(57)【要約】【課題】優れた溶出性と優れた取扱性を有するエトドラク含有粒子を提供する。【解決手段】（Ａ）成分：エトドラクと、（Ｂ）成分：βデンプンと、（Ｃ）成分：低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、を含有し、前記（Ｂ）成分／前記（Ａ）成分で表される質量比が０．４〜３．５、前記（Ｃ）成分／前記（Ａ）成分で表される質量比が０．０１〜１であることよりなる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）成分：エトドラクと、（Ｂ）成分：βデンプンと、（Ｃ）成分：低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、を含有し、
前記（Ｂ）成分／前記（Ａ）成分で表される質量比が０．４〜３．５、
前記（Ｃ）成分／前記（Ａ）成分で表される質量比が０．０１〜１であるエトドラク含有粒子。
【請求項２】
請求項１に記載のエトドラク含有粒子を含有するエトドラク含有固形製剤。
【請求項３】
錠剤又は粒状剤である請求項２に記載のエトドラク含有固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エトドラク含有粒子及びエトドラク含有固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
エトドラクは、ＣＯＸ（シクロキシゲナーゼ）−２選択的に炎症部位に作用することにより鎮痛作用、抗炎症作用を示し、血漿中濃度の消失半減期が長い、胃に対する障害が少ないという特徴を有する。このため、エトドラクは、解熱剤又は鎮痛剤（総じて解熱鎮痛剤ということがある）の有効成分として有用である。
【０００３】
解熱鎮痛剤を服用する者にとって、解熱鎮痛剤に対する最大の要求は即効性である。一般に、解熱鎮痛剤は、粒状剤、錠剤、カプセル剤等の固形製剤として流通されている。エトドラクは、水に難溶な薬物（水難溶性薬物）であるため、単に賦形剤等と共に造粒する等して固形製剤にしても、即効性に劣るものとなる。
固形製剤に即効性を付与するためには、服用後の固形製剤からエトドラクを素早く溶出させる必要がある。
【０００４】
一般に、水難溶性薬物は、賦形剤と共に造粒されて粒状剤とされたり、この粒状剤がさらに打錠されて錠剤とされたり、粒状剤がカプセルに封入されてカプセル剤とされる。固形製剤においては、水難溶性薬物を短時間で溶出させる（溶出性を高める）ために、水難溶性薬物を水溶性高分子と共に造粒することが行われている。
【０００５】
例えば、体内における薬物の溶出性を高めることを目的とした発明として、特定の体積平均粒子径の水難溶性薬物と、特定の体積平均粒子径の賦形剤と、水溶性高分子化合物及び／又は水膨潤性高分子化合物と、界面活性剤とを含有する造粒粒子が提案されている（例えば、特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００７−３１４５２９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、特許文献１の技術をエトドラクに単に適用しても、十分に溶出性を高められない。加えて、エトドラクを従来の造粒方法で造粒して得られた粒子は、強度が低く、製造中に粉化して飛散し、取扱性に劣るものであった。
そこで、本発明は、優れた溶出性と優れた取扱性を有するエトドラク含有粒子を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明のエトドラク含有粒子は、（Ａ）成分：エトドラクと、（Ｂ）成分：βデンプンと、（Ｃ）成分：低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、を含有し、前記（Ｂ）成分／前記（Ａ）成分で表される質量比が０．４〜３．５、前記（Ｃ）成分／前記（Ａ）成分で表される質量比が０．０１〜１であることを特徴とする。
【０００９】
本発明のエトドラク含有固形製剤は、前記の本発明のエトドラク含有粒子を含有することを特徴とし、錠剤又は粒状剤であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のエトドラク含有粒子によれば、溶出性及び取扱性の向上を図れる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
（エトドラク含有固形製剤）
本発明のエトドラク含有固形製剤（以下、単に固形製剤ということがある）は、後述する本発明のエトドラク含有粒子を含有する。
固形製剤は、固形であれば特に限定されず、錠剤；散剤、顆粒剤等の粒状剤；粒状剤をカプセルに封入したカプセル剤等が挙げられ、中でも、錠剤又は粒状剤が好ましい。
【００１２】
＜エトドラク含有粒子＞
本発明のエトドラク含有粒子は、（Ａ）成分：エトドラクと、（Ｂ）成分：βデンプンと、（Ｃ）成分：低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、を含有する。
エトドラク含有粒子は、（Ａ）〜（Ｃ）成分が造粒されたものである。
エトドラク含有粒子の集合体であるエトドラク含有粒子群の体積平均粒子径は、特に限定されないが、例えば、０．５〜５００μｍが好ましく、１〜２００μｍがより好ましい。上記下限値未満では、飛散しやすく、取扱性が低下するおそれがあり、上記上限値超では、溶出性が低下するおそれがある。
体積平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定装置（ＢＥＣＫＭＡＮ  ＣＯＵＬＴＥＲ社製、ＬＳ１３  ３２０）で測定される値である。
【００１３】
≪（Ａ）成分：エトドラク≫
（Ａ）成分は、エトドラク（（＋）−１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸）である。（Ａ）成分は、鎮痛作用、抗炎症作用を有することから、解熱剤や鎮痛剤の有効成分として医薬品に用いられる。
一般に、（Ａ）成分は粉体として流通されている。（Ａ）成分の体積平均粒子径は、特に限定されないが、例えば、０．１〜５００μｍが好ましく、１〜１００μｍがより好ましい。上記下限値未満では、エトドラク含有粒子の製造中において（Ａ）成分がダマになりやすく、上記上限値超では、服用後の溶出性が低下し、即効性が低下するおそれがある。
【００１４】
エトドラク含有粒子中の（Ａ）成分の含有量は、２０〜６０質量％が好ましく、２５〜５５質量％が好ましく、３０〜５０質量％がより好ましい。上記下限値未満では、固形製剤中の（Ａ）成分の含有量が少なくなりすぎて１回の服用量が多くなり、利便性が低下するおそれがある。上記上限値超では、エトドラク含有粒子中の（Ｂ）〜（Ｃ）成分の含有量が少なくなりすぎて、溶出性や取扱性が低下するおそれがある。
【００１５】
≪（Ｂ）成分：βデンプン≫
（Ｂ）成分は、βデンプンである。本稿においてβデンプンは、実質的にα化されていないデンプンであり、天然の結晶状態にあるデンプンのみならず、α化した後に老化（β化）したデンプンを含む概念である。（Ｂ）成分と（Ｃ）成分とを組み合わせることで、エトドラク含有粒子における溶出性及び取扱性を高められる。
実質的にα化されていないとは、α化度が２０％未満であることをいう。α化度は、β−アミラーゼ・プルラナーゼ法（中村道徳，貝沼圭二編，「生物化学実験法１９  澱粉・関連糖質実験法」，学会出版センター，１９８６）により測定される値である。（Ｂ）成分のα化度は、１０％未満が好ましい。
（Ｂ）成分としては、βデンプンであればよく、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン等が挙げられ、中でも、トウモロコシデンプン、バレイショデンプンが好ましく、トウモロコシデンプンがより好ましい。
【００１６】
（Ｂ）成分の体積平均粒子径は、特に限定されないが、例えば、０．１〜１０００μｍが好ましく、１〜５００μｍがより好ましい。上記下限値未満では、粉化しやすく、流動性が低下し、製造工程中での取り扱いが煩雑になるおそれがあり、上記上限値超では、溶出性が低下するおそれがある。
【００１７】
エトドラク含有粒子中の（Ｂ）成分の含有量は、１０〜７０質量％が好ましく、２０〜６０質量％がより好ましく、２５〜５５質量％がさらに好ましい。上記下限値未満では、（Ｂ）成分の含有量が少なくなりすぎて、溶出性や取扱性が低下するおそれがある。上記上限値超では、エトドラク含有粒子中の（Ｃ）成分の含有量が少なくなりすぎて、溶出性や取扱性が低下するおそれがある。
【００１８】
エトドラク含有粒子中、（Ｂ）成分／（Ａ）成分で表される質量比（以下、Ｂ／Ａ比ということがある）は、０．４〜３．５であり、０．４〜３が好ましく、０．５〜２がより好ましく、１〜１．５がさらに好ましい。Ｂ／Ａ比が上記下限値未満では、溶出性や取扱性を十分に高められず、上記上限値超では溶出性を十分に高められない。
【００１９】
≪（Ｃ）成分：低置換度ヒドロキシプロピルセルロース≫
（Ｃ）成分は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）である。
本稿におけるＬ−ＨＰＣは、日本薬局方（第１６改）記載の「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」と同義であり、ヒドロキシプロピル基（−ＯＣＨ３Ｈ６ＯＨ：分子量＝７５．０９）を５〜１６質量％含むものである。ヒドロキシプロピル基の含有量は、５〜１２．９質量％が好ましく、１０〜１２．９質量％がより好ましい。
Ｌ−ＨＰＣの市販品としては、ＬＨ−３１（商品名、信越化学工業株式会社製）等が挙げられる。
【００２０】
（Ｃ）成分の体積平均粒子径は、特に限定されないが、例えば、５〜１００μｍが好ましく、１０〜７０μｍがより好ましい。
【００２１】
エトドラク含有粒子中の（Ｃ）成分の含有量は、例えば、０．１〜３０質量％が好ましく、１〜２５質量％がより好ましく、２〜２０質量％がさらに好ましい。上記下限値未満では、（Ｃ）成分の含有量が少なくなりすぎて、溶出性や取扱性が低下するおそれがある。上記上限値超では、エトドラク含有粒子中の（Ｂ）成分の含有量が少なくなりすぎて、溶出性や取扱性が低下するおそれがある。
【００２２】
エトドラク含有粒子中、（Ｃ）成分／（Ａ）成分で表される質量比（以下、Ｃ／Ａ比ということがある）は、０．０１〜１であり、０．０５〜０．５が好ましく、０．１〜０．４がより好ましい。Ｃ／Ａ比が上記下限値未満では、溶出性や取扱性を十分に高められず、上記上限値超では取扱性を十分に高められない。
【００２３】
エトドラク含有粒子中、（Ａ）成分と（Ｂ）成分と（Ｃ）成分との合計量は、特に限定されないが、例えば、５０〜１００質量％が好ましく、７０〜９８質量％がより好ましく、８０〜９６質量％がさらに好ましい。
【００２４】
≪エトドラク含有粒子の任意成分≫
エトドラク含有粒子は、必要に応じて、（Ａ）〜（Ｃ）成分以外の任意成分（以下、粒子任意成分ということがある）を含有してもよい。
粒子任意成分としては、（Ａ）成分以外の生理活性物質（任意活性物質）、（Ｂ）〜（Ｃ）成分以外の添加剤等が挙げられる。
【００２５】
任意活性物質としては、例えば、イブプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、セロコキシブ、ロフェコキシブ、チアラミド、アセトアミノフェン、エテンザミド、スルピリン等、（Ａ）成分以外の解熱鎮痛成分；アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素等の鎮静催眠成分；塩酸イソチペンジル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ナパジシル酸メブヒドロリン、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジフェテロール等の抗ヒスタミン成分；安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン、無水カフェイン等の中枢興奮成分；コデインリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、ジメモルファンリン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩、トリメトキノール塩酸塩、カルボシステイン、アセチルシステイン、エチルシステイン、ｄｌ−メチルエフェドリン、ブロムヘキシン塩酸塩、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、アンブロキソール、テオフィリン、アミノフィリン等の鎮咳去痰成分；ビタミンＢ１及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＢ２及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＣ及びその誘導体並びにそれらの塩類、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等のビタミン成分；乾燥水酸化アルミニウムゲル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、アルミニウムグリシネート等の制酸剤；等が挙げられる。これらの任意活性物質は、１種単独で用いられてもよいし、２種以上が組み合わされて用いられてもよい。
【００２６】
添加剤としては、結合剤、賦形剤、香料、色素、甘味剤、酸味料等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。エトドラク含有粒子中の結合剤の含有量は、その種類等を勘案して決定され、例えば、１〜１０質量％が好ましい。
賦形剤としては、例えば、乳糖、粉糖、マンニトール等の糖類もしくはこれらの造粒物、Ｌ−システイン、結晶セルロース又は無水リン酸水素カルシウム、軽質無水ケイ酸等の無機金属塩等が挙げられ、中でも、糖類が好ましい。
香料としては、例えば、メントール、リモネン、植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油等）等が挙げられる。
甘味料としては、例えば、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロース等が挙げられる。
酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸又はそれらの塩等を用いることができる。
【００２７】
なお、エトドラク含有粒子は、（Ｂ）〜（Ｃ）成分以外の崩壊剤（任意崩壊剤）の含有量が３質量％以下であることが好ましく、実質的に任意崩壊剤を含有しないことがより好ましい。エトドラク含有粒子中の任意崩壊剤の含有量が上記上限値超では、エトドラク含有粒子における溶出性が低下し、かつエトドラク含有粒子の強度が低下するためである。
任意崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン；クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム等のクロスカルメロース（塩）；カルメロース、カルメロースナトリウム等のカルメロース（塩）；α化デンプン等が挙げられる。
エトドラク含有粒子が任意崩壊剤を含有する場合、エトドラク含有粒子中、任意崩壊剤／（（Ｂ）成分と（Ｃ）成分との合計）で表される質量比は、０．１以下が好ましく、０．０１以下がより好ましく、０がさらに好ましい。上記上限値超では、溶出性及び取扱性が低下するおそれがある。
【００２８】
また、エトドラク含有粒子中のα化デンプンの含有量は、３質量％以下が好ましく、１質量％以下がより好ましく、０質量％がより好ましい。上記上限値超では、溶出性や取扱性の向上を図れないおそれがある。
エトドラク含有粒子がα化デンプンを含有する場合、α化デンプン／（Ｂ）成分で表される質量比（以下、α／β比ということがある）は、０．１以下が好ましく、０．０５以下がより好ましく、０がさらに好ましい。α／β比が上記上限値超では、溶出性や取扱性の向上を図れないおそれがある。
α化デンプンとは、α化度が２０％以上のものをいう。
【００２９】
＜エトドラク含有粒子の製造方法＞
エトドラク含有粒子の製造方法は、（Ａ）〜（Ｃ）成分を含有する造粒物を得られるものであればよい。
造粒方法としては、攪拌造粒、圧縮造粒、押出造粒、流動層造粒等が挙げられ、中でも、攪拌造粒、圧縮造粒が好ましく、攪拌造粒がより好ましい。
攪拌造粒としては、例えば、（Ａ）〜（Ｃ）成分を粉体混合して混合粉体を得、この混合粉体に水、又は結合剤の水分散液（結合液）を添加しながら造粒する湿式造粒法が挙げられる。
結合液中の結合剤の含有量は、結合剤の種類等を勘案して決定され、例えば、１〜１０質量％が好ましい。
【００３０】
＜固形製剤の任意成分＞
固形製剤は、必要に応じて、エトドラク含有粒子以外の任意成分（以下、製剤任意成分ということがある）を含有してもよい。
製剤任意成分としては、粒子任意成分と同様の任意活性物質、結合剤、賦形剤、香料、色素、甘味剤、酸味料等が挙げられる。
固形製剤を錠剤とする場合、賦形剤としては、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、糖類の造粒物等、結合力が高い賦形剤が好ましく、無水リン酸水素カルシウム、結晶セルロースがより好ましく、無水リン酸水素カルシウムがさらに好ましい。
【００３１】
固形製剤は、エトドラク含有粒子中の（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分以外に、新たな（Ｂ）成分及び／又は（Ｃ）成分を含有してもよい。
また、固形製剤は、製剤任意成分として任意崩壊剤を含有してもよい。エトドラク含有粒子中の任意崩壊剤の含有量が少なければ、固形製剤が任意崩壊剤を含有していても、溶出性が低下しにくく、エトドラク含有粒子の強度が低下しない。
固形製剤における（Ｂ）〜（Ｃ）成分と任意崩壊剤との合計量（ただし、エトドラク含有粒子中の（Ｂ）〜（Ｃ）成分の含有量を除く）は、剤形等を勘案して決定され、例えば、１〜１０質量％が好ましい。上記下限値以上であれば、服用後に固形製剤が容易に崩壊し、エトドラク含有粒子が分散しやすい。上記上限値超では、（Ａ）成分や任意活性物質の含有量が少なくなりすぎて、１回の服用量が多くなり、利便性が低下するおそれがある。
【００３２】
固形製剤を粒状剤とする場合、粒状剤は、エチルセルロース、トリアセチン等のコーティング剤で被覆されていてもよい。
粒状剤中のコーティング剤の含有量は、特に限定されないが、例えば、０．１〜５質量％が好ましい。
【００３３】
（固形製剤の製造方法）
固形製剤の製造方法は、固形製剤の剤形等に応じて、従来公知の製造方法から適宜選択される。
錠剤の製造方法としては、例えば、エトドラク含有粒子と、必要に応じて製剤任意成分とを混合し、これを任意の形状に打錠する方法が挙げられる。
粒状剤の製造方法としては、例えば、エトドラク含有粒子群を任意の粒子径に篩分けし、又は篩分けせずに粒状剤とする方法、エトドラク含有粒子及び必要に応じて製剤任意成分を造粒して、任意の粒子径の粒状剤とする方法が挙げられる。
また、例えば、粒状剤の製造方法としては、コーティング剤でエトドラク含有粒子を被覆して粒状剤とする方法が挙げられる。コーティング剤でエトドラク含有粒子を被覆する方法としては、エトドラク含有粒子群を流動層造粒機又は攪拌造粒機で流動させながら、コーティング剤の水分散液をエトドラク含有粒子群に添加する方法が挙げられる。
【００３４】
上述の通り、本発明のエトドラク含有粒子は、（Ｂ）成分と（Ｃ）成分とを併有し、かつ（Ａ）〜（Ｃ）成分を特定の質量比で含有するため、優れた溶出性と優れた取扱性とを兼ね備える。
本発明の固形製剤は、解熱鎮痛薬や風邪薬として用いることができ、溶出性に優れるため、経口により服用され、胃の中で崩壊する錠剤や粒状剤として、特に有用である。
【実施例】
【００３５】
以下、実施例を示して本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の記載によって限定されるものではない。
【００３６】
（使用原料）
実施例、比較例に用いられた原料は、以下の通りである。なお、表中に記載された各成分の含有量は、純分換算値である。
＜（Ａ）成分＞
エトドラク：体積平均粒子径＝４μｍ、ロンザジャパン株式会社製。
【００３７】
＜（Ｂ）成分＞
トウモロコシデンプン：トウモロコシデンプン（商品名）、体積平均粒子径＝２０μｍ、松谷化学工業株式会社製。
バレイショデンプン：バレイショデンプン（商品名）、体積平均粒子径＝３０μｍ、松谷化学工業株式会社製。
コムギデンプン：コムギデンプン（商品名）、体積平均粒子径＝２５μｍ、松谷化学工業株式会社製。
コメデンプン：ミクロパール（商品名）、体積平均粒子径＝５μｍ、島田化学工業株式会社製。
＜（Ｂ’）成分＞
α化デンプン：ＳＷＥＬＳＴＡＲ（商品名）、バレイショデンプンのα化物（α化度＝８０％）、体積平均粒子径＝５０μｍ、旭化成ケミカルズ株式会社製。
【００３８】
＜（Ｃ）成分＞
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）：ＬＨ−３１（商品名）、体積平均粒子径＝２０μｍ、信越化学工業株式会社製。
＜（Ｃ’）成分＞
結晶セルロース：ゼオラスＰＨ３０２（商品名）、体積平均粒子径＝９０μｍ、旭化成ケミカルズ株式会社製。
クロスポビドン：コリドンＣＬ（商品名）、体積平均粒子径＝１００μｍ、ＢＡＳＦ社製。
クロスカルメロースナトリウム：キッコレート（商品名）、体積平均粒子径＝９０μｍ、旭化成ケミカルズ株式会社製。
【００３９】
＜任意成分＞
エチルセルロース：エトセル（商品名）、ダウ・ケミカル社製。
トリアセチン：大八化学工業株式会社製。
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）：ＨＰＣ−Ｌ（商品名）、日本曹達株式会社製。
合成ヒドロタルサイト：アルカマックＳＮ（商品名）、協和化学工業株式会社製。
無水リン酸水素カルシウム：無水リン酸水素カルシウムＧＳＨ（商品名）、協和化学工業株式会社製。
乳糖造粒物：乳糖Ｇ（商品名）、体積平均粒子径＝２００μｍ、フロイント産業株式会社製。
ステアリン酸マグネシウム：太平化学産業株式会社製。
【００４０】
（評価方法）
＜溶出性＞
各例のエトドラク含有粒子について、日本薬局方（第１６改）に収載の溶出試験法（パドル法、５０ｒｐｍ、ｐＨ１．２）に従って溶出率を求めた。求められた溶出率を下記評価基準に分類して、溶出性を評価した。溶出率が３５％以上のものを溶出性が良好であると判断した。
【００４１】
≪評価基準≫
◎：１５分後の溶出率が５０％以上である。
○：１５分後の溶出率が４０％以上５０％未満である。
△：１５分後の溶出率が３５％以上４０％未満である。
×：１５分後の溶出率が３５％未満である。
【００４２】
＜取扱性＞
各例のエトドラク含有粒子２ｋｇを解砕機（フィオーレ（製品名）、株式会社徳寿工作所製）で、解砕（２０００ｒｐｍ、クリアランスφ１．２ｍｍ）した。解砕物１．９ｋｇ（α）を目開き２５０μｍの篩で篩分けし、篩を通過した解砕物の質量（β）を測定した。下記（１）式により、通過率（質量％）を求めた。通過率を下記評価基準に分類して、取扱性を評価した。通過率が低いほど、エトドラク含有粒子の強度が高く、通過率が６５質量％未満であれば、エトドラク含有粒子が破砕しにくく、取扱性が良好であると判断した。
【００４３】
通過率（質量％）＝β÷α×１００  ・・・（１）
【００４４】
≪評価基準≫
◎：通過率が３５質量％未満である。
○：通過率が３５質量％以上５０質量％未満である。
△：通過率が５０質量％以上６５質量％未満である。
×：通過率が６５質量％以上である。
【００４５】
＜口腔内刺激性＞
４名のパネラーが各例の粒状剤を口に含み、３０秒後における口腔内の刺激を下記判定基準に従って判定した。４名のパネラーの平均値を下記評価基準に分類して、口腔内刺激性を評価した。口に含む粒状剤の量は、（Ａ）成分が２００ｍｇとなる量である。
【００４６】
≪判定基準≫
３点：刺激を全く感じない。
２点：刺激をほとんど感じない。
１点：刺激をやや感じる。
０点：刺激を強く感じる。
【００４７】
≪評価基準≫
◎：３点。
○：２点以上３点未満。
△：１点以上２点未満。
×：１点未満。
【００４８】
（実施例１−１〜１−２０、比較例１−１〜１−１１）
表１〜３の組成に従い、（Ａ）成分と、（Ｂ）成分（又は（Ｂ’）成分）と、（Ｃ）成分（又は（Ｃ’）成分）とを粉体混合して混合粉体を得た。得られた混合粉体に８質量％ＨＰＣ水分散液を添加しつつ攪拌造粒をし、次いで、８０℃で１２時間乾燥して、各例のエトドラク含有粒子群４ｋｇを得た。攪拌造粒には、ハイスピードミキサー  ＦＳ−２５型（深江パウレック株式会社製）を用いた。得られたエトドラク含有粒子群の体積平均粒子径は、２００μｍであった。得られたエトドラク含有粒子群について、溶出性と取扱性とを評価し、その結果を表中に示す。
【００４９】
【表１】
2014141429.tif 000002
【００５０】
【表２】
2014141429.tif 000003
【００５１】
【表３】
2014141429.tif 000004
【００５２】
表１〜３に示す通り、本発明を適用した実施例１−１〜１−２０は、溶出性が「△」〜「◎」、取扱性が「△」〜「◎」であった。
中でも、（Ｂ）成分としてトウモロコシデンプンを用いた実施例１−１、バレイショデンプンを用いた実施例１−２は、他のデンプンを用いた実施例１−３〜１−４に比べて、溶出性が高まっていた。
一方、（Ｂ）成分に換えてα化デンプンを用いた比較例１−１、（Ｃ）成分に換えて結晶セルロースを用いた比較例１−２は、取扱性が良好であったものの、溶出性が「×」であった。
（Ｃ）成分に換えてクロスポビドンを用いた比較例１−３、Ｂ／Ａ比が０．２５である比較例１−７、Ｃ／Ａが１．５である比較例１−１１は、溶出性が良好であったものの、取扱性が「×」であった。
（Ｃ）成分に換えてクロスカルメロースナトリウムを用いた比較例１−４、（Ｂ）成分を含有しない比較例１−５、Ｂ／Ａ比が０．０１である比較例１−６、（Ｃ）成分を含有しない比較例１−８、Ｃ／Ａ比が０．００１である比較例１−９は、溶出性及び取扱性が「×」であった。
Ｂ／Ａ比が４である比較例１−１０は、溶出性が「△」であるものの、取扱性が「×」であった。
これらの結果から、本発明を適用することで、優れた溶出性と優れた取扱性とを兼ね備えるエトドラク含有粒子を得られることが判った。
【００５３】
（実施例２−１〜２−２）
表４中のエトドラク含有粒子の組成に従い、実施例１と同様にしてエトドラク含有粒子群を得た。得られたエトドラク含有粒子群を篩分けして、粒子径３００μｍ±２００μｍのエトドラク含有粒子群を得た。
表４の組成に従い、製剤任意成分を水１０質量部に分散してコーティング液とした。
篩分けされたエトドラク含有粒子群を流動層造粒機（ＭＰ-０１、株式会社パウレック製）で流動させつつ、コーティング液をエトドラク含有粒子群に噴霧して、製剤任意成分で被覆されたエトドラク含有粒子である粒状剤を得た。得られた粒状剤について、溶出性と口腔内刺激性とを評価し、その結果を表中に示す。
【００５４】
【表４】
2014141429.tif 000005
【００５５】
表４に示す通り、本発明を適用した実施例２−１〜２−２の粒状剤は、溶出性が「○」又は「◎」で、口腔内刺激性が「◎」であった。
【００５６】
（実施例３−１〜３−３）
表５中のエトドラク含有粒子の組成に従い、実施例１と同様にしてエトドラク含有粒子群を得た。このエトドラク含有粒子群の体積平均粒子径は、３５０μｍであった。
表５の組成に従い、得られたエトドラク含有粒子群と、製剤任意成分とを粉体混合し、これを単発打錠機（三協パイオテク株式会社製）によって打錠して、φ１１ｍｍの錠剤を得た。なお、錠剤の硬度が６ｋＮとなるよう、打錠圧を調整した。得られた錠剤について、溶出性を評価して、その結果を表中に示す。
【００５７】
【表５】
2014141429.tif 000006
【００５８】
表５に示す通り、本発明を適用した実施例３−１〜３−３の錠剤は、溶出性が「◎」であった。
加えて、本例で製造されたエトドラク含有粒子は、十分な強度を有しており、打錠中に粉化する等の不都合がなく、取扱性が良好なものであった。