(57)【要約】      （修正有）【課題】喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような呼吸器疾患のための、抗ムスカリン化合物のクラス関連副作用（class−related adverse effect）を引き起こすことのない、抗コリン作動薬療法の新規方法の提供。【解決手段】患者において全身性の抗ムスカリン作用を生じることなく、かかる処置を必要とする該患者における呼吸器疾患または状態の吸入による処置方法であって、該患者に有効量のアクリジニウム（３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イル アセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン）を投与することを含む方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者に全身性の抗ムスカリン作用を生じることなく、吸入により該患者における呼吸器疾患または状態の処置または予防に使用するための医薬の製造における、アクリジニウムの使用。
【請求項２】
該呼吸器疾患が、ムスカリン受容体アンタゴニストにより処置、改善または阻止され得る疾患である、請求項１記載の使用。
【請求項３】
該呼吸器疾患または状態が、急性もしくは慢性気管支炎、気腫、喘息および慢性閉塞性肺疾患、とりわけ喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択される、請求項１および２の何れか一項記載の使用。
【請求項４】
該患者が、全身性の抗ムスカリン活性により悪化され得る状態を有するか、またはその状態になりやすい、請求項１ないし３の何れか一項記載の使用。
【請求項５】
該患者が、
ｉ．統合失調症、集中力低下、錯乱、動揺、せん妄、注意欠陥、記憶障害、呼吸抑制、
ｉｉ．緑内障、ドライアイ、瞳孔の拡大、視覚低下、眼内圧上昇、
ｉｉｉ．肥大または閉塞した前立腺、排尿困難、
ｉｖ．小腸の狭窄または閉塞、肥大した結腸、慢性便秘、肥大した下部食道、低下した胃運動性、便秘、
ｖ．口渇、のどの炎症、発汗障害、
ｖｉ．心血管疾患（再狭窄、動脈硬化症、過去の卒中もしくは心臓発作、鬱血性心不全のいずれかを含む）、不整脈、頻脈、
ｖｉｉ．パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、ならびに
ｖｉｉｉ．重症筋無力症
から選択される１個以上の状態を有するか、またはその状態になりやすい、請求項４記載の使用。
【請求項６】
該患者が男性である、請求項１ないし５の何れか一項記載の使用。
【請求項７】
該患者が年齢６０歳以上である、請求項１ないし６のいずれか一項記載の使用。
【請求項８】
該患者が、処置過程中に機械を運転または操作することを予定する、請求項１ないし７のいずれか一項記載の使用。
【請求項９】
該患者が、全身的に活性な抗コリン作動薬である第二剤、または請求項５に記載のいずれかの状態を引き起こすか、もしくは悪化させ得る薬物を受容している、請求項１ないし８のいずれか一項記載の使用。
【請求項１０】
該第二剤が、非定型抗精神病薬、三環式抗鬱剤、および抗ヒスタミン剤から選択される、請求項９記載の使用。
【請求項１１】
該患者が、アセチルコリン作用を増大することを目的とする薬剤を受容している、請求項１ないし１０のいずれか一項記載の使用。
【請求項１２】
該アクリジニウムが、臭化アクリジニウムの形態である、請求項１ないし１１のいずれか一項記載の使用。
【請求項１３】
該アクリジニウムが、吸入に適する乾燥粉末の形態である、請求項１ないし１２のいずれか一項記載の使用。
【請求項１４】
該医薬が、単糖類、二糖類もしくは多糖類および糖アルコールから選択される薬学的に許容される担体を含む、請求項１ないし１３のいずれか一項記載の使用。
【請求項１５】
該担体がラクトースである、請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
避けられるべき全身性の抗ムスカリン作用が、口渇、のどの炎症、発汗抑制、瞳孔の拡大、視覚低下、眼内圧上昇、心拍数増加、胸痛、排尿困難、肥大または閉塞した前立腺、低下した胃運動性、便秘、集中力低下、錯乱状態、動揺、せん妄、注意欠陥、記憶障害、および呼吸抑制から選択される、請求項１ないし１５のいずれか一項記載の使用。
【請求項１７】
該患者が、呼吸器疾患または状態の処置のための１個以上の付加的医薬を受容する、請求項１ないし１６のいずれか一項記載の使用。
【請求項１８】
呼吸器疾患または状態の処置のための付加的医薬が、ベータ−アドレナリンアゴニスト、コルチコステロイドもしくはグルココルチコイド、ＰＤＥ ＩＶ阻害剤、抗ヒスタミン剤、抗ＩｇＥ抗体、ロイコトリエンＤ４阻害剤、ｅｇｆｒ−キナーゼの阻害剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤および／またはＮＫ１−受容体アンタゴニストから選択される、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
該付加的医薬が、コルチコステロイドおよび／またはベータ−アドレナリンアゴニストから選択される、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
請求項１および１６のいずれか一項記載の該患者における全身性の抗ムスカリン作用を生じることなく、請求項１、４ないし１１および１７ないし１９のいずれか一項記載の該患者において、請求項１ないし３のいずれか一項記載の呼吸器疾患または状態の吸入による処置または予防に使用するための、請求項１、１２および１３のいずれか一項記載のアクリジニウム、または請求項１、１４および１５のいずれか一項記載の医薬。
【請求項２１】
かかる処置の必要な患者（患者は、請求項１、４ないし１１および１７ないし１９のいずれか一項に定義の通りである。）における、請求項１および１６のいずれか一項記載の全身性の抗ムスカリン作用を該患者に生じることなく、請求項１ないし３のいずれか一項記載の呼吸器疾患または状態を吸入により処置または予防する方法であって、有効量の、請求項１、１２および１３のいずれか一項記載のアクリジニウムまたは請求項１４もしくは１５に記載の医薬を該患者に投与することを含む、方法。
【請求項２２】
請求項１、４ないし１１および１７ないし１９のいずれか一項に定義の患者における、請求項１または１６に記載の該患者における全身性の抗ムスカリン作用を生じることのない、請求項１ないし３のいずれか一項記載の呼吸器疾患または状態の吸入による処置または予防における使用のための医薬組成物であって、薬学的に許容される担体、および有効成分として、請求項１、１２および１３のいずれか一項記載のアクリジニウムを含む、医薬組成物。
【請求項２３】
該薬学的に許容される担体が、請求項１４または１５に記載のものである、請求項２２記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、特に、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような呼吸器疾患のための、抗ムスカリン化合物のクラス関連副作用（class−related adverse effect）を引き起こすことのない、抗コリン作動薬療法の新規方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
アクリジニウム（３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イル アセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン）は、例えばＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０５／１１５４６７、ＷＯ０５／１１５４６６、およびＷＯ０５／１１５４６２（その内容は、参照により本明細書中に包含される。）に記載の、強力なムスカリン受容体アンタゴニストである。アクリジニウムは、現在臨床試験中の、呼吸器疾患、とりわけ喘息およびＣＯＰＤの処置のための吸入による投与を目的とする長期作用性気管支拡張剤である。
【０００３】
現在利用可能なムスカリン受容体アンタゴニストには、チオトロピウム（（１α，２β，４β，７β）−７−［（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエニルアセトキシ］−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）、イプラトロピウム（［８−メチル−８−（１−メチルエチル）−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］３−ヒドロキシ−２−フェニル−プロパノエート）、およびグリコピロラート（（１，１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピロール−３−イル）２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセテート）が含まれる。
【０００４】
アセチルコリンは、体内の副交感神経支配、また脳内の情報伝達と関係する神経伝達物質である。それは、心臓、血管、気道ならびに泌尿器官および消化器官の機能の制御を補助する。それはまた、記憶、学習および集中にも関係する。抗ムスカリン化合物は、体内で最も一般的なタイプのコリン作動性受容体であるムスカリン受容体におけるアセチルコリンの作用を阻害する。気道において、Ｍ３ムスカリン受容体でのアセチルコリン活性を阻害する化合物は、アセチルコリンにより仲介される気道における平滑筋の収縮を阻止し、その結果、気管支拡張をもたらし、また肺における粘液分泌を減少するため、呼吸器疾患の処置に非常に有用である。
【０００５】
しかしながら、抗ムスカリン化合物の呼吸器疾患の処置における使用の１つの問題は、コリン作用の全身抑制に関係する副作用の危険性である。これらには、例えば、口渇、のどの炎症、発汗抑制、瞳孔の拡大、視覚低下、眼内圧上昇、心拍数増加、胸痛、低下した胃運動性、便秘、排尿の開始および継続の困難、ならびに溢流性失禁による膀胱の制御喪失が含まれ得る。抗コリン作用はまた、集中力低下、錯乱状態、動揺、不安、せん妄、注意欠陥、記憶障害、ふらつき感（light−headedness）、眠気、および呼吸抑制のような中枢神経系に対する作用も有し得る。アセチルコリンの分解を阻止するコリンエステラーゼ阻害剤が、アルツハイマー病および認知症に有効であることが発見され、故に、医師は、可能であれば、かかる患者における抗コリン作動薬を避けたいと考え得る。アセチルコリンは、パーキンソン病患者において複雑な役割を果たす。恐らく、脳内のＭ４およびＭ５ムスカリン受容体での作用を介して、ドーパミン放出を促進する役割を有すると考えられており、このことにより、コリンエステラーゼ阻害剤は、時々、パーキンソン病患者に処方される；さらにとりわけ、レボドパの出現前に、抗コリン作動薬は、恐らく、Ｍ１ムスカリン受容体の活性を阻害するドーパミンを阻止することにより、パーキンソン病の症状の処置に用いられた。
【０００６】
より高齢の患者は、彼らの身体がアセチルコリンをほとんど産生しないため、望ましくない抗コリン作用を経験する可能性が高い。また、より高齢の患者における身体の多くの部分（消化管のような）の細胞は、アセチルコリン受容体がより少ない可能性がある。故に、産生されるアセチルコリンは、作用を有する可能性が少なく、抗コリン作動薬の作用は、それに応じてより大きい。さらに、より高齢の患者は、低下した腎臓および／または肝臓機能を有し、そのため、多くの抗コリン作動薬の増大した血清濃度を引き起こす可能性があり得る。以下に述べる通り、多くの一般的に処方されている医薬は、抗コリン作用を有し、そのため、抗コリン性副作用を有する多剤を服用している患者は、危険性が増加し得る。高齢の男性は、特に、抗コリン活性と関係する排尿困難（urinary difficulty）が、肥大または閉塞した前立腺を悪化させ得るか、またはそれにより悪化され得るため、副作用を受け得る。概して、抗コリン性副作用は、高齢者が経験する最も一般的な薬剤が関連する負の作用の１つである。
【０００７】
現在市販されている抗ムスカリン剤は、全身性の抗コリン作用により悪化され得る状態になり易い状態を有する患者における使用に不適切であり得る。若く、健康な人々には容易に許容され得る全身性抗コリン活性のレベルが、かかる患者には許容され得ない。全身性の抗コリン作用により悪化され得る状態には、統合失調症、緑内障、ドライアイ、肥大または閉塞した前立腺、小腸の狭窄または閉塞、肥大した結腸、慢性便秘、肥大した下部食道、心臓疾患（とりわけ、頻脈によって悪化され得るいずれかの状態、例えば冠血管動脈における再狭窄またはプラーク形成、不整脈の傾向、過去の心臓発作による損傷、ならびに鬱血性心不全）、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、ならびに重症筋無力症が含まれる。抗ムスカリン剤はまた、抗コリン作用を有する薬物、例えば、非定型抗精神病薬または三環式抗鬱剤と併用投与されるとき、特別な危険性を呈し得る。抗ヒスタミン剤、特に、ジフェンヒドラミンのような第一世代の鎮静性抗ヒスタミン剤は、ヒスタミン１型受容体に加えてムスカリン受容体に結合することができ、そのため、抗コリン作用を有し得る。極端な場合において、抗コリン作動薬は、熱感、皮膚の乾燥、粘膜の乾燥、拡大した瞳孔、腸音欠如、および頻脈により特徴付けられる医学的緊急事態である抗コリン性せん妄を引き起こし得る。最後に、全身的に活性な抗ムスカリン剤は、アセチルコリン作用を増大することを目的とした薬剤、例えば、コリンエステラーゼ阻害剤およびコリン作動性アゴニストの作用を妨げ得る。
【０００８】
従って、全身的に活性な抗ムスカリン化合物のクラス関連副作用を引き起こさない、特に呼吸器疾患、とりわけ喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に対する抗ムスカリン療法が必要とされる。
【発明の概要】
【０００９】
発明の概要
今回、アクリジニウムが、患者を全身的に活性な抗ムスカリン化合物のクラス関連副作用にさらすことなく、呼吸器疾患の処置において用いられ得ることを発見した。アクリジニウムは、例えばチオトロピウム（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）と同様にエステル基を有するが、吸入により投与されるアクリジニウムは、驚くべきことに、血漿中でその不活性な酸およびアルコール代謝物により分解されやすい。結果として、該化合物への全身暴露は、ほとんど影響がない。アクリジニウムの迅速な代謝のため、望ましくない全身性の抗コリン作用をもたらすという結果の可能性は低い。アクリジニウムは、それにもかかわらず受容体での長時間作用性を有し、そして肺および気道への抗ムスカリン療法の長期的効果を与え得る。
【００１０】
従って、本発明は、第一態様において、患者に全身性の抗ムスカリン作用を生じることなく、該患者において吸入により呼吸器疾患または状態の処置または予防に用いるための医薬の製造におけるアクリジニウムの使用を提供する。
【００１１】
典型的に、呼吸器疾患は、ムスカリン受容体アンタゴニストにより処置、改善または阻止され得る疾患である。より好ましくは、呼吸器疾患または状態は、急性もしくは慢性気管支炎、気腫、喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択され、とりわけ喘息および慢性閉塞性肺疾患、最もとりわけ、慢性閉塞性肺疾患である。
【００１２】
典型的に、患者は、全身性の抗ムスカリン活性により悪化され得る状態を有するか、またはその状態になりやすい。より典型的には、患者は、
ａ．統合失調症、集中力低下、錯乱状態、動揺、せん妄、注意欠陥、記憶障害、呼吸抑制、
ｂ．緑内障、ドライアイ、瞳孔の拡大、視覚低下、眼内圧上昇、
ｃ．肥大または閉塞した前立腺、排尿困難、溢流性失禁、
ｄ．小腸の狭窄または閉塞、肥大した結腸、慢性便秘、肥大した下部食道、低下した胃運動性、便秘、
ｅ．口渇、のどの炎症、発汗障害
ｆ．心血管疾患（再狭窄、動脈硬化症、過去の卒中または心臓発作、鬱血性心不全のいずれかを含む）、不整脈、頻脈、
ｇ．パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、および／または
ｈ．重症筋無力症
から選択される１種以上の状態を有するか、またはその状態になりやすい。
【００１３】
典型的に、患者は男性である。さらに、患者は、典型的に、年齢６０歳以上である。
【００１４】
本発明のさらなる態様において、該医薬は、処置過程中に機械を運転または操作することを予定する患者に投与するためのものである。
【００１５】
本発明のさらなる態様において、該患者は、全身的に活性な抗コリン作動薬、または上記に列記の状態のいずれかを引き起こすか、もしくは悪化させ得る薬物である、第二剤を服用している。典型的に、該第二剤は、抗精神病薬、三環式抗鬱剤、および抗ヒスタミン剤から選択される。
【００１６】
本発明のさらなる態様において、該患者は、例えば以下に記載の通り、アセチルコリン作用を増強することを目的とする薬剤、例えば、コリンエステラーゼ阻害剤またはコリン作動性アゴニストを服用している。
【００１７】
典型的に、アクリジニウムは、アニオンＸ（ここで、Ｘは、一価または多価の酸の薬学的に許容されるアニオンである。）との塩形態である。より典型的には、Ｘは、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、またはメタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸およびマレイン酸のような有機酸から誘導されるアニオンである。好ましくは、アクリジニウムは、臭化アクリジニウムの形態である。
【００１８】
典型的に、アクリジニウムは、吸入に適する乾燥粉末の形態である。
典型的に、該医薬は、単糖類、二糖類もしくは多糖類および糖アルコールから選択される薬学的に許容される担体を含む。好ましくは、担体はラクトースである。
【００１９】
典型的に、避けられるべき全身性の抗ムスカリン作用は、口渇、のどの炎症、発汗抑制、瞳孔の拡大、視覚低下、眼内圧上昇、心拍数増加、胸痛、排尿困難、肥大または閉塞した前立腺、低下した胃運動性、便秘、集中力低下、錯乱状態、動揺、せん妄、注意欠陥、記憶障害、および呼吸抑制から選択される。
【００２０】
典型的に、患者は、呼吸器疾患または状態の処置のために１種以上の付加的医薬を服用する。より典型的には、呼吸器疾患または状態の処置のための付加的医薬は、ベータ−アドレナリンアゴニスト、コルチコステロイドまたはグルココルチコイド、ＰＤＥ ＩＶ 阻害剤、抗ヒスタミン剤、抗ＩｇＥ抗体、ロイコトリエンＤ４阻害剤、ｅｇｆｒ−キナーゼの阻害剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤および／またはＮＫ１−受容体アンタゴニストから選択され；例えば、以下に記載される化合物から選択される。好ましくは、該付加的医薬は、コルチコステロイドおよび／またはベータ−アドレナリンアゴニストから選択される。
【００２１】
本発明はさらに、患者において上記の全身性の抗ムスカリン作用を生じることなく、上記の該患者において、上記の呼吸器疾患または状態の吸入による処置または予防に使用するための上記のアクリジニウムまたは上記の医薬を提供する。
【００２２】
本発明はさらに、患者において上記の全身性の抗ムスカリン作用を生じることなく、かかる処置の必要な上記の患者において、上記の呼吸器疾患または状態を吸入により処置または予防する方法であって、上記の通り、該患者に有効量のアクリジニウムを投与することを含む方法を提供する。
【００２３】
発明の詳細な説明
抗コリン作用を有し得るか、または患者を抗コリン作用により感受性にし得る医薬には、例えば、
ａ．悪心または目眩のための薬剤、とりわけ抗コリン作動薬、例えばプロメタジン（Phenergan）、プロクロルペラジン（Compazine）、トリメトベンズアミド（Tigan）、メクリジン（Antivert）、シクリジン（Marezine）、スコポラミン
ｂ．パーキンソン病のための薬剤、とりわけ抗コリン作動薬、例えばベンズトロピン；ビペリデン；プロシクリジン；トリヘキシフェニジル；エトプロパジン（ethoproprazine）
ｃ．抗鬱剤、とりわけ三環式抗鬱剤、例えばアミトリプチリン（Elavil）、ドキセピン（Sinequan）、イミプラミン（Tofranil）、トリミプラミン（Surmontil）、ノルトリプチリン（Pamelor）、プロトリプチリン（Vivactil）、アモキサピン（Asendin）、マプロチリン（Ludiomil）、クロミプラミン（Anafranil）；デシプラミン（Norpramin）
ｄ．抗ヒスタミン剤、とりわけ第一世代鎮静性抗ヒスタミン剤、例えばジフェンヒドラミン（Benadryl）、クロルフェニラミン（Chlor−Trimeton）、ヒドロキシジン（Atarax／Vistaril）、シプロヘプタジン（Periactin）
ｅ．筋弛緩剤、例えば、メタキサロン（Skelaxin）、シクロベンザプリン（flexeril）、オルフェナドリン（Norflex）
ｆ．ある種の抗偏頭痛薬、例えばベラドンナアルカロイド類
ｇ．ある種の抗下痢剤、例えば、ジフェノキシレート／アトロピン（Lomotil）
ｈ．尿路およびＧＩの鎮痙薬、例えばオキシブチニン（Ditropan）、フラボキサート（Urispas）、ジシクロミン（Bentyl）、ヒヨスチアミン；ベラドンナアルカロイド類；トルテロジン（Detrol）、トロスピウム、クリンジニウム（clindinium）；プロパンテリン、ピレンゼピン、テレンゼピン、
ｉ．抗不整脈薬、例えばジソピラミド（Norpace）、プロカインアミド（Pronestyl）、キニジン、アトロピン
ｊ．抗精神病薬、例えばクロルプロマジン（Thorazine）、チオリダジン（Mellaril）、クロザピン（クロザリル）、フルフェナジン（Stelazine）、チオチキセン（Navane）
が含まれる。
【００２４】
コリン作用を増強する医薬には、
ａ．可逆性コリンエステラーゼ阻害剤、例えば、エドロホニウム、タクリン、ドネペジル、フィゾスチグミン、ピリドスチグミン、リバスチグミン、ガランタミン、ネオスチグミン、
ｂ．コリン作動性アゴニスト、例えば、メタコリン、ベタネコール、ピロカルピン
が含まれる。
【００２５】
本発明のアクリジニウムと組み合わされ得るベータ−アドレナリンアゴニストには、特に、呼吸器疾患または状態の処置に有用なβ２アドレナリンアゴニストが含まれ、例えば、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、アルフォルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール（broxaterol）、カルブテロール（carbuterol）、クレンブテロール、ドペキサミン、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール（ibuterol）、イソプレナリン、マブテロール、メルアドリン、ノロミロール（nolomirole）、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リトドリン、リモテロール（rimoterol）、サルブタモール、サルメテロール、シベナデット（sibenadet）、スルフォンテロール（sulfonterol）、テルブタリン、ツロブテロール、ＧＳＫ−５９７９０１、ＧＳＫ−１５９７９７、ＫＵＬ−１２４８、ＴＡ−２００５およびＱＡＢ−１４９１からなる群から選択される。好ましくは、β２アドレナリンアゴニストは、長時間作用性β２アドレナリンアゴニストであり、例えば、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、フォルモテロール、サルメテロールおよびＱＡＢ−１４９からなる群から選択される。
【００２６】
本発明のアクリジニウムと組み合わされ得るコルチコステロイドには、特に、呼吸器疾患または状態の処置において吸入による投与に適するものが含まれ、例えば、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、ナフロコート（naflocort）、デフラザコート、酢酸ハロプレドン、ブデソニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン・アセトニド、フルオシノロン・アセトニド、フルオシノニド、ピルビン酸クロコルトロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、パルミチン酸デキサメサゾン、チプレダン（tipredane）、アセポン酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート（prednicarbate）、二プロピオン酸アルクロメタゾン（alclometasone）、ハロメタゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、リメキソロン、ファルネシル酸プレドニゾロン、シクレソニド、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、エタボン酸ロテプレドノール、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フルニソリド、プレドニゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、トリアムシノロン、１７−吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾン、二プロピオン酸ベタメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、および酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾンである。ブデソニドおよびモメタゾンが、とりわけ好ましい。
【００２７】
本発明のアクリジニウムと組み合わされ得るＰＤＥ４阻害剤には、デンブフィリン、ロリプラム、シパムフィリン（cipamfylline）、アロフィリン、フィラミナスト（filaminast）、ピクラミラスト、メソプラム（mesopram）、塩酸ドロタベリン、リリミラスト（Lirimilast）、ロフルミラスト、シロミラスト、６−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸、（Ｒ）−（＋）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ピリジン、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド、９−（２−フルオロベンジル）−Ｎ６−メチル−２−（トリフルオロメチル）アデニン、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−８−メトキシキノリン−５−カルボキサミド、Ｎ−［９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３（Ｒ）−イル］ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン、４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）ナフタレン−１−イル］−１−（２−メトキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、シス［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール、ＯＮＯ−６１２６（Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557）、ならびにＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０３／０９７６１３、およびＰＣＴ／ＥＰ０３／１４７２２およびスペイン特許出願番号Ｐ２００３０２６１３にて特許請求される化合物が含まれる。
【００２８】
本発明のアクリジニウムと組み合わされ得るＬＴＤ４アンタゴニストには、トメルカスト（tomelukast）、イブジラスト、ポビルカスト、プランルカスト水和物、ザフィルカスト、リトルカスト（ritolukast）、ベルルカスト（verlukast）、スルカスト（sulukast）、シナルカスト、イラルカストナトリウム、モンテルカストナトリウム、４−［４−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルスルホニル］フェニル］−４−オキソ酪酸、［［５−［［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピル］チオ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］チオ］酢酸、９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）メチル］−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、５−［３−［２−（７−クロロキノリン−２−イル）ビニル］フェニル］−８−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−４，６−ジチアオクタン酸ナトリウム塩；３−［１−［３−［２−（７−クロロキノリン−２−イル）ビニル］フェニル］−１−［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピルスルファニル］メチルスルファニル］プロピオン酸ナトリウム塩、６−（２−シクロヘキシルエチル）−［１，３，４］チアジアゾロ［３，２−ａ］−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−９（１Ｈ）−オン、４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）−プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酪酸、（Ｒ）−３−メトキシ−４−［１−メチル−５−［Ｎ−（２−メチル−４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］インドール−３−イルメチル］−Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニル）−ベンズアミド、（Ｒ）−３−［２−メトキシ−４−［Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニル）カルバモイル］ベンジル］−１−メチル−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブチル）インドール−５−カルボキサミド、（＋）−４（Ｓ）−（４−カルボキシフェニルチオ）−７−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］−５（Ｚ）−ヘプテン酸、ならびにＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＥＰ０３／１２５８１にて特許請求される化合物が含まれる。
【００２９】
用語“処置”および“処置する”には、疾患または状態の処置および／またはその症状の改善、ならびに該疾患または状態の原因の処置が包含されると理解されるべきである。疾患の“予防”への言及は、該疾患の予防および／または阻害を含む。
【００３０】
本発明の方法に用いるためのアクリジニウムは、局所的抗ムスカリン作用を提供する何らかの好適な経路により投与され得る。それは、好ましくは、例えば粉末、スプレー、またはエアロゾル、好ましくは乾燥粉末として、吸入により投与される。アクリジニウムを含む医薬組成物は、常套の希釈剤または賦形剤を用いて、ガレヌス分野（galenic art）において公知の技術を用いて製造され得る。例えば、乾燥粉末製剤には、アクリジニウムを含む吸入用の粉末混合物およびラクトースまたはデンプンのような適当な粉末ベース（担体物質）が含まれ得る。ラクトースの使用が好ましい。適当な吸入装置は、当技術分野で公知である。投与量は、例えば個体、投与の方法および頻度、ならびに処置すべき状態の性質および重症度によって変わり得る。４０ｋｇの成人ヒトに対する１日投与量は、吸入のための乾燥粉末形態の１００−１０００マイクログラム量の活性物質であり得る。
【実施例】
【００３１】
実施例１
ヒト血漿中での、チオトロピウムおよびイプラトロピウムおよびグリコピロレートの安定性と比較した、アクリジニウムのインビトロ安定性
インビトロ実験を、３６℃にて、５μｇ／ｍｌの濃度で行う（各物質の６μｌの１ｍｇ／ｍｌジメチルスルホキシド溶液を、１．２ｍｌの最終容量まで添加する）。３分間のプレインキュベーション後、反応を、試験物質の添加により開始する。０、５、１５、３０および６０分の所定の時間で、血漿の１００μｌのアリコートを単離し、反応を、１ｍｌの２０ｍＭ、ｐＨ４．０酢酸ナトリウム緩衝溶液の添加により停止させる。試験物質を、対照反応用に緩衝液で置換する。ヒト血漿を、書面によるインフォームド・コンセントによりボランティアから入手する。血液を抗凝固剤としてヘパリンリチウムを含むチューブ中に集め、直ちに４℃で遠心し、得られる血漿を、使用しないときは−２０℃で貯蔵する。
【００３２】
ヒト血漿（１００μｌ）中、アクリジニウム、チオトロピウム、イプラトロピウムおよびグリコピロレートの測定を、ＵＶ検出器を用いる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、アクリジニウムおよびチオトロピウムについて２３８ｎｍ、ならびにイプラトロピウムについて２０３ｎｍで、自動化オンライン固相抽出および注入法を用いて行う。適当なクロマトグラフシステムは、高圧ポンプ（アクリジニウムおよびチオトロピウムについてモデル322 Kontron、およびイプラトロピウムについてモデル515 Waters）、２３３ＸＬサンプリング注入器（Gilson Medical Electronics）により補助されるProspektシステム（Spark Holland）、調節可能な吸光度検出器（model 2487, Waters Ass.）、ならびにAcces＊Chromソフトウェアを備えるDigital Alpha Server 1000 4／266コンピューター（Perkin Elmer Nelson Systems, Inc.）からなる。アクリジニウムおよびチオトロピウムの測定のためのクロマトグラフィーを、Guardapack μBondapak CN プレカラム（Waters Ass.）およびアセトニトリルの移動相（アクリジニウムについて５０：５０ｖ／ｖ、およびチオトロピウムについて２２：７８ｖ／ｖ）（２０ｍＭ、０．２％トリエチルアミンを含むリン酸ナトリウム緩衝溶液ｐＨ３．０、流動速度１ｍｌ／分）を備えるSpherisorb ODS2、５μｍ、１５０ｘ４．６ｍｍカラム（Waters Ass.）で行う。アクリジニウムおよびチオトロピウムのおよその保持時間は、それぞれ９．８分および９．５分である。イプラトロピウムの測定のためのクロマトグラフィーを、Symmetry C18、５μｍ、１５０ｘ４．６ｍｍカラム（Waters Ass.）およびアセトニトリルの移動相（１２：８８、ｖ／ｖ）（２０ｍＭ、０．２％トリエチルアミンを含むリン酸ナトリウム緩衝溶液ｐＨ３．０、流動速度１ｍｌ／分）上で行う。チオトロピウムのおよその保持時間は、９．５分である。血漿からのアクリジニウム、チオトロピウムおよびイプラトロピウムの抽出を、１．５ｍｌのアセトニトリルで活性化し、１．５ｍｌの水で馴化したＣ２カートリッジ（Baker）上で行う。１ｍｌの２０ｍＭ、酢酸ナトリウム緩衝溶液ｐＨ４．０で予め希釈した血漿サンプルを、該Ｃ２カートリッジ上に充填した。該カートリッジを、アクリジニウムについて１ｍｌの水および１ｍｌのアセトニトリル：水（４０：６０、ｖ／ｖ）、またはチオトロピウムについて３ｍｌの水、またはイプラトロピウムについて１ｍｌの水および１ｍｌのアセトニトリル：水（１０：９０、ｖ／ｖ）で洗浄後、残留成分を１分間かけて移動相で溶出する。それらの定量を妨げ得る分析物質の保持時間に、顕著な内生ピークはない。アクリジニウムの回収は、ヒト血漿から約９５％である。血漿からのチオトロピウムおよびイプラトロピウムの回収は、８０−１００％である。ヒト血漿中のグリコピロレートの安定性は、基本的に他の３個の薬剤と同様の方法を用いる。定量の下限値は、全ての分析物質について５ｎｇ／ｍｌと設定する。
【００３３】
アクリジニウムは、ヒト血漿中で、そのアルコールおよび酸代謝物に迅速に加水分解される。アクリジニウムの両代謝物は、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、およびＭ４ヒトムスカリン受容体に対する結合についてアッセイされ、これらの受容体に対する顕著な親和性を欠いている。ヒトの血漿中でのアクリジニウムの血漿半減期は、５分より早い。さらに、アクリジニウムは、酸性水溶液（ｐＨ４以下）中で安定であり、エステル結合の加水分解は、中性および塩基性ｐＨで起こる。
【００３４】
対照的に、他の３個の抗ムスカリンエステルは、血漿中でのエステラーゼによる分解に対して非常に抵抗性である。チオトロピウムの血漿中の分解（１６％）、イプラトロピウムの血漿中の分解（０％）、グリコピロレートの血漿中の分解（９％）は、この実験中（６０分間）で生物学的に重要ではない。
【００３５】
実施例２
第Ｉ相臨床試験：臭化アクリジニウムを、アクリジニウムの活性、薬物動態および耐容性を評価するための、フェーズＩ、二重盲検、部分的クロスオーバー、プラセボ対照試験で試験する。
【００３６】
方法：１２名の健康な男性ボランティアを、乾燥粉末吸入により投与されるアクリジニウム（５０、３００および６００マイクログラム）またはプラセボの単一用量を含む４種の一連の処置のうち１種に無作為に割り当てる。投与間の排出期間は、少なくとも６日間とする。効果の評価項目は、特定の気道コンダクタンス（ｓＧａｗ）、気道抵抗性（Ｒａｗ）および気管支過敏性（ＰＣ３５ ｓＧａｗ メタコリン）である。
【００３７】
結果：アクリジニウムは、全ての時点でｓＧａｗを顕著に増大する（１−２４時間、ｐ＜０．００１対プラセボ）。それに対して、Ｒａｗは、１時間および２４時間以外の全ての時点でアクリジニウムにより顕著に低下する（ｐ＜０．００１対プラセボ）。アクリジニウム３００および６００マイクログラムはまた、全ての投与後の時間点でＰＣ３５ ｓＧａｗ メタコリンを顕著に低下する（ｐ＜０．００１対プラセボ）：ｓＧａｗを２３５％低下させるのに必要なメタコリン用量は、アクリジニウム３００および６００マイクログラム対プラセボについてそれぞれ、２４時で、１４２．７および１８１．７対２７．１ｍｇ／ｍＬであり；そして、それぞれ、２時間で、２０７．１および２５６．０対３５．５ｍｇ／ｍＬであった。アクリジニウムもその代謝物も血漿中で検出されず、治験薬関連副作用は報告されていない。
【００３８】
結論：アクリジニウムは、健康な男性ボランティアにおいて、血漿レベルが検出不可能であるにもかかわらず、１日１回の投薬にそれが適するかどうかを明らかにする、メタコリン誘導性気管支収縮に対して顕著な、かつ長時間作用の保護をもたらす。
【００３９】
実施例３
第ＩＩ相臨床試験：二重盲検、無作為化、プラセボ−対照、クロスオーバー試験は、アクリジニウムの薬理学、薬物動態学および耐容性、ならびにＣＯＰＤ患者におけるその効果を評価する。
【００４０】
方法：イプラトロピウムに対して気道の回復が明らかにされたＣＯＰＤを有する男性（ＦＥＶｌ＜６５％と予測される）は、投与間の１週間の排出期間を含む、乾燥粉末吸入器により投与されるアクリジニウム（１００、３００および９００マイクログラム）およびプラセボの単一用量を含む４種の一連の処置のうち１種を無作為に受ける。肺機能測定には、ＦＥＶｌおよびＦＶＣが含まれる。
【００４１】
結果：１７名の男性（平均年齢６３．５歳、平均ＦＥＶ１．６３Ｌ）が試験に参加する。アクリジニウム（１００、３００および９００マイクログラム）は、プラセボと比較して平均ＦＥＶｉ ＡＵＣ（０−２４）／２４を顕著に増大する（それぞれ、１．８００［ｐ＝０．００２］、１．７９８［ｐ＜０．０００１］および１．８２７［ｐ＜０．０００ｌ］ Ｌ対１．５９７Ｌ）。ＦＥＶ１における増加は、全ての用量について２４時間の時点で統計的に有意である。アクリジニウム３００および９００マイクログラムは、より高いピークのＦＥＶｌ効果をもたらし、最大ピークが起こるまでの時間は、１００マイクログラム用量でよりも早い。同様の傾向が、ＦＶＣで見られる。アクリジニウムまたはそのアルコール代謝物の血漿レベルは検出されない；低レベルのその酸代謝物が９００マイクログラムの投与後に検出され得る。アクリジニウムは、良好な耐容性を示す：処置と明らかに関連していると思われる、軽度または中程度の頭痛が６名のみ（対プラセボの２名）、および中程度の発汗増加が１名のみである。
【００４２】
結論：単一用量のアクリジニウム（１００、３００および９００マイクログラム）は、血漿レベルが検出不可能であるにもかかわらず、ＣＯＰＤを有する患者に迅速な、かつ長時間作用性の気管支拡張をもたらす。
【手続補正書】
【提出日】平成25年12月5日(2013.12.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
全身性の抗ムスカリン活性により悪化され得る状態を有するか、またはその状態になりやすい患者に、吸入により該患者における呼吸器疾患または状態の処置または予防に使用するための医薬の製造における、アクリジニウムの使用。
【請求項２】
該呼吸器疾患または状態が、急性もしくは慢性気管支炎、気腫、喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択される、請求項１記載の使用。
【請求項３】
該呼吸器疾患または状態が、喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択される、請求項２記載の使用。
【請求項４】
該患者が、
ｉ．統合失調症、集中力低下、錯乱、動揺、せん妄、注意欠陥、記憶障害、呼吸抑制、
ｉｉ．緑内障、ドライアイ、瞳孔の拡大、視覚低下、眼内圧上昇、
ｉｉｉ．肥大または閉塞した前立腺、排尿困難、
ｉｖ．小腸の狭窄または閉塞、肥大した結腸、慢性便秘、肥大した下部食道、低下した胃運動性、便秘、
ｖ．口渇、のどの炎症、発汗障害、
ｖｉ．心血管疾患（再狭窄、動脈硬化症、過去の卒中もしくは心臓発作、鬱血性心不全のいずれかを含む）、不整脈、頻脈、
ｖｉｉ．パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、ならびに
ｖｉｉｉ．重症筋無力症
から選択される１個以上の状態を有するか、またはその状態になりやすい、請求項１−３のいずれか１項記載の使用。
【請求項５】
該患者が男性である；および／または
該患者が年齢６０歳以上である；および／または
該患者が、処置過程中に機械を運転または操作することを予定する；および／または
該患者が、全身的に活性な抗コリン作動薬である第二剤、または請求項４に記載のいずれかの状態を引き起こすか、もしくは悪化させ得る薬物を受容している、請求項１−４のいずれか一項記載の使用。
【請求項６】
該第二剤が、非定型抗精神病薬、三環式抗鬱剤、および抗ヒスタミン剤から選択される、請求項５記載の使用。
【請求項７】
該患者が、アセチルコリン作用を増大することを目的とする薬剤を受容している、請求項５記載の使用。
【請求項８】
該アクリジニウムが、臭化アクリジニウムの形態である、請求項１−７のいずれか一項記載の使用。
【請求項９】
該アクリジニウムが、吸入に適する乾燥粉末の形態である、請求項１−８のいずれか一項記載の使用。
【請求項１０】
該患者が、呼吸器疾患または状態の処置のための１個以上の付加的医薬を受容する、請求項１−９のいずれか一項記載の使用。
【請求項１１】
呼吸器疾患または状態の処置のための付加的医薬が、ベータ−アドレナリンアゴニスト、コルチコステロイドもしくはグルココルチコイド、ＰＤＥ ＩＶ阻害剤、抗ヒスタミン剤、抗ＩｇＥ抗体、ロイコトリエンＤ４阻害剤、ｅｇｆｒ−キナーゼの阻害剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤および／またはＮＫ１−受容体アンタゴニストから選択される、請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
該付加的医薬が、コルチコステロイドおよび／またはベータ−アドレナリンアゴニストから選択される、請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
全身性の抗ムスカリン活性により悪化され得る状態を有するか、またはその状態になりやすい患者における全身性の抗ムスカリン作用を生じることのない、呼吸器疾患または状態の吸入による処置または予防における使用のための医薬組成物であって、薬学的に許容される担体、および有効成分として、アクリジニウムを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
該薬学的に許容される担体が、単糖類、二糖類もしくは多糖類および糖アルコールから選択される、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
該薬学的に許容される担体がラクトースである、請求項１４記載の医薬組成物。
【外国語明細書】
2014062114.tif 000002
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