３％)が提供された。１Ｈ ＮＭＲには、Ｅ：Ｚ比が１０：１と示された。
【０１８９】
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ ３：１(３．３ｍＬ)に、この１０-ヨード-９-デカノアートメチルエステル(５１．０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、１．０当量)が入った攪拌溶液に、ＬｉＯＨ(６９．０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１０．０当量)を添加した。反応物を５０℃で４時間攪拌し、その後Ｅｔ２Ｏ(５ｍＬ)で希釈し、１ＭのＨＣｌ水(５ｍＬ)に注いだ。 相分離させ、水性相をＥｔ２Ｏ(３ｘ５ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相をブライン(５ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ５：１→ＥｔＯＡｃ)で精製したところ、淡黄色の固形物として、９５(４４．０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、９１％)が提供された。１Ｈ ＮＭＲには、Ｅ：Ｚ比が１０：１と示された。
【０１９０】
β-パリナリン酸(９６)
ＭＩＤＡボロナート９４を、以下の手順を介して、その対応するボロン酸に転換させた：２３℃で、ＴＨＦ(１．３４ｍＬ)に９４(２４．７ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、１．０当量)が入った攪拌溶液に、１ＭのＮａＯＨ水(０．２８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ、３．０当量)を添加し、得られた混合物を２３℃で１５分攪拌した。ついで、０．５Ｍ、ｐＨ７のホスファートバッファー(１．５ｍＬ)を添加することにより、反応をクエンチさせ、Ｅｔ２Ｏ(１．５ｍＬ)で希釈した。相分離させ、水性相をＴＨＦ：Ｅｔ２Ｏ １：１(３ｘ３ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、少量(〜３．７ｍＬ)のＴＨＦが残存するまで、真空で濃縮したところ、ボロン酸溶液が生じた；ＴＬＣ：(ＥｔＯＡｃ)  Ｒｆ＝０．６３、ＫＭｎＯ４により可視化。
【０１９１】
パラジウム触媒の溶液を以下の通りに調製した：磁石式攪拌棒が具備され、２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２',４',６'-トリ-イソ-プロピル-１,１'-ビフェニルリガンド(４ｃ)(２．１ｍｇ、０．００４４ｍｍｏｌ、２．０当量)が収容された４ｍＬのバイアルに、ＴＨＦ(０．００４Ｍ、０．５４５ｍＬ、０．００２２ｍｍｏｌ、１．０当量)にＰｄ(ＯＡｃ)２が入った溶液を添加した。ＰＴＦＥ-線入キャップでバイアルを密封し、２３℃で３０分攪拌した。
【０１９２】
ついで、この触媒溶液を以下の手順で利用した：磁石式攪拌棒が具備され、９５(１８．５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、１．０当量；１Ｈ ＮＭＲにより、Ｅ：Ｚは７：１)が収容された２０ｍＬのアイ-ケムバイアルに、ボロナート９４に対応するボロン酸(上述を参照；３．７ｍＬ、推定０．０９４ｍｍｏｌ、１．５当量)及び上述した触媒溶液(０．３１ｍＬ、０．００１３ｍｍｏｌ Ｐｄ、２ｍｏｌ％Ｐｄ)を添加した。得られた混合物を、テフロン-線入隔膜キャップで封鎖し、１ＭのＮａＯＨ水(０．１９ｍＬ、０．１９０ｍｍｏｌ、３．０当量)を添加した。反応物を２３℃で４０分攪拌し、ついで、飽和したＮＨ４Ｃｌ水(３ｍＬ)を添加することによりクエンチした。相分離させ、水性相をＥｔ２Ｏ(３ｘ５ｍＬ)で抽出した。組合せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ ４：１→Ｅｔ２Ｏ)で精製したところ、蛍光固形物として、β-パリナリン酸９６(１４．８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、８６％)が生じた。１Ｈ ＮＭＲには、β-パリナリン酸：９-(Ｚ)パリナリン酸の７：１混合物が示された(出発物質９５の７：１ Ｅ：Ｚ混合物から生じる)。合成９６の１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ分析は、β-パリナリン酸について以前から報告されているデータと完全に一致した。
【０１９３】
実施例１９：アリールハロゲン化物を用いた、保護された有機ボロン酸のインシトゥークロスカップリング
３-メトキシフェニル-ＭＩＤＡ-ボロナート(３００)の反応
攪拌棒が具備された５０ｍＬの丸底フラスコに、３-メトキシフェニルボロン酸(６．５９１ｍｍｏｌ、１．００２ｇ)とＮ-メチルイミノ二酢酸(６．２７ｍｍｏｌ、９２２ｍｇ)を添加した。フラスコにトルエン(６ｍＬ)及びＤＭＳＯ(２ｍＬ)を添加した。フラスコを、トルエンで満たされたディーン・スターク・トラップに固定した。混合物を２．５時間攪拌した。溶液を真空で濃縮した(１トール、９０-１００°Ｃ)。得られた粘性のある黄色の油を−７８℃で凍結させ、ついで、１２時間、凍結乾燥機(lyopholizer)に配した。ほとんど固体状の黄色の油をアセトン(３ｍＬ)に懸濁させた。混合物にＥｔ２Ｏ(６ｍＬ)を添加した。混合物を穏やかに攪拌した。黄色の溶液をデカントして、オフホワイト色の固形物から離した。固形物を３０分加熱(約８０℃)しつつ、真空(１トール)下に配したところ、自由に流れるオフホワイト色の固形物として、所望の生成物１．５６２ｇ(９５％)が提供された。
【０１９４】
テフロンコートされた攪拌棒が具備された２０ｍＬのバイアルに、４-ブロモアセトフェノン(０．２００ｇ、１．００５ｍｍｏｌ)、３-メトキシフェニル-ＭＩＤＡ-ボロナート(０．３９７ｇ、１．５０９ｍｍｏｌ)、及び水酸化ナトリウム(０．３０２ｇ、７．５５０ｍｍｏｌ)を添加した。バイアルを即座にグローブボックスに入れ、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(０)(０．０２３ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ)及びＴＨＦ(１０ｍＬ)を添加した。隔膜キャップでバイアルを密封し、グローブボックスから取り出した。アルゴンをスパージすることにより、２０分脱気されたＨ２Ｏ(２ｍＬ)を、シリンジを介してバイアルに添加した。２４時間激しく攪拌しつつ、６０℃で反応を維持した。室温まで冷却し、反応物を１ＭのＮａＯＨ水１０ｍＬに注いだ。水性相を分離させ、エーテル３×１０ｍＬで抽出した。組合せた有機フラクションを１０ｍＬの飽和したＮａＨＣＯ３水及び１０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空(〜２０トール、３０℃)で除去したころ、黄色の油として粗生成物が提供された。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(５０：４５：５ ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ)により精製すると、真空下で結晶化する無色透明の液体(０．２２０ｇ、９７％)が生じた。この反応は、全濃度０．３３Ｍ(２ｍＬのＴＨＦ、１ｍＬのＨ２Ｏ)、収率９６％で操作され得る。濃縮反応を同じ大きさのバイアルで操作した。反応におけるいくつかの成分が、反応の全課程において完全に溶解していない場合は、かなり効果的な攪拌が重要となる。
【０１９５】
４-ピリジル-ＭＩＤＡ-ボロナート(３０２)の反応
攪拌棒が具備された５０ｍＬの丸底フラスコに、４-ピリジルボロン酸(８．１６０ｍｍｏｌ、１．００２ｇ；フロンティア化学(Frontier Scientific)から受容したような紫色の固形物)とＮ-メチルイミノ二酢酸(７．７２８ｍｍｏｌ、１．１３６ｇ)を添加した。フラスコにトルエン(６ｍＬ)及びＤＭＳＯ(８ｍＬ)を添加した。フラスコを、トルエンで満たされたディーン・スターク・トラップに固定した。混合物を２時間攪拌した。反応が進行しているため、フラスコの側面に暗色の固形物が蓄積した。この物質はアセトンに溶解せず、水に溶解して、青／紫の溶液が形成された。この物質を、出発物質の不純物であるとみなした。セライトの薄いパッドを通して、混合物を濾過した。セライトパッドをアセトン(２×１０ｍＬ)で洗浄した。溶液を真空(１トール、９０-１００℃)で濃縮した。暗紫色の残留物をＭｅＣＮ(５ｍＬ)に懸濁させた。混合物を攪拌した。混合物にＥｔ２Ｏ(１０ｍＬ)を添加した。混合物を攪拌し、ついで、紫色の溶液をデカントして、紫色の固形物から離した。固形物をＥｔ２Ｏ(５ｍＬ)で洗浄した。残留溶媒を真空で除去したところ、自由に流れる紫色の固形物として、所望の生成物１．３４１ｇ(７４％)が提供された。この物質はＤＭＳＯ(推定５％)で汚染されており、粉砕して除去し、固体状物質をＭｅＣＮ(５ｍＬ)に懸濁させ、混合を容易にするために、４０℃で５分、懸濁液をロータリーエバポレータで回転させた。混合物にＥｔ２Ｏ(１０ｍＬ)を添加し、混合物を攪拌した。溶液をデカントして、紫色の固形物から離した。残留溶媒を真空で除去したところ、自由に流れる紫色の固形物として、所望の生成物１．２３５ｇ(６８％)が提供された。
【０１９６】
テフロンコートされた攪拌棒が具備された２０ｍＬのバイアルに、４-ブロモアセトフェノン(０．２００ｇ、１．００５ｍｍｏｌ)、４-ピリジル-ＭＩＤＡ-ボロナート(０．３５３ｇ、１．５０８ｍｍｏｌ)、及びＫ２ＣＯ３(１．０４３ｇ、７．５５ｍｍｏｌ)を添加した。バイアルを即座にグローブボックスに入れ、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０．０２４ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ)及びジオキサン(１０ｍＬ)を添加した。隔膜キャップでバイアルを密封し、グローブボックスから取り出した。アルゴンをスパージすることにより、２０分脱気されたＨ２Ｏ(２ｍＬ)を、シリンジを介してバイアルに添加した。１２時間激しく攪拌しつつ、１００℃で反応を維持した。室温まで冷却し、反応物を、エーテル１０ｍＬ、及び１ＭのＮａＯＨ(水性)１０ｍＬに注いだ。水性相を分離させ、エーテル３×１０ｍＬで抽出した。組合せた有機フラクションを１０ｍＬの飽和したＮａＨＣＯ３(水性)及び１０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空(〜２０トール及び３０℃)で除去したころ、黄色の固形物として粗生成物が提供された。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(１００％ ＥｔＯＡｃ)により精製すると、無色の結晶性固形物(０．１８８ｇ、９５％)が生じた。この反応は、全濃度０．３３Ｍ(２ｍＬのジオキサン、１ｍＬのＨ２Ｏ)、収率９６％で操作可能である。濃縮反応を同じ大きさのバイアルで操作した。反応におけるいくつかの成分が、反応の全課程において完全に溶解していない場合は、かなり効果的な攪拌が重要となる。
【０１９７】
実施例２０：対応する遊離のボロン酸を形成することのない、保護された有機ボロン酸の調製
フェニル-ＭＩＤＡ-ボロナート(３０４)
攪拌棒が具備され、ゴム隔膜で固定され、Ａｒ雰囲気下に配された１００ｍＬの乾燥シュレンクフラスコに、ＴＨＦ(２５ｍＬ)、ブロモベンゼン(boenzene)(２．０ｍＬ、１９ｍｍｏｌ)及びホウ酸トリイソプロピル(５．３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ)を添加した。攪拌した溶液を−７８℃まで冷却した。溶液に、ｎ-ＢｕＬｉ(９．１ｍＬ、２．５Ｍ、２３ｍｍｏｌ)を添加した。淡オレンジ色の溶液を１５分攪拌した。３０分攪拌しつつ、溶液を室温まで温めた。溶液に、、ＤＭＳＯ(１５ｍＬ)とＮ-メチルイミノ二酢酸(８．３９ｇ、５７．１ｍｍｏｌ)を添加した。フラスコを蒸留装置に固定した。溶媒を蒸留する際に、混合物を還流し、蒸留ポットには定期的にトルエンを充填し、一定容量を維持した。粗反応混合物を真空で濃縮すると、オフホワイト色の固形物が提供された。フラスコにアセトン(２００ｍＬ)を添加した。セライトの薄いパッドを通して、得られた懸濁液を濾過した。濾液を真空で濃縮した。得られた残留物をフロリジルゲルに吸着させた。このパウダーをＥｔ２Ｏにスラリー充填されたシリカゲルカラムに乾燥充填した。カラムをＥｔ２Ｏ(約４００ｍＬ)で洗い流し、ついで、Ｅｔ２Ｏ：ＭｅＣＮ(５：１)で溶出させたところ、無色の固形物として、３０４が３．５９２ｇ(８１％)提供された。
【０１９８】
ビニル-ＭＩＤＡ-ボロナート(３０６)
攪拌棒が具備され、ゴム隔膜で固定され、Ａｒ雰囲気下に配された６ｍＬの乾燥バイアルに、ＣＨ２Ｃｌ２(１．３ｍＬ、１．０Ｍ、１．３ｍｍｏｌ)に入ったＢＢｒ３を添加した。攪拌溶液にビニルトリメチルシラン(１４０μＬ、０．９８３ｍｍｏｌ)を添加した。溶液を室温で１３時間攪拌した。別に、攪拌棒が具備され、ゴム隔膜で固定され、Ａｒ雰囲気下に配された２５ｍＬの乾燥丸底フラスコに、Ｎ-メチルイミノニ酢酸ナトリウム(４７８ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ)及びＤＭＳＯ(４ｍＬ)を充填した。この攪拌懸濁液に、シリンジを介して、粗ビニルボロンジブロミド溶液を滴下した。混合物を５分攪拌した。混合物を真空で濃縮した。残留物を、アセトン懸濁液から、フロリジルゲルに吸着させた。得られたパウダーをＥｔ２Ｏにスラリー充填されたシリカゲルカラムに乾燥充填した。カラムをＥｔ２Ｏ(約２００ｍＬ)で洗い流し、ついで、Ｅｔ２Ｏ：ＭｅＣＮ(３：１)で溶出させたところ、無色の固形物として、３０６が８８ｍｇ(４８％)提供された。
【０１９９】
実施例２１：単一の反応混合物中における３成分のカップリング
図２４には、単一の反応混合物において実施される、３つの別々の成分のクロスカップリング反応についての、構造及び反応スキームを示す。火力乾燥された７-ｍＬのバイアルに、４-ブロモフェニル-ＭＩＤＡ-ボロナート(８ａ、０．０６２５ｇ、０．２００ｍｍｏｌ、１．００当量)及びｐ-トリルボロン酸(０．０４１０ｇ、０．３０１６、１．５０当量)を添加した。ｗ／ａキムワイプ(Kimwipe)(登録商標)でバイアルをキャップし、直ちにグローブボックスに入れ、その時に、微細に挽いたリン酸カリウム(０．２９７５ｇ、１．４０ｍｍｏｌ、７．００当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)(０．０１１６ｇ、０．０１００ｍｍｏｌ、０．０５当量)を添加した。磁石式攪拌棒及びジオキサン(２．０ｍＬ)を添加し、ＰＴＦＥ-線入スクリューキャップでバイアルを密封した。グローブボックスから取り出し、１００℃で１２時間攪拌しつつ、反応を維持した。バイアルを２３℃まで冷却し、再度、グローブボックスに入れ、その時に、２０μＬのアリコートを１Ｈ-ＮＭＲ分析用に取り出した。４-ブロモアセトフェノン(０．０７９７ｇ、０．４００ｍｍｏｌ、２．０当量)を、ジオキサン(１．０ｍＬ)の溶液として添加した。ＰＴＦＥ-線入隔膜スクリューキャップでバイアルを密封した。グローブボックスから取り出し、シリンジを介して、バイアルに水(０．６０ｍＬ)を添加した。１００℃でさらに１２時間攪拌しつつ、反応を維持した。
【０２００】
２３℃まで冷却した後、 白色懸濁している上部有機相と透明無色の下部水性相とからなる反応物を、１ＭのＮａＯＨ水(１０ｍＬ)とＥｔ２Ｏ(１０ｍＬ)の混合物に注いだ。不溶性の白色沈殿物を含んでいた有機相を分離し、水性相をＥｔ２Ｏ(３×１０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機フラクションを飽和したＮａＨＣＯ３水(１×１０ｍＬ)及びブライン(１×１０ｍＬ)で洗浄した。白色沈殿物を濾過により除去し、残留溶液を真空で濃縮した。１Ｈ ＮＭＲによる分析で、得られた白色の残留物は、生成物３０８及び３１０の１：１混合物であることが明らかとなった。１Ｈ ＮＭＲによる分析で、単離された白色沈殿物は、排他的に、所望の化合物３０８であることが明らかとなった。１２時間で取り出されたアリコートの１Ｈ ＮＭＲ分析では、８ａの完全な転換が示された。
【０２０１】
本発明の様々な実施態様を記載したが、本発明の範囲内で他の実施態様及び実施も可能であることは当業者には明らかであろう。従って、本発明は、添付する特許請求の範囲及びその均等物に照らして、制限され除かれるものではない。
【０２０２】
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【図１】
2014141513.tif 000026
【図２Ａ】
2014141513.tif 000027
【図２Ｂ】
2014141513.tif 000028
【図３】
2014141513.tif 000029
【図４】
2014141513.tif 000030
【図５】
2014141513.tif 000031
【図６】
2014141513.tif 000032
【図７Ａ】
2014141513.tif 000033
【図７Ｂ】
2014141513.tif 000034
【図８】
2014141513.tif 000035
【図９】
2014141513.tif 000036
【図１０】
2014141513.tif 000037
【図１１】
2014141513.tif 000038
【図１２】
2014141513.tif 000039
【図１３】
2014141513.tif 000040
【図１４】
2014141513.tif 000041
【図１５】
2014141513.tif 000042
【図１６】
2014141513.tif 000043
【図１７】
2014141513.tif 000044
【図１８】
2014141513.tif 000045
【図１９】
2014141513.tif 000046
【図２０】
2014141513.tif 000047
【図２１】
2014141513.tif 000048
【図２２】
2014141513.tif 000049
【図２３】
2014141513.tif 000050
【図２４】
2014141513.tif 000051
【図２５Ａ】
2014141513.tif 000052
【図２５Ｂ】
2014141513.tif 000053
【図２６】
2014141513.tif 000054
【図２７Ａ】
2014141513.tif 000055
【図２７Ｂ】
2014141513.tif 000056
【図２８】
2014141513.tif 000057
【手続補正書】
【提出日】平成26年4月24日(2014.4.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性塩基の存在下で、保護された有機ボロン酸と有機ハロゲン化物をパラジウム触媒に接触させ、
ここで、保護された有機ボロン酸が、ｓｐ３混成を有するホウ素と、ホウ素に結合した立体構造的に強固な保護基と、ホウ素-炭素結合を介してホウ素に結合している有機基を含み；
クロスカップリングした生成物を得ることを含む、化学反応を実施する方法であって、
保護された有機ボロン酸が、次の式(Ｘ)：
2014141513.tif 000058
[上式中、Ｒ１０は有機基を表し、アルキル基、ヘテロアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から選択される少なくとも一の基を含み、
Ｂはｓｐ３混成を有するホウ素を表し、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、独立して、水素基及び有機基からなる群から選択される]
により表される方法。
【請求項２】
保護された有機ボロン酸が、次の式(ＸＩ)：
2014141513.tif 000059
[上式中、Ｒ１０は有機基を表し、
Ｂはｓｐ３混成を有するホウ素を表す]
により表される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１０は、−（ＣＨ２）６−ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４−ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｂｒ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−Ｂｒ、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−Ｂｒ、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−Ｂｒ、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−Ｃｌ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃｌ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−Ｃｌ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−Ｃｌ、−（ＣＨ＝ＣＨ）３−Ｃｌ、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−（ＣＨ＝ＣＨ）２−Ｃｌ、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−Ｃｌ、−Ｃ６Ｈ４−Ｆ、−Ｃ６Ｈ４−Ｃｌ、−Ｃ６Ｈ４−Ｂｒ、−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ（＝Ｏ）、−Ｃ６Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
2014141513.tif 000060
−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ−Ｉ、−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−Ｉ、
2014141513.tif 000061
2014141513.tif 000062
2014141513.tif 000063
シクロペンチル、ノルボルニル、テトラヒドロピラニル、２，４，４−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４−ＯＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４−ＣＦ３、−Ｃ６Ｈ４−ＮＯ２、−Ｃ６Ｈ４−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ３、−４−トルイル−チオフェニル、−シクロプロピル−Ｃ６Ｈ４−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ３、−２−メトキシメトキシ−４−メトキシ−５−（５−（１−プロペニル）−２−ベンゾフラニル）フェニル、−４−ブロモチオフェニル、−シクロプロピル−Ｃ６Ｈ４−Ｂｒ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ６Ｈ４−Ｂｒ、−５−ブロモ−２−ベンゾフラニル、−５−（１−プロペニル）−２−ベンゾフラニル、及び−２−メトキシメトキシ−４−メトキシ−５−ブロモフェニルからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
保護された有機ボロン酸が、
2014141513.tif 000064
2014141513.tif 000065
2014141513.tif 000066
2014141513.tif 000067
2014141513.tif 000068
からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
保護された有機ボロン酸が、保護された有機ボロン酸９ａ、９ｂ、９ｃ、９ｄ、９ｅ、９ｆ、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、３０、５４ａ、５４ｂ、５４ｃ、５４ｄ、６１、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７５、８０、８４、９１、９４、３００、３０２及び３０６からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【外国語明細書】
2014141513000001.pdf
2014141513000002.pdf
2014141513000003.pdf
2014141513000004.pdf