(57)【要約】      （修正有）【課題】血管形成阻外又はＴＮＦ−αを含むサイトカインの生成阻外による癌治療薬の提供。【解決手段】式(II)の構造を有する5-置換キナゾリノン化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、包接化合物、立体異性体及びプロドラッグ。2014028850.tif 000074(式中、R4は、ハロ;-(CH2)nOH;1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;又は1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシであり;R5は、水素;-(CH2)nOH;フェニル;-O-(C1〜C6)アルキル;又は1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキルであり; R6は、水素;又は1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキルであり；かつnは、0、1又は2である)。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(II)の構造を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立
体異性体:
【化１】
2014028850.tif 000068
(式中、
R4は、ハロ;-(CH2)nOH;1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;又は1つ以
上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシであり;
R5は、水素;-(CH2)nOH;フェニル;-O-(C1〜C6)アルキル;又は1つ以上のハロで任意に置
換された(C1〜C6)アルキルであり; 
R6は、水素;又は1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキルであり；かつ
nは、0、1又は2である)。
【請求項２】
R4がメチル又はメトキシである、請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得
る塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項３】
R4がF又はClである、請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒
和物若しくは立体異性体。
【請求項４】
R4が-CF3である、請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物
若しくは立体異性体。
【請求項５】
【化２】
2014028850.tif 000069
である、請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立
体異性体。
【請求項６】
式(III)の構造を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは
立体異性体
【化３】
2014028850.tif 000070
(式中、
Rdは、
水素;
1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;
アルキルが1つ以上のハロで任意に置換された-C(O)-(C1〜C8)アルキル;
-C(O)-(CH2)n-(C3〜C10-シクロアルキル);
-C(O)-(CH2)n-NReRf 、ここでRe及びRfは、それぞれ独立に、
水素;
1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;若しくは
1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシである;又は
-C(O)-(CH2)n-O-(C1〜C6)アルキルであり;
R7は、水素;-(CH2)nOH;フェニル;-O-(C1〜C6)アルキル;又は1つ以上のハロで任意に置
換された(C1〜C6)アルキルであり;
R8は、水素;又は1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキルであり;
nは、0、1又は2である)。
【請求項７】
R7がメチルである、請求項６記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和
物若しくは立体異性体。
【請求項８】
Rdが-C(O)-(C1〜C6)アルキルである、請求項６記載の化合物、又はその医薬として許容
し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項９】
Rdが-C(O)-CH2-O-(C1〜C6)アルキルである、請求項６記載の化合物、又はその医薬とし
て許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項１０】
【化４】
2014028850.tif 000071
である、請求項６記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立
体異性体。
【請求項１１】
式(IV)の構造を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立
体異性体:
【化５】
2014028850.tif 000072
(式中、
Rgは、
-(CH2)n-(6から10員のアリール);
-C(O)-(CH2)n-(6から10員のアリール)又は-C(O)-(CH2)n-(6から10員のヘテロアリール)
、ここで、アリール又はヘテロアリールは、ハロ;-SCF3;それ自体が1つ以上のハロで任意
に置換された(C1〜C6)アルキル;若しくはそれ自体が1つ以上のハロで任意に置換された(C
1〜C6)アルコキシ;の1つ以上で任意に置換されている;
-C(O)-(CH2)n-NHRh、ここで、Rhは、
ハロ;それ自体が1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;若しくはそれ自
体が1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシ;の1つ以上で任意に置換され
た6から10員のアリールである;又は
-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6から10員のアリール)であり;
R9は、水素;-(CH2)nOH;フェニル;-O-(C1〜C6)アルキル;又は1つ以上のハロで任意に置
換された(C1〜C6)アルキルであり;
R10は、水素;又は1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキルであり;
nは、0、1又は2である)。
【請求項１２】
R9がメチルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Rgが-C(O)-フェニル、-C(O)-CH2-フェニル又は-C(O)-NH-フェニルである、請求項１１
記載の化合物。
【請求項１４】
フェニルがメチル、-CF3又はハロゲンの1つ以上で置換されている、請求項１３記載の
化合物。
【請求項１５】
【化６】
2014028850.tif 000073
である、請求項１１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは
立体異性体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている、2006年9月26日出願
の米国仮出願第60/847,471号の優先権を主張するものである。
【０００２】
(1.  発明の分野)
5-置換キナゾリノン誘導体を本明細書で提供する。該化合物を含む医薬組成物、並びに
様々な障害の治療、予防及び管理方法も開示する。
【背景技術】
【０００３】
(2.  発明の背景)
(2.1  癌及び他の疾患の病理生物学)
癌は、主として、ある正常組織に由来する異常細胞の数の増加、これらの異常細胞によ
る隣接組織の侵入、又は悪性腫瘍細胞の所属リンパ節及び離れた部位へのリンパ若しくは
血液由来拡散(転移)によって特徴づけられる。癌は、特定の条件下で新生物形成に発展し
得る小さな前新生物変化から始まる多工程プロセスであることが臨床データ及び分子生物
試験によって示されている。新生物病変は、クローン進化し、特に、新生物細胞が宿主の
免疫監視を逃れる条件下で浸入、成長、転移及び異質性の能力を増大させ得る。Roitt,I.
、Brostoff,J及びKale,D.の論文、Immunology、17.1-17.12(第3版、Mosby、MO(ミズーリ)
州St.Louis、1993)。
【０００４】
医学文献に詳細に記載されている膨大な種類の癌が存在する。例としては、肺癌、結腸
癌、直腸癌、前立腺癌、乳癌、脳腫瘍及び腸癌が挙げられる。全体的な人口が高齢化する
に従って、新しい癌が発生するに従って、及び影響されやすい人口(例えば、AIDSに感染
した人又は日光に過剰に曝される人)が増加するに従って癌の発生率が上昇し続ける。し
かし、癌の治療のための選択肢は制限されている。例えば、血液癌(例えば、多発性骨髄
腫)の場合は、特に、従来の化学療法が有効でなく、骨髄移植が選択肢でないときに、利
用可能な治療選択肢がほとんどない。したがって、癌の患者を治療するのに用いることが
できる新しい方法及び組成物に対する非常に大きな需要が存在する。
【０００５】
多くのタイプの癌は、血管形成として知られるプロセスである新血管形成を伴う。腫瘍
誘発血管形成に関与するメカニズムのいくつかが解明された。これらのメカニズムの最も
直接的なものは、血管形成特性を有するサイトカインの腫瘍細胞による分泌である。これ
らのサイトカインの例としては、酸性及び塩基性の線維芽細胞成長因子(acidic and basi
c fibroblastic growth factor)(a,b-FGF)、アンジオゲニン、血管内皮成長因子(vascula
r endothelial growth factor)(VEGF)及びTNF-αが挙げられる。或いは、腫瘍細胞は、プ
ロテアーゼの生成、及びいくつかのサイトカイン(例えば、b-FGF)が保存される細胞外マ
トリックスの後続の分解を介して血管形成ペプチドを放出することができる。血管形成は
、また、炎症細胞(特にマクロファージ)の加入及びそれらの後の血管形成サイトカイン(
例えば、TNF-α,bFGF)の放出を介して間接的に誘発され得る。
【０００６】
様々な他の疾患及び障害は、また、望ましくない血管形成を伴い、又は該血管形成によ
って特徴づけられる。例えば、増強された、又は無秩序の血管形成は、眼血管新生疾患、
脈絡膜血管新生疾患、網膜血管新生疾患、皮膚潮紅(角の血管新生)、ウイルス性疾患、遺
伝子病、炎症性疾患、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患を含むが、それらに限定されな
いいくつかの疾患及び医学的状態に関係する。当該疾患及び状態の例としては、糖尿病性
網膜症;未熟児網膜症;隔膜移植片拒絶;血管新生緑内障;後水晶体繊維増殖症;関節炎;及び
増殖性硝子体網膜症が挙げられるが、それらに限定されない。
【０００７】
よって、血管形成を抑制する、又はTNF-αを含む特定のサイトカインの生成を阻害する
ことができる化合物は、様々な疾患及び状態の治療及び予防に有用であり得る。
【０００８】
(2.2  癌の治療方法)
現行の癌治療は、外科手術、化学療法、ホルモン治療及び/又は患者における新生細胞
を根絶するための放射線治療を含むことができる(例えば、Stockdaleの論文、1998、Medi
cine、第3巻、Rubenstein及びFederman編、第12章、セクションIV参照)。最近、癌治療は
、また、生物学的療法又は免疫療法を含むことが可能である。これらの手法はいずれも患
者にとって大きな欠点を与える。外科手術は、例えば、患者の健康によって禁忌であるか
、或いは患者にとって許容不可能であり得る。また、外科手術では、新生組織を完全に削
除できないことがある。放射線治療は、新生組織が正常組織より放射線に対して高い感度
を示す場合にのみ有効である。放射線治療は、また、深刻な副作用をしばしば誘発し得る
。ホルモン治療は、単一薬剤として施されることは希である。ホルモン治療は、有効であ
り得るが、他の治療によって癌細胞の大多数を除去した後に癌の再発を防止する、又は遅
らせるのにしばしば用いられる。生物学的療法及び免疫療法は、数が限られており、発疹
若しくは膨潤、熱、悪寒及び疲労を含むインフルエンザ様症状、消化管障害又はアレルギ
ー反応などの副作用をもたらし得る。
【０００９】
化学療法に関しては、癌の治療に利用可能な様々な化学療法薬が存在する。癌化学療法
の大多数は、DNA合成を直接、又は三リン酸デオキシリボヌクレオチド前駆体の生合成を
阻害することによって間接的に阻害して、DNA複製及び同時細胞分裂を防止することによ
って作用する。Gilmanらの論文、「グッドマン及びギルマンの治療の薬理学的基礎(Goodm
an and Gilman's:The Pharmacological Basis of Therapeutics)」、第10版(McGraw Hill
、New York)。
【００１０】
様々な化学療法薬が利用可能であるにもかかわらず、化学療法には多くの欠点がある。
Stockdaleの論文、Medicine、第3巻、Rubenstein及びFederman編、ch.12、セクション10
、1998。ほぼすべての化学療法薬が毒性を有し、酷い吐き気、骨髄退化及び免疫抑制を含
む大きく、しばしば危険な副作用を引き起こす。また、化学療法薬の組合せを投与しても
、多くの腫瘍細胞は、化学療法薬に対して抵抗性を有する、又は抵抗性を強める。実際、
治療プロトコルに使用される特定の化学療法薬に対して抵抗性を有する細胞は、それらの
薬剤が特定の治療に使用される薬物のメカニズムと異なるメカニズムによって作用する場
合であっても、他の薬物に対して抵抗性を有することがしばしば証明される。この現象は
、多面薬又は多剤抵抗と呼ばれる。薬物抵抗性を有するため、多くの癌は、標準的な化学
療法治療プロトコルに対して難治性であることが証明され、又は難治性になる。
【００１１】
望ましくない血管形成を伴う、又はそれによって特徴づけられる他の疾患又は状態も治
療が困難である。しかし、プロタミン、ヘパリン及びステロイドなどのいくつかの化合物
が、一部の特定の疾患の治療に有用であることが提唱された。Taylorらの論文、Nature 2
97:307(1982);Folkmanらの論文、Science 221:719(1983);及び米国特許第5,001,116号及
び第4,994,443号。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
依然として、外科手術、放射線治療、化学療法及びホルモン治療などの標準的な治療に
対して難治性の疾患を含む癌並びに他の疾患及び状態を治療、予防及び管理する一方、従
来の治療に伴う毒性及び/又は副作用を軽減又は回避する安全で有効な方法に対する大き
な需要が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
(3.  発明の概要)
5-置換キナゾリノン化合物、及びその医薬として許容し得る塩、溶媒和物(例えば、水
和物)、プロドラッグ、包接化合物又は立体異性体を本明細書で提供する。
【００１４】
また、様々な疾患又は障害を治療及び管理する方法を提供する。該方法は、当該治療又
は管理を必要とする患者に対して、本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容
し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、包接化合物若しくは立体異性体の治療有効量を投与
することを含む。
【００１５】
また、様々な疾患及び障害を予防する方法であって、当該予防を必要とする患者に対し
て、本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、プロドラ
ッグ、包接化合物若しくは立体異性体の予防有効量を投与することを含む方法を本明細書
で提供する。
【００１６】
また、本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、プロ
ドラッグ、包接化合物若しくは立体異性体を含む医薬組成物、単一単位剤形、投薬計画及
びキットを本明細書で提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
(4.  発明の詳細な説明)
一実施態様において、5-置換キナゾリノン化合物、並びにその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、プロドラッグ、包接化合物及び立体異性体を提供する。
【００１８】
別の実施態様において、様々な疾患及び障害を治療、管理及び予防する方法であって、
当該治療又は予防を必要とする患者に対して、本明細書で提供する化合物、又はその医薬
として許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、包接化合物又は立体異性体の治療又は予
防有効量を投与することを含む方法を提供する。疾患及び障害の例は、本明細書に記載さ
れている。
【００１９】
他の実施態様において、本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、プロドラッグ、包接化合物若しくは立体異性体を別の薬物(「第2の活性薬」
)又は治療と組み合わせて投与する。第2の活性薬としては、その例が本明細書に示される
小分子及び大分子(例えば、タンパク質及び抗体)並びに幹細胞が挙げられる。本明細書に
示される化合物の投与と併用できる方法又は療法としては、外科手術、輸血、免疫療法、
生物学的療法、放射線療法、及び本明細書に記載される様々な障害を治療、予防又は管理
するのに現在用いられている他の非薬物ベースの療法が挙げられるが、それらに限定され
ない。
【００２０】
また、本明細書で提供する方法に使用できる医薬組成物(例えば、単一単位剤形)を提供
する。一実施態様において、医薬組成物は、本明細書で提供する化合物、又はその医薬と
して許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、包接化合物若しくは立体異性体、及び任意
に第2の活性薬を含む。
【００２１】
(4.1  化合物)
一実施態様において、式(I)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物
及び立体異性体を本明細書で提供する。
【化１】
2014028850.tif 000002
(式中、
R1は、水素;ハロ;-(CH2)nOH;1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;1つ
以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシ;又は-(CH2)nNHRaであり;Raは、
水素;
1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;
-(CH2)n-(6から10員のアリール);
-C(O)-(CH2)n-(6から10員のアリール)又は-C(O)-(CH2)n-(6から10員のヘテロアリール)
、ここで、アリール又はヘテロアリールは、ハロ;-SCF3;それ自体が1つ以上のハロで任意
に置換された(C1〜C6)アルキル;若しくはそれ自体が1つ以上のハロで任意に置換された(C
1〜C6)アルコキシ;の1つ以上で任意に置換されている;
アルキルが1つ以上のハロで任意に置換された-C(O)-(C1〜C8)アルキル;
-C(O)-(CH2)n-(C3〜C10-シクロアルキル);
-C(O)-(CH2)n-NRbRc 、ここでRb及びRcは、それぞれ独立に、
水素;
1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;
1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシ;又は
ハロ;それ自体が1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;若しくはそれ自
体が1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシ;の1つ以上で任意に置換され
た6から10員のアリールである;
-C(O)-(CH2)n-O-(C1〜C6)アルキル;或いは
-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6から10員のアリール)であり;
R2は、水素;-(CH2)nOH;フェニル;-O-(C1〜C6)アルキル;又は1つ以上のハロで任意に置
換された(C1〜C6)アルキルであり;
R3は、水素;又は1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキルであり;
nは、0、1又は2である)。
【００２２】
一実施態様において、式(II)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物
及び立体異性体を本明細書で提供する。
【化２】
2014028850.tif 000003
(式中、
R4は、水素;ハロ;-(CH2)nOH;1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;又は
1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシであり;
R5は、水素;-(CH2)nOH;フェニル;-O-(C1〜C6)アルキル;又は1つ以上のハロで任意に置
換された(C1〜C6)アルキルであり;
R6は、水素;又は1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキルであり;
nは、0、1又は2である)。
【００２３】
一実施態様において、R4は、水素である。別の実施態様において、R4は、ハロである。
別の実施態様において、R4は、1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキルであ
る。別の実施態様において、R4は、-(CH2)nOH又はヒドロキシルである。別の実施態様に
おいて、R4は、1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシである。
【００２４】
一実施態様において、R5は、水素である。別の実施態様において、R5は、-(CH2)nOH又
はヒドロキシルである。別の実施態様において、R5は、フェニルである。別の実施態様に
おいて、R5は、1つ以上のハロで任意に置換された-O-(C1〜C6)アルキルである。別の実施
態様において、R5は、1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキルである。
【００２５】
一実施態様において、R6は、水素である。別の実施態様において、R6は、1つ以上のハ
ロで任意に置換された(C1〜C6)アルキルである。
【００２６】
一実施態様において、nは0である。別の実施態様において、nは1である。別の実施態様
において、nは2である。
【００２７】
本明細書で提供する化合物は、上記のR4、R5、R6及びnの組合せのいずれかを包含する
。
【００２８】
1つの特定の実施態様において、R4は、メチルである。別の実施態様において、R4は、
メトキシである。別の実施態様において、R4は、-CF3である。別の実施態様において、R4
は、F又はClである。
【００２９】
別の特定の実施態様において、R5は、メチルである。別の実施態様において、R5は、-C
F3である。
【００３０】
具体例としては、
【化３】
2014028850.tif 000004
が挙げられるが、それに限定されない。
【００３１】
別の実施態様において、式(III)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒
和物及び立体異性体を本明細書で提供する。
【化４】
2014028850.tif 000005
(式中、
Rdは、
水素;
1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;
アルキルが1つ以上のハロで任意に置換された-C(O)-(C1〜C8)アルキル;
-C(O)-(CH2)n-(C3〜C10-シクロアルキル);
-C(O)-(CH2)n-NReRf 、ここでRe及びRfは、それぞれ独立に、
水素;
1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;若しくは
1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシである;又は
-C(O)-(CH2)n-O-(C1〜C6)アルキルであり;
R7は、水素;-(CH2)nOH;フェニル;-O-(C1〜C6)アルキル;又は1つ以上のハロで任意に置
換された(C1〜C6)アルキルであり;
R8は、水素;又は1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキルであり;
nは、0、1又は2である)。
【００３２】
一実施態様において、Rdは、水素である。別の実施態様において、Rdは、1つ以上のハ
ロで任意に置換された(C1〜C6)アルキルである。別の実施態様において、Rdは、-C(O)-(C
1〜C8)アルキルである。別の実施態様において、Rdは、-C(O)-(CH2)n-(C3〜C10-シクロア
ルキル)である。別の実施態様において、Rdは、-C(O)-(CH2)n-NReRfであり、Re及びRfは
、本明細書で以上に記載した通りである。別の実施態様において、Rdは、-C(O)-(CH2)n-O
-(CH2)n-(C1〜C6)アルキルである。
【００３３】
一実施態様において、R7は、水素である。別の実施態様において、R7は、-(CH2)nOH又
はヒドロキシルである。別の実施態様において、R7は、フェニルである。別の実施態様に
おいて、R7は、1つ以上のハロで任意に置換された-O-(C1〜C6)アルキルである。別の実施
態様において、R7は、1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキルである。
【００３４】
一実施態様において、R8は、水素である。別の実施態様において、R8は、1つ以上のハ
ロで任意に置換された(C1〜C6)アルキルである。
【００３５】
一実施態様において、nは0である。別の実施態様において、nは1である。別の実施態様
において、nは2である。
【００３６】
本明細書で提供する化合物は、上記のRd、R7、R8及びnの組合せのいずれかを包含する
。
【００３７】
1つの特定の実施態様において、R7は、メチルである。別の実施態様において、Rdは、-
C(O)-(C1〜C6)アルキルである。別の実施態様において、Rdは、NH2である。別の実施態様
において、Rdは、-C(O)-CH2-O-(C1〜C6)アルキルである。
【００３８】
具体例としては、
【化５】
2014028850.tif 000006
が挙げられるが、それに限定されない。
【００３９】
別の実施態様において、式(IV)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和
物及び立体異性体を本明細書で提供する。
【化６】
2014028850.tif 000007
(式中、
Rgは、
-(CH2)n-(6から10員のアリール);
-C(O)-(CH2)n-(6から10員のアリール)又は-C(O)-(CH2)n-(6から10員のヘテロアリール)
、ここでアリール又はヘテロアリールは、ハロ;-SCF3;それ自体が1つ以上のハロで任意に
置換された(C1〜C6)アルキル;若しくはそれ自体が1つ以上のハロで任意に置換された(C1
〜C6)アルコキシ;の1つ以上で任意に置換されている;
-C(O)-(CH2)n-NHRh、ここでRhは、
ハロ;それ自体が1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;若しくはそれ自
体が1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシ;の1つ以上で任意に置換され
た6から10員のアリールである;又は
-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6から10員のアリール)であり;
R9は、水素;-(CH2)nOH;フェニル;-O-(C1〜C6)アルキル;又は1つ以上のハロで任意に置
換された(C1〜C6)アルキルであり;
R10は、水素;又は1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキルであり;
nは、0、1又は2である)。
【００４０】
一実施態様において、Rgは、-(CH2)n-(6から10員のアリール)である。別の実施態様に
おいて、Rgは、-C(O)-(CH2)n-(6から10員のアリール)又は-C(O)-(CH2)n-(6から10員のヘ
テロアリール)であり、アリール又はヘテロアリールは、上記のように任意に置換されて
いる。別の実施態様において、Rgは、-C(O)-(CH2)n-NHRhであり、Rhは、上記のように任
意に置換された6から10員のアリールである。別の実施態様において、Rgは、-C(O)-(CH2)
n-O-(CH2)n-(6から10員のアリール)である。
【００４１】
一実施態様において、R9は、水素である。別の実施態様において、R9は、-(CH2)nOH又
はヒドロキシルである。別の実施態様において、R9は、フェニルである。別の実施態様に
おいて、R9は、1つ以上のハロで任意に置換された-O-(C1〜C6)アルキルである。別の実施
態様において、R9は、1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキルである。
【００４２】
一実施態様において、R10は、水素である。別の実施態様において、R10は、1つ以上の
ハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキルである。
【００４３】
一実施態様において、nは0である。別の実施態様において、nは1である。別の実施態様
において、nは2である。
【００４４】
本明細書で提供する化合物は、上記のRg、R9、R10及びnの組合せのいずれかを包含する
。
【００４５】
1つの特定の実施態様において、R9は、メチルである。別の実施態様において、Rgは、-
C(O)-フェニル又は-C(O)-CH2-フェニルであり、フェニルは、メチル、-CF3及び/又はハロ
で任意に置換されている。別の実施態様において、Rgは、-C(O)-NH-フェニルであり、フ
ェニルは、メチル、-CF3及び/又はハロで任意に置換されている。
【００４６】
具体的な化合物としては、
【化７】
2014028850.tif 000008
が挙げられるが、それらに限定されない。
【００４７】
本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「医薬として許容
し得る塩」という用語は、無機酸及び有機酸を含む医薬として許容し得る無毒性酸から調
製された塩を指す。好適な無毒性酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベン
ゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマ
ル酸、フロン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルコレン酸、ガラクツロン酸、グリシド
酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタ
ンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、
リン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸及びp-ト
ルエンスルホン酸などの(但し、それらに限定されない)無機酸及び有機酸が挙げられる。
一実施態様において、好適なのは、塩酸、臭化水素酸、リン酸及び硫酸である。
【００４８】
本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「溶媒和物」とい
う用語は、非共有結合分子間力によって結合された化学量論量又は非化学量論量の溶媒を
さらに含む化合物を指す。溶媒が水の場合は、溶媒和物は、水和物である。
【００４９】
本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「プロドラッグ」
という用語は、生物的条件下(インビトロ又はインビボ)で加水分解、酸化、或いは反応し
て、化合物を与えることができる該化合物の誘導体を指す。プロドラッグの例としては、
生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバミン酸塩、生加水分解
性炭酸塩、生加水分解性ウレイド及び生加水分解性リン酸塩類似体などの生加水分解性成
分を含む化合物が挙げられるが、それらに限定されない。プロドラッグの他の例としては
、-NO、-NO2、-ONO又は-ONO2成分を含む化合物が挙げられる。プロドラッグは、典型的に
は、「バージャーの医薬品化学及び薬物の発見(Burger's Medicinal Chemistry and Drug
Discovery)」172-178、949-982(Manfred E.Wolff編、第5版、1995)及び「プロドラッグ
の設計(Design of Prodrugs)」(H.Bundgaard編、Elselvier、New York 1985)に記載され
ている方法などのよく知られている方法を用いて調製され得る。
【００５０】
本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「生加水分解性カ
ルバミン酸塩」、「生加水分解性炭酸塩」、「生加水分解性ウレイド」及び「生加水分解
性リン酸塩」という用語は、1)化合物の生物活性に干渉しないが、その化合物に取り込み
、作用の持続時間又は作用の発生などのインビボの有利な特性を付与することができる、
或いは2)生物的に不活性であるが、生物的に活性の化合物にインビボで変換される化合物
のそれぞれカルバミン酸塩、炭酸塩、ウレイド及びリン酸塩を指す。生加水分解性カルバ
ミン酸塩としては、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシ
アルキルアミン、複素環式アミン及び複素環式芳香族アミン並びにポリエーテルアミン成
分を含むカルバミン酸塩が挙げられるが、それらに限定されない。
【００５１】
本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「立体異性体」と
いう用語は、本明細書に提示されているすべてのエナンチオマーとして/立体異性体とし
て純粋である化合物及びエナンチオマーとして/立体異性体として高濃度である化合物を
包含する。
【００５２】
本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「立体異性体とし
て純粋である」という用語は、化合物の1つの立体異性体を含む、その化合物の他の立体
異性体を実質的に含まない組成物を指す。例えば、1つのキラル中心を有する化合物の立
体異性体として純粋である組成物は、該化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まな
いことになる。2つのキラル中心を有する化合物の立体異性体として純粋である組成物は
、該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まないことになる。典型的な立体異性体
として純粋である化合物は、該化合物の約80重量%を超える1つの立体異性体及び該化合物
の約20重量%未満の他の立体異性体、該化合物の約90重量%を超える1つの立体異性体及び
該化合物の約10重量%未満の他の立体異性体、該化合物の約95重量%を超える1つの立体異
性体及び該化合物の約5重量%未満の他の立体異性体、又は該化合物の約97重量%を超える1
つの立体異性体及び該化合物の約3重量%未満の他の立体異性体を含む。
【００５３】
本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「立体異性体とし
て高濃度である」という用語は、化合物の約55重量%を超える1つの立体異性体、化合物の
約60重量%を超える1つの立体異性体、化合物の約70重量%を超える1つの立体異性体、又は
化合物の約80重量%を超える1つの立体異性体を含む組成物を指す。
【００５４】
本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「エナンチオマー
として純粋である」という用語は、1つのキラル中心を有する化合物の立体異性体として
純粋である組成物を指す。同様に、「エナンチオマーして高濃度である」という用語は、
1つのキラル中心を有する化合物の立体異性体として高濃度である組成物を指す。
【００５５】
本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「アルキル」とい
う用語は、本明細書に特定されている数の炭素原子を有する飽和直鎖状又は分枝状炭化水
素を指す。代表的な飽和直鎖状アルキルとしては、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-
ブチル、-n-ペンチル及び-n-ヘキシルが挙げられ、飽和分枝状アルキルとしては、-イソ
プロピル、-sec-ブチル、-イソブチル、-tert-ブチル、-イソペンチル、2-メチルブチル
、3-メチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2-メチル
ヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル及び2,3-ジメチルブ
チルなどが挙げられる。「アルキル」という用語は、シクロアルキルをも包含する。
【００５６】
本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「シクロアルキル
」という用語は、炭素原子間の二重結合を交番又は共鳴させることなく、3個から15個の
炭素原子を含むアルキル種を指す。それは、1個から4個の環を含むことができる。無置換
のシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル及びアダマンチルが挙げられるが、それらに限定されない。シクロアルキルは
、置換基の1つ以上で置換されていてもよい。
【００５７】
本明細書に用いられているように、「アリール」という用語は、5から14個の環原子を
含む炭素環式芳香族環を指す。炭素環式アリール基の環原子は、すべて炭素原子である。
アリール環構造は、単環式、二環式又は三環式化合物並びに5,6,7,8-テトラヒドロナフチ
ルなどのベンゾ縮合炭素環式成分などの1つ以上の環構造を有する化合物を含む。具体的
には、アリール基は、単環式環又は二環式環である。代表的なアリール基としては、フェ
ニル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、フェナントレニル及び
ナフチルが挙げられる。
【００５８】
示された構造とその構造に与えられた名称との間に差がある場合は、示された構造によ
り大きな重みが与えるべきであることに留意すべきである。加えて、構造又は構造の一部
の立体化学が、例えば、太線又は点線で示されていない場合は、該構造又は該構造の一部
は、そのすべての立体異性体を包含するものと解釈すべきである。
【００５９】
(4.2  治療、予防及び管理方法)
本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物(例えば、水
和物)、プロドラッグ、包接化合物若しくは立体異性体を使用して、様々な疾患又は障害
を治療、予防及び/又は管理する方法を本明細書で提供する。特定の理論に限定されるこ
となく、本明細書に提示されている化合物は、血管形成を抑制する、又はTNF-α、IL-1β
、IL-12、IL-18、GM-CSF及び/又はIL-6を含むが、それらに限定されない特定のサイトカ
インの生成を阻害することができる。特定の理論に限定されることなく、本明細書に提示
されている化合物は、IL-10を含む特定の他のサイトカインの生成を刺激するとともに、T
細胞活性化のための共刺激シグナルとして作用して、IL-12及び/又はIFN-γなどの(但し
、それらに限定されない)サイトカインの生成量を増加させることができる。加えて、本
明細書に提示されている化合物は、NK細胞及び抗体媒介細胞傷害性(antibody-mediated c
ellular cytotoxicity)(ADCC)の効果を向上させることができる。さらに、本明細書に提
示されている化合物は、免疫調節性及び/又は細胞毒性を有することができるため、化学
療法薬として有用であり得る。結果として、それらは、特定の理論に限定されることなく
、本明細書に提示されている化合物が有する当該特性の一部又はすべてによって、様々な
疾患又は障害を治療、管理及び/又は予防するのに有用なものとなり得る。
【００６０】
疾患又は障害の例としては、癌、血管形成を伴う障害、複合性局所疼痛症候群(Complex
Regional Pain Syndrome)(「CRPS」)、黄斑変性(Macular Degeneration)(「MD」)及び関
連症候群を含むがそれらに限定されない疼痛、皮膚病、肺障害、石綿関連障害、寄生虫病
、免疫不全障害、CNS障害、CNS傷害、アテローム硬化症及び関連障害、機能不全性睡眠及
び関連障害、異常ヘモグロビン症及び関連障害(例えば、貧血)、TNFα関連障害並びに他
の様々な疾患及び障害が挙げられるが、それらに限定されない。
【００６１】
本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「治療する」、「
治療している」及び「治療」という用語は、疾患若しくは障害又は該疾患若しくは障害に
伴う1つ以上の症状の根絶又は改善を指す。一部の実施態様において、これらの用語は、
当該疾患又は障害を有する対象に1つ以上の予防薬又は治療薬を投与することにより該疾
患又は障害の拡散又は悪化を最小限に抑えることを指す。
【００６２】
本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「予防する」、「
予防している」及び「予防」という用語は、疾患若しくは障害又はその1つ以上の症状の
発症、再発又は拡散の予防を指す。
【００６３】
本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「管理する」、「
管理している」及び「管理」という用語は、疾患若しくは障害又はその1つ以上の症状の
進行、拡散又は悪化を予防する、又は緩慢化させることを指す。一部の場合、対象が予防
薬又は治療薬から誘導する有益な効果は、疾患又は障害の治癒をもたらさない。
【００６４】
本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、化合物の「治療有
効量」は、疾患又は障害の治療又は管理における治療有益性を与える、或いは該疾患又は
障害に伴う1つ以上の症状を遅らせる、又は最小限に抑えるのに十分な量である。化合物
の治療有効量は、疾患又は障害の治療又は管理における治療有益性を与える治療薬の単独
の、又は他の治療薬と組み合わせた量を指す。「治療有効量」という用語は、全体的治療
を向上させ、疾患又は障害の症状又は原因を軽減又は回避し、或いは別の治療薬の治療効
果を向上させる量を包含することができる。
【００６５】
本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、化合物の「予防有
効量」は、疾患又は障害を予防する、又はその再発を防止するのに十分な量を指す。化合
物の予防有効量は、疾患の予防における有益性を与える治療薬の単独の、又は治療薬と組
み合わせた量を指す。「予防有効量」という用語は、全体的な予防を向上させ、又は別の
予防薬の予防効果を向上させる量を包含することができる。
【００６６】
癌及び前癌状態の例としては、Mullerらの米国特許第6,281,230号及び第5,635,517号、
2004年11月4日に公開された公開第2004/0220144A1号(脊髄形成異常症候群の治療(Treatme
nt of Myelodysplastic Syndrome));2004年2月12日に公開された公開第2004/0029832A1号
(様々な種類の癌の治療(Treatment of Various Types of Cancer));及び2004年5月6日に
公開された公開第2004/0087546号(骨髄増殖性疾患の治療(Treatment of Myeloproliferat
ive Diseases))を含むZeldisの様々な米国特許公開に記載されているものが挙げられるが
、それらに限定されない。例としては、また、2004年12月2日に公開されたWO2004/103274
号に記載されているものが挙げられる。これらの参考文献のすべてが引用により全面的に
本明細書中に組み込まれている。
【００６７】
癌の具体例としては、黒色腫などの皮膚癌;リンパ節癌;乳癌;頸癌;子宮癌;胃腸管癌;肺
癌;卵巣癌;前立腺癌;結腸癌;直腸癌;口の癌;脳の癌;頭及び首の癌;喉の癌;精巣癌;腎臓癌
;膵臓癌;骨癌;脾臓癌;肝臓癌;膀胱癌;喉頭癌;鼻路癌;及びAIDS関連癌が挙げられるが、そ
れらに限定されない。該化合物は、多発性骨髄腫並びに急性白血病及び慢性白血病、例え
ば、リンパ芽球性白血病、骨髄性白血病、リンパ球性白血病及び骨髄球性白血病などの血
液及び骨髄の癌を治療するのにも有用である。本明細書で提供する化合物を、原発腫瘍又
は転移腫瘍を治療、予防又は管理するのに使用することができる。
【００６８】
他の具体的な癌としては、進行性悪性腫瘍、アミロイドシス、神経芽腫、髄膜腫、血管
外皮細胞腫、多発性脳転移、多形性膠芽腫、膠芽腫、脳幹膠腫、予後不良悪性脳腫瘍、悪
性膠腫、再発性悪性膠腫、未分化星状細胞腫、未分化乏突起細胞腫、神経内分泌腫瘍、直
腸腺癌、デュークスC&D結腸直腸癌、切除不能結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫
、カロタイプ急性骨髄芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病(chronic lymphocytic leuke
mia)(CLL)、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、皮膚B細胞リ
ンパ腫、拡散性大B細胞リンパ腫、低級小胞リンパ腫、転移性黒色腫(眼黒色腫を含むが、
それに限定されない局所的黒色腫)、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌、乳頭
漿液癌、婦人科肉腫、軟組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球症、
平滑筋肉腫、進行性骨化性線維形成異常、ホルモン難治性前立腺癌、切除高リスク軟組織
肉腫、切除不能肝細胞癌、ワルデンストレームマクロ(大)グロブリン血症、くすぶり型骨
髄腫、無痛性骨髄腫、卵管癌、男性ホルモン独立前立腺癌、男性ホルモン依存IV段階非転
移性前立腺癌、ホルモン非感受性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、乳頭甲状腺癌、
小胞甲状腺癌、延髄甲状腺癌及び平滑筋腫が挙げられるが、それらに限定されない。特定
の実施態様において、癌は、転移性である。別の実施態様において、癌は、化学療法又は
放射線に対して難治性又は抵抗性である。
【００６９】
一実施態様において、引用により全面的に組み込まれている、2006年2月9日に公開され
た米国公開第2006/0030594号に開示されている再発性、難治性及び抵抗性の白血病を含む
慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血
病及び急性骨髄芽球性白血病などの様々な形の白血病を治療、予防又は管理する方法を本
明細書で提供する。
【００７０】
「白血病」という用語は、血液形成組織の悪性新生物を指す。白血病としては、慢性リ
ンパ球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病及
び急性骨髄芽球性白血病が挙げられるが、それらに限定されない。白血病は、従来の治療
に対して再発性、難治性又は抵抗性であり得る。「再発性」という用語は、治療後に白血
病が緩解した患者が骨髄に白血病細胞を復活させ、正常な血球が減少する状況を指す。「
難治性又は抵抗性」という用語は、患者が、集中治療後も、骨髄に残留する白血病細胞を
有する状況を指す。
【００７１】
別の実施態様において、非ホジキンリンパ腫(Non-Hodgkin's lymphoma)(NHL)を含む様
々な種類のリンパ腫を治療、予防又は管理する方法を本明細書で提供する。「リンパ腫」
という用語は、細網内皮系及びリンパ系において生じる異種の新生物群を指す。「NHL」
は、リンパ節、骨髄、脾臓、肝臓及び胃腸管を含む免疫系の部位におけるリンパ球の悪性
モノクローナル増殖を指す。NHLの例としては、マントル細胞リンパ腫(mantle cell lymp
homa)(MCL)、中間体分化のリンパ球性リンパ腫、中間体リンパ球性リンパ腫(intermediat
e lymphocytic lymphoma)(ILL)、拡散性分化不良リンパ球性リンパ腫(poorly differenci
ated lymphocytic lymphoma)(PDL)、中心細胞性リンパ腫、拡散性小非正円形細胞リンパ
腫(diffuse small-cleaved cell lymphoma)(DSCCL)、小胞リンパ腫、及び顕微鏡で見るこ
とができる任意の種類のマントル細胞リンパ腫(結節性、拡散性、芽球性及び外套帯リン
パ腫)が挙げられるが、それらに限定されない。
【００７２】
望ましくない血管形成を伴う、又はそれによって特徴づけられる疾患及び障害の例とし
ては、炎症性疾患、自己免疫性疾患、ウイルス性疾患、遺伝子疾患、アレルギー疾患、細
菌性疾患、眼新生血管疾患、脈絡膜新生血管疾患、網膜新生血管疾患及び皮膚潮紅(角の
血管新生)が挙げられるが、それらに限定されない。望ましくない血管形成を伴う、又は
それによって特徴づけられる疾患及び障害の具体例としては、関節炎、子宮内膜症、クロ
ーン病、心不全、進行性心不全、腎障害、内毒血症、毒素ショック症候群、骨関節炎、レ
トロウイルス複製、消耗、髄膜炎、シリカ誘発線維症、石綿誘発線維症、獣医学的障害、
悪性腫瘍に伴うカルシウム過剰血症、卒中、循環器系ショック、歯根膜炎、歯齦炎、大球
性貧血、難治性貧血及び5q欠失症候群が挙げられるが、それらに限定されない。
【００７３】
疼痛の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年9月15日に公開
の米国特許公開第2005/0203142号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定さ
れない。具体的な種類の疼痛としては、侵害性疼痛、神経性疼痛、侵害性疼痛と神経性疼
痛の混合疼痛、内臓痛、片頭痛、頭痛及び手術後疼痛が挙げられるが、それらに限定され
ない。
【００７４】
侵害性疼痛の例としては、化学的火傷若しくは熱傷、皮膚の切断、皮膚の挫傷、骨関節
炎、リウマチ様関節炎、腱炎及び筋筋膜疼痛に伴う疼痛が挙げられるが、それらに限定さ
れない。
【００７５】
神経性疼痛の例としては、I型CRPS、II型CRPS、反射交感神経性異栄養症(reflex sympa
thetic dystrophy)(RSD)、反射神経血管性異栄養症、反射異栄養症、交感神経維持疼痛症
候群、灼熱痛、骨のズーデック萎縮、痛覚神経異栄養症、肩手症候群、外傷後異栄養症、
三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、癌関連疼痛、幻肢痛、線維筋痛、慢性疲労症候群、脊髄
傷害性疼痛、中枢卒中後疼痛、神経根障害、糖尿病性神経痛、卒中後疼痛、梅毒性神経痛
、並びにビンクリスチン及びベルケードなどの薬物によって引き起こされるものなどの他
の神経痛状態が挙げられるが、それらに限定されない。
【００７６】
本明細書に用いられているように、「複合性局所疼痛症候群」、「CRPS」及び「CRPS及
び関連症候群」という用語は、自然発生的であるか、誘起的であるかにかかわらず、異痛
症(通常は痛くない刺激に対する有痛応答)及び痛覚過敏(通常は小さな痛みしか感じない
刺激に対する過大応答)を含む疼痛;刺激事象に比例しない疼痛(例えば、踝捻挫後に何年
も続く苛酷な痛み);単一の末梢神経分布に限定されない局所疼痛;及び栄養性皮膚変化(髪
及び爪の成長異常及び皮膚潰瘍)に伴う自律神経失調症(例えば、水腫、血流の変化及び多
汗症)の1種以上によって特徴づけられる慢性疼痛障害を指す。
【００７７】
MD及び関連症候群の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2004年5
月13日公開の米国特許公開第2004/0091455号に記載されているものが挙げられるが、それ
らに限定されない。具体例としては、萎縮性(乾燥)MD、滲出性(湿潤)MD、年齢関連黄斑症
(age-related maculopathy)(ARM)、脈絡膜血管新生(choroidal neovascularisation)(CNV
M)、網膜色素上皮細胞剥離(pigment epithelium detachment)(PED)及び網膜色素上皮細胞
(retinal pigment epithelium)(RPE)の萎縮が挙げられるが、それらに限定されない。
【００７８】
皮膚疾患の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年9月29日に
公開の米国公開第2005/0214328A1号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定
されない。具体例としては、角化症及び関連症状、表皮の過大成長、座瘡及び皺によって
特徴づけられる皮膚疾患又は障害が挙げられるが、それらに限定されない。
【００７９】
本明細書に用いられるように、「角化症」という用語は、光線性角化症、脂漏性角化症
、角化棘細胞腫、毛包性角化症(ダリェ病)、逆毛包性角化症、掌蹠角皮症(palmoplantar 
keratoderma)(PPK、底側掌蹠角皮症)、毛孔性角化症及びスタッコ角化症を含むが、それ
らに限定されない角質層の限局性過大成長の存在によって特徴づけられる表皮上の任意の
病変を指す。「光線性角化症」という用語は、また、老化性角化症、老年性角化症、老年
性ゆうぜい、老年性扁平、日光性角化症、角皮症又は角化腫を指す。「脂漏性角化症」と
いう用語は、また、脂漏性いぼ、老年性いぼ又は基底細胞乳頭腫を指す。角化症は、以下
の症状:露出面(例えば、顔、手、耳、首、足及び胸部)上の凹凸、鱗片、紅斑性丘疹、プ
ラーク、骨片又は小節、皮角と称する角質の突出、過角化症、末梢血管拡張、弾力線維症
、色素性黒子、表皮腫、錯角化症、異常角化症、乳頭腫症、基底細胞の色素過剰、異型細
胞、有糸分裂像、異常細胞-細胞接着、高密度炎症性浸潤及び扁平上皮細胞癌の小規模な
蔓延の1種以上によって特徴づけられる。
【００８０】
表皮の過大成長によって特徴づけられる皮膚疾患又は障害の例としては、乳頭腫ウイル
スに伴う感染症、砒素性角化症、レーザー-トレラー兆候、いぼ状ジスケラトーマ(warty 
dyskeratoma)(WD)、小棘性束毛(trichostasis spinulosa)(TS)、変異性紅斑角皮症(eryth
rokeratodermia variabilis)(EKV)、胎児魚鱗癬(ハーリキン魚鱗癬)、指結節、皮膚黒色
棘細胞腫、汗孔角化症、乾癬、扁平上皮細胞癌、融合性及び網状、乳頭腫症(confluent a
nd reticulated papillomatosis)(CRP)、先端線維性軟ゆう、皮角、カウデン病(多発性過
誤腫症候群)、黒色丘疹性皮膚病(dermatosis papulosa nigra)(DPN)、表皮神経症候群(ep
idermal nevus syndrome)(ENS)、尋常魚鱗癬、伝染性軟属腫、結節性痒疹及び黒色表皮腫
(acanthosis nigricans)(AN)を含むが、それらに限定されない表皮の過大成長の存在によ
って特徴づけられるあらゆる状態、疾患又は障害が挙げられるが、それらに限定されない
。
【００８１】
肺障害の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年10月27日公開
の米国公開第2005/0239842A1号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定され
ない。具体例としては、肺高血圧症及び関連障害が挙げられる。肺高血圧症及び関連障害
の例としては、原発性肺高血圧症(primary pulmonary hypertension)(PPH);続発性肺高血
圧症(secondary pulmonary hypertension)(SPH);家族性PPH;散発性PPH;前毛細血管肺高血
圧症;肺動脈性高血圧症(pulmonary arterial hypertension)(PAH);肺動脈高血圧症;特発
性肺高血圧症;血栓性肺動脈症(thrombotic pulmonary arteriopathy)(TPA);多陰性肺動脈
症;機能性クラスIからIVの肺高血圧症;並びに左心室機能不全、僧帽弁疾患、収縮性心膜
炎、大動脈弁狭窄、心筋疾患、縦隔線維症、異常肺静脈排出、肺静脈閉塞症、膠原血管病
、先天性心疾患、HIVウイルス感染、フェンフルラミンなどの薬物及び毒素、先天性心疾
患、肺静脈高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、組織間液肺疾患、睡眠時呼吸障害、肺胞低換気
障害、慢性高所被曝、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成症、鎌状赤血球病、他の凝血障
害、慢性血栓閉栓症、結合組織疾患、全身性狼瘡及び皮膚狼瘡を含む狼瘡、住血吸虫病、
類肉腫症又は肺毛細血管腫に伴う、関連する、又は付随的な肺高血圧症が挙げられるが、
それらに限定されない。
【００８２】
石綿関連障害の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年5月12
日公開の米国公開第2005/0100529号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定
されない。具体例としては、中皮腫、石綿症、悪性胸水、良性滲出、胸膜プレーク、胸膜
石灰化、拡散性胸膜肥大、丸形肺拡張不全、線維塊及び肺癌が挙げられるが、それらに限
定されない。
【００８３】
寄生虫性疾患の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2006年7月13
日に公開された米国公開第2006/0154880号に記載されているものが挙げられるが、それら
に限定されない。寄生虫性疾患としては、P.ファルシファリウム(falcifarium)、P.オバ
レ(ovale)、P.ビバクス(vivax)、P.マラリア(malariae)、L.ドノバリ(donovari)、L.イン
ファンタム(infantum)、L.エチオピカ(aethiopica)、L.マジョル(major)、L.トロピカ(tr
opica)、L.メキシカナ(mexicana)、L.ブラジリエンシス(braziliensis)、T.ゴンジ(Gondi
i)、B.ミクロチ(microti)、B.ディバージェンス(divergens)、B.コリ(coli)、C.パルブム
(parvum)、C.カイェタネンシス(cayetanensis)、E.ヒストリチカ(histolytica)、I.ベリ(
belli)、S.マンソニ(mansonii)、S.ハエマトビウム(haematobium)、トリパノソマ(Trypan
osoma)ssp.、トキソプラスマ(Toxoplasma)ssp.及びO.ボルブルス(volvulus)などの(但し
、それらに限定されない)ヒト細胞内寄生虫によって引き起こされる疾患及び障害が挙げ
られる。バベシアボビス(Babesia bovis)、バベシアカニス(Babesia canis)、バネシアギ
ブソニ(Banesia Gibsoni)、ベスノイチアダーリンギ(Besnoitia darlingi)、シタウクス
ズーンフェリス(Cytauxzoon felis)、エイメリア(Eimeria)ssp.、ハモンジア(Hammondia)
ssp.及びテイレリア(Theileria)ssp.などの(但し、それらに限定されない)ヒト以外の細
胞内寄生虫によって引き起こされる他の疾患及び障害も包含される。具体例としては、マ
ラリア、バベシア症、トリパノソーマ症、リーシュマニア症、トキソプラズマ症、髄膜脳
炎、角膜炎、アメーバ症、ジアルジア虫症、クリプトスポリジウム症、イソスポーラ症、
シクロスポーラ症、微胞子虫症、回虫症、鞭虫症、鈎虫症、糞線虫症、トキソカラ症、旋
毛虫症、リンパフィラリア症、オンコセルカ症、フィラリア症、住血吸虫症、及び動物住
血吸虫によって引き起こされる皮膚炎が挙げられるが、それらに限定されない。
【００８４】
免疫不全障害の例としては、2005年11月30日出願の米国出願第11/289,723号に記載され
ているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、アデノシンデアミ
ナーゼ欠損、正常又は高量のIgによる抗体欠損、血管拡張性失調症、ベアリンパ球症候群
、分類不能型免疫不全症、高IgMによるIg欠損、Ig重鎖欠損、IgA欠損、胸腺腫免疫不全、
網状異形成、ネゼロフ症候群、選択的IgGサブクラス欠損、一過性乳児低ガンマグロブリ
ン血症、ウィストコット-アルドリッチ(Wistcott-Aldrich)症候群、X染色体性無ガンマグ
ロブリン血症、X染色体性重度複合免疫不全が挙げられるが、それらに限定されない。
【００８５】
CNS障害の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年6月30日公開
の米国公開第2005/0143344号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されな
い。具体例としては、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチ
ントン病、多発性硬化症、ツレット症候群、せん妄、又は短時間にわたって生じる意識攪
乱、及び健忘障害、又は他の中枢神経系障害の不在下で生じる軽度の記憶障害が挙げられ
るが、それらに限定されない。
【００８６】
CNS傷害及び関連症候群の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、200
6年6月8日に公開された米国公開第2006/0122228号に記載されているものが挙げられるが
、それらに限定されない。具体例としては、CNS傷害/損傷、原発性脳傷害、続発性脳傷害
、外傷性脳傷害、限局性脳傷害、拡散性軸索傷害、頭部傷害、振盪症、振盪症後症候群、
脳挫傷及び裂傷、硬膜下血腫、表皮血腫、外傷後てんかん、慢性植物状態、完全SCI、不
完全SCI、急性SCI、準急性SCI、慢性SCI、中枢脊髄症候群、ブラウン-セカール症候群、
前側脊髄症候群、脊髄円錐症候群、馬尾症候群、神経原生ショック、脊髄ショック、意識
レベルの変化、頭痛、吐き気、嘔吐、記憶喪失、眩暈、複視症、視朦、情緒不安定、睡眠
障害、過敏症、集中不能、神経過敏、行動障害、認知欠如及び発作が挙げられるが、それ
らに限定されないCNS傷害/損傷が挙げられるが、それらに限定されない。
【００８７】
他の疾患又は障害としては、ウイルス性疾患、遺伝子疾患、アレルギー性疾患及び自己
免疫疾患が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、HIV、肝炎、成人呼
吸促迫症候群、骨吸収疾患、慢性肺炎焼成疾患、皮膚炎、脾臓線維症、敗血症性ショック
、敗血症、内毒素ショック、血行動態性ショック、敗血症候群、虚血後潅流傷害、髄膜炎
、乾癬、線維性疾患、悪液質、移植片対宿主病、移植片拒絶、自己免疫疾患、リウマチ様
脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性紅斑性狼蒼、
ハンセン病におけるENL、放射線障害、癌、喘息又は過酸素症肺胞性傷害が挙げられるが
、それらに限定されない。
【００８８】
アテローム硬化症及び関連状態の例としては、引用により本明細書中に組み込まれてい
る、2002年5月9日に公開の米国公開第2002/0054899号に開示されているものが挙げられる
が、それらに限定されない。具体例としては、血管形成、ステント挿入、アテレクトミー
及び移植などの血管介入後の再狭窄を含むアテローム硬化症を含むすべての形の状態が挙
げられるが、それらに限定されない。腎臓血管形成、経皮冠状動脈介入(percutaneous co
ronary intervention)(PCI)、経皮経血管冠状動脈血管形成(percutaneous transluminal 
coronary angioplasty)(PTCA)、頸動脈経皮経血管血管形成(percutaneous transluminal 
angioplasty)(PTA)、冠状動脈バイパス移植、ステント移植による血管形成、腸骨の末梢
経皮経血管介入、大腿又は膝窩動脈、及び含浸人工移植片を使用する外科的介入などの(
但し、それらに限定されない)心臓血管及び腎臓系の疾患を含むすべての形の血管介入が
本明細書で意図される。以下の表は、いずれも本明細書で意図される、治療を必要とし得
る主たる全身動脈のリストを示す。
【表１】
2014028850.tif 000009
【００８９】
機能障害性睡眠及び関連症候群の例としては、引用により本明細書中に組み込まれてい
る、2005年10月6日公開の米国公開第2005/0222209A1号に開示されているものが挙げられ
るが、それらに限定されない。具体例としては、いびき、睡眠時無呼吸、不眠症、睡眠発
作、不穏下肢症候群、睡眠驚症、夢遊病、夢摂食、及び慢性神経性又は炎症性状態に伴う
機能障害性睡眠が挙げられるが、それらに限定されない。慢性神経性又は炎症性状態とし
ては、複合局所疼痛症候群、慢性腰痛、筋骨格痛、関節炎、神経根傷害、癌に伴う疼痛、
線維筋痛、慢性疲労症候群、内臓痛、膀胱痛、慢性膵炎、神経傷害(糖尿病性、ヘルペス
後、外傷性又は炎症性)、並びにパーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化
症、多発性硬化症、ハンチントン病、運動緩徐;筋硬直;パーキンソン病様震え、パーキン
ソン病様歩行;運動凍結;鬱病;長期記憶欠損、ルービンスタイン-テービ症候群(Rubinstei
n-Taybi syndrome)(RTS);痴呆;姿勢不安定;運動不全障害;シヌクレイン障害;複数系萎縮
症;線条体黒質変性症;オリーブ橋小脳萎縮;シャイ-ドレーガー症候群;パーキンソン病様
特徴を有する運動神経疾患;レービー体痴呆;タウ病理障害;進行性核上麻痺;皮質基底変性
;前頭側頭骨痴呆;アミロイド病理障害;軽度認知障害;パーキンソン症を有するアルツハイ
マー病;ウィルソン病;ハレルフォルデン-スパッツ病;チェディアック-東病;SCA-3脊髄小
脳失調症;X染色体性ジストニーパーキンソン病;プリオン病;運動過剰性障害;舞踏病;舞踏
病痙攣様運動;ジストニー震え;筋萎縮性側索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis)(AL
S);CNS外傷及び筋クローヌスなどの神経変性障害が挙げられるが、それらに限定されない
。
【００９０】
異常ヘモグロビン症及び関連障害の例としては、引用により本明細書中に組み込まれて
いる、2005年6月30日公開の米国公開第2005/0143420A1号に記載されているものが挙げら
れるが、それらに限定されない。具体例としては、異常ヘモグロビン症、鎌形細胞貧血、
及びCD34+細胞の分化に関連するあらゆる他の障害が挙げられるが、それらに限定されな
い。
【００９１】
TNFα関連障害の例としては、いずれも引用により全面的に本明細書中に組み込まれて
いる、WO98/03502及びWO98/54170に記載されているものが挙げられるが、それらに限定さ
れない。具体例としては、内毒素血症又は毒素ショック症候群;悪液質;成人呼吸促迫症候
群;関節炎などの骨吸収疾患;カルシウム過剰血症;移植片対宿主反応;大脳マラリア;炎症;
腫瘍成長;慢性肺炎症性疾患;再潅流傷害;心筋梗塞;卒中;循環器系ショック;リウマチ様関
節炎;クローン病;HIV感染及びAIDS;リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、乾
癬性関節炎及び他の関節炎状態、敗血症性ショック、敗血症、内毒素ショック、移植片対
宿主病、消耗、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、ハンセン
病におけるENL、HIV、AIDS及びAIDSにおける易感染症などの他の障害;敗血症性ショック
、敗血症、内毒素ショック、血行動態性ショック及び敗血症候群、虚血後再潅流傷害、マ
ラリア、マイコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、鬱血性心不全、線維性疾患、悪液質、
移植片拒絶、発癌性若しくは癌状態、喘息、自己免疫疾患、放射線障害及び過酸素肺胞傷
害などの障害;ヘルペスウイルスによって引き起こされるものなどのウイルス感染症;ウイ
ルス性結膜炎;又はアトピー性皮膚炎が挙げられるが、それらに限定されない。
【００９２】
他の実施態様において、様々な免疫学的用途における、特に、引用により全面的に本明
細書中に組み込まれている、2005年9月1日出願の米国仮出願第60/712,823号に開示されて
いるワクチンアジュバント、特に抗癌ワクチンアジュバントとして本明細書で提供する化
合物の使用も包含される。これらの実施態様は、また、本明細書で提供する化合物と、癌
又は感染病を治療又は予防するためのワクチンとの併用、及びアレルギー反応の低減又は
減感作などの免疫調節化合物の他の様々な使用に関する。
【００９３】
本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、包接化合物
、立体異性体若しくはプロドラッグの投与量は、治療、予防又は管理すべき具体的な適応
症;患者の年齢及び状態;並びに存在すれば、使用される第2の活性薬の量などの要因に応
じて異なる。一般に、本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶
媒和物、包接化合物、立体異性体若しくはプロドラッグを1日当たり約0.1mgから約500mg
の量で使用することができ、従来の様式(例えば、各治療期間、予防期間又は管理期間の
日毎に同量を投与する様式)で、周期的に(例えば、1週間投与し、1週間投与しない)、或
いは治療、予防又は管理の過程にわたって量を増加又は減少させて調整することができる
。他の実施態様において、投与量は、約1mgから約300mg、約0.1mgから約150mg、約1mgか
ら約200mg、約10mgから約100mg、約0.1mgから約50mg、約1mgから約50mg、約10mgから約50
mg、約20mgから約30mg、又は約1mgから約20mgであり得る。
【００９４】
(4.3  第2の活性薬)
本明細書で提供する方法及び組成物において、本明細書で提供する化合物、又はその医
薬として許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、包接化合物、若しくは立体異性体を他
の薬理活性化合物(「第2の活性薬」)と組み合わせることができる。特定の組合せは、特
定の種類の疾患又は障害並びに当該疾患又は障害に伴う状態及び症状の治療に相乗作用的
に機能できる。本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物
、包接化合物、立体異性体若しくはプロドラッグは、特定の第2の活性薬に付随する有害
作用を緩和するように、又はその逆に機能することもできる。
【００９５】
1つ以上の第2の活性成分又は活性薬を本明細書で提供する方法及び組成物に使用するこ
とができる。第2の活性薬は、大分子(例えば、タンパク質)又は小分子(例えば、合成無機
分子、有機金属分子又は有機分子)であり得る。
【００９６】
大分子活性薬の例としては、造血成長因子、サイトカイン並びにモノクローナル抗体及
びポリクローナル抗体が挙げられるが、それらに限定されない。活性薬の具体例は、抗CD
40モノクローナル抗体(例えば、SGN-40など);ヒストンデアセトリアーゼ阻害薬(例えば、
SAHA及びLAQ824など);熱ショックタンパク質-90阻害薬(例えば、17-AAGなど);インシュリ
ン様成長因子-1受容体キナーゼ阻害薬;血管内皮成長因子受容体キナーゼ阻害薬(例えば、
PTK787など);インシュリン成長因子受容体阻害薬;リソホスファチジル酸アシルトランス
フェラーゼ阻害薬;lkBキナーゼ阻害薬;p38MAPK阻害薬;EGFR阻害薬(例えば、ゲフィチニブ
及びエルロチニブHCLなど);HER-2抗体(例えば、トランスツズマブ(Herceptin(登録商標)
など)及びペルツズマブ(Omnitarg(商標)));VEGFR抗体(例えば、ベバシズマブ(Avastin(商
標)など));VEGFR阻害薬(例えば、flk-1特異的キナーゼ阻害薬、SU5416及びptk787/zk2225
84など);P13K阻害薬(例えば、ウォルツマニンなど);C-Met阻害薬(例えば、PHA-665752な
ど);モノクローナル抗体(例えば、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、トシツモマブ(Bex
xar(登録商標))、エドレコロマブ(Panorex(登録商標))及びG250など);並びに抗TNF-α抗
体である。小分子活性薬の例としては、抗癌薬及び抗体(例えば、クラリトロマイシン)が
挙げられるが、それらに限定されない。
【００９７】
本明細書で提供する化合物と組み合わせることができる具体的な第2の活性化合物は、
治療、予防又は管理すべき具体的な適応症に応じて異なる。
【００９８】
例えば、癌の治療、予防又は管理では、第2の活性薬としては、セマキサニブ;シクロス
ポリン;エタネルセプト;ドキシシクリン;ボルテゾミブ;アシビシン;アクラルビシン;塩化
アコダゾール;アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボマイ
シン;酢酸アメタントロン;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラ
ギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタト;ベンゾデ
パ;ビカルタミド;塩酸ビサントレン;ジメシル酸ビスナフィド;ビゼレシン;硫酸ブレオマ
イシン;ブレキナールナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルス
テロン;カラセミド;カルベチメル;カルボプラチン;カルムスチン;塩酸カルビシン;カルゼ
レシン;セデフィンゴル;セレコキシブ;クロラムブシル;シロレマイシン;シスプラチン;ク
ラドリビン;メシル酸クリスナトール;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;ダ
クチノマイシン;塩酸ダウノルビシン;デシタビン;デキソルマプラチン;デザグアニン;メ
シル酸デザグアニン;ジアジクオン;ドセタキセル;ドクソルビシン;塩酸ドクソルビシン;
ドロロキシフェン;クエン酸ドロロキシフェン;プロピオン酸ドロモスタノロン;デュアゾ
マイシン;エダトレキサート;塩酸エフロルニチン;エルサミツルシン;エンロプラチン;エ
ンプロメート;エピプロピジン;塩酸エピルビシン;エルブロゾール;塩化エソルビシン;エ
ストラムスチン;リン酸エストラムスチンナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;リン酸
エトポシド;エトプリン;塩酸ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フロクスリ
ジン;リン酸フルダラビン;フルオロウラシル;フルロシタビン;ホスキドン;ホストリエシ
ンナトリウム;ゲムシタビン;塩酸ゲムシタビン;ヒドロキシ尿素;塩酸イダルビシン;イホ
スファミド;イルモホシン;イプロプラチン;イリノテカン;塩酸イリノテカン;酢酸ランレ
オチド;レトロゾール;酢酸ロイプロリド;塩酸リアロゾール;ロメトレキソールナトリウム
;ロムスチン;塩酸ロソキサントロン;マソプロコル;マイタンシン;塩酸メクロレタミン;酢
酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン
;メトトレキセート;メトトレキセートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;
ミトカルシン;ミトクロミン;ミトギリン;ミトマルシン;ミトマイシン;ミトスペル;ミトタ
ン;塩酸ミトキサントロン;マイコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプ
ラチン;オキシスラン;パクリタキセル;ペガスパルガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチ
ン;硫酸ペプロマイシン;ペルホスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;塩酸ピロキサ
ントロン;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィメルナトリウム;ポルフィロマイシン;
プレドニムスチン;塩酸プロカルバジン;プロマイシン;塩酸プロマイシン;ピラゾフリン;
リボプリン;サフィンゴール;塩酸サフィンゴール;セムスチン;シムトラゼン;スパルホサ
ートナトリウム;スパルソマイシン;塩酸スピロゲルマニウム;スピロムスチン;スピロプラ
チン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌル;タリソマイシン;テコガラン
ナトリウム;タキソテレ;テガフル;塩酸テロキサントロン;テモポルフィン;テニポシド;テ
ロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパ
ザミン;クエン酸トレミフェン;酢酸トレストロン;リン酸トリシリビン;トリメトレキセー
ト;グルクロン酸トリメトレキセート;トリプトレリン;塩酸ツブロゾール;ウラシルマスタ
ード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリスチ
ン;ビンデシン;硫酸ビンデシン;硫酸ビネピジン;硫酸ビングリシナート;硫酸ビンロイロ
シン;酒石酸ビノレルビン;硫酸ビンロシジン;硫酸ビンゾリジン;ボロゾール;ゼニプラチ
ン;ジノスタチン及び塩酸ゾルビシンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００９９】
他の第2の薬としては、20-epi-1,25ジヒドロキシビタミンD3;5-エチニルウラシル;アビ
ラテロン;アクラルビシン;アシルフルベン;アデシペノール;アドゼレシン;アルデスロイ
キン;ALL-TKアンタゴニスト;アルトレタミン;アンバムスチン;アミドクス;アミホスチン;
アミノレブリン酸;アムルビシン;アムサクリン;アナグレリド;アナストロゾール;アンド
ログラホリド;血管形成阻害薬;アンタゴニストD;アンタゴニストG;アンタレリクス;抗背
方化形態形成タンパク質-1;抗アンドロゲン、前立腺癌薬;抗エストロゲン;抗新生物薬;ア
ンチセンスオリゴヌクレオチド;グリシン酸アフィディコリン;アポトーシス遺伝子修飾物
質;アポトーシス調節薬;アプリン酸;ara-CDP-DL-PTBA;アルギニンデアミナーゼ;アスラク
リン;アタメスタン;アトリムスチン;アキシナスタチン1;アキシナスタチン2;アキシナス
タチン3;アザセトロン;アザトキシン;アザチロシン;バカチンIII誘導体;バラノール;バチ
マスタット;BCR/ABLアンタゴニスト;ベンゾクロリン;ベンゾイルスタウロスポリン;ベー
タラクタム誘導体;ベータ-アレチン;ベータクラマイシンB;ベツリニン酸;bFGF阻害薬;ビ
カルタミド;ビサントレン;ビサジリジニルスペルミン;ビスナフィド;ビストラテンA;ビゼ
レシン;ブレフレート;ブロピリミン;ブドチタン;ブチオニンスルホキシミン;カルシポト
リオール;カルホスチンC;カンプトテシン誘導体;カペシタビン;カルボキサミド-アミノ-
トリアゾール;カルボキシアミドトリアゾール;CaRest M3;CARN700;軟骨由来阻害薬;カル
ゼレシン;カゼインキナーゼ阻害薬(ICOS);カスタノスペルミン;セクロピンB;セトロレリ
クス;クロルンス;クロロキノキサリンスルホンアミド;シカプロスト;cis-ポルフィリン;
クラドリビン;クロミフェン類似体;クロトリマゾール;コリスマイシンA;コリスマイシンB
;コンブレタスタチンA4;コンブレタスタチン類似体;コナゲニン;クラムベシジン816;クリ
スナトール;クリプトフィシン8;クリプトフィシンA誘導体;クラシンA;シクロペンタント
ラキノン;シクロプラタム;シペマイシン;シタラビンオクホスファート;細胞溶解因子;サ
イトスタチン;ダクリキシマブ;デシタビン;デヒドロジデムニンB;デスロレリン;デキサメ
タソン;デキシホスファミド;デクスラゾキサン;デクスベラパミル;ジアジクオン;ジデム
ニンB;ジドクス;ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ-5-アザシチジン;ジヒドロタキソール
、9-;ジオキサマイシン;ジフェニルスピロムスチン;ドセタキセル;ドコサノール;ドラセ
トロン;ドキシフルリジン;ドキソルビシン;ドロロキシフェン;ドロナビノール;デュオカ
ルマイシンSA;エブセレン;エコムスチン;エデルホシン;エドレコロマブ;エフロールニチ
ン;エレメン;エミテフール;エピルビシン;エプリステリド;エストラムスチン類似体;エス
トロゲンアゴニスト;エストロゲンアンタゴニスト;エタニダゾール;リン酸エトポシド;エ
キセメスタン;ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フィルグラスチム;フィナ
ステリド;フラボピリドール;フレゼラスチン;フルアステロン;フルダラビン;塩酸フルオ
ロダウノルニシン;ホルフェニメクス;ホルメスタン;ホストリエシン;ホテムスチン;ガド
リニウムテキサフィリン;硝酸ガリウム;ガロシタビン;ガニレリクス;ゼラチナーゼ阻害薬
;ゲムシタビン;グルタチオン阻害薬;ヘプスルファム;ヘレグリン;ヘキサメチレンビスア
セトアミド;ヒペリシン;イバンドロン酸;イダルビシン;イドキシフェン;イドラマントン;
イルモホシン;イロマスタット;イマチニブ(Gleevec(登録商標))、イミキモド;免疫刺激ペ
プチド;インシュリン様成長因子-1受容体阻害薬;インターフェロンアゴニスト;インター
フェロン;インターロイキン;イオベングアン;ヨードドキソルビシン;イポメアノール、4-
;イロプラクト;イルソグラジン;イソベンガゾール;イソホモハリコンドリンB;イタセトロ
ン;ジャスプラキノリド;カハラリドF;三酢酸ラメラリン-N;ランレオチド;レイナマイシン
;レノグラスチム;硫酸レンチナン;レプトールスタチン;レトロゾール;白血病阻害因子;白
血球アルファインターフェロン;ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン;ロイプロレ
リン;レバミソール;リアロゾール;直鎖状ポリアミン類似体;親油性二糖ペプチド;親油性
プラチナ化合物;リソクリンアミド7;ロバプラチン;ロムブリシン;ロメトレキソール;ロニ
ダミン;ロソキサントロン;ロキソリビン;ルルトテカン;ルテチウムテキサフィリン;リソ
フィリン;溶解性ペプチド;マイタンシン;マンノスタチンA;マリマスタット;マソプロコー
ル;マスピン;マトリライシン阻害薬;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬;メノガリ
ル;メルバロン;メテレリン;メチオニナーゼ;メトクロプラミド;MIF阻害薬;ミフェプリス
トーン;ミルテホシン;ミリモスチン;ミトグアゾン;ミトラクトール;ミトマイシン類似体;
ミトナフィド;ミトトキシン線維芽成長因子-サポリン;ミトキサントロン;モファロテン;
モルグラモスチム;エルビツクス;ヒト胎盤性性腺刺激ホルモン;モノホスホリル脂質A+マ
イコバクテリア細胞壁sk;モピダモール;マスタード抗癌薬;マイカペルオキシドB;マイコ
バクテリア細胞壁抽出物;ミリアポロン;N-アセチルジナリン;N-置換ベンズアミド;ナファ
レリン;ナグレスチプ;ナロキソン+ペンタゾシン;ナパビン;ナフテルピン;ナルトグラスチ
ム;ネダプラチン;ネモルビシン;ネリドロン酸;ニルタミド;ニサマイシン;酸化窒素調節薬
;酸化窒素酸化防止剤;ニトルリン;オブリメルセン(Genasense(登録商標));O6-ベンジルグ
アニン;オクトレオチド;オキセノン;オリゴヌクレオチド;オナプリストン;オンダンセト
ロン;オンダンセトロン;オラシン;経口サイトカイン誘導物質;オルマプラチン;オサテロ
ン;オキサリプラチン;オキサウノマイシン;パクリタキセル;パクリタキセル類似体;パク
リタキセル誘導体;パラウアミン;パルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリオ
ール;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチン;ペガスパルガーゼ;ペルデシン;ポリ硫酸
ペントサンナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール;ペルフルブロン;ペルホスファミ
ド;ペリリルアルコール;フェナジノマイシン;酢酸フェニル;ホスファターゼ阻害薬;ピシ
バニル;塩酸ピロカルピン;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチンA;プラセチンB;プラ
スミノゲン活性体阻害薬;プラチナ錯体;プラチナ化合物;プラチナ-トリアミン錯体;ポル
フィメルナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニソン;プロピルビスアクリドン;プロス
タグランジンJ2;プロテアソム阻害薬;タンパク質A系免疫調節薬;タンパク質キナーゼC阻
害薬;タンパク質キナーゼC阻害薬、微細藻類;タンパク質チロシンホスファターゼ阻害薬;
プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害薬;プルプリン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシ
ル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体;rafアンタゴニスト;ラルチトレキセド;ラモ
セトロン;rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬;ras阻害薬;ras-GAP阻害
薬;脱メチル化レテリプチン;レニウムRe186エチドロネート;リゾキシン;リボザイム;RII
レチナミド;ロヒツキン;ロムルチド;ロキニメックス;ルビギノンB1;ルボキシル;サフィン
ゴール;サイントピン;SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi 1擬態;セムスチ
ン;セネセン誘導阻害薬1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害薬;シゾフィラン
、ソブゾキサン;ナトリウムボロカプテイト;フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール;ソマ
トメジン結合タンパク質;ソネルミン;スパルフォス酸;スピカマイシンD;スピロムスチン;
スプレノペンチン;スポンギスタチン1;スクアラミン;スチピアミド;ストロメリシン阻害
薬;スルフィノシン;超活性血管作動性腸ペプチドアンタゴニスト;スラジスタ;スラミン;
スワインソニン;タリムスチン;タモキシフェンメチオジン;タウロムスチン;タザロテン;
テコガランナトリウム;テガフール;テルラピリリウム;テロメラーゼ阻害薬;テモポルフィ
ン;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン;タリブラスチン;チオコラリン;
トロンボポイエチン;トロンボポイエチン擬態;チマルファシン;チモポイエチン受容体ア
ゴニスト;チモトリナン;チロイド刺激ホルモン;錫エチルエチオプルプリン;チラパザミン
;二塩化チタノセン;トプセンチン;トレミフェン;翻訳阻害薬;トレチノイン;トリアセチル
ウリジン;トリシリビン;トリメトレキセート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステ
リド;チロシンキナーゼ阻害薬;チルホスチン;UBC阻害薬;ウベニメクス;尿生殖洞由来成長
阻害因子;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド;バリオリンB;ベラレソル;ベ
ラミン;ベルジンス;ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン;ビタキシン;ボロゾ
ール;ザノテロン;ゼニプラチン;ジラスコルブ及びジノスタチンスチマラマーが挙げられ
るが、それらに限定されない。
【０１００】
具体的な第2の活性薬としては、2-メトキシエストラジオール、テロメスタチン、複数
骨髄腫細胞におけるアポトーシスの誘導物質(例えば、TRAILなど)、スタチンス、セマキ
サニブ、シクロスポリン、エタネルセプト、ドキシシクリン、ボルテゾミブ、オブリメル
セン(Genasense(登録商標))、レミカデ、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、
デキサメタソン(Decadron(登録商標))、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチナ、テモ
ゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバ
ジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキセート、Arisa(登録商標)
、タキソール、タキソテレ、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、キセロー
ダ、CPT-11、インターフェロンアルファ、ペグ化インターフェロンアルファ(例えば、PEG
INTRON-A)、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、
リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラ
スチン、IL-2、GM-CSF、デカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロナート
、ビアキシン、ブスルファン、プレドニソン、ビスホスホネート、三酸化砒素、ビンクリ
スチン、ドキソルビシン(Doxil(登録商標))、パシリタキセル、ガンシクロビル、アドリ
アマイシン、リン酸エストラムスチンナトリウム(Emcyt(登録商標))、スリンダク及びエ
トポシドが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１０１】
別の実施態様において、治療、予防又は管理すべき適応症に応じた具体的な第2の薬の
例を、そのすべてが全面的に本明細書中に組み込まれている以下の参考文献に見出すこと
ができる。米国特許第6,281,230号及び第5,635,517号;米国公開第2004/0220144号、第200
4/0190609号、第2004/0087546号、第2005/0203142号、第2004/0091455号、第2005/010052
9号、第2005/0214328号、第2005/0239842号、第2006/0154880号、第2006/0122228号及び
第2005/0143344号;並びに米国仮出願第60/631,870号。
【０１０２】
疼痛の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、抗鬱薬、抗痙
攣薬、抗高血圧症薬、抗不安薬、カルシウムチャネル遮断薬、筋弛緩薬、非麻薬性鎮痛薬
、オピオイド鎮痛薬、抗炎症薬、cox-2阻害薬、免疫調節薬、アルファ-アドレナリン受容
体アゴニスト又はアンタゴニスト、免疫抑制薬、コルチコステロイド、高圧酸素、ケタミ
ン、他の麻酔薬、NMDAアンタゴニスト、及び例えば医師用卓上参考書(Physician's Desk 
Reference)2003に見出される他の治療薬などの疼痛を治療又は予防するのに使用する従来
の治療薬が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、サリチル酸アセテー
ト(Aspirin(登録商標))、セレコキシブ(Celebrex(登録商標))、Enbrel(登録商標)、ケタ
ミン、ガバペンチン(Neurontin(登録商標))、フェニトイン(Dilantin(登録商標))、カル
バマゼピン(Tegretol(登録商標))、オキシカルバゼピン(Trileptal(登録商標))、バルプ
ロ酸(Depakene(登録商標))、硫酸モルフィン、ヒドロモルホン、プレドニソン、グリセオ
フルビン、ペントニウム、アレンドロネート、ジフェンヒドラミド、グアネチジン、ケト
ロラク(Acular(登録商標))、チロカルシトニン、ジメチルスルホキシド(dimethylsulfoxi
de)(DMSO)、クロニジン(Catapress(登録商標))、ブレチリウム、ケタンセリン、レセルピ
ン、ドロペリドール、アトロピン、フェントラミン、ブピバカイン、リドカイン、アセタ
ミノフェン、ノルトリプチリン(Pamelor(登録商標))、アミトリプチリン(Elavil(登録商
標))、イミプラミン(Tofranil(登録商標))、ドキセピン(Sinequan(登録商標))、クロミプ
ラミン(Anafranil(登録商標))、フルオキセチン(Prozac(登録商標))、セルトラリン(Zolo
ft(登録商標))、ナプロキセン、ネファゾドン(Serzone(登録商標))、ベンラファキシン(E
ffexor(登録商標))、トラゾドン(Desyrel(登録商標))、ブプロピオン(Wellbutrin(登録商
標))、メキシレチン、ニフェジピン、プロプラノロル、トラマドール、ラモトリギン、バ
イオックス、ジコノチド、ケタミン、デキストロメトルファン、ベンゾジアゼピン、バク
ロフェン、チザニジン及びフェノキシベンズアミンが挙げられるが、それらに限定されな
い。
【０１０３】
黄斑変性及び関連症候群の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例とし
ては、ステロイド、感光剤、インテグリン、酸化防止剤、インターフェロン、キサンチン
誘導体、成長ホルモン、好中球因子、血管新生調節薬、抗VEGF抗体、プロスタグランジン
、抗生物質、植物エストロゲン、抗炎症化合物若しくは抗血管形成化合物、又はそれらの
組合せが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、ベルテポルフィン、プ
ルリチン、新脈管形成抑制ステロイド、rhuFab、インターフェロン-2α、ペントキシフィ
リン、錫エチオプルプリン、モテキサフィン、ルセンティス、ルテチウム、9-フルオロ-1
1,21-ジヒドロキシ-16、17-1-メチルエチリジンビス(オキシ)プレグナ-1,4-ジエン-3,20-
ジオン、ラタノプロスト(米国特許第6,225,348号参照)、テトラシクリン及びその誘導体
、リファマイシン及びその誘導体、マクロライド、メトロニダゾール(米国特許第6,218,3
69号及び第6,015,803号)、ゲニステイン、ゲニスチン、6'-O-Malゲニスチン、6'-O-Acゲ
ニスチン、ダイゼイン、ダイジン、6'-O-Malダイジン、6'-O-Acダイジン、グリシテイン
、グリシチン、6'-O-Malグリシチン、ビオカニンA、ホルモノネチン(米国特許第6,001,36
8号)、トリアムシノロンアセトミド、デキサメタソン(米国特許第5,770,589号)、サリド
マイド、グルタチオン(米国特許第5,632,984号)、塩基性線維芽細胞成長因子(basic fibr
oblast growth factor)(bFGF)、形質転換成長因子b(transforming growth factor b)(TGF
-b)、脳由来好中球因子(brain-derived neurotrophic factor)(BDNF)、プラスミノゲン活
性体因子2型(plasminogen activator factor type 2)(PAI-2)、EYE101(Eyetech Pharmace
uticals)、LY333531(Eli Lilly)、ミラバント及びRETISERTインプラント(Bausch & Lomb)
が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書に挙げた参考文献のすべてが引用によ
り組み込まれている。
【０１０４】
皮膚病の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、角質溶解薬
、レチノイド、α-ヒドロキシ酸、抗生物質、コラーゲン、ボツリヌス毒素、インターフ
ェロン、ステロイド及び免疫調節薬が挙げられるが、それらに限定されない。具体例とし
ては、5-フルオロウラシル、マソプロコール、トリクロロ酢酸、サリチル酸、乳酸、乳酸
アンモニウム、尿素、トレチノイン、イソトレチノイン、抗生物質、コラーゲン、ボツリ
ヌス毒素、インターフェロン、コルチコステロイド、トランスレチン酸、並びにヒト胎盤
コラーゲン、動物胎盤コラーゲン、ダーマロゲン、アロダーム、ファシア、シメトラ、オ
ートロゲン、ジデルム、ジプラスト、レソプラスト及びイソラゲンなどのコラーゲンが挙
げられるが、それらに限定されない。
【０１０５】
肺高血圧症及び関連障害の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例とし
ては、抗凝血薬、利尿薬、強心配糖体、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、プロス
タシクリン類似体、エンドセリンアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害薬(例えば
、PDE V阻害薬)、エンドペプチダーゼ阻害薬、脂質降下薬、トロンボキサン阻害薬、及び
肺動脈圧を降下させることが知られている他の治療薬が挙げられるが、それらに限定され
ない。具体例としては、ワルファリン(Coumadin(登録商標))、利尿薬、強心配糖体、ジゴ
キシン-酸素、ジルチアゼン、ニフェジピン、プロスタシクリンなどの血管拡張薬(例えば
、プロスタグランジンI2(prostaglandin I2)(PGI2)、エポプロステノール(epoprostenol)
(EPO、Floran(登録商標))、トレプロスチニル(Remodulin(登録商標))、酸化窒素(nitric 
oxide)(NO)、ボセンタン(Tracleer(登録商標))、アムロジピン、エポプロステノール(Flo
ran(登録商標))、トレプロスチニル(Remodulin(登録商標))、プロスタシクリン、タダラ
フィン(Cialis(登録商標))、シムバスタチン(Zocor(登録商標))、オマパトリラート(Vanl
ev(登録商標))、イルベサルタン(Avapro(登録商標))、プラバスタチン(Pravachol(登録商
標))、ジゴキシン、L-アルギニン、イロプロスト、ベータプロスト及びシルデナフィル(V
iagra(登録商標))が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１０６】
石綿関連障害の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、アン
トラシクリン、プラチナ、アルキル化薬、オブリメルセン(Genasense(登録商標))、シス
プラチナ、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリア
デル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキセート、タキソテレ、イリノテカン、カ
ペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウ
ノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、IL-2、
GM-CSF、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロナート、ビアキシン、
ブスルファン、プレドニソン、ビスホスホネート、三酸化砒素、ビンクリスチン、ドキソ
ルビシン(Doxil(登録商標))、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、ブ
レオマイシン、ヒアルロニダーゼ、ミトマイシンC、メパクリン、チオテパ、テトラシク
リン及びゲムシタビンが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１０７】
寄生虫病の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、クロロキ
ン、キニン、キニジン、ピリメタミン、スルファジアジン、ドキシシクリン、クリンダマ
イシン、メフロキン、ハロファントリン、プリマキン、ヒドロキシクロロキン、プログア
ニル、アトバクオン、アジトロマイシン、スラミン、ペンタミジン、メラルソプロル、ニ
フルチモクス、ベンズニダゾール、アンホテリシンB、五価アンチモン化合物(例えば、ス
チボグルクロン酸ナトリウム)、インターフェロンガンマ、イトラコナゾール、デッドプ
ロマスチゴートとBCGの組合せ、ロイコボリン、コルチコステロイド、スルホンアミド、
スピラマイシン、IgG(血清)、トリメトプリム及びスルファメトキサゾールが挙げられる
が、それらに限定されない。
【０１０８】
免疫不全障害の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、アン
ピシリン、テトラシクリン、ペニシリン、セファロスポリン、ストレプトマイシン、カナ
マイシン及びエリスロマイシンなどの(但し、それらに限定されない)抗生物質(治療又は
予防);アマンタジン、リマンタジン、アシクロビル及びリバビリンなどの(但し、それら
に限定されない)抗ウイルス薬;免疫グロブリン;血漿;レバミソール及びイソプリノシンな
どの(但し、それらに限定されない)免疫増強薬;ガンマグロブリン、伝達因子、インター
ロイキン及びインターフェロンなどの(但し、それらに限定されない)生物学的製剤;チミ
ンなどの(但し、それに限定されない)ホルモン;B細胞刺激薬(例えば、BAFF/BlyS)、サイ
トカイン(例えば、IL-2、IL-4及びIL-5)、成長因子(例えば、TGF-α)、抗体(例えば、抗C
D40及びIgM)、オリゴヌクレオチド含有非メチル化CpGモチーフ及びワクチン(例えば、ウ
イルス及び腫瘍ペプチドワクチン)などの(但し、それらに限定されない)その他の免疫学
的薬剤が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１０９】
CNS障害の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、オピオイ
ド;レボドーパ、L-DOPA、コカイン、α-メチル-チロシン、レセルピン、テトラベナジン
、ベンゾトロピン、パルギリン、メシル酸フェノドルパム、カベルゴリン、二塩酸プラミ
ペキソール、ロピノロール、塩酸アマンタジン、塩酸セレギリン、カルビドーパ、メシル
酸ペルゴリド、シネメットCR及びシメトレルなどの(但し、それらに限定されない)ドーパ
ミンアゴニスト又はアンタゴニスト;イプロニアジド、クロルギリン、フェネルジン及び
イソカルボキサジドなどの(但し、それらに限定されない)MAO阻害薬;トルカポン及びエン
タカポンなどの(但し、それらに限定されない)COMT阻害薬;サリチル酸フィソスチグミン
、硫酸フィソスチグミン、臭化フィソスチグミン、臭化メオスチグミン、メチル硫酸ネオ
スチグミン、塩化アンベノニム、塩化エドロフォニウム、タクリン、塩化プラリドキシム
、塩化オビドキシム、臭化トリメドキシム、ジアセチルモノキシム、エンドロホニウム、
ピリドスチグミン及びデメカリウムなどの(但し、それらに限定されない)コリンエステラ
ーゼ阻害薬;ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリ
ウム、セレコキシブ、スリンダック、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロ
キシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキ
セート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、Rho-D免疫グロブリン、マイコフェニ
レートモフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、
ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サ
ルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセタミノフェン、インドメタシン、ス
リンダック、メフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、トルメチン、ケトロラク、
ジクロフェナク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム
、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、
オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジレウトン、アウロチ
オグルコース、チオリンゴ酸金ナトリウム、アウラノフィン、メトトレキセート、コルキ
シン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロン又はベ
ータメタソン及び他のグルココルチコイドなどの(但し、それらに限定されない)抗炎症薬
;並びにメトクロプロミド、ドムペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロル
プロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジ
ン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナ
ミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメン
ヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタル、メトピマジン
、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロ
カナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン及びそれらの混合
物などの(但し、それらに限定されない)抗嘔吐薬が挙げられるが、それらに限定されない
。
【０１１０】
CNS傷害及び関連症候群の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例とし
ては、免疫調節薬、免疫抑制薬、抗高血圧症薬、抗痙攣薬、線維芽細胞溶解薬、抗血小板
薬、抗精神病薬、抗鬱薬、ベンゾジアゼピン、ブスピロン、アマンタジン並びにCNS傷害/
損傷及び関連症候群の患者に使用される他の既知又は従来の薬剤が挙げられるが、それら
に限定されない。具体例としては、ステロイド(例えば、メチルプレドニゾロン、デキサ
メタソン及びベータメタソンなどの(但し、それらに限定されない)グルココルチコイド);
ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコ
キシブ、スリンダック、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロキシカム、イ
ブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキセート、レフ
ルノミド、スルファサラジン、金塩、Rho-D免疫グロブリン、マイコフェニレートモフェ
チル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ
、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、
オルサラジン、スルファサラジン、アセタミノフェン、インドメタシン、スリンダック、
メフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナ
ク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキ
シカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェン
ブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジレウトン、アウロチオグルコース
、チオリンゴ酸金ナトリウム、アウラノフィン、メトトレキセート、コルキシン、アロプ
リノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロンを含むが、それらに
限定されない抗炎症薬;db-cAMPを含むが、それに限定されないcAMP類似体;l-トレオ-メチ
ルフェニデート、d-トレオ-メチルフェニデート、dl-トレオ-メチルフェニデート、l-エ
リスロ-メチルフェニデート、d-エリスロ-メチルフェニデート、dl-エリスロ-メチルフェ
ニデート、及びそれらの混合物を含むメチルフェニデート薬を含む薬剤;並びにマンニト
ール、フロセミド、グリセロール及び尿素などの(但し、それらに限定されない)利尿薬が
挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１１】
機能障害性睡眠及び関連症候群の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の
例としては、三環式抗鬱薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬、抗てんかん薬(ガバペン
チン、プレガバリン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、レビチラセタム、トピラメ
ート)、抗不整脈薬、ナトリウムチャネル遮断薬、選択的炎症伝達物質阻害薬、オピオイ
ド薬、第2の免疫調節化合物、複合薬、及び睡眠治療に使用される他の既知又は従来の薬
剤が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、ニューロンチン、オキシコ
ンチン、モルフィネ、トピラメート、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、カルバマゼ
ピン、レボドーパ、L-DOPA、コカイン、α-メチル-チロシン、レセルピン、テトラベナジ
ン、ベンゾトロピン、パルギリン、メシル酸フェノドルパム、カベルゴリン、二塩酸プラ
ミペキソール、ロピノロール、塩酸アマンタジン、塩酸セレギリン、カルビドーパ、メシ
ル酸ペルゴリド、シネメットCR、シメトレル、イプロニアジド、クロルギリン、フェネル
ジン、イソカルボキサジド、トルカポン、エンタカポン、サリチル酸フィソスチグミン、
硫酸フィソスチグミン、臭化フィソスチグミン、臭化メオスチグミン、メチル硫酸ネオス
チグミン、塩化アンベノニム、塩化エドロフォニウム、タクリン、塩化プラリドキシム、
塩化オビドキシム、臭化トリメドキシム、ジアセチルモノキシム、エンドロホニウム、ピ
リドスチグミン、デメカリウム、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、
ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダック、オキサプロジン、ジフルニサル
、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコ
キシブ、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、Rho-D免疫グロブ
リン、マイコフェニレートモフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス
、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル
、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセタミノフェン、
インドメタシン、スリンダック、メフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、トルメ
チン、ケトロラク、ジクロフェナク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシ
カム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、
フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジ
レウトン、アウロチオグルコース、チオリンゴ酸金ナトリウム、アウラノフィン、メトト
レキセート、コルキシン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズ
ブロマロン、ベータメタソン、並びに他のグルココルチコイド、メトクロプロミド、ドム
ペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミ
ド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノ
ールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプ
リド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、
ドラセトロン、メクリジン、メタラタル、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、
ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカナビノール、チエチルペラジン
、チオプロペラジン、トロピセトロン及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定
されない。
【０１１２】
異常ヘモグロビン症及び関連障害の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬
の例としては、IL-2(組換えIL-II(「rIL2」)及びカナリポックスIL-2を含む)、IL-10、IL
-12及びIL-18などのインターロイキン;インターフェロンアルファ-2a、インターフェロン
アルファ-2b、インターフェロンアルファ-n1、インターフェロンアルファ-n3、インター
フェロンベータ-Ia及びインターフェロンガンマ-Ib及びインターフェロンガンマ-Ibなど
のインターフェロン;及びG-CSF;ヒドロキシ尿素;ブチレート又はブチレート誘導体;酸化
窒素;ヒドロキシ尿素;HEMOXIN(商標)(NIPRISAN(商標);米国特許第5,800,819号参照);クロ
トリマゾール及びトリアリールメタン誘導体などのガルドスチャネルアンタゴニスト;デ
フェロキサミン;タンパク質C;並びに血液、又はHemospan(商標)若しくはHemospan(商標)P
S(サンガルト)などの血液代用物の輸血剤が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１３】
本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、包接化合物
、立体異性体若しくはプロドラッグ、及び第2の活性薬の患者に対する投与は、同一又は
異なる投与経路によって同時に又は順次に起こり得る。特定の活性薬に採用される特定の
投与経路の適性は、活性薬そのもの(例えば、血流に入る前に分解することなく経口投与
できるかどうか)及び治療されている疾病に依存することになる。本明細書で提供する化
合物の投与の1つは、経口である。第2の活性薬又は成分の投与経路は、当業者に知られて
いる。例えば、医師用卓上参考書(Physician's Desk Reference)(第60版、2006)参照。
【０１１４】
一実施態様において、第2の活性薬を約1から約1000mg、約5から約500mg、約10から約35
0mg、或いは約50から約200mgの量で1日に1回又は2回静脈内又は皮下投与する。第2の活性
薬の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、治療又は管理されている疾患のタイプ、疾
患の重度及び段階、及び本明細書で提供する化合物の量、並びに現在患者に投与されてい
る任意の追加的な活性薬に依存することになる。
【０１１５】
本明細書の他の箇所において説明するように、外科手術、化学療法、放射線治療、ホル
モン治療、生物学的治療及び免疫療法を含むが、それらに限定されない従来の治療に付随
する有害作用又は望ましくない影響を低減、治療及び/又は防止する方法も本明細書で提
供する。本明細書で提供する化合物及び他の活性成分を、従来の治療に付随する有害作用
の発生の前、最中又は後に患者に投与することができる。
【０１１６】
(4.4  周期的治療)
一部の実施態様において、本明細書で提供する予防薬又は治療薬を患者に周期的に投与
する。周期的治療は、活性薬を一定期間にわたって投与した後に、一定期間にわたって休
止(即ち、投与を中止)し、この順次的な投与を繰り返すことを含む。周期的治療は、治療
薬の1種以上に対する抵抗の発生を抑えること、治療薬の1種の副作用を回避又は低減する
こと、及び/又は治療の効果を向上させることができる。
【０１１７】
結果として、一実施態様において、本明細書で提供する化合物を、約1週間又は2週間の
休止期間を含む4から6週間周期で、単一又は分割投与量で毎日投与する。周期的治療は、
さらに、投与周期の頻度、回数及び長さを増加させることが可能である。したがって、別
の実施態様は、単独で投与される場合に典型的な周期より多くの周期にわたって本明細書
で提供する化合物を投与することを含む。さらに他の実施態様において、本明細書で提供
する化合物を、第2の活性成分も投与されていない患者において投与量を制限する毒性を
典型的に引き起こすことになる、より多数の周期にわたって投与する。
【０１１８】
一実施態様において、本明細書で提供する化合物を1日当たり約0.1mgから約500mgの投
与量で3又は4週間にわたって毎日及び継続的に投与した後に、1又は2週間休止する。他の
実施態様において、投与量を約1mgから約300mg、約0.1mgから約150mg、約1mgから約200mg
、約10mgから約100mg、約0.1mgから約50mg、約1mgから約50mg、約10mgから約50mg、約20m
gから約30mg、又は約1mgから約20mgとし、その後休止することができる。
【０１１９】
一実施態様において、本明細書で提供する化合物及び第2の活性成分を経口投与し、本
明細書で提供する化合物の投与は、4から6週間の周期を通じて第2の活性成分の前に30か
ら60分間生じる。別の実施態様において、本明細書で提供する化合物と第2の活性成分と
の組合せを周期毎に約90分間にわたって静脈内注入によって投与する。
【０１２０】
典型的には、組合せ治療薬を患者に投与する周期の数は、約1から約24周期、約2から約
16周期、又は約4から約3周期になる。
【０１２１】
(4.5  医薬組成物及び剤形)
医薬組成物を個々の単一単位剤形の調製に使用することができる。本明細書で提供する
医薬組成物及び剤形は、本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、
溶媒和物、立体異性体、包接化合物又はプロドラッグを含む。医薬組成物及び剤形は、1
つ以上の賦形剤をさらに含むことができる。
【０１２２】
本明細書で提供する医薬組成物及び剤形は、1つ以上の追加的な活性成分を含むことも
できる。任意の第2の活性成分又は追加的な活性成分の例が、上記のセクション4.3に開示
されている。
【０１２３】
本明細書で提供する単一単位剤形は、患者に対する経口投与、粘膜投与(例えば、鼻投
与、舌下投与、膣投与、頬投与又は直腸投与)、非経口投与(例えば、皮下投与、静脈内投
与、ボーラス注射、筋肉内投与又は動脈内投与)、局部投与(例えば、眼滴又は他の眼科製
剤)、経皮(transdermal)又は経皮(transcutaneous)投与に好適である。剤形の例としては
、錠剤;キャプレッツ剤;軟弾性ゼラチンカプセル剤などのカプセル剤;カシェ剤;トローチ
剤;菓子錠剤;分散剤、坐薬、粉剤;エアロゾル剤(例えば、鼻スプレー剤又は吸入剤);ゲル
剤;懸濁剤(例えば、水性若しくは非水性液体懸濁剤、水中油エマルジョン剤又は油中水液
体エマルジョン剤)、液剤及びエリキシル剤を含む、患者に対する経口又は粘膜投与に好
適な液体剤形;患者に対する非経口投与に好適な液体剤形;局部投与に好適な眼滴又は他の
眼科製剤;並びに患者に対する非経口投与に好適な液体剤形を得るために再構成すること
ができる無菌固体(例えば、結晶又は非晶質の固体)が挙げられるが、それらに限定されな
い。
【０１２４】
剤形の組成物、形状及び種類は、典型的には、それらの用途に応じて異なることになる
。例えば、疾患の急性治療に使用される剤形は、同じ疾患の慢性治療に使用される剤形よ
り多くの量の1種以上の活性成分を含むことができる。同様に、非経口剤形は、同じ疾患
を治療するのに使用される経口剤形より少ない量の1種以上の活性成分を含むことができ
る。具体的な剤形が使用されるこれら及び他の様式がそれぞれ異なることは、当業者に容
易に理解されるであろう。例えば、「レミントンの薬学(Remington's Pharmaceutical Sc
iences)」、第18版、Mack Publishing、PA(ペンシルバニア)州Easton(1990)参照。
【０１２５】
一実施態様において、医薬組成物及び剤形は、1つ以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤
は、製薬分野の当業者によく知られており、好適な賦形剤の非限定的な例を本明細書に提
示する。特定の賦形剤が医薬組成物又は剤形への導入に好適であるかどうかは、剤形が患
者に投与されることになる様式を含むが、それらに限定されない、当業者によく知られて
いる様々な要因に依存する。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形に使用するのに
適さない賦形剤を含むことができる。特定の賦形剤の適性は、剤形における具体的な活性
成分にも依存し得る。例えば、いくつかの活性成分の分解をラクトースなどのいくつかの
賦形剤によって、又は水に曝したときに加速させることができる。一級又は二級アミンを
含む活性成分は、当該加速的分解を特に生じやすい。結果として、存在していても非常に
少量のラクトース及び他の単糖類又は二糖類を含む医薬組成物及び剤形を提供する。本明
細書に用いられているように、「無ラクトース」という用語は、存在していても、存在す
るラクトースの量が、活性成分の分解速度を実質的に上昇させるのに不十分であることを
意味する。
【０１２６】
無ラクトース組成物は、当該技術分野でよく知られており、例えば、米国薬局方(U.S.P
harmacopeia(USP)25-NF20(2002))に記載されている賦形剤を含むことができる。概して、
無ラクトース組成物は、活性成分、バインダ/充填剤、及び潤滑剤を医薬として適合し得
る量及び医薬として許容し得る量で含む。一実施態様において、無ラクトース剤形は、活
性成分、微結晶セルロース、アルファ化デンプン及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１２７】
水は、いくつかの化合物の分解を促進し得るため、活性成分を含む無水医薬組成物及び
剤形をさらに提供する。例えば、水の添加(例えば5%)は、経時的な製剤の保存寿命又は安
定性などの特性を測定するために、長期的な保存をシミュレートする手段として医薬技術
分野で広く許容されている。例えば、Jens T.Carstensenの論文、「薬物安定性:原理と実
践(Drug Stability:Principles & Practice)」、第2版、Marcel Dekker、NY(ニューヨー
ク)州NY、1995、379〜380頁参照。実際、水及び熱は、いくつかの化合物の分解を加速さ
せる。したがって、水分及び/又は湿分は、製剤の製造時、操作時、梱包時、保管時、出
荷時及び使用時に広く発生するため、製剤に対する水の影響は、甚大であり得る。
【０１２８】
無水又は低水分含有成分及び低水分又は低湿条件を用いて、無水医薬組成物及び剤形を
調製することができる。ラクトースを含む医薬組成物及び剤形並びに一級アミン又は二級
アミンを含む少なくとも1つの活性成分は、製造時、梱包時及び/又は保管時における水分
及び/又は湿分との実質的な接触が想定される場合は、無水であることが好ましい。
【０１２９】
無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製、保管されるべきである。よっ
て、一実施態様において、無水組成物を好適な処方キットに含めることができるように、
水への曝露を防止することが知られている材料を使用して、無水組成物を梱包する。好適
な梱包材料の例としては、気密密閉箔、プラスチック、単位投与容器(例えば、バイアル)
、ブリスターパック及びストリップパックが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１３０】
活性成分が分解することになる速度を低下させる1つ以上の化合物を含む医薬組成物及
び剤形をさらに提供する。本明細書で「安定剤」と称する当該化合物としては、アスコル
ビン酸などの酸化防止剤、pH緩衝剤又は塩緩衝剤が挙げられるが、それらに限定されない
。
【０１３１】
賦形剤の量及び種類のように、剤形における活性成分の量及び具体的な種類は、それが
患者に投与される経路などの(但し、それに限定されない)要因に応じて異なり得る。一実
施態様において、剤形は、本明細書で提供する化合物を約0.10から約500mgの量で含む。
他の実施態様において、剤形は、本明細書で提供する化合物を約0.1、1、2、5、7.5、10
、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150、200、250、300、350、400、450又は500mgの
量で含む。
【０１３２】
他の実施態様において、剤形は、第2の活性成分を1から約1000mg、約5から約500mg、約
10から約350mg、又は約50から約200mgの量で含む。勿論、第2の活性薬の具体的な量は、
使用される具体的な薬剤、治療又は管理されている疾患又は障害、並びに本明細書で提供
する化合物及び患者に同時に投与される任意の追加的な活性薬の量に依存することになる
。
【０１３３】
(4.5.1  経口剤形)
経口投与に好適な医薬組成物を錠剤(例えば、咀嚼性錠剤)、キャプレッツ剤、カプセル
剤及び液剤(例えば、香味シロップ)などの(但し、それらに限定されない)個別的剤形とし
て提供することができる。当該剤形は、所定量の活性成分を含み、当業者によく知られて
いる製薬方法によって調製され得る。全般的に、「レミントンの薬学(Remington's Pharm
aceutical Sciences)」、第18版、Mack Publishing、PA(ペンシルバニア)州Easton(1990)
参照。
【０１３４】
本明細書で提供する経口剤形は、従来の医薬混合技術に従って、活性成分を少なくとも
1つの賦形剤と十分に混合することによって調製される。賦形剤は、投与に望ましい形の
製剤に応じて広範な形をとることができる。例えば、経口液剤又はエアロゾル剤形におけ
る使用に好適な賦形剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤及び着
色剤が挙げられるが、それらに限定されない。固体の経口剤形(例えば、粉剤、錠剤、カ
プセル剤及びキャプレッツ剤)における使用に好適な賦形剤の例としては、デンプン、糖
、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、バインダ及び崩壊剤が挙げられるが、そ
れらに限定されない。
【０１３５】
一実施態様において、経口剤形は、錠剤又はカプセル剤であり、その場合は固体賦形剤
が採用される。別の実施態様において、標準的な水性又は非水性技術によって錠剤にコー
ティングすることができる。当該剤形を製薬方法のいずれかによって調製することができ
る。概して、活性成分を液体担体、微細固体担体又はその両方と均一且つ十分に混合し、
次いで必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することによって医薬組成物及び剤形を調
製する。
【０１３６】
例えば、錠剤を圧縮又は成形によって調製することができる。賦形剤と任意に混合され
た粉末又は顆粒などの自由流動形の活性成分を好適な装置で圧縮することによって圧縮錠
剤を調製することができる。不活性液体希釈剤で加湿された粉末化化合物の混合物を好適
な装置で成形することによって成形錠剤を製造することができる。
【０１３７】
本明細書で提供する経口剤形に使用できる賦形剤の例としては、バインダ、充填剤、崩
壊剤及び潤滑剤が挙げられるが、それらに限定されない。医薬組成物及び剤形における使
用に好適なバインダとしては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、又は他のデ
ンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン
酸、他のアルギン酸塩、粉末化トラガカント、グアーゴム、セルロース及びその誘導体(
例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、
ナトリウムカルボキシメチルセルロース)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、
アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、2208、2906、2910
番)、微結晶セルロース及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１３８】
微結晶セルロースの好適な形としては、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581
、A VICEL-PH-105(FMC Corporation、American Viscose Division、Avicel Sales、PA(ペ
ンシルバニア)州Marcus Hookから入手可能)として販売されている材料及びそれらの混合
物が挙げられるが、それらに限定されない。特定のバインダは、AVICEL RC-581として販
売されている微結晶セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物である
。好適な無水又は低水分賦形剤又は添加剤としては、AVICEL-PH-103(商標)及びデンプン1
500LMが挙げられる。
【０１３９】
本明細書に示されている医薬組成物及び剤形における使用に好適な充填剤の例としては
、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒又は粉末)、微結晶セルロース、粉末化セルロー
ス、デキストレート、カオリン、マンニトール、珪酸、ソルビトール、デンプン、アルフ
ァ化デンプン及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。医薬組成物に
おけるバインダ又は充填剤は、一実施態様において、医薬組成物又は剤形の約50から約99
重量パーセントで存在する。
【０１４０】
水性環境に曝されると崩壊する錠剤を提供するために、組成物に崩壊剤を使用すること
ができる。多すぎる崩壊剤を含む錠剤は、保管中に崩壊する恐れがあり、少なすぎる崩壊
剤を含む錠剤は、所望の速度又は所望の条件下で崩壊しないことがある。したがって、活
性成分の放出に悪影響を与えるほど多すぎることもなく、少なすぎることもない十分量の
崩壊剤を使用して、固体経口剤形を形成することができる。使用される崩壊剤の量は、製
剤の種類に応じて異なり、当業者にとって容易に区別可能である。一実施態様において、
医薬組成物は、約0.5から約15重量パーセントの崩壊剤、又は約1から約5重量パーセント
の崩壊剤を含む。
【０１４１】
医薬組成物及び剤形に使用できる崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム
、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカ
リウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ジャガイモ又はタピオカデンプン、他のデン
プン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム
及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１４２】
医薬組成物及び剤形に使用できる潤滑剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチ
レングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、硫酸ラウリルナトリウム、タルク、水
素化植物油(例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコ
シ油及び大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリル酸エチル、アガー、
及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。さらなる潤滑剤としては、
例えば、サイロイドシリカゲル(MD(メリーランド)州BaltimoreのW.R.Grace Co.製AEROSIL
200)、合成シリカの凝集エアロゾル(TX(テキサス)州PlanoのDegussa Co.が販売)、CAB-O-
SIL(MA(マサチューセッツ)州BostonのCabot Co.が販売する発熱性二酸化珪素の製品)及び
それらの混合物が挙げられる。潤滑剤を使用するのであれば、それらが組み込まれる医薬
組成物又は剤形に約1重量パーセント未満の量で使用することができる。
【０１４３】
一実施態様において、固体経口剤形は、本明細書で提供する化合物、無水ラクトース、
微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド無水シリカ及びゼラ
チンを含む。
【０１４４】
(4.5.2  制御放出剤形)
本明細書で提供する活性成分を制御放出手段によって、又は当業者によく知られている
送達デバイスによって投与することができる。例としては、それぞれ引用により本明細書
中に組み込まれている、米国特許第3,845,770号;第3,916,899号;第3,536,809号;第3,598,
123号及び第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548
号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号及び第5,733,566号に記載されている
ものが挙げられるが、それらに限定されない。例えば、異なる割合で所望の放出プロファ
イルを与えるために、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲ
ル、浸透膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、微小球又はそれらの組合
せを使用して、1つ以上の活性成分を緩慢又は制御放出するために当該剤形を使用するこ
とができる。本明細書に記載されているものを含む、当業者に知られている好適な制御放
出製剤を本明細書で提供する活性薬との使用に向けて容易に選択することができる。一実
施態様において、制御放出に合わせて構成された錠剤、カプセル剤、ゲルカップ剤及びキ
ャプレッツ剤などの(但し、それらに限定されない)経口投与に好適な単一単位剤形を提供
する。
【０１４５】
一実施態様において、制御放出医薬品は、非制御医薬品によって達成されるものと比較
して薬物治療を向上させる。別の実施態様において、医薬治療における最適に設計された
制御放出製剤の使用は、最小限の医薬物質を採用して、最小限の時間で状態を治癒又は抑
制することを特徴とする。制御放出製剤の利点としては、薬物の活性の拡大、投与頻度の
低減及び患者コンプライアンスの向上が挙げられる。加えて、制御放出製剤を使用して、
作用の発生時間、又は薬物の血液レベルなどの他の特性に影響を与えることができるため
、副作用(例えば、有害作用)の発生に影響を与えることができる。
【０１４６】
別の実施態様において、制御放出製剤は、所望の治療又は予防効果を即座にもたらす量
の薬物(活性成分)を最初に放出し、長時間にわたってこの水準の治療又は予防効果を維持
するための他の量の薬物を徐々に、及び連続的に放出するように設計される。一実施態様
において、一定量の薬物を身体内に維持するために、代謝して、身体から排泄される量の
薬物に取って代わる速度で薬物を剤形から放出することもできる。活性成分の制御放出を
、pH、温度、酵素、水若しくは他の生理的条件又は化合物を含むが、それらに限定されな
い様々な条件によって刺激することができる。
【０１４７】
(4.5.3  非経口剤形)
非経口剤形を、皮下、静脈内(ボーラス注射を含む)、筋肉内及び動脈内を含むが、それ
らに限定されない様々な経路によって患者に投与することができる。いくつかの実施態様
において、非経口剤形の投与は、汚染物質に対する患者の自然防御を回避するため、これ
らの実施態様において、非経口剤形は、無菌であるか、患者に投与する前に滅菌が可能で
ある。非経口剤形の例としては、注射に即時利用可能な溶液、注射のための医薬として許
容し得る媒体に即時溶解又は懸濁可能な乾燥品、注射に即時利用可能な懸濁液、及びエマ
ルジョンが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１４８】
非経口剤形を提供するのに使用できる好適な媒体は、当業者によく知られている。例と
しては、注射用水USP;塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、
デキストロース及び塩化ナトリウム注射液並びに乳酸加リンゲル注射液などの(但し、そ
れらに限定されない)水性媒体;エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロ
ピレングリコールなどの(但し、それらに限定されない)水溶性媒体;並びにトウモロコシ
油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息
香酸ベンジルなどの(但し、それらに限定されない)非水性媒体が挙げられるが、それらに
限定されない。
【０１４９】
本明細書に開示されている活性成分の1種以上の溶解性を向上させる化合物を非経口剤
形に組み込むこともできる。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体を使用して、本
明細書で提供する化合物の溶解性を向上させることができる。例えば、引用により本明細
書中に組み込まれている、米国特許第5,134,127号参照。
【０１５０】
(4.5.4  局部及び粘膜剤形)
本明細書で提供する局部及び粘膜剤形としては、スプレー剤、エアロゾル剤、液剤、エ
マルジョン剤、懸濁剤、眼滴若しくは他の眼科製剤、又は当業者に知られている他の形が
挙げられるが、それらに限定されない。例えば、「レミントンの薬学(Remington's Pharm
aceutical Sciences)」、第16版及び第18版、Mack Publishing、PA(ペンシルバニア)州Ea
ston(1980及び1990);及び「医薬剤形入門(Introduction to Pharmaceutical Dosage Form
s)」、第4版、Lea & Febiger、Philadelphia(1985)参照。口腔内の粘膜組織を治療するの
に好適な剤形を洗口液又は経口ゲルとして処方することができる。
【０１５１】
本明細書に包含される局部及び粘膜剤形を提供するのに使用できる好適な賦形剤(例え
ば、担体及び希釈剤)並びに他の材料は、製薬技術分野の当業者によく知られており、所
定の医薬組成物又は剤形が適用されることになる特定の組織に依存する。一実施態様にお
いて、賦形剤としては、無毒性であり、医薬として許容し得る液剤、エマルジョン剤又は
ゲル剤を形成するための水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレング
リコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピ
ル、鉱油及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。加湿剤又は湿潤剤
を医薬組成物及び剤形に添加することもできる。追加成分の例は当技術分野においてよく
知られている。例えば、「レミントンの薬学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」
、第16版及び第18版、Mack Publishing、PA(ペンシルバニア)州Easton(1980及び1990)参
照。
【０１５２】
医薬組成物又は剤形のpHを調整して、1つ以上の活性成分の送達を向上させることもで
きる。また、溶媒担体の極性、そのイオン強度又は等張性を調整して、送達を向上させる
こともできる。ステアリル酸塩などの化合物を医薬組成物又は剤形に添加して、送達を向
上させるように1つ以上の活性成分の親水性又は親油性を変えることもできる。他の実施
態様において、ステアリン酸塩は、製剤の脂質媒体として、乳化剤又は界面活性剤として
、又は送達向上剤又は浸透向上剤として機能することができる。他の実施態様において、
活性成分の塩、溶媒和物、プロドラッグ、包接化合物又は立体異性体を使用して、得られ
る組成物の特性をさらに調整することができる。
【０１５３】
(4.6  キット)
一実施態様において、本明細書で提供する活性成分は、同時に又は同じ投与経路で患者
に投与されない。したがって別の実施態様において、適切な量の活性成分の投与を簡単に
することができるキットを提供する。
【０１５４】
一実施態様において、キットは、本明細書で提供する化合物の剤形を含む。キットは、
オブリメルセン(Genasense(登録商標))、メルファラン、G-CSF、GM-CSF、EPO、トポテカ
ン、ダカルバジン、イリノテカン、タキソテレ、IFN、COX-2阻害薬、ペントキシフィリン
、シプロフロキサシン、デキサメタソン、IL2、IL8、IL18、Ara-C、ビノレルビン、イソ
トレチノイン、13シスレチン酸、又はその薬理活性変異体若しくは誘導体、或いはそれら
の混合物などの追加的な活性成分をさらに含むことができる。追加的な活性成分の例とし
ては、本明細書に開示されているもの(例えば、セクション4.3参照)が挙げられるが、そ
れらに限定されない。
【０１５５】
他の実施態様において、キットは、活性成分を投与するのに使用するデバイスをさらに
含む。当該デバイスの例としては、シリンジ、点滴バッグ、パッチ及び吸入器が挙げられ
るが、それらに限定されない。
【０１５６】
キットは、移植用細胞又は血液、並びに1つ以上の活性成分を投与するのに使用できる
医薬として許容し得る媒体をさらに含むことができる。例えば、非経口投与のために再構
成しなければならない固体の形で活性成分を供給する場合は、キットは、活性成分を溶解
させて、非経口投与に好適な無粒子無菌溶液を形成することができる好適な媒体の密封容
器を含むことができる。医薬として許容し得る媒体の例としては、注射用水USP;塩化ナト
リウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリ
ウム注射液並びに乳酸加リンゲル注射液などの(但し、それらに限定されない)水性媒体;
エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールなどの(但し
、それらに限定されない)水溶性媒体;並びにトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油
、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジルなどの(但し、そ
れらに限定されない)非水性媒体が挙げられるが、それらに限定されない。
【実施例】
【０１５７】
(5.  実施例)
本発明の一部の実施態様を以下の非限定的な実施例によって例示する。
【０１５８】
(5.1  3-(5-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化８】
2014028850.tif 000010
工程1:2-アミノ-6-メチル安息香酸(10.75g、71.1mmol)及びCDI(10.75g、66.3mmol)をア
セトニトリル(150mL)に含めた混合物を室温で1時間攪拌した。該懸濁物に対して、3-アミ
ノ-ピペリジン-2,6-ジオン塩化水素(10.75g、65.3mmol)及び炭酸水素ナトリウム(8.0g、9
5mmol)を添加し、該混合物を50℃で18時間加熱した。該懸濁物を室温まで冷却し、濾過し
、アセトニトリル(50mL)、水(2×50mL)、メタノール(50mL)及び酢酸エチル(50mL)で洗浄
して、白色固体として2-アミノ-N-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-メチル-ベンズ
アミド(9.89g、収率58%)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ1.98-2.17(m,5H,CH2,CH3)2.51-2,56(
m,1H,CHH),2.74-2.86(m,1H,CHH),4.68-4.77(m,1H,NCH),5.18(s,2H,NH2),6.38(d,J=7Hz,1H
,Ar),6.50(d,J=7Hz,1H,Ar),6.94(t;J=7Hz,1H,Ar),8.59(d,J=8Hz,1H,NH),10.90(s,1H,NH);
13C NMR(DMSO-d6)δ19.14,23.75,30.99,49.10,112.37,17.21,122.28,128.96,134.61,145.
22,168.36,172.84,173.00;LCMS:MH=262.
【０１５９】
工程2:2-アミノ-N-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-メチル-ベンズアミド(0.60g
、2.2mmol)、オルトギ酸トリメチル(3mL、26.8mmol)及びp-トルエンスルホン酸(0.060g)
をアセトニトリル(20mL)に溶解させた溶液を30時間にわたって加熱して還流させた。該混
合物を室温まで冷却した。該混合物に対して、水(75mL)及びエーテル(20mL)を添加し、得
られた混合物を2時間攪拌した。該懸濁物を濾過し、水及びエーテル(それぞれ50mL)で洗
浄して、白色固体として3-(5-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-
ジオン(0.28g、収率47%)を得た。HPLC:Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分
、240nm、30/70のCH3CN/0.1%H3PO4、3.08分(99%);融点:262〜264℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2
.09-2.16(m,1H,CHH),2.62-2.84(m,6H,CH2,CH3,CHH),5.42(brs,1H,NCH),7.32(d,J=7Hz,1H,
Ar),7.52(d,J=8Hz,1H,Ar),7.69(t,J=8Hz,1H,Ar),8.30(s,1H,CH),11.12(s,1H,NH);13C NMR
(DMSO-d6)δ22.35,22.62,30.88,58.00,119.81,125.36,129.57,133.72,140.15,147.08,149
.07,160.21,169.91,172.33,172.44;LCMS:MH=272;元素分析:C14H13N3O3の計算値:C,61.99;
H,4.83;N,15.49.実測値:C,61.67;H,4.40;N,15.41.
【０１６０】
(5.2  3-(2,5-ジメチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化９】
2014028850.tif 000011
2-アミノ-N-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-メチル-ベンズアミド(1.00g、3.8mm
ol)及びオルト酢酸トリエチル(0.9mL、4.9mmol)をDMF(10mL)に溶解させた溶液を1時間に
わたって加熱して還流させた。該混合物を室温まで冷却した。該溶液に対して、セライト
(40mL)を添加し、溶媒を真空中で除去した。固体をSIM上に充填し、ISCOフラッシュゲル
クロマトグラフィー(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)で精製して、オフホワイトの固体として
3-(2,5-ジメチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.46g、収率
43%)を得た。HPLC:Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、25/75のCH
3CN/0.1%H3PO4、2.95分(96%);融点:292〜294℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.11-2.18(m,1H,CHH)
,2.55-2.65(m,2H,CH2),2.60(s,3H,CH3),2.69(s,3H,CH3),2.78-2.85(m,1H CHH),5.19(dd,J
=6,11Hz,1H,NCH),7.25(d,J=8Hz,1H,Ar),7.43(d,J=8Hz,1H,Ar),7.64(t,J=8Hz,1H,Ar),10.9
9(s,1H,NH);13C NMR(DMSO-d6)δ20.82,22.43,23.32,30.55,56.33,118.69,124.73,128.82,
133.72,139.82,148.34,154.58,161.03,169.61,172.60;LCMS:MH=286;元素分析:C15H15N3O3
+1H2Oの計算値:C,59.26;H,5.68;N,13.66.実測値:C,59.26;H,5.68;N,13.66.
【０１６１】
(5.3  3S-3-(2,5-ジメチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化１０】
2014028850.tif 000012
工程1:2,5-ジメチル-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(7.4g、42mmol)、4S-4-アミノ-
4-カルバモイル-酪酸tert-ブチルエステル(H-Glu(OtBu)-NH2)(10.0g、42mmol)、イミダゾ
ール(6.3g、92mmol)及び亜リン酸トリフェニル(13.2mL、50mmol)をアセトニトリル(100mL
)に含めた攪拌懸濁物を21時間にわたって加熱して還流させた。該混合物を30℃まで冷却
させた。該混合物に対して、水(100mL)及びへキサン(100mL)を添加して、3層を得た。下
の2層を分離し、塩化メチレン(2×100mL)で抽出した。すべての3つの有機層を一緒にした
。該溶液に対して、セライト(ティースプーン2杯分)を添加した。溶媒を真空中で除去し
た。固体をSIMに入れ、ISCOカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH3CN/CH2Cl2、20分
間で0%から50%勾配)で精製して、白色固体として4S-4-カルバモイル-4-(2,5-ジメチル-4-
オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-酪酸tert-ブチルエステル(12.9g、収率86%)を得た。生成
物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１６２】
工程2:4S-4-カルバモイル-4-(2,5-ジメチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-酪酸ter
t-ブチルエステル(8.7g、24mmol)及びHClをエーテル(60mL、2N、120mmol)に含めた懸濁物
を室温で2日間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。固体をエーテル(50mL)とともに1時間
攪拌した。該懸濁物を濾過し、エーテル(20mL)で洗浄して、黄色固体を得た。該固体をメ
タノール(50mL)中で終夜攪拌した。該懸濁物を濾過し、メタノールで洗浄して、白色固体
として4S-4-カルバモイル-4-(2,5-ジメチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-酪酸(7.0g
、収率96%)を得た。生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１６３】
工程3:4S-4-カルバモイル-4-(2,5-ジメチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-酪酸(7.
2g、24mmol)を塩化メチレン(250mL)に含めた攪拌懸濁物に対して、-40℃でシリンジポン
プ(2mL/分)を使用して塩化チオニル(7mL、96mmol)を添加した。10分後、シリンジポンプ(
2mL/分)を使用してピリジン(7.7mL、96mmol)を該混合物に添加した。該混合物を-40℃で5
時間攪拌した。該混合物に対して、水(20mL)を添加した。5分後、炭酸水素ナトリウム(飽
和100mL)を該混合物に添加した。10分後、該混合物を0℃の浴に移し、30分間維持した。
有機層を分離し、真空中で濃縮して、白色固体を得た。該固体を第1の水層と混合し、該
懸濁物を10分間攪拌した。該懸濁物を濾過し、水(50mL)、炭酸水素ナトリウム(飽和50mL)
及び水(2×50mL)で洗浄して、オフホワイトの固体を得た。該固体をアセトニトリル(150m
L)に溶解させ、セライト(ティースプーン3杯分)を添加した。溶媒を真空中で除去した。
該固体を3つのSIMに分配し、各SIMをISCOカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH3CN/
CH2Cl2、15分間で0%から50%勾配)で精製して、白色固体として3S-3-(2,5-ジメチル-4-オ
キソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(2.92g、収率43%)を得た。HPLC:Wat
ers Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、20/80のCH3CN/0.1%H3PO4、4.50
分(99.8%);Chiral HPLC:ChiralPak AD 1mL/分、240nm、50/50 iPrOH/ヘキサン、12.62(99
.93%)(S-異性体)、18.58(0.07%)(R-異性体)99.86%ee;融点:241〜243℃。1H NMR(DMSO-d6)
δ2.11-2.18(m,1H,CHH),2.55-2.65(m,2H,CH2),2.60(s,3H,CH3),2.69(s,3H,CH3),2.78-2.8
5(m,1H,CHH),5.19(dd,J=6,11Hz,1H,NCH)7.25(d,J=8Hz,1H,Ar),7.43(d,J=8Hz,1H,Ar),7.64
(t,J=8Hz,1H,Ar),10.99(s,1H,NH);13C NMR(DMSO-d6)δ20.82,22.43,23.32,30.55,56.33,1
18.69,124.73,128.82,133.72,139.82,148.34,154.58,161.03,169.61,172.60;LCMS:MH=286
;元素分析:C15H15N3O3+0.5H2Oの計算値:C,61.22;H,5.48;N,14.28;H2O,3.06.実測値:C,60.
98;H,5.54;N,14.21;H2O,2.89.
【０１６４】
(5.4  3R-3-(2,5-ジメチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化１１】
2014028850.tif 000013
工程1:2,5-ジメチル-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(7.8g、45mmol)、2R-2-アミノ-
4-カルバモイル-酪酸tert-ブチルエステル(9g、45mmol)、イミダゾール(3.6g、53mmol)及
び亜リン酸トリフェニル(17mL、65mmol)をアセトニトリル(100mL)に含めた攪拌懸濁物を2
1時間にわたって加熱して還流させた。該混合物を30℃まで冷却させた。該混合物に対し
て、水(100mL)及び塩化メチレン(200mL)を添加した。水層を塩化メチレン(200mL)で抽出
した。一緒にした有機層を炭酸水素ナトリウム(飽和100mL)で洗浄した。有機層に対して
、セライト(ティースプーン2杯分)を添加した。溶媒を真空中で除去した。固体を3つのSI
Mに分配し、各SIMをISCOカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH3CN/CH2Cl2、20分間
で0%から50%勾配)で精製して、白色固体として4R-4-カルバモイル-2-(2,5-ジメチル-4-オ
キソ-4H-キナゾリン-3-イル)-酪酸tert-ブチルエステル(3.4g、収率21%)を得た。生成物
をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１６５】
工程2:4R-4-カルバモイル-4-(2,5-ジメチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-酪酸ter
t-ブチルエステル(3.4g、9.4mmol)及びHClをエーテル(50mL、2N、100mmol)に含めた懸濁
液を室温で4日間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。固体に対して、メタノール(30mL)
を添加した。溶媒を再び真空中で除去した。固体を塩化メチレン(30mL)で終夜攪拌した。
該懸濁物を濾過し、塩化メチレン(20mL)で洗浄して、黄色固体として4R-4-カルバモイル-
2-(2,5-ジメチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-酪酸(2.6g、収率91%)を得た。生成物
をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１６６】
工程3:4R-4-カルバモイル-2-(2,5-ジメチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-酪酸(3.
2g、11mmol)を塩化メチレン(130mL)に含めた攪拌懸濁物に対して、-40℃でシリンジポン
プ(2mL/分)を使用して塩化チオニル(3.1mL、43mmol)を添加した。10分後、シリンジポン
プ(2mL/分)を使用してピリジン(3.5mL、43mmol)を添加した。該混合物を-40℃で4時間攪
拌した。該混合物に対して、水(20mL)を添加した。5分後、炭酸水素ナトリウム(飽和140m
L)を該混合物に添加した。10分後、該混合物を0℃の浴に移し、30分間維持した。有機溶
媒を真空中で除去した。該懸濁物を濾過し、水(50mL)で洗浄して、オフホワイトの固体を
得た。固体をメタノール(150mL)に溶解させ、セライト(ティースプーン2杯分)を添加した
。溶媒を真空中で除去した。固体を2つのSIMに分配し、各SIMをISCOカラムクロマトグラ
フィー(シリカゲル、CH3CN/CH2Cl2、15分間で0%から50%勾配)で精製して、白色固体とし
て3R-3-(2,5-ジメチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(1.4g、
収率46%)を得た。HPLC:Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、25/75
のCH3CN/0.1%H3PO4、2.75分(99.3%);Chiral HPLC:ChiralPak AD 1mL/分、240nm、50/50 i
PrOH/ヘキサン、6.23(4.22%)(S-異性体)、8.23(95.38%)(R-異性体)、91.53%ee;融点:280
℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.11-2.18(m,1H,CHH),2.55-2.65(m,2H,CH2),2.60(s,3H,CH3
),2.69(s,3H,CH3),2.78-2.85(m,1H,CHH),5.19(dd,J=6,11Hz,1H,NCH),7.25(d,J=8Hz,1H,Ar
),7.43(d,J=8Hz,1H,Ar),7.64(t,J=8Hz,1H,Ar),10.99(s,1H,NH);13C NMR(DMSO-d6)δ20.82
,22.43,23.32,30.55,56.33,118.69,124.73,128.82,133.72,139.82,148.34,154.58,161.03
,169.61,172.60;LCMS:MH=286;元素分析:C15H15N3O3+0.35H2Oの計算値:C,61.78;H,5.43;N,
14.41;H2O,2.16.実測値:C,61.82;H,5.08;N,14.32;H2O,2.17.
【０１６７】
(5.5  3-(2-ヒドロキシ-5-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジ
オン)
【化１２】
2014028850.tif 000014
2-アミノ-N-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-メチル-ベンズアミド(1.00g、3.8mm
ol)、CDI(0.62g、3.8mmol)及びDMAP(0.10g、0.82mmol)をアセトニトリル(12mL)に溶解さ
せた溶液を10分間にわたってマイクロ波加熱炉中にて150℃で加熱した。該懸濁液を濾過
し、アセトニトリル(2×20mL)、水(2×20mL)、HCl(1N、25mL)、水(25mL)、メタノール(2
×20mL)及び酢酸エチル(2×20mL)で洗浄して、オフホワイトの固体として3-(2-ヒドロキ
シ-5-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.89g、収率81%)
を得た。HPLC:Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、25/75のCH3CN/
0.1%H3PO4、5.72分(99%);融点:373〜375℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-1.97(m,1H,CHH),2.4
9-2.58(m,2H,CH2),2.61(s,1.5H,CH3),2.69(s,1.5H,CH3),2.81-2.92(m,1H,CHH),5.55(dd,J
=5,11Hz,0.5H.NCH),5.72(dd,J=5,11Hz,0.5H,NCH),6.99-7.08(m,2H,Ar),7.50-7.55(m,1H,A
r),10.92(s,0.5H,OH),11.42(s,0.5H,NH),11.56(s,0.5H,NH)(350Kと認められた);13C NMR(
DMSO-d6)δ20.90,21.38,22.11,22.41,30.72,30.77,49.74,50.99,111.52,112.15,113.38,1
25.67,134.26,134.34,140.29,140.63,141.09,141.45,148.77,149.99,161.60,162.39,170.
00,170.38,172.74;LCMS:MH=288;元素分析:C14H13N3O4の計算値:C,58.53;H,4.56;N,14.63.
実測値:C,58.40;H,4.32;N,14.59.
【０１６８】
(5.6  3S-3-(2,5-ジメチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-3-メチル-ピペリジン-2,6-
ジオン)
【化１３】
2014028850.tif 000015
2,5-ジメチル-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(1.4g、8.1mmol)、3S-3-アミノ-3-メ
チル-ピペリジン-2,6-ジオン臭化水素(1.8g、8.1mmol)、イミダゾール(1.2g、18mmol)及
び亜リン酸トリフェニル(2.6mL、9.7mmol)をアセトニトリル(50mL)に含めた攪拌懸濁物を
65℃の油浴中で終夜加熱した。該混合物を室温まで冷却させた。該混合物に対して、セラ
イトを添加した。溶媒を真空中で除去した。固体をSIMに入れ、ISCOカラムクロマトグラ
フィー(シリカゲル、CH3CN/CH2Cl2、15分間で0%から100%勾配)で精製して、白色固体とし
て3S-3-(2,5-ジメチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-3-メチル-ピペリジン-2,6-ジオ
ン(220mg、収率9%)を得た。HPLC:Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240
nm、20/80のCH3CN/0.1%H3PO4、3.43分(99.4%);融点:187〜189℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)
δ1.90(s,3H,CH3),2.36-2.42(m,1H,CHH),2.49-2.85(m,9H,2CH3,3CHH),7.22(d,J=7Hz,1H,A
r),7.37(d,J=8Hz,1H,Ar),7.62(t,J=8Hz,1H,Ar),10.79(s,1H,NH);13C NMR(DMSO-d6)δ22.1
7,24.42,26.21,28.13,28.95,62.59,118.82,123.96,128.59,133.64,139.48,147.44,153.73
,163.77,171.45,173.10;LCMS:MH=300;元素分析:C16H17N3O3の計算値:C,64.20;H,5.72;N,1
4.04.実測値:C,64.08;H,5.58;N,13.86.
【０１６９】
(5.7  3R-3-(2,5-ジメチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-3-メチル-ピペリジン-2,6-
ジオン)
【化１４】
2014028850.tif 000016
2,5-ジメチル-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(1.6g、9.0mmol)、3R-3-アミノ-3-メ
チル-ピペリジン-2,6-ジオン臭化水素(2.0g、9.0mmol)、イミダゾール(1.3g、20mmol)及
び亜リン酸トリフェニル(2.4mL、9.0mmol)をアセトニトリル(50mL)に含めた攪拌懸濁物を
65℃の油浴中で終夜加熱した。該混合物を室温まで冷却させた。該混合物に対して、セラ
イトを添加した。溶媒を真空中で除去した。固体をSIMに入れ、ISCOカラムクロマトグラ
フィー(シリカゲル、CH3CN/CH2Cl2、15分間で0%から100%勾配)で精製して、白色固体とし
て3R-3-(2,5-ジメチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-3-メチル-ピペリジン-2,6-ジオ
ン(90mg、収率3.4%)を得た。HPLC:Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、24
0nm、15/85のCH3CN/0.1%H3PO4、6.46分(99.4%);融点:298〜301℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.9
0(s,3H,CH3),2.36-2.42(m,1H,CUH),2.49-2.85(m,9H,2CH3,3CHH),7.22(d,J=7Hz,1H,Ar),7.
37(d,J=8Hz,1H,Ar),7.62(t,J=8Hz,1H,Ar),10.79(s,1H,NH);13C NMR(DMSO-d6)δ22.17,24.
42,26.21,28.13,28.95,62.59,118.82,123.96,128.59,133.64,139.48,147.44,153.73,163.
77,171.45,173.10;LCMS:MH=300;元素分析:C16H17N3O3の計算値:C,64.20;H,5.72;N,14.04.
実測値:C,63.81;H,5.69;N,13.92.
【０１７０】
(5.8  3-(5-メトキシ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオ
ン)
【化１５】
2014028850.tif 000017
2-アミノ-6-メトキシ安息香酸(2.0g、12mmol)及びイミダゾール(1.0g、14mmol)をアセ
トニトリル(20mL)に含めた攪拌混合物に対して、塩化アセチル(1.0mL、14mmol)を室温で
添加した。該混合物を室温で終夜攪拌した。該混合物に対して、3-アミノ-ピペリジン-2,
6-ジオン塩化水素(2.0g、12mmol)、イミダゾール(1.8g、26mmol)及び亜リン酸トリフェニ
ル(3.8mL、14mmol)を添加し、22時間にわたって加熱して還流させた。該混合物に対して
、水(60mL)を添加した。該懸濁物を濾過し、水(2×50mL)、酢酸エチル(2×50mL)、炭酸水
素ナトリウム(飽和50mL)及び水(50mL)で洗浄して、白色固体として3-(5-メトキシ-2-メチ
ル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(1.3g、収率35%)を得た。HP
LC:Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、15/85のCH3CN/0.1%H3PO4
、3.37分(99.4%);融点:274〜276℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.09-2.16(m,1H,CHH),2.51-2.63(
m,5H,CH3,2CHH),2.72-2.89(m,1H,CHH),3.83(s,3H,CH3),5.14(dd,J=6,11Hz,1H,NCH),6.98(
d,J=8Hz,1H,Ar),7.12(d,J=8Hz,1H,Ar),7.69(t,J=8Hz,1H,Ar),10.96(s,1H,NH);13C NMR(DM
SO-d6)δ20.84,23.36,30.55,55.85,56.16,107.96,109.91,118.26,134.98,149.24,155.30,
158.13,159.42,169.63,172.63;LCMS:MH=302;元素分析:C15H15N3O4+1.6H2Oの計算値:C,54.
57;H,5.56;N,12.73.実測値:C,54.19;H,5.42;N,12.55.
【０１７１】
(5.9  3-(5-フルオロ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオ
ン)
【化１６】
2014028850.tif 000018
2-アミノ-6-フルオロ安息香酸(5.3g、34mmol)及びイミダゾール(2.8g、41mmol)をアセ
トニトリル(60mL)に含めた攪拌混合物に対して、塩化アセチル(2.9mL、41mmol)を室温で
添加した。該混合物を室温で終夜攪拌した。該混合物に対して、3-アミノ-ピペリジン-2,
6-ジオン塩化水素(6.1g、37mmol)、イミダゾール(5.1g、75mmol)及び亜リン酸トリフェニ
ル(10.6mL、41mmol)を添加し、22時間にわたって加熱して還流させた。該混合物に対して
、水(60mL)を添加した。該懸濁物を濾過し、水(2×50mL)、酢酸エチル(2×50mL)及び水(5
0mL)で洗浄して、白色固体を得て、それをメタノール(50mL)中で終夜攪拌した。該懸濁物
をメタノール(30mL)及び水(30mL)で洗浄して、白色固体として3-(5-フルオロ-2-メチル-4
-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(7.6g、収率78%)を得た。HPLC:W
aters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、20/80のCH3CN/0.1%H3PO4、3.8
分(99.6%);融点:275〜277℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.13-2.20(m,1H,CHH),2.57-2.69(m,5H,C
H3,2CHH),2.77-2.90(m,1H,CHH),5.25(dd,J=6,11Hz,1H,NCH),7.26(ddd,J=0.6,8,11Hz,1H,A
r),7.44(d,J=8Hz,1H,Ar),7.80(dt,J=5,8Hz 1H,Ar),11.04(s,1H,NH);13C NMR(DMSO-d6)δ2
0.73,23.45,30.57,56.45,109.79(d,JC-F=6Hz),112.89(d,JC-F=21Hz),122.64(d,JC-F=4Hz)
,135.39(d,JC-F=11Hz),148.86,156.22,157.46,160.15(d,JC-F=264Hz),169.38,172.57;LCM
S:MH=290;元素分析:C14H12N3O3Fの計算値:C,58.13;H,4.18;N,14.53;F,6.57.実測値:C,57.
98;H,4.00;N,14.45;F,6.73.
【０１７２】
(5.10  3-(5-クロロ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン
)
【化１７】
2014028850.tif 000019
2-アミノ-6-クロロ安息香酸(2.3g、13mmol)及びイミダゾール(1.1g、16mmol)をアセト
ニトリル(25mL)に含めた攪拌混合物に対して、塩化アセチル(1.1mL、16mmol)を室温で添
加した。該混合物を室温で終夜攪拌した。該混合物に対して、3-アミノ-ピペリジン-2,6-
ジオン塩化水素(2.2g、13mmol)、イミダゾール(2.0g、30mmol)及び亜リン酸トリフェニル
(4.2mL、16mmol)を添加し、22時間にわたって加熱して還流させた。該混合物に対して、
水(60mL)を添加した。該懸濁物を濾過し、水(2×50mL)、酢酸エチル(2×50mL)及び水(50m
L)で洗浄して、白色固体を得て、それを分取HPLC(C18 20/80 CH3CN/H2O)で精製して、白
色固体として3-(5-クロロ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-
ジオン(1.3g、収率31%)を得た。HPLC:Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分
、240nm、25/75のCH3CN/0.1%H3PO4、4.16分(99.9%);融点:315℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)
δ2.13-2.19(m,1H,CHH),2.57-2.68(m,5H,CH3,2CHH),2.78-2.85(m,1H,CHH),5.23(dd,J=5,1
1Hz,1H,NCH),7.51-7.58(m,2H,Ar),7.74(t,J=8Hz,1H,Ar),11.03(s,1H,NH);13C NMR(DMSO-d
6)δ20.63,23.48,30.53,56.61,117.14,126.18,128.98,132.24,134.52,149.27,155.99,158
.39,169.38,172.56;LCMS:MH=306,308;元素分析:C14H12N3O3Cl+1H2Oの計算値:C,51.94;H,4
.36;N,12.98;Cl,10.95.実測値:C,51.91;H,4.24;N,12.93;Cl,10.20.
【０１７３】
(5.11  3-(2-メチル-4-オキソ-5-トリフルオロメチル-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジ
ン-2,6-ジオン)
【化１８】
2014028850.tif 000020
2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)安息香酸(3.0g、15mmol)及びイミダゾール(1.2g、18
mmol)をアセトニトリル(30mL)に含めた攪拌混合物に対して、塩化アセチル(1.3mL、18mmo
l)を室温で添加した。該混合物を室温で終夜攪拌した。該混合物に対して、3-アミノ-ピ
ペリジン-2,6-ジオン塩化水素(2.4g、15mmol)、イミダゾール(2.2g、32mmol)及び亜リン
酸トリフェニル(4.6mL、18mmol)を添加し、22時間にわたって加熱して還流させた。該混
合物に対して、水(100mL)を添加した。該懸濁物を濾過し、水(2×50mL)、酢酸エチル(2×
50mL)、炭酸水素ナトリウム(飽和50mL)及び水(50mL)で洗浄して、白色固体として3-(2-メ
チル-4-オキソ-5-トリフルオロメチル-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(2
.02g、収率51%)を得た。HPLC:Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm
、30/70のCH3CN/0.1%H3PO4、4.84分(99.9%);融点:268〜270℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.14-2
.22(m,1H,CHH),2.55-2.70(m,5H,CH3,2CHH),2.76-2.92(m,1H,CHH),5.29(dd,J=6,11Hz,1H,N
CH),7.89-7.98(m,3H,Ar),11.06(s,1H,NH);13C NMR(DMSO-d6)δ20.45,23.27,30.43,56.74,
117.19,123.19(q,JC-F=273Hz),125.75(q,JC-F=7Hz),126.42(q,JC-F=32Hz),132.05,133.97
,149.12,156.58,157.59,169.19,172.48;LCMS:MH=340;元素分析:C15H12N3O3F3+1H2Oの計算
値:C,50.43;H,3.95;N,11.76;F,15.95.実測値:C,50.26;H,3.82;N,11.66;F,15.71.
【０１７４】
(5.12  3-(5-クロロ-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化１９】
2014028850.tif 000021
工程1:2-アミノ-6-クロロ安息香酸(3.0g、17mmol)及びCDI(2.6g、16mmol)をアセトニト
リル(40mL)に含めた混合物を室温で1.5時間攪拌した。該懸濁物に対して、3-アミノ-ピペ
リジン-2,6-ジオン塩化水素(2.6g、16mmol)及び炭酸水素ナトリウム(1.8g、21mmol)を添
加し、該混合物を50℃で21時間加熱した。該懸濁物を1時間にわたって室温まで冷却した
。該懸濁物を濾過し、水(50mL)及び酢酸エチル(20mL)で洗浄した。固体を真空炉中で終夜
乾燥させて、白色固体として2-アミノ-N-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-クロロ-
ベンズアミド(1.7g、収率35%)を得た。HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm
、1mL/分、240nm、5分間で5/95から95/5勾配のCH3CN/0.1%H3PO4、4.01;1H NMR(DMSO-d6)
δ1.92-1.98(m,1H,CHH),2.05-2.20(m,1H.CHH),2.49-2.57(m,1H,CHH),2.76-2.88(m,1H,CHH
),4.67-4.76(m,1H,NCH),5.61(s,2H,NH2),6.57(d,J=8Hz,1H,Ar),6.63(d,J=8Hz,1H,Ar),7.0
4(t;J=8Hz,1H,Ar),8.83(d,J=8Hz,1H,NH),10.95(s,1H,NH);13C NMR(DMSO-d6)δ23.50,30.9
6,49.31,113.29,115.51,120.97,130.03,130.19,147.03,165.60,172.92,172.97;LCMS:MH=2
82,284.
【０１７５】
工程2:2-アミノ-N-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-クロロ-ベンズアミド(0.8g、
2.8mmol)及びオルトギ酸トリメチル(4mL)及びp-トルエンスルホン酸(280mg)の溶液を、マ
イクロ波加熱炉を介して30分間にわたって150℃まで加熱した。該混合物に対して、メタ
ノール(15mL)を添加し、該混合物を5分間攪拌した。該懸濁物を濾過し、メタノールで洗
浄して、白色固体として3-(5-クロロ-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-
ジオン(400mg、収率48%)を得た。HPLC:Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分
、240nm、30/70のCH3CN/0.1%H3PO4、2.35分(99.2%);融点:308〜310℃。1H NMR(DMSO-d6)
δ2.13-2.19(m,1H,CHH),2.57-2.72(m,2H,2CHH),2.83-2.89(m,1H,CHH),5.43(br,1H,NCH),7
.60(dd,J=1,8Hz,1H,Ar),7.66(dd,J=1,8Hz,1H,Ar),7.79(t,J=8Hz,1H,Ar),8.39(s,1H,CH),1
1.16(s,1H,NH);13C NMR(DMSO-d6)δ22.18,30.84,56.16,118.35,126.81,129.74,132.45,13
4.54,148.18,149.98,157.62,169.68,172.39;LCMS:MH=292,294;元素分析:C13H10N3O3Cl+0.
15H2Oの計算値:C,53.04;H,3.53;N,14.27.実測値:C,52.68;H,3.14;N,14.17.
【０１７６】
(5.13  3-(2-エチル-5-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン
)
【化２０】
2014028850.tif 000022
工程1:2-アミノ-6-メチル安息香酸(45g、297mmol)及びCDI(45g、278mmol)をアセトニト
リル(500mL)に含めた混合物を室温で1.5時間攪拌した。該懸濁物に対して、3-アミノ-ピ
ペリジン-2,6-ジオン塩化水素(45g、273mmol)及び炭酸水素ナトリウム(34g、409mmol)を
添加し、該混合物を50℃で21時間加熱した。該懸濁物を1時間にわたって室温まで冷却し
た。該懸濁物を濾過した。固体を水(150mL)及び酢酸エチル(150mL)とともに3時間攪拌し
た。該懸濁物を濾過し、水(2×50mL)及び酢酸エチル(2×50mL)で洗浄した。固体を真空炉
中で終夜乾燥させて、白色固体として2-アミノ-N-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-
メチル-ベンズアミド(41.3g、収率58%)を得た。HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150m
m、5μm、1mL/分、240nm、5分間で5/95から95/5勾配のCH3CN/0.1%H3PO4、4.44(91%);1H N
MR(DMSO-d6)δ1.98-2.17(m,5H,CH2,CH3)2.51-2.56(m,1H,CHH),2.74-2.86(m,1H,CHH),4.68
-4.77(m,1H,NCH),5.18(s,2H,NH2),6.38(d,J=7Hz,1H,Ar),6.50(d,J=7Hz,1H,Ar),6.94(t;J=
7Hz,1H,Ar),8.59(d,J=8Hz,1H NH),10.90(s,1H.NH);13C NMR(DMSO-d6)δ19.14,23.75,30.9
9,49.10,112.37,17.21,122.28,128.96,134.61,145.22,168.36,172.84,173.00;LCMS:MH=26
2.
【０１７７】
工程2:2-アミノ-N-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-メチル-ベンズアミド(0.5g、
1.9mmol)及びオルトプロピオン酸トリエチル(0.42mL、2.1mmol)をDMF(5mL)に溶解させた
溶液をマイクロ波加熱炉中にて150℃で1.5時間加熱した。該混合物に対して、水(30mL)を
添加した。該混合物を氷-水浴中で冷却した。該懸濁物を濾過して、固体を得て、それを
メタノール(15mL)中で終夜攪拌した。該懸濁物を濾過し、メタノール(10mL)及び酢酸エチ
ル(10mL)で洗浄して、白色固体として3-(2-エチル-5-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-
イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.13g、収率22%)を得た。HPLC:Waters Symmetry C18、5μ
m、3.9×150mm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から90/10勾配のCH3CN/0.1%H3PO4、5.74分
(98.9%);融点:228〜230℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.27(t,J=7Hz,3H,CH3),2.07-2.13(m,1H,CH
H),2.50(s,3H,CH3),2.51-2.65(m,2H,2CHH),2.82-2.92(m,3H,CH2,CHH),5.21(dd,J=6,11Hz,
1H,NCH),7.25(d,J=8Hz,1H,Ar),7.46(d,J=8Hz,1H,Ar),7.64(t,J=8Hz,1H,Ar),10.98(s,1H,N
H);13C NMR(DMSO-d6)δ11.18,21.05,22.48,28.02,35.51,55.26,118.64,125.00,128.86,13
3.70,139.82,148.27,157.69,161.14,169.75,172.63;LCMS:MH=300;元素分析:C16H17N3O3の
計算値:C,64.20;H,5.72;N,14.04.実測値:C,61.30;H,5.34;N,13.28.
【０１７８】
(5.14  3-(2-ブチル-5-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン
)
【化２１】
2014028850.tif 000023
2-アミノ-N-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-メチル-ベンズアミド(0.65g、2.5mm
ol)及びオルトペンチオン酸トリメチル(0.66mL、3.8mmol)及びp-トルエンスルホン酸(140
mg)をDMF(7mL)に溶解させた溶液をマイクロ波加熱炉中で20分間にわたって150℃で加熱し
た。該混合物を酢酸エチル(50mL)及び水(50mL)で抽出した。水層を酢酸エチル(50mL)で抽
出した。一緒にした有機層を水(50mL)、HCl(1N、50mL)及び塩水(50mL)で洗浄した。溶媒
を真空中で除去して、油を得て、それをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、15分間
で0%から5%勾配のメタノール/塩化メチレン)で精製した後、逆層カラムクロマトグラフィ
ー(C-18、15分間で0%から100%勾配のアセトニトリル/水)で精製して、白色固体として3-(
2-ブチル-5-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(80mg、収
率10%)を得た。HPLC:Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、5分間で
10/90から90/10勾配のCH3CN/0.1%H3PO4、6.59分(95.4%);融点:190〜192℃。1H NMR(DMSO-
d6)δ0.95(t,J=8Hz,3H,CH3),1.40-1.49(m,2H,CH2),1.67-1.75(m,2H,CH2),2.05-2.09(m,1H
CHH),2.51-2.67(m,3H,CH2,CHH),2.69(s,3H,CH3),2.81-2.90(m,3H,CH2,CHH),5.20(dd,J=5
,11Hz,1H,NCH),7.25(d,J=7Hz,1H,Ar),7.44(d,J=8Hz,1H,Ar),7.64(t,J=8Hz,1H,Ar),10.98(
s,1H NH);13C NMR(DMSO-d6)δ13.80,21.11,21.72,22.48,28.60,30.50,34.42,55.41,118.6
3,124.98,128.83,133.70,139.81,148.25,156.95,161.17,169.75,172.65;LCMS:MH=328;元
素分析:C18H21N3O3の計算値:C,66.04;H,6.47;N,12.84.実測値:C,65.87;H,6.61;N,12.89.
【０１７９】
(5.15  3-(5-メチル-4-オキソ-2-トリフルオロメチル-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジ
ン-2,6-ジオン)
【化２２】
2014028850.tif 000024
2-アミノ-N-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-メチル-ベンズアミド(1.0g、3.8mmo
l)及びトリエチルアミン(1.6mL、11.5mmol)をアセトニトリル(20mL)に含めた攪拌懸濁物
に対して0℃で無水トリフルオロ酢酸(0.9mL、6.4mmol)を添加した。該混合物を0℃で2時
間維持した。次いで、該混合物を50℃で12時間加熱した。該混合物に対して、水(50mL)を
添加した。該懸濁物を濾過し、水(50mL)で洗浄して、褐色の固体を得た。固体を試薬アル
コール(10mL)中で3時間攪拌した。該懸濁物を濾過し、試薬アルコール(10mL)で洗浄して
、オフホワイトの固体として3-(5-メチル-4-オキソ-2-トリフルオロメチル-4H-キナゾリ
ン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(200mg、収率15%)を得た。HPLC:Waters Symmetry C18
、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、40/60のCH3CN/0.1%H3PO4、6.39分(98.1%);融点:30
8〜310℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.06-2.12(m,1H,CHH),2.51-2.75(m,2H,2CHH),2.75(s,3H,CH
3),2.89-2.99(m,1H,CHH),5.12(dd,J=6,11Hz,1H,NCH),7.53(d,J=8Hz,1H,Ar),7.69(d,J=8Hz
,1H,Ar),7.83(t,J=8Hz,1H Ar),10.98(s,1H,NH);13C NMR(DMSO-d6)δ21.28,22.37,30.23,5
6.37,117.8(q,JC-F=277Hz),120.05,126.43,132.22,134.76,140.67,141.31(q,JC-F=35Hz),
145.57,160.44,168.84,172.46;LCMS:MH=340;元素分析:C15H12N3O3F3の計算値:C,53.10;H,
3.57;N,12.39.実測値:C,52.92;H,3.49;N,12.14.
【０１８０】
(5.16  3-(5-メチル-4-オキソ-2-フェニル-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオ
ン)
【化２３】
2014028850.tif 000025
工程1:2-アミノ-6-メチル安息香酸(1.0g、6.6mmol)及び無水安息香酸(3.3g、15mmol)を
アセトニトリル(15mL)に含めた混合物を17時間にわたって加熱して還流させた。該溶液を
室温まで冷却させた。該懸濁物を濾過して、5-メチル-2-フェニル-ベンゾ[d][1,3]オキサ
ジン-4-オンと安息香酸の混合物(1:0.4、1.0g)を得た。該固体をさらに精製することなく
次の工程に使用した。
【０１８１】
工程2:工程1の固体(1.0g)、3-アミノ-ピペリジン-2,6-ジオン塩化水素(0.71g、4.3mmol
)及び亜リン酸トリフェニル(1.3mL、5.1mmol)をピリジン(10mL)に含めた攪拌懸濁物を20
時間にわたって加熱して還流させた。該混合物に対して、セライト(ティースプーン1杯分
)を添加し、溶媒を真空中で除去した。得られた固体をSIMに入れ、ISCOカラムクロマトグ
ラフィー(シリカゲル、CH3CN/CH2Cl2、15分間で5%から100%勾配)で精製した。生成物を含
んだそれらのチューブを回収した。溶媒を真空中で除去して、固体を得て、それを試薬ア
ルコール(30mL)とともに終夜攪拌した。該懸濁物を濾過して、白色固体として3-(5-メチ
ル-4-オキソ-2-フェニル-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(404mg、収率27
%)を得た。HPLC:Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、35/65のCH3C
N/0.1%H3PO4、6.24分(100%);融点:298〜300℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.02-2.09(m,1H,CHH),
2.42-2.73(m,3H,CH2,CHH),2.76(s,3H,CH3),4.81(dd,J=6,11Hz,1H,NCH),7.34(d,J=7Hz,1H,
Ar),7.51-7.64(m,6H,Ar),7.71(t,J=7Hz,1H,Ar),10.94(s,1H,NH);13C NMR(DMSO-d6)δ21.1
4,22.53,30.25,57.76,118.95,125.47,127.76,128.83,128.58,130.05,134.06,134.84,140.
07,148.11,155.92,151.17,159.69,172.40;LCMS:MH=348;元素分析:C20H17N3O3の計算値:C,
69.15;H,4.93;N,12.10.実測値:C,68.76;H,4.81;N,12.14.
【０１８２】
(5.17  3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン
)
【化２４】
2014028850.tif 000026
工程1:水酸化カリウム(16.1g、286mmol)を水(500mL)に溶解させた溶液に対して、3-ニ
トロフタルイミド(25.0g、130mmol)を0℃で少しずつ添加した。該懸濁物を0℃で3時間攪
拌し、次いで3時間にわたって30℃まで加熱した。該溶液に対して、HCl(100mL、6N)を添
加した。得られた懸濁物を1時間にわたって0℃まで冷却した。該懸濁物を濾過し、低温水
(2×10mL)で洗浄して、白色固体として3-ニトロ-フタルアミド酸(24.6g、収率90%)を得た
。1H NMR(DMSO-d6)δ7.69(brs,1H,NHH),7.74(t,J=8Hz,1H,Ar),7.92(dd,J=1,8Hz,1H,Ar),8
.13(dd,=1,8Hz,1H,Ar),8.15(brs,1H,NHH),13.59(s,1H,OH);13C NMR(DMSO-d6)δ125.33,12
9.15,130.25,132.54,136.72,147.03,165.90,167.31.
【０１８３】
工程2:3-ニトロ-フタルアミド酸(24.6g、117mmol)及び水酸化カリウム(6.56g、117mmol
)を水(118mL)に含めた混合物に対して、臭素(6mL)、水酸化カリウム(13.2g、234mmol)を
水(240mL)に含めた混合物を0℃で添加した後、水酸化カリウム(19.8g、351mmol)を水(350
mL)に溶解させた溶液を添加した。0℃で5分間放置した後、該混合物を100℃の油浴中で1
時間加熱した。該反応溶液を室温まで冷却し、次いで氷-水浴中で30分間冷却した。該混
合物に対してHClの溶液(240mL、2N)を0℃で1滴ずつ添加し、得られた混合物を1時間維持
した。該懸濁物を濾過し、水(5mL)で洗浄して、黄色固体として2-アミノ-6-ニトロ-安息
香酸(15.6g、収率73%)を得た。HPLC:Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、
240nm、CH3CN/0.1%H3PO4、5分間で5%から95%の勾配、5.83分(85%);1H NMR(DMSO-d6)δ6.9
0(dd,J=1,8Hz,1H,Ar),7.01(dd,J=1,9Hz,1H,Ar),7.31(t,J=8Hz,1H,Ar),8.5-9.5(brs,3H,OH
,NH2);13C NMR(DMSO-d6)δ105.58,110.14,120.07,131.74,149.80,151.36,166.30;LCMS:MH
=183.
【０１８４】
工程3:2-アミノ-6-ニトロ-安息香酸(1.5g、8.2mmol)を無水酢酸(15mL)に含めた混合物
をマイクロ波加熱炉中にて200℃で30分間加熱した。該混合物を濾過し、酢酸エチル(20mL
)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。固体をエーテル(20mL)中で2時間攪拌した。懸濁
物を濾過し、淡褐色固体としてエーテル(20mL)で洗浄して、2-メチル-5-ニトロ-ベンゾ[d
][1,3]オキサジン-4-オン(1.4g、収率85%)を得た。HPLC:Waters Symmetry C18、5μm、3.
9×150mm、1mL/分、240nm、CH3CN/0.1%H3PO4、5分間で5%から95%の勾配、5.36分(92%);1H
NMR(DMSO-d6)δ2.42(s,3H,CH3),7.79(dd,J=1,8Hz,1H,Ar),7.93(dd,J=1,8Hz,1H,Ar),8.06
(t,J=8Hz,1H,Ar);13C NMR(DMSO-d6)δ20.87,107.79,121.54,128.87,137.19,147.12,148.4
6,155.18,161.78;LCMS:MH=207.
【０１８５】
工程4:5-ニトロ-2-メチル-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(0.60g、2.91mmol)及び3-
アミノ-ピペリジン-2,6-ジオン塩化水素(0.48g、2.91mmol)をピリジン(15mL)に含めた懸
濁物をそれぞれ含む2つのバイアルをマイクロ波加熱炉中にて170℃で10分間加熱した。該
懸濁物を濾過し、ピリジン(5mL)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。得られた混合物
をHCl(30mL、1N)、酢酸エチル(15mL)及びエーテル(15mL)中で2時間攪拌した。該懸濁物を
濾過し、水(30mL)及び酢酸エチル(30mL)で洗浄して、暗褐色の固体を得て、それをメタノ
ール(50mL)とともに室温で終夜攪拌した。該懸濁物を濾過し、メタノールで洗浄して、黒
色固体として3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-
ジオン(490mg、収率27%)を得た。該固体をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１８６】
工程5:3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオ
ン(250mg)及び炭素上Pd(OH)2(110mg)をDMF(40mL)に含めた混合物を水素(50psi)下で12時
間振盪した。該懸濁物をセライトのパッドで濾過し、DMF(10mL)で洗浄した。濾液を真空
中で濃縮し、得られた油をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、メタノー
ル/塩化メチレン)で精製して、白色固体として3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナ
ゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(156mg、収率69%)を得た。HPLC:Waters Symmetry
C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、10/90のCH3CN/0.1%H3PO4、3.52分(99.9%);融
点:293〜295℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.10-2.17(m,1H,CHH),2.53(s,3H,CH3),2.59-2.69(m,2
H,CH2),2.76-2.89(m,1H,CHH),5.14(dd,=6,11Hz,1H,NCH),6.56(d,J=8Hz,1H,Ar),6.59(d,J=
8Hz,1H,Ar),7.02(s,2H,NH2),7.36(t,J=8Hz,1H,Ar),10.98(s,1H,NH);13C NMR(DMSO-d6)δ2
0.98,23.14,30.52,55.92,104.15,110.48,111.37,134.92,148.17,150.55,153.62,162.59,1
69.65,172.57;LCMS:MH=287;元素分析:C14H14N4O3+0.3H2Oの計算値:C,57.65;H,5.05;N,19.
21.実測値:C,57.50;H,4.73;N,19.00.
【０１８７】
(5.18  (S)-3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-3-メチルピペリジ
ン-2,6-ジオン)
【化２５】
2014028850.tif 000027
工程1:2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(2.0g、9.7mmol)、臭
化水素酸(S)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-2,6-ジオン(2.2g、9.7mmol)、イミダゾール(
1.5g、21mmol)及び亜リン酸トリフェニル(3.7g、12mmol)をDMF(20mL)に含めた混合物を窒
素下にて45℃で40時間攪拌した。該混合物を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン-アセト
ニトリル勾配を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。生成物を15%アセトニ
トリルで溶離して、黄色固体として(S)-3-メチル-3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾ
リン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.70g、収率22%)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ1.
94(s,3H,CH3),2.35-2.40(m,1H,CHH),2.45-2.59(m,2H,2CHH),2.71-2.83(m,4H,CH3,CHH),7.
75-7.82(m,2H,Ar),7.95(dd,J=8,8Hz,1H,Ar),10.86(s,1H,NH).
【０１８８】
工程2:(S)-3-メチル-3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジ
ン-2,6-ジオン(0.30g、1.0mmol)及び10%Pd-C(0.2g、50%水分)を200mLの3:1の酢酸エチル-
メタノールに含めた混合物を50psiのH2下で45分間振盪した。該混合物をセライトで濾過
し、溶媒を蒸発させた。残渣を200mLの4:1のジクロロメタン-アセトンに再溶解させ、二
酸化マンガン(0.20g、2.2mmol)を添加した。この混合物を16時間攪拌した。該混合物をセ
ライトで濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン-アセトニトリル勾配を用
いて、シリカゲルでクロマトグラフィー処理して、ベージュ色の固体として(S)-3-(5-ア
ミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-3-メチルピペリジン-2,6-ジオン(0.10g
、収率37%)を溶離した。HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1ml/分、240n
m、20/80のCH3CN/0.1%H3PO4、1.63(99.20%);融点297〜299℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.88(s,
3H,CH3),2.31-2.36(m,1H,CHH),2.53-2.59(m,2H,2CHH),2.62(s,3H,CH3),2.71-2.84(m,1H,C
HH),6.53-6.56(m,2H,Ar),6.95(br,2H,NH2)7.35(t,J=8Hz,1H,Ar),10.72(s,1H,NH);13C NMR
(DMSO-d6)δ24.5,26.3,28.3,29.0,62.2,104.2,110.5,110.8,135.0,147.4,150.4,152.9,16
4.9,171.5,173.0;元素分析:C15H16N4O3の計算値:C,59.99;H,5.37;N,18.66.実測値:C,59.6
1;H,5.43;N,18.59.
【０１８９】
(5.19  (R)-3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-3-メチルピペリジ
ン-2,6-ジオン)
【化２６】
2014028850.tif 000028
工程1:2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(2.0g、9.7mmol)、臭
化水素酸(R)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-2,6-ジオン(2.2g、9.7mmol)、イミダゾール(
1.5g、21mmol)及び亜リン酸トリフェニル(3.7g、12mmol)をDMF(20mL)に含めた混合物を窒
素下にて45℃で40時間攪拌した。該混合物を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン-アセト
ニトリル勾配を用いて、シリカゲルでクロマトグラフィー処理した。生成物を60%アセト
ニトリルで溶離して、黄色固体として(R)-3-メチル-3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナ
ゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.60g、収率19%)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ
1.94(s,3H,CH3),2.35-2.40(m,1H,CHH),2.45-2.59(m,2H,2CHH),2.71-2.83(m,4H,CH3,CHH),
7.75-7.82(m,2H,Ar),7.95(dd,J=8,8Hz,1H,Ar),10.86(s,1H,NH).
【０１９０】
工程2:(R)-3-メチル-3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジ
ン-2,6-ジオン(0.40g、1.2mmol)及び10%Pd-C(0.2g、50%水分)を200mLの3:1の酢酸エチル-
メタノールに含めた混合物を50psiのH2下で3時間振盪した。該混合物をセライトで濾過し
、溶媒を蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン-アセトニトリル勾配を用いて、シリカゲ
ルでクロマトグラフィー処理して、オフホワイトの固体として(R)-3-(5-アミノ-2-メチル
-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-3-メチルピペリジン-2,6-ジオン(0.16g、収率44%)を
得た。HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1ml/分、240nm、20/80のCH3CN/
0.1%H3PO4、1.62(98.71%);融点295〜297℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.88(s,3H,CH3),2.31-2.3
6(m,1H,CHH),2.53-2.59(m,2H,2CHH),2.62(s,3H,CH3),2.71-2.84(m,1H,CHH),6.53-6.56(m,
2H,Ar),6.95(br,2H,NH2),7.35(t,J=8Hz,1H,Ar),10.72(s,1H,NH);13C NMR(DMSO-d6)δ24.5
,26.3,28.3,29.0,62.2,104.2,110.5,110.8,135.0,147.4,150.4,152.9,164.9,171.5,173.0
;元素分析:C15H16N4O3の計算値:C,59.99;H,5.37;N,18.66.実測値:C,59.73;H,5.26;N,18.6
9.
【０１９１】
(5.20  N-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナ
ゾリン-5-イル]-2-メトキシ-アセトアミド)
【化２７】
2014028850.tif 000029
3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.11
g、0.35mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)に含めた攪拌混合物に対して、塩化メトキシア
セチル(0.06mL、0.70mmol)を添加し、80℃で1時間加熱した。該混合物を数滴のメタノー
ルで失活させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ
ゲル、メタノール/塩化メチレン4%/96%)で精製して、白色固体としてN-[3-(2,6-ジオキソ
-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-5-イル]-2-メトキシ
-アセトアミド(44mg、収率35%)を得た。HPLC、Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm
、1mL/分、240nm、10/90のCH3CN/0.1%H3PO4、5分間で勾配95/5まで、5分間維持、6.77分(
96.3%);融点、282〜284℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.20-2.22(m,1H,CHH),2.60-2.85(m,6H,CHC
H2,CH3),3.40(s,3H,°CH3),4.04(s,2H,°CH2),5.30(dd,J=6,11Hz,1H,CH),7.30-8.64(m,3H
,Ar),11.09(s,1H,NH),12.31(s,1H,NH);13C NMR(DMSO-d6)δ20.77,23.31,30.62,56.71,59.
04,71.88,107.95,115.39,120.94,135.51,138.89,147.90,154.84,162.69,169.12,169.34,1
72.64.LCMS MH=359;元素分析:C17H18N4O5+0.7H2Oの計算値:C,55.04;H,5.27;N,15.10.実測
値:C,54.75;H,5.32;N,14.91.
【０１９２】
(5.21  N-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナ
ゾリン-5-イル]-アセトアミド)
【化２８】
2014028850.tif 000030
3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.45
g、1.5mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に含めた攪拌混合物に対して、塩化アセチル(0.
63mL、8.8mmol)を添加し、80℃で1時間加熱した。該混合物を数滴のメタノールで失活さ
せた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、メタ
ノール/塩化メチレン4%/96%)で精製して、N-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メ
チル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-5-イル]-アセトアミド(80mg、収率16%)を得た
。HPLC、Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、10/90のCH3CN/0.1%H
3PO4、5分間で勾配95/5まで、5分間維持、5.15分(98.6%);融点、320〜322℃。1H NMR(DMS
O-d6)δ2.16(s,3H,CH3),2.18-2.24(m,1H,CHH),2.59-2.90(m,6H,CHCH2,CH3),5.32(dd,J=6,
11Hz,1H,CH),7.28-8.54(m,3H,Ar),11.08(s,1H,NH),11.70(s,1H;NH);13C NMR(DMSO-d6)δ2
0.65,23.35,25.29,30.57,56.71,107.39,115.09,120.38,135.63,139.84,147.84,154.71,16
3.01,168.67,169.29,172.60.LCMS MH=329;元素分析:C16H16N4O4+2.2H2Oの計算値:C,52.23
;H,5.59;N,15.23.実測値:C,52.20;H,5.57;N,15.21.
【０１９３】
(5.22  2-シクロプロピル-N-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-
3,4-ジヒドロ-キナゾリン-5-イル]-アセトアミド)
【化２９】
2014028850.tif 000031
3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.41
g、1.3mmol)をテトラヒドロフラン(8mL)に含めた攪拌混合物に対して、塩化シクロプロパ
ンカルボニル(0.24mL、2.7mmol)を添加し、80℃で1時間加熱した。該混合物を数滴のメタ
ノールで失活させた。溶媒を蒸発し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリ
カゲル、メタノール/塩化メチレン4%/96%)で精製して、白色固体として2-シクロプロピル
-N-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン
-5-イル]-アセトアミド(110mg、収率23%)を得た。HPLC、Waters Symmetry C18、5μm、3.
9×150mm、1mL/分、240nm、35/65のCH3CN/0.1%H3PO4、2.78分(98.2%);融点、239〜241℃
。1H NMR(DMSO-d6)δ0.87(d,J=5Hz,4H,CH2CH2),1.70-1.75(q,J=6Hz,1H,CH),2.20-2.25(m,
1H,CHH),2.59-2.88(m,5H,CH2,CH3),5.33(dd,J=6,12Hz,1H,CH),7.26-8.52(m,3H,Ar),11.10
(s,1H,NH),12.03(s,1H,NH);13C NMR(DMSO-d6)δ7.88,7.99,16.26,20.68,23.34,30.56,56.
73,115.24,120.29,135.64,139.80,147.85,154.72,163.14,169.34,171.92,172.60.LCMS MH
=355;元素分析:C18H18N4O4+1.7H2Oの計算値:C,56.16;H,5.60;N,14.55.実測値:C,55.90;H,
5.50;N,14.31.
【０１９４】
(5.23  ヘプタン酸[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒ
ドロ-キナゾリン-5-イル]-アミド)
【化３０】
2014028850.tif 000032
3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.49
g、1.6mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に含めた攪拌混合物に対して、塩化ヘプタノイ
ル(0.88mL、5.7mmol)を添加し、80℃で2時間加熱した。該混合物を数滴のメタノールで失
活させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、
メタノール/塩化メチレン4%/96%)で精製して、白色固体としてヘプタン酸[3-(2,6-ジオキ
ソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-5-イル]-アミド(1
20mg、収率18%)を得た。HPLC、Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm
、10/90のCH3CN/0.1%H3PO4、5分間で勾配95/5まで、5分間維持、7.12分(95.5%);融点、23
0〜232℃。1H NMR(DMSO-d6)δ0.86(t,J=7Hz,3H,CH3),1.24-1.36(m,6H,3CH2),1.56-1.65(m
,2H,CH2),2.18-2.23(m,1H,CHH),2.40(t,J=7Hz,2H,CH2),2.59-2.88(m,6H,CHCH2,CH3),5.32
(dd,J=6,11Hz,1H,CH),7.26-8.55(m,3H,Ar),11.09(s,1H,NH),11.74(s,1H,NH);13C NMR(DMS
O-d6)δ13.87,20.65,21.89,23.35,24.66,28.05,30.60,30.95,37.64,56.73,107.43,115.12
,120.32,135.63,139.85,147.86,154.71,163.07,169.28,171.51,172.57.LCMS MH=399;元素
分析:C21H26N4O4+0.3H2Oの計算値:C,62.45;H,6.64;N,13.87.実測値:C,62.28;H,6.66;N,13
.61.
【０１９５】
(5.24  N-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナ
ゾリン-5-イル]-2-エトキシ-アセトアミド)
【化３１】
2014028850.tif 000033
エトキシ酢酸(0.39mL、4.2mmol)、塩化オキサリル(0.34mL、3.9mmol)をジエチルエーテ
ル(3mL)に溶解させた攪拌溶液に対して、DMF(0.02mL)を添加した。該混合物を室温で2時
間攪拌した後、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6
-ジオン(0.60g、2.0mmol)及びテトラヒドロフラン(20mL)を添加した。該混合物を終夜還
流させ、次いで冷却し、メタノール(約5mL)で失活させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、メタノール/塩化メチレン4%/96%)で精製
して、白色固体としてN-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-
ジヒドロ-キナゾリン-5-イル]-2-エトキシ-アセトアミド(90mg、収率12%)を得た。HPLC、
Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、10/90のCH3CN/0.1%H3PO4、5
分間で勾配95/5まで、5分間維持、5.75分(99.6%);融点、291〜293℃。1H NMR(DMSO-d6)δ
1.23(t,J=6Hz,3H,CH2CH3),2.18-2.25(m,1H,CHH),2.58-2.92(m,6H,CHCH2,CH3),3.57(q,J=7
Hz,2H,CH2CH3),4.01-4.12(dd,J=16Hz,2H,CH2O),5.30(dd,J=6,11Hz,1H,CH),7.30-8.64(m,3
H,Ar),11.07(s,1H,NH),12.52(s,1H,NH);13C NMR(DMSO-d6)δ14.61,20.81,23.25,30.52,56
.64,67.05,70.09,107.95,115.13,120.83,135.55,138.97,147.90,154.80,162.61,169.38,1
69.54,172.51.LCMS MH=373;元素分析:C18H20N4O5の計算値:C,58.06;H,5.41;N,15.05.実測
値:C,57.83;H,5.37;N,14.92.
【０１９６】
(5.25  2-ジメチルアミノ-N-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-
3,4-ジヒドロ-キナゾリン-5-イル]-アセトアミド塩化水素)
【化３２】
2014028850.tif 000034
2-クロロ-N-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-
キナゾリン-5-イル]-アセトアミド(0.75g、2.1mmol)をDMF(3mL)に含めた攪拌懸濁物に対
して、THF中ジメチルアミン(3.6mL、2N、7.2mmol)を室温で添加した。2日後、炭酸水素ナ
トリウム(飽和10mL)及び水(10mL)を該混合物に添加した。1時間後、該懸濁物を濾過し、
水(5mL)で洗浄して、白色固体を得た。上記固体を塩化メチレン(20mL)に含めた攪拌懸濁
物に対して、エーテル中HCl(2mL、2N、4mmol)を室温で添加した。18時間後、該懸濁物を
濾過し、塩化メチレン(2×20mL)で洗浄して、白色固体として2-ジメチルアミノ-N-[3-(2,
6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-5-イル]-
アセトアミド塩化水素(0.72g、収率85%)を得た。HPLC:Waters Symmetry C18、5μm、3.9
×150mm、1mL/分、240nm、10/90のCH3CN/0.1%H3PO4、2.50分(62.2%)及び2.71(37.7%);融
点:256〜258℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.21-2.28(m,1H,CHH),2.61-2.70(m,2H,2CHH),2.73(s,
3H,CH3),2.88(s,6H,2CH3),2.93-3.00(m,1H,CHH),4.40(d,J=4Hz,2H,CH2),5.44(dd,J=6,11H
z,1H,NCH),7.45(dd,J=1,8Hz,1H,Ar),7.88(t,J=8Hz,1H,Ar),8.46(dd,J=1,8Hz,1H,Ar),10.4
8(brs,1H,HCl),11.11(s,1H,NH),11.50(brs,1H,HCl),11.86(s,1H,NH);13C NMR(DMSO-d6)20
.57,23.04,30.52,43.16,56.83,58.16,107.98,116.49,120.95,135.94,138.34,146.82,155.
92,162.45 163.75,169.02,172.63;LCMS:MH=372;元素分析:C18H21N5O4+1.8HCl+0.5H2Oの計
算値:C,48.47;H,5.38;N,15.70;Cl,14.31.実測値:C,48.34;H,5.03;N,15.39;Cl,14.03.
【０１９７】
(5.26  2-クロロ-N-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒ
ドロ-キナゾリン-5-イル]-アセトアミド)
【化３３】
2014028850.tif 000035
3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(4.0g
、14mmol)と塩化クロロアセチル(7.7mL、98mmol)の攪拌混合物を100℃の油浴中で15分間
加熱した。該混合物を室温まで冷却させた。アセトニトリル(5mL)を該混合物に添加した
。該懸濁物を濾過し、酢酸エチル(2×10mL)で洗浄して、白色固体を得た。該固体をメタ
ノール(50mL)中で終夜攪拌した。該懸濁物を濾過し、メタノール(20mL)で洗浄して、白色
固体として2-クロロ-N-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-
ジヒドロ-キナゾリン-5-イル]-アセトアミド(4.5g、収率90%)を得た。HPLC:Waters Symme
try C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、20/80のCH3CN/0.1%H3PO4、12.79分(97.6%)
;融点:275〜277℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.18-2.25(m,1H,CHH),2.61-2.80(m,5H,CH3,2CHH),
2.86-2.91(m,1H,CHH),4.48-4.53(m,2H,CH2),5.36(dd,J=6,11Hz,1H,NCH),7.39(dd,J=1,8Hz
,1H,Ar),7.83(t,J=8Hz,1H,Ar),8.57(dd,J=1,8Hz,1H,Ar),10.7(brs,1H,HC1),11.11(s,1H,N
H),12.26(s,1H,NH);13C NMR(DMSO-d6)δ20.66,23.10,30.60,43.56,56.84,107.89,115.65,
120.87,135.77,138.87,147.17,155.49,162.67,165.55,169.14.172.60;LCMS:MH=363,365;
元素分析:C16H15N4O4Cl+1.05HC1の計算値:C,47.92;H,4.03;N,13.97;Cl,18.12.実測値:C,4
8.24;H,3.79;N,13.84;Cl,18.27.
【０１９８】
(5.27  [3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾ
リン-5-イル]-カルバミン酸エチルエステル)
【化３４】
2014028850.tif 000036
3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.41
g、1.3mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に含めた攪拌混合物に対して、クロロギ酸エチ
ル(0.45mL、4.7mmol)を添加し、80℃で3時間加熱した。該混合物を数滴のメタノールで失
活させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、
メタノール/塩化メチレン4%/96%)で精製して、白色固体として[3-(2,6-ジオキソ-ピペリ
ジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-5-イル]-カルバミン酸エチ
ルエステル(130mg、収率27%)を得た。HPLC、Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1
mL/分、240nm、10/90のCH3CN/0.1%H3PO4、5分間で勾配95/5まで、5分間維持、6.26分(99.
2%);融点、284〜286℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.26(t,J=7Hz,3H,CH2CH3),2.15-2.19(m
,1H,CHH),2.58-2.90(m,6H,CHCH2,CH3),4.16(q,J=7Hz,2H,CH2CH3),5.31(dd,J=6,11Hz,1H,C
H),7.23-8.24(m,3H,Ar),11.08(s,1H,NH),11.30(s,1H,NH);13C NMR(DMSO-d6)δ14.28,20.7
2,23.28,30.53,56.70,60.99,107.14,113.36,119.59,135.73,140.00,147.95,152.66,154.7
3,169.31,172.54.LCMS MH=359;元素分析:C17H18N4O5+0.8H2Oの計算値:C,54.78;H,5.30;N,
15.03.実測値:C,54.67;H,4.99;N,14.80.
【０１９９】
(5.28  [3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾ
リン-5-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル)
【化３５】
2014028850.tif 000037
工程1:2-メチル-6-ニトロ-安息香酸メチルエステル(99g、508mmol)、1,3-ジブロモ-5,5
-ジメチルヒダントイン(1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin)(DBH)(80g、279mmol)を酢
酸メチル(600mL)に含めた混合物を78℃で40分間加熱しながら、機械的攪拌機で攪拌した
。次いで、2,2'-アゾビスイソブチロ-ニトリル(azobisisobutyro-nitrile)(AIBN)(4.2g、
25mmol)を酢酸メチル(80mL)に溶解させた溶液を添加し、75℃で11時間加熱した。該混合
物を15℃まで冷却し、2時間攪拌して、沈殿を熟成させた。該懸濁物を濾過し、10℃の酢
酸メチル(2×50mL)で洗浄して、褐色の濾液を得た。該濾液に対して、ヘプタン(500mL)を
添加した。該溶液を2%の塩水(2×500mL)及び水(2×500mL)で洗浄した。有機層を約2容量
まで濃縮し、t-ブチルメチルエーテル(300mL)を添加し、70℃で15分間加熱し、該溶液を1
時間にわたって53℃まで冷却し、生成物(約250mg)を45℃、次いで20〜25℃で供給しなが
ら、ガラスピペットで窒素を終夜吹き込んだ。得られた懸濁物を、中孔径漏斗を介して濾
過し、予め冷却した10℃のヘプタン/MTBE(1/2vol/vol)混合溶媒で洗浄し、フードで終夜
吸引乾燥させて、オフホワイトの固体として2-ブロモメチル-6-ニトロ-安息香酸メチルエ
ステル(49g、収率35%)を得た。該固体をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２００】
工程2:2-ブロモメチル-6-ニトロ-安息香酸メチルエステル(36.6g、134mmol)、イミノジ
カルボン酸ジ-tert-ブチル(29.1g、134mmol)、炭酸セシウム(89.3g、274mmol)及びヨウ化
リチウム(0.89g、6.7mmol)を2-ブタノン(400mL)に含めた攪拌混合物を100℃の油浴中で12
時間にわたって加熱して還流させながら、機械的攪拌機で攪拌した。該混合物を室温まで
冷却させた。該混合物に対して、塩水(300mL)、水(300mL)、酢酸エチル(750mL)を添加し
、10分間攪拌し、次いで該懸濁物をセライトのパッドで濾過した。2つの層を分離し、有
機層をより小容量まで蒸発させ、水層を酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。一緒にした有
機層を塩水(500mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させながら、同時に室温にて木炭
で30分間脱色した。黒色混合物をセライトのパッドで濾過した。濾液を蒸発させて、褐色
油として2-(ジ-tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-6-ニトロ-安息香酸メチルエス
テル(51.53g、収率94%)を得た。生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２０１】
工程3:2-(ジ-tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-6-ニトロ安息香酸メチルエステ
ル(51.53g、126mmol)を塩化メチレン(600mL)に溶解させた攪拌褐色溶液に対して、トリフ
ルオロ酢酸(18.2mL、245mmol)を添加し、該混合物を室温で終夜攪拌した。飽和重炭酸ナ
トリウム(400mL)を該溶液に添加し、該混合物を10分間攪拌した。有機層を分離し、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、褐色油として2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ
-メチル)-6-ニトロ-安息香酸メチルエステル(41.4g、粗収率106%)を得た。生成物をさら
に精製することなく次の工程に使用した。
【０２０２】
工程4:2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-6-ニトロ安息香酸メチルエステル(
38.96g、126mmol)、水酸化リチウム(3.61g、151mmol)をメタノール(450mL)及び水(225mL)
に含めた混合物を室温にて機械的攪拌機で終夜攪拌した。メタノールを蒸発させ、該水溶
液に対して、1NのHCl(200mL)を添加して、沈殿を形成させた。エーテル(300mL)を添加し
、該混合物を0℃で2時間攪拌した。該懸濁物を濾過し、水(100mL)及びエーテル(100mL)で
洗浄し、フードで終夜吸引乾燥させて、黄色固体として2-(tert-ブトキシカルボニルアミ
ノ-メチル)-6-ニトロ安息香酸(22.4g、収率60%)を得た。生成物をさらに精製することな
く次の工程に使用した。
【０２０３】
工程5:2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-6-ニトロ安息香酸(2.19g、75mmol)
をメタノール(530mL)に含めたものとパラジウム/炭素(0.2g)の混合物をParrシェーカーに
より51psiで終夜水素化させた。黒色混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を蒸発さ
せて、泡状の褐色油を得て、それをエーテル(300mL)中で終夜攪拌した。該懸濁物を濾過
して、黄色固体として2-アミノ-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-安息香酸(1
3.0g、収率65%)を得た。生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２０４】
工程6:2-アミノ-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-安息香酸(13.0g、48.8mm
ol)、イミダゾール(3.99g、58.6mmol)をアセトニトリル(160mL)に溶解させた攪拌溶液に
対して、塩化アセチル(4.18mL、58.6mmol)を添加し、該混合物を室温で終夜攪拌した。該
混合物に対して、3-アミノ-ピペリジン-2,6-ジオン塩化水素(8.03g、48.8mmol)、イミダ
ゾール(6.65g、97.6mmol)及び亜リン酸トリフェニル(15.4mL、58.6mmol)を添加し、該混
合物を6時間にわたって加熱して還流させた。該混合物を室温まで冷却し、水(500mL)を添
加した。該懸濁物を濾過し、水(50mL)、酢酸エチル(20mL)、エーテル(50mL)で洗浄し、吸
引乾燥させて、褐色固体として[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキ
ソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-5-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(10.5g、
収率54%)を得た。HPLC:Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、30/70
のCH3CN/0.1%H3PO4、5.50分(98.5%);融点:206〜208℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.40(s,9H,3CH
3),2.15-2.20(m,1H,CHH),2.55-2.68(m,5H,CH3,2CHH),2.79-2.86(m,1H,CHH),4.63-4367(m,
2H,CH2),5.22(dd,J=6,11Hz,1H,NCH),7.20(t,J=6Hz,1H,NH),7.32(d,J=8Hz,1H,Ar),7.48(d,
J=8Hz,1H,Ar),7.76(t,J=8Hz,1H,Ar),11.02(s,1H,NH);13C NMR(DMSO-d6)δ20.79,23.27,28
.19,30.57,42.82,56.47,77.91,117.53,123.86,125.33,133.92,141.76,148.44,154.76,155
.67,161.01,169.51,172.59;LCMS:MH=401;元素分析:C20H24N4O5+0.5H2Oの計算値:C,58.67;
H,6.15;N,13.68.実測値:C,58.45;H,5.88;N,13.34.
【０２０５】
(5.29  3-(5-アミノメチル-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-
ジオン)
【化３６】
2014028850.tif 000038
工程1:[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナ
ゾリン-5-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(10.4g、25.9mmol)をメタノー
ル(108mL)及び塩化メチレン(108mL)に溶解させた攪拌褐色溶液に対して、エーテル(304mL
)中2MのHClを添加し、該混合物を終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル(200mL
)中で2時間攪拌した。該懸濁物を濾過して、淡黄色固体として3-(5-アミノメチル-2-メチ
ル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン塩化水素(8.9g、粗収率102%
)を得た。生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２０６】
工程2:3-(5-アミノメチル-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン3-イル)-ピペリジン-2,6-
ジオン塩化水素(1.0g)をイソプロパノール(10mL)中で終夜攪拌し、該懸濁物を濾過した。
得られた固体をメタノール(10mL)中でさらに終夜攪拌し、該懸濁物を濾過した。固体を純
水(60mL)に溶解させ、該溶液を酢酸エチル(2×100mL)で洗浄した。水を蒸発させて、オフ
ホワイトの固体として3-(5-アミノメチル-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピ
ペリジン-2,6-ジオン塩化水素(0.35g、収率35%)を得た。HPLC、Waters Xterra RP 18、5
μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、Waters LCモジュール1、05/95のCH3CN/0.1%(HCO2)NH4
、8.04分(99.9%);融点、256℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.14-2.20(m,1H,CHH),2.58-2.9
2(m,6H,CHCH2,CH3),4.25-4.32(m,1H,NHCHH),4.58-4.64(m,1H,NHCHH),5.33(dd,J=6,11Hz,1
H,CH),7.53-7.89(m,3H,Ar),8.31(brs,3H,ClNH3),11.06(s,1H,NH);13C NMR(DMSO-d6)δ20.
58,23.15,30.508,41.38,56.64,118.38,127.51,129.25,134.20,134.33,147.86,155.63,160
.86,169.26,172.59.LCMS MH=301;元素分析:C15H17N4O3Cl+0.5H2O及び+0.55HClの計算値:C
,49.25;H,5.11;N,15.31;Cl,15.02.実測値:C,49.23;H,5.00;N,15.24;Cl,14.97.
【０２０７】
(5.30  N-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナ
ゾリン-5-イルメチル]-アセトアミド)
【化３７】
2014028850.tif 000039
3-(5-アミノメチル-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオ
ン塩化水素(0.65g、1.9mmol)をアセトニトリル(10mL)に含めた攪拌混合物に対して、塩化
アセチル(0.13mL、1.8mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.70mL、4.3mmol)を添
加した。該混合物を室温で15分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー(シリカゲル、メタノール/塩化メチレン4%/96%)で精製して、淡黄色固
体としてN-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キ
ナゾリン-5-イルメチル]-アセトアミド(104mg、収率16%)を得た。HPLC、Waters Symmetry
C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、10/90のCH3CN/0.1%H3PO4、5分間で勾配95/5ま
で、5分間維持、3.93分(99.0%);融点、293〜291℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.92(s,3H,CH3),2
.14-2.20(m,1H,CHH),2.57-2.86(m,6H,CHCH2,CH3),4.73-4.77(m,2H,CH2NH),5.23(dd,J=6,1
1Hz,1H,CH),7.31-7.76(m,3H,Ar),8.22(t,J=6Hz,1H,CH2NH);13C NMR(DMSO-d6)δ20.78,22.
60,23.26,30.58,4 1.49,56.48,117.65,124.48,125.42,133.83,141.06,148.44,154.75,160
.95,169.32,169.51,172.58.LCMS MH=343;元素分析:C17H18N4O4の計算値:C,59.64;H,5.30;
N,16.37.実測値:C,59.46;H,5.05;N,16.24.
【０２０８】
(5.31  N-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナ
ゾリン-5-イルメチル]-ブチルアミド)
【化３８】
2014028850.tif 000040
3-(5-アミノメチル-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオ
ン塩化水素(0.53g、1.6mmol)をアセトニトリル(10mL)に含めた攪拌混合物に対して、塩化
ブチリル(0.25mL、2.4mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.65mL、3.9mmol)を添
加した。該混合物を室温で15分間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュカラム
クロマトグラフィー(シリカゲル、メタノール/塩化メチレン4%/96%)で精製して、淡黄色
固体としてN-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-
キナゾリン-5-イルメチル]-ブチルアミド(270mg、収率46%)を得た。HPLC、Waters Symmet
ry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、10/90のCH3CN/0.1%H3PO4、5分間で勾配95/5
まで、5分間維持、5.18分(98.6%);融点、250〜252℃。1H NMR(DMSO-d6)δ0.88(t,J=7Hz,3
H,CH3),1.56(m,J=7Hz,2H,CH2CH2CH3),2.15-2.20(m,3H,CH2,CHH),2.57-2.89(m,6H,CHCH2,C
H3),4.77-4.85(m,2H,CH2NH),5.23(dd,J=6,11Hz,1H,CH),7.30-7.76(m,3H,Ar),8.18(t,J=5H
z,1H,CH2NH),11.02(s,1H,NH);13C NMR(DMSO-d6)δ13.65,18.67,20.77,23.27,30.58,37.32
,41.39,56.47,117.63,124.28,125.38,133.83,141.23,148.44,154.76,160.95,169.51,172.
14,172.60.LCMS MH=371;元素分析:C19H22N4O4の計算値:C,61.61;H,5.99;N,15.13.実測値:
C,61.49;H,5.76;N,15.00.
【０２０９】
(5.32  ヘプタン酸[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒ
ドロ-キナゾリン-5-イルメチル]-アミド)
【化３９】
2014028850.tif 000041
3-(5-アミノメチル-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオ
ン塩化水素(0.49g、1.5mmol)をアセトニトリル(10mL)に含めた攪拌混合物に対して、塩化
ヘプタノイル(0.34mL、2.2mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.60mL、3.7mmol)
を添加した。該混合物を室温で15分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー(シリカゲル、メタノール/塩化メチレン4%/96%)で精製して、淡黄
色固体としてヘプタン酸[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-
ジヒドロ-キナゾリン-5-イルメチル]-アミド(280mg、収率47%)を得た。HPLC、Waters Sym
metry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、10/90のCH3CN/0.1%H3PO4、5分間で勾配9
5/5まで、5分間維持、6.10分(97.8%);融点、208〜210℃。1H NMR(DMSO-d6)δ0.86(t,J=6H
z,3H,CH3),1.25-2.21(m,11H,CH2CH2CH2CH2CH2,CHH),2.57-2.89(m,6H,CHCH2,CH3),4.68-4.
84(m,2H,CH2NH),5.23(dd,J=6,12Hz,1H,CH),7.29-7.75(m,3H,Ar),8.18(t,J=6Hz,1H,CH2NH)
,11.02(s,1H,NH);13C NMR(DMSO-d6)δ13.87,20.77,21.98,23.27,25.22,28.31,30.59,31.9
6,35.37,38.68,38.96,39.23,39.51,39.79,40.07,40.35,41.39,56.47,117.63,124.30,125.
39,133.78,141.23,148.44,154.75,160.95,169.51,172.29,172.59.LCMS MH=413;元素分析:
C22H28N4O4の計算値:C,64.06;H,6.84;N,13.58.実測値:C,64.05;H,6.80;N,13.58.
【０２１０】
(5.33  N-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナ
ゾリン-5-イルメチル]-3,3-ジメチル-ブチルアミド)
【化４０】
2014028850.tif 000042
3-(5-アミノメチル-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン
塩化水素(0.49g、1.5mmol)をアセトニトリル(10mL)に含めた攪拌混合物に対して、塩化t-
ブチルアセチル(0.31mL、2.2mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.60mL、3.7mmo
l)を添加した。該混合物を室温で15分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー(シリカゲル、メタノール/塩化メチレン4%/96%)で精製して、淡
黄色固体としてN-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒド
ロ-キナゾリン-5-イルメチル]-3,3-ジメチル-ブチルアミド(120mg、収率22%)を得た。HPL
C、Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、10/90のCH3CN/0.1%H3PO4
、5分間で勾配95/5まで、5分間維持、5.74分(98.4%);融点、212〜214℃。1H NMR(DMSO-d6
)δ0.96(s,9H,3CH3),2.08(s,2H,CH2Me3),2.12-2.19(m,1H,CHH),2.57-2.86(m,6H,CHCH2,CH
3),4.68-4.85(m,2H,CH2NH),5.24(dd,J=6,11Hz,1H,CH),7.34-7.76(m,3H,Ar),8.11(t,J=6Hz
,1H,CH2NH),11.02(s,1H,NH);13C NMR(DMSO-d6)δ20.76,23.28,29.69,30.47,30.58,41.43,
48.76,56.47,117.65,124.64,125.42,133.77,141.19,148.42,154.75,160.93,169.51,170.9
7,172.60.LCMS MH=399;元素分析:C21H26N4O4+0.1H2Oの計算値:C,63.02;H,6.60;N,14.00.
実測値:C,62.86;H,6.70;N,13.92.
【０２１１】
(5.34  シクロプロパンカルボン酸[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オ
キソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-5-イルメチル]-アミド)
【化４１】
2014028850.tif 000043
3-(5-アミノメチル-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオ
ン塩化水素(0.53g、1.6mmol)をアセトニトリル(10mL)に含めた攪拌混合物に対して、シク
ロプロパンカルボン酸クロリド(0.16mL、1.7mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(
0.59mL、3.6mmol)を添加した。該混合物を室温で15分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣
をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、メタノール/塩化メチレン4%/96%)
で精製して、オフホワイトの固体としてシクロプロパンカルボン酸[3-(2,6-ジオキソ-ピ
ペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-5-イルメチル]-アミド(
310mg、収率54%)を得た。HPLC、Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240n
m、10/90のCH3CN/0.1%H3PO4、5分間で勾配95/5まで、5分間維持、5.50分(98.6%);融点、2
98℃で分解。1H NMR(DMSO-d6)δ0.67-0.70(m,4H,シクロ-CH2CH2),1.65-1.73(m,1H,シクロ
-CH),2.11-2.20(m,1H,CHH),2.57-2.89(m,6H,CHCH2,CH3),4.77-4.87(m,2H,CH2NH),5.23(dd
,J=6,12Hz,1H,CH),7.31-7.78(m,3H,Ar),8.44(t,J=6Hz,1H,CH2NH),11.02(s,1H,NH);13C NM
R(DMSO-d6)δ6.28,13.57,20.76,23.28,30.58,41.53,56.47,117.65,124.50,125.44,133.89
,141.14,148.44,154.77,160.94,169.53,172.60,172.73.LCMS MH=369;元素分析:C19H20N4O
4+0.1H2Oの計算値:C,61.65;H,5.50;N,15.13.実測値:C,61.48;H,5.47;N,14.97.
【０２１２】
(5.35  2-ジメチルアミノ-N-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-
3,4-ジヒドロ-キナゾリン-5-イルメチル]-アセトアミド)
【化４２】
2014028850.tif 000044
ジメチルアミノ酢酸(0.27g、1.9mmol)をDMFに溶解させた攪拌溶液に対して、40℃の油
浴(8mL)中で、1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.35g、2.1mmol)を添加し、1時間攪拌し
た。次いで、3-(5-アミノメチル-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン
-2,6-ジオン塩化水素(0.65g、1.9mmol)を添加し、15分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残
渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、メタノール/塩化メチレン4%/96%
)で精製して、淡黄色固体として2-ジメチルアミノ-N-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イ
ル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-5-イルメチル]-アセトアミド(340mg、
収率46%)を得た。HPLC、Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、05/9
5のCH3CN/0.1%H3PO4、7.29分(99.8%);融点、275℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.16-2.19(
m,7H,CHH及びNMe2),2.63-2.91(m,8H,CHCH2,CH3及びNCH2),4.74-4.76(m,2H,CH2NH),5.25(d
d,J=6,12Hz,1H,CH),7.31-7.76(m,3H,Ar),8.26(t,J=6Hz,1H,CH2NH),11.03(s,1H,NH);13C N
MR(DMSO-d6)δ20.68,23.31,30.59,41.62,45.54,56.51,62.81,117.69,125.53,125.74,133.
96,140.54,148.52,154.82,161.03,169.42,169.63,172.63.LCMS MH=386;元素分析:C19H23N
5O4の計算値:C,59.21;H,6.01;N,18.17.実測値:C,58.95;H,6.05;N,17.79.
【０２１３】
(5.36  3-クロロ-N-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒ
ドロ-キナゾリン-5-イル]-ベンズアミド)
【化４３】
2014028850.tif 000045
3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.46
g、1.5mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に含めた攪拌混合物に対して、塩化3-クロロベ
ンゾイル(0.68mL、5.3mmol)を添加し、80℃で3時間加熱した。該混合物を数滴のメタノー
ルで失活させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ
ゲル、メタノール/塩化メチレン4%/96%)で精製して、白色固体として3-クロロ-N-[3-(2,6
-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-5-イル]-
ベンズアミド(300mg、収率46%)を得た。HPLC、Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm
、1mL/分、240nm、10/90のCH3CN/0.1%H3PO4、5分間で勾配95/5まで、5分間維持、7.04分(
98.2%);融点、326〜328℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.18-2.28(m,1H,CHH),2.61-2.92(m,6H,CHC
H2,CH3),5.36(dd,J=6,11Hz,1H,CH),7.37-8.70(m,7H,Ar),11.12(s,1H,NH),12.72(s,1H,NH)
;13C NMR(DMSO-d6)δ20.74,23.39,30.66,40.41,56.90,115.69,121.28,125.21,127.12,131
.13,132.14,135.78,163.46,169.30,172.59,172.62.LCMS MH=425,427;元素分析:C21H17N4O
4Cl+0.3H2Oの計算値:C,58.62;H,4.12;N,13.02;Cl,8.24.実測値:C,58.46;H,3.74;N,12.70;
Cl,7.98.
【０２１４】
(5.37  2-ベンジルオキシ-N-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-
3,4-ジヒドロ-キナゾリン-5-イル]-アセトアミド)
【化４４】
2014028850.tif 000046
3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.42
g、1.4mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に含めた攪拌混合物に対して、塩化ベンジルオ
キシアセチル(0.75mL、4.8mmol)を添加し、80℃で3時間加熱した。該混合物を数滴のメタ
ノールで失活させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シ
リカゲル、メタノール/塩化メチレン4%/96%)で精製して、白色固体として2-ベンジルオキ
シ-N-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリ
ン-5-イル]-アセトアミド(280mg、収率47%)を得た。HPLC、Waters Symmetry C18、5μm、
3.9×150mm、1mL/分、240nm、10/90のCH3CN/0.1%H3PO4、5分間で勾配95/5まで、5分間維
持、6.46分(99.2%);融点、272〜274℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.17-2.22(m,1H,CHH),2.65-2.
93(m,6H,CHCH2,CH3),4.13-4.30(dd,J=15,36Hz,2H,CH2),4.64(s,2H,CH2),5.33(dd,J=5,11H
z,1H,CH),7.25-8.68(m,8H,Ar),11.10(s,1H,NH),12.48(s,1H,NH);13C NMR(DMSO-d6)δ20.6
2,23.38,30.83,56.93,70.17,72.80,107.95,115.38,120.97,127.47,127.53,128.13,135.52
,137.33,138.95,147.90,154.90,162.73,168.94,169.28,172.51,172.62.LCMS MH=435;元素
分析:C23H22N4O5+0.6H2Oの計算値:C,62.04;H,5.25;N,12.58.実測値:C,61.82;H,4.90;N,12
.49.
【０２１５】
(5.38  N-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナ
ゾリン-5-イルメチル]-2-フェニル-アセトアミド)
【化４５】
2014028850.tif 000047
3-(5-アミノメチル-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオ
ン塩化水素(0.51g、1.5mmol)をアセトニトリル(10mL)に含めた攪拌混合物に対して、塩化
フェニルアセチル(0.22mL、1.7mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.57mL、3.5m
mol)を添加した。該混合物を室温で15分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュ
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、メタノール/塩化メチレン4%/96%)で精製して、
淡黄色固体としてN-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒ
ドロ-キナゾリン-5-イルメチル]-2-フェニル-アセトアミド(254mg、収率40%)を得た。HPL
C、Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、10/90のCH3CN/0.1%H3PO4
、5分間で勾配95/5まで、5分間維持、5.70分(98.5%);融点、275〜277℃。1H NMR(DMSO-d6
)δ2.11-2.18(m,1H,CHH),2.58-2.86(m,6H,CHCH2,CH3),3.53(s,2H,CH2),4.74-4.78(m,2H,C
H2NH),5.23(dd,J=6,11Hz,1H,CH),7.21-7.71(m,8H,Ar),8.35(t,J=6Hz,1H,CH2NH),11.01(s,
1H,NH);13C NMR(DMSO-d6)δ20.74,23.27,30.58,41.69,42.41,56.48,117.69,124.70,125.5
6,126.34,128.20,129.03,133.80,136.30,140.74,148.44,154.79,160.91,169.48,170.23,1
72.58.LCMS MH=419;元素分析:C23H22N4O4+0.2H2Oの計算値:C,65.45;H,5.35;N,13.27.実測
値:C,65.32;H,5.04;N,13.10.
【０２１６】
(5.39  ピリジン-2-カルボン酸[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキ
ソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-5-イルメチル]-アミド)
【化４６】
2014028850.tif 000048
3-(5-アミノメチル-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオ
ン塩化水素(0.55g、1.6mmol)をアセトニトリル(10mL)に含めた攪拌混合物に対して、塩化
ピコリノイル塩化水素(0.32g、1.8mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.62mL、3
.8mmol)を添加した。該混合物を室温で15分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッ
シュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、メタノール/塩化メチレン4%/96%)で精製し
て、オフホワイトの固体としてピリジン-2-カルボン酸[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-
イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-5-イルメチル]-アミド(67mg、収率1
0%)を得た。HPLC、Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、10/90のCH
3CN/0.1%H3PO4、5分間で勾配95/5まで、5分間維持、6.85分(99.4%);融点、261〜263℃。1
H NMR(DMSO-d6)δ2.08-2.27(m,1H,CHH),2.64-2.93(m,6H,CHCH2,CH3)4.91-5.05(m,2H,CH2N
H),5.27(dd,J=6,11Hz,1H,CH),7.33-8.69(m,7H,Ar),9.32(t,J=6Hz,1H,CH2NH),11.06(s,1H,
NH);13C NMR(DMSO-d6)δ20.73,23.31,30.62,42.12,56.57,117.72,121.86,125.18,125.76,
126.60,134.05,137.82,140.30,148.55,149.77,154.87,161.17,163.79,169.47,172.65.LCM
S MH=406;元素分析:C21H19N5O4+0.5H2Oの計算値:C,60.86;H,4.86;N,16.90.実測値:C,60.7
2;H,4.62;N,16.69.
【０２１７】
(5.40  2-(4-クロロ-フェニル)-N-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オ
キソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-5-イルメチル]-アセトアミド)
【化４７】
2014028850.tif 000049
(4-クロロ-フェニル)-酢酸(0.31g、1.8mmol)をDMFに溶解させた攪拌溶液に対して、40
℃の油浴(8mL)中で、1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.33g、2.0mmol)を添加し、1時間
攪拌した。該混合物に対して、3-(5-アミノメチル-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-
イル)-ピペリジン-2,6-ジオン塩化水素(0.62g、1.8mmol)を添加し、該混合物を15分間攪
拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、メ
タノール/塩化メチレン4%/96%)で精製して、オフホワイトの固体として2-(4-クロロ-フェ
ニル)-N-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナ
ゾリン-5-イルメチル]-アセトアミド(580mg、収率70%)を得た。HPLC、Waters Symmetry C
18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、10/90のCH3CN/0.1%H3PO4、5分間で勾配95/5まで
、5分間維持、6.10分(98.5%);融点、285℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.14-2.19(m,1H,CH
H),2.57-2.86(m,6H,CHCH2,CH3),3.54(s,2H,ArCH2),4.74-4.78(m,2H,CH2NH),5.23(dd,J=6,
11Hz,1H,CH),7.26-7.72(m,7H,Ar),8.39(t,J=6Hz,1H,CH2NH),11.02(s,1H,NH);13C NMR(DMS
O-d6)δ20.74,23.28,30.59,41.49,41.72,56.48,117.68,124.72,125.59,128.13,130.92,13
1.08,133.82,135.32,140.64,148.44,154.80,160.90,169.50,169.88,172.59.LCMS MH=453,
455;元素分析:C23H21N4O4C1+0.15H2O+0.06CH2Cl2の計算値:C,60.12;H,4.69;N,12.16;Cl,8
.62.実測値:C,59.78;H,4.60;N,12.22;Cl,9.00.
【０２１８】
(5.41  N-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナ
ゾリン-5-イルメチル]-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アセトアミド)
【化４８】
2014028850.tif 000050
(4-クロロ-フェニル)-酢酸(0.35g、1.6mmol)をDMFに溶解させた攪拌溶液に対して、40
℃の油浴(8mL)中で、1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.29g、1.8mmol)を添加し、1時間
攪拌した。該混合物に対して、3-(5-アミノメチル-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-
イル)-ピペリジン-2,6-ジオン塩化水素(0.54g、1.6mmol)を添加し、該混合物を15分間攪
拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、メ
タノール/塩化メチレン4%/96%)で精製して、白色固体のN-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-
3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-5-イルメチル]-2-(4-トリフルオ
ロメトキシ-フェニル)-アセトアミド(600mg、収率74%)を得た。HPLC、Waters Symmetry C
18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、10/90のCH3CN/0.1%H3PO4、5分間で勾配95/5まで
、5分間維持、6.46分(99.1%);融点、217〜219℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.14-2.19(m,1H,CHH
),2.57-2.89(m,6H,CHCH2,CH3),3.58(s,2H,ArCH2),4.69-4.85(m,2H,CH2NH),5.24(dd,J=6,1
1Hz,1H,CH),7.26-7.71(m,7H,Ar),8.44(t,J=6Hz,1H,CH2NH),11.02(s,1H,NH);13C NMR(DMSO
-d6)δ20.74,23.27,30.58,41.42,41.70,56.48,117.69,120.79,124.67,125.59,130.89,133
.78,135.86,140.65,147.00,148.44,154.81,160.91,169.50,169.88,172.59.LCMS MH=503;
元素分析:C24H21N4O5F3の計算値:C,57.37;H,4.21;N,11.15;F,11.34.実測値:C,57.10;H,3.
97;N,10.97;F,11.14.
【０２１９】
(5.42  2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-N-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-
4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-5-イルメチル]-アセトアミド)
【化４９】
2014028850.tif 000051
(3,4-ジクロロ-フェニル)-酢酸(0.30g、1.5mmol)をDMF(8mL)に溶解させた攪拌溶液に対
して、40℃の油浴中で、1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.26g、1.6mmol)を添加し、1時
間攪拌した。該混合物に対して、3-(5-アミノメチル-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-
3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン塩化水素(0.50g、1.5mmol)を添加し、該混合物を15分間
攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、
メタノール/塩化メチレン4%/96%)で精製して、黄色固体として2-(3,4-ジクロロ-フェニル
)-N-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリ
ン-5-イルメチル]-アセトアミド(540mg、収率74%)を得た。HPLC、Waters Symmetry C18、
5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、10/90のCH3CN/0.1%H3PO4、5分間で勾配95/5まで、5
分間維持、6.41分(98.4%);融点、262〜264℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.14-2.19(m,1H,CHH),2
.57-2.89(m,6H,CHCH2,CH3),3.57(s,2H,ArCH2),4.69-4.85(m,2H,CH2NH),5.24(dd,J=6,11Hz
,1H,CH),7.26-7.73(m,6H,Ar),8.42(t,J=6Hz,1H,CH2NH),11.02(s,1H,NH);13C NMR(DMSO-d6
)δ20.73,23.28,30.60,40.98,41.76,56.49,117.70,124.84,125.65,129.06,129.55,130.27
,130.63,131.11,133.82,137.43,140.52,148.46,154.81,160.90,169.42,169.49,172.59.LC
MS MH=487,489;元素分析:C23H20N4O4Cl2の計算値:C,56.69;H,4.14;N,11.50;Cl,14.55.実
測値:C,56.50;H,3.95;N,11.25;Cl,14.29.
【０２２０】
(5.43  N-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナ
ゾリン-5-イルメチル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド)
【化５０】
2014028850.tif 000052
(4-フルオロ-フェニル)-酢酸(0.23g、1.5mmol)をDMF(8mL)に溶解させた攪拌溶液に対し
て、40℃の油浴中で、1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.26g、1.6mmol)を添加し、1時間
攪拌した。該混合物に対して、3-(5-アミノメチル-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-
イル)-ピペリジン-2,6-ジオン塩化水素(0.49g、1.5mmol)を添加し、該混合物を15分間攪
拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、メ
タノール/塩化メチレン4%/96%)で精製して、白色固体としてN-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリ
ジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-5-イルメチル]-2-(4-フルオ
ロ-フェニル)-アセトアミド(480mg、収率76%)を得た。HPLC、Waters Symmetry C18、5μm
、3.9×150mm、1mL/分、240nm、10/90のCH3CN/0.1%H3PO4、5分間で勾配95/5まで、5分間
維持、5.83分(99.2%);融点、290℃で分解。1H NMR(DMSO-d6)δ2.12-2.19(m,1H,CHH),2.57
-2.91(m,6H,CHCH2,CH3),3.53(s,2H,ArCH2),4.68-4.83(m,2H,CH2NH),5.23(dd,J=6,11Hz,1H
,CH),7.09-7.72(m,7H,Ar),8.36(t,J=6Hz,1H,CH2NH),11.02(s,1H.NH);13C NMR(DMSO-d6)δ
20.74,23.28,30.58,41.36,41.70,56.48,114.89(d,JC-F=21Hz),117.69,124.72,125.58,130
.86(d,JC-F=7Hz),132.45(d,JC-F=3Hz),133.82,140.68,148.44,154.80,160.91,161.00(d,J
C-F=242Hz),169.50,170.15,172.59.LCMS MH=437;元素分析:C23H21N4O4Fの計算値:C,63.30
;H,4.85;N,12.84;F,4.35.実測値:C,63.25;H,4.66;N,12.73;F,4.21.
【０２２１】
(5.44  N-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナ
ゾリン-5-イルメチル]-2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)-アセトアミド)
【化５１】
2014028850.tif 000053
(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)-酢酸(0.25g、1.5mmol)をDMF(8mL)に溶解させた攪拌
溶液に対して、40℃の油浴中で、1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.27g、1.6mmol)を添
加し、1時間攪拌した。該混合物に対して、3-(5-アミノメチル-2-メチル-4-オキソ-4H-キ
ナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン塩化水素(0.50g、1.5mmol)を添加し、該混合物
を15分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリ
カゲル、メタノール/塩化メチレン4%/96%)で精製して、黄色固体としてN-[3-(2,6-ジオキ
ソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-5-イルメチル]-2-
(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)-アセトアミド(500mg、収率74%)を得た。HPLC、Waters 
Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、10/90のCH3CN/0.1%H3PO4、5分間で勾
配95/5まで、5分間維持、6.10分(99.3%);融点、264〜266℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.15-2.2
0(m,4H,CHH及びCH3Ar),2.57-2.91(m,6H,CHCH2,CH3),3.51(s,2H,ArCH2),4.73-4.78(m,2H,C
H2NH),5.23(dd,J=6,11Hz,1H,CH),6.99-7.72(m,6H,Ar),8.34(t,J=6Hz,1H,CH2NH),11.01(s,
1H,NH);13C NMR(DMSO-d6)δ13.76(d,JC-F=3Hz),20.73,23.27,30.59,41.60,41.72,56.48,1
15.43(d,JC-F=22Hz),117.69,121.98(d,JC-F=17Hz),124.82(d,JC-F=7Hz),124.83,125.59,1
31.23(d,JC-F=5Hz),133.80,136.12(d,JC-F=8Hz),140.64,148.44,154.80,160.38(d,JC-F=2
42Hz),160.91,169.49,169.90,172.58.LCMS MH=451;元素分析:C24H23N4O4Fの計算値:C,63.
99;H,5.15;N,12.44;F,4.22.実測値:C,63.61;H,5.19;N,12.33;F,4.20.
【０２２２】
(5.45  N-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナ
ゾリン-5-イルメチル]-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド)
【化５２】
2014028850.tif 000054
(4-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸(0.26g、1.3mmol)をDMF(8mL)に溶解させた攪拌
溶液に対して、40℃の油浴中で、1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.22g、1.4mmol)を添
加し、1時間攪拌した。該混合物に対して、3-(5-アミノメチル-2-メチル-4-オキソ-4H-キ
ナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン塩化水素(0.42g、1.3mmol)を添加し、該混合物
を15分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリ
カゲル、メタノール/塩化メチレン4%/96%)で精製して、オフホワイトの固体としてN-[3-(
2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-5-イル
メチル]-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド(450mg、収率74%)を得た。HP
LC、Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、10/90のCH3CN/0.1%H3PO4
、5分間で勾配95/5まで、5分間維持、6.36分(99.1%);融点、199〜201℃。1H NMR(DMSO-d6
)δ2.14-2.19(m,1H,CHH),2.57-2.87(m,6H,CHCH2,CH3),3.66(s,2H,ArCH2),4.75-4.86(m,2H
,CH2NH),5.24(dd,J=6,11Hz,1H,CH),7.27-7.72(m,7H,Ar),8.48(t,J=6Hz,1H,CH2NH),11.02(
s,1H,NH);13C NMR(DMSO-d6)δ20.74,23.28,30.58,41.75,41.93,56.48,117.69,124.72,125
.01(d,JC-F=4Hz),125.01(d,JC-F=10Hz),125.61,129.91,133.82,140.58,141.19,148.45,15
4.81,160.90,169.50,169.54,172.59.LCMS MH=487;元素分析:C24H21N4O4F3の計算値:C,57.
76;H,4.52;N,11.23;F,11.42.実測値:C,57.38;H,4.49;N,11.07;F,11.64.
【０２２３】
(5.46  1-(4-クロロ-フェニル)-3-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オ
キソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-5-イルメチル]-尿素)
【化５３】
2014028850.tif 000055
3-(5-アミノメチル-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオ
ン塩化水素(0.44g、1.3mmol)及びトリエチルアミン(0.25mL、1.8mmol)をTHF(8mL)に含め
た攪拌懸濁物に対して、5〜10℃で、4-クロロフェニルイソシアネート(0.21mL、1.7mmol)
を添加し、10分間攪拌した。次いで、該混合物を室温で終夜攪拌した。該混合物をメタノ
ール(約1mL)で失活させ、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー(シリカゲル、メタノール/塩化メチレン4%/96%)で精製して、黄色固体として1-(4-クロ
ロ-フェニル)-3-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒド
ロ-キナゾリン-5-イルメチル]-尿素(390mg、収率66%)を得た。HPLC、Waters Symmetry C1
8、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、10/90のCH3CN/0.1%H3PO4、5分間で勾配95/5まで
、5分間維持、6.34分(98.7%);融点、255〜257℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.17-2.23(m,1H,CHH
),2.59-2.94(m,6H,CHCH2,CH3),4.72(d,J=6Hz,2H,CH2NH),5.27(dd,J=6,11Hz,1H,CH),6.65(
t,J=5Hz,1H,CH2NH),7.21-7.78(m,7H,Ar),8.92(s,1H,NH),11.04(s,1H,NH);13C NMR(DMSO-d
6)δ20.70,23.31,30.62,42.30,56.51,117.81,119.02,124.42,125.77,126.21,128.42,133.
99,139.47,141.32,148.50,154.76,154.88,161.02,169.49,172.65.LCMS MH=454,456;元素
分析:C22H20N5O4Clの計算値:C,58.22;H,4.44;N,15.43;Cl,7.81.実測値:C,58.11;H,4.24;N
,15.16;Cl,7.80.
【０２２４】
(5.47  1-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-3-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メ
チル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-5-イルメチル]-尿素)
【化５４】
2014028850.tif 000056
3-(5-アミノメチル-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオ
ン塩化水素(0.51g、1.5mmol)及びトリエチルアミン(0.30mL、2.1mmol)をTHF(15mL)に含め
た攪拌懸濁物に対して、5〜10℃で、3-クロロ-4-メチルフェニルイソシアネート(0.27mL
、1.9mmol)を添加した。次いで、該混合物を室温で終夜攪拌した。該混合物をメタノール
(約1mL)で失活させ、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シ
リカゲル、メタノール/塩化メチレン4%/96%)で精製して、オフホワイトの固体として1-(3
-クロロ-4-メチル-フェニル)-3-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキ
ソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-5-イルメチル]-尿素(520mg、収率73%)を得た。HPLC、Water
s Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、10/90のCH3CN/0.1%H3PO4、5分間で
勾配95/5まで、5分間維持、6.58分(99.1%);融点、250〜252℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.17-2
.22(m,4H,CHH,ArCH3),2.59-2.93(m,6H,CHCH2,CH3),4.71(d,J=6Hz,2H,CH2NH),5.27(dd,J=6
,11Hz,1H,CH),6.64(t,J=6Hz,1H,CH2NH),7.06-7.78(m,6H,Ar),8.88(s,1H,NH),11.04(s,1H,
NH);13C NMR(DMSO-d6)δ18.69,20.70,23.31,30.62,42.31,56.52,116.24,117.46,117.81,1
25.78,126.28,127.24,130.98,132.96,133.99,139.66,141.30,148.49,154.76,154.88,161.
02,169.49,172.65.LCMS MH=468,470;元素分析:C23H22N5O4Cl+0.2H2Oの計算値:C,58.59;H,
4.79;N,14.85;Cl,7.52.実測値:C,58.42;H,4.55;N,14.57;Cl,7.83.
【０２２５】
(5.48  1-(3,4-ジメチル-フェニル)-3-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-
4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-5-イルメチル]-尿素)
【化５５】
2014028850.tif 000057
3-(5-アミノメチル-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオ
ン塩化水素(0.53g、1.6mmol)及びトリエチルアミン(0.31mL、2.2mmol)をTHF(15mL)に含め
た攪拌懸濁物に対して、5〜10℃で、3,4-ジメチルフェニルイソシアネート(0.29mL、2.1m
mol)を添加した。次いで、該混合物を室温で終夜攪拌した。該混合物をメタノール(約1mL
)で失活させ、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲ
ル、メタノール/塩化メチレン4%/96%)で精製して、オフホワイトの固体として1-(3,4-ジ
メチル-フェニル)-3-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジ
ヒドロ-キナゾリン-5-イルメチル]-尿素(520mg、収率73%)を得た。HPLC、Waters Symmetr
y C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、10/90のCH3CN/0.1%H3PO4、5分間で勾配95/5
まで、5分間維持、6.14分(96.6%);融点、241〜243℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.11-2.21(m,7H
,CHH,2ArCH3),2.59-2.94(m,6H,CHCH2,CH3),4.71(d,J=5Hz,2H,CH2NH),5.27(dd,J=6,11Hz,1
H,CH),6.56(t,J=5Hz,1H,CH2NH),6.92-7.78(m,6H,Ar),8.58(s,1H,NH),11.05(s,1H,NH);13C
NMR(DMSO-d6)δ18.58,19.59,20.70,23.24,30.62,42.26,56.52,115.18,117.76,118.99,12
5.54,126.28,128.50,129.46,134.01,136.03,138.15,141.69,148.27,154.87,155.11,160.9
4,169.47,172.65.LCMS MH=448;元素分析:C24H25N5O4+2.0H2Oの計算値:C,59.62;H,6.05;N,
14.48.実測値:C,59.36;H,5.95;N,14.24.
【０２２６】
(5.49  N-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナ
ゾリン-5-イルメチル]-4-メチル-ベンズアミド)
【化５６】
2014028850.tif 000058
3-(5-アミノメチル-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオ
ン塩化水素(0.47g、1.4mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に含めた攪拌混合物に対して、
塩化p-トルオイル(0.37mL、2.8mmol)及びトリエチルアミン(0.79mL、5.6mmol)を添加した
。該混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー(シリカゲル、メタノール/塩化メチレン4%/96%)で精製して、白色固体として3-(
5-アミノメチル-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(360
mg、収率61%)を得た。HPLC、Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、
10/90のCH3CN/0.1%H3PO4、5分間で勾配95/5まで、5分間維持、5.97分(97.3%);融点、283
〜285℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.17-2.23(m,1H,CHH),2.37(s,3H,CH3),2.58-2.92(m,6H,CHCH
2,CH3),4.90-5.07(m,2H,CH2NH),5.25(dd,J=6,11Hz,1H,CH),7.29-7.84(m,7H,Ar),8.85(t,1
H,J=6Hz,CH2NH),11.05(s,1H,NH);13C NMR(DMSO-d6)δ20.82,20.93,23.29,30.60,42.07,56
.53,117.65,120.97,124.02,125.40,127.21,128.89,131.43,133.92,141.11,141.17,148.50
,154.80,161.11,166.14,169.54,172.62.LCMS MH=419;元素分析:C23H22N4O4+0.4H2Oの計算
値:C,64.90;H,5.40;N,13.16.実測値:C,64.96;H,5.37;N,13.15.
【０２２７】
(5.50  N-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナ
ゾリン-5-イルメチル]-3-メチル-ベンズアミド)
【化５７】
2014028850.tif 000059
m-トルイル酸(0.24g、1.8mmol)をDMF(8mL)に溶解させた攪拌溶液に対して、40℃油浴中
で、1.1'-カルボニルジイミダゾール(0.31g、1.9mmol)を添加し、1時間攪拌した。該混合
物に対して、3-(5-アミノメチル-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン
-2,6-ジオン塩化水素(0.59g、1.8mmol)を添加し、該混合物を45分間攪拌した。溶媒を蒸
発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、メタノール/塩化メチ
レン4%/96%)で精製して、淡緑色固体としてN-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-
メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-5-イルメチル]-3-メチル-ベンズアミド(560m
g、収率76%)を得た。HPLC、Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、1
0/90のCH3CN/0.1%H3PO4、5分間で勾配95/5まで、5分間維持、6.00分(99.2%);融点、263〜
265℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.18-2.21(m,1H,CHH),2.38(s,3H,CH3Ar),2.59-2.88(m,6H,CHCH
2,CH3),4.95-5.12(m,2H,CH2NH),5.26(dd,J=6,11Hz,1H,CH),7.33-7.76(m,7H,Ar),8.89(t,J
=5Hz,1H,CH2NH),11.05(s,1H,NH);13C NMR(DMSO-d6)δ20.83,20.92,23.29,30.60,42.12,56
.52,117.65,123.98,124.32,125.40,127.76,128.26,131.85,133.93,134.23,137.65,141.04
,148.50,154.80,161.11,166.39,169.53,172.61.LCMS MH=419;元素分析:C23H22N4O4+0.6H2
Oの計算値:C,64.36;H,5.45;N,13.05.実測値:C,64.36;H,5.24;N,13.22.
【０２２８】
(5.51  4-クロロ-N-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒ
ドロ-キナゾリン-5-イルメチル]-ベンズアミド)
【化５８】
2014028850.tif 000060
3-(5-アミノメチル-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオ
ン塩化水素(0.48g、1.4mmol)をアセトニトリル(10mL)に含めた攪拌混合物に対して、塩化
4-クロロ-ベンゾイル(0.27mL、2.2mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.62mL、3
.6mmol)を添加した。該混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、メタノール/塩化メチレン4%/96%)で精製して
、白色固体として4-クロロ-N-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ
-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-5-イルメチル]-ベンズアミド(390mg、収率62%)を得た。HPLC
、Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、10/90のCH3CN/0.1%H3PO4、
5分間で勾配95/5まで、5分間維持、6.18分(98.0%);融点、276〜278℃。1H NMR(DMSO-d6)
δ2.18-2.23(m,1H,CHH),2.58-2.93(m,6H,CHCH2,CH3),4.97-5.08(m,2H,CH2NH),5.26(dd,J=
6,11Hz,1H,CH),7.33-7.96(m,7H,Ar),9.01(t,1H,J=6Hz,CH2NH),11.05(s,1H,NH);13C NMR(D
MSO-d6)δ20.82,23.29,30.60,42.21,56.54,117.66,124.16,125.52,128.45,129.17,132.95
,133.95,136.13,140.69,148.52,154.84,161.10,165.23,169.54,172.63.LCMS MH=439,441;
元素分析:C22H19N4O4C1+0.1H2Oの計算値:C,59.96;H,4.39;N,12.71;Cl,8.05.実測値:C,59.
80;H,4.13;N,12.61;Cl,8.30.
【０２２９】
(5.52  N-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナ
ゾリン-5-イルメチル]-3-フルオロ-ベンズアミド)
【化５９】
2014028850.tif 000061
3-(5-アミノメチル-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオ
ン塩化水素(0.47g、1.4mmol)をアセトニトリル(10mL)に含めた攪拌混合物に対して、塩化
3-フルオロ-ベンゾイル(0.25mL、2.1mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.61mL
、3.5mmol)を添加した。該混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッ
シュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、メタノール/塩化メチレン4%/96%)で精製し
て、白色固体としてN-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジ
ヒドロ-キナゾリン-5-イルメチル]-3-フルオロ-ベンズアミド(230mg、収率40%)を得た。H
PLC、Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、10/90のCH3CN/0.1%H3PO
4、5分間で勾配95/5まで、5分間維持、5.80分(98.8%);融点、240〜242℃。1H NMR(DMSO-d
6)δ2.18-2.24(m,1H,CHH),2.59-2.93(m,6H,CHCH2,CH3),4.93-5.10(m,2H,CH2NH),5.28(dd,
J=6,11Hz,1H,CH),7.36-7.80(m,7H,Ar),9.08(t,1H,J=6Hz,CH2NH),11.06(s,1H,NH);13C NMR
(DMSO-d6)δ20.79,23.07,30.58,42.16,56.58,113.94,114.24,117.52,118.09,118.36,123.
38,123.41,124.16,124.99,130.52,130.62,134.12,136.52,136.61,140.79,147.84,155.29,
160.39,160.90,163.62,164.99,165.02,169.45,172.60.LCMS MH=423;元素分析:C22H19N4O4
F+0.4H2Oの計算値:C,61.51;H,4.65;N,13.04;F,4.42.実測値:C,61.32;H,4.44;N,12.97;F,4
.27.
【０２３０】
(5.53  N-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナ
ゾリン-5-イルメチル]-4-トリフルオロメチル-ベンズアミド)
【化６０】
2014028850.tif 000062
3-(5-アミノメチル-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオ
ン塩化水素(0.45g、1.3mmol)をアセトニトリル(10mL)に含めた攪拌混合物に対して、塩化
4-トリフルオロメチル-ベンゾイル(0.30mL、2.0mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミ
ン(0.58mL、3.3mmol)を添加した。該混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残
渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、メタノール/塩化メチレン4%/96%
)で精製して、白色固体としてN-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキ
ソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-5-イルメチル]-4-トリフルオロメチル-ベンズアミド(420mg
、収率67%)を得た。HPLC、Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、10
/90のCH3CN/0.1%H3PO4、5分間で勾配95/5まで、5分間維持、6.46分(97.2%);融点、253〜2
55℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.18-2.24(m,1H,CHH),2.59-2.94(m,6H,CHCH2,CH3),4.94-5.11(m
,2H,CH2NH),5.27(dd,J=6,11Hz,1H,CH),7.36-8.13(m,7H,Ar),9.16(t,J=5Hz,1H,CH2NH),11.
06(s,1H,NH);13C NMR(DMSO-d6)δ20.82,23.28,30.60,42.31,56.56,117.68,124.28,125.39
,125.44,125.57,125.74,128.16,130.99,131.41,133.98,137.96,140.45,148.50,154.89,16
1.10,165.12,169.54,172.63.LCMS MH=473;元素分析:C23H19N4O4F3+0.5H2Oの計算値:C,57.
38;H,4.19;N,11.64;F,11.84.実測値:C,57.01;H,4.05;N,11.53;F,11.56.
【０２３１】
(5.54  N-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナ
ゾリン-5-イルメチル]-4-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド)
【化６１】
2014028850.tif 000063
3-(5-アミノメチル-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオ
ン塩化水素(0.49g、1.5mmol)をアセトニトリル(10mL)に含めた攪拌混合物に対して、塩化
4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル(0.34mL、2.2mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルア
ミン(0.63mL、3.6mmol)を添加した。該混合物を室温で15分間攪拌した。溶媒を蒸発させ
、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、メタノール/塩化メチレン4%
/96%)で精製して、白色固体としてN-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-
オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-5-イルメチル]-4-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド
(370mg、収率54%)を得た。HPLC、Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240
nm、10/90のCH3CN/0.1%H3PO4、5分間で勾配95/5まで、5分間維持、6.54分(98.6%);融点、
258〜260℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.18-2.23(m,1H,CHH),2.59-2.92(m,6H,CHCH2,CH3),4.98-
5.09(m,2H,CH2NH),5.26(dd,J=6,11Hz,1H,CH),7.34-8.07(m,7H,Ar),9.05(t,J=5Hz,1H,CH2N
H),11.05(s,1H,NH);13C NMR(DMSO-d6)δ20.82,23.29,30.60,42.22,56.54,117.66,120.70,
124.15,125.52,129.59,133.30,133.96,140.65,148.51,150.33,154.84,161.10,165.05,169
.54,172.63.LCMS MH=489;元素分析:C23H19N4O5F3の計算値:C,56.56;H,3.92;N,11.47;F,11
.67.実測値:C,56.32;H,3.60;N,11.23;F,11.56.
【０２３２】
(5.55  N-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナ
ゾリン-5-イルメチル]-ベンズアミド)
【化６２】
2014028850.tif 000064
3-(5-アミノメチル-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオ
ン塩化水素(0.59g、1.8mmol)をアセトニトリル(10mL)に含めた攪拌混合物に対して、塩化
ベンゾイル(0.31mL、2.7mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.77mL、4.4mmol)を
添加した。該混合物を室温で15分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラム
クロマトグラフィー(シリカゲル、メタノール/塩化メチレン4%/96%)で精製して、白色固
体としてN-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キ
ナゾリン-5-イルメチル]-ベンズアミド(260mg、収率36%)を得た。HPLC、Waters Symmetry
C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、10/90のCH3CN/0.1%H3PO4、5分間で勾配95/5ま
で、5分間維持、5.70分(99.6%);融点、247〜249℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.17-2.23(m,1H,C
HH),2.59-2.90(m,6H,CHCH2,CH3),4.92-5.09(m,2H,CH2NH),5.26(dd,J=6,12Hz,1H,CH),7.47
-7.94(m,8H,Ar),8.93(t,J=5Hz,1H,CH2NH),11.05(s,1H,NH);13C NMR(DMSO-d6)δ20.82,23.
29,30.60,42.12,56.53,117.65,124.01,125.43,127.20,128.37,131.30,133.95,134.21,140
.99,148.50,154.81,161.11,166.26,169.54,172.62.LCMS MH=405;元素分析:C22H20N4O4+0.
5H2Oの計算値:C,63.91;H,5.12;N,13.55.実測値:C,63.78;H,4.82;N,13.45.
【０２３３】
(5.56  3,4-ジクロロ-N-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-
ジヒドロ-キナゾリン-5-イルメチル]-ベンズアミド)
【化６３】
2014028850.tif 000065
3-(5-アミノメチル-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオ
ン塩化水素(0.46g、1.4mmol)をアセトニトリル(10mL)に含めた攪拌混合物に対して、塩化
3,4-ジクロロ-ベンゾイル(0.34g、1.6mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.54mL
、3.3mmol)を添加した。該混合物を室温で15分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、メタノール/塩化メチレン4%/96%)で精製
して、白色固体として3,4-ジクロロ-N-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-
4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-5-イルメチル]-ベンズアミド(450mg、収率70%)を得
た。HPLC、Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、10/90のCH3CN/0.1
%H3PO4、5分間で勾配95/5まで、5分間維持、6.60分(99.6%);融点、271〜273℃。1H NMR(D
MSO-d6)δ2.17-2.22(m,1H,CHH),2.58-2.90(m,6H,CHCH2,CH3),4.97-5.09(m,2H,CH2NH),5.2
6(dd,J=6,11Hz,1H,CH),7.34-8.17(m,6H,Ar),9.14(t,J=5Hz,1H,CH2NH),11.04(s,1H,NH);13
C NMR(DMSO-d6)δ20.80,23.29,30.60,42.30,56.52,117.66,124.17,125.56,127.58,129.28
,130.76,131.31,133.97,134.11,134.56,140.39,148.50,154.86,161.06,164.10,169.53,17
2.62.LCMS MH=473,475;元素分析:C22H18N4O4Cl2+0.1CH2Cl2の計算値:C,55.09;H,3.81;N,1
1.63;Cl,16.19.実測値:C,54.88;H,3.60;N,11.46;Cl,16.38.
【０２３４】
(5.57  N-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナ
ゾリン-5-イルメチル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド)
【化６４】
2014028850.tif 000066
3-トリフルオロメチル-安息香酸(0.28g、1.5mmol)をDMF(8mL)に溶解させた攪拌溶液に
対して、40℃の油浴中で、1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.27g、1.6mmol)を添加し、1
時間攪拌した。次いで、3-(5-アミノメチル-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-
ピペリジン-2,6-ジオン塩化水素(0.50g、1.5mmol)を添加し、15分間攪拌した。溶媒を蒸
発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、メタノール/塩化メチ
レン4%/96%)で精製して、オフホワイトの固体としてN-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-
イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-5-イルメチル]-3-トリフルオロメチ
ル-ベンズアミド(440mg、収率62%)を得た。HPLC、Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150
mm、1mL/分、240nm、10/90のCH3CN/0.1%H3PO4、5分間で勾配95/5まで、5分間維持、6.37
分(98.3%);融点、233〜235℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.17-2.23(m,1H,CHH),2.58-2.91(m,6H,
CHCH2,CH3),4.95-5.12(m,2H,CH2NH),5.27(dd,J=6,11Hz,1H,CH),7.36-8.27(m,7H,Ar),9.23
(t,J=5Hz,1H,CH2NH),11.05(s,1H,NH);13C NMR(DMSO-d6)δ20.79,23.29,30.60,42.29,56.5
2,117.68,123.85(q,JC-F=3Hz),123.98(d,JC-F3=273Hz),124.15,125.53,127.90(d,JC-F=3H
z),129.19(d,JC-F=32Hz),129.72,131.37,133.97,135.05,140.50,148.50,154.86,161.07,1
64.85,169.54,172.62.LCMS MH=473;元素分析:C23H19N4O4F3の計算値:C,58.48;H,4.05;N,1
1.86;F,12.06.実測値:C,58.19;H,3.84;N,11.86;F,12.00.
【０２３５】
(5.58  N-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナ
ゾリン-5-イルメチル]-4-トリフルオロメチルスルファニル-ベンズアミド)
【化６５】
2014028850.tif 000067
3-(5-アミノメチル-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオ
ン塩化水素(0.49g、1.5mmol)をアセトニトリル(10mL)に含めた攪拌懸濁物に対して、塩化
4-トリフルオロメチルチオ-ベンゾイル(0.37mL、2.2mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチル
アミン(0.60mL、3.7mmol)を添加した。該混合物を室温で30分間攪拌した。溶媒を蒸発さ
せ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、メタノール/塩化メチレン
4%/96%)で精製して、オフホワイトの固体としてN-[3-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)
-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-5-イルメチル]-4-トリフルオロメチル-ス
ルファニル-ベンズアミド(520mg、収率70%)を得た。HPLC、Waters Symmetry C18、5μm、
3.9×150mm、1mL/分、240nm、10/90のCH3CN/0.1%H3PO4、5分間で勾配95/5まで、5分間維
持、6.70分(98.3%);融点、236〜238℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.17-2.21(m,1H,CHH),2.59-2.
88(m,6H,CHCH2,CH3),4.95-5.12(m,2H,CH2NH),5.26(dd,J=6,11Hz,1H,CH),7.36-8.05(m,7H,
Ar),9.12(t,J=5Hz,1H,CH2NH),11.05(s,1H,NH);13C NMR(DMSO-d6)δ20.82,23.28,30.60,42
.28,56.55,117.66,124.19,125.56,126.28(d,JC-F=1Hz),128.66,129.48(q,JC-F=308Hz),13
3.97,135.91,136.81,140.50,148.52,154.85,161.10,165.28,169.54,172.63.LCMS MH=505;
元素分析:C23H19N4O4SF3+1.7H2Oの計算値:C,51.63;H,4.22;N,10.47;S,5.99;F,10.65.実測
値:C,51.34;H,3.97;N,10.33;S,6.25;F,10.68.
【０２３６】
(5.59  アッセイ)
(5.59.1  PMBCにおけるTNFα阻害アッセイ)
正常な寄贈者からの抹消血液単核細胞(Peripheral blood mononuclear cells)(PBMC)を
フィコールハイパック(Pharmacia、米国NJ(ニュージャージ)州Piscataway)密度遠心によ
って得る。10%AB+ヒト血清(Gemini Bio製品、米国CA(カリフォルニア)州Woodland)、2mM
のL-グルタミン、100U/mlのペニシリン及び100μg/mlストレプトマイシン(Life Technolo
gies)が補給されたRPMI 1640(Life Technologies、米国NY(ニューヨーク)州Grand Island
)で細胞を培養する。
【０２３７】
PBMC(2×105細胞)を96ウェル平底コースター組織培養プレート(Corning、米国NY(ニュ
ーヨーク)州)に3連で接種する。細胞を化合物の不在又は存在下で、最終濃度1ng/mlのLPS
(サルモネラ・アボルタス・エクイ(Salmonella abortus equi)、Sigmaカタログ番号L-188
7、米国MO(ミズーリ)州St.Louis)で刺激する。本明細書で提供する化合物をDMSO(Sigma)
に溶解させ、使用直前に培地でさらなる希釈を行う。すべてのアッセイにおける最終DMSO
濃度は、約0.25%であり得る。LPS刺激の1時間前に化合物を細胞に添加する。次いで、細
胞を5%CO2において37℃で18〜20時間インキュベートし、次いで上清を回収し、培地で希
釈し、ELISA(Endogen、米国MA(マサチューセッツ)州Boston)によりTNFαレベルについて
アッセイする。最高値を100%に制限し、最低値を0%に制限し、可変勾配を可能にする非線
形回帰シグモイド用量反応(non-linear regression, sigmoidal dose-response)(GraphPa
d Prism v3.02)を用いてIC50を計算する。
【０２３８】
(5.59.2  T細胞によるIL-2及びMIP-3α生成)
37℃、5%CO2のインキュベータにおいて、30〜60分間にわたって、10cmの組織培養皿毎
に1×108のPBMCを10mlの(10%の熱不活性化ウシ胎児血清、2mMのL-グルタミン、100U/mlペ
ニシリン及び100μg/mlストレプトマイシンが補給されたRPMI 1640)完全培地に仕込むこ
とによって、PBMCから接着性単球を涸渇させる。皿を培地で濯いで、すべての非接着性PB
MCを除去する。1×108の非接着性PBMC毎に、以下の抗体(Pharmingen)及びダイナビーズ(D
ynal)混合物を使用して、負の選択によってT細胞を精製する。0.3mlのヒツジ抗マウスIgG
ビーズ、15μlの抗CD16、15μlの抗CD33、15μlの抗CD56、0.23mlの抗CD19ビーズ、0.23m
lの抗HLAクラスIIビーズ及び56μlの抗CD14ビーズ。細胞及びビーズ/抗体混合物を4℃で3
0〜60分間転倒回転させる。Dynal磁石を使用して、精製したT細胞をビーズから除去する
。典型的な収率は、流動細胞計測により、約50%T細胞、87〜95%CD3+である。
【０２３９】
組織培養96ウェル平底プレートに、1ウェル当たり100μlで、PBS1ml当たり5μgの抗CD3
抗体OKT3をコーティングし、37℃で3〜6時間インキュベートし、次いでT細胞を添加する
直前に100μl/ウェルの完全培地で4回洗浄する。丸底組織培養96ウェルプレートにおいて
、化合物を最終20倍まで希釈する。最終濃度は、約10μMから約0.00064μMである。本明
細書で提供する化合物の10mM原液を2%DMSOによる200μMの第1の20倍希釈液に対して1:50
に完全希釈し、2%DMSOへと連続的に1:5に希釈する。化合物を培養物200μl当たり10μlで
添加して、最終DMSO濃度を0.1%とする。培養物を37℃、5%CO2で2〜3日間インキュベート
し、上清をELISA(R&D Systems)によってIL-2及びMIP-3αについて分析した。IL-2及びMIP
-3αレベルを、ある量の本明細書で提供する化合物の存在下で生成した量に対して正規化
し、最高値を100%に制限し、最低値を0%に制限し、可変勾配を可能にする非線形回帰シグ
モイド用量反応(GraphPad Prism v3.02)を用いてEC50を計算する。
【０２４０】
(5.59.3  細胞増殖アッセイ)
細胞系ナマルバ、MUTZ-5及びUT-7をDeutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zell
kulturen GmbH(ドイツBraunschweig)から入手する。細胞系KG-1をアメリカンタイプカル
チャーコレクション(米国VA(バージニア)州Manassas)から入手する。以下のように、すべ
ての細胞系において、3H-チミジン導入によって示される細胞増殖を測定する。
【０２４１】
培地中ウェル当たり6000個の濃度で細胞を96ウェルプレートに接種する。72時間にわた
って、5%CO2の加湿インキュベータにおいて、37℃で約0.25%DMSOに対する最終濃度が約10
0、10、1、0.1、0.01、0.001、0.0001及び0μMの化合物で細胞を3連で前処理する。次い
で、1マイクロキュリーの3H-チミジン(Amersham)を各ウェルに添加し、細胞を6時間にわ
たって5%CO2の加湿インキュベータにおいて、37℃で再びインキュベートする。細胞収穫
器(Tomtec)を使用して、細胞をUniFilter CF/Cフィルタプレート(Perkin Elmer)上に収穫
し、プレートを終夜乾燥させる。マイクロシント20(Packard)(25μl/ウェル)を添加し、
プレートをTopCount NXT(Packard)で分析する。各ウェルを1分間にわたって計数する。3
連のすべてを平均し、DMSO対照(0%阻害率)に対して正規化することによって細胞増殖の阻
害率を計算する。各化合物を各細胞系において3つの個別の実験で試験する。最高値を100
%に制限し、最低値を0%に制限し、可変勾配を可能にする非線形回帰シグモイド用量反応(
GraphPad Prism v3.02)を用いて最終IC50を計算する。
【０２４２】
(5.59.4  免疫沈降及び免疫ブロット)
ナマルバ細胞を1時間にわたってDMSO又はある量の本明細書で提供する化合物で処理し
、次いで30分間にわたって10U/mlのEpo(R&D Systems)で刺激する。細胞溶解物を調製し、
Epo受容体Abで免疫沈降するか、又はSDS-PAGEによって直ちに分離する。免疫ブロットをA
kt、ホスポーAkt(Ser473又はThr308)、ホスホ-Gab1(Y627)、Gab1、IRS2、アクチン及びIR
F-1Absで探査し、ImageQuantソフトウェア(Molecular Dynamics)を使用して、Storm 860 
Imagerで分析する。
【０２４３】
(5.59.5  細胞周期分析)
細胞をDMSO又はある量の本明細書で提供する化合物で終夜処理する。製造元のプロトコ
ルに従ってCycleTEST PLUS(Becton Dickinson)を使用して、細胞周期のためのヨウ化プロ
ピジウム染色を行う。染色後、ModFit LTソフトウェア(Becton Dickinson)を使用して、F
ACSCalibur流動細胞計によって細胞を分析する。
【０２４４】
(5.59.6  アポトーシス分析)
細胞を様々な時点においてDMSO又はある量の本明細書で提供する化合物で処理し、次い
でアネキシン-V洗浄緩衝液(BD Biosciences)で洗浄する。細胞をアネキシン-V結合タンパ
ク質及びヨウ化プロピジウム(BD Biosciences)とともに10分間インキュベートする。流動
細胞数測定を用いてサンプルを分析する。
【０２４５】
(5.59.7  ルシフェラーゼアッセイ)
製造元の説明書に従って、ナマルバ細胞に細胞1×106個当たり4μgのAP1-ルシフェラー
ゼ(Stratagene)及び3μlのリポフェクタミン2000(Invitrogen)試薬を形質移入する。形質
移入から6時間後に、細胞をDMSO又はある量の本明細書で提供する化合物で処理する。ル
シフェラーゼ活性を、ルシフェラーゼ溶解緩衝液及び基質(Promega)を使用して分析し、
ルミノメータ(Turner Designs)を使用して測定する。
【０２４６】
上記の本発明の実施態様は、単なる例示であることを意図し、当業者であれば、単に慣
例の実験を用いて、具体的な化合物、材料及び手順の多くの同等物を認識し、又は確認す
ることができるであろう。すべての当該同等物は、本発明の範囲内にあると考えられ、添
付の請求項に包含される。
【０２４７】
本明細書に言及されている特許、特許出願及び文献のすべてが、全面的に本明細書に組
み込まれている。本出願における任意の参考文献の引用又は特定は、当該参考文献が本発
明に対する先行技術として利用可能であることを認めるものではない。本発明の全範囲は
、添付の請求項を参照することによってより深く理解される。
【手続補正書】
【提出日】平成25年11月5日(2013.11.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液又は骨髄の癌の治療、管理又は予防のための医薬組成物であって、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を含み、
【化１】
2014028850.tif 000075
式中、
R1は、水素;ハロ;-(CH2)nOH;1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシ;又は、
-(CH2)nNHRaであり;式中、Raは、
水素;
1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;
-(CH2)n-(6から10員のアリール);
-C(O)-(CH2)n-(6から10員のアリール)又は-C(O)-(CH2)n-(6から10員のヘテロアリール)（式中、アリール又はヘテロアリールは、ハロ;-SCF3;それ自体が1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;若しくはそれ自体が1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシ;の1つ以上で任意に置換されている。）;
アルキルが1つ以上のハロで任意に置換された-C(O)-(C1〜C8)アルキル;
-C(O)-(CH2)n-(C3〜C10-シクロアルキル);
-C(O)-(CH2)n-NRbRc（式中、Rb及びRcは、それぞれ独立に：
水素;
1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;
1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシ;又は
ハロ;それ自体が1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;若しくはそれ自体が1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシ;の1つ以上で任意に置換された6から10員のアリールである。）;
-C(O)-(CH2)n-O-(C1〜C6)アルキル;或いは
-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6から10員のアリール)であり;
R2は、水素;-(CH2)nOH;フェニル;-O-(C1〜C6)アルキル;又は1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキルであり;
R3は、水素;又は1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキルであり;
nは、0、1又は2である。
【請求項２】
前記化合物が、式(II)の構造を有する、請求項1記載の医薬組成物:
【化２】
2014028850.tif 000076
式中、
R4は、水素;ハロ;-(CH2)nOH;1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;又は1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシであり;
R5は、水素;-(CH2)nOH;フェニル;-O-(C1〜C6)アルキル;又は1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキルであり;
R6は、水素;又は1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキルであり;
nは、0、1又は2である。
【請求項３】
R4がメチル若しくはメトキシであり、又はR4がF若しくはClであり、又はR4が-CF3である、請求項2記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記化合物が以下のものである、請求項2記載の医薬組成物：
【化３】
2014028850.tif 000077
。
【請求項５】
前記化合物が、式(III)の構造を有する、請求項1記載の医薬組成物：
【化４】
2014028850.tif 000078
式中、
Rdは、
水素;
1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;
アルキルが1つ以上のハロで任意に置換された-C(O)-(C1〜C8)アルキル;
-C(O)-(CH2)n-(C3〜C10-シクロアルキル);
-C(O)-(CH2)n-NReRf（式中、Re及びRfは、それぞれ独立に、
水素;
1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;若しくは
1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシである）;又は
-C(O)-(CH2)n-O-(C1〜C6)アルキルである;
R7は、水素;-(CH2)nOH;フェニル;-O-(C1〜C6)アルキル;又は1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキルであり;
R8は、水素;又は1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキルであり;
nは、0、1又は2である。
【請求項６】
R7がメチルであり、又はRdが-C(O)-(C1〜C6)アルキルであり、又はRdが-C(O)-CH2-O-(C1〜C6)アルキルである、請求項5記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記化合物が以下のものである、請求項5記載の医薬組成物：
【化５】
2014028850.tif 000079
。
【請求項８】
前記化合物が、式(IV)の構造を有する、請求項1記載の医薬組成物:
【化６】
2014028850.tif 000080
式中、
Rgは、
-(CH2)n-(6から10員のアリール);
-C(O)-(CH2)n-(6から10員のアリール)又は-C(O)-(CH2)n-(6から10員のヘテロアリール)（式中、アリール又はヘテロアリールは、ハロ;-SCF3;それ自体が1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;若しくはそれ自体が1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシ;の1つ以上で任意に置換されている。）;
-C(O)-(CH2)n-NHRh（式中、Rhは、
ハロ;それ自体が1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;若しくはそれ自体が1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシ;の1つ以上で任意に置換された6から10員のアリールである。）;又は
-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6から10員のアリール)であり;
R9は、水素;-(CH2)nOH;フェニル;-O-(C1〜C6)アルキル;又は1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキルであり;
R10は、水素;又は1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキルであり;
nは、0、1又は2である。
【請求項９】
R9がメチルであり；又は、Rgが-C(O)-フェニル、-C(O)-CH2-フェニル若しくは-C(O)-NH-フェニルであり；式中、任意に、フェニルがメチル、-CF3又はハロゲンの1つ以上で置換されている、請求項8記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記化合物が、以下のものである、請求項8記載の医薬組成物：
【化７】
2014028850.tif 000081
。
【請求項１１】
前記血液又は骨髄の癌が、白血病、又はリンパ腫である、請求項1〜10のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記血液又は骨髄の癌が、多発性骨髄腫、くすぶり型骨髄腫、又は無痛性骨髄腫である、請求項1〜10のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記リンパ腫が、ホジキンリンパ腫である、請求項11記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記リンパ腫が、非ホジキンリンパ腫である、請求項11記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記非ホジキンリンパ腫が、皮膚T細胞リンパ腫、皮膚B細胞リンパ腫、拡散性大B細胞リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、マントル細胞リンパ腫、又は濾胞性リンパ腫である、請求項14記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記白血病が、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、又は急性骨髄芽球性白血病である、請求項11記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記血液又は骨髄の癌が、脊髄形成異常症候群、及び骨髄増殖性疾患からなる群から選択される前癌状態である、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項１８】
望ましくない血管新生を伴う疾患又は障害；疼痛；黄斑変性又は関連症候群；皮膚病；肺障害；石綿関連障害；寄生虫病；免疫不全障害；CNS障害；アテローム硬化症又は関連障害；機能不全性睡眠又は関連障害；異常ヘモグロビン症又は関連障害；又はTNFα関連障害；の治療、管理又は予防のための医薬組成物であって、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を含み、
【化８】
2014028850.tif 000082
式中、
R1は、水素;ハロ;-(CH2)nOH;1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシ;又は、
-(CH2)nNHRaであり;式中、Raは、
水素;
1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;
-(CH2)n-(6から10員のアリール);
-C(O)-(CH2)n-(6から10員のアリール)又は-C(O)-(CH2)n-(6から10員のヘテロアリール)（式中、アリール又はヘテロアリールは、ハロ;-SCF3;それ自体が1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;若しくはそれ自体が1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシ;の1つ以上で任意に置換されている。）;
アルキルが1つ以上のハロで任意に置換された-C(O)-(C1〜C8)アルキル;
-C(O)-(CH2)n-(C3〜C10-シクロアルキル);
-C(O)-(CH2)n-NRbRc（式中、Rb及びRcは、それぞれ独立に：
水素;
1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;
1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシ;又は
ハロ;それ自体が1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;若しくはそれ自体が1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシ;の1つ以上で任意に置換された6から10員のアリールである。）;
-C(O)-(CH2)n-O-(C1〜C6)アルキル;或いは
-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6から10員のアリール)であり;
R2は、水素;-(CH2)nOH;フェニル;-O-(C1〜C6)アルキル;又は1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキルであり;
R3は、水素;又は1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキルであり;
nは、0、1又は2である。
【請求項１９】
前記化合物が、式(II)の構造を有する、請求項18記載の医薬組成物:
【化９】
2014028850.tif 000083
式中、
R4は、ハロ;-(CH2)nOH;1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;又は1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシであり;
R5は、水素;-(CH2)nOH;フェニル;-O-(C1〜C6)アルキル;又は1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキルであり;
R6は、水素;又は1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキルであり;
nは、0、1又は2である。
【請求項２０】
R4がメチル若しくはメトキシであり、又はR4がF若しくはClであり、又はR4が-CF3である、請求項19記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記化合物が以下のものである、請求項19記載の医薬組成物：
【化１０】
2014028850.tif 000084
。
【請求項２２】
前記化合物が、式(III)の構造を有する、請求項18記載の医薬組成物：
【化１１】
2014028850.tif 000085
式中、
Rdは、
水素;
1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;
アルキルが1つ以上のハロで任意に置換された-C(O)-(C1〜C8)アルキル;
-C(O)-(CH2)n-(C3〜C10-シクロアルキル);
-C(O)-(CH2)n-NReRf（式中、Re及びRfは、それぞれ独立に、
水素;
1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;若しくは
1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシである）;又は
-C(O)-(CH2)n-O-(C1〜C6)アルキルである;
R7は、水素;-(CH2)nOH;フェニル;-O-(C1〜C6)アルキル;又は1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキルであり;
R8は、水素;又は1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキルであり;
nは、0、1又は2である。
【請求項２３】
R7がメチルであり、又はRdが-C(O)-(C1〜C6)アルキルであり、又はRdが-C(O)-CH2-O-(C1〜C6)アルキルである、請求項22記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記化合物が以下のものである、請求項22記載の医薬組成物：
【化１２】
2014028850.tif 000086
。
【請求項２５】
前記化合物が、式(IV)の構造を有する、請求項18記載の医薬組成物:
【化１３】
2014028850.tif 000087
式中、
Rgは、
-(CH2)n-(6から10員のアリール);
-C(O)-(CH2)n-(6から10員のアリール)又は-C(O)-(CH2)n-(6から10員のヘテロアリール)（式中、アリール又はヘテロアリールは、ハロ;-SCF3;それ自体が1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;若しくはそれ自体が1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシ;の1つ以上で任意に置換されている。）;
-C(O)-(CH2)n-NHRh（式中、Rhは、
ハロ;それ自体が1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;若しくはそれ自体が1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシ;の1つ以上で任意に置換された6から10員のアリールである。）;又は
-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6から10員のアリール)であり;
R9は、水素;-(CH2)nOH;フェニル;-O-(C1〜C6)アルキル;又は1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキルであり;
R10は、水素;又は1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキルであり;
nは、0、1又は2である。
【請求項２６】
R9がメチルであり；又は、Rgが-C(O)-フェニル、-C(O)-CH2-フェニル若しくは-C(O)-NH-フェニルであり；式中、任意に、フェニルがメチル、-CF3又はハロゲンの1つ以上で置換されている、請求項25記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記化合物が、以下のものである、請求項25記載の医薬組成物：
【化１４】
2014028850.tif 000088
。
【請求項２８】
前記望ましくない血管新生を伴う疾患又は障害が、炎症性疾患、自己免疫性疾患、ウイルス性疾患、遺伝子疾患、アレルギー疾患、細菌性疾患、眼新生血管疾患、脈絡膜新生血管疾患、網膜新生血管疾患、又は皮膚潮紅である、請求項18〜27のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記望ましくない血管新生を伴う疾患又は障害が、関節炎、子宮内膜症、クローン病、心不全、進行性心不全、腎障害、内毒血症、毒素ショック症候群、骨関節炎、レトロウイルス複製、消耗、髄膜炎、シリカ誘発線維症、石綿誘発線維症、獣医学的障害、悪性腫瘍に伴うカルシウム過剰血症、卒中、循環器系ショック、歯根膜炎、歯齦炎、大球性貧血、難治性貧血、又は5q欠失症候群である、請求項18〜27のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記疼痛が、侵害性疼痛、神経性疼痛、侵害性疼痛と神経性疼痛の混合疼痛、内臓痛、片頭痛、頭痛、又は手術後疼痛である、請求項18〜27のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記侵害性疼痛が、化学的火傷若しくは熱傷、皮膚の切断、皮膚の挫傷、骨関節炎、リウマチ様関節炎、腱炎、又は筋筋膜疼痛に伴う疼痛である、請求項30記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記神経性疼痛が、I型CRPS、II型CRPS、反射交感神経性異栄養症(RSD)、反射神経血管性異栄養症、反射異栄養症、交感神経維持疼痛症候群、灼熱痛、骨のズーデック萎縮、痛覚神経異栄養症、肩手症候群、外傷後異栄養症、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、癌関連疼痛、幻肢痛、線維筋痛、慢性疲労症候群、脊髄傷害性疼痛、中枢卒中後疼痛、神経根障害、糖尿病性神経痛、卒中後疼痛、又は梅毒性神経痛である、請求項30記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記黄斑変性（MD）又は関連症候群が、萎縮性(乾燥)MD、滲出性(湿潤)MD、年齢関連黄斑(ARM)、脈絡膜血管新生(CNVM)、網膜色素上皮細胞剥離(PED)、又は網膜色素上皮細胞(RPE)の萎縮である、請求項18〜27のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記皮膚病が、角化症又は関連症状、乳頭腫ウイルスに伴う感染症、砒素性角化症、レーザー-トレラー兆候、いぼ状ジスケラトーマ、小棘性束毛、変異性紅斑角皮症、胎児魚鱗癬(ハーリキン魚鱗癬)、指結節、皮膚黒色棘細胞腫、汗孔角化症、乾癬、扁平上皮細胞癌、融合性及び網状乳頭腫症、先端線維性軟ゆう、皮角、カウデン病(多発性過誤腫症候群)、黒色丘疹性皮膚病、表皮神経症候群、尋常魚鱗癬、伝染性軟属腫、結節性痒疹、黒色表皮腫、座瘡、又は皺である、請求項18〜27のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記肺障害が、原発性肺高血圧症(PPH);続発性肺高血圧症;家族性PPH;散発性PPH;前毛細血管肺高血圧症;肺動脈性高血圧症;肺動脈高血圧症;特発性肺高血圧症;血栓性肺動脈症;多陰性肺動脈症;機能性クラスIからIVの肺高血圧症;又は、左心室機能不全、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄、心筋疾患、縦隔線維症、異常肺静脈排出、肺静脈閉塞症、膠原血管病、先天性心疾患、HIVウイルス感染、先天性心疾患、肺静脈高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、組織間液肺疾患、睡眠時呼吸障害、肺胞低換気障害、慢性高所被曝、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成症、鎌状赤血球病、凝血障害、慢性血栓閉栓症、結合組織疾患、狼瘡、住血吸虫病、類肉腫症、又は肺毛細血管腫である、請求項18〜27のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記石綿関連障害が、中皮腫、石綿症、悪性胸水、良性滲出、胸膜プレーク、胸膜石灰化、拡散性胸膜肥大、丸形肺拡張不全、線維塊、又は肺癌である、請求項18〜27のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記寄生虫性疾患が、マラリア、バベシア症、トリパノソーマ症、リーシュマニア症、トキソプラズマ症、髄膜脳炎、角膜炎、アメーバ症、ジアルジア虫症、クリプトスポリジウム症、イソスポーラ症、シクロスポーラ症、微胞子虫症、回虫症、鞭虫症、鈎虫症、糞線虫症、トキソカラ症、旋毛虫症、リンパフィラリア症、オンコセルカ症、フィラリア症、住血吸虫症、又は動物住血吸虫によって引き起こされる皮膚炎である、請求項18〜27のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記免疫不全障害が、アデノシンデアミナーゼ欠損、正常又は高量のIgによる抗体欠損、血管拡張性失調症、ベアリンパ球症候群、分類不能型免疫不全症、高IgMによるIg欠損、Ig重鎖欠損、IgA欠損、胸腺腫免疫不全、網状異形成、ネゼロフ症候群、選択的IgGサブクラス欠損、一過性乳児低ガンマグロブリン血症、ウィストコット-アルドリッチ症候群、X染色体性無ガンマグロブリン血症、又はX染色体性重度複合免疫不全である、請求項18〜27のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記CNS障害が、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、ツレット症候群、せん妄、意識攪乱、健忘障害、又は軽度の記憶障害である、請求項18〜27のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記機能障害性睡眠又は関連症候群が、いびき、睡眠時無呼吸、不眠症、睡眠発作、不穏下肢症候群、睡眠驚症、夢遊病、夢摂食、又は慢性神経性若しくは炎症性状態に伴う機能障害性睡眠である、請求項18〜27のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記異常ヘモグロビン症又は関連障害が、異常ヘモグロビン症、又は鎌形細胞貧血である、請求項18〜27のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記TNFα関連障害が、内毒素血症又は毒素ショック症候群;悪液質;成人呼吸促迫症候群;関節炎;カルシウム過剰血症;移植片対宿主反応;大脳マラリア;炎症;腫瘍成長;慢性肺炎症性疾患;再潅流傷害;心筋梗塞;卒中;循環器系ショック;リウマチ様関節炎;クローン病;HIV感染；AIDS;リウマチ様脊椎炎；骨関節炎；乾癬性関節炎；敗血症性ショック；敗血症；内毒素ショック；移植片対宿主病；消耗；クローン病；潰瘍性大腸炎；多発性硬化症；全身性紅斑性狼瘡；ハンセン病におけるENL；血行動態性ショック；虚血後再潅流傷害；マラリア；マイコバクテリア感染症；髄膜炎；乾癬；鬱血性心不全；線維性疾患；喘息；自己免疫疾患；放射線障害；過酸素肺胞傷害；ウイルス感染症;ウイルス性結膜炎;又はアトピー性皮膚炎である、請求項18〜27のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項４３】
皮膚、肺、卵巣、前立腺、結腸、直腸、脳、頭及び首、喉、膵臓、骨、肝臓、又は膀胱の癌の治療、管理又は予防のための医薬組成物であって、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を含み、
【化１５】
2014028850.tif 000089
式中、
R1は、水素;ハロ;-(CH2)nOH;1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシ;又は、
-(CH2)nNHRaであり;式中、Raは、
水素;
1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;
-(CH2)n-(6から10員のアリール);
-C(O)-(CH2)n-(6から10員のアリール)又は-C(O)-(CH2)n-(6から10員のヘテロアリール)（式中、アリール又はヘテロアリールは、ハロ;-SCF3;それ自体が1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;若しくはそれ自体が1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシ;の1つ以上で任意に置換されている。）;
アルキルが1つ以上のハロで任意に置換された-C(O)-(C1〜C8)アルキル;
-C(O)-(CH2)n-(C3〜C10-シクロアルキル);
-C(O)-(CH2)n-NRbRc（式中、Rb及びRcは、それぞれ独立に：
水素;
1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;
1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシ;又は
ハロ;それ自体が1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;若しくはそれ自体が1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシ;の1つ以上で任意に置換された6から10員のアリールである。）;
-C(O)-(CH2)n-O-(C1〜C6)アルキル;或いは
-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6から10員のアリール)であり;
R2は、水素;-(CH2)nOH;フェニル;-O-(C1〜C6)アルキル;又は1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキルであり;
R3は、水素;又は1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキルであり;
nは、0、1又は2である。
【請求項４４】
前記化合物が、式(II)の構造を有する、請求項43記載の医薬組成物:
【化１６】
2014028850.tif 000090
式中、
R4は、水素;ハロ;-(CH2)nOH;1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;又は1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシであり;
R5は、水素;-(CH2)nOH;フェニル;-O-(C1〜C6)アルキル;又は1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキルであり;
R6は、水素;又は1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキルであり;
nは、0、1又は2である。
【請求項４５】
R4がメチル若しくはメトキシであり、又はR4がF若しくはClであり、又はR4が-CF3である、請求項44記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記化合物が以下のものである、請求項44記載の医薬組成物：
【化１７】
2014028850.tif 000091
。
【請求項４７】
前記化合物が、式(III)の構造を有する、請求項43記載の医薬組成物：
【化１８】
2014028850.tif 000092
式中、
Rdは、
水素;
1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;
アルキルが1つ以上のハロで任意に置換された-C(O)-(C1〜C8)アルキル;
-C(O)-(CH2)n-(C3〜C10-シクロアルキル);
-C(O)-(CH2)n-NReRf（式中、Re及びRfは、それぞれ独立に、
水素;
1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;若しくは
1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシである）;又は
-C(O)-(CH2)n-O-(C1〜C6)アルキルである;
R7は、水素;-(CH2)nOH;フェニル;-O-(C1〜C6)アルキル;又は1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキルであり;
R8は、水素;又は1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキルであり;
nは、0、1又は2である。
【請求項４８】
R7がメチルであり、又はRdが-C(O)-(C1〜C6)アルキルであり、又はRdが-C(O)-CH2-O-(C1〜C6)アルキルである、請求項47記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記化合物が以下のものである、請求項47記載の医薬組成物：
【化１９】
2014028850.tif 000093
。
【請求項５０】
前記化合物が、式(IV)の構造を有する、請求項43記載の医薬組成物:
【化２０】
2014028850.tif 000094
式中、
Rgは、
-(CH2)n-(6から10員のアリール);
-C(O)-(CH2)n-(6から10員のアリール)又は-C(O)-(CH2)n-(6から10員のヘテロアリール)（式中、アリール又はヘテロアリールは、ハロ;-SCF3;それ自体が1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;若しくはそれ自体が1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシ;の1つ以上で任意に置換されている。）;
-C(O)-(CH2)n-NHRh（式中、Rhは、
ハロ;それ自体が1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;若しくはそれ自体が1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシ;の1つ以上で任意に置換された6から10員のアリールである。）;又は
-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6から10員のアリール)であり;
R9は、水素;-(CH2)nOH;フェニル;-O-(C1〜C6)アルキル;又は1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキルであり;
R10は、水素;又は1つ以上のハロで任意に置換された(C1〜C6)アルキルであり;
nは、0、1又は2である。
【請求項５１】
R9がメチルであり；又は、Rgが-C(O)-フェニル、-C(O)-CH2-フェニル若しくは-C(O)-NH-フェニルであり；式中、任意に、フェニルがメチル、-CF3又はハロゲンの1つ以上で置換されている、請求項50記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記化合物が、以下のものである、請求項50記載の医薬組成物：
【化２１】
2014028850.tif 000095
。
【請求項５３】
前記皮膚の癌が、黒色腫である、請求項43〜52記載の医薬組成物。
【請求項５４】
前記癌が、直腸癌、切除不能結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、腹膜癌、乳頭漿液癌、切除不能肝細胞癌、乳頭甲状腺癌、小胞甲状腺癌、又は延髄甲状腺癌である、請求項43〜52記載の医薬組成物。
【請求項５５】
前記黒色腫が、転移性黒色腫である、請求項53記載の医薬組成物。
【請求項５６】
前記癌が、カポジ肉腫、婦人科肉腫、軟組織肉腫、切除高リスク軟組織肉腫、又は平滑筋肉腫である、請求項43〜52記載の医薬組成物。