(57)【要約】【課題】測定したスペクトルからカーブフィッティング法によるグルコース濃度の定量を可能とする。【解決手段】体に近赤外光を照射して生体組織からの拡散反射光あるいは透過光を受光して得られた信号から生体組織中のグルコース濃度を測定するにあたり、基準とするスペクトルからの変化スペクトルを、少なくとも水・グルコース・脂肪の各成分に対応する成分スペクトルを合成することにより再現してグルコース濃度を決定する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体に近赤外光を照射して生体組織からの拡散反射光あるいは透過光を受光して得られた信号から生体組織中のグルコース濃度を測定するにあたり、基準とするスペクトルからの変化スペクトルを、少なくとも水・グルコース・脂肪の各成分に対応する成分スペクトルを合成することにより再現してグルコース濃度を決定することを特徴とするグルコース濃度の定量法。
【請求項２】
水・グルコース・脂肪の成分スペクトルを表す指標として、各成分の特徴的な波長範囲１４５０±３０ｎｍ、１６００±３０ｎｍ、１７２７±３０ｎｍから選択した特徴波長における吸光信号を利用することでグルコース濃度変化を演算する請求項１記載のグルコース濃度の定量法。
【請求項３】
各成分スペクトルの特徴波長における吸光信号から正方行列を作成し、その逆行列からグルコース濃度変化を演算する請求項１または２記載のグルコース濃度の定量法。
【請求項４】
散乱に起因するベースライン変動で生ずるスペクトルと脂肪の成分スペクトルとから仮想スペクトルを合成し、前記脂肪の成分スペクトルに代えて上記仮想スペクトルを用いることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載のグルコース濃度の定量法。
【請求項５】
脂肪の特徴的な波長帯１７２７±３０ｎｍとベースライン変動により生ずるスペクトル変動の特徴的な波長範囲１６５０±３０ｎｍとから選択した特徴波長をもとに前記仮想スペクトルを合成することを特徴とする請求項４に記載のグルコース濃度の定量法。
【請求項６】
脂肪の特徴波長と、ベースライン変動により生ずるスペクトル変動の特徴波長に対して長時間スムージングを行うことを特徴とする請求項４または５記載のグルコース濃度の定量法。
【請求項７】
前記測定スペクトル及び前記成分スペクトルを１４００±２０ｎｍから選択した波長で基準化していることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載のグルコース濃度の定量法。
【請求項８】
近赤外光を出力する光源と、該光源から生体表面に照射した近赤外光の生体透過光もしくは生体反射光を分光の後に受光する受光部と、演算部と、該演算部で演算されたグルコース濃度を表示する表示部とからなり、上記演算部は前記受光部で得られた信号より請求項１〜７のいずれか１項に記載の定量法を用いてグルコース濃度を演算することを特徴とするグルコース濃度定量装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体組織に照射した近赤外光の拡散反射光あるいは透過光から生体の血糖値の代用特性としてのグルコース濃度を定量するグルコース濃度の定量法及びその装置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
定量定性分析の分光測定の分野において、複数の成分が夫々有している吸光特性に由来する多数のピークを備えた複合スペクトルから各成分のコンポーネントスペクトルに分離することについて、カーブフィッティング法が知られている（特許文献１参照）。
【０００３】
このカーブフィッティング法は、赤外スペクトルのように、各成分の特異吸収波長における吸収ピークが急峻で明確な場合は多用されているが、近赤外スペクトルにおいては、ヘモグロビン濃度測定に用いる例が特許文献２に示されているぐらいで、グルコース濃度の定量に用いる前例はない。
【０００４】
これは近赤外スペクトルにおいては成分スペクトルがブロードで明確な吸収ピークを持たないことから、カーブフィッティング法の適用が困難なためである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平８−２３５２４２号公報
【特許文献２】特開２００４−２６１３６４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は上記問題に鑑みてなされたもので、測定したスペクトルからカーブフィッティング法によるグルコース濃度の定量を可能としたグルコース濃度の定量法及びその装置に関するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明にかかるグルコース濃度の定量法は、生体に近赤外光を照射して生体組織からの拡散反射光あるいは透過光を受光して得られた信号から生体組織中のグルコース濃度を測定するにあたり、基準とするスペクトルからの変化スペクトルを、少なくとも水・グルコース・脂肪の各成分に対応する成分スペクトルを合成することにより再現してグルコース濃度を決定することに特徴を有している。
【０００８】
上記水・グルコース・脂肪の成分スペクトルを表す指標として、各成分の特徴的な波長範囲１４５０±３０ｎｍ、１６００±３０ｎｍ、１７２７±３０ｎｍから選択した特徴波長における吸光信号を利用することでグルコース濃度変化を演算することが好ましい。
【０００９】
また、各成分スペクトルの特徴波長における吸光信号から正方行列を作成し、その逆行列からグルコース濃度変化を演算することが好ましい。
【００１０】
散乱に起因するベースライン変動で生ずるスペクトルと脂肪の成分スペクトルとから仮想スペクトルを合成し、前記脂肪の成分スペクトルに代えて上記仮想スペクトルを用いることも好ましい。
【００１１】
上記仮想スペクトルの合成は、脂肪の特徴的な波長帯１７２７±３０ｎｍとベースライン変動により生ずるスペクトル変動の特徴的な波長範囲１６５０±３０ｎｍとから選択した特徴波長をもとに行うことが好ましい。
【００１２】
また、脂肪の特徴波長と、ベースライン変動により生ずるスペクトル変動の特徴波長に対して長時間スムージングを行うことが好ましい。
【００１３】
さらに前記測定スペクトル及び前記成分スペクトルを１４００±２０ｎｍから選択した波長で基準化していることが好ましい。
【００１４】
そして、本発明に係るグルコース濃度定量装置は、近赤外光を出力する光源と、該光源から生体表面に照射した近赤外光の生体透過光もしくは生体反射光を分光の後に受光する受光部と、演算部と、該演算部で演算されたグルコース濃度を表示する表示部とからなり、上記演算部は前記受光部で得られた信号より請求項１〜７のいずれか１項に記載の定量法を用いてグルコース濃度を演算することに特徴を有している。
【発明の効果】
【００１５】
本発明においては、グルコース濃度の定量をカーブフィッティング法により簡便に且つ精度良く行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明においてフィッティングに用いた行列式の説明図である。
【図２】被覆組織スペクトルを示す説明図である。
【図３】測定開始時からの差分スペクトルで且つ１４００ｎｍで基準化したものの説明図である。
【図４】１４００ｎｍで基準化した成分スペクトルの説明図である。
【図５】各成分スペクトルで合成した差分スペクトルで且つ１４００ｎｍで基準化したものの説明図である。
【図６】実測血糖値と推定グルコース濃度の説明図である。
【図７】差分スペクトルとベースラインの説明図である。
【図８】１４００ｎｍで基準化した成分スペクトル及びベースラインの説明図である。
【図９】フィッティングに用いた行列式の他例の説明図である。
【図１０】測定開始時からの差分スペクトルで且つ１４００ｎｍで基準化したものの説明図である。
【図１１】最終差分スペクトルと仮想スペクトルの説明図である。
【図１２】フィッティングに用いた行列式の別の例の説明図である。
【図１３】各成分スペクトルで合成した差分スペクトルで且つ１４００ｎｍで基準化したものの説明図である。
【図１４】実測血糖値と推定グルコース濃度の説明図である。
【図１５】測定開始時からの差分スペクトルで且つ１４００ｎｍで基準化したものの説明図である。
【図１６】測定毎に合成した仮想スペクトルの説明図である。
【図１７】各成分スペクトルで合成した差分スペクトルで且つ１４００ｎｍで基準化したものの説明図である。
【図１８】実測血糖値と推定グルコース濃度の説明図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
（第１実施形態）
本実施形態において、皮膚組織の拡散反射スペクトルより皮膚組織中グルコース濃度変化（血糖値変化）の算出を行った。皮膚組織中グルコース濃度変化（血糖値変化）の算出は、実験開始時の測定スペクトルを基準とする差分スペクトルを計算し、この差分スペクトルを生ずる主要因である水、グルコース、脂肪の各成分単体のスペクトルを用いてカーブフィッティングを行う。
【００１８】
カーブフィッティングの手法としてはガウス分布やローレンツ分布を仮定した最小自乗フィッティング等がよく知られているが、ここでは水とグルコースと脂肪の特異吸収波長を利用する手法を用いた。
【００１９】
この手法によれば、近赤外スペクトルのように形状がブロードで急峻な吸収ピークを持たない成分スペクトルの解析が可能である上に、解析が容易で演算時間が短く、高性能のＣＰＵや大きな容量のメモリを必要としないことから、測定装置の小型化、低コストが期待できる上、現象の直感的な理解にも役立つ利点を有する。
【００２０】
以下に第１実施形態で用いた実験手順および解析手法について説明する。実験は健常な被験者に対して経口での糖負荷を実施し、その血糖値変化（生体組織中グルコース濃度変化）の定量を行った。
【００２１】
近赤外光による生体（皮膚組織）のスペクトル測定には、近赤外光を出力する光源、生体組織に接触させた状態で上記光源からの近赤外光を生体に照射するとともに、生体からの反射光を受光する測定プローブ、測定プローブで受光した光を分光する分光手段、分光手段を経た光を電気的信号に変換する受光部、そして受光部から出力される電気信号を元に演算処理を行う演算部、該演算部で演算されたグルコース濃度を表示する表示部を備えたものを用いる。この測定装置自体は、特開２００６−８７９１３号公報にも示されていることから、ここでは詳細を省略する。ただし、上記演算部は、下記に述べる演算を行うものであり、この点で上記公報に記載のものと相異する。
【００２２】
上記測定装置を用いた近赤外光によるスペクトル測定にあたっては、座位の被験者に対し、直径０．２ｍｍの発光ファイバと受光ファイバとが間隔０．６５ｍｍで並んでいる測定プローブを用いた。そして、この測定プローブを左前腕内側部分に接触圧力が１０ｇ重／ｃｍ2以下で軽く接触する程度に両面テープで貼付し、５分間隔で１３５０ｎｍから１９００ｎｍの波長範囲での近赤外吸光度スペクトル測定を繰り返した。
【００２３】
上記受発光間隔の測定プローブを用いるとともに前記波長で皮膚組織を測定することで、皮膚表面から０．５ｍｍ程度の深さの真皮組織の信号を選択的に測定することが可能となる。また、比較データとして近赤外光による血糖値測定のタイミングに合わせ、１５分間隔で簡易血糖計を用い採血による血糖値を測定した。また、皮膚組織スペクトル測定に対応する血糖値測定を行わない１５分間隔の間の５分目、１０分目の２点は直線補間により推定した。
【００２４】
皮膚組織スペクトル測定開始４５分後に経口による糖負荷を行い、被験者の血糖値を変動させた。糖負荷には糖分を含む液体飲料２００ｍｌ（カロリーメイト缶タイプ 大塚製薬）を用いた。スペクトル測定および採血による血糖値測定は血糖値が通常の１００ｍｇ／ｄｌ以下で安定するまでの３時間程度実施した。
【００２５】
図２に上記の糖負荷実験中に測定された皮膚組織の近赤外拡散反射スペクトル（皮膚組織スペクトル）を示す。図２に描かれた皮膚組織スペクトルは、測定開始時から５分毎に測定された約４０本のスペクトルを重ね書きしているが、細い帯状に集まったスペクトルが確認できるだけで、測定中の皮膚組織スペクトルの変化は明確に把握できない。
【００２６】
このために図３に示すように、測定開始時の皮膚組織スペクトルを基準として各測定スペクトルとの差を取った差分スペクトルを計算した。なお、図３の差分スペクトルは、測定時に様々な要因で生じる散乱変化による外乱の軽減を目的として、１４００ｎｍの吸光度で基準化している。つまり、各測定スペクトルの１４００ｎｍでの吸光度を他の波長の吸光度から引き算している。したがって、１４００ｎｍにおける各差分スペクトルの吸光度はゼロである。
【００２７】
図３に示す差分スペクトルからこの糖負荷実験における皮膚組織スペクトルは、１４５０ｎｍと１７２７ｎｍに特徴的な吸収ピーク変化を有しており、その波長に対応する吸収ピークを有する生体成分である水ｗと脂肪ｆがこの変化の大きな要因であることがわかる。グルコースｇについては差分スペクトルには明確な形状変化としては現れていない。このことが近赤外光でグルコース検出が困難な大きな一つの理由となっている。
【００２８】
皮膚組織中のグルコース濃度の経時的変化の算出は、図３の差分スペクトルを図４に示した水ｗ、グルコースｇ、脂肪ｆの各成分単体のスペクトルを用いてカーブフィッティングすることにより行う。
【００２９】
本実施形態においてカーブフィッティングは以下の手法で行った。図４の各成分スペクトルから水ｗ成分の特異吸収波長である１４５０ｎｍ、グルコースｇ成分の特異吸収波長である１６００ｎｍ、脂肪ｆ成分の特異吸収波長である１７２７ｎｍでの吸光度を抽出し、３行３列の正方行列を作成する。この正方行列に各成分の濃度指標（初期スペクトル測定時からの濃度指標の変化）をかけたものが各波長における差分吸光度となる。
【００３０】
この関係を行列式で表すと図１の上段の式となる。式中のＷは水成分、Ｇはグルコース成分、Ｆは脂肪成分、Ｄは成分濃度指標、ΔＯＤは差分吸光度を表し、右下の添え字は対応する波長あるいは成分を表す。たとえばＷ1450は１４５０ｎｍにおける水成分の吸光度を表し、ＤWは水成分の濃度指標を表す。
【００３１】
正方行列は図１下段に示す逆行列を有するので、上段の式の左右の項に同方向から逆行列をかけると、各成分の濃度指標は逆行列と差分スペクトルの積で求められる。
【００３２】
５分毎に得られる差分スペクトル毎に各成分濃度指標ＤW，ＤG，ＤFを計算し、各成分スペクトルと各成分スペクトルより合成した差分スペクトルを図５に示す。
【００３３】
図３の実測した差分スペクトルと図５の合成した差分スペクトルとを比較すると、両者はよく一致しており、良好なカーブフィッティングができていることがわかる。ここでのグルコースｇの濃度指標ＤGの値が、グルコース濃度変化に対応する濃度指標（単位は無次元）となる。得られた濃度指標ＤGをグルコース濃度変化（血糖値変化）に換算し、測定開始時の血糖値が実測値ＡＧと一致するように定数項を定めたグラフを図６に示す。実測値ＡＧとカーブフィッティングによる予測値ＥＧの相関係数は０．９０であった。本実施形態において濃度指標をグルコース濃度へ変換するときの換算係数として０．００００５１／(ｄｌ／ｍｇ)を用いた。また測定開始時の実測血糖値は１００ｍｇ／ｄｌである。
【００３４】
（第２実施形態）
第１実施形態では散乱の影響を軽減するために、前述のように１４００ｎｍにおける吸光度での基準化を実測スペクトル及び各成分スペクトルに対して行った後に、カーブフィッティングを行った。しかし、１４００ｎｍでの基準化だけでは散乱影響を完全に除去できない事例も存在する。
【００３５】
具体的には図７に示すように、皮膚組織における散乱の寄与度が異なる実験において、差分スペクトルに生じるベースラインの変化が異なるという現象が生じる。ここでベースラインとは、１４００ｎｍを基点とし且つ皮膚組織スペクトルのベース部分となる１６５０ｎｍ付近を通る単調変化の仮想的な直線あるいは曲線と定義する。
【００３６】
図７に示す差分スペクトルＳＡ及び差分スペクトルＳＢは、おのおの異なる実験の測定開始から約３時間後のものであるが、差分スペクトルＳＡには波長に対して右肩上がりのベースラインＢAの変化が生じている。差分スペクトルＳＢにはベースラインＢBの変化がほとんど起きていないか、やや右肩下がりの変化が生じている。
【００３７】
こういったベースラインの変化の違いは、スペクトル測定を行った皮膚の色、部位、厚さ、水分量、表面荒さ、体温等の皮膚要因並びに室温、湿度等の環境要因で変化する散乱変化によると考えられるが、皮膚組織中グルコース定量において無視できない要因となる。
【００３８】
したがって、皮膚組織測定で得られる差分スペクトルに対してベースライン変化の除去を行えば、第１実施形態と同様な手法でグルコース濃度の定量を行うことができることになる。
【００３９】
また、カーブフィッティング法において、１次式、２次式および３次式等で最小二乗法を用いてフィッティングを行うことや、周波数領域において低周波数帯遮断フィルタリングを行うことで、この種のベースライン変化の除去を行うことが知られている。
【００４０】
このほか、差分スペクトルのベースライン変化を、水ｗ、グルコースｇ、ベースラインＢ、脂肪ｆの各成分スペクトルを用いてカーブフィッティングすることによりグルコース濃度を決定することが考えられる。
【００４１】
この場合、フィッティングは第１実施形態に示したものと同様に、図８に示すように、各成分スペクトルから水ｗ成分の特異吸収波長である１４５０ｎｍ、グルコースｇ成分の特異吸収波長である１６００ｎｍ、ベースラインＢの特徴が最も出る波長である１６５０ｎｍ、脂肪ｆ成分の特異吸収波長である１７２７ｎｍでの吸光度を抽出し、４行４列の正方行列を作成する。これに各成分の変化量をかけたものが各波長におけるスペクトル変化（差分スペクトル）となり、行列式で表すと図９の上段の式となる。
【００４２】
図９の行列式でＷは水成分、Ｇはグルコース成分、Ｂはベースライン、Ｆは脂肪成分、Ｄは成分濃度指標、ΔＯＤは差分吸光度を表し、右下の添え字は波長と成分を表す。正方行列は逆行列を有するので上段の式の左右の項に逆行列をかけると、下段の式に示すように各成分濃度は逆行列と差分スペクトルの積で求められる。したがって、この行列式を用いて各波長の差分吸光度を代入すればグルコース濃度を求められる。
【００４３】
しかしながら、このようなベースラインＢを独立要因として加えた行列式では、グルコース濃度の誤差が大きく、有用な推定結果を得ることはできない。
【００４４】
その理由は、図８の成分スペクトルから分かるように、グルコースｇ成分のスペクトルとベースラインＢのスペクトルの形状が波長に対して両者とも右肩上がりで急峻な吸収ピークを持たない類似したものになっているためである。
【００４５】
行列式による演算上では計算できても両者を明確に分離することができないために、大きな誤差が生じてしまうのである。つまり、ベースラインＢを独立因子としたカーブフィッティングでは原理的に誤差の大きなグルコース濃度しか算出できないこととなる。
【００４６】
カーブフィッティング手法に限らず、回帰的な手法でグルコースを求める主成分回帰分析やＰＬＳ回帰分析、重回帰分析においても、得られるモデル式（検量）での推定結果が安定しない要因として、差分スペクトルのベースライン変化とグルコース成分のスペクトルが類似するため、うまく分離できないことがあると考えられる。
【００４７】
そこで本実施形態においては、差分スペクトルに生ずるベースライン変化を独立した要因とするのでなく、経時的な変化要因として考慮することともに、生成機序が同じ散乱変化である脂肪成分スペクトルと合成した仮想スペクトルを利用してカーブフィッティングを行った。
【００４８】
実験は第１実施形態と同様に健常な被験者に対して経口での糖負荷を実施し、その血糖値変化（生体組織中グルコース濃度変化）の定量を行った。糖負荷実験も第１実施形態で示したものと同じ手順で行なった。
【００４９】
測定開始時の皮膚組織スペクトルを基準として各測定スペクトルとの差を取った差分スペクトルを図１０に示す。図１０の差分スペクトルは前述のように１４００ｎｍの吸光度で基準化している。
【００５０】
図１０に示す差分スペクトルからこの糖負荷実験における皮膚組織スペクトルの変化は、１７２７ｎｍに特徴的な吸収ピーク変化と、右肩上がりの変化を有しており、これは脂肪ｆとベースラインＢが大きな要因であることがわかる。
【００５１】
皮膚組織中のグルコース濃度の経時的変化の算出を、図１０の差分スペクトルを、図８に示した水ｗ、グルコースｇの各成分単体のスペクトルと、脂肪ｆとベースラインＢから合成した仮想スペクトルとを用いて次のようにカーブフィッティングすることにより行った。
【００５２】
ただし皮膚組織中グルコース濃度変化（血糖値変化）については測定終了時に得られた差分スペクトルを利用して行うもので、測定毎にリアルタイムにグルコース濃度変化（血糖値変化）を予測するものではなく、実験終了後にその血糖値プロファイルを予測するものである。
【００５３】
仮想スペクトルは、測定終了時に得られた最終差分スペクトルを用いて脂肪とベースラインスペクトルの合成により得た。なお、仮想スペクトル合成するための差分スペクトルは本実施形態のように必ずしも最終である必要はなく、差分スペクトルの変化がある程度安定するタイミングのものを用いても良い。
【００５４】
上記合成にあたっては、図１１に示すように、最終差分スペクトルＬＳのベースラインの特徴を表す１６５０ｎｍでの吸光度Ｘと、脂肪成分の特異吸収波長である１７２７ｎｍの吸光度Ｙの比が一致するように、ベースラインと脂肪スペクトルの割合を定め両者を加算することにより仮想スペクトルＫＳを得た。
【００５５】
そして、皮膚組織中グルコース濃度変化（血糖値変化）は、水とグルコースの各成分スペクトル及び上記仮想スペクトルＫＳから、水成分の特異吸収波長である１４５０ｎｍ、グルコース成分の特異吸収波長である１６００ｎｍ、仮想成分の特異吸収波長である１７２７ｎｍでの吸光度を抽出し、３行３列の正方行列を作成する。この正方行列に各成分の濃度指標（初期スペクトル測定時からの濃度変化）をかけたものが各波長における差分吸光度となり、行列式で表すと図１２の上段の式となる。
【００５６】
図１２の行列式でＫは上記仮想スペクトルを有する仮想成分、Ｗは水成分、Ｇはグルコース成分、Ｄは成分濃度指標、ΔＯＤは差分吸光度を表し、右下の添え字は波長と成分を表す。正方行列は逆行列を有するので上段の式の左右の項に逆行列をかけると、下段の式に示すように各成分濃度は逆行列と差分スペクトルの積で求められる。したがって、この行列式を用いて各波長の差分吸光度を代入すればグルコース濃度を求められる。
【００５７】
５分毎に得られる差分スペクトル毎に各成分濃度指標を計算し、各成分スペクトルと各成分スペクトルより合成した差分スペクトルを図１３に示す。図１０の実測した差分スペクトルと図１３の合成した差分スペクトルとを比較すると両者はよく一致しており、良好なカーブフィッティングができたことがわかる。
【００５８】
得られた濃度指標をグルコース濃度変化（血糖値変化）に換算し、測定開始時の血糖値が実測値ＡＧと一致するように定数項を定めたグラフが図１３である。実測値ＡＧとカーブフィッティングによる予測値ＥＧの相関係数は０．８９であった。本実施形態において濃度指標をグルコース濃度へ変換するときの換算係数として０．００００５ １／(ｄｌ／ｍｇ)を用いた。また測定開始時の実測血糖値は９０ｍｇ／ｄｌである。
【００５９】
（第３実施形態）
第２実施形態においては前述のように最終差分スペクトルＬＳを用いて皮膚組織中のグルコース濃度変化を推定したが、この手法ではリアルタイムでのグルコース測定はできない。この問題を解決するのが本実施形態である。
【００６０】
第１及び第２実施形態で用いたような逆行列からグルコース濃度を決定する手法の場合、３行３列の行列作成に用いる脂肪あるいは脂肪とベースラインとから合成された仮想スペクトルの形が決まれば、その大きさに算出されるグルコース濃度指標の値は影響を受けない。つまり、脂肪あるいは脂肪とベースラインとから合成された仮想スペクトルの吸光度に乗算を行っても、算出したグルコース濃度指標の値は変化しない。
【００６１】
したがって、測定開始時の小さな変化でも、差分スペクトル形状が最終スペクトル形状に似たものが得られるのであれば、第２実施形態において最終スペクトルに対して作成していた仮想スペクトルを、測定初期の差分スペクトル（たとえば、５分後に得られる差分スペクトル）に対して作成しても、皮膚組織中のグルコース濃度測定が可能となる。
【００６２】
一方、脂肪ピークとベースラインの関係は、スペクトル測定開始時の様々な要因によってある程度決定され、一定時間継続するという性質があることが様々な被験者に対して繰り返して行った糖負荷実験により明らかになった。
【００６３】
しかしながら、脂肪ピークとベースラインの関係を決定する要因として、皮膚組織の散乱状態を決定する因子、たとえば、皮膚組織の色、部位、厚さ、水分量、表面荒さ、体温等の皮膚組織要因と室温、湿度等の環境要因が考えられるが、現状では明確でない。
【００６４】
また、測定開始時の測定スペクトルが、皮膚表面と測定プローブの接触面が十分に安定していないことや、得られた差分の大きさが小さく暗電流等の測定装置由来の外乱を受けやすく、安定でないという欠点を有する。
【００６５】
このために、測定初期に脂肪ピークとベースラインの関係を決めて、初期に作成した仮想スペクトルでその実験全体のカーブフィッティングを行うと、仮想スペクトルの誤差が推定値全体に影響し、推定精度を悪化させる事例が生じる。
【００６６】
そこで、第３実施形態においては、測定毎に得られる差分スペクトルをもとに仮想スペクトルを作成し、皮膚組織中グルコース濃度を推定した。以下に詳細を示す。
【００６７】
実験は第１実施形態と同様に健常な被験者に対して経口での糖負荷を実施し、その血糖値変化（生体組織中グルコース濃度変化）の定量を行った。糖負荷実験も第１実施形態で示したものと同じ手順で行なった。
【００６８】
測定開始時の皮膚組織スペクトルを基準として各測定スペクトルとの差を取るとともに１４００ｎｍの吸光度で基準化した差分スペクトルを図１５に示す。
【００６９】
皮膚組織中のグルコース濃度（血糖値）の経時的変化の算出を、図１５の描かれる差分スペクトルの１本のライン毎に図８に示した脂肪ｆとベースラインＢから仮想スペクトルを合成し、この仮想スペクトルと、水とグルコースの各成分単体のスペクトルとを用いてカーブフィッティングを行った。
【００７０】
仮想スペクトルは前述のように測定毎に得られた差分スペクトルを用い、脂肪成分のスペクトルとベースラインスペクトルとを合成した。この合成は図１１に示した場合と同様に、各差分スペクトルのベースラインの特徴を表す１６５０ｎｍでの吸光度Ｘと脂肪成分の特異吸収波長である１７２７ｎｍの吸光度Ｙの比が一致するように、ベースラインと脂肪スペクトルの割合を定め両者を加算することにより行った。
【００７１】
ただし、本実施形態における各差分スペクトルの１６５０ｎｍでの吸光度Ｘと１７２７ｎｍの吸光度Ｙは、生データを用いずに、スムージングした値、つまりは変化を鈍らした値をそれぞれ用いた。これは、図８の成分スペクトルからもわかるように、グルコース成分が１６５０ｎｍと１７２７ｎｍにおいても大きな吸収を有するため、２つの波長の生データにはグルコース濃度の変動が重畳しているためである。鈍らせる手法としては、移動平均等が一般的であるが、本実施形態においては１６５０ｎｍと１７２７ｎｍの各波長の差分吸光度を積算し、その積算回数で割った値を用いた。
【００７２】
定量に用いた仮想スペクトルの経時的な変化を図１６に示す。仮想スペクトルは測定開始時から終了まで比較的類似の形状が保持されていることがわかる。
【００７３】
皮膚組織中グルコース濃度変化は、水、グルコース、仮想の各成分スペクトルから水成分の特異吸収波長である１４５０ｎｍ、グルコース成分の特異吸収波長である１６００ｎｍ、仮想成分の特異吸収波長である１７２７ｎｍでの吸光度を抽出し、３行３列の正方行列を測定毎に作成する。この正方行列に各成分の濃度指標（初期スペクトル測定時からの濃度変化）をかけたものが各波長における差分吸光度となる。測定毎に作成した正方行列は逆行列を有するので上段の式の左右の項に同方向から逆行列をかけると、各成分の濃度指標は逆行列と差分スペクトルの積で求められる。
【００７４】
５分毎に得られる差分スペクトル毎に各成分濃度変化を計算し、各成分スペクトルと各成分スペクトルより合成した差分スペクトルを図１７に示す。図１５の実測した差分スペクトルと図１７の合成した差分スペクトルを比較するとよく一致しており、良好なカーブフィッティングができたことがわかる。
【００７５】
得られた濃度指標をグルコース濃度変化（血糖値変化）に換算し、測定開始時の血糖値が実測値ＡＧと一致するように定数項を定めたグラフが図１７である。実測値ＡＧとカーブフィッティングによる予測値ＥＧの相関係数は０．９２であった。本実施形態において濃度指標をグルコース濃度へ変換するときの換算係数として０．００００５１／(ｄｌ／ｍｇ)を用いた。また測定開始時の実測血糖値は９５ｍｇ／ｄｌである。
【００７６】
なお、本実施形態では測定開始から終了まで測定毎に仮想スペクトルを作成したが、差分スペクトルが安定するタイミングで仮想スペクトルを固定化し、それ以降は固定した仮想スペクトルで皮膚組織中のグルコース濃度を予測してもよい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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