(57)【要約】      （修正有）【課題】新しい結晶形態のマキサカルシトール、マキサカルシトール水和物を提供する。【解決手段】、結晶形態のマキサカルシトール水和物を調製するプロセスであって、（ａ）結晶性又は非結晶性マキサカルシトールを極性有機溶媒に溶解して、第１の溶液を形成すること、（ｂ）第１の溶液を水と混合して、第２の溶液を形成すること、（ｃ）第２の溶液を冷却して、結晶析出物を形成すること、及び（ｄ）第２の溶液から結晶析出物を単離して、結晶形態のマキサカルシトール水和物を得る。結晶懸濁製剤の製造において優れた技術的特性、及び優れた安定性特性を有する新しい結晶形態のマキサカルシトールに関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
マキサカルシトール水和物である、結晶形態のマキサカルシトール。
【請求項２】
およそ５．８、６．３、１２．０、１３．１、１３．５、１３．９、１４．２、１４．５、１４．９、１５．３、１６．０、１６．２、１７．０、１７．９、１８．３、１９．３、２３．５、２４．０、２４．３、２５．４、及び２６．２度±０．２度２シータの２シータ値の特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３】
熱重量分析（ＴＧＡ）で測定して、１２０℃で２４０分間に約４．５％の重量減少を特徴とする、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項４】
カール‐フィッシャー法により測定して、約４．２重量％の含水量を特徴とする、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項５】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルで測定して、約８６℃の融点を特徴とする、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項６】
無水形態よりも保管安定性がより高く、不活性ガス雰囲気下、２５℃で少なくとも３２日間は分解を示さない、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項７】
結晶形態のマキサカルシトール水和物を調製するプロセスであって、
（ａ）結晶性又は非結晶性マキサカルシトールを極性有機溶媒に溶解して、第１の溶液を形成すること、
（ｂ）前記第１の溶液を水と混合して、第２の溶液を形成すること、
（ｃ）前記第２の溶液を冷却して、結晶析出物を形成すること、及び
（ｄ）前記第２の溶液から前記結晶析出物を単離して、前記結晶形態のマキサカルシトール水和物を得ることを含むプロセス。
【請求項８】
前記結晶形態のマキサカルシトール水和物が、およそ５．８、６．３、１２．０、１３．１、１３．５、１３．９、１４．２、１４．５、１４．９、１５．３、１６．０、１６．２、１７．０、１７．９、１８．３、１９．３、２３．５、２４．０、２４．３、２５．４、及び２６．２度±０．２度２シータの２シータ値の特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンを特徴とする、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記極性有機溶媒が、アセトン、アセトニトリル、ギ酸メチル、メタノール、又はそれらの混合物である、請求項７に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記極性有機溶媒が、アセトンである、請求項７に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マキサカルシトール水和物、例えば結晶懸濁製剤の製造における優れた技術的特性、及び優れた安定性特性を有する新しい結晶形態のマキサカルシトールに関する。
【背景技術】
【０００２】
ビタミンＤは、腸、腎臓、硬骨、及び副甲状腺に対するその作用により、カルシウム及びリン酸恒常性にその役割を果たすことが昔から知られている。これらの作用は、活性化されたホルモン形態、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３［１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３］及びビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）により媒介される（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００８、２９巻（６号）：４３３〜５２頁）。ＶＤＲは、ステロイド／甲状腺ホルモンスーパーファミリーのメンバーであり、高度に保存されたＮ末端ＤＮＡ結合ドメイン及びそれほど保存されていなＣ末端リガンド結合ドメインを含む。  
【０００３】
ビタミンＤ３は、カルシウム代謝、細胞増殖、及び細胞分化に中心的な役割を果たすため、癌、骨粗しょう症、副甲状腺機能亢進症、及び乾癬を含む様々な疾患を治療するための魅力的な候補である。残念ながら、１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３には、血清カルシウム及びリン酸塩を強力に増加させる効力があるため、ほとんどの場合でその治療応用が妨げられる。この制限に応えて、毒性副作用がより少ないより有効な介入を可能にするより大きな選択性を有するビタミンＤ類似体が開発されている（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００８、２９巻（６号）：４３３〜５２頁）。
【０００４】
ビタミンＤ及びその誘導体は、重要な生理学的機能を有する。ビタミンＤ誘導体の合成法は、米国特許第４，８９１，３６４号に記載されていた。また、これらの類似体の幾つかは、患者における使用が承認されており、それらには、以下のものが含まれる：疥癬治療用のカルシポトリオール（Ｄｏｖｏｎｅｘ（登録商標）；Ｌｅｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社、コペンハーゲン、デンマーク）及びカルシポトリエン（Ｄａｉｖｏｎｅｘ（登録商標））(それぞれ、米国特許第５，２９２，７２７号及び第４，８６６，０４８号）、甲状腺機能亢進症治療用のカルシトール（１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ）（米国特許第４，３０８，２６４号）、甲状腺機能亢進症治療用のパラカルシトール（Ｚｅｍｐｌａｒ（登録商標）；Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社、アボットパーク、イリノイ州）（米国特許第５，２４６，９２５号）、副甲状腺ホルモンレベル上昇を低減させるためのドキセルカルシフェロール(Ｈｅｃｔｏｒｏｌ（登録商標）;Ｂｏｎｅ  Ｃａｒｅ  Ｉｎｔ社、マディソン、ウィスコンシン州)（米国特許第４，５５５，３６４号）、低カルシウム血症活性を有する抗副甲状腺機能亢進薬及び抗乾癬薬として使用されるマキサカルシトール（Ｏｘａｒｏｌ（登録商標）、中外製薬、東京、日本）（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２００５年、９巻、２７８〜２８７頁）、及びカルシウムバランス及び骨代謝の調節に使用されるアルファカルシドール（Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ  １９９０年、３８巻、Ｓ２２〜Ｓ２７頁；Ｎｅｐｈｒｏｌ  Ｄｉａｌ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ２００２年、１７巻、２１３２〜２１３７頁；Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．１９９９年、５５巻（３号）：８２１〜３２頁；Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １９９３年、１３３巻、２７２４〜２７２８頁；Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ．２００４年９月；５巻（９号）：９４７〜５１頁）。特定の疾患を治療するための有効性を保持しつつ、関連副作用を低減させる新規のビタミンＤ誘導体が開発されている。  
【０００５】
マキサカルシトールは、分化誘導／抗増殖特性の強調及び高カルシウム血症を引き起こす能力の低減を示す、いわゆる「非カルシウム血症性」ビタミンＤ類似体である。化学的には、マキサカルシトールは、（＋）−（５Ｚ，７Ｅ，２０Ｓ）−２０−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン−１α，３β−ジオールであり、２２−オキサ−１α、２５−（ＯＨ）２Ｄ３、２２−オキサカルシトロール（22-oxacalcitrol）、又はオキサカルシトリオール（ＯＴＣ）とも呼ばれる。マキサカルシトールは、側鎖の炭素２２の代りの酸素原子を含有する、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の２２−オキサ−類似体である。マキサカルシトールは、抗乾癬薬として広く使用されており、医療専門家から高い評価を得ている。日本では、マキサカルシトールは、Ｏｘａｒｏｌ（登録商標）という商標で入手可能であり、尋常性乾癬を含む角化症の患者に広く使用されており、その症状を著しく改善する。  
【０００６】
マキサカルシトール、その化合物及び合成法は、欧州特許第０１８４１１２号Ａ２、国際公開第２００１０９６２９３号Ａ、及び日本国特許第２９０８５６６号Ｂ２で言及されている。  
【０００７】
マキサカルシトールの物理的特性は、軟膏用のＪＰインタビューフォームに見出すことができる。マキサカルシトールの報告されている融解範囲は、１０９．８℃（融解開始）〜１１５．１℃（全て融解）である。また、マキサカルシトールの安定性は、不活性ガス環境下のアンバーバイアル中で−８０℃にて３６か月間安定しており、不活性ガス環境下のアンバーバイアル中で−２０℃にて６か月間安定しており、不活性ガス環境下のアンバーバイアル中で２５℃にて４週間保管した後、分解されたことが報告されている。  
【０００８】
上述のような物理的特性を有するマキサカルシトールは無水形態であり、これは、熱重量分析（ＴＧＡ）（図１を参照）、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）（図２を参照）、及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）（図３を参照）により特徴付けることができる。  
【０００９】
ＪＰインタビューフォームによると、無水形態のマキサカルシトールは、２５℃でかなりの分解を示す。より安定的な形態のマキサカルシトールの必要性が依然として存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第４，８９１，３６４号
【特許文献２】米国特許第５，２９２，７２７号
【特許文献３】米国特許第４，８６６，０４８号
【特許文献４】米国特許第４，３０８，２６４号
【特許文献５】米国特許第５，２４６，９２５号
【特許文献６】米国特許第４，５５５，３６４号
【特許文献７】欧州特許第０１８４１１２号
【特許文献８】国際公開第２００１０９６２９３号
【特許文献９】日本国特許第２９０８５６６号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００８、２９巻（６号）：４３３〜５２頁）
【非特許文献２】Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２００５年、９巻、２７８〜２８７頁
【非特許文献３】Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ  １９９０年、３８巻、Ｓ２２〜Ｓ２７頁；Ｎｅｐｈｒｏｌ  Ｄｉａｌ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ２００２年、１７巻、２１３２〜２１３７頁
【非特許文献４】Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．１９９９年、５５巻（３号）：８２１〜３２頁
【非特許文献５】Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １９９３年、１３３巻、２７２４〜２７２８頁
【非特許文献６】Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ．２００４年９月；５巻（９号）：９４７〜５１頁）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、マキサカルシトール水和物である結晶（cystalline）形態のマキサカルシトールを提供する。  
【００１３】
また、本発明は、結晶形態のマキサカルシトール水和物を調製するプロセスを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】マキサカルシトール無水形態の熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。１０５℃で６０分間に０．１８％の重量減少は、無水物の性質を示す。
【図２】マキサカルシトール無水形態の粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）を示す図である
【図３】マキサカルシトール無水形態の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフを示す図である。融解範囲は、ＪＰインタビューフォームと一致する。
【図４】マキサカルシトール水和物の熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。１２０℃で２４０分間に４．４８％の重量減少は、一水和物の性質を示す。
【図５】マキサカルシトール水和物の粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）を示す図である
【図６】マキサカルシトール水和物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフを示す図である。約８６℃の融点は、無水形態の融点とは明らかに異なる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、マキサカルシトールが、少なくとも２つの結晶形態で存在し得ることを発見した。１つは無水形態であり、現在まで文献に報告されている唯一の形態である。本発明は、新しい結晶形態のマキサカルシトール、マキサカルシトール水和物を提供する。  
【００１６】
熱重量分析（ＴＧＡ）、含水量分析（カール−フィッシャー法）、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）、及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して、マキサカルシトール水和物を特徴付ける。  
【００１７】
マキサカルシトール水和物の結晶構造中の溶媒（水を含む）の量を、熱重量分析（ＴＧＡ）で測定し、結果は、図４に示されている通りである。マキサカルシトール水和物は、熱重量分析（ＴＧＡ）で測定して、１２０℃で２４０分間に約４．５％の重量減少を特徴とする。  
【００１８】
マキサカルシトール水和物の結晶構造中の水の量は、カール−フィッシャー（ＫＦ）法で測定し、結果は、表１に示されている通りである。マキサカルシトール水和物は、カール‐フィッシャー法により測定して、約４．２重量％の含水量を特徴とする。４．１６％の含水量により、一水和物構造が確認される。
【００１９】
【表１】
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【００２０】
マキサカルシトール水和物は、およそ５．８、６．３、１２．０、１３．１、１３．５、１３．９、１４．２、１４．５、１４．９、１５．３、１６．０、１６．２、１７．０、１７．９、１８．３、１９．３、２３．５、２４．０、２４．３、２５．４、及び２６．２度±０．２度２シータの２シータ値の特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンを特徴とする。（図５）
【００２１】
マキサカルシトール水和物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルは、図６に示されている通りである。マキサカルシトール水和物は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルで測定して、約８６℃の融点を特徴とする。  
【００２２】
マキサカルシトール水和物は、無水形態よりも保管安定性がより高く、不活性ガス雰囲気下、２５℃で少なくとも３２日間は分解を示さない。好ましい実施形態では、マキサカルシトール水和物は、アンバーバイアルで保管される。  
【００２３】
また、本発明は、結晶形態のマキサカルシトール水和物を調製するプロセスであって、
（ａ）結晶性又は非結晶性マキサカルシトールを極性有機溶媒に溶解して、第１の溶液を形成すること、
（ｂ）第１の溶液を水と混合して、第２の溶液を形成すること、
（ｃ）第２の溶液を冷却して、結晶析出物を形成すること、及び
（ｄ）第２の溶液から結晶析出物を単離して、結晶形態のマキサカルシトール水和物を得ることを含むプロセスを提供する。  
【００２４】
本発明のプロセスでは、ステップ（ｄ）から単離されるマキサカルシトール水和物は、白色結晶粉末である。  
【００２５】
好ましい実施形態では、極性有機溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ギ酸メチル、メタノール、又はそれらの混合物からなる群から選択される。より好ましい実施形態では、極性有機溶媒はアセトンである。  
【００２６】
好ましい実施形態では、ステップ（ｄ）の単離は、例えば、重力又は吸引のいずれかによるろ過により実施される。  
【００２７】
実施例
下記の例は、非制限的であり、本発明の種々の態様及び特徴を代表するものに過ぎない。  
【００２８】
実施例１
マキサカルシトール水和物の調製
粗マキサカルシトール（１８．４８ｇ）を、アセトン（８７ｍＬ）に溶解し、その後水（１０４．４ｍＬ）を添加した。その結果生じた溶液を、約１時間室温で撹拌し、約８℃に冷却し、その後少なくとも４時間その温度で維持した。形成された結晶をろ過し、室温で一晩、減圧下で乾燥して、マキサカルシトール水和物（１０．１２ｇ）を得た。  
【００２９】
実施例２
マキサカルシトール水和物の調製
粗マキサカルシトール（１ｇ）を、ギ酸メチルの混合溶媒（４ｍＬ）に溶解し、その後水（０．１ｍＬ）を添加した。その結果生じた溶液を撹拌し、約８℃に冷却し、その後少なくとも４時間その温度で維持した。形成された結晶をろ過し、室温で一晩、減圧下で乾燥して、マキサカルシトール水和物（０．４ｇ）を得た。  
【００３０】
実施例３
マキサカルシトール水和物の調製
粗マキサカルシトール（１００ｍｇ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、その後水（３．８ｍＬ）を添加した。その結果生じた溶液を撹拌し、約８℃に冷却し、その後少なくとも４時間その温度で維持した。形成された結晶をろ過し、室温で一晩、減圧下で乾燥して、マキサカルシトール水和物（３５ｍｇ）を得た。  
【００３１】
実施例４
マキサカルシトール水和物の調製
粗マキサカルシトール（１００ｍｇ）を、メタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、その後水（０．５ｍＬ）を添加した。その結果生じた溶液を撹拌し、約０℃に冷却し、その後少なくとも４時間その温度で維持した。形成された結晶をろ過し、室温で一晩、減圧下で乾燥して、マキサカルシトール水和物（４５ｍｇ）を得た。  
【００３２】
実施例５
マキサカルシトール無水形態の調製
マキサカルシトール（１ｇ）を酢酸ブチル（３ｍＬ）に溶解した。溶液を撹拌し、４〜６℃で一晩冷却した。形成された結晶をろ過し、室温で一晩、減圧下で乾燥して、マキサカルシトール無水形態（０．５６ｇ）を得た。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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