(57)【要約】      （修正有）【課題】第二世代抗精神病薬の作用効果を維持しつつ、重増加を伴わずに血糖値を直接上昇させることにより、糖尿病を発症させるという副作用を有効に低減することができる抗精神病剤の提供。【解決手段】クロザピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ペロスピロン、パリペリドン、ブロナンセリンおよびアリピプラゾールからなる群より選択される１以上の第二世代抗精神病薬と、β−１，３−１，６−グルカンとを有効成分とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
第二世代抗精神病薬とβ−１，３−１，６−グルカンとを有効成分とすることを特徴とする抗精神病剤。
【請求項２】
第二世代抗精神病薬が、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ペロスピロン、パリペリドン、ブロナンセリンおよびアリピプラゾールからなる群より選択される１以上である請求項１に記載の抗精神病剤。
【請求項３】
第二世代抗精神病薬が多受容体作用抗精神病薬である請求項１に記載の抗精神病剤。
【請求項４】
第二世代抗精神病薬が、クロザピン、オランザピンおよびクエチアピンからなる群より選択される１以上である請求項３に記載の抗精神病剤。
【請求項５】
β−１，３−１，６−グルカンが黒酵母由来のものである請求項１〜４のいずれかに記載の抗精神病剤。
【請求項６】
第二世代抗精神病薬とβ−１，３−１，６−グルカンとを、同時にまたは別々に投与するものである請求項１〜５のいずれかに記載の抗精神病剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高血糖など第二世代抗精神病薬による副作用が顕著に抑制された抗精神病剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
統合失調症は、思考や行動、感情などを一つの目的に沿ってまとめていく能力、即ち統合する能力が長期間にわたって低下し、その経過中にある種の幻覚、妄想、まとまりのない行動が見られる病態である。その症状としては、精神運動興奮によるいらいら、不眠、不安、幻覚、妄想、思考減裂などの陽性症状と、意欲の喪失、自発性の欠如、人嫌い、自閉、感情鈍麻などの陰性症状に大きく分けられる。
【０００３】
統合失調症に加え、討議失調感情障害、精神病性障害、妄想性障害、双極性障害（躁うつ病）、暴力や興奮など認知症に伴う問題行動などに対しては、抗精神病薬が処方される。
【０００４】
抗精神病薬としては、古くはクロルプロマジンやハロペリドールなど、いわゆる第一世代抗精神病薬が用いられていた。しかし第一世代抗精神病薬は、主にドーパミン受容体の一つであるＤ２受容体の遮断薬であり、陽性症状には効くが陰性症状には効き難く、また、黒質線条体系におけるＤ２受容体の遮断により引き起こされる錐体外路症状などの副作用が出る。
【０００５】
それに対して第二世代抗精神病薬は、主にクロザピン以降に開発された抗精神病薬をいい、一般的に、Ｄ２受容体遮断作用が比較的弱く、セロトニン受容体の一つである５−ＨＴ２Ａ受容体などその他の受容体に対する遮断作用が強い。そのため、陰性症状の改善にも効果を示し、Ｄ２受容体の遮断による錐体外路症状の発現などの副作用も少ないとされている。
【０００６】
よって、第一世代抗精神病薬は定型抗精神病薬とも呼ばれ、統合失調症などに対する第一選択薬として用いられていたが、１９９０年代頃からは第二世代抗精神病薬（非定型抗精神病薬）が第一選択的に用いられるようになっている。
【０００７】
ところが、例えば特許文献１〜６のとおり、第二世代抗精神病薬（非定型抗精神病薬）には、体重増加や血糖値上昇、糖尿病などの副作用があり、かかる副作用の低減が大きな課題となっている。これら先行技術では、その解決手段として、主に新規化合物を探索している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特表２００８−５３４６２７号公報
【特許文献２】特表２０１０−５１１６７３号公報
【特許文献３】特表２０１０−５２７９８５号公報
【特許文献４】特表２０１０−５２８０４２号公報
【特許文献５】特表２０１２−５１９１８２号公報
【特許文献６】特開２０１２−１１１７８４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上述したように、第二世代抗精神病薬は第一世代抗精神病薬の欠点を克服したものであり、現在では統合失調症などの治療のための第一選択薬ではあるが、体重増加や糖尿病などの副作用の問題がある。それに対して、第二世代抗精神病薬の利点を維持しつつこれら副作用を有さない新規化合物を開発するのは極めて難しいと考えられ、また、たとえこれらの問題を克服した新規化合物が見出されたとしても、新たな副作用が生じる可能性は否めない。
【００１０】
そこで本発明は、第二世代抗精神病薬の作用効果を維持しつつ、その副作用を有効に低減することができる抗精神病剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた。その結果、β−１，３−１，６−グルカンが第二世代抗精神病薬の副作用を有効に低減できることを見出して、本発明を完成した。
【００１２】
本発明に係る抗精神病剤は、第二世代抗精神病薬とβ−１，３−１，６−グルカンとを有効成分とすることを特徴とする。
【００１３】
上記第二世代抗精神病薬としては、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ペロスピロン、パリペリドン、ブロナンセリンおよびアリピプラゾールからなる群より選択される１以上を挙げることができ、多受容体作用抗精神病薬が好ましく、クロザピン、オランザピンおよびクエチアピンからなる群より選択される１以上がさらに好ましい。
【００１４】
上記β−１，３−１，６−グルカンとしては、黒酵母由来のものが好適である。黒酵母由来のβ−１，３−１，６−グルカンが第二世代抗精神病薬の副作用である血糖上昇を有効に低減できることは、本発明者らによる実験により確認されている。
【００１５】
本発明に係る抗精神病剤は、第二世代抗精神病薬とβ−１，３−１，６−グルカンとを、同時にまたは別々に投与するものであってもよい。
【発明の効果】
【００１６】
本発明薬剤の有効成分の一つである第二世代抗精神病薬は、統合失調症などに対して第一選択薬として用いられる優れた薬効成分である。しかし、抗ヒスタミン−１作用や抗セロトニン２ｃ作用などによりインスリン抵抗性を示し、また、体重増加を伴わずに血糖値を直接上昇させることにより、糖尿病を発症させるという問題がある。かかる問題は、第二世代抗精神病薬の中でも特にクロザピン、オランザピン、クエチアピンなどの多受容体作用抗精神病薬で顕著である。この副作用の発現が原因で、第二世代抗精神病薬は、優れた薬でありながらも投薬を中止せざるを得ない場合がある。
【００１７】
また、本発明薬剤の有効成分であるβ−１，３−１，６−グルカンは、血糖降下作用や糖尿病の発症を遅延する効果を有する。よって、第二世代抗精神病薬と併用することにより、第二世代抗精神病薬の上記副作用を低減することができる。よって、本発明に係る抗精神病剤は、その副作用を抑制することにより第二世代抗精神病薬の継続的な使用を可能にするものとして、非常に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、通常食対照群、高脂肪食対照群、高脂肪食＋βグルカン投与群、高脂肪食＋オランザピン投与群、高脂肪食＋βグルカン＋オランザピン併用投与群のマウス間での空腹時血糖値を比較するためのグラフである。
【図２】図２は、通常食対照群、高脂肪食対照群、高脂肪食＋βグルカン投与群、高脂肪食＋クロザピン投与群、高脂肪食＋βグルカン＋クロザピン併用投与群のマウス間での空腹時血糖値を比較するためのグラフである。
【図３】図３は、高脂肪食＋オランザピン投与群と高脂肪食＋βグルカン＋オランザピン併用投与群のマウス間で、糖負荷後の血糖値の経時的変化を比較するためのグラフである。
【図４】図４は、高脂肪食＋クロザピン投与群と高脂肪食＋βグルカン＋クロザピン併用投与群のマウス間で、糖負荷後の血糖値の経時的変化を比較するためのグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明に係る抗精神病剤は、第二世代抗精神病薬とβ−１，３−１，６−グルカンとを有効成分とすることを特徴とする。
【００２０】
第二世代抗精神病薬とは、クロザピン以降に開発され、１９９０年代頃から使用され始めた抗精神病薬をいうものとする。一般的に、Ｄ２受容体遮断作用を有するがその作用は比較的緩く、Ｄ２受容体遮断作用に加えて５−ＨＴ２Ａ受容体など他の神経伝達物質受容体の遮断作用を有する。第二世代抗精神病薬としては、例えば、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、アセナピンなどの多受容体作用抗精神病薬（Multi-acting Receptor Targeted Agent，ＭＡＲＴＡ）；リスペリドン、ペロスピロン、パリペリドン、ルラシドン、ジプラシドンなどのセロトニン・ドーパミン遮断薬（Serotonin-Dopamine Antagonist，ＳＤＡ）；ブロナンセリンなどのドーパミン・セロトニン遮断薬（Dopamine-Serotonin Antagonist，ＤＳＡ）；アリピプラゾールなどのドーパミン受容体部分作動薬；アミスルプリドなどのドーパミンＤ２・Ｄ３拮抗薬を挙げることができる。
【００２１】
多受容体作用抗精神病薬は、精神症状に関わるＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２Ｃ、５ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ６、α−１、α−２、Ｍｕｓｃ、Ｈ１など多くの受容体に対しアンタゴニスト様作用を示し、錐体外路症状を生じ難く、統合失調症に対して広範な薬理作用を示し、抗うつ作用も有する優れた抗精神病薬である。その一方で、その多様な作用の故か、体重増加や血糖上昇などの副作用を有する。これらは、下記のとおり、ジベンゾジアゼピンやジベンゾチアゼピンなど特徴的な三環構造を有する。
【００２２】
【化１】
2014074001.tif 000002
【００２３】
セロトニン・ドーパミン遮断薬は、ドーパミンＤ２受容体拮抗作用とセロトニン５−ＨＴ２受容体拮抗作用を示し、ドーパミンＤ２受容体拮抗作用よりもセロトニン５−ＨＴ２受容体拮抗作用の方が強く、陰性症状に比較的有効であり且つ錐体外路症状が少ないという特長を有する。しかし、特に高齢者や小児などへの投与で２型糖尿病の発症リスクを高めるという問題を有する。代表的なセロトニン・ドーパミン遮断薬の化学構造は、以下のとおりである。
【００２４】
【化２】
2014074001.tif 000003
【００２５】
ドーパミン・セロトニン遮断薬は、抗セロトニン作用と抗ドーパミン作用の両方を有し、第二世代抗精神病薬に分類されるものではあるが、セロトニン受容体よりドーパミン受容体に対する遮断作用が強い。しかし、脂溶性が高いため脳内に浸透し易く、陽性症状に対して良好な効果を示す上に、受容体選択性が高いため錐体外路症状などの副作用が少ないという特長を有する。ドーパミン・セロトニン遮断薬に分類される第二世代抗精神病薬のうち、ブロナンセリンは以下の化学構造を有する。
【００２６】
【化３】
2014074001.tif 000004
【００２７】
ドーパミン受容体部分作動薬は、ドーパミン機能を調節することができる。即ち、ドーパミンが過剰な状態ではシナプス後のＤ２受容体に対して機能的な拮抗薬として働いて抗精神病効果を発揮するのに対して、ドーパミン神経伝達が低下した状態では、本来のアゴニスト作用により当該薬の内因活性レベルまでドーパミン様作用を示す。また、錐体外路症状、高プロラクチン血症、体重増加、ＱＴ延長などの副作用が比較的生じ難いとされている。ドーパミン受容体部分作動薬に分類される第二世代抗精神病薬のうち、アリピプラゾールは以下の化学構造を有する。
【００２８】
【化４】
2014074001.tif 000005
【００２９】
ドーパミンＤ２・Ｄ３拮抗薬は、Ｄ２受容体遮断作用に加えてＤ３受容体遮断作用を示し、Ｄ２受容体よりもＤ３受容体に対する選択性が高いことから、第二世代抗精神病薬に分類される。ドーパミンＤ２・Ｄ３拮抗薬に分類される第二世代抗精神病薬のうち、アミスルプリドは以下の化学構造を有する。
【００３０】
【化５】
2014074001.tif 000006
【００３１】
本発明では、１つの第二世代抗精神病薬を単独で用いてもよいし、２以上の第二世代抗精神病薬を組み合わせて用いてもよいものとする。また、第二世代抗精神病薬は、薬理上許容される塩であってもよい。
【００３２】
β−１，３−１，６−グルカン（以下、「βグルカン」と略記する）は、Ｄ−グルコースがβ−１，３結合で結合した主鎖の第６位に、Ｄ−グルコースがβ−１，６結合で置換した多糖類である。かかる多糖類は、ヒト体内では分解や代謝はされないはずであるが、後述する実験結果のとおり、第二世代抗精神病薬の副作用により上昇した血糖値を低減することが可能になる。
【００３３】
βグルカンとしては、例えばその分子量や側鎖における置換率により、様々なものがある。
【００３４】
βグルカンの分子量としては、１０，０００以上、５００，０００以下のものが好適である。上述したようにβグルカンはヒト体内では分解や代謝はされないので、食物繊維様の効果が期待でき、その上、第二世代抗精神病薬の副作用により上昇した血糖値の低減という食物繊維としての作用のみでは説明できない効果も発揮することができる。かかる効果をより確実に発揮するためには、当該分子量は１０，０００以上が好ましい。一方、当該分子量が大き過ぎると、その水溶液の粘度が過剰に高くなり製剤化が難しくなるおそれがあり得、また、組成物の硬度が過剰に高まって摂取し難くなるおそれがあり得るため、当該分子量としては５００，０００以下が好ましい。当該分子量としては、２０，０００以上がより好ましく、５０，０００以上がより好ましく、１００，０００以上がさらに好ましく、２００，０００以上が特に好ましく、また、３５０，０００以下がより好ましく、３２０，０００以下がさらに好ましい。なお、βグルカンの分子量は、ゲル濾過法などにより測定することができる。ゲル濾過法による分子量の測定は、多孔質担体を充填したカラムから分子量が既知の標準高分子溶液を溶出させ、各標準高分子の溶出体積と分子量から検量線を作成した後、測定すべき試料溶液を同様のカラムから溶出させ、検量線から試料溶液に含まれる高分子の分子量を求めることにより行われる。
【００３５】
βグルカンの構造としては、主鎖を構成するＤ−グルコースの６位に、１分子のＤ−グルコースのみがβ−１，６結合により結合しているものが好ましい。さらに、その分岐しているＤ−グルコースが、置換基として極性基を有して電荷を持ち、βグルカン全体として水溶性を有することが好ましい。βグルカンの側鎖分岐率、即ち、主鎖グルコースを構成するＤ−グルコースのモル数に対する、主鎖グルコースの６位にβ−１，６結合により結合しているＤ−グルコースのモル数の割合としては、６０％以上、１００％以下が好ましい。当該側鎖分岐率が高いほどβグルカンの水中での立体構造が安定し、水溶性が高まることから、当該側鎖分岐としては６０％以上が好ましい。当該割合としては７０％以上がより好ましく、８０％以上がさらに好ましく、８５％以上が特に好ましい。一方、当該側鎖分岐率が１００％であるβグルカンは容易に入手し難い場合があり得るので、当該側鎖分岐率としては９８％以下がより好ましく、９５％以下がさらに好ましい。
【００３６】
βグルカンは菌体を構成する構造多糖であるので、通常、単離精製が非常に難しいといえる。しかし、真菌類であるＡｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｕｍ  ｐｕｌｌｕｌａｎｓの中には菌体外へβグルカンを放出するものがあり、そのような真菌を用いれば単離精製が容易である。また、Ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｕｍ  ｐｕｌｌｕｌａｎｓに属する黒酵母であるＦＯ−６８株（受託番号：ＦＥＲＭ  Ｐ−１９３２７）が産生するβグルカンは、上記の好適な分子量や側鎖分岐率を示すものとして、非常に有用である。
【００３７】
なお、ＦＯ−６８株は、下記の通り寄託機関に寄託されている。
（ｉ）  寄託機関の名称およびあて名
名称：  独立行政法人産業技術総合研究所  特許生物寄託センター
あて名：  日本国茨城県つくば市東１−１−１  つくばセンター中央第６
（ｉｉ）  寄託日：  平成１５年４月２３日
（ｉｉｉ）  受託番号：  ＦＥＲＭ  Ｐ−１９３２７
【００３８】
βグルカンは、市販のものを用いてもよいし、Ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｕｍ  ｐｕｌｌｕｌａｎｓの培養液から単離精製してもよい。Ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｕｍ  ｐｕｌｌｕｌａｎｓの培養液から単離精製するには、特開２００４−３２９０７７号公報を参考にすればよい。
【００３９】
本発明に係る抗精神病剤の有効成分のうち、第二世代抗精神病薬の投与量は、単独で投与される量と同様にすることができる。具体的には、第二世代抗精神病薬の投与量は、患者の症状、重篤度、年齢、性別、副作用の程度などにより適宜調整すればよく、特に制限されないが、例えば、一日当たりの投与量を、オランザピンであれば０．５ｍｇ以上、５０ｍｇ以下とすることができ、クエチアピンであれば２０ｍｇ以上、１０００ｍｇ以下とすることができ、クロザピンであれば１ｍｇ以上、１０００ｍｇ以下とすることができる。また、投与回数も適宜調整すればよく、例えば、２日当たり１回以上、１日当たり５回以下とすることができる。また、当初の投与量や投与回数は少なくしておき、次第に増やすことも可能である。
【００４０】
本発明に係る抗精神病剤の有効成分のうち、βグルカンの投与量も、第二世代抗精神病薬と同様に適宜調整すればよく、特に制限されない。例えば、１回当たりの投与量で、５０ｍｇ以上、１５０ｍｇ以下とすることができる。１回当たりの摂取量が５０ｍｇ以上であれば、本発明の効果を十分に発揮せしめることが可能になる。一方、摂取量が多過ぎると、βグルカン独特の風味により、特に高齢者や少児が摂取を拒否する場合があり得るので、１回当たりの摂取量としては１５０ｍｇ以下が好ましい。
【００４１】
βグルカンの１日当たりの投与量としては、例えば、５０ｍｇ以上、２５０ｍｇ以下とすることができる。当該量が５０ｍｇ以上であれば、より確実に、第二世代抗精神病薬の副作用、特に高血糖やインスリン抵抗性を改善し、糖尿病の発症を抑制することが可能になり得る。一方、当該量が多過ぎると、毎日の摂取に支障を来たす場合があり得るので、当該量としては２５０ｍｇ以下が好ましい。
【００４２】
本発明に係るβグルカンの１日当たりの摂取回数は特に制限されないが、例えば、１日当たり１回以上、３回以下が好ましく、２回または３回がより好ましく、３回がさらに好ましい。
【００４３】
本発明に係る抗精神病剤は、第二世代抗精神病薬とβグルカンとを、同時にまたは別々に投与するためのものとすることができる。即ち、第二世代抗精神病薬とβグルカンとの両方を含む１つの薬剤であってもよいし、それぞれを含む２つの薬剤からなるものであってもよい。
【００４４】
本発明に係る抗精神病剤の剤形は特に制限されないが、例えば、錠剤、カプセル剤、液剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、エアゾール剤などの内服剤；注射剤；坐剤などとすることができる。本発明に係る抗精神病剤は、剤形に応じて様々な添加成分を配合してもよい。例えば、基材、賦形剤、着色剤、滑沢剤、矯味剤、乳化剤、増粘剤、湿潤剤、安定剤、保存剤、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、界面活性剤、抗酸化剤、佐薬、緩衝剤、ｐＨ調整剤、甘味料、香料などを添加することができる。また、これら添加剤の配合量は、本発明の作用効果を妨げない様な量で有る限り、必要に応じて適宜設定することができる。さらに、他の薬効成分を添加してもよい。
【００４５】
本発明に係る抗精神病剤が２つの薬剤からなり、それぞれが第二世代抗精神病薬とβグルカンを別々に含むものである場合、これら薬剤の剤形は同一であってもよいし、異なっていてもよい。
【００４６】
一般的に、第二世代抗精神病薬は錠剤として製剤化される場合が多いといえる。それに対してβグルカンは水溶性が高く、また、独特の風味があるので、甘味料などを含む水溶液としたり、或いは、食餌に加えたりしてもよい。
【００４７】
βグルカンを水溶液とする場合、水としては、水道水、蒸留水、井戸水など、服用に適するものであれば特に制限されない。水溶液とする場合、βグルカンの濃度は特に制限されず、適宜調整すればよいが、例えば、水溶液全体に対して０．１質量％以上、５質量％以下程度とすることができる。かかる水溶液には、甘味料や保存料など、その他の添加剤を加えてもよい。例えば、βグルカンと共に甘味料や電解質などを水へ添加し、スポーツドリンクとすることができる。
【００４８】
また、βグルカンは、水溶液として、またはそのまま食餌に添加してもよい。例えば、βグルカン水溶液を料理のための水として用いることができる。その他、米飯へ添加することが考えられる。
【００４９】
本発明における米飯とは、米を炊飯した食物をいい、通常の米飯の他、御粥も含まれる。本発明で用いられる米の種類は特に制限されず、白米、玄米、発芽玄米、無洗米などを用いることができる。また、通常の御飯と御粥とは水の量が異なるのみであり、本発明の米飯には、通常の御飯、軟飯、全粥、七分粥、五分粥、三分粥、一分粥などが含まれ、炊飯した米である限り、特にその呼び名などは制限されない。
【００５０】
本発明に係るβグルカンを米飯に添加する場合、米の炊飯において、水の代わりにβグルカンの水溶液を用いることにより作製することができる。米飯のためのβグルカン水溶液を調製する際には、βグルカンを水へ一気に加えると、水に馴染まず固まりが生じて均一溶液にし難くなる場合があるので、水をよく攪拌しながら少量ずつβグルカンを加えることが好ましい。このように、先ず高濃度のβグルカン水溶液を調製してから、当該水溶液をよく攪拌しながら少量ずつ水を加えていってもよい。また、当該水溶液の濃度が高すぎるとその粘度も高くなり過ぎるため、当該水溶液の濃度は０．２質量％以下とすることが好ましい。一方、当該濃度が低過ぎると米に対するβグルカンの量が十分にならないおそれがあり得るため、当該濃度としては０．０２質量％以上が好ましい。
【００５１】
通常、米の炊飯に用いられる水の量は、使用されるβグルカン水溶液の量よりも多いので、研いだ米にβグルカン水溶液を加えた後、最終的な組成物が通常の御飯状であるか、御粥状であるかなどにより、必要量の水を加えればよい。
【００５２】
米飯の原料である米に対するβグルカンの割合は、最終的に所望される組成物の状態により調節すればよい。例えば、当該割合の下限はβグルカンの効果が発揮できる範囲で適宜設定すればよく、０．０５ｍｇ／ｇ以上が好ましく、０．１ｍｇ／ｇ以上がより好ましい。一方、当該割合の上限に関しては、最終的な組成物が通常の御飯状である場合、米に対するβグルカンの割合が多過ぎると、炊飯時におけるβグルカン水溶液の粘度が高くなって対流が起こり難くなり、焦げなどの原因になり得るため、当該割合は１ｍｇ／ｇ以下とすることが好ましい。しかし、最終的な組成物が御粥である場合には、使用できる水の量が増え、かかる問題はより起こり難くなるため、当該割合の上限を２ｍｇ／ｇまで高めてもよい。
【００５３】
なお、本発明に係る米飯が御粥状である場合には、水分量が多いため、通常の御粥を調製した後、必要量のβグルカンを添加してもよい。
【００５４】
さらに、十分な咀嚼ができず、固形食の摂取が困難な高齢者や患者には、半固形食や流動食が与えられることがある。本発明おいては、第二世代抗精神病薬の投与に加え、適量のβグルカンをこれら半固形食や流動食へ添加したものであってもよい。
【００５５】
本発明において第二世代抗精神病薬を含む薬剤とβグルカンを含む薬剤とを別々に投与する場合、何れか一方の投与に引き続いて他方を投与してもよいし、互いに間隔を空けて投与してもよい。また、第二世代抗精神病薬を含む薬剤とβグルカンを含む薬剤の１日当たりの投与回数も、同一であってもよいし異なっていてもよい。例えば、第二世代抗精神病薬を含む薬剤を単独投与の場合と同様に投与し、患者の血糖値などの変化に応じてβグルカンの投与量や投与回数を調整してもよい。
【実施例】
【００５６】
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施例によって制限を受けるものではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも勿論可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。
【００５７】
実施例１  空腹時血糖値の測定
８週齢の雄性ＩＣＲマウスを日本ＳＬＣ社から購入し、当該マウスの５０匹を任意に１０匹ずつ、通常食対照群、高脂肪食対照群、高脂肪食＋βグルカン投与群、高脂肪食＋オランザピン投与群、高脂肪食＋βグルカン＋オランザピン併用投与群の５群に分け、高知大学医学部附属動物実験施設において４週間管理飼育した。
【００５８】
通常食対照群には、マウス・ラット・ハムスター用一般飼料（日本クレア社製，製品名：ＣＥ−２）と水を供餌器から自由摂取させた。高脂肪食対照群には、体重増加や糖尿病などの副作用の発症を促す目的で、高脂肪食（日本クレア社製，製品名：Ｄ１５００１，上記一般飼料（ＣＥ−２）＋コレステロール２％・コール酸１％・ヤシ油５％）と水を自由摂取させた。高脂肪食＋βグルカン投与群には、上記高脂肪食に加え、市販のβ−１，３−１，６−グルカン（ソフィ社製，分子量：約１００，０００〜５００，０００，側鎖分岐率：約９０％，黒酵母Aureobasidium pullulans由来）を蒸留水に溶解した５ｖ／ｖ％水溶液を水の代わりに自由摂取させた。高脂肪食＋オランザピン投与群には、上記高脂肪食と水に加え、オランザピン錠剤（日本イーライリリー社製，ジプレキサザイディス錠５ｍｇ）を蒸留水に懸濁した懸濁液０．１ｍＬを、オランザピン３ｍｇ／ｋｇ／日の割合で一日一回ゾンデを用いて強制的に経口投与した。高脂肪食＋βグルカン＋オランザピン併用投与群には、上記のとおり、高脂肪食とβグルカンを摂取させ、オランザピンを投与した。４週間の上記管理飼育後、１６時間絶食させ、尾静脈から採血し、空腹時血糖値を測定した。結果を図１に示す。
【００５９】
通常食対照群の空腹時血糖値の平均値は７２．６±１０．４９（±ＳＤ）ｍｇ／ｄＬであるのに対し、高脂肪食対照群では８４．４±１４．６５ｍｇ／ｄＬと血糖値は増加傾向にあり（有意差検定でｐ＝０．０６３３）、当初目的のとおり、高脂肪食による糖尿病の発症促進効果が認められた。高脂肪食＋βグルカン投与群では８６．７±１１．２４ｍｇ／ｄＬと高脂肪食対照群と差は認められなかった（ｐ＝０．６６９０）。高脂肪食摂取条件下で、オランザピン（図中、「Ｏｌａｎ」と略記する）を単独投与した場合とオランザピンとβグルカンを併用投与した場合とを比べると、高脂肪食＋オランザピン投与群の空腹時血糖値の平均値は１２４．８±１６．４４ｍｇ／ｄＬと極めて高い値を示したのに対して、高脂肪食＋βグルカン＋オランザピン併用投与群では８３．３±１１．１４ｍｇ／ｄＬとオランザピンを投与しない群とほぼ同様の低い空腹時血糖値を示し、両群間には明らかな有意差が認められた（ｐ＝０．００００２２）。かかる結果のとおり、オランザピンとβグルカンを併用することにより、オランザピンの副作用である高血糖症の発症を予防できることが実証された。
【００６０】
実施例２  空腹時血糖値の測定
上記実施例１において、オランザピン懸濁液の代わりに、クロザピン錠剤（ノバルティスファーマ社製，クロザピン２５ｍｇ錠）を蒸留水に懸濁した懸濁液０．１ｍＬを、クロザピン５ｍｇ／ｋｇ／日の割合で一日一回ゾンデを用いて強制的に経口投与した以外は同様にして、実験を行った。結果を図２に示す。
【００６１】
クロザピン（図中、「Ｃｌｏｚ」と略記する）に対するβグルカンの効果も、オランザピンに対する効果と同傾向を示した。つまり、高脂肪食投与条件下で、クロザピン単独投与とクロザピンとβグルカンを併用したときの空腹時血糖値を比較すると、高脂肪食＋クロザピン投与群では１２４．０±８．９１ｍｇ／ｄＬであるのに対し、高脂肪食＋βグルカン＋クロザピン併用投与群では９６．６±１３．４０ｍｇ／ｄＬで両群間に明らかな有意差が認められた（ｐ＝０．００００７５）。かかる結果のとおり、クロザピンでも、βグルカンを併用することにより、クロザピンの副作用である高血糖症の発症を予防できることが実験的に証明された。
【００６２】
実施例３  ブドウ糖負荷試験
上記実施例１と同様にして、高脂肪食＋オランザピン投与群と高脂肪食＋βグルカン＋オランザピン併用投与群を４週間管理飼育した後、１６時間絶食させた。次いで、２ｇ／５ｍＬ／ｋｇのブドウ糖溶液をゾンデで経口投与した。糖負荷直前（０分）、および、糖負荷から６０分後、１２０分後、１８０分後に尾静脈から採血し、血糖値を測定した。結果を表１と図３に示す。
【００６３】
【表１】
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【００６４】
表１と図３に示す結果のとおり、糖負荷により上昇した血糖値は、オランザピンを単独投与した場合に比べ、オランザピンとβグルカンを併用した場合に有意に低下している。このように、オランザピンの作用に加えて食餌などにより上昇した血糖値は、βグルカンの併用により低下せしめることができ、オランザピンによる糖尿病の発症リスクを低減し、従来よりも長期間にわたるオランザピンの服用が可能になることが明らかとなった。
【００６５】
実施例４  ブドウ糖負荷試験
上記実施例２と同様にして、高脂肪食＋クロザピン投与群と高脂肪食＋βグルカン＋クロザピン併用投与群を４週間管理飼育した後、１６時間絶食させた。次いで、上記実施例３と同様に糖負荷し、血糖値を測定した。結果を表２と図４に示す。
【００６６】
【表２】
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【００６７】
表２と図４に示す結果のとおり、クロザピンを用いた場合でも、クロザピンの作用に加えて食餌などにより上昇した血糖値は、βグルカンの併用により低下せしめることができ、クロザピンによる糖尿病の発症リスクを低減し、従来よりも長期間にわたるクロザピンの服用が可能になることが実証された。
【図３】
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【図４】
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【図１】
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【図２】
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