(57)【要約】      （修正有）【課題】グレリン受容体（成長ホルモン分泌促進因子受容体）の選択的調節因子として機能することができる大環状化合物の提供。【解決手段】式１の化合物又はその化学異性体、鏡像異性体もしくはジアステロマー又はその薬学的に許容される塩。2014141507.tif 000191【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2014141507.tif 000173
｛式中、
Ｒ１は、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、低級アルキル基、および置換低級
アルキル基から成る群より選択され、
Ｒ２は、低級アルキル基および置換低級アルキル基から成る群より選択され、
Ｒ３は、アルキル基、ヒドロキシ基またはカルボキシ基で置換されたアルキル基、およ
びアリール基で置換されたアルキル基から成る群より選択され、
Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、およびＲ７は、水素および低級アルキル基から成る群よ
り独立して選択され、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Ｙは、ＣＲ９ａＲ９ｂであって、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、水素および低級アルキル基か
ら成る群より独立して選択され、
Ｚは、以下より選択される。
【化２】
2014141507.tif 000174
（式中、（Ａ）および（Ｙ）は、それぞれ、Ｚの式ＩのＣＲａＲｂおよびＹへの結合を
示し、
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、Ｏ、およびＣＲ１０ａＲ１０ｂから成る群より独立して選択
され、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選
択され、
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４は、ＣおよびＮから成る群より独立して選択されるが、Ｍ
１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４のうち１つ以下が窒素であるということを条件とし、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は、水素、ハロゲン、トリフルオロメ
チル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、および低級アルキル基から成る群より独立して選
択され、
ｍは、０または１であり、ｎは、１または２である。）｝
の化合物またはその光学異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、またはその薬学
的に許容される塩であって、前記式Ｉの化合物が、下記８０１〜８１０、８１３〜８３３
、８５１、８５８〜８６０、８６３、８６５〜８６７、８６９〜８７３、８７６、９２３
、９３５〜９３８、９５０〜９５１、９６５〜９６６、９６８〜９６９、９７２〜９７９
、９８１〜９８２、９８６〜９８９、９９１〜１０００、１００３、１００５〜１０１１
、１０１４〜１０３６、１０３８〜１０５０、１０５２〜１０５３、１０５８、１０６１
〜１０６２、１０６５〜１０６６、１０６８〜１０６９、１０７１〜１０７２、１０７４
〜１０７６、１０７８〜１０９０、１０９８〜１１０１、１１０３〜１１１６、および１
１１８〜１１１９
【化３】
2014141507.tif 000175
【化４】
2014141507.tif 000176
【化５】
2014141507.tif 000177
【化６】
2014141507.tif 000178
【化７】
2014141507.tif 000179
【化８】
2014141507.tif 000180
【化９】
2014141507.tif 000181
【化１０】
2014141507.tif 000182
【化１１】
2014141507.tif 000183
【化１２】
2014141507.tif 000184
【化１３】
2014141507.tif 000185
【化１４】
2014141507.tif 000186
【化１５】
2014141507.tif 000187
【化１６】
2014141507.tif 000188
【化１７】
2014141507.tif 000189
【化１８】
2014141507.tif 000190
からなる群から選ばれる構造を有する、化合物またはその光学異性体、鏡像異性体もしく
はジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記式Ｉの化合物が、８０１〜８０３、８０７〜８１０、８１３、８１６、８１８〜８
２０、８２２、８２５〜８２６、８２８〜８２９、８３１〜８３３、８５１、８５８〜８
６０、８６３、８６５〜８６７、８６９〜８７３、８７６、９２３、９３５〜９３８、９
５０〜９５１、９６５〜９６６、９６８〜９６９、９７２〜９７３、９７５〜９７６、９
７９、９８２、９８９、９９９、１００８〜１０１１、１０１４〜１０３６、１０３８〜
１０５０、１０５２〜１０５３、１０５８、１０６１〜１０６２、１０６５〜１０６６、
１０６８〜１０６９、１０７１〜１０７２、１０７４〜１０７６，１０７８〜１０８５お
よび１１１８からなる群から選ばれる構造を有する請求項１に記載の化合物またはその光
学異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
（ａ）請求項１または請求項２に記載の化合物またはその光学異性体、鏡像異性体もしく
はジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と、
を含む、医薬組成物。
【請求項４】
請求項１または請求項２に記載の化合物またはその光学異性体、鏡像異性体もしくはジ
アステレオマー、またはその薬学的に許容される塩を用いる胃腸疾患の治療薬。
【請求項５】
前記胃腸疾患が、胃腸運動障害によって特徴付けられる請求項４に記載の治療薬。
【請求項６】
前記胃腸疾患が、術後腸閉塞症、胃不全麻痺、オピオイド誘発性大腸機能障害、慢性腸
偽閉塞症、急性結腸偽性閉塞症（オギルビー症候群）、短腸症候群、嘔吐、便秘型過敏性
腸症候群（ＩＢＳ）、慢性便秘、癌関連消化不良症候群、胃内容排出の遅延、パーキンソ
ン病患者における胃腸障害または胃内容排出の遅延、筋硬直性ジストロフィーにおける胃
腸障害または胃内容排出の遅延、硬皮症患者における胃腸障害または胃内容排出の遅延、
胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、胃潰瘍、またはクローン病である請求項４に記載の治療薬
。
【請求項７】
前記胃不全麻痺が、糖尿病性胃不全麻痺または術後胃不全麻痺症候群である請求項６に
記載の治療薬。
【請求項８】
経口投与される請求項４に記載の治療薬。
【請求項９】
非経口投与される請求項４に記載の治療薬。
【請求項１０】
投与対象が、哺乳類である請求項４に記載の治療薬。
【請求項１１】
投与対象が、ヒトである請求項４に記載の治療薬。
【請求項１２】
投与対象が、ウマである請求項４に記載の治療薬。
【請求項１３】
胃腸運動性を刺激するために有用な付加的薬剤と併用投与される請求項４に記載の治療
薬。
【請求項１４】
有効量の請求項１または請求項２に記載の化合物またはその光学異性体、鏡像異性体も
しくはジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩の１つ以上を含む薬剤用量ユ
ニットを含有する１つ以上の容器を含むキット。
【請求項１５】
請求項１または請求項２に記載の化合物またはその光学異性体、鏡像異性体もしくはジ
アステレオマー、またはその薬学的に許容される塩を用いる代謝性または内分泌疾患の治
療薬。
【請求項１６】
前記代謝性または内分泌疾患が、食欲不振、食糧摂取量の減少、エネルギー消費量の低
下、または筋肉疲労によって特徴付けられる請求項１５に記載の治療薬。
【請求項１７】
前記代謝性または内分泌疾患が、悪液質である請求項１６の治療薬。
【請求項１８】
請求項１または請求項２に記載の化合物またはその光学異性体、鏡像異性体もしくはジ
アステレオマー、またはその薬学的に許容される塩を用いる心臓血管疾患の治療薬。
【請求項１９】
前記心臓血管疾患が、慢性心不全である請求項１８に記載の治療薬。
【請求項２０】
請求項１または請求項２に記載の化合物またはその光学異性体、鏡像異性体もしくはジ
アステレオマー、またはその薬学的に許容される塩を用いる中枢神経系障害の治療薬。
【請求項２１】
前記中枢神経系障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、不安神経症、ストレス、
不眠症であるか、または認知機能の低下もしくは正常な睡眠パターンの乱れによって特徴
付けられる請求項２０に記載の治療薬。
【請求項２２】
請求項１または請求項２に記載の化合物またはその光学異性体、鏡像異性体もしくはジ
アステレオマー、またはその薬学的に許容される塩を用いる炎症性疾患の治療薬。
【請求項２３】
前記炎症性疾患が、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、クローン病、膵炎、関節リウマチ、
骨関節炎、ぜんそく、血管炎、乾癬、アレルギー性鼻炎、消化性潰瘍性疾患、術後腹腔内
敗血症、虚血再かん流障害、膵臓および肝臓障害、敗血症および敗血性ショック、ある薬
物によって引き起こされる胃損傷、ストレス誘導胃損傷、Ｈピロリによって引き起こされ
る胃損傷、炎症性疼痛、慢性腎臓病、または腸炎である請求項２２に記載の治療薬。
【請求項２４】
請求項１または請求項２に記載の化合物またはその光学異性体、鏡像異性体もしくはジ
アステレオマー、またはその薬学的に許容される塩を用いる過剰増殖性疾患の治療薬。
【請求項２５】
前記過剰増殖性疾患が、癌である請求項２４に記載の治療薬。
【請求項２６】
請求項１または請求項２に記載の化合物またはその光学異性体、鏡像異性体もしくはジ
アステレオマー、またはその薬学的に許容される塩を用いる骨疾患の治療薬。
【請求項２７】
前記骨疾患が、骨粗しょう症である請求項２６に記載の治療薬。
【請求項２８】
請求項１または請求項２に記載の化合物またはその光学異性体、鏡像異性体もしくはジ
アステレオマー、またはその薬学的に許容される塩を用いる、第１薬剤によって引き起こ
される胃腸運動性の低下または機能不全に罹患する患者の治療薬。
【請求項２９】
前記第１薬剤が、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、アミリン受容体アゴニスト、ペプチド
ＹＹ（ＰＹＹ）受容体アゴニスト、プロテアソーム阻害剤、抗コリン剤、三環式抗鬱薬、
モノアミン取り込み阻害抗鬱薬、癌化学療法薬剤、アドレナリンアゴニスト、ドーパミン
作動薬、抗マラリア薬、または鎮痙剤より選択される請求項２８に記載の治療薬。
【請求項３０】
前記第１薬剤が、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、エキセナチド（エキセ
ンディン−４）、リラグルチド（ＮＮ２２１１）、ギラチド、アルビグルチド（ＧＳＫ−
７１６１５５、アルブゴン）、ＧＬＰ１−Ｉ．Ｎ．Ｔ．、ＡＣ２５９２、ＡＣ２９９３Ｌ
ＡＲ、ＡＲＩ−２２５５、ＡＲＩ−２６５１、ＢＲＸ−０５８５（ＧＬＰ−１−Ｔｆ）、
ＣＪＣ−１１３１、ＰＣ−ＤＡＣ（登録商標）：エキセンディン−４、ＣＳ−８７２、Ａ
ＶＥ−００１０（ＺＰ−１０）、ＢＩＭ−５１０７７（Ｒ−１５８３）、ＢＩＭ−５１１
８２、ＩＴＭ−０７７、ＳＵＮ  Ｅ７００１、ＴＨ−０３１８、ＴＨ−０３９６、ＴＴＰ
−８５４、ＬＹ−３１５９０２、ＬＹ−３０７１６１、アミリン、プラムリンチド、ＭＢ
Ｐ−０２５０、ＰＸ８１１０１６、ペプチドＹＹ、ペプチドＹＹ３−３６（ＡＣ−１６２
３５２）、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ（ＰＲ−１７１）、ＭＬＮ−２７３、ＭＬＮ
−５１９（ＬＤＰ−５１９）、ＮＰＩ−００５２、（サリノスポラミドＡ）、ＭＧ−１３
２、ＭＧ−１６２、ＰＲ３９、ＣＥＰ−１８７７０、アトロピン、ベンゾトロピン、ヒヨ
スチン、プロパンテリン、スコポラミン、トリヘキシフェニジル、フェノチアジン、アミ
トリプチリン、ノルトリプチリン、デシプラミン、フルオキセチン、シタロプラム、ノミ
フェンシン、他の向精神薬、ビンクリスチン）、イソプロテレノール、サルブタモール、
リダミジン、クロニジン、レボドパ、ブロモクリプチン、アポモルヒネ、クロロキン、ま
たはメパクリンより選択される請求項２８に記載の治療薬。
【請求項３１】
胃腸運動性の低下または機能不全を引き起こす前記第１薬剤と併用投与される請求項２
８に記載の治療薬。
【請求項３２】
胃腸運動性の低下または機能不全を引き起こす前記第１薬剤の投与の後に投与される請
求項２８に記載の治療薬。
【請求項３３】
胃腸運動性の低下または機能不全を引き起こす前記第１薬剤の投与の前に投与される請
求項２８に記載の治療薬。
【請求項３４】
（ａ）グレリン受容体アゴニストと、
（ｂ）ＧＬＰ−１受容体アゴニストと、
（ｃ）薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と、
を含み、前記グレリン受容体アゴニストが請求項１または請求項２に記載の化合物または
その光学異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、またはその薬学的に許容される
塩である医薬組成物。
【請求項３５】
前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストが、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、エ
キセナチド（エキセンディン−４）、リラグルチド（ＮＮ２２１１）、ギラチド、アルビ
グルチド（ＧＳＫ−７１６１５５、アルブゴン）、ＧＬＰ１−Ｉ．Ｎ．Ｔ．、ＡＣ２５９
２、ＡＣ２９９３ＬＡＲ、ＡＲＩ−２２５５、ＡＲＩ−２６５１、ＢＲＸ−０５８５（Ｇ
ＬＰ−１−Ｔｆ）、ＣＪＣ−１１３１、ＰＣ−ＤＡＣ（登録商標）：エキセンディン−４
、ＣＳ−８７２、ＡＶＥ−００１０（ＺＰ−１０）、ＢＩＭ−５１０７７（Ｒ−１５８３
）、ＢＩＭ−５１１８２、ＩＴＭ−０７７、ＳＵＮ  Ｅ７００１、ＴＨ−０３１８、ＴＨ
−０３９６、ＴＴＰ−８５４、ＬＹ−３１５９０２、またはＬＹ−３０７１６１より選択
される請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
請求項３４または３５に記載の医薬組成物を用いる代謝異常の治療薬。
【請求項３７】
前記代謝異常が、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症、またはメタボリック症候群である
か、高インスリン血症によって特徴付けられるか、または胃腸運動障害によって合併され
る請求項３６に記載の治療薬。
【請求項３８】
経口投与される請求項３６に記載の治療薬。
【請求項３９】
非経口投与される請求項３６に記載の治療薬。
【請求項４０】
投与対象が、哺乳類である請求項３６に記載の治療薬。
【請求項４１】
投与対象が、ヒトである請求項３６に記載の治療薬。
【請求項４２】
有効量の請求項３４または３５に記載の医薬組成物を含む薬剤用量ユニットを含有する
１つ以上の容器を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願情報
本願は、２００７年２月９日出願の米国特許出願第６０／８８９，１６３号の利益を主
張し、その開示は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ＧＨＳ−Ｒ１ａならびにそのサブタイプ、アイソフォーム、および／または
変異形を含む、グレリン（成長ホルモン分泌促進因子）受容体に結合する、および／また
はその機能的修飾因子である、新規の立体構造的に定義された大環状化合物に関する。ま
た、本発明は、これらの化合物の中間体、これらの化合物を含有する医薬組成物、および
該化合物の使用方法にも関する。これらの新規大環状化合物は、様々な疾病適応のための
治療薬として有用である。特に、これらの化合物は、術後腸閉塞症、糖尿病性胃不全麻痺
を含む胃不全麻痺、オピオイド腸管機能不全、慢性腸偽閉塞症、短腸症候群、および機能
的胃腸疾患（ただし、必ずしもこれらに限定されない）を含む、胃腸疾患の治療および予
防に有用である。加えて、該化合物は、代謝性および／または内分泌疾患、心臓血管疾患
、肥満症および肥満症関連疾患、中枢神経系障害、骨疾患、遺伝性疾患、過剰増殖性疾患
、および炎症性疾患の治療および予防のために適用される。
【背景技術】
【０００３】
ゲノミクスおよびプロテオミクスにおける研究努力を通じて促進された、様々な生理学
的制御経路の理解の向上が、新規医薬品の発見に影響を及ぼし始めた。特に、主要な受容
体およびそれらの内因性配位子の同定により、治療標的としてこれらの受容体／配位子対
を利用する新しい機会が生まれた。例えば、グレリンは、当初相同分子種を有するラット
の胃から単離され、その後ヒトにおいて同定された、近年特徴が明らかにされた、２８個
のアミノ酸のペプチドホルモンである。（Ｋｏｊｉｍａ，Ｍ．；Ｈｏｓｏｄａ，Ｈ．ｅｔ
ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  １９９９，４０２，６５６−６６０．）様々な他の種におけるこ
れらのペプチドの存在は、正常な身体機能における保存された、かつ重要な役割を示唆し
ている。このペプチドは、主に脳（視床下部の弓状核および腹内側核、海馬、および黒質
）および下垂体において見られる、以前はオーファンであったＧタンパク質共役型受容体
（ＧＰＣＲ）、１型成長ホルモン分泌促進因子受容体（ｈＧＨＳ−Ｒ１ａ）（Ｈｏｗａｒ
ｄ，Ａ．Ｄ．；Ｆｅｉｇｈｎｅｒ，Ｓ．Ｄ．；ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９６，
２７３，９７４−９７７）に対する内因性配位子であることが実証された。（米国特許第
６，２４２，１９９号、国際公開第ＷＯ９７／２１７３０号および第ＷＯ９７／２２００
４号）。ｈＧＨＳ−Ｒ１ａは、近年、その内因性配位子を認めて、グレリン受容体（ＧＨ
ＲＮ）として再分類された（Ｄａｖｅｎｐｏｒｔ，Ａ．Ｐ．；ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．Ｒｅｖ．２００５，５７，５４１−５４６）。該受容体は、中枢神経系（ＣＮＳ
）の他の部位、ならびに末梢組織（例えば、副腎および甲状腺、心臓、肺、腎臓、ならび
に骨格筋等）でも検出された。この受容体は、内因性ペプチド配位子の単離および特徴づ
けの前に同定およびクローン化され、成長ホルモン（ＧＨ）分泌、特に成長ホルモン放出
ホルモン（ＧＨＲＨ）受容体の制御に関与する、他の受容体とは明らかに異なる。
【０００４】
ラットおよびヒトの両方のペプチドに独特の特性は、Ｓｅｒ3上のｎ−オクタノイル（
Ｏｃｔ）部分の存在である。しかしながら、循環しているのはデスアシル型が主流であり
、該ホルモンの約９０％はこの型である。この群は、翻訳後修飾に由来し、生物活性およ
び場合によってはＣＮＳへの輸送にも関連すると見られる。（Ｂａｎｋｓ，Ｗ．Ａ．；Ｔ
ｓｃｈoｐ，Ｍ．；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｓ．Ｍ．；Ｈｅｉｍａｎ，Ｍ．Ｌ．Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００２，３０２，８２２−８２７）。ＧＨ放出アッセ
イにおいて、デスアシル種は、グレリンに関連するいくつかの他の生物学的影響に関与し
得ると示唆されたが、該ホルモンのデスオクタノイル型は、親ペプチドより少なくとも１
００倍弱かった。また、アシル化型は、エネルギー平衡の維持および成長ホルモンの放出
に関与するが、このデスアシル型は、主に、グレリンに起因する心臓血管系および細胞増
殖への影響に関わると仮定されてきた。（Ｂａｌｄａｎｚｉ，Ｇ．；Ｆｉｌｉｇｈｅｎｄ
ｄｕ，Ｎ．；Ｃｕｔｒｕｐｉ，Ｓ．；ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００２，
１５９，１０２９−１０３７）。同様に、デス−Ｇｌｎ14−グレリンおよびそのオクタノ
イル化された誘導体は、グレリン遺伝子の選択的スプライシングから生じる、該ホルモン
の内因性型であるとして単離されてきたが、ともに、体内でのＧＨ放出の刺激において不
活性であると見出されている。（Ｈｏｓｏｄａ，Ｈ．；Ｋｏｊｉｍａ，Ｍ．；Ｍａｔｓｕ
ｏ，Ｈ．；Ｋａｎｇａｗａ，Ｋ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，２７５，２１９９
５−２１２０）。翻訳後プロセシングにより生成されるグレリンの他の非主要型が、血漿
中で観察されているが、それらに起因する具体的な活性は無い。（Ｈｏｓｏｄａ，Ｈ．；
Ｋｏｊｉｍａ，Ｍ．；ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３，２７８，６４−
７０）。
【０００５】
本受容体およびその内因性ペプチド配位子の単離の前でさえも、ＧＨ分泌を刺激し得る
薬剤の発見に、多大な研究がなされた。ヒトＧＨの適切な制御は、適切な身体発育のみな
らず、様々な他の非常に重要な生理作用にも意義がある。ＧＨ、ならびにＧＨＲＨおよび
成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、さらにはそれらの誘導体および類似体等の他のＧＨ刺
激ペプチドは、注射を介して投与され、これらの好ましい効果をより良く生かすので、Ｇ
Ｈ分泌を高めるかもしれない、ＧＨ分泌促進因子（ＧＨＳ）と称される、経口活性治療薬
の開発に焦点が当てられた。加えて、これらの経口剤の使用により、ＧＨの生理的パルス
放出がより忠実に再現されると予期された。
【０００６】
１９７０年代後半の成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）の同定以来（Ｂｏｗｅｒｓ
，Ｃ．Ｙ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２０００，
７，１６８−１７４；Ｃａｍａｎｎｉ，Ｆ．；Ｇｈｉｇｏ，Ｅ．；Ａｒｖａｔ，Ｅ．Ｆｒ
ｏｎｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９８，１９，４７−７２；Ｌｏｃａｔｅｌｌｉ，Ｖ．；
Ｔｏｒｓｅｌｌｏ，Ａ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．１９９７，３６，４１５−４２３
）、多くの薬剤は、ＧＨＳとして作用するそれらの潜在力について研究されている。その
点における、それらのＧＨ放出の刺激および随伴する好ましい効果に加えて、ＧＨＳは、
ＨＩＶ／ＡＩＤＳ患者および癌誘導性拒食症に見られる消耗性疾病（悪液質）、高齢者に
おける筋骨格虚弱、および成長ホルモン欠損病を含む種々の他の疾患の治療に有用性があ
ると予測された。過去２５年にわたる多くの努力により、いくつかの強力で経口投与可能
なＧＨＳが生み出されている（Ｒｏｃｈａ−Ｓｏｕｓａ，Ａ．；Ｈｅｎｒｉｑｕｅｓ−Ｃ
ｏｅｌｈｏ，Ｔ．；Ｌｅｉｔｅ＿Ｍｏｒｅｉｒａ，Ａ．Ｆ．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ
．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２００７，１７，９０９−９２６；Ｉｓｉｄｒｏ，Ｍ．Ｌ．；Ｃｏｒ
ｄｉｄｏ，Ｆ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎ．
２００６，９，１７８−１８０；Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ｇ．；Ｓｕｎ，Ｙ．Ｘ．；Ｂｅａｔａ
ｎｃｏｕｒｔ，Ｌ．；Ａｓｎｉｃａｒ，Ｍ．Ｂｅｓｔ  Ｐｒａｃｔ．Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．
Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２００４，１８，３３３−３４７；Ｆｅｈｒｅｎｔ
ｚ，Ｊ．−Ａ．；Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ｊ．；Ｂｏｅｇｌｉｎ，Ｄ．；Ｇｕｅｒｌａｖａｉ
ｓ，Ｖ．；Ｄｅｇｈｅｎｇｈｉ，Ｒ．ＩＤｒｕｇｓ  ２００２，５，８０４−８１４；Ｓ
ｖｅｎｓｓｏｎ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２０００，１０，
１０７１−１０８０；Ｎａｒｇｕｎｄ，Ｒ．Ｐ．；Ｐａｔｃｈｅｔｔ，Ａ．Ａ．；ｅｔ  
ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，３１０３−３１２７；Ｇｈｉｇｏ，Ｅ；
Ａｒｖａｔ，Ｅ．；Ｃａｍａｎｎｉ，Ｆ．Ａｎｎ．Ｍｅｄ．１９９８，３０，１５９−１
６８；Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ｇ．；Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｐｌｏｅｇ，Ｌ．Ｈ．Ｔ．；Ｈｏｗａｒ
ｄ，Ａ．Ｄ．；Ｆｅｉｇｈｎｅｒ，Ｓ．Ｄ．；ｅｔ  ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．１９
９７，１８，６２１−６４５）。これらは、ヘキサレリン（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）およびイ
パモレリン（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）等の小ペプチド、およびアデノシン類似体、な
らびに成長ホルモンの刺激に対して経口活性となるように設計された、カプロモレリン（
Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｌ−２５２、５６４（Ｍｅｒｃｋ）、ＭＫ−０６７７（Ｍｅｒｃｋ）、
ＮＮ７０３（タビモレリン、Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）、Ｇ−７２０３（Ｇｅｎｅｎｔ
ｅｃｈ）、Ｓ−３７４３５（Ｋａｋｅｎ）、ＳＭ−１３０８６８（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）、
ＢＭＳ−６０４９９２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、およびＲＣ−１
２９１（アナモレリン，Ｓａｐｐｈｉｒｅ）等の小分子を含む。しかしながら、そのよう
な薬剤を使用する臨床試験は、特に、長期治療での有効性の欠如、またはシトクロムＰ４
５０酵素の不可逆的阻害を含む望ましくない副作用のため、残念な結果をもたらしている
（Ｚｄｒａｖｋｏｖｉｃ  Ｍ．；Ｏｌｓｅ，Ａ．Ｋ．；Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓｅｎ，Ｔ．
；ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３，５８，６８３−
６８８）。したがって、治療効果のために、グレリン受容体を効果的に標的とすることが
できる薬物の必要性が依然として存在する。
【０００７】
グレリンは、ＧＨ調節への関与にもかかわらず、腎臓、膵臓、および視床下部を含む他
の臓器において生産される量は少量であるが、胃の酸分泌腺において主に合成される（Ｋ
ｏｊｉｍａ，Ｍ．；Ｈｓｏｄａ，Ｈ．；Ｋａｎｇａｗａ，Ｋ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．２００
１，５６（Ｓｕｐｐｌ．１），９３−９７；Ａｒｉｙａｓｕ，Ｈ．；Ｔａｋａｙａ，Ｋ．
；Ｔａｇａｍｉ，Ｔ．；ｅｔ  ａｌ．）。胃は、グレリン循環の主要源であり、摂食状態
により、ヒトの血漿グレリン様免疫反応レベルが判断される（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃ
ｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２００１，８６，４７５３−４７５８）。ホルモンは、ＧＨ放
出の刺激におけるその役割に加えて、多様な他の内分泌および非内分泌機能を有し（Ｂｒ
ｏｇｌｉｏ，Ｆ．；Ｇｏｔｔｅｒｏ，Ｃ．；Ａｒｖａｔ，Ｅ．；Ｇｈｉｇｏ，Ｅ．Ｈｏｒ
ｍ．Ｒｅｓ．２００３，５９，１０９−１１７）、適切なエネルギーバランスを維持する
際に、いくつかの他の生理系と相互作用することが示されている（Ｈｏｒｖａｔｈ，Ｔ．
Ｌ．；Ｄｉａｎｏ，Ｓ．；Ｓｏｔｏｎｙｉ，Ｐ．；Ｈｅｉｍａｎ，Ｍ．；Ｔｓｃｈoｐ，
Ｍ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００１，１４２，４１６３−４１６９；Ｃａｓａｎ
ｕｅｖａ，Ｆ．Ｆ．；Ｄｉｅｇｕｅｚ，Ｃ．Ｒｅｖ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ
．Ｄｉｓｏｒｄ．２００２，３，３２５−３３８）。特に、グレリンは、摂食の制御にお
いて食欲促進信号としての役割を果たし、レプチンの効果を妨げるように作用する。実際
には、それは、そのような食欲促進特性を有することが証明された最初の消化管ペプチド
であった（Ｋｏｊｉｍａ，Ｍ．；Ｋａｎｇａｗａ，Ｋ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ  ２００２，２，６６５−６６８）。ホルモンも、食欲および摂食行動に
関与するいくつかの他の神経ペプチドの合成および分泌の視床下部調整に関わる。グレリ
ンのレベルは、絶食または長期間の食事制限に応じて上昇する（Ｎａｋａｚａｔｏ，Ｍ．
；Ｍｕｒａｋａｍｉ，Ｎ．；Ｄａｔｅ，Ｙ．；Ｋｏｊｉｍａ，Ｍ．；ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ
ｕｒｅ  ２００１，４０９，１９４−１９８）。例えば、拒食症または過食症に罹患する
患者は、グレリンレベルの上昇を示す。ホルモンの血中濃度は、食事の前に上昇し、食事
の後に低下することが分かっている。さらに、食餌性体重減少は、グレリンレベルの増加
を引き起こすが、胃バイパス手術を受ける肥満対象者は、そのような増加を同じように経
験しない（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，Ｄ．Ｅ．；Ｗｅｉｇｌｅ，Ｄ．Ｓ．；Ｆｒａｙｏ，Ｒ．Ｓ
．；ｅｔ  ａｌ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００２，３４６，１６２３−１６３０）
。
【０００８】
食糧摂取量および食欲の制御におけるグレリンのこの深い関与により、グレリンが、肥
満症研究に対する格好の標的となった（Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ，Ｄ．；Ｌｅｅ，Ｋ．Ｅｘｐ
．Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ  ２００３，８，２１７−２３７；Ｈｏｒｖ
ａｔｈ，Ｔ．Ｌ．；Ｃａｓｔａnｅｄａ，Ｔ．；Ｔａｎｇ−Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｍ
．；Ｐａｇｏｔｔｏ，Ｕ．；Ｔｓｃｈoｐ，Ｍ．Ｈ．Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇ
ｎ  ２００３，９，１３８３−１３９５；Ｃｒｏｗｌｅｙ，Ｖ．Ｅ．Ｆ．；Ｙｅｏ，Ｇ．
Ｓ．Ｈ．；Ｏ−Ｒａｈｉｌｌｙ，Ｓ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．２００２，
１，２７６−２８６）。実際に、ＧＨ分泌および食糧摂取量の両方の調節に関与すると実
証された天然物質は他にほとんどない。
【０００９】
同様に、グレリンは、インスリン放出および血糖の調整の役割を果たすため、グレリン
受容体の修飾因子は、糖尿病およびメタボリック症候群の治療に適用できる（Ｙａｄａ，
Ｔ．；Ｄｅｚａｋｉ，Ｋ．Ｓｏｎｅ，Ｈ．；ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｄｉａｂ．Ｒｅｖ．
２００８，４，１８−２３）。
【００１０】
また、ＧＨＳに関して前述したように、グレリンおよびグレリンアゴニストは、消耗症
候群および悪液質において好ましい効果があることが実証されている。これらの効果を活
用するために、治験が開始されている（Ｓｔｒａｓｓｅｒ，Ｆ．；Ｌｕｔｚ，Ｔ．Ａ．；
Ｍａｅｄｅｒ，Ｍ．Ｔ．Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００８，９８，３００−３０８；Ｇ
ａｒｃｉａ，Ｊ．Ｍ．；Ｐｏｌｖｉｎｏ，Ｗ．Ｊ．Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  ２０
０７，１２，５９４−６００）。
【００１１】
治療目的では現在まで利用されていないグレリンの付加的効果は、胃運動性および胃酸
分泌の調節である。運動活性は、ＧＨ分泌作用とは無関係であると考えられ、ムスカリン
性迷走神経コリン作動性経路によって媒介される可能性が高い。必要な服用レベルは、ホ
ルモンのＧＨおよび食欲刺激作用に対して必要な量と等しい。グレリンの他の作用に対す
るその不活性とは対照的に、デスＧｌｎ14ペプチドは、運動性の促進も実証したことは注
目すべきである（Ｃｈｅｎ，Ｃ．−Ｙ．；Ｉｎｕｉ，Ａ．；Ａｓａｋａｗａ，Ａ．；Ｆｕ
ｊｉｎｏ，Ｋ．；Ｋａｔｏ，Ｉ．；Ｃｈｅｎ，Ｃ．−Ｃ．；Ｕｅｎｏ，Ｎ．；Ｆｕｊｉｍ
ｉｙａ，Ｍ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００５，１２９，８−２５；Ｃｈｅ
ｎ，Ｃ．−Ｙ．；Ｃｈａｏ，Ｙ．；Ｃｈａｎｇ，Ｆ．−Ｙ．；Ｃｈｉｅｎ，Ｅ．Ｊ．；Ｌ
ｅｅ，Ｓ．−Ｄ．；Ｄｏｏｎｇ，Ｍ．−Ｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２００５，１
６，６９５−６９９；Ｔｒｕｄｅｌ，Ｌ．；Ｂｏｕｉｎ，Ｍ．；Ｔｏｍａｓｅｔｔｏ，Ｃ
．；Ｅｂｅｒｌｉｎｇ，Ｐ．；Ｓｔ−Ｐｉｅｒｒｅ，Ｓ．；Ｂａｎｎｏｎ，Ｐ．；Ｌ'Ｈ
ｅｕｒｅｕｘ，Ｍ．Ｃ．；Ｐｏｉｔｒａｓ，Ｐ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２００３，２４，５
３１−５３４；Ｔｒｕｄｅｌ，Ｌ；Ｔｏｍａｓｅｔｔｏ，Ｃ．；Ｒｉｏ，Ｍ．Ｃ．；Ｂｏ
ｕｉｎ，Ｍ．；Ｐｌｏｕｒｄｅ，Ｖ．；Ｅｂｅｒｌｉｎｇ，Ｐ．；Ｐｏｉｔｒａｓ，Ｐ．
Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００２，２８２，Ｇ９４８−Ｇ９５２；Ｐｅｅｔｅｒｓ，
Ｔ．Ｌ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３，５４（Ｓｕｐｐ．４），
９５−１０３）。
【００１２】
増大する証拠により、グレリンが炎症および免疫機能の調整因子であることが実証され
ている（Ｔａｕｂ，Ｄ．Ｄ．Ｖｉｔａｍｉｎｓ  ａｎｄ  Ｈｏｒｍｏｎｅｓ  ２００７，
７７，３２５−３４６；Ｖｉｘｉｔ，Ｖ．Ｄ．；Ｔａｕｂ，Ｄ．Ｄ．Ｅｘｐ．Ｇｅｒｏｎ
ｔｏｌ．２００５，４０，９００−９１０）。グレリンは、ヒト単球およびＴ細胞におけ
るＩＬ−１β，ＩＬ−６、およびＴＮＦ−α等の炎症性サイトカインの発現を特異的に阻
害する（Ｄｉｘｉｔ，Ｖ．Ｄ．；Ｓｃｈａｆｆｅｒ，Ｅ．Ｍ．；ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉ
ｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００４，１１４，５７−６６）。グレリンは、ＮＦ−κＢ経路の非
活性化によりヒト内皮細胞において新規消炎作用を示す（Ｌｉ，Ｗ．Ｇ．；Ｇａｖｒｉｌ
ａ，Ｄ．；Ｌｉｕ，Ｘ．；ｅｔ  ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００４，１０９，２
２２１−２２２６；Ｚｈａｏ，Ｄ．；Ｚｈａｎ，Ｙ．；Ｚｅｎｇ，Ｈ．；ｅｔ  ａｌ．Ｊ
．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００６，９７，１３１７−１３２７）。グレリンは、一
部においてプロスタグランジンによって媒介される胃粘膜上の保護効果を発揮する（Ｋｏ
ｎｔｕｒｅｋ，Ｐ．Ｃ．；Ｂｒｚｏｚｏｗｓｋｉ，Ｔ．；Ｐａｊｄｏ，Ｒ．；ｅｔ  ａｌ
．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４，５５，３２５−３３６）。グレ
リンレベルは、ＩＢＤ（Ｐｅｒａｃｃｈｉ，Ｍ．；Ｂａｒｄｅｌｌａ，Ｍ．Ｔ．；ｅｔ  
ａｌ．Ｇｕｔ  ２００６，５５，４３２−４３３；Ｋａｒｍｉｒｉｓ，Ｋ．；Ｋｏｕｔｒ
ｏｕｂａｋｉｓ，Ｉ．Ｅ．；ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．２００
６，１２，１００−１０５）、大腸炎（Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｒｅｙ，Ｅ．；Ｃｈｏｒｎｙ
，Ａ．；Ｄｅｌｇａｄｏ，Ｍ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００６，１３０，
１７０７−１７２０）、消化性潰瘍疾患（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｈ．；Ｍａｓａｏｋａ，Ｔ．；
Ｎｏｍｏｔｏ，Ｙ．；ｅｔ  ａｌ．Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｓ
ｙｍｐ．Ｓｅｒ．２００６，２，１２０−１２６）、十二指腸潰瘍（Ｆｕｋｕｈａｒａ，
Ｓ．；Ｓｕｚｕｋｉ，Ｈ．；Ｍａｓａｏｋａ，Ｔ．；ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉ
ｏｌ．２００４，２８９，Ｇ１３８−Ｇ１４５）、および術後腹腔内敗血症（Ｍａｒｕｎ
ａ，Ｐ．；Ｇuｒｌｉｃｈ，Ｒ．；Ｆｒａｓｋｏ，Ｒ．；Ｒｏｓｉｃｋａ，Ｍ．Ｅｕｒ．
Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．２００５，３７，３５４−３５９）を有する患者において上昇するが
、関節リウマチ（Ｏｔｅｒｏ，Ｍ．；Ｎｏｇｕｅｉｒａｓ，Ｒ．；ｅｔ  ａｌ．Ｒｈｅｕ
ｍａｔｏｌ．２００４，４３，３０６−３１０）において減少する。ラットモデルでは、
グレリンペプチドは、虚血再かん流障害（Ｋｏｎｔｕｒｅｋ，Ｐ．Ｃ．；Ｂｒｚｏｚｏｗ
ｓｋｉ，Ｔ．；ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６，５３６，１７
１−１８１）、膵臓および肝臓障害（Ｋａｓｉｍａｙ，Ｏ．；Ｉｓｅｒｉ，Ｓ．Ｏ．；Ｂ
ａｒｌａｓ，Ａ．；ｅｔ  ａｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．Ｒｅｓ．２００６，３６，１１−１９
）、急性膵炎（Ｄｅｍｂｉｎｓｋｉ，Ａ．；Ｗａｒｚｅｃｈａ，Ｚ．；ｅｔ  ａｌ．Ｊ．
Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３，５４，５６１−５７３）、敗血症およ
び敗血性ショック（Ｗｕ，Ｒ．；Ｄｏｎｇ，Ｗ．；Ｃｕｉ，Ｘ．；ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎ．
Ｓｕｒｇ．２００７，２４５，４８０−４８６；Ｃｈａｎｇ，Ｌ．；Ｌｕ，Ｊ．−Ｂ．；
ｅｔ  ａｌ．Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｉｎ．２００３，２４，４５−４９）、
ある薬物によって引き起こされる胃損傷（Ｉｓｅｒｉ，Ｓ．；Ｓｅｎｅｒ，Ｇ．；ｅｔ  
ａｌ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００５，１８７，３９９−４０６）、ストレス誘導
胃損傷（Ｂｒｚｏｚｏｗｓｋｉ，Ｔ．；Ｋｏｎｔｕｒｅｋ，Ｐ．Ｃ．；Ｋｏｎｔｕｒｅｋ
，Ｓ．Ｊ．；ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔ．２００４，１２０，３９−５１）、Ｈ
ピロリによって引き起こされる胃損傷（Ｉｓｏｍｏｔｏ，Ｈ．；Ｕｅｎｏ，Ｈ．；ｅｔ  
ａｌ．Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．２００５，５０，８３３−８３８）、および炎症性疼痛
（Ｓｉｂｉｌｉａ，Ｖ．；Ｌａｔｔｕａｄａ，Ｎ．；ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ  ２００６，５１，４９７−５０５）から保護し、これらを改善する。グ
レリンは、慢性腎臓病とも関連する（Ｓｔｅｎｖｉｎｋｅｌ，Ｐ．；Ｐｅｃｏｉｔｓ−Ｆ
ｉｌｈｏ，Ｒ．；Ｌｉｎｄｈｏｌｍ，Ｂ．Ａｄｖ．Ｒｅｎａｌ  Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ
Ｔｈｅｒ．２００３，１０，３３２−３４５０）。なお、ペプチドアゴニストは、ラッ
トの関節炎に対するＧＨＲＰ−２（Ｇｒａｎａｄｏ，Ｍ．；Ｐｒｉｅｇｏ，Ｔ．；ｅｔ  
ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００５，２８８，Ｅ４８６−Ｅ４９２；Ａｍ．Ｊ．
Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００５，２８９，Ｅ１００７）およびイヌの急性虚血に対するＧＨＲ
Ｐ−６（Ｓｈｅｎ，Ｙ．−Ｔ．；Ｌｙｎｃｈ，Ｊ．Ｊ．；Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ，Ｒ．Ｊ
．；Ｇｏｕｌｄ，Ｒ．Ｊ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００３，３０
６，８１５−８２０）を含む動物モデルにおいて効果があることが証明されている。その
ため、グレリンおよびグレリンアゴニストは、炎症性疾患の治療および予防に適用するこ
とができる。興味深いことに、グレリンアンタゴニストは、腸炎症の治療に有用であるこ
とが説明されている（米国特許出願公開第２００７／００２５９９１号）。
【００１３】
グレリンは、生殖および新生児の発育の様々な面にも関わっている（Ａｒｖａｔ，Ｅ．
；Ｇｉａｎｏｔｔｉ，Ｌ．；Ｇｉｏｒｄａｎｏ，Ｒ．；ｅｔ  ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ
２００１，１４，３５−４３）。ペプチドが強力な血管拡張剤であるため、グレリンの
心臓血管系作用も重要である。したがって、グレリンアゴニストには、慢性心不全の治療
に使用できる可能性がある（Ｎａｇａｙａ，Ｎ．；Ｋａｎｇａｗａ，Ｋ．Ｒｅｇｕｌ．Ｐ
ｅｐｔ．２００３，１１４，７１−７７；Ｎａｇａｙａ，Ｎ．；Ｋａｎｇａｗａ，Ｋ．Ｃ
ｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３，３，１４６−１５１；Ｂｅｄｅｎｄ
ｉ，Ｉ．；Ａｌｌｏａｔｔｉ，Ｇ．；Ｍａｒｃａｎｔｏｎｉ，Ａ．；Ｍａｌａｎ，Ｄ．；
Ｃａｔａｐａｎｏ，Ｆ．；Ｇｈe，Ｃ．；ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．２００３，４７６，８７−９５；Iｓｇａａｒｄ，Ｊ．；Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ，Ｉ．Ｊ
．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００５，２８，８３８−８４２）。国際特許
出願公開第ＷＯ２００４／０１４４１２号は、心筋細胞における細胞死の保護のためのグ
レリンアゴニストの使用、および心不全を引き起こす病態に対する心臓保護治療としての
使用を記載する。
【００１４】
グレリンは、骨代謝の調整にも関わっている（ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｖｅｌｄｅ，Ｍ．；Ｄ
ｅｌｈａｎｔｙ，Ｐ．；ｅｔ  ａｌ．Ｖｉｔａｍｉｎｓ  ａｎｄ  Ｈｏｒｍｏｎｅｓ  ２
００８，７７，２３９−２５８）。グレリンおよびその受容体であるＧＨＳ−Ｒ１ａは、
骨芽細胞において同定され、グレリンは、増殖および分化の両方を促進させた。さらに、
グレリンは、ラットにおいて骨ミネラル密度を増加させ、骨形成に直接影響を与えた（Ｆ
ｕｋｕｓｈｉｍａ，Ｎ．；Ｈａｎａｄａ，Ｒ．；Ｔｅｒａｎｉｓｈｉ，Ｈ．；ｅｔ  ａｌ
．Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｒｅｓ．２００５，２０，７９０−７９８）。
【００１５】
加えて、グレリンペプチドは、体外および体内での血管形成に対して強力な阻害作用を
有することが実証されている（Ｂａｉｇｕｅｒａ，Ｓ．；Ｃｏｎｃｏｎｉ，Ｍ．Ｔ．；Ｇ
ｕｉｄｏｌｉｎ，Ｄ．；ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２００４，１４，８
４９−８５４；Ｃｏｎｃｏｎｉ，Ｍ．Ｔ．；Ｎｉｃｏ，Ｂ．；Ｇｕｉｄｏｌｉｎ，Ｄ．；
ｅｔ  ａｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２００４，２５，２１７９−２１８５）。
【００１６】
なお、グレリンは、不安神経症および他の中枢神経系障害、ならびに記憶の改善に関わ
る場合があるという証拠も得られている（Ｃａｒｌｉｎｉ，Ｖ．Ｐ．，Ｍｏｎｚｏｎ，Ｍ
．Ｅ．，Ｖａｒａｓ，Ｍ．Ｍ．，Ｃｒａｇｎｏｌｉｎｉ，Ａ．Ｂ．，Ｓｃｈｉｏｔｈ，Ｈ
．Ｂ．，Ｓｃｉｍｏｎｅｌｌｉ，Ｔ．Ｎ．，ｄｅ  Ｂａｒｉｏｇｌｉｏ，Ｓ．Ｒ．Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００２，２９９，７３９−７４３
；Ｄｉａｎｏ，Ｓ．；Ｆａｒｒ，Ｓ．Ａ．；Ｂｅｎｏｉｔ，Ｓ．Ｃ．；ｅｔ  ａｌ．Ｎａ
ｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００６，９，３８１−３８８；ＭｃＮａｙ，Ｅ．Ｃ．Ｃ
ｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００７，７，６２８−６３２）。最後に、グ
レリンは、睡眠の調整に対する効果を有することも実証されている（Ｓｚｅｎｔｉｒｍａ
ｉ，Ｅ．；Ｋａｐaｓ，Ｌ．；Ｋｒｕｅｇｅｒ，Ｊ．Ｍ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒ
ｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００７，２９２，Ｒ５７５−Ｒ
５８５；Ｓｚｅｎｔｉｒｍａｉ，Ｅ．；Ｈａｊｄｕ，Ｉ．；Ｏｂａｌ，Ｊｒ，Ｆ．；Ｋｒ
ｕｅｇｅｒ，Ｊ．Ｍ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００６，１０８８，１３１−１４０；Ｙａ
ｎｎｉｅｌｌｉ，Ｐ．Ｃ．；Ｍｏｌｙｎｅｕｘ，Ｐ．Ｃ．；Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｍ．
Ｅ．；Ｇｏｌｏｍｂｅｋ，Ｄ．Ａ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００７，２８９０−２８９
５；Ｔｏｌｌｅ，Ｖ．；Ｂａｓｓａｎｔ，Ｍ．−Ｈ．；Ｚｉｚｚａｒｉ，Ｐ．Ｅｎｄｏｃ
ｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００２，１４３，１３５３−１３６１）。しかしながら、グレリン
ノックアウトマウスにおける睡眠覚醒周期は、正常であると報告され、調整状況はより複
雑である可能性を示している（Ｓｚｅｎｔｉｒｍａｉ，Ｅ．；Ｋａｐaｓ，Ｌ．；ｅｔ  
ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏ
ｌ．２００７，２９３，Ｒ５１０−Ｒ５１７）。したがって、グレリンアゴニストは、不
安神経症、ストレス、認識促進、および睡眠調整を含む、中枢神経系に関与する症状を予
防または改善するための治療として有用性を有する。
国際公開第ＷＯ２００５／０９７１７４号および国際公開第ＷＯ２００６／０４５３１４
号は、それぞれ、悪液質および慢性閉塞性肺疾患の治療のためのＧＨＳ、グレリン、およ
び他のペプチド、またはそれらの組み合わせの使用を考察する。国際公開第ＷＯ２００５
／０９７２６号は、Ｃ反応性タンパク質によって引き起こされる疾病の治療のためのＧＨ
Ｓについて報告する。国際公開第ＷＯ２００６／０４５３１９号は、腎および／または肝
不全、ならびにそれらの合併症の治療におけるＧＨＳの使用を記載する。より一般的に、
国際公開第ＷＯ２００５／０９７１７３号は、幅広い治療適用を含む、グレリン欠乏症の
治療のためのＧＨＳの使用を示唆する。
【００１７】
今までのところは１つも同定されていないが、ヒトにおけるグレリンの無数の効果は、
その受容体に対するサブタイプの存在を示唆している（Ｔｏｒｓｅｌｌｏ，Ａ．；Ｌｏｃ
ａｔｅｌｌｉ，Ｙ．；Ｍｅｌｉｓ，Ｍ．Ｒ．；Ｓｕｃｃｕ，Ｓ．；Ｓｐａｎｏ，Ｍ．Ｓ．
；Ｄｅｇｈｅｎｇｈｉ，Ｒ．；Ｍｕｌｌｅｒ，Ｅ．Ｅ．；Ａｒｇｉｏｌａｓ，Ａ．；Ｔｏ
ｒｓｅｌｌｏ，Ａ．；Ｌｏｃａｔｅｌｌｉ，Ｖ．；ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒ
ｉｎｏｌｏｇｙ  ２０００，７２，３２７−３３２．）しかしながら、ＧＨＳ−Ｒ１ｂと
称されるＧＨＳ−Ｒ１ａの不完全な不活性形は、本来の特性化と同時に単離および同定さ
れた。内因性ペプチドおよび合成ＧＨＳによって示される各種効果を説明するための、追
加の受容体サブタイプが異なる組織に存在し得るという証拠が増加している。例えば、グ
レリンおよびデスアシルグレリンに対する高親和性の結合部位は、ペプチドの心臓に対す
る抗増殖性、心保護性、および陰性の変力作用の媒介に関与する、乳癌細胞株、心筋細胞
、およびモルモットの心臓においても発見されている。同様に、ＧＨＳ−Ｒ１ａおよびＧ
ＨＳ−Ｒ１ｂ以外の特定のＧＨＳ結合部位は、前立腺癌細胞において発見されている。な
お、グレリンおよびデスアシルグレリンは、前立腺癌細胞株における細胞増殖に対して異
なる効果を発揮する（Ｃａｓｓｏｎｉ，Ｐ．；Ｇｈe，Ｃ．；Ｍａｒｒｏｃｃｏ，Ｔ．；
ｅｔ  ａｌ．Ｅ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００４，１５０，１７３−１８
４）。その後、これらの様々な受容体サブタイプは、内因性ペプチドおよび合成ＧＨＳに
よって示される幅広い生物学的活性に独立して関わることがある。実際に、近年、受容体
サブタイプの存在は、脂肪分解ホルモン、成長ホルモンのその強力な刺激にもかかわらず
、グレリンによる脂肪蓄積の促進に対する説明として提案された（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｎ
．Ｍ．；Ｇｉｌｌ，Ｄ．Ａ．Ｓ．；Ｄａｖｉｅｓ，Ｒ．；Ｌｏｖｅｒｉｄｇｅ，Ｎ．；Ｈ
ｏｕｓｔｏｎ，Ｐ．Ａ．；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｉ．Ｃ．Ａ．Ｆ．；Ｗｅｌｌｓ，Ｔ．Ｅｎ
ｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００４，１４５，２３４−２４２）。なお、この研究は、グ
レリンおよびデスアシルグレリン生成の比率が、栄養状態に応じる脂質生成と脂肪分解と
の間のバランスの調整に役立つかもしれないことを示唆した。
【００１８】
グレリンのＧＨ調節作用を、体重増加および食欲に対する効果から分離させるペプチド
性グレリン類似体作成の成功は、他の受容体サブタイプの存在および生理学的関連性に対
して強力な証拠を提供した（Ｈａｌｅｍ，Ｈ．Ａ．；Ｔａｙｌｏｒ，Ｊ．Ｅ．；Ｄｏｎｇ
，Ｊ．Ｚ．；Ｓｈｅｎ，Ｙ．；Ｄａｔｔａ，Ｒ．；Ａｂｉｚａｉｄ，Ａ．；Ｄｉａｎｏ，
Ｓ．；Ｈｏｒｖａｔｈ，Ｔ．Ｌ．；Ｃｕｌｌｅｒ，Ｍ．Ｄ．Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎ
ｏｌ．２００５，８１，３３９−３４９；Ｈａｌｅｍ，Ｈ．Ａ．；Ｔａｙｌｏｒ，Ｊ．Ｅ
．；Ｄｏｎｇ，Ｊ．Ｚ．；Ｓｈｅｎ，Ｙ．；Ｄａｔｔａ，Ｒ．；Ａｂｉｚａｉｄ，Ａ．；
Ｄｉａｎｏ，Ｓ．；Ｈｏｒｖａｔｈ，Ｔ．；Ｚｉｚｚａｒｉ，Ｐ．；Ｂｌｕｅｔ−Ｐａｊ
ｏｔ，Ｍ．−Ｔ．；Ｅｐｅｌｂａｕｍ，Ｊ．；Ｃｕｌｌｅｒ，Ｍ．Ｄ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｅｎ
ｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００４，１５１，Ｓ７１−Ｓ７５）。ＢＩＭ−２８１６３は、ＧＨ
Ｓ−Ｒ１ａ受容体でアンタゴニストとして機能し、野生型グレリンによる受容体活性化を
阻害する。しかしながら、この同じ分子は、体重増加および食糧摂取量を刺激することに
関して完全なアゴニストである。加えて、未だに特性化されていない受容体サブタイプの
存在が、ペプチド性と非ペプチド性ＧＨＳとの間の相違を示した様々な組織における結合
試験に基づいて提案されている（Ｏｎｇ，Ｈ．；Ｍｅｎｉｃｏｌｌ，Ｎ．；Ｅｓｃｈｅｒ
，Ｆ．；Ｃｏｌｌｕ，Ｒ．；Ｄｅｇｈｅｎｇｈｉ，Ｒ．；Ｌｏｃａｔｅｌｌｉ，Ｖ．；Ｇ
ｈｉｇｏ，Ｅ．；Ｍｕｃｃｉｏｌｉ，Ｇ．；Ｂｏｇｈｅｎ，Ｍ．；Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｍ．
Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １９９８，１３９，４３２−４３５）。ラットの睾丸にお
ける全体のＧＨＳ−Ｒ発現とＧＨＳ−Ｒ１ａサブタイプの発現との間の相違が報告されて
いる（Ｂａｒｒｅｉｒｏ，Ｍ．Ｌ．；Ｓｕｏｍｉｎｅｎ，Ｊ．Ｓ．；Ｇａｙｔａｎ，Ｆ．
；Ｐｉｎｉｌｌａ，Ｌ．；Ｃｈｏｐｉｎ，Ｌ．Ｋ．；Ｃａｓａｎｕｅｖａ，Ｆ．Ｆ．；Ｄ
ｉｅｇｕｅｚ，Ｃ．；Ａｇｕｉｌａｒ，Ｅ．；Ｔｏｐｐａｒｉ，Ｊ．；Ｔｅｎａ−Ｓｅｍ
ｐｅｒｅ，Ｍ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ２００３，６８，１６３１−１６
４０）。コリン作用性神経上のＧＨＳ−Ｒサブタイプは、モチリン受容体での結合試験中
に見られた、神経収縮反応に対するグレリンおよびペプチド性ＧＨＳの分化作用に対する
説明として仮定される（Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ，Ｉ．；Ｔｈｉｊｓ，Ｔ．；Ｔｈｉｅｌｅ
ｍａｎｓ，Ｌ．；Ｒｏｂｂｅｒｅｃｈｔ，Ｐ．；Ｐｅｅｔｅｒｓ，Ｔ．Ｌ．Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００３，３０５，６６０−６６７）。最終的に、国際
公開第ＷＯ２００６／００９６４５号および国際公開第ＷＯ２００６／００９６７４号は
、大環状グレリンアゴニストを使用して、動物モデルにおけるＧＨ放出効果からの胃腸影
響の分離を報告し、異なるサブタイプがこれらの生理学的効果に関与することも示唆して
いる。
【００１９】
グレリン受容体に関連する多様な活性は、両方ともＧＨＳ−Ｒ１ａでアゴニストとして
相互作用するグレリンおよびアデノシンに関して示されているように、異なるシグナル伝
達経路を活性化する異なるアゴニストによる可能性もある（Ｃａｒｒｅｉｒａ，Ｍ．Ｃ．
；Ｃａｍｉｎａ，Ｊ．Ｐ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ｇ．；Ｃａｓａｎｕｅｖａ，Ｆ．Ｆ．Ｎｅ
ｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００４，７９，１３−２５）。
【００２０】
ＧＰＣＲの機能活性は、それ自体または他のタンパク質での二量体もしくは他の多量体
の形成をしばしば必要とすることが示されている（Ｐｒｉｎｓｔｅｒ，Ｓ．Ｃ．；Ｈａｇ
ｕｅ，Ｃ．；Ｈａｌｌ，Ｒ．Ａ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．２００５，５７，２８９
−２９８；Ｐａｒｋ，Ｐ．Ｓ．；Ｆｉｌｉｐｅｋ，Ｓ．；Ｗｅｌｌｓ，Ｊ．Ｗ．；Ｐａｌ
ｃｚｅｗｓｋｉ，Ｋ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００４，４３，１５６４３−１５６
５６；Ｒｉｏｓ，Ｃ．Ｄ．；Ｊｏｒｄａｎ，Ｂ．Ａ．；Ｇｏｍｅｓ，Ｉ．；Ｄｅｖｉ，Ｌ
．Ａ．Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｉｍｅｒｉｚａｔｉ
ｏｎ：ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００１，９２，７１−８７；Ｄｅｖｉ，Ｌ．Ａ．Ｔｒｅｎｄｓ  
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００１，２２，５３２−５３７）。同様に、グレリン受
容体の活性は、そのような錯体によっても、少なくとも部分的に左右され得る。例えば、
ある報告は、ＧＨＲＨとのＧＨＳ−Ｒ１ａの相互作用（Ｃｕｎｈａ，Ｓ．Ｒ．；Ｍａｙｏ
，Ｋ．Ｅ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００２，１４３，４５７０−４５８２；Ｍａ
ｌａｇoｎ，Ｍ．Ｍ．；Ｌｕｑｕｅ，Ｒ．Ｍ．；Ｒｕｉｚ−Ｇｕｅｒｒｅｒｏ，Ｅ．；Ｒ
ｏｄｒiｇｕｅｚ−Ｐａｃｈｅｃｏ，Ｆ．；Ｇａｒｃiａ−Ｎａｖａｒｒｏ，Ｓ．；Ｃａｓ
ａｎｕｅｖａ，Ｆ．Ｆ．；Ｇｒａｃｉａ−Ｎａｖａｒｒｏ，Ｆ．；Ｃａｓｔａnｏ，Ｊ．
Ｐ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００３，１４４，５３７２−５３８０）または受容
体サブタイプの間の相互作用（Ｃｈａｎ，Ｃ．Ｂ．；Ｃｈｅｎｇ，Ｃ．Ｈ．Ｋ．Ｍｏｌ．
Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００４，２１４，８１−９５）が、受容体の機能を
調節することに関与している可能性を示す。
【００２１】
なお、グレリンの食欲調整作用は、受容体の常時活動に起因している（Ｈｏｌｓｔ，Ｂ
．Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００６，１１６，６３７−６
４１；Ｈｏｌｓｔ，Ｂ．；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｔ．Ｗ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．Ｓｃｉ．２００４，２５，１１３−１１７；Ｈｏｌｓｔ，Ｂ．；Ｈｏｌｌｉｄａｙ，
Ｎ．Ｄ．；Ｂａｃｈ，Ａ．；Ｅｌｌｉｎｇ，Ｃ．Ｅ．；Ｃｏｘ，Ｈ．Ｍ．；Ｓｃｈｗａｒ
ｔｚ，Ｔ．Ｗ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００４，２７９，５３８０６−５３８１７；
Ｈｏｌｓｔ，Ｂ．；Ｃｙｇａｎｋｉｅｗｉｃｚ，Ａ．；Ｊｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｈ．；Ａｎｋ
ｅｒｓｅｎ，Ｍ．；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｔ．Ｗ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００
３，１７，２２０１−２２１）。常時活動を低下させる、グレリン受容体における突然変
異を有するヒトが低身長であるという最近の観察は、この受容体の正常な体内機能に対す
る常時活動の重要性を示唆する（Ｐａｎｔｅｌ，Ｊ．；Ｌｅｇｅｎｄｒｅ，Ｍ．Ｃａｂｒ
ｏｌ，Ｓ．；ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００６，１１６，７６０−７
６８）。
【００２２】
グレリン受容体を治療目的で活用することに対する、報告された取り組みの多くは、代
謝機能の調節に焦点を当てている。同様に、ＧＨＳに関する文献の多くは、そのＧＨ促進
作用を介して治療することができる症状に焦点を当てている。本明細書に記載される本発
明の一部の実施形態は、特に、グレリン受容体の選択的活性化を利用して、胃腸運動障害
を特徴とする疾病の治療のための手段を提供する。グレリンに見られる胃腸運動性の改善
によって、グレリンアゴニストは、運動性の低下または制限に関連する症状を修正するこ
とに有用であり得ることが実証される（Ｍｕｒｒａｙ，Ｃ．Ｄ．Ｒ．；Ｋａｍｍ，Ｍ．Ａ
．；Ｂｌｏｏｍ，Ｓ．Ｒ．；Ｅｍｍａｎｕｅｌ，Ａ．Ｖ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏ
ｇｙ  ２００３，１２５，１４９２−１５０２；Ｆｕｊｉｎｏ，Ｋ．；Ｉｎｕｉ，Ａ．；
Ａｓａｋａｗａ，Ａ．；Ｋｉｈａｒａ，Ｎ．；Ｆｕｊｉｍｕｒａ，Ｍ．；Ｆｕｊｉｍｉｙ
ａ，Ｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００３，５５０，２２７−２４０；Ｅｄｈｏｌｍ，Ｔ．
；Ｌｅｖｉｎ，Ｆ．；Ｈｅｌｌｓｔｒoｍ，Ｐ．Ｍ．；Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｐ．Ｔ．Ｒｅｇ
ｕｌ．Ｐｅｐｔ．２００４，１２１，２５−３０；Ｌｏｃａｔｅｌｌｉ，Ｖ．；Ｂｒｅｓ
ｃｉａｎｉ，Ｅ．；Ｂｕｌｇａｒｅｌｌｉ，Ｉ．；Ｒａｐｅｔｔｉ，Ｄ．；Ｔｏｒｓｅｌ
ｌｏ，Ａ．；Ｒｉｎｄｉ，Ｇ．；Ｓｉｂｉｌｉａ，Ｖ．Ｎｅｔｔｉ，Ｃ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃ
ｒｉｎｏｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００５，２８，８４３−８４８；Ｐｅｅｔｅｒｓ，Ｔ．Ｌ
．Ｇｕｔ  ２００５，５４，１６３８−１６４９；Ｆｒｕｈｗａｌｄ，Ｓ．；Ｈｏｌｚｅ
ｒ，Ｐ．；Ｍｅｔｚｌｅｒ，Ｈ．Ｗｉｅｎ．Ｋｌｉｎ．Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒ．２００８
，１２０，６−１７）。
【００２３】
これらの症状には、術後腸閉塞症が含まれる（ＰＯＩ，Ｌｕｃｋｅｙ，Ａ．；Ｌｉｖｉ
ｎｇｓｔｏｎ，Ｅ．；Ｔａｃｈe，Ｙ．Ａｒｃｈ．Ｓｕｒｇ．２００３，１３８，２０６
−２１４；Ｂａｉｇ，Ｍ．Ｋ．；Ｗｅｘｎｅｒ，Ｓ．Ｄ．Ｄｉｓ．Ｃｏｌｏｎ  Ｒｅｃｔ
ｕｍ  ２００４，４７，５１６−５２６；Ｇｒｅｅｗｏｏｄ−Ｖａｎ  Ｍｅｅｒｖｅｌｄ
，Ｂ．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ  ２００７，１２，６１９−６
２７；Ｓｅｎａｇｏｒｅ，Ａ．Ｊ．Ａｍ．Ｊ．Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｙｓｔ．Ｐｈａｒｍ．２
００７，６４，Ｓ３−Ｓ７；Ｍａｒｏｎ，Ｄ．Ｊ．；Ｆｒｙ，Ｒ．Ｄ．Ａｍ．Ｊ．Ｔｈｅ
ｒ．２００８，１５，５９−６５）。ＰＯＩは、腹部、腸、婦人科、および骨盤手術後に
日常的に生じる胃腸運動性の機能障害として定義される。米国のみにおいて、年間２１０
万件の手術によってＰＯＩが発症し、１０億ドルの経済的影響を与えている。ＰＯＩは、
通常は７２時間続く、異なる期間継続する外科的処置への有害な反応とみなされる。それ
は、疼痛、腹部膨張または膨満、嘔気嘔吐、腸管におけるガスおよび液体の蓄積、および
排便の遅延を特徴とする。患者は、消化管機能が戻るまで、経口摂取に耐えられず、排便
もできない。ＰＯＩは、患者罹患率の増加、費用のかかる入院の延長を含む、多くの望ま
しくない結果を引き起こし、さらには、再入院の主な原因となる。さらに、手術後に鎮痛
剤として与えられるアヘン剤は、腸機能を阻害する、それらの周知の副作用により、この
状態を悪化させる。
【００２４】
胃または腸の外科的処置は、消化管−脳シグナル伝達経路の解体を引き起こし、胃腸活
性を低下させ、ＰＯＩを誘発する。グレリンは、胃において局所的に作用し、迷走神経求
心性神経の発火を刺激および調整することによって、腸運動を調節する。そのため、グレ
リンは、ヒトにおける胃内容排出を促進し（Ｐｅｅｔｅｒｓ，Ｔ．Ｌ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉ
ｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６，６，５５３−５５８；Ｔａｃｋ，Ｊ．；Ｄｅｐｏｏ
ｒｔｅｒｅ，Ｉ．；Ｂｉｓｓｃｈｏｐｓ，Ｒ．；Ｄｅｌｐｏｒｔｅ，Ｃ．；Ｃｏｕｌｉｅ
，Ｂ．；Ｍｅｕｌｅｍａｎｓ，Ａ．；Ｊａｎｓｓｅｎｓ，Ｊ．；Ｐｅｅｔｅｒｓ，Ｔ．Ｇ
ｕｔ  ２００６，５５，３２７−３３３；Ｉｎｕｉ，Ａ．；Ａｓａｋａｗａ，Ａ．；Ｂｏ
ｗｅｒｓ，Ｃ．Ｙ．；Ｍａｎｔｏｖａｎｉ，Ｇ．；Ｌａｖｉａｎｏ，Ａ．；Ｍｅｇｕｉｄ
，Ｍ．Ｍ．；Ｆｕｊｉｍｉｙａ，Ｍ．ＦＡＳＥＢ  Ｊ．２００４，１８，４３９−４５６
；Ｐｅｅｔｅｒｓ，Ｔ．Ｌ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３，５４
（Ｓｕｐｐ．４），９５−１０３）、動物モデルにおいてＰＯＩを治療することが証明さ
れた強力な薬剤である（Ｔｒｕｄｅｌ，Ｌ；Ｔｏｍａｓｅｔｔｏ，Ｃ．；Ｒｉｏ，Ｍ．Ｃ
．；Ｂｏｕｉｎ，Ｍ．；Ｐｌｏｕｒｄｅ，Ｖ．；Ｅｂｅｒｌｉｎｇ，Ｐ．；Ｐｏｉｔｒａ
ｓ，Ｐ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００２，２８２，Ｇ９４８−Ｇ９５２；Ｔｒｕｄ
ｅｌ，Ｌ；Ｂｏｕｉｎ，Ｍ．；Ｔｏｍａｓｅｔｔｏ，Ｃ．；Ｅｂｅｒｌｉｎｇ，Ｐ．；Ｓ
ｔ−Ｐｉｅｒｒｅ，Ｓ．；Ｂａｎｎｏｎ，Ｐ．；Ｌ'Ｈｅｕｒｅｕｘ，Ｍ．Ｃ．；Ｐｏｉ
ｔｒａｓ，Ｐ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２００３，２４，５３１−５３４；Ｄｅ  Ｗｉｎｔｅ
ｒ，Ｂ．Ｙ．；Ｄｅ  Ｍａｎ，Ｊ．Ｇ．；Ｓｅｅｒｄｅｎ，Ｔ．Ｃ．；Ｄｅｐｏｏｒｔｅ
ｒｅ，Ｉ．；Ｈｅｒｍａｎ，Ａ．Ｇ．；Ｐｅｅｔｅｒｓ，Ｔ．Ｌ．；Ｐｅｌｃｋｍａｎｓ
，Ｐ．Ａ．Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｍｏｔｉｌ．２００４，１６，４３
９−４４６）。グレリンアゴニストは、グレリンの効果を複製するため、ＰＯＩの根本原
因を直接標的にして、消化管機能の正常化を促進し、より早い退院を可能にする（Ｋｉｔ
ａｚａｗａ，Ｔ．；Ｄｅ  Ｓｍｅｔ，Ｂ．；Ｖｅｒｂｅｋｅ，Ｋ．；Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒ
ｅ，Ｉ．；Ｐｅｅｔｅｒｓ，Ｔ．Ｌ．Ｇｕｔ  ２００５，５４，１０７８−１０８４；Ｐ
ｏｉｔｒａｓ，Ｐ．；Ｐｏｌｖｉｎｏ，Ｗ．Ｊ．；Ｒｏｃｈｅｌｅａｕ，Ｂ．Ｐｅｐｔｉ
ｄｅｓ  ２００５，２６，１５９８−１６０１）。報告されたグレリンの抗炎症作用は、
この状態を改善する役割を果たすこともできる（Ｇｒａｎａｄｏ，Ｍ．；Ｐｒｉｅｇｏ，
Ｔ．；Ｍａｒｔｉｎ，Ａ．Ｉ．；Ｖｉｌｌａｎｕａ，Ｍ．Ａ．；Ｌｏｐｅｚ−Ｃａｌｄｅ
ｒｏｎ，Ａ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２００５
，２８８，Ｅ４８６−Ｅ４９２；Ｉｓｅｒｉ，Ｓ．Ｏ．；Ｓｅｎｅｒ，Ｇ．；Ｙｕｋｓｅ
ｌ，Ｍ．；Ｃｏｎｔｕｋ，Ｇ．；Ｃｅｔｉｎｅｌ，Ｓ．；Ｇｅｄｉｋ，Ｎ．；Ｙｅｇｅｎ
，Ｂ．Ｃ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００５，１８７，３９９−４０６）。
【００２５】
静脈内投与は、しばしば、経口治療法を妨げる、これらの患者における胃腸運動性の低
下によるＰＯＩに対する治療の好ましい投与法である。米国ＦＤＡによって承認された、
ＰＯＩの治療専用の薬剤は現在、存在しない。
【００２６】
他の主要な運動性障害は、１型および２型糖尿病の両方に特有の問題である、胃不全麻
痺である（Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ，Ｍ．Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｇａ
ｓｔｒｏｐａｒｅｓｉｓ．Ｒｅｖ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．２００
２，２，４７−５６；Ａｂｅｌｌ，Ｔ．Ｌ．；Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ，Ｒ．Ｋ．；Ｃｕｔｔ
ｓ，Ｔ．Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｅｎｔｅｒｏｌ．Ｍｏｔｉｌ．２００６，１８，２６３−
２８３；Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ，Ｍ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００７，３５６，８
２０−８２９）。胃不全麻痺（「胃麻痺」）は、いかなる機械的閉塞の不在における胃内
容排出の遅延を特徴とする症候群である。これには、腹痛、嘔気、嘔吐、体重減少、拒食
症、早期の満腹感、栄養失調、脱水症、胃食道逆流、筋痙攣、および膨満の様々な特徴が
ある。この慢性症状は、頻繁な入院、身体障害の増加、および生活の質の低下を引き起こ
し得る（Ｗａｎｇ，Ｙ．Ｒ．；Ｆｉｓｈｅｒ，Ｒ．Ｓ．；Ｐａｒｋｍａｎ，Ｈ．Ｐ．Ａｍ
．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏ．２００７，１０２，１−１０）。症状が現れた重度の胃不全麻痺は
、糖尿病に罹患する個人においてよく見られ、糖尿病患者の５〜１０％に影響を与えてお
り、その数は米国のみにおいて、１００万人の総糖尿病患者に及ぶ。神経障害は、頻繁に
起こる糖尿病の消耗性合併症である。内臓神経障害は、特に胃に関与する胃腸機能不全を
もたらし、胃運動性の低下を引き起こす。グレリンは、迷走神経を刺激すること、および
胃粘膜での直接的運動促進作用を介すことの両方によって胃内容排出を促進する。また、
近年の臨床研究は、天然グレリンペプチドの静脈内投与が、糖尿病性胃不全麻痺患者にお
いて効果的な急性治療法であることを示す（Ｂｉｎｎ，Ｍ．；Ａｌｂｅｒｔ，Ｃ．；Ｇｏ
ｕｇｅｏｎ，Ａ．；Ｍａｅｒｋｉ，Ｈ．；Ｃｏｕｌｉｅ，Ｂ．；Ｌｅｍｏｙｎｅ，Ｍ．；
Ｒａｂａｓａ  Ｌｈｏｒｅｔ，Ｒ．；Ｔｏｍａｓｅｔｔｏ，Ｃ．；Ｐｏｉｔｒａｓ，Ｐ．
Ｐｅｐｔｉｄｅ  ２００６，２７，１６０３−１６０６；Ｍｕｒｒａｙ，Ｃ．Ｄ．Ｒ．；
Ｍａｒｔｉｎ，Ｎ．Ｍ．；Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，Ｍ．；Ｔａｙｌｏｒ，Ｓ．；Ｇｈａｔｅ
ｉ，Ｍ．Ａ．；Ｋａｍｍ，Ｍ．Ａ．；Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ｃ．；Ｂｌｏｏｍ，Ｓ．Ｒ．；
Ｅｍｍａｎｕｅｌ，Ａ．Ｖ．Ｇｕｔ  ２００５，５４，１６９３−１６９８；Ｔａｃｋ，
Ｊ．；Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ，Ｉ．；Ｂｉｓｓｃｈｏｐｓ，Ｒ．；Ｖｅｒｂｅｋｅ，Ｋ．
；Ｊａｎｓｓｅｎｓ，Ｊ．；Ｐｅｅｔｅｒｓ，Ｔ．Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．Ｔｈｅｒ．２００５，２２，８４７−８５３）。
【００２７】
したがって、グレリンアゴニストは、胃不全麻痺患者が直面する基礎的運動性障害の克
服およびこの症状の修正に非常に効果的である。ＰＯＩと同様に、糖尿病性胃不全麻痺に
対する認可された、または効果のある治療法は存在せず、ほとんどの現在の治療法は、症
状軽減のみを提供すること目的とする。なお、開発中の治療法の多くは、この適応におい
て失敗した以前の製品と同様の作用機構を有する。外科手術は、疾病過程を改善し得るが
、治癒の可能性を提示しない。
【００２８】
手術後の胃不全麻痺症候群は、胃内容排出の遅延、食後の嘔気嘔吐、および腹痛を特徴
とする、手術によって発症する合併症である（Ｅｃｋｈａｕｓｅｒ，Ｆ．Ｅ．，ｅｔ  ａ
ｌ．Ａｍ．Ｓｕｒｇ．１９９８，６４，７１１−７１７；Ｔａｎａｋａ，Ｍ．Ｓｕｒｇ．
Ｔｏｄａｙ  ２００５，３５，３４５−３５０）。これらの手術としては、肝硬変の患者
、ならびに膵癌の患者における胃切除術、膵頭十二指腸切除術、胃空腸吻合術、および胃
手術を含む（Ｄｏｂｅｒｎｅｃｋ，Ｒ．Ｃ．；Ｂｅｒｎｄｔ，Ｇ．Ａ．Ａｒｃｈ．Ｓｕｒ
ｇ．１９８７，１２２，８２７−８２９；Ｂａｒ−Ｎａｔａｎ，Ｍ．；Ｌａｒｓｏｎ，Ｇ
．Ｍ．；Ｓｔｅｐｈｅｎｓ，Ｇ．；Ｍａｓｓｅｙ，Ｔ．Ａｍ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．１９９６，
１７２，２４−２８；Ｃｏｈｅｎ，Ａ．Ｍ．；Ｏｔｔｉｎｇｅｒ，Ｌ．Ｗ．Ａｎｎ．Ｓｕ
ｒｇ．１９７６，１８４，６８９−６９６；Ｉｓｏｂｅ，Ｈ．；Ｓａｋａｉ，Ｈ．；Ｓａ
ｔｏｈ，Ｍ．；Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｓ．；Ｎａｗａｔａ，Ｈ．Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．
１９９４，３９，９８３−９８７）。この症候群に対して有用であるとされる唯一の報告
された医薬品は、シサプリドおよびエリスロマイシンである（Ｔａｋｅｄａ，Ｔ．；Ｙｏ
ｓｈｉｄａ，Ｊ．；Ｔａｎａｋａ，Ｍ．；Ｍａｔｓｕｎａｇａ，Ｈ．；Ｙａｍａｇｕｃｈ
ｉ，Ｋ．；Ｃｈｉｊｉｉｗａ，Ｋ．Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．１９９９，２２９，２２３−２２
９；Ｈｅｉｄｅｎｒｅｉｃｈ，Ａ．；Ｗｉｌｌｅ，Ｓ．；Ｈｏｆｍａｎｎ，Ｒ．Ｊ．Ｕｒ
ｏｌｏｇｙ  ２０００，１６３，５４５）。しかしながら、シサプリドは、少なくとも一
部において、生命に関わる心不整脈副作用が出現したので、市場から回収された。なお、
エリスロマイシンは、感染症を治療する以外の目的で使用する場合、潜在的に耐性を生じ
させる抗生物質活性のため、望ましい治療ではない。
【００２９】
オピオイド誘発性大腸機能障害（ＯＢＤ，Ｋｕｒｚ，Ａ．；Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｄ．Ｊ．
Ｄｒｕｇｓ  ２００３，６３，６４９−６７１）は、オピオイド鎮痛剤での治療によって
引き起こされる胃腸運動性の低下に関与する症状が重なり合ったものに適用される用語で
ある。疼痛管理のためにオピオイドを服用する患者の約４０〜５０％は、ＯＢＤを経験す
る。それは、硬い乾燥した便、いきみ、残便、膨満、腹部膨張、および胃逆流の増加を特
徴とする。明らかな短期苦痛に加え、この症状は、長期オピオイド治療を行っている患者
において身体的および心理的悪化につながる。なお、機能不全は、十分な疼痛管理を実際
に妨げる、用量を制限する悪影響になるほど重篤になり得る。ＰＯＩと同様に、グレリン
アゴニストは、オピオイド使用によって引き起こされる運動障害を妨げることが予想でき
る。
【００３０】
２つの稀に見られる症候群は、グレリンおよびグレリンアゴニストの胃腸運動性刺激作
用によっても改善し得る。短腸症候群は、小腸の大部分の切除後に生じる症状であり、栄
養失調を特徴とする。患者に、腸のグレリン生成神経内分泌細胞の損失によって引き起こ
されるグレリンレベルの低下が認められる。短腸が、ホルモンの放出に関してフィードバ
ックすることは可能である（Ｋｒｓｅｋ，Ｍ．；Ｒｏｓｉｃｋａ，Ｍ．；Ｈａｌｕｚｉｋ
，Ｍ．；ｅｔ  ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｓ．２００２，２８，２７−３３）。慢性腸偽
閉塞症は、機械的閉塞または炎症の不在における慢性腸膨張および運動障害の存在によっ
て定義される症候群である。遺伝的および後天的原因の両方とも、結果としてこの疾患に
なることは周知であり、世界的に年間で多数の個人に影響を与える（Ｈｉｒａｎｏ，Ｉ．
；Ｐａｎｄｏｌｆｉｎｏ，Ｊ．Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．２０００，１８，８３−９２）。
【００３１】
グレリン受容体の刺激によって対処することができる他の症状および疾患は、過敏性腸
症候群（ＩＢＳ）の運動低下段階に関連するもの等の便秘、消耗性疾病に関連する胃内容
排出の遅延、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、胃潰瘍（Ｓｉｂｉｌｉａ，Ｖ．；Ｍｕｃｃｉｏ
ｌｉ，Ｇ．；Ｄｅｇｈｅｎｇｈｉ，Ｒ．；Ｐａｇａｎｉ，Ｆ．；ＤｅＬｕｃａ，Ｖ．；Ｒ
ａｐｅｔｔｉ，Ｄ．；Ｌｏｃａｔｅｌｌｉ，Ｖ．；Ｎｅｔｔｉ，Ｃ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｅｎ
ｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００６，１８，１２２−１２８；Ｓｉｂｉｌｉａ，Ｖ．；Ｒｉｎｄ
ｉ，Ｇ．；Ｐａｇａｎｉ，Ｆ．；Ｒａｐｅｔｔｉ，Ｄ．；Ｌｏｃａｔｅｌｌｉ，Ｖ．；Ｔ
ｏｒｓｅｌｌｏ，Ａ．；Ｃａｍｐａｎｉｎｉ，Ｎ．；Ｄｅｇｅｎｇｈｉ，Ｒ．；Ｎｅｔｔ
ｉ，Ｃ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００３，１４４，３５３−３５９）、およびク
ローン病である。グレリンおよびグレリンアゴニストは、嘔気、嘔吐、またはそれらの症
状に対する治療としても記載されている（米国公開特許出願第２００５／２７７６７７号
；Ｒｕｄｄ，Ｊ．Ａ．．；Ｎｇａｎ，Ｍ．Ｐ．；Ｗａｉ，Ｍ．Ｋ．；Ｋｉｎｇ，Ａ．Ｇ．
；Ｗｉｔｈｅｒｉｎｇｔｏｎ，Ｊ．；Ａｎｄｒｅｗｓ，Ｐ．Ｌ．Ｒ．；Ｓａｎｇｅｒ，Ｇ
．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２００６，３９２，７９−８３）。
【００３２】
加えて、胃腸運動障害は、他の哺乳類においても深刻な問題である。例えば、腸閉塞症
または疝痛と称される運動性機能不全は、ウマにおける第１の死亡原因である。なお、腸
閉塞症は、ウマの腸手術の最も一般的な合併症の１つ、すなわち、術後腸閉塞症である。
この症状は、非外科的病因も有し得る。一部のウマは、解剖およびそれらの消化管の機能
に基づいて、腸閉塞症にかかりやすい場合がある。実際上、いかなるウマも、年齢、性別
、および品種に基づくわずかな相違はあるが、疝痛を起こしやすい。加えて、腸閉塞症は
、他の動物、例えば、イヌに影響を与え得る（Ｒｏｕｓｓｅｌ，Ａ．Ｊ．，Ｊｒ．；Ｃｏ
ｈｅｎ，Ｎ．Ｄ．；Ｈｏｏｐｅｒ，Ｒ．Ｎ．；Ｒａｋｅｓｔｒａｗ，Ｐ．Ｃ．Ｊ．Ａｍ  
Ｖｅｔ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．２００１，２１９，７２−７８；Ｖａｎ  Ｈｏｏｇｍｏｅ
ｄ，Ｌ．Ｍ．；Ｎｉｅｔｏ，Ｊ．Ｅ．；Ｓｎｙｄｅｒ，Ｊ．Ｒ．；Ｈａｒｍｏｎ，Ｆ．Ａ
．Ｖｅｔ．Ｓｕｒｇ．２００４，３３，２７９−２８５）。
【００３３】
薬物性有害反応は、すべての種類の薬物療法の周知の合併症である。胃腸の副作用は、
調合薬によって悩まされる最も一般的な合併症であり、全症例の２０〜４０％において出
現する（Ｌｅｗｉｓ，Ｊ．Ｈ．Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１９８６，８１
，８１９−８３４；Ｈｅｎｒｙ，Ｄ．Ａ．；Ｏｓｔａｐｏｗｉｃｚ，Ｇ．；Ｒｏｂｅｒｔ
ｓｏｎ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１９９４，８，２７１−３００）
。最も深刻なことに、入院患者における薬物性反応の推測された２５％は、消化管に関与
し、少数の症例において潜在的に致死的な結果を伴う（Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｒ．Ｂ．；Ｃｌ
ｕｆｆ，Ｌ．Ｅ．Ａｍ．Ｊ．Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．１９７４，１９，１−７）。副作用は、消
化管のすべての部分に影響を与え得る（Ｇｏｒｅ，Ｒ．Ｍ．；Ｌｅｖｉｎｅ，Ｍ．Ｓ．；
Ｇｈａｈｒｅｍａｎｉ，Ｇ．Ｇ．Ａｂｄｏｍ．Ｉｍａｇｉｎｇ  １９９９，２４，９−１
６；Ｎｅｉｔｌｉｃｈ，Ｊ．Ｄ．；Ｂｕｒｒｅｌｌ，Ｍ．Ｉ．Ａｂｄｏｍ．Ｉｍａｇｉｎ
ｇ  １９９９，２４，１７−２２；Ｎｅｉｔｌｉｃｈ，Ｊ．Ｄ．；Ｂｕｒｒｅｌｌ，Ｍ．
Ｉ．Ａｂｄｏｍ．Ｉｍａｇｉｎｇ  １９９９，２４，２３−３８）。そのような副作用は
、しばしば、用量の減少のみによって対処することができるので、医薬の有効性を低下さ
せる。加えて、患者は、これらの副作用を経験するため、しばしば、薬の服用を単に停止
する。
【００３４】
胃腸の副作用は、抗コリン剤（例えば、アトロピン、ベンズトロピン、ヒヨスチン、プ
ロパンテリン、スコポラミン、トリヘキシフェニジル）、三環系抗鬱薬（例えば、フェノ
チアジン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン）、モノアミン取り込み阻害抗鬱薬（例
えば、デシプラミン、フルオキセチン、シタロプラム、ノミフェンシン）、他の精神活性
医薬、癌化学療法薬剤（例えば、ビンクリスチン）、高血圧に対するアドレナリンアゴニ
スト、特に、β−アゴニストおよびα2−アゴニスト（例えば、イソプロテレノール、サ
ルブタモール、リダミジン、クロニジン）、ドーパミン作動薬（例えば、レボドパ、ブロ
モクリプチン、アポモルヒネ）、抗マラリア薬（例えば、クロロキン、メパクリン）、鎮
痙剤（例えば、パバトリン）、および多数の他の薬剤（例えば、ゾニサミド、ペルゴリド
、イブジラスト、メキシレチン、アカルボース、ナトリウムバルプロエート、ヘキサメト
ニウム、アレンドロネート）を含む、多数の確立された医薬階級においてよく見られる。
【００３５】
さらに、多数のより新規の薬剤は、様々な疾病に対する療法の改善を約束するが、胃腸
の副作用も伴う。これらの中に、糖尿病および／または他の代謝異常の治療に非常に有用
な、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）、アミリンおよびペプチドＹＹ（ＰＹＹ）受
容体のアゴニストがある。胃腸の副作用を呈する他の薬剤クラスは、癌に対して、しばし
ば補助治療法として使用される新規の化学療法薬であるプロテアソーム阻害剤、ぜんそく
および他の炎症性疾患に対するロイコトリエン受容体アンタゴニスト（例えば、プランル
カスト、Ｇａｒｃｉａ，Ｍ．；Ｎａｋａｂａｙａｓｈｉ，Ｔ．；Ｍｏｃｈｉｋｉ，Ｅ．；
Ｎａｇａ，Ｎ．；Ｐａｃｈｅｃｏ，Ｉ．；Ｓｕｚｕｋｉ，Ｔ．；Ｋｕｗａｎｏ，Ｈ．Ｄｉ
ｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．２００４，４９，１２２８−１２３５）、ホスホジエステラーゼ−
５（ＰＤＥ−５）阻害剤（例えば、シルデナフィル：Ｄｉｓｈｙ，Ｖ．；Ｐｏｕｒ，Ｍ．
Ｃ．；Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｌ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒ．２００４，７６，２８１
−２８６）、およびニコチン性アセチルコリン受容体修飾因子（Ｍａｎｄｌ，Ｐ．；Ｋｉ
ｓｓ，Ｊ．Ｐ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｂｕｌｌ．２００７，７２，１９４−２００）であ
る。
【００３６】
代謝異常に対するいくつかの新規薬品治療は、導入されているか、または開発中である
。残念なことに、これらの多くは、有効性の低下、質の低い患者のコンプライアンス、さ
らには患者の医薬品使用を停止する結果となり得る、胃腸（ＧＩ）副作用を呈する。
【００３７】
例えば、エキセナチド等のＧＬＰ−１アゴニストは、糖尿病の治療に対する最も効果的
な新規薬剤である。しかしながら、この作用機構は、胃内容排出の有意な低下も引き起こ
す（Ｎａｕｃｋ，Ｍ．Ａ．；Ｎｉｅｄｅｒｅｉｃｈｈｏｌｚ，Ｕ．；Ｅｔｔｌｅｒ，Ｒ．
；Ｈｏｌｓｔ，Ｊ．Ｊ．；Ｏｒｓｋｏｖ，Ｃ．；Ｒｉｔｚｅｌ，Ｒ．；Ｓｃｈｍｉｅｇｅ
ｌ，Ｗ．Ｈ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９７，２７３，Ｅ９８１−Ｅ９８８；Ｔｏ
ｌｅｓｓａ，Ｔ．；Ｇｕｔｎｉａｋ，Ｍ．；Ｈｏｌｓｔ，Ｊ．Ｊ．；Ｅｆｅｎｄｉｃ，Ｓ
．；Ｈｅｌｌｓｔｒoｍ，Ｐ．Ｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９８，１０２，７
６４−７７４；Ｌｉｔｔｌｅ，Ｔ．Ｊ．；Ｐｉｌｉｃｈｉｅｗｉｃｚ，Ａ．Ｎ．；Ｒｕｓ
ｓｏ，Ａ．；Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｌ．；Ｊｏｎｅｓ，Ｋ．Ｌ．；Ｎａｕｃｋ，Ｍ．Ａ．；
Ｗｉｓｈａｒｔ，Ｊ．；Ｈｏｒｏｗｉｔｚ，Ｍ．；Ｆｅｉｎｌｅ−Ｂｉｓｓｅｔ，Ｃ．Ｊ
．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２００６，９１，１９１６−１９２３
；Ｂａｒｎｅｔｔ，Ａ．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２００７，８，
２５９３−２６０８）。胃内容排出の遅延、または胃不全麻痺は、糖尿病患者にとって既
知の問題であるため、この副作用は、既に困難な状況を悪化させる。
【００３８】
同様に、プラムリンチドは、糖尿病の治療に有用であるアミリンアゴニストとしても導
入されている。残念なことに、胃内容排出の低下が、その作用機構に内在する（Ｙｏｕｎ
ｇ，Ａ．Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５，５２，９９−１２１）。
【００３９】
ペプチドＹＹアゴニストは、同様に、代謝異常の治療に対する潜在力有用性を有するが
、胃内容排出も低下させる（Ｃｈｅｌｉｋａｎｉ，Ｐ．Ｋ．；Ｈａｖｅｒ，Ａ．Ｃ．；Ｒ
ｅｉｄｅｌｂｅｒｇｅｒ，Ｒ．Ｄ：Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００４，２８７，Ｒ１
０６４−Ｒ１０７０）。
【００４０】
同様に、プロテアソーム阻害剤は、単独、または多数の異なる種類の癌を含む、多種多
様な過剰増殖性疾患の治療のための他の化学療法薬と併用して、有用な治療法として導入
されている。しかしながら、これらの薬物の１つであるボルテゾミブも、胃腸通過の遅延
を引き起こす（Ｐｅｒｆｅｔｔｉ，Ｖ．；Ｐａｌｌａｄｉｎｉ，Ｇ．；Ｂｒｕｎｅｔｔｉ
，Ｌ．；Ｓｇａｒｅｌｌａ，Ａ．；Ｂｒｕｇｎａｔｅｌｌｉ，Ｓ．；Ｇｏｂｂｉ  Ｐ．Ｇ
．；Ｃｏｒａｚｚａ，Ｇ．Ｒ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏ
ｌ．２００７，１９，５９９−６０１）。
【００４１】
本発明に記載されていないグレリンアゴニスト（成長ホルモン分泌促進因子として、Ｇ
ＨＳ）は、薬物性胃腸副作用を妨げることのみが目的ではないが、多様な他の治療薬と併
用して使用されている。選択的エストロゲン受容体修飾因子（ＳＥＲＭ）と併用したＧＨ
Ｓは、筋骨格虚弱の治療のために報告されている（国際公開第ＷＯ９９／６５４８６号、
国際公開第ＷＯ９９／６５４８８号、英国特許第ＧＢ２３２４７２６号）。欧州特許第Ｅ
Ｐ１１４９５８３号は、骨粗しょう症、およびうっ血性心不全等の心臓血管疾患に対する
薬剤として、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストとのＧＨＳの併用
について考察する。ＧＨＳは、生活の質の改善のために、抗鬱薬と併用して記載されてい
る（国際公開第ＷＯ０１／０８９５７０号）。
【００４２】
ホスホジエステラーゼ−４阻害剤（国際公開第ＷＯ２００４／０８７１５７号）とβ−
アミロイド修飾剤（国際公開第ＷＯ２００４／１１０４４３号）、およびｐ３８キナーゼ
阻害剤（国際公開第ＷＯ２００５／０５８３０８号）を含む、アルツハイマー病を治療す
るための、ＧＨＳとの医薬品の多数の併用が考察されている。米国特許第６，６５７，０
６３号は、２型糖尿病の治療のための、ＧＨＳとβ3−アドレナリンアゴニストとの併用
を報告する。ＧＨＳは、悪液質、食欲低下に対して、および食糧摂取量を増加させるため
に、ＧＨと併用して使用されている（国際特許公開第ＷＯ２００５／０９７１７３号、国
際特許公開第ＷＯ２００５／０９７１７４号）。国際特許公開第ＷＯ２００６／０９２１
０６号は、自己免疫およびＣＮＳ疾患に対して、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）との、代表
的なＧＨＳであるＧＨＲＰ−６の併用を記載する。
【００４３】
他の薬剤との併用が、多様な胃腸疾患に対して記載されている。これらとしては、慢性
腸偽閉塞症に対する治療として、抗コリン作動剤を併用するアセチルコリンエステラーゼ
阻害剤が挙げられる（米国特許第２００４／０８２６４４号）。国際公開第ＷＯ２００６
／００５６１３号は、胃腸疾患に対する、５−ＨＴ3および５−ＨＴ4修飾因子と併用した
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤を開示する。
【００４４】
運動低下を特徴とする疾病を治療するための第２の化合物を併用する５−ＨＴ3アゴニ
ストを含む、特に胃腸運動性障害のための薬物の組み合わせの報告が周知である（国際公
開第ＷＯ２００７／００５７８０号）。第２の薬剤と併用する５−ＨＴ3アンタゴニスト
および５−ＨＴ4アゴニストは、国際公開第ＷＯ０１／０４１７４８号および米国特許第
２００４／０９２５１１号に記載される。
【００４５】
運動促進剤（国際公開第ＷＯ２００５／０６５６６４号）および胃腸運動剤（国際公開
第ＷＯ２００４／１０５７９５号）と併用したプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）が、報告
されている。ＰＰＩは、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ、米国特許出願公開第２００６／０２
４１１３４号）の治療に対する手段としても、胃腸運動性を修正する化合物と併用して報
告されている。運動促進剤であるノルシサプリドは、ＰＰＩ、およびベルベリン等のＨ2
−アンタゴニストと併用して使用されている（国際公開第ＷＯ００／０５１５８３号、国
際公開第ＷＯ００／０５１５８４号）。
【００４６】
しかしながら、上記で概説される、ある薬剤からの薬物性胃腸副作用を対処することが
できる、本発明の医薬組成物等の追加の併用の必要性が依然として存在する。
重要なことは、ほとんどの上記の症状に対して、具体的な承認された治療法は存在しなく
、ほとんどの療法は単に症状軽減を対処するのみであるということである。しかしながら
、グレリン受容体の特定の調節は、病態生理学的障害の部位を直接標的にし、基礎症状を
より良く治療し、臨床転帰を改善する機会を提供する。なお、大環状グレリンアゴニスト
は、動物モデルにおいて同時ＧＨ分泌を刺激しないことが示されている（Ｖｅｎｋｏｖａ
，Ｋ．；Ｆｒａｓｅｒ，Ｇ．；Ｈｏｖｅｙｄａ，Ｈ．Ｒ．；Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ−Ｖａｎ
Ｍｅｅｒｖｅｌｄ，Ｂ．Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．２００７，５２，２２４１−２２４
８）。胃腸およびＧＨ効果のこの分離は、グレリン受容体の任意の修飾因子に対して今ま
で報告されていない。しかしながら、前述の通り、グレリンに関連する、食欲制御および
ＧＨ調節効果を分離する類似体の存在が、近年報告された（Ｈａｌｅｍ，Ｈ．Ａ．；Ｔａ
ｙｌｏｒ，Ｊ．Ｅ．；Ｄｏｎｇ，Ｊ．Ｚ．；ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ
ｏｌ．２００４，１５１，Ｓ７１−Ｓ７５）。
【００４７】
国際公開第ＷＯ０１／００８３０号は、成長ホルモンを分泌し、胃腸運動性も促進する
短腸ペプチド（ＳＧＩＰ）を考察するが、これらは、グレリン受容体での作用によるもの
ではないことが示された。同様に、国際公開第ＷＯ２００７／０４１２７８号は、胃腸運
動性を刺激するグレリンのペプチド類似体を記載する。米国特許第６，５４８，５０１号
および同第６，８５２，７２２号は、胃腸運動性の刺激に有用な特定の非ペプチド性ＧＨ
Ｓ化合物を考察する。同様に、国際公開第ＷＯ２００６／０１０６２９号、国際公開第Ｗ
Ｏ２００６／０２０９３０号、および国際公開第ＷＯ２００６／０２３６０８号は、胃腸
疾患における使用のためのグレリンアゴニスト（成長ホルモン分泌促進因子）を記載する
。また、他の内因性因子は、ＧＨの分泌を刺激することが周知であるが、胃腸運動性を促
進しない。事実上、多くは、実際にこの生理的機能を阻害する。本発明の化合物等の特定
の受容体アゴニストは、選択的および効果的な治療薬となる、はるかに優れた潜在能力を
有する。
【００４８】
国際特許出願公開第ＷＯ２００６／００９６４５号および国際特許出願公開ＷＯ２００
６／００９６７４号は、胃腸疾患の治療における使用のためのグレリン調節因子としての
大環状化合物の使用を記載する。ＰＯＩのラットモデルにおけるこれらの化合物の１つの
活性が報告されている（Ｖｅｎｋｏｖａ，Ｋ．；Ｆｒａｓｅｒ，Ｇ．；Ｈｏｖｅｙｄａ，
Ｈ．Ｒ．；Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ−Ｖａｎ  Ｍｅｅｒｖｅｌｄ，Ｂ．Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃ
ｉ．２００７，５２，２２４１−２２４８）。これらの大環状化合物は、アゴニストとし
て、グレリン受容体で相互作用することが判明している他の化合物と構造的に異なる。例
えば、重要な研究が、近年要約された現在周知のいくつかの小分子誘導体を有する、強力
な選択的ＧＨＳの開発に向けられた（Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｐ．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ
．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２００２，１２，１５９９−１６１８）。特定のＧＨＳは、以下に記
載される。国際特許出願公開第ＷＯ８９／０７１１０号、同第ＷＯ８９／０７１１１号、
同第ＷＯ９２／０７５７８号、同第ＷＯ９３／０４０８１号、同第ＷＯ９４／１１０１２
号、同第ＷＯ９４／１３６９６号、同第ＷＯ９４／１９３６７号、同第ＷＯ９５／１１０
２９号、同第ＷＯ９５／１３０６９号、同第ＷＯ９５／１４６６６号、同第ＷＯ９５／１
７４２２号、同第ＷＯ９５／１７４２３号、同第ＷＯ９５／３４３１１号、同第ＷＯ９６
／０２５３０号、同第ＷＯ９６／１５１４８号、同第ＷＯ９６／２２９９６号、同第ＷＯ
９６／２２９９７号、同第ＷＯ９６／２４５８０号、同第ＷＯ９６／２４５８７号、同第
ＷＯ９６／３２９４３号、同第ＷＯ９６／３３１８９号、同第ＷＯ９６／３５７１３号、
同第ＷＯ９６／３８４７１号、同第ＷＯ９７／００８９４号、同第ＷＯ９７／０６８０３
号、同第ＷＯ９７／０７１１７号、同第ＷＯ９７／０９０６０号、同第ＷＯ９７／１１６
９７号、同第ＷＯ９７／１５１９１号、同第ＷＯ９７／１５５７３号、同第ＷＯ９７／２
１７３０号、同第ＷＯ９７／２２００４号、同第ＷＯ９７／２２３６７号、同第ＷＯ９７
／２２６２０号、同第ＷＯ９７／２３５０８号、同第ＷＯ９７／２４３６９号、同第ＷＯ
９７／３４６０４号、同第ＷＯ９７／３６８７３号、同第ＷＯ９７／３８７０９号、同第
ＷＯ９７／４００２３号、同第ＷＯ９７／４００７１号、同第ＷＯ９７／４１８７８号、
同第ＷＯ９７／４１８７９号、同第ＷＯ９７／４３２７８号、同第ＷＯ９７／４４０４２
号、同第ＷＯ９７／４６２５２号、同第ＷＯ９８／０３４７３号、同第ＷＯ９８／１０６
５３号、同第ＷＯ９８／１８８１５号、同第ＷＯ９８／２２１２４号、同第ＷＯ９８／４
６５６９号、同第ＷＯ９８／５１６８７号、同第ＷＯ９８／５８９４７号、同第ＷＯ９８
／５８９４８号、同第ＷＯ９８／５８９４９号、同第ＷＯ９８／５８９５０号、同第ＷＯ
９９／０８６９７号、同第ＷＯ９９／０８６９９号、同第ＷＯ９９／０９９９１号、同第
ＷＯ９９／３６４３１号、同第ＷＯ９９／３９７３０号、同第ＷＯ９９／４５０２９号、
同第ＷＯ９９／５８５０１号、同第ＷＯ９９／６４４５６号、同第ＷＯ９９／６５４８６
、同第ＷＯ９９／６５４８８号、同第ＷＯ００／０１７２６号、同第ＷＯ００／１０９７
５号、同第ＷＯ００／４８６２３号、同第ＷＯ００／５４７２９号、同第ＷＯ０１／４７
５５８号、同第ＷＯ０１／９２２９２号、同第ＷＯ０１／９６３００号、同第ＷＯ０１／
９７８３１号、同第ＷＯ２００４／０２１９８４号、同第ＷＯ２００５／０３９６２５号
、同第ＷＯ２００５／０４６６８２号、同第ＷＯ２００５／０７０８８４号、同第ＷＯ２
００６／０４４３５９号、米国特許第３，２３９，３４５号、同第４，０３６，９７９号
、同第４，４１１，８９０号、同第５，４９２，９１６号、同第５，４９４，９１９号、
同第５，５５９，１２８号、同第５，６６３，１７１号、同第５，７２１，２５０号、同
第５，７２１，２５１号、同第５，７２３，６１６号、同第５，７２６，３１９号、同第
５，７６７，１２４号、同第５，７９８，３３７号、同第５，８３０，４３３号、同第５
，９１９，７７７号、同第６，０３４，２１６号、同第６，５４８，５０１号、同第６，
５５９，１５０号、同第６，５７６，６８６号、同第６，６３９，０７６号、同第６，６
８６，３５９号、同第６，８２８，３３１号、同第６，８６１，４０９号、同第６，９１
９，３１５号、同第７，０３４，０５０および米国特許出願第２００２／０１６８３４３
号、同第２００３／１００４９４号、同第２００３／１３０２８４号、同第２００３／１
８６８４４号、同第２００５／１８７２３７号、同第２００５／２３３９８１。
【００４９】
この莫大な一連の研究にもかかわらず、グレリン受容体で作用する環状化合物は、ほと
んど発見されていない。発見された場合、アンタゴニスト活性は、より一般的である。例
えば、１４−アミノ酸化合物、ＳＲＩＨ−１４アゴニスト、およびソマトスタチン模倣剤
であるバプレオチドは、グレリンアンタゴニストであることが実証された（Ｄｅｇｈｅｎ
ｇｈｉ  Ｒ，Ｐａｐｏｔｔｉ  Ｍ，Ｇｈｉｇｏ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  
２００１，１４，２９−３３）。成長ホルモン分泌促進因子受容体との、非選択的にソマ
トスタチン受容体と結合することが知られている環状神経ペプチドであるコルチスタチン
の類似体の結合およびアンタゴニスト活性が報告されている（国際特許出願第ＷＯ０３／
００４５１８号）（Ｄｅｇｈｅｎｇｈｉ  Ｒ，Ｂｒｏｇｌｉｏ  Ｆ，Ｐａｐｏｔｔｉ  Ｍ
，ｅｔ  ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ２００３，２２，１３−１８；Ｓｉｂｉｌｉａ，Ｖ
．；Ｍｕｃｃｉｏｌｉ，Ｇ．；Ｄｅｇｈｅｎｇｈｉ，Ｒ．；Ｐａｇａｎｉ，Ｆ．；ＤｅＬ
ｕｃａ，Ｖ．；Ｒａｐｅｔｔｉ，Ｄ．；Ｌｏｃａｔｅｌｌｉ，Ｖ．；Ｎｅｔｔｉ，Ｃ．Ｊ
．Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００６，１８，１２２−１２８）。特に、これら
の類似体の１つであるＥＰ−０１４９２（コルチスタチン−８）は、グレリンアンタゴニ
ストとして、肥満症の治療に対する前臨床研究へ進展しているが、近年の研究により、そ
の有効性に疑問が生じている（Ｐｒｏｄａｍ，Ｆ．；Ｂｅｎｓｏ，Ａ．；Ｇｒａｍａｇｌ
ｉａ，Ｅ．Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２００８，４２，８９−９３）。これらの化合
物は、２４〜３３ｎＭのＩＣ50を示す。さらに、これらの環状化合物およびそれらの誘導
体、そして、金属結合剤とのそれらの併用は、腫瘍および末端肥大症の治療における放射
線診断または放射線治療上の使用に有用である能力に関して記載されている。
【００５０】
成長ホルモン１７７−１９１の環状および線状類似体は、この適応に対する臨床に参入
した１つの特定の化合物であるＡＯＤ９６０４と併用して、肥満症（国際公開第ＷＯ９９
／１２９６９第）の治療として研究されている。本発明の分子と最も類似している、既に
研究された化合物は、ＧＨＳ、Ｇ−７２０３（ＥＣ50＝０．４３ｎＭ）、成長ホルモン放
出ペプチドの環状ペプチド類似体、ＧＨＲＰ−２である（Ｅｌｉａｓ，Ｋ．Ａ．；Ｉｎｇ
ｌｅ，Ｇ．Ｓ．；Ｂｕｒｎｉｅｒ，Ｊ．Ｐ．；Ｈａｍｍｏｎｄｓ，Ｇ．；ＭｃＤｏｗｅｌ
ｌ，Ｒ．Ｓ．；Ｒａｗｓｏｎ，Ｔ．Ｅ．；Ｓｏｍｅｒｓ，Ｔ．Ｃ．；Ｓｔａｎｌｅｙ，Ｍ
．Ｓ．；Ｃｒｏｎｉｎ，Ｍ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９５，１３６，５６９４−
５６９９）。しかしながら、この環状誘導体の単純化は、さらに強力な線状化合物につな
がったが、本発明の化合物に関して、線状類似体は、グレリン受容体活性が欠けているこ
とが発見されている。
【００５１】
本発明の大環状化合物は、グレリン調節活性を有することが示され、特定の実施形態で
は、アゴニストとして示されている。大環状ペプチド模倣剤は、グレリン受容体の修飾因
子として上記に記載され、多様な胃腸および代謝異常の治療に対するそれらの使用が要約
されている（国際許出願公開第ＷＯ２００６／００９６４５号、同第２００６／００９６
７４号、同第ＷＯ２００６／０４６９７７号、同第２００６／１３７９７４号、米国特許
出願公開第２００６／０２５５６６号、同第２００７／００２１３３１号、米国特許出願
第１１／７７４，１８５号）。これらの化合物の１つは、臨床に参入している（Ｌａｓｓ
ｅｔｅｒ，Ｋ．Ｃ．；Ｓｈａｕｇｈｎｅｓｓｙ，Ｌ．；Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，Ｄ．；ｅｔ  
ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００８，４８，１９３−２０２）。
【００５２】
結合潜在性および標的親和性は、創薬および薬剤開発における要因であるが、薬物動態
（ＰＫ）および薬力学的（ＰＤ）パラメータの最適化も、実行可能医薬品の開発に重要で
ある。医薬産業における研究に対して重点を置く領域は、しばしば、その「薬らしさ」と
口語的に称される、分子の適切性を判断する基礎的要因をより良く理解することである（
Ｌｉｐｉｎｓｋｉ，Ｃ．Ａ．；Ｌｏｍｂａｒｄｏ，Ｆ．；Ｄｏｍｉｎｙ，Ｂ．Ｗ．；Ｆｅ
ｅｎｅｙ，Ｐ．Ｊ．Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９７，２３，３
−２５；Ｍｕｅｇｇｅ，Ｉ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．２００３，２３，３０２−３２１
；Ｖｅｂｅｒ，Ｄ．Ｆ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｓ．Ｒ．；Ｃｈｅｎｇ，Ｈ．−Ｙ．；Ｓｍｉ
ｔｈ，Ｂ．Ｒ．；Ｗａｒｄ，Ｋ．Ｗ．；Ｋｏｐｐｌｅ，Ｋ．Ｄ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
２００２，４５，２６１５−２６２３）。例えば、分子量、ｌｏｇＰ、膜透過性、水素結
合供与体および受容体の数、総極性表面積（ＴＰＳＡ）、および回転可能な結合の数は、
すべて、薬剤開発において成功している化合物と相関している。加えて、血漿タンパク質
結合、シトクロムＰ４５０酵素との相互作用、および薬物動態パラメータの実験的測定は
、新規薬剤候補を選択および進展させるために、医薬産業において使用される。
【００５３】
しかしながら、これらのパラメータは、大環状構造的クラス内で広範囲に探索または報
告されていない。この情報不足により、そのような分子のための薬剤開発において課題が
生じる。本発明の大環状化合物は、本明細書に提示される実施例に説明されるように、グ
レリン受容体に対して十分な結合親和性および選択性を維持しながら、望ましい薬理学的
特徴を有することが発見されている。これらの併合した特徴により、本発明の化合物は、
概して、特に経口投与剤の使用または慢性使用に対して、医薬品としての開発のために以
前に報告された大員環より適切になる。
【発明の概要】
【００５４】
本発明は、新規の構造的に定義された大環状化合物を提供する。これらの化合物は、グ
レリン（成長ホルモン分泌促進因子）受容体（ＧＨＳ−Ｒ１ａ）の修飾因子、特にアゴニ
ストとして機能することができる。
【００５５】
本発明の態様によると、本発明は、式Ｉによる化合物
【化１】
2014141507.tif 000002
および、その薬学的に許容される塩に関し、
式中、
Ｒ1は、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、低級アルキル基、および置換低級
アルキル基から成る群より選択され、
Ｒ2は、低級アルキル基および置換低級アルキル基から成る群より選択され、
Ｒ3は、アルキル基、ヒドロキシ基またはカルボキシ基で置換されるアルキル基、およ
びアリール基で置換されるアルキル基から成る群より選択され、
Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ6、およびＲ7は、水素および低級アルキル基から成る群より独立
して選択され、
Ｒ8aおよびＲ8bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Ｙは、ＣＲ9aＲ9bであって、Ｒ9aおよびＲ9bは、水素および低級アルキル基から成る群
より独立して選択され、
Ｚは、以下より選択され、
【化２】
2014141507.tif 000003
式中、（Ａ）および（Ｙ）は、それぞれ、ＺのＣＲ5aＲ5bおよび式ＩのＹとの結合を示
し、
Ｌ1、Ｌ2およびＬ3は、Ｏ、およびＣＲ10aＲ10bから成る群より独立して選択され、Ｒ1
0aおよびＲ10bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3およびＭ4は、ＣおよびＮから成る群より独立して選択されるが、Ｍ1、
Ｍ2、Ｍ3およびＭ4のうち、最大で１つが窒素であるということを条件とし、Ｘ1、Ｘ2、
Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6およびＸ7は、水素、ハロゲン基、トリフルオロメチル基、ヒドロキ
シ基、アルコキシ基、および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、ｍは、０
または１であり、ｎは、１または２である。本発明の態様は、式ＩＩの化合物
【化３】
2014141507.tif 000004
またはその光学異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオマーも提供し、式中、
Ｒ18、Ｒ19a、Ｒ19b、Ｒ20、およびＲ21は、水素、低級アルキル基および置換低級アル
キル基から成る群より独立して選択され、
Ｒ22は、水素、アルキル基、アシル基、スルホニル基、およびヒドロキシ官能基に対す
る標準保護基から成る群より選択され、
Ｒ23は、水素、アルキル基、アシル基、カルボキシアルキル基、カルボキシアリール基
、スルホニル基、およびアミン官能基に対する標準保護基から成る群より選択され、
Ｒ24は、水素およびアルキルから成る群より選択され、
Ｂは、ＣＲ25aＲ25bであって、Ｒ25aおよびＲ25bは、水素および低級アルキル基から成
る群より独立して選択され、
Ｗは、以下から成る群より選択され、
【化４】
2014141507.tif 000005
式中、（Ｄ）および（Ｂ）は、それぞれ、ＷのＣＲ19aＲ19bおよび式ＩＩのＢとの結合
を示し、
Ｌ4、Ｌ5およびＬ6は、Ｏ、およびＣＲ26aＲ26bから成る群より独立して選択され、Ｒ2
6aおよびＲ26bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Ｍ5、Ｍ6、Ｍ7およびＭ8は、ＣおよびＮから成る群より独立して選択されるが、Ｍ5、
Ｍ6、Ｍ7およびＭ8のうち、最大で１つが窒素であるということを条件とし、
Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10、Ｘ11、Ｘ12、Ｘ13およびＸ14は、水素、ハロゲン基、トリフルオロメ
チル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基および低級アルキル基から成る群より独立して選択
され、
ｐは、０または１であり、ｑは１または２である。
【００５６】
本発明のさらなる態様は、（ａ）構成要素構造、および（ｂ）式ＩＩの化合物、または
その誘導体、および式Ｉの化合物を合成するための式ＩＩの化合物を使用する方法を含む
、大環状化合物を提供する。
【００５７】
本発明の態様は、式ＩまたはＩＩの化合物、および薬学的に許容される担体、賦形剤、
または希釈剤を含む、医薬組成物をさらに提供する。一部の実施形態においては、医薬組
成物として、グレリン受容体アゴニスト、および薬学的に許容される担体、賦形剤、また
は希釈剤を伴う、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、アミリン受容体アゴニスト、ペプチドＹ
Ｙ（ＰＹＹ）受容体アゴニスト、およびプロテアソーム阻害剤のうちの少なくとも１つを
含む。
【００５８】
本発明の態様は、胃腸疾患、代謝性または内分泌疾患、心臓血管疾患、中枢神経系障害
、炎症性疾患、骨疾患、または過剰増殖性疾患を治療する方法を提供し、有効量の式Ｉの
化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【００５９】
本発明の追加の態様は、有効量の本発明の１つもしくは複数の化合物を含む薬剤用量単
位を含有する１つもしくは複数の容器を含むキットを提供し、それは、その使用に対する
任意の使用説明書とともに包装されている。
【００６０】
本発明の態様は、胃腸運動性を刺激する方法、哺乳類におけるＧＨＳ−Ｒ１ａ受容体活
性を調節する方法、および／または胃腸疾患を治療する方法をさらに提供し、哺乳類のＧ
ＨＳ−Ｒ１ａ受容体を調節する、有効量の修飾因子を、それを必要とする対象に投与する
ステップを含む。さらなる他の実施形態においては、修飾因子は、式Ｉの化合物である。
【００６１】
本発明の追加の態様は、腫瘍および／または末端肥大症を診断する方法を提供し、本発
明の化合物および放射性標識金属結合剤を投与するステップと、生物学的標的との組成物
の結合を検出するステップと、治療有効量の本発明の化合物を含む組成物を投与するステ
ップを含む、腫瘍および／または末端肥大症を治療するステップと、を含む。
【００６２】
本発明の他の態様は、薬剤、調合薬、または医薬組成物等の特定の薬剤によって引き起
こされた胃腸運動性の低下または機能不全を患う対象を治療するために、式Ｉの化合物等
の本発明の化合物を投与するステップを提供する。一部の実施形態においては、特定の薬
剤は、代謝性、過剰増殖性または他の疾患に対して対象を治療するために使用されている
。加えて、本発明の化合物は、特定の薬剤によって引き起こされ得る胃腸運動性の低下ま
たは機能不全を予防するために使用することができる。
【００６３】
本発明のさらなる態様は、式ＩまたはＩＩの化合物を作製する方法に関する。
【００６４】
本発明の態様は、本明細書に記載される疾患、特に、術後腸閉塞症を含む胃腸疾患、糖
尿病および術後胃不全麻痺等の胃不全麻痺、オピオイド誘発性大腸機能障害、慢性腸偽閉
塞症、短腸症候群、癌化学療法による嘔吐等、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の運動低下段階
に関連するもの等の便秘、消耗性疾病に関連する胃内容排出の遅延、胃食道逆流症（ＧＥ
ＲＤ）、胃潰瘍、クローン病、運動障害および他の疾病を特徴とする胃腸疾患、および胃
腸管の疾患を予防および／または治療する方法にさらに関する。
【００６５】
特定の実施形態では、胃腸疾患は、術後腸閉塞症、胃不全麻痺、オピオイド誘発性大腸
機能障害、慢性腸偽閉塞症、急性結腸偽性閉塞症（オギルビー症候群）、短腸症候群、嘔
吐、便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、慢性便秘、癌関連消化不良症候群、胃内容排出の
遅延、パーキンソン病患者における胃腸障害または胃内容排出の遅延、筋硬直性ジストロ
フィーにおける胃腸障害または胃内容排出の遅延、硬皮症患者における胃腸障害または胃
内容排出の遅延、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、胃潰瘍、またはクローン病である。
【００６６】
本発明は、本明細書に記載される疾患の予防および／または治療のための薬剤の調製に
使用される式Ｉおよび／またはＩＩの化合物にも関する。
【００６７】
本発明の前述および他の態様は、以下に記載される明細書においてより詳細に説明する
。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】本発明の例示的な化合物を使用した、グレリン受容体媒介シグナル伝達経路の活性化に対する濃度反応グラフを示す図である。
【図２】本発明の例示的な化合物に関する脈動的成長ホルモン放出に対する効果を描くグラフを示す図である。
【図３】特に、８ｍｇ／ｋｇの化合物８０２（パネルＡ）の経口投与および８ｍｇ／ｋｇの化合物８０７（パネルＢ）の経口投与の後の、本発明の例示的な化合物に関する薬物動態パラメータを描くグラフを示す図である。
【図４】特に、８ｍｇ／ｋｇの化合物８１０（パネルＡ）の経口投与および８ｍｇ／ｋｇの化合物８１９（パネルＢ）の経口投与の後の、本発明の例示的な化合物に関する薬物動態パラメータを描くグラフを示す図である。
【図５】特に、２ｍｇ／ｋｇの化合物８２２（パネルＡ）の経口投与および８ｍｇ／ｋｇの化合物８２５（パネルＢ）の経口投与の後の、本発明の例示的な化合物に関する薬物動態パラメータを描くグラフを示す図である。
【図６】特に、８ｍｇ／ｋｇの化合物８３１（パネルＡ）の経口投与および８ｍｇ／ｋｇの化合物８５４（パネルＢ）の経口投与の後の、本発明の例示的な化合物に関する薬物動態パラメータを描くグラフを示す図である。
【図７】特に、８ｍｇ／ｋｇの化合物８７７（パネルＡ）の経口投与および８ｍｇ／ｋｇの化合物９６８（パネルＢ）の経口投与の後の、本発明の例示的な化合物に関する薬物動態パラメータを描くグラフを示す図である。
【図８】特に、８ｍｇ／ｋｇの化合物１０１１（パネルＡ）の経口投与および８ｍｇ／ｋｇの化合物１０６９（パネルＢ）の経口投与の後の、本発明の例示的な化合物に関する薬物動態パラメータを描くグラフを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００６９】
ここで、本発明の前述および他の態様を、本明細書に記載される他の実施形態に対して
より詳細に説明する。当然のことながら、本発明は、異なる形態で具体化することができ
、本明細書に記載される実施形態への制限と解釈されるべきではない。むしろ、これらの
実施形態を、本開示が十分であり、完全であり、本発明の範囲を当業者に完全に伝達する
ように提供する。
【００７０】
本明細書における本発明の説明に使用される専門用語は、特定の実施形態のみを記載す
ることを目的とし、本発明の制限を意図するものではない。本発明の説明および添付の請
求項で使用される、単数形「１つの」、「ある」、および「その」は、内容が明確に示さ
ない限り、複数形も含むことを意図する。加えて、本明細書において使用される、「およ
び／または」という用語は、関連する記載される項目の１つもしくは複数の任意およびす
べての組み合わせを含み、「／」として省略され得る。
【００７１】
別に定義されない限り、本明細書において使用される、すべての技術的および科学的用
語は、本発明が所属する当業者によって共通に理解されるものと同じ意味を有する。
【００７２】
本明細書に挙げられる、すべての出版物、米国特許出願、米国特許および他の参考文献
は、それらの全体として参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００７３】
「アルキル基」という用語は、１個から２０個の炭素原子、場合によっては、１個から
８個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の飽和または部分的に不飽和の炭化水素基を
指す。「低級アルキル基」という用語は、１個から６個の炭素原子を含有するアルキル基
を指す。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基
、３−ヘキセニル基、および２−ブチニル基が挙げられるが、これらに限定されない。「
不飽和」は、１個、２個または３個の二重または三重結合、または２つの組み合わせを意
味する。そのようなアルキル基は、以下で説明されるように任意に置換され得る。
【００７４】
本明細書において定義されるアルキルまたは他の炭化水素基を参照して、下付き文字が
使用される場合、下付き文字は、該基が含有し得る炭素原子の数を指す。例えば、Ｃ2−
Ｃ4アルキルは、２個、３個または４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。
【００７５】
「シクロアルキル基」という用語は、環において３個から１５個の炭素原子、場合によ
っては、３個から７個を有する、飽和または部分的に不飽和の環状炭化水素基、および該
環状炭化水素基を含有するアルキル基を指す。シクロアルキル基の例としては、シクロプ
ロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチル基、２−（シクロヘキシル）エチル
基、シクロヘプチル基、およびシクロヘキセニル基が挙げられるが、これらに限定されな
い。本明細書において定義されるシクロアルキル基は、例えば、それぞれが、飽和または
部分的に不飽和なデカリニル基、［２．２．１］−ビシクロヘプタニル基またはアダマン
タニル基であり得る、複数の炭素環を有する基も含む。すべてのそのようなシクロアルキ
ル基は、以下で説明されるように、任意に置換され得る。
【００７６】
「芳香族基」という用語は、ｎが１以上の整数である、４ｎ＋２個の電子を含有する共
役π電子系を有する不飽和の環状炭化水素基を指す。芳香族分子は、典型的には、安定的
であり、交互になった二重および単一結合、例えば、ベンゼンまたはナフタレンから成る
共鳴構造を有する原子の平面環として描かれる。
【００７７】
「アリール基」という用語は、６個から１５個の環原子、場合によっては、６個から１
０個を有する単一または縮合炭素環系における芳香族基、および該芳香族基を含有するア
ルキル基を指す。アリール基の例としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル
基およびベンジル基が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において定義され
るアリール基は、ナフチル基およびアントラセニル基のように縮合であり得るか、または
ビフェニル基およびテルフェニル基のように未縮合であり得る、複数のアリール環を有す
る基も含む。アリール基は、環の１つが芳香族基であり、他が、例えば、飽和、部分的に
不飽和、または芳香族インダニル基またはテトラヒドロナフチル基（テトラリニル基）で
あり得る、二環式または三環式炭素環も指す。すべてのそのようなアリール基は、以下で
説明されるように、任意に置換され得る。
【００７８】
「ヘテロ環基」または「複素環基」という用語は、環の少なくとも１つにおいて少なく
とも１つのヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子はＯ、ＳまたはＮより選択され、３個から１
５個の原子、場合によっては、３個から７個を有する、飽和または部分的に不飽和の単環
式、二環式または三環式基を指す。複素環基の各環は、各環におけるヘテロ原子の総数が
４個以下であり、各環が少なくとも１つの炭素原子を含有するという条件で、１個または
２個のＯ原子、１個または２個のＳ原子、１個から４個のＮ原子を含有することができる
。二環式または三環式複素環基を完備する縮合環は、炭素原子のみを含有し得、飽和また
は部分的に不飽和であり得る。ＮおよびＳ原子を、任意に酸化することができ、Ｎ原子を
、任意に四級化することができる。複素環基は、該単環式、二環式または三環式複素環基
を含有するアルキル基も指す。複素環基の例としては、２−または３−ピペリジニル、２
−または３−ピペラジニル、２−または３−モルホリニルが挙げられるが、これらに限定
されない。すべてのそのような複素環基は、以下で説明されるように、任意に置換するこ
とができる。
【００７９】
「ヘテロアリール基」という用語は、環の少なくとも１つにおいて少なくとも１つのヘ
テロ原子を有し、該ヘテロ原子はＯ、ＳまたはＮより選択され、５個から１５個の環原子
、場合によっては、５個から１０個を有する、単一または縮合環系における芳香族基を指
す。ヘテロアリール基の各環は、各環におけるヘテロ原子の総数が４個以下であり、各環
が少なくとも１つの炭素原子を含有するという条件で、１個または２個のＯ原子、１個ま
たは２個のＳ原子、１個から４個のＮ原子を含有することができる。二環式または三環式
基を完備する縮合環は、炭素原子のみを含有し得、飽和、部分的に不飽和または芳香族基
であり得る。窒素原子の孤立電子対が、芳香族π電子系の完備に関与しない構造では、Ｎ
原子は、任意に、四級化されるか、またはＮ−オキシドに酸化され得る。ヘテロアリール
基は、該環状基を含有するアルキル基も指す。単環式ヘテロアリール基の例としては、ピ
ロリル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキ
サゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イソチアゾリル基、フラニル基、チエニ
ル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル
基、およびトリアジニル基が挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリー
ル基の例としては、インドリル基、べンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾ
チエニル基、キノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、イソキノリニル基、ベンズ
イミダゾリル基、ベンゾピラニル基、インドリジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾ
フラニル基、クロモニル基、クマリニル基、ベンゾピラニル基、シンノリニル基、キノキ
サリニル基、インダゾリル基、プリニル基、ピロロピリジニル基、フロピリジニル基、チ
エノピリジニル基、ジヒドロイソインドリル基、およびテトラヒドロキノリニル基が挙げ
られるが、これらに限定されない。三環式ヘテロアリール基の例としては、カルバゾリル
基、ベンズインドリル基、フェナントロリニル基、アクリジニル基、フェナンスリジニル
基、およびキサンテニル基が挙げられるが、これらに限定されない。すべてのそのような
ヘテロアリール基は、以下で説明されるように、任意に置換することができる。
【００８０】
「ヒドロキシ基」という用語は、−ＯＨ基を指す。
【００８１】
「アルコキシ基」という用語は、−ＯＲa基を指し、Ｒaは、アルキル基、シクロアルキ
ル基または複素環基である。例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｔ−ブトキシ、シク
ロヘキシルオキシ基、およびテトラヒドロピラニルオキシ基が挙げられるが、これらに限
定されない。
【００８２】
「アリールオキシ」という用語は、−ＯＲb基を指し、Ｒbは、アリール基またはヘテロ
アリール基である。例としては、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、および２−ナフチル
オキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
「アシル基」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒc基を指し、Ｒcは、アルキル基、シクロ
アルキル基、複素環基、アリール基またはヘテロアリール基である。例としては、アセチ
ル、ベンゾイル、およびフロイルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
「アミノアシル基」という用語は、アミノ酸から由来するアシル基を示す。
【００８５】
「アミノ基」という用語は、−ＮＲdＲe基を指し、ＲdおよびＲeは、水素、アルキル基
、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、およびヘテロアリール基から成る群より独
立して選択される。代替として、ＲdおよびＲeは、非置換アルキル基、非置換シクロアル
キル基、非置換複素環基、非置換アリール基、非置換ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、
アルコキシ基、アリールオキシ基、アシル基、アミノ基、アミド基、カルボキシ基、カル
ボキシアルキル基、カルボキシアリール基、メルカプト基、スルフィニル基、スルホニル
基、スルホンアミド基、アミジノ基、カルバモイル基、グアニジノ基またはウレイド基で
任意に置換され、Ｏ、ＳまたはＮより選択される１個から３個の追加のヘテロ原子を任意
に含有する、３員から８員の複素環基をともに形成する。
【００８６】
「アミド基」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲfＲg基を指し、ＲfおよびＲgは、水素
、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、およびヘテロアリール基から
成る群より独立して選択される。代替として、ＲfおよびＲgは、非置換アルキル基、非置
換シクロアルキル基、非置換複素環基、非置換アリール基、非置換ヘテロアリール基、ヒ
ドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシル基、アミノ基、アミド基、カルボ
キシ基、カルボキシアルキル基、カルボキシアリール基、メルカプト基、スルフィニル基
、スルホニル基、スルホンアミド基、アミジノ基、カルバモイル基、グアニジノ基または
ウレイド基で任意に置換され、Ｏ、ＳまたはＮより選択される１個から３個の追加のヘテ
ロ原子を任意に含有する、３員から８員の複素環基をともに形成する。
【００８７】
「アミジノ基」という用語は、−Ｃ（＝ＮＲh）ＮＲiＲj基を指し、Ｒhは、水素、アル
キル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、およびヘテロアリール基から成る群
より選択され、ＲiおよびＲjは、水素、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリ
ール基、およびヘテロアリール基から成る群より独立して選択される。代替として、Ｒi
およびＲjは、非置換アルキル基、非置換シクロアルキル基、非置換複素環基、非置換ア
リール基、非置換ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、
アシル基、アミノ基、アミド基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、カルボキシアリ
ール基、メルカプト基、スルフィニル基、スルホニル基、スルホンアミド基、アミジノ基
、カルバモイル基、グアニジノ基またはウレイド基で任意に置換され、Ｏ、ＳまたはＮよ
り選択される１個から３個の追加のヘテロ原子を任意に含有する、３員から８員の複素環
基をともに形成する。
【００８８】
「カルボキシ基」という用語は、−ＣＯ2Ｈ基を指す。
【００８９】
「カルボキシアルキル基」という用語は、−ＣＯ2Ｒk基を指し、Ｒkは、アルキル基、
シクロアルキル基、または複素環基である。
【００９０】
「カルボキシアリール基」という用語は、−ＣＯ2Ｒm基を指し、Ｒmは、アリール基ま
たはヘテロアリール基である。
【００９１】
「シアノ基」という用語は、−ＣＮ基を指す。
【００９２】
「ホルミル基」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基を指し、−ＣＨＯも意味する。
【００９３】
「ハロ基」、「ハロゲン基」または「ハロゲン化物」という用語は、それぞれ、フルオ
ロ、フッ素またはフッ化物、クロロ、塩素または塩化物、ブロモ、臭素または臭化物、お
よびヨード、ヨウ素またはヨウ化物を指す。
【００９４】
「オキソ基」という用語は、カルボニル基を形成するために同じ炭素上の２個の水素原
子の代わりに置換される、＝Ｏ二価基を指す。
【００９５】
「メルカプト基」という用語は、−ＳＲn基を指し、Ｒnは、水素、アルキル基、シクロ
アルキル基、複素環基、アリール基またはヘテロアリール基である。
【００９６】
「ニトロ基」という用語は、−ＮＯ2基を指す。
【００９７】
「トリフルオロメチル基」という用語は、−ＣＦ3基を指す。
【００９８】
「スルフィニル基」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒp基を指し、Ｒpは、アルキル基、シ
クロアルキル基、複素環基、アリール基またはヘテロアリール基である。
【００９９】
「スルホニル」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒq1基を指し、Ｒq1は、アルキル基、
シクロアルキル基、複素環基、アリール基またはヘテロアリール基である。
【０１００】
「アミノスルホニル基」という用語は、−ＮＲq2−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒq3基を指し、Ｒq2
は、水素、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基またはヘテロアリール
基であり、Ｒq3は、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基またはヘテロ
アリール基である。
【０１０１】
「スルホンアミド基」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＲrＲs基を指し、ＲrおよびＲ
sは、水素、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基またはヘテロアリー
ル基から成る群より独立して選択される。代替として、ＲrおよびＲsは、非置換アルキル
基、非置換シクロアルキル基、非置換複素環基、非置換アリール基、非置換ヘテロアリー
ル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシル基、アミノ基、アミド基
、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、カルボキシアリール基、メルカプト基、スルフ
ィニル基、スルホニル基、スルホンアミド基、アミジノ基、カルバモイル基、グアニジノ
基またはウレイド基で任意に置換され、Ｏ、ＳまたはＮより選択される１個から３個の追
加のヘテロ原子を任意に含有する、３員から８員の複素環基をともに形成する。
【０１０２】
「カルバモイル基」という用語は、式、−Ｎ（Ｒt）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲuの基を指し、
Ｒtは、水素、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基またはヘテロアリ
ール基より選択され、Ｒuは、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基ま
たはヘテロアリール基より選択される。
【０１０３】
「グアニジノ基」という用語は、式、−Ｎ（Ｒv）−Ｃ（＝ＮＲw）−ＮＲxＲyの基を指
し、Ｒv、Ｒw、ＲxおよびＲyは、水素、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリ
ール基またはヘテロアリール基より独立して選択される。代替として、ＲxおよびＲyは、
非置換アルキル基、非置換シクロアルキル基、非置換複素環基、非置換アリール基、非置
換ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシル基、アミ
ノ基、アミド基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、カルボキシアリール基、メルカ
プト基、スルフィニル基、スルホニル基、スルホンアミド基、アミジノ基、カルバモイル
基、グアニジノ基またはウレイド基で任意に置換され、Ｏ、ＳまたはＮより選択される１
個から３個の追加のヘテロ原子を任意に含有する、３員から８員の複素環基をともに形成
する。
【０１０４】
「ウレイド基」という用語は、式、−Ｎ（Ｒz）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲaaＲbbの基を指し
、Ｒz、ＲaaおよびＲbbは、水素、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール
基またはヘテロアリール基より独立して選択される。代替として、ＲaaおよびＲbbは、非
置換アルキル基、非置換シクロアルキル基、非置換複素環基、非置換アリール基、非置換
ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシル基、アミノ
基、アミド基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、カルボキシアリール基、メルカプ
ト基、スルフィニル基、スルホニル基、スルホンアミド基、アミジノ基、カルバモイル基
、グアニジノ基またはウレイド基で任意に置換され、Ｏ、ＳまたはＮより選択される１個
から３個の追加のヘテロ原子を任意に含有する、３員から８員の複素環基をともに形成す
る。
【０１０５】
「任意に置換された」という用語は、該用語が、基が特定された置換基で非置換または
置換されることを示す場合、任意の置換基が明確に特定されていない限り、特定された基
が１つもしくは複数の適切な置換基で非置換または置換されることを明確に示すことを意
図する。上記で定義されるように、様々な基を、本明細書において示されていない限り（
例えば、特定された基は非置換されると示すことによって）、非置換または置換すること
ができる（すなわち、それらは任意に置換される）。
【０１０６】
アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、およびヘテロアリール基とい
う用語とともに使用される「置換」という用語は、以下より独立して選択される置換基に
よって置換される基の水素原子の１つもしくは複数を有するアルキル基、シクロアルキル
基、複素環基、アリール基またはヘテロアリール基を指す：非置換アルキル基、非置換シ
クロアルキル基、非置換複素環基、非置換アリール基、非置換ヘテロアリール基、ヒドロ
キシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシル基、アミノ基、アミド基、カルボキシ
基、カルボキシアルキル基、カルボキシアリール基、ハロ基、オキソ基、メルカプト基、
スルフィニル基、スルホニル基、スルホンアミド基、アミジノ基、カルバモイル基、グア
ニジノ基、ウレイド基、および式、−ＮＲccＣ（＝Ｏ）Ｒdd、−ＮＲeeＣ（＝ＮＲff）Ｒ
gg、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲhhＲii、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒjj、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲkk、−ＮＲmm
ＳＯ2Ｒnn、または−ＮＲppＳＯ2ＮＲqqＲrrの基であって、Ｒcc、Ｒdd、Ｒee、Ｒff、Ｒ
gg、Ｒhh、Ｒii、Ｒjj、Ｒmm、Ｒpp、ＲqqおよびＲrrは、水素、非置換アルキル基、非置
換シクロアルキル基、非置換複素環基、非置換アリール基、または非置換ヘテロアリール
基より独立して選択され、ＲkkおよびＲnnは、非置換アルキル基、非置換シクロアルキル
基、非置換複素環基、非置換アリール基、または非置換ヘテロアリール基より独立して選
択される。代替として、ＲggおよびＲhh、ＲjjおよびＲkk、またはＲppおよびＲqqは、非
置換アルキル基、非置換シクロアルキル基、非置換複素環基、非置換アリール基、非置換
ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシル基、アミノ
基、アミド基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、カルボキシアリール基、メルカプ
ト基、スルフィニル基、スルホニル基、スルホンアミド基、アミジノ基、カルバモイル基
、グアニジノ基またはウレイド基で任意に置換され、Ｏ、ＳまたはＮより選択される１個
から３個の追加のヘテロ原子を任意に含有する、３員から８員の複素環基をともに形成す
る。さらに、アリール基およびヘテロアリール基に対する「置換」という用語は、シアノ
基、ニトロ基、またはトリフルオロメチル基によって置換される基の水素原子の１つを有
する選択肢を含む。
【０１０７】
置換は、任意の原子の正常価数が上回らず、置換によって安定化合物がもたらされるこ
とを条件に行われる。概して、置換型の基が存在する場合、そのような置換された基は、
好ましくは、それ以上置換されず、置換される場合、該置換基は、限定された数の置換さ
れた基、場合によっては、１個、２個、３個または４個のそのような置換基のみを含む。
【０１０８】
本明細書における任意の構成要素または任意の式において、いかなる変数が１回以上生
じる場合、各発生した変数に対するその定義は、すべての他の発生した変数でのその定義
と無関係である。また、置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わ
せが、安定化合物をもたらす場合に限り許容される。
【０１０９】
「安定化合物」または「安定構造」は、有用な程度の純度および効果のある治療薬の形
成への単離に耐えられるほど十分に堅固である化合物を指す。
【０１１０】
「アミノ酸」という用語は、当業者に周知の、一般的な天然（遺伝的にコードされた）
または合成アミノ酸、およびその一般的な誘導体を指す。アミノ酸に適用される場合、「
標準」または「タンパク新生」という用語は、天然の構成における遺伝的にコードされた
２０個のアミノ酸を指す。同様に、アミノ酸に適用される場合、「非天然」または「普通
ではない」は、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ
Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｂａｒｒｅｔｔ，Ｇ．Ｃ．，Ｅｄ．，Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎ
ｄ  Ｈａｌｌ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８５においてＨｕｎｔ，Ｓ．によって記載される
もの等の幅広い不天然アミノ酸、稀なアミノ酸、または合成アミノ酸を指す。
【０１１１】
アミノ酸またはアミノ酸誘導体に関する「残基」という用語は、以下の式の基を指し、
【化５】
2014141507.tif 000006
式中、ＲAAは、アミノ酸側鎖であり、この場合、ｎ＝０、１または２である。
【０１１２】
ジペプチド、トリペプチドまたは高次ペプチド誘導体に関する「断片」という用語は、
それぞれ、２個、３個またはそれ以上のアミノ酸残基を含有する基を示す。
【０１１３】
「アミノ酸側鎖」という用語は、標準または非天然アミノ酸からの任意の側鎖を指し、
ＲAAを意味する。例えば、アラニンの側鎖は、メチル基であり、バリンの側鎖は、イソプ
ロピル基であり、トリプトファンの側鎖は、３−インドリルメチル基である。
【０１１４】
「アゴニスト」という用語は、タンパク質、受容体、酵素等の内因性配位子の効果の少
なくともいくつかを複製する化合物を指す。
【０１１５】
「アンタゴニスト」という用語は、タンパク質、受容体、酵素等の内因性配位子の効果
の少なくともいくつかを阻害する化合物を指す。
【０１１６】
「成長ホルモン分泌促進因子」（ＧＨＳ）という用語は、動物、特に、ヒトにおいて、
成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、またはソマトスタチンの内因性放出を直接ま
たは間接的に刺激または増加させる任意の体外から投与された化合物または薬剤を指す。
ＧＨＳは、本来は、ペプチド性または非ペプチド性であり得、場合によっては、経口投与
可能な薬剤を伴う。場合によっては、該薬剤は、脈動的反応を誘発し得る。
【０１１７】
「修飾因子」という用語は、生物学的または化学的な過程または機構に影響を与える化
合物を指す。例えば、修飾因子は、生物学的または化学的な過程または機構を増加、促進
、向上、活性化、阻害、低下、遮断、防止、遅延、鈍感、不活性化、下方制御等すること
ができる。したがって、修飾因子は、「アゴニスト」または「アンタゴニスト」であり得
る。修飾因子によって影響される例示的な生物学的過程または機構としては、受容体結合
およびホルモン放出または分泌が挙げられるが、これらに限定されない。修飾因子によっ
て影響される例示的な化学的過程または機構としては、触媒作用および加水分解が挙げら
れるが、これらに限定されない。
【０１１８】
受容体に適用される場合、「変異型」という用語は、二量体、三量体、四量体、五量体
、および複数の成分を含有する他の生物学的錯体を含むことを意味する。これらの成分は
、同じであるか、または異なり得る。
【０１１９】
「ペプチド」という用語は、互いに共有結合する２つもしくは複数のアミノ酸から成る
化学化合物を指す。
【０１２０】
「ペプチド模倣剤」という用語は、ペプチドを模倣するように設計されるが、その活性
、または溶解性、代謝的安定性、経口バイオアベイラビリティ、脂溶性、透過性等の他の
特性と調節するために、該ペプチドの１つもしくは複数の官能基の追加または置換による
構造的差異を含有する化学化合物を指す。これは、ペプチド結合の置換、側鎖修飾、切断
、官能基の追加等を含むことができる。化学構造が、ペプチドに由来せず、その活性を模
倣する場合、それは、しばしば、「非ペプチドペプチド模倣剤」と称される。
【０１２１】
「ペプチド結合」という用語は、アミド［−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−］機能性を指し、それ
により、個々のアミノ酸が、典型的に、ペプチドにおいて互いに共有結合する。
【０１２２】
「保護基」という用語は、化学変化が分子の他の場所で生じている間に、該分子上のア
ミン基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基等の潜在的に反応性のある官能基が、化学
反応を起こさないようにするために使用できる、任意の化学化合物を指す。いくつかのそ
のような保護基は、当業者に周知であり、例は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  
ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｗｕｔｓ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏ
ｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９［ＩＳＢＮ０４７１１６０
１９９］において見ることができる。アミノ保護基の例としては、フタルイミド基、トリ
クロロアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、およびア
ダマンチルオキシルカルボニル基が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形
態においては、アミノ保護基は、アミノ基と結合する場合、カルバメートを形成するアミ
ノ保護基として定義される、カルバメートアミノ保護基である。他の実施形態においては
、アミノカルバメート保護基は、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオ
キシカルボニル基（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、ｔ
−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、およびα，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベン
ジルオキシカルボニル基（Ｄｄｚ）である。新規窒素保護基の近年の考察は、Ｔｈｅｏｄ
ｏｒｉｄｉｓ，Ｇ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０００，５６，２３３９−２３５８で見
られる。ヒドロキシル保護基の例としては、アセチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基（
ＴＢＤＭＳ）、トリチル基（Ｔｒｔ）、ｔ−ブチル基、およびテトラヒドロピラニル基（
ＴＨＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。カルボキシル保護基の例としては、メ
チルエステル基、ｔ−ブチルエステル基、ベンジルエステル基、トリメチルシリルエチル
エステル基、および２，２，２−トリクロロエチルエステル基が挙げられるが、これらに
限定されない。
【０１２３】
「固相化学」という用語は、反応の１つの成分が、ポリマー材料（以下で定義される固
体支持材）と共有結合する、化学反応の実行を指す。固相に対して化学を行うための反応
方法は、より広範囲に知られ、ペプチドおよびオリゴヌクレオチドの化学の従来分野の外
で確立されている。
【０１２４】
「固体支持材」、「固相」または「樹脂」という用語は、固相化学を行うために使用さ
れる、機械的および化学的に安定したポリマーマトリクスを指す。これは、「樹脂」、「
Ｐ−」、または以下の記号
【化６】
2014141507.tif 000007
で示される。
【０１２５】
適切なポリマー材料の例としては、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリエチレングリコ
ール、ポリスチレンに接合または共有結合するポリエチレングリコール（ＰＥＧ−ポリス
チレンとも称される、ＴｅｎｔａＧｅｌ（登録商標）、Ｒａｐｐ，Ｗ．；Ｚｈａｎｇ，Ｌ
．；Ｂａｙｅｒ，Ｅ．Ｉｎ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｅｒｓｅｐｃｔｉｖｅ
ｓ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｏｌｙ
ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ；Ｅｐｔｏｎ，Ｒ．，Ｅ
ｄ．；ＳＰＣＣ  Ｌｔｄ．：Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＵＫ；ｐ２０５）、ポリアクリル酸
塩（ＣＬＥＡＲ（登録商標））、ポリアクリルアミド、ポリウレタン、ＰＥＧＡ［ポリエ
チレングリコールポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド）共重合体、Ｍｅｌｄａｌ，Ｍ
．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９２，３３，３０７７−３０８０］、セルロ
ース等が挙げられるが、これらに限定されない。これらの材料は、構造、例えば、ジビニ
ルベンゼン（ＤＶＢ、通常、０．１〜５％、好ましくは、０．５〜２％）で交差結合され
るポリスチレンを機械的に安定させる架橋結合を形成するための追加の化学物質を任意に
含有することができる。この固体支持材には、限定されない例として、アミノメチルポリ
スチレン、ヒドロキシメチルポリスチレン、ベンズヒドリルアミンポリスチレン（ＢＨＡ
）、メチルベンズヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）ポリスチレン、およびさらなる誘導体化ま
たは反応のための、遊離化学官能基を含有する他のポリマー骨格、最も典型的には、−Ｎ
Ｈ2または−ＯＨを含むことができる。該用語は、ポリエチレンイミンおよび架橋分子か
ら調製されるもの等の、高比率（「負荷」）のこれらの官能基を有する「超樹脂」を含む
ことも意味する（Ｂａｒｔｈ，Ｍ．；Ｒａｄｅｍａｎｎ，Ｊ．Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．
２００４，６，３４０−３４９）。合成の最後に、樹脂は、Ｆｒｅｃｈｅｔ，Ｊ．Ｍ．Ｊ
．；Ｈａｑｕｅ，Ｋ．Ｅ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９７５，１６，３０５
５等の記載されるように再利用可能であることが示されているが、典型的には、廃棄され
る。
【０１２６】
一般的に、樹脂として使用される材料は、不溶性ポリマーであるが、あるポリマーは、
溶媒によって異なる溶解性を有し、固相化学にも使用することができる。例えば、ポリエ
チレングリコールは、ジエチルエーテル等のその他において不溶性であるが、化学反応を
行うことができる多数の有機溶媒において可溶性であるため、この方法において使用する
ことができる。そのため、反応は、溶液中で均一的に行うことができ、その後、ポリマー
上の生成物は、ジエチルエーテルの添加により沈殿し、固体として処理される。これは、
「液相」化学と称されている。
【０１２７】
固相化学に関して使用される「リンカー」という用語は、固体支持材に共有結合し、典
型的には、該固体支持材からの基板の放出（開裂）を可能にするために、支持材と基板と
の間に付着する化学基を指す。しかしながら、それは、固体支持材との結合に安定性を与
えるためか、または単にスペーサ要素として使用することができる。多くの固体支持材は
、リンカーが既に付着した状態で市販される。
【０１２８】
アミノ酸に使用される略語およびペプチドの記号表示は、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１
９７２，２４７，９７７−９８３における、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ
ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅの規則に従う。この文書は
、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，１９８４，２１９，３４５−３７３；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．，１９８４，１３８，９−３７；１９８５，１５２，１；Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｊ．
Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔ．Ｒｅｓ．，１９８４，２４，ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｐ８４；Ｊ．Ｂ
ｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，２６０，１４−４２；Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．
，１９８４，５６，５９５−６２４；Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ
ｓ，１９８５，１６，３８７−４１０；およびＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌ
ａｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，
Ｐｏｒｔｌａｎｄ  Ｐｒｅｓｓ，１９９２，ｐｐ３９−６７において更新されている。規
則の拡大は、ＪＣＢＮ／ＮＣ−ＩＵＢ  Ｎｅｗｓｌｅｔｔｅｒ  １９８５，１９８６，１
９８９において出版され、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ａｎｄ
Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｏｒｔｌａｎｄ  
Ｐｒｅｓｓ，１９９２，ｐｐ６８−６９を参照すること。
【０１２９】
「有効量」または「効果的」という用語は、臨床試験および評価、患者の観察等によっ
て指摘される疾病または疾患の症状の軽減をもたらす用量、および／または生物学的また
は化学的活性における検出可能な変化を引き起こす用量を指定することを意図する。検出
可能な変化は、関連のある機構または過程に対して、当業者によって検出および／または
さらに定量化され得る。当技術分野において当然のことながら、用量は、投与経路、症状
、および患者の体重によって異なるが、投与される化合物によっても異なる。
【０１３０】
「組み合わせた」２つもしくは複数の化合物の投与は、１つの化合物の存在が他の化合
物の生物学的効果を変化させるほど十分近い時間で２つの化合物が投与されることを意味
する。２つの化合物は、同時に（ともに）または連続で投与することができる。同時投与
は、投与の前に化合物を混合することか、または同時点ではあるが、異なる解剖学的部位
または異なる投与の経路を使用して化合物を投与することによって行うことができる。本
明細書において使用される、「併用投与」、「組み合わせた投与」、「同時投与」または
「同時に投与される」という表現は、化合物が、同時点または１つの直後に投与されるこ
とを意味する。後者の場合、２つの化合物は、観察される結果が、該化合物が同時点で投
与される際に得られる結果と区別できないほど十分近い時間で投与される。
【０１３１】
また、本発明の化合物は、特定の薬剤の効果を予防および／または治療するために、該
特定の薬剤での治療法を開始する前に本発明の化合物を投与することを意図する方法で、
該特定の薬剤等の他の化合物と併用して投与することができる。
【０１３２】
「薬学的に活性な代謝物」という用語は、特定された化合物の本体において代謝によっ
て生成される薬理活性の生成物を意味することを意図する。
【０１３３】
「溶媒和物」という用語は、特定された化合物の生物学的有効性を保持する、そのよう
な化合物の薬学的に許容される溶媒和物型を意味することを意図する。溶媒和物の例とし
ては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、
またはエタノールアミンと組み合わせた本発明の化合物を含むが、これらに限定されない
。
【０１３４】
１．化合物
本発明の新規大環状化合物は、大環状化合物を形成するための環化を行うテザー成分を
含む、構成要素構造を備える大環状化合物を含む。構成要素構造は、アミノ酸（標準およ
び非天然）、ヒドロキシ酸、ヒドラジノ酸、アザアミノ酸、ペプチド代理および等量式を
導入する役割を果たす部分等の特別な部分、および本明細書に記載されるテザー成分を含
むことができる。
【０１３５】
本発明は、単離された化合物を含む。単離さらた化合物は、一部の実施形態において、
混合物である化合物の少なくとも１０％、少なくとも２５％、少なくとも５０％または少
なくとも７０％を含む化合物を指す。一部の実施形態においては、該化合物、その薬学的
に許容される塩、または該化合物を含有する医薬組成物は、ヒトグレリン受容体での生物
学的アッセイにおいて試験される場合、統計的に有意な結合および／またはアンタゴニス
ト活性を示す。
【０１３６】
固体である化合物、塩、または溶媒和物の場合、当業者にとって当然のことながら、本
発明の化合物、塩、および溶媒和物は、異なる結晶または多型で存在し得、すべては、本
発明および特定された式の範囲内であることを意図する。
【０１３７】
本明細書において開示される化合物は、不斉中心を有し得る。本発明の化合物は、単一
の立体異性体、ラセミ化合物、および／または鏡像異性体および／またはジアステレオマ
ーの混合物として存在し得る。すべてのそのような単一の立体異性体、ラセミ化合物、お
よびそれらの混合物は、本発明の範囲内であることを意図する。しかしながら、特定の実
施形態においては、本発明の化合物を、光学的に純粋な形態で使用する。本明細書におい
て使用される「Ｓ」および「Ｒ」構成という用語は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍ
ｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ
Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９７６，４５，
１３−３０）によって定義される通りである。
【０１３８】
別途特定配向で描かれない限り、本発明は、すべての立体異性体の形態を説明する。化
合物は、単一の立体異性体、または立体異性体の混合物として調製され得る。非ラセミ形
態は、合成または分解のいずれかによって得られる場合がある。例えば、化合物は、標準
的方法、例えば、塩形成を介するジアステレオマー対の形成によって、成分鏡像異性体へ
分解され得る。化合物は、キラル部分との共有結合によっても分解され得る。その後、ジ
アステレオマーは、クロマトグラフ分離および／または結晶学的分離によって分解するこ
とができる。キラル補助部分の場合、その後、それを除去することができる。代替として
、化合物は、キラルクロマトグラフィーの使用によって分解することができる。分解の酵
素的方法も、場合によっては使用することができる。
【０１３９】
当業者にとって概して当然のことながら、「光学的に純粋な」化合物は、単一の鏡像異
性体のみを含有する化合物である。本明細書において使用される「光学活性な」という用
語は、混合物が平面偏光を回転するように、他方に対する１つの鏡像異性体の少なくとも
十分な過剰率を含む化合物を意味することを意図する。光学活性な化合物は、偏光の平面
を回転する能力を有する。他方に対する１つの鏡像異性体の過剰率は、典型的には、鏡像
体過剰率（ｅ．ｅ．）として表現される。光学活性な化合物を説明する際、ＤおよびＬま
たはＲおよびＳの接頭辞は、キラル中心の周囲の分子の絶対配置を意味するために使用す
る。「ｄ」および「ｌ」または（＋）および（−）の接頭辞は、化合物の旋光度を意味す
るために使用する（すなわち、偏光の平面が光学活性な化合物によって回転する方向）。
「ｌ」または（−）の接頭辞は、化合物が左旋性であることを示し（すなわち、左または
反時計回りに偏光の平面を回転する）、「ｄ」または（＋）の接頭辞は、化合物が右旋性
であることを意味する（すなわち、右または時計回りに偏光の平面を回転する）。旋光度
の符号である（−）および（＋）は、分子の絶対配置であるＲおよびＳと関連しない。
【０１４０】
所望の薬理学的特性を有する本発明の化合物は、光学活性であり、単一の異性体の少な
くとも９０％（８０％ｅ．ｅ．）、少なくとも９５％（９０％ｅ．ｅ．）、少なくとも９
７．５％（９５％ｅ．ｅ．）または少なくとも９９％（９８％ｅ．ｅ．）から構成できる
。
【０１４１】
同様に、多数の二重結合の幾何異性体等も、本明細書において開示される化合物に存在
することができ、すべてのそのような安定異性体は、特定されていない限り、本発明内に
含まれる。化合物の互変異性体および回転異性体も、本発明に含まれる。
【０１４２】
右手にある次の記号の使用は、定義された置換基Ｒとの、表示された環の１つもしくは
複数の水素原子の置換を指す。
【化７】
2014141507.tif 000008
【０１４３】
次の記号の使用は、単一結合または任意の二重結合を示す：−−−−。
【０１４４】
本発明の実施形態は、式Ｉおよび／またはＩＩの化合物を提供するための、本明細書に
記載される合成方法によって形成される中間化合物をさらに提供する。中間化合物は、本
明細書に記載される様々な適応に対する治療薬、および／またはさらなる合成方法および
反応に対する試薬としての有用性を有し得る。
【０１４５】
２．合成方法
本発明の化合物は、従来の溶液合成技術または固相化学方法を使用して合成することが
できる。いずれも、構築は、４つの段階を伴う。まず、主に、配座の制御および定義に対
する、生物学的標的受容体のための認識要素、および１つのテザー部分を含む構成要素の
合成である。これらの構成要素は、標準的な化学変換を使用する第２の段階において、典
型的には、連続的方法で互いにアセンブルされる。その後、アセンブリからの前駆体は、
第３の段階で環化され、大環状構造を形成する。最終的に、保護基の除去および任意の精
製を伴う第４段階の環化後過程により、所望の最終化合物が形成される。国際特許出願第
ＷＯ２００４／１１１０７７号および同第ＷＯ２００５／０１２３３１号に記載される精
製法を含む、この一般的な種類の大環状構造に対する合成方法は、国際特許出願第ＷＯ０
１／２５２５７号、同第ＷＯ２００４／１１１０７７号、同第ＷＯ２００５／０１２３３
１号、および同第ＷＯ２００５／０１２３３２号に記載されている。米国特許出願第１１
／１４９，５１２号および同第１１／１４９，７３１号も参照されたい。
【０１４６】
本発明の一部の実施形態においては、大環状化合物は、上記で定義される可溶性または
不溶性ポリマーマトリックス上で固相化学を使用して合成することができる。固相化学に
関して、「負荷」とも称される、第１の構成要素の樹脂への付着を伴う予備段階を行わな
ければならない。本発明に対して使用される樹脂は、優先的に、リンカー部分であるＬに
付着している。これらのリンカーは、エステルまたはアミド結合の形成のために作成され
る任意の多数の反応状態等の、当技術分野で周知の標準的な反応方法によって、主剤上に
ある、他でも可能であるが、通常はアルコールまたはアミンである、適切な遊離化学官能
基に付着する。本発明に対する一部のリンカー部分は、「環化放出」と概して称される過
程における、大員環の形成を伴う、樹脂からの同時切断を可能にするように設計される（
ｖａｎ  Ｍａａｒｓｅｖｅｅｎ，Ｊ．Ｈ．Ｓｏｌｉｄ  ｐｈａｓｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
ｏｆ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ｂｙ  ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ／ｃｌｅａｖａｇｅ
ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｅｓ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ
Ｓｃｒｅｅｎ．１９９８，１，１８５−２１４；Ｉａｎ  Ｗ．Ｊａｍｅｓ，Ｌｉｎｋｅ
ｒｓ  ｆｏｒ  ｓｏｌｉｄ  ｐｈａｓｅ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９９，５５，４８５５−４９４６；Ｅｇｇｅｎｗｅｉｌｅｒ，Ｈ
．−Ｍ．Ｌｉｎｋｅｒｓ  ｆｏｒ  ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ
ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ：ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｃｌｅａｖａｇｅ  ｔ
ｈｅｃｈｎｉｑｕｅｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  １９９８，３，５
５２−５６０；Ｂａｃｋｅｓ，Ｂ．Ｊ．；Ｅｌｌｍａｎ，Ｊ．Ａ．Ｓｏｌｉｄ  ｓｕｐｐ
ｏｒｔ  ｌｉｎｋｅｒ  ｓｔｒａｇｅｇｉｅｓ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏ
ｌ．１９９７，１，８６−９３．この点において、本発明の化合物に関する特定の有用性
は、３−チオプロピオン酸リンカーである（Ｈｏｊｏ，Ｈ．；Ａｉｍｏｔｏ，Ｓ．Ｂｕｌ
ｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９９１，６４，１１１−１１７；Ｚｈａｎｇ，Ｌ．；
Ｔａｍ，Ｊ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９，１２１，３３１１−３３２０）。
【０１４７】
環状生成物のみが、固体支持材から放出されるため、そのような過程により、より高純
度の材料が提供され、溶液相において生じるように、線状前駆体による汚染は発生しない
。周知または標準的な反応化学を使用して、すべての構成要素およびテザーの線状前駆体
への連続的アセンブリの後、テザー構成要素の一部である適切な求核官能基によってこの
リンカーに付着したカルボニル基に対する塩基媒介の分子内攻撃により、示されるように
（スキーム１）環状構造を完成するアミドまたはエステル結合の形成が生じる。
【０１４８】
より大規模な適用に対して好ましいと考えられるように、溶液相に適応される類似した
手順も、適用することができる。
スキーム１．環化放出法
【化８】
2014141507.tif 000009
【０１４９】
この説明は、本発明の方法の１つであるチオエステル法のための経路を正確に表すが、
本発明の他の方法である、閉環メタセシス（ＲＣＭ）の方法は、テザー成分が、環化ステ
ップの間に実際にアセンブルされる修正経路を介して前進する。しかしながら、ＲＣＭ手
順においても、構成要素のアセンブリは、連続的に前進し、環化（および、固相である場
合、樹脂からの放出）が後続する。追加の環化後過程ステップは、ＲＣＭ反応の特定の副
産物を除去するために必要となるが、残りの次の過程は、チオエステルまたは類似した塩
基媒介の環化法と同じ方法で行われる。
【０１５０】
また、当然のことながら、本明細書において提供される方法を含むステップは、独立し
て行われ得るか、または少なくとも２つのステップが組み合わされ得る。加えて、本明細
書において提供される方法を含むステップは、独立して、または組み合わせて行われる場
合、本発明の教示から逸脱することなく同じ温度または異なる温度で実施できる。
【０１５１】
本発明の新規大環状化合物として、本明細書に記載されるテザー成分を含む大環状化合
物を形成するための構成要素構造の環化を含む新規過程によって形成されるものを含む。
したがって、本発明は、（ａ）構成要素構造をアセンブルするステップと、（ｂ）該構成
要素構造を化学的に変換するステップと、（ｃ）テザー成分を含む該構成要素構造を環化
するステップと、（ｄ）該構成要素構造から保護基を除去するステップと、（ｅ）任意に
、ステップ（ｄ）より得られた生成物を精製するステップと、を含む、本発明の化合物を
製造するための方法を提供する。一部の実施形態においては、構成要素構造のアセンブリ
は、連続的であり得る。さらなる実施形態においては、合成方法は、従来の溶液合成技術
または固相化学技術を使用して行われる。
【０１５２】
Ａ．アミノ酸
アミノ酸、Ｂｏｃ−およびＦｍｏｃ−保護アミノ酸、およびＮ−メチルおよび非天然ア
ミノ酸のそれらを含む側鎖保護誘導体は、商業の供給者［例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃ
ｈｅｍＴｅｃｈ（Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ，ＫＹ，ＵＳＡ），Ａｓｔａｔｅｃｈ（Ｂｒｉｓ
ｔｏｌ，ＰＡ，ＵＳＡ），Ｂａｃｈｅｍ（Ｂｕｂｅｎｄｏｒｆ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
），ＣｈｅｍＩｍｐｅｘ（Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ，ＩＬ，ＵＳＡ），Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅ
ｍ（ｓｕｂｓｉｄｉａｒｙ  ｏｆ  Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒ
ｍａｎｙ），ＰｅｐＴｅｃｈ（Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ），Ｓｙｎｔｈｅｔ
ｅｃｈ（Ａｌｂａｎｙ，ＯＲ，ＵＳＡ）］から得たか、または該技術分野で周知の標準的
方法により合成した。Ｄｄｚアミノ酸は、Ｏｒｐｅｇｅｎ（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅ
ｒｍａｎｙ）またはＡｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ（Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ，ＫＹ
，ＵＳＡ）より購入したか、Ｄｄｚ−ＯＰｈまたはＤｄｚ−Ｎ3（Ｂｉｒｒ，Ｃ．；Ｌｏ
ｃｈｉｎｇｅｒ，Ｗ．；Ｓｔａｈｎｋｅ，Ｇ．；Ｌａｎｇ，Ｐ．Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂ
ｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９７２，７６３，１６２−１７２）を使用する標準的方法
を使用して合成したかのいずれかであった。Ｂｔｓアミノ酸は、周知の方法（Ｖｅｄｅｊ
ｓ，Ｅ．；Ｌｉｎ，Ｓ．；Ｋｌａｐａｒａ，Ａ．；Ｗａｎｇ，Ｊ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．１９９６，１１８，９７９６−９７９７。また、国際公開第ＷＯ０１／２５２５
７号、同第ＷＯ２００４／１１１０７７号）によって合成した。Ｎ−アルキルアミノ酸、
特にＮ−メチルアミノ酸は、複数の製造供給元（Ｂａｃｈｅｍ，Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ
，Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ，ＣｈｅｍＩｍｐｅｘ）より市販されている。さ
らに、Ｎ−アルキルアミノ酸誘導体は、文献の方法（Ｈａｎｓｅｎ，Ｄ．Ｗ．，Ｊｒ．；
Ｐｉｌｉｐａｕｓｋａｓ，Ｄ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，９４５−９５０
）を介して入手した。
【０１５３】
Ｂ．テザー
テザーは、国際特許出願第ＷＯ０１／２５２５７号、同第ＷＯ２００４／１１１０７７
号、同第ＷＯ２００５／０１２３３１号、およびＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１７９０５号
における、上述の方法より得た。米国特許出願第１１／１４９，５１２号および同第１１
／１４９，７３１号も参照されたい。追加のテザーの調製を、実施例において提供する。
【０１５４】
以下は、本発明の化合物の合成に使用するテザー中間体である。
【化９】
2014141507.tif 000010
【化１０】
2014141507.tif 000011
【化１１】
2014141507.tif 000012
【０１５５】
Ｃ．固相および溶相技術
本発明の大環状化合物の合成に対する特定の固相技術は、国際公開第ＷＯ０１／２５２
５７号、国際公開第ＷＯ２００４／１１１０７７号、国際公開第ＷＯ２００５／０１２３
３１号および国際公開第ＷＯ２００５／０１２３３２号に記載されている。大規模製造に
従う方法を含む、溶液相合成経路は、米国特許出願公開第２００６／０２５５６６号およ
びＵＳ２００７／００２１３３１号に記載された。
【０１５６】
しかしながら、場合によっては、保護基の不安定性は、上記で考察されたチオエステル
法における環化のための標準塩基性媒体の使用を不可能にした。これらの場合、２つの酸
性方法のいずれかが、酸性条件の下でマクロ環化を提供するために使用された。１つの方
法は、ＨＯＡｃを使用し、他の方法は、ＨＯＡｔを使用した（スキーム２）。
【０１５７】
テザー上のＤｄｚまたはＢｏｃ基の脱保護を実行した後、樹脂を、ＤＣＭ（２×）、Ｄ
ＣＭ−ＭｅＯＨ（１：１、２×）、ＤＣＭ（２×）、およびＤＩＰＥＡ−ＤＣＭ（３：７
、１×）で順次洗浄した。樹脂を、真空下で１０分間乾燥させ、その後、脱気ＤＭＦ（５
％ｖ／ｖ）中のＨＯＡｃの溶液へ即座に添加した。反応混合物を、５０〜７０℃Ｏ／Ｎで
攪拌した。樹脂を、濾過し、ＴＨＦで洗浄し、合わせた濾液および洗浄物は、減圧下で蒸
発させ（水流吸引器、その後、油ポンプ）、大員環を得た。
スキーム２：代替の環化法
【化１２】
2014141507.tif 000013
【０１５８】
以下の表は、標準的方法を使用する本発明の代表的な化合物の合成のために使用する構
成要素に関する情報を提供する。これらは、固相合成に直接適用可能である。溶液相合成
に関して、説明された方法から修正された保護法を、典型的には、収束手段の使用を可能
にするために使用する。本発明の代表的な大環状化合物の溶相構築に関する追加の合成の
詳細を、実施例に示す。
【０１５９】
【表１】
2014141507.tif 000014
【表２】
2014141507.tif 000015
【表３】
2014141507.tif 000016
【表４】
2014141507.tif 000017
【表５】
2014141507.tif 000018
【表６】
2014141507.tif 000019
【表７】
2014141507.tif 000020
【表８】
2014141507.tif 000021
【表９】
2014141507.tif 000022
【０１６０】
以下の表は、本発明の代表的な化合物に対する解析データを示す。
【０１６１】
【表１０】
2014141507.tif 000023
【表１１】
2014141507.tif 000024
【表１２】
2014141507.tif 000025
【表１３】
2014141507.tif 000026
【表１４】
2014141507.tif 000027
【表１５】
2014141507.tif 000028
【０１６２】
３．生物学的方法
本発明の化合物は、ヒトグレリン受容体で相互作用するそれらの能力に関して評価され
た。競合的放射性配位子結合アッセイ、蛍光アッセイまたはエクオリン機能アッセイを使
用することができる。そのような方法は、多数の化合物の同時評価を可能にする高生産性
の方法で行うことができる。
【０１６３】
ヒト（ＧＨＳ−Ｒ１ａ）、ブタ、およびラットＧＨＳ受容体（米国特許第６，２４２，
１９９号、国際特許出願第ＷＯ９７／２１７３０号、および同第９７／２２００４号）、
ならびにイヌＧＨＳ受容体（米国特許第６，６４５，７２６号）に対する特定のアッセイ
方法、およびそれらのアゴニストおよびアンタゴニストを概して同定する際のそれらの使
用は周知である。
【０１６４】
ヒトグレリン受容体で相互作用する、本発明の化合物の機能および体内活性を判断する
ための適切な方法も、以下に記載する。さらに、該技術分野において確立された方法は、
薬物動態、Ｃａｃｏ−２透過性、血漿タンパク質結合等の、医薬品としての使用に対して
重要な他のパラメータを判断するために使用することができる。
【０１６５】
Ａ．競合的放射性配位子結合アッセイ（グレリン受容体）
ヒト成長ホルモン分泌促進因子受容体（ｈＧＨＳ−Ｒ１ａ）における競合的結合アッセ
イは、文献に記載されるアッセイと同様に行うことができる（Ｂｅｄｎａｒｅｋ，Ｍ．Ａ
．；ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，４３７０−４３７６；Ｐａｌ
ｕｃｋｉ，Ｂ．Ｌ．；ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００
２，１１，１９５５−１９５７）。米国特許出願第１１／１４９，５１２号および同第１
１／１４９，７３１号も参照されたい。本発明の代表的な化合物に関する、グレリン受容
体での結合活性を、以下の実施例に示す。
【０１６６】
Ｂ．エクオリン機能アッセイ（グレリン受容体）
ＧＨＳ−Ｒ１ａ受容体と結合することが判明した、本発明の化合物の機能活性は、高生
産的方法でグレリン受容体活性に対する第１のスクリーニングとしても使用することがで
きる、文献に記載される方法を使用して判断することができる。米国特許出願第１１／１
４９，５１２号および同第１１／１４９，７３１号（ＬｅＰｏｕｌ，Ｅ．；ｅｔ  ａｌ．
Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．２００２，７，５７−６５；Ｂｅｄｎａｒｅｋ，Ｍ．
Ａ．；ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，４３７０−４３７６；Ｐａ
ｌｕｃｋｉ，Ｂ．Ｌ．；ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０
０１，１１，１９５５−１９５７）も参照されたい。本発明の代表的な化合物に関する、
グレリン受容体での機能活性を、実施例に示す。
【０１６７】
Ｃ．ＩＰ１機能アッセイ（グレリン受容体）
グレリン受容体媒介シグナル伝達経路の活性化因子としての、本発明の化合物の体外機
能的能力は、ヒトＧＨＳ−Ｒ１ａを安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞を使用しても判
断することができる。
【０１６８】
方法
ヒトグレリン受容体を安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞株を使用して、本発明の代
表的な化合物を試験した。受容体活性化は、Ｇｑ−タンパク質／ホスホリパーゼＣ経路の
代謝物であるミオ−イノシトール−１−リン酸塩（ＩＰ１）の形成を介して観察し、その
後、典型的には、０．００１〜１０００ｎＭの範囲の７〜８の複数の濃度で、３７℃で細
胞の培養を３０分行った。培養を、溶解緩衝液の添加によって停止した。溶解物を、蛍光
読み取りの前に、ＩＰ１−ｄ２および抗ＩＰ１クリプタートとともに、室温で１時間培養
した。各データ点は、４つの独立した実験の平均±ＳＤを表す。ミオ−イノシトール−１
−リン酸塩（ＩＰ１）は、ＩＰ−１ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイ（ＣｉｓＢｉｏ，Ｂｅ
ｄｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）を用いて定量化した。この試験は、標識試薬としてのクリプ
タートで標識した抗ＩＰ１ＭＡｂおよびｄ２で標識したＩＰ１の使用に基づく競合免疫測
定法を構成する。内因性ＩＰ１が存在しない場合、クリプタートＭａｂおよびＩＰ−ｄ２
は、相互作用し、定量化可能なＦＲＥＴ（蛍光エネルギー移動）信号を生成する。
【０１６９】
結果
本発明の２つの例示的な化合物関するこのアッセイの結果を図１に示す。
【０１７０】
Ｄ．本発明の代表的な化合物の薬物動態分析
本発明の化合物に関する薬物動態挙動は、当業者に周知の方法で確認することができる
（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ，Ｇ．Ｒ．「Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ：Ｔｈｅ  Ｄｙｎ
ａｍｉｃｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ａｎ
ｄ  Ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ」、Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ'ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｔｅｎｔｈ  
Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｈａｒｄｍａｎ，Ｊ．Ｇ．；Ｌｉｍｂｉｒｄ，Ｌ．Ｅ．，Ｅｄｓ．，Ｍ
ｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ，２００１，Ｃｈａｐｔｅｒ１）。以下
の方法は、本発明の化合物の静脈、皮下および経口投与に対する薬物動態パラメータ（排
出半減期、総血漿クリアランス等）を調査するために使用した。米国特許出願第１１／１
４９，５１２号および同第１１／１４９，７３１号および国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２
００７／０１７９０５号も参照されたい。本発明の代表的な化合物に関する経口バイオア
ベイラビリティデータを以下の実施例に示す。
【０１７１】
Ｅ．絶食ラットモデルにおける胃内容排出
胃不全麻痺に対するモデルにおける本発明の化合物の効果を検査するために、化合物を
、絶食ラットにおける胃内容排出に対する可能な効果に関して評価した。このモデルを使
用して、絶食ラットの運動性を促進する、本発明の化合物の潜在力を判断する。
【０１７２】
方法
１．  一晩絶食したラット（雄、Ｗｉｓｔａｒ、２００ｇ、ｎ＝５／群）に、胃内強制投
与によってメチルセルロース（２％）の食事（２ｍＬ）を与えた。食事には、フェノール
レッド（０．０５％）を示す標識を付けた。
２．  被験物質（典型的には、１、３、１０、３０ｍｇ／ｋｇの様々な濃度の用量）、媒
体および陽性対照（メトクロプラミド、胃不全麻痺を含む胃腸疾患の治療のために現在処
方される５−ＨＴ配位子および運動促進剤）は、食事の直後に強制経口投与によって投与
した（時間＝０）。
３．  動物は、１５分後犠牲にし、胃を即座に取り出し、０．１ＮのＮａＯＨ中で均質化
し、遠心分離機にかけた。
４．  胃の中に残る総フェノールレッドを、５６０ｎｍでの比色法によって定量化した。
５．  ３０％またはそれ以上の胃内容排出の増加（媒体対照と比較して）を有意とみなし
た。
６．  一元配置ＡＮＯＶＡ、ダネットの事後統計的検定を適用した。
【０１７３】
結果
このラットモデルを使用する、胃内容排出に関する、本発明の代表的な化合物の効果を
以下の実施例に示す。
【０１７４】
Ｆ．術後腸閉塞症のラットモデルにおける胃内容排出および腸管通過
ＰＯＩに関する、この臨床的に関連のあるモデルは、Ｋａｌｆｆのモデルより適応させ
た（Ｋａｌｆｆ，Ｊ．Ｃ．；Ｓｃｈｒａｕｔ，Ｗ．Ｈ．；Ｓｉｍｍｏｎｓ，Ｒ．Ｌ．；Ｂ
ａｕｅｒ，Ａ．Ｊ．Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．１９９８，２２８，６５２−６６３）。他の周知
のモデルも、本発明の化合物の効果を研究するために使用することができる（Ｔｒｕｄｅ
ｌ，Ｌ；Ｂｏｕｉｎ，Ｍ．；Ｔｏｍａｓｅｔｔｏ，Ｃ．；Ｅｂｅｒｌｉｎｇ，Ｐ．；Ｓｔ
−Ｐｉｅｒｒｅ，Ｓ．；Ｂａｎｎｏｎ，Ｐ．；Ｌ'Ｈｅｕｒｅｕｘ，Ｍ．Ｃ．；Ｐｏｉｔ
ｒａｓ，Ｐ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２００３，２４，５３１−５３４；（ｂ）Ｔｒｕｄｅｌ
，Ｌ；Ｔｏｍａｓｅｔｔｏ，Ｃ．；Ｒｉｏ，Ｍ．Ｃ．；Ｂｏｕｉｎ，Ｍ．；Ｐｌｏｕｒｄ
ｅ，Ｖ．；Ｅｂｅｒｌｉｎｇ，Ｐ．；Ｐｏｉｔｒａｓ，Ｐ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．
２００２，２８２，Ｇ９４８−Ｇ９５２）。
【０１７５】
動物
１．  ラット、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ、雄、約３００ｇ。
２．  研究の前にＯ／Ｎで絶食。
【０１７６】
術後腸閉塞症（ＰＯＩ）の誘導
１．  滅菌状態下でのイソフルオラン麻酔。
２．  正中腹部切開。
３．  腸および盲腸を取り出し、生理食塩水で保湿する。
４．  腸および盲腸は、臨床背景における「腸内の内容物を押し出す」と同様の湿潤コッ
トンアプリケータで、その全長に沿って取り扱う。この方法は、１０分間存続するように
調節する。
５．  腸は、腹部内に丁寧に置き換え、腹部創は、滅菌状態の下で縫い閉じる。
【０１７７】
用量
１．  ラットをイソフルオラン麻酔から回復させる。
２．  試験化合物（または媒体）を、事前に埋め込んだ頸静脈カテーテルを介して静脈投
与する。
３．  放射能99mＴｃで標識されたメチルセルロース（２％）の即座の胃内強制投与、ｔ
＝０。
【０１７８】
実験
１．  ｔ＝１５分で、動物をＣＯ2で安楽死させる。
２．  胃および小腸に沿った１０ｃｍ切片は、ガンマカウンタにおける99mＴｃの測定の
ために、即座に結紮
、切断し、チューブに配置する。
３．  胃内容排出および小腸通過は、幾何平均の計算によって測定する。
幾何平均＝Σ（％全放射能×切片数）／１００
【０１７９】
Ｇ．試験化合物に対する成長ホルモン反応
本発明の化合物は、同様に、ＧＨ放出に対するそれらの効果に関して、いくつかの動物
モデルにおいて試験することができる。例えば、ラット（Ｂｏｗｅｒｓ，Ｃ．Ｙ．；Ｍｏ
ｍａｎｙ，Ｆ．；Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｇ．Ａ．；Ｃｈａｎｇ，Ｄ．；Ｈｏｎｇ，Ａ．；Ｃ
ｈａｎｇ，Ｋ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １９８０，１０６，６６３−６６７）、イ
ヌ（Ｈｉｃｋｅｙ，Ｇ．；Ｊａｃｋｓ，Ｔ．；Ｊｕｄｉｔｈ，Ｆ．；Ｔａｙｌｏｒ，Ｊ．
；Ｓｃｈｏｅｎ，Ｗ．Ｒ．；Ｋｒｕｐａ，Ｄ．；Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ，Ｐ．；Ｃｌａｒ
ｋ，Ｊ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ｇ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １９９４，１３４，６９
５−７０１；Ｊａｃｋｓ，Ｔ．；Ｈｉｃｋｅｙ，Ｇ．；Ｊｕｄｉｔｈ，Ｆ．；Ｔａｙｌｏ
ｒ，Ｊ．；Ｃｈｅｎ，Ｈ．；Ｋｒｕｐａ，Ｄ．；Ｆｅｅｎｅｙ，Ｗ．；Ｓｃｈｏｅｎ，Ｗ
．Ｒ．；Ｏｋ，Ｄ．；Ｆｉｓｈｅｒ，Ｍ．；Ｗｙｖｒａｔｔ，Ｍ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ｊ
．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １９９４，１４３，３９９−４０６；Ｈｉｃｋｅｙ，Ｇ
．Ｊ．；Ｊａｃｋｓ，Ｔ．Ｍ．；Ｓｃｈｌｅｉｍ，Ｋ．Ｄ．；Ｆｒａｚｉｅｒ，Ｅ．；Ｃ
ｈｅｎ，Ｈ．Ｙ．；Ｋｒｕｐａ，Ｄ．；Ｆｅｅｎｅｙ，Ｗ．；Ｎａｒｇｕｎｄ，Ｒ．Ｐ．
；Ｐａｔｃｈｅｔｔ，Ａ．Ａ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ｇ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９
９７，１５２，１８３−１９２）、およびブタ（Ｃｈａｎｇ，Ｃ．Ｈ．；Ｒｉｃｋｅｓ，
Ｅ．Ｌ．；Ｍａｒｓｉｌｉｏ，Ｆ．；ＭｃＧｕｉｒｅ，Ｌ．；Ｃｏｓｇｒｏｖｅ，Ｓ．；
Ｔａｙｌｏｒ，Ｊ．；Ｃｈｅｎ，Ｈ．Ｙ．；Ｆｅｉｇｈｎｅｒ，Ｓ．；Ｃｌａｒｋ，Ｊ．
Ｎ．；Ｄｅｖｉｔａ，Ｒ．；Ｓｃｈｏｅｎ，Ｗ．Ｒ．；Ｗｙｖｒａｔｔ，Ｍ．；Ｆｉｓｈ
ｅｒ，Ｍ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ｇ．；Ｈｉｃｋｅｙ，Ｇ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  
１９９５，１３６，１０６５−１０７１；（ｂ）Ｐｅｓｃｈｋｅ，Ｂ．；Ｈａｎｓｅ，Ｂ
．Ｓ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９９，９，１２９５−１２９８
）は、すべて、ＧＨＳの効果に関する体内検査への使用に成功し、同様に、ＧＨレベルで
のグレリンアゴニストの効果の調査に適用可能である。本発明の化合物の適切な投与後の
、血漿中のＧＨレベルのグレリンの測定は、該技術分野で周知の標準的方法による放射免
疫測定を使用して行うことができる（Ｄｅｇｈｅｎｇｈｉ，Ｒ．；ｅｔ  ａｌ．Ｌｉｆｅ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １９９４，５４，１３２１−１３２８）。組織との結合は、放射性
標識を含有する検体の動物への投与後に全身オートラジオグラフィーを使用して研究する
ことができる（Ａｈｎｆｅｌｔ−Ｒoｎｎｅ，Ｉ．；Ｎｏｗａｋ，Ｊ．；Ｏｌｓｅｎ，Ｕ
．Ｂ．Ｄｏ  ｇｒｏｗｔｈ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  
ａｃｔ  ａｓ  ｇｈｒｅｌｉｎ  ｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅｓ？Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ２
００１，１４，１３３−１３５）。
【０１８０】
以下の方法を使用して、全身または中枢のいずれかで投与される、試験化合物に対する
成長ホルモン（ＧＨ）反応の時間的パターンおよび大きさを判断する。類似した方法は、
イヌおよびカニクイザル等の他の適切な動物モデルに対して使用することができる。
【０１８１】
ＧＨ放出の体内検査のための投与およびサンプリング手順
成体雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（２２５〜３００ｇ）は、Ｃｈａｒｌｅｓ
Ｒｉｖｅｒ  Ｃａｎａｄａ（Ｓｔ．Ｃｏｎｓｔａｎｔ，Ｃａｎａｄａ）より購入し、温
度（２２±１℃）および湿度を制御した部屋において、１２時間ごとの明暗サイクル（明
、時間：０６００〜１８００）で個別に収容する。Ｐｕｒｉｎａ  ｒａｔ  ｃｈｏｗ（Ｒ
ａｌｓｔｏｎ  Ｐｕｒｉｎａ  Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓｅ，ＭＯ）および水道水は、自
由に得られる。これらの研究に対して、慢性脳室内（ｉｃｖ）および心内静脈カニューレ
は、周知の技術を使用して、ナトリウムペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）麻
酔下で埋め込む。ｉｃｖカニューレの配置は、手術翌日のｉｃｖカルバコール（１００ｎ
ｇ／１０μｌ）注入に対する陽性飲水反応および犠牲時のメチレンブルー染料の両方によ
って確認される。手術の後、ラットは、体重が術前のレベルに戻るまで、自由に得られる
飼料および水とともに、単離されたテスト室に直接配置される（通常、５〜７日以内）。
この期間、ラットは、実験の日の扱いに関連するいかなるストレスを最小限にするために
、毎日手をかける。試験当日、飼料は、サンプリングの開始１．５時間前に取り除き、最
後に戻す。様々な用量レベルの試験サンプル、または生理食塩水は、６時間のサンプリン
グ期間中、２つの異なる時点で静脈または経口投与する。１１００および１３００の時間
は、以前に記録されたように、ＧＨ分泌の典型的なピークおよびトラフ期間を反映するた
め、選択する。ヒトグレリンペプチド（５μｇ、Ｐｈｏｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｅｌｍｏｎｔ，ＣＡ）は、実験の陽性対照として使用し、使用
する直前に生理食塩水に希釈する。脈動的ＧＨ放出に対する試験化合物の中枢作用を評価
するために、１０倍の低用量の試験サンプルまたは生理食塩水は、１１００および１３０
０の同じ時点において、ｉｃｖで投与する。血液サンプル（０．３５ｍＬ）は、すべての
動物から、６時間のサンプル期間（時間：１０００〜１６００）にわたって、１５分ごと
に採取する。試験化合物に対するＧＨ反応の速度を記録するために、追加の血液サンプル
は、各注入の５分後に得る。すべての血液サンプルは、即座に遠心分離機にかけ、血漿は
、分離し、後続のＧＨアッセイのために−２０℃で保存する。血行動態障害を回避するた
めに、赤血球を生理食塩水に再懸濁し、次の血液サンプルの除去後に動物に戻す。すべて
の動物研究は、動物保護監督委員会によって承認された手順の下で行う。
【０１８２】
ＧＨアッセイ方法
血漿ＧＨ濃度は、ＮＩＤＤＫホルモン分布プログラム（Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）によ
って供給される材料を使用して、二重抗体ＲＩＡにより、繰り返して測定する。１群当た
り５〜６匹のラットに対する平均血漿ＧＨ値は、ラットＧＨ参考標本に関して報告する。
対象範囲以上の値を有するすべてのサンプルは、１：２〜１：１０の範囲の希釈で再測定
する。
【０１８３】
結果
静脈および経口投与の両方の後の、カニクイザルの成長ホルモンの分泌に対する、本発
明の例示的な化合物の効果を図２に示す。
【０１８４】
Ｈ．悪液質のマウスモデル
腫瘍悪液質が、進行性腫瘍患者における、死亡、生活の質の急速な低下、および治療法
の制限の主要原因とみなされている。グレリン受容体の闘争性は、食糧摂取量の増加およ
び好ましい全エネルギー平衡の生成に関連しているため、本発明の化合物を、この疾患の
治療に適用する。以下の方法は、ＢＡＬＢ／ｃ  ｎｕ／ｎｕマウスにおける皮下の異種移
植片として成長したＧ３６１黒色腫モデルの腫瘍悪液質に対する、グレリンペプチドと比
較した、試験化合物の効果を調査するように設計した（Ｍｏｒｉ  Ｍ，Ｙａｍａｇｕｃｈ
ｉ  Ｋ，Ｈｏｎｄａ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ：Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９１，５１，６６５
６−６６５９）。追加のモデルは、該技術分野において周知である（Ｅｍｅｒｙ，Ｐ．Ｗ
．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  １９９９，１５，６００−６０３）。
【０１８５】
該方法に関して、６０匹の担癌マウスを、植菌後１２日目にそれぞれ６匹の動物を含有
する、２セットの５つの群にランダムに分配する。治療開始時、最初の平均体重に対する
セット１およびセット２の動物の平均体重減少を決定する。セット１およびセット２の動
物の治療は、腫瘍の植菌後、それぞれ１２日目および１６日目に開始する。グループ１お
よび６は、静脈注射、皮下注射または経口（試験化合物の投与の形態により）で、１日２
回単独で投与し、グループ５および１０は、陽性対照としてラットグレリンペプチドを皮
下注射で投与する（１ｍｇ／ｋｇ；１日２回、６時間おき）。試験化合物は、２０〜４０
日連続で、３つの服用レベル（例えば、３、１０、３０ｍｇ／ｋｇ）で、６時間おきに１
日２回、静脈注射、皮下注射または経口で投与する。マウスは、＞１５％の最初の体重減
少および／または２０００ｍｍ3の過剰率の腫瘍容積および／または重度の臨床兆候の提
示を含む所定の基準に従い、研究中に選択する。
【０１８６】
飼料および水の消費量とともに、体重を測定する。さらに、コレステロール、トリグリ
セリド、非エステル化脂肪酸および血中グルコースの血漿レベルは、治療経過中に決定し
、動物の健康全般に対する試験化合物の効果のさらなる測定値を提供する。
【０１８７】
Ｉ．ラット胃底に関する体外能力評価
この方法は、グレリンペプチドを参照物として使用して、電場刺激（ＥＦＳ）の存在ま
たは不在における、体外の器官槽でのラット胃底の細長い切片の治療によって、運動促進
剤としての本発明の化合物の効力を評価するために使用する。
【０１８８】
方法
基底部の細長い切片（約０．４×１ｃｍ）は、輪筋繊維に平行して、成体雄Ｗｉｓｔａ
ｒラットの胃から切断した。それらは、Ｏ2中の５％のＣＯ2で泡立てられ、３７℃に維持
されたクレブス溶液を含有する１０ｍｌの組織槽に、１ｃｍ間隔で、２つの白金リング電
極（Ｒａｄｎｏｔｉ，ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＵＳＡ）の間に配置した。組織は、
１．５ｇの静止張力の下で吊り下げた。張力の変化は、力変換器で等尺的に測定し、Ｐｏ
ｗｅｒＬａｂ８／３０データ収集システム（ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＵＳＡ）で記
録した。組織は、６０分間平衡化させ、その間、浴溶液を１５分ごとに交換した。
【０１８９】
ＥＦＳは、最大有効電圧７０Ｖで、０．５ｍｓパルス、５Ｈｚ周波数を印加することに
よって得た。ＥＦＳは、最初の３０分間は３分間隔で３０秒印加した。この最初の時間は
、浴溶液のウォッシュアウトにより、５分間隔で分割した。その後、第２の期間の刺激を
開始した。安定したＥＦＳで誘発された収縮（３または４回の３０秒間の刺激）を得た後
、ＥＦＳへの反応に対する、非累積的に適用された、グレリン、様々な濃度（例えば、０
．０１〜１０μＭ）での試験化合物、Ｌ−ＮＡＭＥ（３００μＭ、対照として）、または
それらの各媒体の効果を、３０分間にわたって研究した。薬剤に対する反応を、測定し、
それをＥＦＳに対する３または４回の投薬前反応の平均の％として表した。すべての化合
物は、原液として、蒸留水またはＭｅＯＨに１ｍＬで溶解した。
【０１９０】
結果
収縮性のＥＣ50値は、グレリンペプチドは５ｎＭ、化合物８０１は３００ｎＭ、および
化合物８０７は１５０ｎＭであり、単離されたラット胃底システムにおいて比較的低い効
力の合成大環状グレリンアゴニストを示した。
【０１９１】
Ｊ．血漿タンパク質結合
薬物に対する薬物動態および薬力学的特性は、主として、アルブミンおよびα1−酸糖
タンパク質等の血漿または血清タンパク質との薬物の可逆的結合の機能である。一般的に
、非結合薬物のみが、細胞膜全体への拡散または輸送、および薬理学的標的での相互作用
に利用可能である。一方、低血漿タンパク質結合を有する薬物は、非結合薬物のみが、糸
球体濾過に利用可能であるため、概して、大量の分布および急速なクリアランス、場合に
よっては、肝クリアランスを有する。そのため、血漿タンパク質結の程度が、有効性、分
布および排出に影響を与える場合がある。血漿タンパク質結合に対する理想的な範囲は、
ほとんどの製剤に対して、８７〜９８％の範囲である。
【０１９２】
タンパク質結合試験は、ヒト血漿を使用して行った。簡単に説明すると、９６−ウェル
のμプレートを使用して、様々な濃度の被験物質を３７℃で６０分培養した、結合および
非結合分画は、平衡透析で分離し、非結合分画に残る濃度は、ＬＣ−ＭＳまたはＬＣ−Ｍ
Ｓ−ＭＳ分析によって定量化した。キニーネ（約３５％）、ワルファリン（約９８％）お
よびナプロキセン（約９９．７％）等の、周知の血漿タンパク質結合値を有する薬物は、
参考対照物として使用した。
【０１９３】
本発明の代表的な化合物に関する結果を実施例において要約する。
【０１９４】
Ｋ．シトクロムＰ４５０阻害に対するアッセイ
シトクロムＰ４５０酵素は、薬物の第１相代謝に関係する。薬物−薬物相互作用の大部
分は、代謝に基づき、さらに、これらの相互作用は、典型的には、シトクロムＰ４５０の
阻害に関与する。６つのＣＹＰ４５０酵素（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９
、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４）は、ほとんどの薬物の代謝および
関連する薬物−薬物相互作用に対する共通の原因であると考えられる。シトクロムＰ４５
０代謝酵素の様々な代謝的に重要なイソ型との本発明の化合物の結合を判断するアッセイ
は、市販され、例えば、ＮｏＡｂ  ＢｉｏＤｉｓｃｏｖｅｒｉｅｓ（Ｍｉｓｓｉｓｓａｕ
ｇｕａ，ＯＮ，Ｃａｎａｄａ）およびＡｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｅｘｔｏ
ｎ，ＰＡ，ＵＳＡ）がある。なお、多数の適切な方法は、文献に記載または概説されてい
る（Ｗｈｉｔｅ，Ｒ．Ｅ．Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０
００，４０，１３３−１５７；Ｌｉ，Ａ．Ｐ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ  ２００
１，６，３５７−３６６；Ｔｕｒｐｅｉｎｅｎ，Ｍ．；Ｋｏｒｈｏｎｅｎ，Ｌ．Ｅ．Ｔｏ
ｌｏｎｅｎ，Ａ．；ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２００６，２９，１
３０−１３８）。
【０１９５】
実験方法の主要な態様は、以下の通りである。
１．  アッセイは、具体的に以下のような、個々のヒトＣＹＰ−４５０サブタイプを発現
する昆虫細胞から調製されたミクロソーム（Ｓｕｐｅｒｓｏｍｅｓ（登録商標）、ＢＤ  
Ｇｅｎｔｅｓｔ、Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）で行った。
−ＣＹＰサブタイプ：１Ａ２、２Ａ６、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、
２Ｅ１、３Ａ４
−２つの基質は、この酵素が錯体阻害動態を示すため、典型的には、ＣＹＰ−３Ａ４に
対して試験した。
２．  蛍光検出を用いるアッセイによって、蛍光代謝物の形成を、ミクロソームを特定の
ＣＹＰ基質とインキュベートした後、観察した。
３．  本発明の化合物は、３倍連続希釈法（０．０４５７〜１００μＭの濃度範囲）を使
用して、８つの試験濃度で複製サンプルにおいて試験した。
４．  各ＣＹＰ−４５０酵素に対して、特定の阻害剤は、陽性対照として８つの濃度で繰
り返して試験した。
５．  代謝物形成を５０％（ＩＣ50）阻害した阻害剤または試験化合物の濃度は、％阻害
対ｌｏｇ濃度（Ｍ）曲線の非線形回帰分析によって計算した。
【０１９６】
本発明の代表的な化合物に関する結果を実施例において要約する。
【０１９７】
Ｌ．Ｃａｃｏ−２透過性の判断
ヒト結腸直腸癌から由来するＣａｃｏ−２細胞株は、ヒト腸全体における薬物吸収を予
測する確立された体外モデルとなっている（Ｓｕｎ，Ｄ．；Ｙｕ，Ｌ．Ｘ．；Ｈｕｓｓａ
ｉｎ，Ｍ．Ａ．；Ｗａｌｌ，Ｄ．Ａ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ｌ．；Ａｍｉｄｏｎ，Ｇ．Ｌ．
Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．Ｄｅｖｅｌ．２００４，７，７５−８５
；Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ，Ｃ．Ａ．Ｂａｓｉｃ  Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉ
ｃｏｌ．２００５，９６，１５６−６１；Ｂａｌｉｍａｎｅ，Ｐ．Ｖ．；Ｈａｎ，Ｙ．Ｈ
．；Ｃｈｏｎｇ，Ｓ．ＡＡＰＳ  Ｊ．２００６，８，Ｅ１−１３；Ｓｈａｈ，Ｐ．；Ｊｏ
ｇａｎｉ，Ｖ．；Ｂａｇｃｈｉ，Ｔ．；Ｍｉｓｒａ，Ａ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｐｒｏ
ｇ．２００６，２２，１８６−１９８）。半透膜上で培養される場合、Ｃａｃｏ−２細胞
は、小腸円柱上皮に顕著な形態学的および生化学的類似点を有する高度に官能化された上
皮バリアに分化する。完全に分化した細胞単分子層を使用して、新規化合物の膜輸送特性
を評価することができる。さらに、Ｃａｃｏ−２細胞輸送の研究から得られた見掛けの透
過係数（Ｐapp）は、ヒト腸管吸収と正当に相関することが示されている。
【０１９８】
Ｃａｃｏ−２細胞を使用する、本発明の化合物の透過性を判断するアッセイは、市販さ
れ、例えば、ＮｏＡｂ  ＢｉｏＤｉｓｃｏｖｅｒｉｅｓ（Ｍｉｓｓｉｓｓａｕｇｕａ，Ｏ
Ｎ，Ｃａｎａｄａ）およびＡｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｅｘｔｏｎ，ＰＡ，
ＵＳＡ）がある。
【０１９９】
代替として、並列人工膜透過性アッセイ（ＰＡＭＰＡ）は、腸透過性を評価するために
使用することができる（Ａｖｄｅｅｆ，Ａ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ．Ｍｅｔ
ａｂ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２００５，１，３２５−４２）。
【０２００】
方法
Ｃａｃｏ−２細胞層全体における透過性は、２つのチャンバ（供与体および受容体）の
間に配置される膜上で細胞を増殖させることによって判断した。薬物候補は、典型的には
、細胞層の頂点側（Ａ）に添加し、基底外側（Ｂ）のそれらの状態を培養時間にわたって
測定する。この方向の透過性は、腸管吸収を示す。透過性は、Ｃａｃｏ−２細胞の基底外
側から頂点側でも判断できる。基底外側から頂点側のＰappと比較して、より高い頂点側
から基底外側のＰappは、担体媒介輸送を示す。Ｐ−ｇｐ媒介輸送が、頂点側から基底外
側のＰappに対してより高い基底外側から頂点側のＰappが見られる場合、示唆される。
【０２０１】
頂点側から基底外側および基底外側から頂点側の方向において、本発明の化合物に関す
る透過性（１０μＭ）を、繰り返して試験する。サンプルは、３７℃での培養の開始時（
０分）および６０分後に供与体および受容体チャンバから収集し、生物分析まで−７０℃
で冷凍保存する。Ｃａｃｏ−２透過性アッセイから生成した各試験化合物のサンプルは、
さらにＬＣ−ＭＳ−ＭＳで分析する。［3Ｈ］−マンニトールおよび［3Ｈ］−プロプラノ
ロールの透過性は、対照として、同時に判断する。
【０２０２】
各化合物の透過係数（Ｐapp）、および放射性標識基準は、以下の式を使用して判断す
る。
【数１】
2014141507.tif 000029
式中、ｄＱ／ｄＴは、透過速度を示し、Ｃiは、供与体部分における初期濃度を意味し、
Ａは、濾過器の表面積を示す。Ｃiは、供与体部分への添加前に取得された複製サンプル
の平均濃度から判断する。透過速度は、経時的に受容体部分において測定された化合物の
蓄積量を描画し、直線回帰分析によって直線の傾斜を判断することによって計算する。複
製および平均の頂点側から基底外側および基底外側から頂点側のＰappは、各化合物およ
び標準物に関して報告する。
【０２０３】
本発明の代表的な化合物に関する結果を実施例において要約する。
【０２０４】
Ｍ．活性化−脱感作プロファイル
Ｇ−タンパク質連結した受容体のアゴニストが、脱感作または速成耐性を誘導するため
、慢性使用のための治療法として受容体で作用する薬剤の潜在力を制限することは周知で
ある（Ｌｕｔｔｒｅｌｌ，Ｌ．Ｍ．Ｍｔｅｈｏｄｓ  Ｍｏｌ，Ｂｉｏｌ．２００６，３３
２，３−４９；Ｋｅｎａｋｉｎ，Ｔ．Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃ
ｏｌ．２００２，４２，３４９−３７９；Ｋｅｎａｋｉｎ，Ｔ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕ
ｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２００２，１，１０３−１１０；Ｆｅｒｇｕｓｏｎ，Ｓ．Ｓ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．２００１，５３，１−２４）。この方法は、安定的にｈＧＨＳ−
Ｒ１ａを発現するＨＥＫ２９３細胞を使用する、参考アゴニストに対する、本発明の化合
物の受容体活性化−脱感作プロファイルを評価するために使用される。
【０２０５】
方法
１．  グレリン、ＧＨＲＰ−６およびカプロモレリンは、参考アゴニストとして使用する
。
２．  アゴニスト誘導性のＣａ+2流出は、Ｃａ+2指示薬であるフルオ−４−ＡＭでの負荷
の後に測定する。
３．  ｈＧＨＳ−Ｒ１ａの５０％最大刺激を引き起こすアゴニスト濃度の負の対数を計算
する（ｐＥＣ50）。
４．  グレリンに対する最大反応をその対照値の５０％に減少させる前培養濃度の負の対
数を計算する（ｐＤＣ50）。
５．  グレリンアゴニストの相対的な活性化−脱感作プロファイルを比較するために、個
々の化合物に対するｐＥＣ50とｐＤＣ50値との差を計算し、より高い正数は、脱感作潜在
力が低いため、治療法として慢性投与に適切であると考えられる。
【０２０６】
結果
【表１６】
2014141507.tif 000030
【０２０７】
受容体活性化と脱感作との１００〜１０００倍の効力の差は、本発明の化合物が、比較
的、反復暴露時のグレリン受容体脱感作の誘導の影響を受けやすいはずであることを示唆
する。
【０２０８】
４．医薬組成物
本発明の大環状化合物、または本発明によるその薬理学的に許容される塩は、様々な投
薬形態の医薬組成物に処方することができる。本発明の医薬組成物を調製するために、光
学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物またはその立体化学的混合物を
含む１つもしくは複数の化合物、または有効成分としてのその薬学的に許容される塩は、
製剤処方の当業者に周知の技術に従い、適切な担体または添加剤と密接に混合する。
【０２０９】
薬学的に許容される塩は、本発明の化合物の塩形態を指し、調合薬としてのそれらの使
用または処方を可能にするためのものであり、特定された化合物の遊離酸および遊離塩基
の生物学的有効性を保持し、生物学的または別の方法が望ましいものである。そのような
塩の例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒ
ｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．  
ａｎｄ  Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈ（ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ−Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉ
ｃａ  Ａｃｔａ，Ｚuｒｉｃｈ，２００２［ＩＳＢＮ３−９０６３９０−２６−８］に記
載さている。そのような塩の例としては、アルカリ金属塩、および遊離酸および遊離塩基
の付加塩を含む。薬学的に許容される塩の例としては、硫酸塩類、ピロ硫酸塩類、重硫酸
塩類、亜硫酸塩類、亜硫酸水素塩類、リン酸塩類、リン酸一水素類、リン酸二水素類、メ
タリン酸塩類、ピロリン酸塩類、塩化物類、臭化物類、ヨウ化物類、酢酸塩類、プロピオ
ン酸塩類、デカン酸塩類、カプリル酸塩類、アクリル酸塩類、ギ酸塩類、イソ酪酸塩類、
カプリル酸塩類、ヘプタン酸塩類、プロピオル酸塩類、シュウ酸塩類、マロン酸塩類、コ
ハク酸塩類、スベリン酸塩類、セバシン酸塩類、フマル酸塩類、マレイン酸塩類、ブチン
−１，４−ジオエート、ヘキシン−１、６−ジオエート、安息香酸塩類、クロロ安息香酸
塩類、メチル安息香酸塩類、ジニトロ安息香酸塩類、ヒドロキシ安息香酸塩類、メトキシ
安息香酸塩類、フタル酸塩類、キシレンスルホン酸塩類、フェニル酢酸塩類、フェニルプ
ロピオン酸塩類、フェニル酪酸塩類、クエン酸塩類、乳酸塩類、γ−ヒドロキシ酪酸塩類
、グリコール酸塩類、酒石酸塩類、メタンスルホン酸塩類、エタンスルホン酸塩類、プロ
パンスルホン酸塩類、トルエンスルホン酸塩類、ナフタレン−１−スルホン酸塩類、ナフ
タレン−２−スルホン酸塩類、およびマンデル酸塩類を含むが、これらに限定されない。
【０２１０】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、炭
酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、または制限されないが、ギ酸、酢酸、プロピオン酸
、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、ス
テアリン酸、アスコルビン酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸またはガラクツ
ロン酸等のピラノシジル酸、クエン酸または酒石酸等のアルファ−ヒドロキシ酸、アスパ
ラギン酸またはグルタミン酸等のアミノ酸、安息香酸または桂皮酸等の芳香族酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシル−アミノスルホン酸等のスルホン酸等（ただ
し、必ずしもこれらに限定されない）を含む無機酸で遊離塩基を処理することを含む、当
業者に周知の任意の適切な方法によって調製することができる。
【０２１１】
本発明の化合物が酸である場合、所望の塩は、アミン（第一級、第二級、または第三級
）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物等の無機または有機塩基で遊離酸を処
理することを含む、該技術分野に周知の任意の適切な方法によって調製することができる
。適切な塩の説明に役立つ例としては、グリシン、リジンおよびアルギニン等のアミノ酸
、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ´−ジベンジルエチレンジアミン、ジエタノー
ルアミン、コリンおよびプロカイン等の第１級、第２級、および第３級アミン、およびピ
ペリジン、モルホリン、およびピペラジン等の環状アミンから由来する有機塩、ならびに
ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニ
ウム、およびリチウムから由来する無機塩を含む。
【０２１２】
そのような医薬組成物に使用される担体および添加剤は、投与の予期される形態によっ
て、多様な形態を取ることができる。そのため、経口投与のための組成は、適切な担体お
よび添加剤が、でんぷん、糖類、結合剤、希釈剤、造粒剤、滑剤、崩壊剤等である、例え
ば、錠剤、糖衣錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒、粉末等の固形製剤であり得る
。それらの使い易さおよびより高い患者のコンプライアンスのため、錠剤およびカプセル
剤は、多数の医学的状態に対する最も有利な経口投薬形態を示す。
【０２１３】
同様に、液体製剤用の組成物は、適切な担体および添加剤が、水、アルコール、油、グ
リコール、防腐剤、香味剤、着色剤、懸濁化剤等である、溶液、乳液、分散液、懸濁液、
シロップ、エリキシル剤等を含む。非経口投与用の典型的な製剤は、滅菌水、またはポリ
エチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油またはゴマ油を含
む非経口的に許容される油等の担体を有する有効成分を含み、溶解性または保存性を援助
するための他の添加剤も含み得る。溶液の場合、粉末になるまで凍結乾燥し、その後、使
用する直前に水で戻すことができる。分散液および懸濁液に関して、適切な担体および添
加剤は、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油を含む。
【０２１４】
本発明の実施形態による医薬組成物は、経口、直腸、局所、吸入（例えば、エアロゾル
を介して）口腔（例えば、舌下）、膣内、局所（すなわち、気管の表面を含む皮膚および
粘膜面の両方）、経皮投与および非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、関節内、胸膜内
、腹腔内、くも膜下、脳内、頭蓋内、動脈内、または静脈）に適切な組成物を含むが、ど
の場合においても最も適切な投与法は、治療する症状の性質および重症度、および使用す
る特定の活性薬剤の性質による。
【０２１５】
注入用の組成物は、プロピレングリコール−アルコール−水、等張水、注入用滅菌水（
ＵＳＰ）、ｅｍｕｌＰｈｏｒ（登録商標）−アルコール−水、クレモホア−ＥＬ（登録商
標）を含む適切な担体、または当業者に周知の他の適切な担体を伴う有効成分を含む。こ
れらの担体は、単独またはエタノール、プロピレングリコール等の他の従来の可溶化剤、
または当業者に周知の他の薬剤と併用して使用できる。
【０２１６】
本発明の大環状化合物を、溶液または注入の形態で適用する場合、化合物は、任意の従
来の希釈剤で溶解または懸濁することによって使用できる。希釈剤は、例えば、生理食塩
水、リンゲル溶液、水性グルコース溶液、水性デキストロース溶液、アルコール、脂肪酸
エステル、グリセロール、グリコール、植物または動物源由来の油、パラフィン等を含み
得る。これらの製剤は、当業者に周知の任意の従来の方法に従って調製できる。
【０２１７】
鼻腔投与用の組成物は、エアロゾル、点滴、粉末およびゲルとして処方できる。エアロ
ゾルの処方は、典型的には、生理学的に許容される水性または非水性溶媒中の有効成分の
溶液または高純度の懸濁液を含む。そのような処方は、典型的には、シール容器において
、滅菌形態での単回または複数回投与量で提示する。シール容器は、噴霧装置とともに使
用するためのカートリッジまたは詰め替え品であり得る。代替として、シール容器は、内
容物が完全に使用されると、破棄されることを意図する、治療有効量を送達するために設
置される絞り弁が取り付けられた、使い捨ての鼻吸入器、ポンプ式噴霧器、またはエアロ
ゾル散布器等の単一の分注装置であり得る。投薬形態が、エアロゾル散布器を含む場合、
それは、例として、圧縮ガス、空気等の推進剤、またはフッ素化塩素化炭化水素またはフ
ッ化炭化水素を含む有機推進剤を含有する。
【０２１８】
口腔または舌下投与に適切な組成物は、錠剤、薬用キャンデーおよびトローチを含み、
有効成分は、糖類およびアカシア、トラガカントまたはゼラチンおよびグリセリン等の担
体とともに処方する。
【０２１９】
直腸投与用の組成物は、ココアバター等の従来の坐剤の基剤を含有する坐薬を含む。
【０２２０】
経皮投与に適切な組成物は、軟膏、ゲルおよびパッチを含む。
【０２２１】
当業者に周知の他の組成物も、湿布薬等の経皮または皮下投与に適用することができる
。
【０２２２】
なお、組成物の処方に必要な成分を有する混合剤に有効成分を含むそのような医薬組成
物を調製する際、他の従来の薬理学的に許容される添加剤は、組み込むことができ、例え
ば、賦形剤、安定剤、防腐薬、湿潤剤、乳化剤、滑剤、甘味料、着色剤、香味剤、等張剤
、緩衝剤、酸化防止剤等がある。添加剤として、例えば、澱粉、スクロース、フルクトー
ス、デキストロース、ラクトース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、沈殿炭酸
カルシウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストリン、ゼラチン、
アカシア、ＥＤＴＡ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、メタ重亜硫酸ナトリウム等が言及され得る。
【０２２３】
一部の実施形態においては、組成物は、錠剤またはカプセル剤等の単位投薬形態で提供
される。
【０２２４】
さらなる実施形態においては、本発明は、有効量の本発明の１つもしくは複数の化合物
を含む薬剤用量単位を含む１つもしくは複数の容器を含むキットを提供する。
【０２２５】
本発明は、本明細書に記載される化合物を含むプロドラッグをさらに提供する。「プロ
ドラッグ」という用語は、生理学的状態の下、または加溶媒分解によって、または薬学的
に活性な特定された化合物に代謝的に変換される化合物を意味することを意図する。「プ
ロドラッグ」は、（ｉ）化合物が、その親薬剤化合物の生物活性の一部、すべてを保持す
るか、または保持せず、（ｉｉ）親薬剤化合物を産出するために対象において代謝される
ように、化学的に誘導体化された本発明の化合物であり得る。本発明のプロドラッグは、
化合物が、（ｉ）その親薬剤化合物の生物活性の一部、すべてを保持するか、または保持
せず、（ｉｉ）化合物の生物学的に活性な誘導体を産出するために対象において代謝され
るように、化学的に誘導体化されているという点において、「部分的プロドラッグ」でも
あり得る。プロドラッグを提供するための、化合物を誘導体化するための周知の技術を使
用することができる。そのような方法は、化合物に連結する加水分解性の形成を使用し得
る。
【０２２６】
本発明は、本発明の化合物が、代謝性および／または内分泌疾患、胃腸疾患、心臓血管
疾患、肥満症および肥満症関連疾患、中枢神経系障害、骨疾患、遺伝性疾患、過剰増殖性
疾患および炎症性疾患を予防および／または治療するために使用される治療薬と併用して
投与できることをさらに提供する。例示的な薬剤としては、鎮痛剤（オピオイド鎮痛剤を
含む）、麻酔剤、抗真菌剤、抗生物質、抗炎症薬（非ステロイド性抗炎症薬を含む）、駆
虫剤、制吐剤、抗ヒスタミン剤、降圧剤、抗精神病剤、抗関節炎薬、鎮咳薬、抗ウイルス
剤、心臓作用薬、下剤、化学療法薬（ＤＮＡ相互作用薬剤、代謝拮抗物質、チューブリン
相互作用薬剤、ホルモン剤、およびアスパラギナーゼまたはヒドロキシウレア等の薬剤等
）、コルチコイド（ステロイド）、抗鬱薬、抑制剤、利尿薬、睡眠薬、鉱物、栄養剤、副
交感神経興奮薬、ホルモン（副腎皮質刺激放出ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、成長ホ
ルモン放出ホルモン、成長ホルモン、甲状腺刺激放出ホルモンおよび甲状腺刺激ホルモン
等）、鎮静薬、サルファ剤、興奮剤、交感神経様作用薬、トランキライザ、血管収縮剤、
血管拡張剤、ビタミンおよびキサンチン誘導体を含む。
【０２２７】
本発明による、治療されるために適切な対象は、鳥類および哺乳類の対象を含むがこれ
らに限定されず、好ましくは、哺乳類である。本発明の哺乳類は、イヌ、ネコ、ウシ、ヤ
ギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、齧歯類（例えば、ラットおよびマウス）、ウサギ、霊長類、ヒ
ト等、および子宮内の哺乳類を含むがこれらに限定されない。本発明によって治療される
必要がある任意の哺乳類の対象が適切である。ヒトの対象が好ましい。いずれの性別およ
び発達のどの段階にあるヒトの対象（すなわち、新生児、幼児、年少者、若者、成人）も
、本発明によって治療することができる。
【０２２８】
本発明による、実例となる鳥類としては、ニワトリ、アヒル、七面鳥、ガチョウ、ウズ
ラ、キジ、走鳥類（例えば、ダチョウ）および家畜化された鳥（例えば、オウムおよびカ
ナリア）、および卵内の鳥を含む。
【０２２９】
本発明は、主に、ヒトの対象の治療に関するが、本発明は、動物の対象、特に、マウス
、ラット、イヌ、ネコ、家畜類およびウマ等の哺乳類の対象にも獣医学的目的で、および
薬物スクリーニングおよび薬剤開発の目的で行うことができる。
【０２３０】
グレリン受容体のアゴニスト等の修飾因子が有効である、哺乳類（すなわち、ヒトまた
は動物）における症状の治療のための治療的使用において、本発明の化合物またはその適
切な医薬組成物は、有効量で投与できる。化合物の活性および治療効果の程度は異なるた
め、投与する実際の用量は、年齢、対象の状態、送達経路、対象の体重等の一般的に認識
されている要因に基づいて決定される。用量は、約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇであり、
１日１〜４回経口投与する。さらに、化合物は、１回につき約０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ
で１日１〜４回注入投与することができる。治療は、数週間、数ヶ月またはそれ以上継続
する場合がある。特定の状況に対する最適用量の決定は、当業者の能力でできる範囲内で
ある。
【０２３１】
５．使用方法
本発明の化合物は、疾患が複数の基礎疾患の結果であり得る、代謝性および／または内
分泌疾患、胃腸疾患、心臓血管疾患、肥満症および肥満症関連疾患、中枢神経系障害、骨
疾患、遺伝性疾患、過剰増殖性疾患、炎症性疾患およびそれらの組み合わせを含むがこれ
らに限定されない、様々な医学的状態の予防および治療のために使用することができる。
特定の実施形態においては、疾病または疾患は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非潰瘍性消
化不良、クローン病、胃食道逆流、便秘、潰瘍性大腸炎、膵炎、幼児性肥厚性幽門狭窄症
、カルチノイド症候群、吸収不良症候群、下痢、真性糖尿病（２型糖尿病）を含む糖尿病
、肥満症、萎縮性大腸炎、胃炎、胃の通過停滞、胃腸ダンピング症候群、胃腸切除後症候
群、小児脂肪便症、摂食障害または肥満症である。他の実施形態においては、疾病または
疾患は、うっ血性心不全、虚血性心疾患または慢性心臓病である。さらなる他の実施形態
においては、疾病または疾患は、骨粗しょう症および／または虚弱、うっ血性心不全、加
速する骨折修復、メタボリック症候群、減衰するタンパク質異化反応、悪液質、タンパク
質の損失、創傷治癒の障害およびそのリスク、火傷からの回復の障害またはそのリスク、
術後の回復の障害またはそのリスク、筋力の障害またはそのリスク、運動性の障害または
そのリスク、皮膚厚みの変化またはそのリスク、代謝恒常性の障害またはそのリスク、も
しくは腎臓の恒常性またはそのリスクである。他の実施形態においては、疾病または疾患
は、新生児の発育の促進、ヒトにおける成長ホルモン放出の刺激、ヒトにおける筋力およ
び機能の維持、ヒトにおける虚弱の逆転または予防、グルココルチコイドの異化作用の副
作用の予防、骨粗しょう症の治療、筋肉量および筋力の刺激および増加、免疫系の刺激、
創傷治癒の促進、骨折修復の促進、成長遅延を引き起こす腎不全または機能障害の治療、
低身長の治療、肥満症および成長遅延の治療、火傷患者の回復の促進および入院期間の短
縮、子宮内成長遅延の治療、骨格形成異常の治療、副腎皮質機能高進症の治療、クッシン
グ症候群の治療、脈動的成長ホルモン放出の誘導、ストレス状態にある患者における成長
ホルモンの置換、骨軟骨異形成症の治療、ヌーナン症候群の治療、統合失調症の治療、鬱
病の治療、アルツハイマー病の治療、嘔吐の治療、記憶障害の治療、生殖障害の治療、創
傷治癒遅延の治療、心理社会的剥奪の治療、肺機能不全の治療、人工呼吸器依存症の治療
、タンパク質異化反応の減衰、悪液質およびタンパク質の損失の低下、高インスリン血症
の治療、排卵誘発に対する補助療法、胸腺の発生の刺激、胸腺機能低下の予防、免疫抑制
患者の治療、筋肉の運動性の改善、皮膚厚み、代謝恒常性、腎臓の恒常性の維持、骨芽細
胞の刺激、骨再形成の刺激、軟骨成長の刺激、ペットにおける免疫系の刺激、ペットにお
ける老化障害の治療、家畜類の成長促進、および／またはヒツジにおける羊毛の成長の刺
激を伴う。他の実施形態は、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、クローン病、膵炎、関節リウ
マチ、骨関節炎、ぜんそく、血管炎、乾癬、アレルギー性鼻炎、消化性潰瘍疾患、術後腹
腔内敗血症、虚血再かん流障害、膵臓および肝臓障害、敗血症および敗血性ショック、あ
る薬物によって引き起こされる胃損傷、ストレス誘導性胃損傷、Ｈピロリによって引き起
こされる胃損傷、炎症性疼痛、慢性腎臓病および腸炎を含む、炎症性疾患の治療の方法を
提供する。
【０２３２】
本発明のさらなる形態によると、術後腸閉塞症、癌によって引き起こされる悪液質等の
悪液質（消耗症候群）、ＡＩＤＳ、心臓病および腎臓病、１型または２型糖尿病の結果と
して生じる胃不全麻痺、他の胃腸疾患、成長ホルモン欠乏症、骨量の減少、それらに罹患
するヒトまたは動物の対象における他の加齢に関連した疾患の治療のための方法を提供し
、方法は、グレリン受容体を調節する能力を有する、本明細書に開示されるか化合物から
選択される、有効量の少なくとも１つの部材を該患者に投与するステップを含む。本明細
書に開示される化合物によって治療される他の疾病および疾患としては、短腸症候群、胃
腸ダンピング症候群、胃腸切除後症候群、小児脂肪便症、および腫瘍、癌等の過剰増殖性
疾患、および腫瘍性疾患、ならびに前悪性および非腫瘍性または非悪性過剰増殖性疾患を
含む。特に、本発明によって治療することができる腫瘍、癌、および新生物組織は、乳癌
、骨肉腫、血管肉腫、線維肉腫および他の肉腫等の悪性疾患、白血病、リンパ腫、鼻腔腫
瘍、卵巣、尿管、膀胱、前立腺および他の泌尿生殖器癌、結腸、食道および胃癌および他
の胃腸癌、肺癌、骨髄腫、膵癌、肝癌、腎癌、内分泌癌、皮膚癌、グリオーマおよび神経
芽細胞腫を含む、悪性または良性の脳または中枢および末梢神経（ＣＮＳ）系腫瘍を含む
が、これらに限定されない。
【０２３３】
特定の実施形態においては、本発明の大環状化合物は、術後腸閉塞症を治療するために
使用することができる。他の実施形態においては、本発明の化合物は、胃不全麻痺を治療
するために使用することができる。さらなる他の実施形態においては、本発明の化合物は
、糖尿病性胃不全麻痺を治療するために使用することができる。他の実施形態においては
、本発明の化合物は、オピオイド誘発性大腸機能障害を治療するために使用することがで
きる。さらなる実施形態においては、本発明の化合物は、慢性腸偽閉塞症を治療するため
に使用することができる。
【０２３４】
本発明の特定の実施形態においては、本発明の化合物は、術後腸閉塞症、胃不全麻痺、
オピオイド誘発性大腸機能障害、慢性腸偽閉塞症、急性結腸偽性閉塞症（オギルビー症候
群）、短腸症候群、嘔吐、便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、慢性便秘、癌関連消化不良
症候群、胃内容排出の遅延、パーキンソン病患者における胃腸障害または胃内容排出の遅
延、筋硬直性ジストロフィーにおける胃腸障害または胃内容排出の遅延、硬皮症患者にお
ける胃腸障害または胃内容排出、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、胃潰瘍、またはクローン
病を治療するために使用することができる。
【０２３５】
本発明は、式Ｉの構造を有する、治療有効量の修飾因子を投与するステップを含む、胃
腸疾患に対してウマまたはイヌを治療するための方法をさらに提供する。一部の実施形態
においては、胃腸疾患は、腸閉塞症または疝痛である。
【０２３６】
本明細書において使用する「治療」は、疾患、またはそれに関連する症状を治すか、ま
たはその完全な撤廃を暗示することを必ず意味するものではない。
【０２３７】
本発明の化合物は、代謝性および／または内分泌疾患、胃腸疾患、心臓血管疾患、中枢
神経系障害、肥満症および肥満症関連疾患、遺伝性疾患、骨疾患、過剰増殖性疾患および
炎症性疾患を含むが、これらに限定されない、様々な医学的状態の治療のための薬剤の調
製にさらに使用することができる。
【０２３８】
ここで、本発明のさらなる実施形態を、以下の実施例を参照して説明する。当然のこと
ながら、これらの実施例は、本発明の実施形態を説明することが目的であり、本発明の範
囲を制限するものではない。
【実施例１】
【０２３９】
結合活性
以下の表は、本発明の代表的な化合物に関するヒトグレリン受容体での結合活性を示す
。
【表１７】
2014141507.tif 000031
【表１８】
2014141507.tif 000032
【表１９】
2014141507.tif 000033
【実施例２】
【０２４０】
機能活性
以下の表は、本発明の代表的な化合物に関するヒトグレリン受容体での機能活性を示す
。
【表２０】
2014141507.tif 000034
【実施例３】
【０２４１】
経口動態
以下の表は、本発明の代表的な化合物に関するラットの経口バイオアベイラビリティお
よび排出半減期データを示す。パラメータは、２ｍｇ／ｋｇの用量を使用した化合物８２
２を除き、８ｍｇ／ｋｇの用量の化合物の経口投与後にＨＰＬＣ−ＭＳによって判断した
。
【表２１】
2014141507.tif 000035
【０２４２】
さらに、代表的な化合物８０２、８０７、８１０、８１９、８２２、８２５、８３１、
８５４、８７７、９６８、１０１１および１０６９に関する血漿濃度対時間プロファイル
を図３〜８に示す。
【実施例４】
【０２４３】
シトクロムＰ４５０酵素サブタイプでの相互作用プロファイル
本発明の代表的な化合物によるＣＹＰ  Ｐ４５０アイソザイムの阻害。
【表２２】
2014141507.tif 000036
【実施例５】
【０２４４】
透過性アッセイ
以下の表は、本発明の代表的な化合物に関するＣａｃｏ−２透過性アッセイデータを表
す。
【表２３】
2014141507.tif 000037
【実施例６】
【０２４５】
タンパク質結合
以下の表は、ヒトおよびラット血漿の両方における本発明の代表的な化合物に関するタ
ンパク質結合データを表す。
【表２４】
2014141507.tif 000038
【実施例７】
【０２４６】
胃内容排出モデル
標準的方法Ｅに記載されるラット胃内容排出モデルにおける本発明の代表的な化合物の
効果を以下の表に示す。実験が複数回行われた場合においては、個々の結果の平均を示す
。
【表２５】
2014141507.tif 000039
【０２４７】
実施例３に示されるこれらの化合物の一部によって表される比較的長い半減期では、胃
内容排出に対するそれらの効果は長期にわたって得られることが予想できる。実際は、こ
れは、胃内容排出速度が投与後２４時間まで増加した（１８〜２３％）ままであった、化
合物８０７に関して確認された。
【０２４８】
また、注意すべきことは、胃内容排出の促進時での化合物８０１の有効性であるが、そ
の経口バイオアベイラビリティは、４％のみであった（実施例３）。これは、化合物およ
び本発明の特定の他の化合物が、全身暴露を制限しながら、胃腸系において局所的に機能
調整を有することを示唆する。そのような特徴は、医薬品としてのそれらの使用における
副作用の減少につながり得る。
【実施例８】
【０２４９】
術後腸閉塞症
ラットの術後腸閉塞症の治療における代表的な化合物の効果。
方法
１．  Ｋaｌｆｆ  ｅｔ  ａｌ（１９９８）、Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ  ２２８：６５２−６３
より適合させたモデル。
２．  ラット（雄、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ、２５０〜３００ｇ）に、被験物質の
投与に対応するために、内頸静脈カテーテルを埋め込む。
３．  ラットを、Ｏ／Ｎで絶食させ、イソフルオランで麻酔し、腹部手術を行う。
４．  腹部切開の後、小腸盲腸および大腸は、１５分間取り出し、生理食塩水で保湿する
。
５．  まず、上部小腸をつかみ、大腸へと継続して用手操作（手で押し出す）をすること
を特徴とする腸の臨床的に関連する用手操作である、「腸の内容物を押し出す」を行う。
６．  ラットを、イソフルオラン麻酔のいかなる効果の消失後から１５分間回復させる。
７．  ラットに、適切な服用レベル（例えば、３０、１００、または３００μｇ／ｋｇ、
ｉ．ｖ．、Ｎ＝６／ｇｐ）の媒体または試験化合物を投与し、その後、99mＴｃメチルセ
ルロース（２％）の食事の胃内強制投与を与える。
８．  １５分後、ラットを、安楽死させ、胃、および腸の連続する１０ｃｍの切片を単離
する。各組織の単離物の放射能（99mＴｃ）を、食事の通過を測定する手段として測定す
る。
【実施例９】
【０２５０】
オピオイドの使用により遅延する胃内容排出
オピオイド遅延胃内容排出のモデルにおける胃内容排出および胃腸通過に対する代表的
な化合物の効果。
【０２５１】
モルヒネ等のオピオイド鎮痛剤は、この階級の薬物に対して重大な副作用である胃腸通
過を遅延させることが周知である。この症候群の臨床的用語は、オピオイド大腸機能障害
（ＯＢＤ）である。重要なことに、腹部手術から回復する患者は、術後疼痛に対して併用
するオピオイド治療法によってさらに悪化する術後腸閉塞症を経験する。この方法の目的
は、本発明の化合物が、ＯＢＤの治療において治療的有用性を有し得るかどうかを判断す
ることである。
【０２５２】
方法
１．  ラット（雄、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ、２５０〜３００ｇ）に、被験物質の
投与に対応するために、内頸静脈カテーテルを埋め込む。
２．  一晩絶食したラットにモルヒネ（３ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）を投与する。
３．  ３０分後、ラットに、適切な服用レベル（例えば、３００または１０００μｇ／ｋ
ｇ、ｉ．ｖ．、Ｎ＝４〜６／ｇｐ）の媒体または試験化合物を投与し、その後、99mＴｃ
メチルセルロース（２％）の食事の胃内強制投与を与える。
４．  １５分後、ラットを、安楽死させ、胃、および腸の連続する１０ｃｍの切片を単離
する。各組織の単離物の放射能（99mＴｃ）を、食事の通過を測定する手段として測定す
る。
【実施例１０】
【０２５３】
胃不全麻痺動物モデル
高カロリーの食事が、胃内容排出を妨げることは周知である。この観察は、近年、胃不
全麻痺において見られる胃内容排出の遅延に対するラットモデルを開発するために、Ｍｅ
ｇｅｎｓ，Ａ．Ａ．；ｅｔ  ａｌ（未発表）によって活用されている。
【０２５４】
材料
１．  Ｗｉｓｔａｒラット、雄、２００〜２５０ｇ
２．  チョコレート試験食：２ｍＬのＣｌｉｎｕｔｒｅｎ  ＩＳＯ（登録商標）（１．０
ｋｃａｌ／ｍＬ，Ｎｅｓｔｌｅ  ＳＡ，Ｖｅｖｅｙ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）
【０２５５】
方法
試験食を、時間＝０において強制経口投与によって対象に与える。６０分後、対象を屠
殺し、胃を切除し、内容物を計る。
【０２５６】
試験化合物を、３つの服用レベル（０．０８ｍｇ／ｋｇ；０．３０〜０．３１ｍｇ／ｋ
ｇ、１．２５ｍｇ／ｋｇ）で、時間＝０において、水性溶液、または生理食塩水中の溶液
として、静脈投与する。必要であれば、シクロデキストリン（ＣＤ）を添加し、材料を溶
解する。皮下注入で検査する試験化合物を、時間＝−３０分において投与する。１０匹の
ラットが群を構成する、シクロデキストリン制御の場合を除き、４〜５匹のラットを群ご
とに試験する。
【０２５７】
結果は、本発明の化合物の胃内容排出能力を説明するために、対照としての溶媒のみの
注入の場合の胃の重量に対する割合として報告する。
【実施例１１】
【０２５８】
テザーの合成
Ａ．テザーＴ８５の合成に対する標準手順
【化１３】
2014141507.tif 000040
テザーＢｏｃ−Ｔ８５は、全収率２１％で、２，３−ジフルオロフェノール（８５−１
、２０ｇ、１５４ｍｍｏｌ）から５つのステップで合成した。
【０２５９】
ＴＬＣ：Ｒf：０．１３（２５／７５  ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘ），検出：ＵＶ、ニンヒドリ
ン
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ６．８４（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），３．９７
（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，１Ｈ），
１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，９Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（Ｇｒａｄ  Ａ４）ｔR：６．３１分
【０２６０】
Ｂ．テザーＴ８６の合成に対する標準手順
【化１４】
2014141507.tif 000041
２−フルオロフェノール（８６−１、３３．８ｇ、３０２ｍｍｏｌ）から、Ｂｏｃ−Ｔ
８６を、収率２６％（ステップ３の回収した出発物質に対して修正した）で、示される５
つのステップの過程を使用して調製した。
【０２６１】
ＴＬＣ：Ｒf：０．３３（５０／５０  ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘ），検出：ＵＶ、ニンヒドリ
ン
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ６．９４（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｍ，１Ｈ），４．１５
（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），
１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（Ｇｒａｄ  Ａ４）ｔR：６．８１分
【０２６２】
Ｃ．テザーＴ８７の合成に対する標準手順
【化１５】
2014141507.tif 000042
Ｂｏｃ−Ｔ８７は、全収率６５％で、示される反応の順序を使用して、３−フルオロ−
２−ヨードアニソール（８７−２、２３．４ｇ、９２．７ｍｍｏｌ、Ｇｒｕｎｅｗａｌｄ
，Ｇ．Ｌ．ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２９，１９７２−１９８２）
から合成した。
【０２６３】
ＴＬＣ，Ｒf＝０．３（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン、１／１）
【０２６４】
Ｄ．テザーＴ１００の合成に対する標準手順
【化１６】
2014141507.tif 000043
【０２６５】
ステップＴ１００−１．３−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド１００−１：
室温の１００ｍＬの乾燥アセトニトリル中の２−ブロモフェノール（１００−０、３．５
ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（８．１ｇ、２７０ｍｍｏｌ）の攪拌懸
濁液に、ＭｇＣｌ2（２．８５ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．４５
ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、還流で、一晩力強く攪拌した。混合物を、
室温まで冷却し、その後、３０ｍＬの５％ＨＣｌを添加し、生成物をＥｔ2Ｏで抽出し、
４ｇ（９５％）の１００−１を得た。
【０２６６】
ステップＴ１００−２．２−ブロモ−６−ビニル−フェノール２：室温のＣＨ3ＰＰｈ3
Ｂｒ（７２ｇ、０．０３３ｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔＢｕＯＫ（
４．１ｇ、０．０３ｍｏｌ）を５分間かけて添加した。混合物を、−７８℃まで冷却し、
１００−１（３ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を滴下で１５分かけて添加した。反応混合物を室
温で２４時間攪拌した。この後、溶媒を真空で除去し、溶離液としてＥｔ2Ｏを使用して
、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、無色油として１００−２（２．２
ｇ、７５％）を得た。
【０２６７】
ステップＴ１００−３．トルエン−４−スルホン酸２−（２−ブロモ−６−ビニル−フ
ェノキシ）−ブト−３−エニルエステル３：１５０ｍＬのＴＨＦ中の１１０−２（２．５
ｇ、１２ｍｍｏｌ）、Ｐｈ3Ｐ（４．６ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホ
ン酸２−ヒドロキシ−ブト−３−エニルエステル（１００−Ａ、４．３ｇ、１８ｍｍｏｌ
）の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（３．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり
と添加した。混合物を、ＴＬＣによって反応の完結が証明されるまで、室温で６時間攪拌
した。溶媒は、高真空下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、
薄茶液として１００−３（４．６ｇ、６８％）を得た。
【０２６８】
ステップＴ１００−４．トルエン−４−スルホン酸８−ブロモ−２Ｈ−クロメン−２−
イルメチルエステル４：１００−３（３．４ｇ、８ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのＤＣＭ中の
第２世代グラブス触媒（０．０２％）で処理した。混合物を、ＴＬＣ分析によって完結と
なるまで室温で６時間攪拌した。溶媒を、高真空下で除去し、残渣をフラッシュカラムク
ロマトグラフィで精製し、薄茶液として１００−４（２．１５ｇ、７０％）を得た。
【０２６９】
ステップＴ１００−５．酢酸８−ブロモ−２Ｈ−クロメン−２−イルメチルエステル５
：乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１００−４（１．４３ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液に、セシ
ウム酢酸塩（２．０９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。溶液を、５０℃
で１２時間攪拌した。この後、溶媒を高真空下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマ
トグラフィで精製し、薄茶液として１００−５（０．７ｇ、７０％）を得た。
【０２７０】
ステップＴ１００−６（８−ブロモ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−メタノール６：乾
燥ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の１００−５（５．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒量
のナトリウム金属をアルゴン下で添加した。溶液を室温で３０分攪拌した。この後、アン
バーライトＩＲＡ−１２０（Ｈ+）樹脂を添加し、混合物を１０分力強く攪拌した。樹脂
を濾過によって除去し、溶媒を蒸発させた。純粋な化合物１００−６を無色油（４．５ｇ
、９０％）として回収した。
【０２７１】
ステップＴ１００−７．［３−（２−ヒドロキシメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル）
−プロプ−２−イニル］−カルバミン酸３，５−ジメトキシベンジルエステル７：１００
−６（４．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびＤｄｚ−プロパルギルアミン（１００−Ｂ、１５
．２ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）は、ジオキサン（１５０ｍＬ）およびジイソプロピルアミン
（２７ｍＬ）に溶解し、反応混合物は、溶液を介してアルゴンを泡立てることによって脱
気した。ヘキサン（４．４ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）中のＰｄＣｌ2（ＰｈＣＮ）2（４３
０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、０．０６等量）、ＣｕＩ（２２０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、
０．０６等量）、およびトリブチルホスフィン１０％を添加し、混合物を７０℃まで加温
し、一晩攪拌した。溶媒を、高真空下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィで精製し、薄茶液として１００−７（３．２ｇ、８０％）を得た。
【０２７２】
ステップＴ１００−８．［３−（２−ヒドロキシメチル−クロマン−８−イル）−プロ
ピル］−カルバミン酸３，５−ジメトキシベンジルエステル８：１００−７（４．５ｇ、
０．２ｍｏｌ）は、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、溶液を窒素で１０分間浄化した。
その後、ＰｔＯ2（１０ｍｏｌ％、４５０ｍｇ）を添加し、混合物を水素で洗い流した（
単に、６０ｐｓｉの水素を充填し、真空下で放出し、その後、再充填する、充填−放出−
再充填のサイクルを３回繰繰り返す）Ｐａｒｒ装置へ投入し、室温で、６０ｐｓｉの水素
に一晩反応させた。反応混合物を、セリット（登録商標）のパッド上で濾過し（残渣を洗
浄するためにメタノールを使用する）、濾液を濃縮し、定量的収率でＤｄｚ−Ｔ１００の
実質的に（ＮＭＲによって）純粋であるが、有色のサンプルを得た。さらなる精製は、こ
の物質をフラッシュクロマトグラフィーに供することによって行うことができる。生成物
は、出発物質と同じＲfを有するので、それらを識別するためにＮＭＲを必要とすること
に注意されたい。
【０２７３】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ６．８２−６．９８（ｍ，２Ｈ）；６．８
０−６．７５（ｍ，１Ｈ）；６．５３（ｓ，２Ｈ）；６．３５（ｔ，１Ｈ，２Ｈｚ）；５
．２３（ｂ，１Ｈ）；４．０８（ｍ，１Ｈ）；３．９０−３．６８（ｍ，８Ｈ）；３．２
０−２．９７（ｍ，２Ｈ）；２．９５−５３（ｍ，４Ｈ）；２．０−１．６３（ｍ，１０
Ｈ）．
13Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１６０．８５；１５５．５６；１５２
．５５；１４９．５６；１２８．１３；１２７．７７；１２０．２８；１０３．２２；９
８．４３；８０．７２；７６．８０；６５．７６；５５．４６；４０．２３；３０．４５
；２９．３４；２９．２２；２７．１０；２４．９７；２３．９４．
【０２７４】
Ｅ．テザーＴ１００ａおよびＴ１００ｂの合成に対する標準手順
【化１７】
2014141507.tif 000044
個々の立体異性体の構築は、（Ｒ）−異性体であるＢｏｃ−Ｔ１００ａに関して図に示
される主要な閉環メタセシスステップ（Ｇｒｕｂｂｓ，Ｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９
９８，６３，８６４−８６６；Ｇｒｏｓｓ，Ｊ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ，２００３，４４，８５６３−８５６５；Ｈｏｖｅｙｄａ，Ａ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．１９９８，１２０，２３４３−２３５１）を使用して、３−ブロモ−２−ヒドロ
キシ−ベンズアルデヒド（１００−２、Ｈｏｆｓｌｏｋｋｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｃｔａ．
Ｃｈｅｍｉｃａ  Ｓｃａｎｄ．１９９９，５３，２５８）およびトルエン−４−スルホン
酸２−ヒドロキシ−ブト−３−エニルエステル（１００−４，Ｂｕｏｎｏ  ｅｔ  ａｌ．
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，１６７１）から開始した。
【０２７５】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．１６（ｓ，９Ｈ），１．５−１．
８（ｍ，３Ｈ），１．９−２．１（ｍ，１Ｈ），２．４−２．６（ｍ，２Ｈ），２．６−
３．０（ｍ，４Ｈ），３．６（ｔｄｄ，２Ｈ，２９．７，１１．３，５．６Ｈｚ），３．
９−４．１（ｍ，１Ｈ），４．８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．８−６．９（ｍ，
１Ｈ），６．９−７．０（ｍ，１Ｈ），６．８−６．９（ｍ，２Ｈ）
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２３．６，２３．８，２６．５，２８
．２，２９．６，６３．５，７６．２，７７．２，１１９．２，１２１．５，１２７．１
，１２７．２，１２８．８，１５２．１，１５５．５．
【０２７６】
（Ｓ）−異性体であるＴ１００ｂは、同様に合成することができる。
【０２７７】
酵素的分解ステップに依存する、図に示される代替の合成スキームを使用して、全収率
１５〜２０％でＣｂｚ−Ｔ１００ａを得ることもできる。
【化１８】
2014141507.tif 000045
【０２７８】
Ｆ．テザーＴ１０１の合成に対する標準手順
【化１９】
2014141507.tif 000046
ステップＴ１０１−１：アルデヒド１０１−１（Ｍｅｙｅｒ，Ｓ．Ｄ．およびＳ．Ｌ．
Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ  １９９４，５９，７５４９−７５５２）の
合成：ＤＣＭ（１Ｌ）中のＢｏｃ−アラニノール（２９．５ｇ、１６８ｍｍｏｌ、１．０
等量）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（１００ｇ、２３６ｍｍｏｌ、１
．４等量）を添加した。ＩＢＸおよびｐｙｒ−ＳＯ3は、代替として、酸化のために使用
することができる。Ｈ2Ｏ（４．２５ｍＬ、１．４等量）は、滴下漏斗を使用して、０．
５時間かけて力強く攪拌しながら添加した。Ｅｔ2Ｏを添加し、溶液を濾過し、その後、
回転蒸発器で濃縮した。残渣は、Ｅｔ2Ｏに溶解し、溶液を連続して飽和ＮａＨＣＯ3：１
０％ナトリウムチオ硫酸塩（１：１）、水、ブラインで洗浄した。ＤＭＰ試薬によって形
成される酢酸を除去するために、第１の混合物での追加洗浄が時折、必要となる。統合し
た水相を、一度、Ｅｔ2Ｏで逆抽出し、統合した有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、
回転蒸発器で濃縮し、白色固体として２９ｇ（１００％）の１０１−１を得、徐々に、ト
ルエンと共沸混合した（３×）。この物質を、典型的には、調製直後に使用した。
【０２７９】
ＴＬＣ：Ｒf＝０．３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１／４）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ９．５６（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｂｒ  
ｓ，１Ｈ）４．２９−４．１７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
【０２８０】
ステップＴ１０１−２：二臭化物１０１−２の合成：０℃のＤＣＭ（１Ｌ）中のＺｎ粉
末（２０．９ｇ、３２０ｍｍｏｌ、２．０等量）およびＣＢｒ4（１０６ｇ、３２０ｍｍ
ｏｌ、２．０等量）を活性化させるために［０．５ＮのＨＣｌ（３×）、Ｈ2Ｏ（３×）
、ＭｅＯＨ（３×）、Ｅｔ2Ｏ（３×）で洗浄し、真空ポンプ下で乾燥させる］、発熱反
応を制御するために３回に分け、５分かけて、ＰＰｈ3（８３．９ｇ、３２０ｍｍｏｌ、
２．０等量）を添加した。溶液を室温で２４時間攪拌し、その間、色は、黄色からピンク
に変化した。新たに調製した１０１−１（２７．７ｇ、１６０ｍｍｏｌ、１．０等量）を
ＤＣＭ（１００ｍＬ）に添加した。溶液は、次の２４時間で暗紫色に変化した。溶液を回
転蒸発器で濃縮し、その後、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０／１）上でフラッ
シュカラムクロマトグラフィによって精製し、白色固体として２５．５ｇ（４８％）の１
０１−２を得た。
【０２８１】
ＴＬＣ：Ｒf＝０．６７（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３／７）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ６．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），
４．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３４１−４．２７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ
），１．２４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【０２８２】
ステップＴ１０１−３：アルキン１０１−３の合成：−７８℃の乾燥ＴＨＦ（１．２Ｌ
）中の１０１−２（２５．５ｇ、７７．５ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶液に、ヘキサン（
２．０Ｍ、１１６ｍＬ、２３２．５ｍｍｏｌ、３．０等量）中のｎ−ＢｕＬｉの新たに滴
定した溶液を滴下で添加した。溶液を−７８℃で１．０時間攪拌した。その後、０．０１
ＮのＮａＯＨ（３００ｍＬ）の溶液を添加し、混合物を室温まで加温した。水相をＥｔ2
Ｏ（２×３００ｍＬ）で抽出した。統合した有機相を、ブライン（２×３００ｍＬ）で洗
浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、回転蒸発器で濃縮し、その後、シリカゲル（ヘキサン／
ＥｔＯＡｃ、４／１）上でフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、白色固体
として１１．１ｇ（８５％）の１０１−３を得た。
【０２８３】
ＴＬＣ：Ｒf＝０．５７（Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン、２／３）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ４．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５５−
４．４１（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１．４５（ｓ，９Ｈ）
，１．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
【０２８４】
ステップＴ１０１−４：アルキン１０１−４の合成：ＣＨ3ＣＮ（４６０ｍＬ）中の１
０１−３（１０．０ｇ、６２．１ｍｍｏｌ、１．０等量）およびヨード−アルコール［１
０１−Ａ、２２．５ｇ、８０．７ｍｍｏｌ、１．３等量、Ｔ３３に対する前述のように調
製した（国際公開第ＷＯ２００４／１１１０７７号、国際公開第ＷＯ２００５／０１２３
３１号、国際公開第ＷＯ２００６／００９６７４号）］の溶液で、アルゴンを２０分泡立
てた。新たに蒸留したＥｔ3Ｎ（ＣａＨ2上で４時間還流し、その後、蒸留した、３１ｍＬ
、２２４ｍｍｏｌ、３．６等量）を添加し、アルゴンを１０分泡立てた。その後、再結晶
したＣｕＩ（３５５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、０．０３等量）およびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）
2（１．３３ｇ、１．９ｍｍｏｌ、０．０３等量）を添加した。反応物を、ＴＬＣモニタ
リングしながら、アルゴン雰囲気下、室温で一晩攪拌した。揮発物を、回転蒸発器で除去
し、残渣をシリカゲル（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、４／１）上でフラッシュカラムクロマトグ
ラフィによって精製し、オレンジ色の固体として１８．６ｇ（９４％）の１０１−４を得
た。
【０２８５】
ＴＬＣ：Ｒf＝０．１３（Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン、１／４）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．
８Ｈｚ），７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．１，３
．５，４．６Ｈｚ），４．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７８−４．６５（ｍ，１Ｈ），
４．５２−４．４１（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．２，５．０Ｈｚ），
１．４９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝６．２Ｈｚ）
【０２８６】
１０１−４の対応する（２Ｒ，９Ｒ）−立体異性体は、同様の収率でＢｏｃ−Ｄ−アラ
ニノールから同様に調製される。
【０２８７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，７．
８Ｈｚ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，１５．８Ｈｚ），６．９８−６．９２（
ｍ，２Ｈ），４．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７９−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４７
（ｄｐ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，６．３Ｈｚ），３．７３（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．０，１１．
８Ｈｚ），１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３１（
ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
【０２８８】
ステップＴ１０１−５：水素化：アルキン１０１−４（１．８７ｇ、５．８６ｍｍｏｌ
、１．０等量）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２８０ｍｇ、１５重量％）および９５％ＥｔＯＨ（
１５０ｍＬ）を添加した。混合物を、４００ｐｓｉの水素圧の下、水素化装置（例えば、
Ｐａｒｒ）に２４時間配置した。ＬＣ−ＭＳによってモニタリングを行うことができる。
混合物を、セリット（登録商標）パッドを介して濾過し、その後、回転蒸発器で濃縮し、
無色油として１．７ｇ（９０％）のＢｏｃ−Ｔ１０１ｃを得た。
【０２８９】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ７．１８−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９
０−６．８２（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．４６（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝５．２Ｈｚ），３．７４−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｄｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．
４，１２．９，２３．５Ｈｚ），１．９２−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ
），１．２６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．１６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＬＣ−ＭＳ（Ｇｒａｄ  Ｂ４）ｔR：１２．６２分
【０２９０】
Ｂｏｃ−Ｔ１０１ａは、１０１−４の（２Ｒ，９Ｒ）−異性体から同様に調製される。
【０２９１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ７．１９−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９
１−６．８４（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．４８（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．７９（ｍ
，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，１１．８Ｈｚ），３．６９−３．５５（
ｍ，１Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．８５−１．６１（ｍ，２Ｈ）
，１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．１５（ｄ，３Ｈ
，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
ＬＣ−ＭＳ（Ｇｒａｄ  Ｂ４）ｔR：１２．５７分
【０２９２】
鏡像異性体出発物質である、Ｂｏｃ−Ｄ−アラニノールおよびＢｏｃ−（Ｒ）−メチル
プロパルギルアミン（１０１−３）のうちの１つか、または両方からの類似合成を適用し
、他の可能な立体異性体を形成することができる。
【０２９３】
Ｇ．テザーＴ１０２の合成に対する標準手順
【化２０】
2014141507.tif 000047
前駆体Ｂｏｃ−Ｔ３３ａは、前述のように得た（国際公開第ＷＯ２００４／１１１０７
７号、国際公開第ＷＯ２００５／０１２３３１号）。Ｂｏｃ−Ｔ３３ａ（３９ｍｍｏｌ）
、トリオクチルアミン（１．２ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ3（０．９３６
ｍｍｏｌ、１９５ｍｇ）を、５９ｍＬのＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ（７０：３０、ｖ／ｖ）に溶解
し、７５０ｐｓｉのＨ2の下、室温で２４時間攪拌した。混合物は、濾過し、その後、減
圧下で濃縮した。残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィ（３／７、ＡｃＯＥｔ／ヘ
キサン）で精製し、収率８０〜９０％でＢｏｃ−Ｔ１０２ａを得た。Ｂｏｃ−Ｔ１０２ｂ
は、同様に、Ｂｏｃ−Ｔ３３ｂから合成することができる。
【０２９４】
ＬＣ−ＭＳ（Ｇｒａｄ  Ｂ４）ｔR：７．６２および８．１２分（環Ｃ原子の周囲のジア
ステレオマー混合物）；ＭＳ：３１５
【０２９５】
Ｈ．テザーＴ１０３の合成に対する標準手順
【化２１】
2014141507.tif 000048
１０３−１および１０３−２（Ｓ−（＋）−１，２−プロパンジオール（１０３−０）
から示されるように調製した）からの４つのステップの反応順序により、非常に良い全収
率８５％でＢｏｃ−Ｔ１０３ａを得た。代替の保護類似体であるＤｄｚ−Ｔ１０３ａは、
全収率５５％で、同じ手順を使用して調製した［１．４ｇのＤｄｚ（２ＲＭｅ）ｏｐｙ１
８は、１ｇ（５．８ｍｍｏｌ）の１０３−１から得られた］。Ｂｏｃ−Ｔ１０３ｂ立体異
性体の合成は、Ｒ−（−）−１，２−プロパンジオールからであるが、同様に開始した。
【０２９６】
ＴＬＣ：Ｒf：０．３（１００％ＥｔＯＡｃ）
【０２９７】
Ｉ．テザーＴ１０４の合成に対する標準手順
【化２２】
2014141507.tif 000049
このテザーは、Ｂｏｃ−Ｔ１０２に対して既に説明した方法と同様の方法で、収率８０
〜９０％で、Ｂｏｃ−Ｔ９から調製した。
【０２９８】
Ｊ．テザーＴ１０５の合成に対する標準手順
【化２３】
2014141507.tif 000050
Ｂｏｃ−Ｔ１０５の構築は、２−ブロモフェノール（１０５−１、４５ｇ、２６０ｍｍ
ｏｌ）から、全収率約１０％で完了した。
【０２９９】
Ｋ．テザーＴ１０８の合成に対する標準手順
【化２４】
2014141507.tif 000051
２−ヨードフェノール（１０８−１、１０．０ｇ、４５．５ｍｍｏｌ、１．０等量）か
ら、Ｂｏｃ−Ｔ１０８を、示される５つのステップの手順で、全収率５３％で調製した。
【０３００】
ＴＬＣ：Ｒf＝０．４７［Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：１）］，検出：ＵＶ＋Ｍｏ／Ｃｅ
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．１６−６．９８，（ｍ，４Ｈ），５．４０−５．０８
（ｂｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．０４−２．９２（ｔ，２Ｈ），２．７３−
２．６８（ｔ，２Ｈ），２．４６−２．１６（ｂｓ，１Ｈ），１．７８−１．６９（ｑ，
２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）
【０３０１】
Ｌ．テザーＴ１０９の合成に対する標準手順
【化２５】
2014141507.tif 000052
このテザーは、２−フルオロフェノール（１０９−１、１１．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）
から、全収率３４％でＤｄｚ−Ｔ１０９を調製するために、５つのステップの手順を必要
とした。対応する（Ｓ）−異性体であるＢｏｃ−Ｔ１０９ｂは、同様に構築することがで
きるが、第２のステップにおいて、（Ｓ）−乳酸メチル（１０９−３）の代わりに（Ｒ）
−乳酸メチルを使用した。
【０３０２】
ＴＬＣ：Ｒf：０．２５［Ｅｔ2Ｏ：ヘキサン、（１：１）］
【０３０３】
Ｂｏｃ−Ｔ１０９は、全収率１５〜２５％で、同様に合成した。
【０３０４】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ６．９４（ｍ，３Ｈ），４．４５（ｍ，１
Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２，３．２，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．０５（
ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ
），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１．１，３Ｈ）．
13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ）：δ１３６．９７，１２５．２６，１２５．２
２，１２３．８１，１２３．７０，１２２．７８，１１４．６２，１１４．３６，７９．
８２，７９．７５，６６．３１，３９．５５，３０．５８，２８．４１，２６．６６，１
６．０８．
ＭＳ：３２８（Ｍ＋Ｈ）+
【０３０５】
Ｍ．テザーＴ１１０の合成に対する標準手順
【化２６】
2014141507.tif 000053
Ｂｏｃ−Ｔ１１０ａは、全収率１９％で、６つのステップにおいて３−フルオロアニソ
ール（１１０−１、１２．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）から合成した。
【０３０６】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ７．０９（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ，２
Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９８
（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９
Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．５，３Ｈ）
ＭＳ：３２８（Ｍ＋Ｈ）+：
【０３０７】
テザーＴ１１０ｂは、第３のステップにおける（Ｒ）−乳酸メチルを置換するこの経路
を使用して作製することができる。Ｔ１０９に対して上記で説明した経路と同様の代替の
合成経路を、以下に提供し、それぞれ（Ｓ）−乳酸メチルまたは（Ｒ）−乳酸メチルを使
用して、Ｔ１１０ａまたはＴ１１０ｂのいずれかに適用することができる。
【０３０８】
Ｔ１１０への代替の合成経路
【化２７】
2014141507.tif 000054
【０３０９】
Ｎ．テザーＴ１１１の合成に対する標準手順
【化２８】
2014141507.tif 000055
Ｔ７５に対する前述の方法と同様の方法で（国際公開第ＷＯ２００６／００９６７４号
）、Ｄｄｚ−Ｔ１１１ａを、２−ブロモ−５−クロロフェノール（１１１−１）および（
Ｓ）−乳酸メチル（１１１−２）から構築した。対応するＢｏｃ−保護テザーは、アルキ
ン１１１−５に対するＤｄｚ保護の代わりにＢｏｃを使用して調製した。鏡像異性体テザ
ーであるＴ１１１ｂは、１１１−２の代わりに（Ｒ）−乳酸メチルから合成した。
【０３１０】
Ｏ．テザーＴ１１２の合成に対する標準手順
【化２９】
2014141507.tif 000056
テザーＢｏｃ−Ｔ１１２ａは、４，５−ジフルオロ−２−ブロモフェノール（１１２−
１，５．０ｇ、２３．９２ｍｍｏｌ、１．０等量）および（Ｓ）−メチル−（−）−乳酸
（２．３９ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、１．２等量）から、全収率４７％で、示される経路を
使用して合成した。対応するＤｄｚ−保護Ｔ１１２は、アルキン１１２−０に対するＤｄ
ｚ保護の代わりにＢｏｃを使用して調製した。鏡像異性体テザーであるＴ１１２ｂは、第
１ステップにおける（Ｒ）−乳酸メチルから合成した。
【０３１１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ６．９２（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１
Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．５６
（ｍ，３Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．
２，３Ｈ）
ＭＳ：２４６（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）+
【０３１２】
Ｐ．テザーＴ１１４の合成に対する標準手順
【化３０】
2014141507.tif 000057
Ｂｏｃ−Ｔ１１４の合成は、２−メトキシベンズアルデヒド（１１４−１）から、示さ
れる長い順序を必要とした。主要なステップは、ＰＳアマノリパーゼを使用する中間体１
１４−４の動力学的分解である（Ｎｏｒｄｉｎ，Ｏ．；Ｎｇｕｙｅｎ，Ｂ．−Ｖ．；Ｖo
ｒｄｅ，Ｃ．；Ｅｒｉｋ  Ｈｅｄｅｎｓｔｒoｍ，Ｅ．；Ｈoｇｂｅｒｇ，Ｈ．−Ｅ．Ｊ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．ｌ  ２０００，３６７−３７６）。こ
れは、１１４−８を形成する次の反応において、それぞれ、（Ｓ）−乳酸メチル（１１４
−０）および（Ｒ）−乳酸メチルによってＴ１１４ａおよびＴ１１４ｄに転換することが
できる遊離アルコールとして、１１４−５ａを形成する。同様に、分解過程で生成される
中間体１１４−５ｂの使用も、それぞれ、（Ｓ）−乳酸メチル（１１４−０）および（Ｒ
）−乳酸メチルによってＴ１１４ｂおよびＴ１１４ｃを形成することができる。この方法
で、このテザーの４つのジアステレオマーのすべてが使用可能となる。ＤｄｚまたはＦｍ
ｏｃ等の代替の保護基は、必要に応じて、最終ステップにおいて標準的方法を使用して導
入することができる。
【０３１３】
Ｑ．テザーＴ１１５の合成に対する標準手順
【化３１】
2014141507.tif 000058
Ｂｏｃ−Ｔ１１５は、示される複数のステップの手順を使用して、２−クロロフェノー
ル（１１５−１）および（Ｓ）−乳酸エチル（１１５−０）から調製している。
【０３１４】
ＴＬＣ：Ｒf＝０．４５［ヘキサン／ＭＴＢＥ（３：７）］，検出：ＵＶ＋Ｍｏ／Ｃｅ
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．２３−７．２０，（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０７
，（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９５（ｍ，１Ｈ），５．１５−４．９３（ｂｓ，１Ｈ）
，４．５８−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８６（ｄｄ，１Ｈ），３．７７−３
．７１（ｄｄ，１Ｈ），３．１７−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９４（ｍ，１
Ｈ），２．８６−２．７３（ｑ，１Ｈ），２．７２−２．６１（ｑ，１Ｈ），２．２２−
２．００（ｂｓ，１Ｈ），１．８４−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１
．２４−１．１９（ｄ，３Ｈ）．
【０３１５】
第２のステップにおける、（Ｒ）−乳酸エチルの使用により、鏡像異性体テザーである
Ｔ１１５ｂが形成する。反応順序に適合する代替のエステル基を、同様に使用することが
できる。
【０３１６】
Ｒ．テザーＴ１１６の合成に対する標準手順
【化３２】
2014141507.tif 000059
Ｔ１１６の経路は、（Ｓ）−（＋）−２−ヒドロキシ−３−酪酸メチル（１１６−１，
Ｓｐｕｒ，Ｂ．Ｗ．ｅｔ．ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，
８５６３−８５６６）のメチルエステル（１１６−３）および５−フルオロ−２−ブロモ
フェノール（１１６−４）の光延反応で開始する。次の薗頭カップリング、水素化および
エステル還元は、１１６−３から、全収率１８％で、Ｂｏｃ−Ｔ１１６ａを形成した。
【０３１７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ７．０４（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，
Ｊ＝２．３，１１．４，１Ｈ），６．５６（ｄｔ，Ｊ＝２．３，８．２，１Ｈ），４．１
３（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝４．７，２Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．７４
（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），
１．４３（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝７．０，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７
，３Ｈ）
ＭＳ：２５６（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）+
【０３１８】
他のアルキル化誘導体（１１６Ｃ）を形成するために、適切な出発物質から、同様の方
法を使用することができる。１１６−１の鏡像異性体（Ｒ）−エステルの使用は、Ｂｏｃ
−Ｔ１１６ｂをもたらす。同様に、当業者に周知である水素化およびホウ化水素還元ステ
ップと適合する限り、他の保護基は、代替の保護を有するテザーを形成するために、アル
キン（１１６−０）に対して使用することができる。
【０３１９】
代替のＲグループを有するＴ１１６類似体の合成
【化３３】
2014141507.tif 000060
【０３２０】
Ｓ．テザーＴ１１７の合成に対する標準手順
【化３４】
2014141507.tif 000061
このテザーの構築は、Ｔ１１６の構築と同等であるが、２−ブロモフェノール、および
（Ｓ）−（＋）−２−ヒドロキシ−３−酪酸メチル（１１７６−１，Ｓｐｕｒ，Ｂ．Ｗ．
ｅｔ．ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，８５６３−８５６６
）のメチルエステル（１１７−３）から開始する。
【０３２１】
同様に、Ｔ１１６に対して説明する立体異性体、保護法および代替のＲ基に関する同じ
考慮がＴ１１７に対しても存在する。
【０３２２】
Ｔ．テザーＴ１１８の合成に対する標準手順
【化３５】
2014141507.tif 000062
（±）−３−フェニル酪酸（１１８−１）から開始し、概略されたスキームを使用して
、テザーＴ１１８は、（*）炭素原子における立体異性体の混合物として調製したが、他
のキラル中心の混合物は、乳酸エステルの混合物で制御される。チオニル塩化物による１
１８−１の処理、およびその後の分子内フリーデル・クラフツアシル化によって、１１８
−２（Ｓｍｏｎｏｕ，Ｉ．；Ｏｒｆａｎｏｐｏｕｌｏｓ，Ｍ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ
．１９９０，２０，１３８７−１３９７；Ｓｔｅｐｈａｎ，Ｅ．ｅｔ．ａｌ．Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙ．１９９４，５，４１−４４）を得た。１１８−２の過酸化尿素（
ＵＨＰ）とのバイヤー・ビリガー反応を開始し、ラセミ１１８−３（Ｃａｒｏｎ，Ｓ．；
Ｄｏ，Ｎ．Ｄ．；Ｓｉｅｓｅｒ，Ｊ．Ｅ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０００
，４１，２２９９−２３０２）を得た。ラクトンのアンモニアによる開環、アミドのＬＡ
Ｈ還元、および得られたアミンの保護により、１１８−５を得た。（Ｓ）−乳酸メチルと
の光延反応および生成物のリチウムホウ化水素還元により、Ｂｏｃ−Ｔ１１８の構築を完
了した。
【０３２３】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｍ，２
Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．７８
（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４４，１．４
３（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｍ，６Ｈ）
ＭＳ：３２４（Ｍ＋Ｈ）+
【０３２４】
第２のステップにおける（Ｒ）−乳酸メチルの使用により、ジアステレオマーテザーで
あるＴ１１８ｂ／ｄが形成する。*炭素原子における１つの異性体を得るために、１１８
−３に対応する鏡像異性体クマリンの使用が必要である。これは、１１８−１０の合成の
ための示された方法を使用して得ることができる（Ａｒｐ，Ｆ．Ｏ．；Ｆｕ，Ｇ．Ｃ．Ｊ
．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，１０４８２−１０４８３）。
【化３６】
2014141507.tif 000063
【０３２５】
高収率で（±）−３−ブロモ−１−インダノン（１１８−８）を得るために、第１のス
テップにおいて、触媒ＡＩＢＮを使用したことに注意されたい（Ｍｉｎｕｔｉ，Ｌ．ｅｔ
．ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９５，５１，８９５３−８９５８）。（Ｒ）−（
ｉ−Ｐｒ）Ｐｙｂｏｘの存在下における１１８−８の不斉アルキル化によって、（Ｒ）−
異性体としての光学活性な生成物である１１８−９を得た。次のバイヤー・ビリガー反応
によって、全収率３１％で、（Ｒ）−１１８−１０を得た。
【０３２６】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｔ，
Ｊ＝１．２，７．３，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８５
（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１５．８，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１５．８，１Ｈ
），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）
【０３２７】
１１８−９の（Ｓ）−鏡像異性体は、同様に、（Ｓ）−１１８−１０に変換することが
できる（Ｓ）−（ｉ−Ｐｒ）Ｐｙｂｏｘを使用することによって、単離収率５８％で得る
ことができる。
【０３２８】
Ｕ．テザーＴ１１９の合成に対する標準手順
【化３７】
2014141507.tif 000064
Ｂｏｃ−Ｔ１１９は、全収率１０〜１５％で、示される反応順序を使用して、３−ヒド
ロキシピリジン（１１９−１、１４ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）から調製される。
【０３２９】
Ｖ．テザーＴ１２２の合成に対する標準手順
Ｂｏｃ−（２ＲＭｅ，ＮＭｅ）ｏ１８ｒテザーの合成
【化３８】
2014141507.tif 000065
Ｂｏｃ−Ｔ１２２ａは、スキームにおいて要約されるように、異なるテザーであるＣｂ
ｚ−Ｔ３３ａに起因して、５つのステップで、全収率４７％で合成される。
【０３３０】
ＴＬＣ：Ｒf＝０．５０［ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）］，検出：ＵＶ＋Ｍｏ／Ｃｅ
ＭＳ：３２３（Ｍ+）
【０３３１】
Ｗ．テザーＴ１２３の合成に対する標準手順
【化３９】
2014141507.tif 000066
合成は、保護フェノール１２３−５を得るために、フェノールおよびメチルアクリル酸
塩から、４つのステップで開始する。この中間体は、次々と、光延状態下で（Ｓ）−乳酸
メチルと反応させ、その後、全収率約５％で保護テザーＢｏｃ−Ｔ１２３ａを生成するた
めの還元を行う。鏡像異性体であるＴ１２４ａは、同様に構築されるが、（Ｒ）−乳酸メ
チルを使用する。
【０３３２】
Ｘ．テザーＴ１２４の合成に対する標準手順
【化４０】
2014141507.tif 000067
Ｔ１２４のジアステレオマーの２つは、１２４−３を得るために、２−ヨードフェノー
ルによる（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジオール（１２４−１）の環状亜硫酸塩の開環から得る
ことができる。次の薗頭カップリング、水素化、およびＢｏｃ保護から、Ｂｏｃ−Ｔ１２
４ｄを形成した。
【０３３３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ７．１９−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９
２−６．８３（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝
３．１＆Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１６−３．０４（ｍ，２
Ｈ），２．７３−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．８３−１．
７２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），１
．２６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）
ＬＣ−ＭＳ（Ｇｒａｄ  Ｂ４）ｔR：１２．５７分
【０３３４】
光延状態下でのＴ１２４ｄのキラルアルコール中心の反転、およびその後の加水分解に
よって、Ｂｏｃ−Ｔ１２４ａを得た。
【０３３５】
ＴＬＣ：Ｒf＝０．５（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン，１：１），検出：ＵＶ，ＣＭＡ
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ７．１９−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９
３−６．８６（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２３（ｐ，１Ｈ，Ｊ＝３
．１＆６．３Ｈｚ），３．９５−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６
．２＆１２．７Ｈｚ），２．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５６（ｂｒ  ｓ，
１Ｈ），１．８２−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｄ，３Ｈ
，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）
ＬＣ−ＭＳ（Ｇｒａｄ  Ａ４）ｔR：７．５９分
【０３３６】
Ｔ１２４の他の２つのジアステレオ異性体は、示されるように、（２Ｒ，３Ｒ）−ブタ
ンジオール（１２４−８）の環状亜硫酸塩から、本質的に同一の方法で得た。
【化４１】
2014141507.tif 000068
【０３３７】
Ｙ．テザーＴ１２５の合成に対する標準手順
【化４２】
2014141507.tif 000069
２−ブロモエタノール（１２５−１）、２−ヨードフェノール（１２５−３）およびＢ
ｏｃ−（Ｒ）−アラニノール（１２５−６）から、テザー（Ｂｏｃ−Ｔ１２５ａ）を、全
収率５０〜６０％で得た。
【０３３８】
（Ｓ）異性体であるＢｏｃ−Ｔ１２５ｂは、Ｂｏｃ−（Ｓ）−アラニノールから、同様
に合成する。
【０３３９】
Ｚ．テザーＴ１２６の合成に対する標準手順
【化４３】
2014141507.tif 000070
テザーは、ブロモピリジン（１２６−０、２．５４ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．０等量
、調製は実施例Ｈを参照）およびアルキン（１２６−１、６．７３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ
、１．３等量、実施例Ｆで説明されるように調製した）から、全収率８３％で合成した。
【０３４０】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ８．１０−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．１
９−７．０３（ｍ，２Ｈ），４．６８−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．４５（ｍ
，１Ｈ），３．８７−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４
１−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．７５（ｍ
，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．５＆６．２Ｈｚ），
１．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＬＣ−ＭＳ（Ｇｒａｄ  Ｂ４）ｔR：６．１２分
【０３４１】
１２６−１の鏡像異性体から、同様の収率で、Ｂｏｃ−Ｔ１２６ｂを合成するのに同じ
手順が適用されている。
【０３４２】
ＡＡ．テザーＴ１２９の合成に対する標準手順
【化４４】
2014141507.tif 000071
Ｂｏｃ−Ｔ１２９ａは、全収率４８％で、示される反応順序を使用して、５−フルオロ
−２−ブロモフェノール（１２９−１）、ＴＢＤＭＳ−保護２−ブロモ−エタノール（１
２９−２）およびＢｏｃ−（Ｒ）−メチルプロパルギルアミン（１２９−４）から生成さ
れた。
【０３４３】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ７．０７−７．００（ｍ，１Ｈ，アリール
），６．６２−６．５２（ｍ，２Ｈ，アリール），４．６０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨＢｏｃ）
，４．０８−３．９０（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）），３．７０−３．５５（ｍ，１
Ｈ，ＣＨ3ＣＨＮＨＢｏｃ），３．１８−３．３２（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），２．７５−２
．４２（ｍ，２Ｈ，アリールＣＨ2），１．９２−１．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ
），１．４５（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ3）3），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ，ＣＨＣＨ
3）
ＭＳ：３２７（Ｍ+）
【０３４４】
鏡像異性体テザーＢｏｃ−Ｔ１２９ｂは、同様に、Ｂｏｃ−（Ｓ）−メチルプロパルギ
ルアミンから、同じ順序を使用して調製することができる。
【０３４５】
ＢＢ．テザーＴ１３０の合成に対する標準手順
【化４５】
2014141507.tif 000072
Ｔ３３からのテザーＴ１０２の合成の方法と同様の方法で、テザーＴ１３０は、触媒的
水素化によって、対応する芳香族化合物から、収率８０〜９０％で得ることができる。示
される異性体から離れる他の側鎖立体異性体は、同様に、それらの対応する前駆体から得
ることができる。
【０３４６】
ＣＣ．キラルＴ１０２、Ｔ１０４およびＴ１３０テザーの合成に対する標準手順
【化４６】
2014141507.tif 000073
光学活性な形態のこれらのテザーを得るためには、シクロヘキサン環に中心を導入する
ための代替の手順が必要である。このためには、エンダーズ不斉ヒドラゾンアルキル化法
の使用が有用であることが証明されている（Ｊｏｂ，Ａ．；Ｃａｒｓｔｅｎ  Ｆ．Ｊａｎ
ｅｃｋ，Ｃ．Ｆ．；Ｂｅｔｔｒａｙ，Ｗ．；Ｐｅｔｅｒｓ，Ｒ．Ｅｎｄｅｒｓ，Ｄ．Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００２，５８，２２５３−２３２９）。示されるように、キラル
シクロヘキサノン誘導体（ＣＣ−１）は、標準状態下で調製し、その後、適切な第１の求
電子剤（Ｒ−Ｘ）でアルキル化した。次のヒドラゾン加水分解により、キラルシクロヘキ
サノンＣＣ−３がもたらされた。還元ステップで使用される試薬によって、シス（ＣＣ−
４）またはトランス（ＣＣ−５）のいずれかの異性体を得ることができる。Ｌ−セレクト
リドは、シスのみを生成し、水素化ホウ素ナトリウムは、フラッシュクロマトグラフィー
（勾配、１０／１〜７／１〜５／１、ヘキサン／酢酸エチル）によって所望の生成物を単
離することができる、ＣＣ−４：ＣＣ−５の約１：１の混合物を生成した。キラルアルコ
ールは、当業者にとって明らかなように、第２の求電子剤でアルキル化し、所望のテザー
を調製することができる。例えば、Ｔ１０４に関して、第１の求電子剤（Ｒ−Ｘ）は、Ｉ
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＢｏｃであり得、第２の求電子剤（Ｒ'−Ｘ）は、Ｂｒ−ＣＨ２
ＣＨ２ＯＴＢＤＭＳであり得る。示す収率は、Ｔ１０２の収率である。反対のキラルヒド
ラジン（ＳＡＭＰ）の使用は、中心アルファにある他の立体異性体をカルボニル基に提供
する。この方法で、これらのテザーのすべての立体異性体を調製することができる。
【０３４７】
ＤＤ．テザーＴ１３１の合成に対する標準手順
【化４７】
2014141507.tif 000074
Ｔ１３１の合成は、示される複数のステップの順序により、周知の中間体１３１−３（
Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ，Ｍ．ｅｔ．ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００５，６１，７１
７−７２５）から開始した。主要なＲＣＭステップに対して、グラブス第２世代触媒（Ｒ
ｕ−１）またはグラブス・ホベイダ触媒（Ｒｕ−２）のいずれかを使用することができる
。１３１−８の合成に対する産出は、同時排出副反応によって複雑になった。これを避け
るために、置換反応の前にＲＣＭを行う代替の合成経路を使用することができる。
【０３４８】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ７．９７（ｄ，Ｊ＝４．７，１Ｈ），６．
８４（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），５．０２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），
３．８３（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，５Ｈ），１．９０（ｍ，
４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）
13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ）：δ１５６．１４，１５０．１２，１４９．３
６，１４０．１２，１２９．５９，１２２．２０，７９．１９，７７．２０，６５．１９
，４０．１３，２９．４２，２８．４２，２８．２４，２４．０６，２２．９４
ＭＳ：３２３（Ｍ＋Ｈ）+：
【０３４９】
ＥＥ．テザーＴ１３２の合成に対する標準手順
【化４８】
2014141507.tif 000075
テザーＴ１０２からＴ３３の合成と同様の方法で、テザーＴ１３２は、触媒的水素化に
よって、対応する芳香族化合物であるＢｏｃ−Ｔ１００から、収率８０〜９０％で得るこ
とができる。同様に、Ｂｏｃ−Ｔ１００ｂの還元により、Ｂｏｃ−Ｔ１３２ｂを形成する
。
【０３５０】
ＦＦ．大員環含有テザーＴ１３３の合成に対する標準手順
【化４９】
2014141507.tif 000076
このテザーは、示されるような適切な前駆体からの２つの部分で導入する。本発明の化
合物を調製するために適用することができるＲＣＭの使用の詳細な考察は、国際公開第Ｗ
Ｏ２００６／００９６７４号に示されている。
【０３５１】
必要な前駆体である１３３−４は、示される手順により得られ、その後、典型的には、
光延反応を介して、ＡＡ1アミノ酸に付着する。テザーの他の部分を提供するＡＡ3アミノ
酸に付着するアリルアミドは、標準的方法を使用して調製することができる。
【化５０】
2014141507.tif 000077
【０３５２】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．１，１
Ｈ），７．１１（ｍ，４Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，１．５，１Ｈ），５．２
７（ｄｄ，Ｊ＝１１，１．５，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）
13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ）：δ１５２．３６，１３２．５４，１３２．４
５，１２８．３０，１２６．１８，１２３．６０，１２３．２４，１１４．５３，８１．
８８，７０．５１，２３．３４
ＭＳ：１２１（Ｍ＋Ｈ−７２）+
【実施例１２】
【０３５３】
大員環の合成
Ａ．化合物８０１の合成に対する標準手順
【化５１】
2014141507.tif 000078
ステップＡ−１：ＴＨＦ（２０５ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｔ１００ａ（３５．０４ｇ、１１２
ｍｍｏｌ、１．１等量）およびＭ１（３７．４６ｇ、１０２ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶
液に、ＰＰｈ3（２９．４ｇ、１１２ｍｍｏｌ、１．１等量）を添加した。溶液は、０℃
まで冷却し、ＤＩＡＤ（２２ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ、１．１等量）を５分間かけて添加し
た。氷浴を定位置に置き、反応物を一晩攪拌した。溶媒は、真空下で蒸発させ、残渣を乾
パックカラムクロマトグラフィ（５％アセトン／トルエン）
で精製し、Ｍ２（７３ｇ、９６％）を得た。
【０３５４】
ステップＡ−２：ＤＭＦ（５５０ｍＬ）中のＭ１（７３．０ｇ、１０９ｍｍｏｌ、１．０
等量）の溶液に、メルカプトプロピオン酸（４７ｍＬ、５４５ｍｍｏｌ、５等量）および
ｎ−プロピルアミン（４５ｍＬ、５４５ｍｍｏｌ、５等量）を添加した。混合物を室温で
一晩攪拌した。その後、水（１０００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔ2Ｏ（４×５００ｍ
Ｌ）で抽出した。統合した有機相は、ＮａＨＣＯ3（２×５００ｍＬ）およびブライン（
５００ｍＬ）の飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。
粗生成物を乾パックカラムクロマトグラフィ（２５％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）で精製し、
Ｍ３（５２．２ｇ、＞９９％）を得た。
【０３５５】
ステップＡ−３：ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１：１：１）（１０５０ｍＬ）中のＭ３の溶液
に、ＬｉＯＨ（２２．９ｇ、５４５ｍｍｏｌ、５等量）を添加した。反応物は、室温で一
晩攪拌した。その後、別の量のＬｉＯＨ（２２．９ｇ、５４５ｍｍｏｌ、５等量）を添加
し、溶液を、さらに５時間攪拌した。揮発物を、真空下で蒸発させ、得られた残渣を中型
フリットガラス濾過器で濾過し、水（３×１００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（２×１００ｍＬ
）で洗浄した。白色固体を、４日間空気乾燥させ、Ｍ４（５０ｇ）を得た。濾液から追加
の物質を回収するために、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を添加し、位相を分離した。水相をＭ
ＴＢＥ（１００ｍＬ）で抽出し、ＬｉＣｌで飽和し、再度、ＡｃＯＥｔ（５×３００ｍＬ
）で抽出した。統合した有機相は、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、付
加的なＭ４（３ｇ）を得た。Ｍ４のサンプルは、統合し、トルエン（３×）で共沸混合し
た。生成物は、高真空下で（油ポンプ）乾燥させ、Ｍ４（４６．６ｇ、９２％）を得た。
【０３５６】
ステップＡ−４：ＴＨＦ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：１）（１０００ｍＬ）中のＭ４（４６．６ｇ
、９９．９ｍｍｏｌ、１．０５等量）およびジペプチドＭ５（３２．６ｇ、９５．１ｍｍ
ｏｌ、１．０等量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８３ｍＬ、４７６ｍｍｏｌ、５等量）および
ＨＡＴＵ（３９．９ｇ、１０５ｍｍｏｌ、１．１等量）を添加した。懸濁液は、非常に粘
度が高くなり、攪拌が困難になったため、ＴＨＦ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：１）（１０００ｍＬ
）を添加した。反応物を一晩攪拌した。その後、溶媒を蒸発させ、残渣をＡｃＯＥｔ（２
０００ｍＬ）および１Ｍのクエン酸塩緩衝剤（３００ｍＬ）に溶解した。位相を分離し、
有機相を連続して１Ｍのクエン酸塩緩衝剤（３００ｍＬ）で洗浄し、ＮａＨＣＯ3（２×
３００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で飽和した。有機相は、ＭｇＳＯ4で乾燥さ
せ、濾過し、蒸発させ、残渣を得、乾パックカラムクロマトグラフィ（２５％−＞５０％
−＞７５％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）で精製し、Ｍ６（７１．１ｇ、７４．６％）を得た。
【０３５７】
ステップＡ−５：９５％ＥｔＯＨ（１４００ｍＬ）中のＭ６（Ｍ５３．２ｇ、７１ｍｍｏ
ｌ、１．０等量）の溶液は、窒素で浄化した。その後、パラジウム触媒（炭素上で１０％
ｗ／ｗ、５０％湿潤、３．０２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、０．０２等量）を添加し、Ｈ2を
反応溶液で一晩泡立てた。反応混合物は、窒素で浄化し、別の量の触媒（１２ｇ、５．６
ｍｍｏｌ、０．０８等量）を添加し、Ｈ2は、混合物を介してさらに５時間泡立てた。そ
の後、反応は、セリット（登録商標）パッドで濾過し、９５％ＥｔＯＨおよびＡｃＯＥｔ
で濯いだ。溶媒は、真空下で蒸発させ、残渣をトルエンで共沸混した。したがって得られ
た粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ）およびＴＥＳ（２５ｍＬ）に溶解し、その後、Ｔ
ＦＡ（２５０ｍＬ）を添加した。溶液を３０分攪拌し、真空下で蒸発させ、トルエン（３
×５００ｍＬ）で共沸混合した。残渣は、窒素下でＴＨＦ（１４００ｍＬ）に溶解し、Ｄ
ＩＰＥＡ（６２ｍＬ、３５５ｍｍｏｌ、５等量）を添加した。溶液を５分攪拌し、その後
、ＤＥＰＢＴ（２７．６ｇ、９２．３ｍｍｏｌ、１．３等量）を添加した。反応溶液を一
晩攪拌し、真空下で蒸発させた。１ＭのＮａ2ＣＯ3（１０００ｍＬ）の溶液を添加し、混
合物を５分攪拌し、その後、ＡｃＯＥｔ（４００ｍＬ）を添加した。位相を分離し、水相
をＡｃＯＥｔ（３×５００ｍＬ）で抽出した。統合した有機相は、１ＭのＮａ2ＣＯ3（２
５０ｍＬ）の溶液、その後、ブライン（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥さ
せ、濾過し、真空下で蒸発させ、８０１（１７．５ｇ、４５．５％、全収率３０％）を得
た。
【０３５８】
Ｂ．化合物８０７の合成に対する標準手順
【化５２】
2014141507.tif 000079
化合物８０１に対して説明された同様の反応順序を使用して、化合物８０７を、全収率
４５％で、Ｔ１０１ｃ、保護シクロプロピルグリシン誘導体（Ｍ７）および保護ジペプチ
ド（Ｍ１０）からアセンブルした。
【０３５９】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＮ，３００ＭＨｚ）：δ０．２４−０．４６（ｍ），０．８８（ｄ
，Ｊ＝６．１Ｈｚ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．９１−１．００（ｍ），１
．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．４７（ｄ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ），１．４１−１．５２（ｍ），１．５２−１．６１（ｍ），１．６８−１．
８７（ｍ），２．１６（ｄｔ，Ｊ＝４．２，１２．５Ｈｚ），２．６１−２．７８（ｄｄ
ｄ，Ｊ＝５．６，１１．２，１９．７Ｈｚ），２．８９（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１２．６Ｈ
ｚ），３．１４（ｓ），３．５５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．００（ｍ），４．０８−
４．１９（ｍ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．５１−４．６２（ｍ），６．３
６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．８３（ｄｔ，Ｊ＝１．０，７．４Ｈｚ），６．９１（ｄ
，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０９−７．１６（ｍ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）
13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＮ，７５ＭＨｚ）：δ１．３，２．７，１４．４，１４．９，１
７．７，２１．５，２２．０，２３．４，２５．６，２９．４，３３．５，３９．２，４
１．３，４６．７，５３．８，５５．９，５９．０，６０．１，７３．４，１１３．２，
１２１．３，１２７．９，１３１．４，１３２．８，１５５．８，１７２．３，１７２．
５，１７７．７
【０３６０】
８０１および８０７に対して説明した一般的な方法を使用して作製した、本発明の代表
的な他の化合物に関する全収率を以下の表に示す。
【０３６１】
【表２６】
2014141507.tif 000080
【０３６２】
Ｃ．化合物８７７の合成に対する標準手順
【化５３】
2014141507.tif 000081
化合物８０１および８０７に対して説明した順序からわずかに修正された反応順序を使
用して、大環状骨格をアセンブルすることもできる。この方法では、初回アルキル化は、
光延反応ではなくＳＮ２変位を介して行うことができる。このことを、全収率３５％での
、テザーＢｏｃ−Ｔ７５ａ（Ｍ１３）、シクロプロピルグリシンメチルエステル（Ｍ１４
）および保護ジペプチド（Ｍ２０）から由来した臭化物からの化合物８７７の合成に対し
て示す。
【０３６３】
Ｄ．化合物９３４の合成に対する標準手順
化合物８７７に対して説明した順序と同様の反応順序を適用して、Ｃｂｚ−Ｔ９、Ｈ−
Ｉｌｅ−ＯＭｅ、Ｃｂｚ−Ｎ−ＭｅＳｅｒ（ＯＡｃ）−ＯＨ（Ｈｕｇｈｅｓ，Ａ．Ｂ．ｅ
ｔ．ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８，２６５２−２６６７）およびＨ−（
Ｄ）Ｐｈｅ−ＯＭｅのトシラートから、全収率５〜１０％で化合物９３４を得た。
【０３６４】
Ｅ．化合物１１１４の合成に対する標準手順
化合物８７７に対して説明された順序と同様の反応順序を適用して、Ｃｂｚ−Ｔ９、Ｈ
−Ｃｐｇ−ＯＭｅ、Ｂｏｃ−（Ｄ）ＮＭｅＡｌａ−ＯＨ、およびＨ−Ｔｌｅ−ＯＢｎのト
シラートから、全収率１６％で化合物１１１４を得た。
【０３６５】
前述は、本発明を例証するものであり、その制限と解釈されるものではない。本発明は
、以下の請求項によって定義され、請求項の同等物は、本明細書に含まれる。
本願の出願当初の特許請求の範囲は以下の通りである。
〔請求項１〕  式Ｉの化合物
【化５４】
2014141507.tif 000082
およびその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ1は、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、低級アルキル基、および置換低級
アルキル基から成る群より選択され、
Ｒ2は、低級アルキル基および置換低級アルキル基から成る群より選択され、
Ｒ3は、アルキル基、ヒドロキシ基またはカルボキシ基で置換されるアルキル基、およ
びアリール基で置換されるアルキル基から成る群より選択され、
Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ6、およびＲ7は、水素および低級アルキル基から成る群より独立
して選択され、
Ｒ8aおよびＲ8bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Ｙは、ＣＲ9aＲ9bであって、Ｒ9aおよびＲ9bは、水素および低級アルキル基から成る群
より独立して選択され、
Ｚは、以下より選択され、
【化５５】
2014141507.tif 000083
式中、（Ａ）および（Ｙ）は、それぞれ、Ｚの式ＩのＣＲaＲbおよびＹへの結合を示し
、
Ｌ1、Ｌ2およびＬ3は、Ｏ、およびＣＲ10aＲ10bから成る群より独立して選択され、Ｒ1
0aおよびＲ10bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3およびＭ4は、ＣおよびＮから成る群より独立して選択されるが、Ｍ1、
Ｍ2、Ｍ3およびＭ4のうち１つ以下が窒素であるということを条件とし、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6およびＸ7は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基
、ヒドロキシ基、アルコキシ基、および低級アルキル基から成る群より独立して選択され
、
ｍは、０または１であり、ｎは、１または２である、
式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容される塩。
〔請求項２〕  式Ｉの化合物であって、
Ｒ1は、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−
ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、−ＣＨ（ＯＣＨ3）Ｃ
Ｈ3、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、または−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3であり、
Ｒ2は、メチル基、フルオロメチル基、またはヒドロキシメチル基であり、
Ｒ3は、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（ＣＨ3）3、シクロプロピル基、シクロブチル基
、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、−Ｃ
（ＯＲ14）Ｒ15Ｒ16（式中、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、水素および低級アルキル基より独
立して選択される。）、および−ＣＲ11aＲ11bＲ12（式中、Ｒ11aおよびＲ11bは、独立し
て水素またはメチル基であり、Ｒ12は、
【化５６】
2014141507.tif 000084
（式中、Ｒ17は、水素、低級アルキル基およびアシル基から選択されるか、または−（
ＣＨ2）pＣＯ2Ｒ13であり、ここでｐは、０または１であり、Ｒ13は、水素または低級ア
ルキル基である。）から成る群より選択される。）であり、
Ｒ8aは、メチル基であり、Ｒ8bは、水素であり、
Ｚは、以下から成る群より選択され、
【化５７】
2014141507.tif 000085
式中、（Ａ）および（Ｙ）は、それぞれ、Ｚの式ＩのＣＲaＲbおよびＹへの結合を示す
、
式Ｉの化合物。
〔請求項３〕  以下の構造を有する式Ｉの化合物
【化５８】
2014141507.tif 000086
【化５９】
2014141507.tif 000087
【化６０】
2014141507.tif 000088
【化６１】
2014141507.tif 000089
【化６２】
2014141507.tif 000090
【化６３】
2014141507.tif 000091
【化６４】
2014141507.tif 000092
【化６５】
2014141507.tif 000093
【化６６】
2014141507.tif 000094
【化６７】
2014141507.tif 000095
【化６８】
2014141507.tif 000096
【化６９】
2014141507.tif 000097
【化７０】
2014141507.tif 000098
【化７１】
2014141507.tif 000099
【化７２】
2014141507.tif 000100
【化７３】
2014141507.tif 000101
またはその光学異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
〔請求項４〕  式ＩＩの化合物
【化７４】
2014141507.tif 000102
またはその光学異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオマーであって、
式中、
Ｒ18、Ｒ19a、Ｒ19b、Ｒ20、およびＲ21は、水素、低級アルキル基および置換低級アル
キル基から成る群より独立して選択され、
Ｒ22は、水素、アルキル基、アシル基、スルホニル基、およびヒドロキシ官能基に対す
る標準保護基から成る群より選択され、
Ｒ23は、水素、アルキル基、アシル基、カルボキシアルキル基、カルボキシアリール基
、スルホニル基、およびアミン官能基に対する標準保護基から成る群より選択され、
Ｒ24は、水素およびアルキル基から成る群より選択され、
Ｂは、ＣＲ25aＲ25bであって、Ｒ25aおよびＲ25bは、水素および低級アルキル基から成
る群より独立して選択され、
Ｗは、以下から成る群より選択され、
【化７５】
2014141507.tif 000103
式中、（Ｄ）および（Ｂ）は、それぞれ、Ｗの式ＩＩのＣＲ19aＲ19bおよびＢへの結合
を示し、
Ｌ4、Ｌ5およびＬ6は、Ｏ、およびＣＲ26aＲ26bから成る群より独立して選択され、Ｒ2
6aおよびＲ26bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Ｍ5、Ｍ6、Ｍ7およびＭ8は、ＣおよびＮから成る群より独立して選択されるが、Ｍ5、
Ｍ6、Ｍ7およびＭ8のうち１つ以下が窒素であるということを条件とし、
Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10、Ｘ11、Ｘ12、Ｘ13およびＸ14は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基および低級アルキル基から成る群より独立して選択さ
れ、
ｐは、０または１であり、ｑは１または２である、
式ＩＩの化合物、またはその光学異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
〔請求項５〕  以下の構造を有する式ＩＩの化合物
【化７６】
2014141507.tif 000104
【化７７】
2014141507.tif 000105
【化７８】
2014141507.tif 000106
またはその光学異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオマーであって、ＰＧは、水素
、およびアミン官能基に対する保護基から成る群より選択される、
式ＩＩの化合物、またはその光学異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
〔請求項６〕
（ａ）  ビルディングブロック構造と、
（ｂ）  式ＩＩの化合物、またはその誘導体と、
を含む、大環状化合物。
〔請求項７〕
（ａ）  請求項１に記載の式Ｉの化合物と、
（ｂ）  薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と、
を含む、医薬組成物。
〔請求項８〕
（ａ）  請求項１０に記載の化合物と、
（ｂ）  薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と、
を含む、医薬組成物。
〔請求項９〕  胃腸疾患を治療するための方法であって、その治療を必要とする対象に、
有効量の式Ｉ
の化合物
【化７９】
2014141507.tif 000107
およびその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、
式中、
Ｒ1は、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、低級アルキル基、および置換低級
アルキル基から成る群より選択され、
Ｒ2は、低級アルキル基および置換低級アルキル基から成る群より選択され、
Ｒ3は、アルキル基、ヒドロキシ基またはカルボキシ基で置換されるアルキル基、およ
びアリール基で置換されるアルキル基から成る群より選択され、
Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ6、およびＲ7は、水素および低級アルキル基から成る群より独立
して選択され、
Ｒ8aおよびＲ8bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Ｙは、ＣＲ9aＲ9bであって、Ｒ9aおよびＲ9bは、水素および低級アルキル基から成る群
より独立して選択され、
Ｚは、以下より選択され、
【化８０】
2014141507.tif 000108
式中、（Ａ）および（Ｙ）は、それぞれ、Ｚの式ＩのＣＲaＲbおよびＹへの結合を示し
、
Ｌ1、Ｌ2およびＬ3は、Ｏ、およびＣＲ10aＲ10bから成る群より独立して選択され、Ｒ1
0aおよびＲ10bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3およびＭ4は、ＣおよびＮから成る群より独立して選択されるが、Ｍ1、
Ｍ2、Ｍ3およびＭ4のうち１つ以下が窒素であるということを条件とし、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6およびＸ7は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基
、ヒドロキシ基、アルコキシ基、および低級アルキル基から成る群より独立して選択され
、
ｍは、０または１であり、ｎは、１または２である、
方法。
〔請求項１０〕  前記化合物は、以下の構造
【化８１】
2014141507.tif 000109
【化８２】
2014141507.tif 000110
【化８３】
2014141507.tif 000111
【化８４】
2014141507.tif 000112
【化８５】
2014141507.tif 000113
【化８６】
2014141507.tif 000114
【化８７】
2014141507.tif 000115
【化８８】
2014141507.tif 000116
【化８９】
2014141507.tif 000117
【化９０】
2014141507.tif 000118
【化９１】
2014141507.tif 000119
【化９２】
2014141507.tif 000120
【化９３】
2014141507.tif 000121
【化９４】
2014141507.tif 000122
【化９５】
2014141507.tif 000123
【化９６】
2014141507.tif 000124
またはその光学異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオマーを有する、
請求項９に記載の方法。
〔請求項１１〕  前記胃腸疾患が、胃腸運動障害によって特徴付けられる請求項９に記載
の方法。
〔請求項１２〕  前記胃腸疾患が、術後腸閉塞症、胃不全麻痺、オピオイド誘発性大腸機
能障害、慢性腸偽閉塞症、急性結腸偽性閉塞症（オギルビー症候群）、短腸症候群、嘔吐
、便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、慢性便秘、癌関連消化不良症候群、胃内容排出の遅
延、パーキンソン病患者における胃腸障害または胃内容排出の遅延、筋硬直性ジストロフ
ィーにおける胃腸障害または胃内容排出の遅延、硬皮症患者における胃腸障害または胃内
容排出の遅延、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、胃潰瘍、またはクローン病である請求項９
に記載の方法。
〔請求項１３〕  前記胃不全麻痺が、糖尿病性胃不全麻痺または術後胃不全麻痺症候群で
ある請求項１２に記載の方法。
〔請求項１４〕  前記化合物が、経口投与される請求項９に記載の方法。
〔請求項１５〕  前記化合物が、非経口投与される請求項９に記載の方法。
〔請求項１６〕  前記対象が、哺乳類である請求項９に記載の方法。
〔請求項１７〕  前記対象が、ヒトである請求項９に記載の方法。
〔請求項１８〕  前記対象が、ウマである請求項９に記載の方法。
〔請求項１９〕  前記化合物が、胃腸運動性を刺激するために有用な付加的薬剤と併用投
与される請求項９に記載の方法。
〔請求項２０〕  有効量の請求項１、１０、１１または１２に記載の１つ以上の化合物を
含む薬剤用量ユニットを含有する１つ以上の容器を含むキット。
〔請求項２１〕  代謝性または内分泌疾患を治療するための方法であって、その治療を必
要とする対象に、有効量の式Ｉの化合物
【化９７】
2014141507.tif 000125
および、その薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、
式中、
Ｒ1は、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、低級アルキル基、および置換低級
アルキル基から成る群より選択され、
Ｒ2は、低級アルキル基および置換低級アルキル基から成る群より選択され、
Ｒ3は、アルキル基、ヒドロキシ基またはカルボキシ基で置換されるアルキル基、およ
びアリール基で置換されるアルキル基から成る群より選択され、
Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ6、およびＲ7は、水素および低級アルキル基から成る群より独立
して選択され、
Ｒ8aおよびＲ8bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Ｙは、ＣＲ9aＲ9bであって、Ｒ9aおよびＲ9bは、水素および低級アルキル基から成る群
より独立して選択され、
Ｚは、以下より選択され、
【化９８】
2014141507.tif 000126
式中、（Ａ）および（Ｙ）は、それぞれ、Ｚの式ＩのＣＲaＲbおよびＹへの結合を示し
、
Ｌ1、Ｌ2およびＬ3は、Ｏ、およびＣＲ10aＲ10bから成る群より独立して選択され、Ｒ1
0aおよびＲ10bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3およびＭ4は、ＣおよびＮから成る群より独立して選択されるが、Ｍ1、
Ｍ2、Ｍ3およびＭ4のうち１つ以下が窒素であるということを条件とし、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6およびＸ7は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基
、ヒドロキシ基、アルコキシ基、および低級アルキル基から成る群より独立して選択され
、
ｍは、０または１であり、ｎは、１または２である、
方法。
〔請求項２２〕  前記化合物は、以下の構造
【化９９】
2014141507.tif 000127
【化１００】
2014141507.tif 000128
【化１０１】
2014141507.tif 000129
【化１０２】
2014141507.tif 000130
【化１０３】
2014141507.tif 000131
【化１０４】
2014141507.tif 000132
【化１０５】
2014141507.tif 000133
【化１０６】
2014141507.tif 000134
【化１０７】
2014141507.tif 000135
【化１０８】
2014141507.tif 000136
【化１０９】
2014141507.tif 000137
【化１１０】
2014141507.tif 000138
【化１１１】
2014141507.tif 000139
【化１１２】
2014141507.tif 000140
【化１１３】
2014141507.tif 000141
【化１１４】
2014141507.tif 000142
またはその光学異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオマーを有する、
請求項２１に記載の方法。
〔請求項２３〕  前記代謝性または内分泌疾患が、食欲不振、食糧摂取量の減少、エネル
ギー消費量の低下、または筋肉疲労によって特徴付けられる請求項２１に記載の方法。
〔請求項２４〕  前記代謝性または内分泌疾患が、悪液質である請求項２３の方法。
〔請求項２５〕  心臓血管疾患を治療するための方法であって、その治療を必要とする対
象に、有効量の式Ｉの化合物
【化１１５】
2014141507.tif 000143
および、その薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、
式中、
Ｒ1は、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、低級アルキル基、および置換低級
アルキル基から成る群より選択され、
Ｒ2は、低級アルキル基および置換低級アルキル基から成る群より選択され、
Ｒ3は、アルキル基、ヒドロキシ基またはカルボキシ基で置換されるアルキル基、およ
びアリール基で置換されるアルキル基から成る群より選択され、
Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ6、およびＲ7は、水素および低級アルキル基から成る群より独立
して選択され、
Ｒ8aおよびＲ8bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Ｙは、ＣＲ9aＲ9bであって、Ｒ9aおよびＲ9bは、水素および低級アルキル基から成る群
より独立して選択され、
Ｚは、以下より選択され、
【化１１６】
2014141507.tif 000144
式中、（Ａ）および（Ｙ）は、それぞれ、Ｚの式ＩのＣＲaＲbおよびＹへの結合を示し
、
Ｌ1、Ｌ2およびＬ3は、Ｏ、およびＣＲ10aＲ10bから成る群より独立して選択され、Ｒ1
0aおよびＲ10bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3およびＭ4は、ＣおよびＮから成る群より独立して選択されるが、Ｍ1、
Ｍ2、Ｍ3およびＭ4のうち１つ以下が窒素であるということを条件とし、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6およびＸ7は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基
、ヒドロキシ基、アルコキシ基、および低級アルキル基から成る群より独立して選択され
、
ｍは、０または１であり、ｎは、１または２である、
方法。
〔請求項２６〕  前記化合物は、以下の構造
【化１１７】
2014141507.tif 000145
【化１１８】
2014141507.tif 000146
【化１１９】
2014141507.tif 000147
【化１２０】
2014141507.tif 000148
【化１２１】
2014141507.tif 000149
【化１２２】
2014141507.tif 000150
【化１２３】
2014141507.tif 000151
【化１２４】
2014141507.tif 000152
【化１２５】
2014141507.tif 000153
【化１２６】
2014141507.tif 000154
【化１２７】
2014141507.tif 000155
【化１２８】
2014141507.tif 000156
【化１２９】
2014141507.tif 000157
【化１３０】
2014141507.tif 000158
【化１３１】
2014141507.tif 000159
【化１３２】
2014141507.tif 000160
またはその光学異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオマーを有する、
請求項２５に記載の方法。
〔請求項２７〕  前記心臓血管疾患が、慢性心不全である請求項２５に記載の方法。
〔請求項２８〕  中枢神経系障害を治療するための方法であって、その治療を必要とする
対象に、有効量の式Ｉの化合物
【化１３３】
2014141507.tif 000161
および、その薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、
式中、
Ｒ1は、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、低級アルキル基、および置換低級
アルキル基から成る群より選択され、
Ｒ2は、低級アルキル基および置換低級アルキル基から成る群より選択され、
Ｒ3は、アルキル基、ヒドロキシ基またはカルボキシ基で置換されるアルキル基、およ
びアリール基で置換されるアルキル基から成る群より選択され、
Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ6、およびＲ7は、水素および低級アルキル基から成る群より独立
して選択され、
Ｒ8aおよびＲ8bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Ｙは、ＣＲ9aＲ9bであって、Ｒ9aおよびＲ9bは、水素および低級アルキル基から成る群
より独立して選択され、
Ｚは、以下より選択され、
【化１３４】
2014141507.tif 000162
式中、（Ａ）および（Ｙ）は、それぞれ、Ｚの式ＩのＣＲaＲbおよびＹへの結合を示し
、
Ｌ1、Ｌ2およびＬ3は、Ｏ、およびＣＲ10aＲ10bから成る群より独立して選択され、Ｒ1
0aおよびＲ10bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3およびＭ4は、ＣおよびＮから成る群より独立して選択されるが、Ｍ1、
Ｍ2、Ｍ3およびＭ4のうち１つ以下が窒素であるということを条件とし、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6およびＸ7は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基
、ヒドロキシ基、アルコキシ基、および低級アルキル基から成る群より独立して選択され
、
ｍは、０または１であり、ｎは、１または２である、
方法。
〔請求項２９〕  前記中枢神経系障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、不安神経
症、ストレス、不眠症であるか、または認知機能の低下もしくは正常な睡眠パターンの乱
れによって特徴付けられる請求項２８に記載の方法。
〔請求項３０〕  炎症性疾患を治療するための方法であって、その治療を必要とする対象
に、有効量の式Ｉの化合物
【化１３５】
2014141507.tif 000163
および、その薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、
式中、
Ｒ1は、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、低級アルキル基および置換低級ア
ルキル基から成る群より選択され、
Ｒ2は、低級アルキル基および置換低級アルキル基から成る群より選択され、
Ｒ3は、アルキル基、ヒドロキシ基またはカルボキシ基で置換されるアルキル基、およ
びアリール基で置換されるアルキル基から成る群より選択され、
Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ6、およびＲ7は、水素および低級アルキル基から成る群より独立
して選択され、
Ｒ8aおよびＲ8bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Ｙは、ＣＲ9aＲ9bであって、Ｒ9aおよびＲ9bは、水素および低級アルキル基から成る群
より独立して選択され、
Ｚは、以下より選択され、
【化１３６】
2014141507.tif 000164
式中、（Ａ）および（Ｙ）は、それぞれ、Ｚの式ＩのＣＲaＲbおよびＹへの結合を示し
、
Ｌ1、Ｌ2およびＬ3は、Ｏ、およびＣＲ10aＲ10bから成る群より独立して選択され、Ｒ1
0aおよびＲ10bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3およびＭ4は、ＣおよびＮから成る群より独立して選択されるが、Ｍ1、
Ｍ2、Ｍ3およびＭ4のうち１つ以下が窒素であるということを条件とし、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6およびＸ7は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基
、ヒドロキシ基、アルコキシ基、および低級アルキル基から成る群より独立して選択され
、
ｍは、０または１であり、ｎは、１または２である、
方法。
〔請求項３１〕  前記炎症性疾患が、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、クローン病、膵炎、
関節リウマチ、骨関節炎、ぜんそく、血管炎、乾癬、アレルギー性鼻炎、消化性潰瘍性疾
患、術後腹腔内敗血症、虚血再かん流障害、膵臓および肝臓障害、敗血症および敗血性シ
ョック、ある薬物によって引き起こされる胃損傷、ストレス誘導胃損傷、Ｈピロリによっ
て引き起こされる胃損傷、炎症性疼痛、慢性腎臓病、または腸炎である請求項３０に記載
の方法。
〔請求項３２〕  過剰増殖性疾患を治療するための方法であって、その治療を必要とする
対象に、有効量の式Ｉの化合物
【化１３７】
2014141507.tif 000165
および、その薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、
式中、
Ｒ1は、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、低級アルキル基および置換低級ア
ルキル基から成る群より選択され、
Ｒ2は、低級アルキル基および置換低級アルキル基から成る群より選択され、
Ｒ3は、アルキル基、ヒドロキシ基またはカルボキシ基で置換されるアルキル基、およ
びアリール基で置換されるアルキル基から成る群より選択され、
Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ6、およびＲ7は、水素および低級アルキル基から成る群より独立
して選択され、
Ｒ8aおよびＲ8bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Ｙは、ＣＲ9aＲ9bであって、Ｒ9aおよびＲ9bは、水素および低級アルキル基から成る群
より独立して選択され、
Ｚは、以下より選択され、
【化１３８】
2014141507.tif 000166
式中、（Ａ）および（Ｙ）は、それぞれ、Ｚの式ＩのＣＲaＲbおよびＹへの結合を示し
、
Ｌ1、Ｌ2およびＬ3は、Ｏ、およびＣＲ10aＲ10bから成る群より独立して選択され、Ｒ1
0aおよびＲ10bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3およびＭ4は、ＣおよびＮから成る群より独立して選択されるが、Ｍ1、
Ｍ2、Ｍ3およびＭ4のうち１つ以下が窒素であるということを条件として、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6およびＸ7は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基
、ヒドロキシ基、アルコキシ基、および低級アルキル基から成る群より独立して選択され
、
ｍは、０または１であり、ｎは、１または２である、
方法。
〔請求項３３〕  前記過剰増殖性疾患が、癌である請求項３２に記載の方法。
〔請求項３４〕  骨疾患を治療するための方法であって、その治療を必要とする対象に、
有効量の式Ｉの化合物
【化１３９】
2014141507.tif 000167
および、その薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、
式中、
Ｒ1は、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、低級アルキル基および置換低級ア
ルキル基から成る群より選択され、
Ｒ2は、低級アルキル基および置換低級アルキル基から成る群より選択され、
Ｒ3は、アルキル基、ヒドロキシ基またはカルボキシ基で置換されるアルキル基、およ
びアリール基で置換されるアルキル基から成る群より選択され、
Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ6、およびＲ7は、水素および低級アルキル基から成る群より独立
して選択され、
Ｒ8aおよびＲ8bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Ｙは、ＣＲ9aＲ9bであって、Ｒ9aおよびＲ9bは、水素および低級アルキル基から成る群
より独立して選択され、
Ｚは、以下より選択され、
【化１４０】
2014141507.tif 000168
式中、（Ａ）および（Ｙ）は、それぞれ、Ｚの式ＩのＣＲaＲbおよびＹへの結合を示し
、
Ｌ1、Ｌ2およびＬ3は、Ｏ、およびＣＲ10aＲ10bから成る群より独立して選択され、Ｒ1
0aおよびＲ10bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3およびＭ4は、ＣおよびＮから成る群より独立して選択されるが、Ｍ1、
Ｍ2、Ｍ3およびＭ4のうち１つ以下が窒素であるということを条件とし、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6およびＸ7は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基
、ヒドロキシ基、アルコキシ基、および低級アルキル基から成る群より独立して選択され
、
ｍは、０または１であり、ｎは、１または２である、
方法。
〔請求項３５〕  前記骨疾患が、骨粗しょう症である請求項３４に記載の方法。
〔請求項３６〕  薬剤によって引き起こされる胃腸運動性の低下または機能不全に罹患す
る患者を治療するための方法であって、式Ｉの化合物
【化１４１】
2014141507.tif 000169
および、その薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、
式中、
Ｒ1は、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、低級アルキル基および置換低級ア
ルキル基から成る群より選択され、
Ｒ2は、低級アルキル基および置換低級アルキル基から成る群より選択され、
Ｒ3は、アルキル基、ヒドロキシ基またはカルボキシ基で置換されるアルキル基、およ
びアリール基で置換されるアルキル基から成る群より選択され、
Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ6、およびＲ7は、水素および低級アルキル基から成る群より独立
して選択され、
Ｒ8aおよびＲ8bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Ｙは、ＣＲ9aＲ9bであって、Ｒ9aおよびＲ9bは、水素および低級アルキル基から成る群
より独立して選択され、
Ｚは、以下より選択され、
【化１４２】
2014141507.tif 000170
式中、（Ａ）および（Ｙ）は、それぞれ、Ｚの式ＩのＣＲaＲbおよびＹへの結合を示し
、
Ｌ1、Ｌ2およびＬ3は、Ｏ、およびＣＲ10aＲ10bから成る群より独立して選択され、Ｒ1
0aおよびＲ10bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3およびＭ4は、ＣおよびＮから成る群より独立して選択されるが、Ｍ1、
Ｍ2、Ｍ3およびＭ4のうち１つ以下が窒素であるということを条件とし、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6およびＸ7は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基
、ヒドロキシ基、アルコキシ基、および低級アルキル基から成る群より独立して選択され
、
ｍは、０または１であり、ｎは、１または２である、
方法。
〔請求項３７〕  前記代謝異常が、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症、またはメタボリッ
ク症候群より選択される請求項３６に記載の方法。
〔請求項３８〕
前記過剰増殖性疾患が、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、小リ
ンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、
神経内分泌癌、肝細胞癌、非小細胞癌、血液系腫瘍、固形腫瘍、前立腺または結腸の腫瘍
、または結腸、肺、胃、卵巣または乳の腫瘍より選択される請求項３６に記載の方法。
〔請求項３９〕  前記薬剤が、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、アミリン受容体アゴニスト
、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）受容体アゴニスト、プロテアソーム阻害剤、抗コリン剤、三環
式抗鬱薬、モノアミン取り込み阻害抗鬱薬、癌化学療法薬剤、アドレナリンアゴニスト、
ドーパミン作動薬、抗マラリア薬、または鎮痙剤より選択される請求項３６に記載の方法
。
〔請求項４０〕  前記薬剤は、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、エキセナチ
ド（エキセンディン−４）、リラグルチド（ＮＮ２２１１）、ギラチド、アルビグルチド
（ＧＳＫ−７１６１５５、アルブゴン）、ＧＬＰ１−Ｉ．Ｎ．Ｔ．、ＡＣ２５９２、ＡＣ
２９９３ＬＡＲ、ＡＲＩ−２２５５、ＡＲＩ−２６５１、ＢＲＸ−０５８５（ＧＬＰ−１
−Ｔｆ）、ＣＪＣ−１１３１、ＰＣ−ＤＡＣ（登録商標）：エキセンディン−４、ＣＳ−
８７２、ＡＶＥ−００１０（ＺＰ−１０）、ＢＩＭ−５１０７７（Ｒ−１５８３）、ＢＩ
Ｍ−５１１８２、ＩＴＭ−０７７、ＳＵＮ  Ｅ７００１、ＴＨ−０３１８、ＴＨ−０３９
６、ＴＴＰ−８５４、ＬＹ−３１５９０２、ＬＹ−３０７１６１、アミリン、プラムリン
チド、ＭＢＰ−０２５０、ＰＸ８１１０１６、ペプチドＹＹ、ペプチドＹＹ３−３６（Ａ
Ｃ−１６２３５２）、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ（ＰＲ−１７１）、ＭＬＮ−２７
３、ＭＬＮ−５１９（ＬＤＰ−５１９）、ＮＰＩ−００５２、（サリノスポラミドＡ）、
ＭＧ−１３２、ＭＧ−１６２、ＰＲ３９、ＣＥＰ−１８７７０、アトロピン、ベンゾトロ
ピン、ヒヨスチン、プロパンテリン、スコポラミン、トリヘキシフェニジル、フェノチア
ジン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、デシプラミン、フルオキセチン、シタロプ
ラム、ノミフェンシン、他の向精神薬、ビンクリスチン）、イソプロテレノール、サルブ
タモール、リダミジン、クロニジン、レボドパ、ブロモクリプチン、アポモルヒネ、クロ
ロキン、またはメパクリンより選択される請求項３６に記載の方法。
〔請求項４１〕  前記化合物が、胃腸運動性の低下または機能不全を引き起こす前記薬剤
と併用投与される請求項３６に記載の方法。
〔請求項４２〕  前記化合物が、胃腸運動性の低下または機能不全を引き起こす前記薬剤
の投与の後に投与される請求項３６に記載の方法。
〔請求項４３〕  前記化合物が、胃腸運動性の低下または機能不全を引き起こす前記薬剤
の投与の前に投与される請求項３６に記載の方法。
〔請求項４４〕
（ａ）  グレリン受容体アゴニストと、
（ｂ）  ＧＬＰ−１受容体アゴニストと、
（ｃ）  薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と、
を含む医薬組成物。
〔請求項４５〕  前記グレリン受容体アゴニストが、式Ｉの化合物
【化１４３】
2014141507.tif 000171
および、その薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ1は、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、低級アルキル基および置換低級ア
ルキル基から成る群より選択され、
Ｒ2は、低級アルキル基および置換低級アルキル基から成る群より選択され、
Ｒ3は、アルキル基、ヒドロキシ基またはカルボキシ基で置換されるアルキル基、およ
びアリール基で置換されるアルキル基から成る群より選択され、
Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ6、およびＲ7は、水素および低級アルキル基から成る群より独立
して選択され、
Ｒ8aおよびＲ8bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Ｙは、ＣＲ9aＲ9bであって、Ｒ9aおよびＲ9bは、水素および低級アルキル基から成る群
より独立して選択され、
Ｚは、以下より選択され、
【化１４４】
2014141507.tif 000172
式中、（Ａ）および（Ｙ）は、それぞれ、Ｚの式ＩのＣＲaＲbおよびＹへの結合を示し
、
Ｌ1、Ｌ2およびＬ3は、Ｏ、およびＣＲ10aＲ10bから成る群より独立して選択され、Ｒ1
0aおよびＲ10bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3およびＭ4は、ＣおよびＮから成る群より独立して選択されるが、Ｍ1、
Ｍ2、Ｍ3およびＭ4のうち１つ以下が窒素であるということを条件とし、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6およびＸ7は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基
、ヒドロキシ基、アルコキシ基、および低級アルキル基から成る群より独立して選択され
、
ｍは、０または１であり、ｎは、１または２である、
請求項４４に記載の医薬組成物。
〔請求項４６〕  前記グレリン受容体アゴニストが、グレリン、ヘキサレリン、ＧＨＲＰ
−１、ＧＨＲＰ−２、ＧＨＲＰ−６、イパモレリン、テサモレリン、ＭＫ−０６７７、Ｎ
Ｎ７０３、カプロモレリン、Ｇ７０３９、Ｇ７１３４、Ｇ７２０３、Ｇ７５０２、ＳＭ−
１３０６８６、ＢＭＳ−６０４９９２、ＲＣ−１１４１、ＲＣ−１２３９、ＲＣ−１２９
１、ＥＸ−１３１４、ＧＴＰ−２００、ＳＵＮ１１０３１、Ｌ−６９２４２９、Ｌ−６９
２５８７、Ｌ−７３９９４３、Ｌ−１６３２５５、Ｌ−１６３５４０、Ｌ−１６３８３３
、Ｌ−１６６４４６、ＣＰ−４２４３９１、ＥＰ−５１３８９、ＬＹ−４４４７１１、Ｎ
ＮＣ−２６−０２３５、ＮＮＣ−２６−０３２３、ＮＮＣ−２６−０６１０、ＮＮＣ−２
６−０７２２、ＮＮＣ−２６−１０８９、ＮＮＣ−２６−１１３６、ＮＮＣ−２６−１１
３７、ＮＮＣ−２６−１１８７、またはＮＮＣ−２６−１２９１より選択される請求項４
４に記載の医薬組成物。
〔請求項４７〕  前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストが、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１（７−３
６）アミド、エキセナチド（エキセンディン−４）、リラグルチド（ＮＮ２２１１）、ギ
ラチド、アルビグルチド（ＧＳＫ−７１６１５５、アルブゴン）、ＧＬＰ１−Ｉ．Ｎ．Ｔ
．、ＡＣ２５９２、ＡＣ２９９３ＬＡＲ、ＡＲＩ−２２５５、ＡＲＩ−２６５１、ＢＲＸ
−０５８５（ＧＬＰ−１−Ｔｆ）、ＣＪＣ−１１３１、ＰＣ−ＤＡＣ（登録商標）：エキ
センディン−４、ＣＳ−８７２、ＡＶＥ−００１０（ＺＰ−１０）、ＢＩＭ−５１０７７
（Ｒ−１５８３）、ＢＩＭ−５１１８２、ＩＴＭ−０７７、ＳＵＮ  Ｅ７００１、ＴＨ−
０３１８、ＴＨ−０３９６、ＴＴＰ−８５４、ＬＹ−３１５９０２、またはＬＹ−３０７
１６１より選択される請求項４４に記載の医薬組成物。
〔請求項４８〕
（ａ）  グレリン受容体アゴニストと、
（ｂ）  アミリン受容体アゴニストと、
（ｃ）  薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と、
を含む医薬組成物。
〔請求項４９〕  前記グレリン受容体アゴニストが、グレリン、ヘキサレリン、ＧＨＲＰ
−１、ＧＨＲＰ−２、ＧＨＲＰ−６、イパモレリン、テサモレリン、ＭＫ−６７７、ＮＮ
７０３、カプロモレリン、Ｇ７０３９、Ｇ７１３４、Ｇ７２０３、Ｇ７５０２、ＳＭ−１
３０６８６、ＢＭＳ−６０４９９２、ＲＣ−１１４１、ＲＣ−１２３９、ＲＣ−１２９１
、ＥＸ−１３１４、ＧＴＰ−２００、ＳＵＮ１１０３１、Ｌ−６９２４２９、Ｌ−６９２
５８７、Ｌ−７３９９４３、Ｌ−１６３２５５、Ｌ−１６３５４０、Ｌ−１６３８３３、
Ｌ−１６６４４６、ＣＰ−４２４３９１、ＥＰ−５１３８９、ＬＹ−４４４７１１、ＮＮ
Ｃ−２６−０２３５、ＮＮＣ−２６−０３２３、ＮＮＣ−２６−０６１０、ＮＮＣ−２６
−０７２２、ＮＮＣ−２６−１０８９、ＮＮＣ−２６−１１３６、ＮＮＣ−２６−１１３
７、ＮＮＣ−２６−１１８７、またはＮＮＣ−２６−１２９１より選択される請求項４８
に記載の医薬組成物。
〔請求項５０〕  前記アミリン受容体アゴニストが、アミリン、プラムリンチド、ＭＢＰ
−０２５０、またはＰＸ８１１０１６より選択される請求項４８に記載の医薬組成物。
〔請求項５１〕
（ａ）  グレリン受容体アゴニストと、
（ｂ）  ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）受容体アゴニストと、
（ｂ）  薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と、
を含む医薬組成物。
〔請求項５２〕  前記グレリン受容体アゴニストが、グレリン、ヘキサレリン、ＧＨＲＰ
−１、ＧＨＲＰ−２、ＧＨＲＰ−６、イパモレリン、テサモレリン、ＭＫ−０６７７、Ｎ
Ｎ７０３、カプロモレリン、Ｇ７０３９、Ｇ７１３４、Ｇ７２０３、Ｇ７５０２、ＳＭ−
１３０６８６、ＢＭＳ−６０４９９２、ＲＣ−１１４１、ＲＣ−１２３９、ＲＣ−１２９
１、ＥＸ−１３１４、ＧＴＰ−２００、ＳＵＮ１１０３１、Ｌ−６９２４２９、Ｌ−６９
２５８７、Ｌ−７３９９４３、Ｌ−１６３２５５、Ｌ−１６３５４０、Ｌ−１６３８３３
、Ｌ−１６６４４６、ＣＰ−４２４３９１、ＥＰ−５１３８９、ＬＹ−４４４７１１、Ｎ
ＮＣ−２６−０２３５、ＮＮＣ−２６−０３２３、ＮＮＣ−２６−０６１０、ＮＮＣ−２
６−０７２２、ＮＮＣ−２６−１０８９、ＮＮＣ−２６−１１３６、ＮＮＣ−２６−１１
３７、ＮＮＣ−２６−１１８７、またはＮＮＣ−２６−１２９１より選択される請求項５
１に記載の医薬組成物。
〔請求項５３〕  前記ペプチドＹＹ受容体アゴニストが、ペプチドＹＹ、またはペプチド
ＹＹ３−３６（ＡＣ−１６２３５２）より選択される請求項５１に記載の医薬組成物。
〔請求項５４〕
（ａ）  グレリン受容体アゴニストと、
（ｂ）  プロテアソーム阻害剤と、
（ｂ）  薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と、
を含む医薬組成物。
〔請求項５５〕  前記グレリン受容体アゴニストが、グレリン、ヘキサレリン、ＧＨＲＰ
−１、ＧＨＲＰ−２、ＧＨＲＰ−６、イパモレリン、テサモレリン、ＭＫ−０６７７、Ｎ
Ｎ７０３、カプロモレリン、Ｇ７０３９、Ｇ７１３４、Ｇ７２０３、Ｇ７５０２、ＳＭ−
１３０６８６、ＢＭＳ−６０４９９２、ＲＣ−１１４１、ＲＣ−１２３９、ＲＣ−１２９
１、ＥＸ−１３１４、ＧＴＰ−２００、ＳＵＮ１１０３１、Ｌ−６９２４２９、Ｌ−６９
２５８７、Ｌ−７３９９４３、Ｌ−１６３２５５、Ｌ−１６３５４０、Ｌ−１６３８３３
、Ｌ−１６６４４６、ＣＰ−４２４３９１、ＥＰ−５１３８９、ＬＹ−４４４７１１、Ｎ
ＮＣ−２６−０２３５、ＮＮＣ−２６−０３２３、ＮＮＣ−２６−０６１０、ＮＮＣ−２
６−０７２２、ＮＮＣ−２６−１０８９、ＮＮＣ−２６−１１３６、ＮＮＣ−２６−１１
３７、ＮＮＣ−２６−１１８７、またはＮＮＣ−２６−１２９１より選択される請求項５
４に記載の医薬組成物。
〔請求項５６〕  前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ（ＰＲ
−１７１）、ＭＬＮ−２７３、ＭＬＮ−５１９（ＬＤＰ−５１９）、ＮＰＩ−００５２、
（サリノスポラミドＡ）、ＭＧ−１３２、ＭＧ−１６２、ＰＲ３９、またはＣＥＰ−１８
７７０より選択される請求項５４に記載の医薬組成物。
〔請求項５７〕  代謝異常を治療するための方法であって、その治療を必要とする対象に
、有効量の請求項４４、４８または５１に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方
法。
〔請求項５８〕  前記代謝異常が、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症、またはメタボリッ
ク症候群であるか、高インスリン血症によって特徴付けられるか、または胃腸運動障害に
よって合併される請求項５７に記載の方法。
〔請求項５９〕  前記医薬組成物が、経口投与される請求項５７に記載の方法。
〔請求項６０〕  前記医薬組成物が、非経口投与される請求項５７に記載の方法。
〔請求項６１〕  前記対象が、哺乳類である請求項５７に記載の方法。
〔請求項６２〕  前記対象が、ヒトである請求項５７に記載の方法。
〔請求項６３〕  有効量の請求項４４、４８または５１に記載の医薬組成物を含む薬剤用
量ユニットを含有する１つ以上の容器を含むキット。
〔請求項６４〕  過剰増殖性疾患を治療するための方法であって、その治療を必要とする
対象に、有効量の請求項５４に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
〔請求項６５〕  前記過剰増殖性疾患が、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキン
リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル
細胞リンパ腫、神経内分泌癌、肝細胞癌、非小細胞癌、血液系腫瘍、固形腫瘍、前立腺ま
たは結腸、肺、胃、卵巣の腫瘍、または乳癌より選択される請求項６４の方法。
〔請求項６６〕  前記過剰増殖性疾患が、胃腸運動障害によって合併される請求項６４の
方法。
〔請求項６７〕  前記医薬組成物が、経口投与される請求項６４に記載の方法。
〔請求項６８〕  前記医薬組成物が、非経口投与される請求項６４に記載の方法。
〔請求項６９〕  前記対象が、哺乳類である請求項６４に記載の方法。
〔請求項７０〕  前記対象が、ヒトである請求項６４に記載の方法。
〔請求項７１〕  有効量の請求項５４に記載の医薬組成物を含む薬剤用量ユニットを含有
する１つ以上の容器を含むキット。
【図１】
2014141507.tif 000192
【図２】
2014141507.tif 000193
【図３】
2014141507.tif 000194
【図４】
2014141507.tif 000195
【図５】
2014141507.tif 000196
【図６】
2014141507.tif 000197
【図７】
2014141507.tif 000198
【図８】
2014141507.tif 000199
【手続補正書】
【提出日】平成26年4月17日(2014.4.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2014141507.tif 000200
｛式中、
Ｒ１は、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、低級アルキル基、および置換低級アルキル基から成る群より選択され、
Ｒ２は、低級アルキル基および置換低級アルキル基から成る群より選択され、
Ｒ３は、アルキル基、ヒドロキシ基またはカルボキシ基で置換されたアルキル基、およびアリール基で置換されたアルキル基から成る群より選択され、
Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、およびＲ７は、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Ｙは、ＣＲ９ａＲ９ｂであって、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Ｚは、以下より選択される。
【化２】
2014141507.tif 000201
（式中、（Ａ）および（Ｙ）は、それぞれ、Ｚの式ＩのＣＲａＲｂおよびＹへの結合を示し、
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、Ｏ、およびＣＲ１０ａＲ１０ｂから成る群より独立して選択され、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４は、ＣおよびＮから成る群より独立して選択されるが、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４のうち１つ以下が窒素であるということを条件とし、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
ｍは、０または１であり、ｎは、１または２である。）｝
の化合物またはその光学異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩であって、前記式Ｉの化合物が、下記８０１〜８１０、８１３〜８３３、８５１、８５８〜８６０、８６３、８６５〜８６７、８６９〜８７３、８７６、９２３、９３５〜９３８、９５０〜９５１、９６５〜９６６、９６８〜９６９、９７２〜９７９、９８１〜９８２、９８６〜９８９、９９１〜１０００、１００３、１００５〜１０１１、１０１４〜１０３６、１０３８〜１０５０、１０５２〜１０５３、１０５８、１０６１〜１０６２、１０６５〜１０６６、１０６８〜１０６９、１０７１〜１０７２、１０７４〜１０７６、１０７８〜１０９０、１０９８〜１１０１、１１０３〜１１１６、および１１１８〜１１１９
【化３】
2014141507.tif 000202
【化４】
2014141507.tif 000203
【化５】
2014141507.tif 000204
【化６】
2014141507.tif 000205
【化７】
2014141507.tif 000206
【化８】
2014141507.tif 000207
【化９】
2014141507.tif 000208
【化１０】
2014141507.tif 000209
【化１１】
2014141507.tif 000210
【化１２】
2014141507.tif 000211
【化１３】
2014141507.tif 000212
【化１４】
2014141507.tif 000213
【化１５】
2014141507.tif 000214
【化１６】
2014141507.tif 000215
【化１７】
2014141507.tif 000216
【化１８】
2014141507.tif 000217
からなる群から選ばれる構造を有する、化合物またはその光学異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩。