(57)【要約】【課題】  架橋ゼラチン担体およびそれを用いた生理活性物質徐放担体に関し、粒子状などからなる架橋ゼラチン中の水可溶分の含有量を特定範囲に調整された架橋ゼラチン担体、および該担体に生理活性物質を吸着、保持してなる生理活性物質徐放担体を提供するものである。【解決手段】  架橋処理された架橋ゼラチンをさらに分解処理してなる架橋ゼラチン担体であって、水可溶分の含有量が分解処理前に１５〜５０重量％であり、分解処理後に２５〜７５重量％に増加していることを特徴とする。加熱による架橋処理が好ましく、γ線照射による分解処理を施すことが好ましい。架橋ゼラチン担体は、中実構造の単一粒子もしくは粒子凝集体であることが好ましい。水可溶分の含有量を特定範囲で変動させることで、所望の治療効果を発揮する量の生理活性物質を吸着、保持することができる。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
分解処理してなる架橋ゼラチン担体であって、分解処理前後の架橋ゼラチン担体中の水可溶分の含有量が、１５〜５０重量％から２５〜７５重量に増加していることを特徴とする架橋ゼラチン担体。
【請求項２】
分解処理がγ線照射処理である請求項１記載の架橋ゼラチン担体。
【請求項３】
架橋ゼラチンが加熱架橋されている請求項１記載の架橋ゼラチン担体。
【請求項４】
架橋ゼラチン担体が、中実構造の単一粒子もしくは粒子凝集体である請求項１記載の架橋ゼラチン担体。
【請求項５】
請求項１記載の架橋ゼラチン担体に、生理活性物質が吸着、保持されてなる生理活性物質徐放担体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、架橋ゼラチン担体およびそれを用いた生理活性物質徐放担体に関し、詳しくは水可溶分の含有量が特定範囲に調整された粒子状などからなる架橋ゼラチン担体、および該担体に生理活性物質を吸着、保持してなる生理活性物質徐放担体に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ゼラチンは動物由来コラーゲンを酸やアルカリで処理して抽出したタンパク質であって、ゲル化剤としてゼリーなどの食品分野や、医薬品分野などに用いられており、また、接着剤分野やフィルム分野などの工業用途にも用いられるなど様々な分野で利用されてきた身近な材料である。これらの各種用途のうち、医療品用途に使用されている精製度の高いゼラチンやコラーゲンは日本薬局方にも収載されており、注射製剤用の添加物として、また肝臓癌用の塞栓材料や止血用スポンジ材、経口投与用のカプセル材などの製品に幅広く利用されているものである。
【０００３】
上記したように、ゼラチンは生体組織を構成するコラーゲンより抽出されているために、生体適合性および生体内分解性に非常に優れた材料である。さらに、ゼラチンは通常、水や温水に対して比較的容易に溶解する性質を有しており、架橋処理を施して不溶化させ、生体内へ投与された際のゼラチンの生分解時間を制御できるという性質を有する。従って、薬剤などの生理活性物質などを架橋して不溶化されたゼラチンに予め吸着させておけば、生体内へ投与した場合に、ゼラチンの生分解による溶解などと共に生理活性物質が徐々に放出することができるので、生理活性物質を一定期間にわたって徐放させるという作用効果を発揮するものである。
【０００４】
特許文献１には生体適合性物質としてのゼラチンを水不溶化して多孔性粒子にした発明が開示されており、塞栓治療用や医薬製剤用の担体として有用であるとの記載がある。つまり、この水不溶化した多孔性粒子は多孔部分に生理食塩水や医薬品などの溶液を含浸、保持させるものであるが、多孔部分に含浸保持させるので、例えば、孔径や多孔度が変動すると吸着量も大きく変動してしまい、生理活性物質を徐放する担体としては、吸着量のコントロールが難しいという問題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第３８７９０１８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
通常、架橋ゼラチンに薬剤などの生理活性物質を予め吸着させて、生理食塩水などで懸濁させたのち、生体内に投与して生理活性物質を徐放させる場合、生理活性物質の処方や治療目的に応じて、架橋ゼラチンへの生理活性物質の吸着量を制御、調整することが重要となる。
【０００７】
しかしながら、架橋ゼラチン担体が治療などに必要な生理活性物質の吸着量を有していないと、生体内に投与しても有効な治療効果を発揮できないと共に、生理活性物質を所望期間にわたって徐放することができないという問題が生じる。
【０００８】
本発明者らは、上記問題点を解決するために生体内での生分解時間を制御できる架橋ゼラチンを調製すると共に、生理活性物質の吸着量に影響を及ぼす要因について検討を行った結果、架橋ゼラチン中の水可溶分の含有量が吸着量に大きく影響を及ぼしていることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
即ち、本発明は分解処理してなる架橋ゼラチン担体であって、分解処理前後の架橋ゼラチン担体中の水可溶分の含有量が、１５〜５０重量％から２５〜７５重量に増量していることを特徴とする架橋ゼラチン担体を提供するものである。
【００１０】
特に、架橋ゼラチンとしては一般的な化学架橋剤などによって化学的架橋処理が施されたものではなく、加熱処理によって物理的架橋されているものが好ましく、さらに分解処理を施したものが好ましいものである。
【００１１】
また、本発明は上記架橋ゼラチン担体に生理活性物質を吸着、保持させることによって、徐放性に優れた生理活性物質徐放担体を提供できるものである。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の架橋ゼラチン担体は、分解処理前後の架橋ゼラチン担体中の水可溶分の含有量を、特定範囲の量で増加させるように調整することによって、生理活性物質の吸着、保持量を精度よく制御することができるという効果を発揮するものである。つまり、架橋ゼラチン担体中の水可溶分の量を分解処理前後で特定範囲になるように調整、変動させているので、所望する治療効果を発揮するように生理活性物質を徐放する徐放担体を得ることができるのである。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、実施例および比較例にて得た架橋ゼラチン担体中の水可溶分量（％）と、生理活性物質としての成長因子の吸着量（％）との関係を示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の架橋ゼラチン担体に用いるゼラチンは、その種類（由来）は特に限定されるものではない。例えば、牛骨由来、牛皮由来、豚骨由来、豚皮由来などの各種ゼラチンを用いることができる。
【００１５】
本発明の架橋ゼラチン担体は、ゼラチンを粒子状に成形したものを水系溶媒に対して不溶性にするために架橋処理してなり、さらに分解処理を施してなるものである。本発明における架橋処理としては、一般的に用いられている架橋剤による化学的架橋処理ではなく、加熱処理による熱架橋を施したものが好ましい。即ち、架橋剤による化学的架橋処理を行った場合、架橋剤反応物や架橋剤の残渣がゼラチンに結合する可能性があり、このようにして得られた架橋ゼラチン担体を生体内に用いる場合には各種毒性などの検討も慎重に行わなければならず、使用できる架橋剤にも制限が生じることになる。
【００１６】
一方、加熱処理によって熱架橋した場合は、上記のような懸念はなく、また、架橋剤による架橋処理よりも穏和な条件下での架橋処理が行われるので、生分解性に影響するゼラチンの架橋度制御も比較的容易となる。従って、本発明のような架橋ゼラチン担体を熱架橋によって調製した場合には、架橋の程度を使用目的に応じて調整できるので、水溶液中や血管内で完全に溶解するまでの時間（生分解時間など）の調整が容易に行えるのである。
【００１７】
本発明の架橋ゼラチン担体を粒子形状として得るためには、例えば、Ｗ／Ｏ分散法や、マイクロリアクター法、スプレードライ法、噴霧凍結乾燥法、粉砕法などの公知の造粒法によって粒子形状のゼラチン担体を作製することができる。
【００１８】
次いで、得られたゼラチン担体は、一旦、送風乾燥や自然乾燥、真空乾燥、凍結乾燥などの乾燥手段を用いて乾燥させ、その後、１００〜２００℃、好ましくは１２０〜１８０℃の温度範囲で、２〜４８時間、好ましくは２〜８時間、加熱乾燥することによって熱架橋を施すことによって、本発明の架橋ゼラチン担体をすることができるのである。但し、静置下での加熱乾燥ではなく、攪拌や回転条件下での加熱乾燥の場合には、１５０〜１７０℃±５℃の温度範囲で、３〜５時間程度の加熱処理を行うことが好ましい。このとき、常圧下で乾燥させてもよいが、本来水溶性であるゼラチンは、大気中の酸素や水分などに影響を受けやすいので、再現性よく均一な加熱架橋を行うためには、真空下での加熱処理を行うことが好ましい。なお、本発明における真空下とは、絶対真空を０ｋＰａとすると、一般的な真空乾燥機にて達成できる１０ｋＰａ以下の範囲の圧力状態を意味するものである。
【００１９】
また、本発明における架橋ゼラチン担体は、上記したような架橋処理を施したのち、さらに分解処理を施すことによって得られるものである。本発明においては、架橋処理によるゼラチンの水不溶化と、分解処理による水不溶化したゼラチンの水への再可溶化とのバランスをとることによって、生理活性物質の吸着量をコントロールすることができるのである。本発明における分解処理とは、γ線をはじめとした放射線照射や電子線照射などによる分解処理が挙げられ、好ましくは、製品包装後における滅菌処理としても利用することができるγ線を用いることが実用的に望ましいものである。γ線の照射線量としては、１０〜５０ＫＧｙ程度が好ましいが、滅菌操作としても充分に対応できる２５〜５０ｋＧｙの範囲の照射線量とすることが、水不溶化した架橋ゼラチンを分解して確実に水可溶化させるという点でさらに好ましいものである。
【００２０】
上記のようにして得られる本発明の架橋ゼラチン担体は、担体内部の構造としては特に限定されるものではないが、架橋処理や分解処理を制御して水可溶分の含有量の制御を容易にできることが好ましい。この点を考慮すると、多孔質構造では孔部の表面積の制御も必要となって制御しにくくなるので、中実構造の粒子とすることが好ましく、さらに好ましくは中実構造の単一粒子もしくはこれらの複数粒子が凝集してなる粒子凝集体が望ましい。
【００２１】
つまり、多孔質構造の粒子であると、孔部内の表面部分も分解処理によって水可溶性に影響を及ぼし、さらに、生理活性物質が孔部への毛管現象による物理的吸着も起こすので、生理活性物質の吸着性コントロールという本発明の効果に大きな影響を及ぼすようになり、所望の効果を再現性よく確実に得がたくなる傾向を示す。従って、本発明の効果を確実に発揮させるためには、中実構造のゼラチン粒子を用いることが好ましいのである。
【００２２】
また、得られる架橋ゼラチン担体は、乾燥時における架橋ゼラチンの単一粒子の平均粒径が、２５〜２０００μｍ、好ましくは６０〜１７００μｍとすることが、ゼラチン粒子全体に対して均一に架橋処理および分解処理を施すことができるので望ましいものである。平均粒径が２５μｍに満たない場合は、粒子が小さいので水可溶分量の制御が困難となると共に、例えば本発明の架橋ゼラチン担体を生体内に導入した場合に生分解性が速くなりすぎて本発明の効果を充分に発揮しにくくなる傾向を示す。なお、生分解性を遅くするために、さらなる架橋を行おうとすると過酷な架橋条件にする必要が生じ、分解処理を施しても充分な量の水可溶性分を得ることができなくなり、その結果、本発明の効果を充分に得られないようになる。一方、平均粒径が２０００μｍを超える場合には、ゼラチン粒子全体に対して均一に架橋処理を行いがたくなると共に、分解処理もゼラチン粒子の表層部に偏ってしまうようになり、その結果、生分解性の制御が行いがたくなり、本発明の効果に悪影響を与える傾向を示して好ましくない。
【００２３】
なお、本発明における架橋ゼラチン担体は、上記のような架橋ゼラチンの単一粒子だけでなく、これらの複数粒子が凝集した粒子凝集体であってもよく、この場合の平均粒径は、２５〜２０００μｍ、好ましくは６０〜１７００μｍ程度の大きさであってもよい。
【００２４】
本発明の架橋ゼラチン担体は、上記したようにゼラチン担体を架橋処理したのち、分解処理を施したものであって、分解処理前の架橋ゼラチン担体中の水可溶分の含有量が１５〜５０重量％に調整し、分解処理後の架橋ゼラチン担体中の水可溶分の含有量を２５〜７５重量％に調整したものである。なお、水可溶分の含有量を２５〜７５重量％の範囲に調整するように、分解処理を行わずに架橋処理のみを行って水可溶分を存在させることも可能であるが、この場合の水可溶分は分解処理によって生じた水可溶分ではなく、架橋処理に関与しなかったゼラチン低分子の残分であり、本発明の効果を充分に発揮できるものではない。
従って、本発明では分解処理前後の水可溶分の含有量の調整を行うことが重要なのである。なお、本発明における水可溶分とは、その主成分はゼラチンであるが、それに限定されるものではなく、架橋ゼラチン担体を３０℃の下で精製水中に６時間静置浸漬した際に、精製水中に溶出する水可溶分を示すものである。
【００２５】
つまり、本発明ではゼラチンを架橋することによってゼラチン分子間や分子内での架橋が生じ、その後、得られた架橋ゼラチンを分解処理することによって、架橋が外れるのではなく、架橋ゼラチン分子が切断されるので、架橋処理されたゼラチン分子鎖が小さく切断されるようになる。その結果、ゼラチン分子鎖の分解端部にカルボキシル基などの水溶性を発現する官能基が生じることによって、架橋ゼラチンであっても水溶性を呈する分子が増加すると推測される。さらに、架橋ゼラチン担体中での水溶性ゼラチンが増加することによって、水可溶分と生理活性物質との置換が生じて吸着量を増大させることができると推測される。
【００２６】
本発明において架橋処理後（分解処理前）のゼラチン担体中の水可溶分の含有量が、１５重量％に満たない場合は、過剰な架橋処理が起こっているので、生分解性が著しく遅くなってしまい、分解処理を施したとしても充分に生分解性を制御することができず、その結果、生理活性物質の充分な徐放性を得ることができない可能性がある。一方、５０重量％を超えた場合には、架橋処理による水不溶化が不充分となって、生分解性が速くなりすぎてしまい、さらに分解処理によって生分解性が加速する傾向を示すので、生理活性物質を徐放できる期間が短くなりすぎる傾向を示す。また、用時調製時に生理食塩水などの希釈媒体へ溶解してしまい、所望の効果を得ることができなくなる恐れがある。
【００２７】
さらに、分解処理後のゼラチン担体中の水可溶分の含有量が２５重量％に満たない場合には、最終的に得られる架橋ゼラチン担体に架橋が入りすぎて疎水性が高くなる結果、生理活性物質の吸着性能が弱くなると共に、生分解速度も遅くなって、所望の効果を発揮するように生理活性物質を徐放しがたくなるという傾向を示す。一方、水可溶分の含有量が７５重量％を超えると、生理活性物質を吸着した徐放担体として生体内に投与した場合、生分解速度が速くなって徐放性を示さない傾向を示す。
【００２８】
本発明の架橋ゼラチン担体は、水可溶分の含有量を調整することによって、生理活性物質を吸着、保持する量のコントロールを行うことができ、所望の効果を発揮する生理活性物質徐放担体を得ることができるものである。本発明において用いる生理活性物質としては、特に限定されるものではないが、例えば、体内に投与することによって各種疾患を治療する目的で使用される各種薬剤や、インターフェロンやインターロイキンに代表されるサイトカイン類、各種成長因子（増殖因子）などを用いることができる。
【００２９】
上記の生理活性物質徐放担体は、その表面に生理活性物質を吸着させ、その表面もしくは内部に生理活性物質を吸収保持させたものであり、生体に投与することで吸着保持した生理活性物質を生体内に徐放させて所望の効果を発揮するものである。生体への投与方法としては、例えば、生理食塩水などの溶媒に懸濁分散させたのち、これを生体の局所部位に筋肉注射して徐々に薬剤を徐放させる方法や、疾患患部近辺の血管を塞栓するように血管内に注入投与し、塞栓後に吸着している生理活性物質を患部に徐放させるなどの方法がある。これらの投与方法を行う場合には、注射用シリンジのほかカテーテルなどの公知の器具を用いることができる。
【００３０】
本発明における生理活性物質徐放担体を調製する方法としては、例えば注射器内に生理活性物質と共に、架橋ゼラチン担体を分散、充填して吸着することができるほか、予め注射器内に架橋ゼラチン担体だけを充填しておき、使用時に生理食塩水を注射器内に吸入して架橋ゼラチン担体を分散させたり、バイヤル内に架橋ゼラチン担体を充填しておき、使用時に生理食塩水を投入してゼラチン粒子を分散させ、これを注射器内に吸入したりする場合などの態様、いわゆる用時調製することもできる。
【００３１】
なお、生体内に投与された架橋ゼラチン担体は、生体内で徐々に生分解しながら吸着保持している生理活性物質を徐放するが、架橋ゼラチン担体を得る際の架橋条件を調整することによって生分解時間を調整することができ、その結果として生理活性物質の徐放時間を調整することができる。具体的には、筋肉内にて２週間程度の徐放期間に設定する場合には、ゼラチンを架橋する工程での加熱条件としては、１００〜１８０℃で１〜２４時間とすることが好ましい。なお、架橋工程では加熱操作を行うので、架橋ゼラチン担体が酸化変性する恐れがある場合は、酸素の影響を抑制するために減圧下や不活性ガス雰囲気下で架橋工程を行うことが好ましい。
【実施例】
【００３２】
以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。なお、本発明は実施例の記載によって限定されるものではなく、技術思想を逸脱しない範囲で種々の変形が可能である。
【００３３】
＜実験例＞
ゼラチン（豚皮由来、ゼリー強度１００ｇ（ＪＩＳ  Ｋ６５０３に準じる））５ｇを、４０℃の水１００ｍｌに溶解したのち、プラスチック製容器に充填した。このゼラチン水溶液を２〜１０℃の温度下で１７時間放置してゲル化させたのち、−８０℃にて凍結させた。次いで、凍結乾燥機にて１０ｋＰａ以下の真空下で乾燥させてシート状物を得、これを粉砕用ミルにて粉砕し、２５μｍ、６３μｍおよび１７００μｍの篩を用いて粒子径を整えて、２５μｍ以下、および６３〜１７００μｍの平均粒径を有するゼラチン粉砕粒子を得た。
【００３４】
次に、上記のようにして篩分けした６３〜１７００μｍの平均粒径を有するゼラチン粉砕粒子を小型ドラム式真空乾燥機（愛知電機社製、商品名：ＢＨＲ−０．５型）にて、真空下（５ｋＰａ以下）で、１８回／分の速度で回転させた状態にして１５０℃（±５℃）で４時間加熱処理を施して架橋処理を施した架橋ゼラチン担体を得た。
【００３５】
次いで、得られた架橋ゼラチン担体を大気中で常圧下、プラスチック製容器に充填してアルミニウム包装した後、γ線照射を施して分解処理を施した架橋ゼラチン担体を得た。
【００３６】
加熱架橋の条件およびγ線照射の条件を表１に示した。
【００３７】
上記実験例にて得られた架橋ゼラチン担体について、担体中の水可溶分の含有量および生理活性物質吸着量を以下の方法にて測定し、測定結果を表１および図１に示した。なお、水可溶分の含有量の測定や生理活性物質の吸着量測定においては、測定液に微粉末が混入することを避けるために、６３〜１７００μｍの平均粒径の架橋ゼラチンを用いた。
【００３８】
＜水可溶分の含有量測定＞
乾燥状態の各架橋ゼラチン担体を０．０４ｇ秤量し、これに精製水５ｍｌを添加して、３０℃で６時間静置した。静置６時間経過後、予め重量を測定しておいた孔径１０μｍのフィルタにて自然濾過し、濾紙上の残留固形分を精製水２〜３ｍｌにて洗浄した。濾紙と残留固形分を乾燥させて重量を測定し、試験前に架橋ゼラチン担体の量から差し引き、試験前の架橋ゼラチン担体を１００重量％として、溶出した水可溶分を以下の式にて算出した。
【００３９】
【数１】
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【００４０】
＜生理活性物質吸着量の測定＞
生理活性物質としての分子量約１７，０００の成長因子および分子量３１９．８５の色素（メチレンブルー）を用いて、以下のように架橋ゼラチン担体に対する吸着量を測定した。
【００４１】
成長因子の吸着量測定
生理活性物質としての各成長因子を生理食塩水中に０．１４ｍｇ／ｍｌ濃度になるように調製し、生理活性物質水溶液を調製した。検量線用に０．０２８ｍｇ／ｍｌ、０．０５６ｍｇ／ｍｌ、０．０８４ｍｇ／ｍｌ、０．１１ｍｇ／ｍｌおよび０．１４ｍｇ／ｍｌの濃度になるよう生理活性物質水溶液を希釈した。
【００４２】
生理活性物質としての成長因子吸着量の測定のために、各実施例品および比較例品の架橋ゼラチン担体を０．０２５ｇずつ量りとった。次に、これらの架橋ゼラチン担体に、０．１４ｍｇ／ｍｌ濃度の生理活性物質水溶液をそれぞれ０．３５ｍｌずつ添加し、なるべく架橋ゼラチン担体全体に水溶液が行き渡るようにして、４０℃で１時間静置した。そののち、０．６５ｍｌの生理食塩水を添加し、上澄み液を濾紙にて濾過して、上澄み液を高速液体クロマトグラフィーにて吸光度を測定した。予め作成しておいた検量線グラフから、上澄み液中の生理活性物質の濃度を求め、初期の生理活性物質添加量を１００％として、吸着量（率）を算出した。
【００４３】
色素（メチレンブルー）の吸着量測定
生理活性物質としての各色素（メチレンブルー）を精製水中に０．５重量％濃度になるように調製し、生理活性物質水溶液を調製した。検量線用に０．００００５重量％、０．０００２５重量％、０．０００５０重量％、および０．０００７５重量％の濃度になるよう生理活性物質水溶液を希釈した。
【００４４】
生理活性物質としての色素吸着量の測定のために、実験例にて得られた架橋ゼラチン担体を０．０４ｇずつ量りとった。次に、これらの架橋ゼラチン担体に、０．０５重量％濃度の生理活性物質水溶液をそれぞれ０．５ｍｌずつ添加し、なるべく架橋ゼラチン担体全体に水溶液が行き渡るようにして、室温下１５分静置した。そののち、４．５ｍｌの精製水を添加し、上澄み液を濾紙にて濾過して、上澄み液を吸光度測定器にて吸光度を測定した。予め作成しておいた検量線グラフから、上澄み液中の生理活性物質の濃度を求め、初期の生理活性物質添加量を１００％として、吸着量（率）を算出した。
【００４５】
【表１】
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【００４６】
表１および図１の結果から、γ線照射によって架橋ゼラチン担体中の水可溶分の含有量が増加し、生理活性物質としての成長因子の吸着量も増大する傾向を示すことが明らかである。また、図１から明らかなように、分解処理後の架橋ゼラチン担体中の水可溶分の含有量が２５〜７５重量％の範囲内であれば、架橋ゼラチン担体中の水可溶分が増大することによって生理活性物質の吸着量が増大する傾向を示すが、７５重量％を超えると吸着量が１００％近くなるので、吸着量に大きな変化は望めなくなることが分かる。
なお、表１における実験例１３〜１５において、γ線照射の有無や照射線量の変動によって水可溶分量は変化しているが、成長因子吸着量についてはあまり変動がない。これは、１７０℃で４時間という熱架橋を施しているので、他の実験例品よりも架橋がきつく入っているために、水可溶分は生成しているがγ線を照射して架橋ゼラチンを分解させても水可溶分による生理活性物質の吸着への影響が少なくなると考えられる。このことから、このような架橋条件をきつくして得られる架橋ゼラチン担体は、生理活性物質の吸着量を抑えた徐放担体を調製する場合に有効であることが分かる。
【００４７】
また、比較的高分子量である成長因子と比べて、分子量が極めて小さい色素の吸着量に関しては、短時間で架橋ゼラチン担体に吸着してしまうので、成長因子の吸着と比べて吸着量が多くなりすぎて、各実験例品間での差異が生じなくなっている。これは、条件変化によっても水可溶分量に変動が少ない実験例４〜１５の場合に顕著である。なお、比較的水可溶分量が多く、その変動も大きい実験例１〜３については、水可溶分に吸着している色素が色素吸着量測定時に水可溶分と共に精製水中に溶出移行してしまい、吸着量測定における変動が大きくなっている。
【００４８】
以上のように、生理活性物質徐放担体として架橋ゼラチン担体を利用する場合は、ゼラチンを熱架橋し、さらに分解処理した後の水可溶分の含有量を２５〜７５重量％の範囲に調整することによって、吸着量のコントロールが可能となり、その結果、生理活性物質の徐放時間や徐放量の制御が可能となることが明らかである。
【図１】
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