(57)【要約】      （修正有）【課題】皮膚、あるいは血管または臓器の組織壁である組織中のＡＧＥの脱糖化を促すことにより、組織の柔軟性および／または可塑性および／または弾力性および／または機能性の低減を予防し、かつ／またはこれに対抗する、ならびに／あるいは組織の老化を予防し、かつ／またはこれに対抗するための組成物の調製方法を提供する。【解決手段】組織中のＡＧＥの存在を制限するための組成物の調製のための、ＡＧＥの脱糖化を促す少なくとも１つの物質を活性成分として使用する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト皮膚組織中のＡＧＥの存在を制限するための組成物の調製のための、ＡＧＥに関するメイラード反応の逆転を促す少なくとも１つの物質の、局所適用による活性成分としての使用。
【請求項２】
ＡＧＥの脱糖化を促すための組成物を調製するための請求項１に記載の使用であって、前記活性物質が、以下：３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ桂皮酸（シナピン酸）、トランス−３，３’，４’，５，７−ペンタヒドロキシフラバン（カテキン）、オキシインドール、３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）、１，３，５−トリヒドロキシベンゼン（フロログルシノール）、４−アミノフェノール、２−ヒドロキシ安息香酸（サリチル酸）、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸（トロロックス）、ノルジヒドログアイアレチン酸、６−メチル−５，７ａ，１３，１３ｂ−テトラアザペンタフェン−８，１４−ジオン、６−ヒドロキシインドール、サルソリノール臭化水素酸塩、７−ヒドロキシ−４，６−ジメチルフタリド、３，４−ジヒドロキシ桂皮酸（カフェイン酸）、フィゾスチグミン、２−ヒドロキシメチル−５−ヒドロキシ−γ−ピロン（コウジ酸）、以下の：awati、ジャマイカ・クマツヅラ、セクロピア、ウインターグリーン、piper mistletoe、サクラ、カッシアおよびダンドク(Indian shot)からなる群から選択される植物の少なくとも１つの抽出物、ならびにその任意の混合物からなる群から選択される、上記使用。
【請求項３】
前記組成物が局所的に適用され得る化粧用組成物である、請求項１または請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記組成物が、皮膚組織中のＡＧＥの脱糖化を促すことにより、組織の柔軟性および／または可塑性および／または弾力性および／または機能性の低減を予防しかつ／またはこれに対抗する、ならびに／あるいは組織の老化を予防しかつ／またはこれに対抗することが意図される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
前記物質が、総組成物のうち、好ましくは植物抽出物に関して０．００１〜１０重量％の濃度、および特性決定された分子に関して１０−７〜１重量％の濃度で用いられる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
ＡＧＥの脱糖化を促す活性成分のスクリーニング方法であって、以下のステップ：
(ａ）ＡＧＥを生成するステップ；
(ｂ）ＡＧＥの脱糖化に関連したその活性に関してスクリーニングする対象の物質とＡＧＥを接触させるステップ；および
(ｃ）ＡＧＥの脱糖化を促す少なくとも１つの活性成分を選択するステップ
を含む方法。
【請求項７】
ステップ(ａ）が、ＡＧＥの形成を可能にする条件下での、糖の存在下での、皮膚からのまたは血管壁からの少なくとも１種類のタンパク質、例えばヒトコラーゲンのインキュベーションを含む、請求項６に記載のスクリーニング方法。
【請求項８】
ステップ(ｂ）が、４０〜６０℃、好ましくは約５０℃の温度でスクリーニング対象の少なくとも１つの物質の存在下でのＡＧＥのインキュベーションを含む、請求項６に記載のスクリーニング方法。
【請求項９】
皮膚中のＡＧＥの脱糖化を促すことにより、皮膚の柔軟性および／または可塑性および／または弾力性および／または機能性の低減を予防しかつ／またはこれに対抗する、ならびに／あるいは皮膚の老化を予防しかつ／またはこれに対抗することが意図される、局所的にまたは食品（栄養）補助剤として適用され得る化粧用組成物であって、任意に、糖化を抑制する化合物、または皮膚タンパク質の保護を促す物質、または酵素阻害剤、または糖化反応に参加するために利用可能な糖の量を低減する物質との混合物として、好ましくはオキシインドール、３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）、１，３，５−トリヒドロキシベンゼン（フロログルシノール）、４−アミノフェノール、２−ヒドロキシ安息香酸（サリチル酸）、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸（トロロックス）、ノルジヒドログアイアレチン酸、６−メチル−５，７ａ，１３，１３ｂ−テトラアザペンタフェン−８，１４−ジオン、６−ヒドロキシインドール、サルソリノール臭化水素酸塩、７−ヒドロキシ−４，６−ジメチルフタリド、フィゾスチグミン、以下：awati、ジャマイカ・クマツヅラ、セクロピア、ウインターグリーン、piper mistletoe、サクラ、カッシアおよびダンドクからなる群から選択される植物の少なくとも１つの抽出物；ならびにその任意の混合物からなる群から選択されるヒト皮膚中のＡＧＥに関するメイラード反応の逆転を促す物質を活性成分として含む、上記組成物。
【請求項１０】
任意に、糖化を抑制する化合物、または皮膚タンパク質の保護を促す物質、または酵素阻害剤、または糖化反応に参加するために利用可能な糖の量を低減する物質との混合物として、好ましくはオキシインドール、３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）、１，３，５−トリヒドロキシベンゼン（フロログルシノール）、４−アミノフェノール、２−ヒドロキシ安息香酸（サリチル酸）、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸（トロロックス）、ノルジヒドログアイアレチン酸、６−メチル−５，７ａ，１３，１３ｂ−テトラアザペンタフェン−８，１４−ジオン、６−ヒドロキシインドール、サルソリノール臭化水素酸塩、７−ヒドロキシ−４，６−ジメチルフタリド、フィゾスチグミン、以下：awati、ジャマイカ・クマツヅラ、セクロピア、ウインターグリーン、piper mistletoe、サクラ、カッシアおよびダンドクからなる群から選択される植物の少なくとも１つの抽出物；ならびにその任意の混合物からなる群から選択される皮膚中のＡＧＥに関するメイラード反応の逆転を促す物質を活性成分として含む、皮膚の柔軟性および／または可塑性および／または弾力性および／または機能性の低減を予防しかつ／またはこれに対抗することが特に意図される医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖化タンパク質の脱糖化を促すための、言い換えればメイラード反応の逆転を促すための活性成分の使用に関する。
【０００２】
本発明は、特に、組織中の、例えば特にヒトにおける皮膚中の、あるいは血管または臓器の組織壁中の糖化タンパク質に作用するために局所的にまたは経口的に用いられ得る物質に関する。
【背景技術】
【０００３】
特にグリカンの形態の糖は、特に皮膚中のタンパク質の糖化（タンパク質との糖の結合）を誘導する、ということが従来技術において知られている。しかしながら、血糖レベルが、例えば老化中に、特に糖尿病患者において、上昇する場合、または食物が糖を多く含む場合、この糖化は完全に正常である。
【０００４】
非酵素的グリコシル化または糖化は、炭水化物をペプチド鎖と共有的に結合するように起こる純粋に化学的なかつ自発的な反応である、ということが従来技術において知られている。
【０００５】
糖化は、アミノ酸との、またはタンパク質との遊離糖の結合に起因する老化の基本的機序である。
【０００６】
糖化タンパク質は、終末糖化産物またはＡＧＥとしても知られている。これらの化合物は、特に、皮膚の柔軟性、弾力性および機能性を低下させる。
【０００７】
糖化プロセスは、以下の３つのステップで起こる：
１：還元糖（グルコース、リボースまたはフルクトース）の、あるいはアルデヒドの、タンパク質のアミノ酸残基との、主にリシンおよびＮ末端アミン画分との結合に起因するシッフ塩基の形成。 
２：シッフ塩基の異性化に起因するアマドリ転位として知られている分子転位。これらのアマドリ生成物の形成速度は、糖濃度に比例する。 
３：糖化最終産物またはメイラード生成物の、転位、水素移動および極反応性中間体の形成による、ゆっくりとした不可逆的蓄積。この反応は、メイラード生成物という表現によってよりよく知られているＡＧＥの形成をもたらす。これらの化合物の形成速度は、媒質の糖濃度とは無関係であるが、しかし高血糖の持続期間、ならびにタンパク質ターンオーバー速度に左右される。
【０００８】
最初の２段階（シッフ塩基およびアマドリ転位）は、プラトーで安定化し、血糖のレベルによって逆転し得る。他方で、第３段階は、血糖のレベルに関係なく進行する。
【０００９】
身体中の寿命が非常に長い細胞外マトリックスタンパク質は、糖化により影響を及ぼされる。糖化はこれらのタンパク質の特性を改質して、それらをタンパク質分解に対してより耐性にし、それらのターンオーバーを防止する。さらに、ＡＧＥは、コラーゲン線維間の分子架橋の形成を誘導して、それらをより強固にかつ低可溶性にする。最後に、炎症誘発性サイトカインまたは増殖因子の分泌を誘導することにより、ＡＧＥは、それ自体を、マクロファージ、内皮細胞およびメサンギウム細胞中に存在する特定の受容体と結合することにより、他の作用を有し得る。タンパク質の糖化の重要性は、実験動物におけるある種の機能の老化を遅らせることにより発現される、糖化を抑制する薬剤の作用により強調されてきた。糖尿病の経過中、タンパク質の過剰糖化も起こり、これは血糖の上昇に関連づけられる。
【００１０】
従来技術で提案される解決策は、タンパク質の糖化を、ならびにＡＧＥの形成も制限することを可能にする活性物質に関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の主な目的は、特に、組織中の、例えば皮膚中の、あるいは血管または臓器の組織壁中で、メイラード反応を逆転することにより、ＡＧＥの存在を制限することを可能にする活性物質の提供からなる技術的課題を解決することである。
【００１２】
本発明の特定の一目的は、例えば皮膚における、あるいは血管または臓器の組織壁における、特に組織の老化中または糖尿病中の特に皮膚における、組織の弾力性および可塑性の低減を予防しまたはこれに対抗する化粧用、皮膚科学的または医薬組成物の提供の状況内でこの技術的課題を解決することである。
【００１３】
本発明の別の目的は、前記の特性を有する活性成分のスクリーニング方法を提供することである。
【００１４】
本発明の特定の一目的は、特に化粧品産業、または皮膚科学的産業、または皮膚薬剤産業、または製薬産業に、好ましくは局所的に適用され得る非毒性活性物質を提供することにより、信頼できるかつ再現可能な方法で上記技術的課題を解決することである。
【００１５】
本発明の特定の一目的は、低毒性を有し、皮膚科学的に許容可能である物質を提供することである。
【００１６】
本発明の別の目的は、活性成分の調製が安価であり、および信頼性が高く簡単な方法で工業的規模で実施され得る活性成分を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
糖化は、老化に関連する多数の進行性疾患、例えば血管性疾患（例えばアテローム硬化症）、腎臓疾患、関節炎、糖尿病合併症、瘢痕形成等に関与する。糖化による糖尿病合併症は、その平均血糖濃度が正常より高い糖尿病個体において若年でも起こり得る、ということは重要である。
【００１８】
糖尿病中の遊離ラジカルの関与が広範に実証されている糖尿病では、酸化ストレスが高血糖と直接関連がある。血中に余りにも多量に存在する糖は、次に容易に酸化される。糖のこの酸化は、とりわけ、糖／タンパク質グラフトまたは糖化をもたらす。糖尿病の症例における糖化ヘモグロビンのレベル増大は、典型例である。
【００１９】
そのレベルが長期間に亘って血糖のレベルに比例する糖化産物は、部分的に、弾力性および可塑性の低減が組織老化の原因の１つである組織老化の原因となる。
【００２０】
したがって、本発明は、特に、組織中のＡＧＥの存在を制限するための組成物の調製のための、ＡＧＥの脱糖化を促す、またはＡＧＥに関するメイラード反応の逆転を促す、活性物質の使用を記載する。
【００２１】
この組成物が、例えば、皮膚における、あるいは血管または臓器の組織壁におけるような組織の柔軟性および／または弾力性および／または可塑性および／または機能性の低減に対抗することが意図されることは有利である。
【００２２】
本発明は、皮膚組織中のＡＧＥの脱糖化により、あるいはＡＧＥに関するメイラード反応の逆転により、皮膚の老化に対抗しかつ／またはこれを予防するための、特に皮膚の組織の弾力性および可塑性の低減を予防しかつ／またはこれに対抗するための、ＡＧＥの脱糖化を促す物質を活性物質として含む組成物にも関する。
【００２３】
本発明は、ＡＧＥの脱糖化を促すための組成物を調製するための、以下の群：３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ桂皮酸（シナピン酸）、トランス−３，３’，４’，５，７−ペンタヒドロキシフラバン（カテキン）、オキシインドール、３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）、１，３，５−トリヒドロキシベンゼン（フロログルシノール）、４−アミノフェノール、２−ヒドロキシ安息香酸（サリチル酸）、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸（トロロックス）、ノルジヒドログアイアレチン酸、６−メチル−５，７ａ，１３，１３ｂ−テトラアザペンタフェン−８，１４−ジオン、６−ヒドロキシインドール、サルソリノール臭化水素酸塩、７−ヒドロキシ−４，６−ジメチルフタリド、３，４−ジヒドロキシ桂皮酸（カフェイン酸）、フィゾスチグミン、２−ヒドロキシメチル−５−ヒドロキシ−γ−ピロン（コウジ酸）、および以上の化合物を含む植物の抽出物、ならびに以下：Awati、piper mistletoe、アオクマツヅラ、セクロピア、ウインターグリーン、サクラ、カッシアおよびダンドク(Indian shot)からなる群から選択される植物の少なくとも１つの抽出物、ならびにその任意の混合物からなる群から選択される、ＡＧＥの脱糖化を促すかまたはＡＧＥに関するメイラード反応の逆転を促す少なくとも１つの活性物質の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
好ましくは、ＡＧＥの脱糖化を促すまたはＡＧＥに関するメイラード反応の逆転を促す活性物質は、以下：
・awati（マプロウネア・グヤネンシス（Maprounea guyanensis））、および好ましくはその葉；
・ジャマイカ・クマツヅラ（スタキタルフェタ・ジャマイセンシス（Stachytarpheta jamaicensis））；
・セクロピア（セクロピア・オブツサ（Cecropia obtusa））、および好ましくはその葉および／または芽；ならびに
・ウインターグリーン（キマフィラ・ウンベラタ（Chimaphila umbellata））
からなる群から選択される植物抽出物である。
【００２５】
好ましい代替的一実施形態によれば、ＡＧＥの脱糖化を促すか、あるいはＡＧＥに関するメイラード反応の逆転を促す活性物質は、以下：
・３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ桂皮酸（シナピン酸）；
・トランス−３，３’，４’，５，７−ペンタヒドロキシフラバン（カテキン）；
・オキシインドール；
・３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）；
・１，３，５−トリヒドロキシベンゼン（フロログルシノール）；
およびその混合物、ならびにそれらを含有する植物抽出物
からなる群から選択される特性決定された分子である。
【００２６】
組成物が、好ましくは局所的に適用され得る化粧用、皮膚科学的、皮膚薬学的または医薬組成物、あるいは食品（栄養）補助剤であることは有利である。
【００２７】
本発明は、糖尿病中の血糖の上昇に関連した、特に皮膚組織中の糖化タンパク質の糖化に対抗するための組成物を調製するための活性物質の使用に関する。
【００２８】
本発明は、糸球体中に形成されるＡＧＥに対抗するための、特に糖尿病患者におけるアルブミンの排泄を低減するための組成物を調製するための活性物質の使用に関する。
【００２９】
活性物質は、凍結乾燥、噴霧乾燥などにより濃縮され得る。
【００３０】
上記の活性物質は、用いられるべき濃度のこの制限を伴わずに、植物抽出物に関して総組成物の０．００１〜１０重量％、好ましくは０．０１〜５重量％、さらに特に１％で、特性決定された分子に関して１×１０−７〜１重量％、好ましくは１×１０−７〜１×１０−１重量％、さらに好ましくは１×１０−５〜１×１０−１重量％の濃度で、一般的に、用いられる。
【００３１】
これらの活性物質のすべての中で、１５ｍＭアミノグアニジンにより生成される作用を基準にしてＡＧＥの脱糖化を少なくとも５０％促進するものが好ましい。
【００３２】
本発明は、局所的に、または食品補助剤として適用され得る化粧用組成物、あるいは皮膚中のＡＧＥに関連したメイラード反応の逆転を促すことにより、皮膚の柔軟性および／または可塑性および／または弾力性および／または機能性の低減を予防しかつ／またはこれに対抗する、ならびに／あるいは皮膚の老化を予防しかつ／またはこれに対抗することが意図される医薬組成物にも関し、この場合、上記組成物は、好ましくは、以下：３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ桂皮酸（シナピン酸）、トランス−３，３’，４’，５，７−ペンタヒドロキシフラバン（カテキン）、オキシインドール、３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）、１，３，５−トリヒドロキシベンゼン（フロログルシノール）、４−アミノフェノール、２−ヒドロキシ安息香酸（サリチル酸）、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸（トロロックス）、ノルジヒドログアイアレチン酸、６−メチル−５，７ａ，１３，１３ｂ−テトラアザペンタフェン−８，１４−ジオン、６−ヒドロキシインドール、サルソリノール臭化水素酸塩、７−ヒドロキシ−４，６−ジメチルフタリド、フィゾスチグミン、およびその混合物、あるいは以下の：awati、piper mistletoe、ジャマイカ・クマツヅラ、セクロピア、ウインターグリーン、サクラ、カッシアおよびダンドクからなる群から選択される植物の少なくとも１つの抽出物からなる群から選択される、皮膚中のＡＧＥの脱糖化を促す少なくとも１つの物質を、活性成分として、任意に、特に無機化により、糖化を抑制する化合物、例えばＥＤＴＡ誘導体、フィチン酸またはアゼライン酸との、あるいは皮膚タンパク質の保護を促す化合物、例えばアミノグアニジン、グアニジン、または酵素阻害剤、例えばペントシジン、または糖化反応に参加するために利用可能な糖の量を低減する物質、例えばカルノシン、アスコルビン酸またはα−トコフェロールとの混合物として含む。
【００３３】
本発明による好ましい一組成物において、ＡＧＥの脱糖化を促す、またはＡＧＥに関するメイラード反応の逆転を促す活性物質は、以下：
・awati（マプロウネア・グヤネンシス）、および好ましくはその葉；
・ジャマイカ・クマツヅラ（スタキタルフェタ・ジャマイセンシス）；
・セクロピア（セクロピア・オブツサ）、および好ましくはその葉および／または芽；ならびに
・ウインターグリーン（キマフィラ・ウンベラタ）
からなる群から選択される植物抽出物である。
【００３４】
好ましい代替的一実施形態によれば、ＡＧＥの脱糖化を促す、またはＡＧＥに関するメイラード反応の逆転を促す活性物質は、以下：
・３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ桂皮酸（シナピン酸）；
・トランス−３，３’，４’，５，７−ペンタヒドロキシフラバン（カテキン）；
・オキシインドール；
・３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）；
・１，３，５−トリヒドロキシベンゼン（フロログルシノール）；
からなる群から選択される特性決定された分子である。
【００３５】
植物によって、植物全体、または根、根茎、茎、殻、花、果実、種子、胚芽および葉から選択される植物部分を、好ましくは溶媒または溶媒の混合物、好ましくは極性プロトン性溶媒中に、有利には水、アルコール、グリコール、ポリオール、１００／０〜０／１００（ｖ／ｖ）の水／アルコール、水／グリコールまたは水／ポリオール混合物（例えばエタノール、グリセロール、ブチレングリコールまたはその他のグリコール、例えばキシリトールなどと混合された水）中に１〜１０％（ｗ／ｗ）で用いられることが有利である。次に、得られた抽出物は、可溶性分画を回収するために、好ましくは濾過されるかまたは蒸留され、これは次に濾過される。活性物質は、有利には、好ましくは０．０１〜１０％（ｖ／ｖ）の濃度に希釈された、溶媒、例えば水、アルコール、ポリオール、グリコールまたはその混合物中の植物抽出物である。
【００３６】
糖化を抑制する（すなわち、ＡＧＥの形成を低下させる）化合物の中で、好ましくは溶媒または溶媒の混合物、例えば水、アルコール、グリコール、ポリオールまたはこれらの溶媒の混合物、好ましくは水中での浸軟により、以下のものから選択される植物から抽出された化合物を用いることもできる（好ましくは濾過後に、これらの溶媒中に可溶性である化合物を好ましくは用いる）：ガラナ（パウリニア・クパナ（Paullinia cupana））、好ましくは種子、イカリソウ属（エピメジウム・ブレビコルヌム（Epimedium brevicornum））、好ましくは葉、ナガバギシギシ（ルメックス・クリスプス（Rumex crispus））、好ましくは殻、サルサパリラ（スミラックス・オルナタ（Smilax ornata））、好ましくは根、原産種ツル植物（ダビラ・ルゴサ（Davilla rugosa））、好ましくは葉、アセンヤクノキ（好ましくは木部）、オオアザミ（好ましくは果実）、マツ、好ましくはマツ属（好ましくは根）、ショウヨウダイオウ（好ましくは根）、サンザシ（好ましくは葉）、ロイコシアニジン（好ましくは種子）、ビンロウジュ（好ましくは種子）、コケモモ（好ましくは果実）、ニワトコ（好ましくは果実）、クルミ（好ましくは葉）、ヤナギ（好ましくは樹皮）、レタス（好ましくは葉）、およびハギ（好ましくは葉）の抽出物；および／またはエリスロシンナトリウム、１，４−アントラキノン、カテコール、４−ヒドロキシカルコン、４−アミノフェノール、ＯＰＣ（ＰＣＯ  プロシアニドール・オリゴマー）、例えばイチゴ植物ＯＰＣ、プルニン、および１−アミノ−２−ヒドロキシメチルアントラキノン、あるいはこれらの物質の混合物から選択される化合物。
【００３７】
メイラード反応を逆転することによりＡＧＥの存在を制限することを可能にする活性物質を、独立してまたは組合せて用いられる、好ましくはガラナ（Paullinia cupana）、好ましくは種子、イカリソウ属（エピメジウム・ブレビコルヌム）、好ましくは葉の抽出物、ナガバギシギシ（ルメックス・クリスプス）、好ましくは殻の抽出物、サルサパリラ（スミラックス・オルナタ）、好ましくは根の抽出物、原産種ツル植物（ダビラ・ルゴサ）、好ましくは葉の抽出物、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ桂皮酸（シナピン酸）、トランス−３，３’，４’，５，７−ペンタヒドロキシフラバン（カテキン）、オキシインドール、３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）、１，３，５−トリヒドロキシベンゼン（フロログルシノール）から選択される糖化を抑制する上記の活性物質のうちの少なくとも１つと組合せることは特に有利である。
【００３８】
したがって、本発明は、上記の活性成分または下記の活性成分のうちの少なくとも１つを、化粧用活性成分として含む組成物の、局所適用、または食品（栄養）補助剤としての適用を含む美容ケア方法に関する。
【００３９】
本発明は、特に血糖レベルが上昇するかおよび／または高い場合の、例えば糖尿病の間の、組織中のタンパク質の糖化を予防しかつ／またはこれに対抗するための、好ましくは局所適用による、前記の医薬組成物または下記の医薬組成物の投与を含むヒト身体の治療方法にも関する。本発明は、特に、糖尿病患者におけるアルブミンの排出を低下させる方法に関する。
【００４０】
本発明は、ＡＧＥの脱糖化を促す活性成分のスクリーニング方法であって、以下のステップ：
(ａ)ＡＧＥを生成するステップ；
(ｂ）ＡＧＥの脱糖化に関連したその活性に関してスクリーニングすつ対象の物質とＡＧＥを接触させるステップ；および
(ｃ）ＡＧＥの脱糖化を促す少なくとも１つの活性成分を選択するステップ
を含む方法にも関する。
【００４１】
有利には、ステップ(ａ）は、ＡＧＥの形成を可能にする条件下での、糖（例えば：グルコース、リボース、フルクトースなど）の存在下での、好ましくは、４０〜６０℃、より好ましくは約５０℃の温度で、１〜５週間、好ましくは３週間の、皮膚のまたは血管壁の少なくとも１つの種類のタンパク質のインキュベーションを含む。
【００４２】
有利には、ステップ(ｂ）は、４０〜６０℃、好ましくは約５０℃の温度でスクリーニング対象の少なくとも１つの物質の存在下でのＡＧＥのインキュベーションを含む。
【００４３】
活性成分の選択は、対照と比較して試験対象の活性成分の存在下で得られる結果を比較することにより実施される。
【００４４】
本発明の化合物は、局所組成物、特に化粧用組成物、皮膚薬学的組成物または医薬組成物の形態で調製される。したがって、これらの組成物に関して、賦形剤は、例えば防腐剤、皮膚軟化剤、乳化剤、界面活性剤、保湿剤、増粘剤、調節剤、艶消剤、安定化剤、酸化防止剤、触感改良剤、光沢剤、フィルム形成剤、可溶化剤、顔料、色素、香料および日焼け止め剤からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含有する。
【００４５】
これらの賦形剤は、好ましくは、アミノ酸およびその誘導体、ポリグリセロール、エステル、セルロースのポリマーおよび誘導体、ラノリン誘導体、リン脂質、ラクトフェリン、ラクトペルオキシダーゼ、スクロースベースの安定化剤、ビタミンＥおよびその誘導体、天然および合成ろう、植物油、トリグリセリド、不鹸化物質、フィトステロール、植物エステル、シリコンおよびその誘導体、タンパク質加水分解物、ホホバ油およびその誘導体、脂溶性／水溶性エステル、ベタイン、アミノキシド、植物抽出物、サッカロースエステル、二酸化チタン、グリシンおよびパラベンからなる群から、さらに好ましくは、ブチレングリコール、ステアレス−２、ステアレス−２１、グリコール−１５、ステアリルエーテル、セテアリルアルコール、フェノキシエタノール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、ブチレングリコール、天然トコフェロール、グリセリン、ジヒドロキシセチルリン酸ナトリウム、イソプロピルヒドロキシセチルエーテル、ステアリン酸グリコール、トリイソノナノイン、オクチルココアート、ポリアクリルアミド、イソパラフィン、ラウレス−７、カルボマー、プロピレングリコール、グリセロール、ビサボロール、ジメチコン、水酸化ナトリウム、ジポリヒドロキシステアリン酸ＰＥＧ−３０、カプリン酸／カプリル酸トリグリセリド、オクタン酸セテアリル、ジブチルアジペート、グレープシード油、ホホバ油、硫酸マグネシウム、ＥＤＴＡ、シクロメチコン、キサンタンゴム、クエン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、鉱油および鉱ろう、イソステアリン酸イソステアリル、ジペラルゴン酸プロピレングリコール、イソステアリン酸プロピレングリコール、ＰＥＧ−８蜜ろう、水添パーム核油のグリセリド、水添パーム油のグリセリド、ラノリン油、ゴマ油、乳酸セチル、ラノリンアルコール、ヒマシ油、二酸化チタン、ラクトース、サッカロース、低密度ポリエチレンおよび等張生理食塩溶液からなる群から選択される。
【００４６】
皮膚老化に対する、皮膚の柔軟性および／または可塑性および／または弾力性および／または機能性の低減に対する効力をさらに改善するために、本発明の活性物質を、補足特性を有する他の活性作用物質と併用することは特に有利である。有利には、これらの他の作用物質が、以下のものから選択される：
・抗老化作用を有する細胞増殖および／または分化を刺激する活性物質、特に以下の分子：ＮＧＦ、α−ＭＳＨ、β−エンドルフィンまたはその誘導体、特に特許出願ＦＲ２８５７８７４に記載されているもの；
・繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）特にＦＧＦ２を保護する活性物質、特にＧＢ２４４０３６として公開された本出願人の名で特許出願に記載されているもの、特にアンブレット・シード(ヒビスクス・アベルモスクス（Hibiscus abelmoschus）)の抽出物；
・繊維芽細胞の活性および／または増殖を刺激する活性物質、特に、発酵大豆ペプチド、有利にはアンブレット・シードの抽出物と組合せて、フィトカイン（商標）の名称で本出願人により販売されているもの；
・ヒアルロン酸シンターゼ、特にＨＡＳ２を刺激する活性物質、特に特許ＦＲ２８９３２５２に記載されたもの；
・リシルオキシダーゼ、特にＬＯＸの活性および／または合成を刺激する活性物質、特に特許出願ＦＲ２８５５９６８に記載されているもの、特にディル抽出物；ならびに
・抗炎症特性を有する活性物質、例えばＰＬＡ２を抑制するもの、特に特許ＦＲ２８４７２６７に記載されたものなどのクズの根の抽出物（Inhipase（登録商標））。
【００４７】
有利には、前記の組成物は、水性または油性溶液、クリームまたは水性ゲルもしくは油性ゲル（特にポット中またはチューブ中）、特にシャワー用ゲルまたはシャンプー；乳液；特に水中油型または油中水型あるいはマルチ型またはシリコンベース型のエマルション、マイクロエマルションまたはナノエマルション；ローション（特にガラス瓶またはプラスチック瓶中、あるいは計量瓶中、あるいはエーロゾル中）；アンプル；液体石鹸；皮膚科学的バー；軟膏；フォーム；例えばスティック形態の、特にリップスティックの形態の、好ましくは液体、ペースト状または固体である無水生成物からなる群から選択される形態で処方される。
【００４８】
本明細書中で用いられる「局所適用」という表現は、皮膚の表面上に本発明の組成物を塗布するかまたは噴霧することを意味する。
【００４９】
本明細書中で用いられる「皮膚科学的」という表現は、組成物または組成物の構成成分が、毒性、不適合性、不安定性、アレルギー応答などを生じることなく、ヒト皮膚と接触して用いるのに適している、ということを意味する。
【００５０】
「ＡＧＥの脱糖化を促す」または「ＡＧＥに関するメイラード反応の逆転に好都合である」という表現は、例えば対照試料（活性成分非存在）とＡＧＥの脱糖化を促す物質を含有する試料との間で実施例１に従って蛍光の差により評価した場合、当該物質が、陰性対照（活性成分非存在）より多い量で非糖化タンパク質を糖化最終産物（ＡＧＥ）から得ることを可能にする、ということを意味する。好ましくは、ＡＧＥの脱糖化を促す物質を含有する試料に関して得られる蛍光は、アミノグアニジンの存在下で評価されて得られる蛍光と比較される。「ＡＧＥの脱糖化を促す物質」という表現は、特に、当該物質の存在下で得られる蛍光が１５ｍＭのアミノグアニジンの存在下でかつ活性成分の非存在下で得られる蛍光の少なくとも７０％である物質に関する．「ＡＧＥの脱糖化」と言う表現は、メイラード反応の逆転を意味する。
【００５１】
皮膚の健康および／または物理的外見を改善するための多数の化粧用活性成分が、当業者に知られている。最良の効果を得るための化粧用組成物または皮膚科学的組成物の処方方法を、当業者は知っている。他方で、本発明に記載される化合物は、それらが互いに併用される場合、相乗作用を有し得る。これらの併用は、本発明によっても取り扱われる。CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, Second Edition (1992)は、化粧品産業および製薬産業で一般に用いられる特に局所的使用に適している種々の化粧用および医薬成分を記載する。これらの種類の成分の例としては、以下の化合物：研磨剤、吸収剤、審美的目的を有する化合物、例えば香料、顔料、色素、精油、アストリンゼン等（例えば：丁子油、メントール、樟脳、ユーカリ油、オイゲノール、乳酸メンチル、ハマメリス蒸留液）、抗座瘡剤、抗凝固剤、消泡剤、抗微生物剤（例えば；ヨードプロピルブチルカルバメート）、酸化防止剤、結合剤、生物学的添加剤、緩衝剤、膨潤剤、キレート剤、添加剤、殺生物剤、変性剤、外用鎮痛剤、フィルム形成剤、ポリマー、不透明化剤、ｐＨ調節剤、還元剤、脱色または明色化剤（例えば：ヒドロキノン、コウジ酸、アスコルビン酸、アスコルビルリン酸マグネシウム、アスコルビルグルコサミン）、調節剤（例えば：保湿剤）、皮膚鎮静剤および／または創傷治癒剤（例えば：パンテノールおよびその誘導体（例えばエチルパンテノール）、アロエベラ、パントテン酸およびその誘導体、アラントイン、ビサボロールおよびグリシリジン酸ジカリウム）、増粘剤およびビタミンならびにビタミンの誘導体または同等物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
本発明のその他の目的、特徴および利点は、実施例に言及する説明的記述を読めば、当業者には明らかになるが、これらの実施例は、単に例証に過ぎず、如何なる点でも本発明の範囲を限定するものではない。
【００５３】
実施例は本発明の一構成部分であり、実施例を含めて全体として取り扱われる記述に基づいた任意の従来技術に関して新規であると思われる任意の特徴は、機能的および一般的に、本発明の一構成部分である。
【００５４】
したがって、各実施例は、一般的範囲を有する。
【００５５】
さらに、実施例において、パーセンテージはすべて、別記しない限り重量％で示され、温度は、別記しない限り摂氏で表され、圧力は、別記しない限り大気圧である。
【実施例】
【００５６】
実施例１
メイラード反応の逆転
１．ＡＧＥの調製：
タンパク質および還元糖を含有する溶液の調製を、下準備なしで、以下のように実行した：１．５μＭ〜１．５Ｍ、好ましくは１５μＭ〜５００μＭの濃度のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の溶液を、０．１Ｍ〜１０Ｍ、好ましくは０．５Ｍ〜５Ｍの濃度の還元糖、例えばグルコース、フルクトースなどの溶液とともに、好ましくはグルコースとともにインキュベートした。ウシ血清アルブミンの溶液は、ヒトコラーゲンに置き換えることができる。
【００５７】
インキュベーションを、１〜５週間、好ましくは３週間保持した。
【００５８】
インキュベーション温度は、２０〜７０℃、好ましくは５０℃に維持した。
【００５９】
２．潜在的に活性な化合物とのＡＧＥのインキュベーションおよびメイラード反応の逆転現象の検出
１で調製したＡＧＥを含有する溶液を、そのＡＧＥ脱糖化活性に関して試験する対象の化合物の存在下で、または非存在下で（陰性対照）、４０〜６０℃、好ましくは約５０℃の温度で、１〜５週間、好ましくは３週間、インキュベートした。総組成物の０．００１〜１０重量％、好ましくは０．０１〜５重量％、特に１重量％の濃度で、化合物を試験した。用いた陽性対照は、１５μＭ〜１５０ｍＭの濃度の、好ましくは１．５〜１５ｍＭの濃度のアミノグアニジンであった。蛍光を測定することにより、ＡＧＥの抑制の測定を実施した（励起波長３５０〜３７５ｎｍ、好ましくは３５５ｎｍ；発光波長４２０〜４５０ｎｍ、好ましくは４３０ｎｍ）。１００％（最大蛍光）に設定されたＡＧＥの蛍光を、ＡＧＥ＋試験した活性剤の蛍光と比較することにより、メイラード反応の逆転を算定した。
【００６０】
実施例２
特性決定された分子によるＡＧＥの脱糖化
実施例１（段落１）に記載した方法に従って、タンパク質／還元糖溶液の調製を実施した。実施例１（段落２）に記載したように、例えば水またはＤＭＳＯ中の１×１０−７〜１×１０−１重量％、好ましくは１×１０−５〜１×１０−１重量％、特に１×１０−１重量％の濃度で、分子を試験した。
【００６１】
１５ｍＭで用いられるアミノグアニジンのものと少なくとも同等の様式で、記載した条件下でＡＧＥの脱糖化を促す分子を、以下に示す：
【表１】
2014028814.tif 000002
【００６２】
実施例３
植物抽出物によるＡＧＥの脱糖化
実施例１（段落１）に記載した方法に従って、タンパク質／還元糖の溶液の調製を実施した。
【００６３】
表２の化合物は、水中での浸軟により得た抽出物であった。総組成物の０．０１〜５重量％の濃度で、特に１重量％で、該化合物を試験した。
【表２】
2014028814.tif 000003
【００６４】
実施例４
ヒトコラーゲンの脱糖化における本発明の物質の活性
ＢＳＡの代わりにヒトコラーゲンを用いて、実施例１（段落１）に記載した方法に従って、タンパク質／還元糖の溶液の調製を実行した。
【００６５】
１．ヒトコラーゲンの調製
形成外科手術から得たヒト生検から、ヒトコラーゲンを抽出した。溶液の形態で得られたコラーゲンを、還元糖、例えばグルコース、フルクトースまたはリボースとともに、好ましくはリボースとともにインキュベートした。インキュベーション濃度は、前記実施例に記載したものと同一とした。
【００６６】
２．潜在的活性成分の調製および試験
「植物抽出物」型の、および「特性決定された分子」型の潜在的活性成分を、実施例２および３に記載したものと同一条件下で用いた。
【００６７】
３．結果
記載した条件下で、用いた１５ｍＭアミノグアニジンのものと少なくとも同等の様式で、ＡＧＥの脱糖化を促す分子は、実施例２および３に記載したものと同一であった。
【００６８】
実施例５〜１０
局所的に適用され得る老化防止組成物
以下の実施例において、「本発明の生成物」は、本発明の活性物質、特に実施例２または３に従って得られたものを表す。
【００６９】
実施例５
水中油型エマルションの化粧用または医薬製剤における本発明の生成物の使用
【表３】
2014028814.tif 000004
【表４】
2014028814.tif 000005
【表５】
2014028814.tif 000006
【００７０】
実施例６
油中水型の製剤中の本発明の生成物の使用
【表６】
2014028814.tif 000007
【００７１】
実施例７
水性ゲル（アイライナーなど）製剤中の本発明の生成物の使用
【表７】
2014028814.tif 000008
【００７２】
実施例８
シャンプーまたはシャワー用ゲル型の製剤中の本発明の生成物の使用
【表８】
2014028814.tif 000009
【００７３】
実施例９
リップスティック型およびその他の無水製品の製剤中の本発明の生成物の使用
【表９】
2014028814.tif 000010
【００７４】
実施例１０
錠剤、軟膏または注射用製剤中の本発明の生成物の使用
【表１０】
2014028814.tif 000011
【表１１】
2014028814.tif 000012
【表１２】
2014028814.tif 000013
【００７５】
相Ａおよび相Ｂは、別個のアンプル中に封入され、使用前に混合される。
【手続補正書】
【提出日】平成25年9月13日(2013.9.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚組織中のＡＧＥの存在を制限するための、局所適用される組成物であって、ＡＧＥに関するメイラード反応の逆転を促す少なくとも１つの物質を、活性成分として含み、
前記物質が、以下：オキシインドール、６−ヒドロキシインドール、３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）、６−メチル−５，７ａ，１３，１３ｂ−テトラアザペンタフェン−８，１４−ジオン、４−アミノフェノール、フィゾスチグミン、以下の：ジャマイカ・クマツヅラ、セクロピア、ウインターグリーン、ピパーミストレトエ（piper mistletoe）からなる群から選択される植物の少なくとも１つの抽出物、ならびにその任意の混合物からなる群から選択される、上記組成物。
【請求項２】
ヒト皮膚組織中のＡＧＥの存在を制限するための、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記物質が、セクロピアの葉および／または芽の抽出物である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記物質が、ジャマイカ・クマツヅラの葉の抽出物である、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
前記物質が、ピパーミストレトエの植物の全部の抽出物である、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
前記植物の抽出物が、水中の抽出物である、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
化粧用組成物である、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
皮膚組織中のＡＧＥの脱糖化を促すことにより、組織の柔軟性および／または可塑性および／または弾力性および／または機能性の低減を予防しかつ／またはこれに対抗する、ならびに／あるいは組織の老化を予防しかつ／またはこれに対抗することが意図される、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
前記物質を、総組成物のうち、植物抽出物に関して０．００１〜１０重量％の濃度、および特性決定された分子に関して１０−７〜１重量％の濃度で含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
皮膚中のＡＧＥの脱糖化を促すことにより、皮膚の柔軟性および／または可塑性および／または弾力性および／または機能性の低減を予防しかつ／またはこれに対抗する、ならびに／あるいは皮膚の老化を予防しかつ／またはこれに対抗することが意図される、局所的に適用され得る化粧用組成物であって、オキシインドール、６−ヒドロキシインドール、３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）、６−メチル−５，７ａ，１３，１３ｂ−テトラアザペンタフェン−８，１４−ジオン、４−アミノフェノール、フィゾスチグミン、以下の：ジャマイカ・クマツヅラ、セクロピア、ウインターグリーン、ピパーミストレトエ（piper mistletoe）からなる群から選択される植物の少なくとも１つの抽出物、ならびにその任意の混合物からなる群から選択される皮膚中のＡＧＥに関するメイラード反応の逆転を促す物質を活性成分として含む、上記化粧用組成物。
【請求項１１】
前記物質が、セクロピアの葉および／または芽の抽出物である、請求項１０に記載の化粧用組成物。
【請求項１２】
前記物質が、ジャマイカ・クマツヅラの葉の抽出物である、請求項１０または１１に記載の化粧用組成物。
【請求項１３】
前記物質が、ピパーミストレトエの植物の全部の抽出物である、請求項１０〜１２のいずれかに記載の化粧用組成物。
【請求項１４】
前記植物の抽出物が、水中の抽出物である、請求項１０〜１３のいずれかに記載の化粧用組成物。
【請求項１５】
オキシインドール、６−ヒドロキシインドール、３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）、６−メチル−５，７ａ，１３，１３ｂ−テトラアザペンタフェン−８，１４−ジオン、４−アミノフェノール、フィゾスチグミン、以下の：ジャマイカ・クマツヅラ、セクロピア、ウインターグリーン、ピパーミストレトエ（piper mistletoe）からなる群から選択される植物の少なくとも１つの抽出物、ならびにその任意の混合物からなる群から選択される皮膚中のＡＧＥに関するメイラード反応の逆転を促す物質を活性成分として含む、皮膚の柔軟性および／または可塑性および／または弾力性および／または機能性の低減を予防しかつ／またはこれに対抗することが特に意図される医薬組成物。
【請求項１６】
前記物質が、セクロピアの葉および／または芽の抽出物である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記物質が、ジャマイカ・クマツヅラの葉の抽出物である、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記物質が、ピパーミストレトエの植物の全部の抽出物である、請求項１５〜１７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記植物の抽出物が、水中の抽出物である、請求項１５〜１８のいずれかに記載の医薬組成物。