(57)【要約】      （修正有）【課題】ＮＫ１拮抗薬である無水結晶性マレイン酸オルブピタントの特定形態、及びそれを含んでなる医薬製剤、治療におけるその使用及びその製造方法の提供。【解決手段】特定の粉末Ｘ線回折図１と実質的に同じである粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンを有する無水結晶性マレイン酸オルブピタントであり、前記ＸＲＤパターンが２θ角度により表され、かつ銅ＫαＸ線を用いて回折計により得られる、無水結晶性マレイン酸オルブピタント（形態１）及びその使用。2014205688.tif 000005【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
図１と実質的に同じである粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンを有することを特徴とする無水結晶性マレイン酸オルブピタントであり、前記ＸＲＤパターンが２θ角度により表され、かつ銅ＫαＸ線を用いて回折計により得られる、無水結晶性マレイン酸オルブピタント（形態１）。
【請求項２】
２θ角度により表され、かつ銅ＫαＸ線を用いて回折計により得られる粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンを有することをさらに特徴とし、前記ＸＲＤパターンが本質的に７．３±０．１、７．５±０．１、１０．９±０．１、１２．７±０．１、１６．５±０．１°に２θ角度ピークを含み、それらの値がそれぞれｄ−格子面間隔１２．２、１１．８、８．１、７．０、および５．４オングストローム（Å）に対応する、請求項１に記載の無水結晶性マレイン酸オルブピタント（形態１）。
【請求項３】
２θ角度により表され、かつ銅ＫαＸ線を用いて得られるＸＲＤパターンを有することをさらに特徴とし、前記ＸＲＤパターンが本質的に次の位置７．３±０．１、７．５±０．１、１０．７±０．１、１０．９±０．１、１２．７±０．１、１５．０±０．１、１５．３±０．１、１６．５±０．１、１７．０±０．１、１７．５±０．１、１９．３±０．１、１９．６±０．１、２０．１±０．１、２０．３±０．１、２０．９±０．１、２１．１＋０．１、２１．８±０．１、２２．６±０．１°に２θ角度ピークを含み、それらの値がそれぞれｄ−格子面間隔１２．２、１１．８、８．３、８．１、７．０、５．９、５．８、５．４、５．２、５．１、４．６、４．５、４．４、４．４、４．３、４．２、４．１、３．９オングストローム（Å）に対応する、請求項１または２に記載の無水結晶性マレイン酸オルブピタント（形態１）。
【請求項４】
図３と実質的に同じである１３Ｃ固体核磁気共鳴（固体ＮＭＲ）スペクトルを有することを特徴とする無水結晶性マレイン酸オルブピタントであり、前記固体ＮＭＲが、分光計において４ｍｍ  Ｂｒｕｋｅｒ  ＨＦＸ  ＭＡＳ（マジック角回転）プローブを温度２９６Ｋ、回転速度１０ｋＨｚで使用し、１３Ｃ観測のために周波数９０．５５ＭＨｚで作動して得られる、無水結晶性マレイン酸オルブピタント（形態１）。
【請求項５】
４ｍｍ  Ｂｒｕｋｅｒ  ＨＦＸ  ＭＡＳ（マジック角回転）プローブを温度２９６Ｋ、回転速度１０ｋＨｚで使用し１３Ｃ観測のために周波数９０．５５ＭＨｚで作動する分光計を使用して得られる固体ＮＭＲスペクトルを有することをさらに特徴とし、前記固体ＮＭＲが１７３．６±０．３、１７２．６±０．３、１６５．８±０．３、１６４．０±０．３、１６２．６±０．３、１６０．１±０．３、１４６．５±０．３、１４０．４±０．３、１３６．５±０．３、１３２．４±０．３、１３１．７±０．３、１２９．３±０．３、１２７．６±０．３、１２６．５±０．３、１２１．８±０．３、１１４．７±０．３、１１４．２±０．３、６４．６±０．３、５７．０±０．３、５６．５±０．３、５２．８±０．３、５１．２±０．３、４８．１±０．３、４３．７±０．３、３６．６±０．３、３０．２±０．３、２４．０±０．３、２２．９±０．３、１８．７±０．３、１５．９±０．３ｐｐｍの化学シフトを含む、請求項４に記載の無水結晶性マレイン酸オルブピタント（形態１）。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の無水結晶性マレイン酸オルブピタント（形態１）を含んでなる、医薬組成物。
【請求項７】
１以上の薬学上許容される担体または希釈剤をさらに含んでなる、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
治療に用いるための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の無水結晶性マレイン酸オルブピタント（形態１）。
【請求項９】
中枢神経系障害の処置または予防のための方法であり、哺乳類に、請求項１〜５のいずれか一項に記載の無水結晶性マレイン酸オルブピタント（形態１）の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１０】
前記中枢神経系障害が、鬱病、不安、心的外傷後ストレス障害、嘔吐、および／または睡眠障害である、請求項９に記載の処置または予防のための方法。
【請求項１１】
中枢神経系疾患の処置または予防のための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか一項に記載の無水結晶性マレイン酸オルブピタント（形態１）の使用。
【請求項１２】
鬱病、不安、心的外傷後ストレス障害、嘔吐、および／または睡眠障害の処置または予防のための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか一項に記載の無水結晶性マレイン酸オルブピタント（形態１）の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ＮＫ１拮抗薬化合物マレイン酸オルブピタント(orvepitant maleate)の結晶形態、この結晶形態を含んでなる医薬製剤、治療におけるその使用、およびその製造方法に関する。
【０００２】
背景技術
ＷＯ０３／０６６６３５号公報には、２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（他方、オルブピタント(orvepitant)として知られる）をはじめとするＮＫ１活性を有するいくつかのジアザ二環式誘導体が記載されている。
【０００３】
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（他方、オルブピタントとして知られる）の構造は下式（Ｉ）で示される。
【化１】
2014205688.tif 000002
以下、オルブピタントという場合には式（Ｉ）の化合物を表す。
オルブピタントはまた、
ＣＡＳ索引名
１−ピペリジンカルボキサミド，Ｎ−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロ−６−オキソピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−Ｎ−メチル−（２Ｒ，４Ｓ）および
ＩＵＰＡＣ名
（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−［（８ａＳ）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−１−ピペリジンカルボキサミド
としても知られる。
【０００４】
この化合物の好ましい塩は、別名、塩酸オルブピタント(orvepitant hydrochloride)として知られるその塩酸塩である。
【０００５】
この化合物のさらに好ましい塩は、別名マレイン酸オルブピタントとして知られるそのマレイン酸塩である。
【０００６】
特に、ＷＯ０３／０６６６３５号公報の実施例１１Ｃには、本特許出願の実施例１に記載する実験条件と、実質的に同じである実験条件を用いたマレイン酸オルブピタントの合成が記載されている。
【０００７】
これまでに、マレイン酸オルブピタントは新しい結晶形態で得ることができることが分かっている。特に、我々は、無水かつ結晶性の、驚くべきことに特に良好な薬学的特性を有するマレイン酸オルブピタントの形態を見出した。これは特に安定しており、本質的に非吸湿性である。この形態はまた、良好な保存特性も有し、錠剤やカプセル剤などの医薬組成物へと容易に処方することができる。
【０００８】
本発明の無水結晶形態の製造のための方法は、また高度に規制された化合物の優位性である高度なロバスト性も示す。この結晶形態のバッチは、本発明の方法により、常に高結晶形純度に作製することができる。すなわち、マレイン酸オルブピタントの溶媒和およびその他の無水結晶形態の割合は限られる（特に１０％未満、より詳しくは５％未満、さらに詳しくは３％未満）。
【０００９】
多形性は、成分または化合物が２以上の別個の結晶相に結晶化する能力として定義される。従って、多形は同じ分子式を共有する別個の固体であるが、いかなる固体の特性もその構造によって決定されるため、異なる多形は、別個の物理的特性、例えば、異なる溶解性プロファイル、異なる融点、異なる溶解プロファイル、異なる熱および／または光安定性、異なる保存期間、異なる懸濁特性、および異なる生理学的吸収速度を示し得る。結晶性固体が溶媒を含むと溶媒和物となり、溶媒が水の場合には水和物となる。
【００１０】
化合物の多形相は、限定されるものではないが、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）、赤外分光法（ＩＲ）、ラマン分光法、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、および固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）を含む方法により互いに識別し得え、その化合物の非晶相とも識別し得る。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、「形態１」に指定するマレイン酸オルブピタントの多形を提供する。マレイン酸オルブピタントの形態１は、限定されるものではないが、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、および固体核磁気共鳴（固体ＮＭＲ）を含む複数の従来の分析技術を用いて特性評価し、識別し得る。
【００１２】
よって、本発明の第１の態様において、図１と実質的に同じである粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンを有することを特徴とする無水結晶形態のマレイン酸オルブピタント（形態１）であり、前記ＸＲＤパターンが２θ角度により表され、かつ銅ＫαＸ線を用いて回折計により得られる、無水結晶形態のマレイン酸オルブピタント（形態１）を提供する。
【００１３】
第２の態様として、本発明は、図１と実質的に同じである粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンを有することを特徴とする無水結晶形態のマレイン酸オルブピタント（形態１）であり、前記ＸＲＤパターンが２θ角度により表され、かつ銅ＫαＸ線を用いて回折計により得られ、前記ＸＲＤパターンが本質的に次の位置７．３±０．１、７．５±０．１、１０．７±０．１、１０．９±０．１、１２．７±０．１、１５．０±０．１、１５．３±０．１、１６．５±０．１、１７．０±０．１、１７．５±０．１、１９．３±０．１、１９．６±０．１、２０．１±０．１、２０．３±０．１、２０．９±０．１、２１．１＋０．１、２１．８±０．１、２２．６±０．１°に２θ角度ピークを含み、それらの値がそれぞれｄ−格子面間隔１２．２、１１．８、８．３、８．１、７．０、５．９、５．８、５．４、５．２、５．１、４．６、４．５、４．４、４．４、４．３、４．２、４．１、３．９オングストローム（Å）に対応する、無水結晶形態のマレイン酸オルブピタント（形態１）を提供する。
【００１４】
第３の態様として、本発明は、２θ角度により表され、かつ銅ＫαＸ線を用いて回折計により得られる粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンを有することを特徴とする無水結晶形態のマレイン酸オルブピタント（形態１）であり、前記ＸＲＤパターンが本質的に７．３±０．１、７．５±０．１、１０．９±０．１、１２．７±０．１、１６．５±０．１°に２θ角度ピークを含み、それらの値がそれぞれｄ−格子面間隔１２．２、１１．８、８．１、７．０、および５．４オングストローム（Å）に対応する、無水結晶形態のマレイン酸オルブピタント（形態１）を提供する。
【００１５】
第４の態様として、本発明は、図３と実質的に同じである１３Ｃ固体核磁気共鳴（固体ＮＭＲ）スペクトルを有することを特徴とする無水結晶形態のマレイン酸オルブピタント（形態１）であり、前記固体ＮＭＲスペクトルが、分光計において４ｍｍ  Ｂｒｕｋｅｒ  ＨＦＸ  ＭＡＳ（マジック角回転）プローブを温度２９６Ｋ、回転速度１０ｋＨｚで使用し、１３Ｃ観測のために周波数９０．５５ＭＨｚで作動して得られる無水結晶形態のマレイン酸オルブピタント（形態１）を提供する。
【００１６】
第５の態様として、本発明は、４ｍｍ  Ｂｒｕｋｅｒ  ＨＦＸ  ＭＡＳ（マジック角回転）プローブを温度２９６Ｋ、回転速度１０ｋＨｚで使用し、１３Ｃ観測のために周波数９０．５５ＭＨｚで作動する分光計を使用して得られる固体ＮＭＲスペクトルを特徴とする無水結晶形態のマレイン酸オルブピタント（すなわち、形態１）であり、前記固体ＮＭＲが１７３．６±０．３、１７２．６±０．３、１６５．８±０．３、１６４．０±０．３、１６２．６±０．３、１６０．１±０．３、１４６．５±０．３、１４０．４±０．３、１３６．５±０．３、１３２．４±０．３、１３１．７±０．３、１２９．３±０．３、１２７．６±０．３、１２６．５±０．３、１２１．８±０．３、１１４．７±０．３、１１４．２±０．３、６４．６±０．３、５７．０±０．３、５６．５±０．３、５２．８±０．３、５１．２±０．３、４８．１±０．３、４３．７±０．３、３６．６±０．３、３０．２±０．３、２４．０±０．３、２２．９±０．３、１８．７±０．３、１５．９±０．３ｐｐｍの化学シフトを含む無水結晶形態のマレイン酸オルブピタント（形態１）を提供する。
【００１７】
もう一つの態様として、本発明は、本発明による無水結晶性マレイン酸オルブピタント（すなわち、形態１）を含んでなる医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、１以上の薬学上許容される担体または希釈剤をさらに含んでなり得る。
【００１８】
もう一つの態様として、本発明は、中枢神経系障害の処置または予防のための方法であって、哺乳類に、本発明による無水結晶性マレイン酸オルブピタント（形態１）の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
もう一つの態様として、本発明は、鬱病、不安、心的外傷後ストレス障害、嘔吐、および／または睡眠障害の処置または予防のための方法を提供する。
【００２０】
もう一つの態様として、本発明は、治療に用いるための、本発明による無水結晶性マレイン酸オルブピタント（形態１）を提供する。
【００２１】
もう一つの態様として、本発明は、中枢神経系疾患の処置または予防のための医薬の製造における、本発明による無水結晶性マレイン酸オルブピタント（形態１）の使用を提供する。
【００２２】
もう一つの態様として、本発明は、鬱病、不安、心的外傷後ストレス障害、嘔吐、および／または睡眠障害の処置または予防のための医薬の製造における、本発明による無水結晶性マレイン酸オルブピタント（形態１）の使用を提供する。
【００２３】
もう一つの態様として、本発明は、無水結晶性マレイン酸オルブピタント（形態１）を製造するための方法を提供する。
【００２４】
一つの特定の実施形態において、前記方法は、
ａ）溶液中に遊離塩基または塩のいずれかの形態でオルブピタントを形成する工程、
ｂ）前記遊離塩基オルブピタントまたはその塩（そのマレイン酸塩でない場合）をマレイン酸オルブピタントへ変換する工程、
ｃ）無水形態のマレイン酸オルブピタント（すなわち、形態２）もしくはマレイン酸オルブピタント溶媒和形態またはそれらの混合物が残る溶液からマレイン酸オルブピタントを単離する工程、
ｄ）工程ｃのマレイン酸オルブピタントを可溶化溶媒または溶媒混合物で処理する工程、
ｅ）工程ｃ）のマレイン酸オルブピタントのある量を、形態１のマレイン酸オルブピタントへ変換するために、前記混合物を加熱しマレイン酸オルブピタント形態１の種晶を添加する工程、および
ｆ）前記無水結晶性の形態１を冷却し、単離する工程
を含む。
【００２５】
さらなる実施形態において、前記方法は、
ａ）オルブピタントを溶液中に遊離塩基または塩のいずれかの形態で形成する工程、
ｂ）前記遊離塩基オルブピタントまたはその塩（そのマレイン酸塩でない場合）をマレイン酸オルブピタントへ変換する工程、
ｃ）無水形態のマレイン酸オルブピタント（すなわち、形態２）もしくはマレイン酸オルブピタント溶媒和形態またはそれらの混合物が残る溶液からマレイン酸オルブピタントを単離する工程、
ｄ）マレイン酸オルブピタント形態２もしくはマレイン酸オルブピタント溶媒和形態またはそれらの混合物を形態１のマレイン酸オルブピタントへ変換する間、マレイン酸オルブピタント形態２もしくはマレイン酸オルブピタント溶媒和形態またはそれらの混合物を炭化水素溶媒中でほぼ周囲温度〜その溶媒のほぼ沸点の温度でスラリーにする工程、および
ｅ）前記無水結晶性形態１を冷却し、単離する工程
を含む。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】本発明による形態１のマレイン酸オルブピタントのＸＲＤパターン。このＸＲＤパターンは、本明細書に記載の手順に従い、２θ角度により表し、かつ銅ＫαＸ線を用いて回折計により得られる。
【図２】本発明による形態１のマレイン酸オルブピタントの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム。このＤＳＣは、本明細書に記載の手順に従い、ＴＡ  Ｑ１０００  ＴＡシステムにおいて走査速度１０℃／分で、サンプルサイズ１〜２ｍｇを用いて実施した。
【図３】本発明による形態１のマレイン酸オルブピタントの固体ＮＭＲスペクトル。この固体ＮＭＲスペクトルは、本明細書に記載の手順に従い、分光計において温度２９６Ｋ、回転速度１０ｋＨｚで１３Ｃ観測のために周波数９０．５５ＭＨｚで作動して得た。
【図４】形態２マレイン酸オルブピタントのＸＲＤパターン。このＸＲＤパターンは、本明細書に記載の手順に従い、２θ角度により表し、かつ銅ＫαＸ線を用いて回折計により得られる。
【図５】形態２マレイン酸オルブピタントの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム。このＤＳＣは、本明細書に記載の手順に従い、ＴＡ  Ｑ１０００  ＴＡシステムにおいて走査速度１０℃／分で、サンプルサイズ１〜２ｍｇを用いて実施した。
【発明の具体的説明】
【００２７】
本発明は、１以上の有利な薬学的特性または他の多形相に勝る、もしくは非晶相に勝る他の利点を示すマレイン酸オルブピタントの結晶形態（形態１）を提供する。この形態１は、特に安定しており、本質的に非吸湿性である。この形態はまた、良好な保存特性も有し、錠剤やカプセル剤などの医薬組成物へと容易に処方することができる。本発明の結晶形態は、例えば、形態２に比べて熱力学的に安定している。
【００２８】
本明細書において「形態１のマレイン酸オルブピタント」とは、１）正確に位置合わせした回折計により銅ＫαＸ線を用いて測定した時に図１に示したのと実質的に同じであるＸＲＤパターンを有するマレイン酸オルブピタントの無水結晶形態、２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを、ＴＡ  Ｑ１０００熱量計において走査速度１０℃／分で、サンプルサイズ１〜２ｍｇを用いて（アルミニウムパンに計量し、その上にパンの蓋を載せ、パンを密閉しないで軽く圧着した）得た時に図２に示したようなサーモグラムを実質的に有するマレイン酸オルブピタントの無水結晶形態、または３）分光計において温度２９６Ｋ、回転速度１０ｋＨｚで１３Ｃ観測のために周波数９０．５５ＭＨｚで作動して得られる、図３に示したのと実質的に同じである固体ＮＭＲスペクトルを有するマレイン酸オルブピタントの無水結晶形態のいずれかを指す。
【００２９】
形態１のマレイン酸オルブピタントの粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンは、分析化学および物理的特性評価の分野の業者に公知の従来の技術および装置を用いて決定することができる。図１の回折パターンは、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ社製Ｘ’−Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ粉末回折計モデルＰＷ３０４０／６０で銅ＫαＸ線を用いて得た。取得条件は以下であった（発生電圧：４０ｋＶ、発生電流：４５ｍＡ、開始角度：２．０°２θ、終了角度：４０．０°２θ、ステップサイズ：０．０１６７°２θ、１ステップ当たりの時間：３１．７５秒）。数ｍｇのサンプルをシリコンウエハー（ゼロバックグラウンド）プレート上に載せることによりサンプルを調製し、粉末の薄層とした。
【００３０】
実施例５から得られる形態１のマレイン酸オルブピタントの粉末サンプルを用いて図１のＸＲＤパターンを得た。２θ角度（°）（ｘ軸）をピーク強度（計数率／秒）（ｙ軸）に対してプロットしている。ＸＲＤパターンは、個々の形態に特有であり、２θ角度（°）またはｄ−格子面間隔（Å）で表すことができる独自の回折ピークを示す。
【００３１】
２θ回折角と、対応するｄ−格子面間隔の値とは、ＸＲＤパターンにおける様々なピークの位置を示し、ｄ−格子面間隔の値は、ブラッグの式を用いて観測された２θ角度と銅Ｋα１波長により計算する。使用した特定の回折計と分析者のサンプル調製技術に基づき、観測された２θ角度とｄ−格子面間隔においてわずかな変動が見込まれる。相対ピーク強度についてはより大きな変動が見込まれる。結晶形態学の違いから生じる選択配向によって、相対ピーク強度の大きな変動が観測され得る。それらの値を測定する温度によっても、観測された２θ角度とｄ−格子面間隔の変動が観測され得る。化合物の正確な結晶形の同定は、主に観測された２θ角度またはｄ−格子面間隔に基づくべきである。
【００３２】
形態１を同定するためには、特徴的な２θ角度は７．３±０．１、７．５±０．１、１０．９±０．１、１２．７±０．１、１６．５±０．１°において起こり、そしてそれらの値はそれぞれｄ−格子面間隔１２．２、１１．８、８．１、７．０、および５．４オングストローム（Å）に対応する。
【００３３】
当業者は、これらの特徴的な２θ角度ピークまたはｄ−格子面間隔から形態１を同定することができるが、状況によっては、式（Ｉ）の形態１化合物の同定のために追加の２θ角度またはｄ−格子面間隔に頼ることが望ましい場合もある。
【００３４】
よって、形態１のマレイン酸オルブピタントは、一般に、本質的に次の位置７．３±０．１、７．５±０．１、１０．７±０．１、１０．９±０．１、１２．７±０．１、１５．０±０．１、１５．３±０．１、１６．５±０．１、１７．０±０．１、１７．５±０．１、１９．３±０．１、１９．６±０．１、２０．１±０．１、２０．３±０．１、２０．９±０．１、２１．１＋０．１、２１．８±０．１、２２．６±０．１°に２θ角度ピークを示し、それらの値はそれぞれｄ−格子面間隔１２．２、１１．８、８．３、８．１、７．０、５．９、５．８、５．４、５．２、５．１、４．６、４．５、４．４、４．４、４．３、４．２、４．１、３．９オングストローム（Å）に対応する。
【００３５】
上述した２θ角度割り当てと、ｄ−格子面間隔の各々とには多少の誤差がある。ｄ−格子面間隔の決定における誤差は、回折走査角度の増大またはｄ−格子面間隔の減少に伴って減少する。上述の２θ角度の誤差の範囲は、上述のピーク割り当ての各々に対しておよそ±０．１°である。
【００３６】
２θ角度およびｄ−格子面間隔の割り当てにおいて多少の誤差が生じ得るため、マレイン酸オルブピタントサンプルのその個々の形態を同定するためのＸＲＤパターンの好ましい比較方法は、未知サンプルのＸＲＤパターンを既知形態のＸＲＤパターンの上に重ね合わせることである。例えば、当業者は、本明細書に記載の方法を用いて得られるマレイン酸オルブピタント未知サンプルのＸＲＤパターンを図１の上に重ね合わせることができ、当技術分野の専門知識と経験を用いて、未知サンプルのＸＲＤパターンが形態１のマレイン酸オルブピタントのＸＲＤパターンと実質的に同じであるか否かを容易に判定することができる。
【００３７】
２θ角度（°）およびｄ−格子面間隔（Å）から考慮すれば、形態１のマレイン酸オルブピタントは次のＸＲＤパターン特性を示す：
【表１】
2014205688.tif 000003
【００３８】
形態１のマレイン酸オルブピタントのＸＲＤパターンの上述の特徴に基づき、当業者は、形態１のマレイン酸オルブピタントを容易に同定することができる。当業者ならば、本明細書に記載の方法を用いて得られる形態１のマレイン酸オルブピタントサンプルのＸＲＤパターンが追加のピークを示す場合もあることは十分に理解するであろう。上述の表は、その結晶形態に特有の最も強いピークを示す。この表は、形態１のマレイン酸オルブピタントが示すピークを網羅したリストではない。実施例２、実施例３、実施例４、実施例６、実施例７、および実施例８の粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンは、図１において記録したものと一致する。
【００３９】
固体核磁気共鳴（固体ＮＭＲ）は、形態１のマレイン酸オルブピタントサンプルの物理的特徴を同定するためのもう一つの従来分析技術である。形態１のマレイン酸オルブピタントの固体ＮＭＲスペクトルは固有のものである。本発明による、形態１のマレイン酸オルブピタント無水結晶形態の固体ＮＭＲスペクトルは、分析化学および物理的特性評価の分野の業者に公知の従来の装置および技術を用いて決定される。
【００４０】
図３の１３Ｃ固体ＮＭＲデータは、１３Ｃ観測のために９０．５５ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ３６０分光計を使用して取得した。４ｍｍ  Ｂｒｕｋｅｒ  ＨＦＸ  ＭＡＳ（マジック角回転）プローブを使用した。サンプルをジルコニアローターにゆっくりと充填し、温度２９６Ｋで、１０ｋＨｚで回転させた。ランプド交差分極(ramped cross-polarization)およびＴＯＳＳ（サイドバンド完全抑制）パルスシーケンスを用いてデータを得た。プロトンデカップリングは、ＲＦパワー１００ｋＨｚでＳＰＩＮＡＬ６４デカップリングシーケンスを用いて行った。特徴的な１３Ｃ  ＮＭＲピーク位置は、０ｐｐｍのテトラメチルシランと比較して１００万分の１（ｐｐｍ）周波数で記録しており、機器変動および較正により精度は＋／−０．３ｐｐｍである。
【００４１】
温度２９６Ｋ、回転速度１０ｋＨｚで１３Ｃ観測のために周波数９０．５５ＭＨｚで作動する分光計を使用した形態１のマレイン酸オルブピタントの固体ＮＭＲスペクトルにおいて観測された特徴的な化学シフトは、次のものを含む：１７３．６±０．３、１７２．６±０．３、１６５．８±０．３、１６４．０±０．３、１６２．６±０．３、１６０．１±０．３、１４６．５±０．３、１４０．４±０．３、１３６．５±０．３、１３２．４±０．３、１３１．７±０．３、１２９．３±０．３、１２７．６±０．３、１２６．５±０．３、１２１．８±０．３、１１４．７±０．３、１１４．２±０．３、６４．６±０．３、５７．０±０．３、５６．５±０．３、５２．８±０．３、５１．２±０．３、４８．１±０．３、４３．７±０．３、３６．６±０．３、３０．２±０．３、２４．０±０．３、２２．９±０．３、１８．７±０．３、１５．９±０．３ｐｐｍ。
【００４２】
使用した特定の分光計と分析者のサンプル調製技術に基づき、観測された化学シフトにおいてわずかな変動が見込まれる。上述した化学シフトの各々には多少の誤差がある。上述の化学シフトの誤差の範囲は、およそ±０．３ｐｐｍである。
【００４３】
化学シフトの割り当てにおいて多少の誤差が生じ得るため、マレイン酸オルブピタントの未知形態が形態１のマレイン酸オルブピタントであるか否かを判定する好ましい方法は、そのサンプルの固体ＮＭＲスペクトルを図３に示す固体ＮＭＲスペクトルの上に重ね合わせることである。当業者は、本明細書に記載の方法を用いて得られるマレイン酸オルブピタント未知サンプルのＮＭＲスペクトルを図３の上に重ね合わせることができ、当技術分野の専門知識と経験を用いて、未知サンプルのＮＭＲスペクトルが形態１のマレイン酸オルブピタントのＮＭＲスペクトルと実質的に同じであるか否かを容易に判定することができる。具体的には、図３の１３Ｃ固体ＮＭＲデータは、本特許出願の実施例８のサンプルに対応するものである。
【００４４】
実施例７についても１３Ｃ固体ＮＭＲデータを得、それは図３のものと一致した。
【００４５】
上述の分析技術はいずれも、形態１のマレイン酸オルブピタントを同定するために単独でまたは組み合わせて使用することができる。加えて、他の物理的特性評価方法もまた、形態１のマレイン酸オルブピタントを同定し特性評価するために使用することができる。結晶性の無水形態または溶媒和形態の物理的特性評価または同定に有用であることが当業者に公知である好適な技術の例としては、限定されるものではないが、示差走査熱量測定および赤外分光法が挙げられる。これらの技術は、マレイン酸オルブピタントの未知形態のサンプルを特性評価するために単独でまたは他の技術と組み合わせて使用し得る。
【００４６】
もう一つの態様において、本発明は、形態１のマレイン酸オルブピタントを含んでなる医薬組成物を提供する。そのような医薬組成物は、１以上の薬学上許容される担体または希釈剤を含み得る。好適な医薬組成物およびそれらの製造方法の例は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０３／０６６６３５号公報に記載されており、このＰＣＴ公開の内容は引用することにより本明細書の開示の範囲とされる。便宜には、好適な医薬組成物は、従来の技術と、使用する場合には、担体および希釈剤とを用いて製造することができる。錠剤およびカプセル剤処方物などの経口投与用医薬組成物が好ましい。
【００４７】
さらなる態様において、本発明は、形態１のマレイン酸オルブピタントを製造するための方法を提供する。
【００４８】
マレイン酸オルブピタントは、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０３／０６６６３５号公報およびＰＣＴ公開番号ＷＯ０７／０４８６４２号公報に記載されている方法に従って製造することができ、これらのＰＣＴ公開の内容は引用することにより本明細書の開示の範囲とされる。
【００４９】
マレイン酸オルブピタントの合成では、一般的に、その化合物が溶液中に反応混合物として形成され、この反応混合物からその化合物が固体生成物として分離され精製され得る。
【００５０】
どの無水結晶形が生じるかについては、ある特定の因子が影響を及ぼしている。これらの因子としては、限定されるものではないが、核形成、種晶添加（アクティブおよびインアドバータントの両方(both active and inadvertant)）、および溶媒媒介効果が挙げられる。溶媒組成物および溶媒と生成物の比は、所望の形態の核形成に重要である。一般に、種晶添加は、溶媒混合物からの所望の形態の核形成に影響を及ぼし得る。次の方法において、分離およびさらなる処理についての条件は、形態１のマレイン酸オルブピタントを生成するように選択する。
【００５１】
一つの特定の実施形態において、前記方法は、
ａ）オルブピタントを溶液中に遊離塩基または塩のいずれかの形態で形成する工程、
ｂ）前記遊離塩基オルブピタントまたはその塩（そのマレイン酸塩でない場合）をマレイン酸オルブピタントへ変換する工程、
ｃ）無水形態のマレイン酸オルブピタント（すなわち、形態２）もしくはマレイン酸オルブピタント溶媒和形態またはそれらの混合物が残る溶液からマレイン酸オルブピタントを単離する工程、
ｄ）工程ｃのマレイン酸オルブピタントを可溶化溶媒または溶媒混合物で処理する工程
ｅ）工程ｃ）のマレイン酸オルブピタントのある量を形態１のマレイン酸オルブピタントへ変換するために、前記混合物を加熱しマレイン酸オルブピタント形態１の種晶を添加する工程、および
ｆ）前記無水結晶性形態１を冷却し、単離する工程
を含む。
【００５２】
上記工程ａ）およびｂ）に従って、マレイン酸オルブピタントを、溶液中に、例えば、イソ−プロパノール中に形成することができ、その後、それを、例えば、種晶の存在下でイソ−オクタンを添加することによる、沈殿によって単離する（すなわち、マレイン酸オルブピタント形態２もしくはマレイン酸オルブピタント溶媒和形態またはそれらの混合物）。
【００５３】
次いで、このマレイン酸オルブピタント形態２もしくはマレイン酸オルブピタント溶媒和形態またはそれらの混合物）は、この段階で濾過によって分離することができ、さらに、所望により乾燥させることができる（工程ｃ）。
【００５４】
工程ｄ）は、工程ｃ）から得られるマレイン酸オルブピタントをある量の低級ケトン、例えば、約１００ｇ／Ｌ〜２００ｇ／Ｌの量のメチルイソブチルケトンと混合して実施することができ、例えば、約７０〜７５℃からその材料が溶解するまで加熱することができる。
【００５５】
最後に、（工程ｆ）この形態１のマレイン酸オルブピタントを、結晶化させ、続いて、約１００ｇ／Ｌ溶媒〜２００ｇ／Ｌの量でイソ−オクタンの添加を行い、形態１のマレイン酸オルブピタントの種晶を添加し（工程ｅ）、２５°〜７℃の温度範囲で冷却した後、濾過により単離し得る。所望により、このようにして生成した形態１のマレイン酸オルブピタントを、例えば、約４５〜５５℃で、真空乾燥させ残留溶媒を除去してよい。
【００５６】
また、工程ｄ）は、工程ｃ）から得られるマレイン酸オルブピタントをイソ−プロパノールと混合し、この溶液を約５０°〜６０℃から加熱して実施することができる。
【００５７】
さらなる実施形態において、前記方法は、
ａ）オルブピタントを溶液中に遊離塩基または塩のいずれかの形態で形成する工程、
ｂ）前記遊離塩基オルブピタントまたはその塩（そのマレイン酸塩でない場合）をマレイン酸オルブピタントへ変換する工程、
ｃ）無水形態のマレイン酸オルブピタント（すなわち、形態２）もしくはマレイン酸オルブピタント溶媒和形態またはそれらの混合物が残る溶液からマレイン酸オルブピタントを単離する工程、
ｄ）マレイン酸オルブピタント形態２もしくはマレイン酸オルブピタント溶媒和形態またはそれらの混合物を形態１のマレイン酸オルブピタントへ変換する間、マレイン酸オルブピタント形態２もしくはマレイン酸オルブピタント溶媒和形態またはそれらの混合物を炭化水素溶媒中でほぼ周囲温度〜その溶媒のほぼ沸点の温度でスラリーにする工程、および
ｅ）前記無水結晶性形態１を冷却し単離する工程
を含む。
【００５８】
スラリーにする工程（工程ｄ）は、イソ−オクタンなどの炭化水素溶媒中でマレイン酸オルブピタント形態２またはマレイン酸オルブピタント溶媒和形態またはそれらの混合物を形態１のマレイン酸オルブピタントへ変換するのに十分な時間、ほぼ周囲〜還流温度（例えば、９８〜９９℃）の範囲の温度で実施することができ、この形態１のマレイン酸オルブピタントは室温に冷却した後濾過により回収することができる。所望により、このようにして生成した形態１のマレイン酸オルブピタントを、例えば、約４５〜５５℃で、真空乾燥させ残留溶媒を除去してよい。
【００５９】
本発明において用いる形態１のマレイン酸オルブピタントは、他の治療薬と組み合わせて使用し得る。同様に、本発明の医薬製剤は、１以上の追加の治療薬を含み得る。形態１のマレイン酸オルブピタントと組み合わせ得る、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０３／０６６６３５号公報（このＰＣＴ公開の内容は引用することにより本明細書の開示の範囲とされる）に開示されている様々な治療薬も、形態１のマレイン酸オルブピタントに同様に適用可能である。
【００６０】
よって、本発明は、さらなる態様において、中枢神経系疾患（ＣＮＳ）の処置における形態１のマレイン酸オルブピタントと、さらなる治療薬とを含んでなる組合せの使用を提供する。
【００６１】
形態１のマレイン酸オルブピタントを他の治療薬と組み合わせて使用する場合には、任意の便宜な経路によりそれらの化合物を連続的または同時に投与し得る。
【００６２】
同じ処方物に組み込む場合には、それらの二つの化合物は安定しており、かつ互いにもその処方物の他の成分とも相溶性でなければならず、投与用に処方し得ることは分かるであろう。別々に処方する場合には、当技術分野でそのような化合物について公知の方法により、それらを任意の便宜な処方物で提供し得る。
【００６３】
形態１のマレイン酸オルブピタントを、第２の治療薬と組み合わせて使用する場合には、各化合物の用量が、化合物を単独で使用する場合と異なることがある。当業者ならば、適当な用量は容易に分かるであろう。
【００６４】
形態１のマレイン酸オルブピタントおよびそれを含んでなる医薬組成物は、動物、例えば、ヒトなどの哺乳類における、治療において、特にＣＮＳ障害および精神病性障害の処置において有用である。ＰＣＴ公開番号ＷＯ０３／０６６６３５号公報（この内容は引用することにより本明細書の開示の範囲とされる）に開示されている様々な治療的使用も、形態１のマレイン酸オルブピタントに同様に適用可能である。形態１のマレイン酸オルブピタントは、不安、鬱病、睡眠障害、および嘔吐の処置または予防にとりわけ有用である。
【００６５】
本発明はまた、ＣＮＳ障害および精神病性障害の処置または予防のための、特に、哺乳類（例えば、ヒト）などの動物における抑鬱状態の処置または予防におけるおよび／または不安の処置における方法であって、その動物に形態１のマレイン酸オルブピタントの有効量を投与することを含む方法も提供する。上述の方法は、不安、鬱病、心的外傷後ストレス障害、睡眠障害、および嘔吐の処置または予防に特に有用である。
【００６６】
本発明はまた、哺乳類（例えば、ヒト）などの動物におけるＣＮＳ障害の処置または予防のための、特に、不安、鬱病、心的外傷後ストレス障害、睡眠障害、および嘔吐の処置または予防のための医薬の製造における形態１のマレイン酸オルブピタントの使用も提供する。
【実施例】
【００６７】
次の実施例は、単に例示するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。以下の手順では、各出発材料の後に、説明について一般に記載する。これは単に熟練した化学者への支援のために記載している。出発材料は、必ずしも記述したバッチから調製したものでなくてよい。
【００６８】
実施例では、特に断りのない限り：
１Η核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ社製機器において４００ＭＨｚまたは７００ＭＨｚにより記録し、化学シフトは、内部標準として残留溶媒系またはテトラメチルシランを用いてｐｐｍ（δ）により記録される。分裂パターンは、ｓ，一重線、ｄ，二重線、ｔ，三重線、ｑ，四重線、ｍ，多重線、ｂ，幅広線として示す。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、ＴＡ  Ｑ１０００熱量計において実施した。走査速度１０℃／分。サンプルサイズは１〜２ｍｇである。
【００６９】
本書に次の略語を用いる：
イソ−プロパノールについてはＩＰＡ、分についてはｍｉｎ、メチルイソ−ブチルケトンについてはＭＩＢＫ、核磁気共鳴についてはＮＭＲ、１００万分の１についてはｐｐｍ、粉末Ｘ線回折についてはＸＲＤ、重量／重量についてはｗ／ｗ、ミリリットルについてはｍｌ、グラムについてはｇ、およそについてはｃａ、キログラムについてはｋｇである。
【００７０】
実施例１：マレイン酸オルブピタント（形態２）の製造
酢酸エチル（５．４リットル）および１５％ｗ／ｗ炭酸ナトリウム溶液（５．４リットル）に、｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝メチルアミン−（２Ｒ）−２−ヒドロキシブタン二酸（１．８ｋｇ）を加え、総ての固体が溶解するまで攪拌した。有機相を分離し、水（５．４リットル）で洗浄した。新鮮な酢酸エチル（６．７リットル）を加え、この溶液を減圧下で５．４リットルまで蒸留した。この溶液を酢酸エチル（３．６リットル）で希釈した。この反応槽を二酸化炭素でパージし、連続した一定の二酸化炭素流を維持した。トリエチルアミン（８１０ｍｌ）を３０分かけて加え、酢酸エチル（２５０ｍｌ）ですすいだ。この反応混合物を３０分間攪拌した。クロロトリメチルシラン（８５０ｍｌ）を、温度を１７℃〜２３℃の間に保持するように冷却しながら３０分かけて加え、酢酸エチル（２５０ｍｌ）ですすいだ。この反応混合物を３０分間攪拌した。ピリジン（７２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２５０ｍｌ）ですすいだ。塩化チオニル（４８０ｍｌ）を１０分かけて加えた後、酢酸エチル（５００ｍｌ）すすいだ。この反応混合物を二酸化炭素雰囲気下、２０℃で１６時間攪拌した。２８％ｗ／ｗラセミリンゴ酸溶液（５．３リットル）を加え、この混合物を１５分間攪拌した。有機相を分離し、酢酸エチル（１．５リットル）で希釈し、水（２×２．７リットル）および２０％ｗ／ｗ第二リン酸カリウム溶液（５．６リットル）で洗浄した。この溶液を減圧下で総容量２．５リットルまで蒸留した。酢酸エチル（５リットル）を加え、この溶液を３リットルまで再蒸留し、｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝メチルカルバミン酸クロリドの溶液を得た。
【００７１】
１５％ｗ／ｗ炭酸ナトリウム溶液（４．８リットル）および酢酸エチル（４．８リットル）に、（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ピペリジノン−（２Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）エタン酸（１．２ｋｇ）を加え、この混合物を固体が溶解するまで攪拌した。有機相を分離し、２０％ｗ／ｗ塩化ナトリウム溶液（４リットル）を洗浄した。新鮮な酢酸エチル（４．８リットル）を加え、この（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ピペリジノン溶液を減圧下で容量３リットルまで蒸留した。
【００７２】
｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝メチルカルバミン酸クロリド溶液に、（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ピペリジノン溶液、次いで、酢酸エチル洗液（３００ｍｌ）を投入した。トリエチルアミン（８５７ｇ）、次いで酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え、この混合物を還流下で１８時間煮沸した。このスラリーを２０℃まで冷却し、Ｎ−アセチルピペラジン（２４０ｇ）を加えた。この反応混合物を２０℃で３０分間攪拌した後、２８％ｗ／ｗラセミリンゴ酸溶液（３．６リットル）を投入した。有機相を分離し、２０％ｗ／ｗ塩化ナトリウム溶液（４．８リットル）で洗浄した。酢酸エチル（４．８リットル）を加え、この（２Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１−ピペリジンカルボキサミド溶液を減圧蒸留下で総容量３リットルまで蒸留した。
【００７３】
（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン−（２Ｓ）−（アセチルオキシ）（フェニル）エタン酸（１．５ｋｇ）をアセトニトリル（１１．４リットル）に加え、トリエチルアミン（４５０ｇ）を加えた。アセトニトリル洗液（２５０ｍｌ）を加え、このスラリーを２０℃で３０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９００ｇ）を加え、この反応物を１０℃まで冷却した。この混合物に、温度を１５℃より低く保ちながら３０分かけてギ酸（３９６ｍｌ）を加えた。アセトニトリル洗液（２５０ｍｌ）を加え、この反応物を２０℃まで温めた。この反応混合物に、酢酸エチル中、（２Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１−ピペリジンカルボキサミドの溶液を加え、アセトニトリル（１リットル）ですすいだ。この反応物を１６時間２０℃で攪拌した。
【００７４】
このスラリーを減圧下で５リットルまで蒸留した。この混合物を酢酸エチル（１０リットル）で希釈し、１３％ｗ／ｗアンモニア溶液（２×４リットル）および１０％ｗ／ｗ塩化ナトリウム溶液（４リットル）で洗浄した。有機溶液を減圧下で５リットルまで蒸留した。この溶液をＩＰＡ（８リットル）で希釈し、減圧下で５リットルまで蒸留した。ＩＰＡ（８リットル）を追加し、この溶液を再び５リットルまで蒸留した。
【００７５】
ＩＰＡ（２．５リットル）中、マレイン酸（２４８．５ｇ）の溶液を加えた。次に、この混合物にマレイン酸オルブピタントＡ（１ｇ）を播種し、この混合物を１時間熟成させた。イソ−オクタン（１０リットル）を３０分かけて加え、この混合物をさらに１時間熟成させた。このスラリーを７℃まで冷却し、さらに９０分熟成させた。生じた固体を濾過し、ＩＰＡ／イソ−オクタン（２×３リットルの１：１混合物）で洗浄した。得られた固体を減圧下、４０℃で乾燥させ、標題化合物を得た（１．０９５ｋｇ、４４％）。
NMR (CD3OD) δ (ppm) 1.52-1.53 (d, 3H), 1.68-1.78 (m, 1H), 1.82-1.91 (q, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 2.16-2.37 (m, 3H), 2.38-2.50 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.81-2.87 (t, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.90-2.99 (m, 2H), 3.11-3.18 (dt, 1H), 3.48-3.60 (m, 3H),  3.66-3.69 (d, 1H), 3.89-3.96 (m, 1H), 4.15-4.19 (dd, 1H), 4.33-4.36 (dd , 1H), 5.40-5.45 (q, 1H), 6.26 (s, 2H), 6.76-6.81 (dt, 1H), 6.85-6.88 (dd, 1H), 7.27-7.31 (dd, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.88 (s, 1H).
（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ３１Ｈ３５Ｆ７Ｎ４Ｏの理論値６２９、実測値６２９。
【００７６】
実施例１のＸＲＤパターンを図４に開示する。
実施例１のＤＳＣサーモグラムを図５に開示する。
【００７７】
実施例１ａ  非晶質マレイン酸オルブピタントの製造
塩酸オルブピタント（１．００ｇ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に懸濁させ、水（１０ｍｌ）および２５％ｗ／ｗアンモニア（１０ｍｌ）を加えた。水層を分離し、有機層を１０％ｗ／ｗ塩化ナトリウム溶液（２×１０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を分離し、蒸発乾固させ、イソプロパノール（２０ｍｌ）を加えた。この溶液を蒸発乾固させた。この材料をイソプロパノール（６ｍｌ）で希釈し、イソプロパノール（２．０ｍｌ）中マレイン酸（０．１７４ｇ）の溶液を加えた。イソ−オクタン（総量８ｍｌ）を加え、この溶液を一晩攪拌した。この溶液を蒸発させて油状物とした。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍｌ）を加え、この溶液を蒸発乾固させた。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの添加と蒸発を計４回繰り返した。最後の蒸発の際に泡沫が生じ、これが固化させて標題化合物を得た。
NMR (CD3OD) δ (ppm) 1.51-1.53 (d, 3H), 1.68-1.77 (m, 1H), 1.80-1.89 (q, 1H),1.93-2.02 (m, 1H), 2.14-2.37 (m, 3H), 2.38-2.50 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.77-2.83 (t, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.90-2.96 (m, 2H), 3.09-3.15 (dt, 1H), 3.45-3.59 (m, 3H),  3.63-3.66 (d, 1H), 3.87-3.94 (m, 1H), 4.14-4.18 (dd, 1H), 4.32-4.36 (dd , 1H), 5.40-5.45 (q, 1H), 6.26 (s, 2H), 6.76-6.81 (dt, 1H), 6.85-6.89 (dd, 1H), 7.27-7.31 (dd, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.88 (s, 1H).
【００７８】
実施例１ｂ  マレイン酸オルブピタントＡの製造
方法Ａ
酢酸エチル（９３ｍｌ）中、塩酸オルブピタント（６．６５ｇ）の攪拌スラリーを水（４７ｍｌ）および８８０アンモニア水溶液（４７ｍｌ）で処理した。室温で１０分間攪拌した後、有機相を分離し、水（３×４７ｍｌ）で洗浄した。有機相を蒸発させて白色泡沫（６．３２３ｇ）とした。この泡沫をＴＨＦ（７４ｍｌ）に溶解させ、この無色透明な溶液をマレイン酸（１．１６１ｇ）で処理した。この溶液を還流下で１時間加熱した後、この溶液を二等分した。この一方にマレイン酸（２９０ｍｇ）を追加し、この混合物を還流下で加熱した。０．７５時間後、イソ−オクタン（３７ｍｌ）を加え、この混合物を室温まで冷却してやや曇りのある溶液を得た。マレイン酸オルブピタント非晶質実施例１ａの少量のサンプルをホットプレート上の顕微鏡スライド上で加熱して褐色融解物を得た。これを冷却すると、結晶化が見られた。この固体をスライドから掻き取った。
【００７９】
顕微鏡スライドから得られた固体を上記の曇りのある溶液に種結晶として用いたところ、すぐに結晶化して粘稠なスラリーが得られた。このスラリーを一晩攪拌した後、約７０℃まで加熱した。１時間後、このスラリーを室温まで冷却した後、さらに２時間後に生成物を回収した。１：１  ＴＨＦ／イソ−オクタン（３×５ｍｌ）で洗浄し、軽く吸引乾燥した後、室温で真空乾燥させ、固体マレイン酸オルブピタントＡ（３．７８２ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ (ppm) 1.42-1.44 (d, 3H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.84-1.93 (q, 1H), 1.93-2.01 (m, 1H), 2.12-2.15 (d, 1H), 2.21-2.25(d, 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.42-2.51 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.72-2.77 (m, 1H), 2.94-3.00 (t, 1H), 3.26-3.32 (t, 1H), 3.36-3.50 (m, 3H),  3.58-3.60 (d, 1H), 4.03-4.10 (m, 1H), 4.19-4.23 (dd, 1H), 4.31-4.34 (dd , 1H), 5.49-5.54 (q, 1H), 6.29 (s, 2H), 6.80-6.86 (m, 2H), 7.15-7.19 (dd, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.78 (s, 1H).
【００８０】
方法Ｂ
酢酸エチル（２７０リットル）および１５％ｗ／ｗ炭酸ナトリウム溶液（３１０ｋｇ）に、｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝メチルアミン−（２Ｒ）−２−ヒドロキシブタン二酸（９０ｋｇ）を加え、総ての固体が溶解するまで攪拌した。有機相を分離し、水（２７０リットル）で洗浄した。新鮮な酢酸エチル（３３６リットル）を加え、この溶液を減圧下でおよそ２７０リットルまで蒸留した。酢酸エチル（３３６リットル）を追加し、この溶液を減圧下でおよそ２７０リットルまで蒸留した。
【００８１】
この溶液を酢酸エチル（１８０リットル）で希釈した。この反応槽を二酸化炭素でパージし、連続した一定の二酸化炭素流を維持した。トリエチルアミン（２９．８ｋｇ）をおよそ３０分かけて加え、酢酸エチル（１５リットル）ですすいだ。この反応混合物をおよそ３０分間攪拌した。クロロトリメチルシラン（３６．２ｋｇ）を、温度をおよそ２０℃に保持するように冷却しながらおよそ３０分かけて加え、酢酸エチル（１５リットル）ですすいだ。この反応混合物をおよそ３０分間攪拌した。ピリジン（３５．２ｋｇ）を加え、酢酸エチル（３０リットル）ですすいだ。塩化チオニル（３９．１ｋｇ）を加えた後、酢酸エチル（３０リットル）ですすいだ。この反応混合物を、二酸化炭素雰囲気下、およそ２０℃でおよそ１６時間攪拌した。
【００８２】
２８％ｗ／ｗラセミリンゴ酸溶液（３０２ｋｇ）を加え、この混合物をおよそ１５分間攪拌した。有機相を分離し、酢酸エチル（９０リットル）で希釈し、水（２×１３５リットル）および２０％ｗ／ｗ第二リン酸カリウム溶液（３１６ｋｇ）で洗浄した。この溶液を減圧下で総容量およそ１５０リットルまで蒸留した。酢酸エチル（３００リットル）を加え、この溶液をおよそ１５０リットルまで再蒸留し、｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝メチルカルバミン酸クロリドの溶液を得た。
【００８３】
酢酸エチル（２４０リットル）をおよそ−１０℃まで冷却し、（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ピペリジノン−（２Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）エタン酸（６０ｋｇ）を投入した。このスラリーをおよそ０℃まで温め、１５％ｗ／ｗ炭酸ナトリウム溶液（２７５ｋｇ）を加えた。この混合物を総ての固体が溶解するまで攪拌した。有機相を分離し、２０％ｗ／ｗ塩化ナトリウム溶液（２７４ｋｇ）で洗浄した。新鮮な酢酸エチル（２４０リットル）を加え、（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ピペリジノン溶液を減圧下で容量およそ１８０リットルまで蒸留した。
【００８４】
（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ピペリジノン溶液に｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝メチルカルバミン酸クロリド溶液、次いで酢酸エチル洗液（６０リットル）を投入した。トリエチルアミン（４３ｋｇ）、次いで酢酸エチル（１２リットル）を加え、この混合物を還流下で計およそ２３時間煮沸した。このスラリーをおよそ２０℃まで冷却し、Ｎ−アセチルピペラジン（１２ｋｇ）および酢酸エチル（１２リットル）を加えた。この反応混合物をおよそ３０分攪拌した後、２８％ｗ／ｗラセミリンゴ酸溶液（２０２ｋｇ）を投入した。有機相を分離し、２０％ｗ／ｗ塩化ナトリウム溶液（２７４リットル）で洗浄した。酢酸エチル（２４０リットル）を加え、（２Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１−ピペリジンカルボキサミド溶液を減圧蒸留下で総容量およそ１８０リットルまで蒸留した。
【００８５】
（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン−（２Ｓ）−（アセチルオキシ）（フェニル）エタン酸（７５ｋｇ）をアセトニトリル（５７０リットル）に加え、トリエチルアミン（２２．７ｋｇ）を加えた。アセトニトリル洗液（１５リットル）を加え、このスラリーをおよそ２０℃でおよそ３０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５ｋｇ）を加え、この反応をおよそ２０℃まで冷却した。この混合物にギ酸（２４．２ｋｇ）を、温度を１５℃より低く保ちながらおよそ２時間かけて加えた。アセトニトリル洗液（１５リットル）を加え、この反応物をおよそ２０℃まで温めた。この反応混合物に、酢酸エチル中、（２Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１−ピペリジンカルボキサミドの溶液を加え、アセトニトリル（６０リットル）ですすいだ。この反応物をおよそ２０℃でおよそ３２時間攪拌した。
【００８６】
このスラリーを減圧下でおよそ３００リットルまで蒸留した。この混合物を酢酸エチル（６００リットル）で希釈し、１３％ｗ／ｗアンモニア溶液（２２８ｋｇおよび２２１ｋｇ）、次いで１０％ｗ／ｗ塩化ナトリウム溶液（２５６ｋｇ）で洗浄した。
有機溶液を減圧下でおよそ３００リットルまで蒸留した。この溶液をＩＰＡ（４８０リットル）で希釈し、減圧下でおよそ３００リットルまで蒸留した。ＩＰＡ（４８０リットル）を追加し、この溶液をおよそ３００リットルまで再び蒸留した。この溶液をＩＰＡ（８０リットル）で希釈した。ＩＰＡ（１５０リットル）中、マレイン酸（１６．４ｋｇ）の溶液を加え、さらにＩＰＡ（６リットル）ですすいだ。次いで、この混合物に形態２のマレイン酸オルブピタント（６０ｇ）を播種し、この混合物をおよそ２．５時間熟成させた。イソ−オクタン（５１０リットル）をおよそ５０分かけて加え、この混合物をさらにおよそ１時間熟成させた。このスラリーをおよそ５〜１０℃まで冷却し、さらにおよそ９０分間熟成させた。生じた固体を濾過し、ＩＰＡ／イソ−オクタン１：１混合物（２×１８０リットル）で洗浄した。得られた固体を減圧下５０℃で乾燥させ、８７．０ｋｇの（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−［（８ａＳ）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−１−ピペリジンカルボキサミドマレーエートと（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−［（８ａＳ）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−１−ピペリジンカルボキサミドマレエートの６３．８：３６．６混合物を得た。この固体１．００ｋｇをＭＩＢＫ（８Ｌ）でスラリーとし、２０〜２５℃で２３時間３０分攪拌した。次に、このスラリーを真空下で濾過した。濾液を容量およそ２．０リットルまで真空濃縮した（３５ｍｂａｒ、温度＜４５℃に保持）。次に、２−メチルテトラヒドロフラン（９Ｌ）を、添加中、温度を４５±５℃に保ちながら加えた。この溶液を完全に溶解するよう６５〜７０℃まで加熱した後、４０〜４５℃まで冷却し、その後、マレイン酸オルブピタントＡ（０．６３５ｇ）を播種した。このスラリーをおよそ２時間かけて２０〜２５℃まで冷却した後、この温度でおよそ１５．５時間攪拌した。この生成物を真空濾過により回収し、濾過ケーキを２Ｍｅ−ＴＨＦ／ＭＩＢＫ（６：１、２×１．２７Ｌ）で洗浄した後、真空下およそ５０℃で乾燥させ、５００ｇのマレイン酸オルブピタントＡを得た。ＤＳＣによれば、１１２℃で融解開始。
NMR (CD3OD) δ (ppm) 1.51-1.53 (d, 3H), 1.68-1.78 (m, 1H), 1.79-1.88 (q, 1H),1.92-2.02 (m, 1H), 2.14-2.37 (m, 3H), 2.40-2.50 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.76-2.84 (t, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.88-2.96 (m, 2H), 3.08-3.15 (dt, 1H), 3.43-3.59 (m, 3H),  3.62-3.65 (d, 1H), 3.86-3.93 (m, 1H), 4.14-4.18 (dd, 1H), 4.32-4.36 (dd , 1H), 5.40-5.45 (q, 1H), 6.26 (s, 2H), 6.76-6.81 (dt, 1H), 6.85-6.88 (dd, 1H), 7.27-7.30 (dd, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.88 (s, 1H).
【００８７】
マレイン酸オルブピタントＡは結晶度が中程度の生成物である。形態２のマレイン酸オルブピタントとマレイン酸オルブピタント溶媒和形の種々の混合物である。
【００８８】
実施例２：形態１のマレイン酸オルブピタントの製造
酢酸エチル（２００ｍｌ）中、｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝メチルアミンと（２Ｒ）−２−ヒドロキシブタン二酸（６７．５ｇ）の混合物を、水（２００ｍｌ）中、炭酸ナトリウム（２６ｇ）の溶液で処理した。この混合物を総ての固体が溶解するまで攪拌した。有機層を分離し、水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機相をさらに酢酸エチル（２５０ｍｌ）で希釈した後、２５０ｍｌまで真空濃縮した。次に、有機相をさらに酢酸エチル（２５０ｍｌ）で希釈した後、２５０ｍｌまで再び真空濃縮した。
【００８９】
この溶液をフラスコに移し、酢酸エチル（２×５ｍｌ）で洗浄した後、このフラスコを二酸化炭素流でフラッシュした。次に、このフラスコにトリエチルアミン（３０．５ｍｌ）を６分かけて投入した。３６分後、塩化トリメチルシリル（３２ｍｌ）を２９分かけて加えた。さらに５０分後、ピリジン（２７ｍｌ）を１分かけて加えた。さらに８分後、塩化チオニル（１８ｍｌ）を４分かけて加えた。この混合物を二酸化炭素雰囲気下、周囲温度で一晩攪拌した。この反応混合物を、氷浴冷却しながら、水（１００ｍｌ）中、リンゴ酸（２８ｇ）の溶液で１０分かけて処理した。１５分間攪拌した後、水相を分離した。有機相を水（１００ｍｌ）、次いで水（１５０ｍｌ）中、炭酸ナトリウム（１９．５ｇ）の溶液で洗浄した。有機相をさらに酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、１２５ｍｌまで真空濃縮した。酢酸エチル（１５０ｍｌ）を追加した後、この溶液を１２５ｍｌまで再濃縮した（溶液Ａ）。
【００９０】
酢酸エチル（２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）および炭酸ナトリウム（２６ｇ）の攪拌混合物に、（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ピペリジノン−（２Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）エタン酸（５０ｇ）を加えた。透明な溶液が生じたところで有機相を分離し、水（２００ｍｌ）中、塩化ナトリウム（４０ｇ）の溶液で洗浄した。有機相をさらに酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、１２５ｍｌまで真空濃縮した（溶液Ｂ）。
【００９１】
溶液Ｂをトリエチルアミン（４９ｍｌ）で処理した後、溶液Ａを加え、酢酸エチル（２×２ｍｌ）で洗浄した。この混合物をおよそ７６℃まで加熱した。およそ１８時間後、この混合物をＮ−アセチルピペラジン（１０ｇ）で処理し、酢酸エチル（２×２ｍｌ）で洗浄した。２０分間攪拌した後、水（１５０ｍｌ）中、リンゴ酸（４２ｇ）の溶液を加えた。５分間攪拌した後、有機相を分離し、水（２００ｍｌ）中、塩化ナトリウム（４０ｇ）の溶液で洗浄した。有機相をアセトニトリル（２００ｍｌ）で希釈し、１２５ｍｌまで真空濃縮した。アセトニトリル（２００ｍｌ）を追加し、この溶液を５０ｍｌまで真空濃縮した（溶液Ｃ）。
【００９２】
窒素下、アセトニトリル（２５０ｍｌ）およびトリエチルアミン（１３ｍｌ）中、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン−（２Ｓ）−（アセチルオキシ）（フェニル）エタン酸（３１．２５ｇ）の攪拌スラリーに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８．７５ｇ）を加えた。この混合物を１０℃より低く冷却し、１５℃より低い温度にえギ酸（８．２５ｍｌ）で処理した。溶液Ｃの一部（６２ｇ）を１０分かけて加え、この混合物を周囲温度まで温めた。およそ２４時間後、この反応混合物をおよそ１５０ｍｌまで真空濃縮した。酢酸エチル（２２５ｍｌ）を加え、この溶液を１３％ｗ／ｖアンモニア水溶液（２×１００ｍｌ）および１０％ｗ／ｖ塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相をおよそ１２５ｍｌまで真空濃縮し、イソ−プロパノール（２００ｍｌ）で希釈した。この混合物をおよそ１２０ｍｌまで真空濃縮した。イソ−プロパノール（２００ｍｌ）を追加し、濃縮を繰り返した。この濃縮物をイソ−プロパノールで希釈し、総容量１２５ｍｌとした（溶液Ｄ）。
【００９３】
溶液Ｄの一部（２５ｍｌ）をフラスコに投入し、ＩＰＡ（１０．３ｍｌ）で希釈した。この溶液をＩＰＡ（９．１ｍｌ）中、マレイン酸（１．２３７ｇ）の溶液で５分かけて処理し、ＩＰＡ（１．２ｍｌ）で洗浄した。この溶液をおよそ６０℃まで温め、イソ−オクタン（４１．３ｍｌ）で処理した。この混合物をおよそ４９℃まで冷却し、形態１のマレイン酸オルブピタント（実施例５に従って製造されたもの１０ｍｇ）を播種した。この混合物をおよそ３５℃まで冷却し、一晩攪拌した。このスラリーをおよそ７℃まで冷却した。さらに２．５時間後、生成物を真空濾過により回収した。ベッドを１：１のＩＰＡ／イソ−オクタン（２×１０ｍｌ）で洗浄し、軽く吸引乾燥した後、固体をおよそ５０℃で真空乾燥させ、形態１のマレイン酸オルブピタントを得た。収量：２．８８６ｇ。融点１８３〜１８５℃（Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ  ＩＡ９０００シリーズ融点装置を用いて測定。値は補正していない）。
NMR (CD3OD) δ (ppm) 1.51-1.53 (d, 3H), 1.67-1.77 (m, 1H), 1.78-1.87 (q, 1H), 1.91-2.01 (m, 1H), 2.13-2.22 (m, 2H), 2.25-2.34 (m, 1H) 2.36-2.50 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.74-2.80 (t, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.86-2.96 (m, 2H), 3.06-3.13 (dt, 1H), 3.41-3.59 (m, 3H),  3.61-3.64 (d, 1H), 3.84-3.91 (m, 1H), 4.13-4.18 (dd, 1H), 4.32-4.36 (dd , 1H), 5.40-5.45 (q, 1H), 6.26 (s, 2H), 6.76-6.81 (dt, 1H), 6.86-6.89 (dd, 1H), 7.27-7.30 (dd, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.88 (s, 1H).
【００９４】
実施例３：形態１のマレイン酸オルブピタントの製造
イソ−オクタン（１０ｍｌ）中、マレイン酸オルブピタントＡ実施例１ｂ方法Ａ（５００ｍｇのスラリーを９８〜９９℃（還流）で一晩攪拌した。このスラリーを周囲温度まで冷却した。生成物を真空濾過により回収し、イソ−オクタンで洗浄し、軽く脱液し(deliquored)た後、およそ５０℃で真空乾燥させ、形態１のマレイン酸オルブピタントを得た。収量：３６５ｍｇ。分解を伴った融解の開始＝１８１℃（ＤＳＣによる）。
NMR (CD3OD) δ (ppm) 1.51-1.53 (d, 3H), 1.67-1.77 (m, 1H), 1.78-1.87 (q, 1H), 1.91-2.01 (m, 1H), 2.13-2.22 (m, 2H), 2.25-2.34 (m, 1H) 2.36-2.50 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.74-2.80 (t, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.86-2.96 (m, 2H), 3.06-3.13 (dt, 1H), 3.41-3.59 (m, 3H),  3.61-3.64 (d, 1H), 3.84-3.91 (m, 1H), 4.13-4.18 (dd, 1H), 4.32-4.36 (dd , 1H), 5.40-5.45 (q, 1H), 6.26 (s, 2H), 6.76-6.81 (dt, 1H), 6.86-6.89 (dd, 1H), 7.27-7.30 (dd, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.88 (s, 1H).
【００９５】
実施例４：形態１のマレイン酸オルブピタントの製造
実施例１（１．００ｋｇ）をメチルイソ−ブチルケトン（ＭＩＢＫ）（９．０Ｌ）に溶解させ、５０〜５５℃まで温めた。この溶液を清浄な温かい容器中へ濾過し、ＭＩＢＫ（１．０Ｌ）を通して洗浄した。この溶液を７０〜７５℃まで再加熱し、イソ−オクタン（５Ｌ）を４０分かけて加えた。この溶液を５５〜５７℃まで冷却し、マレイン酸オルブピタント（形態１の種結晶、１０ｇ）を加えた。１．５時間攪拌した後、このスラリーを２３〜２７℃まで冷却し、イソ−オクタン（５．０Ｌ）を追加した。このスラリーを２３〜２７℃で１６時間攪拌し、生成物を濾過により単離し、イソ−オクタン（１Ｌ）とＭＩＢＫ（１Ｌ）の混合物で洗浄した。この固体を真空炉にて５０℃で乾燥させ、形態１のマレイン酸オルブピタント（９０８ｇ、９０．８％ｔｈ）を得た。分解を伴った融解の開始＝１８６℃（ＤＳＣよる）。
NMR (CD3OD) δ (ppm) 1.52 (d, 3H), 1.69-1.76 (m, 1H), 1.84 (q, 1H), 1.93-2.01 (m, 1H), 2.13-2.18 (m, 1H), 2.19-2.24 (m, 1H), 2.27-2.33(m, 1H), 2.37-2.49 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.77 (t, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.87-2.97 (m, 2H), 3.11 (dt, 1H), 3.41-3.48 (m, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.56 (dt, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.86-3.92 (m, 1H), 4.15 (dd, 1H), 4.34 (dd , 1H), 5.42 (q, 1H), 6.26 (s, 2H), 6.78 (dt, 1H), 6.87 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.87 (s, 1H).
ＨＲＭＳ  Ｃ３１Ｈ３５Ｆ７Ｎ４Ｏ２の理論値６２９．２７２１、実測値６２９．２７７０。
Ｃ３１Ｈ３５Ｆ７Ｎ４Ｏ２Ｃ４Ｈ４Ｏ４の分析値：Ｃ、５６．５、Ｈ、７．５、Ｆ、５．３、Ｎ、１７．９、実測値：Ｃ，５６．５、Ｈ，７．４、Ｆ，５．１、Ｎ，１８．０。
【００９６】
実施例５：形態１のマレイン酸オルブピタントの製造
（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−［（８ａＳ）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−１−ピペリジンカルボキサミド（１０．０１ｇ）および（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−［（８ａＳ）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−１−ピペリジンカルボキサミド（４．２７ｇ）を含有するＩＰＡ溶液（計７０ｍｌ）をＩＰＡ（２３．８ｍｌ）で希釈した。ＩＰＡ（２１ｍｌ）中、マレイン酸（２．８５ｇ）を加え、ＩＰＡ（２．８ｍｌ）で洗浄し、マレイン酸オルブピタントＡ（１０ｍｇ）を播種した。このスラリーを１時間攪拌し、イソオクタン（９５ｍｌ）を１５分かけて滴下し、このスラリーをさらに１時間攪拌した。この混合物を７〜１０℃まで冷却し、濾過し、ＩＰＡとイソオクタンとの１：１混合物で洗浄し、約５０℃で真空乾燥させた。収量１０．８８ｇ。このうち２．０ｇをＩＰＡ（２０ｍｌ）に溶解させ、加熱して無色透明な溶液を得、約５０℃まで冷却し、播種し（１０ｍｇの実施例３  形態１の）、その後、冷却した。これにより極めて粘稠な攪拌できないスラリーが得られ、これを再加熱して溶液を得た。イソオクタン（２０ｍｌ）を６０℃で加え、約５０℃まで冷却し、再播種した（１０ｍｇ  実施例３  形態１の）。この曇りのある溶液を一晩約５０℃で攪拌し、約２０℃まで冷却した。５時間後、この固体を真空濾過により回収し、ＩＰＡとイソ−オクタンの１：１混合物（２×２ｍｌ、２×１ｍｌ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥させた。収量１．５４６ｇ。分解を伴った融解の開始＝１８３℃（ＤＳＣによる）
NMR (CD3OD) δ (ppm) 1.51-1.53 (d, 3H), 1.67-1.77 (m, 1H), 1.79-1.87 (q, 1H), 1.91-2.01 (m, 1H), 2.14-2.37 (m, 3H), 2.39-2.50 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.73-2.79 (t, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.86-2.96 (m, 2H), 3.06-3.13 (dt, 1H), 3.40-3.58 (m, 3H),  3.60-3.63 (d, 1H), 3.84-3.91 (m, 1H), 4.13-4.17 (dd, 1H), 4.32-4.36 (dd, 1H), 5.40-5.45 (q, 1H), 6.26 (s, 2H), 6.76-6.81 (dt, 1H), 6.86-6.89 (dd, 1H), 7.27-7.30 (dd, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.88 (s, 1H).
【００９７】
実施例６  形態１のマレイン酸オルブピタントの製造
マレイン酸オルブピタントＡ（２５Ｋｇ）を、およそ７０℃まで温めながらメチルイソ−ブチルケトン（ＭＩＢＫ）（１００Ｋｇ）に溶解させた。この溶液を、フィルターを通して清浄な温かい容器に入れ、工程配管を温ＭＩＢＫ（２０Ｋｇ）を通して洗浄した。得られたＭＩＢＫ溶液をおよそ７０℃まで再加熱した。濾過したイソ−オクタン（１０．４Ｋｇ）をおよそ７０℃で１７分かけて加えた。この溶液をおよそ６０℃まで冷却し、予め作製しておいた、イソ−オクタン（０．７Ｋｇ）中、形態１のマレイン酸オルブピタントのスラリー（実施例４に従って製造したもの０．１５８Ｋｇ）を用いて播種した後、その播種容器をイソ−オクタン（１．４Ｋｇ）で洗浄し、およそ６０℃でおよそ１時間攪拌した。濾過したイソ−オクタン（１７．２Ｋｇ）をおよそ８０分かけて追加した後、およそ３０分間攪拌した。濾過したイソ−オクタン（１７．３Ｋｇ）をおよそ１．５時間かけて追加し、得られたスラリーをおよそ０．５時間攪拌した。濾過したイソ−オクタン（６．９Ｋｇ）を０．５時間かけて追加した。さらにおよそ１５時間攪拌した後、イソ−オクタン（１０３．５Ｋｇ）をおよそ２時間かけて追加し、このスラリーをおよそ１時間およそ６０℃で攪拌した。このスラリーをおよそ２６℃まで２時間かけて冷却した。およそ２６℃でおよそ１１．５時間攪拌した後、生成物を真空濾過により回収した。濾過ケーキを濾過したＭＩＢＫ−イソ−オクタン（洗浄ごとにＭＩＢＫ  ２０Ｋｇとイソ−オクタン２５．９Ｋｇから作製）で２回洗浄し、脱液した後、真空炉にておよそ５０℃で乾燥させ、標題化合物（２１．５Ｋｇ、８６％）を得た。分解を伴った融解の開始＝１８５℃（ＤＳＣによる）。
NMR (CD3OD) δ(ppm) 1.51-1.53 (d, 3H), 1.68-1.78 (m, 1H), 1.85-1.93 (q, 1H), 1.97-2.07 (m, 1H), 2.18-2.37 (m, 3H), 2.40-2.48 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.83-2.88 (t, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.91-3.01 (m, 2H), 3.13-3.21 (dt, 1H), 3.51-3.59 (m, 3H),  3.68-3.71 (d, 1H), 3.92-3.99 (m, 1H), 4.15-4.19 (dd, 1H), 4.34-4.37 (dd , 1H), 5.40-5.46 (q, 1H), 6.25 (s, 2H), 6.76-6.81 (dt, 1H), 6.85-6.88 (dd, 1H), 7.27-7.31 (dd, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.87 (s, 1H).
【００９８】
実施例７  形態１のマレイン酸オルブピタントの製造
実施例１ｂ  方法Ｂ（１２ｋｇ）を、メチルイソ−ブチルケトン（ＭＩＢＫ）（およそ６０．４Ｌ）に、７０〜７５℃まで温めることにより溶解させた。この溶液を清浄な温かい容器中に濾過し、温ＭＩＢＫ（およそ１２Ｌ）を通して洗浄した。この溶液を７０〜７５℃まで再加熱して結晶性物質を溶解させた。イソ−オクタン（およそ１０ｋｇ）を、７０〜７５℃に保ちながらおよそ１０分かけて加えた。この溶液をおよそ６０℃まで冷却し、播種し（０．２４Ｌ濾過済みイソ−オクタン中でスラリーとした形態１の種結晶およそ２４ｇ）、およそ６０℃でおよそ０．５時間保持した。イソ−オクタン（６４．８ｋｇ）を、温度をおよそ６０℃に保ちながらおよそ３時間かけて加えた。およそ６０℃でおよそ６３分熟成させた後、このスラリーをおよそ２時間かけておよそ２５℃まで冷却した。さらにおよそ１時間熟成させた後、生成物を濾過により回収した。ベッドをまず濾過した２：３のＭＩＢＫ／イソ−オクタン（１×５７Ｌ）、次に無希釈のイソ−オクタン（１×５７Ｌ）で洗浄し、吸引乾燥した後、４５〜５５℃で乾燥させた。収量９３．８％ｔｈ。分解を伴った融解の開始＝１８５℃（ＤＳＣによる）。
NMR (CD3OD) δ(ppm) 1.52-1.54 (d, 3H), 1.72-1.78 (m, 1H), 1.83-1.90 (q, 1H), 1.96-2.03 (m, 1H), 2.17-2.19 (dd, 1H), 2.22-2.25 (d, 1H), 2.28-2.36 (m, 1H), 2.39-2.51 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.77-2.81 (t, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.90-2.98 (m, 2H), 3.10-3.16 (dt, 1H), 3.44-3.48 (m, 1H), 3.52-3.55 (m, 1H), 3.57-3.61 (m, 1H),  3.64-3.66 (d, 1H), 3.89-3.94 (m, 1H), 4.16-4.19 (dd, 1H), 4.35-4.38 (dd , 1H), 5.43-5.46 (q, 1H), 6.28 (s, 2H), 6.79-6.82 (dt, 1H), 6.87-6.90 (dd, 1H), 7.29-7.32 (dd, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.89 (s, 1H).
【００９９】
実施例８  形態１のマレイン酸オルブピタントの製造
マレイン酸オルブピタントＡ（５５０ｇ）をメチルイソ−ブチルケトン（ＭＩＢＫ）（２．７６Ｌ）に溶解させ、７０〜７５℃まで温めた。この溶液を清浄な温かい容器中に濾過し、ＭＩＢＫ（０．５５Ｌ）を通して洗浄した。この溶液を７０〜７５℃で再加熱し、イソオクタン（０．３３Ｌ）を９分かけて加えた。この内容物を、完全な溶液となるよう７０〜７５℃で保持した。この溶液を６０〜６５℃まで冷却し、マレイン酸オルブピタント（形態１の種結晶、実施例４に従って製造したもの３．４７ｇ）を加え、この内容物を５７〜６３℃で１時間攪拌した。イソオクタン（１．３２Ｌ）を、温度を５７〜６３℃に保ちながら３時間４５分かけて追加した。このスラリーを５７〜６３℃で１７．５時間攪拌した。このスラリーにイソオクタン（３．３１Ｌ）を、温度を５７〜６３℃に保ちながら２時間かけて追加し、この混合物を１時間攪拌した。このスラリーを２２〜２８℃まで２時間かけて冷却し、１時間攪拌した。生成物を濾過により単離し、イソオクタン（０．８３Ｌ）とＭＩＢＫ（０．５５Ｌ）の混合物で２回洗浄した。この固体を真空炉にて５０℃で乾燥させ、形態１のマレイン酸オルブピタント（５１９ｇ、９４．３％ｔｈ）を得た。分解を伴った融解の開始＝１８５℃（ＤＳＣによる）。
NMR (CD3OD) δ (ppm) 1.51-1.53 (d, 3H), 1.68-1.77 (m, 1 H), 1.80-1.89 (q, 1 H), 1.94-2.03 (m, 1 H), 2.15-2.37 (m, 3H), 2.38-2.51 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.78-2.84 (t, 1 H), 2.83 (s, 3H), 2.90-2.96 (m, 2H), 3.09-3.16 (dt, 1 H), 3.46-3.59 (m, 3H), 3.64-3.67 (d, 1 H), 3.87-3.95 (m, 1 H), 4.14-4.18 (dd, 1 H), 4.32-4.36 (dd , 1 H), 5.40-5.45 (q, 1 H), 6.26 (s, 2H), 6.76-6.81 (dt, 1 H), 6.85-6.88 (dd, 1 H), 7.27-7.31 (dd, 1 H), 7.70 (s, 2H), 7.88 (s, 1 H).
【０１００】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）
ＸＲＤパターンは、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ社製Ｘ’−Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ粉末回折計モデルＰＷ３０４０／６０においてモノクロメーターを備えたＸ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を使用し、銅ＫαＸ線を用いて決定した。取得条件は以下であった：発生電圧：４０ｋＶ、発生電流：４５ｍＡ、開始角度：２．０°２θ、終了角度：４０．０°２θ、ステップサイズ：０．０１６７°２θ、１ステップ当たりの時間：３１．７５秒。
数ｍｇの実施例５をシリコンウエハー（ゼロバックグラウンド）プレート上に載せることによりサンプルを調製し、粉末の薄層とした。
【０１０１】
そのパターンを図１に示している。
【０１０２】
形態１のマレイン酸オルブピタントは、７．３±０．１、７．５±０．１、１０．９±０．１、１２．７±０．１、１６．５±０．１°における特徴的な２θ角度ピークによって同定することができ、そしてそれらの値はそれぞれｄ−格子面間隔１２．２、１１．８、８．１、７．０、および５．４オングストローム（Å）に対応する。
【０１０３】
形態１のマレイン酸オルブピタントは、一般に、本質的に次の位置７．３±０．１、７．５±０．１、１０．７±０．１、１０．９±０．１、１２．７±０．１、１５．０±０．１、１５．３±０．１、１６．５±０．１、１７．０±０．１、１７．５±０．１、１９．３±０．１、１９．６±０．１、２０．１±０．１、２０．３±０．１、２０．９±０．１、２１．１±０．１、２１．８±０．１、２２．６±０．１°に２θ角度ピークを示し、それらの値はそれぞれｄ−格子面間隔１２．２、１１．８、８．３、８．１、７．０、５．９、５．８、５．４、５．２、５．１、４．６、４．５、４．４、４．４、４．３、４．２、４．１、３．９オングストローム（Å）に対応する。
【０１０４】
熱分析
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、ＴＡ  Ｑ１０００熱量計において実施した。実施例６のサンプルをアルミニウムパンに計量し、その上にパンの蓋を載せ、パンを密閉しないで軽く圧着した。走査速度１０℃／分。サンプルサイズ１〜２ｍｇ。マレイン酸オルブピタント形態１のサーモグラムを図２に示す。
【０１０５】
ＤＳＣデータを記録する場合には、事象の開始またはピークの温度を記録することができる。電流充電時には、開始温度だけを記録する。開始温度は、主要な事象の接線とベースラインとの交点である。
【０１０６】
開始温度１８５℃でのややシャープな非対称的融解吸熱は分解を伴った。
【０１０７】
融解が分解を伴う場合には、同じ材料の異なるバッチで開始融解温度に小さな変動が観測され得ることは当業者ならば十分に理解するであろう。
【０１０８】
固体核磁気共鳴
図３の１３Ｃ固体ＮＭＲデータは、１３Ｃ観測のために周波数９０．５５ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ分光計を使用して取得した。４−ｍｍ  Ｂｒｕｋｅｒ  ＨＦＸ  ＭＡＳ（マジック角回転）プローブを使用した。実施例４をジルコニアローターにゆっくりと充填し、温度２９６Ｋで、１０ｋＨｚで回転させた。ランプド交差分極およびＴＯＳＳ（サイドバンド完全抑制）パルスシーケンスを用いてデータを得た。プロトンデカップリングは、ＲＦパワー１００ｋＨｚでＳＰＩＮＡＬ６４デカップリングシーケンスを用いて行った。特徴的な１３Ｃ  ＮＭＲピーク位置は、０ｐｐｍのテトラメチルシランと比較して１００万分の１（ｐｐｍ）周波数で記録しており、機器変動および較正により精度は＋／−０．３ｐｐｍである。
【０１０９】
医薬組成物
マレイン酸オルブピタントの形態１は、必ずしもそうではないが、通常は、患者への投与の前に医薬組成物へと処方される。一つの態様において、本発明は、マレイン酸オルブピタント形態１を含んでなる医薬組成物を示す。
マレイン酸オルブピタントの形態１の錠剤を、経口投与する有効成分の即時放出を提供する、１０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、および６０ｍｇのオルブピタントを含有する白色〜灰白色の円形フィルムコート錠として処方した。賦形剤のリストと錠剤の定量組成を以下の表１に記録する。
【０１１０】
表１  錠剤マレイン酸オルブピタントの組成
【表２】
2014205688.tif 000004
【０１１１】
マレイン酸オルブピタント錠剤、１０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、および６０ｍｇを、湿式造粒工程、乾式混合工程、打錠工程、およびフィルムコーティング工程を用いて製造した。原体、ラクトース一水和物、結晶セルロース、およびクロスカルメロースナトリウムをふるいにかけ、高剪断混合造粒機に入れておよそ５分間乾式混合した。乾式混合した原体、ラクトース一水和物、結晶セルロース、およびクロスカルメロースナトリウムに造粒水を噴霧した。湿った顆粒を流動層乾燥機に入れておよそ６５℃でおよそ４５分間（＜２％ＬＯＤ）乾燥させ、コニカルミル（ふるいサイズ８１３μｍ）を用いて粉砕し、ビン型混合機に入れてラクトース一水和物、結晶セルロース、およびクロスカルメロースナトリウムとおよそ２０分間混合した。滑沢のためにステアリン酸マグネシウムをこのビン型混合機に添加し、この混合物をおよそ３分間混合した。
【０１１２】
この混合物を、好適な回転式打錠機を使用して圧縮してコーティングしない錠剤を得た。ＯｐａｄｒｙＷｈｉｔｅ  ＯＹ−Ｓ−２８８７６を精製水および調製したフィルムコーティング懸濁液とともに攪拌しながら混合容器に投入した。この錠剤を好適なパンコーティング機に入れてフィルムコーティングした（およそ３％の重量増加）。
【図１】
2014205688.tif 000006
【図２】
2014205688.tif 000007
【図３】
2014205688.tif 000008
【図４】
2014205688.tif 000009
【図５】
2014205688.tif 000010
【手続補正書】
【提出日】平成26年6月24日(2014.6.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
図１と実質的に同じである粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンを有することを特徴とする無水結晶性マレイン酸オルブピタントであり、前記ＸＲＤパターンが２θ角度により表され、かつ銅ＫαＸ線を用いて回折計により得られる、無水結晶性マレイン酸オルブピタント（形態１）。
【外国語明細書】
2014205688000001.pdf