(57)【要約】【課題】抗ＨＩＶ剤として有用な、置換されたスピロピリド［１，２−ａ］ピラジン誘導体又はその製薬上許容される塩を提供する。【解決手段】下記一般式［Ｉ］又は［ＩＩ］で表される化合物又はその製薬上許容される塩に関する［式中、各記号は明細書中と同義である］。2014141486.tif 000358【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［Ｉ］又は［ＩＩ］で表される化合物又はそれらの製薬上許容される塩。
【化１】
2014141486.tif 000356
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子であり、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基であり、
Ｒ３は、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、又は
（３）２−オキソピロリジニル基であり、
ｐが２又は３の場合、Ｒ３はそれぞれ同一又は異なっていてもよく、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基又はシクロプロピル基であり、
Ｒ５は、
（１）水酸基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、
（３）ベンジルオキシ基、
（４）Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキレンオキシ基、
（５）カルボキシ基、
（６）−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ
（式中、Ｒ６ａとＲ６ｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、又は
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基である。）、
（７）−ＮＲ７ａＣＯＲ７ｂ
（式中、Ｒ７ａとＲ７ｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、又は
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基である。）、
（８）メタンスルホニル基、又は
（９）メタンスルホニルオキシ基であり、
Ｒ８は、
（１）水素原子、
（２）アセチル基、
（３）プロピオニル基、
（４）イソブチリル基、
（５）ピバロイル基、
（６）パルミトイル基、
（７）ベンゾイル基、
（８）４−メチルベンゾイル基、
（９）ジメチルカルバモイル基、
（１０）ジメチルアミノメチルカルボニル基、
（１１）フマリル基、又は
（１２）３−カルボキシベンゾイル基であり、
ｐは、０乃至３の整数であり、
ｑは、０又は１であり、
ｒは、０又は１である。］
【請求項２】
ｑが１である請求項１記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項３】
ｑが０である請求項１記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項４】
ｐが０又は１である請求項１記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項５】
ｒが１である請求項１乃至４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項６】
ｒが０である請求項１乃至４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２が、ハロゲン原子である請求項１乃至４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル基である請求項１乃至４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ５が、
（１）水酸基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、
（３）ベンジルオキシ基、
（４）Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキレンオキシ基、又は
（５）−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ
（式中、Ｒ６ａとＲ６ｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、又は
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基である。）
である請求項１乃至４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ５が、
（１）水酸基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、又は
（３）−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ
（式中、Ｒ６ａとＲ６ｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、又は
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基である。）
である請求項１乃至４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項１１】
一般式［Ｉ’］又は［ＩＩ’］で表される化合物又はそれらの製薬上許容される塩。
【化２】
2014141486.tif 000357
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子であり、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基であり、
Ｒ３は、それぞれ同一又は異なって、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、又は
（３）２−オキソピロリジニル基であり、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基又はシクロプロピル基であり、
Ｒ５は、
（１）水酸基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、
（３）ベンジルオキシ基、
（４）Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキレンオキシ基、
（５）カルボキシ基、
（６）−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ
（式中、Ｒ６ａとＲ６ｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、又は
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基である。）、
（７）−ＮＲ７ａＣＯＲ７ｂ
（式中、Ｒ７ａとＲ７ｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、又は
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基である。）、
（８）メタンスルホニル基、又は
（９）メタンスルホニルオキシ基であり、
ｐは、０乃至３の整数であり、
ｑは、０又は１であり、
ｒは、０又は１である。］
【請求項１２】
請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物。
【請求項１３】
抗ＨＩＶ作用を有する化合物及び製薬上許容される担体を含有する医薬組成物であって、抗ＨＩＶ作用を有する化合物として、請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩のみを含有する医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有してなる抗ＨＩＶ剤。
【請求項１５】
請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有してなるＨＩＶインテグラーゼ阻害剤。
【請求項１６】
請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩、及び一種類以上の他の抗ＨＩＶ活性物質を組み合わせてなる抗ＨＩＶ剤。
【請求項１７】
抗ＨＩＶ剤を製造するための請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
【請求項１８】
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤を製造するための請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
【請求項１９】
請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物におけるＨＩＶ感染症の予防又は治療方法。
【請求項２０】
一種類以上の他の抗ＨＩＶ活性物質の有効量をさらに哺乳動物に投与することを含む、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物におけるＨＩＶインテグラーゼの阻害方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ＨＩＶ剤として有用な、置換されたスピロピリド［１，２−ａ］ピラジン誘導体又はその製薬上許容される塩に関する。また、本発明は、該誘導体又はその製薬上許容される塩と製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物；該誘導体又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有してなる抗ＨＩＶ剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤など；該誘導体又はその製薬上許容される塩、及び一種類以上の他の抗ＨＩＶ活性物質を組み合わせてなる抗ＨＩＶ剤などに関する。
【背景技術】
【０００２】
レトロウイルスに属するＨＩＶ（Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｖｉｒｕｓ：ヒト免疫不全症ウイルス）は、エイズ（ＡＩＤＳ：Ａｃｑｕｉｒｅｄ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：後天性免疫不全症候群）の原因ウイルスである。
ＨＩＶは、ヘルパーＴ細胞、マクロファージ、樹状細胞といったＣＤ４陽性細胞群を標的とし、これら免疫担当細胞を破壊し、免疫不全症を引き起こす。
従って、エイズの治療若しくは予防のためには、生体内のＨＩＶを根絶する或いはその増殖を抑制する薬剤が有効である。
【０００３】
ＨＩＶは、２分子のＲＮＡ遺伝子を殻内に有し、更にその殻を外皮蛋白質で覆っている。ＲＮＡにはウイルス特有の複数の酵素（プロテアーゼ、逆転写酵素、インテグラーゼ）等がコードされ、殻内には翻訳された逆転写酵素及びインテグラーゼが、殻内外にはプロテアーゼが存在する。
ＨＩＶは宿主細胞内に接触・侵入後、脱殻を起こし、細胞質内にＲＮＡとインテグラーゼ等の複合体を放出する。該ＲＮＡからは逆転写酵素によりＤＮＡが転写され、完全長の二本鎖ＤＮＡが生成される。該ＤＮＡは宿主細胞核内に移行し、インテグラーゼにより宿主細胞ＤＮＡに組み込まれる。組み込まれたＤＮＡは宿主細胞のポリメラーゼによってｍＲＮＡに変換され、該ｍＲＮＡからはＨＩＶプロテアーゼ等により、ウイルス形成に必要な種々の蛋白質が合成され、最終的にウイルス粒子が形成され、出芽・遊離する。
【０００４】
ＨＩＶの増殖にはこれらウイルス特異的酵素が必須とされており、抗ウイルス剤開発のターゲットとして注目され、既に、いくつかの抗ＨＩＶ剤が開発されている。
例えば、核酸系逆転写酵素阻害剤として、テノホビル、アバカビル、エムトリシタビン、ラミブジン等、非核酸系逆転写酵素阻害剤として、エファビレンツ、ネビラピン等、プロテアーゼ阻害剤として、アタザナビル、ダルナビル等が既に市販されている。
また、これらの薬剤を併用する多剤併用療法（ｃＡＲＴ（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ）と呼ばれる。）も用いられ、例えば、核酸系逆転写酵素阻害剤（テノホビルとエムトリシタビン、若しくは、アバカビルとラミブジン）の２剤と、非核酸系逆転写酵素阻害剤（エファビレンツ）、或いは、リトナビル併用のプロテアーゼ阻害剤（アタザナビル、又は、ダルナビル）との３剤併用等が臨床で用いられ、これら多剤併用療法がエイズ治療の主流となってきている。
しかし、これら薬剤には肝機能障害、めまい等の中枢神経障害等の副作用が知られているものもあり、薬剤に対する耐性の獲得も問題となっている。そればかりか、多剤併用療法に対する多剤耐性を示すＨＩＶの出現も知られている。
【０００５】
この様な状況下、更なる新規の薬剤の開発、特に新しいメカニズムによる抗ＨＩＶ剤の開発が望まれており、レトロウイルスに特徴的なインテグラーゼがＨＩＶの増殖に必須の酵素であることから、インテグラーゼ阻害活性を有する抗ＨＩＶ剤の開発が期待されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
これまでの薬理研究及び臨床結果から得られた知見より、抗ＨＩＶ剤はエイズの予防及び治療に有効であり、特にインテグラーゼ阻害活性を有する化合物は有効な抗ＨＩＶ剤に成り得る。
従って、本発明は、抗ＨＩＶ活性を有する化合物、特にインテグラーゼ阻害活性を有する化合物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、抗ＨＩＶ作用、特にインテグラーゼ阻害作用を有する化合物を見出すべく鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
より詳しくは、本発明は下記に示す通りである。
［１］  一般式［Ｉ］又は［ＩＩ］で表される化合物又はそれらの製薬上許容される塩。
【０００８】
【化１】
2014141486.tif 000002
【０００９】
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子であり、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基であり、
Ｒ３は、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、又は
（３）２−オキソピロリジニル基であり、
ｐが２又は３の場合、Ｒ３はそれぞれ同一又は異なっていてもよく、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基又はシクロプロピル基であり、
Ｒ５は、
（１）水酸基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、
（３）ベンジルオキシ基、
（４）Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキレンオキシ基、
（５）カルボキシ基、
（６）−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ
（式中、Ｒ６ａとＲ６ｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、又は
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基である。）、
（７）−ＮＲ７ａＣＯＲ７ｂ
（式中、Ｒ７ａとＲ７ｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、又は
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基である。）、
（８）メタンスルホニル基、又は
（９）メタンスルホニルオキシ基であり、
Ｒ８は、
（１）水素原子、
（２）アセチル基、
（３）プロピオニル基、
（４）イソブチリル基、
（５）ピバロイル基、
（６）パルミトイル基、
（７）ベンゾイル基、
（８）４−メチルベンゾイル基、
（９）ジメチルカルバモイル基、
（１０）ジメチルアミノメチルカルボニル基、
（１１）フマリル基、又は
（１２）３−カルボキシベンゾイル基であり、
ｐは、０乃至３の整数であり、
ｑは、０又は１であり、
ｒは、０又は１である。］
［２］  ｑが１である上記［１］記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［３］  ｑが０である上記［１］記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［４］  ｐが０又は１である上記［１］記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［５］  ｒが１である上記［１］乃至［４］のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［６］  ｒが０である上記［１］乃至［４］のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［７］  Ｒ２が、ハロゲン原子である上記［１］乃至［４］のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［８］  Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル基である上記［１］乃至［４］のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［９］  Ｒ５が、
（１）水酸基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、
（３）ベンジルオキシ基、
（４）Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキレンオキシ基、又は
（５）−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ
（式中、Ｒ６ａとＲ６ｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、又は
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基である。）
である上記［１］乃至［４］のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［１０］  Ｒ５が、
（１）水酸基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、又は
（３）−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ
（式中、Ｒ６ａとＲ６ｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、又は
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基である。）
である上記［１］乃至［４］のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［１１］  一般式［Ｉ’］又は［ＩＩ’］で表される化合物又はそれらの製薬上許容される塩。
【００１０】
【化２】
2014141486.tif 000003
【００１１】
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子であり、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基であり、
Ｒ３は、それぞれ同一又は異なって、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、又は
（３）２−オキソピロリジニル基であり、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基又はシクロプロピル基であり、
Ｒ５は、
（１）水酸基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、
（３）ベンジルオキシ基、
（４）Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキレンオキシ基、
（５）カルボキシ基、
（６）−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ
（式中、Ｒ６ａとＲ６ｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、又は
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基である。）、
（７）−ＮＲ７ａＣＯＲ７ｂ
（式中、Ｒ７ａとＲ７ｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、又は
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基である。）、
（８）メタンスルホニル基、又は
（９）メタンスルホニルオキシ基であり、
ｐは、０乃至３の整数であり、
ｑは、０又は１であり、
ｒは、０又は１である。］
［１２］  上記［１］乃至［１１］のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物。
［１３］  上記［１］乃至［１１］のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有してなる抗ＨＩＶ剤。
［１４］  上記［１］乃至［１１］のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有してなるＨＩＶインテグラーゼ阻害剤。
［１５］  上記［１］乃至［１１］のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩、及び一種類以上の他の抗ＨＩＶ活性物質を組み合わせてなる抗ＨＩＶ剤。
［１６］  抗ＨＩＶ剤を製造するための上記［１］乃至［１１］のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
［１７］  ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤を製造するための上記［１］乃至［１１］のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
［１８］  上記［１］乃至［１１］のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物におけるＨＩＶ感染症の予防又は治療方法。
［１９］  一種類以上の他の抗ＨＩＶ活性物質の有効量をさらに哺乳動物に投与することを含む、上記［１８］記載の方法。
［２０］  上記［１］乃至［１１］のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物におけるＨＩＶインテグラーゼの阻害方法。
［１３’］  抗ＨＩＶ作用を有する化合物及び製薬上許容される担体を含有する医薬組成物であって、抗ＨＩＶ作用を有する化合物として、上記［１］乃至［１１］のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩のみを含有する医薬組成物。
【００１２】
［１Ａ］  一般式［Ｉ’］又は［ＩＩ’］で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
【００１３】
【化３】
2014141486.tif 000004
【００１４】
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子であり、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基であり、
Ｒ３は、それぞれ同一又は異なって、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、又は
（３）２−オキソピロリジニル基であり、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基又はシクロプロピル基であり、
Ｒ５は、
（１）水酸基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、
（３）ベンジルオキシ基、
（４）Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキレンオキシ基、
（５）カルボキシ基、
（６）−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ
（式中、Ｒ６ａとＲ６ｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、又は
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基である。）、
（７）−ＮＲ７ａＣＯＲ７ｂ
（式中、Ｒ７ａとＲ７ｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、又は
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基である。）、
（８）メタンスルホニル基、又は
（９）メタンスルホニルオキシ基であり、
ｐは、０乃至３の整数であり、
ｑは、０又は１であり、
ｒは、０又は１である。］
［２Ａ］  ｑが１である上記［１Ａ］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［３Ａ］  ｑが０である上記［１Ａ］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［４Ａ］  ｐが０又は１である上記［１Ａ］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［５Ａ］  ｒが１である上記［１Ａ］乃至［４Ａ］のいずれか一つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［６Ａ］  ｒが０である上記［１Ａ］乃至［４Ａ］のいずれか一つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［７Ａ］  Ｒ２が、ハロゲン原子である上記［１Ａ］乃至［４Ａ］のいずれか一つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［８Ａ］  Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル基である上記［１Ａ］乃至［４Ａ］のいずれか一つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［９Ａ］  Ｒ５が、
（１）水酸基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、
（３）ベンジルオキシ基、
（４）Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキレンオキシ基、
（５）カルボキシ基、又は
（６）−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ
（式中、Ｒ６ａとＲ６ｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、又は
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基である。）
である上記［１Ａ］乃至［４Ａ］のいずれか一つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１０Ａ］  Ｒ５が、
（１）水酸基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、又は
（３）−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ
（式中、Ｒ６ａとＲ６ｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、又は
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基である。）
である上記［９Ａ］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１１Ａ］  上記［１Ａ］乃至［１０Ａ］のいずれか一つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、及び医薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物。
［１２Ａ］  上記［１Ａ］乃至［１０Ａ］のいずれか一つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有してなる抗ＨＩＶ剤。
［１３Ａ］  上記［１Ａ］乃至［１０Ａ］のいずれか一つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有してなるＨＩＶインテグラーゼ阻害剤。
［１４Ａ］  上記［１Ａ］乃至［１０Ａ］のいずれか一つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、及び一種類以上の他の抗ＨＩＶ活性物質を組み合わせてなる抗ＨＩＶ剤。
［１５Ａ］  抗ＨＩＶ剤を製造するための上記［１Ａ］乃至［１０Ａ］のいずれか一つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
［１６Ａ］  ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤を製造するための上記［１Ａ］乃至［１０Ａ］のいずれか一つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
［１７Ａ］  上記［１Ａ］乃至［１０Ａ］のいずれか一つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物におけるＨＩＶ感染症の予防又は治療方法。
［１８Ａ］  一種類以上の他の抗ＨＩＶ活性物質の有効量をさらに哺乳動物に投与することを含む、上記［１７Ａ］記載の方法。
［１９Ａ］  上記［１Ａ］乃至［１０Ａ］のいずれか一つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物におけるＨＩＶインテグラーゼの阻害方法。
【発明の効果】
【００１５】
本発明化合物は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する抗ＨＩＶ剤として、ＨＩＶ感染症・エイズの予防若しくは治療に有効な薬剤となり得る。また、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤等の他の抗ＨＩＶ剤との併用により、更に有効な抗ＨＩＶ剤となり得る。また、インテグラーゼに特異的な高い阻害活性を有することは、人体に対し安全な副作用の少ない薬剤となり得る。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書において使用する各置換基及び各部位の語彙の定義は、さらに別異の記載が無い限りは、次の通りである。なお、特段の定義を与えていない語句又は用語は、当業者が通常理解する意味において用いられる。
【００１７】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。好ましい態様は、フッ素原子又は塩素原子である。
【００１８】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐鎖アルキル基を表し、好ましくは炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖アルキル基である。具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基等が挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００１９】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を表し、好ましくは炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基である。具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられ、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基又はｔｅｒｔ−ブチルオキシ基である。
【００２０】
「Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキレンオキシ基」とは、アルコキシ部分が上記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」であり、アルキレンオキシ部分が炭素数２乃至６の直鎖又は分岐鎖アルキレンオキシ基である、アルコキシアルキレンオキシ基である。好ましくは、アルコキシ部分が炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基であり、アルキレンオキシ部分が炭素数２乃至４の直鎖又は分岐鎖アルキレンオキシ基である、アルコキシアルキレンオキシ基である。例えば、メトキシエトキシ基、メトキシプロポキシ基、メトキシブトキシ基、メトキシペンチルオキシ基、メトキシヘキシルオキシ基、エトキシエトキシ基、エトキシプロポキシ基、エトキシブトキシ基、エトキシペンチルオキシ基、エトキシヘキシルオキシ基、プロポキシエトキシ基、プロポキシプロポキシ基、プロポキシブトキシ基、プロポキシペンチルオキシ基、プロポキシヘキシルオキシ基、ブトキシエトキシ基、ブトキシプロポキシ基、ブトキシブトキシ基、ブトキシペンチルオキシ基、ブトキシヘキシルオキシ基、ペンチルオキシエトキシ基、ペンチルオキシプロポキシ基、ペンチルオキシブトキシ基、ペンチルオキシペンチルオキシ基、ペンチルオキシヘキシルオキシ基、ヘキシルオキシエトキシ基、ヘキシルオキシプロポキシ基、ヘキシルオキシブトキシ基、ヘキシルオキシペンチルオキシ基、ヘキシルオキシヘキシルオキシ基等が挙げられ、好ましくは、メトキシエトキシ基又はメトキシプロポキシ基である。
【００２１】
一般式［Ｉ］又は［ＩＩ］で表される化合物において、好ましい態様は以下の通りである。
【００２２】
【化４】
2014141486.tif 000005
【００２３】
Ｒ１の好ましい態様は、フッ素原子である。
Ｒ２の好ましい態様は、水素原子、塩素原子又はトリフルオロメチル基である。Ｒ２のより好ましい態様は、水素原子又は塩素原子である。
Ｒ３の好ましい態様の１つは、ハロゲン原子又はＣ１−６アルコキシ基である。
Ｒ３の好ましい態様の１つは、フッ素原子、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基又は２−オキソピロリジニル基である。Ｒ３のより好ましい態様は、フッ素原子、メトキシ基、エトキシ基又はイソプロポキシ基である。
ｐの好ましい態様は、０又は１である。ｐのより好ましい態様は０である。
Ｒ２及びｐの組み合わせとして好ましい態様は、Ｒ２がハロゲン原子であり、ｐが０である。Ｒ２及びｐの組み合わせとしてより好ましい態様は、Ｒ２が塩素原子であり、ｐが０である。
Ｒ２、Ｒ３及びｐの組み合わせとして好ましい態様は、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３がハロゲン原子であり、ｐが１である。より好ましくは、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３がフッ素原子であり、ｐが１である。
Ｒ４の好ましい態様は、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はシクロプロピル基である。Ｒ４のより好ましい態様は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
Ｒ５の好ましい態様の１つは、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基又は−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂである。Ｒ５のより好ましい態様は、水酸基である。Ｒ５のより好ましい態様は、Ｃ１−６アルコキシ基である。Ｒ５のより好ましい態様は、−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂである。
Ｒ５の好ましい態様の１つは、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ベンジルオキシ基、２−メトキシエトキシ基、カルボキシ基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、アセチルアミノ基、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ基、メタンスルホニル基又はメタンスルホニルオキシ基である。Ｒ５のより好ましい態様は、水酸基である。Ｒ５のより好ましい態様は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基である。Ｒ５のより好ましい態様は、メチルカルバモイル基又はジメチルカルバモイル基である。
Ｒ８の好ましい態様は、
（１）水素原子、
（２）アセチル基、
（３）プロピオニル基、
（４）イソブチリル基、
（５）ピバロイル基、
（６）パルミトイル基、
（７）ベンゾイル基、
（８）４−メチルベンゾイル基、又は
（９）ジメチルカルバモイル基であり、
より好ましい態様は、
（１）水素原子、又は
（２）アセチル基である。
【００２４】
ｑが１である一般式［Ｉ］又は［ＩＩ］で表される化合物において、好ましい態様は以下の通りである。
Ｒ１は、ハロゲン原子であり、
Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子であり、
Ｒ３は、
（１）ハロゲン原子、又は
（２）Ｃ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ５は、
（１）水酸基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、
（３）ベンジルオキシ基、
（４）Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキレンオキシ基、
（５）−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ
（式中、Ｒ６ａとＲ６ｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、又は
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基である。）、
（６）−ＮＲ７ａＣＯＲ７ｂ
（式中、Ｒ７ａとＲ７ｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、又は
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基である。）、又は
（７）メタンスルホニルオキシ基であり、
Ｒ８は、
（１）水素原子、
（２）アセチル基、
（３）プロピオニル基、
（４）イソブチリル基、
（５）ピバロイル基、
（６）パルミトイル基、
（７）ベンゾイル基、
（８）４−メチルベンゾイル基、又は
（９）ジメチルカルバモイル基であり、
ｐは、０又は１である。
Ｒ１の好ましい態様は、フッ素原子である。
Ｒ２の好ましい態様は、水素原子又は塩素原子である。
Ｒ３の好ましい態様は、フッ素原子又はメトキシ基である。
Ｒ４の好ましい態様は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
Ｒ５の好ましい態様の１つは、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基又は−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂである。Ｒ５のより好ましい態様は、水酸基である。Ｒ５のより好ましい態様は、Ｃ１−６アルコキシ基である。Ｒ５のより好ましい態様は、−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂである。
Ｒ５の好ましい態様の１つは、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ベンジルオキシ基、２−メトキシエトキシ基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、アセチルアミノ基、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ基又はメタンスルホニルオキシ基である。Ｒ５のより好ましい態様は、水酸基である。Ｒ５のより好ましい態様は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基である。Ｒ５のより好ましい態様は、メチルカルバモイル基又はジメチルカルバモイル基である。
Ｒ８の好ましい態様は、
（１）水素原子、又は
（２）アセチル基である。
ｐの好ましい態様は、０である。
【００２５】
ｑが１であり、ｒが１である一般式［Ｉ］又は［ＩＩ］で表される化合物において、好ましい態様は以下の通りである。
Ｒ１は、ハロゲン原子であり、
Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子であり、
Ｒ３は、
（１）ハロゲン原子、又は
（２）Ｃ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ５は、
（１）水酸基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、又は
（３）−ＮＲ７ａＣＯＲ７ｂ
（式中、Ｒ７ａとＲ７ｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、又は
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基である。）であり、
Ｒ８は、
（１）水素原子、
（２）アセチル基、
（３）プロピオニル基、
（４）イソブチリル基、
（５）ピバロイル基、
（６）パルミトイル基、
（７）ベンゾイル基、
（８）４−メチルベンゾイル基、又は
（９）ジメチルカルバモイル基であり、
ｐは、０又は１である。
Ｒ１の好ましい態様は、フッ素原子である。
Ｒ２の好ましい態様は、水素原子又は塩素原子である。
Ｒ３の好ましい態様は、フッ素原子又はメトキシ基である。
Ｒ４の好ましい態様は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
Ｒ５の好ましい態様の１つは、水酸基又はＣ１−６アルコキシ基である。
Ｒ５の好ましい態様の１つは、水酸基、メトキシ基、エトキシ基又はアセチルアミノ基である。Ｒ５のより好ましい態様は、水酸基である。Ｒ５のより好ましい態様は、メトキシ基又はエトキシ基である。
Ｒ８の好ましい態様は、
（１）水素原子、又は
（２）アセチル基である。
ｐの好ましい態様は、０である。
【００２６】
ｑが１であり、ｒが０である一般式［Ｉ］又は［ＩＩ］で表される化合物において、好ましい態様は以下の通りである。
Ｒ１は、ハロゲン原子であり、
Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子であり、
Ｒ３は、ハロゲン原子又はＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ５は、
（１）水酸基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、
（３）ベンジルオキシ基、
（４）Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキレンオキシ基、
（５）−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ
（式中、Ｒ６ａとＲ６ｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、又は
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基である。）、
（６）−ＮＲ７ａＣＯＲ７ｂ
（式中、Ｒ７ａとＲ７ｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、又は
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基である。）、又は
（７）メタンスルホニルオキシ基であり、
Ｒ８は、
（１）水素原子、
（２）アセチル基、
（３）プロピオニル基、
（４）イソブチリル基、
（５）ピバロイル基、
（６）パルミトイル基、
（７）ベンゾイル基、
（８）４−メチルベンゾイル基、又は
（９）ジメチルカルバモイル基であり、
ｐは、０又は１である。
Ｒ１の好ましい態様は、フッ素原子である。
Ｒ２の好ましい態様は、水素原子又は塩素原子である。
Ｒ３の好ましい態様は、フッ素原子又はメトキシ基である。
Ｒ４の好ましい態様は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
Ｒ５の好ましい態様の１つは、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基又は−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂである。Ｒ５のより好ましい態様は、水酸基である。Ｒ５のより好ましい態様は、Ｃ１−６アルコキシ基である。Ｒ５のより好ましい態様は、−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂである。
Ｒ５の好ましい態様の１つは、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ベンジルオキシ基、２−メトキシエトキシ基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ基又はメタンスルホニルオキシ基である。Ｒ５のより好ましい態様は、水酸基である。Ｒ５のより好ましい態様は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基である。Ｒ５のより好ましい態様は、メチルカルバモイル基又はジメチルカルバモイル基である。
Ｒ８の好ましい態様は、
（１）水素原子、又は
（２）アセチル基である。
ｐの好ましい態様は、０である。
【００２７】
ｑが０である一般式［Ｉ］又は［ＩＩ］で表される化合物において、好ましい態様は以下の通りである。
Ｒ１は、ハロゲン原子であり、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基であり、
Ｒ３は、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、又は
（３）２−オキソピロリジニル基であり、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基又はシクロプロピル基であり、
Ｒ５は、
（１）水酸基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、
（３）カルボキシ基、
（４）−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ
（式中、Ｒ６ａとＲ６ｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、又は
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基である。）、又は
（５）メタンスルホニル基であり、
Ｒ８は、
（１）水素原子、
（２）アセチル基、
（３）プロピオニル基、
（４）イソブチリル基、
（５）ピバロイル基、
（６）パルミトイル基、
（７）ベンゾイル基、
（８）４−メチルベンゾイル基、又は
（９）ジメチルカルバモイル基であり、
ｐは、０又は１である。
Ｒ１の好ましい態様は、フッ素原子である。
Ｒ２の好ましい態様は、水素原子、塩素原子又はトリフルオロメチル基である。Ｒ２のより好ましい態様は、水素原子である。Ｒ２のより好ましい態様は、塩素原子である。
Ｒ３の好ましい態様の１つは、ハロゲン原子又はＣ１−６アルコキシ基である。
Ｒ３の好ましい態様の１つは、フッ素原子、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基又は２−オキソピロリジニル基である。Ｒ３のより好ましい態様は、フッ素原子である。Ｒ３のより好ましい態様は、メトキシ基、エトキシ基又はイソプロポキシ基である。
Ｒ４の好ましい態様は、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はシクロプロピル基である。Ｒ４のより好ましい態様は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
Ｒ５の好ましい態様の１つは、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基又は−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂである。Ｒ５のより好ましい態様は、水酸基である。Ｒ５のより好ましい態様は、Ｃ１−６アルコキシ基である。Ｒ５のより好ましい態様は、−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂである。
Ｒ５の好ましい態様の１つは、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシ基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基又はメタンスルホニル基である。Ｒ５のより好ましい態様は、水酸基である。Ｒ５のより好ましい態様は、メトキシ基又はエトキシ基である。Ｒ５のより好ましい態様は、メチルカルバモイル基又はジメチルカルバモイル基である。
Ｒ８の好ましい態様は、
（１）水素原子、又は
（２）アセチル基であり、
さらにより好ましい態様は、
水素原子である。
ｐの好ましい態様は、０である。
【００２８】
ｑが０であり、ｒが１である一般式［Ｉ］又は［ＩＩ］で表される化合物において、好ましい態様は以下の通りである。
Ｒ１は、ハロゲン原子であり、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基であり、
Ｒ３は、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、又は
（３）２−オキソピロリジニル基であり、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ５は、
（１）水酸基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、又は
（３）メタンスルホニル基であり、
Ｒ８は、
（１）水素原子、
（２）アセチル基、
（３）プロピオニル基、
（４）イソブチリル基、
（５）ピバロイル基、
（６）パルミトイル基、
（７）ベンゾイル基、
（８）４−メチルベンゾイル基、又は
（９）ジメチルカルバモイル基であり、
ｐは、０又は１である。
Ｒ１の好ましい態様は、フッ素原子である。
Ｒ２の好ましい態様は、水素原子、塩素原子又はトリフルオロメチル基である。Ｒ２のより好ましい態様は、水素原子である。Ｒ２のより好ましい態様は、塩素原子である。
Ｒ３の好ましい態様の１つは、ハロゲン原子又はＣ１−６アルコキシ基である。
Ｒ３の好ましい態様の１つは、フッ素原子、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基又は２−オキソピロリジニル基である。Ｒ３のより好ましい態様は、フッ素原子である。Ｒ３のより好ましい態様は、メトキシ基、エトキシ基又はイソプロポキシ基である。
Ｒ４の好ましい態様は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
Ｒ５の好ましい態様の１つは、水酸基又はＣ１−６アルコキシ基である。
Ｒ５の好ましい態様の１つは、水酸基、メトキシ基、エトキシ基又はメタンスルホニル基である。Ｒ５のより好ましい態様は、水酸基である。Ｒ５のより好ましい態様は、メトキシ基又はエトキシ基である。
Ｒ８の好ましい態様は、
（１）水素原子、又は
（２）アセチル基であり、
さらにより好ましい態様は、
水素原子である。
ｐの好ましい態様は、０である。
【００２９】
ｑが０であり、ｒが０である一般式［Ｉ］又は［ＩＩ］で表される化合物において、好ましい態様は以下の通りである。
Ｒ１は、ハロゲン原子であり、
Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子であり、
Ｒ３は、ハロゲン原子又はＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基又はシクロプロピル基であり、
Ｒ５は、
（１）カルボキシ基、又は
（２）−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ
（式中、Ｒ６ａとＲ６ｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、又は
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基である。）であり、
Ｒ８は、
（１）水素原子、
（２）アセチル基、
（３）プロピオニル基、
（４）イソブチリル基、
（５）ピバロイル基、
（６）パルミトイル基、
（７）ベンゾイル基、
（８）４−メチルベンゾイル基、又は
（９）ジメチルカルバモイル基であり、
ｐは、０又は１である。
Ｒ１の好ましい態様は、フッ素原子である。
Ｒ２の好ましい態様は、水素原子又は塩素原子である。
Ｒ３の好ましい態様は、フッ素原子である。
Ｒ４の好ましい態様は、エチル基、イソプロピル基又はシクロプロピル基である。Ｒ４のより好ましい態様は、エチル基又はイソプロピル基である。
Ｒ５の好ましい態様は、カルボキシ基、メチルカルバモイル基又はジメチルカルバモイル基である。
Ｒ８の好ましい態様は、
（１）水素原子、又は
（２）アセチル基であり、
さらにより好ましい態様は、
水素原子である。
ｐの好ましい態様は、０である。
【００３０】
一般式［Ｉ］又は［ＩＩ］で表される化合物において、Ｒ８が水素原子である下記一般式［Ｉ’］又は［ＩＩ’］で表される化合物は、好ましい態様である。
【００３１】
【化５】
2014141486.tif 000006
【００３２】
［式中、各記号は前記の通りである。］
一般式［Ｉ’］又は［ＩＩ’］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｐ、ｑ及びｒの好ましい態様は、一般式［Ｉ］又は［ＩＩ］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｐ、ｑ及びｒの好ましい態様と同様である。
【００３３】
一般式［Ｉ］
【００３４】
【化６】
2014141486.tif 000007
【００３５】
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子であり、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基であり、
Ｒ３は、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、又は
（３）２−オキソピロリジニル基であり、
ｐが２又は３の場合、Ｒ３はそれぞれ同一又は異なっていてもよく、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基又はシクロプロピル基であり、
Ｒ５は、
（１）水酸基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、
（３）ベンジルオキシ基、
（４）Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキレンオキシ基、
（５）カルボキシ基、
（６）−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ
（式中、Ｒ６ａとＲ６ｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、又は
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基である。）、
（７）−ＮＲ７ａＣＯＲ７ｂ
（式中、Ｒ７ａとＲ７ｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、又は
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基である。）、
（８）メタンスルホニル基、又は
（９）メタンスルホニルオキシ基であり、
Ｒ８は、
（１）水素原子、
（２）アセチル基、
（３）プロピオニル基、
（４）イソブチリル基、
（５）ピバロイル基、
（６）パルミトイル基、
（７）ベンゾイル基、
（８）４−メチルベンゾイル基、
（９）ジメチルカルバモイル基、
（１０）ジメチルアミノメチルカルボニル基、
（１１）フマリル基、又は
（１２）３−カルボキシベンゾイル基であり、
ｐは、０乃至３の整数であり、
ｑは、０又は１であり、
ｒは、０又は１である。］
で表される化合物又はその製薬上許容される塩の好ましい態様の１つは、ｑが１である化合物である。
【００３６】
ｑが１である一般式［Ｉ］で表される化合物の好ましい態様の１つは、ｒが１である化合物である。
【００３７】
ｑが１であり、ｒが１である一般式［Ｉ］で表される化合物において、好ましい態様は以下の通りである。
Ｒ１は、ハロゲン原子であり、
Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子であり、
Ｒ３は、
（１）ハロゲン原子、又は
（２）Ｃ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ５は、
（１）水酸基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、又は
（３）−ＮＲ７ａＣＯＲ７ｂ
（式中、Ｒ７ａとＲ７ｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、又は
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基である。）であり、
Ｒ８は、
（１）水素原子、
（２）アセチル基、
（３）プロピオニル基、
（４）イソブチリル基、
（５）ピバロイル基、
（６）パルミトイル基、
（７）ベンゾイル基、
（８）４−メチルベンゾイル基、又は
（９）ジメチルカルバモイル基であり、
ｐは、０又は１である。
Ｒ１の好ましい態様は、フッ素原子である。
Ｒ２の好ましい態様は、水素原子又は塩素原子である。
Ｒ３の好ましい態様は、フッ素原子又はメトキシ基である。
Ｒ４の好ましい態様は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
Ｒ５の好ましい態様は、水酸基、メトキシ基、エトキシ基又はアセチルアミノ基である。
Ｒ８の好ましい態様は、
（１）水素原子、又は
（２）アセチル基である。
【００３８】
ｑが１である一般式［Ｉ］の化合物の好ましい態様の１つは、ｒが０である化合物である。
【００３９】
ｑが１であり、ｒが０である一般式［Ｉ］で表される化合物において、好ましい態様は以下の通りである。
Ｒ１は、ハロゲン原子であり、
Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子であり、
Ｒ３は、ハロゲン原子であり、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ５は、
（１）水酸基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、
（３）ベンジルオキシ基、
（４）Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキレンオキシ基、
（５）−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ
（式中、Ｒ６ａとＲ６ｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、又は
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基である。）、
（６）−ＮＲ７ａＣＯＲ７ｂ
（式中、Ｒ７ａとＲ７ｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、又は
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基である。）、又は
（７）メタンスルホニルオキシ基であり、
Ｒ８は、
（１）水素原子、
（２）アセチル基、
（３）プロピオニル基、
（４）イソブチリル基、
（５）ピバロイル基、
（６）パルミトイル基、
（７）ベンゾイル基、
（８）４−メチルベンゾイル基、又は
（９）ジメチルカルバモイル基であり、
ｐは、０又は１である。
Ｒ１の好ましい態様は、フッ素原子である。
Ｒ２の好ましい態様は、水素原子又は塩素原子である。
Ｒ３の好ましい態様は、フッ素原子である。
Ｒ４の好ましい態様は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
Ｒ５の好ましい態様は、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ベンジルオキシ基、２−メトキシエトキシ基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ基又はメタンスルホニルオキシ基であり、
Ｒ８の好ましい態様は、
（１）水素原子、又は
（２）アセチル基である。
【００４０】
一般式［Ｉ］で表される化合物の好ましい態様の１つは、ｑが０である化合物である。
【００４１】
ｑが０である一般式［Ｉ］の化合物の好ましい態様の１つは、ｒが１である化合物である。
【００４２】
ｑが０であり、ｒが１である一般式［Ｉ］で表される化合物において、好ましい態様は以下の通りである。
Ｒ１は、ハロゲン原子であり、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基であり、
Ｒ３は、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、又は
（３）２−オキソピロリジニル基であり、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ５は、
（１）水酸基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、又は
（３）メタンスルホニル基であり、
Ｒ８は、
（１）水素原子、
（２）アセチル基、
（３）プロピオニル基、
（４）イソブチリル基、
（５）ピバロイル基、
（６）パルミトイル基、
（７）ベンゾイル基、
（８）４−メチルベンゾイル基、又は
（９）ジメチルカルバモイル基であり、
Ｒ８の好ましい態様は、
（１）水素原子、又は
（２）アセチル基であり、
さらにより好ましい態様は、
水素原子であり、
ｐは、０又は１である。
Ｒ１の好ましい態様は、フッ素原子である。
Ｒ２の好ましい態様は、水素原子、塩素原子又はトリフルオロメチル基である。
Ｒ３の好ましい態様は、フッ素原子、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基又は２−オキソピロリジニル基である。
Ｒ４の好ましい態様は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
Ｒ５の好ましい態様は、水酸基、メトキシ基、エトキシ基又はメタンスルホニル基である。
【００４３】
ｑが０である一般式［Ｉ］の化合物の好ましい態様の１つは、ｒが０である化合物である。
【００４４】
ｑが０であり、ｒが０である一般式［Ｉ］で表される化合物において、好ましい態様は以下の通りである。
Ｒ１は、ハロゲン原子であり、
Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子であり、
Ｒ３は、ハロゲン原子であり、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基又はシクロプロピル基であり、
Ｒ５は、
（１）カルボキシ基、又は
（２）−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ
（式中、Ｒ６ａとＲ６ｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、又は
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基である。）であり、
Ｒ８は、
（１）水素原子、
（２）アセチル基、
（３）プロピオニル基、
（４）イソブチリル基、
（５）ピバロイル基、
（６）パルミトイル基、
（７）ベンゾイル基、
（８）４−メチルベンゾイル基、又は
（９）ジメチルカルバモイル基であり、
ｐは、０又は１である。
Ｒ１の好ましい態様は、フッ素原子である。
Ｒ２の好ましい態様は、水素原子又は塩素原子である。
Ｒ３の好ましい態様は、フッ素原子である。
Ｒ４の好ましい態様は、エチル基、イソプロピル基又はシクロプロピル基である。
Ｒ５の好ましい態様は、カルボキシ基、メチルカルバモイル基又はジメチルカルバモイル基であり、
Ｒ８の好ましい態様は、
（１）水素原子、又は
（２）アセチル基であり、
さらにより好ましい態様は、
水素原子である。
【００４５】
一般式［Ｉ］で表される化合物において、Ｒ８が水素原子である下記一般式［Ｉ’］で表される化合物は、好ましい態様である。
【００４６】
【化７】
2014141486.tif 000008
【００４７】
［式中、各記号は前記の通りである。］
【００４８】
一般式［Ｉ’］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｐ、ｑ及びｒの好ましい態様は、一般式［Ｉ］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｐ、ｑ及びｒの好ましい態様と同様である。
【００４９】
一般式［Ｉ］で表される化合物の好ましい態様の１つは、ｐが０又は１である化合物である。
【００５０】
ｐが０又は１である一般式［Ｉ］で表される化合物の好ましい態様の１つは、ｑが１である化合物である。
【００５１】
ｐが０又は１であり、ｑが１である一般式［Ｉ］の化合物の好ましい態様の１つは、一般式［Ｉ−１］で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００５２】
【化８】
2014141486.tif 000009
【００５３】
［式中、Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びｒは一般式［Ｉ］で定義した通りである。］
【００５４】
一般式［Ｉ−１］で表される化合物において、好ましい態様の１つは以下の通りである。
Ｒ１は、ハロゲン原子であり、
Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子であり、
Ｒ１０は、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、又は
（３）Ｃ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ５は、
（１）水酸基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、
（３）ベンジルオキシ基、
（４）Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキレンオキシ基、
（５）−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ
（式中、Ｒ６ａとＲ６ｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、又は
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基である。）、
（６）−ＮＲ７ａＣＯＲ７ｂ
（式中、Ｒ７ａとＲ７ｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、又は
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基である。）、又は
（７）メタンスルホニルオキシ基であり、
Ｒ８は、
（１）水素原子、
（２）アセチル基、
（３）プロピオニル基、
（４）イソブチリル基、
（５）ピバロイル基、
（６）パルミトイル基、
（７）ベンゾイル基、
（８）４−メチルベンゾイル基、又は
（９）ジメチルカルバモイル基であり、
ｒは、０又は１である。
Ｒ１の好ましい態様は、フッ素原子である。
Ｒ２の好ましい態様は、水素原子又は塩素原子である。
Ｒ１０の好ましい態様は、水素原子、フッ素原子又はメトキシ基である。
Ｒ４の好ましい態様は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
Ｒ５の好ましい態様の１つは、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基又は−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂである。Ｒ５のより好ましい態様は、水酸基である。Ｒ５のより好ましい態様は、Ｃ１−６アルコキシ基である。Ｒ５のより好ましい態様は、−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂである。
Ｒ５の好ましい態様の１つは、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ベンジルオキシ基、２−メトキシエトキシ基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、アセチルアミノ基、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ基又はメタンスルホニルオキシ基である。
Ｒ５のより好ましい態様は、水酸基である。Ｒ５のより好ましい態様は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基である。Ｒ５のより好ましい態様は、メチルカルバモイル基又はジメチルカルバモイル基であり、
Ｒ８の好ましい態様は、
（１）水素原子、又は
（２）アセチル基である。
【００５５】
一般式［Ｉ−１］で表される化合物の好ましい態様の１つは、一般式［Ｉ−１ａ］で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００５６】
【化９】
2014141486.tif 000010
【００５７】
［式中、Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びｒは一般式［Ｉ−１］で定義した通りである。］
【００５８】
一般式［Ｉ−１］で表される化合物の好ましい態様の１つは、一般式［Ｉ−１ｂ］で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００５９】
【化１０】
2014141486.tif 000011
【００６０】
［式中、Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びｒは一般式［Ｉ−１］で定義した通りである。］
【００６１】
一般式［Ｉ−１］で表される化合物において、Ｒ８が水素原子である下記一般式［Ｉ’−１］で表される化合物は、好ましい態様である。
【００６２】
【化１１】
2014141486.tif 000012
【００６３】
［式中、各記号は前記の通りである。］
【００６４】
一般式［Ｉ’−１］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０及びｒの好ましい態様は、一般式［Ｉ−１］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０及びｒの好ましい態様と同様である。
【００６５】
一般式［Ｉ−１ａ］で表される化合物において、Ｒ８が水素原子である下記一般式［Ｉ’−１ａ］で表される化合物は、好ましい態様である。
【００６６】
【化１２】
2014141486.tif 000013
【００６７】
［式中、各記号は前記の通りである。］
【００６８】
一般式［Ｉ’−１ａ］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０及びｒの好ましい態様は、一般式［Ｉ−１］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０及びｒの好ましい態様と同様である。
【００６９】
一般式［Ｉ−１ｂ］で表される化合物において、Ｒ８が水素原子である下記一般式［Ｉ’−１ｂ］で表される化合物は、好ましい態様である。
【００７０】
【化１３】
2014141486.tif 000014
【００７１】
［式中、各記号は前記の通りである。］
【００７２】
一般式［Ｉ’−１ｂ］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０及びｒの好ましい態様は、一般式［Ｉ−１］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０及びｒの好ましい態様と同様である。
【００７３】
一般式［Ｉ−１ａ］及び［Ｉ−１ｂ］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ４、Ｒ５及びＲ８の好ましい態様は、一般式［Ｉ−１］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ４、Ｒ５及びＲ８の好ましい態様として挙げたものである。
【００７４】
ｐが０又は１である一般式［Ｉ］で表される化合物の好ましい態様の１つは、ｑが０である化合物である。
【００７５】
ｐが０又は１であり、ｑが０である一般式［Ｉ］の化合物の好ましい態様は、一般式［Ｉ−３］で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００７６】
【化１４】
2014141486.tif 000015
【００７７】
［式中、Ｒ１２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びｒは一般式［Ｉ］で定義した通りである。］
【００７８】
一般式［Ｉ−３］で表される化合物において、好ましい態様の１つは以下の通りである。
Ｒ１は、ハロゲン原子であり、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基であり、
Ｒ１２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基又はシクロプロピル基であり、
Ｒ５は、
（１）水酸基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、
（３）カルボキシ基、
（４）−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ
（式中、Ｒ６ａとＲ６ｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、又は
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基である。）、又は
（５）メタンスルホニル基であり、
Ｒ８は、
（１）水素原子、
（２）アセチル基、
（３）プロピオニル基、
（４）イソブチリル基、
（５）ピバロイル基、
（６）パルミトイル基、
（７）ベンゾイル基、
（８）４−メチルベンゾイル基、又は
（９）ジメチルカルバモイル基であり、
ｒは、０又は１である。
Ｒ１の好ましい態様は、フッ素原子である。
Ｒ２の好ましい態様は、水素原子、塩素原子又はトリフルオロメチル基である。Ｒ２のより好ましい態様は、水素原子である。Ｒ２のより好ましい態様は、塩素原子である。
Ｒ１２の好ましい態様は、水素原子、フッ素原子、メトキシ基又はエトキシ基である。Ｒ１２のより好ましい態様は、フッ素原子である。Ｒ１２のより好ましい態様は、メトキシ基又はエトキシ基である。
Ｒ４の好ましい態様は、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はシクロプロピル基である。Ｒ４のより好ましい態様は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
Ｒ５の好ましい態様の１つは、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基又は−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂである。Ｒ５のより好ましい態様は、水酸基である。Ｒ５のより好ましい態様は、Ｃ１−６アルコキシ基である。Ｒ５のより好ましい態様は、−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂである。
Ｒ５の好ましい態様の１つは、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシ基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基又はメタンスルホニル基である。Ｒ５のより好ましい態様は、水酸基である。Ｒ５のより好ましい態様は、メトキシ基又はエトキシ基である。Ｒ５のより好ましい態様は、メチルカルバモイル基又はジメチルカルバモイル基である。
Ｒ８の好ましい態様は、
（１）水素原子、又は
（２）アセチル基であり、
さらにより好ましい態様は、
水素原子である。
【００７９】
一般式［Ｉ−３］の化合物の好ましい態様の１つは、一般式［Ｉ−３ａ］で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００８０】
【化１５】
2014141486.tif 000016
【００８１】
［式中、Ｒ１２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びｒは一般式［Ｉ］で定義した通りである。］
【００８２】
一般式［Ｉ−３］の化合物の好ましい態様の１つは、一般式［Ｉ−３ｂ］で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００８３】
【化１６】
2014141486.tif 000017
【００８４】
［式中、Ｒ１２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びｒは一般式［Ｉ］で定義した通りである。］
【００８５】
一般式［Ｉ−３］の化合物の好ましい態様の１つは、一般式［Ｉ−３ｃ］で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００８６】
【化１７】
2014141486.tif 000018
【００８７】
［式中、Ｒ１２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びｒは一般式［Ｉ］で定義した通りである。］
【００８８】
一般式［Ｉ−３］の化合物の好ましい態様の１つは、一般式［Ｉ−３ｄ］で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００８９】
【化１８】
2014141486.tif 000019
【００９０】
［式中、Ｒ１２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びｒは一般式［Ｉ］で定義した通りである。］
【００９１】
一般式［Ｉ−３］で表される化合物において、Ｒ８が水素原子である下記一般式［Ｉ’−３］で表される化合物は、好ましい態様である。
【００９２】
【化１９】
2014141486.tif 000020
［式中、各記号は前記の通りである。］
【００９３】
一般式［Ｉ’−３］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２及びｒの好ましい態様は、一般式［Ｉ−３］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２及びｒの好ましい態様と同様である。
【００９４】
一般式［Ｉ−３ａ］で表される化合物において、Ｒ８が水素原子である下記一般式［Ｉ’−３ａ］で表される化合物は、好ましい態様である。
【００９５】
【化２０】
2014141486.tif 000021
【００９６】
［式中、各記号は前記の通りである。］
【００９７】
一般式［Ｉ’−３］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２及びｒの好ましい態様は、一般式［Ｉ−３］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２及びｒの好ましい態様と同様である。
【００９８】
一般式［Ｉ−３ｂ］で表される化合物において、Ｒ８が水素原子である下記一般式［Ｉ’−３ｂ］で表される化合物は、好ましい態様である。
【００９９】
【化２１】
2014141486.tif 000022
【０１００】
［式中、各記号は前記の通りである。］
【０１０１】
一般式［Ｉ’−３ｂ］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２及びｒの好ましい態様は、一般式［Ｉ−３］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２及びｒの好ましい態様と同様である。
【０１０２】
一般式［Ｉ−３ｃ］で表される化合物において、Ｒ８が水素原子である下記一般式［Ｉ’−３ｃ］で表される化合物は、好ましい態様である。
【０１０３】
【化２２】
2014141486.tif 000023
【０１０４】
［式中、各記号は前記の通りである。］
【０１０５】
一般式［Ｉ’−３ｃ］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２及びｒの好ましい態様は、一般式［Ｉ−３］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２及びｒの好ましい態様と同様である。
【０１０６】
一般式［Ｉ−３ｄ］で表される化合物において、Ｒ８が水素原子である下記一般式［Ｉ’−３ｄ］で表される化合物は、好ましい態様である。
【０１０７】
【化２３】
2014141486.tif 000024
【０１０８】
［式中、各記号は前記の通りである。］
【０１０９】
一般式［Ｉ’−３ｄ］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２及びｒの好ましい態様は、一般式［Ｉ−３］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２及びｒの好ましい態様と同様である。
【０１１０】
一般式［Ｉ−３ａ］、［Ｉ−３ｂ］、［Ｉ−３ｃ］及び［Ｉ−３ｄ］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ１２、Ｒ４及びＲ５の好ましい態様は、一般式［Ｉ−３］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ１２、Ｒ４及びＲ５の好ましい態様として挙げたものである。
【０１１１】
ｐが０又は１であり、ｑが０である一般式［Ｉ］の化合物の好ましい態様の１つは、一般式［Ｉ−４］で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【０１１２】
【化２４】
2014141486.tif 000025
【０１１３】
［式中、Ｒ１３は、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ基又は２−オキソピロリジニル基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びｒは一般式［Ｉ］で定義した通りである。］
【０１１４】
一般式［Ｉ−４］で表される化合物において、好ましい態様の１つは以下の通りである。
Ｒ１は、ハロゲン原子であり、
Ｒ２は、ハロゲン原子であり、
Ｒ１３は、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ基又は２−オキソピロリジニル基であり、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ８は、
（１）水素原子、
（２）アセチル基、
（３）プロピオニル基、
（４）イソブチリル基、
（５）ピバロイル基、
（６）パルミトイル基、
（７）ベンゾイル基、
（８）４−メチルベンゾイル基、又は
（９）ジメチルカルバモイル基であり、
ｒは、０又は１である。
Ｒ１の好ましい態様は、フッ素原子である。
Ｒ２の好ましい態様は、塩素原子である。
Ｒ１３の好ましい態様は、水素原子、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基又は２−オキソピロリジニル基である。Ｒ１３のより好ましい態様は、メトキシ基、エトキシ基又はイソプロポキシ基である。
Ｒ４の好ましい態様は、メチル基である。
Ｒ５の好ましい態様は、メトキシ基である。
Ｒ８の好ましい態様は、
（１）水素原子、又は
（２）アセチル基であり、
さらにより好ましい態様は、
水素原子である。
【０１１５】
一般式［Ｉ−４］で表される化合物の好ましい態様の１つは、一般式［Ｉ−４ａ］で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【０１１６】
【化２５】
2014141486.tif 000026
【０１１７】
［式中、Ｒ１３は、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ基又は２−オキソピロリジニル基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びｒは一般式［Ｉ］で定義した通りである。］
【０１１８】
一般式［Ｉ−４］で表される化合物の好ましい態様の１つは、一般式［Ｉ−４ｂ］で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【０１１９】
【化２６】
2014141486.tif 000027
【０１２０】
［式中、Ｒ１３は、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ基又は２−オキソピロリジニル基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びｒは一般式［Ｉ］で定義した通りである。］
【０１２１】
一般式［Ｉ−４］で表される化合物の好ましい態様の１つは、一般式［Ｉ−４ｃ］で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【０１２２】
【化２７】
2014141486.tif 000028
【０１２３】
［式中、Ｒ１３は、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ基又は２−オキソピロリジニル基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びｒは一般式［Ｉ］で定義した通りである。］
【０１２４】
一般式［Ｉ−４］で表される化合物の好ましい態様の１つは、一般式［Ｉ−４ｄ］で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【０１２５】
【化２８】
2014141486.tif 000029
【０１２６】
［式中、Ｒ１３は、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ基又は２−オキソピロリジニル基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びｒは一般式［Ｉ］で定義した通りである。］
【０１２７】
一般式［Ｉ−４］で表される化合物において、Ｒ８が水素原子である下記一般式［Ｉ’−４］で表される化合物は、好ましい態様である。
【０１２８】
【化２９】
2014141486.tif 000030
【０１２９】
［式中、各記号は前記の通りである。］
【０１３０】
一般式［Ｉ’−４］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３及びｒの好ましい態様は、一般式［Ｉ−４］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３及びｒの好ましい態様と同様である。
【０１３１】
一般式［Ｉ−４ａ］で表される化合物において、Ｒ８が水素原子である下記一般式［Ｉ’−４ａ］で表される化合物は、好ましい態様である。
【０１３２】
【化３０】
2014141486.tif 000031
【０１３３】
［式中、各記号は前記の通りである。］
【０１３４】
一般式［Ｉ’−４ａ］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３及びｒの好ましい態様は、一般式［Ｉ−４］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３及びｒの好ましい態様と同様である。
【０１３５】
一般式［Ｉ−４ｂ］で表される化合物において、Ｒ８が水素原子である下記一般式［Ｉ’−４ｂ］で表される化合物は、好ましい態様である。
【０１３６】
【化３１】
2014141486.tif 000032
【０１３７】
［式中、各記号は前記の通りである。］
【０１３８】
一般式［Ｉ’−４ｂ］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３及びｒの好ましい態様は、一般式［Ｉ−４］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３及びｒの好ましい態様と同様である。
【０１３９】
一般式［Ｉ−４ｃ］で表される化合物において、Ｒ８が水素原子である下記一般式［Ｉ’−４ｃ］で表される化合物は、好ましい態様である。
【０１４０】
【化３２】
2014141486.tif 000033
【０１４１】
［式中、各記号は前記の通りである。］
【０１４２】
一般式［Ｉ’−４ｃ］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３及びｒの好ましい態様は、一般式［Ｉ−４］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３及びｒの好ましい態様と同様である。
【０１４３】
一般式［Ｉ−４ｄ］で表される化合物において、Ｒ８が水素原子である下記一般式［Ｉ’−４ｄ］で表される化合物は、好ましい態様である。
【０１４４】
【化３３】
2014141486.tif 000034
【０１４５】
［式中、各記号は前記の通りである。］
【０１４６】
一般式［Ｉ’−４ｄ］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３及びｒの好ましい態様は、一般式［Ｉ−４］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３及びｒの好ましい態様と同様である。
【０１４７】
一般式［Ｉ−４ａ］、［Ｉ−４ｂ］、［Ｉ−４ｃ］及び［Ｉ−４ｄ］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ１３の好ましい態様は、一般式［Ｉ−４］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ１３の好ましい態様として挙げたものである。
【０１４８】
一般式［ＩＩ］
【０１４９】
【化３４】
2014141486.tif 000035
【０１５０】
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子であり、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基であり、
Ｒ３は、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、又は
（３）２−オキソピロリジニル基であり、
ｐが２又は３の場合、Ｒ３はそれぞれ同一又は異なっていてもよく、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基又はシクロプロピル基であり、
Ｒ５は、
（１）水酸基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、
（３）ベンジルオキシ基、
（４）Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキレンオキシ基、
（５）カルボキシ基、
（６）−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ
（式中、Ｒ６ａとＲ６ｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、又は
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基である。）、
（７）−ＮＲ７ａＣＯＲ７ｂ
（式中、Ｒ７ａとＲ７ｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、又は
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基である。）、
（８）メタンスルホニル基、又は
（９）メタンスルホニルオキシ基であり、
Ｒ８は、
（１）水素原子、
（２）アセチル基、
（３）プロピオニル基、
（４）イソブチリル基、
（５）ピバロイル基、
（６）パルミトイル基、
（７）ベンゾイル基、
（８）４−メチルベンゾイル基、
（９）ジメチルカルバモイル基、
（１０）ジメチルアミノメチルカルボニル基、
（１１）フマリル基、又は
（１２）３−カルボキシベンゾイル基であり、
ｐは、０乃至３の整数であり、
ｑは、０又は１であり、
ｒは、０又は１である。］
で表される化合物又はその製薬上許容される塩の好ましい態様の１つは、ｑが１である化合物である。
【０１５１】
ｑが１である一般式［ＩＩ］の化合物の好ましい態様の１つは、ｒが１である化合物である。
【０１５２】
ｑが１であり、ｒが１である一般式［ＩＩ］で表される化合物において、好ましい態様は以下の通りである。
Ｒ１は、ハロゲン原子であり、
Ｒ２は、ハロゲン原子であり、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ５は、水酸基又はＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ８は、
（１）水素原子、
（２）アセチル基、
（３）プロピオニル基、
（４）イソブチリル基、
（５）ピバロイル基、
（６）パルミトイル基、
（７）ベンゾイル基、
（８）４−メチルベンゾイル基、又は
（９）ジメチルカルバモイル基であり、
ｐは、０である。
Ｒ１の好ましい態様は、フッ素原子である。
Ｒ２の好ましい態様は、塩素原子である。
Ｒ４の好ましい態様は、エチル基である。
Ｒ５の好ましい態様は、水酸基又はメトキシ基であり、
Ｒ８の好ましい態様は、
（１）水素原子、又は
（２）アセチル基であり、
さらにより好ましい態様は、
水素原子である。
【０１５３】
ｑが１である一般式［ＩＩ］の化合物の好ましい態様の１つは、ｒが０である化合物である。
【０１５４】
ｑが１であり、ｒが０である一般式［ＩＩ］で表される化合物において、好ましい態様は以下の通りである。
Ｒ１は、ハロゲン原子であり、
Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子であり、
Ｒ３は、ハロゲン原子であり、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ５は、水酸基又はＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ８は、
（１）水素原子、
（２）アセチル基、
（３）プロピオニル基、
（４）イソブチリル基、
（５）ピバロイル基、
（６）パルミトイル基、
（７）ベンゾイル基、
（８）４−メチルベンゾイル基、又は
（９）ジメチルカルバモイル基であり、
ｐは、０又は１である。
Ｒ１の好ましい態様は、フッ素原子である。
Ｒ２の好ましい態様は、水素原子又は塩素原子である。
Ｒ３の好ましい態様は、フッ素原子である。
Ｒ４の好ましい態様は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
Ｒ５の好ましい態様は、水酸基、メトキシ基又はエトキシ基である。
Ｒ８の好ましい態様は、
（１）水素原子、又は
（２）アセチル基であり、
さらにより好ましい態様は、
水素原子である。
【０１５５】
一般式［ＩＩ］で表される化合物のより好ましい態様の１つは、ｑが０である化合物である。
【０１５６】
ｑが０である一般式［ＩＩ］で表される化合物のより好ましい態様の１つは、ｒが１である化合物である。
【０１５７】
ｑが０であり、ｒが１である一般式［ＩＩ］で表される化合物において、好ましい態様は以下の通りである。
Ｒ１は、ハロゲン原子であり、
Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子であり、
Ｒ３は、
（１）ハロゲン原子、又は
（２）Ｃ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ５は、水酸基又はＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ８は、
（１）水素原子、
（２）アセチル基、
（３）プロピオニル基、
（４）イソブチリル基、
（５）ピバロイル基、
（６）パルミトイル基、
（７）ベンゾイル基、
（８）４−メチルベンゾイル基、又は
（９）ジメチルカルバモイル基であり、
ｐは、０又は１である。
Ｒ１の好ましい態様は、フッ素原子である。
Ｒ２の好ましい態様は、水素原子又は塩素原子である。
Ｒ３の好ましい態様は、フッ素原子又はメトキシ基である。
Ｒ４の好ましい態様は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
Ｒ５の好ましい態様は、水酸基、メトキシ基又はエトキシ基である。
Ｒ８の好ましい態様は、
（１）水素原子、又は
（２）アセチル基であり、
さらにより好ましい態様は、
水素原子である。
【０１５８】
一般式［ＩＩ］で表される化合物において、Ｒ８が水素原子である下記一般式［ＩＩ’］で表される化合物は、好ましい態様である。
【０１５９】
【化３５】
2014141486.tif 000036
【０１６０】
［式中、各記号は前記の通りである。］
【０１６１】
一般式［ＩＩ’］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｐ、ｑ及びｒの好ましい態様は、一般式［ＩＩ］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｐ、ｑ及びｒの好ましい態様と同様である。
【０１６２】
一般式［ＩＩ］の化合物の好ましい態様の１つは、ｐが０又は１である化合物である。
【０１６３】
ｐが０又は１である一般式［ＩＩ］の化合物の好ましい態様の１つは、ｑが１である化合物である。
【０１６４】
ｐが０又は１であり、ｑが１である一般式［ＩＩ］の化合物の好ましい態様の１つは、一般式［ＩＩ−１］で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【０１６５】
【化３６】
2014141486.tif 000037
【０１６６】
［式中、Ｒ１４は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びｒは一般式［ＩＩ］で定義した通りである。］
Ｒ１４の好ましい態様は、水素原子又はハロゲン原子である。
【０１６７】
一般式［ＩＩ−１］で表される化合物において、好ましい態様の１つは以下の通りである。
Ｒ１は、ハロゲン原子であり、
Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子であり、
Ｒ１４は、水素原子又はハロゲン原子であり、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ５は、水酸基又はＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ８は、
（１）水素原子、
（２）アセチル基、
（３）プロピオニル基、
（４）イソブチリル基、
（５）ピバロイル基、
（６）パルミトイル基、
（７）ベンゾイル基、
（８）４−メチルベンゾイル基、又は
（９）ジメチルカルバモイル基であり、
ｒは、０又は１である。
Ｒ１の好ましい態様は、フッ素原子である。
Ｒ２の好ましい態様は、水素原子又は塩素原子である。
Ｒ１４の好ましい態様は、水素原子又はフッ素原子である。
Ｒ４の好ましい態様は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
Ｒ５の好ましい態様の１つは、水酸基である。Ｒ５の好ましい態様の１つは、Ｃ１−６アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基又はエトキシ基である。
Ｒ８の好ましい態様は、
（１）水素原子、又は
（２）アセチル基であり、
さらにより好ましい態様は、
水素原子である。
【０１６８】
一般式［ＩＩ−１］で表される化合物の好ましい態様の１つは、一般式［ＩＩ−１ａ］で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【０１６９】
【化３７】
2014141486.tif 000038
【０１７０】
［式中、Ｒ１４は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びｒは一般式［ＩＩ］で定義した通りである。］
【０１７１】
一般式［ＩＩ−１］で表される化合物の好ましい態様の１つは、一般式［ＩＩ−１ｂ］で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【０１７２】
【化３８】
2014141486.tif 000039
【０１７３】
［式中、Ｒ１４は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びｒは一般式［ＩＩ］で定義した通りである。］
【０１７４】
一般式［ＩＩ−１］で表される化合物において、Ｒ８が水素原子である下記一般式［ＩＩ’−１］で表される化合物は、好ましい態様である。
【０１７５】
【化３９】
2014141486.tif 000040
【０１７６】
［式中、各記号は前記の通りである。］
【０１７７】
一般式［ＩＩ’−１］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１４及びｒの好ましい態様は、一般式［ＩＩ−１］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１４及びｒの好ましい態様と同様である。
【０１７８】
一般式［ＩＩ−１ａ］で表される化合物において、Ｒ８が水素原子である下記一般式［ＩＩ’−１ａ］で表される化合物は、好ましい態様である。
【０１７９】
【化４０】
2014141486.tif 000041
【０１８０】
［式中、各記号は前記の通りである。］
【０１８１】
一般式［ＩＩ’−１ａ］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１４及びｒの好ましい態様は、一般式［ＩＩ−１］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１４及びｒの好ましい態様と同様である。
【０１８２】
一般式［ＩＩ−１ｂ］で表される化合物において、Ｒ８が水素原子である下記一般式［ＩＩ’−１ｂ］で表される化合物は、好ましい態様である。
【０１８３】
【化４１】
2014141486.tif 000042
【０１８４】
［式中、各記号は前記の通りである。］
【０１８５】
一般式［ＩＩ’−１ｂ］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１４及びｒの好ましい態様は、一般式［ＩＩ−１］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１４及びｒの好ましい態様と同様である。
【０１８６】
一般式［ＩＩ−１ａ］及び［ＩＩ−１ｂ］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ１４、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びｒの好ましい態様は、一般式［ＩＩ−１］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ１４、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びｒの好ましい態様として挙げたものである。
【０１８７】
一般式［ＩＩ］で表される化合物の好ましい態様の１つは、ｑが０である化合物である。
【０１８８】
ｑが０である一般式［ＩＩ］の化合物の好ましい態様の１つは、ｐが０又は１である化合物である。
【０１８９】
ｐが０又は１であり、ｑが０である一般式［ＩＩ］の化合物の好ましい態様の１つは、一般式［ＩＩ−３］で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【０１９０】
【化４２】
2014141486.tif 000043
【０１９１】
［式中、Ｒ１６は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びｒは一般式［ＩＩ］で定義した通りである。］
【０１９２】
一般式［ＩＩ−３］で表される化合物において、好ましい態様の１つは以下の通りである。
Ｒ１は、ハロゲン原子であり、
Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子であり、
Ｒ１６は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ５は、水酸基又はＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ８は、
（１）水素原子、
（２）アセチル基、
（３）プロピオニル基、
（４）イソブチリル基、
（５）ピバロイル基、
（６）パルミトイル基、
（７）ベンゾイル基、
（８）４−メチルベンゾイル基、又は
（９）ジメチルカルバモイル基であり、
ｒは、０又は１である。
Ｒ１の好ましい態様は、フッ素原子である。
Ｒ２の好ましい態様は、水素原子又は塩素原子である。Ｒ２のより好ましい態様の１つは、水素原子である。Ｒ２のより好ましい態様の１つは、塩素原子である。
Ｒ１６の好ましい態様は、水素原子、フッ素原子又はメトキシ基である。Ｒ１６のより好ましい態様の１つは、フッ素原子である。Ｒ１６のより好ましい態様の１つは、メトキシ基である。
Ｒ４の好ましい態様は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
Ｒ５の好ましい態様の１つは、水酸基である。Ｒ５の好ましい態様の１つは、Ｃ１−６アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基又はエトキシ基である。
Ｒ５の好ましい態様の１つは、水酸基、メトキシ基又はエトキシ基である。
Ｒ８の好ましい態様は、
（１）水素原子、又は
（２）アセチル基であり、
さらにより好ましい態様は、
水素原子である。
【０１９３】
一般式［ＩＩ−３］の化合物の好ましい態様の１つは、一般式［ＩＩ−３ａ］で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【０１９４】
【化４３】
2014141486.tif 000044
【０１９５】
［式中、Ｒ１６は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びｒは一般式［ＩＩ］で定義した通りである。］
【０１９６】
一般式［ＩＩ−３］の化合物の好ましい態様の１つは、一般式［ＩＩ−３ｂ］で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【０１９７】
【化４４】
2014141486.tif 000045
【０１９８】
［式中、Ｒ１６は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びｒは一般式［ＩＩ］で定義した通りである。］
【０１９９】
一般式［ＩＩ−３］で表される化合物において、Ｒ８が水素原子である下記一般式［ＩＩ’−３］で表される化合物は、好ましい態様である。
【０２００】
【化４５】
2014141486.tif 000046
【０２０１】
［式中、各記号は前記の通りである。］
【０２０２】
一般式［ＩＩ’−３］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１６及びｒの好ましい態様は、一般式［ＩＩ−３］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１６及びｒの好ましい態様と同様である。
【０２０３】
一般式［ＩＩ−３ａ］で表される化合物において、Ｒ８が水素原子である下記一般式［ＩＩ’−３ａ］で表される化合物は、好ましい態様である。
【０２０４】
【化４６】
2014141486.tif 000047
【０２０５】
［式中、各記号は前記の通りである。］
【０２０６】
一般式［ＩＩ’−３ａ］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１６及びｒの好ましい態様は、一般式［ＩＩ−３］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１６及びｒの好ましい態様と同様である。
【０２０７】
一般式［ＩＩ−３ｂ］で表される化合物において、Ｒ８が水素原子である下記一般式［ＩＩ’−３ｂ］で表される化合物は、好ましい態様である。
【０２０８】
【化４７】
2014141486.tif 000048
【０２０９】
［式中、各記号は前記の通りである。］
【０２１０】
一般式［ＩＩ’−３ｂ］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１６及びｒの好ましい態様は、一般式［ＩＩ−３］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１６及びｒの好ましい態様と同様である。
【０２１１】
一般式［ＩＩ−３ａ］及び［ＩＩ−３ｂ］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ１６、Ｒ４、Ｒ８及びＲ５の好ましい態様は、一般式［ＩＩ−３］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ１６、Ｒ４、Ｒ８及びＲ５の好ましい態様として挙げたものである。
【０２１２】
上記一般式［Ｉ−１ａ］、［Ｉ−３ｂ］、［Ｉ−３ｄ］、［Ｉ−４ｂ］、［Ｉ−４ｄ］、［ＩＩ−１ａ］、［ＩＩ−３ａ］において、ｒが０の場合、Ｒ５の立体配置は、下記部分構造式で示される立体配置を意味する。
【０２１３】
【化４８】
2014141486.tif 000049
【０２１４】
上記一般式［Ｉ−１ｂ］、［Ｉ−３ａ］、［Ｉ−３ｃ］、［Ｉ−４ａ］、［Ｉ−４ｃ］、［ＩＩ−１ｂ］、［ＩＩ−３ｂ］において、ｒが０の場合、Ｒ５の立体配置は、下記部分構造式で示される立体配置を意味する。
【０２１５】
【化４９】
2014141486.tif 000050
【０２１６】
「上記一般式［Ｉ］、［ＩＩ］、［Ｉ−１］、［Ｉ−１ａ］、［Ｉ−１ｂ］、［Ｉ−３］、［Ｉ−３ａ］、［Ｉ−３ｂ］、［Ｉ−３ｃ］、［Ｉ−３ｄ］、［Ｉ−４］、［Ｉ−４ａ］、［Ｉ−４ｂ］、［Ｉ−４ｃ］、［Ｉ−４ｄ］、［ＩＩ−１］、［ＩＩ−１ａ］、［ＩＩ−１ｂ］、［ＩＩ−３］、［ＩＩ−３ａ］又は［ＩＩ−３ｂ］で表される化合物」（以下、本発明化合物ともいう）としては、下記式で表される化合物、又はその製薬上許容される塩が好ましい。
【０２１７】
【化５０】
2014141486.tif 000051
【０２１８】
【化５１】
2014141486.tif 000052
【０２１９】
【化５２】
2014141486.tif 000053
【０２２０】
【化５３】
2014141486.tif 000054
【０２２１】
【化５４】
2014141486.tif 000055
【０２２２】
【化５５】
2014141486.tif 000056
【０２２３】
【化５６】
2014141486.tif 000057
【０２２４】
【化５７】
2014141486.tif 000058
【０２２５】
【化５８】
2014141486.tif 000059
【０２２６】
【化５９】
2014141486.tif 000060
【０２２７】
【化６０】
2014141486.tif 000061
【０２２８】
【化６１】
2014141486.tif 000062
【０２２９】
【化６２】
2014141486.tif 000063
【０２３０】
【化６３】
2014141486.tif 000064
【０２３１】
【化６４】
2014141486.tif 000065
【０２３２】
【化６５】
2014141486.tif 000066
【０２３３】
下記式で表される化合物、又はその製薬上許容される塩は、より好ましい態様である。
【０２３４】
【化６６】
2014141486.tif 000067
【０２３５】
【化６７】
2014141486.tif 000068
【０２３６】
下記式で表される化合物、又はその製薬上許容される塩は、より好ましい態様である。
【０２３７】
【化６８】
2014141486.tif 000069
【０２３８】
【化６９】
2014141486.tif 000070
【０２３９】
本発明化合物の製薬上許容される塩とは、本発明化合物と無毒の塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機酸との塩として、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩として、例えば、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
無機塩基との塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩として、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン等との塩が挙げられる。
アミノ酸との塩として、例えば、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
【０２４０】
公知の方法に従って、本発明化合物と、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸又はアミノ酸とを反応させることにより、そのような塩を得ることができる。
【０２４１】
本発明において、本発明化合物の製薬上許容される塩として、塩酸との塩（例、１塩酸塩、２塩酸塩）、臭化水素酸との塩（例、１臭化水素酸塩、２臭化水素酸塩）、硫酸との塩、ｐ−トルエンスルホン酸との塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩が好ましい態様である。
【０２４２】
本発明化合物又はその製薬上許容される塩は、溶媒和物であってもよい。
【０２４３】
「溶媒和物」とは、本発明化合物又はその製薬上許容される塩に、溶媒の分子が配位したものであり、水和物（含水物ともいう。）も包含される。溶媒和物は、製薬上許容される溶媒和物が好ましく、例えば、本発明化合物の０．４から０．８水和物、１水和物、１／２水和物、２水和物、ナトリウム塩の０．４から０．８水和物、ナトリウム塩の１水和物、１メタノール和物、１エタノール和物、１アセトニトリル和物、２塩酸塩の２／３エタノール和物等が挙げられる。本発明化合物の溶媒和物の好ましい態様は、０．５から０．７水和物、１水和物、１／２水和物、０．６水和物、２水和物、ナトリウム塩の０．５から０．７水和物、ナトリウム塩の１水和物、ナトリウム塩の０．６水和物、ナトリウム塩の０．５水和物、ナトリウム塩の２水和物である。
【０２４４】
公知の方法に従って、本発明化合物又は製薬上許容されるその塩の溶媒和物を得ることができる。
【０２４５】
本発明化合物は、互変異性体として存在する場合がある。その場合、本発明化合物は、個々の互変異性体又は互変異性体の混合物として存在し得る。
本発明化合物は、炭素二重結合を有する場合がある。その場合、本発明化合物は、E体、Z体、又はE体とZ体の混合物として存在し得る。
本発明化合物は、シス／トランス異性体として認識すべき立体異性体が存在する場合がある。その場合、本発明化合物は、シス体、トランス体、又はシス体とトランス体の混合物として存在し得る。
本発明化合物は、１又はそれ以上の不斉炭素を有する場合がある。その場合、本発明化合物は、単一のエナンチオマー、単一のジアステレオマー、エナンチオマーの混合物又はジアステレオマーの混合物として存在する場合がある。
本発明化合物は、アトロプ異性体として存在する場合がある。その場合、本発明化合物は、個々のアトロプ異性体又はアトロプ異性体の混合物として存在し得る。
本発明化合物は、上記の異性体を生じさせる構造上の特徴を同時に複数含むことがある。また、本発明化合物は、上記の異性体をあらゆる比率で含み得る。
【０２４６】
本願明細書に立体化学を特定せずに表記した一般式、化学構造もしくは化合物名は、他に注釈等の言及がない限り、存在しうる上記の異性体すべてを含む。
【０２４７】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーや結晶化などの慣用されている方法によって、それぞれのジアステレオマーに分離することができる。また、立体化学的に単一である出発物質を用いることにより、又は立体選択的な反応を用いる合成方法によりそれぞれのジアステレオマーを作ることもできる。
【０２４８】
エナンチオマーの混合物からのそれぞれの単一なエナンチオマーへの分離は、当分野でよく知られた方法で行うことができる。
例えば、化合物が官能基を有するときは、ジアステレオマー混合物は、エナンチオマーの混合物と、実質的に純粋なエナンチオマーであってキラル補助剤（chiral auxiliary）として知られている化合物とを反応することによって調整することができる。当該ジアステレオマー混合物は、前記の通りそれぞれのジアステレオマーに分離することができる分離されたジアステレオマーを、付加されたキラル補助剤を開裂で除去することにより、目的のエナンチオマーに変換することができる。
また、当分野でよく知られた、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法によって、化合物のエナンチオマーの混合物を直接分離することもできる。
あるいは、化合物のどちらか一方のエナンチオマーを、実質的に純粋な光学活性出発原料を用いることにより、又は、プロキラル（prochiral）な中間体に対しキラル補助剤や不斉触媒を用いた立体選択的合成（不斉誘導）を行うことによって得ることもできる。
【０２４９】
絶対立体配置は結晶性の生成物又は中間体のX線結晶解析により決定することができる。その際、必要によっては立体配置が既知である不斉中心を持つ試薬で誘導化された結晶性の生成物又は中間体を用いてもよい。
【０２５０】
本発明化合物のある実施態様として、本発明化合物は結晶或いは非晶質（アモルファス）であっても良い。
【０２５１】
本発明化合物のある実施態様として、本発明化合物は同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ等）で標識されていてもよい。
【０２５２】
本発明化合物又はその製薬上許容される塩の好ましい態様は、実質的に精製された、本発明化合物又はその製薬上許容される塩である。さらに好ましい実施態様は、８０％以上の純度に精製された、本発明化合物又はその製薬上許容される塩である。
【０２５３】
本発明においては、本発明化合物のプロドラッグもまた、有用な薬剤となり得る。
【０２５４】
「プロドラッグ」とは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、生体に投与された後、例えば、加水分解、加溶媒分解、又は、生理的条件下で分解することによって、元の化合物に復元して本来の薬効を示す本発明化合物の誘導体である。
【０２５５】
プロドラッグは、例えば、経口投与における吸収改善のため、或いは、標的部位へのターゲティングのために利用される。
【０２５６】
修飾部位としては本発明化合物中の水酸基、カルボキシ基、アミノ基などの反応性の高い官能基などが挙げられる。
【０２５７】
水酸基の修飾基として具体的には、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ピバロイル基、パルミトイル基、ベンゾイル基、４−メチルベンゾイル基、ジメチルカルバモイル基、ジメチルアミノメチルカルボニル基、スルホ基、アラニル基、フマリル基等が挙げられる。また、ナトリウム塩化した３−カルボキシベンゾイル基、２−カルボキシエチルカルボニル基等が挙げられる。
カルボキシ基の修飾基として具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ピバロイルオキシメチル基、カルボキシメチル基、ジメチルアミノメチル基、１−（アセチルオキシ）エチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基、ベンジル基、フェニル基、ｏ−トリル基、モルホリノエチル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル基、フタリジル基等が挙げられる。
アミノ基の修飾基として具体的には、ヘキシルカルバモイル基、３−メチルチオ−１−（アセチルアミノ）プロピルカルボニル基、１−スルホ−１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）メチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基等が挙げられる。
【０２５８】
「医薬組成物」としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤、或いは外用剤、坐剤、注射剤、点眼剤、経鼻剤、経肺剤等の非経口剤が挙げられる。
【０２５９】
本発明医薬組成物（例、抗ＨＩＶ組成物、ＨＩＶインテグラーゼ阻害用医薬組成物等）は、医薬製剤の技術分野において公知の方法に従って、本発明化合物又はその製薬上許容される塩を、少なくとも１種以上の製薬上許容される担体等と、適宜、適量混合等することによって、製造される。該医薬組成物中の本発明化合物又はその製薬上許容される塩の含量は、剤形、投与量等により異なるが、例えば、組成物全体の０．１乃至１００重量％である。
「製薬上許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等、或いは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物が用いられる。
「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、トウモロコシデンプン、デキストリン、微結晶セルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム等が挙げられる。
「崩壊剤」としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース等が挙げられる。
「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、アラビアゴム等が挙げられる。
「流動化剤」としては、例えば、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。
「溶剤」としては、例えば、精製水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
「溶解補助剤」としては、例えば、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「懸濁化剤」としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
「等張化剤」としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
「緩衝剤」としては、例えば、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「無痛化剤」としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
「保存剤」としては、例えば、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸等が挙げられる。
「抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等が挙げられる。
「着色剤」としては、例えば、食用色素（例、食用赤色２号若しくは３号、食用黄色４号若しくは５号等）、β−カロテン等が挙げられる。
「甘味剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム等が挙げられる。
【０２６０】
本発明医薬組成物は、ヒトはもちろんのこと、ヒト以外の哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等）に対しても、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に投与することができる。投与量は、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート等により異なるが、例えば、成人の患者（体重：約６０ｋｇ）に経口投与する場合の投与量は、有効成分である本発明化合物として、１日あたり、通常約１ｍｇ乃至１ｇの範囲である。これらの量を１回乃至数回に分けて投与することができる。
【０２６１】
上記本発明化合物又はその製薬上許容される塩は、ＨＩＶインテグラーゼを阻害するので、ＨＩＶ感染症の治療剤又は予防剤の有効成分として、用いることができる。
「ＨＩＶインテグラーゼを阻害する」とは、ＨＩＶインテグラーゼとしての機能を特異的に阻害してその活性を消失若しくは減弱することを意味する。１つの局面において、上記本発明化合物又はその製薬上許容される塩は、患者における薬物療法においてＨＩＶインテグラーゼを阻害するために使用されてもよい。他の局面において、上記本発明化合物又はその製薬上許容される塩は、後述する試験例１の条件下、ＨＩＶインテグラーゼの機能を特異的に阻害するために使用されてもよい。「ＨＩＶインテグラーゼを阻害する」として、好ましくは、「ヒトＨＩＶインテグラーゼを阻害する」である。「ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤」として、好ましくは、「ヒトＨＩＶインテグラーゼ阻害剤」である。
上記本発明化合物又はその製薬上許容される塩を、医薬分野で行われている一般的な方法で、１剤又は複数の他の薬剤（以下、併用薬剤ともいう）と組み合わせて使用（以下、併用ともいう）することができる。
上記本発明化合物又はその製薬上許容される塩、及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、配合剤として投与してもよいし、両製剤を同時に又は一定の間隔をおいて投与してもよい。また、本発明の医薬組成物及び併用薬剤とからなるキットであることを特徴とする医薬として用いてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート、投与時間、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、本発明化合物又はその塩と併用薬剤とが組み合わされていればよい。
【０２６２】
抗ＨＩＶ剤は、一般に、一時的なウイルス増殖の抑制のみでなく、再びウイルスが増殖しない様にその効果を持続させることが必要である。従って、長期投与が必要とされ、また、夜間等の長時間にわたり効果を持続させるためには一回の投与量を多くせざるを得なくなる場合も多い。これらの長期・大量投与は、副作用が生じる危険性を増加させる。
【０２６３】
従って、本発明化合物の好ましい態様の一つとして経口投与による吸収性が高いものが挙げられ、また、投与された化合物の血中濃度が長時間維持されるものが挙げられる。
【０２６４】
本発明化合物の他の好ましい態様の一つとして、薬理活性の良い化合物（例えば、ＨＩＶインテグラーゼへの阻害活性が高い化合物、抗ＨＩＶ活性が高い化合物）、バイオアベイラビリティの良い化合物（例えば、細胞膜透過性の高い化合物、代謝酵素に対し安定である化合物、蛋白への結合率が低い化合物等）、Ｑ１４８変異を有するＨＩＶに対して抗ＨＩＶ活性を有する化合物等が挙げられる。
【０２６５】
本発明化合物の他の好ましい態様の一つとして、薬理活性が高い化合物（具体的には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性のＥＣ５０が０．１μＭ未満、好ましくは、０．０１μＭ未満）が挙げられる。
【０２６６】
本発明化合物の他の好ましい態様の一つとして、経口吸収性が高く、かつ、投与された化合物の血中濃度が長時間維持される化合物が挙げられる。
【０２６７】
上記のような好ましい態様の化合物を使用することにより、ヒトへの投与の際、投与量、又は／及び、投与回数を減らすことが期待される。好ましい投与回数は、１日２回以下であり、更に好ましくは、１日１回以下（例えば、１日１回、２日に１回等）である。
【０２６８】
本発明化合物は、ＨＩＶによるウイルス血症の改善及び／又はその改善状態の維持、ウイルス感染症、特に、ＨＩＶ感染症の予防、治療及び／又はその改善状態の維持に使用され得る。
【０２６９】
「治療」、「改善」或いは「効果」の指標としては、体内、特に血中のウイルス量の低減、また、ＨＩＶ  ＲＮＡ量の低減が挙げられる。
【０２７０】
「ＨＩＶ感染症の予防」とは、ＨＩＶ感染の疑いのある人、又は可能性のある人（輸血による感染、母子感染による感染）に対して、薬剤を投与することなどが挙げられる。
【０２７１】
「エイズの予防」とは、例えば、検査等によりＨＩＶが検出された人であってエイズの症状が現われていない人に対し薬剤を投与すること；エイズの治療後、その症状が改善された人であってＨＩＶが根絶されておらずエイズの再発が懸念される人に対し薬剤を投与すること；感染の危険性を危惧してＨＩＶ感染前に薬剤を投与することなどが挙げられる。
【０２７２】
多剤併用療法に用いられる「他の抗ＨＩＶ剤」及び「他の抗ＨＩＶ活性物質」としては、抗ＨＩＶ抗体或いはその他の抗体、ＨＩＶワクチン或いはその他のワクチン、インターフェロン、インターフェロンアゴニスト等の免疫増強剤、ＨＩＶリボザイム、ＨＩＶアンチセンス薬、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ウイルスの認識する宿主細胞のレセプター（ＣＤ４、ＣＸＣＲ４、ＣＣＲ５等）とウイルスとの結合阻害剤（ＣＣＲ５アンタゴニスト等）、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤或いはＤＮＡ合成阻害剤、ＨＩＶｐ２４に作用する薬剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＩＬ−２アゴニスト或いはアンタゴニスト、ＴＮＦ−αアンタゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、アポトーシスアゴニスト或いは阻害剤、コリンエステラーゼ阻害剤、免疫調節薬等が挙げられる。
【０２７３】
ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤として具体的には、レトロビル[R]（ジドブジン）、エピビル[R]（ラミブジン）、ゼリット[R]（サニルブジン）、ヴァイデックス[R]（ジダノシン）、ハイビッド[R]（ザルシタビン）、ザイアジェン[R]（硫酸アバカビル）、ビラミューン[R]（ネビラピン）、ストックリン[R]（エファビレンツ）、レスクリプター[R]（メシル酸デラビルジン）、コンビビル[R]（ジドブジン＋ラミブジン）、Ｔｒｉｚｉｖｉｒ[R]（硫酸アバカビル＋ラミブジン＋ジドブジン）、また、Ｃｏａｃｔｉｎｏｎ[R]（エミビリン）、Ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｖｉｒ[R]、Ｃｏｖｉｒａｃｉｌ[R]、ａｌｏｖｕｄｉｎｅ（３’−フルオロ−３’−デオキシチミジン）、Ｔｈｉｏｖｉｒ[R]（チオホスホノギ酸）、カプラビリン（５−［（３，５−ジクロロフェニル）チオ］−４−イソプロピル−１−（４−ピリジルメチル）イミダゾール−２−メタノールカルバミン酸）、Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ  ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌフマル酸塩（（Ｒ）−［［２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルエトキシ］メチル］ホスホン酸ビス（イソプロポキシカルボニルオキシメチル）エステル  フマル酸塩）、テノホビルアラフェナミドフマル酸、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸、ＤＰＣ−０８３（（４Ｓ）−６−クロロ−４−［（１Ｅ）−シクロプロピルエテニル］−３，４−ジヒドロ−４−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン）、ＤＰＣ−９６１（（４Ｓ）−６−クロロ−４−（シクロプロピルエチニル）−３，４−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン）、ＤＡＰＤ（（−）−β−Ｄ−２，６−ジアミノプリンジオキソラン）、Ｉｍｍｕｎｏｃａｌ[R]、ＭＳＫ−０５５、ＭＳＡ−２５４、ＭＳＨ−１４３、ＮＶ−０１、ＴＭＣ−１２０、ＤＰＣ−８１７、ＧＳ−７３４０、ＴＭＣ−１２５、ＳＰＤ−７５４、Ｄ−Ａ４ＦＣ、ｃａｐｒａｖｉｒｉｎｅ、ＵＣ−７８１、ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ、ａｌｏｖｕｄｉｎｅ、Ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄ、ＢＣＨ−１０６１８、ＤＰＣ−０８３、Ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ、ＢＣＨ−１３５２０、ＭＩＶ−２１０、Ａｂａｃａｖｉｒ  ｓｕｌｆａｔｅ／ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ、ＧＳ−７３４０、ＧＷ−５６３４、ＧＷ−６９５６３４、ＴＭＣ−２７８等が挙げられる。ここで、[R]は登録商標を示し、[R]がない薬剤名称は一般名（例、INN）又は会社により命名されたコード番号を示す（以下同様）。
【０２７４】
また、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として具体的には、クリキシバン[R]（硫酸インジナビルエタノール付加物）、サキナビル、インビラーゼ[R]（メシル酸サキナビル）、ノービア[R]（リトナビル）、ビラセプト[R]（メシル酸ネルフィナビル）、ロピナビル、プローゼ[R]（アンプレナビル）、カレトラ[R]（リトナビル＋ロピナビル）、また、ｍｏｚｅｎａｖｉｒ  ｄｉｍｅｓｙｌａｔｅ（［４Ｒ−（４α，５α，６β）］−１，３―ビス［（３−アミノフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−４，７−ビス（フェニルメチル）−２Ｈ−１，３−ジアゼピン−２−オン  二メタンスルホン酸塩）、ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ（３’−［（１Ｒ）−１−［（６Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−フェニルエチル−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンスルホン酸アミド）、ｌａｓｉｎａｖｉｒ（Ｎ−［５（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリン  ２−メトキシエチレンアミド）、ＫＮＩ―２７２（（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−［（Ｒ）−２−Ｎ−（イソキノリン−５−イルオキシアセチル）アミノ−３−メチルチオプロパノイル］アミノ−４−フェニルブタノイル］−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド）、ＧＷ−４３３９０８、ＴＭＣ−１２６、ＤＰＣ−６８１、ｂｕｃｋｍｉｎｓｔｅｒｆｕｌｌｅｒｅｎｅ、ＭＫ−９４４Ａ（ＭＫ９４４（Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−［４−（２−ベンゾ［ｂ］フラニルメチル）−２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル］ペンタナミド）＋硫酸インジナビル）、ＪＥ−２１４７（［２（Ｓ）−オキソ−４−フェニルメチル−３（Ｓ）−［（２−メチル−３−オキシ）フェニルカルボニルアミノ］−１−オキサブチル］−４−［（２−メチルフェニル）メチルアミノ］カルボニル−４（Ｒ）−５，５−ジメチル−１，３−チアゾール）、ＢＭＳ−２３２６３２（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ）−３，１２−ビス（１，１−ジメチルエチル）−８−ヒドロキシ−４，１１−ジオキソ−９−（フェニルメチル）−６−［［４−（２−ピリジニル）フェニル］メチル］−２，５，６，１０，１３−ペンタアザテトラデカンジカルボン酸  ジメチルエステル）、ＤＭＰ−８５０（（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）−１−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４，７−ジベンジル−３−ブチル−５，６−ジヒドロキシペルヒドロ−１，３−ジアゼピン−２−オン）、ＤＭＰ−８５１、ＲＯ−０３３４６４９、Ｎａｒ−ＤＧ−３５、Ｒ−９４４、ＶＸ−３８５、ＴＭＣ−１１４、Ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ、Ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ  ｓｏｄｉｕｍ、Ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ  ｃａｌｃｉｕｍ、Ｄａｒｕｎａｖｉｒ、ＧＷ−０３８５、Ｒ−９４４、ＲＯ−０３３−４６４９、ＡＧ−１８５９等が挙げられる。
【０２７５】
また、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として、Ｓ−１３６０、Ｌ−８７０８１０、ＩＳＥＮＴＲＥＳＳ[R]（Ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ）、ＪＴＫ−３０３（Ｅｌｖｉｔｅｇｒａｖｉｒ）、Ｓ／ＧＳＫ１３４９５７２（Ｄｏｌｔｅｇｒａｖｉｒ）等、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤或いはＤＮＡ合成阻害剤として、ホスカビル[R]、ＡＣＨ−１２６４４３（Ｌ−２’，３’−ジデヒドロ−ジデオキシ−５−フルオロシチジン）、エンテカビル（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−９−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル］グアニン）、ｃａｌａｎｏｌｉｄｅＡ（［１０Ｒ−（１０α，１１β，１２α）］−１１，１２−ジヒドロ−１２−ヒドロキシ−６，６，１０，１１−テトラメチル−４−プロピル−２Ｈ，６Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ：３，４−ｂ’：５，６−ｂ’’］トリピラン−２−オン）、ｃａｌａｎｏｌｉｄｅＢ、ＮＳＣ−６７４４４７（１，１’−アゾビスホルムアミド）、Ｉｓｃａｄｏｒ（ｖｉｓｃｕｍ  ａｌｂｕｍ  抽出物）、Ｒｕｂｉｔｅｃａｎ等、ＨＩＶアンチセンス薬として、ＨＧＴＶ−４３、ＧＥＭ−９２等、抗ＨＩＶ抗体或いはその他の抗体として、ＮＭ−０１、ＰＲＯ−３６７、ＫＤ−２４７、Ｃｙｔｏｌｉｎ[R]、ＴＮＸ−３５５（ＣＤ４抗体）、ＡＧＴ−１、ＰＲＯ−１４０（ＣＣＲ５抗体）、Ａｎｔｉ−ＣＴＬＡ−４ＭＡｂ等、ＨＩＶワクチン或いはその他のワクチンとして、ＡＬＶＡＣ[R]、ＡＩＤＳＶＡＸ[R]、Ｒｅｍｕｎｅ[R]、ＨＩＶ  ｇｐ４１  ワクチン、ＨＩＶ  ｇｐ１２０ワクチン、ＨＩＶ  ｇｐ１４０  ワクチン、ＨＩＶ  ｇｐ１６０  ワクチン、ＨＩＶ  ｐ１７  ワクチン、ＨＩＶ  ｐ２４  ワクチン、ＨＩＶ  ｐ５５  ワクチン、ＡｌｐｈａＶａｘＶｅｃｔｏｒ  Ｓｙｓｔｅｍ、ｃａｎａｒｙｐｏｘ  ｇｐ１６０  ワクチン、ＡｎｔｉＴａｔ、ＭＶＡ−Ｆ６  Ｎｅｆワクチン、ＨＩＶ  ｒｅｖ  ワクチン、Ｃ４−Ｖ３ペプチド、ｐ２２４９ｆ、ＶＩＲ−２０１、ＨＧＰ−３０Ｗ、ＴＢＣ−３Ｂ、ＰＡＲＴＩＣＬＥ−３Ｂ、Ａｎｔｉｆｅｒｏｎ（インターフェロン−αワクチン）等、インターフェロン或いはインターフェロンアゴニストとして、スミフェロン[R]、ＭｕｌｔｉＦｅｒｏｎ[R]、インターフェロン−τ、Ｒｅｔｉｃｕｌｏｓｅ、ヒト白血球インターフェロンα等、ＣＣＲ５アンタゴニストとしてＳＣＨ−３５１１２５等、ＨＩＶｐ２４に作用する薬剤として、ＧＰＧ−ＮＨ２（グリシル−プロリル−グリシンアミド）等、ＨＩＶ融合阻害剤として、ＦＰ−２１３９９（１，４−ビス［３−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ］−２−オキソ−５，８−ジナトリウムスルホニル］ナフチル−２，５−ジメトキシフェニル−１，４−ジヒドラゾン）、Ｔ−１２４９、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  Ｎｏ３、ｐｅｎｔａｆｕｓｉｄｅ、ＦＰ−２１３９９、ＰＲＯ−５４２、Ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ等、ＩＬ−２アゴニスト或いはアンタゴニストとして、インターロイキン−２、イムネース[R]、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ[R]、Ｍｕｌｔｉｋｉｎｅ[R]、Ｏｎｔａｋ[R]等、ＴＮＦ−αアンタゴニストとして、Ｔｈａｌｏｍｉｄ[R]（サリドマイド）、レミケード[R]（インフリキシマブ）、硫酸化カードラン等、α−グルコシダーゼ阻害��として、Ｂｕｃａｓｔ[R]等、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤として、ペルデシン（２−アミノ−４−オキソ−３Ｈ，５Ｈ−７−［（３−ピリジル）メチル］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン）等、アポトーシスアゴニスト或いは阻害剤として、アーキンＺ[R]、Ｐａｎａｖｉｒ[R]、Ｃｏｅｎｚｙｍｅ  Ｑ１０（２−デカ（３−メチル−２−ブテニレン）−５，６−ジメトキシ−３−メチル−ｐ−ベンゾキノン）等、コリンエステラーゼ阻害剤として、Ｃｏｇｎｅｘ[R]等、免疫調節薬として、Ｉｍｕｎｏｘ[R]、Ｐｒｏｋｉｎｅ[R]、Ｍｅｔ−ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ（６−ｄｅ−Ｌ−アルギニン−７−ｄｅ−Ｌ−アルギニン−８−ｄｅ−Ｌ−バリンアミド−アドレノルフィン）、ＷＦ−１０（テトラクロロデカオキシドの１０倍希釈液）、Ｐｅｒｔｈｏｎ、ＰＲＯ−５４２、ＳＣＨ−Ｄ、ＵＫ−４２７８５７、ＡＭＤ−０７０、ＡＫ−６０２、等が挙げられる。
【０２７６】
その他、ノイロトロピン[R]、ライダコール[R]、アンサー２０[R]、Ａｍｐｌｉｇｅｎ[R]、Ａｎｔｉｃｏｒｔ[R]、Ｉｎａｃｔｉｖｉｎ[R]、ＰＲＯ−２０００、ＲｅｖＭ１０遺伝子、ＨＩＶ特異的細胞障害性Ｔ細胞（ＣＴＬ免疫治療、ＡＣＴＧプロトコール０８０治療、ＣＤ４−ζ遺伝子治療）、ＳＣＡ結合蛋白、ＲＢＣ−ＣＤ４複合体、Ｍｏｔｅｘａｆｉｎ  ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ、ＧＥＭ−９２、ＣＮＩ−１４９３、（±）−ＦＴＣ、Ｕｓｈｅｒｃｅｌｌ、Ｄ２Ｓ、ＢｕｆｆｅｒＧｅｌ[R]、ＶｉｖａＧｅｌ[R]、Ｇｌｙｍｉｎｏｘ  ｖａｇｉｎａｌ  ｇｅｌ、ラウリル硫酸ナトリウム、２Ｆ５、２Ｆ５／２Ｇ１２、ＶＲＸ−４９６、Ａｄ５ｇａｇ２、ＢＧ−７７７、ＩＧＩＶ−Ｃ、ＢＩＬＲ−２５５等が挙げられる。
【０２７７】
本発明化合物は、一種類以上（例、１又は２種類）の他の抗ＨＩＶ活性物質（他の抗ＨＩＶ剤ともいう）を組み合わせて、抗ＨＩＶ剤等とすることができ、ＨＩＶ感染症の予防又は治療に用いることができる。本発明化合物との多剤併用療法に用いられる「他の抗ＨＩＶ剤」及び「他の抗ＨＩＶ活性物質」として好ましくは、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。２剤若しくは３剤、或いはそれ以上の薬剤を併用するか合剤とすることができるが、この時、作用メカニズムの異なる薬剤の組み合わせは好ましい態様の一つである。また、副作用の重複しない薬剤の選択が好ましい。
【０２７８】
具体的な薬剤の組み合わせとしては、エファビレンツ、テノフォビル、エムトリシタビン、インジナビル、ネルフィナビル、アタザナビル、リトナビル＋インジナビル、リトナビル＋ロピナビル、リトナビル＋サキナビル、ジダノシン＋ラミブジン、ジドブジン＋ジダノシン、スタブジン＋ジダノシン、ジドブジン＋ラミブジン、スタブジン＋ラミブジン、テノフォビル＋エムトリシタビンからなる群と本発明化合物の組み合わせが挙げられる（Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ＨＩＶ−Ｉｎｆｅｃｔｅｄ  Ａｄｕｌｔｓ  ａｎｄ  Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ．  Ａｕｇｕｓｔ  １３，  ２００１など）。さらに、アタザナビル＋リトナビル、ダルナビル、ダルナビル＋リトナビル、マラビロックからなる群と本発明化合物の組み合わせが挙げられる。特に好ましくは、エファビレンツ、インジナビル、ネルフィナビル、テノフォビル、エムトリシタビン、ジドブジン、ラミブジンとの組み合わせによる２剤併用、及び、ジドブジン＋ラミブジン、テノフォビル＋ラミブジン、テノフォビル＋ジドブジン、テノフォビル＋エファビレンツ、テノフォビル＋ネルフィナビル、テノフォビル＋インジナビル、テノフォビル＋エムトリシタビン、エムトリシタビン＋ラミブジン、エムトリシタビン＋ジドブジン、エムトリシタビン＋エファビレンツ、エムトリシタビン＋ネルフィナビル、エムトリシタビン＋インジナビル、ネルフィナビル＋ラミブジン、ネルフィナビル＋ジドブジン、ネルフィナビル＋エファビレンツ、ネルフィナビル＋インジナビル、エファビレンツ＋ラミブジン、エファビレンツ＋ジドブジン、エファビレンツ＋インジナビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸＋エムトリシタビン、ダルナビル＋エムトリシタビン、アバカビル＋３ＴＣ、CMX157＋テノホビルジソプロキシルフマル酸、CMX157＋エムトリシタビン、CMX157＋テノホビルアラフェナミドフマル酸、CMX157＋テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸、CMX157＋Lamivudine (3TC)、CMX157＋Abacavir sulfate (ABC)、4'-C-Ethynyl-2'-deoxy-fluoroadenosine(EFdA)＋テノホビルジソプロキシルフマル酸、4'-C-Ethynyl-2'-deoxy-fluoroadenosine(EFdA)＋エムトリシタビン、4'-C-Ethynyl-2'-deoxy-fluoroadenosine(EFdA)＋テノホビルアラフェナミドフマル酸、4'-C-Ethynyl-2'-deoxy-fluoroadenosine(EFdA)＋テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸、4'-C-Ethynyl-2'-deoxy-fluoroadenosine(EFdA)＋Lamivudine (3TC)、4'-C-Ethynyl-2'-deoxy-fluoroadenosine(EFdA)＋Abacavir sulfate (ABC)、Festinavir[R]（BMS-986001）＋テノホビルジソプロキシルフマル酸、Festinavir[R]（BMS-986001）＋エムトリシタビン、Festinavir[R]（BMS-986001）＋テノホビルアラフェナミドフマル酸、Festinavir[R]（BMS-986001）＋テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸、Festinavir[R]（BMS-986001）＋Lamivudine (3TC)、エムトリシタビン＋テノホビルアラフェナミドフマル酸、エムトリシタビン＋テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸、Festinavir[R]（BMS-986001）＋Abacavir sulfate (ABC)との組み合わせによる３剤併用又は３剤合剤との組み合わせによる３剤併用である。これらの組み合わせにおいて、代謝酵素を阻害するＣＹＰ阻害剤をさらに加えることもできる。ＣＹＰ阻害剤としては、リトナビル又はコビシスタットが例示される。リトナビルはＣＹＰ阻害剤として用いても��く、他の抗ＨＩＶ剤として用いることもできる。ここで、「＋」とは、記載薬剤を組み合わせて用いることを意味する。
【０２７９】
併用投与の場合、本発明化合物を、併用する薬剤（以下、併用薬という。）と同時に投与しても、時間間隔をおいて投与してもよい。併用投与の場合、本発明化合物と併用薬とを含有してなる医薬組成物として投与してもよく、又は本発明化合物を含有してなる医薬組成物と、併用薬を含有してなる医薬組成物を別々に投与してもよい。本発明化合物と併用薬の投与経路は同一であっても異なっていてもよい。
【０２８０】
併用投与の場合、本発明化合物を、１回に０．０１ｍｇ乃至１ｇの範囲の投与量で、１日１回乃至数回投与することができる。又は、より少ない投与量で投与してもよい。併用薬は、ＨＩＶ感染症の予防又は治療に使用される場合の通常の投与量、例えば１回に０．０１ｍｇ乃至０．３ｇの範囲の投与量で投与することができる。又は、より少ない投与量で投与してもよい。
【０２８１】
次に、本発明化合物の製造方法を具体的に説明する。しかしながら本発明はこれらの製造方法に限定されるものではないことは勿論である。本発明化合物を製造するに際し、反応の順序は適宜変更し得る。合理的と思われる工程又は置換部位から反応を行えばよい。また、各工程間に適宜置換基変換（置換基の変換又は更なる修飾）工程が挿入されていてもよい。反応性官能基がある場合は、適宜保護、脱保護を行えばよい。また、反応の進行を促進するために、例示した試薬以外の試薬を適宜用いることができる。また、製造方法未記載の原料化合物は市販されているか又は既知の合成反応を組み合わせて容易に調製可能な化合物である。各工程で得られる化合物は、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の慣用される常法で精製することができるが、場合によっては、単離精製せず次の工程に進むことができる。
【０２８２】
以下の製造方法において、「室温」とは１乃至４０℃を意味する。
一般式［Ｉ］又は［ＩＩ］
【０２８３】
【化７０】
2014141486.tif 000071
【０２８４】
（式中、各記号は、前記の通りである。）
で表される化合物又はその製薬上許容される塩、或いはその溶媒和物は、以下の製造方法１又は製造方法２により製造することができる。
製造方法１
【０２８５】
【化７１】
2014141486.tif 000072
【０２８６】
【化７２】
2014141486.tif 000073
【０２８７】
（式中、Ｒａは、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の水酸基保護基であり、その他の記号は、前記の通りである。）
【０２８８】
工程１
一般式［Ｃ］の化合物は、一般式［Ｂ］の化合物と、一般式［Ａ］の化合物と塩素化剤とを反応させることにより製造することができる酸クロライド化合物とを反応させることにより製造することができる。
一般式［Ａ］の化合物と塩素化剤との反応は、場合によっては触媒存在下で行う。
溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の単独又は混合溶媒が例示される。
塩素化剤としては、二塩化オキサリル、塩化チオニル、三塩化リン等が例示される。
触媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等が例示される。
反応温度は氷冷下から室温が好ましい。
酸クロライド化合物と一般式［Ｂ］の化合物との反応は通常塩基の存在下で行う。
溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ等の単独又は混合溶媒が例示される。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が例示される。
反応温度は−７８℃から室温が好ましい。
【０２８９】
工程２
一般式［Ｅ−Ｉ］の化合物又は一般式［Ｅ−ＩＩ］の化合物は、溶媒中、一般式［Ｃ］の化合物と、対応する一般式［Ｄ−Ｉ］又は一般式［Ｄ−ＩＩ］の化合物とを反応させることにより製造することができる。
一般式［Ｃ］の化合物と、対応する一般式［Ｄ−Ｉ］又は一般式［Ｄ−ＩＩ］の化合物との反応は、通常塩基存在下で行う。場合によって添加剤を加えてもよい。
溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、トルエン、水等の単独又は混合溶媒等が例示される。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等が例示される。
添加剤としては、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が例示される。
反応温度は室温から加温下が好ましい。
【０２９０】
工程３
一般式［Ｉ’］又は一般式［ＩＩ’］の化合物は、溶媒中、一般式［Ｅ−Ｉ］の化合物又は一般式［Ｅ−ＩＩ］の化合物の水酸基保護基Ｒａを脱保護することにより製造することができる。例えば、水酸基保護基がベンジル基の場合、脱保護は、通常酸性条件下で行う。
溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、トルエン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、水等の単独又は混合溶媒等が例示される。
酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等が例示される。
反応温度は氷冷下から室温が好ましい。
【０２９１】
工程４
一般式［Ｉ］又は一般式［ＩＩ］の化合物は、溶媒中、一般式［Ｉ’］の化合物又は一般式［ＩＩ’］の化合物とアシル化剤又はカルバミン酸クロリドとを反応させることにより製造することができる。
一般式［Ｉ’］又は一般式［ＩＩ’］の化合物とアシル化剤との反応は、通常塩基存在下で行う。場合によって触媒を加えてもよい。
溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の単独又は混合溶媒が例示される。
アシル化剤としては、塩化アセチル、二塩化フマリル等の酸ハロゲン化物、無水酢酸、パルミチン酸無水物等の酸無水物、酢酸とクロロ炭酸イソブチルから調製した混合酸無水物等が例示される。
塩基としては、有機塩基が好ましく、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が例示される。
触媒としては、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等が例示される。
反応温度は氷冷下から加温下が好ましい。
Ｒ８がジメチルカルバモイル基である一般式［Ｉ］又は一般式［ＩＩ］の化合物は、溶媒中、一般式［Ｉ’］の化合物又は一般式［ＩＩ’］の化合物とトリホスゲンとジメチルアミンあるいはジメチルアミン塩酸塩とを反応させることにより製造することも出来る。反応は、通常塩基存在下で行う。場合によって触媒を加えてもよい。
溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の単独又は混合溶媒が例示される。
塩基としては、有機塩基が好ましくトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が例示される。
触媒としては、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等が例示される。
反応温度は氷冷下から加温下が好ましい。
一般式［Ｉ］の化合物、一般式［ＩＩ］の化合物、一般式［Ｅ−Ｉ］の化合物又は一般式［Ｅ−ＩＩ］の化合物が立体異性体の混合物である場合、それらの化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等を使用して単一の化合物にそれぞれに分離することができる。
【０２９２】
製造方法２
一般式［Ｉ］又は［ＩＩ］で表される化合物又はその製薬上許容される塩、或いはその溶媒和物は、製造方法１の一般式［Ｅ−Ｉ］又は［Ｅ−ＩＩ］の化合物において、Ｒ５が水酸基である一般式［Ｅ−Ｉａ］の化合物又は一般式［Ｅ−ＩＩａ］の化合物から、一般式［Ｉ’］又は［ＩＩ’］で表される化合物を経て、以下の方法により製造することができる。この製造方法２において、一般式［Ｅ−Ｉａ］の化合物又は一般式［Ｅ−ＩＩａ］の化合物から得られる化合物が立体異性体の混合物である場合、それらの化合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ等を使用して単一の化合物にそれぞれに分離することができる。
【０２９３】
【化７３】
2014141486.tif 000074
【０２９４】
【化７４】
2014141486.tif 000075
【０２９５】
（式中、各記号は、前記の通りであり、工程３及び工程４は製造方法１の工程３及び工程４である。）
【０２９６】
製造方法２−１
Ｒ５がＣ１−６アルコキシ基又はベンジルオキシ基である一般式［Ｅ−Ｉ］の化合物又は一般式［Ｅ−ＩＩ］の化合物は、溶媒中、一般式［Ｅ−Ｉａ］の化合物又は一般式［Ｅ−ＩＩａ］の化合物とＣ１−６アルキル化剤又はベンジルブロミド若しくはベンジルクロリドとを反応させることにより製造することができる。一般式［Ｅ−Ｉａ］の化合物又は一般式［Ｅ−ＩＩａ］の化合物とＣ１−６アルキル化剤との反応は、通常塩基存在下で行う。場合により触媒を追加してもよい。
溶媒としては、トルエン、塩化メチレン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、アセトニトリル、水等の単独又は混合溶媒が例示される。
Ｃ１−６アルキル化剤としては、ヨードメタン、ヨードエタン等のハロゲン化Ｃ１−６アルキルあるいは硫酸ジメチル、硫酸ジエチル等の硫酸ジアルキルが好ましい。
塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等が例示される。
触媒としては、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩等が例示される。
反応温度は、氷冷下から加温下が好ましい。
【０２９７】
製造方法２−２
Ｒ５がＣ１−６アルコキシＣ２−６アルキレンオキシ基である一般式［Ｅ−Ｉ］の化合物又は一般式［Ｅ−ＩＩ］の化合物は、溶媒中、一般式［Ｅ−Ｉａ］の化合物又は一般式［Ｅ−ＩＩａ］の化合物とＣ１−６アルコキシＣ２−６アルキル化剤を反応させることにより製造することができる。一般式［Ｅ−Ｉａ］の化合物又は一般式［Ｅ−ＩＩａ］の化合物とＣ１−６アルコキシＣ２−６アルキル化剤との反応は、通常塩基存在下で行う。場合により触媒を追加してもよい。
溶媒としては、トルエン、塩化メチレン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、アセトニトリル、水等の単独又は混合溶媒が例示される。
Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキル化剤としては、１−ブロモ−２−メトキシエタン、１−ブロモ−３−メトキシプロパン等のハロゲン化Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキルが好ましい。
塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等が例示される。
触媒としては、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩等が例示される。
反応温度は、氷冷下から加温下が好ましい。
【０２９８】
製造方法２−３
製造方法２−３−１
ｒが０であり、Ｒ５がカルボキシ基である一般式［Ｅ−Ｉ］の化合物又は一般式［Ｅ−ＩＩ］の化合物は、溶媒中、ｒが１である一般式［Ｅ−Ｉａ］の化合物又は一般式［Ｅ−ＩＩａ］の化合物と酸化剤とを、場合によっては触媒存在下で反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、アセトン、四塩化炭素、ＤＭＦ、ＤＭＡ、アセトニトリル、水等の単独又は混合溶媒が例示される。
酸化剤としては、次亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム等の単独又は組み合わせが好ましい。
触媒としては、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルが好ましい。
反応温度は、氷冷下から室温が好ましい。
【０２９９】
製造方法２−３−２
ｒが１であり、Ｒ５がカルボキシ基である一般式［Ｅ−Ｉ］の化合物又は一般式［Ｅ−ＩＩ］の化合物は、溶媒中、ｒが１である一般式［Ｅ−Ｉａ］の化合物又は一般式［Ｅ−ＩＩａ］の化合物からＲ５がメタンスルホニルオキシ基である一般式［Ｅ−Ｉ］の化合物又は一般式［Ｅ−ＩＩ］の化合物、シアノ中間体を経由して製造することができる。
Ｒ５がメタンスルホニルオキシ基である一般式［Ｅ−Ｉ］の化合物又は一般式［Ｅ−ＩＩ］の化合物は、溶媒中、ｒが１である一般式［Ｅ−Ｉａ］の化合物又は一般式［Ｅ−ＩＩａ］の化合物とメタンスルホニルクロリドとを反応させることにより製造することができる。一般式［Ｅ−Ｉａ］の化合物又は一般式［Ｅ−ＩＩａ］の化合物とメタンスルホニルクロリドとの反応は、通常塩基存在下で行う。
溶媒としては、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ピリジン等の単独又は混合溶媒が例示される。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が例示される。
反応温度は、氷冷下から室温が好ましい。
【０３００】
シアノ中間体は、溶媒中、Ｒ５がメタンスルホニルオキシ基である一般式［Ｅ−Ｉ］の化合物又は一般式［Ｅ−ＩＩ］の化合物とＫＣＮ又はＮａＣＮとを反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、水等の単独又は混合溶媒が例示される。
反応温度は、氷冷下から加温下が好ましい。
【０３０１】
Ｒ５がカルボキシ基である一般式［Ｅ−Ｉ］の化合物又は一般式［Ｅ−ＩＩ］の化合物は、溶媒中、シアノ中間体から加水分解反応を行うことにより製造することができる。シアノ中間体の加水分解反応は、通常塩基存在下で行う。
溶媒としては、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、エタノール、エチレングリコール、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、水等の単独又は混合溶媒が例示される。
塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等が例示される。
反応温度は、加温下が好ましい。
【０３０２】
製造方法２−４
Ｒ５が−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂである一般式［Ｅ−Ｉ］の化合物又は一般式［Ｅ−ＩＩ］の化合物は、溶媒中、製造方法２−３−１又は２−３−２で得られたＲ５がカルボキシ基である一般式［Ｅ−Ｉ］の化合物又は一般式［Ｅ−ＩＩ］の化合物とＨＮＲ６ａＲ６ｂと縮合剤とを反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡ、アセトニトリル等の溶媒が例示される。
縮合剤としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）等が例示される。
反応温度は、室温が好ましい。
【０３０３】
製造方法２−５
Ｒ５が−ＮＲ７ａＣＯＲ７ｂである一般式［Ｅ−Ｉ］の化合物又は一般式［Ｅ−ＩＩ］の化合物は、一般式［Ｅ−Ｉａ］の化合物又は一般式［Ｅ−ＩＩａ］の化合物からケトン中間体１又はアルデヒド中間体１とアミン中間体１を経由して製造することができる。
ケトン中間体１又はアルデヒド中間体１は、一般式［Ｅ−Ｉａ］の化合物又は一般式［Ｅ−ＩＩａ］の化合物と酸化剤とを反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル等の溶媒が例示される。
酸化剤としては、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬）、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、クロロクロム酸、二クロム酸ピリジニウム等が例示される。
反応温度は、氷冷下から室温が好ましい。
【０３０４】
アミン中間体１は、ケトン中間体１又はアルデヒド中間体１、Ｒ７ａＮＨ２及び還元剤を反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒が例示される。
還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が例示される。
反応温度は、氷冷下から室温が好ましい。
【０３０５】
Ｒ５が−ＮＲ７ａＣＯＲ７ｂである一般式［Ｅ−Ｉ］の化合物又は一般式［Ｅ−ＩＩ］の化合物は、アミン中間体１とアシル化剤とを反応させることで製造することができる。
アミン中間体１とアシル化剤の反応は、通常塩基存在下で行う。
溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ピリジン等が例示される。
アシル化剤としては、Ｒ７ｂＣＯＣｌまたは（Ｒ７ｂＣＯ）２Ｏ等が例示される。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が例示される。
反応温度は、氷冷下から室温が好ましい。
【０３０６】
製造方法２−６
Ｒ５がメタンスルホニル基である一般式［Ｅ−Ｉ］の化合物又は一般式［Ｅ−ＩＩ］の化合物は、溶媒中、Ｒ５がメタンスルホニルオキシ基である一般式［Ｅ−Ｉ］の化合物又は一般式［Ｅ−ＩＩ］とメタンスルフィン酸ナトリウムとを反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡ等が例示される。
反応温度は、加温下が好ましい。
【０３０７】
又は、Ｒ５がメタンスルホニル基である一般式［Ｅ−Ｉ］の化合物又は一般式［Ｅ−ＩＩ］の化合物は、一般式［Ｅ−Ｉａ］の化合物又は一般式［Ｅ−ＩＩａ］の化合物からハロ中間体１を経由して製造することができる。
ハロ中間体１は、一般式［Ｅ−Ｉａ］の化合物又は一般式［Ｅ−ＩＩａ］の化合物とハロゲン化剤を反応させることで製造することができる。
溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等が例示される。
ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、二塩化オキサリル等が例示される。
反応温度は、室温から加温下が好ましい。
Ｒ５がメタンスルホニル基である一般式［Ｅ−Ｉ］の化合物又は一般式［Ｅ−ＩＩ］の化合物は、ハロ中間体１とメタンスルフィン酸ナトリウムとを反応させることで製造できる。
溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡ等が例示される。
反応温度は、加温下が好ましい。
【０３０８】
製造方法３
製造方法１における一般式［Ａ］の化合物の製造方法
【０３０９】
【化７５】
2014141486.tif 000076
【０３１０】
（式中、Ｒｂは、メチル基、エチル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のカルボキシ基保護基であり、その他の記号は、前記の通りである。）
【０３１１】
第１工程
一般式［Ａ−２］の化合物は、溶媒中、一般式［Ａ−１］の化合物と一般式［Ａ−１−１］の化合物とを反応させることにより製造することができる。
一般式［Ａ−１］の化合物と一般式［Ａ−１−１］の化合物との反応は、通常塩基存在下で行う。
溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、トルエン等が例示される。
塩基としては、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）等が例示される。
反応温度は−７８℃から室温が好ましい。
【０３１２】
第２工程
一般式［Ａ−３］の化合物は、溶媒中、一般式［Ａ−２］の化合物とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとを反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦ、クロロホルム、酢酸エチル、塩化メチレン、トルエン等が例示される。
反応温度は、室温から加温下が好ましい。
【０３１３】
第３工程
一般式［Ａ−４］の化合物は、一般式［Ａ−３］の化合物とクロログリオキシル酸エチルとを反応させることにより製造することができる。
一般式［Ａ−３］の化合物とクロログリオキシル酸エチルとの反応は、通常塩基存在下で行う。
溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、トルエン等が例示される。
塩基としては、水素化ナトリウム、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳ等が例示される。さらに化合物と反応させた後、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等で処理することが好ましい。
反応温度は、−７８℃から室温が好ましい。
【０３１４】
第４工程
一般式［Ａ］の化合物は、溶媒中、一般式［Ａ−４］の化合物のカルボキシ基保護基Ｒｂを脱保護することにより製造することができる。カルボキシ基保護基Ｒｂの脱保護は、既知の方法により行う。
例えば、保護基がｔｅｒｔ−ブチル基の場合、脱保護は酸性条件下で行う。
溶媒としては、ヘキサン、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、アセトニトリル、水等の単独又は混合溶媒が例示される。
酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三塩化アルミニウム、塩酸、臭化水素、リン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等が例示される。
反応温度は、氷冷下から加温下が好ましい。
【０３１５】
製造方法４
製造方法１における一般式［Ｂ］の化合物の製造方法
化合物［Ｂ］は、市販されている化合物であるか、又は市販されている化合物から既知の方法により製造することもできる。
【０３１６】
【化７６】
2014141486.tif 000077
【０３１７】
（式中、Ｘａはハロゲン原子を意味し、その他の記号は、前記の通りである。）
【０３１８】
工程１
一般式［Ｂ−２］の化合物は、一般式［Ｂ−１］の化合物とハロゲン化剤を反応させて製造することができる。
溶媒としては、ヘキサン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、濃硫酸、酢酸等が例示される。
ハロゲン化剤としては、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、臭素、ヨウ素等が例示される。
反応温度は、氷冷下から加温下が好ましい。
【０３１９】
工程２
一般式［Ｂ−３］の化合物は、一般式［Ｂ−２］の化合物と還元剤を反応させて製造することができる。
溶媒としては、ヘキサン、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ等が例示される。
還元剤としては、ボラン−ＴＨＦ錯体が好ましい。
反応温度は、氷冷下から加温下が好ましい。
【０３２０】
又は、一般式［Ｂ−３］の化合物は、一般式［Ｂ−２］の化合物をクロロ炭酸エチル等と反応させ、活性エステルに変換した後、還元剤を反応させて製造することができる。
溶媒としては、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、水等の溶媒又はこれらの混合溶媒が例示される。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
反応温度は、氷冷下から室温が好ましい。
【０３２１】
工程３
一般式［Ｂ−４］の化合物は、一般式［Ｂ−３］の化合物と一般式Ｒ３−Ｈで表される化合物を反応させて製造することができる。ここで、Ｒ３−ＨのＨとは、Ｒ３のヘテロ原子に結合した水素原子を意味する。
一般式［Ｂ−３］の化合物と一般式Ｒ３−Ｈで表される化合物との反応は、通常塩基存在下、場合によっては触媒及び配位子を添加して行う。
溶媒としては、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、アセトニトリル、水等の単独又は混合溶媒が例示される。
塩基としては、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等が例示される。
触媒としては、ヨウ化銅（Ｉ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等が例示される。
配位子としては１，１０−フェナントロリン、４，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン等が例示される。
反応温度は、氷冷下から加温下が好ましい。
【０３２２】
Ｒ３がＣ１−６アルコキシ基の場合、一般式［Ｂ−４］の化合物は、一般式［Ｂ−３］の化合物からヒドロキシ中間体１を経由して製造することもできる。
ヒドロキシ中間体１は、一般式［Ｂ−３］の化合物に水を反応させて製造することができる。
一般式［Ｂ−３］の化合物と水の反応は、通常塩基存在下、場合によっては触媒及び配位子を添加して行う。
溶媒としては、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、アセトニトリル、水等の単独又は混合溶媒が例示される。
塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等が例示される。
触媒としては、ヨウ化銅（Ｉ）が好ましい。
配位子としては１，１０−フェナントロリンが好ましい。
反応温度は室温から加温下が好ましい。
【０３２３】
一般式［Ｂ−４］の化合物は、ヒドロキシ中間体１とＣ１−６アルキル化剤を反応させて製造することができる。
ヒドロキシ中間体１とＣ１−６アルキル化剤の反応は、通常塩基存在下で行う。
溶媒としては、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、アセトニトリル等の単独又は混合溶媒が例示される。
Ｃ１−６アルキル化剤としては、ヨードメタン、ヨードエタン等のハロゲン化Ｃ１−６アルキルあるいは硫酸ジメチル、硫酸ジエチル等の硫酸ジアルキルが好ましい。
塩基としては、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム等が例示される。
反応温度は、氷冷下から加温下が好ましい。
【０３２４】
工程４
一般式［Ｂ］の化合物は、一般式［Ｂ−４］の化合物からフタルイミド中間体１を経由して製造することができる。
フタルイミド中間体１は、溶媒中、一般式［Ｂ−４］の化合物とフタルイミドとアゾ化合物と添加剤とを反応させて製造することができる。
溶媒としては、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホルム、ＤＭＦ、酢酸エチル、トルエン等の単独又は混合溶媒が例示される。
アゾ化合物としては、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、ジエチルアゾジカルボキシラート、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン等が例示される。
添加剤としては、トリフェニルホスフィン、ジフェニル（２−ピリジル）ホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等のリン試薬等が例示される。
反応温度は、氷冷下から室温が好ましい。
【０３２５】
一般式［Ｂ］の化合物は、溶媒中、フタルイミド中間体１とヒドラジンとを反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、メタノール、エタノール、トルエン等の単独又は混合溶媒が例示される。
反応温度は、加温下が好ましい。
【０３２６】
製造方法５
製造方法１における一般式［Ｄ−Ｉ］の化合物の製造方法
【０３２７】
【化７７】
2014141486.tif 000078
【０３２８】
（式中、各記号は、前記の通りである。）
【０３２９】
製造方法５−１
ｑが１である一般式［Ｄ−Ｉ］の化合物（以下、一般式［Ｄ−Ｉａ］の化合物とする）は、以下の製造方法５−１−１から５−１−３により製造することができる。
【０３３０】
【化７８】
2014141486.tif 000079
【０３３１】
（式中、各記号は、前記の通りである。）
【０３３２】
製造方法５−１−１
【０３３３】
【化７９】
2014141486.tif 000080
【０３３４】
（式中、Ｒｃは、メチル基、エチル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のカルボキシ基保護基であり、Ｒｄは、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ１−６アルコキシＣ２−６アルキレン基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の水酸基の保護基であり、その他の記号は、前記の通りである。）
【０３３５】
工程１
一般式［Ｄ−Ｉａ−０１］の化合物は、市販の３−オキソシクロブタンカルボン酸Ｄ−Ｉａ−ｓ１を既知の方法によりエステル化することにより製造することができる。例えば、Ｒｃがベンジル基の場合、一般式［Ｄ−Ｉａ−０１］の化合物は、溶媒中、３−オキソシクロブタンカルボン酸とベンジルクロリド又はベンジルブロミドとを反応させることにより製造することができる。３−オキソシクロブタンカルボン酸とベンジルクロリド又はベンジルブロミドとの反応は、通常塩基存在下で行う。
溶媒としては、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、アセトニトリル等の溶媒が例示される。
塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等が例示される。
反応温度は室温が好ましい。
【０３３６】
工程２
一般式［Ｄ−Ｉａ−０２］の化合物は、溶媒中、化合物［Ｄ−Ｉａ−０１］とエチレングリコールと添加剤を用いて、既知の方法によってケタール化することにより製造することができる。
溶媒としては、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン等が例示される。
添加剤としては、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等が例示される。
反応温度は室温から加温下が好ましい。
【０３３７】
工程３
化合物Ｄ−Ｉａ−０３は、溶媒中、一般式［Ｄ−Ｉａ−０２］の化合物と還元剤とを反応させることにより製造することができる。
溶媒としてはＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒が例示される。
還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウムが好ましい。
反応温度は、氷冷下から室温が好ましい。
【０３３８】
工程４
一般式［Ｄ−Ｉａ−０４］の化合物は、溶媒中、化合物Ｄ−Ｉａ−０３から製造方法２−１又は２−２と同様にして製造するか、化合物Ｄ−Ｉａ−０３の水酸基を保護することにより製造することができる。化合物Ｄ−Ｉａ−０３の水酸基の保護は、既知の方法を用いればよい。例えば、Ｒｄがｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基の場合、一般式［Ｄ−Ｉａ−０４］の化合物は、溶媒中、化合物Ｄ−Ｉａ−０３とｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドとを反応させることにより製造することができる。
化合物Ｄ−Ｉａ−０３とｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドとの反応は、通常塩基存在下で行う。
溶媒としては、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、アセトニトリル等の溶媒が例示される。
塩基としては、トリエチルアミン、イミダゾール等が例示される。
反応温度は室温が好ましい。
【０３３９】
工程５
一般式［Ｄ−Ｉａ−０５］の化合物は、溶媒中、一般式［Ｄ−Ｉａ−０４］の化合物と酸とを反応させることにより製造することができる。
一般式［Ｄ−Ｉａ−０４］の化合物と酸との反応は、既知の方法に従えばよい。
溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、２−プロパノール、水等の単独又は混合溶媒が例示される。
酸としては、１Ｎ又は２Ｎ塩酸水溶液が好ましい。
【０３４０】
工程６
一般式［Ｄ−Ｉａ−０６］の化合物は、溶媒中、一般式［Ｄ−Ｉａ−０５］の化合物とアンモニア水とシアン化カリウムと添加剤をストレッカー反応に付すことにより製造することができる。
溶媒としては、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ等の単独又は混合溶媒が例示される。
添加剤としては、塩化アンモニウム等が例示される。
反応温度は、氷冷下から室温が好ましい。
【０３４１】
【化８０】
2014141486.tif 000081
【０３４２】
（式中、Ｒｅ及びＲｅ’は、同一又は異なって、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基等のアミノ保護基であり、その他の記号は、前記の通りである。）
【０３４３】
工程７
一般式［Ｄ−Ｉａ−０７］の化合物は、一般式［Ｄ−Ｉａ−０６］の化合物のアミノ基を保護することにより製造することができる。
アミノ基の保護は、既知の方法に従えばよい。
例えば、Ｒｅがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合、一般式［Ｄ−Ｉａ−０７］の化合物は、溶媒中、一般式［Ｄ−Ｉａ−０６］の化合物とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとを反応させることにより製造することができる。
一般式［Ｄ−Ｉａ−０６］の化合物とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとの反応は、通常塩基存在下で行う。
溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、アセトニトリル、水等の単独又は混合溶媒が例示される。
塩基としては、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン等が例示される。
反応温度は室温が好ましい。
【０３４４】
工程８
一般式［Ｄ−Ｉａ−０８］の化合物は、溶媒中、一般式［Ｄ−Ｉａ−０７］の化合物と還元剤とを反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、メタノール、エタノール等が例示される。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムと塩化コバルト（ＩＩ）六水和物との錯体が好ましい。
反応温度は、氷冷下から室温が好ましい。
【０３４５】
工程９
一般式［Ｄ−Ｉａ−０９］の化合物は、溶媒中、一般式［Ｄ−Ｉａ−０８］の化合物とＲ４に対応するケトン化合物又はアルデヒド化合物と還元剤とを反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦ、クロロホルム、酢酸エチル、塩化メチレン、トルエン等が例示される。
Ｒ４に対応するケトン化合物は、例えば、Ｒ４がイソプロピル基の場合は、アセトンであり、シクロプロピル基の場合は、シクロプロパノンである。
Ｒ４に対応するアルデヒド化合物は、例えば、Ｒ４がメチル基の場合は、ホルムアルデヒドであり、Ｒ４がエチル基の場合は、アセトアルデヒドである。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が例示される。
反応温度は氷冷下から室温が好ましい。
【０３４６】
工程１０
一般式［Ｄ−Ｉａ−１０］の化合物は、一般式［Ｄ−Ｉａ−０９］の化合物のアミノ基を保護することにより製造することができる。
例えば、Ｒｅ’がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合、一般式［Ｄ−Ｉａ−１０］の化合物は上記工程７と同様に製造することができる。
【０３４７】
工程１１
一般式［Ｄ−Ｉａ−１１］の化合物は、一般式［Ｄ−Ｉａ−０９］の化合物又は一般式［Ｄ−Ｉａ−１０］の化合物のアミノ保護基を脱保護することにより製造することができる。アミノ保護基の脱保護は、既知の方法に従えばよい。
例えば、Ｒｅ及びＲｅ’がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合、アミノ保護基の脱保護は酸性条件下で行う。
溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、アセトニトリル、水等の単独又は混合溶媒が例示される。
酸としては、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素等が例示される。
【０３４８】
工程１２
一般式［Ｄ−Ｉａ−１２］の化合物は、一般式［Ｄ−Ｉａ−１１］の化合物の水酸基保護基を脱保護することにより製造することができる。例えば、Ｒｄがベンジル基の場合、水酸基保護基の脱保護は酸性条件下で行う。
溶媒としては、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、アセトニトリル等の溶媒が例示される。
酸としては、臭化水素／酢酸、臭化水素等が例示される。
反応温度は氷冷下から室温が好ましい。
Ｒｄがｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基の場合、水酸基保護基の脱保護はテトラブチルアンモニウムフロリド等のフッ素化剤と反応させることにより行う。
【０３４９】
一般式［Ｄ−Ｉａ−０６］の化合物、一般式［Ｄ−Ｉａ−０７］の化合物、一般式［Ｄ−Ｉａ−０８］の化合物、一般式［Ｄ−Ｉａ−０９］の化合物、一般式［Ｄ−Ｉａ−１０］の化合物、一般式［Ｄ−Ｉａ−１１］の化合物及び一般式［Ｄ−Ｉａ−１２］の化合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ等を使用して単一の化合物（シス体又はトランス体）にそれぞれに分離することができる。分離した各々の化合物は、上記工程７から工程１２と同様に反応することができる。
【０３５０】
【化８１】
2014141486.tif 000082
【０３５１】
【化８２】
2014141486.tif 000083
【０３５２】
（式中、各記号は、前記の通りである。）
【０３５３】
製造方法５−１−２
【０３５４】
【化８３】
2014141486.tif 000084
【０３５５】
（式中、各記号は、前記の通りである。）
【０３５６】
工程１
一般式［Ｄ−Ｉａ−２１］の化合物は、溶媒中、一般式［Ｄ−Ｉａ−ｓ２］の化合物から加水分解反応を行うことにより製造することができる。
一般式［Ｄ−Ｉａ−ｓ２］の化合物の加水分解反応は、通常塩基存在下で行う。
溶媒としては、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、水等の溶媒又はこれらの混合溶媒が例示される。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が例示される。
反応温度は、加熱還流下が好ましい。
一般式［Ｄ−Ｉａ−ｓ２］の化合物は、市販のジエチル  ３−ベンジルオキシ−１，１−シクロブタンジカルボキシラートであるか、又は市販のジエチル  ３−ヒドロキシ−１，１−シクロブタンジカルボキシラートから製造方法５−１−１の工程４と同様にして製造することができる。
【０３５７】
工程２
一般式［Ｄ−Ｉａ−２２］の化合物は、一般式［Ｄ−Ｉａ−２１］の化合物から酸アジド中間体１を経由して製造することができる。
酸アジド中間体１は、溶媒中、一般式［Ｄ−Ｉａ−２１］の化合物とアジド化試薬とを反応させることにより製造することができる。一般式［Ｄ−Ｉａ−２１］の化合物とアジド化試薬との反応は、通常塩基存在下で行う。
溶媒としては、トルエン、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリル等の溶媒又はこれらの混合溶媒が例示される。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が例示される。
アジド化試薬としては、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）等が例示される。
反応温度は、室温から加温下が好ましい。
【０３５８】
又は、酸アジド中間体１は、溶媒中、一般式［Ｄ−Ｉａ−２１］の化合物を、塩基存在下クロロ炭酸エチル等と反応させ、活性エステルに変換した後、アジド化試薬とを反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、トルエン、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリル、アセトン、水等の溶媒又はこれらの混合溶媒が例示される。
アジド化試薬としては、アジ化ナトリウム等が例示される。
反応温度は、室温から加温下が好ましい。
【０３５９】
一般式［Ｄ−Ｉａ−２２］の化合物は、溶媒中、酸アジド中間体１をクルチウス転位させイソシアネートにした後、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ベンジルアルコール等を反応させることにより製造することができる。上記反応は通常塩基性存在下で行う。
溶媒としては、トルエン、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリル、アセトン等の溶媒又はこれらの混合溶媒が例示される。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が例示される。
反応温度は、室温から加温下が好ましい。
【０３６０】
工程３
一般式［Ｄ−Ｉａ−２３］の化合物は、溶媒中、一般式［Ｄ−Ｉａ−２２］の化合物と還元剤を反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等が例示される。
還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム等が例示される。
反応温度は、氷冷下から室温が好ましい。
【０３６１】
工程４
一般式［Ｄ−Ｉａ−２４］の化合物は、一般式［Ｄ−Ｉａ−２３］の化合物からアルデヒド中間体２を経由して製造することができる。
アルデヒド中間体２は、溶媒中、一般式［Ｄ−Ｉａ−２３］の化合物と酸化剤とを反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル等の溶媒が例示される。
酸化剤としては、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬）、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、クロロクロム酸、二クロム酸ピリジニウム等が例示される。
反応温度は、氷冷下から室温が好ましい。
【０３６２】
一般式［Ｄ−Ｉａ−２４］の化合物は、溶媒中、アルデヒド中間体２、Ｒ４ＮＨ２及び還元剤を反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒が例示される。
還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が例示される。
反応温度は、氷冷下から室温が好ましい。
【０３６３】
工程５
一般式［Ｄ−Ｉａ−２５］の化合物は、一般式［Ｄ−Ｉａ−２４］の化合物から製造方法５−１−１の工程１１と同様に反応させることにより製造することができる。
【０３６４】
工程６
一般式［Ｄ−Ｉａ−２６］の化合物は、一般式［Ｄ−Ｉａ−２５］の化合物から製造方法５−１−１の工程１２と同様に反応させることにより製造することができる。
【０３６５】
一般式［Ｄ−Ｉａ−２１］の化合物、一般式［Ｄ−Ｉａ−２２］の化合物、一般式［Ｄ−Ｉａ−２３］の化合物、一般式［Ｄ−Ｉａ−２４］の化合物、一般式［Ｄ−Ｉａ−２５］の化合物及び一般式［Ｄ−Ｉａ−２６］の化合物は、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ等を用いて単一の化合物（シス体又はトランス体）にそれぞれに分離することができる。分離した各々の化合物は、上記工程２から工程６と同様に反応することができる。
【０３６６】
【化８４】
2014141486.tif 000085
【０３６７】
（式中、各記号は、前記の通りである。）
【０３６８】
製造方法５−１−３
【０３６９】
【化８５】
2014141486.tif 000086
【０３７０】
（式中、各記号は、前記の通りである。）
【０３７１】
工程１
一般式［Ｄ−Ｉａ−３１］の化合物は、一般式［Ｄ−Ｉａ−１２］の化合物又は一般式［Ｄ−Ｉａ−２６］の化合物から製造方法５−１−１の工程７と同様に反応させることにより製造することができる。
【０３７２】
工程２
一般式［Ｄ−Ｉａ−３２］の化合物は、一般式［Ｄ−Ｉａ−３１］の化合物から製造方法２−１から２−６と同様に反応させることにより製造することができる。
【０３７３】
工程３
一般式［Ｄ−Ｉａ］の化合物は、一般式［Ｄ−Ｉａ−３２］の化合物から製造方法５−１−１の工程１１と同様に反応させることにより製造することができる。
【０３７４】
一般式［Ｄ−Ｉａ−１２］、一般式［Ｄ−Ｉａ−２６］、一般式［Ｄ−Ｉａ−３１］、一般式［Ｄ−Ｉａ−３２］及び一般式［Ｄ−Ｉａ］の化合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ等を使用して単一の化合物（シス体又はトランス体）にそれぞれに分離することができる。分離した各々の化合物は、上記工程１から工程３と同様に反応することができる。
【０３７５】
【化８６】
2014141486.tif 000087
【０３７６】
（式中、各記号は前記の通りである。）
【０３７７】
製造方法５−２
ｑが０である一般式［Ｄ−Ｉ］の化合物（以下、一般式［Ｄ−Ｉｂ］の化合物とする）は、以下の製造方法５−２−１から５−２−９により製造することができる。
【０３７８】
製造方法５−２−１
【０３７９】
【化８７】
2014141486.tif 000088
【０３８０】
（式中、各記号は前記の通りである。）
工程１
一般式［Ｄ−Ｉｂ−０１］の化合物は、市販の化合物（（Ｒ）−（−）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール、東京化成工業株式会社、比旋光度  ［α］Ｄ２０  −１１．０から−１５．０  ｄｅｇ（ｎｅａｔ））から製造方法５−１−１の工程４と同様に反応させることにより製造することができる。
【０３８１】
工程２
一般式［Ｄ−Ｉｂ−０２］の化合物は、一般式［Ｄ−Ｉｂ−０１］の化合物から製造方法５−１−１の工程５と同様に反応させることにより製造することができる。
【０３８２】
工程３−６
一般式［Ｄ−Ｉｂ−０５］の化合物又は一般式［Ｄ−Ｉｂ−０６］の化合物は、一般式［Ｄ−Ｉｂ−０２］の化合物から、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９６、１４６３に記載の方法に準じて製造することができる。一般式［Ｄ−Ｉｂ−０６］の化合物のＲｅがベンジルオキシカルボニル基の場合、ｔｅｒｔ−ブタノールに代えて、ベンジルアルコールを用いればよい。
【０３８３】
【化８８】
2014141486.tif 000089
【０３８４】
（式中、各記号は前記の通りである。）
工程７
一般式［Ｄ−Ｉｂ−０７］の化合物は、一般式［Ｄ−Ｉｂ−０６］の化合物と還元剤とを反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒が例示される。
還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウムが好ましい。
反応温度は、氷冷下から室温が好ましい。
【０３８５】
工程８
一般式［Ｄ−Ｉｂ−０８］の化合物は、一般式［Ｄ−Ｉｂ−０７］の化合物と酸化剤とを反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル等の溶媒が例示される。
酸化剤としては、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬）、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、クロロクロム酸、二クロム酸ピリジニウム等が例示される。
反応温度は、氷冷下から室温が好ましい。
【０３８６】
工程９
一般式［Ｄ−Ｉｂ−０９］の化合物は、溶媒中、一般式［Ｄ−Ｉｂ−０８］の化合物、Ｒ４ＮＨ２及び還元剤を反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒が例示される。
還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が例示される。
反応温度は、氷冷下から室温が好ましい。
【０３８７】
工程１０
一般式［Ｄ−Ｉｂ−１０］の化合物は、一般式［Ｄ−Ｉｂ−０９］の化合物から製造方法５−１−１の工程１１と同様に反応させることにより製造することができる。
【０３８８】
工程１１
一般式［Ｄ−Ｉｂ−１１］の化合物は、一般式［Ｄ−Ｉｂ−１０］の化合物から製造方法５−１−１の工程１２と同様に反応させることにより製造することができる。
【０３８９】
製造方法５−２−２
【０３９０】
【化８９】
2014141486.tif 000090
【０３９１】
（式中、各記号は前記の通りである。）
工程１
一般式［Ｄ−Ｉｂ−２１］の化合物は、一般式［Ｄ−Ｉｂ−０５］の化合物とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩から塩基存在下、製造方法２−４と同様に反応させることにより製造することができる。
【０３９２】
工程２
一般式［Ｄ−Ｉｂ−２２］の化合物は、一般式［Ｄ−Ｉｂ−２１］の化合物から加水分解反応を行うことにより製造することができる。
一般式［Ｄ−Ｉｂ−２１］の化合物の加水分解反応は、通常塩基存在下で行う。
溶媒としては、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、水等の溶媒又はこれらの混合溶媒が例示される。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が例示される。
反応温度は、室温が好ましい。
【０３９３】
工程３
一般式［Ｄ−Ｉｂ−２３］の化合物は、一般式［Ｄ−Ｉｂ−２２］の化合物から製造方法５−２−１の工程６と同様に反応させることにより製造することができる。
【０３９４】
工程４
一般式［Ｄ−Ｉｂ−２４］の化合物は、一般式［Ｄ−Ｉｂ−２３］の化合物と還元剤とを反応させることにより製造することができる。
溶媒としてはテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒が例示される。
還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウムが好ましい。
反応温度は、氷冷下が好ましい。
【０３９５】
工程５
一般式［Ｄ−Ｉｂ−２５］の化合物は、一般式［Ｄ−Ｉｂ−２４］の化合物とＲ４ＮＨ２と還元剤とを反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦ、クロロホルム、酢酸エチル、塩化メチレン、トルエン等が例示される。
還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が例示される。
反応温度は、氷冷下から室温が好ましい。
【０３９６】
工程６
一般式［Ｄ−Ｉｂ−２６］の化合物は、一般式［Ｄ−Ｉｂ−２５］の化合物から製造方法５−１−１の工程１１と同様に反応させることにより製造することができる。
【０３９７】
工程７
一般式［Ｄ−Ｉｂ−２７］の化合物は、一般式［Ｄ−Ｉｂ−２６］の化合物から製造方法５−１−１の工程１２と同様に反応させることにより製造することができる。
【０３９８】
製造方法５−２−３
市販の化合物（（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール、東京化成工業株式会社、比旋光度  ［α］Ｄ２０  ＋１３．５から＋１４．５  ｄｅｇ（ｎｅａｔ））から製造方法５−２−１と同様にして、以下の化合物を製造することができる。
【０３９９】
【化９０】
2014141486.tif 000091
【０４００】
【化９１】
2014141486.tif 000092
【０４０１】
（式中、各記号は前記の通りである。）
【０４０２】
製造方法５−２−４
製造方法５−２−３の工程５で得られた一般式［Ｄ−Ｉｂ−３５］の化合物から、製造方法５−２−２と同様にして、以下の化合物を製造することができる。
【０４０３】
【化９２】
2014141486.tif 000093
【０４０４】
（式中、各記号は前記の通りである。）
【０４０５】
製造方法５−２−５
【０４０６】
【化９３】
2014141486.tif 000094
【０４０７】
（式中、ＴＢＳは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｂｎはベンジル基を意味する。）
【０４０８】
工程１
化合物Ｄ−Ｉｂ−６１又はＤ−Ｉｄ−６１’は、１，３：４，６−ジ−Ｏ−ベンジリデンマンニトール（Ｄ体）から合成することができる化合物Ｄ−Ｉｂ−ｓ３から化合物Ｄ−Ｉｂ−ｓ４を経由して、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １１  （２０００）  １０１５−１０２５に記載の方法によりそれぞれ製造することができる。
【０４０９】
【化９４】
2014141486.tif 000095
【０４１０】
（式中、Ｂｎはベンジル基を意味し、その他の記号は前記の通りである。）
【０４１１】
工程２
化合物Ｄ−Ｉｂ−６２は、化合物Ｄ−Ｉｂ−６１から製造方法５−１−１の工程８と同様に反応させることにより製造することができる。
【０４１２】
工程３
一般式［Ｄ−Ｉｂ−６３］の化合物は、化合物Ｄ−Ｉｂ−６２から製造方法５−１−１の工程９と同様に反応させることにより製造することができる。
【０４１３】
工程４
一般式［Ｄ−Ｉｂ−６４］の化合物は、一般式［Ｄ−Ｉｂ−６３］の化合物から、既知の方法によりメトキシカルボニル基の脱保護を行うことにより製造できる。
メトキシカルボニル基の脱保護は、通常塩基存在下で行う。
溶媒としては、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、２−プロパノール、水等の単独又は混合溶媒が例示される。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド等が例示される。
反応温度は、室温から加温下が好ましい。
【０４１４】
工程５
一般式［Ｄ−Ｉｂ−６５］の化合物は、一般式［Ｄ−Ｉｂ−６４］の化合物から、既知の方法によりベンジル基の脱保護を行うことにより製造できる。
ベンジル基の脱保護は、通常触媒存在下、水素雰囲気下で行う。
溶媒としては、酢酸エチル、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、２−プロパノール、水等の単独又は混合溶媒が例示される。
触媒としては、パラジウム／炭素、水酸化パラジウム等が例示される。
反応温度は室温が好ましい。
【０４１５】
製造方法５−２−６
一般式［Ｄ−Ｉｂ−６５’］の化合物は、製造方法５−２−５の工程１で得られた化合物Ｄ−Ｉｂ−６１’から、製造方法５−２−５の工程２から工程５と同様に反応することにより製造することができる。
【０４１６】
【化９５】
2014141486.tif 000096
【０４１７】
（式中、各記号は、前記の通りである。）
【０４１８】
製造方法５−２−７
【０４１９】
【化９６】
2014141486.tif 000097
【０４２０】
（式中、ＴＢＳは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｂｎはベンジル基を意味する。）
【０４２１】
工程１
化合物Ｄ−Ｉｂ−７１又はＤ−Ｉｂ−７１’は、１，３：４，６−ジ−Ｏ−ベンジリデンマンニトール（Ｌ体）から合成することができる化合物Ｄ−Ｉｂ−ｓ５から化合物Ｄ−Ｉｂ−ｓ６を経由して、製造方法５−２−５の工程１と同様に製造することができる。
【０４２２】
工程２−５
一般式［Ｄ−Ｉｂ−７５］の化合物は、工程１で得られた化合物Ｄ−Ｉｂ−７１から、製造方法５−２−５の工程２から工程５と同様に反応することにより製造することができる。
【０４２３】
【化９７】
2014141486.tif 000098
【０４２４】
（式中、Ｂｎはベンジル基であり、その他の記号は前記の通りである。）
【０４２５】
製造方法５−２−８
一般式［Ｄ−Ｉｂ−７５’］の化合物は、製造方法５−２−７の工程１で得られた化合物Ｄ−Ｉｂ−７１’から、製造方法５−２−５の工程２から工程５と同様に反応することにより製造することができる。
【０４２６】
【化９８】
2014141486.tif 000099
【０４２７】
（式中、Ｂｎはベンジル基であり、その他の記号は前記の通りである。）
【０４２８】
製造方法５−２−９
【０４２９】
【化９９】
2014141486.tif 000100
【０４３０】
（式中、各記号は、前記の通りである。）
【０４３１】
工程１
一般式［Ｄ−Ｉｂ−９１］の化合物、一般式［Ｄ−Ｉｂ−９２］の化合物、一般式［Ｄ−Ｉｂ−９３］の化合物及び一般式［Ｄ−Ｉｂ−９４］の化合物は、一般式［Ｄ−Ｉｂ−１１］の化合物、一般式［Ｄ−Ｉｂ−２７］の化合物、一般式［Ｄ−Ｉｂ−４１］の化合物、一般式［Ｄ−Ｉｂ−５７］の化合物、一般式［Ｄ−Ｉｂ−６５］の化合物、一般式［Ｄ−Ｉｂ−６５’］の化合物、一般式［Ｄ−Ｉｂ−７５］の化合物又は一般式［Ｄ−Ｉｂ−７５’］の化合物から製造方法５−１−１の工程１０、製造方法２−１から２−６、続いて製造方法５−１−１の工程１１と同様に反応させることにより製造することができる。
【０４３２】
製造方法６
製造方法１における一般式［Ｄ−ＩＩ］の化合物の製造方法
【０４３３】
【化１００】
2014141486.tif 000101
【０４３４】
（式中、各記号は、前記の通りである。）
【０４３５】
製造方法６−１
ｑが１である一般式［Ｄ−ＩＩ］の化合物（以下、一般式［Ｄ−ＩＩａ］の化合物とする）は、以下の製造方法６−１−１から６−１−３により製造することができる。
【０４３６】
【化１０１】
2014141486.tif 000102
【０４３７】
（式中、各記号は、前記の通りである。）
【０４３８】
製造方法６−１−１
【０４３９】
【化１０２】
2014141486.tif 000103
【０４４０】
（式中、各記号は前記の通りである。）
【０４４１】
工程１
一般式［Ｄ−ＩＩａ−０１］の化合物は、溶媒中、製造方法５−１−１の工程７で得られた一般式［Ｄ−Ｉａ−０７］の化合物とＲ４−Ｘｂ（Ｘｂは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。）とを反応させることにより製造することができる。
一般式［Ｄ−Ｉａ−０７］の化合物とＲ４−Ｘｂとの反応は、通常塩基存在下で行う。
溶媒としては、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦ、トルエン等が例示される。
塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等が例示される。
反応温度は、氷冷下から室温が好ましい。
【０４４２】
工程２
一般式［Ｄ−ＩＩａ−０２］の化合物は、一般式［Ｄ−ＩＩａ−０１］の化合物から製造方法５−１−１の工程８と同様に反応させることにより製造することができる。
【０４４３】
工程３
一般式［Ｄ−ＩＩａ−０３］の化合物は、一般式［Ｄ−ＩＩａ−０２］の化合物から製造方法５−１−１の工程１１と同様に反応させることにより製造することができる。
【０４４４】
工程４
一般式［Ｄ−ＩＩａ−０４］の化合物は、一般式［Ｄ−ＩＩａ−０３］の化合物から製造方法５−１−１の工程１２と同様に反応させることにより製造することができる。
【０４４５】
一般式［Ｄ−ＩＩａ−０１］の化合物、一般式［Ｄ−ＩＩａ−０２］の化合物、一般式［Ｄ−ＩＩａ−０３］の化合物及び一般式［Ｄ−ＩＩａ−０４］の化合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ等を用いて単一の化合物（シス体又はトランス体）にそれぞれに分離することができる。分離した各々の化合物は、上記工程１から工程４と同様に反応することができる。
【０４４６】
【化１０３】
2014141486.tif 000104
【０４４７】
（式中、各記号は前記の通りである。）
【０４４８】
製造方法６−１−２
【０４４９】
【化１０４】
2014141486.tif 000105
【０４５０】
（式中、各記号は前記の通りである。）
【０４５１】
工程１
一般式［Ｄ−ＩＩａ−２１］の化合物は、製造方法５−１−２の工程２で得られた一般式［Ｄ−Ｉａ−２２］の化合物から製造方法６−１−１の工程１と同様に反応させることにより製造することができる。
【０４５２】
工程２
一般式［Ｄ−ＩＩａ−２２］の化合物は、一般式［Ｄ−ＩＩａ−２１］の化合物から製造方法５−１−２の工程３と同様に反応させることにより製造することができる。
【０４５３】
工程３
一般式［Ｄ−ＩＩａ−２３］の化合物は、一般式［Ｄ−ＩＩａ−２２］からフタルイミド中間体２を経由して製造することができる。
フタルイミド中間体２は、溶媒中、一般式［Ｄ−ＩＩａ−２２］の化合物とフタルイミドとアゾ化合物と添加剤とを反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホルム、ＤＭＦ、酢酸エチル、トルエン等の単独又は混合溶媒が例示される。
アゾ化合物としては、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、ジエチルアゾジカルボキシラート、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン等が例示される。
添加剤としては、トリフェニルホスフィン、ジフェニル（２−ピリジル）ホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等のリン試薬等が例示される。
反応温度は、室温が好ましい。
一般式［Ｄ−ＩＩａ−２３］の化合物は、溶媒中、フタルイミド中間体２とヒドラジンとを反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、メタノール、エタノール等の溶媒が例示される。
反応温度は、加温下が好ましい。
【０４５４】
工程４
一般式［Ｄ−ＩＩａ−２４］の化合物は、一般式［Ｄ−ＩＩａ−２３］の化合物から製造方法５−１−１の工程１１と同様に反応させることにより製造することができる。
【０４５５】
工程５
一般式［Ｄ−ＩＩａ−２５］の化合物は、一般式［Ｄ−ＩＩａ−２４］の化合物から製造方法５−１−１の工程１２と同様に反応させることにより製造することができる。
【０４５６】
一般式［Ｄ−Ｉａ−２２］の化合物、一般式［Ｄ−ＩＩａ−２１］の化合物、一般式［Ｄ−ＩＩａ−２２］の化合物、一般式［Ｄ−ＩＩａ−２３］の化合物、一般式［Ｄ−ＩＩａ−２４］の化合物及び一般式［Ｄ−ＩＩａ−２５］の化合物は、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ等を用いて単一の化合物（シス体又はトランス体）にそれぞれに分離することができる。分離した各々の化合物は、上記工程１から工程５と同様に反応することができる。
【０４５７】
【化１０５】
2014141486.tif 000106
【０４５８】
（式中、各記号は前記の通りである。）
【０４５９】
製造方法６−１−３
【０４６０】
【化１０６】
2014141486.tif 000107
【０４６１】
（式中、各記号は前記の通りである。）
【０４６２】
工程１
一般式［Ｄ−ＩＩａ−３１］の化合物は、一般式［Ｄ−ＩＩａ−０４］の化合物又は一般式［Ｄ−ＩＩａ−２５］の化合物から製造方法５−１−１の工程７と同様に反応させることにより製造することができる。
【０４６３】
工程２
一般式［Ｄ−ＩＩａ−３２］の化合物は、一般式［Ｄ−ＩＩａ−３１］の化合物から製造方法２−１から２−６と同様に反応させることにより製造することができる。
【０４６４】
工程３
一般式［Ｄ−ＩＩａ］の化合物は、一般式［Ｄ−ＩＩａ−３２］の化合物から製造方法５−１−１の工程１１と同様に反応させることにより製造することができる。
【０４６５】
一般式［Ｄ−ＩＩａ−０４］の化合物、一般式［Ｄ−ＩＩａ−２５］の化合物、一般式［Ｄ−ＩＩａ−３１］の化合物、一般式［Ｄ−ＩＩａ−３２］の化合物及び一般式［Ｄ−ＩＩａ］の化合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ等を用いて単一の化合物（シス体又はトランス体）にそれぞれに分離することができる。分離した各々の化合物は、上記工程１から工程３と同様に反応することができる。
【０４６６】
【化１０７】
2014141486.tif 000108
【０４６７】
（式中、各記号は前記の通りである。）
【０４６８】
製造方法６−２
ｑが０である一般式［Ｄ−ＩＩ］の化合物（以下、一般式［Ｄ−ＩＩｂ］の化合物とする）は、以下の製造方法６−２−１から６−２−９により製造することができる。
【０４６９】
製造方法６−２−１
【０４７０】
【化１０８】
2014141486.tif 000109
【０４７１】
（式中、各記号は前記の通りである。）
【０４７２】
工程１
一般式［Ｄ−ＩＩｂ−０１］の化合物は、溶媒中、製造方法５−２−１の工程７で得られた一般式［Ｄ−Ｉｂ−０７］の化合物とフタルイミドとアゾ化合物と添加剤とを反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホルム、ＤＭＦ、酢酸エチル、トルエン等の単独又は混合溶媒が例示される。
アゾ化合物としては、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、ジエチルアゾジカルボキシラート、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン等が例示される。
添加剤としては、トリフェニルホスフィン、ジフェニル（２−ピリジル）ホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等のリン試薬等が例示される。
反応温度は、室温が好ましい。
【０４７３】
工程２
一般式［Ｄ−ＩＩｂ−０２］の化合物は、一般式［Ｄ−ＩＩｂ−０１］の化合物から製造方法５−１−１の工程１１と同様に反応させることにより製造することができる。
【０４７４】
工程３
一般式［Ｄ−ＩＩｂ−０３］の化合物は、一般式［Ｄ−ＩＩｂ−０２］の化合物から製造方法５−１−１の工程９と同様に反応させることにより製造することができる。
【０４７５】
工程４
一般式［Ｄ−ＩＩｂ−０４］の化合物は、溶媒中、一般式［Ｄ−ＩＩｂ−０３］の化合物とヒドラジンとを反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、メタノール、エタノール等の溶媒が例示される。
反応温度は、加温下が好ましい。
【０４７６】
工程５
一般式［Ｄ−ＩＩｂ−０５］の化合物は、一般式［Ｄ−ＩＩｂ−０４］の化合物から製造方法５−１−１の工程１２と同様に反応させることにより製造することができる。
【０４７７】
製造方法６−２−２
【０４７８】
【化１０９】
2014141486.tif 000110
【０４７９】
（式中、各記号は前記の通りである。）
【０４８０】
工程１
一般式［Ｄ−ＩＩｂ−１１］の化合物は、製造方法５−２−２の工程３で得られた一般式［Ｄ−Ｉｂ−２３］の化合物から製造方法６−１−１の工程１と同様にして製造することができる。
【０４８１】
工程２
一般式［Ｄ−ＩＩｂ−１２］の化合物は、一般式［Ｄ−ＩＩｂ−１１］の化合物と還元剤とを反応させることにより製造することができる。
溶媒としてはテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒が例示される。
還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウムが好ましい。
反応温度は、氷冷下から室温が好ましい。
【０４８２】
工程３
一般式［Ｄ−ＩＩｂ−１３］の化合物は、一般式［Ｄ−ＩＩｂ−１２］の化合物から製造方法６−１−２の工程３と同様にして製造することができる。
【０４８３】
工程４
一般式［Ｄ−ＩＩｂ−１４］の化合物は、一般式［Ｄ−ＩＩｂ−１３］の化合物から製造方法５−１−１の工程１１と同様にして製造することができる。
【０４８４】
工程５
一般式［Ｄ−ＩＩｂ−１５］の化合物は、一般式［Ｄ−ＩＩｂ−１４］の化合物から製造方法５−１−１の工程１２と同様にして製造することができる。
【０４８５】
製造方法６−２−３
製造方法５−２−３の工程７で得られた一般式［Ｄ−Ｉｂ−３７］の化合物から製造方法６−２−１と同様にして、以下の化合物を製造することができる。
【０４８６】
【化１１０】
2014141486.tif 000111
【０４８７】
（式中、各記号は前記の通りである。）
【０４８８】
製造方法６−２−４
製造方法５−２−４の工程９で得られた一般式［Ｄ−Ｉｂ−５３］の化合物から製造方法６−２−２と同様にして、以下の化合物を製造することができる。
【０４８９】
【化１１１】
2014141486.tif 000112
【０４９０】
（式中、各記号は前記の通りである。）
【０４９１】
製造方法６−２−５
【０４９２】
【化１１２】
2014141486.tif 000113
【０４９３】
（式中、各記号は前記の通りである。）
【０４９４】
工程１
一般式［Ｄ−ＩＩｂ−４１］の化合物は、製造方法５−２−５の工程２で得られた化合物Ｄ−Ｉｂ−６２を製造方法５−１−１の工程７と同様に反応させることにより製造することができる。
【０４９５】
工程２
一般式［Ｄ−ＩＩｂ−４２］の化合物は、一般式［Ｄ−ＩＩｂ−４１］の化合物を製造方法５−２−５の工程４と同様に反応させることにより製造することができる。
【０４９６】
工程３
一般式［Ｄ−ＩＩｂ−４３］の化合物は、一般式［Ｄ−ＩＩｂ−４２］の化合物を製造方法５−１−１の工程９と同様に反応させることにより製造することができる。
【０４９７】
工程４
一般式［Ｄ−ＩＩｂ−４４］の化合物は、一般式［Ｄ−ＩＩｂ−４３］の化合物を製造方法５−１−１の工程１１と同様に反応させることにより製造することができる。
【０４９８】
工程５
一般式［Ｄ−ＩＩｂ−４５］の化合物は、一般式［Ｄ−ＩＩｂ−４４］の化合物を製造方法５−２−５の工程５と同様に反応させることにより製造することができる。
【０４９９】
製造方法６−２−６
製造方法５−２−６の工程２で得られた化合物Ｄ−Ｉｂ−６２’から製造方法６−２−５と同様にして、以下の化合物を製造することができる。
【０５００】
【化１１３】
2014141486.tif 000114
【０５０１】
（式中、各記号は前記の通りである。）
【０５０２】
製造方法６−２−７
製造方法５−２−７の工程２で得られた化合物Ｄ−Ｉｂ−７２から製造方法６−２−５と同様にして、以下の化合物を製造することができる。
【０５０３】
【化１１４】
2014141486.tif 000115
【０５０４】
（式中、各記号は前記の通りである。）
【０５０５】
製造方法６−２−８
製造方法５−２−８の工程２で得られた化合物Ｄ−Ｉｂ−７２’から製造方法６−２−５と同様にして、以下の化合物を製造することができる。
【０５０６】
【化１１５】
2014141486.tif 000116
【０５０７】
（式中、各記号は前記の通りである。）
【０５０８】
製造方法６−２−９
【０５０９】
【化１１６】
2014141486.tif 000117
【０５１０】
（式中、各記号は前記の通りである。）
【０５１１】
工程１
一般式［Ｄ−ＩＩｂ−６１］の化合物、一般式［Ｄ−ＩＩｂ−６２］の化合物、一般式［Ｄ−ＩＩｂ−６３］の化合物及び一般式［Ｄ−ＩＩｂ−６４］の化合物は、一般式［Ｄ−ＩＩｂ−０５］の化合物、一般式［Ｄ−ＩＩｂ−５５］の化合物、一般式［Ｄ−ＩＩｂ−１５］の化合物、一般式［Ｄ−ＩＩｂ−５５’］の化合物、一般式［Ｄ−ＩＩｂ−２５］の化合物、一般式［Ｄ−ＩＩｂ−４５’］の化合物、一般式［Ｄ−ＩＩｂ−３５］の化合物又は一般式［Ｄ−ＩＩｂ−４５］の化合物から製造方法５−１−１の工程１０、製造方法２−１から２−６、続いて製造方法５−１−１の工程１１と同様に反応させることにより製造することができる。
【実施例】
【０５１２】
次に、本発明化合物の製造方法を、実施例によって具体的に説明する。しかしながら、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
ここで、本明細書において用いられる略号の意味を以下に示す。
Ｂｎ：ベンジル基
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
Ｅｔ：エチル基
Ｍｅ：メチル基
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基
Ｚ：ベンジルオキシカルボニル基
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＰＰＡ：ジフェニルリン酸アジド
ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＥＤＣ：塩酸１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬：１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン
ＤＢＵ：ジアザビシクロウンデセン
また、以下の１Ｈ−ＮＭＲ値は、分解能４００ＭＨｚで測定した。
【０５１３】
参考例１
【０５１４】
工程Ｒ１−１
【０５１５】
【化１１７】
2014141486.tif 000118
【０５１６】
窒素下、１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド−ＴＨＦ／エチルベンゼン（１００ｍＬ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を−７０℃に冷却し、撹拌下、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．５ｍＬ）を滴下した。１５分間撹拌後、ベンジルオキシアセチルクロリド（７．５２ｍＬ）を滴下した。１時間撹拌後、反応液がｐＨ＝３になるまで２Ｎ塩酸水溶液を加え室温まで昇温した。酢酸エチルで抽出し、有機層を２Ｎ塩酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。以上の操作をもう一度繰り返し、両方合わせて粗生成物として化合物Ｒ１−１（４０．３ｇ）を得た。
【０５１７】
工程Ｒ１−２
【０５１８】
【化１１８】
2014141486.tif 000119
【０５１９】
工程Ｒ１−１で得られた化合物Ｒ１−１（３８ｇ）のトルエン（８０ｍＬ）溶液にジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３８ｍＬ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。放冷後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２から酢酸エチル）にて精製し、化合物Ｒ１−２（１１．３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.66 (s, 1H), 7.40-7.13 (m, 5H), 4.60 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.40-2.65 (m, 6H), 1.45 (s, 9H).
【０５２０】
工程Ｒ１−３
【０５２１】
【化１１９】
2014141486.tif 000120
【０５２２】
窒素下、１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド−ＴＨＦ／エチルベンゼン（４２．５ｍＬ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を−７０℃に冷却し、撹拌下、工程Ｒ１−２で得られた化合物Ｒ１−２（１１．３ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を３分間かけて滴下した。２０分間撹拌後、クロログリオキシル酸エチル（４．７５ｍＬ）を一気に加えた。２５分間撹拌後、飽和硫酸水素カリウム水溶液及び酢酸エチルを加え室温まで昇温した。有機層を分離し飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣にトルエンを加え、これを一旦濃縮する操作を行ったのち、トルエン（１００ｍＬ）及びトリエチルアミン（１０ｍＬ）を加え室温で撹拌した。一時間後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６から１：３）にて精製し、化合物Ｒ１−３（６．０３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.39 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.39-7.30 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 4.34 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.57 (s, 9H), 1.31 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
【０５２３】
工程Ｒ１−４
【０５２４】
【化１２０】
2014141486.tif 000121
【０５２５】
工程Ｒ１−３で得られた化合物Ｒ１−３（１８．７ｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、撹拌下、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液にヘキサン（１Ｌ）を加え、しばらく撹拌後、結晶を濾取、乾燥し、化合物Ｒ１（１１．１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 13.03 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 3H), 5.38 (s, 2H), 4.40 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.35 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
【０５２６】
実施例１
N-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-9'-ヒドロキシ-cis-3-メトキシ-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド 塩酸塩の製造
【０５２７】
工程１
【０５２８】
【化１２１】
2014141486.tif 000122
【０５２９】
市販の３−ベンジルオキシシクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル（５．００ｇ）のエタノール−水（４２ｍＬ−１０．５ｍＬ）混合溶液に、水酸化カリウム（９８１ｍｇ、８５％）を加え、１００℃で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出し、有機層１−１と水層１−１を得た。
有機層１−１を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、残渣１−１−１（９４９ｍｇ）を得た。
水層１−１に硫酸水素カリウム（７．６７ｇ）を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、トルエンを加え濃縮して残渣１−１−２を得た。
残渣１−１−１（９４９ｍｇ）にエタノール（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）、水酸化カリウム（１９４ｍｇ、８５％）を加え、１００℃で３．５時間撹拌し、室温で３日静置した。反応液に硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残渣１−１−３を得た。
残渣１−１−２と残渣１−１−３を合わせてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２から酢酸エチル：アセトン＝３：１）で精製し、化合物１−１（４．０４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.14 (m, 5H), 4.44 (s, 2H), 4.27-4.14 (m, 3H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.64-2.57 (m, 2H), 1.31-1.27 (m, 3H).
【０５３０】
工程２
【０５３１】
【化１２２】
2014141486.tif 000123
【０５３２】
上記工程で得られた化合物１−１（１０４ｍｇ）のトルエン（１ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でトリエチルアミン（１０４μＬ）、ＤＰＰＡ（１１３μＬ）を加え、室温で２０分撹拌した。ｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）を加え、１１０℃で４時間撹拌した。反応液を濃縮後、トルエンを加え、濃縮し、残渣１−２−１を得た。同様にして化合物１−１（３．９１ｇ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でトリエチルアミン（４．００ｍＬ）、ＤＰＰＡ（４．２５ｍＬ）を加え、室温で２０分撹拌した。ｔｅｒｔ−ブタノール（１２０ｍＬ）を加え、１１０℃で１８時間撹拌した。反応液を濃縮後、トルエンを加え、濃縮し、残渣１−２−２を得た。
残渣１−２−１と残渣１−２−２を合わせてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１から５：１）で精製し、化合物１−２（４．４９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.35-7.28 (m, 5H), 5.16-4.86 (br m, 1H), 4.45-4.44 (m, 2H), 4.28-4.20 (m, 1H), 4.22-4.16 (m, 2H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.51-2.43 (br m, 1H), 2.33-2.25 (br m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.29-1.25 (m, 3H).
【０５３３】
工程３
【０５３４】
【化１２３】
2014141486.tif 000124
【０５３５】
水素化リチウムアルミニウム（１．００ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、氷冷下で化合物１−２（４．４９ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を滴下した。３０分撹拌した後、室温で１時間撹拌した。反応液を氷冷し、水（１．００ｍＬ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１．００ｍＬ）を順次加え、３分撹拌した。水（３．０１ｍＬ）を再度加え、室温で３０分撹拌した。固体を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮し、トルエンを加えて濃縮した。トルエンによる濃縮操作は２回行い、化合物１−３（４．３７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.27 (m, 5.00H), 4.89-4.87 (br m, 0.45H), 4.83-4.80 (br m, 0.55H), 4.42 (s, 0.90H), 4.41 (s, 1.10H), 4.24 (tt, 0.55H, J = 7.2, 5.3 Hz), 3.91 (quint, 0.45H, J = 7.0 Hz), 3.76-3.75 (m, 1.10H), 3.64-3.61 (m, 0.90H), 2.67-2.62 (m, 0.90H), 2.47-2.42 (m, 1.10H), 2.20-2.14 (m, 1.10H), 2.05-2.00 (m, 0.90H), 1.44 (s, 4.95H), 1.43 (s, 4.05H).
【０５３６】
工程４
【０５３７】
【化１２４】
2014141486.tif 000125
【０５３８】
上記工程で得られた化合物１−３（１９８ｍｇ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（５５４ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、亜硫酸ナトリウムを加えて酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、化合物１−４の粗生成物を得た。得られた化合物１−４の粗生成物はそのまま次工程に用いた。
【０５３９】
工程５
【０５４０】
【化１２５】
2014141486.tif 000126
【０５４１】
メチルアミン塩酸塩（２８５ｍｇ）のクロロホルム（４ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５７７μＬ）を加え、室温で１６分撹拌した。化合物１−４の粗生成物のクロロホルム（４ｍＬ）溶液、酢酸（２１２μＬ）を順次加え、室温で１５分撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８００ｍｇ）を加え、室温で３日撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、化合物１−５の粗生成物を得た。得られた化合物１−５の粗生成物はそのまま次工程に用いた。
【０５４２】
工程６
【０５４３】
【化１２６】
2014141486.tif 000127
【０５４４】
上記工程で得られた化合物１−５の粗生成物にＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、室温で２０分静置した。反応液を濃縮後、クロロホルムを加えて再び濃縮して化合物１−６の粗生成物を得た。得られた化合物１−６の粗生成物はそのまま次工程に用いた。
【０５４５】
工程７
【０５４６】
【化１２７】
2014141486.tif 000128
【０５４７】
上記工程で得られた化合物１−６の粗生成物のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１ｍＬ）、エタノール（０．５ｍＬ）を加え、後述する補助工程１−１で得られた化合物Ｐ１（２６９ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。室温で３０分撹拌後、反応液を濃縮し、トルエン（１５ｍＬ）、ＤＢＵ（１ｍＬ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応液に酢酸（２ｍＬ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチル、１０％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１から０：１）と、次いでシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、化合物１−７ａ（１２６ｍｇ）と化合物１−７ｂ（１１５ｍｇ）を得た。
化合物１−７ａ
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.54 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.76 (s, 1H), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.40-7.27 (m, 10H), 7.06-7.02 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.71 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.49 (s, 2H), 3.98 (quint, 1H, J = 6.6 Hz), 3.40 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.62-2.59 (m, 4H).
化合物１−７ｂ
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.57-10.54 (br m, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.40-7.27 (m, 10H), 7.06-7.02 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.70 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 4.48 (s, 2H), 4.39-4.34 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.87-2.82 (m, 2H), 2.35-2.30 (m, 2H).
【０５４８】
工程８
【０５４９】
【化１２８】
2014141486.tif 000129
【０５５０】
上記工程で得られた化合物１−７a(１２６ｍｇ)に１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と４８％臭化水素水溶液（４．５ｍＬ）を加え、８０℃で３．５時間撹拌した。反応液を濃縮し、トルエンを加え濃縮した。トルエンによる濃縮操作は３回行い、化合物１−８の粗生成物を得た。
【０５５１】
工程９
【０５５２】
【化１２９】
2014141486.tif 000130
【０５５３】
上記工程で得られた化合物１−８の粗生成物に炭酸カリウム（３００ｍｇ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）、ベンジルブロミド（８０μＬ）を加え、室温で８時間撹拌した。炭酸カリウム（１００ｍｇ）とベンジルブロミド（３０μＬ）を追加し、室温で１時間撹拌後、３日間静置した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１：１）で精製し、化合物１−９(１０１ｍｇ)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.62-10.59 (br m, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 5H), 7.06-7.02 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.71 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 4.36-4.31 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.85 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 2.74-2.69 (m, 2H), 2.66-2.61 (m, 2H).
【０５５４】
工程１０
【０５５５】
【化１３０】
2014141486.tif 000131
【０５５６】
上記工程で得られた化合物１−９（２７ｍｇ）のトルエン−塩化メチレン（３ｍＬ−３ｍＬ）混合溶液に、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（３０ｍｇ）、硫酸ジメチル（３３μＬ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（４８μＬ）を加え、室温で２０分撹拌した。硫酸ジメチル（３３μＬ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（４８μＬ）を３０分毎に３回追加し、更に室温で３０分撹拌した。反応液にトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加えて５０分撹拌後、１０％硫酸水素カリウム水溶液を加えてクロロホルムで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝３：２）で精製し、化合物１−１０(２４ｍｇ)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.54 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.76 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 5H), 7.06-7.02 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.71 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.85 (quint, 1H, J = 6.5 Hz), 3.43 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.67-2.62 (m, 2H), 2.59-2.54 (m, 2H).
【０５５７】
工程１１
【０５５８】
【化１３１】
2014141486.tif 000132
【０５５９】
上記工程で得られた化合物１−１０(２４ｍｇ)に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（１ｍＬ）、ＴＦＡ（３ｍＬ）を順次加え、室温で２時間静置した。反応液を濃縮し、酢酸エチルを加えて再び濃縮した。酢酸エチル（２００μＬ）、ヘキサン（７．５ｍＬ）、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（１００μＬ）を加えてしばらく撹拌した後、上澄みをデカンテーションにより除いた。酢酸エチル（４００μＬ）、ヘキサン（１１．５ｍＬ）、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（１００μＬ）を再度加えてしばらく撹拌した後、上澄みをデカンテーションにより除いた。得られた残渣を減圧乾燥して表題化合物（８．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.83 (br s, 1H), 10.43 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.48 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 4.62 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.97 (quint, 1H, J = 6.4 Hz), 3.79 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.70-2.65 (m, 2H), 2.42-2.37 (m, 2H).
【０５６０】
補助工程１−１
【０５６１】
【化１３２】
2014141486.tif 000133
【０５６２】
参考例１、工程Ｒ１−４で得られた化合物Ｒ１（５０４ｍｇ）のクロロホルム（６ｍＬ）溶液に氷冷下、塩化オキサリル（２７６μＬ）及び触媒量のＤＭＦを加え、室温で３０分撹拌した。濃縮後、クロロホルム（６ｍＬ）に溶解し、外温−50℃で市販の３−クロロ−２−フルオロベンジルアミン（２１５ｍｇ）及びトリエチルアミン（４４１μＬ）のクロロホルム（８ｍＬ）溶液を滴下した。滴下終了後、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル及び０．５Ｎ塩酸を加え、分液後、有機層を０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。乾燥、濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１から２：１）で精製し、化合物Ｐ１（５８１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.62-9.47 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.40-7.24 (m, 5H), 7.06 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 5.28 (s, 2H), 4.68 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 4.37 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.33 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
【０５６３】
実施例２
N-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-9'-ヒドロキシ-trans-3-メトキシ-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド 塩酸塩の製造
【０５６４】
工程１
【０５６５】
【化１３３】
2014141486.tif 000134
【０５６６】
実施例１の工程７で得られた化合物１−７ｂ（１１５ｍｇ）から、実施例１の工程８と同様の方法により、化合物２−１の粗生成物を得た。得られた化合物２−１の粗生成物はそのまま次工程に用いた。
【０５６７】
工程２
【０５６８】
【化１３４】
2014141486.tif 000135
【０５６９】
上記工程で得られた化合物２−１の粗生成物から、実施例１の工程９と同様の方法により、化合物２−２（１１２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.56 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 5H), 7.06-7.00 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.74-4.70 (m, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.33-2.31 (m, 1H), 2.30-2.28 (m, 1H), 2.17-2.15 (m, 1H).
【０５７０】
工程３
【０５７１】
【化１３５】
2014141486.tif 000136
【０５７２】
上記工程で得られた化合物２−２（２４ｍｇ）から、実施例１の工程１０と同様の方法により、化合物２−３（２２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.56 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 8.67 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 5H), 7.06-7.02 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.71 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 4.18-4.13 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.33-2.30 (m, 1H), 2.29-2.27 (m, 1H).
【０５７３】
工程４
【０５７４】
【化１３６】
2014141486.tif 000137
【０５７５】
上記工程で得られた化合物２−３（２２ｍｇ）から、実施例１の工程１１と同様の方法により、表題化合物（１５．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.89 (br s, 1H), 10.45 (t, 1H, J = 6.1 Hz), 8.48 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 4.62 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 4.11-4.05 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.35-2.30 (m, 2H).
【０５７６】
実施例３
N-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-9'-ヒドロキシ-cis-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド 塩酸塩の製造
【０５７７】
工程１
【０５７８】
【化１３７】
2014141486.tif 000138
【０５７９】
市販の３−オキソシクロブタンカルボン酸（１４．９ｇ）のＤＭＦ（２１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２７．０７ｇ）、ベンジルブロミド（１８．６ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に酢酸（２２．４ｍＬ）を１２分かけて加え、室温で１０分撹拌した。水（３５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で４回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、トルエンを加え濃縮する操作を行い、化合物３−１の粗生成物を得た。得られた化合物３−１の粗生成物はそのまま次工程に用いた。
【０５８０】
工程２
【０５８１】
【化１３８】
2014141486.tif 000139
【０５８２】
上記工程で得られた化合物３−１の粗生成物のトルエン（４００ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（４．９１ｇ）、エチレングリコール（８ｍＬ）を加え、加熱還流下、２．５時間撹拌した。エチレングリコール（１．５ｍＬ）を追加し、加熱還流下、１．５時間撹拌した。エチレングリコール（２．３ｍＬ）を再度追加し、加熱還流下、更に２時間撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して化合物３−２の粗生成物を得た。得られた化合物３−２の粗生成物はそのまま次工程に用いた。
【０５８３】
工程３
【０５８４】
【化１３９】
2014141486.tif 000140
【０５８５】
水素化リチウムアルミニウム（５．９３ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、氷冷下で上記工程で得られた化合物３−２の粗生成物のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を１５分かけて滴下した。室温で４０分撹拌した後、再度氷冷し、酢酸エチル（３６ｍＬ）、水（１８ｍＬ）、４．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１８ｍＬ）、水（５４ｍＬ）を順次加え、室温で１時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、酢酸エチル、水で洗浄し、濾液を濃縮して残渣３−３を得た。
残渣３−３に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで９回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０から０：１００）で精製し、化合物３−３（１５．２０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.93-3.86 (m, 4H), 3.68 (dd, 2H, J = 6.7, 5.5 Hz), 2.47-2.40 (m, 2H), 2.34-2.24 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.41 (t, 1H, J = 5.5 Hz).
【０５８６】
工程４
【０５８７】
【化１４０】
2014141486.tif 000141
【０５８８】
上記工程で得られた化合物３−３（５．００ｇ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％ディスパージョン、２．７７ｇ）、ベンジルブロミド（６．１９ｍＬ）を加え、室温に昇温して２時間撹拌した。反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０から８５：１５）で精製し、化合物３−４（７．２３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.27 (m, 5H), 4.52 (s, 2H), 3.91-3.84 (m, 4H), 3.50 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 2.46-2.30 (m, 3H), 2.13-2.07 (m, 2H).
【０５８９】
工程５
【０５９０】
【化１４１】
2014141486.tif 000142
【０５９１】
上記工程で得られた化合物３−４（７．２１ｇ）のＴＨＦ（３６ｍＬ）溶液に、室温で２Ｎ塩酸（１５．４ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して化合物３−５（６．３２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.27 (m, 5H), 4.56 (s, 2H), 3.60 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 2H), 2.75-2.64 (m, 1H).
【０５９２】
工程６
【０５９３】
【化１４２】
2014141486.tif 000143
【０５９４】
上記工程で得られた化合物３−５（５．０９ｇ）に氷冷下、７Ｎアンモニア／メタノール（２５ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌して溶液３−６を得た。
塩化アンモニウム（３．５８ｇ）、シアン化カリウム（２．２７ｇ）を２８％アンモニア水（５０ｍＬ）に溶解させ、溶液３−６を滴下し、室温で３日撹拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０から２０：８０）で精製し、化合物３−６（major体：１．８９ｇ、minor体：８６１ｍｇ、６３：３７のmajor/minor混合物：１．６８ｇ）を得た。
Major体
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.27 (m, 5H), 4.52 (s, 2H), 3.47 (d, 2H, J = 5.3 Hz), 2.76-2.70 (m, 2H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.85 (br s, 2H).
Minor体
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.27 (m, 5H), 4.53 (s, 2H), 3.49 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 2H), 2.20-2.15 (m, 2H), 1.82 (br s, 2H).
【０５９５】
工程７
【０５９６】
【化１４３】
2014141486.tif 000144
【０５９７】
上記工程で得られた化合物３−６（１．０ｇ、６３：３７のmajor/minor混合物）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．２１ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０から６０：４０）で精製し、化合物３−７（１．５４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.27 (m, 5.00H), 4.87 (br s, 1.00H), 4.53 (s, 0.70H), 4.51 (s, 1.30H), 3.51 (d, 0.70H, J = 6.2 Hz), 3.44 (d, 1.30H, J = 3.5 Hz), 2.83-2.73 (m, 2.30H), 2.60-2.54 (m, 0.70H), 2.43-2.38 (m, 0.70H), 2.22-2.17 (m, 1.30H), 1.48 (s, 3.15H), 1.47 (s, 5.85H).
【０５９８】
工程８
【０５９９】
【化１４４】
2014141486.tif 000145
【０６００】
上記工程で得られた化合物３−７（３００ｍｇ）のメタノール（９ｍＬ）溶液に、氷冷下、塩化コバルト（ＩＩ）６水和物（２２６ｍｇ）を加え、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１７９ｍｇ）を少しずつ加え、同温にて１０分撹拌した後、室温で終夜撹拌した。反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え、不溶物をセライト濾過で除いた後、濾液をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して化合物３−８の粗生成物（３３９ｍｇ）を得た。得られた化合物３−８の粗生成物はそのまま次工程に用いた。
【０６０１】
工程９
【０６０２】
【化１４５】
2014141486.tif 000146
【０６０３】
１，１'-カルボニルジイミダゾール（１６１ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）懸濁液に、ギ酸（３７．６μＬ）を加え、室温で１０分撹拌した。上記工程で得られた化合物３−８の粗生成物（３３９ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して化合物３−９の粗生成物（３４１ｍｇ）を得た。得られた化合物３−９の粗生成物はそのまま次工程に用いた。
【０６０４】
工程１０
【０６０５】
【化１４６】
2014141486.tif 000147
【０６０６】
上記工程で得られた化合物３−９の粗生成物（３４１ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、氷冷下、ボラン−ＴＨＦ錯体／ＴＨＦ溶液（０．９Ｍ、１．５ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。ボラン−ＴＨＦ錯体／ＴＨＦ溶液（０．９Ｍ、１．０ｍＬ）を氷冷下で追加し、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０から８０：２０）で精製し、化合物３−１０（９６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.36-7.27 (m, 5.00H), 5.08 (br s, 1.00H), 4.51 (s, 2.00H), 3.52 (d, 1.30H, J = 6.5 Hz), 3.46 (d, 0.70H, J = 6.2 Hz), 2.84 (s, 1.30H), 2.80 (s, 0.70H), 2.74-2.72 (br m, 0.35H), 2.49 (s, 1.95H), 2.43 (s, 1.05H), 2.39-2.31 (m, 1.30H), 2.17 (s, 2.35H), 1.94-1.89 (m, 1.00H), 1.45 (s, 3.15H), 1.43 (s, 5.85H).
【０６０７】
工程１１
【０６０８】
【化１４７】
2014141486.tif 000148
【０６０９】
上記工程で得られた化合物３−１０（９３ｍｇ）にＴＦＡ（０．９ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液を濃縮し、化合物３−１１の粗生成物を得た。得られた化合物３−１１の粗生成物はそのまま次工程に用いた。
【０６１０】
工程１２
【０６１１】
【化１４８】
2014141486.tif 000149
【０６１２】
上記工程で得られた化合物３−１１の粗生成物のＴＨＦ（１．９ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（１９４μＬ）、実施例１補助工程１−１で得られた化合物Ｐ１（１２８ｍｇ）を順次加え、室温で２時間撹拌後に反応液を濃縮して残渣３−１２を得た。
残渣３−１２のトルエン（１．９ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（１６７μＬ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。酢酸（３１９μＬ）を加え、１１０℃で２時間撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、化合物３−１２ａ(８８ｍｇ)と化合物３−１２ｂ(５０ｍｇ)を得た。
化合物３−１２ａ
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.56 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.81 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 10H), 7.06-7.02 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.72 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.57 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.51 (d, 2H, J = 4.9 Hz), 3.18 (s, 3H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.52-2.44 (m, 1H), 2.32-2.27 (m, 2H).
化合物３−１２ｂ
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.61 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.80 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.41-7.28 (m, 10H), 7.06-7.01 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.71 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.56 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.55 (d, 2H, J = 3.2 Hz), 2.95 (s, 3H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 2H).
【０６１３】
工程１３
【０６１４】
【化１４９】
2014141486.tif 000150
【０６１５】
上記工程で得られた化合物３−１２ａ(８４ｍｇ)の１，４−ジオキサン（１．７ｍＬ）溶液に、４８％臭化水素水溶液（１．７ｍＬ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。反応液を濃縮し、トルエンと１，４−ジオキサンを加えて濃縮した。トルエンと１，４−ジオキサンによる濃縮操作は３回行い、化合物３−１３の粗生成物を得た。得られた化合物３−１３の粗生成物はそのまま次工程に用いた。
【０６１６】
工程１４
【０６１７】
【化１５０】
2014141486.tif 000151
【０６１８】
上記工程で得られた化合物３−１３の粗生成物のＤＭＦ（１．７ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３６７ｍｇ）、ベンジルブロミド（０．７９ｍＬ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、化合物３−１４(７０ｍｇ)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.61 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.84 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.38-7.28 (m, 5H), 7.06-7.01 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.71 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.74-3.72 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.67-2.62 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.31-2.26 (m, 2H), 2.08 (br s, 1H).
【０６１９】
工程１５
【０６２０】
【化１５１】
2014141486.tif 000152
【０６２１】
上記工程で得られた化合物３−１４(２５ｍｇ)のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（１５．７ｍｇ）、硫酸ジメチル（８．８μＬ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（５０μＬ）を加え、室温で４０分撹拌した。硫酸ジメチル（８．８μＬ）を追加し、室温で４０分撹拌した。硫酸ジメチル（１７．６μＬ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（５０μＬ）を３０分毎に４回追加し、室温で３日撹拌した。反応液にトリエチルアミン（０．３ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した後、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、化合物３−１５(２２ｍｇ)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.58 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.82 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 5H), 7.06-7.02 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.72 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.55 (s, 2H), 3.43 (d, 2H, J = 4.6 Hz), 3.41 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.61-2.55 (m, 2H), 2.51-2.41 (m, 1H), 2.32-2.26 (m, 2H).
【０６２２】
工程１６
【０６２３】
【化１５２】
2014141486.tif 000153
【０６２４】
上記工程で得られた化合物３−１５(２１ｍｇ)に、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液を濃縮し、トルエンを加え濃縮した。トルエンによる濃縮操作は３回行った。酢酸エチル（０．６ｍＬ）、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（６３μＬ）を加えて室温で１５分撹拌した後に再度濃縮し、ジエチルエーテル−ヘキサンから結晶化して表題化合物（１５．１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.82 (s, 1H), 10.45 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.53 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 4.62 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.90 (s, 2H), 3.39 (d, 2H, J = 5.3 Hz), 3.27 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.37-2.25 (m, 4H).
【０６２５】
実施例４
N-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-9'-ヒドロキシ-trans-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド 塩酸塩の製造
【０６２６】
工程１
【０６２７】
【化１５３】
2014141486.tif 000154
【０６２８】
実施例３工程１２で得られた化合物３−１２ｂ（４８ｍｇ）から、実施例３工程１３と同様の方法により、化合物４−１の粗生成物を得た。得られた化合物４−１の粗生成物はそのまま次工程に用いた。
【０６２９】
工程２
【０６３０】
【化１５４】
2014141486.tif 000155
【０６３１】
上記工程で得られた化合物４−１の粗生成物から、実施例３工程１４と同様の方法により、化合物４−２（３４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.61 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 8.83 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 5H), 7.06-7.02 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.72 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.73 (t, 2H, J = 3.5 Hz), 3.65 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.88-2.80 (br m, 1H), 2.65-2.59 (m, 2H), 2.44-2.38 (m, 2H), 1.66 (t, 1H, J = 3.5 Hz).
【０６３２】
工程３
【０６３３】
【化１５５】
2014141486.tif 000156
【０６３４】
上記工程で得られた化合物４−２（２０ｍｇ）から、実施例３工程１５と同様の方法により化合物４−３を得た。得られた化合物４−３は、そのまま全量を次工程に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.62 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 8.81 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 5H), 7.07-7.02 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.71 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 3.64 (s, 2H), 3.42 (d, 2H, J = 3.2 Hz), 3.42 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.39-2.34 (m, 2H).
【０６３５】
工程４
【０６３６】
【化１５６】
2014141486.tif 000157
【０６３７】
上記工程で得られた化合物４−３から、実施例３工程１６と同様の方法により、表題化合物（１５．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.95 (br s, 1H), 10.46 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.58 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 4.62 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.82 (s, 2H), 3.42 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.28 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.57-2.51 (m, 2H), 2.25-2.20 (m, 2H).
【０６３８】
実施例５
N-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-2'-エチル-9'-ヒドロキシ-trans-3-メトキシ-1',8'-ジオキソ-1',2',4',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,3'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド 塩酸塩の製造
【０６３９】
工程１
【０６４０】
【化１５７】
2014141486.tif 000158
【０６４１】
市販の３−ベンジルオキシシクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル（５．００ｇ）のエタノール−水（４２ｍＬ−１０．５ｍＬ）混合溶液に、水酸化カリウム（９８１ｍｇ、８５％）を加え、１００℃で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出し、有機層５−１と水層５−１を得た。
有機層５−１を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、残渣５−１−１（９４９ｍｇ）を得た。
水層５−１に硫酸水素カリウム（７．６７ｇ）を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、トルエンを加え濃縮して残渣５−１−２を得た。
残渣５−１−１（９４９ｍｇ）にエタノール（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）、水酸化カリウム（１９４ｍｇ、８５％）を加え、１００℃で３．５時間撹拌し、室温で３日静置した。反応液に硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残渣５−１−３を得た。
残渣５−１−２と残渣５−１−３を合わせてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２から酢酸エチル：アセトン＝３：１）で精製し、化合物５−１（４．０４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.14 (m, 5H), 4.44 (s, 2H), 4.27-4.14 (m, 3H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.64-2.57 (m, 2H), 1.31-1.27 (m, 3H).
【０６４２】
工程２
【０６４３】
【化１５８】
2014141486.tif 000159
【０６４４】
上記工程で得られた化合物５−１（１０４ｍｇ）のトルエン（１ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でトリエチルアミン（１０４μＬ）、ＤＰＰＡ（１１３μＬ）を加え、室温で２０分撹拌した。ｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）を加え、１１０℃で４時間撹拌した。反応液を濃縮後、トルエンを加え、濃縮し、残渣５−２−１を得た。同様にして化合物５−１（３．９１ｇ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でトリエチルアミン（４．００ｍＬ）、ＤＰＰＡ（４．２５ｍＬ）を加え、室温で２０分撹拌した。ｔｅｒｔ−ブタノール（１２０ｍＬ）を加え、１１０℃で１８時間撹拌した。反応液を濃縮後、トルエンを加え、濃縮し、残渣５−２−２を得た。
残渣５−２−１と残渣５−２−２を合わせてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１から５：１）で精製し、化合物５−２（４．４９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.35-7.28 (m, 5H), 5.16-5.08 (br m, 1H), 4.96-4.86 (br m, 1H), 4.45-4.44 (m, 2H), 4.28-4.20 (m, 1H), 4.22-4.16 (m, 2H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.51-2.43 (br m, 1H), 2.33-2.25 (br m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.29-1.25 (m, 3H).
【０６４５】
工程３
【０６４６】
【化１５９】
2014141486.tif 000160
【０６４７】
水素化リチウムアルミニウム（１．００ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、氷冷下で上記工程で得られた化合物５−２（４．４９ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を滴下した。３０分撹拌した後、室温で１時間撹拌した。反応液を氷冷し、水（１．００ｍＬ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１．００ｍＬ）を順次加え、３分撹拌した。水（３．０１ｍＬ）を再度加え、室温で３０分撹拌した。固体を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮し、トルエンを加え濃縮した。トルエンによる濃縮操作は２回行い、化合物５−３（４．３７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.27 (m, 5.00H), 4.89-4.87 (br m, 0.45H), 4.83-4.80 (br m, 0.55H), 4.42 (s, 0.90H), 4.41 (s, 1.10H), 4.24 (tt, 0.55H, J = 7.2, 5.3 Hz), 3.91 (quint, 0.45H, J = 7.0 Hz), 3.76-3.75 (m, 1.10H), 3.64-3.61 (m, 0.90H), 2.67-2.62 (m, 0.90H), 2.47-2.42 (m, 1.10H), 2.20-2.14 (m, 1.10H), 2.05-2.00 (m, 0.90H), 1.44 (s, 4.95H), 1.43 (s, 4.05H).
【０６４８】
工程４
【０６４９】
【化１６０】
2014141486.tif 000161
【０６５０】
上記工程で得られた化合物５−３（６８２ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１．７６ｇ）、フタルイミド（９９２ｍｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、室温でＤＩＡＤ（１．３１ｍＬ）を滴下し、同温で１時間撹拌した。エタノール（２ｍＬ）、ヒドラジン水和物（２．５ｍＬ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、固体を濾去し、エタノール−トルエン（１：１０）混合溶液で洗浄した。濾液を濃縮し、トルエンを加えて濃縮した。トルエンによる濃縮操作は３回行い、化合物５−４を得た。得られた化合物５−４は、そのまま次工程に用いた。
【０６５１】
工程５
【０６５２】
【化１６１】
2014141486.tif 000162
【０６５３】
上記工程で得られた化合物５−４に酢酸エチル（１５ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（３．０２ｇ）、水（１５ｍＬ）、クロロギ酸ベンジル（０．７５ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液にイソプロピルアミン（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水、１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、化合物５−５を得た。得られた化合物５−５は、そのまま次工程に用いた。
【０６５４】
工程６
【０６５５】
【化１６２】
2014141486.tif 000163
【０６５６】
上記工程で得られた化合物５−５に４Ｎ塩酸／酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、室温で２０分撹拌した。反応液にヘキサン（１０ｍＬ）、酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、水で４回抽出した。水層を合わせてトルエン、ヘキサン−酢酸エチル（１：２）で順次洗浄し、氷冷下で炭酸カリウム（１０ｇ）を加え、クロロホルムで４回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、化合物５−６（５４６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.27 (m, 10.00H), 5.26-5.09 (m, 3.00H), 4.42 (s, 0.68H), 4.39 (s, 1.32H), 4.26-4.20 (m, 0.66H), 3.88-3.80 (m, 0.34H), 3.28 (d, 1.32H, J = 6.2 Hz), 3.16 (d, 0.68H, J = 5.5 Hz), 2.57-1.79 (m, 4.00H).
【０６５７】
工程７
【０６５８】
【化１６３】
2014141486.tif 000164
【０６５９】
上記工程で得られた化合物５−６（２５２ｍｇ）のクロロホルム（８ｍＬ）溶液に、氷冷下でアセトアルデヒド（４０μＬ）、酢酸（５１μＬ）を加え、室温で４０分撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、化合物５−７を得た。得られた化合物５−７は、そのまま次工程に用いた。
【０６６０】
工程８
【０６６１】
【化１６４】
2014141486.tif 000165
【０６６２】
上記工程で得られた化合物５−７に４８％臭化水素水溶液（５ｍＬ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、トルエンを加え、水で４回抽出した。得られた水層をトルエンで洗浄し、濃縮し、残渣５−８を得た。
残渣５−８にメタノールを加えて再度濃縮し、化合物５−８（２５０ｍｇ）を得た。得られた化合物５−８は、そのまま次工程に用いた。
【０６６３】
工程９
【０６６４】
【化１６５】
2014141486.tif 000166
【０６６５】
上記工程で得られた化合物５−８（２５０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、エタノール（３ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、トリエチルアミン（３ｍＬ）、実施例１補助工程１−１で得られた化合物Ｐ１（３４７ｍｇ）を加えた。室温で２０分撹拌後に濃縮し、トルエン（３０ｍＬ）、ＤＢＵ（３ｍＬ）を加えて８０℃で６時間撹拌した。反応液を室温に戻し、１０％硫酸水素カリウム水溶液を加えてクロロホルムで４回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１：１）で精製し、化合物５−９(２２４ｍｇ)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.60 (t, 0.68H, J = 6.0 Hz), 10.56 (t, 0.32H, J = 5.6 Hz), 8.43 (s, 0.68H), 8.34 (s, 0.32H), 7.58-7.54 (m, 2.00H), 7.35-7.28 (m, 5.00H), 7.07-7.02 (m, 1.00H), 5.32 (s, 0.64H), 5.32 (s, 1.36H), 4.71 (d, 2.00H, J = 6.0 Hz), 4.56-4.52 (m, 0.68H), 4.40 (s, 1.36H), 4.21-4.18 (m, 0.32H), 3.95 (s, 0.64H), 3.69 (q, 0.64H, J = 7.0 Hz), 3.61 (q, 1.36H, J = 7.0 Hz), 2.60-2.54 (m, 1.36H), 2.45-2.39 (m, 0.64H), 2.33-2.27 (m, 0.64H), 2.04-2.02 (m, 0.68H), 2.01-1.98 (m, 0.68H), 1.22 (t, 0.96H, J = 7.0 Hz), 1.21 (t, 2.04H, J = 7.0 Hz).
【０６６６】
工程１０
【０６６７】
【化１６６】
2014141486.tif 000167
【０６６８】
上記工程で得られた化合物５−９(６２ｍｇ)のトルエン（１．５ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（７５ｍｇ）、硫酸ジメチル（７０μＬ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１０３μＬ）を加え、室温で５分撹拌した。硫酸ジメチル（７０μＬ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１０３μＬ）を加え、室温で７分撹拌した。硫酸ジメチル（７０μＬ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１０３μＬ）を加え、室温で２４分撹拌した。硫酸ジメチル（７０μＬ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１０３μＬ）を加え、更に室温で２０分撹拌した。反応液にトリエチルアミン（１ｍＬ）を加えて１５分撹拌後、１０％硫酸水素カリウム水溶液を加えてクロロホルムで４回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝３：１）で精製し、化合物５−１０ａ（３６ｍｇ）と化合物５−１０ｂ（１５ｍｇ）を得た。
化合物５−１０ａ
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.58 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 8.40 (s, 1H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 5H), 7.07-7.02 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.72 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 4.27 (s, 2H), 3.98 (tt, 1H, J = 6.9, 1.6 Hz), 3.63 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.24 (s, 3H), 2.52-2.46 (m, 2H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.21 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
化合物５−１０ｂ
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.56 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 8.35 (s, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 5H), 7.07-7.02 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.71 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 3.96 (s, 2H), 3.69 (quint, 1H, J = 6.5 Hz), 3.67 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.25 (s, 3H), 2.40-2.35 (m, 2H), 2.26-2.21 (m, 2H), 1.21 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
【０６６９】
工程１１
【０６７０】
【化１６７】
2014141486.tif 000168
【０６７１】
上記工程で得られた化合物５−１０ａ（３６ｍｇ）にＴＦＡ（１ｍＬ）、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（４００μＬ）を順に加え、室温で１５分静置した。反応液を濃縮し、酢酸エチルを加え濃縮する操作を行い、残渣５−１１を得た。
残渣５−１１に４Ｎ塩酸／酢酸エチル（２００μＬ）、ヘキサン（８ｍＬ）、酢酸エチル（１．５ｍＬ）を加えて、析出した固体を濾取し、表題化合物（２４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.39 (br s, 1H), 10.47 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 8.45 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 4.61 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 4.46 (s, 2H), 4.09-4.04 (m, 1H), 3.65 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.18 (s, 3H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.20-2.16 (m, 2H), 1.17 (t, 3H, J = 6.9 Hz).
元素分析：理論値(%):C:52.81, H:4.83, N:8.40、実測値(%):C:52.57, H:4.81, N:8.23.
【０６７２】
実施例６
N-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-2'-エチル-9'-ヒドロキシ-cis-3-メトキシ-1',8'-ジオキソ-1',2',4',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,3'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド 塩酸塩の製造
【０６７３】
工程１
【０６７４】
【化１６８】
2014141486.tif 000169
【０６７５】
実施例５工程１０で得られた化合物５−１０ｂ（１５ｍｇ）から、実施例５工程１１と同様の方法により、表題化合物（８．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.46 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.46 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.33 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.20 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 4.62 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.39 (s, 2H), 3.89 (quint, 1H, J = 6.7 Hz), 3.65 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.17 (s, 3H), 2.51-2.48 (m, 2H), 2.30-2.25 (m, 2H), 1.15 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
【０６７６】
実施例７
N-(3-クロロ-2-フルオロ-4-メトキシベンジル)-9'-ヒドロキシ-trans-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド 塩酸塩の製造
【０６７７】
工程１
【０６７８】
【化１６９】
2014141486.tif 000170
【０６７９】
実施例３工程１０と同様にして得られた化合物３−１０（１４５ｍｇ）に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、室温で１５分静置した。反応液を濃縮し、トルエンを加えて濃縮する操作を行い、残渣７−１−１を得た。
残渣７−１−１のエタノール−酢酸（１ｍＬ−１ｍＬ）混合溶液に、パラジウム−白金／炭素（ＡＳＣＡ２、エヌ・イー・ケムキャット社製、１４５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液をセライト濾過して濃縮した後、エタノールを加えて濃縮した。４Ｎ塩酸／ジオキサンを加えて濃縮し、残渣７−１−２を得た。
残渣７−１−２にジイソプロピルエーテルを加えて上澄みをデカンテーションにより除いた。この操作を２回行い、残渣を減圧乾燥して化合物７−１の粗生成物を得た。得られた化合物７−１の粗生成物はそのまま次工程に用いた。
【０６８０】
工程２
【０６８１】
【化１７０】
2014141486.tif 000171
【０６８２】
上記工程で得られた化合物７−１の粗生成物と、後述する補助工程７−９で得られた化合物Ｐ７（１７０ｍｇ）から、実施例５工程９と同様にして化合物７−２（１６５ｍｇ）を得た。
【０６８３】
工程３
【０６８４】
【化１７１】
2014141486.tif 000172
【０６８５】
上記工程で得られた化合物７−２（８０ｍｇ）から、実施例５工程１０と同様にして化合物７−３ａ（２３ｍｇ）と７−３ｂ（５１ｍｇ）を得た。
【０６８６】
工程４
【０６８７】
【化１７２】
2014141486.tif 000173
【０６８８】
上記工程で得られた化合物７−３ａ（２３ｍｇ）から、実施例１の工程１１と同様にして表題化合物（１９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.93 (br s, 1H), 10.39 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 8.58 (s, 1H), 7.32 (t, 1H, J = 8.9 Hz), 6.99 (dd, 1H, J = 8.8, 1.2 Hz), 4.54 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.43 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.28 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.57-2.51 (m, 2H), 2.25-2.20 (m, 2H).
【０６８９】
補助工程７−１
【０６９０】
【化１７３】
2014141486.tif 000174
【０６９１】
市販の３−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸（１０ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１７．８ｇ）を加え、７０℃に昇温した。反応液に２−ヨードプロパン（５．９６ｍＬ）を滴下し、同温で３．５時間撹拌した。反応液を氷冷し、水（５０ｍＬ）、酢酸エチル（２００ｍＬ）及びヘキサン（２０ｍＬ）を加え、分層した。有機層を水で２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して化合物Ｐ７−１（１１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.86 (ddd, 1H, J = 8.9, 7.7, 6.4 Hz), 7.03 (ddd, 1H, J = 8.9, 7.7, 1.6 Hz), 5.27 (sep, 1H, J = 6.0 Hz), 1.39 (d, 6H, J = 6.0 Hz).
【０６９２】
補助工程７−２
【０６９３】
【化１７４】
2014141486.tif 000175
【０６９４】
上記工程で得られた化合物Ｐ７−１（１１ｇ）のＤＭＦ（２２ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（３３．６ｇ）を加え、６０℃に昇温した。２−（メチルスルホニル）エタノール（１０．９ｍＬ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を２０分間で滴下し、同温で６時間撹拌した。反応液を氷冷し、６Ｎ塩酸（３８ｍＬ）、水（６０ｍＬ）を順に加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル（１：３）より結晶化して化合物Ｐ７−２（２．３ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.61 (br s, 1H), 7.69 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 6.90 (dd, 1H, J = 8.7, 1.2 Hz), 5.10 (sep, 1H, J = 6.4 Hz), 1.29 (d, 6H, J = 6.4 Hz).
【０６９５】
補助工程７−３
【０６９６】
【化１７５】
2014141486.tif 000176
【０６９７】
上記工程で得られた化合物Ｐ７−２（６９０ｍｇ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８２０ｍｇ）、ヨードメタン（２８０μＬ）を加え、５０℃で３０分撹拌した。反応液を氷冷し、水を加えて酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して化合物Ｐ７−３（８４０ｍｇ）を得た。
【０６９８】
補助工程７−４
【０６９９】
【化１７６】
2014141486.tif 000177
【０７００】
上記工程で得られた化合物Ｐ７−３（８４０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、メタノール（５ｍＬ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．３ｍＬ）を加え、５５℃で４５分撹拌した。反応液を濃縮し、水（１０ｍＬ）と２Ｎ塩酸（２．５ｍＬ）を加え、室温でしばらく撹拌した。固体を濾取し、減圧乾燥して化合物Ｐ７−４（５８７ｍｇ）を得た。
【０７０１】
補助工程７−５
【０７０２】
【化１７７】
2014141486.tif 000178
【０７０３】
上記工程で得られた化合物Ｐ７−４（５８７ｍｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（５２０μＬ）、クロロギ酸イソブチル（４８４μＬ）を順に加え、同温で３０分撹拌した。反応液を濾過し、濾液Ｐ７−５を得た。
水素化ホウ素ナトリウム（３２６ｍｇ）の水（１．３ｍＬ）溶液に、氷冷下、濾液Ｐ７−５を滴下し、同温で１．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１から２：１）で精製して化合物Ｐ７−５（５００ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.26 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 6.73 (dd, 1H, J = 8.5, 1.6 Hz), 4.71 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.92 (s, 3H), 1.77 (t, 1H, J = 6.0 Hz).
【０７０４】
補助工程７−６
【０７０５】
【化１７８】
2014141486.tif 000179
【０７０６】
上記工程で得られた化合物Ｐ７−５（５００ｍｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（５５０μＬ）、メタンスルホニルクロリド（３０５μＬ）を順に加え、室温で３０分撹拌した。再度氷冷し、臭化リチウム（２．２ｇ）を加えて同温で３０分撹拌した。反応液に氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して化合物Ｐ７−６（６９０ｍｇ）を得た。得られた化合物Ｐ７−６はそのまま次工程に用いた。
【０７０７】
補助工程７−７
【０７０８】
【化１７９】
2014141486.tif 000180
【０７０９】
上記工程で得られた化合物Ｐ７−６（６９０ｍｇ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１．４２ｇ）及びイミノジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８６７ｍｇ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１から６：１）で精製して化合物Ｐ７−７（１．０６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.13 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 6.69 (dd, 1H, J = 8.5, 1.6 Hz), 4.80 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.48-1.46 (m, 18H).
【０７１０】
補助工程７−８
【０７１１】
【化１８０】
2014141486.tif 000181
【０７１２】
上記工程で得られた化合物Ｐ７−７（１．０６ｇ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液を濃縮し、４Ｎ塩酸／ジオキサン（５ｍＬ）を加えて再度濃縮した後、ジイソプロピルエーテルより結晶化して化合物Ｐ７−８（５１５ｍｇ）を得た。
【０７１３】
補助工程７−９
【０７１４】
【化１８１】
2014141486.tif 000182
【０７１５】
参考例１工程Ｒ１−４で得られた化合物Ｒ１（８７０ｍｇ）及び上記工程で得られた化合物Ｐ７−８（５１５ｍｇ）から、実施例１補助工程１−１と同様の方法により、化合物Ｐ７（７００ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.49 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 8.78 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 3H), 7.27 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 6.72-6.69 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.61 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 4.36 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.90 (s, 3H), 1.33 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
【０７１６】
実施例８
N-(3-クロロ-2-フルオロ-4-メトキシベンジル)-9'-ヒドロキシ-cis-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド 塩酸塩の製造
【０７１７】
工程１
【０７１８】
【化１８２】
2014141486.tif 000183
【０７１９】
実施例７工程３で得られた化合物７−３ｂ（５１ｍｇ）から、実施例１工程１１と同様にして表題化合物（４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.81 (br s, 1H), 10.38 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.53 (s, 1H), 7.32 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 7.02-6.96 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.90 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.39 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 3.28 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.64-2.47 (m, 1H), 2.40-2.23 (m, 4H).
【０７２０】
実施例９
(1S,2S)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)-9'-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-2'-イソプロピル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド 塩酸塩の製造
【０７２１】
工程１
【０７２２】
【化１８３】
2014141486.tif 000184
【０７２３】
((Ｒ)−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル)−メタノール（１５．４ｇ）のＤＭＦ（８５０ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％ディスパージョン、７ｇ）を加え、室温で４５分撹拌した。再び氷冷し、ベンジルブロミド（１６．６ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に氷冷下、水（１５０ｍＬ）を加え、減圧下溶媒を留去し、水（６００ｍＬ）を加え、クロロホルム（２００ｍＬ）で３回抽出し、飽和食塩水で洗浄した。乾燥、濃縮し、化合物９−１の粗生成物を得た。得られた化合物９−１の粗生成物は、そのまま次工程に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.26 (m, 5H), 4.60 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.55 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.34-4.27 (m, 1H), 4.06 (dd, 1H, J = 8.4, 6.5 Hz), 3.75 (dd, 1H, J = 8.4, 6.5 Hz), 3.56 (dd, 1H, J = 9.8, 5.8 Hz), 3.48 (dd, 1H, J = 9.8, 5.6 Hz), 1.42 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
【０７２４】
工程２
【０７２５】
【化１８４】
2014141486.tif 000185
【０７２６】
上記工程で得られた化合物９−１の粗生成物に酢酸−水（４００ｍＬ−１００ｍＬ）混合溶液を加え、５５℃で１．５時間撹拌した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から１：２）で精製し、化合物９−２（１５．８７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.27 (m, 5H), 4.56 (s, 2H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.76-3.53 (m, 4H), 2.56 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 2.07-2.02 (m, 1H).
【０７２７】
工程３
【０７２８】
【化１８５】
2014141486.tif 000186
【０７２９】
上記工程で得られた化合物９−２（１３．８７ｇ）の四塩化炭素（７６ｍＬ）溶液に塩化チオニル（６．７ｍＬ）の四塩化炭素（１０ｍＬ）溶液を室温で滴下し、３０分加熱還流後、アセトニトリル（８０ｍＬ）、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）ｎ水和物（２０ｍｇ）、過ヨウ素酸ナトリウム（２４．４ｇ）及び水（１２０ｍＬ）を順次加え、室温で１．５時間撹拌した。ジイソプロピルエーテル（６００ｍＬ）を加え、分液後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、化合物９−３（１４．９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.41-7.29 (m, 5H), 5.08-5.00 (m, 1H), 4.71 (dd, 1H, J = 8.8, 6.5 Hz), 4.66-4.57 (m, 3H), 3.83-3.67 (m, 2H).
【０７３０】
工程４
【０７３１】
【化１８６】
2014141486.tif 000187
【０７３２】
水素化ナトリウム（６０％ディスパージョン、５．１ｇ）のＤＭＥ（４５０ｍＬ）懸濁液にマロン酸ジエチル（９．２６ｍＬ）のＤＭＥ（２５ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１０分撹拌後、上記工程で得られた化合物９−３（１４．９ｇ）のＤＭＥ（２５ｍＬ）溶液を加え、終夜撹拌した。濃縮後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１から１０：１）で精製し、化合物９−４（１６．６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.24 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 4.26-4.07 (m, 4H), 3.57-3.46 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.57-1.52 (m, 1H), 1.42 (dd, 1H, J = 9.1, 4.7 Hz), 1.31-1.20 (m, 6H).
【０７３３】
工程５
【０７３４】
【化１８７】
2014141486.tif 000188
【０７３５】
上記工程で得られた化合物９−４（７．５９ｇ）のエタノール（２４ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（５．８ｇ）の水（７０ｍＬ）溶液を加え、６０℃で終夜撹拌後、エタノール（２０ｍＬ）を追加し、６０℃で９時間撹拌した。濃縮後、水を加え、ジイソプロピルエーテルで２回洗浄した。水層を５％硫酸水素化カリウム水溶液で酸性にし、酢酸エチルで３回抽出、乾燥後、濃縮し、化合物９−５（６．０９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.25 (m, 5H), 4.51 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.42 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.28-4.18 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.87 (dd, 1H, J = 10.9, 5.8 Hz), 3.50 (dd, 1H, J = 10.7, 9.3 Hz), 2.53-2.42 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.82 (dd, 1H, J = 8.4, 4.2 Hz), 1.21 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
【０７３６】
工程６
【０７３７】
【化１８８】
2014141486.tif 000189
【０７３８】
上記工程で得られた化合物９−５（６．０９ｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３．６ｍＬ）及びＤＰＰＡ（５．２ｍＬ）を順次滴下した後、終夜加熱還流した。濃縮後、酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１から５：１）で精製し、化合物９−６（３．８７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.24 (m, 5H), 5.18 (br s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.22-4.07 (m, 2H), 3.79 (dd, 1H, J = 10.2, 5.8 Hz), 3.53 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.46-1.31 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.23 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
【０７３９】
工程７
【０７４０】
【化１８９】
2014141486.tif 000190
【０７４１】
水素化リチウムアルミニウム（７０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液に氷冷下、上記工程で得られた化合物９−６（４３１ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１時間撹拌した。氷冷下、水（７０μＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（７０μＬ）、水（２１０μＬ）を順次滴下し、室温で３０分撹拌後、不溶物を濾別した。乾燥、濃縮し、化合物９−７（３７７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.26 (m, 5H), 5.22 (br s, 1H), 4.54 (dd, 2H, J = 18.4, 11.6 Hz), 3.98 (t, 1H, J = 11.2 Hz), 3.85 (dd, 1H, J = 10.7, 6.0 Hz), 3.46-3.28 (m, 2H), 3.16 (t, 1H, J = 10.5 Hz), 1.43 (s, 9H), 1.28-1.11 (m, 1H), 0.82-0.70 (m, 1H).
【０７４２】
工程８
【０７４３】
【化１９０】
2014141486.tif 000191
【０７４４】
塩化オキサリル（１２０μＬ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液に、内温−５０から−６０℃でＤＭＳＯ（１９１μＬ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液を滴下し、同温で２分撹拌した。上記工程で得られた化合物９−７（３７７ｍｇ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液を滴下し、同温で１５分撹拌後、トリエチルアミン（８５０μＬ）を加え、さらに同温で５分撹拌した。室温まで昇温し、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１から５：１）で精製し、化合物９−８（２９３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.44 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 5H), 5.18-5.18 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.84-3.72 (m, 1H), 3.51-3.37 (m, 1H), 2.00-1.87 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.45-1.40 (m, 10H).
【０７４５】
工程９
【０７４６】
【化１９１】
2014141486.tif 000192
【０７４７】
上記工程で得られた化合物９−８（２９３ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に氷冷下、イソプロピルアミン（１０６μＬ）、酢酸（５５μＬ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０４ｍｇ）を順次加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、化合物９−９（２２８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.25 (m, 5H), 5.41 (br s, 1H), 4.56 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.49 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 3.73-3.61 (m, 1H), 3.35-3.24 (m, 1H), 3.10-2.91 (m, 1H), 2.81-2.70 (m, 1H), 2.61-2.45 (m, 1H), 1.43 (s, 10H), 1.19-1.08 (m, 1H), 0.99 (t, 6H, J = 6.3 Hz), 0.77-0.57 (m, 1H).
【０７４８】
工程１０
【０７４９】
【化１９２】
2014141486.tif 000193
【０７５０】
パラジウム−白金／炭素（ＡＳＣＡ２、エヌ・イー・ケムキャット社製、２００ｍｇ）のエタノール（６ｍＬ）懸濁液に酢酸（４５μＬ）及び上記工程で得られた化合物９−９（２２８ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液を加え、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。触媒を濾別後、新たに同触媒（２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、化合物９−１０の粗生成物を得た。得られた化合物９−１０の粗生成物は、そのまま次工程に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.24 (br s, 1H), 4.31-4.21 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.26-3.14 (m, 1H), 3.00 (t, 1H, J = 12.1 Hz), 2.61 (d, 1H, J = 12.8 Hz), 1.69-1.58 (m, 1H), 1.46-1.32 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.32 (t, 6H, J = 6.7 Hz), 0.88-0.79 (m, 1H).
【０７５１】
工程１１
【０７５２】
【化１９３】
2014141486.tif 000194
【０７５３】
上記工程で得られた化合物９−１０の粗生成物に４Ｎ塩酸／ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、１時間撹拌後、濃縮し、化合物９−１１の粗生成物（１２５ｍｇ）を得た。得られた化合物９−１１の粗生成物は、そのまま次工程に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.41-9.23 (m, 1H), 9.20-9.04 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H, J = 12.4, 5.5 Hz), 3.52-3.21 (m, 4H), 1.75-1.64 (m, 1H), 1.32-1.26 (m, 6H), 1.24-1.15 (m, 2H).
【０７５４】
工程１２
【０７５５】
【化１９４】
2014141486.tif 000195
【０７５６】
上記工程で得られた化合物９−１１の粗生成物（４０ｍｇ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液にエタノール（３００μＬ）、トリエチルアミン（９６μＬ）、後述する補助工程９−１で得られた化合物Ｐ９（６５ｍｇ）を順次加え、室温で１時間撹拌後、ＤＢＵ（１０４μＬ）を加え、さらに１時間撹拌した。濃縮後、トルエン（５ｍＬ）、エタノール（５００μＬ）、酢酸（８０μＬ）を順次加え、１００℃で１時間撹拌した。酢酸（１２０μＬ）を追加し、１００℃で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：４）で精製し、化合物９−１２（７０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.51 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.34 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.40-7.25 (m, 4H), 6.84-6.75 (m, 2H), 5.32 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 5.25 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.92-4.82 (m, 1H), 4.61 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.11-4.02 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.59 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 3.41 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.60-1.42 (m, 1H), 1.18-1.13 (m, 6H).
【０７５７】
工程１３
【０７５８】
【化１９５】
2014141486.tif 000196
【０７５９】
上記工程で得られた化合物９−１２（２０ｍｇ）にＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加え、３０分撹拌した。濃縮後、４回メタノールで共沸した。メタノール（１ｍＬ）に溶かし、４Ｎ塩酸／酢酸エチルを加え、濃縮した。ヘキサンを加えて上澄みをデカンテーションにより除いた。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して表題化合物（９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.89-12.73 (m, 1H), 10.38 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.14 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 1H), 4.78-4.68 (m, 1H), 4.53 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.42-3.99 (m, 1H), 3.80-3.67 (m, 3H), 3.51 (dd, 1H, J = 12.1, 7.7 Hz), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.74-1.67 (m, 1H), 1.19 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.17 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.03 (t, 1H, J = 7.2 Hz).
【０７６０】
補助工程９−１
【０７６１】
【化１９６】
2014141486.tif 000197
【０７６２】
参考例１工程Ｒ１−４で得られた化合物Ｒ１（１２．１５ｇ）及び市販の２，４−ジフルオロベンジルアミン（３．６ｍＬ）から実施例１補助工程１−１と同様の方法により、化合物Ｐ９（１１．７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.54-9.45 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.42-7.30 (m, 4H), 6.89-6.79 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.62 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 4.37 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.33 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
【０７６３】
実施例１０
(1S,2S)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)-9'-ヒドロキシ-2'-イソプロピル-2-(メトキシメチル)-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド 塩酸塩の製造
【０７６４】
工程１
【０７６５】
【化１９７】
2014141486.tif 000198
【０７６６】
実施例９工程１２で得られた化合物９−１２（２９ｍｇ）のトルエン（１ｍＬ）溶液に氷冷下、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（２ｍｇ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１７μＬ）、硫酸ジメチル（１０μＬ）を順次加え、室温で２０分撹拌した。５０％水酸化ナトリウム水溶液（８μＬ）、硫酸ジメチル（５μＬ）を順次追加し、室温でさらに２０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：５）で精製し、化合物１０−１（２３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.51 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 8.34 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.40-7.24 (m, 4H), 6.85-6.77 (m, 2H), 5.34 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 5.27 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 4.92-4.84 (m, 1H), 4.63 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 3.78 (dd, 1H, J = 10.7, 3.7 Hz), 3.58-3.45 (m, 2H), 3.38 (d, 1H, J = 14.0 Hz), 3.35 (s, 3H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.58-1.44 (m, 1H), 1.18-1.11 (m, 7H).
【０７６７】
工程２
【０７６８】
【化１９８】
2014141486.tif 000199
【０７６９】
上記工程で得られた化合物１０−１（２３ｍｇ）にＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。濃縮後、２回酢酸エチルで共沸後、酢酸エチル（１ｍＬ）に溶かし、４Ｎ塩酸／酢酸エチルを加えた。濃縮後、ヘキサンを加えて上澄みをデカンテーションにより除いた。酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して表題化合物（８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.83 (s, 1H), 10.36 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.10 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.27-7.19 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 4.77-4.68 (m, 1H), 4.52 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.80 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 3.66 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 3.61-3.40 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.17 (dd, 6H, J = 6.5, 1.4 Hz), 1.10-1.06 (m, 1H).
【０７７０】
実施例１１
(1R,2R)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)-9'-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-2'-イソプロピル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド 塩酸塩の製造
【０７７１】
工程１
【０７７２】
【化１９９】
2014141486.tif 000200
【０７７３】
((Ｓ)−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル)−メタノール（１５．２９ｇ）から実施例９−１と同様の操作を行い、化合物１１−１の粗生成物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.26 (m, 5H), 4.60 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.55 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.34-4.27 (m, 1H), 4.06 (dd, 1H, J = 8.4, 6.5 Hz), 3.75 (dd, 1H, J = 8.4, 6.5 Hz), 3.56 (dd, 1H, J = 9.8, 5.8 Hz), 3.48 (dd, 1H, J = 9.8, 5.6 Hz), 1.42 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
【０７７４】
工程２
【０７７５】
【化２００】
2014141486.tif 000201
【０７７６】
上記工程で得られた化合物１１−１の粗生成物から実施例９工程２と同様の方法により、化合物１１−２（２１．４２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.27 (m, 5H), 4.56 (s, 2H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.76-3.53 (m, 4H), 2.56 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 2.07-2.02 (m, 1H).
【０７７７】
工程３
【０７７８】
【化２０１】
2014141486.tif 000202
【０７７９】
上記工程で得られた化合物１１−２（２１．４２ｇ）から実施例９工程３と同様の方法により、化合物１１−３（２６．２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.41-7.29 (m, 5H), 5.08-5.00 (m, 1H), 4.71 (dd, 1H, J = 8.8, 6.5 Hz), 4.66-4.57 (m, 3H), 3.83-3.67 (m, 2H).
【０７８０】
工程４
【０７８１】
【化２０２】
2014141486.tif 000203
【０７８２】
上記工程で得られた化合物１１−３（２６．２ｇ）から実施例９工程４と同様の方法により、化合物１１−４（３１．６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.24 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 4.26-4.07 (m, 4H), 3.57-3.46 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.57-1.52 (m, 1H), 1.42 (dd, 1H, J = 9.1, 4.7 Hz), 1.31-1.20 (m, 6H).
【０７８３】
工程５
【０７８４】
【化２０３】
2014141486.tif 000204
【０７８５】
上記工程で得られた化合物１１−４（１３．０９ｇ）から実施例９工程５と同様の方法により、化合物１１−５（９．０１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.25 (m, 5H), 4.51 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.42 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.28-4.18 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.87 (dd, 1H, J = 10.9, 5.8 Hz), 3.50 (dd, 1H, J = 10.7, 9.3 Hz), 2.53-2.42 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.82 (dd, 1H, J = 8.4, 4.2 Hz), 1.21 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
【０７８６】
工程６
【０７８７】
【化２０４】
2014141486.tif 000205
【０７８８】
上記工程で得られた化合物１１−５（９．０１ｇ）から実施例９工程６と同様の方法により、化合物１１−６（８．５６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.24 (m, 5H), 5.18 (br s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.22-4.07 (m, 2H), 3.79 (dd, 1H, J = 10.2, 5.8 Hz), 3.53 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.46-1.31 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.23 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
【０７８９】
工程７
【０７９０】
【化２０５】
2014141486.tif 000206
【０７９１】
上記工程で得られた化合物１１−６（８．５６ｇ）から実施例９工程７と同様の方法により、化合物１１−７を得た。得られた化合物１１−７は、そのまま次工程に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.26 (m, 5H), 5.22 (br s, 1H), 4.54 (dd, 2H, J = 18.4, 11.6 Hz), 3.98 (t, 1H, J = 11.2 Hz), 3.85 (dd, 1H, J = 10.7, 6.0 Hz), 3.46-3.28 (m, 2H), 3.16 (t, 1H, J = 10.5 Hz), 1.43 (s, 9H), 1.28-1.11 (m, 1H), 0.82-0.70 (m, 1H).
【０７９２】
工程８
【０７９３】
【化２０６】
2014141486.tif 000207
【０７９４】
上記工程で得られた化合物１１−７から実施例１工程４と同様の方法により、化合物１１−８の粗生成物を得た。化合物１１−８の粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、化合物１１−８（２．７８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.44 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 5H), 5.18-5.18 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.84-3.72 (m, 1H), 3.51-3.37 (m, 1H), 2.00-1.87 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.45-1.40 (m, 10H).
【０７９５】
工程９
【０７９６】
【化２０７】
2014141486.tif 000208
【０７９７】
上記工程で得られた化合物１１−８（９５０ｍｇ）から実施例９工程９と同様の方法により、化合物１１−９（５１０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.25 (m, 5H), 5.41 (br s, 1H), 4.56 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.49 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 3.73-3.61 (m, 1H), 3.35-3.24 (m, 1H), 3.10-2.91 (m, 1H), 2.81-2.70 (m, 1H), 2.61-2.45 (m, 1H), 1.43 (s, 10H), 1.19-1.08 (m, 1H), 0.99 (t, 6H, J = 6.3 Hz), 0.77-0.57 (m, 1H).
【０７９８】
工程１０
【０７９９】
【化２０８】
2014141486.tif 000209
【０８００】
上記工程で得られた化合物１１−９（５１０ｍｇ）から実施例９工程１０と同様の方法により、化合物１１−１０の粗生成物を得た。得られた化合物１１−１０の粗生成物は、そのまま次工程に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.24 (br s, 1H), 4.31-4.21 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.26-3.14 (m, 1H), 3.00 (t, 1H, J = 12.1 Hz), 2.61 (d, 1H, J = 12.8 Hz), 1.69-1.58 (m, 1H), 1.46-1.32 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.32 (t, 6H, J = 6.7 Hz), 0.88-0.79 (m, 1H).
【０８０１】
工程１１
【０８０２】
【化２０９】
2014141486.tif 000210
【０８０３】
上記工程で得られた化合物１１−１０の粗生成物から実施例９工程１１と同様の方法により、化合物１１−１１の粗生成物（１６３ｍｇ）を得た。得られた化合物１１−１１の粗生成物は、そのまま次工程に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.41-9.23 (m, 1H), 9.20-9.04 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H, J = 12.4, 5.5 Hz), 3.52-3.21 (m, 4H), 1.75-1.64 (m, 1H), 1.32-1.26 (m, 6H), 1.24-1.15 (m, 2H).
【０８０４】
工程１２
【０８０５】
【化２１０】
2014141486.tif 000211
【０８０６】
上記工程で得られた化合物１１−１１の粗生成物（１４０ｍｇ）と実施例９補助工程９−１で得られた化合物Ｐ９から実施例９工程１２と同様の方法により、化合物１１−１２（１９０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.51 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.34 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.40-7.25 (m, 4H), 6.84-6.75 (m, 2H), 5.32 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 5.25 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.92-4.82 (m, 1H), 4.61 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.11-4.02 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.59 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 3.41 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.60-1.42 (m, 1H), 1.18-1.13 (m, 6H).
【０８０７】
工程１３
【０８０８】
【化２１１】
2014141486.tif 000212
【０８０９】
上記工程で得られた化合物１１−１２（１５ｍｇ）から実施例９工程１３と同様の方法により、表題化合物（７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.82 (s, 1H), 10.38 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.14 (s, 1H), 7.44-7.35 (m, 1H), 7.27-7.19 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 1H), 4.98-4.80 (m, 1H), 4.78-4.69 (m, 1H), 4.53 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.86-3.58 (m, 3H), 3.56-3.47 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.72 (dd, 1H, J = 10.6, 6.6 Hz), 1.19 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.17 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.03 (t, 1H, J = 7.1 Hz).
【０８１０】
実施例１２
(1Ｒ,2Ｒ)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)-9'-ヒドロキシ-2'-イソプロピル-2-(メトキシメチル)-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド 塩酸塩の製造
【０８１１】
工程１
【０８１２】
【化２１２】
2014141486.tif 000213
【０８１３】
実施例１１工程１２で得られた化合物１１−１２（１３０ｍｇ）から実施例１０工程１と同様の方法により、化合物１２−１（１１８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.51 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 8.34 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.40-7.24 (m, 4H), 6.85-6.77 (m, 2H), 5.34 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 5.27 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 4.92-4.84 (m, 1H), 4.63 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 3.78 (dd, 1H, J = 10.7, 3.7 Hz), 3.58-3.45 (m, 2H), 3.38 (d, 1H, J = 14.0 Hz), 3.35 (s, 3H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.58-1.44 (m, 1H), 1.18-1.11 (m, 7H).
【０８１４】
工程２
【０８１５】
【化２１３】
2014141486.tif 000214
【０８１６】
上記工程で得られた化合物１２−１（１１８ｍｇ）から実施例１０工程２と同様の方法により、表題化合物（５３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.96-12.71 (m, 1H), 10.36 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 8.10 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.27-7.19 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 4.78-4.68 (m, 1H), 4.52 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.80 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.67 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.17 (dd, 6H, J = 6.6, 1.5 Hz), 1.11-1.05 (m, 1H).
【０８１７】
実施例１３
(1R,2S)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)-9'-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-2'-イソプロピル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド 塩酸塩の製造
【０８１８】
工程１
【０８１９】
【化２１４】
2014141486.tif 000215
【０８２０】
実施例９工程５と同様にして得られた化合物９−５（１．５ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１ｇ）、トリエチルアミン（１．６ｍＬ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．１ｇ）、ＥＤＣ（１．５５ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥、濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、化合物１３−１（１．３８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.36-7.22 (m, 5H), 4.51 (dd, 2H, J = 14.1, 11.7 Hz), 4.20-4.05 (m, 2H), 3.72-3.61 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.53 (dd, 1H, J = 10.5, 8.1 Hz), 3.24 (s, 3H), 2.38-2.20 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 1H), 1.39-1.27 (m, 1H), 1.21 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
【０８２１】
工程２
【０８２２】
【化２１５】
2014141486.tif 000216
【０８２３】
上記工程で得られた化合物１３−１（１．３８ｇ）のメタノール（１４ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．６ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．６ｍＬ）を追加し、さらに終夜撹拌した。２Ｎ塩酸を加え中和し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥、濃縮して残渣１３−２（１ｇ）を得た。得られた残渣１３−２は、そのまま次工程に用いた。
【０８２４】
工程３
【０８２５】
【化２１６】
2014141486.tif 000217
【０８２６】
上記工程で得られた残渣１３−２（１ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．４３ｍＬ）、ＤＰＰＡ（１．８４ｍＬ）を加え、９０℃で４０分撹拌した。ｔｅｒｔ−ブタノール（１５ｍＬ）を追加し、１００℃で終夜撹拌した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１から１：１）で精製し、化合物１３−３（３５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.24 (m, 5H), 5.52-5.30 (m, 1H), 4.64-4.52 (m, 1H), 4.52-4.41 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H, J = 10.9, 5.2 Hz), 3.65 (s, 3H), 3.38 (t, 1H, J = 10.1 Hz), 3.17 (s, 3H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.02-0.85 (m, 1H).
【０８２７】
工程４
【０８２８】
【化２１７】
2014141486.tif 000218
【０８２９】
水素化リチウムアルミニウム（７３ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、上記工程で得られた化合物１３−３（３５０ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を滴下し、同温で１５分撹拌した。反応液に水（７３μＬ）、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７３μＬ）、水（２１９μＬ）を順次加え、４５分撹拌した。無水硫酸ナトリウム、酢酸エチルを加え、不溶物をセライト上で濾別した。濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１から４：１）で精製し、化合物１３−４（１７０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.30 (s, 1H), 7.39-7.26 (m, 5H), 5.43-5.10 (m, 1H), 4.59-4.44 (m, 2H), 3.83 (dd, 1H, J = 10.9, 5.6 Hz), 3.38 (t, 1H, J = 9.7 Hz), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.82-1.68 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.31-1.21 (m, 1H).
【０８３０】
工程５
【０８３１】
【化２１８】
2014141486.tif 000219
【０８３２】
上記工程で得られた化合物１３−４（８５ｍｇ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液に氷冷下、イソプロピルアミン（３１μＬ）、酢酸（２０μＬ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７１ｍｇ）を順次加え、室温で２時間２０分撹拌した。氷冷下、イソプロピルアミン（３１μＬ）、酢酸（２０μＬ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７１ｍｇ）を追加し、さらに室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１から１０：１）で精製し、化合物１３−５（９３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.25 (m, 5H), 5.43-5.24 (m, 1H), 4.56 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.49 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 3.67 (dd, 1H, J = 10.5, 6.0 Hz), 3.43-3.30 (m, 1H), 2.98-2.81 (m, 2H), 2.75-2.27 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.36-0.99 (m, 2H), 1.08 (d, 6H, J = 6.0 Hz), 0.84-0.70 (m, 1H).
【０８３３】
工程６
【０８３４】
【化２１９】
2014141486.tif 000220
【０８３５】
上記工程で得られた化合物１３−５（９３ｍｇ）にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、室温で１時間４０分撹拌した。濃縮後、メタノールで３回共沸し、化合物１３−６の粗生成物を得た。得られた化合物１３−６の粗生成物は、そのまま次工程に用いた。
【０８３６】
工程７
【０８３７】
【化２２０】
2014141486.tif 000221
【０８３８】
上記工程で得られた化合物１３−６の粗生成物を酢酸−エタノール（１ｍＬ−１ｍＬ）の混合溶液に溶かし、パラジウム−白金／炭素（ＡＳＣＡ２、エヌ・イー・ケムキャット社製、１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を濃縮後、メタノールで３回共沸した。４Ｎ塩酸／ジオキサンを加え、濃縮し、化合物１３−７（７０ｍｇ）の粗生成物を得た。得られた化合物１３−７の粗生成物は、そのまま次工程に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.39-9.04 (m, 1H), 8.92-8.72 (m, 2H), 3.75 (dd, 1H, J = 12.1, 4.8 Hz), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.38-3.22 (m, 3H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.33-1.21 (m, 7H), 1.03 (t, 1H, J = 6.9 Hz).
【０８３９】
工程８
【０８４０】
【化２２１】
2014141486.tif 000222
【０８４１】
上記工程で得られた化合物１３−７の粗生成物（７０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、クロロホルム（１ｍＬ）、エタノール（５００μＬ）、トリエチルアミン（２１１μＬ）、実施例９補助工程９−１で得られた化合物Ｐ９（１１１ｍｇ）を順次加え、室温で２５分撹拌し、濃縮した。トルエン（２．５ｍＬ）、エタノール（２５０μＬ）、ＤＢＵ（２５０μＬ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。さらにトルエン（５ｍＬ）、酢酸（１．５ｍＬ）を加え、１１０℃で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル、５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥し、濃縮して残渣１３−８を得た。
残渣１３−８をメタノール（３ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（１６０ｍｇ）を加え、室温で２０分撹拌後、酢酸エチル、飽和食塩水を追加し、分液した。有機層を乾燥後、濃縮し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）で精製し、化合物１３−８（６６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.56 (t, 1H, J = 85.8 Hz), 8.29 (s, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.41-7.24 (m, 4H), 6.86-6.76 (m, 2H), 5.35 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 5.22 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 4.89-4.76 (m, 1H), 4.61 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.77 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.69 (dd, 1H, J = 12.1, 4.8 Hz), 3.09 (dd, 1H, J = 12.1, 8.5 Hz), 2.60 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.49-1.38 (m, 1H), 1.37-1.29 (m, 1H), 1.15 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.08 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
【０８４２】
工程９
【０８４３】
【化２２２】
2014141486.tif 000223
【０８４４】
上記工程で得られた化合物１３−８（３３ｍｇ）から、実施例９工程１３と同様の方法により、表題化合物（１８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.61 (s, 1H), 10.43-10.36 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 1H), 4.79-4.69 (m, 1H), 4.57-4.49 (m, 2H), 4.04 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.18 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 2.69-2.51 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.44-1.37 (m, 2H), 1.18 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.12 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
【０８４５】
実施例１４
(1R,2S)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)-9'-ヒドロキシ-2'-イソプロピル-2-(メトキシメチル)-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミドの製造
【０８４６】
工程１
【０８４７】
【化２２３】
2014141486.tif 000224
【０８４８】
実施例１３工程８で得られた化合物１３−８（３４ｍｇ）から、実施例１０工程１と同様の方法により、化合物１４−１を得た。得られた化合物１４−１は、そのまま次工程に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.56-10.49 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.41-7.25 (m, 4H), 6.87-6.77 (m, 2H), 5.36 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 5.24 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.94-4.85 (m, 1H), 4.69-4.58 (m, 2H), 3.84 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.78 (dd, 1H, J = 10.9, 8.6 Hz), 2.63 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.55-1.36 (m, 2H), 1.18 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.10 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
【０８４９】
工程２
【０８５０】
【化２２４】
2014141486.tif 000225
【０８５１】
上記工程で得られた化合物１４−１にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。濃縮後、酢酸エチル（３００μＬ）に溶かし、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（１００μＬ）、ヘキサン（１ｍＬ）を加え、濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで２回抽出し、乾燥した。濃縮後、酢酸エチル：ヘキサンで結晶化し、表題化合物（１７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.58 (s, 1H), 10.40-10.30 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.47-7.35 (m, 1H), 7.29-7.18 (m, 1H), 7.12-6.99 (m, 1H), 4.80-4.67 (m, 1H), 4.53 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 4.05 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.45 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 3.21 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 2.92 (s, 3H), 2.61-2.42 (m, 1H), 2.11-1.98 (m, 1H), 1.58-1.44 (m, 2H), 1.16 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.12 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
【０８５２】
実施例１５
(1S,2R)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)-9'-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-2'-イソプロピル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド 塩酸塩の製造
【０８５３】
工程１
【０８５４】
【化２２５】
2014141486.tif 000226
【０８５５】
水素化ナトリウム（６０％ディスパージョン、１．２ｇ）のＤＭＥ（５０ｍＬ）懸濁液に水冷下、マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．１ｍＬ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１０分撹拌後、実施例１１工程３と同様にして得られた化合物１１−３（３．４ｇ）のＤＭＥ（３０ｍＬ）溶液を加え、外温８５℃で終夜撹拌した（反応１）。反応１では、上記終夜撹拌中に、反応液にＤＭＥ（３０ｍＬ）を追加し撹拌を継続した。上記と同様に別途、水素化ナトリウム（６０％ディスパージョン、２．８６ｇ）のＤＭＥ（１２０ｍＬ）懸濁液に水冷下、マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．７ｍＬ）のＤＭＥ（４５ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１０分撹拌後、実施例１１工程３と同様にして得られた化合物１１−３（８．３７ｇ）のＤＭＥ（４０ｍＬ）溶液を加え、外温８５℃で終夜撹拌した（反応２）。反応１の反応液と反応２の反応液を合わせた（反応液３）。反応液３に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１から１０：１）で精製し、化合物１５−１（１７．３７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.36-7.25 (m, 5H), 4.53 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.48 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 3.54 (dd, 1H, J = 10.6, 6.8 Hz), 3.41 (dd, 1H, J = 10.6, 7.1 Hz), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.37 (dd, 1H, J = 7.3, 4.6 Hz), 1.27 (dd, 1H, J = 9.0, 4.6 Hz).
【０８５６】
工程２
【０８５７】
【化２２６】
2014141486.tif 000227
【０８５８】
上記工程で得られた化合物１５−１（３．３ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に氷冷下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．０４ｇ）及び水（１６４μＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、ジイソプロピルエーテルで２回洗浄後、水層に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酸性とし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、濃縮して、化合物１５−２の粗生成物（２．２４ｇ）を得た。得られた化合物１５−２の粗生成物は、そのまま次工程に用いた。
【０８５９】
工程３
【０８６０】
【化２２７】
2014141486.tif 000228
【０８６１】
上記工程で得られた化合物１５−２の粗生成物（２．２４ｇ）から実施例１３工程１と同様の方法により、化合物１５−３（１．８６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.24 (m, 5H), 4.54 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 4.50 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 3.70-3.54 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.30-2.14 (m, 1H), 1.53-1.47 (m, 1H), 1.45-1.22 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
【０８６２】
工程４
【０８６３】
【化２２８】
2014141486.tif 000229
【０８６４】
上記工程で得られた化合物１５−３（２．２９ｇ）にＴＦＡ（４０ｍＬ）を加え、３０分撹拌した。濃縮後、６回トルエンで共沸し、化合物１５−４の粗生成物（１．７１ｇ）を得た。得られた化合物１５−４の粗生成物は、そのまま次工程に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.36-7.12 (m, 5H), 4.54 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 4.49 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 3.75 (dd, 1H, J = 10.9, 6.2 Hz), 3.68 (s, 3H), 3.57 (dd, 1H, J = 10.6, 8.3 Hz), 3.26 (s, 3H), 2.37-2.27 (m, 1H), 1.59 (dd, 1H, J = 7.6, 4.9 Hz), 1.45 (dd, 1H, J = 9.2, 4.9 Hz).
【０８６５】
工程５
【０８６６】
【化２２９】
2014141486.tif 000230
【０８６７】
上記工程で得られた化合物１５−４の粗生成物（１．７１ｇ）から実施例１３工程３と同様の方法により、化合物１５−５（１．５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.24 (m, 5H), 5.52-5.30 (m, 1H), 4.64-4.52 (m, 1H), 4.52-4.41 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H, J = 10.9, 5.2 Hz), 3.65 (s, 3H), 3.38 (t, 1H, J = 10.1 Hz), 3.17 (s, 3H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.02-0.85 (m, 1H).
【０８６８】
工程６
【０８６９】
【化２３０】
2014141486.tif 000231
【０８７０】
上記工程で得られた化合物１５−５（１．５ｇ）から実施例１３工程４と同様の方法により、化合物１５−６の粗生成物（１．０５ｇ）を得た。得られた化合物１５−６の粗生成物は、そのまま次工程に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.30 (s, 1H), 7.39-7.26 (m, 5H), 5.43-5.10 (m, 1H), 4.59-4.44 (m, 2H), 3.83 (dd, 1H, J = 10.9, 5.6 Hz), 3.38 (t, 1H, J = 9.7 Hz), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.82-1.68 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.31-1.21 (m, 1H).
【０８７１】
工程７
【０８７２】
【化２３１】
2014141486.tif 000232
【０８７３】
上記工程で得られた化合物１５−６の粗生成物（５１０ｍｇ）から実施例１３工程５と同様の方法により、化合物１５−７（３６１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.25 (m, 5H), 5.43-5.24 (m, 1H), 4.56 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.49 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 3.67 (dd, 1H, J = 10.5, 6.0 Hz), 3.43-3.30 (m, 1H), 2.98-2.81 (m, 2H), 2.75-2.27 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.36-0.99 (m, 2H), 1.08 (d, 6H, J = 6.0 Hz), 0.84-0.70 (m, 1H).
【０８７４】
工程８
【０８７５】
【化２３２】
2014141486.tif 000233
【０８７６】
上記工程で得られた化合物１５−７（５２ｍｇ）から実施例１３工程６と同様の方法により、化合物１５−８の粗生成物を得た。得られた化合物１５−８の粗生成物は、そのまま次工程に用いた。
【０８７７】
工程９
【０８７８】
【化２３３】
2014141486.tif 000234
【０８７９】
上記工程で得られた化合物１５−８の粗生成物から実施例１３工程７と同様の方法により、化合物１５−９の粗生成物（６２ｍｇ）を得た。得られた化合物１５−９の粗生成物は、そのまま次工程に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.39-9.04 (m, 1H), 8.92-8.72 (m, 2H), 3.75 (dd, 1H, J = 12.1, 4.8 Hz), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.38-3.22 (m, 3H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.33-1.21 (m, 7H), 1.03 (t, 1H, J = 6.9 Hz).
【０８８０】
工程１０
【０８８１】
【化２３４】
2014141486.tif 000235
【０８８２】
上記工程で得られた化合物１５−９の粗生成物（６２ｍｇ）及び実施例９補助工程９−１で得られた化合物Ｐ９（６６ｍｇ）から実施例１３工程８と同様の方法により、化合物１５−１０（４２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.56 (t, 1H, J = 85.8 Hz), 8.29 (s, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.41-7.24 (m, 4H), 6.86-6.76 (m, 2H), 5.35 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 5.22 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 4.89-4.76 (m, 1H), 4.61 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.77 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.69 (dd, 1H, J = 12.1, 4.8 Hz), 3.09 (dd, 1H, J = 12.1, 8.5 Hz), 2.60 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.49-1.38 (m, 1H), 1.37-1.29 (m, 1H), 1.15 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.08 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
【０８８３】
工程１１
【０８８４】
【化２３５】
2014141486.tif 000236
【０８８５】
上記工程で得られた化合物１５−１０（１０ｍｇ）から実施例９工程１３と同様の方法により、表題化合物（６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.61 (s, 1H), 10.43-10.36 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 1H), 4.79-4.69 (m, 1H), 4.57-4.49 (m, 2H), 4.04 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.18 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 2.69-2.51 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.44-1.37 (m, 2H), 1.18 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.12 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
【０８８６】
実施例１６
(1S,2R)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)-9'-ヒドロキシ-2'-イソプロピル-2-(メトキシメチル)-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミドの製造
【０８８７】
工程１
【０８８８】
【化２３６】
2014141486.tif 000237
【０８８９】
実施例１５工程１０で得られた化合物１５−１０（３０ｍｇ）から実施例１０工程１と同様の方法により、化合物１６−１（２２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.56-10.49 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.41-7.25 (m, 4H), 6.87-6.77 (m, 2H), 5.36 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 5.24 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.94-4.85 (m, 1H), 4.69-4.58 (m, 2H), 3.84 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.78 (dd, 1H, J = 10.9, 8.6 Hz), 2.63 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.55-1.36 (m, 2H), 1.18 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.10 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
【０８９０】
工程２
【０８９１】
【化２３７】
2014141486.tif 000238
【０８９２】
上記工程で得られた化合物１６−１（２２ｍｇ）から実施例１４工程２と同様の方法により、表題化合物（９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.58 (s, 1H), 10.36 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 8.18 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 4.78-4.69 (m, 1H), 4.53 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 4.05 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 3.45 (dd, 1H, J = 11.1, 3.7 Hz), 3.21 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 2.92 (s, 3H), 2.61-2.42 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.16 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.12 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
【０８９３】
実施例１７
(1S,2S)-N-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-2'-エチル-9'-ヒドロキシ-2-(メトキシメチル)-1',8'-ジオキソ-1',2',4',8'-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミドの製造
【０８９４】
工程１
【０８９５】
【化２３８】
2014141486.tif 000239
【０８９６】
実施例９工程７と同様にして得られた化合物９−７（８００ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（２．８ｇ）、フタルイミド（２ｇ）及びＤＩＡＤ（２．１ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１から２：１）で精製し、化合物１７−１を得た。得られた化合物１７−１は、そのまま次工程に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.89-7.79 (m, 2H), 7.78-7.65 (m, 2H), 7.37-7.25 (m, 5H), 4.56 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.52 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.25 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 3.85-3.71 (m, 1H), 3.67-3.48 (m, 2H), 1.60-1.05 (m, 12H).
【０８９７】
工程２
【０８９８】
【化２３９】
2014141486.tif 000240
【０８９９】
上記工程で得られた化合物１７−１にＴＦＡ（１５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルからクロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、化合物１７−２（６５９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.88-7.82 (m, 2H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.35-7.24 (m, 5H), 4.55 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.51 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.14-4.07 (m, 1H), 3.83 (dd, 1H, J = 10.7, 6.0 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 3.39 (dd, 1H, J = 10.7, 9.8 Hz), 1.48-1.39 (m, 1H), 0.86-0.80 (m, 1H), 0.72 (dd, 1H, J = 6.0, 5.1 Hz).
【０９００】
工程３
【０９０１】
【化２４０】
2014141486.tif 000241
【０９０２】
上記工程で得られた化合物１７−２（３０５ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に氷冷下、アセトアルデヒド（５１μＬ）、酢酸（５２μＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。再び氷冷し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５０ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１から酢酸エチル）で精製し、化合物１７−３（１２７ｍｇ）を得た。
別途、化合物１７−２（３９６ｍｇ）から本工程を同様に実施し、化合物１７−３（１０６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.87-7.81 (m, 2H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.36-7.22 (m, 5H), 4.58 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.50 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.30 (dd, 1H, J = 14.7, 1.4 Hz), 3.84 (dd, 1H, J = 10.7, 6.0 Hz), 3.49 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.77-2.65 (m, 1H), 1.47-1.37 (m, 1H), 1.08 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.86-0.80 (m, 1H), 0.79-0.73 (m, 1H).
【０９０３】
工程４
【０９０４】
【化２４１】
2014141486.tif 000242
【０９０５】
上記工程で得られた化合物１７−３（２３３ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液にヒドラジン一水和物（１２４μＬ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。濃縮後、トルエン（１０ｍＬ）を加え、不溶物を濾別し濾液を濃縮する操作を２回繰り返し、化合物１７−４の粗生成物（１３６ｍｇ）を得た。得られた化合物１７−４の粗生成物は、そのまま次工程に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.25 (m, 5H), 4.55 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.48 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 3.73 (dd, 1H, J = 10.6, 5.7 Hz), 3.14 (t, 1H, J = 10.6 Hz), 2.95 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.49 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 1.36-1.22 (m, 1H), 1.07 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 0.83 (dd, 1H, J = 9.5, 5.1 Hz), 0.24 (t, 1H, J = 5.1 Hz).
【０９０６】
工程５
【０９０７】
【化２４２】
2014141486.tif 000243
【０９０８】
パラジウム−白金／炭素（ＡＳＣＡ２、エヌ・イー・ケムキャット社製、２００ｍｇ）の酢酸（４ｍＬ）懸濁液に上記工程で得られた化合物１７−４の粗生成物（１３６ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を濃縮後、メタノール（５ｍＬ）に溶かし、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、再び濃縮し、化合物１７−５の粗生成物（１５２ｍｇ）を得た。得られた化合物１７−５の粗生成物は、そのまま次工程に用いた。
【０９０９】
工程６
【０９１０】
【化２４３】
2014141486.tif 000244
【０９１１】
上記工程で得られた化合物１７−５の粗生成物（７０ｍｇ）及び実施例１補助工程１−１で得られた化合物Ｐ１（１１４ｍｇ）から実施例１３工程８と同様の方法により、化合物１７−６（１００ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.68-10.60 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.37-7.24 (m, 5H), 7.04 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 5.42 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 5.30 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 4.70 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.24 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 4.18-4.09 (m, 1H), 3.82-3.72 (m, 1H), 3.66-3.54 (m, 1H), 3.51-3.38 (m, 1H), 3.37-3.23 (m, 1H), 1.94-1.74 (m, 1H), 1.44-1.21 (m, 2H), 1.17 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.04 (t, 1H, J = 6.9 Hz).
【０９１２】
工程７
【０９１３】
【化２４４】
2014141486.tif 000245
【０９１４】
上記工程で得られた化合物１７−６（５０ｍｇ）から実施例１０工程１と同様の方法により、化合物１７−７（４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.60 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.29 (s, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 5H), 7.07-6.99 (m, 1H), 5.39 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 5.31 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 4.79-4.64 (m, 2H), 4.19-4.05 (m, 2H), 3.60-3.44 (m, 2H), 3.41-3.28 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.16 (dd, 1H, J = 10.6, 7.3 Hz), 1.60-1.45 (m, 1H), 1.30-1.23 (m, 1H), 1.19-1.13 (m, 3H), 0.99 (t, 1H, J = 7.1 Hz).
【０９１５】
工程８
【０９１６】
【化２４５】
2014141486.tif 000246
【０９１７】
上記工程で得られた化合物１７−７（４０ｍｇ）から実施例１４工程２と同様の方法により、表題化合物（６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.97 (s, 1H), 10.49 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.41 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.20 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 4.65-4.58 (m, 2H), 4.49 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 4.41 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 3.63 (dd, 1H, J = 10.9, 6.0 Hz), 3.52-3.40 (m, 1H), 3.39-3.21 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.44 (dd, 1H, J = 10.2, 6.7 Hz), 1.08 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.98 (t, 1H, J = 7.2 Hz).
【０９１８】
実施例１８
(1R,2R)-N-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-2'-エチル-9'-ヒドロキシ-2-(メトキシメチル)-1',8'-ジオキソ-1',2',4',8'-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミドの製造
【０９１９】
工程１
【０９２０】
【化２４６】
2014141486.tif 000247
【０９２１】
実施例１１工程６と同様にして得られた化合物１１−６（１．０９ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（６０％ディスパージョン、１６２ｍｇ）を加えた。室温で３０分撹拌した後、ヨウ化エチル（３９μＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で２回順次洗浄し、乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１から１０：１）で精製し、化合物１８−１（３９９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.25 (m, 5H), 4.60-4.40 (m, 2H), 4.21-4.03 (m, 2H), 3.93-3.10 (m, 4H), 2.03-1.85 (m, 1H), 1.80-1.01 (m, 17H).
【０９２２】
工程２
【０９２３】
【化２４７】
2014141486.tif 000248
【０９２４】
上記工程で得られた化合物１８−１（３９９ｍｇ）から実施例９工程７と同様の方法により、化合物１８−２（３０４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.24 (m, 5H), 4.59 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4.53 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 3.99-3.66 (m, 3H), 3.50-3.20 (m, 3H), 1.75-0.65 (m, 6H), 1.45-1.45 (m, 9H).
【０９２５】
工程３
【０９２６】
【化２４８】
2014141486.tif 000249
【０９２７】
上記工程で得られた化合物１８−２（３０４ｍｇ）から実施例１７工程１と同様の方法により、化合物１８−３（２４３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.88-7.76 (m, 2H), 7.75-7.60 (m, 2H), 7.40-7.25 (m, 5H), 4.65-4.50 (m, 2H), 4.37-2.76 (m, 6H), 1.68-0.90 (m, 15H).
【０９２８】
工程４
【０９２９】
【化２４９】
2014141486.tif 000250
【０９３０】
上記工程で得られた化合物１８−３（２４３ｍｇ）から実施例１７工程２と同様の方法により、化合物１８−４の粗生成物（２１９ｍｇ）を得た。得られた化合物１８−４の粗生成物は、そのまま次工程に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.87-7.81 (m, 2H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.36-7.22 (m, 5H), 4.58 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.50 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.30 (dd, 1H, J = 14.7, 1.4 Hz), 3.84 (dd, 1H, J = 10.7, 6.0 Hz), 3.49 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.77-2.65 (m, 1H), 1.47-1.37 (m, 1H), 1.08 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.86-0.80 (m, 1H), 0.79-0.73 (m, 1H).
【０９３１】
工程５
【０９３２】
【化２５０】
2014141486.tif 000251
【０９３３】
上記工程で得られた化合物１８−４の粗生成物（２１９ｍｇ）から実施例１７工程４と同様の方法により、化合物１８−５の粗生成物（９６ｍｇ）を得た。得られた化合物１８−５の粗生成物は、そのまま次工程に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.25 (m, 5H), 4.55 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.48 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 3.73 (dd, 1H, J = 10.6, 5.7 Hz), 3.14 (t, 1H, J = 10.6 Hz), 2.95 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.49 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 1.36-1.22 (m, 1H), 1.07 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 0.83 (dd, 1H, J = 9.5, 5.1 Hz), 0.24 (t, 1H, J = 5.1 Hz).
【０９３４】
工程６
【０９３５】
【化２５１】
2014141486.tif 000252
【０９３６】
上記工程で得られた化合物１８−５の粗生成物（９６ｍｇ）から実施例１７工程５と同様の方法により、化合物１８−６の粗生成物（９７ｍｇ）を得た。得られた化合物１８−６の粗生成物は、そのまま次工程に用いた。
【０９３７】
工程７
【０９３８】
【化２５２】
2014141486.tif 000253
【０９３９】
上記工程で得られた化合物１８−６の粗生成物（９７ｍｇ）及び実施例１補助工程１−１で得られた化合物Ｐ１（１２０ｍｇ）から実施例１７工程６と同様の方法により、化合物１８−７（１００ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.68-10.60 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.37-7.24 (m, 5H), 7.04 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 5.42 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 5.30 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 4.70 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.24 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 4.18-4.09 (m, 1H), 3.82-3.72 (m, 1H), 3.66-3.54 (m, 1H), 3.51-3.38 (m, 1H), 3.37-3.23 (m, 1H), 1.94-1.74 (m, 1H), 1.44-1.21 (m, 2H), 1.17 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.04 (t, 1H, J = 6.9 Hz).
【０９４０】
工程８
【０９４１】
【化２５３】
2014141486.tif 000254
【０９４２】
上記工程で得られた化合物１８−７（６５ｍｇ）から実施例１０工程１と同様の方法により、化合物１８−８（４４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.60 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.29 (s, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 5H), 7.07-6.99 (m, 1H), 5.39 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 5.31 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 4.79-4.64 (m, 2H), 4.19-4.05 (m, 2H), 3.60-3.44 (m, 2H), 3.41-3.28 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.16 (dd, 1H, J = 10.6, 7.3 Hz), 1.60-1.45 (m, 1H), 1.30-1.23 (m, 1H), 1.19-1.13 (m, 3H), 0.99 (t, 1H, J = 7.1 Hz).
【０９４３】
工程９
【０９４４】
【化２５４】
2014141486.tif 000255
【０９４５】
上記工程で得られた化合物１８−８（４４ｍｇ）から実施例１４工程２と同様の方法により、表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.97 (s, 1H), 10.49 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.41 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.20 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 4.65-4.58 (m, 2H), 4.49 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 4.41 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 3.63 (dd, 1H, J = 10.9, 6.0 Hz), 3.52-3.40 (m, 1H), 3.39-3.21 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.44 (dd, 1H, J = 10.2, 6.7 Hz), 1.08 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.98 (t, 1H, J = 7.2 Hz).
【０９４６】
実施例１９
(1S,2S)-N7'-(2,4-ジフルオロベンジル)-2'-エチル-9'-ヒドロキシ-N2,N2-ジメチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-2,7'-ジカルボキサミド 塩酸塩の製造
【０９４７】
工程１
【０９４８】
【化２５５】
2014141486.tif 000256
【０９４９】
実施例９工程８と同様にして得られた化合物９−８（８１２ｍｇ）とエチルアミンを用いて実施例９工程９と同様の方法により、化合物１９−１（８０８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.26 (m, 5H), 5.87-5.54 (m, 1H), 4.60 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.48 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 3.82-3.64 (m, 1H), 3.29 (t, 1H, J = 10.2 Hz), 3.20-3.01 (m, 1H), 2.77-2.53 (m, 3H), 1.54-1.43 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.22-1.07 (m, 1H), 1.04 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.74-0.65 (m, 1H).
【０９５０】
工程２
【０９５１】
【化２５６】
2014141486.tif 000257
【０９５２】
上記工程で得られた化合物１９−１（８０８ｍｇ）にＴＦＡ（２０ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。濃縮後、化合物１９−２の粗生成物を得た。得られた化合物１９−２の粗生成物は、そのまま次工程に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.81-8.18 (m, 3H), 7.40-7.27 (m, 5H), 4.53 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.47 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.78 (dd, 1H, J = 11.0, 5.7 Hz), 3.49 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 3.32 (dd, 1H, J = 11.0, 9.3 Hz), 3.18-3.09 (m, 1H), 3.08-2.94 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.27 (dd, 1H, J = 9.9, 6.6 Hz), 1.17 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.11 (t, 1H, J = 6.8 Hz).
【０９５３】
工程３
【０９５４】
【化２５７】
2014141486.tif 000258
【０９５５】
上記工程で得られた化合物１９−２の粗生成物から実施例１３工程７と同様の方法により、化合物１９−３の粗生成物（４４７ｍｇ）を得た。得られた化合物１９−３の粗生成物は、そのまま次工程に用いた。
【０９５６】
工程４
【０９５７】
【化２５８】
2014141486.tif 000259
【０９５８】
上記工程で得られた化合物１９−３の粗生成物（２９０ｍｇ）及び実施例９補助工程９−１で得られた化合物Ｐ９（５０３ｍｇ）から実施例９工程１２と同様の方法により、化合物１９−４（３５６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.51 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 8.32 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.40-7.25 (m, 4H), 6.86-6.76 (m, 2H), 5.34-5.24 (m, 2H), 4.62 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.92-3.81 (m, 1H), 3.76-3.55 (m, 3H), 3.37-3.26 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.72 (dd, 1H, J = 10.4, 7.5 Hz), 1.27-1.15 (m, 4H).
【０９５９】
工程５
【０９６０】
【化２５９】
2014141486.tif 000260
【０９６１】
上記工程で得られた化合物１９−４（１５６ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に氷冷下、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１８０ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、１時間撹拌した。分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、化合物１９−５（１５６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.38 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 9.97 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.42-7.27 (m, 4H), 6.86-6.78 (m, 2H), 5.40 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 5.23 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.63 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.85 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.80-3.69 (m, 1H), 3.50 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.16-3.05 (m, 1H), 2.57 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 2.43 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 2.07 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 1.11 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
【０９６２】
工程６
【０９６３】
【化２６０】
2014141486.tif 000261
【０９６４】
上記工程で得られた化合物１９−５（１５６ｍｇ）のアセトン（６ｍＬ）溶液に水（２ｍＬ）、リン酸二水素ナトリウム（３５ｍｇ）、２−メチルプロペン（１３５μＬ）及び亜塩素酸ナトリウム（１１１ｍｇ）を順次加え、室温で１時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、３０分撹拌後、５％硫酸水素カリウム水溶液で酸性にし、析出した固体を濾取、乾燥して、化合物１９−６（１１７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.02 (br s, 1H), 10.37 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 8.22 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.46-7.29 (m, 4H), 7.27-7.19 (m, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 5.16 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 5.06 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 4.57-4.52 (m, 2H), 4.10 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.61-3.52 (m, 2H), 3.24-3.15 (m, 1H), 2.56-2.30 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 1H), 1.07 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
【０９６５】
工程７
【０９６６】
【化２６１】
2014141486.tif 000262
【０９６７】
上記工程で得られた化合物１９−６（５０ｍｇ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液にジメチルアミン塩酸塩（３０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１６２μＬ）及びＨＡＴＵ（５０３ｍｇ）を順次加え、室温で１時間撹拌した。濃縮後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝５０：１から１０：１）で精製し、化合物１９−７（４６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.42 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.31 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.41-7.26 (m, 4H), 6.87-6.77 (m, 2H), 5.40 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 5.28 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 4.69-4.57 (m, 2H), 3.82 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.70-3.59 (m, 1H), 3.51 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.29-2.18 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.09 (t, 3H, J = 7.4 Hz).
【０９６８】
工程８
【０９６９】
【化２６２】
2014141486.tif 000263
【０９７０】
上記工程で得られた化合物１９−７（４６ｍｇ）から実施例１０工程２と同様の方法により、表題化合物（２５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.59 (s, 1H), 10.33 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 8.13 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 4.56 (dd, 1H, J = 14.8, 6.2 Hz), 4.47 (dd, 1H, J = 14.8, 5.5 Hz), 4.13 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 3.54-3.43 (m, 1H), 3.36-3.18 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.43-2.35 (m, 1H), 1.71 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 0.98 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
【０９７１】
実施例２０
N-(2,4-ジフルオロベンジル)-9'-ヒドロキシ-2'-イソプロピル-3-(N-メチルアセトアミド)-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド 塩酸塩の製造
【０９７２】
工程１
【０９７３】
【化２６３】
2014141486.tif 000264
【０９７４】
実施例１の工程３で得られた化合物１−３（３９９ｍｇ）から、実施例１の工程４と同様にして残渣２０−１を得た。
残渣２０−１のクロロホルム（４ｍＬ）溶液に、イソプロピルアミン（２２８μＬ）、酢酸（２２８μＬ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８６０ｍｇ）を順に加え、室温で７分撹拌した。イソプロピルアミン（１１０μＬ）を追加し、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮してトルエンを加えて再び濃縮した後、減圧乾燥して化合物２０−１の粗生成物を得た。得られた化合物２０−１の粗生成物はそのまま次工程に用いた。
【０９７５】
工程２
【０９７６】
【化２６４】
2014141486.tif 000265
【０９７７】
上記工程で得られた化合物２０−１の粗生成物に４８％臭化水素水溶液（１５ｍＬ）を加え、室温で１０分撹拌した後、８０℃で１７．５時間撹拌した。反応液にエタノールを加えて濃縮し、さらにエタノールを加えて濃縮する操作、トルエンを加えて濃縮する操作、エタノールを加えて濃縮する操作を順に行った。減圧乾燥して化合物２０−２の粗生成物を得た。得られた化合物２０−２の粗生成物はそのまま次工程に用いた。
【０９７８】
工程３
【０９７９】
【化２６５】
2014141486.tif 000266
【０９８０】
上記工程で得られた化合物２０−２の粗生成物のＴＨＦ−エタノール（８ｍＬ−４ｍＬ）混合溶液に、トリエチルアミン（４ｍＬ）、補助工程９−１で得られた化合物Ｐ９（５２５ｍｇ）を加えた。室温で３０分撹拌後に濃縮、減圧乾燥し、トルエン（３０ｍＬ）、ＤＢＵ（３ｍＬ）を加えて８０℃で３０分撹拌した。反応液に酢酸（６ｍＬ）とエタノール（５ｍＬ）を加え、１００℃で５０分撹拌した後、室温で終夜静置した。反応液にトルエンと１０％硫酸水素カリウム水溶液を加え、トルエンで抽出して有機層２０−３−１と水層２０−３−１を得た。水層２０−３−１をクロロホルムで２回抽出して有機層２０−３−２を得た。
有機層２０−３−１と有機層２０−３−２を合わせて飽和食塩水で洗浄し、有機層２０−３−３と水層２０−３−２を得た。有機層２０−３−３を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄して有機層２０−３−４と水層２０−３−３を得た。水層２０−３−３をクロロホルムで２回抽出して有機層２０−３−５を得た。有機層２０−３−４と有機層２０−３−５を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝４：１から２：３）で精製し、化合物２０−３(４５７ｍｇ)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.58-10.52 (m, 1.0H), 8.80 (s, 0.5H), 8.66 (s, 0.5H), 7.63-7.60 (m, 2.0H), 7.41-7.27 (m, 4.0H), 6.85-6.79 (m, 2.0H), 5.30 (s, 2.0H), 4.97-4.90 (m, 1.0H), 4.77-4.69 (m, 0.5H), 4.66-4.64 (m, 2.0H), 4.34-4.25 (m, 0.5H), 3.66 (s, 1.0H), 3.28 (s, 1.0H), 2.96-2.85 (m, 1.0H), 2.75-2.69 (m, 1.5H), 2.65-2.59 (m, 1.0H), 2.34-2.28 (m, 1.0H), 2.24-2.22 (m, 0.5H), 1.22 (d, 3.0H, J = 6.9 Hz), 1.19 (d, 3.0H, J = 6.9 Hz).
【０９８１】
工程４
【０９８２】
【化２６６】
2014141486.tif 000267
【０９８３】
上記工程で得られた化合物２０−３（６０ｍｇ）のクロロホルム（１．８ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（９６ｍｇ）を加え、室温で４０分撹拌した。クロロホルム（１ｍＬ）とＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（４７ｍｇ）を追加し、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と亜硫酸ナトリウムを加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、減圧乾燥して残渣２０−４−１を得た。
上記工程で得られた化合物２０−３（１８０ｍｇ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（４４４ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と亜硫酸ナトリウムを加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残渣２０−４−２を得た。
残渣２０−４−１（全量から１９ｍｇを除いた）と残渣２０−４−２を合わせてクロロホルムに溶解し、濃縮した。ヘキサンを加えて濃縮後、減圧乾燥して化合物２０−４（２３５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.43 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.74 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.40-7.29 (m, 4H), 6.86-6.78 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.97 (sep, 1H, J = 6.7 Hz), 4.64 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.32-3.27 (m, 2H), 1.21 (d, 6H, J = 6.7 Hz).
【０９８４】
工程５
【０９８５】
【化２６７】
2014141486.tif 000268
【０９８６】
上記工程で得られた化合物２０−４（１０３ｍｇ）から、実施例１の工程５と同様の操作を行い、化合物２０−５の粗生成物（９７ｍｇ）を得た。得られた化合物２０−５の粗生成物はそのまま次工程に用いた。
【０９８７】
工程６
【０９８８】
【化２６８】
2014141486.tif 000269
【０９８９】
上記工程で得られた化合物２０−５の粗生成物（４３ｍｇ）の重クロロホルム（６００μＬ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（１４．３ｍｇ）、トリエチルアミン（６０μＬ）、無水酢酸（２５μＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液に１０％硫酸水素カリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１２：１）で精製し、化合物２０−６(３６ｍｇ)を得た。
【０９９０】
工程７
【０９９１】
【化２６９】
2014141486.tif 000270
【０９９２】
上記工程で得られた化合物２０−６（３６ｍｇ）にＴＦＡ（１ｍＬ）、を加え、室温で２０分静置した。反応液を濃縮し、酢酸エチルを加え濃縮する操作を行い、残渣２０−７を得た。
残渣２０−７に酢酸エチル（４００μＬ）、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（１００μＬ）、酢酸エチル（４．５ｍＬ）を順に加えて、室温で１０分撹拌した。酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて室温で更に１０分撹拌した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥して表題化合物（４．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.43-10.39 (br m, 1H), 8.56-8.53 (m, 1H), 7.46-7.38 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 4.81-4.63 (m, 1H), 4.55 (d, 2H, J = 5.3 Hz), 3.83-3.76 (m, 2H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 3H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.50-2.45 (m, 2H), 2.08-1.99 (m, 3H), 1.25-1.19 (m, 6H).
【０９９３】
実施例２１
(1R,2R)-N-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-9'-ヒドロキシ-2'-イソプロピル-2-(メチルスルホニルメチル)-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド 塩酸塩の製造
【０９９４】
工程１
【０９９５】
【化２７０】
2014141486.tif 000271
【０９９６】
実施例１１工程１１と同様にして得られた化合物１１−１１の粗生成物（１２２ｍｇ）及び実施例１補助工程１−１で得られた化合物Ｐ１（２０６ｍｇ）から実施例９工程１２と同様の方法により、化合物２１−１（２１０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.66 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.38 (s, 1H), 7.67-7.54 (m, 2H), 7.45-7.20 (m, 5H), 7.05-6.99 (m, 1H), 5.33 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 5.25 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 4.92-4.80 (m, 1H), 4.67 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.10-4.03 (m, 1H), 3.68 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.34 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 2.37-2.25 (m, 1H), 1.51-1.42 (m, 1H), 1.19-1.13 (m, 6H), 1.10-1.03 (m, 1H).
【０９９７】
工程２
【０９９８】
【化２７１】
2014141486.tif 000272
【０９９９】
上記工程で得られた化合物２１−１（７１ｍｇ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１９μＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液後、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄、乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、化合物２１−２（６９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.49 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.34 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.39-7.26 (m, 3H), 7.06-7.00 (m, 1H), 5.35 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 5.28 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.96-4.87 (m, 1H), 4.69 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.83 (dd, 1H, J = 12.0, 6.2 Hz), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.31 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 2.45-2.35 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.19 (t, 6H, J = 6.7 Hz), 1.10 (t, 1H, J = 7.2 Hz).
【１０００】
工程３
【１００１】
【化２７２】
2014141486.tif 000273
【１００２】
上記工程で得られた化合物２１−２（６９ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にメタンスルフィン酸ナトリウム（４４ｍｇ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで３回抽出後、有機層を飽和食塩水で４回洗浄した。乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルから酢酸エチル：メタノール＝２０：１）、引き続き、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：アセトン＝４：１）で精製し、化合物２１−３（１８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.49-10.42 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.39-7.13 (m, 5H), 7.07-6.99 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.95-4.87 (m, 1H), 4.69 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.52-3.30 (m, 3H), 3.08-2.99 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.32-1.24 (m, 1H), 1.21-1.16 (m, 6H).
【１００３】
工程４
【１００４】
【化２７３】
2014141486.tif 000274
【１００５】
上記工程で得られた化合物２１−３（１８ｍｇ）から実施例１０工程２と同様の方法により、表題化合物（１３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.90-12.80 (m, 1H), 10.41 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.13 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 4.79-4.70 (m, 1H), 4.64-4.55 (m, 2H), 3.85 (d, 1H, J = 14.3 Hz), 3.73-3.55 (m, 2H), 3.41-3.32 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.15-2.08 (m, 1H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.27-1.15 (m, 1H), 1.18 (dd, 6H, J = 9.2, 6.9 Hz).
【１００６】
実施例２２
7'-(3-クロロ-2-フルオロベンジルカルバモイル)-9'-ヒドロキシ-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-cis-3-カルボン酸  塩酸塩の製造
【１００７】
工程１
【１００８】
【化２７４】
2014141486.tif 000275
【１００９】
実施例３工程１４の操作で得られた化合物３−１４（１３５ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）懸濁液に、水冷下、水（４５μＬ）、Ｎ−メチルモルホリン（２９３ｍｇ）及び過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（８．８ｍｇ）を順次加え、２．５時間撹拌した。水（１ｍＬ）、５％硫酸水素カリウム水溶液（４．５ｍＬ）を順次加え、クロロホルムで２回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄した。乾燥、濃縮後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１００：１０：５）で精製し、化合物２２−１(１０３ｍｇ)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.73-12.40 (m, 1H), 10.49 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.64 (s, 1H), 7.57-7.46 (m, 3H), 7.40-7.28 (m, 4H), 7.25-7.15 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.63 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.83 (s, 2H), 3.23-3.11 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.79-2.68 (m, 2H), 2.52-2.48 (m, 2H).
【１０１０】
工程２
【１０１１】
【化２７５】
2014141486.tif 000276
【１０１２】
上記工程で得られた化合物２２−１（５０ｍｇ）に２Ｎ塩酸（１００μＬ）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え２０分撹拌した。濃縮後、トルエンを加え濃縮した。残渣にジオキサン（５ｍＬ）、４Ｎ塩酸／ジオキサン（２ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。ヘキサン（３．５ｍＬ）を加え、さらに室温で１時間撹拌後、固体を濾取した。ヘキサン−ジオキサン（１：１）で洗浄、乾燥し、表題化合物（４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.90-12.77 (m, 1H), 10.43 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.52 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 4.62 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.92 (s, 2H), 3.23-3.12 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.56-2.45 (m, 2H).
【１０１３】
実施例２３
N-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-9'-ヒドロキシ-cis-3-メトキシ-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミドの製造
【１０１４】
【化２７６】
2014141486.tif 000277
【１０１５】
実施例１工程１０の操作で得られた化合物１−１０（１００ｍｇ）に、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を順次加えた後、室温で４５分静置した。濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。酢酸エチルを加え濃縮した後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、表題化合物（６２ｍｇ）を得た。
他の結晶化条件として、表題化合物（４５０ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、室温静置して単結晶を得た。化合物２３の立体配置は、得られた単結晶のＸ線構造解析により決定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.83 (s, 1H), 10.43 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.48 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 4.62 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.73-2.63 (m, 2H), 2.44-2.34 (m, 2H).
元素分析：理論値(%):C:56.07, H:4.71, N:9.34、実測値(%):C:56.05, H:4.68, N:9.37.
【１０１６】
実施例２４
一ナトリウム  7'-(3-クロロ-2-フルオロベンジルカルバモイル)-cis-3-メトキシ-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-9'-オラートの製造
【１０１７】
【化２７７】
2014141486.tif 000278
【１０１８】
実施例２３の操作で得られた化合物２３（０．３１ｇ）のメタノール（１５ｍＬ）懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６８ｍＬ）を滴下した。７０℃で３時間撹拌後、放冷し室温で６時間撹拌した。固体を濾取しメタノールで洗浄後、６０℃で乾燥し表題化合物（０．２２ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.81 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.02 (s, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 4.59 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.02-3.93 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.28-2.17 (m, 2H).
【１０１９】
実施例２５
一カリウム  7'-(3-クロロ-2-フルオロベンジルカルバモイル)-cis-3-メトキシ-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-9'-オラートの製造
【１０２０】
【化２７８】
2014141486.tif 000279
【１０２１】
実施例２３の操作で得られた化合物２３（１０ｇ）のメタノール（４０ｍＬ）懸濁液に、１Ｎ水酸化カリウム水溶液（２２．４ｍＬ）を滴下した。室温で６７分撹拌後、濃縮した。６０℃で乾燥後、表題化合物（１０．９ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.11-11.04 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 4.56 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.63-2.53 (m, 2H), 2.25-2.14 (m, 2H).
【１０２２】
実施例２６
N-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-9'-ヒドロキシ-cis-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミドの製造
【１０２３】
【化２７９】
2014141486.tif 000280
【１０２４】
実施例３工程１５の操作で得られた化合物３−１５（２２７ｇ）のクロロホルム（４５０ｍＬ）溶液に、氷冷下、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（１１３ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２２５ｍＬ）を順次加えた後、室温で３時間撹拌した。氷冷下、水（５００ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。有機層と水層を分離した後、水層をクロロホルム（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（５００ｍＬ：２回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）と飽和食塩水（２５０ｍＬ）の混液、飽和食塩水（３００ｍＬ）で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣にエタノール（５００ｍＬ）を加え濃縮した。エタノールによる濃縮操作は２回行った。エタノール（１Ｌ）を加え、９０℃で１時間撹拌後、放冷し、室温で終夜撹拌した。固体を濾取し、エタノール（５００ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥し、表題化合物（１８１ｇ）を得た。
他の結晶化条件として、表題化合物（５ｍｇ）をアセトニトリル（０．６ｍＬ）に溶解させ、室温静置して単結晶を得た。化合物２６の立体配置は、得られた単結晶のＸ線構造解析により決定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.83 (s, 1H), 10.46 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.53 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 4.62 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.90 (s, 2H), 3.39 (d, 2H, J = 5.3 Hz), 3.27 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.68-2.47 (m, 1H), 2.40-2.23 (m, 4H).
元素分析：理論値(%):C:56.96, H:5.00, N:9.06、実測値(%):C:57.01, H:4.93, N:9.01.
【１０２５】
実施例２７
N-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-9'-ヒドロキシ-trans-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミドの製造
【１０２６】
【化２８０】
2014141486.tif 000281
【１０２７】
実施例４工程３の操作で得られた化合物４−３（１３．４ｇ）から、実施例２６と同様の方法により、表題化合物（１０．７ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.94-12.94 (m, 1H), 10.46 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.58 (s, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 4.62 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.82 (s, 2H), 3.42 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.28 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.76-2.62 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 2H), 2.27-2.18 (m, 2H).
【１０２８】
実施例２８
一ナトリウム  7'-(3-クロロ-2-フルオロベンジルカルバモイル)-cis-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-9'-オラートの製造
【１０２９】
【化２８１】
2014141486.tif 000282
【１０３０】
実施例２６で得られた化合物２６（１８０ｇ）にエタノール（１９８０ｍＬ）と水（３３０ｍＬ）の混合液を加え、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３９０ｍＬ）を滴下した。７０℃で６時間撹拌後、放冷し、室温で終夜撹拌した。氷冷下、５時間撹拌後、固体を濾取し、エタノール（４３０ｍＬ）と水（１６０ｍＬ）の混合液で洗浄した。固体を５０℃で減圧乾燥後、３日間、温度２４．２から２６．８℃、湿度５８．５から７３．９％の環境下静置し、表題化合物（１７０．１ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.82 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.05 (s, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 4.59 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.65 (s, 2H), 3.38 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 3.27 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.61-2.49 (m, 1H), 2.28-2.15 (m, 4H).
水分（カールフィッシャー法）2.20%
元素分析：水分量2.20%として計算した場合の理論値(%): C:53.19, H:4.71, N:8.46、実測値(%):C:53.40, H:4.68, N:8.31.
【１０３１】
実施例２９
一カリウム  7'-(3-クロロ-2-フルオロベンジルカルバモイル)-cis-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-9'-オラートの製造
【１０３２】
【化２８２】
2014141486.tif 000283
【１０３３】
実施例２６の操作で得られた化合物２６（８．６３ｇ）のエタノール（４０ｍＬ）懸濁液に、室温で１Ｎ水酸化カリウム水溶液（１８．５ｍＬ）を加えた。濃縮し、５０℃で乾燥して粗生成物２９−１（９．２７ｇ）を得た。粗生成物２９−１（２．１６ｇ）にアセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。固体を濾取し、５０℃で減圧乾燥して表題化合物（２．０８ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.07 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 7.95 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 4.56 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 3.57 (s, 2H), 3.38 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 3.27 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.20-2.16 (m, 4H).
【１０３４】
実施例３０
一カルシウム  ビス[7'-(3-クロロ-2-フルオロベンジルカルバモイル)-cis-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-9'-オラート]の製造
【１０３５】
工程１
【１０３６】
【化２８３】
2014141486.tif 000284
【１０３７】
実施例２６の操作で得られた化合物２６（２２．６ｇ）のメタノール（２００ｍＬ）懸濁液に、室温で１Ｎ水酸化カリウム水溶液（４８．５ｍＬ）を滴下した。室温で３０分撹拌した後、濃縮した。アセトニトリルを加え濃縮した後、アセトニトリル（１００ｍＬ）を加えた。塩化カルシウム二水和物（４．０８ｇ）の水（２０ｍＬ）溶液を滴下し、水（４８０ｍＬ）を加えた。１３時間還流させ、３００ｈＰａに減圧下、溶媒を留去しながら５５℃で３時間撹拌した。放冷し室温で３時間撹拌した後、固体を濾取した。水（８００ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して表題化合物（２３．５４ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 120℃) δ: 10.43 (br s, 2H), 8.22 (s, 2H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.23-7.13 (m, 2H), 7.05-6.94 (m, 2H), 4.53-4.37 (m, 4H), 3.59 (s, 4H), 3.37 (d, 4H, J = 5.3 Hz), 3.28 (s, 6H), 2.91 (s, 6H), 2.63-2.43 (m, 2H), 2.20 (d, 8H, J = 8.2 Hz).
【１０３８】
実施例３１
N-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-9'-ヒドロキシ-cis-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド  臭化水素酸塩の製造
【１０３９】
【化２８４】
2014141486.tif 000285
【１０４０】
実施例２６の操作で得られた化合物２６（３３１ｍｇ）に室温で酢酸（１ｍＬ）、２５％臭化水素酢酸溶液（０．５ｍＬ）を加えた。反応液を濃縮し、トルエンを加え濃縮した。酢酸エチル（２４ｍＬ）から結晶化し、固体を濾取後、室温で減圧乾燥して表題化合物（３２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.45 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.53 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 4.62 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.90 (s, 2H), 3.39 (d, 2H, J = 5.3 Hz), 3.27 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.37-2.25 (m, 4H).
【１０４１】
実施例３２
N-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-9'-ヒドロキシ-cis-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド  一硫酸塩の製造
【１０４２】
【化２８５】
2014141486.tif 000286
【１０４３】
実施例２６の操作で得られた化合物２６（９０ｍｇ）の酢酸エチル（４ｍＬ）懸濁液に、室温で濃硫酸（１０．６μＬ）を加えた。トルエン、クロロホルムを加え濃縮した。メタノール−クロロホルムを加え濃縮した。酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、実施例３１で得られた化合物３１を接種し、酢酸エチル（２ｍＬ）、クロロホルム（６ｍＬ）を加えて室温で３日撹拌した。固体を濾取後、５０℃で減圧乾燥して、表題化合物の結晶である化合物３２−１（３４ｍｇ）を得た。
実施例２６の操作で得られた化合物２６（６４４ｍｇ）のクロロホルム（４ｍＬ）溶液に、室温で濃硫酸（７７．７μＬ）を加え、化合物３２−１を接種した。クロロホルム（４ｍＬ）を加え、６０℃で２．５時間撹拌した。室温まで冷却し、固体を濾取、減圧乾燥して粗生成物３２−２（６３３ｍｇ）を得た。粗生成物３２−２（３６７ｍｇ）に酢酸エチル（３．６ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。固体を濾取後、５０℃で減圧乾燥して表題化合物（３２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.46 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.53 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 4.62 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.90 (s, 2H), 3.39 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 3.27 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.37-2.25 (m, 4H).
元素分析：理論値(%):C:47.02, H:4.48, N:7.48、実測値(%):C:46.85, H:4.49, N:7.36.
【１０４４】
実施例３３
N-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-9'-ヒドロキシ-cis-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド  4-メチルベンゼンスルホン酸塩の製造
【１０４５】
【化２８６】
2014141486.tif 000287
【１０４６】
実施例２６で得られた化合物２６（６３ｍｇ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液に、室温でｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２７ｍｇ）を加え、濃縮した。トルエンを加え濃縮した。酢酸エチル（１ｍＬ）を加え、室温で３日撹拌した後、濃縮した。クロロホルム−ヘキサン（１：１）から結晶化して、表題化合物の結晶である化合物３３−１（７４ｍｇ）を得た。実施例２６の操作で得られた化合物２６（６２１ｍｇ）のクロロホルム（４ｍＬ）溶液に、室温でｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２５５ｍｇ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液を加え、濃縮した。トルエンを加え、濃縮した。クロロホルム（４ｍＬ）を加え、濃縮した。クロロホルム−ヘキサン（１：１、１８ｍＬ）を加え、化合物３３−１を接種した後、室温で終夜撹拌した。固体を濾取後、５０℃で減圧乾燥して表題化合物（７５６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.46 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.53 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.11 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 4.62 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.90 (s, 2H), 3.39 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 3.27 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.62-2.51 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.37-2.25 (m, 4H).
【１０４７】
実施例３４
N-(3-クロロ-2-フルオロベンジル）-2'-エチル-9'-ヒドロキシ-trans-3-メトキシ-1',8'-ジオキソ-1',2',4',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,3'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミドの製造
【１０４８】
【化２８７】
2014141486.tif 000288
【１０４９】
実施例５工程１１の操作で得られた化合物５（３．８７ｇ）に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム−メタノールで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。メタノール（２９０ｍＬ）を加えて加熱下撹拌して溶解させた。撹拌下室温まで冷却し、得られた固体を濾取、減圧乾燥して表題化合物（２．９４ｇ）を得た。
他の結晶化条件として、表題化合物（５ｍｇ）をアセトニトリル（０．６ｍＬ）に溶解させ、室温静置して単結晶を得た。化合物３４の立体配置は、得られた単結晶のＸ線構造解析により決定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.39 (s, 1H), 10.47 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.45 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 4.61 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.46 (s, 2H), 4.09-4.04 (m, 1H), 3.65 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.18 (s, 3H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.20-2.15 (m, 2H), 1.17 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
【１０５０】
実施例３５
一ナトリウム  7'-(3-クロロ-2-フルオロベンジルカルバモイル)-2'-エチル-trans-3-メトキシ-1',8'-ジオキソ-1',2',4',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,3'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-9'-オラートの製造
【１０５１】
【化２８８】
2014141486.tif 000289
【１０５２】
実施例３４の操作で得られた化合物３４（１０．１ｇ）のエタノール（３００ｍＬ）懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２１．６５ｍＬ）を滴下した。９０℃で５時間撹拌後、放冷し、室温で終夜静置した。固体を濾取し、エタノール（１５０ｍＬ）で洗浄した。６０℃で減圧乾燥後、表題化合物（１０．３ｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.08 (br s, 1H), 7.43-7.31 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.17-4.09 (m, 1H), 3.69 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.30 (s, 3H), 2.76-2.66 (m, 2H), 2.24-2.16 (m, 2H), 1.22 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
【１０５３】
実施例３６
一カリウム  7'-(3-クロロ-2-フルオロベンジルカルバモイル)-2'-エチル-trans-3-メトキシ-1',8'-ジオキソ-1',2',4',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,3'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-9'-オラートの製造
【１０５４】
【化２８９】
2014141486.tif 000290
【１０５５】
実施例３４の操作で得られた化合物３４（８１４ｍｇ）のメタノール（８ｍＬ）懸濁液に、室温で１Ｎ水酸化カリウム水溶液（１．７５ｍＬ）を加えた。メタノール（２ｍＬ）を加え、室温で４日撹拌した。固体を濾取し、減圧乾燥して表題化合物（７９６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3CO2D) δ: 8.71 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.72 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.27 (s, 3H), 2.76-2.70 (m, 2H), 2.37-2.32 (m, 2H), 1.24 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
【１０５６】
実施例３７
7'-(3-クロロ-2-フルオロベンジルカルバモイル)-cis-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-9'-イル  アセタートの製造
【１０５７】
【化２９０】
2014141486.tif 000291
【１０５８】
実施例２６の操作で得られた化合物２６（５００ｍｇ）とジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ）のクロロホルム（２ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（０．３ｍＬ）を加え、無水酢酸（０．１６ｍＬ）を滴下した。室温で１時間撹拌後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から酢酸エチル：アセトン＝６：１）で精製した。酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し表題化合物（４５１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.27 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.74 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 4.61 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.87 (br s, 2H), 3.43 (d, 2H, J = 4.6 Hz), 3.30 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.66-2.14 (m, 5H), 2.22 (s, 3H).
【１０５９】
実施例３８
7'-(3-クロロ-2-フルオロベンジルカルバモイル)-cis-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-9'-イル  ジメチルカルバメートの製造
【１０６０】
【化２９１】
2014141486.tif 000292
【１０６１】
実施例２６の操作で得られた化合物２６（４２０ｍｇ）のクロロホルム（４ｍＬ）溶液に氷冷下、トリホスゲン（９４ｍｇ）、ピリジン（８２μＬ）を順次加えた。氷冷下で１０分撹拌し、２Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ（９０５μＬ）を加えた。濃縮し、クロロホルム（４ｍＬ）を加え、氷冷下でトリホスゲン（９４ｍｇ）、ピリジン（８２μＬ）を順次加えた。氷冷下で１０分撹拌し、ジメチルアミン塩酸塩（１４８ｍｇ）、ピリジン（１３６μＬ）を順次加えた。濃縮し、オレイン酸無水物（５００μＬ）、トリエチルアミン（２００μＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）を順次加え、室温で終夜撹拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルから酢酸エチル：アセトン＝５：１）で精製し、メチルイソブチルケトンより結晶化して化合物３８（２７０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.32 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.71 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 4.60 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.88-3.82 (br m, 2H), 3.43 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 3.29 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.63-2.51 (m, 2H), 2.35-2.21 (m, 3H).
【１０６２】
実施例３９
(E)-4-[7'-(3-クロロ-2-フルオロベンジルカルバモイル)-cis-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-9'-イルオキシ]-4-オキソブタ-2-エン酸の製造
【１０６３】
【化２９２】
2014141486.tif 000293
【１０６４】
実施例２６の操作で得られた化合物２６（４３．７ｍｇ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液に氷冷下、二塩化フマリル（５４μＬ）を加えた。室温で１時間撹拌後、水（５００μＬ）を加え、さらに１０分撹拌した。水、酢酸エチルを反応液に加え、有機層と水層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮後、逆相薄層クロマトグラフィー（アセトニトリル：水＝１：１）で精製し、表題化合物（３５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.21 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.77 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.85 (s, 2H), 4.61 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.00-3.78 (m, 2H), 3.43 (d, 2H, J = 4.6 Hz), 3.30 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.71-2.13 (m, 5H).
【１０６５】
実施例４０
3-{[7'-(3-クロロ-2-フルオロベンジルカルバモイル)-cis-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-9'-イルオキシ]カルボニル}安息香酸ナトリウムの製造
【１０６６】
工程１
【１０６７】
【化２９３】
2014141486.tif 000294
【１０６８】
二塩化イソフタロイル（４．５ｇ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液に、実施例２６の操作で得られた化合物２６（７４７ｍｇ）を加えた。トリエチルアミン（２３０μＬ）を滴下し、室温で３０分撹拌した。ベンジルアルコール（４．５ｍＬ）、トリエチルアミン（６．２ｍＬ）を順次滴下し、室温で３０分撹拌した。反応液に１０％硫酸水素カリウム水溶液を加え、有機層と水層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１から酢酸エチル）で精製し、化合物４０−１（９５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.21 (t, 1H, J = 6.1 Hz), 8.80 (s, 1H), 8.58 (t, 1H, J = 1.7 Hz), 8.36-8.28 (m, 2H), 7.79 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.44-7.30 (m, 4H), 7.29-7.11 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.67-4.54 (m, 2H), 3.96 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.85 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.44 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 3.31 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.73-2.19 (m, 5H).
【１０６９】
工程２
【１０７０】
【化２９４】
2014141486.tif 000295
【１０７１】
上記工程で得られた化合物４０−１（７７８ｍｇ）とパラジウム−白金／炭素（ＡＳＣＡ２、エヌ・イー・ケムキャット社製、５２５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）懸濁液を、水素雰囲気下、室温で５０分撹拌した。反応液にクロロホルム及びセライトを加えた後、不溶物を濾別し、クロロホルムで洗浄した。濃縮後、メチルイソブチルケトンを加えて再び濃縮した。メチルイソブチルケトン−ヘキサンから結晶化し、化合物４０−２（４８８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.39 (br s, 1H), 10.23 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.81 (s, 1H), 8.59-8.56 (m, 1H), 8.30-8.23 (m, 2H), 7.74 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 4.66-4.55 (m, 2H), 3.97 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.86 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.45 (d, 2H, J = 4.9 Hz), 3.31 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.73-2.54 (m, 2H), 2.47-2.17 (m, 3H).
【１０７２】
工程３
【１０７３】
【化２９５】
2014141486.tif 000296
【１０７４】
上記工程で得られた化合物４０−２（２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３２μＬ）を滴下した。ヘキサン（０．４ｍＬ）加え、濃縮した。メチルイソブチルケトン−ヘキサンから結晶化し表題化合物（１８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.27 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.80 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.18-8.10 (m, 1H), 7.96-7.89 (m, 1H), 7.52-7.41 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 4.68-4.53 (m, 2H), 3.96 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.85 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.45 (d, 2H, J = 4.9 Hz), 3.31 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.74-2.18 (m, 5H).
【１０７５】
上記の実施例１乃至４０と同様の方法により、また必要に応じその他の常法を用いることにより、以下の表に示す実施例Ｓ１乃至Ｓ７３および実施例Ｔ１乃至Ｔ５０の化合物を製造した。実施例Ｓ１乃至Ｓ７３および実施例Ｔ１乃至Ｔ５０の化合物の構造式及び物性データを、以下の表に示す。実施例Ｓ１で得られた化合物は化合物Ｓ１と言う場合もある。
【１０７６】
【表１−１】
2014141486.tif 000297
【１０７７】
【表１−２】
2014141486.tif 000298
【１０７８】
【表１−３】
2014141486.tif 000299
【１０７９】
【表１−４】
2014141486.tif 000300
【１０８０】
【表１−５】
2014141486.tif 000301
【１０８１】
【表１−６】
2014141486.tif 000302
【１０８２】
【表１−７】
2014141486.tif 000303
【１０８３】
【表１−８】
2014141486.tif 000304
【１０８４】
【表１−９】
2014141486.tif 000305
【１０８５】
【表１−１０】
2014141486.tif 000306
【１０８６】
【表１−１１】
2014141486.tif 000307
【１０８７】
【表１−１２】
2014141486.tif 000308
【１０８８】
【表１−１３】
2014141486.tif 000309
【１０８９】
【表１−１４】
2014141486.tif 000310
【１０９０】
【表１−１５】
2014141486.tif 000311
【１０９１】
【表１−１６】
2014141486.tif 000312
【１０９２】
【表１−１７】
2014141486.tif 000313
【１０９３】
【表１−１８】
2014141486.tif 000314
【１０９４】
【表１−１９】
2014141486.tif 000315
【１０９５】
【表１−２０】
2014141486.tif 000316
【１０９６】
【表１−２１】
2014141486.tif 000317
【１０９７】
【表１−２２】
2014141486.tif 000318
【１０９８】
【表１−２３】
2014141486.tif 000319
【１０９９】
【表１−２４】
2014141486.tif 000320
【１１００】
【表１−２５】
2014141486.tif 000321
【１１０１】
【表２−１】
2014141486.tif 000322
【１１０２】
【表２−２】
2014141486.tif 000323
【１１０３】
【表２−３】
2014141486.tif 000324
【１１０４】
【表２−４】
2014141486.tif 000325
【１１０５】
【表２−５】
2014141486.tif 000326
【１１０６】
【表２−６】
2014141486.tif 000327
【１１０７】
【表２−７】
2014141486.tif 000328
【１１０８】
【表２−８】
2014141486.tif 000329
【１１０９】
【表２−９】
2014141486.tif 000330
【１１１０】
【表２−１０】
2014141486.tif 000331
【１１１１】
【表２−１１】
2014141486.tif 000332
【１１１２】
【表２−１２】
2014141486.tif 000333
【１１１３】
【表２−１３】
2014141486.tif 000334
【１１１４】
【表２−１４】
2014141486.tif 000335
【１１１５】
【表２−１５】
2014141486.tif 000336
【１１１６】
【表２−１６】
2014141486.tif 000337
【１１１７】
【表３−１】
2014141486.tif 000338
【１１１８】
【表３−２】
2014141486.tif 000339
【１１１９】
【表３−３】
2014141486.tif 000340
【１１２０】
【表３−４】
2014141486.tif 000341
【１１２１】
【表３−５】
2014141486.tif 000342
【１１２２】
【表３−６】
2014141486.tif 000343
【１１２３】
【表３−７】
2014141486.tif 000344
【１１２４】
【表３−８】
2014141486.tif 000345
【１１２５】
【表３−９】
2014141486.tif 000346
【１１２６】
試験例１  抗ウイルス活性の評価
次に、本発明化合物の抗ウイルス活性を、ＭＴ−４細胞へのＨＩＶ−１  ＮＬ４−３株による急性感染系で評価した。
【１１２７】
（i）ＨＩＶ−１  ＮＬ４−３株（ｓｕｂｃｌｏｎｅ  ＡＦ３２４４９３．２）の取得
培地で調整した５×１０５ ｃｅｌｌｓ／ｍＬ  ２９３Ｔ細胞懸濁液（２ｍＬ）を６ウェルプレート（コーニング製）の各ウェルに加え、３７℃、２４時間培養した。
培地の組成：Ｄ−ＭＥＭ、１０％  ＦＢＳ（ウシ胎児血清）。
次いで、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（インビトロジェン製）を用いて、プラスミドｐＮＬ４−３を２μｇ／ｗｅｌｌでトランスフェクションし、３７℃、４時間培養した。１００Ｕ／ｍＬ  ペニシリン、１００μｇ／ｍＬ  ストレプトマイシンを含む培地に交換し、４８時間培養後に、培養上清中のウイルスを回収した。
培地の組成：Ｄ−ＭＥＭ、１０％  ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬ  ペニシリン、１００μｇ／ｍＬ  ストレプトマイシン。
【１１２８】
（ii）抗ウイルス（ＨＩＶ−１）活性の測定
培地（４０μＬ）、培地で希釈した被験物質（１０μＬ）及びＭＯＩ（感染多重度）０．０５でＨＩＶ−１  ＮＬ４−３株を感染させた１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬ  ＭＴ−４細胞懸濁液（５０μＬ）を９６ウェルブラックプレート（コーニング製）の各ウェルに加え、３７℃、５日間培養した。
培地の組成：ＲＰＭＩ１６４０、１０％  ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬ  ペニシリン、１００μｇ／ｍＬ  ストレプトマイシン。
次いで、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（プロメガ製、１００μＬ）を各ウェルに加え、室温で１０分間静置した後、発光強度を測定した。
【１１２９】
本発明化合物の抗ウイルス活性（ＥＣ５０）は、以下に示す計算式から求めた阻害率より算出した。
阻害率（％）＝[（Ｏｂｊｅｃｔ−Ｃｏｎｔｒｏｌ）／(Ｍｏｃｋ  ｃｏｎｔｒｏｌ−Ｃｏｎｔｒｏｌ)]×１００
Ｏｂｊｅｃｔ：（被検化合物存在下、感染細胞存在下ウェルの発光強度）−[（Ｂｌａｎｋ（被検化合物非存在下、細胞非存在下）ウェルの発光強度）]
Ｃｏｎｔｒｏｌ：（被検化合物非存在下、感染細胞存在下ウェルの発光強度）−（Ｂｌａｎｋウェルの発光強度）
Ｍｏｃｋ  ｃｏｎｔｒｏｌ：（被検化合物非存在下、非感染細胞存在下ウェルの発光強度）−（Ｂｌａｎｋウェルの発光強度）
結果を以下の表に示す。
【１１３０】
【表４】
2014141486.tif 000347
【１１３１】
【表５−１】
2014141486.tif 000348
【１１３２】
【表５−２】
2014141486.tif 000349
【１１３３】
【表５−３】
2014141486.tif 000350
【１１３４】
【表５−４】
2014141486.tif 000351
【１１３５】
【表５−５】
2014141486.tif 000352
【１１３６】
【表６−１】
2014141486.tif 000353
【１１３７】
【表６−２】
2014141486.tif 000354
【１１３８】
【表６−３】
2014141486.tif 000355
【１１３９】
インテグラーゼ変異導入株（例えば、Ｑ１４８変異に加えて１種類以上のインテグラーゼ阻害剤耐性変異を有する株）による薬理評価は、上記試験例１においてＨＩＶ−１  ＮＬ４−３株（Ｗｉｌｄ  ｔｙｐｅ）をＮＬ４−３株（インテグラーゼ変異導入株）に変更することにより抗ウイルス活性の評価をすることができる。
【１１４０】
試験例２  抗インテグラーゼ活性の評価
次に、本発明化合物のＨＩＶインテグラーゼ阻害活性の評価方法について説明する。
【１１４１】
（i）組換え体インテグラーゼ遺伝子発現系の構築
ＨＩＶ−１  pＮＬ４−３ ｉｎｔｅｇｒａｓｅの全長遺伝子配列（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．：Ｍ１９９２１）を、プラスミドｐＥＴ２１ａ（＋）（ノバゲン製）の制限酵素ＮｄｅＩとＸｈｏＩ部位に挿入し、インテグラーゼ発現ベクターｐＥＴ２１ａ−ＩＮ−Ｗｉｌｄ  ｔｙｐｅを構築する。
【１１４２】
（ii）インテグラーゼタンパク質の生産と精製
（i）で得られたプラスミドｐＥＴ２１ａ−ＩＮ−Ｗｉｌｄ  ｔｙｐｅで形質転換した大腸菌組換え体ＢＬ２１（ＤＥ３）を、アンピシリンを含む液体培地で、３０℃で振盪培養し、対数増殖期になった時点で、イソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−β−Ｄ−ｔｈｉｏｇａｌａｃｔｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ）の添加によりインテグラーゼ遺伝子の発現を促す。続けて５時間培養し、インテグラーゼタンパク質の蓄積を促し、遠心分離により組換え体大腸菌をペレットとして集め、−８０℃にて保存する。
この大腸菌を、Ｌｙｓｉｓ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ  ７．６)、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＤＴＴ）に懸濁、加圧・減圧処理を繰り返し破砕、４℃、１８，０００ｒｐｍ、６０分間の遠心分離により不溶性画分を回収する。これを、プロテアーゼ阻害剤を含むＬｙｓｉｓ緩衝液で懸濁し、１．２５ｍＭ塩化ナトリウム、１０ｍＭ  ＣＨＡＰＳを加え、４℃にて３０分間攪拌する。４℃、９，０００ｒｐｍ、３０分間の遠心分離により水溶性画分を回収する。得られた画分をカラム用緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ  ７．６)、1ｍＭ  ＤＴＴ、１０％Ｇｌｙｃｅｒｏｌ、１０ｍＭ  ＣＨＡＰＳ）で５倍希釈した後、ヘパリンカラム（ＨｉＰｒｅｐ１６／１０ＨｅｐａｒｉｎＦＦカラム：ＧＥヘルスケア  バイオサイエンス製）に供する。１Ｍ  ＮａＣｌを含むカラム用緩衝液を用いて、０−１Ｍ  ＮａＣｌの濃度差でタンパク質を溶出させ、インテグラーゼタンパク質を含む溶出画分を回収する。得られた画分をカラム用緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ  ７．６)、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０％Ｇｌｙｃｅｒｏｌ、１０ｍＭ  ＣＨＡＰＳ）で５倍希釈した後、陽イオン交換カラム（Ｍｏｎｏ−Ｓカラム：ＧＥヘルスケア  バイオサイエンス製）に供する。１Ｍ  ＮａＣｌを含むカラム用緩衝液を用いて、０−１Ｍ  ＮａＣｌの濃度差でタンパク質を溶出させ、インテグラーゼタンパク質を含む溶出画分を回収する。得られたインテグラーゼタンパク質の画分を集め、−８０℃にて保存する。
【１１４３】
（iii）ＤＮＡ溶液の調製
ファスマックにて合成された以下に示すＤＮＡをＴＥ緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−塩酸（ｐＨ８．０），１ｍＭ  ＥＤＴＡ）に溶解、ドナーＤＮＡ、ターゲットＤＮＡ、それぞれの相補鎖（＋と−鎖）を１μＭとなるよう混合し、９５℃で５分間、８０℃で１０分間、７０℃で１０分間、６０℃で１０分間、５０℃で１０分間、４０℃で１０分間加温した後、２５℃で保温することにより二本鎖ＤＮＡとし、これを用いる。
ドナーＤＮＡ（＋鎖は５’末端にビオチン付加）
Ｄｏｎｏｒ＋鎖：５’−Ｂｉｏｔｉｎ−ＡＣＣ  ＣＴＴ  ＴＴＡ  ＧＴＣ  ＡＧＴ  ＧＴＧ  ＧＡＡ  ＡＡＴ  ＣＴＣ  ＴＡＧ  ＣＡ−３’（配列番号１）
Ｄｏｎｏｒ−鎖：５’−ＡＣＴ  ＧＣＴ  ＡＧＡ  ＧＡＴ  ＴＴＴ  ＣＣＡ  ＣＡＣ  ＴＧＡ  ＣＴＡ  ＡＡＡ  Ｇ−３’（配列番号２）
ターゲットＤＮＡ（＋、−鎖共に３’末端にジゴキシゲニン付加）
Ｔａｒｇｅｔ＋鎖：５’−ＴＧＡ  ＣＣＡ  ＡＧＧ  ＧＣＴ  ＡＡＴ  ＴＣＡ  ＣＴ−Ｄｉｇ−３’（配列番号３）
Ｔａｒｇｅｔ−鎖：５’−ＡＧＴ  ＧＡＡ  ＴＴＡ  ＧＣＣ  ＣＴＴ  ＧＧＴ  ＣＡ−Ｄｉｇ−３’（配列番号４）
【１１４４】
（iv）酵素（ＨＩＶインテグラーゼ）阻害活性の測定
ドナーＤＮＡをＴＥ緩衝液で２０ｎＭとなるように希釈し、５０μＬを、ストレプトアビジンをコートしたブラックプレート(ピアス製)の各ウェルに加え、３７℃で２０分間吸着させる。次いで、０．１％ツイーン２０を含むリン酸緩衝液（ダルベッコＰＢＳ、タカラ）及びリン酸緩衝液で洗浄した後、酵素反応液（７０μＬ）、酵素反応液で希釈した被験物質（１０μＬ）及び０．７５μＭインテグラーゼタンパク質（１０μＬ）を各ウェルに加え、３７℃で６０分間反応させる。
酵素反応液の組成：３０ｍＭ  ＭＯＰＳ（３−モルホリノプロパンスルホン酸）、５ｍＭ塩化マグネシウム、３ｍＭ  ＤＴＴ（ジチオスレイトール）、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、５％グリセロール、１０％ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、０．０１％ツイーン２０。
次いで、２５ｎＭターゲットＤＮＡ（１０μＬ）を加え、３７℃、２０分間反応させた後、０．１％ツイーン２０を含むリン酸緩衝液で洗浄し、反応を停止させる。
次いで、１００ｍＵ／ｍＬパーオキシダーゼ標識抗ジゴキシゲニン抗体溶液（ロシュ製、１００μＬ）を加え、３７℃で６０分間反応させた後、０．１％ツイーン２０を含むリン酸緩衝液で洗浄する。
次いで、パーオキシダーゼ蛍光基質溶液（ピアス製、１００μＬ）を加え、室温で２０分間から３０分間反応させた後、反応停止液（ピアス製、１００μＬ）を加え反応を停止させた後、励起波長３２５ｎｍ／蛍光波長４２０ｎｍにおける蛍光強度を測定する。
【１１４５】
本発明化合物のＨＩＶインテグラーゼ阻害活性（ＩＣ５０）は、以下に示す計算式から求めた阻害率より算出する。
阻害率（％）＝[１−（Ｏｂｊｅｃｔ−Ｂｌａｎｋ）／(Ｃｏｎｔｒｏｌ−Ｂｌａｎｋ)]×１００
Ｏｂｊｅｃｔ：被検化合物存在下ウェルの蛍光強度
Ｃｏｎｔｒｏｌ：被検化合物非存在下ウェルの蛍光強度
Ｂｌａｎｋ：被検化合物非存在下、インテグラーゼタンパク質非存在下ウェルの蛍光強度
【１１４６】
試験例３  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ併用試験
本発明化合物と既知の抗ＨＩＶ剤の併用効果は、以下の要領で測定することができる。
例えば、既存のヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ジドブジン、ラミブジン）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（エファビレンツ、エトラビリン）あるいはプロテアーゼ阻害剤（アタザナビル、ダルナビル）と被験物質Ａとの併用効果等を、ＨＩＶ−１  ＩＩＩＢに感染したＭＴ−２細胞を用いてＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏにより評価する。
【１１４７】
併用試験の前に、各薬剤単独のＥＣ５０及びＣＣ５０を測定する。この結果から決定された、５濃度の薬剤Ａと７濃度の薬剤Ｂを組み合わせ、併用効果を評価する。
被験物質及び併用薬剤の単独ないしは併用時の実験成績を、Ｐｒｉｃｈａｒｄ  ａｎｄ  Ｓｈｉｐｍａｎ  ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ  ＩＩにより、解析する。３回の実験から得られた、組み合わせた各薬剤の濃度における阻害率より９５％信頼限界で三次元プロットを作成し、そこから算出されるμＭ２％の数値から併用効果を判断する。判断基準を以下に示す。
相互作用の定義    μＭ２％
強い相乗作用      ＞１００
わずかな相乗作用  ＋５１から＋１００
相加作用          ＋５０から−５０
わずかな拮抗作用  −５１から−１００
強い拮抗作用      ＜−１００
【１１４８】
以下に製剤例を挙げるが、これに限定されるものではない。
製剤例
（ａ）実施例１の化合物                          １０ｇ
（ｂ）乳糖                                      ５０ｇ
（ｃ）トウモロコシデンプン                      １５ｇ
（ｄ）カルボキシメチルセルロースナトリウム      ４４ｇ
（ｅ）ステアリン酸マグネシウム                    １ｇ
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）の全量及び（ｄ）の３０ｇを水で練合し、真空乾燥後、製粒を行う。この製粒末に１４ｇの（ｄ）及び１ｇの（ｅ）を混合し、打錠機で錠剤とすることにより、１錠あたり１０ｍｇの（ａ）を含有する錠剤１０００個を製造する。
【産業上の利用可能性】
【１１４９】
本発明の化合物はＨＩＶインテグラーゼに対し高い阻害活性を示す。
よって、これら化合物は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する、インテグラーゼ阻害剤、抗ウイルス剤、抗ＨＩＶ剤などとして、例えば、エイズの予防若しくは治療に有効な薬剤となり得る。また、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤等の他の抗ＨＩＶ剤との併用により、更に有効な抗ＨＩＶ剤となり得る。また、インテグラーゼに特異的な高い阻害活性を有することは、人体に対し安全な副作用の少ない薬剤となり得る。
【配列表フリーテキスト】
【１１５０】
配列番号１：ＨＩＶインテグラーゼの活性測定用Ｄｏｎｏｒ＋鎖
配列番号２：ＨＩＶインテグラーゼの活性測定用Ｄｏｎｏｒ−鎖
配列番号３：ＨＩＶインテグラーゼの活性測定用Ｔａｒｇｅｔ＋鎖
配列番号４：ＨＩＶインテグラーゼの活性測定用Ｔａｒｇｅｔ−鎖
【配列表】
2014141486000001.app