(57)【要約】【課題】  薬物（例えば、ＶＸ−９５０）または他の治療剤のスプレー乾燥法を提供すること。【解決手段】  本発明は、薬物（ＶＸ−９５０）または他の治療剤のスプレー乾燥法であって、適当な溶媒または溶媒の組合せ（少なくとも１種の溶媒が不揮発性溶媒である）中、該薬物および溶媒の混合物を形成させ、次いで該混合物をスプレー乾燥してアモルファス固体分散体を得る方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物のスプレー乾燥法であって、溶媒または溶媒成分の組合せ（少なくとも１種の溶媒が不揮発性溶媒である。）を含む溶媒系中薬物の混合物を形成するか、または得て、該薬物および溶媒の混合物を形成し、そして該混合物をスプレー乾燥してアモルファスな医薬品を得ること（ただし、該薬物が、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド以外である。）を含む、方法。
【請求項２】
該混合物が、溶液または懸濁液を含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
該薬物が、小分子薬物、例えば約１０００ダルトン未満の分子量の薬物である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
該薬物が難溶性薬物である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
該薬物が、下記の分類群：鎮痛剤、抗炎症剤、抗寄生虫薬、抗不整脈薬、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗凝血剤、抗鬱剤、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗真菌薬、抗痛風薬、抗高血圧剤、抗マラリア剤、抗偏頭痛薬、抗ムスカリン剤、抗新生物剤、勃起不全改善薬、免疫抑制剤、抗原虫剤、抗甲状腺剤、抗不安薬、鎮静剤、催眠剤、神経遮断剤、β−ブロッカー、強心剤(cardiac inotropic agent)、コルチコステロイド、利尿剤、抗パーキンソン薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、角質溶解薬、脂質調節薬、抗狭心症薬、Ｃｏｘ−２インヒビター、ロイコトリエンインヒビター、マクロライド剤、筋弛緩剤、栄養剤、オピオイド鎮痛剤、プロテアーゼインヒビター、性ホルモン、刺激剤（stimulant）、抗骨粗鬆症薬、抗肥満薬、認知増強薬、抗尿失禁薬、食用油、抗良性前立腺肥大薬、必須脂肪酸、または非必須脂肪酸の１種から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項６】
該薬物が抗ウイルス剤を含む、請求項１記載の方法。
【請求項７】
該抗ウイルス剤をＣ型肝炎（ＨｅｐＣ）の処置に用いる、請求項６記載の方法。
【請求項８】
該抗ウイルス剤が、ＨｅｐＣプロテアーゼインヒビターを含む、請求項７記載の方法。
【請求項９】
該ＨｅｐＣプロテアーゼインヒビターがＶＸ−９５０を含む、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
該溶媒系が、少なくとも１種の不揮発性溶媒を含む溶媒成分の組合せを含む、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
該溶媒成分の組合せが、揮発性溶媒および不揮発性溶媒を含む、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
該揮発性溶媒が、塩化メチレン、アセトン、クロロホルムまたはＴＨＦを含む、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
該不揮発性溶媒が、氷酢酸、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたは水を含む、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
該不揮発性溶媒が、約０．１重量％ないし約２０重量％存在する、請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
該溶媒系が、揮発性溶媒と１種の不揮発性溶媒の組合せを含む、請求項１１記載の方法。
【請求項１６】
該揮発性溶媒が、塩化メチレンおよびアセトンを含む、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
該不揮発性溶媒が氷酢酸を含む、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
該溶媒系が、塩化メチレン、アセトンおよび氷酢酸を含む、請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
該溶媒系が、塩化メチレンを約４０％ないし約８０％、アセトンを約２０％ないし約３５％、ならびに氷酢酸を約０．１％ないし約１５％含む、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
該不揮発性溶媒が水を含む、請求項１５記載の方法。
【請求項２１】
該溶媒系が、塩化メチレン、アセトンおよび水を含む、請求項１５記載の方法。
【請求項２２】
該溶媒系が、塩化メチレンを約４０％ないし約８０％、アセトンを約２０％ないし約３５％、ならびに水を約０．１％ないし約１５％含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
該溶媒系が氷酢酸を含む、請求項１記載の方法。
【請求項２４】
該溶媒系が水を含む、請求項１記載の方法。
【請求項２５】
該混合物が界面活性剤を含む、請求項１記載の方法。
【請求項２６】
該界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）またはビタミンＥもしくはその誘導体を含む、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
薬物および１種以上のポリマーを含む固体分散体を形成する方法であって、溶媒または溶媒の組合せ（少なくとも１種の溶媒が不揮発性溶媒である。）中、該薬物および１種以上のポリマーの混合物を形成するか、または得て、該薬物、１種以上のポリマーおよび溶媒の混合物を形成し、そして該混合物をスプレー乾燥して固体分散体を得ることを含む、方法。
【請求項２８】
該混合物が溶液または懸濁液である、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
該固体分散体がアモルファス固体分散体である、請求項２７記載の方法。
【請求項３０】
該混合物が、１種以上の水溶性ポリマーまたは部分的に水溶性のポリマーを含む、請求項２７記載の方法。
【請求項３１】
該水溶性または部分的に水溶性のポリマーが、セルロース系誘導体；エチルセルロース；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；アクリレート；または、シクロデキストリンもしくはコポリマーおよびそれらの誘導体である、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
該水溶性または部分的に水溶性のポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、請求項３０記載の方法。
【請求項３３】
該混合物がｐＨ依存性腸溶ポリマーを含む、請求項２７記載の方法。
【請求項３４】
該ｐＨ依存性腸溶ポリマーが、セルロース系誘導体；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）；カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）またはその塩；セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）；ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＣＡＰ）；ヒドロキシプロピルメチル−セルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡＰ）；メチルセルロースアセテートフタレート（ＭＣＡＰ）；または、ポリメタクリレートである、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
該ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
該混合物が、不溶性架橋ポリマーを含む、請求項２７記載の方法。
【請求項３７】
該混合物がポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む、請求項２７記載の方法。
【請求項３８】
該混合物が、２種以上のポリマーの混合物を含む、請求項２７記載の方法。
【請求項３９】
該２種以上のポリマーの混合物が、２種のセルロース系ポリマーである、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
該２種以上のポリマーの混合物が、ＨＰＭＣおよびＨＰＭＣＡＳを含む、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
該１種以上のポリマーが、固体分散体中、約３０重量％ないし約７０重量％存在する、請求項２７記載の方法。
【請求項４２】
該薬物が小分子薬物であり、例えば約１０００ダルトン未満の分子量を有する薬物である、請求項２７記載の方法。
【請求項４３】
該薬物が難溶性薬物である、請求項２７記載の方法。
【請求項４４】
該薬物が、下記の分類群：鎮痛剤、抗炎症剤、抗寄生虫薬、抗不整脈薬、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗凝血剤、抗鬱剤、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗真菌薬、抗痛風薬、抗高血圧剤、抗マラリア剤、抗偏頭痛薬、抗ムスカリン剤、抗新生物剤、勃起不全改善薬、免疫抑制剤、抗原虫剤、抗甲状腺剤、抗不安薬、鎮静剤、催眠剤、神経遮断剤、β−ブロッカー、強心剤、コルチコステロイド、利尿剤、抗パーキンソン薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、角質溶解薬、脂質調節薬、抗狭心症薬、Ｃｏｘ−２インヒビター、ロイコトリエンインヒビター、マクロライド剤、筋弛緩剤、栄養剤、オピオイド鎮痛剤、プロテアーゼインヒビター、性ホルモン、刺激剤、抗骨粗鬆症薬、抗肥満薬、認知増強薬、抗尿失禁薬、食用油、抗良性前立腺肥大薬、必須脂肪酸、または非必須脂肪酸の１種から選択される、請求項２７記載の方法。
【請求項４５】
該薬物が抗ウイルス剤を含む、請求項２７記載の方法。
【請求項４６】
該抗ウイルス剤をＣ型肝炎（ＨｅｐＣ）の処置に用いる、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
該抗ウイルス剤がＨｅｐＣプロテアーゼインヒビターを含む、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
該ＨｅｐＣプロテアーゼインヒビターがＶＸ−９５０を含む、請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
該溶媒または溶媒の組合せが、少なくとも１種の不揮発性溶媒を含む溶媒成分の組合せを含む、請求項２７記載の方法。
【請求項５０】
該溶媒成分の組合せが、揮発性溶媒および不揮発性溶媒を含む、請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
該揮発性溶媒が、塩化メチレン、アセトン、クロロホルムまたはＴＨＦを含む、請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
該不揮発性溶媒が、氷酢酸、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたは水を含む、請求項５０記載の方法。
【請求項５３】
該不揮発性溶媒が、約０．１重量％ないし約２０重量％存在する、請求項５０記載の方法。
【請求項５４】
該溶媒系が、揮発性溶媒と１種の不揮発性溶媒の組合せを含む、請求項５０記載の方法。
【請求項５５】
該揮発性溶媒が、塩化メチレンおよびアセトンを含む、請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
該不揮発性溶媒が氷酢酸を含む、請求項５４記載の方法。
【請求項５７】
該溶媒または溶媒の組合せが、塩化メチレン、アセトンおよび氷酢酸を含む、請求項５４記載の方法。
【請求項５８】
該溶媒または溶媒の組合せが、塩化メチレンを約４０％ないし約８０％、アセトンを約２０％ないし約３５％、および氷酢酸を約０．１％ないし約１５％含む、請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
該不揮発性溶媒が水を含む、請求項５４記載の方法。
【請求項６０】
該溶媒または溶媒の組合せが、塩化メチレン、アセトンおよび水を含む、請求項５４記載の方法。
【請求項６１】
該溶媒または溶媒の組合せが、塩化メチレンを約４０％ないし約８０％、アセトンを約２０％ないし約３５％、および水を約０．１％ないし約１５％含む、請求項６０記載の方法。
【請求項６２】
該溶媒または溶媒の組合せが氷酢酸を含む、請求項２７記載の方法。
【請求項６３】
該溶媒または溶媒の組合せが水を含む、請求項２７記載の方法。
【請求項６４】
該混合物が界面活性剤を含む、請求項２７記載の方法。
【請求項６５】
該界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）またはビタミンＥもしくはその誘導体を含む、請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
ａ）難水溶性薬物、１種以上のポリマー、および少なくとも１種の不揮発性溶媒を含む溶媒系の混合物を形成するか、または得て；そして
ｂ）該混合物をスプレー乾燥して難水溶性薬物を含む固体分散体形成し、該薬物の固体分散体を得ること
を含む、方法。
【請求項６７】
該１種以上のポリマーが、１種以上の水溶性ポリマーまたは部分的に水溶性のポリマーを含む、請求項６６記載の方法。
【請求項６８】
該水溶性または部分的に水溶性のポリマーが、セルロース系誘導体；エチルセルロース；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；アクリレート；または、シクロデキストリンもしくはコポリマーおよびそれらの誘導体である、請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
該水溶性または部分的に水溶性のポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、請求項６７記載の方法。
【請求項７０】
該１種以上のポリマーがｐＨ依存性腸溶ポリマーを含む、請求項６６記載の方法。
【請求項７１】
該ｐＨ依存性腸溶ポリマーが、セルロース系誘導体；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）；カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）またはその塩；セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）；ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＣＡＰ）；ヒドロキシプロピルメチル−セルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡＰ）；メチルセルロースアセテートフタレート（ＭＣＡＰ）；または、ポリメタクリレートである、請求項７０記載の方法。
【請求項７２】
該ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である、請求項７１記載の方法。
【請求項７３】
該１種以上のポリマーが、不溶性架橋ポリマーを含む、請求項６６記載の方法。
【請求項７４】
該１種以上のポリマーが、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む、請求項６６記載の方法。
【請求項７５】
該混合物が、２種以上のポリマーの混合物を含む、請求項６６記載の方法。
【請求項７６】
該２種以上のポリマーの混合物が、２種のセルロース系ポリマーである、請求項７５記載の方法。
【請求項７７】
該２種以上のポリマーの混合物が、ＨＰＭＣおよびＨＰＭＣＡＳを含む、請求項７６記載の方法。
【請求項７８】
該１種以上のポリマーが、固体分散体中、約３０重量％ないし約９０重量％存在する、請求項６６記載の方法。
【請求項７９】
該薬物が小分子薬物であり、例えば約１０００ダルトン未満の分子量を有する薬物である、請求項６６記載の方法。
【請求項８０】
該薬物が、下記の分類群：鎮痛剤、抗炎症剤、抗寄生虫薬、抗不整脈薬、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗凝血剤、抗鬱剤、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗真菌薬、抗痛風薬、抗高血圧剤、抗マラリア剤、抗偏頭痛薬、抗ムスカリン剤、抗新生物剤、勃起不全改善薬、免疫抑制剤、抗原虫剤、抗甲状腺剤、抗不安薬、鎮静剤、催眠剤、神経遮断剤、β−ブロッカー、強心剤、コルチコステロイド、利尿剤、抗パーキンソン薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、角質溶解薬、脂質調節薬、抗狭心症薬、Ｃｏｘ−２インヒビター、ロイコトリエンインヒビター、マクロライド剤、筋弛緩剤、栄養剤、オピオイド鎮痛剤、プロテアーゼインヒビター、性ホルモン、刺激剤、抗骨粗鬆症薬、抗肥満薬、認知増強薬、抗尿失禁薬、食用油、抗良性前立腺肥大薬、必須脂肪酸、または非必須脂肪酸の１種から選択される、請求項６６記載の方法。
【請求項８１】
該薬物が抗ウイルス剤を含む、請求項６６記載の方法。
【請求項８２】
該抗ウイルス剤をＣ型肝炎（ＨｅｐＣ）の処置に用いる、請求項８１記載の方法。
【請求項８３】
該抗ウイルス剤がＨｅｐＣプロテアーゼインヒビターを含む、請求項８２記載の方法。
【請求項８４】
該ＨｅｐＣプロテアーゼインヒビターがＶＸ−９５０を含む、請求項８３記載の方法。
【請求項８５】
該溶媒系が、少なくとも１種の不揮発性溶媒を含む溶媒成分の組合せを含む、請求項６６記載の方法。
【請求項８６】
該溶媒系が、揮発性溶媒および不揮発性溶媒を含む、請求項８５記載の方法。
【請求項８７】
該揮発性溶媒が、塩化メチレン、アセトン、クロロホルム、またはＴＨＦを含む、請求項８６記載の方法。
【請求項８８】
該不揮発性溶媒が、氷酢酸、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、または水を含む、請求項８６記載の方法。
【請求項８９】
該不揮発性溶媒が、約０．１重量％ないし約２０重量％存在する、請求項８６記載の方法。
【請求項９０】
該溶媒系が、揮発性溶媒と１種の不揮発性溶媒の組合せを含む、請求項８６記載の方法。
【請求項９１】
該揮発性溶媒が、塩化メチレンおよびアセトンを含む、請求項９０記載の方法。
【請求項９２】
該溶媒系が、塩化メチレン：アセトン：不揮発性溶媒を約７５：２４：１の重量パーセント比で含む、請求項９１記載の方法。
【請求項９３】
該不揮発性溶媒が氷酢酸を含む、請求項９０記載の方法。
【請求項９４】
該溶媒系が、塩化メチレン、アセトンおよび氷酢酸を含む、請求項９０記載の方法。
【請求項９５】
該溶媒系が、塩化メチレンを約４０％ないし約８０％、アセトンを約２０％ないし約３５％、および氷酢酸を約０．１％ないし約１５％含む、請求項９４記載の方法。
【請求項９６】
該不揮発性溶媒が水を含む、請求項９０記載の方法。
【請求項９７】
該溶媒または溶媒の組合せが、塩化メチレン、アセトンおよび水を含む、請求項９０記載の方法。
【請求項９８】
該溶媒または溶媒の組合せが、塩化メチレンを約４０％ないし約８０％、アセトンを約２０％ないし約３５％、および水を約０．１％ないし約１５％含む、請求項９７記載の方法。
【請求項９９】
該溶媒または溶媒の組合せが氷酢酸を含む、請求項６６記載の方法。
【請求項１００】
該溶媒または溶媒の組合せが水を含む、請求項６６記載の方法。
【請求項１０１】
該混合物が界面活性剤を含む、請求項６６記載の方法。
【請求項１０２】
該界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）またはビタミンＥもしくはその誘導体を含む、請求項１０１記載の方法。
【請求項１０３】
ＶＸ−９５０の固体分散体を製造する方法であって、
ａ）ＶＸ−９５０、セルロース系ポリマー、および溶媒（該溶媒は、少なくとも１種の不揮発性溶媒成分を含む。）の溶液を形成するか、または得て；
ｂ）該混合物をスプレー乾燥して、ＶＸ−９５０およびセルロース系ポリマーを含むアモルファス固体分散体を形成すること
を含む、方法。
【請求項１０４】
ＶＸ−９５０の固体分散体を製造する方法であって、
ａ）ＶＸ−９５０、少なくとも１種のセルロース系ポリマー、および溶媒（該溶媒は、氷酢酸を含む。）の混合物を形成するか、または得て；そして
ｂ）該混合物をスプレー乾燥して、ＶＸ−９５０を含む固体分散体を形成すること
を含む、方法。
【請求項１０５】
ＶＸ−９５０の固体分散体を製造する方法であって、
ａ）ＶＸ−９５０、少なくとも１種のセルロース系ポリマー、および溶媒（該溶媒は水を含む。）の混合物を形成するか、または得て；そして
ｂ）該混合物をスプレー乾燥して、ＶＸ−９５０を含む固体分散体を形成すること
を含む、方法。
【請求項１０６】
請求項１記載の方法により製造された製品。
【請求項１０７】
請求項２７記載の方法により製造された製品。
【請求項１０８】
請求項６６記載の方法により製造された製品。
【請求項１０９】
請求項１０３記載の方法により製造された製品。
【請求項１１０】
請求項１０４記載の方法により製造された製品。
【請求項１１１】
請求項１０５記載の方法により製造された製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本発明は、２００６年３月２０日に出願された米国特許出願第６０／７８４，２７５号、および２００６年１２月２２に出願された米国特許出願第６０／８７１，６９２号に対して優先権を主張する。該先願の開示内容は、本明細書の開示内容の一部であるとみなされる（本明細書中に参照により包含させる）。
【０００２】
技術分野
本発明は、医薬組成物およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
難溶性薬物（drug）がしばしば低いバイオアベイラビリティまたは不規則な吸収を示し、その不規則性の程度が、用量レベル、患者の食事状態、および薬物の形態のような因子によって影響されることは、薬学分野で公知である。
【０００４】
マトリックス中の薬物の固体分散体を、薬物およびマトリックス物質の均一な溶液または融解物を形成させ、次いで、該混合物を冷却または溶媒の除去により固化させることにより製造することができる。かかる薬物の固体分散体はしばしば、経口投与したとき、非分散性薬物を含む経口組成物と比較して増大したバイオアベイラビリティを示す。
【０００５】
スプレー乾燥法は、粒子形成および乾燥工程を含む最も広く用いられる産業的方法であり、薬物化合物の固体分散体を製造するために用いられ得る。それは、溶液、エマルジョンおよびポンプ注入可能な懸濁液のような液体原料から形成される、粉末、顆粒または凝固塊の何れかの乾燥固体の連続的製造によく適している。故に、スプレー乾燥法は、最終製品が、粒子サイズ分布、残存水分含量、バルク密度、および粒子形状に関して厳密な品質基準に適合しなければならないとき、理想的な方法である。
【０００６】
スプレー乾燥法は、一般的に、液体原料を霧状の液滴（spray of droplets）に微粒化する工程、および該液滴を乾燥チャンバー中で熱気流または高温ガスと接触する工程を含む。該スプレーを、一般的に、ロータリー（ホイール）アトマイザーまたはノズルアトマイザーにより製造する。該液滴からの水分の蒸発ならびに乾燥粒子の形成を、制御温度および気流条件下で行う。
【発明の概要】
【０００７】
概要
本発明者らは、薬物（例えば、ＶＸ−９５０）または他の治療剤（therapeutic agent）（例えば、薬物または治療剤の固体分散体）のスプレー乾燥中、例えば、不揮発性または高沸点溶媒を含む溶媒の変更が、得られる製品（例えば、薬物または治療剤のアモルファス固体分散体のような固体分散体）の特性を改善し得ることを発見した。ある例において、スプレー乾燥法における溶媒混合物の構成成分として不揮発性または高沸点溶媒を含むことは、得られる粒子を固化および／または乾燥するために必要な時間の増大をもたらし、故に、ある例において、改善された粒子、例えば、不揮発性または高沸点溶媒を含まない溶媒系を用いて得られる同じ粒子よりも大きく、かつ／または密度が高く、かつ／またはより高い流動性を有する粒子を提供する。ある例において、スプレー乾燥法において溶媒混合物の構成成分として不揮発性または高沸点溶媒を含むことは、原料溶液（例えば、スプレー乾燥される溶液または懸濁液）中に存在する成分（例えば、界面活性剤またはポリマー）の可溶化を補助し得る。固体分散体を製造するためのスプレー乾燥を、例えば、薬物およびマトリックス材の均一な溶液、融解物または懸濁液に行い、次いで、該混合物を冷却または溶媒の除去により固化させることができる。
【０００８】
１つの局面において、該方法は、薬物（例えば、ＶＸ−９５０）または他の治療剤のスプレー乾燥法であって、適当な溶媒または溶媒の組合せ（少なくとも１種の溶媒が不揮発性もしくは高沸点溶媒である。）中、薬物の混合物を形成させて、薬物および溶媒の混合物を形成させ、次いで、該混合物をスプレー乾燥してアモルファス医薬品を得ることを含む。得られる医薬品は、例えば、約０．２５ないし約０．５０、例えば、約０．３５ないし約０．４５、例えば、約０．３７または約０．４１のバルク密度を有し得る。得られる医薬品は、例えば、約３５ないし約５５、例えば約４０ないし約５０、例えば、約４３または約４７のｄ５０を有し得る。該混合物は、溶液または懸濁液であり得る。
【０００９】
ある態様において、該方法は、薬物（例えば、ＶＸ−９５０）または他の治療剤のスプレー乾燥法であって、適当な溶媒または溶媒の組合せ（少なくとも１種の溶媒が、不揮発性もしくは高沸点溶媒である。）中薬物の混合物を形成させて、該薬物および溶媒の混合物を形成させ、次いで該混合物をスプレー乾燥してアモルファス医薬品を得ることを含む。ただし、該薬物は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド以外である。
【００１０】
ある態様において、該薬物は、小分子薬物、例えば、約１０００ダルトン未満、例えば約７５０ダルトン未満または約５００ダルトン未満の分子量を有する薬物である。
【００１１】
ある態様において、該薬物は難溶性薬物である。
該薬物は、下記の分類群：鎮痛剤、抗炎症剤、抗寄生虫薬、抗不整脈薬、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗凝血剤、抗鬱剤、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗真菌薬、抗痛風薬、抗高血圧剤、抗マラリア剤、抗偏頭痛薬、抗ムスカリン剤、抗新生物剤、勃起不全改善薬、免疫抑制剤、抗原虫剤、抗甲状腺剤、抗不安薬、鎮静剤、催眠剤、神経遮断剤、β−ブロッカー、強心剤(cardiac inotropic agent)、コルチコステロイド、利尿剤、抗パーキンソン薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、角質溶解薬、脂質調節薬、抗狭心症薬、Ｃｏｘ−２インヒビター、ロイコトリエンインヒビター、マクロライド剤、筋弛緩剤、栄養剤、オピオイド鎮痛剤、プロテアーゼインヒビター、性ホルモン、刺激剤（stimulant）、抗骨粗鬆症薬、抗肥満薬、認知増強薬、抗尿失禁薬、食用油、抗良性前立腺肥大薬、必須脂肪酸、または非必須脂肪酸の１種から選択され得る。
【００１２】
ある好ましい態様において、該薬物は、抗ウイルス剤、例えばＣ型肝炎（ＨｅｐＣ）の処置に用いる抗ウイルス剤、例えばＨｅｐＣプロテアーゼインヒビターである。ある最も好ましい態様において、該薬物はＶＸ−９５０である。
【化１】
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【００１３】
ある態様において、該溶媒は、少なくとも１種の不揮発性溶媒を含む、溶媒成分の組合せである。例えば、該溶媒は、揮発性溶媒および不揮発性溶媒の両方を含む溶媒成分の組合せである。
【００１４】
適当な揮発性溶媒の例には、該薬物を単独または別の共溶媒との組合せで溶解または懸濁するものが含まれる。ある好ましい例において、該溶媒または溶媒の組合せは、完全に薬物を溶解する。
【００１５】
揮発性溶媒の例には、塩化メチレン、アセトン、クロロホルム、およびＴＨＦが含まれる。不揮発性溶媒の例には、氷酢酸、ＤＭＳＯ、ＤＭＦおよび水のような有機酸が含まれる。
【００１６】
ある態様において、該不揮発性溶媒は、溶媒系の構成成分である。例えば、不揮発性溶媒は、溶媒の構成成分として、約０．１重量％ないし約２０重量％（例えば、約０．５重量％ないし約３重量％、約１重量％ないし約５重量％、約３重量％ないし約１５重量％、約４重量％ないし約１２重量％、または約５重量％ないし約１０重量％）存在する。
【００１７】
ある好ましい態様において、該溶媒系は、揮発性溶媒の組合せ、または塩化メチレンおよびアセトンのような揮発性溶媒と氷酢酸のような１種の不揮発性溶媒の組合せである。例えば、該溶媒系は、塩化メチレンを約４０％ないし約８０％、アセトンを約２０％ないし約３５％、および氷酢酸を約０．１％ないし約１５％（例えば、塩化メチレンを約５０％ないし約７０％、アセトンを約２５％ないし約３０％、および氷酢酸を約３％ないし約１２％）含む。
【００１８】
ある態様において、該溶媒系は氷酢酸を含む。
【００１９】
ある態様において、該溶媒系は、氷酢酸とアセトンおよび／または塩化メチレン（例えば、塩化メチレンおよびアセトンの混合物）のような少なくとも１種の揮発性溶媒との組合せを含む。
【００２０】
ある態様において、該混合物はまた、界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）またはビタミンＥもしくはその誘導体（例えば、ビタミンＥ ＴＰＧＳ）を含む。
【００２１】
ある好ましい態様において、該溶媒系は、揮発性溶媒の組合せ、または塩化メチレンおよびアセトンのような揮発性溶媒と水のような１種の不揮発性溶媒との組合せである。例えば、該溶媒系は、塩化メチレンを約４０％ないし約８０％、アセトンを約２０％ないし約３５％、および水を約０．１％ないし約１５％（例えば、塩化メチレンを約５０％ないし約７０％、アセトンを約２５％ないし約３０％、および水を約１％ないし約５％）含む。
【００２２】
ある態様において、該溶媒系は水を含む。
【００２３】
ある態様において、該溶媒系は、水とアセトンおよび／または塩化メチレン（例えば、塩化メチレンおよびアセトンの混合物）のような少なくとも１種の揮発性溶媒との組合せを含む。
【００２４】
ある態様において、該混合物はまた、界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）またはビタミンＥもしくはその誘導体（例えば、ビタミンＥ ＴＰＧＳ）を含む。
【００２５】
別の局面において、スプレー乾燥法には、薬物（例えば、ＶＸ−９５０）および１種以上のポリマーの固体分散体を形成する工程であって、適当な溶媒または溶媒の組合せ（少なくとも１種の溶媒が不揮発性もしくは高沸点溶媒である。）中、該薬物およびポリマー（複数可）の混合物を形成または得て、該薬物、ポリマー（複数可）および溶媒の混合物を形成させ、次いで該混合物をスプレー乾燥して固体分散体の医薬品を得る工程、が含まれる。得られる医薬品は、例えば、約０．２５ないし約０．５０、例えば、約０．３５ないし約０．４５、例えば、約０．３７または約０．４１のバルク密度を有し得る。得られる医薬品は、例えば、約３５ないし約５５、例えば、約４０ないし約５０、例えば、約４３または約４７のｄ５０を有し得る。該混合物は、溶液または懸濁液であり得る。好ましい態様において、該固体分散体製品は、アモルファス固体分散体である。例えば、アモルファス固体分散体は、実質的に遊離の結晶性医薬品である。
【００２６】
固体分散体のポリマーの例には、１種以上の水溶性ポリマー（複数可）または部分的に水溶性のポリマー（複数可）が含まれる。水溶性または部分的に水溶性のポリマーには、セルロース系誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ；ヒプロメロースとも称する）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、またはエチルセルロース；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；アクリレート、例えばポリメタクリレート（例えば、オイドラギット（登録商標）Ｅ）；シクロデキストリン（例えば、β−シクロデキストリン(cyclodextin））およびコポリマー、ならびに例えばＰＶＰ−ＶＡ（ポリビニルピロリドン−酢酸ビニル）を含むそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【００２７】
ある好ましい態様において、該ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、例えばＨＭＰＣ６０ ＳＨ５０、ＨＰＭＣ Ｅ５０またはＨＰＭＣ Ｅ１５である。
【００２８】
ある態様において、該ポリマーはｐＨ依存性腸溶ポリマーである。かかるｐＨ依存性腸溶ポリマーには、セルロース系誘導体（例えば、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ））、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ；ヒプロメロースアセテートサクシネートとも称する）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）またはその塩（例えば、ナトリウム塩、例えば（ＣＭＣ−Ｎａ））；セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡＰ）、およびメチルセルロースアセテートフタレート（ＭＣＡＰ）、またはポリメタクリレート（例えば、オイドラギット（登録商標）Ｓ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
ある好ましい態様において、該ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、例えばＨＭＰＣ ＡＳ−ＨＧである。
【００３０】
別の態様において、該ポリマー（複数可）は、不溶性架橋ポリマー、例えばポリビニルピロリドン（例えば、クロスポビドン）である。
【００３１】
別の態様において、該ポリマー（複数可）は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。
【００３２】
ある態様において、該ポリマーは、２種以上のポリマーの混合物（例えば、ＨＰＭＣおよびＨＰＭＣＡＳのような２種のセルロース系ポリマーの組合せ）である。
【００３３】
ある態様において、該ポリマー（複数可）は、固体分散体中、約３０重量％ないし約７０重量％存在する。
【００３４】
ある態様において、該薬物は、小分子薬物、例えば、約１０００ダルトン未満、例えば、約７５０ダルトン未満または約５００ダルトン未満の分子量を有する薬物である。
【００３５】
ある態様において、該薬物は難溶性薬物である。
【００３６】
該薬物は、下記の分類群：鎮痛剤、抗炎症剤、抗寄生虫薬、抗不整脈薬、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗凝血剤、抗鬱剤、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗真菌薬、抗痛風薬、抗高血圧剤、抗マラリア剤、抗偏頭痛薬、抗ムスカリン剤、抗新生物剤、勃起不全改善薬、免疫抑制剤、抗原虫剤、抗甲状腺剤、抗不安薬、鎮静剤、催眠剤、神経遮断剤、β−ブロッカー、強心剤、コルチコステロイド、利尿剤、抗パーキンソン薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、角質溶解薬、脂質調節薬、抗狭心症薬、Ｃｏｘ−２インヒビター、ロイコトリエンインヒビター、マクロライド剤、筋弛緩剤、栄養剤、オピオイド鎮痛剤、プロテアーゼインヒビター、性ホルモン、刺激剤、抗骨粗鬆症薬、抗肥満薬、認知増強薬、抗尿失禁薬、食用油、抗良性前立腺肥大薬、必須脂肪酸、または非必須脂肪酸の１種から選択され得る。
【００３７】
ある好ましい態様において、該薬物は、抗ウイルス剤、例えばＨｅｐＣの処置に用いる抗ウイルス剤、例えばＨｅｐＣプロテアーゼインヒビターである。ある最も好ましい態様において、該薬物はＶＸ−９５０である。
【化２】
2014037435.tif 000003
【００３８】
ある態様において、該溶媒は、少なくとも１種の不揮発性溶媒を含む溶媒成分の組合せである。例えば、該溶媒は、揮発性溶媒および不揮発性溶媒の両方を含む溶媒成分の組合せである。
【００３９】
適当な揮発性溶媒の例には、該薬物を単独または別の共溶媒との組合せで溶解または懸濁するものが含まれる。ある好ましい例において、該溶媒または溶媒の組合せは、完全に薬物を溶解する。
【００４０】
揮発性溶媒の例には、塩化メチレン、アセトン、クロロホルム、およびＴＨＦが含まれる。不揮発性溶媒の例には、有機酸、例えば氷酢酸、ＤＭＳＯ、ＤＭＦおよび水が含まれる。
【００４１】
ある態様において、該不揮発性溶媒は、溶媒系の構成成分である。例えば、該不揮発性溶媒は、溶媒の構成成分として、約０．１重量％ないし約２０重量％（例えば、約０．５重量％ないし約３重量％、約１重量％ないし約５重量％、約３重量％ないし約１５重量％、約４重量％ないし約１２重量％、または約５重量％ないし約１０重量％）存在する。
【００４２】
ある好ましい態様において、該溶媒系は、揮発性溶媒の組合せ、または塩化メチレンおよびアセトンのような揮発性溶媒と氷酢酸のような１種の揮発性溶媒との組合せである。例えば、該溶媒系は、塩化メチレンを約４０％ないし約８０％、アセトンを約２０％ないし約３５％、氷酢酸を約０．１％ないし約１５％（例えば、塩化メチレンを約５０％ないし約７０％、アセトンを約２５％ないし約３０％、および氷酢酸を約３％ないし約１２％）含む。
【００４３】
ある態様において、該混合物は、界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）またはビタミンＥもしくはその誘導体（例えば、ビタミンＥ ＴＰＧＳ）も含む。
【００４４】
ある好ましい態様において、該溶媒系は、揮発性溶媒の組合せ、または塩化メチレンおよびアセトンのような揮発性溶媒と水のような１種の揮発性溶媒との組合せである。例えば、該溶媒系は、塩化メチレンを約４０％ないし約８０％、アセトンを約２０％ないし約３５％、および水を約０．１％ないし約１５％（例えば、塩化メチレンを約５０％ないし約７０％、アセトンを約２５％ないし約３０％、および水を約１％ないし約５％）含む。
【００４５】
ある態様において、該混合物は、界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）またはビタミンＥもしくはその誘導体（例えば、ビタミンＥ ＴＰＧＳ）も含む。
【００４６】
別の局面において、該方法は、
ａ）難水溶性薬物（例えば、ＶＸ−９５０）、少なくとも１種のポリマー、および少なくとも１種の不揮発性溶媒を含む溶媒系の混合物を形成または得る工程；および
ｂ）該混合物をスプレー乾燥して難水溶性薬物を含む固体分散体を形成し、該薬物の固体分散体を得る工程
を含む。
【００４７】
得られる分散体は、例えば、約０．２５ないし約０．５０、例えば、約０．３５ないし約０．４５、例えば、約０．３７または約０．４１のバルク密度を有し得る。得られる分散体は、例えば、約３５ないし約５５、例えば、約４０ないし約５０、例えば、約４３または約４７のｄ５０を有し得る。
【００４８】
ある態様において、該薬物は、小分子薬物、例えば、約１０００ダルトン未満、例えば約７５０ダルトン未満または約５００ダルトン未満の分子量を有する薬物である。
【００４９】
該薬物は、下記の分類群：鎮痛剤、抗炎症剤、抗寄生虫薬、抗不整脈薬、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗凝血剤、抗鬱剤、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗真菌薬、抗痛風薬、抗高血圧剤、抗マラリア剤、抗偏頭痛薬、抗ムスカリン剤、抗新生物剤、勃起不全改善薬、免疫抑制剤、抗原虫剤、抗甲状腺剤、抗不安薬、鎮静剤、催眠剤、神経遮断剤、β−ブロッカー、強心剤、コルチコステロイド、利尿剤、抗パーキンソン薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、角質溶解薬、脂質調節薬、抗狭心症薬、Ｃｏｘ−２インヒビター、ロイコトリエンインヒビター、マクロライド剤、筋弛緩剤、栄養剤、オピオイド鎮痛剤、プロテアーゼインヒビター、性ホルモン、刺激剤、抗骨粗鬆症薬、抗肥満薬、認知増強薬、抗尿失禁薬、食用油、抗良性前立腺肥大薬、必須脂肪酸、または非必須脂肪酸の１種から選択され得る。
【００５０】
ある好ましい態様において、該薬物は、抗ウイルス剤、例えばＨｅｐＣの処置に用いる抗ウイルス剤、例えばＨｅｐＣプロテアーゼインヒビターである。ある最も好ましい態様において、該薬物は、ＶＸ−９５０である。
【化３】
2014037435.tif 000004
【００５１】
ある態様において、該溶媒は、少なくとも１種の不揮発性溶媒を含む溶媒の組合せである。例えば、該溶媒は、揮発性溶媒および不揮発性溶媒を両方とも含む溶媒成分の組合せである。
【００５２】
適当な揮発性溶媒の例には、該薬物を単独または別の共溶媒との組合せで溶解または懸濁するものが含まれる。ある好ましい例において、該溶媒または溶媒の組合せは、完全に薬物を溶解する。
【００５３】
揮発性溶媒の例には、塩化メチレン、アセトン、クロロホルム、およびＴＨＦが含まれる。
【００５４】
不揮発性溶媒の例には、氷酢酸、ＤＭＳＯ、ＤＭＦおよび水のような有機酸が含まれる。
【００５５】
ある態様において、該不揮発性溶媒は、溶媒系の構成成分である。例えば、不揮発性溶媒は、溶媒の構成成分として、約０．１重量％ないし約２０重量％（例えば、約０．５重量％ないし約３重量％、約１重量％ないし約５重量％、約３重量％ないし約１５重量％、約４重量％ないし約１２重量％、または約５重量％ないし約１０重量％）存在する。
【００５６】
ある好ましい態様において、該溶媒系は、揮発性溶媒の組合せ、または塩化メチレンおよびアセトンのような揮発性溶媒と氷酢酸のような１種の不揮発性溶媒の組合せである。例えば、該溶媒系は、塩化メチレンを約４０％ないし約８０％、アセトンを約２０％ないし約３５％、および氷酢酸を約０．１％ないし約１５％（例えば、塩化メチレンを約５０％ないし約７０％、アセトンを約２５％ないし約３０％、および氷酢酸を約３％ないし約１２％）を含む。
【００５７】
ある好ましい態様において、該溶媒系は、塩化メチレンを約４０％ないし約８０％、アセトンを約２０％ないし約３５％、および水を約０．１％ないし約１５％（例えば、塩化メチレンを約５０％ないし約７０％、アセトンを約２５％ないし約３０％、および水を約１％ないし約５％）含む。
【００５８】
好ましい態様において、該溶媒混合物は、塩化メチレン：アセトン：不揮発性溶媒を約７５：２４：１の重量パーセント比で含む。
【００５９】
ある態様において、該混合物はまた、界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）またはビタミンＥもしくはその誘導体（例えば、ビタミンＥ ＴＰＧＳ）を含む。
【００６０】
固体分散体のポリマーの例には、１種以上の水溶性ポリマー（複数可）または部分的に水溶性のポリマー（複数可）が含まれる。水溶性または部分的に水溶性のポリマーには、セルロース系誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ；ヒプロメロースとも称する）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、またはエチルセルロース；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；アクリレート、例えばポリメタクリレート（例えば、オイドラギット（登録商標）Ｅ）；シクロデキストリン（例えば、β−シクロデキストリン(cyclodextin））およびコポリマー、ならびに例えばＰＶＰ−ＶＡ（ポリビニルピロリドン−酢酸ビニル）を含むそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【００６１】
ある好ましい態様において、該ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、例えばＨＰＭＣ６０ＳＨ５０、ＨＰＭＣ Ｅ５０またはＨＰＭＣ Ｅ１５である。
【００６２】
ある態様において、該ポリマーはｐＨ依存性腸溶ポリマーである。かかるｐＨ依存性腸溶ポリマーには、セルロース系誘導体（例えば、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ））、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）またはその塩（例えば、ナトリウム塩、例えば（ＣＭＣ−Ｎａ））；セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡＰ）、およびメチルセルロースアセテートフタレート（ＭＣＡＰ）、またはポリメタクリレート（例えば、オイドラギット（登録商標）Ｓ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００６３】
ある好ましい態様において、該ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、例えば、ＨＰＭＣ ＡＳ−ＨＧである。
【００６４】
別の態様において、該ポリマー（複数可）は、不溶性架橋ポリマー、例えばポリビニルピロリドン（例えば、クロスポビドン）である。
【００６５】
別の態様において、該ポリマー（複数可）は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。
【００６６】
ある態様において、該ポリマーは、２種以上のポリマーの混合物（例えば、ＨＰＭＣおよびＨＰＭＣＡＳのような２種のセルロース系ポリマーの組合せ）である。
【００６７】
ある態様において、該ポリマー（複数可）は、固体分散体中、約３０重量％ないし約９０重量％存在する。
【００６８】
ある態様において、該混合物はまた、界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）またはビタミンＥもしくはその誘導体（例えば、ビタミンＥ ＴＰＧＳ）を含む。
【００６９】
別の局面において、本発明は、ＶＸ−９５０の固体分散体を製造する方法であって、
ａ）ＶＸ−９５０、セルロース系ポリマー、および溶媒（該溶媒は、少なくとも１種の不揮発性溶媒成分（例えば、氷酢酸）を含む。）の溶液を形成または得る工程；
ｂ）該混合物をスプレー乾燥してＶＸ−９５０およびセルロース系ポリマーを含むアモルファス固体分散体を形成する工程
を含む方法を提供する。
【００７０】
得られる分散体は、例えば、約０．２５ないし約０．５０、例えば、約０．３５ないし約０．４５、例えば、約０．３７または約０．４１のバルク密度を有し得る。得られる分散体は、例えば、約３５ないし約５５、例えば、約４０ないし約５０、例えば、約４３または約４７のｄ５０を有し得る。
【００７１】
ある態様において、該ポリマーは、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＡＳ、またはそれらの混合物である。ある好ましい態様において、該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳまたは、ＨＰＭＣおよびＨＰＭＣＡＳの混合物である。
【００７２】
適当な揮発性溶媒の例には、該薬物を単独または別の共溶媒との組合せで溶解または懸濁するものが含まれる。ある好ましい例において、該溶媒または溶媒の組合せは、完全に薬物を溶解する。
【００７３】
揮発性溶媒の例には、塩化メチレン、アセトン、クロロホルム、ＴＨＦが含まれる。
【００７４】
不揮発性溶媒の例には、氷酢酸、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、および水のような有機酸が含まれる。
【００７５】
ある態様において、該不揮発性溶媒は、溶媒系の構成成分である。例えば、不揮発性溶媒は、溶媒の構成成分として、約０．１重量％ないし約２０重量％（例えば、約０．５重量％ないし約３重量％、約１重量％ないし約５重量％、約３重量％ないし約１５重量％、約４重量％ないし約１２重量％、または約５重量％ないし約１０重量％）存在する。
【００７６】
ある好ましい態様において、該溶媒系は、揮発性溶媒の組合せ、または塩化メチレンおよびアセトンのような揮発性溶媒と氷酢酸または水のような不揮発性溶媒の組合せである。例えば、該溶媒系は、塩化メチレンを約４０％ないし約８０％、アセトンを約２０％ないし約３５％、および氷酢酸を約０．１％ないし約１５％（例えば、塩化メチレンを約５０％ないし約７０％、アセトンを約２５％ないし約３０％、および氷酢酸を約３％ないし約１２％）含む。例えば、該溶媒系は、塩化メチレンを約４０％ないし約８０％、アセトンを約２０％ないし約３５％、および水を約０．１％ないし約１５％（例えば、塩化メチレンを約５０％ないし約７０％、アセトンを約２５％ないし約３０％、および水を約１％ないし約５％）含む。
【００７７】
ある態様において、該混合物はまた、界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）またはビタミンＥもしくはその誘導体（例えば、ビタミンＥ ＴＰＧＳ）を含む。
【００７８】
ある態様において、該溶媒は、塩化メチレン、アセトン、および氷酢酸の混合物を含む。
【００７９】
ある態様において、該溶媒は、塩化メチレン、アセトン、および水の混合物を含む。
【００８０】
別の局面において、本発明は、ＶＸ−９５０の固体分散体を製造する方法であって、
ａ）ＶＸ−９５０、少なくとも１種のセルロース系ポリマー、および溶媒（該溶媒は、氷酢酸を含む。）の混合物を形成または得る工程；および
ｂ）該混合物をスプレー乾燥してＶＸ−９５０を含む固体分散体を形成する工程
を含む方法を提供する。
【００８１】
得られる分散体は、例えば、約０．２５ないし約０．５０、例えば、約０．３５ないし約０．４５、例えば、約０．３７または約０．４１のバルク密度を有し得る。得られる分散体は、例えば、約３５ないし約５５、例えば、約４０ないし約５０、例えば、約４３または約４７のｄ５０を有し得る。
【００８２】
ある態様において、該ポリマーは、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＡＳ、またはそれらの混合物である。ある好ましい態様において、該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ、またはＨＰＭＣおよびＨＰＭＣＡＳの混合物である。
【００８３】
別の局面において、本発明は、ＶＸ−９５０の固体分散体を製造する方法であって、
ａ）ＶＸ−９５０、少なくとも１種のセルロース系ポリマー、および溶媒（該溶媒は水を含む。）の混合物を形成または得る工程；および
ｂ）該混合物をスプレー乾燥して、ＶＸ−９５０を含む固体分散体を形成する工程
を含む方法を提供する。
【００８４】
得られる分散体は、例えば約０．２５ないし約０．５０、例えば、約０．３５ないし約０．４５、例えば、約０．３７または約０．４１のバルク密度を有し得る。得られる分散体は、例えば、約３５ないし約５５、例えば、約４０ないし約５０、例えば、約４３または約４７のｄ５０を有し得る。
【００８５】
ある態様において、該ポリマーは、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＡＳ、またはそれらの混合物である。ある好ましい態様において、該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ、またはＨＰＭＣおよびＨＰＭＣＡＳの混合物である。
【００８６】
ある態様において、該溶媒はまた、該薬物およびポリマーを溶解または懸濁する、揮発性溶媒または溶媒の組合せを含む。ある好ましい例において、該溶媒または溶媒の組合せは、該薬物およびポリマーを完全に溶解する。
【００８７】
ある好ましい態様において、該溶媒は、塩化メチレンおよびアセトンの混合物を含む。
ある態様において、該氷酢酸は、溶媒の構成成分として、約０．１重量％ないし約２０重量％（例えば、約３重量％ないし約１５重量％、約４重量％ないし約１２重量％、または約５重量％ないし約１０重量％）存在する。
【００８８】
ある態様において、該溶媒は、塩化メチレン、アセトンおよび氷酢酸の混合物を含む。
【００８９】
ある態様において、該溶媒系は、塩化メチレンを約４０％ないし約８０％、アセトンを約２０％ないし約３５％、および氷酢酸を約０．１％ないし約１５％（例えば、塩化メチレンを約５０％ないし約７０％、アセトンを約２５％ないし約３０％、および氷酢酸を約３％ないし約１２％）含む。
【００９０】
ある態様において、該混合物はまた、界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）またはビタミンＥもしくはその誘導体（例えば、ビタミンＥ ＴＰＧＳ）を含む。
【００９１】
ある好ましい態様において、該溶媒は、塩化メチレンおよびアセトンの混合物を含む。ある態様において、水は、溶媒の構成成分として、約０．１重量％ないし約２０重量％（例えば、約３重量％ないし約１５重量％、約４重量％ないし約１２重量％、または約１重量％ないし約１０重量％）存在する。
【００９２】
ある態様において、該溶媒は、塩化メチレン、アセトン、および水の混合物を含む。
【００９３】
ある態様において、該溶媒系は、塩化メチレンを約４０％ないし約８０％、アセトンを約２０％ないし約３５％、および水を約０．１％ないし約１５％（例えば、塩化メチレンを約５０％ないし約７０％、アセトンを約２５％ないし約３０％、および水を約１％ないし約５％）含む。
【００９４】
ある態様において、該混合物はまた、界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）またはビタミンＥもしくはその誘導体（例えば、ビタミンＥ ＴＰＧＳ）を含む。
【００９５】
１つの局面において、本発明は、本明細書に記載の方法により製造される製品を提供する。例えば、薬物（例えば、ＶＸ−９５０）の固体分散体、例えば薬物（例えば、ＶＸ−９５０）のアモルファス固体分散体である。例えば、薬物（例えば、ＶＸ−９５０）、少なくとも１種のポリマー、および所望により１種以上の溶解性を増大する界面活性剤（例えば、ＳＬＳまたはビタミンＥ ＴＰＧＳ）を含むアモルファス固体分散体を提供する。該分散体は、哺乳動物（例えば、ラット、イヌまたはヒト）への該固体分散体の経口投与により、薬物（例えば、ＶＸ−９５０）の水溶性およびバイオアベイラビリティを増大し得る。ある局面において、固体分散体中薬物（例えば、ＶＸ−９５０）の少なくとも一部は、アモルファス状態（例えば、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％）である。好ましい態様において、該固体分散体は、基本的または実質的に遊離の結晶性薬物（例えば、ＶＸ−９５０）である。
【００９６】
好ましい態様において、本明細書に記載の方法により製造される固体分散体は、約４５％ないし約８５％のＶＸ−９５０、約５％ないし約２５％のＨＰＭＣポリマー、例えばＨＰＭＣ６０ＳＨ５０、約５％ないし約３０％のＨＰＭＣＡＳポリマー、例えばＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ、および約０．１％ないし約１０％の界面活性剤、例えばＳＬＳまたはビタミンＥもしくはその誘導体（例えば、ビタミンＥ ＴＰＧＳ）を含む（ここで、ＨＰＭＣおよびＨＰＭＣＡＳは一体となって、存在する全ポリマーの約９０％、約９５％、約９８％、約９９％、または約１００％を占める。）。
【００９７】
好ましい態様において、本明細書に記載の方法により製造される固体分散体は、所定のレベルの物理的および／または化学的安定性を示す。例えば、該固体分散体は、密閉した防水容器、例えば、アンバーガラスバイアルまたは高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）容器中、２５℃にて保存したとき、アモルファスＶＸ−９５０の約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９８％または約９９％を保持する。
【００９８】
理解され得るとおり、スプレー乾燥を、不活性ガスの存在下で行うことができる。ある態様において、スプレー乾燥を含む方法を、二酸化炭素または二酸化炭素の混合物を含む超臨界流体の存在下で行うことができる。
【００９９】
本明細書で用いる“難溶性薬物”は、基本的に全体として水に不溶性またはわずかに水溶性の薬物を意味する。該用語は、該薬物の溶解性が、非緩衝水中、中性（例えば、遊離塩基または遊離酸）形態のものであるとき、用量（ｍｇ）対水溶性（ｍｇ／ｍｌ）比が１００ｍｌ以上である何らかの有益な治療剤に用いる。この定義は、実質的に非水溶性（１．０μｇ／ｍｌ未満）の薬物を含むが、これに限定されない。
【０１００】
本発明の１個以上の態様の詳細を、下記に記載する。本発明の他の特徴、目的および利点は、明細書および特許請求の範囲から明らかであり得る。
【図面の簡単な説明】
【０１０１】
【図１】図１は、スプレー乾燥の製造工程、コントロール、サンプリング、および試験のフローチャート図である。
【図２】図２は、スプレー乾燥工程の概略図である。
【図３】図３は、水を含む溶媒系においてスプレー乾燥されたＶＸ−９５０固体分散体の特性を示す表である。
【図４】図４は、製造工程、コントロール、サンプリング、および試験のフローチャート図である。
【発明を実施するための形態】
【０１０２】
詳細な説明
スプレー乾燥法
スプレー乾燥
本発明の好ましい態様は、スプレー乾燥により得られるアモルファス固体分散体（ここで、出発物質の溶媒混合物が、少なくとも１種の不揮発性溶媒（例えば、氷酢酸または水）を含む。）を含む。従って、別の態様において、本発明は、スプレー乾燥により得られる生成物を乾燥して溶媒を除去する工程を提供する。
【０１０３】
医薬組成物は、薬物（例えば、ＶＸ−９５０）、適当なポリマー（複数可）、および適当な溶媒系を含む混合物をスプレー乾燥することにより得られ得る。スプレー乾燥は、例えば、固体および溶媒を含む液体混合物の微粒化、ならびに溶媒の除去を含む方法である。微粒化は、例えばノズルを介して、または回転円板上で行うことができる。
【０１０４】
スプレー乾燥は、液体供給物を乾燥した粒子形態に変換する工程である。所望により、流動床乾燥または真空乾燥のような二次乾燥工程を、残留溶媒を薬学的に許容されるレベルに減少するために用い得る。典型的に、スプレー乾燥は、高度に分散した液体である懸濁液または溶液、および蒸発させるのに十分量の熱気流または高温ガスを接触させる工程、および液滴を乾燥する工程を含む。スプレー乾燥される調製物は、選択したスプレー乾燥装置を用いて微粒化され得る何らかの溶液、懸濁液、粗懸濁液、スラリー、コロイド分散体、またはペーストであり得る。標準的方法において、該調製物を、溶媒を蒸発し、乾燥した生成物を捕集容器（コレクター）（例えば、サイクロンまたは薄膜フィルターバッグに直接的）に運ぶ、ろ過熱気流または高温ガス流中にスプレーする。その後、排気流を溶媒と共に排出するか、または別法として、排気流を溶媒を捕集してリサイクルすることが可能なコンデンサーに送る。商業的に利用可能なタイプの装置を、スプレー乾燥を行うために用いることができる。例えば、商業的なスプレー乾燥機が、Buchi Ltd. and Niro（例えば、Niroにより製造させたＰＳＤ系のスプレー乾燥機）（ＵＳ２００４／０１０５８２０；ＵＳ２００３／０１４４２５７を参照のこと）により製造される。例えば、圧力ノズル、二流体電気的音波ノズル（electrosonic nozzle）、二流体ノズル、またはロータリーアトマイザーを用いることができる。
【０１０５】
スプレー乾燥は、典型的に、約０．５％ないし約３０％、好ましくは少なくとも約１０％の固体ロード量の物質（すなわち、薬物と賦形剤）を用いる。ある態様において、１０％未満のロード量は、僅かなもしくは多孔性の分散体、または低いバルク密度、または許容されない長い実行時間となり得る。一般的に、固体ロード量の上限は、得られる溶液の粘性（例えば、ポンプ輸送される能力）および溶液中成分の溶解性により変化する。一般的に、溶液の粘性は、得られる粉末生成物中の粒子サイズを決定し得る。
【０１０６】
スプレー乾燥についての技術および方法を、Perry’s Chemical Engineering Handbook, 6th Ed., R.H. Perry, D.W. Green ＆ J.O. Maloney, eds.）, McGraw−Hill book co. (1984);および、Marshall “Atomization and Spray−Drying” 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954）に見出し得る。一般的に、スプレー乾燥を、約４０℃ないし約２００℃、例えば約４５℃ないし約１５０℃、好ましくは約５０℃ないし約１００℃、例えば約５０℃の入口温度で行う。スプレー乾燥を、一般的に、約１５℃ないし約１００℃、例えば約２０℃ないし約７５℃、例えば約２７℃の出口温度で行う。
【０１０７】
溶媒の除去は、連続した乾燥工程、例えばトレー乾燥、流動床乾燥（例えば、ほぼ室温ないし約１００℃、例えば約６０℃）、真空乾燥、マイクロ波乾燥、回転ドラム乾燥、またはバイコニカル真空乾燥（例えば、ほぼ室温ないし約１００℃、例えば約６０℃以下）を必要とし得る。
【０１０８】
流動床スプレー乾燥（ＦＳＤ）
本発明の別の好ましい態様は、流動床スプレー乾燥により得たアモルファス固体分散体（ここで、出発物質の溶媒混合物が、少なくとも１種の不揮発性溶媒（例えば、氷酢酸または水）を含む。）を含む。従って、別の態様において、本発明は、流動床スプレー乾燥により得た生成物を乾燥して溶媒を除去する工程を提供する。
【０１０９】
流動床スプレー乾燥工程は、スプレー乾燥および流動床乾燥技術を組み合わせる。凝集粉末を、統合した流動床またはベルトを元に、一次乾燥段階で生じた湿式粉末から凝集塊を形成する多工程方法で得て、それを次段階にて乾燥後処理および冷却する。簡単には、圧力ノズル、二流体電気的音波ノズル、二流体ノズル、またはロータリーアトマイザーにより、スプレー乾燥機中、供給物を流動床に向けてスプレーする。より細かい、再利用した物質を含む凝集化がスプレー乾燥機中で起こり、凝集粒子は流動床に落下する。排気口は頂部を通り、スプレー領域におけるさらなる凝集を起こす。粘性生成物を、成功裏に乾燥することができ、該方法は、熱感受性生成物を乾燥するのに理想的であり、改善された保香（aroma retention）を達成する。該方法により、凝集した自由流動性の最小微粒子を得る。
【０１１０】
例として、該スプレー乾燥において、供給物を、乾燥チャンバーの上部に取り付けた微粒化ノズルから乾燥空気中にスプレーし、スプレーチャンバーに入れる。チャンバー基底に位置する流動床中湿式粉末の活発な流動化と、サイクロン付属装置からの微粒子の再利用は、粉末を含む雰囲気で行われるスプレー乾燥をもたらす。高水分含量の粒子粉末の粘性の問題を克服する粉末形成効果をもたらすために、乾燥チャンバー中で扱うことができる。乾燥を、より低い粉末および出口温度で行うことができ、故に生成物品質を改善し、より高い熱効率が得られる。凝集の程度およびそれによる粒子サイズ分布は、操作条件および微粒子を乾燥チャンバー中に再導入する位置を変えることにより影響を受け得る。操作条件を最適化することにより、後続工程（例えば、直接圧縮）に好ましい特性を有する分散体を得ることができる。
【０１１１】
常套的スプレー乾燥と同様に、不揮発性溶媒（例えば、氷酢酸、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、または水）を、ＦＳＤ工程において用いることができる。
【０１１２】
本発明の態様は、スプレー乾燥にて不揮発性溶媒の使用を記載するが、流動床スプレー乾燥法も適用可能であって、本明細書に記載の態様において用いられ得ることが理解されるべきである。
【０１１３】
ＶＸ−９５０の流動床スプレー乾燥の詳細な記載は、２００６年１２月２２日出願の、発明の名称「流動床スプレー乾燥法」（代理人整理番号１９０７９−０１６Ｐ０１）の仮特許出願に提供される。
【０１１４】
溶媒
一般的に、バルク密度／流動と残留溶媒には直接的関係がある；バルク密度が高いほど／流動性がよいほど、残留溶媒が多い。ある例において、粒子サイズおよび密度は、粒子を凝固および／または乾燥するのに要する時間を変化することにより操作可能である。従って、混合物の不揮発性（または高沸点）溶媒の包含は、改善された特性を有する粒子生成物を提供し得る。例えば、揮発性有機溶媒を含む溶媒系への氷酢酸または水の添加は、氷酢酸または水を添加せずに製造する粒子よりも、大きくかつ／または高密度の粒子を提供し得る。より大きく、かつ／またはより高密度の粒子は、該粒子を、例えば錠剤またはカプセルのような経口投与形態に製剤する後続段階に望ましい、改善された流動性を有し得る。ある態様において、該溶媒系は、少なくとも約５秒以上、少なくとも約７秒以上、少なくとも約１０秒以上、少なくとも約１２秒以上、少なくとも約１５秒以上、少なくとも約２０秒以上後に凝固する粒子を提供する。
【０１１５】
さらに、それは、粉末流速およびバルク密度の最適化、ならびに／または二次乾燥して残留溶媒を除去するための使用に有利であり得る。本発明の１つの態様において、該固体分散体は、流動床乾燥される。約４０℃ないし約８０℃、例えば、約４０℃ないし約６０℃、例えば、約４５℃にて約８時間の流動床乾燥は、ＶＸ−９５０の任意の固体分散体に最適効果を与えるため、任意の態様において効果が見出されている。他の態様において、例えば、固体分散体中ポリマーとしてＨＰＭＣＡＳを用いて、４５℃にて約４時間の流動床乾燥は、最終生成物中、許容されるレベルの残余溶媒のため効果的である。
【０１１６】
好ましい方法において、該溶媒は、揮発性溶媒および不揮発性溶媒を含む。ある態様において、該溶媒は、揮発性溶媒の混合物を含む。好ましい溶媒は、ＶＸ−９５０およびポリマー（存在するとき）および／または界面活性剤（存在するとき）の両方を溶解し得るものを含む。適当な溶媒は、上記の溶媒、例えば塩化メチレン、アセトンなどを含む。
【０１１７】
ＶＸ−９５０をスプレー乾燥するか、または流動床スプレー乾燥する態様において、好ましい溶媒には、塩化メチレン、アセトンおよび氷酢酸の混合物が含まれる。
【０１１８】
ＶＸ−９５０をスプレー乾燥するか、または流動床スプレー乾燥する他の態様において、好ましい溶媒には、塩化メチレン、アセトンおよび水の混合物が含まれる。
【０１１９】
ある場合において、溶媒は、スプレー乾燥される物質（例えば、興味のある化合物、例えば薬物または治療剤）と反応し得る。故に、ある態様において、興味のある化合物と反応しない溶媒は、その化合物を含む供給溶液を製造するとき好ましい。例えば、アルコールは、興味のある化合物（例えば薬物、例えば難溶性薬物、例えばＶＸ−９５０）と反応して、ケタールを生成し得る。従って、興味のある化合物（例えば薬物、例えば難溶性薬物、例えばＶＸ−９５０）と反応しない溶媒（特に、ケタールを生成するもの）が、その化合物を含む供給溶液を製造するとき好ましい。かかる溶媒は、ＯＨ基または類似の反応基を含むべきではない。任意の化合物（例えば、ＶＸ−９５０）の反応性のために、かかる化合物を含む供給溶液の製造についての本明細書の開示に関連して、該溶媒系に用いるのに好ましい溶媒は、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ８０００）以外（すなわち、遊離ヒドロキシル基を有するポリマー以外）である。
【０１２０】
別の好ましい態様において、不揮発性溶媒は水である。塩化メチレン：アセトン：水の重量パーセント割合の例は、７５：２４：１である。
【０１２１】
ある例において、不揮発性溶媒（例えば、水）は、スプレー乾燥中、混合物中に存在する成分、例えば界面活性剤（例えば、ＳＬＳ）を溶解するのに役立ち得る。
【０１２２】
別の好ましい態様において、不揮発性溶媒（例えば、水）は、より高いバルク密度を有する。
【０１２３】
ある態様において、不揮発性溶媒は、溶媒混合物の構成成分である。例えば、不揮発性溶媒は、溶媒の構成成分として、約１重量％ないし約２０重量％（例えば、約１重量％ないし約５重量％、約３重量％ないし約１５重量％、約４重量％ないし約１２重量％、または約５重量％ないし約１０重量％）存在する。他の態様において、不揮発性溶媒（例えば、水）は、約０％ないし約５％、例えば約１％存在する。
【０１２４】
いくつかの好ましい態様において、溶媒混合物は、揮発性溶媒の組合せまたは塩化メチレンおよびアセトンのような揮発性溶媒と水または氷酢酸のような不揮発性溶媒の組合せである。例えば、該溶媒混合物は、塩化メチレンを約４０％ないし約８０％、アセトンを約２０％ないし約３５％、および氷酢酸を約１％ないし約１５％（例えば、塩化メチレンを約５０％ないし約７０％、アセトンを約２５％ないし約３０％、および氷酢酸を約３％ないし約１２％）含む。別の例として、該溶媒混合物は、塩化メチレンを約４０％ないし約８０％、アセトンを約２０％ないし約３５％、および水を約１％ないし約１５％（例えば、塩化メチレンを約５０％ないし約７０％、アセトンを約２５％ないし約３０％、および水を約１％ないし約５％）含む。塩化メチレン：アセトン：不揮発性溶媒（例えば、水）の重量パーセント割合の例は、７５：２４：１である。
【０１２５】
ＶＸ−９５０の反応性のため、ＶＸ−９５０を含む態様において好ましいポリマーは、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ８０００）以外（すなわち、遊離ヒドロキシル基を有するポリマー以外）である。
【０１２６】
溶媒、粒子サイズおよび乾燥温度範囲を、最適な固体分散体を製造するために変化することができる。当業者により認められるように、小さいサイズの粒子は、より早い溶媒の除去をもたらし得る。しかしながら、本発明者らは、より小さな粒子が、錠剤化のような後続工程に最適な固体分散体を提供しない綿毛状の（fluffy）粒子をもたらし得ることを見出した。高温では、ＶＸ−９５０の結晶化または化学的分解が起こり得る。低温では、十分量の溶媒を除去し得ない。
【０１２７】
粒子サイズ分布および密度（例えば、バルクおよび／またはタップ密度）を、例えば、下記のパラメーターの１種以上：出口温度、および供給圧、を変化することにより最適化し得る。パラメーター変化の適合性を評価し得る。例えば、出口温度の適合性を評価するために、全ての他の処理パラメーターは変えないで維持しながら、温度を高くし得る（例えば、３０℃まで）。この高い温度を用いるスプレー乾燥で得た分散体の特性（例えば、密度）を、本発明に従い製造した分散体の特性（例えば、出口温度２５℃）と比較し、温度変化が有利であり得るように評価することができる（例えば、該変化が、所望の特性の増大（例えば、増大したバルク密度）をもたらすとき、該変化は、有利であり得る）。
【０１２８】
スプレー乾燥法に関して変化および最適化され得る他のパラメーター（例えば、類似の方法において）には、不揮発性溶媒の選択、用いる不揮発性溶媒の割合、揮発性溶媒（複数可）の選択、用いる揮発性溶媒（複数可）の割合（例えば、２種以上の揮発性溶媒を用いるとき、全体に占める割合および／または各揮発性溶媒と他の溶媒の比）、界面活性剤の選択、用いる界面活性剤の割合、ポリマーの選択、用いるポリマーの割合、アトマイザーの選択、溶液供給速度、サイクロン差圧、固体添加の順序、充填する固体の割合、および／または入口温度、が含まれる。スプレー乾燥後処理を行うとき、乾燥処理の選択、乾燥処理の時間、乾燥機の回転速度、乾燥温度、乾燥圧、および／または乾燥時間を最適化し得る。
【０１２９】
溶媒の性質を、粒子サイズおよび密度を最適化するために変化することができる。例えば、溶媒中高沸点（または不揮発性）の溶媒成分の量を増加することは、得られるスプレー乾燥粒子の凝固および／または乾燥に必要な時間を延長し得る。故に、より大きく、かつ／またはより高密度の粒子を有することが望まれる例において、高沸点（不揮発性）溶媒の増加量が好ましい。高沸点または不揮発性の溶媒の性質はまた、分散粒子の所望の特性および／または薬物の特性に依存して変化し得る。例えば、望ましい高沸点または不揮発性の溶媒は、溶液中、薬物または他の成分（例えば界面活性剤、例えばＳＬＳ；または、ポリマー）の溶解性を改善し、薬物（または、存在するとき、界面活性剤またはポリマー）と化学的に反応しないか、またはその化学的分解に関与しない。例えば、有機酸溶媒は、酸に感受性か、または酸に不安定な基を有する薬物には適さない。本明細書に記載の方法は、最適な粒子サイズおよび最適な乾燥温度を提供する。
【０１３０】
揮発性溶媒の例には、ケトン、アルコール、アセトニトリル、塩化メチレン、アセトン、クロロホルム、およびＴＨＦが含まれる。当業者に認められる通り、溶媒の選択は、少なくとも一部分において、溶媒中、組成物（例えば、薬物または他の治療剤）の溶解性、および／または組成物（例えば、官能基）と特定の溶媒との反応性に依存する。
【０１３１】
不揮発性溶媒の例には、トルエン、氷酢酸、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、および水のような有機酸が含まれる。溶媒の選択は、少なくとも一部分において、溶媒中、組成物（例えば、薬物または他の治療剤）の溶解性、および／または組成物（例えば、官能基）と特定の溶媒との反応性に依存し得る。本明細書で用いる通り、用語“不揮発性溶媒”は、１ａｔｍで８０℃以上の沸点を有する液体を意味する。
【０１３２】
溶媒の適合性を評価するために、全ての他の処理パラメーターを変えないで維持しながら、溶媒の選択を変えることができる。この変化した溶媒を用いるスプレー乾燥で得られた分散体の特性（例えば、密度）を、本明細書に記載の溶媒（例えば、不揮発性溶媒としての水）を用いて本発明に従い製造した分散体の特性と比較し、溶媒変化が有利であり得るかどうかを評価することができる（例えば、該変化が、所望の特性の増大（例えば、増大したバルク密度）をもたらすとき、該変化は有利であり得る）。同様に、所定の溶媒（例えば、不揮発性溶媒としての水）の用いた量を、例えば、本明細書に記載の量で本明細書に記載の溶媒、例えば、不揮発性溶媒として１％水、を用いて製造した生成物と比較することによっても評価することができる。
【０１３３】
ポリマー
スプレー乾燥または流動床スプレー乾燥した生成物（例えば、粉末または顆粒のような凝集生成物）、例えば、興味のある化合物（例えば薬物、例えば難溶性薬物、例えばＶＸ−９５０）を含む固体分散体（例えば、アモルファス固体分散体）は、１種のポリマーまたは複数のポリマー（または固体状態の担体（複数可））を含み得る。
【０１３４】
本明細書に記載の不揮発性溶媒を用いるスプレー乾燥およびＦＳＤ法を、興味のある化合物（例えば薬物、例えば難溶性薬物、例えばＶＸ−９５０）を含む固体分散体（例えば、アモルファス固体分散体）を製造するために用いることができる。さらに、乾燥され得る該溶媒（例えば、揮発性および不揮発性溶媒）および興味のある化合物（例えば、薬物）を含む混合物はまた、１種のポリマーまたは複数のポリマー（または固体状態の担体（複数可））も含み得る。
【０１３５】
１種のポリマーまたは複数のポリマーを、興味のある化合物と一体となって、アモルファス固体分散体系の一部として用いることができる。例えば、１種のポリマー（複数可）は、供給溶液（例えば、ＦＳＤにより乾燥され得る）中、興味のある化合物（例えば、薬物）と共に存在し得る。理論はともかく、ポリマーの存在は、ポリマー不存在下で起こる興味のある化合物（例えば、薬物）の結晶化の量または速度と比較して、該結晶化の量または速度を阻止、低下または遅延し得る。例えば、ポリマーを用いるとき、結晶化の量は、ポリマーの不存在下での結晶化の量と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％減少し得る。例えば、１種のポリマーまたは複数のポリマーを、胃液および／または腸液のような水媒体中における結晶化から薬物を保護し得る。例えば、ＨＰＭＣは、胃液中のような低ｐＨでの、（例えば、興味のある化合物（例えば薬物、例えば難溶性薬物、例えばＶＸ−９５０）の）結晶化の量を減少し得る。ＨＰＭＣは、胃液（例えば、空腹時または食事後の胃液）、および擬似胃液（“ＳＧＦ”）（例えば、空腹時または食事後のＳＧＦ）中での保護を供し得る。別の例として、ＨＰＭＣＡＳは、腸液（例えば、空腹時または食事後の腸液）、および擬似腸液（“ＳＩＦ”）（例えば、空腹時または食事後のＳＩＦ）中、増加した物理的安定性を提供し、（例えば、興味のある化合物（例えば薬物、例えば難溶性薬物、例えばＶＸ−９５０）の）結晶化の量を減少し得る。結果として、興味のある化合物（例えば薬物、例えば難溶性薬物、例えばＶＸ−９５０）のバイオアベイラビリティ、溶解性および吸収の１種以上を増大し得る。
【０１３６】
さらに、結晶化の速度を低下することにより、ポリマーは、興味のある化合物（例えば薬物、例えば難溶性薬物、例えばＶＸ−９５０）を含む組成物、例えば、スプレー乾燥もしくはＦＳＤにより得られた分散体、または固体形態（例えば直接圧縮形態、例えば錠剤）の貯蔵安定性を、ポリマーを用いないときの組成物の安定性と比較して、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％）増大し得る。該ポリマーは、固体分散体（例えば、４℃または室温にて貯蔵時）の安定性を、ポリマー不存在にて同一条件下で貯蔵した固体分散体と比較して、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％）増大し得る。
【０１３７】
さらに、理論にとらわれることなく、複数のポリマーの存在は、興味のある化合物（例えば薬物、例えば難溶性薬物、例えばＶＸ−９５０）の結晶化の量または速度を、１種のポリマーの存在下で起こる結晶化の量または速度と比較して、阻止、低下または遅延し得る。例えば、複数のポリマーを用いるとき、結晶化の量は、１種のポリマーの存在下における結晶化の量と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％減少し得る。例えば、複数のポリマーは、胃液および／または腸液のような水性媒体における結晶化から薬物を保護し得る。例えば、ポリマー、例えばＨＭＰＣもしくはＨＰＭＣＡＳ、または複数のポリマー、例えばＨＰＭＣおよびＨＰＭＣＡＳを含む混合物は、所定のＶＸ−９５０の分散体に対する増大した保護を提供し得る：例えば、ＨＭＰＣは、胃液またはＳＧＦ中結晶化からＶＸ−９５０を保護することができ、ＨＰＭＣＡＳは、腸液またはＳＩＦ中結晶化からＶＸ−９５０を保護することができる。結果として、混合物の使用は、興味のある化合物（例えば薬物、例えば難溶性薬物、例えばＶＸ−９５０）の改善されたバイオアベイラビリティ、溶解性および／または吸収を提供し得る。さらに、複数のポリマーは、興味のある化合物（例えば薬物、例えば難溶性薬物、例えばＶＸ−９５０）を含む組成物、例えば固体形態（例えば、スプレー乾燥した分散体、直接圧縮した投与形態、例えば錠剤）の貯蔵安定性を、ポリマーを用いないときの組成物の安定性と比較して、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％）増大し得る。該複数のポリマーは、固体分散体（例えば、４℃または室温にて貯蔵時）の安定性を、ポリマー不存在にて同一条件下で貯蔵した固体分散体と比較して、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％）増大し得る。
【０１３８】
該ポリマーまたは複数のポリマー（例えば、１種以上のセルロース系ポリマー）を、投与時、興味のある化合物（例えば薬物、例えば難溶性薬物、例えばＶＸ−９５０）の濃度曲線下面積（ＡＵＣ）が、例えば対象における食事の影響を低下または実質的に排除する、絶食および摂食対象において実質的に同じであり得るように、興味のある化合物（例えば薬物、例えば難溶性薬物、例えばＶＸ−９５０）の形態を供するために用いることができる。
【０１３９】
１つの態様において、１種のポリマーもしくは複数のポリマー、または本明細書に記載の複数のポリマーのうち１種以上のポリマーを、水媒体中に溶解し得る。ポリマー（複数可）の溶解性は、ｐＨ非依存性またはｐＨ依存性であり得る。後者には、１種以上の腸溶性ポリマーが含まれる。用語“腸溶性ポリマー”は、胃のより強い酸性の環境と比較して腸のより弱い酸性環境において選択的に可溶性であるポリマーであって、例えば、酸性水媒体中で不溶性であるが、ｐＨが５−６に上がるとき可溶性であるポリマーを意味する。適当なポリマーは、化学的および生物学的に不活性でなければならない。該固体分散体の物理的安定性を改善するために、該ポリマーまたはポリマー類（例えば複数のポリマー、または複数のポリマーのうちの１種以上のポリマー）のガラス転移温度（Ｔｇ）は、可能な限り高くなければならない。例えば、好ましいポリマーは、興味のある化合物（例えば薬物、例えば難溶性薬物、例えばＶＸ−９５０）のガラス転移温度と少なくとも同じまたはそれ以上のガラス転移温度を有する。他の好ましいポリマーは、興味のある化合物（例えば薬物、例えば難溶性薬物、例えばＶＸ−９５０）の約１０ないし約１５℃以内であるガラス転移温度を有する。該ポリマーの適当なガラス転移温度の例には、少なくとも約５５℃、少なくとも約６０℃、少なくとも約６５℃、少なくとも約７０℃、少なくとも約７５℃、少なくとも約８０℃、少なくとも約８５℃、少なくとも約９０℃、少なくとも約９５℃、少なくとも約１００℃、少なくとも約１０５℃、少なくとも約１１０℃、少なくとも約１１５℃、少なくとも約１２０℃、少なくとも約１２５℃、少なくとも約１３０℃、少なくとも約１３５℃、少なくとも約１４０℃、少なくとも約１４５℃、少なくとも約１５０℃、少なくとも約１５５℃、少なくとも約１６０℃、少なくとも約１６５℃、少なくとも約１７０℃、または少なくとも約１７５℃（乾燥条件下で測定して）が含まれる。理論にとらわれることなく、一般的に、より高いＴｇを有するポリマーが、室温にてより低い分子運動性を有する（それは、アモルファス固体分散体の物理的安定性を安定化する重要な因子であり得る。）という根本的メカニズムが考えられる。
【０１４０】
さらに、ポリマー（または、複数のポリマー、または複数のポリマーのうちの１種以上のポリマー）の吸湿性は、可能な限り低くすべきである。本発明における比較を目的として、ポリマー、ポリマーの組合せ、または組成物の吸湿性は相対湿度約６０％を特徴とする。ある好ましい態様において、該ポリマー（複数可）は、約１０％未満の吸水率、例えば約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、または約２％未満の吸水率を有する。セルロース系ポリマーは一般的に、約３％の吸水率を有し、ＰＶＰは一般的に、約９％の吸水率を有する。吸湿性はまた、固体分散体の物理的安定性に影響し得る。概して、ポリマーに吸着した水分は、ポリマーの、ならびに結果として固体分散体のＴｇを著しく低下させ、上記の通り固体分散体の物理的安定性をさらに低下させ得る。
【０１４１】
１つの態様において、ポリマーまたは複数のポリマー、または該複数ポリマーのうちの１種以上のポリマーは、１種以上の水溶性ポリマー（複数可）または部分的に水溶性のポリマー（複数可）である。水溶性または部分的に水溶性のポリマーには、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ；ヒプロメロースとも称する）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、またはエチルセルロース；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；アクリレート、例えばポリメタクリレート（例えば、オイドラギット（登録商標）Ｅ）；シクロデキストリン（例えば、β−シクロデキストリン）およびコポリマー、ならびに例えばＰＶＰ−ＶＡ（ポリビニルピロリドン−酢酸ビニル）を含むそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。ある好ましい態様において、該ポリマーまたは複数のポリマーのうちの１種は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、例えばＨＰＭＣ Ｅ５０（例えば、Dowより市販）、ＨＰＭＣＥ１５、またはＨＰＭＣ ６０ＳＨ ５０ｃＰ（例えば、Shin−Etsu Metolose、ＨＰＭＣ６０ＳＨ５０）である。ＨＰＭＣは、ＳＭ、６０ＳＨ、６５ＳＨ、９０ＳＨを含む様々な種類がShin−Etsuより市販されている。これらの種類はそれぞれ、粘度等級ならびにメトキシルおよびヒドロキシプロポキシル含量によって異なる。スプレー分散体に用いるのに最も好ましい種類は、ＨＰＭＣ ６０ＳＨである。
【０１４２】
ある態様において、該ポリマーまたは複数のポリマー、または該複数のポリマーのうちの１種以上のポリマーは、ｐＨ依存性腸溶ポリマーである。かかるｐＨ依存性腸溶ポリマーには、セルロース誘導体（例えば、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ））、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート（ＨＰＭＣＡ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）またはその塩（例えば、（ＣＭＣ−Ｎａ）のようなナトリウム塩）；セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡＰ）、およびメチルセルロースアセテートフタレート（ＭＣＡＰ）、またはポリメタクリレート（例えば、オイドラギット（登録商標）Ｓ）が含まれるが、これらに限定されない。ある好ましい態様において、該ポリマーまたは複数のポリマーのうちの１種は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である。ＨＰＭＣＡＳは、ＡＳ−ＬＦ、ＡＳ−ＭＦ、ＡＳ−ＨＦ、ＡＳ−ＬＧ、ＡＳ−ＭＧ、ＡＳ−ＨＧを含む様々な種類がShin−Etsuから市販されている。これらの種類はそれぞれ、アセテートおよびサクシネートの置換割合で異なる。スプレー分散体に用いるのに最も好ましい種類は、Shin−EtsuのＡＳ−ＨＧである。
【０１４３】
様々な等級ならびにヒドロキシプロポキシ、メトキシ、アセチル、およびサクシノイル基の置換の組合せを有するＨＰＭＣＡＳおよびＨＰＭＣＡの他のポリマーはまた、当技術分野で公知であり（例えば、ＷＯ２００５／１１５３３０を参照のこと）、本明細書に記載の本発明で用い得る。例えば、ＨＰＭＣＡＳにおけるサクシノイル基の置換度（ＤＯＳＳ）およびアセチル基の置換度（ＤＯＳＡｃ）が、ＤＯＳＳ≧約０．０２、ＤＯＳＡｃ≧約０．６５、およびＤＯＳＡｃ＋ＤＯＳＳ≧約０．８５であるＨＰＭＣＡＳポリマーを用いることができる。他の例として、ポリマーにおけるアセチル基の置換度（ＤＯＳＡｃ）が約０．６未満であるか、またはポリマーにおけるアセチル基の置換度（ＤＯＳＡｃ）が少なくとも約０．１５であるＨＰＭＣＡポリマーを、用いることができる。他の態様において、約２４．０（Ｊ／ｃｍ）未満の溶解度パラメーターを有するＨＰＭＣＡポリマーを用いることができる。
【０１４４】
さらに別の態様において、該ポリマーまたは複数のポリマーのうちの１種以上のポリマーは、不溶性架橋ポリマー、例えばポリビニルピロリドン（例えば、クロスポビドン）である。
【０１４５】
いくつかの場合において、ポリマーは、興味のある化合物と反応し得る。故に、ある態様において、興味のある化合物と反応しないポリマーは、該化合物を含む供給溶液を製造するとき、好ましい。例えば、アルコールは、興味のある化合物（例えば薬物、例えば難溶性薬物、例えばＶＸ−９５０）と反応してケタールを生成し得る。従って、興味のある化合物（例えば薬物、例えば難溶性薬物、例えばＶＸ−９５０）と反応しないポリマー（特に、ケタールを生成するもの）は、該化合物を含む供給溶液を製造するとき好ましい。かかるポリマーは、ＯＨ基または類似の反応基を含むべきではない。任意の化合物（例えば、ＶＸ−９５０）の反応性のため、複数のポリマーまたは本発明と関連するポリマーとして、かかる化合物を含む供給溶液の製造のための使用に好ましいポリマーは、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ８０００）以外（すなわち、遊離ヒドロキシル基を有するポリマー以外）である。
【０１４６】
興味のある化合物（例えば薬物、例えば難溶性薬物、例えばＶＸ−９５０）が、ポリマーまたは複数のポリマーを含む固体分散体（例えば、凝集生成物）、例えばＨＰＭＣおよび／またはＨＰＭＣＡＳポリマーを含むＶＸ−９５０である態様において、固体分散体の総重量に対するポリマー（複数可）の総量は、典型的に、少なくとも約５％（例えば、約４％または６％）、少なくとも約１０％（例えば、９％または１１％）、少なくとも約１５％（例えば、１４％または１６％）、少なくとも約２０％（例えば、１９％または２１％）、好ましくは少なくとも約３０％（例えば、約２９％または３１％）、例えば少なくとも約３５％（例えば、約３４％または３６％）、少なくとも約４０％（例えば、約３９％または４１％）、少なくとも約４５％（例えば、約４４％または４６％）、または少なくとも約５０％（例えば、約４９％または５１％）である。該量は、典型的に、約９９％以下、好ましくは約８０％以下、例えば約７５％以下、約７０％以下、約６５％以下、約６０％以下、または約５５％以下、である。１つの態様において、該ポリマー（複数可）は、分散体の総重量の約３０％までの量である（さらにより具体的には、約２８％ないし３２％、例えば約２９％である。）。１つの態様において、該ポリマー（複数可）は、該ポリマー（複数可）は、分散体の総重量の約３５％までの量である（さらにより具体的には、約３３％ないし３７％、例えば約３４％である。）。１つの態様において、該ポリマー（複数可）は、分散体の総重量の約４０％までの量である（さらにより具体的には、約３８％ないし４２％、例えば約３９％である。）。１つの態様において、該ポリマー（複数可）は、分散体の総重量の約４５％までの量である（さらにより具体的には、約４３％ないし４７％、例えば約４４％である。）。
【０１４７】
興味のある化合物（例えば薬物、例えば難溶性薬物、例えばＶＸ−９５０）を含む固体分散体（例えば、凝集生成物）は、複数のポリマーを含み得る。例えば、２個のポリマーを、該分散体に用いることができる。ある態様において、複数のポリマーは、１種または２種以上のセルロース系ポリマーを含み得る。例えば、スプレー乾燥した分散体は、２個のセルロース系ポリマー、例えばＨＰＭＣおよびＨＰＭＣＡＳを含み得る。ある態様において、該固体分散体は、ＨＰＭＣおよびＨＰＭＣＡＳの混合物を含む。該分散体に用いる各ポリマーの量は変化することができ、ポリマーとそれ以外の割合も変化することができる。例えば、該分散体は、約０重量％ないし約１００重量％の第一のポリマー（例えば、ＨＰＭＣ）および約０重量％ないし約１００重量％の第二のポリマー（例えば、ＨＰＭＣＡＳ）を含み得る（２個のポリマーの重量％は、合して分散体中に存在する総ポリマーの１００％までである）。例えば、ポリマーを含むＶＸ−９５０の固体分散体中、添加した総ポリマー量のうち、第一のポリマーが約３３％存在し、第二のポリマーが約６７％存在する。別の例において、添加した総ポリマー量のうち、第一のポリマーが約５５．５％存在し、第二のポリマーが約４４．５％存在する。別の例において、添加した総ポリマー量のうち、第一のポリマーが約６３％存在し、第二のポリマーが約３７％存在する。別の例において、添加した総ポリマー量のうち、第一のポリマーが約５０％存在し、第二のポリマーが約５０％存在する。別の例において、添加した総ポリマー量のうち、第一のポリマーが約１００％存在し、第二のポリマーが約０％存在する。
【０１４８】
本発明のより具体的な態様の１つにおいて、該ポリマーのうち１つはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（例えば、ＰＶＰ２９／３２）である。該ＰＶＰは、約３５％まで、約４０％まで、約４５％まで、または約５０％まで存在し得る。約５０％（例えば、約４９．５％）のＰＶＰ Ｋ２９／３２を含む分散体は、本発明の範囲内に包含される。
【０１４９】
別の態様において、本発明は、興味のある化合物（例えば薬物、例えば難溶性薬物、例えばＶＸ−９５０）およびセルロース系ポリマー、例えばＨＰＭＣまたはＨＰＭＣＡＳポリマーの固体分散体（例えば、凝集生成物）を含む。ある好ましい態様において、該化合物（すなわち、ＶＸ−９５０）は、該分散体の少なくとも約５０％、例えば少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％またはそれ以上存在する。ある好ましい態様において、該薬物は、約５５％ないし約９０％、例えば約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、または約８５％存在する。ポリマーは、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、好ましくは少なくとも約２０％、例えば、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、または少なくとも約４５％存在する。ある態様において、該量は、典型的に約５５％以下、好ましくは約５０％以下、例えば約４５％以下、約４０％以下、約３５％以下、約３０％以下、約２５％以下、約２０％以下、約１５％以下、または約１０％以下である。
【０１５０】
別の態様において、本発明は、興味のある化合物（例えば薬物、例えば難溶性薬物、例えばＶＸ−９５０）および少なくとも２個のセルロース系ポリマー、例えばＨＰＭＣおよび／またはＨＰＭＣＡＳポリマーの固体分散体（例えば、凝集生成物）を包含する。ある好ましい態様において、該化合物（すなわち、ＶＸ−９５０）は、少なくとも約５０％の分散体、例えば少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、またはそれ以上存在する。ある好ましい態様において、該薬物は、約５５％ないし約７０％、例えば約５５％、約６０％、約６５％、または約７０％存在する。上記の通り、ポリマーの総量は、少なくとも約１５％の量、好ましくは少なくとも約２０％、例えば少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、または少なくとも約４５％存在する。ある態様において、該量は、典型的に、約５５％以下、好ましくは約５０％以下、例えば約４５％以下、約４０％以下、約３５％以下、約３０％以下、約２５％以下、約２０％以下、約１５％以下、または約１０％以下、である。
【０１５１】
ある好ましい態様において、該分散体は、他の少量の成分、例えば界面活性剤（例えば、ＳＬＳまたはビタミンＥ ＴＰＧＳ）をさらに含む。ある好ましい態様において、該界面活性剤は、該分散体の約１０重量％未満、例えば約９重量％未満、約８％重量％未満、約７％重量％未満、約６％重量％未満、約５％重量％未満、約４％重量％未満、約３％重量％未満、約２％重量％未満、または約１％重量％未満存在する。
【０１５２】
最も好ましい態様において、該分散体は、ＶＸ−９５０を約４９．５％、ＨＰＭＣＡＳを約４９．５％、およびＳＬＳを約１％含む。
【０１５３】
該ポリマーまたは複数のポリマーは、固体分散体の安定化に十分な量で存在すべきである。安定化には、興味のある化合物（例えば薬物、例えば難溶性薬物、例えばＶＸ−９５０）の結晶化を阻止または低下することが含まれる。かかる安定化は、アモルファス形態から結晶形態への化合物の変化を阻止し得る。例えば、該ポリマー（複数可）は、化合物のアモルファス形態から結晶形態への変化を少なくとも一部（例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、またはそれ以上）阻止し得る。
【０１５４】
例えば、低ｐＨ（例えば、胃液（例えば、絶食した胃液）またはＳＧＦ（例えば、絶食したＳＧＦ）にて、興味のある化合物（例えば薬物、例えば難溶性薬物、例えばＶＸ−９５０）は、溶解して過飽和になり、その後結晶になり得る。該ポリマーまたは複数のポリマーは、そのようなまたは同様の条件における、または該化合物を含む組成物の貯蔵中、該化合物の結晶化を阻止または低下し得る。安定化を、例えば、固体分散体のガラス転移温度を測定すること、アモルファス物質の緩和率（relaxation rate）を測定すること、または該化合物の溶解度またはバイオアベイラビリティを測定することにより、測定することができる。
【０１５５】
ポリマーまたは複数のポリマーを、興味のある化合物（例えば薬物、例えば難溶性薬物、例えばＶＸ−９５０）を含む製剤に用いることができる。例えばアモルファス固体分散体のような固体分散体（例えば、凝集生成物）を形成するために、化合物との併用使用に適する１種、２種以上、または全てのポリマーは、下記の特性の１種以上を有すべきである：
【０１５６】
１．組合せ中ポリマーまたはポリマー類のガラス転移温度は、該化合物のガラス転移温度より約１０−１５℃以上低い温度でなければならない。好ましくは、組合せ中ポリマーまたはポリマー類のガラス転移温度は、該化合物のガラス転移温度より高く、一般的に、該医薬品の所望の貯蔵温度より少なくとも５０℃高い。例えば、少なくとも約１００℃、少なくとも約１０５℃、少なくとも約１０５℃、少なくとも約１１０℃、少なくとも約１２０℃、少なくとも約１３０℃、少なくとも約１４０℃、少なくとも約１５０℃、少なくとも約１６０℃、少なくとも約１６０℃、またはそれ以上である。
【０１５７】
２．組合せ中ポリマーまたはポリマー類は、比較的非吸湿性でなければならない。例えば、該ポリマーは、標準的条件下で貯蔵時、約１０％未満の吸水率、例えば約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、または約５％未満、約４％未満、または約３％未満の吸水率でなければならない。好ましくは該ポリマーまたはポリマー類は、標準的条件下で貯蔵時、実質的に吸着水を不含有であり得る。
【０１５８】
３．組合せ中ポリマーまたはポリマー類は、スプレー乾燥工程に適する溶媒に、該化合物の溶解度と比較して同程度またはより溶解性を有しなければならない。好ましい態様において、該ポリマーまたはポリマー類を、化合物と同じ溶媒または溶媒系の１種以上中に溶解し得る。該ポリマーまたはポリマー類が、塩化メチレン、アセトン、またはそれらの組合せのような溶媒を含む、少なくとも１種の非ヒドロキシ溶媒に可溶性であることが好ましい。
【０１５９】
４．組合せ中ポリマーまたはポリマー類は、例えば固体分散体中、該化合物と組み合わせたとき、ポリマー不存在における化合物の溶解度と比較して、または参照ポリマーと組合せたときの化合物の溶解度と比較して、水性かつ生理的学的に関係のある媒体中、該化合物の溶解度を増大すべきである。例えば、該ポリマーまたはポリマー類は、アモルファス固体分散体から結晶化合物に変化するアモルファス化合物の量を減少することにより、アモルファス化合物の溶解度を増大し得る。
【０１６０】
５．組合せ中ポリマーまたはポリマー類は、アモルファス物質の緩和率を低下すべきである。
６．組合せ中ポリマーまたはポリマー類は、化合物の物理的および／または化学的安定性を増大すべきである。
７．組合せ中ポリマーまたはポリマー類は、化合物の製造容易性を改善すべきである。
【０１６１】
８．組合せ中ポリマーまたはポリマー類は、化合物の取扱い、投与または貯蔵特性の１個以上を改善すべきである。
９．組合せ中ポリマーまたはポリマー類は、他の薬学的成分、例えば賦形剤と不利に相互作用すべきではない。
【０１６２】
候補ポリマー（複数可）（または他の構成成分）の安定性を、アモルファス化合物を含む組成物を形成するための、本明細書に記載のＦＳＤ法を用いて試験することができる。該候補組成物は、安定性、結晶の形成に対する抵抗性、または他の特性に関して、参照調製物、例えば本明細書に記載の調製物、例えば、興味のある化合物（例えば薬物、例えば難溶性薬物、例えばＶＸ−９５０）を含む調製物と比較することができる。例えば、約８３％のアモルファスＶＸ−９５０、約１７％のＨＰＭＣＡＳ、または結晶ＶＸ−９５０の調製物。例えば、候補組成物を、溶媒介在結晶化の発生までの時間、または制御条件下で所望の時間に変化する割合を、少なくとも５０％、７５％、１００％、または１１０％阻害するかどうかを決定するために試験することができ、ならびに参照調製物または候補組成物を、結晶ＶＸ−９５０と比較して、ＶＸ−９５０の改善したバイオアベイラビリティまたは溶解性を有するかどうかを決定するために試験することができる。
【０１６３】
界面活性剤
スプレー乾燥されるか、または流動床スプレー乾燥される生成物（例えば、凝集生成物、例えば粉末または顆粒）、例えば興味のある化合物（例えば薬物、例えば難溶性薬物、例えばＶＸ−９５０）、および所望により、ポリマーもしくは複数のポリマー（または、固体状態の担体（複数可））を含む固体分散体（例えば、アモルファス固体分散体）は、界面活性剤を含み得る。界面活性剤または界面活性剤混合物は、一般的に、固体分散体と水性媒体の間の界面張力を減少し得る。適当な界面活性剤または界面活性剤混合物はまた、固体分散体の興味のある化合物（例えば薬物、例えば難溶性薬物、例えばＶＸ−９５０）の水溶性およびバイオアベイラビリティを増大し得る。本発明に関連する使用のための界面活性剤には、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ＳＰＡＮＳ（登録商標））、ポリオキシエチレン・ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ＴＷＥＥＮＳ（登録商標））、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ、ＳＤＳまたはドデシル硫酸ナトリウムとしても公知）、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム（ＳＤＢＳ）、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム（Ｄｏｃｕｓａｔｅ）、ジオキシコール酸ナトリウム塩（ＤＯＳＳ）、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ヘキサデシルトリメチル・アンモニウム・ブロマイド（ＨＴＡＢ）、Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ビタミンＥまたはトコール誘導体、例えばαトコフェロール（例えば、ｄ−αトコフェロール、ｄ１−αトコフェロール、コハク酸トコフェロールエステル）、およびトコフェリルエステル、例えば酢酸トコフェリルエステル、コハク酸トコフェリルエステル、例えばビタミンＥ ｄ−αコハク酸トコフェリルポリエチレングリコール１０００（ＴＰＧＳ；例えば、EastmanのビタミンＥ ＴＰＧＳ）、レシチン、ＭＷ６７７−６９２、グルタミン酸一ナトリウム一水和物、Labrasol、ＰＥＧ ８ カプリル／カプリン酸グリセリド、トランスカトール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ソルトールＨＳ−１５、ポリエチレングリコール／ヒドロキシステアレート、タウロコール酸、プルロニックＦ６８、プルロニックＦ１０８、およびプルロニックＦ１２７（または、何れかの他のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・コポリマー（ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標））、または飽和ポリグリコール化（glycolized）グリセリド（ＧＥＬＵＣＩＲＳ（登録商標）））が含まれるが、これらに限定されない。本発明に関係して用いられ得る、かかる界面活性剤の特定の例は、Ｓｐａｎ ６５、Ｓｐａｎ ２５、Ｔｗｅｅｎ ２０、Ｃａｐｒｙｏｌ ９０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１０８、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、プルロニックおよびコポリマー、リン脂質、例えばＰＣ（ホスファチジルコリン）（例えば、卵または大豆由来）、ＰＩ（ホスファチジルイノシトール）、ＰＡ（ホスファチジン酸）、ＰＥ（ホスファチジルエタノールアミン）、ＰＧ（ホスファチジルグリセロール）が含まれるが、これ��に限定されない。該界面活性剤には、脂質または脂肪酸、例えばジパルミトイルホスホコリン（ＤＰＰＣ）または類似の脂質（ＤＡＰＣ、ＤＳＰＣ、ＤＰＰＧなど）が含まれ得る。かかる脂質は、合成的に、例えばGenzyme or Avanti Polar Lipidsから入手可能である。ＳＬＳ（例えば、SigmaまたはFischer）およびビタミンＥ ＴＰＧＳが好ましい。
【０１６４】
固体分散体の総量と比較して、界面活性剤（例えば、ＳＬＳまたはビタミンＥ ＴＰＧＳ）の量は、約０．１−２０％であり得る。好ましくは、それは、約１％ないし約２０％、約１ないし約１５％、約１ないし約１０％、より好ましくは約１％ないし約５％、例えば約１％、約２％、約３％、約４％、または約５％である。
【０１６５】
任意の態様において、固体分散体の総重量と比較して、界面活性剤の量は、少なくとも約０．１％、好ましくは少なくとも約０．５％、より好ましくは少なくとも約１％（例えば、約１％）である。これらの態様において、該界面活性剤は、約２０％以下、好ましくは約１５％以下、約１２％以下、約１１％以下、約１０％以下、約９％以下、約８％以下、約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下、または約１％以下存在し得る。
【０１６６】
候補界面活性剤（または、他の構成成分）および候補量を、溶媒の試験について記載の方法と同様に、本発明における使用に対する適性を試験することができる。
【０１６７】
組成物／パッケージング／使用
１つの態様において、固体分散体を、医薬組成物、例えば錠剤に製剤することができる。好ましい態様によれば、該固体分散体は、患者に治療的効果を有するのに十分な量で存在する。あるいは、本発明の組成物は、（例えば、併用療法剤を提供するために）本明細書に記載の別のさらなる物質を含む。各成分は、個々の組成物、組成物の組合せ、または単一の組成物中に存在し得る。
【０１６８】
固体分散体を含む医薬組成物、例えば錠剤は、典型的に、薬学的に許容される担体、結合剤／希釈剤、界面活性剤、崩壊剤、流動化剤、滑剤またはビヒクル（または担体）を含む。
【０１６９】
例えば、本明細書に記載の通りに製造される固体分散体を、投与形態に直接圧縮することができる。ある態様において、該分散体を１種以上の賦形剤と混合後に圧縮する。一例として、ＶＸ−９５０の直接圧縮の詳細な記載を、２００６年１２月２２日出願の仮特許出願、発明の名称「直接圧縮した投与形態」（代理人整理番号１９０７９−０１７Ｐ０１）に提供する。
【０１７０】
本発明の組成物および方法は、所望により１種以上の賦形剤を含み得る（米国特許出願番号第６，７２０，００３号、米国特許公開番号第２００４／００３０１５１号、および／または国際特許出願ＷＯ９９／０２５４２を参照のこと）。賦形剤は、投与形態中、担体またはビヒクルとして用いられる物質であるか、または投与形態の取扱い、貯蔵、または製造を改善するために医薬組成物に添加される物質である。賦形剤には、希釈剤、崩壊剤、接着剤、湿潤剤、滑剤、流動促進剤、結晶化阻害剤、表面修飾剤（surface modifying agent）、好ましくない臭味を遮蔽または中和する物質、香味剤、色素、香料、充填剤、結合剤、安定化剤および組成物の外観を改善する物質が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７１】
本明細書で用いる用語“含む”は、制限されないことを意図し、故に、特定の物質に加えて他の物質を包含する可能性を示す。
【０１７２】
これらの組成物に用いられ得る薬学的に許容される担体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸、水、塩もしくは電解質の部分グリセリド混合物、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン・ポリオキシプロピレン・ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７３】
医薬組成物、例えば固体分散体、例えばスプレー乾燥した薬物を、錠剤に製剤することができる。例えば、薬物のスプレー乾燥分散体を、溶融顆粒（melt granulate）、１種以上の希釈剤、および／または１種以上の崩壊剤、および１種以上の滑剤、１種以上の他の賦形剤、ビヒクル、担体、および／または充填剤と混合し、錠剤形に圧縮することができる。その後、得られる錠剤を、さらに処理することが可能であり、例えば、該錠剤を、該錠剤の安定性または完全性（integrity）を維持するため、該錠剤の経口投与を容易にするため、該錠剤に香味、色を付加するため、摂取後に該錠剤に包含される薬物の放出を制御するため、および／または該錠剤形の味を隠すために、フィルムまたはセラックのような物質で被覆し得る。この目的に適当なコーティング（例えば、セラック、制御放出のための腸溶コーティング）は、当技術分野で公知である。要すれば、任意の甘味剤、風味剤、または着色剤も、該錠剤またはコーティング材に加えることができる。錠剤を製造するための技術および組成物は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Arthur Osol, editor, pp. 1553−1593 (1980)に記載される。
【０１７４】
好ましい態様に従い、本発明の組成物を、哺乳動物、好ましくはヒトに投与する医薬品として製剤する。本発明で供される錠剤の形態は、好ましくは経口投与用に製剤されるが、他の製剤が得られ得る。
【０１７５】
本発明はまた、アモルファスＶＸ−９５０の錠剤形、または本明細書の何れかの態様の医薬組成物を含む、医薬パッケージおよびキットを提供する。
【０１７６】
例えば、本明細書に記載の固体（例えば、スプレー乾燥）分散体を含む医薬組成物を、２個以上の用量を、および好ましくは一連の治療全体を、単一パッケージ（例えば、ブリスターパッケージ）中に含む“患者パック（patient pack）”で患者に投与することもできる。患者パックは、、患者が常に患者パックに含まれる添付文書（これは、通常従来の処方には含まれない）を利用できる点で、薬剤師が大量購入物から患者への薬物分配を行なう従来の処方剤を超える利点を有する。添付文書の包含は、医者の指示に対する患者のコンプライアンスを改善することが示されている。好ましくは、薬物は経口投与形態、例えば錠剤である。
【０１７７】
患者に本発明の正しい使用を指導するための添付文書を包含する、単一の患者パックまたは各製剤の患者パック類によって本発明の組合せを投与することは、本発明のさらなる望ましい特徴であることが理解され得る。
【０１７８】
本発明の別の態様において、該医薬品パッケージは、本明細書に記載の１種以上のさらなる物質をさらに包含する。該さらなる物質または物質類は、同一または別個のパッケージで提供され得る。
【０１７９】
本発明のさらなる局面は、固体（例えば、スプレー乾燥）分散体または本明細書に記載の何れかの組成物の少なくとも何れかの錠剤形、ならびに本発明の組成物の使用（または、本発明の組成物の組合せおよび本明細書に記載のさらなる物質または物質類の使用）の指示を含む添付文書を含むパッケージである。
【０１８０】
従って、本発明は、固体（例えば、スプレー乾燥）分散体、または本発明の何れかの組成物（および所望によりさらなる物質）、または常套方法で製造されるそれらの誘導体の同時または連続投与のためのキットを提供する。典型的に、かかるキットは、例えば、薬学的に許容される担体（および、１個または複数個の医薬品）中、各阻害剤および所望によりさらなる物質（複数可）の組成物ならびに同時または連続投与のための指示書を含み得る。好ましくは、該薬物は、経口投与形態、例えば錠剤である。
【０１８１】
別の態様において、パッケージキットは、自己投与用の１個以上の投与形態（好ましくは、経口投与形態）；貯蔵中および使用前に該投与形態を保存するための、好ましくは密閉された容器手段；ならびに、患者が薬物投与を行うための指示書を包含して提供される。該指示書は、典型的に、添付文書、ラベル、および／またはキットの他の構成要素上に記載された指示書であり、投与形態は、本明細書に記載の通りである。各投与形態は、各投与形態が独立した空間（cell）または半球形（bubble）で他から分離されている金属箔−プラスチックラミネートのシートにおけるように個々に収容されているか、または複数投与形態が、プラスチック容器またはバイアルのような単一の容器中に収容され得る。本発明のキットはまた、典型的には、個々のキット成分をパッケージングするための手段、すなわち、投与形態、容器、および使用のための指示書を含み得る。そのようなパッケージング手段は、段ボール箱または紙箱、プラスチック容器または金属箔容器などの形態であり得る。
【０１８２】
本発明の態様はまた、さらなる物質を含み得る。故に、本発明の方法は、そのようなさらなる物質を投与するための工程を含み得る。
【０１８３】
投与量
１日当たり約０．０１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日当たり約１０ないし約１００ｍｇ／ｋｇ体重の固体（例えば、スプレー乾燥）分散体の投与量レベルは、対象が処置されるべき状態の予防および処置に有用である。ある態様において、投与量レベルは、一人当たり（約７０ｋｇと概算されるヒトの平均サイズに基づき）、約０．４ないし約１０／日、例えば約１ないし約４ｇ／日、好ましくは約２ないし約３．５ｇ／日である。典型的に、本発明の医薬組成物および本明細書に記載の医薬組成物は、１日当たり約１ないし約５回、好ましくは１日当たり約１ないし約３回投与されるか、あるいは持続注入され得る。ある態様において、それを含む固体（例えば、スプレー乾燥）分散体または医薬組成物を、制御放出製剤を用いて投与する。ある態様において、このことは、固体（例えば、スプレー乾燥）分散体の相対的に安定な血中濃度を提供するのに役立ち得る。
【０１８４】
ある態様において、固体（例えば、スプレー乾燥）分散体の用量は、標準用量、例えば、約１ｇないし約５ｇ／日、より好ましくは、約２ｇないし約４ｇ／日、より好ましくは、約２ｇないし約３ｇ／日、例えば、約２．２５ｇまたは約２．５ｇ／日であり得る。該用量は、例えば、スプレー乾燥分散体または錠剤として投与され得る。
【０１８５】
かかる投与は、慢性または急性治療として使用できる。単一投与形態を製造するために担体物質と組み合わせ得る活性成分の量は、処置する対象および特定の投与方法に依存して変化し得る。典型的な製剤は、約５％ないし約９５％の活性化合物(ｗ／ｗ)を含む。好ましくは、このような製剤は、約２０％ないし約８０％、約２５％ないし約７０％、約３０％ないし約６０％の活性化合物を含む。
【０１８６】
本発明の組成物または方法が、固体（例えば、スプレー乾燥）分散体と１個以上の付加的治療剤もしくは予防剤との組合せ剤を含むとき、該固体（例えば、スプレー乾燥）分散体および該付加的薬物の両方とも、単剤療法レジメンにおいて通常使用される投与量の約１０ないし１００％、より好ましくは、約１０ないし８０％の投与量レベルで存在すべきである。
【０１８７】
患者の状態が改善すれば、本発明の化合物、組成物または組合せ剤の維持量を、必要であれば投与できる。その後、投与量または投与頻度、または両方を、例えば、症状の関数として、改善された状態が維持されるレベルまで、約１／２または１／４またはそれ未満の投与量または投与頻度まで減少でき、症状が所望のレベルまで改善したとき、処置を止めるべきである。しかしながら、患者は、疾患症状の何らかの再発に基づいて、長期に断続的処置を必要とし得る。
【０１８８】
任意の特定の患者のための具体的投与量および処置レジメンは、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与の時間、排泄速度、薬物組合せ、および処置医の判断ならびに、処置している特定の疾患の重症度を含む、種々の因子に依存し得る。活性成分の量も特定の記載の化合物および組成物中への付加的抗ウイルス剤の存在または非存在もしくはその性質に依存する。
【実施例】
【０１８９】
実施例
実施例１
下記の成分の混合物をスプレー乾燥して、ＶＸ−９５０の固体分散体を得た。ＶＸ−９５０／ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ／ＳＬＳを、４９．５／４９．５／１ ｗｔ／ｗｔ比で、かつ溶媒系中（該溶媒系は、塩化メチレン／アセトン／氷酢酸を６６．６／２８．５／５の比で含む。）固体濃度１０で混合して、４３．０３のｄ５０および０．３７のバルク密度を有する生成物を得た。
【０１９０】
実施例２
下記の成分の混合物をスプレー乾燥して、ＶＸ−９５０の固体分散体を得た。ＶＸ−９５０／ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ／ＳＬＳを、４９．５／４９．５／１ ｗｔ／ｗｔ比で、かつ溶媒系中（該溶媒系は、塩化メチレン／アセトン／氷酢酸を６３／２７／１０の比で含む。）固体濃度１０で混合して、４７．０２のｄ５０および０．４１のバルク密度を有する生成物を得た。
【０１９１】
実施例３
ＶＸ−９５０のスプレー乾燥分散体を、複数ロットのＶＸ−９５０、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ（酢酸・コハク酸ヒプロメロース（Hypromellose Acetate Succinate）、ＨＧ等級、Shin−Etsu Chemical Co.）ポリマー、およびＳＬＳ（ラウリル硫酸ナトリウム、Fisher）界面活性剤を用いて製造した。スプレー乾燥およびその後のバイコニカル乾燥機中での乾燥を行った。低い残留溶媒レベルのおよび標的粉末特性を有する乾燥分散体を製造した。成功基準は、許容される工程収率（＞８０％）を有すること、全ての標的薬物が純度の生成物規格に合致すること、標的特性が物理的特性（粒子サイズおよびバルク密度）について特定した範囲内にあることを含む。
【０１９２】
製剤組成および工程概要
２種の活性分散体製造法それぞれについての全体的な製剤組成を表１に記載する。
【表１】
2014037435.tif 000005
【０１９３】
製造方法のフローチャート図を図１に示す。
該方法の流れを下記に説明する：
Ａ）溶液の製造およびスプレー乾燥機
１）塩化メチレンを、平衡溶媒タンク中に調製した。
２）１００ｋｇ量の上記のアセトンを混合反応機に添加した（表１を参照のこと）。
３）適当量の塩化メチレン（表１を参照のこと）を、メイン溶液反応機中に調製した。差圧セルにより、充填溶媒の正確な量を確認した。
４）ＶＸ−９５０薬物を、メイン溶液反応機に添加した（表１を参照のこと）。総固体充填量は、１３ｗｔ％であった。サンプルを取り出し、目視検査により該薬物が溶解したことを確認した。
【０１９４】
５）ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧを、メイン溶液反応機に添加した（表１を参照のこと）。総固体充填量は、１３ｗｔ％であった。
６）残りの所定量のアセトンを、該混合物反応機に添加した（表１を参照のこと）。
７）アセトン、ＳＬＳおよびＤＩ水を、該メイン溶液反応機に添加した。
８）得られたバッチを、溶解後の外観および粘性について試験した。
９）Spraying SystemsのＳＫ−ＭＦＰ圧力ノズルを取り付け、平衡溶媒を用いて的確な微粒化について試験した（ノズル４８／２１、５０／２１、または５２／２１も使用可能である。）。
【０１９５】
Ｂ）スプレー乾燥機の作動
１）スプレー乾燥機を、適当な出口温度まで加熱した。
２）平衡溶媒を、全てのパラメーターが平衡および一定になるまで、スプレーした。
３）供給溶液のスプレー乾燥を、スプレー乾燥機が平衡化したとき開始した。
４）乾燥粒子を、サイクロンにより処理ガスから慣性的に分離し、ポリエチレンバック内に集めた。その後、該処理ガスをろ過して微粒子を取り出し、工程溶媒を凝縮して除去した。
【０１９６】
５）最初のサンプルを取り出し、粒径分布ならびにバルクおよびタップ密度を試験した。
ａ）粒径分布および密度が合格基準内および標的に近いとき（表６を参照のこと）、工程を継続し、サンプルをサンプリング計画に沿って取り出した。
ｂ）粒径分布および密度が合格基準内でなく、標的に近くないとき（表６を参照のこと）、必要に応じて、工程を最適化した（例えば、ノズル、出口温度、供給圧（feed pressure）の１種以上を変化することにより）。収集バックを変え、合格基準外の粉末を別に集めた。サンプルが本発明の範囲内であるとき、現パラメーターでの処理を開始した。
【０１９７】
Ｃ）スプレー乾燥の継続
１）サンプリング計画毎にサンプルを取り出した。
２）工程パラメーターを変更した。
３）工程を停止するか、または継続する。
４）供給溶液のスプレー乾燥の完了により、平衡溶媒に交換し、次いで通常の停止処理を行う。
【０１９８】
Ｄ）乾燥後処理
１）スプレー乾燥した分散体を、二次乾燥機に入れ、全ての残留溶媒（塩化メチレン、アセトン、酢酸エチルおよびトルエン）が本明細書の記載以下になるまで乾燥した。
【０１９９】
装置
機械的スターラーおよび熱回路を備える８０００Ｌ大規模反応機（industrial scale reactor）を、初期溶液の混合に用いた。大規模スプレー乾燥機（Niro Pharmaceutical Spray Dryer FSD12.5CC）を、通常の並流スプレー乾燥モードで用いた。圧力ノズルシステム（Spraying Systems Maximum Free Passage SK−MFPシリーズ類、オリフィス４８−５４、コア２１）を用いた。溶媒−互換性／抵抗性ガスケットを備える高性能圧力ポンプは、スプレー乾燥容器中にアトマイザーを通して供給溶液を注入する。慣性的サイクロンにより、工程ガスから生成物を分離し、溶媒を蒸発させる。次いで、フィルターバックに、サイクロンにより分離されなかった微粒子を集めた。得られたガスを凝縮して工程溶媒を取り出し、ヒーターおよびスプレー乾燥機に再生利用した（密閉サイクル）。
【０２００】
図２は、スプレー乾燥工程の概略図である。
得られた生成物を、残留溶媒の乾燥のためにバイコニカル真空乾燥機に移した。
【０２０１】
重要な工程コントロールおよびパラメーター
重要な工程コントロールおよびパラメーターは、スプレー乾燥およびバイコニカル乾燥処理の両方に必要であった。一次工程コントロールおよびパラメーターは、予備研究バッチを用いて特定されている。
【０２０２】
実行時間全体で測定および記録されたスプレー乾燥工程に重要な工程コントロールおよびパラメーターは、下記：
アトマイザー／設置したノズル
供給圧
入口温度
コンデンサー温度設定（約−１０ないし−１５℃）
であった。
【０２０３】
実行時間全体で測定および記録されたスプレー乾燥工程の重要な工程基準は、下記：
溶液供給速度
出口温度
サイクロン差圧およびガス乾燥流速
であった。
【０２０４】
表２は、スプレー乾燥工程パラメーター／基準、設定／範囲、および標的指針を定義する。
【表２】
2014037435.tif 000006
【０２０５】
材料
用いた全ての賦形剤および工程溶媒は、表１および３に示す通り、ヨーロッパ薬局方、日本薬局方またはＵＳＰ／ＮＦの現行の一般薬承認基準（monograph）に適合した。全ての賦形剤および工程溶媒は、適当な供給者から購入した。製造業者の分析証明を受領し、全ての受けとった材料を試験し得る。
【０２０６】
【表３】
2014037435.tif 000007
【０２０７】
製造の変法
分散体について最適化された製造法２を用いた。この分散体は、製造法１よりも大きな粒子サイズおよびバルク密度を有し、必要に応じて、粉末流動性を増大させ、高速錠剤圧縮で直接圧縮した。スプレー乾燥パラメーターを、そのような粉末を製造するため変えた。変法はまた、該工程を厳密化（tighten）し、そして可能性のある逸脱（deviation）を避けるために作製した。
【０２０８】
実施例４
ＶＸ−９５０のスプレー乾燥分散体を、記載の、水を含む溶媒系を用いて製造した。該溶媒系は、７５％塩化メチレン；２４％アセトン；および、１％水（ｗ／ｗ／ｗ）を含んでいた。該分散体は、４９．５％ＶＸ−９５０；４９．５％ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ；および、１％ＳＬＳ（ｗ／ｗ／ｗ）を含んでいた。図３に示す通り、出口温度、供給圧、サイクロン圧、コンデンサー設定温度、ノズルタイプ、固体充填、および溶液供給速度の様々な組合せを、スプレー乾燥工程において試験した。図３に示す通り、これらのパラメーター変化は、得られる分散体の特性（粒子サイズ（ＰＳ））、スパン、バルク密度、タップ密度、および残留溶媒レベル）を変えた。
【０２０９】
実施例５
目的物および成功基準
低い残留溶媒レベルで、かつ標的粉末特性を有する乾燥分散体を製造する。成功の基準には、許容される工程収率（＞８０％）を有すること、全ての標的医薬品が純度規格に合致すること、ならびに標的特性が物理的特性（粒子サイズおよびバルク密度）に関して特定される範囲内に一致することが含まれる。
【０２１０】
製剤組成および工程概要
２通りの活性分散体製造法に関する製剤組成全体を、表４に記載する。
【０２１１】
【表４】
2014037435.tif 000008
【０２１２】
製造方法のフローチャート図を図４に記載する。
該方法の流れを下記に説明する：
Ａ）溶液の製造およびスプレー乾燥機
１）塩化メチレンを、平衡溶媒タンク中に調製する。
２）ＤＩ水を二次混合反応機に添加する（表４を参照のこと）。
３）適当量の塩化メチレン（表４を参照のこと）を、メイン溶液反応機中に調製する。差圧セルにより、充填溶媒の正確な量を確認する。
４）ＶＸ−９５０薬物を、メイン溶液反応機に添加する（表１を参照のこと）。総固体充填量は、１５ｗｔ％である。サンプルを取り出し、目視検査により該薬物が溶解したことを確認する。
【０２１３】
５）ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧを、メイン溶液反応機に添加する（表４を参照のこと）。総固体充填量は、１５ｗｔ％である。
６）上記量のアセトンを、該混合物反応機に添加する（表４を参照のこと）。
７）ＳＬＳおよび水を、該メイン溶液反応機に添加する。
８）Spraying SystemsのＳＫ−ＭＦＰ圧力ノズルを取り付け、平衡溶媒を用いて的確な微粒化について試験する
【０２１４】
Ｂ）スプレー乾燥機の作動
１）スプレー乾燥機を、適当な出口温度まで加熱する。
２）平衡溶媒を、全てのパラメーターが平衡および一定になるまで、スプレーする。
３）供給溶液のスプレー乾燥を、スプレー乾燥機が平衡化したとき開始する。
４）乾燥粒子を、サイクロンにより処理ガスから慣性的に分離し、ポリエチレンバックに集める。その後、該処理ガスをろ過して微粒子を取り出し、工程溶媒を凝縮して除去する。
【０２１５】
５）最初のサンプルを取り出し、粒径分布ならびにバルクおよびタップ密度を試験する。
ａ）粒径分布および密度が合格基準内および標的に近いとき（表１１を参照のこと）、工程を継続し、サンプルをサンプリング計画に沿って取り出す。
ｂ）粒径分布および密度が合格基準内でなく、標的に近くないとき（表１１を参照のこと）、工程を最適化する（必要に応じて、出口温度、供給圧（feed pressure）、または凝縮温度の１種以上を変化することにより）。収集バックを変え、合格基準外の粉末を別に集める。サンプルが本発明の範囲内であるとき、現パラメーターでの処理を開始する。
【０２１６】
Ｃ）乾燥後処理
１）スプレー乾燥した分散体を、二次乾燥機に入れる。
２）全ての残留溶媒（塩化メチレン、アセトン、酢酸エチルおよびトルエン）が本明細書の記載以下になるまで、乾燥を継続する。
【０２１７】
Ｄ）試験、出荷
１）この分散体のサンプルを、放出試験について試験する。
【０２１８】
装置
機械的スターラーおよび熱回路を備える８０００Ｌ大規模反応機を、最初の溶液の混合に用いる。反応機（Ｒ３２）をＳＬＳと水の混合物に用いる。大規模スプレー乾燥機（Niro Pharmaceutical Spray Dryer FSD12.5CC）を、通常の並流スプレー乾燥モードで用いる。圧力ノズルシステム（Spraying Systems Maximum Free Passage SK−MFPシリーズ類、オリフィス４８−５４、コア２１）を用いる。溶媒−互換性／抵抗性ガスケットを有する高性能圧力ポンプは、スプレー乾燥容器中にアトマイザーを通して供給溶液を注入する。慣性的サイクロンにより、工程ガスから生成物を分離し、溶媒を蒸発させる。次いで、フィルターバックに、サイクロンにより分離されなかった微粒子を集める。得られたガスを凝縮して工程溶媒を取り出し、ヒーターおよびスプレー乾燥機に再生利用した（密閉サイクル）。
【０２１９】
図２は、スプレー乾燥工程の概略図である。
得られた生成物を、残留溶媒の乾燥のためにバイコニカル真空乾燥機（Ｓ９０１）に移す。
【０２２０】
重要な工程コントロールおよびパラメーター
重要な工程コントロールおよびパラメーターは、スプレー乾燥およびバイコニカル乾燥処理の両方に必要である。一次工程コントロールパラメーターは、予備研究バッチを用いて特定される。
【０２２１】
実行時間全体で測定および記録される必要のあるスプレー乾燥工程に重要な工程コントロールおよびパラメーターは、下記：
アトマイザー／設置したノズル
供給圧
入口温度
コンデンサー温度設定
である。
【０２２２】
実行時間全体で測定および記録される必要のあるスプレー乾燥工程の重要な工程基準は、下記：
溶液供給速度
出口温度
サイクロン差圧およびガス乾燥流速
である。
【０２２３】
表５は、スプレー乾燥工程パラメーター／基準、設定／範囲、および標的指針を定義する。
【０２２４】
【表５】
2014037435.tif 000009
【０２２５】
材料
用いた全ての賦形剤および工程溶媒は、表４および６に示す通り、ヨーロッパ薬局方、日本薬局方またはＵＳＰ／ＮＦの現行の一般薬承認基準（monograph）に適合する。全ての賦形剤および工程溶媒は、適当な供給者から購入する。製造業者の分析証明を受領し、全ての受けとった材料を試験する。
【０２２６】
【表６】
2014037435.tif 000010
【０２２７】
製造の変法
１０％または３０ｗｔ％溶液を該製造法にて用いる。また、該溶液製造法を変えることができる。いくつかのバッチにおいて、ＳＬＳ／ＤＩ水混合物を、メインの溶液反応機に最後に添加する。該スプレー乾燥機の入口温度を観察するが、いくつかの製造においては、範囲または標的は定義されていない。減少した工程中サンプリングが指示される。充填前に該ポリマーのＫＦ試験を行うことができる。
【０２２８】
本発明の多くの態様が記載されている。しかしながら、様々な修飾が本発明の開示の精神および範囲を逸脱しないで作製され得ることは、理解され得る。従って、他の態様は、特許請求の範囲内である。
【図１】
2014037435.tif 000011
【図２】
2014037435.tif 000012
【図３】
2014037435.tif 000013
【図４】
2014037435.tif 000014
【手続補正書】
【提出日】平成25年11月26日(2013.11.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物のスプレー乾燥法であって、該薬物が、式：
【化１】
2014037435.tif 000015
の化合物であり、氷酢酸および水からなる群から選択される少なくとも１種の不揮発性溶媒、または塩化メチレンおよびアセトンからなる群から選択される揮発性溶媒および氷酢酸および水からなる群から選択される不揮発性溶媒を含む溶媒成分の組合せを含む溶媒系中薬物の混合物を形成するか、または得て、該薬物および溶媒の混合物を形成し、そして該混合物をスプレー乾燥してアモルファスな医薬品を得ることを含む、方法。
【請求項２】
該混合物が、溶液または懸濁液を含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
該溶媒系が、少なくとも１種の不揮発性溶媒を含む溶媒成分の組合せを含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
該溶媒成分の組合せが、揮発性溶媒および不揮発性溶媒を含む、請求項３記載の方法。
【請求項５】
該揮発性溶媒が、塩化メチレンおよびアセトンから選択される、請求項４記載の方法。
【請求項６】
該不揮発性溶媒が、氷酢酸および水から選択される、請求項４記載の方法。
【請求項７】
該不揮発性溶媒が、０．１重量％ないし２０重量％存在する、請求項４記載の方法。
【請求項８】
該揮発性溶媒が、塩化メチレンおよびアセトンを含む、請求項４記載の方法。
【請求項９】
該不揮発性溶媒が氷酢酸を含む、請求項４記載の方法。
【請求項１０】
該溶媒系が、塩化メチレン、アセトンおよび氷酢酸を含む、請求項３記載の方法。
【請求項１１】
該溶媒系が、塩化メチレンを４０％ないし８０％、アセトンを２０％ないし３５％、ならびに氷酢酸を０．１％ないし１５％含む、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
該不揮発性溶媒が水を含む、請求項４記載の方法。
【請求項１３】
該溶媒系が、塩化メチレン、アセトンおよび水を含む、請求項３記載の方法。
【請求項１４】
該溶媒系が、塩化メチレンを４０％ないし８０％、アセトンを２０％ないし３５％、ならびに水を０．１％ないし１５％含む、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
該溶媒系が氷酢酸を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
該溶媒系が水を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
該混合物が界面活性剤を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
該界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）またはビタミンＥもしくはその誘導体を含む、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
該混合物が、１種以上の、セルロース系誘導体；エチルセルロース；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；アクリレート；または、シクロデキストリンもしくはコポリマーおよびそれらの誘導体からなる群から選択される水溶性ポリマーまたは部分的に水溶性のポリマーをさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項２０】
該水溶性または部分的に水溶性のポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
該混合物が、セルロース系誘導体；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）；カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）またはその塩；セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）；ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＣＡＰ）；ヒドロキシプロピルメチル−セルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡＰ）；メチルセルロースアセテートフタレート（ＭＣＡＰ）；または、ポリメタクリレートからなる群から選択されるｐＨ依存性腸溶ポリマーをさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項２２】
該ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
該混合物が、不溶性架橋ポリマーをさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項２４】
該混合物がポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）をさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項２５】
該混合物が、２種以上のポリマーの混合物をさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項２６】
該２種以上のポリマーの混合物が、２種のセルロース系ポリマーである、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
該２種以上のポリマーの混合物が、ＨＰＭＣおよびＨＰＭＣＡＳを含む、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
該混合物が、固体分散体中、３０重量％ないし７０重量％存在する１種以上のポリマーをさらに含む、請求項１記載の方法。
【外国語明細書】
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