(57)【要約】【課題】４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(４−(ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミドのメタンスルホン酸付加塩の特定の結晶形の提供。【解決手段】  本発明は、４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(４−(ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミドのメタンスルホン酸付加塩のＦ結晶形、Ｇ結晶形、Ｈ結晶形、Ｉ結晶形およびＫ結晶形を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2014074067.tif 000013
の化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形Ｆ。
【請求項２】
８.４°および８.６°の回折角２シータにＸ線回折ピークを示す、請求項１に記載の結晶形。
【請求項３】
２０.９°の回折角２シータにＸ線回折ピークを示す、請求項１に記載の結晶形。
【請求項４】
Ｘ線回折ダイアグラムにおいて：８.４°、８.６°、１３.３°、１６.２°、１６.８°、１７.１°、１９.５°、２０.９°、２３.６°および２４.５°の回折角２シータで線を示す、請求項１に記載の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形。
【請求項５】
本質的に純粋な形で存在する請求項１から４のいずれかに記載の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形。
【請求項６】
図１に示すタイプのＸ線回折ダイアグラムを示し、ここで、各ピークの相対強度が図１に示すダイアグラムの相対的ピーク強度から１０％を超えて逸脱しない、式Ｉ
【化２】
2014074067.tif 000014
の化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形。
【請求項７】
請求項１から４のいずれかに記載の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形を含む、式Ｉ
【化３】
2014074067.tif 000015
の化合物のメタンスルホン酸付加塩を含む、組成物。
【請求項８】
非晶形、α結晶形、β結晶形およびＨ１結晶形から選択される少なくとも１種の異なる形の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩をさらに含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
請求項１から４のいずれかに記載の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形を、所望により薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１０】
非晶形、α結晶形、β結晶形およびＨ１結晶形から選択される少なくとも１種の異なる形の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩をさらに含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
５０mgから８００mgの式Ｉの請求項１から４のいずれかに記載の化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形を含む、請求項９または１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
５０mgから２００mgの請求項１から４のいずれかに記載の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形を含む粉末混合を含むカプセル剤である、請求項９から１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
９５℃で融解事象、その後発熱性再結晶および約２２３℃での２回目の融解を示すＤＳＣ曲線により特徴付けられる、式Ｉ
【化４】
2014074067.tif 000016
の化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形。
【請求項１４】
請求項１３に記載の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形および所望により薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
式Ｉ
【化５】
2014074067.tif 000017
の化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形Ｇ。
【請求項１６】
４°から８°の回折角２シータの間に何の線も示さないとき、１０.５°の回折角２シータにＸ線回折ピークを示す、請求項１５に記載の結晶形。
【請求項１７】
１０.５°、１８.１°および１８.７°の回折角２シータでのＸ線回折ピークにより特徴付けられる、請求項１５に記載の結晶形。
【請求項１８】
Ｘ線回折ダイアグラムにおいて：１０.５°、１５.０°、１７.２°、１８.１°、１８.７°、１９.２°、２１.１°および２１.３°の回折角２シータで線を示す、請求項１５または１６に記載の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形。
【請求項１９】
本質的に純粋な形で存在する、請求項１５から１８のいずれかに記載の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形。
【請求項２０】
図２に示すタイプのＸ線回折ダイアグラムを示し、ここで、各ピークの相対強度が図２に示すダイアグラムの相対的ピーク強度から１０％を超えて逸脱しない、式Ｉ
【化６】
2014074067.tif 000018
の化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形。
【請求項２１】
請求項１５から１８のいずれかに記載の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形を含む式Ｉ
【化７】
2014074067.tif 000019
の化合物のメタンスルホン酸付加塩を含む、組成物。
【請求項２２】
非晶形、α結晶形、β結晶形およびＨ１結晶形から選択される少なくとも１種の異なる形の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩をさらに含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
請求項１５から１８のいずれかに記載の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形を、所望により薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項２４】
非晶形、α結晶形、β結晶形およびＨ１結晶形から選択される少なくとも１種の異なる形の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩をさらに含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
５０mgから８００mgの請求項１５から１８のいずれかに記載の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形を含む、請求項２３または２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
５０mgから２００mgの請求項１５から１８のいずれかに記載の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形を含む粉末混合を含むカプセル剤である、請求項２３から２５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２７】
式Ｉ
【化８】
2014074067.tif 000020
の化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形Ｈ。
【請求項２８】
３２.９°の回折角２シータでＸ線回折のピークを示す、請求項２７に記載の結晶形。
【請求項２９】
２５.１°の回折角２シータでのＸ線回折ピークにより特徴付けられる、請求項２７に記載の結晶形。
【請求項３０】
Ｘ線回折ダイアグラムにおいて：１０.５°、２２.８°、２５.１°および３２.９°の回折角２シータで線を示す、請求項２７から２９のいずれかに記載の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形。
【請求項３１】
本質的に純粋な形で存在する、請求項２７から３０のいずれかに記載の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形。
【請求項３２】
図３に示すタイプのＸ線回折ダイアグラムを示し、ここで、各ピークの相対強度が図３に示すダイアグラムの相対的ピーク強度から１０％を超えて逸脱しない、式Ｉ
【化９】
2014074067.tif 000021
の化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形。
【請求項３３】
請求項２７から３０のいずれかに記載の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形を含む、式Ｉ
【化１０】
2014074067.tif 000022
の化合物のメタンスルホン酸付加塩を含む、組成物。
【請求項３４】
非晶形、α結晶形、β結晶形およびＨ１結晶形から選択される少なくとも１種の異なる形の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩をさらに含む、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
請求項２７から３１のいずれかに記載の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形を、所望により薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項３６】
非晶形、α結晶形、β結晶形およびＨ１結晶形から選択される少なくとも１種の異なる形の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩をさらに含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
５０mgから８００mgの請求項２７から３１のいずれかに記載の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形を含む、請求項３５または３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
５０mgから２００mgの請求項２７から３１のいずれかに記載の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形を含む粉末混合を含むカプセル剤である、請求項３５から３７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３９】
式Ｉ
【化１１】
2014074067.tif 000023
の化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形Ｉ。
【請求項４０】
９°より低いおよび２９°より高い回折角２シータが存在しないのと同時に、１２.９°の回折角２シータでＸ線回折のピークを示す、請求項３９に記載の結晶形。
【請求項４１】
１２.９°、１７.１°、２０.９°、２３.９°および２４.３°の回折角２シータでのＸ線回折ピークにより特徴付けられる、請求項３９に記載の結晶形。
【請求項４２】
Ｘ線回折ダイアグラムにおいて：１２.９°、１４.１°、１７.１°、１８.０°、１８.７°、１９.１°、１９.８°、２０.９°、２３.９°、２４.３°および２５.２°の回折角２シータで線を示す、請求項３９に記載の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形。
【請求項４３】
本質的に純粋な形で存在する、請求項３９から４２のいずれかに記載の結晶形。
【請求項４４】
図４に示すタイプのＸ線回折ダイアグラムを示し、ここで、各ピークの相対強度が図４に示すダイアグラムの相対的ピーク強度から１０％を超えて逸脱しない、式Ｉ
【化１２】
2014074067.tif 000024
の化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形。
【請求項４５】
請求項３９から４４のいずれかに記載の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形を含む、式Ｉ
【化１３】
2014074067.tif 000025
の化合物のメタンスルホン酸付加塩を含む、組成物。
【請求項４６】
非晶形、α結晶形、β結晶形およびＨ１結晶形から選択される少なくとも１種の異なる形の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩をさらに含む、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
請求項３９から４４のいずれかに記載の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形を、所望により薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項４８】
非晶形、α結晶形、β結晶形およびＨ１結晶形から選択される少なくとも１種の異なる形の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩をさらに含む、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
５０mgから８００mgの請求項３９から４４のいずれかに記載の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形を含む、請求項４７または４８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
５０mgから２００mgの請求項３９から４４のいずれかに記載の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形を含む粉末混合を含むカプセル剤である、請求項４７から４９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５１】
式Ｉ
【化１４】
2014074067.tif 000026
の化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形Ｋ。
【請求項５２】
３７.９°の回折角２シータでＸ線回折のピークを示す、請求項５１に記載の結晶形。
【請求項５３】
１.０°の回折角２シータでのＸ線回折ピークにより特徴付けられる、請求項５１に記載の結晶形。
【請求項５４】
Ｘ線回折ダイアグラムにおいて：１２.１°、１４.１°、１８.２°、１８.４°、２１.０°、２３.４°および２８.４°の回折角２シータで線を示す、請求項５１または５２に記載の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形。
【請求項５５】
本質的に純粋な形で存在する、請求項５１から５４のいずれかに記載の結晶形。
【請求項５６】
図５に示すタイプのＸ線回折ダイアグラムを示し、ここで、各ピークの相対強度が図５に示すダイアグラムの相対的ピーク強度から１０％を超えて逸脱しない、式Ｉ
【化１５】
2014074067.tif 000027
の化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形。
【請求項５７】
請求項５１から５６のいずれかに記載の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形を含む、式Ｉ
【化１６】
2014074067.tif 000028
の化合物のメタンスルホン酸付加塩。
【請求項５８】
非晶形、α結晶形、β結晶形およびＨ１結晶形から選択される少なくとも１種の異なる形の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩をさらに含む、請求項５７に記載の組成物。
【請求項５９】
請求項５１から５６のいずれかに記載の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形を、所望により薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項６０】
非晶形、α結晶形、β結晶形およびＨ１結晶形から選択される少なくとも１種の異なる形の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩をさらに含む、請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
５０mgから８００mgの請求項５１から５６のいずれかに記載の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形を含む、請求項５９または６０に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
５０mgから２００mgの請求項５１から５６のいずれかに記載の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形を含む粉末混合を含むカプセル剤である、請求項５９から６１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６３】
殻がゼラチンを含む、請求項１２、２６、３８、５０または６２に記載のカプセル剤。
【請求項６４】
殻が二酸化チタンを含む、請求項１２、２６、３８、５０または６２に記載のカプセル剤。
【請求項６５】
殻が赤色酸化鉄を含む、請求項１２、２６、３８、５０または６２に記載のカプセル剤。
【請求項６６】
カプセル内容物対カプセル殻の重量比が約１００：２５から１００：５０である、請求項１２、２６、３８、５０または６２に記載のカプセル剤。
【請求項６７】
カプセル内容物対カプセル殻の重量比が１００：３０から１００：４０である、請求項１２、２６、３８、５０または６２に記載のカプセル剤。
【請求項６８】
１００mg、４００mgまたは８００mg医薬物質を不活性賦形剤と共に含む錠剤である、請求項９から１１、２３から２５、３５から３７、４７から４９または５９から６１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６９】
不活性賦形剤がコロイド状無水シリカ、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウムおよび微晶性セルロースから選択される、請求項６８に記載の錠剤。
【請求項７０】
転移、手術不能なＧＩＳＴ、進行性慢性骨髄性白血病、新規に診断された慢性骨髄性白血病、小児科フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、多形神経膠芽腫、隆起性皮膚線維肉腫(ＤＦＳＰ)、好酸球増加症候群(ＨＥＳ)、および慢性骨髄単球性白血病(ＣＭＭＬ)から成る群から選択される疾患の処置用薬剤の製造のための、請求項１から４、１５から１８、２７から３０、３９から４２または５１から５４のいずれかに記載の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形の使用。
【請求項７１】
処置を必要とする温血動物における転移、手術不能なＧＩＳＴ、進行性慢性骨髄性白血病、新規に診断された慢性骨髄性白血病、小児科フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、多形神経膠芽腫、隆起性皮膚線維肉腫(ＤＦＳＰ)、好酸球増加症候群(ＨＥＳ)、および慢性骨髄単球性白血病(ＣＭＭＬ)から選択される疾患の処置方法であって、該動物に１から４、１５から１８、２７から３０、３９から４２または５１から５４のいずれかに記載の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形を、各疾患に対して治療的に有効な量で投与することを含む、方法。
【請求項７２】
４００mgまたは６００mgの１日量を患者に経口投与する、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
総１日量を、１日１回食事および約２００mLの大きなグラス１杯の水と共に投与する、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
８００mgの１日量を患者に経口投与する、請求項７１に記載の方法。
【請求項７５】
総１日量を４００mg量として１日２回食事と共に投与する、請求項７４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(４−(ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミドのメタンスルホン酸付加塩(式Ｉの化合物、下記参照)の特定の結晶形、それらの製造のための特定の方法、これらの結晶形を含む医薬組成物、および温血動物、とりわけヒトの診断法におけるまたは、好ましくは、治療的処置のためのそれらの使用、および中間体としての、または温血動物、とりわけヒトの診断法においてまたは、好ましくは治療的処置のために使用する医薬製剤の製造のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
イマチニブとしても既知の４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(４−(ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミドの製造、および、とりわけ抗腫瘍剤としてのその使用は、１９９３年１０月６日に公開された特許文献１の実施例２１に、および多くの他国の対応出願において記載されている。本化合物は、これらの文献において、遊離形としてしか例示されていない(塩としてはない)。
【０００３】
メシル酸イマチニブまたはＳＴＩ５７１としても既知の４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(４−(ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミドメシレート、それらのアルファおよびベータ結晶形、ならびにその医薬的使用は、特許文献２に記載されている。メシル酸イマチニブは、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)および消化器間質腫瘍(ＧＩＳＴ)の処置に対する承認薬である医薬Gleevec(登録商標)(Glivec(登録商標))の活性成分である。メシル酸イマチニブの他の多型、いわゆるＨ１形は、特許文献３に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】欧州特許出願公開第０５６４４０９号明細書
【特許文献２】米国特許第６８９４０５１号明細書
【特許文献３】国際公開第２００４／１０６３２６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明により、特定の条件下で、メタンスルホン酸塩の新規結晶形を発見することができ、それをここでＦ結晶形、Ｇ結晶形、Ｈ結晶形、Ｉ結晶形およびＫ結晶形と呼び、そして、これらの形態は有益な有用性および特性を有する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の詳細な記載
本発明を、以下に図および他の助けを借りてより詳細に記載する。
【０００７】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2014074067.tif 000002
のイマチニブのメタンスルホン酸付加塩のとりわけ本質的に純粋な結晶形、好ましくは以後Ｆ結晶形、Ｇ結晶形、Ｈ結晶形、Ｉ結晶形およびＫ結晶形と呼ぶ結晶形に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＦ結晶形のＸ線回折ダイアグラムを示す。
【図２】式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＧ結晶形のＸ線回折ダイアグラムを示す。
【図３】式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＨ結晶形のＸ線回折ダイアグラムを示す。
【図４】式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＩ結晶形のＸ線回折ダイアグラムを示す。
【図５】式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＫ結晶形のＸ線回折ダイアグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
図面の記載
式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＦ結晶形は、８.４°および８.６°の回折角２シータで見られるＸ線回折ダイアグラムの線により特徴付けられる。
【００１０】
図１は、式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＦ結晶形のＸ線回折ダイアグラムを示す。Ｘ線ダイアグラムにおいて、回折角２シータを水平軸(ｘ軸)に、そして相対的線強度(背景補正ピーク強度)を垂直(ｙ軸)にプロットする。Ｘ線粉末回折パターンをBruker D８ GADDS Discover回折計で、Ｃｕ  Ｋα線源(Ｋα１照射、波長λ＝１.５４０６０オングストローム)を使用して測定する。フィルム上の線の光学密度は光強度に比例する。フィルムを線スキャナーを使用してスキャンする。Ｘ線回折ダイアグラムにおける最強線は、２０.９°の回折角で観察される。より広義に、Ｆ結晶形は、８.４°、８.６°、１３.３°、１６.２°、１６.８°、１７.１°、１９.５°、２０.９°、２３.６°および２４.５°の回折角２シータでの回折により特徴付けられる。式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＦ結晶形の本質的に純粋な物質において、線は回折角２シータ８.４°、８.６°、１０.４°、１３.３°、１４.７°、１６.２°、１６.８°、１７.１°、１９.５°、２０.９°、２２.２°、２３.１°、２３.６°、２４.５°、２５.１°、２６.０°、２６.９°、２８.５°、２９.１°および３０.３°で観察され得る。
【００１１】
式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＧ結晶形は、１０.５°の回折角２シータで観察されるＸ線回折ダイアグラムにおける線と、４°と８°の間の回折角２シータに何ら線が存在しないことにより特徴付けられる。
【００１２】
図２は、式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＧ結晶形のＸ線回折ダイアグラムを示す。Ｘ線ダイアグラムにおいて、回折角２シータを水平軸(ｘ軸)に、そして相対的線強度(背景補正ピーク強度)を垂直(ｙ軸)にプロットする。Ｘ線粉末回折パターンをBruker D８ GADDS Discover回折計で、Ｃｕ  Ｋα線源(Ｋα１照射、波長λ＝１.５４０６０オングストローム)を使用して測定する。フィルム上の線の光学密度は光強度に比例する。フィルムを線スキャナーを使用してスキャンする。Ｇ結晶形のＸ線回折ダイアグラムにおいて、線は、１０.５°、１８.１°および１８.７°の回折角２シータで観察される。より広義に、Ｇ結晶形は、１０.５°、１５.０°、１７.２°、１８.１°、１８.７°、１９.２°、２１.１°および２１.３°の回折角２シータでの回折により特徴付けられる。式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＧ結晶形の本質的に純粋な物質において、線は回折角２シータ１０.５°、１２.９°、１３.９°、１４.１°、１５.０°、１６.６°、１７.２°、１７.５°、１８.１°、１８.７°、１９.２°、１９.８°、２０.６°、２１.１°、２１.３°、２１.７°、２２.１°、２２.８°、２３.９°、２４.３°、２５.１°および２８.６°で観察され得る。
【００１３】
式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＨ結晶形は、３２.９°の回折角２シータで観察されるＸ線回折ダイアグラムにおける線により特徴付けられる。
【００１４】
図３は、式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＨ結晶形のＸ線回折ダイアグラムを示す。Ｘ線ダイアグラムにおいて、回折角２シータを水平軸(ｘ軸)に、そして相対的線強度(背景補正ピーク強度)を垂直(ｙ軸)にプロットする。Ｘ線粉末回折パターンをBruker D８ GADDS Discover回折計で、Ｃｕ  Ｋα線源(Ｋα１照射、波長λ＝１.５４０６０オングストローム)を使用して測定する。フィルム上の線の光学密度は光強度に比例する。フィルムを線スキャナーを使用してスキャンする。Ｘ線ダイアグラムにおいて、Ｈ結晶形は、２５.１°の回折角２シータでの線により特徴付けられる。より広義に、Ｈ結晶形は、１０.５°、２２.８°、２５.１°および３２.９°の回折角２シータでの回折により特徴付けられる。式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＨ結晶形の本質的に純粋な物質において、線は回折角２シータ１０.５°、１３.８°、１５.７°、１８.１°、２１.０°、２２.８°、２４.３°、２５.１°、２６.３°、２９.７°および３２.９°で観察され得る。
【００１５】
式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＩ結晶形は、１２.９°の回折角２シータで観察されるＸ線回折ダイアグラムにおける線と、９°より低いおよび２９°より高い回折角２シータに何ら線が存在しないことにより特徴付けられる。
【００１６】
図４は、式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＩ結晶形のＸ線回折ダイアグラムを示す。Ｘ線ダイアグラムにおいて、回折角２シータを水平軸(ｘ軸)に、そして相対的線強度(背景補正ピーク強度)を垂直(ｙ軸)にプロットする。Ｘ線粉末回折パターンをBruker D８ GADDS Discover回折計で、Ｃｕ  Ｋα線源(Ｋα１照射、波長λ＝１.５４０６０オングストローム)を使用して測定する。フィルム上の線の光学密度は光強度に比例する。フィルムを線スキャナーを使用してスキャンする。Ｉ結晶形のＸ線ダイアグラムにおいて、線は、１２.９°、１７.１°、２０.９°、２３.９°および２４.３°の回折角２シータで観察される。より広義に、Ｉ結晶形は、１２.９°、１４.１°、１７.１°、１８.０°、１８.７°、１９.１°、１９.８°、２０.９°、２３.９°、２４.３°および２５.２°の回折角２シータでの回折により特徴付けられる。式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＩ結晶形の本質的に純粋な物質において、線は回折角２シータ９.６°、１２.９°、１４.１°、１５.２°、１５.６°、１７.１°、１８.０°、１８.７°、１９.１°、１９.８°、２０.９°、２３.４°、２３.９°、２４.３°、２５.２°および２８.４°で観察され得る。
【００１７】
式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＫ結晶形は、３７.９°の回折角２シータで観察されるＸ線回折ダイアグラムにおける線により特徴付けられる。
【００１８】
図５は、式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＫ結晶形のＸ線回折ダイアグラムを示す。Ｘ線ダイアグラムにおいて、回折角２シータを水平軸(ｘ軸)に、そして相対的線強度(背景補正ピーク強度)を垂直(ｙ軸)にプロットする。Ｘ線粉末回折パターンをBruker D８ GADDS Discover回折計で、Ｃｕ  Ｋα線源(Ｋα１照射、波長λ＝１.５４０６０オングストローム)を使用して測定する。フィルム上の線の光学密度は光強度に比例する。フィルムを線スキャナーを使用してスキャンする。Ｘ線ダイアグラムにおいてＫ結晶形は、さらに、２１.０°の回折角２シータの線により特徴付けられる。より広義に、Ｋ結晶形は、１２.１°、１４.１°、１８.２°、１８.４°、２１.０°、２３.４°および２８.４°の回折角２シータでの回折により特徴付けられる。式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＫ結晶形の本質的に純粋な物質において、線は回折角２シータ１２.１°、１２.９°、１３.６°、１４.１°、１５.２°、１７.２°、１８.２°、１８.４°、１９.８°、２１.０°、２２.４°、２３.４°、２４.３°、２５.２°、２８.４°、２９.２°および３７.９°で観察され得る。
【００１９】
用語“本質的に純粋”は、本発明の内容においてとりわけ、式Ｉの酸付加塩の結晶の少なくとも９０重量％、好ましくは少なくとも９５重量％、最も好ましくは少なくとも９９重量％が、本発明に従い具体的に記載した結晶形で存在することを意味する。
【００２０】
式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＦ結晶形は、本質的に図１の通りのＸ線回折ダイアグラムを示すから始まる文脈において、用語“本質的に”は、少なくとも図１に示すダイアグラムの主要な線、すなわち該ダイアグラムに存在する最強の線と比較して、２０％を超える、とりわけ３０％を超える相対強度を有する線が存在しなければならないことを意味する。
【００２１】
あるいは、式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＦ結晶形は、９５℃で融解事象、その後発熱性再結晶および約２２３℃での２回目の融解を示すＤＳＣ曲線により特徴付けられる。
【００２２】
一つの好ましい態様において、本質的に純粋な式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＦ結晶形は、図１に示すＸ線回折ダイアグラムを示す。
【００２３】
非常に好ましいのはまた図１に示すタイプのＸ線回折ダイアグラムを示し、ここで、各ピークの相対強度が図１に示すダイアグラムの相対的ピーク強度から１０％を超えて逸脱しない、とりわけ図１に示すのと同一のＸ線回折ダイアグラムを示す、式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＦ結晶形である。
【００２４】
式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＧ結晶形は、本質的に図２に示すＸ線回折ダイアグラムを示すから始まる文脈において、用語“本質的に”は、少なくとも図２に示すダイアグラムの主要な線、すなわち該ダイアグラムに存在する最強の線と比較して、２０％を超える、とりわけ３０％を超える相対強度を有する線が存在しなければならないことを意味する。
【００２５】
一つの好ましい態様において、本質的に純粋な式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＧ結晶形は、図２に示すＸ線回折ダイアグラムを示す。
【００２６】
非常に好ましいのはまた、図２に示すタイプのＸ線回折ダイアグラムを示し、ここで、各ピークの相対強度が図２に示すダイアグラムの相対的ピーク強度から１０％を超えて逸脱しない、とりわけ図２に示すのと同一のＸ線回折ダイアグラムを示す、式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＧ結晶形である。
【００２７】
式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＨ結晶形は、本質的に図３に示すＸ線回折ダイアグラムを示すから始まる文脈において、用語“本質的に”は、少なくとも図３に示すダイアグラムの主要な線、すなわち該ダイアグラムに存在する最強の線と比較して、２０％を超える、とりわけ３０％を超える相対強度を有する線が存在しなければならないことを意味する。
【００２８】
他の好ましい態様において、本質的に純粋な式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＨ結晶形は、図３に示すＸ線回折ダイアグラムを示す。
【００２９】
非常に好ましいのはまた、図３に示すタイプのＸ線回折ダイアグラムを示し、ここで、各ピークの相対強度が図３に示すダイアグラムの相対的ピーク強度から１０％を超えて逸脱しない、とりわけ図３に示すのと同一のＸ線回折ダイアグラムを示す、式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＨ結晶形である。
【００３０】
式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＩ結晶形は、本質的に図４に示すＸ線回折ダイアグラムを示すから始まる文脈において、用語“本質的に”は、少なくとも図４に示すダイアグラムの主要な線、すなわち該ダイアグラムに存在する最強の線と比較して、２０％を超える、とりわけ３０％を超える相対強度を有する線が存在しなければならないことを意味する。
【００３１】
さらに好ましい態様において、本質的に純粋な式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＩ結晶形は、図４に示すＸ線回折ダイアグラムを示す。
【００３２】
非常に好ましいのはまた、図４に示すタイプのＸ線回折ダイアグラムを示し、ここで、各ピークの相対強度が図４に示すダイアグラムの相対的ピーク強度から１０％を超えて逸脱しない、とりわけ図４に示すのと同一のＸ線回折ダイアグラムを示す、式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＩ結晶形である。
【００３３】
式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＫ結晶形は、本質的に図５に示すＸ線回折ダイアグラムを示すから始まる文脈において、用語“本質的に”は、少なくとも図５に示すダイアグラムの主要な線、すなわち該ダイアグラムに存在する最強の線と比較して、２０％を超える、とりわけ３０％を超える相対強度を有する線が存在しなければならないことを意味する。
【００３４】
他の好ましい態様において、本質的に純粋な式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＫ結晶形は、図５に示すＸ線回折ダイアグラムを示す。
【００３５】
非常に好ましいのはまた、図５に示すタイプのＸ線回折ダイアグラムを示し、ここで、各ピークの相対強度が図５に示すダイアグラムの相対的ピーク強度から１０％を超えて逸脱しない、とりわけ図５に示すのと同一のＸ線回折ダイアグラムを示す、式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＫ結晶形である。
【００３６】
本発明はまた、Ｆ結晶形、Ｇ結晶形、Ｈ結晶形、Ｉ結晶形およびＫ結晶形の結晶が、メシル酸イマチニブの他の結晶形、特にα結晶形、β結晶形、および／または非晶形と共に存在する、式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩の形にも関する。しかし、好ましいのは、本質的に純粋なＦ結晶形、Ｇ結晶形、Ｈ結晶形、Ｉ結晶形またはＫ結晶形の形である。
【００３７】
特別に好ましいのは、実施例に記載の通り得ることができる式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形である。
【００３８】
式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＦ結晶形、Ｇ結晶形、Ｈ結晶形、Ｉ結晶形およびＫ結晶形の一つの有用性は、式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩の異なる結晶形、とりわけβ結晶形の製造のための中間体としての使用である。(好ましくは本質的に純粋な)β結晶形は
ａ)式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＦ結晶形、Ｇ結晶形、Ｈ結晶形、Ｉ結晶形またはＫ結晶形を、適当な極性溶媒、とりわけアルコール、ことのほかメタノール、またはケトン(とりわけ水との混合物、例えば水／アセトン中)、典型的にはアセトン、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキル−低級アルカンカルボキサミド、典型的にはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは−アセトアミド、または親水性エーテル、典型的にはジオキサンで、好ましく幾分かの水の存在下、またはそれらの混合物中懸濁液で、適当な温度、好ましくは２０〜５０℃の温度、例えば約２５℃で約２５℃で蒸解させるか、または
ｂ)式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＦ結晶形、Ｇ結晶形、Ｈ結晶形、Ｉ結晶形またはＫ結晶形を、適当な極性溶媒、例えばとりわけアルコール、典型的にはメタノールまたはエタノール、ケトン(とりわけ水との混合物、例えば水／アセトン中)、典型的にはアセトン、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキル−低級アルカンカルボキサミド、典型的にはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは−アセトアミド、または親水性エーテル、典型的にはジオキサン、またはそれらの混合物に、好ましくは幾分かの水の存在下、適当な温度で、とりわけ溶媒加熱後に、または溶解工程中温めながら（いずれの場合も好ましくは２５℃から反応混合物の還流温度まで）溶解し、次いで、少量のβ結晶形を適当な温度で、例えば０から７０℃、好ましくは２０から７０℃で添加することにより結晶化を開始する
ことにより得ることができる。
【００３９】
式Ｉの化合物の異なる結晶形を利用できる一つの利点は、異なる結晶形が結晶化に際して異なる不純物を包含する傾向にある、すなわち結晶形βに包含される不純物が、必ずしもＦ結晶形、Ｇ結晶形、Ｈ結晶形、Ｉ結晶形またはＫ結晶形にも包含されるものではないとの事実である。言い換えると、同じ物質の異なる結晶形を連続的に製造することは、最終的に得られる物質の純度を増加させる。さらに、異なる結晶形は、異なる物理特性、例えば融点、吸湿性、溶解度、流動特性または熱力学的安定性を示し、故に、異なる結晶形は、特定の使用または局面、例えば医薬製造における中間体としての使用または錠剤、カプセル剤、軟膏もしくは溶液のような異なる投与形態に最も適する形態の選択を可能にする。
【００４０】
式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＦ結晶形、Ｇ結晶形、Ｈ結晶形、Ｉ結晶形およびＫ結晶形は、価値ある薬理学的特性を有し、例えば、抗腫瘍剤としてまたは再狭窄を処置するための医薬として使用できる。
【００４１】
本発明は、とりわけここに記載の疾患の一つの処置における、または、それらの処置用薬剤の製造における、式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＦ結晶形、Ｇ結晶形、Ｈ結晶形、Ｉ結晶形およびＫ結晶形に関する。
【００４２】
式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のインビボでの抗増殖性、とりわけ抗腫瘍活性は、例えば、Nature Med. 2, 561-6(1996)に記載のａｂｌ依存性腫瘍の処置について記載されている。
【００４３】
本発明はまた、該疾患、とりわけ白血病を有する温血動物の処置方法であって、該疾患に対して有効である量の、とりわけ抗増殖性効果を有する量の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＦ結晶形、Ｇ結晶形、Ｈ結晶形、Ｉ結晶形またはＫ結晶形を、そのような処置を必要とする温血動物に投与する、方法に関する。本発明は、さらに、ヒトまたは動物の処置に使用するための、とりわけ腫瘍、例えば神経膠腫または前立腺腫瘍の処置のための、医薬組成物の製造のための、式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＦ結晶形、Ｇ結晶形、Ｈ結晶形、Ｉ結晶形およびＫ結晶形の使用に関する。
【００４４】
好ましい態様において、本発明は、以下に挙げる障害の一つの処置における、式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のＦ結晶形、Ｇ結晶形、Ｈ結晶形、Ｉ結晶形およびＫ結晶形の使用に関する：
1. 転移、手術不能なＧＩＳＴ、
2. 進行性慢性骨髄性白血病、
3. 新規に診断された慢性骨髄性白血病、
4. 小児科フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病、
5. フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、
6. 多形神経膠芽腫、好ましくはヒドロキシウレアと組み合わせて、
7. 隆起性皮膚線維肉腫(ＤＦＳＰ)、
8. 好酸球増加症候群(ＨＥＳ)および
9. 慢性骨髄単球性白血病(ＣＭＭＬ)。
【００４５】
種、年齢、個々の状態、投与方式、および問題の臨床像に依存して、有効量、例えば約５０−２５００mg、好ましくは１００−１０００mg、とりわけ２５０−８００mgのＦ結晶形Ｇ、結晶形、Ｈ結晶形、Ｉ結晶形またはＫ結晶形を有するイマチニブの１日量を、約７０kg体重の温血動物に投与する。好ましくは、４００mgまたは６００mgの１日量を、好ましくは１日１回食事および大きなグラス１杯の水(約２００mL)と共に経口投与する。
【００４６】
８００mg１日量を、好ましくは４００mg投与量の形で、１日２回食事と共に投与する。
【００４７】
ここに記載のＦ結晶形、Ｇ結晶形、Ｈ結晶形、Ｉ結晶形およびＫ結晶形は、安定な医薬投与形態を製造するために利用できる。故に、本発明はまた、一定量の、とりわけ、ここに記載の疾患の一つの予防または処置のための有効量の、Ｆ結晶形、Ｇ結晶形、Ｈ結晶形、Ｉ結晶形またはＫ結晶形の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩を、局所、経腸、例えば経口または直腸、または非経腸投与に適し、無機または有機で固体または液体であり得る薬学的に許容される担体と共に含む、医薬製剤にも関する。とりわけ活性物質を希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリセリン、および／または滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、またはその塩、典型的にはステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコールと共に含む錠剤またはゼラチンカプセル剤を経口投与に使用する。錠剤は、同様に、結合剤、例えばケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプン、典型的にはコーン、小麦またはコメデンプン、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、および望むならば、崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸、またはその塩、典型的にはアルギン酸ナトリウム、および／または起沸性混合物、または吸着剤、着色剤、香味剤、および甘味剤を含み得る。本発明の薬理学的活性化合物は、さらに、非経腸投与用製剤または輸液の形で使用できる。このような溶液は、好ましくは等張性水性溶液または懸濁液であり、これらは、例えば活性物質を単独で、または担体、例えばマンニトールと共に含む凍結乾燥製剤の場合、使用前に調製することが可能である。本医薬物質は滅菌してよくおよび／または賦形剤、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。望むのであれば、さらに薬理学的活性物質を含み得る本医薬製剤は、それ自体既知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥の手段により製造し、約１％から１００％、とりわけ約１％から約２０％の１種またはそれ以上の活性物質を含む。好ましい態様において、錠剤またはカプセル剤は５０mgから１００mgのＦ結晶形、Ｇ結晶形、Ｈ結晶形、Ｉ結晶形またはＫ結晶形の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩を、所望により薬学的に許容される担体と共に含む。
【００４８】
一つの態様において、カプセルは、乾燥粉末混合物を含む硬ゼラチンカプセルである。カプセル殻は、好ましくはゼラチンおよび二酸化チタンならびに赤色酸化鉄を含む。カプセル内容物対カプセル殻の重量比は、好ましくは約１００：２５から１００：５０、より好ましくは１００：３０から１００：４０である。
【００４９】
他の態様において、１００mg、４００mgまたは８００mg医薬物質を、コロイド状無水シリカ、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウムおよび微晶性セルロースから選択される不活性賦形剤と共に含むフィルムコート錠を使用する。
【００５０】
以下の実施例は、範囲を限定することなく本発明を説明する。温度は摂氏(℃)で示す。
【実施例】
【００５１】
実施例１：ベンジルアルコールを使用した、メシル酸イマチニブの結晶形Ｆの製造
約５００mgのメシル酸イマチニブを最初に約１００mlの水に溶解する。約５０μlの貯蔵溶液をCRISSY  ９６ウェルブロックに手動で分配し、ウェルあたり医薬物質の総量５mgとする。本溶液を窒素で室温でフラッシュして、溶液を乾燥させる。乾燥させた沈殿物を２５０μlのベンジルアルコールに再懸濁させる。この懸濁液または溶液を、高速攪拌機(voltexer)を使用して、約４５−５５℃で約２時間撹拌する。次いで、本溶液を４５℃〜５５℃で窒素流下蒸発させる。
【００５２】
実施例２：ベンジルアルコールと酢酸エチルの混合物を使用した、メシル酸イマチニブの結晶形Ｆの製造
約５００mgのメシル酸イマチニブを最初に約１００mlの水に溶解する。約５０μlの貯蔵溶液をCRISSY  ９６ウェルブロックに手動で分配し、ウェルあたり医薬物質の総量５mgとする。本溶液を窒素で室温でフラッシュして、溶液を乾燥させる。乾燥させた沈殿物を２２２μlのベンジルアルコールと２８μlの酢酸エチルの混合物に再懸濁させる。この懸濁液または溶液を、高速攪拌機を使用して、約４５−５５℃で約２時間撹拌する。次いで、本溶液を４５℃〜５５℃で窒素流下蒸発させる。
【００５３】
実施例３：ベンジルアルコールおよび１,４−ジオキサン、３−ペンタノンまたはジイソプロピルエーテルの混合物を使用したメシル酸イマチニブの結晶形Ｆの製造
約５００mgのメシル酸イマチニブを最初に約１００mlの水に溶解する。約５０μlの貯蔵溶液をCRISSY  ９６ウェルブロックに手動で分配し、ウェルあたり医薬物質の総量５mgとする。本溶液を窒素で室温でフラッシュして、溶液を乾燥させる。乾燥させた沈殿物を２１４μlのベンジルアルコールおよび３６μlの１,４−ジオキサン、３−ペンタノンまたはジイソプロピルエーテルの混合物に再懸濁させる。この懸濁液または溶液を、高速攪拌機を使用して、約４５−５５℃で約２時間撹拌する。次いで、本溶液を４５℃〜５５℃で窒素流下蒸発させる。混合物から得られた結晶はベンジルアルコール／ジイソプロピルエーテルを含む。ＤＳＣ曲線(Perkin Elmer DSC-7装置で、１０Ｋ／分の加熱速度および約０.７mgのサンプル質量を使用して記録)は、９５℃での融解事象、続く発熱性再結晶、および約２２３℃での２回目の融解を示す。
【００５４】
実施例４：ベンジルアルコールおよびアセトニトリルまたはジメチルホルムアミドの混合物を使用したメシル酸イマチニブの結晶形Ｆの製造
約５００mgのメシル酸イマチニブを最初に約１００mlの水に溶解する。約５０μlの貯蔵溶液をCRISSY  ９６ウェルブロックに手動で分配し、ウェルあたり医薬物質の総量５mgとする。本溶液を窒素で室温でフラッシュして、溶液を乾燥させる。乾燥させた沈殿物を２００μlのベンジルアルコールおよび５０μlのアセトニトリルまたはジメチルホルムアミドの混合物に再懸濁させる。この懸濁液または溶液を、高速攪拌機を使用して、約４５−５５℃で約２時間撹拌する。次いで、本溶液を４５℃〜５５℃で窒素流下蒸発させる。
【００５５】
実施例５：メシル酸イマチニブ、Ｆ結晶形を含む錠剤
表題に記載の化合物１００mgを活性成分として含む錠剤を通常以下の組成で製造する：
【表１】
2014074067.tif 000003
製法：活性物質を担体物質と混合し、打錠機(Korsch EKO、パンチ直径１０mm)で圧縮する。
Avicelは微晶性セルロース(FMC, Philadelphia, USA)である。
PVPPXLは、架橋ポリビニルポリピロリドン(BASF, Germany)である。
Aerosilは二酸化ケイ素(Degussa, Germany)である。
【００５６】
実施例６：メシル酸イマチニブ、Ｆ結晶形を含むカプセル剤
表題に記載の化合物１００mgを活性成分として含むカプセル剤を通常以下の組成で製造する：
【表２】
2014074067.tif 000004
カプセル剤を、成分を混合し、サイズ１の硬ゼラチンカプセルに充填することにより製造する。
【００５７】
実施例７：３−ペンタノンとシクロヘキサンの混合物を使用したメシル酸イマチニブの結晶形Ｇの製造
約５００mgのメシル酸イマチニブを最初に約１００mlの水に溶解する。約５０μlの貯蔵溶液をCRISSY  ９６ウェルブロックに手動で分配し、ウェルあたり医薬物質の総量５mgとする。本溶液を窒素で室温でフラッシュして、溶液を乾燥させる。乾燥させた沈殿物を１２５μlの３−ペンタノンと１２５μlのシクロヘキサンの混合物に再懸濁させる。この懸濁液または溶液を、高速攪拌機を使用して、約４５−５５℃で約２時間撹拌する。次いで、本溶液を４５℃〜５５℃で窒素流下蒸発させる。
【００５８】
実施例８：メシル酸イマチニブ、Ｇ結晶形を含む錠剤
表題に記載の化合物１００mgを活性成分として含む錠剤を通常以下の組成で製造する：
【表３】
2014074067.tif 000005
製法：活性物質を担体物質と混合し、打錠機(Korsch EKO、パンチ直径１０mm)で圧縮する。
Avicelは微晶性セルロース(FMC, Philadelphia, USA)である。
PVPPXLは、架橋ポリビニルポリピロリドン(BASF, Germany)である。
Aerosilは二酸化ケイ素(Degussa, Germany)である。
【００５９】
実施例９：メシル酸イマチニブ、Ｇ結晶形を含むカプセル剤
表題に記載の化合物１００mgを活性成分として含むカプセル剤を通常以下の組成で製造する：
【表４】
2014074067.tif 000006
カプセル剤を、成分を混合し、サイズ１の硬ゼラチンカプセルに充填することにより製造する。
【００６０】
実施例１０：３−ペンタノンとＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を使用したメシル酸イマチニブの結晶形Ｈの製造
約５００mgのメシル酸イマチニブを最初に約１００mlの水に溶解する。約５０μlの貯蔵溶液をCRISSY  ９６ウェルブロックに手動で分配し、ウェルあたり医薬物質の総量５mgとする。本溶液を窒素で室温でフラッシュして、溶液を乾燥させる。乾燥させた沈殿物を１２５μlの３−ペンタノンと１２５μlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物に再懸濁させる。この懸濁液または溶液を、高速攪拌機を使用して、約４５−５５℃で約２時間撹拌する。次いで、本溶液を４５℃〜５５℃で窒素流下蒸発させる。
【００６１】
実施例１１：メシル酸イマチニブ、Ｈ結晶形を含む錠剤
表題に記載の化合物１００mgを活性成分として含む錠剤を通常以下の組成で製造する：
【表５】
2014074067.tif 000007
製法：活性物質を担体物質と混合し、打錠機(Korsch EKO、パンチ直径１０mm)で圧縮する。
Avicelは微晶性セルロース(FMC, Philadelphia, USA)である。
PVPPXLは、架橋ポリビニルポリピロリドン(BASF, Germany)である。
Aerosilは二酸化ケイ素(Degussa, Germany)である。
【００６２】
実施例１２：メシル酸イマチニブ、Ｈ結晶形を含むカプセル剤
表題に記載の化合物１００mgを活性成分として含むカプセル剤を通常以下の組成で製造する：
【表６】
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カプセル剤を、成分を混合し、サイズ１の硬ゼラチンカプセルに充填することにより製造する。
【００６３】
実施例１３：酢酸エチルとジエチルエーテルの混合物を使用したメシル酸イマチニブの結晶形Ｉの製造
約５００mgのメシル酸イマチニブを最初に約１００mlの水に溶解する。約５０μlの貯蔵溶液をCRISSY  ９６ウェルブロックに手動で分配し、ウェルあたり医薬物質の総量５mgとする。本溶液を窒素で室温でフラッシュして、溶液を乾燥させる。乾燥させた沈殿物を１２５μlの酢酸エチルと１２５μlのジエチルエーテルの混合物に再懸濁させる。この懸濁液または溶液を、高速攪拌機を使用して、約４５−５５℃で約２時間撹拌する。次いで、本溶液を４５℃〜５５℃で窒素流下蒸発させる。
【００６４】
実施例１４：メシル酸イマチニブ、Ｉ結晶形を含む錠剤
表題に記載の化合物１００mgを活性成分として含む錠剤を通常以下の組成で製造する：
【表７】
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製法：活性物質を担体物質と混合し、打錠機(Korsch EKO、パンチ直径１０mm)で圧縮する。
Avicelは微晶性セルロース(FMC, Philadelphia, USA)である。
PVPPXLは、架橋ポリビニルポリピロリドン(BASF, Germany)である。
Aerosilは二酸化ケイ素(Degussa, Germany)である。
【００６５】
実施例１５：メシル酸イマチニブ、Ｉ結晶形を含むカプセル剤
表題に記載の化合物１００mgを活性成分として含むカプセル剤を通常以下の組成で製造する：
【表８】
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カプセル剤を、成分を混合し、サイズ１の硬ゼラチンカプセルに充填することにより製造する。
【００６６】
実施例１６：酢酸エチルとＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を使用した、メシル酸イマチニブの結晶形Ｋの製造
約５００mgのメシル酸イマチニブを最初に約１００mlの水に溶解する。約５０μlの貯蔵溶液をCRISSY  ９６ウェルブロックに手動で分配し、ウェルあたり医薬物質の総量５mgとする。本溶液を窒素で室温でフラッシュして、溶液を乾燥させる。乾燥させた沈殿物を１２５μlの３−酢酸エチルと１２５μlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物に再懸濁させる。この懸濁液または溶液を、高速攪拌機を使用して、約４５−５５℃で約２時間撹拌する。次いで、本溶液を４５℃〜５５℃で窒素流下蒸発させる。
【００６７】
実施例１７：メシル酸イマチニブ、Ｋ結晶形を含む錠剤
表題に記載の化合物１００mgを活性成分として含む錠剤を通常以下の組成で製造する：
【表９】
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製法：活性物質を担体物質と混合し、打錠機(Korsch EKO、パンチ直径１０mm)で圧縮する。
Avicelは微晶性セルロース(FMC, Philadelphia, USA)である。
PVPPXLは、架橋ポリビニルポリピロリドン(BASF, Germany)である。
Aerosilは二酸化ケイ素(Degussa, Germany)である。
【００６８】
実施例１８：メシル酸イマチニブ、Ｋ結晶形を含むカプセル剤
表題に記載の化合物１００mgを活性成分として含むカプセル剤を通常以下の組成で製造する：
【表１０】
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カプセル剤を、成分を混合し、サイズ１の硬ゼラチンカプセルに充填することにより製造する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【外国語明細書】
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