(57)【要約】【課題】健康状態から疾病状態への状態遷移の予兆を示す疾病前状態を高精度に検出することが可能な検出装置、検出方法及び検出プログラムを提供する。【解決手段】生体に関する遺伝子、タンパク質等の測定データをハイスループットデータとして取得する取得処理（ｓ１）と、差次的生体分子の選出処理（ｓ２）と、ローカルネットワークのＳＮＥの計算（ｓ３）と、バイオマーカーの候補の選択（ｓ４）と、ネットワーク全体の平均ＳＮＥの計算（ｓ５）と、疾病前状態であるか否かを判定し、検出する検出処理（ｓ６）とを実行する。【選択図】図４
2014083194.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体に関する測定により得られた複数の因子項目の測定データに基づいて、測定対象である生体の状態遷移の予兆の検出を支援する検出装置であって、
前記各因子項目の測定データの時系列変化が所定の基準以上である因子項目を選出する選出手段と、
前記選出手段にて選出した因子項目の相関関係に基づき求まる各因子項目間の動的な結合関係を示すネットワークにおいて、因子項目毎に隣接する他の因子項目との間の統計力学的な微視的エントロピーを計算する微視的計算手段と、
前記微視的計算手段にて計算した微視的エントロピーの減少の程度が所定の検出基準を超える場合に、状態遷移の予兆として検出する検出手段と
を備えることを特徴とする検出装置。
【請求項２】
請求項１に記載の検出装置であって、
前記微視的計算手段にて計算した微視的エントロピーの減少の程度が所定の選択基準を超える場合に、当該微視的エントロピーに係る因子項目を生体の症状の指標となるバイオマーカーの候補として選択する選択手段を更に備え、
前記検出手段は、前記選択手段が選択した因子項目に係る微視的エントロピーの減少の程度が所定の検出基準を超える場合に、状態遷移の予兆として検出する
ことを特徴とする検出装置。
【請求項３】
請求項１又は請求項２に記載の検出装置であって、
前記微視的計算手段にて計算した因子項目毎の微視的エントロピーに基づいて、選出した因子項目全体の代表値となる巨視的エントロピーを統計的に計算する巨視的計算手段を更に備え、
前記検出手段は、前記巨視的計算手段により計算した巨視的エントロピーの減少の程度が第１の検出基準を超える場合であって、前記微視的計算手段にて計算した微視的エントロピーの減少の程度が第２の検出基準を超えるときに、状態遷移の予兆として検出する
ことを特徴とする検出装置。
【請求項４】
請求項１乃至請求項３のいずれかに記載の検出装置であって、
前記因子項目間の相互作用を記録したデータベースにアクセスする手段を更に備え、
前記微視的計算手段は、前記データベースに記録されている因子項目間の相互作用に基づいて、因子項目間の動的な結合関係を示すネットワークを導出する手段を含む
ことを特徴とする検出装置。
【請求項５】
請求項１乃至請求項４のいずれかに記載の検出装置であって、
前記微視的計算手段は、
各因子項目について、隣接する他の全ての因子項目に係る測定データの状態変化の分布を示す確率密度関数に基づく測定データの確率と該確率の対数との積の総和に基づいて、微視的エントロピーを計算する
ことを特徴とする検出装置。
【請求項６】
請求項５に記載の検出装置であって、
前記微視的計算手段は、
因子項目毎に、以前の摂動に基づいて決定される閾値に対する変化の大小により測定データを２値化し、
２値化した測定データが多変量正規分布に従うとして確率密度関数を計算し、
計算した確率密度関数を重積分した遷移確率に基づいて定常分布となる前記測定データの確率を計算する
ことを特徴とする検出装置。
【請求項７】
請求項１乃至請求項６のいずれかに記載の検出装置であって、
前記各因子項目のそれぞれの測定データが、有意性をもって経時的に変化しているか否かを検定する差次検定手段を更に備え、
前記選出手段は、経時的変化に有意性があると検定された因子項目を選出する
ことを特徴とする検出装置。
【請求項８】
請求項１乃至請求項７のいずれかに記載の検出装置であって、
前記因子項目は、遺伝子に関する測定項目、タンパク質に関する測定項目又は代謝物に関する測定項目である
ことを特徴とする検出装置。
【請求項９】
生体に関する測定により得られた複数の因子項目の測定データに基づいて、測定対象である生体の状態遷移の予兆の検出を支援する検出装置を用いた検出方法であって、
前記検出装置は、
前記各因子項目の測定データの時系列変化が所定の基準以上である因子項目を選出する選出ステップと、
前記選出手段にて選出した因子項目の相関関係に基づき求まる各因子項目間の動的な結合関係を示すネットワークにおいて、因子項目毎に隣接する他の因子項目との間の統計力学的な微視的エントロピーを計算する微視的計算ステップと、
前記微視的計算手段にて計算した微視的エントロピーの減少の程度が所定の検出基準を超える場合に、状態遷移の予兆として検出する検出ステップと
を実行することを特徴とする検出方法。
【請求項１０】
コンピュータに、生体に関する測定により得られた複数の因子項目の測定データに基づいて、測定対象である生体の状態遷移の予兆の検出を支援させる検出プログラムであって、
コンピュータに、
前記各因子項目の測定データの時系列変化が所定の基準以上である因子項目を選出する選出ステップと、
前記選出手段にて選出した因子項目の相関関係に基づき求まる各因子項目間の動的な結合関係を示すネットワークにおいて、因子項目毎に隣接する他の因子項目との間の統計力学的な微視的エントロピーを計算する微視的計算ステップと、
前記微視的計算手段にて計算した微視的エントロピーの減少の程度が所定の検出基準を超える場合に、状態遷移の予兆として検出する検出ステップと
を実行させることを特徴とする検出プログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体に関する測定により得られた複数の因子項目の測定データに基づいて、測定対象である生体の状態遷移の予兆の検出を支援する検出装置、検出方法及び検出プログラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
様々な研究結果によると、多くの疾病、特に複雑な疾病の悪化進行のプロセスは、気候システム、生態システム、経済システム等のシステムと同様に、ある臨界閾値を超えた時点、いわゆる分岐点に達すると、状態遷移が突然発生し、健康な安定状態から急激に疾病状態に変化する（例えば、非特許文献１〜５参照）。このような複雑疾病の動的メカニズムに関する研究において、疾病悪化（例えば、喘息発作、癌の発病）の進行プロセスを、時間に依存した非線形動力学システムとしてモデル化し、モデル化したシステムの動態を解析することによって、分岐点での状態遷移で病気が急激に悪化することが既に判明している（非特許文献１、６参照）。
【０００３】
図１は、疾病の進行プロセスを概念的に示す説明図である。図１のａは、疾病の進行プロセスを模式的に示している。図１のｂ、ｃおよびｄは、進行プロセスの過程において、前述のシステムの安定性をポテンシャル関数として示し、横軸にシステムの状態変数をとり、縦軸にポテンシャル関数の値をとって概念的に示した模式図である。図１のａに示すように、疾病悪化の進行プロセスは、正常状態（健康状態）、疾病前状態、疾病状態として表すことができる。正常状態において、システムは安定して、図１のｂに示すように、ポテンシャル関数の値が最小値になる。疾病前状態において、システムは、図１のｃに示すように、ポテンシャル関数の値が高くなる。したがって、外乱の影響を受けやすい状態であり、小さな外乱を受けるだけで状態遷移してしまう分岐点の付近、即ち、正常状態の限界に位置している。但し、当該疾病前状態は、適切な処置によって、しばしば正常状態に回復することができる。一方、疾病状態において、システムは再び安定化して、図１のｄに示すように、ポテンシャル関数の値が大局的最小値になる。そのため、正常状態からの分岐による状態遷移で生じたこの疾病状態が、正常状態へ回復することは困難である。
【０００４】
したがって、もし疾病前状態を検知して、疾病状態に遷移する前に、疾病状態に遷移しつつあることを患者に告知することができれば、適切な措置を取ることによって、患者を疾病前状態から正常状態へ回復させることができる可能性が高い。
【０００５】
即ち、分岐点（臨界閾値）を検出することができれば、状態遷移の予測が可能であり、病気の早期診断を実現することができる。しかしながら、複雑疾病の場合、状態遷移の予測は極めて困難である。その理由は以下の通りである。
【０００６】
・第一に、疾病前状態は、正常状態の限界であり、分岐点に達する前に、著しい変化は検出し難い。そのため、従来のバイオマーカー、スナップショット測定等の手法による診断では、正常状態と疾病前状態とを区別することが難しい。
・第二に、様々な研究がなされている中で、分岐点を予測するための早期診断用の警告信号を精度高く検出することができる信頼性の高い疾病モデルがまだ開発されていない。特に、同じ疾病でも、個人によって、疾病悪化の進行プロセスが異なるため、モデルベースの診断方法は、成功する確率が低い。
・第三に、疾病前状態の検出対象は患者であり、通常、一人の患者から得られるサンプルの数が限られているため、長期間にわたって、予測に必要な十分なサンプルを採取することが困難である。
【０００７】
それに対して、本願発明者らは、正常状態から疾病状態へ遷移する前の疾病前状態を示す警告信号となるバイオマーカーの候補を検出する方法を提案した（非特許文献７）。当該手法によれば、疾病状態に遷移する直前に現れる動的ネットワークバイオマーカー（ＤＮＢ）を検出することによって、病気の早期診断を実現することができる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】ヴェネガス・ジェイ・ジー（Venegas,J.G.）等著，「破壊変化に対する前奏曲のような喘息の自己組織（Self-organized patchiness in asthma as a prelude to catastrophic shifts.），（英国），ネイチャー（Nature），ネイチャーパブリッシンググループ（Nature Publishing Group ），２００５年，４３４巻，ｐ．７７７−７８２
【非特許文献２】マックシャーリー・ピー・イー（McSharry,P.E. ）、スミス・エル・エー（Smith,L.A.）、タラッセンコ・エル（Tarassenko,L）著，「癇癪発作の予測：非線形方法が適切であるか。（Prediction oｆ epileptic seizures:are nonlinear methods relevant.）」，（英国），ネイチャー・メディシン（Nature Medicine ），ネイチャーパブリッシンググループ（Nature Publishing Group ），２００３年，９巻，ｐ．２４１−２４２
【非特許文献３】ロベルト・ピー・ビー（Roberto,P.B.）、エリセオ・ジー（Eliseo, G.）、ジョセフ・エフ・シー（Joseｆ,C.），「物流回帰の変化点推定のための転移モデル（Transition models for change-point estimation in logistic regression. ）」，（米国），医学における統計（Statistics in Medicine），ワイリーブラックウェル（Wiley-Blackwell ），２００３年，２２巻，ｐ．１１４１−１１６２
【非特許文献４】ペック・エス（Paek,S.）等著，「音響神経腫に対するガンマナイフ手術後、聴覚保存（Hearing preservation after gamma knife stereotactic radiosurgery of vestibular schwannoma.）」，（米国），キャンサー（Cancer），ワイリーブラックウェル（Wiley-Blackwell ），２００５年，１０４０巻，ｐ．５８０−５９０
【非特許文献５】リウ・ジェイ・ケイ（Liu,J.K.）、ロビット・アール・エル（Rovit,R.L.）、クッドウェル・ダブリュー・ティー（Couldwell,W.T.），「脳下垂体卒中（Pituitary Apoplexy）」，（米国），セミナーズ・イン・ニューロサージェリー（Seminars in neurosurgery），ティーメ（Thieme）２００１年，１２巻，ｐ．３１５−３２０
【非特許文献６】タナカ・ジー（Tanaka,G. ）,ツモト・ケイ（Tsumoto,K.）,ツジ・エス（Tsuji,S.），アイハラ・ケイ（Aihara,K. ）著，「前立腺癌に対する間歇的なホルモン療法のハイブリッドシステムモデルの分岐点分析。（Bifurcation analysis on a hybrid systems model oｆintermittent hormonal therapy ｆor prostate cancer.）」，（米国），フィジカル・レビュー（Physical Review ），アメリカ物理学会，２００８年，２３７巻，ｐ．２６１６−２６２７
【非特許文献７】陳洛南（Luonan Chen ），劉鋭（Rui Liu ），劉治平（Zhi-Ping Liu），李美儀（Meiyi Li），合原一幸（Kazuyuki Aihara ）著，「動的ネットワークバイオマーカーによる複雑な病気の突然の悪化に対する早期予兆信号の検出（Detecting early-warning signals for sudden deterioration of complex diseases by dynamical network biomarkers. ）」，サイエンティフィックリポート（SCIENTIFIC REPORTS），２０１２年３月２９日，インターネット＜URL: http://www.natureasia.com/ja-jp/srep/abstracts/35129＞
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
このように疾病に関する早期発見および早期治療に有効な疾病前状態に対しては、様々な検出方法の提案が社会的に求められている。なお、非特許文献７に示す動的ネットワークバイオマーカー（ＤＮＢ：Dynamical Network Biomarker ）の検出方法では、生体サンプルから測定した遺伝子等のデータに含まれるノイズの影響によって、検出精度が低下することがある。また、大量なハイスループットデータから、ＤＮＢとなる条件を満たすＤＮＢの候補を検出するため、膨大な計算量が必要となる。
【００１０】
本発明は、このような状況に鑑みてなされたものであり、遷移状態において、着目する因子および該因子に動的に直接接続する接続因子の状態変化をローカルネットワークエントロピーとして捉え、ローカルネットワークエントロピーに基づいて疾病状態へ遷移する前の疾病前状態を検出する。これにより、新たな方法で疾病前状態を検出することが可能な検出装置、検出方法及び検出プログラムを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記目的を達成するために、本発明に係る検出装置は、生体に関する測定により得られた複数の因子項目の測定データに基づいて、測定対象である生体の状態遷移の予兆の検出を支援する検出装置であって、前記各因子項目の測定データの時系列変化が所定の基準以上である因子項目を選出する選出手段と、前記選出手段にて選出した因子項目の相関関係に基づき求まる各因子項目間の動的な結合関係を示すネットワークにおいて、因子項目毎に隣接する他の因子項目との間の統計力学的な微視的エントロピーを計算する微視的計算手段と、前記微視的計算手段にて計算した微視的エントロピーの減少の程度が所定の検出基準を超える場合に、状態遷移の予兆として検出する検出手段とを備えることを特徴とする。
【００１２】
上記特徴を有する検出装置では、生体の状態を複数の因子項目間の動的な結合関係を示すネットワークにおいて、統計力学的に計算した微視的エントロピーに基づいて、生体の状態遷移の予兆の検出を支援することができる。
【００１３】
また、前記微視的計算手段にて計算した微視的エントロピーの減少の程度が所定の選択基準を超える場合に、当該微視的エントロピーに係る因子項目を生体の症状の指標となるバイオマーカーの候補として選択する選択手段を更に備え、前記検出手段は、前記選択手段が選択した因子項目に係る微視的エントロピーの減少の程度が所定の検出基準を超える場合に、状態遷移の予兆として検出することを特徴とする。
【００１４】
したがって、計算の対象となる因子項目を絞り込むことができるので、ノイズの混入を低減して検出精度を向上させることが可能であり、しかも、計算量を低減することができるので、処理負荷の軽減および計算の高速化を実現することができる。
【００１５】
また、前記微視的計算手段にて計算した因子項目毎の微視的エントロピーに基づいて、選出した因子項目全体の代表値となる巨視的エントロピーを統計的に計算する巨視的計算手段を更に備え、前記検出手段は、前記巨視的計算手段により計算した巨視的エントロピーの減少の程度が第１の検出基準を超える場合であって、前記微視的計算手段にて計算した微視的エントロピーの減少の程度が第２の検出基準を超えるときに、状態遷移の予兆として検出することを特徴とする。
【００１６】
したがって、巨視的エントロピーに基づきシステム全体が不安定となる状態を検出することができる。
【００１７】
また、前記因子項目間の相互作用を記録したデータベースにアクセスする手段を更に備え、前記微視的計算手段は、前記データベースに記録されている因子項目間の相互作用に基づいて、因子項目間の動的な結合関係を示すネットワークを導出する手段を含むことを特徴とする。
【００１８】
したがって、因子項目の関係に基づくネットワークを構築することができる。
【００１９】
また、前記微視的計算手段は、各因子項目について、隣接する他の全ての因子項目に係る測定データの状態変化の分布を示す確率密度関数に基づく測定データの確率と該確率の対数との積の総和に基づいて、微視的エントロピーを計算することを特徴とする。
【００２０】
したがって、統計力学および情報理論上のエントロピーをネットワークのエントロピーに拡張して用いることができる。
【００２１】
また、前記微視的計算手段は、因子項目毎に、以前の摂動に基づいて決定される閾値に対する変化の大小により測定データを２値化し、２値化した測定データが多変量正規分布に従うとして確率密度関数を計算し、計算した確率密度関数を重積分した遷移確率に基づいて定常分布となる前記測定データの確率を計算することを特徴とする。
【００２２】
したがって、因子項目の大きな変化に基づいてネットワークのエントロピーを計算することができる。
【００２３】
また、前記各因子項目のそれぞれの測定データが、有意性をもって経時的に変化しているか否かを検定する差次検定手段を更に備え、前記選出手段は、経時的変化に有意性があると検定された因子項目を選出することを特徴とする。
【００２４】
したがって、著しい変化を示した因子項目を選出することができる。
【００２５】
また、前記因子項目は、遺伝子に関する測定項目、タンパク質に関する測定項目又は代謝物に関する測定項目であることを特徴とする。
【００２６】
したがって、因子項目を遺伝子、タンパク質、または代謝物とすることによって、生体内の生物学的変化を定量的に把握することができる。
【００２７】
本発明に係る検出方法は、生体に関する測定により得られた複数の因子項目の測定データに基づいて、測定対象である生体の状態遷移の予兆の検出を支援する検出装置を用いた検出方法であって、前記検出装置は、前記各因子項目の測定データの時系列変化が所定の基準以上である因子項目を選出する選出ステップと、前記選出手段にて選出した因子項目の相関関係に基づき求まる各因子項目間の動的な結合関係を示すネットワークにおいて、因子項目毎に隣接する他の因子項目との間の統計力学的な微視的エントロピーを計算する微視的計算ステップと、前記微視的計算手段にて計算した微視的エントロピーの減少の程度が所定の検出基準を超える場合に、状態遷移の予兆として検出する検出ステップとを実行することを特徴とする。
【００２８】
上記特徴を有する検出方法では、生体の状態を複数の因子項目間の動的な結合関係を示すネットワークにおいて、統計力学的に計算した微視的エントロピーに基づいて、生体の状態遷移の予兆の検出を支援することができる。
【００２９】
本発明に係る検出プログラムは、コンピュータに、生体に関する測定により得られた複数の因子項目の測定データに基づいて、測定対象である生体の状態遷移の予兆の検出を支援させる検出プログラムであって、コンピュータに、前記各因子項目の測定データの時系列変化が所定の基準以上である因子項目を選出する選出ステップと、前記選出手段にて選出した因子項目の相関関係に基づき求まる各因子項目間の動的な結合関係を示すネットワークにおいて、因子項目毎に隣接する他の因子項目との間の統計力学的な微視的エントロピーを計算する微視的計算ステップと、前記微視的計算手段にて計算した微視的エントロピーの減少の程度が所定の検出基準を超える場合に、状態遷移の予兆として検出する検出ステップとを実行させることを特徴とする。
【００３０】
上記特徴を有する検出プログラムをコンピュータにて実行することにより、コンピュータが検出装置として動作するので、生体の状態を複数の因子項目間の動的な結合関係を示すネットワークにおいて、統計力学的に計算した微視的エントロピーに基づいて、生体の状態遷移の予兆の検出を支援することができる。
【発明の効果】
【００３１】
本発明によれば、生体サンプルを診断対象から採取し、採取した生体サンプルに対する測定により得られる複数の因子項目の測定データに基づいて、生体の状態を複数の因子項目間の動的な結合関係を示すネットワークについて、統計力学的に微視的なエントロピーを計算する。そして、計算したエントロピーの時系列変化に基づいて、生体の状態遷移の予兆の検出を支援する。これにより、疾病前状態の検出する方法を新たに提案して、疾病に関する早期発見および早期治療を実現することが可能である等、優れた効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１は、疾病の進行プロセスを説明する模式図である。
【図２】図２は、ＳＮＥとＤＮＢとの関係を示す図表である。
【図３】図３は、疾病の進行プロセスにおけるＤＮＢとＳＮＥの特性を例示する模式図である。
【図４】図４は、実施の形態におけるＤＮＢの検出方法の一例を示すフローチャートである。
【図５】図５は、実施の形態における差次的生体分子の選出処理の一例を示すフローチャートである。
【図６】図６は、実施の形態におけるローカルネットワークのＳＮＥ計算処理の一例を示すフローチャートである。
【図７】図７は、実施の形態におけるバイオマーカー候補の選択処理の一例を示すフローチャートである。
【図８】図８は、本発明に係る検出装置の構成例を示すブロック図である。
【図９】図９は、本発明に係る検出装置による生体の状態遷移の検出処理の一例を示すフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
＜基本理論＞
本発明の発明者らは、１つのサンプルから多数（例えば、数千個）のデータ、即ち高次元データを得ることが可能なゲノムハイスループットテクノロジーを利用して、分岐理論に基づいて、複雑疾病の時間発展の数理モデルを構築し、分子ネットワークレベルにおける疾病悪化の進行メカニズムの研究を行った。その結果、疾病前状態において、状態遷移発生前の直前分岐（突然悪化）状態を検出することができる動的ネットワークバイオマーカー（ＤＮＢ：Dynamical Network Biomarker ）の存在を解明した。当該動的ネットワークバイオマーカーを疾病前状態の警告信号として利用すれば、疾病モデルが不要で、数少ないサンプルだけで複雑疾病の早期診断を実現することができる。
【００３４】
通常、疾病の進行プロセスに係るシステム（以下、システム（１）という）は、下記の式（１）で表すことができる。
【００３５】
Ｚ（ｋ＋１）＝ｆ（Ｚ（ｋ）；Ｐ）      …式（１）
【００３６】
式（１）において、Ｚ（ｋ）＝（ｚ１（ｋ），... ，ｚｎ（ｋ））は、時刻ｋ（ｋ＝０，１，... ）で観測されたシステム（１）の動的状態を表す変数であり、タンパク質発現量、遺伝子発現量、代謝物発現量等の情報とすることができる。詳細には、タンパク質、遺伝子等の分子に係る濃度、個数等の情報である。Ｐは、システム（１）の状態遷移を駆動する緩やかに変化するパラメータであり、例えば、ＳＢＰ，ＣＮＶ等の遺伝的要因、メチル化、アセチル化等の非遺伝的要因等の情報とすることができる。ｆ＝（ｆ１，... ，ｆｎ）はＺ（ｋ）の非線形関数である。
【００３７】
正常状態、疾病状態はそれぞれ、状態方程式Ｚ（ｋ＋１）＝ｆ（Ｚ（ｋ）；Ｐ）の不動点アトラクタで表すことができる。複雑疾病の進行プロセスは、非常に複雑な動的特性を有するため、関数ｆは、数千個の変数を有する非線形関数である。しかも、システム（１）を駆動するパラメータＰの要素は特定し難いものである。そのため、正常状態および疾病状態のシステムモデルを構築し解析することは大変困難である。
【００３８】
ところで、システム（１）には、次の（Ａ１）〜（Ａ３）に示す特性を有する不動点が存在する。
【００３９】
（Ａ１）  Ｚ* は、システム（１）の不動点とすれば、Ｚ* ＝ｆ（Ｚ* ；Ｐ）、
（Ａ２）  Ｐｃをシステムが分岐する閾値とすれば、Ｐ＝Ｐｃの時、ヤコビ行列∂ｆ（Ｚ；Ｐｃ）／∂Ｚ|Ｚ＝Ｚ*の１つの実数固有値又は１対の複素共役の固有値の絶対値が１になる、
（Ａ３）  Ｐ≠Ｐｃの時、一般的に、システム（１）の固有値の絶対値は１ではない。
【００４０】
本願発明者らは、上記特性から、システム（１）が状態遷移点近くになると、次のような特異な特性が現れることを理論的に解明した。即ち、システム（１）が状態遷移点近くなると、システム（１）の各変数ｚ１，... ，ｚｎのそれぞれをノードとして構成したネットワーク（１）において、一部のノードからなる支配グループ（サブネットワーク）が現れる。状態遷移点近くで現れる支配グループは、理想的には、次の（Ｂ１）〜（Ｂ３）に示す特異な特性を有する。
【００４１】
（Ｂ１）  ｚi とｚj は支配グループに属するノードである場合、
ＰＣＣ（ｚi ，ｚj ）→±１；
ＳＤ（ｚi ）→∞；
ＳＤ（ｚj ）→∞．
（Ｂ２）  ｚi は支配グループに属するノードであるが、ｚj は支配グループに属するノードではない場合、
ＰＣＣ（ｚi ，ｚj ）→０；
ＳＤ（ｚi ）→∞；
ＳＤ（ｚj ）→有界値．
（Ｂ３）  ｚi とｚj は支配グループに属するノードではない場合
ＰＣＣ（ｚi ，ｚj ）→α、α∈（-１，１）；
ＳＤ（ｚi ）→有界値；
ＳＤ（ｚj ）→有界値．
【００４２】
ここで、ＰＣＣ（ｚi ，ｚj ）はｚi とｚj との間のピアソン相関係数であり、ＳＤ（ｚi ）、ＳＤ（ｚj ）はｚi とｚj との標準偏差である。
【００４３】
即ち、ネットワーク（１）において、上記特異な特性（Ｂ１）〜（Ｂ３）を有する支配グループの出現は、システム（１）が臨界遷移状態（疾病前状態）に在ることの兆候として捉えることができる。したがって、当該支配グループを検出することにより、システム（１）の状態遷移の予兆を検出することができる。即ち、当該支配グループを状態遷移、即ち、疾病悪化直前の疾病前状態を示す警告信号とすることができる。即ち、システム（１）がいくら複雑であっても、また駆動パラメータ要素が不明であっても、警告信号となる支配グループだけを検出すれば、システム（１）の数理モデルを直接扱うことなく、疾病前状態であることを特定することができる。疾病前状態であることを特定することにより、疾病に対する事前対策および早期治療を実現することが可能となる。非特許文献７として示したように、本願発明者らは、当該疾病前状態を示す警告信号となる当該支配グループを、動的ネットワークバイオマーカー（以下、ＤＮＢと略称する）と称している。非特許文献７にて開示したＤＮＢとは、特定のタイミングでのみ実効的な結合を生じる論理的な動的結合関係を示すネットワークを、バイオマーカーとして用いるものである。
【００４４】
以上のように、ＤＮＢは、特異な特性（Ｂ１）〜（Ｂ３）を有する支配グループであって、複数のノードからなるサブネットワークとして、システム（１）が疾病前状態に在るときに、ネットワーク（１）に現れるものである。ネットワーク（１）において、各ノード（ｚ１，... ，ｚｎ）を、遺伝子、タンパク質、代謝物等の生体分子について測定の対象となる因子項目とすれば、ＤＮＢは、上記特異な特性（Ｂ１）〜（Ｂ３）を満たした一部の生体分子に係る因子項目からなるグループ（サブネットワーク）である。
【００４５】
上記の特異な特性（Ｂ１）〜（Ｂ３）を直接利用して、ＤＮＢとなる候補を検出する手法は非特許文献７に既に開示されている。当該手法によれば、生体サンプルから疾病状態に遷移することを警告するＤＮＢを検出することができる。しかしながら、測定データにノイズが含まれている場合、検出精度が悪化する。また、大量な測定データから上記条件（Ｂ１）〜（Ｂ３）を満たすＤＮＢを検出する必要があるため、計算量が膨大であり、検出効率が高くない。
【００４６】
それに対して、本願発明者らは、ＤＮＢを精度高くかつ効率よく検出することができる、遷移状態に基づくローカルネットワークエントロピーを用いた疾病前状態の検出方法を提案した。次に、当該方法について具体的に説明する。以降に説明にするローカルネットワークエントロピーとは、特定のタイミングでのみ実効的な結合を生じる論理的な動的結合関係を示すネットワークにおいて、その一つのノードに着目して統計力学的に計算する微視的エントロピーである。なお、本願では、更にローカルネットワークエントロピーからネットワーク全体の巨視的エントロピーの計算をも行っている。
【００４７】
<遷移状態に基づくローカルネットワークエントロピー>
上述したシステム（１）の動的振る舞いは、分岐点近傍では下記の式（２）として近似的に表すことができる。
【００４８】
Ｚ（ｔ＋１）＝Ａ（Ｐ）Ｚ（ｔ）＋ε（ｔ）      …式（２）
【００４９】
式（２）において、ε（ｔ）はガウスノイズであり、Ｐはシステム（１）の非線形関数ｆのヤコビアン行列Ａを制御するパラメータベクトルである。そして、Ｚの変化量をΔｚi （ｔ）＝ｚi （ｔ）−ｚi （ｔ−１）と記すと（ｉ＝１，２，... ，ｎ）、分岐理論および中心多様体理論に基づいて、次の（Ｃ１）および（Ｃ２）の結論を証明することができる。
【００５０】
（Ｃ１）  Ｐが状態遷移点または分岐点の近辺に存在しない場合、
任意のノードｉ，ｊ（ｉ＝ｊの場合を含む）に関し、Δｚi （ｔ＋Ｔ）はΔｚi （ｔ）から統計的に独立である（ｉ，ｊ＝１，２，．．．，ｎ）。
（Ｃ２）  Ｐが状態遷移点または分岐点の近辺に存在する場合、
・ノードｉとｊとがいずれも支配グループまたはＤＮＢに存在するとき、Δｚi （ｔ＋Ｔ）とΔｚj （ｔ）との間の相関は高くなる。
・ノードｉとｊとがいずれも支配グループまたはＤＮＢに存在しないとき、Δｚi （ｔ＋Ｔ）はΔｚj （ｔ）から統計的に独立である。
【００５１】
上記結論（Ｃ１）および（Ｃ２）に基づき、本願発明者らは遷移状態に着目して、ローカルネットワークエントロピー（以下、必要に応じてＳＮＥ（State-transition-based local network entropy）と称する。）を用いてＤＮＢをより高精度に、かつ効率良く検出する方法を見いだした。以下に、遷移状態に基づくＳＮＥの概念およびＳＮＥとＤＮＢとの関係について説明する。
【００５２】
・遷移状態（transition states ）について
時刻ｔにおける任意の変数ｚi に対して、式（３）および式（４）として示す次の条件を満たすｘi （ｔ）にて遷移状態を示すものとする。
【００５３】
|ｚi （ｔ）−ｚi （ｔ−１）|＞ｄi であれば、ｘi （ｔ）＝１    …式（３）
|ｚi （ｔ）−ｚi （ｔ−１）|≦ｄi であれば、ｘi （ｔ）＝０    …式（４）
【００５４】
式（３）および式（４）において、ｄi は時刻ｔでノードｉの変化が大きいか否かを決める閾値である。本発明において、Ｘ（ｔ）＝（ｘ1（ｔ），... ，ｘn（ｔ））を、時刻ｔにおけるシステム（１）の「遷移状態」と定義する。上記したＤＮＢの特異な特性および結論（Ｃ１）および（Ｃ２）から、次の（Ｄ１）および（Ｄ２）の遷移状態の特性を導くことができる。
【００５５】
（Ｄ１）  ノードｉとノードｊとが支配グループまたはＤＮＢに属するノードである場合、遷移状態ｘi （ｔ＋Ｔ）とｘi （ｔ）との間の相関が急激に増加し、しかも
ｐ（ｘi （ｔ＋Ｔ）＝１|ｘj （ｔ）＝γ）→１
ｐ（ｘi （ｔ＋Ｔ）＝０|ｘj （ｔ）＝γ）→０
ここで、γ∈｛０,１｝、ｐは遷移確率である。
（Ｄ２）  ノードｉとノードｊとがいずれも支配グループまたはＤＮＢに属するノードではない場合、遷移状態ｘi（ｔ＋Ｔ）が統計的にｘj（ｔ）から独立であり、しかも
ｐ（ｘi （ｔ＋Ｔ）＝γi |ｘj （ｔ）＝γj）＝ｐ（ｘi （ｔ＋Ｔ）＝γi ）→α
ここで、γi ，γj ∈｛０,１｝、α∈（０，１）である。
【００５６】
なお、システムが正常状態であれば外乱から速やかに回復できるが、疾病前状態では小さな外乱にも敏感になっているため、上記閾値ｄi は正常状態の「小さな変化」と疾病前状態の「大きな変化」とを区別できるように設定しなければならない。ここでは、システムが正常状態（ｔ＝ｔ0 ）において、各ノードｋで、ｐ（|ｚk （ｔ0 ）|＞ｄk ）＝αとし、各閾値ｄを下記の式（５）のように設定する。式（５）により設定される各閾値ｄによって、以前の状態ｚi （ｔ−１）から判別の対象となる時点の状態ｚi （ｔ）までの間に大きな変化又は状態遷移が生じているか否かを判別することになる。なお、式（５）において、ｉ1 ，ｉ2 ，... ，ｉm は、ノードｉとリンクするｍ個の隣接ノードを示している。
【００５７】
【数１】
2014083194.tif 000003
【００５８】
例えば、正常状態の時期に採取したサンプルに基づいて、正常状態における摂動に対しては、α＝０．５となるように、各閾値ｄi を設定する。
【００５９】
・ローカルネットワークについて
ノードｉがｍ個のノードとリンクを有する、即ち、ノードｉがｍ個の隣接ノード（ｉ1 ，ｉ2 ，... ，ｉm ）を有する場合、ノードｉを中心とするネットワークをローカルネットワークと定義する。この場合、ノードｉを中心とするローカルネットワークの時刻ｔにおける遷移状態は、Ｘi （ｔ）＝（Ｘi （ｔ），Ｘi1（ｔ），... ，Ｘim（ｔ））となる。以下、数式を簡潔化するために、「ｉ」を省いて、Ｘi （ｔ）をＸ（ｔ）と記述する。
【００６０】
各ノードｉの接続関係は、ノード間の相互作用に基づいて設定される。例えば、ノードとしてタンパク質を用いる場合、タンパク質間の相互作用を示したＰＰＩ（Protein-Protein Interaction ）等のデータベースに記録されている情報を用いることができる。このようなデータベースは、例えば、ＢｉｏＧｒｉｄ（www.thebiogrid.org）、ＴＲＥＤ（www.rulai.cshl.edu/cgi-bin/TRED/）、ＫＥＧＧ（www.gnome.jp/kegg ）、ＨＰＲＤ（www.hprd.org）等のウェブページから入手することも可能である。タンパク質をノードとして用いる場合、タンパク質間の相互作用を示したＰＰＩ等のデータベースに基づいて、隣接ノード並びに隣接ノードに基づくローカルネットワークおよび全体のネットワークが設定されるが、他の因子をノードとする場合、該当する因子に関するデータベースを用いることになる。
【００６１】
当該時刻ｔにおける遷移状態Ｘ（ｔ）に基づく次の時刻ｔ+１における遷移状態は、２m+1通りの可能性がある。これらの可能な遷移状態はそれぞれ確率事象であり、｛Ａu ｝u=1,2,...,2m+1 を用いて下記の式（６）として示すことができる。
【００６２】
Ａｕ＝｛ｘi＝γ0,ｘi1＝γ1,...,ｘim＝γm｝      …式（６）
但し、γ1 ∈｛０,１｝、ｌ∈｛０，１，２，… ，ｍ｝
【００６３】
したがって、ローカルネットワークにおいて、離散確率過程は、下記の式（７）となる。
【００６４】
｛Ｘ（ｔ＋ｉ）｝i=0,1,...＝｛Ｘ（ｔ），Ｘ（ｔ＋１），... ，Ｘ（ｔ＋ｉ），．．． ｝
…式（７）
但し、Ｘ（ｔ＋ｉ）＝Ａｕ，ｕ∈｛１，２，．．． ，２m+1 ｝。
【００６５】
即ち、システム（１）が正常状態または疾病前状態である場合、当該離散確率過程は、マルコフ過程（stochastic Markov process ）であり、マルコフマトリックスＰ＝（ｐu,v ）で定義することができる。それによって、状態ｕから状態ｖへの遷移レートを下記の式（８）として示すことができる。
【００６６】
【数２】
2014083194.tif 000004
【００６７】
．ローカルネットワークエントロピーについて
一定期間において、上述したローカルネットワークの状態遷移マトリックスが定常であり、変化しないと仮定する。ｐu,v （ｔ）は状態遷移マトリックスにおけるu行目v列目の要素であり、任意の２つの可能な状態Ａu とＡv との間の遷移確率である。したがって、特定な期間（正常状態または疾病前状態）において、下記の式（９）で示す確率過程は定常マルコフ過程である。
【００６８】
【数３】
2014083194.tif 000005
【００６９】
そして、下記の式（１０）を満たす定常分布π＝（π1，… ，π2 m+1 ）が存在する。
【００７０】
【数４】
2014083194.tif 000006
【００７１】
それによって、下記の式（１１）で示すローカルネットワークエントロピーを定義することができる。
【００７２】
【数５】
2014083194.tif 000007
【００７３】
式（１１）において、インデックス「ｉ」はローカルネットワークの中心ノードｉを示し、Ｘはローカルネットワークの状態遷移過程Ｘ（ｔ），Ｘ（ｔ＋１），... ，Ｘ（ｔ＋Ｔ）を示す。式（１１）として示したローカルネットワークエントロピーは、統計力学的な微視的エントロピーを拡張した概念である。
【００７４】
以下、上記ローカルネットワークエントロピーをＳＮＥと称する。上述したように、一定な期間において、確率過程式Ｘ（ｔ），Ｘ（ｔ＋１），... はマルコフ過程であるため、マルコフ連鎖の性質などから、下記の式（１２）が得られる。
【００７５】
【数６】
2014083194.tif 000008
【００７６】
そのため、ＳＮＥは条件付きエントロピーであり、状態遷移に依存する平均遷移エントロピーと言うことができる。従って、下記の式（１３）で表すことができる。
【００７７】
Ｈi （ｔ）
＝Ｈ（Ｘ（ｔ）|Ｘ（ｔ−１））＝Ｈ（Ｘ（ｔ），Ｘ（ｔ−１））−Ｈ（Ｘ（ｔ−１））
…式（１３）
【００７８】
また、ＳＮＥは以下の（Ｅ１）〜（Ｅ３）に示す性質を有する。
【００７９】
（Ｅ１）  システム（１）が正常状態または疾病状態である場合、システム（１）は小さな外乱に対して安定であるため、Ｘ（ｔ）とＸ（ｔ−１）とはほぼ独立である。
【００８０】
従って、
Ｈ（Ｘ（ｔ），Ｘ（ｔ−１））≒Ｈ（Ｘ（ｔ））＋Ｈ（Ｘ（ｔ−１））＞０となるため、
Ｈi （ｔ）≒Ｈ（Ｘ（ｔ））となり、ＳＮＥの値が大きく減少することがない。
【００８１】
（Ｅ２）  システム（１）が疾病前状態である場合、システム（１）は小さな外乱に対して不安定であることから、Ｘ（ｔ）とＸ（ｔ−１）とは強く相関する。
【００８２】
従って、
Ｈ（Ｘ（ｔ），Ｘ（ｔ−１））≒Ｈ（Ｘ（ｔ−１））となるため、
Ｈi （ｔ）≒０となり、Ｈi （ｔ）が急激に減少する。
【００８３】
（Ｅ３）  各ローカルネットワークのＳＮＥの平均値を全体のネットワークのＳＮＥとすることができる。即ち、下記の式（１４）に示すように、ｎ個のノードを有するネットワーク全体のＳＮＥであるＨ（ｔ）は、各ノードを中心とするローカルネットワークのＳＮＥであるＨi （ｔ）の平均値とする。
【００８４】
【数７】
2014083194.tif 000009
【００８５】
式（１４）として示したネットワーク全体のＳＮＥは、統計力学的な巨視的エントロピーを拡張した概念である。
【００８６】
以上のように定義されるＳＮＥと、疾病前状態を検出することができる他の方法としてのＤＮＢとの関係について説明する。本願において、ネットワークにおけるノードは、ＤＮＢに係る自ノードおよび他のノードとの関係から以下の４つのタイプに分類することができる。
【００８７】
・タイプ１（ＤＮＢコアノード）：それ自体がＤＮＢノードであり、それとリンクしているノードもすべてＤＮＢノードであるノードを「ＤＮＢコアノード」と定義する。
・タイプ２（ＤＮＢ境界ノード）：それ自体がＤＮＢノードであるが、それとリンクしているノードの中に、少なくとも１つはＤＮＢノードではないノードを含むノードを「ＤＮＢ境界ノード」と定義する。
・タイプ３（非ＤＮＢコアノード）：それ自体はＤＮＢノードではないが、少なくとも１つのＤＮＢとリンクしているノードを「非ＤＮＢコアノード」と定義する。
・タイプ４（非ＤＮＢ境界ノード）：それ自体はＤＮＢノードではなく、ＤＮＢノードともリンクしていないノードを「非ＤＮＢ境界ノード」と定義する。
【００８８】
一方、システムが正常状態におけるＳＮＥをＨnor （Ｘ）と記し、疾病前状態におけるＳＮＥをＨpre （Ｘ）と記すと、それぞれを下記の式（１５）および式（１６）で表すことができる。
【００８９】
【数８】
2014083194.tif 000010
【００９０】
図２は、ＳＮＥとＤＮＢとの関係を示す図表である。図２は、上記関係式およびＤＮＢの特性に基づいて証明されるＳＮＥとＤＮＢとの間の関係を、タイプ毎に、ノードの種類、中心ノードの状態遷移およびローカルＳＮＥの状態を対応付けて示している。
【００９１】
図２において、βは、β∈（０，１）となる定数である。即ち、中心ノードがタイプ１のＤＮＢコアノードであるローカルネットワークにおいて、中心ノードの状態遷移は１に近い値であり、ＳＮＥは急激に０まで減少する。中心ノードがタイプ２のＤＮＢ境界ノードであるローカルネットワークにおいて、中心ノードの状態遷移は１に近い値であり、ＳＮＥは減少する。中心ノードがタイプ３の非ＤＮＢコアノードであるローカルネットワークにおいて、中心ノードの状態遷移は所定の定数βに近い値であり、ＳＮＥは減少する。中心ノードがタイプ４の非ＤＮＢ境界ノードであるローカルネットワークにおいて、中心ノードの状態遷移は所定の定数βに近い値であり、ＳＮＥはあまり変化しない。
【００９２】
図３は、疾病の進行プロセスにおけるＤＮＢとＳＮＥとの特性を例示する模式図である。図３は、疾病の進行プロセスにおけるＤＮＢとＳＮＥとの特性を概念的に示している。図３には、遺伝子などを示すノードｚ１〜ｚ６からなるネットワークが示されている。
【００９３】
図３の（ａ）は正常状態、疾病前状態および疾病状態を示し、疾病前状態から正常状態へ回復することが可能であるが、疾病状態から疾病前状態へ回復することは困難であることを示している。
【００９４】
図３の（ｂ）は正常状態におけるノードｚ１〜ｚ６を丸印にて示しており、各ノードの標準偏差（丸印内の斜線の密度で表す）および各ノード間の相関係数を示している。
【００９５】
図３の（ｃ）は疾病前状態におけるノードｚ１〜ｚ６を示し、ｚ１〜ｚ３の標準偏差が大きくなっており（丸印内の斜線の密度が密になっている）、互いの相関係数が高くなっている（リンクの線が太くなっている）が、他のノードとの間の相関係数が低減している（他のノードとつなぐ線が細くなっている）ことを示している。したがって、疾病前状態においてＤＮＢのメンバーであるｚ１〜ｚ３が顕在化している。
【００９６】
図３の（ｄ）は、疾病状態におけるノードｚ１〜ｚ６を示しており、ノードｚ１〜ｚ３の標準偏差は正常状態よりわずか大きくなっているが、各ノード間の相関係数が均等になっていることを示している。
【００９７】
図３の（ｅ）は、従来のバイオマーカーによる診断方法を示している。図３の（ｅ）において、横軸は、特定のタンパク質の濃度等の従来のバイオマーカーの指標を示しており、左から右へ行くほど、濃度等の指標が高くなることを示している。図３の（ｅ）に示すように、状来のバイオマーカーによる診断方法では、疾病前状態において、丸印で示す正常サンプルと、星印で示す疾病前サンプルとを明確に区別することはできない。
【００９８】
図３の（ｆ）は、ＳＮＥを指標として用い、図３の（ｅ）に示したサンプルを再配置した例を示しており、右から左へ行くほど、ＳＮＥが低くなり、指標としての警告の程度が高まっていることを示す。図３の（ｆ）に示すように、ＳＮＥを用いて、丸印で示す正常サンプルと、星印で示す疾病前サンプルとは明確に分離されている。従って、ＳＮＥを指標として用いることにより、疾病前状態を検出することが可能となる。
【００９９】
図３の（ｇ）は、疾病進行プロセスにおけるネットワークの平均ＳＮＥの値の変化を、横軸に時間をとり、縦軸にＳＮＥの値をとったグラフとして示している。正常状態および疾病状態において、ＳＮＥの値が高く、システムが高いロバスト性を有することを示しており、それに対して、疾病前状態では、ＳＮＥの値が急激に減少し、システムのロバスト性が低くなっていることを示している。
【０１００】
＜ＳＮＥによる疾病前状態の検出＞
上述したように、システムが状態遷移点近傍、即ち疾病前状態になると、ＤＮＢノードからなる支配グループが現れ、システムを正常状態から疾病状態へ引き込む。上記図２の図表に記載したＳＮＥとＤＮＢとの関係を利用して、各サンプリング時刻ｔにおいて、ネットワーク全体における各ノードiを中心ノードとするローカルネットワークのＳＮＥをそれぞれ計算すれば、ＳＮＥの値が急激に減少するノードをＤＮＢノードとして検出することができる。さらに、算出した各ローカルネットワークのＳＮＥから、ネットワーク全体の平均ＳＮＥを計算し、その値が急激に減少した場合、多数のＤＮＢノードが存在し、ＤＮＢノードからなる支配グループが現れていることを意味するため、システムが疾病前状態にあると判断することができる。また、図２の図表に示したように、タイプ１〜４のノードにおいて、ＳＮＥの値が増加することがない。そのため、ネットワーク全体の平均ＳＮＥの計算において、値が減少したローカルネットワークのＳＮＥのみを使用すれば、ノイズの混入を防止することができるため、検出の精度の向上を見込むことができ、しかも、計算量を低減することができるため、計算の効率を向上することができる。
【０１０１】
＜ＤＮＢの検出方法＞
次に、前述の理論に基づいて、ＳＮＥにより疾病前状態を検出する具体的な方法について説明する。図４は、実施の形態における疾病前状態の検出方法の一例を示すフローチャートである。本発明の検出方法においては、先ず、生体に関する測定により測定データを得ることが必要である。ＤＮＡチップなどのハイスループット技術を利用すれば、１つの生体サンプルから２万個以上の遺伝子の発現量を測定することができる。統計的に分析するために、本発明において、測定対象から複数の生体サンプルを異なる時刻で採取し、採取した生体サンプルを測定して得られた測定データを集計して統計データを取得する。本発明におけるＤＮＢの検出方法は、主に、図４に示すように、ハイスループットデータの取得処理（ｓ１）と、差次的生体分子の選出処理（ｓ２）と、ローカルネットワークのＳＮＥの計算処理（ｓ３）と、バイオマーカーの候補の選択処理（ｓ４）と、ネットワーク全体の平均ＳＮＥの計算処理（ｓ５）と、疾病前状態であるか否かを判定し、検出する検出処理（ｓ６）とを含む。次に、これらの各処理について詳細に説明する。
【０１０２】
ステップｓ１のハイスループットデータの取得処理は、検出対象となるサンプルをケースサンプルとし、参照用サンプルをコントロールサンプルとし、各サンプルから、それぞれのハイスループット生理学的データ、即ち、生体分子の発現量の測定データ（例えば、マイクロアレイデータ）を取得する処理である。参照用サンプルとは、検査の対象となる患者から事前に採取したサンプル、採取時に最初に採取したサンプル等のサンプルであり、測定装置の校正等の目的を有するコントロールサンプルとして用いられる。コントロールサンプルは、必ずしも必要ではないが、誤差要因を排除し、測定の信頼性を向上させるために有用である。
【０１０３】
ステップｓ２の差次的生体分子の選出処理は、発現量に著しい変化を示した生体分子を選択する処理である。図５は、実施の形態における差次的生体分子の選出処理の一例を示すフローチャートである。図５は、図４に示したステップｓ２の差次的生体分子の生体処理を詳細に示したものである。
【０１０４】
図５に示すように、まず、ｎ個のケースサンプルからそれぞれ測定したハイスループットデータ（生体分子の発現量）に基づく統計データをＤ１ｃとし、コントロールサンプルから測定したデータをＤｒとする（ｓ２１）。次に、各ケースサンプル生体分子Ｄ１ｃに対して、ｔ検定を行い、コントロールサンプルのハイスループットデータＤｒに比べて発現量に著しい変化を示した生体分子Ｄ２ｃを選出する（ｓ２２）。ステップｓ２２では、発現量に著しい変化を示した生体分子Ｄ２ｃを選出する方法として、ｔ検定を例示しているが、特に手法を限定するものではない。例えば、Ｕ検定等の他の検定方法を適用することも可能であり、このようなノンパラメトリック手法による検定は、母集団となるＤ１ｃが正規分布に従わない場合に、特に有効である。また、ｔ検定をする場合においても、有意水準αの値は、０．０５、０．０１等の値を適宜設定することができる。
【０１０５】
次に、誤発現率ＦＤＲを用いて、各ケースサンプル生体分子Ｄ２ｃに対して、複数の比較（multiple comparisons）又は複数のｔ検定を補正し、補正後の各ケースサンプル遺伝子又はタンパクデータＤ３ｃを選出する（ｓ２３）。次に、２倍変更方法（The two-fold change method）を用いて、補正後の各ケースサンプル遺伝子又はタンパクデータＤ３ｃから標準偏差ＳＤが比較的大きく変化するＤｃを差次的生体分子として選出する（ｓ２４）。ここで選出された差次的生体分子Ｄｃは、コントロールサンプルの生体分子Ｄｒに比べて、著しい差異を示すだけではなく、自らの平均値からも大きく逸脱している。ステップｓ２３においても、検定方法はｔ検定に限るものではない。
【０１０６】
次に、ローカルネットワークＳＮＥの計算（図４のステップｓ３）を行う。図６は、実施の形態におけるローカルネットワークのＳＮＥ計算処理の一例を示すフローチャートである。まず、ステップｓ２４にて選択した差次的生体分子Ｄｃに係る測定データを下記の式（１７）にて正規化する（ステップｓ３１）。なお、以降の計算においては、式（１７）にて正規化したデータを用いる。
【０１０７】
Ａ＝（Ｄcase−mean（Ｎcontrol ））／ＳＤ（Ｎcontrol ）      …式（１７）
但し、Ｄcase：遺伝子、タンパク質の濃度等の測定データ
mean（Ｎcontrol ）：コントロールサンプルの平均値
ＳＤ（Ｎcontrol ）：コントロールサンプルの標準偏差
【０１０８】
そして、ステップｓ２４で選択した差次的生体分子Ｄｃの中のそれぞれの生体分子を中心ノードとしたローカルネットワークをＰＰＩ等のデータベースを用いて導出する（ステップｓ３２）
【０１０９】
また、選択されたＮ個の中心ノードのそれぞれについて閾値ｄ＝｛ｄ1 ，... ，ｄN ｝を決定する（ステップｓ３３）。ステップｓ３３で決定される各ノードの閾値ｄは、前述の式（３）および式（４）にて遷移状態を決定するための閾値であり、正常状態である時刻ｔ1 にて採取したサンプルに基づいて、正常状態における摂動に対し、各ノードｋで、ｐ（|ｚk （ｔ1 ）｜＞ｄk ）＝αとして規定されるαが例えば０．５となるように決定される。
【０１１０】
そして、導出した各ローカルネットワークについて、下記の式（１８）に示す確率密度関数ｆ（式（１８）の左辺を省略して表記）をそれぞれ計算する（ステップｓ３４）。なお、ステップｓ３４において、確率密度関数ｆは、正規化した測定データを、閾値ｄにて２値化したデータを用いて計算される。
【０１１１】
【数９】
2014083194.tif 000011
【０１１２】
式（１８）は、ｋ個のノードを有するサンプルが多変量正規分布に従うと仮定して計算した確率密度関数ｆである。式（１８）において、Ｚ＝（ｚ1 ，... ，zN ）であり、各ローカルネットワークの各時刻ｔにおける平均値μ（ｔk ）＝（μ1 （ｔk ），... ，μN （ｔk ））である。また、Σμ（ｔk ）は、ローカルネットワークにおける共分散行列である。そして、式（１８）に示す確率密度関数ｆを、それぞれの積分領域で重積分することにより、下記の式（１９）に示すように、時刻ｔk における各ローカルネットワークの遷移確率ｐu,v （ｔk ）を計算する（ステップｓ３５）。
【０１１３】
【数１０】
2014083194.tif 000012
【０１１４】
式（１９）において、Ｚ＝（ｚ1 ，... ，ｚN ）、Ｚ~ ＝（ｚ~ 1 ，... ，ｚ~ N ）、Ωu およびΩv は、それぞれ状態Ａu およびＡv における積分領域を示す（なおＺ~ はＺの上方に~ を付けるものである。）。式（１９）では、条件付き多変量正規分布またはガウシアンカーネル推定を用いて遷移確率ｐu,v （ｔk ）を求めている。さらに、遷移確率ｐu,v （ｔk ）から下記の式（２０）により、時刻ｔk における定常分布πv （ｔk ）を計算する（ステップｓ３６）。
【０１１５】
【数１１】
2014083194.tif 000013
【０１１６】
そして、計算により得られた遷移確率ｐu,v （ｔk ）および定常分布πv （ｔk ）を用いて下記の式（２１）により、時刻ｔk における各ノードｉ（ｉ＝１，... ，Ｎ）を中心とする各ローカルネットワークのエントロピーＨ（ｔk ）を計算する（ステップｓ３７）。
【０１１７】
【数１２】
2014083194.tif 000014
【０１１８】
次に、バイオマーカーの候補の選択（図４のステップｓ４）を行う。図７は、実施の形態におけるバイオマーカー候補の選択処理の一例を示すフローチャートである。バイオマーカーの候補の選択処理においては、ステップｓ３６の計算に基づき、正常状態である時刻ｔ−１から疾病前状態か否か判定の対象となる時刻ｔまでの間の時系列変化からＳＮＥの値が急激に０まで減少したローカルネットワークの中心ノードを求め、求めた中心ノードをＤＮＢのメンバーとして記憶する（ステップｓ４１）。さらに、ＳＮＥの値が減少したローカルネットワークのＳＮＥを「ＳＮＥグループ」のメンバーとして記憶する（ステップｓ４２）。ステップｓ４１〜ｓ４２の処理は、ローカルネットワークのＳＮＥの減少の程度が所定の選択基準を超える場合に、当該ＳＮＥに係る因子項目を生体の症状の指標となるバイオマーカーの候補として選択する処理である。なお、ステップｓ４１およびｓ４２の記憶は、後述する検出装置の記録部又は記憶部に対して行われる。
【０１１９】
次に、ネットワーク全体の平均ＳＮＥの計算（図４のステップｓ５）を行う。ステップｓ５では、各時刻において、上記ステップｓ４２にて記憶したＳＮＥグループのメンバーのＳＮＥのみを使って、ネットワーク全体の平均ＳＮＥを上記の式（１４）により計算する。ＳＮＥグループのメンバーのＳＮＥのみを使用することにより、ノイズの混入を防止して精度を向上させることが可能であり、しかも計算量を低減することが可能となる。
【０１２０】
そして、疾病前状態か否かの検出処理（図４のステップｓ６）を行う。具体的には、上記ステップｓ５で計算した各時刻でのネットワーク全体のＳＮＥの中に、所定の検出基準を超える程度に値が急激に減少したＳＮＥが存在するか否かを判断し、急激に減少したＳＮＥが存在する場合、ＳＮＥが減少した時刻で、システムが疾病前状態であると判定する。即ち、疾病前状態であることを検出する。他方、値が急激に減少したＳＮＥが存在しない場合、即ち、減少の程度が所定の検出基準を超えない程度である場合、システムが疾病前状態ではないと判定する。このようにして急激に減少したＳＮＥが存在する場合、医療診断において、疾病前状態である可能性が高い等の診断を下すことを支援し、更なる検査等の診断を行う上での契機とすることができる。
【０１２１】
＜検出装置＞
以上詳述したＳＮＥによる疾病前状態の検出方法は、コンピュータを用いた検出装置として本発明を具現化することができる。図８は、本発明に係る検出装置の構成例を示すブロック図である。図８に示す検出装置１は、パーソナルコンピュータ、サーバコンピュータに接続されるクライアントコンピュータ、その他各種コンピュータを用いて実現される。検出装置１は、制御部１０、記録部１１、記憶部１２、入力部１３、出力部１４、取得部１５、通信部１６等の各種機構を備えている。
【０１２２】
制御部１０は、ＣＰＵ（Central Processing Unit ）等の回路を用いて構成され、検出装置１全体を制御する機構である。
【０１２３】
記録部１１は、ＨＤＤ（Hard Disk Drive）等の磁気記録機構、ＳＳＤ（Solid State Disk）等の不揮発性半導体記録機構等の不揮発性の補助記録機構である。記録部１１には、本発明に係る検出プログラム１１ａ等の各種プログラムおよびデータが記録されている。さらに、記録部１１には、疾病前状態の検出に用いられる因子項目間の関係を示した関係データベース１１ｂが記録されている。関係データベース１１ｂは、例えば、因子項目間の関係としてタンパク質間の相互作用を示したＰＰＩ等のデータベースが用いられる。制御部１０は、関係データベース１１ｂにアクセスし、記録されている各因子項目間の関係を読み取ることができる。
【０１２４】
記憶部１２は、ＳＤＲＡＭ（Synchronous Dynamic Random Access Memory）、ＳＲＡＭ（Static Random Access Memory）等の揮発性の主記憶機構である。
【０１２５】
入力部１３は、キーボード、マウス等のハードウェア、およびドライバ等のソフトウェアを備える入力機構である。
【０１２６】
出力部１４は、モニタ、プリンタ等のハードウェア、およびドライバ等のソフトウェアを備える出力機構である。
【０１２７】
取得部１５は、外部から各種データを取得する機構である。具体的には、ＬＡＮ（Local Area Network）等の内部通信網を介してデータを取り込むＬＡＮポート、測定機器に接続可能なパラレルケーブル等の専用線に接続するポート等の各種ハードウェア、およびドライバ等のソフトウェアである。
【０１２８】
通信部１６は、インターネット等の外部通信網を介してデータを取り込むＬＡＮポート等の各種ハードウェア、およびドライバ等のソフトウェアである。なお、ＬＡＮポートを用いて取得部１５を構成する場合、取得部１５および通信部１６を共用することも可能である。また、通信部１６は、外部通信網を介して接続されるウェブサーバ等の外部記録装置に記録されている関係データベース１６ａから情報を取り込むことができる。即ち、制御部１０は、関係データベース１６ａにアクセスし、記録されている各因子項目間の関係を読み取ることができる。
【０１２９】
そして、記録部１１に記録されている検出プログラム１１ａを、記憶部１２に記憶し、制御部１０の制御に基づき実行することにより、コンピュータは、検出プログラム１１ａに係る各種手順を実行し、本発明の検出装置１として機能する。なお、便宜上、記録部１１および記憶部１２として区別しているが、両者とも各種情報の記録という同様の機能を有するものであり、装置の仕様、運用形態等に応じていずれの機構に記録させるかは、適宜決定することが可能である。
【０１３０】
図９は、本発明に係る検出装置１による生体の状態遷移の検出処理の一例を示すフローチャートである。本発明に係る検出装置１は、前述のＳＮＥによる疾病前状態の検出処理を実行するものである。検出装置１の制御部１０は、取得部１５により、生体に関する測定により得られた複数の因子項目についての測定データを取得する（Ｓｃ１）。ステップＳｃ１は、図４のステップｓ１として示したハイスループットデータの取得処理に対応する。なお、ここではコンピュータ処理の対象として表現するため、因子項目として表現しているが、ここでいう因子項目とは、前述のＤＮＢのノードとなり得る遺伝子に関する測定項目、タンパク質に関する測定項目、代謝物に関する測定項目等の測定項目を示している。
【０１３１】
制御部１０は、取得した因子項目のそれぞれの測定データが、有意性をもって経時的に変化しているか否かを検定し、検定した結果に基づいて差次的生体分子を選出する（Ｓｃ２）。ステップＳｃ２は、図４のステップｓ２として示した差次的生体分子の選出処理に対応する。
【０１３２】
したがって、ステップＳｃ２の処理は、制御部１０が、各因子項目の測定データ、並びに因子項目および時系列毎に予め設定されている参照データとの比較結果に基づいて、有意性に関する検定を行い（Ｓｃ２１）、経時変化に有意性があると検定された因子項目を選出する処理（Ｓｃ２２）を含む。即ち、図５に示した各種処理を実行する。なお、検出装置１が参照データとして処理するデータとは、コントロールサンプルであり、例えば、最初に取得したサンプルをコントロールサンプルとする等の設定に基づき、検出装置１は、当該サンプルに対して参照データとしての取り扱いを行う。
【０１３３】
制御部１０は、選出した因子項目の時系列変化の相関関係に基づき求まる各因子項目間の動的な結合関係を示すネットワークにおいて、因子項目毎に隣接する他の因子項目との間の統計力学的な微視的エントロピーとして、ローカルネットワークのＳＮＥを計算する（Ｓｃ３）。ステップＳｃ３は、図４のステップｓ３として示したローカルネットワークのＳＮＥの計算処理に対応する。
【０１３４】
したがって、ステップＳｃ３の処理は、制御部１０が、関係データベース１１ｂ又は１６ａにアクセスし、記録されている因子項目間の相互作用に基づいて、因子項目間の動的な結合関係を示すネットワークを導出する（Ｓｃ３１）。さらに、制御部１０は、因子項目毎に、以前の摂動に基づいて決定される閾値に対する変化の大小により測定データを２値化し（Ｓｃ３２）、２値化した測定データが多変量正規分布に従うとして確率密度関数を計算し（Ｓｃ３３）、計算した確率密度関数を重積分した遷移確率に基づいて定常分布となる測定データの確率を計算する（Ｓｃ３４）。そして、制御部１０は、各因子項目について，隣接する他の全ての因子項目に係る測定データの状態変化の分布を示す確率密度関数に基づく測定データの確率と該確率の対数との積の総和に基づいて、ローカルネットワークのＳＮＥを計算する（Ｓｃ３５）。即ち、図６に示した各種処理を実行する。
【０１３５】
制御部１０は、計算したローカルネットワークのＳＮＥの減少の程度が所定の判定基準を超える場合に、当該ローカルネットワークの中心となる因子項目を生体の症状の指標となるバイオマーカーの候補として特定する（Ｓｃ４）。ステップＳｃ４は、図４のステップｓ３として示したローカルネットワークのＳＮＥ計算処理のうち、ステップｓ３３〜ステップｓ３４の処理に対応する。
【０１３６】
したがって、ステップＳｃ４の処理は、制御部１０が、ローカルネットワークのＳＮＥの値が、急激に０まで減少した場合に、当該ローカルネットワークの中心となる因子項目をＤＮＢのメンバーとして記録部１１又は記憶部１２に記憶し（Ｓｃ４１）、更に、ＳＮＥの値が減少したローカルネットワークのＳＮＥを「ＳＮＥグループ」のメンバーとして記録部１１又は記憶部１２に記憶する（Ｓｃ４２）処理を含む。
【０１３７】
制御部１０は、因子項目毎の微視的エントロピーとして計算した各ＳＮＥに基づいて、選出した因子項目全体の代表値となる巨視的エントロピーを全体のＳＮＥとして統計的に計算する（Ｓｃ５）。ステップＳｃ５は、図４のステップｓ４として示したネットワーク全体の平均ＳＮＥを、前述の式（１４）を用いて計算する処理に対応する。
【０１３８】
そして、制御部１０は、ステップＳｃ４１にて記憶した因子項目およびステップＳｃ４２にて記憶したＳＮＥに基づいて、症状変化の予兆として、疾病前状態を検出する（Ｓｃ６）。ステップＳｃ６は、図４のステップｓ６の疾病前状態であるか否かの判定処理に対応する。
【０１３９】
したがって、ステップＳｃ６の処理は、制御部１０が、ステップＳｃ４で計算した各時刻でのネットワーク全体のＳＮＥの中に、値が急激に減少したＳＮＥが存在するか否かを判断し、急激に減少したＳＮＥが存在する場合、ＳＮＥが減少した時刻で、システムが疾病前状態であると判定し、他方、値が急激に減少したＳＮＥが存在しない場合、システムが疾病前状態ではないと判定する処理を含む。
【０１４０】
そして、制御部１０は、判定結果を含む検出結果を出力部１４から出力し、処理を終了する。また、医師は、出力された検出結果に基づき更なる検査、診察、診断、治療等の行為の要否を判断することができ、患者は、出力された検出結果に基づき自身の身体の状態を把握することが可能となる。
【０１４１】
前記実施の形態は、本発明の無数に存在する実施例の一部を開示したに過ぎず、疾病の種類、検出すべき目的等の様々な要因を加味して適宜設計変更することが可能である。特に、因子項目としては、生体に関する測定により得られた情報であれば、様々な測定データを用いることができる。例えば、前述の遺伝子、タンパク質、代謝物に関する測定データに限らず、ＣＴスキャン等の測定装置にて出力される体内画像に基づいて、各部位の様々な状況を数値化することにより、測定データとして用いることが可能である。
【符号の説明】
【０１４２】
１  検出装置
１０  制御部
１１  記録部
１１ａ  検出プログラム
１１ｂ  関係データベース
１２  記憶部
１３  入力部
１４  出力部
１５  取得部
１６  通信部
１６ａ  関係データベース
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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