(57)【要約】【課題】本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供する：ここで、変数は、本明細書中で定義したとおりである。【解決手段】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製する方法、それらの中間体、これらの化合物を含有する薬学的組成物、ならびにこれらの化合物および組成物を使用する方法を提供する。本発明はまた、カスパーゼを阻害するためにこのような化合物および組成物を使用する方法を提供する。これらの化合物は、選択的なカスパーゼ−１／カスパーゼ−８インヒビターとして、特に有用である。2014140385.tif 000347【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、カスパーゼインヒビターとして有用な化合物およびそれらの組成物に関する。
【０００２】
本発明はまた、これらの化合物を調製する方法に関する。
【０００３】
本発明は、さらに、該化合物を含有する薬学的組成物、カスパーゼ媒介状態に関連した疾患および障害を処置するためのこれらの化合物および組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
（発明の背景）
カスパーゼは、システインタンパク質分解酵素の系統であり、炎症における重要な媒介物である。カスパーゼ−１（ＩＣＥ）は、ｐｒｅ−ＩＬ−１を分解して、活性形状のＩＬ−１を産生する［特許文献１］。ＩＣＥはまた、ｐｒｏ−ＩＧＩＦのＩＧＩＦへの変換および／またはＩＦＮ−７の産生に関連している［前著］。ＩＬ−１βおよびＩＦＮ−γの両方は、炎症疾患、感染症および自己免疫疾患に関連した病状の原因となる（例えば、特許文献１；非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４を参照］。
【０００５】
カスパーゼはまた、アポトーシスおよび細胞分解のための情報伝達経路における重要な媒介物である［非特許文献５］。これらの情報伝達経路は、細胞の種類および刺激に依存して変わるが、全てのアポトーシス経路は、共通のエフェクター経路に収束し、重要なタンパク質の分解を引き起こすと思われる。カスパーゼは、この情報伝達経路のエフェクター段階およびその開始時でのさらに上流の両方に関与している。開始事象に関与している上流カスパーゼは、活性化し、順に、アポトーシスの後の段階に関与している他のカスパーゼを活性化する。
【０００６】
細胞アポトーシスの増加に関連した種々の哺乳動物の疾患状態を処置するためのカスパーゼインヒビターの有用性は、ペプチドカスパーゼインヒビターを使用して、立証されている。例えば、齧歯類モデルでは、カスパーゼインヒビターは、心筋梗塞後の梗塞の大きさを小さくし心筋細胞のアポトーシスを阻止すること、卒中から起こる外傷の容積および神経欠損を減らすこと、外傷性脳障害における外傷後アポトーシスおよび神経欠損を減らすこと、劇症肝炎を処置する際に有効であること、また、内毒素ショック後の生存率を改善することが明らかとなっている［非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１］。
【０００７】
しかしながら、このようなインヒビターは、それらのペプチド的性質のために、望ましくない薬理学的特性（例えば、乏しい細胞浸透および細胞活性、乏しい経口吸収、乏しい安定性および急速な代謝）により特徴付けられる［非特許文献１２］。このことは、それらを有効な薬剤に開発することを妨げている。ペプチドカスパーゼインヒビターのこれらの研究および他の研究から、カスパーゼ酵素との重要な相互作用において、アスパラギン酸残基が関与していることが立証されている［非特許文献１３；非特許文献１４］。
【０００８】
従って、ペプチジルおよび非ペプチジルアスパラギン酸化合物は、カスパーゼインヒビターとして有用である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第９９／４７５４５号パンフレット
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】「Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ」２００３年，第１２０巻（１），ｐｐ．１６４−１６７
【非特許文献２】「Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ」１９９９年，第１４１巻，ｐｐ．７３９−７４６
【非特許文献３】「Ｓｃｉｅｎｃｅ」１９９８年，第２８２巻，ｐｐ．４９０−４９３
【非特許文献４】Ｓｃｈｗｅｉｚ，「Ｍｅｄ．Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒ．」２０００年，第１３０巻，ｐｐ．１６５６−１６６１
【非特許文献５】Ｎ．Ａ．Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ，「Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．」１９９８年，第５巻，ｐｐ．Ｒ９７−Ｒ１０３
【非特許文献６】Ｈ．Ｙａｏｉｔａら、「Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ」１９９８年，第９７巻，ｐｐ．２７６−２８１
【非特許文献７】Ｍ．Ｅｎｄｒｅｓら、「Ｊ．Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」１９９８年，第１８巻，ｐｐ．２３８−２４７
【非特許文献８】Ｙ．Ｃｈｅｎｇら、「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．」１９９８年，第１０１巻，ｐｐ．１９９２−１９９９
【非特許文献９】Ａ．Ｇ．Ｙａｋｏｖｌｅｖら、「Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．」１９９７年，第１７巻，ｐｐ．７４１５−７４２４
【非特許文献１０】Ｉ．Ｒｏｄｒｉｑｕｅｚら、「Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．」１９９６年，第１８４巻，ｐｐ．２０６７−２０７２
【非特許文献１１】Ｇｒｏｂｍｙｅｒら、「Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．」１９９９年，第５巻，ｐ．５８５
【非特許文献１２】Ｊ．Ｊ．ＰｌａｔｔｎｅｒおよびＤ．Ｗ．Ｎｏｒｂｅｃｋ，「Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ」Ｃ．Ｒ．ＣｌａｒｋおよびＷ．Ｈ．Ｍｏｏｓ（編）（Ｅｌｌｉｓ  Ｈｏｒｗｏｏｄ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９９０年），ｐｐ．９２−１２６
【非特許文献１３】Ｋ．Ｐ．Ｗｉｌｓｏｎら、「Ｎａｔｕｒｅ」１９９４年，第３７０巻，ｐｐ．２７０−２７５
【非特許文献１４】Ｌａｚｅｂｎｉｋら、「Ｎａｔｕｒｅ」１９９４年，第３７１巻，ｐ．３４６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
それにもかかわらず、特に、特定のカスパーゼに対して選択的な活性を有するカスパーゼインヒビターとして作用する性能を有する化合物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉの化合物を提供する：
【００１３】
【化４８】
2014140385.tif 000002
ここで、変数は、本明細書中で定義したとおりである。
【００１４】
本発明はまた、これらの化合物を調製する方法、組成物、薬学的組成物、カスパーゼを阻害するためにこのような化合物および組成物を使用する方法を提供する。これらの化合物は、選択的なカスパーゼ−１／カスパーゼ−８インヒビターとして、特に有用である。例えば、本願発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物：
【化１】
2014140385.tif 000003
ここで：
Ｙは、
【化２】
2014140385.tif 000004
である；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜１２脂肪族、Ｃ３〜１０環状脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５員〜１０員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）−（Ｃ１〜１２脂肪族）−、シクロアルケニル−（Ｃ１〜１２脂肪族）−、（Ｃ６〜１０アリール）−（Ｃ１〜１２脂肪族）−、（５員〜１０員ヘテロシクリル）−（Ｃ１〜１２脂肪族）−、または（５員〜１０員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜１２脂肪族）−であり、ここで、任意の水素原子は、必要に応じて、別個に、Ｒ８で置き換えられ、そして同じ水素原子に結合した２個の水素原子の任意のセットは、必要に応じて、別個に、カルボニルで置き換えられる；
環Ａは、以下である：
【化３】
2014140385.tif 000005
ここで、各環において、任意の水素原子は、必要に応じて、別個に、Ｒ４で置き換えられ、そして同じ水素原子に結合した２個の水素原子の任意のセットは、必要に応じて、別個に、カルボニルで置き換えられる；
環Ａが、
【化４】
2014140385.tif 000006
であるとき、
Ｒは、Ｒ３Ｃ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）、Ｒ３ＳＯ２−、Ｒ３ＯＣ（Ｏ）、（Ｒ３）２ＮＣ（Ｏ）、（Ｒ３）（Ｈ）ＮＣ（Ｏ）、Ｒ３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３−、（Ｒ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、（Ｒ３）（Ｈ）ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）またはＲ３ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−である；そして
Ｒ３は、Ｃ１〜１２脂肪族、Ｃ３〜１０環状脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５員〜１０員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜１０環状脂肪族）−（Ｃ１〜１２脂肪族）−、（Ｃ６〜１０アリール）（Ｃ１〜１２脂肪族）−、（５員〜１０員ヘテロシクリル）−（Ｃ１〜１２脂肪族）−、または（５員〜１０員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜１２脂肪族）−である；または、同じ原子に結合した２個のＲ３基は、その原子と一緒になって、３員〜１０員芳香環または非芳香環を形成する；ここで、任意の環は、必要に応じて、Ｃ６〜１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、または５員〜１０員ヘテロシクリルに縮合される；ここで、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＲ９、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得、ここで、Ｒ３は、Ｒ８’から別個に選択される６個までの置換基で置換されている；
環Ａが、
【化５】
2014140385.tif 000007
であるとき、
Ｒは、式ＩＩで示すように、Ｒ３Ｃ（Ｏ）−であり、
【化６】
2014140385.tif 000008
そしてＲ３は、フェニル、チオフェンまたはピリジンであり、ここで、各環は、必要に応じて、Ｒ８’から別個に選択される５個までの置換基で置換されており、ここで、結合ｘに隣接した該フェニル、チオフェンまたはピリジン上の少なくとも１つの位置は、Ｒ１２で置換され、ここで、Ｒ１２は、５個以下の直鎖原子を有する；
Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ９、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＳＯ３Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｓ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（ＣＯＲ９）ＣＯＲ９、−Ｎ（ＯＲ９）Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ９）Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＯＲ９）Ｒ９、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ９）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ９）である；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｃ６〜１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、またはＣ３〜７シクロアルキルである；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜６直鎖または分枝アルキルである；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜６直鎖または分枝アルキルである；
Ｒ７は、−ＣＦ３、−Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、複素環、またはＣ１〜６直鎖または分枝アルキルであり、ここで、該アルキルの各炭素原子は、必要に応じて、別個に、Ｒ１０で置換されている；
またはＲ５およびＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜１０員環状脂肪族を形成する；
Ｒ８およびＲ８’は、それぞれ別個に、ハロゲン、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ９、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＳＯ３Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｓ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（ＣＯＲ９）ＣＯＲ９、−Ｎ（ＯＲ９）Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ９）Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＯＲ９）Ｒ９、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ９）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２および−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ９）である；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜１２脂肪族、Ｃ３〜１０環状脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５員〜１０員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜１０環状脂肪族）−（Ｃ１〜１２脂肪族）−、（Ｃ６〜１０アリール）−（Ｃ１〜１２脂肪族）−、（５員〜１０員ヘテロシクリル）−（Ｃ１〜１２脂肪族）−、またはヘテロアリール−（Ｃ１〜１２脂肪族）−である；ここで、任意の水素原子は、必要に応じて、別個に、Ｒ８で置き換えられ、そして同じ水素原子に結合した２個の水素原子の任意のセットは、必要に応じて、別個に、カルボニルで置き換えられる；
Ｒ１０は、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ１１または−ＳＲ１１である；ここで、Ｒ１１は、Ｃ１〜４−脂肪族−である；
Ｒ１１は、Ｃ１〜４−脂肪族−である；そして
Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ１１、−ＳＲ９である、
化合物。
（項目２）
Ｒが、Ｒ３Ｃ（Ｏ）−である；そしてＲ３が、Ｃ６〜１０アリールまたは５員〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３の任意の水素原子が、必要に応じて、別個に、Ｒ８’で置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目３）
式ＩＩの化合物
【化７】
2014140385.tif 000009
ここで、Ｒ３は、フェニル、チオフェンまたはピリジンであり、ここで、各環は、必要に応じて、Ｒ８’から別個に選択される５個までの基で置換され、ここで、結合ｘに隣接した該フェニル、チオフェンまたはピリジン上の少なくとも１つの位置は、Ｒ１２で置換され、ここで、Ｒ１２は、５個以下の直鎖原子を有する、
化合物。
（項目４）
Ｙが、
【化８】
2014140385.tif 000010
である、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１が、Ｃ１〜１２脂肪族またはＣ３〜１０シクロアルキルであり、ここで、各基が、必要に応じて、Ｒ８から別個に選択される１個〜３個の基で置換されている、項目４に記
載の化合物。
（項目６）
Ｒ１が、直鎖または分枝Ｃ１〜４アルキルであり、該アルキルが、Ｒ８から別個に選択される１個〜３個の基で置換されている、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１が、非置換直鎖または分枝Ｃ１〜４アルキルである、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ１が、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルである、項目７に記載
の化合物。
（項目９）
Ｒ１が、エチルである、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ８が、ハロゲン、−ＯＲ９、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３または−Ｒ９である、請求項４〜９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ８が、ベンジルである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｙが、
【化９】
2014140385.tif 000011
である、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
環Ａが、
【化１０】
2014140385.tif 000012
である、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
環Ａが、必要に応じてＲ４で置換された
【化１１】
2014140385.tif 000013
である、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
環Ａが、必要に応じてＲ４で置換された
【化１２】
2014140385.tif 000014
である、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
環Ａが、必要に応じてＲ４で置換された
【化１３】
2014140385.tif 000015
である、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ４が、ハロゲン、−ＯＲ９、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ９または−ＳＲ９である、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ４が、Ｈである、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ２が、Ｃ３〜４分枝アルキル基である、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物
。
（項目２０）
Ｒ５が、Ｈまたは−ＣＨ３であり、Ｒ６が、−ＣＨ３であり、そしてＲ７が、−ＣＨ３である、項目１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ１２が、４個以下の直鎖原子を有する、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物
。
（項目２２）
Ｒ１２が、３個以下の直鎖原子を有する、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ１２が、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃｌまたは−Ｆである、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ１２が、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−Ｃｌまたは−Ｆである、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ１２が、−ＣＨ３、−Ｃｌまたは−Ｆである、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
各Ｒ８が、別個に、ハロゲン、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ９、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９または−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である、項目１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２７）
各Ｒ８が、別個に、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＣＦ３、−ＯＲ９、−ＣＦ３、−Ｒ９、−ＳＲ９またはハロである、項目２６に記載の化合物
。
（項目２８）
以下：
【化１４】
2014140385.tif 000016
【化１５】
2014140385.tif 000017
【化１６】
2014140385.tif 000018
【化１７】
2014140385.tif 000019
【化１８】
2014140385.tif 000020
【化１９】
2014140385.tif 000021
【化２０】
2014140385.tif 000022
から選択される、化合物。
（項目２９）
以下を含有する、薬学的組成物：
ａ）項目１〜２８のいずれか１項に記載の化合物；および
ｂ）薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル。
（項目３０）
患者における疾患を処置する方法であって、ここで、該疾患は、ＩＬ−１媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、炎症疾患、自己免疫疾患、自己炎症疾患、破壊性骨障害、増殖障害、感染症、変性疾患、細胞死に関連した疾患、過剰な食用アルコール摂取疾患、ウイルス媒介疾患、網膜障害、ブドウ膜炎、炎症性腹膜炎、骨関節炎、膵炎、喘息、成人性呼吸窮迫症候群、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、アトピー性皮膚炎、瘢痕、移植片対宿主病、臓器移植拒絶反応、火傷後臓器アポトーシス、骨粗鬆症、白血病および関連障害、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄腫−関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、出血性ショック、敗血症、敗血症ショック、火傷、志賀菌赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ケネディ病、プリオン病、脳虚血、癲癇、心筋虚血、急性および慢性心臓病、心筋梗塞、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈バイパス移植、脊髄筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ＨＩＶ関連脳炎、老化、脱毛症、卒中による神経損傷、潰瘍性大腸炎、外傷性脳傷害、脊髄傷害、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｇ型肝炎、黄熱病、デング熱、日本脳炎、種々の形態の肝臓病、腎臓病、腎多嚢胞病、Ｈ幽門関連胃潰瘍および十二指腸潰瘍、ＨＩＶ感染、結核、髄膜炎、中毒性表皮壊死症、天疱瘡、マックル−ウェルズ症候群、家族性寒冷蕁麻疹、家族性地中海熱、慢性乳児神経皮膚および関節症候群、新生児発生多システム炎症疾患、ＴＮＦＲ１関連周期症候群、またはＨｙｐｅｒ−ＩｇＤ周期発熱症候群である；
該方法は、該患者に、項目１〜２８のいずれか１項に記載の化合物または項目２９
に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、
方法。
（項目３１）
患者におけるカスパーゼ媒介機能を阻害する方法であって、該患者に、項目１〜２８の
いずれか１項に記載の化合物または項目２９に記載の薬学的組成物を投与する工程を包
含する、方法。
（項目３２）
患者におけるＩＧＩＦまたはＩＦＮ−γの産生を減らす方法であって、該患者に、項目
１〜２８のいずれか１項に記載の化合物または項目２９に記載の薬学的組成物を投与す
る工程を包含する、方法。
（項目３３）
細胞を保存する方法であって、該細胞を、項目１〜２８のいずれか１項に記載の化合物
またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体に浸す工程を包含する、方法。
（項目３４）
前記細胞が、以下に存在している、項目３３に記載の方法：
ａ）移植目的の臓器；または
ｂ）血液産物。
（項目３５）
免疫療法を使用して癌を処置する方法であって、ここで、該免疫療法は、その１構成要素として、項目１〜２８のいずれか１項に記載の化合物を含む、方法。
（項目３６）
前記組成物が、追加治療薬を含有する、項目３０〜３５のいずれか１項に記載の方法。
（項目３７）
式Ｉの化合物を調製するプロセス：
【化２１】
2014140385.tif 000023
ここで、Ｙは、
【化２２】
2014140385.tif 000024
であり、そして他の変数は、項目２〜１１または１３〜２７のいずれか１項で定義した
とおりである；
該プロセスは、アミンと酸（ＸがＯＨのとき）または適当な酸誘導体（Ｘが適当な脱離基のとき）とをカップリングする条件下にて、式１の化合物と式ＲＸの化合物とを反応させて、式Ｉの該化合物を提供する工程を包含する：
【化２３】
2014140385.tif 000025
ここで、該変数は、項目２〜１１または１３〜２７のいずれか１項で定義したとおりで
ある；ここで、Ｘは、ＯＨまたは適当な誘導体または脱離基である、
プロセス。
（項目３８）
式Ｉの化合物を調製するプロセス：
【化２４】
2014140385.tif 000026
ここで、Ｙは、
【化２５】
2014140385.tif 000027
であり、そして他の変数は、項目１〜１１または１３〜２７のいずれか１項で定義した
とおりである；
該プロセスは、アミンと酸（ＸがＯＨのとき）または適当な酸誘導体（ＸがＯＨではないとき）とをカップリングする条件下にて、式７−Ａの化合物と式ＲＮＨＣＨ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｘの化合物とを反応させて、式Ｉの該化合物を提供する工程を包含する：
【化２６】
2014140385.tif 000028
ここで、該変数は、項目１、５〜９のいずれか１項で定義したとおりである；ここで、
Ｘは、ＯＨまたは適当な誘導体または脱離基である、
プロセス。
（項目３９）
式ＩＶの化合物を調製するプロセス：
【化２７】
2014140385.tif 000029
ここで、該変数は、項目１〜３または１２〜２７のいずれか１項で定義したとおりであ
り、該プロセスは、加水分解条件下にて、式Ｉの化合物を反応させて、式ＩＩの化合物を提供する工程を包含する：
【化２８】
2014140385.tif 000030
ここで、Ｙは、以下である：
【化２９】
2014140385.tif 000031
ここで、Ｒ１は、項目１または５〜９のいずれか１項で定義したとおりである、
プロセス。
（項目４０）
式３−Ａの化合物を調製するプロセス：
【化３０】
2014140385.tif 000032
ここで、ＰＧ１は、適当なカルボン酸保護基である；ＰＧ２は、適当な窒素保護基である；そして環Ａは、項目１で定義したとおりである；該プロセスは、以下の工程を包含す
る：
アミンとカルボン酸（ＸがＯＨであるとき）またはアミンと適当なカルボン酸（Ｘが適当な脱離基であるとき）とをカップリングする条件下にて、式２−Ａの化合物と：
【化３１】
2014140385.tif 000033
式２０−Ａの化合物とを反応させて、式３−Ａの化合物を提供する工程：
【化３２】
2014140385.tif 000034
ここで、Ｘは、ＯＨまたは適当な脱離基である、
プロセス。
（項目４１）
式３の化合物を調製するプロセス：
【化３３】
2014140385.tif 000035
ここで、ＰＧ１は、適当なカルボン酸保護基であり、そしてＰＧ２は、適当な窒素保護基である；該プロセスは、以下の工程を包含する：
アミンとカルボン酸（ＸがＯＨであるとき）またはアミンと適当なカルボン酸（Ｘが適当な脱離基であるとき）とをカップリングする条件下にて、式２−Ａの化合物と：
【化３４】
2014140385.tif 000036
式２０の化合物：
【化３５】
2014140385.tif 000037
とを反応させて、式３の化合物を提供する工程。
（項目４２）
式１３の化合物を調製するプロセス：
【化３６】
2014140385.tif 000038
ここで、ＰＧ１は、適当なカルボン酸保護基であり、そしてＰＧ２は、適当な窒素保護基である；
該プロセスは、以下の工程を包含する：
アミンとカルボン酸（ＸがＯＨであるとき）またはアミンと適当なカルボン酸（Ｘが適当な脱離基であるとき）とをカップリングする条件下にて、式２の化合物と：
【化３７】
2014140385.tif 000039
式２１の化合物：
【化３８】
2014140385.tif 000040
とを反応させて、式１３の化合物を提供する工程。
（項目４３）
式５−Ａの化合物：
【化３９】
2014140385.tif 000041
ここで、ＰＧ１は、適当なカルボン酸保護基である；ＰＧ２は、適当な窒素保護基である；そしてＲ１は、項目１または５〜９のいずれか１項で定義したとおりである、
化合物。
（項目４４）
式５の化合物：
【化４０】
2014140385.tif 000042
ここで、Ｚは、Ｚ−型保護基であり、そしてＰＧ１およびＲ１は、項目４０で定義した
とおりである、
化合物。
（項目４５）
式１５の化合物：
【化４１】
2014140385.tif 000043
ここで、ＰＧ１は、適当なカルボン酸保護基であり、そしてＰＧ２は、適当な窒素保護基である、
化合物。
（項目４６）
式３−Ａの化合物：
【化４２】
2014140385.tif 000044
ここで、ＰＧ１、ＰＧ２およびＲ１は、項目４３で定義したとおりである、
化合物。
（項目４７）
式３の化合物：
【化４３】
2014140385.tif 000045
ここで、Ｚは、Ｚ−型保護基であり、そしてＰＧ１は、項目４３で定義したとおりであ
る、
化合物。
（項目４８）
式１３の化合物：
【化４４】
2014140385.tif 000046
ここで、ＰＧ１およびＰＧ２は、項目４３で定義したとおりである、
化合物。
（項目４９）
式４Ａの化合物：
【化４５】
2014140385.tif 000047
ここで、ＰＧ１およびＰＧ２は、項目４３で定義したとおりである、
化合物。
（項目５０）
式４の化合物：
【化４６】
2014140385.tif 000048
ここで、Ｚは、Ｚ−型保護基であり、そしてＰＧ１、は、項目４３で定義したとおりで
ある、
化合物。
（項目５１）
式１４の化合物：
【化４７】
2014140385.tif 000049
ここで、ＰＧ１およびＰＧ２は、項目４３で定義したとおりである、
化合物。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉの化合物を提供する：
【００１６】
【化４９】
2014140385.tif 000050
ここで：
Ｙは、
【００１７】
【化５０】
2014140385.tif 000051
である；
Ｒは、Ｒ３Ｃ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）、Ｒ３ＳＯ２−、Ｒ３ＯＣ（Ｏ）、（Ｒ３）２ＮＣ（Ｏ）、（Ｒ３）（Ｈ）ＮＣ（Ｏ）、Ｒ３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３−、（Ｒ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、（Ｒ３）（Ｈ）ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）またはＲ３ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−である；
Ｒ１は、Ｈ、脂肪族、環状脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル−脂肪族−、シクロアルケニル−脂肪族−、アリール−脂肪族−、ヘテロシクリル−脂肪族−、またはヘテロアリール−脂肪族−であり、ここで、任意の水素原子は、必要に応じて、別個に、Ｒ８で置き換えられ、そして同じ水素原子に結合した２個の水素原子の任意のセットは、必要に応じて、別個に、カルボニルで置き換えられる；
環Ａは、以下である：
【００１８】
【化５１】
2014140385.tif 000052
ここで、各環において、任意の水素原子は、必要に応じて、別個に、Ｒ４で置き換えられ、そして同じ水素原子に結合した２個の水素原子の任意のセットは、必要に応じて、別個に、カルボニルで置き換えられる；
Ｒ３は、脂肪族、環状脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、環状脂肪族−脂肪族−、アリール−脂肪族−、ヘテロシクリル−脂肪族−、またはヘテロアリール−脂肪族−である；または、同じ原子に結合した２個のＲ３基は、その原子と一緒になって、３員〜１０員芳香環または非芳香環を形成する；ここで、任意の環は、必要に応じて、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルに縮合される；ここで、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＲ９、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得、ここで、Ｒ３は、Ｒ８’から別個に選択される６個までの置換基で置換されている；
Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ９、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＳＯ３Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｓ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（ＣＯＲ９）ＣＯＲ９、−Ｎ（ＯＲ９）Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ９）Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＯＲ９）Ｒ９、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ９）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ９）である；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）（Ｒ７）、アリール、ヘテロアリール、またはＣ３〜７シクロアルキルである；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜６直鎖または分枝アルキルである；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜６直鎖または分枝アルキルである；
Ｒ７は、−ＣＦ３、−Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはＣ１〜６直鎖または分枝アルキルであり、ここで、該アルキルの各炭素原子は、必要に応じて、別個に、Ｒ１０で置換されている；
またはＲ５およびＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜１０員環状脂肪族を形成する；
Ｒ８およびＲ８’は、それぞれ別個に、ハロゲン、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ９、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＳＯ３Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｓ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（ＣＯＲ９）ＣＯＲ９、−Ｎ（ＯＲ９）Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ９）Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＯＲ９）Ｒ９、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ９）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２および−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ９）である；
Ｒ９は、水素、脂肪族、環状脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、環状脂肪族−脂肪族−、アリール−脂肪族−、ヘテロシクリル−脂肪族−、またはヘテロアリール−脂肪族−である；ここで、任意の水素原子は、必要に応じて、別個に、Ｒ８で置き換えられ、そして同じ水素原子に結合した２個の水素原子の任意のセットは、必要に応じて、別個に、カルボニルで置き換えられる；
Ｒ１０は、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ１１または−ＳＲ１１である；ここで、Ｒ１１は、Ｃ１〜４−脂肪族−である。
【００１９】
本発明はまた、式ＩＩの化合物を提供する：
【００２０】
【化５２】
2014140385.tif 000053
ここで：
Ｙは、
【００２１】
【化５３】
2014140385.tif 000054
である；
Ｒ１は、Ｈ、脂肪族、シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル−脂肪族−、シクロアルケニル−脂肪族−、アリール−脂肪族−、ヘテロシクリル−脂肪族−、またはヘテロアリール−脂肪族−であり、ここで、任意の水素原子は、必要に応じて、別個に、Ｒ８で置き換えられ、そして同じ水素原子に結合した２個の水素原子の任意のセットは、必要に応じて、別個に、カルボニルで置き換えられる；
環Ａは、以下である：
【００２２】
【化５４】
2014140385.tif 000055
ここで、各環において、任意の水素原子は、必要に応じて、別個に、Ｒ４で置き換えられ、そして同じ水素原子に結合した２個の水素原子の任意のセットは、必要に応じて、別個に、カルボニル（または代替実施態様では、カルボニルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）スピロ環）で置き換えられる；
Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ９、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＳＯ３Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｓ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（ＣＯＲ９）ＣＯＲ９、−Ｎ（ＯＲ９）Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ９）Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＯＲ９）Ｒ９、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ９）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ９）である；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）（Ｒ７）、アリール、ヘテロアリール、またはＣ３〜７シクロアルキルである；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜６直鎖または分枝アルキルである；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜６直鎖または分枝アルキルである；
Ｒ７は、−ＣＦ３、−Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはＣ１〜６直鎖または分枝アルキルであり、ここで、該アルキルの各炭素原子は、必要に応じて、別個に、Ｒ１０で置換されている；
（または代替実施態様では、Ｒ５およびＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜１０員環状脂肪族を形成する）；
Ｒ３は、フェニル、チオフェンまたはピリジンであり、ここで、各環は、必要に応じて、Ｒ８’から別個に選択される５個までの基で置換され、ここで、結合ｘに隣接した該フェニル、チオフェンまたはピリジン上の少なくとも１つの位置は、Ｒ１２で置換され、ここで、Ｒ１２が、５個以下の直鎖原子を有する；
Ｒ８およびＲ８’は、それぞれ別個に、ハロゲン、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ９、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＳＯ３Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｓ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（ＣＯＲ９）ＣＯＲ９、−Ｎ（ＯＲ９）Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ９）Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＯＲ９）Ｒ９、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ９）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２および−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ９）である；
Ｒ９は、水素、脂肪族、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、環状脂肪族−脂肪族−、アリール−脂肪族−、ヘテロシクリル−脂肪族−、またはヘテロアリール−脂肪族−である；（特定の実施態様では、Ｒ９の任意の水素原子は、必要に応じて、別個に、Ｒ８で置き換えられ、そして同じ水素原子に結合した２個の水素原子の任意のセットは、必要に応じて、別個に、カルボニルで置き換えられる；但し、もし、Ｒ９がＲ８（ここで、Ｒ８は、Ｒ９置換基を含む）で置換されているなら、Ｒ９置換基は、Ｒ８で置換されていない）；
Ｒ１０は、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ１１または−ＳＲ１１である；
Ｒ１１は、Ｃ１〜４−脂肪族−である；そして
Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ１１、−ＳＲ９である。
【００２３】
Ｒ１２の定義で使用する「直鎖原子」とは、その原子がまた分枝様式で結合された原子を有するかどうかとは関係なく、直線的に結合された原子を意味する。この定義によれば、エチル基およびトリフルオロメトキシ基は、それぞれ、３個の直鎖原子を有し、そしてメチル基は、２個の直鎖原子を有する。上記実施態様では、Ｒ１２は、５個以下の直鎖原子を有する。他の２つの実施態様では、Ｒ１２は、４個以下の直鎖原子および３個以下の直鎖原子を有する。さらに他の実施態様では、Ｒ１２は、２個の直鎖原子または１個の原子を有する。
【００２４】
本明細書中で使用する「結合ｘに隣接した位置」とは、ｘが結合される位置の次に位置している位置を意味する。アリール環では、この位置は、しばしば、「オルト位置」と呼ばれ、または、フェニル環の場合、それは、「２−位置」と呼ばれ得る。一例として、すぐ下の構造では、Ｒ１２は、結合ｘに隣接した位置で、そのフェニル、チオフェンおよびピリジン環に結合されている。
【００２５】
【化５５】
2014140385.tif 000056
【００２６】
【化５６】
2014140385.tif 000057
本発明の１実施態様では、Ｒは、Ｒ３Ｃ（Ｏ）−である。
【００２７】
いくつかの実施態様では、Ｒ３は、必要に応じて、Ｃ６〜１０アリールまたはヘテロアリールで置換されている。他の実施態様では、Ｒ３は、必要に応じて置換したフェニルである。さらに他の実施態様では、Ｒ３は、８員〜１０員の必要に応じて置換したヘテロアリール（すなわち、キノリン、イソキノリンまたはキナゾリン）である。さらに他の実施態様では、Ｒ３は、必要に応じて置換した５員〜６員ヘテロアリール（すなわち、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル）である。
【００２８】
いくつかの実施態様では、Ｒ３は、必要に応じて、別個に、０個〜５個のＲ８’基で置換されている
１実施態様では、本発明の化合物は、式ＩＩで表わされる：
【００２９】
【化５７】
2014140385.tif 000058
ここで：
ａ）Ｒ３は、フェニル、チオフェンまたはピリジンである；
ｂ）各環は、必要に応じて、Ｒ８’から別個に選択される５個までの基で置換されている；そしで
ｃ）結合ｘに隣接した該フェニル、チオフェンまたはピリジン上の少なくとも１つの位置は、Ｒ１２で置換され、ここで、Ｒ１２は、５個以下の直鎖原子を有する。
【００３０】
本発明の別の実施態様は、Ｙが以下である化合物を提供する：
【００３１】
【化５８】
2014140385.tif 000059
本発明の１実施態様では、Ｒ１は、カルボニルおよびＲ８から別個に選択された３個までの基で置換されている。
【００３２】
別の実施態様では、Ｒ１は、Ｃ１〜１２脂肪族またはＣ３〜１０シクロアルキルであり、ここで、各Ｒ１は、必要に応じて、Ｒ８から別個に選択される１個〜３個の基で置換されている。さらに別の実施態様では、Ｒ１は、直鎖または分枝Ｃ１〜４アルキルであり、該アルキルは、Ｒ８から別個に選択される１個〜３個の基で置換されている。
【００３３】
１実施態様では、Ｒ１は、非置換、直鎖または分枝Ｃ１〜４アルキル（例えば、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチル）である。別の実施態様では、Ｒ１は、エチルである。
【００３４】
これらの実施態様のいずれかでは、Ｒ８は、ハロゲン、−ＯＲ９、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３または−Ｒ９である。Ｒ８が−Ｒ９である別の実施態様では、そのＲ９は、ベンジルである。
【００３５】
別の実施態様では、Ｙは、
【００３６】
【化５９】
2014140385.tif 000060
である。
【００３７】
別の実施態様では、環Ａは、カルボニルおよびＲ４から別個に選択される３個までの基（好ましくは、１個の基）で置換されている。
【００３８】
１実施態様では、環Ａは、以下である：
【００３９】
【化６０】
2014140385.tif 000061
これは、必要に応じて、Ｒ４で置換されている。
【００４０】
さらに別の実施態様では、環Ａは、以下である：
【００４１】
【化６１】
2014140385.tif 000062
これは、必要に応じて、Ｒ４で置換されている。
【００４２】
この実施態様の別の形態では、環Ａは、非置換プロリンである（すなわち、Ｒ４は、水素である）。
【００４３】
さらに別の実施態様では、環Ａは、
以下である：
【００４４】
【化６２】
2014140385.tif 000063
これは、必要に応じて、Ｒ４で置換されている。
【００４５】
１実施態様では、環Ａは、
【００４６】
【化６３】
2014140385.tif 000064
であり、これは、必要に応じて、Ｒ４で置換されている。
【００４７】
これらの実施態様のいずれかでは、Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ９、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ９または−ＳＲ９である。特定の実施態様では、Ｒ４は、Ｈである。
【００４８】
１実施態様では、Ｒ２は、Ｃ３〜４分枝アルキル基である。
【００４９】
別の実施態様では、Ｒ５は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、Ｒ６は、−ＣＨ３であり、そしてＲ７は、−ＣＨ３である。
【００５０】
別の実施態様では、Ｒ１２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃｌまたは−Ｆである。
【００５１】
さらに別の実施態様では、Ｒ１２は、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−Ｃｌまたは−Ｆである。
【００５２】
さらに別の実施態様では、Ｒ１２は、−ＣＨ３、−Ｃｌまたは−Ｆである。
【００５３】
別の実施態様では、各Ｒ８は、もし存在するなら、別個に、ハロゲン、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ９、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９または−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。
【００５４】
別の実施態様では、Ｒ８’は、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＣＦ３、−ＯＲ９、−ＣＦ３、−Ｒ９、−ＳＲ９またはハロである。この実施態様では、ハロは、好ましくは、ＣｌまたはＦであり、そしてＲ９は、好ましくは、直鎖または分枝Ｃ１〜４アルキルである。
【００５５】
１実施態様によれば、本発明は、式ＩＩＩの化合物を提供する：
【００５６】
【化６４】
2014140385.tif 000065
ここで、変数は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。
【００５７】
この実施態様の１形態では、この化合物は、以下で示した原子の空間的配置を有する：
【００５８】
【化６５】
2014140385.tif 000066
ここで、変数は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。
【００５９】
この実施態様の他の形態では、この化合物は、以下で示した原子の空間的配置を有する：
【００６０】
【化６６】
2014140385.tif 000067
ここで、変数は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。
【００６１】
他の実施態様によれば、本発明は、式ＩＶの化合物を提供する：
【００６２】
【化６７】
2014140385.tif 000068
ここで、変数は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。
【００６３】
この実施態様の１形態では、この化合物は、以下で示した原子の空間的配置を有する：
【００６４】
【化６８】
2014140385.tif 000069
ここで、変数は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。
【００６５】
本明細書中の実施態様は、本発明に従った化合物を提供するために、組み合わされ得る。
【００６６】
１実施態様によれば、本発明は、以下の表１から選択される化合物を提供する：
【００６７】
【化６９】
2014140385.tif 000070
【００６８】
【化７０】
2014140385.tif 000071
【００６９】
【化７１】
2014140385.tif 000072
【００７０】
【化７２】
2014140385.tif 000073
【００７１】
【化７３】
2014140385.tif 000074
【００７２】
【化７４】
2014140385.tif 000075
他の実施態様によれば、本発明は、以下の表２から選択される式ＩＩの化合物を提供する：
【００７３】
【化７５】
2014140385.tif 000076
【００７４】
【化７６】
2014140385.tif 000077
【００７５】
【化７７】
2014140385.tif 000078
【００７６】
【化７８】
2014140385.tif 000079
【００７７】
【化７９】
2014140385.tif 000080
本発明の特定の実施態様では、これらの変数の定義は、表１および／または表２の化合物で描写されたものから選択される。
【００７８】
本明細書中で使用する特定数の原子は、その中の任意の整数を含む。例えば、１個〜４個の原子を有する基は、１個、２個、３個または４個の原子を有し得る。
【００７９】
本明細書中で使用する脂肪族基には、特定数の原子を有する直鎖基および分枝基が挙げられる。もし、原子数が特定されていないなら、その脂肪族基は、１個〜１２個の炭素原子を有する。理解できるように、アルケニルおよび／またはアルキニル脂肪族基は、最低で、２個の炭素原子を有する。好ましい脂肪族基は、アルキル基（これは、好ましくは、１個〜６個の原子を有する）である。
【００８０】
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基は、３個と１０個の間の炭素原子を有し、そして単環式または二環式（直鎖の縮合、架橋またはスピロ環式を含めて）である。
【００８１】
本明細書中で使用する「芳香族基」または「アリール」とは、少なくとも１個の芳香環を含む６〜１０員環系を意味する。芳香環の例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００８２】
本明細書中で使用する「ヘテロアリール」は、５〜１０員および１個、２個または３個のヘテロ原子を有する環系を意味し、このヘテロ原子は、別個に、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され、ここで、少なくとも１個の環は、複素環式芳香族（例えば、ピリジル、チオフェンまたはチアゾール）である。
【００８３】
本明細書中で使用する「複素環」とは、３〜１０員および１個、２個または３個のヘテロ原子を有する環系を意味し、このヘテロ原子は、別個に、Ｎ、Ｎ（Ｒ９）、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され、ここで、どの環も、芳香族（例えば、ピペリジンおよびモルホリン）ではない。
【００８４】
ヘテロアリール環のさらなる例には、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニルまたは４−イソキノリニル）が挙げられる。
【００８５】
複素環のさらなる例には、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアンおよび１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが挙げられる。
【００８６】
上記脂肪族、アリール、環状脂肪族、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、適当な置換基（好ましくは、５個まで）を含有し得、この置換基は、別個に、例えば、カルボニルおよびＲ８から選択される。好ましい置換基には、ハロゲン、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ９、オキソ、−ＯＲ９、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯＯＲ９または−ＣＯＮ（Ｒ９）２があり、ここで、Ｒ９は、本明細書中で定義されている（これは、好ましくは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニルおよびアルキニルであり、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルが最も好ましい）。この定義は、過フッ化アルキル基を含むことが理解できるはずである。
【００８７】
本発明の特定の化合物が互変異性形状または水和形状で存在し得ることは当業者に明らかであり、これらの化合物のこのような形状の全ては、本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本明細書中で描写した構造はまた、その構造の全ての立体化学形状（すなわち、各非対称中心のＲ配置およびＳ配置）を含むことを意味している。従って、本発明の化合物の単純立体化学的異性体だけでなく、鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物もまた、本発明の範囲内である。
【００８８】
特に明記しない限り、本明細書中で描写した構造はまた、１個またはそれ以上の同位体に富んだ原子の存在だけが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を重水素または三重水素と交換するか炭素を１３Ｃまたは１４Ｃに富んだ炭素と交換すること以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００８９】
本発明の化合物は、任意の方法（類似の化合物について当業者に公知の一般的な合成方法を含めて）により、得られる（例えば、ＷＯ９９／４７５４５を参照）。例示の目的のために、本発明の化合物を合成する以下のスキームを提供する。
【００９０】
以下の略語を使用する：
ＥＤＣは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドである。
【００９１】
ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。
【００９２】
ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。
【００９３】
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である。
【００９４】
ＤＣＭは、ジクロロメタンである。
【００９５】
ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンである。
【００９６】
ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンである。
【００９７】
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドである。
【００９８】
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である。
【００９９】
Ｚは、ベンジルオキシカルボニルである。
【０１００】
１Ｈ  ＮＭＲは、核磁気共鳴である。
【０１０１】
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーである。
【０１０２】
（スキームＩ．ＥおよびＦを調製する一般スキーム）
【０１０３】
【化８０】
2014140385.tif 000081
スキームＩは、本発明で開示された化合物ＥおよびＦを調製する合成経路を描写している。種Ａ（これは、アスパラギン酸（エステルとして、ＰＧ１で保護した）のα−カルボン酸基の還元から、容易に得られる）のアミノ基の還元から、容易に得られる）は、種Ｂ（ＰＧ２でＮ−保護した）とカップリングされて、種Ｃが得られる。ＰＧ１およびＰＧ２は、直交保護基（すなわち、他の保護基の存在下にて、保護基が選択的に除去され得る保護基。理想的には、ＰＧ１は、ＰＧ２を除去することなしに、除去できるべきであり、逆もまた同じである）である。ここで、次いで、その分子のアスパラギン酸エステル部分は、酸化／ケタール化（ｋｅｔａｌｉｓａｔｉｏｎ）／脱保護／環化手順で操作されて、種Ｄが得られる。次いで、Ｄの環Ａ部分は、さらに官能化されて、種Ｅが得られ、これは、開示発明の一部である。このケタールを脱保護すると、種Ｆが得られ、これは、開始発明の他の部分に相当する。
【０１０４】
本発明の種々の実施態様では、ＰＧ２は、適当なアミン保護基であり、これには、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｚ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．（１９９９版および他の版）（「Ｇｒｅｅｎｅ」）で記載されたアミン保護基が挙げられるが、これらに限定されない。「Ｚ」保護基（ベンジルオキシカルボニル）は、本発明と関連して使用するのに特に有用なＮ−保護基である。ＰＧ２がプロリンの窒素を保護する化合物では、ＰＧ２は、好ましくは、Ｚである。本発明の化合物および方法と関連して使用される変性Ｚ基（「Ｚ−型保護基」）もまた、本発明の範囲内である。例えば、Ｚは、そのフェニル基のＣＨ２基にて、Ｒ８（好ましくは、ハロまたはＣ１〜６直鎖または分枝アルキル）で置換されて、Ｚ−型保護基が得られる。
【０１０５】
本発明の種々の実施態様では、ＰＧ１は、適当なカルボン酸保護基であり、これには、Ｇｒｅｅｎｅで記載された酸保護基が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施態様では、ＰＧ１は、Ｃ１〜６直鎖または分枝アルキル基である。第三級ブチル基は、本発明に関連して使用する特に有用な酸保護基である。
【０１０６】
スキームＩでは、化合物Ａは、変性アスパラギン酸残基である。化合物Ａに加えて、他の変性アスパラギン酸残基（以下のものを含めて）が報告されている：
【０１０７】
【化８１】
2014140385.tif 000082
ここで、ＰＧ３およびＰＧ４は、適当な保護基である。これらの変性アスパラギン酸は、当業者に公知の方法により、調製され得る。例えば、米国特許出願公報ＵＳ  ２００２／００４２３７６（特に、９ページ、［０１２１］段落および２１〜２２ページ、［０２５０］段落および［０１２３］段落で引用された文献）および米国特許第６，２３５，８９９を参照のこと。また、Ｃ．Ｇｒｏｓら、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ−ａｍｉｎｏ  Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ  Ｍａｓｋｅｄ  Ａｌｄｅｈｙｄｅｓ  ｕｓｅｄ  ｆｏｒ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ａｌｄｅｈｙｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５８，ｐｐ．２６７３−２６８０（２００２）；Ｋ．Ｔ．Ｃｈａｐｍａｎ，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ
Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−β  Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  Ｅｎｚｙｍｅ」  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．，２，ｐｐ．６１３−６１８（１９８２）；Ｍ．Ｄ．Ｍｕｌｌｉｃａｎら、「Ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｙｌ  Ａｓｐａｒｔｙｌ  Ａｌｄｅｈｙｄｅｓ  ａｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＩＣＥ’」  ４，ｐｐ．２３５９−２３６４（１９９４）；Ｍ．Ｈ．Ｃｈｅｎら、「Ａｎ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ［３Ｓ（ｌＳ，９Ｓ）］−３−［［［９−（Ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ）ｏｃｔａｈｙｄｒｏ−６，１０−Ｄｉｏｘｏ−６Ｈ−ｐｙｒｉｄａｚｉｎｏ−（１，２−ａ）（１，２）−Ｄｉａｚｅｐｉｎ−１−ｙｌ］−ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ］−４−ｏｘｏｂｕｔａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ，ａｎ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ（ＩＣＥ）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」  ９，ｐｐ．１５８７−１５９２（１９９９）を参照のこと。従って、スキームＩ（また、以下のスキームＩＩＩ）は、これらの他のアスパラギン酸残基を使用するように改良できる。
【０１０８】
（スキームＩＩ．式ＩおよびＩＩの化合物の調製）
【０１０９】
【化８２】
2014140385.tif 000083
試薬および条件：（ａ）Ｒ３ＣＯＯＨ、ＨＯＢｔ、ＤＭＡＰ、ＥＤＣ、ＴＨＦ；（ｂ）Ｒ３ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２）ＣＯＯＨ、ＨＯＢｔ、ＤＭＡＰ、ＥＤＣ、ＴＨＦ；（ｃ）２Ｍ  ＨＣｌ、ＭｅＣＮ。
【０１１０】
スキームＩＩは、式ＩおよびＩＩの化合物の形成を描写しており、ここで、環Ａは、非置換プロリンである。ここで、環状アセタール形状の本発明の化合物は、式Ｉで描写されており、そしてアルデヒド形状は、式ＩＩで描写されている。非置換プロリン以外の環Ａを有する化合物は、スキームＩで描写された方法にて、置換できる。
【０１１１】
スキームＩＩは、式ＩおよびＩＩの化合物を調製するのに利用される経路を描写している。化合物Ｉは、１中のアミノ基を適当に官能化されたカルボン酸（または誘導体）で縮合することにより、化合物１から調製できる。この工程では、アミド結合を形成する標準的なカップリング試薬が描写されている；アミド結合を形成するための当該技術分野で公知の他のカップリング条件もまた、使用できる。
【０１１２】
当業者に公知であるように、カルボン酸（−Ｃ（Ｏ）ＯＨ）は、アミドとカルボン酸とをカップリングする適当な条件下にて、このアミンとカップリングできる。あるいは、このようなカップリングでは、このカルボン酸に代えて、カルボン酸誘導体（−Ｃ（Ｏ）Ｘ）が使用され得る。アミンとカルボン酸誘導体とをカップリングする状況では、この誘導体は、この酸を活性化して、アミンとのカップリングを促進することが理解できるはずである。適当なＸ基は、事実上、脱離基であり、そして当業者に公知である。「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１。
【０１１３】
アミンとカルボン酸とをカップリングする典型的な条件には、適当な溶媒、カルボン酸、塩基およびヘプチドカップリング試薬を混ぜ合わせることが挙げられる。適当な条件の例は、ＵＳ２００２／００４２３７６およびＷＯ  ０１／８１３３０で記載されており、それらの全体は、本明細書中で参考として援用されている。特定の実施態様では、これらの条件は、本明細書中のスキームおよび実施例で記述されているとおりである。
【０１１４】
適当な誘導体の例には、式ＲＸの化合物が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｘは、Ｃｌ、Ｆ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”（Ｒ”は、脂肪族またはアリールである）、ＳＨ、ＳＲ、ＳＡｒまたはＳｅＡｒである。いくつかの実施態様では、Ｒは、Ｃ（＝Ｏ）である。これらの適当な誘導体を使用する適当な条件は、当該技術分野で公知である。
【０１１５】
（スキームＩＩＩ．化合物１の調製）
【０１１６】
【化８３】
2014140385.tif 000084
試薬および条件：（ａ）Ｃｂｚ−Ｐｒｏ−ＯＨ、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＭＡＰ、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ；（ｂ）Ｓｗｅｒｎ；（ｃ）Ｒ１ＯＨ、３Åシーブ、ＤＣＭ、ＴｓＯＨ；（ｄ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；（ｅ）Ｈ２、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、Ｅｔ３Ｎ；（ｆ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ；（ｇ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、クエン酸。
【０１１７】
スキームＩＩＩは、スキームＩで記述された化合物７および化合物１を調製する可能な経路を描写している。化合物２（これは、アスパラギン酸のα−カルボン酸基の還元により、容易に得られる）は、Ｎ−保護プロリン（または他の環であって、ここで、環Ａは、非置換プロリン以外のものである）とカップリングされて、３が形成される。ここで、このプロリンは、Ｚ（ベンジルオキシカルボニル）基でＮ−保護される。次いで、化合物３は、アルデヒド４に酸化され、これらは、その場でアセタール化されて、アセタール５が得られる。アセタールは、Ｒ１−ＯＨ（または適当なアセタール形成試薬）、プロトン酸（例えば、ＴｓＯＨ）またはルイス酸と適当な溶媒との存在下にて、形成できる。Ｒ１がエチルとなり得る化合物を形成するのに適当なアセタール形成試薬は、エタノール等価物と見なすことができ、これらには、オルトギ酸トリエチルまたはジエチルアセタール（例えば、（ＣＨ３）２Ｃ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、この溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエンまたはクロロベンゼンである。適当なプロトン性溶媒には、ＴＦＡ、ｐ−ＴｓＯＨが挙げられるが、これらに限定されない。適当なルイス酸には、ＴｉＣｌ４、ＭｇＢｒ２およびＺｎＣｌ２が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
スキームＩＩＩでは、化合物３の化合物４への酸化は、スワーン条件下にて行われると描写されている。本発明の化合物を調製するために、他の酸化条件もまた、使用され得る。好ましい酸化条件には、変性アスパラギン酸残基の酸側鎖において穏やかで比較的に迅速にエピマー化をできるだけ少なくするものがある。１実施態様では、その酸化工程は、ＴＥＭＰＯ酸化（以下の実施例Ｉ−１、方法Ｃを参照のこと）である。他の酸化条件には、デス−マーチン酸化および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）酸化が挙げられる。
【０１１９】
アルデヒド４は、単離され得るが、好ましくは、単離なしで、５に直接運ばれる。（５中の）第三級ブチルエステルの脱保護は、自然な環の環化により達成されて、ジアステレオマーの混合物が得られ、これらは、カラムクロマトグラフィーで分離されて、鏡像異性的に純粋なシンケタール６およびアンチケタール（このスキームでは描写されていいない）が得られる。この脱保護は、適当な溶媒中にて、プロトン酸またはルイス酸条件下にて、行われ得る。適当な溶媒には、トルエン、クロロベンゼンおよびＤＣＭが挙げられるが、これらに限定されない。適当なプロトン酸には、ＴＦＡ、ｐ−ＴｓＯＨが挙げられるが、これらに限定されない。適当なルイス酸には、ＴｉＣｌ４、ＭｇＢｒ２およびＺｎＣｌ２が挙げられるが、これらに限定されない。このスキームを分かり易くするために、次の工程では、化合物７および１を形成するために、シンケタールだけが描写されているが、同じ手順は、アンチケタールを形成するのに使用され得る。化合物６は、水素化にかけられ、得られた化合物７は、アミド結合を調製する当該技術分野で公知の条件を使用して、Ｚ−保護アミノ酸と反応されて、化合物９が生じる。化合物７は、その場で、合成され使用され得る。もし、単離されるなら、合成後、比較的に早い時点で、化合物７を使用することが好ましい。化合物９は、最後には、水素化にかけられて、化合物１が得られ、これは、スキームＩＩで描写するように、化合物Ｉを調製するのに直接使用できる。
【０１２０】
あるいは、化合物７は、スキームＩＩで描写するように、化合物Ｉを調製するのに使用できる。この調製では、アミノ酸残基および所望のＮ−末端基は、１段階で調製される（スキームＩＩ、反応（ｂ）を参照のこと）。
【０１２１】
スキームＩに関連して記述されているように、本発明の化合物を得るために、化合物２以外のアスパラギン酸誘導体が使用できる。
【０１２２】
（スキームＩＶ．式ＩＩＩおよびＩＶの化合物の調製）
【０１２３】
【化８４】
2014140385.tif 000085
試薬および条件：（ａ）ＲＯＨ／ＨＯＢｔ／ＤＭＡＰ／ＥＤＣ／ＴＨＦまたはＲＣｌ／Ｅｔ３Ｎ／ＤＣＭ；（ｂ）ＲＮＨＣＨ（Ｒ２）ＣＯＯＨ、ＨＯＢｔ、ＤＭＡＰ、ＥＤＣ、ＴＨＦ；（ｃ）２Ｍ  ＨＣｌ、ＭｅＣＮ。
【０１２４】
スキームＩＶは、式ＩＩＩおよびＩＶの化合物の形成を描写しており、ここで、環Ａは、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−３−カルボン酸である。ここで、環状アセタール形状の本発明の化合物は、式ＩＩＩとして描写されており、そのアルデヒド形状は、式ＩＶで描写したとおりである。スキームＩＶは、式ＩＩＩおよびＩＶの化合物を調製するのに利用される経路を描写している。化合物ＩＩＩは、所望のＲ基（例えば、適当に官能化されたカルボン酸（または誘導体）、スルホン酸（または誘導体）またはクロロホルメートまたは塩化カルバモイル（またはイソシアネート））を提供する条件下（例えば、適当な反応条件下）にて、１１中のアミノ基を縮合することにより、化合物１１から調製できる。この工程では、ＣＯ−ＮＨ結合を形成するための標準的なカップリング試薬が描写されている；ＣＯ−ＮＨ（またはアルキル−ＮまたはＳＯ２−Ｎ）結合を形成するための当該技術分野で公知の他の条件もまた、Ｒ−Ｎを含む所望化合物を提供するのに使用できる。あるいは、化合物Ｉは、１７中のアミノ基と適当に官能化したカルボン酸（または誘導体）、スルホン酸（または誘導体）、クロロホルメートまたは塩化カルバモイル（またはイソシアネート）とを縮合することにより、化合物１７から調製できる。この工程では、ＣＯ−ＮＨ結合を形成するための標準的なカップリング試薬が描写されている；ＣＯ−ＮＨ結合を形成するための当該技術分野で公知の他の条件もまた、使用できる。
【０１２５】
（スキームＶ．化合物１１の調製）
【０１２６】
【化８５】
2014140385.tif 000086
試薬および条件：（ａ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＭＡＰ、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ；（ｂ）スワーン；（ｃ）Ｒ１ＯＨ、３Åシーブ、ＤＣＭ、ＴｓＯＨ；（ｄ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；（ｅ）Ｈ２、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＥｔＯＡＣ、ＤＭＦ、Ｅｔ３Ｎ；（ｆ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ；（ｇ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、クエン酸。
【０１２７】
スキームＶは、スキームＩＩＩで記述された化合物１７および化合物１１を調製する可能な経路を描写している。化合物２（これは、アスパラギン酸のα−カルボン酸基の還元から容易に得られる）は、Ｎ−保護２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸１０（これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１３，２００２，２５−２８から調製される）とカップリングされて、１３が形成される。次いで、化合物１３は、アルデヒド１４に酸化され、これは、その場でアセタール化されて、アセタール１５が得られる。この第三級ブチルエステルの脱保護は、自然な環の環化により達成されて、ジアステレオマーの混合物が得られ、これらは、カラムクロマトグラフィーで分離されて、鏡像異性的に純粋なシンケタール１６およびアンチケタール（このスキームでは描写されていいない）が得られる。代替環Ａ基は、市販されているか、文献で報告されているか、または文献で公知の方法に従って調製され得るか、いずれかである。
【０１２８】
このスキームを分かり易くするために、次の工程では、化合物１７および１１を形成するために、シンケタールだけが描写されているが、同じ手順は、アンチケタールを形成するのに使用され得る。化合物１６は、水素化にかけられ、得られた化合物１７は、アミド結合を調製する当該技術分野で公知の条件を使用して、Ｚ−保護アミノ酸と反応されて、化合物１９が生じる。
【０１２９】
あるいは、化合物１７は、スキームＩＶで描写されているように、化合物ＩＩＩを調製するのに使用できる。化合物１９は、最後には、水素化分解にかけられて、化合物１１が得られ、これは、スキームＩＶで描写しているように、化合物ＩＩＩを調製するのに直接使用できる。
【０１３０】
スキームＩＩで使用されるＲ３ＣＯＯＨは、市販されているか、文献で報告されているか、または文献で公知の方法に従って調製され得るか、いずれかである。化合物１１−３０については、２−クロロ−３−メトキシ安息香酸は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，５９，１９９４，２９３９−２９４４のようにして、調製した。
【０１３１】
化合物１１−３２については、２−クロロ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，５９，１９９４，２９３９−２９４４で報告されたものと実質的に類似の方法に従って、クロロによるアミノ基のサンドメーヤー（Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ）置換を使用して、２−アミノ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，６８，２００３，４６９３−４６９９のように、調製した）から調製した。
【０１３２】
従って、本発明はまた、本発明の化合物を調製する方法を提供する。
【０１３３】
１実施態様では、式Ｉの化合物を調製する方法が提供される：
【０１３４】
【化８６】
2014140385.tif 000087
ここで、Ｙは、
【０１３５】
【化８７】
2014140385.tif 000088
であり、そして他の変数は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである；
該方法は、アミンと酸（ＸがＯＨのとき）またはアミンと適当な酸誘導体（ＸがＯＨではない（すなわち、脱離基；例えば、Ｃｌ）のとき）とをカップリングする条件下にて、式１の化合物と式ＲＸの化合物とを反応させて、式Ｉの該化合物を提供する工程を包含する：
【０１３６】
【化８８】
2014140385.tif 000089
ここで、該変数は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである；ここで、Ｘは、ＯＨまたは適当な誘導体（すなわち、脱離基）である。
【０１３７】
他の実施態様は、式Ｉの化合物を調製する方法が提供される：
【０１３８】
【化８９】
2014140385.tif 000090
ここで、Ｙは、
【０１３９】
【化９０】
2014140385.tif 000091
であり、そして他の変数は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである；
該方法は、アミンと酸（ＸがＯＨのとき）または適当な酸誘導体（ＸがＯＨではないとき；例えば、Ｘは、Ｃｌである）とをカップリングする条件下にて、式１の化合物と式ＲＮＨＣＨ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｘの化合物とを反応させて、式Ｉの該化合物を提供する工程を包含する：
【０１４０】
【化９１】
2014140385.tif 000092
ここで、該変数は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである；ここで、Ｘは、ＯＨまたは適当な誘導体（すなわち、脱離基）である。
【０１４１】
本発明のさらに別の実施態様は、式ＩＶの化合物を調製する方法を提供する：
【０１４２】
【化９２】
2014140385.tif 000093
ここで、該変数は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりであり、該方法は、式ＩＩの化合物を提供する加水分解条件下にて、式Ｉの化合物を反応させる工程を包含する：
【０１４３】
【化９３】
2014140385.tif 000094
ここで、Ｙは、以下である：
【０１４４】
【化９４】
2014140385.tif 000095
ここで、ＲおよびＲ１は、それぞれ別個に、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。特定の実施態様では、Ｒは、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）である。さらに他の実施態様では、Ａがプロリンであるとき、Ｒは、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）である。ＩをＩＩに変換する加水分解条件は、当業者に周知である（例えば、Ｇｒｅｅｎｅを参照のこと）。このような条件には、適当な溶媒（例えば、アセトニトリル）および水性酸（例えば、２Ｍ  ＨＣｌ）が挙げられる。
【０１４５】
別の実施態様は、式６−Ａの化合物を調製する方法を提供する：
【０１４６】
【化９５】
2014140385.tif 000096
ここで、ＰＧ２は、適当な窒素保護基であり、そしてＲ１は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりであり、該方法は、適当な環化条件下にて、式５−Ａの化合物を反応させて、式６−Ａの化合物を提供する工程を包含する：
【０１４７】
【化９６】
2014140385.tif 000097
適当な環化条件には、酸および適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ中のＴＦＡ）が挙げられる。
【０１４８】
別の実施態様は、式５−Ａの化合物を調製する方法を提供する：
【０１４９】
【化９７】
2014140385.tif 000098
該方法は、Ｒ１−ＯＨ（または適当なアセタール形成試薬）、プロトン酸またはルイス酸（例えば、ＴｓＯＨ）および適当な溶媒の存在下にて、式４−Ａの化合物を反応させて、式５−Ａの化合物を提供する工程を包含する：
【０１５０】
【化９８】
2014140385.tif 000099
別の実施態様は、式４−Ａの化合物を調製する方法を提供する：
【０１５１】
【化９９】
2014140385.tif 000100
該方法は、適当な酸化条件（例えば、スワーン酸化：Ｍａｎｃｕｓｏ，Ａ．Ｊ．；Ｓｗｅｒｎ，Ｄ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，１６５−１８５）下にて、式３−Ａの化合物を反応させて、式４−Ａの化合物を提供する工程を包含する：
【０１５２】
【化１００】
2014140385.tif 000101
好ましい酸化条件には、ＴＥＭＰＯ酸化（以下の実施例Ｉ−１、方法Ｃを参照のこと）が挙げられる。
【０１５３】
別の実施態様は、式３−Ａの化合物を調製する方法を提供する：
【０１５４】
【化１０１】
2014140385.tif 000102
該方法は、アミンとカルボン酸（ＸがＯＨであるとき）またはアミンと適当なカルボン酸（ＸがＯＨではないとき）とをカップリングする条件下にて、式２の化合物と：
【０１５５】
【化１０２】
2014140385.tif 000103
式２０−Ａの化合物：
【０１５６】
【化１０３】
2014140385.tif 000104
とを反応させて、式３−Ａの化合物を提供する工程を包含する。
【０１５７】
別の実施態様は、式６の化合物を調製する方法を提供する：
【０１５８】
【化１０４】
2014140385.tif 000105
ここで、ＰＧ２は、適当な窒素保護基であり、そしてＲ１は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりであり、該方法は、適当な環化条件下にて、式５の化合物を反応させて、式６の化合物を提供する工程を包含する：
【０１５９】
【化１０５】
2014140385.tif 000106
別の実施態様は、式５の化合物を調製する方法を提供する：
【０１６０】
【化１０６】
2014140385.tif 000107
該方法は、Ｒ１−ＯＨ（または適当なアセタール形成試薬）、プロトン酸またはルイス酸（例えば、ＴｓＯＨ）と適当な溶媒との存在下にて、式４の化合物を反応させて、式５の化合物を提供する工程を包含する：
【０１６１】
【化１０７】
2014140385.tif 000108
好ましくは、この溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエンまたはクロロベンゼンである。
【０１６２】
別の実施態様は、式４の化合物を調製する方法を提供する：
【０１６３】
【化１０８】
2014140385.tif 000109
該方法は、適当な酸化条件下（例えば、スワーン酸化）にて、式３の化合物を反応させて、式４の化合物を提供する工程を包含する：
【０１６４】
【化１０９】
2014140385.tif 000110
好ましい酸化条件には、ＴＥＭＰＯ酸化（以下の実施例Ｉ−１、方法Ｃを参照のこと）が挙げられる。
【０１６５】
別の実施態様は、式３の化合物を調製する方法を提供する：
【０１６６】
【化１１０】
2014140385.tif 000111
該方法は、アミンとカルボン酸（ＸがＯＨであるとき）またはアミンと適当なカルボン酸（ＸがＯＨではないとき）とをカップリングする条件下にて、式２の化合物と：
【０１６７】
【化１１１】
2014140385.tif 000112
式２０の化合物とを反応させて、式３の化合物を提供する工程を包含する：
【０１６８】
【化１１２】
2014140385.tif 000113
別の実施態様は、式１６の化合物を調製する方法を提供する：
【０１６９】
【化１１３】
2014140385.tif 000114
ここで、ＰＧ２は、適当な保護基であり、そしてＲ１は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりであり、該方法は、適当な環化条件下にて、式１５の化合物を反応させて、式１６の化合物を提供する工程を包含する：
【０１７０】
【化１１４】
2014140385.tif 000115
別の実施態様は、式１５の化合物を調製する方法を提供する：
【０１７１】
【化１１５】
2014140385.tif 000116
該方法は、Ｒ１−ＯＨ（または適当なアセタール形成試薬）、プロトン酸またはルイス酸（例えば、ＴｓＯＨ）と適当な溶媒との存在下にて、式１４の化合物を反応させて、式１５の化合物を提供する工程を包含する：
【０１７２】
【化１１６】
2014140385.tif 000117
別の実施態様は、式１４の化合物を調製する方法を提供する：
【０１７３】
【化１１７】
2014140385.tif 000118
該方法は、適当な酸化条件（例えば、スワーン酸化）下にて、式１３の化合物を反応させて、式１４の化合物を提供する工程を包含する：
【０１７４】
【化１１８】
2014140385.tif 000119
別の実施態様は、式１３の化合物を調製する方法を提供する：
【０１７５】
【化１１９】
2014140385.tif 000120
該方法は、アミンとカルボン酸（ＸがＯＨであるとき）またはアミンと適当なカルボン酸（ＸがＯＨではないとき）とをカップリングする条件下にて、式２の化合物と式２１の化合物とを反応させて、式１３の化合物を提供する工程を包含する：
【０１７６】
【化１２０】
2014140385.tif 000121
別の実施態様は、式２２の化合物を調製する方法を提供する：
【０１７７】
【化１２１】
2014140385.tif 000122
該方法は、Ｒ１−ＯＨ（または適当なアセタール形成試薬）、プロトン酸またはルイス酸（例えば、ＴｓＯＨ）と適当な溶媒との存在下にて、式２３の化合物を反応させて、式２２の化合物を提供する工程を包含する：
【０１７８】
【化１２２】
2014140385.tif 000123
アセタール形成等価物には、オルトギ酸トリエチル、ジエチルアセタール（例えば、（ＣＨ３）２Ｃ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２）が挙げられる。好ましくは、この溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエンまたはクロロベンゼンである。
【０１７９】
別の実施態様は、式２３の化合物を調製する方法を提供し、該方法は、適当な酸化条件（例えば、スワーン）下にて、式２の化合物を反応させて、式２３の化合物を提供する工程を包含する：
【０１８０】
【化１２３】
2014140385.tif 000124
別の実施態様は、式５−Ａの化合物を調製する方法を提供する：
【０１８１】
【化１２４】
2014140385.tif 000125
ここで、ＰＧ１は、適当なカルボン酸保護基であり、ＰＧ２は、適当な窒素保護基であり、そしてＲ１は、請求項１または５〜９のいずれか１項で定義したとおりであり、該方法は、アミンとカルボン酸（ＸがＯＨであるとき）またはアミンと適当なカルボン酸（Ｘが脱離基であるとき）とをカップリングする条件下にて、式２０−Ａの化合物と：
【０１８２】
【化１２５】
2014140385.tif 000126
式２２の化合物を反応させて、式５−Ａの化合物を提供する工程を包含する：
【０１８３】
【化１２６】
2014140385.tif 000127
別の実施態様は、式５の化合物を調製する方法を提供する：
【０１８４】
【化１２７】
2014140385.tif 000128
該方法は、アミンとカルボン酸（ＸがＯＨであるとき）またはアミンと適当なカルボン酸（ＸがＯＨではないとき）とをカップリングする条件下にて、式２０の化合物と：
【０１８５】
【化１２８】
2014140385.tif 000129
式２２の化合物とを反応させて、式５の化合物を提供する工程を包含する：
【０１８６】
【化１２９】
2014140385.tif 000130
別の実施態様は、式５−Ａの化合物を調製する方法を提供する：
【０１８７】
【化１３０】
2014140385.tif 000131
該方法は、アミンとカルボン酸（ＸがＯＨであるとき）またはアミンと適当なカルボン酸（ＸがＯＨではないとき）とをカップリングする条件下にて、式２１の化合物と：
【０１８８】
【化１３１】
2014140385.tif 000132
式２２の化合物を反応させて、式５−Ａの化合物を提供する工程を包含する：
【０１８９】
【化１３２】
2014140385.tif 000133
本発明に従って、これらの方法は、単独で、または組み合わせて、使用されて得、本発明の化合物が提供される。
【０１９０】
本発明の特定の実施態様は、本明細書中で開示した方法に従って、３から化合物４を調製する方法（化合物４を単離する実施態様）；３から５を調製する方法（化合物４を単離せずに、直接実行する（例えば、その場で生成する）実施態様）；４から５を調製する方法；および５から６を調製する方法を提供する。好ましい実施態様では、化合物６は、化合物５から調製される；化合物５は、化合物４から調製される（単離するかしないかにかかわらず）；そして化合物４は、３から調製される。好ましくは、化合物６は、カスパーゼインヒビターを含有するプロリンの調製で使用される。このようなプロリン含有カスパーゼインヒビターには、ＷＯ  ９５／３５３０８、ＷＯ  ９９／４７５４５、ＷＯ  ０１／８１３３０およびＷＯ  ０１／９００６３（これらの内容は、全て、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＷＯ  ０１／９００６３（これらの内容は、本明細書中で参考として援用されている）の化合物ＩＡ（およびそれらの立体異性体）は、本明細書中で開示されているように、調製できる（例えば、１３ページを参照）。疑念を避けるために、このようなプロリン含有化合物は、環Ａがピロリジン
【０１９１】
【化１３３】
2014140385.tif 000134
（すなわち、これは、プロリンから誘導される）であること以外は、式Ｉで描写できることが理解できるはずである。
【０１９２】
化合物６をプロリン含有カスパーゼインヒビターに変換する方法は、好ましくは、本明細書中で開示したとおりである。化合物３を調製する方法もまた、好ましくは、本明細書中で開示したとおりである。しかしながら、化合物６をプロリン含有カスパーゼインヒビターに変換するために、および／または化合物３を調製するために、当業者に公知の他の方法が使用できる。
【０１９３】
本発明の他の実施態様は、式３〜６、３−Ａ〜６−Ａ、および１３〜１６の化合物を提供する。
【０１９４】
本発明の１実施態様は、式４Ａの化合物を提供する：
【０１９５】
【化１３４】
2014140385.tif 000135
本発明の別の実施態様は、式４の化合物を提供する：
【０１９６】
【化１３５】
2014140385.tif 000136
本発明の別の実施態様は、式１４の化合物を提供する：
【０１９７】
【化１３６】
2014140385.tif 000137
本発明の１実施態様は、式５−Ａの化合物を提供する：
【０１９８】
【化１３７】
2014140385.tif 000138
本発明の別の実施態様は、式５の化合物を提供する：
【０１９９】
【化１３８】
2014140385.tif 000139
本発明の別の実施態様は、式１５の化合物を提供する：
【０２００】
【化１３９】
2014140385.tif 000140
本発明の１実施態様は、式３−Ａの化合物を提供する：
【０２０１】
【化１４０】
2014140385.tif 000141
本発明の別の実施態様は、式３の化合物を提供する：
【０２０２】
【化１４１】
2014140385.tif 000142
本発明の別の実施態様は、式１３の化合物を提供する：
【０２０３】
【化１４２】
2014140385.tif 000143
上記実施態様の全てにおいて、変数は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。３の好ましい形状では、ＰＧ２は、Ｚであり、そしてＰＧ１は、Ｃ１〜６直鎖または分枝アルキル基（好ましくは、ｔ−ブチル基）であり、これらは、単独または組み合わせのいずれかである。
【０２０４】
当業者が理解するように、特定の方法の工程は、別々の工程で、またはその場で、達成され得る。例えば、脱保護およびそれに続くアミンの反応は、（アミンを単離することにより）段階的に、または（アミンを単離することなく）１工程手順で、達成され得る。
【０２０５】
特定の実施態様では、上記方法は、（例えば、スキーム、実施例、および付随した説明において）、本明細書中で記述されている。
【０２０６】
化合物（例えば、３）は、プロリン含有化合物（例えば、カスパーゼインヒビター）を調製する方法で、使用できる。プロリン含有カスパーゼインヒビターには、ＷＯ  ９５／３５３０８、ＷＯ  ９９／４７５４５、ＷＯ  ０１／８１３３０およびＷＯ  ０１／９００６３（これらの内容は、全て、本明細書中で参考として援用されている）が開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＷＯ  ０１／９００６３（これらの内容は、本明細書中で参考として援用されている）の化合物ＩＡ（およびそれらの立体異性体）は、本明細書中で開示されているように、調製できる（例えば、１３ページを参照）。
【０２０７】
本発明の組成物および方法で使用する化合物はまた、選択的な生体特性を高める適当な官能性を付加することにより、変性され得る。このような変性は、当該技術分野で公知であり、一定の生体系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生体貫入を高めること、経口利用可能性を高めること、注射による投与ができるように溶解性を高めること、代謝を変えることおよび排出速度を変えることを含む。
【０２０８】
例えば、本発明の化合物中のカルボン酸基は、例えば、エステルとして、誘導体化され得る。好ましいエステルは、以下から誘導される：
Ｃ１〜６直鎖または分枝アルキル、アルケニル、またはアルキニルであって、ここで、このアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、必要に応じて、Ｃ６〜１０アリール、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ３、ＣＮまたはＮＭｅ２で置換されている；
Ｃ１〜６シクロアルキルであって、ここで、このシクロアルキル中の１個〜２個の炭素原子は、必要に応じて、−Ｏ−または−ＮＲ９−で置き換えられる。
【０２０９】
カルボニル基を有する本発明の化合物は、同様に、例えば、アセタール、ケタール、オキシム（＝ＮＯＲ９）、ヒドラジン（＝ＮＮ（Ｒ９）２）、チオアセタールまたはチオケタールとして、誘導体化され得る。
【０２１０】
アミンの適当な誘導体は、当該技術分野で公知であり、そして本発明の範囲内に含まれる。
【０２１１】
上記誘導体のうちの特定のものは、当業者に公知の保護基を含む（例えば、Ｇｒｅｅｎｅを参照のこと）。当業者に認識されているように、これらの保護基はまた、本発明の方法で使用され得る。
【０２１２】
本発明の化合物は、それらがアポトーシスを阻止する性能、ＩＬ−１βの放出またはカスパーゼ活性について、直接アッセイされ得る。これらの活性の各々のアッセイは、当該技術分野で公知である。しかしながら、当業者に認識されているように、本発明のプロドラッグ化合物は、そのプロドラッグ部分が開裂されるアッセイ（典型的には、インビボアッセイ）においてのみ、活性であるべきである。
【０２１３】
カスパーゼ活性についてのアッセイは、ＷＯ  ９９／４７５４５で記載されている。
【０２１４】
別の実施態様によれば、本発明は、以下を含有する薬学的組成物を提供する：
ａ）本明細書中で規定した本発明の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩；および
ｂ）薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル。
【０２１５】
これらの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、本発明の範囲内に含まれることが理解できるはずである。もし、本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩が、これらの組成物中で使用されるなら、それらの塩は、好ましくは、有機または無機の酸および塩基から誘導される。このような酸塩には、以下が挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩。塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基を有する塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアミノ酸（アルギニン、リシン）を有する塩などが挙げられる。
【０２１６】
また、この塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル）；硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）；長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などのような試薬で四級化できる。それにより、水溶性または油溶性または水分散性または油分散性の生成物が得られる。
【０２１７】
これらの組成物で使用され得る薬学的に受容可能な担体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝液基質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸二ナトリウム水素、リン酸カリウム水素、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの基質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸エステル、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック重合体、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
【０２１８】
好ましい実施態様によれば、本発明の組成物は、哺乳動物（好ましくは、ヒト）に製薬投与するために製剤される。
【０２１９】
本発明のこのような薬学的組成物は、経口的、非経口的、吸入スプレーにより、局所的、経直腸的、経鼻的、経頬的、経膣的、あるいは移植されたレザバを介して、投与され得る。本明細書中で使用する「非経口」との用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内の注射あるいは注入技術を含む。好ましくは、これらの組成物は、経口的または非経口的に投与される。本発明に従って、この薬学的組成物は、例えば、無菌の注射可能な水性懸濁液または油性懸濁液として、無菌の注射可能な製剤の形状であり得る。ここで使用する「非経口的」との用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、鞘内、病巣内および頭蓋内の注射方法または注入方法を含む。好ましくは、これらの組成物は、経口的または静脈内で、投与される。
【０２２０】
本発明の組成物の無菌の注射可能な形状は、水性または油性の懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当該技術分野で公知の方法に従って、製剤され得る。この無菌の注射可能な製剤はまた、例えば、１，３−ブタノール中の溶液として、非毒性の非経口的に適当な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用され得る適当な賦形剤および溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、従来、溶媒または懸濁媒体として、無菌の固定油が使用されている。この目的には、いずれかのブランドの固定油が使用され得、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に受容可能なオイル（例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それらのポリオキシエチレン化した型）と同様に、注射可能物の調製に有用である。これらのオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤（これらは、通例、乳濁液および懸濁液を含有する薬学的に受容可能な剤形の製剤で、使用される））を含有し得る。他の一般に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤または生体利用能向上剤（これらは、通例、薬学的に受容可能な固体、液体または他の剤形の製造で使用される））もまた、この製剤目的に使用され得る。
【０２２１】
本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投薬形態（これにはカプセル、錠剤、ならびに水性懸濁液および溶液が挙げられるが、これらに限定されない）で経口投与され得る。経口用途の錠剤の場合、通常使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤もまた、典型的には、添加される。カプセル形態での経口投与のために有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口投与される場合には、活性成分は乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望であれば、特定の甘味剤、着香剤または着色剤が添加され得る。
【０２２２】
他方、本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与用の座剤の形状で、投与され得る。これらは、この試薬と、適当な非刺激性の賦形剤（これは、室温で固体であるが、直腸温では液体であり、従って、直腸で融けて活性成分を放出する）とを混合することにより、調製できる。このような物質には、ココアバター、密ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２２３】
本発明の薬学的組成物はまた、特に、治療の標的が、局所的な適用により容易にアクセスできる領域または器官（目、皮膚または下部腸道の疾患を含めて）を包含するとき、局所的に投与され得る。これらの領域または器官のそれぞれに適当な局所製剤は、容易に調製される。
【０２２４】
下部腸道に対する局所適用は、直腸座剤製剤（上記）により、または適当な浣腸製剤にて、行なうことができる。局所的な皮膚間パッチもまた、使用され得る。
【０２２５】
局所的に適用するためには、この薬学的組成物は、１種またはそれ以上の担体に懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適当な軟膏で、製剤され得る。本発明の化合物の局所投与用の担体には、鉱油、液状石油、ホワイト石油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。他方、この薬学的組成物は、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体に懸濁するかまたは溶解した活性化合物を含む適当なローションまたはクリームで製剤できる。適当な担体には、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２６】
眼科用途には、この薬学的組成物は、防腐剤（例えば、ベンジルアルコニウムクロライド）と共にまたはそれなしで、ｐＨを調整したアイソトニック無菌サリンの微細化懸濁液として、または、好ましくは、ｐＨを調整したアイソトニック無菌サリンの溶液として、製剤され得る。他方、眼科用途には、この薬学的組成物は、軟膏（例えば、ペトロラタム）に製剤され得る。１実施態様では、これらの組成物は、例えば、米国特許第６，６４５，９９４号および／または米国特許第６，６３０，４７３号のように、処方される。
【０２２７】
本発明の薬学的組成物はまた、鼻エアロゾルまたは鼻吸入により、投与できる。このような組成物は、製薬製剤の当該技術分野で周知の操作に従って、調製され、サリン中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、生体利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の通常の可溶化剤または分散剤を使用して、調製され得る。
【０２２８】
上記化合物および組成物は、ＩＬ−１媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、炎症疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖障害、感染症（例えば、細菌感染、好ましくは、目の感染）、変性疾患、細胞死に関連した疾患、過剰な食用アルコール摂取疾患、ウイルス媒介疾患、網膜障害、ブドウ膜炎、炎症性腹膜炎、骨関節炎、膵炎、喘息、成人性呼吸窮迫症候群、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、アトピー性皮膚炎、瘢痕、移植片対宿主病、臓器移植拒絶反応、火傷後臓器アポトーシス（ｏｒｇａｎ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｆｔｅｒ  ｂｕｒｎ  ｉｎｊｕｒｙ）、骨粗鬆症、白血病および関連障害、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄腫−関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、出血性ショック、敗血症、敗血症ショック、火傷、志賀菌赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ケネディ病、プリオン病、脳虚血、癲癇、心筋虚血、急性および慢性心臓病、心筋梗塞、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈バイパス移植、脊髄筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ＨＩＶ関連脳炎、老化、脱毛症、卒中による神経損傷、潰瘍性大腸炎、外傷性脳傷害、脊髄傷害、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｇ型肝炎、黄熱病、デング熱、日本脳炎、種々の形態の肝臓病、腎臓病、腎多嚢胞病、Ｈ幽門関連胃潰瘍および十二指腸潰瘍、ＨＩＶ感染、結核、髄膜炎、中毒性表皮壊死症、天疱瘡、および自己炎症疾患（これは、時には、自己炎症発熱症候群と呼ばれる）および関連した症候群（例えば、マックル−ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷蕁麻疹（ＦＣＵ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、慢性乳児神経皮膚および関節症候群（ＣＩＮＣＡＳ）、別名、新生児発生多システム炎症疾患（Ｎｅｏｎａｔａｌ  Ｏｎｓｅｔ  Ｍｕｌｔｉｓｙｓｔｅｍ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ）（ＮＯＭＩＤ）、ＴＮＦＲ１関連周期症候群（ＴＮＦＲ１−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＴＲＡＰＳ）、またはＨｙｐｅｒ−ＩｇＤ周期発熱症候群（ＨＩＤＳ）に関係する治療用途で、特に有用である。これらの化合物および組成物はまた、冠状動脈バイパス移植に関連した合併症の治療で有用である。これらの化合物および組成物はまた、ＩＧＩＦ（これはまた、ＩＬ−１８としても知られている）またはＩＦＮ−γの産生を減らすのに有用である。これらの化合物および組成物はまた、癌の治療としての免疫療法で有用である。
【０２２９】
これらの化合物および組成物は、細胞を保存する方法で使用され得る。これらの方法は、臓器（特に、移植片または血液産物向けのもの）を保存するのに有用である。
【０２３０】
本発明の化合物は、二重カスパーゼ−１およびカスパーゼ−８インヒビターとして、有用である。理論で束縛されることなく、本発明の化合物のＲ２基およびＲ３基は、この驚くべき活性に関係していると思われる。本発明の化合物の架橋されたＡ基、例えば、
【０２３１】
【化１４３】
2014140385.tif 000144
もまた、この驚くべき活性に関係していると思われる。そういうものとして、本発明の化合物および組成物は、炎症状態を治療または予防する際に、特に有用である。
【０２３２】
他の実施態様によれば、本発明の組成物は、さらに、他の治療剤（例えば、１種またはそれ以上の追加薬剤）を含有する。このような治療剤には、血栓溶解剤（例えば、組織プラスミノーゲン活性剤およびストレプトキナーゼ）が挙げられるが、これらに限定されない。追加試薬を使用するとき、この追加試薬は、別の剤形として、または本発明の化合物または組成物との単一剤形の一部として、いずれかで投与され得る。
【０２３３】
本発明の組成物中に存在する化合物の量は、当該分野で公知の任意のアッセイによって測定されるような、疾患の重篤度、またはカスパーゼ活性および／または細胞アポトーシスの検出可能な減少を引き起こすのに十分であるべきである。
【０２３４】
単独療法では、約０．０１ｍｇ／体重１ｋｇと約５０または約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間、好ましくは、０．５ｍｇ／体重１ｋｇと約７５ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間、最も好ましくは、約１ｍｇ／体重１ｋｇと約２５または約５０ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間の活性化合物の投薬レベルが有用である。
【０２３５】
典型的には、本発明の化合物または組成物は、１日あたり、約１〜約５回投与されるか、あるいは、連続注入として投与される。このような投与は、短期療法または長期療法として使用できる。単一剤形を製造するための担体物質と配合され得る活性成分の量は、処置する宿主および特定の投与様式に依存して、変わる。典型的な製剤は、約５％〜９５％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含有する。好ましくは、このような製剤は、約２０％〜８０％の活性化合物を含有する。
【０２３６】
本発明の組成物が本発明の化合物と１種またはそれ以上の追加治療薬または予防薬との配合を含有するとき、この化合物および追加薬剤の両方は、単独レジメンで通常投与される投薬量の約１０％〜約１００％の間、さらに好ましくは、約１０％〜約８０％の間の投薬レベルで、存在するべきである。
【０２３７】
患者の状態を改善する際には、もし必要なら、維持用量の本発明の化合物、組成物または配合が投与され得る。引き続いて、その投薬量または投与頻度は、その症状の関数として、改善された状態が保持されるレベルにまで少なくされ得る。症状が所望レベルまで軽減されたとき、治療を終えるべきである。しかしながら、患者は、症状の何らかの再発があると、長期的なベースで断続的な治療を必要とし得る。
【０２３８】
当業者が理解するように、上で列挙した用量より低いまたは高い用量が必要であり得る。任意の特定の患者に対する特定の投薬量および治療レジメンは、種々の要因に依存し、これには、使用する特定の化合物の活性、その患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および常食、この化合物の投与時間および排出速度、特定の薬剤の組合せ、特定の疾患の重症度および経過、病気に対する患者の気質、および処置する医師の判断および治療すべき特定の疾患の発病度が含まれることも、当然理解できるはずである。活性成分の量はまた、もしあれば、この成分と共に投与される治療剤または予防剤に依存する。
【０２３９】
好ましい実施態様では、本発明は、前記疾患の１つに罹った患者（好ましくは、哺乳動物）を処置する方法を提供し、該方法は、該患者に、上記化合物または薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。この実施態様では、もし、患者に他の治療薬またはカスパーゼインヒビターも投与するなら、それは、単一剤形で、または別個の剤形として、本発明の化合物と共に送達され得る。別個の剤形として投与するとき、他のカスパーゼインヒビターまたは薬剤は、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物の投与前、投与と同時または投与後に、投与され得る。
【０２４０】
本発明の化合物はまた、移植可能医療器具（例えば、補綴物、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテル）を被覆する組成物に取り込まれ得る。従って、本発明は、他の局面では、移植可能器具を被覆する組成物を包含し、該組成物は、本発明の化合物と、該移植可能器具を被覆するのに適当な担体とを含有する。さらに他の局面では、本発明は、移植可能器具を包含し、該移植可能器具は、本発明の化合物と該移植可能器具を被覆するのに適当な担体とを含有する組成物で被覆されている。
【０２４１】
本発明の他の局面は、生体試料のカスパーゼ活性を阻害する方法に関し、該方法は、本発明の化合物または該化合物を含有する組成物を、該生体試料と接触させる工程を包含する。本明細書中で使用する「生体試料」との用語は、細胞培養物またはそれらの抽出物；哺乳動物またはその抽出物から得られる生検材料；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、または他の体液またはそれらの抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４２】
生体試料でのカスパーゼ活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的のために有用である。このような目的の例には、輸血、臓器移植、生体試料の保存および生物検定が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４３】
本発明の化合物はまた、臓器移植で必要とされ得るような細胞を保存する方法、または血液産物を保存する方法でも、有用である。カスパーゼインヒビターの同様の用途は、［Ｓｃｈｉｅｒｌｅら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，５，９７（１９９９）］で報告されている。この方法は、このカスパーゼインヒビターを含有する溶液で保存される細胞または組織を処置する工程を包含する。必要なカスパーゼインヒビターの量は、所定細胞型に対するそのインヒビターの有効性および細胞をアポトーシス細胞死から保護するのに必要な時間長に依存している。
【０２４４】
理論で束縛されることなく、出願人の環状アセタール化合物は、プロドラッグと考えられている。すなわち、そのアセタール部分は、インビボで開裂されて、対応するアルデヒド化合物を提供する。当業者に認識されているように、化学化合物は、例えば、そのプロドラッグ開裂部位以外の部位で、インビボで代謝され得る。いずれのこのような代謝物も、本発明の範囲内に含まれる。
【０２４５】
本発明をさらに十分に理解するために、以下の調製および試験実施例を示す。これらの実施例は、例示の目的だけのものであり、いずれの様式でも、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではないことが理解できるはずである。
【実施例】
【０２４６】
（実施例Ｉ−１）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（３−メトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０２４７】
【化１４４】
2014140385.tif 000145
（方法Ａ）
（（Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−酪酸第三級ブチルエステル）
【０２４８】
【化１４５】
2014140385.tif 000146
（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−酪酸第三級ブチルエステル（これは、Ｍｉｃｈｅｌら、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  １９９９，１９６０で記載されているように、調製した）（０．９４ｇ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）溶液を、水酸化パラジウム／炭素（２０％ｗ／ｗ、１６０ｍｇ）で水素化した。この触媒を、セライトで濾過することにより、除去した。その濾液を真空中で濃縮すると、無色油状物（４８６ｍｇ、９１％）として、副表題化合物が得られた；
【０２４９】
【化１４６】
2014140385.tif 000147
（方法Ｂ）
（（１Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニル−１−ヒドロキシメチル−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル）
【０２５０】
【化１４７】
2014140385.tif 000148
（Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−酪酸第三級ブチルエステル（８００ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）およびＺ−Ｐｒｏ−ＯＨ（１．１４ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）撹拌溶液に、２−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７４１ｍｇ、１．２当量）、ＤＭＡＰ（６９８ｍｇ、１．２５当量）、ジイソプロピルエチルアミン（１．０３ｍｌ、１．３当量）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、１．０５ｇ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を、周囲温度で、１８時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈した。次いで、その混合物を、水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ペトロール）で精製して、無色固形物（１．４８３ｇ、９０％）として、副表題化合物を得た；ＭＳ  ＥＳ（＋）４０７．３。
【０２５１】
（方法Ｃ）
（（１Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニル−１−ホルミル−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル）
【０２５２】
【化１４８】
2014140385.tif 000149
（１Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニル−１−ヒドロキシメチル−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１０ｇ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を、窒素下にて、０℃まで冷却した。次いで、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ、３８ｍｇ）を加え、続いて、３０分間にわたって、トリクロロイソシアヌル酸（６ｇ）を少しずつ加えた。その混合物を、周囲温度で、２時間撹拌し、次いで、セライトで濾過した。その濾液を、水、１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液および水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下にて濃縮すると、淡黄色油状物（９．９２ｇ、９９％）として、副表題化合物が得られた；
【０２５３】
【化１４９】
2014140385.tif 000150
（方法Ｄ）
（（１Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−第三級ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジエトキシ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル）
【０２５４】
【化１５０】
2014140385.tif 000151
（１Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニル−１−ホルミル−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４．９８ｇ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液に、オルトギ酸トリエチル（６．２ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４７ｍｇ）を加えた。得られた混合物を、周囲温度で、ＴＬＣによりアルデヒドが残留しなくなるまで、撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（３５ｍＬ）に再溶解した。次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３５ｍＬ）を加え、そして有機相を除去した。これを、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。これにより、淡黄色油状物（４．８５ｇ、８２％）として、副表題化合物が得られた；
【０２５５】
【化１５１】
2014140385.tif 000152
（方法Ｅ）
（（１Ｓ）−２−（（２Ｒ、３Ｓ）−２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル６．１）
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル６．２）
【０２５６】
【化１５２】
2014140385.tif 000153
（１Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−第三級ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジエトキシ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４．８５ｇ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液を、窒素下にて、０℃まで冷却した。次いで、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加え、その混合物を、０℃で、１５分間撹拌し、次いで、周囲温度まで温め、そしてＴＬＣにより反応が完結されるまで、撹拌した。次いで、この混合物をジクロロメタン（９０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１３０ｍＬ）で希釈し、そして１５分間撹拌した。次いで、有機相を除去し、１：１の炭酸水素ナトリウム水溶液／ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた水性洗浄液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。これにより、ケタール中心（Ｃ２）で、エピマーの混合物として、副表題化合物が得られた。これらのエピマーをシリカゲル（これは、３０％アセトン／ペトロールで溶出する）で分離した。シン−異性体６．１（白色固形物）；
【０２５７】
【化１５３】
2014140385.tif 000154
（（１Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−メトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル６．３）
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−メトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル６．４）
【０２５８】
【化１５４】
2014140385.tif 000155
方法Ａ〜Ｅで記述した様式と類似の様式で、工程Ｄにおいてオルトギ酸トリメチルを使用して調製して、エピマー６．３および６．４の混合物として、副表題化合物を得た。これらのエピマーをシリカゲル（これは、３０％〜４０％の２−ブタノン／ペトロールから７０％アセトン／ペトロールで溶出する）で分離した。シン−異性体６．３（粘稠な無色油状物）；
【０２５９】
【化１５５】
2014140385.tif 000156
（（１Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−イソプロポキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル６．５）
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−イソプロポキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル６．６）
【０２６０】
【化１５６】
2014140385.tif 000157
方法Ａ〜Ｅで記述した様式と類似の様式で、工程Ｄにおいてオルトギ酸トリイソプロピルを使用して調製して、エピマー６．５および６．６の混合物として、副表題化合物を得た。これらのエピマーをシリカゲル（これは、３０％〜４０％の２−ブタノン／ペトロールで溶出する）で分離した。シン−異性体６．５（無色粘性物質）；
【０２６１】
【化１５７】
2014140385.tif 000158
（（１Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロポキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル６．７）
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−プロポキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル６．８）
【０２６２】
【化１５８】
2014140385.tif 000159
方法Ａ〜Ｅで記述した様式と類似の様式で、工程Ｄにおいてオルトギ酸トリプロピルを使用して調製して、エピマー６．７および６．８の混合物として、副表題化合物を得た。これらのエピマーをシリカゲル（これは、３０％〜４０％の２−ブタノン／ペトロールで溶出する）で分離した。シン−異性体６．７（無色粘性物質）；
【０２６３】
【化１５９】
2014140385.tif 000160
【０２６４】
【化１６０】
2014140385.tif 000161
（（１Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−ブトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル６．９）
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ブトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル６．１０）
【０２６５】
【化１６１】
2014140385.tif 000162
方法Ａ〜Ｅで記述した様式と類似の様式で、工程Ｄにおいてオルトギ酸トリブチルを使用して調製して、エピマー６．９および６．１０の混合物として、副表題化合物を得た。これらのエピマーをシリカゲル（これは、３０％〜４０％の２−ブタノン／ペトロールで溶出する）で分離した。シン−異性体６．９（無色粘性物質）；
【０２６６】
【化１６２】
2014140385.tif 000163
（方法Ｆ）
（｛（Ｓ）−１−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３イルカルバモイル）−２−ピロリジン−２−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル）
【０２６７】
【化１６３】
2014140385.tif 000164
（１Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル６．１（４．６８ｇ）の酢酸エチル（１６０ｍｌ）およびＤＭＦ（２５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（２．５ｇ）を加え、続いて、水酸化パラジウム／炭素（２０％ｗ／ｗ、１ｇ）を加えた。その混合物を、水素雰囲気下にて、ＴＬＣにより出発物質が存在しなくなるまで、撹拌した。この触媒を、セライトで濾過することにより、除去した。その濾液に、（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−酪酸（４．９３ｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２．０１ｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、２．８５ｇ）を加えた。得られた混合物を、周囲温度で、一晩撹拌した。次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１８０ｍｌ）を加え、そして有機相を除去した。これを、塩化アンモニウム飽和水溶液（１８０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブライン（１８０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をシリカゲル（これは、４０〜７５％酢酸エチル／ペトロールで溶出する）で精製した。白色発泡体（４．０２ｇ、６６％）として、副表題化合物を得た；
【０２６８】
【化１６４】
2014140385.tif 000165
（方法Ｇ）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（３−メトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０２６９】
【化１６５】
2014140385.tif 000166
｛（Ｓ）−１−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３イルカルバモイル）−２−ピロリジン−２−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（３４４ｍｇ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）溶液に、水酸化パラジウム／炭素（２０％ｗ／ｗ、７４ｍｇ）を加えた。その混合物を、水素雰囲気下にて、ＴＬＣにより出発物質が存在しなくなるまで、撹拌した。この触媒を、セライトで濾過することにより除去し、その濾液を、減圧下にて濃縮して、褐色発泡体（２６０ｍｇ）として、そのアミンを得た。この物質（１５３ｍｇ）の一部をＴＨＦに溶解し、そして３−メトキシ−２−メチル安息香酸（１４６ｍｇ）、ジイソプロピルアミン（１９１Ｒ１）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７７ｍｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、１０９ｍｇ）を加えた。得られた混合物を、周囲温度で、２４時間撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。有機相を除去し、塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をシリカゲル（これは、酢酸エチルで溶出する）で精製した。これにより、白色固形物（１３８ｍｇ、６２％）として、副表題化合物が得られた；分析データは、表３に要約した。
【０２７０】
実施例Ｉ−１で記述した方法と実質的に類似の方法により、式Ｉ−２〜Ｉ−５８の化合物を調製した。
【０２７１】
（実施例Ｉ−２）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０２７２】
【化１６６】
2014140385.tif 000167
（実施例Ｉ−３）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［３−メチル−（２Ｓ）−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０２７３】
【化１６７】
2014140385.tif 000168
（実施例Ｉ−４）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０２７４】
【化１６８】
2014140385.tif 000169
（実施例Ｉ−５）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（３−アミノ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０２７５】
【化１６９】
2014140385.tif 000170
（実施例Ｉ−６）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０２７６】
【化１７０】
2014140385.tif 000171
（実施例Ｉ−７）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−［（２Ｓ）−（（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−２−メチル−ニコチンアミド）
【０２７７】
【化１７１】
2014140385.tif 000172
（実施例Ｉ−８）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−［（２Ｓ）−（（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−４−メチル−ニコチンアミド）
【０２７８】
【化１７２】
2014140385.tif 000173
（実施例Ｉ−９）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−｛３−メチル−（２Ｓ）−［（３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０２７９】
【化１７３】
2014140385.tif 000174
（実施例Ｉ−１０）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−２，３−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−［（２Ｓ）−（（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−イソニコチンアミド）
【０２８０】
【化１７４】
2014140385.tif 000175
（実施例Ｉ−１１）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−３，５−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−［９２Ｓ）−（（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−イソニコチンアミド）
【０２８１】
【化１７５】
2014140385.tif 000176
（実施例Ｉ−１２）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（３−メトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０２８２】
【化１７６】
2014140385.tif 000177
（実施例Ｉ−１３）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（３−メトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−メトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０２８３】
【化１７７】
2014140385.tif 000178
（実施例Ｉ−１４）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（３−メトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−イソプロポキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０２８４】
【化１７８】
2014140385.tif 000179
（実施例Ｉ−１５）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（３−メトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［５−オキソ−（２Ｒ）−プロポキシ−５−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０２８５】
【化１７９】
2014140385.tif 000180
（実施例Ｉ−１６）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０２８６】
【化１８０】
2014140385.tif 000181
（実施例１−１７）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［３，３−ジメチル−（２Ｓ）−（２−メチル−ベンゾイルアミノ）−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０２８７】
【化１８１】
2014140385.tif 000182
（実施例１−１８）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［３−メチル−２（Ｓ）−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３（Ｓ）−イル］−アミド）
【０２８８】
【化１８２】
2014140385.tif 000183
（実施例Ｉ−１９）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−（Ｓ）−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−メトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０２８９】
【化１８３】
2014140385.tif 000184
（実施例Ｉ−２０）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［３，３−ジメチル−（２Ｓ）−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−イソプロポキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０２９０】
【化１８４】
2014140385.tif 000185
（実施例Ｉ−２１）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０２９１】
【化１８５】
2014140385.tif 000186
（実施例Ｉ−２２）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［３，３−ジメチル−（２Ｓ）−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０２９２】
【化１８６】
2014140385.tif 000187
（実施例Ｉ−２３）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［５−オキソ−（２Ｒ）−プロポキシ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０２９３】
【化１８７】
2014140385.tif 000188
（実施例Ｉ−２４）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−ブトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０２９４】
【化１８８】
2014140385.tif 000189
（実施例Ｉ−２５）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０２９５】
【化１８９】
2014140385.tif 000190
（実施例Ｉ−２６）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［５−オキソ−（２Ｒ）−プロポキシ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０２９６】
【化１９０】
2014140385.tif 000191
（実施例Ｉ−２７）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［５−オキソ−（２Ｓ）−プロポキシ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０２９７】
【化１９１】
2014140385.tif 000192
（実施例Ｉ−２８）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｓ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド））
【０２９８】
【化１９２】
2014140385.tif 000193
（実施例Ｉ−２９）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−ブトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０２９９】
【化１９３】
2014140385.tif 000194
（実施例Ｉ−３０）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｓ）−ブトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０３００】
【化１９４】
2014140385.tif 000195
（実施例Ｉ−３１）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−イソプロポキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０３０１】
【化１９５】
2014140385.tif 000196
（実施例Ｉ−３２）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｓ）−イソプロポキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０３０２】
【化１９６】
2014140385.tif 000197
（実施例Ｉ−３３）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−３−シクロプロピルオキシ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０３０３】
【化１９７】
2014140385.tif 000198
（実施例Ｉ−３４）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０３０４】
【化１９８】
2014140385.tif 000199
（実施例Ｉ−３５）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０３０５】
【化１９９】
2014140385.tif 000200
（実施例Ｉ−３６）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−３−エチル−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０３０６】
【化２００】
2014140385.tif 000201
（実施例Ｉ−３７）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エト
キシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０３０７】
【化２０１】
2014140385.tif 000202
（実施例Ｉ−３８）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−３−シクロプロピルメチル−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０３０８】
【化２０２】
2014140385.tif 000203
（実施例Ｉ−３９）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピロリジン−（２ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０３０９】
【化２０３】
2014140385.tif 000204
（実施例Ｉ−４０）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−４−アセトアミド−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０３１０】
【化２０４】
2014140385.tif 000205
（実施例Ｉ−４１）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−３−アセトアミド−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０３１１】
【化２０５】
2014140385.tif 000206
（実施例Ｉ−４２）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（２−メチル−３−アセトアミド−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０３１２】
【化２０６】
2014140385.tif 000207
（実施例Ｉ−４３）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−４−アセトアミド−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０３１３】
【化２０７】
2014140385.tif 000208
（実施例１−４４）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（２−フルオロ−４−アセトアミド−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０３１４】
【化２０８】
2014140385.tif 000209
（実施例Ｉ−４５）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（２−フルオロ−４−アセトアミド−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０３１５】
【化２０９】
2014140385.tif 000210
（実施例Ｉ−４６）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−４−イソプロピルオキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０３１６】
【化２１０】
2014140385.tif 000211
（実施例Ｉ−４７）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０３１７】
【化２１１】
2014140385.tif 000212
（実施例Ｉ−４８）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−４−メトキシメチル−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０３１８】
【化２１２】
2014140385.tif 000213
（実施例Ｉ−４９）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−４−イソブチリルアミド−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０３１９】
【化２１３】
2014140385.tif 000214
（実施例Ｉ−５０）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−４−アセトアミド−ベンゾイルアミノ）−３−シクロヘキシル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０３２０】
【化２１４】
2014140385.tif 000215
（実施例Ｉ−５１）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−４−メトキシカルボニルアミノ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０３２１】
【化２１５】
2014140385.tif 000216
（実施例Ｉ−５２）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−３−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０３２２】
【化２１６】
2014140385.tif 000217
（実施例Ｉ−５３）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−４−チアゾリルアミノ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０３２３】
【化２１７】
2014140385.tif 000218
（実施例Ｉ−５４）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（３−アミノ−２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０３２４】
【化２１８】
2014140385.tif 000219
（実施例Ｉ−５５）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−チアゾール−４−イル−プロピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０３２５】
【化２１９】
2014140385.tif 000220
（実施例Ｉ−５６）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（３−メトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−チアゾール−４−イル−プロピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０３２６】
【化２２０】
2014140385.tif 000221
（実施例Ｉ−５７）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０３２７】
【化２２１】
2014140385.tif 000222
（実施例Ｉ−５８）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピペリジン−（２Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０３２８】
【化２２２】
2014140385.tif 000223
（実施例Ｉ−５９）
（２−［（２Ｓ）−（３−メトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−２−（１Ｓ，４Ｒ）−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−（３Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０３２９】
【化２２３】
2014140385.tif 000224
（方法Ｈ）
（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３（（Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニル−１−ヒドロキシメチル−エチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジルエステル）
【０３３０】
【化２２４】
2014140385.tif 000225
（Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−酪酸第三級ブチルエステル（４８６ｍｇ）およ
び（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸２ベンジルエステル（これは、Ｔａｒａｒｏｖら、Ｔｅｔｔ．Ａｓｗ  ２００２１３  ２５−２８で記載されているように、調製した）（７６７ｍｇ）のＴＨＦ（１８ｍｌ）撹拌溶液に、２−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４５２ｍｇ）、ＤＭＡＰ（４２６ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（６３１２１）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、６４１ｍｇ）を加えた。得られた混合物を、周囲温度で、１８時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈した。次いで、この混合物を、水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ペトロール）で精製して、無色油状物（１．１ｇ、９１％）として、副表題化合物を得た；
【０３３１】
【化２２５】
2014140385.tif 000226
（方法Ｉ）
（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニル−１−ホルミル−エチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジルエステル）
【０３３２】
【化２２６】
2014140385.tif 000227
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３（（Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニル−１−ヒドロキシメチル−エチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジルエステル（１．ｌｇ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液を、窒素下にて、０℃まで冷却した。次いで、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ、４ｍｇ）を加え、続いて、３０分間にわたって、トリクロロイソシアヌル酸（６２１ｍｇ）を少しずつ加えた。その混合物を、周囲温度で、１時間撹拌し、次いで、セライトで濾過した。その濾液を、水、１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下にて濃縮すると、無色油状物（６９８ｍｇ、６４％）として、副表題化合物が得られた；
【０３３３】
【化２２７】
2014140385.tif 000228
（方法Ｊ）
（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−第三級ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジエトキシ−エチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジルエステル）
【０３３４】
【化２２８】
2014140385.tif 000229
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニル−１−ホルミル−エチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジルエステル（６９８ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、オルトギ酸トリエチル（７２０ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６ｍｇ）を加えた。得られた混合物を、周囲温度で、ＴＬＣによりアルデヒドが残留しなくなるまで、撹拌した。次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、そして有機相を除去した。これを、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。これにより、淡黄色油状物（６３５ｍｇ、７８％）として、副表題化合物が得られた；
【０３３５】
【化２２９】
2014140385.tif 000230
（方法Ｋ）
（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジルエステル）
【０３３６】
【化２３０】
2014140385.tif 000231
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−第三級ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジエトキシ−エチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジルエステル（６３５ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液を、窒素下にて、０℃まで冷却した。次いで、トリフルオロ酢酸（０．７ｍｌ）を加え、その混合物を、０℃で、１５分間撹拌し、次いで、周囲温度まで温め、そしてＴＬＣにより反応が完結されるまで、撹拌した。次いで、この混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１４ｍｏｌ）で希釈した。次いで、有機相を除去し、１：１の炭酸水素ナトリウム水溶液／ブライン（８ｍｌ）、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。これにより、ケタール中心で、エピマーの混合物として、副表題化合物が得られた。これらのエピマーをシリカゲル（これは、３０％の２−ブタノン／ペトロールで溶出する）で分離した。シン−異性体（油状物）（１１５ｍｇ、２３％）；
【０３３７】
【化２３１】
2014140385.tif 000232
（方法Ｌ）
（｛（Ｓ）−１−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３イルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル）
【０３３８】
【化２３２】
2014140385.tif 000233
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−
２−カルボン酸ベンジルエステル（５ｇ）の酢酸エチル（１６０ｍｌ）およびＤＭＦ（２５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（２．５ｇ）を加え、続いて、水酸化パラジウム／炭素（２０％ｗ／ｗ、１ｇ）を加えた。その混合物を、水素雰囲気下にて、ＴＬＣにより出発物質が存在しなくなるまで、撹拌した。この触媒を、セライトで濾過することにより、除去した。その濾液に、（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−酪酸（４．９３ｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２．０１ｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、２．８５ｇ）を加えた。得られた混合物を、周囲温度で、一晩撹拌した。次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１８０ｍｌ）を加え、そして有機相を除去した。これを、塩化アンモニウム飽和水溶液（１８０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブライン（１８０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をシリカゲル（これは、４０〜７５％酢酸エチル／ペトロールで溶出する）で精製した。白色発泡体（５．２５ｇ、８１％）として、副表題化合物を得た；
【０３３９】
【化２３３】
2014140385.tif 000234
（方法Ｍ）
（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（３−メトキシ−２−メチルベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（（２Ｒ，３Ｓ）−２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド）
【０３４０】
【化２３４】
2014140385.tif 000235
｛（Ｓ）−１−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３イルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（３７０ｍｇ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）溶液に、水酸化パラジウム／炭素（２０％ｗ／ｗ、７４ｍｇ）を加えた。その混合物を、水素雰囲気下にて、ＴＬＣにより出発物質が存在しなくなるまで、撹拌した。この触媒を、セライトで濾過することにより除去し、その濾液を減圧下にて濃縮して、褐色発泡体（２７２ｍｇ）として、そのアミンを得た。この物質（１６７ｍｇ）の一部をＴＨＦに溶解し、そして３−メトキシ−２−メチル安息香酸（１４６ｍｇ）、ジイソプロピルアミン（１９１Ｒ１）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７７ｍｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、１０９ｍｇ）を加えた。得られた混合物を、周囲温度で、２４時間撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。有機相を除去し、塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をシリカゲル（これは、酢酸エチルで溶出する）で精製した。これにより、白色固形物（１２１ｍｇ、５２％）として、副表題化合物が得られた；
【０３４１】
【化２３５】
2014140385.tif 000236
実施例Ｉ−５９で記述した方法と実質的に類似の方法により、式Ｉ−６０〜Ｉ−７３の化合物を調製した。
【０３４２】
（実施例Ｉ−６０）
（２−［（２Ｓ）−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−２−（１Ｓ，４Ｒ）−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−（３Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０３４３】
【化２３６】
2014140385.tif 000237
（実施例Ｉ−６１）
（２−［（２Ｓ）−（４−アセチルアミノ−２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−２−（１Ｓ，４Ｒ）−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−（３Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０３４４】
【化２３７】
2014140385.tif 000238
（実施例Ｉ−６２）
（２−［（２Ｓ）−（２−クロロ−４−プロピオニルアミノ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−２−（１Ｓ，４Ｒ）−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−（３Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０３４５】
【化２３８】
2014140385.tif 000239
（実施例Ｉ−６３）
（２−［（２Ｓ）−（２−クロロ−３−イソブチリルアミノ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−２−（１Ｓ，４Ｒ）−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−（３Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０３４６】
【化２３９】
2014140385.tif 000240
（実施例Ｉ−６４）
（２−［（２Ｓ）−（２−フルオロ−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−２−（１Ｓ，４Ｒ）−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−（３Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０３４７】
【化２４０】
2014140385.tif 000241
（実施例Ｉ−６５）
（２−［（２Ｓ）−（２−フルオロ−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−２−（１Ｓ，４Ｒ）−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−（３Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０３４８】
【化２４１】
2014140385.tif 000242
（実施例Ｉ−６６）
（２−［（２Ｓ）−（３−メトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−２−（１Ｓ，４Ｒ）−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−（３Ｓ）−カルボン酸［（２Ｓ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０３４９】
【化２４２】
2014140385.tif 000243
（実施例Ｉ−６７）
（２−［（２Ｓ）−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−２−（１Ｓ，４Ｒ）−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−（３Ｓ）−カルボン酸［（２Ｓ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０３５０】
【化２４３】
2014140385.tif 000244
（実施例Ｉ−６８）
（２−［（２Ｓ）−（４−アセチルアミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−２−（１Ｓ，４Ｒ）−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−（３Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０３５１】
【化２４４】
2014140385.tif 000245
（実施例Ｉ−６９）
（２−［（２Ｓ）−（３−クロロ−４−プロピオニルアミノ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−２−（１Ｓ，４Ｒ）−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−（３Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０３５２】
【化２４５】
2014140385.tif 000246
（実施例Ｉ−７０）
（２−［（２Ｓ）−（イソキノリン−１−イルカルボニルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−２−（１Ｓ，４Ｒ）−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−（３Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０３５３】
【化２４６】
2014140385.tif 000247
（実施例Ｉ−７１）
（２−［（２Ｓ）−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−２−（１Ｓ，４Ｒ）−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−（３Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］アミド）
【０３５４】
【化２４７】
2014140385.tif 000248
（実施例Ｉ−７２）
（２−［（２Ｓ）−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−２−（１Ｓ，４Ｒ）−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−（３Ｓ）−カルボン酸［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０３５５】
【化２４８】
2014140385.tif 000249
（実施例Ｉ−７３）
（２−［（２Ｓ）−（イソキノリン−１−イルカルボニルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−２−（１Ｓ，４Ｒ）−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−（３Ｓ）−カルボン酸［（２Ｓ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド）
【０３５６】
【化２４９】
2014140385.tif 000250
（表３．（化合物番号による）式Ｉの選択された化合物の特性付けデータ）
【０３５７】
【表１】
2014140385.tif 000251
【０３５８】
【表２】
2014140385.tif 000252
【０３５９】
【表３】
2014140385.tif 000253
【０３６０】
【表４】
2014140385.tif 000254
【０３６１】
【表５】
2014140385.tif 000255
【０３６２】
【表６】
2014140385.tif 000256
【０３６３】
【表７】
2014140385.tif 000257
【０３６４】
【表８】
2014140385.tif 000258
【０３６５】
【表９】
2014140385.tif 000259
【０３６６】
【表１０】
2014140385.tif 000260
【０３６７】
【表１１】
2014140385.tif 000261
【０３６８】
【表１２】
2014140385.tif 000262
【０３６９】
【表１３】
2014140385.tif 000263
【０３７０】
【表１４】
2014140385.tif 000264
【０３７１】
【表１５】
2014140385.tif 000265
（実施例ＩＩ−１）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［（２Ｓ）−（３−メトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０３７２】
【化２５０】
2014140385.tif 000266
（方法Ｉ）
２Ｍ  ＨＣｌ（２ｍｌ）およびＭｅＣＮ（２ｍｌ）の混合物に、（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ）−（３−メトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボキシル  ｉｃ  ａｃｉｄ［（２Ｒ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イル］−アミド（９７．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を溶解した。その反応混合物を、室温で、２．５時間撹拌した。得られた粗混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ／ペトロールと共に蒸発させて、白色固形物（８１．３ｍｇ、収率８８％）として、表題化合物を得た。
【０３７３】
実施例ＩＩ−１で記述した方法と実質的に類似の方法により、式ＩＩ−２〜ＩＩ−６１の化合物を調製した。
【０３７４】
（実施例ＩＩ−２）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０３７５】
【化２５１】
2014140385.tif 000267
（実施例ＩＩ−３）
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［３−メチル−（２Ｓ）−（２−メチル−ベンゾイルアミノ）−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０３７６】
【化２５２】
2014140385.tif 000268
（実施例ＩＩ−４）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［（２Ｓ）−（２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０３７７】
【化２５３】
2014140385.tif 000269
（実施例ＩＩ−５）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［３−メチル−（２Ｓ）−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０３７８】
【化２５４】
2014140385.tif 000270
（実施例ＩＩ−６）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［（２Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０３７９】
【化２５５】
2014140385.tif 000271
（実施例ＩＩ−７）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［（２Ｓ）−（３−アミノ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０３８０】
【化２５６】
2014140385.tif 000272
（実施例ＩＩ−８）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［（２Ｓ）−（２，３−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０３８１】
【化２５７】
2014140385.tif 000273
（実施例ＩＩ−９）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０３８２】
【化２５８】
2014140385.tif 000274
（実施例ＩＩ−１０）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［（２Ｓ）−（３−クロロ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０３８３】
【化２５９】
2014140385.tif 000275
（実施例ＩＩ−１１）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［（２Ｓ）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０３８４】
【化２６０】
2014140385.tif 000276
（実施例ＩＩ−１２）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［（２Ｓ）−（２，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０３８５】
【化２６１】
2014140385.tif 000277
（実施例ＩＩ−１３）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［（２Ｓ）−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０３８６】
【化２６２】
2014140385.tif 000278
（実施例ＩＩ−１４）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［（２Ｓ）−（２，６−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０３８７】
【化２６３】
2014140385.tif 000279
（実施例ＩＩ−１５）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−［（１−｛３−メチル−（２Ｓ）−［（２−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル）−アミノ］−４−オキソ−酪酸）
【０３８８】
【化２６４】
2014140385.tif 000280
（実施例ＩＩ−１６）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−［（１−｛３−メチル−（２Ｓ）−［（４−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル）−アミノ］−４−オキソ−酪酸）
【０３８９】
【化２６５】
2014140385.tif 000281
（実施例ＩＩ−１７）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−［（１−｛３−メチル−（２Ｓ）−［（３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル）−アミノ］−４−オキソ−酪酸）
【０３９０】
【化２６６】
2014140385.tif 000282
（実施例ＩＩ−１８）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−［（１−｛（２Ｓ）−［（２，３−ジクロロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−ブチリル｝−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル）−アミノ］−４−オキソ−酪酸）
【０３９１】
【化２６７】
2014140385.tif 000283
（実施例ＩＩ−１９）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−［（１−｛（２Ｓ）−［（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−ブチリル｝−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル）−アミノ］−４−オキソ−酪酸）
【０３９２】
【化２６８】
2014140385.tif 000284
（実施例ＩＩ−２０）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［（２Ｓ）−（３−メトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０３９３】
【化２６９】
2014140385.tif 000285
（実施例ＩＩ−２１）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−４−オキソ−（３Ｓ）−（｛１−［４、４，４−トリフルオロ−（２Ｓ）−（２−メチル−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル）−アミノ）−酪酸）
【０３９４】
【化２７０】
2014140385.tif 000286
（実施例ＩＩ−２２）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［（２Ｓ）−５−（メトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０３９５】
【化２７１】
2014140385.tif 000287
（実施例ＩＩ−２３）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［（２Ｓ）−（３−メトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−チアゾール−４−イル−プロピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０３９６】
【化２７２】
2014140385.tif 000288
（実施例ＩＩ−２４）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−４、４，４−トリフルオロ−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０３９７】
【化２７３】
2014140385.tif 000289
（実施例ＩＩ−２５）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ
）−３−チアゾール−４−イル−プロピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０３９８】
【化２７４】
2014140385.tif 000290
（実施例ＩＩ−２６）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［３，３−ジメチル−（２Ｓ）−（２−メチル−ベンゾイルアミノ）−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０３９９】
【化２７５】
2014140385.tif 000291
（実施例ＩＩ−２７）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［３−メチル−（２Ｓ）−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０４００】
【化２７６】
2014140385.tif 000292
（実施例ＩＩ−２８）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０４０１】
【化２７７】
2014140385.tif 000293
（実施例ＩＩ−２９）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［３，３−ジメチル−（２Ｓ）−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０４０２】
【化２７８】
2014140385.tif 000294
（実施例ＩＩ−３０）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０４０３】
【化２７９】
2014140385.tif 000295
（実施例ＩＩ−３１）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［（２Ｓ）−（２−フルオロ−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０４０４】
【化２８０】
2014140385.tif 000296
（実施例ＩＩ−３２）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０４０５】
【化２８１】
2014140385.tif 000297
（実施例ＩＩ−３３）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−３−シクロプロピルオキシ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０４０６】
【化２８２】
2014140385.tif 000298
（実施例ＩＩ−３４）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０４０７】
【化２８３】
2014140385.tif 000299
（実施例ＩＩ−３５）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０４０８】
【化２８４】
2014140385.tif 000300
（実施例ＩＩ−３６）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−３−エチル−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０４０９】
【化２８５】
2014140385.tif 000301
（実施例ＩＩ−３７）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０４１０】
【化２８６】
2014140385.tif 000302
（実施例ＩＩ−３８）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−３−シクロプロピルメトキシ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０４１１】
【化２８７】
2014140385.tif 000303
（実施例ＩＩ−３９）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０４１２】
【化２８８】
2014140385.tif 000304
（実施例ＩＩ−４０）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−４−アセトアミド−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０４１３】
【化２８９】
2014140385.tif 000305
（実施例ＩＩ−４１）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−３−アセトアミド−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０４１４】
【化２９０】
2014140385.tif 000306
（実施例ＩＩ−４２）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［（２Ｓ）−（２−メチル−３−アセトアミド−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０４１５】
【化２９１】
2014140385.tif 000307
（実施例ＩＩ−４３）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−４−アセトアミド−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０４１６】
【化２９２】
2014140385.tif 000308
（実施例ＩＩ−４４）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［（２Ｓ）−（２−フルオロ−４−アセトアミド−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０４１７】
【化２９３】
2014140385.tif 000309
（実施例ＩＩ−４５）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［（２Ｓ）−（２−フルオロ−４−アセトアミド−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０４１８】
【化２９４】
2014140385.tif 000310
（実施例ＩＩ−４６）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（（１−［（Ｓ）−（２−クロロ−４−イソプロピルオキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０４１９】
【化２９５】
2014140385.tif 000311
（実施例ＩＩ−４７）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［（Ｓ）−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル
｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０４２０】
【化２９６】
2014140385.tif 000312
（実施例ＩＩ−４８）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−４−メトキシメチル−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０４２１】
【化２９７】
2014140385.tif 000313
（実施例ＩＩ−４９）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−４−イソブチリルアミド−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０４２２】
【化２９８】
2014140385.tif 000314
（実施例ＩＩ−５０）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−４−アセトアミド−ベンゾイルアミノ）−３−シクロヘキシル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０４２３】
【化２９９】
2014140385.tif 000315
（実施例ＩＩ−５１）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−４−メトキシカルボニルアミノ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０４２４】
【化３００】
2014140385.tif 000316
（実施例ＩＩ−５２）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−３−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０４２５】
【化３０１】
2014140385.tif 000317
（実施例ＩＩ−５３）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（（Ｉ−［（２Ｓ）−（２−クロロ−６−アミノ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０４２６】
【化３０２】
2014140385.tif 000318
（実施例ＩＩ−５４）
（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３Ｓ）−（｛１−［（２Ｓ）−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピペリジン−（２Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０４２７】
【化３０３】
2014140385.tif 000319
（実施例ＩＩ−５５）
（（３Ｓ）−（｛２−［（２Ｓ）−（３−メトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−２−（１Ｓ，４Ｒ）−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−（３Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０４２８】
【化３０４】
2014140385.tif 000320
（実施例ＩＩ−５６）
（（３Ｓ）−（｛２−［（２Ｓ）−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−２−（１Ｓ，４Ｒ）−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−（３Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０４２９】
【化３０５】
2014140385.tif 000321
（実施例ＩＩ−５７）
（（３Ｓ）−（｛２−［（２Ｓ）−（４−アセチルアミノ−２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−２−（１Ｓ，４Ｒ）−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−（３Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０４３０】
【化３０６】
2014140385.tif 000322
（実施例ＩＩ−５８）
（（３Ｓ）−（｛２−［（２Ｓ）−（２−クロロ−４−プロピオニルアミノ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−２−（１Ｓ，４Ｒ）−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−（３Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０４３１】
【化３０７】
2014140385.tif 000323
（実施例ＩＩ−５９）
（（３Ｓ）−（｛２−［（２Ｓ）−（２−クロロ−３−イソブチリルアミノ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−２−（１Ｓ，４Ｒ）−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−（３Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０４３２】
【化３０８】
2014140385.tif 000324
（実施例ＩＩ−６０）
（（３Ｓ）−（｛２−［（２Ｓ）−（２−フルオロ−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−２−（１Ｓ，４Ｒ）−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−（３Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０４３３】
【化３０９】
2014140385.tif 000325
（実施例ＩＩ−６１）
（（３Ｓ）−（｛２−［（２Ｓ）−（２−フルオロ−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−２−（１Ｓ，４Ｒ）−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−（３Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０４３４】
【化３１０】
2014140385.tif 000326
（実施例ＩＩ−６２）
（（３Ｓ）−（｛２−［（２Ｓ）−（４−アセチルアミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−２−（１Ｓ，４Ｒ）−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−（３Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０４３５】
【化３１１】
2014140385.tif 000327
（実施例ＩＩ−６３）
（（３Ｓ）−（｛２−［（２Ｓ）−（３−クロロ−４−プロピオニルアミノ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−２−（１Ｓ，４Ｒ）−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−（３Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０４３６】
【化３１２】
2014140385.tif 000328
（実施例ＩＩ−６４）
（（３Ｓ）−（｛２−［（２Ｓ）−（イソキノリン−１−イルカルボニルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−２−（１Ｓ，４Ｒ）−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−（３Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０４３７】
【化３１３】
2014140385.tif 000329
（実施例ＩＩ−６５）
（（３Ｓ）−（｛２−［（２Ｓ）−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−２−（１Ｓ，４Ｒ）−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−（３Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０４３８】
【化３１４】
2014140385.tif 000330
（実施例ＩＩ−６６）
（（３Ｓ）−（｛２−［（２Ｓ）−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−２−（１Ｓ，４Ｒ）−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−（３Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸）
【０４３９】
【化３１５】
2014140385.tif 000331
化合物ＩＩ−１〜ＩＩ−６６の特性付けを以下の表４に要約するが、これは、ＨＰＬＣ
、ＬＣ／ＭＳ（観察値）および１Ｈ  ＮＭＲデータを含む。１Ｈ  ＮＭＲデータは、４００ＭＨｚで得、これは、構造と一致していることが分かった。
【０４４０】
（表４．（化合物番号に従った）式Ｉの選択された化合物の特性付けデータ）
【０４４１】
【表１６】
2014140385.tif 000332
【０４４２】
【表１７】
2014140385.tif 000333
【０４４３】
【表１８】
2014140385.tif 000334
【０４４４】
【表１９】
2014140385.tif 000335
【０４４５】
【表２０】
2014140385.tif 000336
【０４４６】
【表２１】
2014140385.tif 000337
【０４４７】
【表２２】
2014140385.tif 000338
【０４４８】
【表２３】
2014140385.tif 000339
【０４４９】
【表２４】
2014140385.tif 000340
【０４５０】
【表２５】
2014140385.tif 000341
【０４５１】
【表２６】
2014140385.tif 000342
（実施例ＩＩＩ）
（生物学的方法）
本発明の化合物は、以下に記載の方法を使用して試験され得る。表５は、化合物ＩＩ−１〜ＩＩ−２５についてのカスパーゼ−１酵素およびカスパーゼ−８酵素の阻害データを列挙する。表において、１０未満のＫｉを有する化合物は、カテゴリーＡに割り当て、１０〜２０のＫｉを有する化合物は、カテゴリーＢに割り当て、２１〜３０のＫｉを有する化合物は、カテゴリーＣに割り当てる。
【０４５２】
（インビトロアッセイ）
（酵素阻害）
カスパーゼ−１およびカスパーゼ−８を用いて試験化合物についてのＫｉ値を、Ｍａｒｇｏｌｉｎら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２ｐｐ．７２２３〜７２２８（１９９７）の方法によって得た。他のカスパーゼを同様にアッセイし得る（例えば、ＷＯ  ９９／４７５４５を参照のこと）。１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｏｒｐ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ  ＭＯ）（ｐＨ  ７．５）、１ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ
Ｏｒｇａｎｉｃ  ＩＮＣ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨ）および０．１％  ＣＨＡＰＳ（Ｐｉｅｒｃｅ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ  ＩＬ）中、３７℃においてアッセイを実施した。カスパーゼ−３について、８％のグリセロールの溶液をアッセイ緩衝液に添加し、酵素の安定性を改善した。アッセイ緩衝液の６５μＬアリコートおよびインヒビターの適切な希釈液の５μＬアリコート（ＤＭＳＯ中）を、９６ウェルプレートにピペットで移し、１０μＬ
のカスパーゼで処理し、次いでアッセイ緩衝液に希釈した（活性部位の滴定によって０．５〜４０ｎＭの活性タンパク質）。ＤＭＳＯを含むが化合物を含まないコントロールを、各決定のために含んだ。次いで、このプレートを１５分間３７℃でインキュベートし、その後適切な基質を添加して（２０μＬ、最終濃度  １〜４×ＫＭ、最終アッセイ容量  １００μＬ）、反応を開始した。４０５ｎＭにおける吸光度の時間依存的増加（ｐＮＡ基質について）、または蛍光（Ｅｘ  ３９０、Ｅｍ  ４６０）（ＡＭＣ基質について）のいずれかによって、反応速度を３７℃で測定した。得られた速度をインヒビター濃度に対してプロットし、そのデータを競合的インヒビターに対するＭｏｒｒｉｓｏｎ強力結合式（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ｔｉｇｈｔ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）にフィットさせた（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１８５ｐｐ．２６９−２８６（１９６９））。個々のアッセイについて使用した基質は、以下の通りであった：
カスパーゼ−１  Ｓｕｃ−ＹＶＡＤ−ｐＮＡ（Ｂａｃｈｅｍ，Ｋｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｒｕｓｓｉａ，ＰＡ）（アッセイにおける最終濃度  ８０μＭ）；
カスパーゼ−８  Ａｃ−ＤＥＶＤ−ｐＮＡ（Ｂａｃｈｅｍ，Ｋｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｒｕｓｓｉａ，ＰＡ）（アッセイにおける最終濃度  ８０μＭ）。
【０４５３】
【表２７】
2014140385.tif 000343
【０４５４】
【表２８】
2014140385.tif 000344
【０４５５】
【表２９】
2014140385.tif 000345
【０４５６】
【表３０】
2014140385.tif 000346
（ＰＢＭＣ細胞アッセイ）
（ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）または濃縮接着単核細胞の混合集団を使用したＩＬ−１βアッセイ）
ＩＣＥによるｐｒｅ−ＩＬ−１βの処理を、種々の細胞供給源を使用して細胞培養物中で測定し得る。健康なドナーから得たヒトＰＢＭＣは、多くの分類の生理学的刺激物質に応答して、インターロイキンおよびサイトカインの範囲を生じるリンパ球サブタイプおよび単核細胞の混合集団を提供する。ＰＢＭＣからの接着性単核細胞は、活性化細胞によるサイトカイン産生の選択的研究のために、正常な単球の濃縮供給源を提供する。
【０４５７】
（実験手順）
ＤＭＳＯまたはエタノール中で試験化合物の初期希釈シリーズを調製し、次いでＲＰＭＩ−１０％  ＦＢＳ培地（２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５０Ｕかつ５０μｇ／ｍｌのｐｅｎ／ｓｔｒｅｐを含む）にそれぞれ希釈して０．４％  ＤＭＳＯまた０．４％エタノールを含む最終試験濃度の４倍濃度で薬物を得た。ＤＭＳＯの最終濃度は、全ての薬物希釈液について０．１％である。ＩＣＥ阻害アッセイにおいて決定する試験化合物についての見かけ上のＫｉをひとまとめに扱う濃度滴定は、一般的に、一次化合物スクリーニングのために使用される。
【０４５８】
一般的に、５〜６種の化合物の希釈液を試験し、各細胞培養上清に対して二重のＥＬＩＳＡ決定を使用して細胞成分のアッセイを二重で実施する。
【０４５９】
（ＰＢＭＣ単離およびＩＬ−１アッセイ）
１パイントのヒト血液から単離した軟膜細胞（４０〜４５ｍｌの最終用量の血漿＋細胞を得る）を培地で希釈して８０ｍｌとし、そしてＬｅｕｋｏＰＲＥＰ分離チューブ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を１０ｍｌの細胞懸濁液でそれぞれ覆った。１５００〜１８００×ｇで１５分間遠心分離した後、血漿／培地の層を吸引し、次いで単核細胞の層をＰａｓｔｅｕｒピペットで収集し、１５ｍｌの円錐遠心分離チューブ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に移す。培地を添加して容量を１５ｍｌとし、反転によって細胞を穏やかに混合し、そして３００×ｇで１５分間遠心分離する。このＰＢＭＣペレットを小容量の培地で再懸濁し、細胞を計測して６×１０６細胞／ｍｌに調整する。
【０４６０】
細胞アッセイのために、２４ウェルの平底組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）の各ウェルに１．０ｍｌの細胞懸濁液を添加し、０．５ｍｌの試験化合物希釈液および０．５ｍｌのＬＰＳ溶液（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｌ−３０１２；完全ＲＰＭＩ培地で調製した２０ｎｇ／ｍｌ溶液；最終ＬＰＳ濃度  ５ｎｇ／ｍｌ）を添加する。試験化合物およびＬＰＳの０．５ｍｌの添加は、ウェルの内容物を混合するのに通常は十分である。３つのコントロール混合物を、１回の実験につき実施し、ＬＰＳ単独、溶媒ビヒクルコントロール、および／またはさらなる培地のいずれかを用いて最終培養容量を２．０ｍｌに調整する。この細胞培養物を５％  ＣＯ２の存在下において１６〜１８時間３７℃でインキュベートする。
【０４６１】
インキュベーション期間の終わりに、細胞を収集し、１５ｍｌの円錐遠心分離チューブに移す。２００×ｇで１０分間遠心分離した後、上清を収集して１．５ｍｌのＥｐｐｅｎｄｏｒｆチューブに移す。ｐｒｅ−ＩＬ−１β特異的抗血清を用いたウエスタンブロット
またはＥＬＩＳＡによって細胞質ゾル抽出物中のｐｒｅ−ＩＬ−１βおよび／または成熟ＩＬ−１βの含有量を生化学的に評価するために、細胞ペレットを利用し得ることが注意され得る。
【０４６２】
（接着性単球細胞の単離）
ＰＢＭＣを単離し、上記のように調製する。ウェルにまず培地（１．０ｍｌ）を添加し、続いて０．５ｍｌのＰＢＭＣ懸濁液を添加する。１時間のインキュベーション後、プレートを穏やかに振盪し、非接着細胞を各ウェルから吸引する。次いで、１．０ｍｌの培地で３回ウェルを穏やかに洗浄し、最後に１．０ｍｌの培地に再懸濁する。接着細胞の濃縮は、一般的に１ウェルあたり２．５〜３．０×１０５細胞である。試験化合物、ＬＰＳの添加、細胞インキュベーション条件、および上清の処理は、上記に記載のように行う。
【０４６３】
（ＥＬＩＳＡ）
成熟ＩＬ−βの測定のために、Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅキット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用し得る。製造者の指示に従ってアッセイを実施する。ＰＢＭＣおよび接着性単球細胞の陽性コントロールの両方において、約１〜３ｎｇ／ｍｌの成熟ＩＬ−βレベルを観察する。ＬＰＳ陽性コントロール由来の上清の１：５希釈、１：１０希釈、および１：２０希釈の上清に対してＥＬＩＳＡアッセイを実施し、試験パネル中の上清について最適な希釈液を選択する。
【０４６４】
この化合物の阻害効力は、ＩＣ５０値によって表すことができる。このＩＣ５０値は、陽性コントロールと比較して５０％の成熟ＩＬ−１βが上清中で検出される、インヒビターの濃度である。
【０４６５】
細胞アッセイで得た値は複数の因子に依存し得ることを、当業者は理解する。この値は、必ずしも細かい定量的結果を表し得るものではない。
【０４６６】
本発明の選択した化合物を、３００ｎＭと４μＭとの間のＩＣ５０値でＰＢＭＣからのＩＬ−１β放出の阻害について試験する。
【０４６７】
（ＩＬ−１β産生についての全血アッセイ）
本発明の化合物について全血アッセイのＩＣ５０値は、以下に記載の方法を使用して得ることができる。
【０４６８】
（目的）
全血アッセイは、ＩＬ−１β（または他のサイトカイン）の産生、および潜在的なインヒビターの活性を測定するための簡単な方法である。このアッセイ系は、リンパ球性および炎症性の細胞型、血漿タンパク質および赤血球の範囲の全ての成分を有し、このアッセイ系の複雑さは、ヒトのインビボ生理学的状態の理想的なインビトロ表現である。
【０４６９】
（材料）
発熱因子を含まないシリンジ（約３０ｃｃ）
凍結乾燥したＮａ２ＥＤＴＡ（４．５ｍｇ／１０ｍｌチューブ）を含む発熱因子を含まない滅菌真空管
ヒト全血サンプル（約３０〜５０ｃｃ）
１．５ｍｌのＥｐｐｅｎｄｏｒｆチューブ
試験化合物のストック溶液（ＤＭＳＯまたは他の溶媒中、約２５ｍＬ）
内毒素を含まない塩化ナトリウム溶液（０．９％）およびＨＢＳＳリポ多糖類（Ｓｉｇｍａ；カタログ番号  Ｌ−３０１２）ストック溶液（ＨＢＳＳ中、１ｍｇ／ｍｌ）
ＩＬ−１β  ＥＬＩＳＡキット（Ｒ  ＆  Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ；カタログ番号  ＤＬＢ
５０）
ＴＮＦα  ＥＬＩＳＡキット（Ｒ  ＆  Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ；カタログ番号  ＤＴＡ５０）
水浴およびインキュベーター。
【０４７０】
（全血アッセイの実験手順）
インキュベーターまたは水浴を３０℃に設定する。０．２５ｍｌの血液を１．５ｍｌのｅｐｐｅｎｄｏｒｆチューブに等分する。注意：２つに等分した後は毎回、全血サンプルチューブを必ず反転すること。細胞沈殿物が均質に懸濁されない場合、複製の差が生じ得る。容積式ピペットの使用は、複製アリコートの間の差を最小化する。
【０４７１】
連続希釈によって、滅菌の発熱因子を含まない生理食塩水中で薬物希釈液を調製する。ＩＣＥ阻害アッセイにおいて決定する試験化合物についての見かけ上のＫｉをひとまとめに扱う希釈シリーズを、一次化合物スクリーニングのために一般的に使用する。極度に疎水性の化合物に対して、同じ血液ドナーから得た新鮮な血漿または５％  ＤＭＳＯを含むＰＢＳにおいて化合物希釈液を調製し、可溶度を高める。
【０４７２】
２５μｌの試験化合物希釈液またはビヒクルコントロールを添加し、サンプルを穏やかに混合する。次いで、５．０μｌのＬＰＳ溶液（２５０ｎｇ／ｍｌのストック調製した新しいもの：５．０ｎｇ／ｍｌの最終濃度のＬＰＳ）を添加し、再び混合する。時々混合しながら、このチューブを３０℃の水浴で１６〜１８時間インキュベートする。あるいは、このチューブを同じインキュベーション期間の間、４ｒｐｍのローテーターセットに配置してもよい。このアッセイは、以下のコントロールと共に二重または三重で設定されるべきである：陰性コントロール−ＬＰＳなし；陽性コントロール−試験インヒビターなし；ビヒクルコントロール−ＤＭＳＯまたは実験で使用する化合物溶媒の最も高い濃度。さらなる生理食塩水をすべてのコントロールチューブに添加し、コントロールと実験の全血試験サンプルとの両方に対して容量を標準化する。
【０４７３】
インキュベーション期間の後、全血サンプルを微量遠心管において約２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、血漿を新しいミクロチューブに移して１０００×ｇで遠心分離し、必要な場合血小板をペレットにする。血漿サンプルは、ＥＬＩＳＡによるサイトカインレベルのアッセイの前に、−７０℃で冷凍保存することができる。
【０４７４】
（ＥＬＩＳＡ）
Ｒ  ＆  Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（６１４  ＭｃＫｉｎｌｅｙ  Ｐｌａｃｅ  Ｎ．Ｅ．Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ  ５５４１３）Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅキットを、ＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αの測定のために使用し得る。このアッセイを、製造者の指示に従って実施する。個々の範囲の中の陽性コントロール中で約１〜５ｎｇ／ｍｌのＩＬ−１レベルを観察し得る。全てのサンプルについて、血漿の１：２００希釈液は、ＥＬＩＳＡの結果がＥＬＩＳＡ標準曲線の直線範囲にあるような実験のために通常十分である。全血アッセイにおいて差を観察した場合、標準希釈液を最適化することが必要であり得る。Ｎｅｒａｄ，Ｊ．Ｌ．ら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌ．、５２、ｐｐ．６８７−６９２（１９９２）。
【０４７５】
本発明の選択した化合物を、１μＭと４０μＭとの間のＩＣ５０値で全血からのＩＬ−１放出の阻害について試験する。
【０４７６】
（インビボアッセイ）
ＷＯ  ９９／４７５４５に記載されたようなインビボアッセイにおいて、本発明の化合物を試験することができる。
【０４７７】
ＷＯ  ９９／４７５４５、および本明細書中で引用された他の全ての文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０４７８】
本発明者らは、本発明の多数の実施態様を記述したものの、本発明の基本的な構成は、本発明の化合物および方法を使用する他の実施態様を提供するために、変更し得ることが明らかである。従って、本発明の範囲は、上記例として先に提示した特定の実施態様ではなく、添付した請求の範囲により規定されることが分かる。
【外国語明細書】
2014140385000001.pdf