(57)【要約】【課題】ベータアミロイドに起因する精神神経疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用な新規化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物又はその塩［式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、同一又は異なって、窒素原子、ＣＨ等を表し、Ｙは、単結合、−ＣＨ＝ＣＨ−等を表し、Ｚ１及びＺ２は、同一又は異なって、ＣＨ、窒素原子等を表し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル等を表し、Ｒ４は、水素原子、Ｃ1-6アルコキシ等を表し、Ｒ５はアリール、ヘテロアリール等を表し、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル等を表し、ｎは０〜２の整数を表す］。【化１】2014012641.tif 000019【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2014012641.tif 000017
［式中、
Ｘ１は、ＣＱ１又は窒素原子を表し、Ｘ２は、ＣＱ２を表し、Ｘ３は、ＣＱ３又は窒素原子を表し、
ここにおいて、Ｘ１及びＸ３のうち、少なくとも一方は、窒素原子ではなく、
Ｑ１、Ｑ２及びＱ３は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシを表し、
Ｙは、単結合又は−ＣＱ４＝ＣＱ５−を表し、
Ｑ４及びＱ５は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン又はＣ１−６アルキルを表し、
Ｚ１は、ＣＱ６又は窒素原子を表し、Ｚ２は、ＣＱ７又は窒素原子を表し、
Ｑ６およびＱ７は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキルを表し、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシを表し、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシを表し、
Ｒ５は、Ａ環上の置換可能な位置に結合するアリール、飽和炭素環又はヘテロアリールを表し、ここにおいて、該アリール、該飽和炭素環又は該へテロアリールは、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール−Ｃ０−４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、飽和炭素環−Ｃ０−４アルキル、４〜８員の飽和複素環−Ｃ０−４アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、同一又は異なって、Ａ環上の置換可能な位置に結合する水素原子、水酸基、フッ素原子又はＣ１−６アルキルを表し、
ｎは、０〜２の整数を表す。] 
で表される化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項２】
Ｘ３が、ＣＱ３である、
請求項1に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ４が、水素原子又はＣ１−６アルコキシである、
請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキルである、
請求項1〜３のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項５】
ｎが、１又は２である、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項６】
Ｑ１、Ｑ２及びＱ３が、各々水素原子である、
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項７】
Ｘ１が、ＣＨである、
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項８】
Ｘ１が、窒素原子である、
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ５が、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール−Ｃ０−４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、４〜８員の飽和複素環−Ｃ０−４アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリールである、
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項１０】
式（Ｉ）中のＲ１及びＲ５が、下記式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表す置換位置である、
請求項２〜９のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【化２】
2014012641.tif 000018
【請求項１１】
Ｒ１が、水素原子又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２及びＲ３が水素原子である、
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ６及びＲ７が、同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ、フッ素原子又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ８が、水素原子である、
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ４が、Ｃ１−６アルコキシである、
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ２及びＲ３が水素原子である、
項１〜１３のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
請求
【請求項１５】
Ｙが、−ＣＨ＝ＣＨ−である、
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分とするベータアミロイドに起因する疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項１８】
ベータアミロイドに起因する疾患が、アルツハイマー病、ダウン症、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害又は脳血管アンギオパチーである、請求項１７に記載の治療剤又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベータアミロイド（Ａβ）産生抑制作用を有する医薬として有用な新規なアミド誘導体に関する。より詳しくは、アルツハイマー病、ダウン症などのＡβが関与する神経変性疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用な新規なピリジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、神経細胞の変性、脱落とともに老人斑の形成と神経原繊維変化を特徴とする神経変性疾患であり、認知機能の低下や人格変化を引き起こす認知症の一種である。現在、アルツハイマー病の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤などを用いた症状改善を目的とした薬剤による対症療法に限られており、アルツハイマー病の原因に対する治療及び／又は予防のための有効な方法はない。
【０００３】
Ａβは、凝集することで老人斑を形成し、神経細胞の変性・脱落を引き起こす。Ａβはアミノ酸数によっていくつかの種類に分けられるが、その中でもアミノ酸が４０個のＡβ４０及び４２個のＡβ４２は凝集性が高く、他種と比較して早期に脳内に沈着し易く、細胞毒性が強いことが知られている。また、家族性アルツハイマー病においては、より凝集性の高いＡβ４２の産生が亢進していることが知られている。これらの理由から、アルツハイマー病の発現はＡβの産生と深く関わっていると考えられている。よって、Ａβ４０及びＡβ４２の産生を抑制する薬剤はアルツハイマー病の治療剤及び／又は予防剤になり得ると考えられている。また、Ａβはダウン症又は他のＡβに起因する疾患（例えば、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害、脳血管アンギオパチー等）の原因の１つとして考えられている。
【０００４】
アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）がまずベータセクレターゼにより切断され、引き続いてプレセニリンを構成因子とするガンマセクレターゼによって切断されることでＡβが産生される。そのため、ベータ及びガンマセクレターゼを標的とした薬剤は、Ａβ産生を抑制することとなり、アルツハイマー病の治療剤及び／又は予防剤となることが期待される。これまでに種々のＡβ産生を抑制する化合物が知られているが、ピリジンを主要構造とする本願発明の化合物とは化学構造が異なる（例えば、特許文献１に記載の下記式（Ａ）及び特許文献２に記載の下記式（Ｂ）を参照）。
【０００５】
【化１】
2014012641.tif 000002
【０００６】
【化２】
2014012641.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第０７／１０２５８０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０９／０７５８７４号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、強いＡβ４０及びＡβ４２産生抑制作用を有し、アルツハイマー病に代表されるＡβに起因する精神神経疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用な新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）で表される新規化合物が強いＡβ産生抑制作用を有することを見出し、本発明を完成させた。本発明によれば、下記式（Ｉ）で表されるピリジン誘導体又はその薬学上許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が提供される。
【００１０】
［項１］下記式（Ｉ）：
【００１１】
【化３】
2014012641.tif 000004
【００１２】
［式中、
Ｘ１は、ＣＱ１又は窒素原子を表し、Ｘ２は、ＣＱ２を表し、Ｘ３は、ＣＱ３又は窒素原子を表し、
ここにおいて、Ｘ１及びＸ３のうち、少なくとも一方は、窒素原子ではなく、
Ｑ１、Ｑ２及びＱ３は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシを表し、
Ｙは、単結合又は−ＣＱ４＝ＣＱ５−を表し、
Ｑ４及びＱ５は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン又はＣ１−６アルキルを表し、
Ｚ１は、ＣＱ６又は窒素原子を表し、Ｚ２は、ＣＱ７又は窒素原子を表し、
Ｑ６およびＱ７は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキルを表し、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシを表し、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシを表し、
Ｒ５は、Ａ環上の置換可能な位置に結合するアリール、飽和炭素環又はヘテロアリールを表し、ここにおいて、該アリール、該飽和炭素環又は該へテロアリールは、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール−Ｃ０−４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、飽和炭素環−Ｃ０−４アルキル、４〜８員の飽和複素環−Ｃ０−４アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、同一又は異なって、Ａ環上の置換可能な位置に結合する水素原子、ヒドロキシ、フッ素原子又はＣ１−６アルキルを表し、
ｎは、０〜２の整数を表す。] 
で表される化合物又はその薬学上許容される塩。
【００１３】
［項２］Ｘ３が、ＣＱ３である、
項1に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【００１４】
［項３］Ｒ４が、水素原子又はＣ１−６アルコキシである、
項１又は２に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【００１５】
［項４］Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキルである、
項1〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【００１６】
［項５］ｎが、１又は２である、
項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【００１７】
［項６］Ｑ１、Ｑ２及びＱ３が、各々水素原子である、
項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【００１８】
［項７］Ｘ１が、ＣＨである、
項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【００１９】
［項８］Ｘ１が、窒素原子である、
項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【００２０】
［項９］Ｒ５が、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、水酸基、シアノ、ニトロ、アリール−Ｃ０−４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、４〜８員の飽和複素環−Ｃ０−４アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリールである、
項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【００２１】
［項１０］式（Ｉ）中のＲ１及びＲ５が、下記式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表す置換位置である、
項２〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【００２２】
【化４】
2014012641.tif 000005
【００２３】
［項１１］Ｒ１が、水素原子又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２及びＲ３が水素原子である、
項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【００２４】
［項１２］Ｒ６及びＲ７が、同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ、フッ素原子又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ８が、水素原子である、
項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【００２５】
［項１３］Ｒ４が、Ｃ１−６アルコキシである、
項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【００２６】
［項１４］Ｒ１が、Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ２及びＲ３が水素原子である、
項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【００２７】
［項１５］Ｙが、−ＣＨ＝ＣＨ−である、
項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【００２８】
［項１６］式（Ｉ）で表される化合物が、
2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(2-メチルピリジン-4-イル)フェニル]エテニル}-8-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン（実施例１の化合物）、
2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(ピリジン-4-イル)フェニル]エテニル}-8-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン（実施例２の化合物）、
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(2-メチルピリジン-4-イル)フェニル]エテニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン（実施例３の化合物）、
2-メトキシ-2'-メチル-6-[(E)-2-{8-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}エテニル]-3,4'-ビピリジン（実施例９の化合物）、
2-メトキシ-6-[(E)-2-{8-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}エテニル]-3,4'-ビピリジン（実施例１０の化合物）及び
2-メトキシ-2'-メチル-6-{8-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-3,4'-ビピリジン（実施例１５の化合物）
からなる群から選択される項1記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【００２９】
［項１７］項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【００３０】
［項１８］項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分とするベータアミロイドに起因する疾患の治療剤又は予防剤。
【００３１】
［項１９］ベータアミロイドに起因する疾患が、アルツハイマー病、ダウン症、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害又は脳血管アンギオパチーである、項１８に記載の治療剤又は予防剤。
【発明の効果】
【００３２】
本発明化合物はアルツハイマー病、ダウン症又は他のＡβに起因する疾患（例えば、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害、老年性痴呆、アミロイドーシス、脳血管アンギオパチー等）に対する治療剤及び／又は予防剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明の化合物は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
【００３４】
また、本発明の化合物は、１個又は場合によりそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式（I）で表される化合物に包含される。
【００３５】
つぎに、本明細書における用語について以下に説明する。
【００３６】
「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ０−4アルキル」又は「Ｃ1−6アルキル」とは炭素原子数が０〜４又は１〜６のアルキルをそれぞれ意味する。その具体例として、「Ｃ０−4アルキル」の場合には、単結合（Ｃ０アルキルを意味する）、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられ、「Ｃ1−6アルキル」の場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル又はヘキシルが挙げられる。中でも好ましくはメチルおよびエチル、より好ましくはメチルが挙げられる。
【００３７】
「アルコキシ」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基が酸素原子を介して結合している基を意味し、例えば、「Ｃ1−３アルコキシ」又は「Ｃ1−６アルコキシ」とは炭素原子数が１〜３又は１〜６のアルコキシをそれぞれ意味する。その具体例として、「Ｃ1−３アルコキシ」の場合には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられ、「Ｃ1−６アルコキシ」の場合には、前記に加え、ブチルオキシ、ぺンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。中でも好ましくはメトキシ及びエトキシ、より好ましくはメトキシが挙げられる。
【００３８】
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。中でも好ましくはフッ素原子又は塩素原子が挙げられる。
【００３９】
「アリール」とは、炭素数が６〜１５である芳香環を１〜２個含む１〜３環の化合物を意味する。具体的にはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、フルオレニル、９，１０−ジヒドロアントラセン−９−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［Ａ，Ｄ］シクロヘプテン−５−イル等が挙げられる。中でも好ましくは、フェニルが挙げられる。
【００４０】
「飽和炭素環」としては、３〜１１員環の単環又は多環の飽和炭素環基が挙げられ、多環の飽和炭素環基においては一部芳香環を形成している基も含まれる。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、ボルニル、ピナニル、ノルアダマンチル、アダマンチル、２−インダニル、２−インデニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（メチレンジオキシ）フェニル等が挙げられる。中でも好ましくは、シクロペンチル又はシクロヘキシルが挙げられる。
【００４１】
「ヘテロアリール」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１から４個の原子を含む、単環の５〜７員環の芳香族複素環基又は２環の８〜１１員の芳香族複素環基が挙げられる。具体的にはピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、クロメニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル等が挙げられる。中でも好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、キノリル又はイソキノリルが挙げられる。より好ましくは、ピリジルが挙げられる。
【００４２】
「４〜８員の飽和複素環」とは、炭素原子以外に１〜２個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含む４〜８個の原子で構成される複素環を意味する。例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼパン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等が挙げられる。中でも好ましくはピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン、より好ましくはピペリジンが挙げられる。
【００４３】
「飽和炭素環−Ｃ０−４アルキル」とは、Ｃ１−４アルキルの１個の水素原子が飽和炭素環で置き換わった基又は飽和炭素環（Ｃ０−４アルキルが、Ｃ０アルキル、すなわち単結合の場合）を意味する。置き換わる位置は末端に限らず任意の位置である。「飽和炭素環−Ｃ０−４アルキル」と同様に、「４〜８員の飽和複素環−Ｃ０−４アルキル」、「Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ」、「アリール−Ｃ０−４アルキル」、及び「ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル」は、後者の１個の水素原子が前者の基で置き換わった基を意味する。
【００４４】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物の中でも、Ｘ１〜Ｘ３、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１〜Ｒ８及びｎで、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
【００４５】
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の組み合わせとして好ましくは、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３がＣＱ１、ＣＱ２及びＣＱ３であるベンゼン環又はＸ１が窒素原子であり、Ｘ２及びＸ３が各々ＣＱ２及びＣＱ３であるピリジン環が挙げられる。
Ｑ１、Ｑ２及びＱ３として好ましくは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン又はＣ１−６アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、水素原子又はハロゲンであり、もっとも好ましくは、水素原子が挙げられる。
【００４６】
Ｙとして好ましくは、単結合又は−ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられる。より好ましくは−ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられ、更に好ましくは二重結合がトランスの配置であるものが挙げられる。
【００４７】
Ｚ１及びＺ２を含んで形成する含窒素ヘテロ５員環の組み合わせとしては、Ｚ１がＣＱ６であり、Ｚ２がＣＱ７であるピロール環、Ｚ１がＣＱ６でありＺ２が窒素原子であるイミダゾール環、Ｚ１が窒素原子でありＺ２がＣＱ７であるピラゾール環、並びにＺ１及びＺ２が共に窒素原子である１，２，４−トリアゾール環が挙げられる。より好ましくは、Ｚ１及びＺ２が共に窒素原子であるトリアゾール環が挙げられる。
【００４８】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３としては、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシが挙げられる。中でも好ましくは、水素原子又はＣ１−６アルキルが挙げられ、より好ましくは、水素原子又はＣ１−３アルキルが挙げられ、更に好ましくは、水素原子又はメチルが挙げられる。Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の組み合わせとして好ましくは、Ｒ１が上記に挙げられた置換基から選択され、Ｒ２及びＲ３が水素原子である１置換体が挙げられる。
【００４９】
Ｒ４としては水素原子、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシが挙げられる。中でも好ましくは、水素原子又はＣ１−６アルコキシが挙げられ、より好ましくは、Ｃ１−３アルコキシが挙げられ、さらに好ましくは、メトキシが挙げられる。
【００５０】
Ｒ５としては、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール−Ｃ０−４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、飽和炭素環−Ｃ０−４アルキル、４〜８員の飽和複素環−Ｃ０−４アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール、飽和炭素環又はヘテロアリールが挙げられる。中でも好ましくは上記置換基で置換されてもよいアリール又はヘテロアリールが挙げられ、より好ましくは上記置換基で置換されてもよいアリールが挙げられる。
【００５１】
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８として好ましくは、同一又は異なって、Ａ環上の置換可能な位置に結合する水素原子、水酸基、フッ素原子又はＣ１−３アルキルが挙げられ、より好ましくは水素原子、水酸基、フッ素原子又はメチルが挙げられる。Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の組み合わせとして好ましくは、Ｒ６及びＲ７が上記に挙げられた置換基から選択され、Ｒ８が水素原子である２置換体、及びＲ６が上記に挙げられた置換基から選択され、Ｒ７およびＲ８が水素原子である１置換体が挙げられる。
【００５２】
ｎとしては、０、１又は２が挙げられ、好ましくは、０又は１が挙げられ、より好ましくは、１が挙げられる。
【００５３】
式（Ｉ）で表される化合物の薬学上許容される塩とは、構造中に酸付加塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される酸付加塩を意味する。酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、又はグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。
【００５４】
なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。ｐ−：ｐａｒａ−、ｔ−：ｔｅｒｔ−、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＥ：エチレングリコールジメチルエーテル、ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド。
【００５５】
本発明化合物の製造方法
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、下記に示す製造法により製造することができる。式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩は、新規化合物であり、例えば、以下に述べる方法、後述する実施例及びそれに準じた方法によって製造することができる。下記の製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない範囲において、塩を形成していてもよい。
【００５６】
［製造法］
式（Ｉ）の化合物は、下記製造法によって製造することができる。
【００５７】
【化５】
2014012641.tif 000006
【００５８】
（式中、Ｘ１〜Ｘ３、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１〜Ｒ８、ｎは、項１の定義に同じである。Ｈａｌは、ハロゲンであり、Ｒ９及びＲ１０は、共に水素原子、又はカップリングに適用するボロン酸誘導体として存在しうるアルキル基である。）
【００５９】
化合物（ＩＩ）を各種置換ピリジンボロン酸とカップリングすると、化合物（Ｉ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、化合物（Ｉ）は、適当な溶媒中で、化合物（ＩＩ）と各種置換ピリジンボロン酸を、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウムに代表されるパラジウム触媒等の遷移金属触媒とカップリング反応を行うことで得られる。これらカップリング反応においては、トリフェニルホスフィン、2−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ)ビフェニル等に代表されるリガンド存在下で行うこともでき、上記試薬の他に炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）やリン酸カリウム等の無機塩基、あるいはアルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウム−ｔ−ブトキシド）、あるいはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、さらには塩化リチウム、フッ化セシウム等の無機塩共存下で行うこともできる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類及び水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜２００℃、好ましくは６０〜１５０℃である。
【００６０】
上記製造法で製造される式（Ｉ）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶等通常の方法により単離・精製することができる。
【００６１】
次に、上記製造法で用いられる原料化合物のうち、Ｚ１及びＺ２が窒素原子である化合物（ＩＩa）は下記の方法により製造することができる。
【００６２】
【化６】
2014012641.tif 000007
【００６３】
（式中、Ｘ１〜Ｘ３、Ｙ、ｎ、Ｒ４〜Ｒ8は、項１の定義に同じである。Ｈａｌは、ハロゲンであり、Ｐは、例えば文献(Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)）に示されている一般的なカルボン酸の保護基である。)
【００６４】
［工程１］  
化合物（ＩＩＩ）をジアゾニウム化合物を経由してハロゲン化反応をおこなうことにより、化合物（ＶＩ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は（ＩＩＩ）に酸性または、中性条件下、適当な溶媒中で亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムといった亜硝酸塩等又は、亜硝酸エステル等を反応させジアゾニウム化合物を調製した後、ハロゲン化銅（I）、ハロゲン化銅（II）、ハロゲン化カリウムを作用させることで行なわれる。また、本反応は、ハロゲン化銅共存下で亜硝酸、亜硝酸エステル等を反応させることによっても行なわれる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えば、ＴＨＦ、１，４-ジオキサン、トルエン、ＤＭＥ、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、酢酸またはメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類および水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。使用される酸の具体例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸などが挙げられる。また、使用される塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物および試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜１５０℃、好ましくは−１０〜８０℃である。
【００６５】
［工程２］
化合物（ＩＶ）を脱保護することにより、化合物（Ｖ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中で酸性または塩基性条件下に化合物（ＩＶ）と水とを接触させることにより行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＴＨＦ、１，４-ジオキサン、ＤＭＥ、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦまたはメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類および水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。使用される酸の具体例としては、塩酸、硫酸、ＨＣｌ/酢酸エチル、ＨＣｌ/1,4-ジオキサン等の鉱酸が挙げられる。また、使用される塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物および試薬の種類等によって異なるが、通常０〜１５０℃、好ましくは１０〜１００℃である。また、化合物（Ｖ）は、公知の方法（例えば、ＷＯ２００６／１８３２６、ＷＯ２００７／１５７４４、ＷＯ２００８／５１４７５、Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 47, 3518）に準じた方法により合成することができ、もしくは市販されているものを使うこともできる。
【００６６】
［工程３］
化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）との縮合反応を行うことで、化合物（ＶＩＩ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は化合物（Ｖ）を反応性誘導体（例えば、低級アルキルエステル、活性エステル、酸無水物、酸ハライド等）に変換し、化合物（ＶＩ）と反応させることによって達成される。活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル等が挙げられる。酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、イソ吉草酸、ピバリン酸等との反応で得られる混合酸無水物が挙げられる。
【００６７】
また、化合物（ＶＩＩ）は、化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）とを縮合剤の存在下で反応させることによっても製造される。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又は、これら縮合剤と、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。
【００６８】
化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。なお、化合物（ＶＩ）は、水溶液又は塩酸塩等の酸付加塩の形で使用され、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。本反応は通常塩基の存在下で行われることもあり、使用される塩基の具体例としては、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、又は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等により異なるが、通常、約−３０℃〜約１５０℃、好ましくは約−１０℃〜約７０℃である。原料化合物（ＶＩ）は、ＷＯ２００７／１０２５８０に準じた方法により合成することができる。
【００６９】
［工程４］
化合物（ＩＩａ）は、化合物（ＶＩＩ）から２段階の反応を行うことで得られ、常法に従って合成することができる。例えば、第一段階で、化合物（ＶＩＩ）を、適当な溶媒中又は無溶媒下で、オキシ塩化リン等と反応させることによってクロロ体等が得られる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ピリジン等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃である。第二段階で、クロロ体等を適当な溶媒中で、例えば酢酸アンモニウム等の各種アンモニウム塩と反応させることで、化合物（ＩＩａ）が得られる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、酢酸等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
【００７０】
光学異性体は、前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
【００７１】
化合物（Ｉ）の薬学上許容される塩は、上記の製造方法で、化合物（Ｉ）の塩が得られる場合はそのまま精製すればよい。また、化合物（Ｉ）の遊離塩基が得られる場合は、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸を加えて塩を形成させればよい。
【００７２】
本発明の化合物は、後述のとおり、アルツハイマー治療薬をはじめ種々の精神神経疾病に対して有用な治療薬となり得る。本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１〜１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１〜５００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜３００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇ〜１００ｍｇを投与することができる。
【００７３】
本発明の化合物は、上記のごとき医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製された製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない無毒性の物質が用いられる。具体的には、例えばクエン酸、グルタミン酸、グリシン、乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化デンプン、白糖、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、プロピレングリコール、エタノール、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、水等が挙げられる。
【００７４】
剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また、錠剤及び顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。更に、これらの製剤は治療上価値ある他の成分を含有してもよい。
【実施例】
【００７５】
以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳ、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により行った。
【００７６】
明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｄは幅広い二重線及びｂｒｔは幅広い三重線を意味する。
【００７７】
高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ＋で、保持時間をＲｔ（ｍｉｎ）で示す。
[条件Ａ]
ＬＣＭＳ：
島津ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ
Ｃｏｌｕｍｎ：
Ｓｈｉｓｅｉｄｏ  ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＭＧII（３μＭ，４．６ｍｍ×５０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：
Ａ液：ＭｅＯＨ、Ｂ液：０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０−１．０ｍｉｎ；Ａ／Ｂ  ＝  ３０：７０
１．０−７．０ｍｉｎ；Ａ／Ｂ  ＝  ９９：１
７．１−１２．０ｍｉｎ；Ａ／Ｂ  ＝  ３０：７０
Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：
２．８ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：
２２０ｎｍ
カラム温度：
４０℃
[条件Ｂ]
検出機器：
ＡＰＩシリーズ用Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ（ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）
ＨＰＬＣ：
ＡＰＩ１５０ＥＸ  ＬＣ／ＭＳ  ｓｙｓｔｅｍ（ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）
Ｃｏｌｕｍｎ：
ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ  ＯＤＳ−Ａ  （Ｓ−５μＭ，１２ｎｍ，４．６ｘ５０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：
Ａ液：０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：０．０３５％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０−１．０ｍｉｎ；Ａ／Ｂ  ＝  ７５：２５
１．０−４．７ｍｉｎ；Ａ／Ｂ  ＝  １：９９
４．７−５．７ｍｉｎ；Ａ／Ｂ  ＝  １：９９
５．７−６．１ｍｉｎ；Ａ／Ｂ  ＝  ７５：２５
６．１−７．１ｍｉｎ；Ａ／Ｂ  ＝  ７５：２５
Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：
１．８ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：
２２０ｎｍ
【００７８】
参考例１：
(2E)-3-(5-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)プロプ-2-エノイックアシッド
【００７９】
【化７】
2014012641.tif 000008
【００８０】
[工程１]：臭化銅（II）（2.7 g）のアセトニトリル（27 ml）懸濁液に０℃で亜硝酸tert-ブチル（1.1 ml）を加えた後、tert-ブチル (2E)-3-(5-アミノ-6-メトキシピリジン-2-イル)プロプ-2-エノエート（2.0 g）を加え室温で10 分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルを加え、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル (2E)-3-(5-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)プロプ-2-エノエートを含む混合物（440 mg）を得た。
【００８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（300 MHz, CDCl3）δ：7.79 (1H, d), 7.42 (1H, d), 6.85 (1H, d), 6.84 (1H, d), 4.05 (3H, s), 1.54 (9H, s).  
【００８２】
[工程２]：参考例１、工程１で得られたtert-ブチル (2E)-3-(5-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)プロプ-2-エノエート（830 mg）に、４Ｍ ＨＣｌ/酢酸エチル溶液（9 ml）を滴下した。室温で８．５時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、(2E)-3-(5-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)プロプ-2-エノイックアシッドを含む混合物（670 mg）を固体物として得た。
【００８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（300 MHz, CD3OD）δ：7.92 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.02 (1H, d), 6.89 (1H, d), 4.02 (3H, s).
【００８４】
参考例２：
5-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-カルボン酸
【００８５】
【化８】
2014012641.tif 000009
【００８６】
[工程１]：臭化銅（II）（7.24 ｇ）のアセトニトリル（70 ml）懸濁液に０℃で亜硝酸tert-ブチル（3 ml）を加えた後、メチル 5−アミノ-6-ブロモピリジン-2-カルボキシラート（5 g）を加え室温で６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加えた後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル 5,6-ジブロモピリジン-2-カルボキシラート（4.82 g）を得た。
【００８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（400 MHz, CDCl3）δ：8.06 (1H, d), 7.95 (1H, d), 3.99 (3H, s)．  
【００８８】
[工程２]：参考例２、工程１で得られたメチル 5,6-ジブロモピリジン-2-カルボキシラート (2.8 g) をメタノール(75 ml) に溶解し、５mol/l−NaOMe/メタノール溶液 (20 ml)溶液を室温で滴下後、８０℃で終夜攪拌した。反応液を10％クエン酸溶液で中和濃縮した後、残渣をクロロホルムで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、5-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-カルボン酸（2.2 g）を固体として得た。
【００８９】
１Ｈ−ＮＭＲ  （300 MHz, DMSO-d6）δ：13.3 (1H,ｂｒｓ), 8.18 (1H, d), 7.55 (1H, d), 3.97(3H, s).
【００９０】
参考例３：
2-[(E)-2-(4-ヨード-3-メトキシフェニル)エテニル]-8-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
【００９１】
【化９】
2014012641.tif 000010
【００９２】
[工程１]：tert-ブチル (2E)-3-(4-ヨード-3-メトキシフェニル)プロプ-2-エノエート（360 mg）を１，４−ジオキサン（1 ml）に溶解し、４M ＨＣｌ/１，４−ジオキサン溶液（20 ml）を滴下した。室温で６．５時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、(2E)-3-(4-ヨード-3-メトキシフェニル)プロプ-2-エノイックアシッド（308 mg）を固体物として得た。
【００９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（400 MHz, DMSO-d6）δ：12.46 (1H, br), 7.78 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.04 (1H, dd), 6.64 (1H, d), 3.87 (3H, s)．  
【００９４】
[工程２]：参考例３、工程１で得られた(2E)-3-(4-ヨード-3-メトキシフェニル)プロプ-2-エノイックアシッド（300 mg）、1-アミノ-3-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-オン（256 mg）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（286 mg）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（201 mg）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（685 μl）のＤＭＦ（8 ml）溶液を室温で１６時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）で精製し、(2E)-3-(4-ヨード-3-メトキシフェニル)-N-{2-オキソ-3-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-1-イル}プロプ-2-エンアミド（422 mg）を固体として得た。
【００９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（400 MHz, CDCl3）δ：9.34 (1H, br), 7.70-7.63 (2H, m), 7.58-7.50 (2H, m), 7.42-7.32 (2H, m), 6.64-6.55 (2H, m), 6.37 (1H, d), 4.24-4.15 (1H, m), 3.96-3.82 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.68-3.58 (1H, m), 2.35-2.22 (1H, m), 2.17-1.95 (3H, m)．
【００９６】
[工程３]：参考例３、工程２で得られた(2E)-3-(4-ヨード-3-メトキシフェニル)-N-{2-オキソ-3-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-1-イル}プロプ-2-エンアミド（410 mg）のオキシ塩化リン（7.5 ml）溶液を１００度で１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸（8 ml）、酢酸アンモニウム（578 mg）を加え、１５０℃で４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善製、Hi-FlashTM Column Amino）（メタノール/クロロホルム）で精製し、2-[(E)-2-(4-ヨード-3-メトキシフェニル)エテニル]-8-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン（240 mg）をアモルファスとして得た。
【００９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（400 MHz, CDCl3）δ：7.74-7.68 (2H, m), 7.52-7.35 (3H, m), 7.05 (1H, d), 7.01 (1H, d), 6.93 (1H, d), 6.84 (1H, dd), 4.72-4.64 (1H, m), 4.40-4.25 (2H, m), 3.87 (3H, s), 2.50-2.40 (1H, m), 2.32-2.20 (1H, m), 2.20-2.07 (1H, m), 2.00-1.87 (1H, m)．
【００９８】
LC-MS：[M+H]＋ / Rt = 526 / 8.88 min．（条件Ａ）
【００９９】
参考例４−１０：
対応する原料化合物を用いて参考例３と同様に反応・処理し、表１に示す化合物を得た。
【０１００】
【表１】
2014012641.tif 000011
【０１０１】
実施例１：
2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(2-メチルピリジン-4-イル)フェニル]エテニル}-8-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
【０１０２】
【化１０】
2014012641.tif 000012
【０１０３】
参考例３、工程３で得られた2-[(E)-2-(4-ヨード-3-メトキシフェニル)エテニル]-8-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン（130 mg）、２−メチルピリジン−４−ボロニックアシッド（47 mg）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（29 mg）、炭酸カリウム（137 mg）にトルエン（2 ml）、エタノール（0.8 ml）、水（0.4 ml）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(2-メチルピリジン-4-イル)フェニル]エテニル}-8-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン（74 mg）を得た。
【０１０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（300 MHz, CDCl3）δ：8.50 (1H, d), 7.73 (1H, dd), 7.56-7.45 (2H, m), 7.43-7.35 (1H, m), 7.33-7.25 (3H, m), 7.17 (1H, dd), 7.14-7.09 (1H, m), 7.09 (1H, d), 7.03 (1H, d), 4.75-4.65 (1H, m), 4.42-4.25 (2H, m), 3.83 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.53-2.40 (1H, m), 2.35-2.05 (2H, m), 2.03-1.87 (1H, m).
【０１０５】
LC-MS：[M+H]＋ / Rt ＝ 491 / 7.38 min（条件Ａ）
【０１０６】
実施例２−１６：
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表２に示す化合物を得た。
【０１０７】
【表２】
2014012641.tif 000013
【０１０８】
【表３】
2014012641.tif 000014
【０１０９】
【表４】
2014012641.tif 000015
（：Ａは条件Ａ、：Ｂは条件Ｂを示す）
【０１１０】
試験例
以下に、本発明の代表化合物の薬理試験結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
【０１１１】
ラット胎仔由来神経細胞を用いたAβ産生抑制作用評価
（１）ラット胎仔由来初代培養神経細胞
胎生１６〜１７日齢のＷｉｓｔａｒ系ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  ＲｉｖｅｒＪａｐａｎ，Ｙｏｋｏｈａｍａ，Ｊａｐａｎ）より大脳皮質を摘出し、細胞を単離し培養に供した。具体的には、ＣＯ２吸引により安楽死させた妊娠ラットより胎仔を取り出し、氷冷したＨｅｐｅｓ緩衝液中で胎仔脳を摘出した。次に、実体顕微鏡下で大脳皮質を採取し、０．３ｍｇ／ｍｌ  ｐａｐａｉｎ（Ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ，ｃａｔ＃Ｐ４７６２，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）溶液中で37℃、5分間振盪することで組織を分散した。１０％の牛胎仔血清を含む培養液に交換することで分散反応を停止し、Ｈｅｐｅｓ緩衝液で洗浄後ピペッティングにより物理的に組織を分散し、ナイロンメッシュ（セルストレーナー，ｃａｔ＃３５２３５０，Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡ）を通し細胞塊を除き、神経細胞懸濁液を得た。懸濁液を１０００ｒｐｍにて４分間遠心分離し、上清を除いた。次に、細胞を少量のＨｅｐｅｓ緩衝液にて再懸濁した後細胞数を計数し、１ｗｅｌｌあたり１×１０５個となるよう培地で神経細胞を希釈し、ｐｏｌｙ−Ｄ−ｌｙｓｉｎｅでコートした９６ウェルプレート（ｃａｔ＃３５６４６１，Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡ）に播種した。培地には０．５ｍＭ  Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（ｃａｔ＃２５０３０−０８１，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）、ペニシリン・ストレプトマイシン（ｃａｔ＃１５１４０−１２２，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）及び２％  Ｂ２７Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（ｃａｔ＃１７５０４−０４４，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）を含むＮｅｕｒｏｂａｓａｌ  ｍｅｄｉｕｍ（ｃａｔ＃２１１０３−０４９，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用した。播種した細胞は、５％  ＣＯ２下３７℃インキュベーターにて3日間培養した。
【０１１２】
（２）化合物添加及びサンプリング、細胞生存の評価
培養４または５日目に以下の通り試験化合物の添加を行った。試験化合物のＤＭＳＯ溶液を最終濃度の１００倍濃度で作製した。この溶液を培地で１００倍希釈した。細胞の培地を全量除去し、試験化合物を含む培地を２００μｌ／ｗｅｌｌ添加した。対照群には試験化合物を含まないＤＭＳＯを含有する培地を添加した。化合物添加後２〜３日間培養した後培地を回収し、ＥＬＩＳＡによるAβ測定の試料とした。また、培地を回収後の細胞はＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ−８（ｃａｔ＃ ３４７−０７６２１，Ｄｏｊｉｎｄｏ， Ｋｕｍａｍｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）を用いて生存の評価を行った。具体的には、培地を除去した細胞にＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ−８試薬を１０％含む３７℃に温めた培地を１００μｌ／ｗｅｌｌ添加し、５％ ＣＯ２下３７℃インキュベーターにて１〜３時間培養した後、各ｗｅｌｌの４５０ｎｍの吸光度を測定した。測定の際、細胞を播種しないｗｅｌｌにＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ−８試薬を含む培地を加えたものをバックグラウンド（ｂｋｇ）として設定した。以下の数式に従って各ｗｅｌｌの値を算出し、ＤＭＳＯ処理した対照群（ｃｔｒｌ）に対する比率（％ ｃｏｎｔｒｏｌ）として評価を行った。
％ ｃｏｎｔｒｏｌ ＝ (Ａ４５０＿ｓａｍｐｌｅ - Ａ４５０＿ｂｋｇ) ／ (Ａ４５０＿ｃｔｒｌ - Ａ４５０＿ｂｋｇ) × １００
Ａ４５０＿ｓａｍｐｌｅ：試験化合物処理したｗｅｌｌの４５０ｎｍの吸光度
Ａ４５０＿ｂｋｇ：バックグラウンドｗｅｌｌの４５０ｎｍの吸光度
Ａ４５０＿ｃｔｒｌ：ＤＭＳＯ処理したｗｅｌｌの４５０ｎｍの吸光度
【０１１３】
（３）AβＥＬＩＳＡ
AβのＥＬＩＳＡによる定量は、和光純薬工業株式会社のＨｕｍａｎ／Ｒａｔβａｍｙｌｏｉｄ (４２) ＥＬＩＳＡ ｋｉｔ， Ｈｉｇｈ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ（ｃａｔ＃ ２９２−６４５０１）を用いて、メーカー推奨のプロトコール（添付文書に記載の方法）にて行った。測定結果は、対照群の培地中のAβ濃度を１００％とし、各試験化合物による阻害活性を百分率で表した。
【０１１４】
（４）代表的化合物のＡβ産生抑制作用のデータを表３に示す。
【０１１５】
【表５】
2014012641.tif 000016
【０１１６】
本発明の代表化合物を上述の生物学的試験で評価したところ、０．５μＭの濃度で、Ａβ産生抑制作用を示す化合物を見出した。特に、実施例１、２、３、９、１０及び１５は、０．５μＭの濃度で強いＡβ産生抑制作用を示した。
【産業上の利用可能性】
【０１１７】
以上で説明したように、本発明の化合物は強いベータアミロイド産生抑制効果を示す。したがって、本発明の化合物はアルツハイマー病、ダウン症又は他のベータアミロイドに起因する疾患（例えば、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害、老年性痴呆、アミロイドーシス、脳血管アンギオパチー等）に対する治療剤及び／又は予防剤として有用である。