(57)【要約】【課題】本発明は、心不全の予後予測、悪化の早期検出及び／又は心不全の重症度の定量的評価を行う診断装置を提供することを目的とする。【解決手段】呼吸周期又は呼吸周波数の不安定性を示す指標、例えばＲＳＩを使用して、心不全の予後の予測又は心不全の重症度の定量的な評価を行う。【選択図】図１
2014210034.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
呼吸周期又は呼吸周波数の不安定性を示す指標の値を算出する算出手段と、前記算出された結果を表示又は出力する手段とを有することを特徴とする、心不全の予後の予測、心不全悪化の早期検出、及び心不全の重症度の定量的評価、の少なくともいずれかに用いられる診断装置。
【請求項２】
前記表示又は出力は、
（Ａ）得られた前記指標の値が予め決められた数値ゾーン内にある場合と、
（Ｂ）（Ａ）以外の場合、
とでは異なる態様で表示又は出力されることを特徴とする、請求項１に記載の診断装置。
【請求項３】
前記表示又は出力は、
（Ａ）得られた前記指標の値が予め決められた数値ゾーン内にある場合、
（Ｂ）前記指標の値が、前記予め決められた数値ゾーンへ接近する傾向がある場合、及び
（Ｃ）（Ａ）及び（Ｂ）のいずれでもない場合、
とでは異なる態様で表示又は出力されることを特徴とする、請求項１に記載の診断装置。
【請求項４】
前記指標の値が、対象患者の呼吸周波数の標準偏差の逆数であるＲＳＩとして生成されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の診断装置。
【請求項５】
前記予め決められた数値ゾーンが、２０（１／Ｈｚ）未満であることを特徴とする請求項４に記載の診断装置。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の診断装置と、前記出力された指標の値を通信路を経由して受信する受信手段と、を有する医療システム。
【請求項７】
前記診断装置は、前記受信手段とは遠隔の地にあることを特徴とする、請求項６に記載の医療システム。
【請求項８】
呼吸周期又は呼吸周波数の不安定性を示す指標の値を算出する算出手段と、
（ア）前記指標の値を用いて心不全の予後を予測する予測手段、
（イ）前記指標の値を用いて心不全の悪化を早期検出する検出手段、及び、
（ウ）前記指標の値を用いて心不全の重症度の定量的な評価を行う評価手段、の内の少なくともいずれかの手段と、
前記予測した結果、前記検出した結果、及び、前記評価した結果の内の少なくともいずれかを表示又は出力する手段と、を有することを特徴とする診断装置。
【請求項９】
前記予測手段が前記指標の値が予め決められた数値ゾーン内にある場合に対象患者の予後が重篤化することを予測する、
前記検出手段が前記指標の値が予め決められた数値ゾーン内にある場合に対象患者の心不全増悪を早期に検出する、及び、
前記評価手段が前記指標の値が予め決められた数値ゾーン内にある場合に対象患者の心不全が重篤であると評価する、の内の少なくともいずれかの構成を備えた、請求項８に記載の診断装置。
【請求項１０】
前記予測手段で重篤化することが予測された場合、前記検出手段で悪化が検出された場合、及び、前記評価手段で重篤であると評価された場合、の内の少なくともいずれかの場合にのみ、前記出力又は表示手段によって警報を発生させることを特徴とする、請求項９に記載の診断装置。
【請求項１１】
前記指標の値が、対象患者の呼吸周波数の標準偏差の逆数として生成されることを特徴とする、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の診断装置。
【請求項１２】
前記予め決められた数値ゾーンが、２０（１／Ｈｚ）未満であることを特徴とする請求項１１に記載の診断装置。
【請求項１３】
前記指標の値が前記予め決められた数値ゾーンに接近する傾向がある場合に、表示又は出力手段によって注意喚起のための表示又は出力を行うことを特徴とする、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の診断装置。
【請求項１４】
請求項８〜１３のいずれか１項に記載の診断装置と、当該診断装置が出力する信号を通信路を経由して受信する受信手段と、を有する医療システム。
【請求項１５】
前記診断装置は、前記受信手段とは遠隔の地にあることを特徴とする、請求項１４に記載の医療システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、慢性心不全の診断方法及び診断装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
過去数十年で、慢性心不全（ＣＨＦ）の治療は格段に進歩したが、死亡率は、今なお２０から３０％と高い水準を維持している。それゆえ、ＣＨＦ患者の病状悪化、それに引き続き生じる死亡を高感度に早期に予測する、新たな手段が待たれている。
【０００３】
交感神経活動の亢進はＣＨＦ患者の病状を悪化させることが知られているが、交感神経活動の測定は容易ではないため、予測指標として用いることが難しい。交感神経活動の亢進によって、周期性呼吸に代表される呼吸の不安定性を増強させるため、呼吸の状態が交感神経活動を予測する手段となるのではないかと期待されている。実際に、周期性呼吸の一つであるチェーン−ストークス呼吸はＣＨＦ患者の日中、夜間に頻繁に観察され、交感神経の興奮（非特許文献１）、化学的感受性の増強（非特許文献２〜４）、ガス交換の効率、肺と化学受容体間の循環遅れ（非特許文献５）、肺のうっ血（非特許文献６）に関連することが知られており、ＣＨＦ患者の死亡率に関与ししていると考えられている（非特許文献７、８）。
【０００４】
Brackらは、24時間モニタリングの機器を用いて心不全患者の24時間周期の呼吸パターンを調べた結果、夜間のチェーン−ストークス呼吸よりも日中にチェーン−ストークス呼吸が観察されるほうが、心不全がより重症であることを報告している。しかしながら、現在のところ、日中のチェーン−ストークス呼吸についての定量的な評価はなされていない（非特許文献９）。
【０００５】
本発明者は、特許文献１において、ＲＳＩ（Respiration Stability Index）という新たな指標を既に示している。ＲＳＩは、呼吸波形から呼吸周期の帯域を抽出して、まず呼吸周波数の平均値を算出し、さらに呼吸周波数の標準偏差を算出し、この標準偏差の逆数として算出するものである。ＲＳＩは、睡眠の質を評価することができ、慢性心不全患者のように睡眠の質が低下している者と健常者とでは、睡眠中のＲＳＩに違いがみられることを見出している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２０１１／０１９０９１号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Harada D, Joho S, Hirai T, Asanoi H, Inoue H. Short term effect of adaptive servo-ventilation on muscle sympathetic nerve activity in patients with heart failure. Auton Nuerosci 2011; 161: 95-102
【非特許文献２】Francis DP, Willson K, Davies LC, Coats AJS, Piepoli M. Quantitative general theory for periodic breathing in chronic heart failure and its clinical implication. Circulation 2000;102:2214-2221
【非特許文献３】Manisty CH, Willson K, Wensel R, Whinnett ZI, Davies JE, Oldfield WLG, Mayet J, Francis DP. Development of respiratory control instability in heart failure: a novel approach to dessect the pathophysiological mechniasms. J Physiol2006;577:387-401
【非特許文献４】Ponikowski P, Anker SD, Chua TP, Francis D, Banasiak W, Pool-Wilson A, Coats AJS, Piepoli M. Oscillatory breathing pattern during wakefulness in patients with chronic heart failure. Clinical implications and role of augmented peripheral chemosennsitivity. Circulation 1999;100:2418-2424.
【非特許文献５】Khoo MCK, Kronauer RE, Strohl KP, Slutsky AS. Factors inducing periodic breathing in humans: a general model. J Appl Physiiol: Respirat Environ Exercise Physiol 1982;53:644-659
【非特許文献６】Roberts AM, Bhattacharya J, Schultz HD, Coleridge HM, Coleridge JC. Stimulation of pulmonary vagal afferent C-fibers by lung edema in dogs. Circ Res 1986; 58:512-522.
【非特許文献７】Corra U, Pistono M, mezzani a, BraghiroliA, Giordano A, Lanfranchi P, BosiminiE, Gnemmi M, Giannuzzi P. Sleep and exertinal breathing in chronic heart failure: prognostic importance and interdependence. Circulation 2006;113:44-50.
【非特許文献８】Sun XG, Hansen JE, Beshai JF, Wasserman K. Oscillatory breathing and exercise gas exchange abnormalities prognosticate early mortality and morbidity in heart failure. J Am Coll Cardiol 2010;55:1814-1823.
【非特許文献９】Brack T, Thuer I, Clarenbach CF, Senn O, Noll G, Russi EW, Bloch KE. Daytime Cheyne-Stokes respiration in ambulatory patients with severe congestive heart failure is associated with increased mortality. Chest 2007;132:1463-1471
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
現在、心不全疾患の重症度を示す指標として、ＮＹＨＡ(New York Heart Association)の心機能分類が広く用いられている。
このＮＹＨＡ分類は、ある患者についての心機能の病態を、身体活動の自覚症状に基づいて、次の４段階に分類するものである。
クラスＩ 
１．心疾患を有するが，身体活動に制約のないもの 
２．通常の労作では疲労，動悸，呼吸困難，あるいは狭心痛を生じない 
クラスＩＩ 
１．身体活動に軽度の制約のあるもの 
２．安静時ならびに軽労作では無症状のもの 
クラスＩＩＩ
１．身体活動に高度の制約のあるもの 
２．安静時には無症状であるが，普通以下の軽労作で心愁訴を生じる 
クラスＩＶ
１．いかなる身体活動も苦痛を伴うもの 
２．安静時にも心機能不全あるいは狭心症症状があり，労作によって増強される
【０００９】
このＮＹＨＡ心機能分類は、身体活動の自覚症状という定性的、主観的な事項に基づいて重症度の段階を決定しようとするものであるので、定量的、客観的な精度に乏しいことから、心不全患者の診断、治療法の決定、治療効果の確認、予後観察の各段階において、指標としては十分なものではなかった。
【００１０】
また、心不全の重症度や予後を評価するために肺動脈圧や血中の成分等、新たな指標が見出されているが、いずれも侵襲的であり、患者に負担を強いるものであった。一方、非侵襲性で、患者の負担が小さい従来の生理データ（血圧、体重等）では、当該患者の心不全の重症度を高い精度で評価したり、悪化を早期に検出したり、あるいは予後を高い確度で予測することができていない。
【００１１】
このような状況において、本発明者は、日中の呼吸の不安定さは、心不全の増悪に関係する自律神経、血流動態、及び換気における異常の総合的なサインでもあると仮定し、心不全増悪や予後を警告できる可能性があると考えた。しかしながら現在までに、周期的呼吸だけでなく、定まった周期がなく、不規則に速くて浅い、又は不安定な呼吸を、定量的に簡単に測定する方法はなかった。
【００１２】
本発明は、心不全患者の重症度を客観的に診断する装置又は方法を提供することを目的とする。
また、本発明は、心不全の患者において、重篤な危険性の予兆を診断する、すなわち予後を予測し、悪化を早期に検出する装置又はその方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者は、新しい呼吸の不安定性を定量的に測定する方法、呼吸安定性インデックス（ＲＳＩ）を心不全患者の重症度評価のツールとして使うことで、この致死的疾患における予後の評価に使えることを見出した。
【００１４】
ＲＳＩ指標は、呼吸動作の不安定性を示す定量評価であって、ＲＳＩ指標が２０（１／Ｈｚ）を境にして、例えば２０(１/Ｈｚ)未満であるという事実は、重篤な病態となることを予測する指標となる。ＲＳＩ指標が教える呼吸動作の安定性は、不安定な呼吸パターンを有する心不全患者（特に、慢性心不全）を検出することができ、新たな治療オプションとして活用することを見出した。
【００１５】
すなわち、本発明は、以下の各項に記載の診断装置及び医療システムである。
（１）呼吸周期又は呼吸周波数の不安定性を示す指標の値を算出する算出手段と、前記算出された結果を表示又は出力する手段とを有することを特徴とする、心不全の予後の予測、心不全悪化の早期検出、及び心不全の重症度の定量的評価、の少なくともいずれかに用いられる診断装置。
（２）前記表示又は出力は、
（Ａ）得られた前記指標の値が予め決められた数値ゾーン内にある場合と、
（Ｂ）（Ａ）以外の場合、
とでは異なる態様で表示又は出力されることを特徴とする、（１）に記載の診断装置。
（３）前記表示又は出力は、
（Ａ）得られた前記指標の値が予め決められた数値ゾーン内にある場合、
（Ｂ）前記指標の値が、前記予め決められた数値ゾーンへ接近する傾向がある場合、及び
（Ｃ）（Ａ）及び（Ｂ）のいずれでもない場合、
とでは異なる態様で表示又は出力されることを特徴とする、（１）に記載の診断装置。
（４）前記指標の値が、対象患者の呼吸周波数の標準偏差の逆数であるＲＳＩとして生成されることを特徴とする、（１）〜（３）のいずれか１項に記載の診断装置。
（５）前記予め決められた数値ゾーンが、２０（１／Ｈｚ）未満であることを特徴とする（４）に記載の診断装置。
（６）（１）〜（５）のいずれか１項に記載の診断装置と、前記出力された指標の値を通信路を経由して受信する受信手段と、を有する医療システム。
（７）前記診断装置は、前記受信手段とは遠隔の地にあることを特徴とする、（６）に記載の医療システム。
（８）呼吸周期又は呼吸周波数の不安定性を示す指標の値を算出する算出手段と、
（ア）前記指標の値を用いて心不全の予後を予測する予測手段、
（イ）前記指標の値を用いて心不全の悪化の早期検出手段、及び、
（ウ）前記指標の値を用いて心不全の重症度の定量的な評価を行う評価手段、
の内の少なくともいずれかの手段と、
前記予測した結果、前記検出した結果、及び、前記評価した結果の内の少なくともいずれかを表示又は出力する手段を有することを特徴とする診断装置。
（９）前記予測手段が前記指標の値が予め決められた数値ゾーン内にある場合に対象患者の予後が重篤化することを予測する、
前記検知手段が前記指標の値が予め決められた数値ゾーン内にある場合に対象患者の心不全悪化を早期に検出する、及び、
前記評価手段が前記指標の値が予め決められた数値ゾーン内にある場合に対象患者の心不全が重篤であると評価する、の内の少なくともいずれかの構成を備えた、（８）に記載の診断装置。
（１０）前記予測手段で重篤化することが予測された場合、前記早期検出手段で悪化が検出された場合、及び、前記評価手段で重篤であると評価された場合、の少なくともいずれかの場合にのみ、前記出力又は表示手段によって警報を発生させることを特徴とする、（９）に記載の診断装置。
（１１）前記指標の値が、対象患者の呼吸周波数の標準偏差の逆数として生成されることを特徴とする、（８）〜（１０）のいずれか１項に記載の診断装置。
（１２）前記予め決められた数値ゾーンが、２０（１／Ｈｚ）未満であることを特徴とする（１１）に記載の診断装置。
（１３）前記指標の値が前記予め決められた数値ゾーンに接近する傾向がある場合に、表示又は出力手段によって注意喚起のための表示又は出力を行うことを特徴とする、（８）〜（１２）のいずれか１項に記載の診断装置。
（１４）（８）〜（１３）のいずれか１項に記載の診断装置と、当該診断装置が出力する信号を通信路を経由して受信する受信手段と、を有する医療システム。
（１５）前記診断装置は、前記受信手段とは遠隔の地にあることを特徴とする、（１４）に記載の医療システム。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によって、心不全患者の予後を診断できる。特に、重篤な危険性のある患者を診断できるので、重篤な状況に陥る前に、医療機関において対処することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】本発明における評価システムの一例を示す図である。
【図２】本発明における評価システムで測定を行う際の原理を示す模式図である。
【図３】本発明における評価システムを用いた、測定波形の例を示す図である。
【図４】本発明における評価システムを用いて作成した、複数の指数の時間推移を示す波形図である。
【図５】本発明における評価システムを用いて、変動指数を算出する原理を説明するための模式図である。
【図６】本発明における評価システムを用いて、呼吸周期の標準偏差を算出する原理を示す模式図である。
【図７Ａ】ＲＳＩが２０（１／Ｈｚ）以上の患者と２０（１／Ｈｚ）未満の患者において、全理由によるもののカプラン−マイヤー生存曲線を示す図である。
【図７Ｂ】ＲＳＩが２０（１／Ｈｚ）以上の患者と２０（１／Ｈｚ）未満の患者において、心臓血管由来によるもののカプラン−マイヤー生存曲線を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、ＲＳＩ指標を用いて検出される日中の呼吸安定性、すなわち種々の型として見られる呼吸不安定性の定量的計測値が、移行性の心不全（特に、慢性心不全）患者の重症度や悪化の危険性を明確かつ独立的に予測できる因子である、という知見を見出し、完成に至ったものである。
【００１９】
本発明におけるＲＳＩとは呼吸の安定性を示す定量指標で、呼吸周期のばらつきを定量的に表示できる新たな指標である。ＲＳＩは、呼吸波形から呼吸周期の帯域を抽出して、呼吸周波数成分の最大値の５％以上の周波数の標準偏差を求め、その標準偏差の逆数として算出するものである。
ＲＳＩ＝１/Ａ
（Ａ=呼吸周波数成分の最大値の５％以上の周波数の標準偏差）
【００２０】
ＲＳＩの指標を利用することによって、非侵襲性に測定可能であること、分析が容易であること、肺動脈圧の変化に応答して心不全増悪の初期の徴候を検知しうる。
ＲＳＩは、周期性呼吸やチェーン・ストークス呼吸が見られない場合であっても、心不全患者の増悪について強力な予測因子であることを示す。ＲＳＩ指標を用いた評価方法は、定量的であるばかりでなく、迅速にかつ連続的に行うことができ、コストも低廉である。さらにこの方法は間歇的あるいは侵襲的ではなく、被験者の身体的負担が小さいことも利点の一つである。
【００２１】
ＲＳＩの値が、２０（１／Ｈｚ）以下となった時、心不全の状態が悪化（交感神経活動が亢進している、肺うっ血が増悪している、症状が強くなっている等）している状態、また９０（１／Ｈｚ）以上になった場合には逆に深睡眠状態に近い安定した状態となっていることが分かった。従って、本発明においては、その数値を利用して、心不全の予後の予測、又は心不全の重症度の定量的な評価を行う診断装置又は診断方法を提供することができる。例えば、数日（２〜５日）平均で２０以下となった場合には、他の指標・症状の変化に関わらず、心不全の病状が悪化していると判断することができる。また、呼吸の安定性を示す指標として、ＲＳＩに限らず、呼吸周期又は呼吸周波数の不安定性を示す指標であれば、同様に診断装置又は診断方法として利用が可能である。
【００２２】
ＲＳＩの数値については、２０（１／Ｈｚ）を境に、２０（１／Ｈｚ）以上（又は２０（１／Ｈｚ）より大きい）であれば予後、あるいは心不全重症度の評価が良好、２０（１／Ｈｚ）未満（又は２０（１／Ｈｚ）以下）であれば予後、あるいは心不全重症度の評価が不良と判断できる。なお、本発明における数値の扱いは、その数値（例えば２０）を境にすることが重要であるので、「以上」や「未満」等の記載によって、その数値を含むかどうかは、特に限定しない。ＲＳＩの数値としては２０（１／Ｈｚ）を境にするのが最も好ましいが、プラスマイナス１０（１／Ｈｚ）の数値で、好ましくはプラスマイナス７（１／Ｈｚ）の数値、より好ましくはプラスマイナス５（１／Ｈｚ）の数値、さらに好ましくはプラスマイナス３（１／Ｈｚ）の数値で、予後、あるいは重症度の良し悪し等の判断に利用することも可能である。
【００２３】
本発明における心不全（特に、慢性心不全）とは、心筋梗塞あるいは心筋症等の心疾患の終末像の総称（症候群）であり、日本循環器学会が作成した慢性心不全治療に関するガイドライン （２０１０年改訂版、ＪＣＳ２０１０）に従って診断される患者等をいう。
【００２４】
以下、ＲＳＩ指標、ＲＳＩ指標を用いる心不全疾患予後評価システムを詳細に説明する。
【００２５】
〔心不全疾患予後評価システムの構成〕
本発明の実施形態にかかる最適な構成である、呼吸波形に基づく心不全疾患予後評価システム（以下、「本システム」、「本評価システム」ともいう）を以下、各図面とともに説明する。
なお本実施形態の心不全疾患予後評価システムは、被験者の呼吸波形に基づいて波形情報を生成出力し、医療者がこの波形情報に基づいて心不全疾患予後評価、あるいは心不全の重症度評価を含めた診断を行うことを主な目的としている。
【００２６】
本評価システム１は、図１の構成図に示すように、呼吸波形記録計２と、呼吸波形解析装置３とを備えている。
呼吸波形記録計２は、呼吸波形を記録できる装置であって、持ち運びが可能な可搬型であってもよく、医療機関から被験者に貸与され、被験者が帰宅後に連続的に記録波形を記録保持し、その後医療機関へ搬送される形態としてもよいし、あるいは、医療機関に本評価システムを設置し、患者に対して外来診療として診断を行っても良い。
【００２７】
呼吸波形記録計２は、呼吸波形を記録できる装置であればよく、例えば、生体情報モニター「モルフェウス（登録商標）Ｒセット」（製造販売  帝人ファーマ、医療機器承認番号  ２１３００ＢＺＹ００１２３０００、クラス分類管理医療機器、特定保守管理医療機器）は、気流・いびきの検出に圧センサ（鼻カニューラ）を採用し、無呼吸、低呼吸、いびきをきめ細かに検出できるよう構成されているので、これを用いてもよい。
【００２８】
なお、呼吸波形の記録を医療機関内で行っても勿論よいし、記録波形のデータは、フラッシュメモリや、磁気ディスク、光ディスク等の記録媒体に記録して輸送されたり、通信路経由で伝送されることで解析を行うべき装置へ送達されたりしても勿論よい。通信路とは、例えばインターネット通信網、専用通信回線、ダイヤルアップ電話回線等が挙げられ、有線・無線を問わない。
【００２９】
上記の機能を実現するために、一例としての呼吸波形記録計２は、被験者の鼻腔付近の皮膚面に貼付する呼吸気流センサー２−１、呼吸波形検出増幅部２−２、Ａ／Ｄ変換部２−３、デジタル信号として呼吸波形を記録保持するメモリー部２−４、メモリー部２−４からのデジタル呼吸波形データを外部へ出力するための出力端子２−５を有している。
【００３０】
上記の呼吸気流センサー２−１は、被験者の鼻腔付近に貼り付けて、例えば、呼吸気流の温度とその他の外気の温度とを判別して測定検知することにより、この被験者の呼吸による気流の有無、強弱を測定するためのサーマルセンサの原理を利用した計測デバイスである。
【００３１】
なお、被験者の呼吸気流を測定するための構成としては、上記のサーマルセンサの他に、短冊状部材の呼吸気流による変形に起因する抵抗変化方式、風車構造の気流による回転を利用したもの等、呼吸気流の有無と強度を検知できるものであれば使用が可能である。
【００３２】
更に、呼吸気流を直接測定するのではなく、被験者の胸や腹に巻かれたバンドが呼吸動作で伸長されるテンションを測定したり、被験者の下に敷くマットに感圧センサーを設けたりする等して、被験者の呼吸努力又は呼吸動作（換気運動）を測定記録してもよい。
【００３３】
これら様々な呼吸センサーは、患者の呼吸気流あるいは患者の呼吸努力又は呼吸動作（換気運動）を検知するために患者の所定部に装着されるものであって、その装着方法は検査に先立って医療機関等から患者へ指導されるべきものである。しかし、心電図を測定するための電極センサーと比べると、呼吸センサーを装着する位置、方向等の許容度が大きい。それゆえ、正しい計測値を得るためには、心電図は医療機関内で医療者によって電極装着しなければならないのに対して、呼吸センサーは、医療機関の指導に従い患者あるいは患者家族が装着することによって対応が可能となる。
【００３４】
更に、近年、上記のような被験者に何らかのセンシング手段を装着して呼吸動作を検知するのではなく、電磁波を離れた位置から被験者に照射し、反射波を解析することで被験者の体動や、呼吸動作を検知する、非接触式の呼吸センサーが多数提案されてきている。
【００３５】
本発明における評価システム１を構成する呼吸波形解析装置３は、呼吸データを解析できるものであればよい。例えば、表示画面やプリンターを含むパーソナルコンピュータシステムと、そのコンピュータにインストールされて動作を行うコンピュータプログラムにより実現されるもので、医療機関等に設置され、被験者からの呼吸波形取得が終了した呼吸波形記録計２が接続され、その呼吸波形データが転送されて、後に説明するような手順に従い、上記の呼吸波形データを用いた演算を実行するものである。更にこれらの呼吸波形や、呼吸波形に基づいて演算を行った結果である波形の時間的（経時的）推移や、ＲＳＩの数値を時系列的に表示画面に表示したり、プリンターにより印刷したり、あるいはその両方を実行できてもよく、画面表示や印刷結果を観察する医療者が慢性心不全患者の予後の予測及び／又は評価、あるいは重症度の評価を行うことを可能とするものである。
【００３６】
呼吸波形解析装置３は、上記のように呼吸波形を解析し、本発明におけるＲＳＩを算出できるものであればよいが、例えば、外部から呼吸波形デジタルデータを取り込むための入力端３−１、取り込んだデータを一旦記録保持するメモリー部３−２、記録されたデータを読み出して、それを用いた後述するような演算操作を行う解析部３−３、解析部３−３から出力された演算の結果である時系列データを表示画面に表示する表示部３−４、同じく出力された時系列データを印刷するプリンター部３−５、及び演算結果のデータを外部へ送出するデータ送出端３−６を備えることが可能である。
【００３７】
〔呼吸波形解析装置の動作〕
次に、本システム１の特徴的な構成である呼吸波形解析装置３が行う、呼吸波形の演算の動作を説明する。
【００３８】
本システムが最終的な結果として生成し出力するＲＳＩ指標値は、計測時間中の時々刻々の変化（トレンド）を把握可能に生成出力（表示を含む）する場合、毎日定時刻に計測した指標値の日々の変化等、長期トレンドを把握可能なように、同様に生成出力するもの、等種々の態様が考えられる。
【００３９】
ここでは、種々の態様の基本となる、計測時間中の時々刻々の変化（トレンド）を把握可能に生成出力するシステムについて説明を行う。長期トレンドは、ここに説明を行ったシステムにおいて、毎日あるいは毎週等、定期的にＲＳＩ指標値を測定記録し、その推移を把握可能なように生成・出力（表示を含む）を行えるよう構成すればよい。
【００４０】
呼吸波形解析装置３が備える上記の解析部３−３は、呼吸波形からＲＳＩを算出できるものであればよい。例えば、入力された呼吸波形から、５分間というフーリエ窓期間について５秒間ずつ時間をずらして高速フーリエ変換（ＦＦＴ）を実行して得られた、各フーリエ窓期間の起点となる時刻における複数のフーリエスペクトルから、例えば０．１１〜０．５Ｈｚ（呼吸周波数帯域に相当）という周波数領域を抽出して、上記の５０秒間のずらし間隔で時間と共に推移変化する波形を生成出力する。より具体的に説明すると、本システム１が解析あるいは生成する波形を段階ごとに模式的に示す図２において、種々の周波数成分を含んだ未処理の呼吸波形は図２（Ａ）に示す如くであり、これに対して解析部３−３は、この波形の起点２ａから窓時間ｔＦＦＴ、具体的には例えば５分間の変換窓２ｂ１を設定し、この区間内に含まれる波形に対して高速フーリエ変換（ＦＦＴ）を実行する。窓時間ｔＦＦＴは５分間に限らず、例えば３０秒から、３０分といった様々な範囲が挙げられ、被験者の計測期間における対象周波数帯域パワーの推移が観察できるものであればよい。実行の結果、この区間の波形のフーリエスペクトル２ｃ１が生成される。
【００４１】
次に解析部３−３は、波形の起点２ａからずらし時間ｔｓ、具体的には例えば５０秒だけ時間順方向にずらした位置から、同じく窓時間ｔＦＦＴのフーリエ変換窓２ｂ２を設定して高速フーリエ変換を再び実行し、この結果、この区間におけるフーリエスペクトル２ｃ２を得る。
窓時間と同様に、ずらし時間ｔｓは５０秒に限らず、例えば２秒から、５分といった様々な範囲が挙げられ、被験者の睡眠期間における対象周波数帯域パワーの推移が観察できるものであればよい。
【００４２】
以下同じ様に、フーリエ変換窓の起点をずらし時間ｔｓの整数倍ずつずらしたそれぞれのフーリエ変換窓で高速フーリエ変換を実行してフーリエスペクトルを生成し、この操作を、フーリエ変換窓の終点が呼吸波形の終点２ｄに達するまで続行する。実際の演算動作では、被験者の所定計測期間、例えば８時間に亘り呼吸波形の測定がなされ、波形の起点２ａはその測定期間の開始時刻に相当し、終点２ｄはその測定期間の終了時刻に相当する。
【００４３】
次に解析部３−３は、上記の操作で得られた複数のフーリエスペクトル全てについて、各フーリエスペクトルに含まれている周波数の中で、０．１１〜０．５Ｈｚ（呼吸周波数帯域に相当）を抽出してそのパワーをそれぞれのフーリエ窓の起点の時刻にプロットした波形、すなわち上記の特定抽出周波数帯域のパワーが、計測中の時刻推移に応じてどのように推移するかを示す波形である、特定周波数領域のパワー推移波形（以下、特定周波数波形ともいう）２ｅを得る。
なお、上記に示した周波数領域はいずれも一例であって、本発明の実施にあたっては適宜変更を行うことが可能であり、上記によって本発明を限定するものではない。
【００４４】
この特定周波数パワーの時刻推移波形は、呼吸波形計測開始時刻から計測終了時刻までの例えば８時間に亘り、呼吸周波数成分が時間と共に変化する推移を示した波形である。
従って、被験者の計測期間中の状態を診断しようとする医療者は、画面表示や印刷がなされて視認可能となったこの特定周波数波形の推移を観察することが可能となる。
しかも、その観察に要する生理データは呼吸波形という一つのチャネルで十分であり、心電図のように多数の電極をはがれなく接触させるという煩わしい問題も無く、電極のように医療者が装着を行う必要のあるセンサー部もなく、計測が比較的容易である。
【００４５】
〔呼吸波形データ解析のプロセス〕
以下に、オリジナルの測定呼吸波形から、ＲＳＩ指標値生成に必要な帯域抽出波形、各演算波形を生成する過程を、例示の波形データとともに説明していく。なお、下記の数値は例示に過ぎず、適宜変更した実施が可能である。
【００４６】
（ａ）オリジナル呼吸センサー出力波形  Ｏｒｇ  Ｒｅｓｐ（図３（ａ））
横軸は測定開始からの時間であり単位は（時間）である。縦軸は測定されたパワーの大きさである。以下の（ｂ）及び（ｃ）についても、横軸と縦軸は同じ単位である。）
このオリジナル呼吸センサー出力波形のサンプリング周波数は、１６Ｈｚである。
【００４７】
（ｂ）４回平均されたオリジナル測定呼吸波形  Ｒｅｓｐ４、Ｒｅｓ（図３（ｂ））
サンプリングに伴う突発的なノイズを抑圧するために、過去４データを平均し、この４Ｈｚの波形を以後の帯域抽出、データ加工の原波形として用いる。
すなわち、先に説明した図２（Ａ）の、未処理の呼吸波形に相当する。
【００４８】
（ｃ）呼吸動作周期波形  ｍｅａｎ  ｌｕｎｇ  ｐｏｗｅｒ（図３（ｃ））
上記の、４回平均されたオリジナル測定呼吸波形  Ｒｅｓｐから呼吸周波数帯域に相当する高周波領域である０．１１〜０．５Ｈｚ成分を抽出し、更にその最大パワーの周期の前後０．０８Ｈｚの帯域の平均パワーである。この波形の時間的推移を追跡観察すれば、被験者の呼吸動作の大きさの推移を知ることが出来る。
この呼吸動作周期波形  ｍｅａｎ  ｌｕｎｇ  ｐｏｗｅｒが、図２（Ｂ）に示す特定周波数領域のパワー推移波形２ｅに相当する。
【００４９】
（ｇ）呼吸周期の変動指数  ｖａｒ（図４（ｇ））
次に、被験者の呼吸周期の変動の推移を見るための、呼吸周期の変動指数  ｖａｒにつ
いて、図５に従い説明する。
図５には、まず、先に説明を行った呼吸動作周期波形  ｍｅａｎ  ｌｕｎｇ  ｐｏｗｅｒが模式的に図示されてある。先の定義に従いその帯域は図示のとおり０．１１〜０．５０Ｈｚである。なお図５の横軸は周波数、縦軸はパワーである。
【００５０】
ここでｍｅａｎ  ｌｕｎｇ  ｐｏｗｅｒに見られるピーク周波数すなわち呼吸周期の中心的な周波数をＨＦ（ｈｉｇｈ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）と定義し、そのＨＦの両側に０．０８Ｈｚの幅で定義された領域を、中心バンド領域（Ｂ）とする。そして中心バンド領域よりも低域の領域を、左方サイドバンド領域（Ａ）とし、中心バンド領域よりも高域の領域を、右方サイドバンド領域（Ｃ）と定義する。
【００５１】
ここで、もしも被験者の呼吸周期の変動が大きい状態となれば、図５のスペクトル図において、全体のスペクトルパワーすなわちＡ、Ｂ、Ｃの流域を周波数積分した値で、左方サイドバンド領域（Ａ）及び右方サイドバンド領域（Ｃ）のスペクトルパワーすなわちＡ及びＣの領域を周波数で積分した値を割った商が、高まるはずである。この値を呼吸周期の変動指数（ｖａｒ）と呼び、実測値の推移を図４（ｇ）に示してある。
【００５２】
（ｈ）呼吸周期の標準偏差  ＲｅｓｐＨｚＳＤ（図４（ｈ））
次に、被験者の呼吸周期の変動の推移を見るための、先に説明した呼吸周期の変動指数ｖａｒとはまた異なるアプローチから選定した、２つの指標について説明する。
【００５３】
先に説明を行ったシステムを用い、計測で得られた呼吸波形から呼吸周期の帯域として、例えば、先に説明した呼吸動作周期波形  ｍｅａｎ  ｌｕｎｇ  ｐｏｗｅｒ  を抽出し、まず呼吸周波数の平均値（Ｘ  ｂａｒ）を算出し、更に既知の統計的手法を用いて、呼吸周波数の標準偏差（ＳＤ）を算出すれば、呼吸周期の変動の大きさを知ることができる。更にこの標準偏差（ＳＤ）の逆数を取ることで、呼吸周期の安定度を示すことができる。なお、呼吸周波数の平均値（Ｘ  ｂａｒ）を用いる代わりに、先に説明した呼吸周期ピーク周波数（ＨＦ）等、他の指標を用いても良い。
【００５４】
計測された呼吸周波数の標準偏差の逆数を、ここではＲＳＩ（Ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）と呼ぶこととする。このＲＳＩを計測期間における時間推移がわかるようにグラフ化すれば、医療者が観察して容易に判断できたり、あるいはその規則性から診断装置による自動判定が行える。
上記のＲＳＩを観察する意味を、別の観点から定性的に説明する。
【００５５】
呼吸周波数抽出後の周波数スペクトルである、例えば呼吸動作周期波形ｍｅａｎ  ｌｕｎｇ  ｐｏｗｅｒの周波数スペクトルを模式的に示した図６において、被験者の呼吸がその周波数の変位も少なく呼吸動作が安定している状態における周波数スペクトルは、グラフ１０ａに示すように周波数平均値ｆｘｂａｒ−ｓの周囲の包絡線の図形の幅が狭く、ｆＳＤｓとして表したその標準偏差も小さいと考えられる。
【００５６】
一方、呼吸周波数の変動もより大きくなると包絡線図形の幅が広がり、この状態での標準偏差ｆＳＤ−ｒもより大きな値となる。
なお上記のフーリエ窓期間等の数値はそれぞれ例示に過ぎず、適宜他の値により実施を行うことができ、ＲＳＩを標準偏差の逆数により算定した上記方法についても、呼吸周期の規則性を示す他の算法により得られた指標でも勿論可能であり、これらもまた本発明の一部である。
【００５７】
また図６に図示したように、呼吸周波数グラフのピークから９５％までのデータのみを用いてＳＤ、ＲＳＩ等の算出を行い、下位５％のデータは捨ててノイズによる影響を抑圧するようにしてもよい。
本発明の実施にあたり、上記に説明を行ったシステム構成のほかに、種々の実施態様が考えられる。
【００５８】
〔他の実施態様その１〜テレメディスンへの応用〕
対象患者の自宅等、医療機関以外の場所で呼吸波形を測定する場合において、呼吸波形を可搬型呼吸波形計測装置で計測記録し、その後で医療機関へ搬送するのではなく、通信路を介して直接解析装置へ送信するテレメディスンシステムでの実施や、呼吸波形中の各周波数成分の推移を表示する構成等も可能である。
【００５９】
また、対象患者が生活する在宅に、呼吸波形取得手段と、ＲＳＩ指標値生成手段と、ＲＳＩ指標値を通信路経由で送信する送信手段が置かれており、遠隔に置かれた受信手段が通信路を経由してＲＳＩ指標値を受信して表示やデータ出力等を行い、医療者、介護者、家族等が遠隔から患者の心不全の病態を確認できるようにすることができる。
【００６０】
〔他の実施態様その２〜周波数解析手法によらないＲＳＩ指標の生成〕
先に説明を行った実施態様の本評価システムは、呼吸センサーが計測生成した呼吸波形データをフーリエ解析し、呼吸周期の安定性を示すＲＳＩ指標を生成した。
しかしながらＲＳＩ指標の生成に当たってはこの手法に限定される必要はなく、例えば呼吸気流の大きさが一定の閾値を越えた場合にカウントを行う方法、あるいは呼吸波形のピーク値を検出して連続するピーク値の時間間隔から呼吸周期を得て、計測された呼吸周期あるいは呼吸周波数の分散、あるいは標準偏差から、先に説明をした手法にてＲＳＩ指標を生成するようにしてもよく、他の方法によってももちろん良い。
【００６１】
〔解析結果の表示あるいは出力を行う態様について〕  
以下に説明を行う各実施態様において、先に説明を行ったＲＳＩ指標値を用いた種々の解析動作、例えば心不全疾患の予後の予測、現在の心不全疾患重症度の定量的な評価、などが実施される際の解析動作は、呼吸波形解析装置３の解析部３−３で行われても良いし、あるいは、呼吸波形解析装置３とは別に設けられた図示をしない解析手段、例えばパーソナルコンピュータ、スマートフォン等の携帯電話、タブレット等の携帯機器等の端末等に、これら解析動作を行なわせるための制御プログラム、すなわちアプリケーションソフトウエアがインストールされた構成が用いられても良い。
【００６２】
本発明における解析の結果である、予測結果、評価結果を、「警報！容態が悪化しています。」、「注意！容態が悪化しつつあります。」等の文字情報で表示したり、同様に図形やアニメーションとしたり、あるいは警報に相応しい赤色、注意喚起に相応しい黄色、問題がないことを知らせるのに相応しい青色で例示されるような色の変化での表示等をすることが出来、これらの表示は同様に呼吸波形解析装置３が有する表示部３−４で行われても良いし、あるいは先に説明をしたパーソナルコンピュータやスマートフォンの表示部（図示しない）等の端末を利用してもよい。
【００６３】
他にも、警告や注意状態にある解析結果を音声として図示しないスピーカ部から発声させることも考えられるし、これらの解析結果、あるいはその途中結果を、データとして、出力端子、通信路、記録媒体などを経由して他の装置へ送信することもまた可能である。
これら様々な態様による、解析結果の表示、発生、出力などを、以下の説明ではまとめて表示又は出力と呼んでいるが、これらの動作には単純なモニター画面表示や出力端子からのデータ送信だけに限定されない、様々な態様が含まれている。
【００６４】
次に、これら解析結果の用途、言い換えれば、解析結果を利用するユーザーの様々な態様について説明をする。
ＲＳＩ指標値そのものは医学的に活用可能な生理データであるので、医療者がこの指標値を把握して診断に用いることが主に想定されている。またＲＳＩ指標値を用いた、以下に説明する種々の解析の結果である、心不全患者の予後の予測結果、現在の重症度の定量的評価結果もまた、医療者が診断に用いることがまず考えられる。ところが、ＲＳＩ指標値は、後に説明するとおり、呼吸周期のばらつきを計る、という単純で計測が容易な指標値ながら心不全の予後や重症度を良く表す指標である点を本発明者が見出したことから、患者自身がＲＳＩ指標値の数値自体、あるいは変化のトレンドなどを用いて自己の疾病管理を行うことが可能となる。
【００６５】
すなわち、呼吸波形解析装置３の解析部３−３が生成するＲＳＩ指標値に基づく解析結果を、通信路を経由して受信したり、あるいは直接、表示部３−４で患者が視認することで、例えば警報が表示された場合には直ちに医療機関を受診するように予め医療者が指導したり、あるいは注意喚起表示を視認した患者は、運動や飲酒を控えるなど、患者の自己管理、患者家族や介護施設での患者のケアに用いることが出来る。
【００６６】
ＲＳＩ指標値を用いる解析手段や表示手段は、患者が携行するスマートフォン等の携帯電話や、ベッドサイドに置く小型の専用端末器として実現しても良いし、更には先に説明をした呼吸波形記録計２が解析機能や表示機能を備えて、これらの表示や出力を行うようにして、心不全患者の自己管理を実現できるようにしてもよい。
【００６７】
また、これら解析結果、中間結果、あるいはＲＳＩ指標値そのものを通信路経由で遠方の集中監視センターに送り、エリア内の複数の患者の容態を集中監視して、医療経済効果を高める態様も考えられる。これはＲＳＩ指標値が一次元の、データ量として比較的小さい性質のため、利用容易となるものである。
【００６８】
以上説明をしたように本発明の実施にあたっては様々な態様が考えられ、且つそれら態様のうちの相当部分はＲＳＩ指標値の特性（比較的小さいデータ量、比較的低周波領域のデータであることから送信が容易で、ハードウエア構成の負担が小さい）から、他の生理データでは容易に実現できなかった構成とすることが出来る。これら様々な実施の可能性は、以下の各実施態様に共通するものであって、説明が重複することを避けるためそれぞれの説明では敢えて言及しない。
【００６９】
〔他の実施態様その３〜慢性心不全の予後を自動的に予測する装置、及び心不全の重症度を自動的に評価する装置〕
心不全疾患（特に、慢性心不全）の予後、あるいは心不全の重症度と、ＲＳＩ指標値とが相関関係を有することから、システムが生成したＲＳＩ指標値、あるいはそのトレンド（傾向、推移）から、システムが対象心不全患者の予後予測や、心不全悪化の早期検出、現在の心不全の重症度を自動的に評価することが可能である。
【００７０】
例えば、ＲＳＩ指標値が２０（１／Ｈｚ）未満である場合、予後が悪い、あるいは現在の病状が悪い（すなわち、重篤である。）との予測あるいは評価ができるので、対象患者、担当する医療者や、家族、介護者等の関係者へ、何らかの方法で結果を表示又は出力するよう構成したシステムが可能である。結果の表示又は出力は、患者や医療者等が分かるよう、文字、色、又は音による表示等が挙げられる。また、常に結果を表示又は出力する態様としても、２０未満等の予後が悪い、重篤であるときにのみ、警報として表示又は出力する態様としてもよい。
【００７１】
警報を発するにあたっては、単純にＲＳＩ指標値が２０（１／Ｈｚ）以上であれば「問題なし」、２０（１／Ｈｚ）未満となれば「重篤となる可能性あり」との警報を発するような構成のほかに、ＲＳＩ指標値の変化トレンドを本システムが判断し、たとえば、それまではＲＳＩ値が８０（１／Ｈｚ）以上で安定した患者が、下降トレンドに入って、やがては２０（１／Ｈｚ）未満のゾーンに入る可能性が出てきた場合に、言い換えれば２０未満のゾーンに指標値が接近する傾向が見出されたときに「注意喚起」（例えば、黄信号）を発し、安全領域（例えば、青信号）、重篤化が予想される領域である２０（１／Ｈｚ）未満（例えば、赤信号）とあわせて、重篤化にいたる以前の予防管理が可能なシステム（ゾーンシステム）とすることが有効である。
【００７２】
上記に例示した青信号、黄信号、赤信号は、色による識別に変えて、使用者に読み取りが可能な文字列を表示あるいは出力してもよく、また、装置の表示画面の背景色を青、黄、赤へ変えて使用者が気付くようにしてもよい。他の態様としては、専用のランプや発光ダイオードを発光させて気付くようにしてもよい。なお、青、黄、赤色については例示であって、使用者にその違いが分かれば、色を限定するものではない。
またこのゾーンシステムを既出のテレメディスンと組み合わせて、対象患者から遠隔の場所にいる医療者、介護者、あるいは家族が対象患者を見守れるようなシステムとすることも可能である。
【００７３】
〔指標の数値ゾーンを用いる態様〕
ＲＳＩ指標を用いる場合において、例えばＲＳＩ指標が３０（１／Ｈｚ）未満である場合に警報を出す構成とすることも可能であり、その場合には、重篤化の可能性が高い２０（１／Ｈｚ）未満という数値ゾーンの他に、２０（１／Ｈｚ）未満にいたる中途の状態である３０（１／Ｈｚ）未満に入った場合においても注意喚起の意味での警報となる。
【００７４】
また、例えばＲＳＩ指標が１５（１／Ｈｚ）未満の場合に警報を発するとした構成も考えられ、予後の予測を行う目的であるから、２０（１／Ｈｚ）未満とに加えて、１５（１／Ｈｚ）未満とすれば、より重篤化の可能性が高くなる。
上記のように、ＲＳＩ指標の値の区分をいくつか有して警報等を発する態様であれば、より細やかに患者の容態を測定できる。
【実施例】
【００７５】
［実施例１］
１９９６年７月から２００６年１月に先に報告した研究に登録された慢性心不全患者８７名を対象として、日中安静状態下で算出されたＲＳＩ指標（以下単にＲＳＩ）と、心不全増悪の予測因子として知られる他の指標を比較し、予後との関連を調べた。
単変量解析の結果、原因を問わない死亡に有意に関係するとみられた指標は、年齢、ＮＹＨＡクラス、身体活動能力指数（運動耐容能指標）、ＲＳＩ、左室駆出率（ＬＶＥＦ）、左室収縮末期径（ＬＶＤｓ）、交感神経バーストの頻度・累積強度、ＢＮＰであった。
【００７６】
さらに、死亡原因を循環器系疾患に絞った場合、有意に関連が見られた指標は、ＮＹＨＡクラス、身体活動能力指数、収縮期血圧、ＲＳＩ、交感神経バーストの頻度・累積強度、ＢＮＰであった。さらに、年齢、ＬＶＥＦ、ＬＶＤｓにも関連がある傾向がみられた。
単変量解析ではＲＳＩと交感神経バースト累積強度の平均値が１０％上昇すると死亡のリスク（ハザード比）はそれぞれ１５．４、１３．５％上昇し、さらに循環器疾患が原因の死亡に絞ると、リスクは２７．８、２３．８％上昇すると算出された。
【００７７】
なお、ＲＳＩに関して全ての原因による死亡に対するＲＯＣ分析を行った結果、感度及び特異度が共に高くなるＲＳＩのカットオフ値は２０（１／Ｈｚ）付近であることが判明した。
そこで、ＲＳＩを２０（１／Ｈｚ）以上と２０（１／Ｈｚ）未満で層別して死亡率を比較解析した。その結果、ＲＳＩが２０（１／Ｈｚ）以上のグループと２０（１／Ｈｚ）未満のグループでの、全ての原因による死亡率はそれぞれ１９．６％ｖｓ．３６．６％（ｐ＜０．０５）、また循環器疾患のよる死亡率はそれぞれ６．５％ｖｓ．３１．７％（ｐ＜０．０１）と、ＲＳＩが２０（１／Ｈｚ）未満グループで死亡率が有意に高かった（表１）。
【００７８】
【表１】
2014210034.tif 000003
【００７９】
ＲＳＩが２０（１／Ｈｚ）未満の患者は、左室が拡張し、交感神経活動が亢進しており、アンジオテンシン変換酵素阻害薬又はアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の処方率が高いという特徴があった。図７のカプラン−マイヤー生存曲線で示されるように、ＲＳＩが２０（１／Ｈｚ）未満の患者での５及び１０年後の死亡率はそれぞれ３２．２％と４１．９％で、ＲＳＩが２０（１／Ｈｚ）以上の患者のそれ（それぞれ２．４％と２２．２％）に比較すると有意に高かった（ｐ＜０．０５）。また、循環器疾患が原因の死亡に限っても、ＲＳＩが２０（１／Ｈｚ）未満の患者において、５及び１０年の発生率はそれぞれ２９．６％と３２．２％で、ＲＳＩが２０（１／Ｈｚ）以上でのそれ（それぞれ２．４％と８．５％）と比較して有意に高かった（ｐ＜０．０１）。
【００８０】
さらに、全ての原因の死亡に関する多変量解析を６つの変数（ＲＳＩ、年齢、身体活動能力、ＬＶＥＦ、交感神経バースト累積強度、ＢＮＰ）を用いて実施した結果、ＲＳＩは独立した予測因子であり、特に、ＲＳＩ（ｈａｚａｒｄ  ｒａｔｉｏ［ＨＲ］０．９５，９５％  ＣＩ  ０．９１ｔｏ０．９９，ｐ＜０．０５），及び交感神経バースト累積強度（ＨＲ１．１０，９５％  ＣＩ  １．０１ｔｏ１．２０，ｐ＜０．０５），はその関連性は高かった。（表２）。
【００８１】
【表２】
2014210034.tif 000004
【００８２】
同様に、循環器疾患による死亡に関して、多変量回帰解析を４共変数（ＲＳＩ、身体活動能力、交感神経バースト累積強度、ＢＮＰ）を用いて多変量解析を実施した。
その結果、ＲＳＩとバースト累積強度は、循環器疾患による死亡の独立した予測因子で、その関連性は高かった。
【００８３】
［実施例２]
慢性心不全重症例では、浅く速い呼吸や周期性呼吸等不安定な呼吸様式が高頻度に観察されるが、このような呼吸異常に対する心臓リハビリテーション（心リハ）の効果は明らかになっていない。そこで、ＲＳＩが、慢性心不全患者の心リハの効果の判定に用いることができるか検討した。すなわち、慢性心不全患者２５例（ＮＹＨＡＩ＋ＩＩ：１６  名、ＩＩＩ＋ＩＶ：９名）を対象として、心リハ前後でのＲＳＩを求めた。
【００８４】
その結果、心不全重症例（ＮＹＨＡＩＩＩ＋ＩＶ）では軽〜中等症例（ＮＹＨＡＩ＋ＩＩ）と比較して、心リハ前のＲＳＩは有意に低下しており呼吸安定性が低かった（１４  ±４ｖｓ．２４±１７  ｐ＜０．０５）。心リハのＲＳＩへの効果は心リハ前のＲＳＩに依存し、心リハ前のＲＳＩが２０（１／Ｈｚ）未満で呼吸が著しく不安定な症例において、心リハ後ＲＳＩが有意に増加し効果が大きかった（前：１２±３，後：２２±１２，ｐ＜０．０１）。一方、心リハ前のＲＳＩが２０（１／Ｈｚ）以上で比較的呼吸が安定していた症例では、心リハによる有意なＲＳＩの変化は認められなかった。
【００８５】
実施例１，２に示すとおり、ＲＳＩが２０（１／Ｈｚ）であることを境として対象患者を２群に分けたところ、予後に有意差が見られ（実施例１における死亡率の比較）、重症度の評価にも有意差が見られた（実施例２におけるＮＹＨＡ分類の比較）。
予後や重症度評価の分岐点として、個々の患者や症例に依存することのない指標値として、ＲＳＩを用いた一般性を有する共通な閾値の存在がこの結果からわかる。
【００８６】
上記の知見に基づいて、例えば一般的な治療ガイドラインの中で、ＲＳＩ指標値を用いた予後の予測あるいは重症度評価を「不良」とする領域を２０（１／Ｈｚ）未満（以下でもよい）と示すに止め、一方、個々の医療者が自己の医学的判断に基づいて、ガイドラインが示す領域（ＲＳＩが２０（１／Ｈｚ）未満）中に含まれる、より小さな部分領域を設けて、例えばＲＳＩが１５（１／Ｈｚ）以下となった場合に特別な治療対応を行ったり、評価システムを利用する場合には特別な警報を出すようにすることが可能となる。
【００８７】
同様にして、個々の医療者が自己の医学的判断に基づいて、ガイドラインが示す領域（ＲＳＩが２０（１／Ｈｚ）未満）を含む、より大きな領域を設けて、例えばＲＳＩが正常値から次第に低下して、２５（１／Ｈｚ）以下となった場合に患者の容態に注意する対応を医療者がとったり、評価システムを利用する場合には、ＲＳＩが２５（１／Ｈｚ）以下である場合は常に警報を出すようにすることが可能となる。
【００８８】
またＲＳＩは、心不全の重症化あるいは悪化徴候を高い感度特異度で検出できる、という従来の診断指標にはない優れた特長を備えている。
なぜならば、ＲＳＩは「呼吸周波数成分周波数の標準偏差の逆数」で生成されるので、例えば５０〜９０（１／Ｈｚ）といった大きな数値の領域では、呼吸周波数のばらつきの変化に対するＲＳＩの変動幅が大きくなり、これらの領域のＮＹＨＡ分類で軽症な症例では、明瞭な症状の変化が見出せないことも考えられる。
【００８９】
ところが、ＲＳＩが２０（１／Ｈｚ）、あるいは更に小さな領域に属する症例、すなわち重症に分類される症例では、ＲＳＩの変化がより鋭敏且つ明瞭に重症度の変化を示すので、心不全の治療を変更しなければならないような悪化、特に入院を要するような悪化をＲＳＩを用いて、感度良く、早期に検出できる。
すなわち本発明の実施は、どのようにして心不全疾患の症状変化を追跡し、それにより早期発見・早期介入をするか、という今日的テーマに、解決策を与えるものである。
【符号の説明】
【００９０】
１  評価システム
２  呼吸波形記録計
３  呼吸波形解析装置
【図１】
2014210034.tif 000005
【図２】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図３】
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【図７Ａ】
2014210034.tif 000011
【図７Ｂ】
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