(57)【要約】      （修正有）【課題】キモトリプシン様活性を阻害する、Ｎ−末端求核性加水分解酵素の阻害剤の提供。【解決手段】下記に示す酵素阻害剤。2014141456.tif 000040【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＶ）：
【化１】
2014141456.tif 000039
（式中、
Ａｒが、別個に、選択的に１乃至４個の置換基で置換された芳香族又はヘテロ芳香族基である；
ＬがＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、及びＳＯ２からなる群より選択される；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選ばれる；
Ｙは、存在しないか、またはＣ＝Ｏ及びＳＯ２からなる群から選ばれる；
Ｚは、存在しないか、又はＣ１〜６アルキルである；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ別個に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、アリール、及びＣ１〜６アラルキルからなる群から選ばれ、そのいずれかは必要に応じてアミド、アミン、カルボン酸（又はその塩）、エステル、チオール、又はチオエーテル置換基の一つ以上で置換される；
Ｒ４は、Ｎ（Ｒ５）Ｌ−Ｚ−Ｒ６である；
Ｒ５は、水素、ＯＨ、Ｃ１〜６アラルキル−Ｙ−、及びＣ１〜６アルキル−Ｙ−からなる群から選ばれる；
Ｒ６は、水素、ＯＲ７、Ｃ１〜６アルケニル、Ａｒ−Ｙ−、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから成る群から選ばれる；そして
Ｒ７及びＲ８は、別個に水素、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６アラルキルからなる群から選ばれる）の構造を有する化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｘは、Ｏであり；Ｒ２及びＲ３は、別個に、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アラルキルからなる群から選ばれる；そしてＲ７及びＲ８は、別個に水素及びＣ１〜６アルキルからなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルである；Ｒ２は、Ｃ１〜６アラルキルである；そしてＲ７及びＲ８は、別個に水素及びメチルからなる群から選ばれる、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３は、イソブチルであり、Ｒ２は、フェニルメチルであり、そしてＲ７及びＲ８は両者とも水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５は、水素であり、Ｌは、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ２であり、そしてＲ６は、Ａｒ−Ｙ−である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
各Ａｒは、別個に、フェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ナフチル、キノリニル、キノロニル、チエニル、ピリジル、及びピラジニルからなる群から選ばれる、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒは、Ａｒ−Ｑ−で置換され、ここでＱは、直接的な結合、−Ｏ−、及びＣ１〜６アルキルからなる群から選ばれる、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚは、Ｃ１〜６アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚは、Ａｒで置換される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒは、フェニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５は、水素であり、Ｌは、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ２であり、Ｚは、存在せず、そしてＲ６は、Ａｒ−Ｙ及びヘテロシクリルからなる群から選ばれる、請求項４に記載の化合物。
【請求項１２】
ヘテロシクリルが、クロモニル、クロマニル、モルホリノ、及びピペリジニルからなる群から選ばれる、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６は、Ａｒ−Ｙであり、そしてＡｒは、フェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ナフチル、キノリニル、キノロニル、チエニル、ピリジル、及びピラジニルからなる群から選ばれる、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５は、水素であり、Ｌは、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ２であり、Ｚは、存在せず、そしてＲ６は、Ｃ１〜６アルケニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｃ１〜６アルケニルが置換ビニル基である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記置換基が、アリール又はヘテロアリール基である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記置換基が、必要に応じて１乃至４個の置換基で置換されている、フェニル基である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、薬学的組成物。
【請求項１９】
約５μＭ未満の濃度で存在しているとき、２０Ｓプロテアソームのキモトリプシン様活性を阻害し、そして約５μＭ未満の濃度で存在しているとき、２０Ｓプロテアソームのトリプシン様活性またはＰＧＰＨ活性を阻害しない、Ｎ−末端求核性加水分解酵素の阻害剤を製造するための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項２０】
炎症の治療剤を製造するための請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項２１】
前記炎症が慢性の炎症である請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記慢性の炎症がＣＯＰＤ、乾癬、気管支炎、気腫、および嚢胞性線維症からなる群から選ばれる請求項２１記載の使用。
【請求項２３】
ＨＩＶ感染を阻止または減少するための医薬を製造するための請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項２４】
神経変性疾患を治療するための医薬を製造するための請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項２５】
前記神経変性疾患が、発作、神経系に対する虚血性損傷、神経外傷、多発硬化症、ギラン・バレー症候群、急性運動軸索ニューロパシー、急性炎症脱髄性多発ニューロパシー、フィッシャー症候群、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ認知症症候群、軸索障害、糖尿病ニューロパシー、パーキンソン疾患、ハンティングトン病、細菌性髄膜炎、寄生生物性髄膜炎、真菌性髄膜炎、ウィルス性髄膜炎、脳炎、血管性認知症、多発脳梗塞性認知症、レヴィー小体認知症、前頭葉認知症、皮質下認知症、病巣皮質萎縮症候群、代謝性中毒性認知症、感染により引き起こされる認知症、及びアルツハイマー病からなる群から選ばれる、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
アルツハイマー病を治療するための医薬を製造するための請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項２７】
筋肉萎縮病を治療するための医薬を製造するための請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項２８】
癌を治療するための医薬を製造するための請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項２９】
慢性感染症を治療する医薬を製造するための請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項３０】
過剰増殖病を治療するための医薬を製造するための請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項３１】
前記過剰増殖病が、糖尿病性網膜症、黄斑変性、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、肝硬変、胆道閉鎖症、うっ血性心不全、強皮症、放射線誘導線維症、および肺線維症からなる群からなる群から選ばれる、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
筋肉不使用を治療する医薬を製造するための請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項３３】
免疫関連病を治療する医薬を製造するための請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項３４】
前記免疫関連病が、アレルギー、喘息、臓器／組織拒絶、狼瘡、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、および炎症性腸疾患からなる群から選ばれる、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
被験体におけるウイルス遺伝子発現のレベルに影響を与える医薬を製造するための請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項３６】
生物体においてプロテアソームにより産生される種々の抗原ペプチドを変える医薬を製造するための請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項３７】
虚血および再灌流障害を治療するための医薬を製造するための請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項３８】
前記虚血および再灌流障害が、急性冠動脈症候群、動脈閉塞疾患、アテローム性動脈硬化症、梗塞、心不全、膵炎、心筋肥厚、狭窄および再狭窄から成る群から選ばれる、請求項３７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、酵素阻害のための化合物および方法に関する。特に、本発明は、酵素阻害に基づく治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（本発明の背景）
真核生物において、タンパク質分解は、主にユビキチン経路により媒介され、このユビキチン経路において、分解の標的となるタンパク質は、７６アミノ酸のポリペプチドであるユビキチンに連結される。一旦標的にされると、次にユビキチン化されたタンパク質が、多触媒性プロテアーゼである２６Ｓプロテアソームのための基質として作用し、この２６Ｓプロテアソームが、その３つの主要なタンパク質分解活性の作用により、タンパク質を切断して短ペプチドにする。細胞内タンパク質代謝回転における一般機能を有する一方で、プロテアソーム媒介性分解はまた、主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩ提示、アポトーシス、細胞分裂、およびＮＦ−κＢ活性化などのような多くのプロセスにおいて重要な役割を果たしている。
【０００３】
２０Ｓプロテアソームは、４つの環を構成する２８個のサブユニットからなる７００ｋＤａの円筒形の多触媒性プロテアーゼ複合体であり、細胞増殖調節、主要組織適合性複合体クラスＩ提示、アポトーシス、抗原プロセシング、ＮＦ−κＢ活性化、および前炎症性シグナルの形質導入において重要な役割を果たしている。酵母菌などの真核生物においては、７種の異なるαサブユニットが外環を形成し、７種の異なるβサブユニットが内環を構成している。このαサブユニットは、１９Ｓ（ＰＡ７００）および１１Ｓ（ＰＡ２８）調節複合体のための結合部位として、かつ２つのβサブユニット環によって形成される内側タンパク質分解チャンバのための物理的障壁として作用する。したがって、インビトロにおいて、プロテアソームは、２６Ｓ粒子（「２６Ｓプロテアソーム」）として存在すると考えられている。インビボ実験は、２０Ｓ型プロテアソームの阻害は、２６Ｓプロテアソームの阻害と容易に相関付けられ得ることを示した。粒子形成の間のβサブユニットのアミノ末端プロ配列の切断は、アミノ末端トレオニン残基を露出し、このトレオニン残基は触媒性求核剤として作用する。したがって、プロテアソームにおける触媒活性を担うサブユニットは、アミノ末端求核性残基を有し、これらのサブユニットは、Ｎ末端求核剤（Ｎｔｎ）ヒドロラーゼのファミリーに属する（ここで、求核剤Ｎ末端残基は、例えば、Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒおよび他の求核性部分である）。このファミリーには、例えば、ペニシリンＧアシラーゼ（ＰＧＡ）、ペニシリンＶアシラーゼ（ＰＶＡ）、グルタミンＰＲＰＰアミドトランスフェラーゼ（ＧＡＴ）、および細菌性グリコシルアスパラギナーゼが含まれる。広範に発現されたβサブユニットに加えて、高等脊椎動物もまた、３つのγ−インターフェロン誘導βサブユニット（ＬＭＰ７、ＬＭＰ２、およびＭＥＣＬ１）を有し、これらは、正常な対応物、Ｘ、Ｙ、Ｚを、それぞれ置換し、これにより、プロテアソームの触媒作用を改変する。異なるペプチド基質の使用を通して、３つの主要なタンパク質分解活性が、真核生物２０Ｓプロテアソームに対して定義されている：大きな疎水性残基の後ろを切断するキモトリプシン様活性（ＣＴ−Ｌ）、塩基性残基の後ろを切断するトリプシン様活性（Ｔ−Ｌ）、および酸性残基の後ろを切断するペプチジルグルタミルペプチド加水分解活性（ＰＧＰＨ）。それほど明らかとなっていない別の２つの活性も、プロテアソームに帰するとされている：枝鎖アミノ酸の後ろを切断するＢｒＡＡＰ活性、および小さな中性アミノ酸の後ろを切断するＳＮＡＡＰ活性。主要なプロテアソームタンパク質分解活性は、異なる触媒部位によりもたらされるようである。というのも、インヒビター、βサブユニットにおける点突然変異、およびγインターフェロン誘導βサブユニットの交換が、様々な程度に、これらの活性を改変するためである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
プロテアソーム活性を阻害するために使用されている低分子の例がいくつかある。しかし、これらの化合物は、一般に、細胞レベルおよび分子レベルでプロテアソームの役割を探究し、活用するために必要な特異性、安定性、または効力を欠いている。したがって、部位特異性を増大し、安定性および溶解性を向上させ、効力を高めた低分子インヒビターの合成が、細胞レベルおよび分子レベルにおけるプロテアソームの役割の探究を可能にするために必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、ペプチドα’，β’−エポキシドおよびペプチドα’，β’−アジリジンとして公知の分子のクラスに関する。親分子は、Ｎ−末端求核剤（Ｎｔｎ）ヒドロラーゼに効率的、不可逆的、かつ選択的に結合すると理解され、複合的な触媒活性を有する酵素の特定の活性を特異的に阻害し得る。
【０００６】
プロテアソームは、かつては変性タンパク質およびミスフォールドタンパク質を単に処理するのみと考えられていたが、現在はタンパク質分解機構を構成し、シグナル依存性様式でのそれらの分解により、種々の細胞内タンパク質のレベルを調節すると認識されている。したがって、プロテアソームおよびその他のＮｔｎヒドロラーゼの活性を特異的に乱し、それにより生物学的プロセスにおけるこれらの酵素の役割を研究するためのプローブとして使用され得る試薬を同定することに大いに関心が寄せられている。Ｎｔｎヒドロラーゼを標的にする化合物が、本明細書において記載され、合成され、そして検討される。強力に、選択的に、かつ不可逆的に、特定のプロテアソーム活性を阻害し得るペプチドエポキシドおよびペプチドアジリジンが、開示され、特許請求される。
【０００７】
いくつかの他のペプチドベースのインヒビターとは異なり、本明細書中に記載されるペプチドエポキシドおよびペプチドアジリジンは、５０μＭまでの濃度において、非プロテアソームプロテアーゼ（例えば、トリプシン、キモトリプシン、カテプシンＢ、パパイン、およびカルパイン）を、実質的に阻害するとは考えられない。より高い濃度においては、阻害が観察され得るが、インヒビターが単に基質と競合するだけであれば、競合的であり、かつ不可逆的ではないと考えられよう。この新規のペプチドエポキシドおよびペプチドアジリジンはまた、ＮＦ−κＢの活性化を阻害し、かつ細胞培養においてｐ５３レベルを安定化させると考えられる。さらに、これらの化合物は、抗炎症活性を有するとも考えられる。したがって、これらの化合物は、正常な生物学的プロセスおよび病理学的プロセスにおけるＮｔｎ酵素機能を探究するための汎用性を有する、独特の分子プローブであり得る。
【０００８】
一局面において、本発明は、ヘテロ原子含有３員環を含むインヒビターを提供する。これらのインヒビターは、約５０μＭ未満の濃度で存在するとき、Ｎ末端求核剤ヒドロラーゼ酵素（例えば、２０Ｓプロテアソーム、または２６Ｓプロテアソーム）の触媒活性を阻害し得る。２０Ｓプロテアソームに関しては、特定のヒドロラーゼインヒビターは、約５μＭ未満の濃度で存在するとき、２０Ｓプロテアソームのキモトリプシン様活性を阻害し、約５μＭ未満の濃度で存在するとき、２０Ｓプロテアソームのトリプシン様活性またはＰＧＰＨ活性を阻害しない。このヒドロラーゼインヒビターは、例えば、ペプチドα’，β’−エポキシケトンまたはペプチドα’，β’−アジリジンケトンであり得、このペプチドはテトラペプチドであり得る。このペプチドとしては、分枝または非分枝の側鎖（例えば、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、アリール、Ｃ１〜６アラルキル、Ｃ１〜６アルキルアミド、Ｃ１〜６アルキルアミン、Ｃ１〜６カルボン酸、Ｃ１〜６カルボキシルエステル、Ｃ１〜６アルキルチオール、またはＣ１〜６アルキルチオエーテル；例えば、イソブチル、１−ナフチル、フェニルメチル、および２−フェニルエチル）が挙げられ得る。このα’，β’−エポキシケトンまたはα’，β’−アジリジンケトンのα’−炭素は、キラル炭素原子（例えば、本明細書において定義されるような（Ｒ）またはβ配置を有する炭素）であり得る。
【０００９】
別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能なキャリア、および薬学的有効量のヒドロラーゼインヒビターを含む薬学的組成物を提供し、これは、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、筋消耗性疾患（ｍｕｓｃｌｅ−ｗａｓｔｉｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）、癌、慢性感染性疾患、熱病、筋廃用（ｍｕｓｃｌｅ ｄｉｓｕｓｅ）、脱神経、神経損傷、飢餓状態、および免疫関連状態などの影響を改善する。
【００１０】
別の局面において、本発明は、抗炎症性の組成物を提供する。
【００１１】
別の局面において、本発明は、以下のための方法を提供する：被験体におけるＨＩＶ感染を阻害または低減すること；被験体におけるウイルス遺伝子発現レベルに影響を及ぼすこと；生物体におけるプロテアソームによって産生される種々の抗原ペプチドを変更すること；生物体における細胞の発達過程もしくは生理的過程、またはそれらの出力が、特定のＮｔｎヒドロラーゼのタンパク質分解活性により調節されるかどうか判定すること；被験体におけるアルツハイマー病を処置すること；細胞における筋タンパク質分解の速度を低下させること；細胞における細胞内タンパク質分解の速度を低下させること；細胞におけるｐ５３タンパク質分解の速度を低下させること；被験体におけるｐ５３関連癌の増殖を阻害すること；細胞における抗原提示を阻害すること；被験体の免疫系を抑制すること；生物体におけるＩκＢ−α分解を阻害すること；細胞、筋肉、臓器または被験体におけるＮＦ−κＢの含有量を減少させること；サイクリン依存性真核細胞周期に影響を及ぼすこと；被験体における増殖性疾患を処置すること；細胞における腫瘍タンパク質のプロテアソーム依存性調節に影響を及ぼすこと；被験体における癌増殖を処置すると；被験体におけるｐ５３関連アポトーシスを処置すること；ならびに、細胞におけるＮ末端求核性ヒドロラーゼによって処理されたタンパク質をスクリーニングすること。これらの方法はそれぞれ、本明細書において開示されるヒドイロラーゼインヒビターを含有する有効量の組成物を、被験体、細胞、組織、臓器もしくは生物体に投与する工程、または接触させる工程を含む。
【００１２】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明、および特許請求の範囲から明らかとなろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、酵素インヒビターとして有用な化合物が関与している。これらの化合物は、一般に、そのＮ−末端に求核性基を有する酵素を阻害するのに有用である。例えば、それらの側鎖において求核原子を備えたＮ−末端アミノ酸を有する酵素または酵素サブユニット（例えば、スレオニン、セリンまたはシトシン）の活性は、本明細書中で記述された酵素インヒビターでうまく阻害できる。それらのＮ−末端に非アミノ酸求核性基（例えば、保護基または炭水化物）を有する酵素または酵素サブユニットもまた、本明細書中で記述された酵素インヒビターでうまく阻害できる。
【００１４】
いかなる特定の操作理論にも束縛されないが、ＮｔｎのＮ−末端求核原子は、本明細書中で記述した酵素インヒビターのエポキシド官能基と共に、共有結合付加物を形成すると考えられている。例えば、２０Ｓプロテアソームのβ５／Ｐｒｅ２サブユニットにおいて、その末端スレオニンは、ペプチドエポキシドまたはアジリジン（例えば、下記のもの）と反応すると、不可逆的に、モルホリノまたはピペラジノ付加物を形成する。このような付加物形成には、エポキシドまたはアジリジンの開環開裂が関与している。
【００１５】
α’炭素に結合したこのような基を含む実施態様では、α’−炭素（この炭素は、エポキシドまたはアジリジン環の一部を形成する）原子の空間的配置は、（Ｒ）または（Ｓ）であり得る。本発明は、一部には、本明細書中で開示された構造−機能情報に基づいており、これは、以下の好ましい立体化学的関係を示唆している。好ましい化合物は、指定された上下（またはβ−αであって、ここで、本明細書中で描かれたβは、ページの平面の上である）または（Ｒ）−（Ｓ）関係（すなわち、その化合物中の各立体中心は、言及された優先度に一致している）を有する多数の立体中心を有し得ることに注目せよ。いくつかの好ましい実施態様では、このα’炭素原子の空間的配置は、（Ｒ）であり、すなわち、Ｘ原子は、βであるか、または分子の平面の上である。
【００１６】
原子の空間的配置に関しては、絶対的な原子の空間的配置を決定するＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ則に従う。これらの法則は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｏｘ ａｎｄ Ｗｈｉｔｅｓｅｌｌ；Ｊｏｎｅｓ ａｎｄ Ｂａｒｔｌｅｔｔ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ（１９９４）；５〜６章，ｐｐ １７７−１７８で記載されており、この章の内容は、本明細書中で参考として援用されている。ペプチドは、骨格単位から伸長している側鎖を備えた繰り返し骨格構造を有し得る。一般に、各骨格単位は、それに結合された側鎖を有するものの、いくつかの場合では、この側鎖は、水素原子である。他の実施態様では、いずれの骨格も側鎖に結合にされている訳ではない。ペプチドエポキシドまたはペプチドアジリジンで有用なペプチドは、２個またはそれ以上の骨格単位を有する。プロテアソームのキモトリプシン様（ＣＴ−Ｌ）を阻害するのに有用ないくつかの実施態様では、２個と８個の間の骨格単位が存在し、ＣＴ−Ｌ阻害に関するいくつかの好ましい実施態様では、２個と６個の間の骨格単位が存在している。
【００１７】
これらの骨格単位から伸長している側鎖には、天然の脂肪族または芳香族アミノ酸側鎖（例えば、水素（グリシン）、メチル（アラニン）、イソプロピル（バリン）、第二級ブチル（イソロイシン）、イソブチル（ロイシン）、フェニルメチル（フェニルアラニン）、およびアミノ酸プロリンを構成する側鎖を挙げることができる。これらの側鎖はまた、他の分枝または非分枝の脂肪族または芳香族基（例えば、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルおよびアリール置換誘導体（例えば、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（１−ナフチル）メチル、（２−ナフチル）メチル、１−（１−ナフチル）エチル、１−（２−ナフチル）エチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチル）エチル、および類似の化合物））であり得る。このアリール基は、分枝または非分枝のＣ１〜６アルキル基、または置換アルキル基、アセチルなど、またはさらに別のアリール基または置換アリール基（例えば、ベンゾイルなど）でさらに置換できる。ヘテロアリール基はまた、側鎖置換基として使用できる。ヘテロアリール基には、窒素−、酸素−およびイオウ含有アリール基（例えば、チエニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、チアンスレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、インドリル、プリニル、キノリルなど）が挙げられる。
【００１８】
いくつかの実施態様では、このペプチドエポキシドまたはペプチドアジリジンには、極性または荷電残基が導入できる。例えば、天然に存在するアミノ酸（例えば、ヒドロキシ含有（Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ）またはイオウ含有（Ｍｅｔ、Ｃｙｓ））は、非必須アミノ酸（例えば、タウリン、カミチン、シトルリン、シスチン、オミチン（ｏｍｉｔｈｉｎｅ）、ノルロイシン（ｎｏｒｌｅｕｃｉｎｅ）および他のもの）と同様に、含有できる。荷電または極性部分を備えた天然に存在しない側鎖置換基（例えば、１個またはそれ以上のヒドロキシを備えたＣ１〜６アルキル鎖またはＣ６〜１２アリール基、短鎖アルコキシ、スルフィド、チオ、カルボキシル、エステル、ホスホ、アミドまたはアミノ基、または１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されたこのような置換基）もまた、導入できる。いくつかの好ましい実施態様では、このペプチド部分の側鎖には、少なくとも１個のアリール基が存在している。
【００１９】
いくつかの実施態様では、これらの骨格単位は、アミド単位［−ＮＨ−ＣＨＲ−Ｃ（＝Ｏ）−］であり、ここで、Ｒは、側鎖である。このような名称は、天然に存在するアミノ酸であるプロリン、または他の天然に存在しない環状第二級アミノ酸（これらは、当業者に認識されている）を除外しない。
【００２０】
他の実施態様では、これらの骨格単位は、Ｎ−アルキル化アミド単位（例えば、Ｎ−メチルなど）、オレフィン性類似物（ここで、１個またはそれ以上のアミド結合は、オレフィン性結合で置き換えられている）、テトラゾール類似物（ここで、テトラゾール環は、骨格上のシス−立体配置を強要する）、またはこのような骨格連鎖の組み合わせである。さらに他の実施態様では、このアミノ酸α−炭素は、α−アルキル置換（例えば、アミノイソ酪酸）で変性される。さらなるいくつかの実施態様では、側鎖は、例えば、ΔＥまたはΔＺデヒドロ変性（ここで、その側鎖のα原子とβ原子との間では、二重結合が存在している）または例えば、ΔＥまたはΔＺシクロプロピル変性（ここで、その側鎖のα原子とβ原子との間では、シクロプロピル基が存在している）により、局所的に変性されている。アミノ酸基を使用するさらに別の実施態様では、Ｄ−アミノ酸が使用できる。さらなる実施態様には、側鎖−骨格環化、ジスルフィド結合形成、ラクタム形成、アゾ連鎖、および以下で論述された他の変性を挙げることができる：「Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｍｉｍｉｃｓ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌｌｙ Ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ」 ｂｙ Ｈｒｕｂｙ ａｎｄ Ｂｏｔｅｊｕ、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ａ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」ｅｄ．Ｒｏｂｅｒｔ
Ａ．Ｍｅｙｅｒｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９５），６５８−６６４（この内容は、本明細書中で参考として援用されている）。
【００２１】
本発明の１局面は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：
【００２２】
【化４】
2014141456.tif 000002
ここで、
各Ａは、別個に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＳＯ２（好ましくは、Ｃ＝Ｏ）からなる群から選ばれる；
各Ｂは、別個に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＳＯ２（好ましくは、Ｃ＝Ｏ）からなる群から選ばれる；
Ｄは、存在しないか、またはＣ１〜８アルキルである；
Ｇは、Ｏ、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選ばれる；
Ｋは、存在しないか、またはＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＳＯ２からなる群から選択され、好ましくは、Ｋは、存在しないか、またはＣ＝Ｏである；
Ｌは、存在しないか、またはＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＳＯ２からなる群から選択され、好ましくは、Ｌは、存在しないか、またはＣ＝Ｏである；
Ｍは、存在しないか、またはＣ１〜８アルキルである；
Ｑは、存在しないか、またはＯ、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、好ましくは、Ｑは、存在しないか、ＯまたはＮＨであり、最も好ましくは、Ｑは、存在しない；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキル（好ましくは、Ｏ）からなる群から選ばれる；
各Ｖは、別個に、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、好ましくは、Ｖは、存在しないか、またはＯである；
Ｗは、存在しないか、または別個に、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキル（好ましくは、Ｏ）からなる群から選ばれる；
Ｙは、存在しないか、またはＯ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨＯＲ１０およびＣＨＣＯ２Ｒ１０からなる群から選ばれる；
各Ｚは、別個に、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキル（好ましくは、Ｏ）からなる群から選ばれる；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、別個に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、アリール、Ｃ１〜６アラルキル、およびＲ１４ＤＶＫＯＣ１〜３アルキル−からなる群から選択され、ここで、Ｒ１およびＲ３の少なくとも１個は、Ｒ１４ＤＶＫＯＣ１〜３アルキル−である；
Ｒ５は、Ｎ（Ｒ６）ＬＱＲ７である；
Ｒ６は、水素、ＯＨおよびＣ１〜６アルキル（好ましくは、Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選ばれる；
Ｒ７は、アミノ酸のさらなる鎖、水素、保護基、アリール、またはヘテロアリールであり、それらのいずれかは、必要に応じて、ハロゲン、カルボニル、ニトロ、ヒドロキシ、アリール、Ｃ１〜６アルキルで置換されている；またはＲ７は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アラルキル、Ｃ１〜６ヘテロアラルキル、Ｒ８ＺＡ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｒ１１Ｚ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ８Ｏ）（Ｒ９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ８Ｏ）（Ｒ９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−Ｚ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｒ８ＺＡ−Ｃ１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、ヘテロシクリルＭＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ８Ｏ）（Ｒ９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１０）３Ｎ＋−Ｃ１〜８アルキル−、ヘテロシクリルＭ−、カルボシクリルＭ−、Ｒ１１ＳＯ２Ｃ１〜８アルキル−、およびＲ１１ＳＯ２ＮＨからなる群から選ばれる；または
Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、Ｃ１〜６アルキル−Ｙ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＺＡ−Ｃ１〜６アルキル、Ａ−Ｃ１〜６アルキル−ＺＡ−Ｃ１〜６アルキル、Ａ−Ｃ１〜６アルキル−Ａ、またはＣ１〜６アルキル−Ａ、好ましくは、Ｃ１〜２アルキル−Ｙ−Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルキル−ＺＡ−Ｃ１〜２アルキル、Ａ−Ｃ１〜２アルキル−ＺＡ−Ｃ１〜２アルキル、Ａ−Ｃ１〜３アルキル−Ａ、またはＣ１〜４アルキル−Ａであり、それにより、環を形成し、好ましくは、Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、Ｃ１〜６アルキルである；
Ｒ８およびＲ９は、別個に、水素、金属カチオン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アラルキルおよびＣ１〜６ヘテロアラルキル（好ましくは、水素、金属カチオンおよびＣ１〜６アルキル）からなる群から選ばれるか、またはＲ８およびＲ９は、一緒になって、Ｃ１〜６アルキルであり、それにより、環を形成する；
各Ｒ１０は、別個に、水素およびＣ１〜６アルキル（好ましくは、Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選ばれる；
Ｒ１１は、別個に、水素、ＯＲ１０、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アラルキル、およびＣ１〜６ヘテロアラルキルからなる群から選ばれる；
Ｒ１４は、水素、（Ｒ１５Ｏ）（Ｒ１６Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｗ−、Ｒ１５ＧＢ−、ヘテロシクリル−、（Ｒ１７）２Ｎ−、（Ｒ１７）３Ｎ＋−、Ｒ１７ＳＯ２ＧＢＧ−、およびＲ１５ＧＢＣ１〜８アルキル−からなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜８アルキル部分は、必要に応じて、ＯＨ、Ｃ１〜８アルキルＷ（これは、必要に応じて、ハロゲン（好ましくは、フッ素）で置換されている）、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびＣ１〜６アラルキルで置換されており、好ましくは、好ましくは、Ｒ１４の少なくとも１個の存在は、水素以外のものである；
Ｒ１５およびＲ１６は、別個に、水素、金属カチオン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アラルキル、およびＣ１〜８ヘテロアラルキル（好ましくは、金属カチオンおよびＣ１〜６アルキル）からなる群から選ばれるか、またはＲ１５およびＲ１６は、一緒に、Ｃ１〜６アルキル、それにより、環を形成する；そして
各Ｒ１７は、別個に、水素、ＯＲ１０、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アラルキル、およびＣ１〜６ヘテロアラルキルからなる群から選ばれる；
但し、Ｒ６がＨであり、ＬがＣ＝Ｏであり、そしてＱが存在しないとき、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または置換または非置換アリールまたはヘテロアリールではない；そして
Ｄ、Ｇ、Ｖ、ＫおよびＷは、Ｏ−Ｏ、Ｎ−Ｏ、Ｓ−ＮまたはＳ−Ｏ結合が存在しないように選択される。
【００２３】
ペプチド合成の技術分野で公知の適当なＮ−末端保護基には、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、フルオレン−９−イルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフェニルメチル（トリチル）およびトリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）などが挙げられる。種々のＮ−保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基またはｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ））、種々のカップリング試薬（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＡＴＵ）、カルボニルジイミダゾールまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（ＨＯＢＴ））および種々の開裂条件（例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ジオキサン中のＨＣｌ、有機溶媒（例えば、メタノールまたは酢酸エチル）中でのＰｄ−Ｃ上の水素化、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素、およびシアノゲンブロマイド）、ならびに中間体の単離および精製を伴う溶液中での反応の使用は、ペプチド合成の技術分野で周知であり、そして対象化合物の調製に等しく適用可能である。
【００２４】
特定の実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、アリール、Ｃ１〜６アラルキル、およびＲ１４ＤＶＫＯＣ１〜３アルキル−からなる群から選択され、ここで、Ｒ１およびＲ３の少なくとも一方は、Ｒ１４ＤＶＫＯＣ１〜３アルキルである。好ましい実施態様では、Ｒ１およびＲ３の一方は、Ｃ１〜６アラルキルであり、そして他方は、Ｒ１４ＤＶＫＯＣ１〜３アルキル−であり、そしてＲ２およびＲ４は、別個に、Ｃ１〜６アルキルである。最も好ましい実施態様では、Ｒ１およびＲ３の一方は、２−フェニルエチルまたはフェニルメチルであり、そして他方は、Ｒ１４ＤＶＫＯＣＨ２−またはＲ１４ＤＶＫＯ（ＣＨ３）ＣＨ−であり、そしてＲ２およびＲ４の両方は、イソブチルである。
【００２５】
特定の実施態様では、各Ｒ１１は、別個に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アラルキル、およびＣ１〜６ヘテロアラルキルからなる群から選ばれる。
【００２６】
特定の実施態様では、各Ｒ１７は、別個に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アラルキル、およびＣ１〜６ヘテロアラルキルからなる群から選ばれる。
【００２７】
特定の実施態様では、ＬおよびＱは、存在せず、そしてＲ７は、水素、アミノ酸のさらなる鎖、Ｃ１〜６アシル、保護基、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アラルキル、およびＣ１〜６ヘテロアラルキルからなる群から選ばれる。特定のこのような実施態様では、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルであり、そしてＲ７は、ブチル、アリル、プロパルギル、フェニルメチル、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルからなる群から選ばれる。
【００２８】
他の実施態様では、Ｌは、ＳＯ２であり、Ｑは、存在せず、そしてＲ７は、Ｃ１〜６アルキルおよびアリールからなる群から選ばれる。特定のこのような実施態様では、Ｒ７は、メチルおよびフェニルからなる群から選ばれる。
【００２９】
特定の実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、そしてＲ７は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリール、Ｃ１〜６アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６ヘテロアラルキル、Ｒ８ＺＡ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｒ１１Ｚ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ８Ｏ）（Ｒ９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ８Ｏ）（Ｒ９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ８Ｏ）（Ｒ９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−Ｚ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｒ８ＺＡ−Ｃ１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、ヘテロシクリルＭＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１０）３Ｎ＋−Ｃ１〜８アルキル−、ヘテロシクリルＭ−、カルボシクリルＭ−、Ｒ１１ＳＯ２Ｃ１〜８アルキル−、およびＲ１１ＳＯ２ＮＨ−からなる群から選ばれる。特定の実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｑは、存在せず、そしてＲ７は、Ｈである。
【００３０】
特定の実施態様では、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｑは、存在せず、そしてＬは、Ｃ＝Ｏである。特定のこのような実施態様では、Ｒ７は、エチル、イソプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、または２−（メチルスルホニル）エチルである。
【００３１】
他の実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｑは、存在せず、そしてＲ７は、Ｃ１〜６アラルキルである。特定のこのような実施態様では、Ｒ７は、２−フェニルエチル、フェニルメチル、（４−メトキシフェニル）メチル、（４−クロロフェニル）メチル、および（４−フルオロフェニル）メチルからなる群から選ばれる。
【００３２】
他の実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｑは、存在せず、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルであり、そしてＲ７は、アリールである。特定のこのような実施態様では、Ｒ７は、置換または非置換フェニルである。
【００３３】
特定の実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｑは、存在しないか、またはＯであり、そしてＲ７は、−（ＣＨ２）ｎカルボシクリルである。特定のこのような実施態様では、Ｒ７は、シクロプロピルまたはシクロヘキシルである。
【００３４】
特定の実施態様では、ＬおよびＡは、Ｃ＝Ｏであり、Ｑは、存在せず、Ｚは、Ｏであり、そしてＲ７は、Ｒ８ＺＡ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｒ１１Ｚ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｒ８ＺＡ−Ｃ１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ８Ｏ）（Ｒ９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ８Ｏ）（Ｒ９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−Ｚ−Ｃ１〜８アルキル−、およびヘテロシクリルＭＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−からなる群から選ばれる。特定のこのような実施態様では、Ｒ７は、ヘテロシクリルＭＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−であり、この場合、ヘテロシクリルは、置換または非置換オキソジオキソレニルまたはＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）であり、ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、一緒になって、Ｃ１〜６アルキル−Ｙ−Ｃ１〜６アルキル、好ましくは、Ｃ１〜３アルキル−Ｙ−Ｃ１〜３アルキルであり、それにより、環を形成する。
【００３５】
特定の好ましい実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｑは、存在せず、そしてＲ７は、（Ｒ８Ｏ）（Ｒ９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１０）２ＮＣ１〜８アルキル、（Ｒ１０）３Ｎ＋（ＣＨ２）ｍ−、およびヘテロシクリル−Ｍ−からなる群から選ばれる。特定のこのような実施態様では、Ｒ７は、−Ｃ１〜８アルキルＮ（Ｒ１０）２または−Ｃ１〜８アルキルＮ＋（Ｒ１０）３であり、ここで、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキルである。他の特定のこのような実施態様では、Ｒ７は、ヘテロシクリルＭ−であり、ここで、ヘテロシクリルは、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびピロリジノからなる群から選ばれる。
【００３６】
特定の実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｑは、ＯおよびＮＨからなる群から選択され、そしてＲ７は、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル−Ｍ、Ｃ１〜６アラルキル、およびＣ１〜６ヘテロアラルキルからなる群から選ばれる。他の実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｑは、ＯおよびＮＨからなる群から選択され、そしてＲ７は、Ｃ１〜６アルキルであり、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群から選ばれる。さらなる実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｑは、ＯおよびＮＨからなる群から選択され、そしてＲ７は、Ｃ１〜６アラルキルであり、ここで、アラルキルは、フェニルメチルである。他の実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｑは、ＯおよびＮＨからなる群から選択され、そしてＲ７は、Ｃ１〜６ヘテロアラルキルであり、ここで、ヘテロアラルキルは、（４−ピリジル）メチルである。
【００３７】
特定の実施態様では、Ｌは、存在しないか、またはＣ＝Ｏであり、そしてＲ６およびＲ７は、一緒になって、Ｃ１〜６アルキル−Ｙ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＺＡ−Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルキル−Ａであり、それにより、環を形成する。特定の好ましい実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、ＱおよびＹは、存在せず、そしてＲ６およびＲ７は、一緒になって、Ｃ１〜３アルキル−Ｙ−Ｃ１〜３アルキルである。別の好ましい実施態様では、ＬおよびＱは、存在せず、そしてＲ６およびＲ７は、一緒になって、Ｃ１〜３アルキル−Ｙ−Ｃ１〜３アルキルである。別の好ましい実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｑは、存在せず、Ｙは、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、そしてＲ６およびＲ７は、一緒になって、Ｃ１〜３アルキル−Ｙ−Ｃ１〜３アルキルである。別の好ましい実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｙは、存在せず、そしてＲ６およびＲ７は、一緒になって、Ｃ１〜３アルキル−Ｙ−Ｃ１〜３アルキルである。別の好ましい実施態様では、ＬおよびＡは、Ｃ＝Ｏであり、そしてＲ６およびＲ７は、一緒になって、Ｃ１〜２アルキル−ＺＡ−Ｃ１〜２アルキルである。別の好ましい実施態様では、ＬおよびＡは、Ｃ＝Ｏであり、そしてＲ６およびＲ７は、一緒になって、Ｃ２〜３アルキル−Ａである。
【００３８】
特定の実施態様では、Ｒ１４は、（Ｒ１５Ｏ）（Ｒ１６Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｗ−である。特定のこのような実施態様では、Ｄ、Ｖ、ＫおよびＷは、存在しない。他の好ましい実施態様では、ＶおよびＫは、存在せず、Ｄは、Ｃ１〜８アルキルであり、そしてＷは、Ｏである。さらに他の好ましい実施態様では、Ｄは、Ｃ１〜８アルキルであり、Ｋは、Ｃ＝Ｏであり、そしてＶおよびＷは、Ｏである。
【００３９】
特定の実施態様では、Ｒ１４は、Ｒ１５ＧＢ−である。好ましい実施態様では、Ｂは、Ｃ＝Ｏであり、Ｇは、Ｏであり、Ｄは、Ｃ１〜８アルキルであり、Ｖは、Ｏであり、そしてＫは、Ｃ＝Ｏである。
【００４０】
特定の実施態様では、Ｒ１４は、ヘテロシクリル−である。好ましいこのような実施態様では、Ｄは、Ｃ１〜８アルキルである。特定のこのような実施態様では、Ｖは、Ｏであり、Ｋは、Ｃ＝Ｏであり、そしてヘテロシクリルは、オキソジオキソレニルである。他の好ましい実施態様では、Ｖは、存在せず、Ｋは、存在しないか、またはＣ＝Ｏであり、そしてヘテロシクリルは、Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）であり、ここで、Ｒ１８およびＲ１９は、一緒になって、Ｊ−Ｔ−Ｊ、Ｊ−ＷＢ−ＪまたはＢ−Ｊ−Ｔ−Ｊであり、Ｔは、存在しないか、またはＯ、ＮＲ１７、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨＯＲ１７、ＣＨＣＯ２Ｒ１５、Ｃ＝Ｏ、ＣＦ２およびＣＨＦからなる群から選択され、そしてＪは、存在しないか、またはＣ１〜３アルキルである。
【００４１】
特定の実施態様では、Ｒ１４は、（Ｒ１７）２Ｎ−または（Ｒ１７）３Ｎ＋−であり、好ましくは、Ｖは、存在しない。好ましいこのような実施態様では、Ｄは、Ｃ１〜８アルキルであり、そしてＫは、存在しないか、またはＣ＝Ｏである。特定の実施態様では、Ｖは、存在せず、そしてＲ１４は、（Ｒ１７）２Ｎ−であり、Ｄは、存在せず、Ｋは、存在しないか、またはＣ＝Ｏであり、好ましくは、Ｋは、Ｃ＝Ｏである。
【００４２】
特定の実施態様では、Ｒ１４は、Ｒ１７ＳＯ２ＧＢＧ−である。好ましいこのような実施態様では、Ｂは、Ｃ＝Ｏであり、Ｄ、ＶおよびＫは、存在せず、そしてＧは、ＮＨまたはＮＣ１〜６アルキルである。
【００４３】
特定の実施態様では、Ｒ１４は、Ｒ１５ＧＢＣ１〜５アルキル−である。好ましい実施態様では、Ｂは、Ｃ＝Ｏであり、Ｇは、Ｏであり、そしてＣ１〜８アルキル部分は、必要に応じて、ＯＨ、Ｃ１〜８アルキル（これは、必要に応じて、ハロゲン、好ましくは、フッ素で置換されている）、Ｃ１〜８アルキルＷ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびＣ１〜６アラルキルで置換されている。特定のこのような実施態様では、このＣ１〜８アルキル部分は、非置換、一置換または二置換Ｃ１アルキルである。
【００４４】
特定の実施態様では、式Ｉの化合物は、次の原子の空間的配置を有する：
【００４５】
【化５】
2014141456.tif 000003
好ましい実施態様では、このインヒビターは、式ＩＩの構造を有するか、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である：
【００４６】
【化６】
2014141456.tif 000004
ここで、
各Ａは、別個に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＳＯ２（好ましくは、Ｃ＝Ｏ）からなる群から選ばれる；
各Ｂは、別個に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＳＯ２（好ましくは、Ｃ＝Ｏ）からなる群から選ばれる；
Ｄは、存在しないか、またはＣ１〜８アルキルである；
Ｇは、Ｏ、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選ばれる；
Ｋは、存在しないか、またはＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＳＯ２からなる群から選択され、好ましくは、Ｋは、存在しないか、またはＣ＝Ｏである；
Ｌは、存在しないか、またはＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＳＯ２からなる群から選択され、好ましくは、Ｌは、存在しないか、またはＣ＝Ｏである；
Ｍは、存在しないか、またはＣ１〜８アルキルである；
Ｑは、存在しないか、またはＯ、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、好ましくは、Ｑは、存在しないか、ＯまたはＮＨであり、最も好ましくは、Ｑは、存在しないか、またはＯである；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキル（好ましくは、Ｏ）からなる群から選ばれる；
各Ｖは、別個に、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、好ましくは、Ｖは、存在しないか、またはＯである；
Ｗは、存在しないか、または別個に、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキル（好ましくは、Ｏ）からなる群から選ばれる；
Ｙは、存在しないか、またはＯ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨＯＲ１０およびＣＨＣＯ２Ｒ１０からなる群から選ばれる；
各Ｚは、別個に、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキル（好ましくは、Ｏ）からなる群から選ばれる；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、別個に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、アリール、Ｃ１〜６アラルキル、およびＲ１４ＤＶＫＯＣ１〜３アルキル−からなる群から選択され、ここで、Ｒ１およびＲ３の少なくとも１個は、Ｒ１４ＤＶＫＯＣ１〜３アルキル−である；
Ｒ５は、Ｎ（Ｒ６）ＬＱＲ７である；
Ｒ６は、水素、ＯＨおよびＣ１〜６アルキル（好ましくは、Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選ばれる；
Ｒ７は、アミノ酸のさらなる鎖、水素、保護基、アリール、またはヘテロアリールであり、それらのいずれかは、必要に応じて、ハロゲン、カルボニル、ニトロ、ヒドロキシ、アリール、Ｃ１〜６アルキルで置換されている；またはＲ７は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アラルキル、Ｃ１〜６ヘテロアラルキル、Ｒ８ＺＡ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｒ１１Ｚ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ８Ｏ）（Ｒ９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ８Ｏ）（Ｒ９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−Ｚ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｒ８ＺＡ−Ｃ１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、ヘテロシクリルＭＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ８Ｏ）（Ｒ９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１０）３Ｎ＋−Ｃ１〜８アルキル−、ヘテロシクリルＭ−、カルボシクリルＭ−、Ｒ１１ＳＯ２Ｃ１〜８アルキル−、およびＲ１１ＳＯ２ＮＨからなる群から選ばれる；または
Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、Ｃ１〜６アルキル−Ｙ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＺＡ−Ｃ１〜６アルキル、Ａ−Ｃ１〜６アルキル−ＺＡ−Ｃ１〜６アルキル、Ａ−Ｃ１〜６アルキル−Ａ、またはＣ１〜６アルキル−Ａ、好ましくは、Ｃ１〜２アルキル−Ｙ−Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルキル−ＺＡ−Ｃ１〜２アルキル、Ａ−Ｃ１〜２アルキル−ＺＡ−Ｃ１〜２アルキル、Ａ−Ｃ１〜３アルキル−Ａ、またはＣ１〜４アルキル−Ａであり、それにより、環を形成する；
Ｒ８およびＲ９は、別個に、水素、金属カチオン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アラルキルおよびＣ１〜６ヘテロアラルキル（好ましくは、水素、金属カチオンおよびＣ１〜６アルキル）からなる群から選ばれるか、またはＲ８およびＲ９は、一緒になって、Ｃ１〜６アルキルであり、それにより、環を形成する；
各Ｒ１０は、別個に、水素およびＣ１〜６アルキル（好ましくは、Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選ばれる；
Ｒ１１は、別個に、水素、ＯＲ１０、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アラルキル、およびＣ１〜６ヘテロアラルキルからなる群から選ばれる；
Ｒ１４は、水素、（Ｒ１５Ｏ）（Ｒ１６Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｗ−、Ｒ１５ＧＢ−、ヘテロシクリル−、（Ｒ１７）２Ｎ−、（Ｒ１７）３Ｎ＋−、Ｒ１７ＳＯ２ＧＢＧ−、およびＲ１５ＧＢＣ１〜８アルキル−からなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜８アルキル部分は、必要に応じて、ＯＨ、Ｃ１〜８アルキルＷ（これは、必要に応じて、ハロゲン（好ましくは、フッ素）で置換されている）、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびＣ１〜６アラルキルで置換されており、好ましくは、好ましくは、Ｒ１４の少なくとも１個の存在は、水素以外のものである；
Ｒ１５およびＲ１６は、別個に、水素、金属カチオン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アラルキル、およびＣ１〜８ヘテロアラルキル（好ましくは、金属カチオンおよびＣ１〜６アルキル）からなる群から選ばれるか、またはＲ１５およびＲ１６は、一緒に、Ｃ１〜６アルキル、それにより、環を形成する；
各Ｒ１７は、別個に、水素、ＯＲ１０、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アラルキル、およびＣ１〜６ヘテロアラルキルからなる群から選ばれる；
但し、Ｒ６がＨであり、ＬがＣ＝Ｏであり、そしてＱが存在しないとき、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または置換または非置換アリールまたはヘテロアリールではない；そして
Ｄ、Ｇ、Ｖ、ＫおよびＷは、Ｏ−Ｏ、Ｎ−Ｏ、Ｓ−ＮまたはＳ−Ｏ結合が存在しないように選択される。
【００４７】
特定の実施態様では、Ｒ１およびＲ３は、それぞれ別個に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、アリール、Ｃ１〜６アラルキル、およびＲ１４ＤＶＫＯＣ１〜３アルキルであり、ここで、Ｒ１およびＲ３の少なくとも一方は、Ｒ１４ＤＶＫＯＣ１〜３アルキル−である。好ましい実施態様では、Ｒ１およびＲ３の少なくとも一方は、Ｃ１〜６アラルキルであり、そして他方は、Ｒ１４ＤＶＫＯＣ１〜３アルキル−である。最も好ましい実施態様では、Ｒ１およびＲ３の少なくとも一方は、２−フェニルエチルまたはフェニルメチルであり、そして他方は、Ｒ１４ＤＶＫＯＣＨ２−またはＲ１４ＤＶＫＯ（ＣＨ３）ＣＨ−である。
【００４８】
特定の実施態様では、各Ｒ１１は、別個に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アラルキル、およびＣ１〜６ヘテロアラルキルからなる群から選ばれる。
【００４９】
特定の実施態様では、各Ｒ１７は、別個に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アラルキル、およびＣ１〜６ヘテロアラルキルからなる群から選ばれる。
【００５０】
特定の実施態様では、ＬおよびＱは、存在せず、そしてＲ７は、水素、アミノ酸のさらなる鎖、Ｃ１〜６アシル、保護基、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アラルキル、およびＣ１〜６ヘテロアラルキルからなる群から選ばれる。特定のこのような実施態様では、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルであり、そしてＲ７は、ブチル、アリル、プロパルギル、フェニルメチル、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルからなる群から選ばれる。
【００５１】
他の実施態様では、Ｌは、ＳＯ２であり、Ｑは、存在せず、そしてＲ７は、Ｃ１〜６アルキルおよびアリールからなる群から選ばれる。特定のこのような実施態様では、Ｒ７は、メチルおよびフェニルからなる群から選ばれる。
【００５２】
特定の実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、そしてＲ７は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリール、Ｃ１〜６アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６ヘテロアラルキル、Ｒ８ＺＡ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｒ１１Ｚ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ８Ｏ）（Ｒ９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ８Ｏ）（Ｒ９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ８Ｏ）（Ｒ９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−Ｚ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｒ８ＺＡ−Ｃ１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、ヘテロシクリルＭＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１０）３Ｎ＋−Ｃ１〜８アルキル−、ヘテロシクリルＭ−、カルボシクリルＭ−、Ｒ１１ＳＯ２Ｃ１〜８アルキル−、およびＲ１１ＳＯ２ＮＨ−からなる群から選ばれる。特定の実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｑは、存在せず、そしてＲ７は、Ｈである。
【００５３】
特定の実施態様では、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｑは、存在せず、そしてＬは、Ｃ＝Ｏである。特定のこのような実施態様では、Ｒ７は、エチル、イソプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、または２−（メチルスルホニル）エチルである。
【００５４】
他の実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｑは、存在せず、そしてＲ７は、Ｃ１〜６アラルキルである。特定のこのような実施態様では、Ｒ７は、２−フェニルエチル、フェニルメチル、（４−メトキシフェニル）メチル、（４−クロロフェニル）メチル、および（４−フルオロフェニル）メチルからなる群から選ばれる。
【００５５】
他の実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｑは、存在せず、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルであり、そしてＲ７は、アリールである。特定のこのような実施態様では、Ｒ７は、置換または非置換フェニルである。
【００５６】
特定の実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｑは、存在しないか、またはＯであり、そしてＲ７は、−（ＣＨ２）ｎカルボシクリルである。特定のこのような実施態様では、Ｒ７は、シクロプロピルまたはシクロヘキシルである。
【００５７】
特定の実施態様では、ＬおよびＡは、Ｃ＝Ｏであり、Ｑは、存在せず、Ｚは、Ｏであり、そしてＲ７は、Ｒ８ＺＡ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｒ１１Ｚ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｒ８ＺＡ−Ｃ１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ８Ｏ）（Ｒ９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ８Ｏ）（Ｒ９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−Ｚ−Ｃ１〜８アルキル−、およびヘテロシクリルＭＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−からなる群から選ばれる。特定のこのような実施態様では、Ｒ７は、ヘテロシクリルＭＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−であり、この場合、ヘテロシクリルは、置換または非置換オキソジオキソレニルまたはＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）であり、ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、一緒になって、Ｃ１〜６アルキル−Ｙ−Ｃ１〜６アルキル、好ましくは、Ｃ１〜３アルキル−Ｙ−Ｃ１〜３アルキルであり、それにより、環を形成する。
【００５８】
特定の好ましい実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｑは、存在せず、そしてＲ７は、（Ｒ８Ｏ）（Ｒ９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１０）２ＮＣ１〜８アルキル、（Ｒ１０）３Ｎ＋（ＣＨ２）ｍ−、およびヘテロシクリル−Ｍ−からなる群から選ばれる。特定のこのような実施態様では、Ｒ７は、−Ｃ１〜８アルキルＮ（Ｒ１０）２または−Ｃ１〜８アルキルＮ＋（Ｒ１０）３であり、ここで、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキルである。他の特定のこのような実施態様では、Ｒ７は、ヘテロシクリルＭ−であり、ここで、ヘテロシクリルは、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびピロリジノからなる群から選ばれる。
【００５９】
特定の実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｑは、ＯおよびＮＨからなる群から選択され、そしてＲ７は、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル−Ｍ、Ｃ１〜６アラルキル、およびＣ１〜６ヘテロアラルキルからなる群から選ばれる。他の実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｑは、ＯおよびＮＨからなる群から選択され、そしてＲ７は、Ｃ１〜６アルキルであり、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群から選ばれる。さらなる実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｑは、ＯおよびＮＨからなる群から選択され、そしてＲ７は、Ｃ１〜６アラルキルであり、ここで、アラルキルは、フェニルメチルである。他の実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｑは、ＯおよびＮＨからなる群から選択され、そしてＲ７は、Ｃ１〜６ヘテロアラルキルであり、ここで、ヘテロアラルキルは、（４−ピリジル）メチルである。
【００６０】
特定の実施態様では、Ｌは、存在しないか、またはＣ＝Ｏであり、そしてＲ６およびＲ７は、一緒になって、Ｃ１〜６アルキル−Ｙ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＺＡ−Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルキル−Ａであり、それにより、環を形成する。特定の好ましい実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、ＱおよびＹは、存在せず、そしてＲ６およびＲ７は、一緒になって、Ｃ１〜３アルキル−Ｙ−Ｃ１〜３アルキルである。別の好ましい実施態様では、ＬおよびＱは、存在せず、そしてＲ６およびＲ７は、一緒になって、Ｃ１〜３アルキル−Ｙ−Ｃ１〜３アルキルである。別の好ましい実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｑは、存在せず、Ｙは、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、そしてＲ６およびＲ７は、一緒になって、Ｃ１〜３アルキル−Ｙ−Ｃ１〜３アルキルである。別の好ましい実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｙは、存在せず、そしてＲ６およびＲ７は、一緒になって、Ｃ１〜３アルキル−Ｙ−Ｃ１〜３アルキルである。別の好ましい実施態様では、ＬおよびＡは、Ｃ＝Ｏであり、そしてＲ６およびＲ７は、一緒になって、Ｃ１〜２アルキル−ＺＡ−Ｃ１〜２アルキルである。別の好ましい実施態様では、ＬおよびＡは、Ｃ＝Ｏであり、そしてＲ６およびＲ７は、一緒になって、Ｃ２〜３アルキル−Ａである。
【００６１】
特定の実施態様では、Ｒ１４は、（Ｒ１５Ｏ）（Ｒ１６Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｗ−である。特定のこのような実施態様では、Ｄ、Ｖ、ＫおよびＷは、存在しない。他の好ましい実施態様では、ＶおよびＫは、存在せず、Ｄは、Ｃ１〜８アルキルであり、そしてＷは、Ｏである。さらに他の好ましい実施態様では、Ｄは、Ｃ１〜８アルキルであり、Ｋは、Ｃ＝Ｏであり、そしてＶおよびＷは、Ｏである。
【００６２】
特定の実施態様では、Ｒ１４は、Ｒ１５ＧＢ−である。好ましい実施態様では、Ｂは、Ｃ＝Ｏであり、Ｇは、Ｏであり、Ｄは、Ｃ１〜８アルキルであり、Ｖは、Ｏであり、そしてＫは、Ｃ＝Ｏである。
【００６３】
特定の実施態様では、Ｒ１４は、ヘテロシクリル−である。好ましいこのような実施態様では、Ｄは、Ｃ１〜８アルキルである。特定のこのような実施態様では、Ｖは、Ｏであり、Ｋは、Ｃ＝Ｏであり、そしてヘテロシクリルは、オキソジオキソレニルである。他の好ましい実施態様では、Ｖは、存在せず、Ｋは、存在しないか、またはＣ＝Ｏであり、そしてヘテロシクリルは、Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）であり、ここで、Ｒ１８およびＲ１９は、一緒になって、Ｊ−Ｔ−Ｊ、Ｊ−ＷＢ−ＪまたはＢ−Ｊ−Ｔ−Ｊであり、Ｔは、存在しないか、またはＯ、ＮＲ１７、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨＯＲ１７、ＣＨＣＯ２Ｒ１５、Ｃ＝Ｏ、ＣＦ２およびＣＨＦからなる群から選択され、そしてＪは、存在しないか、またはＣ１〜３アルキルである。
【００６４】
特定の実施態様では、Ｒ１４は、（Ｒ１７）２Ｎ−または（Ｒ１７）３Ｎ＋−であり、好ましくは、Ｖは、存在しない。好ましいこのような実施態様では、Ｄは、Ｃ１〜８アルキルであり、そしてＫは、存在しないか、またはＣ＝Ｏである。特定の実施態様では、Ｖは、存在せず、そしてＲ１４は、（Ｒ１７）２Ｎ−であり、Ｄは、存在せず、Ｋは、存在しないか、またはＣ＝Ｏであり、好ましくは、Ｋは、Ｃ＝Ｏである。
【００６５】
特定の実施態様では、Ｒ１４は、Ｒ１７ＳＯ２ＧＢＧ−である。好ましいこのような実施態様では、Ｂは、Ｃ＝Ｏであり、Ｄ、ＶおよびＫは、存在せず、そしてＧは、ＮＨまたはＮＣ１〜６アルキルである。
【００６６】
特定の実施態様では、Ｒ１４は、Ｒ１５ＧＢＣ１〜５アルキル−である。好ましい実施態様では、Ｂは、Ｃ＝Ｏであり、Ｇは、Ｏであり、そしてＣ１〜８アルキル部分は、必要に応じて、ＯＨ、Ｃ１〜８アルキル（これは、必要に応じて、ハロゲン、好ましくは、フッ素で置換されている）、Ｃ１〜８アルキルＷ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびＣ１〜６アラルキルで置換されている。特定のこのような実施態様では、このＣ１〜８アルキル部分は、非置換、一置換または二置換Ｃ１アルキルである。
【００６７】
本発明の他の局面は、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の構造を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関し、
【００６８】
【化７】
2014141456.tif 000005
ここで、
各Ａｒは、別個に、１個〜４個の置換基で必要に応じて置換した芳香族基またはヘテロ芳香族基である；
Ｌは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＳＯ２（好ましくは、ＳＯ２またはＣ＝Ｏ）からなる群から選ばれる；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮ−Ｃ１〜６アルキル（好ましくは、Ｏ）からなる群から選ばれる；
Ｙは、存在しないか、またはＣ＝ＯおよびＳＯ２からなる群から選ばれる；
Ｚは、存在しないか、またはＣ１〜６アルキルである；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、アリール、およびＣ１〜６アラルキルからなる群から選択され、それらのいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上のアミド、アミン、カルボン酸（またはそれらの塩）、エステル（Ｃ１〜６アルキルエステル、Ｃ１〜５アルキルエステル、およびアリールエステルを含めて）、チオール、またはチオエーテル置換基で置換されている；
Ｒ４は、Ｎ（Ｒ５）Ｌ−Ｚ−Ｒ６である；
Ｒ５は、水素、ＯＨ、Ｃ１〜６アラルキル−Ｙ−、およびＣ１〜６アルキル−Ｙ−（好ましくは、水素）からなる群から選ばれる；
Ｒ６は、水素、ＯＲ７、Ｃ１〜６アルケニル、Ａｒ−Ｙ−、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から選ばれる；そして
Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アラルキル（好ましくは、水素）からなる群から選ばれる。
【００６９】
特定の実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＳＯ２（好ましくは、ＳＯ２またはＣ＝Ｏ）からなる群から選ばれる。
【００７０】
特定の実施態様では、Ｒ５は、水素、ＯＨ、Ｃ１〜６アラルキル、およびＣ１〜６アルキル（好ましくは、水素）からなる群から選ばれる。
【００７１】
特定の実施態様では、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルケニル、Ａｒ−Ｙ−、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から選ばれる。
【００７２】
特定の実施態様では、Ｘは、Ｏであり、そしてＲ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜６アラルキルからなる群から選ばれる。好ましいこのような実施態様では、Ｒ１およびＲ３は、別個に、Ｃ１〜６アルキルであり、そしてＲ２は、Ｃ１〜６アラルキルである。さらに好ましいこのような実施態様では、Ｒ１およびＲ３は、両方共に、イソブチルであり、そしてＲ２は、フェニルメチルである。
【００７３】
特定の実施態様では、Ｒ５は、水素であり、Ｌは、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２であり、Ｒ６は、Ａｒ−Ｙ−であり、そして各Ａｒは、別個に、フェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ナフチル、キノリニル、キノロニル、チエニル、ピリジル、ピラジルなどからなる群から選ばれる。特定のこのような実施態様では、Ａｒは、Ａｒ−Ｑ−で置換され得、ここで、Ｑは、直接結合、−Ｏ−、およびＣ１〜６アルキルからなる群から選ばれる。特定の他のこのような実施態様では、Ｚは、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｚは、好ましくは、Ａｒ（例えば、フェニル）で置換され得る。
【００７４】
特定の実施態様では、Ｒ５は、水素であり、Ｚは、存在せず、Ｌは、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２であり、そしてＲ６は、Ａｒ−Ｙおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれる。特定の好ましいこのような実施態様では、ヘテロシクリルは、クロモニル、クロマニル、モルホリノおよびピペリジニルからなる群から選ばれる。特定の他の好ましいこのような実施態様では、Ａｒは、フェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ナフチル、キノリニル、キノロニル、チエニル、ピリジル、ピラジニルなどからなる群から選ばれる。
【００７５】
特定の実施態様では、Ｒ５は、水素であり、Ｌは、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２であり、Ｚは、存在せず、そしてＲ６は、Ｃ１〜６アルケニルであり、ここで、Ｃ１〜６アルケニルは、置換ビニル基であり、ここで、該置換基は、好ましくは、アリールまたはヘテロアリール基であり、さらに好ましくは、１個〜４個の置換基で必要に応じて置換したフェニル基である。
【００７６】
特定の実施態様では、Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選ばれる。特定の好ましいこのような実施態様では、Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素およびメチルからなる群から選ばれる。さらに好ましいこのような実施態様では、Ｒ７およびＲ８は、両方共に、水素である。
【００７７】
特定の実施態様では、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）の化合物は、以下の原子の空間的配置を有する：
【００７８】
【化８】
2014141456.tif 000006
好ましい実施態様では、このインヒビターは、式（Ｖ）または式（ＶＩ）の構造を有するか、またはそれらの薬学的に受容可能な塩であり、
【００７９】
【化９】
2014141456.tif 000007
ここで、
各Ａｒは、別個に、１個〜４個の置換基で必要に応じて置換した芳香族基またはヘテロ芳香族基である；
Ｌは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＳＯ２（好ましくは、ＳＯ２またはＣ＝Ｏ）からなる群から選ばれる；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮ−Ｃ１〜６アルキル（好ましくは、Ｏ）からなる群から選ばれる；
Ｙは、存在しないか、またはＣ＝ＯおよびＳＯ２からなる群から選ばれる；
Ｚは、存在しないか、またはＣ１〜６アルキルである；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、アリール、およびＣ１〜６アラルキルからなる群から選択され、それらのいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上のアミド、アミン、カルボン酸（またはそれらの塩）、エステル（Ｃ１〜６アルキルエステル、Ｃ１〜５アルキルエステル、およびアリールエステルを含めて）、チオール、またはチオエーテル置換基で置換されている；
Ｒ４は、Ｎ（Ｒ５）Ｌ−Ｚ−Ｒ６である；
Ｒ５は、水素、ＯＨ、Ｃ１〜６アラルキル−Ｙ−、およびＣ１〜６アルキル−Ｙ−（好ましくは、水素）からなる群から選ばれる；
Ｒ６は、水素、ＯＲ７、Ｃ１〜６アルケニル、Ａｒ−Ｙ−、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から選ばれる；そして
Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アラルキル（好ましくは、水素）からなる群から選ばれる。
【００８０】
特定の実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＳＯ２（好ましくは、ＳＯ２またはＣ＝Ｏ）からなる群から選ばれる。
【００８１】
特定の実施態様では、Ｒ５は、水素、ＯＨ、Ｃ１〜６アラルキル、およびＣ１〜６アルキル（好ましくは、水素）からなる群から選ばれる。
【００８２】
特定の実施態様では、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルケニル、Ａｒ−Ｙ−、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から選ばれる。
【００８３】
特定の実施態様では、Ｘは、Ｏであり、そしてＲ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜６アラルキルからなる群から選ばれる。好ましいこのような実施態様では、Ｒ１およびＲ３は、別個に、Ｃ１〜６アルキルである。さらに好ましいこのような実施態様では、Ｒ１およびＲ３は、両方共に、イソブチルである。
【００８４】
特定の実施態様では、Ｒ５は、水素であり、Ｌは、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２であり、Ｒ６は、Ａｒ−Ｙ−であり、そして各Ａｒは、別個に、フェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ナフチル、キノリニル、キノロニル、チエニル、ピリジル、ピラジニルなどからなる群から選ばれる。特定のこのような実施態様では、Ａｒは、Ａｒ−Ｑ−で置換され得、ここで、Ｑは、直接結合、−Ｏ−、およびＣ１〜６アルキルからなる群から選ばれる。特定の他のこのような実施態様では、Ｚは、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｚは、好ましくは、Ａｒ（例えば、フェニル）で置換され得る。
【００８５】
特定の実施態様では、Ｒ５は、水素であり、Ｚは、存在せず、Ｌは、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２であり、そしてＲ６は、Ａｒ−Ｙおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれる。特定の好ましいこのような実施態様では、ヘテロシクリルは、クロモニル、クロマニル、モルホリノおよびピペリジニルからなる群から選ばれる。特定の他の好ましいこのような実施態様では、Ａｒは、フェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ナフチル、キノリニル、キノロニル、チエニル、ピリジル、ピラジニルなどからなる群から選ばれる。
【００８６】
特定の実施態様では、Ｒ５は、水素であり、Ｌは、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２であり、Ｚは、存在せず、そしてＲ６は、Ｃ１〜６アルケニルであり、ここで、Ｃ１〜６アルケニルは、置換ビニル基であり、ここで、該置換基は、好ましくは、アリールまたはヘテロアリール基であり、さらに好ましくは、１個〜４個の置換基で必要に応じて置換したフェニル基である。
【００８７】
特定の実施態様では、Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選ばれる。特定の好ましいこのような実施態様では、Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素およびメチルからなる群から選ばれる。さらに好ましいこのような実施態様では、Ｒ７およびＲ８は、両方共に、水素である。
【００８８】
特定の実施態様では、−Ｌ−Ｚ−Ｒ６は、以下からなる群から選ばれる：
【００８９】
【化１０】
2014141456.tif 000008
本発明の一局面は、式Ｉ〜式ＶIのうちのいずれか１つの構造を有するインヒビターを含有する本明細書において開示される組成物を含む医療デバイスに関する。一実施形態において、この組成物は医療デバイス内に組み込まれる。特定の実施形態において、医療デバイスはポリマーマトリクスまたはセラミックマトリクス、およびインヒビターを含有するゲルである。このポリマーは天然に存在するか合成物のどちらかであり得る。別の実施形態において、このゲルは、薬剤貯留槽、接着剤、縫合糸、バリア、密封材として作用する。
【００９０】
本発明の別の局面は、式Ｉ〜式ＶIのうちのいずれか１つの構造を有するインヒビターが配置される表面を有する基質を含有する医療デバイスに関する。一実施形態において、このインヒビターは医療デバイスに直接配置される。別の実施形態において、コーティングがそのように配置され、このコーティングは、式Ｉ〜式ＶIのうちのいずれか１つの構造を有するインヒビターを含む、ポリマーマトリクスまたはセラミックマトリクスを含有し、そこで分散または溶解される。
【００９１】
一実施形態において、医療デバイスは、冠状動脈用、脈管用、末梢用、または胆管用のステントである。より具体的には、本発明のステントは、拡張性ステントである。式Ｉ〜式ＶIのうちのいずれか１つの構造を有するインヒビターを含有するマトリクスで被覆されるとき、このマトリクスは、そのような拡張性ステントの圧縮状態および拡張状態を収容するように柔軟性である。本発明の別の実施形態において、このステントは、少なくとも患者の体内に挿入可能もしくは移植可能な部分を有し、この部分は身体組織への曝露に対して適合する表面を有し、かつこの表面の少なくとも一部が、式Ｉ〜式ＶIのうちのいずれか１つの構造を有するインヒビターで被覆されるか、または式Ｉ〜式ＶIのうちのいずれか１つの構造を有するインヒビターが分散もしくは溶解されたマトリクス含むコーティングで被覆される。適切なステントの例は、米国特許第４，７３３，６６５号に開示されており、これは、その全体が本明細書において参考として援用される。
【００９２】
別の実施形態において、本発明の医療デバイスは、外科手術用器具、例えば、血管インプラント、管腔内デバイス、外科手術用密封材または血管支持体（ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｕｐｐｏｒｔ）である。より具体的には、本発明の医療デバイスは、カテーテル、移植可能血管アクセスポート、中心静脈カテーテル、動脈カテーテル、血管移植片、大動脈内バルーンポンプ、縫合糸、補助人工心臓ポンプ、薬剤溶出バリア（ｄｒｕｇ−ｅｌｕｔｉｎｇ ｂａｒｒｉｅｒ）、接着剤、血管ラップ（ｖａｓｃｕｌａｒ ｗｒａｐ）、脈管外／脈管周囲支持具、血液フィルターすなわち血管内に配置するように適合されたフィルターであり、これらは直接、または式Ｉ〜式ＶIのうちのいずれか１つの構造を有するインヒビターを含有するマトリクスにより、式Ｉ〜式ＶIのうちのいずれか１つの構造を有するインヒビターで被覆される。
【００９３】
特定の実施形態において、管腔内医療デバイスは、式Ｉ〜式ＶIのうちのいずれか１つの構造を有するインヒビター、または生物学的耐性があるマトリクスおよび式Ｉ〜式ＶIのうちのいずれか１つの構造を有し、ポリマー内に分散されるインヒビターを含有するコーティングで被覆される。このデバイスは、内面、および外面を有しており、内面、外面、またはその両方の少なくとも一部にコーティングが適用される。
【００９４】
特定の実施形態において、この医療デバイスは、血管形成後の再狭窄を予防するのに有用であり得る。この医療デバイスはまた、式Ｉ〜式ＶIのうちのいずれか１つの構造を有するインヒビターの局所投与を実施することによる、種々の疾患および状態の処置に対して有用であり得る。このような疾患および状態としては、再狭窄、炎症、関節リウマチ、炎症による組織損傷、過剰増殖性疾患、重症乾癬または関節炎性乾癬、筋消耗性疾患、慢性感染性疾患、異常免疫応答、易損性プラークが関与する状態、虚血性状態に関連する損傷ならびにウイルス感染、およびウイルス増殖が挙げられる。本発明の薬剤で被覆された医療デバイスを含む処置に供する疾患および状態の例としては、アテローム硬化症、急性冠動脈症候群、アルツハイマー病、癌、熱病、筋非活動（萎縮）、脱神経、血管閉塞、発作、ＨＩＶ感染、神経損傷、アシドーシスに関連する腎不全、および肝不全が挙げられる。例えば、Ｇｏｌｄｂｅｒｇによる米国特許第５，３４０，７３６号を参照されたい。
【００９５】
「Ｃｘ〜ｙアルキル」とは、置換または非置換飽和炭化水素基であり、これには、直鎖アルキル基および分枝鎖アルキル基が挙げられ、これらは、鎖内に、ｘ個〜ｙ個の炭素を含有し、それらには、ハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルなど）が挙げられる。Ｃ０アルキルとは、その基が末端位置にある場合、水素を示し、もし内部にあるなら、結合を示す。「Ｃ２〜ｙアルケニル」および「Ｃ２〜ｙアルキニル」とは、上記アルキル基と長さおよび可能な置換の点で類似しているが、それぞれ、少なくとも１個の二重結合または三重結合を含有する置換または非置換不飽和脂肪族基類似物を意味する。
【００９６】
「アルコキシ」との用語は、そこに酸素を結合したアルキル基を意味する。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、第三級ブトキシなどが挙げられる。「エーテル」とは、酸素により連結された２個の炭化水素である。従って、アルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、アルコキシであるか、またはアルコキシと似ている。
【００９７】
「Ｃ１〜６アルコキシアルキル」とは、アルコキシ基で置換されてそれによりエーテルを形成するＣ１〜６アルキル基を意味する。
【００９８】
本明細書中で使用する「Ｃ１〜６アラルキル」との用語は、アリール基で置換されたＣ１〜６アルキル基を意味する。
【００９９】
「アミン」および「アミノ」との用語は、当該技術分野で認められており、そして置換および非置換アミンおよびそれらの塩（例えば、以下の一般式で表わすことができる部分）を意味する：
【０１００】
【化１１】
2014141456.tif 000009
ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１０’は、それぞれ別個に、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表わすか、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、環構造内に４個〜８個の原子を有する複素環を完成する；Ｒ８は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはポリシクリルを表わす；そしてｍは、０または１〜８の整数である。好ましい実施態様では、Ｒ９またはＲ１０の１個だけが、カルボニルであり得、例えば、Ｒ９、Ｒ１０、および窒素は、一緒になって、イミドを形成しない。さらにより好ましい実施態様では、Ｒ９およびＲ１０（および必要に応じて、Ｒ１０’）は、それぞれ別個に、水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表わす。特定の実施態様では、このアミノ基は、塩基性であり、このことは、そのプロトン化形状がｐＫａ≧７．００を有することを意味する。
【０１０１】
「アミド」および「アミド」との用語は、アミノ置換カルボニルとして当該技術分野で認められており、そして以下の一般式で表わすことができる部分を含む：
【０１０２】
【化１２】
2014141456.tif 000010
ここで、Ｒ９、Ｒ１０は、上で定義したとおりである。このアミドの好ましい実施態様は、不安定であり得るイミドを含まない。
【０１０３】
本明細書中で使用する「アリール」は、５員、６員および７員置換または非置換単一環芳香族基を含み、ここで、この環の各原子は、炭素である。「アリール」との用語はまた、２個またはそれ以上の環状環を有する多環式環系を含み、ここで、２個またはそれ以上の炭素は、２個の隣接している環に共通であり、ここで、これらの環の少なくとも１個は、芳香族であり、例えば、他の環状環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルであり得る。アリール基には、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどが挙げられる。
【０１０４】
本明細書中で使用する「炭素環」および「カルボシクリル」との用語は、その環の各原子が炭素である非芳香族置換または非置換環を意味する。「炭素環」および「カルボシクリル」との用語はまた、２個またはそれ以上の環状環を有する多環式環系を含み、ここで、２個またはそれ以上の炭素は、２個の隣接している環に共通であり、ここで、これらの環の少なくとも１個は、炭素環であり、例えば、他の環状環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルであり得る。
【０１０５】
「カルボニル」との用語は、当該技術分野で認められており、そして以下の一般式で表わすことができるような部分を含む：
【０１０６】
【化１３】
2014141456.tif 000011
ここで、Ｘは、結合であるか、または酸素またはイオウを表わし、そしてＲ１１は、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８またはそれらの薬学的に受容可能な塩であり、Ｒ１１’は、水素、アルキル、アルケニルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表わし、ここで、ｍおよびＲ８は、上で定義したとおりである。Ｘが酸素であり、そしてＲ１１またはＲ１１’が水素ではない場合、この式は、「エステル」を表わす。Ｘが酸素であり、そしてＲ１１が水素である場合、この式は、「カルボン酸」を表わす。
【０１０７】
本明細書中で使用する「酵素」は、触媒様式で化学反応を実行する任意の部分的または全体的にタンパク質様の分子であり得る。このような酵素は、自然酵素、融合酵素、酵素前駆体、アポ酵素、変性酵素、ファルネシル化酵素、ユビキチン化した酵素、脂肪性アシル化酵素、ゲランゲラニル化（ｇｅｒａｎｇｅｒａｎｙｌａｔｅｄ）酵素、ＧＰＩ連結酵素、脂質連結酵素、プレニル化酵素、天然に存在する酵素または人工的に産生変異酵素、側鎖または骨格を変性した酵素、リーダー配列を有する酵素、および非タンパク質様物質と錯体化した酵素（例えば、プロテオグリカン、プロテオリポソーム）であり得る。酵素は、任意の手段で製造でき、これには、自然な発現、促進された発現、クローニング、多様な溶液ベースおよび固体ベースのペプチド合成、および当業者に公知の類似の方法が挙げられる。
【０１０８】
本明細書中で使用する「Ｃ１〜６ヘテロアラルキル」との用語は、ヘテロアリール基で置換されたＣ１〜６アルキルを意味する。
【０１０９】
「ヘテロアリール」との用語は、置換または非置換芳香族５員〜７員環構造、さらに好ましくは、５員〜６員環を含み、これらの環構造は、１個〜４個のヘテロ原子を含有する。「ヘテロアリール」との用語はまた、２個またはそれ以上の環状環を有する多環式環系を含み、ここで、２個またはそれ以上の炭素は、２個の隣接している環に共通であり、ここで、これらの環の少なくとも１個は、ヘテロ芳香族であり、例えば、他の環状環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基には、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどが挙げられる。
【０１１０】
本明細書中で使用する「ヘテロ原子」との用語は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、リンおよびイオウである。
【０１１１】
「ヘテロシクリル」または「複素環基」との用語は、置換または非置換非芳香族３員〜１０員環構造、さらに好ましくは、３員〜７員環を意味し、その環構造は、１個〜４個のヘテロ原子を含有する。「ヘテロシクリル」または「複素環基」との用語はまた、２個またはそれ以上の環状環を有する多環式環系を含み、ここで、２個またはそれ以上の炭素は、２個の隣接している環に共通であり、ここで、これらの環の少なくとも１個は、複素環であり、例えば、他の環状環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基には、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが挙げられる。
【０１１２】
「Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル」との用語は、ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜６アルキルを意味する。
【０１１３】
本明細書中で使用する「インヒビター」との用語は、酵素の活性を遮断または低下させる（例えば、標準的な蛍光発生的ペプチド基質（例えば、ｓｕｃ−ＬＬＶＹ−ＡＭＣ、Ｂｏｘ−ＬＬＲ−ＡＭＣおよびＺ−ＬＬＥ−ＡＭＣ）のタンパク分解性切断の阻害、２０Ｓプロテアソームの多様な触媒作用活性の阻害）化合物を記述することを意味する。インヒビターは、競合的、不競合的または非競合的な阻害を伴って、作用できる。インヒビターは、可逆的または不可逆的に結合でき、従って、この用語は、酵素の自殺基質である化合物を含む。インヒビターは、酵素の活性部位またはその近くの１つまたはそれ以上の部位を変性できるか、または酵素のどこかで立体配座の変化を引き起こすことができる。
【０１１４】
本明細書中で使用する「ペプチド」との用語は、以下で詳述するように、標準的なα−置換基を備えた標準的なアミド連鎖だけでなく、一般に利用されるペプチドミメティック、他の変性した連鎖、天然に存在しない側鎖、および側鎖変性を含む。
【０１１５】
「ポリシクリル」または「多環式」との用語は、２個またはそれ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリル）を意味し、ここで、２個またはそれ以上の炭素は、２個の隣接している環に共通であり、例えば、これらの環は、「縮合環」である。この多環の環の各々は、置換または非置換であり得る。
【０１１６】
「予防する」との用語は、当該技術分野で認められており、そして病態（例えば、局所性再発（例えば、疼痛））、疾患（例えば、癌）、症候群複合（例えば、心不全またはいずれかの他の病気）と関連して使用されるとき、当該技術分野で十分に理解されており、その組成物を受けていない被験体と比べて、被験体における病気の頻度を減らすか、その発生、症状を遅らせる組成物の投与を包含する。それゆえ、癌の予防は、例えば、統計学的および／または臨床的に有意な量だけ例えば、未治療の対照集団と比べて、予防的治療を受けている患者の集団における検出可能な癌性成長の数を減らすこと、および／または未治療の対照集団に対して、治療した集団における検出可能な癌性成長の出現を遅らせることを含む。感染の予防は、例えば、未治療の対照集団に対して、治療した集団における感染の診断数を減らすこと、および／または未治療の対照集団に対して、治療した集団における症状の発生を遅らせることを含む。疼痛の予防は、例えば、未治療の対照集団に対して、治療した集団における被験体により経験される痛み感覚の規模を低下させるか、あるいは、それを遅らせることを含む。
【０１１７】
「プロドラッグ」との用語は、生理的な条件下にて、治療的活性な薬剤に変換される化合物を包含する。プロドラッグを製造する一般的な方法は、生理的な条件下にて、加水分解されて、所望の分子を曝露する選択部分を含ませることである。他の実施態様では、このプロドラッグは、宿主動物の酵素活性により、変換される。
【０１１８】
「予防的または療法的」な治療とは、当該技術分野で認められており、そして１種またはそれ以上の対象組成物のホストへの投与を含む。もし、望ましくない状態（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態）の臨床的な出現の前に投与されるなら、この治療は、予防的である（すなわち、それは、望ましくない状態が発症することに対して、ホストを保護する）のに対して、もし、それが、望ましくない状態の出現後に投与されるとき、この治療は療法的である（すなわち、それは、既存の望ましくない状態またはそれらの副作用を減少、改善または安定化することを意図している）。
【０１１９】
本明細書中で使用する「プロテアソーム」との用語は、イムノ−および構成プロテアソームを含むことを意味する。
【０１２０】
「置換された」との用語は、その骨格の１個またはそれ以上の炭素上の水素を置換基で置き換えた部分を意味する。「置換」または「で置換された」とは、このような置換基が、置換された原子および置換基の許容された原子価に従っていること、および置換の結果、安定な化合物（例えば、転位、環化、脱離などによって、自然に変換を受けないもの）を生じるという暗黙の条件を含むことが理解される。本明細書中で使用する「置換された」との用語は、有機化合物の全ての許容できる置換基を含むと考えられる。広範な局面では、これらの許容できる置換基には、有機化合物の非環式および環式、分枝および非分枝、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基が挙げられる。これらの許容できる置換基は、１個またはそれ以上であり得、そして適当な有機化合物に対して、同一または異なり得る。本発明の目的のために、窒素のようなヘテロ原子は、水素置換基、および／またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書中で記述した有機化合物の許容できる置換基を有し得る。置換基には、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテートまたはチオホルメート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族またはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。当業者は、炭化水素鎖において置換された部分が、それ自体、もし適当なら、置換できることを理解する。
【０１２１】
対象治療方法に関する化合物の「治療有効量」とは、所望投薬レジメンの一部として（哺乳動物（好ましくは、ヒト）に）投与したとき、例えば、任意の医療に適用可能な合理的な有益性／リスク比で、治療する障害または病態のためか美容目的のために臨床的に受容可能な標準に従って、症状を軽減するか、病態を改善するか、または疾患状態の開始を遅らせる製剤中の化合物の量を意味する。
【０１２２】
「チオエーテル」との用語は、そこにイオウ部分を結合したアルキル基（これは、定義したとおりである）を意味する。好ましい実施態様では、「チオエーテル」は、−Ｓ−アルキルで表わされる。代表的なチオエーテル基には、メチルチオ、エチルチオなどが挙げられる。
【０１２３】
本明細書中で使用する「治療する」または「治療」との用語は、被験体の状態を改善または安定化する様式で、症状、臨床徴候またはその根底の病理を逆行させるか、減少させるか、または阻止することを含む。
【０１２４】
（２０Ｓプロテアソームに対する選択性）
本明細書において開示される酵素インヒビターが有用である理由は、１つには、それらが２０Ｓプロテアソームの作用を阻害するためである。加えて、他の２０Ｓプロテアソームインヒビターと異なり、本明細書において開示されるこの化合物は、他のプロテアーゼ酵素と比較して、２０Ｓプロテアソームに対し、高度に選択的である。つまり、このまさに本発明の化合物は、他のプロテアーゼ酵素、例えば、カテプシン、カルパイン、パパイン、キモトリプシン、トリプシン、トリペプチジルペプチダーゼＩＩに対してよりも、２０Ｓプロテアソームに対する選択性を示す。２０Ｓプロテアソームに対する酵素インヒビターの選択性は、約５０μＭ未満の濃度において、この酵素インヒビターが２０Ｓプロテアソームの触媒活性の阻害を示す一方で、他のプロテアーゼ（例えば、カテプシン、カルパイン、パパイン、キモトリプシン、トリプシン、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ）の触媒活性の阻害を示さないというものである。好ましい実施形態において、この酵素インヒビターは、約１０μＭ未満の濃度において、２０Ｓプロテアソームの触媒活性の阻害を示す一方で、これらの濃度における他のプロテアーゼの触媒活性の阻害を示さない。さらにより好ましい実施形態において、この酵素インヒビターは、約１μＭ未満の濃度において、２０Ｓプロテアソームの触媒活性の阻害を示す一方で、これらの濃度における他のプロテアーゼの触媒活性の阻害を示さない。酵素速度論アッセイは、米国特許出願公開第０９／５６９７４８号の実施例２、およびＳｔｅｉｎら、「Ｂｉｏｃｈｅｍ」、１９９６年、３５、３８９９−３９０８に開示されている。
【０１２５】
（キモトリプシン様活性に対する選択性）
本明細書において開示される酵素を阻害する化合物の特定の実施形態はさらに有用である。なぜなら、トリプシン様活性およびＰＧＰＨ活性と比較して、２０Ｓプロテアソームのキモトリプシン様活性を、効率的かつ選択的に阻害し得るからである。２０Ｓプロテアソームのキモトリプシン様活性は、大きな疎水性残基のすぐ傍におけるペプチドの切断により特徴づけられる。特に、Ｎｔｎヒドロラーゼのキモトリプシン様活性は、標準基質の切断により決定され得る。このような基質の例は、当該分野において公知である。例えば、ロイシルバリニルチロシン誘導体が、使用され得る。酵素速度論アッセイは、米国特許出願公開第０９／５６９７４８号の実施例２、およびＳｔｅｉｎら、「Ｂｉｏｃｈｅｍ」、１９９６年、３５、３８９９−３９０８に開示されている。
【０１２６】
（酵素インヒビターの用途）
プロテアソーム阻害の生物学的影響は、数多くある。細胞レベルにおいて、ポリユビキチン化したタンパク質の蓄積、細胞形態学的変化、およびアポトーシスが種々のプロテアソームインヒビターを用いた細胞の処置に関して報告されている。プロテアソーム阻害はまた、実行可能な抗腫瘍の治療戦略としても提案されている。エポキソミシン（ｅｐｏｘｏｍｉｃｉｎ）が、抗腫瘍化合物についてのスクリーニングにおいて最初に同定されたという事実は、プロテアソームが抗腫瘍化学療法の標的であることを立証している。したがって、これらの化合物は、癌を処置するのに有用である。プロテアソーム阻害はまた、ＮＦ−κＢ活性化の阻害、およびｐ５３レベルの安定化と関連付けられている。つまり、本発明の化合物はまた、ＮＦ−κＢ活性化を阻害するため、および細胞培養におけるｐ５３レベルを安定化させるためにも使用され得る。ＮＦ−κＢは、炎症の重要な調節因子であるので、それは、抗炎症性治療介入のための魅力的な標的である。つまり、本発明の化合物は、ＣＯＰＤ、乾癬、気管支炎、気腫、および嚢胞性線維症を含む（ただし、これらに限定されない）慢性炎症と関連づけられる状態の処置に対して有用であり得る。
【０１２７】
開示される化合物は、プロテアソームのタンパク質分解機能により直接的に媒介される状態（例えば、筋消耗）、またはＮＦ−κＢなどのプロテアソームによって処理されるタンパク質を介して間接的に媒介される状態を処置するために使用され得る。プロテアソームは、細胞調節（例えば、細胞周期、遺伝子転写、および代謝経路）、細胞内連絡、および免疫応答（例えば、抗原提示）に関連するタンパク質（例えば、酵素）の迅速除去および翻訳後プロセシングに関与する。以下に検討される具体的な例には、β−アミロイドタンパク質および調節タンパク質（例えば、サイクリン、ＴＧＦ−βおよび転写因子ＮＦ−κＢ）が挙げられる。
【０１２８】
本発明の別の実施形態は、本明細書において開示される化合物の、神経変性疾患および状態（例えば、発作、神経系に対する虚血性損傷、神経外傷（例えば、衝撃性脳損傷、脊髄損傷、および神経系に対する外傷性損傷）、多発硬化症、および他の免疫媒介性ニューロパシー（例えば、ギラン・バレー症候群およびその改変体、急性運動軸索ニューロパシー、急性炎症脱髄性多発ニューロパシー、およびフィッシャー症候群）、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ認知症症候群、軸索障害、糖尿病ニューロパシー、パーキンソン疾患、ハンティングトン病、多発硬化症、細菌性髄膜炎、寄生生物性髄膜炎、真菌性髄膜炎、ウィルス性髄膜炎、脳炎、血管性認知症、多発脳梗塞性認知症、レヴィー小体認知症、前頭葉認知症（例えば、ピック症）、皮質下認知症（例えば、ハンティングトン病または進行性核上麻痺）、病巣皮質萎縮症候群（例えば、原発性失語症）、代謝性中毒性認知症（例えば、慢性甲状腺低下症、またはＢ１２欠乏症）、および感染により引き起こされる認知症（例えば、梅毒または慢性髄膜炎）が挙げられる（ただし、これらに限定されない））の処置のための使用である。
【０１２９】
アルツハイマー病は、老人斑および脳血管におけるβ−アミロイドタンパク質（β−ＡＰ）の細胞外沈着物によって特徴付けられる。β−ＡＰは、アミロイドタンパク質前駆体（ＡＰＰ）に由来する３９個〜４２個のアミノ酸のペプチドフラグメントである。ＡＰＰの少なくとも３つのアイソフォーム（６９５、７５１、および７７０アミノ酸）が公知である。ｍＲＮＡの代替的スプライシングが、アイソフォームを生じさせる；通常プロセシングが、β−ＡＰ配列の部分に影響を及ぼし、それにより、β−ＡＰの発生を妨げている。プロテアソームによる異常なタンパク質プロセシングが、アルツハイマー病の脳中の大量のβ−ＡＰを生じさせていると考えられている。ラットにおける、ＡＰＰプロセシング酵素は、約１０種の異なるサブユニット（２２ｋＤａ−３２ｋＤａ）を含有している。２５ｋＤａのサブユニットは、ヒトマクロペイン（ｈｕｍａｎ ｍａｃｒｏｐａｉｎ）のβサブユニットと同一の、Ｘ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−Ｘ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−ＳｅｒのＮ末端配列を有する（Ｋｏｊｉｍａ，Ｓ．ら、「Ｆｅｄ．Ｅｕｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」、１９９２年、３０４：５７−６０）。このＡＰＰプロセシング酵素は、Ｇｌｎ１５−−Ｌｙｓ１６結合で切断し；カルシウムイオンの存在で、この酵素はまた、Ｍｅｔ１−−Ａｓｐ１結合、およびＡｓｐ１−−Ａｌａ２結合でも切断し、β−ＡＰの細胞外ドメインを放出する。
【０１３０】
したがって、一実施形態は、本明細書において開示される化合物（例えば、薬学的組成物）の有効量を被験体に投与する工程を包含する、アルツハイマー病を処置する方法である。このような処置には、β−ＡＰプロセシング速度を低下させること、β−ＡＰプラーク形成速度を低下させること、β−ＡＰ生成速度を低下させること、およびアルツハイマー病の臨床兆候を軽減することが挙げられる。
【０１３１】
本発明の他の実施形態は、悪液質および筋消耗性疾患に関する。プロテアソームは、網赤血球を成熟させるとき、および線維芽細胞を成長させるときに、多くのタンパク質を分解する。インシュリンまたは血清が奪われた細胞において、タンパク質分解速度は、ほぼ２倍となる。プロテアソームを阻害することは、タンパク質分解を減少させ、それにより、筋タンパク質の消失を減少させ、腎臓または肝臓への窒素性の負荷を軽減する。本発明のインヒビターは、癌、慢性感染性疾患、熱病、筋不活動（萎縮）、脱神経、神経損傷、飢餓、アシドーシスに関連する腎不全、糖尿病、および肝不全などといった状態を処置するために有用である。例えば、Ｇｏｌｄｂｅｒｇによる米国特許第５，３４０，７３６号を参照されたい。したがって、本発明の実施形態は、以下の方法を包含する：細胞において筋タンパク質分解速度を低下させること；細胞内タンパク質分解速度を低下させること；細胞においてｐ５３タンパク質の分解速度を低下させること；および、ｐ５３が関連する癌の増殖を阻害すること。これらの方法のそれぞれは、本明細書において開示される化合物（すなわち、薬学的組成物）の有効量に、細胞（インビボまたはインビトロ、例えば、被験体において筋肉）を接触させる工程を包含する。
【０１３２】
線維症は、線維芽細胞の過剰増殖性増殖から生じる瘢痕組織の過剰かつ持続性の形成であり、ＴＧＦ−βシグナル伝達経路の活性化に関連する。線維症は、細胞外マトリクスの広範な堆積に関与し、そして実質的にいかなる組織内にも現れ得、または複数の異なる組織を横断して現れ得る。通常、ＴＧＦ−β刺激に対して標的遺伝子の転写を活性化する、細胞内シグナル伝達タンパク質（Ｓｍａｄ）のレベルは、プロテアソーム活性によって制御される（Ｘｕら、２０００）。しかし、ＴＨＦ−βシグナル伝達成分の促進された分解が、癌および他の過剰増殖性状態において観察されてきた。したがって、本発明の特定の実施形態は、過剰増殖性の状態（例えば、糖尿病性網膜症、黄斑変性、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、肝硬変、胆道閉鎖症、うっ血性心不全、強皮症、放射線誘導線維症、および肺線維症（突発性肺線維症）、膠原血管病、サルコイドーシス、間質性肺疾患ならびに外因性肺障害）を処置するための方法に関する。火傷の被災者の処置は、しばしば、線維症によって阻まれ、したがって、本発明のさらなる実施形態は、火傷を処置するインヒビターの局所投与または全身投与である。外科手術後の創傷閉鎖は、しばしば、外観を損なう瘢痕に関連し、これは線維症の阻害により予防され得る。したがって、特定の実施形態において、本発明は瘢痕を予防または低減するための方法に関する。
【０１３３】
プロテアソームにより処理された別のタンパク質は、ＮＦ−κＢであり、Ｒｅｌタンパク質ファミリーのメンバーである。転写活性化タンパク質のＲｅｌファミリーは、２つのグループに分けられ得る。第一のグループは、タンパク質分解プロセシングを必要とし、ｐ５０（ＮＦ−κＢ１、１０５ｋＤａ）およびｐ５２（ＮＦ−κ２、１００ｋＤａ）を含む。第２のグループは、タンパク質分解プロセシングを必要とせず、ｐ６５（ＲｅｌＡ、Ｒｅｌ（ｃ−Ｒｅｌ）およびＲｅｌＢ）を含む。ホモダイマーおよびヘテロダイマーの両方が、Ｒｅｌファミリーメンバーによって形成され得；例えば、ＮＦ−κＢは、ｐ５０〜ｐ６５のヘテロダイマーである。ＩκＢおよびｐ１０５のリン酸化およびユビキチン化後、この２つのタンパク質は、それぞれ分解および処理され、細胞質から核へ転位させる活性ＮＦ−κＢを生成する。ユビキチン化したｐ１０５はまた、精製されたプロテアソームによっても処理される（Ｐａｌｏｍｂｅｌｌａら、「Ｃｅｌｌ」、１９９４年、７８：７７３−７８５）。活性ＮＦ−κＢは、他の転写活性化因子（例えば、ＨＭＧＩ（Ｙ））と、立体特異的エンハンサー複合体を形成し、特定の遺伝子の選択的発現を誘発する。
【０１３４】
ＮＦ−κＢは、免疫応答、炎症応答、および有糸分裂事象に関与する遺伝子を調節する。例えば、ＮＦ−κＢは、免疫グロブリン軽鎖κ遺伝子、ＩＬ−２レセプターα鎖遺伝子、クラスＩ主要組織適合複合体遺伝子、ならびに、例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−６、顆粒球コロニー刺激因子、およびＩＦＮ−βをコードする多数のサイトカイン遺伝子の発現のために必要とされる（Ｐａｌｏｍｂｅｌｌａら、「Ｃｅｌｌ」、１９９４年、７８：７７３−７８５）。本発明のいくつかの実施形態は、ＩＬ−２、ＭＨＣ−Ｉ、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＩＦＮ−β、または他の以前に言及されたいずれのタンパク質の発現レベルにも影響を及ぼす方法を包含し、各方法は、本明細書において開示される有効量の化合物を、被験体に投与する工程を包含する。ｐ５０を含む複合体は、急性炎症応答および免疫応答の迅速媒介物質である（Ｔｈａｎｏｓ，Ｄ．およびＭａｎｉａｔｉｓ，Ｔ．、「Ｃｅｌｌ」、１９９５年、８０：５２９−５３２）。
【０１３５】
ＮＦ−κＢはまた、Ｅ−セレクチン、Ｐ−セレクチン、ＩＣＡＭ、およびＶＣＡＭ−１をコードする細胞接着遺伝子の発現に関与する（Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｔ．、「Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．」、１９９３年、６８：４９９−５０８）。本発明の一実施形態は、細胞接着（すなわち、Ｅ−セレクチン、Ｐ−セレクチン、ＩＣＡＭ、またはＶＣＡＭ−１により媒介される細胞接着）を阻害するための方法であり、本明細書において開示される有効量の化合物（または薬学的組成物）と、細胞とを接触させる工程（または被験体に投与すること）を包含する。
【０１３６】
虚血および再灌流障害は、身体の組織に到達する酸素が欠乏する状態である、低酸素症を生じる。この状態は、増大したＩκ−Ｂαの分解を引き起こし、それによってＮＦ−κＢの活性化をもたらす（Ｋｏｏｎｇら、１９９４）。低酸素症において生じる損傷の重篤度がプロテアソームインヒビターの投与によって低減され得ることが実証されてきた（Ｇａｏら、２０００、Ｂａｏら、２００１、Ｐｙｅら、２００３）。それゆえ、本発明の特定の実施形態は虚血状態または再灌流障害を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、本明細書中に開示される化合物の有効量を投与する工程を包含する。このような状態または障害の例としては、急性冠動脈症候群（易損性プラーク）、動脈閉塞疾患（心臓閉塞、大脳閉塞、末梢動脈閉塞および血管閉塞）、アテローム性動脈硬化症（冠状動脈硬化症、冠状動脈疾患）梗塞、心不全、膵炎、心筋肥厚、狭窄および再狭窄が挙げられるが、これに限定されない。
【０１３７】
ＮＦ−κＢはまた、ＨＩＶ−エンハンサー／プロモータに、特異的に結合する。ｍａｃ２３９のＮｅｆと比較した場合、ｐｂｊ１４のＨＩＶ調節タンパク質Ｎｅｆは、タンパク質キナーゼ結合を制御する領域にある２つのアミノ酸だけ異なる。タンパク質キナーゼが、ＩκＢのリン酸化のシグナルを伝達し、ユビキチン−プロテアソーム経路を通じてＩκＢ分解を誘発すると考えられている。分解後、ＮＦ−κＢは、核内に放出され、したがって、ＨＩＶの転写を向上させる（Ｃｏｈｅｎ，Ｊ．、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」、１９９５年、２６７：９６０）。本発明の２つの実施形態は、被験体におけるＨＩＶ感染を阻害するため、または減少させるための方法、およびウイルス遺伝子の発現レベルを低下させるための方法であり、それぞれの方法は、本明細書において開示される有効量の化合物を、被験体に投与する工程を包含する。
【０１３８】
リポ多糖体（ＬＰＳ）誘発性サイトカイン（例えば、ＴＮＦα）の過剰産生は、敗血症性ショックと関連付けられるプロセスの中心であると考えられている。さらに、ＬＰＳによる細胞の活性化における第一のステップは、ＬＰＳの特異な膜レセプターへの結合であるということが、一般に受け入れられている。２０Ｓプロテアソーム複合体のαサブユニットおよびβサブユニットは、ＬＰＳ結合タンパク質として同定されており、ＬＰＳ誘導性シグナル伝達が、敗血病の処置または予防における重要な治療標的であり得ることを示唆している（Ｑｕｒｅｓｈｉ，Ｎ．ら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．」、２００３年、１７１：１５１５−１５２５）。したがって、特定の実施形態において、本発明の化合物は、敗血症性ショックを予防、および／または、処置するためのＴＮＦαの阻害のために使用され得る。
【０１３９】
細胞内タンパク質分解は、Ｔリンパ球への提示のための小ペプチドを発生させ、ＭＨＣクラスＩ媒介性免疫応答を誘導する。免疫系は、ウイルスに感染しているか、または腫瘍形成転換を行なっている自己細胞についてスクリーニングしている。一実施形態は、細胞における抗原提示を阻害するための方法であり、本明細書において記載される化合物に細胞を曝露する工程を包含する。本発明の化合物は、免疫関連状態（例えば、アレルギー、喘息、臓器／組織拒絶（移植片対宿主疾患）、および自己免疫疾患）を処置するために使用され得、これらの状態としては、狼瘡、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、および炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、およびクローン病）が挙げられる（ただし、これらに限定されない）。したがって、さらなる実施形態は、被験体の免疫系を抑制する（例えば、移植拒絶、アレルギー、自己免疫疾患および喘息を阻害する）ための方法であり、本明細書において記載される有効量の化合物を、被験体に投与する工程を包含する。
【０１４０】
別のさらなる実施形態は、プロテアソームまたは多触媒性の活性を有する他のＮｔｎにより産生される、抗原ペプチドのレパートリーを変更するための方法である。例えば、２０ＳプロテアソームのＰＧＰＨ活性は、選択的に阻害されるとき、いかなる酵素阻害も存在しないか、または、例えばプロテアソームのキモトリプシン様活性の選択的阻害が存在するかのいずれかの状況で産生および提示されるのとは異なるセットの抗原ペプチドが、プロテアソームにより産生され、細胞表面のＭＨＣにおいて提示される。
【０１４１】
特定のプロテアソームインヒビターは、インビトロおよびインビボにおけるユビキチン化されたＮＦ−κＢの分解およびプロセシングの両方を妨げる。プロテアソームインヒビターはまた、ＩκＢ−α分解、およびＮＦ−κＢ活性を妨げる（Ｐａｌｏｍｂｅｌｌａら、「Ｃｅｌｌ」、１９９４年、７８：ｐｐ７７３−７８５、およびＴｒａｅｎｃｋｎｅｒら、「ＥＭＢＯ Ｊ．」、１９９４年、１３：５４３３−５４４１）。本発明の一実施形態は、ＩκＢ−α分解を阻害するための方法であり、細胞を、本明細書において記載される化合物と接触させる工程を包含する。さらなる実施形態は、細胞、筋肉、臓器、または被験体において、ＮＦ−κＢの細胞含量を減少させるための方法であり、細胞、筋肉、臓器、または被験体を、本明細書において記載される化合物と接触させる工程を包含する。
【０１４２】
タンパク質分解プロセシングを必要とする他の真核生物転写因子としては、基本転写因子ＴＦＩＩＡ、単純疱疹ウイルスＶＰ１６アクセサリータンパク質（宿主細胞因子）、ウイルス誘発ＩＦＮ調節因子２タンパク質、および膜結合型ステロール調節エレメント結合タンパク質１が挙げられる。
【０１４３】
本発明の他の実施形態は、サイクリン依存性真核細胞周期に影響を及ぼすための方法であり、（インビトロまたはインビボにおいて）細胞を、本明細書において開示される化合物に曝露する工程を包含する。サイクリンは細胞周期制御に関与するタンパク質である。プロテアソームは、サイクリンの分解に関与する。サイクリンの例としては、有糸分裂サイクリン、Ｇ１サイクリン、およびサイクリンＢが挙げられる。サイクリンの分解により、細胞は、１つの細胞周期ステージ（すなわち、有糸分裂）を出ること、および別の細胞周期ステージ（すなわち、分裂）に入ることを可能となる。すべてのサイクリンが、ｐ３４．ｓｕｐ．ｃｄｃ２タンパク質キナーゼ、またはその関連キナーゼと関連すると考えられている。タンパク質分解標的シグナルは、アミノ酸４２−ＲＡＡＬＧＮＩＳＥＮ−５０（分解ボックス（ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｂｏｘ））に局在化する。サイクリンがユビキチンリガーゼに易損性の形態に変換されるか、またはサイクリン特異的リガーゼが有糸分裂の間、活性化されるという証拠がある（Ｃｉｅｃｈａｎｏｖｅｒ，Ａ．、「Ｃｅｌｌ」、１９９４年、７９：１３−２１）。プロテアソームの阻害は、サイクリン分解を阻害し、したがって、細胞増殖を、例えばサイクリン関連癌において阻害する（Ｋｕｍａｔｏｒｉら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．」（ＵＳＡ）、１９９０年、８７：７０７１−７０７５）。本発明の一実施形態は、被験体において増殖性疾患（すなわち、癌、乾癬、または再狭窄）を処置するための方法であり、本明細書において開示される有効量の化合物を、被験体に投与する工程を包含する。本発明はまた、被験体におけるサイクリン関連炎症を処置するための方法を包含し、本明細書において記載される治療有効量の化合物を、被験体に投与する工程を包含する。
【０１４４】
さらなる実施形態は、癌タンパク質のプロテアソーム依存性調節に影響を及ぼすための方法、および癌増殖を処置または阻害する方法であり、それぞれの方法は、本明細書において開示される化合物に、細胞を（インビボ（例えば、被験体において）またはインビトロにおいて）曝露する工程を包含する。ＨＰＶ−１６およびＨＰＶ−１８誘導Ｅ６タンパク質は、粗網赤血球溶解産物において、ｐ５３のＡＴＰおよびユビキチン依存的な結合体化ならびに分解を刺激する。劣性の癌遺伝子ｐ５３は、変異した易熱性Ｅ１とともに、細胞株において非許容温度で蓄積することが示された。高レベルのｐ５３は、アポトーシスを引き起こし得る。ユビキチン系により分解される癌原タンパク質（ｐｒｏｔｏ−ｏｎｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）の例としては、ｃ−Ｍｏｓ、ｃ−Ｆｏｓ、およびｃ−Ｊｕｎが挙げられる。一実施形態は、ｐ５３関連アポトーシスを処置するための方法であり、本明細書において開示される化合物の有効量を、被験体に投与する工程を包含する。
【０１４５】
別の実施形態において、開示される化合物は、寄生虫感染（例えば、原虫寄生生物に起因する感染）の処置に対して有用である。これらの寄生生物のプロテアソームは、主に細胞分化活性および細胞複製活性に関与すると考えられている（Ｐａｕｇａｍら、「Ｔｒｅｎｄｓ Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．」、２００３年、１９（２）：５５−５９）。さらに、エントアメーバ種は、プロテアソームインヒビターに曝露されたとき、被嚢形成能力を喪失することが示されている（Ｇｏｎｚａｌｅｓら、「Ａｒｃｈ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．」、１９９７年、２８、Ｓｐｅｃ Ｎｏ：１３９−１４０）。特定のこのような実施形態において、開示される化合物は、プラスモディウム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｓｐｓ．）（マラリアの原因となる、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｐ．ｖｉｖａｘ、Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ、およびＰ．ｏｖａｌｅを含む）、トリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｓｐｓ．）（シャーガス病の原因となる、Ｔ．ｃｒｕｚｉ、およびアフリカ睡眠病の原因となる、Ｔ．ｂｒｕｃｅｉを含む）、リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｓｐｓ．）（Ｌ．ａｍａｚｏｎｅｎｓｉｓ、Ｌ．ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｌ．ｉｎｆａｎｔｕｍ、Ｌ．ｍｅｘｉｃａｎａなどを含む）、ニューモシスチス カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ）（ＡＩＤＳ患者および免疫抑制された患者において、肺炎の原因となることが公知の原虫）、トキソプラズマ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ）、赤痢アメーバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、エントアメーバ・インバデンス（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｉｎｖａｄｅｎｓ）、およびランブル鞭毛虫（Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｌｉａ）からなる群から選ばれる寄生原生動物に起因する、ヒトにおける寄生虫感染の処置に対して有用である。特定の実施形態において、開示される化合物は、プラスモディウムヘルマニ（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｈｅｒｍａｎｉ）、クリプトスポリジウム（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｓｐｓ．）、単包条虫（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｒａｎｕｌｏｓｕｓ）、アイメリアテネラ（Ｅｉｍｅｒｉａ ｔｅｎｅｌｌａ）、ザルコシスティスニューローナ（Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ ｎｅｕｒｏｎａ）、およびアカパンカビ（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ ｃｒａｓｓａ）からなる群から選ばれる原虫寄生生物に起因する、動物および家畜における寄生虫感染の処置に対して有用である。寄生虫疾患の処置におけるプロテアソームインヒビターとして有用な他の化合物は、国際公開第９８／１０７７９号パンフレット（本明細書において、その全体が援用される）に記載される。
【０１４６】
特定の実施形態において、開示される化合物は、寄生生物において不可逆的にプロテアソーム活性を阻害する。このような不可逆的な阻害は、赤血球および白血球において、酵素活性の回復することのない活動停止を誘発することが示されている。特定のこのような実施形態において、血球の長い半減期は、再発する寄生生物への曝露に対する治療法に関し、長期的な防護を提供し得る。特定の実施形態において、この血球の長い半減期は、将来の感染に対する化学的予防に関し、長期的な防護を提供し得る。
【０１４７】
２０Ｓプロテアソームに結合するインヒビターが、骨器官培養において骨形成を刺激することもまた、実証されている。さらに、このようなインヒビターがマウスに対して全身的に投与されたとき、特定のプロテアソームインヒビターは、骨体積および骨形成速度を７０％以上増大させた（Ｇａｒｒｅｔｔ，Ｉ．Ｒ．ら、「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．」２００３年、１１１：１７７１−１７８２）。これはつまり、ユビキチン−プロテアソーム機構が、骨芽細胞分化および骨形成を、調節することを示唆している。したがって、開示される化合物は、骨粗鬆症など、骨喪失と関連付けられる疾患の処置および／または予防において有用であり得る。
【０１４８】
骨組織は、骨細胞を刺激する能力を有する因子の優れた供給源である。したがって、ウシの骨組織の抽出物は、骨の構造的完全性の維持を担う構造タンパク質を含むだけでなく、骨細胞を刺激して増殖させ得る生物学活性な骨増殖因子も含んでいる。これらのうち後者の因子に含まれるのが、最近記載された骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）と呼ばれるタンパク質のファミリーである。これらの増殖因子はすべて、骨細胞および他のタイプの細胞に影響を与える。Ｈａｒｄｙ，Ｍ．Ｈ．ら、「Ｔｒａｎｓ Ｇｅｎｅｔ」、１９９２年、８：５５−６１は骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）が、発達の間毛包内に、差次的に発現するという証拠を記載している。Ｈａｒｒｉｓ，Ｓ．Ｅ．ら、「Ｊ Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ Ｒｅｓ」、１９９４年、９：８５５−８６３は、ＴＧＦβが、骨細胞内のＢＭＰ−２および他の物質の発現に与える影響について記載している。成熟した小胞におけるＢＭＰ−２の発現はまた、成熟の段階、および細胞増殖期後にも起こる（Ｈａｒｄｙ，Ｍ．Ｈ．ら、（１９９２年、前出））。したがって、本発明の化合物はまた、毛包の増殖刺激のためにも有用であり得る。
【０１４９】
最後に、開示される化合物はまた、Ｎｔｎヒドロラーゼ（プロテアソームを含む）によって処理されるタンパク質（例えば、酵素、転写因子）をスクリーニングするための、診断剤として（例えば、診断用キットに含む診断剤、または臨床検査室において使用するための診断剤として）有用である。この開示される化合物はまた、Ｘ／ＭＢ１サブユニットまたはα鎖を特異的に結合させ、この結合に関連づけられるタンパク質分解活性を特異的に阻害するための研究試薬としても有用である。例えば、このプロテアソームの他のサブユニットの活性（および特異なインヒビター）を、判定し得る。
【０１５０】
ほとんどの細胞タンパク質は、成熟または活性化において、タンパク質分解プロセシングに曝される。本明細書において開示される酵素インヒビターは、細胞の発達過程もしくは生理的過程または細胞出力が、特定のＮｔｎヒドロラーゼのタンパク質分解活性により調節されるかどうか判定するために使用され得る。そのような方法の一つは、生物体、無傷の細胞調製物または細胞抽出物を入手する工程；生物体、細胞調製物または細胞抽出物を、本明細書において開示される化合物に曝露する工程；この化合物を曝露した生物体、細胞調製物または細胞抽出物を、シグナルに曝露する工程、ならびに、そのプロセスまたは出力をモニタリングする工程を含む。本明細書において開示される化合物の高い選択性は、所与の細胞の発達過程もしくは生理的過程において、Ｎｔｎ（例えば、２０Ｓプロテアソーム）の迅速かつ正確な除去または関与が許容される。
【０１５１】
（投与）
本明細書中に記載の通りに調製される化合物は、当該分野で周知の通り、処置されるべき障害、ならびに患者の年齢、状態および体重に依存して、種々の形態で投与され得る。例えば、化合物が経口投与されるべき場合、これらは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤もしくはシロップ剤として処方され得る；または非経口投与については、これらは、（静脈内、筋肉内もしくは皮下）注射物、点滴注入調製物、または坐剤として処方され得る。眼粘膜経路による適用については、これらは、点眼剤または眼軟膏剤として処方され得る。これらの処方物は、従来の手段によって調製され得、そして所望の場合、活性成分は、任意の従来の添加剤または賦形剤（例えば、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、懸濁助剤、乳化剤、コーティング剤、シクロデキストリン、および／または緩衝剤）と混合され得る。投薬量は、患者の症状、年齢および体重、処置または予防されるべき障害の性質および重篤度、投与経路ならびに薬物の形態に依存して変化するが、一般に、この化合物の０．０１ｍｇ〜２０００ｍｇの１日投薬量が成人患者に対して推奨され、これは、単回の用量でまたは分割用量で投与され得る。単回投与形態を生成するためにキャリア物質と合わされ得る活性成分の量は一般に、治療効果を生じる化合物量である。
【０１５２】
所定の患者において処置効力に関して最も有効な結果を生じる、正確な投与時期および／または組成物量は、特定の化合物の活性、薬物動力学、およびバイオアベイラビリティー、患者の生理学的状態（年齢、性別、疾患の型および病期、全般的身体状態、所定の投薬量に対する応答性、および薬物適用の型を含む）、投与経路などに依存する。しかし、上記のガイドラインは、被験体をモニタリングすることならびに投薬量および／またはタイミングを調整することからなる、慣用実験にすぎないものを必要とする、処置を微調整するための（例えば、最適な投与時期および／または投与量を決定するための）基本として用いられ得る。
【０１５３】
語句「薬学的に受容可能な」は、本明細書中で、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／危険比と釣り合って、過度の毒性も、刺激も、アレルギー応答も、他の問題も合併症も伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触させる使用に適切である、リガンド、物質、組成物、および／または投与量形態を言及するために用いられる。
【０１５４】
語句「薬学的に受容可能なキャリア」は、本明細書中で用いられる場合、薬学的に受容可能な物質、組成物、またはビヒクル（例えば、液体または固体のフィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料）を意味する。各キャリアは、処方物の他の成分と適合し、そして患者に対して有害ではないという意味で「受容可能」でなければならない。薬学的に受容可能なキャリアとして役立ち得る物質のいくつかの例としては以下が挙げられる：（１）糖（例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース）；（２）デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、ならびに置換βシクロデキストリンおよび非置換βシクロデキストリン）；（３）セルロース、およびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース）；（４）粉末状トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）滑石；（８）賦形剤（例えば、カカオ脂および坐剤ロウ）；（９）油（例えば、落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油）；（１０）グリコール（例えば、プロピレングリコール）；（１１）ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール）；（１２）エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチル）；（１３）寒天；（１４）緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質非含有水；（１７）等張性生理食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝溶液；および（２１）薬学的処方物に用いられる他の無毒性の適合性物質。特定の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、非発熱性である、すなわち、患者に投与した場合に有意な温度上昇を誘導しない。
【０１５５】
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、インヒビターの、比較的無毒性の、無機酸付加塩および有機酸付加塩をいう。これらの塩は、インヒビターの最後の単離および精製の間にインサイチュで調製されてもよく、または遊離塩基形態の精製されたインヒビターと適切な有機酸または無機酸とを別々に反応させ、そしてこのように形成された塩を単離することにより調製されてもよい。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、およびアミノ酸塩などが挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅら（１９７７）「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照のこと）。
【０１５６】
他の場合には、本発明の方法において有用なインヒビターは、１以上の酸性官能基を含み得、従って、薬学的に受容可能な塩基と薬学的に受容可能な塩を形成し得る。用語「薬学的に受容可能な塩」は、これらの例において、インヒビターの、比較的に無毒性の、無機塩基付加塩および有機塩基付加塩をいう。これらの塩は同様に、インヒビターの最終単離と精製との間にインサイチュで調製されてもよく、あるいは遊離酸形態の精製されたインヒビターと、適切な塩基（例えば、薬学的に受容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩）、アンモニア、または薬学的に受容可能な有機一級アミン、有機二級アミンもしくは有機三級アミンとを別々に反応させることにより調製されてもよい。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、およびアルミニウム塩などが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅら，前出を参照のこと）。
【０１５７】
湿潤剤、乳化剤、および滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、矯味矯臭剤、および香料、保存剤ならびに抗酸化剤もまた、この組成物中に存在し得る。
【０１５８】
薬学的に受容可能な抗酸化剤の例としては以下が挙げられる：（１）水溶性抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど）；（２）油溶性抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど）；および（３）金属キレート化剤（例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）。
【０１５９】
経口投与に適切な処方物は、活性成分として所定量のインヒビターを各々含む、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ（風味のある基剤（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）を用いる）、散剤、顆粒剤の形態であってもよく、または水性もしくは非水性の液体中の溶液もしくは懸濁液として存在してもよく、または水中油型もしくは油中水型の液体乳濁物として存在してもよく、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として存在してもよく、またはトローチ剤（不活性マトリクス（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、もしくはスクロースおよびアカシア）を用いる）として存在してもよく、そして／またはうがい薬などとして存在してもよい。組成物はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与され得る。
【０１６０】
経口投与のための固体投薬形態（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣丸、散剤、顆粒剤など）では、活性成分は、１以上の薬学的に受容可能なキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）および／または以下のうちのいずれかと混合される：（１）フィラーもしくは増量剤（例えば、デンプン、シクロデキストリン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸）；（２）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシアなど）；（３）湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）（例えば、グリセロール）；（４）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム）；（５）溶解遅延剤（例えば、パラフィン）；（６）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）；（７）湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例えば、アセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど）；（８）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土）；（９）滑沢剤（例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物）；ならびに（１０）着色剤。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、薬学的組成物はまた、緩衝剤を含み得る。類似の型の固体組成物はまた、ラクトースすなわち乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いて、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル剤において、フィラーとしても用いられ得る。
【０１６１】
錠剤は、必要に応じて１以上の補助成分を用いて、圧縮または成形によって作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて調製され得る。成形錠剤は、適切な機械において、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化インヒビターの混合物を成形することにより作製され得る。
【０１６２】
錠剤、および他の固体投与形態（例えば、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤）は、必要に応じて、刻み目が付けられてもよく、またはコーティングおよびシェル（例えば、腸溶性コーティングおよび製薬処方分野で周知の他のコーティング）を用いて調製されてもよい。これらはまた、例えば、所望の放出プロフィールを提供する種々の比率でヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソーム、および／またはマイクロスフェアを用いて、その中の活性成分の徐放または制御された放出を提供するように処方され得る。これらは、例えば、細菌保持フィルターを用いる濾過によって、または滅菌水もしくは他の何らかの注射可能な滅菌媒体中に使用直前に溶解され得る無菌固体組成物の形態で滅菌剤を含めることによって、滅菌され得る。これらの組成物はまた、不透明化剤を必要に応じて含み得、そして（必要に応じて遅延した様式で）胃腸管の特定の部分に活性成分のみを、または活性成分を優先的に放出する組成物であり得る。用いられ得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびロウが挙げられる。活性成分はまた、適切な場合、上記の賦形剤のうちの１以上を用いた、マイクロカプセル化形態にあり得る。
【０１６３】
経口投与のための液体投薬形態としては、薬学的に受容可能な乳濁剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体投与形態は、当該分野で通常用いられる不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒）、可溶化剤、および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚種油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物）などを含み得る。
【０１６４】
不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた、アジュバント（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤）、甘味料、矯味矯臭剤、着色剤、香料、および保存剤を含み得る。
【０１６５】
懸濁液は、活性なインヒビターに加えて、懸濁剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにこれらの混合物）を含み得る。
【０１６６】
直腸投与または膣投与のための処方物は、坐剤として与えられ得、その坐剤は、１以上のインヒビターを１以上の適切な非刺激性の賦形剤またはキャリアと混合することによって調製され得、その賦形剤またはキャリアは、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ロウまたはサリチル酸塩を含む。この坐剤は室温で固体であるが体温では液体であり、それゆえ直腸または膣腔内で融解し、活性剤を放出する。
【０１６７】
膣投与に適切な処方物としてはまた、当該分野で適切であることが公知であるようなキャリアを含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡剤、またはスプレー処方物が挙げられる。
【０１６８】
インヒビターの局所投与または経皮投与のための投薬形態としては、散剤、スプレー剤、軟膏、ペースト、クリーム、ローション剤、ゲル、液剤、パッチ、および吸入剤が挙げられる。活性成分は、薬学的に受容可能なキャリア、および必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤、または噴霧剤と、滅菌条件下で混合され得る。
【０１６９】
軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、インヒビターに加えて、賦形剤（例えば、動物性脂肪および植物性脂肪、油状物、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、滑石、および酸化亜鉛、またはこれらの混合物）を含み得る。
【０１７０】
散剤およびスプレー剤は、インヒビターに加えて、賦形剤（例えば、ラクトース、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物）が挙げられる。スプレー剤は、慣習的な噴霧剤（例えば、クロロフルオロ炭化水素および揮発性の非置換炭化水素（例えば、ブタンおよびプロパン））をさらに含み得る。
【０１７１】
インヒビターは、代替的に、エアロゾルによって投与され得る。これは、組成物を含む水性エアロゾル、リポソーム調製物、または固形粒子を調製することによって達成され得る。非水性（例えば、フルオロカーボン噴霧剤）懸濁液が使用され得る。超音波噴霧器は、その薬剤が化合物の分解を生じ得る剪断に曝されるのを最小限にするので、超音波噴霧器が好ましい。
【０１７２】
通常は、水性エアロゾルは、薬剤の水溶液または水性懸濁液を従来の薬学的に受容可能なキャリアおよび安定剤と一緒に配合することによって作製される。そのキャリアおよび安定剤は、特定の組成物の要件によって変わるが、代表的に、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、ソルビタンエステル、レシチン、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）、薬学的に受容可能な共溶媒（例えば、ポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害のタンパク質、オレイン酸、アミノ酸（例えば、グリシン）、緩衝液、塩、糖、または糖アルコールが挙げられる。エアロゾルは、一般的に、等張性溶液から調製される。
【０１７３】
経皮パッチは、身体に対してインヒビターの制御送達を提供するという付加的な利点を有する。このような投薬形態は、薬剤を適切な媒体中に溶解または分散させることによって作製され得る。吸収エンハンサーもまた、皮膚にわたるインヒビターの流れを増加させるために使用され得る。このような流れの速度は、速度制御膜を提供するか、またはインヒビターをポリマーマトリクスもしくはゲル中に分散させるかのいずれかによって制御され得る。
【０１７４】
非経口投与に適切な本発明の薬学的組成物は、１以上のインヒビターを、１以上の薬学的に受容可能な滅菌した水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、あるいは使用直前に滅菌した注射可能溶液もしくは分散液中に再構成され得る滅菌した散剤と組み合わせて含み、これらの組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、処方物を意図されるレシピエントの血液と等張性にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含み得る。
【０１７５】
本発明の薬学的組成物において使用され得る適切な水性キャリアおよび非水性キャリアの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびこれらの適切な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、ならびに注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エステル）が挙げられる。適切な流動性は、例えば、コーティング物質（例えば、レシチン）の使用、分散の場合に必要とされる粒子サイズの維持、および界面活性剤の使用によって維持され得る。
【０１７６】
これらの組成物はまた、アジュバント（例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤）を含み得る。微生物の活動の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸など）の封入によって確実にされ得る。張度調整剤（例えば、糖、塩化ナトリウムなど）を組成物中に含むこともまた望ましくあり得る。さらに、注射可能な薬学的形態の持続性吸収は、吸収を遅延させる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）の封入によってもたらされ得る。
【０１７７】
いくつかの場合において、薬物の効果を持続させるために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。例えば、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、その薬物を油状ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。
【０１７８】
注入可能な蓄積形態は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）中のインヒビターのマイクロカプセルマトリクスを形成することによって作製される。薬物 対 ポリマーの比、および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物の放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。蓄積注射可能処方物はまた、薬物を身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中にトラップすることによって調製される。
【０１７９】
薬剤の調製物は、経口的に、非経口的に、局所的に、または直腸に与えられ得る。これらの調製物は、当然のことながら、各々の投与経路に適切な形態で与えられる。例えば、これらの調製物は、注射、吸入、点眼薬、軟膏、坐剤、浸剤によって、錠剤の形態またはカプセル剤の形態で投与され；ローション剤または軟膏によって局所投与され；そして坐剤によって直腸投与される。経口投与が好ましい。
【０１８０】
句「非経口投与」および「非経口投与される」とは、本明細書中で使用される場合、経腸投与および局所投与以外の投与様式、通常は、注射による投与を意味し、静脈内注射、筋肉内注射、動脈内注射、髄腔内注射、嚢内注射、眼窩内注射、心臓内注射、皮内注射、腹腔内注射、経気管注射、皮下注射、表皮下注射、関節内注射、被膜下注射、クモ膜下注射、脊髄内注射および胸骨内注射、ならびに注入が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８１】
本明細書中で使用される場合、句「全身投与」、「全身的に投与した」、「末梢投与」および「末梢的に投与した」とは、リガンド、薬物または他の物質の中枢神経系への直接的な投与以外の投与（例えば、皮下投与）を意味し、その結果、リガンド、薬物または他の物質は患者の系に入り、次いで代謝および他の同様のプロセスに供される。
【０１８２】
これらのインヒビターは、治療のためのヒトおよび他の動物に、任意の適切な投与経路によって投与され得、このような投与経路としては、経口投与、経鼻投与（例えば、噴霧による）、直腸投与、膣内投与、非経口投与、槽内投与および粉末、軟膏、またはドロップによる局所投与（口腔内投与および舌下投与を含む）が挙げられる。
【０１８３】
選択される投与経路に関わらず、適切な水和形態で使用され得る本発明のインヒビターおよび／または薬学的組成物は、当業者に公知の慣習的な方法によって薬学的に受容可能な投薬形態に処方される。
【０１８４】
本発明の薬学的組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、特定の患者、組成物および投与の形式について、この患者に対し毒性になることなく、所望の治療応答を達成するのに効果的な活性成分の量を得るために変動し得る。
【０１８５】
薬学的に受容可能な混合物中の開示される化合物の濃度は、いくつかの要因に依存して変動し、このような要因としては、投与されるべき化合物の投薬量、利用される化合物の薬物動力学的な特徴、および投与経路が挙げられる。概して、本発明の組成物は、非経口投与のための、他の物質の中に、本明細書中に開示される化合物を約０．１％ｗ／ｖ〜１０％ｗ／ｖを含有する水溶液中に提供され得る。代表的な用量の範囲は、１〜４回に分割して与えられる用量で、一日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重である。各分割された用量は、同じか、または異なる本発明の化合物を含有し得る。この投薬量は、いくつかの要因に依存して有効量となり、このような要因としては、患者の全体的な健康、ならびに選択された化合物の処方および投与経路が挙げられる。
【０１８６】
本発明の別の局面は、併合療法（ｃｏｎｊｏｉｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ）を提供し、ここで、１種以上の他の治療剤がプロテアソームインヒビターと共に投与される。このような併合療法は、処置の個々の構成要素の同時投薬、連続投薬、または分離投薬によって達成され得る。
【０１８７】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、１種以上の他のプロテアソームインヒビターと共に併合投与される。
【０１８８】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、化学療法剤と共に併合投与される。適切な化学療法剤としては、ビンカアルカロイド類（すなわち、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンオレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ））、パクリタキセル、エピジポドフィロトキシン類（すなわち、エトポシド、テニポシド）、抗生物質（ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）ダウノルビシン、ドキソルビシンおよびイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトザントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）およびマイトマイシン）、酵素（全身的にＬ−アスパラギンを代謝し、自身のアスパラギンを合成する能力を有さない細胞を枯渇させる、Ｌ−アスパラギナーゼ）；抗血小板剤、抗増殖／抗有糸分裂アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード（メクロレタミン、シクロホスファミドおよびアナログ、メルファラン、クロラムブシル）エチレンイミンおよびメチルメラミン類（ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）、スルホン酸アルキル（ブスルファン）、ニトロソ尿素類（カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびアナログ、ストレプトゾシン）、トラゼン（ｔｒａｚｅｎｅ）類−デカルバジニン（ＤＴＩＣ）；抗増殖／抗有糸分裂抗代謝剤（例えば、葉酸アナログ（メトトレキサート）、ピリミジンアナログ（フルオロウラシル、フロクスウリジン、およびシタラビン）、プリンアナログおよび関連するインヒビター（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび２−クロロデオキシアデノシン））；アロマターゼインヒビター（アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）およびレトロゾール）；ならびに白金配位錯体（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトーテン、アミノグルテチミド；ホルモン類（すなわち、エストロゲン）およびホルモンアゴニスト（例えば、黄体化（ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ）ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン、ロイプロリドおよびトリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ））が挙げられ得る。他の化学療法剤としては、メクロレタミン、カンプトテシン、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ナベルビン（ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）または前述のものの任意のアナログまたは誘導改変体が挙げられ得る。
【０１８９】
特定の実施形態において、本発明の化合物はステロイドと共に併合投与される。適切なステロイドとしては、２１−アセトキシプレグネノロン（ａｃｅｔｏｘｙｐｒｅｇｎｅｎｏｌｏｎｅ）、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール（ｃｏｒｔｉｖａｚｏｌ）、デフラザコート（ｄｅｆｌａｚａｃｏｒｔ）、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフプレドネート（ｄｉｆｕｐｒｅｄｎａｔｅ）、エノキソロン（ｅｎｏｘｏｌｏｎｅ）、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド（ｆｌｕｏｃｉｎｏｌｏｎｅ ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）、ホルモコルタール（ｆｏｒｍｏｃｏｒｔａｌ）、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ ｅｔａｂｏｎａｔｅ）、マジプレドン（ｍａｚｉｐｒｅｄｏｎｅ）、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル（ｐｒｅｄｎｉｖａｌ）、プレドニリデン、リメキソロン（ｒｉｍｅｘｏｌｏｎｅ）、チソコルトール（ｔｉｘｏｃｏｒｔｏｌ）、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、ならびにそれらの塩および／または誘導体が挙げられる。
【０１９０】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、免疫治療剤と共に併合投与される。適切な免疫治療剤としては、シクロスポリン、サリドマイド、およびモノクローナル抗体が挙げられるが、これらに限定されない。このモノクローナル抗体は、裸の抗体であるか、または結合体化された抗体（例えば、リツキシマブ、トシツモマブ、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、エプラツズマブ（ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）、イブリツモマブチウキセタン（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ）、ゲムツヅマブオゾガマイシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、ベガシズマブ、セツキシマブ、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）およびトラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ））のいずれかであり得る。
【実施例】
【０１９１】
（例示）
（スキーム１：実施例１の合成）
【０１９２】
【化１４】
2014141456.tif 000012
（（Ａ）の合成）
フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（２．３１ｍｍｏｌ、０．５ｇ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、ピラジンカルボン酸（２．３１ｍｍｏｌ、０．２８ｇ）、ＤＩＥＡ（９．２４ｍｍｏｌ、１．１９ｇ、１．６１ｍＬ）およびＨＯＢＴ（３．７０ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）を加え、その溶液を０℃まで冷却した。冷却した溶液に、数個の部分で、ＰｙＢＯＰ（３．７０ｍｍｏｌ、１．９３ｇ）を加え、その混合物を氷浴から除去し、そしてアルゴン雰囲気下にて６時間撹拌しつつ、室温まで温めた。この混合物をブライン（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（２×１５ｍＬ）およびブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過によりＭｇＳＯ４を除去し、そして減圧下にて揮発性物質を除去した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、（Ａ）（０．６４ｇ）を得た。
【０１９３】
（（Ｂ）の合成）
０℃まで冷却したＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の（Ａ）（１．０３ｍｍｏｌ、０．２９８ｇ）のスラリーに、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨ（１０．３１ｍｍｏｌ、０．２４７ｇ）を加えた。０℃で４時間後、この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、この反応混合物のｐＨを、１Ｎ ＨＣｌで、２に調節した。減圧下にて揮発性物質を除去し、そして濾過により固形物を集めて、（Ｂ）（０．２００ｇ）を得た。
【０１９４】
（化合物１の合成）
（Ｃ）［Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒ １９９９，９，２２８３−８８を参照のこと］（０．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）撹拌溶液に、（Ｂ）（０．０８ｍｍｏｌ、０．０２１ｇ）、ＤＩＥＡ（０．３２０ｍｍｏｌ、０．０５５ｍＬ）およびＨＯＢＴ（０．１２８ｍｍｏｌ、０．０１７ｇ）を加えた。その混合物を、氷浴中にて、０℃まで冷却し、そして数個の部分で、ＢＯＰ（０．１２８ｍｍｏｌ、０．０５７ｇ）を加えた。この混合物を、アルゴン雰囲気下にて、５℃で、一晩撹拌した。次いで、この反応物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５ｍＬ）およびブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過によりＭｇＳＯ４を除去し、そして減圧下にて揮発性物質を除去した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１（０．０１７ｇ）を得た。
【０１９５】
（スキーム２：実施例２の合成）
【０１９６】
【化１５】
2014141456.tif 000013
（（Ｄ）の合成）
ＮＢＯＣロイシン（４０．０ｍｍｏｌ、９．２５ｇ）およびセリンメチルエステル（４０．０ｍｍｏｌ、６．２２ｇ）のＤＭＦ（４００ｍＬ）溶液に、ＨＯＢＴ（６４．０ｍｍｏｌ、８．６５ｇ）およびＤＩＥＡ（１６０．０ｍｍｏｌ、２０．６８ｇ、２８ｍＬ）を加えた。その混合物を、氷水浴中にて、０℃まで冷却し、そして数個の部分で、５分間にわたって、ＢＯＰ（６４．０ｍｍｏｌ、２８．３０ｇ）を加えた。この反応物をアルゴン雰囲気下に置き、そして一晩撹拌した。この反応物をブライン（１０００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（６×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０×１００ｍＬ）およびブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過によりＭｇＳＯ４を除去し、そして減圧下にて揮発性物質を除去して、（Ｄ）（１３．６５ｇ）を得た。
【０１９７】
（（Ｅ）の合成）
イミダゾール（９９．３ｍｍｏｌ、６．７６ｇ）のＤＭＦ（３３０ｍＬ）溶液にＴＢＤＰＳＣｌ（４９．６４ｍｍｏｌ、１３．６５ｇ）を加え、その混合物を、アルゴン雰囲気下にて、１５分間撹拌した。化合物（Ｄ）（３３．１０ｍｍｏｌ、１１．０ｇ）を加え、この混合物を一晩撹拌した。この混合物をブライン（７５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（６×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（３×３００ｍＬ）およびブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過によりＭｇＳＯ４を除去し、そして減圧下にて揮発性物質を除去した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、（Ｅ）（１３．７８ｇ）を得た。
【０１９８】
（（Ｆ）の合成）
８０％ＴＦＡ／ＤＣＭの０℃冷却溶液５０ｍＬに、（Ｅ）（１２．２６ｍｍｏｌ、７．０ｇ）を加えた。その溶液を撹拌し、そして２時間にわたって、室温まで温めた。減圧下にて揮発性物質を除去した、その油状物に、ＢｏｃＮＨｈＰｈｅ（１２．２６ｍｍｏｌ、３．４２ｇ）、ＤＭＦ（１２５ｍＬ）、ＨＯＢＴ（１９．６２ｍｍｏｌ、２．６５ｇ）およびＤＩＥＡ（４９．０４ｍｍｏｌ、６．３４ｇ、８．５ｍＬ）を加えた。この混合物を、氷浴中にて、０℃まで冷却し、そして５分間にわたって、数個の部分で、ＢＯＰ（１９．６２ｍｍｏｌ、８．６７ｇ）を加えた。この反応物をアルゴン下に置き、そして一晩にわたって、室温まで温めた。この反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＨ２Ｏ（６００ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、そしてＨ２Ｏ（１×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過によりＭｇＳＯ４を除去し、そして減圧下にて揮発性物質を除去して、（Ｆ）（８．１４ｇ）を得た。
【０１９９】
（（Ｇ）の合成）
（Ｆ）（１．６ｍｍｏｌ、１．０ｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、氷浴中にて、２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。その溶液を室温までゆっくりと温め、そして一晩撹拌した。真空下にて揮発性物質を除去し、その残渣をＤＣＭで希釈し、そして蒸発させた（３×）。得られた油状物を、２時間にわたって、高真空下に置いて、（Ｇ）を得た。
【０２００】
（（Ｈ）の合成）
中間体（Ｇ）（１．６ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、氷浴中にて、無水酢酸（１０ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られた溶液を室温まで温め、そして一晩撹拌した。真空下にて揮発性物質を除去し、その残渣をＤＣＭで希釈し、そして蒸発させた。得られた固形物を熱ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、そして氷（２００ｍＬ）にゆっくりと注いだ。濾過により固形物を集め、そして空気乾燥して、（Ｈ）（０．７３５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を得た。
【０２０１】
（（Ｉ）の合成）
フッ化水素酸ピリジニウム（１０９ｍｍｏｌ、２．２ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびピリジン（５．７ｍＬ）溶液に、（Ｈ）（０．３６ｍｍｏｌ、０．２０ｇ）をゆっくりと加えた。得られた溶液を２．５時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）をゆっくりと加えることにより、クエンチした。その混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（３×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過によりＭｇＳＯ４を除去し、そして減圧下にて揮発性物質を除去して、（Ｉ）（０．２２ｍｍｏｌ、０．０９５ｇ）を得た。
【０２０２】
（（Ｊ）の合成）
（Ｉ）（０．１２ｍｍｏｌ、０．０５０ｇ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）０℃不均一溶液に、ＬｉＯＨ（１．０ｍｍｏｌ、０．０２４ｇ）のＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）溶液を滴下した。得られた溶液を室温までゆっくりと温め、そして一晩撹拌した。その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で希釈し、氷（１０ｍＬ）に注ぎ、この溶液のｐＨを、１Ｎ ＨＣｌで、２に調節した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１５ｍＬ）、有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（１×１０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過によりＭｇＳＯ４を除去し、そして減圧下にて揮発性物質を除去して、半固形物を得た。この半固形物を、２時間にわたって、高真空下に置いて、（Ｊ）（０．０２３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を得た。
【０２０３】
（化合物２の合成）
（Ｃ）［Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒ １９９９，９，２２８３−８８を参照のこと］（１５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）撹拌溶液に、（Ｊ）（０．０５ｍｍｏｌ、０．０２ｇ）、ＤＩＥＡ（０．０２ｍｍｏｌ、０．０３３ｍＬ）およびＨＯＢＴ（０．０２ｍｍｏｌ、０．０１０ｇ）を加えた。その混合物を、氷浴中にて、０℃まで冷却し、そして数個の部分で、ＢＯＰ（０．０７ｍｍｏｌ、０．０３５ｇ）を加えた。この混合物を、アルゴン雰囲気下にて、５℃で、一晩撹拌した。次いで、この反応物をブライン（１５ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過によりＭｇＳＯ４を除去し、そして減圧下にて揮発性物質を除去した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、２（３．６ｍｇ）を得た。ＩＣ５０ ２０Ｓ ＣＴ−Ｌ＜５０ｎＭ、ＩＣ５０ ＣｅｌｌベースのＣＴ−Ｌ＜５００ｎＭ。
【０２０４】
（スキーム３：実施例３の合成）
【０２０５】
【化１６】
2014141456.tif 000014
（（Ｋ）の合成）
Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｗａｎｇ樹脂（４．０ｍｍｏｌ、５．０ｇ）に、２０％ピペリジン／ＤＭＦの混合物（５０ｍＬ）を加えた。この不均一混合物を２０分間振盪し、濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、そして空気乾燥した。樹脂を上記反応条件に２回かけて、（Ｋ）を得た。
【０２０６】
（（Ｌ）の合成）
（Ｋ）（４．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）の混合物に、順番に、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ（７．９ｍｍｏｌ、２．８２ｇ）、ＤＩＥＡ（１３．３ｍｍｏｌ、２．２３ｍＬ）およびＨＯＢＴ（８．１０ｍｍｏｌ、１．２４ｇ）を加えた。上記混合物にＢＯＰ（７．９８ｍｍｏｌ、３．５３ｇ）をゆっくりと加え、そしてＤＭＦ（４０ｍＬ）で希釈した。その反応混合物を一晩振盪させた。この反応混合物を濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で洗浄し、そして空気乾燥して、（Ｌ）を得た。
【０２０７】
（（Ｍ）の合成）
（Ｌ）（４．０ｍｍｏｌ）に、２０％ピペリジン／ＤＭＦの混合物（５０ｍＬ）を加えた。その不均一混合物を２０分間振盪した。その溶液を濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、そして空気乾燥した。次いで、樹脂を上記反応条件に２回かけて、（Ｍ）を得た。
【０２０８】
（（Ｎ）の合成）
（Ｍ）（０．１０ｍｍｏｌ、０．１３０ｇ）に、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＤＩＥＡ（０．４０ｍｍｏｌ、０．０８ｍＬ）および塩化ベンゾイル（０．３４ｍｍｏｌ、０．０４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を３０分間振盪した。この反応物を濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、そして空気乾燥して、（Ｎ）を得た。
【０２０９】
（（Ｏ）の合成）
（Ｎ）（０．１０ｍｍｏｌ）に５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）を加え、その混合物を２０分間振盪した（樹脂は紫色に変わった）。この混合物を濾過し、樹脂をＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。減圧下にて揮発性物質を除去し、得られた油状物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、そして全部で３回蒸発させて、（Ｏ）を得た。
【０２１０】
（化合物３の合成）
（Ｃ）［Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒ １９９９，９，２２８３−８８を参照のこと］（１９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）撹拌溶液に、（Ｏ）（０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．９ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）、ＨＯＢＴ（０．２ｍｍｏｌ、０．０３２ｇ）およびＢＯＰ（０．２３ｍｍｏｌ、０．１０３ｇ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩撹拌した。次いで、この反応物をブライン（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過によりＭｇＳＯ４を除去し、そして減圧下にて揮発性物質を除去した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、３（１３．８ｍｇ）を得た。ＩＣ５０ ２０Ｓ ＣＴ−Ｌ＜５０ｎＭ、ＩＣ５０ ＣｅｌｌベースのＣＴ−Ｌ＜５０ｎＭ。
【０２１１】
（スキーム４：実施例４の合成）
【０２１２】
【化１７】
2014141456.tif 000015
（（Ｐ）の合成）
中間体（Ｋ）（０．１０ｍｍｏｌ、０．１３０ｇ）に、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＤＩＥＡ（０．４０ｍｍｏｌ、０．０８ｍＬ）および塩化ベンゾイル（０．３４ｍｍｏｌ、０．０４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を３０分間振盪した。この反応物を濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、そして空気乾燥して、（Ｐ）を得た。
【０２１３】
（（Ｑ）の合成）
（Ｐ）に５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）を加え、そして２０分間振盪した（樹脂は紫色に変わった）。この反応物を濾過し、樹脂をＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。減圧下にて揮発性物質を除去し、得られた油状物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、そして全部で３回蒸発させて、（Ｑ）を得た。
【０２１４】
（化合物４の合成）
（Ｃ）［Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒ １９９９，９，２２８３−８８を参照のこと］（１９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）撹拌溶液に、（Ｑ）（０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．９ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）、ＨＯＢＴ（０．２ｍｍｏｌ、０．０３２ｇ）およびＢＯＰ（０．２３ｍｍｏｌ、０．１０３ｇ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応物をブライン（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過によりＭｇＳＯ４を除去し、そして減圧下にて揮発性物質を除去した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、４（１２．７ｍｇ）を得た。
【０２１５】
（スキーム５：実施例５の合成）
【０２１６】
【化１８】
2014141456.tif 000016
（（Ｒ）の合成）
（Ｋ）（０．１０ｍｍｏｌ、０．１３０ｇ）に、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＤＩＥＡ（０．４０ｍｍｏｌ、０．０８ｍＬ）および塩化２−チオフェンスルホニル（０．３４ｍｍｏｌ、０．０６４ｇ）を加えた。得られた混合物を３０分間振盪した。次いで、この反応物を濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、そして空気乾燥して、（Ｒ）を得た。
【０２１７】
（（Ｓ）の合成）
（Ｒ）（０．１０ｍｍｏｌ）に５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）を加え、そして２０分間振盪した（樹脂は紫色に変わった）。次いで、この反応物を濾過し、樹脂をＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。減圧下にて揮発性物質を除去し、得られた油状物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、そして全部で３回蒸発させて、（Ｓ）を得た。
【０２１８】
（化合物５の合成）
（Ｃ）［Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒ １９９９，９，２２８３−８８を参照のこと］（０．１１ｍｍｏｌ、０．０１９ｇ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）撹拌溶液に、（Ｓ）（０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．９ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）、ＨＯＢＴ（０．２ｍｍｏｌ、０．０３２ｇ）およびＢＯＰ（０．２３ｍｍｏｌ、０．１０３ｇ）を加え、その混合物を、室温で、一晩撹拌した。次いで、この反応物をブライン（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過によりＭｇＳＯ４を除去し、そして減圧下にて揮発性物質を除去した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、５（１３．１ｍｇ）を得た。
【０２１９】
（スキーム６：実施例６の合成）
【０２２０】
【化１９】
2014141456.tif 000017
（（Ｔ）の合成）
（Ｋ）（０．８ｍｍｏｌ、１．０ｇ）に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、Ｆｍｏｃ−イソニペコ酸（２．８ｍｍｏｌ、０．３２０ｇ、）、ＤＩＥＡ（４．８ｍｍｏｌ、０．４４５ｍＬ、）、ＨＯＢＴ（０．９ｍｍｏｌ、０．１４０ｇ）およびＢＯＰ（１．０ｍｍｏｌ、０．４５０ｇ）を加え、その反応混合物を一晩振盪させた。この反応混合物を濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）およびＤＣＭ（１５０ｍＬ）で洗浄し、そして空気乾燥して、（Ｔ）を得た。
【０２２１】
（（Ｕ）の合成）
（Ｔ）（０．８ｍｍｏｌ、１．０ｇ）に２０％ピペリジン／ＤＭＦの混合物（３０ｍＬ）を加え、その不均一混合物を２０分間振盪した。この混合物を濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）およびＤＣＭ（１５０ｍＬ）で洗浄し、そして空気乾燥した。樹脂を上記反応条件に２回かけて、（Ｕ）を得た。
【０２２２】
（（Ｖ）の合成）
（Ｕ）（０．１０ｍｍｏｌ、０．１３０ｇ）に、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＤＩＥＡ（０．４０ｍｍｏｌ、０．０８ｍＬ）および塩化２−チオフェンスルホニル（０．３４ｍｍｏｌ、０．０６４ｇ）を加え、得られた混合物を３０分間振盪した。この反応物を濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、そして空気乾燥して、（Ｖ）を得た。
【０２２３】
（（Ｗ）の合成）
（Ｖ）（０．１０ｍｍｏｌ）に５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）を加え、その混合物を２０分間振盪した（樹脂は紫色に変わった）。次いで、この反応物を濾過し、樹脂をＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。減圧下にて揮発性物質を除去し、得られた油状物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、そして全部で３回蒸発させて、（Ｗ）を得た。
【０２２４】
（化合物６の合成）
（Ｃ）［Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒ １９９９，９，２２８３−８８を参照のこと］（１９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）撹拌溶液に、（Ｗ）（０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．９ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）、ＨＯＢＴ（０．２ｍｍｏｌ、０．０３２ｇ）およびＢＯＰ（０．２３ｍｍｏｌ、０．１０３ｇ）を加え、その混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応物をブライン（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過によりＭｇＳＯ４を除去し、そして減圧下にて揮発性物質を除去した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、６（７．４ｍｇ）を得た。
【０２２５】
（スキーム７：実施例７の合成）
【０２２６】
【化２０】
2014141456.tif 000018
（（Ｘ）の合成）
（Ｍ）（０．８ｍｍｏｌ、１．０ｇ、）に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、Ｆｍｏｃ−イソニペコ酸（２．８ｍｍｏｌ、０．３２０ｇ）、ＤＩＥＡ（４．８ｍｍｏｌ、０．４４５ｍＬ）、ＨＯＢＴ（０．９ｍｍｏｌ、０．１４０ｇ）およびＢＯＰ（１．０ｍｍｏｌ、０．４５０ｇ）を加え、その反応混合物を一晩振盪させた。この反応混合物を濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）およびＤＣＭ（１５０ｍＬ）で洗浄し、そして空気乾燥して、（Ｘ）を得た。
【０２２７】
（（Ｙ）の合成）
（Ｘ）（０．８ｍｍｏｌ、１．０ｇ）に２０％ピペリジン／ＤＭＦ（３０ｍＬ）を加え、得られた不均一混合物を２０分間振盪した。その溶液を濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）およびＤＣＭ（１５０ｍＬ）で洗浄し、そして空気乾燥した。この樹脂を上記反応条件に２回かけて、（Ｙ）を得た。
【０２２８】
（（Ｚ）の合成）
（Ｙ）（０．１０ｍｍｏｌ、０．１３０ｇ）に、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＤＩＥＡ（０．４０ｍｍｏｌ、０．０８ｍＬ）および塩化２−チオフェンスルホニル（０．３４ｍｍｏｌ、０．０６４ｇ）を加え、得られた混合物を３０分間振盪した。この反応物を濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、そして空気乾燥して、（Ｚ）を得た。
【０２２９】
（（ＡＡ）の合成）
（Ｚ）（０．１０ｍｍｏｌ）に５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）を加え、その混合物を２０分間振盪した（樹脂は紫色に変わった）。この反応物を濾過し、樹脂をＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。減圧下にて揮発性物質を除去し、得られた油状物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、そして全部で３回蒸発させて、（ＡＡ）を得た。
【０２３０】
（化合物７の合成）
（Ｃ）［Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒ １９９９，９，２２８３−８８を参照のこと］（０．１１ｍｍｏｌ、０．０１９ｇ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）撹拌溶液に、（ＡＡ）（０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．９ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）、ＨＯＢＴ（０．２ｍｍｏｌ、０．０３２ｇ）およびＢＯＰ（０．２３ｍｍｏｌ、０．１０３ｇ）を加え、その混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応物をブライン（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過によりＭｇＳＯ４を除去し、そして減圧下にて揮発性物質を除去した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、７（１８．２ｍｇ）を得た。ＩＣ５０ ２０Ｓ ＣＴ−Ｌ＜５００ｎＭ、ＩＣ５０ ＣｅｌｌベースのＣＴ−Ｌ＜５００ｎＭ。
【０２３１】
（スキーム８：実施例８の合成）
【０２３２】
【化２１】
2014141456.tif 000019
（（ＢＢ）の合成）
（Ｍ）（０．１２ｍｍｏｌ、０．１００ｇ）に、ＤＭＦ（２ｍＬ）、３−（ｐ−トリル）プロピオン酸（０．０９ｍｍｏｌ、０．０１５ｇ）、ＤＩＥＡ（０．１７ｍｍｏｌ、０．０２９ｍＬ）、ＨＯＢＴ（０．１１ｍｍｏｌ、０．０１６ｇ）およびＢＯＰ（０．１１ｍｍｏｌ、０．０５１ｇ）を加え、その反応混合物を一晩振盪させた。この反応混合物を濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄し、そして空気乾燥して、（ＢＢ）を得た。
【０２３３】
（（ＣＣ）の合成）
（ＢＢ）（０．１２ｍｍｏｌ）に５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）を加え、その混合物を２０分間振盪した（樹脂は紫色に変わった）。この反応物を濾過し、樹脂をＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。減圧下にて揮発性物質を除去し、得られた油状物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、そして全部で３回蒸発させて、（ＣＣ）を得た。
【０２３４】
（化合物８の合成）
（Ｃ）［Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒ １９９９，９，２２８３−８８を参照のこと］（０．１１ｍｍｏｌ、０．０１９ｇ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）撹拌溶液に、（ＣＣ）（０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．９ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）、ＨＯＢＴ（０．２ｍｍｏｌ、０．０３２ｇ）およびＢＯＰ（０．２３ｍｍｏｌ、０．１０３ｇ）を加え、その混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応物をブライン（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過によりＭｇＳＯ４を除去し、そして減圧下にて揮発性物質を除去した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、８（３．９ｍｇ）を得た。ＩＣ５０ ２０Ｓ ＣＴ−Ｌ＜５０ｎＭ、ＩＣ５０ ＣｅｌｌベースのＣＴ−Ｌ＜５０ｎＭ。
【０２３５】
（スキーム９：実施例９の合成）
【０２３６】
【化２２】
2014141456.tif 000020
（（ＤＤ）の合成）
Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−ＯＨ（２．４ｍｍｏｌ、１．０ｇ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＭｅＩｍ（６．７ｍｍｏｌ、０．３７０ｍＬ）を加えた。その溶液が均一になったとき、ＭＳＮＴ（２．９ｍｍｏｌ、０．８７０ｇ）を加えた。一旦、ＭＳＮＴが溶解すると、その反応混合物をＷａｎｇ樹脂（０．８ｍｍｏｌ、１．０ｇ）に加え、得られた溶液を４５分間振盪させた。樹脂を濾過し、そしてＤＭＦ（５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた樹脂を空気乾燥して、（ＤＤ）を得た。
【０２３７】
（（ＥＥ）の合成）
（ＤＤ）（０．４０ｍｍｏｌ、０．５ｇ）に２０％ピペリジン／ＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、得られた不均一溶液を２０分間振盪した。その混合物を濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、そして空気乾燥した。この樹脂を上記反応条件に２回かけて、（ＥＥ）を得た。
【０２３８】
（（ＦＦ）の合成）
（ＥＥ）（０．４０ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ（０．４０ｍｍｏｌ、０．１４３ｇ）、ＤＩＥＡ（１．６ｍｍｏｌ、０．１２ｍＬ）、ＨＯＢＴ（０．６４ｍｍｏｌ、０．０６２ｍｇ）およびＢＯＰ（０．６４ｍｍｏｌ、０．１７８ｇ）を加え、その反応混合物を一晩振盪させた。この反応混合物を濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）で洗浄し、そして空気乾燥して、（ＦＦ）を得た。
【０２３９】
（（ＧＧ）の合成）
（ＦＦ）（０．０８ｍｍｏｌ、０．１０ｇ）に２０％ピペリジン／ＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、得られた不均一溶液を２０分間振盪した。その溶液を濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄し、そして空気乾燥した。この樹脂を上記反応条件に２回かけて、（ＧＧ）を得た。
【０２４０】
（（ＨＨ）の合成）
（ＧＧ）（０．０８ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、Ｆｍｏｃ−ｈＰｈｅ−ＯＨ（０．４０ｍｍｏｌ、０．１４３ｇ）、ＤＩＥＡ（１．６ｍｍｏｌ、０．１２ｍＬ）、ＨＯＢＴ（０．６４ｍｍｏｌ、０．０６２ｍｇ）およびＢＯＰ（０．６４ｍｍｏｌ、０．１７８ｇ）を加え、その反応混合物を一晩振盪させた。この反応混合物を濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）で洗浄し、そして空気乾燥して、（ＨＨ）を得た。
【０２４１】
（（ＩＩ）の合成）
（ＨＨ）（０．０８ｍｍｏｌ）に２０％ピペリジン／ＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、得られた不均一溶液を２０分間振盪した。その溶液を濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄し、そして空気乾燥した。この樹脂を上記反応条件に２回かけて、（ＩＩ）を得た。
【０２４２】
（（ＪＪ）の合成）
（ＩＩ）（０．０８ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２ｍＬ）、４−モルホリノ酢酸（０．１０ｍｍｏｌ、０．０１５ｇ）、ＤＩＥＡ（０．１７ｍｍｏｌ、０．０２９ｍＬ）、ＨＯＢＴ（０．１１ｍｍｏｌ、０．０１６ｇ）およびＢＯＰ（０．１１ｍｍｏｌ、０．０５１ｇ）を加え、その反応混合物を一晩振盪させた。この反応混合物を濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄し、そして空気乾燥して、（ＪＪ）を得た。
【０２４３】
（（ＫＫ）の合成）
（ＪＪ）（０．０８ｍｍｏｌ）に５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）を加え、その混合物を２０分間振盪した（樹脂は紫色に変わった）。この反応物を濾過し、樹脂をＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。減圧下にて揮発性物質を除去し、得られた油状物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、そして全部で３回蒸発させて、（ＫＫ）を得た。
【０２４４】
（化合物９の合成）
（Ｃ）［Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒ １９９９，９，２２８３−８８を参照のこと］（０．１１ｍｍｏｌ、０．０１９ｇ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）撹拌溶液に、（ＫＫ）（０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．９ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）、ＨＯＢＴ（０．２ｍｍｏｌ、０．０３２ｇ）およびＢＯＰ（０．２３ｍｍｏｌ、０．１０３ｇ）を加え、その混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応物をブライン（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過によりＭｇＳＯ４を除去し、そして減圧下にて揮発性物質を除去した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、９（７．７ｍｇ）を得た。ＩＣ５０ ２０Ｓ ＣＴ−Ｌ＜５０ｎＭ、ＩＣ５０ ＣｅｌｌベースのＣＴ−Ｌ＜５０ｎＭ。
【０２４５】
（スキーム１０：実施例１０の合成）
【０２４６】
【化２３】
2014141456.tif 000021
（（ＬＬ）の合成）
（Ｋ）（０．１２ｍｍｏｌ、０．１００ｇ）に、ＤＭＦ（２ｍＬ）、４−モルホリノ酢酸（０．１２ｍｍｏｌ、０．０１８ｇ）、ＤＩＥＡ（０．１７ｍｍｏｌ、０．０２９ｍＬ）、ＨＯＢＴ（０．１１ｍｍｏｌ、０．０１６ｇ）およびＢＯＰ（０．１１ｍｍｏｌ、０．０５１ｇ）を加え、その反応混合物を一晩振盪させた。この反応混合物を濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄し、そして空気乾燥して、（ＬＬ）を得た。
【０２４７】
（（ＭＭ）の合成）
（ＬＬ）（０．１２ｍｍｏｌ）に５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）を加え、その混合物を２０分間振盪した（樹脂は紫色に変わった）。この反応物を濾過し、樹脂をＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。減圧下にて揮発性物質を除去し、得られた油状物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、そして全部で３回蒸発させて、（ＭＭ）を得た。
【０２４８】
（化合物１０の合成）
（Ｃ）［Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒ １９９９，９，２２８３−８８を参照のこと］（０．１１ｍｍｏｌ、０．０１９ｇ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）撹拌溶液に、（ＭＭ）（０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．９ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）、ＨＯＢＴ（０．２ｍｍｏｌ、０．０３２ｇ）およびＢＯＰ（０．２３ｍｍｏｌ、０．１０３ｇ）を加え、その混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応物をブライン（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過によりＭｇＳＯ４を除去し、そして減圧下にて揮発性物質を除去した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、１０（１４ｍｇ）を得た。
【０２４９】
（スキーム１１：実施例１１の合成）
【０２５０】
【化２４】
2014141456.tif 000022
（（ＮＮ）の合成）
（Ｋ）（０．１２ｍｍｏｌ、０．１００ｇ）に、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ビフェニル−４−カルボン酸（０．１２ｍｍｏｌ、０．０２５ｇ）、ＤＩＥＡ（０．１７ｍｍｏｌ、０．０２９ｍＬ）、ＨＯＢＴ（０．１１ｍｍｏｌ、０．０１６ｇ）およびＢＯＰ（０．１１ｍｍｏｌ、０．０５１ｇ）を加え、その反応混合物を一晩振盪させた。この反応混合物を濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄し、そして空気乾燥して、（ＮＮ）を得た。
【０２５１】
（（ＯＯ）の合成）
（ＮＮ）（０．１２ｍｍｏｌ）に５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）を加え、そして２０分間振盪した（樹脂は紫色に変わった）。この反応物を濾過し、樹脂をＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。減圧下にて揮発性物質を除去し、得られた油状物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、そして全部で３回蒸発させて、（ＯＯ）を得た。
【０２５２】
（化合物１１の合成）
（Ｃ）［Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒ １９９９，９，２２８３−８８を参照のこと］（０．１１ｍｍｏｌ、０．０１９ｇ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）撹拌溶液に、（ＯＯ）（０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．９ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）、ＨＯＢＴ（０．２ｍｍｏｌ、０．０３２ｇ）およびＢＯＰ（０．２３ｍｍｏｌ、０．１０３ｇ）を加え、その混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応物をブライン（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過によりＭｇＳＯ４を除去し、そして減圧下にて揮発性物質を除去した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、１１（７．４ｍｇ）を得た。
【０２５３】
（スキーム１２：実施例１２、１３および１４の合成）
【０２５４】
【化２５】
2014141456.tif 000023
（（ＰＰ）の合成）
ＮＢｏｃロイシン（８５．６７ｍｍｏｌ、１９．８１ｇ、１．０当量）およびフェニルアラニンベンジルエステル（８５．６７ｍｍｏｌ、２５．０ｇ、１．０当量）のＭｅＣＮ（９００ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（３４２．６８ｍｍｏｌ、４４．２９ｇ、６０ｍＬ、４．０当量）を加え、その混合物を、氷浴中にて、０℃まで冷却した。この混合物にＨＯＢＴ（１３７．０８ｍｍｏｌ、１８．５２ｇ、１．６当量）を加え、続いて、ＰｙＢＯＰ（１３７．０８ｍｍｏｌ、７１．３３ｇ、１．６当量）を加えた（これは、５分間にわたって、数個の部分で加えた）。この反応物をアルゴン雰囲気下に置き、そして一晩撹拌した。減圧下にて揮発性物質を除去し、残留している物質をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に吸収させ、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過によりＭｇＳＯ４を除去し、減圧下にて揮発性物質を除去して、（ＰＰ）（３７．３ｇ）を得た。
【０２５５】
（（ＱＱ）の合成）
化合物（ＰＰ）（４．２７ｍｍｏｌ、２．０ｇ）をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１、４０ｍＬ）に溶解し、そしてＰｄ−Ｃ（５％、８００ｍｇ）を加えた。その混合物を、室温で、１気圧の水素下にて、２時間撹拌し、次いで、セライトで濾過し、そして濃縮して、（ＱＱ）を得た。
【０２５６】
（化合物１２の合成）
（Ｃ）［Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒ １９９９，９，２２８３−８８を参照のこと］（６．０ｍｍｏｌ、１．８ｇ、１．４当量）のＤＭＦ（５０ｍｌ）撹拌溶液に、（ＱＱ）（４．２７ｍｍｏｌ、２．０ｇ、１当量）、ＤＩＥＡ（０．０２ｍｏｌ、３．５ｍＬ、４当量）を加え、次いで、ＨＯＢＴ（３２ｍｍｏｌ、４．３ｇ、１．６当量）を加えた。その混合物を、氷浴中にて、０℃まで冷却し、そして数個の部分で、ＰｙＢＯＰ（３２ｍｍｏｌ、１６．６ｇ、１．６当量）を加えた。この混合物を、窒素雰囲気下にて、５℃で、一晩撹拌した。この反応物を飽和ＮａＣｌで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして油状物に濃縮し、これを、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、１２（０．５０ｇ）を得た。
【０２５７】
（化合物１３の合成）
化合物１２（０．０４６ｍｍｏｌ、２４．５ｍｇ）をＴＦＡ／ＤＣＭ（８０％）と混合し、そして室温で、１時間撹拌し、その時点で、この混合物を高真空下に２時間置いて、１３を得た。
【０２５８】
（化合物１４の合成）
１３のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、塩化３−チオフェンスルホニル（０．０５５ｍｍｏｌ、０．０１２ｇ、１．２当量）およびＴＥＡ（０．１８４ｍｍｏｌ、０．０２６ｍＬ、４．０当量）を加えた。その混合物を、室温で、２時間撹拌し、次いで、乾燥状態まで濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃに吸収させ、水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして油状物に濃縮し、これを、分取ＨＰＬＣで精製して、１４（１ｍｇ）を得た。ＩＣ５０ ２０Ｓ ＣＴ−Ｌ＜５０ｎＭ、ＩＣ５０ ＣｅｌｌベースのＣＴ−Ｌ＜５０ｎＭ。
【０２５９】
（スキーム１３：実施例１５の合成）
【０２６０】
【化２６】
2014141456.tif 000024
（化合物１５の合成）
１３（０．０９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）に、イソシアン酸フェニル（０．１４ｍｍｏｌ、０．０１５ｍＬ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（０．２７６ｍｍｏｌ、０．０５０ｍＬ、３当量）を加え、その混合物を、室温で、一晩撹拌した。次いで、この粗混合物を乾燥状態まで濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃに吸収した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして油状物に濃縮し、これを、分取ＨＰＬＣで精製して、１５（２．８ｍｇ）を得た。
【０２６１】
（スキーム１４：実施例１６の合成）
【０２６２】
【化２７】
2014141456.tif 000025
（化合物１６の合成）
１３（０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）に、イソチオシアン酸４−メトキシフェニル（０．１ｍｍｏｌ、０．０１５ｍＬ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（０．２１ｍｍｏｌ、０．０４０ｍＬ、３当量）を加え、その混合物を、室温で、一晩撹拌した。この粗混合物を乾燥状態まで濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃに吸収した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして油状物に濃縮し、これを、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、１６（２ｍｇ）を得た。ＩＣ５０ ２０Ｓ ＣＴ−Ｌ＜５０ｎＭ、ＩＣ５０ ＣｅｌｌベースのＣＴ−Ｌ＜５０ｎＭ。
【０２６３】
（スキーム１５：実施例１７の合成）
【０２６４】
【化２８】
2014141456.tif 000026
（化合物１７の合成）
１３（０．０９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）に、イソシアン酸４−メトキシフェニル（０．１４ｍｍｏｌ、０．０１８ｍＬ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（０．２７６ｍｍｏｌ、０．０５０ｍＬ、３当量）を加え、その混合物を、室温で、一晩撹拌した。この粗混合物を乾燥状態まで濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃに吸収した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして油状物に濃縮し、これを、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、１７（２．５ｍｇ）を得た。ＩＣ５０ ２０Ｓ ＣＴ−Ｌ＜５０ｎＭ、ＩＣ５０ ＣｅｌｌベースのＣＴ−Ｌ＜５０ｎＭ。
【０２６５】
（スキーム１６：実施例１８の合成）
【０２６６】
【化２９】
2014141456.tif 000027
（化合物１８の合成）
１３（１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）に、０℃で、４−モルホリノ酢酸（１．７９ｍｍｏｌ、０．２６０ｇ）、ＨＯＢＴ（１．９２ｍｍｏｌ、０．２６０ｇ）、ＨＢＴＵ（１．７２ｍｍｏｌ、０．６５６ｇ）およびＤＩＥＡ（１１．４５ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）を加え、その混合物を、一晩にわたって、室温まで温めた。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で希釈し、そして層分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（１×１５ｍＬ）およびブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過によりＭｇＳＯ４を除去し、そして減圧下にて揮発性物質を除去した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１８（０．４２３ｇ）を得た。ＩＣ５０ ２０Ｓ ＣＴ−Ｌ＜５０ｎＭ、ＩＣ５０ ＣｅｌｌベースのＣＴ−Ｌ＜５０ｎＭ。
【０２６７】
（スキーム１７：実施例１９の合成）
【０２６８】
【化３０】
2014141456.tif 000028
（（ＲＲ）の合成）
２（１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、塩化ジベンジルホスホリル（１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。その反応混合物を、室温で、完結するまで撹拌し、冷１Ｎ ＨＣｌに次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、（ＲＲ）を得た。
【０２６９】
（（ＳＳ）の合成）
（ＲＲ）（１ｍｍｏｌ）および湿潤２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ；パールマン触媒）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を、大気圧および周囲温度で、完結するまで、水素化にかける。その反応混合物をセライトで濾過し、そして蒸発させて、所望化合物（ＳＳ）を得る。そのように単離した物質は、次の工程のために、または任意のアッセイにおいて試験するために、いずれかのために、利用できる。
【０２７０】
（化合物１９の合成）
化合物（ＳＳ）（１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、そして１．００Ｎ ＮａＯＨ（２．００ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）標準化溶液で処理する。この溶液を２時間撹拌し、そして凍結乾燥して、１９を得る。
【０２７１】
（スキーム１８：実施例２０の合成）
【０２７２】
【化３１】
2014141456.tif 000029
（（ＵＵ）の合成）
（ＴＴ）（１ｍｍｏｌ）［これは、溶液相ペプチド合成の標準的な方法によって、得た］、スレオニンベンジルエステル（１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（２．５ｍｍｏｌ）を加える。その反応混合物を、室温で、完結するまで撹拌し、１Ｎ ＨＣｌおよび水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、（ＵＵ）を得る。
【０２７３】
（（ＶＶ）の合成）
化合物（ＵＵ）（１ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、ＴＢＤＰＳＣｌ（１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．２ｍｍｏｌ）を加える。その反応混合物を、室温で、完結するまで撹拌し、１Ｎ ＨＣｌおよび水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、（ＶＶ）を得る。
【０２７４】
（（ＷＷ）の合成）
（Ｗ）（１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、大気圧および周囲温度で、完結するまで、水素化にかける。その反応混合物をセライトで濾過し、そして蒸発させて、（ＷＷ）を得る。
【０２７５】
（（ＸＸ）の合成）
（ＷＷ）（１ｍｍｏｌ）およびＥ（１ｍｍｏｌ）［Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒ １９９９，９，２２８３−８８を参照のこと］のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＯＢＴ（１．６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４ｍｍｏｌ）を加える。その混合物を０℃まで冷却し、そして数分間にわたって、ＢＯＰ（１．６０ｍｍｏｌ）を加える。得られた溶液を室温まで温め、そして一晩撹拌する。この反応混合物をブラインで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機物をＨ２Ｏおよびブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させて、（ＸＸ）を得る。
【０２７６】
（化合物２０の合成）
（ＸＸ）（１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、室温で、ＴＢＡＦ（１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、得られた混合物を、完結するまで、撹拌する。得られた残渣を蒸発させ、クロマトグラフィーにかけると、２０が得られる。
【０２７７】
（スキーム１９：実施例２１の合成）
【０２７８】
【化３２】
2014141456.tif 000030
（（ＣＣＣ）の合成）
２に代えて２０を使用すること以外は、２を（ＲＲ）に変換する手順にほぼ従って、標的化合物を調製する。
【０２７９】
（（ＤＤＤ）の合成）
（ＲＲ）に代えて（ＣＣＣ）を使用すること以外は、（ＲＲ）を（ＳＳ）に変換する手順にほぼ従って、標的化合物を調製する。
【０２８０】
（化合物２１の合成）
（ＳＳ）に代えて（ＤＤＤ）を使用すること以外は、（ＳＳ）を１９に変換する手順にほぼ従って、標的化合物を調製する。
【０２８１】
（スキーム２０：実施例２２の合成）
【０２８２】
【化３３】
2014141456.tif 000031
（（ＥＥＥ）の合成）
［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２（１６），３０９４−３１００を参照のこと］。リン酸ジベンジルクロロメチル（１ｍｍｏｌ）［Ｕ．Ｓ．６，２０４，２５７］の無水アセトニトリル溶液に、アルゴン下にて、化合物２（１ｍｍｏｌ）および１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン（１．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、７０℃で、完結するまで撹拌する。次いで、真空中で溶媒を除去して、（ＥＥＥ）を得る。
【０２８３】
（（ＦＦＦ）の合成）
（ＲＲ）に代えて（ＥＥＥ）を使用すること以外は、（ＲＲ）を（ＳＳ）に変換する手順にほぼ従って、標的化合物を調製する。
【０２８４】
（化合物２２の合成）
（ＳＳ）に代えて（ＦＦＦ）を使用すること以外は、（ＳＳ）を１９に変換する手順にほぼ従って、標的化合物を調製する。
【０２８５】
（スキーム２１：実施例２３の合成）
【０２８６】
【化３４】
2014141456.tif 000032
（（ＧＧＧ）の合成）
（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９３，１０（９），１３５０−５５を参照のこと）。（ＵＵ）（１ｍｍｏｌ）およびプロトンスポンジ（１ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、クロロクロロギ酸メチル（１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を滴下する。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌し、１Ｎ ＨＣｌおよび水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、（ＧＧＧ）を得る。
【０２８７】
（（ＨＨＨ）の合成）
（ＧＧＧ）（１ｍｍｏｌ）およびジベンジルリン酸銀（１．５ｍｍｏｌ）の乾燥ベンゼン（１０ｍＬ）溶液を一晩還流する。その反応混合物を冷却し、濾過し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させて、（ＨＨＨ）を得る。
【０２８８】
（（ＩＩＩ）の合成）
（ＨＨＨ）（１ｍｍｏｌ）の３：１ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＬｉＯＨ（５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）溶液を滴下する。その反応物をアルゴンで覆い、そして５℃で、一晩保存する。この反応を、０℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、そして冷水（１５０ｍＬ）で希釈する。そのｐＨを、０℃で、冷６Ｎ ＨＣｌで２に調節し、得られた固形物を真空濾過により集めて、（ＩＩＩ）を得る。
【０２８９】
（（ＪＪＪ）の合成）
（ＷＷ）に代えて（ＩＩＩ）を使用すること以外は、（ＷＷ）を（ＸＸ）に変換する手順にほぼ従って、標的化合物を調製する。
【０２９０】
（（ＫＫＫ）の合成）
（ＲＲ）に代えて（ＪＪＪ）を使用すること以外は、（ＲＲ）を（ＳＳ）に変換する手順にほぼ従って、標的化合物を調製する。
【０２９１】
（化合物２３の合成）
（ＳＳ）に代えて（ＫＫＫ）を使用すること以外は、（ＳＳ）を１９に変換する手順にほぼ従って、標的化合物を調製する。
【０２９２】
（スキーム２２：実施例２４の合成）
【０２９３】
【化３５】
2014141456.tif 000033
（（ＬＬＬ）の合成）
化合物２を化合物（ＹＹ）［これは、溶液相ペプチド合成の標準的な方法によって、得た］で置き換え、そして塩化ジベンジルホスホリルを塩化クロロアセチルで置き換えて、２を（ＲＲ）に変換する手順にほぼ従って、標的化合物（ＬＬＬ）を得る。
【０２９４】
（（ＭＭＭ）の合成）
（ＬＬＬ）（１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、室温で、アルゴン下にて、Ｃｓ２ＣＯ３（１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ピペリジン（１ｍｍｏｌ）を加える。この反応が完結するまで、撹拌を継続する。次いで、その混合物をブラインに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで洗浄する。このＥｔＯＡｃをＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、減圧下にて、化合物（ＭＭＭ）を得る。
【０２９５】
（（ＮＮＮ）の合成）
（ＶＶ）に代えて（ＭＭＭ）を使用すること以外は、（Ｗ）を（ＷＷ）に変換する手順にほぼ従って、標的化合物を調製する。
【０２９６】
（化合物２４の合成）
（ＷＷ）に代えて（ＮＮＮ）を使用すること以外は、（ＷＷ）を（ＸＸ）に変換する手順にほぼ従って、標的化合物を調製する。
【０２９７】
（スキーム２３：実施例２５の合成）
【０２９８】
【化３６】
2014141456.tif 000034
（（ＯＯＯ）の合成）
２に代えて（ＹＹ）を使用し、そして塩化ジベンジルホスホリルに代えてブロモ酢酸第三級ブチルを使用すること以外は、２を（ＲＲ）に変換する手順にほぼ従って、標的化合物を調製する。
【０２９９】
（（ＰＰＰ）の合成）
（ＶＶ）に代えて（ＯＯＯ）を使用すること以外は、（ＶＶ）を（ＷＷ）に変換する手順にほぼ従って、標的化合物を調製する。
【０３００】
（（ＱＱＱ）の合成）
（ＷＷ）に代えて（ＰＰＰ）を使用すること以外は、（ＷＷ）を（ＸＸ）に変換する手順にほぼ従って、標的化合物を調製する。
【０３０１】
（化合物２５の合成）
０℃で、（ＱＱＱ）（１ｍｍｏｌ）を純粋なＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理し、続いて、減圧下にてＴＦＡを蒸発させて［Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒ １９９９，９，２２８３−８８を参照のこと］、２５を得る。
【０３０２】
（スキーム２４：実施例２６の合成）
【０３０３】
【化３７】
2014141456.tif 000035
（（ＲＲＲ）の合成）
（ＵＵ）（１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、室温で、ＮａＨ（１ｍｍｏｌ）を慎重に加える。０．５時間撹拌した後、その混合物を１，３−ジブロモプロパン（１．２ｍｍｏｌ）で処理し、この反応物を、完結するまで、撹拌する。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）を加えることにより、続いて、その混合物を冷ブライン（１０ｍＬ）に注ぐことより、その溶液を慎重にクエンチする。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させて、（ＲＲＲ）を得る。
【０３０４】
（（ＳＳＳ）の合成）
（ＲＲＲ）（１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、室温で、アルゴン下にて、Ｃｓ２ＣＯ３（１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｎ−メチルピペラジン（１ｍｍｏｌ）を加える。この反応が完結するまで、撹拌を維持する。次いで、その混合物をブラインに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで洗浄する。このＥｔＯＡｃをＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、減圧下にて、化合物（ＳＳＳ）を得る。
【０３０５】
（（ＴＴＴ）の合成）
（ＶＶ）に代えて（ＳＳＳ）を使用すること以外は、（ＶＶ）を（ＷＷ）に変換する手順にほぼ従って、標的化合物を調製する。
【０３０６】
（化合物２６の合成）
（ＷＷ）に代えて（ＴＴＴ）を使用すること以外は、（ＷＷ）を（ＸＸ）に変換する手順にほぼ従って、標的化合物を調製する。
【０３０７】
（スキーム２５：実施例２７の合成）
【０３０８】
【化３８】
2014141456.tif 000036
（（ＶＶＶ）の合成）
（ＴＴ）に代えてＮ−アセチルセリンを使用し、そしてセリンベンジルエステルに代えて（ＵＵＵ）［これは、溶液相ペプチド合成の標準的な方法によって、得た］を使用すること以外は、（ＴＴ）を（ＵＵ）に変換する手順にほぼ従って、標的化合物を調製する。
【０３０９】
（（ＷＷＷ）の合成）
（ＵＵ）に代えて（ＶＶＶ）を使用すること以外は、（ＵＵ）を（ＶＶ）に変換する手順にほぼ従って、標的化合物を調製する。
【０３１０】
（（ＸＸＸ）の合成）
（ＶＶ）に代えて（ＷＷＷ）を使用すること以外は、（ＶＶ）を（ＷＷ）に変換する手順にほぼ従って、標的化合物を調製する。
【０３１１】
（（ＹＹＹ）の合成）
（ＷＷ）に代えて（ＸＸＸ）を使用すること以外は、（ＷＷ）を（ＸＸ）に変換する手順にほぼ従って、標的化合物を調製する。
【０３１２】
（化合物２７の合成）
（ＸＸ）に代えて（ＹＹＹ）を使用すること以外は、（ＸＸ）を２０に変換する手順にほぼ従って、標的化合物を調製する。
【０３１３】
（スキーム２６：実施例２８の合成）
【０３１４】
【化３９】
2014141456.tif 000037
（（ＺＺＺ）の合成）
２に代えて２７を使用すること以外は、２を（ＲＲ）に変換する手順にほぼ従って、標的化合物を調製する。
【０３１５】
（（ＡＡＡＡ）の合成）
（ＲＲ）に代えて（ＺＺＺ）を使用すること以外は、（ＲＲ）を（ＳＳ）に変換する手順にほぼ従って、標的化合物を調製する。
【０３１６】
（化合物２８の合成）
（ＳＳ）に代えて（ＡＡＡＡ）を使用すること以外は、（ＳＳ）を１９に変換する手順にほぼ従って、標的化合物を調製する。
【０３１７】
（スキーム２７：実施例２９の合成）
【０３１８】
【化４０】
2014141456.tif 000038
（（ＢＢＢＢ）の合成）
（ＳＳ）に代えて（ＶＶＶ）を使用すること以外は、（ＹＹ）を（ＬＬＬ）に変換する手順にほぼ従って、標的化合物を調製する。
【０３１９】
（（ＣＣＣＣ）の合成）
（ＬＬＬ）に代えて（ＢＢＢＢ）を使用し、そしてピペリジンに代えてモルホリンを使用すること以外は、（ＬＬＬ）を（ＭＭＭ）に変換する手順にほぼ従って、標的化合物を調製する。
【０３２０】
（（ＤＤＤＤ）の合成）
（ＭＭＭ）に代えて（ＣＣＣＣ）を使用すること以外は、（ＭＭＭ）を（ＮＮＮ）に変換する手順にほぼ従って、標的化合物を調製する。
【０３２１】
（化合物２９の合成）
（ＷＷ）に代えて（ＤＤＤＤ）を使用すること以外は、（ＷＷ）を（ＸＸ）に変換する手順にほぼ従って、化合物（ＷＷ）を調製する。
【０３２２】
（同等物）
当業者は、これらの化合物の多数の同等物および本明細書中で記述したそれらの使用方法を認識するか、または日常的な実験を使用して確認できる。このような同等物は、本発明の範囲内であると考えられ、そして上記請求の範囲に含まれる。上で引用した参考文献および刊行物の全ての内容は、本明細書中で参考として援用されている。