(57)【要約】【課題】常温常圧において収率が高く、ＰＥＴ法に適用することが可能な、[11C]標識カルボニル基の導入方法を提供する。【解決手段】本発明の芳香環への[11C]標識カルボニル基の導入方法は、芳香族ボロン酸エステルと[11C]Oとを、アルコールとＤＭＦの混合溶媒中において、０価のパラジウム錯体及びホスフィンリガンドの存在下でクロスカップリングさせることを特徴とする。ホスフィンリガンドとしてはトリフェニルホスフィンやオルトトリルホスフィン等を用いることができる。さらに０価のパラジウム錯体を２価に酸化させることが可能なｐ−ベンゾキノン等の酸化剤を存在させることも好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
芳香族ボロン酸エステルと[11C]Oとを、アルコールとＤＭＦの混合溶媒中において、０価のパラジウム錯体及びホスフィンリガンドの存在下でクロスカップリングさせることを特徴とする芳香環への[11C]標識カルボニル基の導入方法。
【請求項２】
前記ホスフィンリガンドのリン原子には芳香族置換基が３つ結合している請求項１に記載の芳香環への[11C]標識カルボニル基の導入方法。
【請求項３】
前記ホスフィンリガンドはトリフェニルホスフィンである請求項１又は２に記載の芳香環への[11C]標識カルボニル基の導入方法。
【請求項４】
さらに前記０価のパラジウム錯体を２価に酸化させることが可能な酸化剤を存在させる請求項１乃至３のいずれか1項に記載の芳香環への[11C]標識カルボニル基の導入方法。
【請求項５】
前記酸化剤はｐ−ベンゾキノンである請求項１乃至４のいずれか1項に記載の芳香環への[11C]標識カルボニル基の導入方法。
【請求項６】
請求項１乃至５のいずれかの芳香環への[11C]標識カルボニル基の導入方法に用いられる芳香族ボロン酸エステルからなる[11C]標識カルボニル基導入用前駆体。
【請求項７】
下記構造式（１）（ただし、式中ＢＲ2はボロン酸エステル基を示す）で示される請求項６の[11C]標識カルボニル基導入用前駆体。
【化１】
2014028769.tif 000009
【請求項８】
下記構造式（２）又はその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグからなる[11C]標識カルボニル化合物。
【化２】
2014028769.tif 000010
【請求項９】
芳香族ボロン酸エステルと[11C]Oとを、アルコールとＤＭＦの混合溶媒中において、０価のパラジウム錯体及びホスフィンリガンドの存在下でクロスカップリングさせることを特徴とする[11C]標識カルボニル化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、芳香環への[11C]標識カルボニル基の導入方法、[11C]標識Am80及びその誘導体、並びに、[11C]標識カルボニル化合物の製造方法に関し、陽電子放射断層撮像法（以下「ＰＥＴ」という）に用いる分子プローブ及びAm80等の薬物動態解析に好適に用いることができる。
【背景技術】
【０００２】
薬剤や生理活性物質の中には、芳香環にカルボニル炭素が結合したものが数多く存在する。例えば、下記構造式で示されるAm80は芳香環のパラ位にカルボキシル基が結合した化合物であり、急性前骨髄性白血病の治療薬として用いられている。さらにインターロイキン(IL)-6 の産生を抑制することから、乾癬や関節リウマチの新規治療薬としても期待されている。しかしながら、Am80の詳細な抑制作用がいかにして発現するのかという詳細な発現機構については、未だよく分かっていない。
【０００３】
【化１】
2014028769.tif 000002
【０００４】
こうしたことから、芳香環へ[11C]標識カルボニル基を導入し、ＰＥＴ陽電子放射断層撮像（以下「ＰＥＴ」という）法によって動物やヒトの体内動態を調べることが有用と考えられる。ＰＥＴ法とは、11Cや18Fなどのポジトロンを放出する短寿命放射性核種で標識されたトレーサーを生体内に投与し、トレーサーにより発生するγ線をＰＥＴカメラ（ガンマ線シンチレーターと光電子増倍管からなる検出器）によって計測して、その体内分布をコンピューターにより画像化する方法であり、小動物からヒトまで含めた生体での薬剤の薬物挙動や標的部位への到達度を、非侵襲的かつ定量的に追跡することができる。
【０００５】
しかし、技術活用の鍵となるＰＥＴプローブの合成は、分子に組み込む放射性核種の寿命が短いために困難を伴う。すなわち、ＰＥＴ法で使用される短寿命放射核種としては11Cや18Fなどが用いられ、これらの放射性核種で標識された化合物がトレーサーとして用いられる。これらの中でも11Cは有機化合物中に存在している炭素原子を利用しているため適用範囲が極めて広く、理想的な放射性核種といえる。しかしながら、11Cは半減期が２０分と短く、合成からＰＥＴ法での測定までを極めて短時間で行なわなければならないため、合成に与えられる時間はごくわずかとなってしまう。
【０００６】
さらには、サイクロトロンで製造できる11C核種は超微量（数十から数百ｎｍｏｌレベ ル；12Cの混入を考慮した値）であり、超希薄な11C核種の化合物と化学反応させるために、大過剰の被標識基質の存在下という特殊な条件下で行われる。このため、いかに短時間で効率良く生物活性有機化合物や創薬候補化合物をＰＥＴ分子プローブ化できるかということが最重要課題となっている。
【０００７】
芳香環への[11C]標識カルボニル基の導入方法として、まず考えられるのは、グリニャール試薬やオルガノリチウム試薬と[11C]標識二酸化炭素との反応であるが、これらの反応はトレース量の水が存在していても反応が阻害されるため、 [11C]標識カルボニル基の導入方法としての適用は困難である。
これに対し、Pike らは、KF/Kryptofix（登録商標）222の存在下で、アリルボロンと[11C]標識二酸化炭素のcopper(I)介在下における反応によって、[11C]標識カルボニル化反応を合成している（非特許文献１）。この方法によれば、水に対する影響を無視できるという利点がある。しかしながら、[11C]標識として[11C]標識二酸化炭素を用いているため、大気中の二酸化炭素が入り込むおそれがあり、高いラジオケミカル収率及び高い特定のラジオ活性を維持することは困難である。
【０００８】
これに対し、[11C]標識として[11C]で標識された一酸化炭素（以下[11C]Oと示す）を用いることも考えられる。大気中の[12C]Oの濃度は極めて低く、無視することができるからである。例えば、一酸化炭素とともに遷移金属を用いたカルボニル化反応では、乾燥条件下でなくても反応が進行し、使用できる官能基の範囲も広い。しかし、溶媒に対する一酸化炭素の溶解度は低いので、高圧化、長時間の反応が必要となる（非特許文献２、非特許文献３）。このため、これを[11C]Oに適用することは困難となる。
【０００９】
こうした状況下、０価のパラジウムが介在した高速クロスカップリング反応を経由した[11C]標識一酸化炭素によるカルボニル化は、最近の２０年間において広く開発されてきた。これらの研究においては、一酸化炭素の溶解度の低さを克服するべく、反応系中の[11C]Oの結合を促進するために高圧容器（非特許文献４）、再循環系（非特許文献５）、マイクロ反応系（非特許文献６）等の特別な装置を用いて行われた。
【００１０】
また、反応溶液中の[11C]Oの濃縮を増加させる目的で、一酸化炭素を化学的にいったんトラップするというchemical [11C]O-fixationの技術が開発された（非特許文献７〜９）。この方法によれば、溶媒に溶けにくいという一酸化炭素の欠点を補うことができる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Riss, R. J.; Lu, S.; Telu, S.;Aigbirhio, F. I.; Pike, V. W.; Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51,2698-2702.
【非特許文献２】Tsuji, J.Transision Metal Reagetns and Catalysts, p.85, Jorn Wiley & Sons,Chichester (2000).
【非特許文献３】Yamamoto, Y. AdvancedSynthesis & Catalysis 2010, 352, 478.
【非特許文献４】Itsenko, O.; Kihlberg, T.; Langstrom, B.; NatureProtocols, 2006, 1, 798-802.
【非特許文献５】Lidstrom, P.; Kihlberg, T.; Langstrom, B.; J. Chem. Soc., PerkinTrans. 1,1997, 2701-2706.
【非特許文献６】Miller, P. W.; Long, N. J.; deMello, A. J.; Vilar, R.; Audrain, H.; Bender, D.; Passchier, J.; Gee, A. Angew.Chem.,Int. Ed.2007, 46, 2875.
【非特許文献７】Kealey, S.; Plisson, C.; Collier,T. L.; Long Nicholas, J.; Husbands Stephen, M.; Martarello, L.; Gee Antony, D. Org.Biomol. Chem. 2011, 9, 3313.
【非特許文献８】Kealey, S.; Miller, P. W.; Long,N. J.; Plisson, C.; Martarello, L.; Gee, A. D. Chem. Comm. 2009,3696-3698.
【非特許文献９】Audrain, H.; Martarello, L.;Gee, A.; Bender, D. Chem. Comm. 2004, 558-559.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかし、上記従来の[11C]標識として[11C]Oを用いた芳香環へのカルボニル炭素の[11C]標識カルボニル炭素の導入をＡｍ80の合成に適用したところ、常温常圧での収率は極めて低く、ＰＥＴ法への適用することは不可能であることが分かった。
【００１３】
本発明は、上記従来の実情に鑑みてなされたものであり、常温常圧において収率が高く、ＰＥＴ法に適用することが可能な、[11C]標識カルボニル基の導入方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の芳香環への[11C]標識カルボニル基の導入方法は、芳香族ボロン酸エステルと[11C]Oとを、アルコールとＤＭＦの混合溶媒中において、０価のパラジウム錯体及びホスフィンリガンドの存在下でクロスカップリングさせることを特徴とする。
【００１５】
ここで、芳香族ボロン酸エステルとは、芳香環にホウ素が結合した芳香族ボロン酸のエステルをいい、ピナコールエステルも含む概念である。
本発明者らの試験結果によれば、芳香族ボロン酸エステルは、アルコールとＤＭＦの混合溶媒中において、０価のパラジウム錯体及びホスフィンリガンドの存在下で[11C]Oと迅速にクロスカップリングが進行し、ボロン酸エステル部分が[11C]で標識されカルボン酸エステルに変換される。
【００１６】
ここで、アルコールは生成するカルボン酸エステル部分のアルコキシ基部分に取り込まれる。アルコールの種類としては特に限定はないが、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール等を用いることができる。
また、０価のパラジウム錯体としては特に限定はなく、例えばＰｄ（ＯＡｃ）２やＰｄ２（ｄｂａ）３等を用いることができる。
【００１７】
ホスフィンリガンドとしては、トリメチルホスフィン、オルトトリルホスフィン、トリオクチルホスフィン、トリブチルホスフィン、ジメチルオクチルホスフィン等のトリアルキルホスフィン；トリシクロヘキシルホスフィン、トリキシリルホスフィン、トリメシチルホスフィン、トリス（テトラメチルフェニル）ホスフィン、ジフェニル-ｐ-クロロフェニルホスフィン、トリス（ｐ-メトキシフェニル）ホスフィン、ジフェニルエチルホスフィン、ジメチルフェニルホスフィン、ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン、１，２-ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、ジオクチルオクトキシホスフィン、ジブチルブトキシホスフィン、ジフェニルフェノキシホスフィン、ジトリルトリルオキシホスフィン、ジキシリルキシリルオキシホスフィン、ジフェニルエトキシホスフィン、ジエチルフェノキシホスフィン、オクチルジオクトキシホスフィン、ブチルブトキシホスフィン、フェニルジフェノキシホスフィン、トリルジトリルオキシホスフィン、キシリルジキシリルオキシホスフィン、フェニルジエトキシホスフィン、エチルジフェノキシホスフィン、トリオクチルホスファイト、トリブチルホスファイト、ジメチルオクチルホスファイト、トリシクロヘキシルホスファイト、トリフェニルホスファイト、トリトリルホスファイト、トリキシリルホスファイト、ジフェニルエチルホスファイト、ジメチルフェニルホスファイト等を用いることができる。これらの中でもリン原子に芳香族置換基が３つ結合したホスフィンリガンドが好ましく、特にトリフェニルホスフィンが好ましい。
また０価のパラジウム錯体を２価に酸化させることが可能な酸化剤を共存させることも好ましい。そのような酸化剤として、例えばｐ-ベンゾキノン、２，５-ジメトキシ-ｐ-ベンゾキノン、２，３-ジクロロ-５，６-ジシアノ-ｐ-ベンゾキノン、テトラフルオロ-ｐ-ベンゾキノン、２，６-ジ（ｔｅｒｔ-ブチル）-１，４-ベンゾキノン、メチル-ｐ-ベンゾキノン、フェニル-ｐ-ベンゾキノン、クロロ-ｐ-ベンゾキノン、ヨード-ｐ-ベンゾキノン、２，６-ジクロロ-ｐ-ベンゾキノン、２，６-ジブロモ-ｐ-ベンゾキノン、ｐ-クロラニル、テトラメチル-ｐ-ベンゾキノン、２，５-ジヒドロキシ-ｐ-ベンゾキノン等が挙げられる。
【００１８】
本発明の芳香環への[11C]標識カルボニル基の導入方法の原料としては、芳香族ボロン酸エステルからなる[11C]標識カルボニル基導入用前駆体を用いることができる。
【００１９】
本発明の[11C]標識カルボニル基導入用前駆体として、下記構造式（１）（ただし、式中ＢＲ2はボロン酸エステル基を示す）で示される [11C]標識カルボニル基導入用前駆体を用いれば、カルボニル基が[11C]で標識されたＡｍ８０を製造することができる。
【００２０】
【化２】
2014028769.tif 000003
【００２１】
本発明のカルボニル基が[11C]で標識された化合物には、カルボニル基が[11C]で標識されたＡｍ８０の他に、塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグが含まれる。ここで、プロドラッグとは、生体内で加水分解されて本発明のアイソトープ標識化合物を生成する化合物をいう。本発明のプロドラッグには、当業者に知られたプロドラッグ化のすべての手法で製造される化合物が含まれる。例えば、カルボキシル基またはアミノ基等を有する場合、それらの基を生体内で容易に加水分解されうるエステル基またはアミド基等に誘導した化合物が、プロドラッグに相当する。具体的にはアイソトープ標識２−アリールプロピオン酸に存在するカルボキシル基を、メチル、エチル等のアルキル、メチルオキシメチル、エチルオキシメチル、２−メチルオキシエチル、２−メチルオキシエチルオキシメチル等のアルキルオキシアルキル、ピバロイルオキシメチル、アセチルオキシメチル、シクロヘキシルアセチルオキシメチル、1-メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチル等のアシルオキシメチル、エチルオキシカルボニルオキシ-1-エチル等のアルコキシカルボニルアルキル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ-1-エチル等のシクロアルキルオキシカルボニルアルキル等に誘導した化合物が挙げられる。また、アリール基がアミノ基を有している場合は、そのアミノ基をアセトアミド等に誘導した化合物が挙げられる。
【００２２】
また、薬学上許容される塩としては、塩基付加塩および酸付加塩が挙げられる。塩基付加塩は、カルボキシ基等の酸基を有する場合に、その塩基付加塩とすることが挙げられる。塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基塩、メグルミン塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン塩等の有機塩基塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩等の無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、グリコール酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
【００２３】
本発明の [11C]標識カルボニル化合物は、[11C]でカルボニル炭素が標識されたＡｍ８０又はその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグからなるため、ＰＥＴ用分子プローブとして好適に用いることができる。そして、この分子プローブを生体に投与してＰＥＴ画像を撮影することにより、Ａｍ８０又はその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグのイメージングや、薬物動態解析を行うことができる。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
以下、本発明を具体化した実施例について比較例と比較しつつ詳細に説明する。
実施例１〜５及び比較例１〜７では、phenylboronic acid
2,2-dimethylpropane-1,3-diol ester(5a)と[11C]Oとを様々な反応条件下でクロスカップリングによる[11C]benzoic acid methylester(6a)の合成を試みた（下記反応式参照）。
【００２５】
【化３】
2014028769.tif 000004
【００２６】
＜[11C]Oの反応系への導入方法＞
[11C]Oは以下のようにして反応系に導入した。すなわち、サイクロトロンより合成された11C-標識二酸化炭素をモレキュラーシーブ13X 80/100 mesh(GRACE)が充填されたガラスチューブにより室温でトラップした。そして、そのチューブを200℃まで昇温させることによって11C-標識二酸化炭素を放出させ、金属亜鉛のパウダー（径75μｍ未満）及び粗い粒子（12メッシュ）の混合物が充填されたガラス管（長さ20cm、内径0.5cm）を415℃に加熱した状態で通過させて還元し、[11C]Oとした。還元されなかった11C-標識二酸化炭素はアスカライトカラムを用いて取り除いたのち、通過した[11C]Oは、-15℃にてバブリングしながら反応容器に直接注入された。反応液にトラップされなかった[11C]Oは、ホプカライト (I) カラム (10-24 mesh, Kishida Chemicals Co., Ltd.)で酸化し再び11C-標識二酸化炭素に変換し、続くアスカライトカラムで捕捉後、測定した。このホプカライトカラム-アスカライトカラムシークエンスを用いて、[11C]Oの大部分は11C-標識二酸化炭素に変換された。従って、この装置を用いれば、ほぼ100％の収率で未反応の[11C]Oをトラップできることが分かった。反応溶液にトラップされる[11C]Oは30％と見積もられた。
【００２７】
＜phenylboronic acid 2,2-dimethylpropane-1,3-diolester (5a)と[11C]Oとの反応＞
（実施例１）
2,2-dimethylpropane-1,3-diol borate precursor (1.0 μmol)、Pd(OAc)2 (2.2 mg, 1.0 μmol)、 PPh3 (5.2 mg, 2.0 μmol)、及びｐ−ベンゾキノン(1.0 mg,1.0 μmol)をMeOH(250μL)-DMF(250 μL)に溶解した溶液を-15℃まで冷却し、そこへ [11C]Oを吹き込み吸収させた。続いて、反応混合物の温度を30℃にて5分間維持し、反応容器にヘリウムガス(20 mL/min x 60 s).をパージした。続いて、CH3CN(700 μL) 及び 0.2% HCOOH 水溶液(300μL)で薄めた。0.2 μm PVDF filter (Millipore)でろ過した後、残渣はpreparativeHPLC column (AR-II C18, 10 mm i.d. ´ 250 mm, 5μm(COSMOSIL,Nacalai Tesque)に注入した。ＨＰＬＣ検出条件は、移動相CH3CN:0.2%HCOOH 水溶液 = 70:30、流速 6 mL/min、検出波長 UV 254 nmとした。目的の11C-標識エステルのフラクションの容器をフラスコに集め、容器の放射能を測定した。
なお、溶媒の量をMeOH (500μL)-DMF(500μL)とし、試薬の濃度を代えずにスケールアップさせた場合についても同様に反応を行った。
【００２８】
（実施例２）
実施例２では[11C]Oの吹き込みを室温下で行った。その他の条件については実施例１と同様であり、説明を省略する。
【００２９】
（実施例３）
実施例３ではｐ−ベンゾキノンを添加しなかった。その他の条件については実施例１と同様であり、説明を省略する。
【００３０】
（実施例４）
実施例４ではｐ−ベンゾキノンを添加せず、代わりにＣｓＦを同モル数添加した。その他の条件については実施例１と同様であり、説明を省略する。
【００３１】
（実施例５）
実施例５ではパラジウム錯体としてPd2(dba)3を用い、ホスフィンリガンドとしてP(o-tolyl)3を用いた（添加モル数は実施例１と同じ）。その他の条件については実施例１と同様であり、説明を省略する。
【００３２】
（比較例１）（Table１ Entry1）
比較例１では、メタノール存在下、100℃にて[11C]O-fixation法を行った。
すなわち、CuCl (1.1 mg,11 μmol)およびpottasium tris(3,5-dimethylpyrazolyl)borate (K[Tp*]) (3.7 mg, 11 μmol)をTHF (1 mL)に溶解し[11C]Oを室温にて吹き込んだ。続いて、2,2-dimethylpropane-1,3-diol borate precursor (1.0 μmol)、Pd(PPh3)4 (2.2 mg, 2.0 μmol)、 PPh3
(5.2 mg, 20 μmol)をMeOH (100 μL)-DMF (400 μL) に溶解した溶液を加え100 ℃にて5分間反応を行い、反応容器にヘリウムガス(20 mL/min x 60 s).をパージした。続いて、CH3CN (700 μL) 及び 0.2% HCOOH 水溶液(300μL)で薄めた。0.2 μm PVDF filter (Millipore)でろ過した後、残渣をpreparative HPLC column (AR-II C18, 10 mm i.d. ´ 250 mm, 5 μm (COSMOSIL,Nacalai Tesque)に注入した。HPLC検出条件は、移動相CH3CN:0.2% HCOOH 水溶液 = 70:30、流速 6 mL/min、検出波長 UV 254 nmとした。目的の11C-標識エステルのフラクションの容器をフラスコに集め、容器の放射能を測定した。
【００３３】
（比較例２）
Pd-錯体のホスフィンリガンドをトリフェニルホスフィンよりも嵩高いP(o-tolyl)3にした。その他の条件については比較例１と同様であり、説明を省略する。
【００３４】
（比較例３）
反応温度を室温で行った。その他の条件については比較例１と同様であり、説明を省略する。
【００３５】
（比較例４）
反応溶液にｐ−ベンゾキノン（1.0 mg、1.0 μmol）を添加した。その他の条件については比較例１と同様であり、説明を省略する。
【００３６】
（比較例５）
溶媒をメタノールのみからなる溶媒とした。その他の条件については比較例４と同様であり、説明を省略する。
【００３７】
（比較例６及び比較例７）
比較例６では溶媒をMeOH−DIMSO＝１：１に、比較例７では溶媒をMeOH−THF＝１：１とし、その他については比較例５と同様とした。
【００３８】
【表１】
2014028769.tif 000005
【００３９】
結果を表１に示す。メタノール存在下、100℃にて[11C]O-fixation法を行った比較例１では、目的物は非常に低い収率となった。反応性を上げる目的でPd-錯体のホスフィンリガンドを嵩高いＰ(o-tolyl)3に替えた比較例２においても、同様に収率は非常に低かった。さらには、反応温度を室温とした比較例３でも、やはり目的の生成物は非常に低い収率であった。さらには、山本らのメトキシカルボニル化の条件を[11C]O-fixationと組み合わせて導入した比較例４でも、予想に反してクロスカップリング反応の生成物は非常に低い収率であった。また、溶媒としてメタノールのみ用い、その他は比較例４と同様の条件で行った比較例５でも、同様に収率は低かった。さらに溶媒をDMSO（比較例６）やTHF（比較例７）とメタノールとの混合溶媒に替えても、収率は上がらなかった。
【００４０】
これらの比較例６及び７に対し、DMFとメタノールの混合溶媒を用いた実施例２では、収率が２５％と飛躍的に向上した。また、反応液を-15℃にして[11C]Oをトラップしてから反応溶液を室温まで上げた実施例１では収率が４６％となり、試薬の濃度を代えずにスケールアップをした実験では収率が７１％に達し、実施例２よりもさらに飛躍的に収率が向上することが分かった。
【００４１】
一方、ｐ−ベンゾキノンを添加しなかった実施例３では収率が３５％となり、実施例１との比較から、ｐ−ベンゾキノンの添加が収率を向上させることが分かった。また、炭素−ホウ素結合を活性化するといわれているCsFを加えた実施例４では、加えなかった実施例３と比較して収率は低下した。また、Pd-錯体のホスフィンリガンドを嵩高いＰ(o-tolyl)3に替えた実施例５においても、トリフェニルホスフィンの場合よりも収率が低下したことから、ホスフィンリガンドとしてはトリフェニルホスフィンが好ましいことが分かった。
【００４２】
（実施例６〜１１）
実施例６〜１１では、本発明の汎用性を検証するため、phenylboronic
acid 2,2-dimethylpropane-1,3-diol ester の芳香環に様々な置換基Ｒ（Ｒの種類については後掲する表２に示す）が結合した誘導体を、芳香環にホウ素が結合した芳香族であるボロン酸エステルとして用い、[11C]Oとを上記実施例１と同じ条件下でクロスカップリングさせた（下記反応式参照）。
【００４３】
【化４】
2014028769.tif 000006
【００４４】
その結果、表２に示すように、基質となる化合物の芳香環に電子吸引基であるフッ素（実施例８）やカルボキシエチル基（実施例９、１０）が結合したり、電子供与基であるメトキシ基が結合したりしても、それほ大きな収率の違いなしに進行した。ただし、これらの反応において、ｐ−ベンゾキノンの添加は収率の向上に寄与することが分かった。
【００４５】
【表２】
2014028769.tif 000007
【００４６】
なお、実施例１４は下記反応式に示すように、[carbonyl-11C]Am80の合成を行った例である。この合成は中間体となる[11C]4-Meの精製なしにワンポットで行った。このようにboronate precursor 7のメトキシ[11C]カルボニル化の後、80℃、2分間、水酸化カリウムを用いて高速加水分解を行い目的物の酸[11C]4をラジオケミカル収率は[11C]O ベースで38％であった。[11C]4の全合成のトータル時間は36分であった。合成終了時の単離された放射能は1.4GBqであり、比放射能は、44 GBq/μmolであった。[11C]Am80の化学的同定は、HPLC分析でAm80の基準試料と供に注入することにより確認された（カラム条件：XBridge (Waters), 4.6 mm i.d. ´ 150 mm, 5μm; 移動相: CH3CN:0.2%
HCOOH 水溶液 = 60:40; 流速: 1 mL/min; UV 検出波長: 254 nm; 保持時間: 8.2 min）。放射化学的純度は99％以上であった。同様の条件のもと、倍数希釈した溶媒、試薬を用いたところ、[11C]4が49％得られ、放射化学的純度は99％以上であった。
【００４７】
【化５】
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【００４８】
新しいPETプローブである、[carbonyl-11C]Am80（4）及びそのメチルエステルは、例えばAPLのような病気について、in vivoでレセプター機能を解明するためのPETプローブとして利用可能である。高速methoxy[11C]carbonylationは、[carbonyl-11C]Am80（4）の合成のみならず、生物学的に重要な[11C]カルボン酸及びそのメチルエステルにも利用することができる。さらには、常温、常圧化でのシンプルな本発明のmethoxy[11C]carbonylation方法は、例えば11C-標識アミド、尿素、イソシアネート、オキサゾール及びカーバメートの直接[11C]carbonyl
compoundsを合成にも適用することができ、芳香環への汎用的なmethoxy[11C]carbonylationとして、広く利用することができる。
【００４９】
この発明は上記発明の実施の態様及び実施例の説明に何ら限定されるものではない。特許請求の範囲を逸脱せず、当業者が容易に想到できる範囲で種々の変形態様もこの発明に含まれる。
【産業上の利用可能性】
【００５０】
本発明は、ＰＥＴ用分子プローブとして、医薬産業などにおいて利用することができる。