(57)【要約】【課題】ＴＲＰＡ１に関連した障害を治療するための化合物および組成物を提供すること【解決手段】ＴＲＰＡ１に関連した障害を治療するための化合物および組成物が本明細書中に記載される。本発明は、ＴＲＰＡ１チャンネルの活性を調整することによる、疼痛のような症状を治療するかまたは予防するための方法および組成物を提供する。本明細書中に記載される化合物は、ＴＲＰＡ１媒介性イオン流束を阻害することにより、あるいはＴＲＰＡ１により媒介される内向き電流、外向き電流または両方の電流を阻害することにより、ＴＲＰＡ１の機能を調整する。【選択図】  図１
2014141535.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＶＩＩＩ）：
【化８０】
2014141535.tif 000112
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル（各々が１〜４つのＲ５で任意に置換される）であり；
Ｌは、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＲ６であり；
Ｒ３ａは、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールでありそしてＲ３ｂは６員窒素含有ヘテロアリールであり（各々が１〜４つのＲ７で任意に置換される）；
Ｒ５は、各々独立して、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオイル、スルホニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはへテロアリールであり；
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、アシル、アミノ、アミジルまたはＳ（Ｏ）２Ｈ、アリール、またはアルコキシアリールであり；
Ｒ７は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオイル、アルキルチオイル、スルホニル、スルホンアミジル、アミド（例えば、この場合、アミドの窒素がアルキルにより置換されるか、あるいはアミドの窒素が、それが結合される２つの炭素と一緒になって環を形成する）、ヒドロキシルアルコキシル、アルコキシ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、尿素、スルホニル尿素、アシル、ニトロ、シアノ（各々が１〜３つのＲ８で任意に置換される）であり；
Ｒ８は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、チオイル、スルホニル、スルホンアミジル、アミド（例えば、この場合、アミドの窒素がアルキルにより置換されるか、あるいはアミドの窒素が、それが結合される２つの炭素と一緒になって環を形成する）、尿素、スルホニル尿素、アシル、ニトロ、シアノ、シクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはへテロアリールであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオイル、アルキルチオイル、スルホニル、スルホンアミジル、アミド、尿素、スルホニル尿素、アシル、ニトロ、シアノ（各々が１〜３つのＲ８で任意に置換される）であり；
ｍは、１、２、３、４、５または６である）
の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【請求項２】
ｍが少なくとも２である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３ａが５員ヘテロシクリル、５員へテロアリールまたはピペラジンでない請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３ｂが１〜４つのＲ７で置換されている請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルである前記いずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルである前記いずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３ａが単環式である前記いずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３ａがヘテロアリールである前記いずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３ａが窒素含有へテロアリールである請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３ａが、以下の：
【化８２】
2014141535.tif 000113
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式（ＶＩＩＩ’）の化合物：
【化８４】
2014141535.tif 000114
。
【請求項１２】
ＬがＣ（Ｏ）ＮＲ６である請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
急性および／または慢性疼痛、触覚過敏、熱傷、炎症、糖尿病性神経障害、乾癬、湿疹、皮膚炎、ヘルペス感染後神経痛、片頭痛、失禁、発熱、のぼせ、骨関節炎、口腔粘膜炎、癌疼痛、膀胱炎、クローン病および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）に関連した疼痛、関節リウマチ、グリアソン・ゴパラン症候群、口腔内灼熱症候群（ＢＭＳ）および咳からなる群から選択されるＴＲＰＡ１媒介性の障害の処置のための薬剤あるいは患者における毛髪の損失を促すかまたは成長を阻害するための脱毛薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載されている式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその製薬上許容可能な塩の使用。
【請求項１４】
急性および／または慢性疼痛、触覚過敏、熱傷、炎症、糖尿病性神経障害、乾癬、湿疹、皮膚炎、ヘルペス感染後神経痛、片頭痛、失禁、発熱、のぼせ、骨関節炎、口腔粘膜炎、癌疼痛、膀胱炎、クローン病および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）に関連した疼痛、関節リウマチ、グリアソン・ゴパラン症候群、口腔内灼熱症候群（ＢＭＳ）および咳からなる群から選択されるＴＲＰＡ１媒介性の障害の処置に、あるいは患者における毛髪の損失を促すかまたは成長を阻害するための脱毛薬に使用するための組成物であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載されている式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその製薬上許容可能な塩を含む、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権の主張）
本出願は、Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６０／９４５，８４０（２００７年６月２２日提出）およびＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６０／９４５，８６６（２００７年６月２２日提出）（これらの記載内容は各々、参照により本明細書中で援用される）からの優先権を主張する。
【０００２】
（背景）
種々のイオンチャンネルタンパク質は、細胞膜を横断するイオン流束を媒介するために存在する。イオンチャンネルタンパク質の適正な発現および機能は、細胞機能、細胞内連絡などの保持のために不可欠である。多数の疾患が、膜電位または異所性カルシウム取扱いの間違った調節の結果である。細胞における膜電位およびイオン流束の調整に際してのイオンチャンネルの中核的重要性を考えると、特定のイオンチャンネルを促進するかまたは阻害し得る作用物質の同定は、研究ツールとして、ならびに考え得る治療薬として、大いに注目されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（発明の要旨）
本発明は、ＴＲＰＡ１チャンネルの活性を調整することによる、疼痛のような症状を治療するかまたは予防するための方法および組成物を提供する。本明細書中に記載される化合物は、ＴＲＰＡ１媒介性イオン流束を阻害することにより、あるいはＴＲＰＡ１により媒介される内向き電流、外向き電流または両方の電流を阻害することにより、ＴＲＰＡ１の機能を調整する。特定電流の阻害は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ検定においてこのような電流（例えば、内向きおよび／または外向き）を阻害するかまたは低減する能力である。以下の文献は、ＴＲＰＡ１の構造および機能に関する当該技術分野の情勢の例示である（Ｊｏｒｄｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｎａｔｕｒｅ  ４２７：２６０−２６５；Ｂａｕｔｉｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）ＰＮＡＳ：１０２（３４）：１２２４８−１２２５２）前述の文献は、それらの記載内容が参照により本明細書中で援用される。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
被験者におけるＴＲＰＡ１媒介性障害の治療方法であって、式（ＶＩＩＩ）：
【化８０】
2014141535.tif 000003
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル（各々が１〜４つのＲ５で任意に置換される）であり；
Ｌは、ＮＲ６ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲ６またはＣＨ２であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各々独立して、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール（各々が１〜４つのＲ７で任意に置換される）であり；
Ｒ５は、各々独立して、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アミド（例えば、この場合、アミドの窒素がアルキルにより置換されるか、あるいはアミドの窒素が、それが結合される２つの炭素と一緒になって環を形成する）、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオイル、スルホニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはへテロアリールであり；
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、アシル、アミノ、アミジルまたはＳ（Ｏ）２Ｈ、アリール、アルコキシアリールであり；
Ｒ７は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオイル、アルキルチオイル、スルホニル、スルホンアミジル、アミド（例えば、この場合、アミドの窒素がアルキルにより置換されるか、あるいはアミドの窒素が、それが結合される２つの炭素と一緒になって環を形成する）、ヒドロキシルアルコキシル、アルコキシ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、尿素、スルホニル尿素、アシル、ニトロ、シアノ（各々が１〜３つのＲ８で任意に置換される）であり；
Ｒ８は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、チオイル、スルホニル、スルホンアミジル、アミド（例えば、この場合、アミドの窒素がアルキルにより置換されるか、あるいはアミドの窒素が、それが結合される２つの炭素と一緒になって環を形成する）、尿素、スルホニル尿素、アシル、ニトロ、シアノ、シクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはへテロアリールであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオイル、アルキルチオイル、スルホニル、スルホンアミジル、アミド、尿素、スルホニル尿素、アシル、ニトロ、シアノ（各々が１〜３つのＲ８で任意に置換される）であり；
ｍは、１、２、３、４、５または６である）
の化合物を投与することを包含する方法。
（項目２）
Ｌが異種原子を介してメチレン炭素と結合される場合、ｍが少なくとも２である項目１記載の方法。
（項目３）
ＬがＣＨ２、Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６またはＮＲ６Ｃ（Ｏ）である場合、Ｒ３ａが５員ヘテロシクリル、５員へテロアリールまたはピペラジンでない項目１記載の方法。
（項目４）
ＬがＣ（Ｏ）ＮＨである場合、Ｒ３ａおよびＲ３ｂがともにフェニルでない項目１記載の方法。
（項目５）
Ｌが異種原子を介してメチレン炭素と結合される場合、ｍが少なくとも２である項目１記載の方法。
（項目６）
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルである項目１記載の方法。
（項目７）
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルである項目１記載の方法。
（項目８）
Ｒ３ａが単環式である項目１記載の方法。
（項目９）
Ｒ３ａがアリール、例えばフェニルである項目１記載の方法。
（項目１０）
Ｒ３ａが、以下の：
【化８１】
2014141535.tif 000004
である項目１記載の方法。
（項目１１）
Ｒ３ａがヘテロシクリルである項目１記載の方法。
（項目１２）
Ｒ３ａがヘテロアリールである項目１記載の方法。
（項目１３）
Ｒ３ａが窒素含有へテロアリールである項目１２記載の方法。
（項目１４）
Ｒ３ａが、以下の：
【化８２】
2014141535.tif 000005
である項目１３記載の方法。
（項目１５）
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが一緒になって以下の：
【化８３】
2014141535.tif 000006
を形成し、この場合、Ｒ３ａおよび／またはＲ３ｂは１〜４つのＲ７により任意にさらに置換される項目１４記載の方法。
（項目１６）
前記化合物が式（ＶＩＩＩ’）の化合物である項目１記載の方法であって、被験者におけるＴＲＰＡ１媒介性障害の治療方法である項目１記載の方法が式（ＶＩＩＩ’）：
【化８４】
2014141535.tif 000007
の化合物を投与することを包含する方法。
（項目１７）
ＬがＣ（Ｏ）ＮＲ６である項目１６記載の方法。
（項目１８）
前記化合物が式（ＶＩＩＩ’’）：
【化８５】
2014141535.tif 000008
（式中、ＢはＯ、ＳまたはＮＲ６であり；ＤおよびＥは、独立して、ＣＨ、ＣＲ７またはＮである）
の化合物である項目１記載の方法。
（項目１９）
前記化合物が式（ＶＩＩＩ’’’）：
【化８６】
2014141535.tif 000009
（式中、ＢはＯ、ＳまたはＮＲ６であり；ＤおよびＥは、独立して、ＣＨ、ＣＲ７またはＮである）
の化合物である項目１記載の方法。
（項目２０）
被験者におけるＴＲＰＡ１媒介性障害の治療方法であって、式（ＶＩＩＩａ）：
【化８７】
2014141535.tif 000010
（式中、Ｒ３ａは、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり；
Ｒ３ｂは、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール（各々が１〜３つのＲ７で任意に置換される）であり；
Ｒ７は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオイル、アルキルチオイル、スルホニル、スルホンアミジル（例えば、この場合、スルホンアミドの窒素がアルキルにより置換されるか、あるいはスルホンアミドの窒素が、それが結合される２つの炭素と一緒になって環を形成する）、アミド（例えば、この場合、アミドの窒素がアルキルにより置換されるか、あるいはアミドの窒素が、それが結合される２つの炭素と一緒になって環を形成する）、ヒドロキシルアルコキシル、アルコキシアルコキシル、尿素、スルホニル尿素、アシル、ニトロ、シアノ（各々が１〜３つのＲ８で任意に置換される）であり；
Ｒ８は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオイル、スルホニル、スルホンアミジル、アミド、尿素、スルホニル尿素、アシル、ニトロ、シアノ、シクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはへテロアリールであり；そして
Ｒ９は、Ｈまたはハロである）
の化合物を投与することを包含する方法。
（項目２１）
被験者におけるＴＲＰＡ１媒介性障害の治療方法であって、式（ＶＩＩＩｂ）：
【化８８】
2014141535.tif 000011
（式中、Ｒ３ｂは、アリールまたはヘテロアリール（１〜３つのＲ７で任意に置換される）であり；
Ｒ７は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオイル、アルキルチオイル、スルホニル、スルホンアミジル、アミド、ヒドロキシルアルコキシル、アルコキシアルコキシル、尿素、スルホニル尿素、アシル、ニトロ、シアノ（各々が１〜３つのＲ８で任意に置換される）であり；
Ｒ７ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオイル、アルキルチオイル、スルホニル、スルホンアミジル、アミド、ヒドロキシルアルコキシル、アルコキシアルコキシル、尿素、スルホニル尿素、アシル、ニトロ、シアノ（各々が１〜３つのＲ８で任意に置換される）であり；
Ｒ８は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオイル、スルホニル、スルホンアミジル、アミド、尿素、スルホニル尿素、アシル、ニトロ、シアノ、シクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはへテロアリールであり；そして
Ｒ９は、Ｈまたはハロである）
の化合物を投与することを包含する方法。
【０００４】
本発明の一態様は、ＴＲＰＡ１の活性化に関連する症状の治療または予防のための方法に、あるいはＴＲＰＡ１媒介性電流および／またはＴＲＰＡ１媒介性イオン流束を阻害するＴＲＰＡ１アンタゴニストを投与することによるＴＲＰＡ１活性低減が重症度を低減し得る方法に関する。１０マイクロモル濃度またはそれ未満、５マイクロモル濃度またはそれ未満、２マイクロモル濃度またはそれ未満、１マイクロモル濃度またはそれ未満、５００ナノモル濃度またはそれ未満、２００ナノモル濃度またはそれ未満、１００ナノモル濃度またはそれ未満の、そして１０ナノモル濃度またはそれ未満でさえあるＴＲＰＡ１の阻害に関する測定ＩＣ５０を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストが、以下でさらに詳細に記載される。ある実施形態では、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、１マイクロモル濃度またはそれ未満のＩＣ５０で、さらに好ましくは５００ナノモル濃度またはそれ未満、２００ナノモル濃度またはそれ未満、１００ナノモル濃度またはそれ未満の、２５ナノモル濃度またはそれ未満の、そして１０ナノモル濃度またはそれ未満でさえあるＩＣ５０で内向きおよび外向きＴＲＰＡ１媒介性電流の一方または両方を阻害する。ある実施形態では、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、５マイクロモル濃度またはそれ未満で、さらに好ましくは１マイクロモル濃度またはそれ未満でさえ、投与された場合、ＴＲＰＡ１媒介性電流またはＴＲＰＡ１媒介性イオン流束の少なくとも９５％を阻害する。
【０００５】
ある実施形態では、対象ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、ＴＲＰＶ５、ＴＲＰＶ６、ＮａＶ１．２、ＴＲＰＶ１、ミトコンドリア単輸送体およびｈＥＲＧチャンネル活性のうちの１つまたは複数の阻害に関するそのＩＣ５０より少なくとも１オーダー低い、さらに好ましくは２または３オーダー低いことさえある大きさのＩＣ５０でＴＲＰＡ１を阻害する。
【０００６】
ある実施形態では、対象ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、ＴＲＰＡ１活性の阻害に関して、ＴＲＰＶ５、ＴＲＰＶ６、ＮａＶ１．２、ＴＲＰＶ１、ミトコンドリア単輸送体またはｈＥＲＧチャンネル活性のうちの１つまたは複数のものより少なくとも１０倍、２０倍、３０倍、４０倍または５０倍大きい選択度を有する。言い換えれば、当該アンタゴニストは、前述のチャンネルのうちの１つまたは複数のものより１０倍、２０倍、３０倍、４０倍または５０倍大きくＴＲＰＡ１活性（ＴＲＰＡ１の１つまたは複数の機能）を阻害する。
【０００７】
ある実施形態では、対象ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、ＡＭＰＡ受容体に関するそのＫｉより少なくとも１オーダー強い大きさのＩＣ５０でＴＲＰＡ１を阻害する。ある種の他の実施形態では、対象ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、ＡＭＰＡ受容体に関するそのＫｉより少なくとも２オーダー強い大きさの、または３オーダー強い大きさ、または４オーダー強い大きさでさえあるＩＣ５０でＴＲＰＡ１を阻害する。ある実施形態では、対象ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、ＡＭＰＡ受容体を容易に感知可能なほどに結合しない。言い換えれば、対象アンタゴニストは、特定のＩＣ５０でＴＲＰＡ１を阻害し、その濃度で投与された場合、アンタゴニストはＡＭＰＡ受容体を容易に感知可能なほどに結合しない（例えば、ＡＭＰＡ受容体を特定的に且つ容易に感知可能なほどに結合しない）。ある実施形態では、本発明の化合物は、ＡＭＰＡ受容体に関するそのＫｉより強大であるＩＣ５０でＴＲＰＡ１媒介性電流を阻害する。このような実施形態では、疼痛を低減する対象ＴＲＰＡ１阻害薬の能力は、したがって、神経障害性疼痛受容に関連づけられているアルファ−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体との結合およびその調整に非依存性である。
【０００８】
ある実施形態では、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、ＴＲＰＶ１の阻害に関するそのＩＣ５０より少なくとも１オーダー低い、さらに好ましくは２または３オーダー低いことさえある大きさのＩＣ５０でＴＲＰＡ１を阻害する。ある実施形態では、対象ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、１０マイクロモル濃度より大きいＴＲＰＶ１阻害に関するＩＣ５０を有することに基づいて、ＴＲＰＶ１に対してＴＲＰＡ１に関する選択度のために選択され得る。
【０００９】
ある実施形態では、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、ＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ４、ＴＲＰＶ３および／またはＴＲＰＭ８のうちの１つまたは複数を１０マイクロモル濃度またはそれ未満のＩＣ５０で阻害する。
【００１０】
ある実施形態では、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、１０またはそれより大きい値の化合物で症状を処置するための治療指数（Ｔ．Ｉ．）を有し、さらに好ましくは少なくとも２５、５０のＴ．Ｉ．を有し、または１００という値を有することさえある。
【００１１】
好ましい実施形態では、ＴＲＰＡ１阻害薬は、その濃度では、患者におけるＱＴ間隔延長を引き起こさないか、あるいは患者における温度調節を変更しないＴＲＰＡ１阻害に関するＩＣ５０を有する。
【００１２】
ある実施形態では、ＴＲＰＡ１阻害薬は、疼痛を処置するかまたは改善するために用いられる。ＴＲＰＡ１阻害薬を用いて処置され得る疼痛の種類の例としては、侵害性疼痛、炎症性疼痛および神経障害性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。ＴＲＰＡ１阻害薬で処置され得る疼痛は、慢性または急性であり得る。
【００１３】
ある実施形態では、ＴＲＰＡ１阻害薬は、失禁の症候を処置するかまたは改善するために用いられる。
【００１４】
ある実施形態では、ＴＲＰＡ１阻害薬は非麻酔性であり、麻酔性副作用をほとんどまたは全く有さない。ある他の実施形態では、ＴＲＰＡ１阻害薬は、麻酔性疼痛救済者より少ない副作用で疼痛を処置するかまたは改善するために用いられ得る。ＴＲＰＶ３阻害薬の有効投与量で実質的に認められ得ない副作用の例としては、眼球突出症、強直症、腸運動性の破壊、ならびに身体の非損傷領域における感覚の阻害のうちの１つまたは複数が挙げられる。
【００１５】
ある実施形態では、本明細書中に開示される疾患または適応症のいずれかの処置に用いられるＴＲＰＡ１阻害薬は、本明細書中に開示される構造的または機能的特性のうちの１つまたは複数を有する。
【００１６】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を特徴づける：
【化１】
2014141535.tif 000012
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル（各々が１〜４つのＲ５で任意に置換される）であり；
Ｌは、ＮＲ６ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲ６、ＣＨ２、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＣ（Ｏ）、ヘテロアリールまたはシクリルであり；
Ｒ３は、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール（各々が１〜４つのＲ７で任意に置換される）であり；
Ｒ５は、各々独立して、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオイル、スルホニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはへテロアリールであり；
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、アシル、アミノ、アミジルまたはＳ（Ｏ）２Ｈ、アリール、アルコキシアリールであり；
Ｒ７は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオイル、アルキルチオイル、スルホニル、スルホンアミジル（例えば、この場合、スルホンアミドの窒素がアルキルにより置換されるか、あるいはスルホンアミドの窒素が、それが結合される２つの炭素と一緒になって環を形成する）、アミド（例えば、この場合、アミドの窒素がアルキルにより置換されるか、あるいはアミドの窒素が、それが結合される２つの炭素と一緒になって環を形成する）、尿素、スルホニル尿素、アシル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ニトロ、シアノ（各々が１〜３つのＲ８で任意に置換される）であり；
Ｒ８は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオイル、スルホニル、スルホンアミジル、アミド（例えば、この場合、アミドの窒素がアルキルにより置換されるか、あるいはアミドの窒素が、それが結合される２つの炭素と一緒になって環を形成する）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、尿素、スルホニル尿素、アシル、ニトロ、シアノ、シクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはへテロアリールであり、１〜３つのＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはハロで任意に置換され；
Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオイル、アルキルチオイル、スルホニル、スルホンアミジル、アミド、尿素、スルホニル尿素、アシル、ニトロ、シアノ（各々が１〜３つのＲ８で任意に置換される）であり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０、１、２、３、４、５または６である）。
【００１７】
いくつかの実施形態では、Ｌがヘテロアリールまたはシクロプロピルである場合、ｎは少なくとも１である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチルである。
【００１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ジアルキルアミン、例えばジメチルアミンによりさらに置換される。
【００２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、次式のものである：
【化２】
2014141535.tif 000013
【００２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヘテロシクリル、例えば窒素含有へテロシクリル、例えばモルホリニルにより置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチルである。
【００２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ジアルキルアミン、例えばジメチルアミンによりさらに置換される。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、次式のものである：
【化３】
2014141535.tif 000014
【００２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ヘテロシクリル、例えば窒素含有へテロシクリル、例えばモルホリニルにより置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２はともに、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、例えばＲ１およびＲ２はともにメチルである。
【００２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、単環式、例えば単環式シクリル、単環式アリール、単環式へテロシクリルまたは単環式へテロアリールである。
【００２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、アリール、例えばフェニルである。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１〜３つのＲ７により置換されるフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｍｅ、ＯＭｅまたはハロである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７が、パラ位置に配置される。
【００３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つのＲ７により置換されるフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｍｅ、ＯＭｅまたはハロである。いくつかの実施形態では、例えば、Ｒ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、例えばＲ７がメチルである場合、Ｒ７はパラ位置に配置される。
【００３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、次式のものである：
【化４】
2014141535.tif 000015
【００３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヘテロシクリル、例えば窒素含有へテロシクリルおよび／または５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１〜３つのＲ７により置換される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は、５員環の３位置に存在する。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｍｅ、ＯＭｅまたはハロである。
【００３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つのＲ７、例えばＭｅ、ＯＭｅまたはハロにより置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、Ｒ７は５員環の３位置に存在する。
【００３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は６員へテロシクリルであり、例えばＲ３は、次式のものである：
【化５】
2014141535.tif 000016
【００３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１〜４つのＲ７により置換される。
【００３６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリール、例えば５員または６員ヘテロアリール、例えば５員へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１〜３つのＲ７、例えばＭｅ、ＯＭｅまたはハロにより置換される。いくつかの実施形態では、例えばＲ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、少なくとも１つのＲ７は、５員環の３位置に存在する。いくつかの実施形態では、例えばＲ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、Ｒ３は１つのＲ７により置換される。いくつかの実施形態では、例えばＲ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、Ｒ７は５員環の３位置に存在する。いくつかの実施形態では、例えばＲ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、Ｒ７は５員環の４位置に存在する。
【００３７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、窒素含有へテロアリール、例えば次式のものである：
【化６】
2014141535.tif 000017
【００３８】
いくつかの実施形態では、５員へテロアリールは、少なくとも１つのＲ７（例えば１または２つ）（例えば５員環の３または４位置に存在する）により置換される。
【００３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、例えば１〜３つのＲ７、例えばＭｅ、ＯＭｅまたはハロにより置換される６員へテロアリールである。いくつかの実施形態では、例えばＲ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、少なくとも１つのＲ７は、パラ位置に配置される。いくつかの実施形態では、例えばＲ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、Ｒ３は１つのＲ７により置換される。いくつかの実施形態では、例えばＲ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、Ｒ７はパラ位置に配置される。
【００４０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、６員窒素含有へテロアリールである。
【００４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は次式のものである：
【化７】
2014141535.tif 000018
【００４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は１〜４つのＲ７により置換される。
【００４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は２つの窒素を含有する６員へテロアリール、例えば次式のものである：
【化８】
2014141535.tif 000019
【００４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は１〜３つのＲ７により置換される。
【００４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、２つの縮合環を有するヘテロアリールまたはへテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は１〜４つのＲ７により置換される。
【００４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、３つの縮合環を有するヘテロアリールまたはへテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は１〜４つのＲ７により置換される。
【００４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオイル、アルキルチオイル、スルホニル、スルホンアミジル、アミド（例えば、この場合、アミドの窒素がアルキルにより置換されるか、あるいはアミドの窒素が、それが結合される２つの炭素と一緒になって環を形成する）、尿素、スルホニル尿素、アシル、ニトロ、シアノ（各々が１〜３つのＲ８で任意に置換される）である。
【００４８】
いくつかの実施形態では、Ｌは、ＮＲ６ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＣ（Ｏ）、ヘテロアリールまたはシクリルである。
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｌは、ＮＲ６ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＣ（Ｏ）、ヘテロアリールまたはシクリルである。
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ｌは、ＮＲ６ＳＯ２またはＳＯ２ＮＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨである。
【００５１】
いくつかの実施形態では、Ｌは、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６またはＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨである。
【００５２】
いくつかの実施形態では、Ｌは、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨである。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｌはシクリルまたはへテロシクリル、例えばシクロプロピルである。
【００５４】
いくつかの実施形態では、ＬはＣ（Ｏ）である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ９はＨである。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ９はハロ、例えばクロロである。
【００５７】
いくつかの実施形態では、ｍは１である。
【００５８】
いくつかの実施形態では、ｎは２である。
【００５９】
いくつかの実施形態では、ｍは１であり、且つｎは２である。
【００６０】
いくつかの実施形態では、ｎは０である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、ｍは１であり、且つｎは０である。
【００６２】
いくつかの実施形態では、ｍ＋ｎ≦６である。
【００６３】
いくつかの実施形態では、化合物は以下の式のうちの１つを有する：
【化９】
2014141535.tif 000020
【００６４】
一態様では、化合物は式（Ｉａ）の化合物である：
【化１０】
2014141535.tif 000021
【００６５】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル（各々が１〜４つのＲ５で任意に置換される）であり；
Ｌは、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６であり；
Ｒ３は、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール（各々が１〜４つのＲ７で任意に置換される）であり；
Ｒ５は、各々独立して、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アミド（例えば、この場合、アミドの窒素がアルキルにより置換されるか、あるいはアミドの窒素が、それが結合される２つの炭素と一緒になって環を形成する）、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオイル、スルホニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはへテロアリールであり；
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールアルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、アシルまたはＳ（Ｏ）Ｈであり；
Ｒ７は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオイル、アルキルチオイル、スルホニル、スルホンアミジル、アミド（例えば、この場合、アミドの窒素がアルキルにより置換されるか、あるいはアミドの窒素が、それが結合される２つの炭素と一緒になって環を形成する）、尿素、スルホニル尿素、アシル、Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール、ニトロ、シアノ（各々が１〜３つのＲ８で任意に置換される）であり；
Ｒ８は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオイル、スルホニル、スルホンアミジル、アミド（例えば、この場合、アミドの窒素がアルキルにより置換されるか、あるいはアミドの窒素が、それが結合される２つの炭素と一緒になって環を形成する）、尿素、スルホニル尿素、アシル、ニトロ、シアノ、シクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはへテロアリールであり；任意に１〜３つのＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはハロで置換され；
Ｒ９は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオイル、アルキルチオイル、スルホニル、スルホンアミジル、アミド、尿素、スルホニル尿素、アシル、ニトロ、シアノ（各々が１〜３つのＲ８で任意に置換される）であり；
ｍは、０、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは、２、３、４、５または６である）。
【００６６】
いくつかの実施形態では、ｍが１であり、ｎが２である場合、ＬはＣ（Ｏ）ＮＨであり、且つＲ１およびＲ２はともにメチルであり、Ｒ３はフェニルでない。いくつかの実施形態では、ＬはＮＲ６Ｃ（Ｏ）であり、ｍは少なくとも２である。
【００６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチルである。
【００６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ジアルキルアミン、例えばジメチルアミンによりさらに置換される。
【００６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、次式のものである：
【化１１】
2014141535.tif 000022
【００７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヘテロシクリル、例えば窒素含有へテロシクリル、例えばモルホリニルにより置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００７１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチルである。
【００７２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ジアルキルアミン、例えばジメチルアミンによりさらに置換される。
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、次式のものである：
【化１２】
2014141535.tif 000023
【００７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ヘテロシクリル、例えば窒素含有へテロシクリル、例えばモルホリニルにより置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２はともに、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、例えばＲ１およびＲ２はともにメチルである。
【００７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、単環式、例えば単環式シクリル、単環式アリール、単環式へテロシクリルまたは単環式へテロアリールである。
【００７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、アリール、例えばフェニルである。
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１〜３つのＲ７により置換されるフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｍｅ、ＯＭｅまたはハロである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７が、パラ位置に配置される。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つのＲ７により置換されるフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｍｅ、ＯＭｅまたはハロである。いくつかの実施形態では、例えば、Ｒ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、例えばＲ７がメチルである場合、Ｒ７はパラ位置に配置される。
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、次式のものである：
【化１３】
2014141535.tif 000024
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヘテロシクリル、例えば窒素含有へテロシクリルおよび／または５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１〜３つのＲ７により置換される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は、５員環の３位置に存在する。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｍｅ、ＯＭｅまたはハロである。
【００８２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つのＲ７、例えばＭｅ、ＯＭｅまたはハロにより置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、Ｒ７は５員環の３位置に存在する。
【００８３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は６員へテロシクリルであり、例えばＲ３は、次式のものである：
【化１４】
2014141535.tif 000025
【００８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１〜４つのＲ７により置換される。
【００８５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリール、例えば５員または６員ヘテロアリール、例えば５員へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１〜３つのＲ７、例えばＭｅ、ＯＭｅまたはハロにより置換される。いくつかの実施形態では、例えばＲ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、少なくとも１つのＲ７は、５員環の３位置に存在する。いくつかの実施形態では、例えばＲ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、Ｒ３は１つのＲ７により置換される。いくつかの実施形態では、例えばＲ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、Ｒ７は５員環の３位置に存在する。いくつかの実施形態では、例えばＲ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、Ｒ７は５員環の４位置に存在する。
【００８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、窒素含有へテロアリール、例えば次式のものである：
【化１５】
2014141535.tif 000026
【００８７】
いくつかの実施形態では、５員へテロアリールは、少なくとも１つのＲ７（例えば１または２つ）（例えば５員環の３または４位置に存在する）により置換される。
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、例えば１〜３つのＲ７、例えばＭｅ、ＯＭｅまたはハロにより置換される６員へテロアリールである。いくつかの実施形態では、例えばＲ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、少なくとも１つのＲ７は、パラ位置に配置される。いくつかの実施形態では、例えばＲ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、Ｒ３は１つのＲ７により置換される。いくつかの実施形態では、例えばＲ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、Ｒ７はパラ位置に配置される。
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は次式のものである：
【化１６】
2014141535.tif 000027
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１〜４つのＲ７により置換される。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、２つの窒素を含有する６員へテロアリール、例えば次式のものである：
【化１７】
2014141535.tif 000028
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は１〜３つのＲ７により置換される。
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、２つの縮合環を有するヘテロアリールまたはへテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は１〜４つのＲ７により置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、３つの縮合環を有するヘテロアリールまたはへテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は１〜４つのＲ７により置換される。
【００９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオイル、アルキルチオイル、スルホニル、スルホンアミジル、アミド（例えば、この場合、アミドの窒素がアルキルにより置換されるか、あるいはアミドの窒素が、それが結合される２つの炭素と一緒になって環を形成する）、尿素、スルホニル尿素、アシル、ニトロ、シアノ（各々が１〜３つのＲ８で任意に置換される）である。
【００９５】
いくつかの実施形態では、ＬはＣ（Ｏ）ＮＲ６である。
【００９６】
いくつかの実施形態では、Ｌは、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）である。
【００９７】
いくつかの実施形態では、Ｒ９はＨである。
【００９８】
いくつかの実施形態では、Ｒ９はハロ、例えばクロロである。
【００９９】
いくつかの実施形態では、ｍは１である。
【０１００】
いくつかの実施形態では、ｎは２である。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、ｍは１であり、且つｎは２である。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、ｎは０である。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、ｍは１であり、且つｎは０である。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、ｍ＋ｎ≦６である。
【０１０５】
いくつかの好ましい実施形態では、化合物は式（Ｉａ’）の化合物である：
【化１８】
2014141535.tif 000029
【０１０６】
一態様では、本発明は式（Ｉｂ）の化合物を特徴づける：
【化１９】
2014141535.tif 000030
【０１０７】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル（各々が１〜４つのＲ５で任意に置換される）であり；
Ｌは、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６であり；
Ｒ３は、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール（各々が１〜４つのＲ７で任意に置換される）であり；
Ｒ５は、各々独立して、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アミド（例えば、この場合、アミドの窒素がアルキルにより置換されるか、あるいはアミドの窒素が、それが結合される２つの炭素と一緒になって環を形成する）、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオイル、スルホニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはへテロアリールであり；
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールアルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、アセチルまたはＳ（Ｏ）Ｈであり；
Ｒ７は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオイル、アルキルチオイル、スルホニル、スルホンアミジル、アミド（例えば、この場合、アミドの窒素がアルキルにより置換されるか、あるいはアミドの窒素が、それが結合される２つの炭素と一緒になって環を形成する）、尿素、スルホニル尿素、アシル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール、ニトロ、シアノ（各々が１〜３つのＲ８で任意に置換される）であり；
Ｒ８は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオイル、スルホニル、スルホンアミジル、アミド（例えば、この場合、アミドの窒素がアルキルにより置換されるか、あるいはアミドの窒素が、それが結合される２つの炭素と一緒になって環を形成する）、尿素、スルホニル尿素、アシル、ニトロ、シアノ、シクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはへテロアリールであり；任意に１〜３つのＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはハロで置換され；
Ｒ９は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオイル、アルキルチオイル、スルホニル、スルホンアミジル、アミド、尿素、スルホニル尿素、アシル、ニトロ、シアノ（各々が１〜３つのＲ８で任意に置換される）であり；
ｍは、０、１、２、３、４、５または６である）。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、ＬがＮＲ６Ｃ（Ｏ）である場合、ｍは少なくとも２である。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチルである。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ジアルキルアミン、例えばジメチルアミンによりさらに置換される。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、次式のものである：
【化２０】
2014141535.tif 000031
【０１１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヘテロシクリル、例えば窒素含有へテロシクリル、例えばモルホリニルにより置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチルである。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ジアルキルアミン、例えばジメチルアミンによりさらに置換される。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、次式のものである：
【化２１】
2014141535.tif 000032
【０１１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ヘテロシクリル、例えば窒素含有へテロシクリル、例えばモルホリニルにより置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２はともに、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、例えばＲ１およびＲ２はともにメチルである。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、単環式、例えば単環式シクリル、単環式アリール、単環式へテロシクリルまたは単環式へテロアリールである。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、アリール、例えばフェニルである。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１〜３つのＲ７により置換されるフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｍｅ、ＯＭｅまたはハロである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７が、パラ位置に配置される。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つのＲ７により置換されるフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｍｅ、ＯＭｅまたはハロである。いくつかの実施形態では、例えば、Ｒ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、例えばＲ７がメチルである場合、Ｒ７はパラ位置に配置される。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、次式のものである：
【化２２】
2014141535.tif 000033
【０１２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヘテロシクリル、例えば窒素含有へテロシクリルおよび／または５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１〜３つのＲ７により置換される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は、５員環の３位置に存在する。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｍｅ、ＯＭｅまたはハロである。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つのＲ７、例えばＭｅ、ＯＭｅまたはハロにより置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、Ｒ７は５員環の３位置に存在する。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は６員へテロシクリルであり、例えばＲ３は、次式のものである：
【化２３】
2014141535.tif 000034
【０１２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１〜４つのＲ７により置換される。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリール、例えば５員または６員ヘテロアリール、例えば５員へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１〜３つのＲ７、例えばＭｅ、ＯＭｅまたはハロにより置換される。いくつかの実施形態では、例えばＲ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、少なくとも１つのＲ７は、５員環の３位置に存在する。いくつかの実施形態では、例えばＲ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、Ｒ３は１つのＲ７により置換される。いくつかの実施形態では、例えばＲ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、Ｒ７は５員環の３位置に存在する。いくつかの実施形態では、例えばＲ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、Ｒ７は５員環の４位置に存在する。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、窒素含有へテロアリール、例えば次式のものである：
【化２４】
2014141535.tif 000035
【０１２９】
いくつかの実施形態では、５員へテロアリールは、少なくとも１つのＲ７（例えば１または２つ）（例えば５員環の３または４位置に存在する）により置換される。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、例えば１〜３つのＲ７、例えばＭｅ、ＯＭｅまたはハロにより置換される６員へテロアリールである。いくつかの実施形態では、例えばＲ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、少なくとも１つのＲ７は、パラ位置に配置される。いくつかの実施形態では、例えばＲ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、Ｒ３は１つのＲ７により置換される。いくつかの実施形態では、例えばＲ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、Ｒ７はパラ位置に配置される。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は次式のものである：
【化２５】
2014141535.tif 000036
【０１３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１〜４つのＲ７により置換される。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、２つの窒素を含有する６員へテロアリール、例えば次式のものである：
【化２６】
2014141535.tif 000037
【０１３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は１〜４つのＲ７により置換される。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、２つの縮合環を有するヘテロアリールまたはへテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は１〜４つのＲ７により置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、３つの縮合環を有するヘテロアリールまたはへテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は１〜４つのＲ７により置換される。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオイル、アルキルチオイル、スルホニル、スルホンアミジル、アミド（例えば、この場合、アミドの窒素がアルキルにより置換されるか、あるいはアミドの窒素が、それが結合される２つの炭素と一緒になって環を形成する）、尿素、スルホニル尿素、アシル、ニトロ、シアノ（各々が１〜３つのＲ８で任意に置換される）である。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、ＬはＣ（Ｏ）ＮＲ６である。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、Ｌは、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）である。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ９はＨである。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、Ｒ９はハロ、例えばクロロである。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、ｍは１である。
【０１４２】
一態様において、本発明は、式（Ｉｃ）の化合物を特徴づける：
【化２７】
2014141535.tif 000038
【０１４３】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル（各々が１〜４つのＲ５で任意に置換される）であり；
Ｌは、ＮＲ６、ＣＨ２またはＯであり；
Ｒ３は、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール（各々が１〜４つのＲ７で任意に置換される）であり；
Ｒ５は、各々独立して、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アミド（例えば、この場合、アミドの窒素がアルキルにより置換されるか、あるいはアミドの窒素が、それが結合される２つの炭素と一緒になって環を形成する）、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオイル、スルホニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはへテロアリールであり；
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールアルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、アセチルまたはＳ（Ｏ）Ｈであり；
Ｒ７は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオイル、アルキルチオイル、スルホニル、スルホンアミジル、アミド（例えば、この場合、アミドの窒素がアルキルにより置換されるか、あるいはアミドの窒素が、それが結合される２つの炭素と一緒になって環を形成する）、尿素、スルホニル尿素、アシル、ニトロ、シアノ（各々が１〜３つのＲ８で任意に置換される）であり；
Ｒ８は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオイル、スルホニル、スルホンアミジル、アミド（例えば、この場合、アミドの窒素がアルキルにより置換されるか、あるいはアミドの窒素が、それが結合される２つの炭素と一緒になって環を形成する）、尿素、スルホニル尿素、アシル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール、ニトロ、シアノ、シクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはへテロアリールであり、１〜３つのＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはハロで任意に置換され；
Ｒ９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオイル、アルキルチオイル、スルホニル、スルホンアミジル、アミド、尿素、スルホニル尿素、アシル、ニトロ、シアノ（各々が１〜３つのＲ８で任意に置換される）であり；
ｍは、１、２、３、４、５または６であり；そして
ｎは、１、２、３、４、５または６である）。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、ＬがＣＨ２であり、Ｒ３がフェニルである場合、ｍおよびｎは合わせて２、３または４でない。いくつかの実施形態では、ＬがＮＲ６である場合、Ｒ３は非置換フェニルでないか、あるいはＯＭｅまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（Ｃ（Ｏ）Ａｒでさらに置換される）で置換されるフェニルでない。いくつかの実施形態では、ＬがＮＲ６またはＯである場合、ｍは少なくとも２である。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチルである。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ジアルキルアミン、例えばジメチルアミンによりさらに置換される。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、次式のものである：
【化２８】
2014141535.tif 000039
【０１４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヘテロシクリル、例えば窒素含有へテロシクリル、例えばモルホリニルにより置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチルである。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ジアルキルアミン、例えばジメチルアミンによりさらに置換される。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、次式のものである：
【化２９】
2014141535.tif 000040
【０１５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ヘテロシクリル、例えば窒素含有へテロシクリル、例えばモルホリニルにより置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２はともに、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、例えばＲ１およびＲ２はともにメチルである。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、単環式、例えば単環式シクリル、単環式アリール、単環式へテロシクリルまたは単環式へテロアリールである。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、アリール、例えばフェニルである。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１〜３つのＲ７により置換されるフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｍｅ、ＯＭｅまたはハロである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７が、パラ位置に配置される。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つのＲ７により置換されるフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｍｅ、ＯＭｅまたはハロである。いくつかの実施形態では、例えば、Ｒ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、例えばＲ７がメチルである場合、Ｒ７はパラ位置に配置される。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、次式のものである：
【化３０】
2014141535.tif 000041
【０１５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヘテロシクリル、例えば窒素含有へテロシクリルおよび／または５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１〜３つのＲ７により置換される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は、５員環の３位置に存在する。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｍｅ、ＯＭｅまたはハロである。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つのＲ７、例えばＭｅ、ＯＭｅまたはハロにより置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、Ｒ７は５員環の３位置に存在する。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は６員へテロシクリルであり、例えばＲ３は、次式のものである：
【化３１】
2014141535.tif 000042
【０１６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１〜４つのＲ７により置換される。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリール、例えば５員または６員ヘテロアリール、例えば５員へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１〜３つのＲ７、例えばＭｅ、ＯＭｅまたはハロにより置換される。いくつかの実施形態では、例えばＲ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、少なくとも１つのＲ７は、５員環の３位置に存在する。いくつかの実施形態では、例えばＲ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、Ｒ３は１つのＲ７により置換される。いくつかの実施形態では、例えばＲ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、Ｒ７は５員環の３位置に存在する。いくつかの実施形態では、例えばＲ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、Ｒ７は５員環の４位置に存在する。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、窒素含有へテロアリール、例えば次式のものである：
【化３２】
2014141535.tif 000043
【０１６５】
いくつかの実施形態では、５員へテロアリールは、少なくとも１つのＲ７（例えば１または２つ）（例えば５員環の３または４位置に存在する）により置換される。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、例えば１〜３つのＲ７、例えばＭｅ、ＯＭｅまたはハロにより置換される６員へテロアリールである。いくつかの実施形態では、例えばＲ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、少なくとも１つのＲ７は、パラ位置に配置される。いくつかの実施形態では、例えばＲ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、Ｒ３は１つのＲ７により置換される。いくつかの実施形態では、例えばＲ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、Ｒ７はパラ位置に配置される。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は次式のものである：
【化３３】
2014141535.tif 000044
【０１６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は１〜４つのＲ７により置換される。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は２つの窒素を含有する６員へテロアリール、例えば次式のものである：
【化３４】
2014141535.tif 000045
【０１７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は１〜３つのＲ７により置換される。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、２つの縮合環を有するヘテロアリールまたはへテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は１〜４つのＲ７により置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、３つの縮合環を有するヘテロアリールまたはへテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は１〜４つのＲ７により置換される。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオイル、アルキルチオイル、スルホニル、スルホンアミジル、アミド（例えば、この場合、アミドの窒素がアルキルにより置換されるか、あるいはアミドの窒素が、それが結合される２つの炭素と一緒になって環を形成する）、尿素、スルホニル尿素、アシル、ニトロ、シアノ（各々が１〜３つのＲ８で任意に置換される）である。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、ＬはＮＲ６である。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、ＬはＯである。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、ＬはＣＨ２である。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ９はＨである。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ９はハロ、例えばクロロである。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、ｍは１である。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、ｎは２である。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、ｍは１であり、且つｎは２である。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、ｎは０である。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、ｍは１であり、且つｎは０である。
【０１８３】
一態様において、本発明は、式（Ｉｄ）の化合物を特徴づける：
【化３５】
2014141535.tif 000046
【０１８４】
（式中、Ｒ３は、１〜４個のＲ７で任意に置換される３員環縮合へテロアリールであり；
Ｒ７は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオイル、アルキルチオイル、スルホニル、スルホンアミジル、アミド（例えば、この場合、アミドの窒素がアルキルにより置換されるか、あるいはアミドの窒素が、それが結合される２つの炭素と一緒になって環を形成する）、尿素、スルホニル尿素、アシル、ニトロ、シアノ（各々が１〜３つのＲ８で任意に置換される）であり；
Ｒ８は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオイル、スルホニル、スルホンアミジル、アミド（例えば、この場合、アミドの窒素がアルキルにより置換されるか、あるいはアミドの窒素が、それが結合される２つの炭素と一緒になって環を形成する）、尿素、スルホニル尿素、アシル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール、ニトロ、シアノ、シクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはへテロアリールであり、１〜３つのＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはハロで任意に置換され；
Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオイル、アルキルチオイル、スルホニル、スルホンアミジル、アミド、尿素、スルホニル尿素、アシル、ニトロ、シアノ（各々が１〜３つのＲ８で任意に置換される）。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、０、１または３つのＲ７（各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ニトロまたはシアノである）で置換される。
【０１８６】
一態様において、本発明は、次式（ＶＩＩＩ）の化合物を特徴づける：
【化３６】
2014141535.tif 000047
【０１８７】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル（各々が１〜４つのＲ５で任意に置換される）であり；
Ｌは、ＮＲ６ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲ６またはＣＨ２であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各々独立して、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール（各々が１〜４つのＲ７で任意に置換される）であり；
Ｒ５は、各々独立して、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アミド（例えば、この場合、アミドの窒素がアルキルにより置換されるか、あるいはアミドの窒素が、それが結合される２つの炭素と一緒になって環を形成する）、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオイル、スルホニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはへテロアリールであり；
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、アシル、アミノ、アミジルまたはＳ（Ｏ）２Ｈ、アリール、アルコキシアリールであり；
Ｒ７は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオイル、アルキルチオイル、スルホニル、スルホンアミジル、アミド（例えば、この場合、アミドの窒素がアルキルにより置換されるか、あるいはアミドの窒素が、それが結合される２つの炭素と一緒になって環を形成する）、ヒドロキシルアルコキシル、アルコキシ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、尿素、スルホニル尿素、アシル、ニトロ、シアノ（各々が１〜３つのＲ８で任意に置換される）であり；
Ｒ８は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、チオイル、スルホニル、スルホンアミジル、アミド（例えば、この場合、アミドの窒素がアルキルにより置換されるか、あるいはアミドの窒素が、それが結合される２つの炭素と一緒になって環を形成する）、尿素、スルホニル尿素、アシル、ニトロ、シアノ、シクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはへテロアリールであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオイル、アルキルチオイル、スルホニル、スルホンアミジル、アミド、尿素、スルホニル尿素、アシル、ニトロ、シアノ（各々が１〜３つのＲ８で任意に置換される）であり；
ｍは、１、２、３、４、５または６である）。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、Ｌが異種原子を介してメチレン炭素と結合される場合、ｍは少なくとも２である。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、ＬがＣＨ２、Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６またはＮＲ６Ｃ（Ｏ）である場合、Ｒ３ａは５員ヘテロシクリル、５員へテロアリールまたはピペラジンでない。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、ＬがＣ（Ｏ）ＮＨである場合、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはともにフェニルでない。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、Ｌが異種原子を介してメチレン炭素と結合される場合、ｍは少なくとも２である。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチルである。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ジアルキルアミン、例えばジメチルアミンによりさらに置換される。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、次式のものである：
【化３７】
2014141535.tif 000048
【０１９５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヘテロシクリル、例えば窒素含有へテロシクリル、例えばモルホリニルにより置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチルである。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ジアルキルアミン、例えばジメチルアミンによりさらに置換される。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、次式のものである：
【化３８】
2014141535.tif 000049
【０１９９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ヘテロシクリル、例えば窒素含有へテロシクリル、例えばモルホリニルにより置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２００】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、単環式、例えば単環式シクリル、単環式アリール、単環式へテロシクリルまたは単環式へテロアリールである。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、アリール、例えばフェニルである。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、次式のものである：
【化３９】
2014141535.tif 000050
【０２０３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａおよび／またはＲ３ｂは、１〜４つのＲ７により置換される。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、ヘテロシクリル、例えば窒素含有へテロシクリルおよび／または５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ３ｂは、５員環の３位置に存在する。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、１つのＲ７、例えばＭｅ、ＯＭｅまたはハロにより置換される。いくつかの実施形態では、例えばＲ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、Ｒ７は５員環の３位置に存在する。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは６員へテロシクリルであり、例えばＲ３は、次式のものである：
【化４０】
2014141535.tif 000051
【０２０７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａおよび／またはＲ３ｂ、１〜４つのＲ７により置換される。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、ヘテロアリール、例えば５員または６員ヘテロアリール、例えば５員へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、１〜３つのＲ７、例えばＭｅ、ＯＭｅまたはハロにより置換される。いくつかの実施形態では、例えばＲ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、少なくとも１つのＲ７は、５員環の２または３位置に存在する。いくつかの実施形態では、例えばＲ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、Ｒ３は１つのＲ７により置換される。いくつかの実施形態では、例えばＲ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、Ｒ７は５員環の２または３位置に存在する。いくつかの実施形態では、例えばＲ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、Ｒ７は５員環の４位置に存在する。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、窒素含有へテロアリール、例えば次式のものである：
【化４１】
2014141535.tif 000052
【０２１０】
いくつかの実施形態では、５員へテロアリールは、少なくとも１つのＲ７（例えば１または２つ）（例えば５員環の３または４位置に存在する）により置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａおよび／またはＲ３ｂは、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール（例えばフェニルまたはチオフェニル（これらは、各々独立して、１〜４つのＲ７で任意に置換される））によりさらに置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、次式のものである：
【化４２】
2014141535.tif 000053
【０２１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、１〜４つのＲ７、例えば１または２つのハロ、Ｍｅ、ＯＭｅまたはアミノにより任意に置換されるフェニルである。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、窒素含有へテロアリール、例えば次式のものである:
【化４３】
2014141535.tif 000054
【０２１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａおよび／またはＲ３ｂは、１〜４つのＲ７によりさらに置換される。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａおよび／またはＲ３ｂは、一緒になって次式：
【化４４】
2014141535.tif 000055
【０２１５】
を形成し、この場合、Ｒ３ａおよび／またはＲ３ｂは、１〜４つのＲ７によりさらに置換される。いくつかの実施形態では、フェニルは、１〜３つのＲ７によりさらに置換される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはヘテロシクリル（例えば、窒素含有へテロシクリル、例えばピロリジンまたはピペリジン）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は、フェニル環のパラ位置に配置される。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、１〜３つのＲ７、例えばＭｅ、ＯＭｅまたはハロにより置換される６員へテロアリールである。いくつかの実施形態では、例えばＲ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、少なくとも１つのＲ７は、パラ位置に配置される。いくつかの実施形態では、例えばＲ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、Ｒ３ａは１つのＲ７により置換される。いくつかの実施形態では、例えばＲ７がＭｅ、ＯＭｅまたはハロである場合、Ｒ７はパラ位置に配置される。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、６員窒素含有へテロアリールである。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは次式のものである：
【化４５】
2014141535.tif 000056
【０２１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、１〜４つのＲ７により置換される。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、２つの窒素を含有する６員へテロアリール、例えば次式のものである：
【化４６】
2014141535.tif 000057
【０２２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは１〜４つのＲ７により置換される。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、２つの縮合環を有するヘテロアリールまたはへテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは１〜４つのＲ７により置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、３つの縮合環を有するヘテロアリールまたはへテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは１〜４つのＲ７により置換される。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、フェニルである。いくつかの実施形態では、フェニルは１〜３つのＲ７でさらに置換される。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、２つの縮合環を有するヘテロアリールまたはへテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは１〜４つのＲ７により置換される。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオイル、アルキルチオイル、スルホニル、スルホンアミジル、アミド、尿素、スルホニル尿素、アシル、ニトロ、シアノ（各々が１〜３つのＲ８で任意に置換される）である。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、Ｌは、ＮＲ６ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＣ（Ｏ）、ヘテロアリールまたはシクリルである。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、Ｌは、ＮＲ６ＳＯ２またはＳＯ２ＮＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨである。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、Ｌは、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６またはＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨである。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、Ｌは、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨである。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、Ｌはシクリルまたはへテロシクリル、例えばシクロプロピルである。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６またはＮＲ６Ｃ（Ｏ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨである。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、ＬはＣ（Ｏ）である。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ９はＨである。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ９はハロ、例えばクロロである。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、ｍは１である。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、ｎは２である。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、例えばＬがＣ（Ｏ）ＮＲ６である場合、ｍは１であり、且つｎは２である。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、ｎは０である。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、例えばＲ３がアリールまたはへテロアリール（例えば少なくとも１つのＲ７によりさらに置換される）である場合、ｍは１であり、且つｎは０である。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、ｍ＋ｎ≦６である。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＶＩＩＩ’）を有する：
【化４７】
2014141535.tif 000058
【０２４２】
いくつかの実施形態では、ＬはＣ（Ｏ）ＮＲ６である。
【０２４３】
一態様では、化合物は式（ＶＩＩＩ’）の化合物である：
【化４８】
2014141535.tif 000059
【０２４４】
（式中、Ｂは、Ｏ、ＳまたはＮＲ６であり；ＤおよびＥは、独立して、ＣＨ、ＣＲ７またはＮである）。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、フェニル、例えば１〜４つのＲ７で任意に置換されるフェニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはへテロシクリル（例えば窒素含有へテロシクリル、例えばピロリジンまたはピペリジン）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は、フェニル環のパラ位置に配置される。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、ＤおよびＥは、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲ６である。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、ＢはＳであり、ＤはＣＨであり、且つＥはＮである。
【０２４７】
一態様では、化合物は式（ＶＩＩＩ’’’）の化合物である：
【化４９】
2014141535.tif 000060
【０２４８】
（式中、Ｂは、Ｏ、ＳまたはＮＲ６であり；ＤおよびＥは、独立して、ＣＨ、ＣＲ７またはＮである）。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、フェニル、例えば１〜４つのＲ７で任意に置換されるフェニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはへテロシクリル（例えば窒素含有へテロシクリル、例えばピロリジンまたはピペリジン）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は、フェニル環のパラ位置に配置される。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、ＤおよびＥは、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲ６である。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、ＢはＳであり、ＤはＣＨであり、且つＥはＮである。
【０２５１】
一態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を特徴づける：
【化５０】
2014141535.tif 000061
【０２５２】
（式中、Ｒ３ａは、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり；
Ｒ３ｂは、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール（１〜３つのＲ７で任意に置換される）であり；
Ｒ７は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオイル、アルキルチオイル、スルホニル、スルホンアミジル（例えば、この場合、スルホンアミドの窒素がアルキルにより置換されるか、あるいはスルホンアミドの窒素が、それが結合される２つの炭素と一緒になって環を形成する）、アミド（例えば、この場合、アミドの窒素がアルキルにより置換されるか、あるいはアミドの窒素が、それが結合される２つの炭素と一緒になって環を形成する）、ヒドロキシルアルコキシル、アルコキシアルコキシル、尿素、スルホニル尿素、アシル、ニトロ、シアノ（各々が１〜３つのＲ８で任意に置換される）であり；
Ｒ８は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオイル、スルホニル、スルホンアミジル、アミド、尿素、スルホニル尿素、アシル、ニトロ、シアノ、シクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはへテロアリールであり；そして
Ｒ９は、Ｈまたはハロである）。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、アリールまたはへテロアリールである。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、ヘテロアリールである。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、チアゾリルである。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、アリールまたはへテロアリール（１〜３つのＲ８で任意に置換される）である。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、アリールまたはへテロアリールである。
【０２５８】
一態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩｂ）の化合物を特徴づける：
【化５１】
2014141535.tif 000062
【０２５９】
（式中、Ｒ３ｂは、アリールまたはヘテロアリール（１〜３つのＲ７で任意に置換される）であり；
Ｒ７は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオイル、アルキルチオイル、スルホニル、スルホンアミジル、アミド、ヒドロキシルアルコキシル、アルコキシアルコキシル、尿素、スルホニル尿素、アシル、ニトロ、シアノ（各々が１〜３つのＲ８で任意に置換される）であり；
Ｒ７ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオイル、アルキルチオイル、スルホニル、スルホンアミジル、アミド、ヒドロキシルアルコキシル、アルコキシアルコキシル、尿素、スルホニル尿素、アシル、ニトロ、シアノ（各々が１〜３つのＲ８で任意に置換される）であり；
Ｒ８は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオイル、スルホニル、スルホンアミジル、アミド、尿素、スルホニル尿素、アシル、ニトロ、シアノ、シクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはへテロアリールであり；そして
Ｒ９は、Ｈまたはハロである）。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂはフェニルである。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、少なくとも１つのＲ７で置換されるフェニルであって、この場合少なくとも１つのＲ７は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはヘテロシクリル（例えば、窒素含有へテロシクリル、例えばピロリジンまたはピペリジン）である。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、次式のものである：
【化５２】
2014141535.tif 000063
【０２６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、少なくとも１つのさらなるＲ７（例えば、ハロ）によりさらに置換される。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはヘテロシクリル（例えば、窒素含有へテロシクリル、例えばピロリジンまたはピペリジン）である。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、Ｒ７はジアルキルアミノである。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ７はピロリジニルである。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、少なくとも１つのさらなるＲ７（例えば、ハロ）によりさらに置換される。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は、フェニル環のパラ位置に配置される。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、二環式縮合アリールまたはへテロアリール（例えば１〜３つのＲ７で任意に置換される）である。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ７はＨである。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、Ｒ７はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、Ｒ９はＨである。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、化合物は実質的に純粋な立体異性体である。例えばいくつかの実施形態では、本明細書中に記載される化合物は、実質的にキラル濃化化合物を提供するよう精製されている（例えば、この場合、化合物は他の立体異性体を実質的に含まない）。いくつかの実施形態では、化合物は少なくとも純度約６０％、例えば少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％または少なくとも約９９％である。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、化合物は、本明細書中に記載される式を有する、表２に示した化合物でない（例えば、個々の化合物のいずれか１つでない）。例えば、本発明の化合物は、Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．１１／６４５，３０７（２００６年１２月１２日提出）（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に記載された化合物でない。
【０２７５】
本発明の一態様は、ヒト患者における使用にあるいは獣医学的使用に適した医薬製剤であって、有効量の上記化合物（例えば本明細書中に記載される化合物またはその塩、あるいは当該化合物またはその塩の溶媒和物、水和物、酸化代謝産物またはプロドラッグ）のいずれか、ならびに１つまたは複数の製薬上許容可能な賦形剤を含む医薬製剤を提供する。ある実施形態では、医薬製剤は、ＴＲＰＡ１の活性化に関連した症状を処置するかまたは予防するのに用いるためのもの、あるいはＴＲＰＡ１活性低減が重症度を低減し得るためのものであり得る。ある実施形態では、医薬製剤は、ヒト患者における使用に、または獣医学的使用に適しているほど十分低い発熱活性を有する。ある実施形態では、医薬製剤は、有効量の上記化合物のいずれかを含むが、この場合、化合物は、１０マイクロモル濃度以下のＩＣ５０でＴＲＰＡ１（例えばＴＲＰＡ１媒介性電流および／またはＴＲＰＡ１媒介性イオン流束）を阻害する。ある実施形態では、医薬製剤は、５マイクロモル濃度以下、２マイクロモル濃度以下、１マイクロモル濃度以下で、あるいは５００ｎＭ以下、２５０ｎＭ以下、２００ｎＭ以下でさえ、または１００ｎＭ以下でさえのＩＣ５０で、ＴＲＰＡ１を阻害する化合物を含む。
【０２７６】
本発明のＴＲＰＡ１アンタゴニストは、種々の障害および症状、例えば、急性および／または慢性疼痛、触覚過敏、熱傷、炎症、糖尿病性神経障害、乾癬、湿疹、皮膚炎、ヘルペス感染後神経痛（帯状ヘルペス）、片頭痛、失禁、発熱、のぼせ、骨関節炎、口腔粘膜炎、癌疼痛、膀胱炎、クローン病および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）に関連した疼痛、関節リウマチ、グリアソン・ゴパラン症候群（灼熱脚症候群としてよりよく知られている）、口腔内灼熱症候群（ＢＭＳ）および咳（これらに限定されない）の予防または処置の一部として用いられるか、あるいは患者における毛髪の損失を促すかまたは成長を阻害するための脱毛薬として用いられ得る。本発明のＴＲＰＡ１アンタゴニストを用いて処置され得るその他の例示的疾患または症状は、本明細書全体を通して詳述される。本発明は、本出願中に開示される疾患または症状のいずれかの症候の処置における、またはそれを低減するための、本明細書中で提供される構造のいずれかを有する化合物の使用を意図する。本発明はさらに、本明細書中で提供される疾患または症状のいずれかの症候を処置するかまたは低減するための薬剤または医薬製剤の製造における本明細書中で提供される構造のいずれかを有する化合物の使用を意図する。特定の疾患または症状を処置するに際して用いるための化合物は、特定の疾患または症状に適した経路を介した投与のために処方され得る。
【０２７７】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、単独で、または他の治療薬と組合せて投与され得る。例えばＴＲＰＡ１アンタゴニストは、１つまたは複数の抗炎症薬、抗座瘡薬、抗皺薬、抗瘢痕薬、抗乾癬薬、抗増殖薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗敗血症薬、抗片頭痛薬、角質溶解薬または発毛阻害薬と一緒に投与され得る。
【０２７８】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、局所的に、経口的に、経皮的に、直腸に、膣に、非経口的に、鼻内に、肺内に、眼内に、静脈内に、筋肉内に、動脈内に、クモ膜下腔内に、関節包内に、眼窩内に、心臓内に、皮内に、腹腔内に、経気管的に、皮下に、角皮下に、関節内に、被膜下に、くも膜下に、脊髄内に、胸骨内に、または吸入により投与され得る。
【０２７９】
ある好ましい実施形態では、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは局所的に投与される。
【０２８０】
ある好ましい実施形態では、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは経口的に投与される。
【０２８１】
ある好ましい実施形態では、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは非経口的に投与される。
【０２８２】
ある好ましい実施形態では、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、急性疼痛、慢性疼痛、触覚過敏、痒み過敏の徴候および症候を予防し、処置し、または軽減するために、あるいは熱傷、例えば術後疼痛、癌疼痛または神経障害性疼痛の処置の一部として、投与される。
【０２８３】
ある好ましい実施形態では、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、片頭痛の徴候および症候を予防し、処置し、または軽減するために投与される。
【０２８４】
ある好ましい実施形態では、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、糖尿病性神経障害、炎症、乾癬、湿疹、皮膚炎、ヘルペス感染後神経痛（帯状ヘルペス）、失禁、膀胱性失禁、発熱、のぼせ、膵炎、慢性局所疼痛症候群、Ｆａｂｒａｙ病および咳からなる群から選択される障害または症状の徴候および症候を予防し、処置し、または軽減するために投与される。
【０２８５】
ある好ましい実施形態では、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、骨関節炎の徴候および症候を予防し、処置し、または軽減するために投与される。
【０２８６】
ある好ましい実施形態では、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、関節リウマチの徴候および症候を予防し、処置し、または軽減するために投与される。
【０２８７】
ある好ましい実施形態では、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、口腔粘膜症の徴候および症候を予防し、処置し、または軽減するために投与される。
【０２８８】
ある好ましい実施形態では、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、患者における毛の損失を促し、または発毛を阻害するために投与される。
【０２８９】
本発明のさらに別の態様は、患者における、ＴＲＰＡ１の活性化に関連する疾患、障害または症状の症候を予防し、処置し、または軽減するための、あるいはＴＲＰＡ１活性低減が重症度を低減し得る薬剤の製造における、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト、例えば内向きＴＲＰＡ１媒介性電流を１マイクロモル濃度以下のＩＣ５０で阻害する低分子薬の使用に関する。
【０２９０】
本発明のさらに別の態様は、内向きＴＲＰＡ１媒介性電流を１マイクロモル濃度以下のＩＣ５０で阻害する作用物質；ならびに製薬上許容可能な賦形剤または溶媒を含む医薬製剤に関するが、この場合、当該作用物質は、患者における、ＴＲＰＡ１の活性化に関連する疾患、障害または症状の症候を予防し、処置し、または軽減するために、あるいはＴＲＰＡ１活性低減が重症度を低減し得るために有効な量を提供する剤形で提供される。ある好ましい実施形態では、医薬製剤は、患者においてＱＴ間隔延長を引き起こさない。
【０２９１】
ある例証的実施形態では、医薬製剤は、ＮａＶ  １．２機能、ＴＲＰＶ１機能、ＴＲＰＶ５機能、ＴＲＰＶ６機能、ミトコンドリア単輸送体およびＨＥＲＧ機能の阻害のためのそのＩＣ５０より少なくとも１オーダー低い大きさのＩＣ５０でＴＲＰＡ１媒介性電流を阻害する作用物質；ならびに製薬上許容可能な賦形剤または溶媒を含むが、この場合、当該作用物質は、患者における、ＴＲＰＡ１の活性化に関連する疾患、障害または症状の症候を予防し、処置し、または軽減するために、あるいはＴＲＰＡ１活性低減が重症度を低減し得るために有効であるが、しかしＱＴ間隔延長を引き起こさない量を提供する剤形で提供される。
【０２９２】
別の例証的実施形態では、医薬製剤は、ＴＲＰＡ１媒介性電流を１マイクロモル濃度以下のＩＣ５０で阻害する作用物質；ならびに製薬上許容可能な賦形剤または溶媒を含み、この場合、当該作用物質は、患者における、ＴＲＰＡ１の活性化に関連する疾患、障害または症状の症候を予防し、処置し、または軽減するために、あるいはＴＲＰＡ１活性低減が重症度を低減し得るために有効な、しかしＱＴ間隔延長を引き起こさない量を提供する剤形で提供される。
【０２９３】
好ましい一製剤は、皮膚または粘膜におけるＴＲＰＡ１活性を低減するための局所処方物であって、ＴＲＰＡ１媒介性電流を１マイクロモル濃度以下のＩＣ５０で阻害する作用物質を含む
【０２９４】
別の好ましい製剤は、（ｉ）高分子基剤；ならびに（ｉｉ）ＴＲＰＡ１媒介性電流を１マイクロモル濃度以下のＩＣ５０で阻害する作用物質を含む、取り外し可能なパッチまたは包帯である。
【０２９５】
さらに別の例証的処方物は、局所用ビヒクル；カルボン酸、ケト酸、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、レチノイド、ペルオキシドおよび有機アルコールからなる群から選択される１つまたは複数の皮膚剥脱成分（前記１つまたは複数の皮膚剥脱成分は、少なくとも約１２重量％の総量で含入され、皮膚刺激を誘導し、前記被験体の皮膚の剥脱に作用し得る）；ならびに１マイクロモル濃度以下のＩＣ５０でＴＲＰＡ１媒介性電流を阻害する作用物質（この作用物質は、皮膚に適用される場合、鎮痛、抗刺激および／または抗炎症作用のために有効な量で提供される）を含む、動物被験体への局所適用のための皮膚剥脱組成物である。
【０２９６】
さらに別の実施形態は、１マイクロモル濃度以下のＩＣ５０でＴＲＰＡ１媒介性電流を、そして、シロップ、エリキシル、懸濁液、スプレー、ロゼンジ、咀嚼可能なロゼンジ、粉末および咀嚼可能錠剤からなる群から選択される水性ベースの液体または口中で溶解可能な固体の形態の経口的に許容可能な薬学的担体をともに阻害する作用物質を含む経口投与のための鎮咳組成物である。このような鎮咳組成物は、以下の：抗ヒスタミン薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、ロイコトリエン阻害薬、Ｈ３阻害薬、β−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、肥満細胞安定化薬、去痰薬、ＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３タチキニン受容体アンタゴニスト、ならびにＧＡＢＡＢアゴニストからなる群から選択される、咳、アレルギー、喘息症候を処置するための１つまたは複数のさらなる作用物質を包含し得る。
【０２９７】
さらに別の実施形態は、１マイクロモル濃度以下のＩＣ５０でＴＲＰＡ１媒介性電流を阻害する作用物質を含む、肺または鼻送達のためのエーロゾル医薬組成物を含入する用量計量エーロゾル・ディスペンサーである。例えば、それは、用量計量吸入器、乾燥粉末吸入器またはエアジェット・ネブライザーであり得る。
【０２９８】
さらに別の実施形態は、眼投与用の眼軟膏または点眼薬である。このような眼用組成物は、眼磨耗に起因する疼痛または術後疼痛を含めた眼疼痛の処置または軽減に有用であり得る。
【０２９９】
別の態様では、本発明は、本発明のＴＲＰＡ１阻害薬、例えば本明細書中に開示される１つまたは複数の特性を有する阻害薬が、ＴＲＰＡ１の機能、例えばＴＲＰＡ１媒介性電流および／またはＴＲＰＡ１媒介性イオン流束を阻害するために用いられ得る、ということを意図する。いくつかの実施形態では、化合物は、例えば培養中の細胞においてｉｎ  ｖｉｔｒｏでＴＲＰＡ１媒介性電流を阻害するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏでＴＲＰＡ１媒介性電流を阻害するために用いられ得る。ある実施形態では、化合物は、内向きおよび外向きＴＲＰＡ１媒介性電流をともに阻害する。ある実施形態では、化合物は、例えば培養中の細胞において、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＴＲＰＡ１媒介性イオン流束を阻害する。ある他の実施形態では、化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏでＴＲＰＡ１媒介性イオン流束を阻害する。
【０３００】
本発明は、本明細書中に記載されるＴＲＰＡ１アゴニストの、前記または後記の特性の任意の組合せ、ならびに構造的または機能的特性の任意の組合せを有するＴＲＰＡ１アンタゴニストの医薬製剤および使用を意図する。任意のこのようなアンタゴニストまたは製剤は、本明細書中に記載される疾患または症状のいずれかの処置に用いられ得る。任意のこのようなアンタゴニストまたは製剤は、ＴＲＰＡ１の機能、例えばＴＲＰＡ１媒介性電流および／またはＴＲＰＡ１媒介性イオン流束を阻害するために用いられ得る。
【図面の簡単な説明】
【０３０１】
【図１】１Ａおよび１Ｂは、経時的に表３の化合物７（静脈内または経口投与）および８（経口投与）の血漿レベルを示すグラフである。図１Ｃは、経口投与および静脈内投与後の表３の化合物７の薬物動態を要約する表である。
【図２】経口投与後の経時的な表３の化合物７および化合物８の血漿レベルを示すグラフである。
【図３】ホルマリン試験に付されたラットにおける疼痛応答の種々の相におけるフリンチの総数を示すグラフである。
【図４】ガバペンチンまたは表３の化合物７で処置したラットにおける潜伏期を示すグラフである。
【図５−１】表２であって、本発明の一部でない化合物を示す。
【図５−２】表２であって、本発明の一部でない化合物を示す。
【図５−３】表２であって、本発明の一部でない化合物を示す。
【図５−４】表２であって、本発明の一部でない化合物を示す。
【図５−５】表２であって、本発明の一部でない化合物を示す。
【図５−６】表２であって、本発明の一部でない化合物を示す。
【図５−７】表２であって、本発明の一部でない化合物を示す。
【図５−８】表２であって、本発明の一部でない化合物を示す。
【図５−９】表２であって、本発明の一部でない化合物を示す。
【図５−１０】表２であって、本発明の一部でない化合物を示す。
【図５−１１】表２であって、本発明の一部でない化合物を示す。
【図５−１２】表２であって、本発明の一部でない化合物を示す。
【図５−１３】表２であって、本発明の一部でない化合物を示す。
【図５−１４】表２であって、本発明の一部でない化合物を示す。
【図５−１５】表２であって、本発明の一部でない化合物を示す。
【図５−１６】表２であって、本発明の一部でない化合物を示す。
【図５−１７】表２であって、本発明の一部でない化合物を示す。
【図５−１８】表２であって、本発明の一部でない化合物を示す。
【図５−１９】表２であって、本発明の一部でない化合物を示す。
【図５−２０】表２であって、本発明の一部でない化合物を示す。
【図５−２１】表２であって、本発明の一部でない化合物を示す。
【図５−２２】表２であって、本発明の一部でない化合物を示す。
【図５−２３】表２であって、本発明の一部でない化合物を示す。
【図５−２４】表２であって、本発明の一部でない化合物を示す。
【図５−２５】表２であって、本発明の一部でない化合物を示す。
【図５−２６】表２であって、本発明の一部でない化合物を示す。
【図５−２７】表２であって、本発明の一部でない化合物を示す。
【図５−２８】表２であって、本発明の一部でない化合物を示す。
【図５−２９】表２であって、本発明の一部でない化合物を示す。
【図５−３０】表２であって、本発明の一部でない化合物を示す。
【図５−３１】表２であって、本発明の一部でない化合物を示す。
【図５−３２】表２であって、本発明の一部でない化合物を示す。
【図５−３３】表２であって、本発明の一部でない化合物を示す。
【図５−３４】表２であって、本発明の一部でない化合物を示す。
【図５−３５】表２であって、本発明の一部でない化合物を示す。
【図５−３６】表２であって、本発明の一部でない化合物を示す。
【図５−３７】表２であって、本発明の一部でない化合物を示す。
【図５−３８】表２であって、本発明の一部でない化合物を示す。
【図５−３９】表２であって、本発明の一部でない化合物を示す。
【図５−４０】表２であって、本発明の一部でない化合物を示す。
【図５−４１】表２であって、本発明の一部でない化合物を示す。
【図５−４２】表２であって、本発明の一部でない化合物を示す。
【図６−１】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−２】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−３】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−４】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−５】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−６】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−７】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−８】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−９】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−１０】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−１１】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−１２】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−１３】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−１４】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−１５】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−１６】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−１７】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−１８】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−１９】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−２０】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−２１】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−２２】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−２３】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−２４】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−２５】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−２６】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−２７】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−２８】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−２９】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−３０】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−３１】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−３２】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−３３】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−３４】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−３５】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−３６】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−３７】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−３８】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−３９】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−４０】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−４１】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−４２】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−４３】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−４４】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−４５】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−４６】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−４７】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−４８】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−４９】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−５０】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−５１】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−５２】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−５３】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−５４】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−５５】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−５６】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−５７】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−５８】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−５９】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−６０】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−６１】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−６２】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−６３】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−６４】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−６５】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−６６】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−６７】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−６８】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−６９】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−７０】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−７１】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−７２】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−７３】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−７４】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−７５】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−７６】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−７７】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−７８】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−７９】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−８０】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−８１】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−８２】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図６−８３】表４であって、本発明の例示的化合物を示す表である。
【発明を実施するための形態】
【０３０２】
（発明の詳細な説明）
【０３０３】
細胞恒常性は、特に、イオン流束および膜電位に関与する調節システムの総和の結果である。細胞恒常性は、少なくとも一部は、形質膜を横断する細胞中への且つ細胞外への移動により、そして細胞内では、例えば小胞体、筋小胞体、ミトコンドリアを含めた細胞内小器官、ならびに例えばエンドソームおよびリソソームを含めたエンドサイトーシス性細胞小器官の膜を横断するイオンの移動により、達成される。
【０３０４】
細胞膜を横断するイオンの移動は、特殊タンパク質により実行される。ＴＲＰチャンネルは、イオン流束および膜電位を調節する手助けをするよう機能する非選択的陽イオンチャンネルの一大ファミリーである。ＴＲＰ１Ａは、ＴＲＰチャンネルのＴＲＰＡクラスの一成員である。
【０３０５】
非選択的陽イオンチャンネル、例えばＴＲＰＡ１は、細胞膜を横断するカルシウムおよびナトリウムイオンの流束を調整する。ナトリウムおよびカルシウム流入は、細胞の脱分極をもたらす。これは、電位依存性イオンチャンネルが活性化に必要とされる閾値に達するという確率を増大する。その結果、非選択的陽イオンチャンネルは、電気的興奮性を増大し、電圧依存性事象の頻度を増大し得る。電圧依存性事象としては、ニューロン活動電位、心臓活動電位、平滑筋収縮、心筋収縮および骨格筋収縮が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０６】
ＴＲＰＡ１のような非選択的陽イオンチャンネルの活性化により引き起こされるカルシウム流入は、細胞内遊離カルシウム濃度も変更する。カルシウムは、細胞内の普遍的二次情報伝達分子である。したがって細胞内カルシウムレベルにおける変更は、シグナル伝達および遺伝子発現に顕著な影響を及ぼす。したがって、ＴＲＰＡ１のような非選択的陽イオンチャンネルの活性化遺伝子発現および細胞表現型における変化をもたらし得る。遺伝子発現事象としては、細胞表面受容体、イオンチャンネルおよびキナーゼをコードするｍＲＮＡの産生が挙げられるが、これらに限定されない。遺伝子発現におけるこれらの変化は、その細胞における過剰興奮性をもたらし得る。したがって、ＴＲＰＡ１の遮断薬も、疼痛を低減するかまたは予防し、および／または過活動性膀胱を低減する潜在能力を有する。
【０３０７】
ＴＲＰＡ１タンパク質は、感覚ニューロン（例えばＪｏｒｄｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）  Ｎａｔｕｒｅ参照）、例えば後根神経節、三叉神経節および節上神経節中に存在する細胞体を有するものにおいて発現される受容体作動性チャンネルである（Ｊｏｒｄｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｎａｔｕｒｅ  ４２７：２６０−２６５、Ｎａｇａｔａ  ｅｔ
ａｌ．（２００５）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２５（１６）４０５２−６１参照）。さらに、低レベルのＴＲＰＡ１伝達暗号は、繊維芽細胞のいくつかの型において見出され得る（Ｊａｑｕｅｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）ＪＢＣ  ２７４（１１）：７３２５−３３参照）。ＴＲＰＡ１は、膀胱において発現されることも報告されている。多数の細胞外受容体、例えばＧタンパク質結合受容体または受容体チロシンキナーゼ（これらに限定されない）の刺激は、ＴＲＰＡ１を活性化するのに十分である。
【０３０８】
本明細書中で提供される方法に従って用いるのに適したＴＲＰＡ１タンパク質としては、例えば、ヒト（配列番号１および配列番号３のアミノ酸配列：それぞれ、配列番号２および配列番号４のヌクレオチド配列によりコードされる）、ならびにネズミ（配列番号５のアミノ酸配列：配列番号６のヌクレオチド配列によりコードされる）が挙げられる。特定のＴＲＰＡ１タンパク質としては、緊縮条件下でＴＲＰＡ１配列（配列番号２参照）とハイブリダイズするｃＤＮＡによりコードされるタンパク質も挙げられる。
【０３０９】
ＴＲＰＡ１は、カラシ油に応答するイオンチャンネルである。カラシ油中の活性成分（アリルイソチオシアネート）およびニンニク中の活性成分（アリシン）はともに、ＴＲＰＡ１を活性化し得る。他の刺激も、ＴＲＰＡ１を活性化し得ることがある。４〜１５℃の厳密な低温はＴＲＰＡ１を活性化する、と報告されている（Ｓｔｏｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，
（２００３）  Ｃｅｌｌ  １１２（６）：  ８１９−８２９参照）。しかしながら、この知見は議論の的になってきた（Ｊｏｒｄｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｎａｔｕｒｅ  ４２７：  ２６０−２６５；Ｎａｇａｔａ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２５（１６）：４０５２−６１参照）。さらに、ＴＲＰＡ１は、機械的刺激に応答する下等動物において、ＴＲＰチャンネル（すなわち、ＴＲＰＮ１、ショウジョウバエＴＲＰＡ１）と多数の構造類似性を共有する。
【０３１０】
ＴＲＰＡ１は、特に、内耳の有毛細胞上皮で発現され、ミノカサゴおよびマウスにおけるこのチャンネルの崩壊は、有毛細胞伝達を阻害する。したがって、ＴＲＰＡ１は、機械感覚性脊椎動物聴覚伝達チャンネルに関する一候補として当該技術分野で提案されている（Ｃｏｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  （２００４）  Ｎａｔｕｒｅ  ４３２  （７０１８）：  ７２３−７３０参照）。これが事実である場合、ＴＲＰＡ１の遮断薬は聴力損失をもたらし、したがって治療薬としての如何なる実際的用途も有さない、ということが示唆される。しかしながら、驚愕応答がＴＲＰＡ１ノックアウトマウスにおいて実質的に減損されないという観察により、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは聴力を減損し得ず、したがって適切な薬剤候補である、とわれわれは結論づけた。
【０３１１】
ＴＲＰＡ１タンパク質の機能の調整は、カルシウム恒常性、ナトリウム恒常性、膜分極、および／または細胞内カルシウムレベルを調整する一手段を提供し、そしてＴＲＰＡ１機能を調整し得る化合物は、多数の態様において、例えば、カルシウム恒常性の保持、細胞内カルシウムレベルの調整、膜分極の調整、ならびにカルシウムおよび／またはナトリウム恒常性または恒常性異常に関連した疾患、障害または症状の処置または予防（これらに限定されない）において有用である。
【０３１２】
ある態様では、本発明は、ＴＲＰＡ１媒介性電流および／またはＴＲＰＡ１媒介性イオン流束を１０マイクロモル濃度未満のＩＣ５０で阻害する小分子を用いて、疾患および症状の作用を処置するかまたは改善するための方法を提供する。本発明の方法のいずれかに（例えば、本明細書中に開示される疾患または症状のいずれかを処置するために）用いるための適切な化合物の例としては、本明細書中に開示される構造的または機能的特性（例えば、構造、特異性、効能、溶解性など）のうちの１つまたは複数を有する化合物が挙げられる。
【０３１３】
本発明は、本明細書中に記載される機能的または構造的属性のうちの１つまたは複数を保有する任意のＴＲＰＡ１アンタゴニストの使用を意図する。さらに本発明は、本明細書中に記載される化合物のＴＲＰＡ１アンタゴニストの使用を、ならびに表１、３または４で提供される特定のアンタゴニストのいずれかの使用を意図する。本出願全体を通して、特定の機能的属性がＴＲＰＡ１アンタゴニストに起因すると考えられる場合、このような属性は、本明細書中に記載される化合物と構造的に関連付けられるかまたはそれとは異なるＴＲＰＡ１阻害薬を特性化し得る、と理解される。
【０３１４】
ある実施形態では、適切な化合物は、内向きおよび／または外向きＴＲＰＡ１媒介性電流を１０マイクロモル濃度未満のＩＣ５０で阻害する。ある実施形態では、適切な化合物は、付加的にまたは代替的に、ＴＲＰＡ１媒介性イオン流束を１０マイクロモル濃度未満のＩＣ５０で阻害する。ＩＣ５０は、例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏ検定において算定され得る。例えばＩＣ５０は、電流の電気生理学的確定、例えば標準パッチクランプ分析を用いて算定され得る。ＩＣ５０は、本明細書中に記載されるカルシウム流束法のようなイオン指示薬の濃度または流束における変化を用いても評価され得る。
【０３１５】
ある実施形態では、本発明は、ＴＲＰＡ１の活性化に関連した症状を処置するかまたは予防するための方法、あるいはそのためにＴＲＰＡ１活性低減が重症度を低減し得る方法であって、有効量の本明細書中に記載される化合物またはその塩、あるいは当該化合物またはその塩の溶媒和物、水和物、酸化代謝産物またはプロドラッグを投与することを包含する方法を提供する。
【０３１６】
例示的化合物は、表１、３および４に提示される：
【０３１７】
Ａは、パッチクランプ検定で測定した場合に＜１μＭの活性を示す化合物を表す。Ｂは、パッチクランプ検定で測定した場合に＞１μＭ〜＜１０μＭの活性を示す化合物を表す。Ｃは、パッチクランプ検定で測定した場合に＞１０μＭの活性を示す化合物を表す。Ｄは、他の例示的化合物を表す。
【０３１８】
【表１−１】
2014141535.tif 000064
【表１−２】
2014141535.tif 000065
【表１−３】
2014141535.tif 000066
【表１−４】
2014141535.tif 000067
【表１−５】
2014141535.tif 000068
【表１−６】
2014141535.tif 000069
【表１−７】
2014141535.tif 000070
【表１−８】
2014141535.tif 000071
【表１−９】
2014141535.tif 000072
【表１−１０】
2014141535.tif 000073
【表１−１１】
2014141535.tif 000074
【表１−１２】
2014141535.tif 000075
【０３１９】
【表３−１】
2014141535.tif 000076
【表３−２】
2014141535.tif 000077
【表３−３】
2014141535.tif 000078
【表３−４】
2014141535.tif 000079
【表３−５】
2014141535.tif 000080
【表３−６】
2014141535.tif 000081
【表３−７】
2014141535.tif 000082
【表３−８】
2014141535.tif 000083
【０３２０】
さらなる化合物の例は、表４、図６に提示される。
【０３２１】
本発明の一態様は、ヒト患者における使用にあるいは獣医学的使用に適した医薬製剤であって、有効量の上記化合物（例えば本明細書中に記載される化合物またはその塩、あるいは当該化合物またはその塩の溶媒和物、水和物、酸化代謝産物またはプロドラッグ）のいずれか、ならびに１つまたは複数の製薬上許容可能な賦形剤を含む医薬製剤を提供する。ある実施形態では、医薬製剤は、ＴＲＰＡ１の活性化に関連した症状を処置するかまたは予防するのに用いるためのもの、あるいはそのためにＴＲＰＡ１活性低減が重症度を低減し得るものであり得る。ある実施形態では、医薬製剤は、ヒト患者における使用に、または獣医学的使用に適しているほど十分低い発熱活性を有する。ある実施形態では、医薬製剤は、有効量の上記化合物のいずれかを含むが、この場合、化合物は、１０マイクロモル濃度以下のＩＣ５０でＴＲＰＡ１を阻害する。ある実施形態では、医薬製剤は、５００ｎＭ以下、２５０ｎＭ以下、２００ｎＭ以下で、または１００ｎＭ以下でさえのＩＣ５０で、ＴＲＰＡ１を阻害する化合物を含む。
【０３２２】
ある実施形態では、本発明の方法または医薬製剤で用いるためのＴＲＰＡ１阻害薬は、表１、３または４に示される化合物から選択される。ある実施形態では、本発明は、本発明の方法または医薬製剤のいずれかにおいて、任意に置換されて、示されるようないずれかの化合物の使用を意図する。
【０３２３】
本発明の一態様は、ＴＲＰＡ１の活性化に関連する症状の症候を処置し、または予防するための、あるいはそのためにＴＲＰＡ１活性低減が重症度を低減し得る薬剤の製造における、ＴＲＰＡ１阻害薬の使用を提供し、この場合、ＴＲＰＡ１阻害薬は、上記の化合物（例えば、本明細書中に記載される化合物またはその塩、あるいは当該化合物またはその塩の溶媒和物、水和物、酸化代謝産物またはプロドラッグ）のいずれかにより表される。ある実施形態では、化合物は、ＴＲＰＡ１媒介性電流を１０マイクロモル濃度未満のＩＣ５０で阻害する。
【０３２４】
上記の式のある実施形態では、置換される置換基は、以下のうちの１つまたは複数のもので置換され得る：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキルまたはへテロアラルキル（これらのいずれかは、それ自体、さらに置換され得る）、あるいはハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、エステル、カルボキシまたはホルミル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオカルボキシレートまたはチオホルメート）、ケトン、アルデヒド、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミドおよびホスホリル。
【０３２５】
ある実施形態では、本発明は、表１、３または４に示される特定の化合物のいずれかが、本明細書中に開示される疾患または症状のいずれかを処置するために投与され得る、ということを意図する。いくつかの実施形態では、化合物は、投与前に医薬製剤として処方される。ある実施形態では、本発明の方法または医薬製剤に用いるためのＴＲＰＡ１阻害薬は、表１、３または４に示される化合物から選択される。ある実施形態では、本発明は、表１、３または４に、あるいは本発明の方法または医薬製剤のいずれかに示されるような任意の化合物の使用を意図する。
【０３２６】
本明細書中に開示される特定の化合物および構造式は、単なる例示である。本明細書中に記載される機能的または構造的特性のうちの１つまたは複数を有する小分子ＴＲＰＡ１阻害薬の使用が、同様に意図される。
【０３２７】
上記の構造のいずれかの化合物は、本明細書中に開示される任意の疾患の処置のための薬剤の製造に用いられ得る。
【０３２８】
上記の構造のいずれかの化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでＴＲＰＡ１チャンネルの機能を阻害するために用いられ得る。
【０３２９】
ある実施形態では、前記の構造のいずれかの全部または機能的部分を含む化合物は、本明細書中に開示される疾患のいずれかの処置のための薬剤の製造に用いられ得る。付加的には、または代替的には、このような化合物は、ＴＲＰＡ１媒介性電流のようなＴＲＰＡ１機能を阻害するｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ方法に用いられ得る。
【０３３０】
ある実施形態では、本発明の方法に用いるためのＴＲＰＡ１アンタゴニストは、アミノグリコシドでない小分子である。
【０３３１】
特定の実施形態では、小分子ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、それがあるＴＲＰアイソフォームに関して他のものより、例えば１０倍選択的であり、さらに好ましくは少なくとも２０、４０、５０、６０、７０、８０倍、または少なくとも１００倍あるいは１０００倍、ＴＲＰＣ６、ＴＲＰＶ５、ＴＲＰＶ６、ＴＲＰＭ８、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ４および／またはＴＲＰＶ３のうちの１つまたは複数のものよりＴＲＰＡ１に関して選択的でさえあるため、使用のために選択される。他の実施形態では、差はより小さく、例えばそれは、ＴＲＰＭ８、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ３および／またはＴＲＰＶ４よりＴＲＰＡ１をより強力に、好ましくは、少なくとも２倍、３倍、５倍強く阻害し、１０倍強く阻害することさえある。このような比較は、例えばＩＣ５０値を比較することによりなされ得る。
【０３３２】
特定の実施形態では、小分子ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、それがあるＴＲＰＡ１に関して他の非ＴＲＰイオンチャンネルに関するより、例えば１０倍選択的であり、さらに好ましくは少なくとも２０、４０、５０、６０、７０、８０倍、または少なくとも１００倍あるいは１０００倍、ＮａＶ１．２、Ｃａｖ１．２、Ｃａｖ３．１、ＨＥＲＧおよび／またはミトコンドリア単輸送体のうちの１つまたは複数のものよりＴＲＰＡ１に関して１０００倍選択的でさえあるため、使用のために選択される。他の実施形態では、差はより小さく、例えばそれは、ＮａＶ１．２、Ｃａｖ１．２、Ｃａｖ３．１、ＨＥＲＧおよび／またはミトコンドリア単輸送体よりＴＲＰＡ１をより強力に、好ましくは、少なくとも２倍、３倍、５倍強く阻害し、１０倍強く阻害することさえある。このような比較は、例えばＩＣ５０値を比較することによりなされ得る。
【０３３３】
ある実施形態では、ＴＲＰＡ１のアンタゴニストである化合物は、他のイオンチャンネルを上回ってＴＲＰＡ１を選択的に拮抗するよう選択され、例えば当該化合物は、それがＮａＶ１．２、Ｃａｖ１．２、Ｃａｖ３．１、ＨＥＲＧおよび／またはミトコンドリア単輸送体のうちの１つまたは複数の活性を調整するより少なくとも１オーダー強い大きさで、好ましくは少なくとも２オーダー強い大きさで、さらに好ましくは少なくとも３オーダー強い大きさで、ＴＲＰＡ１の活性を調整する。ある実施形態では、化合物は、ＮａＶ１．２、Ｃａｖ１．２、Ｃａｖ３．１、ＨＥＲＧおよび／またはミトコンドリア単輸送体のうちの１つまたは複数の活性より少なくとも１．５オーダー強い大きさでＴＲＰＡ１の活性を調整する。このような比較は、例えばＩＣ５０値を比較することによりなされ得る。
【０３３４】
同様に、特定の実施形態では、小分子は、それが、ＴＲＰＡ１以外の１つまたは複数の標的に対する有意の活性を欠くため、使用のために選択される。例えば、化合物は、ＴＲＰＣ６、ＴＲＰＶ５、ＴＲＰＶ６、Ｃａｖ１．２、Ｃａｖ３．１、ＮａＶ１．２、ＨＥＲＧおよび／またはミトコンドリア単輸送体のうちの１つまたは複数を阻害するために、５００ｎＭを上回る、１μＭ、１０μＭまたは１００μＭを上回ることさえあるＩＣ５０を有し得る。
【０３３５】
特定の実施形態では、小分子は、それがあるＴＲＰアイソフォームに関して他のものより、例えば１０倍選択的であり、さらに好ましくは少なくとも１００倍、あるいは１０００倍、ＴＲＰＣ６、ＴＲＰＶ５、ＴＲＰＶ６、ＴＲＰＭ８、ＴＲＰＶ１、ＨＧＲＧ、ＮａＶ１．２、ミトコンドリア単輸送体、ＴＲＰＶ３および／またはＴＲＰＶ４のうちの１つまたは複数のものを上回ってＴＲＰＡ１に関して選択的でさえあるため、使用のために選択される。他の実施形態では、差はより小さく、例えばそれは、ＴＲＰＭ８、ＴＲＰＶ１および／またはＴＲＰＶ４よりＴＲＰＡ１をより強力に、好ましくは、少なくとも２倍、３倍、５倍強く阻害し、１０倍強く阻害することさえある。このような比較は、例えばＩＣ５０値を比較することによりなされ得る。
【０３３６】
ある実施形態では、小分子は、それがＴＲＰＡ１、およびＴＲＰＭ８、ＴＲＰＶ１および／またはＴＲＰＶ３の両方の機能に拮抗するため、選択される。このような化合物は両方のイオンチャンネルの機能を選択的に拮抗するが、しかしＩＣ５０値は同一である必要はない。
【０３３７】
前記のもののいずれかのある実施形態では、小分子は、それがＴＲＰＡ１の受容体媒介性（または寒冷／ストレス媒介性）活性化を阻害し得るため、選択され得る。ある実施形態では、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、ＴＲＰＡ１の受容体媒介性活性化ならびにＴＲＰＡ１のカラシ油誘導性活性化を阻害する。ある他の実施形態では、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、ＴＲＰＡ１の受容体作動性活性化を阻害するが、しかしＴＲＰＡ１のカラシ油誘導性活性化を阻害しない。ある他の実施形態では、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、ＴＲＰＡ１のカラシ油誘導性活性化を阻害するが、しかしＴＲＰＡ１の寒冷媒介性活性化を阻害しない。
【０３３８】
前記のもののいずれかのある実施形態では、小分子は、それが、１ｕＭ以下のＩＣ５０で、あるいは７００、６００、５００、４００、３００、２５０、２００または１００ｎＭ以下でさえあるＩＣ５０で、ＴＲＰＡ１機能を阻害するため、選択され得る。他の実施形態では、小分子は、それが、７５ｎＭ以下の、５０ｎＭ以下のＩＣ５０で、あるいは２５、１０、５または１ｎＭ以下でさえあるＩＣ５０で、ＴＲＰＡ１機能を阻害するため、選択され得る。前記のもののいずれかのある他の実施形態では、１０マイクロモル濃度以下の、または５マイクロモル濃度以下の、または２．５マイクロモル濃度以下の、または１．５マイクロモル濃度以下のＩＣ５０で、ＴＲＰＡ１機能を阻害する。
【０３３９】
前記のもののいずれかのある実施形態では、化合物は、ＴＲＰＡ１機能の阻害速度に基づいて選択され得る。一実施形態では、化合物は、５分未満で、好ましくは４、３または２分未満でＴＲＰＡ１機能を阻害する。別の実施形態では、化合物は、約１分未満でＴＲＰＡ１機能を阻害する。さらに別の実施形態では、化合物は、約３０秒未満でＴＲＰＡ１機能を阻害する。
【０３４０】
前記実施形態のいずれかにおいて、ＴＲＰＡ１機能の小分子アンタゴニストは、外向き電流、内向き電流、またはこれらの電流のうちの１つまたは複数の任意の組合せを阻害し得る。前記電流のうちの１つより多くを阻害する化合物は、同一ＩＣ５０値で、または異なるＩＣ５０値でそのようにし得る。前記のもののいずれかにおいて、特定電流を阻害する化合物の能力は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで査定され得る。ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ検定で前記電流のいずれかを阻害する化合物は、ＴＲＰＡ１の機能を阻害する化合物として特性化される。言い換えれば、本発明の化合物により阻害され得るＴＲＰＡ１の例示的機能は、ＴＲＰＡ１媒介性電流である。付加的または代替的には、本発明の化合物により阻害され得るＴＲＰＡ１のさらなる例示的機能は、ＴＲＰＡ１により媒介されるイオン流束である。
【０３４１】
前記のまたは以下の実施形態のいずれかにおいて、小分子は、いくつかのレベルの活性対他のイオンチャンネルにより特性化される（例えば、ある化合物はＴＲＰＡ１の阻害に関して選択的であり、他の化合物は、１つまたは複数の他のイオンチャンネルに対してあるレベルの交差反応性を示す）。小分子が別のイオンチャンネルに対するその活性により特性化される場合、他のイオンチャンネルの機能または活性の阻害は、ＴＲＰＡ１チャンネルの機能が定義される方法で同様に定義される。したがって別のイオンチャンネルの機能の阻害は、例えばその他のイオンチャンネルにより媒介されるイオン流束の阻害またはその他のイオンチャンネルにより媒介される電流の阻害を意味する。
【０３４２】
前記のもののいずれかのある実施形態では、ＴＲＰＡ１機能の阻害は、一機能、例えばＴＲＰＡ１媒介性電流が、化合物の非存在下と比較した場合、または非有効量の化合物と比較した場合、有効量の化合物の存在下では５０％以上低減される、ということを意味する。ある他の実施形態では、ＴＲＰＡ１機能の阻害は、一機能、例えばＴＲＰＡ１媒介性電流またはＴＲＰＡ１媒介性イオン流束が、化合物の非存在下と比較した場合、有効量の化合物の存在下では少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％または９０％低減される、ということを意味する。さらに他の実施形態では、ＴＲＰＡ１機能の阻害は、一機能、例えばＴＲＰＡ１媒介性電流が、化合物の非存在下と比較した場合、有効量の化合物の存在下では少なくとも９２％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％低減される、ということを意味する。
【０３４３】
前記実施形態のいずれかにおいて、ＩＣ５０値は、例えばカルシウム流束のパッチクランプ分析または標準測定を用いて、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定される。カルシウム流束ベースのＩＣ５０概算に関する例示的ｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法は、実施例１に記載される。より限定的なＩＣ５０測定値を得るために用いられる方法は、実施例２に示される。代替的には、電流またはイオン流束の阻害％の概算値も算定され、阻害剤としての化合物の効能を算定するために用いられ得る。
【０３４４】
理論に縛られることなく考えると、化合物は、ＴＲＰＡ１の一部分と共有的にまたは非共有的に結合することにより、ＴＲＰＡ１の一機能を阻害し得る。代替的には、化合物は、例えば、ＴＲＰＡ１の一機能に必要なタンパク質または非タンパク質補因子と会合することにより、間接的にＴＲＰＡ１の一機能を阻害し得る。阻害性化合物は、ＴＲＰＡ１またはその補因子と、可逆的にまたは非可逆的に会合し得る、と当業者は容易に理解する。ＴＲＰＡ１またはその補因子と可逆的に会合する化合物は、解離後でさえＴＲＰＡ１の機能を阻害し続け得る。
【０３４５】
前記のもののいずれかのある実施形態では、ＴＲＰＡ１の一機能を阻害する化合物は、小有機分子または小無機分子である。例示的小分子としては、ＴＲＰＡ１チャンネルと結合し、ＴＲＰＡ１チャンネルの１つまたは複数の機能を阻害する小分子が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３４６】
前記のもののいずれかのある実施形態では、ＴＲＰＡ１阻害薬は、疼痛を処置するかまたは改善するために用いられる。ＴＲＰＡ１阻害薬を用いて処置され得る疼痛の例示的クラスとしては、侵害性疼痛、炎症性疼痛および神経障害性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。ＴＲＰＡ１阻害薬で処置され得る疼痛は、慢性または急性であり得る。当該明細書全体を通して、疼痛により、少なくとも一部、特性化される種々の症状および疾患が、詳細に考察される。本発明は、これらの疾患または症状のいずれかに関連する疼痛は、本明細書中に記載されるＴＲＰＡ１阻害薬のいずれかを用いて処置され得る、ということを意図する。阻害薬は、意図される投与経路に適した医薬製剤中に処方され得る。
【０３４７】
ある実施形態では、ＴＲＰＡ１阻害薬は非麻酔性であり、麻酔性副作用をほとんどまたは全く有さない。ある他の実施形態では、ＴＲＰＡ１阻害薬は、麻酔性疼痛救済者より少ない副作用で疼痛を処置するかまたは改善するために用いられ得る。ＴＲＰＡ１阻害薬の有効投与量で実質的に認められ得ない副作用の例としては、眼球突出症、強直症、腸運動性の破壊、ならびに身体の非損傷領域における感覚の阻害のうちの１つまたは複数が挙げられる。
【０３４８】
ある実施形態では、ＴＲＰＡ１阻害薬は、失禁を処置するために用いられ得る。ある実施形態では、ＴＲＰＡ１阻害薬は、膀胱を神経支配するニューロンの活性を低下させることにより、膀胱過活動を低減するために用いられる。ある実施形態では、失禁には疼痛が伴う。例えば膀胱炎に付随する失禁または損傷に付随する失禁には、疼痛が伴い得る。失禁に疼痛が伴う場合、ＴＲＰＡ１阻害薬は、両失禁を処置し、疼痛を低減するために投与され得る。
【０３４９】
対象ＴＲＰＡ１阻害薬は、単独で、または他の薬学的に活性な作用物質と組合せて、用いられ得る。このような他の薬学的に活性な作用物質の例としては、抗炎症薬（例えばＮＳＡＩＤＳ、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、ホルモンおよびオータコイド、例えばコルチコステロイド）、抗座瘡薬（例えば、レチノイド）、抗しわ薬、抗瘢痕薬、抗失禁薬（例えば、Ｍ１受容体アンタゴニスト）、抗嘔吐薬（例えば、ＮＫ１アンタゴニスト）、抗乾癬薬、制酸薬、抗増殖薬（例えば、抗湿疹薬、抗癌薬）、抗真菌薬、抗ウイルス薬、消毒薬（例えば、抗細菌薬）、局所麻酔薬、抗片頭痛薬、角質溶解薬、発毛促進薬、発毛阻害薬、ならびに皮膚の疾患または症状の処置に用いられるその他の作用物質が挙げられるが、これらに限定されない。ある種の活性作用物質は、１つより多くの部類に属する。
【０３５０】
前記のもののいずれかに関して、ＴＲＰＡ１阻害薬は、処置されている疾患または損傷に適した経路による投与のために処方され得る。例えば、ＴＲＰＡ１阻害薬は、例えば経口、経皮、局所、腹腔内、静脈内、脈管内、くも膜下腔内、心膜内、心筋内、皮下、直腸、膣または尿道送達のために処方され得る。さらに、ＴＲＰＡ１阻害薬は、装置を介した送達のために処方され得る。装置の例としては、カテーテル、導線、ステント、またはその他の管腔内装置が挙げられるが、これらに限定されない。送達装置のさらなる例としては、パッチ、包帯、マウスガードまたは歯科用器具も挙げられる。
【０３５１】
本発明は、前記のＴＲＰＡ１阻害薬のいずれかの医薬組成物を意図する。例示的医薬組成物は、製薬上許容可能な担体中に処方される。
【０３５２】
対象ＴＲＰＡ１阻害薬は、単独で、あるいは処置されている特定の疾患、症状、損傷または障害に適した他の処置、療法または介入と組合せた療法レジメンの一部として、用いられ得る。療法レジメンの一部として用いられる場合、本発明は、１つまたは複数の以下の治療手段（：非ＴＲＰＡ１阻害薬製剤の投与、化学療法、放射線療法、ホメオパシー療法、食餌、ストレス管理および外科手術）と組合せたＴＲＰＡ１阻害薬の使用を意図する。
【０３５３】
単独で、または療法レジメンの一部として投与される場合、ある実施形態では、本発明は、特定の原発性疾患、損傷、障害または症状を処置するためのＴＲＰＡ１の投与を意図する。付加的または代替的には、本発明は、疾患、損傷、障害または症状に関連した疼痛を処置するためのＴＲＰＡ１阻害薬の投与を意図する。さらなる他の実施形態では、本発明は、原発性疾患、損傷、障害または症状に続発する症候を処置するためのＴＲＰＡ１阻害薬の投与を意図する。
【０３５４】
本発明は、前述のまたは後述の特性の任意の組合せ、ならびに本明細書中に記載されるＴＲＰＡ１アンタゴニストの構造的または機能的特性の任意の組合せを有するＴＲＰＡ１アンタゴニストの医薬製剤およびその使用を意図する。任意のこのようなアンタゴニストまたは製剤が、本明細書中に記載される疾患または症状のいずれかの処置に用いられ得る。さらに本発明は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＴＲＰＡ１媒介性電流を阻害するための任意のこのようなアンタゴニストまたは製剤の使用を意図する。本発明の前述のまたは後述の態様および実施形態のいずれかの組合せも、意図される。例えば、本発明は、本明細書中に略記された特定の効力および特異性のいずれかを有するＴＲＰＡ１アンタゴニストが、適切な投与経路のために処方され得るし、本明細書中に詳述される症状または疾患のいずれかを処置するのに用いられ得る、ということを意図する。
【０３５５】
前記のもののいずれかのある実施形態では、本発明の方法に用いるためのＴＲＰＡ１アンタゴニスト化合物は、前記の特性（例えば、ＩＣ５０、特異性、選択性、活性、処方物など）のいずれかのうちの１つまたは複数を有する。前記の特性の任意の組合せを有するアンタゴニスト化合物の化合物および使用は、特に意図される。
【０３５６】
「アンタゴニスト」および「阻害薬」という用語は、ＴＲＰＡ１のようなイオンチャンネルの活性を抑止する、といったように、生物学的活性を低減するかまたは抑制する作用物質を指すために、互換的に用いられる。ＴＲＰＡ１阻害薬は、本明細書中に開示される構造的および／または機能的特性の任意の組合せを有する阻害薬を包含する。
【０３５７】
例えばＴＲＰＡ１アンタゴニストの「有効量」は、阻害または処置の対象方法に関しては、所望の投与量レジメンの一部として適用される場合、所望の臨床的または機能的結果をもたらす製剤中のアンタゴニストの量を指す。理論に縛られることなく、本発明の方法に用いるためのＴＲＰＡ１の有効量は、ＴＲＰＡ１チャンネルの１つまたは複数のｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ機能を低減するのに有効なＴＲＰＡ１アンタゴニストの量を包含する。例示的機能としては、膜分極（例えば、アンタゴニストは細胞の過分極を促し得る）、イオン流束、細胞中のイオン濃度、外向き電流、および内向き電流が挙げられるが、これらに限定されない。ＴＲＰＡ１機能に拮抗する化合物としては、ＴＲＰＡ１のｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ機能的活性に拮抗する化合物が挙げられる。特定の機能的活性がｉｎ  ｖｉｔｒｏ検定で単に容易に観察可能である場合、そのｉｎ  ｖｉｔｒｏ検定におけるＴＲＰＡ１機能を阻害する化合物の能力は、その化合物の活性の合理的代用として役立つ。ある実施形態では、有効量は、ＴＲＰＡ１媒介性電流を阻害するのに十分な量、および／またはＴＲＰＡ１媒介性イオン流束を阻害するのに十分な量である。
【０３５８】
本発明の方法で用いるためのＴＲＰＡ１阻害薬は、１つまたは複数の他のイオンチャンネルに対するそれらの活性、または活性の欠如によって特性化され得る。他のイオンチャンネルが言及される場合、このような他のイオンチャンネルの機能の阻害は、同様に定義される。例えばイオンチャンネルまたはイオンチャンネルの活性の阻害は、アンタゴニストが他のイオンチャンネルの１つまたは複数の機能的活性を阻害する、ということを意味する。このような機能としては、特定イオンチャンネルにより媒介される電流、イオン流束、または膜分極が挙げられる。
【０３５９】
「核酸」という用語は、高分子形態のヌクレオチド（リボヌクレオチドまたはでオキシヌクレオチド）、あるいは修飾形態の両型のヌクレオチドを指す。当該用語は、等価物として、ヌクレオチド類似体から作られるＲＮＡまたはＤＮＡの類似体、ならびに記載中の実施形態に適用可能であるような、１本鎖（例えばセンスまたはアンチセンス）および２本鎖ポリヌクレオチドを包含するとも理解されるべきである。
【０３６０】
「予防する」という用語は、当該技術分野で認識されており、症状、例えば局所的再発（疼痛）、疾患、例えば癌、複合症候、例えば心不全または任意のその他の医学的状態に関連して用いられる場合、当該技術分野で十分に理解されており、組成物を摂取していない被験者と比較して、被験者における医学的状態の頻度、開始の遅延、症候を低減する組成物の投与を包含する。したがって、癌の予防は、例えば非処置対照集団と比較して予防的処置を受けている患者の集団における検出可能な癌性増殖の数を低減すること、および／または例えば統計学的および／または臨床的有意量により非処置対照集団に対して処置集団における検出可能な癌性増殖の出現を遅延することを包含する。感染の予防としては、例えば、非処置対照集団に対する処置集団における感染の診断数を低減すること、および／または非処置対照集団に対して処置集団における感染の症候の開始を遅延すること、が挙げられる。疼痛の予防としては、例えば非処置対照集団に対して処置集団における被験者により経験される痛覚の大きさを低減すること、あるいは代替的には、それを遅延することが挙げられる。
【０３６１】
「ポリペプチド」という用語、ならびに本明細書中で互換的に用いられる「タンパク質」および「ペプチド」という用語は、アミノ酸のポリマーを指す。例示的ポリペプチドとしては、前記のものの遺伝産物、天然タンパク質、相同体、オルソログ、パラログ、断片およびその他の等価物、変異体および類似体が挙げられる。
【０３６２】
「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で、本発明の治療的に活性な作用物質に転化される化合物を包含するよう意図される。プロドラッグを製造するための一般的方法は、生理学的条件下で加水分解されて所望の分子を明示する選択部分を含むことである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性により転化される。
【０３６３】
「配列同一性」という用語は、配列が、比較のウインドウ全体に亘って同一である（すなわち、核酸に関してはヌクレオチド単位、またはポリペプチドに関してはアミノ酸単位を基礎にして）ということを意味する。「配列同一性のパーセンテージ」という用語は、比較ウインドウ全体で２つの最適整列配列を比較して、同一アミノ酸が両方の配列で生じる位置の数を確定して、整合位置の数を得て、整合位置の数を比較ウインドウ中の位置の総数で割り、その結果に１００を掛けて配列同一性のパーセンテージを得ることにより算定される。配列同一性を算定する方法は当業者に既知であり、以下でさらに詳細に記載される。
【０３６４】
「小分子」という用語は、約２５００ａｍｕ未満、好ましくは約２０００ａｍｕ未満、さらに好ましくは約１５００ａｍｕ未満、さらに好ましくは約１０００ａｍｕ未満、最も好ましくは約７５０ａｍｕ未満の分子量を有する化合物を指す。
【０３６５】
「緊縮条件」または「緊縮ハイブリダイゼーション条件」という用語は、二重鎖を形成するよう２つの相補的ポリヌクレオチド鎖間の特異的ハイブリダイゼーションを促す条件を指す。緊縮条件は、限定イオン強度およびｐＨでの所定のポリヌクレオチド二重鎖に関する融点（Ｔｍ）より５℃低い温度であるよう選択され得る。相補的ポリヌクレオチド鎖の長さおよびそれらのＧＣ含量は二重鎖のＴｍを、したがってハイブリダイゼーションの所望の特異性を得るために必要なハイブリダイゼーション条件を確定する。Ｔｍは、ポリヌクレオチド配列の５０％が完全整合相補的鎖とハイブリダイズする温度（限定イオン強度およびｐＨで）である。ある場合には、特定二重鎖に関するＴｍとほぼ等しくあるよう、ハイブリダイゼーション条件の緊縮度を増大することが望ましい。ある実施形態では、緊縮ハイブリダイゼーション条件は、６５℃で０．２×ＳＳＣの洗浄工程を含む。
【０３６６】
「ＴＲＰＡ１」、「ＴＲＰＡ１タンパク質」および「ＴＲＰＡ１チャンネル」という用語は、本出願全体を通して互換的に用いられる。これらの用語は、配列番号１、配列番号３または配列番号５で記述されるアミノ酸配列を含むイオンチャンネル（例えばポリペプチド）、あるいは等価のポリペプチドまたはその機能的生体活性断片を指す。ある実施形態では、当該用語は、配列番号１、配列番号３または配列番号５で記述されるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、または本質的それからなるポリペプチドを指す。ＴＲＰＡ１は、ＴＲＰＡ１の一機能を保有し、そして（ｉ）配列番号１、配列番号３または配列番号５で記述されるアミノ酸配列の全部または一部；（ｉｉ）１〜約２、３、５、７、１０、１５、２０、３０、５０、７５またはそれより多くの保存的アミノ酸置換を有する配列番号１、配列番号３または配列番号５で記述されるアミノ酸配列；（ｉｉｉ）配列番号１、配列番号３または配列番号５と少なくとも７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一であるアミノ酸配列；ならびに（ｉｖ）その機能的断片を含むポリペプチドを包含する。本発明のポリペプチドは、配列番号１、配列番号３または配列番号５の相同体、例えばオルソログおよびパラログも包含する。
【０３６７】
「ＴＲＰＡ１」という用語はさらに、本発明のポリペプチドをコードする核酸、例えば、配列番号２、配列番号４または配列番号６で記述されるポリヌクレオチドからなるか、または本質的それからなる配列を含むアミノ酸を指す。本発明の核酸は、配列番号２、配列番号４または配列番号６のヌクレオチド配列；配列番号２、配列番号４または配列番号６と少なくとも７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一であるヌクレオチド配列；配列番号２、配列番号４または配列番号６と緊縮条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列；本発明のポリペプチドと機能的に等価であるポリペプチドをコードするヌクレオチド配列；配列番号１、配列番号３または配列番号５のアミノ酸配列と少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％相同であるかまたは同一であるポリペプチドをコードするヌクレオチド配列；配列番号１、配列番号３または配列番号５と少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％またはそれ以上の相同性または同一性を有する本発明のポリペプチドの活性を有するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列；配列番号２、配列番号４または配列番号６の、例えば対立遺伝子変異体のような、１〜約２、３、５、７、１０、１５、２０、３０、５０、７５またはそれより多くのヌクレオチド置換、付加または欠失により異なるヌクレオチド配列；配列番号２、配列番号４または配列番号６由来の、且つ進化的に関連するヌクレオチド；ならびに本発明の前記のおよび他の核酸の相補体、ならびにその全部に関する遺伝暗号の縮重に起因するヌクレオチド配列：のうちの全部または一部を含み得る。本発明の核酸は、配列番号２、配列番号４または配列番号６の相同体、例えばオルソログおよびパラログも、ならびに特定の生物体（例えば宿主細胞）中での発現のためにコドン最適化されている配列番号２、配列番号４または配列番号６の変異体も包含する。明瞭に記述されない場合、ＴＲＰＡ１が核酸を指すかタンパク質を指すかを、当業者は容易に査定し得る。
【０３６８】
「酸化代謝産物」という用語は、正常生理条件下で親化合物の代謝により産生される化合物を包含するよう意図される。具体的には、酸化代謝産物は、代謝中の親化合物の酸化により生成される。例えば、チオエーテル基は、対応するスルホキシドまたはスルホンに酸化され得る。
【０３６９】
「溶媒和物」という用語は、本明細書中で用いる場合、溶媒和により形成される化合物（例えば、溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組合せにより生成される化合物）を指す。
【０３７０】
「水和物」という用語は、本明細書中で用いる場合、水と親化合物の結合により形成される化合物を指す。
【０３７１】
「処置する」という用語は、予防的および／または治療的処置を包含する。「予防的または治療的」処置という用語は、当該技術分野で認識されており、対象組成物のうちの１つまたは複数を宿主に投与することを包含する。望ましくない症状（例えば疾患または宿主動物のその他の望ましくない状態）の臨床的症状発現前に投与される場合には、処置は予防的である（すなわち、それは、望ましくない症状の発症に対して宿主を防御する）が、一方、望ましくない症状の症状発現後に投与される場合、処置は治療的である（すなわち、現存する望ましくない症状またはその副作用を減少させるか、改善するかまたは安定化するよう意図される）。
【０３７２】
「化合物」および「作用物質」という用語は、互換的に用いられて、本発明の阻害薬／アンタゴニストを指す。ある実施形態では、化合物は、例えば７５００ａｍｕ未満、好ましくは５０００ａｍｕ未満、さらに好ましくは２０００、１５００、１０００または５００ａｍｕ未満の分子量を有する小有機または無機分子である。小有機または無機分子のうちの１つのクラスは、例えば２つ、１つのペプチドおよび／またはサッカリド結合を含有するか、または含有しない非ペプチジルである。ある他の実施形態では、化合物は、ペプチジル薬、例えばポリペプチドまたは抗体である。ある他の実施形態では、化合物は、タンパク質、例えば抗体またはアプタマーである。このような化合物は、ＴＲＰＡ１と結合し得るし、その一機能を阻害し得る。ある他の実施形態では、化合物は、核酸、例えばＴＲＰＡ１アンチセンス・オリゴヌクレオチドまたはＴＲＰＡ１  ＲＮＡｉ構築物である。このような化合物は、ＴＲＰＡ１の発現を阻害し、それによりＴＲＰＡ１の活性を阻害し得る。阻害薬として作用し得る他の例示的化合物としては、リボザイムおよびペプチド断片が挙げられる。
【０３７３】
「アシル」という用語は当該技術分野で認識されており、一般式：ヒドロカルビルＣ（Ｏ）−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）−で表される基を指す。
【０３７４】
「アシルアミノ」という用語は当該技術分野で認識されており、以下の一般式により表され得る部分を指す：
【化５３】
2014141535.tif 000084
【０３７５】
（式中、Ｒ９は上記と同様であり、そしてＲ’１１は水素、アルキル、アルケニルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８（ここでｍおよびＲ８は上記と同様である）を表す）。
【０３７６】
本明細書中では、「脂肪族基」という用語は、直鎖、分枝鎖または環状脂肪族炭化水素基を指し、例としては、飽和および不飽和脂肪族基、例えばアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基が挙げられる。
【０３７７】
「アルケニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、少なくとも１つの二重結合を含有する脂肪族基を指し、そして「非置換アルケニル」および「置換アルケニル」の両方を包含するよう意図され、この後者は、アルケニル基の１つまたは複数の炭素上の水素にとって代わる置換基を有するアルケニル部分を指す。このような置換基は、１つまたは複数の二重結合に含まれるかまたは含まれない１つまたは複数の炭素上に生じ得る。さらに、このような置換基は、以下で考察されるように、安定性が妨げられる場合を除いて、アルキル基に関して意図されるものすべてを包含する。例えば、１つまたは複数のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはへテロアリール基によるアルケニル基の置換が意図される。
【０３７８】
「アルコキシル」または「アルコキシ」という用語は、本明細書中で用いる場合、それに結合される酸素ラジカルを有する、以下で定義されるような、アルキル基を指す。代表的アルコキシル基としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。「エーテル」は、酸素により共有結合される２つの炭化水素である。したがって、そのアルキルをエーテルにさせるアルキルの置換基は、アルコキシルであるかまたはそれに似ており、例えば−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８（式中、ｍおよびＲ８は上記と同様である）により表され得る。
【０３７９】
「アルキル」という用語は、飽和脂肪族基のラジカル、例えば、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を指す。好ましい実施形態では、直鎖または分枝鎖アルキルは、その主鎖中に３０以下の炭素原子（例えば直鎖に関してはＣ１〜Ｃ３０、分枝鎖に関してはＣ３〜Ｃ３０）、さらに好ましくは２０以下の、もっとも好ましくは１０以下の炭素原子を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、その環構造中に３〜１０個の炭素原子を有し、さらに好ましくは環構造中に５、６または７個の炭素を有する。
【０３８０】
さらに、「アルキル」（または「低級アルキル」）という用語は、本明細書、実施例および特許請求の範囲の全体を通して用いる場合、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を包含するよう意図され、この後者は、炭化水素主鎖の１つまたは複数の炭素上の水素に取って代わる置換基を有するアルキル部分を指す。このような置換基としては、例えばハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテートまたはチオホルメート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、あるいは芳香族またはへテロ芳香族部分が挙げられ得る。炭化水素鎖上で置換される部分は、適切な場合は、それ自体置換され得る、と当業者により理解される。例えば、置換アルキルの置換基としては、置換および非置換形態のアミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（例えばホスホネートおよびホスフィネート）、スルホニル（例えば、スルフェート、スルホンアミド、スルファモイルおよびスルホネート）およびシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（例えばケトン、アルデヒド、カルボキシレートおよびエステル）、−ＣＦ３、−ＣＮなどが挙げられ得る。例示的置換アルキルは、以下に記載される。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮなどでさらに置換され得る。
【０３８１】
同様の置換がアルケニルおよびアルキニル基に対してなされて、例えばアミノアルケニル、アミノアルキニル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、イミノアルケニル、イミノアルキニル、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル置換アルケニルまたはアルキニルを生じ得る。
【０３８２】
炭素の数が別記されない限り、「低級アルキル」は、本明細書中で用いる場合、上記のような、しかし１〜１０個の炭素、さらに好ましくは１〜６個の炭素原子をその主鎖構造中に有するアルキル基を意味する。同様に、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、同様の鎖長を有する。本出願全体を通して、好ましいアルキル基は低級アルキルである。好ましい実施形態では、本明細書中でアルキルと呼ばれる置換基は、低級アルキルである。
【０３８３】
「アルキニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、少なくとも１つの三重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルキニル」および「置換アルキニル」の両方を包含するよう意図され、この後者は、アルキニル基の１つまたは複数の炭素上の水素に取って代わる置換基を有するアルキニル部分を指す。このような置換基は、１つまたは複数の三重結合中に含まれるかまたは含まれない１つまたは複数の炭素上で生じ得る。さらに、このような置換基は、上で定義されたように、安定性が妨げられる場合を除いて、アルキル基に関して意図されるものすべてを包含する。例えば、１つまたは複数のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはへテロアリール基によるアルキニル基の置換が意図される。
【０３８４】
「アルキルチオ」という用語は、それに結合されるイオウラジカルを有する、上で定義されたようなアルキル基を指す。好ましい実施形態では、「アルキルチオ」部分は、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、および−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８（式中、ｍおよびＲ８は上記と同様である）のうちの１つにより表される。代表的アルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオなどが挙げられる。
【０３８５】
「アミン」および「アミド」という用語は当該技術分野で認識されており、非置換および置換アミンの両方を、例えば以下の一般式により表され得る部分を指す：
【化５４】
2014141535.tif 000085
【０３８６】
（式中、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ’１０は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表し、あるいはＲ９およびＲ１０は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有する複素環を完成し；Ｒ８は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を表し；そしてｍはゼロ、または１〜８の範囲の整数である）。好ましい実施形態では、Ｒ９またはＲ１０の一方のみがカルボニルであり、例えばＲ９、Ｒ１０および窒素は、一緒にイミドを形成しない。あるこのような実施形態では、Ｒ９もＲ１０もカルボニルによりＮに結合されず、例えば、アミンはアミドまたはイミドでなく、アミンは好ましくは塩基性であり、例えば、その共役酸は７より大きいｐＫａを有する。さらに好ましい実施形態では、Ｒ９およびＲ１０（および任意にＲ’１０）は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表す。したがって、「アルキルアミン」という用語は、本明細書中で用いる場合、それに結合される置換または非置換アルキルを有する、上で定義されたようなアミン基を意味し、すなわち、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも一方はアルキル基である。
【０３８７】
「アミド」という用語は、アミノ置換カルボニルとして当該技術分野で認識されており、以下の一般式により表され得る部分を包含する：
【化５５】
2014141535.tif 000086
【０３８８】
（式中、Ｒ９またはＲ１０は上記と同様である）。アミドの好ましい実施形態は、不安定であり得るイミドを含まない。
【０３８９】
「アラルキル」という用語は、本明細書中で用いる場合、アリール基（例えば、芳香族またはへテロ芳香族基）で置換されるアルキル基を指す。
【０３９０】
「アリール」という用語は、本明細書中で用いる場合、０〜４個の異種原子を含み得る５−、６−および７員単環芳香族基、例えば、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどを包含する。環構造中に異種原子を有するアリール基は、「アリール複素環」または「ヘテロ芳香族」とも呼ばれ得る。芳香族環は、１つまたは複数の環位置で、上記のような置換基、例えばハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ポリシクリル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはへテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどで置換され得る。「アリール」という用語は、２個以上の炭素が２つの隣接環（環は「縮合環」である）に共通である二環式またはそれ以上の数の環式環を有する多環式環系も包含し、この場合、環のうちの少なくとも１つは芳香族であり、例えば他の環式環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはへテロシクリルであり得る。
【０３９１】
「炭素環またはシクリル」という用語は、本明細書中で用いる場合、環の各原子が炭素である芳香族または非芳香族環を指す。
【０３９２】
「カルボニル」という用語は当該技術分野で認識されており、以下の一般式で表され得るような部分を包含する：
【化５６】
2014141535.tif 000087
【０３９３】
（式中、Ｘは、単結合であり、あるいは酸素またはイオウを表し、そしてＲ１１は、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８または製薬上許容可能な塩を表し、Ｒ’１１は、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８（式中、ｍおよびＲ８は上記と同様である）を表す）。Ｘが酸素であり、Ｒ１１またはＲ’１１が水素でない場合、式は「エステル」を表す。Ｘが酸素であり、Ｒ１１が上記と同様である場合、当該部分はカルボキシル基として本明細書中で言及され、特にＲ１１が水素である場合、式は「カルボン酸」を表す。Ｘが酸素であり、Ｒ’１１が水素である場合、式は「ホルメート」を表す。概して、上記の式の酸素原子がイオウに取って代わられる場合、式は、「チオカルボニル」基を表す。Ｘがイオウであり、Ｒ１１またはＲ’１１が水素でない場合、式は「チオエステル」を表す。Ｘがイオウであり、Ｒ１１が水素である場合、式は「チオカルボン酸」を表す。Ｘがイオウであり、Ｒ’１１が水素である場合、式は「チオホルメート」を表す。他方で、Ｘが単結合であり、Ｒ１１が水素でない場合、上記の式は「ケトン」基を表す。Ｘが単結合であり、Ｒ１１が水素である場合、上記の式は「アルデヒド」基を表す。
【０３９４】
「電子求引基」という用語は、電子求引基が結合される原子または原子の群から電子密度を取り除く化学基を指す。電子密度の除去は、誘導的作用による、ならびに非局在化／共鳴作用による除去を包含する。芳香族環に結合される電子求引基の例としては、ペルハロアルキル基、例えばトリフルオロメチル、ハロゲン、アジド、カルボニル含有基、例えばアシル基、シアノ基、およびイミン含有基が挙げられる。
【０３９５】
「エステル」という用語は、本明細書中で用いる場合、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９（式中、Ｒ９はヒドロカルビル基を表す）を指す。
【０３９６】
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、本明細書中で用いる場合、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを包含する。
【０３９７】
「ヘトアラルキル」および「ヘテロアラルキル」という用語は、本明細書中で用いる場合、ヘトアリール基で置換されるアルキル基を指す。
【０３９８】
「ヘテロアリール」という用語は、単環式である場合は１〜３個の異種原子を、二環式である場合は１〜６個の異種原子を、または三環式である場合は１〜９個の異種原子を有する芳香族５〜８員単環式、８〜１２員二環式、または１１〜１４員三環式環系を指し、上記異種原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される（例えば、炭素原子、ならびに単環式、二環式または三環式である場合、Ｎ、ＯまたはＳのそれぞれ１〜３個、１〜６個または１〜９個の異種原子）。任意の環原子が（例えば１つまたは複数の置換基により）置換され得る。
【０３９９】
「ヘテロシクリル」または「複素環式基」という用語は、３〜１０員環構造、さらに好ましくは３〜７員環を指し、その環構造は１〜４個の異種原子を含む。複素環は、多環でもあり得る。ヘテロシクリル基としては、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム、例えばアゼチジノンおよびピロリジノン、スルタム、スルトンなどが挙げられる。複素環式環は、１つまたは複数の位置で、上記のような置換基、例えばハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはへテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどで置換され得る。
【０４００】
「ヘテロアリール」および「ヘトアリール」という用語は、置換または非置換芳香族単環構造、好ましくは５〜７員環、さらに好ましくは５〜６員環を包含し、その環構造は、少なくとも１個の異種原子、好ましくは１〜４個の異種原子、さらに好ましくは１または２個の異種原子を含む。「ヘテロアリール」および「ヘトアリール」という用語は、２個以上の炭素が２つの隣接環に共通である二環式またはそれ以上の数の環式環を有する多環式環系も包含し、この場合、環のうちの少なくとも１つはヘテロ芳香族であり、例えば他の環式環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはへテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどが挙げられる。
【０４０１】
「異種原子」という用語は、本明細書中で用いる場合、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましい異種原子は、窒素、酸素およびイオウである。
【０４０２】
「ヘテロシクリル」、「複素環」および「複素環式」という用語は、置換または非置換非芳香族環構造、好ましくは３〜１０員環、さらに好ましくは３〜７員環を指し、その環構造は少なくとも１つの異種原子、好ましくは１〜４個の異種原子、さらに好ましくは１または２個の異種原子を包含する。「ヘテロシクリル」および「複素環式」という用語は、２個以上の炭素が２つの隣接環に共通である二環式またはそれ以上の数の環式環を有する多環式環系も包含し、この場合、環のうちの少なくとも１つは複素環式であり、例えば他の環式環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはへテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基としては、例えばピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが挙げられる。
【０４０３】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、本明細書中で用いる場合、複素環基で置換されるアルキル基を指す。
【０４０４】
「ヒドロカルビル」という用語は、本明細書中で用いる場合、＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を有さない炭素原子を介して結合され、典型的には少なくとも１つの炭素−水素結合および主に炭素の主鎖を有するが、任意に異種原子を含み得る基を指す。したがって、メチル、エトキシエチル、２−ピリジルおよびトリフルオロメチルのような基が、本出願の目的のためのヒドロカルビルであるとみなされるが、しかしアセチル（結合炭素上に＝Ｏ置換基を有する）およびエトキシ（炭素でなく、酸素を介して結合される）のような置換基はそうではない。ヒドロカルビル基としては、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびその組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４０５】
「低級」という用語は、化学物質部分、例えばアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシと一緒に用いられる場合、置換基中に１０個以下の原子、好ましくは６個以下の原子が存在する基を含むよう意図される。例えば、「低級アルキル」は、１０個以下の炭素原子、好ましくは６個以下の炭素原子を含有するアルキル基を指す。ある実施形態では、本明細書中で定義されるアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシ置換基は、それらが単独で出現しようが、例えば例を挙げれば、ヒドロキシアルキルおよびアラルキルのような他の置換基と組合せて出現しようが（例えばこの場合、アリール基内の原子は、アルキル置換基中の炭素原子を数える場合に計数されない）、それぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたは低級アルコキシである。
【０４０６】
本明細書中で用いる場合、「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２を意味し；「ハロゲン」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを示し；「スルフヒドリル」という用語は−ＳＨを意味し；「ヒドロキシル」という用語は−ＯＨを意味し；そして「スルホニル」という用語は−ＳＯ２を意味する。
【０４０７】
「ポリシクリル」または「多環式基」という用語は、２個以上の炭素が２つの隣接環（例えば、環は「縮合環」である）に共通である２つ以上の環を指す（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはへテロシクリル）。非隣接原子を介して連結される環は、「架橋」環と呼ばれる。多環の環の各々は、上記のような置換基、例えばハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはへテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどで置換され得る。
【０４０８】
「保護基」という語句は、本明細書中で用いる場合、望ましくない化学的変換から潜在的に反応性の官能基を保護する一時的な置換基を意味する。このような保護基の例としては、それぞれ、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、ならびにアルデヒドおよびケトンのアセタルおよびケタールが挙げられる。保護基化学の分野が再検討されている（Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ２ｎｄ  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９１）。
【０４０９】
「置換される」という用語は、主鎖の１つまたは複数の炭素上の水素に取って代わる置換基を有する部分を指す。「置換」または「〜で置換される」は、このような置換は置換原子および置換基の許容原子価に従っており、置換は安定化合物を生じ、例えばこれは、例えば再整列、環化、排除などによる変換を自発的に受けない、という絶対条件を包含すると理解される。本明細書中で用いる場合、「置換される」という用語は、有機化合物のすべての許容可能な置換基を包含するよう意図される。広範な態様では、許容可能な置換基としては、有機化合物の、非環式および環式、分枝鎖および非分枝鎖、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基が挙げられる。許容可能な置換基は、適切な有機化合物に関して、１つ以上であり、そして同一であるかまたは異なり得る。本発明の目的のために、異種原子、例えば窒素は、水素置換基、および／または異種原子の原子価を満たす本明細書中に記載される有機化合物の許容可能な任意の置換基を有し得る。置換基は、本明細書中に記載される任意の置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテートまたはチオホルメート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、あるいは芳香族またはへテロ芳香族部分が挙げられ得る。炭化水素鎖上で置換される部分は、適切な場合は、それ自体置換され得る、と当業者により理解される。
【０４１０】
「置換」または「〜で置換される」は、このような置換は置換原子および置換基の許容原子価に従っており、置換は安定化合物を生じ、例えばこれは、例えば再整列、環化、排除などによる変換を自発的に受けない、という絶対条件を包含すると理解される。
【０４１１】
「スルファモイル」という用語は当該技術分野で認識されており、以下の一般式により表され得る部分を包含する：
【化５７】
2014141535.tif 000088
【０４１２】
（式中、Ｒ９およびＲ１０は上記と同様である）。
【０４１３】
「スルフェート」という用語は当該技術分野で認識されており、以下の一般式により表され得る部分を包含する：
【化５８】
2014141535.tif 000089
【０４１４】
（式中、Ｒ４１は上記と同様である）。
【０４１５】
「スルホンアミド」という用語は当該技術分野で認識されており、以下の一般式により表され得る部分を包含する：
【化５９】
2014141535.tif 000090
【０４１６】
（式中、Ｒ９およびＲ’１１は上記と同様である）。
【０４１７】
「スルホネート」という用語は当該技術分野で認識されており、以下の一般式により表され得る部分を包含する：
【化６０】
2014141535.tif 000091
【０４１８】
（式中、Ｒ４１は電子対、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールである）。
【０４１９】
「スルホキシド」または「スルフィニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、以下の一般式により表され得る部分を指す：
【化６１】
2014141535.tif 000092
【０４２０】
（式中、Ｒ４４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキルまたはアリールからなる群から選択される）。
【０４２１】
「チオエステル」という用語は、本明細書中で用いる場合、基−Ｃ（Ｏ）ＳＲ９または−ＳＣ（Ｏ）Ｒ９（式中、Ｒ９はヒドロカルビルを表す）を指す。
【０４２２】
本明細書中で用いる場合、各表現、例えばアルキル、ｍ、ｎなどの定義は、それが任意の構造中に１回以上出現する場合、同一構造中の他の箇所でのその定義とは無関係であるよう意図される。
【０４２３】
トリフリル、トシル、メシルおよびノナフリルは当該技術分野で認識されており、それぞれ、トリフルオロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニルおよびノナフルオロブタンスルホニル基を指す。トリフレート、トシレート、メシレートおよびノナフレートは当該技術分野で認識されており、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステルおよびノナフルオロブタンスルホン酸エステル官能基、ならびに上記の基を含有する分子を指す。
【０４２４】
略号Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、Ｍｓは、それぞれ、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびメタンスルホニルを表す。当該技術分野の有機化学者により利用される略号のより包括的な一覧は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の初版に記載されている；この一覧は、典型的には、「略号の標準一覧」という表題の表で示される。上記の一覧に含入される略号、ならびに当該技術分野の有機化学者により利用されるすべての略号は、参照により本明細書で援用される。
【０４２５】
本発明のある化合物は、特定の幾何または立体異性体形態で存在し得る。本発明は、本発明の範囲内に入るような、シスおよびトランス異性体、ＲおよびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（ｄ）−異性体、（ｌ）−異性体、そのラセミ混合物、ならびにそれらの他の混合物を含めて、すべてのこのような化合物を意図する。付加的不斉炭素原子が、アルキル基のような置換基中に存在し得る。すべてのこのような異性体、ならびにその混合物は、本発明に包含されるよう意図される。
【０４２６】
実質的に異性体的に純粋な化合物の製造方法は、当該技術分野で知られている。例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望ましい場合、それは、不斉的合成により、またはキラル補助剤を用いた誘導により製造され得るが、この場合、結果的に生じるジアステレオマー混合物は分離され、補助基が切り取られて、純粋な所望のエナンチオマーを提供する。代替的には、分子が塩基性官能基、例えばアミノ、または酸性官能基、例えばカルボキシルを含有する場合、適切な光学的に活性な酸または塩基を用いてジアステレオマー塩が形成され、その後、当該技術分野で周知の分別結晶化またはクロマトグラフィー的手段により、このように生成されたジアステレオマーを分割し、その後、純粋なエナンチオマーを回収する。代替的には、エナンチオマー濃化混合物および純エナンチオマー化合物は、キラル中心に立体化学を非電荷のままにしておくか、またはその完全反転を生じる反応と組合せて、エナンチオマー的に純粋である合成中間体を用いることにより調製され得る。特定の立体中心を反転するかまたは非電荷のままにするための技法は、ならびに立体異性体の混合物を分割するための技法は、当該技術分野で周知であり、それは、十分に、特定の状況に適切な方法を選択する当業者の能力内である（一般的に、Ｆｕｒｎｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ．  （ｅｄｓ．），  Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ
Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｌｔｄ．，  Ｅｓｓｅｘ，  １９９１，  ｐｐ．  ８０９−８１６；およびＨｅｌｌｅｒ，  Ａｃｃ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．  ２３：  １２８  （１９９０）参照）。
【０４２７】
上記の化合物の意図された等価物は、他の状況ではそれに対応し、且つ、その同一の一般的特性（例えば、ＴＲＰＡ１活性を阻害する能力）を有する化合物を包含するが、この場合、化合物の効能に悪影響を及ぼさない、置換基の１つまたは複数の単純変化がなされる。概して、本発明の化合物は、例えば下記のような一般反応スキームに示される方法により、あるいはその変法により、容易に入手可能な出発物質、試薬および慣用的合成手法を用いて、調製され得る。これらの反応においては、それ自体知られているが、しかしここに記述されていない変法も用い得る。
【０４２８】
本発明の目的のために、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，  ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，  ６７ｔｈ  Ｅｄ．，  １９８６−８７，  ｉｎｓｉｄｅ  ｃｏｖｅｒに従って、化学元素が同定される。さらにまた、本発明の目的のために、「炭化水素」という用語は、少なくとも１つの水素および１つの炭素原子を有するすべての許容可能な化合物を包含するよう意図される。広範な態様において、許容可能な炭化水素としては、非環式および環式、分枝鎖および非分枝鎖、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族の有機化合物（置換されるかまたは非置換であり得る）が挙げられる。
【０４２９】
本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子のうちの１つまたは複数で非天然的比率の原子同位体も含有し得る。例えば、化合物は、放射性同位体、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）で放射能標識され得る。本発明の化合物の同位体変形はすべて、放射性であっても、そうでなくても、本発明の範囲内に包含されるよう意図される。
【０４３０】
記号
【化６２】
2014141535.tif 000093
は、単結合として利用される場合でも、単結合に垂直に示される場合でも、表示部分が分子の残りの部分、固体支持体などに結合される点を示す。
【０４３１】
本発明のある化合物は、非溶媒和化形態ならびに溶媒和化形態、例えば水和化形態で存在し得る。概して、溶媒和化形態は、非溶媒和化形態と等価であり、本発明の範囲内に包含される。本発明のある化合物は、複結晶または非晶質形態で存在し得る。概して、すべての物理的形態は、本発明により意図される用途に関しては等価であり、本発明の範囲内であるよう意図される。
【０４３２】
「製薬上許容可能な塩」という用語は、本明細書中に記載される化合物上に見出される特定の置換基によって、相対的に非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を包含する。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含有する場合、中性形態のこのような化合物を十分量の所望の塩基と、そのままでまたは適切な不活性溶媒中で、接触させることにより、塩基付加塩が得られる。製薬上許容可能な塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノまたはマグネシウム塩、あるいは同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含有する場合、中性形態のこのような化合物を十分量の所望の酸と、そのままでまたは適切な不活性溶媒中で、接触させることにより、酸付加塩が得られる。製薬上許容可能な酸付加塩の例としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、カルボン酸、カルボン酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸またはホスホン酸などに由来のもの、ならびに相対的に非毒性の有機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などに由来する塩が挙げられる。アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩など、ならびに有機酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸などの塩も包含される（例えばＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９７７，  ６６，  １−１９参照）。本発明のある特定の化合物は、化合物を塩基または酸付加塩に転化させる塩基性および酸性の両方の官能基を含有する。
【０４３３】
化合物の中性形態は、好ましくは、塩を塩基または酸と接触させ、慣用的やり方で親化合物を単離することにより再生される。化合物の親形態は、ある物理的特性、例えば極性溶媒注の溶解度において、種々の塩形態と異なるが、しかし別の状況では、塩は本発明の目的のための化合物の親形態と等価である。
【０４３４】
「十分低い発熱活性」という用語は、医薬製剤に関しては、製剤が投与された被験者において副作用（例えば、刺激、発熱、炎症、下痢、呼吸窮迫、内毒素ショックなど）をもたらす量で発熱物質を含有しない製剤を指す。例えば当該用語は、例えばリポ多糖（ＬＰＳ）のような内毒素を含有しないか、または実質的に含有しない製剤を包含するよう意図される。
【０４３５】
ＴＲＰＡ１機能に関連した疾患、障害または症状
ある実施形態では、本発明は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでＴＲＰＡ１チャンネルの一機能を阻害するための方法および組成物を提供する。例示的機能としてはＴＲＰＡ１媒介性電流が挙げられるが、これに限定されない。ある実施形態では、本発明は、ＴＲＰＡ１タンパク質のレベルおよび／または活性を調整する作用物質を投与することにより疾患または障害または症状を予防するかまたは処置するための方法を提供する。他の実施形態では、化合物は、ＴＲＰＡ１タンパク質の発現レベルおよび／または活性を選択的に阻害する。言い換えれば、ある実施形態では、化合物は、１つまたは複数の他のイオンチャンネルの活性と比較して、ＴＲＰＡ１タンパク質の活性を優先的に阻害する。
【０４３６】
本明細書中で提供される疾患および障害を予防するかまたは処置するための方法の特定の実施形態では、疾患または障害は、例えば接触に対する疼痛または感受性、例えば疾患または障害に関連した疼痛、例えば癌疼痛、皮膚科学的疾患または障害、例えば乾癬ならびに基底細胞および扁平上皮細胞癌腫、神経変性疾患または障害、例えばアルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ならびに外傷または他の傷害、例えば加齢により引き起こされるその他の脳障害、炎症性疾患（例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、神経炎症性疾患、多発性硬化症、ならびに免疫系の障害）、癌（例えば脂肪肉腫）またはその他の増殖性疾患、腎疾患および肝疾患、代謝障害、例えば糖尿病であり得る。さらなる疾患および症状としては、術後疼痛、ヘルペス感染後神経痛、失禁および帯状疱疹が挙げられる。
【０４３７】
細胞活性化、遺伝子発現、細胞輸送およびアポトーシス性細胞死を含めた多数の細胞プロセスにおいてカルシウム調節が果たす重要な役割のため、カルシウム恒常性異常は、このような細胞活性に関連した多数の疾患および障害に影響を及ぼす。これらの疾患および障害としては、皮膚科学的疾患および障害；神経学的および神経変性疾患および障害；種々の疾患、障害または症状に関連した発熱；失禁；炎症性の疾患および障害、例えば炎症性腸疾患およびクローン病；呼吸器の疾患および障害、例えば慢性咳、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；消化障害、例えば潰瘍および酸逆流；代謝性疾患および障害、例えば肥満症および糖尿病；肝臓および腎臓の疾患および障害；悪性疾患、例えば癌；加齢関連障害；ならびに疼痛および接触に対する感受性が挙げられる。
【０４３８】
処置され得るさらなる疾患または症状としては、ＡＴＰ関連疾患または障害、例えば癲癇、認知、嘔吐、疼痛（例えば片頭痛）、喘息、末梢血管性疾患、高血圧症、免疫および炎症性症状、過敏性腸症候群、膀胱炎、うつ病、加齢関連変性疾患、尿失禁、早漏、嚢胞性繊維症、糖尿病、避妊および不妊症、ならびに創傷治癒が挙げられる（例えばＦｏｒｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９２）  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２５７：  １９４４３−１９４４７；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９０）  Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １６６：  ２５１−２５８；Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ  ａｎｄ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，  （２０００）  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ２９５：  ８６２−８６９；およびＢｕｒｎｓｔｏｃｋ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ  （２００６）  ５８：  ５８−８６参照）。
【０４３９】
本明細書中に記載されるＴＲＰＡ１阻害薬は、前記のまたは以下の疾患または症状のいずれかの処置に、例えば前記のまたは以下の疾患または症状に関連した疼痛の処置に用いられ得る。処置方法に用いられる場合、阻害薬は、意図された投与経路に基づいて選択され、処方され得る。阻害薬は、根底にある疾患または症状を処置するために、あるいは疾患または症状の症候を軽減するために用いられ得る。例示的症候は、疾患または症状に関連した疼痛を包含する。
【０４４０】
ａ．疼痛および接触に対する感受性、または疼痛に関連する疾患および障害
本明細書中で提供される組成物と方法は、疼痛の予防または処置、または疼痛および接触に対する感受性に関連して使用され得る。疼痛、または疼痛および接触に対する感受性は、糖尿病性神経障害、乳房痛、乾癬、湿疹、皮膚炎、熱傷、ヘルペス後神経痛（帯状疱疹）、侵害受容性疼痛、末梢神経性のまたは中枢神経性の神経障害性疼痛、慢性疼痛、癌および腫瘍の疼痛、脊髄損傷、挫滅傷および外傷によって引き起こされる疼痛、偏頭痛、脳血管および血管の疼痛、鎌状赤血球症の疼痛、関節リウマチの疼痛、変形性関節炎および関節リウマチの徴候および症候を処置することを含む筋骨格痛、歯の疾患、顎関節症を含む口腔顔面のおよび顔面の疼痛、および癌関連の、腰のまたは骨盤の疼痛、外科の切開に関連する疼痛、炎症性および非炎症性疼痛、内臓痛、心因性の疼痛、軟部組織炎症性疼痛、繊維筋痛に関連する疼痛、および反射性交感神経性ジストロフィー、および腎臓結石または尿路感染により引き起こされる疼痛を含むがそれらに限定されない様々な疾患、障害または症状の中で示され得る。本発明の組成物と方法は、急性疼痛同様慢性疼痛の処置において使用され得る。慢性疼痛または急性疼痛は、傷害、年齢または病気の結果でもあり得る。
【０４４１】
他のイオンチャネルは、疼痛の受容または伝達に関係づけられてきた。例えば、Ｎ型カルシウムチャネルが、感覚性求心性神経細胞から中枢神経系へ疼痛のシグナルを伝えるシナプス伝達に関与することが認識されてきている。Ｎ型カルシウムチャネルを特異的に遮断するある自然に起こるペプチド神経毒は、炎症性のおよび神経障害性の疼痛のモデルを含む広範囲の動物の疼痛モデルの中で、非常に強力で効果的な鎮痛剤として作用することが示されてきた。利用可能な証拠は、Ｎ型カルシウムチャネル遮断薬は少なくともアヘン同様に有効で、多くの典型的なアヘンの副作用（例えば、呼吸抑制）を欠いており、そして鎮痛作用は耐性発現の支配を受けないということを示唆している。
【０４４２】
５−α還元型神経ステロイドによって誘導される強力な末梢神経の鎮痛は、Ｔ型Ｃａ２＋チャネルへの影響によって部分的に仲介されるということも示されている（Ｐａｔｈｉｒａｔｈｎａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｉｎ．  ２００５  Ａｐｒ；１１４（３）：４２９−４３）。
【０４４３】
抗癲癇性のおよび相対的に選択的なＴ型カルシウムチャネル遮断薬であるエトスクシミドもまた、通常使用される細胞傷害性の抗悪性腫瘍薬パクリタキセルまたはビンクリスチンによって引き起こされる神経障害性疼痛を覆すのに極めて効果的であるということが示されている（Ｆｌａｔｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｂｅｎｎｅｔｔ，  Ｐａｉｎ．  ２００４  Ｍａｙ；１０９（ｌ−２）：１５０−６１）。
【０４４４】
電位開口型のカルシウムチャネルのα（２）−デルタタンパク質サブユニットと相互作用する新薬のプレガバリンは、糖尿病性神経障害の疼痛に対する効果的で安全な処置である（Ｒｉｃｈｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｐａｉｎ．  ２００５  Ａｐｒ；６（４）：２５３−６０）。
【０４４５】
前述のことは、疼痛の受容または伝達における種々の非ＴＲＰチャネルの関与を実証する。特に、前述のことは、疼痛における種々のカルシウムチャネルの関与を実証する。
【０４４６】
本発明は、（ｉ）ＴＲＰＡｌ機能のアンタゴニスト、（ｉｉ）ＴＲＰＡｌ機能の選択的なアンタゴニストとＴＲＰＶｌおよび／またはＴＲＰＶ３機能の選択的なアンタゴニストの併用、または（ｉｉｉ）ＴＲＰＡｌ、ＴＲＰＶｌ、およびＴＲＰＶ３の２つまたはそれ以上の機能を阻害する汎ＴＲＰ阻害薬の投与を含む疼痛を処置するための方法を提供する。
【０４４７】
ＴＲＰＶファミリー成員に加えて、他のＴＲＰチャネルは疼痛の受容および／または感覚に結び付けられている。例えば、ＴＲＰＭ８を含むあるＴＲＰＭチャネルは、疼痛の受容および／または感覚に結び付けられている。従って、ある実施形態において、本発明の方法は、（ｉ）選択的なＴＲＰＡｌアンタゴニストと選択的なＴＲＰＭ８アンタゴニストの併用、（ｉｉ）選択的なＴＲＰＡｌアンタゴニスト、選択的なＴＲＰＭ８アンタゴニスト、および１つまたは複数の選択的なＴＲＰＶｌおよび／またはＴＲＰＶ３アンタゴニストの併用、（ｉｉｉ）ＴＲＰＡｌおよびＴＲＰＭ８の機能に拮抗するＴＲＰ間共通の阻害薬、または（ｉｖ）ＴＲＰＡｌ、ＴＲＰＭ８、および１つまたは複数のＴＲＰＶｌやＴＲＰＶ３の機能に拮抗する汎阻害薬を投与することによって疼痛を処置することを含む。
【０４４８】
理論に縛られることなしに、我々は、ＴＲＰＡｌアンタゴニストが疼痛を軽減するのを助ける１つの可能なメカニズムを提案する。ＴＲＰＡｌアンタゴニストは、細胞の過分極を引き起こし得る。これは、神経の興奮の低下および／または活動電位の頻度の減少を引き起こす可能性がある。加えて、ＴＲＰＡｌ阻害薬は、損傷した細胞内へのカルシウムの入流を減少させるかもしれず、そして、時々傷害を伴う遺伝子発現におけるカルシウム依存的な変化を防ぐことができる。
【０４４９】
ｂ．皮膚科学的疾患または障害
皮膚細胞の細胞膜を通るカルシウムの流入は、皮膚の表皮の細胞分化に関与する決定的なシグナル伝達の要素である（Ｄｏｔｔｏ，  １９９９  Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｏｒａｌ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ  １０：４４２−４５７）。カルシウム侵入経路、しがたって皮膚細胞の増殖に対する決定的な制御点を制御することまたは調節することは、皮膚細胞が急速に増殖しかつ分化が不十分であるという症状の表皮過形成によって特徴づけられる皮膚の疾患または障害を処置または予防することができる。そのような病気は、乾癬そして基底細胞癌や扁平上皮細胞癌を含む。乾癬は、最高で７００万人ものアメリカ人に影響を与えると概算されているが、軽度からかなり不快な状態、二次感染への増強した罹患率、そして罹患領域の損なわれた外観による精神的な衝撃で患者を苦しめている（Ｌｅｂｗｏｈｌ  ａｎｄ  Ａｌｉ，  ２００１  Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ４５：４８７−４９８）。皮膚の基底細胞癌（ＢＣＣ）と扁平上皮細胞癌（ＳＣＣ）は、毎年アメリカ合衆国で診断される全ての癌の少なくとも１／３に相当している。１００万以上の新しい症例が毎年報告され、発症率は増加している。比較的非攻撃的で、ゆっくり増殖する癌であるにも関わらず、ＢＣＣは有意の局所的な組織破壊と外観損傷をなし得る。ＳＣＣはより攻撃的で、そしてさらにひどい合併症を呈する。さらに、病変の８０％が頭や首で残りの１５％が肩、背中または胸部であることを考慮すれば、皮膚癌のＢＣＣおよびＳＣＣは患者の外観や生活の質に有意の影響を与え得る。
【０４５０】
多くの皮膚科学的障害は痒み（掻痒）を伴う。掻痒および疼痛は、多くの機構的な類似性を共有する。両者はＣ繊維の活性化と関連しており、両者は温度や炎症メディエーターの増加によって増強され、両者はアヘンによって抑えられ得る。神経の興奮が減少すると、特にＣ繊維の興奮が、透析、皮膚炎、妊娠、ツタウルシ皮膚炎、アレルギー、乾燥肌、化学療法および湿疹と関連する掻痒を軽減し得る。
【０４５１】
ｃ．神経学的または神経変性の疾患および障害
神経変性の疾患および障害は、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および外傷や高齢を含む他の傷害によって引き起こされる他の脳の障害を含むが、それらに限定されるものではない。
【０４５２】
カルシウムシグナル伝達に関連するメカニズムは、多くの神経変性疾患や脳損傷に起因する障害において変化され得る。例えば、ＡＤ患者からの繊維芽細胞またはＴリンパ球は、対照と比較して細胞内貯蔵からのＣａ２＋放出の増加を一貫して示す（Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９４）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．
９１：５３４−５３８；  Ｇｉｂｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９６）  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  ＡＣＴＡ  １３１６：７１−７７；  Ｅｔｃｈｅｎｂｅｒｒｉｇａｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９８）  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ，  ５：３７−４５）。これらの所見と一致して、家族性ＡＤ（ＦＡＤ）と関連するプレセニリン遺伝子（ＰＳｌまたはＰＳ２）内の変異は、ＩｎｓＰ３が仲介する内部貯蔵からのＣａ２＋放出を増加することが示されている（Ｇｕｏ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９６）  Ｎｅｕｒｏ  Ｒｅｐｏｒｔ，  ８：３７９−３８３；  Ｌｅｉｓｓｒｉｎｇ  ｅｔ
ａｌ．  （１９９９）  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ７２：１０６１−１０６８；  Ｌｅｉｓｓｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７４（４６）：３２５３５−３２５３８；  Ｌｅｉｓｓｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  １４９（４）：７９３−７９７；  Ｌｅｉｓｓｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ９７（１５）：８５９０−８５９３）。さらに、ＡＤのアミロイド形成的アミロイドβペプチド産生の増加に関するＰＳｌまたはＰＳ２遺伝子の変異が、細胞内カルシウム量の減少と関係があると報告されている（Ｙｏｏ  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｎｅｕｒｏｎ，  ２７（３）：５６１−  ５７２）。
【０４５３】
実験的な外傷性脳損傷は、さらなる神経細胞損傷に関与する可能性がある脳内でのＣａ２＋濃度の大きな乱れを惹起することが示されている。細胞内Ｃａ２＋は、多くの異なるイオンチャネルによって上昇する可能性がある。さらに、チャネル遮断薬は短期の外傷後の期間に投与されると、神経性の運動機能障害の処置に有益であり得ることが示されている（Ｃｈｅｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ，  １７（１）：８３−  ９１）。
【０４５４】
ｄ．炎症性の疾患および障害
ここで提供される組成物と方法は、炎症性疾患の処置に関連して使用され得る。これらの疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、神経炎症性疾患、例えば多発性硬化症や免疫系の疾患を含むがそれらに限定されない。
【０４５５】
炎症メディエーターによる好中球（ＰＭＮ）の活性化は、細胞質カルシウムイオン濃度（［Ｃａ２＋］ｉ）の上昇によって部分的に成し遂げられる。あるカルシウムチャネルによって仲介されるカルシウム流入は、特に、ＰＭＮの活性化に重要な役割を担うと考えられている。外傷は、ＰＭＮ貯蔵で作動するカルシウム流入を上昇させることが示されており（Ｈａｕｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｊ．  Ｔｒａｕｍａ  Ｉｎｊｕｒｙ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  ４８  （４）：５９２−５９８）、そして、増大した貯蔵で作動するカルシウム流入による［Ｃａ２＋］ｉの長引く上昇は、ケモタキシンと共役する刺激反応を変え、傷害後のＰＭＮ機能障害に関与し得るということが示されている。それゆえ、貯蔵で作動するカルシウムチャネルを通したＰＭＮ［Ｃａ２＋］ｉの調節は、傷害、衝撃、または敗血症後のＰＭＮによって仲介される炎症や予備の心血管機能を制御するのに役立つ可能性がある（Ｈａｕｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．
（２００１）  Ｊ．  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ６９  （ｌ）：６３−６８）。
【０４５６】
末梢神経障害、例えば、糖尿病性神経障害は、神経細胞と炎症両方の構成要素が関与する特別な症状である。機構論に縛られることなしに、本発明のＴＲＰＡｌアンタゴニストは、糖尿病性神経障害を含むがそれに限定されない末梢神経障害を処置するのに役立つ可能性がある。末梢神経障害の処置（例えば、炎症を減少させる）でのこれらの使用に加えて、本発明の阻害薬は、また末梢神経障害に関連する疼痛を減少させるのに役立つ可能性がある。
【０４５７】
神経因性の炎症は、神経細胞の興奮性亢進が炎症を誘発するぺプチドの放出を導く時に大抵起こる。これらのペプチドはＰ物質とＣＧＲＰを含む。ＴＲＰＡｌの遮断は、神経細胞の活性化を減少し、そしてそれゆえに神経因性の炎症を遮断し得る。
【０４５８】
ｅ．癌と他の増殖性の疾患
ここで提供される組成物と方法は、また、上記の皮膚癌に加えて、リンパ細網の起源の悪性腫瘍、膀胱癌、乳癌、大腸癌、子宮内膜癌、頭部および頸部癌、肺癌、メラノーマ、卵巣癌、前立腺癌および直腸癌を含むがそれらに限定されない悪性腫瘍の処置に関連して使用され得る。細胞内カルシウム量は、癌細胞の細胞増殖に重要な役割を担う可能性がある（Ｗｅｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ９２  （６）：８７７−８８２）。
【０４５９】
加えて、癌や癌処置に関連する疼痛は、慢性疼痛の重要な原因である。骨の癌、例えば、骨肉腫は非常に痛むと考えられており、進行した骨癌の患者は強力で持続性の疼痛に耐えるための鎮痛作用が必要である可能性がある。従って、本発明のＴＲＰＡｌアンタゴニストは、疼痛、例えば、癌や癌処置に伴う疼痛の処置に対する非常に可能性のある処置を示す。
【０４６０】
ＴＲＰＡｌは形質転換された細胞内で発現量が異なることを考慮すると、ＴＲＰＡｌ遮断薬はまた、形質転換された細胞の増殖に影響を与え、そしてそれゆえに病気の進行を遅らせる有効な方法である可能性がある（Ｊａｑｕｅｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）
ＪＢＣ  ２７４（１１）：  ７３２５−３３参照）。このように、ＴＲＰＡｌアンタゴニストは、癌疼痛の原因と症候の両者を緩和し得る。
【０４６１】
癌処置は痛みを伴うだけでなく、正常組織に有毒でさえある。ある化学治療薬は痛みを伴う神経障害を起こし得る。従って、本発明のＴＲＰＡｌアンタゴニストは、神経障害を起こす癌処置に関連する疼痛そして／または炎症の処置に対する非常に可能性のある療法を示す。
【０４６２】
プロスタグランジンの主な機能は、胃粘膜を守ることである。細胞増殖に決定的な役割を担うヒトの胃の細胞内での細胞内カルシウム量の調節は、この機能に含まれる。従って、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）によるプロスタグランジンの抑制は、胃の細胞内へのカルシウム流入を阻害し得る（Ｋｏｋｏｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９８）  Ｓｕｒｇｅｒｙ  （Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ）  １２４  （２）：４２９−４３７）。最も効果的に炎症を軽減するＮＳＡＩＤｓは、また、最もひどい胃腸の障害をも起こす（Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，  Ｊａｎｕａｒｙ  １９９８，  ｐ．  １０１）。このように、特定の細胞種の中のカルシウムチャネルを独立的に調節する能力は、抗炎症処置のこのような副作用を軽減するのに役立つ可能性がある。加えて、またはあるいは、本発明のＴＲＰＡｌ阻害化合物の投与は、ＮＳＡＩＤｓと組合せて使用されてもよく、その結果、ＮＳＡＩＤｓの減少した投与量によって疼痛の緩和を促進し得る。
【０４６３】
ｆ．失禁
失禁は、男性と女性両方に影響を与えている非常に社会的且つ医学的な問題である。失禁は、高齢、妊娠、放射線被爆、外科手術、傷害、癌、前立腺肥大、前立腺過形成、尿道を支えている膀胱や筋系の疾患を含むがそれらに限定されない多くの原因を有している。本発明は、原因不明の失禁あるいは不安、ストレスまたは抑うつによる失禁同様、上記のいずれかが原因の失禁を処置するための方法を意図する。
【０４６４】
ここで提供される組成物と方法は、失禁の処置に関連して有用であり得る。失禁の動物モデルは、多くの場合、自発的活動電位の頻度の上昇や平滑筋の慢性的脱分極と関係する。証拠は、非選択的なカチオン電流はこの脱分極を導き得るということを示唆している。ＴＲＰＡｌ  ｍＲＮＡは、膀胱を神経支配する神経細胞内で発現されるので、ＴＲＰＡｌを遮断することは、失禁の処置に効果的である可能性がある。加えて、ＴＲＰＡｌはムスカリン性のタイプ１アセチルコリン受容体の刺激によって活性化される（Ｍ１、Ｊｏｒｄｔ  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）  Ｎａｔｕｒｅ  ４２７：２６０−２６５参照）。抗ムスカリン剤は、過活動性膀胱のような症状の処置のための良く知られた薬剤である。このように、Ｍ１受容体の下流の標的であるＴＲＰＡｌの遮断は、ムスカリン性抗アンタゴニストと関連する副作用なしに、そのような症状を軽減し得る。
【０４６５】
失禁は、多くの傷害、疾患および症状のいずれかによって引き起こされ得る。これらのいくつかは、失禁それ自体の不便と当惑に加えて、ひどい不快と疼痛を起こす可能性がある。例えば、膀胱炎は、失禁も起こし得る痛みを伴う症状である。失禁と疼痛両者に結果的になる傷害や症状に対して、ＴＲＰＡｌ阻害薬は、付随する疼痛を緩和するのと同様に、失禁の処置に使用できる。
【０４６６】
ＴＲＰＡｌ阻害薬が失禁の処置に使用される実施形態において、本発明は、追加の可能性のある投与経路を意図する。例えば、ある実施形態において、ＴＲＰＡｌ阻害薬は、カテーテルや他の管腔内装置によって尿道または膀胱に直接投与され得る。しかしながら、別の実施形態において、ＴＲＰＡｌ阻害薬は、経口的に、静脈内に、皮下などに投与され得る。
【０４６７】
ｇ．体温調節
動脈の緊張と弛緩に及ぼすイオン流束の作用により、対象組成物はまた、熱感受性に影響を与えるためにも使用され得る。さらに、ＴＲＰＡｌチャネルが、低温刺激の受容と感覚に関わる熱反応チャネルであることを考慮すると、ＴＲＰＡｌアンタゴニストは、大抵疼痛を伴う冷気、寒冷および低下した温度の感覚を調節するために使用され得る。
【０４６８】
ｈ．高血圧
電位開口型カルシウムチャネル遮断薬は、もともと高血圧を処置するために開発された薬物の部類に属する。そのような遮断薬は、心臓や動脈の筋肉細胞中のカルシウムの動きを阻害する。カルシウムはこれらの筋肉が収縮するのに必要であるので、そのような遮断薬は、心臓の収縮反応の力を減少させたり動脈の筋肉壁を弛緩させたりすることにより血圧を下げる。ＴＲＰＡｌは電位開口型カルシウムチャネルではないが、細胞や組織の中の他のイオンの均衡同様に、カルシウムホメオスタシスを調節することにおいてなお役立つ。従って、本発明のＴＲＰＡｌアンタゴニストは、高血圧を処置するために使用され得る。対象化合物のさらなる用途は、全体的にまたは部分的に血管の筋肉壁を弛緩することによって改善される可能性がある他の症状を含む。例示的な症状は、頭痛や片頭痛発作を含む。
【０４６９】
上記で概要が述べられたように、ＴＲＰＡｌの機能に拮抗する化合物は、多くの疾患や傷害、障害および病状の処置において使用され得る。ある実施形態において、ＴＲＰＡｌ阻害薬は疼痛の処置に使用され得る。上記で概要が述べられたように、ＴＲＰＡｌ阻害薬は処置の結果として経験される疼痛同様に、傷害または疾患に起因する疼痛の処置に使用され得る。疼痛の例示的な種類は、侵害受容疼痛、炎症性疼痛、および神経障害性疼痛を含む。そのような疼痛は慢性的または急性となり得る。ＴＲＰＡｌ阻害薬は、上記の疼痛の種類の中の１つまたはそれ以上の処置に使用され得る。ある実施形態において、ＴＲＰＡｌ阻害薬は、侵害受容性疼痛の処置に使用され得る。ある他の実施形態において、ＴＲＰＡｌ阻害薬は、炎症性疼痛の処置に使用され得る。ある他の実施形態において、ＴＲＰＡｌ阻害薬は、神経障害性疼痛の処置に使用され得る。
【０４７０】
上記で概要が述べられたように、ＴＲＰＡｌ阻害薬は、癌や変形性関節症、関節リウマチ、ヘルペス後神経痛、熱傷、および上記で詳細が述べられた他の適応症に関連する疼痛の処置に特に有効である可能性がある。さらに説明をすると、本発明の化合物が使用され得る追加の例示的適応症は、口腔の疼痛、ファブリ病、複合性局所疼痛症候群、膵臓炎及び繊維筋痛症候群を含む。
【０４７１】
ファブリ病
手や足の疼痛のあいまいな訴えは、病状提示特徴である可能性がある。これらの症候は、病気の頻繁な症状発現である末梢神経障害を反映するので、先端感覚異常と呼ばれる。この疼痛は、突発性および慢性的両方である。急性の発症は、極度の温度、ストレス、感情そして／または疲労にさらされることにより引き起こされる可能性がある。
【０４７２】
繊維筋痛症
繊維筋痛症（ＦＭＳ；繊維筋痛症候群）は、広範な骨格筋の疼痛および疲労障害である。繊維筋痛症は、筋肉、靭帯および腱における疼痛によって特徴づけられている。この病気は男性よりも女性に影響を与え、そして全ての年齢の人に起こる。全体的に見て、ＦＭＳ（繊維筋痛症）は人口の３〜６％を苦しめていると推定されている。
【０４７３】
患者は繊維筋痛症と関係する疼痛を、深部の筋肉のうずくような痛み、ズキズキする痛み、打たれるような痛みおよび突き刺すような痛みとして述べている。その疼痛は時々、激しい焼けつくような感覚を含む。その疼痛と硬直は、朝または特定の筋肉集団を繰り返し使用した後に、しばしば悪化する。
【０４７４】
加えて、軽度から普通に生活ができなくなるような範囲で疲労のレベルが変わるのは、多くの場合繊維筋痛症と関係する。繊維筋痛症の他の症状は、胃腸の症候を含む。便秘、下痢、高頻度の腹部の疼痛、腹部のガスおよび吐き気のような過敏性腸症候群とＩＢＳ様の症状は、繊維筋痛症患者のおおよそ４０〜７０％に起こる。胃酸の逆流または胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）は同じ頻度で起こる。
【０４７５】
繊維筋痛症の他の高頻度で衰弱させる症候は、片頭痛や緊張型頭痛を含む慢性の頭痛である。このような頭痛は繊維筋痛症患者の約７０％で経験されている。加えて、繊維筋痛症患者は、顎、歯そして口に疼痛を起こす顎関節機能不全症候群（ＴＭＪとしても知られている）を大抵経験する。ＴＭＪはまた頭痛を悪化させる。
【０４７６】
繊維筋痛症の他の共通の症候は、月経前症候群および疼痛の伴う期間、胸の疼痛、朝の硬直、認知または記憶の障害、しびれや刺痛の感覚、筋肉のれん縮、過活動性膀胱、腫大した四肢の感覚、皮膚の感受性、眼乾燥および口乾燥、めまいそして協調運動障害を含むがそれらに限定されるものではない。加えて、多くの場合患者は、匂い、大きな音および明るい光に敏感である。
【０４７７】
繊維筋痛症の原因は不明である。しかしながら、この病気の発症は、感染（ウイルスまたは細菌）、関節リウマチ、ループスおよび甲状腺機能低下症に結び付けられている。これらと他の可能性のある引き金との間の関連は不明である。
【０４７８】
繊維筋痛症の患者への影響は、疼痛および疲労のレベルと直接的に関連がある。疼痛は重篤であるため、通常の仕事または家庭機能を妨げる可能性がある。現在、繊維筋痛症の治療法はなく、そして現在の治療は、主に、睡眠を改善し（疲労を減少させるため）そして疼痛を処置することに焦点を当てている。本発明の化合物は、繊維筋痛症に伴う疼痛に対処するのを助けるために使用され得る。そのような疼痛は、顎、歯および口の中の口腔の疼痛を含むが、それらに限定されるものではない。そのような疼痛は、また、非口腔の筋骨格痛、頭痛による疼痛、そして胃腸症候による疼痛を含む。
【０４７９】
複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ；慢性局所疼痛症候群としても知られている）は、慢性疼痛症状である。ＣＲＰＳは反射性交感神経性ジストロフィー（ＲＳＤ）として以前知られていた。ＣＲＰＳは、皮膚、筋肉、関節、および骨に影響を与える慢性の、痛みを伴うそして進行性の神経症状である。この症候群は、骨折した足または外科手術後のような損傷した肢において通常は発症する。しかしながら、多くの症例は捻挫のような軽症型の損傷のみ含み、そして時々、引き金となる傷害性の事象は同定されない。ＣＲＰＳは、傷の重症度と不釣り合いである持続的な、強い疼痛を伴う。その疼痛は、時間と共に改善するというよりもむしろ悪化する。
【０４８０】
ＣＲＰＳは身体の様々な部分に影響を与え得るが、最も頻繁に影響を与えるのが腕、脚、手または足である。多くの場合、その疼痛は肢のある部分で始まるが、時間と共に、肢全体またはさらに別の肢を含むように広がる。典型的な特徴は、激しい焼けるような疼痛、皮膚の感受性、発汗そして腫脹を伴う、影響された肢や身体の部分の皮膚の色や温度における劇的な変化を含む。
【０４８１】
一般的に、ＣＲＰＳは、２つの部類に特徴づけられる。タイプＩは、ある他のタイプの増悪性傷害があった可能性はあるが、増悪性神経傷害がない状態で起こる。タイプＩＩは（かつては灼熱痛と呼ばれていた）、神経傷害後に起こる。これらの部類は単に記述的なものであって、症候学または予後と関連がない。
【０４８２】
国立神経障害脳卒中研究所（ＮＩＮＤＳ）は、末梢神経傷害の患者の２〜５％と体の片側における麻痺（半身麻痺）を患う患者の１２〜２１％が、合併症として反射性交感神経性ジストロフィーを発症する、と報告している。アメリカ合衆国の反射性交感神経性ジストロフィー症候群協会は（ＲＳＤＳＡ）は、この病気が骨折の１〜２％で、骨折後に起こると報告している。
【０４８３】
ＣＲＰＳの始まりと関連する増悪性事象には以下のものが含まれる：大脳病変、心臓病、心臓発作、感染、身体の片側の麻痺（半身麻痺）、放射線療法、反復運動障害（例えば、手根管症候群）、脊髄障害、外科手術、および外傷（例えば、骨折、銃撃、車の事故）。しかしながら、症例の１０〜２０％には、増悪性事象は発見されない。ここで注意すべきは、ＣＲＰＳの発生を進める傷害は、重要であるかもしれないし、そうでないかもしれないということである。
【０４８４】
ＣＲＰＳの症状は、３段階で進行する。急性の段階は、最初の１〜３か月の間に起こり、焼けつくような疼痛、腫張、接触に対する増大した感受性、発症した部分での毛や爪の成長増大、関節の疼痛および体色や体温の変化を含む可能性がある。ジストロフィーの段階は、一定の疼痛と腫張を伴う可能性がある。影響を及ぼされた肢は、多くの場合、接触に対して冷たく感じ、そして青みを帯びたように見える。初期の骨量の減少（骨粗鬆症）同様、特に筋肉の硬直および委縮（委縮症）がある。これらの症候は、障害の発症後たいてい３〜６カ月に起こる。委縮段階の間、皮膚は冷たくそして光沢があるようになり、増大した筋肉の硬直と衰弱が起こり、そして症状は別の肢に広がる可能性がある。
【０４８５】
別の症状は、焼けつくような疼痛、極度の接触に対する感受性、皮膚の色の変化（赤または青みを帯びた）、皮膚の温度の変化（熱いまたは冷たい）、関節の疼痛、腫張（浮腫）、たび重なる感染、筋肉の硬直、筋肉の痙攣、振戦、衰弱、皮膚炎、湿疹、過度の発汗、そして片頭痛を含む。ＴＲＰＡｌ阻害薬は、ＣＲＰＳに関連した疼痛を処置するだけでなく、皮膚炎、湿疹そして片頭痛を含む多くのこれらの症状を軽減することで役立ち得る。
【０４８６】
ＣＲＰＳ患者は、彼等の生活の質についての病気の影響による抑うつおよび不安に大抵苦しむ。
【０４８７】
現在ＣＲＰＳの治療法はなく、そのため典型的な処置は疼痛の症状を軽減することを目的としている。医者は、疼痛を軽減するため、局所的な鎮痛剤、抗うつ薬、副腎皮質ステロイド、およびオピオイドを処方し得る。しかしながら、この点において、症状に対し一貫して長く続く改善をもたらすような１種類の薬または薬の併用はない。他の処置は、理学療法、交感神経ブロック、脊髄電気刺激、および脊髄を介してオピオイドや局所麻酔剤を運ぶための鞘内の薬物ポンプを包含し得る。
【０４８８】
処置の最終目的は疼痛を制御し、影響を受けた肢のできるだけたくさんの動きを維持することである。多くの場合、処置法を組み合わせた個人型処置の予定が計画されている。現在、理学療法、薬物療法、神経遮断、そして心理社会的サポートが行われている。本発明によるＴＲＰＡｌ阻害薬は、現在の処置法の１つまたはそれ以上の代わりに、またはそれらに加えて、使用できる。例えば、ＴＲＰＡｌ阻害薬は、理学療法とは組み合わせるが、現在の薬物療法の代わりに使用できる。
【０４８９】
ＴＲＰＡｌ阻害薬は、ＣＲＰＳ患者の疼痛を何とかなくすための代替物を提供する。ＴＲＰＡｌ阻害薬は、ＣＲＰＳ患者の処置のために使用される現在の薬物療法と併用して使用され得る。あるいは、ＴＲＰＡｌ阻害薬は、別の薬物療法として使用され得る。
【０４９０】
薬物処置に加えて、ＣＲＰＳ患者は、多くの場合、理学療法を受ける。ＴＲＰＡｌ阻害薬は、理学療法に加えて使用できる。理学療法は、影響を受けた肢の動きと機能の範囲を保持するのを助けるのに重要である。例えばＴＲＰＡｌ阻害薬を使用した適切な疼痛の管理は、患者の快適感を増すだけでなく、理学療法の関与を促進する。
【０４９１】
ＣＲＰＳ患者の疼痛に対処するのに使用される特定の治療法の組み合わせに関わらず、心理的なサポートが大抵重要である。ＴＲＰＡｌ阻害薬は、心理的なサポートと組み合わせて使用され得る。
【０４９２】
本発明のＴＲＰＡｌ阻害薬は、ＣＲＰＳの処置に使用され得る。例えば、本発明のＴＲＰＡｌ阻害薬は、ＣＲＰＳと関連する疼痛を軽減するのを助けるために使用され得る。ＴＲＰＡｌ阻害薬は、ＣＲＰＳと関連する疼痛と他の症状を管理するのを助ける総合的な治療法において、単独で、またはその一部として使用され得る。ＣＲＰＳ患者の疼痛の管理は、意味のある生活の質を維持するのに重要である。さらに、効果的な疼痛の管理は、影響を受けた肢の動きと使用を保持するのを助ける理学療法に、患者を参加させる可能性がある。
【０４９３】
膵臓炎は膵臓の炎症である。膵臓は、胃の裏の大きな腺で、十二指腸の近くにある。通常、消化酵素は、食物を消化し始める場所である小腸に達するまで活性化しない。しかし、これらの酵素が膵臓内で活性化すると、膵臓それ自体を消化し始める。
【０４９４】
急性の膵臓炎は突然起こり、少しの期間続き、そして通常消散する。慢性の膵臓炎は、それ自体は消散せず、膵臓の破壊をゆっくり行う。どちらのタイプでも、出血、組織障害、及び感染を含む深刻な合併症を引き起こし得る。
【０４９５】
急性の膵臓炎は深刻で、多くの合併症を伴って生命を脅かす病気になり得る。約８万の症例が毎年アメリカ合衆国で起こり、そしてその約２０％が重篤であると特徴づけられる。
【０４９６】
急性の膵臓炎は、もっぱらとまではいかないが、大抵、胆石またはアルコール中毒によって引き起こされる。急性の膵臓炎は、大抵、数日続く腹部上部の疼痛で始まる。この疼痛は、重篤で絶えず続くようになる可能性がある。この疼痛は、腹部に限定される可能性がある、または背中や他の部分に達し得る。時々、そしてある患者においては、その疼痛は突然やってきて激しくなる。別の場合、または他の患者において、その疼痛は、穏やかな疼痛で始まり、飲食後に悪化する。急性の膵臓炎のある患者は、大抵とても重い病気のように見え、そして感じる。他の症状として、腫脹し圧痛のある腹部、吐き気、おう吐、発熱、および速脈が含まれる。急性の膵臓炎の重症例は、脱水、低血圧を引き起こし、そしてさらに臓器不全、内部出血または死へと続く可能性がある。
【０４９７】
急性の膵臓炎発作の間、アミラーゼやリパーゼの血中濃度は、多くの場合、少なくとも３倍上昇する。糖、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、カリウムそして炭酸水素塩の血中レベルも変化する可能性がある。
【０４９８】
現在の処置は、その発作の重症度に依存する。大抵、処置は活力のある体の機能を支えるため、疼痛に対処するため、そして合併症を防ぐために計画される。典型的には、急性の膵臓炎は数日で消散するが、発作の間、疼痛に対処することが大抵必要とされる。ＴＰＲＶ３阻害薬は、急性の膵臓炎に伴う疼痛を緩和するために使用され得る。
【０４９９】
慢性の膵臓炎―膵臓への傷害が続く場合、慢性の膵臓炎が発症する可能性がある。慢性の膵臓炎は、消化酵素が膵臓やその近くの組織を攻撃し、破壊する時に起こり、瘢痕や疼痛を引き起こす。慢性の膵臓炎は、アルコール依存症によって、または遮断された、損傷を与えられた、または狭められた膵管によって引き起こされる。加えて、遺伝性の因子が病気に影響を与えるかもしれず、そしてある症例においては、原因が同定できない（いわゆる原因不明の膵臓炎）。
【０５００】
慢性の膵臓炎を患うほとんどの人々は、腹部の疼痛を持つ。その疼痛は、飲食の時に悪くなり、背中に広がり、または一定期間続き、無力になる。他の症状は、吐き気、嘔吐、体重の減少そして脂肪便を含む。
【０５０１】
疼痛を軽減することは、慢性の膵臓炎を処置するための最初の手段となる。一度疼痛が管理されると、高炭水化物で低脂肪の食事計画が導入される。膵臓の酵素は、損傷した膵臓からの減少した酵素産生を埋め合わせるのを助けるために使用され得る。時々、インシュリンまたは他の薬剤が血糖を調節するために必要となる。
【０５０２】
疼痛は大抵、薬剤療法で管理されるが、外科的手術が疼痛を軽減するのに必要になるかしれない。外科的手術は、拡張した膵管を排液するために、またはさらに、ひどく損傷した膵臓の部分を取り除くために必要とされ得る。
【０５０３】
疼痛は、慢性の膵臓炎において頻繁に存在する。例えば、アルコール性の慢性の膵臓炎を患う患者の約７５％において、遅くに発症した特発性の慢性の膵臓炎患者の約５０％において、そして早期に発症した特発性の慢性の膵臓炎患者の約１００％において、疼痛は存在する（ＤｉＭａｇｎｏ，  １９９９，  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １１６（５）：  １２５２−  １２５７）。
【０５０４】
疼痛を患う患者の少数は、外科的または内視鏡的処置が比較的簡単である、すぐに同定可能な病変を有する。他の患者において、疼痛は大抵、上昇した膵臓内の圧力、虚血、および線維症を含む様々な原因からくると考えられている。しかしながら、理論に縛られることなしに、これらの現象は疼痛の根底にある原因ではないように思われる。むしろ疼痛は、神経感作が神経周膜への損傷によって、そしてそれに続いて、神経を炎症のメディエーターおよび産物にさらすことによって引き起こされるという背景に由来し得る。
【０５０５】
慢性の膵臓炎患者における効果的な疼痛の管理の重要性を考慮すると、痛みを伴う症状を処置するための追加的治療法が重要で有効である。ＴＲＰＡｌ阻害薬は、慢性の膵臓炎に伴う疼痛に対処するのに使用できる。ＴＲＰＡｌ阻害薬は、慢性の膵臓炎患者を世話するための総合的な治療学的治療計画において単独で、またはその一部として使用できる。例えば、ＴＲＰＡｌ阻害薬は、慢性の膵臓炎患者を世話するため計画された治療法の一部として、膵臓の酵素そして／またはインシュリンと共に投与できる。
【０５０６】
口腔内疼痛は、本発明のＴＲＰＡｌ阻害薬を使用して処置され得る疼痛の特別な種類である。「口腔内疼痛」という用語は、口、喉、唇、歯茎、歯、舌または顎における任意の疼痛を言う。この用語は、疼痛の原因に関わらず、そして口腔内疼痛が特定の疾患、損傷または症状の原発性または続発性症候であるかどうかに関わらず使用されている。
【０５０７】
口腔内疼痛は、非常に多くの考え得る原因を有する。ある実施形態において、口腔内疼痛は、口、顎、歯、歯茎、喉、唇または舌の損傷または疾患によって引き起こされる。ある他の実施形態において、口腔内疼痛は、体の他の部分に主に影響を与える損傷や疾患の結果である。なお他の実施形態において、口腔内疼痛は、口や体の他の部分の損傷や疾患を処置するために使用される処置法の副作用である。ＴＲＰＡｌ阻害薬は、原因に関わらず、口腔内疼痛を処置するのに有効である。
【０５０８】
全ての疼痛は、患者の健康や満足できる生活状態に深刻で負の影響を与える。しかしながら、口腔内疼痛は、患者の健康と生活の質に、特に有害な影響を与え得る。特に、口腔内疼痛は、適切な飲食を妨げ得る。このように、口腔内疼痛を患う人々は、体重の減少、栄養失調および脱水を受けやすい。ある症例では、口腔内疼痛は、水分や栄養をとることをかなり妨げるため、静脈内の、鼻腔胃の、または他の人工的な支持体（例えば、栄養および／または水分補給チューブ）が必要となる。加えて、口腔内疼痛は、適切な口腔内の衛生を妨げ得る。口腔内の低い衛生状態は、口腔内疼痛の多くの原因、例えば、感染や膿瘍による口腔内疼痛をさらに悪化させる可能性がある。
【０５０９】
ある実施形態において、口腔内疼痛は、口の中の潰瘍、ひりひりする疼痛、または他の病変によって引き起こされる。例えば、口腔内疼痛は、舌、歯茎、唇、咽喉または他の口の組織上の潰瘍、ひりひりする疼痛、または他の病変によって引き起こされる可能性がある。あるいは、または加えて、口腔内疼痛は、咽喉、舌、歯茎、唇または他の口の組織の炎症によって引き起こされる可能性がある。炎症は潰瘍または他の病変を伴う可能性がある、または炎症は、潰瘍または他の病変ができる前、またはできないで起こる可能性がある。
【０５１０】
本発明は、ここで述べられた投与法によって、ＴＲＰＡｌ阻害薬を投与することによる口腔内疼痛の処置を意図する。ある実施形態において、口腔内疼痛の処置で使用されるＴＲＰＡｌ阻害薬は経口で投与される。口腔内疼痛の処置における使用に対するＴＲＰＡｌ阻害薬の経口投与の好ましい製剤は、口の洗浄液、ゲル、歯磨き粉、または他の練り粉、液体、薬用キャンディー、ぬぐい液による、またはマウスガードまたは歯科用装置と関連する製剤と同じである。投与の製剤および特別な方法は、口腔内疼痛の原因、患者の全体的な健康状態や基本的な病状、疼痛の重症度、そして患者が同時に受けている他の薬物療法または治療に依存する。医療従事者は、特別な患者に使用するための最適な処方を容易に決定することができる。
【０５１１】
以下に提供される病状は、口腔内疼痛を導く可能性がある様々な原因の傷害や病気の範囲を説明することを意図されたものである。本発明に従って、口腔内疼痛を処置するまたは予防するため、本発明はＴＲＰＡｌ阻害薬の投与を意図する。ある実施形態において、本発明の化合物は、傷害、病気または病状と関連する口腔内疼痛の処置または予防を助けるため、例えば、ゲル、練り粉、口の洗浄液または他の口腔内製剤として、経口的に投与され得る。特別な処方に関わらず、本発明は、例えば、口の中の罹患領域への直接的な適用による、口全体のリンスによる、ぬぐい液による、注射器による、またはマウスガード上で、または他の歯の装置上での投与を意図する。
【０５１２】
これらの症状のいずれかに対して、本発明は、ＴＲＰＡｌ阻害薬単独での投与、または１種類またはそれ以上の他の化合物との併用、または特別な傷害または症状に対する適切な処置法を意図する。
【０５１３】
口腔粘膜炎
口腔粘膜炎は、口内炎として知られ、多くの癌処置の共通の合併症である。全身性化学療法そして／または局所的な放射線治療を受けている患者は、多くの場合、口腔内粘膜における激しい疼痛の潰瘍を発症する。この副作用は、頭部や頸部の癌を患っている患者に限定されず、しかしむしろ、全化学療法患者の約４０％を苦しめ衰弱させる副作用である（Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｒａｌ  Ｍｕｃｏｓｉｔｉｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ，  １９９８，  Ｂｅｓｔ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ：  ２，  ｐａｇｅｓ  １−６．）。
【０５１４】
口腔粘膜炎は激しい疼みを伴う。加えて、口腔粘膜炎は、癌患者の適切な栄養と水分補給を妨げる。化学療法そして／または放射線療法を経験している患者のすでに危険にさらされている状態を考慮すると、栄養と水分の補給のさらなる妨げは患者の健康を深刻に弱体化する可能性がある。さらに、これらの潰瘍は感染のリスクを上昇させる。このリスクは、危険にさらされた免疫システムを患う患者において、特に深刻である。日和見感染を発症している特定のリスクのある患者の例として、１つまたはそれ以上のリンパ節を除去した患者、骨髄または幹細胞の移植に際し、大量の化学療法を以前に受けたことのある患者、そして潜在する免疫抑制障害を患う患者（例えば、ＨＩＶや肝炎）が挙げられる。
【０５１５】
口内炎
口内炎は、アフタ性潰瘍（アフタ）としても知られているが、比較的小さく、見えない所にある。しかしながら、それらは、大抵、痛く、持続的で、そして気に障る。口内炎は、食べること、話すことを不快にさせる、口の中の表在性潰瘍である。それらは、舌、軟口蓋の上、頬または唇の内側、または歯茎の基部に生じる可能性がある。口内炎は、口の内部の軟組織上に生じ、感染性でないという点でヘルペスと異なる。逆に、ヘルペスは、ほとんど常に、唇の上で生じ始め、口の軟組織へ、大抵広がらない。加えて、ヘルペスは、ヘルペスを極度に感染性にさせるヘルペスウイルスの一種によって引き起こされる。
【０５１６】
ストレスまたは組織傷害が口内炎の噴出を引き起こすと、研究者は大抵信じている。ある症例では、小さい傷、例えば、口の中をかんだり、または大きな食べ物を食べたりすることが口内炎を引き起こす可能性がある。他の原因として、（ｉ）不完全な免疫システム機能、（ｉｉ）ビタミンＢ−１２、亜鉛、葉酸または鉄などの栄養的な問題、（ｉｉｉ）胃腸管の病気、（ｉｖ）食物アレルギー、または（ｖ）月経周期が含まれる。
【０５１７】
口内炎は、いかなる年齢においても生じ得るが、多くの場合、それは１０〜４０歳に最初に現れる。口内炎は大抵それ自体で消散するが、それらはとても不快である。
【０５１８】
歯の膿瘍
感染またはう蝕が膿瘍へと導き得る。膿瘍は、重篤な歯と医学の因果関係を持つ可能性がある。例えば、歯の膿瘍によって引きこされる重篤な感染は、鼻炎または全身感染をもたらし得る。さらに、膿瘍は、１本またはそれ以上の歯を抜歯する必要性を引き起こし得る。抜歯は、重度の歯のう蝕により、または感染があまりにも重篤なので、問題となっている歯の存在下で完全な処置ができない場合に、必要になる可能性がある。
【０５１９】
最終結果に関わらず、歯の膿瘍はひどく痛いかもしれない。疼痛が不快であるだけでなく、適切な栄養と水分補給を妨げる可能性がある。歯の膿瘍と関連する疼痛を減じるための方法と組成物は、それらを管理するのに重要な利益を提供する。
【０５２０】
胃食道逆流症
胃食道逆流症は、またはＧＥＲＤは、下部食道括約筋（ＬＥＳ）が適切に閉じず、そして胃の内容物が食道に逆流する時に起こる。ＬＥＳは、食道と胃の間の弁のように働く食道の底部の筋肉の輪である。逆流した胃酸が食道の内膜に接触したとき、それは胸または咽喉にひりひりする感覚を引き起こす。これは大抵、胸やけとして経験される。逆流した液体は口の後方で感じられ、その感覚は一般に胃酸過多といわれる。
【０５２１】
不定期の胸やけはめったになく、そして必ずしもＧＥＲＤの指標とはならないが、１週間に２度以上起こる胸やけは、ＧＥＲＤの徴候である可能性がある。胸やけと消化不良の不快さに加えて、ＧＥＲＤは他の深刻な健康上の問題につながる可能性がある。例えば、時間と共に、咽喉の後方へ逆流した酸は、口内炎、損傷、口、歯茎、舌、咽喉または唇の潰瘍へとつながり得る。損傷はひどい疼痛を引き起こし、栄養と水分補給を妨げ、そして人が感染にかかり易くし得る。
【０５２２】
ＴＲＰＡｌ阻害薬の投与は、本発明によると、ＧＥＲＤによって引き起こされる損傷由来の口腔内の疼痛を処置するのに有用である可能性がある。他の薬剤または治療法の介入がＧＥＲＤを対処するのに使用される一方、ＴＲＰＡｌ阻害薬が口腔内の不快さに対処するのを助けるために投与される処置計画の一部として、ＴＲＰＡｌ阻害薬は使用され得る。
【０５２３】
歯茎口内炎
歯茎口内炎は、ウイルス感染に起因する口や歯茎上の疼痛を伴う障害である。歯茎口内炎は、歯茎と粘膜の炎症そして複数の口腔内潰瘍によって特徴づけられる。炎症と潰瘍は、ウイルス感染、特にヘルペスウイルス（ヘルペスや急性のヘルペス口内炎）、およびコクサッキーウイルス（手足口病やヘルパンギーナ）のような、ありふれた子供の病気を引き起こすウイルス感染によって引き起こされる。これらのウイルスは、歯茎（歯肉）の組織、頬の内膜（頬の粘膜）、または口の他の軟組織上にある、灰色または黄色の基盤とわずかに赤色の縁を持つ、浅い所にできる潰瘍を引き起こす。この症状はいかなる年齢の患者においても起こり得るが、特に子供においてよく起こる。
【０５２４】
これらのウイルスによって引き起こされる口腔内潰瘍は、とても痛くなり得る。この潰瘍は、多くの場合、発熱を伴う。概して、この症状は消散するのに数週間かかる。歯茎口内炎のための評価されている処置は、口腔内潰瘍によって引き起こされる疼痛を軽減することに焦点を置いている。これは、病気の不快さのせいで食物または液体を拒み、それによって特に脱水になりやすい子供に対し特に重要である。本発明の化合物は、これらの口腔内潰瘍に関連する疼痛を処置するために使用され得る。
【０５２５】
口腔カンジダ症
口腔カンジダ症は、口の粘膜内において、一般的に酵母菌のカンジダアルビカンスよって引き起こされる真菌感染症である。厳密にいえば、カンジダ症は、赤ちゃんの口腔内における一時的なカンジダ菌の感染である。しかしながら、その用語は、一般的に、子供や大人の口やのどにおける真菌感染症を言うために使用される。
【０５２６】
カンジダは、人口のほとんど半分の口腔内に存在する。例えば、必ずしも悪影響を苦しむことはないが、総入れ歯をしている人は全てカンジダ菌を有している。一般的に、カンジダ菌の生育が、典型的には口や咽喉に棲息する他の微生物より以上に好まれるよう、口腔内に化学的変化が生じるまで、カンジダ菌は問題を引き起こさない。カンジダ菌の生育を許すのに十分な口腔内の化学変化は、抗生物質または化学療法薬を服用することによる副作用として起こる可能性がある。概して、患者の健康もまた、口の中の化学的性質に影響を与える可能性がある。ＨＩＶ感染、糖尿病、栄養失調、高齢、そして免疫不全は、口やのどの中のカンジダ菌の異常増殖を許すのに十分な口腔内の化学的性質を変え得る例示的症状である。
【０５２７】
口腔内の化学的性質を変えることに加えて、総入れ歯がきちんと合っていない人々は、口の中の粘膜に損傷を受け得る。これらの損傷は、口や唇の中のカンジダ菌の感染に良い機会を提供する。
【０５２８】
カンジダ症は、口の中で、白色、クリーム色または黄色の斑点を生じさせる。これらの斑点は、わずかに持ち上がっている。もしこれらの斑点をこすると、出血しがちである。カンジダ症はとても不快となり得る、そして、口やのどに焼けるような感覚を引き起こす。この不快さは水分や食事の摂取を妨げる可能性がある。さらに、この不快さは、歯磨きやデンタルフロスできれいにするような適切な口腔内の衛生を妨げる。
【０５２９】
カンジダ症の標準的な処置は、抗真菌剤の投与による。これらの薬剤は、口に直接、例えば、口でしゃぶるトローチの形で、または飲み込む前に口の中でとどめられる経口懸濁液の形で投与され得る。ニスタチン（例えば、ニスタン経口懸濁液）、アンホテリシン（例えば、ファンジリン薬用ドロップ）またはミコナゾール（例えば、ダクタリン経口ゲル）などが例として含まれる。標準的な抗真菌処置に加えて、本発明の化合物はカンジダ症に関連する疼痛と不快さに対処するために投与され得る。
【０５３０】
舌炎
舌炎は炎症に起因する舌の異常である。舌炎は、舌に急性または慢性的な炎症があるときに起こる。それは舌を腫れさせ、色を変える。舌の表面上の指のような突起（乳頭）が消え、舌が滑らかに見える。舌炎は、以下ものを含む多くの原因を有するがそれらに限定されない：細菌感染、ウイルス感染、（経口単純ヘルペスを含む）、傷害または外傷、刺激物にさらすこと（例えば、タバコ、アルコール、熱い食べ物、香辛料）、アレルギー反応、ビタミンまたはミネラル欠乏（例えば、鉄欠乏貧血症、悪性貧血、および他のビタミンＢ欠乏）、または他の疾患または障害の副作用などが含まれる。
【０５３１】
舌炎の症候は、舌の腫れ、ひりひりするような痛み、および滑らかさを含む。加えて、大抵舌は外観を変え、滑らかで暗赤色になる。腫れと不快さの結果として、多くの場合、舌炎は噛むこと、飲み込むこと、および話すことを困難にさせる。
【０５３２】
舌炎の典型的な処置は、炎症の根本的な原因によっている。舌炎の根本的な原因に対抗するために投与される特別な抗生物資、抗炎症剤、または抗ウイルス剤に関わらず、本発明による化合物は、舌炎に関連する疼痛や不快さを減少させるために投与され得る。舌炎に伴う疼痛を減少させることは、舌炎が適切な食物や水分補給を妨げる時、または適切な口腔内の衛生を妨げるまたは防ぐ時に特に重要である。
【０５３３】
皮膚病
口腔内潰瘍は、多くの皮膚病のいずれかに起因し得る。例えば、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、多形性紅斑が口腔内潰瘍へとつながる可能性がある。このような口腔内潰瘍はひどい疼痛を生じさせるが、本発明の化合物を用いて処置できる。
【０５３４】
疼痛の低減は、治癒を促すのを助け得る。これは、口腔内潰瘍を発症する天疱瘡、類天疱瘡の患者にとって特に重要である。そのような患者はすでに免疫抑制されており、したがって口の中の病変からの日和見感染をより受けやすくなっている。
【０５３５】
消化器疾患
口腔内潰瘍は、多くの消化器疾患のいずれかに起因する可能性がある。適切な消化を妨げる病気、胃酸や他の消化を助ける酸の管理と流れ、運動性、および除去は、口腔内潰瘍や他の病気へとつながる可能性がある。ある例では、口腔内潰瘍は、酸や部分的に消化された食物の食道への逆流の結果である。他の例では、口腔内潰瘍は、たび重なる嘔吐に起因する。なお他の例では、口腔内潰瘍は、消化器疾患に続発するビタミン欠乏、ミネラル欠乏、または他の栄養失調により生じる。なお他の例では、口腔内潰瘍は、消化器疾患を特徴づける複雑な病気の原因の一部である。
【０５３６】
消化器疾患由来のまたはその一環として経験された口腔内潰瘍は、ひどい痛みを伴う可能性がある。それらは、原因となっている消化器疾患により多数の食事制限をすでに課せられた患者に対して、適切な食事や水分摂取を徐々に弱まらせる可能性がある。従って、これらの口腔内潰瘍に伴う不快さと疼痛を軽減するための方法や組成物は、潜在する消化器病を患う患者に対してきわめて大きな効果を提供する。
【０５３７】
口腔内の炎症、病変、または潰瘍へとつながる典型的な消化器病は、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、セリアック病、および疱疹状皮膚炎を含むがそれらに限定されない。これらの病気の初期の症状では、食事、ストレス、および薬剤が管理される。本発明のＴＲＰＡｌ阻害薬は、これらの消化器病のいくつかによって引き起こされる口腔内炎症、損傷、または潰瘍の疼痛と不快さに対処するのを助けるために使用され得る。
【０５３８】
関節リウマチ
いくつかのリウマチ様疾患の結果として潰瘍になる。例えば、ループス、ベーチェット症候群、スウィート症候群、およびライター症候群は全て、口腔内潰瘍へとつながる。このような潰瘍はひどい口の疼痛を生じるが、本発明の化合物を使用して処置され得る。
【０５３９】
シェーングレン症候群
口腔乾燥はシェーングレン症候群に関連する共通の症状である。口腔乾燥は、唾液の産生量の減少によって引き起こされる。唾液は、口腔内と口腔内の機能の保護と保全のために不可欠な体液である。唾液はほとんど水であるが、それはまた、以下の重要な機能の役目を果たすための６０以上の物質を含んでいる。その機能には、保護すること、口腔内の粘膜を円滑にし、そして洗浄すること、噛む、飲み込む、そして話すことを助けること、虫歯から歯を守ること、細菌、酵母、およびウイルス感染から口、歯、および咽喉を守ること、我々の味覚を支持し促進することなどが含まれる。
【０５４０】
唾液の重要な機能を考慮すると、唾液分泌の減少は、たくさんの問題へとつながる。もし、その病気が何カ月も何年も続くと、患者は嚥下障害、深刻で進行性の虫歯、口腔内感染（特に真菌の）、またはこれらの組み合わせのような口腔内の合併症へと発展し得る。症状の多くは、それら自体で不快を生じ、また口腔内の損傷または潰瘍へとつながる可能性がある。
【０５４１】
いくつかの薬剤は、口腔乾燥の患者における唾液の分泌を上昇させるのを助けるために利用可能である。ピロカルピン（サラジェン（登録商標））やセビメリン（エボザック（登録商標））は口腔乾燥の症状を弱め、唾液分泌を上昇させる。しかしながら、これらの薬は虫歯を防がない、または口腔乾燥の症状または作用に関連する口腔内の疼痛を処置しない。本発明の化合物は、口腔乾燥に関連する疼痛を処置するために用いられ得る。
【０５４２】
ビタミンまたはミネラル欠乏
ある例では、ビタミンまたはミネラル欠乏は口腔内の潰瘍または他の触痛へとつながる可能性がある。例えば、ビタミンＣ欠乏は壊血病の特徴的な口腔内損傷へとつながる可能性がある。ビタミンＢｌ、Ｂ２、Ｂ６、またはＢ１２の欠乏もまた、口腔内損傷へとつながる可能性がある。加えて、亜鉛、葉酸、鉄、セレンまたはカルシウムの欠乏は口腔内損傷をもたらし得る。
【０５４３】
ある実施形態において、ビタミンまたはミネラル欠乏は、口内炎へとつながる増悪因子である。しかしながら、ビタミンまたはミネラル欠乏はまた、他の型の口腔潰瘍や損傷へとつながる可能性がある。損傷の性質に関わらず、本発明の化合物は、関連する疼痛への対処を助けるために用いられ得る。
【０５４４】
アレルギー
アレルギーは時どき、口内炎や他の口腔内損傷を引き起こし得る。アレルギーが原因の口腔内損傷は、人の口腔内の組織が原因アレルゲンと接触する時に、より起こりやすい。しかしながら、アレルゲンと口腔内組織の接触は、口腔内損傷を生み出すために必ずしも必要とされない。口腔内損傷につながり得る典型的なアレルゲンには、果物や野菜（例えば、イチゴ、レモン、オレンジ、パイナップル、リンゴ、イチジク、トマト）、甲殻類、チョコレート、ナッツ、乳製品（例えば、牛乳やチーズ）、シリアル穀物（例えば、そば粉、小麦、燕麦、ライ麦、大麦、穀物に含まれるグルテンタンパク質）、添加物（例えば、シナモンアルデヒド（香料添加剤）、安息香酸（保存剤））歯磨き粉（例えば、何人かの人々は、ある歯磨き粉や口腔洗浄液に含まれるラウリル硫酸ナトリウムに敏感である）、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ、何人かの人々はこの種の薬剤に敏感で、口内炎になる）のような食物アレルゲンが含まれる。
【０５４５】
他の典型的な症状と傷害
前記のものは、炎症、損傷、潰瘍、または口腔内の疼痛の他の原因を引き起こす、またはそれらへとつながる疾患や症状の単なる例に過ぎない。他の実施形態において、口腔内の疼痛は、口、顎、唇、歯茎、または歯への損傷が原因である。他の実施形態において、口腔内の疼痛は、口腔内の外科的手術、例えば、癌の手術、抜歯、または顎のリモデリングが原因となる。口腔内潰瘍をもたらし、そしてそれゆえに口腔内の疼痛を引き起こし得る他の症状は、水疱瘡、帯状疱疹、感染性の単核症、梅毒、結核、急性壊死性歯肉炎、および口腔灼熱症候群を含むがそれらに限定されない。加えて、免疫不全をもたらす症状は、他の合併症の中で、口腔内炎症、病変または潰瘍のリスクに患者をさらす。ＨＩＶ感染、エイズ、および肝炎はすべて、免疫システムをむしばみ、口腔内損傷または潰瘍へとつながる可能性がある症状である。加えて、免疫抑制剤を服用している人々（例えば、臓器移植者、骨髄移植者、幹細胞移植者、自己免疫疾患の患者）は、痛みを伴う口腔内損傷を発症するリスクが上昇する。
【０５４６】
根本的な原因に関わらず、口腔内の疼痛の処置における、本発明に従ったＴＲＰＡｌ阻害薬の使用を、本発明は意図している。ある実施形態において、口腔内の疼痛を処置するためのＴＲＰＡｌ阻害薬は、例えば、歯磨き粉、口腔内洗浄液、ゲル、または他の液体の製剤として経口的に投与され得る。ある実施形態において、前記歯磨き粉、口腔内洗浄液、ゲル、または他の液体の製剤は、ぬぐい液、マウスガード、または他の歯の装置によって投与される。ある実施形態において、前記製剤は口に局所的に塗布されるが、別の方法では（口から体内に）摂取されない。例えば、飲み込まれない口腔洗浄液の処方が使用され得る。処方や投与経路に関わらず、口腔内の炎症、損傷または潰瘍を引き起こす特定の病気や症状に対する適切な処置も含む総合的な治療戦略の一環として、本発明は対象ＴＲＰＡｌ阻害薬の投与を意図する。
【０５４７】
ＴＲＰＡｌ阻害薬は、前述の傷害、疾患または症状のいずれかに起因する口腔内の疼痛を処置するために使用され得る。加えて、対象ＴＲＰＡｌ阻害薬はまた、原因となっている前述した疾患や症状それ自体の処置にも役立つ可能性があることを出願人等は指摘する。特に、ＴＲＰＡｌ阻害薬は炎症の処置に有効で、それゆえに、炎症の要素を有する疾患または症状は、症候が口の中や身体の他の部分で現れていようといまいと、対象ＴＲＰＡｌ阻害薬で処置することができるかもしれない。従って、ある症状に対して、ＴＲＰＡｌ阻害薬投与の処置効果は、（ｉ）疾患または症状の１つまたはそれ以上の症候に伴う疼痛の減少と（ｉｉ）根本的な症候や疾患の処置に対する効果、の２倍であることを、本発明は意図しそして認める。
【０５４８】
疾患または損傷モデル
ＴＲＰＡｌ機能に拮抗する化合物は、前述の損傷、疾患、障害または症状のいずれかの予防と処置に有用であり得る。これらの化合物の活性のｉｎ  ｖｉｔｒｏ検定に加えて、それらの効力は、１匹またはそれ以上の動物モデルで容易に試験され得る。例として、多数のよく知られた動物モデルが存在する。１匹またそれ以上の適切な動物モデル（例えば、特別な適応症という点からみて適切な）が選択され得る。
【０５４９】
一般的に疼痛は、慢性疼痛と急性疼痛に分類され得る。疼痛の前記２つの分類は、根本的なメカニズム同様、持続期間が異なる。慢性疼痛は持続的であるだけでなく、現在利用可能な鎮痛薬、非ステロイド抗炎症薬、およびオピオイドでの処置に一般的によく反応しない。
【０５５０】
慢性疼痛の２つの広い補助分類には、神経障害性疼痛と癌疼痛がある（Ｗａｎｇ  ａｎｄ  Ｗａｎｇ  （２００３）  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ５５：  ９４９−９６５）。神経障害性疼痛は、神経系（例えば、神経、脊髄、ＣＮＳ、ＰＮＳ）に対する損傷（例えば、疾患、傷害、高齢）由来の疼痛を言う。癌関連の疼痛は、腫瘍の浸潤、神経の圧迫、腫瘍によって分泌される物質、または特定の治療法（例えば、放射線、化学療法、外科的手術）によって引き起こされる可能性がある。
【０５５１】
大抵、疼痛は、侵害受容の、炎症の、または神経障害性の疼痛として機構的にも分類される。侵害受容の疼痛は、例えば、温度の変化または極度の温度、酸にさらされること、化学剤にさらされること、力にさらされること、そして圧力にさらされることなどを経験した疼痛である。痛みの伴う刺激の受容は、インパルスを後根神経節に送る。反応は、概して、反射性応答（例えば、刺激から離脱）と感情的な反応の組み合わせである。炎症は、傷害または病気に対する免疫システムの反応である。傷害または疾患へ反応すると、マクロファージ、マスト細胞、好中球、および免疫システムの他の細胞が呼び出される。サイトカインや他の因子（例えば、ヒスタミン、セロトニン、ブラジキニン、プロスタグランジン、ＡＴＰ、Ｈ＋、神経成長因子、ＴＮＦα、エンドセリン、インターロイキン）の放出と共に、この細胞の浸潤は、発熱、腫れ、および疼痛を引き起こすことが可能である。炎症性の疼痛に対する現在の処置は、Ｃｏｘ２阻害薬とオピオイドを含む。神経障害性疼痛は、神経系（神経、脊髄、ＣＮＳ、ＰＮＳ）に対する損傷（例えば、疾患、傷害、高齢）由来の疼痛を言う。神経障害性疼痛の現在の処置は、三環系抗うつ薬、抗痙攣薬、Ｎａ＋チャネル遮断薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストおよびオピオイドを含む。
【０５５２】
疼痛を研究するための多数の動物モデルが存在する。様々なモデルに対し、傷害、疾患または他の症状に起因する疼痛の模擬実験をするため様々な薬剤または方法が用いられる。Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ−Ｍｕｎｒｏ  （２００４）  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２５：  ２９９−３０５（例えば、表１、３、または４参照）。その場合、疾患のある動物の行動特性が観察され得る。それらの動物の疼痛を軽減し得る化合物や方法は、試験化合物または試験方法がある場合とない場合で、疾患のある動物の行動特性を観察することによって簡単に試され得る。
【０５５３】
慢性疼痛を研究するために使用される典型的な行動試験は、自発性疼痛、異痛症、および痛覚過敏の試験を含む。自発性疼痛を評価するために、姿勢、歩き方、侵害防御機構の徴候（例えば、足をなめること、過剰の毛づくろい、過剰の探索行動、損傷身体部分の防御、そして自傷）が観察され得る。引き起こされた疼痛を測定するために、熱にさらされた後に（例えば、熱性損傷モデル）行動反応が調べられる。
【０５５４】
疼痛の典型的な動物モデルは、チャンモデル、カラゲナンに誘導された痛覚過敏モデル、完全フロインドアジュバンドに誘導された痛覚過敏モデル、熱性損傷モデル、ホルマリンモデルおよびベネットモデルが含まれるが、それらに限定されない。神経障害性疼痛のチャンモデル（炎症はない）は、１つまたはそれ以上の脊髄神経を結紮することを含む。Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ＭｏＩ  Ｍｅｄ  ９９：  ３５−４５；  Ｋｉｍ  ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇ  （１９９２）  Ｐａｉｎ  ５０：  ３５５−３６３。脊髄神経の結紮は、熱痛覚過敏、冷感異痛、および持続する疼痛を含む動物内の様々な行動変化をもたらす。ＴＲＰＡｌに拮抗する化合物は、それがない状態の行動変化と比較して、これらの結紮によって誘導される行動変化を少なくするかどうかを評価するため、結紮された動物に投与され得る。
【０５５５】
カラゲナンに誘導された痛覚過敏と完全フロインドアジュバンド（ＦＣＡ）に誘導された痛覚過敏は炎症性痛覚のモデルである。Ｗａｌｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３０４：  ５６−６２；  ＭｃＧａｒａｕｇｈｔｙ  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １４０：  １３８１−１３８８；  Ｈｏｎｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．  （２００５）  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ。ＴＲＰＡｌに拮抗する化合物は、それがない状態の行動変化と比較して、熱性痛覚過敏を減少させるかどうかを評価するため、カラゲナンまたはＦＣＡに誘導された疾患のある動物に投与され得る。加えて、ＴＲＰＡｌ機能に拮抗する化合物がもつ寒冷過敏症そして／または機械的過敏性を減少させる能力もまた、これらの動物で評価され得る。概して、カラゲナンに誘導された痛覚過敏モデルは急性の炎症痛を模し、そしてＣＦＡに誘導された痛覚過敏モデルは慢性疼痛や慢性の炎症痛を模していると考えられる。
【０５５６】
ベネットモデルは、慢性疼痛を再現するため足の長期の虚血を用いる。Ｘａｎｔｈｏｓ
ｅｔ  ａｌ．  （２００４）  Ｊ  Ｐａｉｎ  ５。これは動物モデルに、術後の疼痛、複合性局所疼痛症候群そして反射性交感神経性ジストロフィーを含む慢性疼痛をもたらす。長期の虚血は動物に、機械的な刺激に対する痛覚過敏、低温感受性、疼痛行動（例えば、手足を震わすこと、舐めることそして／および傷をかばうこと）および痛感過敏を含む行動変化をもたらす。ＴＲＰＡｌに拮抗する化合物は、それがない状態で観察される結果と比較して、これらの行動のいくつかまたは全てを少なくするかどうかを評価するため、試験動物に投与され得る。同様の実験が、術後の疼痛を再現するために使用できる温熱性損傷または紫外線照射モデルにおいて行われ得る。
【０５５７】
片頭痛は深刻な疼痛と関連し、そして通常の作業を終えることができない。片頭痛のいくつかのモデルとして、ラットの神経因性炎症モデル（Ｂｕｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ  （１９９０）  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ；  ９９：２０２−２０６参照）、とバーステインモデル（Ｓｔｒａｓｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９６）  Ｎａｔｕｒｅ  ３８４：  ５６０−５６４参照）が存在する。
【０５５８】
神経障害性疼痛の別のモデルは、脊髄損傷に基づいた中枢性疼痛モデルを含む。慢性疼痛は、脊髄損傷を引き起こすことによって、例えば、脊髄の外科的にむき出しにされた部分に重りを落とすことによって（例えば、重錘モデル）生み出される。脊髄損傷は、さらに、脊髄を破壊するまたは圧迫することによって、光化学物質を使用して神経毒を送達することによって、または脊髄を２等分することによって誘導され得る。Ｗａｎｇ  ａｎｄ
Ｗａｎｇ  （２００３）。
【０５５９】
神経障害性疼痛の別のモデルとして、末梢神経損傷モデルが含まれる。末梢神経障害という用語は、様々な疾患、症状、および傷害を含む。当業者は、研究中の特定の症状または疾患に照らして、適切なモデルを簡単に選択することができる。例示的モデルは、神経腫モデル、ベネットモデル、セルツァーモデル、チャンモデル（Ｌ５またはＬ５／Ｌ６どちらかでの結紮）、坐骨神経の凍結神経溶解モデル、下仙骨幹剥離モデルおよび坐骨神経の神経炎モデルを含むがそれらに限定されない。
【０５６０】
炎症性痛覚の例示的モデルは、足底内へブラジキニンが注射されたラットモデルを含む。つまり、動物の温度感受性基準は、ハーグリーブス装置で評価される。それから、ＴＲＰＡｌ阻害薬が全身的に投与される。続いて、ブラジキニンが足に注射され、痛覚過敏が発症する。それから、熱を逃す待ち時間が、その後数時間の様々な時点で測定される（Ｃｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１；  Ｖａｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４）。
【０５６１】
特定の病気に関連する神経障害性疼痛の典型的なモデルもまた利用可能である。糖尿病と帯状疱疹は大抵、神経障害性疼痛を伴う２つの病気である。急性の帯状疱疹の症状が現れた後でさえ、何人かの患者は、帯状疱疹後神経痛に苦しみ続け、そして長年、持続的な疼痛を経験する。帯状疱疹そして／または帯状疱疹後神経痛によって引き起こされた神経障害性疼痛は、帯状疱疹後神経痛モデル（ＰＨＮ）において研究され得る。糖尿病の神経障害は、化学的に引き起こされた糖尿病の神経障害モデル同様、糖尿病マウスモデルにおいて研究され得る。Ｗａｎｇ  ａｎｄ  Ｗａｎｇ  （２００３）。
【０５６２】
上記に概要されたように、癌疼痛は多くの原因のいずれかを有し、そして多くの動物モデルが、例えば、化学療法薬または腫瘍の浸潤に関連する癌疼痛を調べるために存在する。毒に関連する癌疼痛の典型的なモデルは、ビンクリスチンで誘導された末梢神経の神経障害モデル、タクソールで誘導された末梢神経の神経障害モデル、およびシスプラチンで誘導された末梢神経の神経障害モデルを含む。Ｗａｎｇ  ａｎｄ  Ｗａｎｇ  （２００３）。腫瘍の浸潤によって引き起こされた癌疼痛の典型的なモデルは、癌侵襲疼痛モデル（ＣＩＰ）である。
【０５６３】
原発性のそして転移性の骨肉腫は激痛を伴う。骨癌の疼痛のいくつかのモデルとして、マウス大たい骨の骨癌疼痛モデル（ＦＢＣ）、マウス踵骨の骨癌疼痛モデル（ＣＢＣ）、およびラット脛骨の骨癌疼痛モデル（ＴＢＣ）が含まれる。
【０５６４】
疼痛のさらなるモデルは、ホルマリンモデルである。カラゲナンおよびＣＦＡモデルのように、ホルマリンモデルは、動物に刺激物を経皮注射または腹腔内注射されたものである。３７％ホルムアルデヒド溶液であるホルマリンの注射は、足の皮内の注射に対して最もよく使用される薬剤である（ホルマリンテスト）。前足または後ろ足の背面または足底の表面への０．５〜１５％のホルマリン溶液（通常約３．５％）の注射は、注射後約６０分間、疼痛の激しさが上がったり下がったりする二相性の疼痛を伴う反応を生み出す。典型的な反応は、足を持ち上げる、舐める、かじる、または震わすことである。これらの反応は、侵害受容的であると考えられている。３〜５分続く反応の最初の段階（初期段階としても知られる）は、おそらく侵害受容器の直接的な化学的刺激によるものである。そのあとに、動物が侵害に対し示唆的な行動をほとんど示さない１０〜１５分間が続く。この反応の第２段階（後期段階としても知られる）は、ホルマリン注射後約１５〜２０分で始まり、２０〜４０分間続き、最初に侵害受容行動の数と頻度の両方が上昇し、ピークに達した後、減少する。これらの侵害受容行動の激しさは、使用されるホルマリン濃度によっている。この第２の段階には、炎症の現象が起こっている間の感作期間が含まれる。ホルマリン注射に対する反応のこの２つの段階が、ホルマリンモデルを侵害受容性や急性の炎症性痛覚を研究するための適切なモデルにする。いくつかの点で、それはまた神経障害性疼痛のモデルになる。
【０５６５】
慢性疼痛の前記モデルのいくつかに加えて、ＴＲＰＡｌ機能に拮抗する化合物は、急性疼痛の１匹またはそれ以上のモデルで試され得る。Ｖａｌｅｎｚａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．  （２００５）  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４８：  ６５８−６７２。化合物が慢性疼痛、急性疼痛、またはその両方のモデルで試されるかどうかに関わらず、これらの研究は、通常（それに限らないが）、マウス、ラットまたはモルモットで行われる。加えて、疼痛のｉｎ  ｖｉｔｒｏ検定を提供する様々な細胞系統において、化合物試験が行われる。Ｗａｎｇ  ａｎｄ  Ｗａｎｇ  （２００３）。
【０５６６】
疼痛に対する処置を求めている多くの人々は、内臓痛を患っている。内臓痛の動物モデルには、ラットの炎症性子宮痛モデル（Ｗｅｓｓｅｌｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９７）  Ｐａｉｎ  ７３：３０９−３１７）、過敏性腸症候群を再現するための胃腸管へのカラシ油の注射（Ｋｉｍｂａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  （２００５）  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ  Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，  ２８８（６）：Ｇ１２６６−７３）、過活動性膀胱または膀胱炎を再現するための膀胱へのカラシ油の注射（Ｒｉａｚｉｍａｎｄ  （２００４），  ＢＪＵ  ９４：  １５８−１６３）が含まれる。ＴＲＰＡｌ化合物の効果は、身をよじること、胃腸管の炎症または膀胱の興奮性の減少によって評価され得る。
【０５６７】
前記動物モデルは、疼痛の研究において広く信頼されている。以下に、疼痛の研究におけるこれらのモデルの使用をのべているさらなる典型例を提供する。熱性損傷モデル（Ｊｏｎｅｓ  ａｎｄ  Ｓｏｒｋｉｎ，  １９９８，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ８１０：  ９３−９９；  Ｎｏｚａｋｉ−  Ｔａｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｙａｋｓｈ，  １９９８，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔ  ２５４：  ２５−２８；  Ｊｕｎ  ａｎｄ  Ｙａｋｓｈ，  １９９８，  Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ  ８６：  ３４８−３５４）、ホルマリンモデル（Ｙａｋｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１，  Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ９０：  ２３８６−２４０２）、カラゲナンモデル（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８８，  Ｐａｉｎ  ３２：  ７７−８８）、そしてＣＦＡ  モデル（Ｎａｇａｋｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３，  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３０６：  ４９０−４９７）。
【０５６８】
炎症は、大抵、疼痛に対する重要な寄与因子である。それゆえ、抗炎症薬として働く化合物を同定することは有用である。神経の活性を減少させる多くの化合物もまた、神経因性炎症を防ぐ。炎症を直接測定するため、ラットの足の容積が、足容積測定装置（ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｍｅｔｅｒ）によって調べられ得る。基準となる測定が行われた後、カラゲナンが足に注射され、そして、ビヒクルまたは薬剤で処理された動物において数時間に亘って足の容積がモニタリングされる。足の腫れを減少させる薬剤は、抗炎症性であると考えられる。
【０５６９】
咳の処置のためのＴＲＰＡｌ拮抗剤の効力を調べるため、咳のモデルである覚醒モルモットを使用した実験をすぐに行うことができる。Ｔａｎａｋａ  ａｎｄ  Ｍａｒｕｙａｍａ  （２００３）  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ９３：  ４６５−４７０；  ＭｃＬｅｏｄ  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １３２：  １１７５−  １１７８。概して、マウスやラットのような他のげっ歯類とは異なり、モルモットは実際咳をするので、モルモットは咳の有用な動物モデルとして役に立つ。さらに、モルモットの咳は、咳をする動物の姿勢、動作、および様子という観点から、ヒトの咳と似ているように見える。
【０５７０】
咳を起こすため、覚醒モルモットはクエン酸またはカプサイシンのような誘発剤にさらされる。この動物の反応は、咳の回数を数えることによって測定される。例えば、ＴＲＰＡｌを阻害する化合物のような咳を抑える薬剤の効果は、その薬剤を投与し、そしてクエン酸、カプサイシン、または他の似たような咳を誘導する薬剤にさらすことによって誘発される咳の回数を減少させる能力を調べることによって、測定され得る。このようにして、咳の処置に使用するためのＴＲＰＡｌ阻害薬は、容易に評価されそして同定され得る。
【０５７１】
咳に対する別のモデルには、非覚醒モルモットが含まれる。Ｒｏｕｇｅｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １４１：  １０７７−１０８３。前記モデルのどちらも、咳をすることができる他の動物と共に使用に適用している。咳をすることのできる典型的な他の動物に、ネコやイヌが含まれる。
【０５７２】
失禁に対する多くのげっ歯類モデルが存在する。これらは、神経損傷、尿道侵害および炎症によって引き起こされる失禁モデルを含む。尿道侵害のモデルは、膀胱の流出閉塞モデルを含む。（Ｐａｎｄｉｔａ，  ＲＫ，  ａｎｄ  Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ  ＫＥ．  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｋ＋  ｃｈａｎｎｅｌ  ｏｐｅｎｅｒ，  Ｚ．Ｄ６１６９，  ｉｎ  ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ  ｒａｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｎｄ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｏｕｔｆｌｏｗ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ．  Ｊ  Ｕｒｏｌ  １６２：  ９４３−９４８，  １９９９）。炎症モデルとして、膀胱へのカラシ油の注射が含まれる。
【０５７３】
失禁を処置するためのＴＲＰＡｌ阻害薬化合物の効果を調べるため、様々の濃度の化合物（例えば、低濃度、中間濃度および高濃度）が、外科手術によって不完全な膀胱流出閉塞（ＢＯＯ）になったラットに投与され得る。ＴＲＰＡｌ阻害化合物の様々な投与量の効果は、賦形剤のみを投与された対照と比較され得る（偽対照）。さらに、アトロピンのような正の対照を投与されたラットと比較される。アトロピンは、ＢＯＯモデルにおける不完全な膀胱流出閉塞後の、膀胱の過活動を減少させることが期待されている。ここで注意すべきは、ＢＯＯモデルにおいて化合物を試験する時に、化合物は膀胱または尿道に直接投与される（例えばカテーテルによって）または全身に（例えば、経口で、静脈内に、腹腔内になど）投与されることである。
【０５７４】
上記で詳細が述べられたように、ＴＲＰＡｌ阻害薬は膵臓炎に伴う疼痛の症状を処置するために使用され得る。膵炎性疼痛管理におけるＴＲＰＡｌ阻害薬の効果は、１種またはそれ以上の動物モデルで試され得る。阻害薬は、一般的な疼痛の動物モデル、例えば炎症疼痛または内臓疼痛のモデルで試され得る。あるいはまたは加えて、ＴＲＰＡｌ阻害薬は、膵臓炎または他の膵臓傷害に伴う疼痛を特異的に模倣する動物モデルにおいて試され得る。
【０５７５】
膵臓炎性疼痛のいくつかのラットモデルについて最近述べられている（Ｌｕ，  ２００３，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  ９８（３）：  ７３４−７４０；  Ｗｉｎｓｔｏｎ
ｅｔ  ａｌ．，  ２００３，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  ４（６）：  ３２９−３３７）。Ｌｕらは、ラットにおいて、二塩化ジブチルスズの全身送達により膵臓炎を引き起こした。そのラットでは、腹部のファン・フレイフィラメント刺激後の回避行動が増加し、そして７日間の熱刺激後、退却潜伏時間が減少した。これらの動物で誘導された疼痛の状態は、脊髄内のＰ物質の増加量で特徴づけられる（Ｌｕ，  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３）。この動物におけるＴＲＰＡ１阻害薬の効果を調べるため、ＴＲＰＡ１阻害薬が、二塩化ジブチルスズの送達の後またはそれと同時に投与される。対照動物は、担体または既知の鎮痛剤が投与される。疼痛の徴候が測定される。ＴＲＰＡ１阻害薬の効果は、ＴＲＰＡ１阻害薬を投与された動物で観察される疼痛の徴候と、ＴＲＰＡ１阻害薬を投与されない動物のそれを比較することによって評価される。加えて、ＴＲＰＡ１阻害薬の効果は、既知の疼痛の薬剤の効果と比較され得る。
【０５７６】
侵害受容行動を測定するための手段としてのフォン・フレイフィラメントテストの効果は、また、全身へのＬアルギニン投与によって膵臓炎が引き起こされることによって示される（Ｗｉｎｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  ２００３）。ＴＲＰＡｌ阻害薬の効果は、全身へのＬアルギニン投与によって膵臓炎が引き起こされた後に、同様に試され得る。
【０５７７】
Ｌｕらは、また、意識がしっかりしていて自由に動いているラットにおいて、内在のカニューレによる膵臓の急性有害刺激を使用して引き起こされた膵臓の疼痛に対する直接的な行動実験について述べている。これらの実験には、膵臓内へのブラジキニン注入に対する反応として、ケージを横切ること、後ろ肢で立つこと、そして後ろ肢を延ばすことが含まれる。Ｄ−ＡＰＶ（ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト）またはモルヒネどちらかのみの髄腔内への投与は、このモデルにおいて内臓痛行動を部分的に減少させた。両者を併用すると、疼痛行動を基準値まで下げた。ＴＲＰＡｌ阻害薬の効果は、このシステムにおいて同様に試され得る。
【０５７８】
前記動物モデルのいずれかが、膵臓に関連する疼痛の処置におけるＴＲＰＡｌ阻害薬の効果を調べるために用いられ得る。その効果は、非処理またはプラセボ対照と比較され得る。加えてまたはあるいは、効果は、１種またはそれ以上の既知の疼痛緩和剤との比較で評価され得る。
【０５７９】
疼痛処置の最適化
本発明によると、ＴＲＰＡｌ阻害薬は様々な傷害、病気、症状および障害の処置で使用され得る。ＴＲＰＡｌ阻害薬の１つの重要な治療的使用は、疼痛の処置における使用である。疼痛が深刻で、時々衰弱する症状となる傷害、症状そして病気の豊富なリストによって明らかにされているように、疼痛の処置における使用のための改良された方法および組成物が、膨大な範囲の患者にかなりの利益をもたらす。そのような方法や組成物は、広大な範囲の傷害、病気そして症状を患う患者のケアの質および生活の質を改良するための可能性を有する。本適用は、ＴＲＰＡｌを阻害する化合物が、前述の傷害、症状または病気のいずれかの処置で用いられ得ることを意図する。
【０５８０】
疼痛の処置における重要な問題は、多くの鎮痛剤用いることで起きる副作用を減少させる一方で、疼痛をどのように管理するかである。例えば、多くのオピオイドや他の麻酔薬が効果的に疼痛を減少させるが、患者はこの薬剤を摂取する一方で、多くの場合、運転すること、仕事をすることまたは集中することができなくなる。このように、モルヒネまたはディローディンのようなオピオイドが短期間の使用または入院期間中の使用に適している一方で、長期の使用に対しては、最適ではない。加えて、オピオイドや他の麻酔薬は癖になるもので、患者は、大抵、これらの薬剤に対して耐性をもつようになる。オピオイドや他の麻酔薬は、これらの特徴により、疼痛管理のための最適薬に次ぐものになっている。
【０５８１】
本発明は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでの使用のためのＴＲＰＡｌ阻害薬を提供する。本発明はまた、ＴＲＰＡｌ活性を阻害する化合物の特定の部類からなる組成物と医薬組成物も提供する。ある実施形態において、対象ＴＲＰＡｌ阻害薬は選択的である。言い換えれば、ある実施形態において、前記化合物は、他のイオンチャネルの活性を超えて、優先的にＴＲＰＡｌ活性を阻害する。ある実施形態において、前記化合物は、他のＴＲＰＶｌ、ＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ３、ＴＲＰＶ４、そして／またはＴＲＰＭ８活性を超えて、優先的にＴＲＰＡｌ活性を阻害する。ある他の実施形態において、前記化合物は、疼痛に関わる他のＴＲＰチャネルの１つまたはそれ以上と交差反応をするので、選択される。例えば、ある実施形態では、化合物は、ＴＲＰＡ１の活性を阻害し、且つ、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ３、ＴＲＰＶ４およびＴＲＰＭ８のうちの１つまたは複数の活性も阻害する。
【０５８２】
併用療法
本発明の別の態様は、１種類またはそれ以上の他の薬剤がＴＲＰＡｌ修飾薬と共に投与される併用療法を提供する。このような併用療法は、処置の個々の薬剤を同時に、順次的に、または別々に投与する方法によって達成され得る。
【０５８３】
ある実施形態において、本発明の化合物は、鎮痛剤と一緒に投与される。適切な鎮痛剤は、オピオイド、糖質コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、ナフチルアルカノン、オキシカム、パラアミノフェノール誘導体、プロピオン酸、プロピオン酸誘導体、サリチル酸、フェナム酸、フェナム酸誘導体、ピラゾール、およびピラゾール誘導体を含み、それらに限定されない。このような鎮痛剤の化合物の例は、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、ペンタゾシン、エトドロラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ナブメトン、ピロキシカム、アセトアミノフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、オキサプロジン、アスピリン、ジフルニサル、メクロフェナム酸、メフェナミン酸、プレドニゾロン、およびデキサメタゾンを含むが、それらに限定されない。好ましい鎮痛剤は、非ステロイド性抗炎症剤およびオピオイド（好ましくは、モルヒネ）である。
【０５８４】
ある実施形態において、本発明の化合物は、非ステロイド性抗炎症剤と一緒に投与される。適切な非ステロイド性抗炎症剤は、ピロキシカム、ジクロフェナク、エトドロラク、インドメタシン、ケトロラク、オキサプロジン、トルメチン、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、イブプロフェン、メフェナミン酸、スリンダク、アパゾン、フェニルブタゾン、アスピリン、セレコキシブおよびロフェコキシブを含むが、それらに限定されない。
【０５８５】
ある実施形態において、本発明の化合物は、抗ウイルス剤と一緒に投与される。適切な抗ウイルス剤は、アマンタジン、アシクロビル、シドフォビル、デスシクロビル、デオキシアシクロビル、ファンシクロビル、ホスカメット、ガンシクロビル、ペンシクロビル、アジドウリジン、アナスマイシン、アマンタジン、ブロモビニルデオキシウリジン、クロロビニルデオキシウリジン、シタラビン、ジダノシン、デオキシノジリマイシン、ジデオキシシチジン、ジデオキシイノシン、ジデオキシヌクレシチド、デオキシウリジン、エンビロキシム、フィアシタビン、ホスカメット、フィアルリジン、フルオロチミジン、フロクスウリジン、ヒペリシン、インターフェロン、インターロイキン、イセチオネート、ネビラピン、ペンタミジン、リバビリン、リマンタジン、スタブジン、サルグラモスチム、スラミン、トリコサンチン、トリブロモチミジン、トリクロロチミジン、ビラダビン、アジドウリジン、ザルシタビン、３−アジド−３−デオキシチミジン、２’，３’−ジデオキシアデノシン（ｄｄＡ）、２’，３’−ジデオキシグアノシン（ｄｄＧ）、２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）、２’，３’−ジデオキシチミジン（ｄｄＴ）、２’３’−ジデオキシ−ジデオキシチミジン（ｄ４Ｔ）、２’−デオキシ−３’−チアシトシン（３ＴＣまたはラミブジン）、２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロアデノシン、２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロイノシン、２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロチミジン、２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロシトシン、２’３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−２’−フルオロチミジン（Ｆｄ４Ｔ）、２’３’−ジデオキシ−２’−β−フルオロアデノシン（Ｆ−ｄｄＡ）、２’３’−ジデオキシ−２’−β−フルオロイノシン（Ｆ−ｄｄＩ）、および２’，３’−ジデオキ−２’−β−フルオロシトシン（Ｆ−ｄｄＣ）、三ナトリウムホスホモノホルメート、トリフルオロチミジン、３’−アジド−３’−チミジン（ＡＺＴ）、ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）、およびイドクスウリジンを含むが、それらに限定されない。
【０５８６】
ある実施形態において、本発明の化合物は、抗細菌薬と一緒に投与される。適切な抗細菌薬は、アマンタジン塩酸塩、アマンタジン硫酸塩、アミカシン、アミカシン硫酸塩、アミノグリコシド、アモキシシリン、アンピシリン、アンサマイシン、バシトラシン、β−ラクタム、カンジシジン、カプレオマイシン、カルベニシリン、セファレキシン、セファロリジン、セファロチン、セファゾリン、セファピリン、セフラジン、セファログリシン、クロラムフェニコール、クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、クロルヘキシジン塩酸塩、クロロキシン、クロロキラルドール、クロロテトラサイクリン、クロロテトラサイクリン塩酸塩、シプロフロキサシン、シルクリン、クリンダマイシン、クリンダマイシン塩酸塩、クロトリマゾール、クロキサシリン、デメクロサイクリン、ジクロキサシリン、ジヨードヒドロキシキン、ドキシサイクリン、エタンブトール、エタンブトール塩酸塩、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストレート、エリスロマイシンステアリン酸塩、ファルネソール、フロキサシリン、ゲンタマイシン、ゲンタマイシン硫酸塩、グラミシジン、グリセオフルビン、ハロプロジン、ハロキノール、ヘキサクロロフェン、イミノサイクリン、ヨードクロロハイドロキシキン、カナマイシン、カナマイシン硫酸塩、リンコマイシン、リネオマイシン、リネオマイシン塩酸塩、マクロライド、メクロサイクリン、メタサイクリン、メタサイクリン塩酸塩、メテナミン、メテナミン馬尿酸塩、メテナミンマンデル酸塩、メチシリン、メトロニダゾール、ミコナゾール、ミコナゾール塩酸塩、ミノサイクリン、ミノサイクリン塩酸塩、ムピロシン、ナフシリン、ネオマイシン、ネオマイシン硫酸塩、ネチルマイシン、ネチルマイシン硫酸塩、ニトロフラゾン、ノルフロキサシン、ナイスタチン、オクトピロックス、オレアンドマイシン、セファロスポリン、オキサシリン、オキシテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン塩酸塩、パラクロロメタキシレノール、パロモマイシン、パロモマイシン硫酸塩、ペニシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ペンタミジン、ペンタミジン塩酸塩、フェネチシリン、ポリミキシン、キノロン、ストレプトマイシン硫酸塩、テトラサイクリン、トブラマイシン、トルナフタート、トリクロサン、リファンピン、リファマイシン、ロリテトラサイクリン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン、トブラマイシン、トブラマイシン硫酸塩、トリクロカーボン、トリクロサン、トリメトプリム・スルファメトキサゾール、タイロシン、バンコマイシンおよびチロスリシンを含むが、それらに限定されない。
【０５８７】
ある実施形態において、本発明の化合物は、鎮咳薬、充血除去剤または去痰薬と一緒に投与される。
【０５８８】
対象ＴＲＰＡｌ阻害薬は、例えば、疼痛そして／またはレチノイドの炎症性作用を弱めるために使用されるのだが、それと共に投与されるレチノイドの例として、レチノイン酸（シス、トランス両方）、レチノール、アダパレン、ビタミンＡ、およびタザロテンのような化合物が含まれるが、それらに限定されない。レチノイドは、ニキビ、乾癬、酒さ、しわや皮膚の癌、メラノーマや光線性角化症のような癌細胞の前駆体を処置するのに有用である。
【０５８９】
同様に、対象ＴＲＰＡｌ阻害薬は、ベンゾイルペルオキシド、αハイドロキシ酸、フルーツ酸、グリコール酸、サリチル酸、アゼライン酸、トリクロロ酢酸、乳酸、およびピロクトンを含む角質溶解薬と共に使用され得る。
【０５９０】
対象ＴＲＰＡｌ阻害薬はまた、脱毛剤（抜け毛）と共に投与できる。
【０５９１】
対象ＴＲＰＡｌ阻害薬は、抗ニキビ剤、抗湿疹薬、および抗乾癬薬と共に使用できる。ニキビを処置するのに特に有用な化合物は、アゼライン酸（抗ニキビ特性を有する脂肪族二塩基酸）、アントラリン（抗真菌および抗乾癬特性を有するジフェノール化合物）、およびマソプロコール（ノルジヒドログアヤレチン酸、抗酸化特性を有し、また日光角化症の処置に有用であるテトラフェノール化合物）およびそれに関しての類縁体（例えば、アウストロバイリグナン６、オキソアウストロバイリグナン６、４’−Ｏ−メチル−７，７’−ジオキソアウストロバイリグナン６、マセリグナン、デメチルジヒドログアイアレチン酸３，３’，４−トリヒドロキシ−４’−メトキシリグナン、サウルレニン、４−ヒドロキシ−３，３’，４’−トリメトキシリグナン、およびイソアンウリグナン）を含む。抗湿疹薬は、ピメクロリムスおよびタクロリムスを含む。本発明において使用するのに適切な抗乾癬活性化薬は、レチノイドを含む（そのレチノイドとは、レチノイン酸、アシトレチン、１３−シス−レチノイン酸（イソトレチノイン）、９−シス−レチノイン酸、トコフェニル−レチノール酸塩（（トランス−またはシス−）レチノイン酸のトコフェノールエステル）、エトレチナート、モトレチニド、ｌ−（１３−シス−レチノイルオキシ）−２−プロパノン、ｌ−（１３−シス−レチノイルオキシ）−３−デカノイルオキシ−２−プロパノン、１，３−ビス−（１３−シス−レチノイルオキシ）−２−プロパノン、２−（１３−シス−レチノイルオキシ）−アセトフェノン，１３−シス−レチノイルオキシメチル−２，２−ジメチルプロパノエート、２−（１３−シス−レチノイルオキシ）−ｎ−メチル−アセトアミド、ｌ−（１３シス−レチノイルオキシ）−３−ヒドロキシ−２−プロパノン、ｌ−（１３−シス−レチノイルオキシ）−２，３−ジオレオイルプロパノン、スクシンイミジル１３−シス−レチノール酸塩、アダパレンおよびタザロテン）、サリチル酸（モノアンモニウム塩）、アントラニン、６−アザウリジン、ビタミンＤ誘導体（ロカルトロール（Ｒｏｃｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＥＢ  １０８９  （２４α，２６α，２７α−トリホモ−２２，２４−ジエン−ｌα，２５−（ＯＨ）２−Ｄ３）、ＫＨ  １０６０  （２０−ｅｐｉ−２２−ｏｘａ−２４α，２６α，２７α−トリホモ−ｌα，２５−（ＯＨ）２−Ｄ３）、ＭＣ  １２８８、ＧＳ  １５５８、ＣＢ  １０９３、１，  ２５−（ＯＨ）２−１６−エン−Ｄ３、ｌ，２５−（ＯＨ）２−１６−エン−２３−イン−Ｄ３、および２５−（ＯＨ）２−１６−エン−２３−イン−Ｄ３、２２−オキサカルシトリオール；  １α−（ＯＨ）Ｄ５（イリノイ大学）、ＺＫ  １６１４２２およびＺＫ  １５７２０２  （Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）アルファカルシドール、カルシフェジオール、カルシポトリオール（カルシポトリエン）、マキサカルシトール、コレカルシフェロール、ドキセルカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、ファレカルシトリオール、レキサカルシトール、マキサカルシトール、パリカルシトール、セカルシフェロール、セオカルシトール、タカルシトール、カルシポト��エン、カルシトリオール、およびＵ．Ｓ．  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．  ５，９９４，３３２で開示されているような他の類縁体を含むが、それに限定されない）、ピロガロールおよびタカルシトールのようなレチノイン酸受容体に結合する他の化合物同様、レチノイン酸の異性体や類縁体を含む）。
【０５９２】
対象ＴＲＰＡｌ阻害薬は、また、ビタミンＡ、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、α−トコフェノール（ビタミンＥ）、７−デヒドロコレステロール（ビタミンＤ）、ビタミンＫ、α−リポ酸、脂溶性抗酸化剤などを含むビタミン、およびその類縁体と共に投与できる。
【０５９３】
対象ＴＲＰＡｌ阻害薬は、また、アラントインおよびエスクリンのような皮膚保護剤と共に使用できる。
【０５９４】
ある実施形態において、本発明の２種またはそれ以上の化合物は、共同的に投与される。本発明の２種またはそれ以上の化合物は、一緒に投与される時、前記２種またはそれ以上の化合物が、同様の選択性のプロフィールおよび機能活性を有していても良いし、または前記２種またはそれ以上の化合物が、異なる選択性のプロフィールおよび機能活性を有していても良い。例として、前記２種またはそれ以上の化合物両者は、ＴＲＰＡｌの機能に拮抗することにおいて、ＴＲＰＶｌ、ＴＲＰＶ５、およびＴＲＰＶ６を超えて約１０、１００、または１０００倍選択的であり（例えば、前記２種またはそれ以上の化合物が同様の選択性のプロフィールを持つ場合）、そしてさらに、同様のＩＣ５０でＴＲＰＡｌの機能を阻害し得る（例えば、同様の機能活性がある場合）。あるいは、前記２種またはそれ以上の化合物の別のものがＴＲＰＡｌおよびＴＲＰＶｌ両者を阻害するが（例えば、前記２種またはそれ以上の化合物が異なる選択性のプロフィールを有する場合）、前記２種またはそれ以上の化合物のあるものは、選択的にＴＲＰＡｌを阻害し得る。同様のまたは異なる特性を有する本発明の２種またはそれ以上の化合物の併用投与が意図されている。
【０５９５】
ある実施形態において、本発明の化合物は、異なるチャネルの機能に拮抗する１種またはそれ以上の追加的化合物と一緒に投与される。例として、本発明の化合物は、ＴＲＰＶｌ、ＴＲＰＭ８、そして／またはＴＲＰＶ３に拮抗する１種またはそれ以上の化合物と一緒に投与される。ＴＲＰＶｌ、ＴＰＲＭ８、またはＴＲＰＶ３に拮抗する化合物（単数または複数）は、ＴＲＰＶｌ、ＴＲＰＭ８またはＴＲＰＶ３に対して選択的である可能性がある（例えば、ＴＲＰＡｌより１０、１００、または１０００倍より強くＴＲＰＶｌまたはＴＲＰＶ３を阻害する）。あるいは、ＴＲＰＶｌまたはＴＲＰＶ３に拮抗する前記化合物（単数または複数）は、他のＴＲＰチャネルと交差反応をする可能性がある。
【０５９６】
ある実施形態において、本発明の化合物は、処置されている特定の傷害、病気、症状または障害に適した１種またはそれ以上の追加的薬剤または治療法と一緒に投与される。
【０５９７】
医薬組成物
本発明の化合物は単独で投与可能であるが、医薬処方製剤（組成物）として前記化合物を投与することが好ましい。本発明によると、前記化合物は、ヒトまたは獣医学的医療において便利な使用方法で投与するように処方され得る。ある実施形態において、医薬製剤に含まれる前記化合物は、それ自体活性があるか、または例えば、生理的な状況において活性型へと変換され得るようなプロドラッグであってもよい。
【０５９８】
選択された投与経路に関わらず、適切に水和された形で使用される本発明の前記化合物、そして／または本発明の前記医薬組成物は、下記で述べられているようにまたは当業者に知られる他の確立された方法によって、製薬上許容可能な剤形で処方される。
【０５９９】
このように、本発明の別の態様は、１種またはそれ以上の製薬上許容可能な担体（添加剤）そして／または希釈剤と共に処方される、上記で述べられた化合物の１種またはそれ以上の治療効果的な量を含む製薬上許容可能な組成物を提供することである。以下に詳細が述べられるように、本発明の前記医薬組成物は、固体または液体の形状で投与するために特別に処方されてもよく、以下に適用されるようなものを含む。（１）経口投与、例えば飲み薬（水性のまたは非水性の液体または懸濁液）、錠剤、巨丸剤、粉末、顆粒、舌へ適用できるようなペースト、（２）非経口的投与、例えば、無菌の溶液または懸濁液としての、例えば、皮下に、筋肉内に、または静脈内への注射、（３）局所的な適用、例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏またはスプレー、（４）例えば、ペッサリー、クリームまたは泡としての膣内または直腸内への投与、または（５）吸入剤。しかしながら、ある実施形態において、対象化合物は、単に無菌水に溶解または懸濁され得る。ある実施形態において、前記医薬製剤は、非発熱性である、すなわち、患者の体温を上昇させない。
【０６００】
ここで使用される「治療的有効量」という用語は、少なくとも動物内の細胞の亜集団においてＴＲＰＡｌ機能を阻害し、そしてそれにより、任意の医薬治療へ適用可能な適度なベネフィット／リスク比で、治療される細胞においてその機能の生物学的影響を遮断することによって、ある望ましい治療効果をもたらすのに効果的な化合物、物質または本発明の化合物を含む組成物の量を意味する。
【０６０１】
ここで使用される「全身投与」、「全身に投与される」、「末梢投与」および「末梢に投与される」という語句は、化合物、薬物、または他の物質が患者の系に入り、代謝などの工程を受けるような中枢神経系への直接投与以外の投与、例えば皮下投与を意味する。
【０６０２】
「製薬上許容可能な」という語句は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題または合併症なしに、ヒトや動物の組織との接触において使用されるのに適し、適度なベネフィット／リスク比で釣り合いのとれた化合物、物質、組成物そして／または剤形を言うためにここで使用される。
【０６０３】
ここで使用される「製薬上許容可能な担体」という語句は、体の１つの器官、または部分から体の別の器官または部分へ対象アンタゴニストを運ぶまたは輸送するのに関わる、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル封入物質のような製薬上許容可能な物質、組成物またはビヒクルを意味する。各々の担体は、前記処方製剤の他の成分と相容性で、患者に無害であるという意味において「許容可能」でなければならない。製薬上許容可能な担体として役立ち得る物質のいくつかの例として、（１）乳糖、ブドウ糖やショ糖のような糖類、（２）とうもろこしデンプンやじゃがいもデンプンのようなデンプン、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム塩、エチルセルロースおよび酢酸セルロースのようなセルロース、およびその誘導体、（４）粉状にされたトラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン（７）タルク（８）カカオバターおよび坐剤蝋のような賦形剤；（９）ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油のような油；（１０）プロピレングリコールのようなグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチルグリコールのような多価アルコール、（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質を含まない水、（１７）等張の食塩水、（１８）リンガー液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、および（２１）医薬製剤で使用される他の無毒の相容性物質を含む。
【０６０４】
上記で述べられたように、本発明の化合物のある実施形態は、アミノまたはアルキルアミノのような塩基性官能基を含んでいても良く、したがって、製薬上許容可能な酸と共に製薬上許容可能な塩を形成することができる。この点における「製薬上許容可能な塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒な、無機および有機の酸付加塩を言う。これらの塩はｉｎ  ｓｉｔｕで、本発明の化合物の最終の単離および精製の間に調製され得る、または遊離塩基の状態にある本発明の精製された化合物と、適切な有機または無機酸とを別々に反応させ、そしてそのように形成された前記塩を単離することによって調製され得る。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などを含む（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．  （１９７７）  ”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ６６：１−  １９参照）。
【０６０５】
対象化合物の製薬上許容可能な塩は、例えば、無毒の有機酸または無機酸由来の前記化合物の慣用的な無毒の塩または第４級アンモニウム塩を含む。例えば、このような慣用的な無毒の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルフォン酸、メタンスルフォン酸、エタンジスルフォン酸、シュウ酸、イソチオン酸などの有機酸から調製されるものを含む。
【０６０６】
別の例では、本発明の化合物は、１種またはそれ以上の酸性の官能基を有していてもよく、そしてそれにより、製薬上許容可能な塩基と共に製薬上許容可能な塩を形成することができる。これらの場合での「製薬上許容可能な塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒な、無機および有機の塩基付加塩を言う。これらの塩はｉｎ  ｓｉｔｕで、前記化合物の最終の単離および精製の間に調製され得る、または遊離酸の状態にある精製された化合物を、製薬上許容可能なメタルカチオンの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩のような適切な塩基と、アンモニアと、または製薬上許容可能な有機第１級、第２級、または第３級アミンと別々に反応させることによって調製され得る。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩などを含む。塩基付加塩の形成に役立つ代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  上記、参照）。
【０６０７】
着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および抗酸化剤同様に、ラウリル硫酸ナトリウムやマグネシウムステアリン酸塩のような湿潤剤、乳化剤および滑剤もまた、前記組成物に存在する。
【０６０８】
製薬上許容可能な抗酸化剤の例として、（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどのような水溶性抗酸化剤、（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェノールなどのような脂溶性抗酸化剤、および（３）クエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などのような金属キレート剤が含まれる。
【０６０９】
本発明の処方製剤は、経口の、経鼻の、局所的な（頬および舌下を含む）、直腸への、膣へのそして／または非経口の投与に適した製剤を含む。前記処方製剤は、単位剤形で好都合に存在していても良く、そして製薬業界でよく知られた任意の方法によって調製され得る。単回投与形態を生み出すため、担体物質と組み合わされ得る有効成分の量は、治療されている宿主、投与の特定の方法に依存して変わる。単回投与形態を生み出すため、担体物質と組み合わされ得る有効成分の量は、一般的に、治療効果を生み出す前記化合物の量である。一般的に、１００％中、この量は有効成分の約１％〜約９９％、好ましくは、約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％の範囲であろう。
【０６１０】
これらの処方製剤または組成物の調製方法は、本発明の化合物と前記担体、そして随意的に、１種またはそれ以上の補助的な成分を会合させる工程を含む。一般的に、前記処方製剤は、本発明の化合物と液体の担体、または微粉砕固体担体、またはその両者とを均一におよび密接に会合させて、必要な場合は、生成物を造形することによって調製される。
【０６１１】
経口投与に適した本発明の処方製剤は、カプセル、カシェ剤、ピル、錠剤、ロゼンジ（風味を付けた基剤、通常はショ糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴムを用いて）、粉末、顆粒の形態で、または水溶液または非水溶液の溶液または懸濁液として、または水中油型または油中水型乳濁液として、またはエリキシル剤またはシロップとして、あるいは香錠（不活性基剤、例えばゼラチンやグリセリン、またはショ糖やアラビアゴムを用いて）として、そして／または口腔洗浄液などのような形状にあってもよく、各々は活性成分として予定量の本発明の化合物を含有し得る。本発明の化合物は、また、巨丸剤、舐剤またはペーストとして投与され得る。
【０６１２】
経口投与のための本発明の固体剤形において（カプセル、錠剤、ピル、糖衣錠、粉末、顆粒など）、前記活性成分は、クエン酸ナトリウム、またはリン酸二カルシウム、そして／または以下のいずれか、（１）デンプン、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、そして／またはケイ酸のような充填剤または増量剤、（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖そして／またはアラビアゴムのような結合剤、（３）グリセロールのような保湿剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、あるケイ酸塩および炭酸ナトリウムのような崩壊剤、（５）パラフィンのような溶解遅延剤、（６）第４級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、（７）例えば、セチルアルコールやモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤、（８）カオリンやベントナイト粘土のような吸収剤、（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物のような滑剤、および（１０）着色剤のような１種またはそれ以上の製薬上許容可能な担体と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合、医薬組成物は、また、緩衝剤を含んでいても良い。同様のタイプの固体の組成物は、また、高分子量ポリエチレングリコールなどと同様に、乳糖のような賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの中の充填剤として用いられ得る。
【０６１３】
錠剤は、圧縮または成形によって、任意に、１種またはそれ以上の補助的成分を用いて作られ得る。圧縮された錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチン、またはハイドロキシプロピルメチルセルロース）、滑剤、不活性の希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を使用して調製され得る。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らされた粉末の化合物の混合物を、適切な機械の中で成形することによって作られ得る。
【０６１４】
前記錠剤と、糖衣錠、カプセル、ピルや顆粒のような本発明の医薬組成物の他の固体剤形は、腸溶性のコーティングや薬剤を処方している業界においてよく知られた他のコーティングのようなコーティングおよび外被殻を伴って、随意に、刻み目を付けられるか、または調製され得る。それらはまた、例えば、所望の放出プロフィールを提供するため割合を変えたヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームそして／または微小球を用いて、その中にある活性成分のゆっくりしたまたは調節された放出を提供するように処方され得る。それらは、例えば、細菌を保持するフィルターを通したろ過によって、または使用前直前に滅菌水またはなんらかの他の無菌の注入可能な媒質中に溶解され得る無菌の固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。これらの組成物はまた、随意に、乳白剤を含んでいても良く、そしてそれらが活性成分（単数または複数）のみを放出する、また好ましくは、胃腸管のある部分で、随意に、遅延型様式で放出するという組成物の性質を有し得る。使用され得る組成物を組み込む例は、重合体物質およびワックスを含む。前記活性成分は、また、もしふさわしいものがあれば、上記の賦形剤の１種またはそれ以上と共に、マイクロカプセル封入形態で存在し得る。
【０６１５】
本発明の化合物の経口投与のための液体剤形は、製薬上許容可能な乳濁液、微粒子乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含む。前記活性成分に加えて、前記液体剤形は、例えば、水または他の溶媒のような当該技術分野で普段使用されている不活性の希釈剤と、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、とうもろこし油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油そしてゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、そしてそれらの混合物のような可溶化剤および乳化剤を含んでいても良い。
【０６１６】
不活性の希釈剤の他に、前記経口組成物は、また、湿潤剤、乳化剤、および懸濁剤、甘味加糖剤、風味剤、着色剤、芳香剤および防腐剤のようなアジュバントも含み得る。
【０６１７】
前記活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、そしてそれらの混合物のような懸濁剤を含んでいても良い。
【０６１８】
コレステロールのようなステロールは、シクロデキストリンと複合体を形成することが知られている。したがって、好ましい実施形態では、阻害薬がステロイド性アルカロイドである場合、それは、α−、β−およびγ−シクロデキストリン、ジメチル−βシクロデキストリンおよび２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのようなシクロデキストリンと一緒に処方され得る。
【０６１９】
直腸、膣、または尿道への投与に対する本発明の医薬組成物の処方製剤は、坐薬として提供されても良く、そしてそれは、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、坐薬用のワックスまたはサリチル酸塩を含む１種またはそれ以上の適切な非刺激性の賦形剤または担体と、本発明の１種またはそれ以上の化合物とを混合することによって調製されても良く、そしてそれは常温では固体だが体温では液体であり、それゆえ、直腸や膣内では融解して、活性化合物を放出する。
【０６２０】
あるいはまたは加えて、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤまたは他の管腔内装置による送達のために処方され得る。そのような装置による送達は、膀胱、尿道、尿管、直腸または腸への送達に特に有用である。
【０６２１】
膣投与に適した本発明の処方製剤は、また、当該技術分野において適切であると知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー処方物も含む。
【０６２２】
本発明の化合物の局所的な、または経皮的な投与のための剤形は、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチそして吸入剤を含む。活性化合物は、無菌状態下で、製薬上許容可能な担体と、および必要とされる防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と混合され得る。
【０６２３】
本発明の活性化合物に加えて、軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、動物性および植物性の脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛、またはそれらの混合物のような賦形剤を含んでいても良い。
【０６２４】
本発明の活性化合物に加えて、粉末およびスプレーは、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物のような賦形剤を含むことが可能である。スプレーは、加えて、クロロフルオロ炭化水素、および、ブタンやプロパンのような揮発性の置換されていない炭化水素のような普通の噴射剤を含み得る。
【０６２５】
経皮性のパッチは、本発明の化合物の身体への制御された送達を提供するという追加された利点を有している。そのような剤形は、適切な媒質中に化合物を溶解するかまたは分散することによって作ることができる。吸収促進剤は、また、皮膚を通して前記化合物が流入するのを増大させるために使用され得る。そのような流入速度は、速度制御膜を提供することによるか、重合体マトリックスまたはゲルの中に化合物を分散させることにより制御され得る。
【０６２６】
眼科用処方物、眼科用軟膏、粉末、溶液などもまた、本発明の範囲内にあるように意図されている。
【０６２７】
ここで使用される「非経口投与」および「非経口的に投与される」という語句は、腸内や局所的な投与以外の投与方式を意味し、大抵注射により、そして静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、関節包内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、胸骨内の注射や注入を含み、それらに限定されない。
【０６２８】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、本発明の１種またはそれ以上の化合物と、１種またはそれ以上の製薬上許容可能な無菌の等張液または非水溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、または使用直前に、無菌の注入可能な溶液または分散液中で再構成される無菌粉末との組み合わせを含み、そしてこれらは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、意図されたレシピエントの血液と前記製剤を等張にさせる溶質、または懸濁化剤、増粘剤を含んでいても良い。
【０６２９】
本発明の医薬組成物で使用される得る適切な水溶性のおよび非水溶性の担体の例として、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、そしてそれらの適切な混合物、オリーブオイルのような植物油、およびオレイン酸エチルのような注入可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング物質を使用することによって、分散液の場合は必要とされる粒子の大きさを保つことによって、および界面活性剤を使用することによって保持することができる。
【０６３０】
これらの組成物は、また、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントも含み得る。微生物の働きの防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの様々な抗菌剤および抗真菌剤を含むことによって保証される。前記組成物に糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことも望ましい。加えて、注入可能な薬剤形態の持続的吸収は、アルミニウムモノステアリン酸塩やゼラチンのような吸収を遅らせる薬剤を含むことによってもたらされ得る。
【０６３１】
ある例において、薬剤の効果を引き延ばすため、皮下または筋肉内注射からの前記薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。これは、低水溶性の結晶または非晶質物質の懸濁液を使用することによって成し遂げられ得る。前記薬剤の吸収率は、溶解率によっており、同じく結晶の大きさと結晶形態により得る。あるいは、非経口的に投与される薬剤形態の遅延型吸収は、油性のビヒクルの中に前記薬剤を溶解するまたは懸濁することによって成し遂げられる。
【０６３２】
注入可能なデポー剤形は、対象化合物のマイクロカプセルマトリックスをポリ乳酸−ポリグリコール酸のような生分解性の重合体の中に形成することによって作られる。薬剤と重合体の割合、および使用される特定の重合体の性質によって、薬剤放出速度は調節できる。他の生分解性重合体の例は、ポリ（オルトエステル）とポリ（無水物）を含む。デポ注射用処方物はまた、体組織と相容性であるリポソームやマイクロエマルションの中に前記薬剤を取り込むことによっても調製される。
【０６３３】
本発明の化合物がヒトや動物に薬剤として投与される場合、それらはそれら自体を与えられるか、または、製薬上許容可能な担体と、例えば、活性成分の０．１〜９９．５％（より好ましくは０．５〜９０％）とを組み合わせた医薬組成物として与えられ得る。
【０６３４】
本発明の前記活性化合物を動物のえさに加えることは、好ましくは、効果的な量で前記活性化合物を含む適切なプレミックス飼料を調製することによって、および前記プレミックスを完全混合飼料中に組み入れることによって成し遂げられる。
【０６３５】
あるいは、前記活性成分を含む中間の濃縮物またはえさの栄養補助食品は、前記えさに混ぜることができる。そのようなプレミックス飼料および完全混合飼料が調製され得、投与される方法は、参考本で述べられている（例えば、”Ａｐｐｌｉｅｄ  Ａｎｉｍａｌ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ”，  Ｗ．Ｈ．  Ｆｒｅｅｄｍａｎ  ａｎｄ  ＣＯ．，  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，  Ｕ．Ｓ．Ａ．，  １９６９または”Ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ  Ｆｅｅｄｓ
ａｎｄ  Ｆｅｅｄｉｎｇ”  Ｏ  ａｎｄ  Ｂ  ｂｏｏｋｓ，  Ｃｏｒｖａｌｌｉｓ，  Ｏｒｅ．，  Ｕ．Ｓ．Ａ．，  １９７７）。
【０６３６】
導入の方法はまた、再充填可能なまたは生分解性装置によって提供され得る。様々な緩徐放出型重合体装置は、たんぱく質性のバイオ製剤を含む薬剤の制御送達のために、近年開発され、ｉｎ  ｖｉｖｏで試験をされている。生分解性のおよび非分解性の重合体両者を含む様々な生体適合性の重合体（ハイドロゲルを含む）は、特定の標的部位において化合物を持続的に放出するための植込み型装置を形成するために使用される。
【０６３７】
本発明の医薬組成物の中の前記活性成分の実際の投与量は、患者に毒性とならないで、特定の患者、組成物、および投与方式に対する望ましい治療の反応を達成するのに効果的な前記活性成分の量を得るために変動し得る。
【０６３８】
選択される投与量は、使用される本発明の前記特定の化合物の活性、またはそのエステル、塩、またはアミド、投与経路、投与時間、使用されている特定化合物の排出速度、治療の継続期間、使用される前記特定の化合物と組み合わせて使用されるほかの薬剤、化合物および／または物質、治療されている患者の年齢、性別、体重、症状、全身の健康状態と以前の病歴、および医療分野でよく知られた同様の要因などを含む様々な要因によっている。
【０６３９】
当該技術分野における一般的な技術を有す医師または獣医は、必要とされる医薬組成物の効果的な量をたやすく決定し、処方することができる。例えば、前記医師または獣医は、前記医薬組成物中に使用される本発明の化合物の用量投与を、好ましい治療効果を達成するために必要とされる量よりも低いレベルから始め、望ましい効果が達成されるまで、徐々に投与量を増加し得る。
【０６４０】
一般的に、本発明の化合物の適切な１日の用量は、治療効果をもたらすために効果的な最も低い用量である前記化合物の量であろう。そのような有効用量は、一般的に、上記で述べられた要因に依存する。一般的に、患者に対する本発明の化合物の静脈内、脳室内および皮下の用量は、１日あたり、そして体重あたり、約０．０００１から約１００ｍｇの範囲となる。
【０６４１】
所望により、前記活性化合物の有効１日用量は、１日を通して適切な間隔で、随意的には単位剤形で、別々に投与される２、３、４、５、６回またはそれ以上の細分用量として投与され得る。
【０６４２】
この治療をうけている患者は、霊長類、特にヒト、およびその他の哺乳類、例えば馬、牛、豚、および羊、そして家禽および一般的なペットを含む治療を必要としている任意の動物である。
【０６４３】
本発明の化合物は、そのまま、または製薬上許容可能なそして／または無菌の担体と混合して投与でき、そしてまた、ペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシド、および糖ペプチドのような他の抗菌剤と一緒に投与され得る。このように、共同療法は、後続治療が施される場合、最初に投与されたものの治療効果がなお検出可能であるという方法での、前記活性化合物の順次的な、同時の、または別々の投与を含む。
【０６４４】
本発明は、前述の医薬組成物および製剤のいずれかの中にある対象化合物の処方製剤を意図する。さらに、本発明は、前記投与経路のいずれかによる投与を意図する。当業者は、治療されている症状および治療されている患者の全体的な健康状態、年齢、そして体重に基づいた適切な処方製剤および投与経路を選定することができる。
【実施例】
【０６４５】
実施例１：高処理量スクリーニング検定
本検定は、ＴＲＰＡ１チャネルを誘導的に発現する細胞内におけるチャンネル活性化後の細胞内Ｃａ２＋濃度（［Ｃａ２＋］ｉ）の上昇の検出によっている。Ｃａ２＋上昇は細胞内に取り込まれ、その後、［Ｃａ２＋］ｉを指示する蛍光性Ｃａ２＋指示薬を用いて定量した。Ｃａ２＋流入は、ＴＲＰＡ１チャネルの活性化に続いて起こる。［Ｃａ２＋］ｉ上昇を阻害する化合物は、さらなる調査のためのヒットとみなされた。
【０６４６】
市販のＨＥＫ２９３／ＴＲＥｘ系統（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）は、ＴＲＰＡ１構築物（特に、配列番号１に表わされるアミノ酸配列を有するＴＲＰＡ１タンパク質をコード化する構築物）により安定的にトランスフェクトされ、また、１μｇ／ｍｌのテトラサイクリンによる刺激後にＴＲＰＡ１発現を示すクローンを見つけ出すための慣用的カルシウム画像診断によってスクリーニングした。これらの細胞を、ＴＲＰＡ１構築物の保持を促すために、１００μｇ／ｍｌハイグロマイシンを補足したメーカー推奨の成育培地中で維持した。ほぼ集密培養密度に増殖後、細胞を１μｇ／ｍｌテトラサイクリン存在下で３８４ウエルＣｅｌｌＢｉｎｄプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中に約２５，０００細胞／ウエルまでの密度でまき、２０〜３０時間増殖させた。ほぼ集密的な単一層を得た。次に細胞にＣａ２＋染料を負荷し：Ｆｕｒａ−２／ＡＭまたはＦｌｕｏ４／ＡＭをウエルにそれぞれ最終濃度２μＭまたは１μＭになるよう添加し、それぞれ８０分または６０分、室温でインキュベートした。その後、上清を、すばやく動かしてプレートを逆さにすることにより細胞から除去し、４０μｌのハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ；０．１８５ｇ／ｌ  Ｄ−グルコース、０．９７６７ｇ／ｌ  ＭｇＳＯ４（無水物）、０．４ｇ／ｌ  塩化カリウム、０．０６ｇ／ｌＫＨ２ＰＯ４（無水物）、０．３５ｇ／ｌＮａＨＣＯ３，８．０ｇ／ｌ塩化ナトリウム、及び０．０４７８８ｇ／ｌＮａＨＰＯ４（無水物）、ｐＨ７．４）を各ウエルに添加する。負荷からの回復のための約１時間後、細胞を、Ｈａｍａｍａｔｓｕ  ＦＤＳＳ  ６０００系を使用して検定したが、これは、Ｆｕｒａ−２実験のために３４０ｎＭおよび３８０ｎＭで交互に、あるいは、Ｆｌｕｏ−４実験のために４８５ｎＭでの照明を可能にした。フレームは０．２Ｈｚの比率で得た。検定中、プレートを、下記の各試薬の添加後にウエルをピペット混和しながら、継続的に撹拌した。スクリーニング検定のために、希釈ストック（５０μＭ）１３μｌを、短い（４フレーム）基準物質の収集後に各ウエルに２分間加えた。１３μｌの３７．５μＭ  ＡＩＴＣ（イソチオシアン酸アリル）を次に各ウエルに添加し、各化合物に関しては１０μＭ及びＡＩＴＣに関しては７．５μＭの最終濃度とした。データをＡＩＴＣの添加後約３分までの間に収集したが、この場合、蛍光強度（Ｆｌｕｏ４について）およびＦ３４０／Ｆ３８０比（Ｆｕｒａ−２について）が［Ｃａ２＋］ｉと比例した。陰性対照はＡＩＴＣに曝露されたが、しかし化合物には曝露されなかったＨＥＫ２９３／ＴＲＥｘ  ＴＲＰＡ１細胞からなった。陽性対照細胞は、普通はＡＩＴＣに曝露されたが、しかし化合物には曝露されなかったＨＥＫ２９３／ＴＲＥｘ（「親」）細胞であったが、ときどき普通のＨＥＫ２９３／ＴＲＥｘ  ＴＲＰＡ１細胞も用いられ、しかしＡＩＴＣまたは化合物に曝露されなかった。これらの対照はスクリーニングウィンドウを限定し、「ヒット」は少なくとも４０％の蛍光反応を阻害する化合物と定義された。ＩＣ５０値を、「ヒット」と定義された化合物に関して確定した。Ｆｌｕｏ４細胞ベースの蛍光検定を用いて、様々な薬剤濃度の存在下で細胞内Ｃａ２＋濃度を確定した。試験した濃度は、��０μＭ、２０μＭ、１０μＭ、５μＭ、２．５μＭ、１．２５μＭ、及び０．６２５μＭであった。化合物を、全ての濃度で三連で試験した。標準ソフトウエアを用いて、ＩＣ５０曲線に適合させた。
【０６４７】
加えてまたは代替的に、有効性は化合物の存在（所定濃度の化合物）対化合物の非存在下での、あるいは対照化合物と比較した場合の、阻害％として表わされる。例えば、有効性は、化合物の存在対非存在下のイオン流束の阻害％として表わされる。
【０６４８】
実施例２：パッチクランプ実験
パッチクランプ実験は、上記の細胞系におけるＴＲＰＡ１チャネルを通した電流の検出を可能にする。安定レベルでの電流の記録を可能にし、他の研究室で観察された「ランダウン」を防止するために、ピペット溶液で細胞質の透析を阻止する穿孔パッチ技法を用いることが必要である。普通の全細胞パッチクランプ記録において、ガラス電極は単一細胞と接触され、高抵抗（ギガオーム）シールが細胞膜で確立される。この膜を次に、全細胞立体構造を達成するために破裂させ、細胞膜の電位を制御し、電極に取り付けられた増幅器を用いて膜を通過する電流の流れを計測することを可能にして、ピペット溶液による細胞質の置換を引き起こす。対照的に、穿孔パッチモードでは、抗生物質であるアンホテリシンがピペット溶液中に存在し、拡散して、シールが達成された後、数分間に亘って、細胞と接触するようになる。アンホテリシンは、ピペット下で膜中にイオン透過性孔を形成し、いくつかのイオンの通過を可能にするが、しかしほとんどの未変性細胞質ゾル構成成分を保持する。還流系は細胞外溶液の制御を可能にし、例えば電流の阻害剤及び活性剤の添加を可能にする。電流は、溶液に５μＭ  ＡＩＴＣを添加することによって活性化することができる。
【０６４９】
ＴＲＰＡ１細胞を２０−４８時間誘導し、増殖プレートから取り出し、そして測定のためにカバーガラス上に低密度（良好な単一細胞の物理的分離のため）で再度まいた。いくつかの場合に、細胞をカバーガラス上で低密度で一晩増殖させた。パッチクランプ記録を、−４０ｍＶの保持電位で全細胞モードで実行した。５秒毎に、電位勾配を、−１２０から＋１００ｍＶまで、４００ｍｓ間持続して適用した。誘発された電流を、−８０ｍＶ及び＋８０ｍＶで定量した。内部溶液は、１４０ｍＭアスパラギン酸セシウム、１０ｍＭ  ＥＧＴＡ、２．２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２．０８ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２と、実験直前に添加された５０ｎＭ算定遊離Ｃａ２＋及び６０ｍｇ／ｍｌアンホテリシンで構成された。外部溶液は、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、４．５ｍＭ塩化カリウム、３ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルタミン、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、ｐＨ７．４からなっていた。ＡＩＴＣの添加時に、ＴＲＰＡ１電流をＴＲＰＡ１発現細胞中でのみ誘導し、親ＨＥＫ２９３ＴＲＥｘ細胞では誘導しなかった。ＡＩＴＣ刺激を除去すると、ほとんどの電流が消失した。電位遮断剤を、連続的なＡＩＴＣの存在下での内向きおよび外向き電流の両方を遮断する能力に関して試験した。
【０６５０】
化合物のＩＣ５０を、５μＭ及び５００ｎＭで各化合物を試験することによって概算した。５μＭ化合物が遮断を示さなかったときは、ＩＣ５０は＞１０μＭであると概算した。５μＭ化合物が５０％かそれより低い遮断を示したときは、５〜１０μＭの範囲でのＩＣ５０の概算がなされ得た。５００ｎＭ〜５μＭの間の化合物のＩＣ５０を、同様に概算した。５００ｎＭで５０％またはそれ以上を遮断する化合物を、様々な濃度で再試験し、そして各々での遮断％を標準方程式に適合させて、５〜６ポイント濃度／反応実験を用いて正確にＩＣ５０を確定した。指示された場合を除いて、表１、２、３及び４に示されたＩＣ５０値はパッチクランプ実験により得た。
【０６５１】
実施例３：その他のスクリーニング検定
ここに提供されたＴＲＰＡ１の阻害薬の例は実施例１及び２に記載した検定を用いて確認した一方で、その他の細胞ベースの検定を用いてＴＲＰＡ１阻害薬を同定し、および／又は特性化し得る。ひとつのそのような検定は米国特許出願番号１１／０７８，１８８、出願日２００５年３月１１日、に記載されている（それらの全ての記載内容は参照により本明細書中で援用されるされる）。ＴＲＰＡ１タンパク質は出願番号１１／０７８，１８８に示された原核生物細胞系で発現され得るし、この系はＴＲＰＡ１タンパク質の活性を調節する化合物のスクリーンに用い得る。あるいは、ＴＲＰＡ１以外のイオンチャネルは原核生物細胞系で発現され得るし、そしてこの系はその他のイオンチャネルに関する同定されたＴＲＰＡ１阻害薬の活性プロフィールを評価するために用いられ得る。
【０６５２】
ＴＲＰＡ１活性を阻害する化合物を同定し、及び／または特性化するために実施される任意の検定は、高処理量様式で行うことができ、あるいは個々の化合物または化合物の少数を試験することをより小規模で実行可能である。加えて、これらのどの検定も、（ｉ）ＴＲＰＡ１の機能を阻害する化合物を同定するための一次検定として、（ｉｉ）その他のイオンチャネルに対するその活性に関して化合物の特異性を評価するための二次検定として、（ｉｉｉ）対象化合物を最適化するための医薬化学プログラムに用いられる検定として、実施され得る。
【０６５３】
実施例４：疼痛の熱性損傷モデルにおけるＴＲＰＡ１アンタゴニストの試験
熱性損傷モデルを用いて、下記のプロトコルを用いる侵害受容性疼痛の治療における例示的ＴＲＰＡ１阻害薬の有効性を評価した。雄ホルツマンラット（約３００グラム）を、ハーグリーブス型装置を用いて熱回避潜伏期で試験した。軽度の麻酔下で、熱性損傷（５２℃、４５分）を一方の踵に適用する。この動物を、損傷前、ならびに損傷後３０、６０、８０及び１２０分に、傷害及び非傷害の足の熱回避潜伏期を試験する。薬剤（あるＴＲＰＡ１阻害薬）またはビヒクル（０．５％メチルセルロース）を、基準測定の後及び熱性損傷の約１５〜２０分前に投与する。回避潜伏期測定に加えて、行動観察を実験全体を通して行う。
【０６５４】
実施例５：神経障害性疼痛のチャンモデルにおけるＴＲＰＡ１アンタゴニストの試験
要するに、雄ＳＤラット（約１７５グラム）を、Ｌ４／５神経根を結紮して準備する。５〜８日後、動物を、Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ毛を用いた触覚性アロデニアに関して試験する。閾値を、「上げ下げ」法により評価する。薬剤またはビヒクルを投与し、そして動物を次の４時間に亘って定期的に試験する。
【０６５５】
実施例６：合成方法
ＥＤＣＩを用いたカップリングによるアミドの調製のための一般手順Ａ
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のテオフィリン−７−酢酸（２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２ｍｍｏｌ）、置換フェネルチアミン（２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ（２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を４０℃に加熱し、一晩撹拌する。その溶液を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、水、クエン酸（１０％）、ＮａＨＣＯ３（飽和）及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮する。粗生成物を、メタノール／酢酸エチル（１〜８％）溶出によるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
【０６５６】
酸塩化物を経由したアミドの調製のための一般手順Ｂ
クロロホルム（１５ｍＬ）及びアセトニトリル（１５ｍＬ）中のテオフィリン−７−酢酸（２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、氷水浴中で冷却する。次に、塩化オキサリル（２．２ｍｍｏｌ）を滴下する。触媒ＤＭＦ（約２５μＬ）を次に添加する。混合物を室温で一晩撹拌する。その後、その溶液を氷水浴中で冷却し、ＤＭＡＰ（２．５ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加する。置換フェネルチアミンを滴下して、反応混合物を室温で一晩撹拌する。クロロホルム（５０ｍＬ）で希釈した後、この混合物を水、クエン酸（水中１０％）、ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄しＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮する。この粗生成物を、メタノール／酢酸エチル（１〜８％）溶出によるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
【化６３】
2014141535.tif 000094
【０６５７】
ジヒドロピリミジン−ジオン２は１−プロピル尿素（１）及びエチル２−シアノアセテートを反応させることにより調製し、これはその後、化合物６、エチル２−（２，６−ジオキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−７（６Ｈ）−イル）アセテートを得るために臭素、エチル２−アミノ酢酸塩、及びトリエトキシメタンで処理され得る。得られたジヒドロプリン６は、メチル化、加水分解、ならびにＣＤＩ下でのカップリング反応により、化合物１０に変換され得る。
【化６４】
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【０６５８】
ジヒドロピリミジン−ジオン２は１−プロピル尿素（１）及びエチル２−シアノアセテートを反応させることにより調製され、これはその後、化合物６、エチル２−（１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−７（６Ｈ）−イル）アセテートを得るために臭素、エチル２−アミノ酢酸塩、及びトリエトキシメタンで処理され得る。得られたジヒドロプリン６は、アルキル化反応、加水分解、及びＣＤＩにより触媒されるカップリング反応を通して化合物１０に転化され得る。
【化６５】
2014141535.tif 000096
【０６５９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンは尿素２に転化され、これは次に、ジヒドロピリミジン−ジオン３を得るためにエチル  ２−シアノアセテートと反応され得る。その後、化合物３が、化合物７、エチル  ２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，６−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−７（６Ｈ）−イル）アセテートを得るために、臭素、エチル  ２−アミノ酢酸塩およびトリエトキシメタンで処理され得る。得られたジヒドロプリン７は、アルキル化反応、加水分解、及びＣＤＩにより触媒されるカップリング反応を通して化合物１１に変換され得る。
【化６６】
2014141535.tif 000097
【０６６０】
化合物２は、ジヒドロプリン１を２−ｐ−トリルエタノールとカップリングさせることにより調製され得る。
【化６７】
2014141535.tif 000098
【０６６１】
ジヒドロプリン１のエステル化とその後のＬＡＨによる還元、Ｓｗｅｒｎ酸化及びカップリング反応は化合物５を生じ得るが、これはその後、メチル化、アシル化またはスルホニル化を通して化合物６、化合物７および化合物８に転化され得る。
【化６８−１】
2014141535.tif 000099
ジヒドロプリン１は、化合物２を得るために、ＣＤＩにより２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミンと結合され得る。    
【化６８−２】
2014141535.tif 000100
【０６６２】
２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エタンアミン  ４は、１−フェニルピペラジンと２−クロロアセトアミドとの反応と、その後のＬＡＨを用いた還元反応により調製され得る。次にアミン４は、化合物６を得るためにジヒドロプリン５と結合され得る。
【化６９】
2014141535.tif 000101
【０６６３】
２−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンアミン４は、イミダゾールの保護とその後のアルキル化及びＴＦＡを用いた脱保護反応により調製され得る。アミン４は次に、化合物６を得るためにジヒドロプリン５と結合され得る。
【化７０】
2014141535.tif 000102
【０６６４】
ｎ−ＢｕＬｉによるイミダゾール１の処理と、その後のアルキル化反応、及びＴＦＡを用いた脱保護反応は、２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンアミンを生じる。アミン３は、化合物５を得るためにジヒドロプリン４と結合され得る。
【化７１】
2014141535.tif 000103
【０６６５】
２−（チアゾール−２−イル）エタンアミン３は、チアゾール１のｎ−ＢｕＬｉによる処理と、その後のＢｏｃ保護化２−ブロモエタンアミンの付加、及びＴＦＡを用いた脱保護反応により調製され得る。得られたアミン３は次に、化合物５を得るためにカルボン酸４と結合され得る。
【化７２】
2014141535.tif 000104
【０６６６】
オキサゾール１のｎ−ＢｕＬｉによる処理と、その後のアルキル化反応、ならびにＴＦＡを用いた脱保護反応は、２−（オキサゾール−２−イル）エタンアミン３を生じる。アミン３は、化合物６を得るためにジヒドロプリン４と結合され得る。
【化７３】
2014141535.tif 000105
【０６６７】
化合物１０（スキーム１２）は、スキーム１に示された同様の反応手順にしたがって調製され得る。
【化７４】
2014141535.tif 000106
【０６６８】
ＬＤＡ及びジブロモプロパンによる保護化インドリン２の処理は化合物３を生じ、これはその後、プリン−ジオン４と反応された後、加水分解反応により化合物６を得る。
【化７５】
2014141535.tif 000107
【０６６９】
ｐ−トリメタノール（１）は１−（ブロモメチル）−４−メチルベンゼン２に転化され、これは、化合物３を与えるためにマグネシウム及びアシルブロミドで処理され得る。Ｎ２ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔによるアルケン３の処理と、その後の還元反応により、（２−（４−メチルフェネチル）シクロプロピル）メタノール（５）が生じる。シクロプロピルメタノール５はＭｓＣｌと反応されて、結果として生成する化合物６は、化合物８を得るためにプリン−ジオン７と結合され得る。
【化７６】
2014141535.tif 000108
【０６７０】
２−（５−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン４は、２−クロロ−５−メチルピリジン（１）を２−ブロモ−５−メチルピリジンに転化し、その後、Ｂｏｃ保護化２−ブロモエタンアミンと反応させて、ＴＦＡにより保護基を除去することにより、調製され得る。得られたアミン４は次に、化合物６を得るためにカルボン酸５と結合され得る。
【化７７】
2014141535.tif 000109
【０６７１】
ＬＡＨは、エチル６−メチルニコチネートを還元してアルコール２を得るが、これは、酸化され、その後、化合物４を得るためにＭｅＮＯ２で処理され得る。化合物４はアミン４に還元され、これは、化合物７を得るためにカルボン酸６と結合され得る。
【０６７２】
実施例７：Ｎ−（４−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）チアゾール−２−イル）−２−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−７（２Ｈ）−イル）アセトアミドの合成
【化７８】
2014141535.tif 000110
【０６７３】
４５ｍＬのＨＢｒ（水中４８％）中の４’−ジエチルアミノアセトフェノン（２０．８０ｇ、０．１０９ｍｏｌ）の溶液に、３５ｍＬ  ＨＢｒ中の臭素（５．５０ｍＬ、０．１０９ｍｏｌ）の溶液を、２０分間に亘って添加漏斗で徐々に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、３００ｍＬの水で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３／氷混合物上に注いだ。混合物をクロロホルム（２×４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。蒸発させた後、この緑色油を１２０ｍＬエタノール中に溶解した後、チオ尿素（８．３０ｇ、０．１０９ｍｏｌ）を加え、この溶液を２時間還流した。ロトバップ上での約５０ｍＬエタノールの蒸発後、フラスコ中に多数の固体が沈殿した。混合物を濾過し、エタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、次に真空下で乾燥して、茶色っぽい固体２０．８６ｇ（７７％）を得た。参照として、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．
２００３，６８，８３９−８５３。
【化７９】
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【０６７４】
炉乾燥丸底フラスコ中で、テオフィリン−７−酢酸（３．１８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．５ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、次に、４−（ジエチルアミノ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミン（３．００ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。アミン全てが溶解した後、この溶液を２０分間氷水浴中で冷却し、次に、ＨＡＴＵを一部ずつ添加した。反応混合物を次第に室温まで温めて、この温度で９０分間撹拌した。質量とＴＬＣはアミンの消費を示した。この溶液を０℃で５００ｍＬブライン中に注ぎ入れ、この濁った懸濁液をこの温度で３０分間撹拌した。この懸濁液を濾過し、水とエーテルで洗浄した。固体をオーブン（５０℃）中で２時間乾燥し、次に、オフホワイト色の固体を５００ｍＬの酢酸エチル／１０％メタノール中に懸濁し、そして２時間還流した。熱濾過を行い、そして固体をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、白色固体４．００ｇ（７１％）を得た。融点：３０５〜３０７℃。Ｒｆ＝０．３１（酢酸エチル）。
【０６７５】
参照による援用
ここで言及した全ての出版物及び特許は、各々個々の出版物及び特許が特定的に及び独立して参照により援用されることが示されたように、参照により本明細書中で援用される。
【０６７６】
対応
当業者は、ここに記載された本発明の具体的な実施形態と等価なものを多数、認識するであろうし、あるいは慣例的な実験にすぎないものを用いて確認し得る。このような等価物は、下記の特許請求の範囲に包含されるよう意図されている。
【図６−１】
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【図６−２】
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【図６−３】
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【図６−４】
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【図６−５】
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【図６−６】
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【図６−７】
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【図６−８】
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【図６−９】
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【図６−１０】
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【図６−１１】
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【図６−１２】
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【図６−１３】
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【図６−１４】
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【図６−１５】
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【図６−１６】
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【図６−１７】
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【図６−１８】
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【図６−１９】
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【図６−２０】
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【図６−２１】
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【図６−２２】
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【図６−２３】
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【図６−２４】
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【図６−２５】
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【図６−２６】
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【図６−２７】
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【図６−２８】
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【図６−２９】
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【図６−３０】
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【図６−３１】
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【図６−３２】
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【図６−３３】
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【図６−３４】
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【図６−３５】
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【図６−３６】
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【図６−３７】
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【図６−３８】
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【図６−３９】
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【図６−４０】
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【図６−４１】
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【図６−４２】
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【図６−４３】
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【図６−４４】
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【図６−４５】
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【図６−４６】
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【図６−４７】
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【図６−４８】
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【図６−４９】
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【図６−５０】
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【図６−５１】
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【図６−５２】
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【図６−５３】
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【図６−５４】
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【図６−５５】
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【図６−５６】
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【図６−５７】
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【図６−５８】
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【図６−５９】
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【図６−６０】
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【図６−６１】
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【図６−６２】
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【図６−６３】
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【図６−６４】
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【図６−６５】
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【図６−６６】
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【図６−６７】
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【図６−６８】
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【図６−６９】
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【図６−７０】
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【図６−７１】
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【図６−７２】
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【図６−７３】
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【図６−７４】
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【図６−７５】
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【図６−７６】
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【図６−７７】
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【図６−７８】
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【図６−７９】
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【図６−８０】
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【図６−８１】
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【図６−８２】
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【図６−８３】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図５−３】
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【図５−４】
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【図５−５】
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【図５−６】
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【図５−７】
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【図５−８】
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【図５−９】
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【図５−１０】
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【図５−１１】
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【図５−１２】
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【図５−１３】
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【図５−１４】
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【図５−１５】
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【図５−１６】
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【図５−１７】
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【図５−１８】
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【図５−１９】
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【図５−２０】
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【図５−２１】
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【図５−２２】
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【図５−２３】
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【図５−２４】
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【図５−２５】
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【図５−２６】
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【図５−２７】
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【図５−２８】
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【図５−２９】
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【図５−３０】
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【図５−３１】
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【図５−３２】
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【図５−３３】
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【図５−３４】
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【図５−３５】
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【図５−３６】
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【図５−３７】
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【図５−３８】
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【図５−３９】
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【図５−４０】
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【図５−４１】
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【図５−４２】
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【外国語明細書】
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