(57)【要約】【課題】本発明は、生体に様々な変調をもたらす脂肪組織の慢性炎症を効果的に抑制できる薬剤を提供することを目的とする。【解決手段】本発明に係る脂肪組織の慢性炎症抑制剤は、ショウガ（Ｚｉｎｇｉｂｅｒ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ）またはその抽出物を有効成分として含有することを特徴とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ショウガ（Ｚｉｎｇｉｂｅｒ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ）またはその抽出物を有効成分として含有することを特徴とする脂肪組織の慢性炎症抑制剤。
【請求項２】
ショウガのアルコール抽出物またはアルコール水溶液抽出物を有効成分として含む請求項１に記載の脂肪組織の慢性炎症抑制剤。
【請求項３】
アルコールがエタノールである請求項２に記載の脂肪組織の慢性炎症抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脂肪組織の慢性炎症を抑制するための薬剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、食生活の欧米化による脂肪摂取量の上昇、運動不足、喫煙、飲酒などの生活習慣に基づく生活習慣病が問題となってきている。生活習慣病は、脂質代謝異常、高血圧、高血糖などとして表れ、終には糖尿病、動脈硬化症、心臓病、脳卒中などにより死に至りかねない。よって、生活習慣病の予防や治療は、現代社会における重要な課題の一つとなっている。
【０００３】
生活習慣病は主に肥満から始まるといわれており、体重や内臓脂肪を減らすことにより抑制できると考えられてきた。即ち、脂肪組織はエネルギーの貯蔵庫であるといった認識しかされておらず、暴飲暴食などにより脂肪組織が増加し、生活習慣病に繋がると考えられていた。しかし最近、脂肪組織は生体において代謝の制御に重要な役割を担っており、生活習慣病の下では脂肪組織が慢性炎症を起こしており、機能不全に陥ることによって、様々な不調が引き起こされることが明らかになってきている。つまり、脂肪組織の慢性炎症を予防または軽減することによって、たとえ体重を減らすことができない場合であっても、生活習慣病を予防または軽減できる可能性がある。
【０００４】
ところで、ショウガには発汗作用や体温上昇作用があることが古くから知られており、初期の風邪に対して用いられるなど生薬としても利用されており、ショウガについては様々な研究が為されている。
【０００５】
例えば特許文献１には、ショウガの粉末が、生体内で多様な作用を示すペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）のサブタイプγの活性を促進するとの実験結果が記載されている。しかし、特許文献１に記載の実験は、アフリカミドリザル由来の実験細胞（ＣＶ−１）を用いてＰＰＡＲの活性化作用を試験するｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験のみであり、生体を用いて炎症などを抑制するか否かといった実際の作用効果をｉｎ  ｖｉｖｏ実験で確認するといったことはされていない。また、ＰＰＡＲγは脂肪細胞のアポトーシスを誘導するなど、脂肪組織にとっては負の作用を示すと考えられる。
【０００６】
また、特許文献２には、ショウガなどの香辛野菜類を特定条件で乾燥したものが、脂肪肝抑制作用などを示すことが開示されている。しかし、脂肪肝を抑制するものである以上、当該物も脂肪組織にとっては負の作用を示すと考えられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２０１０−１０６００１号公報
【特許文献２】特開２００９−８９７０３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上述したように、脂肪組織の慢性炎症が生体において様々な変調をもたらすことは最近の知見であり、これを抑制する技術の研究はまだ十分に進んでいない。そもそも慢性炎症は、急性炎症に比べて抑制が難しく、実用的な抑制手段が十分に無いという問題がある。
【０００９】
以上の状況の下、本発明は、生体に様々な変調をもたらす脂肪組織の慢性炎症を効果的に抑制できる薬剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた。その結果、ショウガまたはその抽出物が脂肪組織の慢性炎症を効果的に抑制できることを見出して、本発明を完成した。
【００１１】
本発明に係る脂肪組織の慢性炎症抑制剤は、ショウガ（Ｚｉｎｇｉｂｅｒ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ）またはその抽出物を有効成分として含有することを特徴とする。
【００１２】
上記有効成分としては、ショウガのアルコール抽出物またはアルコール水溶液抽出物がより好ましく、当該アルコールとしてはエタノールが好ましい。
【発明の効果】
【００１３】
本発明に係る脂肪組織の慢性炎症抑制剤は、生活習慣病の原因の一つであるとして研究が進みつつある脂肪組織の慢性炎症を抑制することができる。また、その有効成分は、食用にされているショウガまたはその抽出物であるので、例えば、１日当たり複数回、恒常的に摂取することもできる。それにより、脂肪組織の慢性炎症の予防や軽減が可能になる。よって本発明は、近年における食生活の欧米化などにより問題になっている生活習慣病の原因の一つといわれている脂肪組織の慢性炎症を抑制できるものとして有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、ラットのコントロール群、果糖過剰摂取群および本発明剤投与群の脂肪組織の拡大写真である。（１）はコントロール群、（２）は果糖過剰摂取群、（３）は本発明剤投与群の脂肪組織の拡大写真である。
【図２】図２は、果糖過剰摂取群と本発明剤投与群との脂肪組織で炎症に関与するタンパク質等の発現状態を比較するためのグラフである。（１）はＣＤ６８、（２）はＦ４／８０、（３）はＴＮＦ−α、（４）はＩＬ−６、（５）はＭＣＰ−１、（６）はＣＣＲ−２の発現状態を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明に係る脂肪組織の慢性炎症抑制剤は、ショウガまたはその抽出物を有効成分として含有することを特徴とする。
【００１６】
ショウガは学名をＺｉｎｇｉｂｅｒ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅといい、主に塊茎の大きさによって、土佐大ショウガ、お多福ショウガ、インドショウガ、近江ショウガなどの大ショウガ；房州ショウガやラクダショウガなどの中ショウガ；金時ショウガ、白金時ショウガ、三州ショウガ、ラオス小ショウガ、谷中ショウガなどの小ショウガに分類される。
【００１７】
なお、脂肪組織の慢性炎症抑制作用を示す成分は不明であるが、ショウガ中に含まれる複数の成分が相加的または相乗的に薬効の発現に関与している可能性がある。これら薬効成分の組成や含有量はショウガの種類により異なる可能性があるので、使用するショウガの種類は予備実験などで選択することが好ましい。本発明で用いるショウガとしては、小ショウガが好ましく、特に金時ショウガが好ましい。
【００１８】
本発明に係る脂肪組織の慢性炎症抑制剤の有効成分であるショウガは、主に塊茎を利用し、皮を除去した上でそのまま摂取してもよいが、独特の辛味があるため、薄切りしたり摩り下ろすなどして薬味や香辛料として他の食品と共に摂取してもよい。
【００１９】
また、恒常的に摂取し易くなるように、乾燥粉末としてもよい。例えば、ショウガの塊茎を洗浄してある程度自然乾燥した後、皮を除去し、粗切りや粉砕などした上でさらに自然乾燥、加熱乾燥、減圧乾燥などを適宜組み合わせて乾燥することができる。さらに粉砕などし、微細化してもよい。乾燥粉末の粒径は適宜調整すればよいが、例えば、体積基準で測定した粒度分布から求められる体積平均粒子径で１００μｍ以上、５００μｍ以下程度とすることができる。
【００２０】
ショウガの乾燥粉末は、そのまま散剤などとして服用することも可能であるし、錠剤などその他の製剤の構成成分として利用することもできる。
【００２１】
本発明に係る脂肪組織の慢性炎症抑制剤の有効成分としては、ショウガのアルコール抽出物またはアルコール水溶液抽出物がより好適である。
【００２２】
抽出に用いるアルコールとしては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノールのＣ1-4アルコールを挙げることができ、Ｃ1-2アルコールが好ましく、エタノールがより好ましい。
【００２３】
抽出に用いるアルコール水溶液は、水とアルコールとの混合溶媒をいう。アルコール水溶液におけるアルコールの濃度は適宜調整すればよいが、例えば、５０ｖ／ｖ％以上とすることができ、６０ｖ／ｖ％以上が好ましく、７０ｖ／ｖ％以上がより好ましく、８０ｖ／ｖ％以上がさらに好ましく、９０ｖ／ｖ％以上が特に好ましい。上限は特に制限されないが、例えば、９９ｖ／ｖ％以下とすることができる。
【００２４】
抽出溶媒の使用量は特に制限されず、適宜調整すればよい。例えば、乾燥したショウガ塊茎に対して、０．１Ｌ／ｋｇ以上、１０Ｌ／ｋｇ以下程度とすることができる。
【００２５】
抽出温度も適宜調整することができ、例えば、１０℃以上、８０℃以下とすることができる。なお、溶媒の沸点以上で抽出する場合には、抽出容器を密閉するか、加圧することが好ましい。また、抽出溶媒を加熱還流してもよい。さらに、抽出温度は段階的に変更してもよい。
【００２６】
抽出時間も適宜調整することができ、例えば、合計で１時間以上、５０時間以下程度とすることができる。
【００２７】
抽出後の混合液は、そのまま用いることができるが、通常の後処理を行ってもよい。例えば、抽出残渣と抽出溶媒を濾過や遠心分離などにより分離したり、また、分離した抽出液を、加熱乾燥、減圧乾燥、凍結乾燥などを適宜組み合わせて乾燥してもよい。
【００２８】
本発明に係る脂肪組織の慢性炎症抑制剤は、脂肪組織の慢性炎症を予防または軽減することができる。即ち、本発明に係る脂肪組織の慢性炎症抑制剤は、脂肪組織の慢性炎症の予防または治療を目的として用いることができる。
【００２９】
本発明に係る脂肪組織の慢性炎症抑制剤の剤形は特に問わない。しかし、後記の実施例のとおり、本発明に係る脂肪組織の慢性炎症抑制剤は経口投与で高い効果を示すことから、摂取や服用のし易さからも経口剤とすることが好ましい。但し、本発明に係る脂肪組織の慢性炎症抑制剤は、上述したように、ショウガの乾燥粉末そのものであってもよい。
【００３０】
経口剤としては、特に制限されないが、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、糖衣錠、顆粒剤などを挙げることができる。また、飲料として服用することを志向して、ショウガの乾燥粉末いったん乾燥した抽出物を溶液やエマルション製剤などの液状製剤とすることも考えられる。本発明に係る脂肪組織の慢性炎症抑制剤には、剤形に合わせ、薬学上許容される添加剤を用いてもよい。かかる添加剤としては、例えば、賦形剤、基剤、防腐剤、助剤、安定化剤、湿潤剤、ｐＨ調整剤、酸化防止剤、着色剤、甘味料などを挙げることができる。また、溶液や懸濁液を飲料にしてもよいし、一般的な食餌に添加してもよい。
【００３１】
本発明に係る脂肪組織の慢性炎症抑制剤の投与頻度や投与量は、予防的な使用か治療的な使用か、患者の年齢、性別、状態などに応じて適宜調整すればよい。後述する実験データによれば、ラットの体重（ｋｇ）当たり、１日５０ｍｇの乾燥抽出物投与で有意な脂肪組織の慢性炎症抑制作用が確認された。かかる結果より、ヒトに対する投与量は、乾燥状態抽出物で、１日当たり０．１ｍｇ／ｋｇ体重以上、０．１ｇ／ｋｇ体重以下程度とすることが好ましい。また、一日当たりの投与回数としては、１回以上、５回以下が好ましく、１回以上、３回以下がより好ましく、１回以上、２回以下がさらに好ましい。
【実施例】
【００３２】
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施例によって制限を受けるものではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも勿論可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。
【００３３】
実施例１：ショウガ抽出物の調製
粗切した乾燥金時ショウガ（平成２３年，ベトナム  ダナン近郊栽培品）５ｋｇに９５ｖ／ｖ％エタノール水溶液５Ｌを加え時々振り混ぜ、室温で２４時間冷浸後、３時間加熱還流した。室温まで放冷した後に濾過し、得られた濾液を４５℃で減圧濃縮して溶媒を完全に留去し、金時ショウガアルコールエキスを得た。ショウガ原料からの収率は９．６％であった。また、得られたエキス中のジンゲロール含有量を日本薬局方ショウキョウ末の定量法に準じて測定したところ、４．４０質量％であった。
【００３４】
実施例２：動物実験
（１）  白色脂肪組織試料の採取
体重２１０〜２３０ｇの雄性ＳＤ系ラットを、２１±１℃、湿度５５±５％、１２時間毎の明暗室で、固形飼料と水を自由に与えつつ１週間予備飼育した。次いで、１８匹のラットを任意に６匹ずつの３グループに分けた。第１群には、予備飼育と同様の条件で飼育を継続した。第２群には、水の代わりに１０％果糖水を与えた。第３群には、１０％果糖水に加え、上記実施例１の金時ショウガアルコールエキスを５０ｍｇ／ｋｇの割合で５週間にわたり毎日経口投与した。
【００３５】
本飼育開始から５週間目の１４時間前までは固形飼料と水または１０％果糖水を自由に摂取させ、５週間目に体重を測定した後に屠殺し、精巣周辺の白色脂肪組織（以下、「ｅＷＡＴ」と略記する）を摘出し、重量を測定した。ｅＷＡＴは窒素ガスで凍結させ、下記の実験まで−８０℃で保存した。
【００３６】
なお、飼育中における果糖摂取量は、第２群で８４５±３３．１ｇ、第３群で８２７．２±１３．６ｇ、固形飼料の摂取量は、第１群で１０９０．１±６５．５ｇ、第２群で１０８２．８±７５．６ｇ、第３群で１１５６．２±２９．１ｇと、群間における有意差は認められなかった。
【００３７】
（２）  組織観察
上記で得られたｅＷＡＴの一部を１０％ホルマリン液で固定し、パラフィンに包埋し、１０μｍ片にカットした。ヘマトキシリン・エオジン染色し、倒立型電動リサーチ顕微鏡（オリンパス社製，ＩＸ８１）を用いて脂肪組織の形状を観察した。結果を図１に示す。図１（１）〜（３）は、それぞれ、第１群（水のみ摂取の対照群）、第２群（１０％果糖摂取群）、第３群（１０％果糖摂取＋金時ショウガアルコールエキス投与群）の脂肪組織の拡大写真である。
【００３８】
図１（１）と図１（２）とを比較すると、果糖を過剰摂取した第２群では、脂肪細胞が明らかに肥大化していることが観察される。それに対して、金時ショウガアルコールエキスを投与された第３群では、果糖を過剰摂取していても脂肪細胞の大きさは第１群と変わらず、肥大化していないことが分かる。
【００３９】
（３）  リアルタイムＰＣＲ
ＲＮＡ抽出用試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製，ＴＲＩｚｏｌ（登録商標））を使い、ｅＷＡＴから総ＲＮＡを抽出した。得られた総ＲＮＡから、Ｍ−ＭＬＶ  ＲＴａｓｅ  ｃＤＮＡシステムキットを用いてｃＤＮＡを合成した。得られたｃＤＮＡ、ＣＦＸ９６リアルタイムＰＣＲ検出システム（Ｂｉｏ−ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ，ＵＳＡ）およびリアルタイムＰＣＲ専用試薬（タカラバイオ社製，ＳＹＢＲ（登録商標）ＰｒｅｍｉｘＥＸ  ＴａｑＴＭＩＩ）を用い、リアルタイムＰＣＲを行った。使用したプライマーの配列を表１に示す。なお、各サンプルの遺伝子発現は２回行い、対照のβ−ａｃｔｉｎに対して標準化した。また、リアルタイムＰＣＲの結果を図２に示す。図２（１）はＣＤ６８、（２）はＦ４／８０、（３）はＴＮＦ−α、（４）はＩＬ−６、（５）はＭＣＰ−１、（６）はＣＣＲ−２を示す。
【００４０】
【表１】
2014193816.tif 000002
【００４１】
ＣＤ６８はマクロファージに発現するＬＡＭＰファミリーの等タンパク質であり、Ｆ４／８０はマクロファージのマーカーとしてよく知られている膜タンパク質であり、ＴＮＦ−αとＩＬ−６は炎症に関与するサイトカインであり、ＭＣＰ−１とＣＣＲ−２はマクロファージや好中球の浸潤による組織障害や炎症に関与する因子であるのである。図２（１）〜（６）のとおり、第２群（１０％果糖摂取群）と第３群（１０％果糖摂取＋金時ショウガアルコールエキス投与群）とを比較すると、これらの発現に関与するｍＲＮＡは第３群で有意に低減されている。この結果は、果糖の過剰摂取により引き起こされた脂肪組織における慢性炎症を、金時ショウガアルコールエキスが沈静化できることを示している。
【図２】
2014193816.tif 000003
【図１】
2014193816.tif 000004
【配列表】
2014193816000001.app