(57)【要約】      （修正有）【課題】ＭＡＯ−Ｂの選択的阻外剤で、パーキンソン病等の治療に有用であるモノ−プロパルギル化アミノインダン（ラサギリン）の塩を、反応混合物から単離する方法の提供。【解決手段】下記の構造を有するモノ−プロパルギル化アミノインダンの塩を、反応混合物から単離する方法であって、方法が、ａ）反応混合物への酸の添加；ｂ）モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性塩の形成に適した条件下でのモノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶化；及びｃ）モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性塩の回収工程を含む製造方法。また、結晶性ジアステレオ異性塩及び塩を含む医薬組成物。2014074033.tif 000053【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有するモノ−プロパルギル化アミノインダンの塩を、反応混合物から単離する方法であって、
【化１】
2014074033.tif 000037
ここにおいて、Ｒ１はＨ、ヒドロキシル、アルコキシまたは
【化２】
2014074033.tif 000038
であり、
ここにおいて、ＹはＯまたはＳであり；Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ６−１２アラルキル、それぞれ任意にハロゲン置換されている、または水素であり；
前記反応混合物が更に、溶媒、以下の構造を有する一級アミノインダン（ここにおいて、Ｒ１は上記のように定義される）、
【化３】
2014074033.tif 000039
および以下の構造を有する三級アミノインダンを含む方法であって、
【化４】
2014074033.tif 000040
前記方法が、以下の工程を含み：
ａ）前記反応混合物への酸の添加；
ｂ）モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性塩の形成に適した条件下でのモノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶化；および
ｃ）モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性塩の回収、
ここにおいて、前記方法が、有機溶媒を添加することなく行われる方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、工程ａ）が以下を含む方法：
１）前記一級アミノインダンの結晶性酸付加塩を形成するのに十分な量で前記反応混合物に第１の酸を添加する；および
２）前記反応混合物から前記一級アミノインダンの結晶性酸付加塩を除去し、それによって、前記モノ−プロパルギル化アミノインダンおよび前記三級アミノインダンから前記一級アミノインダンを分離する。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、工程ｂ）が、モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性塩の形成に適した条件下における、前記反応混合物への第２の酸の添加を含む方法。
【請求項４】
以下の構造を有するモノ−プロパルギル化アミノインダンのジアステレオ異性塩を、反応混合物から単離する方法であって、
【化５】
2014074033.tif 000041
ここにおいて、Ｒ１はＨ、ヒドロキシル、アルコキシまたは
【化６】
2014074033.tif 000042
であり、
ここにおいて、ＹはＯまたはＳであり；Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ６−１２アラルキル、それぞれ任意にハロゲン置換されている、または水素であり；
前記反応混合物が更に、溶媒、以下の構造を有するラセミ一級アミノインダン（ここにおいて、Ｒ１は上記のように定義される）、
【化７】
2014074033.tif 000043
および以下の構造を有するラセミ三級アミノインダンを含む方法であって、
【化８】
2014074033.tif 000044
前記方法が、以下の工程を含む方法：
ａ）前記反応混合物に、一級アミノインダンの結晶性酸付加塩を形成するのに十分な量で第１の酸を添加し、；
ｂ）前記反応混合物から前記一級アミノインダンの前記結晶性酸付加塩を除去し、それによって、前記反応混合物から前記一級アミノインダンを分離する；
ｃ）モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性塩の形成に適した条件下で、前記反応混合物に第２の酸を添加する；および
ｄ）前記モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性塩を回収する。
【請求項５】
請求項２または４に記載の方法であって、前記第１の酸が、前記反応混合物において前記一級アミノインダンをクエンチする量で添加される方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、前記第１の酸が硫酸または酒石酸である方法。
【請求項７】
請求項１から６の何れか１項に記載の方法であって、前記反応混合物における溶媒がイソプロパノールである方法。
【請求項８】
請求項２または４から７の何れか１項に記載の方法であって、前記一級アミノインダンの結晶性酸付加塩が濾過によって除去される方法。
【請求項９】
請求項１から８の何れか１項に記載の方法であって、更に、前記モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性塩の洗浄の工程を含む方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法であって、前記工程ａ）が以下を含む方法：
１）前記モノ−プロパルギル化アミノインダンの粗製ジアステレオ異性塩を形成するために、前記モノ−プロパルギル化アミノインダンに等しい量で前記反応混合物にキラル酸を添加する；および
２）前記反応混合物から前記モノ−プロパルギル化アミノインダンの粗製ジアステレオ異性塩を分離する。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、前記工程ｂ）は、水におけるモノ−プロパルギル化アミノインダンの前記粗製ジアステレオ異性塩の再結晶を含む方法。
【請求項１２】
以下の構造を有するモノ−プロパルギル化アミノインダンのジアステレオ異性塩を、反応混合物から単離する方法であって、
【化９】
2014074033.tif 000045
ここにおいて、Ｒ１はＨ、ヒドロキシル、アルコキシまたは
【化１０】
2014074033.tif 000046
であり、
ここにおいて、ＹはＯまたはＳであり；Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ６−１２アラルキル、それぞれ任意にハロゲン置換されている、または水素であり；
前記反応混合物が更に、溶媒、以下の構造を有するラセミ一級アミノインダン（ここにおいて、Ｒ１は上記のように定義される）、
【化１１】
2014074033.tif 000047
および以下の構造を有するラセミ三級アミノインダンを含む方法であって、
【化１２】
2014074033.tif 000048
前記方法が、以下の工程を含む方法：
ａ）前記反応混合物へ、前記モノ−プロパルギル化アミノインダンと等しい量でキラル酸を添加し、前記モノ−プロパルギル化アミノインダンの粗製ジアステレオ異性塩を形成する；
ｂ）前記反応混合物から前記モノ−プロパルギル化アミノインダンの粗製ジアステレオ異性塩を分離する；
ｃ）水中で前記モノ−プロパルギル化アミノインダンの粗製ジアステレオ異性塩を再結晶し、前記モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性ジアステレオ異性塩を単離する；および
ｄ）前記モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性ジアステレオ異性塩を回収する。
【請求項１３】
請求項１から１２の何れか１項に記載の方法であって、前記Ｒ１がＨである方法。
【請求項１４】
請求項１から１２の何れか１項に記載の方法であって、前記Ｒ１が以下の構造であり、
【化１３】
2014074033.tif 000049
ここにおいて、Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、およびＲ３はＣ１−Ｃ４アルキルである方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法であって、前記Ｒ２がメチルであり、および前記Ｒ３がエチルである方法。
【請求項１６】
請求項１から１５に記載の方法であって、前記Ｒ１が６位の炭素に結合する方法。
【請求項１７】
請求項１０に記載の方法であって、前記キラル酸がＬ−酒石酸であり、および前記ジアステレオ異性塩がＬ−酒石酸塩である方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、前記モノ−プロパルギル化アミノインダン酒石酸塩が純粋である方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法であって、前記モノ−プロパルギル化アミノインダン酒石酸塩が鏡像異性的に濃縮されている方法。
【請求項２０】
請求項１８または１９に記載の方法であって、前記モノ−プロパルギル化アミノインダン酒石酸塩が、ラドスティギル酒石酸塩である方法。
【請求項２１】
請求項１０または１７から１９の何れか１項に記載の方法であって、更に、前記モノ−プロパルギル化アミノインダンジアステレオ異性塩のメシレート塩への転換を含む方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法であって、前記モノ−プロパルギル化アミノインダンジアステレオ異性メシレート塩がラサギリンメシレートである方法。
【請求項２３】
鏡像異性的に純粋なＮ−プロパルギル−１−アミノインダンの塩、または鏡像異性的に純粋な６−（Ｎ−メチル、Ｎ−エチル−カルバモイルオキシ）−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンの塩を、反応混合物から単離する方法であって、ここにおいて、前記反応混合物は、更に、以下の構造を有する一級アミノインダン
【化１４】
2014074033.tif 000050
（ここにおいて、Ｒ１は、Ｈまたは以下の構造
【化１５】
2014074033.tif 000051
であり）
および、以下の構造を有する三級アミノインダンを含み、
【化１６】
2014074033.tif 000052
前記方法は、鏡像異性的に純粋なＮ−プロパルギル−１−アミノインダンの塩または鏡像異性的に純粋な６−（Ｎ−メチル、Ｎ−エチル−カルバモイルオキシ）−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンの塩の結晶化を含み、
ここにおいて、前記方法は、有機溶媒を添加することなく行われる方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法であって、前記鏡像異性的に純粋なＮ−プロパルギル−１−アミノインダンがＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンであり、および前記鏡像異性的に純粋な６−（Ｎ−メチル、Ｎ−エチル−カルバモイルオキシ）−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンがＲ（＋）−６−（Ｎ−メチル、Ｎ−エチル−カルバモイルオキシ）−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンである方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法であって、前記Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの塩が酒石酸塩であり、および前記Ｒ（＋）−６−（Ｎ−メチル、Ｎ−エチル−カルバモイルオキシ）−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンの塩が酒石酸塩である方法。
【請求項２６】
１５未満のアスペクト比を有する、請求項１０から２５の何れか１項に記載の方法によって製造される、モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性ジアステレオ異性塩。
【請求項２７】
請求項２６に記載の結晶性ジアステレオ異性塩を含む医薬組成物。
【請求項２８】
１５未満のアスペクト比を有する結晶性ラサギリン酒石酸塩。
【請求項２９】
１２未満のアスペクト比を有する、請求項２８に記載の結晶性ラサギリン酒石酸塩。
【請求項３０】
請求項２８または２９に記載の前記結晶性ラサギリン酒石酸塩を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、反応混合物からの二級プロパルギル化アミノインダンの分離の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本願を通して、様々な刊行物、公開済み特許出願、および特許が参照される。これらの文献の開示は、その全てにおいて、本発明が属する技術分野をより十分に記述するために、本願に援用される。
【０００３】
二級プロパルギル化アミノインダンであるラサギリン（ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ）は、ＭＡＯ−Ｂの選択的阻害剤であり、パーキンソン病およびその他の様々な症状の治療に有用であることが示されてきた。米国特許第５，５３２，４１５は、ラサギリン（Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン（Ｒ（＋）ＰＡＩ））、その製法、およびその様々な医薬的に許容可能な塩を開示している。
【０００４】
別の二級プロパルギル化アミノインダンは、Ｒ（＋）−６−（Ｎ−メチル、Ｎ−エチル−カルバモイルオキシ）−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダン、別名（３Ｒ）−３−（プロプ−２−イニルアミノ）−２，３，−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル  エチルメチルカルバメートであり、これは、ＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ９８／２７０５５（米国特許第６，３０３，６５０、２００１年１０月１６日発行、Ｃｈｏｒｅｖ）に開示されている。加えて、その製法およびその塩は、１／２Ｌ−酒石酸塩を含めて開示されている。１／２Ｌ−酒石酸塩は、非専売名ラドスティギル酒石酸塩（ｌａｄｏｓｔｉｇｉｌ  ｔａｒｔｒａｔｅ）として提供されている。そのＣＡＳ登録番号は、２０９３９４−４６−７である。ＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ９８／２７０５５は、また、以下の式を有するアミノインダンを開示している：
【化１】
2014074033.tif 000002
【０００５】
ここにおいて、ｂは１または２であり；ｍは０−３であり；ＹはＯまたはＳであり；Ｘはハロゲンであり；Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキル、または任意に置換されたプロパルギルであり；ならびにＲ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ６−１２アラルキル、それぞれ任意にハロゲン置換されている、または水素である。これらの化合物は、うつ病、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、トゥーレット症候群、アルツハイマー病およびその他の痴呆の治療に有用であることが開示されている。
【０００６】
これらのアミノインダンは、アミノ基が結合するキラル炭素を有する。従って、ラセミ出発物質を使用する場合、鏡像異性的に純粋な化合物を得るために、これらの化合物の鏡像異性の分割が必要となる。ラセミの１−アミノインダンが出発物質として使用される場合、このことは一般に該当する。米国特許第５，５３２，４１５には、鏡像異性的に純粋なアミノインダン誘導体が、プロパルギルアミノインダン誘導体のＲ−およびＳ−鏡像異性体のラセミ混合物の光学分割によって得てよいことが開示されている。そのような分割は、当業者に周知の何れかの従来の分割法にて達成することが可能であり、例えば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ、Ａ．ＣｏｌｌｅｔおよびＳ．Ｗｉｌｅｎらの文献（「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」Ｗｉｌｅｙ，  Ｎ．Ｙ．  （１９８１））に記載される方法が使用可能である。例えば、分割は、キラルカラムにおける分取クロマトグラフィーによって実行してよい。
【０００７】
米国特許第５，５３２，４１５は、有機また無機塩基の存在下および任意に適切な溶媒の存在下において、臭化プロパルギルもしくは塩化プロパルギルまたはプロパルギルスルホン酸エステルとの反応によって、１−アミノインダンの光学的に活性なＲ−鏡像異性体から直接的に鏡像異性的に純粋なプロパルギルアミノインダンを如何にして調製することができるかを開示している。そのような反応に使用するための適切な有機または無機塩基は、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、アルカリ金属炭酸塩、および炭酸水素塩を含む。反応が溶媒の存在下において行われる場合、溶媒は、例えばトルエン、メチレン塩化物およびアセトニトリルから選択してよい。
【０００８】
先行技術にて言及される全てのアミノインダン誘導体分離法は、しかしながら、それぞれ欠点を有している。クロマトグラフィーは、処分するのが困難な大量の溶媒を使用するため、スケールアップが困難である。蒸留は、アミノインダン誘導体の高い沸点のために実質的に不可能である。例えば、一級アミノインダン誘導体１−アミノインダンでさえ、１３ｍｂａｒにて９５℃から９７℃で沸騰し、同じ圧力において、二級および三級プロパルギル化アミノインダン誘導体は、より高い温度が要求されると考えられ、これは工業的に不可能な温度である。選択的抽出もまた不利である。というのは、大量の溶媒が必要となり、処理の困難な大量の酸溶媒が生成されるためである。加えて、多くの工程が、抽出、再抽出および二級プロパルギルアミノインダン遊離塩基誘導体の単離に必要とされる。二級プロパルギルアミノインダン誘導体塩の取得のために、二級プロパルギルアミノインダン遊離塩基誘導体の単離の後に、塩形成の付加的な工程を追加しなければならない。
【発明の概要】
【０００９】
主題の発明は、以下の構造を有するモノ−プロパルギル化アミノインダンの塩を、反応混合物から単離する方法であって、
【化２】
2014074033.tif 000003
【００１０】
ここにおいて、Ｒ１はＨ、ヒドロキシル、アルコキシまたは
【化３】
2014074033.tif 000004
【００１１】
であり、
ここにおいて、ＹはＯまたはＳであり；Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ６−１２アラルキル、それぞれ任意にハロゲン置換されている、または水素であり；
前記反応混合物が更に、溶媒、以下の構造を有する一級アミノインダン（ここにおいて、Ｒ１は上記のように定義される）、
【化４】
2014074033.tif 000005
【００１２】
および以下の構造を有する三級アミノインダンを含む方法であって、
【化５】
2014074033.tif 000006
【００１３】
前記方法が、以下の工程を含み：
ａ）前記反応混合物への酸の添加；
ｂ）モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性塩の形成に適した条件下でのモノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶化；および
ｃ）モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性塩の回収、
ここにおいて、前記方法が、有機溶媒を添加することなく行われる方法を提供する。
【００１４】
主題の発明は、また、以下の構造を有するモノ−プロパルギル化アミノインダンのジアステレオ異性塩を、反応混合物から単離する方法であって、
【化６】
2014074033.tif 000007
【００１５】
ここにおいて、Ｒ１はＨ、ヒドロキシル、アルコキシまたは
【化７】
2014074033.tif 000008
【００１６】
であり、
ここにおいて、ＹはＯまたはＳであり；Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ６−１２アラルキル、それぞれ任意にハロゲン置換されている、または水素であり；
前記反応混合物が、更に、溶媒、以下の構造を有するラセミ一級アミノインダン（ここにおいて、Ｒ１は上記のように定義される）、
【化８】
2014074033.tif 000009
【００１７】
および以下の構造を有するラセミ三級アミノインダンを含む方法であって、
【化９】
2014074033.tif 000010
【００１８】
前記方法が、以下の工程を含む方法を提供する：
ａ）前記反応混合物に、一級アミノインダンの結晶性酸付加塩を形成するのに十分な量で第１の酸を添加し、；
ｂ）前記反応混合物から前記一級アミノインダンの前記結晶性酸付加塩を除去し、それによって、前記反応混合物から前記一級アミノインダンを分離する；
ｃ）モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性塩の形成に適した条件下で、前記反応混合物に第２の酸を添加する；および
ｄ）前記モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性塩を回収する。
【００１９】
主題の発明は、また、以下の構造を有するモノ−プロパルギル化アミノインダンのジアステレオ異性塩を、反応混合物から単離する方法であって、
【化１０】
2014074033.tif 000011
【００２０】
ここにおいて、Ｒ１はＨ、ヒドロキシル、アルコキシまたは
【化１１】
2014074033.tif 000012
【００２１】
であり、
ここにおいて、ＹはＯまたはＳであり；Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ６−１２アラルキル、それぞれ任意にハロゲン置換されている、または水素であり；
前記反応混合物が更に、溶媒、以下の構造を有するラセミ一級アミノインダン（ここにおいて、Ｒ１は上記のように定義される）、
【化１２】
2014074033.tif 000013
【００２２】
および以下の構造を有するラセミ三級アミノインダンを含む方法であって、
【化１３】
2014074033.tif 000014
【００２３】
前記方法が、以下の工程を含む方法を提供する：
ａ）前記反応混合物へ、前記モノ−プロパルギル化アミノインダンと等しい量でキラル酸を添加し、モノ−プロパルギル化アミノインダンの粗製ジアステレオ異性塩を形成する；
ｂ）前記反応混合物から前記モノ−プロパルギル化アミノインダンの粗製ジアステレオ異性塩を分離する；
ｃ）水中で前記モノ−プロパルギル化アミノインダンの粗製ジアステレオ異性塩を再結晶し、前記モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性ジアステレオ異性塩を単離する；および
ｄ）前記モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性ジアステレオ異性塩を回収する。
【００２４】
主題の発明は、また、鏡像異性的に純粋なＮ−プロパルギル−１−アミノインダンの塩、または鏡像異性的に純粋な６−（Ｎ−メチル、Ｎ−エチル−カルバモイルオキシ）−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンの塩を反応混合物から単離する方法であって、ここにおいて、前記反応混合物は、更に、以下の構造を有する一級アミノインダン
【化１４】
2014074033.tif 000015
【００２５】
（ここにおいて、Ｒ１は、Ｈまたは以下の構造
【化１５】
2014074033.tif 000016
【００２６】
であり）
および、以下の構造を有する三級アミノインダンを含み、
【化１６】
2014074033.tif 000017
【００２７】
前記方法は、鏡像異性的に純粋なＮ−プロパルギル−１−アミノインダンの塩または鏡像異性的に純粋な６−（Ｎ−メチル、Ｎ−エチル−カルバモイルオキシ）−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンの塩の結晶化を含み、
ここにおいて、前記方法は、有機溶媒を添加することなく行われる方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１は、一級アミノインダン結晶化を介したラサギリン酒石酸塩の単離を示すブロック線図である。
【図２】図２は、水における再結晶化を介したラサギリン酒石酸塩の単離を示すブロック線図である。
【図３】図３のａおよびｂは、例１に従って作製したラサギリン酒石酸塩結晶の顕微鏡写真（それぞれ、１００ｘおよび５０ｘの拡大率）である。
【図４】図４のａおよびｂは、例１５に従って作製したラサギリン酒石酸塩結晶の顕微鏡写真（それぞれ、１００ｘおよび５０ｘの拡大率）である。
【図５】図５のａおよびｂは、例１６に従って作製したラドスティギル酒石酸塩結晶の顕微鏡写真（それぞれ、１５０ｘおよび３００ｘの拡大率）である。
【図６】図６のａおよびｂは、例１８に従って作製したラサギリン酒石酸塩結晶の顕微鏡写真（それぞれ、１００ｘおよび５０ｘの拡大率）である。
【図７】図７のａおよびｂは、例１９に従って作製したラサギリン酒石酸塩結晶の顕微鏡写真（それぞれ、１００ｘおよび５０ｘの拡大率）である。
【発明の詳細な説明】
【００２９】
主題の発明は、以下の構造を有するモノ−プロパルギル化アミノインダンの塩を、反応混合物から単離する方法であって、
【化１７】
2014074033.tif 000018
【００３０】
ここにおいて、Ｒ１はＨ、ヒドロキシル、アルコキシまたは
【化１８】
2014074033.tif 000019
【００３１】
であり、
ここにおいて、ＹはＯまたはＳであり；Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ６−１２アラルキル、それぞれ任意にハロゲン置換されている、または水素であり；
前記反応混合物が更に、溶媒、以下の構造を有する一級アミノインダン（ここにおいて、Ｒ１は上記のように定義される）、
【化１９】
2014074033.tif 000020
【００３２】
および以下の構造を有する三級アミノインダンを含む方法であって、
【化２０】
2014074033.tif 000021
【００３３】
前記方法が、以下の工程を含み：
ａ）前記反応混合物への酸の添加；
ｂ）モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性塩の形成に適した条件下でのモノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶化；および
ｃ）モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性塩の回収、
ここにおいて、前記方法が、有機溶媒を添加することなく行われる方法を提供する。
【００３４】
モノ−プロパルギル化アミノインダンの構造において使用される波線は、ラセミの、鏡像異性的に純粋な、または鏡像異性的に濃縮された化合物を意味する。
【００３５】
方法の実施態様において、ａ）は以下の工程を含む：
１）一級アミノインダンの結晶性酸付加塩を形成するのに十分な量で反応混合物に第１の酸を添加する；および
２）反応混合物から一級アミノインダンの結晶性酸付加塩を除去し、それによって、モノ−プロパルギル化アミノインダンおよび三級アミノインダンから一級アミノインダンを分離する。
【００３６】
方法の別の実施態様において、工程ｂ）は、モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性塩の形成に適した条件下における、反応混合物への第２の酸の添加を含む。
【００３７】
主題の発明は、また、以下の構造を有するモノ−プロパルギル化アミノインダンのジアステレオ異性塩を、反応混合物から単離する方法であって、
【化２１】
2014074033.tif 000022
【００３８】
ここにおいて、Ｒ１はＨ、ヒドロキシル、アルコキシまたは
【化２２】
2014074033.tif 000023
【００３９】
であり、
ここにおいて、ＹはＯまたはＳであり；Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ６−１２アラルキル、それぞれ任意にハロゲン置換されている、または水素であり；
前記反応混合物が更に、溶媒、以下の構造を有するラセミ一級アミノインダン（ここにおいて、Ｒ１は上記のように定義される）、
【化２３】
2014074033.tif 000024
【００４０】
および以下の構造を有するラセミ三級アミノインダンを含む方法であって、
【化２４】
2014074033.tif 000025
【００４１】
前記方法が、以下の工程を含む方法を提供する：
ａ）前記反応混合物に、一級アミノインダンの結晶性酸付加塩を形成するのに十分な量で第１の酸を添加し、；
ｂ）前記反応混合物から前記一級アミノインダンの前記結晶性酸付加塩を除去し、それによって、前記反応混合物から前記一級アミノインダンを分離する；
ｃ）モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性塩の形成に適した条件下で、前記反応混合物に第２の酸を添加する；および
ｄ）前記モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性塩を回収する。
【００４２】
方法の実施態様において、第１の酸は、反応混合物において一級アミノインダンをクエンチする（ｑｕｅｎｃｈ）量で添加される。
【００４３】
方法の別の実施態様において、第１の酸は、硫酸または酒石酸である。
【００４４】
方法のまた別の実施態様において、反応混合物における溶媒はイソプロパノールである。
【００４５】
方法の更に別の実施態様において、一級アミノインダンの結晶性酸付加塩は濾過によって除去される。
【００４６】
方法は、更に、モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性塩の洗浄の工程を含む。
【００４７】
方法の更なる実施態様において、工程ａ）は以下を含む：
１）モノ−プロパルギル化アミノインダンの粗製ジアステレオ異性塩を形成するために、モノ−プロパルギル化アミノインダンに等しい量で反応混合物にキラル酸を添加する；および
２）反応混合物からモノ−プロパルギル化アミノインダンの粗製ジアステレオ異性塩を分離する。
【００４８】
方法の更なる実施態様において、工程ｂ）は、水におけるモノ−プロパルギル化アミノインダンの粗製ジアステレオ異性塩の再結晶を含む。
【００４９】
主題の発明は、また、以下の構造を有するモノ−プロパルギル化アミノインダンのジアステレオ異性塩を、反応混合物から単離する方法であって、
【化２５】
2014074033.tif 000026
【００５０】
ここにおいて、Ｒ１はＨ、ヒドロキシル、アルコキシまたは
【化２６】
2014074033.tif 000027
【００５１】
であり、
ここにおいて、ＹはＯまたはＳであり；Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ６−１２アラルキル、それぞれ任意にハロゲン置換されている、または水素であり；
前記反応混合物が更に、溶媒、以下の構造を有するラセミ一級アミノインダン（ここにおいて、Ｒ１は上記のように定義される）、
【化２７】
2014074033.tif 000028
【００５２】
および以下の構造を有するラセミ三級アミノインダンを含む方法であって、
【化２８】
2014074033.tif 000029
【００５３】
前記方法が、以下の工程を含む方法を提供する：
ａ）前記反応混合物へ、前記モノ−プロパルギル化アミノインダンと等しい量でキラル酸を添加し、モノ−プロパルギル化アミノインダンの粗製ジアステレオ異性塩を形成する；
ｂ）前記反応混合物から前記モノ−プロパルギル化アミノインダンの粗製ジアステレオ異性塩を分離する；
ｃ）水中で前記モノ−プロパルギル化アミノインダンの粗製ジアステレオ異性塩を再結晶し、前記モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性ジアステレオ異性塩を単離する；および
ｄ）前記モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性ジアステレオ異性塩を回収する。
【００５４】
方法の一実施態様において、Ｒ１はＨである。
【００５５】
方法の別の実施態様において、Ｒ１は以下の構造であり、
【化２９】
2014074033.tif 000030
【００５６】
ここにおいて、Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、およびＲ３はＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００５７】
方法のまた別の実施態様において、Ｒ２はメチルであり、およびＲ３はエチルである。
【００５８】
方法の更なる実施態様において、Ｒ１は６位の炭素に結合する。
【００５９】
方法のまた更なる実施態様において、キラル酸はＬ−酒石酸であり、およびジアステレオ異性塩はＬ−酒石酸塩である。
【００６０】
方法のまた更なる実施態様において、モノ−プロパルギル化アミノインダン酒石酸塩は、９９％純粋であり、９８％純粋であり、９７％純粋であり、９５％純粋でありまたは９０％純粋である。
【００６１】
方法のまた更なる実施態様において、モノ−プロパルギル化アミノインダン酒石酸塩は、９９％鏡像異性的に濃縮されており、９８％鏡像異性的に濃縮されており、９７％鏡像異性的に濃縮されており、９５％鏡像異性的に濃縮されておりまたは９０％鏡像異性的に濃縮されている。
【００６２】
方法のまた更なる実施態様において、モノ−プロパルギル化アミノインダン酒石酸塩は、ラドスティギル酒石酸塩である。
【００６３】
方法は、更に、モノ−プロパルギル化アミノインダンジアステレオ異性塩のメシレート塩への転換を含んでよい。
【００６４】
方法の更なる実施態様において、モノ−プロパルギル化アミノインダンジアステレオ異性メシレート塩は、ラサギリンメシレートである。
【００６５】
主題の発明は、また、鏡像異性的に純粋なＮ−プロパルギル−１−アミノインダンの塩、または鏡像異性的に純粋な６−（Ｎ−メチル、Ｎ−エチル−カルバモイルオキシ）−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンの塩を、反応混合物から単離する方法であって、ここにおいて、前記反応混合物は、更に、以下の構造を有する一級アミノインダン
【化３０】
2014074033.tif 000031
【００６６】
（ここにおいて、Ｒ１は、Ｈまたは以下の構造
【化３１】
2014074033.tif 000032
【００６７】
であり）
および、以下の構造を有する三級アミノインダンを含み、
【化３２】
2014074033.tif 000033
【００６８】
前記方法は、鏡像異性的に純粋なＮ−プロパルギル−１−アミノインダンの塩または鏡像異性的に純粋な６−（Ｎ−メチル、Ｎ−エチル−カルバモイルオキシ）−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンの塩の結晶化を含み、
ここにおいて、前記方法は、有機溶媒を添加することなく行われる方法を提供する。
【００６９】
方法の一実施態様において、鏡像異性的に純粋なＮ−プロパルギル−１−アミノインダンはＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンであり、および鏡像異性的に純粋な６−（Ｎ−メチル、Ｎ−エチル−カルバモイルオキシ）−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンはＲ（＋）−６−（Ｎ−メチル、Ｎ−エチル−カルバモイルオキシ）−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンである。
【００７０】
方法の別の実施態様において、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの塩は酒石酸塩であり、およびＲ（＋）−６−（Ｎ−メチル、Ｎ−エチル−カルバモイルオキシ）−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンの塩は酒石酸塩である。
【００７１】
主題の発明は、また、本願に記載の方法によって製造される、１５未満、１２未満または１０未満のアスペクト比を有するモノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性ジアステレオ異性塩、および結晶性ジアステレオ異性塩を含む医薬組成物を提供する。
【００７２】
主題の発明は、また、１５未満、１２未満または１０未満のアスペクト比を有する結晶性ラサギリン酒石酸塩、および結晶性ラサギリン酒石酸塩を含む医薬組成物を提供する。
【００７３】
ラセミ一級アミノインダン誘導体とプロパルギル化試薬との反応は以下のスキーム１に要約される。
【化３３】
2014074033.tif 000034
【００７４】
スキーム１において、Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシルまたは以下の構造として定義され、
【化３４】
2014074033.tif 000035
【００７５】
ここにおいて、ＹはＯまたはＳであってよく；Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ６−１２アラルキル、それぞれ任意にハロゲンで置換される、または水素であってよく；および、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＰｈＳＯ３、ＭｅＳＯ３またはＭｅ−ＰｈｅＳＯ３であってよい。
【００７６】
この反応は、また、出発試薬として鏡像異性的に純粋な一級アミンと共に行うことができ、このことは、ただ１つの二級アミン鏡像異性体の形成をもたらすだろう。
【００７７】
アミノインダン誘導体とプロパルギル化試薬との反応は選択的ではない。出発アミノインダン誘導体とプロパルギル化試薬とのモル比が約１：１である場合、反応混合物は、「一級」アミノインダン誘導体、「二級」またはプロパルギルアミノインダン誘導体、および「三級」またはジ−プロパルギル化アミノインダン誘導体のラセミ混合物に帰する。過剰のプロパルギル化試薬の添加は、出発アミノインダン誘導体の完全な転換に帰するが、それは、ジ−プロパルギル化アミノインダン誘導体の収量を増大させる。出発物質は反応混合物から回収できるが、過剰のジ−プロパルギル化アミノインダン誘導体は避けるべきである。それゆえ、プロパルギル化試薬と出発アミノインダンとの好ましいモル比は１：１である。
【００７８】
従って、ラセミ１−アミノインダン誘導体と、塩化プロパルギル、臭化プロパルギルまたは硫酸プロパルギルエステルとの反応は、未反応の一級アミノ誘導体、所望の二級アミノ誘導体のラセミ混合物および三級アミンＮ，Ｎ−ビスプロパルギルアミノ生成物の混合物をもたらす。所望の二級アミン、例えばＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンは、例えばクロマトグラフィー、蒸留および選択的抽出を含む従来の分離方法によって、この混合物から分離することができる。所望の二級プロパルギル化アミン誘導体の分離の後、塩形成および／または鏡像異性体の単離を行うことができる。言及される通り、従来の分離方法はそれぞれ欠点を有する。
【００７９】
分割方法の別の例は、キラル酸、例えば酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、またはアミノ酸のＮ−アセチル誘導体、例えばＮ−アセチルロイシンとの、ジアステレオ異性塩の形成、それに続く、所望のＲ鏡像異性体のジアステレオ異性塩の単離のための再結晶である。そのような直接の単離方法は、本願で議論されるアミノインダン誘導体のために試みられた。直接単離方法は、追加的な分離工程を回避するために、反応混合物から直接的に所望の生成物を結晶化または沈殿するために設計された方法である。直接単離方法の全体像は、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｎ．による文献（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｖｏｌ．  ８，  Ｎｏ．  ２，  ２００４，  ２６０−２６５）にて提供される。しかしながら、どのように直接単離を適用できるのか、または本願で議論されるアミノインダン誘導体の状況において、それが成功するのかどうかについての情報は、以前は利用できなかった。
【００８０】
本願で議論されるアミノインダン誘導体の単離のために行われるアプローチは、所望の生成物を直接沈殿させるためのキラル酸の使用を含んだ。アミノインダン反応混合物における反応生成物および出発物質の相対的量は、例えば高圧液体クロマトグラフィーといった容易に利用可能な方法によって決定できる。反応混合物中の反応生成物および出発物質の相対量が一旦わかれば、結晶化の開始に必要な酸の量を計算することができる。
【００８１】
キラル酸は、４つの異なる基に囲まれ、重ね合わせができない鏡像である（光学異性をもたらす）異性体をもたらす炭素原子を含む。そのようなキラル酸の例は、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸またはアミノ酸のＮ−アセチル誘導体、例えばＮ−アセチルロイシンを含む。当該分野において既知のキラル酸のその他の例は、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ、Ａ  ＣｏｌｌｅｔおよびＳ．Ｗｉｌｅｎの文献（“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９８１））に開示される。
【００８２】
本願で使用される「キラル酸」とは、アミノインダン誘導体遊離塩基のラセミ混合物と併用された場合に、主に１つの鏡像異性体とともにジアステレオ異性塩を形成するであろう酸である。本願で使用される「ジアステレオ異性塩」は、ラセミ体とキラル的に純粋な化合物とを混合することで形成される、２つのキラル中心を有する塩を意味する。
【００８３】
アミノインダン誘導体を直接単離する最初の試みは成功しなかった。反応混合物からの二級プロパルギルアミノインダン誘導体の１つの鏡像異性体の直接の結晶化は、反応混合物へ、二級プロパルギルアミノインダン誘導体の１つの鏡像異性体に等しい量でＬ−酒石酸を添加することで試みられた。（例３、４および５参照）。これらの例において、しかしながら、純粋なラサギリン酒石酸塩は形成されなかった。形成された粗製塩は、有意な量の一級アミノインダンおよび（Ｓ）−ＰＡＩが混入していた。
【００８４】
更に広範な研究の後、関心ある二級アミノインダン誘導体（例えば、ラサギリンおよびラドスティギル）の最終的な結晶化は、一級アミノインダンの存在下で行ってはいけないことがわかった。この知見に基づいて、開発された方法は直感に反するものであった。すなわち、キラル酸との関心ある二級アミノインダン誘導体の最終的な結晶化の前に、大部分の一級アミノインダンを除去するというものであった。
【００８５】
開示される方法の２つの例は、「アミノインダン結晶化法（ａｍｉｎｏｉｎｄａｎ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ）」および「水再結晶化法（ｗａｔｅｒ  ｒｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ）」と名付けられた。
【００８６】
「アミノインダン結晶化法」は図１に表され、および以下の工程を含む：
−一級の任意に置換されたアミノインダン酸付加塩を形成するために、等しい量で反応混合物に第１の酸を添加する、
−反応混合物から任意に置換された一級アミノインダン酸付加塩を除去する、
−モノ−プロパルギル化アミノインダン酒石酸塩を形成するために反応混合物にＬ−酒石酸を添加する、および
−反応混合物からモノ−プロパルギル化アミノインダン酒石酸塩を除去する。
【００８７】
「アミノインダン再結晶化法」の利点の１つは、高い純度の一級アミノインダン誘導体が、単離されおよびプロパルギル化反応において再利用してもよいことである。別の利点は、この方法が、必要と成る有機溶媒の量が先行技術の抽出法よりも少なく、大量の酸溶媒を廃棄する必要がないことである。
【００８８】
「水再結晶法」は図２に表され、以下を含む：
−粗製塩を形成するために、モノ−プロパルギル化アミノインダン誘導体の鏡像異性体の１つに等しい量でＬ−酒石酸を反応混合物に添加する、
−反応混合物から粗製モノ−プロパルギル化アミノインダン誘導体酒石酸塩を分離する、
−水の中で粗製モノ−プロパルギル化アミノインダン誘導体酒石酸塩を再結晶し、純粋なモノ−プロパルギル化アミノインダン誘導体酒石酸塩を形成する、および
−水から前記純粋な塩を分離する。
【００８９】
「水再結晶法」の１つの利点は、先行技術の方法よりも必要とする有機溶媒が少なく、方法は、大量の酸溶媒の廃棄を必要としないことである。
【００９０】
水におけるラサギリン酒石酸塩の再結晶化の別の利点は、より小さい針状結晶ではなく、大きいロッド状結晶の生成である。針状結晶は、その作業性を減少させる凝集およびより低い密度によって特徴付けられる。ロッド状結晶は、スラリーの流動性、固体濾過可能性および向上したケーキ洗浄（ｃａｋｅ  ｗａｓｈ）を含む、生成物のよりよい加工性を提供することができる。
【００９１】
加えて、針状結晶は、従来の錠剤化装置を用いて医薬組成物を作る場合、加工性の問題を引き起こすことが示されている。例えば、針状結晶は、コーティングすることがしばしば困難であり、そのため、徐放性医薬剤形における使用が不可能である。例えば、Ｒｏｕｈｉによる文献（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｎｅｗｓ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２４，  ２００３）が参照される。一方で、ロッド状結晶はそのような制限を受けない。
【００９２】
本発明の方法は、スケールアップ生成が可能である。
【００９３】
水再結晶は、しばしば、不純物を除去するために粗製塩を精製するために使用されるものの、本願で議論される関心ある一級アミノインダンとともに使用される場合、水再結晶法は、予想外にも、付加的な鏡像異性の純度を提供した。従って、例１４に示されるように、水再結晶法はアミノインダンの不純物を除去し、予想外にも付加的な鏡像異性の純度を提供する。
【００９４】
以下は文脈中で使用される略語の表である：
ＡＩ：インダン−１−イルアミン
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
ｍ．ｐ．：融点
ＰＡＩ：Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン
ＰＢＳ：プロパルギルベンゼンスルホネート
（Ｒ）−ＣＡＩ：エチル−メチル−カルバミン酸（Ｒ）−３−アミノ−インダン−５−イルエステル
（Ｒ）−ＣＰＡＩ：エチル−メチル−カルバミン酸（Ｒ）−３−プロプ−２−イニルアミノ−インダン−５−イルエステル（ラドスティギル）
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。
【００９５】
本願で使用される「純粋」とは、利用可能な技術によって検出可能な程度まで、あらゆる種の外来性因子が存在しないことを意味する。
【００９６】
本願で使用される「鏡像異性的に純粋」とは、利用可能な技術によって検出可能な程度まで、１つの鏡像異性体が存在しない状態を意味する。
【実施例】
【００９７】
[抽出法−例１−２]
例１−抽出法を使用したラサギリン酒石酸塩の単離
１−アミノインダン（４５ｇ）、トルエン（１３５ｍｌ）、水（８５ｍｌ）およびＮａＯＨ（２５％溶液で６０ｇ）を反応器に導入し、撹拌し、およびＰＢＳ（６７．５ｇ）を外界温度にて添加した。反応マス（ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｍａｓｓ）を４５℃に加熱し、この温度で４時間維持した。
【００９８】
撹拌機を停止し、反応混合物を安定化させた。相分離の後、下位の水相を捨てた。上位の有機相を３００ｍｌの水と混合し撹拌した。得られる混合物を６６％硫酸で酸性化してｐＨ２．２にし、撹拌を停止した。混合物を１／２時間安定化させ、下位の相（酸性水層）を分離した。上位の有機相を捨てた。
【００９９】
水相を、撹拌しながら２５０ｍｌのトルエンと混合し、２５％のＮａＯＨ溶液でｐＨを６．３に塩基性化した。ｐＨを６．３に調整した後、撹拌機を停止し、混合物を安定化させた。下位の水相および上位のトルエン相を分離した。水相を反応器に再導入し、付加的な２００ｍｌのトルエンと混合した。反応器を撹拌し、２５％のＮａＯＨ溶液でｐＨを７．０に調整した。ｐＨ調整の後、撹拌機を停止し、混合物を安定化させた。下位の水相を分離し捨てた。有機トルエン相を、以前の抽出による有機トルエン相と混合し、２００ｍｌの水で洗浄した。洗浄および安定化の後、水相を分離し、生成される有機トルエン相を、減圧下、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。トルエンの蒸発の後、残留物を８０ｍｌのイソプロパノールに溶解し、同一の条件で溶媒を蒸発させた。３８．６ｇの褐色油（ＰＡＩ塩基）が得られた。Ｌ−酒石酸の水溶液を、１９．６ｇの水に１２．３６ｇの酸を溶解することで作製した。
【０１００】
ＰＡＩ塩基を２２５ｍｌのイソプロパノールに溶解し、撹拌し、加熱して還流させ、およびＬ−酒石酸の溶液を還流の条件のもとＰＡＩ溶液に添加した。添加により、固体ラサギリン酒石酸塩の結晶化が起こった。懸濁物を室温まで冷却し、ろ過し、および固体生成物を、フィルター上で２回分に分けたイソプロパノールで洗浄した。
【０１０１】
湿った固体生成物を乾燥させて一定の塊にし、分析した。収量２４．０ｇ（２８．８％）。
【０１０２】
分析：
ｍ．ｐ．１７６．３−１７６．８℃、ＴＬＣによる純度：１スポット。
【０１０３】
ＨＰＬＣによる純度：ＡＩ含量０．１％；Ｓ−異性体含量：＜４％；残部Ｒ−ＰＡＩ
固体形状：凝集した、小さい（１００−３００ミクロン）針状結晶。
【０１０４】
例２−抽出法を用いたラドスティギル酒石酸塩の単離
２６．３ｇの１００％（Ｒ）−ＣＡＩ（３０．１ｇの技術的等級シロップ様化合物の形態）を、水（７５ｍｌ）、トルエン（１００ｍｌ）およびＮａＯＨ（３４．８ｇの２５％溶液）とともに反応器に導入した。２１．４ｇのＰＢＳを導入し、撹拌を開始した。反応マスを４５−４６℃で５時間撹拌した。撹拌を停止し、混合物を安定化させた。
【０１０５】
下位の水相を捨て、上位の有機相を２５０ｍｌの水と混合し撹拌した。混合物を６６％硫酸で酸性化してｐＨ２．０にした。酸性化の後、撹拌を停止し、混合物を安定化させた。相分離の後、上位の有機層を捨て、下位の水相を反応器に再導入した。
【０１０６】
酸性水相を２００ｍｌトルエンと混合し、撹拌し、２５％ＮａＯＨで塩基性化してｐＨを５．２にした。混合物を４５℃で撹拌し、撹拌を停止し、および混合物を安定化させた。上位の有機相および下位の水相を分離し、水相を反応器に再導入した。
【０１０７】
１５０ｍｌのトルエンを添加し、２５％ＮａＯＨ溶液でｐＨを５．２に調整した。混合物を４５℃で撹拌し、撹拌を停止し、および混合物を安定化させた。上位の有機相および下位の水相を分離した。水層を捨て、有機層を以前の分離による有機相と混合した。混合した有機溶液を、減圧下、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、残留物を５０ｍｌのイソプロパノールに溶解し、および溶媒を同一の条件で蒸発させた。
【０１０８】
２１．８ｇの褐色油（Ｒ）−ＣＡＰＩ遊離塩基が得られた。反応器において撹拌しながら、遊離塩基を１３７ｍｌのイソプロパノールに溶解した。
【０１０９】
６．０ｇのＬ−酒石酸を７０ｍｌのイソプロパノールに溶解した。反応器を加熱し、酒石酸溶液を、６０−６５℃で反応器にドロップワイズ（ｄｒｏｐｗｉｓｅ）で導入した。
【０１１０】
ラドスティギル酒石酸塩の結晶化は酒石酸溶液の添加の間に生じた。添加の完了後、混合物を３℃まで冷却し、固体生成物を濾過し、冷却したイソプロパノールで洗浄した。得られる湿ったラドスティギル酒石酸塩を減圧乾燥し、サンプリングし、および分析した。
【０１１１】
分析：
ｍ．ｐ．１４５．４−１４５．７℃、ＴＬＣによる純度：１スポット（（Ｒ）−ＣＰＡＩ）
ＨＰＬＣによる純度：９９．８％；Ｓ−異性体含量：＜０．０４％。
【０１１２】
考察：
例１および２から、抽出は、純粋な（Ｒ）−ＰＡＩおよび（Ｒ）−ＣＰＡＩ酒石酸塩の単離に使用できることが示される。しかしながら、これらの方法は、多くの工程を必要とし、廃棄することが困難な酸性化有機溶媒を大量に必要とする。
【０１１３】
[直接単離方法−例３−５]
例３−ラサギリン酒石酸塩の直接沈殿によるラサギリン酒石酸塩の単離
１−アミノインダン（４５ｇ）、トルエン（１３５ｍｌ）、水（８５ｍｌ）およびＮａＯＨ（６０ｇの２５％溶液）を反応器に導入し、撹拌し、およびＰＢＳ（６７．５ｇ）を外界温度にて添加した。反応マスを４５℃に加熱し、この温度で４時間維持した。
【０１１４】
撹拌器を停止し、反応混合物を安定化させた。相分離の後、下位の水相を捨てた。上位の有機層を７０ｍｌの水で洗浄し、減圧下で、ロータリーエバポレーターにて蒸発させた。得られる残留物を７０ｍｌのイソプロパノールに溶解し、溶媒を同一条件で再び蒸発させた。
【０１１５】
得られる褐色油（５５．４ｇ）を、反応器を撹拌しながら、２０５ｍｌのイソプロパノールに溶解した。１９．７ｍｌの水に１２．６ｇのＬ−酒石酸を溶解した溶液を作製した。
【０１１６】
イソプロパノール溶液を含む反応器を加熱し撹拌しながら還流させ、Ｌ−酒石酸の溶液を、還流しながらドロップワイズで添加した。固体生成物は、酸の添加の間に沈殿した。得られる懸濁物を２５℃に冷却し、固体生成物をろ過し、イソプロパノールで洗浄した。湿った固体を減圧下で乾燥させた。乾燥した固体生成物（２８．７ｇの白色結晶性粉末）をサンプリングし、分析した。
【０１１７】
分析：
ｍ．ｐ．１６２．７−１６３．２℃、ＴＬＣによる純度：２スポット。
【０１１８】
ＨＰＬＣによる純度：ＡＩ含量２２．６％；Ｓ−異性体含量：１２％；
残部Ｒ−ＰＡＩ。
【０１１９】
例４−ラサギリン酒石酸塩の直接沈殿によるラサギリン酒石酸塩の単離
１−アミノインダン（４５ｇ）、トルエン（１３５ｍｌ）、水（８５ｍｌ）およびＮａＯＨ（６０ｇの２５％溶液）を反応器に導入し、撹拌し、およびＰＢＳ（６７．５ｇ）を外界温度にて添加した。反応マスを４５℃に加熱し、この温度で４時間維持した。
【０１２０】
撹拌器を停止し、反応混合物を安定化させた。相分離の後、下位の水相を捨てた。上位の有機層を７０ｍｌの水で洗浄し、減圧下で、ロータリーエバポレーターにて蒸発させた。得られる残留物を７０ｍｌのイソプロパノールに溶解し、溶媒を同一条件で再び蒸発させた。
【０１２１】
得られた褐色油（５６．５ｇ）を、反応器を撹拌させながら、１２０ｍｌのイソプロパノールに溶解した。Ｌ−酒石酸溶液を、１２５ｍｌのイソプロパノールに１２．６ｇのＬ−酒石酸に溶解し、加熱して作製した。
【０１２２】
反応器の溶液を加熱し、撹拌しながら還流し、その後、Ｌ−酒石酸溶液を、還流条件の下、反応器にドロップワイズで導入した。
【０１２３】
固体生成物は、添加の間に沈殿した。得られる懸濁物を２５℃に冷却し、固体生成物をろ過し、イソプロパノールで洗浄した。湿った固体を減圧下で乾燥させた。白色結晶性粉末の形態の、３３．９ｇの乾燥固体生成物をサンプリングし、分析した。
【０１２４】
分析：
ｍ．ｐ．１６０．８−１６１．２℃、ＴＬＣによる純度−２スポット（ＡＩ＋ＰＡＩ）
ＨＰＬＣによる純度−ＡＩ含量２５．６％；Ｓ−異性体含量１６％。
【０１２５】
例５−ラサギリン酒石酸の直接延長沈殿（ｄｉｒｅｃｔ  ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）（低速結晶化）によるラサギリン酒石酸塩の単離
１−アミノインダン（４５ｇ）、トルエン（１３５ｍｌ）、水（８５ｍｌ）およびＮａＯＨ（６０ｇの２５％溶液）を反応器に導入し、撹拌し、およびＰＢＳ（６７．５ｇ）を外界温度にて添加した。反応マスを４５℃に加熱し、この温度で４時間維持した。
【０１２６】
撹拌器を停止し、反応混合物を安定化させた。相分離の後、下位の水相を捨てた。上位の有機層を７０ｍｌの水で洗浄し、減圧下で、ロータリーエバポレーターにて蒸発させた。得られる残留物を７０ｍｌのイソプロパノールに溶解し、溶媒を同一条件で再び蒸発させた。
【０１２７】
得られた褐色油（５６．５ｇ）を、反応器を撹拌させながら、１２０ｍｌのイソプロパノールに溶解した。
【０１２８】
８．２ｇのＬ−酒石酸を１９ｍｌの水に溶解した。
【０１２９】
反応器中の溶液を撹拌しながら加熱して還流し、酒石酸の溶液を、還流条件下でドロップワイズで反応器に導入した。
【０１３０】
固体生成物は、添加の間沈殿しなかった。得られた混合物を冷却し、７３℃でラサギリン酒石酸塩を播種（ｓｅｅｄ）した。播種物質は溶解せず、６４℃で、バッチの結晶化が観察された。バッチは、１２時間を越える時間をかけて、２５℃に冷却し、この温度で６時間撹拌した。固体生成物をろ過し、イソプロパノールで洗浄した。湿った固体を減圧下で乾燥した。白色結晶性粉末の形態の２０．６ｇの乾燥固体生成物をサンプリングしおよび分析した。
【０１３１】
分析：
ｍ．ｐ．１６２．９−１６３．２℃、ＴＬＣによる純度−２スポット（ＡＩ＋ＰＡＩ）
ＨＰＬＣによる純度−ＡＩ含量３９．８％、ＰＡＩ含量６２．２％；Ｓ−異性体含量：４％を大きく越える。（注：ＡＩの幅広いピークがＳ−鏡像異性体のピークに重なるため、Ｓ−鏡像異性体の正確な含量を決定することは困難であった）。
【０１３２】
考察：
例３、４および５から、反応混合物から純粋なモノ−プロパルギル化アミノインダン誘導体を直接分離することが困難であることがわかった。反応混合物へのＬ−酒石酸の添加によって生成される粗製塩は、一級アミノインダンならびにＳ−鏡像異性体が混入している。
【０１３３】
[アミノインダン結晶化方法−例６−１１]
例６−９はラサギリンに関し、および例１０−１１はラドスティギルに関する。
【０１３４】
例６−アミノインダン酒石酸塩の沈殿および分離によるラサギリン酒石酸塩の分離
ラセミアミノインダン酒石酸塩沈殿
１−アミノインダン（４５ｇ）、トルエン（１３５ｍｌ）、水（８５ｍｌ）およびＮａＯＨ（６０ｇの２５％溶液）を反応器に導入し、撹拌し、およびＰＢＳ（６７．５ｇ）を外界温度にて添加した。反応マスを４５℃に加熱し、この温度で４時間維持した。
【０１３５】
撹拌器を停止し、反応混合物を安定化させた。相分離の後、下位の水相を捨てた。上位の有機層を７０ｍｌの水で洗浄し、減圧下で、ロータリーエバポレーターにて蒸発させた。得られる残留物を７０ｍｌのイソプロパノールに溶解し、溶媒を同一条件で再び蒸発させた。
【０１３６】
得られた褐色油（５６．５ｇ）を、反応器を撹拌させながら、２２５ｍｌのイソプロパノールに溶解した。
【０１３７】
４．１２ｇのＬ−酒石酸塩を６．４ｍｌの水に溶解して、酸溶液を作製した。
【０１３８】
反応器中の溶液を、撹拌しながら加熱して還流し、および、酒石酸の溶液を、還流条件の下ドロップワイズで反応器に導入した。
【０１３９】
添加の間、固体生成物が沈殿した。生成した懸濁物をろ過し、固体生成物をイソプロパノールで洗浄した。母液ろ液およびイソプロパノール洗浄ろ液の両方を回収し、保存した。湿った固体を減圧下で乾燥させた。白色結晶粉末の形態の７．６ｇの乾燥固体生成物をサンプリングし分析した。
【０１４０】
分析：
ｍ．ｐ．１９３．０−１９５．７℃、ＴＬＣによる純度−１スポット（ＡＩ）
ＨＰＬＣによる純度−ＰＡＩ含量０．１％。ラセミＡＩが得られた。
【０１４１】
純粋なラサギリン酒石酸塩の結晶化
ろ液を反応器に導入し撹拌した。８．２４ｇの酒石酸を１２．９ｍｌの水に溶解し、酸性溶液を作製した。反応器において溶液を撹拌しながら加熱して還流し、酒石酸の溶液を還流条件下で反応器にドロップワイズして導入した。
【０１４２】
添加の間、固体生成物が沈殿した。得られた懸濁物を２５℃に冷却し、固体生成物をろ過し、イソプロパノールで洗浄した。湿った固体を減圧下で乾燥させた。白色結晶粉末の形態の２３．３ｇの乾燥固体生成物をサンプリングし分析した。
【０１４３】
分析：
ｍ．ｐ．１７６．７−１７７．９℃、ＴＬＣによる純度−１スポット（Ｒ−ＰＡＩ）
ＨＰＬＣによる純度−ＡＩ含量０．４％、Ｓ−異性体含量−＜４％。
【０１４４】
例７−アミノインダン硫酸塩の沈殿および分離による、ラサギリン酒石酸塩の沈殿
ラセミアミノインダン硫酸塩の沈殿
１−アミノインダン（４５ｇ）、トルエン（１３５ｍｌ）、水（８５ｍｌ）およびＮａＯＨ（６０ｇの２５％溶液）を反応器に導入し、撹拌し、およびＰＢＳ（６７．５ｇ）を外界温度にて添加した。反応マスを４５℃に加熱し、この温度で４時間維持した。
【０１４５】
撹拌器を停止し、反応混合物を安定化させた。相分離の後、下位の水相を捨てた。上位の有機層を７０ｍｌの水で洗浄し、減圧下で、ロータリーエバポレーターにて蒸発させた。得られる残留物を７０ｍｌのイソプロパノールに溶解し、溶媒を同一条件で再び蒸発させた。
【０１４６】
生成される褐色油（５６．５ｇ）を、反応器において撹拌しながら２０５ｍｌのイソプロパノールに溶解した。４．５０ｇの６６％硫酸を、外界温度において反応器にドロップワイズで導入した。
【０１４７】
酸の添加の間、固体生成物が沈殿した。生成された懸濁物を２５℃に冷却し、固体生成物をろ過し、イソプロパノールで洗浄した。母液ろ液およびイソプロパノール洗浄ろ液の両方を回収し保存した。湿った固体を減圧下で乾燥させた。８．０ｇの乾燥固体生成物（白色結晶粉末）をサンプリングし分析した。
【０１４８】
分析：
ｍ．ｐ．２３６．８−２３９．８℃、ＴＬＣによる純度−２スポット（ＡＩ＋ＰＡＩ）
ＨＰＬＣによる純度−ＰＡＩ含量１．８％。ラセミＡＩが得られた（粗製ＡＩ硫酸塩が方法により得られた）。
【０１４９】
純粋なラサギリン酒石酸塩の結晶化
ろ液を反応器に導入し撹拌した。８．２ｇのＬ−酒石酸を１３ｍｌの水に溶解して、酸溶液を作製した。反応器中の溶液を撹拌しながら加熱して還流させ、酒石酸の溶液を還流条件の下、反応器にドロップワイズで導入した。
【０１５０】
酸の添加の間、固体生成物が沈殿した。生成した懸濁物を２５℃まで冷却し、固体生成物をろ過し、イソプロパノールで洗浄した。湿った固体を減圧下で乾燥した。白色結晶粉末の形態の２３．４ｇの乾燥固体生成物をサンプリングし、分析した。
【０１５１】
分析：
ｍ．ｐ．１７７．２−１７８．５℃、ＴＬＣによる純度−１スポット。
【０１５２】
ＨＰＬＣによる純度−ＡＩ含量０．１％、Ｓ−異性体含量：＜４％
純粋なＲ−ＰＡＩ酒石酸塩が得られた。
【０１５３】
例８−純粋な１−アミノインダン酒石酸塩コントロール沈殿
１ｇの純粋な１−アミノインダンを、磁気撹拌機および温度計を備えたガラスフラスコ中で、２５ｍｌのイソプロパノールに溶解した。溶液を４０℃に加熱し、０．５４ｇのＬ−酒石酸塩を添加した。塩の結晶化はすぐに観察された。生成される懸濁物を２５℃に冷却し、ろ過した。固体生成物をフィルター上でイソプロパノールにて洗浄し、減圧下で乾燥させた。白色結晶粉末の形態の１．４ｇの乾燥固体生成物をサンプリングし、分析した。
【０１５４】
分析：
ｍ．ｐ．１９３．９−１９４．９℃、ＴＬＣによる純度−１スポット（ＡＩ）
ＨＰＬＣによる純度−ＰＡＩ含量−０．０％。
【０１５５】
純粋なラセミＡＩ酒石酸塩生成物が得られた。
【０１５６】
例９−純粋な１−アミノインダン硫酸塩コントロール沈殿
５ｇの純粋な１−アミノインダンを、磁気撹拌機および温度計を備えたガラスフラスコ中で５０ｍｌのイソプロパノールに溶解した。２．７８ｇの６６％硫酸（１．８ｇ無水酸）を外界温度にてドロップワイズで添加した。添加の間、塩の結晶化が観察された。生成した懸濁物を２５℃で１／２時間撹拌し、ろ過した。固体生成物をフィルター上でイソプロパノールで洗浄し、減圧下で乾燥させた。白色結晶粉末の形態の６．７ｇの乾燥固体生成物をサンプリングし分析した。
【０１５７】
分析：
ｍ．ｐ．２５９．８−２６１．４℃、ＴＬＣによる純度−１スポット（ＡＩ）
ＨＰＬＣによる純度−ＰＡＩ含量−検出されず。
【０１５８】
純粋なラセミＡＩ硫酸塩生成物が得られた。
【０１５９】
考察：
例８および９は、アミノインダン塩の純度の比較のためのコントロール化合物を提供した。例６および７における反応混合物由来の結晶化によって形成される一級アミノインダン塩は高い純度であった。これらの塩はプロパルギルアミノインダン合成に再利用され、それによって、有意に無駄な出発物質の量を減少させる。例６および７における反応混合物由来の結晶により形成される（Ｒ）−ＰＡＩ酒石酸塩は高い純度および高い鏡像異性純度であった。このことは、この（Ｒ）−ＰＡＩ酒石酸塩の単離の方法が効果的であることを示している。さらに、これは、より少ない工程を利用し、より少ない溶媒を利用し、および、抽出方法よりも、環境に配慮しない廃棄物の生成がより少ない。
【０１６０】
例１０−純粋な（Ｒ）−ＣＡＩ硫酸塩沈殿
（Ｒ）−ＰＡＩおよび硫酸の水溶液を、室温で４８時間撹拌した。固体塩がゆっくりと沈殿した。生成される懸濁物をろ過した。固体生成物をフィルター上においてイソプロパノールで洗浄し、減圧下で乾燥させた。白色結晶粉末の形態の３．０ｇをサンプリングし、分析した。
【０１６１】
分析：
ｍ．ｐ．１９１．３−１９１．７℃、ＴＬＣによる純度−１スポット（Ｒ−ＣＡＩ）
ＨＰＬＣによる純度−Ｒ−ＣＰＡＩ含量：１００％。
【０１６２】
例１１−（Ｒ）−ＣＡＩ硫酸塩の沈殿による、ラドスティギル酒石酸塩の単離
（Ｒ）−ＣＡＩ硫酸塩の沈殿
２８．１ｇの１００％（Ｒ）−ＣＡＩを、水（７５ｍｌ）、トルエン（１００ｍｌ）およびＮａＯＨ（３４．８ｇの２５％溶液）を含んだ反応器に導入した。２１．４ｇのＰＢＳを撹拌しながら導入した。反応マスを５時間を越える間４５−４６℃にて撹拌した。撹拌機を停止し、混合物を安定化させた。
【０１６３】
下位の水層を捨てた。上位の有機層を７０ｍｌの水で洗浄し、減圧下、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。蒸発により得られる残留物を７０ｍｌのイソプロパノールに溶解し、溶媒を同一の条件で蒸発させた。
【０１６４】
得られた褐色油（２８ｇ）を、反応器中で撹拌しながら２０７ｍｌのイソプロパノールに溶解した。１．６３ｇの６６％硫酸（無水で１．０８ｇ）を、外界温度で反応器にドロップワイズで導入した。混合物を１５−２５℃で、２４時間を越える間撹拌し、固体沈殿物は得られなかった。反応器に、例１０由来の固体Ｒ−ＣＡＩ硫酸塩を２５℃で播種した。播種の直後、生成物の結晶化が観察された。得られた懸濁物を２５℃で１時間撹拌し、ろ過した。固体生成物をフィルター上でイソプロパノールによって洗浄し、減圧下で乾燥させた。母液ろ液および洗浄によるろ液を回収し、混合した。白色結晶粉末の形態の６．０ｇの乾燥固体生成物をサンプリングし分析した。
【０１６５】
分析：
ｍ．ｐ．１８４．９−１８６℃、ＴＬＣによる純度−２スポット（（Ｒ）−ＣＡＩ＋（Ｒ）−ＣＰＡＩ）。
【０１６６】
ＨＰＬＣによる純度−（Ｒ）−ＣＡＩ含量：３１．７％。
【０１６７】
ラドスティギル酒石酸塩の結晶化および単離
ろ液を反応器に導入し、撹拌した。溶液を反応器中で撹拌しながら加熱して還流し、６．０ｇの固体Ｌ−酒石酸を還流条件下で反応器に導入した。酸の添加後、固体生成物が沈殿した。生成した懸濁物を５℃に冷却し、固体生成物をろ過し、イソプロパノールで洗浄した。湿った固体を減圧下で乾燥させた。白色結晶粉末の２３．４ｇの乾燥固体生成物をサンプリングし分析した。
【０１６８】
分析：
ｍ．ｐ．１４６．０−１４６．１℃、ＴＬＣによる純度−１スポット（（Ｒ）−ＣＰＡＩ）
ＨＰＬＣによる純度−（Ｒ）−ＣＡＩ含量：０．１５％。
【０１６９】
考察：
例１１は、純粋なラドスティギル酒石酸塩が、（Ｒ）−ＣＡＩの先行の塩形成によって反応混合物から単離でき、その後、母液からラドスティギル酒石酸塩の結晶化が可能であることを示している。
【０１７０】
[水再結晶方法−例１２−１６]
例１２−水からのラドスティギル酒石酸塩再結晶化、バッチＡ
１４．０ｇの粗製ラサギリン酒石酸塩（例５の生成物）を反応器中で、１４０ｍｌの脱イオン水と混合した。バッチを撹拌し６０℃に加熱し、固体を溶解させた。溶液を冷却し、４０℃で結晶化が観察された。バッチを更に５℃に冷却しろ過した。固体生成物をフィルター上で氷冷水にて洗浄し、減圧下で乾燥させた。白色結晶粉末の形態の４．０ｇの乾燥固体生成物をサンプリングし分析した。
【０１７１】
分析：
ｍ．ｐ．１７８．３−１７８．８℃、ＴＬＣによる純度−１スポット（ＰＡＩ）
ＨＰＬＣによる純度−ＡＩ含量：０．７３％。
【０１７２】
光学純度：実質的に、微量なアミノインダン不純物を含んだ、純粋なラサギリン酒石酸塩が得られた。
【０１７３】
例１３−水からのラサギリン酒石酸塩再結晶化、バッチＢ
例１２由来のろ液および洗浄液を混合し、撹拌しながら、溶液に窒素を通して３０℃で蒸発させた。一部の水の蒸発の後、固体の沈殿が観察された。懸濁物を５℃に冷却しろ過した。固体生成物をフィルター上で氷冷水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。白色結晶粉末の形態の１．６ｇの乾燥固体生成物をサンプリングし分析した。
【０１７４】
分析：
ｍ．ｐ．１７８．３−１７８．５℃、ＴＬＣによる純度−１スポット（ＰＡＩ）
ＨＰＬＣによる純度−ＡＩ含量：１．２％。
【０１７５】
光学純度：実質的に、微量なアミノインダン不純物を含んだ、純粋なラサギリン酒石酸塩が得られた。
【０１７６】
例１４−水からのラサギリン酒石酸塩の再結晶化
２４．５ｇの粗製ラサギリン酒石酸塩（例３由来）を、反応器中で、１２０ｍｌの脱イオン水と混合した。懸濁物を撹拌し８０℃に加熱し、固体を溶解した。生成した溶液を冷却し、５０℃で結晶化が観察された。バッチを更に５℃に冷却しろ過した。固体生成物をフィルター上で氷冷水にて冷却し、減圧下で乾燥させた。白色結晶粉末の形態の１４．５ｇの乾燥固体生成物をサンプリングし分析した。
【０１７７】
分析：
ｍ．ｐ．１７７．８−１７９．１℃、ＴＬＣによる純度−１スポット（ＰＡＩ）
ＨＰＬＣによる純度−ＡＩ含量：０．３％。
【０１７８】
光学純度：実質的に、微量なアミノインダン不純物を含んだ、純粋なラサギリン酒石酸塩が得られた。
【０１７９】
例１５−水からの純粋なラサギリン酒石酸塩の再結晶化
９．３ｇのラサギリン酒石酸塩を、反応器中で、１５０ｍｌの脱イオン水と混合した。反応器を撹拌し６５℃に加熱した。加熱の間、固体は溶解した。生成した溶液を冷却し、４６℃で結晶化が観察された。バッチを５℃に冷却しろ過した。固体生成物をフィルター上で氷冷水にて冷却し、減圧下で乾燥させた。白色結晶粉末の形態の４．０ｇの乾燥固体生成物をサンプリングし分析した。
【０１８０】
分析：
ｍ．ｐ．１７７．９−１７８．６℃、ＴＬＣによる純度−１スポット（ＰＡＩ）
ＨＰＬＣによる純度−ＡＩ含量：検出されず。純粋なラサギリン酒石酸塩が得られた。
【０１８１】
例１６−水からのラドスティギル酒石酸塩の再結晶化
１３．８ｇのラドスティギル酒石酸塩を、１１．５ｇの脱イオン水と混合し、加熱して混合した。６０℃において、固体の完全な溶解が観察され、生成した溶液を冷却し、５０℃で播種し、その後２０℃に冷却した。結晶化は播種の後に生じた。結晶をろ過によって母液から分離し、イソプロパノールで洗浄し、減圧下で乾燥させた。５．３５ｇの固体ラドスティギル酒石酸塩が得られた。収率３８．８％であった。
【０１８２】
分析：
ｍ．ｐ．１４５．０−１４５．６℃。
【０１８３】
考察：
これらの例の結果は、水からの、ラサギリン酒石酸塩、およびラドスティギル酒石酸塩の再結晶により鏡像異性純度を達成することが可能であることを示す。
【０１８４】
[アミノインダン誘導体の非ジアステレオ異性塩の形成]
本願で議論されるキラル酸を用いて所望の化合物が一旦単離されると、塩形成は、ジアステレオ異性塩ではない何れかの望ましい塩に容易に変化させることが出来る。この様式において、所望の光学純度の関心あるアミノインダン誘導体の何れかの塩形成は、本願で記載される方法を用いて作製可能である。例えば、Ｒ−ＰＡＩメシレートは、開示される方法を用いて作製できる。
【０１８５】
例１７−ラサギリン酒石酸塩のラサギリンメシレートへの転換
ラサギリン塩基の単離
５９．０ｇの湿ったラサギリン酒石酸塩を１０９．０ｇの水と混合し、水酸化ナトリウム（３１．５ｇの２５％溶液）を添加した。混合物を撹拌し、１３５ｇのトルエンを添加した。その後、生成される混合物を安定化させ、下位の水層を分離し捨てた。上位の有機層を水で２回洗浄し（６５ｍｌおよび２０ｍｌ）、溶媒をウォーターバス上で減圧して蒸発させた。蒸発後の残留物を５６ｇのイソプロパノールに溶解し、溶媒を同一条件で蒸発させた。黄色の油として、２９．３ｇのラサギリン遊離塩基を得た。
【０１８６】
ラサギリンメシレートの生成
蒸発後の残留物（ラサギリン塩基）を２１４．５ｇのイソプロパノールに溶解し、２０．４ｇのメタンスルホン酸を、撹拌し冷却しながら１０分間にわたって添加した。添加の間、ラサギリンメシレートの結晶化が生じた。生成した懸濁物を、撹拌しながら加熱して還流し、および、固体の完全な溶解後、１０℃に冷却した。冷却により、ラサギリンメシレートが結晶化した。混合物を１０℃で１５分間撹拌し、ろ過した。固体生成物をフィルター上で新鮮なイソプロパノールにて洗浄し、６０℃で減圧乾燥させた。４１．０ｇの乾燥ラサギリンメシレートが得られた。
【０１８７】
[結晶のアスペクト比]
本願で使用される「アスペクト比（ａｓｐｅｃｔ  ｒａｔｉｏ）」とは、結晶の長さをその幅で割った商である。結晶のアスペクト比は、結晶のバッチの顕微鏡観察により得られる。それぞれの顕微鏡写真を、その後、５つの視野に分割した。それぞれの視野における２０の代表的な結晶の長さおよび幅を測定した。それぞれの結晶のアスペクト比を、結晶の長さを結晶の幅で割って計算した。それぞれのバッチの平均アスペクト比を、測定した結晶の数で結晶アスペクト比の総計を割って決定した。結果は、サンプル当たり少なくとも２つの測定の平均として報告される。
【０１８８】
上記の通り、直接結晶形成後であるが、実質的に不純物のない、水再結晶化では、より小さい針状結晶ではなく、大きいロッド状結晶が形成される。針状結晶は、その作業性を低減させる凝集性およびより低い密度によって特徴付けられる。大きくロッド状の結晶は、スラリーの流動性、固体濾過可能性および向上したケーキ洗浄を含む、生成物のよりよい加工性を提供する。加えて、針状結晶は、従来の錠剤化装置を用いて医薬組成物を作製する場合に、加工性の問題を引き起こすことがわかっている。例えば、針状結晶は、しばしば、コーティングが困難であり、そのため、徐放性医薬剤形における使用が妨げられる。例えば、Ｒｏｕｈｉによる文献（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｎｅｗｓ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２４，  ２００３）が参照される。ロッド状結晶は、一方で、そのような制限を受けない。
【０１８９】
例１７および１８では、以下の通り、米国特許第６，６３０，５１４号（２００３年１０月７日発行、Ｙｏｕｄｉｍ）の開示に従って、メタノールおよびｔ−ブチルメチルエーテルの混合物における結晶化によって、並びに、メタノール／イソプロパノール（１：１）における再結晶化によって、ラサギリン酒石酸塩の生産の既知の方法の再現を行った。生成される結晶を、次に、本願で開示される方法によって生産された結晶と比較した。
【０１９０】
例１８−メタノール／イソプロパノール（１：１）によるラサギリン酒石酸塩の再結晶化
例は、米国特許第６，６３０，５１４号、例６Ｂ、工程ｂに開示されるように結晶を生産するよう設計した。
【０１９１】
１８．５ｇのラサギリン酒石酸塩を、５００ｍｌのメタノール−イソプロパノール混合物（１：１）に懸濁した。懸濁物を撹拌しながら加熱して煮沸させた。付加的な２８０ｍｌの同一の混合物の溶媒を、完全な固体の溶解が観察されるまで、還流条件の下添加した。
【０１９２】
生成される溶液を冷却し、６３℃で、結晶化の開始が観察された。バッチを１７℃に冷却し、ろ過した。生成物をメタノール−イソプロパノール混合物（１：１）にてフィルター上で洗浄し、減圧乾燥した。１６．７ｇの白色結晶粉末乾燥固体生成物をサンプリングし分析した。
【０１９３】
分析：
ｍ．ｐ．１７６．２−１７７．３℃、ＴＬＣによる純度−１スポット（ＰＡＩ）
Ｒ−ＰＡＩ酒石酸塩最終生成物を得た。
【０１９４】
例１９−メタノール／ｔ−ブチルメチルエーテルからのラサギリン酒石酸塩結晶化
例は、米国特許第６，６３０，５１４号、例６Ｂ、工程ｂに開示されるように結晶を生産するよう設計した。
【０１９５】
５５ｍｌのメタノールに５．０ｇのＬ−酒石酸を溶解した第１溶液を作製し加熱して還流した。その後、５５ｍｌメタノールに５．７ｇの（Ｒ）−ＰＡＩを添加した溶液を、加熱および撹拌しながら第１溶液に加えた。
【０１９６】
３２２ｍｌのｔ−ブチルメチルエーテルを２０分にわたって、還流条件下で、生成された混合物に添加した。ラサギリン酒石酸塩の結晶化が添加の間に生じた。
【０１９７】
バッチを１７℃に冷却しろ過した。固体生成物をフィルター上でｔ−ブチルメチルで洗浄し、減圧乾燥させた。乾燥固体生成物（７．６ｇ白色結晶粉末）をサンプリングし分析した。
【０１９８】
分析：
ｍ．ｐ．１７６．４−１７８．４℃、ＴＬＣによる純度−１スポット（ＰＡＩ）。
【０１９９】
Ｒ−ＰＡＩ酒石酸塩最終生成物が得られた。
【０２００】
例２０−様々な方法により生成されたラサギリン酒石酸塩のアスペクト比の測定
スライドを作成し、以下の表１に挙げられるようなそれぞれの例のそれぞれのバッチで顕微鏡写真をとった。それぞれの顕微鏡写真を５つの視野に分割した。それぞれの視野における２０の代表的な結晶の長さおよび幅を測定した。それぞれの結晶のアスペクト比を、結晶の長さを結晶の幅で割って計算した。それぞれのバッチの平均アスペクト比を、測定した結晶の数で結晶のアスペクト比の総計を割って決定した。結果は、サンプル当たり少なくとも２つの測定の平均として報告される。
【表１】
2014074033.tif 000036
【０２０１】
表１から、例１、１８および１９に示されるような結晶化および再結晶化の既知の方法は、本発明による水再結晶化を用いて製造されるロッド状結晶よりも、高いアスペクト比を有する針状結晶を製造することが証明される。従って、本願に開示されるような直接単離法は、アスペクト比が向上し、一方でより複雑性が低くより経済的な結晶をもたらす。
【図１】
2014074033.tif 000054
【図２】
2014074033.tif 000055
【図３】
2014074033.tif 000056
【図４】
2014074033.tif 000057
【図５】
2014074033.tif 000058
【図６】
2014074033.tif 000059
【図７】
2014074033.tif 000060
【手続補正書】
【提出日】平成25年12月11日(2013.12.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有するモノ−プロパルギル化アミノインダンの塩を、反応混合物から単離する方法であって、
【化１】
2014074033.tif 000061
ここにおいて、Ｒ１はＨ、ヒドロキシル、アルコキシまたは
【化２】
2014074033.tif 000062
であり、
ここにおいて、ＹはＯまたはＳであり；Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ６−１２アラルキル、それぞれ任意にハロゲン置換されている、または水素であり；
前記反応混合物が更に、溶媒、以下の構造を有する一級アミノインダン（ここにおいて、Ｒ１は上記のように定義される）、
【化３】
2014074033.tif 000063
および以下の構造を有する三級アミノインダンを含む方法であって、
【化４】
2014074033.tif 000064
前記方法が、以下の工程を含み：
ａ）前記反応混合物への酸の添加；
ｂ）モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性塩の形成に適した条件下でのモノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶化；および
ｃ）モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性塩の回収、
ここにおいて、前記方法が、有機溶媒を添加することなく行われる方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、工程ａ）が以下を含む方法：
１）前記一級アミノインダンの結晶性酸付加塩を形成するのに十分な量で前記反応混合物に第１の酸を添加する；および
２）前記反応混合物から前記一級アミノインダンの結晶性酸付加塩を除去し、それによって、前記モノ−プロパルギル化アミノインダンおよび前記三級アミノインダンから前記一級アミノインダンを分離する。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法であって、工程ｂ）が、モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性塩の形成に適した条件下における、前記反応混合物への第２の酸の添加を含む方法。
【請求項４】
以下の構造を有するモノ−プロパルギル化アミノインダンのジアステレオ異性塩を、反応混合物から単離する方法であって、
【化５】
2014074033.tif 000065
ここにおいて、Ｒ１はＨ、ヒドロキシル、アルコキシまたは
【化６】
2014074033.tif 000066
であり、
ここにおいて、ＹはＯまたはＳであり；Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ６−１２アラルキル、それぞれ任意にハロゲン置換されている、または水素であり；
前記反応混合物が更に、溶媒、以下の構造を有するラセミ一級アミノインダン（ここにおいて、Ｒ１は上記のように定義される）、
【化７】
2014074033.tif 000067
および以下の構造を有するラセミ三級アミノインダンを含む方法であって、
【化８】
2014074033.tif 000068
前記方法が、以下の工程を含む方法：
ａ）前記反応混合物に、一級アミノインダンの結晶性酸付加塩を形成するのに十分な量で第１の酸を添加し、；
ｂ）前記反応混合物から前記一級アミノインダンの前記結晶性酸付加塩を除去し、それによって、前記反応混合物から前記一級アミノインダンを分離する；
ｃ）モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性塩の形成に適した条件下で、前記反応混合物に第２の酸を添加する；および
ｄ）前記モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性塩を回収する。
【請求項５】
請求項２または４に記載の方法であって、前記第１の酸が、前記反応混合物において前記一級アミノインダンをクエンチする量で添加され、前記第１の酸が硫酸または酒石酸である方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、前記工程ａ）が以下を含む方法：
１）前記モノ−プロパルギル化アミノインダンの粗製ジアステレオ異性塩を形成するために、前記モノ−プロパルギル化アミノインダンに等しい量で前記反応混合物にキラル酸を添加する；および
２）前記反応混合物から前記モノ−プロパルギル化アミノインダンの粗製ジアステレオ異性塩を分離する。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、前記工程ｂ）は、水におけるモノ−プロパルギル化アミノインダンの前記粗製ジアステレオ異性塩の再結晶を含む方法。
【請求項８】
請求項６に記載の方法であって、前記キラル酸がＬ−酒石酸であり、前記ジアステレオ異性塩がＬ−酒石酸塩であり、および前記反応溶媒がイソプロパノールである方法。
【請求項９】
請求項６または８に記載の方法であって、更に、前記モノ−プロパルギル化アミノインダンジアステレオ異性塩のメシレート塩への転換を含む方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、前記モノ−プロパルギル化アミノインダンジアステレオ異性メシレート塩がラサギリンメシレートである方法。
【請求項１１】
請求項１から７の何れか１項に記載の方法であって、前記Ｒ１がＨである方法。
【請求項１２】
請求項１から７の何れか１項に記載の方法であって、前記Ｒ１が以下の構造であり、
【化９】
2014074033.tif 000069
ここにおいて、Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、およびＲ３はＣ１−Ｃ４アルキルである方法。
【請求項１３】
鏡像異性的に純粋なＮ−プロパルギル−１−アミノインダンの塩、または鏡像異性的に純粋な６−（Ｎ−メチル、Ｎ−エチル−カルバモイルオキシ）−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンの塩を、反応混合物から単離する方法であって、ここにおいて、前記反応混合物は、更に、以下の構造を有する一級アミノインダン
【化１０】
2014074033.tif 000070
（ここにおいて、Ｒ１は、Ｈまたは以下の構造
【化１１】
2014074033.tif 000071
であり）
および、以下の構造を有する三級アミノインダンを含み、
【化１２】
2014074033.tif 000072
前記方法は、鏡像異性的に純粋なＮ−プロパルギル−１−アミノインダンの塩または鏡像異性的に純粋な６−（Ｎ−メチル、Ｎ−エチル−カルバモイルオキシ）−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンの塩の結晶化を含み、
ここにおいて、前記方法は、有機溶媒を添加することなく行われる方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法であって、前記鏡像異性的に純粋なＮ−プロパルギル−１−アミノインダンがＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンであり、前記鏡像異性的に純粋な６−（Ｎ−メチル、Ｎ−エチル−カルバモイルオキシ）−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンがＲ（＋）−６−（Ｎ−メチル、Ｎ−エチル−カルバモイルオキシ）−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンであり、および前記塩が酒石酸塩である方法。
【請求項１５】
１５未満のアスペクト比を有する、請求項６から１４の何れか１項に記載の方法によって製造される、モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性ジアステレオ異性塩、またはその医薬組成物。
【請求項１６】
１５未満、好ましくは１２未満のアスペクト比を有する結晶性ラサギリン酒石酸塩、またはその医薬組成物。
【外国語明細書】
2014074033000001.pdf