(57)【要約】      （修正有）【課題】腎機能障害、心血管疾患、高血圧、II型糖尿病、高血圧又糖尿病合併症、癌、前癌病変及び浮腫の予防又は治療のための医薬の提供。【解決手段】ニコサミド（３−（３’−カルボキシ４’−ヒドロキシ−アニリノ−)−６−ニトロ−７−ヒドロキシ−８−メチル−クマリン）化合物の五つの晶型物質の使用。【選択図】図１
2014141524.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
単結晶Ｘ線回折を用いた構造解析にて、三斜晶系の対称性と、Ｐ１の空間群を示し、セルパラメーターがa=13.666Å，b=14.091Å，c=14.370Å，α＝98.95°，β=116.03°，γ＝99.98°であることを特徴とする式（Ｉ）に示すニコサミドのI型結晶。
【化１】
2014141524.tif 000046
【請求項２】
粉末Ｘ線回折分析（ＣｕＫα放射）にて、回折ピーク位置、すなわち2-Theta値（°）またはｄ値（Å）、及び回折ピークの相対強度、すなわちピーク高さの値（Height%）が、以下の特性ピーク値を示すことを特徴とする式（Ｉ）に示すニコサミドのI型結晶。
【化１】
2014141524.tif 000047
【表１】
2014141524.tif 000048
【請求項３】
ＤＳＣスペクトルにおいて、１２１℃付近での転移値を持つ吸熱ピークと、３４２℃付近での転移値を持つ発熱ピークとを有することを特徴とする請求項１または２に記載のニコサミドのI型結晶。
【請求項４】
赤外吸収スペクトルにおいて、3564.6，3341.8，3296.2，3084.9，2930.4，1917.2，1721.1，1670.8，1621.7，1557.0，1536.1，1486.8，1444.4，1385.3，1313.6，1302.0，1286.3，1238.7，1196.5，1117.8，1071.4，1016.6，965.1，912.5，849.9，830.5，791.1，763.7，746.9，727.1，674.7，620.8，578.9，557.7，527.6，508.4，460.0，436.8ｃｍ−１に吸収ピークがあり、
おもな特性吸収ピークが、3341.8，3296.2，2930.4，1917.2，1721.1，1670.8，1557.0，1385.3，1302.2，1238.7，1196.5，912.5，849.9，791.1，620.8，436.8ｃｍ−１でのピークであることを特徴とする請求項１または２に記載のニコサミドのI型結晶。
【請求項５】
単結晶Ｘ線回折を用いた構造解析にて、単斜晶系の対称性と、Ｐ２１の空間群を示し、セルパラメーターがa=7.205Å，b=32.723Å，c=8.081Å，α＝90°，β=87.77°，γ＝90°であることを特徴とする式（Ｉ）に示すニコサミドのII型結晶。
【化１】
2014141524.tif 000049
【請求項６】
粉末Ｘ線回折分析（ＣｕＫα放射）にて、回折ピーク位置、すなわち2-Theta値（°）またはｄ値（Å）、及び回折ピークの相対強度、すなわちピーク高さの値（Height%）が、以下の特性ピーク値を示すことを特徴とする式（Ｉ）に示すニコサミドのII型結晶。
【化１】
2014141524.tif 000050
【表２】
2014141524.tif 000051
【請求項７】
ＤＳＣスペクトルにおいて、３０７℃及び３４５℃付近での転移値を持つ発熱ピークを有することを特徴とする請求項５または６に記載のニコサミドのII型結晶。
【請求項８】
赤外吸収スペクトルにおいて、3299.0，3138.1，3068.8，2786.8，2448.4，1911.8，1720.0，1662.8，1621.6，1547.9，1486.1，1471.4，1442.0，1376.1，1351.7，1312.4，1286.3，1240.5，1193.4，1147.4，1117.4，1070.7，1018.8，965.3，954.1，914.9，850.5，836.1，790.2，762.5，747.0，726.1，716.4，680.2，621.7，580.1，564.0，527.0，508.5，458.5ｃｍ−１に吸収ピークがあり、
おもな特性吸収ピークが、3299.0，3138.1，3068.8，2786.8，2448.4，1911.8，1720.0，1662.8，1547.9，1376.1，1351.7，1240.5，1193.4，954.1，914.9，836.1，716.4，680.2，564.0，458.5ｃｍ−１でのピークであることを特徴とする請求項５または６に記載のニコサミドのII型結晶。
【請求項９】
単結晶Ｘ線回折を用いた構造解析にて、三斜晶系の対称性と、Ｐ１の空間群を示し、セルパラメーターがa=7.923Å，b=10.313Å，c=12.983Å，α＝90.43°，β=91.73°，γ＝72.74°であることを特徴とする式（Ｉ）に示すニコサミドのIII型結晶。
【化１】
2014141524.tif 000052
【請求項１０】
粉末Ｘ線回折分析（ＣｕＫα放射）にて、回折ピーク位置、すなわち2-Theta値（°）またはｄ値（Å）、及び回折ピークの相対強度、すなわちピーク高さの値（Height%）が、以下の特性ピーク値を示すことを特徴とする式（Ｉ）に示すニコサミドのIII型結晶。
【化１】
2014141524.tif 000053
【表３】
2014141524.tif 000054
【請求項１１】
ＤＳＣスペクトルにおいて、１９１℃付近での転移値を持つ吸熱ピークと、２９３．５℃付近での転移値を持つ発熱ピークとを有することを特徴とする請求項９または１０に記載のニコサミドのIII型結晶。
【請求項１２】
赤外吸収スペクトルにおいて、3238.6，3081.4，2787.8，2469.8，1728.7，1670.1，1621.1，1557.1，1529.8，1488.3，1472.0，1443.3，1361.5，1346.3，1314.6，1284.3，1234.4，1195.6，1117.9，1071.0，1022.7，968.2，916.6，907.1，893.4，834.3，825.1，786.8，763.0，746.5，727.1，705.2，673.9，622.9，578.7，558.9，529.2，508.3，461.0，425.6ｃｍ−１に吸収ピークがあり、
おもな特性吸収ピークが、3081.4，2469.8，1728.7，1529.8，1284.3，1234.4，1195.6，907.1，825.1，786.8，705.2，425.6ｃｍ−１でのピークであることを特徴とする請求項９または１０に記載のニコサミドのIII型結晶。
【請求項１３】
単結晶Ｘ線回折を用いた構造解析にて、三斜晶系の対称性と、Ｐ−１の空間群を示し、セルパラメーターがa=7.315Å，b=8.074Å，c=19.157Å，α＝98.91°，β=102.20°，γ＝91.55°であることを特徴とする式（Ｉ）に示すニコサミドのIV型結晶。
【化１】
2014141524.tif 000055
【請求項１４】
粉末Ｘ線回折分析（ＣｕＫα放射）にて、回折ピーク位置、すなわち2-Theta値（°）またはｄ値（Å）、及び回折ピークの相対強度、すなわちピーク高さの値（Height%）が、以下の特性ピーク値を示すことを特徴とする式（Ｉ）に示すニコサミドのIV型結晶。
【化１】
2014141524.tif 000056
【表４】
2014141524.tif 000057
【請求項１５】
ＤＳＣスペクトルにおいて、９４℃及び１７２℃付近での転移値を持つ二つの吸熱ピークと、３４２℃付近での転移値を持つ発熱ピークとを有することを特徴とする請求項１３または１４に記載のニコサミドのIV型結晶。
【請求項１６】
赤外吸収スペクトルにおいて、3565.3，3488.9，3238.7，3104.2，1719.8，1669.1，1621.6，1560.6，1537.0，1488.0，1471.6，1445.9，1379.1，1359.7，1313.6，1285.7，1258.6，1152.8，1237.1，1194.2，1118.6，1071.3，1021.5，968.3，917.5，893.2，848.5，835.4，789.2，763.4，746.7，727.2，674.4，623.1，579.1，559.4，528.8，506.1，427.9ｃｍ−１に吸収ピークがあり、
おもな特性吸収ピークが、3565.3，3488.9，3238.7，1719.8，1669.1，1560.6，1379.1，1258.6，1237.1，1194.2，835.4，427.9ｃｍ−１でのピークであることを特徴とする請求項１３または１４に記載のニコサミドのIV型結晶。
【請求項１７】
粉末Ｘ線回折分析（ＣｕＫα放射）にて、回折ピーク位置、すなわち2-Theta値（°）またはｄ値（Å）、及び回折ピークの相対強度、すなわちピーク高さの値（Height%）が、以下の特性ピーク値を示すことを特徴とする式（Ｉ）に示すニコサミドのV型結晶。
【化１】
2014141524.tif 000058
【表５】
2014141524.tif 000059
【請求項１８】
ＤＳＣスペクトルにおいて、１６９℃付近での転移値を持つ吸熱ピークと、３４５℃付近での転移値を持つ発熱ピークとを有することを特徴とする請求項１７に記載のニコサミドのV型結晶。
【請求項１９】
赤外吸収スペクトルにおいて、3565.3，3488.9，3238.7，3104.2，1719.8，1669.1，1621.6，1560.6，1537.0，1488.0，1471.6，1445.9，1379.1，1359.7，1313.6，1285.7，1258.6，1152.8，1237.1，1194.2，1118.6，1071.3，1021.5，968.3，917.5，893.2，848.5，835.4，789.2，763.4，746.7，727.2，674.4，623.1，579.1，559.4，528.8，506.1，427.9ｃｍ−１に吸収ピークがあり、
おもな特性吸収ピークが、3565.3，3488.9，3238.7，1719.8，1669.1，1560.6，1379.1，1258.6，1237.1，1194.2，835.4，427.9ｃｍ−１でのピークであることを特徴とする請求項１７に記載のニコサミドのV型結晶（非晶質）。
【請求項２０】
請求項１〜４のI型結晶、請求項５〜８のII型結晶、請求項９〜１２のIII型結晶、請求項１３〜１６のIV型結晶、請求項１７〜１９のV型結晶を任意の割合で含むニコサミドの混晶。
【請求項２１】
少なくとも、請求項１〜４のI型結晶、請求項５〜８のII型結晶、請求項９〜１２のIII型結晶、請求項１３〜１６のIV型結晶、請求項１７〜１９のV型結晶、請求項２０の混晶のいずれかを含む生薬。
【請求項２２】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のニコサミドのI型結晶の治効量と、薬力学的に受容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２３】
請求項５〜８のいずれか１項に記載のニコサミドのII型結晶の治効量と、薬力学的に受容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２４】
請求項９〜１２のいずれか１項に記載のニコサミドのIII型結晶の治効量と、薬力学的に受容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１３〜１６のいずれか１項に記載のニコサミドのIV型結晶の治効量と、薬力学的に受容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１７〜１９のいずれか１項に記載のニコサミドのV型結晶の治効量と、薬力学的に受容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２７】
請求項２０に記載のニコサミドの混晶の治効量と、薬力学的に受容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２８】
タブレット、カプセル、錠剤、注射、徐放性製剤、制御放出製剤であることを特徴とする請求項２２〜２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
腎機能障害、心血管疾患・脳血管疾患、高血圧、II型糖尿病、高血圧または糖尿病の合併症、腫瘍、前癌病変、浮腫の治療剤を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載のニコサミドのI型結晶の使用。
【請求項３０】
腎機能障害、心血管疾患・脳血管疾患、高血圧、II型糖尿病、高血圧または糖尿病の合併症、腫瘍、前癌病変、浮腫の治療剤を製造するための、請求項５〜８のいずれか１項に記載のニコサミドのII型結晶の使用。
【請求項３１】
腎機能障害、心血管疾患・脳血管疾患、高血圧、II型糖尿病、高血圧または糖尿病の合併症、腫瘍、前癌病変、浮腫の治療剤を製造するための、請求項９〜１２のいずれか１項に記載のニコサミドのIII型結晶の使用。
【請求項３２】
腎機能障害、心血管疾患・脳血管疾患、高血圧、II型糖尿病、高血圧または糖尿病の合併症、腫瘍、前癌病変、浮腫の治療剤を製造するための、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載のニコサミドのIV型結晶の使用。
【請求項３３】
腎機能障害、心血管疾患・脳血管疾患、高血圧、II型糖尿病、高血圧または糖尿病の合併症、腫瘍、前癌病変、浮腫の治療剤を製造するための、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載のニコサミドのV型結晶の使用。
【請求項３４】
腎機能障害、心血管疾患・脳血管疾患、高血圧、II型糖尿病、高血圧または糖尿病の合併症、腫瘍、前癌病変、浮腫の予防及び／または治療するための薬剤を製造するための、請求項２０に記載のニコサミドの混晶の使用。
【請求項３５】
前記腎機能障害が、糖尿病性腎症、高血圧性腎症から選択されることを特徴とする請求項２９〜３４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３６】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のニコサミドのI型結晶の治効量を投与することを含む、腎機能障害、心血管疾患・脳血管疾患、高血圧、II型糖尿病、高血圧または糖尿病の合併症、腫瘍、前癌病変、浮腫を予防及び／または治療する方法。
【請求項３７】
請求項５〜８のいずれか１項に記載のニコサミドのII型結晶の治効量を投与することを含む、腎機能障害、心血管疾患・脳血管疾患、高血圧、II型糖尿病、高血圧または糖尿病の合併症、腫瘍、前癌病変、浮腫を予防及び／または治療する方法。
【請求項３８】
請求項９〜１２のいずれか１項に記載のニコサミドのIII型結晶の治効量を投与することを含む、腎機能障害、心血管疾患・脳血管疾患、高血圧、II型糖尿病、高血圧または糖尿病の合併症、腫瘍、前癌病変、浮腫を予防及び／または治療する方法。
【請求項３９】
請求項１３〜１６のいずれか１項に記載のニコサミドのIV型結晶の治効量を投与することを含む、腎機能障害、心血管疾患・脳血管疾患、高血圧、II型糖尿病、高血圧または糖尿病の合併症、腫瘍、前癌病変、浮腫を予防及び／または治療する方法。
【請求項４０】
請求項１７〜１９のいずれか１項に記載のニコサミドのV型結晶の治効量を投与することを含む、腎機能障害、心血管疾患・脳血管疾患、高血圧、II型糖尿病、高血圧または糖尿病の合併症、腫瘍、前癌病変、浮腫を予防及び／または治療する方法。
【請求項４１】
請求項２０に記載のニコサミドの混晶の治効量を投与することを含む、腎機能障害、心血管疾患・脳血管疾患、高血圧、II型糖尿病、高血圧または糖尿病の合併症、腫瘍、前癌病変、浮腫を予防及び／または治療する方法。
【請求項４２】
前記腎機能障害が、糖尿病性腎症、高血圧性腎症から選択されることを特徴とする請求項３６〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
（ａ）ニコサミドの試料を単一または混合した溶媒に加え、完全に溶解するまで加熱し、６５℃〜７５℃の範囲の温度、相対湿度９０％以下の環境で、２４〜９０時間の再結晶を行い、I型結晶の固形物質試料を得て、
（ｂ）ニコサミドのI型結晶の固形物質試料を溶液から分離し、
（ｃ）表面の溶媒が除去されるまで、固形物質を乾燥する
ことを特徴とするニコサミドのI型結晶の製造方法。
【請求項４４】
（ａ）ニコサミドの試料を単一または混合した溶媒に加え、完全に溶解するまで加熱し、７５℃〜８５℃の範囲の温度、相対湿度９０％以下の環境で、完全に再結晶を行い、II型結晶の固形物質試料を得て、
（ｂ）ニコサミドのII型結晶の固形物質試料を溶液から分離し、
（ｃ）表面の溶媒が除去されるまで、固形物質を乾燥する
ことを特徴とするニコサミドのII型結晶の製造方法。
【請求項４５】
（ａ）ニコサミドの試料を単一または混合した溶媒に加え、完全に溶解するまで加熱し、６５℃〜７５℃の範囲の温度、相対湿度９０％以下の環境で、１００〜２４０時間の再結晶を行い、III型結晶の固形物質試料を得て、
（ｂ）ニコサミドのIII型結晶の固形物質試料を溶液から分離し、
（ｃ）表面の溶媒が除去されるまで、固形物質を乾燥する
ことを特徴とするニコサミドのIII型結晶の製造方法。
【請求項４６】
（ａ）ニコサミドの試料を単一または混合した溶媒に加え、完全に溶解するまで加熱し、８５℃〜９５℃の範囲の温度、相対湿度９０％以下の環境で、完全に再結晶を行い、IV型結晶の固形物質試料を得て、
（ｂ）ニコサミドのIV型結晶の固形物質試料を溶液から分離し、
（ｃ）表面の溶媒が除去されるまで、固形物質を乾燥する
ことを特徴とするニコサミドのIV型結晶の製造方法。
【請求項４７】
（ａ）ニコサミドの試料を単一または混合した溶媒に加え、完全に溶解するまで加熱し、７５℃〜８５℃の範囲の温度、相対湿度９０％以下の環境で、完全に再結晶を行い、ニコサミドの固形物質試料を得て、
（ｂ）ニコサミドの固形物質試料を溶液から分離し、
（ｃ）一日以上の希塩酸中で結晶を転移させ、V型結晶の固形物質試料を得て、
（ｄ）表面の溶媒が除去されるまで、固形物質を乾燥する
ことを特徴とするニコサミドのV型結晶（非晶質）の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は次のようにいくつ面に関係している：ニコサミド
（Nicousamide）化合物の五つ晶型物質を薬物原料として、ニコサミド（Nicousamide）原料薬五つの晶型物質の作った方法を含まれて、使用の五つ晶型純品およびと違って比例混晶サンプルを薬物の原料活性成分として開発した各種の薬物作製および薬物組合物だった。また、この発明はニコサミド（Nicousamide）晶型サンプルを薬物原料として、腎臓の機能よくないこと、心脳血管疾患や高血圧やII型糖尿病や高血圧または糖尿病の合併症や腫瘍、ガン前病変、水腫などの疾病に応用して、および各種の病気を治療することの過程で、晶型の影響によって薬物は生物の体躯内に血濃度を引き上げ、そして治療の役割を発揮している。
【背景技術】
【０００２】
ニコサミド （Nicousamide）（化学の名称：3-(3’-カルボキシ4’-ヒドロキシ-アニリノ-)-6-ニトロ-7-ヒドロキシ- 8-メチル-クマリン；英語の名称：3-(3’-carboxy-4’-hydroxy-anilino-carbo-)-6-nitro-7-
hydroxy-8-methyl-coumarin），化合物の構造は以下の通り：
【０００３】
【化１】
2014141524.tif 000003
【０００４】
ニコサミド （Nicousamide）化合物の構造
【０００５】
中国の特許CN1506359A(公示号)とCN1829506(公示号）の中で中国医学科学院の薬物研究所が発明した“新しいクマリンアミド誘導体とその作り方法やその薬組合物と使い道”[2、3]を記述した。そのうち、ニコサミド
（Nicousamide）とその誘導体の作り方法に関係している、およびこの種の化合物の薬組合物が含まれているの薬物を腎臓の機能よくないこと、高血圧、心脳血管疾患、II型糖尿病や高血圧または糖尿病の合併症や腫瘍、ガン前病変、水腫などの疾病に応用する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】中国特許第１５０６３５９号明細書
【特許文献２】中国特許第１８２９５０６号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
この発明の目的の一つ：ニコサミド
（Nicousamide）のサンプルの晶I型、晶II型、晶III型、晶IV型と晶V型などの五つの固体物質の存在形式を提供する。
【０００８】
この発明の目的の二つ：ニコサミド（Nicousamide）の晶I型、晶II型、晶III型、晶IV型と晶V型などの五つの固体物質の作製工芸方法を提供する。
【０００９】
この発明の目的の三つ：ニコサミド（Nicousamide）の晶I型、晶II型、晶III型、晶IV型と晶V型の純品を提供し、または上述の五つの晶型が含まれていた、任意に違う組成成分の比率のとおりに、混合晶型サンプルを薬物原料として、一種あるいは多様な賦形剤の組み合わせ薬物を混合して、片剤やカプセルや丸薬や注射薬および各種の緩和と控放（controlled release）製剤などのさまざまな薬物製剤の様式を製造しました。
【００１０】
この発明の目的の四つ：ニコサミド（Nicousamide）の晶I型、晶II型、晶III型、晶IV型と晶V型の純品を提供した薬物原料として、または上述の五つの晶型サンプルによって違う組成成分の比率のとおりに、混合晶型の薬物原料を製造して、腎臓の機能よくないこと、心脳血管疾患、高血圧、II型糖尿病、高血圧または糖尿病の合併症、腫瘍、ガン前病変、水腫などの疾病に応用する。固体物質の晶型によって違いのため、薬物を高め、治療作用を発揮する場合に発生する生物体内の血剤の濃度が変化します。
【００１１】
この発明の目的の五つ：ニコサミド（Nicousamide）の晶I型、晶II型、晶III型、晶IV型と晶V型の純品および混合晶型サンプルを提供し、固体薬物の活性成分原料として、腎臓の機能よくないこと、心脳血管疾患、高血圧、II型糖尿病、高血圧または糖尿病の合併症、腫瘍、ガン前病変、水腫など腎臓の機能よくないこと、心脳血管疾患、高血圧、II型糖尿病、高血圧または糖尿病の合併症、腫瘍、ガン前病変、水腫などの疾病の薬物および組合物に応用する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
この発明の目的の達成のために、次のように技術プランを採用しなければならない：
ニコサミド（Nicousamide）I型サンプルの形態の特徴：
1.  ニコサミド（Nicousamide）晶I型の固体物質、単晶X線衍射を使った構造解析を行うの場合には、三斜晶系の対称性を持って、空間群P1、セルパラメ-タ-値は a=13.666オングストロ-ム，b=14.091オングストロ-ム，c=14.370オングストロ-ム，α＝98.95°，β=116.03°，γ＝99.98°を示しました。
【００１３】
晶I型固体サンプルの中でニコサミド（Nicousamide）C18H12N2O9分子が含まれているのほかに、N,N’-ジメチルホルムアミドの結晶溶剤分子の存在だった。結晶状態の下に一つユニットの非対称性
に含まれている四つのと似たようなニコサミド（Nicousamide）の化合物の分子や5.5個のDMF分子がいる、ニコサミド
（Nicousamide）とN,N’-ジメチルホルムアミド分子の割合は4.0:5.5である。図1はニコサミド（Nicousamide）サンプル分子の構造図を示し、図2はニコサミド（Nicousamide）分子の立体構造の投影図を示し、図3はニコサミド（Nicousamide）晶I型サンプルの分子セルパラメ-タの積み重ね投影図を示し、テ-ブル1は非水素原子の座標パラメ-タ-および等価温度因子値を示し、テ-ブル2は成ボンド原子のボンド長値を示し、テ-ブル3は成ボンド原子のボンド角値を示した。
【００１４】
【表１】
2014141524.tif 000004
【００１５】
【表２】
2014141524.tif 000005
【００１６】
【表３】
2014141524.tif 000006
【００１７】
2.  ニコサミド（Nicousamide）晶I型の固体物質は粉X線回折分析を使ったの場合(CuKα輻射)については、回折ピ-ク位置が2-Theta値(°)またはd値(オングストロ-ム)や回折ピ-クが相対的に強度に示され、高いピ-ク値(Height%）が特徴ピ-ク値の場合には晶態固体物質（テ-ブル4,図4)に示される:
【００１８】
【表４】
2014141524.tif 000007
【００１９】
3.  ニコサミド（Nicousamide）晶I型の固体物質のDSC図録(図5)の中で一つ吸熱ピ-ク であり、その変えて値が121°Cぐらいのところにおいて、一つ熱放出ピ-クであり、変えて値が342°Cぐらいにおいてもがある。
【００２０】
4.  ニコサミド（Nicousamide）晶I型の固体物質の赤外線吸収スペクトル(図6)が3564.6、3341.8、3296.2、3084.9、2930.4、1917.2、1721.1、1670.8、1621.7、1557.0、1536.1、1486.8、1444.4、1385.3、1313.6、1302.0、1286.3、1238.7、1196.5、1117.8、1071.4、1016.6、965.1、912.5、849.9、830.5、791.1、763.7、746.9、727.1、674.7、620.8、578.9、557.7、527.6、508.4、460.0、436.8cm-1のところにおいて吸収ピ-クがあり、その中341.8、3296.2、2930.4、1917.2、1721.1、1670.8、1557.0、1385.3、1302.2、1238.7、1196.5、912.5、849.9、791.1、620.8、436.8 cm-1ピ-クがニコサミド（Nicousamide）晶I型の固体物質の主な特徴吸収ピ-クである。
【００２１】
この発明によってのニコサミド（Nicousamide）晶I型は基本的に適化の純粋なニコサミド（Nicousamide）晶I型を薬用活性物質に用いる、すなわち基本的に他の晶型のニコサミド（Nicousamide）が含まれていません。しかし、この発明も他の一種や多様なニコサミド（Nicousamide）の混合したニコサミド（Nicousamide）晶I型に含まれている。もし薬用活性物質はニコサミド（Nicousamide）晶I型と他のニコサミド（Nicousamide）晶型の混合物がありましたら、同物質が適化の少なくとも50%のニコサミド（Nicousamide）晶I型が含まれ、また適化の少なくとも70%のニコサミド（Nicousamide）晶I型が含まれ、いっそう適化の少なくとも80 %のニコサミド（Nicousamide）晶I型が含まれ、さらに適化の少なくとも90%のニコサミド（Nicousamide）晶I型が含まれ、ますます適化の少なくとも95%のニコサミド（Nicousamide）晶I型が含まれ、最も適化の少なくとも98%のニコサミド（Nicousamide）晶I型が含まれている。
【００２２】
本発明も一種薬物組合物が含まれている、この薬物組合物がニコサミド（Nicousamide）晶I型と薬力学のうえで受けることになっている担体が含有する。
【００２３】
本発明もニコサミド（Nicousamide）晶I型の作製方法を提供した。
（a）単なる溶剤又は混合溶剤を用い、ニコサミド（Nicousamide）サンプルを完全に溶解するまでに加熱する。温度が65〜75℃、又相対湿度が90％以内の環境に放置し、再結晶させてから生育時間24時間〜90時間を経て、最終の固体物質サンプルを得られる。
（b）当該溶液によりニコサミド（Nicousamide）晶I型固体物質サンプルを分離する； （c）その固体物質を乾燥するようになるまで表面溶剤から除かれる。
【００２４】
前述の溶剤システムは単一または混合溶剤システムができ、たとえばDMFまたはDMFと混合することができる溶剤の中で、メタノ-ル、アルコ-ル、95%アルコ-ル、アンモニア水、塩酸、水など単一の溶剤からDMFと混合することができる溶剤に選んだ。
優先的に選択の溶剤はDMF、アルコ-ル、95%アルコ-ルであり、最優先の溶剤はDMFだった。
【００２５】
混合溶剤としてメタノ-ル、アルコ-ル、95%アルコ-ル、DMF、アンモニア水、塩酸、水から選択して、これらと違う溶剤を組合して(2種類あるいは2種類以上の溶剤を混ぜて使う)、と違って組成成分の比率で作った混合溶剤システムである。混合溶剤の中で優先的に選択の溶剤はDMFと水の混合溶剤である。
【００２６】
温度は65°C~ 75°Cで、優先的に選択のが67°C ~ 74°Cで、もっとも優先的に選択のが68°C~ 72°Cである。
相対湿度の範囲は90 %以下、優先的に選択のが70 %以下だが、もっとも優先的に選択のが50%以下で、最も優先的に選択のが40 %以下である。
結晶の時間は24時間-90時間で、優先的に選択のが48時間- 80時間で、最も優先的に選択のが72時間である。
【００２７】
ニコサミド（Nicousamide）晶II型サンプルの形の特徴があります：
1 .ニコサミド（Nicousamide）晶II型固体物質の特徴は単結晶X線回折で構造解析を行った場合が単斜晶系対称性を持って、空間群がP21で、セルパラメ-タの値はa=7.205 オングストロ-ム、b=32.723 オングストロ-ム、c =8.081 オングストロ-ム、α＝90°、β=87.77°、γ＝90°を示される。
晶II型固体サンプルではニコサミド（Nicousamide）C18H12N2O9分子を含まれていることのほか、一定比率のジメチルアミン(CH3)2NH結晶溶剤とH2O結晶水分子も含まれている。結晶状態の下に一つ非対称の単位の中で含まれている2つ同じようなニコサミド（Nicousamide）化合物の分子と0 . 5ジメチルアミンと0 . 5結晶状態水分子で構成されており、ニコサミド（Nicousamide）とジメチルアミンと結晶状態水分子の割合は2.0:0.5:0.5である。  図7はニコサミド（Nicousamide）晶II型サンプルの分子ユニットセルの積み重ね投影図を示し、テ-ブル5はニコサミド（Nicousamide）晶II型サンプル非水素原子の座標パラメ-タ-および等価温度因子値を示し、テ-ブル6はニコサミド（Nicousamide）晶II型サンプ成ボンド原子のボンド長値を示し、テ-ブル7はニコサミド（Nicousamide）晶II型サンプル成ボンド原子のボンド角値を示した。
【００２８】
【表５】
2014141524.tif 000008
【００２９】
【表６】
2014141524.tif 000009
【００３０】
【表７】
2014141524.tif 000010
【００３１】
2.  ニコサミド（Nicousamide）晶II型の固体物質の特徴は粉X線回折で分析を行ったの場合(CuKαα輻射)については、回折ピ-ク位置が2-Theta値(°)またはd値(オングストロ-ム)と回折ピ-クが相対的に強度に示され、高いピ-ク値(Height%）が特徴ピ-ク値の場合には晶態固体物質（テ-ブル8,図8)に示される:
【００３２】
【表８】
2014141524.tif 000011
【００３３】
3.  ニコサミド（Nicousamide）晶II型の固体物質の特徴はそのDSC図録(図9)の中で二つ熱放出ピ-ク であり、その変えて値がそれぞれ307°Cぐらいの固体と345°C ぐらいにおいてがある。
【００３４】
4.  ニコサミド（Nicousamide）晶II型の固体物質の特徴はその赤外線吸収スペクトル(図10)が3299.0、3138.1、3068.8、2786.8、2448.4、1911.8、1720.0、1662.8、1621.6、1547.9、1486.1、1471.4、1442.0、1376.1、1351.7、1312.4、1286.3、1240.5、1193.4、1147.4、1117.4、1070.7、1018.8、965.3、954.1、914.9、850.5、836.1、790.2、762.5、747.0、726.1、716.4、680.2、621.7、580.1、564.0、527.0、508.5、458.5cm-1のところにおいて吸収ピ-クがあり、その中3299.0、3138.1、3068.8、2786.8、2448.4、1911.8、1720.0、1662.8、1547.9、1376.1、1351.7、1240.5、1193.4、954.1、914.9、836.1、716.4、680.2、564.0、458.5cm-1ピ-クがニコサミド（Nicousamide）晶II型の固体物質の主な特徴吸収ピ-クである。
【００３５】
この発明によってのニコサミド（Nicousamide）晶II型は基本的に最適化の純粋なニコサミド（Nicousamide）晶II型を薬用活性物質に用いる、すなわち基本的に他の晶型のニコサミド（Nicousamide）が含まれていません。しかし、この発明も他の一種や多様なニコサミド（Nicousamide）の混合したニコサミド（Nicousamide）晶II型に含まれている。もし薬用活性物質はニコサミド（Nicousamide）晶II型と他のニコサミド（Nicousamide）晶型の混合物がありましたら、同物質が適化の少なくとも50%のニコサミド（Nicousamide）晶II型が含まれ、また適化の少なくとも70%のニコサミド（Nicousamide）晶II型が含まれ、いっそう適化の少なくとも80 %のニコサミド（Nicousamide）晶II型が含まれ、さらに適化の少なくとも90%のニコサミド（Nicousamide）晶II型が含まれ、ますます適化の少なくとも95%のニコサミド（Nicousamide）晶II型が含まれ、最も適化の少なくとも98%のニコサミド（Nicousamide）晶I型が含まれている。
【００３６】
本発明も一種薬物組合物が含まれている、この薬物組合物がニコサミド（Nicousamide）晶II型と薬力学のうえで受けることになっている担体が含まれている。
【００３７】
本発明もニコサミド（Nicousamide））晶II型の作製方法を提供した。
【００３８】
（a）単なる溶剤又は混合溶剤を用い、ニコサミド（Nicousamide）サンプルを完全に溶解するまでに加熱する。温度が75〜85℃、相対湿度が90％以内の環境に放置し、再結晶を経て、ニコサミド（Nicousamide）晶II型の固体物質サンプルを得られる。
（b）当該溶液によりニコサミド（Nicousamide）晶II型固体物質サンプルを分離する；
（c）その固体物質を乾燥するようになるまで表面溶剤から除かれる。
【００３９】
前述の溶剤システムは単一または混合溶剤システムができ、たとえばDMFまたはDMFと混合することができる溶剤の中で、メタノ-ル、アルコ-ル、95%アルコ-ル、アンモニア水、塩酸、水など単一の溶剤からDMFと混合することができる溶剤に選んだ。
優先的に選択の溶剤はDMF、アルコ-ル、95%アルコ-ルであり、最優先の溶剤はDMFである。
【００４０】
混合溶剤としてメタノ-ル、アルコ-ル、95%アルコ-ル、DMF、アンモニア水、塩酸、水から選択して、これらと違う溶剤を組合して(2種類あるいは2種類以上の溶剤を混ぜて使う)、と違って組成成分の比率で作った混合溶剤システムである。混合溶剤の中で優先的に選択の溶剤はDMFと水の混合溶剤である。
温度は75°C~ 85°Cで、優先的に選択のが77°C ~ 84°Cで、もっとも優先的に選択のが78°C~ 82°Cである。
【００４１】
相対湿度の範囲は90 %以下、優先的に選択のが70 %以下だが、もっとも優先的に選択のが50%以下で、最も優先的に選択のが40 %以下である。
結晶の時間は24時間-120時間で、優先的に選択のが36時間- 96時間で、最も優先的に選択のが48時間である。
【００４２】
ニコサミド（Nicousamide）晶III型サンプルの形の特徴があります：
【００４３】
本発明でニコサミド（Nicousamide）晶III型の固体物質サンプルを得られ、
その特徴は単結晶X線回折で構造解析を行った場合が三斜晶系対称性を持って、空間群がP1で、セルパラメ-タの値はa=7.923オングストロ-ム，b=10.313オングストロ-ム，c=12.983オングストロ-ム，α＝90.43°，β=91.73°，γ＝72.74°を示される。
【００４４】
晶III型固体サンプルではニコサミド（Nicousamide）C18H12N2O9分子を含まれていることのほか、ジメチルアミン(CH3)2NH結晶溶剤分子も含まれている。結晶状態の下に一つ非対称の単位の中でニコサミド（Nicousamide）分子とジメチルアミン分子の割合は2:2である。  図11はニコサミド（Nicousamide）晶III型の分子ユニットセルの積み重ね投影図を示し、テ-ブル9はニコサミド（Nicousamide）晶III型非水素原子の座標パラメ-タ-および等価温度因子値を示し、テ-ブル10はニコサミド（Nicousamide）晶III型成ボンド原子のボンド長値を示し、テ-ブル11はニコサミド（Nicousamide）晶III型成ボンド原子のボンド角値を示した。
【００４５】
【表９】
2014141524.tif 000012
【００４６】
【表１０】
2014141524.tif 000013
【００４７】
【表１１】
2014141524.tif 000014
【００４８】
2.   ニコサミド（Nicousamide）晶III型の固体物質の特徴は粉X線回折で分析を行ったの場合(CuKα輻射)については、回折ピ-ク位置が2-Theta値(°)またはd値(オングストロ-ム)と回折ピ-クが相対的に強度に示され、高いピ-ク値(Height%）が特徴ピ-ク値の場合には結晶状態固体物質（テ-ブル12,図12)に示される:
【００４９】
【表１２】
2014141524.tif 000015
【００５０】
3.  ニコサミド（Nicousamide）晶III型の固体物質の特徴はそのDSC図録(図13)の中で一つ吸熱ピ-クであり、その変えて値が191°Cぐらいのところにおいて、一つ熱放出ピ-クであり、その変えて値が293.5°C ぐらいにおいてがある。
【００５１】
4.  ニコサミド（Nicousamide）晶III型の固体物質の特徴はその赤外線吸収スペクトル(図14)が3238.6、3081.4、2787.8、2469.8、1728.7、1670.1、1621.1、1557.1、1529.8、1488.3、1472.0、1443.3、1361.5、1346.3、1314.6、1284.3、1234.4、1195.6、1117.9、1071.0、1022.7、968.2、916.6、907.1、893.4、834.3、825.1、786.8、763.0、746.5、727.1、705.2、673.9、622.9、578.7、558.9、529.2、508.3、461.0、425.6cm-1のところにおいて吸収ピ-クがあり、その中3081.4、2469.8、1728.7、1529.8、1284.3、1234.4、1195.6、907.1、825.1、786.8、705.2、425.6cm-1ピ-クがニコサミド（Nicousamide）晶III型の固体物質の主な特徴吸収ピ-クである。
【００５２】
この発明によってのニコサミド（Nicousamide）晶III型は基本的に最適化の純粋なニコサミド（Nicousamide）晶III型を薬用活性物質に用いる、すなわち基本的に他の晶型のニコサミド（Nicousamide）が含まれていません。しかし、この発明も他の一種や多様なニコサミド（Nicousamide）の混合したニコサミド（Nicousamide）晶III型に含まれている。もし薬用活性物質はニコサミド（Nicousamide）晶III型と他のニコサミド（Nicousamide）晶型の混合物がありましたら、同物質が適化の少なくとも50%のニコサミド（Nicousamide）晶III型が含まれ、また適化の少なくとも70%のニコサミド（Nicousamide）晶III型が含まれ、いっそう適化の少なくとも80 %のニコサミド（Nicousamide）晶III型が含まれ、さらに適化の少なくとも90%のニコサミド（Nicousamide）晶III型が含まれ、ますます適化の少なくとも95%のニコサミド（Nicousamide）晶III型が含まれ、最も適化の少なくとも98%のニコサミド（Nicousamide）晶III型が含まれている。
【００５３】
本発明も一種薬物組合物が含まれている、この薬物組合物がニコサミド（Nicousamide）晶III型と薬力学のうえで受けることになっている担体が含まれている。
【００５４】
本発明もニコサミド（Nicousamide））晶III型の作製方法を提供した。
【００５５】
（a）単なる溶剤又は混合溶剤システムを用い、ニコサミド（Nicousamide）サンプルを完全に溶解するまでに加熱する。温度が65〜75℃、相対湿度が90％以内の環境に放置し、再結晶の生まれ育ったの時間が100時間~ 240時間を経て、最終の作製がニコサミド（Nicousamide）晶III型の固体物質サンプルを得られる。
（b）当該溶液によりニコサミド（Nicousamide）晶III型固体物質サンプルを分離する； （c）その固体物質を乾燥するようになるまで表面溶剤から除かれる。
【００５６】
前述の溶剤システムは単一または混合溶剤システムができ、たとえばDMFまたはDMFと混合することができる溶剤の中で、メタノ-ル、アルコ-ル、95%アルコ-ル、アンモニア水、塩酸、水など単一の溶剤からDMFと混合することができる溶剤に選んだ。
優先的に選択の溶剤はDMF、アルコ-ル、95%アルコ-ルであり、最優先の溶剤はDMFである。
【００５７】
混合溶剤としてメタノ-ル、アルコ-ル、95%アルコ-ル、DMF、アンモニア水、塩酸、水から選択して、これらと違う溶剤を組合して(2種類あるいは2種類以上の溶剤を混ぜて使う)、と違って組成成分の比率で作った混合溶剤システムである。混合溶剤の中で優先的に選択の溶剤はDMFと水の混合溶剤である。
【００５８】
温度は65°C~ 75°Cで、優先的に選択のが67°C ~ 74°Cで、もっとも優先的に選択のが68°C~ 72°Cである。
相対湿度の範囲は90 %以下、優先的に選択のが70 %以下だが、もっとも優先的に選択のが50%以下で、最も優先的に選択のが40 %以下である。
結晶の時間は100時間-240時間で、優先的に選択のが110時間- 180時間で、最も優先的に選択のが120時間である。
【００５９】
ニコサミド（Nicousamide）晶IV型サンプルの形の特徴があります：
【００６０】
1.  ニコサミド（Nicousamide）晶IV型の固体物質サンプルは単結晶X線回折で構造解析を行った場合が一つニコサミド（Nicousamide）
晶IV型固体物質が含まれている、その特徴は単結晶X線回折で構造解析を行った場合が表現し
ている三斜晶系対称性を持って、空間群がP1で、セルパラメ-タの値はa=7.315オングストロ-ム，b=8.074オングストロ-ム，c=19.157オングストロ-ム，α＝98.91°，β=102.20°，γ＝91.55°を示される。
【００６１】
晶IV型固体サンプルではニコサミド（Nicousamide）C18H12N2O9分子を含まれていることのほか、N,N’ジメチルホルムアミド（あるいはDMFと呼ばれる）(CH3)2NCHO結晶溶剤分子も含まれている。結晶状態の下に一つ非対称の単位の中でニコサミド（Nicousamide）分子とDMF分子の割合は1:1である。図15はニコサミド（Nicousamide）晶IV型の分子ユニットセルの積み重ね投影図を示し、テ-ブル13はニコサミド（Nicousamide）晶IV型非水素原子の座標パラメ-タ-および等価温度因子値を示し、テ-ブル14はニコサミド（Nicousamide）晶IV型成ボンド原子のボンド長値を示し、テ-ブル15はニコサミド（Nicousamide）晶IV型成ボンド原子のボンド角値を示した。
【００６２】
【表１３】
2014141524.tif 000016
【００６３】
【表１４】
2014141524.tif 000017
【００６４】
【表１５】
2014141524.tif 000018
【００６５】
2.ニコサミド（Nicousamide）晶IV型の固体物質の特徴は粉X線回折で分析を行ったの場合(CuKαα輻射)については、回折ピ-ク位置が2-Theta値(°)またはd値(オングストロ-ム)と回折ピ-クが相対的に強度に示され、高いピ-ク値(Height%）が特徴ピ-ク値の場合には結晶状態固体物質（テ-ブル16,図16)に示される:
【００６６】
【表１６】
2014141524.tif 000019
【００６７】
3.  ニコサミド（Nicousamide）晶IV型の固体物質の特徴はそのDSC図録(図17)の中で二つ吸熱ピ-クであり、その変えて値がそれぞれ94°Cと  172°Cぐらいのとこ
ろにおいて、一つ熱放出ピ-クであり、その変えて値が342°C ぐらいにおいてがある。
【００６８】
4.  ニコサミド（Nicousamide）晶IV型の固体物質の特徴はその赤外線吸収スペクトル(図18)が3565.3、3488.9、3238.7、3104.2、1719.8、1669.1、1621.6、1560.6、1537.0、1488.0、1471.6、1445.9、1379.1、1359.7、1313.6、1285.7、1258.6、1152.8、1237.1、1194.2、1118.6、1071.3、1021.5、968.3、917.5、893.2、848.5、835.4、789.2、763.4、746.7、727.2、674.4、623.1、579.1、559.4、528.8、506.1、427.9cm-1のところにおいて吸収ピ-クがあり、その中3565.3、3488.9、3238.7、1719.8、1669.1、1560.6、1379.1、1258.6、1237.1、1194.2、835.4、427.9cm-1ピ-クがニコサミド（Nicousamide）晶IV型の固体物質の主な特徴吸収ピ-クである。
【００６９】
この発明によってのニコサミド（Nicousamide）晶IV型は基本的に最適化の純粋なニコサミド（Nicousamide）晶IV型を薬用活性物質に用いる、すなわち基本的に他の晶型のニコサミド（Nicousamide）が含まれていません。しかし、この発明も他の一種や多様なニコサミド（Nicousamide）の混合したニコサミド（Nicousamide）晶IV型に含まれている。もし薬用活性物質はニコサミド（Nicousamide）晶IV型と他のニコサミド（Nicousamide）晶型の混合物がありましたら、同物質が適化の少なくとも50%のニコサミド（Nicousamide）晶IV型が含まれ、また適化の少なくとも70%のニコサミド（Nicousamide）晶IV型が含まれ、いっそう適化の少なくとも80 %のニコサミド（Nicousamide）晶IV型が含まれ、さらに適化の少なくとも90%のニコサミド（Nicousamide）晶IV型が含まれ、ますます適化の少なくとも95%のニコサミド（Nicousamide）晶IV型が含まれ、最も適化の少なくとも98%のニコサミド（Nicousamide）晶IV型が含まれている。
【００７０】
本発明も一種薬物組合物が含まれている、この薬物組合物がニコサミド（Nicousamide）晶IV型と薬力学のうえで受けることになっている担体が含まれている。
【００７１】
本発明もニコサミド（Nicousamide））晶IV型の作製方法を提供した。
【００７２】
（a）単なる溶剤又は混合溶剤システムを用い、ニコサミド（Nicousamide）サンプルを完全に溶解するまでに加熱する。温度が85°C〜95°C、相対湿度が90％以内の環境に放置し、再結晶を経て、完全に最終の作製がニコサミド（Nicousamide）晶IV型の固体物質サンプルを得られる。
（b）当該溶液によりニコサミド（Nicousamide）晶IV型固体物質サンプルを分離する；
（c）その固体物質を乾燥するようになるまで表面溶剤から除かれる。
【００７３】
前述の溶剤システムは単一または混合溶剤システムができ、たとえばDMFまたはDMFと混合することができる溶剤の中で、メタノ-ル、アルコ-ル、95%アルコ-ル、アンモニア水、塩酸、水など単一の溶剤からDMFと混合することができる溶剤に選んだ。
優先的に選択の溶剤はDMF、アルコ-ル、95%アルコ-ルであり、最優先の溶剤はDMFである。
【００７４】
混合溶剤としてメタノ-ル、アルコ-ル、95%アルコ-ル、DMF、アンモニア水、塩酸、水から選択して、これらと違う溶剤を組合して(2種類あるいは2種類以上の溶剤を混ぜて使う)、と違って組成成分の比率で作った混合溶剤システムである。混合溶剤の中で優先的に選択の溶剤はDMFと水の混合溶剤である。
【００７５】
温度は85°C~ 95°Cで、優先的に選択のが87°C ~ 94°Cで、もっとも優先的に選択のが88°~ 92°Cである。
相対湿度の範囲は90 %以下、優先的に選択のが70 %以下だが、もっとも優先的に選択のが50%以下で、最も優先的に選択のが40 %以下である。
結晶の時間は24時間-120時間で、優先的に選択のが36時間- 96時間で、最も優先的に選択のが72時間である。
【００７６】
ニコサミド（Nicousamide）晶V型（非結晶状態）サンプルの形の特徴があります：
【００７７】
1.  ニコサミド（Nicousamide）晶V型（非結晶状態）の固体物質としてその特徴は非晶態固体にアソシエ-ション水が含まれて、しかし他の溶剤分子が含まれていません。粉X線回折で分析を行ったの場合(CuKα輻射)については、回折ピ-ク位置が2-Theta値(°)またはd値(オングストロ-ム)と回折ピ-クが相対的に強度に示され、高いピ-ク値(Height%）が以下のような特徴ピ-ク値の場合には固体物質（テ-ブル17,図19)に示される:
【００７８】
【表１７】
2014141524.tif 000020
【００７９】
2.  ニコサミド（Nicousamide）晶V型の固体物質の特徴はそのDSC図録(図20)の中で一つ吸熱ピ-クであり、その変えて値が169°Cのとこ ろにおいて、一つ熱放出ピ-クであり、その変えて値が345°C ぐらいにおいてがある。
3.  ニコサミド（Nicousamide）晶V型の固体物質の特徴はその赤外線吸収スペクトル(図18)が3565.3、3488.9、3238.7、3104.2、1719.8、1669.1、1621.6、1560.6、1537.0、1488.0、1471.6、1445.9、1379.1、1359.7、1313.6、1285.7、1258.6、1152.8、1237.1、1194.2、1118.6、1071.3、1021.5、968.3、917.5、893.2、848.5、835.4、789.2、763.4、746.7、727.2、674.4、623.1、579.1、559.4、528.8、506.1、427.9cm-1のところにおいて吸収ピ-クがあり、その中3565.3、3488.9、3238.7、1719.8、1669.1、1560.6、1379.1、1258.6、1237.1、1194.2、835.4、427.9cm-1ピ-クがニコサミド（Nicousamide）晶V型の固体物質の主な特徴吸収ピ-クである。
【００８０】
この発明によってのニコサミド（Nicousamide）晶V型は基本的に最適化の純粋なニコサミド（Nicousamide）晶V型を薬用活性物質に用いる、すなわち基本的に他の晶型のニコサミド（Nicousamide）が含まれていません。しかし、この発明も他の一種や多様なニコサミド（Nicousamide）の混合したニコサミド（Nicousamide）晶V型に含まれている。もし薬用活性物質はニコサミド（Nicousamide）晶V型と他のニコサミド（Nicousamide）晶型の混合物がありましたら、同物質が適化の少なくとも50%のニコサミド（Nicousamide）晶V型が含まれ、また適化の少なくとも70%のニコサミド（Nicousamide）晶V型が含まれ、いっそう適化の少なくとも80 %のニコサミド（Nicousamide）晶V型が含まれ、さらに適化の少なくとも90%のニコサミド（Nicousamide）晶V型が含まれ、ますます適化の少なくとも95%のニコサミド（Nicousamide）晶V型が含まれ、最も適化の少なくとも98%のニコサミド（Nicousamide）晶V型が含まれている。
【００８１】
この発明も一種薬物組合物が含まれている、この薬物組合物がニコサミド（Nicousamide）晶V型と薬力学のうえで受けることになっている担体が含まれている。
【００８２】
本パテントは又ニコサミド結晶V型(非結晶態)の製造方法を提供する。
（a）単なる溶剤又は混合溶剤を用い、ニコサミドサンプルを完全に溶解するまでに加熱する。温度が75〜85℃、又相対湿度が90％以内の環境に放置し、再結晶させてからニコサミド固体サンプルが得られる。
（b）当該溶液よりニコサミド固体サンプルを分離する；
（c）又希釈塩酸を経て、1日以上のクリスタル変換をすれば、最終的に結晶v型が得られる。
（d）固体物質表層の溶剤が無くなるまで乾燥させる。
【００８３】
上記溶剤とは単なる溶剤又混合溶剤システムを指す。例えばDMF又DMFに溶ける溶剤。DMFに溶ける溶剤がメタロ-ル、エタロ-ル、95％エタロ-ル、アンモニア、塩酸、水等の溶剤より選ばれる。好適なのはDMF、エタロ-ル、95％エタロ-ルであるが、最優がDMFである。
【００８４】
混合溶剤はメタロ-ル、エタロ-ル、95％エタロ-ル、アンモニア、塩酸、水等の溶剤の組み合わせ(二種類又は二種類以上の溶剤を混合させる)或いは、一定の比率にて作られる混合溶剤である。混合溶剤の中にDMFと水の混合溶剤が好適だとされている。
【００８５】
温度が75〜85℃であるが、77〜84が好適で、78〜82が最高だとされている。
相対湿度が90％以下であるが、70％以下が好適で、50％以下が更なる好適で、40％以下が最高だとされている。
結晶時間が24〜120時間であるが、36-96が好適で、48時間が最高だとされている。
【００８６】
本パテントはニコサミド結晶固体物質を配合剤薬物のアクティブ成分と使用することも述べる。、配合剤薬物の製造方法は数種類の賦形剤にて、ニコサミドのI，II，III，IV，V型純晶系固体物質、或いは違う晶系を違う比率で混合させる固体物質を薬物のアクティブ成分に使用することである。
【００８７】
上記混合剤薬物は公的な製造方法にて造られる可。ニコサミドを一種類又は多種の薬学上受け入れれる固体又は液体賦形剤/アジュバントを結合させて、人間又動物に使用可能なあらゆる薬物を作れるが、ニコサミドの重量パ-センテ-ジが混合剤の0.1〜95％である。
【００８８】
ニコサミト又ニコサミトが含む混合剤はユニット調薬で投与される。投与ル-トが経口投与と非経口投与で、例えば経口、静脈注射、点滴、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、目、肺と呼吸、皮膚、直腸等。
【００８９】
投与薬物は液体、固体又は半固体でも良い。液体製剤が溶液剤(水溶液とコロイド溶液)、乳剤(0/w型、w/０型、ダブルエマルション)、サスペンション、注射剤(注射、インジェクション、点滴)、目薬、鼻薬、ロ-ション剤、塗り薬等。固体製剤が錠剤(タブレット、腸溶性コ-ティング錠、トロ-チ剤、チュアブル錠、発泡性錠剤、口腔内崩壊錠)、カプセル（ハ-ドカプセル、軟カプセル、腸溶性カプセル）、粒剤、パウダ-、ペレット、ピル、座薬、リム-バ-、SMD、エアロゾル、スプレ-等。半固体製剤が軟膏、ゲル、パップ等有る。
【００９０】
ニコサミドは通常製剤以外に、徐放剤、放出制御剤、タ-ゲティング剤又あらゆる微粒投与剤を作れる。
【００９１】
ニコサミトをタブレットに作るには、公的な賦形剤を使用しても良い。賦形剤はシンナ-、接着剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤のことである。シンナ-は澱粉、デキストリン、スクロ-ス、グルコ-ス、乳糖、キシリト-ル、ソルビト-ル、マンニト-ル、微晶セルロ-ス、硫酸カルシウム、二リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等。湿潤剤は水、エタノ-ル、イソプロパノ-ル等。接着剤は澱粉、デキストリン、シロップ、蜂蜜、グルコ-ス溶液、微結晶性セルロ-ス、カルボキシメチルセルロ-スナトリウム、メチルセルロ-ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロ-ス、エチルセルロ-ス、アクリル樹脂、カルボマ-、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコ-ル等。崩壊剤は乾燥デンプン、微結晶セルロ-ス、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ-ス、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロ-スナトリウム、カルボキシメチルスタ-チナトリウム、炭酸水素ナトリウムとクエン酸、ポリオキシエチレンソルビト-ルアルコ-ル脂肪酸エステル、ドデシル硫酸ナトリウム等。滑沢剤と流動促進剤はタルク、シリカ、ステアリン酸塩、酒石酸、流動パラフィン、ポリエチレングリコ-ル等である。
【００９２】
それにタブレットをコ-ティング錠に作ることも可能である。例えばシュガ-コ-ティング錠、フィルムコ-ティング錠、腸溶性コ-ティング錠、二重コ-ティング錠と多層コ-ティング錠である。
【００９３】
投与分をカプセルに変換する為、アクティブ成分のニコサミドをシンナ-、流動促進剤と混合させ、ハ-ドカプセル或いは軟カプセルの中に直接放置する。又アクティブ成分のニコサミドを先ずシンナ-、接着剤、崩壊剤と混合させ、ペレットに作ってからハ-ドカプセル或いは軟カプセルの中に放置することも可能だ。ニコサミドのタブレット製造用の各シンナ-、接着剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤類がニコサミドのカプセル製造にも適用だ。
【００９４】
ニコサミドを注射剤に変換するため、水、エタロ-ル、イソプロパノ-ル、プロピレングリコ-ル或いはその混合溶剤の中に常に使用されている溶解補充剤、PH調節剤、浸透圧調節剤を適量に添加が可能である。溶解補助剤はポロキサマ-、レシチン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン等。Ph調調節剤はリン酸塩、酢酸塩、塩酸、水酸化ナトリウム等、浸透圧調節剤は塩化ナトリウム、マンニト-ル、ブドウ糖、リン酸塩、酢酸塩等である。若し凍結乾燥粉末剤を作るならば、マンニト-ル、グルコ-スをプロッパントとして添加することが可能である。
【００９５】
その以外に、必要に応じて、製剤に着色剤、防腐剤、香辛料、矯味剤等を添加しても良い。
【００９６】
投与目的の達成、治療効果の強化を図るため、本パテントの薬物又は薬物の組み合わせは公的なあらゆる投与方法に適用する。
【００９７】
ニコサミドの製剤の投与量は予防又治療する病気の状況、患者又動物の個々の状況、投与ル-ト、製剤タイプ等によって、大きく変化しても良い。一般的にニコサミドの日当たり使用量が0.001-150mg/kg(体重)、0.1-100mg/kgが好適、1-60mg/kgがもっと好適、2-30mg/kgが最高だとされている。、医者の経験と他の治療手段の投与方法を考慮し、上記投与量は一回又は数回に分け、投与されても良い。
【００９８】
本パテントの製剤(化合物又は組合せ物)は単独投与、または他の治療薬と混合し、投与されて良い。本パテントの製剤(化合物又は組合せ物)は相乗り効果を果たす場合、実際状況に応じて、投与量を調整すべきだ。
【００９９】
本パテントはニコサミドの結晶の違う固体物質5種類(I型、II型、III型、IV型、V型)有ることが発見している以外、結晶の違うニコサミドの製造方法を発明、生物体内血液の薬濃度の違いを発見、五種類のニコサミドをアクティブ成分として、作られる製剤又は製剤組合せを発明、又ニコサミトを製剤原料として、腎機能障害、心血管疾患、高血圧、II型糖尿病、高血圧又糖尿病の合併症、癌、前癌病変及び浮腫を予防又は治療面での運用を発見、特に糖尿病性腎症、高血圧性腎症の予防と治療。晶系の違いによる生物体内血液の薬濃度の違いで、製剤の臨床効果アップ又病気への治療発揮を発見している。
【０１００】
用語と略称
N,N’-ジメチルホルムアミド（DMF）分子式(CH3)2NCHO
【発明の効果】
【０１０１】
本発明では、ニコサミド（Nicousamide）のサンプルの晶I型、晶II型、晶III型、晶IV型と晶V型などの五つの固体物質の存在形式及びその作製工芸方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
【図１】ニコサミドの分子構造図
【図２】ニコサミド分子立体投射図
【図３】ニコサミドI型分子セル蓄積投射図
【図４】ニコサミドI型の粉末x射線回折図譜
【図５】ニコサミドI型のDSC図
【図６】ニコサミドI型の赤外線吸収図
【図７】ニコサミドII型分子セル蓄積投射図
【図８】ニコサミドII型の粉末x射線回折図譜
【図９】ニコサミドII型のDSC図
【図１０】ニコサミドII型の赤外線吸収図
【図１１】ニコサミドIII型分子セル蓄積投射図
【図１２】ニコサミドIII型の粉末x射線回折図譜
【図１３】ニコサミドIII型のDSC図
【図１４】ニコサミドIII型の赤外線吸収図
【図１５】ニコサミドIV型分子セル蓄積投射図
【図１６】ニコサミドIV型の粉末x射線回折図譜
【図１７】ニコサミドIV型のDSC図
【図１８】ニコサミドIV型の赤外線吸収図
【図１９】ニコサミドV型(非結晶)の粉末x射線回折図譜
【図２０】ニコサミドV型(非結晶)のDSC図
【図２１】ニコサミドV型(非結晶)の赤外線吸収図譜
【図２２】違う溶剤の再結晶によるニコサミドのラット体内血液薬濃度の分析
【発明を実施するための形態】
【０１０３】
本パテントの技術案をよりよく説明する為、下記実例を列挙するが、但し、下記に限るわけではない。
【実施例】
【０１０４】
［製造例］
【０１０５】
ニコサミドの合成
100Lのリアクタ-に35kgDMF、5.2kgの水解物を注入し、攪拌溶解する。1.6kgのピリジンを添加し、攪拌のまま徐々に塩化オキサリル3.0kg添加する。30分間攪拌後、5-アミノ酸3.2kg、ピリジン3.2kgという順に添加して、50-60℃保温し、攪拌反応5時間させてから、徹夜放置する。濾過後、DMFにて洗い、又希釈塩酸液にて洗い、水洗ってから、乾燥後ニコサミド半製品7.5kgが出来上がる。
【０１０６】
再結晶精作純化
7.5kgニコサミド半製品にDMF106kgと活性炭0.2kgを添加し、150度まで温度上昇させてから、30分間攪拌後濾過し、室温で徹夜放置。濾過後の出来物を水洗い、乾燥し、ニコサミド5.3kgが出来上がる、歩留まりが70.7%である。
【０１０７】
分析器型番及び測定条件が下記である。
【０１０８】
単一結晶x射線回折分析 
日本MAC DIP-2030K面分析器。
実験条件：MoKα輻射，グラファイトモノクロメ-タ，クリスタルは板の距離D= 100mm，管圧50kV，管電流90mA，w走査，最大2θ角度が50°，走査範囲が0~180°，テ-クバック角度が5°，間隔が5°，走査速度が1.5°/min，画面ごとに2回走査、ト-タル的に36枚画像を取る。
【０１０９】
粉末x射線回折
日本理学Rigaku D/max-2550 x線回折計
実験条件：CuKα輻射，グラファイトモノクロメ-タ，管電圧40kV，管電流150mA，2θ走査範囲が3-80°，走査速度8°/分，ステップが0.02°，発散スリットDS=1°，受信スリットRS=0.15mm，散乱スリットSS=1°。
【０１１０】
赤外分光計
アメリカ熱電美国（Thermo）付立叶変換赤外分光計Nicolet 5700。
実験条件：KBr圧片
【０１１１】
示差走査熱量計
日本精工EXSTAR 6200示差走査熱量計。
実験条件：アルミ坩堝，Al2O3が基準物，N2 =60ml/min，温度上昇速度が10°C/min。
【０１１２】
実施例1  ニコサミドI型の作り
ニコサミド半製品36gをフラスコに入れ、ジメチルホルムアミド540ml添加し、150℃まで油浴加熱する。完全に溶解後、温度72℃、湿度40%という環境に72h放置してから、26.5kg黄色結晶が出来上がる。
出来上がった結晶を単一結晶x射線回折分析器にて分析すれば、三斜晶系対象性があり、点群がP1で、軸率がa=13.666オングストロ-ム，b=14.091オングストロ-ム，c=14.370オングストロ-ム，軸角がα＝98.95°，β=116.03°，γ＝99.98°と分かった。
【０１１３】
出来上がった結晶体の中、ニコサミドC18H12N2O9分子以外に、ジメチルホルムアミドの分子が未だ存在する。結晶体の中1個の非対称ユニット中4個ニコサミド分子と5.5個DMF分子が有る、比率として4.0：5.5である。ニコサミドの分子構造図が図1示す通りで、立体投射図が図2で、セル蓄積投射図が図3である。非水素原子座標数と等価温度因子値がテ-ブル１で、結合原子の結合長さがテ-ブル2で、結合原子の結合角度がテ-ブル3である。
【０１１４】
出来上がった結晶体を粉末x射線回折分析計にて分析すれば、回折ピ-ク2-Theta値（°）或d値（オングストロ-ム）と回折相対強度（Height%）がテ-ブル4通りである。図譜が図4である。
出来上がった結晶体をDSC分析すれば、図5が示すとおり、吸熱ピ-クがあり、変換値が121度位、又放熱ピ-ク有り、変換値が342度位である。
【０１１５】
出来上がった結晶体をKBr圧片にて分析し、赤外線吸収図譜を得れば、図6の通り、3564.6、3341.8、3296.2、3084.9、2930.4、1917.2、1721.1、1670.8、1621.7、1557.0、1536.1、1486.8、1444.4、1385.3、1313.6、1302.0、1286.3、1238.7、1196.5、1117.8、1071.4、1016.6、965.1、912.5、849.9、830.5、791.1、763.7、746.9、727.1、674.7、620.8、578.9、557.7、527.6、508.4、460.0、436.8cm-1箇所に吸収ピ-クがあり、その内3341.8、3296.2、2930.4、1917.2、1721.1、1670.8、1557.0、1385.3、1302.2、1238.7、1196.5、912.5、849.9、791.1、620.8、436.8 cm-1ピ-クが主要吸収ピ-クとなっている。
上記図譜デ-タ-から見れば、上記試験から得られた結晶体がニコサミドI型だと判明する。
【０１１６】
ニコサミド半製品5gを75mlのジメチルホルムアミドに添加し、150℃まで油浴加熱し、攪拌後十分溶かしてから、温度の違う環境に72h放置し、結晶させる。
【０１１７】
【表１８】
2014141524.tif 000021
【０１１８】
上記結晶体を単一結晶x射線回折分析、粉末x射線回折分析、赤外線図譜分析、示差走査熱量分析すれば、出来上がった結晶体がニコサミドI型であると判明出来る。
【０１１９】
ニコサミド半製品5gを75mlのジメチルホルムアミドに添加し、150℃まで油浴加熱し、攪拌後十分溶かしてから、温度の違う環境に72h放置し、結晶させる。
【０１２０】
【表１９】
2014141524.tif 000022
【０１２１】
記結晶体を単一結晶x射線回折分析、粉末x射線回折分析、赤外線図譜分析、示差走査熱量分析すれば、出来上がった結晶体がニコサミドI型であると判明出来る。
ニコサミドを違う溶剤に投入し、加熱溶解させてから、72h放置し、結晶させると。
【０１２２】
【表２０】
2014141524.tif 000023
【０１２３】
上記結晶体を単一結晶x射線回折分析、粉末x射線回折分析、赤外線図譜分析、示差走査熱量分析すれば、出来上がった結晶体がニコサミドI型であると判明出来る。
【０１２４】
ニコサミドI型組合せ製剤の作り(タブレット)
賦形剤を使用し、ニコサミドI型純結晶体をアクティブ成分として、薬含有量5~60mgのタブレットを作成する。テ-ブル18-Iがタブレットの成分である。
【０１２５】
【表２１】
2014141524.tif 000024
【０１２６】
ニコサミドI型純結晶体をアクティブ成分としてタブレット作り方は数種類の賦形剤と原料を均一に混合させ、1%ヒドロキシメチルセルロ-スナトリウム溶液を注入、軟料を作成してから、濾過、乾燥、再度濾過し、ステアリン酸マグネシウムとタルクを添加してから均一混合させて、圧片することである。
【０１２７】
実施例２  ニコサミドII型品の作り
ニコサミド半製品36gをフラスコに入れ、ジメチルホルムアミド540ml添加し、150℃まで油浴加熱する。完全に溶解後、温度82℃、湿度40%という環境に48h放置してから、2５．5kg黄色結晶が出来上がる。
【０１２８】
出来上がった結晶を単一結晶x射線回折分析器にて分析すれば、単斜晶系対象性があり、点群がP2で、軸率がa=7.205オングストロ-ム，b=32.723オングストロ-ム，c=8.081オングストロ-ム，軸角がα＝90°，β=87.77°，γ＝90°と分かった。
【０１２９】
出来上がった結晶体の中、ニコサミドC18H12N2O9分子以外に、ジメチルホルムアミドの分子とH2O水分子が未だ存在する。結晶体の中1個の非対称ユニット中2個ニコサミド分子と０.5個DMF分子と0.5個水分子が有る、比率として2.0：0.5：0.5である。ニコサミドの分子立体投射図が図７で、セル蓄積投射図が図3である。非水素原子座標数と等価温度因子値がテ-ブル５で、結合原子の結合長さがテ-ブル６で、結合原子の結合角度がテ-ブル７である。
【０１３０】
出来上がった結晶体を粉末x射線回折分析計にて分析すれば、回折ピ-ク2-Theta値（°）或d値（オングストロ-ム）と回折相対強度（Height%）がテ-ブル８通りである。図譜が図８である。
【０１３１】
出来上がった結晶体をDSC分析すれば、図9が示すとおり、吸熱ピ-クが2箇所あり、変換値が307℃、345℃となっている。。
【０１３２】
出来上がった結晶体をKBr圧片にて分析し、赤外線吸収図譜を得れば、図10の通り、3299.0、3138.1、3068.8、2786.8、2448.4、1911.8、1720.0、1662.8、1621.6、1547.9、1486.1、1471.4、1442.0、1376.1、1351.7、1312.4、1286.3、1240.5、1193.4、1147.4、1117.4、1070.7、1018.8、965.3、954.1、914.9、850.5、836.1、790.2、762.5、747.0、726.1、716.4、680.2、621.7、580.1、564.0、527.0、508.5、458.5cm-1に吸収ピ-クがあり、その内3299.0、3138.1、3068.8、2786.8、2448.4、1911.8、1720.0、1662.8、1547.9、1376.1、1351.7、1240.5、1193.4、954.1、914.9、836.1、716.4、680.2、564.0、458.5cm-1が主要吸収ピ-クとなっている。
【０１３３】
上記図譜デ-タ-から見れば、上記試験から得られた結晶体がニコサミドII型だと判明する。
【０１３４】
ニコサミド半製品5gを75mlのジメチルホルムアミドに添加し、150℃まで油浴加熱し、攪拌後十分溶かしてから、温度の違う環境に48h放置し、結晶させる。
【０１３５】
【表２２】
2014141524.tif 000025
【０１３６】
上記結晶体を単一結晶x射線回折分析、粉末x射線回折分析、赤外線図譜分析、示差走査熱量分析すれば、出来上がった結晶体がニコサミドII型であると判明出来る。
ニコサミド半製品5gを75mlのジメチルホルムアミドに添加し、150℃まで油浴加熱し、攪拌後十分溶かしてから、温度の違う環境に48h放置し、結晶させる。
【０１３７】
【表２３】
2014141524.tif 000026
【０１３８】
上記結晶体を単一結晶x射線回折分析、粉末x射線回折分析、赤外線図譜分析、示差走査熱量分析すれば、出来上がった結晶体がニコサミドII型であると判明出来る。
【０１３９】
ニコサミドを違う溶剤に投入し、加熱溶解させてから、48h放置し、結晶させる。
【０１４０】
【表２４】
2014141524.tif 000027
【０１４１】
上記結晶体を単一結晶x射線回折分析、粉末x射線回折分析、赤外線図譜分析、示差走査熱量分析すれば、出来上がった結晶体がニコサミドII型であると判明出来る。
ニコサミドII型組合せ製剤の作り(タブレット)
賦形剤を使用し、ニコサミドI型純結晶体をアクティブ成分として、薬含有量5~60mgのタブレットを作成する。テ-ブル18-２がタブレットの成分である。
【０１４２】
【表２５】
2014141524.tif 000028
【０１４３】
ニコサミドI型純結晶体をアクティブ成分としてタブレット作り方は数種類の賦形剤と原料を均一に混合させ、1%ヒドロキシメチルセルロ-スナトリウム溶液を注入、軟料を作成してから、濾過、乾燥、再度濾過し、ステアリン酸マグネシウムとタルクを添加してから均一混合させて、圧片することである。
【０１４４】
実施例3  ニコサミドIIIの作り
ニコサミド半製品36gを１Lのフラスコに入れ、ジメチルホルムアミド540ml添加し、150℃まで油浴加熱する。完全に溶解後、温度72℃、湿度40%という環境に５日間放置してから、26.７kg黄色結晶が出来上がる。
【０１４５】
出来上がった結晶を単一結晶x射線回折分析器にて分析すれば、三斜晶系対象性があり、点群がP1で、軸率がa=7.923オングストロ-ム，b=10.313オングストロ-ム，c=12.983オングストロ-ム，，軸角がα＝90.43°，β=91.73°，γ＝72.74°と分かった。
【０１４６】
出来上がった結晶体の中、ニコサミドC18H12N2O9分子以外に、ジメチルアミンの分子が未だ存在する。結晶体の中1個の非対称ユニット中ニコサミド分子とジメチルアミン分子の比率が２；２である。セル蓄積投射図が図１１である。非水素原子座標数と等価温度因子値がテ-ブル９で、結合原子の結合長さがテ-ブル１０で、結合原子の結合角度がテ-ブル１１である。
【０１４７】
出来上がった結晶体を粉末x射線回折分析計(CuKα輻射)にて分析すれば、回折ピ-ク2-Theta値（°）或d値（オングストロ-ム）と回折相対強度（Height%）がテ-ブル１２ｂ通りである。図譜が図１２である。
【０１４８】
出来上がった結晶体をDSC分析すれば、図１３が示すとおり、吸熱ピ-クが１箇所あり、変換値が1９1度位で、放熱ピ-クが一箇所あり、変換値が２９３．５度位となっている。
【０１４９】
出来上がった結晶体をKBr圧片にて分析し、赤外線吸収図譜を得れば、図6の通り3238.6、3081.4、2787.8、2469.8、1728.7、1670.1、1621.1、1557.1、1529.8、1488.3、1472.0、1443.3、1361.5、1346.3、1314.6、1284.3、1234.4、1195.6、1117.9、1071.0、1022.7、968.2、916.6、907.1、893.4、834.3、825.1、786.8、763.0、746.5、727.1、705.2、673.9、622.9、578.7、558.9、529.2、508.3、461.0、425.6cm-1に吸収ピ-クある、その内3081.4、2469.8、1728.7、1529.8、1284.3、1234.4、1195.6、907.1、825.1、786.8、705.2、425.6cm-1が主要吸収ピ-クとなっている。
【０１５０】
上記図譜デ-タ-から見れば、上記試験から得られた結晶体がニコサミドIII型だと判明する。
【０１５１】
ニコサミド半製品5gを75mlのジメチルホルムアミドに添加し、150℃まで油浴加熱し、攪拌後十分溶かしてから、温度の違う環境に５日間放置し、結晶させる。
【０１５２】
【表２６】
2014141524.tif 000029
【０１５３】
上記結晶体を単一結晶x射線回折分析、粉末x射線回折分析、赤外線図譜分析、示差走査熱量分析すれば、出来上がった結晶体がニコサミドIII型であると判明出来る。
【０１５４】
ニコサミドを違う溶剤に投入し、加熱溶解させてから、５日間放置し、結晶させる。
【０１５５】
【表２７】
2014141524.tif 000030
【０１５６】
上記結晶体を単一結晶x射線回折分析、粉末x射線回折分析、赤外線図譜分析、示差走査熱量分析すれば、出来上がった結晶体がニコサミドIII型であると判明出来る。
【０１５７】
ニコサミドを違う溶剤に投入し、加熱溶解させてから、５日間放置し、結晶させる。
【０１５８】
【表２８】
2014141524.tif 000031
【０１５９】
上記結晶体を単一結晶x射線回折分析、粉末x射線回折分析、赤外線図譜分析、示差走査熱量分析すれば、出来上がった結晶体がニコサミドIII型であると判明出来る。
【０１６０】
ニコサミドIII型組合せ製剤の作り(タブレット)
賦形剤を使用し、ニコサミドI型純結晶体をアクティブ成分として、薬含有量5~60mgのタブレットを作成する。テ-ブル18-３がタブレットの成分である。
【０１６１】
【表２９】
2014141524.tif 000032
【０１６２】
ニコサミドIII型純結晶体をアクティブ成分としてタブレット作り方は数種類の賦形剤と原料を均一に混合させ、1%ヒドロキシメチルセルロ-スナトリウム溶液を注入、軟料を作成してから、濾過、乾燥、再度濾過し、ステアリン酸マグネシウムとタルクを添加してから均一混合させて、圧片することである。
【０１６３】
実施例4  ニコサミドIV型の作り
ニコサミド半製品36gを1Lフラスコに入れ、ジメチルホルムアミド540ml添加し、150℃まで油浴加熱する。完全に溶解後、温度82℃、湿度40%という環境に3日間放置してから、2５．３kg黄色結晶が出来上がる。
【０１６４】
出来上がった結晶を単一結晶x射線回折分析器にて分析すれば、三斜晶系対象性があり、点群がP-1で、軸率がa=7.315オングストロ-ム，b=8.074オングストロ-ム，c=19.157オングストロ-ム，軸角がα＝98.91°，β=102.20°，γ＝91.55°と分かった。
【０１６５】
出来上がった結晶体の中、ニコサミドC18H12N2O9分子以外に、ジメチルホルムアミドの分子が未だ存在する。結晶体の中1個の非対称ユニット中ニコサミド分子とDMF分子の比率が1：1である。ニコサミドセル蓄積投射図が図１５である。非水素原子座標数と等価温度因子値がテ-ブル１3で、結合原子の結合長さがテ-ブル１４で、結合原子の結合角度がテ-ブル１５である。
【０１６６】
出来上がった結晶体を粉末x射線回折分析計にて分析すれば、回折ピ-ク2-Theta値（°）或d値（オングストロ-ム）と回折相対強度（Height%）がテ-ブル１６通りである。図譜が図１６である。
【０１６７】
出来上がった結晶体をDSC分析すれば、図17が示すとおり、吸熱ピ-クが2箇所あり、変換値が９４度位と172度位、又放熱ピ-ク1箇所有り、変換値が342度位である。
【０１６８】
出来上がった結晶体をKBr圧片にて分析し、赤外線吸収図譜を得れば、図18の通り、3565.3、3488.9、3238.7、3104.2、1719.8、1669.1、1621.6、1560.6、1537.0、1488.0、1471.6、1445.9、1379.1、1359.7、1313.6、1285.7、1258.6、1152.8、1237.1、1194.2、1118.6、1071.3、1021.5、968.3、917.5、893.2、848.5、835.4、789.2、763.4、746.7、727.2、674.4、623.1、579.1、559.4、528.8、506.1、427.9cm-1箇所に吸収ピ-クがあり、その内3565.3、3488.9、3238.7、1719.8、1669.1、1560.6、1379.1、1258.6、1237.1、1194.2、835.4、427.9cm-1ピ-クが主要吸収ピ-クとなっている。
【０１６９】
上記図譜デ-タ-から見れば、上記試験から得られた結晶体がニコサミドIV型だと判明する。
【０１７０】
ニコサミド半製品5gを75mlのジメチルホルムアミドに添加し、150℃まで油浴加熱し、攪拌後十分溶かしてから、温度の違う環境に72h放置し、結晶させる。
【０１７１】
【表３０】
2014141524.tif 000033
【０１７２】
上記結晶体を単一結晶x射線回折分析、粉末x射線回折分析、赤外線図譜分析、示差走査熱量分析すれば、出来上がった結晶体がニコサミドIV型であると判明出来る。
【０１７３】
ニコサミド半製品5gを75mlのジメチルホルムアミドに添加し、150℃まで油浴加熱し、攪拌後十分溶かしてから、温度の違う環境に72h放置し、結晶させる。
【０１７４】
【表３１】
2014141524.tif 000034
【０１７５】
上記結晶体を単一結晶x射線回折分析、粉末x射線回折分析、赤外線図譜分析、示差走査熱量分析すれば、出来上がった結晶体がニコサミドIV型であると判明出来る。
【０１７６】
ニコサミドを違う溶剤に投入し、加熱溶解させてから、72h放置し、結晶させる。
【０１７７】
【表３２】
2014141524.tif 000035
【０１７８】
上記結晶体を単一結晶x射線回折分析、粉末x射線回折分析、赤外線図譜分析、示差走査熱量分析すれば、出来上がった結晶体がニコサミドIV型であると判明出来る。
【０１７９】
ニコサミドIV型組合せ製剤の作り(タブレット)
賦形剤を使用し、ニコサミドIV型純結晶体をアクティブ成分として、薬含有量5~60mgのタブレットを作成する。テ-ブル18-４がタブレットの成分である。
【０１８０】
【表３３】
2014141524.tif 000036
【０１８１】
ニコサミドIV型純結晶体をアクティブ成分としてタブレット作り方は数種類の賦形剤と原料を均一に混合させ、1%ヒドロキシメチルセルロ-スナトリウム溶液を注入、軟料を作成してから、濾過、乾燥、再度濾過し、ステアリン酸マグネシウムとタルクを添加してから均一混合させて、圧片することである。
【０１８２】
例５ニコサミドV型の作り
工程a  ニコサミド半製品36gを1Lフラスコに入れ、ジメチルホルムアミド540ml添加し、150℃まで油浴加熱する。完全に溶解後、温度82℃、湿度40%という環境に４８時間放置してから、2５．５kg黄色結晶が出来上がる。
工程b  上記の出来物25gを1Lのフラスコに入れてから500ml  0.2NHC1を投入し、48時間攪拌してから、濾過する。又150MLの水で洗浄し乾かす。真空80度の環境で12時間乾燥してから非結晶体原料23．0g出来上がる。歩留まりが92%である。
【０１８３】
出来上がった結晶を粉末x射線回折分析器にて分析すれば（CuKα輻射）、回折ピ-ク2-Theta値（°）或いはd値（オングストロ-ム）と回折相対強度（Height%）がテ-ブル１７通りである。図譜が図１9である。非結晶体固体品の中一分子の結晶水以外に何の分子も無い。
【０１８４】
出来上がった結晶体をDSC分析すれば、図２０が示すとおり、吸熱ピ-クが1箇所あり、変換値が169度位、又放熱ピ-ク1箇所有り、変換値が34５度位である。
【０１８５】
出来上がった結晶体をKBr圧片にて分析し、赤外線吸収図譜を得れば、図21の通り、3565.3、3488.9、3238.7、3104.2、1719.8、1669.1、1621.6、1560.6、1537.0、1488.0、1471.6、1445.9、1379.1、1359.7、1313.6、1285.7、1258.6、1152.8、1237.1、1194.2、1118.6、1071.3、1021.5、968.3、917.5、893.2、848.5、835.4、789.2、763.4、746.7、727.2、674.4、623.1、579.1、559.4、528.8、506.1、427.9cm-1箇所に吸収ピ-クがあり、その内3565.3、3488.9、3238.7、1719.8、1669.1、1560.6、1379.1、1258.6、1237.1、1194.2、835.4、427.9cm-1ピ-クがニコサミドV型の主要吸収ピ-クとなっている。
【０１８６】
上記図譜デ-タ-から見れば、上記試験から得られた結晶体がニコサミドV型(非結晶体)だと判明する。
【０１８７】
工程bの出来物25gを1Lのフラスコに入れてから  0.2NHC1  500mlを投入し、温度の違う環境に48時間攪拌してから、濾過する。又150MLの水で洗浄し乾かす。真空80度の環境で12時間乾燥してから非結晶体原料が出来上がる。
【０１８８】
【表３４】
2014141524.tif 000037
【０１８９】
上記結晶体を単一結晶x射線回折分析、粉末x射線回折分析、赤外線図譜分析、示差走査熱量分析すれば、出来上がった結晶体がニコサミドV型であると判明出来る。
【０１９０】
工程b  の出来物25gを1Lのフラスコに入れてから  濃度の違う希釈塩酸液500ml投入し、温度82℃という環境に48時間攪拌してから、濾過する。又150MLの水で洗浄し乾かす。真空80度の環境で12時間乾燥してから非結晶体原料が出来上がる。
【０１９１】
【表３５】
2014141524.tif 000038
【０１９２】
上記結晶体を単一結晶x射線回折分析、粉末x射線回折分析、赤外線図譜分析、示差走査熱量分析すれば、出来上がった結晶体がニコサミドV型であると判明出来る。
【０１９３】
工程a  ニコサミドを違う種類の溶剤に加熱溶解してから、48時間放置する。
【０１９４】
【表３６】
2014141524.tif 000039
【０１９５】
工程b  上記出来物5gを500ｍｌのフラスコに入れてから  0.2N希釈塩酸液100ml投入し、温度が82℃という環境に48時間攪拌してから、濾過する。又150MLの水で洗浄し乾かす。真空80度の環境で12時間乾燥してから非結晶体原料が出来上がる。
【０１９６】
上記結晶体を単一結晶x射線回折分析、粉末x射線回折分析、赤外線図譜分析、示差走査熱量分析すれば、出来上がった結晶体がニコサミドV型であると判明出来る。
【０１９７】
ニコサミドV型組合せ製剤の作り(タブレット)
賦形剤を使用し、ニコサミドV型純結晶体をアクティブ成分として、薬含有量5~60mgのタブレットを作成する。テ-ブル18-5がタブレットの成分である。
【０１９８】
【表３７】
2014141524.tif 000040
【０１９９】
ニコサミドV型純結晶体をアクティブ成分としてタブレット作り方は数種類の賦形剤と原料を均一に混合させ、1%ヒドロキシメチルセルロ-スナトリウム溶液を注入、軟料を作成してから、濾過、乾燥、再度濾過し、ステアリン酸マグネシウムとタルクを添加してから均一混合させて、圧片することである。
【０２００】
実施例6  5種類ニコサミドを違う比率にて混合し、混晶固体品を収穫
6.1ニコサミド結晶体I，II，III，IV，V型を重量比1：1：1：1：1にて混合させ、混晶固体品を作る方法
ニコサミド結晶体I，II，III，IV，V型を各10g計量し、密閉容器に投入してから密閉し、固体品を十分混合させるまで振動する。よってニコサミド結晶体I，II，III，IV，V型の混晶固体が出来上がる。
【０２０１】
【表３８】
2014141524.tif 000041
【０２０２】
上記表の重量比に従い各タイプのニコサミド結晶体を計量し、密閉容器に投入してから密閉し、固体品を十分混合させるまで振動する。よってニコサミド結晶体の混晶固体が出来上がる。(一分=10g)
【０２０３】
ニコサミドV型組合せ製剤の作り(タブレット)
上記6.2、6.5、6.7の混晶固体をアクティブ成分として、薬含有量5~60mgのタブレットを作成する。テ-ブル18-６がタブレットの成分である。
【０２０４】
【表３９】
2014141524.tif 000042
【０２０５】
ニコサミド混晶固体をアクティブ成分としてタブレット作り方は数種類の賦形剤と原料を均一に混合させ、1%ヒドロキシメチルセルロ-スナトリウム溶液を注入、軟料を作成してから、濾過、乾燥、再度濾過し、ステアリン酸マグネシウムとタルクを添加してから均一混合させて、圧片することである。
【０２０６】
実施例7 違うタイプ結晶体のニコサミドがレット体内血液の薬濃度にたいする影響について
【０２０７】
1.  結晶型サンプル：ニコサミド結晶II型、ニコサミド結晶V型。
ニコサミド結晶II型分散剤がニコサミド結晶II型を細かく磨り潰すものである。
【０２０８】
2．  血液の薬濃度検査の方法論研究
（1）実験条件：
設備：HPLC：waters2690クロマトグラムシステム、2487紫外線テスタ-、Millium32クロマトグラム管理システム。クロマトグラムコラム：4.6×250mm  Spherisorb C18 5μm；流速：1.0ml/min；コラム温度：25℃；テスタ-波長：330nm。
血漿を固相し、コルメラを抽出してから、直接分析に入る。
（2）研究方法の特異性の考察に関して、血液中の内因性的物質又代謝物質が測定に妨害しないとの結果。
（3）マスタ-曲線と線形範囲に関して、ニコサミドが5ng/ml - 200ng/ml濃度範囲では、良好な線形関係となっている。（相関係数 r = 0.9999 ）。
（4）回収率試験について、回収率(75%以上)がSFDAの薬物動力学研究に関する要求に満足できる。
（5）敏感度：最小検査が2ng/ml，最小定量限度が5ng/ml。
【０２０９】
3．薬物動力学の研究
レット体内での結晶体と非結晶体の薬物動力学の研究結果(図22参照)を通し、下記のことが明らかになった。一回投与量が30mg/kgの場合、血液の薬濃度ピ-ク値Cmaxが2μg/ml、ピ-クに至る時間Tmaxが0.5時間である。当該新薬の半減期が割りに長く、36時間までに検出されるが、48時間に至れば検出されない。一定の期間中、ニコサミドV型にによる血液の薬濃度がII型の2倍であるが、ニコサミドII型にて作られる分散剤がII型サンプルと同様効果である。
【０２１０】
実施例8  結晶体の違うニコサミドがシスプラチンによるマウスの急性腎損傷への影響について
【０２１１】
試験目的：結晶体の違うニコサミドがシスプラチンによるマウスの急性腎損傷への影響について
【０２１２】
試験試料： 
テスト薬剤：0.5%カルボキシルメチルセルロ-スナトリウムにてニコサミドI型、II型、V型を全て必要な濃度のサスペンションに成す。陽性比較薬剤がロサルタン(Losartan postassium)，AT1RA 杭州默沙東制薬有限公司製、承認番号：S124で、シスプラチン(DDP)原料薬が山東齊魯製薬より提供される。
試験動物：昆明マウス、雄、体重が18-20g、中国医学科学研究所試験用動物繁殖センタ-より提供され、II級、合格証番号： SCXK-京2000-0006である。飼養条件がバリア-レベル飼養ロ-ムで、合格証番号SYXK(京)2000-0018である、又マスタ-飼養ケ-スに飼い、ケ-ス毎に5匹入りで、常に清潔乾燥の状態を維持し、定期的に換気、殺菌している、日当たり時間8：00-20：00で、室温が20-26度、湿度を40_70%に維持している。飼料に関して、軍事医学科学院実験動物センタ-より提供される清潔レベルであり、生産ライセンス番号がSCXK-(軍)2002-001である。
血清生物化学的検査ケ-スが：北京北化精細化学品有限責任公司より生産される。
主要設備：WELLSCAN MK3型マイクロプレ-トリ-ダ-、ドイツSIGMA3K 15分離機、TGL-16G冷凍分離機，上海安亭科学器具廠製、；ボルテックスミキサ-、アメリカBohemia N.Y製。
【０２１３】
試験方法：
16~20gの雄昆明マウスを取り、ランダムに溶剤対照組、シスプラチンモドル組、陽性対照ロサルタン組、ニコサミド投与組に分ける、組毎に8匹である。対照組マウスに生理食塩水を注射する。シスプラチンを生理食塩水にて溶解し、7mg/kgという比率で腹腔内注射する。上記の薬剤投与体積が0.4ml/20gで、シスプラチン注射前2日間より投与すること。シスプラチン注射後第3，5，7日目、眼球より血を取り、検査ケ-スにて血漿のBUN、Scrを測定する。
【０２１４】
試験結果：
シスプラチンによる腎損傷モドル組のBUN、Scrの指標値が著しく高まった。非結晶体(V型)サンプルの効果が最も高い。
【０２１５】
【表４０】
2014141524.tif 000043
【０２１６】
【表４１】
2014141524.tif 000044
【０２１７】
【表４２】
2014141524.tif 000045
【図１】
2014141524.tif 000060
【図２】
2014141524.tif 000061
【図３】
2014141524.tif 000062
【図４】
2014141524.tif 000063
【図５】
2014141524.tif 000064
【図６】
2014141524.tif 000065
【図７】
2014141524.tif 000066
【図８】
2014141524.tif 000067
【図９】
2014141524.tif 000068
【図１０】
2014141524.tif 000069
【図１１】
2014141524.tif 000070
【図１２】
2014141524.tif 000071
【図１３】
2014141524.tif 000072
【図１４】
2014141524.tif 000073
【図１５】
2014141524.tif 000074
【図１６】
2014141524.tif 000075
【図１７】
2014141524.tif 000076
【図１８】
2014141524.tif 000077
【図１９】
2014141524.tif 000078
【図２０】
2014141524.tif 000079
【図２１】
2014141524.tif 000080
【図２２】
2014141524.tif 000081
【手続補正書】
【提出日】平成26年5月12日(2014.5.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
単結晶Ｘ線回折を用いた構造解析にて、三斜晶系の対称性と、Ｐ１の空間群を示し、セルパラメーターがa=13.666Å，b=14.091Å，c=14.370Å，α＝98.95°，β=116.03°，γ＝99.98°であることを特徴とする式（Ｉ）に示すニコサミドのI型結晶。
式（Ｉ）
【化１】
2014141524.tif 000082
【請求項２】
粉末Ｘ線回折分析（ＣｕＫα放射）にて、回折ピーク位置、すなわち2-Theta値（°）またはｄ値（Å）、及び回折ピークの相対強度、すなわちピーク高さの値（Height%）が、以下の特性ピーク値を示すことを特徴とする式（Ｉ）に示すニコサミドのI型結晶。
式（Ｉ）
【化１】
2014141524.tif 000083
【表１】
2014141524.tif 000084
【請求項３】
ＤＳＣスペクトルにおいて、１２１℃付近での転移値を持つ吸熱ピークと、３４２℃付近での転移値を持つ発熱ピークとを有することを特徴とする請求項１または２に記載のニコサミドのI型結晶。
【請求項４】
赤外吸収スペクトルにおいて、3564.6，3341.8，3296.2，3084.9，2930.4，1917.2，1721.1，1670.8，1621.7，1557.0，1536.1，1486.8，1444.4，1385.3，1313.6，1302.0，1286.3，1238.7，1196.5，1117.8，1071.4，1016.6，965.1，912.5，849.9，830.5，791.1，763.7，746.9，727.1，674.7，620.8，578.9，557.7，527.6，508.4，460.0，436.8ｃｍ−１に吸収ピークがあり、
おもな特性吸収ピークが、3341.8，3296.2，2930.4，1917.2，1721.1，1670.8，1557.0，1385.3，1302.2，1238.7，1196.5，912.5，849.9，791.1，620.8，436.8ｃｍ−１でのピークであることを特徴とする請求項１または２に記載のニコサミドのI型結晶。
【請求項５】
単結晶Ｘ線回折を用いた構造解析にて、単斜晶系の対称性と、Ｐ２１の空間群を示し、セルパラメーターがa=7.205Å，b=32.723Å，c=8.081Å，α＝90°，β=87.77°，γ＝90°であることを特徴とする式（Ｉ）に示すニコサミドのII型結晶。
式（Ｉ）
【化１】
2014141524.tif 000085
【請求項６】
粉末Ｘ線回折分析（ＣｕＫα放射）にて、回折ピーク位置、すなわち2-Theta値（°）またはｄ値（Å）、及び回折ピークの相対強度、すなわちピーク高さの値（Height%）が、以下の特性ピーク値を示すことを特徴とする式（Ｉ）に示すニコサミドのII型結晶。
式（Ｉ）
【化１】
2014141524.tif 000086
【表２】
2014141524.tif 000087
【請求項７】
ＤＳＣスペクトルにおいて、３０７℃及び３４５℃付近での転移値を持つ発熱ピークを有することを特徴とする請求項５または６に記載のニコサミドのII型結晶。
【請求項８】
赤外吸収スペクトルにおいて、3299.0，3138.1，3068.8，2786.8，2448.4，1911.8，1720.0，1662.8，1621.6，1547.9，1486.1，1471.4，1442.0，1376.1，1351.7，1312.4，1286.3，1240.5，1193.4，1147.4，1117.4，1070.7，1018.8，965.3，954.1，914.9，850.5，836.1，790.2，762.5，747.0，726.1，716.4，680.2，621.7，580.1，564.0，527.0，508.5，458.5ｃｍ−１に吸収ピークがあり、
おもな特性吸収ピークが、3299.0，3138.1，3068.8，2786.8，2448.4，1911.8，1720.0，1662.8，1547.9，1376.1，1351.7，1240.5，1193.4，954.1，914.9，836.1，716.4，680.2，564.0，458.5ｃｍ−１でのピークであることを特徴とする請求項５または６に記載のニコサミドのII型結晶。
【請求項９】
単結晶Ｘ線回折を用いた構造解析にて、三斜晶系の対称性と、Ｐ１の空間群を示し、セルパラメーターがa=7.923Å，b=10.313Å，c=12.983Å，α＝90.43°，β=91.73°，γ＝72.74°であることを特徴とする式（Ｉ）に示すニコサミドのIII型結晶。
式（Ｉ）
【化１】
2014141524.tif 000088
【請求項１０】
粉末Ｘ線回折分析（ＣｕＫα放射）にて、回折ピーク位置、すなわち2-Theta値（°）またはｄ値（Å）、及び回折ピークの相対強度、すなわちピーク高さの値（Height%）が、以下の特性ピーク値を示すことを特徴とする式（Ｉ）に示すニコサミドのIII型結晶。
式（Ｉ）
【化１】
2014141524.tif 000089
【表３】
2014141524.tif 000090
【請求項１１】
ＤＳＣスペクトルにおいて、１９１℃付近での転移値を持つ吸熱ピークと、２９３．５℃付近での転移値を持つ発熱ピークとを有することを特徴とする請求項９または１０に記載のニコサミドのIII型結晶。
【請求項１２】
赤外吸収スペクトルにおいて、3238.6，3081.4，2787.8，2469.8，1728.7，1670.1，1621.1，1557.1，1529.8，1488.3，1472.0，1443.3，1361.5，1346.3，1314.6，1284.3，1234.4，1195.6，1117.9，1071.0，1022.7，968.2，916.6，907.1，893.4，834.3，825.1，786.8，763.0，746.5，727.1，705.2，673.9，622.9，578.7，558.9，529.2，508.3，461.0，425.6ｃｍ−１に吸収ピークがあり、
おもな特性吸収ピークが、3081.4，2469.8，1728.7，1529.8，1284.3，1234.4，1195.6，907.1，825.1，786.8，705.2，425.6ｃｍ−１でのピークであることを特徴とする請求項９または１０に記載のニコサミドのIII型結晶。
【請求項１３】
単結晶Ｘ線回折を用いた構造解析にて、三斜晶系の対称性と、Ｐ−１の空間群を示し、セルパラメーターがa=7.315Å，b=8.074Å，c=19.157Å，α＝98.91°，β=102.20°，γ＝91.55°であることを特徴とする式（Ｉ）に示すニコサミドのIV型結晶。
式（Ｉ）
【化１】
2014141524.tif 000091
【請求項１４】
粉末Ｘ線回折分析（ＣｕＫα放射）にて、回折ピーク位置、すなわち2-Theta値（°）またはｄ値（Å）、及び回折ピークの相対強度、すなわちピーク高さの値（Height%）が、以下の特性ピーク値を示すことを特徴とする式（Ｉ）に示すニコサミドのIV型結晶。
式（Ｉ）
【化１】
2014141524.tif 000092
【表４】
2014141524.tif 000093
【請求項１５】
ＤＳＣスペクトルにおいて、９４℃及び１７２℃付近での転移値を持つ二つの吸熱ピークと、３４２℃付近での転移値を持つ発熱ピークとを有することを特徴とする請求項１３または１４に記載のニコサミドのIV型結晶。
【請求項１６】
赤外吸収スペクトルにおいて、3565.3，3488.9，3238.7，3104.2，1719.8，1669.1，1621.6，1560.6，1537.0，1488.0，1471.6，1445.9，1379.1，1359.7，1313.6，1285.7，1258.6，1152.8，1237.1，1194.2，1118.6，1071.3，1021.5，968.3，917.5，893.2，848.5，835.4，789.2，763.4，746.7，727.2，674.4，623.1，579.1，559.4，528.8，506.1，427.9ｃｍ−１に吸収ピークがあり、
おもな特性吸収ピークが、3565.3，3488.9，3238.7，1719.8，1669.1，1560.6，1379.1，1258.6，1237.1，1194.2，835.4，427.9ｃｍ−１でのピークであることを特徴とする請求項１３または１４に記載のニコサミドのIV型結晶。
【請求項１７】
粉末Ｘ線回折分析（ＣｕＫα放射）にて、回折ピーク位置、すなわち2-Theta値（°）またはｄ値（Å）、及び回折ピークの相対強度、すなわちピーク高さの値（Height%）が、以下の特性ピーク値を示すことを特徴とする式（Ｉ）に示すニコサミドのV型結晶。
式（Ｉ）
【化１】
2014141524.tif 000094
【表５】
2014141524.tif 000095
【請求項１８】
ＤＳＣスペクトルにおいて、１６９℃付近での転移値を持つ吸熱ピークと、３４５℃付近での転移値を持つ発熱ピークとを有することを特徴とする請求項１７に記載のニコサミドのV型結晶。
【請求項１９】
赤外吸収スペクトルにおいて、3565.3，3488.9，3238.7，3104.2，1719.8，1669.1，1621.6，1560.6，1537.0，1488.0，1471.6，1445.9，1379.1，1359.7，1313.6，1285.7，1258.6，1152.8，1237.1，1194.2，1118.6，1071.3，1021.5，968.3，917.5，893.2，848.5，835.4，789.2，763.4，746.7，727.2，674.4，623.1，579.1，559.4，528.8，506.1，427.9ｃｍ−１に吸収ピークがあり、
おもな特性吸収ピークが、3565.3，3488.9，3238.7，1719.8，1669.1，1560.6，1379.1，1258.6，1237.1，1194.2，835.4，427.9ｃｍ−１でのピークであることを特徴とする請求項１７に記載のニコサミドのV型結晶。
【請求項２０】
請求項１〜４のI型結晶、請求項５〜８のII型結晶、請求項９〜１２のIII型結晶、請求項１３〜１６のIV型結晶、請求項１７〜１９のV型結晶を任意の割合で含むニコサミドの混晶。
【請求項２１】
少なくとも、請求項１〜４のI型結晶、請求項５〜８のII型結晶、請求項９〜１２のIII型結晶、請求項１３〜１６のIV型結晶、請求項１７〜１９のV型結晶、請求項２０の混晶のいずれかを含む生薬。
【請求項２２】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のニコサミドのI型結晶の治効量と、薬力学的に受容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２３】
請求項５〜８のいずれか１項に記載のニコサミドのII型結晶の治効量と、薬力学的に受容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２４】
請求項９〜１２のいずれか１項に記載のニコサミドのIII型結晶の治効量と、薬力学的に受容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１３〜１６のいずれか１項に記載のニコサミドのIV型結晶の治効量と、薬力学的に受容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１７〜１９のいずれか１項に記載のニコサミドのV型結晶の治効量と、薬力学的に受容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２７】
請求項２０に記載のニコサミドの混晶の治効量と、薬力学的に受容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２８】
タブレット、カプセル、錠剤、注射、徐放性製剤、制御放出製剤であることを特徴とする請求項２２〜２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
腎機能障害、心血管疾患・脳血管疾患、高血圧、II型糖尿病、高血圧または糖尿病の合併症、腫瘍、前癌病変、浮腫の治療剤を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載のニコサミドのI型結晶の使用。
【請求項３０】
腎機能障害、心血管疾患・脳血管疾患、高血圧、II型糖尿病、高血圧または糖尿病の合併症、腫瘍、前癌病変、浮腫の治療剤を製造するための、請求項５〜８のいずれか１項に記載のニコサミドのII型結晶の使用。
【請求項３１】
腎機能障害、心血管疾患・脳血管疾患、高血圧、II型糖尿病、高血圧または糖尿病の合併症、腫瘍、前癌病変、浮腫の治療剤を製造するための、請求項９〜１２のいずれか１項に記載のニコサミドのIII型結晶の使用。
【請求項３２】
腎機能障害、心血管疾患・脳血管疾患、高血圧、II型糖尿病、高血圧または糖尿病の合併症、腫瘍、前癌病変、浮腫の治療剤を製造するための、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載のニコサミドのIV型結晶の使用。
【請求項３３】
腎機能障害、心血管疾患・脳血管疾患、高血圧、II型糖尿病、高血圧または糖尿病の合併症、腫瘍、前癌病変、浮腫の治療剤を製造するための、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載のニコサミドのV型結晶の使用。
【請求項３４】
腎機能障害、心血管疾患・脳血管疾患、高血圧、II型糖尿病、高血圧または糖尿病の合併症、腫瘍、前癌病変、浮腫の予防及び／または治療するための薬剤を製造するための、請求項２０に記載のニコサミドの混晶の使用。
【請求項３５】
前記腎機能障害が、糖尿病性腎症、高血圧性腎症から選択されることを特徴とする請求項２９〜３４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３６】
（ａ）ニコサミドの試料を、ジメチルホルムアミドを含有する溶媒に加え、完全に溶解するまで加熱し、６５℃〜７５℃の範囲の温度、相対湿度９０％以下の環境で、２４〜９０時間の再結晶を行い、I型結晶の固形物質試料を得て、
（ｂ）ニコサミドのI型結晶の固形物質試料を溶液から分離し、
（ｃ）表面の溶媒が除去されるまで、固形物質を乾燥する
ことを特徴とするニコサミドのI型結晶の製造方法。
【請求項３７】
（ａ）ニコサミドの試料をジメチルホルムアミドを含有する溶媒に加え、完全に溶解するまで加熱し、７５℃〜８５℃の範囲の温度、相対湿度９０％以下の環境で、完全に再結晶を行い、II型結晶の固形物質試料を得て、
（ｂ）ニコサミドのII型結晶の固形物質試料を溶液から分離し、
（ｃ）表面の溶媒が除去されるまで、固形物質を乾燥する
ことを特徴とするニコサミドのII型結晶の製造方法。
【請求項３８】
（ａ）ニコサミドの試料をジメチルホルムアミドを含有する溶媒に加え、完全に溶解するまで加熱し、６５℃〜７５℃の範囲の温度、相対湿度９０％以下の環境で、１００〜２４０時間の再結晶を行い、III型結晶の固形物質試料を得て、
（ｂ）ニコサミドのIII型結晶の固形物質試料を溶液から分離し、
（ｃ）表面の溶媒が除去されるまで、固形物質を乾燥する
ことを特徴とするニコサミドのIII型結晶の製造方法。
【請求項３９】
（ａ）ニコサミドの試料をジメチルホルムアミドを含有する溶媒に加え、完全に溶解するまで加熱し、８５℃〜９５℃の範囲の温度、相対湿度９０％以下の環境で、完全に再結晶を行い、IV型結晶の固形物質試料を得て、
（ｂ）ニコサミドのIV型結晶の固形物質試料を溶液から分離し、
（ｃ）表面の溶媒が除去されるまで、固形物質を乾燥する
ことを特徴とするニコサミドのIV型結晶の製造方法。
【請求項４０】
（ａ）ニコサミドの試料をジメチルホルムアミドを含有する溶媒に加え、完全に溶解するまで加熱し、７５℃〜８５℃の範囲の温度、相対湿度９０％以下の環境で、完全に再結晶を行い、ニコサミドの固形物質試料を得て、
（ｂ）ニコサミドの固形物質試料を溶液から分離し、
（ｃ）一日以上の希塩酸中で結晶を転移させ、V型結晶の固形物質試料を得て、
（ｄ）表面の溶媒が除去されるまで、固形物質を乾燥する
ことを特徴とするニコサミドのV型結晶の製造方法。