(57)【要約】【課題】新規な子宮内膜症の予防剤及び／又は治療剤の提供。【解決手段】下記式（１）で表される3-ビス-（4-メトキシフェニル）メチレン-2-インドリノン又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、子宮内膜症の予防剤及び／又は治療剤。【化１】2014210728.tif 000007【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表される3-ビス-（4-メトキシフェニル）メチレン-2-インドリノン又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、子宮内膜症の予防剤及び／又は治療剤。
【化１】
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【請求項２】
下記式（１）で表される3-ビス-（4-メトキシフェニル）メチレン-2-インドリノン又はその薬学的に許容される塩の有効量と、薬学的に許容される担体とを含有する子宮内膜症の予防及び／又は治療のための医薬組成物。
【化２】
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【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、3-ビス-（4-メトキシフェニル）メチレン-2-インドリノン又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、子宮内膜症の予防及び／又は治療に有効な医薬品に関する。
【背景技術】
【０００２】
子宮内膜症は月経困難症や慢性骨盤痛などの痛みの原因となり、不妊の原因のひとつともいわれている。有経女性の約９％が罹患しており、国内の潜在患者数は230万人と推定されている。これに対し受療患者数は63%にすぎず、今後の啓蒙活動により受診者数が増加することが予想される。子宮内膜症の発症原因には諸説あるが、子宮内膜細胞が月経血にのって他組織にたどり着き、子宮内膜組織が異所性に発生及び増殖するためと考えられている。
【０００３】
子宮内膜症の治療方法には手術療法と薬物療法があるが、手術療法を選択した場合でも、妊孕性温存のために根治を果たせず、再発防止のために術後の薬物療法を併用することが多い。薬物療法としては、低用量ピル、性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)アゴニスト、及び黄体ホルモン類(ダナゾール、ジェノゲスト)が挙げられる。しかしながら、いずれもホルモンバランスに影響を及ぼすが故の副作用がある。すなわち、ダナゾールは妊婦への投与により女性胎児の男性化を起こすことが知られており、またジェノゲストは妊娠ラットへの投与により胚死亡率を増加させることが知られている。このため、いずれの薬剤も、妊婦の使用が禁忌となっている。したがって、安全性が高く、妊娠に影響しないような子宮内膜症の予防剤、又は治療剤の登場が期待されている。
【０００４】
3-ビス-（4-メトキシフェニル）メチレン-2-インドリノンは優れた血管内膜肥厚抑制作用を示し、経皮的冠状動脈再建術後の血管再狭窄、動脈硬化、末梢動脈閉塞、血管炎等の増殖性血管病変の予防、治療、及び改善剤として有用であることが知られている（特許文献１）。また、肉芽形成抑制作用を有することから、関節リウマチ、動脈硬化症、肝硬変、変形性関節症、乾癬、通風、腎炎、血管炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）、気管支炎、関節炎、慢性肉芽腫等の予防および及び治療に利用可能であることが知られている（特許文献２）。
【０００５】
しかしながら、3-ビス-（4-メトキシフェニル）メチレン-2-インドリノンが子宮内膜症の治療剤として効果を有することは知られていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開公報WO97/25986
【特許文献２】国際公開公報WO97/26242
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の一つの目的は、子宮内膜症の病巣サイズの抑制効果を有する子宮内膜症の予防剤及び／又は治療剤を提供することである。本発明のさらなる目的は、妊娠時の母体及び胎児に影響することなく、子宮内膜症の痛みに対する軽減作用と病巣サイズの抑制効果とを併せ有する子宮内膜症の予防剤及び／又は治療剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、安全性が高く、子宮内膜症に対して有用な化合物を求めて鋭意研究を行ったところ、3-ビス-（4-メトキシフェニル）メチレン-2-インドリノン又はその薬学的に許容される塩が、子宮内膜症に対して優れた予防効果、及び／又は治療効果を有することを見出した。
【０００９】
すなわち本発明は、以下の発明に係る。
１．下記式（１）で表される3-ビス-（4-メトキシフェニル）メチレン-2-インドリノン又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、子宮内膜症の予防剤及び／又は治療剤。
【００１０】
【化１】
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【００１１】
２．下記式（１）で表される3-ビス-（4-メトキシフェニル）メチレン-2-インドリノン又はその薬学的に許容される塩の有効量と、薬学的に許容される担体とを含有する子宮内膜症の予防及び／又は治療のための医薬組成物。
【００１２】
【化２】
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【発明の効果】
【００１３】
本発明により、妊娠時の母体及び胎児に影響することなく、安全性の高い子宮内膜症の予防及び／又は治療に有効な薬剤が提供される。また、妊婦や胎児への影響がないことから、投与前の妊娠有無の確認を省略可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】子宮内膜症モデルにおけるに対する3-ビス-（4-メトキシフェニル）メチレン-2-インドリノンによる子宮重量の増加抑制効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の有効成分である3-ビス-（4-メトキシフェニル）メチレン-2-インドリノンは、式（１）で表される公知化合物であり、例えば特許文献１や特許文献２に記載の方法より製造することができる。
【００１６】
本発明の化合物は薬学的に許容される塩の形状で投与し得る。本明細書で定義する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、親化合物の望ましい薬理活性を有する塩であって、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。
【００１７】
そのような塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との酸付加塩；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、グルタミン酸などの有機酸との酸付加塩；ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの無機塩基との塩；メチルアミン、エチルアミン、メグルミン、エタノールアミンなどの有機塩基との塩；又はリジン、アルギニン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩；及びアンモニウム塩が挙げられる。
【００１８】
トラニラストは、アレルギー性疾患及びケロイド・肥厚性瘢痕に対して効能をもつ医薬品であり、月経困難症の治療に有用であることが開示されている（WO2010/147184号）。また、3-ビス-（4-メトキシフェニル）メチレン-2-インドリノンと同様に血管内膜肥厚抑制作用を有することが知られており（European Journal of Pharmacology 318:327, 1996）、子宮内膜症患者の疼痛を軽減する一方で、病巣のサイズには有意な変化がみられなかったことが報告されている（第33回エンドメトリオーシス学会抄録集 O-030 p84, 2012）。しかしながら、本発明の3-ビス-（4-メトキシフェニル）メチレン-2-インドリノンは、ヒトの子宮内膜症に近いモデルとして知られているラット腹膜移植モデル（Annals of New York Academy of Sciences 955:318, 2002）において、期せずして移植子宮内膜重量の抑制作用を示し（実施例１）、子宮内膜症の病巣サイズを縮小させることが明らかとなった。
【００１９】
また子宮内膜症の疼痛の原因として、間質の細胞−細胞外マトリックス間張力が発生して、組織が引っ張られた状態になることが考えられている。細胞−細胞外マトリックス間張力を評価する方法としては、コラーゲン３次元培養系ゲルにおけるゲル収縮を定量する方法が知られている。
【００２０】
これに関し、本願において、上記文献に記載の手順に準じ、13-15週齢SD系ラットを用いたコラーゲンゲル収縮アッセイにより、両薬剤のゲル収縮作用について確認した結果、3-ビス-（4-メトキシフェニル）メチレン-2-インドリノンはトラニラストに比べて強力なコラーゲンゲル収縮の抑制作用を示し、子宮内膜症の疼痛の軽減に有用であることも明らかとなった。
【００２１】
さらに3-ビス-（4-メトキシフェニル）メチレン-2-インドリノンのSD系妊娠ラットの胚・胎児発生に対する影響を調べた結果、妊娠７日から妊娠１７日まで投与(0、250、500、 1,000、2,000mg/kg、1日1回経口投与)しても、母体の黄体数や着床数に影響はみられず、また胎児の死亡率、生児数、体重、雌雄比に対しても影響はみられなかった。つまり、3-ビス-（4-メトキシフェニル）メチレン-2-インドリノンの母体及び胎児への影響は全く認められず、本発明の化合物は安全性にも優れた薬剤であることを示唆している。
【００２２】
すなわち本発明の3-ビス-（4-メトキシフェニル）メチレン-2-インドリノンを有効成分とする薬剤は、子宮内膜重量を抑制し、従って子宮内膜症の病巣サイズを縮小させることを特徴とする、子宮内膜症の予防剤及び／又は治療剤として有用である。さらには、3-ビス-（4-メトキシフェニル）メチレン-2-インドリノンを有効成分とする薬剤は、妊娠時の母体及び胎児に影響することなく、子宮内膜症の疼痛軽減作用、及び病巣サイズの抑制効果を併せ有することを特徴とする、子宮内膜症の予防剤及び／又は治療剤として有用である。更には子宮筋腫、子宮腺筋症、子宮内膜増殖症等の子宮筋肉等の肥厚に伴う疾患、月経痛や月経困難症の予防剤及び／又は治療剤に用いることも出来る。
【００２３】
本発明は、3-ビス-（4-メトキシフェニル）メチレン-2-インドリノン又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、子宮内膜症の予防剤及び／又は治療剤を含む。
【００２４】
また本発明は、3-ビス-（4-メトキシフェニル）メチレン-2-インドリノン又はその薬学的に許容される塩の有効量と、薬学的に許容される担体とを含有する子宮内膜症の予防及び／又は治療のための医薬組成物を含む。
【００２５】
本発明でいう治療とは、疾患の予防及び治療、ならびに症状の軽減及び再発防止のための維持療法等を含む。
【００２６】
本発明の薬剤は、ヒトを含む哺乳動物（例えばヒト、ウシ、ウマ、ブタ、サル、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ等）に用いることが可能であり、好ましくはヒトに用いられる。
【００２７】
3-ビス-（4-メトキシフェニル）メチレン-2-インドリノンは単剤として使用することも出来るが、ナプロキセン等の非ステロイド性抗炎症剤や、ピル、ダナゾール、ゲストリノン、MPA、及びGnRHアゴニスト等のホルモン治療、レボノルゲストレル（LNG）等と併用して、子宮内膜症の予防又は治療に用いることもできる。
【００２８】
これらの１つ以上の薬剤と併用することにより、本発明化合物の子宮内膜症の予防、或いは治療効果がさらに向上するばかりでなく、併用できる薬剤単独で使用する場合に比べて投与量を低減できるため、副作用の軽減という面からも好適である。
【００２９】
本発明の3-ビス-（4-メトキシフェニル）メチレン-2-インドリノンは、種々の形態でヒトに投与することができる。そのような形態としては、例えば、経口剤、注射剤、直腸坐剤、外用剤（軟膏剤、貼付剤、点眼剤など）のいずれでもよく、これら製剤は当業者に周知の慣用方法により製造できる。製剤化に当っては、通常使用されている薬学的に許容される担体、例えば結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、緩衝剤、安定化剤等張化剤、溶剤、賦形剤、可溶化剤、分散剤、懸濁化剤、保存剤、無痛化剤、色素、香料等が使用できる。
【００３０】
経口剤のうち、固形製剤としては、3-ビス-（4-メトキシフェニル）メチレン-2-インドリノンに賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤などを加えた後、常法により処理して、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、ドライシロップ剤などとすることができる。また、経口液剤としては、3-ビス-（4-メトキシフェニル）メチレン-2-インドリノンに矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤などを用い、常法により処理して、内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤などとすることができる。
【００３１】
注射剤としては、3-ビス-（4-メトキシフェニル）メチレン-2-インドリノンにｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により処理して、皮下用注射剤、筋肉内用注射剤、静脈内用注射剤などとすることができる。
【００３２】
直腸投与用坐剤としては、3-ビス-（4-メトキシフェニル）メチレン-2-インドリノンに賦形剤、さらに必要に応じて界面活性剤などを加えた後、常法により処理して、坐剤とすることができる。
【００３３】
外用剤のうち、軟膏剤、例えばペースト、クリーム、ゲルなどは、3-ビス-（4-メトキシフェニル）メチレン-2-インドリノンを含む基剤に安定化剤、湿潤剤、保存剤などを必要に応じて配合し、常法により処理して製剤化することができる。上記の基剤としては、例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイトなどが挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどが挙げられる。
【００３４】
また、外用剤としての貼付剤は、通常の支持体上に、上記の軟膏、クリーム、ゲル、ペーストなどを常法により塗布することにより製造することができる。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布、又は軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタンなどのフィルム、あるいは発泡体シートなどが好適である。
【００３５】
併用できる薬剤も、上記の3-ビス-（4-メトキシフェニル）メチレン-2-インドリノンと同様の投与形態とすることができる。
【００３６】
上記した3-ビス-（4-メトキシフェニル）メチレン-2-インドリノン以外の薬剤への賦形剤や添加剤は従来充分に確立されているので、本発明においてもそれらに従ってよい。したがって、3-ビス-（4-メトキシフェニル）メチレン-2-インドリノンと併用できる薬剤との２成分以上を用いる場合は、これらを含む単一の投与形態としてもよく、これらのそれぞれを含む２つ以上の投与形態としてもよい。そして、２つ以上の投与形態とする場合には、同一投与ルートの形態（例えば、両者ともに経口剤）としてキット化してもよいし、あるいは異なった投与ルートの形態（例えば、一方を経口剤とし、他方を注射剤）としてキット化してもよい。また、本発明の目的が達せられるかぎり、別々に調製した製剤を、同時に又は時間差をおいて、同一の投与対象に用いてもよく、各製剤の１日当たりの投与回数は異なっていてもよい。
【００３７】
上記の各種製剤中に配合されるべき3-ビス-（4-メトキシフェニル）メチレン-2-インドリノンの量は、これを投与すべき患者の症状により、あるいはその剤型などにより適宜定め得るが、一般に、成人の投与単位当たり、経口剤では約5〜10,000mg（好ましくは5〜1,000mg）、注射剤では約0.1〜5,000mg（好ましくは0.1〜500mg）、坐剤及び外用剤では約5〜10,000mg（好ましくは5〜1,000mg）とするのが望ましい。
【００３８】
また、3-ビス-（4-メトキシフェニル）メチレン-2-インドリノンの１日当たりの投与量も、患者の症状、体重、年齢、性別、その他の条件に応じて変動し得るが、成人１日当たり、約0.1〜10,000mg（好ましくは5〜1,000mg）とするのが望ましい。該製剤は、１日に１回又は２〜４回に分けて投与することができる。
【実施例】
【００３９】
以下、本発明を実施例に基づきより具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
実施例１  子宮内膜症モデルにおける作用
子宮内膜症モデル（ラット）を用いて、自家移植した子宮内膜組織の増殖に及ぼす3-ビス-（4-メトキシフェニル）メチレン-2-インドリノン（本発明化合物）の影響を検討した。
【００４０】
モデル作製はVernonらの方法（Fertil Steril44: 684, 1985）を一部改変したUchiideらの方法（Fertil Steril78: 782, 2002）に従った。すなわち、週齢8週のSprague-Dawley(SD)系ラットを2%イソフルランの吸入麻酔下において、右側の子宮角を摘出、約5 mm×5 mmの子宮片2個を切り出し、腹腔の漿膜面と子宮内膜面をあわせ、左右の腹壁に各1個を移植した。モデル作製後１４日目より本発明化合物を１日１回 100mg/kgを１４日間経口投与した。最終投与の翌日にイソフルランによる吸入麻酔下で安楽死させ、腹膜に移植した子宮片（嚢胞）を摘出し、湿重量を測定した。対照群には本発明化合物を投与しなかった。また、無処置群として、モデル作製を行わないままの同一週齢のラットを、モデル作製１４日目にあわせて吸入麻酔下で安楽死させ、子宮片移植箇所に相当する腹壁を約5mm×5mmの大きさで採取し、湿重量を測定した（各群８例）。
【００４１】
図１は、各群の湿重量の平均値±標準誤差を示したグラフである。無処置群に比して対照群では湿重量の増加が２倍以上に増加している（0.1995±0.0069g vs. 0.4543±0.0307g、Student’s t-test、P<0.01）が、本発明化合物投与群ではこの増加が有意に抑制されていた（0.4543±0.0307g vs. 0.2937±0.0094g、Student’s t-test、P<0.01）。
【図１】
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