(57)【要約】      （修正有）【課題】シトクロムＰ４５０酵素を阻害する方法の提供。【解決手段】次式Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｘ’［式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を任意に含む、１から１２個の炭素原子を含む親油基；Ａは、−ＯＣＯＮ（Ｒ２）−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）−、−ＣＯＮ（Ｒ２）−、−ＣＯＣＯ（ＮＲ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯＮ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）−、Ｎ（Ｒ２）ＣＯ、または−Ｎ（Ｒ２）ＣＯＯ−であり；Ｂは、−（ＣＧ１Ｇ２）ｍ−であり、ｍは、２〜６であり、Ｇ１およびＧ２は、結合、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＯＲ、任意に置換されたアルキル等；Ｘ’は、特定の結合基を介したベンゾフラニル基を示す」で表される化合物により、シトクロムＰ４５０酵素を阻害する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼを阻害する方法であって、式
Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｘ’
により表される化合物を患者に投与するステップを含み、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を任意に含む、１から１２個の炭素原子を含む親油基であり、
Ａは、−ＯＣＯＮ（Ｒ２）−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）−、−ＣＯＮ（Ｒ２）−、−ＣＯＣＯ（ＮＲ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯＮ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）−、Ｎ（Ｒ２）ＣＯ、または−Ｎ（Ｒ２）ＣＯＯ−であり、
Ｂは、−（ＣＧ１Ｇ２）ｍ−であり、ｍは、２〜６であり、Ｇ１およびＧ２は、同一であるか、または異なり、Ｇ１およびＧ２のそれぞれは、結合、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＯＲ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択され、各任意の置換は、アルキル、ハロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＲ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、Ｒ６、ＯＲ２、ＳＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＲ２Ｒ３、ＯＲ６、ＳＲ６、およびＮＲ２Ｒ６から成る群から独立して選択され、Ｇ１およびＧ２は、それらが結合する原子と共に、Ｎ、Ｓ、およびＯから成る群から選択される最大３個のヘテロ原子を含む、３〜７員炭素環または複素環を任意に形成し得て、前記環は、最大３個のＲ７部分で任意に置換され得て、  Ｘ’は、
【化１】
2014193894.tif 000022
であり、Ｊは、
−Ｎ（Ｄ）−ＳＯｎ−、−Ｎ（Ｄ）−ＣＯｎ−、−Ｎ（Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−、−Ｎ（ＣＯ−Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−、−Ｎ（ＳＯｎ−Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−、−ＳＯｎ−Ｎ（Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−、または−ＣＯｎ−Ｎ（Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−、  から選択され、
Ｄは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはアラルキル、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−シクロアルキルアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｏ−ヘテロアラルキル、Ｏ−アラルキル、Ｎ（Ｒ２）−アルキル、Ｎ（Ｒ２）−シクロアルキル、Ｎ（Ｒ２）−シクロアルキルアルキル、Ｎ（Ｒ２）−ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ２）−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｎ（Ｒ２）−ヘテロアラルキル、Ｎ（Ｒ２）−アラルキルから選択され、Ｄは、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｏ−アルキル、またはＳ−アルキルにより任意に置換され、
Ｒは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルであり、  各Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択され、それぞれは、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクロ、ハロ、ＯＲ、ＲＯＨ、Ｒ−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯｎＮ（Ｒ）２、ＳＲ、ＳＯｎＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＳ（Ｏ）ｎＲ、ＮＲＣ［＝Ｎ（Ｒ）］Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＰＯｎＮ（Ｒ）２、ＮＲＰＯｎＯＲ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、＝ＮＲ、＝ＮＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、＝ＮＮＲＣＯｎＲ、＝ＮＮＲＳ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ）２、および＝ＮＮＲＳ（Ｏ）ｎ（Ｒ）から成る群から選択される１つ以上の置換基で、さらに任意に置換されるか、
または、各Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルから成る群から独立して選択され、アリールまたはヘテロアリールにより置換され、それらの基は、ハロ、ＯＲ、ＲＯＨ、Ｒ−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯｎＮ（Ｒ）２、ＳＲ、ＳＯｎＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＳ（Ｏ）ｎＲ、ＮＲＣ［＝Ｎ（Ｒ）］Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＰＯｎＮ（Ｒ）２、ＮＲＰＯｎＯＲから成る群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、またはヘテロシクロであり、それらの基は、ハロ、ＯＲ２、Ｒ２−ＯＨ、Ｒ２−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）２、ＳＲ２、ＳＯｎＲ２、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ２）ＣＯｎＲ２、ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｎＲ２、ＮＲ２Ｃ［＝Ｎ（Ｒ２）］Ｎ（Ｒ２）２、Ｎ（Ｒ２）Ｎ（Ｒ２）ＣＯｎＲ２、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２）２、＝ＮＲ２、＝ＮＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、＝ＮＮＲ２Ｃ（Ｏ）ｎＲ２、＝ＮＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）２、および＝ＮＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ２）から成る群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ６は、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールは、アリール、ヘテロアリール、Ｒ２、Ｒ３、ハロ、ＯＲ２、Ｒ２ＯＨ、Ｒ２−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）２、ＳＲ２、ＳＯｎＲ２、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ２）ＣＯｎＲ２、ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｎＲ２、ＮＲ２Ｃ［＝Ｎ（Ｒ２）］Ｎ（Ｒ２）２、Ｎ（Ｒ２）Ｎ（Ｒ２）ＣＯｎＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＯＣ（Ｓ）Ｒ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、およびＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２）２から成る群から選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ７は、Ｈ、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、それぞれは、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクロ、ハロ、ＯＲ、ＲＯＨ、Ｒ−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯｎＮ（Ｒ）２、ＳＲ、ＳＯｎＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＳ（Ｏ）ｎＲ、ＮＲＣ［＝Ｎ（Ｒ）］Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＰＯｎＮ（Ｒ）２、ＮＲＰＯｎＯＲ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、＝ＮＲ、＝ＮＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、＝ＮＮＲＣＯｎＲ、＝ＮＮＲＳ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ）２、および＝ＮＮＲＳ（Ｏ）ｎ（Ｒ）から成る群から選択される１つ以上の置換基で、さらに任意に置換され、
Ｒ８は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルであり、
ｎ＝１〜２であり、
ｑ＝０〜１であり、
ただし、Ｘが、多環系を形成するために、１つ以上の３〜７員非芳香族単環式複素環と任意に融合または架橋する、５〜７員非芳香族単環式複素環であり、
前記複素環系のいずれも、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびＰから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む場合、および
Ｂが、
【化２】
2014193894.tif 000023
であり、Ｕが、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたアラルキルから選択される場合、Ｊは、−Ｎ（Ｄ）−ＳＯｎ−または−Ｎ（Ｄ）−ＣＯｎ−であることはできないことを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルから成る群から選択され、Ｘは、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクロ、ハロ、ＯＲ、ＲＯＨ、Ｒ−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯｎＮ（Ｒ）２、ＳＲ、ＳＯｎＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＳ（Ｏ）ｎＲ、ＮＲＣ［＝Ｎ（Ｒ）］Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＰＯｎＮ（Ｒ）２、ＮＲＰＯｎＯＲ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、＝ＮＲ、＝ＮＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、＝ＮＮＲＣＯｎＲ、＝ＮＮＲＳ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ）２、および＝ＮＮＲＳ（Ｏ）ｎ（Ｒ）から成る群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｘは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルから成る群から選択されることを特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
Ｘは、ハロ、ＯＲ、ＲＯＨ、Ｒ−ハロ、ＣＮ、ＣＯｎＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、ＳＯｎＮ（Ｒ）２、ＳＲ、ＳＯｎＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＳ（Ｏ）ｎＲ、オキソ、および＝Ｎ−ＯＲから成る群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されることを特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｘは、ハロ、ＯＲ、ＣＯｎＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、ＳＯｎＮ（Ｒ）２、ＳＯｎＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、およびオキソから成る群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されることを特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｇ１およびＧ２は、同一であるか、または異なり、結合、Ｈ、ＯＲ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、および任意に置換されたヘテロアラルキルから成る群から独立して選択されることを特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｇ１およびＧ２は、環を形成しないことを特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
少なくとも１つのＧ１および少なくとも１つのＧ２は、環を形成することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
Ｇ１およびＧ２は、異なることを特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｇ１もＧ２も、ＯＨではないことを特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｇ１およびＧ２は、Ｈ、Ｏ−アルキル、アルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたアラルキルから成る群から選択されることを特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｊは、
【化３】
2014193894.tif 000024
であることを特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
Ｊは、
【化４】
2014193894.tif 000025
であることを特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
Ｊは、−Ｎ（Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−である、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
Ｊは、−ＳＯｎ−Ｎ（Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−であることを特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
Ｊは、−ＣＯｎ−Ｎ（Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−であることを特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
Ｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、およびアラルキルから成る群から選択され、Ｄは、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｏ−アルキル、またはＳ−アルキルにより任意に置換されることを特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
Ｄは、アルキル、ハロ、またはＯ−アルキルにより任意に置換されることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｄは、水素、アルキル、ヘテロアラルキル、およびアラルキルから成る群から選択され、Ｄは、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｏ−アルキル、およびＳ−アルキルにより任意に置換されることを特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼは、ＣＹＰ３Ａ４、またはＣＹＰ３Ａ５であることを特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
化合物は、ＨＩＶプロテアーゼを阻害しないことを特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記患者は、慢性疼痛、鬱病、てんかん、精神病、炎症、癌、心血管疾患、糖尿病、および／または感染症を罹患している、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記患者は、ＨＣＶまたはＨＩＶ感染症を罹患していることを特徴とする、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
化合物は、薬物の前、および／または薬物と略同時に投与され、前記薬物の有効性は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによる分解により低下することを特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物は、前記薬物の投与の少なくとも３０分前、少なくとも１時間前、少なくとも２時間前、または少なくとも１２時間前に投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼを阻害する方法であって、式
Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｘ’
により表される化合物を患者に投与するステップを含み、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を任意に含む、１から１２個の炭素原子を含む親油基であり、
Ａは、結合、−ＯＣＯＮ（Ｒ２）−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）−、−ＣＯＮ（Ｒ２）−、−ＣＯＣＯ（ＮＲ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯＮ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）−、Ｎ（Ｒ２）ＣＯ、または−Ｎ（Ｒ２）ＣＯＯ−から成る群から選択され、
Ｂは、−（ＣＧ１Ｇ２）ｍ−であり、ｍは、０〜６であり、Ｇ１およびＧ２は、同一であるか、または異なり、Ｇ１およびＧ２のそれぞれは、結合、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＯＲ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択され、各任意の置換は、アルキル、ハロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＲ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、Ｒ６、ＯＲ２、ＳＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＲ２Ｒ３、ＯＲ６、ＳＲ６、およびＮＲ２Ｒ６から成る群から独立して選択され、Ｇ１およびＧ２は、それらが結合する原子と共に、Ｎ、Ｓ、およびＯから成る群から選択される最大３個のヘテロ原子を含む、３〜７員炭素環または複素環を任意に形成し得て、前記環は、最大３個のＲ７部分で任意に置換され得て、  Ｘ’は、
【化５】
2014193894.tif 000026
であり、Ｍは、結合、ＯＣ（Ｒ８）ｑ、−ＣＯ−、−ＳＯｎ−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｎ（Ｄ）−ＳＯｎ−、−Ｎ（Ｄ）−ＣＯｎ−、−Ｎ（Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−、−Ｎ（ＣＯ−Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−、−Ｎ（ＳＯｎ−Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−、−ＳＯｎ−Ｎ（Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−、または−ＣＯｎ−Ｎ（Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−から成る群から選択され、  Ｍは、ベンゾフラン環に対していずれの方向にも連結することができ、
Ｄは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはアラルキル、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−シクロアルキルアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｏ−ヘテロアラルキル、Ｏ−アラルキル、Ｎ（Ｒ２）−アルキル、Ｎ（Ｒ２）−シクロアルキル、Ｎ（Ｒ２）−シクロアルキルアルキル、Ｎ（Ｒ２）−ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ２）−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｎ（Ｒ２）−ヘテロアラルキル、およびＮ（Ｒ２）−アラルキルから選択され、Ｄは、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｏ−アルキル、またはＳ−アルキルにより任意に置換され、
Ｒは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルであり、  各Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択され、それぞれは、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクロ、ハロ、ＯＲ、ＲＯＨ、Ｒ−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯｎＮ（Ｒ）２、ＳＲ、ＳＯｎＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＳ（Ｏ）ｎＲ、ＮＲＣ［＝Ｎ（Ｒ）］Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＰＯｎＮ（Ｒ）２、ＮＲＰＯｎＯＲ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、＝ＮＲ、＝ＮＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、＝ＮＮＲＣＯｎＲ、＝ＮＮＲＳ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ）２、および＝ＮＮＲＳ（Ｏ）ｎ（Ｒ）から成る群から選択される１つ以上の置換基でさらに任意に置換されるか、
または、各Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルから成る群から独立して選択され、アリールまたはヘテロアリールにより置換され、それらの基は、ハロ、ＯＲ、ＲＯＨ、Ｒ−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯｎＮ（Ｒ）２、ＳＲ、ＳＯｎＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＳ（Ｏ）ｎＲ、ＮＲＣ［＝Ｎ（Ｒ）］Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＰＯｎＮ（Ｒ）２、ＮＲＰＯｎＯＲから成る群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、またはヘテロシクロであり、それらの基は、ハロ、ＯＲ２、Ｒ２−ＯＨ、Ｒ２−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）２、ＳＲ２、ＳＯｎＲ２、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ２）ＣＯｎＲ２、ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｎＲ２、ＮＲ２Ｃ［＝Ｎ（Ｒ２）］Ｎ（Ｒ２）２、Ｎ（Ｒ２）Ｎ（Ｒ２）ＣＯｎＲ２、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２）２、＝ＮＲ２、＝ＮＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、＝ＮＮＲ２Ｃ（Ｏ）ｎＲ２、＝ＮＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）２、および＝ＮＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ２）から成る群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ６は、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールは、アリール、ヘテロアリール、Ｒ２、Ｒ３、ハロ、ＯＲ２、Ｒ２ＯＨ、Ｒ２−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）２、ＳＲ２、ＳＯｎＲ２、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ２）ＣＯｎＲ２、ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｎＲ２、ＮＲ２Ｃ［＝Ｎ（Ｒ２）］Ｎ（Ｒ２）２、Ｎ（Ｒ２）Ｎ（Ｒ２）ＣＯｎＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＯＣ（Ｓ）Ｒ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、およびＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２）２から成る群から選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ７は、Ｈ、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、それぞれは、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクロ、ハロ、ＯＲ、ＲＯＨ、Ｒ−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯｎＮ（Ｒ）２、ＳＲ、ＳＯｎＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＳ（Ｏ）ｎＲ、ＮＲＣ［＝Ｎ（Ｒ）］Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＰＯｎＮ（Ｒ）２、ＮＲＰＯｎＯＲ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、＝ＮＲ、＝ＮＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、＝ＮＮＲＣＯｎＲ、＝ＮＮＲＳ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ）２、および＝ＮＮＲＳ（Ｏ）ｎ（Ｒ）から成る群から選択される１つ以上の置換基でさらに任意に置換され、
Ｒ８は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルであり、
ｎ＝１〜２であり、ｑ＝０〜１であり、
ベンゾフラン部分のベンゼン環は、Ｒ２、ハロ、ＯＲ、ＲＯＨ、Ｒ−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯｎＮ（Ｒ）２、ＳＲ、ＳＯｎＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＳ（Ｏ）ｎＲ、ＮＲＣ［＝Ｎ（Ｒ）］Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＰＯｎＮ（Ｒ）２、およびＮＲＰＯｎＯＲから成る群から独立して選択される最大３個の置換基により任意に置換され、前記最大３個の置換基は、前記ベンゼン環のいかなる隣接する炭素原子間にも環を形成せず、ただし、前記化合物は、塩基性脂肪族アミン官能基を含まず、かつカルボン酸基を含まず、  ただし、Ｘが、多環系を形成するために、１つ以上の３〜７員非芳香族単環式複素環で任意に融合または架橋する、５〜７員非芳香族単環式複素環であり、前記複素環系のいずれも、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびＰから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む場合、および
Ｂが、
【化６】
2014193894.tif 000027
であり、Ｕが、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたアラルキルから選択される場合、Ｊは、−Ｎ（Ｄ）−ＳＯｎ−または−Ｎ（Ｄ）−ＣＯｎであることはできないことを特徴とする
方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
技術分野
本願は、２００６年８月１８日出願の仮出願第６０／８２２，８６０号の優先権を主張し、その内容は、全体として参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本技術は、シトクロムＰ４５０酵素を阻害する方法を提供する。また、本技術は、シトクロムＰ４５０酵素によって代謝される薬物の治療効果を向上させる方法と、シトクロムＰ４５０酵素によって代謝されて毒性副生成物になる薬物の毒性効果を減少させる方法と、シトクロムＰ４５０酵素によって代謝される薬物の経口バイオアベイラビリティを増加させる方法と、シトクロムＰ４５０酵素の活性によって引き起こされるか、または悪化する疾病を治癒する方法とを提供する。
【０００３】
背景技術
シトクロムＰ４５０（Ｐ４５０）は、内因性および外因性化合物の両方の酸化的代謝に関与する酵素のファミリーである。Ｐ４５０酵素は、肝臓、腸、および他の組織に広く分布している（Ｋｒｉｓｈｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ．２６：１４４−１６０，１９９４）。Ｐ４５０酵素は、排泄のための代謝物を生成するために、第Ｉ相薬物代謝反応を触媒する。Ｐ４５０の分類は、アミノ酸配列の相同性に基づく（Ｓｌａｕｇｈｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ  Ｔｈｅ  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ２９：６１９−６２４，１９９５）。哺乳動物において、ＣＹＰ４５０サブファミリーのアミノ酸配列の相同性は、５５％を超える。アミノ酸配列の差は、シトクロムＰ４５０酵素のスーパーファミリーを、ファミリー、サブファミリー、およびアイソザイムへ分類するための基準を成す。
【０００４】
シトクロムＰ４５０は、鉄カチオンを含み、電子移動およびエネルギー移動を実行することができる膜結合酵素である。シトクロムＰ４５０は、一酸化炭素（ＣＯ）に結合する場合、可視スペクトルにおいて４５０ｎｍに最大吸収（ピーク）を示すので、Ｐ４５０と呼ばれる（Ｏｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３９：２３７０，１９６４）。
【０００５】
シトクロムＰ４５０をエンコードする２００を超える遺伝子が識別されており、３０を超える遺伝子ファミリー間で分類されている。これらの遺伝子ファミリーは、サブファミリーに整理され、それは、遺伝子発現の調節、ならびにエンコードされた酵素のアミノ酸配列相同性、基質特異性、触媒活性、および生理学的役割の点で異なる。エンコードされた酵素の代表的なＰ４５０遺伝子および基質を以下に考察する。
【０００６】
様々なＰ４５０サブファミリーのメンバーの既知の基質の実施例を以下に挙げる。Ｋｌａｓｓｅｎ，ｅｄ．，Ｃａｓａｒｅｔｔ  ａｎｄ  Ｄｏｕｌｌ’ｓ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｂａｓｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｐｏｉｓｏｎｓ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，１９９６，ｐｐ．１５０  ｆｆにおける考察も参照されたい。シトクロムＰ４５０基質に関するさらなる情報は、Ｇｏｎｚａｌｅｓおよび前述の他の総説で見ることができる。インターネットを介して利用可能な現在の情報源は、Ｄａｖｉｄ  Ｎｅｌｓｏｎにより維持される「Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ  Ｐ４５０  Ｈｏｍｅｐａｇｅ」、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｓｉｇｎにより提供される「Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ  Ｐ４５０
Ｄａｔａｂａｓｅ」、およびＫｉｒｉｌｌ  Ｎ．Ｄｅｇｔｙａｒｅｎｋｏ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｆａｂｉａｎにより提供される「Ｄｉｒｅｃｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｐ４５０−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」を含む。
【０００７】
ＣＹＰ１Ａ１：ジエチルスチルベストロール、２−および４−ヒドロキシエストラジオール
【０００８】
ＣＹＰ１Ａ２：アセトアミノフェン、フェナセチン、アセトアニリド（鎮痛薬）、カフェイン、クロザピン（鎮静剤）、塩酸シクロベンザプリン（筋肉弛緩剤）、エストラジオール、イミプラミン（抗うつ剤）、メキシレチン（不整脈治療剤）、ナプロキセン（鎮痛剤）、リルゾール、タクリン、テオフィリン（心臓刺激剤、気管支拡張剤、平滑筋弛緩剤）、ワルファリン。
ＣＹＰ２Ａ６：クマリン、ブタジエン、ニコチン
ＣＹＰ２Ａ１３：ニコチン
ＣＹＰ２Ｂ１：フェノバルビタール、ヘキソバルビタール
ＣＹＰ２Ｃ９：ジクロフェナク、イブプロフェン、およびピロキシカム等のＮＳＡＩＤ、トルブタミドおよびグリピジド等の経口血糖降下薬、イルベサルタン、ロサルタン、およびバルサルタン等のアンジオテンシン２遮断薬、ナプロキセン（鎮痛剤）、フェニトイン（鎮痙剤、抗てんかん薬）、スルファメトキサゾール、タモキシフェン（抗新生物薬）、トルセミド、ワルファリン、フルルビプロフェン
【０００９】
ＣＹＰ２Ｃ１９：ヘキソバルビタール、メホバルビタール、イミプラミン、クロミプラミン、シタロプラム、シクログアニル、抗てんかん薬フェニトインおよびジアゼパム、Ｓ−メフェニトイン、ジフェニルヒダントイン、ランソプラゾール、パントプラゾール、オメプラゾール、ペンタミジン、プロプラノロール、シクロホスファミド、プロゲステロン
【００１０】
ＣＹＰ２Ｄ６：抗うつ剤（イミプラミン、クロミプラミン、デシプラミン）、抗精神病薬（ハロペリドール、パーフェナジン、リスペリドン、チオリダジン）、ベータ遮断薬（カルベジロール、Ｓ−メトプロロール、プロパフェノン、チモロール）、アンフェタミン、コデイン、デキストロメトルファン、フルオキセチン、Ｓ−メキシレチン、フェナセチン、プロプラノロール
【００１１】
ＣＹＰ２Ｅ１：アセトアミノフェン、クロルゾキサゾン（筋肉弛緩剤）、エタノール、カフェイン、テオフィリン、ダプソーン、エンフルラン、ハロタン、およびメトキシフルラン等の全身麻酔薬、ニトロソアミン
【００１２】
ＣＹＰ３Ａ４：インジナビル、リトナビル、ロピナビル、アンプレナビル、チプラナビル、ダルナビル、およびサキナビル等のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ラルテグラビル等のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼ阻害剤、アルプラゾラム、ジアゼパム、ミダゾラム、およびトリアゾラム等のベンゾジアゼピン、シクロスポリン等の免疫調節剤、アステミゾールおよびクロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロバスタチン、およびシンバスタチン等のＨＭＧ
ＣｏＡ  還元酵素阻害剤、ジルチアゼム、フェロジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびベラパミル等のチャネル遮断薬、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、およびラパマイシン等の抗生物質、コルチゾール、テストステロン、プロゲステロン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、およびプレドニゾロンを含む様々なステロイド、アセトアミノフェン、アルドリン、アルフェンタニル、アミオダロン、アステミゾール、ベンズフェタミン、ブデソニド、カルバマゼピン、シクロホスファミド、イホスファミド、ダプソーン、ジギトキシン、キニジン（不整脈治療剤）、エトポシド、フルタミド、イミプラミン、ランソプラゾール、リドカイン、ロサルタン、オメプラゾール、レチノイン酸、ＦＫ５０６（タクロリムス）、タモキシフェン、タキソールおよびタキソテール等のタキソール類似体、テニポシド、テルフェナジン、ブスピロン、ハロペリドール（抗精神病薬）、メタドン、シルデナフィル、トラゾドン、テオフィリン、トレミフェン、トロレアンドマイシン、ワルファリン、ザトセトロン、ゾニサミド。
【００１３】
ＣＹＰ６Ａ１：脂肪酸。
薬物の有効性は、体内におけるその代謝により劇的に影響を受ける可能性がある。急速に代謝される薬物に対して、体内における有効治療量を維持することが困難な可能性があり、薬物は、より高頻度で、より高用量で投与されなければならず、および／または徐放性製剤で投与されなければならない場合が多い。さらに、ウイルスまたは細菌感染症等の感染性疾患を治療するための化合物の場合、有効治療量を維持することが不可能なことにより、感染因子が薬物耐性を有するようになる可能性がある。強い生物学的有効性を有し、別様に潜在的に強力な療法であろう多くの化合物は、生体内のそれらの短半減期により、本質的に効果が無くなる。親油性部分を含む薬物に対する一般的な代謝経路は、１つ以上のシトクロムＰ４５０酵素による酸化を介する。これらの酵素は、薬物を代謝し、腎臓または肝臓を通じてより容易に排泄される高極性誘導体となる。初回通過代謝は、肝臓および腸ＣＹＰ４５０酵素を介した薬物消失を意味する。初回通過代謝は、広範な腸ＣＹＰ４５０代謝による胃腸管（ＧＩ）からの薬物吸収の低下、肝臓ＣＹＰ４５０代謝による低血漿中濃度、または両方をもたらす可能性がある。ＣＹＰ４５０代謝による経口バイオアベイラビリティの低下は、臨床試験における薬物候補を除外する主因である。場合によっては、ＣＹＰ４５０酵素の代謝副生成物は、非常に毒性があり、重度の副作用、癌、および死にさえ至る可能性がある。
【００１４】
ＣＹＰによる薬物代謝の効果のいくつかの実施例を、以下に含む。
アセトアミノフェン：エタノールは、ＣＹＰ２Ｅ１を上方調節し、アセトアミノフェンを代謝し、反応性キノンにする。この反応性キノン中間体は、十分な量が産生される場合、肝臓損傷および壊死を引き起こす。
【００１５】
鎮静剤：鎮静剤フェノバルビタール（ＰＢ）は、ＣＹＰ２ＢおよびＣＹＰ３ＡサブファミリーのＰ４５０遺伝子を含む、いくつかのＰ４５０遺伝子を上方調節する。これらの酵素の上方調節は、代謝を増加させ、ＰＢおよび関連した鎮静剤ヘキソバルビタールの鎮静作用を減少させる。
【００１６】
抗生物質：抗生物質リファンピシン、リファンピン、リファブチン、エリスロマイシン、および関連した化合物は、酵素生成物のＣＹＰ３Ａ４遺伝子および基質の誘導剤である。
【００１７】
抗癌剤：タキソールおよびタキソテールは、効力のある抗癌剤である。両方の薬物は、ＣＹＰ３Ａ４により広範に代謝され、低下した経口バイオアベイラビリティを有する。これらの薬物は、非経口製剤でのみ効果的であり、それらの難溶特性により、患者に対して非常に有害である。
【００１８】
ニコチン：ＣＹＰ２Ａ６および２Ａ１３は、タバコ煙の非毒性要素成分であるニコチンを、喫煙による肺癌の一因となる非常に効力のある発癌性物質であるＮＮＫに変換する。
【００１９】
経口避妊薬／エストロゲン代償療法：エストロゲンおよびエストラジオールは、経口避妊薬、および閉経後女性に対するホルモン補充療法における活性成分である。リファンピシンもしくはエリスロマイシン等の抗生物質、またはデキサメタゾン等のグルココルチコイドも服用しているか、または喫煙している女性は、上方調節されたＣＹＰ３Ａ４および／またはＣＹＰ１Ａ２酵素によるこれらの化合物の代謝の減少により、エストロゲン／エストラジオール治療の有効性を減少させるというリスクを冒す。
【００２０】
デキストロメトルファン：ＣＹＰ２Ｄ６は、デキストロメトルファンを代謝しデキストロルファンにする。高レベルのＣＹＰ２Ｄ６を発現する個人（いわゆる急速代謝型）は、広範な初回通過代謝および急速な全身クリアランスにより、デキストロメトルファンから有用な治療性を受けない。
【００２１】
プロテアーゼ阻害剤：ＨＩＶまたはＨＣＶの治療に現在使用される、プロテアーゼ阻害剤および非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤は、シトクロムＰ４５０酵素の典型的に良好な基質である。特に、それらは、ＣＹＰ２Ｄ６酵素による可能な関与によって（Ｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２７７（１）：４２３−３１，１９９６）、ＣＹＰ３Ａ４酵素により代謝される（例えば、Ｓａｈａｉ，ＡＩＤＳ  １０  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ２１−５，１９９６を参照）。プロテアーゼ阻害剤は、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤であることが報告されているが、ネビラピンおよびエファビレンツ等のいくつかの非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤は、ＣＹＰ３Ａ４誘導剤である（例えば、Ｍｕｒｐｈｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｒｕｇｓ  ５／９：１１８３−９９，１９９６を参照）。
【００２２】
ヒトＣＹＰ４５０アイソザイムは、組織および器官の間で広く分布する（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ．２７：８０４−８０９，１９９９）。ＣＹＰ１Ａ１およびＣＹＰ２Ａ１３を除いて、ほとんどのヒトＣＹＰ４５０アイソザイムは、肝臓内に位置するが、異なるレベルで発現される（Ｗａｚｉｅｒｓ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２５３：３８７，１９９０）。薬物分解および初回通過代謝の問題に対する解決法は、薬物代謝率を制御することである。薬物吸収率および代謝率が定常状態に達した場合、薬物有効性に必要な望ましい薬物濃度を達成するために、維持量を送達することが可能である。特定の天然生成物が、薬物のバイオアベイラビリティを増加することが示されてきた。例えば、薬物の薬物動態において、グレープフルーツジュースの効果はよく知られている。Ｅｄｇａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４２：３１３，（１９９２）、Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．５９：６２，（１９９６）、Ｋａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎｉｃ  Ｐｒｏｃ．７５：９３３，（２０００）を参照。グレープフルーツジュースのこの効果は、天然Ｐ４５０阻害要素成分の存在による。また、他の化合物も、Ｐ４５０の阻害のために使用されてきた。例えば、ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤リトナビル（登録商標）は、Ｐ４５０媒介分解を阻害することにより、それらの他の化合物を「増強する」その能力により、他のより有効なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤との併用のために、現在より一般的に処方される。
【発明の概要】
【００２３】
シトクロムＰ４５０酵素を阻害する現在の方法は、毒性問題、高コスト、および他の要因により完全に満足のいくものではない。例えば、シトクロムＰ４５０を阻害するためのリトナビルの使用は、ＨＩＶ感染症以外の疾患には望ましくない。したがって、シトクロムＰ４５０酵素を阻害する、新しい、かつ改善された方法が、非常に望ましいものであることは明らかである。特に、阻害剤が、シトクロムＰ４５０酵素により代謝される別の生物活性化合物と同時投与されることが可能な方法は、非常に望ましい。
【００２４】
本技術は、シトクロムＰ４５０酵素を阻害する方法を提供する。また、本技術は、シトクロムＰ４５０酵素によって代謝される薬物の治療効果を向上させる方法と、シトクロムＰ４５０酵素によって代謝されて毒性副生成物になる薬物の毒性効果を減少させる方法と、シトクロムＰ４５０酵素によって代謝される薬物の経口バイオアベイラビリティを増加させる方法と、シトクロムＰ４５０酵素の活性によって引き起こされるか、または悪化する疾病を治癒する方法とを提供する。
【００２５】
本技術の一利点は、それが、シトクロムＰ４５０酵素の改善された阻害剤を提供することである。別の利点は、それが、薬物の薬物動態特性を制御する方法を提供することである。別の利点は、それが、薬物の代謝率の制御に役立つことである。別の利点は、それが、薬物の分解を制御することである。別の利点は、それが、薬物のバイオアベイラビリティを向上させることである。別の利点は、それが、薬物の有効性を向上させることである。別の利点は、それが、薬物がより低い濃度または投与量で投与されることができるように、特定の薬物の有効性を増強し、それによりそれらの毒性を減少させることである。別の利点は、これらの特性が、疾患治療に関連するコストを全体的に下げることができることである。
【００２６】
より具体的に、一態様において、本技術は、式
Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｘ’
により表される化合物を投与することにより、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼを阻害する方法を提供し、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を任意に含む、１から１２個の炭素原子を含む親油基であり、
Ａは、結合、−ＯＣＯＮ（Ｒ２）−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）−、−ＣＯＮ（Ｒ２）−、−ＣＯＣＯ（ＮＲ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯＮ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）−、Ｎ（Ｒ２）ＣＯ、または−Ｎ（Ｒ２）ＣＯＯ−から成る群から選択され、
Ｂは、−（ＣＧ１Ｇ２）ｍ−であり、ｍは、０〜６であり、Ｇ１およびＧ２は、同一であるか、または異なり、Ｇ１およびＧ２のそれぞれは、結合、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＯＲ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択され、各任意の置換は、アルキル、ハロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＲ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、Ｒ６、ＯＲ２、ＳＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＲ２Ｒ３、ＯＲ６、ＳＲ６、およびＮＲ２Ｒ６から成る群から独立して選択され、Ｇ１およびＧ２は、それらが結合する原子と共に、Ｎ、Ｓ、およびＯから成る群から選択される最大３個のヘテロ原子を含む、３〜７員炭素環または複素環を任意に形成し得て、該環は、最大３個のＲ７部分で任意に置換され得て、
Ｘ’は、
【化１】
2014193894.tif 000002
であり、Ｍは、結合、ＯＣ（Ｒ８）ｑ、−ＣＯ−、−ＳＯｎ−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｎ（Ｄ）−ＳＯｎ−、−Ｎ（Ｄ）−ＣＯｎ−、−Ｎ（Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−、−ＳＯｎ−Ｎ（Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−、または−ＣＯｎ−Ｎ（Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−から成る群から選択され、
Ｍは、ベンゾフラン環に対していずれの方向にも連結することができ、
Ｄは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アラルキル、またはＯ−アルキルから選択され、Ｄは、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｏ−アルキル、またはＳ−アルキルにより任意に置換され、  Ｒは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルであり、  各Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、それぞれは、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクロ、ハロ、ＯＲ、ＲＯＨ、Ｒ−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯｎＮ（Ｒ）２、ＳＲ、ＳＯｎＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＳ（Ｏ）ｎＲ、ＮＲＣ［＝Ｎ（Ｒ）］Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＰＯｎＮ（Ｒ）２、ＮＲＰＯｎＯＲ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、＝ＮＲ、＝ＮＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、＝ＮＮＲＣＯｎＲ、＝ＮＮＲＳ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ）２、および＝ＮＮＲＳ（Ｏ）ｎ（Ｒ）から成る群から選択される１つ以上の置換基でさらに任意に置換されるか、
または、各Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルから成る群から独立して選択され、アリールまたはヘテロアリールにより置換され、それらの基は、ハロ、ＯＲ、ＲＯＨ、Ｒ−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯｎＮ（Ｒ）２、ＳＲ、ＳＯｎＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＳ（Ｏ）ｎＲ、ＮＲＣ［＝Ｎ（Ｒ）］Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＰＯｎＮ（Ｒ）２、ＮＲＰＯｎＯＲから成る群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、またはヘテロシクロであり、それらの基は、ハロ、ＯＲ２、Ｒ２−ＯＨ、Ｒ２−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）２、ＳＲ２、ＳＯｎＲ２、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ２）ＣＯｎＲ２、ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｎＲ２、ＮＲ２Ｃ［＝Ｎ（Ｒ２）］Ｎ（Ｒ２）２、Ｎ（Ｒ２）Ｎ（Ｒ２）ＣＯｎＲ２、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２）２、＝ＮＲ２、＝ＮＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、＝ＮＮＲ２Ｃ（Ｏ）ｎＲ２、＝ＮＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）２、および＝ＮＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ２）から成る群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ６は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、アリール、ヘテロアリール、Ｒ２、Ｒ３、ハロ、ＯＲ２、Ｒ２ＯＨ、Ｒ２−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）２、ＳＲ２、ＳＯｎＲ２、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ２）ＣＯｎＲ２、ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｎＲ２、ＮＲ２Ｃ［＝Ｎ（Ｒ２）］Ｎ（Ｒ２）２、Ｎ（Ｒ２）Ｎ（Ｒ２）ＣＯｎＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＯＣ（Ｓ）Ｒ２，ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、およびＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２）２から成る群から選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ７は、Ｈ、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、それぞれは、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクロ、ハロ、ＯＲ、ＲＯＨ、Ｒ−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯｎＮ（Ｒ）２、ＳＲ、ＳＯｎＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＳ（Ｏ）ｎＲ、ＮＲＣ［＝Ｎ（Ｒ）］Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＰＯｎＮ（Ｒ）２、ＮＲＰＯｎＯＲ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、＝ＮＲ、＝ＮＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、＝ＮＮＲＣＯｎＲ、＝ＮＮＲＳ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ）２、および＝ＮＮＲＳ（Ｏ）ｎ（Ｒ）から成る群から選択される１つ以上の置換基でさらに任意に置換され、
Ｒ８は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルであり、
ｎ＝１−２であり、ｑ＝０−１であり、
ベンゾフラン部分のベンゼン環は、Ｒ２、ハロ、ＯＲ、ＲＯＨ、Ｒ−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯｎＮ（Ｒ）２、ＳＲ、ＳＯｎＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＳ（Ｏ）ｎＲ、ＮＲＣ［＝Ｎ（Ｒ）］Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＰＯｎＮ（Ｒ）２、およびＮＲＰＯｎＯＲから成る群から独立して選択される最大３個の置換基により任意に置換され得て、該最大３個の置換基は、ベンゼン環のいかなる隣接する炭素原子間にも環を形成せず、ただし、化合物は、塩基性脂肪族アミン官能基を含まず、かつカルボン酸基を含まない。
【００２７】
特定の実施形態において、式
Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｘ’
により表される化合物を患者に投与することにより、患者におけるシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼを阻害する方法が提供され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を任意に含む、１から１２個の炭素原子を含む親油基であり、
Ａは、−ＯＣＯＮ（Ｒ２）−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）−、−ＣＯＮ（Ｒ２）−、−ＣＯＣＯ（ＮＲ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯＮ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）−、Ｎ（Ｒ２）ＣＯ、または−Ｎ（Ｒ２）ＣＯＯ−であり、
Ｂは、−（ＣＧ１Ｇ２）ｍ−であり、ｍは、２〜６であり、Ｇ１およびＧ２は、同一であるか、または異なり、Ｇ１およびＧ２のそれぞれは、結合、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＯＲ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択され、各任意の置換は、アルキル、ハロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＲ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、Ｒ６、ＯＲ２、ＳＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＲ２Ｒ３、ＯＲ６、ＳＲ６、およびＮＲ２Ｒ６から成る群から独立して選択され、Ｇ１およびＧ２は、それらが結合する原子と共に、Ｎ、Ｓ、およびＯから成る群から選択される最大３個のヘテロ原子を含む、３〜７員炭素環または複素環を任意に形成し得て、該環は、最大３個のＲ７部分で任意に置換され得て、
Ｘ’は、
【化２】
2014193894.tif 000003
であり、Ｊは、
−Ｎ（Ｄ）−ＳＯｎ−、−Ｎ（Ｄ）−ＣＯｎ−、−Ｎ（Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−、−Ｎ（ＣＯ−Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−、−Ｎ（ＳＯｎ−Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−、−ＳＯｎ−Ｎ（Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−、または−ＣＯｎ−Ｎ（Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−から選択され、  Ｄは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはアラルキル、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−シクロアルキルアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｏ−ヘテロアラルキル、Ｏ−アラルキル、Ｎ（Ｒ２）−アルキル、Ｎ（Ｒ２）−シクロアルキル、Ｎ（Ｒ２）−シクロアルキルアルキル、Ｎ（Ｒ２）−ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ２）−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｎ（Ｒ２）−ヘテロアラルキル、Ｎ（Ｒ２）−アラルキルから選択され、Ｄは、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｏ−アルキル、またはＳ−アルキルにより任意に置換され、
Ｒは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルであり、  各Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択され、それぞれは、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクロ、ハロ、ＯＲ、ＲＯＨ、Ｒ−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯｎＮ（Ｒ）２、ＳＲ、ＳＯｎＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＳ（Ｏ）ｎＲ、ＮＲＣ［＝Ｎ（Ｒ）］Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＰＯｎＮ（Ｒ）２、ＮＲＰＯｎＯＲ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、＝ＮＲ、＝ＮＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、＝ＮＮＲＣＯｎＲ、＝ＮＮＲＳ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ）２、および＝ＮＮＲＳ（Ｏ）ｎ（Ｒ）から成る群から選択される１つ以上の置換基でさらに任意に置換されるか、
または、各Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルから成る群から独立して選択され、アリールまたはヘテロアリールにより置換され、それらの基は、ハロ、ＯＲ、ＲＯＨ、Ｒ−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯｎＮ（Ｒ）２、ＳＲ、ＳＯｎＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＳ（Ｏ）ｎＲ、ＮＲＣ［＝Ｎ（Ｒ）］Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＰＯｎＮ（Ｒ）２、ＮＲＰＯｎＯＲから成る群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、またはヘテロシクロであり、それらの基は、ハロ、ＯＲ２、Ｒ２−ＯＨ、Ｒ２−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）２、ＳＲ２、ＳＯｎＲ２、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ２）ＣＯｎＲ２、ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｎＲ２、ＮＲ２Ｃ［＝Ｎ（Ｒ２）］Ｎ（Ｒ２）２、Ｎ（Ｒ２）Ｎ（Ｒ２）ＣＯｎＲ２、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２）２、＝ＮＲ２、＝ＮＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、＝ＮＮＲ２Ｃ（Ｏ）ｎＲ２、＝ＮＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）２、および＝ＮＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ２）から成る群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ６は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、アリール、ヘテロアリール、Ｒ２、Ｒ３、ハロ、ＯＲ２、Ｒ２ＯＨ、Ｒ２−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）２、ＳＲ２、ＳＯｎＲ２、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ２）ＣＯｎＲ２、ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｎＲ２、ＮＲ２Ｃ［＝Ｎ（Ｒ２）］Ｎ（Ｒ２）２、Ｎ（Ｒ２）Ｎ（Ｒ２）ＣＯｎＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＯＣ（Ｓ）Ｒ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、およびＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２）２から成る群から選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ７は、Ｈ、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、それぞれは、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクロ、ハロ、ＯＲ、ＲＯＨ、Ｒ−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯｎＮ（Ｒ）２、ＳＲ、ＳＯｎＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＳ（Ｏ）ｎＲ、ＮＲＣ［＝Ｎ（Ｒ）］Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＰＯｎＮ（Ｒ）２、ＮＲＰＯｎＯＲ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、＝ＮＲ、＝ＮＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、＝ＮＮＲＣＯｎＲ、＝ＮＮＲＳ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ）２、および＝ＮＮＲＳ（Ｏ）ｎ（Ｒ）から成る群から選択される１つ以上の置換基でさらに任意に置換され、
Ｒ８は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルであり、
ｎ＝１−２であり、
ｑ＝０−１である。
別の態様において、Ｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり得て、Ｘは、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクロ、ハロ、ＯＲ、ＲＯＨ、Ｒ−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯｎＮ（Ｒ）２、ＳＲ、ＳＯｎＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＳ（Ｏ）ｎＲ、ＮＲＣ［＝Ｎ（Ｒ）］Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＰＯｎＮ（Ｒ）２、ＮＲＰＯｎＯＲ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、＝ＮＲ、＝ＮＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、＝ＮＮＲＣＯｎＲ、＝ＮＮＲＳ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ）２、および＝ＮＮＲＳ（Ｏ）ｎ（Ｒ）から成る群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。一実施形態において、Ｘは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルから成る群から選択され得る。Ｘは、ハロ、ＯＲ、ＲＯＨ、Ｒ−ハロ、ＣＮ、ＣＯｎＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、ＳＯｎＮ（Ｒ）２、ＳＲ、ＳＯｎＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＳ（Ｏ）ｎＲ、オキソ、および＝Ｎ−ＯＲから成る群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。
【００２８】
他の態様において、Ｇ１およびＧ２は、同一であるか、または異なり得て、結合、Ｈ、ＯＲ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、および任意に置換されたヘテロアラルキルから成る群から独立して選択される。具体的な実施形態において、Ｇ１およびＧ２は、環を形成しないか、または少なくとも１つのＧ１および少なくとも１つのＧ２は、環を形成する。Ｇ１およびＧ２は、異なり得て、特定の実施形態において、Ｇ１もＧ２も、ＯＨではない。
【００２９】
他の態様において、Ｇ１およびＧ２は、Ｈ、Ｏ−アルキル、アルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたアラルキルから成る群から選択される。
【００３０】
上記の実施形態において、Ｊは、
−Ｎ（Ｄ）−ＳＯｎ−、−Ｎ（Ｄ）−ＣＯｎ−、−Ｎ（Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−、−Ｎ（ＣＯ−Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−、−Ｎ（ＳＯｎ−Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−、−ＳＯｎ−Ｎ（Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−、または−ＣＯｎ−Ｎ（Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−であり得る。
【００３１】
上記の実施形態において、Ｄは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはアラルキル、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−シクロアルキルアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｏ−ヘテロアラルキル、Ｏ−アラルキル、Ｎ（Ｒ２）−アルキル、Ｎ（Ｒ２）−シクロアルキル、Ｎ（Ｒ２）−シクロアルキルアルキル、Ｎ（Ｒ２）−ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ２）−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｎ（Ｒ２）−ヘテロアラルキル、Ｎ（Ｒ２）−アラルキルであり得て、Ｄは、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｏ−アルキル、またはＳ−アルキルにより任意に置換される。
【００３２】
上記の実施形態のいずれにおいても、Ｘが、多環系を形成するために、１つ以上の３〜７員非芳香族単環式複素環で任意に融合または架橋する、５〜７員非芳香族単環式複素環であり、該複素環系のいずれも、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびＰから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む場合、および
Ｂが、
【化３】
2014193894.tif 000004
であり、Ｕが、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたアラルキルから選択される場合、
Ｊは、−Ｎ（Ｄ）−ＳＯｎ−または−Ｎ（Ｄ）−ＣＯｎ−であることができない。
上に記載される方法において、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼは、ＣＹＰ３Ａ４またはＣＹＰ３Ａ５であり得る。
【００３３】
他の実施形態において、上に記載される方法で使用される化合物は、ＨＩＶプロテアーゼを阻害しない。
【００３４】
具体的な実施形態において、患者は、慢性疼痛、鬱病、てんかん、精神病、炎症、癌、心血管疾患、糖尿病，および／または例えば、肝炎を引き起こすウイルスもしくはＨＩＶによる感染症等の感染症を罹患している場合がある。
【００３５】
他の実施形態において、化合物は、薬物と略同時に投与され、該薬物の有効性は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによる分解により低下する。
【００３６】
１つ以上の実施例の詳細は、添付の反応スキームおよび発明を実施するための形態に記載される。本技術のさらなる機能、態様、および利点は、発明を実施するための形態、スキーム、および特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】本発明のシトクロムＰ４５０阻害剤の実施例を示す図である。これらの実施例は、説明目的に過ぎず、本発明を制限しない。
【発明の具体的説明】
【００３８】
本技術は、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素を阻害する方法を提供する。より具体的に、本技術は、シトクロムＰ４５０により媒介される分解により有効性が低下する、薬物の治療効果を向上させる方法を提供する。該方法は、１つ以上の主要薬物がＣＹＰにより代謝される、いかなる治療計画においても、化合物、または化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。主要薬物が、ＣＹＰによる代謝により、不活性になるか、あるいは毒性代謝物に変換される場合、化合物または医薬組成物が、投与されることができる。
化合物または組成物は、様々な疾病に対して有効であり、かつ１つ以上のシトクロムＰ４５０酵素により分解される薬物の分解率を阻害または減少させることができる。同時投与されると、化合物および組成物は、例えば、持続時間の間、治療レベルで薬物の細胞内濃度を維持することができる。方法は、例えば、心不整脈、鬱病、精神病、慢性疼痛、およびＨＩＶまたはＨＣＶ等の感染症等の、様々な疾病の治療に有用である。化合物または組成物は、単独で、または鎮痛薬、抗うつ剤、抗精神病薬、抗生物質、不整脈治療剤、ステロイド、麻酔薬、筋肉弛緩剤、心臓刺激剤、ＮＳＡＩＤ、抗てんかん薬、またはＨＩＶもしくはＨＣＶプロテアーゼ阻害剤等のプロテアーゼ阻害剤等の、薬物と組み合わせて投与されることができる。
【００３９】
特に、本技術は、式、
Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｘ’
により表される化合物を患者に投与することにより、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼを阻害する方法を提供し、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を任意に含む、１から１２個の炭素原子を含む親油基であり、
Ａは、結合、−ＯＣＯＮ（Ｒ２）−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）−、−ＣＯＮ（Ｒ２）−、−ＣＯＣＯ（ＮＲ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯＮ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）−、Ｎ（Ｒ２）ＣＯ、または−Ｎ（Ｒ２）ＣＯＯ−から成る群から選択され、
Ｂは、−（ＣＧ１Ｇ２）ｍ−であり、ｍは、０〜６であり、Ｇ１およびＧ２は、同一であるか、または異なり、Ｇ１およびＧ２のそれぞれは、結合、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＯＲ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択され、各任意の置換は、アルキル、ハロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＲ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、Ｒ６、ＯＲ２、ＳＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＲ２Ｒ３、ＯＲ６、ＳＲ６、およびＮＲ２Ｒ６から成る群から独立して選択され、Ｇ１およびＧ２は、それらが結合する原子と共に、Ｎ、Ｓ、およびＯから成る群から選択される最大３個のヘテロ原子を含む、３〜７員炭素環または複素環を任意に形成し得て、該環は、最大３個のＲ７部分で任意に置換され得て、
Ｘ’は、
【化４】
2014193894.tif 000005
であり、Ｍは、結合、ＯＣ（Ｒ８）ｑ、−ＣＯ−、−ＳＯｎ−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｎ（Ｄ）−ＳＯｎ−、−Ｎ（Ｄ）−ＣＯｎ−、−Ｎ（Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−、−ＳＯｎ−Ｎ（Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−、または−ＣＯｎ−Ｎ（Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−から成る群から選択され、
Ｍは、ベンゾフラン環に対していずれの方向にも連結することができ、
Ｄは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはアラルキル、Ｏ−アルキルから選択され、Ｄは、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｏ−アルキル、またはＳ−アルキルにより任意に置換され、  Ｒは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、  各Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択され、それぞれは、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクロ、ハロ、ＯＲ、ＲＯＨ、Ｒ−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯｎＮ（Ｒ）２、ＳＲ、ＳＯｎＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＳ（Ｏ）ｎＲ、ＮＲＣ［＝Ｎ（Ｒ）］Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＰＯｎＮ（Ｒ）２、ＮＲＰＯｎＯＲ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、＝ＮＲ、＝ＮＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、＝ＮＮＲＣＯｎＲ、＝ＮＮＲＳ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ）２、および＝ＮＮＲＳ（Ｏ）ｎ（Ｒ）から成る群から選択される１つ以上の置換基でさらに任意に置換されるか、
または、各Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルから成る群から独立して選択され、アリールまたはヘテロアリールにより置換され、それらの基は、ハロ、ＯＲ、ＲＯＨ、Ｒ−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯｎＮ（Ｒ）２、ＳＲ、ＳＯｎＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＳ（Ｏ）ｎＲ、ＮＲＣ［＝Ｎ（Ｒ）］Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＰＯｎＮ（Ｒ）２、ＮＲＰＯｎＯＲから成る群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、またはヘテロシクロであり、それらの基は、ハロ、ＯＲ２、Ｒ２−ＯＨ、Ｒ２−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）２、ＳＲ２、ＳＯｎＲ２、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ２）ＣＯｎＲ２、ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｎＲ２、ＮＲ２Ｃ［＝Ｎ（Ｒ２）］Ｎ（Ｒ２）２、Ｎ（Ｒ２）Ｎ（Ｒ２）ＣＯｎＲ２、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２）２、＝ＮＲ２、＝ＮＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、＝ＮＮＲ２Ｃ（Ｏ）ｎＲ２、＝ＮＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）２、および＝ＮＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ２）から成る群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ６は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、アリール、ヘテロアリール、Ｒ２、Ｒ３、ハロ、ＯＲ２、Ｒ２ＯＨ、Ｒ２−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）２、ＳＲ２、ＳＯｎＲ２、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ２）ＣＯｎＲ２、ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｎＲ２、ＮＲ２Ｃ［＝Ｎ（Ｒ２）］Ｎ（Ｒ２）２、Ｎ（Ｒ２）Ｎ（Ｒ２）ＣＯｎＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＯＣ（Ｓ）Ｒ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、およびＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２）２から成る群から選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ７は、Ｈ、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、それぞれは、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクロ、ハロ、ＯＲ、ＲＯＨ、Ｒ−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯｎＮ（Ｒ）２、ＳＲ、ＳＯｎＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＳ（Ｏ）ｎＲ、ＮＲＣ［＝Ｎ（Ｒ）］Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＰＯｎＮ（Ｒ）２、ＮＲＰＯｎＯＲ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、＝ＮＲ、＝ＮＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、＝ＮＮＲＣＯｎＲ、＝ＮＮＲＳ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ）２、および＝ＮＮＲＳ（Ｏ）ｎ（Ｒ）から成る群から選択される１つ以上の置換基でさらに任意に置換され、
Ｒ８は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルであり、
ｎ＝１−２であり、ｑ＝０−１であり、
ベンゾフラン部分のベンゼン環は、Ｒ２、ハロ、ＯＲ、ＲＯＨ、Ｒ−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯｎＮ（Ｒ）２、ＳＲ、ＳＯｎＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＳ（Ｏ）ｎＲ、ＮＲＣ［＝Ｎ（Ｒ）］Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＰＯｎＮ（Ｒ）２、およびＮＲＰＯｎＯＲから成る群から独立して選択される最大３個の置換基により任意に置換され得て、該最大３個の置換基は、ベンゼン環のいかなる隣接する炭素原子間にも環を形成せず、ただし、化合物は、塩基性脂肪族アミン官能基を含まず、かつカルボン酸基を含まない。
【００４０】
特定の実施形態において、本発明は、式
Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｘ’
により表される化合物を患者に投与することにより、患者におけるシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼを阻害する方法を提供し、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を任意に含む、１から１２個の炭素原子を含む親油基であり、
Ａは、−ＯＣＯＮ（Ｒ２）−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）−、−ＣＯＮ（Ｒ２）−、−ＣＯＣＯ（ＮＲ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯＮ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）−、Ｎ（Ｒ２）ＣＯ、または−Ｎ（Ｒ２）ＣＯＯ−であり、
Ｂは、−（ＣＧ１Ｇ２）ｍ−であり、ｍは、２〜６であり、Ｇ１およびＧ２は、同一であるか、または異なり、Ｇ１およびＧ２のそれぞれは、結合、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＯＲ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択され、各任意の置換は、アルキル、ハロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＲ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、Ｒ６、ＯＲ２、ＳＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＲ２Ｒ３、ＯＲ６、ＳＲ６、およびＮＲ２Ｒ６から成る群から独立して選択され、Ｇ１およびＧ２は、それらが結合する原子と共に、Ｎ、Ｓ、およびＯから成る群から選択される最大３個のヘテロ原子を含む、３〜７員炭素環または複素環を任意に形成し得て、該環は、最大３個のＲ７部分で任意に置換され得て、
Ｘ’は、
【化５】
2014193894.tif 000006
であり、Ｊは、
−Ｎ（Ｄ）−ＳＯｎ−、−Ｎ（Ｄ）−ＣＯｎ−、−Ｎ（Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−、−Ｎ（ＣＯ−Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−、−Ｎ（ＳＯｎ−Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−、−ＳＯｎ−Ｎ（Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−、または−ＣＯｎ−Ｎ（Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−から選択され、  Ｄは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはアラルキル、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−シクロアルキルアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｏ−ヘテロアラルキル、Ｏ−アラルキル、Ｎ（Ｒ２）−アルキル、Ｎ（Ｒ２）−シクロアルキル、Ｎ（Ｒ２）−シクロアルキルアルキル、Ｎ（Ｒ２）−ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ２）−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｎ（Ｒ２）−ヘテロアラルキル、Ｎ（Ｒ２）−アラルキルから選択され、Ｄは、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｏ−アルキル、またはＳ−アルキルにより任意に置換され、
Ｒは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルであり、  各Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択され、それぞれは、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクロ、ハロ、ＯＲ、ＲＯＨ、Ｒ−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯｎＮ（Ｒ）２、ＳＲ、ＳＯｎＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＳ（Ｏ）ｎＲ、ＮＲＣ［＝Ｎ（Ｒ）］Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＰＯｎＮ（Ｒ）２、ＮＲＰＯｎＯＲ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、＝ＮＲ、＝ＮＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、＝ＮＮＲＣＯｎＲ、＝ＮＮＲＳ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ）２、および＝ＮＮＲＳ（Ｏ）ｎ（Ｒ）から成る群から選択される１つ以上の置換基でさらに任意に置換されるか、
または、各Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルから成る群から独立して選択され、アリールまたはヘテロアリールにより置換され、それらの基は、ハロ、ＯＲ、ＲＯＨ、Ｒ−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯｎＮ（Ｒ）２、ＳＲ、ＳＯｎＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＳ（Ｏ）ｎＲ、ＮＲＣ［＝Ｎ（Ｒ）］Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＰＯｎＮ（Ｒ）２、ＮＲＰＯｎＯＲから成る群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、またはヘテロシクロであり、それらの基は、ハロ、ＯＲ２、Ｒ２−ＯＨ、Ｒ２−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）２、ＳＲ２、ＳＯｎＲ２、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ２）ＣＯｎＲ２、ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｎＲ２、ＮＲ２Ｃ［＝Ｎ（Ｒ２）］Ｎ（Ｒ２）２、Ｎ（Ｒ２）Ｎ（Ｒ２）ＣＯｎＲ２、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２）２、＝ＮＲ２、＝ＮＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、＝ＮＮＲ２Ｃ（Ｏ）ｎＲ２、＝ＮＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）２、および＝ＮＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ２）から成る群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ６は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、アリール、ヘテロアリール、Ｒ２、Ｒ３、ハロ、ＯＲ２、Ｒ２ＯＨ、Ｒ２−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）２、ＳＲ２、ＳＯｎＲ２、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ２）ＣＯｎＲ２、ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｎＲ２、ＮＲ２Ｃ［＝Ｎ（Ｒ２）］Ｎ（Ｒ２）２、Ｎ（Ｒ２）Ｎ（Ｒ２）ＣＯｎＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＯＣ（Ｓ）Ｒ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、およびＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２）２から成る群から選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ７は、Ｈ、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、それぞれは、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクロ、ハロ、ＯＲ、ＲＯＨ、Ｒ−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯｎＮ（Ｒ）２、ＳＲ、ＳＯｎＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＳ（Ｏ）ｎＲ、ＮＲＣ［＝Ｎ（Ｒ）］Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＰＯｎＮ（Ｒ）２、ＮＲＰＯｎＯＲ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、＝ＮＲ、＝ＮＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、＝ＮＮＲＣＯｎＲ、＝ＮＮＲＳ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ）２、および＝ＮＮＲＳ（Ｏ）ｎ（Ｒ）から成る群から選択される１つ以上の置換基でさらに任意に置換され、
Ｒ８は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルであり、
ｎ＝１−２であり、
ｑ＝０−１である。
【００４１】
別の態様において、Ｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり得て、Ｘは、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクロ、ハロ、ＯＲ、ＲＯＨ、Ｒ−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯｎＮ（Ｒ）２、ＳＲ、ＳＯｎＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＳ（Ｏ）ｎＲ、ＮＲＣ［＝Ｎ（Ｒ）］Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＰＯｎＮ（Ｒ）２、ＮＲＰＯｎＯＲ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、＝ＮＲ、＝ＮＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、＝ＮＮＲＣＯｎＲ、＝ＮＮＲＳ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ）２、および＝ＮＮＲＳ（Ｏ）ｎ（Ｒ）から成る群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。一実施形態において、Ｘは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルから成る群から選択され得る。Ｘは、ハロ、ＯＲ、ＲＯＨ、Ｒ−ハロ、ＣＮ、ＣＯｎＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、ＳＯｎＮ（Ｒ）２、ＳＲ、ＳＯｎＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＳ（Ｏ）ｎＲ、オキソ、および＝Ｎ−ＯＲから成る群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。
【００４２】
他の態様において、Ｇ１およびＧ２は、同一であるか、または異なり得て、結合、Ｈ、ＯＲ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、および任意に置換されたヘテロアラルキルから成る群から独立して選択される。具体的な実施形態において、Ｇ１およびＧ２は、環を形成しないか、または少なくとも１つのＧ１および少なくとも１つのＧ２は、環を形成する。Ｇ１およびＧ２は、異なり得て、特定の実施形態において、Ｇ１もＧ２も、ＯＨではない。
【００４３】
他の態様において、Ｇ１およびＧ２は、Ｈ、Ｏ−アルキル、アルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたアラルキルから成る群から選択される。
【００４４】
上記の実施形態において、Ｊは、
−Ｎ（Ｄ）−ＳＯｎ−、−Ｎ（Ｄ）−ＣＯｎ−、−Ｎ（Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−、−Ｎ（ＣＯ−Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−、−Ｎ（ＳＯｎ−Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−、−ＳＯｎ−Ｎ（Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−、または−ＣＯｎ−Ｎ（Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−であり得る。
【００４５】
上記の実施形態において、Ｄは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはアラルキル、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−シクロアルキルアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｏ−ヘテロアラルキル、Ｏ−アラルキル、Ｎ（Ｒ２）−アルキル、Ｎ（Ｒ２）−シクロアルキル、Ｎ（Ｒ２）−シクロアルキルアルキル、Ｎ（Ｒ２）−ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ２）−ヘテロシクロアルキルアルキル、またはＮ（Ｒ２）−ヘテロアラルキル、Ｎ（Ｒ２）−アラルキルであり得て、Ｄは、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｏ−アルキル、またはＳ−アルキルにより任意に置換される。
【００４６】
化合物において、Ｘが、多環系を形成するために、１つ以上の３〜７員非芳香族単環式複素環で任意に融合または架橋する、５〜７員非芳香族単環式複素環であり、該複素環系のいずれも、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびＰから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む場合、および
Ｂが、
【化６】
2014193894.tif 000007
であり、Ｕが、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたアラルキルから選択される場合、Ｊは、−Ｎ（Ｄ）−ＳＯｎ−または−Ｎ（Ｄ）−ＣＯｎであることができない。
上に記載される方法において、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼは、ＣＹＰ３Ａ４またはＣＹＰ３Ａ５であり得る。
【００４７】
他の実施形態において、上に記載される方法で使用される化合物は、ＨＩＶプロテアーゼを阻害しない。本発明との関連で、化合物のＫｉが約１μＭよりも大きい場合、化合物は、ＨＩＶプロテアーゼを阻害しないと言われている。そのようなＫｉは、化合物が、ＨＩＶに感染した患者におけるＨＩＶプロテアーゼの阻害に、臨床的に有用でないことを意味する。
【００４８】
具体的な実施形態において、患者は、慢性疼痛、鬱病、てんかん、精神病、炎症、癌、心血管疾患、糖尿病，および／または肝炎を引き起こすウイルスもしくはＨＩＶによる感染症等の感染症に罹患している場合がある。
【００４９】
他の実施形態において、化合物は、薬物と略同時に投与され、該薬物の有効性は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによる分解により低下する。
【００５０】
また、本技術は、本明細書に開示される化合物の群を含む、すべての塩基性窒の４級化を想定する。塩基性窒素は、例えば、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル等の低ハロゲン化アルキル、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルを含む硫酸ジアルキル、塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル等の長鎖ハロゲン化物、ならびに臭化ベンジルおよびフェネチルを含むハロゲン化アラルキル等を含む、当業者に既知のすべての薬剤で４級化されることができる。水または油溶性または分散性生成物が、そのような４級化により得られることができる。
【００５１】
制限ではなく、例として、本技術に従った例示的なＣＹＰ阻害剤は、構造
【化７】
2014193894.tif 000008
を有する。
【００５２】
この分子において、Ｄは、イソブチルであり、Ｂは、−（ＣＨ２）３であり、Ａは、−ＯＣＯＮ（ｎ−ヘキセル）−であり、Ｘは、ｔ−ブチルである。ヒドロキシエチレン部分を含む特定のＣＹＰ阻害剤は、同時にＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。また、これらの化合物は、式Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｘ’により表されることができ、ただし、Ｂは、ヒドロキシエチレン基を含まなければならず、すなわち、１つのＧ基は、ヒドロキシルでなければならず、隣接するＧ基は、Ｈでなければならない。典型的に、Ｂが、構造−ＣＨ（Ｇ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−を有する場合、ＣＹＰ阻害剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤活性を示すことが分かっており、この場合のＧは、ＯＨではなく、典型的に、必ずしもアラルキルではないと考えられる。好ましくは、Ｘは、ビス−テトラヒドロフラニル部分であり、Ａは、ウレタンリンカーである。
【００５３】
以下の表は、様々なＸ、Ａ、Ｂ、およびＪ部分の実施例を示すが、当然のことながら、これらの実施例は、説明目的に過ぎず、本発明を制限しない。
【表１】
2014193894.tif 000009
2014193894.tif 000010
2014193894.tif 000011
【００５４】
「薬学的に有効な量」または「治療的に有効な量」または「治療量」または「有効用量」という用語は、対象に投与される際に、同時投与された薬物の生体内分解を減少させるか、防止し、それにより、薬物の薬物動態を改善させ、かつ／またはその有効性を増強するのに十分な、シトクロムＰ４５０の阻害に有効である量を意味する。本明細書で使用される「治療」という用語は、ヒト患者等の対象における特定の疾患の症状の緩和、または特定の疾患に関連する確認可能な測定値の改善を意味する。「予防的に有効な量」という用語は、ヒト患者等の対象における感染症、例えば、ＨＩＶ感染症の防止に有効な量を意味する。本明細書で使用される「対象」は、ヒトを含む哺乳動物を意味する。
【００５５】
本明細書で使用される「親油基」という用語は、化合物の一部である場合、水よりも、脂肪、脂質、または油中で結合、付着、または溶解する、化合物の親和性または性向を増加させる基を意味する。本技術の化合物の親油性または疎水性の測定値は、Ｈａｎｓｃｈ式
Ｌｏｇ１／Ｃ＝ｋＰ
を使用して計算されることができ、
Ｃは、所与の溶媒における化合物の濃度であり、Ｐは、疎水性である。この方法の詳細は、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，８６：５１７５（１９６４）およびＤＲＵＧ  ＤＥＳＩＧＮ  Ｉ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｅ．Ｊ．Ａｒｉｅｎｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９７１）から得ることができ、それらの両方は、全体として参照することにより、本明細書に組み込まれる。
【００５６】
典型的な親油基の実施例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、アミル、ｎ−ヘキセル、ｎ−ヘプチル、シクロヘキセル、シクロヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、およびドデシル等のアルキル基、エチレン、プロピレン、ブテン、ペンテン、ヘキセン、シクロヘキセン、ヘプテン、シクロヘプテン、オクテン、シクロオクテン、ノネン、デセン、ウンデセン、ドデセン、１，３−ブタジエン等のアルケン、プロピンおよびブチン等のアルキン、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル等のアリール、ベンジル等のアラルキル、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロベンゾフラン等のヘテロシクリル、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、チアゾール、インドール、カルバゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾチアゾール、プリン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、キノリン、アクリジン、イソキノリン、およびフェナントロリン等のヘテロアリールを含むが、これらに限定されない。
【００５７】
炭素原子に対するヘテロ原子の高い比率を有する小さい複素環等の、ヘテロ原子置換基を含む小さい基に対して、ヘテロ原子対炭素原子比を減少させる置換基を導入すると、基を親油性にする。例えば、トリアゾール環は、アルキル置換基の導入により、より親油性になることができる。同様に、ヒドロキシまたはアミド等の非親油性置換基は、追加の炭素原子を導入することにより、例えば、ヒドロキシメチル基をヒドロキシベンジル基に交換することにより、またはカルボキシアミド基をジアルキルカルボキシアミド基に交換することにより、親油性になることができる。
【００５８】
「任意に」という用語が前につくかどうかに関わらず、「置換される」という用語、および本技術の式に含まれる置換は、所与の構造における１つ以上の水素ラジカルの、特定の置換基のラジカルとの置き換えを含む。所与の構造における２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換されることが可能な場合、置換基は、すべての位置で同一であるか、あるいは異なることができる（例えば、部分−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）において、２つのＲ２置換基は、同一であるか、または異なることができる）。典型的に、構造が任意に置換されることが可能な場合、０〜３個の置換が好ましく、０〜１個の置換がより好ましい。好ましくは、各置換基は、非置換の化合物と比較して、許容哺乳動物細胞におけるシトクロムＰ４５０阻害活性を向上させるか、または溶解度特性、または薬物動態もしくは薬理学的プロファイルを改善することにより、送達性を向上させる。本技術により想定される置換基および変数の組み合わせは、安定した化合物の形成をもたらすもののみに限定されない。
【００５９】
本明細書で使用される「安定した」という用語は、当技術分野で既知の方法により、製造、製剤、および哺乳動物への投与を可能にするのに十分な安定性を有する化合物を意味する。典型的に、そのような化合物は、水分または他の化学反応条件がない場合、少なくとも一週間、４０℃以下の温度で安定している。
【００６０】
「アルキル」という用語は、単独で、または任意の他の用語と組み合わせて、特定の数の炭素原子、または数が特定されていない場合は、好ましくは、１から約１２個、もしくは１から１５個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖脂肪族飽和炭化水素ラジカルを意味する。アルキルラジカルの実施例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ｎ−ヘキセル等を含むがこれらに限定されない。
【００６１】
「アルケニル」という用語は、単独で、または任意の他の用語と組み合わせて、特定の数の炭素原子、または数が特定されていない場合は、好ましくは、２〜６個、もしくは２〜１０個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖モノまたはポリ脂肪族不飽和炭化水素ラジカルを意味する。アルケニル基は、具体的に別段の定めがない限り、すべての可能なＥおよびＺ異性体を含む。アルケニルラジカルの実施例は、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル等を含むがこれらに限定されない。
【００６２】
「アルキニル」という用語は、単独で、または任意の他の用語と組み合わせて、特定の数の炭素原子、または数が特定されていない場合は、好ましくは、２から約１０個の炭素原子を含む、１つ以上の三重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する。アルキニルラジカルの実施例は、エチニル、プロピニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル等を含むがこれらに限定されない。
【００６３】
「アルコキシ」という用語は、アルキルエーテルラジカルを意味し、「アルキル」という用語は、上記に定義される通りである。好適なアルキルエーテルラジカルの実施例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を含むがこれらに限定されない。
【００６４】
「アルキルアミノ」または「ジアルキルアミノ」という用語は、１個または２個のアルキル基により置換されるアミノラジカルを含み、「アルキル」という用語は、上記に定義される通りであり、アルキル基は、同一であるか、または異なることができる。好適なアルキルアミノおよびジアルキルアミノラジカルの実施例は、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、エチルブチルアミノ等を含むがこれらに限定されない。
【００６５】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、水素原子のうちの１つがヒドロキシ基により置き換えられる、上記に定義されるようなアルキルラジカルを意味する。好適なヒドロキシアルキルラジカルの実施例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシプロピル等を含むがこれらに限定されない。
【００６６】
「アルコキシアルキル」という用語は、水素原子のうちの１つが、上記に定義されるようなアルコキシラジカルにより置き換えられる、上記に定義されるようなアルキルラジカルを意味する。
【００６７】
「アミノアルキル」、「アルキルアミノアルキル」、または「ジアルキルアミノアルキル」という用語は、水素原子のうちの１つが、アミノ、または上記に定義されるような「アルキルアミノ」もしくは「ジアルキルアミノ」ラジカルにより置き換えられる、上記に定義されるようなアルキルラジカルを意味する。
【００６８】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を含む。
【００６９】
「ハロアルキル」という用語は、ハロゲンにより置き換えられる１つ以上の水素を有する、アルキル基を含む。
【００７０】
「チオアルキル」という用語は、少なくとも１つの硫黄原子を有するアルキルラジカルを含み、アルキルは、上記の意義を有する。チオアルキルの実施例は、ＣＨ３ＳＣＨ２である。また、該定義は、このチオアルキルのスルホキシドおよびスルホンに、それぞれ対応するＣＨ３Ｓ（Ｏ）ＣＨ２およびＣＨ３Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２も包含する。明示的に反対の定めがない限り、本明細書で使用される「−ＳＯ２−」および「−Ｓ（Ｏ）２−」という用語は、スルホン酸エステルではなく、スルホンまたはスルホン誘導体を含む（すなわち、両方とも、Ｓに連結される付加基）。
【００７１】
「カルボアルコキシ」または「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボン酸のアルキルエステルを含む。「カルボアルコキシ」または「アルコキシカルボニル」ラジカルの実施例は、エトキシカルボニル（または、カルボエトキシ）、Ｂｏｃ（または、ｔ−ブトキシカルボニル）、Ｃｂｚ（または、ベンジルオキシカルボニル）等を含むがこれらに限定されない。
【００７２】
「アルカノイル」という用語は、アルカンカルボン酸に由来するアシルラジカルを含む。アルカノイルラジカルの実施例は、アセチル、プロピオニル、イソブチリル等を含むがこれらに限定されない。
【００７３】
「アリール」という用語は、単独で、または任意の他の用語と組み合わせて、アルキル、アルコキシ（例えば、メトキシ）、ニトロ、ハロ、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、カルボアルコキシ、シアノ、チオアルキル、アルカノイル、カルボン酸塩、およびヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、特定の数の炭素原子、好ましくは、６〜１５個の炭素原子、およびより好ましくは、６〜１０個の炭素原子を含む、炭素環式芳香族ラジカル（フェニルまたはナフチル等）を意味する。アリールラジカルの実施例は、フェニル、ｐ−トリル、４−ヒドロキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル等を含むがこれらに限定されない。
【００７４】
「アラルキル」という用語は、単独で、または組み合わせて、１つ以上の水素原子が、上記に定義されるようなアリールラジカルにより置き換えられる、上記に定義されるようなアルキルラジカルを含む。アラルキルラジカルの実施例は、ベンジル、２−フェニルエチル等を含むがこれらに限定されない。
【００７５】
「アラルカノイル」という用語は、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイル、４−アミノヒドロシンナモイル、（１−ナフチル）アセチル、４−メトキシヒドロシンナモイル等の、アリール置換されたアルカンカルボン酸に由来するアシルラジカルを含む。
【００７６】
「アロイル」という用語は、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−カルボキシベンゾイル、４−ベンジルオキシカルボニル）ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル、６−カルボキシ−２−ナフトイル、６−（ベンジルオキシカルボニル）−２−ナフトイル、３−ベンジルオキシ−２−ナフトイル、３−ヒドロキシ−２−ナフトイル、３−（ベンジルオキシホルムアミド）−２−ナフトイル等の、芳香族カルボン酸に由来するアシルラジカルを含む。
【００７７】
「アリールスルホニル」という用語は、ベンゼンスルホニル、４−クロロベンゼンスルホニル、１−ナフタレンスルホニル、２−ナフタレンスルホニル等の、芳香族スルホン酸に由来するスルホニルラジカルを含む。
【００７８】
「炭素環」という用語は、飽和、モノ不飽和、またはポリ不飽和であることができる、非芳香族の安定した３から８員の炭素の環を意味する。炭素環は、任意の環内炭素原子に付着することができ、安定した構造をもたらす。好ましい炭素環は、５〜７個の炭素を有する。
【００７９】
「シクロアルキル」という用語は、単独で、または組み合わせて、約３から約８個の炭素原子を含み、環状である、アルキルラジカルを含む。そのようなシクロアルキルラジカルの実施例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキセル等を含む。
【００８０】
「シクロアルケニル」という用語は、単独で、または組み合わせて、約３〜８個の炭素原子を含み、環状である、上記に定義されるようなアルケニルラジカルを含む。
【００８１】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、約３から約８個、好ましくは、約３から約６個の炭素原子を含むシクロアルキルラジカルにより置換される、上記に定義されるようなアルキルラジカルを含む。
【００８２】
「ヘテロシクリル」、または「ヘテロシクロ」、または「ヘテロシクロアルキル」という用語は、飽和あるいは部分的に不飽和であり、単環式である場合は任意にベンゾ縮合されることができ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソ等により、１つ以上の炭素原子上で、および／またはアルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、フェニル、もしくはフェニルアルキルにより、第２窒素原子（すなわち、−ＮＨ−）上で、またはオキシドにより、第３窒素原子（すなわち、＋Ｎ−）上で任意に置換され、炭素原子を介して付着する、安定した３〜７員単環式複素環、または８〜１１員二環式複素環を意味する。各複素環は、１つ以上の炭素原子、ならびに窒素、酸素、および硫黄から成る群から選択される、１から４個のヘテロ原子から成る。本明細書で使用される「窒素および硫黄ヘテロ原子」という用語は、酸化形態の窒素および硫黄、ならびに４級化形態の任意の塩基性窒素を含む。ヘテロシクリルラジカルは、任意の環内炭素またはヘテロ原子に付着することができ、安定した構造の成形をもたらす。好ましい複素環は、５〜７員単環式複素環、および８〜１０員二環式複素環を含む。そのような基の実施例は、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インダゾリニル、ペルヒドロピリダジル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、チアモルホリニルスルホン、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ジチオリル、テトラヒドロチエニル、スルホラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフロジヒドロフラニル、テトラヒドロピラノジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロフロフラニル、およびテトラヒドロピラノフラニルである。
【００８３】
「ヘテロアリール」という用語は、安定した５〜６員単環式、または８〜１１員二環式、または１３〜１６員三環式芳香族複素環を意味し、複素環は、上記に定義される通りである。そのような基の限定されない実施例は、イミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、ピリダジル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、キノキソリル、ピラニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、カルボリニル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアモルホリニルスルホン、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、チアゾリル、チアジアジル、オキサチオリル、アクリジニル、フェナントリジニル、およびベンゾシンノリニルを含む。
【００８４】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」という用語は、上記に定義されるようなヘテロシクロアルキルラジカルにより置換される、上記に定義されるようなアルキルラジカルを意味する。
【００８５】
「ヘテロアラルキル」という用語は、単独で、または組み合わせて、１つ以上の水素原子が、上記に定義されるようなヘテロアリール基により置き換えられる、上記に定義されるようなアルキルラジカルを含む。
【００８６】
本明細書で使用されるように、本技術の化合物は、その薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグを含むと定義される。「薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ」は、本技術の化合物の薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体を含み、受容者への投与により、本技術の化合物を（直接的または間接的に）提供することが可能である。特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、本技術の化合物が、哺乳動物に投与される場合、そのような化合物のバイオアベイラビリティを増加させる（例えば、経口投与される化合物が、より容易に血液中に吸収されることを可能にすることにより）か、または親種に対して、生物学的コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を向上させるものである。化合物を含むヒドロキシのプロドラッグの実施例は、親化合物を提供するために、加水分解的に、または酵素的に生体内で開裂されることができる、アミノ酸エステル、またはホスホン酸もしくはリン酸エステルである。これらは、潜在的な溶解性の改善を提供するという利点を有する。
【００８７】
本技術の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含むことができるので、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、ならびに個々のジアステレオマーとなることができる。すべてのそのような異性体のこれらの化合物は、本技術に明示的に含まれる。各立体中心炭素は、ＲまたはＳ構成であることができる。本願において例示される具体的な化合物は、特定の立体化学構成において図示することができるが、任意の所与のキラル中心において、いずれの反対の立体化学も有する化合物、またはその混合物も想定される。
【００８８】
化合物の調製
化合物は、例えば、Ｈａｌｅらの米国特許第６，３１９，９４６号、およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６，２８８―２９１（９３）に記載される合成法に従い、調製することができ、それらの開示は、以下に記載される種類の手順と共に、全体として参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００８９】
ベンゾフラン−５−スルホニルクロリドによるヒドロキシエチルアミンＡの凝縮は、化合物３６を提供した。化合物５を提供するために、この材料を、塩基およびヨードメタン等のアルキル化剤の存在下で、選択的にＯ−アルキル化することができる。Ｂａｒｒｉｓｈ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１７５８−１７６８（１９９４）を参照。過剰な塩基およびアルキル化剤を使用して、ウレタン窒素上のさらなるアルキル化を達成することができる。トリフルオロ酢酸等の酸性条件下のＢｏｃ基の除去は、対応するアミド、スルホンアミド、ウレタン、または尿素を提供するために、酸塩化物、無水物、スルホニルクロリド、クロロギ酸エステル、塩化カルバモイル、イソシアネート等による凝縮を受けるアミンを提供する。あるいは、酸性条件のアルデヒドでのアミンの還元的アミノ化は、Ｎ−アルキル生成物（例えば、Ｎ−アルキルアミド）を得るために、同様の凝縮反応を受けることができる第二アミンを提供することができる。
【００９０】
生成物として、異なるＮ置換されたスルホンアミドをもたらす、エポキシド開環をするために、イソブチルアミン以外のアミンを使用することができる。
【００９１】
メシレート化、シアン化、還元、還元的アルキル化プロトコルを使用した、Ｂｏｃ−フェニルアラニノールの増炭反応は、Ｂｏｃ−ジアミン２２４を提供し、それを、上記のようなベンゾフラン−５−スルホニルクロリドで処理した。Ｌｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９１３―１９１６（２００４）、Ｄａｌｌａｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ  ５１２９―５１３２（１９９８）、Ｍｅｃｏｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．８２６４―８２６７（２００１）を参照。あるいは、還元からのアミンを最初にスルホニル化し、続いて強塩基の存在下で、スルホンアミド窒素上でＮ−アルキル化することができる。追加の塩基およびアルキル化剤は、ウレタン窒素のアルキル化を提供することができる。酸塩化物、無水物、スルホニルクロリド、クロロギ酸エステル、塩化カルバモイル、またはイソシアネートによる凝縮により、上記のようにさらに合成されるＮＨあるいはＮ−アルキル中間体および生成物上のいずれかの酸性条件下で、Ｂｏｃ基を除去することができる。あるいは、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１５８２―１５９０（１９９０）にあるように、活性フェニルアラニノールを、シアン化物の代わりにアジドと反応させ、続いて還元することにより、これらの化合物のエチレンジアミン類似体を調製することができる。このコアの合成は、上記の通りである。
【００９２】
アルコールを得るために市販の二重保護されたＢｏｃ−Ｃｂｚ−ジアミノ酪酸類似体を還元し、Ｃｂｚ保護基を除去し、上記のように得られるアミンをスルホニル化することにより、コア内のベンジル基をベンジルオキシメチル基により置き換えることができる。Ｗｅｂｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２７８６―２８０５（１９９８），Ｃａｔａｌａｎｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２７５―２７８（２００４）を参照。水素化ナトリウム等の強塩基およびアルキル化剤を使用したヒドロキシ基のアルキル化は、化合物１２のようなエーテルを提供する。上記の実施例にあるように、これらをさらに合成することができる。
【００９３】
あるいは、よく知られているＢｏｃ−ジアミンを取り、ベンゾフランスルホニルクロリドで凝縮することにより、ジアミンのコア内に分岐を有しない化合物を調製することができる。Ｆｉｅｄｌｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  １５１１―１５１９（１９９３）、Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，（２６０３―２６０６）１９９９、Ｓａａｒｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１３２―３１３８（１９９１）を参照。これらの生成物を、スルホンアミド窒素上で、次いで、任意にウレタン窒素上でＮ−アルキル化し、上記と同様にさらに合成することができる。あるいは、同様の生成物を提供するために、第一アミンを、還元条件下でアルデヒドを使用して還元的にアミノ化し、次いで、ベンゾフランスルホニルクロリドで凝縮することができる。
【００９４】
例えば、生体外蛍光アッセイといったアッセイを使用して、化合物の効力を測定することができる。典型的に、ＣＹＰ基質（本明細書において、対照化合物とも称される）の最大代謝率を半分に減少させるために必要とされる、試験化合物の濃度を判定することにより、Ｐ４５０を阻害する試験化合物の能力のアッセイを行う。ＣＹＰ基質は、例えば、ジベンジルフルオレセインであることができる。対照化合物の最大代謝率を半分に阻害する試験化合物の能力は、ＩＣ５０値として知られる。ヒト肝臓ミクロソームをこの目的に使用することができる。マイクロタイタープレートのウェル中で、アセトニトリル等の好適な溶媒で、試験化合物を希釈することができる。リトナビルおよびケトコナゾール等の既知のシトクロムＰ４５０阻害剤を、対照として使用することができる。好適な緩衝液、および例えばＧ６Ｐデヒドロゲナーゼ等のＮＡＤＰＨ産生系を使用することができる。緩衝液およびＮＡＤＰＨ系との阻害剤の混合後、好適な温度で好適な時間、プレートを培養することができる。ヒト肝臓ミクロソームを含む溶液を添加することができる。ジベンジルフルオレセイン等の蛍光基質を含む緩衝液を添加し、好適な温度で好適な時間、プレートを培養することを可能にすることができる。例えば、Ｇｒａｆｉｔ（登録商標）（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｌｔｄ．、Ｓｕｒｒｅｙ、Ｕ．Ｋ．）等の市販のソフトウェアプログラムを使用し、各ウェル中の蛍光量を判定し、値を分析することにより、試験化合物に対するＩＣ５０値を測定することができる。
【００９５】
「増強する」ための本技術の化合物の使用
シトクロムＰ４５０酵素は、様々な薬物分子の代謝分解に関与し、ひいてはそれらの薬物動態を妨害し、それらのバイオアベイラビリティを減少させる。したがって、シトクロムＰ４５０を阻害することができる組成物は、そのような薬物の薬物動態およびバイオアベイラビリティを改善することができる。
【００９６】
特定の実施形態において、本技術は、本明細書に記載される１つ以上の化合物を患者に投与することにより、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼを阻害するための方法を提供する。該化合物は、効力のあるシトクロムＰ４５０阻害剤として作用することができ、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される薬物（または、その薬学的に許容される塩）の薬物動態を改善することができる。化合物またはその薬学的に許容される塩を、単独で、または他の薬物を組み合わせて投与することができる。組み合わせて投与する場合、同時または異なる時間に投与される別々の組成物として、２つの治療薬を処方することができるか、または単一の組成物として２つの治療薬を投与することができる。
【００９７】
本技術の化合物は、様々なＣＹＰ酵素の阻害に有効である。特に、該化合物の多くは、多くの薬学的に重要な薬物の分解に関与するＣＹＰ３Ａ４の、非常に効力のある阻害剤である。したがって、本技術の化合物の使用は、薬物分解率の減少、およびその結果、生体内の作用持続期間の延長を可能にする。したがって、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を含むがこれに限定されない様々な薬物の活性を、それらの阻害剤のＣＹＰ３Ａ４媒介分解を阻害することにより「増強する」ために、これらの化合物は有用である。
【００９８】
シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝され、本技術の化合物との同時投与から利益を得る薬物は、免疫抑制剤シクロスポリン、ＦＫ−５０６、およびラパマイシン、化学療法薬タキソールおよびタキソテール、抗生物質クラリスロマイシン、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤Ａ−７７００３、Ａ−８０９８７、インジナビル、サキナビル、アンプレナビル、ネルフィナビル、ホスアンプレナビル、ロピナビル、アタザナビル、ダルナビル、チプラナビル、ＤＭＰ−３２３、ＸＭ−４５０、ＢＩＬＡ  ２０１１  ＢＳ、ＢＩＬＡ  １０９６  ＢＳ、ＢＩＬＡ  ２１８５  ＢＳ、ＢＭＳ  １８６，３１８、ＬＢ７１２６２、ＳＣ−５２１５１、ＳＣ−６２９（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（（（４−メトキシフェニル）スルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ）−１−（フェニルメチル）プロピル）−３−メチル−Ｌ−バリンアミド）、およびＫＮＩ−２７２を含むが、これらに限定されない。
【００９９】
特定の実施形態において、本技術の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝されるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（または、その薬学的に許容される塩）の薬物動態を改善するための方法が、開示される。本技術の化合物またはその薬学的に許容される塩と、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩とのそのような組み合わせは、ヒトにおけるＨＩＶプロテアーゼの阻害に有用であり、また、ヒトにおけるＨＩＶ感染症またはＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）の阻害、治療、または予防にも有用である。組み合わせて投与する場合、同時または異なる時間に投与される別々の組成物として、２つの治療薬を処方することができるか、または単一の組成物として２つの治療薬を投与することができる。
【０１００】
化合物の投与方法
無機酸または有機酸に由来する薬学的に許容される塩の形で、本技術の化合物を投与することができる。そのような酸性塩には、例えば以下が含まれる。酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩。
【０１０１】
他の薬学的に許容される塩は、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸、または塩基性もしくは酸性アミノ酸を有する塩を含む。薬学的に許容される塩を形成する無機塩基は、ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウム等のアルカリ土類金属、アルミニウム、ならびにアンモニアを含む。薬学的に許容される塩を形成する有機塩基は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキセルアミンを含む。薬学的に許容される塩を形成する無機酸は、塩酸、ヒドロホウ酸、硝酸、硫酸、およびリン酸を含む。塩を形成するのに適切な有機酸は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸を含む。塩を形成するための塩基性アミノ酸は、アルギニン、リジン、およびオルニチンを含む。塩を形成するための酸性アミノ酸は、アスパラギン酸およびグルタミン酸を含む。
【０１０２】
また、本技術は、これらの有効な要素成分を個々に、または同時に、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、希釈剤等と混合することにより、例えば、顆粒、粉末、タブレット、カプセル、シロップ、坐剤、注射、乳液、エリキシル剤、懸濁液、または溶液の形態で、経口または非経口投与されることができる組成物も検討する。
【０１０３】
経口投与用の固体製剤として、組成物は、粉末、顆粒、タブレット、ピル、およびカプセルの形態であることができる。これらの場合において、化合物を、例えば、スクロース、ラクトース、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、澱粉、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントガム、アラビヤガム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成もしくは半合成ポリマ、またはグリセリド等の少なくとも１つの添加剤と混合することができる。これらの製剤は、従来の場合にあるように、例えば、不活性希釈剤、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、パラベンまたはソルビン酸等の防腐剤、アスコルビン酸、トコフェロール、またはシステイン等の酸化防止剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味料、香料添加剤、および芳香剤等のさらなる添加剤を含むことができる。タブレットおよびピルを、腸溶コーティングでさらに調製することができる。
【０１０４】
経口投与用の液体製剤の実施例は、薬学的に許容される乳液、シロップ、エリキシル剤、懸濁液、および溶液を含み、それらは、不活性希釈剤、例えば、水を含むことができる。
【０１０５】
本明細書で使用される「非経口」は、皮下注射、静脈注射、筋肉内注射、腹腔内注射、または点滴を含む。好適な分散剤、または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、関連分野において既知の手順により、注射製剤、例えば、無菌注射水性懸濁液または油性懸濁液を調製することができる。滅菌注射は、例えば、溶液または懸濁液であることができ、水溶液等の非経口投与可能な非毒性希釈剤、または滅菌注射に使用可能な溶媒で調製される。使用可能な媒体および許容される溶媒の実施例は、水、リンゲル溶液、および等張生理食塩水溶液を含む。さらに、滅菌不揮発性油を、通常、溶媒または懸濁化剤として用いることができる。天然または合成もしくは半合成脂肪酸油または脂肪酸、および天然または合成モノまたはジまたはトリグリセリドを含む、不揮発性油および脂肪酸を、この目的に使用することができる。
【０１０６】
医薬組成物を鼻エアロゾルまたは吸入用に処方することができ、生理食塩水中の溶液、およびベンジルアルコールまたは他の好適な防腐剤、吸収促進剤、フッ化炭素、または可溶化剤もしくは分散剤として調製することができる。
【０１０７】
薬物を好適な媒体、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールと混合することにより、肛門座剤を調製することができ、それは、常温で固体であり、イレウス管内の温度で液体であり、薬物を放出するために融解する。
【０１０８】
ワックスおよび水を乳化させる、鉱油、液化石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物を含む、担体中に懸濁または溶解される化合物の１つ以上を含む、好適な軟膏で、医薬組成物を局所的投与用に容易に処方することができる。さらに、担体中に懸濁または溶解される活性化合物を含む、ローションまたはクリームで、局所製剤を処方することができる。好適な担体は、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セタリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水を含む。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、α−、β−、またはγ−シクロデキストリン、または他の誘導体を含むことができる。特定の実施形態において、アルコール等の共溶媒は、医薬組成物における、化合物の溶解性および／または安定性を改善することができる。水性組成物の調製において、化合物の付加塩は、それらの水溶性の増加により、好適であり得る。
【０１１０】
適切なシクロデキストリンは、α−、β−、もしくはγ−シクロデキストリン（ＣＤ）、またはエーテル、およびその混成エーテルであり、シクロデキストリンの無水グルコース単位のヒドロキシ基のうちの１つ以上は、メチル、エチル、またはイソプロピル等のＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、無作為メチル化β−ＣＤ、ヒドロキシＣ１６アルキル、特に、ヒドロキシ−エチル、ヒドロキシプロピル、またはヒドロキシブチル、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、特に、カルボキシメチル、またはカルボキシエチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−カルボニル、特に、アセチル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、またはカルボキシＣ１−Ｃ６アルキルオキシＣ１−Ｃ６アルキル、特に、カルボキシメトキシプロピル、またはカルボキシエトキシプロピル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシＣ１−Ｃ６アルキル、特に、２−アセチルオキシプロピルで置換される。錯形成剤および／または可溶化剤として特に注目すべきは、β−ＣＤ、無作為メチル化β−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、ヒドロキシ−プロピル−γ−ＣＤ、および（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ、ならびに特に、２−ヒドロキシ−プロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）である。
【０１１１】
「混成エーテル」という用語は、少なくとも２つのシクロデキストリンヒドロキシ基が、例えば、ヒドロキシ−プロピルおよびヒドロキシエチル等の異なる基でエーテル化される、シクロデキストリン誘導体を意味する。
【０１１２】
米国特許第５，７０７，９７５号に記載されるシクロデキストリンまたはその誘導体と組み合わせて、化合物を処方することができる。同特許に記載される製剤は、抗真菌性活性成分を有するが、それらは、本技術の化合物の処方にも同様に関連がある。そこに記載される製剤は、経口投与に特に好適であり、活性成分として抗真菌剤、可溶化剤として十分な量のシクロデキストリンまたはその誘導体、バルクの液体担体として水性酸性媒質、および組成物の調製を大いに単純化するアルコール共溶媒を含む。また、薬学的に許容される甘味料および／または香味料を添加することにより、製剤をよりよい味にすることができる。
【０１１３】
医薬組成物における本技術の化合物の溶解性を向上させる、他の好都合な方法は、国際公開第ＷＯ９４／０５２６３号、国際公開第ＷＯ９８／４２３１８号、欧州特許第ＥＰ−Ａ−４９９，２９９号、および国際公開第ＷＯ９７／４４０１４号に記載され、すべては、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む固体分散体から成る、治療的に有効な量の粒子、および１つ以上の薬学的に許容される水溶性ポリマを含む、医薬組成物において、化合物を処方することができる。
【０１１５】
「固体分散体」という用語は、少なくとも２つの要素成分を含む固体系を定義し、１つの要素成分は、もう一方または他の要素成分全体にわたり、ほぼ均一に分散される。要素成分の分散が、系が、化学的および物理的に、全体にわたり均一または均質であり、熱力学において定義されるような単相から成るようなものである場合、そのような固体分散体は、「固溶体」と称される。固溶体は、その中の要素成分が、通常、それらが投与される生物に容易に利用可能であることから、好ましい物理系である。
【０１１６】
また、「固体分散体」という用語は、固溶体ほど全体にわたり均質ではない分散を含む。そのような分散は、化学的および物理的に、全体にわたり均一ではないか、または２つ以上の相を含む。
【０１１７】
粒子中の水溶性ポリマは、好的には、２０℃で２％水溶液に溶解される場合、１から１００ｍＰａ．ｓの見掛け粘度を有するポリマである。
【０１１８】
好ましい水溶性ポリマは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。約０．８から約２．５のメトキシ置換度、および約０．０５から約３．０のヒドロキシプロピルモル置換を有するＨＰＭＣは、一般に水溶性である。メトキシ置換度は、セルロース分子の無水グルコース単位当たりに存在する、メチルエーテル基の平均数を意味する。ヒドロキシプロピルモル置換は、セルロース分子の各無水グルコース単位と反応した、酸化プロピレンのモルの平均数を意味する。
【０１１９】
最初に要素成分の固体分散体を調製し、次いで、任意にその分散体を粉砕または製粉することにより、以上に定義されるような粒子を調製することができる。溶融押出、噴霧乾燥、および溶液蒸発を含む、固体分散体を調製するための様々な技術が存在する。
【０１２０】
さらに、１０００ｎｍ未満の有効な平均粒子径を維持するのに十分な量で、その表面に吸着される表面改質剤を有する、ナノ粒子の形態の化合物を処方することは、好都合であり得る。有用な表面改質剤は、抗レトロウイルス薬の表面に物理的に付着するが、抗レトロウイルス薬に化学的に結合しないものを含むと考えられる。
【０１２１】
好適な表面改質剤は、好ましくは、既知の有機および無機医薬品賦形剤から選択されることができる。そのような賦形剤は、様々なポリマ、低分子量オリゴマ、天然生成物、および界面活性剤を含む。好ましい表面改質剤は、非イオンおよび陰イオン界面活性剤を含む。
【０１２２】
また、該化合物は親水性ポリマに組み込み、小ビーズに膜として塗布することができるため、好都合に製造することができ、経口投与用の医薬品剤形を調製するのに好適である、良好なバイオアベイラビリティを有する組成物を得ることができる。ビーズは、中心、円形、または球形コア、親水性ポリマと抗レトロウイルス薬との塗膜、およびシールコーティングポリマ層を含む。コアとしての使用に好適な材料は、薬学的に許容され、適切な寸法および硬度を有する。そのような材料の例は、ポリマ、無機物質、有機物質、サッカリド、およびその誘導体である。投与経路は、対象の状態、同時投薬等によって決定され得る。
【０１２３】
化合物の投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食習慣、投与間隔、投与経路、排泄率、薬物の組み合わせ、および治療される疾病の状態、ならびに他の必要な要因を考慮しつつ、これらに応じて決定される。概して、１日当たり約１０μｇから１日当たり約５０００ｍｇ、好ましくは、１日当たり約１００ｍｇから１日当たり約１０００ｍｇの化合物の投与量レベルが、ＣＹＰ酵素の阻害に有用である。典型的に、本技術の医薬組成物は、１日当たり約１から約３回、または持続注入として投与される。長期または救急治療として、そのような投与を使用することができる。
【０１２４】
単回投薬形態を生成するために、担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主、および特定の投与方法により変化する。典型的な製剤は、約５％から約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含む。好ましくは、そのような製剤は、約２０％から約８０％の活性化合物を含む。
【０１２５】
上に記載されるように、日用量を分割するために必要な単位基準により、これらの投与量の範囲を調節することができるが、そのような用量は、治療される疾病、そのような疾病の状態、治療される患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別、投与間隔、投与経路、排泄率、および薬物の組み合わせ、ならびに他の必要な要因を考慮しつつ、これらに応じて決定される。例えば、典型的な製剤は、約５％から約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含む。好ましくは、そのような製剤は、約１０％から約８０％の活性化合物を含む。本技術の組成物の望ましい単位用量は、１日１回または複数回投与される。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、本技術は、ＣＹＰにより代謝または分解され得る１つ以上の他の薬物と組み合わせた、化合物の１つ以上を含む組成物および製剤を検討する。
【０１２７】
本技術のＣＹＰ阻害剤を、単一の薬剤として（別の薬物の個別投与での使用のために）、あるいは少なくとも１つの他の薬物との複合投与形態で、患者に投与することができる。また、これらの化合物の治療効果を増加させるために、追加の薬物を使用することができる。
【０１２８】
本技術の化合物を、ＣＹＰ酵素により代謝される薬物で治療される患者に投与することができる。そのような薬物は、ロピバカイン、エンフルラン、ハロタン、イソフルラン、メトキシフルラン、およびセボフルラン等の麻酔薬、メキシレチン等の不整脈治療剤、アミトリプチリン、クロミプラミン、フルボキサミン、ブプロピオン、およびイミプラミン等の抗うつ剤、ジアゼパム、フェニトイン、Ｓ−メフェニトイン、およびフェノバルビタール等の抗てんかん薬、アステミゾール、クロルフェニラミン、およびテルフェナジン等の抗ヒスタミン剤、クロザピン、オランザピン、およびハロペリドール等の抗精神病薬、カルベジロール、Ｓ−メトプロロール、プロパフェノン、およびチモロール等のベータ遮断薬、アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、レルカニジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびベラパミル等のカルシウムチャネル遮断薬、トルブタミドおよびグリピジド等の血糖降下薬、シクロスポリンおよびタクロリムス等の免疫調節剤、塩酸シクロベンザプリン、チザニジン、およびカリソプロドール等の筋肉弛緩剤、エストラジオール等のステロイド、ゾルミトリプタン等の抗片頭痛薬、ジレウトンおよびテオフィリン等の呼吸障害の治療に使用される薬剤、タクリン等のアルツハイマー病の治療に使用される薬剤、ナプロキセンおよびアセトアミノフェン等の疼痛の治療に使用される薬剤、リルゾール等の筋萎縮性側索硬化症の治療に使用される薬剤、オンダンセトロン等の制嘔吐剤、パクリタキセル、イホスファミド、およびシクロホスファミド等の化学療法薬、トルセミド等のループ利尿薬、レパグリニド等の抗糖尿病薬、セリバスタチン等のスタチン、アモジアキン等の抗マラリア剤、オメプラゾール、パントプラゾール、およびラベプラゾール等のプロトンポンプ阻害剤、グリブリド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド、およびトルブタミド等のスルホニル尿素を含むがこれらに限定されない。プロテアーゼ阻害剤、ウイルス融合阻害剤、またはインテグラーゼ阻害剤で治療される患者を、本明細書に提供される化合物でも治療することができる。本明細書で提供されるＣＹＰ阻害剤を、他の薬物と同時投与することができる。また、治療上の必要に応じて、感染症を改善、治療、または除去するために、他のシトクロムＰ４５０阻害剤、抗生物質（例えば、ペンタミジンイソチオレート）を有する免疫調節剤（例えば、ブロピリミン、抗ヒトアルファインターフェロン抗体、ＩＬ−２、メチオニンエンケファリン、インターフェロンアルファ、ＨＥ−２０００、およびナルトレキソン）、サイトカイン（例えば、Ｔｈ２）、サイトカイン、ケモカイン、またはその受容体の調節剤（例えば、ＣＣＲ５）、またはホルモン（例えば、成長ホルモン）と組み合わせて、本技術の化合物を投与することができる。
【０１２９】
また、Ｃｙｐ阻害剤を、Ｃｙｐ媒介疾病に対する独立した治療法として、または毒性代謝物の生成を防止するための予防薬として使用することができる。例えば、タバコの使用による発癌効果を改善するために、Ｃｙｐ２Ａ６または２Ａ１３の阻害剤を使用することができる。
【０１３０】
異なる製剤におけるそのような併用療法を同時に、別々に、または連続して行うことができる。Ｃｙｐレベルを減少させ、薬物の分解を最小限にするために、他の薬物の投与前に、ＣＹＰ阻害剤を投与することができる。具体的な実施形態において、他の薬物の初回投与の、３０分、１時間、４時間、１２時間、または２４時間前に、Ｃｙｐ阻害剤を投与する。Ｃｙｐ阻害剤は、推定上、それら自体の代謝の結果として、生体内で長半減期を有する傾向がある。当業者は、特定の場合において、異なる投与計画が必要とされ得ることを認識するであろうが、これは、一度治療が始まると、Ｃｙｐ阻害剤が、薬物ほど頻繁に投与されない場合があることを意味する。また、特定の場合において、Ｃｙｐ阻害剤は、Ｃｙｐの発現を誘発することができ、当業者は、そのような状況において、Ｃｙｐ阻害剤の投与をより頻繁にする必要がある場合があることを理解するであろう。あるいは、そのような組み合わせを単一製剤として投与することができ、それにより、同時にまたは別々に、製剤から活性成分を放出する。
【０１３１】
以下の実施例は、さらなる本技術を例証するが、当然のことながら、決してその範囲を制限すると解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１３２】
実施例１
ＣＹＰ阻害剤に対するＩＣ５０のアッセイ：ヒト肝臓ミクロソームによるジベンジルフルオレセイン代謝を使用した判定
ヒト肝臓ミクロソームによる、ジベンジルフルオレセイン、ＣＹＰ３Ａ４基質の最大代謝率を半分に減少させる、試験化合物の濃度の判定に、マイクロタイタープレートによる蛍光アッセイを使用した。Ｃｒｅｓｐｉ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２４８：１８８―９０（１９９７）により記載される通り、アッセイを実行した。
【０１３３】
ポリプロピレンマイクロタイタープレート（Ｄｅｎｖｉｌｌｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．Ｍｅｔｕｃｈｅｎ、ＮＪ）のウェル中で、試験化合物をアセトニトリルで希釈した。最初のウェルから１列の７つのウェルに、試験物質の３倍連続希釈を行った。試験化合物を含まない陽性対照に対して、各列の２つのウェルを、およびアセトニトリル中に５００μＭのリトナビルを含む陰性対照に対して、２つのウェルを使用した。０．２ＭのＫＰＯ４  Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．４）の溶液、およびＮＡＤＰＨ産生系（２．６ｍＭのＮＡＤＰ、６．６ｍＭのグルコース−６−リン酸塩、３．３ｍＭのＭｇＣｌ２、および０．８単位／ｍＬのＧ６Ｐデヒドロゲナーゼ（ＢＤ／Ｇｅｎｔｅｓｔ、Ｗｏｂｕｒｎ、ＭＡ）を含む、マイクロタイタープレート（Ｃａｔａｌｏｇ  Ｎｏ．３５９８、Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）のウェルに、アセトニトリル（０．００４ｍＬ）中の試験化合物を添加した。２μＭのジベンジルフルオレセイン（ＢＤ／Ｇｅｎｔｅｓｔ、Ｗｏｂｕｒｎ、ＭＡ）を含む０．２ＭのＫＰＯ４  Ｂｕｆｆｅｒ中の、０．１ｍＬの予熱した０．１ｍｇ／ｍＬヒト肝臓ミクロソーム（Ｘｅｎｏ  Ｔｅｃｈ，ＬＬＣ、Ｌｅｎｅｘａ、ＫＳ）の添加前に、プレートを３７℃で１０分間培養した。プレートを３７℃で１０分間培養し、０．０７５ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨの添加により反応を停止した。それぞれ、４８５および５３８ｎｍ（２５ｎｍ）の励起／放射波長で、蛍光プレートリーダー（Ｓｐｅｃｔｒａ  Ｍａｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＸＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて、各ウェル中の蛍光量を判定する前に、プレートを３７℃で１時間培養した。ＧｒａＦｉｔ（登録商標）（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｌｔｄ．、Ｓｕｒｒｅｙ、Ｕ．Ｋ．）を使用して、データをエクスポートし、分析した。バックグラウンド補正データは、ＩＣ５０の判定のための２パラメータ方程式に適している。
【０１３４】
実施例２
：合成法
以下の実験プロトコルは、本技術の化合物を合成するために使用される方法を説明する。以下の化合物の合成が例示されるが、当業者は、これらの例示的な方法が、一般的適用性を有することを認識するであろう。
【化８】
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（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−イソブチルアミン−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＳＭ  Ａ、１０．０８ｇ、３０ｍｍｏｌ、１．０当量）、および１−ベンゾフラン−５−スルホニルクロリド（ＳＭ  Ｂ、９．７４ｇ、４５ｍｍｏｌ、１．５当量）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（８．３６ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で溶液に添加した。２．５時間同温度で混合物を撹拌し、その後、０．５Ｎの塩酸水溶液（５０ｍＬ）の添加により反応を停止した。
相を分離し、次いで、５％重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で、有機層を連続的に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで最終有機溶液を乾燥させ、真空中で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（３０／９０、ｖ／ｖ）からの再結晶により、残渣を精製し、白色固体、１３．０９ｇ、ｍ．ｐ．１２１．１−１２２．４℃を得た。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル（ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチル）上で精製し、１．１３ｇの追加の標的化合物を得た。ＭＳ  １０５５（２ＭＮａ）＋、５３９（ＭＮａ）＋、４１７（Ｍ−ＢＯＣ）＋、および５７５（ＡｃＯＭ）−。純度９７％（ＨＰＬＣ）。
【化９】
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【０１３５】
２５０ｍＬの三首丸底フラスコに、電磁撹拌バー、アルゴン注入アダプタ、およびバブラに接続される空気出口アダプタを装備した。アルゴン下で、化合物３６（１２．３８ｇ、２４ｍｍｏｌ、１．０当量）、無水ＴＨＦ（９６ｍＬ）、およびヨウ化メチル（３．０ｍＬ、４８ｍｍｏｌ、２．０当量）でフラスコを充満させた。混合物を０℃まで冷却し、部分的に水素化ナトリウム（１．９２ｇ、４８ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理した。反応が、周囲温度に戻ることが可能である間、得られた懸濁液を３時間撹拌した。次いで、１００ｍＬの水を添加した。ＴＨＦの大部分を除去するために、透明溶液を真空中で濃縮し、次いで、酢酸エチルで３回抽出した。０．５Ｎの塩酸（５０ｍＬ）、５％重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で、混合有機相を洗浄した。次いで、それを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、黄色固体を得て、それを、酢酸エチル／ヘキサン（２０／８０、ｖ／ｖ）からの再結晶により精製し、ほぼ無色の固体（９．１５ｇ、７２％）を得た。第２の再結晶（酢酸エチル／ヘキサン、１５／６０）は、白色固体（７．９２ｇ）、ｍ．ｐ．１１５．３−１１５．８℃を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３）：８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．４５（ｍ、５Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、４．５０−４．７１（ｍ、１Ｈ）、３．９６−４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、４Ｈ）、２．５９−３．２９（ｍ、５Ｈ）、２．００−２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ  １０８３（２ＭＮａ）＋、５５３（ＭＮａ）＋、４３１（Ｍ−ＢＯＣ）＋、および５８９（ＡｃＯＭ）−。純度９６％（ＨＰＬＣ）。
【化１０】
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【０１３６】
トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を、０℃で、ジクロロメタン（６ｍＬ）中の３６の溶液（２．２０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を３０分間室温で撹拌し、その後、２０％重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）を添加した。二相を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。混合有機層をブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空中で濃縮した。溶離剤としてヘキサン中の酢酸エチル（０〜１００％）を用いて、残渣をシリカゲル上で精製し、白色固体として２０１（１．２３ｇ、７２％）を得た。
【０１３７】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２０１（１２５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｐ−トルエンスルホン酸（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．３３当量）、および３７％水性ホルムアルデヒド（１１２μＬ、１．５ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液を、３時間室温で撹拌し、次いで、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。溶液を５％重炭酸ナトリウムで１回、およびブラインで１回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で油に濃縮した。粗生成物２０２を次のステップで直接使用した。
【０１３８】
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）およびトリエチルシラン（０．２ｍＬ）を、０℃で、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２０２の溶液に添加した。混合物を２時間室温で撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウムで反応停止した。この溶液を酢酸エチルで３回抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾燥した。粗生成物２０３を次のステップで直接使用した。
【０１３９】
トルエン（０．４５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）中のトリエチルアミン（８４μＬ、０．６ｍｍｏｌ、２．０当量）および１．０Ｍのイソプロピルクロロギ酸エステル溶液を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の２０３の溶液に添加した。混合物を１．５時間室温で撹拌し、次いで、溶液を少量のシリカゲルと混合し、真空中で蒸発乾燥した。残渣をシリカゲル上で精製し、白色固体、４９（全体で４２ｍｇ、２７％）を得た。ＭＳ  ５１７（ＭＨ）＋および５７５（ＡｃＯＭ）−。純度９９％（ＨＰＬＣ）。
【化１１】
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【０１４０】
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を、０℃で、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の５の溶液（２００ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を３０分間室温で撹拌し、その後、２０％重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）を添加した。相を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。混合有機層をブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空中で濃縮した。粗生成物（２１１、１０５ｍｇ）を、次のステップで直接使用した。
【０１４１】
トルエン（０．３７ｍＬ、０．３６６ｍｍｏｌ、１．５当量）中のトリエチルアミン（６８μＬ、０．４４８ｍｍｏｌ、２．０当量）および１．０Ｍのイソプロピルクロロギ酸エステル溶液を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２１１の溶液に添加した。混合物を１．５時間室温で撹拌し、少量のシリカゲルを添加した。次いで、溶液を真空中で蒸発乾燥した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中の０〜４０％酢酸エチル）上で精製し、白色固体、２１２（９０ｍｇ、７１％）を得た。ＭＳ  ５１７（ＭＨ）＋および５７５（ＡｃＯＭ）−。純度＞９９％（ＨＰＬＣ）。
【０１４２】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５３ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ、４．０当量）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２１２の溶液（６１ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、１．０当量）に添加した。混合物を３０分間室温で撹拌した後、ヨウ化メチル（２９μＬ、０．４７３ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。反応物を一晩撹拌し、次いで、メタノールで反応停止した。溶液を少量のシリカゲルと混合し、濃縮乾燥し、残渣をシリカゲル（ヘキサン中の０〜４０％酢酸エチル）上で精製し、４（３３ｍｇ、５３％）を得た。ＭＳ  １０８３（２ＭＮａ）＋、５３１（ＭＨ）＋、および５６７（ＭＣｌ）−。純度＞９９％（ＨＰＬＣ）。
【化１２】
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【０１４３】
トリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびメタンスルホニルクロリド（１．２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、氷冷したジクロロメタン（４０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｌ−フェニルアラニノールの溶液（２．５１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）に添加した。反応混合物を０℃で３０分間、次いで、室温で３０分間撹拌した。有機相を、ブライン、１ＭのＨＣｌ、ブライン、５％水性ＮａＨＣＯ３、およびブラインで連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色油としてメシラート（２２１）を得て、それを、次のステップで直接使用した。
【０１４４】
２２１をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、シアン化ナトリウム（１．２ｇ、２５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応混合物を６０℃まで加熱し、３時間撹拌した。室温まで冷却した後、水（１２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を回収し、水で２回洗浄し、一晩真空中で乾燥させた。固体をシリカゲル上でクロマトグラフし（ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチル）、白色固体として２２２（２つのステップに対して、０．６ｇ、２３％の収率）を得た。２２２（１０４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化コバルト六水和物（１９０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、２．０当量）をメタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１５１ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、１０当量）を、０℃で撹拌しながら、部分的に添加した。添加中、水素ガス、次いで、黒色沈殿物の発生を認めた。添加が完了すると、撹拌を室温で１時間続けた。次いで、１．０Ｍの水性ＨＣｌ（６ｍＬ）の添加により反応を停止した。黒色沈殿物が溶解するまで、混合物を撹拌した。真空中でのメタノールの除去、およびエーテル抽出による未反応出発物質の除去後、濃縮水酸化アンモニウムで水層をアルカリ性にし、酢酸エチルで３回抽出した。混合有機層をブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物２２３（７９．４ｍｇ）を次のステップで直接使用した。
【０１４５】
酢酸ナトリウム（５４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、２．２当量）、酢酸（３８μＬ、０．６６ｍｍｏｌ、２．２当量）、およびイソブチルアルデヒド（６０μＬ、０．６６ｍｍｏｌ、２．２当量）を、メタノール（３ｍＬ）中の２２３の溶液（７９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）に添加した。混合物を撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、４．４当量）で処理した。反応液を室温で３０分間撹拌した後、２０％水性ＮａＨＣＯ３を添加した。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出し、混合有機層をブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物２２４（９２ｍｇ）を得て、それを、次のステップで直接使用した。
【０１４６】
ベンゾフラン−５−スルホニルクロリド（４６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）およびトリエチルアミン（３９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ、２．０当量）を、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の２２４の溶液（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）に添加した。混合物を１時間室温で撹拌し、次いで、溶液を少量のシリカゲルと混合し、真空中で蒸発乾燥した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフし、白色固体として１１（２６ｍｇ、３８％）を得た。ＭＳ  １０２３（２ＭＮａ）＋、４０１（Ｍ−Ｂｏｃ）＋、および５５９（ＡｃＯＭ）−。純度＞９９％（ＨＰＬＣ）。
【化１３】
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【０１４７】
Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニノール（１．０１ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．９２ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．２当量）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を、室温で溶液に添加した。得られた混合物を３時間撹拌し、反応を飽和塩化アンモニウム溶液で停止した。相を分離し、水層をエーテルで２回抽出した。混合有機層をブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中の０〜２０％酢酸エチル）上でクロマトグラフし、白色固体として２３１（０．６１ｇ、３８％）を得た。純度９９％（ＨＰＬＣ）。
【０１４８】
２３１（２６１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（８４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を８０℃まで加熱し、３時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を水（５ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）との間で分割した。有機相を１ＮのＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３、および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフし、白色固体として２３２（８７ｍｇ、４９％）を得た。純度９９％（ＨＰＬＣ）。酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解した２３２（８７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の存在下で、１時間大気圧で水素化した。
セリットを通じた濾過により、触媒を除去し、濾液を真空中で濃縮し、２３３を得て、それを、次のステップで直接使用した。
【０１４９】
酢酸ナトリウム（４９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）、酢酸（３４μＬ、０．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびイソブチルアルデヒド（５５μＬ、０．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）を、メタノール（３ｍＬ）中の２３３の溶液に添加した。混合物を撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、４．０当量）で処理した。室温で３０分後、２０％ＮａＨＣＯ３を添加し、反応を停止した。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出し、混合有機層をブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、２３４を得て、それを、次のステップで直接使用した。
【０１５０】
ベンゾフラン−５−スルホニルクロリド（９７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびトリエチルアミン（８４μＬ、０．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の２３４の溶液に添加した。混合物を１時間室温で撹拌し、次いで、溶液を真空中で濃縮した。分取ＴＬＣ（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）は、白色固体として１５（全体で１４ｍｇ、収率１０％）を得た。ＭＳ  ９９５（２ＭＮａ）＋、５０９（ＭＮａ）＋、３８７（Ｍ−Ｂｏｃ）＋、５４５（ＡｃＯＭ）−、および４８５（Ｍ−Ｈ）−。純度９７％（ＨＰＬＣ）。
【化１４】
2014193894.tif 000018
【０１５１】
Ｂｏｃ−Ｌ−Ｄａｂ（Ｚ）−ＯＨ・ＤＣＨＡ（５３４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、トリエチルアミン（２１０μＬ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびエチルクロロギ酸エステル（１１４μＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。得られた混合物を、３０分間０℃で撹拌し、濾過した。濾液を、０℃で水（６ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウムのスラリ（１９０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、５．０当量）に滴下添加した。４時間後、混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。溶離剤として０−７５％酢酸エチル／ジクロロメタンを使用して、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフし、白色固体（１７０ｍｇ、５０％）として２４１を得た。純度９９％（ＨＰＬＣ）。
【０１５２】
１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を、エタノール（５ｍＬ）中の２４１の溶液（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に添加した。水素バルーンを反応槽に接続した。システムを水素で十分洗い流した後、反応混合物を４時間室温で撹拌し、次いで、セリットで濾過し、真空中で濃縮し、９７ｍｇの２４２を得て、それを、次のステップで直接使用した。
【０１５３】
酢酸ナトリウム（３６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、２．０当量）、酢酸（２５μＬ、０．４４ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびイソブチルアルデヒド（４０μＬ、０．４４ｍｍｏｌ、２．０当量）を、メタノール（２ｍＬ）中の２４２の溶液（４５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）に添加した。混合物を撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム（３３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、４．０当量）で処理した。反応液を室温で３０分間撹拌した後、２０％ＮａＨＣＯ３を添加した。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出し、混合有機層をブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、２４３を得て、それを、次のステップで直接使用した。
【０１５４】
ベンゾフラン−５−スルホニルクロリド（６５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびトリエチルアミン（５６μＬ、０．４０ｍｍｏｌ、２．０当量）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２４３の溶液に添加した。混合物を１時間室温で撹拌し、次いで、溶液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフし、白色固体として２４４（３つのステップに対して、３９ｍｇ、３８％）を得た。ＭＳ  ９０３（２ＭＮａ）＋、４６３（ＭＮａ）＋、３４１（Ｍ−Ｂｏｃ）＋、および４９９（ＡｃＯＭ）−。純度＞９９％（ＨＰＬＣ）。
【０１５５】
臭化ベンジル（３９μＬ、０．３２７ｍｍｏｌ、４．０当量）および水素化ナトリウム（１３ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、４．０当量）を、０℃で、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２４４の溶液（３６ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１．０当量）に添加した。反応温度が、徐々に周囲温度に戻ることが可能な間、混合物を２時間撹拌した。次いで、反応をメタノールで停止した。溶液を少量のシリカゲルと混合し、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル（ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチル）上でクロマトグラフし、白色固体、１２（２２ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ  １０８３（２ＭＮａ）＋、５５３（ＭＮａ）＋、４３１（Ｍ−Ｂｏｃ）＋、および５８９（ＭＯＡｃ）−。純度＞９９％（ＨＰＬＣ）。
【化１５】
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【０１５６】
イソブチルアルデヒド（３．０３ｇ、４２ｍｍｏｌ、１．０５当量）および酢酸（２．３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、無水１、２−ジクロロエタン（１６０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−１，３−ジアミノプロパンの溶液（６．９７ｇ、４０ｍｍｏｌ、１．０当量）に添加した。溶液を１０分間撹拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２．７２ｇ、６０ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理した。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで、反応を２０％水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で停止した。層を分離し、有機相をブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物２５１を得て、それを、次のステップで直接使用した。
【０１５７】
ベンゾフラン−５−スルホニルクロリド（１０．４ｇ、４８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびトリエチルアミン（８．４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の２５１の溶液（４０ｍｍｏｌ、１．０当量）に添加した。混合物を２時間室温で撹拌し、次いで、１ＭのＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）の添加により、反応を停止した。二相を分離し、有機層をブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１／３）を用いて、残渣をシリカゲル上で精製し、無色油、２５２（全体で５．６２ｇ、３４％）を得た。ＭＳ  ４３３（ＭＮａ）＋、３１１（Ｍ−Ｂｏｃ）＋、および４６９（ＡｃＯＭ）−。純度＞９９％（ＨＰＬＣ）。
【０１５８】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．０７ｇ、２７．３ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いてすぐに臭化ベンジル（２．４ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の２５２の溶液（５．６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）に添加した。
得られた混合物を１時間室温で撹拌し、その後、１ＭのＨＣｌ溶液およびエーテルの添加により反応を停止した。二相を分離し、水層をエーテルで２回抽出した。混合有機層をブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１／６）を用いて、残渣をシリカゲル上で精製し、無色油として１９（６．５ｇ、９５％）を得た。１ＨｎｍＲ（δ、ＣＤＣｌ３）：８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．４５（ｍ、５Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．０５−３．３０（ｍ、４Ｈ）、２．９６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５−１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、９Ｈ）、０．９９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ  ５２３（ＭＮａ）＋、および４０１（Ｍ−Ｂｏｃ）。純度＞９９％（ＨＰＬＣ）。
【化１６】
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【０１５９】
Ｎ−Ｂｏｃ−１，３−ジアミノプロパン（１９２μＬ、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）および酢酸（５７μＬ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、無水１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中のベンゾフラン−５−カルバルデヒドの溶液（１４６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）に添加した。溶液を１０分間撹拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２９７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．４当量）で処理した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液の添加により反応を停止した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、混合有機層をブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物２５３（２８７ｍｇ）を得て、それを次のステップで直接使用した。
【０１６０】
塩化イソブチリル（３４μＬ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（４９μＬ、０．３５ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の２５３の溶液（９６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）に添加した。混合物を１時間室温で撹拌し、次いで、シリンジを介して反応液を分取シリカゲルＴＬＣプレートに移動した。プレートを１：３の酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、１０５ｍｇ（８８％）の１３２、ＭＳ  ７７１（２ＭＮａ）＋、３９７（ＭＮａ）＋、３７５（ＭＨ）＋、２７５（Ｍ−Ｂｏｃ）＋を得た。ＨＰＬＣ純度＞９９％。
【０１６１】
１３２（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）および水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散、８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を無水ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解した。溶液を５分間室温で撹拌し、次いで、臭化イソブチル（２４μＬ、０．２２ｍｍｏｌ、２．２当量）で処理した。混合物を６０℃まで加熱し、１．５時間撹拌し、次いで、室温に戻した。追加の水素化ナトリウム（８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２．０当量）、および５分後に、追加の臭化イソブチル（２４μＬ、０．２２ｍｍｏｌ、２．２当量）を導入した。得られた混合物を６０℃まで加熱し、さらに１．５時間撹拌し、次いで、メタノールで反応を停止した。シリンジを介して、最終溶液を分取シリカゲルＴＬＣプレートに移動した。プレートを１：４の酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、１５ｍｇ（３５％）１３３を得た。ＭＳ  ８８３（２ＭＮａ）＋、４５３（ＭＮａ）＋、４３１（ＭＨ）＋、および３３１（Ｍ−Ｂｏｃ）＋。ＨＰＬＣ純度＞９９％。
【化１７】
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【０１６２】
水（１０ｍＬ）、Ｂｏｃ−β−Ａｌａ−ＯＨ（２０８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＯＢＴ（１４９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のベンゾフラン−５−イルメチルアミンの溶液（１４７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）に、連続的に添加した。次いで、混合物を氷浴で０〜５℃まで冷却し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（２１１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。次いで、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で反応を停止した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。中圧クロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン勾配、０〜１００％）を使用して残渣を生成し、白色固体として２５８ｍｇ（８１％）の１３４、ＭＳ  ６５９（２ＭＮａ）＋、３４１（ＭＮａ）＋、３１９（ＭＨ）＋、および３７７を得た。ＨＰＬＣ  純度＞９９％。
【０１６３】
１３４（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）および水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散、１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、２．０当量）を、無水ＤＭＳＯ（０．７ｍＬ）に添加した。溶液を１０分間室温で撹拌し、次いで、臭化イソブチル（３３μＬ、０．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理した。次いで、混合物を６０℃まで加熱し、１時間撹拌し、次いで、室温に戻した。追加の水素化ナトリウム（１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、２．０当量）、および５分後に、追加の臭化イソブチル（３３μＬ、０．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）を導入した。得られた混合物を６０℃まで加熱し、１時間撹拌し、次いで、室温に戻し、メタノールで反応停止した。シリンジを介して、最終溶液を分取シリカゲルＴＬＣプレートに移動した。プレートを１：３の酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、３．０ｍｇの１３５（５％）を得た。ＭＳ  ８８３（２ＭＮａ）＋、４５３（ＭＮａ）＋、４３１（ＭＨ）＋、および３３１（Ｍ−Ｂｏｃ）＋。ＨＰＬＣ  純度＞９９％。
【０１６４】
本明細書に記載されるものの変化形、修正形、および他の実施形が、本明細書の精神および範囲から逸脱することなく、当業者に想到されるであろう。したがって、本技術は、先の例示的な説明にのみ制限されるものではない。
【０１６５】
図１乃至図２１は、シトクロムＰ４５０酵素を阻害するための、活性な化合物の代表的な実施例を提供する。示される化合物のすべてが、１００ｎMよりもよいＫｉを有する。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図１−５】
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【図１−６】
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【図１−７】
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【図１−８】
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【図１−９】
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【図１−１０】
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【図１−１１】
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【図１−１２】
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【図１−１３】
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【図１−１４】
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【図１−１５】
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【図１−１６】
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【図１−１７】
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【図１−１８】
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【図１−１９】
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【図１−２０】
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【図１−２１】
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【手続補正書】
【提出日】平成26年6月16日(2014.6.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式により表される化合物：
Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｘ’
（式中、
Ｘは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群から選択され、これらの基はハロ、−ＯＲ、−ＣＯｎＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＳＯｎＮ（Ｒ）２、−ＳＯｎＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、およびオキソから成る群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、ここでＸは１から１２個の炭素原子を含み、Ｘがヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである場合、Ｘは独立してＯ、Ｓ、およびＮからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含み、
Ａは、−ＯＣＯＮ（Ｒ２）−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）−、−ＣＯＮ（Ｒ２）−、Ｎ（Ｒ２）ＣＯ、または−Ｎ（Ｒ２）ＣＯＯ−であり、
Ｂは、−（ＣＧ１Ｇ２）ｍ−であり、ｍは、２〜６であり、ここでＧ１およびＧ２は、同一であるか、または異なり、Ｇ１およびＧ２のそれぞれはＨ、ＯＲ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、および任意に置換されたヘテロアラルキルから成る群から独立して選択され、各任意の置換は、アルキル、ハロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＲ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、Ｒ６、ＯＲ２、およびＮ（Ｒ２）２から成る群から独立して選択され、
Ｘ’は、
【化１】
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であり、
Ｊは、−Ｎ（Ｄ）−ＳＯｎ−または−Ｎ（Ｄ）−ＣＯｎ−であり、
Ｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはアラルキルから選択され、Ｄは、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、またはＯ−アルキルにより任意に置換され、
Ｒは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、
各Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択され、それぞれは、ハロ、ＯＲ、Ｒ−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ、およびＣＯＮ（Ｒ）２から成る群から選択される１つ以上の置換基でさらに任意に置換されるか、
または、各Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルから成る群から独立して選択され、アリールまたはヘテロアリールにより置換され、前記アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、ＯＲ、ＲＯＨ、Ｒ−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ、およびＣＯＮ（Ｒ）２から成る群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ６は、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールは、アリール、ヘテロアリール、Ｒ２、ハロ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ２、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２から成る群から選択される１つ以上の基で任意に置換され、
ｎ＝１〜２であり、および
ｑ＝０〜１である）。
【請求項２】
Ｇ１およびＧ２は、異なるものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｇ１およびＧ２は、Ｈ、Ｏ−アルキル、アルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたアラルキルから成る群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、およびアラルキルから成る群から選択され、Ｄは、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｏ−アルキル、またはＳ−アルキルにより任意に置換される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｄは、アルキル、ハロ、またはＯ−アルキルにより任意に置換される、請求項４に記載の方法化合物。
【請求項６】
Ｄは、水素、アルキル、ヘテロアラルキル、およびアラルキルから成る群から選択され、Ｄは、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｏ−アルキル、およびＳ−アルキルにより任意に置換される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
有効な量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤を含む、処方製剤。
【請求項８】
有効な量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物および有効な量の薬物を含み、かつ前記薬物のin vivoの有効性は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによる分解により低下する、組成物。
【外国語明細書】
2014193894000001.pdf