(57)【要約】      （修正有）【課題】疾患が治療されるように、ＴＮＦαが有害である疾患を有する対象へＴＮＦα阻害剤を肺送達する方法を提供すること。【解決手段】ＴＮＦα阻害剤の全身循環が達成されるように、吸入を介して、対象の中枢肺領域又は末梢肺領域にＴＮＦα阻害剤を投与することを含む、対象におけるＴＮＦα阻害剤の全身循環を達成する方法。ＴＮＦα阻害剤は、例えば、吸入可能粉末、噴射剤含有エアロゾル及び噴射剤不含吸入溶液を含む、吸入に適切な組成物中で処方される。ある実施形態において、吸入可能粉末は、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）を介して対象に投与される。ある実施形態において、噴射剤含有エアロゾルは、定量吸入器（ＭＤＩ）を介して対象に投与される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＴＮＦαが有害である疾患が治療されるように、対象へＴＮＦα阻害剤を肺送達することを含む、ＴＮＦα活性が有害である疾患に罹患している対象を治療する方法。
【請求項２】
ＴＮＦα阻害剤の全身循環が達成されるように、吸入を介して対象の中枢及び末梢肺領域にＴＮＦα阻害剤を投与することを含む、対象においてＴＮＦα阻害剤の全身循環を達成する方法。
【請求項３】
ＴＮＦα阻害剤の全身循環が達成されるように、吸入を介して対象の末梢肺領域にＴＮＦα阻害剤を投与することを含む、対象においてＴＮＦα阻害剤の全身循環を達成する方法。
【請求項４】
吸入に適切な組成物中でＴＮＦα阻害剤が処方される、請求項１から請求項３の何れか１項に記載の方法。
【請求項５】
組成物が、吸入可能粉末、噴射剤含有エアロゾル及び噴射剤不含吸入溶液からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
吸入可能粉末がドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）を介して対象に投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
噴射剤含有エアロゾルが定量吸入器（ＭＤＩ）を介して対象に投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
噴射剤不含吸入溶液がネブライザーを介して対象に投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
ＴＮＦα阻害剤に対して約４日以下のＴｍａｘを達成することをさらに含む、請求項１から請求項８の何れか１項に記載の方法。
【請求項１０】
約０．３のＰ／Ｃ比が達成されるように、ＴＮＦα阻害剤が対象の中枢肺領域に分布する、請求項１から請求項８の何れか１項に記載の方法。
【請求項１１】
約１．３のＰ／Ｃ比が達成されるように、ＴＮＦα阻害剤が対象の末梢肺領域に分布する、請求項１から請求項８の何れか１項に記載の方法。
【請求項１２】
ＴＮＦα阻害剤の少なくとも約２．３ｍｇ／Ｌの最大血清濃度（Ｃｍａｘ）が達成される、請求項１から請求項８の何れか１項に記載の方法。
【請求項１３】
ＴＮＦα阻害剤の少なくとも約４．２ｍｇ／ＬのＣｍａｘが達成される、請求項１から請求項８の何れか１項に記載の方法。
【請求項１４】
ＴＮＦα阻害剤の少なくとも約５ｍｇ／ＬのＣｍａｘが達成される、請求項１から請求項８の何れか１項に記載の方法。
【請求項１５】
約４日以下のＴｍａｘ、少なくとも約０．９９％の絶対的バイオアベイラビリティー（Ｆ％）及び少なくとも約２．３ｍｇ／ＬのＣｍａｘからなる群から選択される少なくとも１つの薬物動態特性がＴＮＦα阻害剤の投与後に達成される、請求項１から請求項８の何れか１項に記載の方法。
【請求項１６】
ＴＮＦα阻害剤の投与後に約２から約４日のＴｍａｘが達成される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ＴＮＦα阻害剤の投与後に約２．３から約５．９ｍｇ／ＬのＣｍａｘが達成される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
対象がヒトである、請求項１から請求項１７の何れか１項に記載の方法。
【請求項１９】
対象が、ＴＮＦα活性が有害である疾患に罹患している、請求項２から請求項１７の何れか１項に記載の方法。
【請求項２０】
ＴＮＦα活性が有害である疾患が、自己免疫疾患、脊椎関節症、腸管疾患、皮膚疾患及び肺疾患からなる群から選択される、請求項１又は１９に記載の方法。
【請求項２１】
自己免疫疾患が関節リウマチ又は若年性関節リウマチである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
脊椎関節症が強直性脊椎炎又は乾癬性関節炎である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
腸管疾患がクローン病である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
皮膚疾患が乾癬である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
肺疾患が慢性閉塞性肺疾患又は喘息である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
ＴＮＦα阻害剤がＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分又は融合タンパク質である、請求項１から請求項２５の何れか１項に記載の方法。
【請求項２７】
融合タンパク質がエタネルセプトである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分が、インフリキシマブ、ゴリムマブ及びアダリムマブからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分が、ヒト化抗体、キメラ抗体、ヒト抗体及び多価抗体からなる群から選択される抗体である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
ヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分が、１ｘ１０−８Ｍ以下のＫｄ及び１ｘ１０−３ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＴＮＦαから解離し（両方とも、表面プラズモン共鳴により測定される）、１ｘ１０−７Ｍ以下のＩＣ５０で標準インビトロＬ９２９アッセイにおいてヒトＴＮＦα細胞毒性を中和する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
ヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分が、次の特性：
ａ）表面プラズモン共鳴により測定される場合に１ｘ１０−３ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＴＮＦαから解離すること；
ｂ）配列番号３のアミノ酸配列又は位置１、４、５、７もしくは８での１個のアラニン置換により又は位置１、３、４、６、７、８及び／又は９での１から５個の保存的アミノ酸置換により配列番号３から修飾されたアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメインを有すること；
ｃ）配列番号４のアミノ酸配列又は位置２、３、４、５、６、８、９、１０もしくは１１での１個のアラニン置換により又は位置２、３、４、５、６、８、９、１０、１１及び／又は１２での１から５個の保存的アミノ酸置換により配列番号４から修飾されたアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメインを有すること、
を有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
ヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分が、配列番号３のアミノ酸配列又は位置１、４、５、７もしくは８での１個のアラニン置換により配列番号３から修飾されたアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、配列番号４のアミノ酸配列又は位置２、３、４、５、６、８、９、１０もしくは１１での１個のアラニン置換により配列番号４から修飾されたアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
ヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分が、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
対象へのＴＮＦα阻害剤の肺送達を含む、対象において肺疾患を治療する方法（肺投与は、対象の肺へのＴＮＦα阻害剤の局所送達を含む）。
【請求項３５】
肺疾患が喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ＴＮＦα阻害剤がＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分又は融合タンパク質である、請求項３４又は請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
融合タンパク質がエタネルセプトである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分が、インフリキシマブ、ゴリムマブ及びアダリムマブからなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分が、ヒト化抗体、キメラ抗体、ヒト抗体及び多価抗体からなる群から選択される抗体である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
ヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分が、１ｘ１０−８Ｍ以下のＫｄで及び１ｘ１０−３ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数で、ヒトＴＮＦαから解離し（両方とも表面プラズモン共鳴により測定される）、１ｘ１０−７Ｍ以下のＩＣ５０で標準インビトロＬ９２９アッセイにおいてヒトＴＮＦα細胞毒性を中和する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
ヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分が、次の特性：
ａ）表面プラズモン共鳴により測定される場合に１ｘ１０−３ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＴＮＦαから解離すること；
ｂ）配列番号３のアミノ酸配列又は位置１、４、５、７もしくは８で１個でのアラニン置換により又は位置１、３、４、６、７、８及び／又は９での１から５個の保存的アミノ酸置換により配列番号３から修飾されたアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメインを有すること；
ｃ）配列番号４のアミノ酸配列又は位置２、３、４、５、６、８、９、１０もしくは１１での１個のアラニン置換により又は位置２、３、４、５、６、８、９、１０、１１及び／又は１２での１から５個の保存的アミノ酸置換により配列番号４から修飾されたアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメインを有すること、
を有する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
ヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分が、配列番号３のアミノ酸配列又は位置１、４、５、７もしくは８での１個のアラニン置換により配列番号３から修飾されたアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、配列番号４のアミノ酸配列又は位置２、３、４、５、６、８、９、１０もしくは１１での１個のアラニン置換により配列番号４から修飾されたアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
ヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分が、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
医薬組成物が、対象による吸入に適切であり、吸入可能粉末又はドライパウダー組成物、噴射剤含有エアロゾル及び噴射剤不含吸入溶液又は懸濁液からなる群から選択される、ＴＮＦα抗体及び医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項４５】
医薬的に許容可能な担体がラクトース粉末又はグルコース粉末を含む、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分が、ヒト化抗体、キメラ抗体、ヒト抗体及び多価抗体からなる群から選択される抗体である、請求項４４又は請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分が、インフリキシマブ、ゴリムマブ及びアダリムマブからなる群から選択される、請求項４４又は請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分が、１ｘ１０−８Ｍ以下のＫｄで及び１ｘ１０−３ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数で、ヒトＴＮＦαから解離し（両方とも表面プラズモン共鳴により測定される）、１ｘ１０−７Ｍ以下のＩＣ５０で標準インビトロＬ９２９アッセイにおいてヒトＴＮＦα細胞毒性を中和する、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
ヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分が、次の特性：
ａ）表面プラズモン共鳴により測定される場合に１ｘ１０−３ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＴＮＦαから解離すること；
ｂ）配列番号３のアミノ酸配列又は位置１、４、５、７もしくは８での１個のアラニン置換により又は位置１、３、４、６、７、８及び／又は９での１から５個の保存的アミノ酸置換により配列番号３から修飾されたアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメインを有すること；
ｃ）配列番号４のアミノ酸配列又は位置２、３、４、５、６、８、９、１０もしくは１１での１個のアラニン置換により又は位置２、３、４、５、６、８、９、１０、１１及び／又は１２での１から５個の保存的アミノ酸置換により配列番号４から修飾されたアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメインを有すること、
を有する、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
ヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分が、配列番号３のアミノ酸配列又は位置１、４、５、７もしくは８での１個のアラニン置換により配列番号３から修飾されたアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、配列番号４のアミノ酸配列又は位置２、３、４、５、６、８、９、１０もしくは１１での１個のアラニン置換により配列番号４から修飾されたアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
ヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分が、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分の少なくとも約４０ｍｇを含む、請求項４８から請求項５１の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分約４０−１６０ｍｇを含む、請求項４８から請求項５１の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
ＴＮＦα阻害剤を含む吸入可能粉末又はドライパウダー組成物を含む容器と、
吸入を介して吸入可能粉末又はドライパウダー組成物を対象に導入するための手段と、
を含む、対象へのＴＮＦα阻害剤の肺投与のためのドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）装置。
【請求項５５】
ＤＰＩ装置が、単回投与又は複数回投与吸入器の何れかである、請求項５４に記載のＤＰＩ装置。
【請求項５６】
ＤＰＩ装置が前計量型（ｐｒｅ−ｍｅｔｅｒｅｄ）又は装置計量型（ｄｅｖｉｃｅ−ｍｅｔｅｒｅｄ）の何れかである、請求項５４に記載のＤＰＩ装置。
【請求項５７】
ＴＮＦα阻害剤を含むエアロゾル及び噴射剤を含む加圧キャニスターと、
吸入を介して対象にエアロゾルを導入するための手段と、を
含む、対象へのＴＮＦα阻害剤の肺投与のための定量吸入器（ＭＤＩ）装置。
【請求項５８】
ＴＮＦα阻害剤を含む噴射剤不含吸入溶液又は懸濁液を含む容器と、対象へのＴＮＦα阻害剤の肺投与のためのネブライザー装置と、を使用するための容器。
【請求項５９】
ＴＮＦα阻害剤がＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分又は融合タンパク質である、請求項５４から請求項５８の何れか１項に記載の装置又は容器。
【請求項６０】
融合タンパク質がエタネルセプトである、請求項５９に記載の装置又は容器。
【請求項６１】
ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分が、ヒト化抗体、キメラ抗体、ヒト抗体及び多価抗体からなる群から選択される抗体である、請求項５９に記載の装置又は容器。
【請求項６２】
ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分が、インフリキシマブ、ゴリムマブ及びアダリムマブからなる群から選択される、請求項６１に記載の装置又は容器。
【請求項６３】
ヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分が、１ｘ１０−８Ｍ以下のＫｄで及び１ｘ１０−３ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数で、ヒトＴＮＦαから解離し（両方とも表面プラズモン共鳴により測定される）、１ｘ１０−７Ｍ以下のＩＣ５０で標準インビトロＬ９２９アッセイにおいてヒトＴＮＦα細胞毒性を中和する、請求項６１に記載の装置又は容器。
【請求項６４】
ヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分が、次の特性：
ａ）表面プラズモン共鳴により測定される場合に１ｘ１０−３ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＴＮＦαから解離すること；
ｂ）配列番号３のアミノ酸配列又は位置１、４、５、７もしくは８での１個のアラニン置換により又は位置１、３、４、６、７、８及び／又は９での１から５個の保存的アミノ酸置換により配列番号３から修飾されたアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメインを有すること；
ｃ）配列番号４のアミノ酸配列又は位置２、３、４、５、６、８、９、１０もしくは１１での１個のアラニン置換により又は位置２、３、４、５、６、８、９、１０、１１及び／又は１２での１から５個の保存的アミノ酸置換により配列番号４から修飾されたアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメインを有すること、
を有する、請求項６１に記載の装置又は容器。
【請求項６５】
ヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分が、配列番号３のアミノ酸配列又は位置１、４、５、７もしくは８での１個のアラニン置換により配列番号３から修飾されたアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、配列番号４のアミノ酸配列又は位置２、３、４、５、６、８、９、１０もしくは１１での１個のアラニン置換により配列番号４から修飾されたアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む、請求項６１に記載の装置又は容器。
【請求項６６】
ヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分が、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む、請求項６１に記載の装置又は容器。
【請求項６７】
ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分少なくとも約４０ｍｇを含む、請求項６２から請求項６６の何れか１項に記載の装置又は容器。
【請求項６８】
ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分約４０−１６０ｍｇを含む、請求項６２から請求項６６の何れか１項に記載の装置又は容器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本願は、２００７年７月１３日提出の米国仮出願第６０／９５９，４２６号（その全体において本明細書中に組み込まれる）に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
多くの治療用生体物質は分子量が大きいために（例えば１５０ｋＤ抗体）、特に、治療用生物物質に依存する患者が慢性疾患に対して治療を受けていることが多いという観点において、治療的に有効な投与経路は、一般に疼痛を引き起こし得ることが多い、侵襲性の注射に限定される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従って、患者に治療用生体物質を送達する、疼痛が少ないが効果的な方法が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、対象へＴＮＦα阻害剤を全身送達するための改良法を提供し、この送達法は、注射に付随することが多い疼痛を減少させる。本発明はまた、肺疾患の治療のために対象の肺へＴＮＦα阻害剤を局所的に送達するための方法も提供する。
【０００５】
本発明は、ＴＮＦαが有害である疾患が治療されるように、対象へＴＮＦα阻害剤を肺送達することを含む、ＴＮＦα活性が有害である疾患に罹患している対象を治療する方法を含む。本発明はまた、ＴＮＦα阻害剤の全身循環が達成されるように、吸入を介して対象の中枢及び末梢肺領域にＴＮＦα阻害剤を投与することを含む、対象におけるＴＮＦα阻害剤の全身循環を達成する方法も含む。本発明は、さらに、ＴＮＦα阻害剤の全身循環が達成されるように、吸入を介して対象の末梢肺領域にＴＮＦα阻害剤を投与することを含む、対象におけるＴＮＦα阻害剤の全身循環を達成する方法を提供する。
【０００６】
本発明はまた、対象へのＴＮＦα阻害剤の肺送達を含む対象において肺疾患を治療する方法も含み、この肺投与は、対象の肺へのＴＮＦα阻害剤の局所送達を含む。
【０００７】
ＴＮＦα阻害剤は、例えば、吸入可能粉末、噴射剤含有エアロゾル及び噴射剤不含吸入溶液を含む、吸入に適切な組成物中で処方され得る。ある実施形態において、吸入可能粉末は、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）を介して対象に投与される。ある実施形態において、噴射剤含有エアロゾルは、定量吸入器（ＭＤＩ）を介して対象に投与される。ある実施形態において、噴射剤不含吸入溶液は、ネブライザーを介して対象に投与される。
【０００８】
ある実施形態において、本発明は、さらに、ＴＮＦα阻害剤の肺送達のためにある一定の薬物動態パラメーターを達成することを含む。例えば、ある実施形態において、本発明は、ＴＮＦα阻害剤に対して約４日以下のＴｍａｘを達成する方法を含む。別の実施形態において、ＴＮＦα阻害剤は、約０．３のＰ／Ｃ比が達成されるように、対象の中枢肺領域に分布する。さらに別の実施形態において、ＴＮＦα阻害剤は、約１．３のＰ／Ｃ比が達成されるように、対象の末梢肺領域に分布する。
【０００９】
さらに別の実施形態において、ＴＮＦα阻害剤の少なくとも約２．３ｍｇ／Ｌの最大血清濃度（Ｃｍａｘ）が達成される。ある実施形態において、ＴＮＦα阻害剤の少なくとも約４．２ｍｇ／ＬのＣｍａｘが達成される。別の実施形態において、ＴＮＦα阻害剤の少なくとも約５ｍｇ／ＬのＣｍａｘが達成される。さらに別の実施形態において、ＴＮＦα阻害剤の投与後に、約４日以下のＴｍａｘ、少なくとも約０．９９％の絶対的バイオアベイラビリティー（Ｆ％）及び少なくとも約２．３ｍｇ／ＬのＣｍａｘからなる群から選択される少なくとも１つの薬物動態特性が達成される。ある実施形態において、ＴＮＦα阻害剤の投与後に約２から約４日のＴｍａｘが達成される。ある実施形態において、ＴＮＦα阻害剤の投与後に約２．３から約５．９ｍｇ／ＬのＣｍａｘが達成される。
【００１０】
本発明はまた、対象の肺にＴＮＦα阻害剤を送達するために適切な医薬組成物も含む。本発明は、ＴＮＦα抗体及び医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供し、この医薬組成物は、対象による吸入に適切であり、吸入可能粉末又はドライパウダー組成物、噴射剤含有エアロゾル及び噴射剤不含吸入溶液又は懸濁液からなる群から選択される。ある実施形態において、医薬的に許容可能な担体はラクトース粉末又はグルコース粉末を含む。
【００１１】
本発明は、さらに、ＴＮＦα阻害剤の肺投与に適切であるＴＮＦα阻害剤を含む装置又は容器を提供する。本発明は、ＴＮＦα阻害剤を含む吸入可能粉末又はドライパウダー組成物を含む容器と、吸入を介して吸入可能粉末又はドライパウダー組成物を対象に導入するための手段と、を含む、対象へのＴＮＦα阻害剤の肺投与のためのドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）装置を提供する。ある実施形態において、ＤＰＩ装置は、単回投与又は複数回投与吸入器の何れかである。別の実施形態において、ＤＰＩ装置は、前計量型（ｐｒｅ−ｍｅｔｅｒｅｄ）又は装置計量型（ｄｅｖｉｃｅ−ｍｅｔｅｒｅｄ）の何れかである。
【００１２】
本発明はまた、ＴＮＦα阻害剤を含むエアロゾル及び噴射剤を含む加圧キャニスターと、吸入を介して対象にエアロゾルを導入するための手段と、を含む、対象へのＴＮＦα阻害剤の肺投与のための定量吸入器（ＭＤＩ）装置も提供する。
【００１３】
本発明はさらに、ＴＮＦα阻害剤を含む噴射剤不含吸入溶液又は懸濁液を含む、対象へのＴＮＦα阻害剤の肺投与のためのネブライザー装置とともに使用するための容器を提供する。
【００１４】
本発明はまた、修飾ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分も含み、これらは、肺胞マクロファージ上で発現される食細胞受容体への結合が少ない。本発明には、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲＮ）への結合が増強した修飾ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分もまた含まれる。ある実施形態において、修飾ＴＮＦα抗体は、対象の肺上皮から対象の血流へのＴＮＦα抗体の輸送を増進させる化合物に結合させられる。別の実施形態において、修飾ＴＮＦα抗体は、例えば、２３８、２５６、３０７、３１１、３１２、３８０及び３８２からなる群から選択されるアミノ酸位置でのＦｃドメイン内の少なくとも１つの突然変異を含む、ＦｃＲｎへのＴＮＦα抗体の結合親和性を向上させるＦｃドメイン内の突然変異及び／又は欠失を含む。
【００１５】
ある実施形態において、対象はヒトである。
【００１６】
ある実施形態において、対象は、例えば、自己免疫疾患、脊椎関節症、腸管疾患、皮膚疾患及び肺疾患を含むＴＮＦα活性が有害である疾患に罹患している。
【００１７】
ある実施形態において、自己免疫疾患は、関節リウマチ又は若年性関節リウマチである。
【００１８】
ある実施形態において、脊椎関節症は、強直性脊椎炎又は乾癬性関節炎である。
【００１９】
ある実施形態において、腸管疾患は、クローン病である。
【００２０】
ある実施形態において、皮膚疾患は、乾癬である。
【００２１】
ある実施形態において、肺疾患は、慢性閉塞性肺疾患又は喘息である。
【００２２】
ある実施形態において、ＴＮＦα阻害剤は、ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分又は融合タンパク質である。
【００２３】
ある実施形態において、融合タンパク質は、エタネルセプトである。
【００２４】
ある実施形態において、ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分は、インフリキシマブ、ゴリムマブ及びアダリムマブからなる群から選択される。
【００２５】
ある実施形態において、ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分は、ヒト化抗体、キメラ抗体、ヒト抗体及び多価抗体からなる群から選択される抗体である。
【００２６】
ある実施形態において、ヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分は、１ｘ１０−８Ｍ以下のＫｄ及び１ｘ１０−３ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＴＮＦαから解離し（両方とも表面プラズモン共鳴により測定される）、１ｘ１０−７Ｍ以下のＩＣ５０で標準インビトロＬ９２９アッセイにおいてヒトＴＮＦα細胞毒性を中和する。
【００２７】
ある実施形態において、ヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分は、次の特性：表面プラズモン共鳴により測定される場合に１ｘ１０−３ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＴＮＦαから解離すること；配列番号３のアミノ酸配列又は位置１、４、５、７もしくは８での１個のアラニン置換により又は位置１、３、４、６、７、８及び／又は９での１から５個の保存的アミノ酸置換により配列番号３から修飾されたアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメインを有すること；及び、配列番号４のアミノ酸配列又は位置２、３、４、５、６、８、９、１０もしくは１１での１個のアラニン置換により又は位置２、３、４、５、６、８、９、１０、１１及び／又は１２での１から５個の保存的アミノ酸置換により配列番号４から修飾されたアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメインを有すること、を有する。
【００２８】
ある実施形態において、ヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分は、配列番号３のアミノ酸配列又は位置１、４、５、７もしくは８での１個のアラニン置換により配列番号３から修飾されたアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、配列番号４のアミノ酸配列又は位置２、３、４、５、６、８、９、１０もしくは１１での１個のアラニン置換により配列番号４から修飾されたアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む。
【００２９】
ある実施形態において、ヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む。
【００３０】
ある実施形態において、本発明の方法及び組成物は、ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分少なくとも約４０ｍｇを含む。別の実施形態において、本発明の方法及び組成物は、ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分約４０−１６０ｍｇを含む。
【００３１】
次の好ましい実施形態の記述から、添付の図面とともに読む場合、本発明の前出及びその他の目的、特性及び長所ならびに本発明それ自身がより詳細に理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】２種類の異なる（浅及び深）吸入方式後の肺局所的分布を決定するための気管気管支（ＴＢ）及び中枢（Ｃ）及び末梢（Ｐ）肺葉領域へのサル肺の局所的組織解剖図を示す。
【図２】４匹のサルにおける肺沈着用量の名目１０ｍｇ／ｋｇでの２種類の吸入方式後の時間プロファイルに対する血清アダリムマブ濃度を図示する。各プロファイルは、浅（黒）を介して及び深（白）吸入操作を介して肺にアダリムマブエアロゾルを受容するように割り当てられた各個々の動物に相当する。
【図３】２匹のサルにおける１０ｍｇ／ｋｇの用量での静脈内注射後の時間プロファイルに対する血清アダリムマブ濃度を図示する。各プロファイルは、各個々の動物に相当する。
【図４】サルにおける２．５ｍｇ／ｋｇの名目用量での、送管深度及びエアロゾルサイズにおける操作を伴う（ａ）浅及び（ｂ）深吸入操作後の、ＦＤ−１５０Ｓの肺の局所分布を示す。データは、肺の、気管気管支（ＴＢ）、中枢（Ｃ）及び末梢（Ｐ）領域における、３匹の動物からの沈着の平均％を表す。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
Ｉ．定義
「肺投与」又は「肺送達」という用語は、吸入による対象の肺を通じたＴＮＦα阻害剤の投与を指す。
【００３４】
本明細書中で使用される場合、「吸入」という用語は、肺への空気の取り込みを指す。具体例において、吸い込み中のＴＮＦα阻害剤を含む製剤の自己投与によって又は、例えば呼吸マスクを装着された患者への、呼吸マスクを介した投与により、取り込みが起こり得る。製剤に関して使用される「吸入」という用語は、「肺投与」と類義語である。
【００３５】
「中枢肺領域」又は「中枢気道」という用語は、本明細書中で使用される場合、喉頭より遠位の、誘導気道又は移行気道を指し、これは、ガス交換にあまり関係しないか全く関係しない。ヒトにおいて、中枢気道は、気管、主気管支、葉気管支、区気管支、小気管支、細気管支、終末細気管支及び呼吸細気管支を含む。従って、中枢気道は、肺において枝分かれする気道の最初の１６−１９ジェネレーションに相当する（気管はジェネレーション０であり、肺胞嚢は２３ジェネレーションである。）（Ｗｉｅｂｅｌ（１９６３）Ｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｌｕｎｇ、Ｂｅｒｌｉｎ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ｐｐ．１−１５１）。肺の末梢とは逆に、中枢気道は空気の大きな動きに関与し、空気と血液との間のガス交換に主に関与する。ある実施形態において、ＴＮＦα阻害剤は、浅い吸入を通じて中枢肺領域を標的とする。
【００３６】
「末梢肺領域」又は「末梢気道」は、本明細書中で使用される場合、中枢気道から遠位の肺の気道を指す。
【００３７】
「Ｃｍａｘ」という用語は、その投与後に対象において観察される薬剤の最大又はピーク血清又は血漿濃度を指す。
【００３８】
「Ｔｍａｘ」という用語は、Ｃｍａｘとなる時間を指す。
【００３９】
「バイオアベイラビリティー」又は「Ｆ％」という用語は、ある一定の投薬形態の投与後に吸収され、全身循環に入る用量の画分又は％を指す。薬剤の用量は、静脈内経路以外の、好ましくは肺送達を介した、何らかの経路を通じて投与され得る。
【００４０】
本明細書中で使用される場合、「Ｐ／Ｃ比」又は「Ｐ／Ｃ」という用語は、中枢肺領域に対する、肺の末梢への、例えばＴＮＦα阻害剤などの薬剤の沈着の相対的分布の程度を指す。
【００４１】
本明細書中で使用される場合、「エアロゾル」という用語は、気体中の固体及び／又は液体懸濁液を指す。特に、エアロゾルは、本発明の製剤の微粒子化（ｐａｒｔｉｃａｌｉｚａｔｉｏｎ）及び気体中でのその懸濁を指す。本発明によると、エアロゾル製剤は、吸入又は肺投与のための、エアロゾル化、即ち微粒子化（ｐａｒｔｉｃａｌｉｚａｔｉｏｎ）、及び気体中での懸濁に適切な補体抑制タンパク質を含む製剤である。
【００４２】
「ヒトＴＮＦα」という用語（本明細書中でｈＴＮＦα又は単純にｈＴＮＦと略記）は、本明細書中で使用される場合、１７ｋＤ分泌型及び、非共有結合する１７ｋＤ分子の三量体から構成される生物学的活性型である２６ｋＤ膜結合型として存在するヒトサイトカインを指すものとする。ｈＴＮＦαの構造は、さらに、例えば、Ｐｅｎｎｉｃａ、Ｄ．ら（１９８４）Ｎａｔｕｒｅ  ３１２：７２４−７２９；Ｄａｖｉｓ、Ｊ．Ｍ．ら（１９８７）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２６：１３２２−１３２６；及びＪｏｎｅｓ、Ｅ．Ｙ．ら（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ  ３３８：２２５−２２８に記載されている。ヒトＴＮＦαという用語は、組み換えヒトＴＮＦα（ｒｈＴＮＦα）を含むものとし、これは、標準的組み換え発現法により調製され得るか又は市販品を購入できる（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号２１０−ＴＡ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）。ＴＮＦαはまたＴＮＦとも呼ばれる。
【００４３】
「ＴＮＦα阻害剤」という用語は、ＴＮＦα活性を妨害する薬剤を含む。この用語はまた、本明細書中に記載の抗ＴＮＦαヒト抗体及び抗体部分ならびに米国特許第６，０９０，３８２号；同第６，２５８，５６２号；同第６，５０９，０１５号及び米国特許出願第０９／８０１１８５号及び同第１０／３０２３５６号に記載のもののそれぞれも含む。ある実施形態において、本明細書中で使用されるＴＮＦα阻害剤は、米国特許第５，６５６，２７２号（本明細書中に参照により組み込まれる）に記載のインフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（Ｒ）、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＣＤＰ５７１（ヒト化モノクローナル抗ＴＮＦ−αＩｇＧ４抗体）、ＣＤＰ８７０（ヒト化モノクローナル抗ＴＮＦ−α抗体断片）、抗ＴＮＦｄＡｂ（Ｐｅｐｔｅｃｈ）、ＣＮＴＯ１４８（ゴリムマブ；Ｍｅｄａｒｅｘ及びＣｅｎｔｏｃｏｒ、ＷＯ０２／１２５０２参照）及びアダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（Ｒ）Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ヒト抗ＴＮＦ  ｍＡｂ、Ｃ２Ｅ７としてＵＳ６，０９０，３８２に記載）を含む、抗ＴＮＦα抗体又はその断片である。本発明において使用され得るさらなるＴＮＦ抗体は、米国特許第６，５９３，４５８号；同第６，４９８，２３７号；同第６，４５１，９８３号；及び同第６，４４８，３８０号（これらのそれぞれは本明細書中に参照により組み込まれる）に記載されている。別の実施形態において、ＴＮＦα阻害剤は、ＴＮＦ融合タンパク質、例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（Ｒ）、Ａｍｇｅｎ；ＷＯ９１／０３５５３及びＷＯ０９／４０６４７６（本明細書中に参照により組み込まれる）に記載される。）である。別の実施形態において、ＴＮＦα阻害剤は、組み換えＴＮＦ結合タンパク質（ｒ−ＴＢＰ−Ｉ）（Ｓｅｒｏｎｏ）である。
【００４４】
本明細書中で使用される場合、「抗体」という用語は、２本の重鎖（Ｈ）及び２本の軽鎖（Ｌ）がジスルフィド結合により相互に連結している４本のポリペプチド鎖から構成される免疫グロブリン分子を指すものとする。各重鎖は重鎖可変領域（本明細書中、ＨＣＶＲ又はＶＨと略記）及び重鎖定常領域からなる。重鎖定常領域は３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３からなる。各軽鎖は軽鎖可変領域（本明細書中、ＬＣＶＲ又はＶＬと略記）及び軽鎖定常領域からなる。軽鎖定常領域は、１つのドメイン、即ちＣＬからなる。ＶＨ領域及びＶＬ領域はさらに相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変領域にさらに分けられ、このＣＤＲ領域にはフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存性の高い領域が散在している。各ＶＨ及びＶＬは３つのＣＤＲ及び４つのＦＲから構成され、これらはアミノ末端からカルボキ末端に向かって、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４の順で配置されている。本発明の抗体は、米国特許第６，０９０，３８２号；同第６，２５８，５６２号；及び同第６，５０９，０１５号（それぞれ、その全体において本明細書中に組み込まれる）にさらに詳細に記載されている。
【００４５】
本明細書中で使用される場合、抗体の「抗原結合部分」又は「抗原結合断片」（又は、単に抗体部分）は、抗原（例えばｈＴＮＦα）に特異的に結合する能力を保持する抗体の１以上の断片を指す。抗体の抗原結合機能は完全長抗体の断片により発揮され得ることが分かっている。抗原断片には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂｃ、Ｆｖ、１本鎖及び１本鎖抗体が含まれる。抗体の「抗原結合部分」という用語に包含される結合断片の例には、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる１価断片であるＦａｂ断片、（ｉｉ）ヒンジ領域でジスルフィド架橋により結合されている２つのＦａｂ断片を含む２価断片であるＦ（ａｂ’）２断片、（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、（ｉｖ）抗体の単アームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片、（ｖ）ＶＨ又はＶＬドメインからなるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄら（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ、３４１：５４４−５４６）及び（ｖｉ）単離相補性決定領域（ＣＤＲ）が含まれる。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメイン、ＶＬ及びＶＨは、個別の遺伝子によりコードされるが、これらは、組み換え法を用いて、それらをＶＬ及びＶＨ領域が対となり１価分子を形成する単一タンパク質鎖にし得る合成リンカーにより結合され得る（１本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られる；例えばＢｉｒｄら（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４２：４２３−４２６及びＨｕｓｔｏｎら（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８５：５８７９−５８８３参照）。このような１本鎖抗体も抗体の「抗原結合部分」の範囲内に包含されるものとする。ダイアボディなどの１本鎖抗体のその他の形態も包含される。ダイアボディは、ＶＨ及びＶＬドメインが１本のポリペプチド鎖上で発現されるが、同じ鎖上の２つのドメイン間で対形成させるには短すぎるリンカーを用いて、それにより、このドメインを別の鎖の相補性ドメインと対形成させて２つの抗原結合部位を生成する２価の二特異性抗体である（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒら（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９０：６４４４−６４４８；Ｐｏｌｊａｋら（１９９４）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、２：１１２１−１１２３参照）。本発明において使用され得る抗体部分は、米国特許第６，０９０，３８２号、同第６，２５８，５６２号、同第６，５０９，０１５号（それぞれ、その全体において参照により本明細書中に組み込まれる）にさらに詳細に記載されている。
【００４６】
またさらに、抗体又はその抗原結合部分は、この抗体又は抗体部分を１以上のその他のタンパク質又はペプチドと共有又は非共有結合させることにより形成されるより大きな免疫接着分子の一部であり得る。このような免疫接着分子の例には、四量体ｓｃＦｖ分子を生成させるためのストレプトアビジンコア領域の使用（Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖ、Ｓ．Ｍ．ら（１９９５）Ｈｕｍａｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ、６：９３−１０１）及び２価のビオチン化ｓｃＦｖ分子を作製するためのシステイン残基、マーカーペプチド及びＣ末端ポリヒスチジンタグの使用（Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖ、Ｓ．Ｍ．ら（１９９４）Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３１：１０４７−１０５８）が含まれる。Ｆａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片などの抗体部分は、従来技術、例えばそれぞれ全抗体のパパイン又はペプシン消化を用いて全抗体から調製され得る。さらに、抗体、抗体部分及び免疫接着分子は本明細書に記載されているように標準的組み換えＤＮＡ技術を用いて得ることができる。
【００４７】
「保存的アミノ酸置換」という用語は、本明細書中で使用される場合、あるアミノ酸残基が、類似の側鎖を有する別のアミノ酸残基で置換されるものである。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは当技術分野で定義されており、これには、塩基性側鎖（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非電荷極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β分枝側鎖（例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン）及び芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が含まれる。
【００４８】
「キメラ抗体」は、重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列のそれぞれのある部分が、特定の種由来であるか又は特定のクラスに属する抗体における対応配列と相同であり、一方で鎖の残りのセグメントが、別の種由来の対応配列に相同である、抗体を指す。ある実施形態において、本発明は、軽鎖及び重鎖両方の可変領域が哺乳動物のある種由来の抗体の可変領域を模倣し、一方で定常部分が、別の種由来の抗体の配列と相同である、キメラ抗体又は抗原結合断片を提供する。本発明の好ましい実施形態において、キメラ抗体は、マウス抗体からＣＤＲをヒト抗体のフレームワーク領域上に移植することにより作製される。
【００４９】
「ヒト化抗体」は、実質的に（アクセプター免疫グロブリン又は抗体と呼ばれる）ヒト抗体鎖由来の可変領域フレームワーク残基及び少なくとも１つの実質的に非ヒト抗体（例えばマウス）由来の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む少なくとも１つの鎖を含む抗体を指す。ＣＤＲの移植に加えて、ヒト化抗体は通常、親和性及び／又は免疫原性を向上させるためにさらなる改変が行われる。
【００５０】
「多価抗体」という用語は、複数の抗原認識部位を含む抗体を指す。例えば、「二価」抗体は２つの抗原認識部位を有し、一方、「四価」抗体は４つの抗原認識部位を有する。「単一特異的」、「二特異的」、「三特異的」、「四特異的」などの用語は、多価抗体に存在する（抗原認識部位の数ではなく）異なる抗原認識部位特異性の数を指す。例えば、「単一特異的」抗体の抗原認識部位は全て、同じエピトープに結合する。「二特異的」又は「二重特異性」抗体は、第一のエピトープに結合する少なくとも１つの抗原認識部位及び、第一のエピトープとは異なる第二のエピトープに結合する少なくとも１つの抗原認識部位を有する。「多価単一特異的」抗体は、全て同じエピトープに結合する複数の抗原認識部位を有する。「多価二特異的」抗体は、複数の抗原認識部位を有し、そのいくつかは第一のエピトープに結合し、そのいくつかは、第一のエピトープとは異なる第二のエピトープに結合する。
【００５１】
本明細書中で使用される場合、「ヒト抗体」という用語には、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列由来の可変領域及び定常領域を有する抗体が含まれるものとする。本発明のヒト抗体は、例えばＣＤＲ、特にＣＤＲ３中のヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでの無作為又は部位特異的突然変異誘発によるか又はインビボでの体細胞突然変異により導入される突然変異）を含み得る。しかし、本明細書中で使用される場合、「ヒト抗体」という用語は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖細胞系列由来のＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含まないものとする。
【００５２】
本明細書中で使用される場合、「組み換えヒト抗体」という用語には、組み換え手段により調製、発現、作製又は単離される全てのヒト抗体、例えば（下記でさらに述べる）宿主細胞に遺伝子移入された組み換え発現ベクターを用いて発現させた抗体、組み換え体から単離された抗体、（下記でさらに述べる）コンビナトリアルヒト抗体ライブラリー、ヒト免疫グロブリン遺伝子に対してトランスジェニックである動物（例えばマウス）から単離された抗体（例えばＴａｙｌｏｒら（１９９２）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２０：６２８７−６２９５参照）；又はヒト免疫グロブリン遺伝子配列のその他のＤＮＡへのスプライシングを含む何らかのその他の手段により、調製、発現、作製又は単離される抗体が含まれるものとする。このような組み換えヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列由来の可変領域及び定常領域を有する。しかし、ある実施形態において、このような組み換えヒト抗体をインビトロ突然変異誘発（又はヒトＩｇ配列に対してトランスジェニックである動物を使用する場合、インビボ体細胞突然変異誘発）に供し、従って、組み換え抗体のＶＨ及びＶＬ領域のアミノ酸配列はヒト生殖細胞系列ＶＨ及びＶＬ配列に由来し、それらに関連するが、インビボのヒト抗体生殖細胞系列レパートリー内に元来存在し得ない配列である。
【００５３】
このようなキメラ、ヒト化、ヒト及び二重特異性抗体は、当技術分野で公知の組み換えＤＮＡ技術により、例えば、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＵＳ８６／０２２６９；欧州特許出願第１８４，１８７号；欧州特許出願第１７１，４９６号；欧州特許出願第１７３，４９４号；ＰＣＴ国際公開ＷＯ８６／０１５３３；米国特許第４，８１６，５６７号；欧州特許出願第１２５，０２３号；Ｂｅｔｔｅｒら（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４０：１０４１−１０４３；Ｌｉｕら（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８４：３４３９−３４４３；Ｌｉｕら（１９８７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：３５２１−３５２６；Ｓｕｎら（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８４：２１４−２１８；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら（１９８７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４７：９９９−１００５；Ｗｏｏｄら（１９８５）Ｎａｔｕｒｅ  ３１４：４４６−４４９；Ｓｈａｗら（１９８８）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８０：１５５３−１５５９）；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９：１２０２−１２０７；Ｏｉら（１９８６）Ｂｉｏ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ４：２１４；米国特許第５，２２５，５３９号；Ｊｏｎｅｓら（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５５２−５２５；Ｖｅｒｈｏｅｙａｎら（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４；及びＢｅｉｄｌｅｒら（１９８８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１：４０５３−４０６０、Ｑｕｅｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：１００２９−１００３３（１９８９）、ＵＳ第５，５３０，１０１号、ＵＳ第５，５８５，０８９号、ＵＳ第５，６９３，７６１号、ＵＳ第５，６９３，７６２号、Ｓｅｌｉｃｋら、ＷＯ９０／０７８６１及びＷｉｎｔｅｒ、ＵＳ第５，２２５，５３９号に記載の方法を用いて、作製され得る。
【００５４】
本明細書中で使用される場合、「単離抗体」は、異なる抗原特異性を有するその他の抗体を実質的に含まない抗体を指すものとする（例えば、ｈＴＮＦαに特異的に結合する単離抗体はｈＴＮＦα以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない。）。しかし、ｈＴＮＦαに特異的に結合する単離抗体は、その他の種由来のＴＮＦα分子などのその他の抗原に対する交差反応性を有し得る。さらに、単離抗体は、その他の細胞性物質及び／又は化学物質を実質的に含まないことがある。
【００５５】
本明細書中で使用される場合、「中和抗体」（又はｈＴＮＦα活性を中和した抗体）は、ｈＴＮＦαに結合するとｈＴＮＦαの生物学的活性を阻害する抗体を指すものとする。ｈＴＮＦαの生物学的活性のこの阻害は、１以上のｈＴＮＦα生物学的活性の指標、例えば（インビトロ又はインビボの何れかでの）ｈＴＮＦα誘導性細胞毒性、ｈＴＮＦα誘導性細胞活性化及びｈＴＮＦα受容体へのｈＴＮＦα結合を測定することにより評価され得る。これらのｈＴＮＦα生物学的活性指標は、当技術分野で公知のいくつかの標準的なインビトロ又はインビボアッセイ（米国特許第６，０９０，３８２号参照）の１以上により評価され得る。好ましくは、抗体のｈＴＮＦα活性中和能は、Ｌ９２９細胞のｈＴＮＦα誘導性細胞毒性の阻害により評価される。ｈＴＮＦα活性の追加又は代替パラメーターとして、ｈＴＮＦα誘導性細胞活性化の尺度としてのＨＵＶＥＣでのＥＬＡＭ−１のｈＴＮＦα誘導性発現に対する抗体の阻害能が評価され得る。
【００５６】
「表面プラズモン共鳴」という用語は、本明細書中で使用される場合、例えばＢｉａｃｏｒｅシステムを用いて、バイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度における変化を検出することにより、リアルタイム生物特異的相互作用の分析を可能にする光学現象を指す（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ  ＡＢ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ及びＰｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）。さらなる説明については、米国特許第６，２５８，５６２号の実施例１及びＪｏｎｓｓｏｎら（１９９３）Ａｎｎ．Ｂｉｏｌ．Ｃｌｉｎ．５１：１９−２６；Ｊｏｎｓｓｏｎ、Ｕ．ら（１９９１）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １１：６２０−６２７；Ｊｏｈｎｓｓｏｎ、Ｂ．ら（１９９５）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｒｅｃｏｇｎｉｔ．８：１２５；及びＪｏｈｎｎｓｏｎ、Ｂ．ら（１９９１）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８：２６８）を参照のこと。
【００５７】
「Ｋｏｆｆ」という用語は、本明細書中で使用される場合、抗体／抗原複合体からの抗体の解離に対する解離速度定数を指すものとする。
【００５８】
「Ｋｄ」という用語は、本明細書中で使用される場合、特定の抗体−抗原相互作用の解離定数を指すものとする。
【００５９】
「ＩＣ５０」という用語は、本明細書中で使用される場合、例えば細胞毒性活性の中和などの関心のある最大生物学的エンドポイントの５０％を阻害するために必要とされる阻害剤の濃度を指すものとする。
【００６０】
「用量」という用語は、本明細書中で使用される場合、対象に投与されるＴＮＦα阻害剤の量を指す。
【００６１】
「投薬」は、本明細書中で使用される場合、治療目的（例えば、ＴＮＦα活性が有害である疾患の治療）を達成するための物質（例えば抗−ＴＮＦα抗体）の投与を指す。
【００６２】
「投薬計画」とは、ＴＮＦα阻害剤に対する治療スケジュール、例えば、長期間にわたる及び／又は一連の治療を通じた治療スケジュールを示す。ある実施形態において、投薬計画は、第０週での肺投与を介したＴＮＦα阻害剤の第一の用量、その後の隔週の投薬計画での肺投与を介したＴＮＦα阻害剤の第二の用量を投与することを含む。
【００６３】
「隔週投薬計画」、「隔週投薬」及び「隔週投与」という用語は、本明細書中で使用される場合、一連の治療を通じて治療目的を達成するために対象に物質（例えば抗−ＴＮＦα抗体）を投与するタイムコースを指す。隔週投薬計画には毎週投薬計画は含まれないものとする。好ましくは、物質は９から１９日ごと、より好ましくは１１から１７日ごと、さらに好ましくは１３から１５日ごと、最も好ましくは１４日ごとに投与される。ある実施形態において、隔週投薬計画は、治療の第０週に対象において開始される。ある実施形態において、隔週投薬には、第０週から開始され隔週で対象にＴＮＦα阻害剤の用量が投与される投薬計画が含まれる。ある実施形態において、隔週投薬には、ＴＮＦα阻害剤の用量が、ある一定期間、例えば、４週間、８週間、１６週間、２４週間、２６週間、３２週間、３６週間、４２週間、４８週間、５２週間、５６週間など、連続して隔週で対象に投与される投薬計画が含まれる。隔週投薬法は、ＵＳ２００３０２３５５８５（本明細書中に参照により組み込まれる）にも記載されている。
【００６４】
「複数変動用量」という用語は、治療処置のために対象に投与されるＴＮＦα阻害剤の様々な用量を含む。「複数変動投薬計画」又は「複数変動投薬療法」とは、一連の治療を通じた様々な時間点でＴＮＦα阻害剤の様々な量を投与することに基づく治療スケジュールを示す。複数変動投薬計画は、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ０５／１２００７及びＵＳ２００６０００９３８５（本明細書中に参照により組み込まれる）に記載されている。
【００６５】
「第二の薬剤と併用する第一の薬剤」という句における「併用（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」という用語は、第一の薬剤及び第二の薬剤の同時投与を含み、これは、例えば、同じ医薬的に許容可能な担体中で溶解もしくは混合され得るか又は第一の薬剤を投与してその後に第二の薬剤を投与するか又は第二の薬剤を投与してその後に第一の薬剤を投与し得る。従って、本発明は、併用療法の方法及び併用医薬組成物を含み、この場合、薬剤の一方又は両方が肺投与を介して送達され得る。
【００６６】
「併用療法（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という句における「同時（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ）」という用語は、第二の薬剤の存在下で薬剤を投与することを含む。「併用療法」には、第一、第二、第三又はさらなる薬剤が同時投与される方法が含まれる。併用療法にはまた、第一又はさらなる薬剤が第二又はさらなる薬剤の存在下で投与され、この場合、第二又はさらな薬剤が、例えば、先に投与されているものであり得る方法も含まれる。併用療法は、様々な動作主により段階的に実行され得る。例えば、ある動作主が第一の薬剤を対象に投与し得、第二の動作主が対象に第二の薬剤を投与し得、第一の薬剤（及びさらなる薬剤）が第二の薬剤（及びさらなる薬剤）の存在下での投与後である限り、投与段階は、同時に又はほぼ同時に又は時間をあけて行われ得る。動作主及び対象は同じ存在者（例えばヒト）であり得る。
【００６７】
「併用療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）」という用語は、本明細書中で使用される場合、２以上の治療物質、例えば抗ＴＮＦα抗体及び別の薬物の投与を指す。その他の薬物は抗ＴＮＦα抗体の投与と同時に、投与前に又は投与後に投与され得る。
【００６８】
「治療」という用語は、本発明の内容の中で使用される場合、ＴＮＦα活性が有害である疾患の治療のための、治療的処置ならびに予防的又は抑制手段を含むものとする。例えば、治療という用語には、疾病又は疾患の徴候を予防するか又は排除する、ＴＮＦα活性が有害である疾患の発症前又は発症後のＴＮＦα阻害剤の肺投与が含まれ得る。別の例として、症候及び／又は合併症及びＴＮＦα活性が有害である疾患に付随する障害に対処するための、ＴＮＦα活性が有害である疾患の臨床症状後のＴＮＦα阻害剤の投与には、疾患の「処置」が含まれる。さらに、臨床症状及び／又は合併症の発症後の薬剤の肺投与は、投与が疾病又は疾患の臨床パラメーター及びおそらく疾病の改善に影響を与えるように展開しており、ＴＮＦα活性が有害である疾患の「処置」を含む。
【００６９】
「治療の必要がある」者には、疾病又は疾患が予防されるべき者を含む、ＴＮＦα活性が有害である疾患に既に罹患している哺乳動物、例えばヒトが含まれる。
【００７０】
本発明の様々な態様は、本明細書中でさらに詳細に述べる。
【００７１】
ＩＩ．肺投与のための方法及び組成物
ＴＮＦα阻害剤、例えばＴＮＦα抗体の肺投与により、薬物送達のより伝統的な手段、例えば皮下及び静脈内、に対して有利な代替法がもたらされる。疾患の治療のためにＴＮＦα阻害剤を吸入することにより、対象は針を用いた注射に付随する疼痛を回避することができるが、それでもなおＴＮＦα阻害剤の全身循環が達成され、その結果治療効果が得られる。
【００７２】
従って、本発明は、肺投与を介した、ＴＮＦα阻害剤、例えばＴＮＦα抗体の対象への投与のための、方法及び組成物に関する。本発明はまた、ＴＮＦαが有害である疾患が治療されるように、対象へのＴＮＦα阻害剤の肺送達を含む、ＴＮＦα活性が有害である疾患を有する対象を治療するための方法にも関する。
【００７３】
本発明はまた、ＴＮＦα阻害剤が治療上所望される血清レベルに達するように、ＴＮＦα阻害剤、例えばＴＮＦα抗体の肺送達が良好となる、ある種の薬物動態パラメーターも提供する。ある実施形態において、約４日以下のＴｍａｘとなるように、ＴＮＦα阻害剤、例えばＴＮＦα抗体が吸入を介して対象に送達される。別の実施形態において、ＴＮＦα阻害剤吸入の結果、ＴＮＦα阻害剤の最大血清濃度（Ｃｍａｘ）は少なくとも約２．３ｍｇ／Ｌとなる。ある実施形態において、少なくとも約２．３ｍｇ／Ｌ、２．４ｍｇ／Ｌ、２．５ｍｇ／Ｌ、２．６ｍｇ／Ｌ、２．７ｍｇ／Ｌ、２．８ｍｇ／Ｌ、２．９ｍｇ／Ｌ、３．０ｍｇ／Ｌ、３．１ｍｇ／Ｌ、３．２ｍｇ／Ｌ、３．３ｍｇ／Ｌ、３．４ｍｇ／Ｌ、３．５ｍｇ／Ｌ、３．６ｍｇ／Ｌ、３．７ｍｇ／Ｌ、３．８ｍｇ／Ｌ、３．９ｍｇ／Ｌ、４．０ｍｇ／Ｌ、４．１ｍｇ／Ｌ、４．２ｍｇ／Ｌ、４．３ｍｇ／Ｌ、４．４ｍｇ／Ｌ、４．５ｍｇ／Ｌ、４．６ｍｇ／Ｌ、４．７ｍｇ／Ｌ、４．８ｍｇ／Ｌ、４．９ｍｇ／Ｌ及び５．０ｍｇ／Ｌ、５．１ｍｇ／Ｌ、５．２ｍｇ／Ｌ、５．３ｍｇ／Ｌ、５．４ｍｇ／Ｌ、５．５ｍｇ／Ｌ、５．６ｍｇ／Ｌ、５．７ｍｇ／Ｌ、５．８ｍｇ／Ｌ、５．９ｍｇ／Ｌ及び６．０ｍｇ／ＬのＣｍａｘが達成される。肺手段を介してＴＮＦα阻害剤を受容した対象の血漿中で、ＴＮＦα阻害剤、例えばヒトＴＮＦα抗体の治療レベルが得られる本発明において含まれるその他の薬物動態特性には、約４日以下のＴｍａｘ、約２から約４日のＴｍａｘ、少なくとも約０．９９％の絶対的バイオアベイラビリティー（Ｆ％）、約２．３から約５．９ｍｇ／ＬのＣｍａｘ及び少なくとも約２．３ｍｇ／ＬのＣｍａｘが含まれる。
【００７４】
本発明はまた、ＴＮＦα阻害剤の全身循環が達成されるような、対象へのＴＮＦα阻害剤の肺送達も含み、この場合、ＴＮＦα阻害剤は、中枢肺領域又は末梢肺領域の何れかに送達される。本発明の方法によると、ＴＮＦα阻害剤、例えばＴＮＦα抗体の肺投与を介した全身循環は、中枢肺領域、末梢肺領域の何れかを通じて又は両方の肺領域で達成され得る。従って、ある実施形態において、本発明は、ＴＮＦα阻害剤の全身循環が達成されるように、吸入を介して対象の中枢肺領域にＴＮＦα阻害剤を投与することを含む、対象におけるＴＮＦα阻害剤の全身循環を達成する方法に関する。別の実施形態において、本発明は、ＴＮＦα阻害剤の全身循環が達成されるように、吸入を介して対象の末梢肺領域にＴＮＦα阻害剤を投与することを含む、対象におけるＴＮＦα阻害剤の全身循環を達成する方法に関する。
【００７５】
ある実施形態において、対象によるＴＮＦα阻害剤の吸入は、ＴＮＦα阻害剤の全身循環を達成するために、対象の中枢肺領域を標的とする。研究から、肺気道からのＦｃ融合タンパク質の担体介在性全身吸収が可能であり得ることが示唆されている（Ｂｉｔｏｎｔｉら（２００４）ＰＮＡＳ  １０１：９７６３）。この吸収は、その特異的結合トランスポーター、新生児定常領域断片（Ｆｃ）受容体（ＦｃＲｎ）が介在する経細胞輸送であり、同時に、ＦｃＲｎ局在がより多いと思われる気管支気道からのものが顕著である（Ｂｉｔｏｎｔｉら（２００４））。ＷＯ０４／００４７９８（２００４）は、Ｅｐｏ−Ｆｃを含むＦｃ融合タンパク質の中枢肺領域へのエアロゾル送達を記載している。本発明は、ＴＮＦα阻害剤、即ちＴＮＦα抗体の良好な中枢気道送達を達成するための手段を記載しており、このようにして、ＴＮＦα抗体が対象に吸入により投与され得ることを示している。
【００７６】
ある実施形態において、ＴＮＦα阻害剤の全身循環を達成するために、対象によるＴＮＦα阻害剤の吸入は、対象の末梢領域を標的とする。末梢肺領域は、吸収に利用可能な表面積がより大きいので、吸入を介して送達される薬剤の吸収に有利であることが分かっている（Ｙｕら（１９９７）、Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  １４：３９５）。
【００７７】
Ｐ／Ｃ比は、末梢肺への薬剤の有効な投与の尺度としての浸透指数を表す。ある実施形態において、本発明は、約０．３のＰ／Ｃ比が達成されるようにＴＮＦα阻害剤が対象の中枢肺領域に分布する、ＴＮＦα阻害剤の全身循環を達成する方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、約１．３のＰ／Ｃ比が達成されるようにＴＮＦα阻害剤が対象の末梢肺領域に分布する、ＴＮＦα阻害剤の全身循環を達成する方法を提供する。
【００７８】
当業者にとって公知の適切な手段により肺投与を行い得る。ＴＮＦα阻害剤の肺投与には、吸入中の、対象の口腔への送達装置からの生物学的活性物質の投薬が必要である。本発明の目的に対して、使用される送達装置に依存して、医薬組成物の、水溶液又は非水溶液又は縣濁液形態又は固体又はドライパウダー形態から得られる、エアロゾル又はその他の適切な製剤の吸入を介して、ＴＮＦα阻害剤を含む組成物が投与される。このような送達装置は、当技術分野で周知であり、以下に限定されないが、ネブライザー、定量吸入器及びドライパウダー吸入器又は、水溶液又は非水溶液又は縣濁液形態又は固体又はドライパウダー形態としての医薬組成物の投薬を可能にする、何らかのその他の適切な送達機構が含まれる。
【００７９】
中枢及び／又は末梢肺領域への標的送達を含む、肺投与を介した、対象へのＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分を含むＴＮＦα阻害剤を送達するための方法には、以下に限定されないが、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）、定量吸入器（ＭＤＩ）装置及びネブライザーが含まれる。
【００８０】
ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）装置
ある実施形態において、ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分を含むＴＮＦα阻害剤は、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）を通じて対象に送達される。ＤＰＩは、ミストの代わりに肺へドライパウダーを送達するために対象の吸入を用いて、固体又は乾燥粉末形態のＴＮＦα阻害剤などの薬剤を送達するために使用される。ＤＰＩは、直接対象の肺に行くようにＴＮＦα阻害剤を吸い込む（吸入する）ために使用される。ＤＰＩは、噴射剤不含装置であり、この場合、送達用の薬剤は、当技術分野で公知の適切な担体と混合される。ＤＰＩ装置で使用される薬剤の単位用量は、硬カプセルのドライパウダーブリスターディスクであることが多い。ＤＰＩは、噴霧乾燥、噴霧凍結乾燥及び微粒化造粒製剤を含む、吸入される、分散性の安定なドライパウダー製剤を生成させる。ＤＰＩ装置は、インスリン、インターフェロン（ＩＦＮ）及び成長ホルモン（ＧＨ）を含む巨大分子薬剤を送達するために使用されている。
【００８１】
ＤＰＩ装置の例には、以下に限定されないが、次のもの：
カプセルから多孔性粉末を送達する小型の呼吸活性化システムを含むＡＩＲ（Ｒ）吸入器（Ａｌｋｅｒｍｅｓ）（ＷＯ９９／６６９０３及びＷＯ００／１０５４１参照）を含む。多孔性粒子は、１から５μｍの空気力学径を有し、噴霧乾燥により調製される。ＡＩＲＴＭ吸入器は、アルブテロール、エピネフリン、インスリン及びｈＧＨを送達するために使用されてきた。
【００８２】
ＴｕｒｂｏＨａｌｅｒ（Ｒ）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）もまた、本発明の方法において使用され得るＤＰＩであり、ＥＰ特許０７９９０６７（本明細書中に参照により組み込まれる）に記載されている。このＤＰＩ装置は、薬物製剤の最大２００回分の用量をもたらし、数ミリグラムから０．５ｍｇの範囲の用量をもたらす、複数回投与リザーバー付きの吸気流で駆動する複数回投与ドライパウダー吸入器である。ＴｕｒｂｏＨａｌｅｒＴＭの例には、喘息の１日１回又は２回の維持療法に対して指示される、ブデソニド、抗炎症糖質コルチコステロイドを送達するＰｕｌｍｉｃｏｒｔ（Ｒ）（Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ（Ｒ）ＴｕｒｂｕＨａｌｅｒも）、喘息の１日１回又は２回の維持療法に対する長期の即効性β２−アゴニストであるＯｘｉｓ（Ｒ）（ホルモテロール）及び１つの吸入器中にコルチコステロイドであるブデソニド及び即効性及び長時間作用型気管支拡張剤ホルモテロールを含有するＳｙｍｂｉｃｏｒｔ（Ｒ）（ブデソニド／ホルモテロール）が含まれる。
【００８３】
ＥｃｌｉｐｓｅＴＭ（Ａｖｅｎｔｉｓ）は、製剤最大２０ｍｇを送達することができる呼吸駆動性の再利用可能なカプセル装置に相当する。患者が吸入するときに、回転ボールが粉末の離散を促進するボルテックスチャンバーに、粉末がカプセルから吸い取られる（ＵＳ６２３０７０７及びＷＯ９５０３８４６参照）。
【００８４】
本発明の方法及び組成物において使用され得る別のＤＰＩ装置には、正確な用量計量と装置中での良好な分散を組み合わせ、１ヵ月間の治療を扱い易くする、Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ（Ｒ）（Ａｖｅｎｔｉｓ）、数値の用量カウンター付きの別個のポケットサイズの装置、用量採取インジケーター及びロックアウト機構が含まれる。この装置は製剤最大２０ｍｇを送達することができる。Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ（Ｒ）はＵＳ５６７８５３８及びＷＯ２００４０２６３８０に記載されている。
【００８５】
本発明の方法及び組成物で使用され得る別のＤＰＩ装置には、Ｂａｎｇ  Ｏｌｕｆｓｅｎ呼吸起動型吸入器が含まれ、これは、最大６０回用量のブリスターストリップを用いた呼吸起動型吸入器である。新規の駆動性機構による吸入の間のみ、投与が可能になる。この装置には用量カウンターが備えられており、多くの場合、全用量が使用された後に廃棄される（ＥＰ１５２２３２５参照）。
【００８６】
ＷＯ９４／１９０４２（Ｂｅｓｐａｋ）に記載の活性ＤＰＩ（下記記載のＭＤＩとしても使用可能）には、粉末及びエアロゾルを微細／粒子／ミストにするための、複数の炭素繊維ブラシ、剛毛状電極を使用するユニットをそれ自身含有する携帯用装置が含まれる。患者が吸入する際、１から１０キロボルトが電極を通過して粉末／エアロゾルを分散させる。放電を開始するために、通路の気圧の変化に反応して曲がり、それにより感知される吸入を表すシグナルを生成する、圧電膜からなる呼気センサーが使用される。
【００８７】
ＨａｎｄｉＨａｌｅｒ（Ｒ）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  ＧｍｂＨ）は、単回投与ＤＰＩ装置であり、カプセル中の製剤最大３０ｍｇを送達し得る（ＷＯ２００４０２４１５６参照）。この装置の例は、肺へ１８ｍｃｇ用量のうち３．６ｍｃｇを送達するＳｐｉｒｉｖａ（Ｒ）（チオトロピウム臭化物）である。
【００８８】
ＰＡＤＤ  ＤＰＩ（Ｂｒｉｔａｎｎｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、最大１００ｍｇの製剤を送達することができる加圧エアロゾルドライパウダー送達装置である。この系は、微粉の形態で調製される、表面活性リン脂質、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）及びホスファチジルグリセロール（ＰＧ）からなる新規製剤を使用する。ＰＡＤＤ装置は、噴射剤で作動する装置で可能な最大搭載量をもたらす（ＵＳ６４８２３９１参照）。
【００８９】
本発明の方法及び組成物において使用され得る別のＤＰＩ装置には、呼吸起動型の複数回投与（１００回用量）ドライパウダー吸入器（ＵＳ５３５１６８３参照）である、Ｐｕｌｖｉｎａｌ（Ｒ）吸入器（Ｃｈｉｅｓｉ）が含まれる。薬物のドライパウダーは、１００回目の用量が送達されたことを示すための透明で明確な印のあるリザーバーに保管される。Ｐｕｌｖｉｎａｌ吸入器は、サルブタモール（Ｂｕｔｏｖｅｎｔ（Ｒ）Ｐｕｌｖｉｎａｌ（Ｒ））、ベクロメタゾン（Ｃｌｅｎｉｌ（Ｒ）Ｐｕｌｖｉｎａｌ（Ｒ））ならびにブデソニド及びホルモテロールなどの呼吸器薬を送達するために使用されてきた。
【００９０】
本発明の方法及び組成物において使用され得るさらに別のＤＰＩ装置には、ＮＥＸＴ  ＤＰＩＴＭが含まれ、これは、複数回投与能、湿気防止及び用量カウントを特徴とする装置である。この装置は、方向（上下逆）にかかわらず、正確な呼吸量に到達した場合のみ、使用することができる（ＥＰ１１９６１４６、ＵＳ６５２８０９６、ＷＯ０１７８６９３、ＷＯ００５３１５８参照）。
【００９１】
ＤｉｒｅｃｔＨａｌｅｒＴＭ（Ｄｉｒｅｃｔ−Ｈａｌｅｒ  Ａ／Ｓ）もまた本発明の方法及び組成物で使用され得る（ＵＳ５，７９７，３９２号参照）。この装置は、ポリプロピレン製の、単回投与の、前計量された、前もって充填された、使い捨てＤＰＩ装置である。この装置は、ストローに似ており、ブデソニド及びホルモテロールの製剤を送達するために使用されてきた、７２ｍｍの長さの透明な単回投与ＤＰＩ装置である。
【００９２】
Ａｃｃｕｈａｌｅｒ／ＤｉｓｋｕｓＴＭ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）は、湿気を防止するための二重ホイルブリスターストリップに含有される、最大６０回まで使用できる使い捨ての小型ＤＰＩ装置である（ＧＢ２２４２１３４参照）。これは、プロピオン酸フルタカゾン（ｆｌｕｔａｃａｓｏｎｅ）／サルメテロールキシナホ酸塩、プロピオン酸フルタカゾン（ｆｌｕｔａｃａｓｏｎｅ）、サルメテロールキシナホ酸塩及びサルブタモールを送達するために使用されてきた。
【００９３】
さらに、方法には、最大１４個のカプセルを保持する、カプセルを基にした、再充填可能で再利用可能な受動ドライパウダー吸入器であるＦｌｏｗＣａｐｓ（Ｒ）（Ｈｏｖｉｏｎｅ）が含まれ得る。ＦｌｏｗＣａｐｓ（Ｒ）は、ペン型であり、約１１ｃｍの長さで２ｃｍ直径のものである。吸入器そのものは防湿性である（ＵＳ５６７３６８６参照）。
【００９４】
ある実施形態において、本発明で使用されるＤＰＩ装置はＣｌｉｃｋｈａｌｅｒ（Ｒ）（Ｉｎｎｏｖａｔａ  ＰＬＣ）であり、これは、大型のリザーバー呼吸活性型複数回投与用装置である（ＵＳ５４３７２７０参照）。これは、サルブタモール（Ａｓｍａｓａｌ（Ｒ））、ベクロメタゾン（Ａｓｍａｂｅｃ（Ｒ））及びプロカテロール塩酸塩水和物（Ｍｅｐｔｉｎ（Ｒ））ならびにブデソニド及びホルモテロールを含む様々な薬物とともに喘息及びＣＯＰＤを治療するために使用される。本発明において使用され得るリザーバーを含む別のＤＰＩ装置には、固定された併用療法複数回投与用ＤＰＩであるＤｕｏｈａｌｅｒ（Ｒ）（Ｉｎｎｏｖａｔａ  ＰＬＣ）（ＷＯ０１３９８２３参照）が含まれる。これは、薬物が同じ呼吸で患者に送達される個別の計量チャンバーに２種類の個別の製剤を与える２つの個別のリザーバーを有し；このアプローチにより、同時処方の問題が解決される。従って、Ｄｕｏｈａｌｅｒ（Ｒ）は、喘息及びＣＯＰＤに対する固定された併用療法に対して理想的に適合している。
【００９５】
ある実施形態において、本発明で使用されるＤＰＩ装置は、Ｓ２単位用量（Ｉｎｎｏｖａｔａ  ＰＬＣ）であり、これは、高濃度の幅広い範囲の治療剤の送達に対する、再使用可能な又は使い捨ての単位用量ＤＰＩである。この分散機構は、患者の肺への良好な薬物送達、全身薬物送達に特に有益である特性を確保するために必要な患者の労作が最小となることである。Ｓ２は、使用が容易であり、受動エンジンを有するので電池又は電力源が必要ない（ＡＵ３３２０１０１参照）。
【００９６】
本発明の方法及び組成物で使用され得るさらに別のＤＰＩ装置は、呼吸起動型及び流速依存性である複数回投与（最大２００回）ＤＰＩ装置である、Ｔａｉｆｕｎ（Ｒ）ＤＰＩ（ＬＡＢ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を含む。この装置は、一定投与のための特許取得済み容積測定容量計量システムと連結されるユニークな湿気調節薬物リザーバーからなる（ＵＳ６１３２３９４参照）。
【００９７】
ある実施形態において、本発明で使用されるＤＰＩ装置は、取り込みセクション、混合セクション及びマウスピースを含むＭｅｄＴｏｎｅ（Ｒ）（Ｍａｎｎｋｉｎｄ  Ｃｏｒｐ．、ＷＯ０１０７１０７参照）である。マウスピースは、混合セクションにスイベル連結により連結される。取り込みチャンバーは、装置を通じた空気の流れを調節するためのテーパーピストン棒及びばね及び１以上のブリードスルー（ｂｌｅｅｄ  ｔｈｒｏｕｇｈ）開口部を備えるピストンを含む。混合セクションは、ドライパウダー薬剤を含有する穴のあるカプセルを保持し、さらに、取り込みセクションがマウスピースに対してある一定の角度になった際にカプセルを開閉させる。混合セクションは、混合チャンバーを通過する空気がサイクロン様に流れるようにするためのベンチュリ（流量調節）チャンバーである。マウスピースは、舌押しへら及び、ＤＰＩが正しい位置にあることを使用者に知らせる、使用者の唇に接触する突出部を含む。糖尿病の治療のために使用されるＴｅｃｈｎｏｓｐｈｅｒｅ（Ｒ）Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｓｙｓｔｅｍは、インスリンのドライパウダー  Ｔｅｃｈｎｏｓｐｈｅｒｅ（Ｒ）製剤（ＵＳ２００４０９６４０３参照）及び、粉末が深部肺に吸入されるＭｅｄＴｏｎｅ（Ｒ）吸入器から構成される。微粒子状で送達させようとする薬物の粉末製剤の大きさは、０．５から１０ミクロンの範囲であり、好ましくは、２から５ミクロンの範囲であり、６．４を超えるｐＨで薬物を放出する物質から形成される。
【００９８】
本発明の方法及び組成物において使用され得るさらに別のＤＰＩ装置には、ＸｃｅｌｏｖａｉｒＴＭ（Ｍｅｒｉｄｉｃａ／Ｐｆｉｚｅｒ）が含まれ、６０回分の前計量された５−２０ｍｇの範囲の密封用量を特徴とする。この装置は、４０℃／７５％ＲＨの加速条件下で湿気防止機能がある。この分散系の微粒子画分送達は最大であり、最大５０％の微粒子質量に達する。
【００９９】
本発明の方法及び組成物で使用され得るさらに別のＤＰＩ装置には、アルミニウムブリスター（単回又は複数回用量）中の薬物粉末（低又は高分子、原液のままの化学物質又は最大３ｍｇ薬物の、薬物及びラクトースの混合物）を分散させるために圧電振動子（超音波周波数）を使用する小型電子ＤＰＩ装置であるＭｉｃｒｏＤｏｓｅ（Ｒ）ＤＰＩ（ＭｉｃｒｏＤｏｓｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）（ＵＳ６０２６８０９参照）が含まれる。インスリンの肺送達ためにこれが使用されてきた。
【０１００】
ある実施形態において、本発明で使用されるＤＰＩ装置は、包装から粉末を効率的に取り出し、粒子を破壊し深部肺送達に適切なエアロゾル霧を生成させるように設計されたＮｅｋｔａｒ  Ｐｌｕｍｏｎａｒｙ吸入器（Ｒ）（Ｎｅｋｔａｒ）である（ＡＵ４０９０５９９、ＵＳ５７４０７９４）。これは、エアロゾル化粒子を患者の呼吸中に深部肺へと装置から輸送することができるよう設計されており、喉及び上気道での損失が少ない。粉末をエアロゾル化するために、圧縮ガスが使用される。このＤＰＩ装置は、Ｅｘｕｂｅｒａ（Ｒ）吸入型インスリン（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ及びＮｅｋｔａｒ）において、ならびに、トブラマイシン、ロイプロリド及び１本鎖抗体を投与するために使用される。
【０１０１】
本発明には、パームサイズであり、使いやすく、Ｎｅｋｔａｒ  Ｐｌｕｍｏｎａｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｒ）と組み合わせて使用される場合に、標準的カプセルからの投与に都合がよく、速度に依存せずに肺沈着される、Ｎｅｋｔａｒドライパウダー吸入器（Ｒ）（Ｎｅｋｔａｒ）も含まれる（ＵＳ２００３０９４１７３参照）。大きな又は小さい分子の何れにも適切である、Ｎｅｋｔａｒ  ＤＰＩは、大量の搭載量に理想的である（２−５０ｍｇ）。この使い捨て装置は、短期間の使用に対して設計されている。この装置は、嚢胞性線維症の患者での気道感染症（ｌｉｎｇ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）に対するトブラマイシン吸入粉末及び真菌感染症の治療のための吸入用アンフォテリシンＢを送達するために使用されてきた。
【０１０２】
本発明には、粉末製剤をエアロゾル化するために圧電膜及び非線形振動を使用する、アクティブＤＰＩであるＯｒｉｅｌＴＭＤＰＩも含まれる（ＷＯ０１６８１６９参照）。
【０１０３】
さらに、ＥａｓｙＨａｌｅｒ（Ｒ）（Ｏｒｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａ）は、本発明の方法及び組成物において使用され得る。ＥａｓｙＨａｌｅｒ（Ｒ）は、肺及び鼻腔送達用の複数回投与用ドライパウダー吸入器であり、局所肺送達に対する性能が良好であるが（ＷＯ０２１０２４４４参照）、感受性の高い薬物に対して湿気防止機能がない。ＥａｓｙＨａｌｅｒ（Ｒ）には、Ｂｅｃｌｏｍｅｔ  ＥａｓｙＨａｌｅｒ（Ｒ）／Ａｔｏｍｉｄｅ  ＥａｓｙＨａｌｅｒ（Ｒ）（二プロピオン酸ベクロメタゾン）及びＢｕｖｅｎｔｏｌ  ＥａｓｙＨａｌｅｒ（Ｒ）／Ｓａｌｂｕ  ＥａｓｙＨａｌｅｒ（Ｒ）（サルブタモール）が含まれる。
【０１０４】
本発明にはまた、ＣＦＣ不含ドライパウダー吸入のためのＭＡＧ（機械的エアロゾル生成）技術を使用するＪｅｔｈａｌｅｒ（Ｒ）（Ｐｌｕｍｏｔｅｃ）も含まれる。ＭＡＧ技術は、機械的エアロゾル生成の原理に基づき、この場合、吸入に対する投薬量が高度圧縮固形物から機械的に生成される。Ｊｅｔｈａｌｅｒ（Ｒ）は、ブデソニド（ブデソニド−ｒａｔｉｏｐｈａｒｍ（Ｒ））を送達するために使用されてきた。
【０１０５】
本発明の方法及び組成物において使用され得るさらに別のＤＰＩ装置には、所定の吸気流速に達すると用量を送達する単回投与装置である、Ａｃｃｕ−ＢｒｅａｔｈｅＴＭ単回投与ＤＰＩ（Ｒｅｓｐｉｒｉｃｓ）が含まれる（ＷＯ０３０３５１３７、ＵＳ６５６１１８６参照）。このＤＰＩ装置は、新規のデュアルカプセルパッケージング系を用いて複数の製剤を送達させることができる。
【０１０６】
本発明にはまた、粉末２５−５０ｍｇを保持することができるＡｃｌａｒ／ＰＶＣ湿気防止ブリスターカートリッジを使用し（それぞれ３０回分及び１５回分装置）、同時に２種類の異なる薬物製剤を保持し送達させることができる、Ａｃｕ−ＢｒｅａｔｈｅｒＴＭ複数回投与用ＤＰＩ（Ｒｅｓｐｉｒｉｃｓ）も含まれる（ＵＳ６５６１１８６参照）。この装置は、所定の吸気流速に達すると薬物を放出するようにする、ｉ−ＰｏｉｎｔＴＭ技術を使用する。流速（出荷時設定）を調整することにより、薬物送達を下又は上気道の何れかに標的化することができる。この装置はまた、集積量カウンターも有する。
【０１０７】
本発明には、優れた用量カウント機能がある複数回投与用装置であり、１４−２００回の作動が可能である、Ｔｗｉｓｔｈａｌｅｒ（Ｒ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）も含まれる（ＵＳ５８２９４３４）。この製剤は、乾燥剤を含有するカートリッジ中に包装される。このＤＰＩ装置を含む製品には、Ａｓｍａｎｅｘ  Ｔｗｉｓｔｈａｌｅｒ（モメタゾンフロ酸エステル）が含まれる。
【０１０８】
本発明の方法及び組成物で使用され得る別のＤＰＩ装置には、単回使用又は交換可能カートリッジ中に最大３００回分の用量を含有する複数回投与用装置である、ＳｋｙｅＨａｌｅｒ（Ｒ）ＤＰＩ（ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ）が含まれる（ＵＳ６１８２６５５、ＷＯ９７／２０５８９参照）。この投薬機構により、２００ｍｃｇから５ｍｇで個々の用量を操作することができる。この装置は、呼吸により作動し、呼吸と動作とを協調させる必要はない。このＤＰＩ装置は、Ｆｏｒａｄｉｌ  Ｃｅｒｔｉｈａｌｅｒ（Ｒ）（フマル酸ホルモテロール）に含まれる。
【０１０９】
本発明にはまた、用量カウンター付きの最充填可能な複数回投与用の呼吸起動型ドライパウダー吸入器であるＮｏｖｏｌｉｚｅｒ（Ｒ）（Ｍｅｄａ  ＡＢ）も含まれる（ＵＳ５８４０２７９、ＵＳ６０７１４９８、ＷＯ９７００７０３）。この装置は、最大３００回分の単回投与に対するバルク薬物粉末を含有するレフィルカートリッジとともに使用される。Ｎｏｖｏｌｉｚｅｒは、次のものに含まれる：ブデソニド２００μｇ  Ｎｏｖｏｌｉｚｅｒ（Ｒ）；サルブタモール１００μｇＮｏｖｏｌｉｚｅｒ（Ｒ）；ホモテロール（Ｆｏｍｏｔｅｒｏｌ）Ｎｏｖｏｌｉｚｅｒ（Ｒ）；ブデソニドＮｏｖｏｌｉｚｅｒ（Ｒ）４００μｇ。
【０１１０】
本発明の方法及び組成物で使用され得る別のＤＰＩ装置にはブリスター吸入器ＴＭ（Ｍｅｄａ  ＡＢ）が含まれるが、これは、用量カウンター付きのレフィル可能な複数回投与用の、呼吸起動型ドライパウダー吸入器である（ＵＳ５８８１７１９、ＷＯ９７０２０６１）。この装置は、最大３００回分の単回投与に対するバルク薬物粉末を含有するレフィルカートリッジとともに使用される。この装置は、感湿性化合物（例えばタンパク質及びペプチド）を送達することができる。
【０１１１】
その他のＤＰＩ装置には、ＳｐｉｎＨａｌｅｒ（Ｒ）（Ａｖｅｎｔｉｓ及びＲｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ；気管支喘息の治療のためのクロモグリク酸ナトリウムを含む、微粉化薬物を保持するためのゼラチンカプセルを使用する単回投与用吸入器）、単位用量ＤＰＩ（Ｂｅｓｐａｋ；粉末化薬物の単回単位用量を送達するための装置であり、この装置は、キャニスター／リザーバー、吸入バルブ、膜、プランジャー及び穿孔チップ中で粉末化薬物製剤を含有する；ＵＳ２００３１７８４４０参照）、局所肺送達のためのＤｉｓｋＨａｌｅｒ（Ｒ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ；複数回投与用装置（４−８回投与）−ＵＳ５，０３５，２３７参照）、カプセルを使用する使い捨て装置であるＲｏｔｏｈａｌｅｒ（Ｒ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（ＵＳ５６７３６８６、ＵＳ５８８１７２１参照）；ＬＡＢＨａｌｅｒ（Ｒ）（ＬＡＢ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ；ドライパウダー薬用の呼吸起動型の使い捨て単回投与用吸入装置であり、送達エリアとマウスピースとの間の空気孔（空気／粉末ミキサー）からなる１つの部品から構成される。）；ＡｉｒＭａｘＴＭ（Ｉｖａｘ；使用者がバネで留められたボタンを押した際に少量の空気が圧縮されることにより用量が計量される、複数回投与リザーバー吸入器；ＵＳ５５０３１４４参照）；カプセル中に薬物が保管され、ＴＥＦＬＯＮ（登録商標）加工された鋼性のピンでカプセル壁に孔を開けることによって放出される単回投与用のドライパウダー吸入器である、ＡｅｒｏｌｉｚｅｒＴＭ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＵＳ６４８８０２７、ＵＳ３９９１７６１参照）；Ｒｅｘａｍ  ＤＰＩ（Ｒｅｘａｍ  Ｐｈａｒｍａ；ＵＳ５６５１３５９及びＥＰ０７０７８６２参照；カプセルでの使用のために設計された単回投与用の再使用可能な装置）；ビーズ吸入器複数回投与用（Ｖａｌｏｉｓ；ＷＯ００３５５２３、ＵＳ６０５６１６９、ＵＳ２００５０８７１８８；Ｅｌａｎ／Ｄｕｒａ／Ｑｕａｄｒａｎｔからのライセンス取得装置エンジンに基づく複数回投与用ＤＰＩ肺送達装置）；Ａｓｐｉｒａｉｒ（Ｒ）（Ｖｅｎｔｕｒａ；ＷＯ０２／０８９８８０；肺からの全身送達適用のために、ドライパウダー製剤の最大５ｍｇをエアロゾル化するために低圧空気を使用する単回投与用呼吸起動型ＤＰＩ）；及びＧｙｒｏｈａｌｅｒ（Ｒ）（Ｖｅｎｔｕｒａ；ＧＢ２４０７０４２；肺への薬物の局所送達のための一口用量（ｏｎｅ  ｍｏｕｔｈ’ｓ  ｄｏｓｅ）でのブリスターのストリップを含有する電源なしの使い捨てＤＰＩ）が含まれる。
【０１１２】
本明細書中の方法に従う使用に適切な市販のドライパウダー吸入器のその他の例には、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（Ｒ）粉末吸入器（Ｆｉｓｏｎｓ）及びＶｅｎｔｏｌｉｎ（Ｒ）Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（Ｒ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が含まれる。ＷＯ９３／００９５１、ＷＯ９６／０９０８５、ＷＯ９６／３２１５２及び米国特許第５，４５８，１３５号、同第５，７８５，０４９号及び同第５，９９３，７８３号（参照により本明細書中に組み込まれる）に記載のドライパウダー送達装置も参照のこと。
【０１１３】
ある実施形態において、本発明は、対象へのＴＮＦα阻害剤の肺投与のためのドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）装置が提供されるが、このＤＰＩ装置は、ＴＮＦα阻害剤を含む吸入可能粉末又はドライパウダー組成物を含むリザーバーと、吸入を介して吸入可能粉末又はドライパウダー組成物を対象に導入するための手段と、を含む。本発明はまた、ＴＮＦα阻害剤を含む吸入可能粉末も提供し、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）を介して対象に投与される。
【０１１４】
本発明で使用されるＤＰＩ装置は単回投与用又は複数回投与用吸入器の何れかであり得る。さらに、本発明で使用されるＤＰＩ装置はまた前計量型又は装置計量型の何れかでもあり得る。
【０１１５】
定量吸入器（ＭＤＩ）装置
ある実施形態において、ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分を含むＴＮＦα阻害剤は、定量吸入器（ＭＤＩ）装置を通じて対象に送達される。ＭＤＩ装置は、肺へ再現可能な計量薬物用量を送達するために噴射剤を使用し、薬物又は薬剤、噴射剤（例えばヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ））、界面活性剤（例えばホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、リソホスファチジルコリン、ホスファチジン酸、トリグリセリド、モノグリセリド、大豆レシチン、脂肪酸及びアルキル−ポリグリコシド）及び溶媒を含む。ＭＤＩ装置は、キャニスター、絞り弁及びスペーサーを含む小型の加圧型ディスペンサーであることが多い。ＭＤＩ装置により投与される用量は、一般にｍｇ単位であり、約２５から１００ｍＬの体積の範囲である。さらに、ＭＤＩ装置は、それらに不正開封防止装置が付いている場合有利である。
【０１１６】
ＣＦＣ不含ＭＤＩ産物の例には、Ａｌｂｕｔｅｒｏｌ（Ｒ）ＨＦＡ（Ｉｖａｘ）、Ａｔｒｏｖｅｎｔ（Ｒ）−ＨＦＡ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（Ｒ）−ＨＦＡ（３Ｍ）、Ｆｌｏｖｅｎｔ（Ｒ）−ＨＦＡ（ＧＳＫ）、Ｑｖａｒ（Ｒ）（３Ｍ）、Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（Ｒ）ＨＦＡ（ＧＳＫ）、Ｘｏｐｅｎｅｘ（Ｒ）ＨＦＡ（３Ｍ／Ｓｅｐｒａｃｏｒ）、Ｓａｌａｍｏｌ  Ｅａｓｉ−Ｂｒｅａｔｈｅ（Ｒ）ＣＦＣ不含（Ｉｖａｘ）、Ｂｅｒｏｔｅｃ（Ｒ）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｂｅｒｏｄｕａｌ（Ｒ）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｉｎｔａｌ（Ｒ）Ｆｏｒｔｅ（Ｒｈｏｎｅ／Ａｖｅｎｔｉｓ）及びＳｅｒｅｔｉｄｅ（Ｒ）ＥｖｏＨａｌｅｒ（Ｒ）（ＧＳＫ）が含まれる。
【０１１７】
ＭＤＩ装置の例には、以下に限定されないが、次のものが含まれる。
【０１１８】
ある実施形態において、本発明は、対象へのＴＮＦα阻害剤の肺投与のためのＭＤＩ装置を提供するが、このＭＤＩ装置はＡｕｔｏＨａｌｅｒ（Ｒ）（３Ｍ）（ＵＳ６１２０７５２参照）である。治療薬を送達するために使用されているＡｕｔｏＨａｌｅｒ（Ｒ）装置の例には、Ａｅｒｏｂｉｄ（Ｒ）（フルニソリド）、Ａｌｕｐｅｎｔ（Ｒ）（硫酸メタプロテレノール）、Ａｔｒｏｖｅｎｔ（Ｒ）／Ａｔｏｖｅｎｔ（Ｒ）−ＨＦＡ（臭化イプラトロピウム）、Ｃｏｍｂｉｖｅｎｔ（Ｒ）（硫酸アルブテロール／臭化イプラトロピウム（ｉｐａｔｒｏｐｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ））、ＭａｘＡｉｒ（Ｒ）ＡｕｔｏＨａｌｅｒ（Ｒ）（酢酸ピルブテロール）、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（Ｒ）−ＨＦＡ（硫酸アルブテロール）、Ｑｖａｒ（Ｒ）（ジプロピオン酸ベクロメタゾン）及びＸｏｐｅｎｅｘ（Ｒ）ＨＦＡ（レバルブテロール塩酸塩）が含まれる。
【０１１９】
本発明の方法及び組成物で使用され得る別のＭＤＩ装置には、患者の調整及び送達を促進するためのＭＤＩとの使用のための呼吸起動型アクセサリー装置であるＭＤ  ＴｕｒｂｏＴＭ（Ａｃｃｅｎｔｉａ  Ｂｉｏ）を含み、これは、処方定量吸入器の９０％超を呼吸起動型の用量カウント吸入器に変換することができる。その特性には、ＭＤＩ作動を患者の呼吸と協調させるｉ−Ｐｏｉｎｔ技術（所定の吸気圧で作動）；吸入器に残存する投与回数を追跡するための用量カウント機構；それが現在承認されているＭＤＩ製品の複数を受け入れることができるような多用途性；及び用量送達のための使い易い２段階操作が含まれる。
【０１２０】
ある実施形態において、本発明は、対象へのＴＮＦα阻害剤の肺投与のためのＭＤＩ装置を提供するが、このＭＤＩ装置は、機械弁／バルーンにより制御されるＭＤＩのための連続吸入フロー装置であるＷａｔｃｈＨａｌｅｒ（Ｒ）（Ａｃｔｉｖａｅｒｏ  ＧｍｂＨ）である。この装置は、小児でのエアロゾル投与を改善するために吸入流速を低下させる。この特性には、機械弁により制御される連続吸入フロー；バルーンによる吸入体積の制限；胸郭内沈着が多いこと；投薬量が再現可能であること；単純に機械的に作動する非電子機器；及び吸入の視覚的制御が含まれる。
【０１２１】
ＥＺ  Ｓｐａｃｅｒ（Ｒ）もまた本発明の方法及び組成物において使用され得る。ＥＺ  Ｓｐａｃｅｒ（Ｒ）（ＡｉｒＰｈａｒｍａ）は、殆どの定量吸入器での使用のために設計された携帯用薬物送達系である。ＥＺ  Ｓｐａｃｅｒ（Ｒ）は、薬物が吸入された際に透明なリザーバーバッグが潰れるという、処置が完了したときの視覚的サインを有する。その特性には、潰れること−患者が正しく吸入しているということ及び患者がその薬物を受容しているという視覚的な合図を提供すること；携帯用で小型である−容易にポケットに収納できること；耐久性−少なくとも１年間使用を継続するように設計されていること；全ての定量吸入器に適合すること；マスクあり又はなしで利用可能であることが含まれる。
【０１２２】
ある実施形態において、Ａｓｍａｉｒ（Ｒ）（Ｂａｎｇ  ａｎｄ  Ｏｌｕｆｓｅｎ  Ｍｅｄｉｃｏｍ  ＡＳ）は、本発明において使用される。Ａｓｍａｉｒ（Ｒ）は、総合用量カウント装置及び補助点火装置（患者にとって使用し易くなる）を特徴とし、組み込まれたＭＤＩである。その特性にはまた、単回投与カウンターも含まれる。
【０１２３】
ある実施形態において、本発明は、粉末及びエアロゾルを微細な／霧状粒子に分散させるために複数の炭素繊維ブラシ、剛毛状電極を使用する装置である、電源なしのＤＰＩ／ＭＰＩ装置（Ｂｅｓｐａｋ）を含む（ＷＯ９４１９０４２参照）。患者が吸入すると、粉末／エアロゾルを分散させるために１から１０キロボルトが電極を通過する。通路の空気圧の変化に反応して曲がり、それにより吸入が感知されたというシグナルを生成する圧電膜から構成される呼吸センサーは、放電を開始するために使用される。加圧型調剤容器、計量チャンバーを定めるバルブ本体内で同軸上にスライド可能なバルブ軸を含むバルブとの組み立てのための計量バルブ、バルブ本体とバルブ軸との間の密閉のための内部及び外部シール及び加圧型調剤容器のネック部分に対する密閉のためのバルブ本体にあるガスケット、ここで内部シール、外部シール又はガスケットの少なくとも１つは、バルブ本体の少なくとも一部と共成形するものとして形成される。
【０１２４】
ある実施形態において、本発明は、対象へのＴＮＦα阻害剤の肺投与のためのＭＤＩ装置を提供し、このＭＤＩ装置は、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）からなる噴射剤中で溶液中に活性成分を含む計量エアロゾルを送達するための装置である（ＷＯ０１４９３５０；Ｃｈｉｅｓｉ参照）。
【０１２５】
本発明で使用され得るＭＤＩ装置のその他の例には、ＵＳ６，１７０，７１７（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＥａｓｉＢｒｅａｔｈ（Ｒ）ＭＤＩ（Ｉｖａｘ；ＷＯ０１９３９３３、ＵＳ５４４７１５０）；ＭＤＩ呼吸協調型吸入器及び呼吸起動型吸入器（Ｋｏｓ；ＣＡ２２９８４４８及びＷＯ２００４０８２６３３；呼吸協調型吸入器は、成形プラスチックから構成され、標準的キャニスターカートリッジ及びＨＦＡ噴射剤を用いたインスリンなどの生物物質の送達において使用される装置を受け入れるように設計されている。）；ＴｅｍｐｏＴＭ（ＭＡＰ  Ｐｈａｒｍａ；ＵＳ６０９５１４１、ＵＳ６０２６８０８及びＵＳ６３６７４７１；エアロゾル流調節チャンバーを提供する小型装置中に入れられた標準的エアロゾルＭＤＩキャニスター及び計量バルブ及び同調トリガー機構を使用するＭＤＩ）；ＸｃｅｌｏｖｅｎｔＴＭ（Ｍｅｒｉｄｉｃａ／Ｐｆｉｚｅｒ；ＷＯ９８５２６３４；用量カウンター機能も有する呼吸操作型装置）；及び高投薬量ＭＤＩ（Ｎｅｋｔａｒ  ＷＯ２００４０４１３４０；ＨＦＡ噴射剤を用いて処方薬物の２ｍｇから５ｍｇを送達させることができる装置；大用量を効率的にエアロゾル化することを可能にする作動中の低蒸気圧を補うためのさらなる圧力源（加圧器）を使用する装置：及びＷＯ０３０５３５０１に記載のＭＤＩ（Ｖｅｃｔｕｒａ；特定の直径（０．３０ｍｍ以下）のレーザードリル開口部がある作動装置を用いることにより、ＨＦＡ中の薬物溶液製剤の出力特性を最適化することを可能にする装置；作動装置により、高エタノール含量及び活性成分に対する高エタノール比率の溶液製剤を使用することができるようになり、従って、溶液製剤中の難溶性活性成分の使用が可能となり、実質的に低揮発性成分を含まない溶液製剤の使用が可能となる。）に記載のＭＤＩ吸入器が含まれる。
【０１２６】
従って、本発明はまた、対象へのＴＮＦα阻害剤の肺投与のための定量吸入器（ＭＤＩ）装置、ＴＮＦα阻害剤及び噴射剤を含むエアロゾルを含む加圧型キャニスターを含むＭＤＩ装置及び吸入を介して対象にエアロゾルを導入するための手段を含む。
【０１２７】
ネブライザー／液体吸入器
ある実施形態において、ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分を含むＴＮＦα阻害剤は、ネブライザー又は液体吸入器を用いて対象に送達される。一般に、ネブライザーは、吸入のための湿潤エアロゾル又はミストとして薬物を送達させるために圧縮空気を使用し、従って、薬物が水溶性であることが必要である。ネブライザー装置は、ＭＤＩ又はＤＰＩ装置と比較して比較的大きい用量を送達させることができ、深部肺（末梢肺領域）への送達に特に有効である。ジェットネブライザー（エアジェットネブライザー及び液体ジェットネブライザー）及び超音波ネブライザーを含むネブライザーの場合噴射剤は必要ない。
【０１２８】
ネブライザーの例には、ＡｋｉｔａＴＭ（Ａｃｔｉｖａｅｒｏ  ＧｍｂＨ）（ＵＳ２００１０３７８０６、ＥＰ１２５８２６４参照）が含まれる。ＡｋｉｔａＴＭは、患者の呼吸パターン全体にわたる完全な調整を可能にするＰａｒｉｓ’ｓＬＣ  Ｓｔａｒを基礎とする卓上ネブライザー吸入システム（Ｗｔ：７．５ｋｇ、ＢｘＷｘＨ：２６０ｘ１７０ｘ２７０）である。この装置は、肺及び肺末梢部への非常に高速の送達速度で１０分未満で溶液中の５００ｍｇの薬物を送達させることができる。霧状化される粒子の６５％は、５ミクロン以下であり、空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）は１．８ｂａｒで３．８ミクロンである。最小充填体積は２ｍＬであり、最大体積は８ｍＬである。吸気流（２００ｍＬ／秒）及びネブライザー圧（０．３−１．８ｂａｒ）はスマートカードにより設定される。この装置は、個々に、肺機能試験に基づき、各患者に対して調整され得る。
【０１２９】
本発明の方法及び組成物で使用され得るネブライザーの別の例には、Ａｅｒｏｎｅｂ（Ｒ）Ｇｏ／Ｐｒｏ／Ｌａｂネブライザー（ＡｅｒｏＧｅｎ）が含まれる。Ａｅｒｏｎｅｂ（Ｒ）ネブライザーは、ＯｎＱＴＭ技術、即ちに振動エレメントより囲まれた１，０００個を超える精密形成されたテーパー孔を含有するユニークなドーム型開口プレートからなる電子マイクロポンプ（直径３／８インチで非常に薄い）に基づく。Ａｅｒｏｎｅｂ（Ｒ）Ｇｏは家庭での使用のための携帯用ユニットであり、一方、Ａｅｒｏｎｅｂ（Ｒ）Ｐｒｏは、病院及び外来診療所での使用のための再使用可能及びオートクレーブ可能な装置であり、Ａｅｒｏｎｅｂ（Ｒ）Ｌａｂは、前臨床エアロゾル研究及び吸入実験で使用するための装置である。このシステムの特性には、エアロゾル液滴直径の最適化及びカスタマイズ化；呼吸器系内での標的化薬物送達を促進する、正確に液滴直径が制御された低速度エアロゾル送達；投薬の柔軟性；溶液もしくは懸濁液又は多目的ネブライザーでの使用のための市販の溶液中の薬物の固定体積を含有する特注の単回投与アンプルの調節；連続的、呼吸活性化又はプログラム可能であること；及び小児及び高齢者を含む幅広い患者のニーズに適用可能であること；一人又は複数の患者での使用が含まれる。
【０１３０】
ＡｅｒｏｃｕｒｒｅｎｔＴＭ（ＡｅｒｏｖｅｒｔＲｘ  ｃｏｒｐ）もまた本発明の方法及び組成物で使用され得る（ＷＯ２００６００６９６３参照）。このネブライザーは、使い捨てのプレフィルド又は使用者が充填する薬物カートリッジを備える携帯用のメッシュ式（ｖｉｂｒａｔｉｎｇ  ｍｅｓｈ）ネブライザーである。
【０１３１】
ＳｔａｃｃａｔｏＴＭ（Ａｌｅｘｚａ  Ｐｈａｒｍａ）もまた本発明の方法及び組成物で使用され得る（ＷＯ０３０９５０１２参照）。ＳｔａｃｃａｔｏＴＭ技術に対するキーポイントは、熱劣化のない薬物の気化であり、これは、薬物の薄膜を急速に加熱することにより達成される。薬物は、０．５秒未満で固形の薬物フィルムが蒸気に変換されるのに十分な温度に加熱される。この吸入器は、３種類のコア成分：加熱基板、基板を被覆する薬物の薄膜及び患者が吸入する気道からなる。この吸入器は、送達される最大用量が２０−２５ｍｇでありＭＭＡＤが１−２ミクロンの範囲である、呼吸起動型である。
【０１３２】
ＡＥＲｘ（Ｒ）（Ａｒａｄｉｇｍ）もまた本発明の方法及び組成物で使用され得る（ＷＯ９８４８８７３、ＵＳ５４６９７５０、ＵＳ５５０９４０４、ＵＳ５５２２３８５、ＵＳ５６９４９１９、ＵＳ５７３５２６３、ＵＳ５８５５５６４参照）。ＡＥＲｘ（Ｒ）は、ＡＥＲｘ（Ｒ）ストリップから製剤を吐き出すためのピストン機構を使用するハンドヘルド電池操作型装置である。この装置は、患者の吸気流を監視し、最適な呼吸パターンが達成された場合のみ始動する。この装置は、対象間の変動性２５％未満で、深部肺へ、放出用量として用量の約６０％及び放出用量の５０−７０％を送達することができる。
【０１３３】
本発明の方法及び組成物でも使用され得るネブライザー装置の別の例には、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（Ｒ）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ）が含まれる。Ｒｅｓｐｉｍａｔ（Ｒ）は、装置ベースをねじることにより起動される多用量リザーバーシステムであり、バネが圧縮され、薬物カートリッジから投薬チャンバーへ製剤の計量体積を運ぶ。装置が作動する際、バネが放たれ、投薬チャンバーへマイクロピストンを押し進め、ユニブロックを通じて溶液を押すが；このユニブロックは、２つの細密な出力ノズルチャネル付きのフィルター構造からなる。Ｒｅｓｐｉｍａｔ（Ｒ）により生成されるＭＭＡＤは２μｍであり、この装置は、呼吸器疾患を治療するために長年使用されている低用量薬物に適切である。
【０１３４】
ＴＮＦα阻害剤はまた、Ｃｏｌｌｅｇｉｕｍ  ＮｅｂｕｌｉｚｅｒＴＭ（Ｃｏｌｌｅｇｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａ）を用いて送達させることもできるが、これは、膜に沈着させられた薬物からなるネブライザーシステムである。この投薬形態は、再構成溶媒での再構成後に、Ｃｏｌｌｅｇｉｕｍネブライザーを用いて経口又は鼻腔吸入を通じて患者に投与される。
【０１３５】
本発明の方法及び組成物でも使用され得るネブライザー装置の別の例には、Ｉｎｓｐｉｒａｔｉｏｎ（Ｒ）６２６（Ｒｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓ）が含まれる。この６２６は、家庭でのケア用のコンプレッサーを基にしたネブライザーである。この６２６は、０．５から５ミクロンの間の粒子サイズを送達させる。
【０１３６】
本発明で使用されるネブライザーには、Ａｄａｐｔｉｖｅ  Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（Ｒ）技術（Ｒｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓ）が含まれ得、これは、このような患者の年齢、体格又は呼吸パターンの変動性にかかわらず、患者に正確で再現可能な吸入薬物用量を送達する。ＡＡＤ（Ｒ）システムは、吸気及び呼息中の圧変化を検出することにより、患者の呼吸パターンを監視するためのハンドピース内に電子機器及びセンサーを組み込む。このセンサーは、吸気の最初の部分の間に、薬物のエアロゾル送達を送り出すタイミングを判定する。治療中、センサーは、先行する３回の呼吸を監視し、患者の吸気及び呼息パターンに適応させる。ＡＡＤ（Ｒ）システムでは、薬物を送達するのは、マウスピースを通じて患者が呼吸している時のみなので、これらの装置により、患者が薬物を浪費することなく処置を中断することが可能となる。ＡＡＤ（Ｒ）システムネブライザーの例には、ＨａｌｏＬｉｔｅ（Ｒ）ＡＡＤ（Ｒ）、ＰｒｏＤｏｓｅ（Ｒ）ＡＡＤ（Ｒ）及びＩ−Ｎｅｂ（Ｒ）ＡＡＤ（Ｒ）が含まれる。
【０１３７】
ＨａｌｏＬｉｔｅ（Ｒ）Ａｄａｐｔｉｖｅ  Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（ＡＡＤ）（Ｒ）Ｒｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓ）は、携帯用コンプレッサーにより駆動される空気圧式エアロゾル化システムである。ＡＡＤ（Ｒ）技術は、患者の呼吸パターンを監視し（通常は１０ミリ秒毎）、使用されるシステムに依存して、吸入の特定部分にエアロゾル化薬物のパルスを放出するか又は「存続する霧状エアロゾル」から吸入中に引き込まれる用量を計算するかの何れかである（ＥＰ０９１０４２１（本明細書中に参照により組み込まれる）参照）。
【０１３８】
ＰｒｏＤｏｓＡＡＤ（Ｒ）（Ｒｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓ）は、「ＰｒｏＤｏｓｅ  ＤｉｓｋＴＭ」システム（Ｒｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓ）により制御される噴霧システムである。ＰｒｏＤｏｓ  ＡＡＤ（Ｒ）は、携帯用コンプレッサーにより駆動される空気圧式エアロゾルシステムであり、送達されるべき用量は、特に、送達される用量をシステムに知らせる、システムに挿入されるマイクロチップ含有ディスクにより制御される。ＰｒｏＤｏｓｅ  ＤｉｓｋＴＭは、マイクロチップを含有するプラスチックディスクであり、これは、ＰｒｏＤｏｓｅ  ＡＡＤ（Ｒ）システムに挿入され、どの用量が送達されるか、用量の数について知らせ、この用量は、薬物バッチコード及び期限日を含む様々なコントロールデータとともに送達され得る（ＥＰ１２４５２４４（本明細書中に参照により組み込まれる）参照）。
【０１３９】
Ｐｒｏｍｉｘｉｎ（Ｒ）は、緑膿菌肺感染、特に嚢胞性線維症におけるものの管理のために、Ｐｒｏｄｏｓｅ  ＡＡＤを介して送達され得る。Ｐｒｏｍｉｘｉｎ（Ｒ）は、使用前に再構成される霧状化のために粉末として供給される。
【０１４０】
Ｉ−Ｎｅｂ  ＡＡＤ（Ｒ）は、個別のコンプレッサーの必要なく患者の呼吸パターンに正確で再現可能な薬物用量を送達するハンドヘルドＡＡＤ（Ｒ）システムである（「Ｉ−Ｎｅｂ」）。このＩ−Ｎｅｂ  ＡＡＤ（Ｒ）によって、患者の呼吸パターンへの投薬を制御するための電子機器のメッシュを基にしたエアロゾル化技術（Ｏｍｒｏｎ）及びＡＡＤ（Ｒ）技術の組み合わせに基づきＡＡＤ（Ｒ）吸入器が小型化される。この系は、ほぼ携帯電話の大きさであり、重量は８オンス未満である。Ｉ−Ｎｅｂ  ＡＡＤ（Ｒ）は、Ｖｅｎｔａｖｉｓ（Ｒ）（イロプロスト）（ＣｏＴｈｅｒｉｘ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）の送達のために使用されてきた。
【０１４１】
本発明の方法及び組成物で使用され得るネブライザーの別の例はＡｒｉａＴＭ（Ｃｈｒｙｓａｌｉｓ）である。Ａｒｉａはキャピラリーエアロゾル精製システムに基づく。エアロゾルは、小型の電気加熱キャピラリーを通じて薬物製剤を押し出すことにより形成される。キャピラリーに存在する場合、周囲空気によって製剤は急速に冷却され、０．５−２．０μｍの範囲のＭＭＡＤのエアロゾルが生成される。
【０１４２】
さらにＴｏｕｃｈＳｐｒａｙＴＭネブライザー（Ｏｄｅｍ）は、本発明に従いＴＮＦ阻害剤を送達するために使用され得る。ＴｏｕｃｈＳｐｒａｙＴＭネブライザーは、有孔膜を使用するハンドヘルド装置であり、リザーバー液と接触して超音波周波数で振動し、霧状エアロゾルを生成させる。振動作用が、膜にある孔を通じて液の噴流を引き込み、噴出物を破壊して霧状薬物にする。液適の大きさは、孔の形態／大きさならびに表面化学及び薬物溶液の組成により調整される。この装置は、深部肺へ計量用量の８３％を送達することが報告されている。ＴｏｕｃｈＳｐｒａｙＴＭネブライザーの詳細は、米国特許第６６５９３６４号（本明細書中に参照により組み込まれる）に記載されている。
【０１４３】
本発明で使用され得るさらなるネブライザーには、２つの一方向弁を用いて、患者が吸入する際にエアロゾル出力を最大化し、患者が吐き出す際にエアロゾル出力を最小化する携帯用ユニットであるネブライザーが含まれる（ＰＡＲＩネブライザー（ＰＡＲＩ  ＧｍｂＨ）参照）。Ｂａｆｆｅｌｅｓは、最適サイズの粒子をネブライザーに残すことを可能にする。この結果、呼吸域範囲の粒子割合が高く、それにより肺への薬物送達が向上するというものである。このようなネブライザーは、３歳未満の患者（ＰＡＲＩ  ＢＡＢＹＴＭ）及び高齢者に対するネブライザー（ＰＡＲＩ  ＬＣ  ＰＬＵＳ（Ｒ）及びＰＡＲＩ  ＬＣ  ＳＴＡＲ（Ｒ））などの特定の患者集団に対して設計され得る。
【０１４４】
本発明で使用され得るさらなるネブライザーは、薬物溶液ならびに懸濁液又はコロイド分散液をエアロゾル化するために振動膜技術を使用するｅ−Ｆｌｏｗ（Ｒ）ネブライザー（ＰＡＲＩ  ＧｍｂＨ）である（ＴｏｕｃｈＳｐｒａｙＴＭ；ＯＤＥＭ（英国））。ｅ−Ｆｌｏｗ（Ｒ）ネブライザーは、０．５ｍＬから５ｍＬの液量を操作することができ、液滴サイズが正確に定められ、可能な最短時間で吸入可能な液滴の多くが送達される、活性薬物の非常に高密度のエアロゾルを生成させることができる。ｅ−Ｆｌｏｗ（Ｒ）ネブライザーを使用して送達されている薬物には、アズトレオナム及びリドカインが含まれる。ｅ−Ｆｌｏｗ（Ｒ）ネブライザーに関するさらなる詳細は、ＵＳ６９６２１５１（本明細書中に参照により組み込まれる）に記載されている。
【０１４５】
本発明で使用され得るさらなるネブライザーには、Ｍｉｃｒｏａｉｒ（Ｒ）電子ネブライザー（Ｏｍｒｏｎ）及びＭｙｓｔｉｃＴＭネブライザー（Ｖｅｎｔａｉｒａ）が含まれる。Ｍｉｃｒｏａｉｒ（Ｒ）ネブライザーは、非常に小さく、溶液の薬物を効率的に送達するためにメッシュ式（Ｖｉｂｒａｔｉｎｇ  Ｍｅｓｈ）技術を使用する。Ｍｉｃｒｏａｉｒ装置の収容体積は７ｍＬであり、５ミクロン前後のＭＭＡＤサイズの薬物粒子を生成させる。Ｍｉｃｒｏａｉｒ（Ｒ）ネブライザーに関するさらなる詳細については、米国特許公開第２００４０４５５４７号（本明細書中に参照により組み込まれる）を参照のこと。ＭｙｓｔｉｃＴＭネブライザーは、液体を破壊してほぼ単分散の荷電粒子のスプレーにするために強い電場を使用する。ＭｙｓｔｉｃＴＭシステムには、一緒に多用量又は単回用量送達の選択肢がある、閉じ込めユニット、用量計量システム、エアロゾル生成ノズル及び電圧変換器が含まれる。ＭｙｓｔｉｃＴＭ装置は、呼吸起動型のＣｏｒｕｓ  １０３０ＴＭ（リドカインＨＣｌ）、Ｒｅｓｍｙｃｉｎ（Ｒ）（ドキソルビシン塩酸塩）、Ａｃｕａｉｒ（プロピオン酸フルチカゾン）、ＶｉｒｏＰｈａｒｍとのＮＣＥ及びＰｆｉｚｅｒとのＮＣＥとともに使用されてきた。ＭｙｓｔｉｃＴＭネブライザーに関するさらなる詳細は、米国特許第６３９７８３８（本明細書中に参照により組み込まれる）において見出され得る。
【０１４６】
従って、ある実施形態において、本発明は、対象へのＴＮＦα阻害剤の肺投与のためのネブライザー装置との使用のための容器を提供し、この容器は、ＴＮＦα阻害剤を含む噴射剤不含の吸入溶液又は懸濁液を含む。
【０１４７】
ＴＮＦα阻害剤は、治療効果を達成するために設計される投薬計画に従い、吸入を介して対象に投与され得る。ある実施形態において、本明細書中に記載の方法を用いてＴＮＦα活性が有害である疾患を治療するために隔週投薬計画が使用され得、これは、米国出願第１０／１６３６５７にさらに記載される。治療薬の多重変動投与法はまた、ＴＮＦα活性が有害である疾患を治療するためにも使用され得、これは、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ０５／０１２００７にさらに記載されている。
【０１４８】
医薬組成物
本発明の方法での使用のための、抗体、抗体部分及びその他のＴＮＦα阻害剤は、対象への肺投与に適切な医薬組成物へ組み込まれ得る。
【０１４９】
本発明の方法及び組成物における使用のための組成物は、吸入及び治療的適応の方式に従う様々な形態であり得る。ある実施形態において、本発明は、ＴＮＦα抗体及び医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供し、この医薬組成物は、対象による吸入に適切である。従って、ＴＮＦα阻害剤は、吸入に適切な医薬組成物中で処方される。吸入に適切な医薬組成物の例には、以下に限定されないが、吸入可能粉末又はドライパウダー組成物、噴射剤含有エアロゾル及び噴射剤不含吸入溶液又は懸濁液が含まれる。このような医薬組成物は、上述の装置に従い投与され得る。例えば、ＴＮＦα阻害剤を含む吸入可能粉末は、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）を介して対象に投与され得る。別の例において、ＴＮＦα阻害剤を含む噴射剤含有エアロゾルは、定量吸入器（ＭＤＩ）を介して対象に投与され得る。さらに別の例において、ＴＮＦα阻害剤を含む噴射剤不含吸入溶液は、ネブライザーを介して対象に投与され得る。その他の適切な調製物には、以下に限定されないが、タンパク質組成物を含む粒子が、送達装置について記載したものと一致するサイズ範囲で送達される限り、ミスト、蒸気又はスプレー製剤（例えば、医薬組成物のドライパウダー形態）が含まれる。
【０１５０】
従って、本発明の方法での使用のためのＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分を含む液体医薬組成物は、送達装置において液体溶液又は懸濁液としての何れかで使用され得るか又は最初に当技術分野で周知の凍結乾燥又は噴霧乾燥技術を用いてドライパウダー形態に加工され得る。ＴＮＦα抗体などのＴＮＦα阻害剤を含む粉末はまた、ＵＳ５，５２５，５１９；ＵＳ５，５９９，７１９；ＵＳ５，５７８，７０９；ＵＳ５，５５４，７３０；ＵＳ６，０９０，９２５；ＵＳ５，９８１，７１９；ＵＳ６，４５８，３８７（それぞれ参照により本明細書中に組み込まれる）に記載の、結晶化又は沈殿を含む当技術分野で公知のその他の方法を用いて調製され得る（例えば、ドライパウダーミクロスフェア（ＰＲＯＭＡＸＸ；Ｂａｘｔｅｒ）参照）。
【０１５１】
溶液又は縣濁液が送達装置において使用される場合、ネブライザー、定量吸入器又はその他の適切な送達装置は、ドライパウダー形態に対して上記で示される同じ粒子サイズの範囲を有する液滴として、単回又は複数回分割用量で、肺吸入により、対象の肺に、組成物の医薬的有効量を送達する。
【０１５２】
液体医薬組成物が本発明の送達法での使用前に凍結乾燥される場合、凍結乾燥組成物は、上記で示される所望のサイズ範囲内の粒子からなる微粉化ドライパウダーを得るために粉砕され得る。液体医薬組成物のドライパウダー形態を得るために噴霧乾燥が使用される場合、上記で示される所望のサイズ範囲内の粒子からなる実質的に非晶性の微粉化ドライパウダーが結果として得られる条件下で処理が行われる。同様に、出発医薬組成物が既に凍結乾燥形態である場合、エアロゾル又は肺吸入に適切なその他の製剤としての続く調製のためのドライパウダー形態を得るために組成物が粉砕され得る。出発医薬組成物がその噴霧乾燥形態である場合、組成物は、好ましくは、本発明の肺投与法に従う水溶液又は非水溶液又は懸濁液又はドライパウダー形態として分散させるための既に適切な粒子サイズを有するドライパウダー形態であるように、組成物が好ましくは調製されてきた。医薬組成物のドライパウダー形態を調製する方法に対しては、例えば、ＷＯ９６／３２１４９、ＷＯ９７／４１８３３、ＷＯ９８／２９０９６及び米国特許第５，９７６，５７４号、同第５，９８５，２４８号及び同第６，００１，３３６号；（参照により本明細書中に組み込まれる）を参照のこと。
【０１５３】
次に、肺吸入を介して対象に送達されるエアロゾル又はその他の適切な製剤としての続く調製のために、本組成物の得られたドライパウダー形態を適切な送達装置内に置く。医薬組成物のドライパウダー形態が調製され、水性又は非水性溶液又は懸濁液として使用される場合、定量吸入器又はその他の適切な送達装置が使用される。組成物のドライパウダー形態の医薬的有効量は、肺吸入に適切なエアロゾル又はその他の製剤で投与される。送達装置内に置かれる組成物のドライパウダー形態の量は、吸入による対象への組成物の医薬的有効量の送達を可能にするのに十分である。従って、送達装置に置かれるべきドライパウダー形態の量は、組成物のドライパウダー形態の保管及び送達中の装置に対する可能性のある損失を補う。送達装置内にドライパウダー形態を置いた後、上記で示される適切な大きさの粒子が、エアロゾル噴射剤中で縣濁される。次に、吸入中、加圧された非水性懸濁液が対象の気道に送達装置から放出される。送達装置は、単回又は複数回分割用量で、肺吸入により、組成物の医薬的有効量を対象の肺に送達する。エアロゾル噴射剤は、クロロフルオロカーボン、ヒドロクロロ−フルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボン又は炭化水素（トリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタノール及び１，１，１，２−テトラ−フルオロエタンを含む）又はその組み合わせなどの、この目的に対して使用される何らかの従来からの物質であり得る。エアロゾルが調剤される送達装置の壁へのタンパク質含有ドライパウダーの接着を少なくするために、界面活性剤が医薬組成物に添加され得る。この意図する使用に対する適切な界面活性剤には、以下に限定されないが、三オレイン酸ソルビタン、大豆レシチン及オレイン酸が含まれる。非水性懸濁液としてのタンパク質組成物のドライパウダー形態の肺送達に適切な装置は市販されている。このような装置の例には、Ｖｅｎｔｏｌｉｎ定量吸入器（Ｇｌａｘｏ  Ｉｎｃ．、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ、Ｎ．Ｃ．）及びＩｎｔａｌ  Ｉｎｈａｌｅｒ（Ｆｉｓｏｎｓ、Ｃｏｒｐ．、Ｂｅｄｆｏｒｄ、Ｍａｓｓ．）が含まれる。米国特許第５，５２２，３７８号、同第５，７７５，３２０号、同第５，９３４，２７２号及び同第５，９６０，７９２号（参照により本明細書中に組み込まれる）に記載のエアロゾル送達装置もまた参照のこと。
【０１５４】
医薬組成物の固形又はドライパウダー形態がドライパウダー形態として送達されるべき場合、ドライパウダー吸入器又はその他の適切な送達装置が好ましくは使用される。医薬組成物のドライパウダー形態は、好ましくは、従来法において、気流又はその他の生理的に許容可能な気体の流れにおいて分散することにより、ドライパウダーエアロゾルとして調製される。本明細書中の方法に従う使用に適切なドライパウダー吸入器の例は上記で記載されている。
【０１５５】
ＴＮＦα阻害剤を含む医薬組成物のドライパウダー形態は、ネブライザー、定量吸入器又はその他の適切な送達装置を用いて、水溶液エアロゾルとしての続く送達に対する水溶液に再構成され得る。ネブライザーの場合、液体リザーバー内で保持される水溶液は、水性スプレーに変換され、ある一定の時間に対象に送達されるため、ネブライザーに残るのはそのわずか少量のみである。残存するスプレーはネブライザー内の液体リザーバーに流し戻され、これは水性スプレーに再びエアロゾル化される。このプロセスは、液体リザーバーが完全に消費されるまで又はエアロゾル化スプレーの投与が終了するまで反復される。ネブライザーの例は上記で示す。
【０１５６】
ＴＮＦα阻害剤を含む医薬組成物が続く送達のためにエアロゾルとして固形又はドライパウダー形態に加工される場合、充填剤又は安定化剤として作用する担体物質を存在させることが望ましいものであり得る。このように、本発明は、本発明の方法での使用のためのＴＮＦα阻害剤を含む安定化凍結乾燥又は噴霧乾燥医薬組成物を開示する。これらの組成物は、少なくとも１つの充填剤、乾燥プロセス中にタンパク質を安定化するために十分な量の少なくとも１つの物質又は両方をさらに含み得る。「安定化される」とは、組成物の固形又はドライパウダー形態を得るための凍結乾燥又は噴霧乾燥後に、そのＴＮＦα阻害剤がその単量体又は多量体ならびに、質、純度及び有効性のその、その他のキーとなる特性を保持することを意図する。
【０１５７】
充填剤としての使用のための好ましい担体物質には、グリシン、マンニトール、アラニン、バリン又はその何らかの組み合わせ、最も好ましくはグリシンが含まれる。充填剤は、使用される薬剤に依存して、０％から約１０％（ｗ／ｖ）の範囲で製剤中に存在する。充填剤がグリシンである場合、それは約０％から約４％、好ましくは約０．２５％から約３．５％、より好ましくは約０．５％から３．０％、さらにより好ましくは約１．０％から約２．５％、最も好ましくは約２．０％の範囲で存在する。充填剤がマンニトールである場合、それは、約０％から約５．０％、好ましくは約１．０％から約４．５％、より好ましくは約２．０％から約４．０％、最も好ましくは約４．０％の範囲で存在する。充填剤がアラニン又はバリンである場合、それは約０％から約５．０％、好ましくは約１．０％から約４．０％、より好ましくは約１．５％から約３．０％、最も好ましくは約２．０％の範囲で存在する。
【０１５８】
安定化剤としての使用のための好ましい担体物質には、何らかの糖又は糖アルコール又は何らかのアミノ酸が含まれる。好ましい糖には、スクロース、トレハロース、ラフィノース、スタキオース、ソルビトール、グルコース、ラクトース、デキストロース又はそれらの何らかの組み合わせ、好ましくはスクロースが含まれる。安定化剤が糖である場合、それは約０％から約９．０％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．５％から約５．０％、より好ましくは約１．０％から約３．０％、最も好ましくは約１．０％の範囲で存在する。安定化剤がアミノ酸である場合、それは約０％から約１．０％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．３％から約０．７％、最も好ましくは約０．５％の範囲で存在する。
【０１５９】
これらの安定化された凍結乾燥又は噴霧乾燥組成物は、場合によっては、メチオニン、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）又は、ＥＤＴＡ２ナトリウムなどのその塩の１つ又はその他のキレート剤を含み得るが、これらは、メチオニン酸化からＴＮＦα阻害剤を保護する。メチオニンは、約０から約１０．０ｍＭ、好ましくは約１．０から約９．０ｍＭ、より好ましくは約２．０から約８．０ｍＭ、さらにより好ましくは約３．０から約７．０ｍＭ、さらにより好ましくは約４．０から約６．０ｍＭ、最も好ましくは約５．０ｍＭの濃度で、安定化された凍結乾燥又は噴霧乾燥医薬組成物中に存在する。ＥＤＴＡは、約０から約１０．０ｍＭ、好ましくは約０．２ｍＭから約８．０ｍＭ、より好ましくは約０．５ｍＭから約６．０ｍＭ、さらにより好ましくは約０．７ｍＭから約４．０ｍＭ、さらにより好ましくは約０．８ｍＭから約３．０ｍＭ、さらにより好ましくは約０．９ｍＭから約２．０ｍＭ、最も好ましくは約１．０ｍＭの濃度で存在する。
【０１６０】
安定化された凍結乾燥又は噴霧乾燥組成物は充填剤を用いて処方され得、これは、液相において、処方プロセス中又は組成物の乾燥形態の再構成後など、許容可能な範囲内で医薬組成物のｐＨを維持する。好ましくはｐＨは、約ｐＨ４．０から約ｐＨ８．５、より好ましくは約ｐＨ４．５から約ｐＨ７．５、さらにより好ましくは約ｐＨ５．０から約ｐＨ６．５、より好ましくはさらに約ｐＨ５．６から約ｐＨ６．３及び最も好ましくは約ｐＨ５．７から約ｐＨ６．２の範囲である。適切なｐＨには、約４．０、約４．５、約５．０、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６．０、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、約６．８、約６．９、約７．０、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５、最大約８．５が含まれる。最も好ましくはｐＨは約５．８である。
【０１６１】
適切な緩衝剤には、以下に限定されないが、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、コハク酸緩衝液、より具体的にはクエン酸ナトリウム／クエン酸が含まれる。あるいは、約ｐＨ４．０から約８．５の範囲にｐＨを維持するイミダゾール又はヒスチジン又はその他の塩基／酸が使用され得る。緩衝液は、それらが乾燥プロセスに適合し、処理中及び保管に際して、タンパク質の、質、純度、有効性及び安定性に影響を及ぼさないように選択される。
【０１６２】
本発明の方法における使用に対して目論まれるＴＮＦα阻害剤を含む医薬組成物の何れかは、本明細書中に記載の方法に従い肺吸入での使用のための吸収可能組成物を得るために、ＴＮＦα阻害剤を含む吸入粒子の吸収を促進するのに十分である量の少なくとも１つの界面活性剤とともに処方され得る。
【０１６３】
これらの吸収可能なタンパク質含有医薬組成物を得るために、本明細書中で開示されるようにそのＴＮＦα阻害剤を含む医薬組成物の吸入を促進する何らかの界面活性剤が使用され得る。吸入されるＴＮＦα阻害剤の吸収の促進での使用に適切な界面活性剤には、以下に限定されないが、ポリオキシエチレンソルビトールエステル、例えばポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）及びポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ２０）など；ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンエステル、例えばポロキサマー１８８など；ポリオキシエチレンアルコール、例えばＢｒｉｊ３５など；リン脂質とのポリソルベート界面活性剤の混合物、例えばホスファチジルコリン及び誘導体（ジパルミトイル、ジオレオイル、ジミリスチル、又は１−パルミトイル、２−オルコイルなどの混合誘導体）、ジミリストルグリセロール及び一連のリン脂質グリセロールのその他のメンバー；リソホスファチジルコリン及びそれらの誘導体；リソレシチン又はコレステロールとのポリソルベートの混合物；ソルビタン界面活性剤とのポリソルベート界面活性剤の混合物（ソルビタンモノオレエート、ジオレエート、トリオレエート又はこのクラスからのその他のものなど）；ポロキサマー界面活性剤；胆汁塩及びそれらの誘導体、例えばコール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウムなど；胆汁塩及びリン脂質とのＴＮＦα阻害剤の混合ミセル；Ｂｒｉｊ界面活性剤（Ｂｒｉｊ３５−ＰＥＧ９２３など）ラウリルアルコールなど）が含まれる。添加されるべき界面活性剤の量は、約０．００５％から約１．０％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．００５％から約０．５％、より好ましくは約０．０１％から約０．４％、さらにより好ましくは約０．０３％から約０．３％、最も好ましくは約０．０５％から約０．２％の範囲である。
【０１６４】
本発明の医薬組成物には、治療される疾患に従う適切な投薬量が含まれ得る。ある実施形態において、本発明の医薬組成物は、ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分の約４０ｍｇの用量を含む。あるいは、本発明の医薬組成物は、ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分の約４０−１６０ｍｇの用量を含む。別の実施形態において、医薬組成物は、１６０ｍｇを超える用量を含む。
【０１６５】
改善されるべき状態のタイプ及び重症度により投薬値が変化し得ることに注意されたい。何らかの特定の対象に対して、個人のニーズ及び組成物を投与するか投与を監督する者の専門的判断に従い、時間経過とともに特別の投薬計画が調整されるべきであり、本明細書中で述べられる投薬量範囲は単なる例示であり、主張される組成物の範囲又は実施を限定するものではないことをさらに理解されたい。
【０１６６】
治療用組成物は、通常、滅菌され、製造及び保管の条件下で安定でなければならない。本組成物は、高薬物濃度に適切な、溶液、マイクロエマルジョン、分散液、リポソーム又はその他の秩序構造として処方され得る。滅菌吸入用溶液は、必要に応じて、上述の成分の１又は組み合わせとの適切な溶媒中での必要量の活性化合物（即ち、抗体、抗体部分又はその他のＴＮＦα阻害剤）を組み込むことにより調製され得、その後、ろ過滅菌される。一般に、分散液は、塩基性の分散媒及び上述のものからの必要とされるその他の成分を含有する滅菌ビヒクルに活性化合物を組み込むことにより調製される。溶液の正確な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散の場合必要な粒子サイズの維持により、及び界面活性剤の使用により、維持され得る。吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸塩及びゼラチンを組成物中に含むことによって、吸入可能な組成物の持続性吸収がもたらされ得る。
【０１６７】
ある実施形態において、本発明の方法での使用のための抗体又は抗体部分は、ＰＣＴ／ＩＢ０３／０４５０２及びＵＳ出願第２００４００３３２２８号（本明細書中に参照により組み込まれる）に記載のような医薬製剤に組み込まれる。この製剤には、抗体Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）の濃度５０ｍｇ／ｍＬが含まれる。
【０１６８】
補助的な活性化合物もまた、肺送達のための組成物に組み込まれ得る。ある実施形態において、本発明の方法での使用のための抗体又は抗体部分は、１以上のさらなる治療用薬剤とともに処方及び／又はこれらとともに投与される。例えば、本発明の抗ｈＴＮＦα抗体又は抗体部分は、ＴＮＦα関連疾患に付随するその他の標的（例えば、その他のサイトカインに結合するか又は細胞表面分子に結合する抗体）、１以上のサイトカイン、可溶性ＴＮＦα受容体（例えばＰＣＴ公開ＷＯ９４／０６４７６参照）及び／又はｈＴＮＦα産生又は活性を阻害する１以上の化学物質（ＰＣＴ公開ＷＯ９３／１９７５１に記載されるようなシクロヘキサン−イリデン誘導体など）又はそれらの何らかの組み合わせに結合する１以上のさらなる抗体とともに処方及び／又はこれらとともに投与され得る。さらに、本発明の１以上の抗体は、先述の治療用薬剤の２以上と組み合わせて使用され得る。このような併用療法によって、有利に、投与される治療剤の投薬量が低くなり得、従って、様々な単一療法を受けている患者による、副作用、合併症又は低レベル反応の可能性が回避される。
【０１６９】
本発明の医薬組成物は、本発明の抗体又は抗体部分の「治療的有効量」又は「予防的有効量」を含み得る。「治療的有効量」とは、所望の治療結果を達成するための、必要な投薬量での、及び時間にわたる、有効な量を指す。本抗体、抗体部分又はその他のＴＮＦα阻害剤の治療的有効量は、個人の、疾患状態、年齢、性別及び体重及び、個人における所望の反応を誘導するための、抗体、抗体部分、その他のＴＮＦα阻害剤の能力などの要因に従い変動し得る。治療的有効量はまた、抗体、抗体部分又はその他のＴＮＦα阻害剤の何らかの毒性又は有害作用を治療的に有益な効果が上回るものでもある。「予防的有効量」は、所望の予防結果を達成するために必要な投薬量での及び必要な時間にわたる、有効な量を指す。通常、予防的用量は疾患の前又は初期段階で対象において使用されるので、予防的有効量は治療的有効量よりも少量となろう。
【０１７０】
本発明はまた、ＴＮＦ阻害剤、例えば抗体の肺投与のための包装された医薬組成物又はキットに関する。本発明のある実施形態において、キットは、ＴＮＦα阻害剤、例えば抗体など及びＴＮＦα阻害剤の肺投与のための説明書を含み、この場合、ＴＮＦα阻害剤は吸入に適切な製剤中にある。この説明書は、いつ、例えば、第０週、第２週、第４週など、ＴＮＦα阻害剤の様々な用量が治療のために対象に吸入を介して投与されるかを記載し得る。
【０１７１】
本発明の別の態様は、抗体などのＴＮＦα阻害剤を含む医薬組成物及び医薬的に許容可能な担体及び、それぞれがさらなる治療薬及び医薬的に許容可能な担体を含む、１以上の医薬組成物を含有するキットに関する。
【０１７２】
あるいは、パッケージ又はキットは、ＴＮＦα阻害剤を含有し得、これは、本明細書中に記載の疾患の使用又は治療についてのパッケージ内又は添付の情報を通じての何れかで、使用を推進され得る。パッケージ化医薬品又はキットは、さらに、第一の薬剤とともに第二の薬剤を使用するための説明書とともにパッケージ化されるか又は同時に推進される第二の薬剤（本明細書中に記載のような）を含み得る。
【０１７３】
ＩＩＩ．ＴＮＦ阻害剤
本発明の方法及び組成物で使用されるＴＮＦα阻害剤は、ＴＮＦα活性を妨害する何らかの薬剤を含む。好ましい実施形態において、ＴＮＦα阻害剤は、ＴＮＦα活性、特にクローン病、ＲＡ、ＰｓＡ、ＪＲＡ、ＡＳ及び乾癬及び関連合併症及び症候と関連する有害なＴＮＦα活性を中和し得る。
【０１７４】
ある実施形態において、本発明で使用されるＴＮＦα阻害剤は、キメラ、ヒト化及びヒト抗体を含む、ＴＮＦα抗体（本明細書中で抗ＴＮＦα抗体とも呼ばれる）又はその抗原結合断片である。本発明で使用され得るＴＮＦα抗体の例には、以下に限定されないが、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（Ｒ）、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ；米国特許第５，６５６，２７２号（本明細書中に参照により組み込まれる）、ＣＤＰ５７１（ヒト化モノクローナル抗ＴＮＦ−αＩｇＧ４抗体）、ＣＤＰ８７０（ヒト化モノクローナル抗ＴＮＦ−α抗体断片）、抗ＴＮＦｄＡｂ（Ｐｅｐｔｅｃｈ）、ＣＮＴＯ１４８（ゴリムマブ；Ｍｅｄａｒｅｘ及びＣｅｎｔｏｃｏｒ、ＷＯ０２／１２５０２参照）及びアダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（Ｒ）、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ヒト抗ＴＮＦｍＡｂ、Ｄ２Ｅ７としてＵＳ６，０９０，３８２に記載）が含まれる。本発明で使用され得るさらなるＴＮＦ抗体は、米国特許第６，５９３，４５８号；同第６，４９８，２３７号；同第６，４５１，９８３号；及び同第６，４４８，３８０号（これらのそれぞれは本明細書中に参照により組み込まれる）に記載されている。
【０１７５】
本発明の方法及び組成物で使用され得るＴＮＦα阻害剤のその他の例には、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（Ｒ）、ＷＯ９１／０３５５３及びＷＯ０９／４０６４７６に記載）、可溶性ＴＮＦ受容体Ｉ型、ＰＥＧ化可溶性ＴＮＦ受容体Ｉ型（ＰＥＧｓＴＮＦ−Ｒ１）、ｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）及び組み換えＴＮＦ結合タンパク質（ｒ−ＴＢＰ−Ｉ）（Ｓｅｒｏｎｏ）が含まれる。
【０１７６】
ある実施形態において、「ＴＮＦα阻害剤」という用語において、インフリキシマブは除外される。ある実施形態において、「ＴＮＦα阻害剤」という用語において、アダリムマブは除外される。別の実施形態において、「ＴＮＦα阻害剤」という用語において、アダリムマブ及びインフリキシマブは除外される。
【０１７７】
ある実施形態において、「ＴＮＦα阻害剤」という用語において、エタネルセプトは除外され、場合によっては、アダリムマブ、インフリキシマブ及びアダリムマブ及びインフリキシマブが除外される。
【０１７８】
ある実施形態において、「ＴＮＦα抗体」という用語において、インフリキシマブは除外される。ある実施形態において、「ＴＮＦα抗体」という用語において、アダリムマブは除外される。別の実施形態において、「ＴＮＦα抗体」という用語において、アダリムマブ及びインフリキシマブは除外される。
【０１７９】
ある実施形態において、本発明は、高い親和性及び低い解離速度でヒトＴＮＦαに結合し、高い中和能も有する単離ヒト抗体又はその抗原結合部分を特徴とする。好ましくは、本発明で使用されるヒト抗体は、組み換え、中和ヒト抗ｈＴＮＦα抗体である。本発明の最も好ましい組み換え、中和抗体は、本明細書中でＤ２Ｅ７と呼ばれ、またＨＵＭＩＲＡ（Ｒ）又はアダリムマブとも呼ばれる（Ｄ２Ｅ７  ＶＬ領域のアミノ酸配列は配列番号１で示され；Ｄ２Ｅ７  ＶＨ領域のアミノ酸配列は配列番号２で示される）。Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ／ＨＵＭＩＲＡ（Ｒ））の特性は、Ｓａｌｆｅｌｄら、米国特許第６，０９０，３８２号、同第６，２５８，５６２号及び同第６，５０９，０１５号（それぞれ本明細書中に参照により組み込まれる）に記載されている。本発明の方法はまた、関節リウマチの治療に対する臨床試験が行われているキメラ及びヒト化マウス抗ｈＴＮＦα抗体を用いて行うこともできる（例えば、Ｅｌｌｉｏｔｔ、Ｍ．Ｊ．ら（１９９４）Ｌａｎｃｅｔ  ３４４：１１２５−１１２７；Ｅｌｌｉｏｔｔ、Ｍ．Ｊ．ら（１９９４）Ｌａｎｃｅｔ  ３４４：１１０５−１１１０；Ｒａｎｋｉｎ、Ｅ．Ｃ．ら（１９９５）Ｂｒ．Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．３４：３３４−３４２参照）。
【０１８０】
ある実施形態において、本発明の方法は、Ｄ２Ｅ７抗体及び抗体部分、Ｄ２Ｅ７関連抗体及び抗体部分又はＤ２Ｅ７と同等の特性（低解離速度でのｈＴＮＦαに対する高親和性結合及び高中和能など）を有するその他のヒト抗体及び抗体部分の肺投与を含む。ある実施形態において、本発明は、１ｘ１０−８Ｍ以下のＫｄ及び１ｘ１０−３ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数（両者とも表面プラズモン共鳴により測定の場合）でヒトＴＮＦαから解離し、１ｘ１０−７Ｍ以下のＩＣ５０で標準的インビトロＬ９２９アッセイにおいてヒトＴＮＦα細胞毒性を中和する、単離ヒト抗体又はその抗原結合部分での治療を提供する。より好ましくは、単離ヒト抗体又はその抗原結合部分は、５ｘ１０−４ｓ−１以下のＫｏｆｆ又はさらにより好ましくは、１ｘ１０−４ｓ−１以下のＫｏｆｆでヒトＴＮＦαから解離する。より好ましくは、単離ヒト抗体又はその抗原結合部分は、標準的インビトロＬ９２９アッセイにおいて、１ｘ１０−８Ｍ以下のＩＣ５０、さらにより好ましくは１ｘ１０−９Ｍ以下のＩＣ５０及びさらにより好ましくは１ｘ１０−１０Ｍ以下のＩＣ５０でヒトＴＮＦα細胞毒性を中和する。好ましい実施形態において、抗体は単離ヒト組み換え抗体又はその抗原結合部分である。
【０１８１】
抗体重鎖及び軽鎖ＣＤＲ３ドメインが、抗原に対する抗体の結合特異性／親和性において重要な役割を果たすことは当技術分野で周知である。従って、別の態様において、本発明は、ｈＴＮＦαとの会合に対して解離速度が低く、Ｄ２Ｅ７と構造的に同一であるか又は関連する軽鎖及び重鎖ＣＤＲ３ドメインを有する、ヒト抗体の肺投与に関する。Ｄ２Ｅ７  ＶＬ  ＣＤＲ３の位置９には、実質的にＫｏｆｆに影響を与えずに、Ａｌａ又はＴｈｒが存在し得る。従って、Ｄ２Ｅ７  ＶＬ  ＣＤＲ３に対するコンセンサスモチーフは、アミノ酸配列：Ｑ−Ｒ−Ｙ−Ｎ−Ｒ−Ａ−Ｐ−Ｙ−（Ｔ／Ａ）（配列番号３）を含む。さらに、Ｄ２Ｅ７  ＶＨ  ＣＤＲ３の位置１２は、実質的にＫｏｆｆに影響を与えずに、Ｔｙｒ又はＡｓｎが存在し得る。従って、Ｄ２Ｅ７  ＶＨ  ＣＤＲ３に対するコンセンサスモチーフは、アミノ酸配列：Ｖ−Ｓ−Ｙ−Ｌ−Ｓ−Ｔ−Ａ−Ｓ−Ｓ−Ｌ−Ｄ−（Ｙ／Ｎ）（配列番号４）を含む。さらに、米国特許第６，０９０，３８２号の実施例２で明らかにされるように、Ｃ２Ｅ７重鎖及び軽鎖のＣＤＲ３ドメインは、実質的なＫｏｆｆへの影響なく、１個のアラニン残基（ＶＬ  ＣＤＲ３内の位置１、４、５、７もしくは８又はＶＨ  ＣＤＲ３内の位置２、３、４、５、６、８、９、１０もしくは１１）での置換を受けやすい。またさらに、当業者にとって当然のことながら、アラニンによる置換に対するＤ２Ｅ７  ＶＬ及びＶＨ  ＣＤＲ３ドメインのように、抗体の低解離速度定数を保持しながら、ＣＤＲ３ドメイン内のその他のアミノ酸の置換、特に保存アミノ酸での置換も可能であり得る。好ましくは、Ｄ２Ｅ７  ＶＬ及び／又はＶＨ  ＣＤＲ３ドメイン内でなされる保存的アミノ酸置換はわずか１から５個である。より好ましくは、Ｄ２Ｅ７  ＶＬ及び／又はＶＨ  ＣＤＲ３ドメイン内でなされる保存的アミノ酸置換はわずか１から３個である。さらに、保存的アミノ酸置換は、ｈＴＮＦαへの結合に重要なアミノ酸位置でなされてはならない。Ｄ２Ｅ７  ＶＬ  ＣＤＲ３の位置２及び５ならびにＤ２Ｅ７  ＶＨ  ＣＤＲ３の位置１及び７は、ｈＴＮＦαとの相互作用に重要であると思われ、従って、保存的アミノ酸置換は、好ましくは、これらの位置でなされない（しかし、上述のように、Ｄ２Ｅ７  ＶＬ  ＣＤＲ３の位置５でのアラニン置換は許容可能である。）（米国特許第６，０９０，３８２号参照）。
【０１８２】
従って、別の実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、好ましくは次の特徴を含有する：
ａ）表面プラズモン共鳴により計算された場合、１ｘ１０−３ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＴＮＦαから解離し；
ｂ）配列番号３又は位置１、４、５、７もしくは８での１個のアラニン置換により又は位置１、３、４、６、７、８及び／又は９での１から５個の保存アミノ酸置換により配列番号３から修飾されたアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメインを有し；
ｃ）配列番号４のアミノ酸配列又は位置２、３、４、５、６、８、９、１０もしくは１１での１個のアラニン置換により又は位置２、３、４、５、６、８、９、１０、１１及び／又は１２での１から５個の保存的アミノ酸置換により配列番号４から修飾されたアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメインを有する。
【０１８３】
より好ましくは、抗体又はその抗原結合部分は、５ｘ１０−４ｓ−１以下のＫｏｆｆでヒトＴＮＦαから解離する。さらにより好ましくは、抗体又はその抗原結合部分は、１ｘ１０−４ｓ−１以下のＫｏｆｆでヒトＴＮＦαから解離する。
【０１８４】
さらに別の実施形態において、本抗体又はその抗原結合部分は、好ましくは、配列番号３のアミノ酸配列又は位置１、４、５、７もしくは８での１個のアラニン置換により配列番号３から修飾されたアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含有し、配列番号４のアミノ酸配列又は位置２、３、４、５、６、８、９、１０もしくは１１での１個のアラニン置換により配列番号４から修飾されたアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含有する。好ましくは、ＬＣＶＲは、さらに、配列番号５のアミノ酸配列（即ちＤ２Ｅ７  ＶＬ  ＣＤＲ２）を含むＣＤＲ２ドメインを有し、ＨＣＶＲは、さらに、配列番号６のアミノ酸配列（即ちＤ２Ｅ７  ＶＨ  ＣＤＲ２）を含むＣＤＲ２ドメインを有する。さらにより好ましくは、ＬＣＶＲは、さらに、配列番号７のアミノ酸配列（即ちＤ２Ｅ７  ＶＬ  ＣＤＲ１）を含むＣＤＲ１ドメインを有し、ＨＣＶＲは、配列番号８のアミノ酸配列（即ちＤ２Ｅ７  ＶＨ  ＣＤＲ１）を含むＣＤＲ１ドメインを有する。ＶＬに対するフレームワーク領域は、好ましくは、ＶＫＩヒト生殖細胞系列ファミリー由来、より好ましくはＡ２０ヒト生殖細胞系列Ｖｋ遺伝子由来及び最も好ましくは米国特許第６，０９０，３８２号の図１Ａ及び１Ｂで示されるＤ２Ｅ７  ＶＬ  フレームワーク配列由来である。ＶＨに対するフレームワーク領域は、好ましくはＶＨ３ヒト生殖細胞系列ファミリー由来、より好ましくはＤＰ−３１ヒト生殖細胞系列ＶＨ遺伝子由来及び最も好ましくは米国特許第６，０９０，３８２号の図２Ａ及び２Ｂで示されるＤ２Ｅ７  ＶＨ  フレームワーク配列由来である。
【０１８５】
従って、別の実施形態において、本抗体又はその抗原結合部分は、好ましくは、配列番号１のアミノ酸配列（即ちＤ２Ｅ７  ＶＬ）を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び配列番号２のアミノ酸配列（即ちＤ２Ｅ７  ＶＨ）を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含有する。ある実施形態において、本抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭ又はＩｇＤ定常領域などの重鎖定常領域を含む。好ましくは、重鎖定常領域は、ＩｇＧ１重鎖定常領域又はＩｇＧ４重鎖定常領域である。さらに、本抗体は、κ軽鎖定常領域又はλ軽鎖定常領域の何れかの軽鎖定常領域を含み得る。好ましくは、本抗体はκ軽鎖定常領域を含む。あるいは、本抗体部分は例えば、Ｆａｂ断片又は１本鎖Ｆｖ断片であり得る。
【０１８６】
さらにその他の実施形態において、本発明は、Ｄ２Ｅ７関連ＶＬ及びＶＨ  ＣＤＲ３ドメインを含有する単離ヒト抗体又はその抗原結合部分の使用を含む。例えば、配列番号３、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５及び配列番号２６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）又は配列番号４、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４及び配列番号３５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を有する、抗体又はその抗原結合部分である。
【０１８７】
本発明の方法及び組成物で使用されるＴＮＦα抗体は肺投与のために使用され得る。ある実施形態において、ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片は、所望の効果をもたらすために化学的に修飾される。例えば、例えば次の参考文献で記載されるような、当技術分野で公知のペグ付加反応の何れかにより、本発明の抗体及び抗体断片のペグ付加が行われ得る：Ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒｓ  ３：４−１０（１９９２）；ＥＰ０  １５４  ３１６；及びＥＰ０  ４０１  ３８４（これらのそれぞれはその全体において本明細書中に参照により組み込まれる）。好ましくは、ペグ付加は、反応性ポリエチレングリコール分子（又は類似の反応性水溶性ポリマー）とのアシル化反応又はアルキル化反応を介して行われる。本発明の抗体及び抗体断片のペグ付加のための好ましい水溶性ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。本明細書中で使用される場合、「ポリエチレングリコール」は、モノ（Ｃｌ−ＣｌＯ）アルコキシ−又はアリールオキシ−ポリエチレングリコールなどのその他のタンパク質を誘導体化するために使用されてきたＰＥＧの形態の何れをも包含するものとする。
【０１８８】
本発明のＰＥＧ付加抗体及び抗体断片を調製するための方法は、一般に、（ａ）抗体又は抗体断片が１以上のＰＥＧ基に連結するような条件下で、ＰＥＧの反応性エステル又はアルデヒド誘導体などのポリエチレングリコールと抗体又は抗体断片を反応させ、（ｂ）反応生成物を得る、段階を含む。公知のパラメーター及び所望の結果に基づき、最適の反応条件又はアシル化反応を選択することは、当業者にとって明白である。
【０１８９】
ＰＥＧ付加抗体及び抗体断片は、通常、肺投与のために使用され得る。一般に、ＰＥＧ付加抗体及び抗体断片の半減期は、非ＰＥＧ付加抗体及び抗体断片と比較して長い。ＰＥＧ付加抗体及び抗体断片は、単独で、その他の医薬組成物と一緒に又は組み合わせて使用され得る。
【０１９０】
本発明のさらに別の実施形態において、少なくとも１つの定常領域が介在する生物学的エフェクター機能を非修飾抗体と比較して低下させるために抗体の定常領域が修飾されるように、ＴＮＦα抗体又はその断片が改変され得る。Ｆｃ受容体への結合を低下させるように本発明の抗体を修飾するために、抗体の免疫グロブリン定常領域セグメントのＦｃ受容体（ＦｃＲ）相互作用に必要な特定の領域を突然変異させることができる（例えば、Ｃａｎｆｉｅｌｄ、Ｓ．Ｍ．及びＳ．Ｌ．Ｍｏｒｒｉｓｏｎ（１９９１）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７３：１４８３−１４９１；及びＬｕｎｄ、Ｊ．ら（１９９１）Ｊ．ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：２６５７−２６６２参照）。抗体のＦｃＲ結合能の低下によって、また、オプソニン作用及び食作用及び抗原依存性細胞性細胞毒性などの、ＦｃＲ相互作用に依存するその他のエフェクター機能も低下し得る。例えば、肺投与に対する本発明において使用されるＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分の定常領域は、肺胞マクロファージで発現される食細胞受容体への結合が低下するように修飾され得る。
【０１９１】
別の例において、肺投与に対する本発明において使用されるＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分は、ＦｃＲと結合するがＦｃＲｎとは結合しない物質と組み合わせて投与され得る。このような併用療法は、ＦｃＲ経路を飽和させることによりＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分のバイオアベイラビリティーを向上させる。
【０１９２】
さらに別の実施形態において、本発明は、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲＮ）への結合が向上している修飾ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分の肺投与を含む。新生児ＦｃＲｎへの結合を向上させるための修飾は、対象の肺上皮から対象の血流へのＴＮＦα抗体の輸送を促進する化合物にＴＮＦα抗体を結合させることを含み得る。さらなる修飾はまた、ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分を突然変異させることも含み得、この場合、ＴＮＦα抗体は、ＦｃＲｎへのＴＮＦα抗体の結合親和性を向上させるＦｃドメイン内での突然変異及び／又は欠失を含む。修飾され得る抗体内の位置の例には、以下に限定されないが、２３８、２５６、３０７、３１１、３１２、３８０及び３８２からなる群から選択されるアミノ酸位置でのＦｃドメイン内の少なくとも１つの突然変異が含まれる（Ｓｈｉｅｌｄｓら（２００１）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７６：６５９１）。
【０１９３】
本発明の方法で使用される抗体又は抗体部分は、誘導体化されるか又は別の機能的分子（例えば別のペプチド又はタンパク質）に連結され得る。従って、本発明の抗体及び抗体部分は、免疫接着分子を含め、本明細書中に記載のヒト抗ｈＴＮＦα抗体の誘導体化又は修飾形態を含むものとする。例えば、本発明の抗体又は抗体部分は、別の抗体（例えば、二特異性抗体又はダイアボディ）、検出可能な物質、細胞毒性物質、医薬品及び／又は別の分子（ストレプトアビジンコア領域又はポリヒスチジンタグなど）との抗体又は抗体部分の結合に介在し得るタンパク質又はペプチドなどの１以上のその他の分子部分に（化学カップリング、遺伝子融合、非共有結合などにより）機能的に連結され得る。
【０１９４】
誘導体化抗体のあるタイプは、（同じタイプの又は異なるタイプの、例えば二特異的抗体を作製するための）２以上の抗体を架橋することにより作製される。適切な架橋剤には、適切なスペーサーにより分離される２種類の別個に反応基を有するヘテロ二機能性（例えば、ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）又はホモ二機能性（例えばスベリン酸ジスクシンイミジル）であるものが含まれる。このようなリンカーは、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬから入手可能である。
【０１９５】
本発明の抗体又は抗体部分が誘導体化され得る有用な検出可能物質には蛍光化合物が含まれる。代表的な蛍光検出可能物質には、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、５−ジメチルアミン−１−ナフタレンスルホニルクロリド、フィコエリスリンなどが含まれる。抗体はまた、アルカリホスファターゼ、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、グルコースオキシダーゼなどの検出可能な酵素でも誘導体化され得る。抗体が検出可能な酵素で誘導体化される場合、これは、検出可能な反応生成物を生成させるために酵素が使用するさらなる試薬を添加することにより検出される。例えば、検出可能な薬剤ホースラディッシュペルオキシダーゼが存在する場合、過酸化水素及びジアミノベンジジンの添加により、検出可能な呈色反応生成物が得られる。抗体はまた、ビオチンで誘導体化され得、アビジン又はストレプトアビジン結合の間接的測定を通じて検出され得る。
【０１９６】
本発明の方法及び組成物で使用される抗体又は抗体部分は、宿主細胞での免疫グロブリン軽鎖及び重鎖遺伝子の組み換え発現により調製され得る。抗体を組み換え発現させるために、軽及び重鎖が宿主細胞において発現され、好ましくは、宿主細胞が培養される培地中に分泌され、その培地から抗体が回収され得るように、抗体の免疫グロブリン軽鎖及び重鎖をコードするＤＮＡ断片を担う１以上の組み換え発現ベクターを宿主細胞に遺伝子移入する。抗体重鎖及び軽鎖遺伝子を得て、これらの遺伝子を組み換え発現ベクターに組み込み、ベクターを宿主細胞に導入するために、Ｓａｍｂｒｏｏｋ、Ｆｒｉｔｓｃｈ及びＭａｎｉａｔｉｓ（編）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ；Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、第２版、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｎ．Ｙ．（１９８９）、Ａｕｓｂｅｌ、Ｆ．Ｍ．ら（編）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ（１９８９）及びＢｏｓｓらによる米国特許第４，８１６，３９７号に記載のものなど、標準的組み換えＤＮＡ法を使用する。
【０１９７】
アダリムマブ（Ｄ２Ｅ７）又はアダリムマブ（Ｄ２Ｅ７）関連抗体を発現させるために、軽鎖及び重鎖可変領域をコードするＤＮＡ断片が最初に得られる。これらのＤＮＡは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を用いた生殖細胞系列軽鎖及び重鎖可変配列の増幅及び修飾により得ることができる。ヒト重鎖及び軽鎖可変領域遺伝子に対する生殖細胞系列ＤＮＡ配列は当技術分野で公知であり（例えば、「Ｖｂａｓｅ」ヒト生殖細胞系列配列データベース参照；またＫａｂａｔ、Ｅ．Ａ．ら（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｉｔｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２；Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ、Ｉ．Ｍ．ら（１９９２）「Ｔｈｅ  Ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｒｍｌｉｎｅ  ＶＨ−Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  Ｒｅｖｅａｌｓ  ａｂｏｕｔ  Ｆｉｆｔｙ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｏｆ  ＶＨ  Ｓｅｇｍｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  Ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ  Ｌｏｏｐｓ」Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：７７６-７９８；及びＣｏｘ、Ｊ．Ｐ．Ｌ．ら（１９９４）「Ａ  Ｄｉｒｅｃｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｒｍ−ｌｉｎｅ  Ｖ７８  Ｓｅｇｍｅｎｔｓ  Ｒｅｖｅａｌｓ  ａ  Ｓｔｒｏｎｇ  Ｂｉａｓ  ｉｎ  ｔｈｅｉｒ  Ｕｓａｇｅ」Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：８２７−８３６も参照；これらのそれぞれの内容は、参照により本明細書中に明確に組み込まれる）。Ｄ２Ｅ７又はＤ２Ｅ７関連抗体の重鎖可変領域をコードするＤＮＡ断片を得るために、ヒト生殖細胞系列ＶＨ遺伝子のＶＨ３ファミリーのメンバーを標準的ＰＣＲにより増幅する。最も好ましくは、ＤＰ−３１ＶＨ  生殖細胞系列配列を増幅する。Ｄ２Ｅ７又はＤ２Ｅ７関連抗体の軽鎖可変領域をコードするＤＮＡ断片を得るために、ヒト生殖細胞系列ＶＬ遺伝子のＶκＩファミリーのメンバーを標準的ＰＣＲにより増幅する。最も好ましくは、Ａ２０ＶＬ生殖細胞系列配列を増幅する。ＤＰ−３１生殖細胞系列ＶＨ及びＡ２０生殖細胞系列ＶＬ配列の増幅での使用に適切なＰＣＲプライマーは、標準的方法を用いて、前出の引用参考文献で開示されるヌクレオチド配列に基づき設計され得る。
【０１９８】
生殖細胞系列ＶＨ及びＶＬ断片が得られたら、本明細書中で開示されるＤ２Ｅ７又はＤ２Ｅ７関連アミノ酸配列をコードするようにこれらの配列を突然変異させ得る。生殖細胞系列ＶＨ及びＶＬ  ＤＮＡ配列によりコードされるアミノ酸配列を最初にＤ２Ｅ７又はＤ２Ｅ７関連ＶＨ及びＶＬアミノ酸配列と比較し、生殖細胞系列とは異なるＤ２Ｅ７又はＤ２Ｅ７関連配列においてアミノ酸残基を同定する。次いで、どのヌクレオチド変化がなされるべきかを決定するために遺伝子コードを用いて、突然変異生殖細胞系列配列がＤ２Ｅ７又はＤ２Ｅ７関連アミノ酸配列をコードするように、生殖細胞系列ＤＮＡ配列の適切なヌクレオチドを突然変異させる。生殖細胞系列配列の突然変異誘発は、ＰＣＲ介在突然変異誘発（ＰＣＲ産物が突然変異を含有するように突然変異ヌクレオチドがＰＣＲプライマーに組み込まれる）又は部位特異的突然変異誘発などの標準的方法により行われる。
【０１９９】
さらに、ＰＣＲ増幅により得られる「生殖細胞系列」配列が真の生殖細胞系列構造とのフレームワーク領域のアミノ酸の違いをコードする場合（即ち、例えば体細胞突然変異の結果としての、真の生殖細胞系列配列と比較した場合の増幅配列の違いなど）、真の生殖細胞系列配列に戻すようにこれらのアミノ酸の違いを変更すること（即ちフレームワーク残基の生殖細胞系列構造への「復帰突然変異」）が望ましい場合があり得ることに注意されたい。
【０２００】
（上記のように、生殖細胞系列ＶＨ及びＶＬ遺伝子の増幅及び突然変異誘発により）Ｄ２Ｅ７又はＤ２Ｅ７関連ＶＨ及びＶＬセグメントをコードするＤＮＡ断片が得られたら、これらのＤＮＡ断片は、さらに、例えば、全長抗体鎖遺伝子、Ｆａｂ断片遺伝子又はｓｃＦｖ遺伝子へ可変領域遺伝子を変換するために、標準的組み換えＤＮＡ技術により操作され得る。これらの操作において、ＶＬ−又はＶＨ−コードＤＮＡ断片は、抗体定常領域又はフレキシブルリンカーなどの別のタンパク質をコードする別のＤＮＡ断片に操作可能に連結される。「操作可能に連結される」という用語は、この内容で使用される場合、２つのＤＮＡ断片によりコードされるアミノ酸配列がインフレームのままであるように２つのＤＮＡ断片が連結されることを意味するものとする。
【０２０１】
ＶＨ領域をコードする単離ＤＮＡは、重鎖定常領域（ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３）をコードする別のＤＮＡ分子にＶＨコードＤＮＡを操作可能に連結することにより全長重鎖遺伝子に変換され得る。ヒト重鎖定常領域遺伝子の配列は当技術分野で公知であり（例えば、Ｋａｂａｔ、Ｅ．Ａ．ら（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２参照）、標準的ＰＣＲ増幅によりこれらの領域を包含するＤＮＡ断片を得ることができる。重鎖定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭ又はＩｇＤ定常領域であり得るが、最も好ましくはＩｇＧ１又はＩｇＧ４定常領域である。Ｆａｂ断片重鎖遺伝子に対して、ＶＨコードＤＮＡは重鎖ＣＨ１定常領域のみをコードする別のＤＮＡ分子に操作可能に連結され得る。
【０２０２】
ＶＬ領域をコードする単離ＤＮＡは、軽鎖定常領域、ＣＬをコードする別のＤＮＡ分子にＶＬコードＤＮＡを操作可能に連結することにより、全長軽鎖遺伝子（ならびにＦａｂ軽鎖遺伝子）に変換され得る。ヒト軽鎖定常領域遺伝子の配列は当技術分野で公知であり（例えば、Ｋａｂａｔ、Ｅ．Ａ．ら（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２参照）、標準的ＰＣＲ増幅によって、これらの領域を包含するＤＮＡ断片を得ることができる。軽鎖定常領域はκ又はλ定常領域であり得るが、最も好ましくはκ定常領域である。
【０２０３】
ｓｃＦｖ遺伝子を作製するために、フレキシブルリンカーにより連結されるＶＬ及びＶＨ領域とともに、連続的な１本鎖タンパク質として発現されるＶＨ及びＶＬ配列が発現され得るように、フレキシブルリンカーをコードする、例えばアミノ酸配列（Ｇｌｙ４−Ｓｅｒ）３をコードする別の断片に、ＶＨ−及びＶＬ−コードＤＮＡ断片を操作可能に連結する（例えば、Ｂｉｒｄら（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２；４２３−４２６、Ｈｕｓｔｏｎら（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：５８７９−５８８３；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４８：５５２−５５４）。
【０２０４】
本発明で使用される抗体又は抗体部分を発現させるために、転写及び翻訳調節配列に遺伝子が操作可能に連結されるように、上述のように得られる部分的又は全長軽及び重鎖をコードするＤＮＡを発現ベクターに挿入する。この内容において、「操作可能に連結される」という用語は、ベクター内の転写及び翻訳調節配列が抗体遺伝子の転写及び翻訳を制御するそれらの意図する機能を果たすように、抗体遺伝子がベクターに連結されることを意味するものとする。発現ベクター及び発現調節配列は、使用される発現宿主細胞と適合するように選択される。抗体軽鎖遺伝子及び抗体重鎖遺伝子は、個別のベクターに挿入され得るか、又はより一般的には両方の遺伝子が同じ発現ベクターに挿入される。抗体遺伝子は、標準的方法（例えば、抗体遺伝子断片及びベクターにおける相補的制限部位のライゲーション（連結）又は制限部位がない場合は平滑末端ライゲーション）により発現ベクターに挿入される。Ｄ２Ｅ７又はＤ２Ｅ７関連軽鎖又は重鎖配列の挿入前に、発現ベクターは既に抗体定常領域配列を有し得る。例えば、Ｄ２Ｅ７又はＤ２Ｅ７関連ＶＨ及びＶＬ配列を全長抗体遺伝子に変換するためのあるアプローチは、ベクター内でＣＨセグメントにＶＨセグメントが操作可能に連結され、ベクター内でＶＬセグメントが操作可能にＣＬセグメントに操作可能に連結されるように、それぞれ重鎖定常及び軽鎖定常領域を既にコードする発現ベクターにそれらを挿入することである。さらに又はあるいは、組み換え発現ベクターは、宿主細胞からの抗体鎖の分泌を促進するシグナルペプチドをコードし得る。抗体鎖遺伝子のアミノ末端にシグナルペプチドがインフレームで連結されるように、抗体鎖遺伝子をベクターにクローニングすることができる。シグナルペプチドは、免疫グロブリンシグナルペプチド又は異種シグナルペプチドであり得る（即ち非免疫グロブリンタンパク質からのシグナルペプチド）。
【０２０５】
抗体鎖遺伝子に加え、本発明の組み換え発現ベクターは、宿主細胞での抗体鎖遺伝子の発現を制御する調節配列を有する。「調節配列」という用語は、抗体鎖遺伝子の転写又は翻訳を制御する、プロモーター、エンハンサー及びその他の発現制御エレメント（例えばポリアデニル化シグナル）を含むものとする。このような調節配列は、例えば、Ｇｏｅｄｄｅｌ；Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １８５、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ（１９９０）に記載されている。当業者にとって当然のことながら、調節配列の選択を含む発現ベクターの設計は、形質転換しようとする宿主細胞の選択、所望のタンパク質の発現レベルなどの因子に依存し得る。哺乳動物宿主細胞発現のための好ましい調節配列には、哺乳動物細胞におけるタンパク質の高レベル発現を支配するウイルスエレメント、例えばサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）由来のプロモーター及び／又はエンハンサー（ＣＭＶプロモーター／エンハンサーなど）、シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）（ＳＶ４０プロモーター／エンハンサーなど）、アデノウイルス（例えばアデノウイルス主要後期プロモーター（ＡｄＭＬＰ））及びポリオーマが含まれる。ウイルス制御エレメント及びその配列のさらなる説明については、例えば、Ｓｔｉｎｓｋｉによる米国特許第５，１６８，０６２号、Ｂｅｌｌらによる米国特許第４，５１０，２４５号及びＳｃｈａｆｆｎｅｒらによる米国特許第４，９６８，６１５号を参照のこと。
【０２０６】
抗体鎖遺伝子及び調節配列に加えて、本発明で使用される組み換え発現ベクターは、宿主細胞中のベクターの複製を調節する配列（例えば複製開始起点）及び選択可能マーカー遺伝子など、さらなる配列を有し得る。選択可能マーカー遺伝子により、ベクターが導入されている宿主細胞の選択が容易になる（例えば、全てＡｘｅｌらによる、米国特許第４，３９９，２１６号、同第４，６３４，６６５号及び同第５，１７９，０１７号）。例えば、一般に、選択可能マーカー遺伝子は、ベクターが導入されている宿主細胞において、Ｇ４１８、ハイグロマイシン又はメトトレキセートなどの薬物に対する耐性を与える。好ましい選択可能マーカー遺伝子には、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）遺伝子（メトトレキセート選択／増幅によるｄｈｆｒ−宿主細胞での使用のため）及びｎｅｏ遺伝子（Ｇ４１８選択のため）が含まれる。
【０２０７】
軽鎖及び重鎖の発現の場合、重鎖及び軽鎖をコードする発現ベクターを標準的技術により、宿主細胞へと遺伝子移入する。「転写」という用語の様々な形態は、原核又は真核宿主細胞への外来ＤＮＡの導入のために一般に使用される幅広い技術、例えばエレクトロポレーション、リン酸カルシウム沈殿、ＤＥＡＥ−デキストラン遺伝子移入など、を包含するものとする。原核又は真核宿主細胞の何れかで本発明の抗体を発現させることが理論的には可能ではあるが、真核細胞（及び最も好ましくは哺乳動物宿主細胞）での抗体の発現が最も好ましく、これは、このような真核細胞及び特に哺乳動物細胞が、原核細胞よりも、正しく折り畳まれた免疫学的に活性のある抗体を組み立て、分泌する可能性が高いからである。抗体遺伝子の原核発現は、活性抗体を高い回収率で得るためには有効ではないことが報告されている（Ｂｏｓｓ、Ｍ．Ａ．及びＷｏｏｄ、Ｃ．Ｒ．（１９８５）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ  ６：１２−１３）。
【０２０８】
本発明の組み換え抗体を発現させるための好ましい哺乳動物宿主細胞には、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ細胞）（Ｕｒｌａｕｂ及びＣｈａｓｉｎ（１９８０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７７：４２１６−４２２０に記載されており、例えば、Ｒ．Ｊ．Ｋａｕｆｍａｎ及びＰ．Ａ．Ｓｈａｒｐ（１９８２）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５９：６０１−６２１に記載の、ＤＨＦＲ選択可能マーカーとともに用いられるｄｈｆｒ−ＣＨＯ細胞を含む）、ＮＳ０骨髄腫細胞、ＣＯＳ細胞及びＳＰ２細胞が含まれる。抗体遺伝子をコードする組み換え発現ベクターが哺乳動物宿主細胞に導入される場合、宿主細胞内で抗体が発現されるか又は、より好ましくは、宿主細胞が増殖する培地中に抗体が分泌されるのに十分な時間、宿主細胞を培養することにより、抗体が産生される。タンパク質を精製するための標準的タンパク質精製法を用いることにより、抗体が培地から回収され得る。
【０２０９】
Ｆａｂ断片又はｓｃＦｖ分子などのインタクトな抗体の断片を生成させるために宿主細胞を使用することもできる。上記手順における変化が本発明の範囲内であることを理解されたい。例えば、本発明の抗体の軽鎖又は重鎖の何れか（両方ではない）をコードするＤＮＡを宿主細胞に遺伝子移入することが望ましいものであり得る。ｈＴＮＦαへの結合に必要ではない軽鎖及び重鎖の何れか又は両方をコードするＤＮＡのいくつか又は全てを除去するために、組み換えＤＮＡ技術を使用することもできる。このような短縮ＤＮＡ分子から発現される分子もまた本発明の抗体により包含される。さらに、標準的化学架橋法により本発明の抗体を第二の抗体に架橋することによって、１つの重鎖及び１つの軽鎖が本発明の抗体であり、その他の重鎖及び軽鎖が、ｈＴＮＦα以外の抗原に特異的である２機能性抗体を作製し得る。
【０２１０】
本発明の抗体又はその抗原結合部分の組み換え発現のための好ましい系において、リン酸カルシウムが介在する遺伝子移入によって、抗体重鎖及び抗体軽鎖の両方をコードする組み換え発現ベクターをｄｈｆｒ−ＣＨＯ細胞に導入する。組み換え発現ベクター内で、抗体重鎖及び軽鎖遺伝子は、遺伝子の高レベル転写を促進するために、それぞれＣＭＶエンハンサー／ＡｄＭＬＰプロモーター調節エレメントに操作可能に連結される。組み換え発現ベクターはまた、ＤＨＦＲ遺伝子も有し、これにより、メトトレキセート選択／増幅を用いて、ベクターが遺伝子移入されているＣＨＯ細胞の選択が可能になる。抗体重鎖及び軽鎖の発現を可能にするために、選択された形質転換宿主細胞を培養し、インタクトな抗体を培地から回収する。組み換え発現ベクターを調製し、宿主細胞に遺伝子移入し、形質転換体について選択し、宿主細胞を培養し、培地から抗体を回収するために、標準的分子生物学技術を使用する。
【０２１１】
先行する核酸、ベクター及び宿主細胞の観点において、本発明で使用される抗体及び抗体部分の組み換え発現のために使用され得る組成物には、ヒトＴＮＦα抗体アダリムマブ（Ｄ２Ｅ７）を含む、核酸及びこの核酸を含むベクターが含まれる。Ｄ２Ｅ７軽鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列は配列番号３６で示される。ＬＣＶＲのＣＤＲ１ドメインはヌクレオチド７０−１０２を包含し、ＣＤＲ２ドメインはヌクレオチド１４８−１６８を包含し、ＣＤＲ３ドメインはヌクレオチド２６５−２９１を包含する。Ｄ２Ｅ７重鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列は配列番号３７で示される。ＨＣＶＲのＣＤＲ１ドメインはヌクレオチド９１−１０５を包含し、ＣＤＲ２ドメインはヌクレオチド１４８−１９８を包含し、ＣＤＲ３ドメインはヌクレオチド２９５−３３０を包含する。当業者にとって当然のことながら、Ｄ２Ｅ７関連抗体又はその一部（例えばＣＤＲ３ドメインなどのＣＤＲドメイン）をコードするヌクレオチド配列は、遺伝子コード及び標準的分子生物学技術を使用したＤ２Ｅ７  ＬＣＶＲ及びＨＣＶＲをコードするヌクレオチド配列由来であり得る。
【０２１２】
Ｄ２Ｅ７又はその抗原結合部分又は本明細書中で開示されるＤ２Ｅ７関連抗体に加え、本発明の組み換えヒト抗体は、組み換えコンビナトリアル抗体ライブラリ、好ましくは、ヒトリンパ球由来のｍＲＮＡから調製されるヒトＶＬ及びＶＨ  ｃＤＮＡを用いて調製されるｓｃＦｖファージディスプレイライブラリをスクリーニングすることにより単離され得る。このようなライブラリを調製しスクリーニングするための方法は当技術分野で公知である。ファージディスプレイライブラリを作製するための市販のキットに加えて（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｐｈａｇｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｓｙｓｔｅｍ、カタログ番号２７−９４００−０１；及びＳｔｒａｔａｇｅｎｅ  ＳｕｒｆＺＡＰＴＭファージディスプレイキット、カタログ番号２４０６１２）、抗体ディスプレイライブラリの作製及びスクリーニングでの使用に特に従う方法及び試薬の例は、例えば、Ｌａｄｎｅｒら、米国特許第５，２２３，４０９号；Ｋａｎｇら、ＰＣＴ公開ＷＯ９２／１８６１９；Ｄｏｗｅｒら、ＰＣＴ公開ＷＯ９１／１７２７１；Ｗｉｎｔｅｒら、ＰＣＴ公開ＷＯ９２／２０７９１；Ｍａｒｋｌａｎｄら、ＰＣＴ公開ＷＯ９２／１５６７９；Ｂｒｅｉｔｌｉｎｇら、ＰＣＴ公開ＷＯ９３／０１２８８；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、ＰＣＴ公開ＷＯ９２／０１０４７；Ｇａｒｒａｒｄら、ＰＣＴ公開ＷＯ９２／０９６９０；Ｆｕｃｈｓら（１９９１）、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ９：１３７０−１３７２；Ｈａｙら（１９９２）Ｈｕｍ  Ａｎｔｉｂｏｄ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ  ３：８１−６５；Ｈｕｓｅら（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４６：１２７５−１２８１；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４８：５５２−５５４；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら（１９９３）ＥＭＢＯ  Ｊ  １２：７２５−７３４；Ｈａｗｋｉｎｓら（１９９２）Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２２６：８８９−８９６；Ｃｌａｃｋｓｏｎら（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：６２４−６２８；Ｇｒａｍら（１９９２）ＰＮＡＳ  ８９：３５７６−３５８０；Ｇａｒｒａｄら（１９９１）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ９：１３７３−１３７７；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら（１９９１）、Ｎｕｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ  １９：４１３３−４１３７；及びＢａｒｂａｓら（１９９１）、ＰＮＡＳ  ８８：７９７８−７９８２で見出すことができる。
【０２１３】
好ましい実施形態において、ｈＴＮＦαに対する高親和性及び低解離速度定数のヒト抗体を単離するために、ｈＴＮＦαに対する高親和性及び低解離速度定数を有するマウス抗ｈＴＮＦα抗体（例えばＭＡＫ１９５、受託番号ＥＣＡＣＣ８７  ０５０８０１を有するハイブリドーマ）を最初に使用して、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら、ＰＣＴ公開ＷＯ９３／０６２１３に記載のエピトープインプリンティング法を用いて、ｈＴＮＦαに対する同様の結合活性を有するヒト重鎖及び軽鎖配列を選択する。この方法で使用される抗体ライブラリは、好ましくは、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、ＰＣＴ公開ＷＯ９２／０１０４７、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４８：５５２−５５４；及びＧｒｉｆｆｉｔｈｓら（１９９３）ＥＭＢＯ  Ｊ  １２：７２５−７３４に記載のように作製されスクリーニングされるｓｃＦｖライブラリである。ｓｃＦｖ抗体ライブラリは、好ましくは、抗原として組み換えヒトＴＮＦαを用いてスクリーニングされる。
【０２１４】
最初のヒトＶＬ及びＶＨセグメントが選択されたら、好ましいＶＬ／ＶＨペアの組み合わせを選択するために、最初に選択されたＶＬ及びＶＨセグメントの様々なペアがｈＴＮＦα結合についてスクリーニングされる「ミックスアンドマッチ」実験を行う。さらに、ｈＴＮＦα結合に対してさらに親和性を向上させ及び／又は解離速度定数を低下させるために、天然の免疫反応中の抗体の親和性成熟に関与するインビボ体細胞突然変異プロセスと同様のプロセスにおいて、好ましくはＶＨ及び／又はＶＬのＣＤＲ３領域内で、好ましいＶＬ／ＶＨペアのＶＬ及びＶＨセグメントを無作為に突然変異させ得る。それぞれＶＨ  ＣＤＲ３又はＶＬＣＤＲ３に相補的なＰＣＲプライマーを用いて、ＶＨ及びＶＬ領域を増幅させることによって（得られたＰＣＲ産物が、ＶＨ及び／又はＶＬ  ＣＤＲ３領域に無作為突然変異が導入されているＶＨ及びＶＬセグメントをコードするように、ある一定の位置の４種類のヌクレオチド塩基の無作為混合物を用いてプライマーが「添加」されている。）、このインビトロ親和性成熟を行うことができる。ｈＴＮＦαへの結合について、これらの無作為に突然変異させられたＶＨ及びＶＬセグメントを再スクリーニングすることができ、ｈＴＮＦα結合に対して高親和性及び低解離速度を示す配列を選択することができる。
【０２１５】
組み換え免疫グロブリンディスプレイライブラリからの本発明の抗ｈＴＮＦα抗体のスクリーニング及び単離後、選択された抗体をコードする核酸をディスプレイパッケージから（例えばファージゲノムから）回収することができ、標準的組み換えＤＮＡ技術によってその他の発現ベクターにサブクローニングすることができる。必要に応じて、本発明のその他の抗体形態を作製するために、核酸をさらに操作することができる（例えば、さらなる定常領域などのさらなる免疫グロブリンドメインをコードする核酸に連結される。）。コンビナトリアルライブラリのスクリーニングにより単離される組み換えヒト抗体を発現させるために、上記でさらに詳細に記載されるように、抗体をコードするＤＮＡを組み換え発現ベクターにクローニングし、哺乳動物宿主細胞に導入する。
【０２１６】
ｈＴＮＦαに対する高親和性及び低解離速度定数を有するヒト中和抗体を単離する方法は、米国特許第６，０９０，３８２号、同第６，２５８，５６２号及び同第６，５０９，０１５号（これらのそれぞれが本明細書中に参照により組み込まれる）に記載されている。
【０２１７】
ＩＶ．本発明を用いた治療に対する疾患
本明細書中で使用される場合、「ＴＮＦα活性が有害である疾患」という用語は、疾患に罹患している対象におけるＴＮＦαの存在が、疾患の病態生理又は疾患の憎悪に関与する因子に関与するか又は関与することが疑われる、その疾病及びその他の疾患を含むものとする。従って、ＴＮＦα活性が有害である疾患は、ＴＮＦα活性の阻害により疾患の症候及び／又は進行が軽減されると予想される疾患である。このような疾患は、例えば上記のように抗ＴＮＦα抗体を使用することにより検出され得る、例えば、疾患に罹患している対象の体液中のＴＮＦαの濃度の上昇（例えば、対象の、血清、血漿、滑液などの中の濃度の上昇）により証明され得る。以下に限定されないが、自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ（ＲＡ）又は若年性関節リウマチ（ＪＲＡ）、脊椎関節症、例えば強直性脊椎炎（ＡＳ）又は乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、腸管疾患、例えばクローン病、皮膚疾患、例えば乾癬及び肺疾患、例えばＣＯＰＤ又は喘息を含め、ＴＮＦα活性が有害である疾患には多くの例がある。
【０２１８】
ＴＮＦ疾患に関するさらなる詳細は下記で示す。
【０２１９】
Ａ．自己免疫疾患
ある実施形態において、本発明は、自己免疫疾患の治療を含む。アダリムマブなどのＴＮＦα抗体は、自己免疫疾患を治療するために使用され得る。このような自己免疫状態の例には、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症及び痛風性関節炎、アレルギー、多発性硬化症、自己免疫性糖尿病、自己免疫性ブドウ膜炎及びネフローゼ症候群が含まれる。自己免疫性状態のその他の例には、多臓器自己免疫疾患及び自己免疫性難聴が含まれる。自己免疫疾患のその他の例は、米国出願第１０／６２２９３２号（本明細書中に参照により組み込まれる）に記載されている。
【０２２０】
関節リウマチ
ＴＮＦαは、組織炎症を活性化し、関節リウマチにおける関節破壊を引き起こすことに関与している（例えば、Ｍｏｅｌｌｅｒ、Ａ．ら（１９９０）Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ２：１６２−１６９；Ｍｏｅｌｌｅｒらに対する米国特許第５，２３１，０２４号；Ｍｏｅｌｌｅｒ、Ａ．らによる欧州特許公開２６０  ６１０  Ｂ１；Ｔｒａｃｅｙ及びＣｅｒａｍｉ、前出；Ａｒｅｎｄ、Ｗ．Ｐ．及びＤａｙｅｒ、Ｊ−Ｍ．（１９９５）Ａｒｔｈ．Ｒｈｅｕｍ．３８：１５１−１６０；Ｆａｖａ、Ｒ．Ａ．ら（１９９３）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９４：２６１−２６６）。
【０２２１】
若年性関節リウマチ
腫瘍壊死因子は、若年性関節リウマチを含む若年性関節炎の病態生理に関与している（Ｇｒｏｍら（１９９６）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．３９：１７０３；Ｍａｎｇｇｅら（１９９５）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．８：２１１）。ある実施形態において、本発明のＴＮＦα抗体は、若年性関節リウマチを治療するために使用される。「若年性関節リウマチ」又は「ＪＲＡ」という用語は、本明細書中で使用される場合、関節又は結合組織損傷を引き起こし得る１６歳以前に起こる慢性の炎症性疾患を指す。ＪＲＡはまた、若年性慢性多発性関節炎及びスティル病とも呼ばれる。ＪＲＡは、１６歳以下の小児における６週間を超える関節の炎症及び強張りを引き起こす。炎症は、関節において、発赤、腫脹、熱感及び痛みを引き起こす。あらゆる関節で起こり得、炎症により罹患関節の可動性が制限され得る。ＪＲＡのあるタイプはまた内臓にも影響を及ぼし得る。
【０２２２】
ＪＲＡは、罹患関節の数、症候及び血液テストにより見出されるある種の抗体の有無によって３つのタイプに分類されることが多い。これらの分類により、医師はどのように疾患が進行し、内臓又は皮膚に影響が出るか否かを判別し易くなる。ＪＲＡの分類には次のものが含まれる。
【０２２３】
ａ．小関節型ＪＲＡ、この場合、患者において罹患関節は４箇所以下である。小関節はＪＲＡの最も一般的な形態であり、通常、膝などの大関節が冒される。
【０２２４】
ｂ．多関節型ＨＲＡ、この場合、５箇所以上の関節が冒される。最も一般的には手足の関節などの小関節が含まれるが、この疾患では大きな関節も冒され得る。
【０２２５】
ｃ．全身性ＪＲＡは、関節の腫脹、発熱、軽い皮膚発疹を特徴とし、心臓、肝臓、脾臓及びリンパ節などの内臓も冒され得る。全身性ＪＲＡはスティル病とも呼ばれる。これらの小児のうち少数は多くの関節で関節炎を発症し、成人期まで続く重症の関節炎を発症し得る。
【０２２６】
Ｂ．脊椎関節症
ある実施形態において、本発明は、脊椎関節症の治療を含む。本明細書中で使用される場合、「脊椎関節症（ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ又はｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｏｐａｔｈｉｅｓ）」という用語は、脊椎の関節を冒すいくつかの疾病の何れか１つを指すために使用され、このような疾病は、共通の臨床的、放射線学的及び組織学的特性を共有する。多くの脊椎関節症が遺伝子の特徴を共有し、即ちこれらはＨＬＡ−Ｂ２７対立遺伝子に関連する。ある実施形態において、「脊椎関節症」という用語は、強直性脊椎炎を除く脊椎の関節が冒されるいくつかの疾患の何れか１つを指すために使用され、このような疾病は、共通の臨床的、放射線学的及び組織学的特性を共有する。脊椎関節症の例には、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎／脊椎炎、腸疾患性関節炎、反応性関節炎又はロイター症候群及び未分化脊椎関節症が含まれる。脊椎関節症を研究するために使用される動物モデルの例には、ａｎｋ／ａｎｋトランスジェニックマウス、ＨＬＡ−Ｂ２７トランスジェニックラット（Ｔａｕｒｏｇら（１９９８）Ｔｈｅ  Ｓｐｏｎｄｙｌａｒｔｈｒｉｔｉｄｅｓ．Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ参照）が含まれる。
【０２２７】
脊椎関節症のリスクを有する対象の例には、関節炎に罹患しているヒトが含まれる。脊椎関節症は、関節リウマチを含む関節炎の形態に付随し得る。本発明のある実施形態において、ＴＮＦα阻害剤は、ＴＮＦα阻害剤の肺投与を通じて脊椎関節症に罹患している対象を治療するために使用される。ＴＮＦα阻害剤で治療され得る脊椎関節症の例は下記で示される。
【０２２８】
強直性脊椎炎（ＡＳ）
ある実施形態において、本発明は、ＴＮＦα阻害剤、例えば、ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分を用いた強直性脊椎炎の治療を含む。腫瘍壊死因子は強直性脊椎炎の病態生理に関連している（Ｖｅｒｊａｎｓら（１９９１）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．３４：４８６；Ｖｅｒｊａｎｓら（１９９４）Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．９７：４５；Ｋａｉｊｔｚｅｌら（１９９９）Ｈｕｍ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．６０：１４０参照）。強直性脊椎炎（ＡＳ）は、１以上の椎骨の炎症を含む炎症性疾患である。ＡＳは、脊椎の対骨間の関節及び仙腸関節及び脊柱と骨盤との間の関節を含む、軸骨格及び／又は末梢関節が冒される慢性炎症性疾患である。ＡＳにより、最終的に、罹患椎骨が融合するか又は１つになり得る。ＡＳを含む脊椎関節症は、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）及び／又は潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に伴い得る。
【０２２９】
ＡＳの早期徴候は、ＣＴスキャン及びＭＲＩスキャンを含む放射線検査により判定され得る。ＡＳの初期の症候には、軟骨下骨の皮質端のぼやけ、これに続く、びらん及び硬化によって明らかとなる、仙腸関節炎（ｓｃｒｏｉｌｉｉｔｉｓ）及び仙腸関節の変化が含まれることが多い。疲労もＡＳの一般的症候として認められる（Ｄｕｆｆｙら（２００２）ＡＣＲ  ６６ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ａｂｓｔｒａｃｔ）。
【０２３０】
乾癬性関節炎
ある実施形態において、本発明は、ＴＮＦα阻害剤、例えばＴＮＦα抗体又はその抗原結合部位を使用した乾癬性関節炎の治療を含む。腫瘍壊死因子は、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）の病態生理に関与している（Ｐａｒｔｓｃｈら（１９９８）Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ．５７：６９１；Ｒｉｔｃｈｌｉｎら（１９９８）Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２５：１５４４）。本明細書に記載のように、乾癬性ＴＮＦαは、組織炎症を活性化し、関節リウマチにおける関節破壊を引き起こすことに関与している（例えば、Ｍｏｅｌｌｅｒ、Ａ．ら（１９９０）Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ２：１６２−１６９；Ｍｏｅｌｌｅｒらに対する米国特許第５，２３１，０２４号；Ｍｏｅｌｌｅｒ、Ａ．による欧州特許公開２６０  ６１０  Ｂ１；Ｔｒａｃｅｙ及びＣｅｒａｍｉ、上記；Ａｒｅｎｄ、Ｗ．Ｐ及びＤａｙｅｒ、Ｊ−Ｍ．（１９９５）Ａｒｔｈ．Ｒｈｅｕｍ．３８：１５１−１６０；Ｆａｖａ、Ｒ．Ａ．ら（１９９３）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９４：２６１−２６６）。ＴＮＦαは、膵島細胞の死を促進すること、及び糖尿病におけるインスリン抵抗性を媒介することにも関与している（例えば、Ｔｒａｃｅｙ及びＣｅｒａｍｉ、上記；ＰＣＴ公開ＷＯ９４／０８６０９号参照）。ＴＮＦαは、乏突起膠細胞への細胞毒性の媒介及び多発性硬化症における炎症性斑の誘導にも関与している（例えば、Ｔｒａｃｅｙ及びＣｅｒａｍ、上記参照）。キメラ及びヒト化マウス抗ＴＮＦα抗体は、関節リウマチの治療について、臨床試験が行われた（例えば、Ｅｌｌｉｏｔｔ、Ｍ．Ｊ．ら（１９９４）Ｌａｎｃｅｔ  ３４４：１１２５−１１２７；Ｅｌｌｉｏｔ、Ｍ．Ｊ．ら（１９９４）Ｌａｎｃｅｔ  ３４４：１１０５−１１１０；Ｒａｎｋｉｎ、Ｅ．Ｃ．ら（１９９５）Ｂｒ．Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．３４：３３４−３４２参照）。
【０２３１】
乾癬性関節炎は、身体に紅斑を生じる一般的な慢性皮膚症状である乾癬を伴う慢性炎症性関節炎を指す。乾癬罹患者の約２０人に１人が皮膚症状とともに関節炎を発症し、症例の約７５％において、乾癬が関節炎に先行する。ＰｓＡは、軽度から重度の関節炎に至るまで、それ自体、様々な形態で発症し、関節炎は、通常、指及び脊椎で起こる。脊椎が冒される場合、症候は、上記のような、強直性脊椎炎の症候と類似している。ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片をＰｓＡの治療のために使用することができる。
【０２３２】
ＰｓＡは、破壊性関節炎を伴うことがある。破壊性関節炎は、関節を破壊する全般的なびらん性の変形をもたらす過度の骨侵食を特徴とする疾患である。
【０２３３】
ＰｓＡの特徴的な放射線学的特徴には、関節のびらん、関節腔の狭窄、関節周囲及び骨幹骨膜炎を含む骨増殖、「ペンシルインカップ」変形及び先端骨溶解を含む骨溶解、強直、骨棘形成及び脊椎炎が含まれる（Ｗａｓｓｅｎｂｅｒｇら（２００１）Ｚ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  ６０：１５６）。関節リウマチ（ＲＡ）と異なり、ＰｓＡにおける関節の関与は、非対称的であることが多く、少数関節性であり得；骨粗鬆症は非定型である。初期のＰｓＡにおけるびらん性の変化は、ＲＡと同様に末端性であるが、びらんに隣接する骨膜の骨形成のために、疾病の進行とともに、不規則で境界が不明瞭となる。重度の症例では、びらん性の変化は、ペンシルインカップ変形又は全体的な骨溶解の発症にまで進行し得る（Ｇｏｌｄら（１９８８）Ｒａｄｉｏｌ  Ｃｌｉｎ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ  ２６：１１９５；Ｒｅｓｎｉｃｋら（１９７７）Ｊ  Ｃａｎ  Ａｓｓｏｃ  Ｒａｄｉｏｌ  ２８：１８７）。非対称的なびらんは、手根骨中で、及び手の、中手指節（ＭＣＰ）、近位指節間（ＰＩＰ）及び遠位指節間（ＤＩＰ）関節中で、放射線学的手段により可視化され得るが、ＤＩＰ関節が最初に冒されることが多い。指骨粗面（ｐｈａｌａｎｇｅａｌ  ｔｕｆｔ）中及び腱及び靭帯の骨への付着部位で異常が見られる。ＤＩＰびらん性変化の存在により、ＰｓＡの診断を裏付けるための精密かつ特異的な放射線学的知見を得ることができる。また、手は、ほぼ２：１の比で、足よりも冒される傾向が非常に高い。
【０２３４】
脊椎関節症のその他の例は、米国出願１０／６２２９３２号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０２３５】
Ｃ．皮膚及び爪の疾患
ある実施形態において、本発明は、皮膚及び爪の疾患の治療を含む。本明細書中で使用される場合、「ＴＮＦα活性が有害である皮膚及び爪の疾患」という用語は、本疾患に罹患している対象でのＴＮＦαの存在が、疾患（例えば乾癬）の病態生理に関与するか、又は疾患の悪化に寄与している因子の何れかであることが示されているか又は疑われている、皮膚及び／又は爪の疾患ならびにその他の疾患を含むものとする。したがって、ＴＮＦα活性が有害である皮膚及び爪の疾患は、ＴＮＦα活性の阻害が疾患の症候及び／又は進行を緩和することが予測される疾患である。特異的な皮膚及び爪の疾患の治療のための抗体、抗体部分及びその他のＴＮＦα阻害剤の使用を以下でさらに述べる。ある種の実施形態において、本発明の抗体、抗体部分又はその他のＴＮＦα阻害剤は、以下に記載されるように、別の治療剤と組み合わせて対象に投与される。ある実施形態において、ＴＮＦα抗体は、乾癬の治療のための別の治療剤と組み合わせて対象に投与される。
【０２３６】
乾癬
腫瘍壊死因子は、乾癬の病態生理に関与している（Ｔａｋｅｍａｔｓｕら（１９８９）Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｒｅｓ．２８１：３９８；Ｖｉｃｔｏｒ及びＧｏｔｔｌｉｅｂ、２００２  Ｊ  Ｄｒｕｇｓ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１（３）：２６４）。乾癬は、皮膚における、発赤、かゆみ及び厚く乾燥した銀色の鱗屑の頻繁な発現を特徴とする皮膚の炎症（過敏及び発赤）として記載される。特に、表皮の増殖の一次及び二次的変化、皮膚の炎症性反応及びリンホカイン及び炎症性因子などの制御分子の発現を含む病変が形成される。乾癬性皮膚は、表皮細胞の代謝回転の増加、肥厚した表皮、異常な角質化、基底細胞周期の増加をもたらす、表皮中への炎症細胞の浸潤ならびに多形核白血球及びリンパ球の表皮層中への浸潤を形態学的特徴とする。乾癬は、爪において、陥凹、爪の分離、肥厚及び変色を呈することが多い。乾癬は、その他の炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）及びクローン病を含む関節炎を伴うことが多い。
【０２３７】
乾癬の徴候は、胴、肘、膝、頭皮、皮膚のひだ又は指の爪で最もよく見られるが、皮膚のあらゆる又は全ての部分が冒され得る。通常、新しい皮膚細胞が下部層から表面に移動するのに約１ヶ月を要する。乾癬では、このプロセスに要するのはわずか数日であり、死滅した皮膚細胞が蓄積し、厚い鱗屑が形成がされるようになる。乾癬の症候には、銀色の鱗屑で覆われた、乾燥した又は赤い皮膚の斑点、ひび割れ及び痛みを伴い得、通常は肘、膝、胴、頭皮及び手の上にある赤い境界を伴う皮膚の隆起斑；吹き出物、皮膚のひび割れ及び皮膚の発赤を含む、皮膚の病変；関節炎、例えば乾癬性関節炎を伴い得る関節痛又は疼痛が含まれる。
【０２３８】
乾癬の治療には、局所的コルチコステロイド、ビタミンＤ類似体及び局所もしくは経口レチノイド又はこれらの組み合わせが含まれることが多い。ある実施形態において、本発明のＴＮＦα阻害剤は、これらの一般的な治療の１つと組み合わせて又はこれらの一般的な治療の存在下で投与される。乾癬治療用のＴＮＦα阻害剤とも組み合わせることが可能なさらなる治療剤は、以下でさらに詳しく述べる。
【０２３９】
乾癬の診断は、通常、皮膚の外観に基づく。さらに、その他の皮膚疾患を除外するために、皮膚の生検又は皮膚斑の剥離及び培養が必要であり得る。関節痛が存在し、持続的である場合には、乾癬性関節炎を調べるためにｘ線を使用し得る。
【０２４０】
本発明のある実施形態において、ＴＮＦα阻害剤は、乾癬（慢性尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、膿疱性乾癬、尋常性天疱瘡、乾癬性紅皮症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を伴う乾癬及び関節リウマチ（ＲＡ）を伴う乾癬を含む）を治療するために使用される。本発明の治療方法に含まれる乾癬の具体的な種類には、慢性尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬及び膿疱性乾癬が含まれる。乾癬及び皮膚及び爪の疾患のその他の種類のその他の例は、米国出願１０／６２２９３２号（参照により本明細書中に組み込まれる）に記載されている。
【０２４１】
Ｄ．肺疾患
ある実施形態において、本発明は、対象へのＴＮＦα阻害剤の肺送達を含む対象において肺疾患を治療する方法を提供するが、肺投与は、対象の肺へのＴＮＦα阻害剤の局所送達を含む。本発明の局所送達法に従い治療され得る肺疾患の例には、以下に限定されないが、ＣＯＰＤ及び喘息が含まれる。従って、「局所」という用語は、肺に関して本明細書中で使用される。
【０２４２】
ＴＮＦαは、特発性間質性肺疾患及び慢性閉塞性気道疾患などの肺疾患を含む幅広い肺疾患の病態生理に関与している（例えば、Ｐｉｑｕｅｔ  ＰＦら（１９８９）Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．１７０：６５５−６３；Ｗｈｙｔｅ  Ｍ．ら（２０００）Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｉｒｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１６２：７５５−８；Ａｎｔｉｃｅｖｉｃｈ  ＳＺ、ら（１９９５）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２８４：２２１−５）。本発明は、このような肺疾患に罹患している対象におけるＴＮＦα活性に対する方法を提供し、この方法は、特発性間質性肺疾患又は慢性閉塞性気道疾患に罹患している対象におけるＴＮＦα活性が阻害されるように、抗体、抗体部分又はその他のＴＮＦα阻害剤を対象に投与することを含む。ＴＮＦα活性が有害である特発性間質性肺疾患及び慢性閉塞性気道疾患の例をさらに下記で考察する。
【０２４３】
１．特発性間質性肺疾患
ある実施形態において、本発明のＴＮＦα抗体は、特発性間質性肺疾患に罹患している対象を治療するために使用される。特発性間質性肺疾患は、３通りの様式で肺に影響を及ぼし；第一に、既知又は未知の様式で肺組織が損傷を受け；第二に、肺胞壁が炎症を起こし；最後に、間質（又は肺胞間の組織）において瘢痕化（又は線維化）が始まり；肺が硬化する。特発性間質性肺疾患の例を下記で示す。
【０２４４】
ａ．特発性肺線維症（ＩＰＦ）
腫瘍壊死因子は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の病態生理に関連している（Ｐｉｑｕｅｔら（１９８９）Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．１７０：６５５；Ｗｈｙｔｅ、Ｍ．ら（２０００）Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  １６２：７５５−８；Ｃｏｒｂｅｔｔ  ＥＬら（２００２）Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１６５：６９０−３参照）。例えば、ＩＰＦ患者は、マクロファージ及びＩＩ型上皮細胞において、ＴＮＦ発現レベルが増大することが見出された（Ｐｉｑｕｅｔら（１９９３）Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １４３：６５１；Ｎａｓｈら（１９９３）Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ２２：３４３；Ｚｈａｎｇら（１９９３）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １５０：４１８８）。ある種の遺伝的多型もＴＮＦ発現の増大と関連し、ＩＰＦ及びケイ肺症においてある役割を果たすことに関連している（Ｗｈｙｔｅら、同上；Ｃｏｒｂｅｔｔら、同上）。
【０２４５】
「特発性肺線維症」又は「ＩＰＦ」という用語は、深部肺組織の炎症及び最終的な瘢痕化を特徴とし息切れをもたらす疾患の群を指す。ＩＰＦにおける肺胞（肺胞嚢）及びその支持構造（間質）の瘢痕化により、機能的肺胞単位の損失が起こり、空気から血液への酸素輸送が最終的に低下する。ＩＰＦは、びまん性実質肺疾患、肺胞炎、特発性線維化肺胞炎（ＣＦＡ）、特発性肺炎（ＩＰＰ、ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｐｎｅｕｍｏｎｉｔｉｓ）及び通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）とも呼ばれる。ＩＰＦは、ＵＩＰと同じ意味で使用されることが多い（「ＩＰＦ／ＵＩＰ」）が、これは、ＵＩＰが、ＩＰＦの病理学的診断において見られる最も一般的な細胞パターンであるからである。
【０２４６】
ＩＰＦ患者は、乾性咳、胸痛及び／又は息切れを含むある種の症候を示すことが多い。ＩＰＦの治療に一般に使用される薬物はプレドニゾン及びサイトキサンであるが、これらの薬物を連続して使用しても改善が見られるのは患者のほんの一部である（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（２０００）Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１６１：６４６）。肺の酸素投与及び移植は、別の治療選択肢である。ある実施形態において、本発明のＴＮＦαは、特発性肺線維症の治療のための、例えば酸素などの別の治療物質と組み合わせて対象に投与される。
【０２４７】
２．慢性閉塞性気道疾患
ある実施形態において、本発明のＴＮＦα抗体を、慢性閉塞性気流障害に罹患している対象を治療するために使用する。これらの疾患において、気流閉塞は、慢性及び持続性又は偶発性及び再発性であり得る。気流閉塞は、通常、最大呼気中の経時吐出体積を記録する努力呼気肺活量測定によって判定される。気流が閉塞されていない対象においては、完全な努力呼気には通常３から４秒かかる。気流が閉塞した慢性閉塞性気流障害患者において、完全な努力呼気には、通常、最高１５から２０秒かかり、息こらえ時間によって限定され得る。正常な１秒量の努力呼気体積（ＦＥＶ１）は容易に測定され、年齢、性別及び身長に基づいて正確に予測される。ＦＥＶ１と努力肺活量の比（ＦＥＶ１／ＦＶＣ）は通常０．７５を超える。強制呼気とそれに続く強制吸気中の容積に対する気流の記録（流量−容積ループ）も、主に下気道狭窄から上気道狭窄を区別するために有用である。慢性閉塞性気道疾患の例を以下で述べる。
【０２４８】
ａ．喘息
腫瘍壊死因子は、喘息の病態生理に関連している（Ａｎｔｉｃｅｖｉｃｈ  ＳＺら（１９９５）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２８４：２２１−５；Ｔｈｏｍａｓ  ＰＳら１９９５．Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１５２：７６−８０；Ｔｈｏｍａｓ  ＰＳ、Ｈｅｙｗｏｏｄ  Ｇ．（２００２）Ｔｈｏｒａｘ．５７：７７４−８）。例えば、急性喘息発作は、肺好中球増加及びＢＡＬ  ＴＮＦレベルの上昇と関連することが分かった（Ｏｒｄｏｎｅｚ  ＣＬ．ら（２０００）Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  １６１：１１８５）。喘息症候の重症度は、ハウスダスト中の内毒素レベルと相関することが見出された。ラットでは、抗ＴＮＦ抗体は、内毒素によって誘発される気道変化を抑制した（Ｋｉｐｓら（１９９２）Ａｍ  Ｒｅｖ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｄｉｓ  １４５：３３２）。
【０２４９】
本明細書中で使用される場合、「喘息」という用語は、気道の炎症によって肺への気流及び肺からの気流が制限される障害を指す。喘息は、気管支喘息、運動誘発性気管支喘息（ａｓｔｈｍａ−ｂｒｏｎｃｈｉａｌ）及び反応性気道疾患（ＲＡＤ）とも呼ばれる。場合によっては、喘息は、アレルギーと関連があり、及び／又は家族性である。喘息は、気管支気道の直径又は内径の短期間の広範な変動を特徴とし、結果として肺機能の変化が起こる症状を含む。その結果生じる、気流に対する抵抗の増大によって、息切れ（呼吸困難）、胸部の締めつけ又は「圧迫感」及びぜい鳴を含む、罹患患者における症候が生じる。
【０２５０】
喘息患者は、ＮＩＨ指針に従い特徴づけられ、軽度間欠性、軽度持続性、中度持続性及び重度持続性として表現される（ＮＡＥＰＰ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  Ｒｅｐｏｒｔ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｓｔｈｍａ−Ｕｐｄａｔｅ  ｏｎ  Ｓｅｌｅｃｔｅｄ  Ｔｏｐｉｃｓ  ２００２．ＪＡＣＩ  ２００２；１１０：Ｓ１４１−Ｓ２０９；Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｓｔｈｍａ．ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ９７−４０５１、１９９７年７月）。中度持続性喘息と診断された患者は、吸入コルチコステロイドによる治療を受けることが多い。重度持続性喘息と診断された患者は、高用量の吸入コルチコステロイド及びｐ．ｏ．コルチコステロイドによる治療を受けることが多い。
【０２５１】
ｂ．慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）
腫瘍壊死因子は、慢性閉塞性肺疾患の病態生理に関係する（Ｋｅａｔｉｎｇｓ  ＶＭ．（２０００）Ｃｈｅｓｔ．１１８：９７１−５；Ｓａｋａｏ  Ｓ．ら（２００１）Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１６３：４２０−２２；Ｓａｋａｏ  Ｓ．ら（２００２）Ｃｈｅｓｔ．１２２：４１６−２０）。本明細書では交換可能に使用される場合、「慢性閉塞性肺疾患」又は「ＣＯＰＤ」という用語は、肺胞膨大及び肺組織破壊の程度が様々である、不十分な気流を特徴とする肺疾患群を指す。ＣＯＰＤという用語は、慢性気管支炎（杯細胞粘膜下腺肥大を伴う粘液分泌過多）、慢性閉塞性気管支炎又は気腫（気道実質組織の破壊）又はこれらの状態の組み合わせを含む。気腫及び慢性気管支炎は、慢性閉塞性肺疾患の最も一般的な形態である。ＣＯＰＤは不可逆的気流閉塞によって規定される。
【０２５２】
ＣＯＰＤにおいて、慢性炎症は、末梢気道の一定の狭窄ならびに肺実質組織及び肺胞壁の破壊（気腫）をもたらす。これは、肺胞マクロファージ、好中球及び細胞傷害性Ｔリンパ球の数の増加ならびに複数の炎症メディエーター（脂質、ケモカイン、サイトカイン、増殖因子）の放出を特徴とする。この炎症により、末梢気道の狭窄及び肺実質組織の破壊を伴う線維症が起こる。この炎症を増幅し得る、高レベルの酸化的ストレスも存在する。
【０２５３】
Ｖ．さらなる治療薬
以下に限定されないが抗体又はその抗原結合部分などのＴＮＦα阻害剤は、以下に限定されないが、ＲＡ、ＡＳ、ＰｓＡ、ＪＲＡ、乾癬及び喘息を含む、ＴＮＦα活性が有害である疾患に罹患している対象の急性管理において有効であることが知られているさらなる治療薬と組み合わせて肺送達を通じて投与され得る。
【０２５４】
ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分は、このような疾病を治療するために単独で又は組み合わせて使用され得る。抗体が単独で又はさらなる薬剤、例えば治療薬と組み合わせて使用され得、このさらなる薬剤は、その意図する目的に対して当業者により選択されることを理解されたい。例えば、さらなる薬剤は、本発明の抗体により治療される疾病又は状態を治療するのに有効であることが当技術分野で認識される治療薬であり得る。さらなる薬剤はまた、治療組成物に有益に関与する薬剤でもあり得、この薬剤は組成物の粘性に影響を与える。
【０２５５】
さらに、本発明内に含まれるべき組み合わせは、意図する目的に有用な組み合わせであることを理解されたい。下記で示す薬剤は、例示のためのものであって限定されるものではない。本発明の一部であるこれらの組み合わせは、本発明の抗体及び下記に列挙するものから選択される少なくとも１つのさらなる薬剤であり得る。これらの組み合わせはまた、その組合せが、形成される組成物がその意図される機能を果たすことができるようなものである場合、複数のさらなる薬剤、例えば２又は３のさらなる薬剤を含み得る。
【０２５６】
本明細書中に記載の結合タンパク質は、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又は非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）又はステロイド又はそれらの何らかの組み合わせなどのさらなる治療剤と組み合わせて使用され得る。ＤＭＡＲＤの好ましい例は、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキセート、経口用の金及びスルファサラジンである。ＮＳＡＩＤとも呼ばれる非ステロイド抗炎症剤の好ましい例にはまた、イブプロフェンなどの薬物も含まれる。
【０２５７】
その他の好ましい組み合わせは、プレドニゾロンを含むコルチコステロイドであり；本発明の抗ＴＮＦα抗体と組み合わせて患者を治療する場合に必要とされるステロイド用量を次第に減少させることにより、ステロイド使用の周知の副作用を減少させるか又はさらに排除することができる。本発明の抗体又は抗体部分が組み合わせられ得る関節リウマチに対する治療剤の非限定例には、次のもの：サイトカイン抑制抗炎症剤（ＣＳＡＩＤ）；その他のヒトサイトカイン又は成長因子に対する抗体又はアンタゴニスト、例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、インターフェロン、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ及びＰＤＧＦが含まれる。本発明の抗体又はその抗原結合部分は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０（Ｂ７．１）、ＣＤ８６（Ｂ７．２）、ＣＤ９０、ＣＴＬＡなどの細胞表面分子又はＣＤ１５４（ｇｐ３９又はＣＤ４０Ｌ）を含むそれらのリガンドに対する抗体と組み合わせられ得る。
【０２５８】
治療剤の好ましい組み合わせは、様々な点で、自己免疫及び続く炎症カスケードを防ぎ得；好ましい例には、可溶性ｐ５５又はｐ７５ＴＮＦ受容体、その誘導体、（ｐ７５ＴＮＦＲ１ｇＧ（ＥｎｂｒｅｌＴＭ）又はｐ５５ＴＮＦＲ１ｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）などのＴＮＦアンタゴニスト、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（Ｒ）、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ；米国特許第５，６５６，２７２号（本明細書中に参照により組み込まれる）に記載）、ＣＤＰ５７１（ヒト化モノクローナル抗ＴＮＦ−αＩｇＧ４抗体）、ＣＤＰ８７０（ヒト化モノクローナル抗ＴＮＦ−α抗体断片）、抗ＴＮＦｄＡｂ（Ｐｅｐｔｅｃｈ）、ＣＮＴＯ１４８（ゴリムマブ；Ｍｅｄａｒｅｘ及びＣｅｎｔｏｃｏｒ、ＷＯ０２／１２５０２参照）及びアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（Ｒ）Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ヒト抗ＴＮＦ  ｍＡｂ、Ｄ２Ｅ７としてＵＳ６，０９０，３８２に記載）を含むキメラ、ヒト化又はヒトＴＮＦ抗体又はその断片が含まれる。本発明で使用され得るさらなるＴＮＦ抗体は、米国特許第６，５９３，４５８号；同第６，４９８，２３７号；同第６，４５１，９８３号；及び同第６，４４８，３８０号（これらのそれぞれが本明細書中に参照により組み込まれる）に記載されている。ＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤；ＩＬ−１阻害剤（インターロイキン−１変換酵素阻害剤、ＩＬ−１ＲＡなど）を含むその他の組み合わせは、同じ理由で有効であり得る。その他の好ましい組み合わせには、インターロイキン１１が含まれる。さらに別の好ましい組み合わせは、ＴＮＦα機能に依存して又はこれに関連して、平行して作用し得る自己免疫反応のその他の重要な因子であり；特に好ましいものは、ＩＬ−１８抗体又は可溶性ＩＬ−１８受容体又はＩＬ−１８結合タンパク質を含むＩＬ−１８アンタゴニストである。ＴＮＦα及びＩＬ−１８は、重複するが個別の機能を有し、両者に対するアンタゴニストの組み合わせはより有効であり得ることが分かった。さらに別の好ましい組み合わせは非枯渇抗ＣＤ４阻害剤である。またその他の好ましい組み合わせには、抗体、可溶性受容体又はアンタゴニスト性リガンドを含む同時刺激経路ＣＤ８０（Ｂ７．１）又はＣＤ８６（Ｂ７．２）のアンタゴニストが含まれる。
【０２５９】
本発明の抗体又はその抗原結合部分はまた、メトトレキセート、６−ＭＰ、アザチオプリン  スルファサラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキニン／ヒドロキシクロロキン、ペンシラミン、金チオリンゴ酸（筋肉内及び経口）、アザチオプリン、コルヒチン（ｃｏｃｈｉｃｉｎｅ）、コルチコステロイド（経口、吸入及び局所注射）、β−２アドレナリン受容体アゴニスト（サルブタモール、テルブタリン、サルメテラル）、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリケート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウム及びオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン、コルチコステロイド、例えばプレドニゾロンなど、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン（ａｄｅｎｓｏｓｉｎｅ）アゴニスト、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作動薬、ＴＮＦα又はＩＬ−１などの炎症性サイトカインによるシグナル伝達を妨害する薬剤（例えばＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８又はＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体及びそれらの誘導体（例えば可溶性ｐ５５又はｐ７５ＴＮＦ受容体及び誘導体ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＥｎｂｒｅｌＴＭ及びｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ））、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３及びＴＧＦβ）、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、プロポキシフェンナプシラート／ａｐａｐ、葉酸、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドン塩酸塩、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、ヒト組み換え、トラマドール塩酸塩、サルサラート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロン酸ナトリウム、プレドニゾロン、モルヒネ硫酸塩、塩酸リドカイン、インドメタシン、硫酸グルコサミン／コンドロイチン、アミトリプチリン塩酸塩、スルファジアジン、オキシコドン塩酸塩／アセトアミノフェン、塩酸オロパタジン、ミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−１ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８ＢＰ、抗ＩＬ−１８、抗ＩＬ−１５、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩＯ−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ−７４０、ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１及びメソプラム及びインターロイキン−６（ＩＬ−６）受容体に対するＡｃｔｅｍｒａＴＭ（トシリズマブ）ヒト化ＭＡｂなどの薬剤とも組み合わせられ得る。好ましい組み合わせには、メトトレキセート又はレフルノミド及び中度又は重度の関節リウマチの場合はシクロスポリンが含まれる。
【０２６０】
関節リウマチを治療するためにＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分と組み合わせて使用することもできる非限定的なさらなる薬剤には、以下に限定されないが、次のものが含まれる：非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）；サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤｓ）；ＣＤＰ−５７１／ＢＡＹ−１０−３３５６（ヒト化された抗ＴＮＦα抗体；Ｃｅｌｌｔｅｃｈ／Ｂａｙｅｒ）；ｃＡ２／インフリキシマブ（キメラ抗ＴＮＦα抗体；Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）；７５ｋｄＴＮＦα−ＩｇＧ／エタネルセプト（７５ｋＤ  ＴＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タンパク質；Ｉｍｍｕｎｅｘ；例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９４）Ｖｏｌ．３７、Ｓ２９５；Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｍｅｄ．（１９９６）Ｖｏｌ．４４、２３５Ａを参照）；５５ｋｄＴＮＦ−ＩｇＧ（５５ｋＤ  ＴＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タンパク質；Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）；ＩＤＥＣ−ＣＥ９．１／ＳＢ２１０３９６（非枯渇の刺激された（ｐｒｉｍａｔｉｚｅｄ）抗ＣＤ４抗体；ＩＤＥＣ／ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ；例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９５）Ｖｏｌ．３８、Ｓ１８５参照）；ＤＡＢ４８６−ＩＬ−２及び／又はＤＡＢ３８９−ＩＬ−２（ＩＬ−２融合タンパク質；Ｓｅｒａｇｅｎ；例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９３）Ｖｏｌ．３６、１２２３参照）；抗Ｔａｃ（ヒト化抗ＩＬ−２Ｒα；Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ／Ｒｏｃｈｅ）；ＩＬ−４（抗炎症性サイトカイン；ＤＮＡＸ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）；ＩＬ−１０（ＳＣＨ５２０００；組み換えＩＬ−１０、抗炎症性サイトカイン；ＤＮＡＸ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）；ＩＬ−４；ＩＬ−１０及び／又はＩＬ−４アゴニスト（例えばアゴニスト抗体）；ＩＬ−１ＲＡ（ＩＬ−１受容体アンタゴニスト；Ｓｙｎｅｒｇｅｎ／Ａｍｇｅｎ）；アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（Ｒ）／Ａｍｇｅｎ）；ＴＮＦ−ｂｐ／ｓ−ＴＮＦ（可溶性ＴＮＦ結合タンパク質；例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９６）Ｖｏｌ．３９、Ｎｏ．９（補遺）、Ｓ２８４；Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．−Ｈｅａｒｔ  ａｎｄ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（１９９５）Ｖｏｌ．２６８、ｐｐ．３７−４２参照）；Ｒ９７３４０１（ホスホジエステラーゼＩＶ型阻害剤；例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９６）Ｖｏｌ．３９、Ｎｏ．９（補遺）、Ｓ２８２参照）；ＭＫ−９６６（ＣＯＸ−２阻害剤；例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９６）Ｖｏｌ．３９、Ｎｏ．９（補遺）、Ｓ８１参照）；イロプロスト（例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９６）Ｖｏｌ．３９、Ｎｏ．９（補遺）、Ｓ８２参照）；メトトレキセート；サリドマイド（例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９６）Ｖｏｌ．３９、Ｎｏ．９（補遺）、Ｓ２８２参照）及びサリドマイド関連薬（例えばＣｅｌｇｅｎ）；レフルノミド（抗炎症性及びサイトカイン阻害剤；例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９６）Ｖｏｌ．３９、Ｎｏ．９（補遺）、Ｓ１３１；Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｒｅ���ｅａｒｃｈ（１９９６）Ｖｏｌ．４５、ｐｐ．１０３−１０７参照）；トラネキサム酸（プラスミノーゲン活性化の阻害剤；例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９６）Ｖｏｌ．３９、Ｎｏ．９（補遺）、Ｓ２８４参照）；Ｔ−６１４（サイトカイン阻害剤；例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９６）Ｖｏｌ．３９、Ｎｏ．９（補遺）、Ｓ２８２参照）；プロスタグランジンＥ１（例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９６）Ｖｏｌ．３９、Ｎｏ．９（補遺）、Ｓ２８２参照）；テニダップ（非ステロイド性抗炎症薬；例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９６）Ｖｏｌ．３９、Ｎｏ．９（補遺）、Ｓ２８０参照）；ナプロキセン（非ステロイド性抗炎症薬；例えば、Ｎｅｕｒｏ  Ｒｅｐｏｒｔ（１９９６）Ｖｏｌ．７、ｐｐ．１２０９−１２１３参照）；メロキシカム（非ステロイド性抗炎症薬）；イブプロフェン（非ステロイド性抗炎症薬）；ピロキシカム（非ステロイド性抗炎症薬）；ジクロフェナク（非ステロイド性抗炎症薬）；インドメタシン（非ステロイド性抗炎症薬）；スルファサラジン（例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９６）Ｖｏｌ．３９、Ｎｏ．９（補遺）、Ｓ２８１参照）；アザチオプリン（例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９６）Ｖｏｌ．３９、Ｎｏ．９（補遺）、Ｓ２８１参照）；ＩＣＥ阻害剤（酵素インターロイキン１β変換酵素の阻害剤）；ｚａｐ−７０及び／又はｌｃｋ阻害剤（チロシンキナーゼｚａｐ−７０又はｌｃｋの阻害剤）；ＶＥＧＦ阻害剤及び／又はＶＥＧＦ−Ｒ阻害剤（血管内皮細胞増殖因子又は血管内皮細胞増殖因子受容体の阻害剤；血管新生の阻害剤）；コルチコステロイド抗炎症薬（例えばＳＢ２０３５８０）；ＴＮＦ−コンベルターゼ阻害剤；抗ＩＬ−１２抗体；抗ＩＬ−１８抗体；インターロイキン−１１（例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９６）Ｖｏｌ．３９、Ｎｏ．９（補遺）、Ｓ２９６参照）；インターロイキン−１３（例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９６）Ｖｏｌ．３９、Ｎｏ．９（補遺）、Ｓ３０８参照）；インターロイキン−１７阻害剤（例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９６）Ｖｏｌ．３９、Ｎｏ．９（補遺）、Ｓ１２０参照）；金；ペニシラミン；クロロキン；クロラムブシル；ヒドロキシクロロキン；シクロスポリン；シクロホスファミド；全リンパ系照射；抗胸腺細胞グロブリン；抗ＣＤ４抗体；ＣＤ５トキシン；経口投与ペプチド及びコラーゲン；ロベンザリト二ナトリウム；サイトカイン制御剤（ＣＲＡ）ＨＰ２２８及びＨＰ４６６（Ｈｏｕｇｈｔｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．）；ＩＣＡＭ−１アンチセンスホスホロチオアートオリゴデオキシヌクレオチド（ＩＳＩＳ  ２３０２；Ｉｓｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．）；可溶性補体受容体１（ＴＰ１０；Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｉｎｃ．）；プレドニゾン；オルゴテイン；グリコサミノグリカンポリサルフェート；ミノサイクリン；抗ＩＬ２Ｒ抗体；海洋生物及び植物脂質（魚及び植物種子脂��酸；例えば、ＤｅＬｕｃａら（１９９５）Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．、２１：７５９−７７７参照）；オーラノフィン；フェニルブタゾン；メクロフェナミン酸；フルフェナミン酸；静脈内免疫グロブリン；ジロートン；アザリビジン；ミコフェノール酸（ＲＳ−６１４４３）；タクロリムス（ＦＫ−５０６）；シロリムス（ラパマイシン）；アミプリロース（テラフェクチン）；クラドリビン（２−クロロデオキシアデノシン）；メトトレキセート；抗ウイルス剤；及び免疫調節剤。
【０２６１】
ある実施形態において、ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分は、関節リウマチを治療するための以下の薬剤のうちの１つと組み合わせて投与される：ＫＤＲ（ＡＢＴ−１２３）の小分子阻害剤；Ｔｉｅ−２の小分子阻害剤；メトトレキセート；プレドニソン；セレコキシブ；葉酸；硫酸ヒドロキシクロロキン；ロフェコキシブ；エタネルセプト；インフリキシマブ；レフルノミド；ナプロキセン；バレデコキシブ；スルファサラジン；メチルプレドニゾロン；イブプロフェン；メロキシカム；酢酸メチルプレドニゾロン；金チオリンゴ酸ナトリウム；アスピリン；アザチオプリン；トリアムシノロンアセトニド；プロポキシフェンナプシラート（ｐｒｏｐｘｙｐｈｅｎｅ  ｎａｐｓｙｌａｔｅ）／ａｐａｐ；葉酸；ナブメトン；ジクロフェナク；ピロキシカム；エトドラク；ジクロフェナクナトリウム；オキサプロジン；塩酸オキシコドン；酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ；ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール；フェンタニル；アナキンラ、ヒト組み換え体；塩酸トラマドール；サルサラート；スリンダク；シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン；アセトアミノフェン；アレンドロネートナトリウム；プレドニゾロン；モルヒネ硫酸塩；塩酸リドカイン；インドメタシン；硫酸グルコサミン／コンドロイチン；シクロスポリン；塩酸アミトリプチリン；スルファジアジン；塩酸オキシコドン／アセトアミノフェン；塩酸オロパタジン；ミソプロストール；ナプロキセンナトリウム；オメプラゾール；ミコフェノラートモフェチル；シクロホスファミド；リツキシマブ；ＩＬ−１ＴＲＡＰ；ＭＲＡ；ＣＴＬＡ４−ＩＧ；ＩＬ−１８ＢＰ；ＡＢＴ−８７４；ＡＢＴ−３２５（抗ＩＬ１８）；抗−ＩＬ１５；ＢＩＲＢ−７９６；ＳＣＩＯ−４６９；ＶＸ−７０２；ＡＭＧ−５４８；ＶＸ−７４０；ロフルミラスト；ＩＣ−４８５；ＣＤＣ−８０１；及びメソプラム。別の実施形態において、ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分は、関節リウマチの治療のための上記薬剤の１つと組み合わせて、ＴＮＦα関連疾患の治療のために投与される。
【０２６２】
本発明の抗体又は抗体部分が組み合わせられ得る炎症性腸疾患に対する治療剤の非限定例には、次のもの：ブデノシド；上皮成長因子；コルチコステロイド；シクロスポリン、スルファサラジン；アミノサリチル酸；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼ阻害剤；メサラミン；オルサラジン；バルサラジド；抗酸化剤；トロンボキサン阻害剤；ＩＬ−１受容体アンタゴニスト；抗ＩＬ−１βモノクローナル抗体；抗ＩＬ−６モノクローナル抗体；成長因子；エラスターゼ阻害剤；ピリジニル−イミダゾール化合物；その他のヒトサイトカイン又は成長因子、例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ及びＰＤＧＦに対する抗体又はアンタゴニストが含まれる。本発明の抗体又はその抗原結合部分は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０などの細胞表面分子又はそれらのリガンドに対する抗体と組み合わせられ得る。本発明の抗体又はその抗原結合部分はまた、メトトレキセート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン、コルチコステロイド、例えばプレドニゾロン、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作動薬、ＴＮＦα又はＩＬ−１などの炎症性サイトカインによるシグナル伝達を妨害する薬剤（例えばＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８又はＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＮＦα変換酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体及びそれらの誘導体（例えば可溶性ｐ５５又はｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）及び抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３及びＴＧＦβ）などの薬剤と組み合わせられ得る。
【０２６３】
抗体又は抗原結合部分が組み合わせられ得るクローン病に対する治療剤の好ましい例には、次のもの：ＴＮＦアンタゴニスト、例えば抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（ＰＣＴ公開ＷＯ９７／２９１３１；ＨＵＭＩＲＡ）、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇコンストラクト、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ）及びｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ））阻害剤及びＰＤＥ４阻害剤が含まれる。本発明の抗体又はその抗原結合部分は、コルチコステロイド、例えば、ブデノシド及びデキサメタゾンと組み合わせられ得る。本発明の抗体又はその抗原結合部分はまた、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸及びオルサラジンなどの薬剤及びＩＬ−１などの炎症性サイトカインの合成又は作用を阻止する薬剤、例えば、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤及びＩＬ−Ｉｒａなどの薬剤とも組み合わせられ得る。本発明の抗体又はその抗原結合部分はまた、Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤６−メルカプトプリンとともにも使用され得る。本発明の抗体又はその抗原結合部分は、ＩＬ−１１と組み合わせられ得る。本発明の抗体又はその抗原結合部分は、メサラミン、プレドニゾン、アザチオプリン、メルカプトプリン、インフリキシマブ、メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム、ジフェノキシラート／アトロピン硫酸塩、ロペラミド塩酸塩、メトトレキセート、オメプラゾール、葉酸、シプロフロキサシン／デキストロース−水、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、テトラサイクリン塩酸塩、フルオシノニド、メトロニダゾール、チメロサール／ホウ酸、コレスチラミン／スクロース、シプロフロキサシン塩酸塩、硫酸ヒヨスチアミン、メペリジン塩酸塩、ミダゾラム塩酸塩、オキシコドン塩酸塩／アセトアミノフェン、プロメタジン塩酸塩、リン酸ナトリウム、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、セレコキシブ、ポリカルボフィル、プロポキシフェンナプシラート、ヒドロコルチゾン、マルチビタミン、バルサラジド２ナトリウム、コデインリン酸塩／ａｐａｐ、コレセベラム塩酸塩、シアノコバラミン、葉酸、レボフロキサシン、メチルプレドニゾロン、ナタリズマブ及びインターフェロン−γと組み合わせられ得る。
【０２６４】
本発明の抗体又は抗体部分が組み合わせられ得る多発性硬化症に対する治療剤の非限定例には、次のもの：コルチコステロイド；プレドニゾロン；メチルプレドニゾロン；アザチオプリン；シクロホスファミド；シクロスポリン；メトトレキセート；４−アミノピリジン；チザニジン；インターフェロン−β１ａ（ＡＶＯＮＥＸ；Ｂｉｏｇｅｎ）；インターフェロン−β１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ；Ｃｈｉｒｏｎ／Ｂｅｒｌｅｘ）；インターフェロンα−ｎ３）（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｆｕｊｉｍｏｔｏ）、インターフェロン−α（Ａｌｆａ  Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ／Ｊ＆Ｊ）、インターフェロンβ１Ａ−ＩＦ（Ｓｅｒｏｎｏ／Ｉｎｈａｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ペグインターフェロンα２ｂ（Ｅｎｚｏｎ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、コポリマー１（Ｃｏｐ−１；ＣＯＰＡＸＯＮＥ；Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．）；高圧酸素；静脈内免疫グロブリン；クラブリビン（ｃｌａｂｒｉｂｉｎｅ）；その他のヒトサイトカイン又は成長因子及びそれらの受容体、例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−Ｉ、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−２３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１８、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ及びＰＤＧＦに対する抗体又はアンタゴニストが含まれる。本発明の抗体又はその抗原結合部分は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０などの細胞表面分子又はそれらのリガンドに対する抗体と組み合わせられ得る。本発明の抗体又はその抗原結合部分はまた、メトトレキセート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン、コルチコステロイド、例えばプレドニゾロン、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作動薬、ＴＮＦα又はＩＬ−１などの炎症性サイトカインによるシグナル伝達を妨害する薬剤（例えばＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８又はＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤、例えばキナーゼ阻害剤など、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体及びそれらの誘導体（例えば可溶性ｐ５５又はｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）及び抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３及びＴＧＦβ）などの薬剤とも組み合わせられ得る。
【０２６５】
抗体又はその抗原結合部分が組み合わせられ得る多発性硬化症に対する治療剤の好ましい例には、インターフェロン−β、例えば、ＩＦＮβ１ａ及びＩＦＮβ１ｂ；コパクソン、コルチコステロイド、カスパーゼ阻害剤、例えばカスパーゼ−１の阻害剤、ＩＬ−１阻害剤、ＴＮＦ阻害剤及びＣＤ４０リガンド及びＣＤ８０に対する抗体が含まれる。
【０２６６】
本発明で使用される抗体又はその抗原結合部分はまた、アレムツズマブ、ドロナビノール、ユニメド、ダクリズマブ、ミトキサントロン、キサリプロデン塩酸塩、ファムプリジン、グラチラマー酢酸塩、ナタリズマブ、シンナビドール、ａ−イムノキンＮＮＳＯ３、ＡＢＲ−２１５０６２、ＡｎｅｒｇｉＸ．ＭＳ、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン、ＣＰＩ−１１８９、ＬＥＭ（リポソーム封入ミトキサントロン）、ＴＨＣ．ＣＢＤ（カンナビノイドアゴニスト）ＭＢＰ−８２９８、メソプラム（ＰＤＥ４阻害剤）、ＭＮＡ−７１５、抗ＩＬ−６受容体抗体、ニューロバックス、パーフェニドン  アロトラップ１２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒ１、タランパネル、テリフルノミド、ＴＧＦ−β２、チプリモチド、ＶＬＡ−４アンタゴニスト（例えば、ＴＲ−１４０３５、ＶＬＡ４  Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ、Ａｎｔｅｇｒａｎ−ＥＬＡＮ／Ｂｉｏｇｅｎ）、インターフェロンγアンタゴニスト、ＩＬ−４アゴニストなどの薬剤とも組み合わせられ得る。
【０２６７】
抗体又は抗体部分が組み合わせられ得る抗原に対する治療剤の非限定例には、次のもの：アスピリン、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、コハク酸メトプロロール、アテノロール、酒石酸メトプロロール、ベシル酸アムロジピン、ジルチアゼム塩酸塩、二硝酸イソソルビド、クロピドグレル二硫酸塩、ニフェジピン、アトルバスタチンカルシウム、塩化カリウム、フロセミド、シンバスタチン、ベラパミル塩酸塩、ジゴキシン、プロプラノロール塩酸塩、カルベジロール、リシノプリル、スピロノラクトン、ヒドロクロロチアジド、マレイン酸エナラプリル、ナドロール、ラミプリル、エノキサパリンナトリウム、ヘパリンナトリウム、バルサルタン、ソタロール塩酸塩、フェノフィブレート、エゼチミブ、ブメタニド、ロサルタンカリウム、リシノプリル／ヒドロクロロチアジド、フェロジピン、カプトプリル、フマル酸ビソプロロールが含まれる。
【０２６８】
抗体又は抗体部分が本発明の方法及び組成物において組み合わせられ得る強直性脊椎炎のための治療剤の非限定例には、次のもの：イブプロフェン、ジクロフェナク及びミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキセート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン、エタネルセプト、インフリキシマブが含まれる。
【０２６９】
本発明の方法及び組成物において抗体又は抗体部分が組み合わせられ得る喘息に対する治療剤の非限定例には次のもの：アルブテロール、サルメテロール／フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、プレドニゾン、サルメテロールキシナホ酸塩、レバルブテロール塩酸塩、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、臭化イプラトロピウム、アジスロマイシン、酢酸ピルブテロール、プレドニゾロン、テオフィリン無水物、メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸ホルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、メチルプレドニゾロン、アモキシシリン３水和物、フルニソリド、アレルギー注射、クロモグリク酸ナトリウム、フェキソフェナジン塩酸塩、フルニソリド／メントール、アモキシシリン／クラブラン酸、レボフロキサシン、吸入器補助装置、グアイフェネシン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、モキシフロキサシン塩酸塩、ドキシサイクリン塩酸塩、グアイフェネシン／ｄ−メトファン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロロフェニル、ガチフロキサシン、セチリジン塩酸塩、モメタゾンフロ酸エステル、サルメテロールキシナホ酸塩、ベンゾナテート、セファレキシン、ｐｅ／ヒドロコドン／クロルフェニル、セチリジン塩酸塩／シュードエフェド、フェニレフリン／ｃｏｄ／プロメタジン、コデイン／プロメタジン、セフプロジル、デキサメタゾン、グアイフェネシン／シュードエフェドリン、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、テルブタリン硫酸塩、エピネフリン、メチルプレドニゾロン、メタプロテレノール硫酸塩が含まれる。
【０２７０】
本発明の方法及び組成物において抗体又は抗体部分が組み合わせられ得るＣＯＰＤに対する治療剤の非限定例には、次のもの：硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、サルメテロール／フルチカゾン、アルブテロール、サルメテロールキシナホ酸塩、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾン、テオフィリン無水物、メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデソニド、フマル酸ホルモテロール、トリアムシノロンアセトニド、レボフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、レバルブテロール塩酸塩、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アモキシシリン３水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン／クラブラン酸、フルニソリド／メントール、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、硫酸メタプロテレノール、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロ酸エステル、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、酢酸ピルブテロール、ｐ−エフェドリン／ロラタジン、テルブタリン硫酸塩、臭化チオトロピウム、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール、ＴｇＡＡＴ、シロミラスト、ロフルミラストが含まれる。
【０２７１】
本発明の方法及び組成物での抗体又は抗体部分が組み合わせられ得るＨＣＶに対する治療剤の非限定例には、次のもの：インターフェロン−α−２ａ、インターフェロン−α−２ｂ、インターフェロン−α  ｃｏｎＩ、インターフェロン−α−ｎｌ、ＰＥＧ付加インターフェロン−α−２ａ、ＰＥＧ付加インターフェロン−α−２ｂ、リバビリン、ペグインターフェロンα−２ｂ＋リバビリン、ウルソデオキシコール酸、グリチルリチン酸、サイマルファシン、マキサミン、ＶＸ−４９７及びＨＣＶを次の標的：ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶプロテアーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ（配列内リボソーム進入部位）での介入を通じて治療するために使用される何らかの化合物が含まれる。
【０２７２】
本発明の方法及び組成物での抗体又は抗体部分が組み合わせられ得る特発性肺線維症に対する治療剤の非限定例には、次のもの：プレドニゾン、アザチオプリン、アルブテロール、コルヒチン、硫酸アルブテロール、ジゴキシン、γインターフェロン、メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム、ロラゼパム、フロセミド、リシノプリル、ニトログリセリン、スピロノラクトン、シクロホスファミド、臭化イプラトロピウム、アクチノマイシンｄ、アルテプラーゼ、プロピオン酸フルチカゾン、レボフロキサシン、硫酸メタプロテレノール、モルヒネ硫酸塩、オキシコドン塩酸塩、塩化カリウム、トリアムシノロンアセトニド、タクロリムス無水物、カルシウム、インターフェロン−α、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン−γ−１βが含まれる。
【０２７３】
本発明の方法及び組成物で使用される抗体又は抗体部分が組み合わせられ得る心筋梗塞に対する治療剤の非限定例には、次のもの：アスピリン、ニトログリセリン、酒石酸メトプロロール、エノキサパリンナトリウム、ヘパリンナトリウム、クロピドグレル二硫酸塩、カルベジロール、アテノロール、モルヒネ硫酸塩、コハク酸メトプロロール、ワルファリンナトリウム、リシノプリル、硝酸イソソルビド、ジゴキシン、フロセミド、シンバスタチン、ラミプリル、テネクテプラーゼ、マレイン酸エナラプリル、トルセミド、レタベース（ｒｅｔａｖａｓｅ）、ロサルタンカリウム、キナプリル塩酸塩／炭酸マグネシウム、ブメタニド、アルテプラーゼ、エナラプリラート、アミオダロン塩酸塩、チロフィバン塩酸塩ｍ−水和物、ジルチアゼム塩酸塩、カプトプリル、イルベサルタン、バルサルタン、プロプラノロール塩酸塩、フォシノプリルナトリウム、塩酸リドカイン、エプチフィバチド、セファゾリンナトリウム、硫酸アトロピン、アミノカプロン酸、スピロノラクトン、インターフェロン、ソタロール塩酸塩、塩化カリウム、ドクサートナトリウム、ドブタミン塩酸塩、アルプラゾラム、プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、ミダゾラム塩酸塩、メペリジン塩酸塩、二硝酸イソソルビド、エピネフリン、ドーパミン塩酸塩、ビバリルジン、ロスバスタチン、エゼチミブ／シンバスタチン、アバシミブ、カリプロリドが含まれる。
【０２７４】
本発明の方法及び組成物で使用される抗体又は抗体部分が組み合わせられ得る乾癬に対する治療剤の非限定例には、次のもの：ＫＤＲ（ＡＢＴ−１２３）の低分子阻害剤、Ｔｉｅ−２の低分子阻害剤、カルシポトリエン、クロベタゾールプロピオン酸エステル、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタゾール、タザロテン、メトトレキセート、フルオシノニド、強化（ａｕｇｍｅｎｔｅｄ）ジプロピオン酸ベタメタゾン、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、モメタゾンフロ酸エステル、ケトコナゾール、パラモキシン／フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、尿素、ベタメタゾン、クロベタゾールプロピオン酸エステル／エモール、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿剤、葉酸、デソニド、ピメクロリムス、コールタール、ジフロラゾン酢酸エステル、葉酸エタネルセプト、乳酸、メトキサレン、ｈｃ／次没食子酸ビスマス／ｚｎｏｘ／ｒｅｓｏｒ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、日焼け止め、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、ピバル酸クロコルトロン、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デスオキシメタゾン、ジアゼパム、皮膚軟化剤、フルオシノニド／皮膚軟化剤、鉱物油／ヒマシ油／乳酸ナトリウム（ｎａ  ｌａｃｔ）、鉱物油／ピーナツ油、石油／ミリスチン酸イソプロピル、ソラレン、サリチル酸、石鹸／トリブロムサラン、チメロサール／ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＵＶＡ、ＵＶＢ、スルファサラジンが含まれる。
【０２７５】
本発明の方法及び組成物で使用される抗体又は抗体部分が組み合わせられ得る乾癬性関節炎に対する治療剤の非限定例には、次のもの：メトトレキセート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、強化（ａｕｇｍｅｎｔｅｄ）ジプロピオン酸ベタメタゾン、インフリキシマブ、メトトレキセート、葉酸、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、金チオリンゴ酸ナトリウム、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、イブプロフェン、リセドロン酸ナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプト、エファリズマブが含まれる。
【０２７６】
本発明の方法及び組成物で使用される抗体又は抗体部分が組み合わせられ得る再狭窄に対する治療剤の非限定例には、次のもの：シロリムス、パクリタキセル、エベロリムス、タクロリムス、ＡＢＴ−５７８、アセトアミノフェンが含まれる。
【０２７７】
本発明の方法及び組成物で使用される抗体又は抗体部分が組み合わせられ得る坐骨神経痛に対する治療剤の非限定例には、次のもの：酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、ロフェコキシブ、シクロベンザプリン塩酸塩、メチルプレドニゾロン、ナプロキセン、イブプロフェン、オキシコドン塩酸塩／アセトアミノフェン、セレコキシブ、バルデコキシブ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、コデインリン酸塩／ａｐａｐ、トラマドール塩酸塩／アセトアミノフェン、メタキサロン、メロキシカム、メトカルバモール、塩酸リドカイン、ジクロフェナクナトリウム、ガバペンチン、デキサメタゾン、カリソプロドール、ケトロラクトロメタミン、インドメタシン、アセトアミノフェン、ジアゼパム、ナブメトン、オキシコドン塩酸塩、チザニジン塩酸塩、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、プロポキシフェンナプシラート／ａｐａｐ、ａｓａ／ｏｘｙｃｏｄ／オキシコドン  ｔｅｒ、イブプロフェン／酒石酸水素ヒドロコドン、トラマドール塩酸塩、エトドラク、プロポキシフェン塩酸塩、アミトリプチリン塩酸塩、カリソプロドール／コデイン  ｐｈｏｓ／ａｓａ、モルヒネ硫酸塩、マルチビタミン、ナプロキセンナトリウム、クエン酸オルフェナドリン、テマゼパムが含まれる。
【０２７８】
本方法及び組成物で使用される抗体又は抗原結合部分が組み合わせられ得るＳＬＥ（狼瘡）に対する治療剤の好ましい例には、次のもの：ＮＳＡＩＤ、例えば、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、インドメタシン；ＣＯＸ２阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ；抗マラリア薬、例えば、ヒドロキシクロロキン；ステロイド、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデノシド、デキサメタゾン；サイトトキシン、例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキセート；ＰＤＥ４の阻害剤又はプリン合成阻害剤、例えばＣｅｌｌｃｅｐｔが含まれる。本発明の抗体又はその抗原結合部分は、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、イムラン及びＩＬ−１などの炎症性サイトカインの合成、産生又は作用を妨害する薬剤、例えば、カスパーゼ阻害剤様ＩＬ−１β変換酵素阻害剤及びＩＬ−１ｒａなどの薬剤とも組み合わせられ得る。本発明の抗体又はその抗原結合部分は、Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤、例えばチロシンキナーゼ阻害剤；又はＴ細胞活性化分子を標的とする分子、例えば、ＣＴＬＡ−４−ＩｇＧ又は抗Ｂ７ファミリー抗体、抗ＰＤ−１ファミリー抗体とも使用され得る。本発明の抗体又はその抗原結合部分は、ＩＬ−１１又は抗サイトカイン抗体、例えば、フォントリズマブ（抗ＩＦＮｇ抗体）又は抗受容体受容体抗体、例えば、抗ＩＬ−６受容体抗体及びＢ細胞表面分子に対する抗体と組み合わせられ得る。本発明の抗体又はその抗原結合部分はまた、ＬＪＰ３９４（アベチムス）、Ｂ細胞を枯渇させるか又は不活性化させる薬剤、例えば、リツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）、リンホスタット−Ｂ（抗ＢｌｙＳ抗体）、ＴＮＦアンタゴニスト、例えば、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（ＰＣＴ公開ＷＯ９７／２９１３１；ＨＵＭＩＲＡ）、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇコンストラクト、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ）及びｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ））とも使用され得る。
【０２７９】
上述の治療剤の何れか１つは、単独で又はそれらと組み合わせて、肺投与を介して投与されるＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分と組み合わせて対象に投与され得る。さらなる薬剤はまた、以下に限定されないが腹腔内を含み、静脈内又は皮下、経口及び肺を含む、当業者にとって公知の何らかの手段を通じて投与され得る。
【０２８０】
本発明は、次の実施例によりさらに例示されるが、これは限定するものではない。本願を通じて引用される全ての参考文献、特許及び公開特許出願の内容は、参照により本明細書中に組み込まれる。
【実施例１】
【０２８１】
肺送達を介したＴＮＦα阻害剤の全身送達
カニクイザルにおけるアダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（Ｒ））の吸入薬物動態
次の実験は、カニクイザルを用いた、アダリムマブが吸入を介して治療的に所望の全身レベルを達成する可能性を述べる。この実験の主要な目的の１つは、肺手段を介して投与されるアダリムマブの薬物動態を調べることである。これには、２種類の異なる吸入方式で、１０ｍｇ／ｋｇで、麻酔され、気管挿管され、換気されたサルの肺にアダリムマブの霧状化エアロゾルを投与し、次いでアダリムマブの吸入薬物動態の特徴を血清アッセイにより調べることが含まれた。さらに、同様に投与された、フルオロフォア標識非吸入デキストラン（ＦＤ−１５０Ｓ）のマーカーエアロゾルを用いて吸入の各方式を介した肺の局所的分布を調べ、次いで様々な肺領域からそれを直接回収した。
【０２８２】
要約
本試験は、カニクイザルの非ヒト霊長類を使用し、中枢及び末梢気道をそれぞれ標的とした２種類の異なる（浅及び深）吸入方式後の血清アダリムマブ濃度プロファイル及び薬物動態を調べた。気管挿管の深さ及び霧状化エアロゾルの大きさと同時に、換気における吸入操作を適切に選択することによって、このような標的化が達成された。標的とする肺沈着用量は１０ｍｇ／ｋｇアダリムマブであり、その血清濃度を１６日間測定した。同様に投与されたフルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）標識したデキストラン（ＦＤ−１５０Ｓ）のマーカーエアロゾルによって、吸入の各方式後の肺局所分布を調べ、次いで各解剖領域における肺沈着を直接測定した。
【０２８３】
アダリムマブの霧状化は、感知可能な分解を引き起こすことなくロバストであると思われた。全動物はエアロゾルに耐容性があり、局所又は全身性の苦痛、合併症又は異常の徴候は示されなかった。全動物において、アダリムマブは、明確に、吸入後全身循環され、２−４日のＴｍａｘにわたり２．３１−５．９１ｍｇ／ＬのＣｍａｘとなり、次いで、１３．３±６．７日間の平均全身半減期（Ｔ１／２）となった。速度論的に、アダリムマブの肺吸収は律速ではなく；最終半減期は全身循環からの排出を反映した。しかし１０−１２日で抗体レベルが急激に低下した（これはおそらく抗ヒト反応によるもの）ことに注意すること。薬物動態分析から、これらの吸入後、絶対的バイオアベイラビリティー（Ｆ％）に対して０．９９−４．１８％の値が得られた。それでも、中枢（Ｃ）及び末梢（Ｐ）肺領域への標的化は良好であったが、Ｐ／Ｃ比はそれぞれ０．３１及び１．３５となり、吸入方式間でのＦ％値の差は有意ではなかった。従って、上部気管支送達の場合、おそらくＦｃＲｎ介在機構のためにアダリムマブの肺吸収は深部肺送達と同様であると思われる。
【０２８４】
結論として、アダリムマブ血清濃度は、皮下注射と比較して、２−４日という比較的速いＴｍａｘでヒトにおける治療的に所望のレベル、即ち５ｍｇ／Ｌに達した。
【０２８５】
Ｉ．材料及び方法
全般的に、麻酔下でＢｉｒｄ  Ｍａｒｋ  ７Ａ呼吸回路において、動物に気管挿管し、換気させた。その回路において直列のＡｅｒｎｏｎｅｂｓによって４．６及び２．１μｍ溶液エアロゾルとしてＨＵＭＩＲＡ（Ｒ）（５０ｍｇ／ｍＬアダリムマブ）を霧状化し、浅及び深呼吸操作でそれぞれ、１０ｍｇ／ｋｇの標的肺沈着用量で肺に投与した。次いで、有効なＥＬＩＳＡにより、１６日間、アダリムマブの血清濃度を調べ、静脈内注射プロファイルと比較して、吸入薬物動態の特徴を調べた。ＦＩＴＣ標識デキストラン（ＦＤ１５０）のマーカーエアロゾルを用いて、中枢及び末梢肺領域でのその肺沈着を直接測定することにより、吸入のこれらの２種類の方法の肺局所分布を個々に調べた。
【０２８６】
Ｉ．Ａ  材料
この試験において、アダリムマブ（Ｄ２Ｅ７；ＨＵＭＩＲＡ（Ｒ）；５０ｍｇ／ｍＬ）及び参照標準物質を使用した。各バイアルに緩衝液０．８ｍＬ中のアダリムマブ４０ｍｇを入れ、希釈なしで直接使用した。下記のような、各サルに対する肺沈着用量の１０ｍｇ／ｋｇを達成するために、２−４バイアルを合わせ、ネブライザー用の投与溶液を調製したことに注意すること。２８０ｎｍでのＵＶ検出及び特異的で感度の高いＥＬＩＳＡとそれぞれ組み合わせたイオン交換ＨＰＬＣ（ＩＥ−ＨＰＬＣ）の有効な方法によって、非生体及び生体試料中の抗体を調べた。
【０２８７】
フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）標識デキストラン（ＦＤ−１５０Ｓ；平均重量＝１５０ｋＤ）は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から購入し、この試験で使用された２種類の異なる吸入方式後、肺局所分布を調べるために、非吸収性マーカーとして使用した。その投与溶液を５ｍＭ  滅菌リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ；ｐＨ７.４）中２０ｍｇ／ｍＬに調製し、分析では、蛍光検出（それぞれ４９０及び５２０ｎｍの励起及び発光波長）と組み合わせた有効なゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）を使用した。精度及び正確度＜５％及び７−６００ｎｇ／ｍＬの直線的反応領域に関して、この方法は、非生体及び生体試料の両方に対して完全に有効であった。ＰＢＳ及びＩＥ−ＨＰＬＣ移動相などの緩衝液を調製するために使用する化学物質は、最高分析グレードのものをＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）から購入した。
【０２８８】
Ｉ．Ｂ  動物
この試験において、全部で７匹の雄カニクイザル（受領時体重２．６−３．０ｋｇ）を使用した。温度、湿度及び明暗サイクル時間に関して厳重に制御された部屋に各サルを１匹ずつ収容した。獣医及び動物看護士により行われる認可済みデイリーエンリッチメントプラン（ｄａｉｌｙ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  ｐｌａｎ）に従い、サルを慎重に維持し、馴化させた。薬物動態研究における覚醒状態下で血液試料採取が容易になるように、飼育ケージシステムから前肢又は後肢の何れか伸ばすように動物を訓練した。食餌又は水の制限はなかった。
【０２８９】
７匹のサルの中で１匹の動物をいくつかのパイロット実験に供し、この試験で使用される２種類の異なる吸入方式、即ち浅及び深吸入（それぞれＩＮＨ−Ｓ及びＩＮＨ−Ｄ）を試験し、最適化した。その一方で、残りの６匹の動物をそれぞれ、吸入又は静脈内注入後のアダリムマブ薬物動態及びＦＤ−１５０Ｓを用いた肺局所分布の決定の２相試験の間、３及び２群に分けた。各相でのこのような群の割り当てを表１で示す。
【０２９０】
【表１】
2014062095.tif 000003
【０２９１】
Ｉ．Ｃ  サルにおけるアダリムマブ薬物動態：吸入薬物動態
吸入を介した肺へのアダリムマブ送達に対して、０．１ｍｇ／ｋｇ（０．４ｍｇ／ｍＬ；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒｅｇｅｎｔ）の硫酸アトロピンの筋肉内注射、１０．０ｍｇ／ｋｇのケタミン塩酸塩（Ｋｅｔａｊｅｃｔ（Ｒ）；１００ｍｇ／ｍＬ；Ｐｈｏｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）及び１．０ｍｇ／ｋｇのキシラジン（Ｘｙｌａ−ｊｅｃｔ（Ｒ）；２０ｍｇ／ｍＬ；Ｐｈｏｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）の組合せで動物（体重３．０−３．８ｋｇ；ＩＮＨ−Ｓ及びＩＮＨ−ｄに対してｎ＝２；表１）を麻酔した。安定麻酔下で、カフ付き気管内（ＥＴ）チューブ（３．０ｍＭ  Ｉ．Ｄ．及び４．２ｍＭ  Ｏ．Ｄ.；Ｈｕｄｓｏｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃａｒｅ）を各動物に気管挿管し、空気圧で動くＢｉｒｄ  Ｍａｒｋ  ７Ａ呼吸器（ＶＩＡＳＹＳ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で換気した。麻酔が妥当であること及び異常がないことを確認するために、この手順を通じて約１０分ごとにそれらのバイタルサイン、例えば、心拍、血圧、体温及び酸素飽和度（ＳｐＯ２）％ならびに眼瞼刺激に対する瞬目反応を監視した。異なる大きさのアダリムマブエアロゾルを生成させた２種類のタイプのＡｅｒｏｎｅｂ  Ｌａｂマイクロポンプネブライザー（ＡｅｒｏＧｅｎ、Ｇａｌｗａｙ、Ｉｒｅｌａｎｄ）をＭａｒｋ  ７Ａ  呼吸器回路とともに直列で使用した。従って、表２で示されるように、次の、気管挿管の深度、呼吸器設定及びエアロゾルの選択を異なるように行うことによって、一方で１０ｍｇ／ｋｇの同様の肺用量を維持しながら、浅部及び深部の肺局所分布を標的化することができた。
【０２９２】
予備実験から、ネブライザーに添加されたアダリムマブの３０−４０％がこの系において肺に沈着することが予想されたので、１０ｍｇ／ｋｇの標的肺沈着用量が達成され得るように、表２で示される各呼吸器設定下で、５０ｍｇ／ｍＬアダリムマブ溶液の１．５−２．８ｍ（７５−１４０ｍｇに相当）をネブライザーに充填し、エアロゾル化した。霧状化中、使い捨てのインラインフィルター（Ｓｔｅｒｉｖｅｎｔ（Ｒ）；Ｔｙｃｅ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて、非沈着性の呼気アダリムマブエアロゾルを呼吸器回路の出口で回収した。６−１０分までにネブライザーカップの乾燥時点で霧状化が終了したが、一方で換気をさらに５分間続け；動物が麻酔から覚醒した際にＥＴチューブを抜管した（通常は麻酔誘導後１時間の時点であった。）。
【０２９３】
【表２】
2014062095.tif 000004
【０２９４】
投与終了時、ＰＢＳ１００ｍＬを用いて、ネブライザー、呼吸器回路及び呼気フィルター中に残存するアダリムマブを回収し、ＩＥ−ＨＰＬＣ法により調べた。従って、ネブライザーにおいて添加した質量からそれを差し引くことによって、各実験における「実際の」アダリムマブの肺沈着用量を推定した（５０ｍｇ／ｍＬに添加体積の１．５−２．８ｍＬを掛ける）。吸入後、０．５、１、２、３、６、１２及び２４時間、続いて２、４、６、８、１０、１２、１４及び１６日間の様々な時間間隔で、静脈血試料（１．２ｍＬ）を採血した。この血液試料採取は、通常は吸入１時間後に、麻酔から回復後の覚醒動物から行ったことに注意すること。２４℃にて２，８００ｇで１０分間遠心を行い、血清試料を得て、ＥＬＩＳＡによるアダリムマブ測定の分析前に−７０℃で保管した。血清アッセイは、群の割り当てに関して分からないように設定した。各試験中及び試験後、毎日、挿管又はアダリムマブ曝露に関連する呼吸器の合併症の何らかの指標について、慎重に動物を監視した。これには、粘膜色呼吸、行動及び食欲が正常であること及び／又は咳もしくは呼吸困難がないことに関する観察が含まれた。
【０２９５】
Ｉ．Ｄ  サルにおけるアダリムマブ薬物動態：静脈内薬物動態
上述の吸入薬物動態の実験と同じ方式で、動物（体重４．１及び３．６ｋｇ；ＩＶに対してｎ＝２；表１）に麻酔をかけ、気管挿管した。正常なバイタルサイン下で適切な麻酔を観察した後、３分以内に、側伏在静脈を通じて、５０ｍｇ／ｍＬアダリムマブ溶液それぞれ０．８２及び０．７２ｍＬを静脈内注射し、１０ｍｇ／ｋｇの用量を達成した。０．５、１、２、４、６、１２及び２４時間、次いで２、４、６、８、１０、１２、１４及び１６日の様々な時間間隔で、注射後、静脈血試料（１．２ｍＬ）を採血し、分析前にそれらの血清を−７０℃で保管した。使用した試料採取及び保管手順は、上述のものと同じであった。異常がないことを確認するために、毎日動物の観察を同様に行った。
【０２９６】
Ｉ．Ｅ  データ分析
図２及び３で示される各血清アダリムマブプロファイルは個々の各動物に相当し、次の薬物動態パラメーターを計算することができる：最大血清濃度（Ｃｍａｘ）及びデータ観察によるＣｍａｘを達成するための時間（Ｔｍａｘ）、４から８日の間のプロファイルの自然対数線形回帰による、最終相速度定数（λ）及び半減期（Ｔ１／２＝０．６９３／λ）、台形法による８日までの時間曲線に対する血清濃度下面積（ＡＵＣ０−８日）及びＡＵＣ０−８日＋外挿ＡＵＣからの無限大時間までの時間曲線に対する血清濃度下面積（ＡＵＣ０−∞）、用量／ＡＵＣ０−∞からの総全身クリアランス（ＣＬ）及び、ＣＬに平均滞留時間（ＭＲＴ）を掛けたものからの定常状態での見かけの分布容積（Ｖｓｓ）（後者は、血清アダリムマブプロファイルからのモーメント解析から計算される。）。
【０２９７】
下記のように、アダリムマブの全身半減期（１４日間）が非常に長く、第１０日の後にその血清濃度が予想外に低下（図２及び３）したためにこれらのパラメーター推測の一部に影響があったことに注意されたい。ゆえに、吸入後のアダリムマブの絶対的バイオアベイラビリティー（Ｆ％）を２種類の方法で計算し、それぞれ用量−正規化ＡＵＣ０−８日及びＡＵＣ０−∞を用いて、Ｆ％０−８日及びＦ％０−∞として示した。
【０２９８】
Ｉ．Ｆ  サルにおける吸入後の肺局所分布
可能な相互作用及び／又は合併症を最小限に抑えるために約３０日間の十分なウォッシュアウト期間後、実験を行った。上述の吸入薬物動態の実験と同じ方式で、動物（体重３．２−４．３ｋｇ；ＩＮＨ−Ｓ及びＩＮＨ−Ｄに対してｎ＝３；表１）に麻酔をかけ、気管挿管し、換気した（２種類の異なる（浅及び深）吸入方式を含む）（表２）。正常なバイタルサイン下での適切な麻酔の観察後、６−８分間乾燥するまで、呼吸器回路において、ネブライザーに入れた２０ｍｇ／ｍＬ  ＦＤ−１５０Ｓ溶液（ＰＢＳ；ｐＨ７．４）２．０ｍＬをエアロゾル化し、それにより、表２に記載の浅及び深吸入操作下で２．５ｍｇ／ｋｇの標的用量で動物に投与した。呼吸器回路の出口でフィルターにより非沈着性呼気ＦＤ−１５０Ｓを回収した。投与終了時に、ＰＢＳ  ２５０ｍＬを用いて、ネブライザー、呼吸器回路及び呼気フィルター中に残存するＦＤ−１５０Ｓを回収し、次に有効な蛍光−ＧＰＣにより調べた。従って、ネブライザーカップに充填された最初の添加ＦＤ−１５０Ｓからそれを差し引くことによって、各実験における「実際の」ＦＤ−１５０Ｓの肺沈着用量を推測した（４０ｍｇ；２０ｍｇ／ｍＬに２．０ｍＬを掛ける）。
【０２９９】
投与後すぐに、依然としてケタミン／ジラジン／アトロピンによる麻酔下にある状態で、各動物を０．５ｍＬ／ｋｇの用量のＥｕｔｈａｓｏｌ（Ｒ）（３９０ｍｇ／ｍＬペントバルビタールナトリウム及び５０ｍｇ／ｍＬフェニトインナトリウム、Ｖｉｒｂａｃ  ＡＨ）の静脈内注入で屠殺した。それらの胸腔を開き、次いで肺葉、気管及び気管支を外科的に一括して切除し；分析前に−７０℃でこれらを凍結させた。図１に記載のように、気管、気管支及び各肺葉の内及び外、即ち中枢及び末梢領域に末梢領域へと局所組織を解剖し；各肺葉を重量が半分になるように、即ち中枢及び末梢領域に解剖することにより、肺局所分布の判定を行った。バイオホモジェナイザー（Ｂｉｏｓｐｅｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）を用いて１０体積のＰＢＳで各解剖組織をホモジェナイズ処理（均質化）し、１０℃で２、８００ｇで１５分間、遠心した。適切な希釈後、０．２μｍシリンジフィルターを用いて上清をろ過し（１５ｍｍ；再生セルロース；Ｃｏｒｎｉｎｇ）、有効な蛍光−ＧＰＣによってＦＤ−１５０Ｓに関して分析した。それぞれ中枢及び末梢肺葉沈着を回収するために、７つの肺葉の各内側及び外側領域から回収されたＦＤ−１５０Ｓ（図１）を組み合わせた。次いで、中枢肺、気管及び気管支から回収されたＦＤ−１５０Ｓの合計で末梢肺沈着質量を割ることによって、吸入の各方式に対する中枢に対する末梢（Ｐ／Ｃ）分布比を計算した。
【０３００】
ＩＩ．結果
抗体のロバスト性が確認されたエアロゾルの大きさの特徴を調べるための次世代Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｍｐａｃｔｏｒによって、呼吸器回路へと霧状化されたアダリムマブを回収することにより、感知可能な分解を引き起こすことなく、抗体がロバストであることが確認され、参照標準物質に対するものと変化がないことがそのＩＥ−ＨＰＬＣクロマトグラムにより明らかになった。全ての動物が、処置に関わらず、局所又は全身性の副作用の徴候なく、エアロゾルに良好な耐容性があった。投与のための麻酔中に監視された全てのバイタルサインは、麻酔での正常範囲内で安定であり、例えば、心拍９０−１２５ｂｐｍ、血圧１１５−１８０ｍｍＨｇ、体温３６．０−３７．６℃及びＳｐＯ２８３−９９％であった。苦痛、合併症又は異常の徴候は全くなかった。肺局所分布の研究でのその切除時に各動物の肺を目視することにより、浮腫又は粘膜色の変化がないことから外見的に正常であると結論付けた。
【０３０１】
全般的に、動物は全て、局所又は全身性の苦痛、合併症又は異常の徴候がなく、アダリムマブエアロゾルに対して耐容性があった。アダリムマブの肺沈着用量は１０．３−１４．０ｍｇ／ｋｇであり、２−４日のＴｍａｘでＣｍａｘは２．３−５．９ｍｇ／Ｌであり、続いて平均全身半減期は１３．３±６．７日であった。その肺吸収は速度論的に律速ではなく、最終半減期は静脈内注入後と同等であることが示された。しかし、血清プロファイルにおいて、おそらく抗ヒト反応によって、吸入及び注射後１０−１２日で抗体レベルが急激に低下した。従って、１０日間の血清データを用いて薬物動態分析を行い、吸入後、１．０−４．２％の絶対的バイオアベイラビリティー（Ｆ％）が得られた。特に、何らかの薬物動態パラメーターの差は、中枢（Ｃ）及び末梢（Ｐ）肺領域へのそれらの標的化が良好であるにもかかわらず、吸入の２種類の方式間で有意ではなく、それぞれ０．３１及び１．３５のＦＤ１５０のＰ／Ｃ比となった。
【０３０２】
ＩＩ．Ａ  サルにおけるアダリムマブ薬物動態
２種類の異なる吸入方式後の時間に対する血清アダリムマブ濃度及び誘導される薬物動態パラメーターをそれぞれ図２及び表３で示す。推定肺沈着用量は、１０．３−１４．０ｍｇ／ｋｇ（表３）の範囲であり、１０ｍｇ／ｋｇの標的用量とよく一致した。全動物において、抗体は明らかに全身循環を達成し、一方、Ｃｍａｘは２．３１−５．９１ｍｇ／Ｌ（３．８８±１．５７ｍｇ／Ｌ；表３）の範囲であり、ヒトにおける所望の抗体レベル、即ち５ｍｇ／Ｌより僅かに低いか又は同等のままであった（アダリムマブ包装の挿入物の処方情報）。特に、Ｔｍａｘは遅いことがわかり、２−４日以降に現れ、これは、吸入方式にかかわらず、肺からのアダリムマブの吸収がかなり遅いことを意味した。一方で、サルにおけるエリスロポエチン（Ｅｐｏ）及び卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の吸入Ｆｃ−融合タンパク質に対する同様の研究から、Ｔｍａｘが≦２日間より短いことが報告された。（Ｂｉｔｏｎｔｉら（２００４）；Ｌｏｗら（２００５）Ｈｕｍ  Ｒｅｐｒｏｄ  ２０：１８０５−１８１３）。
【０３０３】
興味深いことに、血清濃度において、１０−１２日で、プロファイルは、同様に、急激な低下を示し、その結果、吸入１２日後は、定量の限界より下の無視できる抗体レベルとなる（図３）。このような低下は、サルにおいてアダリムマブに対する抗ヒト免疫反応が起こり得ることによるものであり得る。実際に、図３で示されるように、静脈内注射を受けた動物において、同様の観察が明らかに続いた。このために、λ、Ｔ１／２、ＡＵＣ及びＦ％測定などの続く薬物動態分析では、プロファイル外挿に影響が出る可能性があるが、８日間のみにより得られた血清データを使用した。それでも、４−８日のデータからの４匹のサルにおける平均Ｔ１／２は、１３．３±６．７日（６．８−２０．４日；表３）であり、値はヒトでの値（１４日）と同等であった（ＨＵＭＩＲＡ処方情報；添付文書）。
【０３０４】
１０ｍｇ／ｋｇの静脈内注入後のアダリムマブの血清濃度プロファイルは図３で示し、薬物動態パラメーターは表４で示す。プロファイルは１０日まで２相性であると思われるが、その後、抗体レベルの同様な予想外の低下が観察された。それにもかかわらず、８日までの血清データから得られたＴ１／２は１４．７及び１０．８日（表４）であり、値は吸入プロファイルで見られたものと異なる（有意ではない）（表３）。従って、肺からのアダリムマブ吸収は速度論的に律速ではないと思われ、むしろ全身循環からのその排出速度は最も遅かった。特に、図３で示される静脈内プロファイルから、１８．９及び１９．４ｍＬ／ｋｇの小さなＶｓｓで０．１２及び０．１３ｍＬ／時間／ｋｇの低ＣＬが導かれ；ヒトにおける対応する値は、０．１７ｍＬ／ｈｒ／ｋｇ及び６７−６８ｍＬ／ｋｇ（Ｈｕｍｉｒａ処方情報；添付文書）であることが報告されている。
【０３０５】
１０日後に血清アダリムマブ濃度が予想外に無視できるレベルに低下したので（図２及び３参照）、このようなプロファイルをさらに分析するための選択肢は、８日以降の関与は考慮せずに８日までのデータを使用するか又は無限大時間までの８日以降のデータを回収するために速度論的外挿を含めるかの何れかに限定された。同様に、これらの２つの選択肢に基づき決定されるＡＵＣ及びＦ％に対する値は表３及び表４で示される。吸入に対するＦ％の計算はまた、サルにおけるアダリムマブの直線的薬物動態を仮定して、各動物において用量正規化も配慮したことに注意。結果として、データ処理にかかわらず、Ｆ％は０．９９から４．１８％の範囲であると推測された（表３）。
【０３０６】
ＩＩ．Ｂ  浅及び深肺局所分布の効果
この研究で使用される２種類の異なる吸入方式後の肺局所分布及びＦＤ−１５０Ｓを表５及び図４で示す。６匹のマウスにおける肺沈着用量は２．１８−３．８２ｍｇ／ｋｇ（２．９０±０．７２ｍｇ／ｋｇ；表５）の範囲であり、合理的に、２．５ｍｇ／ｋｇの標的用量と一致する。さらに、分析から、肺沈着用量に対する回収は≧９０％（９３．７±３．３％；表５）となり、このことから、発明者らの肺沈着用量推測法が有効であり、得られた肺局所分布データはアダリムマブに対する実際の分布に相当することが示唆された。結果として、挿管深度及びエアロゾルの大きさにおける操作と平行して浅及び深吸入操作（表２）は実際に、表５及び図４で示されるように、それぞれ大きな（〜６０％）中枢及び末梢肺局所分布が得られた。
【０３０７】
表６は、表５で示されたデータから計算された肺局所分布のＰ／Ｃ比について、各浅及び深吸入後のアダリムマブの平均バイオアベイラビリティー（Ｆ％）をまとめた。それぞれ０．３１及び１．３５のＰ／Ｃ比での中枢及び末梢肺送達が良好であるにもかかわらず、吸入方式間のこれらのＦ％値の差は、明確な差がなく、納得のいくものではなく；両方の場合において、各群での２匹の動物からの平均Ｆ％は、１．７−２．６％の範囲であった。従って、上部気管支気道送達によって、おそらくＦｃＲｎ介在機構のために、深部肺送達と同程度、アダリムマブの肺吸収が起こったと思われる。
【０３０８】
【表３】
2014062095.tif 000005
【０３０９】
【表４】
2014062095.tif 000006
【０３１０】
【表５】
2014062095.tif 000007
【０３１１】
Ｅｐｏ−Ｆｃ融合タンパク質の以前の知見に関連する問題を強調するために（Ｂｉｔｏｎｔｉら２００４）、サルにおける浅及び深吸入後のアダリムマブ（図２）及びＥｐｏ−Ｆｃ（Ｂｉｔｏｎｔｉら（２００４））の血清濃度プロファイルから用量正規化ＡＵＣ０−∞（ＡＵＣ０−∞を肺沈着用量で割る。）を計算した。これらを表７でまとめる。特に、浅吸入後のこれらのＦｃ−分子の用量正規化ＡＵＣ０−∞は同様であったが（それぞれ８．３対６．３ｋｇ日／１；表７）、このことから、おそらくＦｃＲｎ介在機構ゆえに、それらがほぼ同等の吸入速度であることが示唆される。従って、末梢肺領域からのものでは、これらのＦｃ−分子に対する肺吸収速度の差が存在し、肺の膜が通常、薬物吸収に対して好ましい特性を示すにもかかわらず、Ｅｐｏ−Ｆｃに対する吸収は非常に僅かであった。明らかに、この推測からアダリムマブとＥｐｏ−Ｆｃとの間で同様の全身体内動態速度が想定され、これは、同様の全身性半減期に基づくものである可能性が高かった（それぞれ１４及び１６日）（Ｂｉｔｏｎｔｉら（２００４）；Ｈｕｍｉｒａ添付文書）。
【０３１２】
【表６】
2014062095.tif 000008
【０３１３】
【表７】
2014062095.tif 000009
【０３１４】
ＩＩＩ．結論
１０ｍｇ／ｋｇのアダリムマブ吸入によって、Ｆ％が１．０−４．２％と低いにもかかわらず、２−４日という比較的速いＴｍａｘでその治療的に所望の血清レベル、即ち４ｍｇ／Ｌ、が得られた。上部気管支気道送達によって、おそらくＦｃＲｎが介在する機構により、アダリムマブの肺吸収が深部肺送達と同定度であったと思われた。サルでの上記の実験から、アダリムマブの肺送達により全身抗体レベル（２．３１−５．９１ｍｇ／Ｌ；表３）が達成されたが、同時に、２−４日という比較的速いＴｍａｘで、ヒトにおいて皮下投薬計画で所望されるものと同等であり、その絶対的バイオアベイラビリティー（Ｆ％）が０．９９−４．１８％と低いままであることが明らかとなった。これは、本明細書中に記載のもの（肺からのＦｃＲｎ−介在経細胞輸送性吸収が高親和性及び低容量系であり、それによってラットでのその速度が依然として≦１００ｎｇ／時間であることを示唆する。）を含む、最近の知見と一致すると思われる（Ｋｉｍら（２００４）Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２８７：Ｌ６１６；Ｓａｋａｇａｍｉら（２００６）Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  ２３：２７０；及びＳａｋａｇａｍｉら（２００６）Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｘ、１：５７）。さらに、気道において、肺胞マクロファージは、おそらくアダリムマブを含め、ＩｇＧ及びＦｃ−分子を貪食し、肺吸収に対するデポーをさらに減少させ、それによってＦ％を低下させることが示された（Ｌｏｎｂｒｙら（２００４）Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２８６：Ｌ１００２）。新たな証拠から、ＴＮＦαが喘息に対する有望な治療標的であり、その阻害によって患者における気道の過敏性及び肺機能が改善することが分かっている（Ｒｕｓｓｏら（２００５）Ｃｌｉｎ  Ｓｃｉ（Ｌｏｎｄ）１０９：１３５；Ｈｏｗａｒｔｈら（２００５）Ｔｈｏｒａｘ  ６０：１０１２；Ｂｅｒｒｙら（２００５）Ｐｒｏｃ  Ａｍ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｃｏ  ２：Ａ５６９）。この場合、より低い全身レベルで局所作用の持続時間を最大化するために有利であり得るのは、アダリムマブのみであった。
【０３１５】
つまり、カニクイザルの肺にアダリムマブを投与し、中枢及び末梢気道を標的とする２種類の異なる吸入方式後にその血清薬物動態の特性を調べた。全動物において、アダリムマブは、明らかに、吸入を介して全身循環を達成し、２−４日にわたり２．３１−５．９１ｍｇ／ＬのＣｍａｘとなり、その後、平均全身Ｔ１／２は１３．３±６．７日となった。速度論的に、アダリムマブの肺吸収は律速ではなく；最終半減期は全身循環からの排出を反映した。しかし、このプロファイルは、１０−１２日で抗体レベルの急激な低下を示す（これはおそらく抗ヒト反応による。）。薬物動態分析により、これらの吸入後、絶対的バイオアベイラビリティー（Ｆ％）に対して０．９９−４．１８％の値が得られたことに注意すること。アダリムマブは、中枢（Ｃ）及び末梢（Ｐ）肺領域に良好に標的化され、それぞれ０．３１及び１．３５のＰ／Ｃ比を示した。吸入方式間のＦ％値の差は有意ではなかった。従って、おそらくＦｃＲｎ介在機構ゆえに、上部気管支送達によるアダリムマブの肺吸収は深部肺送達と同等であると思われる。とはいえ、肺沈着用量１０ｍｇ／ｋｇによって、皮下注射（Ｈｕｍｉｒａ添付文書）と比較して２−４日という比較的速いＴｍａｘで、血清濃度はヒトでの治療的に所望のレベル、即ち５ｍｇ／Ｌに達した。
【実施例２】
【０３１６】
肺送達に対するＴＮＦα阻害剤のロバスト性
エアロゾル化アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（Ｒ））に対するＬ９２９抗原中和バイオアッセイ
次の実験は、Ｌ９２９抗原中和アッセイを用いた、吸入送達のための霧状化を介したアダリムマブのロバスト性を示す。この実験は、アダリムマブの生物活性が霧状化により減弱しないことを確認するために行われた。
【０３１７】
アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（Ｒ）；５０ｍｇ／ｍＬ）の２．５ｍＬ溶液の霧状化のために、Ｂｉｒｄ  Ｍａｒｋ  ７Ａ呼吸器を用いた換気回路内で直列で２．１μｍエアロゾルを生成させるＡｅｒｏｎｅｂ  Ｌａｂネブライザーを使用した。この設定は、動物なしで行われたことを除き、実施例１で使用されたものと同一であった。呼吸装置により制御された浅及び深吸入操作下で（表２）、５０ｍＭリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７.４）を用いて泡トラップにより、霧状化エアロゾルを回収し、バイオアッセイ前に−７０℃で試料を保管した。
【０３１８】
抗原中和アッセイとして、Ｌ９２９、マウス線維肉腫細胞株（＃ＡＴＣＣ  ＣＣｌ  １  ＮＣＴＣクローン９２９）を使用した（Ａｇｇａｒｗａｌ、Ｂ．Ｂ．ら（１９８５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０、２３４５−２３５４）。ＲＰＭ１及び１０％胎仔ウシ血清中で細胞を培養した。様々な量の希釈アダリムマブ対照（即ち霧状化されていない。）又はアダリムマブの霧状化試料を５００ｐｇ／ｍＬ抗原、ヒト腫瘍壊死因子α（ｈＴＮＦα）と混合し、９６ウェルプレート中で３７℃で３０分間温置した。続いて、代謝阻害剤としての１μｇ／ｍＬのアクチノマイシン−Ｄとともに、各ウェルに５０，０００個の細胞を添加した。３７℃で１８時間温置した後、２０％ＳＤＳ  ５０μＬを添加し、３７℃で一晩温置することによって、細胞を溶解した。９６ウェルプレートリーダーでの５７０及び６３０ｎｍの二重波長で各溶解試料を光学密度（ＯＤ）測定に供した。非線形回帰曲線フィットプログラム、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を用いたＯＤ値及びアダリムマブ濃度のＳ字形相関から中和抗体のＩＣ５０値を測定した。ＭＴＴ（３−｛４，５−ジメチチアゾール−２イル｝２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）法による細胞溶解前に細胞生存性を確認したが、一方、０．０７から０．１５の範囲の低ＯＤ値は細胞死の指標であった。
【０３１９】
このタイプの多くのバイオアッセイにおけるもののように、ＩＣ５０値の２倍未満の違いは、アッセイの技術的限界内であるとみなされ、それにより、試験試料の生物活性が損なわれなかったという結論が得られる。表８は、アダリムマブの試験試料のそれぞれから得られた派生ＩＣ５０値を示す。浅又は深吸入操作（それぞれＩＮＨ−Ｓ及びＩＮＨ−Ｄ）にかかわらず、Ａｅｒｏｎｅｂ  Ｌａｂネブライザーによりエアロゾル化されたアダリムマブの生物活性の変化は２倍にすぎないことが示された。このことから、吸入送達のための霧状化を介したアダリムマブのロバスト性が示された。
【０３２０】
【表８】
2014062095.tif 000010
【０３２１】
参照による組み込み
本願を通じて引用され得る全ての引用参考文献の内容（参考文献、特許、特許出願及びウェブサイトを含む）は、そこで引用され参照物であるように、あらゆる目的のためにそれらの全体において参照により明らかに本明細書によって組み込まれる。本発明の実施は、別段の断りがない限り、当技術分野で周知である、免疫学、分子生物学及び細胞生物学の従来技術を使用する。
【０３２２】
均等物
当業者は、本明細書に記載されている本発明の具体的な実施形態に対する多くの均等物を認識するか又は、定型的な実験操作のみを用いて均等物を究明することが可能である。このような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されるものとする。本願を通じて引用される全ての参考文献、特許及び公開された特許出願の容は、参照により、本明細書に組み込まれる。
【図１】
2014062095.tif 000011
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【配列表】
2014062095000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成25年11月21日(2013.11.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＴＮＦα活性が有害である疾患に罹患している対象を治療するための医薬を調製するためのＴＮＦα阻害剤の使用であって、前記医薬が肺送達による使用に適する、使用。
【請求項２】
対象の肺疾患を治療するための医薬を調製するためのＴＮＦα阻害剤の使用であって、前記医薬が対象の肺へのＴＮＦα阻害剤の局所送達に適する、使用。
【請求項３】
対象のＴＮＦα阻害剤の全身循環を達成するための医薬を調製するためのＴＮＦα阻害剤の使用であって、前記医薬が吸入による使用に適しておりＴＮＦα阻害剤が対象の末梢肺領域に到達する、使用。
【請求項４】
吸入に適切な組成物中でＴＮＦα阻害剤が処方される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
組成物が、吸入可能粉末、噴射剤含有エアロゾル及び噴射剤不含吸入溶液からなる群から選択される、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
吸入可能粉末がドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）を介して対象に投与される、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
噴射剤含有エアロゾルが定量吸入器（ＭＤＩ）を介して対象に投与される、請求項５に記載の使用。
【請求項８】
噴射剤不含吸入溶液がネブライザーを介して対象に投与される、請求項５に記載の使用。
【請求項９】
ＴＮＦα阻害剤に対し、約４日以下のＴｍａｘが達成される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
約０．３のＰ／Ｃ比が達成されるように、ＴＮＦα阻害剤が対象の中枢肺領域に分布する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
約１．３のＰ／Ｃ比が達成されるように、ＴＮＦα阻害剤が対象の末梢肺領域に分布する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
ＴＮＦα阻害剤の少なくとも約２．３ｍｇ／Ｌの最大血清濃度（Ｃｍａｘ）が達成される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
ＴＮＦα阻害剤の少なくとも約４．２ｍｇ／ＬのＣｍａｘが達成される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
ＴＮＦα阻害剤の少なくとも約５ｍｇ／ＬのＣｍａｘが達成される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】
約４日以下のＴｍａｘ、少なくとも約０．９９％の絶対的バイオアベイラビリティー（Ｆ％）及び少なくとも約２．３ｍｇ／ＬのＣｍａｘからなる群から選択される少なくとも１つの薬物動態特性が、ＴＮＦα阻害剤の投与後に達成される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
ＴＮＦα阻害剤の投与後に約２〜約４日のＴｍａｘが達成される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
ＴＮＦα阻害剤の投与後に約２．３〜約５．９ｍｇ／ＬのＣｍａｘが達成される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
対象がヒトである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１９】
対象がＴＮＦα活性が有害である疾患に罹患している、請求項２〜１７のいずれかに記載の使用。
【請求項２０】
ＴＮＦα活性が有害である疾患が、自己免疫疾患、脊椎関節症、腸管疾患、皮膚疾患及び肺疾患からなる群から選択される、請求項１又は１９に記載の使用。
【請求項２１】
自己免疫疾患が関節リウマチ又は若年性関節リウマチである、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
脊椎関節症が強直性脊椎炎又は乾癬性関節炎である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２３】
腸管疾患がクローン病である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２４】
皮膚疾患が乾癬である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２５】
肺疾患が慢性閉塞性肺疾患又は喘息である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２６】
ＴＮＦα阻害剤が抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分又は融合タンパク質である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２７】
融合タンパク質がエタネルセプトである、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分が、インフリキシマブ、ゴリムマブ及びアダリムマブからなる群から選択される、請求項２６に記載の使用。
【請求項２９】
抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分が、ヒト化抗体、キメラ抗体、ヒト抗体及び多価抗体からなる群から選択される抗体である、請求項２６に記載の使用。
【請求項３０】
ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分が、以下からなる群：
ａ）１ｘ１０−８Ｍ以下のＫｄ及び１ｘ１０−３ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＴＮＦαから解離し（両方とも、表面プラズモン共鳴により測定される）、１ｘ１０−７Ｍ以下のＩＣ５０で標準インビトロＬ９２９アッセイにおいてヒトＴＮＦα細胞毒性を中和する、ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分；
ｂ）下記の特性：
ｉ）表面プラズモン共鳴により測定される場合に１ｘ１０−３ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＴＮＦαから解離すること、
ｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列又は位置１、４、５、７もしくは８における１個のアラニン置換により又は位置１、３、４、６、７、８及び／又は９における１〜５個の保存的アミノ酸置換により配列番号３から修飾されたアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメインを有すること、及び
ｉｉｉ）配列番号４のアミノ酸配列又は位置２、３、４、５、６、８、９、１０もしくは１１における１個のアラニン置換により又は位置２、３、４、５、６、８、９、１０、１１及び／又は１２での１〜５個の保存的アミノ酸置換により配列番号４から修飾されたアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメインを有すること
を有する、ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分；
ｃ）配列番号３のアミノ酸配列又は位置１、４、５、７もしくは８における１個のアラニン置換により配列番号３から修飾されたアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、配列番号４のアミノ酸配列又は位置２、３、４、５、６、８、９、１０もしくは１１における１個のアラニン置換により配列番号４から修飾されたアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む、ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分；及び
ｄ）配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む、ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分、
から選択される、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
肺疾患が喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である、請求項２に記載の使用。
【請求項３２】
ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分が、以下からなる群：
ａ）１ｘ１０−８Ｍ以下のＫｄ及び１ｘ１０−３ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＴＮＦαから解離し（両方とも、表面プラズモン共鳴により測定される）、１ｘ１０−７Ｍ以下のＩＣ５０で標準インビトロＬ９２９アッセイにおいてヒトＴＮＦα細胞毒性を中和する、ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分；
ｂ）下記の特性：
ｉ）表面プラズモン共鳴により測定される場合に１ｘ１０−３ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＴＮＦαから解離すること、
ｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列又は位置１、４、５、７もしくは８における１個のアラニン置換により又は位置１、３、４、６、７、８及び／又は９における１〜５個の保存的アミノ酸置換により配列番号３から修飾されたアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメインを有すること、及び
ｉｉｉ）配列番号４のアミノ酸配列又は位置２、３、４、５、６、８、９、１０もしくは１１における１個のアラニン置換により又は位置２、３、４、５、６、８、９、１０、１１及び／又は１２での１〜５個の保存的アミノ酸置換により配列番号４から修飾されたアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメインを有すること
を有する、ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分；
ｃ）配列番号３のアミノ酸配列又は位置１、４、５、７もしくは８における１個のアラニン置換により配列番号３から修飾されたアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、配列番号４のアミノ酸配列又は位置２、３、４、５、６、８、９、１０もしくは１１における１個のアラニン置換により配列番号４から修飾されたアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む、ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分；及び
ｄ）配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む、ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分、
から選択される、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
単離ヒト抗ＴＮＦα抗体及び医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物であって、対象による吸入に適切であり、吸入可能粉末又はドライパウダー組成物、噴射剤含有エアロゾル及び噴射剤不含吸入溶液又は懸濁液からなる群から選択される、医薬組成物。
【請求項３４】
ＴＮＦα活性が有害である疾患に罹患している対象を治療するための医薬組成物であって、対象へのＴＮＦα阻害剤の肺送達による使用に適している、医薬組成物。
【請求項３５】
対象のＴＮＦα阻害剤の全身循環を達成するための医薬組成物であって、吸入による使用に適しておりＴＮＦα阻害剤が対象の末梢肺領域に到達する、医薬組成物。
【請求項３６】
対象の肺疾患を治療するための医薬組成物であって、対象の肺へのＴＮＦα阻害剤の局所送達に適する、医薬組成物。
【請求項３７】
医薬的に許容可能な担体がラクトース粉末又はグルコース粉末を含む、請求項３３〜３６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分が、ヒト化抗体、キメラ抗体、ヒト抗体及び多価抗体からなる群から選択される抗体である、請求項３３〜３６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分が、インフリキシマブ、ゴリムマブ及びアダリムマブからなる群から選択される、請求項３３〜３６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分が、１ｘ１０−８Ｍ以下のＫｄで及び１ｘ１０−３ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数で、ヒトＴＮＦαから解離し（両方とも表面プラズモン共鳴により測定される）、１ｘ１０−７Ｍ以下のＩＣ５０で標準インビトロＬ９２９アッセイにおいてヒトＴＮＦα細胞毒性を中和する、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分が、次の特性：
ａ）表面プラズモン共鳴により測定される場合に１ｘ１０−３ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＴＮＦαから解離すること；
ｂ）配列番号３のアミノ酸配列又は位置１、４、５、７もしくは８における１個のアラニン置換により又は位置１、３、４、６、７、８及び／又は９における１〜５個の保存的アミノ酸置換により配列番号３から修飾されたアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメインを有すること；
ｃ）配列番号４のアミノ酸配列又は位置２、３、４、５、６、８、９、１０もしくは１１における１個のアラニン置換により又は位置２、３、４、５、６、８、９、１０、１１及び／又は１２における１〜５個の保存的アミノ酸置換により配列番号４から修飾されたアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメインを有すること、
を有する、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分が、配列番号３のアミノ酸配列又は位置１、４、５、７もしくは８における１個のアラニン置換により配列番号３から修飾されたアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、配列番号４のアミノ酸配列又は位置２、３、４、５、６、８、９、１０もしくは１１における１個のアラニン置換により配列番号４から修飾されたアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分が、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分の少なくとも約４０ｍｇを含む、請求項４０〜４３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分の約４０〜１６０ｍｇを含む、請求項４０〜４３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
ＴＮＦα阻害剤を含む吸入可能粉末又はドライパウダー組成物を含む容器と、
吸入を介して吸入可能粉末又はドライパウダー組成物を対象に導入するための手段と
を含む、対象へのＴＮＦα阻害剤の肺投与のためのドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）装置。
【請求項４７】
ＤＰＩ装置が、単回投与又は複数回投与吸入器のいずれかである、請求項４６に記載のＤＰＩ装置。
【請求項４８】
ＤＰＩ装置が前計量型（ｐｒｅ−ｍｅｔｅｒｅｄ）又は装置計量型（ｄｅｖｉｃｅ−ｍｅｔｅｒｅｄ）のいずれかである、請求項４６に記載のＤＰＩ装置。
【請求項４９】
ＴＮＦα阻害剤を含むエアロゾル及び噴射剤を含む加圧キャニスターと、
吸入を介して対象にエアロゾルを導入するための手段と
を含む、対象へのＴＮＦα阻害剤の肺投与のための定量吸入器（ＭＤＩ）装置。
【請求項５０】
ＴＮＦα阻害剤を含む噴射剤不含吸入溶液又は懸濁液を含み、対象へのＴＮＦα阻害剤の肺投与のためのネブライザー装置と共に使用するための容器。
【請求項５１】
ＴＮＦα阻害剤が抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分又は融合タンパク質である、請求項４６〜５０のいずれか１項に記載の装置又は容器。
【請求項５２】
融合タンパク質がエタネルセプトである、請求項５１に記載の装置又は容器。
【請求項５３】
抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分が、ヒト化抗体、キメラ抗体、ヒト抗体及び多価抗体からなる群から選択される抗体である、請求項５１に記載の装置又は容器。
【請求項５４】
抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分が、インフリキシマブ、ゴリムマブ及びアダリムマブからなる群から選択される、請求項５３に記載の装置又は容器。
【請求項５５】
ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分が、１ｘ１０−８Ｍ以下のＫｄで及び１ｘ１０−３ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数で、ヒトＴＮＦαから解離し（両方とも表面プラズモン共鳴により測定される）、１ｘ１０−７Ｍ以下のＩＣ５０で標準インビトロＬ９２９アッセイにおいてヒトＴＮＦα細胞毒性を中和する、請求項５３に記載の装置又は容器。
【請求項５６】
ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分が、次の特性：
ａ）表面プラズモン共鳴により測定される場合に１ｘ１０−３ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＴＮＦαから解離すること；
ｂ）配列番号３のアミノ酸配列又は位置１、４、５、７もしくは８における１個のアラニン置換により又は位置１、３、４、６、７、８及び／又は９における１〜５個の保存的アミノ酸置換により配列番号３から修飾されたアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメインを有すること；
ｃ）配列番号４のアミノ酸配列又は位置２、３、４、５、６、８、９、１０もしくは１１における１個のアラニン置換により又は位置２、３、４、５、６、８、９、１０、１１及び／又は１２における１〜５個の保存的アミノ酸置換により配列番号４から修飾されたアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメインを有すること、
を有する、請求項５３に記載の装置又は容器。
【請求項５７】
ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分が、配列番号３のアミノ酸配列又は位置１、４、５、７もしくは８における１個のアラニン置換により配列番号３から修飾されたアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、配列番号４のアミノ酸配列又は位置２、３、４、５、６、８、９、１０もしくは１１における１個のアラニン置換により配列番号４から修飾されたアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む、請求項５３に記載の装置又は容器。
【請求項５８】
ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分が、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む、請求項５３に記載の装置又は容器。
【請求項５９】
抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分少なくとも約４０ｍｇを含む、請求項５４〜５８のいずれか１項に記載の装置又は容器。
【請求項６０】
抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分約４０〜１６０ｍｇを含む、請求項５４〜５８のいずれか１項に記載の装置又は容器。
【外国語明細書】
2014062095000001.pdf