(57)【要約】【課題】個別化された医学的およびその他の決定の提供。【解決手段】本発明は、個体の遺伝子型と少なくとも1つの疾患または症状との間の関連を査定することにより遺伝的総合指数スコアの確定方法を提供する。査定は、個体のゲノムプロフィールを、少なくとも1つの疾患または症状と関連することが確立されている医学的関連遺伝子変異のデータベースと比較することを包含する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１以上の着目の疾患又は症状の集合の固体リスクを評価するために個体のゲノムプロフィールを評価する方法であって、以下のステップ：
ａ）ゲノミックＤＮＡを含む、前記個体の遺伝子試料を得るステップ；
ｂ）前記個体に関するゲノムプロフィールを作成するステップ、ここで、高密度アレイ、シーケンシング又はＰＣＲベース法が前記ゲノミックプロフィールを作成するために使用される；
ｃ）前記個体のゲノムプロフィールを、表現型とヒト遺伝子型相関とのデータベースと比較して、前記着目の１以上の疾患又は症状の各々について、前記固体のリスク又は非リスク対立遺伝子を含む複数の対立遺伝子について複数の相対リスク又はオッズ比を決定するステップ；及び
ｄ）前記複数の相対リスク又はオッズ比に基づく前記複数の対立遺伝子の効果を併合し、そして前記複数の対立遺伝子の頻度を取り込む、前記ステップｃ）にける複数の相対リスク又はオッズ比からのスコアを計算するステップ、ここで、該スコアは、前記着目の１以上の疾患又は症状の各々についての前記個体のリスクの推定を提示する；
を含む前記方法。
【請求項２】
前記個体の身体データ、医学データ、民族、先祖、地理、性、年齢、家系、知られた表現型、人口統計データ、暴露データ、ライフスタイルデータ、又は挙動データの内の少なくとも１つが、前記スコアの計算に取り込まれる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
以下のステップ：
ｅ）付加的ヒト遺伝子型相関が既知になるとき、該付加的ヒト遺伝子型相関で、前記ヒト遺伝子型相関のデータベースを更新するステップ；及び
ｆ）ステップｃ）の前記個体のゲノムプロフィール又はその一部を、前記付加的ヒト遺伝子型相関と比較し、そして、付加的遺伝子型及び表現型相関を決定することにより、前記個体の遺伝子型相関を更新し、そして該更新されたデータから前記個体のスコアを決定するステップ；
をさらに含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
第三者が前記遺伝子試料を得る、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ゲノムプロフィールの作成が第三者による、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記リスク又は非リスク対立遺伝子が、異なる相対リスク又はオッズ比を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ゲノムプロフィールが単一ヌクレオチド多型ゲノムプロフィールであり、そして前記ヒト遺伝子型相関のデータベースがヒト単一ヌクレオチド多型相関である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記付加的ヒト遺伝子型相関が、単一ヌクレオチド（１塩基）多型相関である、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
前記ゲノムプロフィールが切頭化、挿入、欠失又は反復を包含し、前記ヒト遺伝子型相関のデータベースがヒト切頭化、挿入、欠失又は反復相関である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記付加的ヒト遺伝子型相関が切頭化、挿入、欠失又は反復相関である、請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
前記ゲノムプロフィールが前記個体の全ゲノムのものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記方法が２以上の遺伝子型相関を評価することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記方法が１０以上の遺伝子型相関を評価することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ヒト遺伝子型相関のデータベースが表１に列記された１以上の遺伝子における遺伝子変異、及び該遺伝子変異と相関される表現型を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ヒト遺伝子型相関のデータベースが図４、５、６、２２又は２５に列記された１以上の遺伝子における遺伝子変異、及び該遺伝子変異と相関される表現型を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記ヒト遺伝子型相関のデータベースが前記個体のゲノムプロフィールから決定された遺伝子変異、及び前記個体により開示された事前に決定された表現型を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記ヒト遺伝子型相関のデータベースが表１又は図４、５、６、２２若しくは２５に列記された前記遺伝子における単一ヌクレオチド多型、及び該単一ヌクレオチド多型と相関される表現型を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記遺伝子試料が血液、毛髪、皮膚、唾液、精液、尿、糞便物質、汗、及び頬試料から成る群から選択される生物学的試料に由来する、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記遺伝子型相関が疾患及び症状に対する単一ヌクレオチド多型の相関である、請求項７又は８に記載の方法。
【請求項２０】
前記遺伝子型相関が医学的症状でない表現型に対する単一ヌクレオチド多型の相関である、請求項７又は８に記載の方法。
【請求項２１】
前記遺伝子試料が唾液である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記付加的ヒト遺伝子型相関が、表現型との非相関遺伝子型と相関する、請求項３に記載の方法。
【請求項２３】
前記付加的ヒト遺伝子型相関が、前記データベース内で先に相関されなかった表現型と好相関した遺伝子型と相関する、請求項３に記載の方法。
【請求項２４】
前記付加的ヒト遺伝子型相関が、前記データベース内のヒト遺伝子型相関を修正する、請求項３に記載の方法。
【請求項２５】
前記付加的ヒト遺伝子型相関は、個体のゲノムプロフィールからの遺伝子型と、該個体の先に決定された表現型との相関により作成される、請求項３に記載の方法。
【請求項２６】
前記切頭化、挿入、欠失又は反復が、ヌクレオチド反復、ヌクレオチド挿入、ヌクレオチド欠失、染色体転座、染色体重複又はコピー数変動を含む、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項２７】
前記コピー数変動がマイクロサテライト反復、ヌクレオチド反復、動原体反復又はテロメア反復である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ヒト遺伝子型相関がハプロタイプ及びディプロタイプを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記ヒト遺伝子型相関が、着目の疾患又は症状と相関された単一ヌクレオチド多型との連鎖不均衡にある遺伝子マーカーを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記スコアが推定生涯リスクとして提示される、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記相関が企画管理される、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
前記方法が少なくとも２０の遺伝子型相関を評価することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記方法が少なくとも５０の遺伝子型相関を評価することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
前記着目の１以上の疾患又は症状が定量的形質を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
前記１以上の着目の疾患又は症状の集合の個体リスクが、定量的形質の存在又は不存在あるいは定量的形質を発症するリスクの指標を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記定量的形質が医学的症状を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記１以上の着目の疾患又は症状の集合の個体リスクが、前記医学的症状の存在又は不存在、前記医学的症状を発症するリスク、前記医学的症状の予後、前記医学的症状のための処置の有効性、又は前記医学的症状の処置に対する応答の指標を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記定量的形質が：身体的形質、生理学的形質、精神的形質、及び情動的形質から成る群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記個体がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項４０】
前記個体が非ヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項４１】
前記ゲノムプロフィールが少なくとも100,000の遺伝子型を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４２】
前記ゲノムプロフィールが少なくとも400,000の遺伝子型を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４３】
前記ゲノムプロフィールが少なくとも900,000の遺伝子型を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４４】
前記ゲノムプロフィールが少なくとも1,000,000の遺伝子型を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４５】
前記ゲノムプロフィールが実質的に完全な全ゲノム配列を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４６】
前記１以上の着目の疾患又は症状が、着目の１遺伝子疾患又は症状を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４７】
前記１以上の着目の疾患又は症状が、着目の多遺伝子疾患又は症状を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４８】
前記補体についての複数の相対リスクが、ステップｃ）において決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項４９】
前記スコアが、前記相対リスクの効果を併合する、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ヒトゲノムのシーケンシングならびにヒトゲノム解析におけるその他の近年の発達は、任意の2人のヒトの間のゲノム構成が99.9％を上回る類似性を有する、ということを明示している。個体間のＤＮＡにおける相対的に少数の変異は表現型形質の差を生じ、そして多数のヒト疾患、種々の疾患に対する感受性、ならびに疾患の処置に対する応答に関連する。個体間のＤＮＡにおける変異はコード領域と非コード領域の両方に生じ、そしてゲノムＤＮＡ配列中の特定遺伝子座での塩基の変化、ならびにＤＮＡの挿入および欠失を包含する。ゲノム中の単一塩基位置で起こる変化は、単一ヌクレオチド多型または「ＳＮＰ」と呼ばれる。
【０００２】
ＳＮＰはヒトゲノムにおいては総体的に稀であるが、しかしそれらは個体間の大多数のＤＮＡ配列変異を説明し、ヒトゲノム中の1,200塩基対毎に約1回生じる（International HapMap Project, www.hapmap.org参照）。より多くのヒト遺伝子情報が利用可能になっているので、ＳＮＰの複雑性は理解され始めつつある。次いで、ゲノム中のＳＮＰの発生は種々の疾患および症状の存在および／またはそれに対する感受性と相関づけられるようになっている。
【０００３】
これらの相関およびヒト遺伝学におけるその他の進歩が成されつつあるので、医療および個人的健康は概して、カスタマイズされたアプローチに向けて動きつつあるが、この場合、患者は、種々の因子の中でも特に、彼または彼女のゲノム情報を考慮して、適切な医学的およびその他の選択を成す。したがって、個別化された医学的およびその他の決定を提供するために、個体の個人的ゲノムに特異的な情報を個体および彼等の治療奉仕者に提供する必要がある。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、個体の遺伝子型相関の査定方法であって、ａ）個体の遺伝子試料を得るステップ；ｂ）個体に関するゲノムプロフィールを作成するステップ；ｃ）個体のゲノムプロフィールを、表現型とのヒト遺伝子型相関の一般データベースと比較することにより、表現型との個体遺伝子型相関を確定するステップ；ｄ）個体または個体のヘルスケア管理者にステップｃ）からの結果を報告するステップ；ｅ）付加的ヒト遺伝子型相関が既知になる場合、ヒト遺伝子型相関のデータベースを付加的ヒト遺伝子型相関で更新するステップ；ｆ）ステップｃ）からの個体のゲノムプロフィールまたはその一部を付加的ヒト遺伝子型相関と比較して、個体の付加的遺伝子型相関を確定することにより個体の遺伝子型相関を更新するステップ；そしてｇ）個体または個体のヘルスケア管理者にステップｆ）からの結果を報告するステップを包含する方法を提供する。
【０００５】
本発明はさらに、個体の遺伝子型相関の査定のビジネスモデルであって、ａ）個体の遺伝子試料を得るステップ；ｂ）個体に関するゲノムプロフィールを作成するステップ；ｃ）個体のゲノムプロフィールをヒト遺伝子型相関の一般データベースと比較することにより個体遺伝子型相関を確定するステップ；ｄ）個体の遺伝子型相関の確定の結果を安全なやり方で個体に提供するステップ；ｅ）付加的ヒト遺伝子型相関が既知になる場合、ヒト遺伝子型相関のデータベースを付加的ヒト遺伝子型相関で更新するステップ；ｆ）個体のゲノムプロフィールまたはその一部を付加的ヒト遺伝子型相関と比較して、個体の付加的遺伝子型相関を確定することにより個体の遺伝子型相関を更新するステップ；そしてｇ）個体または個体のヘルスケア管理者に個体の遺伝子型相関の更新の結果を提供するステップを包含するモデルを提供する。
【０００６】
本発明の別の態様は、個体に関する表現型プロフィールの作成方法であって、ａ）各々が少なくとも1つの遺伝子型および少なくとも1つの表現型間の相関を示す規則を含む規則組を提供するステップ；ｂ）複数の個体の各々のゲノムプロフィールであって、各々が複数の遺伝子型を含むゲノムプロフィールを含むデータ組を提供するステップ；ｃ）規則組を少なくとも1つの新しい規則（この場合、少なくとも1つの新規則は、規則組において前には互いに相関しなかった遺伝子型と表現型との間の相関を示す）と定期的に更新するステップ；ｄ）少なくとも1つの個体のゲノムプロフィールに各新規則を適用し、それにより個体に関する少なくとも1つの遺伝子型を少なくとも1つの表現型と相関させるステップ、そして任意にｅ）個体の表現型プロフィールを含む報告を作成するステップを包含する方法である。
【０００７】
本発明は、ａ）複数の規則を含み、各規則が少なくとも1つの遺伝子型および少なくとも1つの表現型間の相関を示す一規則組；ｂ）規則組を少なくとも1つの新規規則で定期的に更新するコードであって、少なくとも1つの新規規則が前記規則組中で互いに以前相関されなかった遺伝子型と表現型との間の相関を示すコード；ｃ）複数の個体のゲノムプロフィールを含むデータベース；ｄ）個体に関する表現型プロフィールを確定するために個体のゲノムプロフィールに規則組を適用するコード；ならびにｅ）各個体に関する報告を作成するコードを包含する系も提供する。
【０００８】
本発明の別の態様は、安全なまたは非安全なやり方で、上記の方法および系をネットワーク上で送信することである。
（参照による援用）
【０００９】
本明細書中で言及される出版物および特許出願はすべて、各々の個々の出版物または特許出願が参照により援用されるために特定的におよび独立して示されたのと同程度に参照により本明細書中で援用される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本明細書中の方法の態様を示すフローチャートである。
【図２】ゲノムＤＮＡ品質管理測定の一例である。
【図３】ハイブリダイゼーション品質管理測定の一例である。
【図４Ａ】試験ＳＮＰおよび作用概算を伴う公表文献からの代表的遺伝子型相関の表である。Ａ〜Ｉ）は単一遺伝子座遺伝子型相関を表す；Ｊ）は2遺伝子座遺伝子型相関を表す；Ｋ）は3遺伝子座遺伝子型相関を表す；Ｌ）はＡ〜Ｋに用いられる民族性および国略号の索引である；Ｍ）はＡ〜Ｋにおける短縮表現型名の略号、遺伝率、および遺伝率に関する参考文献の索引である。
【図４Ｂ】試験ＳＮＰおよび作用概算を伴う公表文献からの代表的遺伝子型相関の表である。Ａ〜Ｉ）は単一遺伝子座遺伝子型相関を表す；Ｊ）は2遺伝子座遺伝子型相関を表す；Ｋ）は3遺伝子座遺伝子型相関を表す；Ｌ）はＡ〜Ｋに用いられる民族性および国略号の索引である；Ｍ）はＡ〜Ｋにおける短縮表現型名の略号、遺伝率、および遺伝率に関する参考文献の索引である。
【図４Ｃ】試験ＳＮＰおよび作用概算を伴う公表文献からの代表的遺伝子型相関の表である。Ａ〜Ｉ）は単一遺伝子座遺伝子型相関を表す；Ｊ）は2遺伝子座遺伝子型相関を表す；Ｋ）は3遺伝子座遺伝子型相関を表す；Ｌ）はＡ〜Ｋに用いられる民族性および国略号の索引である；Ｍ）はＡ〜Ｋにおける短縮表現型名の略号、遺伝率、および遺伝率に関する参考文献の索引である。
【図４Ｄ】試験ＳＮＰおよび作用概算を伴う公表文献からの代表的遺伝子型相関の表である。Ａ〜Ｉ）は単一遺伝子座遺伝子型相関を表す；Ｊ）は2遺伝子座遺伝子型相関を表す；Ｋ）は3遺伝子座遺伝子型相関を表す；Ｌ）はＡ〜Ｋに用いられる民族性および国略号の索引である；Ｍ）はＡ〜Ｋにおける短縮表現型名の略号、遺伝率、および遺伝率に関する参考文献の索引である。
【図４Ｅ】試験ＳＮＰおよび作用概算を伴う公表文献からの代表的遺伝子型相関の表である。Ａ〜Ｉ）は単一遺伝子座遺伝子型相関を表す；Ｊ）は2遺伝子座遺伝子型相関を表す；Ｋ）は3遺伝子座遺伝子型相関を表す；Ｌ）はＡ〜Ｋに用いられる民族性および国略号の索引である；Ｍ）はＡ〜Ｋにおける短縮表現型名の略号、遺伝率、および遺伝率に関する参考文献の索引である。
【図４Ｆ】試験ＳＮＰおよび作用概算を伴う公表文献からの代表的遺伝子型相関の表である。Ａ〜Ｉ）は単一遺伝子座遺伝子型相関を表す；Ｊ）は2遺伝子座遺伝子型相関を表す；Ｋ）は3遺伝子座遺伝子型相関を表す；Ｌ）はＡ〜Ｋに用いられる民族性および国略号の索引である；Ｍ）はＡ〜Ｋにおける短縮表現型名の略号、遺伝率、および遺伝率に関する参考文献の索引である。
【図４Ｇ】試験ＳＮＰおよび作用概算を伴う公表文献からの代表的遺伝子型相関の表である。Ａ〜Ｉ）は単一遺伝子座遺伝子型相関を表す；Ｊ）は2遺伝子座遺伝子型相関を表す；Ｋ）は3遺伝子座遺伝子型相関を表す；Ｌ）はＡ〜Ｋに用いられる民族性および国略号の索引である；Ｍ）はＡ〜Ｋにおける短縮表現型名の略号、遺伝率、および遺伝率に関する参考文献の索引である。
【図４Ｈ】試験ＳＮＰおよび作用概算を伴う公表文献からの代表的遺伝子型相関の表である。Ａ〜Ｉ）は単一遺伝子座遺伝子型相関を表す；Ｊ）は2遺伝子座遺伝子型相関を表す；Ｋ）は3遺伝子座遺伝子型相関を表す；Ｌ）はＡ〜Ｋに用いられる民族性および国略号の索引である；Ｍ）はＡ〜Ｋにおける短縮表現型名の略号、遺伝率、および遺伝率に関する参考文献の索引である。
【図４Ｉ】試験ＳＮＰおよび作用概算を伴う公表文献からの代表的遺伝子型相関の表である。Ａ〜Ｉ）は単一遺伝子座遺伝子型相関を表す；Ｊ）は2遺伝子座遺伝子型相関を表す；Ｋ）は3遺伝子座遺伝子型相関を表す；Ｌ）はＡ〜Ｋに用いられる民族性および国略号の索引である；Ｍ）はＡ〜Ｋにおける短縮表現型名の略号、遺伝率、および遺伝率に関する参考文献の索引である。
【図４Ｊ】試験ＳＮＰおよび作用概算を伴う公表文献からの代表的遺伝子型相関の表である。Ａ〜Ｉ）は単一遺伝子座遺伝子型相関を表す；Ｊ）は2遺伝子座遺伝子型相関を表す；Ｋ）は3遺伝子座遺伝子型相関を表す；Ｌ）はＡ〜Ｋに用いられる民族性および国略号の索引である；Ｍ）はＡ〜Ｋにおける短縮表現型名の略号、遺伝率、および遺伝率に関する参考文献の索引である。
【図４Ｋ】試験ＳＮＰおよび作用概算を伴う公表文献からの代表的遺伝子型相関の表である。Ａ〜Ｉ）は単一遺伝子座遺伝子型相関を表す；Ｊ）は2遺伝子座遺伝子型相関を表す；Ｋ）は3遺伝子座遺伝子型相関を表す；Ｌ）はＡ〜Ｋに用いられる民族性および国略号の索引である；Ｍ）はＡ〜Ｋにおける短縮表現型名の略号、遺伝率、および遺伝率に関する参考文献の索引である。
【図４Ｌ】試験ＳＮＰおよび作用概算を伴う公表文献からの代表的遺伝子型相関の表である。Ａ〜Ｉ）は単一遺伝子座遺伝子型相関を表す；Ｊ）は2遺伝子座遺伝子型相関を表す；Ｋ）は3遺伝子座遺伝子型相関を表す；Ｌ）はＡ〜Ｋに用いられる民族性および国略号の索引である；Ｍ）はＡ〜Ｋにおける短縮表現型名の略号、遺伝率、および遺伝率に関する参考文献の索引である。
【図４Ｍ】試験ＳＮＰおよび作用概算を伴う公表文献からの代表的遺伝子型相関の表である。Ａ〜Ｉ）は単一遺伝子座遺伝子型相関を表す；Ｊ）は2遺伝子座遺伝子型相関を表す；Ｋ）は3遺伝子座遺伝子型相関を表す；Ｌ）はＡ〜Ｋに用いられる民族性および国略号の索引である；Ｍ）はＡ〜Ｋにおける短縮表現型名の略号、遺伝率、および遺伝率に関する参考文献の索引である。
【図５Ａ】作用概算を伴う代表的遺伝子型相関の表である。
【図５Ｂ】作用概算を伴う代表的遺伝子型相関の表である。
【図５Ｃ】作用概算を伴う代表的遺伝子型相関の表である。
【図５Ｄ】作用概算を伴う代表的遺伝子型相関の表である。
【図５Ｅ】作用概算を伴う代表的遺伝子型相関の表である。
【図５Ｆ】作用概算を伴う代表的遺伝子型相関の表である。
【図５Ｇ】作用概算を伴う代表的遺伝子型相関の表である。
【図５Ｈ】作用概算を伴う代表的遺伝子型相関の表である。
【図５Ｉ】作用概算を伴う代表的遺伝子型相関の表である。
【図５Ｊ】作用概算を伴う代表的遺伝子型相関の表である。
【図６Ａ】代表的遺伝子型相関ならびに概算相対危険度の表である。
【図６Ｂ】代表的遺伝子型相関ならびに概算相対危険度の表である。
【図６Ｃ】代表的遺伝子型相関ならびに概算相対危険度の表である。
【図６Ｄ】代表的遺伝子型相関ならびに概算相対危険度の表である。
【図６Ｅ】代表的遺伝子型相関ならびに概算相対危険度の表である。
【図６Ｆ】代表的遺伝子型相関ならびに概算相対危険度の表である。
【図７】試料報告である。
【図８】ネットワーク上のゲノムおよび遺伝子型プロフィールの分析および送信のための系のスキームである。
【図９】本明細書中のビジネスモデルの態様を示すフローチャートである。
【００１１】
【図１０】相対危険度概算に及ぼす有病率の概算の作用。プロットの各々は集団中の対立遺伝子頻度の異なる値に対応し、ハーディー・ワインベルグ平衡を推定する。2本の黒線は、9および6のオッズ比に対応し、2本の赤線は6および4のオッズ比に対応し、そして2本の青線は3および2のオッズ比に対応する。
【図１１】相対危険度概算に及ぼす対立遺伝子頻度の概算の作用。プロットの各々は集団中の有病率の異なる値に対応する。2本の黒線は、9および6のオッズ比に対応し、2本の赤線は6および4のオッズ比に対応し、そして2本の青線は3および2のオッズ比に対応する。
【図１２】異なるモデルの絶対値の対比較。
【図１３】異なるモデルに基づいた順位値（ＧＣＩスコア）の対比較。
【図１４】ＧＣＩスコアに及ぼす有病率報告の影響。任意の2つの有病率値間のスピアマン相関は少なくとも0.99である。
【図１５Ａ】個別化ポータルからの試料ウェブページの説明である。
【図１５Ｂ】個別化ポータルからの試料ウェブページの説明である。
【図１５Ｃ】個別化ポータルからの試料ウェブページの説明である。
【図１５Ｄ】個別化ポータルからの試料ウェブページの説明である。
【図１６Ａ】前立腺癌に対するヒトの危険度に関する個別化ポータルからの試料ウェブページの説明である。
【図１６Ｂ】前立腺癌に対するヒトの危険度に関する個別化ポータルからの試料ウェブページの説明である。
【図１７Ａ】クローン病に対する個体の危険度に関する個別化ポータルからの試料ウェブページの説明である。
【図１７Ｂ】クローン病に対する個体の危険度に関する個別化ポータルからの試料ウェブページの説明である。
【図１８】2ＳＮＰを用いたＨａｐＭＡＰに基づく多発性硬化症に関するＧＣＩスコアのヒストグラムである。
【図１９】ＧＣＩ  Ｐｌｕｓを用いた多発性硬化症に対する個体の生涯危険度である。
【図２０】クローン病に関するＧＣＩスコアのヒストグラムである。
【００１２】
【図２１Ａ】多重遺伝子座相関の表である。
【図２１Ｂ】多重遺伝子座相関の表である。
【図２２Ａ−１】ＳＮＰおよび表現型相関の表である。
【図２２Ａ−２】ＳＮＰおよび表現型相関の表である。
【図２２Ａ−３】ＳＮＰおよび表現型相関の表である。
【図２２Ｂ−１】ＳＮＰおよび表現型相関の表である。
【図２２Ｂ−２】ＳＮＰおよび表現型相関の表である。
【図２２Ｂ−３】ＳＮＰおよび表現型相関の表である。
【図２２Ｃ−１】ＳＮＰおよび表現型相関の表である。
【図２２Ｃ−２】ＳＮＰおよび表現型相関の表である。
【図２２Ｃ−３】ＳＮＰおよび表現型相関の表である。
【図２３Ａ−１】表現型および有病率の表である。
【図２３Ａ−２】表現型および有病率の表である。
【図２３Ａ−３】表現型および有病率の表である。
【図２３Ａ−４】表現型および有病率の表である。
【図２３Ａ−５】表現型および有病率の表である。
【図２３Ｂ−１】表現型および有病率の表である。
【図２３Ｂ−２】表現型および有病率の表である。
【図２３Ｂ−３】表現型および有病率の表である。
【図２４】図２１、２２および２５における略号に関する注解である。
【００１３】
【図２５Ａ−１】ＳＮＰおよび表現型相関の表である。
【図２５Ａ−２】ＳＮＰおよび表現型相関の表である。
【図２５Ａ−３】ＳＮＰおよび表現型相関の表である。
【図２５Ａ−４】ＳＮＰおよび表現型相関の表である。
【図２５Ｂ−１】ＳＮＰおよび表現型相関の表である。
【図２５Ｂ−２】ＳＮＰおよび表現型相関の表である。
【図２５Ｂ−３】ＳＮＰおよび表現型相関の表である。
【図２５Ｂ−４】ＳＮＰおよび表現型相関の表である。
【図２５Ｃ−１】ＳＮＰおよび表現型相関の表である。
【図２５Ｃ−２】ＳＮＰおよび表現型相関の表である。
【図２５Ｃ−３】ＳＮＰおよび表現型相関の表である。
【図２５Ｃ−４】ＳＮＰおよび表現型相関の表である。
【図２５Ｄ−１】ＳＮＰおよび表現型相関の表である。
【図２５Ｄ−２】ＳＮＰおよび表現型相関の表である。
【図２５Ｄ−３】ＳＮＰおよび表現型相関の表である。
【図２５Ｄ−４】ＳＮＰおよび表現型相関の表である。  （詳細な説明）
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、個体または個体の群の保存されたゲノムプロフィールに基づいて表現型プロフィールを作成するための、そして保存されたゲノムプロフィールに基づいて元のおよび更新された表現型プロフィールを容易に作成するための方法および系を提供する。ゲノムプロフィールは、個体から得られる生物学的試料から遺伝子型を確定することにより作成される。個体から得られる生物学的試料は、遺伝子試料が得られる任意の試料であり得る。試料は、頬スワブ、唾液、血液、毛髪または任意の他の種類の組織試料からであり得る。次に、生物学的試料から遺伝子型が確定され得る。遺伝子型は、任意の遺伝子変異体または生物学的マーカー、例えば単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）、ハプロタイプ、またはゲノムの配列であり得る。遺伝子型は、個体の完全ゲノム配列であり得る。遺伝子型は、数千または数百万のデータ点を生じる高処理量分析、例えば既知のＳＮＰのほとんどまたはすべてに関するマイクロアレイ分析に起因し得る。他の実施形態では、遺伝子型は、高処理量シーケンシングによっても確定され得る。
【００１５】
遺伝子型は、個体に関するゲノムプロフィールを形成する。ゲノムプロフィールは、デジタル式で保存され、そして任意の時点で容易にアクセスされて、表現型プロフィールを作成する。表現型プロフィールは、遺伝子型を表現型と相関させるかまたは関連づける規則を適用することにより作成される。規則は、遺伝子型および表現型間の相関を実証する科学的調査に基づいて作られ得る。相関は、1または複数の専門家の委員会により企画されるかまたは認定され得る。個体のゲノムプロフィールに規則を適用することにより、個体の遺伝子型と表現型との間の関連が確定され得る。個体に関する表現型プロフィールは、この確定を有する。確定は個体の遺伝子型と所定の表現型との間の正の関連であり、したがって個体は所定の表現型を有するか、あるいは表現型を発現する。代替的には、個体は所定の表現型を有さないかまたは発現しない、ということが確定され得る。他の実施形態では、確定は、危険因子、概算、または個体が表現型を有するかまたは発症するであろう確率であり得る。
【００１６】
確定は、多数の規則に基づいてなされ得る、例えば複数の規則がゲノムプロフィールに適用されて、個体の遺伝子型と特定表現型との関連を確定し得る。確定は、個体に特異的である因子、例えば民族性、性別、ライフスタイル（例えば食事および運動習慣）、年齢、環境（例えば居住地）、家族病歴、個人病歴、ならびにその他の既知の表現型も組入れ得る。特定因子の組入れは、これらの因子を包含するよう現行規則を修正することにより得る。代替的には、これらの因子により別個の規則が作成され、そして現行規則が適用された後、個体に関する表現型確定に適用され得る。
【００１７】
表現型は、任意の測定可能な形質または特質、例えばある種の疾患に対する感受性または薬剤処置に対する応答を包含し得る。含まれ得るその他の表現型は、身体的および精神的形質、例えば身長、体重、毛髪の色、眼の色、日焼けし易さ、サイズ、記憶、知性、楽観レベル、および一般素因である。表現型は、他の個体または生物体との遺伝子比較も包含し得る。例えば、個体は、それらのゲノムプロフィールと芸能人のそれとの間の類似性に興味がある。それらは、その他の生物体、例えば細菌、植物または他の動物と比較されるそれらのゲノムプロフィールも有し得る。
【００１８】
総合して、個体に関して確定される相関表現型のコレクションは、個体に関する表現型プロフィールを含む。表現型プロフィールは、オンライン・ポータルによりアクセス可能であり得る。代替的には、表現型プロフィールは、それが一定時間で存在する場合、紙の形態で提供され、その後の更新も紙の形態で提供される。表現型プロフィールは、オンライン・ポータルによっても提供され得る。オンライン・ポータルは、任意に、安全なオンライン・ポータルであり得る。表現型プロフィールへのアクセスは購読者に提供され、これは表現型および遺伝子型間の相関に関する規則を作成し、個体のゲノムプロフィールを確定し、ゲノムプロフィールに規則を提供して、個体の表現型プロフィールを作成するサービスに加入する個体である。アクセスは非購読者にも提供され得るが、この場合、彼等は、彼等の表現型プロフィールおよび／または報告への限定アクセスを有し得るし、あるいは作成された初期報告または表現型プロフィールを有し得るが、しかし更新報告は購読の購入によってのみ作成される。ヘルスケア管理者および提供者、例えば治療奉仕者、医者および遺伝カウンセラーも、表現型プロフィールにアクセスし得る。
【００１９】
本発明の別の態様では、ゲノムプロフィールは、購読者および非購読者に関して作成され、デジタル方式で保存され得るが、しかし表現型プロフィールおよび報告へのアクセスは購読者に限定され得る。別の変法では、購読者および非購読者は彼等の遺伝子型および表現型プロフィールにアクセスし得るが、しかし限定アクセスを有するか、あるいは非購読者に関して作成される限定報告を有するが、一方、購読者は完全アクセスを有し、作成された完全報告を有する。別の実施形態では、購読者および非購読者はともに、最初は完全アクセスを有するかまたは完全初期報告を有するが、しかし購読者のみが彼等の保存ゲノムプロフィールに基づいて更新報告にアクセスし得る。
【００２０】
本発明の別の態様では、多数の遺伝子マーカーと１つまたは複数の疾患または症状との関連についての情報は、組合され、分析されて、遺伝的総合指数（ＧＣＩ）スコアを生じる。このスコアは、既知の危険因子、ならびにその他の情報および仮定、例えば対立遺伝子頻度および疾患の有病率を組入れる。ＧＣＩを用いて、疾患または症状と一組の遺伝子マーカーの併合作用との関連を定性的に概算し得る。ＧＣＩスコアは、疾患のそれらの個々の危険度が最新科学調査に基づいて関連集団と比較されるという信頼できる（即ちロバストな）、理解可能なおよび／または直感的意味で遺伝学的に訓練されていない人々を提供するために用いられ得る。ＧＣＩスコアは、ＧＣＩ  Ｐｌｕｓスコアを作成するために用いられ得る。ＧＣＩ  Ｐｌｕｓスコアは、すべてのＧＣＩ前提、例えば危険度（例えば生涯危険度）、年齢限定有病率、および／または症状の年齢限定発生率を含有し得る。個体に関する生涯危険度は、次に、ＧＣＩ  Ｐｌｕｓスコア（これは、個体のＧＣＩスコア÷平均ＧＣＩスコアと比例する）として算定され得る。平均ＧＣＩスコアは、類似の祖先背景の個体の一群、例えば白人、アジア人、東インド人の一群、あるいは共通祖先背景を有するその他の群から確定され得る。群は、少なくとも5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55または60人の個体で構成され得る。いくつかの実施形態では、平均は、少なくとも75、80、95または100人の個体から確定され得る。ＧＣＩ  Ｐｌｕｓスコアは、個体に関するＧＣＩスコアを確定し、ＧＣＩスコアを平均相対危険度で割って、そして症状または表現型に関する生涯危険度を掛けることにより確定され得る。例えば、図２２および／または図２５からのデータを図２４の情報とともに用いて、図１９中のようなＧＣＩ  Ｐｌｕｓを算定する。
【００２１】
本発明は、本明細書中に記載されるようなＧＣＩスコアを用いることを包含し、そして本明細書中に記載されるようなＧＣＩスコアの代わりのＧＣＩ  Ｐｌｕｓスコアまたはその変形の使用を当業者は容易に理解する。
【００２２】
一実施形態では、ＧＣＩスコアは、各々の当該疾患または症状に関して作成される。これらのＧＣＩスコアは、個体に関する危険度プロフィールを構成するために収集され得る。ＧＣＩスコアは、危険度プロフィールを作成するために任意の時点でそれらが容易にアクセス可能であるよう、デジタル方式で保存され得る。危険度プロフィールは、広範な疾患クラス、例えば癌、心臓疾患、代謝性障害、精神医学的障害、骨疾患、または高齢発症性障害により項目分けされ得る。広範な疾患クラスは、下位区分にさらに項目分けされ得る。例えば、広範なクラス、例えば癌に関しては、癌の下位区分は、種類により（肉腫、癌腫または白血病等）、または組織特異性により（神経、乳房、卵巣、精巣、前立腺、骨、リンパ節、膵臓、食道、胃、肝臓、脳、肺、腎臓等）、列挙され得る。
【００２３】
別の実施形態では、ＧＣＩスコアは個体に関して作成され、これは、少なくとも1つの疾患または症状を獲得する個体の危険度または感受性についての容易に理解される情報を彼等に提供する。一実施形態では、多数のＧＣＩスコアが、異なる疾患または症状に関して作成される。別の実施形態では、少なくとも1つのＧＣＩスコアが、オンライン・ポータルによりアクセス可能である。代替的には、少なくとも1つのＧＣＩスコアは、紙の形態で提供され、その後の更新も紙の形態で提供され得る。一実施形態では、少なくとも1つのＧＣＩスコアへのアクセスは、サービスに加入する個体である購読者に提供される。代替的一実施形態では、アクセスは非購読者に提供され、この場合、彼等はそのＧＣＩスコアのうちの少なくとも1つへの限定アクセスを有し得るし、あるいは作成されたそれらのＧＣＩスコアのうちの少なくとも1つに関する初期報告を有し得るが、しかし更新報告は購読の購入によってのみ作成される。別の実施形態では、ヘルスケア管理者および提供者、例えば治療奉仕者、医者および遺伝カウンセラーも、個体のＧＣＩスコアのうちの少なくとも1つへのアクセスも有し得る。
【００２４】
基本的購読モデルも存在し得る。基本的購読は表現型プロフィールを提供し得るが、この場合、購読者は現行規則を彼等のゲノムプロフィールに適用するか、あるいは現行規則のサブセットを彼等のゲノムプロフィールに適用することを選択し得る。例えば彼等は、直ぐに使用可能である疾患表現型に関する規則のみを適用することを選択し得る。基本的購読は、購読クラス内の異なるレベルを有し得る。例えば異なるレベルは、購読者が彼等のゲノムプロフィールに相関させたい表現型の数、あるいは彼等の表現型プロフィールにアクセスし得る人々の数により得る。基本的購読の別のレベルは、すでに既知の表現型、例えば年齢、性別または病歴のような個体に特異的な因子を彼等の表現型プロフィールに組入れることであり得る。基本的購読のさらに別のレベルは、疾患または症状に関する少なくとも1つのＧＣＩスコアを個体に作成させ得る。このレベルの変動はさらに、少なくとも1つのＧＣＩスコアを作成するために用いられる分析における変化のため、少なくとも1つのＧＣＩにおける任意の変化である場合、作成されるべき疾患または症状に関する少なくとも1つのＧＣＩスコアの自動更新を個体に特定させ得る。いくつかの実施形態では、個体は、ｅメール、音声メッセージ、テキストメッセージ、メールデリバリーまたはファクシミリにより、自動更新を知らされ得る。
【００２５】
購読者は、彼等の表現型プロフィールを、ならびに表現型についての情報、例えば表現型についての遺伝的および医学的情報を有する報告も作成し得る。例えば集団中の表現型の有病率、相関のために用いられる遺伝子変異体、表現型を引き起こす分子メカニズム、表現型のための療法、表現型のための処置選択肢、ならびに予防活動が、報告に含まれ得る。他の実施形態では、報告は、個体の遺伝子型と、他の個体、例えば芸能人または他の有名な人々との遺伝子型との間の類似性のような情報も含み得る。類似性に関する情報は、相同パーセンテージ、同一変異体の数、ならびに類似であり得る表現型であるが、これらに限定されない。これらの報告は、少なくとも1つのＧＣＩスコアをさらに含有し得る。
【００２６】
報告は、表現型に関するさらなる情報を有する他の部位とのリンク、同一表現型あるいは１つまたは複数の類似の表現型を有する人々のオンライン支持群およびメッセージボードとのリンク、オンライン遺伝カウンセラーまたは医者とのリンク、あるいは遺伝カウンセラーまたは医者との予定電話または直接予約とのリンク（報告がオンラインでアクセスされる場合）も提供し得る。報告が紙の形態である場合、情報は、上記リンクのウェブサイト場所、あるいは遺伝カウンセラーまたは医者の電話番号および住所であり得る。購読者はさらにまた、彼等の表現型プロフィール中にどの表現型を含めるか、そしてどのような情報を彼等の報告に含めるかを選択し得る。表現型プロフィールおよび報告は、個体のヘルスケア管理者または供給者、例えば治療奉仕者、医者、精神科医、セラピストまたは遺伝カウンセラーによってもアクセス可能であり得る。購読者は、表現型プロフィールおよび報告あるいはその一部がこのような個体のヘルスケア管理者または供給者によりアクセス可能であるか否かを選択し得る。
【００２７】
本発明は、プレミアムレベルの購読も含み得る。プレミアムレベルの購読は、初期表現型プロフィールおよび報告の作成後にデジタル方式でそれらのゲノムプロフィールを保持し、そして最終調査から更新相関を伴う表現型プロフィールおよび報告を作成するための好機を購読者に提供する。別の実施形態では、購読者は、最終調査から更新相関を伴う危険度プロフィールおよび報告を作成する好機を有する。調査が遺伝子型と表現型、疾患または症状との間の新規相関を明示する場合、これらの新規相関に基づいて新規規則が開発され、そしてすでに保存され、そして保持されているゲノムプロフィールに適用され得る。新規の規則は、任意の表現型と以前は相関していない遺伝子型を相関させ、遺伝子型を新規表現型と相関させ、現行相関を修正し、あるいは遺伝子型と疾患または症状との間の新規に発見された関連に基づいてＧＣＩスコアの調整のための基礎を提供し得る。購読者は、ｅメールまたはその他の電子的手段により新規相関について通知され得るし、そして表現型が興味を有するものである場合、彼等は新規相関を伴うその表現型プロフィールを更新することを選択し得る。購読者は、彼等が、指定期間（例えば3ヶ月、6ヶ月または1年）の間の各更新のために、多数の更新または非限定数の更新のために購読を選択し得る。別の購読レベルは、個体が、彼等の表現型プロフィールまたは危険度プロフィールを更新するために、新規の規則が新規相関に基づいて作成される場合はいつでも、選択する場合の代わりに、購読者が自動的に更新される彼等の表現型プロフィールまたは危険度プロフィールを有する場合である。
【００２８】
購読の別の態様では、購読者は、表現型および遺伝子型間の相関に関する規則を作成し、個体のゲノムプロフィールを確定し、ゲノムプロフィールに規則を適用し、そして個体の表現型プロフィールを作成するサービスに非購読者を委ね得る。購読者による推薦は、サービスに対する購読に掛かる料金低減あるいは彼等の現行購読に対する更新を購読者に提供し得る。照会個体は、限定時間の間自由にアクセスし得るか、あるいは購読料金を中断し得る。
【００２９】
表現型プロフィールおよび報告、ならびに危険度プロフィールおよび報告は、ヒトおよび非ヒトである個体に関して作成され得る。例えば個体は、他の動物、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、イヌまたはネコを含み得る。購読者は、本明細書中で用いる場合、1つまたは複数のサービスに対する購入または支払いによりサービスに対して加入するヒト個体である。サービスとしては、以下の：確定された彼等のまたは別の個体、例えば購読者の子供またはペットのゲノムプロフィールを有すること、表現型プロフィールを得ること、更新された表現型プロフィールを有すること、そして彼等のゲノムおよび表現型プロフィールに基づいて報告を得ることのうちの１つまたは複数が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
本発明の別の態様では、「フィールド展開」メカニズムは、個体に関する表現型プロフィールを作成するために個体から集められ得る。好ましい実施形態では、個体は、遺伝子情報に基づいて作成される初期表現型プロフィールを有し得る。例えば、異なる表現型に関する危険因子ならびに示唆された処置または予防手段を含む初期表現型プロフィールが作成される。例えばプロフィールは、ある種の症状のための利用可能な薬剤に関する情報、および／または食事変更または運動レジメンに関する示唆を含み得る。個体は、医者または遺伝カウンセラーに診てもらうか、あるいはウェブ・ポータルまたは電話を掛けることにより接触して、彼等の表現型プロフィールを考察することを選択し得る。個体は、一定の行動をとる、例えば特定の薬物療法を取り、彼等の食事を変える等を決定し得る。
【００３１】
次に個体は、その後、彼等の身体状態の変化ならびに危険因子の考え得る変化を査定するために、生物学的試料を提出し得る。個体は、ゲノムプロフィールおよび表現型プロフィールを作成する施設（または関連施設、例えば遺伝子プロフィールおよび表現型プロフィールを作成する存在により契約される施設）に生物学的試料を直接提出することにより確定される変化を有し得る。代替的には、個体が彼等の唾液、血液またはその他の生物学的試料を彼等の家庭で検出デバイスに提出し、第三者により分析され、そしてデータが送信されて別の表現型プロフィールに組入れられる「フィールド展開」メカニズムを個体は用い得る。例えば個体は、心筋梗塞（ＭＩ）の生涯危険度増大を有する個体を報告する彼等の遺伝子データに基づいた初期表現型報告を受信し得た。報告は、ＭＩの危険度を低減するためも予防的手段、例えばコレステロール低下薬、ならびに食事の変更に関する示唆も有し得る。個体は、報告および予防的手段を考察するために遺伝カウンセラーまたは医者と接触することを選択し得るし、そして彼等の食事を変更することを決心する。新規食事継続期間後、個体は彼らの主治医に診てもらって、測定されたコレステロールレベルを得る。新しい情報（コレステロールレベル）は、ゲノム情報を有する存在に送信され（例えばインターネットを介して）、新規情報を用いて、心筋梗塞および／またはその他の症状に関する新規危険因子を有する個体に関する新規表現型プロフィールを作成し得る。
【００３２】
個体は、特定の薬物治療に対する彼等の個々の応答を確定するためにも「フィールド展開」メカニズムまたは直接メカニズムを用い得る。例えば個体は、測定される薬剤に対する彼等の応答を有し得るし、そして情報を用いてより有効な処置を確定し得る。測定可能な情報としては、代謝産物レベル、グルコースレベル、イオンレベル（例えばカルシウム、ナトリウム、カリウム、鉄）、ビタミン、血球数、肥満度指数（ＢＭＩ）、タンパク質レベル、転写物レベル、心拍数等が挙げられ（これらに限定されない）、容易に利用可能な方法により確定され、そして初期ゲノムプロフィールと組合せるために計算に入れられて、修正全体的危険度概算スコアを確定し得る。
【００３３】
「生物学的試料」という用語は、遺伝物質が単離され得る試料を含めた個体から単離され得る任意の生物学的試料を指す。本明細書中で用いる場合、「遺伝子試料」は、個体から得られるかまたは由来するＤＮＡおよび／またはＲＮＡを指す。
【００３４】
本明細書中で用いる場合、「ゲノム」は、ヒト細胞の核内に見出される染色体ＤＮＡの全相補体を意味するよう意図される。「ゲノムＤＮＡ」という用語は、ヒト細胞の核中に天然に生じる１つまたは複数の染色体ＤＮＡ分子あるいは染色体ＤＮＡ分子の一部を指す。
【００３５】
「ゲノムプロフィール」という用語は、個体の遺伝子についての一組の情報、例えば特定ＳＮＰまたは突然変異の存在または非存在を指す。ゲノムプロフィールは、個体の遺伝子型を包含する。ゲノムプロフィールは、実質的に個体の完全ゲノム配列でもあり得る。いくつかの実施形態では、ゲノムプロフィールは、個体の完全ゲノム配列の少なくとも60％、80％または95％であり得る。ゲノムプロフィールは、個体の完全ゲノム配列の約100％であり得る。ゲノムプロフィールに言及する場合、「その一部」とは、全ゲノムのゲノムプロフィールのサブセットのゲノムプロフィールを指す。
【００３６】
「遺伝子型」という用語は、個体のＤＮＡの特定遺伝子構成を指す。遺伝子型は、個体の遺伝子変異体およびマーカーを包含し得る。遺伝子マーカーおよび変異体は、ヌクレオチド反復、ヌクレオチド挿入、ヌクレオチド欠失、染色体転座、染色体重複またはコピー数変動を包含し得る。コピー数変動は、マイクロサテライト反復、ヌクレオチド反復、動原体反復またはテロメア反復を包含し得る。遺伝子型は、ＳＮＰ、ハプロタイプまたはディプロタイプでもあり得る。ハプロタイプは、遺伝子座または対立遺伝子を指し得る。ハプロタイプは、統計学的に関連する単一クロマチド上の一組の単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）とも呼ばれる。ディプロタイプは、一組のハプロタイプである。
【００３７】
単一ヌクレオチド多型または「ＳＮＰ」という用語は、ヒト集団内のこのような遺伝子座に存在する窒素含有塩基の同一性に関して少なくとも1パーセント（1％）といったような変異性を示す染色体上の特定の遺伝子座を指す。例えば一個体が所定遺伝子の特定のヌクレオチド位置でアデノシン（Ａ）を有し得る場合、その特定位置にＳＮＰが存在するよう、もう一つはこの位置でシトシン（Ｃ）、グアニン（Ｇ）またはチミン（Ｔ）を有し得る。
【００３８】
本明細書中で用いる場合、「ＳＮＰゲノムプロフィール」という用語は、個体の全ゲノムＤＮＡ配列全体に亘ってＳＮＰ部位での所定の個体ＤＮＡの塩基含量を指す。「ＳＮＰプロフィール」は全ゲノムプロフィールを指し得るし、あるいはその一部、例えば特定遺伝子または遺伝子組と関連し得るより局所化されたＳＮＰプロフィールを指し得る。
【００３９】
「表現型」という用語は、個体の定量的形質または特質を記述するために用いられる。表現型としては、医学的および非医学的症状が挙げられるが、これらに限定されない。医学的症状としては、疾患および障害が挙げられる。表現型は、身体的形質、例えば毛髪の色、生理学的形質、例えば肺容量、精神的形質、例えば記憶保持、情動的形質、例えば怒りを制御する能力、民族性、例えば民俗学的背景、祖先、例えば個体の出身地、ならびに年齢、例えば余命または異なる表現型の開始年齢も包含し得る。表現型は、一遺伝子型（一遺伝子が一表現型と相関し得る）、あるいは多遺伝子型（1つより多くの遺伝子が一表現型と相関する）でもあり得る。
【００４０】
「規則」は、遺伝子型と表現型との間の相関を定義するために用いられる。規則は、数値による、例えばパーセンテージ、危険因子または信頼スコアにより相関を定義し得る。規則は、複数の遺伝子型と表現型との相関を組入れ得る。「規則組」は、1つより多くの規則を含む。「新規の規則」は、一規則が一般に存在しない遺伝子型と表現型との間の相関を示す一規則であり得る。新規規則は、1つの非相関遺伝子型を1つの表現型と相関させ得る。新規規則はさらにまた、一表現型とすでに相関している一遺伝子型を以前はそれと相関していなかった一表現型と相関させ得る。「新規規則」は、別の規則を含めた他の因子により修正される一現行規則でもあり得る。現行規則は、個体の既知の特質、例えば民族性、祖先、地理学、性別、年齢、家族歴、あるいはその他の前に確定された表現型のために、修正され得る。
【００４１】
「遺伝子型相関」の使用は、本明細書中では、個体の遺伝子型、例えばある種の単数または複数突然変異の存在と、特定疾患、症状、身体状態および／または精神状態のような表現型に素因を与えている見込みとの間の統計学的相関を指す。ある種の一表現型が一特定遺伝子型の存在下で得られる頻度は、特定表現型の遺伝子型相関または見込みの程度を確定する。例えば本明細書中で詳述されるように、アポリポタンパク質Ｅ４アイソフォームを生じるＳＮＰは、アルツハイマー病を早期に開始し易くなることと相関する。遺伝子型相関は、表現型への素因が存在しない相関、あるいは負の相関も指し得る。遺伝子型相関は、表現型を有するかまたは表現型を有する傾向がある概算も表し得る。遺伝子型相関は、数値、例えばパーセンテージ、相対危険因子、効果概算、または信頼スコアにより示され得る。
【００４２】
「表現型プロフィール」という用語は、個体の単数または複数の遺伝子型と相関づけられる複数の表現型の相関を指す。表現型プロフィールは、1つまたは複数の規則をゲノムプロフィールに適用することにより作成される情報、あるいはゲノムプロフィールに適用される遺伝子型相関についての情報を包含し得る。表現型プロフィールは、複数の遺伝子型を一表現型と相関させる規則を適用することにより作成され得る。確率または概算は、パーセンテージ、数的危険因子または数的信頼区間のような数値として表され得る。確率は、高い、中等度または低いとしても表され得る。表現型プロフィールは、表現型または表現型の発現の危険の存在または非存在も示し得る。例えば表現型プロフィールは、角膜浮腫の存在、あるいは糖尿病を発症する高危険度を示し得る。表現型プロフィールは、予測予後、処置の有効性、あるいは医学的症状の処置に対する応答も示し得る。
【００４３】
危険度プロフィールという用語は、1つより多い疾患または症状に関するＧＣＩスコアのコレクションを指す。ＧＣＩスコアは、個体の遺伝子型と１つまたは複数の疾患または症状との間の関連の分析に基づいている。危険度プロフィールは、疾患の部類に分類されたＧＣＩスコアを示し得る。さらに危険度プロフィールは、個体年齢または種々の危険因子が調整される場合に、ＣＧＩスコアが変化することを予測される方法に関する情報を示し得る。例えば特定疾患に関するＧＣＩスコアは、食事の変更または採られる予防的手段（禁煙、薬剤摂取、両側性根治的乳房切除、子宮摘出）の影響を考慮に入れ得る。ＧＣＩスコアは、数的測定、グラフ表示、聴覚フィードバックまたは前記の任意の組合せとして示され得る。
【００４４】
本明細書中で用いる場合、「オンライン・ポータル」という用語は、コンピューターおよびインターネット・ウェブサイト、電話、あるいは情報への同様のアクセスを可能にするその他の手段の使用を介して個体により容易にアクセスされ得る情報源を指す。オンライン・ポータルは、安全なウェブサイトであり得る。ウェブサイトは、他の安全なおよび非安全なウェブサイトとのリンクを、例えば個体の表現型プロフィールを伴う安全ウェブサイトとの、または特定表現型を共有する個体に関するメッセージボードのような非安全ウェブサイトとのリンクを提供し得る。
【００４５】
本発明の実行は、別記しない限り、分子生物学、細胞生物学、生化学および免疫学の慣用的技法および説明を用い得るが、これらは当業者の理解の範囲内である。このような慣用的技法としては、核酸単離、ポリマーアレイ合成、ハイブリダイゼーション、結紮、ならびに標識を用いたハイブリダイゼーションの検出が挙げられる。適切な技法の特定の例証は、本明細書中に例示され、参照される。しかしながらその他の等価の慣用的手法も用いられ得る。その他の慣用的技法および説明は、標準実験室マニュアルおよびテキスト、例えばGenome Analysis: A Laboratory Manual Series (Vols. I-IV), PCR Primer: A Laboratory Manual, Molecular Cloning: A Laboratory Manual(すべてCold Spring Harbor Laboratory Press)；Stryer, L. (1995) Biochemistry (4th Ed.)Freeman, New York；Gait, “Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach” 1984, IRL Press, London, Nelson and Cox (2000)；Lehninger, Principles of Biochemistry 3rd Ed., W.H. Freeman Pub., New York, N.Y.；およびBerg et al. (2002) Biochemistry, 5th Ed., W.H. Freeman Pub., New York, N.Y.（これらの記載内容はすべて、参照により本明細書中で援用される）に見出され得る。
【００４６】
本発明の方法は、表現型に関する分子情報を個体に提供するための個体のゲノムプロフィールの分析を包含する。本明細書中で詳述されるように、個体は、個人のゲノムプロフィールが作成される遺伝子試料を提供する。個体のゲノムプロフィールのデータは、確立されそして実証されたヒト遺伝子型相関のデータベースに対してプロフィールを比較することにより、遺伝子型相関に関して質問される。確立されそして実証された遺伝子型相関のデータベースは審査済み文献からであり、そしてさらに当該分野における１つまたは複数の専門家、例えば遺伝学者、疫学者または統計学者の委員会により判断され、そして企画され得る。好ましい実施形態では、企画された遺伝子型相関に基づいて規則が作られ、そして個体のゲノムプロフィールに適用されて、表現型プロフィールを作成する。個体のゲノムプロフィール、表現型プロフィールの分析の結果は、解釈および支持的情報とともに、個体または個体のヘルスケア管理者に提供されて、個体のヘルスケアのための個別化選択の権限を与える。
【００４７】
本発明の方法は図１に詳述されており、この場合、個体のゲノムプロフィールが先ず作成される。個体のゲノムプロフィールは、遺伝子変異またはマーカーに基づいた個体の遺伝子についての情報を含有する。遺伝子変異は、ゲノムプロフィールを構成する遺伝子型である。このような遺伝子変異またはマーカーとしては、単一ヌクレオチド多型、単一および／または多ヌクレオチド反復、単一および／または多ヌクレオチド欠失、マイクロサテライト反復（典型的には5〜1,000反復単位を有する少数のヌクレオチド反復）、２ヌクレオチド反復、３ヌクレオチド反復、配列再編成（例えば転座および重複）、コピー数変動（特定遺伝子座の損失および獲得の両方）等が挙げられるが、これらに限定されない。その他の遺伝子変異は、染色体重複および転座、ならびに動原体およびテロメア反復を包含する。
【００４８】
遺伝子型は、ハプロタイプおよびディプロタイプも包含し得る。いくつかの実施形態では、ゲノムプロフィールは、少なくとも100,000、300,000、500,000または1,000,000遺伝子型を有し得る。いくつかの実施形態では、ゲノムプロフィールは、実質的に個体の完全ゲノム配列であり得る。他の実施形態では、ゲノムプロフィールは、個体の完全ゲノム配列の少なくとも60％、80％または95％である。ゲノムプロフィールは、個体の完全ゲノム配列の約100％であり得る。標的を含有する遺伝子試料としては、非増幅ゲノムＤＮＡまたはＲＮＡ試料、あるいは増幅ＤＮＡ（またはｃＤＮＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。標的は、特定当該遺伝子マーカーを含有するゲノムＤＮＡの特定領域であり得る。
【００４９】
図１のステップ１０２において、個体の遺伝子試料は、個体の生物学的試料から単離される。このような生物学的試料としては、血液、毛髪、皮膚、唾液、精液、尿、糞便物質、汗、頬および種々の身体組織が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、組織試料は個体により直接採取され、例えば頬試料は個体の頬の内側からスワブを採取することにより個体により得られる。他の試料、例えば唾液、精液、尿、糞便物質または汗も、個体自身により供給され得る。他の生物学的試料は、ヘルスケア専門家、例えば静脈採血士、看護師または医者により採取され得る。例えば血液試料は、看護師により個体から引き出される。組織生検はヘルスケア専門家により実施され得るし、そしてキットも、試料を効率的に得るためにヘルスケア専門家に利用可能である。皮膚の小円柱が除去されるか、または針を用いて組織または流体の小試料を除去し得る。
【００５０】
いくつかの実施形態では、キットは、個体の生物学的試料用の試料採取容器を伴って個体に提供される。キットは、どれだけの量の毛髪、尿、汗または唾液を提供すべきか、といったような個体が彼等自身の試料を直接採取するために使用説明書も提供し得る。キットは、ヘルスケア専門家により採取されるべき組織試料を個体が要請するための使用説明書も含有し得る。キットは、試料が第三者により採取され得る場所を包含し得る、例えばキットはヘルスケア施設に提供され、これは順次、個体から試料を採取する。キットは、遺伝物質がステップ１０４で生物学的試料から単離される試料プロセシング施設に送られるべき試料のための返送用パッケージングも提供し得る。
【００５１】
ＤＮＡまたはＲＮＡの遺伝子試料は、いくつかの周知の生化学的および分子生物学的方法のいずれかに従って生物学的試料から単離され得る（例えばSambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory New York)(1989)参照）。生物学的試料からＤＮＡまたはＲＮＡを単離するためのいくつかの市販のキットおよび試薬、例えばDNA Genotek, Gentra Systems, Qiagen, Ambionおよびその他の供給元から入手可能なものも存在する。頬試料キット、例えばMasterAmpTM頬スワブＤＮＡ抽出キット（Epicentre Biotechnologies）は、Extract-N-AmpTM（Sigma-Aldrich）のような血液試料からのＤＮＡ抽出のためのキットと同様に、商業的に容易に入手可能である。他の組織からのＤＮＡは、プロテアーゼおよび熱で組織を消化し、試料を遠心分離し、そしてフェノール-クロロホルムを用いて望ましくない物質を抽出し、水性相中にＤＮＡを残すことにより得られる。次にＤＮＡは、エタノール沈降法によりさらに単離され得る。
【００５２】
好ましい一実施形態では、ゲノムＤＮＡは、唾液から単離される。例えばDNA Genotekから利用可能なＤＮＡ自己採取キット技術を用いて、個体は臨床的プロセシングのために唾液の検体を採取する。試料は、室温で保存し、輸送するのが便利である。プロセシングのための適切な実験室への試料の送達後、典型的には採取キット供給元により供給される試薬を用いて、50℃で少なくとも1時間、試料を熱変性し、プロテアーゼ消化することにより、ＤＮＡは単離される。次に試料は遠心分離され、そして上清がエタノール沈降される。ＤＮＡペレットが、その後の分析に適した緩衝液中に懸濁される。
【００５３】
別の実施形態では、ＲＮＡが遺伝子試料として用いられ得る。特に、発現される遺伝子変異は、ｍＲＮＡから同定され得る。「メッセンジャーＲＮＡ」または「ｍＲＮＡ」という用語は、プレｍＲＮＡ転写物（単数または複数）、転写物プロセシング中間物質、翻訳の容易ができている成熟ｍＲＮＡ（単数または複数）、ならびに単数または複数の遺伝子の転写物、あるいはｍＲＮＡ転写物（単数または複数）由来の核酸を包含するが、これらに限定されない。転写物プロセシングは、スプライシング、編集および分解を包含し得る。本明細書中で用いる場合、ｍＲＮＡ転写物由来の核酸は、その合成のためにｍＲＮＡ転写物またはそのサブ配列が最終的に鋳型として役立っている核酸を指す。したがってｍＲＮＡから逆転写されるｃＤＮＡ、ｃＤＮＡから増幅されるＤＮＡ、増幅ＤＮＡから転写されるＲＮＡ等は、すべてｍＲＮＡ転写物に由来する。ＲＮＡは、当該技術分野で既知の方法を用いて、例えばPAXgeneTM血液ＲＮＡ系（PreAnalytiXから入手可能）を用いた非分別全血からのＲＮＡの単離により、いくつかの身体組織のいずれかから単離され得る。典型的には、ｍＲＮＡを用いてｃＤＮＡを逆転写し、これは次に遺伝子変異分析のために用いられるかまたは増幅される。
【００５４】
ゲノムプロフィール分析前に、遺伝子試料は典型的には、ＲＮＡから逆転写されるＤＮＡまたはｃＤＮＡから増幅される。ＤＮＡは、多数の方法により増幅され得るが、その多くはＰＣＲを用いる（例えばＰＣＲ技術：Principles and Applications for DNA Amplification (Ed.H.A. Erlich, Freeman Press, NY, N.Y., 1992)；ＰＣＲプロトコール：A Guide to Methods and Applications (Eds. Innis, et al., Academic Press, San Diego, Calif., 1990)；Mattila et al., Nucleic Acids Res. 19, 4967 (1991)；Eckert et al., PCR Methods and Applications 1, 17 (1991)；PCR (Eds. McPherson et al., IRL Press, Oxford)；ならびに米国特許第4,683,202号、第4,683,195号、第4,800,159号、第4,965,188号および第5,333,675号参照（これらの記載内容は各々、参照により本明細書中で援用される））。
【００５５】
その他の適切な増幅方法としては、リガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ）（例えばWu and Wallace, Genomics 4, 560 (1989)、Landegren et al., Science 241, 1077 (1988)およびBarringer et al. Gene 89: 117 (1990)）、転写および増幅（Kwoh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 1173-1177 (1989)およびWO 88/10315）、自己持続配列複製法（Guatelli et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 87: 1874-1878 (1990)およびWO90/06995）、標的ポリヌクレオチド配列の選択的増幅（米国特許第6,410,276号）、コンセンサス配列プライムドポリメラーゼ連鎖反応（ＣＰ-ＰＣＲ）（米国特許第4,437,975号）、随意プライムドポリメラーゼ連鎖反応（ＡＰ-ＰＣＲ）（米国特許第5,413,909号、第5,861,245号）、核酸ベースの配列増幅（ＮＡＢＳＡ）、ローリングサークル型増幅（ＲＣＡ）、多重置換増幅（ＭＤＡ）（米国特許第6,124,120号および第6,323,009号）、ならびにサークル・サークル型増幅（Ｃ２ＣＡ）（Dahl et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 101: 4548-4553 (2004)）が挙げられる（米国特許第5,409,818号、第5,554,517号および第6,063,603号参照）（これらの記載内容は各々、参照により本明細書中で援用される）。用いられ得るその他の増幅方法は、米国特許第5,242,794号、第5,494,810号、第5,409,818号、第4,988,617号、第6,063,603号および第5,554,517号に、ならびに米国特許09/854,317号（これらの記載内容は各々、参照により本明細書中で援用される）に記載されている。
【００５６】
ステップ１０６におけるゲノムプロフィールの生成は、いくつかの方法のいずれかを用いて実施される。いくつかの方法は、遺伝子変異を同定することが当該技術分野で既知であり、例としてはいくつかの方法のいずれかによるＤＮＡシーケンシング、ＰＣＲベースの方法、断片長多型検定（制限断片長多型（ＲＦＬＰ）、切断断片長多型（ＣＦＬＰ））、鋳型として対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドを用いるハイブリダイゼーション法（例えばTaqManＰＣＲ法、インベーダー法、ＤＮＡチップ法）、プライマー伸長を用いる方法、質量分光分析（ＭＡＬＤＩ-ＴＯＦ／ＭＳ法）等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
一実施形態では、高密度ＤＮＡアレイが、ＳＮＰ同定およびプロフィール作成のために用いられる。このようなアレイは、AffymetrixおよびIlluminaから市販されている（Affymetrix GeneChip（登録商標）500K Assay Manual, Affymetrix, Santa Clara, CA（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）；Sentrix（登録商標）humanHap650Y genotyping beadchip, Illumina, San Diego, CA参照）。
【００５８】
例えばＳＮＰプロフィールは、Affymetrix Genome Wide Human SNP Array 6.0を用いて900,000より多くのＳＮＰを遺伝子型分類することにより作成され得る。あるいは全ゲノムサンプリング分析全体で500,000より多くのＳＮＰが、Affymetrix GeneChip Human Mapping 500K Array Setを用いて確定され得る。これらの検定において、ヒトゲノムのサブセットが、制限酵素消化、アダプター結紮ヒトゲノムＤＮＡを用いて、単一プライマー増幅反応により増幅される。図２に示したように、次に結紮ＤＮＡの濃度が確定され得る。次に増幅ＤＮＡは断片化され、そしてステップ１０６で継続する前に、試料の質を確定する。試料がＰＣＲおよび断片化基準を満たす場合、試料は変性され、標識され、そして次に被覆石英表面の特定位置で小ＤＮＡプローブからなるマイクロアレイとハイブリダイズされる。増幅ＤＮＡ配列の一関数としての各プローブとハイブリダイズする標識の量がモニタリングされ、それにより配列情報を得て、その結果、ＳＮＰ遺伝子型分類される。
【００５９】
Affymetrix GeneChip 500K検定の使用は、メーカーの指示に従って実行される。要するに、単離ゲノムＤＮＡは先ず、ＮｓｐＩまたはＳｔｙＩ制限エンドヌクレアーゼで消化される。次に消化ＤＮＡは、それぞれＮｓｐＩまたはＳｔｙＩ制限ＤＮＡとアニーリングするＮｓｐＩまたはＳｔｙＩアダプターオリゴヌクレオチドと結紮される。結紮後のアダプター含有ＤＮＡは次に、ＰＣＲにより増幅されて、ゲル電気泳動により確証されるように、約200〜1100塩基対の増幅ＤＮＡ断片を生じる。増幅基準を満たすＰＣＲ産物は精製され、断片化に関して定量される。ＰＣＲ産物は、最適ＤＮＡチップハイブリダイゼーションのためにＤＮアーゼＩで断片化される。断片化後、ＤＮＡ断片は、ゲル電気泳動により確証されるように、250塩基対未満、平均で約180塩基対であるべきである。断片化基準を満たす試料は次に、末端デオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼを用いてビオチン化合物で標識される。標識断片は次に変性され、その後、GeneChip 250Kアレイにハイブリダイズされる。ハイブリダイゼーション後、アレイが染色された後、ストレプトアビジン・フィコエリスリン（ＳＡＰＥ）染色とその後のビオチニル化抗ストレプトアビジン抗体（ヤギ）を用いた抗体増幅ステップ、そしてストレプトアビジン・フィコエリスリン（ＳＡＰＥ）による最終染色からなる三段階工程でスキャニングされる。ラベリング後、アレイはアレイ保持緩衝液で被覆され、次にAffymetrix GeneChip Scanner 3000のようなスキャナーでスキャンされる。
【００６０】
Affymetrix GeneChip Human Mapping 500K Array Setのスキャニング後のデータの分析は、図３に示したように、メーカーのガイドラインに従って実施される。要するに、GeneChip Operating Software（ＧＣＯＳ）を用いた生データの獲得が生じる。データは、Affymetrix GeneChip Command ConsoleTMを用いても獲得され得る。生データの獲得は、GeneChip Genotyping Analysis Software（ＧＴＹＰＥ）を用いた分析により追跡調査される。本発明の目的のために、80％未満のＧＴＹＰＥコールレートを有する試料は除外される。試料は次に、ＢＲＬＭＭおよび／またはＳＮｉＰｅｒアルゴリズム分析で検査される。95％未満のＢＲＬＭＭコールレートまたは98％未満のＳＮｉＰｅｒコールレートを有する試料は、除外される。最後に、関連分析が実施され、そして0.45未満のＳＮｉＰｅｒ品質指数および／または0.00001未満のハーディー・ワインベルグｐ値を有する試料は除外される。
【００６１】
ＤＮＡマイクロアレイ分析に代わるものとして、またはそのほかに、遺伝子変異、例えばＳＮＰおよび突然変異はＤＮＡシーケンシングにより検出され得る。ＤＮＡシーケンシングは、個体の実質的部分のまたは全てのゲノム配列をシーケンシングするためにも用いられ得る。伝統的には、一般ＤＮＡシーケンシングは、鎖終結断片の集団を分割するためにポリアクリルアミドゲル分別を基礎にしてきた（Sanger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 74: 5463-5467 (1977)）。ＤＮＡシーケンシングの速度および容易さを増大するために、代替的方法が開発されてきたし、引き続いて開発されている。例えば高処理量および単一分子シーケンシング・プラットホームが市販されているか、あるいは454 Life Sciences（Branford, CT）（Margulies et al., Nature (2005) 437: 376-380 (2005)）；Solexa（Hayward, CA）；Helicos BioSciences Corporation（Cambridge, MA）（米国特許出願11/167046号、2005年6月23日提出）、ならびにLi-Cor Biosciences（Lincoln, NE）（米国特許出願11/118031号、2005年4月29日提出）から開発中である。
【００６２】
個体のゲノムプロフィールがステップ１０６で作成され、プロフィールはステップ１０８でデジタル方式で保存された後、このようなプロフィールは安全なやり方でデジタル方式で保存され得る。ゲノムプロフィールは、データ組の一部として保存されるためにコンピューター読取可能フォーマットでコードされ、そしてデータベースとして保存され得るが、この場合、ゲノムプロフィールは「銀行に預けられ」、そして後に再びアクセスされ得る。データ組は複数のデータ点を含み、この場合、各データ点は一個体に関する。各データ点は、複数のデータ素子を有し得る。一データ素子は、個体のゲノムプロフィールを同定するために用いられる独特の鑑別子である。それはバーコードであり得る。別のデータ素子は、遺伝子型情報、例えば個体のゲノムのＳＮＰまたはヌクレオチド配列である。遺伝子型情報に対応するデータ素子も、データ点に含まれ得る。例えば遺伝子型情報がマイクロアレイ分析により同定されるＳＮＰを含む場合、他のデータ素子はマイクロアレイＳＮＰ識別番号、ＳＮＰ  ｒｓ番号、ならびに多型性ヌクレオチドを包含し得る。他のデータ素子は、遺伝子型情報の染色体位置、データの品質メトリクス、生データファイル、データの画像、ならびに解凍強度スコアであり得る。
【００６３】
個体の特定因子、例えば身体的データ、医学的データ、民族性、血統、地理学、性別、年齢、家族歴、既知の表現型、人口統計データ、曝露データ、ライフスタイルデータ、行動データ、ならびにその他の既知の表現型もデータ素子として組入れられ得る。例えば因子としては、個体の出生地、両親および／または祖父母、親戚血統、居住地、祖先の居住地、環境条件、既知の健康状態、既知の薬剤相互作用、家族健康状態、ライフスタイル条件、食事、運動習癖、結婚状態、ならびに身体測定値、例えば体重、身長、コレステロールレベル、心拍数、血圧、グルコースレベルおよび当該技術分野で既知のその他の測定値が挙げられるが、これらに限定されない。個体の親戚または祖先、例えば両親および祖父母に関する上記の因子も、データ素子として組入れられ、そして表現型または症状に関する個体の危険度を確定するために用いられ得る。
【００６４】
特定因子は、アンケートから、または個体のヘルスケア管理者から得られる。「銀行に預けられた」プロフィールからの情報は、次に、アクセスされ、望ましい場合は利用され得る。例えば個体の遺伝子型相関の初期査定において、個体の全情報（典型的には全ゲノム全体のまたはそれから得たＳＮＰまたはその他のゲノム配列）は、遺伝子型相関に関して分析される。その後の分析において、望ましいかまたは適切な場合、全情報またはその一部が、保存されるかまたは銀行に預けられたゲノムプロフィールからアクセスされ得る。
【００６５】
ゲノムプロフィールと遺伝子型相関のデータベースとの比較
ステップ１１０において、遺伝子型相関は科学文献から得られる。遺伝子変異に関する遺伝子型相関は、当該する１つまたは複数の表現型形質の存在または非存在に関して、そして遺伝子型プロフィールに関して試験された個体の一集団の分析から確定される。次に、プロフィール中の各遺伝子変異または多型の対立遺伝子は、特定対立遺伝子の存在または非存在が当該形質と関連するか否かを確定するために再検討される。相関は、標準統計学的方法により実施され、そして遺伝子変異および表現型特質間の統計学的に有意の相関が注目される。例えば、多型Ａでの対立遺伝子Ａ１の存在が心臓疾患と相関する、ということが確定され得る。さらなる一例として、多型Ａでの対立遺伝子Ａ１ならびに多型Ｂでの対立遺伝子Ｂ１の併存は癌の危険度増大と相関する、ということが見出され得た。分析の結果は、論文審査文献で発表され、他の研究群により実証されるか、および／または遺伝学者、統計学者、疫学者および医者のような専門家の委員会により分析され、そしてさらにまた企画され得る。
【００６６】
図４、５および６は、ゲノムプロフィールに適用されるべき規則が基礎であり得る遺伝子型および表現型間の相関の例である。例えば図４ＡおよびＢでは、各横列は表現型／遺伝子座／民族性に対応し、この場合、図４Ｃ〜Ｉは、これらの横列の各々に関する相関についてのさらなる情報を含有する。一例として、図４Ａにおいて、ＢＣの「短縮表現型名」は、図４Ｍで特筆されているように（短縮表現型の名称に関する索引）、乳癌の略号である。横列ＢＣ_４（遺伝子座に関する属名である）では、遺伝子ＬＳＰ１は乳癌と相関づけられる。公表されたまたはこの相関で同定される機能的ＳＮＰは、図４Ｃに示したようにｒｓ3817198であり、公表された危険対立遺伝子はＣであり、非危険対立遺伝子はＴである。公表されたＳＮＰおよび対立遺伝子は、出版物、例えば図４Ｅ〜Ｇにおけるような独創的な出版物により同定される。図４ＥにおけるＬＳＰ１の例では、独創的出版物はEaston et al., Nature 447: 713-720 (2007)である。図２２および２５は、相関をさらに列挙する。図２２および２５における相関は、症状または表現型に関する個体の危険度を算定するために、例えばＧＣＩまたはＧＣＩ  Ｐｌｕｓスコアを算定するために用いられ得る。ＧＣＩまたはＧＣＩ  Ｐｌｕｓスコアは、例えば図２３における症状の有病率のような情報も組入れ得る。
【００６７】
代替的には、相関は、保存ゲノムプロフィールから作成され得る。例えば保存ゲノムプロフィールを有する個体は、同様に保存された既知の表現型情報も有し得る。保存ゲノムプロフィールおよび既知の表現型の分析は、遺伝子型相関を生じ得る。一例として、保存ゲノムプロフィールを有する250の個体は、彼等が糖尿病を有すると前に診断された保存情報も有し得る。彼等のゲノムプロフィールの分析が実施され、糖尿病を有さない個体の対照群と比較される。次に、糖尿病を有すると前に診断された個体は対照群と比較してより高率の特定遺伝子変異体を有し、そして遺伝子型相関が特定遺伝子変異体および糖尿病間で生じ得る、ということが確定される。
【００６８】
ステップ１１２では、遺伝子変異体と特定表現型との実証された相関に基づいて、規則が作られる。規則は、例えば表１に列挙されたように相関づけられる遺伝子型および表現型に基づいて作成され得る。相関に基づいた規則は、作用概算、例えば図４および５におけるものを作成するために、他の因子、例えば性別（例えば図４）または民族性（図４および５）を組入れ得る。規則に起因するその他の測定は、図６におけるような概算相対危険度増大であり得る。作用概算および概算相対危険度増大は、公表済み文献からであり得るし、あるいは公表済み文献から算定され得る。代替的には、規則は、保存ゲノムプロフィールおよび予め既知の表現型から作成される相関を基礎にし得る。いくつかの実施形態では、規則は図２２および２５における相関を基礎にする。
【００６９】
好ましい一実施形態では、遺伝子変異体はＳＮＰである。ＳＮＰは単一部位で生じるが、しかし特定ＳＮＰ対立遺伝子を一部位に保有する個体は、しばしば予測可能的に他の部位に特異的ＳＮＰ対立遺伝子を保有する。ＳＮＰと個体を疾患または症状にかかり易くする対立遺伝子との相関は連鎖不均衡全体を通して起こり、この場合、2またはそれより多くの遺伝子座での対立遺伝子の非無作為関連は、組換えによる無作為形成から予測される一集団において多少頻繁に起こる。
【００７０】
他の遺伝子マーカーまたは変異体、例えばヌクレオチド反復または挿入も、特定表現型と関連することが示されている遺伝子マーカーと連鎖不均衡であり得る。例えば一ヌクレオチド挿入は、一表現型と相関し、そしてＳＮＰはヌクレオチド挿入と連鎖不均衡である。規則は、ＳＮＰおよび表現型間の相関に基づいて作られる。ヌクレオチド挿入および表現型間の相関に基づく規則も作られ得る。一方のＳＮＰはある種の危険因子を提供し、他方は別の危険因子を生じ得るので、そして組合されると危険度を増大し得るので、いずれかの規則または両方の規則がゲノムプロフィールに適用され得る。
【００７１】
連鎖不均衡により、疾患素因付与対立遺伝子は、ＳＮＰの特定対立遺伝子またはＳＮＰの特定対立遺伝子の組合せと共分離する。一染色体に沿ったＳＮＰ対立遺伝子の特定の組合せはハプロタイプと呼ばれ、そしてそれらが組合せで生じるＤＮＡ領域は、ハプロタイプブロックと呼ばれ得る。ハプロタイプブロックは、一ＳＮＰからなり、典型的には、ハプロタイプブロックは、個体全体で低ハプロタイプ多様性を示し、そして一般的に低組換え頻度を有する2またはそれより多くのＳＮＰの連続シリーズを表す。ハプロタイプの同定は、ハプロタイプブロック中にある１つまたは複数のＳＮＰの同定により成され得る。したがってＳＮＰプロフィールは典型的には、所定のハプロタイプブロック中のすべてのＳＮＰの同定を必ずしも必要とせずにハプロタイプブロックを同定するために用いられ得る。
【００７２】
ＳＮＰハプロタイプパターンと疾患、症状または身体状態との間の遺伝子型相関は、漸増的に知られるようになっている。所定の疾患に関して、疾患を有することが既知である人々の一群のハプロタイプパターンは、疾患を有さない人々の一群と比較される。多数の個体を分析することにより、集団中の多型の頻度が確定され、順次、これらの頻度または遺伝子型が特定表現型、例えば疾患または症状と関連付けられ得る。既知のＳＮＰ疾患相関の例としては、加齢黄斑変性における補体Ｈ因子（Klein et al., Science: 308: 385-389, (2005)）、ならびに肥満と関連するＩＮＳＩＧ２遺伝子近くの変異体（Herbert et al., Science: 312: 279-283 (2006)）が挙げられる。他の既知のＳＮＰ相関としては、心筋梗塞と相関されるrs10757274、rs2383206、rs13333040、rs2383207およびrs10116277のようなＣＤＫＮ２ＡおよびＢを含む９ｐ２１領域における多型が挙げられる（Helgadottir et al., Science 316: 1419-1493 (2007)；McPherson et al., Science 316: 1488-1491 (2007)）。
【００７３】
ＳＮＰは、機能性または非機能性であり得る。例えば機能性ＳＮＰは細胞機能に及ぼす作用を有し、それにより表現型を生じるが、一方、非機能性ＳＮＰは機能において無症状であるが、しかし機能性ＳＮＰと連鎖不均衡であり得る。同義であるＳＮＰは、異なる形態が同一ポリペプチド配列をもたらすＳＮＰであり、そして非機能性ＳＮＰである。ＳＮＰが異なるポリペプチドをもたらす場合、ＳＮＰは非同義であり、そして機能性であり得るし、そうでないこともある。2またはそれより多くのハプロタイプであるディプロタイプ中のハプロタイプを同定するために用いられるＳＮＰまたは他の遺伝子マーカーは、ディプロタイプと関連する表現型を相関づけるためにも用いられ得る。個体のハプロタイプ、ディプロタイプおよびＳＮＰプロフィールについての情報は、個体のゲノムプロフィールにおいてであり得る。
【００７４】
好ましい実施形態では、表現型と相関する別の遺伝子マーカーと連鎖不均衡の遺伝子マーカーに基づいて作成されるべき規則に関して、遺伝子マーカーは、0.5より大きいｒ2またはＤ‘スコア（連鎖不均衡を確定するために当業界で一般に用いられるスコア）を有し得る。好ましい実施形態では、スコアは、0.6、0.7、0.8、0.90、0.95または0.99より大きい。結果として、本発明において、表現型を個体のゲノムプロフィールと相関させるために用いられる遺伝子マーカーは、一表現型と相関づけられた機能性のまたは公表済みのＳＮＰと同一であり得るし、または異なり得る。例えば、ＢＣ_４を用いる場合、試験危険および非危険対立遺伝子が公表済み危険および非危険対立遺伝子と同一であるので、試験ＳＮＰおよび公表済みＳＮＰは同一である（図４ＡおよびＣ）。しかしながらＢＣ_５（ＣＡＳＰ８および乳癌とのその相関）に関して、試験危険および非危険対立遺伝子対公表済み危険および非危険対立遺伝子と同様に、試験ＳＮＰはその機能性または公表済みＳＮＰと異なる。試験および公表済み対立遺伝子はゲノムの＋鎖に対して配向され、そしてこれらの縦列から、同型接合性危険または非危険遺伝子型が推測され、これが購読者のような個体のゲノムプロフィールに適用されるべき規則を作成し得る。いくつかの実施形態では、試験ＳＮＰは未だ同定されていないが、しかし公表済みＳＮＰ情報を用いて、対立遺伝子差またはＳＮＰが別の検定、例えばTaqManに基づいて同定され得る。例えば図２５ＡのＡＭＤ_５では公表済みＳＮＰはrs1061170であるが、しかし試験ＳＮＰは同定されていない。試験ＳＮＰは、公表済みＳＮＰを用いたＬＤ分析により同定され得る。代替的には、試験ＳＮＰは用いられ得ず、代わりに、TaqManまたは他の匹敵する検定を用いて、試験ＳＮＰを有する個体のゲノムを査定する。
【００７５】
試験ＳＮＰは、「直接（ＤＩＲＥＣＴ）」または「タグ（ＴＡＧ）」ＳＮＰであり得る（図４Ｅ〜Ｇ、図５）。直接ＳＮＰは、ＢＣ_４に関するような公表済みまたは機能性ＳＮＰと同一である試験ＳＮＰである。直接ＳＮＰは、小対立遺伝子がＡでありそして他の対立遺伝子がＧである欧州人およびアジア人におけるＳＮＰ  rs1073640を用いて、乳癌とのＦＧＦＲ２相関に関しても用いられ得る（Easton et al., Nature 447: 1087-1093 (2007)）。タグＳＮＰは、試験ＳＮＰが、ＢＣ_５に関する場合と同様に、機能性または公表済みＳＮＰのものとは異なる場合である。タグＳＮＰは、他の遺伝子変異体、例えばＣＡＭＴＡ１（rs4908449）、９ｐ２１（rs10757274、rs2383206、rs13333040、rs2383207、rs10116277）、ＣＯＬ１Ａ１（rs1800012）、ＦＶＬ（rs6025）、ＨＬＡ-ＤＱＡ１（rs4988889、rs2588331）、ｅＮＯＳ（rs1799983）、ＭＴＨＦＲ（rs1801133）およびＡＰＣ（rs28933380）に関するＳＮＰのためにも用いられ得る。
【００７６】
ＳＮＰのデータベースは、例えばInternational HapMap Project（www.hapmap.org、The International HapMap Consortium, Nature 426: 789-796 (2003)およびThe International HapMap Consortium, Nature 437: 1299-1320 (2005)参照）、Human Gene Mutation Database（ＨＧＭＤ）公的データベース（www.hgmd.org参照）、ならびに単一ヌクレオチド多型データベース（ｄｂＳＮＰ）（www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/参照）から公的に利用可能である。これらのデータベースはＳＮＰハプロタイプを提供するか、あるいはＳＮＰハプロタイプパターンの確定を可能にする。したがってこれらのＳＮＰデータベースは、広範囲の疾患および症状、例えば癌、炎症性疾患、心臓血管性疾患、神経変性疾患および感染性疾患の基礎を成す遺伝的危険因子の検査を可能にする。疾患または症状は直ぐに使用可能であり、この場合、処置および治療が一般に存在する。処置としては、予防的処置、ならびに症候および症状を改善する処置、例えばライフスタイル変更が挙げられ得る。
【００７７】
多数の他の表現型、例えば身体的形質、生理学的形質、精神的形質、情動的形質、民族性、祖先および年齢も検査され得る。身体的形質としては、身長、毛髪の色、眼の色、身体、あるいは持久力、耐久力および敏捷性のような形質が挙げられ得る。精神的形質としては、知性、記憶能力または学習能力が挙げられ得る。民族性および祖先としては、祖先または民族性あるいは個体の祖先の発祥地の同定が挙げられ得る。年齢は、個体の実年齢、あるいは個体の遺伝学が一般集団に関してそれらを位置づける年齢の確定であり得る。例えば個体の実年齢は38歳であるが、しかしながら彼等の遺伝学は彼等の記憶能力を確定し得るし、あるいは身体的に満足すべき状態は平均28歳のものであり得る。別の年齢形質は、個体に関する推定最長寿命であり得る。
【００７８】
他の表現型は、非医学的症状、例えば「楽しい」表現型も包含し得る。これらの表現型としては、周知の個体、例えば外国の高官、政治家、芸能人、発明家、運動選手、音楽家、芸術家、事業家、ならびに悪名高い個体、例えば囚人との比較が挙げられ得る。その他の「楽しい」表現型は、他の生物体、例えば細菌、昆虫、植物または非ヒト動物との比較を包含し得る。多と個体は、彼等のゲノムプロフィールを彼等のペットのイヌと、または過去の大統領とどのくらい似ているかを見ることに興味を有し得る。
【００７９】
ステップ１１４で、規則が保存ゲノムプロフィールに適用されて、ステップ１１６の表現型プロフィールを作成する。例えば図４、５または６における情報は、個体のゲノムプロフィールに適用するための規則または試験の基礎を構成し得る。規則は、試験ＳＮＰおよび対立遺伝子、ならびに図４の作用概算に関する情報を包含するが、この場合、作用概算に関するＵＮＩＴＳは作用概算の単位、例えばＯＲ、あるいはオッズ比（信頼区間95％）または平均である。作用概算は、好ましい実施形態２置いては遺伝子型危険度（図４Ｃ〜Ｇ）、例えば同型接合体（homozまたはＲＲ）に関する危険度、危険異型接合体（heterozまたはＲＮ）および非危険同型接合体（homozまたはＮＮ）であり得る。他の実施形態では、作用概算はキャリア危険度（ＲＲ、ＲＮ対ＮＮ）であり得る。さらに他の実施形態では、作用概算は、対立遺伝子、対立遺伝子危険度、例えばＲ対Ｎに基づき得る。2遺伝子座（図４Ｊ）または3遺伝子座（図４Ｋ）遺伝子型作用概算（例えば2遺伝子座作用概算に関する9つの考え得る遺伝子型組合せに関してＲＲＲＲ、ＲＲＮＮ等）も存在し得る。公的HapMapにおける試験ＳＮＰ頻度も、図４ＨおよびＩに認められる。
【００８０】
他の実施形態では、図２１、２２、２３および／または２５からの情報は、個体のゲノムプロフィールに適用するための情報を作成するために用いられる。例えば情報は、個体に関するＧＣＩまたはＧＣＩ  Ｐｌｕｓスコアを作成するために用いられ得る（例えば図１９）。スコアは、個体の表現型プロフィールにおける１つまたは複数の症状に関して、遺伝的危険度、例えば概算生涯危険度に関する情報を作成するために用いられ得る（例えば図１５）。当該方法は、概算生涯危険度、あるいは図２２または２５に列挙したような１つまたは複数の表現型または症状に関する相対的危険度の算定を可能にする。単一症状に関する危険度は、1つまたは複数のＳＮＰに基づき得る。例えば表現型または症状に関する概算危険度は、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12ＳＮＰに基づいており、この場合、危険度を概算するためのＳＮＰは、公表済みＳＮＰ、試験ＳＮＰまたはその両方であり得る（例えば図２５）。
【００８１】
一症状に関する概算危険度は、図２２または２５に列挙したようなＳＮＰに基づいている。いくつかの実施形態では、一症状に関する危険度は、少なくとも1つのＳＮＰに基づき得る。例えばアルツハイマー（ＡＤ）、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、骨関節炎（ＯＡ）または落屑緑内障（ＸＦＧ）に関する個体の危険度の査定は、1つのＳＮＰ（例えばＡＤに関してはrs4420638、ＣＲＣに関してはrs6983267、ＯＡに関してはrs4911178、そしてＸＦＧに関してはrs2165241）を基礎にし得る。他の症状、例えば肥満症（ＢＭＩＯＢ）、グレーブス病（ＧＤ）または血色素症（ＨＥＭ）に関して、個体の概算危険度は、少なくとも1または2つのＳＮＰに基づき得る（例えばＢＭＩＯＢに関してはrs9939609および／またはrs9291171；ＧＤに関してはDRB1*0301 DQA1*0501および／またはrs3087243；ＨＥＭに関してはrs1800562および／またはrs129128）。心筋梗塞（ＭＩ）、多発性硬化症（ＭＳ）または乾癬（ＰＳ）のような症状（これらに限定されない）に関しては、症状に関する個体の危険度を査定するために1、2または3つのＳＮＰが用いられ得る（例えばＭＩに関してはrs1866389、rs1333049および／またはrs6922269；ＭＳに関してはrs6897932、rs12722489および／またはDRB1*1501；ＰＳに関してはrs6859018、rs11209026および／またはHLAC*0602）。不穏下肢症候群（ＲＬＳ）または小児脂肪便症（ＣｅｌＤ）の個体の危険度を概算するために、1、2、3または4つのＳＮＰ（ＲＬＳに関してはrs6904723、rs2300478、rs1026732および／またはrs9296249；ＣｅｌＤに関してはrs6840978、rs11571315、rs2187668および／またはDQA1*0301 DQB1*0302）。前立腺癌（ＰＣ）または狼瘡（ＳＬＥ）に関しては、1、2、3、4または5つのＳＮＰを用いて、PＣまたはＳＬＥに関する個体の危険度を概算し得る（例えばPＣに関してはrs4242384、rs6983267、rs16901979、rs17765344および／またはrs4430796；ＳＬＥに関してはrs12531711、rs10954213、rs2004640、DRB1*0301および／またはDRB1*1501）。黄斑変性（ＡＭＤ）または慢性関節リウマチ（ＲＡ）の個体の生涯危険度を概算するために、1、2、3、4、5または6つのＳＮＰが用いられ得る（例えばＡＭＤに関してはrs10737680、rs10490924、rs541862、rs2230199、rs1061170および／またはrs9332739；ＲＡに関してはrs6679677、rs11203367、rs6457617、DRB1*0101、DRB1*0401および／またはDRB1*0404）。乳癌（ＢＣ）の個体の生涯危険度を概算するために、1、2、3、4、5、6または7つのＳＮＰが用いられ得る（例えばrs3803662、rs2981582、rs4700485、rs3817198、rs17468277、rs6721996および／またはrs3803662）。クローン病（ＣＤ）または2型糖尿病（Ｔ２Ｄ）の個体の生涯危険度を概算するために、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11のＳＮＰが用いられ得る（例えばＣＤに関してはrs2066845、rs5743293、rs10883365、rs17234657、rs10210302、rs9858542、rs11805303、rs1000113、rs17221417、rs2542151および／またはrs10761659；Ｔ2Ｄに関してはrs13266634、rs4506565、rs10012946、rs7756992、rs10811661、rs12288738、rs8050136、rs1111875、rs4402960、rs5215および／またはrs1801282）。いくつかの実施形態では、危険度を確定するための基礎として用いられるＳＮPは、上記のような、あるいは図22または25に列挙したＳＮＰと連鎖不均衡であり得る。
【００８２】
個体の表現型プロフィールは、多数の表現型を含み得る。特に、本発明の方法による代謝、効能および／または安全性を含めた見込みのある薬剤応答のような疾患または他の症状の患者の危険度の査定は、1つまたは複数の疾患／症状にかかり易くする対立遺伝子のキャリアを含めて、症候性個体でも、前症候性個体でもまたは無症候性個体であっても、多数の非関連疾患および症状に対する感受性の予後または診断分析を可能にする。したがってこれらの方法は、特定疾患または症状に関する試験についての如何なる先入観も伴わずに、疾患または症状に対する個体の感受性の一般的査定を提供する。例えば本発明の方法は、個体のゲノムプロフィールに基づいて、表１、図４、５または６に列挙したいくつかの症状のいずれかに対する個体の感受性の査定を可能にする。さらに、当該方法は、個体の概算生涯危険度、あるいは１つまたは複数の表現型または症状（図２２または２５におけるもの）に関する相対危険度についての査定を可能にする。
【００８３】
査定は、好ましくは、これらの症状のうちの2またはそれより多く、さらに好ましくはこれらの症状のうちの3、4、5、10、20、50、100またはそれより多くに関する情報を提供する。好ましい実施形態では、表現型プロフィールは、個体のゲノムプロフィールへの少なくとも20の規則の適用に起因する。他の実施形態では、少なくとも50の規則が個体のゲノムプロフィールに適用される。一表現型のための単一規則は、一遺伝子表現型のために適用され得る。1つより多くの規則も、単一遺伝子内の多数の遺伝子変異体が表現型を有する確率に影響を及ぼす多遺伝子性表現型または一遺伝子性表現型のような単一表現型に関して適用され得る。
【００８４】
個々の患者のゲノムプロフィールの初期スクリーニング後、付加的ヌクレオチド変異体、例えばＳＮＰと比較することにより、このような付加的ヌクレオチド変異体が既知になった場合に、個体の遺伝子型相関の更新が成される（または利用可能である）。例えばステップ１１０は、新規の遺伝子型相関に関する科学文献を調べ読みする遺伝学の分野の当業者のうちの１人または複数の人々により、定期的に、例えば毎日、毎週または毎月、実施され得る。次に新規の遺伝子型相関は、当該技術分野の１つまたは複数の専門家の委員会によりさらに実証され得る。次にステップ１１２も、新規実証相関に基づいた新規の規則で定期的に更新され得る。
【００８５】
新規の規則は、現行規則を有さない遺伝子型または表現型を包含し得る。多と任意の表現型と相関しない遺伝子型は、新規のまたは現存する表現型と相関することが発見されている。新規の規則は、遺伝子型が前に相関づけられていない表現型との間の相関に関してでもあり得る。新規の規則は、現行規則を有する遺伝子型および表現型に関しても確定され得る。例えば遺伝子型Ａと表現型Ａとの間の相関に基づく一規則が存在する。新規の研究は遺伝子型Ｂが表現型Ａと相関し、そしてこの相関に基づく新規の規則が作られる。別の例は、表現型Ｂが遺伝子型Ａと関連することが発見され、したがって新規の規則が作られ得る、というものである。
【００８６】
規則は、公表済み科学文献において初期に同定されなかった既知の相関に基づいた発見に関して作られる。例えば、遺伝子型Ｃは表現型Ｃと相関される、ということが報告され得る。別の出版物は、遺伝子型Ｄが表現型Ｄと相関する、ということを報告する。表現型ＣおよびＤは関連症候であり、例えば表現型Ｃは息切れであり得るし、表現型Ｄは小肺気量である。遺伝子型Ｃと表現型Ｄとのまたは遺伝子型Ｄと表現型Ｃとの間の相関が発見され、そして遺伝子型ＣおよびＤならびに表現型ＣおよびＤを有する個体の現行保存ゲノムプロフィールを用いた統計的手段により、あるいはさらなる研究により、実証され得る。次に新規の規則は、新規に発見され、実証された相関に基づいて作成され得る。別の実施形態では、特定のまたは関連する表現型を有する多数の個体の保存ゲノムプロフィールが研究されて、個体に共通の遺伝子型を確定し得るし、そして相関が確定され得る。新規の規則は、この相関に基づいて作成され得る。
【００８７】
規則は、現行規則を修正するためにも作られ得る。例えば遺伝子型と表現型との間の相関は、既知の個体の特質、例えば個体の民族性、祖先、地理学、性別、年齢、家族歴、あるいは任意の他の既知の表現型により部分的に確定され得る。これらの既知の個体特質に基づく規則が作られ、そして現行規則中に組入れられて、修正された規則を提供する。適用されるべき修正規則の選択は、個体の特定の個々の因子によっている。例えば一規則は、個体が遺伝子型いいを有する場合、35％である表現型Ｅを有する個体の確率に基づいている。しかしながら個体が特定の民族性を有する場合、確率は5％である。新規の規則はこの結果に基づいて作成され、そしてその特定民族性を有する個体に適用され得る。代替的には、35％の確定率を有する現行規則が適用され、次にその表現型に関する民族性に基づいた別の規則が適用される。既知の個々の特質を基礎にした規則は科学文献から確定され得るし、あるいは保存ゲノムプロフィールの研究に基づいて確定され得る。新規の規則が開発されると、新規の規則はステップ１１４において付加されそしてゲノムプロフィールに適用され得るし、あるいはそれらは定期的に、例えば少なくとも年に1回適用され得る。
【００８８】
技術進歩がＳＮＰゲノムプロフィールのより細かい分割を可能にする場合、個体の疾患危険度の情報は拡張され得る。上記のように、初期ＳＮＰゲノムプロフィールは、500,000のＳＮＰのスキャニングのためのマイクロアレイ技術を用いて、容易に作成され得る。ハプロタイプブロックの性質を仮定すると、この数は、個体のゲノム中のすべてのＳＮＰの代表的プロフィールを考慮する。それにもかかわらず、ヒトゲノム中に一般に起きると概算される約1,000万のＳＮＰが存在する（the International HapMap Project；www.hapmap.org）。技術進歩は、より細かいレベルの詳細で、例えば1,000,000、1,500,000、2,000,000、3,000,000またはそれより多くのＳＮＰ、または全ゲノムシーケンシングを考慮するので、より詳細なＳＮＰゲノムプロフィールが作成され得る。同様に、より細かいＳＮＰゲノムプロフィールの費用効率的分析ならびにＳＮＰ-疾患相関のマスター・データベースに対する更新は、計算分析法における進歩により可能にされる。
【００８９】
ステップ１１６での表現型プロフィールの作成後、購読者または彼等のヘルスケア管理者は、ステップ１１８におけるように、オンライン・ポータルまたはウェブサイトを介して彼等のゲノムまたは表現型プロフィールにアクセスし得る。表現型プロフィールならびに表現型およびゲノムプロフィールに関連した他の情報を含有する報告も、ステップ１２０および１２２におけるように、購読者または彼等のヘルスケア管理者に提供され得る。報告は、印刷され、購読者のコンピューター上にセーブされ、あるいはオンラインで調べられ得る。
【００９０】
試料オンライン報告は、図７に示されている。購読者は、単一表現型を、または1つより多くの表現型を表示することを選択し得る。購読者は、異なる観察選択肢、例えば図７に示されているように、「クイック・ビュー」も有し得る。表現型は医学的症状であり得るし、そしてクイック報告における異なる処置および症候は処置についてのさらなる情報を含有する他のウェブページとリンクし得る。例えば薬剤をクリックすることにより、それは、投与量、費用、副作用および有効性についての情報を含有するウェブサイトをもたらす。ウェブサイトは、薬剤メーカーのウェブサイトに導くリンクも含有し得る。別のリンクは作成された薬剤ゲノムプロフィールを有するために購読者に一選択肢を提供するが、これは、彼等のゲノムプロフィールに基づいた薬剤に対する彼等の見込みのある応答のような情報を包含する。薬剤の代替物、例えば予防的活動、例えばフィットネスおよび体重低減とのリンク、そしてダイエット・サプリメント、ダイエット計画との、ならびに最寄のヘルスクラブ、ヘルスクリニック、ヘルスおよびウエルネス・プロバイダー、デイ・スパ等へのリンクも提供され得る。教育および情報ビデオ、利用可能な処置の概要、考え得る療法、ならびに一般的推奨も提供され得る。
【００９１】
オンライン報告は、本人による医者または遺伝カウンセリング予約を予定するか、あるいはオンライン遺伝カウンセラーまたは医者にアクセスするためのリンクも提供して、購読者が彼等の表現型プロフィールに関するより多くの情報を尋ねる機会を提供し得る。オンライン遺伝カウンセリングおよび医者質問へのリンクも、オンライン報告で提供され得る。
【００９２】
報告は、他のフォーマットでも、例えば単一表現型に関する包括的図でも見られ得るが、この場合、各部類に関するより多くの詳細が提供される。例えば表現型を発症中の購読者の見込みについてのより多くの詳細な統計データ、典型的症候または表現型、例えば医学的症状に関する試料症候についての、または身体的非医学的症状の範囲、例えば身長についてのより多くの情報、あるいは遺伝子および遺伝子変異体、例えば世界中の、または異なる国における、または異なる年齢範囲または性別における、集団発生率についてのより多くの情報が存在し得る。例えば図１５は、多数の症状に関する概算生涯危険度の概要を示す。個体は、前立腺癌（図１６）またはクローン病（図１７）のような特定症状に関してより多くの情報を見ることもある。
【００９３】
別の実施形態では、報告は、「楽しい」表現型、例えば個体のゲノムプロフィールと有名個体、例えばアルバート・アインシュタインのものとの類似性を有するものであり得る。報告は、個体のゲノムプロフィールとアインシュタインのものとの間の類似性％を示し、そしてアインシュタインの予測ＩＱと個体のＩＱをさらに表示し得る。さらなる情報は、一般集団のゲノムプロフィールおよび彼等のＩＱが個体のそしてアインシュタインのものと如何に匹敵するかを包含し得る。
【００９４】
別の実施形態では、報告は、購読者のゲノムプロフィールと相関されているすべての表現型を表示し得る。他の実施形態では、報告は、個体のゲノムプロフィールと正の相関を示す表現型のみを表示し得る。他のフォーマットでは、個体は、ある種の亜群の表現型、例えば医学的表現型のみ、または直ぐに使用可能な医学的表現型のみを表示することを選択し得る。例えば直ぐに使用可能な表現型およびそれらの相関遺伝子型は、クローン病（ＩＬ‐２３ＲおよびＣＡＲＤ１５と相関）、１型糖尿病（ＨＬＡ-ＤＱＡ１と相関）、狼瘡（ＨＬＡ-ＤＲＢ１と相関）、乾癬（ＨＬＡ-Ｃ）、多発性硬化症（ＨＬＡ-ＤＱＡ１）、グレーブス病（ＨＬＡ-ＤＲＢ１）、慢性関節リウマチ（ＨＬＡ-ＤＲＢ１）、２型糖尿病（ＴＣＦ７Ｌ２）、乳癌（ＢＲＣＡ２）、結腸癌（ＡＰＣ）、エピソード記憶（ＫＩＢＲＡ）および骨粗鬆症（ＣＯＬ１Ａ１）を包含し得る。個体は、この報告中の表現型の亜部類、例えば医学的症状に関しては炎症性疾患のみ、あるいは非医学的症状に関しては身体的形質のみを表示することも選択し得る。いくつかの実施形態では、個体は、それらの症状を強調し（例えば図１５Ａ、Ｄ）、危険度上昇を示す症状のみを強調し（図１５Ｂ）、あるいは危険度低減を示す症状のみを強調する（図１５Ｃ）ことにより、概算危険度が個体に関して算定されたすべての症状を示すことを選択し得る。
【００９５】
個体が従う、そして個体に伝えられる情報は、安全であり、信頼でき得るし、そしてこのような情報へのアクセスは個体により制御され得る。複合ゲノムプロフィール由来の情報は、統制機関承認の、理解可能な、医学的に関連するおよび／または強い影響を及ぼすデータとして、個体に供給され得る。情報は、一般的に興味深いもので、そして医学的に関連しないこともある。情報は、いくつかの手段により、例えばポータル・インターフェースおよび／またはメーリング（これらに限定されない）により、個体に安全に伝えられ得る。さらに好ましくは、情報は、個体が安全且つ信頼できるアクセスを有するポータル・インターフェースにより、個体に安全に（個体によりそのように選ばれた場合）提供される。このようなインターフェースは、好ましくは、オンライン、インターネットウェブサイトアクセス、あるいは代替物では、電話、あるいは個人的な、安全な且つ容易に利用可能なアクセスを可能にする他の手段により提供される。ゲノムプロフィール、表現型プロフィールおよび報告は、ネットワーク上でのデータの送信により、個体または彼等のヘルスケア管理者に提供される。
【００９６】
したがって、図８は、表現型および報告が作成され得る論理デバイスの一代表例を示すブロック図である。図８は、ゲノムプロフィールを受信し、保存し、遺伝子型相関を分析し、遺伝子型相関の分析に基づいて規則を作成し、ゲノムプロフィールに規則を適用し、そして表現型プロフィールおよび報告を生じるコンピューター・システム（またはデジタルデバイス）８００を示す。コンピューター・システム８００は、媒体８１１および／またはネットワーク・ポート８０５（これは固定媒体８１２を有するサーバー８０９と任意に接続され得る）からの命令を読取り得る論理装置と理解され得る。図８に示したシステムは、ＣＰＵ  ８０１、ディスク・ドライブ  ８０３、任意の入力デバイス、例えばキーボード８１５および／またはマウス８１６および任意のモニター８０７を包含する。データ通信は、ローカルまたはリモート・ロケーションでのサーバー８０９に指示通信媒体を介して達せられ得る。通信媒体は、データを送信しおよび／または受信する任意の手段を包含し得る。多と通信媒体は、ネットワーク接続、無線接続またはインターネット接続であり得る。このような接続は、ワールド・ワイド・ウェブ上の通信を提供し得る。本発明に関するデータは、このようなネットワーク上、あるいはパーティー８２２による受信および／または再検討のための接続上で送信され得る、と想像される。受信パーティー８２２は、個体、購読者、ヘルスケア提供者またはヘルスケア管理者であり得るが、これらに限定されない。一実施形態では、コンピューター読取可能媒体としては、生物学的試料の分析または遺伝子型相関の結果を送信に適した媒体が挙げられる。媒体は、個々の被験者の表現型に関する結果を包含し得るが、このような結果は、本明細書中に記載した方法を用いて得られる。
【００９７】
個人ポータルは、好ましくは、ゲノムデータを受信し、評価するための個体に関する一次群インターフェースとして役立つ。ポータルは、試験による収集および結果から彼等の試料の進行を個体に追跡させる。ポータルアクセスにより、個体は、彼等のゲノムプロフィールに基づいた一般的遺伝子障害に関する相対的危険度に導入される。購読者は、ポータルを通して彼等のゲノムプロフィールに適用するための規則はどれかを選択し得る。
【００９８】
一実施形態では、1つまたは複数のウェブページは、表現型の一覧を、そして各表現型の次に、購読者が彼等の表現型プロフィール中に含むことを選択肢得るボックスを有する。表現型は、表現型に関する情報にリンクされて、購読者が、彼等が彼等の表現型プロフィール中に含みたい表現型について通知だれた選択をするのを手助けする。ウェブページも、例えば直ぐに使用可能な疾患かそうでない疾患群により編成される表現型を有し得る。例えば購読者は、直ぐに使用可能な表現型のみ、例えばＨＬＡ-ＤＱＡ１および腹腔疾患を選択し得る。購読者は、表現型に関する前または後症候処置を表示することも選択し得る。例えば個体は、前症候処置（スクリーニング増大の範囲外）、腹腔疾患に関しては無グルテン食の前症候処置を伴う直ぐに使用可能な表現型を選択し得る。別の例は、アルツハイマー病、スタチンの前症候処置、運動、ビタミンおよび精神活動であり得る。血栓症は別の例であり、経口避妊薬を回避し、そして長時間座ったままでいるのを回避するための前症候処置を伴う。認可後症候処置を伴う表現型の一例は、ＣＦＨと相関する湿性ＡＭＤであり、この場合、個体は彼等の症状のためにレーザー処置を獲得する。
【００９９】
表現型はさらにまた、疾患または症状の型またはクラス、例えば神経学的、心臓血管性、内分泌、免疫学的等により編成され得る。表現型は、医学的および非医学的表現型としても分類され得る。ウェブページ上での表現型の他の分類は、身体的形質、生理学的形質、精神的形質または情動的形質によるものであり得る。ウェブページは、表現型の一群が1つのボックスの選択により選ばれる一区画をさらに提供し得る。例えばすべての表現型、医学的関連表現型のみ、非医学的関連表現型のみ、直ぐに使用可能な表現型のみ、非直ぐに使用可能な表現型のみ、異なる疾患群、または「楽しい」表現型の選択。「楽しい」表現型は、芸能人または他の有名個人との比較を、あるいは他の動物との比較をまたは他の生物体との比較さえ包含し得る。比較のために利用可能なゲノムプロフィールの一覧も、購読者のゲノムプロフィールと比較するために購読者による選択のためにウェブページ上に提供され得る。
【０１００】
オンライン・ポータルは、購読者がポータルを進み、特定表現型を検索し、あるいは特定用語または彼等の表現型プロフィールまたは報告により明示される情報を検索する手助けするための検索エンジンも提供し得る。パートナー・サービスおよび製品提供にアクセスするためのリンクも、ポータルにより提供され得る。共通のまたは類似の表現型を有する個体に関する群、メッセージボードおよびチャットルームへの付加的リンクも提供され得る。オンライン・ポータルは、購読者の表現型プロフィール中の表現型に関するより多くの情報を有する他のサイトへのリンクも提供し得る。オンライン・ポータルは、購読者に彼等の表現型プロフィールおよび報告を友人、家族またはヘルスケア管理者と共有させるためのサービスも提供し得る。購読者は、彼等が彼等の友人、家族またはヘルスケア管理者と共有したい表現型プロフィール中にどの表現型を示すかを選択し得る。
【０１０１】
表現型プロフィールおよび報告は、個人化遺伝子型相関を個体に提供する。個体に提供される遺伝子型相関は、個人のヘルスケアおよびライフスタイル選択を決定するのに用いられ得る。強い相関が遺伝子変異体と治療が利用可能な疾患との間に見出される場合、遺伝子変異体の検出は、疾患の処置および／または個体のモニタリングを開始することの決定に役立ち得る。統計学的に有意の相関が存在するが、しかし強い相関とはみなされない場合、個体は主治医とともに情報を再検討し、そして適切で有益な活動進路を決定し得る。特定の遺伝子型相関の点から見て個体に有益であり得る潜在的活動進路としては、治療的処置の投与、処置の潜在的必要性または処置の効果のモニタリング、あるいは食事、運動およびその他の個人的習慣／活動におけるライフスタイルを変更することが挙げられる。例えば直ぐに使用可能な表現型、例えば腹腔疾患は、無グルテン食の前症候処置を有し得る。同様に、遺伝子型相関情報は、個体が特定の薬剤または薬剤のレジメンに対して有する見込みのある応答、例えば特定の薬剤処置の見込みのある効能または安全性を予測するために、薬理ゲノム学を通して適用され得る。
【０１０２】
購読者は、ヘルスケア管理者、例えば医者または遺伝カウンセラーにゲノムおよび表現型プロフィールを提供することを選択し得る。ゲノムおよび表現型プロフィールは、ヘルスケア管理者により直接アクセスされ、ヘルスケア管理者に渡されるべきコピーを購読者が印刷し、あるいはオンライン・ポータルを通して、例えばオンライン報告上のリンクを通して、ヘルスケア管理者にそれを直接送っている。
【０１０３】
この関連情報の送達は、患者に彼等の医者と協力して活動させる。特に、患者と彼等の医者との間の討論は、個体のポータルならびに医学的情報へのリンク、ならびに患者のゲノム情報をそれらの医学的記録と結びつける能力を通して権利を与えられ得る。医学的情報は、予防および健康状態情報を包含し得る。本発明により個々の患者に提供される情報は、彼等のヘルスケアのための情報に基づく選択を患者にさせる。このやり方で、患者は、彼等の個々のゲノムプロフィール（遺伝されたＤＮＡ）がより見込みのあるものにする疾患を彼等が回避しおよび／または遅延するのを助け得る選択をなし得る。さらに、患者は、個人的に彼等の特定の医学的必要性に合う処置レジメンを用い得る。個体は、彼等が疾病を発症し、そして彼等の医者が治療戦略を形成するのを手助けするためにこの情報を必要とする場合に彼等の遺伝子型データにアクセスする能力も有する。
【０１０４】
遺伝子型相関情報は、生殖をならびに母、父および／または子にとっての潜在的遺伝的問題を考慮中のカップルに、遺伝カウンセリングと協同して忠告するためにも用いられ得る。遺伝カウンセラーは、特定の症状または疾患に関する危険度増大を示す表現型プロフィールを有する患者に対して、情報を提供し、支援し得る。彼等は、障害についての情報を解明し、遺伝パターンおよび再発の危険を分析し、そして購読者とともに利用可能な選択肢を再検討し得る。遺伝カウンセラーは、共同体または政府支援サービスに購読者を照会する支援カウンセリングも提供し得る。遺伝カウンセリングは、特定の購読計画に伴って包含され得る。いくつかの実施形態では、遺伝カウンセリングは、依頼の24時間以内に予定され、夕方、土曜日、日曜日および／または休日のような時間中に利用可能であり得る。
【０１０５】
個体のポータルは、初期スクリーニングのほかに、付加的情報の送達も促し得る。個体は、彼等の個人的遺伝子プロフィール、例えば彼らの最新のまたは潜在的症状に関する新規の処置または予防戦略に関する情報に関連する新規の科学的発見について知らされる。新規の発見も、彼等のヘルスケア管理者に送達され得る。好ましい実施形態では、購読者または彼等のヘルスケア提供者は、新規の遺伝子型相関ならびに購読者の表現型プロフィール中の表現型についての新規の検索について、ｅメールで知らされる。他の実施形態では、「楽しい」表現型のｅメールが購読者に送信され、例えばｅメールは、彼等のゲノムプロフィールがアブラハム・リンカーンのものと77％同一であるということを、そしてさらなる情報がオンライン・ポータルを介して利用可能であるということを、彼等に通知し得る。
【０１０６】
本発明は、新規の規則を作成し、規則を修正し、規則を組合せ、新規の規則で規則組を定期的に更新し、ゲノムプロフィールのデータベースを安全に保持し、ゲノムプロフィールに規則を適用して表現型プロフィールを確定し、そして報告を作成することをコード化するコンピューターのシステムも提供する。コンピューターは、新規のまたは改訂された相関、新規のまたは改訂された規則、ならびに新規のまたは改定された報告について、新規の予防および健康状態情報、開発中の新規療法についての情報、または利用可能な新規処置とともに購読者に通知することをコード化する。
【０１０７】
ビジネスモデル
本発明は、確立された医学的に関連するヌクレオチド変異体の臨床的に得られるデータベースに対する患者のゲノムプロフィールの比較に基づいて個体の遺伝子型相関を査定するビジネスモデルを提供する。本発明はさらに、別の生物学的試料を付託している個体の要件を伴わずに、初期には知られていなかった新規の相関を査定して、個体の更新表現型プロフィールを作成するために個体の保存ゲノムプロフィールを用いるためのビジネスモデルを提供する。ビジネスモデルを説明するフローチャートを、図９に示す。
【０１０８】
多数の共通のヒト疾患、症状および身体的状態に関する遺伝子型相関に関する個人化ゲノムプロフィールを、個体が最初に要求し、購入する場合、本発明のビジネスモデルに関する収益の流れは、一部はステップ１０１で作り出される。要求および購入は、任意数の情報源、例えばオンライン・ウェブポータル、オンライン・ヘルスサービスおよび個体の主治医、あるいは個人的医学的注意の類似の情報源（これらに限定されない）を介して成され得る。代替的実施形態では、ゲノムプロフィールが無料で提供され、そして収益の流れが後のステップ、例えばステップ１０３で作り出される。
【０１０９】
購読者またはカスタマーは、表現型プロフィールの購入のための要求を行なう。要求および購入に応答して、カスタマーは、ステップ１０３での遺伝子試料単離のために用いられる生物学的試料のための採取キットを提供される。要求がオンラインで、電話で、または採取キットがカスタマーに物理的に容易に利用可能でない他の情報源により成される場合、採取キットは、迅速送達、例えば同日または翌日送達を提供する急送便サービスにより提供される。採取キットに含まれるのは、試料用容器、ならびにゲノムプロフィール作成のために実験室への試料の迅速送達のための包装材料である。キットは、試料プロセシング施設または実験室に試料を送るための使用説明書、ならびにオンライン・ポータルを通して生じ得るゲノムプロフィールおよび表現型プロフィールにアクセスするための使用説明書も含み得る。
【０１１０】
上記のように、ゲノムＤＮＡは、多数の種類の生物学的試料のいずれかから得られる。好ましくはゲノムＤＮＡは、市販の採取キット、例えばDNA Genotekから入手可能なものを用いて、唾液から単離される。唾液およびこのようなキットの使用は、カスタマーが便利に採取キットからの容器中に唾液試料を提供し、次に容器を密封するように、非侵襲性試料採取を可能にする。さらに、唾液試料は、室温で保存され、輸送され得る。
【０１１１】
採取または検体容器中に生物学的試料を入れた後、ステップ１０５でのプロセシングのために、カスタマーは試料を実験室に送達する。典型的には、カスタマーは、採取キットで提供される包装材料を用いて、迅速送達、たとえば同日または翌日急速便サービスにより、実験室に試料を送達／送付し得る。
【０１１２】
試料をプロセシングし、ゲノムプロフィールを作成するための実験室は、適切な政府機関指針および要件を固守し得る。例えば米国では、プロセシング実験室は、1つまたは複数の連邦機関、例えば食品医薬品局（ＦＤＡ）またはメディケア・メディケイド・サービスセンター（ＣＭＳ）、および／または１つまたは複数の州機関により規制され得る。米国では、臨床実験室は、1988年の臨床検査室改善修正案（ＣＬＩＡ）下で認定されるかまたは承認され得る。
【０１１３】
ステップ１０７では、実験室は前記のように試料をプロセシングして、ＤＮＡまたはＲＮＡの遺伝子試料を単離する。次に、単離遺伝子試料の分析ならびにゲノムプロフィールの作成が、ステップ１０９で実施される。好ましくはゲノムＳＮＰプロフィールが作成される。上記のように、いくつかの方法を用いて、ＳＮＰプロフィールを作成し得る。好ましくは高密度アレイ、例えば市販のプラットホーム（AffymetrixまたはIllumina）が、ＳＮＰ同定およびプロフィール作成のために用いられる。例えばＳＮＰプロフィールは、より詳細に上記されているように、Affymetrix GeneChip検定を用いて作成され得る。技術が発展した場合、高密度ＳＮＰプロフィールを作成し得る他の技術の売り手が存在し得る。別の実施形態では、購買者に関するゲノムプロフィールは、購買者のゲノム配列である。
【０１１４】
個体のゲノムプロフィールの作成後、遺伝子型データは、好ましくは、暗号化され、ステップ１１１で輸入されて、ステップ１１３で安全なデータベースまたはボールト中に入れられ、ここで情報は、さらなる参照のために保存される。ゲノムプロフィールおよび関連情報は、美々津であり、この所有情報およびゲノムプロフィールへのアクセスは、個体および／または彼または彼女の主治医により指図されるように限定される。他の者、例えば個体の家族および遺伝カウンセラーも購読者によるアクセスを許可され得る。
【０１１５】
データベースまたはボールトは、プロセシング実験室に伴い現場で配置され得る。代替的には、データベースは、別個の場所に配置され得る。この筋書きでは、プロセシング実験室により作成されるゲノムプロフィールデータは、ステップ１１１で、データベースを含有する別個の施設に輸入され得る。
【０１１６】
個体のゲノムプロフィールが作成された後、次に個体の遺伝子変異が、ステップ１１５における確立された医学的関連遺伝子変異体の臨床的に得られたデータベースに対して比較される。代替的には、遺伝子型相関は、医学的に関連しないことがあるが、しかし依然として遺伝子型相関のデータベース、例えば身体的形質、例えば眼の色、あるいは「楽しい」表現型、例えば芸能人とのゲノムプロフィール類似性に組入れられる。
【０１１７】
医学的関連ＳＮＰは、科学文献および関連情報源により確立されている。非ＳＮＰ遺伝子変異体も、表現型と相関することが確立され得る。一般的に、所定の疾患に対するＳＮＰの相関は、疾患を有することが既知の人々の一群のハプロタイプパターンを疾患を有さない人々の一群と比較することにより確立される。多数の個体を分析することにより、一集団中の多型の頻度が確定され、そして順次、これらの遺伝子型頻度は特定表現型、例えば疾患または症状と関連し得る。代替的には、表現型は、非医学的症状であり得る。
【０１１８】
関連ＳＮＰおよび非ＳＮＰ遺伝子変異体はさらにまた、利用可能な公表済み文献により確定されるというよりむしろ、個体の保存ゲノムプロフィールの分析により確定され得る。保存ゲノムプロフィールを有する個体は、前に確定されている表現型を開示し得る。個体の遺伝子型および開示表現型の分析は、その後他のゲノムプロフィールに適用され得る相関を確定するために、表現型を有さないものと比較され得る。それらの確定されたゲノムプロフィールを有する個体は、前に確定されている表現型についてのアンケートを完全なものにし得る。アンケートは、医学的および非医学的症状、例えば前に診断された疾患、医学的症状の家族歴、ライフスタイル、身体的形質、精神的形質、年齢、社会生活、環境等についての質問を含有し得る。
【０１１９】
一実施形態では、個体は、彼等がアンケートを完全なものにする場合、無料で確定される彼等のゲノムプロフィールを有し得る。いくつかの実施形態では、アンケートは、彼等の表現型プロフィールおよび報告への無料アクセスを有するため、個体により定期的に完全なものにされるべきものである。他の実施形態では、アンケートを完全なものにする個体は、彼等が彼等の以前の購読レベルより多くのアクセスを有するよう、あるいは彼等が割り引き価格で購読を購入するかまたは再契約し得るよう、購読アップグレードする資格を与えられ得る。
【０１２０】
ステップ１２１での医学的関連遺伝子変異体のデータベース中に入れられる全情報は、先ず、ステップ１１９で保証される場合、適切な政府機関による再検討および監視と結び付けられる科学的正確さおよび重要性に関する検索／臨床的助言ボードにより是認される。例えば米国では、ＦＤＡは、遺伝子変異体（典型的にはＳＮＰ、転写体レベルまたは突然変異）相関データの実証のために用いられるアルゴリズムの承認による監視を提供し得る。ステップ１２３では、科学文献およびその他の関連情報源が付加的遺伝子変異疾患または症状に関してモニタリングされ、そして政府機関の再検討および承認とともに、それらの正確さおよび重要性の実証後、これらの付加的遺伝子型相関がステップ１２５でマスター・データベースに付加される。
【０１２１】
全ゲノムの個体プロフィールと結び付けて考えられる承認、実証済み医学関連遺伝子変異体のデータベースは、多数の疾患または症状に関して遺伝子危険度査定を実施されるのが有益である。個体のゲノムプロフィールの編集後、個体のヌクレオチド（遺伝子）変異体またはマーカーと、特定表現型、例えば疾患、症状または身体状態と相関されているヒトヌクレオチド変異体のデータベースとの比較により個々の遺伝子型相関が確定され得る。個体のゲノムプロフィールと遺伝子型相関のマスター・データベースとの比較により、個体は、彼等が遺伝子危険因子に関して陽性であることが判明したか、あるいは陰性であるかを、そしてどの程度であるかを知らされ得る。個体は、広範囲の科学的に実証された疾患状態（例えばアルツハイマー病、心臓血管性疾患、血液凝固）に関する相対危険度および／または素質データを受信する。例えば表１における遺伝子型相関が含まれ得る。さらに、データベース中のＳＮＰ疾患相関としては、図４に示された相関が挙げられるが、これらに限定されない。図５および６からの他の相関も含まれ得る。したがって、本発明のビジネスモデルは、それらの疾患および症状が引き起こすものについてのいかなる先入観も伴わずに、多数の疾患および症状に対する危険度の分析を提供する。
【０１２２】
他の実施形態では、全ゲノムの個体プロフィールと結び付けられる遺伝子型相関は、非医学的関連表現型、例えば「楽しい」表現型または身体的形質、例えば毛の色である。好ましい実施形態では、一規則または規則組みは、上記のように個体のゲノムプロフィールまたはＳＮＰプロフィールに適用される。ゲノムプロフィールへの規則の適用は、個体に関する表現型プロフィールを作成する。
【０１２３】
したがって、ヒト遺伝子型相関のマスター・データベースは、新規の相関が発見され、実証されるようになると、付加的遺伝子型相関に伴って拡大される。更新は、望ましいまたは適切であるとしてデータベース中に保存された個体のゲノムプロフィールからの関連情報にアクセスすることにより成され得る。例えば既知になる新規の遺伝子型相関は、特定遺伝子変異体に基づき得る。次に、個体がその新規遺伝子型相関に感受性であり得るか否かの確定は、個体の全ゲノムプロフィールのまさにその遺伝子部分を回収し、比較することによりなされ得る。
【０１２４】
ゲノム問合わせの結果は、好ましくは、理解可能なフォーマットで個体に提示されるために、分析され、解明される。次に、ステップ１１７で、上記のようにメーリングによるかまたはオンライン・ポータル・インターフェースを介して、安全で信頼できる形態で、初期スクリーニングの結果が患者に提供される。
【０１２５】
報告は、表現型プロフィール、ならびに表現型プロフィール中の表現型についてのゲノム情報、例えば包含される遺伝子についての基礎遺伝子学または異なる集団中の遺伝子変異の統計学を含有し得る。報告に含まれ得る表現型プロフィールに基づいた他の情報は、予防戦略、健康状態情報、療法、症候自覚、早期検出スキーム、介入スキーム、ならびに表現型の改良された同定および細分類である。個体ゲノムプロフィールの初期スクリーニング後、制御化され、加減された更新が成されるかまたは成され得る。
【０１２６】
個体のゲノムプロフィールの更新は、新規遺伝子型相関が出現し、そして実証されて承認される場合、マスター・データベースに対する更新と一緒に成されるかまたは利用可能である。新規遺伝子型相関に基づいた新規規則は、初期ゲノムプロフィールに適用されて、更新表現型プロフィールを提供し得る。更新遺伝子型相関プロフィールは、ステップ１２７で、個体のゲノムプロフィールの関連部分を新規遺伝子型相関と比較することにより作製され得る。例えば新規遺伝子型相関が特定遺伝子における変異に基づいて見出される場合には、個体のゲノムプロフィールのその遺伝子部分が新規遺伝子型相関に関して分析され得る。このような場合、すでに適用された規則を有する全規則組というよりむしろ、1つまたは複数の新規規則が適用されて、更新表現型プロフィールを作成し得る。個体の更新遺伝子型相関の結果は、ステップ１２９で安全なやり方で提供される。
【０１２７】
初期および更新表現型プロフィールは、購読者またはカスタマーに提供される一サービスであり得る。ゲノムプロフィール分析に対する種々のレベルの購読およびその組合せが提供され得る。同様に、購読レベルは、彼等がその遺伝子型相関を受信したいサービス量の選択肢を個体に提供するよう変わり得る。したがって提供されるサービスのレベルは、個体により購入されるサービス購読のレベルに伴って変わる。
【０１２８】
購読者に関する登録レベル購読は、ゲノムプロフィールおよび初期表現型プロフィールを包含し得る。これは、基本購読レベルであり得る。基本購読レベル内には、種々のレベルのサービスが存在し得る。例えば一特定購読レベルは、遺伝カウンセリング、特定疾患を治療または予防する場合に特定専門技術を有する医者、ならびにその他のサービス選択肢に関する参照を提供する。遺伝カウンセリングは、オンラインで、または電話により得られる。別の実施形態では、購読料金は、個体が彼等の表現型プロフィールに関して選択する表現型の数により得る。別の選択肢は、購読者がオンライン遺伝カウンセリングにアクセスすることを選択するか否かであり得る。
【０１２９】
別の筋書きでは、購読は、初期全ゲノム、遺伝子型相関を、データベース中の個体のゲノムプロフィールの保持とともに提供し得る；このようなデータベースは、個体によりそのように選ばれる場合、安全であり得る。この初期分析後、その後の分析および付加的結果が、個体による要求および付加的支払い時になされ得る。これは、プレミアムレベルの購読であり得る。
【０１３０】
本発明のビジネスモデルの一実施形態では、個体の危険度の更新が実施され、そして対応する情報が購読に基づいて個体に利用可能になる。更新は、プレミアムレベルの購読を購入する購読者に利用可能であり得る。遺伝子型相関分析に対する購読は、個体の好みに従って、特定の部類、あるいは新規遺伝子型相関のサブセットでの更新を提供し得る。例えば個体は、治療または予防の既知の道筋が存在する遺伝子型相関について学習することを望み得るに過ぎない。実施される付加的分析を有するか否かを決定するに際して個体を手助けするために、個体は、利用可能になっている付加的遺伝子型相関に関する情報を提供され得る。このような情報は、購読者にメールされるかまたはｅメールされるのが便利であり得る。
【０１３１】
プレミアム購読内では、さらなるレベルのサービス、例えば基本購読において言及されるものが存在し得る。他の購読モデルは、プレミアムレベル内で提供され得る。例えば最高レベルは、非限定更新および報告を購読者に提供し得る。購読者のプロフィールは、新規の相関および規則が確定された場合、更新され得る。このレベルで、購読者は非限定数の個体、例えば家族性員およびヘルスケア管理者にもアクセスを許す。購読者は、オンライン遺伝カウンセラーおよび医者への非限定アクセスも有し得る。
【０１３２】
プレミアレベル内の購読の次のレベルは、より限定された態様、例えば限定数の更新を提供し得る。購読者は、購読期間内に、例えば年4回、彼等のゲノムプロフィールに関する限定数の更新を有し得る。別の購読レベルでは、購読者は、週1回、月1回、または年1回更新された彼等の保存ゲノムプロフィールを有し得る。別の実施形態では、購読者は、彼等が彼等のゲノムプロフィールを更新することを選択し得る限定数の表現型を有し得るだけである。
【０１３３】
個人ポータルは、危険度または相関更新および情報更新に対する購読を個体に保持させるか、あるいは代替的には更新された危険度査定および情報を要求させるのも便利である。上記のように、種々の購読レベルが提供されて、種々のレベルの遺伝子型相関結果および更新についての個体の選択を可能にし得るし、そして購読者により彼等の個人ポータルを介して異なる購読レベルが選択され得る。
【０１３４】
これらの購読選択肢のいずれかが、本発明のビジネスモデルに関する収益の流れに寄与する。本発明のビジネスモデルに関する収益の流れは、新規のカスタマーおよび購読者の付加によっても付加されるが、この場合、新規ゲノムプロフィールがデータベースに付加される。
【０１３５】
表１：表現型と相関する遺伝子変異体を有する代表的遺伝子
【０１３６】
【表１】
2014140387.tif 000002
【０１３７】
【表２】
2014140387.tif 000003
【０１３８】
【表３】
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【０１３９】
【表４】
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【０１４０】
【表５】
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【０１４１】
【表６】
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【０１４２】
【表７】
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【０１４３】
【表８】
2014140387.tif 000009
【０１４４】
【表９】
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【０１４５】
【表１０】
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【０１４６】
【表１１】
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【０１４７】
【表１２】
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【０１４８】
【表１３】
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【０１４９】
【表１４】
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【０１５０】
【表１５】
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【０１５１】
【表１６】
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【０１５２】
【表１７】
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【０１５３】
【表１８】
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【０１５４】
【表１９】
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【０１５５】
遺伝的複合指数（ＧＣＩ）
多数の症状または疾患の病因は、遺伝および環境因子の両方に起因すると考えられる。遺伝子型分類技術の近年の進歩は、全ゲノムに亘る疾患および遺伝子マーカー間の新規の関連を同定する機会を提供してきた。実際、多数の近年の研究がこのような関連を発見しているが、この場合、特定対立遺伝子または遺伝子型は、疾患に関する危険度増大と相関づけられる。これらの研究のいくつかは、一組の試験奨励および一組の対照のコレクションを、そして2つの集団間の遺伝子マーカーの対立遺伝子分布の比較を包含する。これらの研究のいくつかにおいて、特定遺伝子マーカーと疾患との間の関連は、他の遺伝子マーカー（バックグラウンドとして処理され、統計学的分析において評価されない）からの単離における測定値である。
【０１５６】
遺伝子マーカーおよび変異体としては、ＳＮＰ、ヌクレオチド反復、ヌクレオチド挿入、ヌクレオチド欠失、染色体転座、染色体重複、またはコピー数変動が挙げられる。コピー数変動としては、マイクロサテライト反復、ヌクレオチド反復、動原体反復またはテロメア反復が挙げられる。
【０１５７】
本発明の一態様では、多数の遺伝子マーカーと１つまたは複数の疾患または症状との関連についての情報は、組合され、分析されて、ＧＣＩスコアを生じる。ＧＣＩスコアは、遺伝学における訓練を受けていない人々に、疾患についての彼等の個々の危険度が最新科学研究に基づいて関連集団と比較されるものについての信頼できる（即ちロバストな）、理解可能な、および／または直感的な意味を提供するために用いられ得る。一実施形態では、異なる遺伝子座の組合せ作用に関するロバストなＧＣＩスコアを生じるための方法は、研究された各遺伝子座に関する報告された個々の危険度を基礎にする。例えば当該疾患または症状が同定され、次に情報源、例えばデータベース、特許公告および科学文献（これらに限定されない）は、１つまたは複数の遺伝子座との疾患または症状の関連に関する情報を質問される。これらの情報源は、品質基準を用いて企画され、査定される。いくつかの実施形態では、査定プロセスは、多数のステップを包含する。他の実施形態では、情報源は、多数の品質基準に関して査定される。情報源から得られる情報は、とうがいする各疾患または症状に対する１つまたは複数の遺伝子座に関するオッズ比または相対危険度を同定するために用いられる。
【０１５８】
代替的実施形態では、少なくとも1つの遺伝子座に関するオッズ比（ＯＲ）または相対危険度（ＲＲ）は、入手可能な情報源からは入手可能でない。ＲＲはその場合、（１）同一遺伝子座の複対立遺伝子の報告されたＯＲ、（２）データ組、例えばHapMapデータ組からの対立遺伝子頻度、および／または（３）利用可能な情報源（例えばＣＤＣ、National Center for Health Statistics等）からの疾患／症状有病率を用いて算定されて、当該する全対立遺伝子のＲＲを得る。一実施形態では、同一遺伝子座の複対立遺伝子のＯＲは、別個に、または独立して概算される。好ましい一実施形態では、同一遺伝子座の複対立遺伝子のＯＲは、異なる対立遺伝子のＯＲ間の依存度を説明するために組合される。いくつかの実施形態では、確立された疾患モデル（例えば乗法的、加法的、ハーバード修正型、優性効果のようなモデルが挙げられるが、これらに限定されない）を用いて、選択されたモデルに従って個体の危険度を表す中間スコアを作成する。
【０１５９】
別の実施形態では、当該疾患または症状に関する多数のモデルを分析し、そしてこれらの異なるモデルから得られた結果を相関させる方法が用いられる；これは、特定疾患モデルの選択により導入され得る考えられる誤差を最小限にする。この方法は、相対危険度の算定に関する情報源から得られる有病率、対立遺伝子頻度およびＯＲの概算における合理的誤差の影響を最小限にする。ＲＲに及ぼす有病率概算の影響の「直線性」または単調性のため、最終ランクスコアに及ぼす有病率を不正確に概算することの影響はほとんどまたは全くない；但し、同一モデルは、報告が作成されるすべての個体に首尾一貫して適用される。
【０１６０】
別の実施形態では、付加的「遺伝子座」として環境／行動／人口データを考慮する方法が用いられる。関連実施形態では、このようなデータは、例えば医学または科学文献またはデータベースといったような情報源から得られる（例えば喫煙と肺癌との関連、あるいは保険産業健康危険度査定から）。一実施形態では、ＧＣＩスコアは、1つまたは複数の複合疾患に関して示される。複合疾患は、多数の遺伝子、環境因子およびそれらの相互作用により影響を及ぼされ得る。多数の考え得る相互作用は、複合疾患を研究する場合、分析される必要がある。一実施形態では、多数の比較に関して補正するために、一手法、例えばボンフェローニ補正が用いられる。代替的実施形態では、検定が非依存的であるかまたは特定の型の依存度を示す場合、Simesの検定を用いて、全有意レベル（「族当たりの過誤率」としても既知である）を制御する（Sarkar S. (1998) Some probability inequalities for ordered MTP2 random variables: a proof of the Simes conjecture. Ann Stat 26: 494-504）。Simesの検定は、１、・・・・、Ｋにおける任意のｋに関してｐ(k)≦αｋ／Ｋである場合、すべてのＫ検定特異的帰無仮説は真実である、という全体的帰無仮説を否認する（Simes RJ (1986) An improved Bonferroni procedure for multiple tests of significance. Biometrika 73: 751-754）。
【０１６１】
多遺伝子および多環境因子分析の状況で用いられ得る他の実施形態は、誤り発見率  -  即ち、誤って否認される拒否帰無仮説の予測比率、を制御する。このアプローチは、マイクロアレイ研究の場合と同様に、帰無仮説の一部が誤っていると推定され得る場合、特に有用である。Devlin等（2003, Analysis of multilocus models of association. Genet Epidemiol 25: 36-47）は、多遺伝子座関連研究において多数の考え得る遺伝子×遺伝子相互作用を試験する場合、誤り発見率を制御するBenjaminiおよびHochberg（1995, Controlling the false discovery rate: a practical and powerful approach to multiple testing. J R Stat Soc Ser B 57: 289-300）ステップアップ手法の一変数を提唱した。BenjaminiおよびHochberg手法は、Simes検定と関連づけられる：ｐ(k)≦αｋ／Ｋであるようｋ＝maxｋと設定すると、それはＰ(1)、・・・・、Ｐ(k)に対応するすべてのｋ*帰無仮説を否定する。実際、BenjaminiおよびHochberg手法は、すべての帰無仮説が本当である場合、Simesの検定と同じになる（Benjamini Y, Yekutieli D (2001) The control of the false discovery rate in multiple testing under dependency. Ann Stat 29: 1165-1188）。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、最終ランクスコアを生じるためにその中間スコアに基づいた個体の一集団との比較において、個体は等級付けされる。これは、集団における等級、例えば99th百分位数、あるいは99th、98th、97th、96th、95th、94th、93th、92th、91th、90th、89th、88th、87th、86th、85th、84th、83th、82th、81th、80th、79th、78th、77th、76th、75th、74th、73th、72th、71th、70th、69th、65th、60th、55th、50th、45th、40th、40th、35th、30th、25th、20th、15th、10th、5thまたは0th百分位数として表され得る。別の実施形態では、ランク・スコアは、100th〜95th百分位数、95th〜85th百分位数、85th〜60th百分位数、または100th〜0th百分位数の任意の細分範囲のような範囲として示され得る。さらに別の実施形態では、個体は、四分位数、例えば最高75th四分位数、または最低25th四分位数で階級分けされる。さらなる一実施形態では、個体は集団の平均または中央値との比較において階級分けされる。
【０１６３】
一実施形態では、個体が比較される集団は、種々の地理的および民族的背景からの多数の人々、例えば世界的集団を包含する。他の実施形態では、個体が比較される集団は、特定の地理学、祖先、民族、性別、年齢（胎児、新生児、小児、青年、ティーンエイジャー、成人、老齢個体）、疾患状態（例えば症候性、無症候性、キャリア、早期発症、後期発症）に限定される。いくつかの実施形態では、個体が比較される集団は、公的および／または私的情報源で報告された情報から得られる。
【０１６４】
一実施形態では、個体のＧＣＩスコアまたはＧＣＩ  Ｐｌｕｓスコアは、表示を用いて可視化される。いくつかの実施形態では、関連情報を有するパーソナル・ポータルのような表示を可視化するために、スクリーン（例えばコンピューター・モニターまたはテレビジョン・スクリーン）が用いられる。別の実施形態では、表示は、静止表示、例えば印刷ページである。一実施形態では、表示としては、以下の：bin（）、色またはグレースケール勾配、温度計、ゲージ、パイ図表、ヒストグラムまたは棒グラフのうちの１つまたは複数のが挙げられるが、これらに限定されない。例えば図１８および１９はＭＳに関する異なる表示であり、そして図２０はクローン病に関するものである。別の実施形態では、温度計は、ＧＣＩスコア、ならびに疾患／症状有病率を表示するために用いられる。別の実施形態では、温度計は、報告されたＧＣＩスコアに伴って変化するレベルを表示するために用いられ、例えば図１５〜１７では、色が危険度に対応する。温度計は、ＧＣＩスコアが増大すると、比比色的変化を表示し得る（例えば、より低いＧＣＩスコアに関する青色から、より高いＧＣＩスコアに関する赤色に、漸進的に変化する）。一関連実施形態では、温度計は、報告されたＧＣＩスコアに伴って変わるレベルと、危険度ランクが増大する場合の比色的変化の両方を表示する。
【０１６５】
代替的一実施形態では、個体のＧＣＩスコアは、聴覚的フィードバックにより個体に送達される。一実施形態では、聴覚的フィードバックは、危険度ランクが高いかまたは低い言語化教示である。別の実施形態では、聴覚的フィードバックは、特定ＧＣＩスコア、例えば数字、百分位数、範囲、四分位数、あるいは一集団に関する平均または中央値ＧＣＩスコアとの比較の発声である。一実施形態では、生身の人間が、自分で、あるいは遠距離通信デバイス上で、例えば電話（地上通信線、携帯電話または衛星電話）で、または個人ポータルを介して、聴覚的フィードバックを送達する。別の実施形態では、聴覚的フィードバックは、自動システム、例えばコンピューターにより送達される。一実施形態では、聴覚的フィードバックは、通常電話呼出を用いてコンピューターに音声およびプッシュホンを検出させる技術である音声自動応答（ＩＶＲ）装置の一部として送達される。別の実施形態では、個体は、ＩＶＲシステムを介して中央サーバーと相互作用し得る。ＩＶＲシステムは、記録済みのまたは動的に作成されたオーディオと応答して、個体と相互作用し、彼等に彼等の危険度ランクの聴覚的フィードバックを提供し得る。一例では、個体は、ＩＶＲシステムにより回答される数を呼び出し得る。任意に、識別コード、セキュリティー・コードを入力するかまたは音声認識プロトコールを受けた後、ＩＶＲシステムは、プッシュホンまたは音声メニューのようなメニューからの選択肢を選択することを被験者に尋ねる。これらの選択肢のうちの1つは、個体に彼または彼女の危険度ランクを提供し得る。
【０１６６】
別の実施形態では、個体のＧＣＩスコアは、表示を用いて可視化され、聴覚的フィードバックを用いて、例えば個人ポータル上で送達される。この組合せは、ＧＣＩスコアの視覚的表示および聴覚的フィードバックを包含し（これはＧＣＩスコアと個体の全体的健康との関連性を考察する）、考え得る予防手段が忠告され得る。
【０１６７】
一例では、ＧＣＩスコアは、多段階工程を用いて作成される。最初に、試験されるべき各症状に関して、遺伝子マーカーの各々に関するオッズ比からの相対危険度が算定される。すべての有病率値ｐ＝0.01、0.02、．．．、0.5に関して、HapMapＣＥＵ集団のＧＣＩスコアが、有病率に基づいて、そしてHapMap対立遺伝子頻度に基づいて算定される。ＧＣＩスコアが種々の有病率下で不変である場合には、考慮される唯一の仮定は、乗法的モデルが存在するというものである。別の状況では、モデルは有病率に対して感受性である、ということが確定される。HapMap集団における相対危険度およびスコアの分布が、無呼出値の任意の組合せに関して、得られる。各々の新規の個体に関して、個体のスコアがHapMap分布と比較され、その閣下生じるスコアはこの集団中の個体のランクである。報告スコアの解像度は、工程中になされる仮定のため、低いことがある。集団は、変位値（3〜6 bins）に分割され、報告binは個体のランクが下がる場合のものである。binの数は、各疾患に関するスコアの解像度のような考察に基づいた異なる疾患に関しては異なり得る。異なるHapMap個体のスコア間のつながりの場合、平均ランクが用いられる。
【０１６８】
一実施形態では、ＧＣＩスコアが高いほど、症状または疾患を獲得するか診断される危険度が増大する指標と解釈される。別の実施形態では、数学的モデルを用いて、ＧＣＩスコアを得る。いくつかの実施形態では、ＧＣＩスコアは、集団および／または疾患または症状についての根本的情報の不完全性を説明する数学的モデルに基づいている。いくつかの実施形態では、数学的モデルは、ある種の少なくとも1つの推定事項をＧＣＩスコアを算定するための基礎の一部として包含し、この場合、上記推定事項としては、オッズ比値が与えられるという推定；症状の有病率が既知であるという推定；集団中の遺伝子型頻度が既知であるという推定；そしてカスタマーが試験のために用いられる集団と、そしてHapMapと同じ祖先背景からであるという推定；併合危険度が個体遺伝子マーカーの異なる危険因子の産物であるという推定が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＧＣＩは、遺伝子型の多遺伝子型頻度がＳＮＰの各々の対立遺伝子または個体遺伝子マーカーの各々の対立遺伝子の頻度の産物である（例えば異なるＳＮＰまたは遺伝子マーカーは集団全体で無関係である）、という推定も包含し得る。
【０１６９】
乗法的モデル
一実施形態では、ＧＣＩスコアは、遺伝子マーカー組に起因すると考えられる危険度が個体の遺伝子マーカーに起因すると考えられる危険の産物である、という仮定の下で計算される。これは、異なる遺伝子マーカーが他の遺伝子マーカーとは独立して疾患の危険度に帰する、ということを意味する。形式的には、危険対立遺伝子ｒ1、・・・・、ｒkおよび非危険対立遺伝子ｎ1、・・・・、ｎkを有するｋ遺伝子マーカーが存在する。ＳＮＰ  ｉにおいて、3つの考え得る遺伝子型値をｒiｒi、ｎiｒiおよびｎiｎiとして示す。個体の遺伝子型情報は、位置ｉにおける危険対立遺伝子の数によって、ベクター（ｇ1、．．．、ｇk）（ここで、ｇiは0、1または2であり得る）により記述され得る。同一位置での同型接合性非危険対立遺伝子と比較した場合の位置ｉにおける異型接合性遺伝子型の相対危険度をλi1により示す。言い換えれば、以下のように定義する：
【０１７０】
【数１】
2014140387.tif 000021
【０１７１】
同様に、ｒiｒi遺伝子型の相対危険度を、以下のように示す：
【０１７２】
【数２】
2014140387.tif 000022
【０１７３】
乗法的モデル下では、遺伝子型（ｇ1、．．．、ｇk）を有する個体の危険度は、以下のようである、と仮定する：
【０１７４】
【数３】
2014140387.tif 000023
【０１７５】
乗法的モデルは、症例-対照試験をシミュレートするために、または視覚化の目的のために、従来、文献中で用いられてきた。
【０１７６】
相対危険度の概算
別の実施形態では、異なる遺伝子マーカーに関する相対危険度は既知であり、乗法的モデルが危険度査定のために用いられ得る。しかしながら、いくつかの実施形態では、関連試験を含めて、試験計画は相対危険度の報告を妨げる。いくつかの症例-対照試験では、相対危険度は、さらなる仮定無しには、データから直接算定され得ない。相対危険度を報告する代わりに、遺伝子型のオッズ比（ＯＲ）を報告するのが通例であって、これは、危険遺伝子型（ｒiｒiまたはｎiｒi）を付与される疾患を保有するオッズ対危険遺伝子型を付与される疾患を保有しないオッズである。式で表すと以下のようになる：
【０１７７】
【数４】
2014140387.tif 000024
【０１７８】
オッズ比から相対危険度を知るためには、さらなる仮定を要する。例えば、全集団中の対立遺伝子頻度ａ＝ｆnini、ｂ＝ｆniriおよびｃ＝ｆriri、が既知であるかまたは概算される（これらは、120の染色体を含むHapMapデータ組のような最新データ組から概算され得る）、という推定、および／または疾患の有病率ｐ＝ｐ（Ｄ）が既知であるという推定。先の3つの方程式から、以下が導き出され得る：
【０１７９】
【数５】
2014140387.tif 000025
【０１８０】
相対危険度の定義により、項ｐＰ（Ｄ／ｎiｎi）で割ると、最初の方程式は以下のように書き直され：
【０１８１】
【数６】
2014140387.tif 000026
【０１８２】
したがって、後の2つの方程式は、以下のように書き直され得る：
【０１８３】
【数７】
2014140387.tif 000027
【０１８４】
ａ＝1（非危険対立遺伝子頻度が1）である場合、方程式系１は、Zhang J and Yu K.(What’s the relative risk? A method of correcting the odds ratio in cohort studies of common outcomes. JAMA, 280: 1690-1, 1998)（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）におけるZhangとYuの式と等価である、ということに留意されたい。ZhangとYuの式と対比して、本発明のいくつかの実施形態は、集団中の対立遺伝子頻度を考慮するが、これは、相対危険度に影響を及ぼし得る。さらにいくつかの実施形態は、相対危険度の相互依存性を考慮に入れる。計算とは対照的に、相対危険度の各々は独立している。
【０１８５】
方程式系１は、多くて4つの考え得る解法を有する2つの二次方程式として書き直され得る。これらの方程式を解くために勾配下降アルゴリズムが用いられ得るが、この場合、開始点は、オッズ比であるよう設定される（例えば、λi1＝ＯＲi1、およびλi2＝ＯＲi2）。
【０１８６】
例えば、以下のようである：
【０１８７】
【数８】
2014140387.tif 000028
【０１８８】
これらの方程式の解法を見つけるのは、関数ｇ（λ1，λ2）＝ｆ1（λ1，λ2）2+ｆ2（λ1，λ2）2の最小値を見つけることと等価である。
【０１８９】
したがって、以下のようになる：
【０１９０】
【数９】
2014140387.tif 000029
【０１９１】
この例では、ｘ0＝ＯＲ1、ｙ0＝ＯＲ2と設定することにより始める。値［イプシロン］＝10-10をアルゴリズムを通して、許容定数であると設定する。反復ｉにおいて、以下のように定義する：
【０１９２】
【数１０】
2014140387.tif 000030
【０１９３】
次に、以下のように設定する：
【０１９４】
【数１１】
2014140387.tif 000031
【０１９５】
【数１２】
2014140387.tif 000032
【０１９６】
そこで反復はｇ（ｘi，ｙi）＜許容範囲まで繰り返されるが、この場合、許容値は、供給コードで10-7に設定される。
【０１９７】
この例では、これらの方程式は、ａ、ｂ、ｃ、ｐ、ＯＲ1およびＯＲ2の異なる値に関して正しい解法を提供する（図１０）。
【０１９８】
相対危険度概算のロバスト性
いくつかの実施形態では、相対危険度の概算に及ぼす異なるパラメーター（有病率、対立遺伝子頻度、およびオッズ比誤差）の作用が測定される。相対危険度値に及ぼす対立遺伝子頻度および有病率概算値の作用を測定するために、異なるオッズ比および異なる対立遺伝子頻度の一組の値からの相対危険度が計算され（ＨＷＥ下）、そしてこれらの算定結果が、0〜1の範囲の有病率に関してプロットされる（図１０）。付加的に、有病率の固定値に関して、その結果生じる相対危険度は、危険-対立遺伝子頻度の一関数としてプロットされ得る（図１１）。ｐ＝0である場合、λ1＝ＯＲ1およびλ2＝ＯＲ2であり、そしてｐ＝1である場合、λ1＝λ2＝0である。これは、当該方程式から直接計算され得る。さらに、いくつかの実施形態では、危険対立遺伝子頻度が高い場合、λ1は線形関数により近くなり、そしてλ2は凹関数（有界二次微分を伴う）に近くなる。極限において、ｃ＝1である場合、λ2＝ＯＲ2＋ｐ（１−ＯＲ2）であり、そして：
【０１９９】
【数１３】
2014140387.tif 000033
【０２００】
ＯＲ1＝ＯＲ2である場合、後者は同様に線形関数に近くなる。危険-対立遺伝子頻度が低い場合、λ1およびλ2は関数1／ｐの行動に近づく。極限において、ｃ＝0である場合、以下のようである：
【０２０１】
【数１４】
2014140387.tif 000034
【０２０２】
これは、高危険-対立遺伝子頻度に関して、有病率の不正確な概算は、結果的に生じる相対危険度に有意に影響を及ぼさない、ということを示す。さらに、低危険-対立遺伝子頻度に関しては、ｐ‘＝αｐの有病率値が正確な有病率ｐに置換される場合には、結果的に生じる相対危険度は、多くて：
【０２０３】
【数１５】
2014140387.tif 000035
【０２０４】
の因数により下がる。これは、図１１のセクション（ｃ）および（ｄ）に示されている。高危険-対立遺伝子頻度に関しては、2つのグラフは全く同様であり、そして低対立遺伝子頻度に関する相対危険度の値の差におけるより高い偏差が認められるが、しかしこの偏差は2の因数より小さい、ということに留意されたい。
【０２０５】
ＧＣＩスコアの算定
一実施形態では、遺伝的複合指数は、関連集団を表す参照組を用いて算定される。この参照組は、HapMapまたは別の遺伝子型データベース中の集団の1つであり得る。
【０２０６】
この実施形態では、ＧＣＩは以下のように計算される。ｋ危険遺伝子座の各々に関して、相対危険度は、方程式系を用いて、オッズ比から算定される。次に、参照組中の各個体に関する乗法的スコアが算定される。ｓの乗法的スコアを有する個体のＧＣＩは、ｓ‘≦ｓのスコアを有する参照データ組中の全個体の分数である。例えば参照組中の個体の50％がｓより小さい乗法的スコアを有する場合、個体の最終ＧＣＩスコアは0.5である。
【０２０７】
その他のモデル
一実施形態では、乗法的モデルが用いられる。代替的実施形態では、他のモデルが、ＧＣＩスコアを確定する目的のために用いられ得る。その他の適切なモデルとしては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
【０２０８】
加法的モデル    加法的モデル下で、遺伝子型（ｇ1、．．．、ｇk）を有する個体の危険度は以下のようであると推定される：
【０２０９】
【数１６】
2014140387.tif 000036
【０２１０】
一般化加法的モデル    一般化加法的モデル下で、遺伝子型（ｇ1、．．．、ｇk）を有する個体の危険度が以下のようであるような一関数ｆが存在すると推定される：
【０２１１】
【数１７】
2014140387.tif 000037
【０２１２】
ハーバード修正型（Ｈｅｔ）    このスコアは、G.A.Colditz等から得られ、遺伝子マーカーに適用するスコアである（Harvard report on cancer prevention volume 4: Harvard cancer risk index. Cancer Causes and Controls, 11: 477-488, 2000）（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）。Ｈｅｔスコアは本質的には一般化加法的スコアであるが、しかし関数ｆは、相対危険度の代わりにオッズ比値に働く。これは、相対危険度が概算するのが難しい場合に有用であり得る。関数ｆを定義するために、中間関数ｇが以下のように定義される：
【０２１３】
【数１８】
2014140387.tif 000038
【０２１４】
次に、以下の：
【０２１５】
【数１９】
2014140387.tif 000039
【０２１６】
（式中、ｐihetは、参照集団全体のＳＮＰ  ｉにおける異型接合性個体の頻度である）
が算定される。次に関数ｆが、ｆ（ｘ）＝ｇ（ｘ）／ｈｅｔと定義され、そしてハーバード修正型スコア（Ｈｅｔ）が、以下のように平易に定義される：
【０２１７】
【数２０】
2014140387.tif 000040
【０２１８】
ハーバード修正型スコア（Ｈｏｍ）    このスコアはＨｅｔスコアと似ているが、但し、値ｈｅｔは値ｈｏｍ＝
【０２１９】
【数２１】
2014140387.tif 000041
【０２２０】
（式中、ｐihomは、同型接合性危険-対立遺伝子を有する個体の頻度である）
により置き換えられる。
【０２２１】
最大オッズ比    このモデルでは、遺伝子マーカーのうちの1つ（最大オッズ比を有するもの）は全パネルの組合せ危険度に関してより低い境界を示す、と推定される。数式で表すと、遺伝子型（ｇ1、．．．、ｇk）を有する個体のスコアは、以下のようである：
【０２２２】
【数２２】
2014140387.tif 000042
【０２２３】
スコア間の比較
一例において、ＧＣＩスコアは、Ｔ２Ｄと関連する10のＳＮＰに関して、HapMapＣＥＵ集団全体の多数のモデルに基づいて算定された。関連ＳＮＰは、rs7754840、rs4506565、rs7756992、rs10811661、rs12804210、rs8050136、rs1111875、rs4402960、rs5215、rs1801282であった。これらのＳＮＰの各々に関して、3つの考え得る遺伝子型に関するオッズ比が文献中に報告されている。ＣＥＵ集団は、30の母・父・子供三人組で構成される。依存関係を回避するために、この集団からの60人の親が用いられた。10のＳＮＰのうちの1つにおける無呼出を示した個体の1人は除外され、59人の個体の一組となった。次に、個体の各々に関するＧＣＩランクが、いくつかの異なるモデルを用いて算定された。
【０２２４】
このデータ組に関して、異なるモデルは高相関結果を生じる、ということが観察された（図１２＆１３）。スピアマン相関がモデルの各対の間で算定された（表２）が、これは、乗法的および加法的モデルが0.97の相関係数を有し、したがってＧＣＩスコアは加法的または乗法的モデルを用いてロバストである、ということを示した。同様に、ハーバード修正スコアと乗法的モデルとの間の相関は0.83であり、ハーバードスコアと加法的モデルとの間の相関係数は0.7であった。しかしながら、遺伝的スコアとして最大オッズ比を用いると、1つのＳＮＰにより定義される二項対立スコアを生じた。全体的に、これらの結果は、モデル依存度を最小限にするロバストなフレームワークで、スコアランキングを示す。
【０２２５】
表２：モデル対間のＣＥＵデータ上のスコア分布に関するスピアマン相関
【０２２６】
【表２０】
2014140387.tif 000043
【０２２７】
その結果生じる分布に及ぼすＴ２Ｄの有病率における変動の作用が測定された。有病率は、0.001から0.512まで変動された（図１４）。Ｔ２Ｄの症例に関して、異なる有病率値は同一オーダーの個体を生じ（スピアマン相関＞0.99）、したがって有病率の人工的固定値0.01が推定され得る、ということが観察された。
【０２２８】
随意数の変異体へのモデルの拡大
別の実施形態では、モデルは、随意数の考え得る変異体が生じる状況に拡大され得る。従来の考察は、3つの考え得る変異体（ｎｎ、ｎｒ、ｒｒ）が存在する状況に関係する。一般的に、多ＳＮＰ関連が既知である場合、随意数の変異体が集団中に見出され得る。例えば2つの遺伝子マーカー間の相互作用が一症状と関連する場合、9つの考え得る変異体が存在する。これは、8つの異なるオッズ比値を生じる。
【０２２９】
最初の式を作成するために、ｋ＋1の考え得る変異体ａ0、．．．、ａkが存在し、頻度ｆ0，ｆ1，．．．、ｆk、測定オッズ比１、ＯＲ1，．．．、ＯＲk、そして未知の相対危険度値１、λ1、．．．、λkである、と考えられ得る。さらに、すべての相対危険度およびオッズ比はａ0に関して測定され、したがって以下のようである、と考えられ得る：
【０２３０】
【数２３】
2014140387.tif 000044
【０２３１】
【数２４】
2014140387.tif 000045
【０２３２】
以下に基づいて：
【０２３３】
【数２５】
2014140387.tif 000046
【０２３４】
以下のようであると確定される：
【０２３５】
【数２６】
2014140387.tif 000047
【０２３６】
さらに、以下のように設定された場合：
【０２３７】
【数２７】
2014140387.tif 000048
【０２３８】
これは、以下の方程式を生じる：
【０２３９】
【数２８】
2014140387.tif 000049
【０２４０】
したがって、
【０２４１】
【数２９】
2014140387.tif 000050
【０２４２】
【数３０】
2014140387.tif 000051
【０２４３】
後者は、1つの変数（Ｃ）を有する方程式である。この方程式は、多数の異なる解答を生じ得る（本質的には、ｋ＋1までの異なる解答）。標準最適化ツール、例えば勾配下降を用いて、以下のものに最も近い解答を見出し得る：
【０２４４】
【数３１】
2014140387.tif 000052
【０２４５】
本発明は、危険因子の定量化のためにロバストなスコアリング・フレームワークを用いる。異なる遺伝的モデルは異なるスコアを生じ得るが、しかし結果は通常は相関させられる。したがって危険因子の定量化は、一般に、用いられるモデルに依存しない。
【０２４６】
相対危険度症例対照試験の概算
症例-対照試験における副対立遺伝子のオッズ比から相対危険度を概算する方法も、本発明において提供される。従来のアプローチに対比して、当該方法は、対立遺伝子頻度、疾患の有病率、ならびに異なる対立遺伝子の相対危険度間の依存度を考慮に入れる。模擬症例-対照試験におけるアプローチの成果が測定され、非常に精確であることが見出された。
【０２４７】
方法
特定ＳＮＰが疾患Ｄとの関連に関して試験される場合、ＲおよびＮはこの特定ＳＮＰの危険および非危険対立遺伝子を意味する。それぞれ、人が危険対立遺伝子に関して同型接合性であり、非危険対立遺伝子に関しては異型接合性または同型接合性であるとすると、Ｐ（ＲＲ／Ｄ）、Ｐ（ＲＮ／Ｄ）およびＰ（ＮＮ／Ｄ）は、疾患により影響を及ぼされるようになる確率を意味する。ｆRR、ｆRNおよびｆNNは、集団中の3つの遺伝子型の頻度を意味するために用いられる。これらの定義を用いて、窓外危険度は、以下のように定義される：
【０２４８】
【数３２】
2014140387.tif 000053
【０２４９】
症例-対照試験では、値Ｐ（ＲＲ／Ｄ）、Ｐ（ＲＲ／〜Ｄ）、即ち、症例および対照の中のＲＲの頻度、ならびにＰ（ＲＮ／Ｄ）、Ｐ（ＲＮ／〜Ｄ）、Ｐ（ＮＮ／Ｄ）およびＰ（ＮＮ／〜Ｄ）、即ち症例および対照の中のＲＮおよびＮＮの頻度が概算され得る。相対危険度を概算するために、ベイズの法則を用いて、次式を得ることができる：
【０２５０】
【数３３】
2014140387.tif 000054
【０２５１】
したがって、遺伝子型の頻度が既知である場合、相対危険度を算定するためにそれを用い得る。集団中の遺伝子型の頻度は、それらが集団中の疾患の有病率によっているため、症例-対照試験それ自体から算定され得ない。特に、疾患の有病率がｐ（Ｄ）である場合には、以下のようになる：
【０２５２】
【数３４】
2014140387.tif 000055
【０２５３】
ｐ（Ｄ）が十分に小さい場合、遺伝子型の頻度は対照集団中の遺伝子型の頻度により見積もられ得るが、しかしこれは、有病率が高い場合、精確な概算ではない。しかしながら、参照データ組が示された場合（例えばHapMap［サイト］）、参照データ組に基づいて遺伝子型頻度を概算し得る。
【０２５４】
大部分の一般試験は、相対危険度を概算するために参照データ組を用いず、そしてオッズ比のみが報告される。オッズ比は、以下のように書き表される：
【０２５５】
【数３５】
2014140387.tif 000056
【０２５６】
通常は集団中の対立遺伝子頻度の概算を有する必要がないため、オッズ比は典型的には有益である；オッズ比を算定するためには、典型的には必要とされるものは、症例におけるそして対照における遺伝子型頻度である。
【０２５７】
いくつかの状況では、遺伝子型データそれ自体は利用可能でないが、しかし要約データ、例えばオッズ比が利用可能である。これは、従来の症例-対照試験からの結果に基づいてメタアナリシスが実施されつつある場合である。この場合、オッズ比から相対危険度を見出す方法が実証される。以下の方程式が当てはまる、という事実を用いて：
【０２５８】
【数３６】
2014140387.tif 000057
【０２５９】
この方程式をＰ（Ｄ／ＮＮ）で割ると、次式が得られる：
【０２６０】
【数３７】
2014140387.tif 000058
【０２６１】
これは以下のようにオッズ比を書き表させる：
【０２６２】
【数３８】
2014140387.tif 000059
【０２６３】
同様の計算により、方程式の以下の系が生じる：
【０２６４】
【数３９】
2014140387.tif 000060
【０２６５】
オッズ比、集団中の遺伝子型の頻度、ならびに疾患の有病率が既知である場合、相対危険度はこの方程式組により見出され得る。
【０２６６】
これらは2つの二次方程式であり、したがってそれらは4つの解の最大値を有する、ということに留意されたい。しかしながら、以下に示されるように、典型的にはこの方程式の1つの考え得る解が存在する。
【０２６７】
ｆNN＝1である場合、方程式系１はZhangとYuの式と等価である、ということに留意されたい；しかしながら、ここで、集団中の対立遺伝子頻度が考慮される。さらに、2つの相対危険度は互いによっているという事実をわれわれの方法は考慮するが、しかし従来の方法は相対危険度の各々を独立して計算することを示唆する。
【０２６８】
吹く対立遺伝子座に関する相対危険度    多マーカーまたはその他の吹く対立遺伝子変異体が考察される場合、計算は少し複雑になる。ａ0、ａ1、．．．、ａkは、考え得るｋ＋1対立遺伝子により示され、この場合、ａ0は非危険対立遺伝子である。ｋ＋1の考え得る対立遺伝子に関する集団中の対立遺伝子頻度ｆ0、ｆ1、ｆ2、．．．、ｆkが推定される。対立遺伝子ｉに関して、相対危険度およびオッズ比は以下のように定義される：
【０２６９】
【数４０】
2014140387.tif 000061
【０２７０】
以下の方程式が疾患の有病率に当てはまる：
【０２７１】
【数４１】
2014140387.tif 000062
【０２７２】
したがって、方程式の両辺を、以下の：
【０２７３】
【数４２】
2014140387.tif 000063
で割ると、次式が得られる：
【０２７４】
【数４３】
2014140387.tif 000064
【０２７５】
次式を生じる：
【０２７６】
【数４４】
2014140387.tif 000065
【０２７７】
次式を設定することにより：
【０２７８】
【数４５】
2014140387.tif 000066
【０２７９】
結果は次式である：
【０２８０】
【数４６】
2014140387.tif 000067
【０２８１】
したがって、Ｃの定義により、次式が得られる：
【０２８２】
【数４７】
2014140387.tif 000068
【０２８３】
これは1つの変数Ｃを有する多項式である。Ｃが一旦確定されると、相対危険度が確定される。多項式は次数ｋ＋1のものであり、したがって多くてｋ＋1の解を有すると予測する。しかしながら、方程式の右辺はＣの一関数として狭義の減少関数であるため、典型的にはこの方程式に対して1つの解のみが存在し得る。この解を見つけることは二分探索法を用いると容易であるが、それは、解がＣ＝1と次式との間で設定されるためである：
【０２８４】
【数４８】
2014140387.tif 000069
【０２８５】
相対危険度概算のロバスト性    相対危険度の概算に及ぼす異なるパラメーター（有病率、対立遺伝子頻度およびオッズ比誤差）の各々の作用が測定された。相対危険度値に及ぼす対立遺伝子頻度および有病率概算値の作用を測定するために、相対危険度は、異なるオッズ比、異なる対立遺伝子頻度の値の一組から算定され（ＨＷＥ下）、そして0〜1の範囲の有病率値に関するこれらの計算の結果をプロットした。
【０２８６】
付加的には、有病率の固定値に関して、危険対立遺伝子頻度の一関数として結果的に生じる相対危険度がプロットされた。明らかに、ｐ（Ｄ）＝0であるすべての場合、λRR＝ＯＲRRおよびλRN＝ＯＲRNであり、そしてｐ（Ｄ）＝１である場合、λRR＝λRN＝０である。これは、方程式１から直接計算され得る。さらに、危険対立遺伝子頻度が高い場合、λRR
は線形行動に近づき、そしてλRNは凹関数（有界二次微分を伴う）に近くなる。危険-対立遺伝子頻度が低い場合、λRRおよびλRNは関数1／ｐ（Ｄ）の行動に近づく。これは、高危険-対立遺伝子頻度に関して、有病率の正しくない概算は、結果的に生じる相対危険度に大幅に影響を及ぼさない、ということを意味する。
【０２８７】
以下の実施例は、本発明を例証し、説明する。本発明の範囲は、これらの実施例により限定されない。
【実施例】
【０２８８】
実施例Ｉ
ＳＮＰプロフィールの作成および分析
例えばDNA Genotekから入手可能なものであるキット中の試料管を個体に提供し、個体はその中に、ゲノムＤＮＡが抽出される唾液の試料（約4 ml）を投入する。唾液試料を、プロセシングおよび分析のためにＣＬＩＡ認証実験室に送る。試料は、典型的には、採取キット中で個体に提供されるのが便利である輸送容器中で、翌日配達便により施設に送られる。
【０２８９】
好ましい一実施形態では、ゲノムＤＮＡを唾液から単離する。例えばDNA Genotekから入手可能なＤＮＡ自己採取キット技術を用いて、個体は、臨床プロセシングのために約4 mlの唾液の検体を採取する。プロセシングのために試料を適切な実験室に送達後、典型的には採取キット供給元により供給される試薬を用いて、50℃Ｃで少なくとも1時間、試料を熱変性し、そしてプロテアーゼ消化することにより、ＤＮＡを単離する。次に試料を遠心分離し、上清をエタノール沈降させる。ＤＮＡペレットを、その後の分析に適した緩衝液中に懸濁する。
【０２９０】
周知の手法および／または採取キットのメーカーにより提供される手法に従って、唾液試料から個体のゲノムＤＮＡを単離する。一般的に、試料を先ず加熱変性し、プロテアーゼ消化する。次に、試料を遠心分離し、上清を保持する。次に上清をエタノール沈降させて、約5〜16 ugのゲノムＤＮＡを含有するペレットを生じる。ＤＮＡペレットを、10 mMトリス、ｐＨ7.6、1 mMＥＤＴＡ（ＴＥ）中に懸濁する。アレイ・メーカーにより提供される器具および説明書を用いて、ゲノムＤＮＡを市販の高密度ＳＮＰアレイ、例えばAffymetrixまたはIlluminaから入手可能なものとハイブリダイズすることにより、ＳＮＰプロフィールを作成する。個体のＳＮＰプロフィールを、安全なデータベースまたはボールトに投入する。
【０２９１】
ゲノム中のその存在が所定の疾患または症状と相関する確立された医学的関連ＳＮＰの臨床的に得られたデータベースとの比較により、危険付与ＳＮＰに関して、患者のデータ構造を問い合わせる。データベースは、特定のＳＮＰおよびＳＮＰハプロタイプと特定疾患または症状との統計学的相関についての乗法を含有する。例えば、実施例ＩＩＩに示されるように、アポリポタンパク質Ｅ遺伝子における多型はタンパク質の異なるアイソフォームを生じ、これは順次、発症中のアルツハイマー病の統計学的見込みと相関する。別の例として、第Ｖ因子ライデンとして既知である血液凝固タンパク質第Ｖ因子の変異体を保有する個体は、凝固経口増大を示す。ＳＮＰが疾患または症状表現型と関連している多数の遺伝子を、表１に示す。データベース中の情報は、その科学的精確さおよび重要性に関して研究／臨床的助言ボードにより承認され、そして政府機関監督により再検討され得る。データベースは、さらに多くのＳＮＰ-疾患相関が科学共同体から現れる場合、絶えず更新される。
【０２９２】
個体のＳＮＰプロフィールの分析の結果は、オンライン・ポータルまたはメーリングにより、患者に安全に提供される。患者は、解説および支持的情報、例えば実施例ＩＶにおいて第Ｖ因子ライデンに関して示される情報を提供される。例えばオンライン・ポータルを介しての、個体のＳＮＰプロフィール情報への安全なアクセスは、患者の医者との考察を促し、そして個別化医療に関する選択肢を個体に与える。
【０２９３】
実施例ＩＩ
遺伝子型相関の更新
個体の遺伝子型相関の初期確定に対する要求に応答して、ゲノムプロフィールを作成し、遺伝子型相関を得て、そして結果を、実施例Ｉに記載したように個体に提供する。個体の遺伝子型相関の初期確定後、付加的遺伝子型相関が既知になった場合、その後の更新相関を確定するかまたは確定し得る。購読者はプレミアムレベル購読を有し、そして彼等の遺伝子型プロフィールは安全なデータベース中に保持される。更新相関は、保存遺伝子型プロフィールに関して成される。
【０２９４】
例えば実施例Ｉに上記したような初期遺伝子型相関は、特定個体がＡｐｏＥ４を有さず、したがって早期発症性アルツハイマー病に罹り易くないということを、そしてこの個体が第Ｖ因子ライデンを有さないということを確定し得る。この初期確定後、所定の遺伝子、（仮定的には遺伝子ＸＹＺ）における多型が所定の症状（仮定的には症状３２１）と相関されるよう、新規の相関が既知になり、実証されるようになる。この新規の遺伝子型相関を、ヒト遺伝子型相関のマスター・データベースに付加する。次に、安全なデータベース中に保存される特定個体のゲノムプロフィールから関連遺伝子ＸＹＺデータを先ず引き出すことにより、更新を特定個体に提供する。特定個体の関連遺伝子ＸＹＺデータを、遺伝子ＸＹＺに関する更新マスター・データベース情報と比較する。この比較から、症状３２１に対する特定個体の感受性または遺伝素質を確定する。この確定の結果を、特定個体のゲノム相関に付加する。特定個体が症状３２１に対して感受性であるかまたは遺伝的素因を有するか否かについての更新結果を、解説的および支持的情報とともに、特定個体に提供する。
【０２９５】
実施例ＩＩＩ
ＡｐｏＥ４遺伝子座およびアルツハイマー病の相関
アルツハイマー病（ＡＤ）の危険度は、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）遺伝子における多型（ＡｐｏＥ２、ＡｐｏＥ３およびＡｐｏＥ４と呼ばれるＡＰＯＥの3つのアイソフォームを生じる）と相関することが示されている。アイソフォームは、ＡＰＯＥタンパク質中の残基１１２および１５８の1または2つのアミノ酸により互いから変化する。ＡｐｏＥ２は１１２／１５８  ｃｙｓ／ｃｙｓを含有する；ＡｐｏＥ３は１１２／１５８  ｃｙｓ／ａｒｇを含有する；そしてＡｐｏＥ４は１１２／１５８  ａｒｇ／ａｒｇを含有する。表３に示すように、より早い年齢でのアルツハイマー病開始の危険度は、ＡｐｏＥε４遺伝子コピーの数に伴って増大する。同様に、表３に示すように、ＡＤの相対危険度は、ＡｐｏＥε４遺伝子コピーの数に伴って増大する。
【０２９６】
表３：ＡＤ危険対立遺伝子の有病率（Corder et al., Science: 261: 921-3, 1993）
【０２９７】
【表２１】
2014140387.tif 000070
【０２９８】
表４：ＡｐｏＥ４を有するＡＤの相対危険度（Farrer et al., JAMA: 278: 1349-56, 1997）
【０２９９】
【表２２】
2014140387.tif 000071
【０３００】
実施例ＩＶ
第Ｖ因子ライデン陽性患者に関する情報
以下の情報は、第Ｖ因子ライデンに関する遺伝子の存在を示すゲノムＳＮＰプロフィールを有する個体に供給され得る情報を代表するものである。個体は、情報が初期報告で供給され得る基本購読を有し得る。
【０３０１】
何が第Ｖ因子ライデンか？
第Ｖ因子ライデンは疾患ではなく、それは一人の人の両親から伝えられる特定遺伝子の存在である。第Ｖ因子ライデンは、血液凝固に必要とされるタンパク質因子Ｖ（５）の一変異体である。第Ｖ因子欠損を示す人々は、不健常に出血しがちであると考えられるが、一方、第Ｖ因子ライデンを有する人々は凝固傾向増大を示す血液を有する。
【０３０２】
第Ｖ因子ライデン遺伝子を保有する人々は、集団の残りの人々より血餅（血栓症）を発症する危険を5倍以上有する。しかしながら、当該遺伝子を有する多くの人々が、血餅に決して罹患しない。英国および米国では、集団の5％が第Ｖ因子ライデンに関する１つまたは複数の遺伝子を保有し、これは血栓症に実際に罹患する人々の数よりはるかに多い。
【０３０３】
第Ｖ因子ライデンの獲得方法
第Ｖ因子に関する遺伝子は、一人の人の両親から伝えられる。すべての遺伝される特質に関してと同様に、1つの遺伝子は母親から、そして1つは父親から遺伝される。したがって、2つの正常遺伝子、あるいは1つの第Ｖ因子ライデン遺伝子と1つの正常遺伝子、あるいは2つの第Ｖ因子ライデン遺伝子を遺伝することが可能である。1つの第Ｖ因子ライデン遺伝子を有すると、血栓症を発症する危険はわずかに高くなるが、しかし2つの遺伝子を有すると危険度は非常に高くなる。
【０３０４】
何が第Ｖ因子ライデンの症候か？
血餅（血栓症）を有さない限り、徴候は認められない。
【０３０５】
何が危険シグナルか？
最も一般的な問題は、足における血餅である。この問題は、腫脹するようになり、痛みを伴うようになり、そして赤くなってきた足によって示される。より稀な症例では、肺における血餅（肺血栓症）が発症して、呼吸が困難に成る。血餅の大きさによって、これは、かろうじてそれと分かるから、患者が重症呼吸困難を経験するまでの範囲であり得る。さらに稀な症例では、血餅は腕または身体の別の部分に生じ得る。これらの血餅は血液を心臓に運ぶ静脈中に形成し、動脈（血液を心臓から運び出す）中には生じないため、第Ｖ因子ライデンは冠動脈血栓症の危険を増大しない。
【０３０６】
血餅を回避するために何をなし得るか？
第Ｖ因子ライデンは血餅を生じる危険をわずかに増大するに過ぎず、この症状を有する多くの人々が血栓症を経験しない。血餅が生じないようにするためになし得ることは数多くある。長時間、同じ姿勢で立ったり、座ったりしない。長距離を旅行する場合は、定期的に運動することが重要である  -  血液が「停止」してはならない。体重超過または喫煙は、血餅の危険を大いに増大する。第Ｖ因子ライデン遺伝子を保有する女性は、避妊用ピルを摂取すべきでない。これは血栓症になる機会を有意に増大するからである。第Ｖ因子ライデン遺伝子を有する女性は、妊娠する前に医者に助言を求めるべきである。これも、血栓症の危険を増大し得るからである。
【０３０７】
医者はどのようにしてあなたが第Ｖ因子ライデンを有するか否かを見つけ出すのか？
第Ｖ因子ライデンに関する遺伝子は、血液試料中に見出され得る。
【０３０８】
足または腕における血餅は、通常は超音波検査により検出され得る。
【０３０９】
血餅はさらにまた、血餅を目立つようにするために血中に物質を注入後、Ｘ線により検出され得る。肺の中の血餅は見つけ出すのがより難しいが、しかし普通は医者は放射性物質を用いて、肺中の血流の分布ならびに肺への空気の分布を試験する。2つのパターンは整合するはずである。不整合は、血餅の存在を示す。
【０３１０】
第Ｖ因子ライデンの治療方法
第Ｖ因子ライデンを有する人々は、彼等の血液が凝固し始めない限り、治療を必要としない。血液が凝固し始めた場合、医者は、血液希釈（抗凝固）薬、例えばワルファリン（例えばマレバン）またはヘパリンを処方して、さらなる血餅を防止する。治療は、通常は3〜6ヶ月間継続するが、しかしいくつかの血餅が存在する場合、それはより長期に及び得る。重症の場合、薬剤治療の経過は無期限に継続され得る；非常に稀な場合、血餅は外科的に除去される必要があり得る。
【０３１１】
妊娠中の第Ｖ因子ライデンの治療方法
第Ｖ因子ライデンに関する2つの遺伝子を保有する女性は、妊娠中にヘパリン凝固薬を用いた治療を受ける必要がある。同じことは、前に血餅それ自体を有したことがあるかあるいは血餅の家族歴を有する第Ｖ因子ライデンに関する遺伝子を1つだけ保有する女性にも当てはまる。
【０３１２】
第Ｖ因子ライデンに関する遺伝子を保有する全女性が、妊娠の後半期間中に血餅を防止するために特別のストッキングを着用する必要がある。子供の出生後、彼女等は抗凝固薬ヘパリンを処方され得る。
【０３１３】
予後
血餅を発症する危険度は年齢に伴って増大するが、しかしその遺伝子を保有する100歳を超えた人々の調査では、かつて血栓症に罹患したのは2〜3名に過ぎない、ということが判明した。米国遺伝カウンセラー学会（ＮＳＧＣ）は、あなたの地域における遺伝カウンセラーのリストを、ならびに家族歴の作成についての情報を提供し得る（オンラインデータベースwww.nsgc.org/consumerを検索していただきたい）。
【０３１４】
本発明の好ましい実施形態を本明細書中に示し、記述してきたが、このような実施形態が例示のためにのみ提供されるということは、当業者には明らかである。当業者は、本発明を逸脱することなく、多数の変化、変更および置換をなし得る。本明細書中に記載される本発明の実施形態の種々の代替物が本発明を実行するのに用いられ得る、と理解されるべきである。以下の特許請求の範囲は本発明の範囲を限定するものでありそしてこれらの特許請求の範囲内の方法および構造、ならびにそれらの等価物はそれにより包含される、と意図される。
【図１】
2014140387.tif 000072
【図２】
2014140387.tif 000073
【図３】
2014140387.tif 000074
【図４Ａ】
2014140387.tif 000075
【図４Ｂ】
2014140387.tif 000076
【図４Ｃ】
2014140387.tif 000077
【図４Ｄ】
2014140387.tif 000078
【図４Ｅ】
2014140387.tif 000079
【図４Ｆ】
2014140387.tif 000080
【図４Ｇ】
2014140387.tif 000081
【図４Ｈ】
2014140387.tif 000082
【図４Ｉ】
2014140387.tif 000083
【図４Ｊ】
2014140387.tif 000084
【図４Ｋ】
2014140387.tif 000085
【図４Ｌ】
2014140387.tif 000086
【図４Ｍ】
2014140387.tif 000087
【図５Ａ】
2014140387.tif 000088
【図５Ｂ】
2014140387.tif 000089
【図５Ｃ】
2014140387.tif 000090
【図５Ｄ】
2014140387.tif 000091
【図５Ｅ】
2014140387.tif 000092
【図５Ｆ】
2014140387.tif 000093
【図５Ｇ】
2014140387.tif 000094
【図５Ｈ】
2014140387.tif 000095
【図５Ｉ】
2014140387.tif 000096
【図５Ｊ】
2014140387.tif 000097
【図６Ａ】
2014140387.tif 000098
【図６Ｂ】
2014140387.tif 000099
【図６Ｃ】
2014140387.tif 000100
【図６Ｄ】
2014140387.tif 000101
【図６Ｅ】
2014140387.tif 000102
【図６Ｆ】
2014140387.tif 000103
【図７】
2014140387.tif 000104
【図８】
2014140387.tif 000105
【図９】
2014140387.tif 000106
【図１０】
2014140387.tif 000107
【図１１】
2014140387.tif 000108
【図１２】
2014140387.tif 000109
【図１３】
2014140387.tif 000110
【図１４】
2014140387.tif 000111
【図１５Ａ】
2014140387.tif 000112
【図１５Ｂ】
2014140387.tif 000113
【図１５Ｃ】
2014140387.tif 000114
【図１５Ｄ】
2014140387.tif 000115
【図１６Ａ】
2014140387.tif 000116
【図１６Ｂ】
2014140387.tif 000117
【図１７Ａ】
2014140387.tif 000118
【図１７Ｂ】
2014140387.tif 000119
【図１８】
2014140387.tif 000120
【図１９】
2014140387.tif 000121
【図２０】
2014140387.tif 000122
【図２１Ａ】
2014140387.tif 000123
【図２１Ｂ】
2014140387.tif 000124
【図２２Ａ−１】
2014140387.tif 000125
【図２２Ａ−２】
2014140387.tif 000126
【図２２Ａ−３】
2014140387.tif 000127
【図２２Ｂ−１】
2014140387.tif 000128
【図２２Ｂ−２】
2014140387.tif 000129
【図２２Ｂ−３】
2014140387.tif 000130
【図２２Ｃ−１】
2014140387.tif 000131
【図２２Ｃ−２】
2014140387.tif 000132
【図２２Ｃ−３】
2014140387.tif 000133
【図２３Ａ−１】
2014140387.tif 000134
【図２３Ａ−２】
2014140387.tif 000135
【図２３Ａ−３】
2014140387.tif 000136
【図２３Ａ−４】
2014140387.tif 000137
【図２３Ａ−５】
2014140387.tif 000138
【図２３Ｂ−１】
2014140387.tif 000139
【図２３Ｂ−２】
2014140387.tif 000140
【図２３Ｂ−３】
2014140387.tif 000141
【図２４】
2014140387.tif 000142
【図２５Ａ−１】
2014140387.tif 000143
【図２５Ａ−２】
2014140387.tif 000144
【図２５Ａ−３】
2014140387.tif 000145
【図２５Ａ−４】
2014140387.tif 000146
【図２５Ｂ−１】
2014140387.tif 000147
【図２５Ｂ−２】
2014140387.tif 000148
【図２５Ｂ−３】
2014140387.tif 000149
【図２５Ｂ−４】
2014140387.tif 000150
【図２５Ｃ−１】
2014140387.tif 000151
【図２５Ｃ−２】
2014140387.tif 000152
【図２５Ｃ−３】
2014140387.tif 000153
【図２５Ｃ−４】
2014140387.tif 000154
【図２５Ｄ−１】
2014140387.tif 000155
【図２５Ｄ−２】
2014140387.tif 000156
【図２５Ｄ−３】
2014140387.tif 000157
【図２５Ｄ−４】
2014140387.tif 000158