(57)【要約】      （修正有）【課題】種々の基質に適用可能な活性の高い触媒を用いる、ディールス・アルダー反応による環化付加生成物の製造方法を提供する。【解決手段】式（１）のキラルリン酸触媒、又は式（２）のキラルリン酸イミド触媒、及びルイス酸の存在下に、共役ジエンとジエノフィルとのディールス・アルダー反応を行う2014037369.tif 0000232014037369.tif 000024【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で表されるキラルリン酸触媒、又は式（２）で表されるキラルリン酸イミド触媒、及びルイス酸の存在下において、共役ジエンとジエノフィルとのディールス・アルダー反応を進行させることにより、対応する環化付加生成物を製造する、ディールス・アルダー反応による環化付加生成物の製造方法。
【化１】
2014037369.tif 000020
但し、式（１）中、Ａｒは、アリール基である。点線は、全て同一に二重結合又は単結合を示す。
【化２】
2014037369.tif 000021
但し、式（２）、中、Ａｒは、アリール基であり、Ｒは、一価の置換基である。点線は、全て同一に二重結合又は単結合を示す。
【請求項２】
前記共役ジエンは、環状ジエンである、請求項１記載のディールス・アルダー反応による環化付加生成物の製造方法。
【請求項３】
前記環状ジエンは、ジヒドロピリジン誘導体である、請求項２記載のディールス・アルダー反応による環化付加生成物の製造方法。
【請求項４】
前記ジエノフィルは、α、β‐不飽和カルボニル化合物である、請求項１〜３のいずれかに記載のディールス・アルダー反応による環化付加生成物の製造方法。
【請求項５】
前記ルイス酸は、ハロゲン化ホウ素である、請求項１〜４のいずれかに記載のディールス・アルダー反応による環化付加生成物の製造方法。
【請求項６】
前記式（１）又は前記式（２）中の前記Ａｒが置換された、又は未置換のフェニル基である、請求項１〜５のいずれかに記載のディールス・アルダー反応による環化付加生成物の製造方法。
【請求項７】
式（３−１）、又は式（３−２）で表される、新規イソキヌクリジン誘導体。
【化３】
2014037369.tif 000022
但し、式（３−１）、又は式（３−２）中、Ｒ1は、水素原子を除く一価の置換基であって、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は、それぞれ独立して、一価の置換基である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ディールス・アルダー反応による環化付加生成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ディールス・アルダー反応は、六員環形成反応として有用で、カンプトテシン、タキソール、プロスタグランジン等の生理活性物質の全合成の鍵段階に用いられており、キラル触媒が多数開発されている。ディールス・アルダー反応の有用性から、基質一般性の広い触媒の開発が望まれる一方で、一般性はなくても特定のターゲットに対して高収率、高選択的に機能を発現する触媒も望まれている。特に、環状ジエンを用いる場合には、エナンチオ選択性の制御とともに、エンド／エキソ選択性の制御が必要で、高収率、高選択的に目的のディールス・アルダー付加体を得ることは難しい技術である。
【０００３】
これまで、キラルリン酸触媒の酸性度では、カルボニル化合物の活性化は困難であるため、ディールス・アルダー反応に適用できなかった。そのため、例えば、非特許文献１に記載されているように、酸性度を強めたキラルリン酸イミドを用いる必要があった。
【０００４】
また、特許文献１、又は非特許文献２〜５には、キラルアミノアルコール誘導体塩またはキラルアミンを触媒として、１，２−ジヒドロピリジン誘導体とアクロレイン誘導体とのディールス・アルダー反応により、イソキヌクリジン誘導体を製造する方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０１１−６８５８７
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】D. Nakashima; H. Yamamoto J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 9626.
【非特許文献２】T. Fukuyamaら Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 5734.
【非特許文献３】T. Fukuyamaら Tetrahedron 2009, 65, 3239.
【非特許文献４】H. Nakanoら Chem. Commun. 2010, 46, 4827.
【非特許文献５】H. Nakanoら Tetrahedron Lett. 2011, 52, 4745.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、活性が高いキラルリン酸イミド触媒を用いた場合でも、例えば非特許文献１ではディールス・アルダー反応においてシロキシ基(R3SiO)を置換基に有する高活性ジエンを用いる必要があった。つまり、キラルリン酸イミド触媒はキラルリン酸触媒よりも活性が高いとはいえ、依然として触媒の活性増強だけでは不十分であり、ディールス・アルダー反応を円滑に行うには基質自体の工夫による活性化も必須であることを意味している。従って、特別に活性化していない通常のジエンとジエノフィルを用いるディールス・アルダー反応による環化付加生成物を製造する方法において、より活性の高い触媒の開発が求められていた。一方、非特許文献２〜５の触媒は反応系中で触媒のアミン部位が基質と反応してイミニウムカチオンを経由するものであり、ジエノフィルにアルデヒド官能基(すなわちアクロレイン系)が必須である。さらに、非特許文献２〜５の触媒はα-置換アクロレインは立体障害からイミニウムカチオンが形成できないため、α-無置換アクロレインに基質が限定されるという欠点を有していた。従って、α-置換アクロレインの活性化には、プロトン酸触媒等のカルボニル酸素への単純な配位による活性プロセスが必要であるが、これまで有効な触媒は報告されていない。
【０００８】
本発明はこのような課題を解決するためになされたものであり、種々の基質に適用可能な活性の高い触媒を用いる、ディールス・アルダー反応による環化付加生成物の製造方法を提供することを主目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、キラルリン酸触媒、又はキラルリン酸イミド触媒に、三臭化ホウ素等のシンプルなルイス酸を助触媒として加えて、ディールス・アルダー反応を行ったところ、高い触媒活性で反応を進行させることに成功し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
本発明のディールス・アルダー反応による環化付加生成物の製造方法は、式（１）で表されるキラルリン酸触媒、又は式（２）で表されるキラルリン酸イミド触媒、及びルイス酸の存在下において、共役ジエンとジエノフィルとのディールス・アルダー反応を進行させることにより、対応する環化付加生成物を製造することを特徴とする。
【００１１】
【化１】
2014037369.tif 000002
【００１２】
但し、式（１）、中、Ａｒは、アリール基である。点線は、全て同一に二重結合又は単結合を示す。
【００１３】
【化２】
2014037369.tif 000003
【００１４】
但し、式（２）、中、Ａｒは、アリール基であり、Ｒは、一価の置換基である。点線は、全て同一に二重結合又は単結合を示す。
【００１５】
また、本発明の新規イソキヌクリジン誘導体は、式（３−１）、又は式（３−２）で表される。
【００１６】
【化３】
2014037369.tif 000004
【００１７】
但し、式（３−１）、又は式（３−２）中、Ｒ1は、水素原子を除く一価の置換基であって、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は、それぞれ独立して、一価の置換基である。
【発明の効果】
【００１８】
本発明のディールス・アルダー反応による環化付加生成物の製造方法によれば、キラルリン酸触媒、又はキラルリン酸イミド触媒に、シンプルなルイス酸を加えるといった極めて簡易な方法により、ディールス・アルダー反応を大幅に促進することができる。このため、従来活性化が困難であったカルボニル化合物であっても反応性を向上させることができ、種々の基質に適用することができる。
【００１９】
また、本発明のイソキヌクリジン誘導体によれば、上記本発明の製造方法によって得られた新規な化合物であって、医薬用途に有用な骨格を有し、医薬中間体として用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の製造方法において用いられるキラルリン酸触媒は、上記式（１）で表されるものであり、Ａｒは、アリール基である。また、本発明の製造方法において用いられるキラルリン酸イミド触媒は、上記式（２）で表されるものであり、Ａｒは、アリール基であり、Ｒは、一価の置換基である。
【００２１】
ここで、アリール基としては、例えば、フェニル基やナフチル基、アントラセニル基などが挙げられる。ナフチル基は、１−ナフチル基でもよいし、２−ナフチル基でもよい。アントラセニル基は、１−アントラセニル基でもよいし、２−アントラセニル基でもよいし、９−アントラセニル基でもよい。また、フェニル基やナフチル基、アントラセニル基は、少なくとも１つの水素原子が置換基で置換されていてもよい。置換基としては、例えば、アリール基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ペルフルオロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子などが挙げられる。その場合、アリール基としては、フェニル基やナフチル基、アントラセニル基などのほか、これらの少なくとも１つの水素原子がアルキル基、アルコキシ基、ペルフルオロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、アリール基などで置換されていてもよい。アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブチトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などが挙げられる。ペルフルオロアルキル基としては、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基などが挙げられる。これらアルキル基、シクロアルキル基、及びアルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
【００２２】
このうち、Ａｒは置換された、又は未置換のフェニル基であることが不斉収率の向上のために好ましい。特に、Ａｒはビフェニル基であることが好ましい。
【００２３】
式（２）において、Ｒとしては、一価の置換基であれば特に限定されず、例えば、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ペルフルオロアルキル基、ハロゲン原子、水素原子等が挙げられる。また、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、アルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい。尚、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ペルフルオロアルキル基、ハロゲン原子の例示は、上記説明が同様に適用される。このうち、含フッ素アルキル置換基、又は含フッ素アリール置換基は、酸性度が向上するために好ましい。より好ましくは、ペルフルオロアルキル基であり、特に好ましくは、ペルフルオロメチル基である。
【００２４】
尚、上記式（１）、又は式（２）において、（Ｒ）体、及び（Ｓ）体を同様に用いることができ、（Ｒ）体及び（Ｓ）体共に本発明のキラルリン酸触媒、及びキラルリン酸イミド触媒に含まれる。いずれもジエンとして環状ジエンを用いた場合に、高いエキソ／エンドの選択性やエナンチオ選択性で不斉環化付加先生物を得ることができる。（Ｒ）体、（Ｓ）体についていずれかに特別な優位性はなく、（Ｒ）−ビナフトールまたは（Ｓ）−ビナフトールを原料としてどちらも同程度の価格で安価に入手できる。これにより、（Ｒ）体、及び（Ｓ）体の触媒を使い分けることで、望む絶対立体配置の生成物を容易に作り分けられる点が優れている。
【００２５】
また、式（１）、又は式（２）中、点線が全て二重結合を示す場合には、式（４）で示される骨格を有する。以下、式（４）で示される骨格を有する触媒は、（Ｒ）−ＢＩＮＯＬ、又は（Ｓ）−ＢＩＮＯＬと示す。一方、式（１）、又は式（２）中、点線が全て単結合を示す場合には、式（５）で示される骨格を有する。以下、式（５）で示される骨格を有する触媒は、（Ｒ）−Ｈ8−ＢＩＮＯＬ、又は（Ｓ）−Ｈ8−ＢＩＮＯＬと示す。
【００２６】
【化４】
2014037369.tif 000005
【００２７】
触媒は、望む生成物の絶対立体配置に応じて、（Ｒ）−ＢＩＮＯＬ、または（Ｓ）−ＢＩＮＯＬを使い分ければよい。または同様に、（Ｒ）−Ｈ8−ＢＩＮＯＬ、または（Ｓ）−Ｈ8−ＢＩＮＯＬを使い分ければよい。
【００２８】
本発明の製造方法において、キラルリン酸触媒は、シンプルな構成であって、安価かつ容易に得られる点で好ましい。一方、キラルリン酸イミド触媒は、導入した置換基によって増強された酸性度により、触媒活性を高めることができる点で好ましい。
【００２９】
本発明の製造方法において、キラルリン酸触媒、又はキラルリン酸イミド触媒の使用量は、特に限定されるものではないが、例えば、ジエン及びジエノフィルのうちモル数の少ない方、特にジエノフィルに対して、０．１〜３０ｍｏｌ％が好ましく、０．５〜２０ｍｏｌ％がより好ましく、１〜１０ｍｏｌ%が特に好ましい。ジエノフィルに対して、０．１ｍｏｌ％未満では、ディールス・アルダー反応の収率やエナンチオ選択性が低下する恐れがあるために好ましくなく、３０ｍｏｌ％を超えても結果が大きく改善されることがなく、経済的な観点から好適ではない。
【００３０】
本発明において用いられるルイス酸は、従来公知のいずれのルイス酸であってもよい。特に、ルイス酸は、キラルでもアキラルであっても良いが、アキラルなルイス酸化合物はキラルなルイス酸化合物より安価であり、市販品も多いため、特に優れている。ルイス酸としては、例えば、ハロゲン化ホウ素を好適に用いることができる。ハロゲンとしては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。ハロゲンの置換数は一置換、二置換、又は三置換であってもよく、特に限定されないが、三置換されたものが好ましい。ハロゲンで一置換又は二置換されたものである場合には、さらに他の置換基、例えば、アリール基（例えば、フェニル基等）やアルキル基で置換されていてもよい。アリール基及びアルキル基の例示については、上記説明が同様に適用される。これらハロゲン化ホウ素のうち、三臭化ホウ素、及び三塩化ホウ素が好ましく、特に三臭化ホウ素が取り扱いの容易さや活性及び選択性向上のためにより好ましい。また、フッ化ホウ素は、エーテルと錯体を形成しているものが好適に用いられる。錯体を形成するエーテルとしては、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、及びｔ−ブチルメチルエーテル等が挙げられる。エーテルと錯体を形成した三フッ化ホウ素は、活性が高いために好ましい。
【００３１】
他のルイス酸としては、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（TMSOTf）、四塩化スズ、及びB(C6F5)3等のホウ素ルイス酸等が使用可能である。
【００３２】
本発明の製造方法において、ルイス酸の使用量は、特に限定されるものではないが、例えば、キラルリン酸触媒、又はキラルリン酸イミド触媒とルイス酸との混合モル比が、キラルリン酸触媒、又はキラルリン酸イミド触媒：ルイス酸＝１：０．１〜３とするのが好ましく、キラルリン酸触媒、又はキラルリン酸イミド触媒：ルイス酸＝１：０．５〜２とするのがより好ましく、キラルリン酸触媒、又はキラルリン酸イミド触媒：ルイス酸＝１：０．７〜１．５とするのが更に好ましく、特に、キラルリン酸触媒、又はキラルリン酸イミド触媒：ルイス酸＝１：０．９〜１．２とするのが好ましい。キラルリン酸、又はキラルリン酸イミド触媒１ｍｏｌ当量に対して、ルイス酸が０．１ｍｏｌ当量未満では、ディールス・アルダー反応の収率や選択性を向上させる効果に乏しく、３ｍｏｌ当量を超えると収率や選択性が低下する傾向にあるため、好適ではない。
【００３３】
本発明におけるディールス・アルダー反応において基質となる共役ジエンとしては、特に限定するものではないが、環状ジエンである場合には、エキソ／エンドの選択性やエナンチオ選択性が優れているために好適に用いることができる。環状ジエンとしては、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン等が挙げられる。環状ジエンは、置換基を有していてもよい。例えば、置換基としては、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アミノ基、アミド基、アルコキシ基、アリールオキシ基、シリル基、シロキシ基、ハロゲン原子、等が挙げられる。また、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基はハロゲン原子で置換されていてもよい。尚、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ハロゲン原子の例示は、上記説明が同様に適用される。特に、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が好ましい。また、環状ジエンは、炭素原子以外のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、又は硫黄原子を含むものであってもよい。ヘテロ原子は、保護基を有することができる。例えば、保護基としては、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、シリル基、シロキシ基、カルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基等が挙げられる。特に、ヘテロ原子として、窒素原子を含むもの、例えば、ジヒドロピリジン誘導体、特に、1，２−ジヒドロ
ピリジン誘導体は、医薬用途に有用なアルカロイドの中間体を効率よく合成することができる。ジヒドロピリジン誘導体における窒素原子の保護基は、特に限定するものではないが、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基が好ましい。さらに、本発明において、共役ジエンとして、シクロアルカンの隣接する炭素原子にメチレン基がそれぞれ結合したもの、例えば、１，２−ジメチレンシクロヘキサンも用いることができる。
【００３４】
本発明におけるディールス・アルダー反応において基質となるジエノフィルとしては、二重結合を有するアルケンであればよく、特に限定するものではない。特に、本発明においては、キラルリン酸触媒、又はキラルリン酸イミド触媒の酸性度を向上させて、従来活性化が困難であった活性の低いカルボニル化合物を活性化させることができるために、カルボニル化合物を好適に用いることができる。カルボニル化合物は、α、β‐不飽和カルボニル化合物、特にα、β‐不飽和アルデヒドであることが好ましい。また、従来活性化が極めて困難であったα位が置換されたα、β‐不飽和カルボニル化合物、特にα位が置換されたα、β‐不飽和アルデヒドであることがより好ましい。ジエノフィルとしては、例えば、式（６）、（７）、又は（８）で表されるアルデヒド、カルボン酸エステル、又はニトリルが挙げられる。また、式（９）、又は式（１０）で表されるアミド系化合物、又はオキサゾリジノン系化合物(キラルでもアキラルでも良い)も用いることができる。
【００３５】
【化５】
2014037369.tif 000006
【００３６】
但し、式（６）〜（１０）中、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、及びＲ13は、それぞれ独立して、アルキル基（例えば、メチル基、エチル基）、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基、ペルフルオロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル基）、ハロゲン原子（例えば、臭素原子、塩素原子、フッ素原子）、エステル、複素環（例えば、フラン）、水素原子などが挙げられる。また、Ｒ7とＲ8とで一つの置換基となって、それらの結合が共に一つの三重結合を形成していてもよく、例えば、ジエノフィルは、トリメチルシリルエチニル基がアルデヒド基等に結合していてもよい。また、Ｒ10とＲ11、またはＲ12とＲ13とで一つの置換基となって環状構造を形成してもよい。
【００３７】
このうち、活性、エキソ／エンド及びエナンチオ選択性に優れるために、Ｒ7は、アルキル基（特に、メチル基、エチル基）、ハロゲン原子（特に、臭素原子、塩素原子、フッ素原子）、及びペルフルオロアルキル基（特に、トリフルオロメチル基）であることが好ましい。Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、及びＲ13は、水素原子であることが好ましい。
【００３８】
本発明の製造方法において、基質となるジエノフィルとジエンの混合モル比は、特に限定されるものではないが、例えば、ジエノフィル：ジエン＝１：０．１〜１０とするのが好ましく、ジエノフィル：ジエン＝１：０．２〜５とするのがより好ましく、ジエノフィル：ジエン＝１：０．５〜２とするのが更に好ましく、特に、ジエノフィル：ジエン＝１：０．８〜１．２とするのが好ましい。ジエノフィル１ｍｏｌ当量に対して、ジエンが０．１ｍｏｌ当量未満では、ディールス・アルダー反応の収率やエナンチオ選択性を向上させる効果に乏しく、１０ｍｏｌ当量を超えても結果が大きく改善されることがなく、経済的な観点から好適ではない。
【００３９】
本発明の製造方法において、反応溶媒を用いることができる。反応溶媒としては、従来公知のいずれの溶媒を用いることができ、特に、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、及びジクロロエタン等を用いることが好ましい。ジクロロメタンは、収率が向上するために好ましく、一方、トルエンは、環境負荷が低減されるために好適である。
【００４０】
本発明の製造方法においては、水分が除去された反応系中において触媒の失活や原料基質の分解を抑制することで反応が円滑に進行するため、添加剤として、脱水剤を添加することが好ましい。脱水剤としては、例えば、モレキュラーシーブスを用いることができ、例えば、ＭＳ３Å、ＭＳ４Å、ＭＳ５Å、ＭＳ１３Ｘ等を用いることができる。特に、ＭＳ４Å、及びＭＳ５Åが収率、エンド／エキソ選択性、及びエナンチオ選択性に優れるために好ましい。添加剤の添加量としては、特に限定されないが、例えば、反応溶液１ｍLに対して、１０〜５００ｍｇ添加することができ、好ましくは５０〜３００ｍｇ、特に５０〜１５０ｍｇ添加することができる。
【００４１】
本発明の製造方法において、反応温度は、特に限定されるものではなく、例えば、−１００℃〜室温（２５℃）の範囲で適宜設定すればよいが、エナンチオ選択性を考慮すれば、−１００℃〜０℃が好ましく、−１００℃〜−４０℃がより好ましい。
【００４２】
本発明の製造方法において、反応時間は、特に限定されるものではなく、例えば、３０分〜２４時間の範囲で適宜設定すればよいが、収率及び作業効率を考慮すれば、１〜１２時間が好ましく、３〜６時間がより好ましい。
【００４３】
本発明の製造方法において、反応は、不活性ガス雰囲気下、例えば、窒素、又はアルゴン、好ましくは窒素雰囲気下において行うことができる。高湿度雰囲気下では、目的の反応効率が低下する傾向にあり、好適ではない。
【００４４】
本発明の製造方法において、活性が向上する理由を本発明者らは以下のように推測している。即ち、キラルリン酸触媒、又はキラルリン酸イミド触媒に、助触媒としてルイス酸を加えることにより、助触媒がホスホリル基に配位してリン酸部位又はリン酸イミド部位を強く分極させ、キラルリン酸触媒、又はキラルリン酸イミド触媒のブレンステッド酸性が強められ、触媒活性が高められる。このため、特別に活性化していないα、β‐不飽和カルボニル化合物であっても反応性を向上させることができる。強さの異なるルイス酸を用いることにより、酸性度を制御することができる。また、式（１）、又は式（２）におけるＡｒを選択することにより、Ａｒとルイス酸との立体効果により、不斉場を設計し、エンド／エキソの選択性やエナンチオ選択性を向上させることができる。
【００４５】
本発明の製造方法により得られる新規化合物、イソキヌクリジン誘導体は、上記本発明の製造方法において、共役ジエンとして、ジヒドロピリジン誘導体と、ジエノフィルの自由な原料の組み合わせにより得ることができる。本発明の製造方法によれば、活性を極めて向上させることにより、初めてＲ1が水素原子以外の置換基を有するイソキヌクリジン誘導体を得ることができた。即ち、従来公知のいずれの方法によっても、活性が不十分であるために、Ｒ1が水素原子以外である本発明のイソキヌクリジン誘導体を得ることはできない。式（３−１）、又は式（３−２）で表されるイソキヌクリジン誘導体は、互いに鏡像異性体であって、本発明によれば、触媒を好適に選択することにより、いずれの異性体を得ることができる。
【００４６】
式（３−１）、又は式（３−２）中のＲ1は、水素原子を除く一価の置換基であって、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリル基、ペルフルオロアルキル基、ハロゲン原子、エステル、複素環などが挙げられる。アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。ペルフルオロアルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基などが挙げられる。ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。複素環としては、例えば、フランが挙げられる。このうち、アルキル基、アリール基、又はハロゲン原子、特にアルキル基、又はハロゲン原子が好ましい。アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、又はイソプロピル基、特に、メチル基、又はエチル基が好ましい。ハロゲン原子としては、臭素原子、塩素原子、フッ素原子、特に臭素原子、又は塩素原子が好ましい。
【００４７】
また、式（３−１）、又は式（３−２）中のＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5，及びＲ6は、それぞれ独立して、一価の置換基であって、例えば、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリル基、ペルフルオロアルキル基、ハロゲン原子、エステル、複素環などが挙げられる。アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。ペルフルオロアルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基などが挙げられる。ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。複素環としては、例えば、フランが挙げられる。このうち、水素原子、アルキル基、又はハロゲン原子、特に、水素原子、又はアルキル基が好ましい。アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、又はイソプロピル基、特に、メチル基、又はエチル基が好ましい。
【００４８】
本発明の新規イソキヌクリジン誘導体は、Ｒ1が水素原子を除く一価の置換基であり、Ｒ2がフェニル基であり、Ｒ3が一価の置換基であり、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6が水素原子であることが好ましい。特に、Ｒ1がアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、又はイソプロピル基）、又はハロゲン原子（例えば、臭素原子、塩素原子、又はフッ素原子）であって、Ｒ3が、水素原子、又はアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、又はイソプロピル基）であることが好ましい。含有する官能基は化学変換でき、例えばアルデヒドはアルコール、アセタール、カルボン酸、エステル、ラクトン等に化学変換できる。同様に、窒素上の置換基は脱保護でき、必要であれば保護基を付け替えることができる。
【実施例】
【００４９】
[実施例１]  種々のルイス酸添加の効果
ルイス酸として、表１に示す種々のルイス酸を用いて、ルイス酸添加の効果について検討した。
【００５０】
窒素置換したシュレンク反応容器に、モレキュラーシーブス5Åを200 mg加えて、減圧下(<5 Torr)、ヒートガンで5分程度加熱乾燥する。減圧のまま室温まで放熱し、窒素導入する。表記のリン酸触媒 (32.6 mg, 0.05 mmol)、ジクロロメタン(1 mL)を加え、よく撹拌する。この混合液を-78℃に冷却し、種々のルイス酸(0.025〜0.10 mmol)を加え、-78℃で20分間撹拌する。次いでメタクロレイン(43.4 μL, 0.5 mmol)を加え、-78℃で5分間撹拌する。最後に、シクロペンタジエン (203 μL, 2.5 mmol)を加え、-78℃で3時間撹拌する。反応の様子をTLCで適宜確認し、トリエチルアミン(0.5 mL)を加えて反応を停止する。処理した反応溶液からシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ペンタン:エーテル=100:1〜8:1)にて生成物を分取し、生成物を得る(収率及びエンド／エキソ比の決定)。さらに、得られた生成物を(-)-(2R,4R)-2,4-ペンタンジオールでアセタール保護し、ガスクロマトグラフィーにより、生成物のエナンチオマー過剰率を決定する。
【００５１】
表１に実施例１の反応式とその結果を示す。
【００５２】
【表１】
2014037369.tif 000007
【００５３】
表１に示すように、キラルリン酸と種々のルイス酸の存在下にディールス・アルダー反応を行うことにより、高収率、高いエキソ／エンドの選択性、及び高いエキソ体のエナンチオ選択性で、不斉環化付加生成物を得ることができた。特に、ルイス酸として、BBｒ3、及びBCｌ3、特にBBｒ3、またはＢＦ3のエーテル錯体（例えば、ジエチルエーテル）をキラルリン酸に対して、１／２〜２倍モル量用いた場合に、優れた収率、エキソ／エンドの選択性、及びエキソ体のエナンチオ選択性を得ることができた。一方、ルイス酸を添加しないエントリー１は、キラルリン酸のみではその活性が低いために、全く反応が進行しなかった。得られた生成物の構造は、ＮＭＲスペクトル等を測定することにより確定した。そのスペクトルデータは、以下のとおり。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.01 (s, 3H), 1.25 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 2.25 (dd, J = 12.0, 3.9 Hz, 1H), 2.82 (brs, 1H), 2.90 (brs, 1H), 6.11 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 9.69 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 20.1, 34.6, 43.2, 47.6, 48.5, 53.9, 133.1, 139.6, 205.9. HRMS (EI+) calcd for C9H12O [M]+ 136.0888, found 136.0893.
【００５４】
［実施例２］ビナフチル骨格の３，３位の置換基（Ａｒ基）効果その１
ジエンとしてシクロペンタジエン、及びルイス酸としてＢＦ3・Ｅｔ2Ｏを用いて、キラルリン酸のビナフチル骨格の３，３位の置換基（Ａｒ基）の効果について、検討した。窒素置換したシュレンク反応容器に、モレキュラーシーブス5Åを200 mg加えて、減圧下(<5 Torr)、ヒートガンで5分程度加熱乾燥する。減圧のまま室温まで放熱し、窒素導入する。表記のリン酸触媒 (0.05 mmol)、ジクロロメタン(1 mL)を加え、よく撹拌する。この混合液を-78℃に冷却し、BF3・Et2O (0.025〜0.10 mmol)を加え、-78℃で20分間撹拌する。次いでメタクロレイン(43.4 μL, 0.5 mmol)を加え、-78℃で5分間撹拌する。最後に、シクロペンタジエン (203 μL, 2.5 mmol)を加え、-78℃で3時間撹拌する。反応の様子をTLCで適宜確認し、トリエチルアミン(0.5 mL)を加えて反応を停止する。処理した反応溶液からシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ペンタン:エーテル=100:1〜8:1)にて生成物を分取し、生成物を得る(収率及びエンド／エキソ比の決定)。さらに、得られた生成物を(-)-(2R,4R)-2,4-ペンタンジオールでアセタール保護し、ガスクロマトグラフィーにより、生成物のエナンチオマー過剰率を決定する。
【００５５】
表２に実施例２の反応式とその結果を示す。
【００５６】
【表２】
2014037369.tif 000008
【００５７】
表２に示すように、式（１）におけるＡｒがいずれのアリール基であっても、高収率、高いエキソ／エンドの選択性、及び高いエキソ体のエナンチオ選択性で、不斉環化付加生成物を得ることができた。特に、Ａｒが、ビフェニルである場合に、高収率、高いエキソ／エンドの選択性、及び高いエキソ体のエナンチオ選択性を発現した。得られた生成物のＮＭＲスペクトルは、実施例１と同様であった。
【００５８】
［実施例３］ビナフチル骨格の３，３位の置換基（Ａｒ基）効果その２
ジエンとしてシクロペンタジエン、及びルイス酸としてＢＢｒ3を用いて、キラルリン酸のビナフチル骨格の３，３位の置換基（Ａｒ基）の効果について、検討した。窒素置換したシュレンク反応容器に、モレキュラーシーブス5Åを200 mg加えて、減圧下(<5 Torr)、ヒートガンで5分程度加熱乾燥する。減圧のまま室温まで放熱し、窒素導入する。表記のリン酸触媒 (0.05 mmol)、ジクロロメタン(1 mL)を加え、よく撹拌する。この混合液を-78℃に冷却し、ＢＢｒ3(1.0 M ジクロロメタン溶液、50.0 μL, 0.05 mmol)を加え、-78℃で20分間撹拌する。次いでメタクロレイン(43.4 μL, 0.5 mmol)を加え、-78℃で5分間撹拌する。最後に、シクロペンタジエン (203 μL, 2.5 mmol)を加え、-78℃で3時間撹拌する。反応の様子をTLCで適宜確認し、トリエチルアミン(0.5 mL)を加えて反応を停止する。処理した反応溶液からシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ペンタン:エーテル=100:1〜8:1)にて生成物を分取し、生成物を得る(収率及びエンド／エキソ比の決定)。さらに、得られた生成物を(-)-(2R,4R)-2,4-ペンタンジオールでアセタール保護し、ガスクロマトグラフィーにより、生成物のエナンチオマー過剰率を決定する。
【００５９】
表３に実施例３の反応式とその結果を示す。
【００６０】
【表３】
2014037369.tif 000009
【００６１】
表３に示すように、式（１）におけるＡｒがいずれのアリール基であっても、高収率、高いエキソ／エンドの選択性、及び高いエキソ体のエナンチオ選択性で、不斉環化付加生成物を得ることができた。特に、Ａｒが、ビフェニルである場合に、（Ｒ）−ＢＩＮＯＬ及び（Ｒ）−Ｈ8−ＢＩＮＯＬ共に、高収率、高いエキソ／エンドの選択性、及び高いエキソ体のエナンチオ選択性が発現した。得られた生成物のＮＭＲスペクトルは、実施例１と同様であった。
【００６２】
［実施例４］ビナフチル骨格の３，３位の置換基（Ａｒ基）効果その３
ジエンとしてシクロヘキサジエン、及びルイス酸としてＢＢｒ3を用いて、キラルリン酸のビナフチル骨格の３，３位の置換基（Ａｒ基）の効果について、検討した。窒素置換したシュレンク反応容器に、モレキュラーシーブス5Åを200 mg加えて、減圧下(<5 Torr)、ヒートガンで5分程度加熱乾燥する。減圧のまま室温まで放熱し、窒素導入する。表記のリン酸触媒 (0.05 mmol)、ジクロロメタン(1 mL)を加え、よく撹拌する。この混合液を-78℃に冷却し、ＢＢｒ3(1.0 M ジクロロメタン溶液、50.0 μL, 0.05 mmol)を加え、-78℃で20分間撹拌する。次いでブロモアクロレイン (45.0 μL, 0.5 mmol)を加え、-78℃で5分間撹拌する。最後に、シクロヘキサジエン (238 μL, 2.5 mmol)を加え、-78℃で3〜5時間撹拌する。反応の様子をTLCで適宜確認し、トリエチルアミン(0.5 mL)を加えて反応を停止する。処理した反応溶液からシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ペンタン:エーテル=100:1〜8:1)にて生成物を分取し、生成物を得る(収率及びエンド／エキソ比の決定)。さらにガスクロマトグラフィーにより、生成物のエナンチオマー過剰率を決定する。
【００６３】
表４に実施例４の反応式とその結果を示す。
【００６４】
【表４】
2014037369.tif 000010
【００６５】
表４に示すように、式（１）におけるＡｒがいずれのアリール基であっても、高収率、高いエンド／エキソの選択性、及び高いエンド体のエナンチオ選択性で、不斉環化付加生成物を得ることができた。特に、Ａｒが、ビフェニルである場合に、高収率、高いエンド／エキソの選択性、及び高いエンド体のエナンチオ選択性を発現した。得られた生成物の構造は、ＮＭＲスペクトル等を測定することにより確定した。そのスペクトルデータは、以下のとおり。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (dq, J = 12.2, 3.9 Hz, 1H), 1.35 (tt, J = 12.4, 3.9 Hz, 1H), 1.73-1.79 (m, 1H), 1.89 (dd, J = 14.5, 2.2 Hz, 1H), 2.30-2.36 (m, 1H), 2.57 (dt, J = 14.5, 3.3 Hz, 1H), 2.60 (brs, 1H), 2.96-2.98 (m, 1H), 6.07 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.31 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.31 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 20.9, 25.4, 30.6, 36.7, 38.0, 72.4,130.3, 137.3, 189.9. IR 2945, 2868, 1729, 1447 cm-1. HRMS (EI) calcd for C9H11BrO [M]+ 213.9993, found 213.9995.
【００６６】
［実施例５］ルイス酸の添加量の効果
ルイス酸の添加量の効果について、検討した。窒素置換したシュレンク反応容器に、モレキュラーシーブス5Åを200 mg加えて、減圧下(<5 Torr)、ヒートガンで5分程度加熱乾燥する。減圧のまま室温まで放熱し、窒素導入する。表記のリン酸触媒 (32.6 mg, 0.05 mmol)、ジクロロメタン(1 mL)を加え、よく撹拌する。この混合液を-78℃に冷却し、ＢＢｒ3(1.0 M ジクロロメタン溶液、0.0375〜0.10 mmol)を加え、-78℃で20分間撹拌する。次いでブロモアクロレイン (45.0 μL, 0.5 mmol)を加え、-78℃で5分間撹拌する。最後に、シクロヘキサジエン (238 μL, 2.5 mmol)を加え、-78℃で3時間撹拌する。反応の様子をTLCで適宜確認し、トリエチルアミン(0.5 mL)を加えて反応を停止する。処理した反応溶液からシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ペンタン:エーテル=100:1〜8:1)にて生成物を分取し、生成物を得る(収率及びエンド／エキソ比の決定)。さらにガスクロマトグラフィーにより、生成物のエナンチオマー過剰率を決定する。
【００６７】
表５に実施例５の反応式とその結果を示す。
【００６８】
【表５】
2014037369.tif 000011
【００６９】
表５に示すように、ルイス酸の添加量が、キラルリン酸１０mol％に対して、７．５mol％〜２０．０mol％（キラルリン酸に対して、０．７５〜２倍mol）である場合には、高収率、高いエンド／エキソの選択性、及び高いエンド体のエナンチオ選択性で、不斉環化付加生成物を得ることができた。特に、ルイス酸の添加量が、キラルリン酸に対して、０．７５〜１．７５倍モル量である場合、特に１．０〜１．５倍モル量である場合に、高収率、高いエンド／エキソの選択性、及び高いエンド体のエナンチオ選択性が発現した。得られた生成物の構造は、ＮＭＲスペクトルは、実施例４と同様であった。
【００７０】
［実施例６］モレキュラーシーブス添加の効果
モレキュラーシーブスの添加の効果について、検討した。窒素置換したシュレンク反応容器に、モレキュラーシーブスを200 mg加えて、減圧下(<5 Torr)、ヒートガンで5分程度加熱乾燥する。減圧のまま室温まで放熱し、窒素導入する。表記のリン酸触媒 (32.6 mg, 0.05 mmol)、ジクロロメタン(1 mL)を加え、よく撹拌する。この混合液を-78℃に冷却し、ＢＢｒ3(1.0 M ジクロロメタン溶液、50.0 μL, 0.05 mmol)を加え、-78℃で20分間撹拌する。次いでブロモアクロレイン (45.0 μL, 0.5 mmol)を加え、-78℃で5分間撹拌する。最後に、シクロヘキサジエン (238 μL, 2.5 mmol)を加え、-78℃で3時間撹拌する。反応の様子をTLCで適宜確認し、トリエチルアミン(0.5 mL)を加えて反応を停止する。処理した反応溶液からシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ペンタン:エーテル=100:1〜8:1)にて生成物を分取し、生成物を得る(収率及びエンド／エキソ比の決定)。さらにガスクロマトグラフィーにより、生成物のエナンチオマー過剰率を決定する。
【００７１】
表６に実施例６の反応式とその結果を示す。
【００７２】
【表６】
2014037369.tif 000012
【００７３】
表６に示すように、いずれのモレキュラーシーブスを用いた場合にも、モレキュラーシーブスを用いないエントリー１に比べて、高収率で、不斉環化付加生成物を得ることができた。このうち、ＭＳ４Å、及びＭＳ５Å、特にＭＳ４Åである場合に、高収率、及び高いエンド体のエナンチオ選択性を発現した。得られた生成物のＮＭＲスペクトルは、実施例４と同様であった。
【００７４】
［実施例７］種々のジエノフィルを用いた反応その１
ジエンとしてシクロペンタジエン、及び種々のジエノフィルを用いて、ディールス・アルダー反応の反応活性について、検討した。窒素置換したシュレンク反応容器に、モレキュラーシーブス5Åを200 mg加えて、減圧下(<5 Torr)、ヒートガンで5分程度加熱乾燥する。減圧のまま室温まで放熱し、窒素導入する。表記のリン酸触媒 (32.6 mg, 0.05 mmol)、ジクロロメタン(1 mL)を加え、よく撹拌する。この混合液を-78℃に冷却し、種々のルイス酸(0.05〜0.10 mmol)を加え、-78℃で20分間撹拌する。次いで種々のジエノフィル(0.5 mmol)を加え、-78℃で5分間撹拌する。最後に、シクロペンタジエン (203 μL, 2.5 mmol)を加え、-78℃で3〜5時間撹拌する。反応の様子をTLCで適宜確認し、トリエチルアミン(0.5 mL)を加えて反応を停止する。処理した反応溶液からシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ペンタン:エーテル=100:1〜8:1)にて生成物を分取し、生成物を得る(収率及びエンド／エキソ比の決定)。さらに、得られた生成物をガスクロマトグラフィーにより、生成物のエナンチオマー過剰率を決定する。
【００７５】
表７に実施例７の反応式とその結果を示す。尚、表中、左欄に生成物を示し、右欄括弧内には基質となるジエノフィルを示す。１ａは、反応式中のキラルリン酸触媒を示す。
【００７６】
【表７】
2014037369.tif 000013
【００７７】
表７に示すように、いずれのジエノフィルであっても、高収率、高いエンド／エキソの選択性、及び高いエンド体のエナンチオ選択性で、不斉環化付加生成物を得ることができた。特に、反応式に示すアルデヒドのＲ基がハロゲン原子又はアルキル基である場合に、高収率、高いエンド／エキソの選択性、及び高いエンド体のエナンチオ選択性が発現した。本実施例によれば、反応性が低いα、β‐不飽和アルデヒドであっても、高い反応性でディールス・アルダー反応を行うことができることが分かる。得られた生成物の構造は、ＮＭＲスペクトルを測定することにより確定した。そのスペクトルデータは、以下のとおり。
【００７８】
化合物A: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (m, 1H), 1.38 (dd, J = 12.8, 3.6 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.22 (td, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 3.01 (brs, 1H), 3.13 (brs, 1H), 6.11 (dd, J = 5.4, 2.7 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 5.4, 3.3 Hz, 1H), 10.0 (d, J = 5.1 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 38.5 (d, JC-F = 19.2 Hz), 42.9, 47.2, 49.6 (d, JC-F = 21.0 Hz), 105.8 (d, JC-F = 187.8 Hz), 131.8 (d, JC-F = 4.8 Hz), 141.2, 201.8 (d, JC-F = 45.8 Hz). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -165.7 (dd, J = 23.1, 14.4 Hz). HRMS (EI+) calcd for C8H9FO [M]+ 140.0637, found 140.0633.
【００７９】
化合物B: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.49 (dd, J= 13.8, 3.6 Hz, 1H), 1.56 (m 1H), 2.65 (dd, J= 13.8, 3.6 Hz, 1H), 2.98 (brs, 1H), 3.26 (brs, 1H), 6.15 (dd, J = 5.7, 3.3 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 5.7, 3.3 Hz, 1H), 9.54 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 36.8, 42.3, 46.7, 49.6, 72.6, 133.8, 140.1, 192.0. HRMS (EI+) calcd for C8H9BrO [M]+ 199.9837, found 199.9843.
【００８０】
化合物C: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.78 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.20-1.73 (m, 5H),2.14 (dd, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 2.86 (brs, 1H), 2.94 (brs, 1H), 6.08 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 6.27 (dd, J= 5.7, 2.7 Hz, 1H), 9.69 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 15.3, 27.8, 32.7, 42.9, 46.6, 47.3, 65.8, 133.0, 139.5, 206.2. IR (neat) 2965, 2876, 1721, 1459, 1333 cm-1. HRMS (EI+) calcd for C10H14O [M]+ 150.1045, found 150.1038.
【００８１】
化合物D: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.56 (d, J = 1.9 Hz,1H), 7.32 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 5.6, 3.1 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 3.1, 1.9 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 5.6, 2.7 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.33 (br, 1H), 3.13-3.09 (m, 1H), 3.18-3.04 (m, 2H), 1.78-1.53 (m, 2H).
【００８２】
化合物E: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.7,1.4 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 4.6, 1.8 Hz, 1H), 3.17 (s,1H), 3.34 (s, 1H), 3.37 (m, 1H), 6.07 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 9.54 (d, J = 0.9 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.3, 44.3, 44.9, 47.4, 47.8, 56.8, 61.1, 134.5, 137.8, 174.2, 201.6.
【００８３】
化合物F: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.24 (m, 1H), 1.40 (m, 2H), 1.87 (ddd, J = 3.7, 10.2, 12 Hz, 3H), 2.85-2.95 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 5.90 (dd, J = 2.8, 5.7 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 3.0, 5.7 Hz, 1H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 14.2, 29.2, 42.5, 43.3, 45.6, 49.5, 60.0, 132.3, 137.6, 174.7.
【００８４】
［実施例８］種々のジエノフィルを用いた反応その２
ジエンとしてシクロヘキサジエン、及び種々のジエノフィルを用いて、ディールス・アルダー反応の反応活性について、検討した。窒素置換したシュレンク反応容器に、モレキュラーシーブス5Åを200 mg加えて、減圧下(<5 Torr)、ヒートガンで5分程度加熱乾燥する。減圧のまま室温まで放熱し、窒素導入する。表記のリン酸触媒 (32.6 mg, 0.05 mmol)、ジクロロメタン(1 mL)を加え、よく撹拌する。この混合液を-78℃に冷却し、ＢＢｒ3(1.0 M ジクロロメタン溶液、50.0 μL, 0.05 mmol)を加え、-78℃で20分間撹拌する。次いで種々のジエノフィル (0.5 mmol)を加え、-78℃で5分間撹拌する。最後に、シクロヘキサジエン (238 μL, 2.5 mmol)を加え、-78℃で3〜4時間撹拌する。反応の様子をTLCで適宜確認し、トリエチルアミン(0.5 mL)を加えて反応を停止する。処理した反応溶液からシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ペンタン:エーテル=100:1〜8:1)にて生成物を分取し、生成物を得る(収率及びエンド／エキソ比の決定)。さらにガスクロマトグラフィーにより、生成物のエナンチオマー過剰率を決定する。
【００８５】
表８に実施例８の反応式とその結果を示す。尚、表中、左欄に生成物を示し、右欄括弧内には基質となるジエノフィルを示す。１ａは、反応式中のキラルリン酸触媒を示す。
【００８６】
【表８】
2014037369.tif 000014
【００８７】
表８に示すように、いずれのジエノフィルであっても、高収率、高いエンド／エキソの選択性、及び高いエンド体のエナンチオ選択性で、不斉環化付加生成物を得ることができた。本実施例によれば、反応性が低いα、β‐不飽和アルデヒドであっても、高い反応性でディールス・アルダー反応を行うことができることが分かる。得られた生成物の構造は、ＮＭＲスペクトルを測定することにより確定した。そのスペクトルデータは、以下のとおり。化合物G: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.14 (s, 3H), 1.12-1.30 (m, 3H), 1.48-1.56 (m, 1H), 1.89 (dddd, J = 12.5, 9.4, 3.0, 2.5 Hz, 1H), 2.00 (ddd, J = 13.0, 3.3, 3.3 Hz, 1H), 2.44-2.49 (m, 1H), 2.56-2.61 (m, 1H), 6.21-6.26 (m, 2H), 9.31 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ20.3, 21.3, 25.2, 30.6, 35.7, 36.2, 50.1, 133.6,135.2, 205.8. HRMS (ESI) calcd for C10H14ONa [M+Na]+ 173.0937, found 173.0939.
【００８８】
［実施例９］種々のジエノフィル及びジエンを用いた反応
種々のジエノフィル及びジエンを用いて、ディールス・アルダー反応の反応活性について、検討した。窒素置換したシュレンク反応容器に、モレキュラーシーブス5Åを200 mg加えて、減圧下(<5 Torr)、ヒートガンで5分程度加熱乾燥する。減圧のまま室温まで放熱し、窒素導入する。表記のリン酸触媒 (40.2 mg, 0.05 mmol)、ジクロロメタン(1 mL)を加え、よく撹拌する。この混合液を-78℃に冷却し、ＢＢｒ3(1.0 M ジクロロメタン溶液、75.0 μL, 0.075mmol)を加え、-78℃で20分間撹拌する。次いで種々のジエノフィル (0.5 mmol)を加え、-78℃で5分間撹拌する。最後に、ジエン (2.5 mmol)を加え、-78℃で3〜4時間撹拌する。反応の様子をTLCで適宜確認し、トリエチルアミン(0.5 mL)を加えて反応を停止する。処理した反応溶液からシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ペンタン:エーテル=100:1〜8:1)にて生成物を分取し、生成物を得る(収率及びエンド／エキソ比の決定)。さらにガスクロマトグラフィーにより、生成物のエナンチオマー過剰率を決定する。
【００８９】
表９に実施例９の反応式とその結果を示す。尚、表中、１ｂは、左欄に示すキラルリン酸触媒である。
【００９０】
【表９】
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【００９１】
表９に示すように、いずれのジエノフィル及びジエンであっても、不斉環化付加生成物を得ることができた。本実施例によれば、ジエノフィルがニトリルであっても、またジエンがメチレン基を有するシクロアルカンであるジメチレンシクロヘキサンであっても、ディールス・アルダー反応を行うことができることが分かる。特に、ジエンがジメチレンシクロヘキサンである場合には、六員環が繋がったステロイド骨格に応用することができ、医薬用途に有用である。得られた生成物の構造は、ＮＭＲスペクトルを測定することにより確定した。そのスペクトルデータは、以下のとおり。化合物H: 1H NMR: δ 1.82-1.84 (m, 1H), 1.96 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 2.9, 13.2 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 3.5, 13.2 Hz, 1H), 3.10 (br, 1H), 3.36 (br, 1H),6.23 (dd, J = 3.1, 5.8 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 3.0, 5.7 Hz, 1H). 13C NMR: δ 42.6, 46.9, 47.0, 56.2, 56.6, 120.3, 132.6, 142.1. HRMS(EI) calcd for C8H8ClNNa [M+Na]+ 176.0237, found 176.0242.
【００９２】
［実施例１０］ルイス酸を添加しないキラルリン酸イミド触媒を用いた反応例との比較
ルイス酸を添加しないで、強酸を示すトリフルオロメチルスルホニル基を導入したキラルリン酸イミド触媒を用いて、本発明による反応活性と比較検討した。窒素置換したシュレンク反応容器に、モレキュラーシーブス5Åを200 mg加えて、減圧下(<5 Torr)、ヒートガンで5分程度加熱乾燥する。減圧のまま室温まで放熱し、窒素導入する。表記のリン酸触媒またはリン酸イミド触媒(0.05 mmol)、ジクロロメタン(1 mL)を加え、よく撹拌する。この混合液を-78℃に冷却し、ＢＢｒ3(1.0 M ジクロロメタン溶液、50.0 μL, 0.050 mmol)を加え（添加しない実施例においては加えずに）、-78℃で20分間撹拌する。次いでα-トリフルオロメチルアクリル酸メチル(61 μL, 0.5 mmol)を加え、-78℃で5分間撹拌する。最後に、シクロペンタジエン (203 μL, 2.5 mmol)を加え、-78℃で5時間撹拌する。反応の様子をTLCで適宜確認し、トリエチルアミン(0.5 mL)を加えて反応を停止する。処理した反応溶液からシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ペンタン:エーテル=100:1〜8:1)にて生成物を分取し、生成物を得る(収率及びエンド／エキソ比の決定)。さらに、得られた生成物をガスクロマトグラフィーにより、生成物のエナンチオマー過剰率を決定する。
【００９３】
表１０に実施例１０の反応式とその結果を示す。尚、表中、下欄に用いたキラルリン酸触媒、及びキラルリン酸イミド触媒を示す。
【００９４】
【表１０】
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【００９５】
表１０に示すように、真中欄の強酸を示すトリフルオロメチルスルホニル基を導入したキラルリン酸イミド触媒は、ルイス酸を添加せずに反応を行った場合に、収率及びエナンチオ選択性が極めて低いことが分かる。従って、本実施例によれば、比較例としての強酸を示すトリフルオロメチルスルホニル基を導入したキラルリン酸イミド触媒よりも、左欄のシンプルなキラルリン酸にルイス酸を添加しただけの本発明の構成の方が、優れた活性、即ち、高収率、及び高いエンド体のエナンチオ選択性を有することが分かる。また、右欄に示すように、強酸を示すトリフルオロメチルスルホニル基を導入したキラルリン酸イミド触媒は、ルイス酸を添加した場合に、極めて活性、即ち、高収率、高いエンド／エキソの選択性、及び高いエンド体のエナンチオ選択性が発現することが分かる。従って、キラルリン酸触媒と同様に、キラルリン酸イミド触媒もルイス酸の添加によって、活性が向上することが分かる。
【００９６】
得られた生成物の構造は、ＮＭＲスペクトルを測定することにより確定した。そのスペクトルデータは、以下のとおり。化合物I: 1H NMR: δ 1.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.476 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.00-2.13 (m, 2H), 2.97 (brs, 1H), 3.37 (brs, 1H), 3.71 (s, 3H), 6.00 (m, 1H), 6.29 (m,1H). 13C NMR: δ 32.3, 41.8, 47.6 (2C), 52.7, 60.1 (q, J = 24.8 Hz), 126.4 (q,J = 281.2 Hz), 134.6, 140.3, 169.7.
【００９７】
［実施例１１］1，２−ジヒドロピリジンー１−カルボン酸フェニルを用いた反応
ジエンとして1，２−ジヒドロピリジンー１−カルボン酸フェニル、及び種々のジエノフィルを用いて、ディールス・アルダー反応の反応活性について、検討した。窒素置換したシュレンク反応容器に、モレキュラーシーブ5Åを200 mg加えて、減圧下(<5 Torr)、ヒートガンで5分程度加熱乾燥する。減圧のまま室温まで放熱し、窒素導入する。表記のリン酸触媒 (32.6 mg, 0.05 mmol)、ジクロロメタン(1 mL)を加え、よく撹拌する。この混合液を-78℃に冷却し、三塩化ホウ素(1.0 M ジクロロメタン溶液、50.0〜75.0 μL, 0.050〜0.075 mmol)を加え、-78℃で20分間撹拌する。次いで種々のジエノフィル(0.5 mmol)を加え、-78℃で5分間撹拌する。最後に、１，２−ジヒドロピリジンー１−カルボン酸フェニル(201 mg, 1.0 mmol)のジクロロメタン(1 mL)溶液を1時間掛けて加え、-78℃で3時間撹拌する。反応の様子をTLCで確認し、トリエチルアミン(0.5 mL)を加えて反応を停止する。反応液をそのまま濃縮し、水素化ホウ素ナトリウム(37.8 mg, 1 mmol)、テトラヒドロフラン(1 mL), 純水(400 μL)を加えて、室温で1時間撹拌する。反応終了をTLCで確認し、酢酸エチル(10 mL)を加え、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜1:1)にて生成物を分取し、生成物を得る。さらに、高速液体クロマトグラフィー(ヘキサン:イソプロパノール=9:1、1.0 mL/min)により、生成物のエナンチオマー過剰率を決定する。
【００９８】
表１１に実施例１１の反応式とその結果を示す。尚、表１１中において、エンド／エキソの生成物のうち、エンドの生成物を示す。また、左欄の反応については、アクロレイン：ジエン=４当量：１当量として反応を行った結果についても示す。
【００９９】
【表１１】
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【０１００】
表１１に示すように、いずれのジエノフィルであっても、高収率、高いエンド／エキソの選択性、及び高いエンド体のエナンチオ選択性で、不斉環化付加生成物を得ることができた。即ち、本発明の方法は、ジエノフィルがα位に置換基を有するα，β‐不飽和アルデヒドであり、ジエンが置換基を有するジヒドロピリジンであっても、高い活性を示すことがわかる。特に、反応式に示すアルデヒドのＲ基がハロゲン原子又はアルキル基である場合にも、高収率、高いエンド／エキソの選択性、及び高いエンド体のエナンチオ選択性を得ることができた。Ｒ基がハロゲン原子又はアルキル基である生成物は、従来得られたことのない新規な化合物である。従って、本発明によれば、Ｒ基に種々の置換基を導入した新たな化合物を製造することができる。また、本実施例の生成物は、抗インフルエンザ薬のタミフルの中間体として、タミフルの合成に応用することができ、医薬用途に有用である。得られた生成物の構造は、ＮＭＲスペクトルを測定することにより確定した。そのスペクトルデータは、以下のとおり。
【０１０１】
化合物Jの還元体: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.90+1.62 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.82 (bs, 1H), 3.04-3.53 (m, 4H, rotamer), 4.93+5.00 (m, 1H, rotamer), 6.40 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 7.08-7.16 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H).
【０１０２】
化合物K: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30+1.35 (s, 3H, rotamer), 1.30-1.40 (m, 1H), 2.18+2.22 (dt, J = 15.6, 2.7 Hz, 1H, rotamer), 2.91 (bs, 1H), 3.10+3.22 (dm,J = 10.5 Hz, 1H, rotamer), 3.40+3.54 (dm, J = 10.5 Hz, 1H, rotamer), 4.84+4.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H, rotamer), 6.40-6.53 (m, 2H), 7.08-7.16 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.30-7.41 (m, 2H), 9.39 (s, 1H).
【０１０３】
化合物L: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.13+2.14 (dd, J = 14.8, 2.5 Hz, 1H, rotamer), 2.69+2.73 (dt, J = 15.2, 2.7 Hz, 1H, rotamer), 3.01 (bs, 1H), 3.18+3.31 (dt,J = 10.5, 2.2 Hz, 1H, rotamer), 3.64+3.78 (dd, J = 10.5, 2.2 Hz, 1H, rotamer), 5.25+5.29 (d, J = 6.4 Hz, 1H, rotamer), 6.38 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 7.08-7.30 (m, 3H), 7.30-7.50 (m, 2H), 9.25+9.26 (s, 1H, rotamer).
【０１０４】
［実施例１２］３−エチルー1，２−ジヒドロピリジンー１−カルボン酸フェニルを用いた反応その１
ジエンとして３−エチルー1，２−ジヒドロピリジンー１−カルボン酸フェニル、及び異なるキラルリン酸触媒、キラルリン酸イミド触媒、又はルイス酸を用いて、ディールス・アルダー反応の反応活性について、検討した。窒素置換したシュレンク反応容器に、モレキュラーシーブス5Åを２００ｍｇ加えて、減圧下（＜５Ｔｏｒｒ）、ヒートガンで５分程度加熱乾燥した。減圧のまま室温まで放熱し、窒素導入した。下記表のリン酸触媒（３２．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）を加え、よく攪拌した。この混合溶液を−７８℃に冷却し、三塩化ホウ素（１．０Ｍジクロロメタン溶液、７５．０μＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で２０分間攪拌した。次いで、ブロモアクロレイン（４５．０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で５分間攪拌した。最後に、ジエン基質（１−カルボフェノキシ−３−エチル−１，２−ジヒドロピリジン）（１７６．３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を一時間かけて加え、−７８℃で３時間攪拌した。反応の様子をＴＬＣで確認し、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加えて反応を停止した。反応液をそのまま濃縮し、水素化ホウ素ナトリウム（３７．８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、純粋（４００μＬ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応終了をＴＬＣで確認し、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）にて生成物を分取し、生成物を収率７３％（１３０ｍｇ）で得た。さらに、キラルカラムＩＡ−３を充填した高速クロマトグラフィー（ヘキサン：イソプロパノール＝９：１、１．０ｍＬ／分）により、生成物のエナンチオマー過剰率を９７％ｅｅと決定した。（左欄）
【０１０５】
一方、上記実施例において、三塩化ホウ素を三臭化ホウ素とした以外は、同様にして、他の実施例（真中欄）を行った。
【０１０６】
さらに、上記実施例において、キラルリン酸触媒を、強酸を示すトリフルオロメチルスルホニル基を導入したキラルリン酸イミド触媒（39.2 ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とし、三塩化ホウ素を三臭化ホウ素とした以外は、同様にして、他の実施例（右欄）を行った。
【０１０７】
表１２に実施例１２の反応式とその結果を示す。
【０１０８】
【表１２】
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【０１０９】
表１２に示すように、ルイス酸としてＢＣｌ3（左欄）、及びＢＢｒ3（真中欄）を用いたいずれにおいてもディールス・アルダー反応が進行した。特に、ルイス酸としてＢＣｌ3を用いた場合に、高収率、高いエンド／エキソの選択性、及び高いエンド体のエナンチオ選択性で、不斉環化付加生成物を得ることができた。一方、強酸を示すトリフルオロメチルスルホニル基を導入したキラルリン酸イミド触媒（右欄）も同様に高いエンド／エキソの選択性、及び高いエンド体のエナンチオ選択性で反応を行うことができた。即ち、本発明の方法は、ジエノフィルがα位に置換基を有するα，β‐不飽和アルデヒドであり、ジエンが置換基を有するジヒドロピリジンであっても、高い活性を示すことがわかる。また、本実施例の生成物は、カサランチン（アルカロイド）の中間体として、医薬の合成に応用することができ、有用である。得られた生成物の構造は、ＮＭＲスペクトルを測定することにより確定した。そのスペクトルデータは、以下のとおり。
【０１１０】
化合物M: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.99+1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H, rotamer), 1.50-1.72 (m, 4H), 2.19 (m, 1H), 3.03+3.15 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H, rotamer), 3.05-3.47 (m, 1H), 3.37+3.51 (d, J = 10.5 Hz, 1H, rotamer), 3.59+3.62 (d, J = 13.0 Hz, 1H, rotamer) 5.12+5.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H, rotamer), 6.28 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 7.10-7.40 (m, 5H).
【０１１１】
［実施例１３］３−エチルー1，２−ジヒドロピリジンー１−カルボン酸フェニルを用いた反応その２
ジエンとして３−エチルー1，２−ジヒドロピリジンー１−カルボン酸フェニル、及びキラルリン酸触媒、又はキラルリン酸イミド触媒を用いて、ディールス・アルダー反応の反応活性について、さらに検討した。窒素置換したシュレンク反応容器に、モレキュラーシーブス5Åを２００ｍｇ加えて、減圧下（＜５Ｔｏｒｒ）、ヒートガンで５分程度加熱乾燥した。減圧のまま室温まで放熱し、窒素導入した。下記表のリン酸触媒（３２．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）を加え、よく攪拌した。この混合溶液を−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素（１．０Ｍジクロロメタン溶液、５０．０μＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で２０分間攪拌した。次いで、メタクロレイン（４１．２μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で５分間攪拌した。最後に、ジエン基質（１−カルボフェノキシー３−エチルー１，２−ジヒドロピリジン）（１３７．５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を一時間かけて加え、−７８℃で３時間攪拌した。反応の様子をＴＬＣで確認し、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加えて反応を停止した。反応液をそのまま濃縮し、水素化ホウ素ナトリウム（３７．８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、純粋（４００μＬ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応終了をＴＬＣで確認し、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）にて生成物を分取し、生成物を収率３７％（５５．８ｍｇ）で得た。さらに、キラルカラムＩＡ−３を充填した高速クロマトグラフィー（ヘキサン：イソプロパノール＝９：１、１．０ｍＬ／分）により、生成物のエナンチオマー過剰率を９５％ｅｅと決定した。（左欄）
【０１１２】
さらに、上記実施例において、キラルリン酸触媒を、強酸を示すトリフルオロメチルスルホニル基を導入したキラルリン酸イミド触媒（３９．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とした以外は、同様にして実施例を行った。
【０１１３】
表１３に実施例１３の反応式とその結果を示す。
【０１１４】
【表１３】
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【０１１５】
表１３に示すように、ルイス酸としてＢＢｒ3を用いたいずれにおいてもディールス・アルダー反応が高いエンド／エキソの選択性、及び高いエンド体のエナンチオ選択性で進行した。即ち、本発明の方法は、ジエノフィルがα位に置換基を有するα，β‐不飽和アルデヒドであり、ジエンが置換基を有するジヒドロピリジンであっても、高い活性を示すことがわかる。特に、強酸を示すトリフルオロメチルスルホニル基を導入したキラルリン酸イミド触媒を用いた反応の方が高収率で不斉環化付加生成物を得ることができた。得られた生成物の構造は、ＮＭＲスペクトルを測定することにより確定した。そのスペクトルデータは、以下のとおり。
【０１１６】
化合物N: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.95+0.97 (t, J = 7.8 Hz, 3H, rotamer), 0.98-1.07 (m, 2H), 1.20+1.24 (s, 3H, rotamer), 1.54 (m, 2H), 1.82 (br, 1H), 2.91-3.29 (m, 4H), 4.56+4.65 (d, J= 6.0 Hz, 1H, rotamer), 6.18 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 7.07-7.13 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.30-7.39 (m, 2H).
【産業上の利用可能性】
【０１１７】
本発明は、主に化学産業に利用可能であり、特に医薬品、例えば、抗インフルエンザ薬のタミフルや天然アルカロイドのカサランチン等の中間体製造にも利用することができる。