(57)【要約】【課題】  生体物質分析装置において、像ブレすることなく高品質の画像を得つつ、処理能力を向上する。【解決手段】  生体物質試料を含む流路を有する生体物質分析用フローセルと、前記フローセルに試薬を供給する送液ユニットと、前記フローセル内の試料を光学的に検出する光学ユニットと、前記フローセルを保持した状態で移動する搬送ユニットと、前記光学ユニットおよび前記搬送ユニットを設置する除振台と、前記除振台の外側に設置され、前記送液ユニットによる試薬の供給時に前記フローセルを保持する保持機構と、前記搬送ユニットと前記保持機構の間で前記フローセルを受け渡す機構とを備える。また、前記保持機構を複数設け、フローセルの検出動作と、前記保持機構に保持された他のフローセルの分注動作を同時に行う。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体物質試料を含む流路を有する生体物質分析用フローセルと、
前記フローセルに試薬を供給する送液ユニットと、
前記フローセル内の試料を光学的に検出する光学ユニットと、
前記フローセルを保持した状態で移動する搬送ユニットと、
前記光学ユニットおよび前記搬送ユニットを設置する除振台と、
前記除振台の外側に設置され、前記送液ユニットによる試薬の供給時に前記フローセルを保持する保持機構と、
前記搬送ユニットと前記保持機構の間で前記フローセルを受け渡す機構と
を備えた生体物質分析装置。
【請求項２】
請求項１に記載の生体物質分析装置において、
前記送液ユニットが分注ノズルを備えている生体物質分析装置。
【請求項３】
請求項１または請求項２に記載の生体物質分析装置において、
前記保持機構が複数設置されている生体物質分析装置。
【請求項４】
請求項３に記載の生体物質分析装置において、
複数設置されている前記保持機構に、それぞれ前記フローセルを搭載する生体物質分析装置。
【請求項５】
請求項１〜４の何れか１つに記載の生体物質分析装置において、
前記送液ユニットによる前記フローセルへの分注動作と、前記光学ユニットによる前記フローセル内の試料の検出動作を並列処理する生体物質分析装置。
【請求項６】
請求項１〜５の何れか１つに記載の生体物質分析装置において、
前記フローセルを保持する前記保持機構上で、前記フローセルの反応工程を行う生体物質分析装置。
【請求項７】
請求項６に記載の生体物質分析装置において、
複数のフローセルの内の何れか１つのフローセルの検出工程を前記搬送ユニット上で行い、その他のフローセルの反応工程を前記保持機構上で並列して行う生体物質分析装置。
【請求項８】
請求項１に記載の生体物質分析装置において、
前記フローセルは、カセットに装着されている生体物質分析装置。
【請求項９】
請求項８に記載の生体物質分析装置において、
前記カセットは、前記搬送ユニット上のステージに収容されるものである生体物質分析装置。
【請求項１０】
請求項１〜９の何れか１つに記載の生体物質分析装置において、
前記生体物質が核酸である生体物質分析装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＤＮＡ等の生体物質を分析する生体物質分析装置に関する。特に、分析対象となる生体物質に試薬を反応させる工程と、生体物質又はその反応産物を光学的に検出する工程を行う生体物質分析装置に係る。
【背景技術】
【０００２】
近年、ＤＮＡやＲＮＡの塩基配列を決定する新しい技術が開発されてきている。基板に分析対象となるＤＮＡ断片を数多く固定して、これら数多くのＤＮＡ断片の塩基配列をパラレルに決定する方法が提案されている。こうした方式によりＤＮＡの塩基配列を決定する装置は、次世代シーケンサと呼ばれている。
【０００３】
非特許文献１は、蛍光検出に基づいた次世代ＤＮＡシーケンサのＤＮＡ解読技術を開示している。フローセルと呼ばれる反応容器中には、増幅処理により同一のＤＮＡ断片が複数密集したＤＮＡクラスタが高密度に配置されている。４種類の蛍光体で標識された４種塩基（Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｃ）を含む溶液がフローセルに導入されると、ＤＮＡ断片に相補的な塩基がポリメラーゼの伸長反応により取り込まれる。蛍光標識塩基の末端には、伸長反応を阻害するための官能基（ターミネータ）が修飾されているため、ＤＮＡ断片あたり1塩基より多くは取り込まれない。伸長反応後、余分な浮遊塩基を洗い流して、反応スポットから発せられる蛍光を蛍光スポットとして検出し、色の違いによって蛍光体種を同定する。蛍光検出後、化学反応によりＤＮＡ断片上のターミネータと蛍光体を解離させて、次の塩基が取り込まれる状態にする。以上の伸長反応・蛍光検出・ターミネータ解離を逐次的に繰り返すことで、ＤＮＡ断片の配列を１００塩基程度解読する。
【０００４】
特許文献１では、フローセルの中に試料となるＤＮＡ断片を固定した多数のビーズを配置して、前記フローセルへ試薬を供給し、塩基の伸長反応に伴って発生する蛍光信号を検出して、試料の塩基配列を解析する方法が示されている。特許文献１では、反応に必要な試薬をフローセルに供給するためにチューブとバルブを用いた送液方法が示されている。それぞれの試薬の供給路を構成するチューブとフローセルに接続されたチューブとの間にバルブを配置し、バルブを切り替えることによって所望の試薬をフローセルに供給する。
【０００５】
特許文献２には、分注ノズルによる送液方式が示されている。分注ノズルにはシリンジが接続されており、シリンジを操作することで試薬の吸引と吐出を行う。分注ノズル方式により、特許文献1に示されているようなチューブとバルブを省くことができるため、試薬の消費量が減り、分析のランニングコストが低減する。
【０００６】
通常、検出系により一度に観察できるエリアは、フローチップのＤＮＡ断片が保持されている領域に対して小さい。そのため、フローセルを保持するステージが移動し、フローセルの必要な領域をスキャンするような装置構成になっている場合がある。
【０００７】
フローセル中の蛍光を発する試料を検出するときは、検出系のフォーカス位置を試料に合わせる。検出動作中に試料の位置がずれると、画像の品質が劣化し、試料の正確な測定が行えない場合がある。このため、フローチップを保持するステージを除振台上に設置し、外部からの振動の影響を抑制するような装置構成になっている場合がある。
【０００８】
ステージには複数のフローセルを載せる場合がある。１回の分析で処理する検体数を調整するためである。Life Technologies社より発売されている次世代シーケンサ５５００xl（商品名）では、フローセル２枚をステージ上に搭載できる構成になっている。フローセルに試薬を注入するための位置と、フローセル内の試料を検出する位置が分かれており、分注動作と検出動作が縦列に実行される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特表２００８−５２８０４０号公報
【特許文献２】特開２０１２−１７３０５９号公報
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】D. R. Bentley et al., Accurate whole human genome sequencing using reversible terminator chemistry, Nature 456, p.53−59 （2008）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
生体試料分析装置において、２台のフローセルを使用して、一方のフローセルの分注操作ともう一方のフローセルの検出動作を並列処理できれば、装置の稼働率が上がり、処理能力が向上する。
【００１２】
例えば、ステージ上に２台のフローセルを搭載し、一方のフローセルへの分注動作と、もう一方のフローセルの検出動作を同時に行うことができれば、装置の処理能力が向上し、２台のフローセルの処理を縦列に進めるよりも分析時間を短縮することができる。
【００１３】
しかしながら、ステージ上の一方のフローセルへの分注動作ともう一方のフローセルの検出動作を同時に行った場合、分注ノズルがフローセルに突き刺さった時の衝撃により、検出動作中のフローセルに振動を与えてしまい、検出されるイメージに像ブレが発生する。例えば、前述のような次世代シーケンサでは、装置の処理能力を上げるために、ＤＮＡクラスタを可能な限り高密度に配置する場合があり、検出動作中のフローセルの振動はＤＮＡクラスタから精密に蛍光信号を取り出すうえで致命的な問題となり、正確な分析が行えなくなる。
【００１４】
この問題を回避するために、例えば、フローセルを保持し、移動可能なステージを追加し、２台のフローセルを、それぞれ別々の独立したステージで搬送する。そして、一方のステージで分注操作を実行している間に、もう一方のステージに載ったフローセルの検出動作を行う。しかしながら、この場合でも、一方の分注操作による振動が、硬い筺体を伝わって、もう一方の検出動作中のフローセルに伝わってしまい、前述の問題が発生して、正確な分析が行えなくなる。
【００１５】
本発明は、これらの課題を解決し、生体物質分析装置において、像ブレすることなく高品質の画像を得つつ、処理能力を向上することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明においては、検出動作の間、フローセルを保持し、移動するステージの他に、フローセルを保持する第２の保持機構を設ける。前記ステージと前記第２の保持機構の間に振動を吸収する機能を有する部材を設け、一方で発生する振動がもう一方に伝わらないようにする。前記第２の保持機構は、分注ノズルにより分注可能な位置に設置し、前記第２の保持機構に保持されたフローセルに分注操作を行うようにする。前記ステージと前記第２の保持機構の間でフローセルを載せ換える機構を設ける。好ましくは、前記ステージにフローセルを載せた時に、前記ステージとフローセルの位置関係がいつも同じになるのが良い。前記第２の保持機構から前記ステージにフローセルを載せ換えた後に、検出動作を行う際に検出位置の特定がしやすくなるからである。また、前記第２の保持機構にフローセルを載せた時に、前記第２の保持機構とフローセルの位置関係がいつも同じになるのが良い。前記ステージから前記第２の保持機構にフローセルを載せ換えた後に、分注操作のための注入口の位置の特定がしやすいからである。
【００１７】
本願は上記課題を解決する手段を複数含んでいるが、その一例を挙げるならば、生体物質試料を含む流路を有する生体物質分析用フローセルと、前記フローセルに試薬を供給する送液ユニットと、前記フローセル内の試料を光学的に検出する光学ユニットと、前記フローセルを保持した状態で移動する搬送ユニットと、前記光学ユニットおよび前記搬送ユニットを設置する除振台と、前記除振台の外側に設置され、前記送液ユニットによる試薬の供給時に前記フローセルを保持する保持機構と、前記搬送ユニットと前記保持機構の間で前記フローセルを受け渡す機構とを備えた生体物質分析装置である。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、ステージ上のフローセルの検出動作と、第２の保持機構に保持されたフローセルへの分注操作を同時に行っても、像ブレすることなく品質の良い画像を得ることができる。また、複数のフローセルを用いて、分注操作と検出動作を同時進行しながら分析を行うことができ、これにより、生体物質分析装置の処理能力が向上する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】本発明の実施形態の生体物質分析装置の概略構成を示す図である。
【図２】本発明の実施形態の生体物質分析装置で使用するフローセルを示す図である。
【図３】本発明の実施形態の生体物質分析装置で使用するカセットの構成を示す図（装着前）である。
【図４】本発明の実施形態の生体物質分析装置で使用するカセットの構成を示す図（装着後）である。
【図５】本発明の実施形態の生体物質分析装置における送液ユニットの構成を示す図である。
【図６】本発明の実施形態の生体物質分析用フローセルと光学ユニットの構成を示す図である。
【図７】本発明の実施形態の生体物質分析装置における搬送ユニットの構成を示す図である。
【図８】本発明の実施形態の生体物質分析装置におけるステージの構成を示す図である。
【図９】本発明の実施形態の生体物質分析装置におけるキャッチャの構成を示す図である。
【図１０】搬送ユニットからキャッチャへカセットを受け渡す手順を説明する図である。
【図１１】搬送ユニットからキャッチャへカセットを受け渡す手順を説明する図である。
【図１２】搬送ユニットからキャッチャへカセットを受け渡す手順を説明する図である。
【図１３】搬送ユニットからキャッチャへカセットを受け渡す手順を説明する図である。
【図１４】カセットをステージの所定の場所に収める方法を説明する図である。
【図１５】反応工程から検出工程までの1サイクルのフローを説明する図である。
【図１６】２台のフローセルの反応工程と検出工程の時間割を示す図である。
【図１７】３台のフローセルの反応工程と検出工程の時間割を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下に、図面を参照しながら本発明の実施の形態を詳細に説明する。尚、本発明は、以下に示す実施形態に限られるわけではない。
【００２１】
本発明において、生体物質とは、ＤＮＡやＲＮＡ等の核酸、蛋白質、ペプチド、抗体、抗原、等の生体内において何らかの機能を発現する化学物質をいう。特に、単位となる化学物質が多数連結した高次構造を有し、個々の単位となる化学物質の配列により生体物質全体としての機能に係る化学物質をいう。
【００２２】
本発明の生体物質分析用フローセルおよび生体物質分析装置を用いて、種々の生体物質の分析を行うことができる。例えば、ＤＮＡ配列（ＤＮＡシークエンス）の決定やハイブリダイゼーションを行うことが可能である。
【００２３】
本発明の実施形態の生体物質分析装置および部品の概要を説明する。ここでは、生体物質として核酸を対象として説明する。
【００２４】
図１は、本発明の実施形態の生体物質分析装置（核酸分析装置）の概略を示す図である。ＤＮＡ断片の集合であるＤＮＡクラスタが形成された流路を有するフローセル１０２は、カセット１０３に収納された状態で装置に設置される。また、生体物質分析装置１０１は、複数の試薬容器等を収容する試薬保管庫１０４と、試薬容器の反応液を送液する送液ユニット１０５と、ＤＮＡ断片に取り込まれた蛍光物質が発する蛍光を検出する光学ユニット１０６と、カセット１０３を保持して搬送する搬送ユニット１０８と、カセット１０３を保持するキャッチャ１０９を備えている。本実施例では２台のフローセルを使用して分析することを想定し、２台のキャッチャを備えている。
【００２５】
光学ユニット１０６と搬送ユニット１０８は除振台１０７上に設置されている。これにより、外部からの振動があっても、除振台１０７でその振動を吸収し、光学ユニット１０６と搬送ユニット１０８の位置関係が保たれる。
【００２６】
フローセル１０２を含むカセット１０３は複数台設置されることがある。図１では、２台設置された例を示しており、１台はキャッチャ１０９上にあり、もう一台は搬送ユニット１０８に装着されている。
【００２７】
送液ユニット１０５には分注ノズル１１０とシリンジ(図示されていない)が備えられており、分注ノズル１１０が所定の場所に移動した後、前記シリンジを操作して、試薬の吸入と吐出を行う。フローセル１０２への分注操作に伴い、フローセル１０２から流れ出た試薬は廃液タンク(図示されていない)に収容される。
【００２８】
なお、図示していないが、生体物質分析装置は制御部を備えており、制御部により、以下に述べる送液ユニット１０５、キャッチャ１０９、搬送ユニット１０８などの動作を制御する。
【００２９】
図２は、本発明の実施形態の生体物質分析装置で使用されるフローセルの構成を示す図である。本発明の実施形態の生体物質分析用フローセルは、上部基板２０１と、下部基板２０３と、上部基板２０１と下部基板２０３とに挟まれた内層部２０２とから構成されている。内層部２０２は、中央部がくり抜かれている。このくり抜き部分は、上下基板と張り合わされた時に、上部基板の流入口２０４および流出口２０５と接続して流路となる。流路内にはＤＮＡ断片が固定化される。上部基板２０１は、光透過性を有する。ここで、光透過性とは、粒子が発する蛍光等を透過することができ、光学ユニット１０６によって検知することができることをいう。一般に、核酸分析装置のような生体物質分析装置に用いられ、ＤＮＡ断片に取り込まれる蛍光物質が発する蛍光は、可視光が多いことから、可視光に対して透過性を有するものであることが好ましい。上部基板２０１として使用可能な光透過性の材料としては、ガラス、アクリル樹脂、ポリシクロオレフィン樹脂、等がある。
【００３０】
図３および図４は、本発明の実施形態の生体物質分析装置で使用されるカセットの構成を示しており、図３はフローセル１０２をカセット１０３に装着する前の状態を、図４はフローセル１０２をカセット１０３に装着した状態をそれぞれ示している。カセット１０３は上部ホルダ３１０と下部ベース３１１で構成される。フローセル１０２を間に挟んで上部ホルダ３１０と下部ベース３１１を組み合わせることでフローセル１０２を保持する。上部ホルダ３１０と下部ベース３１１の結合方法は、例えば、ネジ留めであっても良いし、どちらか一方から出た突起物がもう一方に押し込まれるような方法であっても良い。ここでは、特に図示されていない。フローセル１０２を温調（温度調節）する必要がある場合は、下部ベース３１１に温調機能を組み込んでも良い。上部ホルダ３１０には、分注ノズル１１０を押し込んで液密接続可能な注入ポート３１２と流出ポート３１３を備えている。注入ポート３１２はフローセル１０２の流入口２０４と液密接続する。流出ポート３１３はフローセル１０２の流出口２０５と液密接続する。これにより、注入ポート３１２から注入された反応液は、フローセル１０２の流路をとおって、流出ポート３１３から排出される。流出ポート３１３にはチューブが接続されて、流出ポート３１３から排出された反応液を排出タンクに導かれる(図示されていない)。また、カセット１０３はキャッチャ１０９と勘合するための位置決め穴３１４を備えている。位置決め穴は、位置を決めるための穴と回転を防止するための穴の２つがある。
【００３１】
図５は、本発明の実施形態の生体物質分析装置における送液ユニットの構成を示す図である。送液ユニットは、水平（Ｙ）方向に移動可能なリニアアクチュエータＹ５０１と、前記リニアアクチュエータＹに連結し、Ｙ方向に直交するＸ方向に移動可能なリニアアクチュエータＸ５０２と、前記リニアアクチュエータＸに連結し、垂直方向に移動可能なリニアアクチュエータＺ５０３と、分注ノズル１１０と、分注ノズルと前記リニアアクチュエータＺ５０３を連結するスライダ５０４を備えている。また、分注ノズル１１０は中空のパイプ状部材であり、配管(図示しない)を介してシリンジ(図示しない)に接続されている。リニアアクチュエータＹ５０１と、リニアアクチュエータＸ５０２と、リニアクチュエータＺ５０３を駆使して、分注ノズル１１０を３次元的に移動できる。分注ノズル１１０を試薬容器に挿入し、分注ノズル１１０に接続されたリンジのプランジャを引けば試薬を吸入することができる。試薬を分注ノズルから吐出するときは、逆に、前記シリンジのプランジャを押し込む。
【００３２】
図６は、本発明の実施形態の生体物質分析用フローセル１０２と生体物質分析装置の光学ユニット１０６の一部を示す図である。励起光を照射する照射部は、光源６０１とミラー６０３と対物レンズ６０４から構成されている。光源６０１から発せられた蛍光物質励起のための励起光６０２は、ミラー６０３にて反射される。励起光６０２は、ミラー６０３で反射した後、対物レンズ６０４を通り、フローセル１０２の内層部の流路６１１に設置された蛍光標識試料６１２に、上方から照射される。蛍光標識試料６１２の表面に存在する蛍光物質は、励起光６０２によって励起され、蛍光６０７を発する。蛍光６０７は、上方にある対物レンズ６０４を通り、ミラー６０３、レンズ６０５を通過して、蛍光を検出する光学検出部のカメラ６０６に到達する。
【００３３】
図７は、本発明の実施形態の生体物質分析装置における搬送ユニットの構成を示す図である。搬送ユニットはＹ方向に移動可能なリニアアクチュエータ７０１と、前記リニアアクチュエータ７０１に連結し、Ｙ方向に直交するＸ方向に移動可能なリニアアクチュエータ７０２と、リニアアクチュエータ７０２に連結するステージ７０３を備えている。ステージ７０３にはフローセルカセット１０３を保持する機構が備えられている。
【００３４】
図８は、本発明の生体物質分析装置のステージを示す図であり、（ｂ）はステージ７０３の上面の概略図、（ａ）はＡ-Ａ断面の概略図を示している。ステージ７０３の中央部８０１は周囲より一段低い面になっており、カセット１０３を配置することができる。中央部８０１の内側の側面にはカセット１０３を抑えるためのボールプランジャ８０２が埋め込まれている。ステージ７０３に対して、カセット１０３を上から荷重を加えながら載せると、カセット１０３は中央部８０１に配置され、ボールプランジャ８０２によって、反対側の面に押しつけられて保持される。破線８０３は、このときのフローセルカセットの位置を示している。
【００３５】
図９は、本発明の実施形態の生体物質分析装置におけるキャッチャ１０９の構成を示す図であり、（ａ）は上から見た平面図、（ｂ）は横から見た側面図である。キャッチャ１０９はコの字型の形状をしており、カセットの勘合部３１４の穴と勘合する位置決めピン９０1を備えている。キャッチャ１０９は上下に移動可能なリニアアクチュエータ９０２に連結している。
【００３６】
図１０〜１３を用いて、搬送ユニット１０８からキャッチャ１０９へカセット１０３を受け渡す手順を説明する。図１０は、キャッチャ１０９とカセット１０３を横から見た図を示している。カセット１０３は、搬送ユニットのステージ７０３に搭載されている。始めに、ステージ７０３が移動し、カセット１０３がキャッチャ１０９上に来る（図１０）。続いて、キャッチャ１０９が上昇し、キャッチャ１０９の位置決めピン９０１がカセットの勘合部３１４の穴と勘合する（図１１）。これにより、キャッチャ１０９に対するカセット１０３の位置が決まる。キャッチャ１０９はさらに上昇し、カセット１０３をステージ７０３から切り離して保持する（図１２）。図１３は、このときの状態を上から見た図である。以上で、搬送ユニット１０８からキャッチャ１０９へ、フローセルカセット１０３の受け渡しが完了する。本実施形態において、図１０乃至図１２に示される、カセットの受け渡しを行う機構が、本発明の、搬送ユニットと保持機構の間でフローセルを受け渡す機構に該当する。
【００３７】
キャッチャ１０９から搬送ユニット１０８へカセット１０３を受け渡す順序は、前記図１０〜１３を逆に進めばよい。ただし、カセット１０３がステージ７０３の所定の場所（破線８０３で示した部分）に収まるためには、ボールプランジャ８０２の作用に打ち勝って、上から押しつける力が必要である。図１４を用いて、キャッチャ１０９から搬送ユニット１０８へカセット１０３を受け渡したあとに、カセット１０３がステージ７０３の所定の場所（破線８０３で示した部分）に収まるための方法を説明する。カセット１０３がキャッチャ１０９から搬送ユニット１０８のステージ７０３に渡り、ステージ７０３が光学ユニットで検出される位置に移動する途中に、スプリング１４０２に連結したローラー１４０１が設けられている。ローラー１４０１の下を、カセット１０３を載せたステージ７０３が移動する際に、ローラー１４０１を介してスプリング１４０２の荷重がカセット１０３の上面に加えられる。スプリング１４０２の力はボールプランジャ８０２の作用に打ち勝ち、カセット１０３を所定の位置に収める。
【００３８】
本発明において、ＤＮＡ配列の分析方法は特に限定されないが、例えば、段階的ライゲーション法を利用したＤＮＡ配列の分析方法（Sequencing by Oligonucleotide Ligation and Detection)がある。段階的ライゲーション法とは、フローセル内の１本鎖ＤＮＡを鋳型に蛍光標識されたプローブを順次結合させ、２塩基ずつ配列を決定していく手法をいう。リガーゼによる酵素反応として、ＤＮＡ断片のターゲット配列に対応する蛍光部分を含むオリゴヌクレオチドが結合して、伸長反応が引き起こされる。反応完了後、蛍光部分に励起光を照射し、光学検出部で蛍光の検出が行われる。その後、蛍光部分は切断され、さらに伸長反応が行われ、次の配列に対応した蛍光が検出される。以上のように、反応工程と検出工程を繰り返すことにより、蛍光色に対応した塩基配列が次々と決定され、最終的にＤＮＡ断片の塩基配列として決定される。この方法により、１サイクルで数十〜数百ｂｐの解読を行うことができ、１ランで数十Ｇｂのデータを解析することが可能である。段階的ライゲーション法においては、蛍光標識したオリゴヌクレオチドを繰り返しハイブリダイズすることでフローセル中のＤＮＡを並列的にシーケンシングすることができる。
【００３９】
図１５を用いて、反応工程から検出工程までの１サイクルのフローを説明する。始め、カセット１０３がキャッチャ１０９上にあるところから順に説明する。分注ノズル１１０を試薬保管庫１０４に設置された試薬容器に挿入し、試薬を吸引する（Ｓ１５０１）。分注ノズル１１０を移動し、カセット１０３の注入ポート３１２に突き刺した状態で試薬を注入する（Ｓ１５０２）。温調が必要な場合は、カセット１０３の下部ベース３１１に組み込んだ温調機能で温調しながら、反応が完了するまで待つ（Ｓ１５０３）。複数の反応工程が必要な場合は、前述の工程を繰り返す。そして、フローセル１０２内のＤＮＡ断片を検出可能な状態にする。キャッチャ１０９から搬送ユニット１０８のステージにカセット１０３を載せ換える(Ｓ１５０４)。ステージを移動し、フローセル１０２を検出系の下に運びフローセル中の試料の蛍光検出を行う（Ｓ１５０５）。通常、光学ユニットで検出できる領域に対して、ＤＮＡ断片が固定化された流路の方が広いので、ステージを少しずつ動かしながら、２次元的にスキャンするように、フローセル中の試料を順次検出していく。所定の範囲の検出動作が完了したらステージを移動し、キャッチャ１０９にカセット１０３を載せ換えて次の反応工程に備える（Ｓ１５０６）。
【００４０】
本発明の実施形態において、例えば、段階的ライゲーション法によりＤＮＡ配列の分析を行う場合は、図１５に従って説明した分析サイクルを繰り返すことにより、蛍光色に対応した塩基配列が次々と決定され、最終的にＤＮＡ断片の塩基配列として決定されることになる。
【００４１】
本発明の実施形態において、２台のフローセル（それぞれフローセル1、フローセル２とする）を使用する場合に各フローセルの工程を説明する。本実施例の２台のキャッチャを、それぞれキャッチャ1、キャッチャ２とする。始め、２台のフローセルはいずれもキャッチャ１０９上にあり（フローセル１がキャッチャ１にあり、フローセル２がキャッチャ２にあるとする）、最初の反応工程を行う。このとき、２台同時に始めても良いし、片方から先に始めても良い。どちらか一方のフローセル、例えばフローセル１の反応工程が完了したら、搬送ユニット１０８に送り、検出工程を実行する。フローセル1の検出動作中に、もう一方のフローセル２の反応工程を実行する。フローセル１の検出工程が完了したら、フローセル１を搭載したカセット１０３をキャッチャ1に戻す。続いて、フローセル２の反応工程が完了したら、搬送ユニット１０８に送り、フローセル２の検出工程を実行する。フローセル２の検出工程が完了したら、フローセル２を搭載したカセット１０３をキャッチャ２に戻す。フローセル１の検出工程とフローセル２の反応工程（あるいはその逆）を同時に行っても、キャッチャとステージは除振台１０７を介して分離しているので、分注操作に起因する振動はステージに伝わらない（微細な振動は除去しきれないかもしれないが、少なくとも、分注操作に起因する振動が検出動作に支障を及ぼすことはない）。このサイクルを繰り返すことでＤＮＡ配列の分析を行う。通常、ＤＮＡシーケンサではこのサイクルを数十〜数百回繰り返す。図１６は、ある時点において、それぞれのフローセルがどの工程を実施しているかを示している。このように、反応工程と検出工程を同時処理することで装置の稼働率が上がり、トータルの分析時間が短縮する。また、図１６から推測できるように、フローセルを２台使用するときは、反応工程と検出工程の時間が同じぐらいだと、装置の稼働率が上がり、効率的になる。
【００４２】
以上は、フローセル２台を使用する場合について説明したが、フローセルは２台以上であっても良い。例えば、フローセルが３台の場合は、キャッチャもフローセルの台数に合わせて３台にする。そして、それぞれのキャッチャ上で反応工程を実施し、反応工程が完了したものから検出工程を実施する。反応工程に要する時間が検出工程の約２倍の場合、各フローセルの工程の時間割を図１７のようにでき、効率的である。つまり、いずれかのフローセルの検出工程が継続的に続く状態にでき、装置の稼働率が良い。逆に言うと、反応工程の時間と、検出工程の時間のバランスから、装置の稼働率が最適になるように、使用するフローセルの台数を決めることもできる。そして、使用するフローセルの台数に合わせてキャッチャを複数設置する。好ましいフローセルの台数としては、図１６および図１７から、反応工程の時間と検出工程の時間を足し合わせた時間を、検出工程の時間で割り算して得られる商の整数値の数だけフローセルを設ければよい。
【００４３】
また、キャッチャには分析の途中にフローセルを追加することもできる。この場合、フローセルを追加する作業中に、分注ノズルとの接触を避けるための工夫があった方が良い。例えば、キャッチャにアクセスするための扉を設け、扉を開けている間は分注ノズルを動作しないような制御方法にすればよい。分析中にフローセルを追加したら、フローセルを追加したことを装置の操作画面などから入力する。装置は追加されたフローセルも合わせて最適な時間割を作成し、実行する。最適な時間割とは、例えば、装置の稼働率が最も高くなる時間割である。
【符号の説明】
【００４４】
１０１    生体物質分析装置（核酸分析装置）
１０２    フローセル
１０３    フローセルカセット
１０４    試薬保管庫
１０５    送液ユニット
１０６    光学ユニット
１０７    除振台
１０８    搬送ユニット
１０９    キャッチャ
１１０    分注ノズル
２０１    上部基板
２０２    内層部
２０３    下部基板
２０４    流入口
２０５    流出口
３１０    上部ホルダ
３１１    下部ベース
３１２    注入ポート
３１３    流出ポート
３１４    位置決め穴
５０１    リニアアクチュエータＹ
５０２    リニアアクチュエータＸ
５０３    リニアアクチュエータＺ
５０４    スライダ
６０１    光源
６０２    励起光
６０３    ミラー
６０４    対物レンズ
６０５    レンズ
６０６    カメラ
６０７    蛍光
６１１    フローセルの流路
６１２    蛍光標識試料
７０１    リニアアクチュエータＹ
７０２    リニアアクチュエータＸ
７０３    ステージ
８０１    ステージ中央部
８０２    ボールプランジャ
８０３    フローセルカセットの位置を示す破線
９０１    位置決めピン
９０２    リニアアクチュエータ
１４０１  ローラー
１４０２  スプリング
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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