(57)【要約】【課題】ＣＣＲ２（ＣＣケモカイン受容体２）に対する新規アンタゴニスト及び症状及び疾患、特に、喘息及びＣＯＰＤのような肺疾患を処置するための医薬を提供する。【解決手段】式（Ｉ）：2014141523.tif 000241［式中、Ａは単結合、−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＨ−から選択され、ｎは１、２又は３であり、ＺはＣ又はＮであり、他の可変基は請求の範囲で定義されているとおりである］並びにその薬学的に許容し得る酸との酸付加塩の形態。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014141523.tif 000229
[式中、
Ｒ1は、−Ｌ1−Ｒ7であり、
Ｌ1は、結合又は−Ｃ1−Ｃ2−アルキレン及び−Ｃ1−Ｃ2−アルケニレンから選択される基から選択される連結基であり、場合により−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−及び−ＮＨ−から選択される一以上の基を鎖内に含み、場合により−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル及び−ＣＮから選択される基で置換されており、
Ｒ7は、−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクリル、−Ｃ5−Ｃ10−アリール及び−Ｃ5−Ｃ10−ヘテロアリールから選択される環であり、
環Ｒ7は、場合により−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、−ＣＮ及び−ハロゲンから選択される一以上の基で置換されており、又は
環Ｒ7は、場合により−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ5−Ｃ10−アリール、−Ｃ5−Ｃ10−ヘテロアリール、−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクリル、−Ｃ1−Ｃ6−アルケニル及び−Ｃ1−Ｃ6−アルキニルから選択される一以上の基で置換されており（場合により−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ1−Ｃ3−アルキル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、ハロゲン及び＝Ｏから選択される一以上の基で置換されている）、又は
環Ｒ7は、−Ｃ1−Ｃ6−アルキレン、−Ｃ2−Ｃ6−アルケニレン及び−Ｃ4−Ｃ6−アルキニレンから選択される一以上の基により縮環が形成されるように、場合により２個の隣接環原子上でさらに二価置換されており、これらの基では、その１又は２個の炭素中心が場合によりＮ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子で置換されていてもよく、二価の基は、場合により−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ1−Ｃ3−アルキル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、ハロゲン及び＝Ｏから選択される一以上の基で置換されており、
Ｒ2は、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＦ2Ｈ及び−ＯＣＦＨ2から選択され、
Ｒ3は、−Ｈ、−メチル、−エチル、−プロピル、−ｉ−プロピル、−シクロプロピル、−ＯＣＨ3及び−ＣＮから選択され、
Ｒ4及びＲ5は、独立して電子対、−Ｈ、ならびに−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＮＨ2、−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクリル、−Ｃ5−Ｃ10−アリール、−Ｃ5−Ｃ10−ヘテロアリール、及び−Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｒ8，Ｒ8’）から選択される基から選択され、Ｒ8及びＲ8’は、独立して−Ｈ及び−Ｃ1-Ｃ6-アルキルから選択され、
Ｒ4及びＲ5が電子対又は−Ｈでない場合、場合により独立して−ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｏ−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ5−Ｃ10−アリール、−Ｏ−Ｃ5−Ｃ10−ヘテロアリール、−Ｃ0−Ｃ6−アルキレン−ＣＮ、−Ｃ0−Ｃ4−アルキレン−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、−Ｃ0−Ｃ4−アルキレン-Ｏ−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ4−アルキレン−Ｏ−Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクリル、−Ｃ0−Ｃ4−アルキレン−Ｏ−Ｃ5−Ｃ10−アリール、−Ｃ0−Ｃ4−アルキレン−Ｏ−Ｃ5−Ｃ10−ヘテロアリール、−Ｃ0−Ｃ4−アルキレン−Ｑ−Ｃ0−Ｃ4−アルキル−Ｎ（Ｒ9，Ｒ9’）、−Ｃ0−Ｃ4−アルキレン−Ｎ（Ｒ10）−Ｑ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、−Ｃ0−Ｃ4−アルキレン−Ｎ（Ｒ10）−Ｑ−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ4−アルキレン−Ｎ（Ｒ10）−Ｑ−Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクリル、−Ｃ0−Ｃ4−アルキレン−Ｎ（Ｒ10）−Ｑ−Ｃ5−Ｃ10−アリール、−Ｃ0−Ｃ4−アルキレン−Ｎ（Ｒ10）−Ｑ−Ｃ5−Ｃ10−ヘテロアリール、−Ｃ0−Ｃ4−アルキレン−Ｑ−Ｎ（Ｒ11，Ｒ11’）、−Ｃ0−Ｃ4−アルキレン-Ｎ（Ｒ12）−Ｑ−Ｎ（Ｒ13，Ｒ13’）、−Ｃ0−Ｃ4−アルキレン−Ｒ14、−Ｃ0−Ｃ4−アルキレン−Ｑ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ0−Ｃ4−アルキレン−Ｑ−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ4−アルキレン−Ｑ−Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクリル、−Ｃ0−Ｃ4−アルキレン−Ｑ−Ｃ5−Ｃ10−アリール、−Ｃ0−Ｃ4−アルキレン−Ｑ−Ｃ5−Ｃ10−ヘテロアリール、−Ｃ0−Ｃ4−アルキレン−Ｏ−Ｑ−Ｎ（Ｒ15，Ｒ15’）及び−Ｃ0−Ｃ4−アルキレン−Ｎ（Ｒ16）−Ｑ−Ｏ−（Ｒ17）から選択される一以上の基で置換されており、
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−及び−ＳＯ2−から選択され、
Ｒ12、Ｒ16は、独立して−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル及び−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルから選択され、
Ｒ9、Ｒ9’、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ11’、Ｒ13、Ｒ13’、Ｒ15、Ｒ15’は、独立して−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル及び−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルから選択されるか、又は
Ｒ9及びＲ9’、Ｒ11及びＲ11’、Ｒ13及びＲ13’、Ｒ15及びＲ15’は、一緒になって−Ｃ2−Ｃ6−アルキレン基を形成し、
Ｒ14及びＲ17は、独立して−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ5−Ｃ10−アリール、−Ｃ5−Ｃ10−ヘテロアリール、−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル及び−Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクリルから選択され（前記−Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクリルは、場合により窒素及び／又は−ＳＯ2−を環内に含んでいる）、Ｒ14及びＲ17は、場合により−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＮ、−ハロゲン、−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、＝Ｏ及び−ＳＯ2−Ｃ1−Ｃ4−アルキルから選択される一以上の基で置換されており、又は
Ｒ4及び／又はＲ5は、独立して構造−Ｌ2−Ｒ18の基であり、
Ｌ2は、−ＮＨ−及び−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−から選択され、
Ｒ18は、−Ｃ5−Ｃ10−アリール、−Ｃ5−Ｃ10−ヘテロアリール、−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル及び−Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ18は、場合によりハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｎ（Ｃ1-Ｃ4-アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1−Ｃ6−アルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルから選択される一以上の基で置換されており、  Ｒ4、Ｒ5及びＲ18は、Ｒ4、Ｒ5及び／又はＲ18と一緒になってスピロ環が形成されるように、場合によりスピロ−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル又はスピロ−Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクリルでさらに置換され（前記スピロ−Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクリルは、場合により窒素、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ2−及び−Ｎ（ＳＯ2−Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−から選択される一以上の基を環内に含んでいる）、又は
Ｒ4、Ｒ5及びＲ18は、場合により−Ｃ1−Ｃ6−アルキレン、−Ｃ2−Ｃ6−アルケニレン及び−Ｃ4−Ｃ6−アルキニレンから選択される一以上のスピロ環又は縮環形成基でさらに二価置換されており、これらの基では、その１又は２個の炭素中心が場合によりＮ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子で置換されていてもよく、そして場合により−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ1−Ｃ3−アルキル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3及びハロゲンから選択される一以上の基で１個の環原子又は２個の隣接環原子上が置換されていてもよく、
Ｒ6は、−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3及び−ＯＣＦ3から選択され、
Ａは、単結合、＝ＣＨ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＨ−から選択され、
ｎは、１、２又は３であり、
Ｚは、Ｃ又はＮである]
に記載の化合物並びにその薬理学的に許容し得る酸との酸付加塩の形態である化合物。
【請求項２】
Ｒ1が、−Ｌ1−Ｒ7であり、
Ｌ1が、結合又はメチレン、エチレン、メテニレン及びエテニレンから選択される基であり、
Ｒ7が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、フェニル、ピリジル及びフラニルから選択される環であり、    Ｌ1が、結合でない場合、場合によりメチル及びエチルから選択される一以上の基で置換されており、
Ｌ1が、結合でない場合、場合により一以上の−Ｏ−原子を含んでおり、
環Ｒ7が、場合により−Ｆ、−Ｃｌ、−メチル、−エチル、−プロピル、−ｉ−プロピル、−シクロプロピル、−ｔ−ブチル、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、−ＣＮ、−Ｏ−メチル、フラニル及びフェニルから選択される一以上の基で置換されている（前記フラニル及び前記フェニルは、場合により独立して−Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ハロゲン、−ＯＣＨ3、−ＣＦ3及び−ＯＣＦ3から選択される一以上の基で置換されている）か、又は
環Ｒ7が、縮環が形成されるように、
【化２】
2014141523.tif 000230
から選択される一以上の基により２個の隣接環原子上で二価置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、
【化３】
2014141523.tif 000231
2014141523.tif 000232
2014141523.tif 000233
2014141523.tif 000234
から選択される、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が、−Ｈ、−メチル、−エチル、−プロピル、−ｉ−プロピル、−シクロプロピル、−ブチル、−ｉ−ブチル、−ｔ−ブチル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ≡ＣＨ及び−ＯＣＨ3から選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、−Ｈ、−メチル、−エチル、−Ｂｒ及び−ＯＣＨ3から選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3が、−Ｈ及び−メチルから選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4及びＲ5が、独立して電子対、−Ｈ及び−ｉ−プロピル、−アミノ、−ピロリジニル、−ピペリジニル、−モルホリニル、−アゼパニル、−オキサゼパニル、−ピペラジニル、−アゼチジニル、−テトラヒドロピラニル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8，Ｒ8’）から選択される基から選択され、Ｒ8及びＲ8’が、独立して−Ｈ及び−Ｃ1−Ｃ6−アルキルから選択され、
Ｒ4及びＲ5が、電子対及び−Ｈでない場合、場合により独立して−フルオロ、−メチル、−エチル、−プロピル、−ｉ−プロピル、−ブチル、−ｉ−ブチル、−ｔ−ブチル、−ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、-ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−Ｃ2Ｈ5、−Ｏ−Ｃ3Ｈ7、−ＣＨ2−ＣＮ、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−（ＣＨ2）2−Ｏ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ3Ｈ7、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、-ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ2Ｈ5、−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ2Ｈ5、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ3Ｈ7、−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ3Ｈ7、−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−ＣＨ3、−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）−ＳＯ2−ＣＨ3、−Ｎ（Ｃ3Ｈ7）−ＳＯ2−ＣＨ3、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ2Ｈ5、−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−Ｃ2Ｈ5、−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）−ＳＯ2−Ｃ2Ｈ5、−Ｎ（Ｃ3Ｈ7）−ＳＯ2−Ｃ2Ｈ5、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ3Ｈ7、−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−Ｃ3Ｈ7、−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）−ＳＯ2−Ｃ3Ｈ7、−Ｎ（Ｃ3Ｈ7）−ＳＯ2−Ｃ3Ｈ7、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ3Ｈ5、−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−Ｃ3Ｈ5、−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）−ＳＯ2−Ｃ3Ｈ5、−Ｎ（Ｃ3Ｈ7）−ＳＯ2−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ3Ｈ7、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−Ｃ3Ｈ7、−ＣＨ2−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ3Ｈ5、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−Ｃ3Ｈ5、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ3、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＳＯ2−ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−ＳＯ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ3Ｈ7、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ4Ｈ9、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−フェニル、−ピリジン−４−イル、−ＣＨ2−３−メチル−オキセタン−３−イル、−Ｏ−１，２−ジフルオロ−フェン−５−イル、−Ｏ−ピリジン−２−イル、−ピロリジン−２−オン−１−イル、−３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−４−イル、３−メチル-［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、
【化４】
2014141523.tif 000235
から選択される一以上の基で置換されており、又は
Ｒ4及びＲ5が、独立して構造−Ｌ2−Ｒ18の基であり、
Ｌ2が、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ3）−及び−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）−から選択され、
Ｒ18が、−テトラヒドロピラニル、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−シクロヘプチル、−シクロオクチル、−ピロリジニル、−ピペリジニル、−ピペラジニル、−モルホリニル、−クロマニル、−オクタヒドロ−ピラノ−ピロリル、−オクタヒドロ−ピラノ−ピリジニル、−オクタヒドロ−ピラノ−オキサジニル、−オキサスピロデカニル及び−テトラヒドロ−ナフチリジニルから選択され、Ｒ18が、場合により−Ｆ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ3、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ2Ｈ5から選択される一以上の基で置換されており、
Ｒ4、Ｒ5及びＲ18が、場合により
【化５】
2014141523.tif 000236
から選択される一以上の基によりスピロ環又は縮環が形成されるように、１個の環原子又は２個の隣接環原子上でさらに二価置換されている、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4が、
【化６】
2014141523.tif 000237
2014141523.tif 000238
2014141523.tif 000239
2014141523.tif 000240
から選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ5が、電子対、−Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2から選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ6が、−Ｈ、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−Ｃ2Ｈ5、−Ｆ、−ＣＦ3及び−ＯＣＦ3から選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ6が、Ｈ又は−Ｏ−ＣＨ3である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、単結合、＝ＣＨ−、−ＣＨ2、−Ｏ−又は−ＮＨ−から選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが、−Ｏ−及び−ＮＨ−から選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが、−ＮＨ−である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚが、Ｃ又はＮである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
医薬としての、前記請求項のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１７】
炎症性疾患の処置のための医薬を製造するための、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１８】
炎症性疾患が、呼吸器の炎症性疾患から選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
疾患が、慢性閉塞性肺疾患、喘息及び嚢胞性線維症から選択される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
神経疾患の処置、好ましくは疼痛性疾患の処置、特に神経因性疼痛疾患の処置のための医薬を製造するための、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２１】
免疫関連疾患の処置、好ましくは糖尿病の処置のための医薬を製造するための、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２２】
心血管疾患の処置、好ましくは末梢アテローム性動脈硬化症の処置のための医薬を製造するための、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２３】
糖尿病性腎症の処置のための医薬を製造するための、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＣＲ２（ＣＣケモカイン受容体２）に対する新規アンタゴニスト及びＣＣＲ２活性化が原因となる症状及び疾患、特に、喘息及びＣＯＰＤのような肺疾患、神経疾患、特に、疼痛性疾患、免疫関連疾患、特に、糖尿病性腎症などの糖尿病、及び心血管疾患、特に、アテローム性動脈硬化症を処置するための医薬を提供するためのその使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは、強力な走化作用を有する低分子の炎症性サイトカインのファミリーである。ケモカインは種々の細胞、例えば、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球及び好中球を炎症部位に集めるために、多種多様な細胞により放出される走化性サイトカインである。ＣＣＲ２又はＣＣＲ５などのケモカイン受容体は、炎症性及び免疫調節障害並びに疾患、さらには関節リウマチ及びアテローム性動脈硬化症などの自己免疫病理の重要なメディエーターとして関係している。従って、ＣＣＲ２及びＣＣＲ５受容体などのケモカイン受容体をモジュレートする薬剤はそのような障害及び疾患に有用であろう。
【０００３】
特に、数々の症状及び疾患が炎症過程に関与していることが広く認められている。そのような炎症は、単球外分化で産生されるマクロファージの活性化により強く誘起及び／又は促進される。さらに、単球は、例えば、膜に存在するＣＣＲ２が高発現であるという特徴をもつが、一方で、マクロファージではＣＣＲ２発現が低いことが明らかとなっている。ＣＣＲ２は、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４）の濃度勾配に沿った炎症部位への単球の移動であると記載することができる単球輸送の重要なレギュレータである。
【０００４】
従って、マクロファージに誘起される炎症を減少させるために、アンタゴニストにより単球ＣＣＲ２を阻害し、単球が炎症領域へ移動しマクロファージへの変化が誘起される機会を減らすことが望ましい。
【０００５】
前述に基づき、薬理学的に許容し得る、ＣＣＲ２に対する効果的なアンタゴニストを提供することが求められている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明では、そのような効果的なＣＣＲ２阻害剤を一般式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
2014141523.tif 000002
[式中、
Ｒ1は、−Ｌ1−Ｒ7であり、
Ｌ1は、結合又は−Ｃ1−Ｃ2−アルキレン及び−Ｃ1−Ｃ2−アルケニレンから選択される基から選択される連結基であって、場合により−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−及び−ＮＨ−から選択される一以上の基を鎖内に含み、場合により−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル及び−ＣＮから選択される基で置換されており、
Ｒ7は、−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクリル、−Ｃ5−Ｃ10−アリール及び−Ｃ5−Ｃ10−ヘテロアリールから選択される環であり、
環Ｒ7は、場合により−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、−ＣＮ及び−ハロゲンから選択される一以上の基で置換されており、又は
環Ｒ7は、場合により−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ5−Ｃ10−アリール、−Ｃ5−Ｃ10−ヘテロアリール、−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクリル、−Ｃ1−Ｃ6−アルケニル及び−Ｃ1−Ｃ6−アルキニルから選択される一以上の基で置換されており（場合により−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ1−Ｃ3−アルキル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、ハロゲン及び＝Ｏから選択される一以上の基でさらに置換されている）、又は
環Ｒ7は、−Ｃ1−Ｃ6−アルキレン、−Ｃ2−Ｃ6−アルケニレン及び−Ｃ4−Ｃ6−アルキニレンから選択される一以上の基により縮環が形成されるように、場合により２個の隣接環原子上でさらに二価置換されており、これらの基では、その１又は２個の炭素中心が場合によりＮ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子で置換されていてもよく、二価の基は、場合により−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ1−Ｃ3−アルキル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、ハロゲン及び＝Ｏから選択される一以上の基で置換されており、
Ｒ2は、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＦ2Ｈ及び−ＯＣＦＨ2から選択され、
Ｒ3は、−Ｈ、−メチル、−エチル、−プロピル、−ｉ−プロピル、−シクロプロピル、−ＯＣＨ3及び−ＣＮから選択され、
Ｒ4及びＲ5は、独立して電子対、−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、-ＮＨ2、−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクリル、−Ｃ5−Ｃ10−アリール、−Ｃ5−Ｃ10−ヘテロアリール及び−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8，Ｒ8’）から選択され、Ｒ8及びＲ8’は、独立して−Ｈ及び−Ｃ1-Ｃ6-アルキルから選択され、
Ｒ4及びＲ5が電子対又は−Ｈでない場合、場合により独立して−ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｏ−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ5−Ｃ10−アリール、−Ｏ−Ｃ5−Ｃ10−ヘテロアリール、−Ｃ0−Ｃ6−アルキレン−ＣＮ、−Ｃ0−Ｃ4−アルキレン−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、−Ｃ0−Ｃ4−アルキレン−Ｏ−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ4−アルキレン−Ｏ−Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクリル、−Ｃ0−Ｃ4−アルキレン−Ｏ−Ｃ5−Ｃ10−アリール、−Ｃ0−Ｃ4−アルキレン−Ｏ−Ｃ5−Ｃ10−ヘテロアリール、−Ｃ0−Ｃ4−アルキレン−Ｑ−Ｃ0−Ｃ4−アルキル−Ｎ（Ｒ9，Ｒ9’）、−Ｃ0−Ｃ4−アルキレン−Ｎ（Ｒ10）−Ｑ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、−Ｃ0−Ｃ4−アルキレン−Ｎ（Ｒ10）−Ｑ−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ4−アルキレン−Ｎ（Ｒ10）−Ｑ−Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクリル、−Ｃ0−Ｃ4−アルキレン−Ｎ（Ｒ10）−Ｑ−Ｃ5−Ｃ10−アリール、−Ｃ0−Ｃ4−アルキレン−Ｎ（Ｒ10）−Ｑ−Ｃ5−Ｃ10−ヘテロアリール、−Ｃ0−Ｃ4−アルキレン−Ｑ−Ｎ（Ｒ11，Ｒ11’）、−Ｃ0−Ｃ4−アルキレン−Ｎ（Ｒ12）−Ｑ−Ｎ（Ｒ13，Ｒ13’）、−Ｃ0−Ｃ4−アルキレン−Ｒ14、−Ｃ0−Ｃ4−アルキレン−Ｑ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ0−Ｃ4−アルキレン−Ｑ−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ4−アルキレン−Ｑ−Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクリル、−Ｃ0−Ｃ4-アルキレン−Ｑ−Ｃ5−Ｃ10−アリール、−Ｃ0−Ｃ4−アルキレン−Ｑ−Ｃ5−Ｃ10−ヘテロアリール、−Ｃ0−Ｃ4−アルキレン−Ｏ−Ｑ−Ｎ（Ｒ15，Ｒ15’）及び−Ｃ0−Ｃ4−アルキレン−Ｎ（Ｒ16）−Ｑ−Ｏ−（Ｒ17）から選択される一以上の基で置換されており、
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−及び−ＳＯ2−から選択され、
Ｒ12、Ｒ16は、独立して−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル及び−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルから選択され、
Ｒ9、Ｒ9’、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ11’、Ｒ13、Ｒ13’、Ｒ15、Ｒ15’は、独立して−Ｈ及び−Ｃ1−Ｃ6−アルキル及び−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルから選択されるか、又は
Ｒ9及びＲ9’、Ｒ11及びＲ11’、Ｒ13及びＲ13’、Ｒ15及びＲ15’は、一緒になって−Ｃ2−Ｃ6−アルキレン基、好ましくは−Ｃ5−Ｃ6−アルキレン基を形成し、
Ｒ14及びＲ17は、独立して−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ5−Ｃ10−アリール、−Ｃ5−Ｃ10−ヘテロアリール、−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル及び−Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクリルから選択され（前記−Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクリルは、場合により窒素及び／又は−ＳＯ2−を環内に含んでいる）、Ｒ14及びＲ17は、場合により−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＮ、−ハロゲン、−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、＝Ｏ及び−ＳＯ2−Ｃ1−Ｃ4−アルキルから選択される一以上の基で置換されており、又は
Ｒ4及び／又はＲ5は、独立して構造−Ｌ2−Ｒ18の基であり、
Ｌ2は、−ＮＨ−及び−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−から選択され、
Ｒ18は、−Ｃ5−Ｃ10−アリール、−Ｃ5−Ｃ10−ヘテロアリール、−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル及び−Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ18は、場合によりハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｎ（Ｃ1-Ｃ4-アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1−Ｃ6−アルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルから選択される一以上の基で置換されており、
Ｒ4、Ｒ5及びＲ18は、Ｒ4、Ｒ5及び／又はＲ18と一緒になってスピロ環が形成されるように、場合によりスピロ−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル又はスピロ−Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクリルでさらに置換され（前記スピロ−Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクリルは、場合により窒素、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ2−及び−Ｎ（ＳＯ2−Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−から選択される一以上の基を環内に含んでいる）、又は
Ｒ4、Ｒ5及びＲ18は、場合により−Ｃ1−Ｃ6−アルキレン、−Ｃ2−Ｃ6−アルケニレン及び−Ｃ4−Ｃ6−アルキニレンから選択される一以上のスピロ環又は縮環形成基でさらに二価置換されており、これらの基では、その１又は２個の炭素中心が場合によりＮ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子で置換されていてもよく、そして場合により−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ1−Ｃ3−アルキル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3及びハロゲンから選択される一以上の基により１個の環原子又は２個の隣接環原子上で置換されていてもよく、
Ｒ6は、−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3及び−ＯＣＦ3から選択され、
Ａは単結合、＝ＣＨ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＨ−から選択され、
ｎは１、２又は３であり、
ＺはＣ又はＮである]
で示される化合物、並びにその薬理学的に許容し得る酸との酸付加塩の形態、及びその溶媒和物及び／又は水和物の形態である化合物で提供することができることを見出した。
【０００８】
本発明に記載の式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ8´、Ｒ9、Ｒ9´、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ11´、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ13´、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ15´、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ａ、Ｌ2、Ｚ、Ｑ及びｎが本明
細書の上記又は下記で定義されているとおりであり、
Ｒ1が、−Ｌ1−Ｒ7であり、
Ｌ1が、結合又は−Ｃ1−Ｃ2−アルキレン及び−Ｃ1−Ｃ2−アルケニレンから選択される基から選択される連結基であって、場合により−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−及び−ＮＨ−から選択される一以上の基を鎖内に含み、場合により−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル及び−ＣＮから選択される基で置換されており、
Ｒ7が、Ｎ及びＯから選択される１又は２個のヘテロ原子を含む−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ5−Ｃ10−アリール、−Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクリルから選択される環であり、−Ｃ5−Ｃ10−ヘテロアリールが、Ｎ及びＯから選択される１又は２個のヘテロ原子を含み、
環Ｒ7が、場合により−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、−ＣＮ及び−ハロゲンから選択される一以上の基で置換されており、又は
環Ｒ7が、場合により−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ5−Ｃ10−アリール、−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクリル、−Ｃ1−Ｃ6−アルケニル及び−Ｃ1−Ｃ6−アルキニルから選択される一以上の基で置換されており（場合により−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ1−Ｃ3−アルキル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、ハロゲン及び＝Ｏから選択される一以上の基で置換されている）、又は
環Ｒ7が、場合により−Ｃ1−Ｃ6−アルキレン、−Ｃ2−Ｃ6−アルケニレン及び−Ｃ4−Ｃ6−アルキニレンから選択される一以上の縮環形成基でさらに二価置換されて、これらの基では、その１又は２個の炭素中心が場合によりＮ及びＯから選択される１又は２個のヘテロ原子で置換されていてもよく、二価の基が場合により−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ1−Ｃ3−アルキル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、ハロゲン及び＝Ｏから選択される一以上の基で置換されている、化合物である。
【０００９】
本発明に記載の式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ8´、Ｒ9、Ｒ9´、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ11´、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ13´、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ15´、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ａ、Ｌ2、Ｚ、Ｑ及びｎが本明
細書の上記又は下記で定義されているとおりであり、
Ｒ1が、−Ｌ1−Ｒ7であり、
Ｌ1が、結合、メチレン、エチレン、メテニレン及びエテニレンから選択される連結基であり、
Ｌ1が、結合でない場合、場合によりメチル及びエチルから選択される一以上の基で置換されており、
Ｒ7が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、フェニル、ピリジル及びフラニルから選択される環であり、    環Ｒ7が、場合により−Ｆ、−Ｃｌ、−メチル、−エチル、−プロピル、−ｉ−プロピル、−シクロプロピル、−ｔ−ブチル、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、−ＣＮ、−Ｏ−メチル、−フラニル及び−フェニルから選択される一以上の基で置換されている（前記フラニル及び前記フェニルは、場合により独立して−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、又はハロゲン、−ＯＣＨ3、−ＣＦ3及び−ＯＣＦ3から選択される一以上の基で置換されている）、又は    Ｒ7が
【００１０】
【化２】
2014141523.tif 000003
から選択される一以上の基により縮環が形成されるように２個の隣接環原子上で二価置換されている、化合物である。
【００１１】
本発明に記載の式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ8´、Ｒ9、Ｒ9´、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ11´、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ13´、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ15´、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ａ、Ｌ2、Ｚ、Ｑ及びｎが、本明細書の上記又は下記で定義されているとおりであり、
Ｒ1が、−Ｌ1−Ｒ7であり、
Ｌ1が、結合、メチレン、エチレン、メテニレン及びエテニレンから選択される連結基であり、
Ｌ1が、場合により一以上のメチル又はエチルで置換されており、Ｌ1が、場合により一以上の−Ｏ−原子を含む、化合物である。
【００１２】
本発明に記載の式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ8´、Ｒ9、Ｒ9´、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ11´、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ13´、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ15´、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ａ、Ｌ2、Ｚ、Ｑ及びｎが本明細書の上記又は下記で定義されているとおりであり、Ｒ1が、
【００１３】
【化３】
2014141523.tif 000004
2014141523.tif 000005
2014141523.tif 000006
2014141523.tif 000007
から選択される、化合物である。
【００１４】
本発明に記載の式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ8´、Ｒ9、Ｒ9´、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ11´、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ13´、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ15´、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ａ、Ｌ1、Ｌ2、Ｚ、Ｑ及びｎが本明細書の上記又は下記で定義されているとおりであり、
Ｒ2が、−Ｈ、−メチル、−エチル、−プロピル、−ｉ−プロピル、−シクロプロピル、−ブチル、−ｉ−ブチル、−ｔ−ブチル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ≡ＣＨ及び−ＯＣＨ3から選択され、より好ましくは−Ｈ、−メチル、−エチル、−プロピル、−ｉ−プロピル、−シクロプロピル及び−ＯＣＨ3から選択される、化合物である。
【００１５】
本発明に記載の式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ8´、Ｒ9、Ｒ9´、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ11´、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ13´、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ15´、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ａ、Ｌ1、Ｌ2、Ｚ、Ｑ及びｎが、本明細書の上記又は下記で定義されているとおりであり、Ｒ2が、−Ｈ、−メチル、−エチル、−Ｂｒ及び−ＯＣＨ3から選択される、化合物である。
【００１６】
本発明に記載の式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ8´、Ｒ9、Ｒ9´、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ11´、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ13´、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ15´、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ａ、Ｌ1、Ｌ2、Ｚ、Ｑ及びｎが、本明細書の上記又は下記で定義されているとおりであり、Ｒ3が、−Ｈ及び−メチルから選択される、化合物である。
【００１７】
本発明に記載の式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ9´、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ11´、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ13´、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ15´、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ａ、Ｌ1、Ｌ2、Ｚ、Ｑ及びｎが、本明細書の上記又は下記で定義されているとおりであり、
Ｒ4及びＲ5が、独立して電子対、−Ｈ、−ｉ−プロピル、−アミノ、−ピロリジニル、−ピペリジニル、−モルホリニル、−アゼパニル、−オキサゼパニル、−ピペラジニル、−アゼチジニル、−テトラヒドロピラニル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8，Ｒ8’）から選択され、Ｒ8及びＲ8’が独立して−Ｈ及び−Ｃ1−Ｃ6−アルキルから選択され、
Ｒ4及びＲ5が、場合により独立して−フルオロ、−メチル、−エチル、−プロピル、−ｉ−プロピル、−ブチル、−ｉ−ブチル、−ｔ−ブチル、−ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−Ｃ2Ｈ5、−Ｏ−Ｃ3Ｈ7、−ＣＨ2−ＣＮ、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−（ＣＨ2）2−Ｏ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ3Ｈ7、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ2Ｈ5、−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ2Ｈ5、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ3Ｈ7、-Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ3Ｈ7、−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−ＣＨ3、−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）−ＳＯ2−ＣＨ3、−Ｎ（Ｃ3Ｈ7）−ＳＯ2−ＣＨ3、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ2Ｈ5、−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−Ｃ2Ｈ5、−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）−ＳＯ2−Ｃ2Ｈ5、−Ｎ（Ｃ3Ｈ7）−ＳＯ2−Ｃ2Ｈ5、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ3Ｈ7、−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−Ｃ3Ｈ7、−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）−ＳＯ2−Ｃ3Ｈ7、−Ｎ（Ｃ3Ｈ7）−ＳＯ2−Ｃ3Ｈ7、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ3Ｈ5、−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−Ｃ3Ｈ5、−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）−ＳＯ2−Ｃ3Ｈ5、−Ｎ（Ｃ3Ｈ7）−ＳＯ2−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ3Ｈ7、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−Ｃ3Ｈ7、−ＣＨ2−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ3Ｈ5、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−Ｃ3Ｈ5、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ3、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＳＯ2−ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−ＳＯ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ3Ｈ7、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ4Ｈ9、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−フェニル、−ピリジン−４−イル、−ＣＨ2−３−メチル−オキセタン−３−イル、−Ｏ−１，２−ジフルオロ−フェン−５−イル、−Ｏ−ピリジン−２−イル、−ピロリジン−２−オン−１−イル、−３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−４−イル、−３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、
【００１８】
【化４】
2014141523.tif 000008
から選択される一以上の基で置換されている、化合物である。
【００１９】
本発明に記載の式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ8´、Ｒ9、Ｒ9´、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ11´、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ13´、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ15´、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ａ、Ｌ1、Ｌ2、Ｚ、Ｑ及びｎ
が、本明細書の上記又は下記で定義されているとおりであり、
Ｒ4及びＲ5が、独立して電子対、−Ｈ、−アミノ、−ピペリジニル、−テトラヒドロピラニル及び−ピロリジニルから選択され、
Ｒ4及びＲ5が、場合により独立して−フルオロ、−ＣＦ3、−ヒドロキシ、−Ｏ−ＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−ＣＨ3、−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）−ＳＯ2−ＣＨ3、−Ｎ（Ｃ3Ｈ7）−ＳＯ2−ＣＨ3、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ2Ｈ5、−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−Ｃ2Ｈ5、−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）−ＳＯ2−Ｃ2Ｈ5、−Ｎ（Ｃ3Ｈ7）−ＳＯ2−Ｃ2Ｈ5、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ3Ｈ7、−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−Ｃ3Ｈ7、−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）−ＳＯ2−Ｃ3Ｈ7、−Ｎ（Ｃ3Ｈ7）−ＳＯ2−Ｃ3Ｈ7、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ3Ｈ5、−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−Ｃ3Ｈ5、−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）−ＳＯ2−Ｃ3Ｈ5、−Ｎ（Ｃ3Ｈ7）−ＳＯ2−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ3Ｈ7、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−Ｃ3Ｈ7、−ＣＨ2−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ3Ｈ5、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−Ｃ3Ｈ5、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ3、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＳＯ2−ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−ＳＯ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ（Ｏ）-Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ3Ｈ7、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ4Ｈ9、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−ピリジン−４−イル、−ＣＨ2−３−メチル−オキセタン−３−イル、−Ｏ−１，２−ジフルオロ−フェン−５−イル、−Ｏ−ピリジン−２−イル、−ピロリジン−２−オン−１−イル、−３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−４−イル、−３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、
【００２０】
【化５】
2014141523.tif 000009
から選択される一以上の基で置換されている、化合物である。
【００２１】
本発明に記載の式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ8´、Ｒ9、Ｒ9´、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ11´、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ13´、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ15´、Ｒ16、Ｒ17、Ａ、Ｌ1、Ｚ、Ｑ及びｎが、本明細書の
上記又は下記で定義されているとおりであり、
Ｒ4及びＲ5が、独立して構造−Ｌ2−Ｒ18の基であり、
Ｌ2が、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ3）−及び−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）−から選択され、
Ｒ18が、−テトラヒドロピラニル、−シクロプロピル、−シクロブチル、-シクロペンチル、−シクロヘキシル、−シクロヘプチル、−シクロオクチル、−ピロリジニル、−ピペリジニル、−ピペラジニル、−モルホリニル、−クロマニル、−オクタヒドロ−ピラノ−ピロリル、−オクタヒドロ−ピラノ−ピリジニル、−オクタヒドロ−ピラノ−オキサジニル、−オキサスピロデカニル及び−テトラヒドロ−ナフチリジニルから選択され、
Ｒ18が、場合により−Ｆ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ3、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、-Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ2Ｈ5から選択される一以上の基で置換されている、化合物である。
【００２２】
本発明に記載の式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ8´、Ｒ9、Ｒ9´、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ11´、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ13´、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ15´、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ａ、Ｌ1、Ｌ2、Ｚ、Ｑ及びｎが、本明細書の上記又は下記で定義されているとおりであり、Ｒ4、Ｒ5及びＲ18が、場合により、
【００２３】
【化６】
2014141523.tif 000010
から選択される一以上の基により、スピロ環又は縮環が形成されるように、１個の環原子又は２個の隣接環原子上でさらに二価置換されている、化合物である。
【００２４】
本発明に記載の式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ8´、Ｒ9、Ｒ9´、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ11´、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ13´、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ15´、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ａ、Ｌ1、Ｌ2、Ｚ、Ｑ及びｎが、本明細書の上記又は下記で定義されているとおりであり、Ｒ4が、
【００２５】
【化７】
2014141523.tif 000011
2014141523.tif 000012
2014141523.tif 000013
2014141523.tif 000014
から選択される、化合物である。
【００２６】
本発明に記載の式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ8´、Ｒ9、Ｒ9´、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ11´、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ13´、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ15´、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ａ、Ｌ1、Ｌ2、Ｚ、Ｑ及びｎが、本明細書の上記又は下記で定義されているとおりであり、Ｒ5が、電子対、−Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2から選択される、化合物である。
【００２７】
本発明に記載の式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ8´、Ｒ9、Ｒ9´、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ11´、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ13´、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ15´、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ａ、Ｌ1、Ｌ2、Ｚ、Ｑ及びｎが、本明細書の上記又は下記で定義されているとおりであり、Ｒ6が、−Ｈ、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−Ｃ2Ｈ5、−Ｆ、−ＣＦ3及び−ＯＣＦ3から選択され、より好ましくは、Ｒ6が、−Ｈ及び−Ｏ−ＣＨ3から選択され、最も好ましくは、Ｒ6が、−Ｈである、化合物である。
【００２８】
本発明に記載の式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ8´、Ｒ9、Ｒ9´、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ11´、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ13´、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ15´、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｌ1、Ｌ2、Ｚ、Ｑ及びｎが、本明細書の上記又は下記で定義されているとおりであり、Ａが、単結合、＝ＣＨ−、−ＣＨ2、−Ｏ−及び−ＮＨ−から選択され、より好ましくは、Ａが、−Ｏ−及び−ＮＨ−から選択され、最も好ましくは、Ａが、−ＮＨ−である、化合物である。
【００２９】
本発明に記載の式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ8´、Ｒ9、Ｒ9´、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ11´、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ13´、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ15´、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ａ、Ｌ1、Ｌ2、Ｑ及びｎが、本明細書の上記又は下記で定義されているとおりであり、Ｚが、Ｃ及びＮから選択され、より好ましくは、Ｚが、Ｃである、化合物である。
【００３０】
全ての式（Ｉ）の上記実施態様は、場合により、その個々の光学異性体、その個々の光学異性体の混合物又はラセミ体の形態、その薬理学的に許容し得る酸との酸付加塩の形態、及びその溶媒和物及び／又は水和物の形態で存在していることを理解すべきである。
定義
【００３１】
特に明記しなければ、全ての置換基は互いに独立している。例えば、１個の基に複数のＣ1−Ｃ6−アルキル基が置換基として存在する場合、３個の置換基Ｃ1−Ｃ6−アルキルの場合、一つがメチルであり、一つがｎ−プロピルであり、一つがtert−ブチルを示すことができる。
【００３２】
本願の範囲において考えられる置換基の定義を、これらをまた構造式の形態で示すこともできる。置換基の構造式にある星印（＊）は分子の残りの部分への結合点として理解する。さらに、結合点に続く置換基の原子を位置番号１の原子と呼ぶ。従って、例えば、基Ｎ−ピペリジニル（ピペリジン−Ａ）、４−ピペリジニル（ピペリジン−Ｂ）、２−トリル（トリル−Ｃ）、３−トリル（トリル−Ｄ）及び４-トリル（トリル−Ｅ）は以下のように示される：
【００３３】
【化８】
2014141523.tif 000015
【００３４】
置換基の構造式に星印（＊）がない場合、各水素原子が置換基から除かれて、それにより自由な原子価が分子の残りの部分への結合部位となることができる。従って、例えば、（トリル−Ｆ）は、２−トリル、３−トリル、４−トリル及びベンジルを示すことができる。
【００３５】
【化９】
2014141523.tif 000016
【００３６】
用語「分岐又は非分岐の飽和又は不飽和Ｃ1−Ｃ6−炭素鎖」とは、連続して配置された６個の炭素原子から構成され、場合により分岐、又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される一以上のヘテロ原子をさらに含むことができる炭素原子鎖を意味する。前記炭素鎖は飽和又は二重若しくは三重結合を含む不飽和であってもよい。
【００３７】
用語「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」（他の基の一部であるＣ1−Ｃ6−アルキルも含む）とは、１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味し、用語「Ｃ1−Ｃ4−アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味する。
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。１〜６個の炭素原子を有するアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、iso−ペンチル、neo−ペンチル又はヘキシルが挙げられる。場合により、略語のＭｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕなどを上記の基について使用することもできる。特に明記しない限り、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルの定義には、対象の基についての可能な全ての異性体が含まれる。従って、例えば、プロピルにはｎ−プロピル及びiso−プロピルが含まれ、ブチルにはiso−ブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルなどが含まれる。
【００３８】
用語「Ｃ1−Ｃ8−アルキレン」（他の基の一部であるＣ1−Ｃ8−アルキレンも含む）とは、１〜８個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。用語「Ｃ2−Ｃ8−アルキレン」とは、２〜８個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。用語「Ｃ2−Ｃ6−アルキレン」とは、２〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。用語「Ｃ1−Ｃ4−アルキレン」とは、１〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。用語「Ｃ1−Ｃ2−アルキレン」とは、１〜２個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。用語「Ｃ0−Ｃ4−アルキレン」とは、０〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味し、従って、単結合も含まれる。用語「Ｃ1−Ｃ3−アルキレン」とは、１〜３個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。Ｃ1−Ｃ8−アルキレンの例には、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレン、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２-ジメチルエチレン、ペンチレン、１，１−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン、１，２-ジメチルプロピレン、１，３−ジメチルプロピレン、ヘキシレン、ヘプチレン又はオクチレンが挙げられる。特に明記しない限り、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン及びオクチレンの定義には、対象の基と同じ炭素数の可能な全ての異性体が含まれる。従って、例えば、プロピルにはまた、１−メチルエチレンが含まれ、ブチレンには１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレンが含まれる。
【００３９】
炭素鎖がアルキレン鎖の１個又は２個の炭素原子と一緒になって３、５又は６個の炭素原子を有する炭素環を形成する基で置換されている場合、この例には、下記の環が挙げられる：
【化１０】
2014141523.tif 000017
【００４０】
用語「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」（他の基の一部であるＣ2−Ｃ6−アルケニルも含む）とは、２〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルケニル基を意味し、用語「Ｃ2−Ｃ4−アルケニル」とは、２〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルケニル基を意味する（ただし、これらは少なくとも１個の二重結合を有している）。２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。Ｃ2−Ｃ6−アルケニルの例には、エテニル又はビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル又はヘキセニルが挙げられる。特に明記しない限り、プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルの定義には、対象の基についての可能な全ての異性体が含まれる。従って、例えば、プロペニルには、１−プロペニル及び２−プロペニルが含まれ、ブテニルには１−、２−及び３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニルなどが含まれる。
【００４１】
用語「メテニレン」とは、１個の炭素原子を有する基を意味し、ここでメテニレンの一方は単結合でもう一方は二重結合で結合している：
【００４２】
【化１１】
2014141523.tif 000018
【００４３】
用語「Ｃ2−Ｃ8−アルケニレン」（他の基の一部であるＣ2−Ｃ8−アルケニレンも含む）とは、２〜８個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルケニレン基を意味し、用語「Ｃ2−Ｃ6−アルケニレン」とは、２〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。用語「Ｃ1−Ｃ2−アルケニレン」とは、１〜２個の炭素原子を有するアルケニレン基を意味する。これらは少なくとも１個の二重結合を有している。一方、用語「Ｃ1−アルケニレン」とは「メテニレン」を意味する。Ｃ2−Ｃ8−アルケニレンの例には、エテニレン、プロペニレン、１−メチルエテニレン、ブテニレン、１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２-ジメチルエテニレン、ペンテニレン、１，１−ジメチルプロペニレン、２，２−ジメチルプロペニレン、１，２−ジメチルプロペニレン、１，３−ジメチルプロペニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン又はオクテニレンが挙げられる。特に明記しない限り、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン及びヘキセニレンの定義には、対象の基と同じ炭素数の可能な全ての異性体が含まれる。従って、例えば、プロペニルにはまた、１−メチルエテニレンが含まれ、ブテニレンには、１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレンが含まれる。
【００４４】
用語「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」（他の基の一部であるＣ2−Ｃ6−アルキニルも含む）とは、２〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキニル基を意味し、用語「Ｃ2−Ｃ4−アルキニル」とは、２〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキニル基を意味する。これらは少なくとも１個の三重結合を有している。Ｃ2−Ｃ6−アルキニルの例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル又はヘキシニルが挙げられる。特に明記しない限り、プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルの定義には、対象の基についての可能な全ての異性体が含まれる。従って、例えば、プロピニルには、１−プロピニル及び２−プロピニルが含まれ、ブチニルには、１−、２−及び３−ブチニル、１−メチル−１−プロピニル、１−メチル−２−プロピニルなどが含まれる。
【００４５】
用語「Ｃ2−Ｃ8−アルキニレン」（他の基の一部であるＣ2−Ｃ8−アルキニレンも含む）とは、２〜８個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキニレン基を意味し、用語「Ｃ2−Ｃ6−アルキニレン」とは、２〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。Ｃ2−Ｃ8−アルキニレンの例には、エチニレン、プロピニレン、１−メチルエチニレン、ブチニレン、１−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン、１，２−ジメチルエチニレン、ペンチニレン、１，１−ジメチルプロピニレン、２，２−ジメチルプロピニレン、１，２−ジメチルプロピニレン、１，３−ジメチルプロピニレン、へキシニレン、へプチニレン又はオクチニレンが挙げられる。特に明記しない限り、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン及びへキシニレンの定義には、対象の基と同じ炭素数の可能な全ての異性体が含まれる。従って、例えば、プロピニルにはまた、１−メチルエチニレンが含まれ、ブチニレンには、１−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン、１，２−ジメチルエチニレンが含まれる。
【００４６】
用語「環」とは、飽和、不飽和又は芳香族であってもよく、場合によりＮ、Ｏ又はＳから選択される一以上のヘテロ原子を含むことができる炭素環を意味する。
【００４７】
用語「−Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクリル」とは、酸素、硫黄及び窒素から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含むことができ、ヘテロ原子が１個の場合、環が炭素原子又は窒素原子を介して分子に結合することができる、３、４、５、６又は７員の飽和又は不飽和ヘテロ環式環を意味する。用語「−Ｃ5−Ｃ8−ヘテロシクリル」とは、酸素、硫黄及び窒素から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含むことができ、ヘテロ原子が１個の場合、環が炭素原子又は窒素原子を介して分子に結合することができる、５、６又は７員の飽和又は不飽和ヘテロ環式環を意味する。例としては以下のものが挙げられる：
【００４８】
【化１２】
2014141523.tif 000019
【００４９】
特に明記しない限り、ヘテロ環式環（又は「ヘテロ環」）はケト基として示すことができる。例としては、以下のものが挙げられる：
【００５０】
【化１３】
2014141523.tif 000020
【００５１】
用語「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」（他の基の一部であるＣ3−Ｃ8−シクロアルキルも含む）とは、３〜８個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。同様に、用語「Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル」とは、３〜６個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルが挙げられる。特に明記しなければ、環状アルキル基はメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される一以上の基で置換されていてもよい。
【００５２】
用語「アリール」（他の基の一部であるアリールも含む）とは、芳香族環系を意味する。用語「Ｃ5−Ｃ10−アリール」（他の基の一部であるＣ5−Ｃ10−アリールも含む）とは、５〜１０個の炭素原子を有する芳香族環系を意味する。好ましくは、「Ｃ6−Ｃ10−アリール」基であるが、このとき芳香族環は６〜１０個の炭素原子を有することを意味する。例として、フェニル又はナフチルが挙げられる。また、好ましくは、「Ｃ5−Ｃ6−アリール」基であるが、このとき芳香族環は５〜６個の炭素原子を有することを意味する。特に明記しなければ、芳香族環系はメチル、エチル、iso−プロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される一以上の基で置換されていてもよい。
【００５３】
用語「Ｃ5−Ｃ10−ヘテロアリール」（他の基の一部であるＣ5−Ｃ10−ヘテロアリールも含む）とは、酸素、硫黄及び窒素から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含むことができ、多くの共役二重結合を有することができるので芳香族系が形成される、５若しくは６員ヘテロ環芳香族基又は５〜１０員の二環式ヘテロアリール環を意味する。
以下に５若しくは６又は９員ヘテロ環式芳香族基の例を挙げる：
【００５４】
【化１４】
2014141523.tif 000021
【００５５】
好ましくは、「Ｃ5−Ｃ6−ヘテロアリール」基であるが、このとき芳香族環は５又は６員ヘテロ環式芳香族基を意味する。特に明記しなければ、これらのヘテロアリールはメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される一以上の基で置換されていてもよい。
【００５６】
一般的な組み合わせの基、例えば、−Ｘ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル−（Ｘは−ＣＯ−、−ＮＨ−、−Ｃ（ＯＨ）−などの官能基である）が使用される場合、官能基Ｘは−Ｃ1−Ｃ4−アルキル鎖のいずれかの端に位置することができる。
【００５７】
用語「スピロ−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」（スピロ）とは、３〜８員のスピロ環式環を意味し、環は炭素原子を介して分子に結合している。用語「スピロ−Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクリル」（スピロ）とは、酸素、硫黄及び窒素から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含むことができる３〜８員のスピロ環式環を意味し、ヘテロ原子が１個の場合、環は炭素原子又は窒素原子を介して分子に結合することができる。特に明記しない限り、スピロ環式環はオキソ、メチル又はエチル基として示すことができる。例としては、以下のものが挙げられる：
【００５８】
【化１５】
2014141523.tif 000022
【００５９】
本発明の範囲において、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
異なる記述がない限り、フッ素、塩素及び臭素が好ましいハロゲンである。
【００６０】
本発明の範囲において、「連結基」とは二価の基又は結合を表す。
【００６１】
上記でとり上げた基及び残基を組み合わせて炭素鎖、環などからなるより複雑な構造を形成することができる。
【００６２】
一般式（Ｉ）で示される化合物は酸性基、主にカルボキシル基及び／又は塩基性基、例えば、アミノ官能基などを有していてもよい。従って、一般式（Ｉ）で示される化合物は分子内塩、薬学的に有用な無機酸（塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸など）若しくは有機酸（例えば、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸又は酢酸など）との塩、又はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属水酸化物若しくは炭酸塩、亜鉛若しくはアンモニウム水酸化物、又は有機アミン（特に、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミンなど）などの薬学的に有用な塩基との塩として存在していてもよい。
【００６３】
本明細書で前述したように、式（Ｉ）で示される化合物はその塩、特に医薬使用のために、その生理学的及び薬学的に許容し得る塩に変換することができる。これらの塩は一方では、式（Ｉ）で示される化合物と無機又は有機酸との生理学的及び薬理学的に許容し得る酸付加塩の形態であってもよい。また一方で、Ｒが水素である場合、式（Ｉ）で示される化合物は無機塩基との反応により、対イオンのアルカリ金属又はアルカリ土類金属カチオンとの生理学的及び薬学的に許容し得る塩に変換することもできる。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸を用いて調製することができる。また、上記酸の混合物を使用することも可能である。式（Ｉ）で示される化合物のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩は、好ましくは、そのアルカリ金属及びアルカリ土類金属水酸化物並びに水素化物を用いて調製され、中でもアルカリ土類金属、特にナトリウム及びカリウムの水酸化物及び水素化物が好ましく、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが特に好ましい。
【００６４】
必要であれば、一般式（Ｉ）で示される化合物はその塩、特に、医薬使用のために無機又は有機酸との薬理学的に許容し得る酸付加塩に変換することができる。適切な酸の例には、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸又はクエン酸が挙げられる。また、上記酸の混合物を使用することも可能である。
【００６５】
本発明は上述の化合物に関するもので、これは場合により個々の光学異性体、個々のエナンチオマー又はラセミ体の混合物の形態で、互変異性体の形態で、並びに遊離塩基又は薬理学的に許容し得る酸との対応する酸付加塩、例えば、塩酸若しくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、又は、例えば、シュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸若しくはメタンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩の形態であってもよい。
【００６６】
本発明に記載の化合物は、場合によりラセミ体として存在してもよいが、純粋なエナンチオマー／ジアステレオマーとして得ることもできる。
【００６７】
本発明は上述の化合物に関するもので、これは場合により個々の光学異性体、個々のエナンチオマー又はラセミ体の混合物の形態で、互変異性体の形態で、並びに遊離塩基又は薬理学的に許容し得る酸との対応する酸付加塩、例えば、塩酸若しくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、又は、例えば、シュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸若しくはメタンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩の形態であってもよい。
【００６８】
本発明に記載の式（Ｉ）で示される化合物は本明細書前記の意味を有するが、特に、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ9´、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ11´、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ13´、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ15´、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ａ、Ｌ1、Ｌ2、Ｚ、Ｑ及びｎにより定義される好ましい実施態様は、各事例において互いに独立して選択される。
【００６９】
治療適用
上記の例示物質について、本明細書下記で概説する結合アッセイを用いてＣＣＲ２への結合を試験した：
【００７０】
細胞培養：
ＴＨＰ−１細胞（ヒト急性単球性白血病細胞）を加湿インキュベーター中、３７℃及び５％ ＣＯ2の標準的な条件下で培養した。ＴＨＰ−１細胞を１％ ＭＥＭ−ＮＥＡＡ（Gibso 11140）、２mMＬ−グルタミン、１．５ｇ／Ｌ炭酸水素ナトリウム、４．５ｇ／Ｌグルコース、１０mM ＨＥＰＥＳ及び１．０mMピルビン酸ナトリウム、９０％；１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ、Gibco 10500-064）を含有するＲＰＭＩ １６４０培地（Gibco 21875）で培養した。膜をＴＨＰ−１細胞から調製した。ＴＨＰ−１細胞を３００×ｇ、４℃で１０分間遠心した。細胞ペレットをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、１０μMペファブロック（Pefabloc）及びプロテアーゼ阻害剤混合物「コンプリート」、Boehringer Mannheim（１錠／５０ml）を含有する）に再懸濁し、８０個細胞／mlの濃度にした。「窒素ボンベ（Nitrogen Bombe）」（Parr Instrument）を用い窒素分解（５０barで１時間）することにより細胞を破壊して膜を調製した。細胞破壊片を遠心分離（８００×ｇ、４℃で１分間）して除去した。上清を８００００×ｇ、４℃で３０分間遠心して細胞膜を沈殿させた。通常、１×１０Ｅ９細胞から、５０mgのタンパク質が得られた（ブラッドフォード（Bradford）アッセイ）。膜を−８０℃で、２５mMＨＥＰＥＳ、２５mMＭｇＣｌ2、１mMＣａＣｌ2、１０％グリセリン中アリコートで保存するために、２５mMＨＥＰＥＳ、２５mMＭｇＣｌ2、１mMＣａＣｌ2、１０％グリセリンに再懸濁し、−８０℃で保存した。
【００７１】
受容体膜結合アッセイ：
Perkin Elmer NEX 332 Jod 125 ＭＣＰ−１（２０００μlのアッセイバッファーに溶解した２２００Ci／mmolのストック濃度で−２０℃に保存）。ＴＨＰ−１膜を２５mMＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）；５mM ＭｇＣｌ2；０．５mM ＣａＣｌ2；０．２％ ＢＳＡアッセイバッファーで２．５μｇ／１５μlの濃度に調整した。Amersham Biosciences PVT-WGA Beads（RPNQ0001）をアッセイバッファーで０．２４mg／３０μlの濃度に調整した。膜−ビーズ−懸濁液を調製するために、膜及びビーズを１：２の比率で、室温で３０分間回転（６０rpm）させながらインキュベーションした。試験化合物を１００％ ＤＭＳＯに溶解させて１０mMの濃度にし、さらに１００％ ＤＭＳＯで希釈して１mMにした。全ての化合物の希釈液をさらに最終濃度１％ ＤＭＳＯのアッセイバッファーで得た。化合物、膜−ビーズ−懸濁液及び［１２５Ｉ］ＭＣＰ−１（約２５０００cpm／１０μl）をインキュベーションした。８時間後の結合放射活性をシンチレーションカウンターにより決定した。
試験化合物の親和性（解離定数ｈＫｉ）は、質量作用の法則に基づく「easy sys」プログラムを用いて実験データを反復フィッティングで計算して決定する（Schittkowski K. (1994), Numerische Mathematik, Vol. 68, 129-142）。
【００７２】
このアッセイでは、上記全ての例が１０μM以下の活性を示すことが判明した。
【００７３】
【表１−１】
2014141523.tif 000023
【表１−２】
2014141523.tif 000024
【表１−３】
2014141523.tif 000025
【表１−４】
2014141523.tif 000026
【表１−５】
2014141523.tif 000027
【表１−６】
2014141523.tif 000028
【表１−７】
2014141523.tif 000029
【００７４】
式（Ｉ）で示される物質がＣＣＲ２に効率的に結合する能力に基づいて、治療適用の範囲を想定することができる。本発明は、当該技術分野で公知又は本明細書に記載するような細胞、組織、器官、動物又は患者において、本発明の少なくとも一種のＣＣＲ２アンタゴニストを使用し、少なくとも一種のＭＣＰ−１関連疾患を調節又は処置する方法を提供する。本発明はまた、細胞、組織、器官、動物又は患者において、少なくとも一種のＭＣＰ−１関連疾患、限定はしないが、例えば、少なくとも一種の悪性疾患、代謝疾患、免疫又は炎症性関連疾患、心血管疾患、感染性疾患又は神経疾患を調節又は処置する方法を提供する。そのような症状は、限定はしないが、細胞接着及び／又は血管新生により引き起こされる疾患又は症状から選択される。そのような疾患又は症状には免疫障害若しくは疾患、心血管障害若しくは疾患、感染性、悪性及び／又は神経障害若しくは疾患、又は他の周知の若しくは特定ＭＣＰ−１関連症状が挙げられる。特に、ＣＣＲ２アンタゴニストはＣＯＰＤなどの炎症、眼の疾患及び腫瘍性疾患などの血管新生、再狭窄などの組織改造、及び特定の細胞種の増殖、特に上皮及び扁平上皮細胞癌を伴う疾患の処置に有用である。
特定の適応には、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、癌転移、関節リウマチ、糖尿病性網膜症及び黄斑変性症の処置での使用が含まれる。アンタゴニストはまた、特発性肺線維症、糖尿病性腎症、肝炎及び肝硬変などの様々な線維症の処置に有用である可能性がある。
従って、本発明は、当該技術分野で公知又は本明細書に記載するような細胞、組織、器官、動物又は患者において、本発明の少なくとも一種のＣＣＲ２アンタゴニストを使用し、少なくとも一種のＣＣＲ２関連疾患を調節又は処置する方法を提供する。特定の適応は、以下に示す疾患である。
【００７５】
肺疾患
本発明はまた、細胞、組織、器官、動物又は患者において、少なくとも一種の悪性疾患を調節又は処置する方法を提供する。そのような悪性疾患には、少なくとも一種の肺炎；肺膿瘍；粉塵、ガス又はミスト状の物質により引き起こされる職業性肺疾患；喘息、閉塞性線維性細気管支炎、呼吸器不全、過敏性肺炎などの肺の過敏性疾患（外因性アレルギー性肺胞炎）、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症及び薬物反応；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、グッドパスチャー症候群、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症及びサルコイドーシスなどの特発性間質性肺疾患、剥離性間質性肺炎、急性間質性肺炎、呼吸細気管支炎関連間質性肺疾患、特発性器質化肺炎、リンパ球性間質性肺炎、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、特発性肺ヘモジデリン沈着症、急性気管支炎、肺胞タンパク症、気管支拡張症、胸膜疾患、無気肺、嚢胞性線維症及び肺腫瘍、及び肺塞栓症が挙げられるがこれらに限定されない。
【００７６】
悪性疾患
本発明はまた、細胞、組織、器官、動物又は患者において、少なくとも一種の悪性疾患を調節又は処置する方法を提供する。そのような悪性疾患には、少なくとも一種の白血病、急性白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞、Ｔ細胞又はＦＡＢＡＬＬ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、リンパ腫、ホジキン病、悪性リンパ腫、非ホジキン病、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、結腸直腸癌、膵臓癌、腎細胞癌、乳癌、上咽頭癌、悪性組織球増殖症、腫瘍随伴症候群／悪性高カルシウム血症、固形腫瘍、腺癌、扁平上皮細胞癌、肉腫、悪性黒色腫、特に、転移性黒色腫、血管腫、転移性疾患、癌関連骨吸収、癌関連骨痛などが挙げられるがこれらに限定されない。
【００７７】
免疫関連疾患
本発明はまた、細胞、組織、器官、動物又は患者において、少なくとも一種の免疫関連疾患を調節又は処置する方法を提供する。そのような免疫関連疾患には、少なくとも一種の関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身発症性若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、胃潰瘍、血清反応陰性関節症、変形性関節炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、全身性紅斑性狼瘡、抗リン脂質症候群、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎（iridocyclitisluveitisloptic neuritis）、特発性肺線維症、全身性血管炎／ウェゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、精巣炎／精巣切除逆手順（orchitislvasectomy reversal procedures）、アレルギー性／アトピー性疾患（allergiclatopic diseases）、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺炎、移植、臓器移植拒否反応、移植片対宿主拒絶反応、全身性炎症反応症候群、敗血症候群、グラム陽性菌敗血症、グラム陰性菌敗血症、培養陰性菌敗血症、真菌性敗血症、好中球減少性発熱、尿性敗血症、髄膜炎菌血症、外傷性出血（traumalhemo~~hage）、火傷、電離放射線暴露、急性膵炎、成人呼吸窮迫症候群、関節リウマチ、アルコール性肝炎、慢性炎症病態、サルコイドーシス、クローン病態、鎌状赤血球貧血、糖尿病、ネフローゼ、アトピー性疾患、過敏症反応、アレルギー性鼻炎、花粉症、通年性鼻炎、結膜炎、子宮内膜症、喘息、蕁麻疹、全身性アナフィラキシー 、皮膚炎、悪性貧血、溶血性疾患、血小板減少症、器官又は組織の移植片拒絶、腎移植拒絶反応、心移植拒絶反応、肝移植拒絶反応、膵移植拒絶反応、肺移植拒絶反応、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶反応、皮膚同種移植片拒絶反応、軟骨移植拒絶反応、骨移植拒絶反応、小腸移植拒絶反応、胎児胸腺移植片拒絶反応、上皮小体移植拒絶反応、異種器官又は組織の移植片拒絶反応、同種移植拒絶反応、抗受容体過敏性反応、グレーブス病、レイノー病、Ｂ型インスリン抵抗性糖尿病、喘息、重症筋無力症、抗体媒介性細胞傷害、ＩＵ型過敏性反応、全身性紅斑性狼瘡、ＰＯＥＭＳ症候群（多発神経障害、臓器肥大症、内分泌障、単クローン性免疫グロブリン血症及び皮膚変化症候群）、多発神経障害、臓器肥大症、内分泌障、単クローン性免疫グロブリン血症、皮膚変化症候群、抗リン脂質症候群、天疱瘡、強皮症、混合性結合組織疾患、特発性アジソン病、糖尿病、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、白斑、血管炎、ＭＩ心臓切開術後症候群、ＩＶ型過敏症、接触皮膚炎、過敏性肺炎、同種移植拒絶反応、細胞内生物による肉芽腫、薬物過敏症、代謝性／特発性（metabolic/idiopathic）、ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、アルファ−１−抗トリプシン欠乏症、糖尿病性網膜症、橋本甲状腺炎、骨粗しょう症、視床下部−下垂体−副腎系軸の診断、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺炎、脳脊髄炎、悪液質、嚢胞性線維症、新生児慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、家族性血球貪食性リンパ組織球症、皮膚病変、乾癬、脱毛症、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、血液透析、尿毒症、毒性、子癇前症、ＯＫＴ３療法、抗ＣＤ３療法、サイトカイン療法、化学療法、放射線療法（例えば、無力症、貧血症、悪液質などが挙げられるがこれらに限定されない）、慢性サリチル酸中毒などが挙げら��るがこれらに限定されない。
【００７８】
心血管疾患
本発明はまた、細胞、組織、器官、動物又は患者において、少なくとも一種の心血管疾患を調節又は処置する方法を提供する。そのような心血管疾患には、少なくとも一種の心原性２５ショック症候群（cardiac 25 stun syndrome）、心筋梗塞、鬱血性心不全、脳卒中、虚血性脳卒中、出血、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病性動脈硬化疾患、高血圧症、動脈性高血圧症、腎血管性高血圧症、失神、ショック、心臓血管梅毒、心不全、肺性心、原発性肺高血圧症、不整脈、心房異所性拍動、心房粗動、心房細動（持続性又は発作性）、潅流後症候群、心肺バイパス炎症反応、無秩序型又は多源性心房頻拍、規則的狭ＱＲＳ頻脈、特定不整脈（specific arrythrnias）、心室細動、ヒス束不整脈（His bundle arrythmias）、房室ブロック、脚ブロック、心筋虚血障害、冠動脈疾患、狭心症、心筋梗塞、心筋症、拡張鬱血性心筋症、拘束型心筋症、心臓弁膜症、心内膜炎、心内膜炎、心臓腫瘍、大動脈及び末梢動脈瘤（aordic and peripheral aneuryisms）、大動脈解離、大動脈炎、腹部大動脈及びその分岐閉塞（occulsion of the abdominal aorta and its branches）、末梢血管障害、閉塞性動脈障害（occulsive arterial disorders）、末梢動脈硬化性疾患（peripheral atherlosclerotic disease）、閉塞性血栓血管炎（thromboangitis obliterans）、機能性末梢動脈障害、レイノー現象及び疾患、肢端チアノーゼ、肢端紅痛症、静脈疾患、静脈血栓症、静脈瘤、動静脈瘻、リンパ浮腫（lymphederma）、脂肪性浮腫、不安定狭心症、再潅流傷害、ポストポンプ症候群（post pump syndrome）、虚血再潅流傷害などが挙げられるがこれらに限定されない。そのような方法は場合により少なくとも一種のＣＣＲ２アンタゴニストを含む有効量の組成物又は医薬組成物を、そのような調節、処置又は治療を必要とする細胞、組織、器官、動物又は患者に投与することを含むことができる。
【００７９】
神経疾患
本発明はまた、細胞、組織、器官、動物又は患者において、少なくとも一種の神経疾患を調節又は処置する方法を提供する。そのような神経疾患には、少なくとも一種の神経因性疼痛、例えば、腰痛、股関節痛、下肢痛、非帯状疱疹神経痛（non-herpetic neuralgia）、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経損傷性疼痛、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）関連神経因性疼痛、頭部外傷、毒及び化学療法による疼痛、幻肢痛、多発性硬化症、神経根引き抜き損傷、有痛性外傷単神経障害、有痛性多発神経障害、視床症候群、脳卒中後疼痛、中枢神経系損傷、術後疼痛、手根管症候群、三叉神経痛、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、断端痛、反復動作痛、痛覚過敏及びアロディニアを伴う神経因性疼痛、アルコール依存症及び他の薬物による疼痛、神経変性疾患、多発性硬化症、片頭痛、ＡＩＤＳ認知症、脱髄疾患、例えば、多発性硬化症及び急性横断性脊髄炎；錐体外路及び小脳疾患、例えば、皮質脊髄系の病変；基底核疾患又は小脳疾患；多動性運動障害（hyperkinetic movement disorders）、例えば、ハンチントン舞踏病及び老人性舞踏病；薬物性運動障害、例えば、ＣＮＳドパミン受容体遮断薬物による障害；運動低下性運動障害、例えば、パーキンソン病；進行性核上性麻痺（Progressive supra-nucleo Palsy）；小脳の構造病変；脊髄小脳変性症、例えば、脊髄性運動失調症、フリードライヒ失調症、小脳皮質変性症、多系統変性症（Mencel、Dejerine-Thomas、Shi-Drager及びMachado-Joseph）；全身性障害、例えば、レフサム病、無βリポタンパク血症（abetalipoprotemia）、運動失調、毛細管拡張症及びミトコンドリア多系統障害（mitochondria1 multi.system disorder）；脱髄性核障害（demyelinating core disorders）、例えば、多発性硬化症、急性横断性脊髄炎；及び運動単位障害、例えば、神経性筋萎縮（neurogenic muscular atrophies）（前角細胞変性、例えば、筋萎縮性側索硬化症、乳児脊髄筋萎縮症及び若年性脊髄性筋萎縮症）；アルツハイマー病；中年のダウン症候群；びまん性レビー小体病；レビー小体型認知症；ウェルニッケ−コルサコフ症候群；慢性アルコール中毒症；クロイツフェルトヤコブ病；亜急性硬化性全脳炎；ハレルフォルデン−スパッツ病（Hallerrorden-Spatz disease）；及び拳闘家認知症などが挙げられるがこれらに限定されない。
【００８０】
線維性症状
上記の症状及び疾患に加えて、本発明はまた、肝繊維症（アルコール性肝硬変、ウイルス性肝硬変、自己免疫性肝炎などが挙げられるがこれらに限定されない）；肺線維症（強皮症、特発性肺線維症が挙げられるがこれらに限定されない）；腎臓線維症（強皮症、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、ループス腎炎が挙げられるがこれらに限定されない）；皮膚線維症（強皮症、肥厚性瘢痕及びケロイド瘢痕、火傷が挙げられるがこれらに限定されない）、骨髄線維症；神経線維腫症；線維腫；腸管線維；及び外科手術に起因する線維性癒着などの様々な病因の線維性症状を調節又は処置する方法を提供する。
【００８１】
本発明はまた、細胞、組織、器官、動物又は患者において、少なくとも一種の創傷、外傷若しくは組織傷害、又はそれにより生じるあるいは関連する慢性症状を調節又は処置する方法を提供する。そのような調節又は処置する対象には、少なくとも一種の胸部、腹部、頭部又は口腔外科手術などの手術に伴う肉体の創傷又は外傷が挙げられるがこれらに限定されない。ここで、創傷は無菌創、挫傷、切創、裂創、非穿通創、開放創、穿通創、貫通創、刺創、汚染創、感染及び皮下創からなる群より選択され、又は創傷は、虚血性潰瘍、床擦れ、瘻、重度の刺傷、熱傷及びドナー部位創傷からなる群より選択され、あるいは、創傷はアフタ性創傷、外傷性創傷又はヘルペス関連創傷である。ドナー部位創傷は、例えば、身体の一部分から身体の別の部位への硬組織除去、例えば、移植によって生じる創傷である。そのような手術での創傷は、強い痛みを伴うのでその痛みの軽減を改善することが極めて有効である。創傷部位では、最初に侵入する細胞は好中球で、その後マクロファージにより活性化される単球が続くため、創傷線維症にもＣＣＲ２アンタゴニスト療法が適している。マクロファージは病原体の食作用及び壊死組織片の除去に関与していることから効果的な創傷治癒に不可欠であると考えられている。さらに、マクロファージは治癒プロセス後の事象に関与する多くの因子を放出する。マクロファージはコラーゲンの産生を開始する線維芽細胞を誘引する。ほとんどの組織修復プロセスには早期の結合組織形成が含まれるため、このための刺激及びその後に続くプロセスにより組織治癒は促進されるが、結合組織及びコラーゲンの過剰産生が起こると弾力がなく低酸素を特徴とする線維性組織へ至る可能性がある。本発明のＣＣＲ２アンタゴニストは、そのような創傷治癒の後遺症の調節、処置又は予防する方法に使用することができる。
【００８２】
ＣＣＲ２アンタゴニストの他の治療用途
本発明はまた、細胞、組織、器官、動物又は患者において、少なくとも一種の感染性疾患を調節又は処置する方法を提供する。そのような感染性疾患には、少なくとも一種の急性又は慢性細菌感染症、細菌、ウイルス及び真菌感染症などの急性若しくは慢性の寄生又は感染過程、ＨＩＶ感染症、ＨＩＶ神経障害、髄膜炎、肝炎（Ａ、Ｂ又はＣなど）、敗血症性関節炎、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、E.coli 0157:h7、溶血性尿毒症症候群／血栓溶解性血小板減少性紫斑病、マラリア、デング出血熱、リーシュマニア症、ハンセン病、毒素性ショック症候群、連鎖球菌性筋炎、ガス壊疽、ヒト型結核菌症、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ症、ニューモシスティス・カリニ肺炎、骨盤内炎症性疾患、精巣炎／精巣上体炎（orchitislepidydimitis）、レジオネラ菌、ライム病、インフルエンザａ、エプスタイン−バーウイルス、生命に関わる血球貪食症候群、生命に関わる脳炎／無菌性髄膜炎（vital encephalitisiaseptic meningitis）などが挙げられるがこれらに限定されない。
【００８３】
本発明の方法はいずれも、少なくとも一種のＣＣＲ２アンタゴニストを含む有効量の組成物又は医薬組成物を、そのような調節、処置又は治療を必要とする細胞、組織、器官、動物又は患者に投与することを含むことができる。
【００８４】
ヒトの処置に有用である以外にも、これらの化合物はまた、哺乳動物、齧歯動物などのペット、エキゾチック動物及び家畜の獣医処置にも有用である。
【００８５】
併用
式（Ｉ）で示される化合物は、単独又は本発明に記載の式（Ｉ）で示される他の活性物質と併用して使用することができる。必要であれば、式（Ｉ）で示される化合物は、他の薬理学的に活性な物質と併用して使用することもできる。この目的のために、例えば、β様物質（betamimetics）、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、他のＰＤＥ４阻害剤、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＲＰ４阻害剤、ドパミンアゴニスト、Ｈ１抗ヒスタミン剤、ＰＡＦアンタゴニスト及びＰＩ３−キナーゼ阻害剤から選択される活性物質を使用すること、又はその２種若しくは３種併用、例えば、（Ｉ）で示される化合物を以下から選択される１又は２種の化合物と併用して使用することが好ましい：
β様物質、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤及びＬＴＤ４アンタゴニスト、
抗コリン作用薬、β様物質、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤及びＬＴＤ４アンタゴニスト、
ＰＤＥ４阻害剤、コルチコステロイド、ＥＧＦＲ阻害剤及びＬＴＤ４アンタゴニスト、  ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤及びＬＴＤ４アンタゴニスト、
ＥＧＦＲ阻害剤及びＬＴＤ４アンタゴニスト、
ＣＣＲ３阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤（誘導型酸化窒素シンターゼ阻害剤）、WO 2006/120176に記載の（６Ｒ）−Ｌ−エリトロ−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリン（以下と「ＢＨ４」と称する）及びその誘導体及びＳＹＫ阻害剤（脾臓チロシンキナーゼ阻害剤）、
抗コリン作用薬、β様物質、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤及びＭＲＰ４阻害剤
【００８６】
本発明はまた、３種の活性物質の併用を包含し、その各々は上記化合物のカテゴリーの一種から選択される。
【００８７】
使用されるβ様物質は、好ましくはアルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、ジンテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン 、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメテロール、サルメファモール、ソテレノール、スルホンテロール、チアラミド、テルブタリン、ツロブテロール（tolubuterol）、ＣＨＦ−１０３５、ＨＯＫＵ−８１、ＫＵＬ−１２４８、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンジル−スルホンアミド、５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］−アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン、１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンズイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンズイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−（４Ｈ）−オン、１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−tert−ブチルアミノ）エタノール、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシフェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−酢酸エチル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−酢酸）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［１，１−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エチル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、４−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−エチルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−フェノキシ）−酪酸、８−｛２−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン及び１−（４−エトキシ−カルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（tert−ブチルアミノ）エタノールから選択される化合物であり、場合によりそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態であってもよく、場合によりその薬理学的に許容し得る酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい。
【００８８】
好ましくは、β様物質はバンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、サルメテロール、スルホンテロール、テルブタリン、ツロブテロール、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］−アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン、１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンズイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンズイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−（４Ｈ）−オン、１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−tert−ブチルアミノ）エタノール、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−酢酸エチル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−酢酸）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［１，１−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エチル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、４−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−エチルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−フェノキシ）−酪酸、８−｛２−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン及び１−（４−エトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（tert−ブチルアミノ）エタノールから選択され、場合によりそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態であってもよく、場合によりその薬理学的に許容し得る酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい。
【００８９】
特に好ましくは、β様物質はフェノテロール、ホルモテロール、サルメテロール、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、１−［３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンズイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−酢酸エチル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−酢酸）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［１，１−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エチル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、４−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−エチルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−フェノキシ）−酪酸、８−｛２−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン及び１−［２Ｈ−５−ヒ���ロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノールから選択され、場合によりそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態であってもよく、場合によりその薬理学的に許容し得る酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい。
【００９０】
本発明に記載のこれらのβ様物質の中で、特に好ましくはホルモテロール、サルメテロール、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−酢酸エチル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−酢酸）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［１，１−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エチル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、４−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−エチルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−フェノキシ）−酪酸、８−｛２−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン及び５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンであり、場合によりそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態であってもよく、場合によりその薬理学的に許容し得る酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい。
【００９１】
本発明に記載のβ様物質の酸付加塩は、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸水素塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、安息香酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸水素塩及びｐ−トルエンスルホン酸水素塩から選択され、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸水素塩である。上記の酸付加塩の中でも、塩酸、メタンスルホン酸、安息香酸及び酢酸の塩が本発明において特に好ましい。
【００９２】
使用される抗コリン作用薬は、好ましくはチオトロピウム塩、オキシトロピウム塩、フルトロピウム塩、イプラトロピウム塩、グリコピロニウム塩、トロスピウム塩、トロペノール２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、スコピン２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、スコピン２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロミド、トロペノール２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロミド、トロペノール３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレートメトブロミド、スコピン３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノール４，４’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、スコピン４，４’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノール３，３’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、スコピン３，３’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノール９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、トロペノール９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、スコピン９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、スコピン９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、トロペノール９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、スコピン９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピンベンジレートメトブロミド、シクロプロピルトロピン２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、シクロプロピルトロピン９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピン９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピン９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピン９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、メチルシクロプロピルトロピン４，４’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノール９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレート−メトブロミド、スコピン９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、トロペノール９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、スコピン９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、トロペノール９−エチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、トロペノール９−ジフルオロメチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、スコピン９−ヒドロキシメチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミドから選択される化合物であり、場合によりその溶媒和物又は水和物の形態であってもよい。
【００９３】
上記塩において、カチオンのチオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム及びトロスピウムが薬理学的に活性な成分である。アニオンとして、上記塩は好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、硝酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸又はｐ−トルエンスルホン酸であってもよいが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸が対イオンとして好ましい。塩の中でも塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホン酸塩が特に好ましい。
【００９４】
特に重要なのは、チオトロピウムブロミドである。チオトロピウムブロミドを用いる場合、本発明に記載の医薬併用では、WO 02/30928で公知の結晶形態のチオトロピウムブロミド一水和物を含むことが好ましい。無水形態のチオトロピウムブロミドを本発明に記載の医薬併用に使用する場合、WO 03/000265で公知の無水結晶のチオトロピウムブロミドを使用することが好ましい。
【００９５】
本明細書で使用されるコルチコステロイドは、好ましくはプレドニゾロン、プレドニゾン、ブチキソコルトプロピオネート、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、デキサメタゾン、ベタメタゾン、デフラザコート、ＲＰＲ−１０６５４１、ＮＳ−１２６、（Ｓ）−フルオロメチル６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネート及び（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１７−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネートから選択される化合物であり、場合によりそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってもよく、場合によりその塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい。
【００９６】
特に好ましくは、ステロイドはフルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、デキサメタゾン、ＮＳ−１２６、（Ｓ）−フルオロメチル６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネート及び（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１７−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネートから選択され、場合によりそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってもよく、場合によりその塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい。
【００９７】
特に好ましくは、ステロイドはブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド及び（Ｓ）−フルオロメチル６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネートから選択され、場合によりそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってもよく、場合によりその塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい。
【００９８】
いずれのステロイドも存在可能な任意のその塩又は誘導体、その水和物又は溶媒和物を含む。ステロイドの可能な塩及び誘導体の例には、そのアルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロ酸塩などを挙げることができる。
【００９９】
使用することのできる他のＰＤＥ４阻害剤は、好ましくは、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、トフィミラスト（tofimilast）、プマフェントリン、リリミラスト（lirimilast）、アロフィリン、アチゾラム、Ｄ−４３９６（Ｓｃｈ−３５１５９１）、ＡＷＤ−１２−２８１（ＧＷ−８４２４７０）、ＮＣＳ−６１３、ＣＤＰ−８４０、Ｄ−４４１８、ＰＤ−１６８７８７、Ｔ−４４０、Ｔ−２５８５、Ｖ−１１２９４Ａ、Ｃｌ−１０１８、ＣＤＣ−８０１、ＣＤＣ−３０５２、Ｄ−２２８８８、ＹＭ−５８９９７、Ｚ−１５３７０、Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−３−シクロプロピルメトキシベンズアミド、（−）ｐ−［（４ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｓ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド、（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモベンジル）−４−［（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ピロリドン、３−（シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−Ｎ’−［Ｎ−２−シアノ−Ｓ−メチル−イソチオウレイド］ベンジル）−２−ピロリドン、cis［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、cis［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］、（Ｒ）−（＋）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート、（Ｓ）−（−）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート、９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（２−チエニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン及び９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（tert−ブチル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンから選択される化合物であり、場合によりそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってもよく、場合によりその薬理学的に許容し得る酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい。
【０１００】
特に好ましくは、ＰＤＥ４阻害剤はエンプロフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、アロフィリン、アチゾラム、ＡＷＤ−１２−２８１（ＧＷ−８４２４７０）、Ｔ−４４０、Ｔ−２５８５、ＰＤ−１６８７８７、Ｖ−１１２９４Ａ、Ｃｌ−１０１８、ＣＤＣ−８０１、Ｄ−２２８８８、ＹＭ−５８９９７、Ｚ−１５３７０、Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−３−シクロプロピルメトキシベンズアミド、cis［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、cis［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］、９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（２−チエニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン及び９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（tert−ブチル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンから選択され、場合によりそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってもよく、その薬理学的に許容し得る酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい。
【０１０１】
上記ＰＤＥ４阻害剤が形成することのできる薬理学的に許容し得る酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸水素塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、安息香酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸水素塩及びｐ−トルエンスルホン酸水素塩から選択される塩を意味し、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸水素塩である。
【０１０２】
使用することのできるＬＴＤ４アンタゴニストは、好ましくは、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ＭＣＣ−８４７（ＺＤ−３５２３）、ＭＮ−００１、ＭＥＮ−９１５０７（ＬＭ−１５０７）、ＶＵＦ−５０７８、ＶＵＦ−Ｋ−８７０７、Ｌ−７３３３２１、１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）メチルシクロプロパン−酢酸、１−（（（１（Ｒ）−３（３−（２−（２．３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン−酢酸及び［２−［［２−（４−tert−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸から選択される化合物であり、場合によりそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってもよく、場合によりその薬理学的に許容し得る酸付加塩の形態であってもよく、さらに場合によりその塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい。
【０１０３】
好ましくは、ＬＴＤ４アンタゴニストはモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ＭＣＣ−８４７（ＺＤ−３５２３）、ＭＮ−００１、ＭＥＮ−９１５０７（ＬＭ−１５０７）、ＶＵＦ−５０７８、ＶＵＦ−Ｋ−８７０７及びＬ−７３３３２１から選択され、場合によりそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってもよく、場合によりその薬理学的に許容し得る酸付加塩の形態であってもよく、さらに場合によりその塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい。
【０１０４】
特に好ましくは、ＬＴＤ４アンタゴニストはモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ＭＣＣ−８４７（ＺＤ−３５２３）、ＭＮ−００１及びＭＥＮ−９１５０７（ＬＭ−１５０７）から選択され、場合によりそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってもよく、場合によりその薬理学的に許容し得る酸付加塩の形態であってもよく、さらに場合によりその塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい。
【０１０５】
ＬＴＤ４アンタゴニストが形成することのできる薬理学的に許容し得る酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸水素塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、安息香酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸水素塩及びｐ−トルエンスルホン酸水素塩から選択される塩を意味し、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸水素塩である。ＬＴＤ４アンタゴニストが形成することのできる塩又は誘導体とは、例えば、そのアルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロ酸塩を意味する。
【０１０６】
使用されるＥＧＦＲ阻害剤は、好ましくは、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１-オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−エチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３��クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（モルホリン−４−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、４−｛［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］アミノ｝−６−（５−｛［（２−メタンスルホニル−エチル）アミノ］メチル｝−フラン−２−イル）キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−��−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［１−（tert−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（trans−４−アミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（trans−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛１−［（メトキシメチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［１−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛trans−４−［（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛trans−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛trans−４−［（モルホリン−４−イル）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛１−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（１−アミノカルボニルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（テトラヒドロピラン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（trans−４−エタンスルホニルアミノシクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（cis−４−アセチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キ
ナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（tert−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛cis−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（cis−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛cis−４−［Ｎ−（２−メトキシ−アセチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛１−［（cis−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３��クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｓ，Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタ−５−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メトキシエチル−アミノ）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛１−［（３−メトキシプロピルアミノ）−カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［cis−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［cis−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（trans−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［trans−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（trans−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（trans−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、セツキシマブ、トラスツズマブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ及びＭａｂＩＣＲ−６２から選択される化合物であり、場合によりそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってもよく、場合によりその薬理学的に許容し得る酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい。
【０１０７】
好ましいＥＧＦＲ阻害剤は、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１-オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２-オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−エチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フ���オロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（モルホリン−４−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、４−｛［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］アミノ｝−６−（５−｛［（２−メタンスルホニル−エチル）アミノ］メチル｝−フラン−２−イル）キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（２，���−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［１−（tert−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（trans−４−アミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（trans−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛１−［（メトキシメチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［１−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛trans−４−［（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛trans−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛trans−４−［（モルホリ��−４−イル）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛１−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（１−アミノカルボニルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（テトラヒドロピラン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（trans−４−エタンスルホニルアミノシクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（cis−４−アセチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［
（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（tert−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛cis−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（cis−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛cis−４−［Ｎ−（２−メトキシ−アセチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛１−［（cis−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フ��オロフェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｓ，Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタ−５−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メトキシエチル−アミノ）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛１−［（３−メトキシプロピル−アミノ）−カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［cis−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［cis−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（trans−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［trans−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（trans−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（trans−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン及びセツキシマブから選択され、場合によりそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってもよく、場合によりその薬理学的に許容し得る酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい。
【０１０８】
本発明の範囲において特に好ましくは、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（trans−４−アミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（trans−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［１−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛trans−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛１−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（trans−４−エタンスルホニルアミノシクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛cis−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−���ペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メトキシエチル−アミノ）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［cis−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［cis−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（trans−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［trans−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（trans−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（trans−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン及び４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリンから選択されるこれらのＥＧＦＲ阻害剤を使用することであり、これは場合によりそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってもよく、場合によりその薬理学的に許容し得る酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい。
【０１０９】
特に好ましくは、本発明によるＥＧＦＲ阻害剤は、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２-オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（trans−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［cis−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［cis−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（trans−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［trans−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（trans−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（trans−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン及び４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリンから選択される化合物であり、場合によりそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってもよく、場合によりその薬理学的に許容し得る酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい。
【０１１０】
ＥＧＦＲ阻害剤が形成することのできる薬理学的に許容し得る酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸水素塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、安息香酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸水素塩及びｐ−トルエンスルホン酸水素塩から選択される塩を意味し、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸水素塩である。
【０１１１】
使用することのできるドパミンアゴニストの例には、好ましくは、ブロモクリプチン、カベルゴリン、α−ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びビオザンから選択される化合物が挙げられる。本発明の範囲における上記ドパミンアゴニストはいずれも存在可能な任意の薬理学的に許容し得る酸付加塩、場合によりその水和物を含む。上記ドパミンアゴニストにより形成することができる生理学的に許容し得る酸付加塩とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩から選択される薬学的に許容し得る塩を意味する。
【０１１２】
Ｈ１抗ヒスタミン剤の例には、好ましくは、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン（bamipin）、セクスクロルフェニラミン（cexchlorpheniramine）、フェニラミン、ドキシラミン、クロロフェノキサミン（chlorophenoxamine）、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラタジン（desloratidine）及びメクロジンから選択される化合物が挙げられる。本発明の範囲における上記Ｈ１抗ヒスタミン剤はいずれも存在可能な任意の薬理学的に許容し得る酸付加塩を含む。
【０１１３】
ＰＡＦアンタゴニストの例には、好ましくは、４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−２−［３−（４−モルホリニル）−３−プロパノン−１−イル］−６Ｈ−チエノ−［３，２−ｆ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、６−（２−クロロフェニル）−８，９−ジヒドロ−１−メチル−８−［（４−モルホリニル）カルボニル］−４Ｈ，７Ｈ−シクロ−ペンタ−［４，５］チエノ−［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピンから選択される化合物が挙げられる。
【０１１４】
使用されるＭＲＰ４阻害剤は、好ましくは、Ｎ−アセチル−ジニトロフェニル−システイン、ｃＧＭＰ、コール酸、ジクロフェナク、デヒドロエピアンドロステロン３−グルクロニド、デヒドロエピアンドロステロン３−サルフェート、ジラゼプ、ジニトロフェニル−Ｓ−グルタチオン、エストラジオール１７−β−グルクロニド、エストラジオール３，１７−二硫酸、エストラジオール３−グルクロニド、エストラジオール３−硫酸、エストロン３−硫酸、フルルビプロフェン、葉酸、Ｎ５−ホルミル−テトラヒドロ葉酸、グリココール酸、グリコリトコール酸（clycolithocholic acid）硫酸、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、リトコール酸硫酸、メトトレキサート、ＭＫ５７１（（Ｅ）−３−［［［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−［［３−ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］チオ］メチル］チオ］−プロパン酸）、α−ナフチル−β−Ｄ−グルクロニド、ニトロベンジルメルカプトプリンリボシド、プロベネシド、ＰＳＣ８３３、シルデナフィル、スルフィンピラゾン、タウロケノデオキシコール酸、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロリソコール酸、タウロリトコール酸硫、トポテカン、トレキンシン及びザプリナスト、ジピリダモールから選択される化合物であり、場合によりそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー並びにその薬理学的に許容し得る酸付加塩及び水和物の形態であってもよい。
【０１１５】
本発明は、好ましくは、ＰＤＥ４Ｂ阻害剤及びＭＲＰ４阻害剤を含有する、呼吸器症状の処置のための医薬組成物を調製するためのＭＲＰ４阻害剤の使用に関し、ＭＲＰ４阻害剤は、好ましくは、Ｎ−アセチル−ジニトロフェニル−システイン、デヒドロエピアンドロステロン３−硫酸、ジラゼプ、ジニトロフェニル−Ｓ−グルタチオン、エストラジオール３，１７−二硫酸、フルルビプロフェン、グリココール酸、グリコリトコール酸硫酸、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、リトコール酸硫酸、ＭＫ５７１、ＰＳＣ８３３、シルデナフィル、タウロケノデオキシコール酸、タウロコール酸、タウロリソコール酸、タウロリトコール酸硫酸、トレキンシン及びザプリナスト、ジピリダモールから選択され、場合によりそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー並びにその薬理学的に許容し得る酸付加塩及び水和物の形態であってもよい。
【０１１６】
本発明は、さらに好ましくは、本発明に記載のＰＤＥ４Ｂ阻害剤及びＭＲＰ４阻害剤を含有する、呼吸器症状の処置のための医薬組成物を調製するためのＭＲＰ４阻害剤の使用に関し、ＭＲＰ４阻害剤は、好ましくは、デヒドロエピアンドロステロン３−硫酸、エストラジオール３，１７−二硫酸、フルルビプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ＭＫ５７１、タウロコール酸から選択され、場合によりラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー並びにその薬理学的に許容し得る酸付加塩及び水和物の形態であってもよい。ラセミ体からのエナンチオマーの分離は、当該技術分野で公知の方法（例えば、キラル相クロマトグラフィーなど）を用いて行うことができる。
【０１１７】
薬理学的に許容し得る酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸水素塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、安息香酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸水素塩及びｐ−トルエンスルホン酸水素塩から選択される塩を意味し、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸水素塩である。
【０１１８】
本発明はさらに、ＰＤＥ４Ｂ阻害剤、ＭＲＰ４阻害剤及び本発明に記載の他の活性物質、例えば、抗コリン作用薬、ステロイド、ＬＴＤ４アンタゴニスト又はβ様物質（betamimetic）などとの３種併用を含む医薬品、その調製及び呼吸器症状の処置のためのその使用に関する。
【０１１９】
使用されるｉＮＯＳ阻害剤は、好ましくは、以下から選択される化合物である：Ｓ−（２−アミノエチル）イソチオウレア、アミノグアニジン、２−アミノメチルピリジン、ＡＭＴ、Ｌ−カナバニン、２−イミノピペリジン、Ｓ−イソプロピルイソチオウレア、Ｓ−メチルイソチオウレア、Ｓ−エチルイソチオウレア、Ｓ−メチルチオシトルリン（methyltiocitrulline）、Ｓ−エチルチオシトルリン、Ｌ−ＮＡ（Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニン）、Ｌ−ＮＡＭＥ（Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル）、Ｌ−ＮＭＭＡ（ＮG−モノメチル−Ｌ−アルギニン）、Ｌ−ＮＩＯ（Ｎω−イミノエチル−Ｌ−オルニチン）、Ｌ−ＮＩＬ（Ｎω−イミノエチル−リシン）、（Ｓ）−６−アセトイミドイルアミノ−２−アミノ−ヘキサン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド（ＳＣ−５１）（J. Med. Chem. 2002, 45, 1686-1689）、１４００Ｗ、（Ｓ）−４−（２−アセトイミドイルアミノ−エチルスルファニル）−２−アミノ−酪酸（ＧＷ２７４１５０）（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 597-600）、２−［２−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＢＹＫ１９１０２３）（Mol. Pharmacol. 2006, 69, 328-337）、２−（（Ｒ）−３−アミノ−１−フェニル−プロポキシ）−４−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル（WO 01/62704）、２−（（１Ｒ．３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−６−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル（WO 2004/041794）、２−（（１Ｒ．３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−４−クロロ−ベンゾニトリル（WO 2004/041794）、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−５−クロロ−ベンゾニトリル（WO 2004/041794）、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−４−チアゾール−５−イル−ブタン−１−オール（WO 2004/041794）、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−５−クロロ−ニコチノニトリル（WO 2004/041794）、４−（（Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−ブチルスルファニル）−６−メトキシ−ニコチノニトリル（WO 02/090332）、置換３−フェニル−３，４−ジヒドロ−１−イソキノリンアミン、例えば、ＡＲ−Ｃ１０２２２２（J. Med. Chem. 2003, 46, 913-916）、（１Ｓ．５Ｓ．６Ｒ）−７−クロロ−５−メチル−２−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−２−エン−３−イルアミン（ＯＮＯ−１７１４）（Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 270, 663-667）、（４Ｒ．５Ｒ）−５−エチル−４−メチル−チアゾリジン−２−イリデンアミン（Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 4101）、（４Ｒ．５Ｒ）−５−エチル−４−メチル−セレナゾリジン−２−イリデンアミン（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1361）、４−アミノテトラヒドロビオプテリン（Curr. Drug Metabol. 2002, 3, 119-121）、（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−｛２−オキソ−２−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−２−ピリジン−２−イル−エチル）−アクリルアミド（ＦＲ２６０３３０）（Eur. J. Pharmacol. 2005, 509, 71-76）、３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［２−（４−イミダゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−エトキシ］−２−フェニル−ピリジン（ＰＰＡ２５０）（J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303, 52-57）、メチル  ３−｛［（ベンゾ［１．３］ジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−４−（２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボキシレート（ＢＢＳ−１）（Drugs Future 2004, 29, 45-52）、（Ｒ）−１−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンゾ［１．３］ジオキソール−５−イル−エチル）−アミド（ＢＢＳ−２）（Drugs Future 2004, 29, 45-52）及びその薬学的な塩、プロドラッグ又は溶媒和物。
【０１２０】
本発明の範囲において使用することのできる他のｉＮＯＳ阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、ｉＮＯＳ−コード核酸と結合するアンチセンスオリゴヌクレオチドである。例えば、WO 01/52902は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、ｉＮＯＳの発現の調節するための、ｉＮＯＳ−コード核酸と結合するアンチセンスオリゴヌクレオチドを記載している。従って、特に、WO 01/52902に記載のこれらｉＮＯＳアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ｉＮＯＳ阻害剤と類似の活性に基づき、本発明のＰＤＥ４阻害剤と併用することもできる。
【０１２１】
ＳＹＫ−阻害剤として使用することのできる化合物は、好ましくはＲ３４３又はＲ７８８から選択される化合物である。
【０１２２】
医薬製剤
投与に適する形状には、例えば、錠剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤又は吸入可能な粉剤若しくはエアロゾルが挙げられる。各場合において薬学的に有効な化合物（一種又は複数）の含有量は組成物全体の０．１〜９０重量％、好ましくは０．５〜５０重量％の範囲、即ち、本明細書下記で規定した用量範囲を達成するのに十分な量であるべきである。
【０１２３】
製剤は錠剤の形態で、粉剤として、粉剤含有カプセル（例えば、硬質ゼラチンカプセル）として、液剤として又は懸濁剤として経口投与することができる。吸入により投与される場合、活性物質の組み合わせは粉末として、水溶液若しくはエタノール水溶液として、又は噴霧ガス製剤を使用して投与することができる。
【０１２４】
従って、医薬製剤は、好ましくは上記の好ましい実施態様に記載の式（Ｉ）で示される一種以上の化合物を含むことを特徴とする。
【０１２５】
式（Ｉ）で示される化合物が経口投与される場合が特に好ましく、また、それらの化合物を１日に１回又は２回投与されることが特に好ましい。適切な錠剤は、例えば、活性物質（一種又は複数）を公知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトースなどの不活性希釈剤、トウモロコシデンプン又はアルギン酸などの崩壊剤、デンプン又はゼラチンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウム又はタルクなどの潤滑剤及び／又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニルなどの遅延放出剤と混合して得ることができる。錠剤はまたいくつかの層を含んでいてもよい。
【０１２６】
コーティング錠剤は錠剤コーティングに通常使用される物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖を使用して、錠剤と同様にして製造したコアをコーティングすることにより調製することができる。コアはまた、遅延放出のため又はコアの不適合を抑制するために、多数の層から構成されていてもよい。同様に遅延放出のため、場合により錠剤に関して記載した賦形剤を使用して、錠剤コーティングも多数の層から構成されていてもよい。
【０１２７】
本発明に記載の活性物質又はその組み合わせを含有するシロップ剤は、追加でサッカリン、チクロ、グリセロール又は糖などの甘味料及び香味向上剤、例えば、バニリン又はオレンジ抽出物などの香味料を含有していてもよい。それらはまた、懸濁補助剤又はカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの増粘剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物などの湿潤剤、又はｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの防腐剤を含有していてもよい。
【０１２８】
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含有するカプセル剤は、例えば、活性物質とラクトース又はソルビトールなどの不活性担体を混合し、これらをゼラチンカプセルに封入して調製することができる。
【０１２９】
適切な坐剤は、例えば、この目的に用意される担体、例えば、中性脂肪又はポリエチレングリコール若しくはその誘導体などと混合して製造することができる。
【０１３０】
使用することができる賦形剤には、例えば、水、薬学的に許容し得る有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、ラッカセイ又はゴマ油）、モノ−又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、粘土、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高分散ケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、甘蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン）及び潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
【０１３１】
経口投与のために、錠剤は当然ながら、上記担体の他にクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムなどの添加剤をデンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチンなどの様々な添加剤と一緒に含有することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの潤滑剤を打錠工程と同時に使用してもよい。水性懸濁剤の場合、活性物質は上記の賦形剤に加えて、様々な香味向上剤又は着色剤と組み合わせてもよい。
【０１３２】
式（Ｉ）で示される化合物を吸入で投与することも好ましい。それらの化合物を１日に１回又は２回投与することが特に好ましい。この目的のため、式（Ｉ）で示される化合物を吸入に適した形状で使用できるように製造しなければならない。吸入可能な製剤には、吸入可能な粉剤、噴霧剤含有定量エアロゾル又は噴霧剤非含有の吸入可能な液剤が挙げられ、これらは場合により、従来の生理学的に許容し得る賦形剤との混合物であってもよい。
【０１３３】
本発明の範囲において、噴霧剤非含有の吸入可能な液剤という用語はまた、濃縮物又は無菌の即使用できる吸入可能な液剤を含有している。本発明に記載の使用できる製剤は、本明細書の次項でさらに詳述する。
【０１３４】
吸入可能な粉剤
式（Ｉ）で示される活性物質が生理学的に許容し得る賦形剤との混合物である場合、以下の生理学的に許容し得る賦形剤を、本発明に記載の吸入可能な粉剤を調製するために使用することができる：単糖（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖及び多糖（例えば、デキストラン）、多価アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこれらの賦形剤の混合物。好ましくは、単糖又は二糖を使用するが、ラクトース又はグルコース好ましく、限定はしないがその水和物の形態で使用することが特に好ましい。本発明の目的のために、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が最も好ましい。粉砕、微粉化して、最後に成分と混合する、本発明に記載の吸入可能な粉剤を調製する方法が従来知られている。
【０１３５】
噴霧剤含有吸入可能なエアロゾル
本発明に記載の使用することができる噴霧剤含有吸入可能なエアロゾルは、噴霧剤ガスに溶解した又は分散形態で１を含有してもよい。本発明に記載の吸入エアロゾルの調製に使用することができる噴霧剤ガスは従来知られているものである。適切な噴霧剤ガスは、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタンなどの炭化水素及び、好ましくは、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体などのハロゲン化炭化水素から選択される。上記噴霧剤ガスは単独又はその混合物で使用することができる。特に好ましくは、噴霧剤ガスは、ＴＧ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）、ＴＧ２２７（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）及びその混合物から選択されるフッ素化アルカン誘導体である。本発明に記載の使用範囲において使用する噴霧剤促進吸入エアロゾルは、補助溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、潤滑剤及びｐＨ調整剤などの他の成分を含有していてもよい。これらの成分全ては当該技術分野で公知である。
【０１３６】
噴霧剤非含有の吸入可能な液剤
本発明に記載の式（Ｉ）で示される化合物を、噴霧剤非含有の吸入可能な液剤及び吸入可能な懸濁剤を調製するために使用することが好ましい。この目的のために使用する溶媒には、水性又はアルコール性、好ましくはエタノール溶液が挙げられる。溶媒は水のみであってもよく、又は水とエタノールの混合物であってもよい。液剤又は懸濁剤は適切な酸を用いて、ｐＨ２〜７、好ましくは２〜５に調整する。無機又は有機酸から選択される酸を用いてｐＨを調製してもよい。特に適切な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に適切な有機酸の例には、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸などが挙げられる。好ましい無機酸は塩酸及び硫酸である。また、既に活性物質の一種との酸付加塩を形成している酸を使用することもできる。そのような有機酸の中でも、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。必要であれば、特に、酸性化力に加え、例えば、香味料、抗酸化剤又は錯化剤などのその他の特性を有する酸を使用する場合、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸では上記酸の混合物を使用することもできる。本発明によれば、特に好ましくは、ｐＨの調整に塩酸を使用することである。
【０１３７】
補助溶媒及び／又は他の賦形剤を、本発明の目的に使用する噴霧剤非含有の吸入可能な液剤に添加してもよい。好ましい補助溶媒はヒドロキシル基又は他の極性基、例えば、アルコール、特に、イソプロピルアルコール、グリコール、特に、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含有するものである。本明細書の賦形剤及び添加剤という用語は、活性物質製剤の定性的性質を改善するために、活性物質ではないが、薬学的に好適な溶媒中に活性物質（一種又は複数）で製剤化することができる任意の薬学的に許容し得る物質を意味する。これらの物質は薬理効果を示さない、又は目的の治療について、顕著な若しくは少なくとも望ましくない薬理効果が見られないことが好ましい。賦形剤及び添加剤には、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、などの界面活性剤、ポリソルベート、ポリビニルピロリドンなどのソルビタンエステル、製造した医薬製剤の保存期間を保証又は延長する他の安定剤、錯化剤、抗酸化剤及び／又は防腐剤、香味料、ビタミン及び／又は当該技術分野で公知の他の添加剤が含まれる。また、添加剤には等張剤として塩化ナトリウムなどの薬学的に許容し得る塩が含まれる。好ましい賦形剤には、アスコルビン酸（例えば、ｐＨ調製用に添加されていない場合）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び類似のビタミン又はヒトの体内で生じるプロビタミンなどの抗酸化剤が含まれる。製剤の病原菌混入を防ぐために防腐剤を使用することができる。適切な防腐剤は当該技術分野で公知のものであり、特に、セチルピリジニウムクロリド、塩化ベンザルコニウム若しくは安息香酸又は安息香酸ナトリウムなどの安息香酸塩を従来公知の濃度で含む。
【０１３８】
上記の治療形態について、呼吸器症状の処置のための医薬の即使用可能な包装が提供され、中には、例えば、呼吸器疾患、ＣＯＰＤ又は喘息という用語が記載された同封の説明書、プテリジン及び上記記載のものから選択される一種以上の併用パートナーを含有している。
【０１３９】
実験手順及び合成例
略語の一覧
ＡＣＮ  アセトニトリル
ＡＰＣＩ  大気圧化学イオン化（ＭＳ）
Ｃｔｒｌ  対照
ＤＡＤ  ダイオードアレイ検出器
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＩ  電子衝撃（ＭＳ）
ＥＳＩ  エレクトロスプレーイオン化（ＭＳ）
ｅｘ  実施例
ＧＣ／ＭＳ  質量分析検出ガスクロマトグラフィー
ｈ  時間
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ／ＭＳ  高速液体クロマトグラフィー連結質量分析
ｍｉｎ  分
ＭＳ  質量分析
ＮＭＲ  核磁気共鳴
Ｒt  保持時間（ＨＰＬＣ）
ｓｅｃ  二級
ＴＢＴＵ  Ｏ−（１Ｈ−ベンゾ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ｔｅｒｔ  三級
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＵＶ  紫外線吸収
【０１４０】
分析方法
ＨＰＬＣ法
方法：
１Ａ
カラム：Sunfire MS-C8、５μm、４．６×１００mm
移動相：Ａ＝（１０nMのＮＨ4ＣＯＯＨ水溶液）＋１０％ ＡＣＮ、Ｂ＝ＡＣＮ＋１０％（１０nMのＮＨ4ＣＯＯＨ水溶液）
流速：１５００μL／分
勾配：Ａ／Ｂ（９５／５％）で１分、その１０分後、Ａ／Ｂ（５／９５％）で２分
【０１４１】
１Ｅ
カラム：Symmetry C8、５μm、３×１５０mm
移動相：Ａ＝（１０nMのＮＨ4ＣＯＯＨ水溶液）＋１０％ ＡＣＮ、Ｂ＝ＡＣＮ＋１０％（１０nMのＮＨ4ＣＯＯＨ水溶液）
流速：１２００μL／分
勾配：Ａ（１００％）で１．５分、その１０分後、Ｂ（１００％）で３分
【０１４２】
１Ｅ（Fusion）
カラム：Synergy Fusion RP80A、４μm、４．６×１００mm
移動相：Ａ＝（１０nMのＮＨ4ＣＯＯＨ水溶液）＋１０％ ＡＣＮ、Ｂ＝ＡＣＮ＋１０％（１０nMのＮＨ4ＣＯＯＨ水溶液）
流速：１２００μL／分
勾配：Ａ（１００％）で１．５分、その１０分後、Ｂ（１００％）で３分
【０１４３】
１Ｅ（Hydro）
カラム：Synergy Hydro RP80A、４μm、４．６×１００mm
移動相：Ａ＝（１０nMのＮＨ4ＣＯＯＨ水溶液）＋１０％ ＡＣＮ、Ｂ＝ＡＣＮ＋１０％（１０nMのＮＨ4ＣＯＯＨ水溶液）
流速：１２００μL／分
勾配：Ａ（１００％）で１．５分、その１０分後、Ｂ（１００％）で３分
【０１４４】
装置：
機器：HPLC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD
検出：ＵＶ  ＠２５４nm
検出：Finnigan MSQ, quadrupole
イオン源：ＡＰＣＩ
【０１４５】
方法：
１Ｆ
カラム：Xterra MS-C8、３．５μm、４．６×５０mm
移動相：Ａ＝（Ｈ2Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ）＋１０％ ＡＣＮ、Ｂ＝ＡＣＮ
流速：１３００μL／分
勾配：Ａ（１００％）、その３．２５分後、Ａ／Ｂ（１０／９０％）で０．７５分
【０１４６】
１Ｆａ
カラム：Xterra MS-C18、５μm、４．６×５０mm
移動相：Ａ＝（Ｈ2Ｏ＋０．１％ ＮＨ4ＣＯＯＨ）＋１０％ ＡＣＮ、Ｂ＝ＡＣＮ
流速：１３００μL／分
勾配：Ａ（１００％）、その３．２５分後、Ａ／Ｂ（１０／９０％）で０．７５分
【０１４７】
装置：
機器：ＨＰＬＣ／ＭＳ  Waters.Hplc Alliance 2695 DAD、ZQ Quadrupole
検出：ＵＶ  ＠２５４nm
検出：Waters ZQ、Quadrupole；
イオン源：ＥＳＩ
【０１４８】
方法：
２Ａ
カラム：X-Terra MS C18、４．６×５０mm、３．５μm；
カラム温度：４０．０℃
移動相：Ａ＝Ｈ2Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、Ｂ＝ＡＣＮ＋０．１％ ＴＦＡ
流速：１５００μL／分
勾配：時間、Ａ％、Ｂ％
０．００、９５．００、５．００
２．００、０．００、１００．００
２．４９、０．００、１００．００
２．５０、９５．００、５．００
【０１４９】
２Ｂ
カラム：X-Terra MS C18、４．６×５０mm、３．５μm；
カラム温度：４０．０℃
移動相：Ａ＝Ｈ2Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、Ｂ＝ＡＣＮ＋０．１％ ＴＦＡ
流速：１０００μL／分 
勾配：時間、Ａ％、Ｂ％
０．００、９５．００、５．００
０．４０、９５．００、５．００
４．００、２．００、９８．００
４．３５、２．００、９８．００
４．５０、９５．００、５．００
【０１５０】
２Ｃ
カラム：Sunfire C18、４．６ｘ５０mm、３．５μm；
カラム温度：４０．０℃
移動相：Ａ＝Ｈ2Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、Ｂ＝ＡＣＮ＋０．１％ ＴＦＡ
流速：１５００μL／分
勾配：時間、Ａ％、Ｂ％
０．００、９５．００、５．００
２．００、０．００、１００．００
２．４９、０．００、１００．００
２．５０、９５．００、５．００
【０１５１】
装置
機器：Waters ZQ2000 質量分析計
検出：HP1100 HPLC+DAD（波長領域：２１０〜５００nm）＋Gilson 215 Autosampler
イオン源：ＥＳＩ＋
【０１５２】
方法：
２Ｃａ
カラム：MERCK；Chromolith Flash；RP18e、２５×４．６mm
移動相：Ａ＝水＋０．１％ ＨＣＯＯＨ、Ｂ＝ＡＣＮ＋０．１％ ＨＣＯＯＨ
流速：１．６ml／分
勾配：Ａ％、Ｂ％、時間［分］
９０、１０、０．００
１０、９０、２．７０
１０、９０、３．００
９０、１０、３．３０
【０１５３】
２Ｃｂ
カラム：MERCK；Chromolith Flash；RP18e、２５×４．６mm
移動：Ａ＝水＋０．１％ ＨＣＯＯＨ、Ｂ＝ＭｅＯＨ
流速：１．６ml／分
勾配：Ａ％、Ｂ％、時間［分］
９０、１０、０．００
０、１００、２．５０
０、１００、３．５０
【０１５４】
装置
機器：Agilent Technology；HP 1200 Series、DAD SL
検出：ＵＶ  ２４０〜２５４nm
検出：Waters ZQ Single Quad
イオン源：ＥＳＩ＋
【０１５５】
方法：
２Ｆ
カラム：Symmetry Shield RP8、５μm、４．６×１５０mm
移動相：Ａ＝（Ｈ2Ｏ＋０．１％ ＨＣＯＯＨ）＋１０％ ＡＣＮ、Ｂ＝ＡＣＮ＋１０％（Ｈ2Ｏ＋０．１％ ＨＣＯＯＨ）
流速：１０００μL／分
勾配：Ａ／Ｂ（９５／５％）で１．５分、その１０分後、Ａ／Ｂ（５／９５％）で１．５分
【０１５６】
２Ｍ
カラム：Symmetry Shield RP8、５μm、４．６×１５０mm
移動相：Ａ＝（Ｈ2Ｏ＋０．１％ ＨＣＯＯＨ）＋１０％ ＡＣＮ、Ｂ＝ＡＣＮ＋１０％（Ｈ2Ｏ＋０．１％ ＨＣＯＯＨ）
流速：１２００μL／分
勾配：Ａ／Ｂ（９０／１０％）で１．５分、その１０分後、Ａ／Ｂ（５／９５％）で２分
【０１５７】
装置：
機器：HPLC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD、LCQDuo Ion Trap
検出：ＵＶ  λ２５４nm
検出：Finnigan LCQDuo Ion Trap
イオン源：ＥＳＩ
【０１５８】
方法：
２Ｇ
溶離液：Ａ＝Ｈ2Ｏ＋０．０５％ ＴＦＡ、Ｂ＝ＡＣＮ
カラム：Waters SunFire C18、３０×１００mm、５μm
勾配：  勾配５％／分
開始  流速＝４０mL／分、％Ａ＝８０、％Ｂ＝２０
８分  流速＝４０mL／分、％Ａ＝４０、％Ｂ＝６０
９分  流速＝４０mL／分、％Ａ＝４０、％Ｂ＝６０
１０分  流速＝４０mL／分、％Ａ＝５、％Ｂ＝９５
１１分  流速＝４０mL／分、％Ａ＝５、％Ｂ＝９５
１１．５分  流速＝４０mL／分、％Ａ＝８０、％Ｂ＝２０
１２分のプレラン方法後ランを止める：開始条件で３分
【０１５９】
装置：
【０１６０】
【表２】
2014141523.tif 000030
【０１６１】
方法：
２Ｇａ
カラム：BEH C18、１．８μm、２．１×１００mm
移動相：Ａ＝（Ｈ2Ｏ＋０．１％ ＮＨ4ＣＯＯＨ）、Ｂ＝ＡＣＮ＋１０％ Ｈ2Ｏ
流速：４５０μL／分
勾配：１００％ Ａで１．５分、その２．２分後、１００％ Ｂ
【０１６２】
２Ｇｂ
カラム：BEH C18、１．７μm、２．１×５０mm
移動相：Ａ＝９０％ Ｈ2Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ＋１０％ ＡＣＮ、Ｂ＝ＡＣＮ＋１０％ Ｈ2Ｏ
流速：４８０μL／分
勾配：Ａ／Ｂ（９０：１０）、その１．２分後、Ａ／Ｂ（１０：９０）で０．４６分
【０１６３】
装置：
機器：UPLC/MS Acquity Waters
検出：ＵＶ  λ  ２５４nm
検出：Waters SQD、Quadrupole
イオン源：ＥＳＩ
【０１６４】
方法：
２Ｈ（定組成溶離）
カラム：DAICEL (IC)、５μm、４．６×２５０mm
移動相：Ａ＝（ヘキサン＋０，２％ジエチルアミン）、Ｂ＝（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ  ５０／５０％）
Ａ／Ｂ＝５０／５０％
流速：１ml／分
【０１６５】
２Ｉ（定組成溶離）
カラム：DAICEL AS-H、５μm、４．６×２５０mm
移動相：Ａ＝ヘキサン、Ｂ＝ＥｔＯＨ（con AS-H）、ＩＰＡ（con AD-H）
Ａ／Ｂ＝９８／２％
流速：１ml／分
【０１６６】
装置
機器：LC Agilent Technologies. HPLC 1100 Serie、DAD Version A
検出：ＵＶ  ２２０〜３００nm
【０１６７】
ＧＣ−ＭＳ方法：
方法：
３Ａ
カラム：Agilent DB-5MS、２５ｍ×０．２５mm×０．２５μm
キャリアガス：ヘリウム、１ml／分の定常流速
オーブンプログラム：５０℃（１分間保持）、１０℃／分で１００℃まで、２０℃／分で２００℃まで、３０℃／分で３００℃まで
【０１６８】
装置
機器：GC/MS Finnigan TRACE GC TRACE MS quadrupole
検出：TRACE MS quadrupole
イオン源：ＥＩ
【０１６９】
マイクロ波加熱：
Discover（登録商標）CEM instruments（１０及び３５mLの容器を装備）
【０１７０】
中間体の合成
中間体１ａ
【０１７１】
【化１６】
2014141523.tif 000031
【０１７２】
水酸化カリウム（３７．９ｇ、０．６７mol）を２００mlの脱水エタノールに懸濁し、酢酸ホルムアミジン（２８．１ｇ、０．２７mol）及びオキサロプロピオン酸ジエチル（５０ml、０．２７mol）を添加し、反応混合物を還流下で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、生じた沈殿物を濾過して、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄した後、２００mlの水に溶解させ、得られた溶液を３７％塩酸水溶液で酸性にしてｐＨ＝２にした。酸性水溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を１００mlのメタノールに懸濁、撹拌した。不溶の無機塩を濾別した。溶液を濃縮して、１５ｇ（９７．４mmol）の所望の化合物を得た。
【０１７３】
中間体１ｂ
【０１７４】
【化１７】
2014141523.tif 000032
をアセトアミジン塩酸塩から中間体１ａと同様にして合成した。
【０１７５】
中間体１ｃ
【０１７６】
【化１８】
2014141523.tif 000033
カリウムtert-ブチレート（１８５．４ｇ、１．６５mol）を６５０mlの脱水エタノールに溶解させ、２−エチル−３−オキソ−コハク酸ジエチルエステル（２７４．３ｇ、１．２７mol）及び酢酸ホルムアミジン（１７１．４ｇ、１．６５mol）の懸濁液に−１０℃で、ゆっくり添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して氷水を添加した。反応混合物を３７％塩酸水溶液で酸性にしてｐＨ＝５にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥した後、溶媒を減圧下で濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（２：３）で結晶化して、３８ｇ（０．１９mol）の所望の化合物を得た。
【０１７７】
中間体１ｄ
【０１７８】
【化１９】
2014141523.tif 000034
【０１７９】
ナトリウムtert−ブトキシド（３．９ｇ、４０．５mmol）の脱水エタノール（２５ml）懸濁液をオキサロプロピオン酸ジエチル（３．０ml、１６．２mmol）及びＯ−メチルイソウレア塩酸塩（２．１５ｇ、１９．５mmol）の脱水エタノール（２５ml）溶液に添加し、反応混合物を１８時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、沈殿物を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た（７５２mg、３．５mmol）。
【０１８０】
中間体１ｅ
【０１８１】
【化２０】
2014141523.tif 000035
【０１８２】
中間体１ｄ（５５０mg、２．６mmol）を４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３．０ml、１２．０mmol）に溶解させ、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃塩酸で酸性にし、所望の生成物を沈殿物として得た（４４３mg、２．４mmol）。
【０１８３】
中間体２ａ
【０１８４】
【化２１】
2014141523.tif 000036
【０１８５】
中間体１ａ（７．０ｇ、４５．４mmol）を３５mlのチオニルクロリド（０．４５mol）に懸濁し、０．１０mlのＤＭＦを添加して反応混合物を１時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、８．６ｇ（４５mmol）の所望の生成物を得て、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１８６】
中間体２ｂ
【０１８７】
【化２２】
2014141523.tif 000037
を中間体１ｂから中間体２ａと同様にして合成した。
【０１８８】
中間体２ｃ
【０１８９】
【化２３】
2014141523.tif 000038
を中間体１ｅから中間体２ａと同様にして合成した。
【０１９０】
中間体３ａ
【０１９１】
【化２４】
2014141523.tif 000039
【０１９２】
炭酸カリウム（４３．３４ｇ、０．３１mol）を３５０mlの脱水エタノールに懸濁した。中間体２ａ（２０ｇ、０．１０mol）のジクロロメタン（１０ml）溶液を０℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温にし、１時間撹拌した。炭酸カリウムを濾別し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（BIOTAGE SP1；シリカゲルカートリッジ：６５ｉ；溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル＝９５／５％）。５．３ｇ（２６mmol）の所望の化合物を得た。
【０１９３】
中間体３ｂ
【０１９４】
【化２５】
2014141523.tif 000040
を中間体２ｂから中間体３ａと同様にして合成した。
【０１９５】
中間体３ｃ
【０１９６】
【化２６】
2014141523.tif 000041
中間体１ｃ（３８ｇ、０．１９mol）を五塩化リン（４０．３ｇ、０．１９mol）のオキシ塩化リン（２４０ml）混合物に添加した。清澄な溶液になるまで、反応混合物を還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を減圧蒸留で精製した。１２ｇ（９４．５mmol）の所望の化合物を得て、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１９７】
中間体３ｄ
【０１９８】
【化２７】
2014141523.tif 000042
５−ブロモ−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル（６３ｇ、０．２６mol）を１４０mlのオキシ塩化リンに懸濁した。五塩化リン（５４ｇ、０．２６mmol）を添加し、反応混合物を７２時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を温めたヘキサン（５０℃）に懸濁、撹拌して、生じた沈殿を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、６４ｇ（２４３mmol）の所望の生成物を得て、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１９９】
中間体４ａ
【０２００】
【化２８】
2014141523.tif 000043
【０２０１】
１０mlの１，２−ジメトキシエタン中、３−フェニルシクロヘキサノン（５００mg、２．８７mmol）及び１−イソシアノメタンスルホニル−４−メチル−ベンゼン（７５０mg、３．８４mmol）を０℃で撹拌した。カリウムtert−ブトキシド（６５０mg、５．７９mmol）の１，２−ジメトキシエタン（１０ml）及びtert−ブタノール（２０ml）溶液を滴下し、反応混合物を室温にして一晩撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、氷水で洗浄した。有機相を分離し、食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。４３９mg（２．３mmol）の所望の生成物を得た。
【０２０２】
中間体４ｂ
【０２０３】
【化２９】
2014141523.tif 000044
を（Ｒ）−３−フェニルシクロヘキサノンから中間体４ａと同様にして合成した。
ＧＣ／ＭＳ（方法３Ａ）Ｒt＝１１．５２分及び１１．６８分（ジアステレオマー混合物）
［Ｍ］+＝１８５
【０２０４】
中間体４ｃ
【０２０５】
【化３０】
2014141523.tif 000045
を（Ｓ）−３−フェニルシクロヘキサノンから中間体４ａと同様にして合成した。
ＧＣ／ＭＳ（方法３Ａ）Ｒt＝１１．５０分及び１１．６５分（ジアステレオマー混合物）
［Ｍ］+＝１８５
【０２０６】
以下の中間体を４ａ中間体と同様にして合成した。
【０２０７】
【表３−１】
2014141523.tif 000046
【表３−２】
2014141523.tif 000047
【０２０８】
中間体４ｎ
【０２０９】
【化３１】
2014141523.tif 000048
【０２１０】
中間体４ｊ（４００mg、２．１１mmol）をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（Biotage SP1カートリッジ２５ｇ；溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝９９／１％）。６０mg（０．２２mmol）のジアステレオピュア（diastereoisomerically pure）なシス中間体が第二フラクションとして溶離した（ＮＭＲにより相対立体化学を決定した）。
ＧＣ／ＭＳ（方法３Ａ）Ｒt＝９．６２分
［Ｍ］+＝１８９
【０２１１】
中間体４ｏ
【０２１２】
【化３２】
2014141523.tif 000049
【０２１３】
中間体４ｎ（１２０mg、４．２２mmol）をキラル半分取ＨＰＬＣで分離した。２０mgのエナンチオピュア（enantiomerically pure）な中間体４ｏを得た（絶対立体化学は不明）。
キラルＨＰＬＣ（方法２Ｉ（定組成溶離液））Ｒt＝６．９４分
【０２１４】
中間体４ｐ
【０２１５】
【化３３】
2014141523.tif 000050
【０２１６】
さらにカラムで溶離して、２０mgのエナンチオピュアな中間体４ｐを得た（絶対立体化学は不明）。
キラルＨＰＬＣ（方法２Ｉ（定組成溶離液））Ｒt＝７．２７
【０２１７】
中間体５
【０２１８】
【化３４】
2014141523.tif 000051
【０２１９】
中間体４ｂ（２．１ｇ、１１．２８mmol）を９６％硫酸（２０ml）及び水（２０ml）中、還流下で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、３０％水酸化ナトリウム水溶液及び氷で処理して、ジクロロメタンで洗浄した。塩基性の水相を３７％塩酸水溶液で処理した。酸性水溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。１．８５ｇ（９．１mmol）の所望の化合物をジアステレオマー混合物として得て、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２２０】
中間体６ａ
【０２２１】
【化３５】
2014141523.tif 000052
【０２２２】
１０mlのテトラヒドロフラン中、中間体５（１．８５ｇ、９．０６mmol、２種のジアステレオマー混合物）及びトリエチルアミン（２．０２ml、１４mmol）を０℃で撹拌した。
クロロギ酸エチル（１．２９ml、１３．５８mmol）のテトラヒドロフラン（５ml）溶液を滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、１０mlの３０％水酸化アンモニウム水溶液を滴下し、反応混合物を室温にして一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで溶解させ、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（Isoluteシリカカートリッジ７０ｇ；溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９９／１％）。１４５mg（０．７１mmol）のジアステレオピュアな（１Ｒ，３Ｒ）−３−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸アミドを得た（ＮＭＲにより相対立体化学を決定した）。
ＧＣ／ＭＳ（方法３Ａ）Ｒt＝１２．８８分
［Ｍ］+＝２０３
【０２２３】
中間体６ｂ
【０２２４】
【化３６】
2014141523.tif 000053
【０２２５】
さらにカラムで溶離して、２３０mg（１．１３mmol）のジアステレオピュアな（１Ｓ，３Ｒ）−３−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸アミドを得た（ＮＭＲにより相対立体化学を決定した）。
ＧＣ／ＭＳ（方法３Ａ）Ｒt＝１３．０３分
［Ｍ］+＝２０３
【０２２６】
中間体６ｃ
【０２２７】
【化３７】
2014141523.tif 000054
【０２２８】
中間体４ｃ（３００mg、１．６１mmol）を９６％硫酸（２ml）及び水（２ml）中、還流下で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、３０％水酸化ナトリウム水溶液及び氷で処理し、酢酸エチルで洗浄した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（Isoluteシリカカートリッジ２０ｇ；溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９９／１％）。３７mg（０．１８mmol）のジアステレオピュアな（１Ｓ，３Ｓ）−３−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸アミドを得た（ＮＭＲにより相対立体化学を決定した）。
ＧＣ／ＭＳ（方法３Ａ）Ｒt＝１２．８８分
［Ｍ］+＝２０３
【０２２９】
中間体６ｄ
【０２３０】
【化３８】
2014141523.tif 000055
【０２３１】
さらにカラムで溶離して、４０mg（０．２mmol）のジアステレオピュアな（１Ｒ，３Ｓ）−３−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸アミドを得た（ＮＭＲにより相対立体化学を決定した）。
ＧＣ／ＭＳ（方法３Ａ）Ｒt＝１３．０３分
［Ｍ］+＝２０３
【０２３２】
中間体６ｅ
【０２３３】
【化３９】
2014141523.tif 000056
【０２３４】
５−ブロモ−３−フランカルボン酸（１．０ｇ、５．２３mmol）、フェニルボロン酸（０．７７ｇ、６．２８mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．２１ｇ、１．０４mmol）及び２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（６．２８ml、１２．５７mmol）を１２mlの１，２−ジメトキシエタンに溶解させ、反応混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈して１Ｍ塩酸水溶液で処理してｐＨ１にした。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。カルボン酸を得て、これをさらに精製することなく使用し、中間体６ａと同様にして中間体６ｅを合成した。
【０２３５】
中間体６ｆ
【０２３６】
【化４０】
2014141523.tif 000057
【０２３７】
中間体６ｆをtrans−３−（４−クロロフェニル）−シクロブタンカルボン酸から中間体６ａと同様にして合成した。trans−３−（４−クロロフェニル）−シクロブタンカルボン酸は、trans−３−フェニル−シクロブタンカルボン酸の調製に関する文献に記載のように調製した：Wiberg、K.B.; Dailey, W.P.; Walker, F.H.; Waddell, S.T.; Crocker, L.S.; Newton, M. Journal of the American Chemical Society; 1985, 107, 7247 - 7257）。
【０２３８】
中間体６ｇ
【０２３９】
【化４１】
2014141523.tif 000058
【０２４０】
中間体６ｇをcis−３−（４−クロロフェニル）−シクロブタンカルボン酸から中間体６ａと同様にして合成した。cis−３−（４−クロロフェニル）−シクロブタンカルボン酸は、cis−３−フェニル−シクロブタンカルボン酸の調製に関する文献に記載のように調製した： Wiberg, K.B.; Dailey, W.P.; Walker, F.H.; Waddell, S.T.; Crocker, L.S.; Newton, M. Journal of the American Chemical Society; 1985, 107, 7247 - 7257）
【０２４１】
中間体７ａ
【０２４２】
【化４２】
2014141523.tif 000059
【０２４３】
１０mlの１Ｍアンモニア−エタノール溶液中、中間体４ａ（３９０mg、２．１０mmol）及びラネーニッケル（１０mg）を水素雰囲気下（４bar）で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ3（３０％水溶液）＝９５／５／０．１％）、２１７mg（１．１５mmol）の所望の生成物を得た。
【０２４４】
中間体７ｂ
【０２４５】
【化４３】
2014141523.tif 000060
【０２４６】
２．８５mlの１Ｍ水素化アルミニウムリチウム（２．８５mmol）のテトラヒドロフラン溶液を１０mlのテトラヒドロフランに溶解させ、窒素雰囲気下、０℃で撹拌した。中間体６ａ（１４５mg、０．７１mmol）のテトラヒドロフラン（１０ml）溶液を滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に、水及び氷でクエンチした。反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。１００mg（０．５５mmol）の所望の生成物を得た。
ＧＣ／ＭＳ（方法３Ａ）Ｒt＝１１．５３分
［Ｍ］+＝１８９
【０２４７】
中間体７ｃ
【０２４８】
【化４４】
2014141523.tif 000061
を中間体６ｂから中間体７ｂと同様にして合成した。
ＧＣ／ＭＳ（方法３Ａ）Ｒt＝１１．４７分
［Ｍ］+＝１８９
【０２４９】
中間体７ｄ
【０２５０】
【化４５】
2014141523.tif 000062
を中間体６ｃから中間体７ｂと同様にして合成した。
ＧＣ／ＭＳ（方法３Ａ）Ｒt＝１１．５３分
［Ｍ］+＝１８９
【０２５１】
中間体７ｅ
【０２５２】
【化４６】
2014141523.tif 000063
を中間体６ｄから中間体７ｂと同様にして合成した。
ＧＣ／ＭＳ（方法３Ａ）Ｒt＝１３．０３分
［Ｍ］+＝１８９
【０２５３】
以下の中間体を中間体７ａと同様にして合成した。
【０２５４】
【表４−１】
2014141523.tif 000064
【表４−２】
2014141523.tif 000065
【０２５５】
中間体７ｒ
【０２５６】
【化４７】
2014141523.tif 000066
を中間体６ｅから中間体７ｂと同様にして合成した。
【０２５７】
中間体７ｓ
【０２５８】
【化４８】
2014141523.tif 000067
を中間体６ｆから中間体７ｂと同様にして合成した。
【０２５９】
中間体７ｔ
【０２６０】
【化４９】
2014141523.tif 000068
を中間体７ｓの調製で得て、副生成物として単離した。
【０２６１】
中間体７ｕ
【０２６２】
【化５０】
2014141523.tif 000069
を中間体６ｇから中間体７ｂと同様にして合成した。
【０２６３】
中間体７ｖ
【０２６４】
【化５１】
2014141523.tif 000070
を中間体７ｕの調製で得て、副生成物として単離した。
【０２６５】
中間体８ａ
【０２６６】
【化５２】
2014141523.tif 000071
【０２６７】
３０mlのトルエン中、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．７１ｇ、１．８７mmol）及び２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２．３２ｇ、３．７２mmol）をアルゴン雰囲気下で１０分間撹拌した。ピペリジン−３−イル−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２ｇ、９．３３mmol）、ブロモベンゼン（１．２７ml、０．０１mol）及びナトリウムtert−ブトキシド（１．４３ｇ、１４．９３mmol）を添加し、反応混合物を還流下で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、有機相をセライトパッドで濾過した。有機相を飽和炭酸ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をメタノールに溶解させ、ＳＣＸカートリッジ（２５ｇ）に装填した。メタノールを流した後、生成物を２Ｍアンモニア−メタノール溶液で溶離した。
１．１７ｇ（４．０３mmol）の所望の生成物を得て、さらに精製することなく次に工程に使用した。
【０２６８】
中間体９ａ
【０２６９】
【化５３】
2014141523.tif 000072
【０２７０】
中間体８ａ（１．１ｇ、３．７９mmol）の１，４−ジオキサン（１０ml）溶液に、４Ｍ塩酸−１，４−ジオキサン溶液（１５ml、６０mmol）を滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌して、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（Isoluteシリカゲルカートリッジ：５０ｇ；溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）。２５０mg（１．３１mmol）の所望の化合物を得た。
【０２７１】
以下の中間体を中間体８ａ及び９ａと同様にして合成した。
【０２７２】
【表５】
2014141523.tif 000073
【０２７３】
中間体１０
【０２７４】
【化５４】
2014141523.tif 000074
【０２７５】
ピペリジン−３−イル−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１００mg、０．４７mmol）、２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾニトリル（７２．５mg、０．４７mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６０ml、１．２３mmol）を１０mlのＤＭＦに溶解させ、反応混合物を１２５℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（Isoluteシリカゲルカートリッジ：５ｇ；溶離液：酢酸エチル）。１２５mg（０．３６mmol）の所望の化合物を得た。
【０２７６】
中間体１１
【０２７７】
【化５５】
2014141523.tif 000075
【０２７８】
中間体１０（１２５mg、０．３６mmol）の１，４−ジオキサン（５ml）溶液に、４Ｍ塩酸−１，４−ジオキサン溶液（０．１２ml、４８０mmol）を滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌して、減圧下で濃縮した。１０２mg（０．３６mmol）の所望の化合物を得た。
【０２７９】
中間体１２
【０２８０】
【化５６】
2014141523.tif 000076
【０２８１】
４−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５００mg、１．７９mmol）のアセトニトリル（５ml）溶液を−５℃に冷却し、ヨードエタン（３０８mg、１．７９mmol）及び水素化ナトリウム（９６mg、３．５９mmol）を添加し、反応混合物を室温に温めて７２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次に水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（Isoluteシリカゲルカートリッジ：１０ｇ；溶離液：ジクロロメタン）、３３２mg（１．１mmol）の所望の化合物を得た。
【０２８２】
中間体１３
【０２８３】
【化５７】
2014141523.tif 000077
【０２８４】
中間体１２（３３０mg、１．１mmol）の１，４−ジオキサン（２０ml）溶液に、４Ｍ塩酸−１，４−ジオキサン溶液（４．０６ml、１６mmol）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、２６２mg（１．１mmol）の所望の化合物を得た。
【０２８５】
中間体１４
【０２８６】
【化５８】
2014141523.tif 000078
【０２８７】
trans−４−アジド−３−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．６ｇ、６．２４mmol）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００mg）及び酢酸（１．６ml）を２５mlのメタノールに溶解させ、反応混合物を水素雰囲気下（４bar）で３時間撹拌した。
反応混合物をセライトパッドで濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（Biotage SP1カートリッジ６５ｉ；溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）。９００mg（３．９１mol）の所望の化合物を得た。
【０２８８】
中間体１５ａ
【０２８９】
【化５９】
2014141523.tif 000079
【０２９０】
中間体１４（９００mg、３．９１mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８６ml、５mmol）を２５mlのジクロロメタンに溶解させた。反応混合物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．３３ml、４．３０mmol）を添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した後、水を添加した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（Isoluteシリカカートリッジ：１０ｇ；溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０％）。１７０mg（０．５５mol）の所望の化合物を得た。
【０２９１】
中間体１５ｂ
【０２９２】
【化６０】
2014141523.tif 000080
【０２９３】
中間体１５ａ（３５０mg、１．１３mmol）及び炭酸カリウム（１５７mg、１．１３mmol）を１５mlのアセトニトリルに溶解させ、撹拌した。ヨードメタン（０．０７１ml、１．１３mmol）のアセトニトリル（５ml）溶液を滴下し、反応混合物を６０℃に一晩温めた。
反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を酢酸エチルに溶解させた。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。３００mg（０．９３mmol）の所望の化合物を得て、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２９４】
中間体１６ａ
【０２９５】
【化６１】
2014141523.tif 000081
【０２９６】
２mlの１，４−ジオキサン中、中間体１５ａ（１７０mg、０．５５mmol）を１０℃で撹拌した。４Ｍ塩酸−１，４−ジオキサン溶液（８ml、３２mmol）を滴下し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１１５mg（０．５５mmol）の所望の化合物を得た。
【０２９７】
中間体１６ｂ
【０２９８】
【化６２】
2014141523.tif 000082
を中間体１５ｂから中間体１６ａと同様にして合成した。
【０２９９】
中間体１７
【０３００】
【化６３】
2014141523.tif 000083
を（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから中間体１５ａと同様にして合成した。
【０３０１】
中間体１８
【０３０２】
【化６４】
2014141523.tif 000084
【０３０３】
１０mlの１，４−ジオキサン中、中間体１７（６６０mg、２．１４mmol）を１０℃で撹拌した。トリフルオロ酢酸（２ml、２６mmol）を滴下し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、６００mg（１．８６mmol）の所望の化合物を得て、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３０４】
中間体１９ａ
【０３０５】
【化６５】
2014141523.tif 000085
【０３０６】
Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミド塩酸塩（１１ｇ、４７．９１mmol）を２００mlの１，２−ジクロロエタンに懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７．１２ml、９６．１７mmol）及び１−（tert−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−オン（９．５８ｇ、４８．０８mmol）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２．２３ｇ、５７．５０mmol）を添加し、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（Biotage SP1；シリカゲルカートリッジ：６５ｉ；溶離液：酢酸エチル／メタノール＝５０／５０％）、７．２ｇ（１９．２mmol）の所望の化合物を得た。
【０３０７】
中間体２０ａ
【０３０８】
【化６６】
2014141523.tif 000086
【０３０９】
中間体１９ａ（７．２ｇ、１９．２mmol）を２０mlの１，４−ジオキサンに懸濁し、４Ｍ塩酸−１，４−ジオキサン溶液（４８ml、１９２mmol）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、６．３ｇ（１８mmol）の所望の化合物を得た。
【０３１０】
以下の中間体を中間体１９ａ及び２０ａと同様にして合成した。
【０３１１】
【表６−１】
2014141523.tif 000087
【表６−２】
2014141523.tif 000088
【０３１２】
中間体１９ｌａ
【０３１３】
【化６７】
2014141523.tif 000089
【０３１４】
４−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５００mg、１．８７mmol）を１０mlの１，２−ジクロロエタンに懸濁した。テトラヒドロ−ピラン−４−オン（０．１７ml、１．８７mmol）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５９３mg、２．８０mol）を添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（Isoluteシリカゲルカートリッジ１０ｇ；溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９４／６％）。２４０mg（０．８０mmol）の所望の化合物を得た。
【０３１５】
中間体２０ｌａ
【０３１６】
【化６８】
2014141523.tif 000090
【０３１７】
中間体１９ｌａ（２４０mg、０．８０mmol）を１０mlの１，４−ジオキサンに懸濁し、４Ｍの塩酸−１，４−ジオキサン溶液（２．０ml、８．０mmol）を滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、２００mg（０．７４mmol）の所望の化合物を得た。
【０３１８】
以下の中間体を中間体１９ｌａ及び２０ｌａと同様にして合成した。
【０３１９】
【表７】
2014141523.tif 000091
【０３２０】
中間体１９ｍ
【０３２１】
【化６９】
2014141523.tif 000092
【０３２２】
Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミド塩酸塩（１．１３ｇ、４．９５mmol）を１０mlの１，２−ジクロロエタンに懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６ml、１４．９mmol）及びＮ−カルボエトキシ−３−メトキシ−ピペリジン−４−オン（１ｇ、４．９５mmol）を添加して、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．１６ｇ、１４．８５mol）を添加し、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。１．５ｇ（３．９７mmol）の所望の化合物を得て、さらに精製することなく使用した。
【０３２３】
中間体２０ｍ
【０３２４】
【化７０】
2014141523.tif 000093
【０３２５】
中間体１９ｍ（１．５ｇ、３．９７mmol）及び水酸化カリウム（４．４６ｇ、７．９４mmol）を２５mlのエタノールに懸濁し、反応混合物を還流下で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をＳＣＸカートリッジ（２５ｇ）に装填して２Ｍアンモニア−メタノール溶液で溶離した。１．２ｇ（３．９７mmol）の所望の化合物を得た。
【０３２６】
中間体２１
【０３２７】
【化７１】
2014141523.tif 000094
【０３２８】
ピペリジン−４−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（６ｇ、３０mmol）及び１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−オキソピペリジン（９．６ｇ、４８mmol）を５０mlのジクロロメタンに溶解させ、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２．２３ｇ、５７．５mmol）を添加して、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。粗生成物をアセトン／イソプロピルエーテルで処理し、得られた沈殿物を濾別した。８．４ｇ（２０mmol）の所望の生成物を得た。
【０３２９】
中間体２２
【０３３０】
【化７２】
2014141523.tif 000095
【０３３１】
中間体２１（８．４ｇ、２０mmol）の１，４−ジオキサン（１５０ml）溶液を予め０℃に冷却し、１２．６ml（５０mmol）の４Ｍ塩酸−１，４−ジオキサン溶液を滴下し、反応混合物を室温に温めて、その温度で一晩撹拌した。反応混合物から固体沈殿物を濾別し、真空下５０℃で乾燥させて、６ｇ（１５mmol）の所望の化合物を得た。
【０３３２】
中間体２３
【０３３３】
【化７３】
2014141523.tif 000096
【０３３４】
中間体２２（６．０ｇ、１５mmol）を５５mlのジクロロメタンに懸濁し、トリエチルアミン（６．４３ml、４６mmol）を添加して、反応混合物を０℃に冷却した後、その温度で３０分間撹拌した。メタンスルホニルクロリド（１．４３ml、１８mmol）のジクロロメタン（５ml）溶液を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、水を添加して、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。粗生成物をジイソプロピルエーテルで処理し、沈殿物を濾別し乾燥させた。５ｇ（１３mmol）の所望の生成物を得た。
【０３３５】
中間体２４
【０３３６】
【化７４】
2014141523.tif 000097
【０３３７】
中間体２３（５ｇ、１３mmol）を５０mlのメタノールに溶解させ、酢酸（１．５ml、２５．３mmol）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（５００mg）を順に添加して、反応混合物を水素雰囲気下（３bar）、室温で５日間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、有機相をＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）に装填した。メタノールで洗浄後、所望の化合物を２Ｍアンモニア−メタノール溶液で溶離した。３．７ｇ（４．６mmol）の表記化合物を得た。
【０３３８】
中間体２５ａ
【０３３９】
【化７５】
2014141523.tif 000098
【０３４０】
中間体２４（１．１ｇ、４．２１mmol）を２０mlの脱水ジクロロメタンに懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４７ml、８．４２mmol）及びＤＭＦ（１３７μl、１．６７mmol）を添加して、反応混合物を窒素雰囲気下で撹拌した後０℃に冷却した。
中間体２ａ（８１２mg、４．２１mmol）のジクロロメタン（５ml）溶液を滴下し、反応混合物を室温に温めて１．５時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（Isoluteシリカゲルカートリッジ：１０ｇ；溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）。１．０ｇ（２．４１mmol）の表記化合物を得た。
【０３４１】
以下の中間体を中間体２５ａと同様にして合成した。
【０３４２】
【表８−１】
2014141523.tif 000099
【表８−２】
2014141523.tif 000100
【０３４３】
中間体２６ａ
【０３４４】
【化７６】
2014141523.tif 000101
【０３４５】
中間体３ａ（１０ｇ、４９．３５mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７ml、９９mmol）を２０mlの脱水ＤＭＦに溶解させ、２−（３，４−ジクロロフェニル）−エチルアミン（９．５７ｇ、４９．３５mmol）の脱水ＤＭＦ（１０ml）溶液を添加して、反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加して、反応混合物をジクロロメタンで抽出した後、有機相を減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルに懸濁、撹拌して、沈殿物を濾別し乾燥した。１０．２ｇ（２８．８mmol）の所望の化合物を得た。
【０３４６】
中間体２７ａ
【０３４７】
【化７７】
2014141523.tif 000102
【０３４８】
中間体２６ａ（１０．０ｇ、２８．２５mmol）を７０mlのエタノールに溶解させ、ＬｉＯＨ（３．５２ｇ、８３．８８mmol）の水（７０ml）溶液を添加した。反応混合物を７０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して残留水溶液を２０mlの４Ｍ塩酸−１，４−ジオキサン溶液で酸性にして、生じた沈殿物を濾過し乾燥した。８．６ｇ（２６．３７mmol）の所望の生成物を得た。
【０３４９】
以下の中間体を中間体２６ａ及び２７ａと同様にして合成した。
【０３５０】
【表９−１】
2014141523.tif 000103
【表９−２】
2014141523.tif 000104
【０３５１】
中間体２６ｉ
【０３５２】
【化７８】
2014141523.tif 000105
【０３５３】
中間体３ｄ（２ｇ、７．５３mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９７ml、１１．３mmol）を１５mlの脱水ＤＭＦに溶解させ、４−tert−ブチル−ベンジルアミン（１．６ml、９．０４mmol）を添加して、反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。
反応混合物を室温に冷却し、水を添加して、反応混合物をジクロロメタンで抽出した後、有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（BIOTAGE SP1；シリカゲルカートリッジ：６５ｉ；溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０％）。１．５ｇ（３．８２mmol）の所望の化合物を得た。
【０３５４】
中間体２６ｉｂ
【０３５５】
【化７９】
2014141523.tif 000106
【０３５６】
中間体２６ｈｂ（７５mg、１７９μmol）、トリブチル（ビニル）スズ（２００μl、６８５μmol及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（１３mg、１８μmol）を３mlの１，２−ジクロロエタンに添加した。反応混合物を１２０℃、４時間かけてマイクロ波で加熱した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た（５６mg、１１７mmol）。
【０３５７】
中間体２６ｉｃ
【０３５８】
【化８０】
2014141523.tif 000107
を中間体２６ｈｂ及びトリブチル（エチニル）スズから中間体２６ｉｂと同様にして合成した。
【０３５９】
中間体２７ｉ
【０３６０】
【化８１】
2014141523.tif 000108
【０３６１】
中間体２６ｉ（５００mg、１．２７mmol）及びＣｕＣＮ（１１４mg、１．２７mmol）を５mlのＤＭＡに溶解させ、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈して有機相を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。３０mg（０．１mmol）の粗生成物を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３６２】
中間体２７ｉｂ
【０３６３】
【化８２】
2014141523.tif 000109
を中間体２６ｉｂから２７ａと同様にして合成した。
【０３６４】
中間体２７ｉｃ
【０３６５】
【化８３】
2014141523.tif 000110
を中間体２６ｉｃから２７ａと同様にして合成した。
【０３６６】
中間体２８ａ
【０３６７】
【化８４】
2014141523.tif 000111
【０３６８】
中間体２７ａ（４ｇ、１２．１４mmol）、ＴＢＴＵ（３．９ｇ、１２．１４mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．３４ml、３０．３５mmol）を２５mlのＤＭＦに溶解させた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌し、次に、ピペリジン−４−オン塩酸塩（１．６６ｇ、１２．１４mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌た。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物をジクロロメタンに溶解させた。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄した。次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（BIOTAGE SP1；シリカゲルカートリッジ：６５ｉ；溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）。２．２ｇ（５．４mmol）の所望の化合物を得た。
【０３６９】
以下の中間体を中間体２８ａと同様にして合成した。
【０３７０】
【表１０】
2014141523.tif 000112
【０３７１】
中間体２９
【０３７２】
【化８５】
2014141523.tif 000113
【０３７３】
１５mlのメタノール中、中間体２８ａ（５００mg、１．２２mmol）、ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２２８mg、１．２３mmol）及び２−ピコリン−ボラン錯体（１３１．３mg、１．２２mmol）を室温で７２時間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物をジクロロメタンに溶解させた。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（Isoluteシリカゲルカートリッジ：２０ｇ；溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９８／２％）。２８０mg（０．４８mmol）の所望の化合物を得た。
【０３７４】
中間体３０
【０３７５】
【化８６】
2014141523.tif 000114
【０３７６】
中間体２９（２８０mg、０．４８mmol）を６mlの１，４−ジオキサンに溶解させ、４ml（１６mmol）の４Ｍ塩酸−１，４−ジオキサン溶液を滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、２４０mg（０．４６mmol）の所望の化合物を得た。
【０３７７】
中間体３１
【０３７８】
【化８７】
2014141523.tif 000115
【０３７９】
中間体２７ｃ（５００mg、１．６７mmol）、ＴＢＴＵ（６４３mg、２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ml、１．６７mmol）を５mlのＤＭＦに溶解させた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１０分間撹拌し、次に、［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３３４mg、１．６７mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。粗生成物をジイソプロピルエーテルに懸濁、撹拌し、得られた固体を濾過して乾燥した。７００mg（１．４５mmol）の所望の化合物を得た。
【０３８０】
中間体３２
【０３８１】
【化８８】
2014141523.tif 000116
【０３８２】
中間体３１（６００mg、１．２４mmol）を５mlのジエチルエーテルに懸濁し、５mlの１Ｍ塩酸−ジエチルエーテル溶液を滴下して反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、粗生成物をＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）に装填し、２Ｍアンモニア−メタノール溶液で溶離した。４７０mg（１．２３mmol）の表記化合物を得た。
【０３８３】
中間体３３
【０３８４】
【化８９】
2014141523.tif 000117
【０３８５】
中間体３ａ（１．５ｇ、７．４７mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４３．９mg、０．１２mmol）を窒素雰囲気下、４０mlのトルエンに懸濁した。４−tert−ブチル−ベンジル亜鉛ブロミド（２９．９ml、１５mmol）を滴下し、次に、反応混合物を２０℃で８時間撹拌した。５mlのメタノール、４０mlの水及び１００mlのジクロロメタンを添加した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（Biotageカラム４０Ｍ＋；溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル＝９５／５％）。２３０mg（０．７４mmol）の所望の化合物を得た。
【０３８６】
中間体３４
【０３８７】
【化９０】
2014141523.tif 000118
【０３８８】
４−tert−ブチルフェニルアセチレン（５ml、２８mmol）の脱水テトラヒドロフラン（２０ml）溶液に、窒素雰囲気下、カテコールボラン（３．４１ml、３１mmol）の脱水テトラヒドロフラン（２０ml）溶液を滴下した。反応混合物を２時間還流した後、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチルに溶解させ、有機相を２Ｍ塩酸水溶液で洗浄した。有機相を分離し、食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。
得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（Biotageカラム４０Ｍ＋；溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル＝９５／５％）。２３０mg（０．８２mmol）の所望の化合物を得た。
【０３８９】
中間体３５
【０３９０】
【化９１】
2014141523.tif 000119
【０３９１】
中間体３ａ（６００mg、３mmol）、中間体３４及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３４７mg、０．３mmol）を３．６mlの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液及び４０mlの１，２−ジメトキシエタンに溶解させた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。水を添加して、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（Biotageカラム４０Ｍ＋；溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル＝９５／５％）。５５０mg（１．６０mmol）の所望の化合物を得た。
【０３９２】
中間体３６
【０３９３】
【化９２】
2014141523.tif 000120
【０３９４】
中間体３５（２５０mg、０．７７mmol）を５mlのエタノール及び５mlのテトラヒドロフランに溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（３５mg）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下（１atm）、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過して減圧下で濃縮した。１７０mg（０．５２mmol）の所望の化合物を得た。
【０３９５】
中間体３７
【０３９６】
【化９３】
2014141523.tif 000121
【０３９７】
酢酸パラジウム（１７０mg、０．７５mmol）及び２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（９３６mg、１．５mmol）を２５mlの１，４−ジオキサンに溶解させ、４０℃で３０分間撹拌した。２−クロロ−３−メチルピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（５００mg、２．５mmol）、３，４−ジクロロベンジルアミン（６８０mg、５mmol）及び炭酸セシウム（７１５．５mg、３．７６mmol）を添加し、反応混合物を４８時間還流した。溶媒を減圧下で濃縮し、粗生成物をＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）に装填して、２Ｍアンモニア−メタノール溶液で溶離した。溶媒を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（Biotageカラム２５Ｍ＋；溶離液：酢酸エチル）。２５０mg（０．７３mmol）の所望の化合物を得た。
【０３９８】
中間体３８
【０３９９】
【化９４】
2014141523.tif 000122
【０４００】
２mlのＤＭＦ中、３−（ブロモメチル）ビフェニル（１５０mg、０．５８mmol）、炭酸ナトリウム（１８８mg、１．７５mmol）及び３−アミノ−２−メチル−安息香酸エチルエステル（０．１ml、０．５８mmol）を混合し、１００℃で２時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で濃縮して、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した。１３１mg（０．３７mmol）の所望の化合物を得た。
【０４０１】
中間体３９ａ
【０４０２】
【化９５】
2014141523.tif 000123
【０４０３】
中間体３５（３００mg、０．９２mmol）を４mlのエタノール及び４mlの水に溶解させた。水酸化リチウム（１９４mg、４．７mmol）を添加し、反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した後、残留水溶液を１０mlの４Ｍ塩酸−１，４−ジオキサン溶液で酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。２５０mg（０．８４mmol）の所望の生成物を得た。
【０４０４】
以下の中間体を中間体３９ａと同様にして合成した。
【０４０５】
【表１１】
2014141523.tif 000124
【０４０６】
中間体４０ａ
【０４０７】
【化９６】
2014141523.tif 000125
【０４０８】
中間体２７ｃ（６６０mg、２．２０mmol）、ＴＢＴＵ（８４９mg、２．６５mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５７ml、３．３１mmol）を２５mlのＤＭＦに溶解させた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１０分間撹拌し、次に、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４４１mg、２．２０mmol）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（Biotage SNAPカラム：５０ｇ；溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０％）。９９０mg（２．０５mmol）の所望の化合物を得た。
【０４０９】
中間体４１ａ
【０４１０】
【化９７】
2014141523.tif 000126
【０４１１】
中間体４０ａ（９９０mg、２．０５mmol）を５０mlの１，４−ジオキサンに懸濁し、４Ｍ塩酸−１，４−ジオキサン溶液（８．５ml、３４mmol）を滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、７８０mg（１８mmol）の所望の化合物を得た。
【０４１２】
以下の中間体を中間体４０ａ及び４１ａと同様にして合成した。
【０４１３】
【表１２】
2014141523.tif 000127
【０４１４】
中間体４２
【０４１５】
【化９８】
2014141523.tif 000128
【０４１６】
４，４−ジフルオロシクロヘキサノン（５００mg、３．７３mmol）及び水酸化カリウム（５０２mg、８．９５mmol）を１０mlのメタノールに溶解させた。反応混合物を０℃に冷却し、ヨウ素（１．０４ｇ、４．１０mmol）のメタノール（２０ml）溶液を１時間以内に滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。１０mlのジクロロメタン中、粗生成物を撹拌し、沈殿物を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、４８０mg（２．４５mmol）の所望の生成物を油状物として得た。
【０４１７】
中間体４３
【０４１８】
【化９９】
2014141523.tif 000129
【０４１９】
水素化ナトリウム（１９６mg、４．８９mmol）を１０mlのテトラヒドロフランに懸濁した。反応混合物を０℃に冷却し、中間体４２（４８０mg、４．４５mmol）のテトラヒドロフラン（５ml）溶液を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に、ヨードメタン（０．３０５ml、４．８９mmol）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。０．１mlの３７％塩酸水溶液及び０．１mlの水を添加した後、さらに０．３mlの３７％塩酸水溶液を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、４００mg（２．４４mmol）の所望の生成物を油状物として得た。
【０４２０】
中間体４４
【０４２１】
【化１００】
2014141523.tif 000130
【０４２２】
ヨードメタン（３．４８ml、５５．８８mmol）を２５０mlのテトラヒドロフランに溶解させ、反応混合物を窒素雰囲気下、０℃で撹拌し水素化ナトリウム（６０％鉱油中、２．２３mg、５．８８mmol）を添加した。１５分後、trans−４−アジド−テトラヒドロピラン−３−オール（４．０ｇ、２７．９４mmol）を添加し、反応混合物を室温にして、１８時間撹拌した。５０mlの水を添加し有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。粗油状物を得て、フラッシュクロマトグラフィーで精製した（Biotage SNAPカラム：１００ｇ；溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル＝８０／２０％）。２００mg（１．２７mmol）の所望の位置異性体をトランスのラセミ体として得た（ＮＭＲにより相対立体配置を決定した）。
【０４２３】
中間体４５
【０４２４】
【化１０１】
2014141523.tif 000131
【０４２５】
中間体４４（２００mg、１．２７mmol）を２５０mlのメタノールに溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（５０mg）を添加して、反応混合物を水素雰囲気下（４bar）で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、有機相を減圧下で濃縮した。１１０mg（０．８４mmol）の所望の生成物をトランスのラセミ体として得た。
【０４２６】
中間体４６ａ
【０４２７】
【化１０２】
2014141523.tif 000132
【０４２８】
３−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−オン（５００mg、３．８４mmol）、ベンジルアミン（０．４２ml、３．８４mmol）及びラネーニッケル（１００mg）を２０mlの脱水エタノールに懸濁し、反応混合物を水素雰囲気下（４．５bar）で３日撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、有機相を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を１０mlのメタノールに溶解させ、ＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）に装填して、２Ｍアンモニア−メタノール溶液で溶離した。溶媒を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（Isoluteカートリッジ：１０ｇ；溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９６／４％）。１６３mg（０．７３mmol）の所望の生成物をシスのラセミ体として得た（ＮＭＲにより相対立体配置を決定した）。
【０４２９】
中間体４６ｂ
【０４３０】
【化１０３】
2014141523.tif 000133
【０４３１】
１０ml脱水エタノール中、３−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−オン（１ｇ、７．６８mmol）、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン（０．９９ml、７．６８mmol）及びラネーニッケル（２００mg）を水素雰囲気下（５bar）で１５日間撹拌した。反応混合物を２０mlのメタノール及び２０mlのテトラヒドロフランで希釈し、１５分間撹拌した後、セライトパッドで濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をＳＣＸカートリッジ（５０ｇ）に装填した。カートリッジにメタノールを流し、所望の生成物を７Ｍアンモニア−メタノール溶液で溶離した。塩基性の有機相を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（ジクロロメタン／メタノール＝９８／２％）、７１０mg（３．０２mmol）の所望の生成物を単一の立体異性体として得た（ＮＭＲによりジアステレオマー純度の確認及びシスの相対立体化学の決定を行った）。
【０４３２】
中間体４６ｃ
【０４３３】
【化１０４】
2014141523.tif 000134
【０４３４】
中間体４６ｃを３−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−オン及び（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミンから中間体４６ｂと同様にして合成した（ＮＭＲによりジアステレオマー純度の確認及びシスの相対立体化学の決定を行った）。
【０４３５】
中間体４７ａ
【０４３６】
【化１０５】
2014141523.tif 000135
【０４３７】
中間体４６ａ（１６３mg、０．７３mmol）を１０mlのメタノールに溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（５０mg）を添加して、反応混合物を水素雰囲気下（４．５bar）で１８時間撹拌した。
反応混合物をセライトパッドで濾過し、有機相を減圧下で濃縮した。８０mg（０．６１mmol）の所望の生成物をシスのラセミ体として得た。
【０４３８】
中間体４７ｂ
【０４３９】
【化１０６】
2014141523.tif 000136
【０４４０】
２０mlのメタノール中、中間体４６ｂ（１．１８ｇ、５．０１mmol）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００mg）及び酢酸（０．３ml、５．０１mmol）を水素雰囲気下（５bar）で１８時間撹拌した。反応混合物を２０mlのメタノールで希釈し、１５分間撹拌した後、セライトパッドで濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をＳＣＸカートリッジ（５０ｇ）に装填した。カートリッジにメタノールを流し、所望の生成物を７Ｍアンモニア−メタノール溶液で溶離した。塩基性の有機相を減圧下で濃縮して、５１３mg（３．９１mmol）の所望の生成物を単一の立体異性体として得た。
【０４４１】
中間体４７ｃ
【０４４２】
【化１０７】
2014141523.tif 000137
を中間体４６ｃから中間体４７ｂと同様にして合成した。
【０４４３】
中間体４８ｂ
【０４４４】
【化１０８】
2014141523.tif 000138
【０４４５】
ジエチルエーテル中、中間体４７ｂを撹拌し、２Ｍ塩酸−ジエチルエーテル溶液を白色の固体が生成するまで滴下した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をメタノールに懸濁した後、反応混合物を減圧下で濃縮して所望の塩酸塩を得た。
【０４４６】
中間体４８ｃ
【０４４７】
【化１０９】
2014141523.tif 000139
を中間体４７ｃから中間体４８ｂと同様にして合成した。
【０４４８】
中間体４９ａ
【０４４９】
【化１１０】
2014141523.tif 000140
【０４５０】
３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（６．４６ml、４８．２４mmol）を８０mlの脱水テトラヒドロフランに溶解させ、反応混合物を−７８℃に冷却して、０．５Ｍ３−ブテニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（１０６．１３ml、５３．０６mmol）を３０分かけて滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次に、反応混合物を室温にして１８時間撹拌した。次に、１００mlの飽和塩化アンモニウム水溶液及び２００mlの酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。７．７５ｇ（３３．６９mmol）の所望の生成物を得た。
【０４５１】
中間体５０ａ
【０４５２】
【化１１１】
2014141523.tif 000141
【０４５３】
中間体４９ａを７０mlの脱水ジクロロメタンに溶解させ、反応混合物を窒素雰囲気下、０℃で撹拌して、Ｎ−ブロモスクシンイミドを添加した。反応混合物を室温にし、４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（Isoleraカートリッジ；溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０％）、所望の生成物をジアステレオマー混合物として得た。
【０４５４】
中間体５１ａ
【０４５５】
【化１１２】
2014141523.tif 000142
【０４５６】
中間体５０ａをフラッシュクロマトグラフィーで精製した（Isoleraカートリッジ；溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２％）。２．３ｇ（７．４４mmol）のトランスジアステレオマーをラセミ混合物として得た（ＮＭＲにより相対立体化学を決定した）。
【０４５７】
中間体５２ａ
【０４５８】
【化１１３】
2014141523.tif 000143
【０４５９】
さらにカラムで溶離して、１．０５ｇ（３．３９mmol）のシスジアステレオマーをラセミ混合物として得た（ＮＭＲにより相対立体化学を決定した）。
【０４６０】
以下の中間体を中間体４９ａ、５０ａ、５１ａ及び５２ａと同様にして合成した。
【０４６１】
【表１３−１】
2014141523.tif 000144
【表１３−２】
2014141523.tif 000145
【０４６２】
中間体５３ａ
【０４６３】
【化１１４】
2014141523.tif 000146
【０４６４】
中間体５０ａ（１．７ｇ、５．４９mmol）を５mlのＤＭＳＯに溶解させ、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で撹拌した。フタルイミドカリウム塩（２．５４ｇ、１３．７５mmol）及びヨウ化ナトリウム（２４０mg、１．６０mmol）を添加し、反応混合物を７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、４０mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び１００mlの酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、硫酸トリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（Isoleraカートリッジ；溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５％）、１．２ｇ（３．２mmol）のフタルイミド中間体を得た。フタルイミド中間体（１．２ｇ、３．２mmol）を１５mlのメタノールに溶解させた。ヒドラジン水和物（１．２４ml、２５．６０mmol）を添加し、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を１０mlのジクロロメタンに溶解させ、有機層を水で洗浄、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。４７４mg（１．９３mmol）の所望の生成物を得た。
【０４６５】
中間体５４ａ
【０４６６】
【化１１５】
2014141523.tif 000147
を中間体５１ａから中間体５３ａと同様にして合成した。
【０４６７】
中間体５５ａ
【０４６８】
【化１１６】
2014141523.tif 000148
を中間体５２ａから中間体５３ａと同様にして合成した。
【０４６９】
以下の中間体を中間体５３ａ、５４ａ及び５５ａと同様にして合成した。
【０４７０】
【表１４−１】
2014141523.tif 000149
【表１４−２】
2014141523.tif 000150
【０４７１】
中間体５６
【０４７２】
【化１１７】
2014141523.tif 000151
【０４７３】
２，３−ジヒドロ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−オン（２５０mg、１．７mmol）及びラネーニッケル（２５mg）をアンモニア−メタノール溶液（１０ml）に添加し、反応混合物を水素雰囲気下（３bar）、室温で１８時間撹拌した。次に、触媒をセライトパッドで濾別し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た（１２９mg、６００μmol）。
【０４７４】
実施例の合成
本発明の範囲においてＥ及びＧはＣ又はＮを意味し、好ましくは窒素である。本発明の実施例を以下の一般的な合成手順に従って合成する。
【０４７５】
合成手順Ａ：
【０４７６】
【化１１８】
2014141523.tif 000152
実施例：１−１５９ｇｃ；２８９−３０２
【０４７７】
合成手順Ｂ：
【０４７８】
【化１１９】
2014141523.tif 000153
実施例：１６０−２４７；２２８ａ；２２８ｇａ−２２８ｇｎ；２２９−２４７
【０４７９】
【化１２０】
2014141523.tif 000154
実施例：２８６−２８８
【０４８０】
【化１２１】
2014141523.tif 000155
実施例：２２８ｂ−２２８ｇ；２２８ｇｏ；２２８ｇｐ
【０４８１】
合成手順Ｃ：
【０４８２】
【化１２２】
2014141523.tif 000156
実施例：２４８−２８３；２７５ａ−２７５ｄｊ
【０４８３】
実施例１
【０４８４】
【化１２３】
2014141523.tif 000157
【０４８５】
２mlの脱水１，４−ジオキサン中、中間体２５ｂ（７０mg、０．１６mmol）、４−tert−ブチル−ベンジルアミン（３２mg、０．１９mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（０．０４２ml、０．２４mmol）を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をジクロロメタンに溶解させた。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（シリカIsoluteカートリッジ５ｇ；溶離液：酢酸エチル／メタノール＝９０／１０％）。１６mg（０．０２７mmol）の所望の生成物を得た。
ＨＰＬＣ（方法２Ｆ）：Ｒt（分）＝７．５９
［Ｍ＋Ｈ］+＝５５７
【０４８６】
以下の実施例を実施例１の調製と同様にして合成した。
【０４８７】
【表１５−１】
2014141523.tif 000158
【表１５−２】
2014141523.tif 000159
【表１５−３】
2014141523.tif 000160
【表１５−４】
2014141523.tif 000161
【表１５−５】
2014141523.tif 000162
【表１５−６】
2014141523.tif 000163
【表１５−７】
2014141523.tif 000164
【表１５−８】
2014141523.tif 000165
【表１５−９】
2014141523.tif 000166
【表１５−１０】
2014141523.tif 000167
【表１５−１１】
2014141523.tif 000168
【０４８８】
実施例９９
【０４８９】
【化１２４】
2014141523.tif 000169
【０４９０】
中間体２ａ（２００mg、１．０４７mmol）を３０mlのジクロロメタンに溶解させた。［１，４’］ビピペリジニル−４−オール（１９２mg、１．０４７mmol）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を１mlのＤＭＳＯに溶解させた。フェネチルアミン（０．６ml、４．７３mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（０．０１３ml、０．０７５mmol）を添加し、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した。
３３１mg（０．６１６mmol）の所望の生成物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒt（分）＝１．３４
［Ｍ＋Ｈ］+＝４２４
【０４９１】
以下の実施例を実施例９９の調製と同様にして合成した。
【０４９２】
【表１６】
2014141523.tif 000170
【０４９３】
実施例１０４
【０４９４】
【化１２５】
2014141523.tif 000171
【０４９５】
１mlの脱水ＤＭＳＯ中、中間体２５ｉ（１７mg、０．０５mmol）、３−フルオロ−４−メチル−ベンジルアミン（１０mg、０．０７５mmol）及びジイソプロピル−エチルアミン（０．０１３ml、０．０７５mmol）を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した。２０mg（０．０４７mmol）の所望の生成物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒt（分）＝１．４５
［Ｍ＋Ｈ］+＝４２６
【０４９６】
以下の実施例を実施例１０４の調製と同様にして合成した。
【０４９７】
【表１７−１】
2014141523.tif 000172
【表１７−２】
2014141523.tif 000173
【表１７−３】
2014141523.tif 000174
【表１７−４】
2014141523.tif 000175
【表１７−５】
2014141523.tif 000176
【０４９８】
実施例１４６
【０４９９】
【化１２６】
2014141523.tif 000177
【０５００】
０．２mlの脱水１，４−ジオキサン中、中間体２５ｂ（８０mg、０．１８mmol）、中間体７ｃ（４０mg、０．２１mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（０．０４６ml、０．２６mmol）をマイクロ波バイアル中で混合し、以下の条件下で反応させた：パワー１００、ランプ（Ramp）５分、保持２時間、温度１５０℃、プレッション（Pression）１５０℃、撹拌。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した。３６mg（０．０６mmol）の所望の生成物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１Ｅ、Hydro）：Ｒt（分）＝９．５２
［Ｍ＋Ｈ］+＝５８３
【０５０１】
以下の実施例を実施例１４６の調製と同様にして合成した。
【０５０２】
【表１８−１】
2014141523.tif 000178
【表１８−２】
2014141523.tif 000179
【表１８−３】
2014141523.tif 000180
【表１８−４】
2014141523.tif 000181
【表１８−５】
2014141523.tif 000182
【表１８−６】
2014141523.tif 000183
【表１８−７】
2014141523.tif 000184
【表１８−８】
2014141523.tif 000185
【表１８−９】
2014141523.tif 000186
【表１８−１０】
2014141523.tif 000187
【表１８−１１】
2014141523.tif 000188
【表１８−１２】
2014141523.tif 000189
【表１８−１３】
2014141523.tif 000190
【０５０３】
実施例１６０
【０５０４】
【化１２７】
2014141523.tif 000191
【０５０５】
２mlのジクロロメタン中、中間体２８ｂ（８０mg、０．２０mmol）、中間体１３（７４mg、０．３０mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（０．０８７ml、０．５１mmol）を室温で１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２９mg、０．６１mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した。３９mg（０．０６mmol）の所望の生成物を得た。
ＨＰＬＣ（方法２Ｆ）：Ｒt（分）＝７．２５
［Ｍ＋Ｈ］+＝５８３
【０５０６】
以下の実施例を実施例１６０の調製と同様にして合成した。
【０５０７】
【表１９−１】
2014141523.tif 000192
【表１９−２】
2014141523.tif 000193
【表１９−３】
2014141523.tif 000194
【表１９−４】
2014141523.tif 000195
【表１９−５】
2014141523.tif 000196
【表１９−６】
2014141523.tif 000197
【表１９−７】
2014141523.tif 000198
【表１９−８】
2014141523.tif 000199
【表１９−９】
2014141523.tif 000200
【表１９−１０】
2014141523.tif 000201
【表１９−１１】
2014141523.tif 000202
【表１９−１２】
2014141523.tif 000203
【０５０８】
実施例２２８ｈ
【０５０９】
【化１２８】
2014141523.tif 000204
【０５１０】
１．５mlのメタノール中、実施例２２８ｂ（２２mg、０．０３２mmol）、ホルムアルデヒド（０．００３ml、０．０９６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（０．００８ml、０．０４８mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．００５ml）を室温で５分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０mg、０．１６０mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。有機相を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（Isoluteシリカゲルカートリッジ５ｇ；溶離液：酢酸エチル／メタノール＝７：３％）。８．４mg（０．０１６mmol）の所望の生成物を得た。
【０５１１】
以下の実施例を実施例２２８ｈの調製と同様にして合成した。
【０５１２】
【表２０】
2014141523.tif 000205
【０５１３】
実施例２２９
【０５１４】
【化１２９】
2014141523.tif 000206
【０５１５】
５mlのメタノール中、中間体２８ａ（１００mg、０．２５mmol）、（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン（６７mg、０．４９mmol）及びオルトギ酸トリメチル（１．０７ml、９．８２mmol）を６０℃で１時間撹拌した。２−ピコリン−ボラン錯体（２６mg、０．２５mmol）を添加し、反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した。６４mg（０．１３mmol）の所望の生成物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１Ｅ）：Ｒt（分）＝７．１８
［Ｍ＋Ｈ］+＝４９２
【０５１６】
以下の実施例を実施例２２９の調製と同様にして合成した。
【０５１７】
【表２１】
2014141523.tif 000207
【０５１８】
実施例２３４
【０５１９】
【化１３０】
2014141523.tif 000208
【０５２０】
０．９mlのＤＭＡ中、中間体２８ｄ（２０mg、０．０５mmol）、２−メチル−モルホリン（０．０１２ml、０．１０mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４３mg、０．２０mmol）、酢酸（０．０５ml）及びオルトギ酸トリメチル（０．０５ml）を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した。３mg（０．００６mmol）の所望の生成物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒt（分）＝１．７４
［Ｍ＋Ｈ］+＝４８６
【０５２１】
以下の実施例を実施例２３４の調製と同様にして合成した。
【０５２２】
【表２２−１】
2014141523.tif 000209
【表２２−２】
2014141523.tif 000210
【０５２３】
実施例２４８
【０５２４】
【化１３１】
2014141523.tif 000211
【０５２５】
２mlのＤＭＦ中、中間体２７ｅ（１０５mg、０．３３mmol）、ＴＢＴＵ（２１５mg、０．６７mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（０．１２ml、０．６７mmol）を室温で５分間撹拌した。中間体２０ｆ（１００mg、０．３３mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をジクロロメタンに溶解させた。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（ＳｉIsoluteカートリッジ：５ｇ；溶離液：酢酸エチル／メタノール＝９０／１０％）。３０mg（０．０５７mmol）の所望の生成物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１Ｅ、Hydro）：Ｒt（分）＝９．２
［Ｍ＋Ｈ］+＝５２１
【０５２６】
以下の実施例を実施例２４８の調製と同様にして合成した。
【０５２７】
【表２３−１】
2014141523.tif 000212
【表２３−２】
2014141523.tif 000213
【表２３−３】
2014141523.tif 000214
【表２３−４】
2014141523.tif 000215
【表２３−５】
2014141523.tif 000216
【０５２８】
実施例２７６
【０５２９】
【化１３２】
2014141523.tif 000217
【０５３０】
２mlのＤＭＦ中、中間体２７ｇ（５０mg、０．１４mmol）、ＨＡＴＵ（５５mg、０．１４mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（０．０５ml、０．２８mmol）を室温で５分間撹拌した。４−ピペリジン−４−イル−モルホリン（２４mg、０．１４mmol）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をジクロロメタンに溶解させた。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した。８０mg（０．１３mmol）の所望の生成物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒt（分）＝１．５７
［Ｍ＋Ｈ］+＝４８６
【０５３１】
以下の実施例を実施例２７６の調製と同様にして合成した。
【０５３２】
【表２４】
2014141523.tif 000218
【０５３３】
実施例２８４
【０５３４】
【化１３３】
2014141523.tif 000219
【０５３５】
中間体３０（４５mg、０．０８８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ml、０．２７mmol）を５mlのジクロロメタンに溶解させた。反応混合物を０℃で撹拌し、イソブチリルクロリド（０．０１ml、０．０９mmol）を添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。粗生成物をジイソプロピルエーテルに懸濁、撹拌し、固体を濾別して、３０mg（０．０５mmol）の所望の化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１Ｅ）：Ｒt（分）＝７．０２
［Ｍ＋Ｈ］+＝５４７
【０５３６】
以下の実施例を実施例２８４の調製と同様にして合成した。
【０５３７】
【表２５】
2014141523.tif 000220
【０５３８】
実施例２８６
【０５３９】
【化１３４】
2014141523.tif 000221
【０５４０】
２mlのジクロロメタン中、中間体３２（１００mg、０．２６mmol）及びシクロペンタノン（０．０２ml、０．２６mmol）を室温で１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３２mg、０．６２mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。
反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した。３１mg（０．０７mmol）の所望の生成物を得た。
ＨＰＬＣ（方法２Ｆ）：Ｒt（分）＝７．５２
［Ｍ＋Ｈ］+＝４５０
【０５４１】
以下の実施例を実施例２８６の調製と同様にして合成した。
【０５４２】
【表２６】
2014141523.tif 000222
【０５４３】
実施例２８９
【０５４４】
【化１３５】
2014141523.tif 000223
【０５４５】
中間体２５ｂ（２００mg、０．４６mmol）、４−tert−ブチルフェニルボロン酸（９９mg、０．５６mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５３mg、０．０５mmol）及び２Ｍ炭酸ナトリウム−１，２−ジメトキシエタン（２ml）水溶液（０．５６ml）を８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、水を添加して、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（Ｓｉ Isoluteカートリッジ：５ｇ；溶離液：酢酸エチル／メタノール＝９５／５％）。４１mg（０．０８mmol）の所望の生成物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１Ｅ、Hydro）：Ｒt（分）＝９．９３
［Ｍ＋Ｈ］+＝５２８
【０５４６】
実施例２９０
【０５４７】
【化１３６】
2014141523.tif 000224
【０５４８】
中間体２５ｂ（６０mg、０．１４mmol）及び４−クロロフェノール（０．０１４ml、０．１４mmol）を２mlのＤＭＦに溶解させた。炭酸セシウム（４５mg、０．１４mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、粗生成物をジクロロメタンに溶解させて、有機相を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（Si Isoluteカートリッジ（５ｇ）；溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル＝９０／１％）、５０mg（０．０９mmol）の所望の生成物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１Ｅ、Hydro）：Ｒt（分）＝８．９
［Ｍ＋Ｈ］+＝５２２
【０５４９】
以下の実施例を実施例２９０の調製と同様にして合成した。
【０５５０】
【表２７】
2014141523.tif 000225
【０５５１】
実施例２９２
【０５５２】
【化１３７】
2014141523.tif 000226
【０５５３】
水素化ナトリウム（１９mg、０．４６mmol）及び４−クロロ−３−メチルベンジルアルコール（４４mg、０．２８mmol）を５mlの脱水テトラヒドロフランに懸濁した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次に、中間体２５ｂ（１００mg、０．２３mmol）を添加した。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、粗生成物をジクロロメタンに溶解させて、有機相を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（Si Isoluteカートリッジ（５ｇ）；溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）、４０mg（０．０７mmol）の所望の生成物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１Ｅ、Hydro）：Ｒt（分）＝９．９５
［Ｍ＋Ｈ］+＝５５０
【０５５４】
以下の実施例を実施例２９２の調製と同様にして合成した。
【０５５５】
【表２８−１】
2014141523.tif 000227
【表２８−２】
2014141523.tif 000228
【手続補正書】
【提出日】平成26年5月9日(2014.5.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014141523.tif 000242
[式中、
Ｒ１は、−Ｌ１−Ｒ７であり、
Ｌ１が、結合又はメチレン、エチレン及びエテニレンから選択される基であり、
Ｒ７が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、フェニル、ピリジル及びフラニルから選択される環であり、
ただし、前記テトラヒドロピラニルはテトラヒドロピラン−２−イルではなく、
Ｌ１が、結合でない場合、場合によりメチル及びエチルから選択される一以上の基で置換されており、
環Ｒ７が、場合により−Ｆ、−Ｃｌ、−メチル、−エチル、−プロピル、−ｉ−プロピル、−シクロプロピル、−ｔ−ブチル、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｏ−メチル、フラニル及びフェニルから選択される一以上の基で置換されている（前記フラニル及び前記フェニルは、場合により独立して−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から選択される一以上の基で置換されている）か、又は
環Ｒ７が、縮環が形成されるように、
【化２】
2014141523.tif 000243
から選択される一以上の基により２個の隣接環原子上で二価置換されており、
Ｒ２は、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ及び−ＯＣＦＨ２から選択され、
Ｒ３は、−Ｈ、−メチル、−エチル、−プロピル、−ｉ−プロピル、−シクロプロピル、−ＯＣＨ３及び−ＣＮから選択され、
Ｒ４及びＲ５は、独立して電子対、−Ｈ、ならびに−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２、−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクリル、−Ｃ５−Ｃ１０−アリール、−Ｃ５−Ｃ１０−ヘテロアリール、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８，Ｒ８’）から選択される基から選択され、Ｒ８及びＲ８’は、独立して−Ｈ及び−Ｃ１−Ｃ６−アルキルから選択され、
Ｒ４及びＲ５が電子対又は−Ｈでない場合、場合により独立して−ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ５−Ｃ１０−アリール、−Ｏ−Ｃ５−Ｃ１０−ヘテロアリール、−Ｃ０−Ｃ６−アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ０−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクリル、−Ｃ０−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−Ｃ５−Ｃ１０−アリール、−Ｃ０−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−Ｃ５−Ｃ１０−ヘテロアリール、−Ｃ０−Ｃ４−アルキレン−Ｑ−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｎ（Ｒ９，Ｒ９’）、−Ｃ０−Ｃ４−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｑ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ０−Ｃ４−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｑ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ４−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｑ−Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクリル、−Ｃ０−Ｃ４−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｑ−Ｃ５−Ｃ１０−アリール、−Ｃ０−Ｃ４−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｑ−Ｃ５−Ｃ１０−ヘテロアリール、−Ｃ０−Ｃ４−アルキレン−Ｑ−Ｎ（Ｒ１１，Ｒ１１’）、−Ｃ０−Ｃ４−アルキレン−Ｎ（Ｒ１２）−Ｑ−Ｎ（Ｒ１３，Ｒ１３’）、−Ｃ０−Ｃ４−アルキレン−Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ４−アルキレン−Ｑ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ０−Ｃ４−アルキレン−Ｑ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ４−アルキレン−Ｑ−Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクリル、−Ｃ０−Ｃ４−アルキレン−Ｑ−Ｃ５−Ｃ１０−アリール、−Ｃ０−Ｃ４−アルキレン−Ｑ−Ｃ５−Ｃ１０−ヘテロアリール、−Ｃ０−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−Ｑ−Ｎ（Ｒ１５，Ｒ１５’）及び−Ｃ０−Ｃ４−アルキレン−Ｎ（Ｒ１６）−Ｑ−Ｏ−（Ｒ１７）から選択される一以上の基で置換されており、
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−及び−ＳＯ２−から選択され、
Ｒ１２、Ｒ１６は、独立して−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル及び−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルから選択され、
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１５、Ｒ１５’は、独立して−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル及び−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルから選択されるか、又は
Ｒ９及びＲ９’、Ｒ１１及びＲ１１’、Ｒ１３及びＲ１３’、Ｒ１５及びＲ１５’は、一緒になって−Ｃ２−Ｃ６−アルキレン基を形成し、
Ｒ１４及びＲ１７は、独立して−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ５−Ｃ１０−アリール、−Ｃ５−Ｃ１０−ヘテロアリール、−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル及び−Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクリルから選択され（前記−Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクリルは、場合により窒素及び／又は−ＳＯ２−を環内に含んでいる）、Ｒ１４及びＲ１７は、場合により−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、＝Ｏ及び−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される一以上の基で置換されており、又は
Ｒ４及び／又はＲ５は、独立して構造−Ｌ２−Ｒ１８の基であり、
Ｌ２は、−ＮＨ−及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−から選択され、
Ｒ１８は、−Ｃ５−Ｃ１０−アリール、−Ｃ５−Ｃ１０−ヘテロアリール、−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル及び−Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１８は、場合によりハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルから選択される一以上の基で置換されており、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ１８は、Ｒ４、Ｒ５及び／又はＲ１８と一緒になってスピロ環が形成されるように、場合によりスピロ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル又はスピロ−Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクリルでさらに置換され（前記スピロ−Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクリルは、場合により窒素、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−及び−Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−から選択される一以上の基を環内に含んでいる）、又は
Ｒ４、Ｒ５及びＲ１８は、場合により−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、−Ｃ２−Ｃ６−アルケニレン及び−Ｃ４−Ｃ６−アルキニレンから選択される一以上のスピロ環又は縮環形成基でさらに二価置換されており、これらの基では、その１又は２個の炭素中心が場合によりＮ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子で置換されていてもよく、そして場合により−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３及びハロゲンから選択される一以上の基で１個の環原子又は２個の隣接環原子上が置換されていてもよく、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から選択され、
Ａは、単結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＨ−から選択され、
ｎは、１、２又は３であり、
Ｚは、Ｃ又はＮである]
に記載の化合物並びにその薬理学的に許容し得る酸との酸付加塩の形態である化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、
【化３】
2014141523.tif 000244
2014141523.tif 000245
2014141523.tif 000246
2014141523.tif 000247
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、−Ｈ、−メチル、−エチル、−プロピル、−ｉ−プロピル、−シクロプロピル、−ブチル、−ｉ−ブチル、−ｔ−ブチル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ及び−ＯＣＨ３から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、−Ｈ、−メチル、−エチル、−Ｂｒ及び−ＯＣＨ３から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、−Ｈ及び−メチルから選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４及びＲ５が、独立して電子対、−Ｈ及び−ｉ−プロピル、−アミノ、−ピロリジニル、−ピペリジニル、−モルホリニル、−アゼパニル、−オキサゼパニル、−ピペラジニル、−アゼチジニル、−テトラヒドロピラニル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８，Ｒ８’）から選択される基から選択され、Ｒ８及びＲ８’が、独立して−Ｈ及び−Ｃ１−Ｃ６−アルキルから選択され、
Ｒ４及びＲ５が、電子対及び−Ｈでない場合、場合により独立して−フルオロ、−メチル、−エチル、−プロピル、−ｉ−プロピル、−ブチル、−ｉ−ブチル、−ｔ−ブチル、−ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−Ｏ−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２−ＣＮ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３Ｈ７、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３Ｈ７、−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（Ｃ３Ｈ７）−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ２Ｈ５、−Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２−Ｃ２Ｈ５、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）−ＳＯ２−Ｃ２Ｈ５、−Ｎ（Ｃ３Ｈ７）−ＳＯ２−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ３Ｈ７、−Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２−Ｃ３Ｈ７、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）−ＳＯ２−Ｃ３Ｈ７、−Ｎ（Ｃ３Ｈ７）−ＳＯ２−Ｃ３Ｈ７、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ３Ｈ５、−Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２−Ｃ３Ｈ５、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）−ＳＯ２−Ｃ３Ｈ５、−Ｎ（Ｃ３Ｈ７）−ＳＯ２−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ３Ｈ５、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２−Ｃ３Ｈ５、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−フェニル、−ピリジン−４−イル、−ＣＨ２−３−メチル−オキセタン−３−イル、−Ｏ−１，２−ジフルオロ−フェン−５−イル、−Ｏ−ピリジン−２−イル、−ピロリジン−２−オン−１−イル、−３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−４−イル、３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、
【化４】
2014141523.tif 000248
から選択される一以上の基で置換されており、又は
Ｒ４及びＲ５が、独立して構造−Ｌ２−Ｒ１８の基であり、
Ｌ２が、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−及び−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）−から選択され、
Ｒ１８が、−テトラヒドロピラニル、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−シクロヘプチル、−シクロオクチル、−ピロリジニル、−ピペリジニル、−ピペラジニル、−モルホリニル、−クロマニル、−オクタヒドロ−ピラノ−ピロリル、−オクタヒドロ−ピラノ−ピリジニル、−オクタヒドロ−ピラノ−オキサジニル、−オキサスピロデカニル及び−テトラヒドロ−ナフチリジニルから選択され、Ｒ１８が、場合により−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ２Ｈ５から選択される一以上の基で置換されており、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ１８が、場合により
【化５】
2014141523.tif 000249
から選択される一以上の基によりスピロ環又は縮環が形成されるように、１個の環原子又は２個の隣接環原子上でさらに二価置換されている、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、
【化６】
2014141523.tif 000250
2014141523.tif 000251
2014141523.tif 000252
2014141523.tif 000253
から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、電子対、−Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−Ｆ、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が、Ｈ又は−Ｏ−ＣＨ３である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが、−Ｏ−又は−ＮＨ−である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が、以下：
【化７】
2014141523.tif 000254
2014141523.tif 000255
2014141523.tif 000256
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2014141523.tif 000281
からなる群より選択される、請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物を少なくとも一種含む、医薬組成物。
【請求項１４】
変形性関節炎、糖尿病性腎症、腰痛、神経因性疼痛、又は疼痛性疾患の処置のための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【外国語明細書】
2014141523000001.pdf