(57)【要約】      （修正有）【課題】固形腫瘍の治療に有用な、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の不可逆性共有結合的阻害剤を含有する医薬組成物の提供。【解決手段】下式の構造を有する化合物を含有する固形腫瘍の治療に有用な医薬組成物。有用な該固型腫瘍としては、結腸癌、乳癌、小葉癌、肺癌、黒色腫である。2014012719.tif 000105【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体における固形腫瘍の治療に使用するための、治療上有効な量のBruton型のチロシンキナーゼ（Btk）の不可逆性の共有結合的阻害剤及び生理学的に許容可能な担体を備え、（ｉ）前記固形腫瘍は、癌腫、肉腫または黒色腫であり、（ｉｉ）前記腫瘍は膵臓腫瘍ではなく、（ｉｉｉ）前記Btkの不可逆性の共有結合的阻害剤は式（Ｉ）の構造の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする組成物。
2014012719.tif 000104
【請求項２】
前記固形腫瘍が、乳房の腺管癌、小葉癌、腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌又は黒色腫であることを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記腺癌が、結腸癌であることを特徴とする請求項２記載の組成物。
【請求項４】
前記固形腫瘍が、肺癌であることを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項５】
前記固形腫瘍が、乳癌であることを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項６】
前記乳癌が、ＥＲ陽性乳癌であることを特徴とする請求項３記載の組成物。
【請求項７】
前記乳癌が、ＥＲ陰性乳癌であることを特徴とする請求項３記載の組成物。
【請求項８】
前記乳癌が、プロゲステロン受容体陽性乳癌であることを特徴とする請求項３記載の組成物。
【請求項９】
前記乳癌が、プロゲステロン受容体陰性乳癌であることを特徴とする請求項３記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2008年7月16日出願の「固形腫瘍の治療用のBruton型チロシンキナーゼの阻害剤」とタイトルをつけられた、米国仮特許出願第61/081,344号の利益を要求する。該米国仮特許出願は、引用することによって、本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
リン酸転移酵素としてまた知られているキナーゼは、ATPのような高エネルギーのドナー分子から、特定の標的分子へと、リン酸基を伝達する一種の酵素であり、そのプロセスは、リン酸化と称される。蛋白質キナーゼ(特異タンパク質の活性に作用し、修飾する)は、細胞の、シグナル伝達と、複合プロセス制御とを行なうのに使用される。518までの異なるキナーゼが、体内で確認された。それらの莫大な多様性と、シグナルの役割とは、それらをドラッグデザイン用の誘引性ある目標物にする。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書に記載されているのは、Bruton型チロシンキナーゼ(Btk)の阻害剤である。また、本明細書に記載されているのは、Btkの不可逆阻害剤である。さらに、Btkの上でシステイン残基と共有結合を形成する、Btkの不可逆阻害剤が記載されている。
【０００４】
さらに、本明細書に記載されているのは、他のチロシンキナーゼの阻害剤である。ここで、他のチロシンキナーゼは、不可逆阻害剤と共有結合を形成するシステイン残基(システイン481残基を含む)を有することによって、Btkと相同性を共有している(そのようなチロシンキナーゼは「Btkチロシンキナーゼシステイン同族体」として本明細書で示される)。また、本明細書に記載されているのは、Btkチロシンキナーゼシステイン同族体の不可逆阻害剤である。幾つかの実施形態では、Btkチロシンキナーゼシステイン同族体はHER4である。
【０００５】
さらに、本明細書に記載されているのは、チロシンキナーゼの活性部位の近くのアクセス可能なシステイン残基を有しているチロシンキナーゼ(「アクセス可能なシステインキナーゼ」またはACKとして本明細書に示されている)の阻害剤である。また、本明細書に記載されているのは、ACKの不可逆阻害剤である。幾つかの実施形態では、ACK  は、HER4である。
【０００６】
本明細書に記載されているのは、HER4の阻害剤である。また、本明細書に記載されているのは、HER4の不可逆阻害剤である。
【０００７】
また、本明細書に記載されているのは、不可逆阻害剤がマイケルアクセプターを含んでいる、前述のチロシンキナーゼの何れかの不可逆阻害剤である。さらに記載されているのは、マイケルアクセプター部分が、アクセス可能なSH部分を含有している他の生体分子との共有結合の形成に関する所望のチロシンキナーゼ上で、適切なシステイン残基と共有結合を優先的に形成する、不可逆阻害剤である。
【０００８】
また、本明細書に記載されているのは、前記不可逆阻害剤を合成する方法と、疾病(Btkの不可逆阻害剤が、疾病を有している個人に治療効果を与える、前記疾病を含む)の治療の中で前記不可逆阻害剤を使用する方法と、である。
【０００９】
さらに、Btkの不可逆阻害剤、ACKの不可逆阻害剤、HER4の不可逆阻害剤、Btkチロシンキナーゼシステイン同族体の不可逆阻害剤、または、その組み合わせを含んでいる医薬製剤が記述されている。
【００１０】
本明細書に記載されているものは、特定の実施形態では、必要としている個人に医薬製剤を投与することを含む、1つ以上の固形腫瘍の存在又は進行によって特徴付けられた不調を、治療する方法である。前記医薬製剤は、下記構成の式(I)の化合物を備えている。前記構成は、
2014012719.tif 000002
である。ここで、
NRaCは、CH2、O、NHまたはSであり；
Arは、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
また、
(i)Ｙは、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルキレンアリーレン、アルキレンヘテロアリーレン、アルキレンシクロアルキレン、およびアルキレンヘテロシクロアルキレンの中、から選択された随意に置換された基であり；
Ｚは、C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O)、NRaS(=O)xであり、ここで、xは、1又は2であり、Raは、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキルであり；
これにおいて、
(a) R7とR8は、Hであり；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
(b) R6とR8は、Hであり；
R7は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
または、
(c) R7とR8は、一緒になって結合を形成し；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり、
あるいは、
(ii) Ｙは、シクロアルキレン、またはヘテロシクロアルキレンから選択された随意に置換された基であり；
Zは、C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O)、NRaS(=O)xであり、xが1又は2であり、Raは、H、置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり；
これにおいて、
(a) R7とR8は、Hであり；
R6は、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
(b) R6とR8は、Hであり；
R7は、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
または、
(c) R7とR8は、一緒になって結合を形成し；
R6は、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
そして、前記医薬製剤は、前記化合物の、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを備えている。幾つかの実施形態では、Laは、Oである。幾つかの実施形態では、Arは、フェニルである。幾つかの実施形態では、Zは、C(=O)、NHC(=O)、または、NCH3C(=O)である。幾つかの実施形態では、Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルキレンアリーレン、アルキレンヘテロアリーレン、アルキレンシクロアルキレン、および、アルキレンヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意の置換基であり；
Zは、C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O)  NRaS(=O)xであり、ここで、xは、1又は2であり、Raは、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキルであり；また、
(a)R7とR8は、Hであり；R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；または、(b) R6とR8は、Hであり；R7は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；または、
(c) R7とR8は、一緒になって結合を形成し；R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。
幾つかの実施形態では、R7とR8は、Hであり；そして、R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、c4アルキル(ヘテロアリール、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。幾つかの実施形態では、Yは、アルキレンヘテロシクロアルキレンである。
幾つかの実施形態では、R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。幾つかの実施形態では、R6とR8は、Hであり；
そして、R7は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。幾つかの実施形態では、Y は、アルキレンヘテロシクロアルキレンである。幾つかの実施形態では、R7は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。
幾つかの実施形態では、R7とR8は、一緒になって結合を形成し；そして、R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、またはC1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。幾つかの実施形態では、Y は、アルキレンヘテロシクロアルキレンである。幾つかの実施形態では、R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、またはC1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。幾つかの実施形態では、Yは、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンから選択された随意の置換基である；Zは、C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O) NRaS(=O)xであり、ここで、xは、1又は2であり、Raは、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキルであり；そして、(a)R7とR8は、Hであり；R6は、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
または、(b) R6とR8はHであり；R7は、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；または、(c) R7とR8は、一緒になって結合を形成し；R6は、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。幾つかの実施形態では、R7とR8は、Hであり；そして、R6は、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。幾つかの実施形態では、R6は、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、またはC1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。幾つかの実施形態では、R6とR8は、Hであり；そして、R7は、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。幾つかの実施形態では、R7は、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、またはC1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。幾つかの実施形態では、R7とR8は、一緒になって結合を形成し；そして、R6は、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8ア���キルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。幾つかの実施形態では、R6は、任意に置換されたC1-C4アルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。幾つかの実施形態では、1つ以上の固形腫瘍の存在か進行によって特徴付けられた障害は、肉腫、リンパ腫、及び/又は癌腫である。幾つかの実施形態では、その疾患は、乳房の腺管癌、小葉癌、腺癌(例えば膵癌と結腸癌)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌および黒色腫である。幾つかの実施形態では、疾患は、乳がんである。幾つかの実施形態では、その疾患は、乳房の腺管癌、小葉癌、または、その組み合わせである。幾つかの実施形態では、乳がんは、ER陽性である。幾つかの実施形態では、乳がんは、ER陰性である。幾つかの実施形態では、乳癌は、プロゲステロン受容体(PgR)(陽性)である。幾つかの実施形態では、乳癌は、PgR陰性である。幾つかの実施形態では、疾患は、膵癌である。
【００１１】
本明細書に記載されているものは、特定の実施形態では、必要としている個人に医薬製剤を投与することを含む、1つ以上の固形腫瘍の存在か進行によって特徴付けられた不調を治療する方法である。前記医薬製剤は、次のものの中から選択された化合物を含む。即ち、
(E)-4-(N-(2-ヒドロキシ-エチル)-N-メチルアミノ)-1-(3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)but-2-en-1-オン(化合物3)；(E)-1-(3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-3-(1H-イミダゾール-4-イル)prop-2-en-1-オン(化合物4)；(E)-1-(3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-モルホリノbut-2-en-1-オン(化合物5)；(E)-1-(4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)but-2-en-1-オン(化合物7)；(E)-N-((1s,4s)-4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル)-4-(ジメチルアミノ)but-2-エナミド(化合物8)；N-((1r,4r)-4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル)アクリルアミド(化合物10)；(E)-1-((R)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)but-2-en-1-オン(化合物11)；(E)-1-((S)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)but-2-en-1-オン(化合物12)；1-((R)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)prop-2-en-1-オン(化合物13)；1-((S)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)prop-2-en-1-オン(化合物14)；1((R)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)but-2-イン-1-オン(化合物15)；1-((S)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)but-2-イン-1-オン(化合物16)；1-((R)-3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)but-2-イン-1-オン(化合物17)；(E)-N-((1,r,4r)-4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル-4-(ジメチルアミノ)but-2-エナミド(化合物18)；N-(2-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-N-メチルアクリルアミド(化合物19)；(E)-1-(4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-4-モルホリノbut-2-en-1-オン(化合物20)；(E) -1-(S_-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-4-モルホリノbut-2-en-1-オン(化合物21))；N-((1s,4s)-4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル)but-2-イナミド(化合物22)；N-(2-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)アクリルアミド(化合物23)；(E)-1-((R)-3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-モルホリノbut-2-en-1-オン(化合物24)；(E)-N-((1s,4s)-4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル)-4-モルホリノbut-2-エナミド(化合物25)の中から選択された化合物を含む。幾つかの実施形態では、1つ以上の固形腫瘍の存在か進行によって特徴付けられた不調は、肉腫、リンパ腫、及び/又は癌腫である。幾つかの実施形態では、その疾患は、乳房の腺管癌、小葉癌、腺癌(例えば膵癌と結腸癌)、小細胞肺��、非小細胞肺癌および黒色腫である。幾つかの実施形態では、疾患は、乳がんである。ある実施形態では、その疾患は、乳房の腺管癌、小葉癌、またはその組み合わせである。幾つかの実施形態では、乳がんは、ER陽性である。幾つかの実施形態では、乳がんは、ER陰性である。幾つかの実施形態では、乳癌は、プロゲステロン受容体(PgR)(陽性)である。幾つかの実施形態では、乳癌は、PgR陰性である。幾つかの実施形態では、疾患は、膵癌である。
【００１２】
本明細書に記載されているものは、特定の実施形態では、必要のある個人に組成物を投与することを含む、1つ以上の固形腫瘍の存在または進行によって特徴付けられた不調を治療する方法である。前記組成物は、Bruton型チロシンキナーゼ、Bruton型チロシンキナーゼ同族体、ACK、あるいはその組み合わせのシステイン側鎖と共有結合を形成する、治療上有効な量の化合物を含んでいる。幾つかの実施形態では、1つ以上の固形腫瘍の存在か進行によって特徴付けられた不調は、肉腫、リンパ腫、及び/又は癌腫である。幾つかの実施形態では、その疾患は、乳房の腺管癌、小葉癌、腺癌(例えば膵癌と結腸癌)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌および黒色腫である。幾つかの実施形態では、疾患は、乳がんである。幾つかの実施形態では、その疾患は、乳房の腺管癌、小葉癌、またはその組み合わせである。幾つかの実施形態では、乳がんは、ER陽性である。幾つかの実施形態では、乳がんは、ER陰性である。幾つかの実施形態では、乳癌は、プロゲステロン受容体(PgR)(陽性)である。幾つかの実施形態では、乳癌は、PgR陰性である。幾つかの実施形態では、疾患は、膵癌である。
【００１３】
本明細書に記載されているものは、特定の実施形態では、必要としている個人にキナーゼ阻害剤を投与すること含む、1つ以上の固形腫瘍の存在または進行によって特徴付けられた不調を治療する方法である。前記キナーゼ阻害剤は、選択的に、そして、不可逆的に、Btk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACK、HER4、から選択された蛋白質チロシンキナーゼに結合する。ここにおいて、キナーゼ阻害剤は、可逆的、非選択的に、蛋白質チロシンキナーゼの多様性に結合する。さらに、キナーゼ阻害剤の血漿半減期は、約4時間未満である。幾つかの実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Btk、Jak3、Blk、Bmx、Tec、HER4、Itkの内の少なくとも1つに選択的、不可逆的に結合する。幾つかの実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Btkに選択的、不可逆的に結合する。幾つかの実施形態では、キナーゼ阻害剤は、BtkとTecに選択的、不可逆的に結合する。幾つかの実施形態では、キナーゼ阻害剤の血漿半減期は、約3時間未満である。幾つかの実施形態では、キナーゼ阻害剤は、式(VII)の構造：
2014012719.tif 000003
を有している。
ここで、
2014012719.tif 000004
は、チロシンキナーゼを含み、さらにBtkキナーゼシステイン同族体を含んでいる、キナーゼの活性部位に結合する部分であり；
Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアルキレン、アルキレンアリーレン、アルキレンヘテロアリーレン、アルキレンシクロアルキレン、アルキレンヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意の置換基であり；
Zは、C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、NCH3C(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x、NHS(=O)xであり、ここで、xは、1又は2であり；
R7とR8は、H、非置換型C1-C4アルキル、置換C1-C4アルキル、非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換C1-C4ヘテロアルキル、非置換C3-C6シクロアルキル、置換C3-C6シクロアルキル、非置換C2-C6ヘテロシクロアルキル、置換C2-C6ヘテロシクロアルキルの中から独立して選択されたものであり；
または、 R7とR8は、一緒になって結合を形成し；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C6アルコキシアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C4アルキル(C3-C8シクロアルキル)、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
そして、キナーゼ阻害剤は、前記構造の、薬学的に活性な代謝物、または薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または薬学的に許容可能なプロドラッグを有している。
幾つかの実施形態では、
2014012719.tif 000005
は、
2014012719.tif 000006
から選択された置換融合ビアリール部分である。幾つかの実施形態では、Zは、C(=O)、NHC(=O)、NCH3C(=O)、または、S(=O)2である。幾つかの実施形態では、R7およびR8の各々は、Hであり；または、R7とR8は、一緒になって結合を形成する。幾つかの実施形態では、R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C6アルコキシアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C4アルキル(C3-C8シクロアルキル)、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。幾つかの実施形態では、Yは、4、5、6又は7員シクロアルキレン環であり；あるいは、Yは、4、5、6又は7員環ヘテロシクロアルキレンであり；あるいは、Yは、C1-C4アルキレン、4、5、6又は7員環ヘテロシクロアルキレンである。幾つかの実施形態では、1つ以上の固形腫瘍の存在か進行によって特徴付けられた不調は、肉腫、リンパ腫、及び/又は癌腫である。幾つかの実施形態では、その疾患は、乳房の腺管癌、小葉癌、腺癌(例えば膵癌と結腸癌)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌および黒色腫である。幾つかの実施形態では、疾患は、乳がんである。幾つかの実施形態では、疾患は、乳房の腺管癌、小葉癌、またはその組み合わせである。幾つかの実施形態では、乳がんは、ER陽性である。幾つかの実施形態では、乳がんは、ER陰性である。幾つかの実施形態では、乳癌はプロゲステロン受容体(PgR)(陽性)である。幾つかの実施形態では、乳癌は、PgR陰性である。幾つかの実施形態では、乳がんは、ER陰性である。幾つかの実施形態では、乳癌は、プロゲステロン受容体(PgR)(陽性)である。幾つかの実施形態では、乳癌は、PgR陰性である。幾つかの実施形態では、疾患は、膵癌である。
【００１４】
本明細書に記載されているものは、特定の実施形態では、必要としている個人に組成物を投与することを含む、1つ以上の固形腫瘍の存在か進行によって特徴付けられた不調を治療する方法である。前記組成物は、BlkまたはBlk同族体のシステイン側鎖と共有結合を形成する治療上有効な量の化合物を包含している。幾つかの実施形態では、1つ以上の固形腫瘍の存在か進行によって特徴付けられた不調は、肉腫、リンパ腫、及び/又は癌腫である。幾つかの実施形態では、その疾患は、乳房の腺管癌、小葉癌、腺癌(例えば膵癌と結腸癌)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌および黒色腫である。幾つかの実施形態では、疾患は、乳がんである。幾つかの実施形態では、疾患は、乳房の腺管癌、小葉癌、またはその組み合わせである。幾つかの実施形態では、乳がんは、ER陽性である。幾つかの実施形態では、乳がんは、ER陰性である。幾つかの実施形態では、乳癌は、プロゲステロン受容体(PgR)(陽性)である。幾つかの実施形態では、乳癌は、PgR陰性である。幾つかの実施形態では、疾患は、膵癌である。
【００１５】
本明細書に記載されている化合物は、式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)または式(VII)の何れかの構造のものと、前記化合物の、薬学的に許容可能な塩、溶媒化合物、エステル、酸およびプロドラッグと、を有するものを含んでいる。特定の実施形態では、式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、あるいは式(VII)、の何れかによって表わされた構造を有している、異性体および化学的に保護された形式が、また、提供される。
【００１６】
1つの態様では、本明細書で提供されるものは、式(I)の化合物である。式(I)は、以下の
2014012719.tif 000007
である。
ここで、
Laは、CH2、O、NHまたはSであり；
Arは、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
または、
(a) Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルキレンアリーレン、アルキレンヘテロアリーレン、アルキレンシクロアルキレン、アルキレンヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意の置換基であり、Zは、C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O)、NRaS(=O)xであり、ここで、xは、1又は2であり、Raは、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキルであり；
または、
(i) R7とR8は、Hであり；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり、
(ii) R6とR8は、Hであり；
R7は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり、
または、
(iii) R7とR8は、一緒になって結合を形成し；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり、
または、
(b) Yは、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンから選択された随意の置換基であり；
Zは、C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O)、NRaS(=O)xであり、ここで、xは、1又は2であり、Raは、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキルであり；
または、
(i) R7とR8は、Hであり；
R6は、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
(ii) R6とR8は、Hであり；
R7は、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり、
または、
(iii) R7とR8は、一緒になって結合を形成し；
R6は、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
そして、前記化合物の、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または薬学的に許容可能なプロドラッグである。
【００１７】
別の実施形態では、式(I)の化合物の薬学的に許容可能な塩が、提供される。ほんの一例として、前記塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸のような無機酸、あるいは、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸のような有機酸で作られた、アミノ基の塩である。さらに、塩は、カウンターイオンが以下の陰イオン、即ちアジパート、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパルテート、ベンゼンスルフォナート、安息香酸塩、重硫酸塩、硼酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホネート、シトラート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコン酸、硫酸ドデシル、エタンスルフォナート、蟻酸、フマル酸、グルコヘプトネート、グリセロ燐酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヒドロヨージド、2-ヒドロキシ-エタンスルフォナート、ラクトビオン酸、乳酸塩、ラウリン酸、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸、マレイン酸、マロナート、メタンスルフォナート、2-ナフタレンスルフォナート、ニコチネート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-プロピオン酸フェニル、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルフォナート、ウンデカノアートおよび吉草酸塩等のものを含んでいる。さらに、塩は、カウンターイオンが以下の陽イオン、即ちナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよび第四級アンモニウム基(少なくとも1つの有機的な部分で置換された)陽イオン等のものを含んでいる。
【００１８】
別の実施形態では、蟻酸、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、アクリル酸塩およびエチルコハク酸塩からエステル基が選択されるものを含む、式(I)の化合物の薬学的に許容可能なエステルがある。
【００１９】
別の実施形態では、式(I)の化合物の薬学的に許容可能なカルバマートがある。別の実施形態では、式(I)の化合物の薬学的に許容可能なNアシル誘導体がある。N-アシル基の例は、N-アセチル基およびN-エトキシカルボニル基を含んでいる。
【００２０】
いずれかおよび全ての実施形態に関して、置換基は、記載した代替物の一部から随意に選択され得る。例えば、幾つかの実施形態では、Laは、CH2、O、またはNHである。
他の実施形態では、Laは、O、またはNHである。また、他の実施形態では、Laは、Oである。
【００２１】
幾つかの実施形態では、Arは、任意に置換されたアリールである。また、他の実施形態では、Arは、6員アリールである。幾つかの他の実施形態では、Arは、フェニルである。
【００２２】
幾つかの実施形態では、xは、2である。また、他の実施形態では、Zは、C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、S(=O)x、OS(=O)x、またはNHS(=O)xである。幾つかの他の実施形態では、Zは、C(=O)、NHC(=O)、またはNCH3C(=O)である。
【００２３】
幾つかの実施形態では、Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルキレンアリーレン、アルキレンヘテロアリーレン、アルキレンヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意の置換基である。
【００２４】
幾つかの実施形態では、Zは、C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O)、NRaS(=O)xであり、ここで、xは、1又は2であり、Raは、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキルである。
【００２５】
幾つかの実施形態では、R7とR8は、Hであり；そして、R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。他の実施形態では、R6とR8は、Hであり；そして、R7は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。また、さらなる実施形態では、R7とR8は、一緒になって結合を形成し；そして、R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。
【００２６】
幾つかの実施形態では、Yは、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンから選択された随意の置換基である。
【００２７】
幾つかの実施形態では、Zは、C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O)、NRaS(=O)xであり、ここで、xは、1又は2であり、Raは、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキルである。
【００２８】
幾つかの実施形態では、R7とR8は、Hであり；そして、R6は、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。他の実施形態では、R6とR8は、Hであり；そして、R7は、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。さらなる実施形態では、R7とR8は、一緒になって結合を形成し；そして、R6は、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。
【００２９】
様々な変更形態の上述の基の任意の組み合わせについて、本明細書では、考慮される。
【００３０】
1つの態様では、本明細書で提供されたものは、次のものの中から選択された化合物である。即ち、(E)-4-(N-(2-ヒドロキシ-エチル)-N-メチルアミノ)-1-(3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)but-2-en-1-オン(化合物3)；(E)-1-(3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-3-(1H-イミダゾール-4-イル)prop-2-en-1-オン(化合物4)；(E)-1-(3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-モルホリノbut-2-en-1-オン(化合物5)；(E)-1-(4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)but-2-en-1-オン(化合物7)；(E)-N-((1s,4s)-4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル)-4-(ジメチルアミノ)but-2-エナミド(化合物8)；N-((1r,4r)-4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル)アクリルアミド(化合物10)；(E)-1-((R)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)but-2-en-1-オン(化合物11)；(E)-1-((S)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)but-2-en-1-オン(化合物12)；1-((R)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)prop-2-en-1-オン(化合物13)；1-((S)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)prop-2-en-1-オン(化合物14)；1((R)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)but-2-イン-1-オン(化合物15)；1-((S)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)but-2-イン-1-オン(化合物16)；1-((R)-3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)but-2-イン-1-オン(化合物17)；(E)-N-((1,r,4r)-4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル-4-(ジメチルアミノ)but-2-エナミド(化合物18)；N-(2-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-N-メチルアクリルアミド(化合物19)；(E)-1-(4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-4-モルホリノbut-2-en-1-オン(化合物20)；(E) -1-(S_-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-4-モルホリノbut-2-en-1-オン(化合物21))；N-((1s,4s)-4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル)but-2-イナミド(化合物22)；N-(2-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)アクリルアミド(化合物23)；(E)-1-((R)-3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-モルホリノbut-2-en-1-オン(化合物24)；(E)-N-((1s,4s)4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル)-4-モルホリノbut-2-エナミド(化合物25)の中から選択された化合物である。
【００３１】
さらなる態様では、以下の医薬品組成物が提供される。即ち、前記医薬品組成物は、本明細書の化合物の、薬学的に許容可能な塩、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、薬学的に許容可能な溶媒化合物、の内の少なくとも1つの治療上有効な量を含んでいる。特定の実施形態では、本明細書で提供された組成物は、さらに、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、及び/又はバインダーを含んでいる。
【００３２】
本明細書で提供された化合物、あるいは、その薬学的に有効な誘導体の内の1つ以上の有効濃度を包含している、適切な経路および手段による投与のために処方された医薬組成物が、提供される。前記医薬組成物は、チロシンキナーゼ活性によって調節されるか、そうでなければ影響される、あるいは、チロシンキナーゼ活性がその中で関係する、1つ以上の、疾患の兆候、疾患又は不調、の処置、予防、改善のための治療に有効な量を送達する。有効な量および濃度は、本明細書に記載された、何れかの疾患の兆候、疾患または不調、の何かを改善するのに有効である。
【００３３】
特定の実施形態では、本明細書で提供されているものは、次のものを包含している医薬組成物である。即ち、i) 生理学的に許容可能な、担体、希釈剤、及び/又は賦形剤；そして、ii)本明細書で提供された1つ以上の化合物、である。
【００３４】
1つの態様において、本明細書で提供されているものは、本明細書に記載された化合物によって治療可能な疾患を備える個人を処置する方法(本明細書で与えられた化合物を投与することを含む方法)である。幾つかの実施形態では、本明細書で提供されるものは、個人の中での、チロシンキナーゼ(例えばBtk、HER4、ACKまたはBtkチロシンキナーゼシステイン同族体)の活性を抑制する、または、不調を治療する方法であり、前記治療は、チロシンキナーゼ(例えばBtk、HER4、ACKまたはBtkチロシンキナーゼシステイン同族体)の抑制から利益を得るものであり、前記方法は、患者に、本明細書の任意の、化合物、薬学的に許容可能な塩、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または、薬学的に許容可能な溶媒化合物、の少なくとも1つの治療上有効な量を、投与することを含んでいる。幾つかの実施形態では、疾患は、肉腫、リンパ腫、及び/又は癌腫である。幾つかの実施形態では、疾患は、乳房の腺管癌、小葉癌、腺癌(例えば膵癌と結腸癌)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌および黒色腫である。幾つかの実施形態では、疾患は、乳がんである。幾つかの実施形態では、疾患は、乳房の腺管癌、小葉癌、またはその組み合わせである。幾つかの実施形態では、乳がんは、ER陽性である。幾つかの実施形態では、乳がんは、ER陰性である。幾つかの実施形態では、乳癌は、プロゲステロン受容体(PgR)(陽性)である。幾つかの実施形態では、乳癌は、PgR陰性である。幾つかの実施形態では、疾患は、膵癌である。
【００３５】
別の態様では、本明細書で提供されているものは、Bruton型チロシンキナーゼ(Btk)の活性、ACKの活性、HER4の活性、あるいはBtkチロシンキナーゼシステイン同族体の活性の抑制のため、あるいは、Bruton型チロシンキナーゼ(Btk)の活性、ACKの活性、HER4の活性またはBtkチロシンキナーゼシステイン同族体の活性の抑制から利益を得る、不調の治療のための、本明細書に記載された化合物の使用である。幾つかの実施形態では、疾患は、肉腫、リンパ腫、及び/又は癌腫である。幾つかの実施形態では、疾患は、乳房の腺管癌、小葉癌、腺癌(例えば膵癌と結腸癌)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、および黒色腫である。幾つかの実施形態では、疾患は、乳がんである。幾つかの実施形態では、疾患は、乳房の腺管癌、小葉癌、またはその組み合わせである。幾つかの実施形態では、乳がんは、ER陽性である。幾つかの実施形態では、乳がんは、ER陰性である。幾つかの実施形態では、乳癌は、プロゲステロン受容体(PgR)(陽性)である。幾つかの実施形態では、乳癌は、PgR陰性である。幾つかの実施形態では、疾患は、膵癌である。
【００３６】
幾つかの実施形態では、本明細書で提供された化合物は、哺乳動物に投与される。幾つかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。幾つかの実施形態では、哺乳動物は、非ヒトである。幾つかの実施形態では、本明細書で提供された化合物は、経口で投与される。他の実施形態では、医薬製剤は、経口投与、非経口投与、頬側投与、経鼻投与、局所性投与、または直腸投与から選択された、投与経路用に調剤される。
【００３７】
他の実施形態中では、本明細書で提供された化合物は、チロシンキナーゼ活性の抑制のための薬物の製剤に使用される。幾つかの他の実施形態では、本明細書で提供された化合物は、Bruton型チロシンキナーゼ(Btk)活性の抑制のための薬の処方に使用される。幾つかの他の実施形態では、本明細書で提供された化合物は、ACKの活性の抑制のための薬の処方に使用される。幾つかの他の実施形態では、本明細書で提供された化合物は、HER4の活性の抑制のための薬の処方に使用される。幾つかの他の実施形態では、本明細書で提供された化合物は、Btkチロシンキナーゼシステイン同族体の活性の抑制のための薬の処方に使用される。
【００３８】
包装材料内において、Btkのようなチロシンキナーゼの活性を抑制するのに有効である、本明細書において与えられた、包装材料、化合物、組成物、またはその薬学的に許容可能な誘導体を含む製品と、チロシンキナーゼ(例えばBtk、HER4、ACKまたはBtkチロシンキナーゼシステイン同族体)の活性の抑制のために使用される、前記化合物、組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒化合物を示す標識と、の論文が本明細書で提供される。
【００３９】
別の態様中では、Bruton型チロシンキナーゼ、Bruton型チロシンキナーゼ同族体、そのBtkチロシンキナーゼシステイン同族体、阻害剤に共有結合されたACK、あるいは、以下の構造を有している阻害剤へ共有結合されたHER4を含むチロシンキナーゼが、抑制された。即ち、
2014012719.tif 000008
であり、ここで、
2014012719.tif 000009
は、阻害剤とチロシンキナーゼの間の付着部位を示す。さらなる実施形態では、阻害剤は、チロシンキナーゼ上のシステイン残基に共有結合されている。
【００４０】
さらなる態様では、本明細書で提供されたものは、個人に必要としている組成物を投与することによる、乳房の腺管癌、小葉癌、膵癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫または濾胞性リンパ腫を処置する方法であり、前記組成物は、治療上有効な量の化合物を包含しており、前記化合物は、Bruton型チロシンキナーゼ、Brutonのチロシン同族体、ACK、HER4、あるいはBtkチロシンキナーゼシステイン同族体のシステイン側鎖と共有結合を形成するものである。1つの実施形態では、化合物は、Bruton型チロシンキナーゼ、Bruton型チロシン同族体、ACK、HER4、またはBtkチロシンキナーゼシステイン同族体の活性型と共有結合を形成する。更なる又は代替の実施形態では、化合物は、共有結合される、Bruton型チロシンキナーゼ、Bruton型チロシン同族体、ACK、HER4、またはBtkチロシンキナーゼシステイン同族体を不可逆的に阻害する。更なる又は代替の実施形態では、化合物は、Bruton型チロシンキナーゼ、Bruton型チロシン同族体、ACK、HER4またはBtkチロシンキナーゼシステイン同族体、上のシステイン残基と共有結合を形成する。
【００４１】
さらに本明細書に記載されているものは、蛋白質キナーゼを含み、さらにチロシンキナーゼを含む、キナーゼの不可逆阻害剤を同定するための方法、アッセイ、システムである。
さらに記述されているものは、チロシンキナーゼを含んでおり、阻害剤がキナーゼのシステイン残基と共有結合を形成しており、更に、システイン残基がキナーゼの活性部位の近くにある、キナーゼの適切な不可逆阻害剤を決定するための方法、アッセイ、システムである。さらなる実施形態では、阻害剤は、またキナーゼの活性部位を結合する部分を有している。幾つかの実施形態では、キナーゼは、不可逆阻害剤と共有結合を形成するシステイン残基(システイン481残基を含む)を有していることによって、Btkと同族性を共有している(そのようなチロシンキナーゼは「Btkキナーゼシステイン同族体」として本明細書で示される)。幾つかの実施形態では、Btkキナーゼシステイン同族体が、キナーゼのTecファミリー、キナーゼのEGFRファミリー、キナーゼのJak3ファミリー、及び/又はキナーゼのBtk-Srcファミリーから選択される。
【００４２】
幾つかの実施形態では、不可逆阻害剤は、他のBtkキナーゼシステイン同族体に関する特定のBtkキナーゼシステイン同族体用の選択性を含む、選択的な不可逆阻害剤である。幾つかの実施形態では、選択的な不可逆阻害剤は、Btk、Btk同族体、ACK、HER4またはBtkキナーゼシステイン同族体から選択されたキナーゼのための有効な阻害剤であるが、Btk、Btk同族体、ACK、HER4またはBtkキナーゼシステイン同族体から選択されたキナーゼから選択された、少なくとも1つの他の異なるキナーゼのために有効な阻害剤ではない、ものである。
【００４３】
また、本明細書に記載されているのは、Btk、Btk同族体、ACK、HER4、Btkキナーゼシステイン同族体から選択された蛋白質チロシンキナーゼに、選択的、不可逆的に結合するキナーゼ阻害剤であり、そこで、キナーゼ阻害剤は、蛋白質チロシンキナーゼの多様性に、可逆的、非選択的に、結合する。１つの実施形態では、キナーゼ阻害剤の血漿半減期は、約４時間未満である。別の実施形態では、キナーゼ阻害剤の血漿半減期は、約３時間未満である。
【００４４】
さらなる実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Btk、Jak3、Blk、Bmx、Tec、Itkの内の少なくとも1つに選択的、不可逆的に結合する。別の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Btkに、選択的、不可逆的に結合する。別の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Jak3に、選択的、不可逆的に結合する。別の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Tecに、選択的、不可逆的に結合する。別の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Itkに、選択的、不可逆的に結合する。別の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、BtkとTecに、選択的、不可逆的に結合する。別の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Blkに、選択的、不可逆的に結合する。また、さらなる実施形態では、キナーゼ阻害剤は、src-ファミリー蛋白質キナーゼ阻害薬の多様性に、可逆的、非選択的に結合する。
【００４５】
また、本明細書に記載されているものは、前記方法、アッセイ、およびシステムを使用して同定される不可逆阻害剤である。そのような不可逆阻害剤は、チロシンキナーゼを含み、Btkキナーゼシステイン同族体をさらに含み、ACKをさらに含み、さらにHER4を含む、キナーゼの活性部位に結合する活性部位の結合部分と；マイケルアクセプター部分と；
活性部位の結合部分をマイケルアクセプター部分にリンクする部分と、を備えている。幾つかの実施形態では、マイケルアクセプターは、アルケン部分及び/又はアルキン部分を含む。幾つかの実施形態では、不可逆阻害剤は、他のBtkキナーゼシステイン同族体に関する特定のBtkキナーゼシステイン同族体用の選択性を含む、選択的な不可逆阻害剤である。
【００４６】
前述の実施形態の何れかにおいて、不可逆阻害剤は、下記式(VII)の構造を有している。
式(VII)は、
2014012719.tif 000010
である。
ここで、
2014012719.tif 000011
は、チロシンキナーゼを含み、さらにBtkキナーゼシステイン同族体を含む、キナーゼの活性部位に結合する部分であり；
Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアルキレン、アルキレンアリーレン、アルキレンヘテロアリーレン、アルキレンシクロアルキレン、アルキレンヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意  の置換基であり；
Zは、C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、NCH3C(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x、NHS(=O)xであり、ここで、xは、1又は2であり；
R7とR8は、H、非置換C1-C4アルキル、置換C1-C4アルキル、非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換C1-C4ヘテロアルキル、非置換C3-C6シクロアルキル、置換C3-C6シクロアルキル、非置換C2-C6ヘテロシクロアルキル、置換C2-C6ヘテロシクロアルキルの中から独立して選択されており；
また、R7とR8は、一緒になって結合を形成し；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C6アルコキシアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C4アルキル（C3-C8シクロアルキル）、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
そして、前記不可逆阻害剤は、前記構造の、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを備えている。
【００４７】
別の実施形態では、式(VII)の化合物の薬学的に許容可能な塩が、提供される。ほんの一例として、前記塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸のような無機酸、あるいは、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸のような有機酸、によって形成されたアミノ基の塩である。さらなる塩は、カウンターイオンが以下の陰イオン、即ちアジパート、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパルテート、ベンゼンスルフォナート、安息香酸塩、重硫酸塩、硼酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホネート、シトラート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコン酸、硫酸ドデシル、エタンスルフォナート、蟻酸、フマル酸、グルコヘプトネート、グリセロ燐酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヒドロヨージド、2-ヒドロキシ-エタンスルフォナート、ラクトビオン酸、乳酸塩、ラウリン酸、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸、マレイン酸、マロナート、メタンスルフォナート、2-ナフタレンスルフォナート、ニコチネート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-プロピオン酸フェニル、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルフォナート、ウンデカノアート、および吉草酸塩等を含んでいる。さらに、塩は、カウンターイオンが以下の陽イオン、即ちナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよび第四級アンモニウム基(少なくとも1つの有機的な部分で置換された)陽イオン等のものを含んでいる。
【００４８】
別の実施形態では、蟻酸、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、アクリル酸塩およびエチルコハク酸塩からエステル基が選択されるものを含む式(VII)の化合物の薬学的に許容可能なエステルがある。
【００４９】
別の実施形態では、式 (VII)の化合物の薬学的に許容可能なカルバマートがある。別の実施形態では、式(VII)の化合物の薬学的に許容可能なNアシル誘導体がある。N-アシル基の例は、N-アセチル基およびN-エトキシカルボニル基を含んでいる。
【００５０】
幾つかの実施形態では、
2014012719.tif 000012
は、
2014012719.tif 000013
から選択された置換融合ビアリール部分である。
【００５１】
幾つかの実施形態では、Zは、C(=O)、NCH3C(=O)、またはS(=O)2である。他の実施形態では、xは、2である。また、他の実施形態では、Zは、C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、S(=O)x、OS(=O)x、またはNHS(=O)xである。幾つかの他の実施形態では、Zは、C(=O)、NHC(=O)、またはS(=O)2である。
【００５２】
幾つかの実施形態では、R7とR8は、H、非置換C1-C4アルキル、置換C1-C4アルキル、非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換C1-C4ヘテロアルキルの中から独立して選択されており；また、R7とR8は、一緒になって結合を形成している。また、他の実施形態では、R7とR8は、Hであり；また、R7とR8は、一緒になって結合を形成している。
【００５３】
幾つかの実施形態では、R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C6アルコキシアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C4アルキル(C3-C8シクロアルキル)、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。他の幾つかの実施形態では、R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C6アルコキシアルキル、C1-C2アルキル-N(C1-C3アルキル)2、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C4アルキル(C3-C8シクロアルキル)、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。また、他の実施形態では、R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、-CH2-O-(C1-C3アルキル)、-CH2-N(C1-C3アルキル)2、C1-C4アルキル(フェニル)、または、C1-C4アルキル(5又は6員ヘテロアリール)である。また、他の実施形態では、R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、-CH2-O-(C1-C3アルキル)、-CH2-(C1-C6アルキルアミノ)、C1-C4アルキル(フェニル)、または、C1-C4アルキル(5又は6員ヘテロアリール)である。幾つかの実施形態では、R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、-CH2-O-(C1-C3アルキル)、-CH2-N(C1-C3アルキル)2、C1-C4アルキル(フェニル)、C1-C4アルキル(1又は2のN原子を包含している5又は6員ヘテロアリール)、または、C1-C4アルキル(1又は2のN原子を包含している5又は6員ヘテロシクロアルキル)である。
【００５４】
幾つかの実施形態では、Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意の置換基である。他の実施形態では、Yは、C1-C6アルキレン、C1-C6ヘテロアルキレン、4、5、6又は7員シクロアルキレン、そして4、5、6又は7員ヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意の置換基である。また、他の実施形態では、Yは、C1-C6アルキレン、C1-C6ヘテロアルキレン、5又は6員シクロアルキルエン、そして、1又は2のＮ原子を含有している5又は6員ヘテロシクロアルキレンの中から選択された1つの随意の置換基である。幾つかの他の実施形態では、Yは、5又は6員シクロアルキルエン、または1又は2のN原子を包含している5又は6員ヘテロシクロアルキレンである。幾つかの実施形態では、Yは、4、5、6又は7員環シクロアルキレンであり；または、Yは、4、5、6又は7員環ヘテロシクロアルキレンである。
【００５５】
様々な変更形態の上述の基の任意の組み合わせについて、本明細書では考慮される。
【００５６】
前述の方法、アッセイおよびシステムのうちの何れかで：前記方法、アッセイおよびシステムは、試験不可逆阻害剤の多様性を含んでおり、そこにおいては、試験不可逆阻害剤は、各々同じ
2014012719.tif 000014
部分を有しているが、Y、Z、R6、R7またはR8の少なくとも1つにおいて異なる。さらなる実施形態では、試験不可逆阻害剤の多様性は、試験不可逆阻害剤のパネルである。さらなる実施形態では、少なくとも1つのキナーゼへの試験不可逆阻害剤のパネルの結束が、測定された(キナーゼのパネルを含み、Btk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体から選択されたキナーゼのパネルをさらに含む)。さらなる実施形態では、測定された結合データは、選択的な不可逆阻害剤を選択し、及び/又はさらに設計を行なうために使用される。
【００５７】
本明細書に記載されている不可逆阻害剤は、式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)または式(VII)の何れかの構造を有しているもの、および、該構造の、薬学的に許容可能な塩、溶媒化合物、エステル、酸およびプロドラッグ、を含んでいる。
特定の実施形態では、式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、あるいは式(VII)の何れかによって表わされた構造を有している化合物の、異性体および化学的に保護された形態のものも、提供される。
【００５８】
1つの態様では、本明細書で提供されたものは、次のものの中から選択された不可逆阻害化合物である。即ち、1-(3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)prop-2-en-1-オン)；(E)-1-(3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)but-2-en-1-オン；1-(3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン1-イル)スルフォニルエテン；1-(3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)prop-2-イン-1-オン)；1-(4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)prop-2-en-1-オン)；N-((1s,4s)-4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル)アクリルアミド；1-((R)-3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)prop-2-en-1-オン；1-((S)-3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)prop-2-en-1-オン；1-((R)-3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)prop-2-en-1-オン)；1-((S)-3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)prop-2-en-1-オン)；そして、(E)-1-(3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)but-2-en-1-オン；(E)-4-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルアミノ)-1-(3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)but-2-en-1-オン(化合物3)；(E)-1-(3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-3-(1H-イミダゾール-4-イル)prop-2-en-1-オン(化合物4)；(E)-1-(3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-モルホリノbut-2-en-1-オン(化合物5)；(E)-1-(4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)but-2-en-1-オン(化合物7)；(E)-N-((1s,4s)-4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル)-4-(ジメチルアミノ)but-2-エナミド(化合物8)；N-((1r,4r)-4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル)アクリルアミド(化合物10)；(E)-1-((R)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)but-2-en-1-オン(化合物11)；(E)-1-((S)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)but-2-en-1-オン(化合物12)；1-((R)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)prop-2-en-1-オン(化合物13)；1-((S)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)prop-2-en-1-オン(化合物14)；1((R)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)but-2-イン-1-オン(化合物15)；1-((S)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)but-2-イン-1-オン(化合物16)；1-((R)-3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)but-2-イン-1-オン(化合物17)；(E)-N-((1,r,4r)-4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル-4-(ジメチルアミノ)but-2-エナミド(化合物18)；N-(2-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-N-メチルアクリルアミド(化合物19)；(E)-1-(4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-4-モルホリノbut-2-en-1-オン(化合物20)；(E) -1-(S_-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-4-モルホリノbut-2-en-1-オン(化合物21))；N-((1s,4s)-4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル)but-2-イナミド(化合物22)；N-(2-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)アクリルアミド(化合物23)；(E)-1-((R)-3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-モルホリノbut-2-en-1-オン(化合物24)；(E)-N-((1s,4s)4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル)-4-モルホリノbut-2-エナミド(化合物25)の中から選択された不可逆阻害化合物である。
【００５９】
さらに本明細書に記載されているのは、以前にリストされた任意のキナーゼ阻害化合物のキナーゼ阻害剤を含む医薬製剤である。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤を含む。幾つかの実施形態では、本明細書で提供された医薬製剤は、ヒトに投与される。幾つかの実施形態では、本明細書で提供された、不可逆の、及び/又は選択的なキナーゼ阻害剤は、経口で投与される。他の実施形態中では、本明細書で提供された不可逆の、及び/又は選択的なキナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ活性の抑制のための薬の処方に使用される。幾つかの他の実施形態では、本明細書で提供された不可逆の、及び/又は選択的なキナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ活性を含み、Btk活性を含み、Btk同族体活性を含み、Btkキナーゼシステイン同族体活性を含み、ACK活性を含み、HER4を含む、キナーゼ活性の抑制のための薬の処方に使用される。
【００６０】
前述の態様の何れかにおいて、さらなる実施形態は、投与は、経腸、非経口、または両方で行なわれる。そこでは、(a)有効な量の化合物は、哺乳動物に体系的に投与され；(b) 有効な量の化合物は、哺乳動物に経口で投与され；(c) 有効な量の化合物は、哺乳動物に静脈内に投与され；(d) 有効な量の化合物は、吸入によって投与され；(e) 有効な量の化合物は、経鼻投与によって投与され；(f)有効な量の化合物は、哺乳動物への注入によって投与され；
(g) 有効な量の化合物は、哺乳動物に局所的に(経皮)投与され；(h) 有効な量の化合物は、点眼投与によって投与され；あるいは、(i)有効な量の化合物は、哺乳動物に直腸投与される。さらなる実施形態では、医薬製剤は、経口投与、非経口投与、頬側投与、経鼻投与、局所性投与または直腸投与から選択された、投与経路用に処方される。
【００６１】
前述の態様の何れかにおいて、さらなる実施形態は、下記追加の実施形態を含む、有効な量の医薬製剤の単一の投与を含む。前記追加の実施形態では、(i)医薬製剤は、一度投与され；(ii) 医薬製剤は、一日に一度哺乳動物に投与され；(iii) 医薬製剤は、1日以上の期間をおいて哺乳動物に複数回投与され；(iv) 頻繁に；あるいは(v)連続的に、行なわれる。
【００６２】
前述の態様の何れかにおいて、さらなる実施形態は、下記の追加の実施形態を含む、有効な量の医薬製剤の多数の投与を含む。前記追加の実施形態では、(i)医薬製剤は、一回量で投与され；(ii) 多数投与の間隔は、6時間毎であり；(iii) 医薬製剤は、8時間ごとに哺乳動物に投与される。更なる又は代替的な実施形態では、方法は、休薬期間を備えている。休薬期間中、医薬製剤の投与は、一時的に中断され、もしくは医薬製剤の投与量は、一時的に減らされ、そして、休薬期間の終わりに、医薬製剤の薬注は、再開される。休薬期間の長さは、2日から1年まで異なる。
【００６３】
さらに本明細書に記載されているのは、Btk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACK、またはHER4から選択された少なくとも1つの蛋白質キナーゼ阻害薬に、不可逆的、選択的に結合する試験蛋白質キナーゼ阻害剤の選択性を増加する方法である。1つの実施形態では、試験蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤は、約4時間未満に血漿半減期を減少させるために化学的に修飾される。別の実施形態では、試験蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤は、約3時間に血漿半減期を減少させるために化学的に修飾される。また、別の実施形態では、試験蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤は、srcファミリー蛋白質チロシンキナーゼの多様性に、非選択的に可逆的に結合する。
【００６４】
1つの実施形態では、試験蛋白質キナーゼ阻害薬は、下記式(VII)の構造を有している。即ち、式(VII)は、
2014012719.tif 000015
であり、
そこでは、
2014012719.tif 000016
は、チロシンキナーゼを含み、さらにBtkキナーゼシステイン同族体を含む、キナーゼの活性部位に結合する部分であり；
Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアルキレン、アルキレンアリーレン、アルキレンヘテロアリーレン、アルキレンシクロアルキレン、アルキレンヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意の置換基であり；
Zは、C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、NCH3C(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x、NHS(=O)xであり、ここで、xは、1又は2であり；
R7とR8は、H、非置換C1-C4アルキル、置換C1-C4アルキル、非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換C1-C4ヘテロアルキル、非置換C3-C6シクロアルキル、置換C3-C6シクロアルキル、非置換C2-C6ヘテロシクロアルキル、置換C2-C6ヘテロシクロアルキルの中から独立して選択されており；
また、R7とR8は、一緒になって結合を形成し；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C6アルコキシアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C4アルキル(C3-C8シクロアルキル)、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり、
そして、前記試験蛋白質キナーゼ阻害剤は、前記構造の、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを備えている。
【００６５】
さらなる態様では、本明細書で提供されたものは、必要としている個人に試験蛋白質キナーゼ阻害剤を投与することによって固形腫瘍を処置する方法である。前記試験蛋白質キナーゼ阻害剤は、Btk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACKまたはHER4と共有結合(不可逆の、及び/又は選択的な共有結合を含む)を形成する、治療上有効な量の化合物を包含している。1つの実施形態では、化合物は、Btk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACK、またはHER4の活性型と共有結合を形成する。さらなる、あるいは代替の実施形態では、化合物は、共有結合される、Btk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACK、またはHER4を、不可逆的に阻害する。
さらなる、あるいは代替の実施形態では、化合物は、Btk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACK、あるいはHER4上のシステイン残基と、共有結合(不可逆の、及び/又は選択的な共有結合を含む)を形成する。
【００６６】
前述の態様の何れかにおいて、さらなる実施形態は、下記追加の実施形態を含む、有効な量の医薬製剤の単一の投与を含む。前記追加の実施形態では、(i)医薬製剤は、一度投与され；(ii) 医薬製剤は、一日に一度哺乳動物に投与され；(iii) 医薬製剤は、1日以上の期間をおいて哺乳動物に複数回投与され；(iv) 頻繁に；あるいは(v)連続的に、行なわれる。
【００６７】
また、本明細書に記載されているのは、Btk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACK、またはHER4から選択されたキナーゼの不可逆阻害剤を同定する方法であって、該方法は、
(1) Btk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACK、またはHER4から選択された、キナーゼの多様性を、マイケルアクセプター部分を含む化合物に、接触させる工程と；
(2) 少なくとも1つのアクセス可能なSH基を有している少なくとも1つの非キナーゼ分子を、マイケルアクセプター部分を含む化合物に、接触させる工程と；
そして
(3)キナーゼの多様性および少なくとも1つの非キナーゼ分子を備えたマイケ]ルアクセプターを含む化合物の共有結合を測定する工程と；
を備え、そして、マイケルアクセプター部分を含む少なくとも1つの他の化合物用に前記工程(1)、(2)および(3)を繰り返す工程、を含んでいる。
【００６８】
さらに、本明細書に記載されているのは、Btk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACK、またはHER4から選択されたキナーゼの不可逆阻害剤を同定する方法であって、該方法は、
(1) Btk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACK、またはHER4から選択された、キナーゼの多様性を、マイケルアクセプター部分を含む化合物に、接触させる工程と；
(2) 少なくとも1つのアクセス可能なSH基を有している少なくとも1つの非キナーゼ分子を、マイケルアクセプター部分を含む化合物に、接触させる工程と；
そして
(3)キナーゼの多様性および少なくとも1つの非キナーゼ分子を備えたマイケ]ルアクセプターを含む化合物の共有結合を測定する工程と；
を備え、そして、マイケルアクセプター部分を含む少なくとも1つの他の化合物用に前記工程(1)、(2)および(3)を繰り返す工程と；
そして
(4)マイケルアクセプターを含む化合物の共有結合と、キナーゼの多様性および少なくとも1つの非キナーゼ分子と、を比較する工程を行い；
そして、マイケルアクセプター部分を含む少なくとも1つの他の化合物用に前記工程(1)、(2)、(3)および(4)を繰り返す工程、を含んでいる。
【００６９】
1つの実施形態では、少なくとも1つのアクセス可能なSH基を有している少なくとも1つの非キナーゼ分子は、グルタチオン及び/又はヘモグロビンを含んでいる。別の実施形態では、所望の不可逆阻害剤は、他のキナーゼ、グルタチオンおよびヘモグロビンに関連する特定のキナーゼに対して選択的である。
【００７０】
幾つかの実施形態では、キナーゼの不可逆阻害剤を同定するための方法、アッセイ、システムは、各キナーゼを、活性プローブに、接触させることを含む。さらなる実施形態では、キナーゼの不可逆阻害剤を同定するための方法、アッセイ、システムは、Btk、Btk同族体、ACK、HER4およびBtkキナーゼシステイン同族体から選択された少なくとも2つのキナーゼを含むキナーゼのパネルを、さらに含む。さらなる実施形態では、キナーゼのパネルは少なくとも3つの前記キナーゼ、少なくとも4つの前記キナーゼ、少なくとも5つの前記キナーゼ、少なくとも6つの前記キナーゼ、少なくとも7つの前記キナーゼ、少なくとも8つの前記キナーゼ、少なくとも9つの前記キナーゼ、または少なくとも10の前記キナーゼを含む。
【００７１】
1つの実施形態では、Btk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACK、またはHER4から選択されたキナーゼの不可逆阻害剤を同定する方法の工程(1)および工程(2)は、インビボで実施される。他の実施形態では、Btk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACK、またはHER4から選択されたキナーゼの不可逆阻害剤を同定する方法の工程(3)は、活性プローブを用いて一部実施される。
【００７２】
1つの実施形態では、Btk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACK、またはHER4から選択されたキナーゼの多様性を、マイケルアクセプター部分を含む化合物に接触させる工程は、インビボで実施される。別の実施形態では、少なくとも1つのアクセス可能なSH基を有している少なくとも1つの非キナーゼ分子を、マイケルアクセプター部分を含む化合物に接触させる工程は、インビボで実施される。さらなる実施形態では、キナーゼの多様性および少なくとも1つの非キナーゼ分子を備えた、マイケルアクセプターを含む化合物の共有結合を測定する工程は、活性プローブを用いて一部実施された。さらなる実施形態では、測定工程は、質量分析法を使用する。また、さらなる実施形態では、測定工程は、蛍光を使用する。
【００７３】
蛋白質キナーゼを含み、チロシンキナーゼを含む、キナーゼの不可逆阻害剤を同定する方法およびアッセイの、さらなる実施形態では、キナーゼのパネルは、少なくとも1つの不可逆阻害剤に接触される。さらなる実施形態では、キナーゼのパネルも活性プローブに接触させられる。さらなる実施形態では、キナーゼへの不可逆阻害剤の結合は、キナーゼへの活性プローブの結合から測定される。さらなる実施形態では、キナーゼへの活性プローブの結合は、蛍光技術を使用して測定される。さらなる、または代替の方法およびアッセイでは、活性プローブは、流動細胞計測法と互換性をもつ。さらなる実施形態では、1つのキナーゼへの不可逆阻害剤の結合は、少なくとも1つの他のキナーゼへの不可逆阻害剤の結合と比較される。前述の実施形態のうちの何かでは、キナーゼのパネルは、Btk、Btk同族体およびBtkキナーゼシステイン同族体から選択される。さらなる、または代替の実施形態では、キナーゼへの不可逆阻害剤の結合は、質量分析によって測定される。
【００７４】
また、本明細書に記載されているのは、Bruton型チロシンキナーゼ(Btk)、Btk同族体およびBtkキナーゼシステイン同族体の活性プローブ(集団的に「活性プローブ」)である。さらに、記載されているものは、Btk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACK、またはHER4の不可逆阻害剤と；リンカー部分と；またレポーター部分と、を含んでいる活性プローブである。さらに、記載されているものは、活性プローブの構造の中でマイケル付加アクセプター部分を含んでいる活性プローブである。さらに記載されているものは、Btk、Btk同族体及び/又はBtkキナーゼシステイン同族体上のシステイン残基と共有結合を形成する活性プローブである。また、本明細書に記載されているものは、Btk、Btk同族体及び/又はBtkキナーゼシステイン同族体上のシステイン残基と非共有結合を形成する活性プローブである。また本明細書に記載されているものは、前記活性プローブを合成するための方法と、Btk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACK、またはHER4の活性に関する研究で前記活性プローブを使用する方法と、Btk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACK、またはHER4の阻害剤に関する研究(新しい阻害剤の開発を含む)で前記活性プローブを使用する方法と、Btk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACK、またはHER4の阻害剤の薬力学に関する研究で前記活性プローブを使用する方法と、である。
【００７５】
1つの実施形態では、活性プローブは、リンカー部分が、単結合、随意の置換アルキル部分、随意の置換複素環部分、随意の置換アミド部分、ケトン部分、随意の置換カルバマート部分、エステル部分、またはその組み合わせ、から選択されたものである。別の実施形態では、活性プローブは、リンカー部分が随意の置換複素環部分を含む、ものである。さらなる実施形態では、活性プローブは、随意の置換複素環部分がピペラジニルに基づいた部分を含む、ものである。
【００７６】
また、本明細書に記載されている活性プローブは、レポーター部分が、標識、色素、光リンカー、細胞傷害性化合物、薬物、親和標識、光親和性標識、反応性化合物、抗体または抗体フラグメント、バイオマテリアル、ナノ粒子、スピン標識、蛍光団、メタル含有部分、放射性部分、新しい官能基、共有結合的に、あるいは、非共有結合的に、他の分子、と相互に作用する基、光ケージ化部分、化学反応を起こす電磁放射励起部分、リガンド、光異性化部分、ビオチン、ビオチン・アナログ、重い原子を組み込んだ部分、化学的に開裂可能な基、光開裂可能な基、酸化還元反応の活性剤、同位体標識部分、生物物理学のプローブ、燐光性の基、化学発光の基、高電子密度基、磁気基、インターカレートする基、発色団、エネルギー伝達作用薬、生理活性物質、検知できる標識、またはその組み合わせ、から成る基から選択されるものである。別の実施形態では、活性プローブは、リポーター部分が蛍光団である、ものである。また別の実施形態では、活性プローブは、蛍光団がボディピィ(Bodipy)蛍光団である、ものである。また、さらなる実施形態では、活性プローブは、蛍光団がボディピィ(Bodipy)FL蛍光団である、ものである。
【００７７】
本明細書に提示されているのは、阻害剤部分がBtk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACKまたはHER4から得られたものである、活性プローブである。1つの実施形態では、活性プローブは、不可逆阻害剤が
2014012719.tif 000017
である、ものである。
【００７８】
別の実施形態では、活性プローブは、
2014012719.tif 000018
の構造を有している。
【００７９】
さらなる実施形態では、活性プローブは、プローブがBtk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACKまたはHER4のリン酸化立体構造を選択的に標識化している、ものである。別の実施形態では、活性プローブは、Btk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACKまたはHER4の燐酸化された構成がBtk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACKまたはHER4の活性、不活発の何れかである、ものである。さらなる実施形態では、活性プローブは、Btk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACKまたはHER4の燐酸化された構成がBtk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACKまたはHER4の活性型である、ものである。1つの実施形態では、活性プローブは、プローブが透過性のある細胞である、ものである。
【００８０】
1つの態様では、哺乳動物中の、潜在的なBtk、Btk同族体及び/又はBtkキナーゼシステイン同族体阻害剤の効き目を評価する方法は、潜在的なBtk、Btk同族体及び/又はBtkキナーゼシステイン同族体阻害剤の哺乳動物への投与工程と、本明細書に記載されている活性プローブの哺乳動物への、あるいは哺乳動物から分離された細胞への投与工程と、活性プローブのレポーター部分の活性を測定する工程と、レポーター部分の活性を標準と比較する工程と、を含む。
【００８１】
別の態様では、哺乳動物中の、Btk、Btk同族体及び/又はBtkキナーゼシステイン同族体阻害剤の薬力学を評価する方法は、Btk、Btk同族体及び/又はBtkキナーゼシステイン同族体阻害剤の哺乳動物への投与工程と、本明細書に提示されている活性プローブの哺乳動物への、あるいは哺乳動物から分離された細胞への投与工程と、阻害剤の投与後に、異なる時点で、活性プローブのレポーター部分の活性を測定する工程と、を含む。
【００８２】
さらなる態様では、Btk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACK、またはHER4のインビトロでの標識化の方法は、活発なBtk、Btk同族体及び/又はBtkキナーゼシステイン同族体を、本明細書に記載されている活性プローブに接触させる工程を含む。1つの実施形態では、接触させる工程が、本明細書で提示されている活性プローブによって、活発なBtk、Btk同族体及び/又はBtkキナーゼシステイン同族体をインキュベートすることを含んでいる、Btk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACKまたはHER4のインビトロでの標識化の方法がある。
【００８３】
別の態様では、Btk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACK、またはHER4のインビトロでの標識化の方法は、Btk、Btk同族体及び/又はBtkキナーゼシステイン同族体を発現する細胞又は生体組織を、本明細書に記載されている活性プローブに接触させる工程を含む。
【００８４】
1つの態様では、標識化されたBtk、Btk同族体及び/又はBtkキナーゼシステイン同族体を検知する方法は、蛋白質（本明細書に記載されている、活性プローブによって標識化されたBtk、Btk同族体及び/又はBtkキナーゼシステイン同族体を含む）を、電気泳動によって分離する工程と、蛍光によって活性プローブを検知する工程と、含む。
【００８５】
さらなる実施形態では、キナーゼの不可逆阻害剤は、さらに、活性部位結合部分を含む。また、さらなる実施形態では、キナーゼの不可逆阻害剤は、マイケルアクセプター部分を活性結合部分にリンクするリンカー部分をさらに含む。
【００８６】
1つの実施形態では、キナーゼの不可逆阻害剤は、式(VII)の構造を有している。式(VII)は、
2014012719.tif 000019
であり、
そこにおいては、
2014012719.tif 000020
は、チロシンキナーゼを含み、さらにBtkキナーゼシステイン同族体を含む、キナーゼの活性部位に結合する部分であり；
Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアルキレン、アルキレンアリーレン、アルキレンヘテロアリーレン、アルキレンシクロアルキレン、アルキレンヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意の置換基であり；
Zは、C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、NCH3C(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x、NHS(=O)xであり、ここで、xは、1又は2であり；
R7とR8は、H、非置換C1-C4アルキル、置換C1-C4アルキル、非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換C1-C4ヘテロアルキル、非置換C3-C6シクロアルキル、置換C3-C6シクロアルキル、非置換C2-C6ヘテロシクロアルキル、置換C2-C6ヘテロシクロアルキルの中から独立して選択されており；
また、R7とR8は、一緒になって結合を形成し；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C6アルコキシアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C4アルキル(C3-C8シクロアルキル)、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり、
そして、前記キナーゼの不可逆阻害剤は、前記構造の、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを備えている。
【００８７】
1つの実施形態では、Btk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACK、またはHER4から選択されたキナーゼの不可逆阻害剤を同定する方法は、(1)、(2)、(3)および(4)の工程を含み、さらに、各化合物のリンカー部分及び/又はマイケルアクセプター部分の構造と、少なくとも1つのキナーゼへの各化合物の結合及び/又は選択性と、の間の構造機能活性関係を分析する工程を含む。別の実施形態では、Btk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACK、またはHER4から選択されたキナーゼの不可逆阻害剤を同定する方法は、(1)、(2)、(3)および(4)の工程を含み、さらに、各化合物のY-Z及び/又は
2014012719.tif 000021
の構造と、少なくとも1つのキナーゼへの各化合物の結合及び/又は選択性と、の間の構造機能活性関係を分析する工程を含む。
【００８８】
1つの実施形態では、各化合物の部分を結合する活性部位の構造は、多様化されていない。別の実施形態では、各化合物の
2014012719.tif 000022
の構造は、多様化されていない。
【００８９】
また、本明細書に記載されているのは、前述の任意の方法の使用を含む阻害剤のキナーゼ選択性を改善する方法である。
【００９０】
本明細書に記載されている1つの態様では、アッセイは、前述の方法のうちの何かを含む、ものである。本明細書に記載されている別の態様では、システムは、前述の方法のうちの何かを含む、ものである。本明細書に記載されているさらなる態様では、Btk、Btk同族体、ACK、HER4およびBtkキナーゼシステイン同族体から選択されたキナーゼの不可逆阻害剤がある。そこでは阻害剤は、本明細書に記載されている任意の方法を使用して同定される。
【００９１】
本明細書に記載の、幾つかの態様では、不可逆阻害剤は、Btk、Btk同族体、ACK、HER4およびBtkキナーゼシステイン同族体から選択された少なくとも1つの他のキナーゼを超える、Btk、Btk同族体、ACK、HER4およびBtkキナーゼシステイン同族体から選択された1つのキナーゼに対して選択的である。本明細書に記載の、他の態様では、不可逆阻害剤は、少なくとも１つの他の、利用可能なSH基を有している非キナーゼ分子を超える、Btk、Btk同族体、ACK、HER4およびBtkキナーゼシステイン同族体から選択された少なくとも1つのキナーゼに対して選択的である。
【００９２】
特定の実施形態では、本明細書で提供されたものは、以下のものを含んでいる医薬品組成物である。該医薬品組成物は、i) 生理学的に許容可能な担体、希釈剤、及び/又は賦形剤と、ii)本明細書で提供された1つ以上の化合物と、を含む。
【００９３】
さらなる態様において、本明細書で提供されたものは、必要としている個人に組成物を投与することを含む固形腫瘍を処置する方法であり、前記組成物は、Bruton型チロシンキナーゼ又はBruton型チロシン同族体のシステイン側鎖を備えた共有結合を形成する、治療上有効な量の化合物を包含している。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、肉腫、リンパ腫、及び/又は癌腫である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、乳房の腺管癌、小葉癌、腺癌(例えば膵癌と結腸癌)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、および黒色腫である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、乳房の腺管癌、小葉癌、またはその組み合わせである。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、膵癌である。
【００９４】
また、本明細書に記載されているのは、治療前に、またはその治療中に、患者の選別または患者モニター用バイオマーカーを、本明細書に記載されている任意のキナーゼ阻害化合物によって、同定する方法である。1つの実施形態では、リンパ腫を持つ個人は、B細胞受容体(BCR)シグナル伝達を阻害する、本明細書に記載されている任意のキナーゼ阻害化合物の医薬組成物を投与される。別の実施形態では、本明細書に記載されている任意のキナーゼ阻害化合物によるBCRシグナる伝達の抑制は、アポトーシスの誘導と関連している。別の実施形態では、リンパ腫を持つ個人は、そのなかで患者が高レベルのpErkまたはErk転写標的を有している、リンパ腫を示すバイオマーカーに基づいて、本明細書に記載された任意のキナーゼ阻害化合物の医薬組成物による治療に対して選択される。別の実施形態では、本明細書に記載されている任意のキナーゼ阻害化合物の医薬組成物による処置に対する反応は、pErkまたはErkの転写標的のレベルの還元によって測定される。
【００９５】
本明細書に記載されている方法と組成物との、他の目的、特徴、利点は、後述する詳細な説明から明らかになるだろう。しかしながら、発明の詳細な説明と特定の実例とは、特定の実施形態を示すものであるが、説明のためだけに与えられたものである。本明細書に使用されたセクション表題は、組織的な目的だけのためで、記載された主題を制限すると解釈されるものではない。
【００９６】
特定の化学用語
前述の一般的な記述および次の詳細な記述は、見本、説明だけのものであり、請求された任意の内容を限定するものでない、ことが理解される。本願では、単数の使用は、特に別記しない限り複数を含んでいる。明細書と添付の請求項で使用されているように、単数形「a」、「an」、および「the」は、その内容が明確に違ったように指示されない限り、複数の指示標的を含むということを留意しなければならない。本出願において、「又は」の使用は特に明記しない限り、「及び/又は」を意味する。更に、用語「含んでいる(including)」の使用は、「含む(include)」、「含む(includes)」、および「含まれる(included)」といった他の形態と同じく、制限はない。
【００９７】
標準化学用語の定義は、CareyおよびSundbergによる論文、「ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED」、Vols.A(2000)とB(2001)、Plenum Press、ニューヨーク、を含む参考資料で見つかる。特に指示がない限り、当業者の考え得る範囲内で、質量分析、NMR、HPCL、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術、及び薬理学の従来の方法が、使用される。特定の定義が与えられなければ、本明細書に記載されている、分析化学、有機合成化学、および医薬および薬化学、と組み合わせて用いた命名法と、それらの検査の方法、技術と、は当業者に既知のものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、医薬の製剤と処方と送達、患者の治療に、随意に使用される。標準的な技術は、組換DNA、オリゴヌクレオチド合成、組織の培養と形質転換(例えばエレクトロポレーション、リポフェクション)に、随意に使用される。反応および精製技術は、文書化された方法論、又は本明細書に記載されているものを用いて、行なわれる。
【００９８】
本明細書に記載されている方法および組成物は、本明細書に記載されている特別の方法論、プロトコル、株化細胞、構成物および試薬、そして随意の変更等に制限されない、ということが理解される。また、本明細書で使用された用語は、特定の実施形態のみについて記述する目的のものであり、添付された請求項によってのみ限定的な、本明細書に記載の方法と組成物の範囲を制限することは意図されていない、ということが理解される。
【００９９】
別段の定めをした場合を除き、複雑な部分(すなわち部分の複数連鎖)に使用された用語は、左から右又は右から左に等しく読まれるべきものである。例えば、アルキレンシクロアルキレン基は、アルキレン基とこれに続くシクロアルキレン基、またはシクロアルキレン基とこれに続くアルキレン基、の両方を指す。
【０１００】
基に追加された接尾辞「エン(ene)」は、前記基が二端遊離基であることを示す。ほんの一例として、メチレン基は、メチル基の二端遊離基であり、すなわち、「-CH2 -」基である。そして、エチレンは、エチル基の二端遊離基であり、すなわち、「-CH2CH2-」である。
【０１０１】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を表す。アルキル部分は、「飽和アルキル」基を含んでいる。「飽和アルキル」基は、任意のアルケンまたはアルキンの部分を包含しないことを意味する。アルキル部分は、また「不飽和アルキル」部分を含んでいる。「不飽和アルキル」部分は、少なくとも1つのアルケンまたはアルキン部分を包含することを意味する。「アルケン」部分は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有している基を指す。また、「アルキン」部分は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有している基を指す。アルキル部分は、飽和であろうと不飽和であろうと、分岐鎖、直鎖又は環状の部分を含む。構造によって、アルキル基は、モノラジカルまたはジラジカル(すなわちアルキレン基)であり、さらに、1〜6つの炭素原子を有している「低級アルキル」を含む。
【０１０２】
本明細書で用いられているように、C1-Cxは、C1-C2、C1-C3...C1-Cxを含んでいる。
【０１０３】
「アルキル」部分は、1〜10の炭素原子を随意に有している（それが本明細書で出てくる場合は常に、「1〜10」のような数値域は、与えられた範囲中の各整数を指し；例えば、「1〜10の炭素原子」は、10の炭素原子以下の、1つの炭素原子、2つの炭素原子、3つの炭素原子等を有している部分から選択されたアルキル基を意味するが、現在の定義は、数値域が指定されていない、用語「アルキル」の発生も含む）。本明細書に記載されている化合物のアルキル基は、「C1-C4アルキル」、または同様の表示で指定することができる。ほんの一例として、「C1-C4アルキル」は、1〜4つの炭素原子がアルキル鎖の中にあることを示し、すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびt-ブチルの中から選択されている。したがって、C1-C4アルキルは、C1-C2アルキルおよびC1-C3アルキルを含んでいる。アルキル基は、随意に、置換され又は置換されない。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。
【０１０４】
用語「アルケニル」は、アルキル基の最初の2つの原子が芳香族基の一部でない二重結合を形成する一種のアルキル基を指す。すなわち、アルケニル基は、原子-C(R)=C(R)-Rから始まり、Rは、同じ又は異なる、アルケニル基の残りの部分を指す。アルケニル部分は、随意に枝分かれ、直鎖、あるいは環式(その場合には、「シクロアルケニル」基としても知られている)である。構造によって、アルケニル基は、モノラジカル又はジラジカル(即ち、アルケニレン基)を含む。アルケニル基は、随意に置換される。アルケニル基の制限しない例は、-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、-CH=CHCH3、-C(CH3)=CHCH3を含んでいる。アルケニレン基は、-CH=CH-、-C(CH3)=CH-、-CH=CHCH2-、-CH=CHCH2CH2-、-C(CH3)=CHCH2-を含むが、これに限定されない。アルケニル基は、2〜10の炭素と、そして、2〜6の炭素原子を有している「低級アルケニル」と、を随意に有している。
【０１０５】
用語「アルキニル」は、アルキル基の最初の2つの原子が三重結合を形成する、一種のアルキル基を指す。すなわち、アルキニル基は、原子-C≡C-Rから始まり、Rは、同じ又は異なる、アルキニル基の残存部分を指す。アルキニル部分の「R」部分は、枝分かれ、直鎖、あるいは環式とすることができる。構造によって、アルキニル基は、モノラジカル又はジラジカル(即ち、アルキニレン基)を含む。アルキニル基は、随意に置換される。アルキニル基の制限しない例は、-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CCH2CH3、-C≡C-、-C≡CCH2-を含んでいるが、これに限定されない。アルキニル基は、2〜10の炭素と、そして、2〜6の炭素原子を有している「低級アルキニル」と、を随意に有している。
【０１０６】
「アルコキシ」基は、(アルキル)Ｏ-基を表し、この場合アルキルは本明細書に定義されているものである。
【０１０７】
「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも1つの水酸基で置換された、本明細書に定義されている、アルキルラジカルを指す。ヒドロキシアルキルの制限しない例は、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル、2-ヒドロキシブチル、3-ヒドロキシブチル、4-ヒドロキシブチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、1-(ヒドロキシメチル)-2-ヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシブチル、3,4-ジヒドロキシブチル、2-(ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシプロピルを含むが、これらに制限されない。
【０１０８】
「アルコキシアルキル」は、本明細書で定義されたアルコキシ基によって置換された、本明細書で定義されたアルキルラジカルを指す。
【０１０９】
用語「アルキルアミン」は、-N(アルキル)xHy基を指し、ここで、xとyとは、x=1、y=1と、x=2、y=0と、の中から選択されたものである。x=2の場合、取り付けられるN原子と一緒に得られたアルキル基は、随意に環式の環構造を形成する。
【０１１０】
「アルキルアミノアルキル」は、本明細書で定義されたアルキルアミンによって置換された、本明細書で定義されたアルキルラジカルを指す。
【０１１１】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、本明細書で定義されたアルキルアミン、アルキルヒドロキシによって置換された、本明細書で定義されたアルキルラジカルを指す。
【０１１２】
「アルコキシアルキルアミノアルキル」は、本明細書で定義された、アルキルアミンによって置換され、アルキルアルコキシによって置換された、本明細書で定義されたアルキルラジカルを指す。
【０１１３】
「アミド」は、式-C(O)NHR 又は-NHC(O)Rを備えた化学部分であり、ここで、Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を通じて結合される)、及びヘテロ脂環式(環炭素を通じて結合される)の中から選択される。幾つかの実施形態では、アミド部分は、アミノ酸又はペプチド分子と、本明細書に記載されている化合物との間にリンケージを形成し、その結果としてプロドラッグを形成する。本明細書に記載の化合物上のアミン、カルボキル側鎖は、アミノ化され得る。前記アミドを作る手順及び特定の基は、文献「Greene and Wuts,  Protective Groups in Organic Synthesis,  3版,  John Wiley  &  Sons,  New York,  NY,  1999年」等の情報源に見られ、この開示は引用することによって本明細書に取り込まれる。
【０１１４】
用語「エステル」は、式-COORを備えた化学部分を指し、ここで、Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を通じて結合される)、及びヘテロ脂環式(環炭素を通じて結合される)の中から選択される。本明細書に記載の化合物上のヒドロキシ又はカルボキシル側鎖は、エステル化され得る。前記エステルを作る手順及び特定の基は、文献「Greene and Wuts,  Protective Groups in Organic Synthesis,  3版,  John Wiley  &  Sons,  New York,  NY,  1999年」等の情報源に見られ、この開示は引用することによって本明細書に取り込まれる。
【０１１５】
本明細書に使用されるように、用語「環」は、任意の共有結合性閉構造を指す。環は、例えば、炭素環式化合物(例えばアリールとシクロアルキル)、複素環化合物(例えば、ヘテロアリールおよび非芳香族複素環)、芳香族化合物(例えばアリールとヘテロアリール)、および非芳香族化合物(例えばシクロアルキルおよび非芳香族複素環)を含んでいる。環は、随意に置換される。環は、単環式又は多環式でもよい。
【０１１６】
本明細書に使用されるように、用語「環系」は、１以上の環を指す。
【０１１７】
用語「員環」は、任意の環式構造を包含できる。用語「員」は、環を構築する骨格原子の数の表示を意味する。したがって、例えば、シクロヘキシル、ピリジン、ピラン及びチオピランは、6員環であり、シクロペンチル、ピロール、フラン及びチオフェンは、5員環である。
【０１１８】
用語「融合」は、2つ以上の環が、1つ以上の結合を共有する構造を指す。
【０１１９】
用語「炭素環式の」又は「炭素環式化合物」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、環を表す。炭素環式化合物は、アリールとシクロアルキルと、を含んでいる。用語は、このように環バックボーン(backbone)が、炭素(すなわちヘテロ原子)とは異なる少なくとも1つの原子を包含している、炭素環式化合物と複素環化合物(「複素環式の」)との相違を示す。複素環化合物は、ヘテロアリールとヘテロシクロアルキルと、を含んでいる。炭素環式化合物と複素環式化合物とは、随意に置換され得る。
【０１２０】
用語「芳香族」は、4n+2π電子を含む、非局在化されたπ-電子系を有する平面環を指し、ここで、nは整数である。芳香環は、5、6、7、8、9、又は9より多い原子から形成されることがある。芳香族化合物は、随意に置換され得る。用語「芳香族」は、炭素環式アリール(例えばフェニル)及び複素環式アリール(又は「ヘテロアリール」或いは「ヘテロ芳香族」)基(例えばピリジン)の両方を含む。この用語は、単環式、又は融合多環式(即ち、近接する対となる炭素原子を共有する環)基を含む。
【０１２１】
本明細書に使用されているように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香環を表す。アリール環は、5、6、7、8、9、又は9より多い炭素原子によって、形成され得る。アリール基は、随意に置換され得る。アリール基の例は、フェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセラニル、フルオレニル及びインデニルを含むが、これらに限定されない。構造により、アリール基は、モノラジカル又はジラジカル(即ち、アリーレン基)となり得る。
【０１２２】
「アルコキシ」基は、(アリール)Ｏ-基を表し、ここで、アリールは本明細書に定義されているものである。
【０１２３】
本明細書で使用された用語「カルボニル」は、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(S)-から成る基であって、少なくとも１つのケトン基、及び/又は少なくとも1つのアルデヒド基、及び/又は少なくとも1つのエステル基、及び/又は少なくとも1つのカルボン酸基、及び/又は少なくとも1つのチオエステル基を包含をするが、これらに限定されない、基から選択された部分を含む基を指す。前記カルボニル基は、ケトン、アルデヒド、カルボン酸、エステルおよびチオエステルを含んでいる。幾つかの実施形態では、前記基は、枝分かれされた、直線的な、または環状の分子の一部である。
【０１２４】
用語「シクロアルキル」は、炭素と水素のみを包含しており、随意に飽和、一部不飽和、完全不飽和である、単環式か多環式のラジカルを指す。シクロアルキル基は、3〜10の環状原子を有する基を含む。シクロアルキル基の実例は、次の部分を含んでいる。即ち、
2014012719.tif 000023
を含んでいる。構造によって、シクロアルキル基は、モノラジカルまたはジラジカル(すなわちシクロアルキレン基)と、さらに、3〜8の炭素原子を有している「低級シクロアルキル」と、である。
【０１２５】
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル基で置換された、本明細書に定義される、アルキルラジカルを意味する。制限しないシクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルなどを含んでいる。
【０１２６】
用語「複素環式化合物」は、O、S、およびNから各々が選択された1〜4のヘテロ原子を包含しているヘテロ芳香族およびヘテロ脂環式基を指し、ここで、各複素環基は、その環系の中に、前記基の環が2つの隣接したOまたはS原子を包含していないという条件付きで、4〜10の原子を有している。本明細書において、複素環式化合物中の炭素原子の数が示される(例えばC1-C6複素環式化合物)場合は常に、少なくとも1つの他の原子(ヘテロ原子)は、環の中にある。「C1-C6複素環」のような表示は、環の炭素原子の数のみを指し、環の原子の総数を指さない。ヘテロ環式の環が、環の中に追加のヘテロ原子を有し得る、ことが理解される。「4〜6員複素環式化合物」のような表示は、環の中に包含されている原子の総数を指す(すなわち4、5又は6員環、ここにおいて、少なくとも1つの原子は炭素原子であり、少なくとも1つの原子はヘテロ原子であり、残りの2〜4の原子は炭素原子又はヘテロ原子である)。2つ以上のヘテロ原子を有している複素環式化合物では、それらの2つ以上のヘテロ原子は、互いに同じ又は異なるものであり得る。複素環式化合物は、随意に置換され得る。複素環式化合物に結合することは、ヘテロ原子で、または炭素原子を介してなし得る。非芳香族複素環式基は、その環系内に4個の原子しか備えていない基を含むが、芳香族複素環式基は、その環系内に少なくとも5個の原子を備えなければならない。複素環式基は、ベンゾ融合した環系を含む。4員複素環式基の例は、アゼチジニル（アゼチジンから得られた）である。5員複素環式基の例は、チアゾリルである。6員複素環式基の例は、ピリジルであり、10員複素環式基の例は、キノリニルである。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオクサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアセピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H-インドリル、及び、キノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。���述の基由来の、前述の基は、それらが可能な場合には、随意にC-付加又はN-付加である。例えば、ピロール由来の基は、ピロール-1-イル(N-付加)又はピロール-3-イル(C-付加)を含む。更に、イミダゾール由来の基は、イミダゾル-1-イル又はイミダゾル-3-イル(両方ともN-付加)、又はイミダゾル-2-イル、イミダゾル-4-イル、又はイミダゾル-5-イル(全てC-付加)を含む。複素環基は、ベンゾ融合環系と、ピロリジン-2-オン等の一つか二つのオキソ(=O)部分で置換された環系と、を含む。構造により、複素環基は、モノラジカル又はジラジカル(即ち、ヘテロシクレン基)となり得る。
【０１２７】
用語「ヘテロアリール」、又はその代わりに「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1以上の環へテロ原子を含む芳香族基を指す。N含有「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも1つが窒素原子である芳香族基を指す。基の実例は、次の部分を含んでいる。即ち、
2014012719.tif 000024
を含んでいる。構造により、ヘテロアリール基は、モノラジカル又はジラジカル(即ち、ヘテロアリーレン基)となり得る。
【０１２８】
本明細書で使用されたように、用語「非芳香族の複素環式化合物」、「ヘテロシクロアルキル」あるいは「ヘテロ脂環式」は、非芳香環を指し、ここで、環を形成する1つ以上の原子は、ヘテロ原子である。「非芳香族の複素環式化合物」又は「ヘテロシクロアルキル」基は、窒素、酸素、硫黄から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。幾つかの実施形態では、ラジカルは、アリール又はヘテロアリールと融合する。ヘテロシクロアルキル環は、３、４、5、6、7、8、9、又は9より多い原子によって形成され得る。ヘテロシクロアルキル環は、随意に置換される。特定の実施形態では、非芳香族の複素環式化合物は、例えば、酸素とチオ含有基のような、1つ以上のカルボニル基またはチオカルボニル基を包含している。ヘテロシクロアルキルの例は、ラクタム、ラクトン、環式イミド、環式チオイミド、環式カルバマート、テトラヒドロチオピラン、4H-ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、1,3-ジオキシン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキシン、1,4-ジオキサン、ピペラジン、1,3-オキサチアン、1,4-オキサチイン、1,4-オキサチアン、テトラヒドロ-1,4-チアジン、2H-1,2-オキサジン、マレイミド、コハク酸イミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、1,3-ジオキソール、1,3-ジオキソラン、1,3-ジチオール、1,3-ジチオラン、イソキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、及び、1,3-オキサチオランを含むが、これらに限定されない。非芳香族複素環としても表される、ヘテロシクロアルキル基の説明的な例は、
2014012719.tif 000025
を含む。用語「ヘテロ脂環式」はまた、炭水化物の環状形態をすべて含む。炭水化物は、単糖類、二糖類、及びオリゴ糖を含むが、これらに限定されない。
構造により、ヘテロシクロアルキル基は、モノラジカル又はジラジカル(即ち、ヘテロシクロアルキレン基)となり得る。
【０１２９】
用語「ハロ」、又は代わりに「ハロゲン」、或いは「ハライド」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを意味する。
【０１３０】
用語「ハロアルキル」は、少なくとも1つの水素がハロゲン原子に置き換えられたアルキル構造を指す。2つ以上の水素原子がハロゲン原子に置き換えられる、特定の実施形態では、ハロゲン原子は、互いに、すべて同じである。2つ以上の水素原子がハロゲン原子に置き換えられる他の実施形態では、ハロゲン原子は、互いに、すべてが同じではない。
【０１３１】
本明細書で用いられている、用語「フルオロアルキル」は、少なくとも1つの水素がフッ素原子に置き換えられるアルキル基を指す。フルオロアルキル基の例は、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CH2CH2CF3、および同種のものを含んでいるが、これらに限定されない。
【０１３２】
本明細書に使用されるように、用語「ヘテロアルキル」は、1以上の骨格の鎖原子がヘテロ原子(例えば酸素、窒素、硫黄、シリコン、リン、またはそれらの組み合わせ)である、随意に置換されたアルキルラジカルを指す。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置、またはヘテロアルキル基が分子の残部に付けられている位置、に置かれる。例は、-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-H3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3を含むが、これらに限定されない。さらに、幾つかの実施形態では、2つまでのヘテロ原子は、一例として、-CH2-NH-OCH3および-CH2-O-Si(CH3)3のように、連続している。
【０１３３】
用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外に原子を指す。ヘテロ原子は、典型的には酸素、硫黄、窒素、シリコンおよび燐の中から独立して選択されるが、これらの原子に限定されない。2つ以上のヘテロ原子が存在する実施形態では、2つ以上のヘテロ原子は、互いに全て同じであり得る。あるいは、2つ以上のヘテロ原子のうちのいくつかまたは全ては、他のものと各々異なるものであり得る。
【０１３４】
用語「単結合(bond)」又は「単結合(single bond)」は、結合により連結された原子がより大きな部分構造の一部であると考えられる場合、二つの原子または二つの部分間の化学結合を指す。
【０１３５】
用語「部分」は、分子の特定の区域又は官能基を表す。化学的部分は、分子に埋め込まれた、又は付加された化学物質としばしば認識される。
【０１３６】
「チオアルコキシ」基または「アルキルチオ」基は、-S-アルキル基を指す。
【０１３７】
「SH」基は、また、チオール基またはスルフヒドリル基として表される。
【０１３８】
用語「随意に置換された」又は「置換された」は、参照の基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、アシル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、アミノと、それらの、一置換、二置換アミノ基、保護誘導体を含むものと、から個別及び独立的に選択される1以上の追加の基によって置換できる、ことを意味する。一例として、1つの、随意の置換基は、LsRsでもよい。そこでは、各Lsは、単結合、-O-、-C(=O)、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、- OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-(任意に置換されたC1-C6アルキル)、または-(任意に置換されたC2-C6アルケニル)から独立して選択される。また、各Rsは、H、(任意に置換されたC1-C4アルキル)、(任意に置換されたC3-C6シクロアルキル)、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから独立して選択される。上記の置換基の保護誘導体を形成する保護基は、上記の「Greene and Wuts」等の情報源に見出される。
【０１３９】
用語「マイケルアクセプター部分」は、マイケル反応に関与することができる官能基を指す。そこでは新しい共有結合は、マイケルアクセプター部分の一部とドナー部分との間で形成される。マイケルアクセプター部分は、求電子試薬である。また、「ドナー部分」は、求核試薬である。式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、式(VII)の何れかで示された「G」基は、マイケルアクセプター部分の非制限例である。
【０１４０】
用語「求核試薬」または「求核性の」は、電子の豊富な化合物、またはその部分を指す。
求核試薬の一例には、例えば、Btkのシステイン481のような、分子のシステイン残基を含むが、何らこれらに限定されない。
【０１４１】
用語「求電子試薬」または「求電子性」は、電子不十分な分子、又は、電子不足分子、またはその部分を指す。
求電子試薬の例は、マイケルアクセプター部分を含んでいる、何ら限定されない。
【０１４２】
本明細書に使用されているように、製剤、組成物、又は成分に関して、用語「許容可能な」又は「薬学的に許容可能な」は、治療を受ける被験体の全般的な健康に対し、持続的な有害な効果を及ぼさないこと、又は、化合物の生物活性または特性を抑止せず、比較的無毒である、ということを意味する。
【０１４３】
本明細書に使用されているように、用語「アゴニスト」は化合物を指す。その存在は、例えばBtkのような、タンパク質用の自然発生のリガンドの存在から結果として生じる生物活性と同様に、タンパク質の生物活性を結果として生じる。
【０１４４】
本明細書に使用されているように、「ACK」および「アクセス可能なシステインキナーゼ」は、同義語である。それらは、アクセス可能なシステイン残基を備えたキナーゼを意味する。ACKSは、BTK、ITK、Bmx/ETK、TEC、EFGR、HER4、HER4、LCK、BLK、C-src、FGR、Fyn、HCK、Lyn、YES、ABL、Brk、CSK、FER、JAK3、SYKを含んでいるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、ACKは、HER4である。
【０１４５】
本明細書に使用されているように、用語「半アゴニスト」は、化合物を指す。その存在は、タンパク質用の自然発生のリガンドの存在から結果として生じるのと同じタイプだが、程度の低い、タンパク質の生体活性を結果として生じる。
【０１４６】
本明細書に使用されているように、用語「アンタゴニスト」は、化合物を指す。その存在は、タンパク質の生物活性の程度の減少を結果として生じる。特定の実施形態では、アンタゴニストの存在は、例えばBtkのようにタンパク質の生物活性の完全な抑制を結果として生じる。特定の実施形態では、アンタゴニストは、阻害剤である。
【０１４７】
本明細書で使用されているように、特定の化合物または医薬組成物を投与することによる、特定の不調の症状の「改善」は、上述の化合物または組成物の投与が原因又は関連して、永久的、一時的、長期、又は短期であろうがなかろうが、重篤度を減らし、発症を遅らせ、進行を遅らせ、その期間を短くすること、を指す。
【０１４８】
「バイオアベイラビリティ」は、式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)または式(VII)の何れかの化合物のような、本明細書に記載された化合物の重量パーセントを指す。投薬された化合物は、研究されている動物又はヒトの全身循環へと送達される。静脈内に投与された時の薬物の総曝露(AUC(0 -∞))は、100%生物にとって利用できる(F%)として通常定義される。「経口のバイオアベイラビリティ」は、静脈注射と比較して、医薬組成物が経口で得られる場合、式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)または式(VII)の何れかの化合物のように、本明細書に記載された化合物が、全身循環へ吸収される程度を指す。
【０１４９】
用語「生物物理学のプローブ」は、本明細書に使用されているように、(例えば、エキソビボ、インビボ、またはインビトロでの)生物系、または他の生体分子がある状態で、分子(生体分子を含む)内の構造変化を検知又はモニターするプローブを指す。幾つかの実施形態では前記分子は、限定されないが、タンパク質を含んでいる。また、「生物物理学のプローブ」は、他の高分子を備えているタンパク質の相互作用を、検知又はモニターするために使用される。他の実施形態では、生物物理学のプローブの例は、スピン標識、蛍光基および光活性化することができる基を含んでいるが、これらに限定されない。
【０１５０】
「血漿濃度」は、式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)または式(VII)の何れかの化合物のような、本明細書に記載された化合物の、個人の血液の血漿成分中の濃度を指す。式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)または式(VII)の何れかの化合物の血漿濃度は、他の治療薬による代謝及び/又は可能な相互作用に対する可変性に起因して、被検者間によってかなり変化する、ことが理解される。本明細書に記載された、１つの実施形態によれば、式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、あるいは式(VII)の何れかの化合物の血漿濃度は、被検体間で変化する。同様に、最大の血漿濃度(Cmax)または最大の血漿濃度に達する時間(Tmax)のような値、または血漿濃度時間曲線(AUC(0- ∞))の下の合計領域は、検体間で変わるだろう。この変異性により、式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、あるいは式(VII)の何れかの化合物の「治療上有効な量」を構成するのに必要な量は、被検体間で、変わると予想される。
【０１５１】
本明細書で用いられているように、用語「Bruton型チロシンキナーゼ」は、例えば米国特許6,326,469号(GenBank Accession No. NP_000052)に記載されている、「ヒトからのBruton型チロシンキナーゼ」を指す。
【０１５２】
本明細書で用いられているように、用語「Bruton型チロシンキナーゼ同族体」は、例えば、マウス(GenBank Accession No. AAB47246)、犬(GenBank Accession No. XP_549139)、ラット(GenBank Accession No. NP_001007799)、ニワトリ(GenBank Accession No. NP_989564)又はゼブラフィッシュ(GenBank Accession No. XP_698117)からのBruton型チロシンキナーゼのオルソログと、Bruton型チロシンキナーゼ(例えば、アミノ酸シーケンス「AVLESEEELYSSARQ」を有しているペプチド基質)の1以上の基質へのキナーゼ活性を示す、前述のオルソログの何れかの融合タンパク質と、を指す。
【０１５３】
用語「HER4」は、ERBB4としても既知で、「V-erb-赤芽球性白血病ウィルス性癌同族体4」としても既知であり、(a)表皮成長因子受容体亜科の部材である受容器チロシンキナーゼをコード化する核酸シーケンス、あるいは(b)そのタンパク質を意味する。ヒトのHER4遺伝子を含む核酸シーケンスに関して、GenBank Accession No. NM_001042599を参照。ヒトのHER4タンパク質を含むアミノ酸シーケンスに関して、GenBank Accession No. NP_001036064を参照。
【０１５４】
本明細書に使用されているように、用語「化学発光の基」は、熱の追加のない化学反応の結果、光を放射する基を指す。ほんの一例として、ルミノール(5-アミノ-2,3-ジヒドロ-1,4-フタラジンジオン）は、励起状態生成物(3-アミノフタレート、3-APA)を生産するために、基部と金属触媒とがある状態で過酸化水素(H2O2)のようなオキシダントに反応する。
【０１５５】
本明細書に使用されているように、用語「発色団」は、可視波長、UV波長またはIR波長の光を吸収する分子を指す。
【０１５６】
用語「同時投与」などは、本明細書に使用されているように、一人の患者に対して選択された治療薬剤の投与を包含することを意味し、同じ又は異なる投与経路、もしくは同じ又は異なる投与時間により薬剤が投与される処置レジメンを含むことが意図されている。
【０１５７】
本明細書に使用されているように、他の実施形態では、用語「検知できる標識」は、蛍光、化学発光、電子スピン共鳴、紫外線の/可視の吸光度分光法、質量分析法、核磁気共鳴、磁気共鳴および電気化学の方法を含むが、これらに限定されない分析技術を使用して、認識できる標識を指す。
【０１５８】
用語「色素」は、本明細書に使用されているように、発色団を包含している、可溶性の着色物質を指す。
【０１５９】
用語「有効な量」又は「治療上有効な量」は、本明細書に用いられるように、処置される不調の1以上の症状をある程度和らげる、投与される薬剤又は化合物の十分な量を表す。その結果、疾患の兆候、症状、又は原因を減少及び/又は軽減し、或いは生物系の任意の他の所望の改変をもたらすことができる。例えば、治療用途で「有効な量」は、過度の有害な副作用を生じずに、疾患症状を臨床的に十分に減らすのに必要な組成物(本明細書に開示した化合物を含む)の量である。いかなる個体の場合でも、適切で「効果的な量」は、用量増加試験などの技術を使用して随意に定められる。用語「治療に有効な量」は、例えば、予防に有効な量を含む。本明細書に開示した化合物の「有効な量」は、過度の有害な副作用を生じずに、望ましい薬理学的効果または治療の向上を達成するのに有効な量である。「有効な量」あるいは、「治療上有効な量」は、式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)または式(VII)の何れかの化合物の代謝、年齢、体重、被検者の一般状態、処置されている疾病、処置されている疾病の重症度、処方医師の判断における変化により、被験者間で変え得ることが、理解される。
【０１６０】
本明細書に使用されている、用語「高電子密度基」は、電子ビームに照射された時、電子を散乱する基を指す。前記基は、モリブデン酸アンモニウム、次硝酸ビスマスヨウ化カドミウム、99%、カルボヒドラジド、塩化第二鉄六水和物、ヘキサメチレンテトラミン、98.5%、三塩化インジウム(無水)、硝酸ランタン、酢酸鉛三水酸基化合物、クエン酸鉛三水酸基化合物、硝酸鉛、過沃素酸、リンモリブデン酸、リンタングステン酸、フェリシアン化カリウム、フェロシアン化カリウム、ルテニウムレッド、硝酸銀、銀のタンパク化合物(Agアッセイ：8.0-8.5%)「強」、銀のテトラフェニルポルフィン(S-TPPS)、塩化金酸ナトリウム、タングステン酸ナトリウム、硝酸タリウム、チョセミカルバジド(TSC)、酢酸ウラニル、硝酸ウラニル、硫酸バナジルを含んでいるが、これらに限定されない。
【０１６１】
他の実施形態では、本明細書に使用されているように、用語「エネルギー伝達作用薬」は、別の分子へとエネルギーを与え、又は、別の分子からエネルギーを受ける、分子を指す。ほんの一例として、蛍光エネルギー移動(FRET)は、双極子結合プロセスである。前記プロセスによって、蛍光ドナー分子の励起状態エネルギーは、非励起受容体分子に非放射状に転送される。前記非励起受容分子は、その後、より長い波長で、与えられたエネルギーを蛍光発光する。
【０１６２】
用語「増強する(enhannce)」又は「増強している(enhancing)」は、効力又は持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加又は延長することを意味する。一例として、治療薬の効果を「増強する」は、効力又は持続時間のいずれかにおいて、不調の処置を行なっている間、治療薬の効果を増加又は延長する能力を指す。本明細書に用いられているように、用語「増強に有効な量」は、不調の処置において治療薬の効果を増強するのに適切な量を指す。個人に用いられる場合、この用途に有効な量は、不調の重篤度と経過、以前の治療、個人の健康状態、薬物に対する応答、処置する医師の判断、によって変わるであろう。
【０１６３】
本明細書に使用されているように、用語「蛍光団」は、励起によって光子を放射し、それにより蛍光する分子、を指す。
【０１６４】
本明細書に使用されているように、用語「同族のシステイン」は、本明細書に定義されているように、Bruton型チロシンキナーゼのシステイン481と同族のシーケンス位置に見いだされたシステイン残基を指す。例えば、システイン482は、Bruton型チロシンキナーゼのラットオルソログの同族のシステインである。システイン479は、ニワトリオルソログの同族のシステインである。また、システイン481は、ゼブラフィッシュオルソログの同族のシステインである。別の例において、TXKの同族のシステイン、Brutonのチロシンと関係するTecキナーゼファミリーは、システイン350である。同族のシステインを有しているキナーゼの他の例は、図7に示されている。また、kinase.com/human/kinome/phylogeny.htmlでワールド・ワイド・ウェブ上に公表されたチロシンキナーゼ(TK)のシーケンスアラインメントを参照。
【０１６５】
本明細書に使用されているように、用語「同一」は、同じである2つ以上のシーケンスまたは部分列を指す。さらに、本明細書に使用されているように、用語「本質的に同一」は、比較窓によって最大一致のために比較され位置を調整された時、又は、比較アルゴリズムを使用して、あるいは手作業による整列および外観検査によって、測定されたような領域を指定した時、同じになる、シーケンス単位の割合を持っている2つ以上のシーケンスを指す。ほんの一例として、2つ以上のシーケンスは、連続するユニットが指定された部位上において、約60%同一、約65%同一、約70%同一、約75%同一、約80%同一、約85%同一、約90%同一、または約95%同一である場合、「実質的に同一」である。前記パーセンテージは、2つ以上のシーケンスの「百分率同一性」について記述するためのものである。シーケンスの同一性は、長さで少なくとも約75-100の連続単位、長さで約50の連続単位、または、特に指定されず、全体のシーケンスにわたって存在し得る。この定義は、また、試験シーケンスの補体を指す。ほんの一例として、アミノ酸残基が同じ時、2つ以上のポリペプチドシーケンスは、同じである。同時に、アミノ酸残基が、指定領域で、約60%同一、約65%同一、約70%同一、約75%同一、約80%同一、約85%同一、約90%同一、又は、約95%同一であるならば、2つ以上のポリペプチドシーケンスは、「本質的に同一」である。
同一性は、長さで少なくとも約75-100のアミノ酸、長さで約50のアミノ酸、または、特に指定されず、ポリペプチドシーケンスの全体のシーケンスにわたって存在し得る。さらに、ほんの一例として、核酸残基が同じ時、2つ以上のポリヌクレオチドシーケンスは、同じである。同時に、核酸残基が、指定領域で、約60%同一、約65%同一、約70%同一、約75%同一、約80%同一、約85%同一、約90%同一、又は、約95%同一であるならば、2つ以上のポリヌクレオチドシーケンスは、「本質的に同一」である。同一性は、長さで少なくとも約75-100の核酸、長さで約50の核酸、または、特に指定されず、ポリヌクレオチドシーケンスの全体のシーケンスにわたって存在し得る。
【０１６６】
本明細書に使用されているように、用語「阻害する」、「抑制する」又はキナーゼの「阻害剤」は、酵素のリン酸転移酵素活性の抑制を指す。
【０１６７】
本明細書に使用されているように、用語「不可逆阻害剤」は、標的タンパク質(例えばキナーゼ)との接触で、タンパク質に、あるいはタンパク質内に、新しい共有結合の組成を引き起こし、それによって、標的タンパク質の生物活性(例えばリン酸転移酵素活性)の1つ以上が不可逆阻害剤の後続の存在又は欠如にもかかわらず減少されるか無効にされる、化合物を指す。
【０１６８】
本明細書に使用されているように、用語「不可逆のBtk阻害剤」は、Btkのアミノ酸残基と共有結合を形成することができるBtkの阻害剤を指す。
1つの実施形態では、Btkの不可逆阻害剤は、Btkのシステイン残基と共有結合を形成することができる。特定の実施形態では、図7に示されるように、不可逆阻害剤は、Btkのシステイン481残基(あるいはその同族体)または別のチロシンキナーゼの同族の対応する位置のシステイン残基と共有結合を形成することができる。
【０１６９】
本明細書に使用されているように、用語「分離された」は、興味の無い成分の少なくとも幾つかの部分から、興味のある成分を分離し削除することを指す。分離された物質は、乾燥状態、半乾燥状態、または、限定されないが、水溶液を含む、溶液内に存在し得る。
分離された成分は、均質の状態になりえる。あるいは、分離された成分は、追加の薬学的に許容可能な担体及び/又は賦形剤を含む医薬組成物の一部になりえる。ほんの一例として、核酸またはタンパク質が、自然状態で、随伴する細胞成分の少なくとも幾つかに含まれていない時、又は、核酸またはタンパク質が、そのインビボかインビトロでの生産の濃度より高いレベルに濃縮された時、前記核酸またはタンパク質は、「分離される」。また、一例として、遺伝子を守り、興味のある遺伝子以外のタンパク質をコード化する読取枠から分離された時、遺伝子が分離される。
【０１７０】
幾つかの実施形態では、本明細書に使用されているように、用語「標識」は、化合物へ組み入れられ、容易に検知され、それによって、その物理的分布が検知され及び/又はモニターされる、物質を指す。
【０１７１】
本明細書に使用されているように、用語「リンケージ」は、リンカーの官能基と別の分子との間の化学反応から形成された、結合または化学的部分を指す。
幾つかの実施形態では、前記結合は、共有結合と非共有結合とを含んでいる。同時に、前記化学的部分は、限定されないが、エステル、カーボネイト、イミン、リン酸エステル、ヒドラゾン、アセタール、オルトエステル、ペプチドリンケージ、オリゴヌクレオチドリンケージを含んでいるが、これらに限定されない。加水分解に安定なリンケージは、リンケージが、限定されないが、長期間おそらく無期限に、生理学的条件の下にあることを含み、水中で十分に安定しており、また有用なpH値で水に反応しない、ことを意味する。
加水分解に不安定又は分解性のリンケージは、リンケージが、水中で、あるいは、例えば血液を含む水溶液の中で分解性である、ことを意味する。他の実施形態では、酵素学的に不安定又は分解性のリンケージは、リンケージが1つ以上の酵素によって分解される、ことを意味する。ほんの一例として、PEGおよび関連するポリマーは、ポリマーバックボーンの中、又は、ポリマーバックボーンと高分子の末端官能基の1つ以上との間のリンカー基の中、に分解性のリンケージを含んでいる。前記分解性のリンケージは、生理活性物質上でアルコール基を備えた、PEGカルボン酸または活性化されたPEGカルボン酸の反応によって形成されたエステルリンケージを含むが、これらに限定されない。そこでは、前記エステル基は、一般に生理活性物質を放つために生理学的条件の下で加水分解する。他の加水分解的に分解性のリンケージは、限定されないが、以下のリンケージを含んでいる。即ち、炭酸塩リンケージ；アミンとアルデヒドの反応に起因したイミン・リンケージ；リン酸基でアルコールを反応させることによって形成されたリン酸エステル・リンケージ；ヒドラジドとアルデヒドの反応生成物であるヒドラゾン・リンケージ；アルデヒドとアルコールの反応生成物であるアセタール・リンケージ；蟻酸塩とアルコールの反応生成物であるオルトエステル・リンケージ；PEGのようなポリマーの終端を、含むが限定されない部位の、アミン基、およびペプチドのカルボキシル基によって形成されたペプチド・リンケージ；そして、ポリマーの終端を含むが限定されない部位の、ホスホラミダイト基、およびオリゴヌクレオチドの5'水酸基によって形成されたオリゴヌクレオチド・リンケージ、を含んでいる。
【０１７２】
成句「レポーター部分の活性を測定する」(あるいは同様の言葉で表わされる成句)は、研究の下のシステムでのレポーター部分を、(絶対的または近似か、相対語において)定量する方法を指す。幾つかの実施形態では、前記方法は、レポーター部分を定量する任意の方法を含んでいる。前記レポータ部分は、色素；光クロスリンカー；細胞毒性の化合物；薬物；親和性標識；光親和性標識；反応性化合物；抗体または抗体フラグメント；バイオマテリアル；ナノ粒子；スピン標識；蛍光団(メタル含有部分)；放射性部分、新しい官能基；共有結合でまたは非共有結合で他の分子と相互に作用する基；光ケージ化部分；、化学反応を起こす電磁放射励起可能部分；リガンド；光によって異性化できる部分；ビオチン；ビオチンアナログ；重原子を組み入れる部分；化学的に開裂可能な基；光開裂可能な基；酸化還元活性剤；アイソトープ標識化部分；生物物理学のプローブ；リン光性の基；化学発光の基；高電子密度基；磁気基；インターカレート基；発色団；エネルギー伝達剤；生理活性剤；検知可能な標識；そして、上記のものの任意の組み合わせ、を含む。
【０１７３】
本明細書開示の化合物の「代謝物」は、化合物の代謝時に形成される、化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物の代謝時に形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を表す。本明細書に用いられるように、用語「代謝」は、有機体によって特定の物質が変化するプロセス(加水分解反応、及び、酸化応働のような酵素によって触媒された反応などを含むが、これらに限定されない)の全体を指す。従って、酵素は、ある化合物に対して特定の構造上の変化を生成する。例えば、チトクロームP450は、様々な酸化反応及び還元反応を触媒する一方で、ウリジン2リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、及び遊離スルフヒドリル基 への活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。代謝についてのさらに詳しい情報は、「The Pharmacological Basis of Therapeutics」、第９版、マグロウヒル(1996年)から得られる。本明細書開示の化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与及び宿主から採取した組織サンプルの解析により、又は肝細胞を用いた化合物のインビトロでの恒温放置及び得られた化合物の分析のいずれかにより、随意に同定される。幾つかの実施形態では、化合物の代謝物質は、酸化のプロセスによって形成され、対応するヒドロキシ包含化合物に相当する。幾つかの実施形態では、化合物は薬理学的に活性な代謝物に代謝される。
【０１７４】
用語「調節する」は、本明細書で用いられているように、標的の活性を変化させるため標的と直接的または間接的に相互作用することを意味する。標的の活性の変化には、ほんの一例ではあるが、標的の活性の増強、標的の活性の抑制、標的の活性の制限、又は標的の活性の拡大が含まれる。
【０１７５】
本明細書で使用されているように、用語「修飾物質」は、分子の活性を変更する化合物を指す。例えば、修飾物質は、修飾物質がない状態での活性の大きさと比較して、分子の活性の大きさの増加または減少を引き起こし得る。特定の実施形態では、修飾物質は、分子の1つ以上の活性の大きさを減少させる阻害剤である。特定の実施形態では、阻害剤は、分子の1つ以上の活性を完全に防ぐ阻害剤である。特定の実施形態では、修飾物質は、分子の1つの活性の大きさを増加させる活性化体である。特定の実施形態では、修飾物質の存在は、修飾物質がない状態において生じない活性を結果として生じる。
【０１７６】
本明細書に使用されているように、用語「重原子を組み入れる部分」は、炭素より通常重い原子のイオンを組み入れる基を指す。幾つかの実施形態では、前記イオンまたは原子は、シリコン、タングステン、金、鉛およびウラニウムを含んでいるが、これらに限定されない。
【０１７７】
本明細書に使用されているように、用語「ナノ粒子」は、約500nmから約1nmの間の粒度を有している粒子を指す。
【０１７８】
本明細書で使用されているように、用語「pERK」は、市販の光特異抗体(例えばセル・シグナリング・テクノロジーズ#4377)によって検知されるようにThr202/Tyr 204で燐酸化されたERK1およびERK2を指す。
【０１７９】
本明細書に使用されているように、用語「光親和性標識」は、感光で、標識が親和性を持っている分子を備えたリンケージを形成する基を備えた標識を指す。ほんの一例として、幾つかの実施形態では、前記リンケージは共有結合または非共有結合である。
【０１８０】
本明細書に使用されているように、用語「光ケージ化部分」は、ある波長の照明で、共有結合または非共有結合で他のイオンまたは分子を結合する基を指す。
【０１８１】
本明細書に使用されているように、用語「光によって異性化できる部分」は、光による照明で、ある異性体形態から別の形態へと変化させる基を指す。
【０１８２】
本明細書に使用されているように、用語「血漿半減期」は、一回投与後、血漿中の全時間にわたる薬剤濃度を測定し  WinNonLinのようなソフトウェアを使用して標準の薬物動態学のモデルにデータを適合し、薬物が血漿から50%除去された時間を測定することによって、測定されたような、ラット、犬またはヒトについての半減期を指す。
【０１８３】
本明細書に使用されているように用語「予防的に有効な量」は、疾患(処置されている不調)の症状の1つ以上を、ある程度まで和らげる個人に適用された組成物の量を指す。前記予防利用では、前記量は、患者の健康状態、体重などに左右される。
【０１８４】
本明細書に使用されているように、用語「放射性の部分」は、その核がアルファ、ベータまたはガンマ粒子状物質のような核放射線を自然に発する基を指す。ここで、α粒子はヘリウム核である。β粒子は電子である。また、ガンマ粒子は高エネルギー光子である。
【０１８５】
本明細書で使用されているように、用語「選択的な結合化合物」は、1つ以上の標的タンパク質の任意の部分に選択的に結合する化合物を指す。
【０１８６】
本明細書で使用されているように、用語「選択的に結合する」は、非標的タンパク質に結合するよりも大きな親和性によって、選択的結合化合物が、例えばBtkのような標的タンパク質に結合する能力を指す。特定の実施形態では、特異的結合は、非標的用の親和性よりも、少なくとも10、50、100、250、500、1000又はそれ以上の倍率の親和性によって標的に結合することを指す。
【０１８７】
本明細書で使用されているように、用語「選択的修飾物質」は、非標的活性に対して標的活性を選択的に調節する化合物を指す。特定の実施形態では、特定の修飾物質は、非標的活性より、少なくとも10、50、100、250、500、1000又はそれ以上の倍率の標的活性を調節することを指す。
【０１８８】
本明細書に使用されているように、用語「スピン標識」は、幾つかの実施形態では、電子スピン共鳴分光法によって検知され、他の実施形態では、別の分子に付けられている、不対電子スピン(すなわち安定した常磁性の基)を示す原子または原子団を包含している分子を指す。前記スピン標識分子は、限定されないが、ニトリル・ラジカルおよびニトロキシドを含み、幾つかの実施形態では、単一のスピン標識または二重スピン標識である。
【０１８９】
本明細書に使用されているように、用語「十分に精製された」は、精製前に興味のある成分に通常付随し又は相互に作用する他の成分が十分にまたは本質的に遊離することができる興味のある成分を指す。ほんの一例として、興味のある成分は、興味のある成分の調合剤が、(乾重量に対して)約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満包、約10%未満、約5%未満、約4%未満、約3%未満、約2%未満、あるいは、l%未満の汚染成分を含有している時、「十分に精製され」得るということができる。したがって、「十分に精製された」興味のある成分は、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%以上の精製レベルを有することができる。
【０１９０】
本明細書に使用されているような、用語「個人」は、治療、観察または実験の対象である哺乳動物を指す。用語は、内科の開業医(例えば医師、医師助手、看護師、用務員、ホスピス・ケア職員)のスーパービジョンを要求するように解釈されるべきではない。
【０１９１】
本明細書で使用されているように、用語「標的活性」は、選択的な修飾物質によって調節される能力を有する生物活性を指す。特定の見本になる標的活性は、結合親和性、シグナル変換、酵素活性、腫瘍成長、炎症または、炎症関連のプロセス、および障害に関連した1つ以上の症状の改善を含んでいるが、これらに限定されない。
【０１９２】
本明細書で使用されているように、用語「標的タンパク質」は、選択的な結合化合物によって結合される能力を有しているタンパク質の分子又は部分を指す。特定の実施形態では、標的タンパク質は、Btkである。
【０１９３】
本明細書に使用されているように、用語「処置する(treat)、「処置している(treating)」、又は「処置(treatment)」は、不調の症状を軽減、減少、又は改善すること、更なる症状を予防すること、症状の根底にある代謝の原因を改善予防すること、不調を抑制すること、例えば不調の進行を停止すること、不調を取り除くこと、不調を退行させること、不調により生じる症状を取り除くこと、又は、不調の症状を止めること、を含む。用語「処置する」、「処置している」又は「処置」は、予防的な及び/又は治療上の処置を含んでいるが、これらに限定されない。
【０１９４】
本明細書で使用されているように、IC50は、前記反応を測定するアッセイ中で、Btkの抑制のような、最大の反応の50%抑制を達成する、特定の試験化合物の量、濃度または１回分の用量を指す。
【０１９５】
本明細書で使用されているように、EC50は、特定の試験化合物によって誘発され、引き起こされ、又は、強められる特定の反応の最大の50%発現で用量依存性の反応を誘い出す特定の試験化合物の１回分の用量、濃度または量を指す。
【図面の簡単な説明】
【０１９６】
【図１】図1(A)は、細胞増殖の50%減少を結果として生じる化合物1のGI50濃度の例表を示す。種々のリンパ腫細胞株は、さまざまな化合物1の濃度でインキュベートされる。(B)は、DLCL2異種移植片モデル内での腫瘍成長の抑制を提示する実例となる折れ線グラフを示す。(C)は、DOHH2異種移植片モデル内での腫瘍成長の抑制を提示する実例となる折れ線グラフを示す。インビボでのリンパ腫異種移植片研究について、50%マトリゲル内の5E6 DOHH2またはDLCL2細胞は、スキッドマウスに皮下注入され、腫物サイズが100 mm2に達した時から、化合物1によって経口投薬された。
【図２】図2は、オスのDBA/1OlaHsdマウス内で、コラーゲン誘発の関節炎の抑制を、示す実例となる折れ線グラフを示す。化合物1又はビヒクルは、1日目から1日当たり１回経口投薬された。デキサメタゾンは、陽性対照として含まれた。足炎症は、0-5の範囲で採点され、研究の各グループの全ての動物から全ての足について平均された。12.5mg/kgおよび50mg/kgの化合物１は、研究(11日目)の終わりまで炎症を退行し、一方で3.125mg/kgの化合物１は、足炎症の増加をかなり少なくした。
【図３】図3は、狼瘡のマウスMRL/lprモデル中での疾患進行の抑制を示す実例となる折れ線グラフを示す。MRL/lprマウス(Jax strain 000485)は、8週齢から20週齢までの間、1日当たり１回経口投薬され、尿蛋白レベルは、毎週測定された。3.125mg/kg、12.5mg/kgおよび50mg/kgの化合物1は、タンパク尿を著しく少なくし、このマウスstrainで見られた進行性の自己免疫の腎不全の改善を示した。
【図４】図4は、マウス受動皮膚アナフィラキシー・モデル内でのマスト細胞脱顆粒反応の阻害を示す実例となる棒グラフを示す。マウスが、背中に、モノクローナルの抗-DNP-IgEの皮内注射で感作された後、２３時間で、それらは、化合物1またはビヒクルの１回経口投与を受けた。１時間後、動物は、DNP-BSAおよびエバンスブルー色素の静脈注射で負荷された。また、血管外遊出のエリアが測定された。化合物1の線量を増加させることは、エバンスブルー・リリースの量を著しく減少し、減少したマスト細胞活性および脈管透過性を示した。
【図５】図5は、頚静脈にカニューレを挿入した雄のラットに化合物1、7、8および12を投薬後の、インビボの血漿濃度を示す実例となる折れ線グラフを示す。血液サンプルは、経口投薬されたラットから、投薬後、0.0833(5分)、0.333(20分)、1、3、6、9、24時間で集められた。化合物1および化合物12は、短いインビボの半減期を有している。対照的に、化合物7および化合物8は、著しく長いインビボの半減期を有している。抑制が、不可逆的に阻害されるキナーゼに対してのみ持続するので、化合物1、12等は、増強したインビボのキナーゼ選択性を有している、と予想される。
【図６】図6は、インビトロの化合物１への短時間の曝露が、正常ヒトB細胞内でのB細胞活性化を阻害するのに十分であることを示す、実例となる棒グラフを示している。B細胞は、RosetteSepのヒトB細胞濃縮カクテルを使用する負の選択によって、健康なドナーからの血液から精製された。細胞は、成長媒体中で蒔かれ、化合物1の濃度が加えられたことを示した。３７℃で1時間のインキュベーションの後、細胞は、各洗浄に、成長媒体内で８倍の稀釈液を使用して、３回洗浄された。その後、細胞は、３７℃で18時間、IgM F(ab’)2に刺激され、抗-CD69-PE抗体に染色され、フローサイトメトリーによって分析された。このプロトコルは、インビボの化合物１への細胞の予想された暴露を模倣し、B細胞の阻害が、化合物１の洗い出しにもかかわらず持続したことを実証する。
【図７】図7は、BtkとBtkシステイン同族体を含む、実例となるACKを提示する。
【図８】図8は、ヌードマウス内で異種移植片として成長したMDA-MB-453内でのHER4阻害化合物１の効能を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１９７】
固形腫瘍
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物および製剤は、固形腫瘍の存在または進行によって特徴付けられた1つ以上の不調を治療するために利用される。本明細書で使用されているように、「固形腫瘍」は、液体エリアの欠如によって特徴付けられた腫瘍である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、良性である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、悪性である。幾つかの実施形態では、1つ以上の固形腫瘍の存在によって特徴付けられた癌は、肉腫、癌腫、及び/又はリンパ腫である。
【０１９８】
幾つか実施形態では、1つ以上の固形腫瘍の存在か進行によって特徴付けられた不調は、肉腫である。肉腫は、硬骨、軟骨、脂肪、筋肉、血管または他の結合組織または支持組織の癌である。肉腫は、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性血管内皮腫、悪性シュワン腫、骨肉腫、軟部組織肉腫(例えば胞状軟部肉種、血管肉腫、葉状肉腫、皮幹線維肉腫、類腱腫、類上皮肉腫、骨外性骨肉腫、繊維肉腫、血管周囲細胞腫、血管肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、リンパ肉腫、悪性線維性組織球腫、神経線維肉腫、横紋筋肉腫および滑膜肉腫)を含んでいるが、これらに限定されない。
【０１９９】
幾つかの実施形態では、1つ以上の固形腫瘍の存在か進行によって特徴付けられた不調は、リンパ腫である。リンパ腫は、リンパ球に由来する固形の腫瘍である。ホジキンリンパ腫は、リード-スターンバーグ細胞の存在によって特色付けられる。非ホジキンリンパ腫は、ホジキンリンパ腫でない全てのリンパ腫である。非ホジキンリンパ腫は、緩慢性リンパ腫と侵攻性リンパ腫にさらに分けられる。非ホジキンリンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫(MALT)、小リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、節性辺縁帯B細胞リンパ腫(NMZL)、脾臓周辺帯リンパ腫(SMZL)、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫およびリンパ腫様肉芽腫症、を含むが、これらに限定されない。
【０２００】
幾つかの実施形態では、1つ以上の固形腫瘍の存在か進行によって特徴付けられた不調は、癌腫である。癌腫は、上皮細胞中で始まる癌である。非制限的な例として、癌腫は、ほとんどの乳癌(例えば乳房の腺管癌および小葉癌)、ほとんどの膵癌、ほとんどの肺癌(例えば小細胞肺癌、また非小細胞肺癌)、ほとんどの結腸癌、ほとんどの腎臓癌および黒色腫、を含んでいる。幾つかの実施形態では、疾患は、乳房の腺管癌、小葉癌、腺癌(例えば膵癌と結腸癌)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌および黒色腫である。幾つかの実施形態では、疾患は、乳がんである。幾つかの実施形態では、疾患は、乳房の腺管癌、小葉癌、またはその組み合わせである。幾つかの実施形態では、乳がんは、ER陽性である。幾つかの実施形態では、乳がんは、ER陰性である。幾つかの実施形態では、乳癌は、プロゲステロン受容体(PgR)(陽性)である。幾つかの実施形態では、乳癌は、PgR陰性である。幾つかの実施形態では、疾患は、膵癌である。
【０２０１】
膵癌は、膵臓の悪性腫瘍の存在として定義される。膵癌の個人の予後は、一般に貧弱に見なされる。一般に、不調と診断された患者の約10％から15%が、1年以上の間生き残り、
わずか約3%が5年以上の間生きており、また、わずか約2%が10年以上の間生きている。
大多数の膵臓の腫物は腺癌として分類される。
【０２０２】
乳房の腺管癌は、一種の乳癌である。それは2つの形態で生じる。浸潤性腺管癌(IDC)は、胸組織内での腫瘍細胞の侵襲性、悪性、異常増殖性である。腺管上皮内癌(DCIS)は、乳癌が最もしばしば起こるところで、乳管にまだとどまっている、非侵襲性の、恐らくは悪性の腫瘍である。
【０２０３】
小葉癌は、腺の小葉において主として見出される腫瘍である。それは2つの形態で生じる。上皮内小葉癌(LCIS)は、胸の小葉への腫瘍性の(しかし必ずしも癌でない)細胞によって引き起こされた疾病である。湿潤性小葉癌(aka浸潤性小葉腺癌)は、小葉中で始まり、次に周囲の組織に侵入する一種の乳癌である。
【０２０４】
固形腫瘍の(例えば悪性腫瘍への)成長と進行は、新しい血管(すなわち血管新生)の成長を必要とする。転写因子MYCは、癌細胞中でしばしば過剰発現される。特定の例では、MYCは、腫物へのマスト細胞の補充により腫物中の血管新生を促進する。特定の例では、マスト細胞補充が阻害されれば、腫瘍細胞は、低酸素症と細胞死とを受けるだろう。幾つかの実施形態では、マスト細胞補充は、Btk阻害剤の使用によって阻害される。幾つかの実施形態では、マスト細胞は、Btk阻害剤(例えばネクローシスまたはアポトーシスによって)の使用によって死滅させられる。
【０２０５】
不可逆阻害剤化合物
本明細書に記載されている方法で使用するのに適している不可逆のキナーゼ阻害剤化合物の以下の記述において、標準化学条件に言及する定義は、 (本明細書に定義がなければ)「CareyとSundbergとによる論文「Advanced Organic Chemistry 第４版」 Vols. A (2000) and B (2001)、Plenum Press、New York」を含む参考資料において見出すことができる。
さらに、Btk(例えばヒトBtk)のための核酸およびアミノ酸シーケンスは、例えば、米国特許第6,326,469号に開示されている。特定の定義が与えられなければ、本明細書に記載されている、分析化学、有機合成化学、医薬、薬化学、について用いた命名法と、それらの検査の方法、技術と、は当業者に既知のものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬学上の調製、製剤、送達、そして患者の処置に、使用される。
【０２０６】
本明細書に記載されている阻害剤化合物は、阻害化合物上でマイケルアクセプター部分と共有結合を形成することができるアクセス可能なシステイン残基(前記キナーゼもアクセス可能なシステインキナーゼ、またはACKとして知られている)を有しているキナーゼに選択的である。幾つかの実施形態では、システイン残基は、不可逆阻害剤の結合部位部分がキナーゼに結合する場合、アクセス可能であり、またはアクセス可能になる。すなわち、不可逆阻害剤の結合部位部分は、ACKの活性部位に結合する。また、不可逆阻害剤のマイケルアクセプター部分は、アクセス(1つの実施形態では、結合工程は、ACK内の構造変化につながり、それにより、システインを曝露する)を獲得し、または、換言すれば、ACKのシステイン残基に曝露され；その結果、共有結合は、システイン残基の「S」と不可逆阻害剤のマイケルアクセプターとの間で形成される。故に、不可逆阻害剤の結合部位部分は結合されたままか、またはACKの活性部位をさもないと閉鎖する。
【０２０７】
1つの実施形態では、ACKは、Btk、Btkの同族体、または、Btk内でのシステイン481のアミノ酸シーケンス位置に対して同族の、アミノ酸シーケンス位置にシステイン残基を有するチロシンキナーゼ、である。例えば、図７のキナーゼを参照。幾つかの実施形態では、ACKは、HER4である。本明細書に記載されている阻害化合物は、マイケルアクセプター部分と結合部位部分とリンカーとを含んでいる。前記リンカーは、結合部位部分とマイケルアクセプター部分とをリンクする(また、幾つかの実施形態では、リンカーの構造は、コンフォーメーションを与え、換言すれば、特別のACKのための不可逆阻害剤の選択性を改善するように、マイケルアクセプター部分を配向する)。
【０２０８】
一般に、本明細書に記載されている方法において使用される不可逆阻害化合物は、インビトロのアッセイ、例えば、細胞生化学的アッセイ、又は、細胞機能的アッセイの中において、同定又は特徴づけられる。前記アッセイは、不可逆阻害化合物用のインビトロのIC50を測定するのに有用である。
【０２０９】
例えば、細胞キナーゼ・アッセイは、候補不可逆阻害化合物のさまざまな濃度が欠如又は存在しているキナーゼのインキュベーションの後にキナーゼ活性を測定するために使用される。候補化合物が、実際に不可逆阻害剤ならば、キナーゼ活性は、阻害剤遊離媒体での繰り返し洗浄によって回復されないだろう。例えば、J. B. Smaill等による論文、 (1999年), 「J. Med. Chem.」 、42(10)：1803-1815を参照。さらに、キナーゼと候補不可逆阻害剤との間の共有結合型錯体組成は、多くの方法(例えば質量分析法)によって容易に測定される、キナーゼの不可逆阻害の有用な指標である。例えば、幾つかの不可逆のキナーゼ阻害化合物は、前述されたシステイン残基(例えばマイケル反応を介して)と共有結合を形成する。
【０２１０】
多くの、細胞生化学的アッセイ(例えばキナーゼ・アッセイ)と、細胞機能的アッセイ(例えばカルシウム流出)と、に対する高生産性アッセイは、文書化された方法論である。さらに、ハイスループットスクリーニング・システムは、市販で入手可能である(例えば Zymark Corp., Hopkinton, MA； Air Technical Industries, Mentor, OH； Beckman Instruments, Inc. Fullerton, CA； Precision Systems, Inc., Natick, MA等を参照）。これらのシステムは、典型的には、アッセイに適切な検出器中のマイクロプレートでの、全てのサンプルと試薬のピペッティング、液体調剤、時限のインキュベーション、最終的な数値の読み取り、を含む全体の手順を自動化する。自動システムは、その結果として不可逆の化合物の多数の同定および特性付けを許可する。
【０２１１】
幾つかの実施形態では、不可逆阻害化合物は、前述の疾病(例えばリンパ腫、癌腫、及び/又は肉腫)の何れかを処置する医薬製品に、使用される。
【０２１２】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されている方法のために使用された不可逆阻害化合物は、10μM未満のインビトロのIC50によってキナーゼ活性を抑制する。前記10μM未満とは、例えば、1μM未満、0.5μM未満、0.4μM未満、0.3μM未満、0.1μM未満、0.08μM未満、0.06μM未満、0.05μM未満、0.04μM未満、0.03μM未満、0.02μM未満、0.01μM未満、0.008μM未満、0.006μM未満、0.005μM未満、0.004μM未満、0.003μM未満、0.002μM未満、0.001μM未満、0.00099μM未満、0.00098μM未満、0.00097μM未満、0.00096μM未満、0.00095μM未満、0.00094μM未満、0.00093μM未満、0.00092μM未満、あるいは0.00090μM未満である。
【０２１３】
1つの実施形態では、不可逆阻害化合物は、選択的に、そして不可逆的に、その標的チロシンキナーゼ(例えば、チロシンキナーゼの燐酸化された形態)の活性化された形態を阻害する。例えば、活性化されたBtkは、チロシン551でトランスリン酸化されている。したがって、これらの実施形態では、一度標的キナーゼがシグナル伝達イベントによって活性化されさえすれば、不可逆のBtk阻害剤は、細胞内の標的キナーゼを阻害する。
【０２１４】
ACKのための特定の不可逆阻害化合物
【０２１５】
本明細書に記載されているものは、式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、または式(VII)の何れかの化合物である。また、本明細書に記載されているのは、前記化合物の、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に活性な代謝物、および薬学的に許容可能なプロドラッグである。少なくとも1つの前記化合物、または前記化合物の、薬学的に許容可能な塩、前記化合物の薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、を含んでいる医薬組成物が提供される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載された化合物が、酸化可能な窒素原子を包含している時、窒素原子は、随意にN-酸化物に変換される。特定の実施形態では、式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、または式(VII)の何れかによって表わされた構造を有している化合物の、異性体および化学的に保護された形態のものが、提供される。
【０２１６】
1つの態様では、化合物(Btkおよびそのシステイン同族体を含むACKの不可逆阻害剤を含む)は、式(I)の構造を有している。ここで式(I)は、
2014012719.tif 000026
であり；
Laは、CH2、O、NHまたはSであり；
Arは、任意に置換されたアリール、または任意の置換されたヘテロアリールであり；
また、
(a)Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルキレンアリーレン、アルキレンヘテロアリーレン、アルキレンシクロアルキレン、アルキレンヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意に置換された基であり；
Zは、C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O) NRaS(=O)xであり、ここで、xは、1又は2であり、Raは、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキルであり；
また、
(i) R7とR8は、Hであり；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
(ii) R6とR8は、Hであり；
R7は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
または
(iii) R7とR8は、一緒になって結合を形成し；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
または、
(b) Yは、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンから選択された随意の置換基であり；
Zは、C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O) NRaS(=O)xであり、ここで、xは、1又は2であり、Rは、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキルであり；
また、
(i) R7とR8は、Hであり；
R6は、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
(ii) R6とR8は、Hであり；
R7は、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、またはC1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり、
または、
(iii) R7とR8は、一緒になって結合を形成し；
R6は、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり、
そして、前記化合物は、前記構造の、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを備えている。
【０２１７】
別の実施形態では、式(I)の化合物の薬学的に許容可能な塩が、提供される。ほんの一例として、前記塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸のような無機酸、あるいは、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸のような有機酸、によって作られたアミノ基の塩である。さらに塩は、カウンターイオンが、アジパート、アルギン、アスコビル酸塩、アスパルテート、ベンゼンスルフォナート、安息香酸塩、重硫酸塩、硼酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホネート、シトラート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコン酸、硫酸ドデシル、エタンスルフォナート、蟻酸、フマル酸、グルコヘプトネート、グリセロ燐酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヒドロヨージド、2-ヒドロキシ-エタンスルフォナート、ラクトビオン酸、乳酸塩、ラウリン酸、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸、マレイン酸、マロナート、メタンスルフォナート、2-ナフタレンスルフォナート、ニコチネート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-プロピオン酸フェニル、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルフォナート、ウンデカノアート、吉草酸塩、のような陰イオンであるものを含んでいる。さらに、塩は、カウンターイオンが以下の陽イオン、即ちナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよび第四級アンモニウム基(少なくとも1つの有機的な部分で置換された)陽イオン等のものを含んでいる。
【０２１８】
別の実施形態では、蟻酸、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、アクリル酸塩およびエチルコハク酸塩からエステル基が選択されるものを含む式(I)の化合物の薬学的に許容可能なエステルがある。
【０２１９】
別の実施形態では、式(I)の化合物の薬学的に許容可能なカルバマートがある。別の実施形態では、式(I)の化合物の薬学的に許容可能なNアシル誘導体がある。N-アシル基の例は、N-アセチル基およびN-エトキシカルボニル基を含んでいる。
【０２２０】
何れかおよび全ての実施形態に関して、置換基は、記載した代替物の一部から選択され得る。例えば、幾つかの実施形態では、Laは、CH2、O、またはNHである。他の実施形態では、Laは、O又はNHである。また、他の実施形態では、Laは、Oである。
【０２２１】
幾つかの実施形態では、Arは、任意に置換されたアリールである。また、他の実施形態では、Arは、6員アリールである。幾つかの実施形態では、Arは、フェニルである。
【０２２２】
幾つかの実施形態では、xは、2である。また、他の実施形態では、Zは、C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、S(=O)x、OS(=O)xまたはNHS(=O)xである。幾つかの他の実施形態では、Zは、C(=O)、NHC(=O)、またはNCH3C(=O)である。
【０２２３】
幾つかの実施形態では、Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルキレンアリーレン、アルキレンヘテロアリーレン、アルキレンヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意の置換基である。
【０２２４】
幾つかの実施形態では、Zは、C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O)、NRaS(=O)xであり、ここで、xは、1又は2であり、Raは、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキルである。
【０２２５】
幾つかの実施形態では、R7とR8は、Hであり；そして、R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、またはC1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。他の実施形態では、R6とR8は、Hであり；そして、R7は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、またはC1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。また、さらなる実施形態では、R7とR8は、一緒になって結合を形成し；そして、R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、またはC1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。
【０２２６】
幾つかの実施形態では、Yは、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンから選択された随意の置換基である。
【０２２７】
幾つかの実施形態では、Zは、C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O)、NRaS(=O)xであり、ここで、xは、1又は2であり、Raは、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキルである。
【０２２８】
幾つかの実施形態では、R7とR8は、Hであり；そして、R6は、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。他の実施形態では、R6とR8は、Hであり；そして、R7は、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。さらなる実施形態では、R7とR8は、一緒になって結合を形成し；そして、R6は、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。
【０２２９】
1つの態様では、化合物(Btkおよびそのシステイン同族体を含むACKの不可逆阻害剤を含む)は、式(VII)の構造を有している。式(VII)の構造は、
2014012719.tif 000027
である。
そこにおいては、
2014012719.tif 000028
は、チロシンキナーゼを含み、さらにBtkキナーゼシステイン同族体を含む、キナーゼの活性部位に結合する部分であり；
Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアルキレン、アルキレンアリーレン、アルキレンヘテロアリーレン、アルキレンシクロアルキレン、アルキレンヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意の置換基であり；Zは、
C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、NCH3C(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x、NHS(=O)xであり、ここで、xは、1又は2であり；R7とR8は、H、非置換C1-C4アルキル、置換C1-C4アルキル、非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換C1-C4ヘテロアルキル、非置換C3-C6シクロアルキル、置換C3-C6シクロアルキル、非置換C2-C6ヘテロシクロアルキル、および置換C2-C6ヘテロシクロアルキルの中から独立して選択されており；
また、R7とR8は、一緒になって結合を形成し；そして、R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C6アルコキシアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C4アルキル(C3-C8シクロアルキル)、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
そして、前記化合物は、前記構造の、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを備えている。
【０２３０】
別の実施形態では、式(VII)の化合物の薬学的に許容可能な塩が、提供される。ほんの一例として、前記塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸のような無機酸、あるいは、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸のような有機酸、によって作られたアミノ基の塩である。さらに塩は、カウンターイオンが以下の陰イオン、即ちアジパート、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパルテート、ベンゼンスルフォナート、安息香酸塩、重硫酸塩、硼酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホネート、シトラート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコン酸、硫酸ドデシル、エタンスルフォナート、蟻酸、フマル酸、グルコヘプトネート、グリセロ燐酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヒドロヨージド、2-ヒドロキシ-エタンスルフォナート、ラクトビオン酸、乳酸塩、ラウリン酸、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸、マレイン酸、マロナート、メタンスルフォナート、2-ナフタレンスルフォナート、ニコチネート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-プロピオン酸フェニル、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルフォナート、ウンデカノアートおよび吉草酸塩、等を含んでいる。さらに、塩は、カウンターイオンが以下の陽イオン、即ちナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよび第四級アンモニウム基(少なくとも1つの有機的な部分によって置換された)陽イオン等のものを含んでいる。
【０２３１】
別の実施形態では、蟻酸、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、アクリル酸塩およびエチルコハク酸塩から選択されたエステル基等を含む、式(VII)の化合物の薬学的に許容可能なエステルがある。
【０２３２】
別の実施形態では、式(VII)の化合物の薬学的に許容可能なカルバマートがある。別の実施形態では、式(VII)の化合物の薬学的に許容可能なNアシル誘導体がある。N-アシル基の例は、N-アセチル基およびN-エトキシカルボニル基を含んでいる。
【０２３３】
幾つかの実施形態では、xは、2である。また、他の実施形態では、Zは、C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、S(=O)x、OS(=O)xまたはNHS(=O)xである。幾つかの他の実施形態では、Zは、C(=O)、NHC(=O)またはS(=O)2である。
【０２３４】
幾つかの実施形態では、R7とR8は、H、非置換C1-C4アルキル、置換C1-C4アルキル、非置換C1-C4ヘテロアルキル、および置換C1-C4ヘテロアルキルの中から独立して選択されたものであり；また、R7とR8は、一緒になって結合を形成している。また、他の実施形態では、R7とR8の各々は、Hであり；また、R7とR8は、一緒になって結合を形成している。
【０２３５】
幾つかの実施形態では、R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C6アルコキシアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C4アルキル(C3-C8シクロアルキル)、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。他の幾つか実施形態では、R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C6アルコキシアルキル、C1-C2アルキル-N(C1-C3アルキル)2、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C4アルキル(C3-C8シクロアルキル)、またはC1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。また、他の実施形態では、R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、-CH2O-(C1-C3アルキル)、-CH2-N(C1-C3アルキル)2、C1-C4アルキル(フェニル)、または、C1-C4アルキル(5又は6員ヘテロアリール)である。また、他の実施形態では、R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、-CH2-O-(C1-C3アルキル)、-CH2-(C1-C6アルキルアミノ)、C1-C4アルキル(フェニル)、または、C1-C4アルキル(5又は6員ヘテロアリール)である。幾つかの実施形態では、R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、-CH2-O-(C1-C3アルキル)、-CH2-N(C1-C3アルキル)2、C1-C4アルキル(フェニル)、C1-C4アルキル(1又は2のN原子を包含している5又は6員ヘテロアリール)、または、C1-C4アルキル(1又は2のN原子を包含している5又は6員ヘテロシクロアルキル)である。
【０２３６】
幾つかの実施形態では、Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアルキレン、アルキレンアリーレン、アルキレンヘテロアリーレン、アルキレンシクロアルキレン、アルキレンヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意の置換基である。他の実施形態では、Yは、C1-C6アルキレン、C1-C6ヘテロアルキレン、4、5、6又は7員シクロアルキレン、そして4、5、6又は7員ヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意の置換基である。また、他の実施形態では、Yは、C1-C6アルキレン、C1-C6ヘテロアルキレン、5又は6員シクロアルキレン、そして、1又は2のN原子を包含している5又は6員ヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意の置換基である。幾つかの他の実施形態では、Yは、5又は6員シクロアルキレン、または1又は2のN原子を包含している5又は6員ヘテロシクロアルキレンである。幾つかの実施形態では、Yは、4、5、6又は7員環シクロアルキレンであり；または、Yは、4、5、6又は7員環ヘテロシクロアルキレンである。
【０２３７】
1つの態様では、化合物(Btkおよびそのシステイン同族体を含むACKの不可逆阻害剤を含む)は、以下の式(A1)の構造を有している。即ち、式A1は、
2014012719.tif 000029
であり、
Aは、NまたはCR5から独立して選択され；
R1は、H、L2-(任意に置換されたアルキル)、L2-(任意に置換されたシクロアルキル)、L2-(任意に置換されたアルケニル)、L2-(任意に置換されたシクロアルケニル)、L2-(任意に置換された複素環式化合物)、L2-(任意に置換されたヘテロアリール)、あるいはL2-(任意に置換されたアリール)であり、ここで、L2は、単結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(=O)、-(任意に置換されたC1-C6アルキル)、あるいは-(任意に置換されたC2-C6アルケニル)であり；
R2とR3は、H、低級アルキル、そして置換低級アルキルから独立して選択され；
R4は、L3-X-L4Gであり、ここで、L3は、随意のものであり、また、存在する場合には単結合、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールまたはアルキルヘテロシクロアルキルから選択された随意の置換基であり；
Xは、随意のものであり、また、存在する場合、単結合、O、-C(=O)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-NR9、-NHC(O)、-C(O)NH、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NH、-NHS(=O)2、-S(=O)2NR9、-NR9S(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O、-OC(O)NR9、-NR9C(O)O、-CH=NO、-ON=CH、-NR10C(O)NR10、ヘテロアリール、アリール、-NR10C(=NR11)NR10-、- NR10C(=NR11)、-C(=NR11)NR10、-OC(=NR11)、または、-C(=NR11)O-であり；
L4は、随意のものであり、また、存在する場合、単結合、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された複素環式化合物であり；
または、一緒に得られたL3、XおよびL4は、複素環を包含している窒素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、またはアルキルヘテロシクロアルキルから選択された随意の置換基を形成しており；
Gは、
2014012719.tif 000030
であり、ここで、Raは、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキルであり；
そして、R7とR8は、Hであり；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
R6とR8は、Hであり；
R7は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
また、R7とR8は、一緒になって結合を形成し；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
または、R5は、H、ハロゲン、-L6-(任意に置換されたC1-C3アルキル)、-L6-(任意に置換されたC2-C4アルケニル)、-L6-(任意に置換されたヘテロアリール)、あるいは-L6-(任意に置換されたアリール)であり、ここで、L6は、単結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、- NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)または-C(O)NHであり；
各R9は、H、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級シクロアルキルの中から独立して選択され；
各R10は、独立的に、任意に置換された低級アルキル、または、任意に置換された低級シクロアルキルであり；
または、2つのR10基は、一緒に、5、6、7又は8員環複素環を形成することができ；
または、R9とR10は、一緒に、5、6、7又は8員環複素環を形成することができ；
または、各R11は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリールまたはヘテロアルキルから独立して選択され；
そして、前記化合物は、前記構成の、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを備えている。
【０２３８】
別の実施形態では、式(A1)の化合物の薬学的に許容可能な塩が、提供される。ほんの一例として、前記塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸のような無機酸、あるいは、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸のような有機酸、によって作られたアミノ基の塩である。さらに、塩は、カウンターイオンが以下の陰イオン、即ちアジパート、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパルテート、ベンゼンスルフォナート、安息香酸塩、重硫酸塩、硼酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホネート、シトラート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコン酸、硫酸ドデシル、エタンスルフォナート、蟻酸、フマル酸、グルコヘプトネート、グリセロ燐酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヒドロヨージド、2-ヒドロキシ-エタンスルフォナート、ラクトビオン酸、乳酸塩、ラウリン酸、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸、マレイン酸、マロナート、メタンスルフォナート、2-ナフタレンスルフォナート、ニコチネート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-プロピオン酸フェニル、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルフォナート、ウンデカノアートおよび吉草酸塩等を含んでいる。さらに、塩は、カウンターイオンが以下の陽イオン、即ちナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよび第四級アンモニウム基(少なくとも1つの有機的な部分によって置換された)陽イオン等のものを含んでいる。
【０２３９】
別の実施形態では、蟻酸、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、アクリル酸塩およびエチルコハク酸塩からエステル基が選択されるものを含む式(A1)の化合物の薬学的に許容可能なエステルがある。
【０２４０】
別の実施形態では、式  (A1)の化合物の薬学的に許容可能なカルバマートがある。別の実施形態では、式(A1)の化合物の薬学的に許容可能なNアシル誘導体がある。N-アシル基の例は、N-アセチル基およびN-エトキシカルボニル基を含んでいる。
【０２４１】
さらなる、又は代替の実施形態では、式(A1)の化合物には、次の構造の式(B1)がある。即ち式(B1)は、
2014012719.tif 000031
であり、
Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルキレンアリーレン、アルキレンヘテロアリーレン、アルキレンヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意の置換基であり；
各Raは、独立的に、H、ハロゲン、-CF3、-CN、-NO2、OH、NH2、-NRaC-(任意に置換されたアルキル)、-La-(任意に置換されたアルケニル)、-La-(任意に置換されたヘテロアリール)、あるいは-La-(任意に置換されたアリール)であり、ここで、Laは、単結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、NH、C(O)、CH2、-NHC(O)O、-NHC(O)または-C(O)NHであり；
Ｇは、
2014012719.tif 000032
であり、ここで、Raは、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキルであり；
そして、また、R7とR8は、Hであり；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
R6とR8は、Hであり；
R7は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
または、R7とR8は、一緒になって結合を形成し；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
R12は、H又は低級アルキルであり；
または、一緒に得られたYとR12は、4、5又は6員環複素環を形成し；
そして、前記化合物は、前記構成の、薬学的に許容可能な活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを備えている。
【０２４２】
さらなる、又は代替の実施形態では、Gは、
2014012719.tif 000033
2014012719.tif 000034
の中から選択されたものであり、ここで、Rは、H、アルキル、アルキルヒドロキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルアルコキシ、アルキルアルコキシアルキルである。
【０２４３】
さらなる、又は代替の実施形態では、
2014012719.tif 000035
が、
2014012719.tif 000036
の中から選択される。
【０２４４】
さらなる、又は代替の実施形態では、式(B1)の化合物は、次の構造の式(C1)を含む。即ち、
式(C1)は、
2014012719.tif 000037
であり、
Yは、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロシクロアルキルの中から選択された随意の置換基であり；
R12は、H又は低級アルキルであり；
または、一緒に得られたYとR12は、4、5又は6員環複素環を形成し；
Gは、
2014012719.tif 000038
であり、ここで、Raは、H、任意に置換されたアルキル、又は、任意に置換されたシクロアルキルであり；
そして、また、R7とR8は、Hであり；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
R6とR8は、Hであり；
R7は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
または、R7とR8は、一緒なって結合を形成し；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
そして、前記化合物は、前記構成の、薬学的に許容可能な活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを備えている。
【０２４５】
さらなる、又は代替の実施形態では、式(A1)、式(B1)、式(C1)の何れかの「G」基は、分子の物理学特性、生物学特定を調整するために使用される任意の基である。前記調整/修飾は、分子の、マイケルアクセプター化学反応性、酸性度、塩基度、脂溶性、溶解度および他の物性を調節する基を使用して達成される。Gへの前記修飾によって調節された物理的特定、生物学特性は、ほんの一例として、マイケルアクセプター基、溶解度、インビボの吸収およびインビボの代謝の化学反応性を増強することを含んでいる。さらに、インビボの代謝は、ほんの一例として、インビボのPK特性、オフターゲット活性、cypP450相互作用に関連した潜在的な毒性、薬物-薬物相互作用などを制御することを含んでいる。さらに、Gへの修飾は、一例として、血漿蛋白質および脂質への特定・非特異性の蛋白質結合と、インビボの組織分布と、の調節によって、化合物のインビボの効能の調整工程を可能にする。
【０２４６】
1つの態様では、化合物(Btkおよびそのシステイン同族体を含むACKの不可逆阻害剤を含む)は、式(D1)の構造を有している。即ち、式(D1)は、
2014012719.tif 000039
であり、
Laは、CH2、O、NHまたはSであり；
Arは、随意に置換された芳香族の炭素環式化合物または芳香族の複素環式化合物であり；
Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルキレンアリーレン、アルキレンヘテロアリーレン、アルキレンヘテロシクロアルキレン、又はそれらの組み合わせの中から選択された随意の置換基であり；
Zは、C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O)、NRaS(=O)xであり、ここで、xは、1又は2であり、Raは、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキルであり；
また、R7とR8は、Hであり；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
R6とR8は、Hであり；
R7は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
または、R7とR8は、一緒になって結合を形成し；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
または、その組み合わせであり；
そして、前記化合物は、前記構造の、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを備えている。
【０２４７】
別の実施形態では、式(D1)の化合物の薬学的に許容可能な塩が、提供される。ほんの一例として、前記塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸のような無機酸、あるいは、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸のような有機酸、によって作られたアミノ基の塩である。さらなる塩は、カウンターイオンが以下の陰イオン、即ちアジパート、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパルテート、ベンゼンスルフォナート、安息香酸塩、重硫酸塩、硼酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホネート、シトラート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコン酸、硫酸ドデシル、エタンスルフォナート、蟻酸、フマル酸、グルコヘプトネート、グリセロ燐酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヒドロヨージド、2-ヒドロキシ-エタンスルフォナート、ラクトビオン酸、乳酸塩、ラウリン酸、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸、マレイン酸、マロナート、メタンスルフォナート、2-ナフタレンスルフォナート、ニコチネート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-プロピオン酸フェニル、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルフォナート、ウンデカノアートおよび吉草酸塩等を含んでいる。さらに、塩は、カウンターイオンが以下の陽イオン、即ちナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよび第四級アンモニウム基(少なくとも1つの有機的な部分によって置換された)陽イオン等のものを含んでいる。
【０２４８】
別の実施形態では、蟻酸、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、アクリル酸塩およびエチルコハク酸塩から選択されたエステル基等を含む、式(DI)の化合物の薬学的に許容可能なエステルがある。
【０２４９】
別の実施形態では、式  (D1)の化合物の薬学的に許容可能なカルバマートがある。別の実施形態では、式(D1)の化合物の薬学的に許容可能なNアシル誘導体がある。N-アシル基の例は、N-アセチル基およびN-エトキシカルボニル基を含んでいる。
【０２５０】
さらなる、又は代替の実施形態では、Laは、Oである。
【０２５１】
さらなる、又は代替の実施形態では、Arは、フェニルである。
【０２５２】
さらなる、又は代替の実施形態では、Zは、C(=O)、NHC(=O)またはNCH3C(=O)である。
【０２５３】
さらなる、又は代替の実施形態では、R1、R2およびR3の各々は、Hである。
【０２５４】
1つの態様では、化合物(Btkおよびそのシステイン同族体を含むACKの不可逆阻害剤を含む)は、式(D1)の構造を有している。即ち、式(D1)は、
2014012719.tif 000040
であり；
ここで、Laは、CH2、O、NHまたはSであり；
Arは、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルキレンアリーレン、アルキレンヘテロアルキレン、アルキレンシクロアルキレン、アルキレンヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意の置換基であり；
Zは、C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O)  NRaS(=O)であり、ここで、xは、1又は2であり、Raは、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり；
また、R7とR8は、Hであり；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
R6とR8は、Hであり；
R7は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
または、R7とR8は、一緒になって結合を形成し；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
そして、前記化合物は、前記構造の、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを備えている。
【０２５５】
別の実施形態では、式(D1)の化合物の薬学的に許容可能な塩が、提供される。ほんの一例として、前記塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸のような無機酸、あるいは、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸のような有機酸、によって作られたアミノ基の塩である。さらなる塩は、カウンターイオンが以下の陰イオン、即ちアジパート、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパルテート、ベンゼンスルフォナート、安息香酸塩、重硫酸塩、硼酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホネート、シトラート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコン酸、硫酸ドデシル、エタンスルフォナート、蟻酸、フマル酸、グルコヘプトネート、グリセロ燐酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヒドロヨージド、2-ヒドロキシ-エタンスルフォナート、ラクトビオン酸、乳酸塩、ラウリン酸、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸、マレイン酸、マロナート、メタンスルフォナート、2-ナフタレンスルフォナート、ニコチネート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-プロピオン酸フェニル、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルフォナート、ウンデカノアートおよび吉草酸塩を含んでいる。さらに、塩は、カウンターイオンが以下の陽イオン、即ちナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよび第四級アンモニウム基(少なくとも1つの有機的な部分によって置換された)陽イオン等のものを含んでいる。
【０２５６】
別の実施形態では、蟻酸、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、アクリル酸塩およびエチルコハク酸塩から選択されたエステル基等を含む、式(D1)の化合物の薬学的に許容可能なエステルがある。
【０２５７】
別の実施形態では、式(D1)の化合物の薬学的に許容可能なカルバマートがある。別の実施形態では、式(D1)の化合物の薬学的に許容可能なNアシル誘導体がある。N-アシル基の例は、N-アセチル基およびN-エトキシカルボニル基を含んでいる。
【０２５８】
任意の、そして、全ての実施形態のために、置換基は、リストされた選択肢の部分集合の中から選択することができる。例えば、幾つかの実施形態では、Laは、CH2、O、またはNHである。幾つかの実施形態では、Laは、O、またはNHである。また、他の実施形態では、Laは、Oである。
【０２５９】
幾つかの実施形態では、Arは、任意に置換されたアリールである。また、他の実施形態では、Arは、6員アリールである。幾つかの実施形態では、Arは、フェニルである。
【０２６０】
幾つかの実施形態では、xは、2である。また、他の実施形態では、Zは、C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、S(=O)x、OS(=O)x、またはNHS(=O)xである。幾つかの他の実施形態では、Zは、C(=O)、NHC(=O)、またはS(=O)2である。
【０２６１】
幾つかの実施形態では、R7とR8は、H、非置換C1-C4アルキル、置換C1-C4アルキル、非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換C1-C4ヘテロアルキルの中から独立して選択されており；
または、R7とR8は、一緒になって結合を形成している。
また、他の実施形態では、R7とR8は、Hであり；
または、R7とR8は、一緒になって結合を形成している。
【０２６２】
幾つかの実施形態では、R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C6アルコキシアルキル、C1-C2アルキル-N(C1-C3アルキル)2、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C4アルキル(C3-C8シクロアルキル)、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。幾つかの他の実施形態では、R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C6アルコキシアルキル、C1-C2アルキル-N(C1-C3アルキル)2、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C4アルキル(C3-C8シクロアルキル)、またはC1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。また、他の実施形態では、R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、-CH2-O-(C1-C3アルキル)、-CH2N(C1-C3アルキル)2、C1-C4アルキル(フェニル)、またはC1-C4アルキル(5又は6員ヘテロアリール)である。幾つかの実施形態では、R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、-CH2-O-(C1-C3アルキル)、-CH2-N(C1-C3アルキル)2、C1-C4アルキル(フェニル)、C1-C4アルキル(1又は2Nの原子を包含している5又は6員ヘテロアリール)、またはC1-C4アルキル(1又は2のN原子を包含している5又は6員ヘテロシクロアルキル)である。
【０２６３】
幾つかの実施形態では、Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意の置換基である。他の実施形態では、Yは、C1-C6アルキレン、C1-C6ヘテロアルキレン、4、5、6又は7員シクロアルキレン、4、5、6又は7員ヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意の置換基である。また、他の実施形態では、Yは、C1-C6アルキレン、C1-C6ヘテロアルキレン、5又は6員シクロアルキレン、そして、1又は2のN原子を含有している5又は6員ヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意の置換基である。幾つかの他の実施形態では、Yは、5又は6員シクロアルキルレン、または、1又は2のN原子を包含している5又は6員ヘテロシクロアルキレンである。
【０２６４】
1つの態様では、化合物(Btkおよびそのシステイン同族体を含むACKの不可逆阻害剤を含む)は、式(A2-A6)の構造を有している。即ち、式(A2-A6)は、
2014012719.tif 000041
であり、
Aは、N又はCR5から独立して選択され；
R1は、H、L2-(任意に置換されたアルキル)、L2-(任意に置換されたシクロアルキル)、L2-(任意に置換されたアルケニル)、L2-(任意に置換されたシクロアルケニル)、L2-(任意に置換された複素環式化合物)、L2-(任意に置換されたヘテロアリール)、L2-(任意に置換されたアリール)であり、ここで、L2は、単結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(=O)、-(任意に置換されたC1-C6アルキル)、あるいは-(任意に置換されたC2-C6アルケニル)であり；
R2とR3は、H、低級アルキル、置換低級アルキルから独立して選択され；
R4は、L3-X-L4Gであり、ここで、L3は、随意であり、存在する場合、単結合、随意の任意に置換されたアルキル、随意の任意に置換されたシクロアルキル、随意の任意に置換されたアルケニル、随意の任意に置換されたアルキニルであり；
Xは、随意であり、存在する場合、単結合、O、-C(=O)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-NR9、-NHC(O)、-C(O)NH、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NH、-NHS(=O)2、-S(=O)2NR9、-NR9S(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O、-OC(O)NR9、-NR9C(O)O、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR10C(O)NR10-、ヘテロアリール、アリール、-NR10C(=NR11)NR10-、- NR10C(=NR11)-、-C(=NR11)NR10-、-OC(=NR11)-、または、-C(=NR11)O-であり；
L4は、随意であり、存在する場合、単結合、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された複素環式化合物であり；
または、一緒に得られたL3、XおよびL4は、複素環を包含している窒素を形成し；
Gは、
2014012719.tif 000042
であり、ここで、R6、R7とR8は、H、低級アルキル、置換低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換低級ヘテロアルキル、任意に置換された低級シクロアルキル、任意に置換された低級ヘテロシクロアルキルの中から独立して選択され；
R5は、H、ハロゲン、-L6-(任意に置換されたC1-C3アルキル)、-L6-(任意に置換されたC2-C4アルケニル)、-L6-(任意に置換されたヘテロアリール)、-L6-(任意に置換されたアリール)であり、ここで、L6は、単結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、または、-C(O)NHであり；
各R9は、H、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級シクロアルキルの中から独立して選択され；
各R10は、独立的に、H、任意に置換された低級アルキル、または、任意に置換された低級シクロアルキルであり；
または、2つのR10基は、単一の5、6、7又は8員環複素環を形成することができ；
または、R9とR10は、単一の5、6、7又は8員環複素環を形成することができ；
または、各R11は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、または、ヘテロアルキルから独立して選択され；
そして、前記化合物は、前記構造の、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを備えている。
【０２６５】
別の実施形態では、式(A2-A6)の化合物の薬学的に許容可能な塩が、提供される。ほんの一例として、前記塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸のような無機酸、あるいは、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸のような有機酸、によって作られたアミノ基の塩である。さらなる塩は、カウンターイオンが以下の陰イオン、即ちアジパート、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパルテート、ベンゼンスルフォナート、安息香酸塩、重硫酸塩、硼酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホネート、シトラート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコン酸、硫酸ドデシル、エタンスルフォナート、蟻酸、フマル酸、グルコヘプトネート、グリセロ燐酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヒドロヨージド、2-ヒドロキシ-エタンスルフォナート、ラクトビオン酸、乳酸塩、ラウリン酸、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸、マレイン酸、マロナート、メタンスルフォナート、2-ナフタレンスルフォナート、ニコチネート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-プロピオン酸フェニル、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルフォナート、ウンデカノアートおよび吉草酸塩を含んでいる。さらに、塩は、カウンターイオンが以下の陽イオン、即ちナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよび第四級アンモニウム基(少なくとも1つの有機的な部分によって置換された)陽イオン等のものを含んでいる。
【０２６６】
別の実施形態では、蟻酸、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、アクリル酸塩およびコハク酸エチルからエステル基が選択されるものを含む、式(A2-A6)の化合物の薬学的に許容可能なエステルがある。
【０２６７】
別の実施形態では、式(A2-A6)の化合物の薬学的に許容可能なカルバマートがある。別の実施形態では、式(A2-A6)の化合物の薬学的に許容可能なNアシル誘導体がある。N-アシル基の例は、N-アセチル基およびN-エトキシカルボニル基を含んでいる。
【０２６８】
さらなる、又は代替の実施形態では、式(A2-A6)の化合物は、次の構造の式(B2-B6)を有している。即ち、式(B2-B6)は、
2014012719.tif 000043
であり、
ここで、
Yは、アルキレン、置換アルキレン、または、4、5又は6員環シクロアルキレンであり；
各Raは、独立的な、H、ハロゲン、-CF3、-CN、-NO2、OH、NH2、-La-(任意に置換されたアルキル)、-La-(任意に置換されたアルケニル)、-La-(任意に置換されたヘテロアリール)、-La-(任意に置換されたアリール)であり、ここで、Laは、単結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、NH、C(O)、CH2、-NHC(O)O、-NHC(O)、または-C(O)NHであり；
Gは、
2014012719.tif 000044
であり、ここで、R6、R7とR8は、H、低級アルキル、置換低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換低級ヘテロアルキル、任意に置換された低級シクロアルキル、任意に置換された低級ヘテロシクロアルキルの中から独立して選択され；
R12は、H、または低級アルキルであり；
または、一緒に得られたYとR12は、4、5又は6員環複素環を形成し；
そして、前記化合物は、前記構成の、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを備えている。
【０２６９】
さらに、又は代替の実施形態では、Gは、
2014012719.tif 000045
2014012719.tif 000046
の中から選択される。
【０２７０】
さらに、又は代替の実施形態では、
2014012719.tif 000047
は、
2014012719.tif 000048
の中から選択されている。
【０２７１】
さらなる、又は代替の実施形態では、式(B2-B6)の化合物は、次の構造の式(C2-C6)を有している。即ち、式(C2-C6)は、
2014012719.tif 000049
であり、
Yは、アルキレン、置換アルキレン、または、4、5又は6員環シクロアルキレンであり；
R12は、H、または低級アルキルであり；
または、一緒に得られたYとR12は、4、5又は6員環複素環を形成し；
Gは、
2014012719.tif 000050
であり、ここで、R6、R7とR8は、H、低級アルキル、置換低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換低級ヘテロアルキル、任意に置換された低級シクロアルキル、任意に置換された低級ヘテロシクロアルキルの中から独立して選択されており；
そして、前記化合物は、前記構造の、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを備えている。
【０２７２】
さらなる、又は代替の実施形態では、式(A2-A6)、式(B2-B6)、式(C2-C6)の何れかの「G」基は、分子の物理的特定、生物学特性を調整するために使用される。前記調整/修飾は、分子の、マイケルアクセプター化学反応性、酸性度、塩基度、脂溶性、溶解度および他の物性を調節する基を使用して達成される。Gへの前記修飾によって調節された物理的特定、生物学特性は、ほんの一例として、マイケルアクセプター基、溶解度、インビボの吸収およびインビボの代謝の化学反応性を増強することを含んでいる。さらに、インビボの代謝は、ほんの一例として、インビボのPK特性、オフターゲット活性、cypP450相互作用に関連した潜在的な毒性、薬物-薬物相互作用などを制御することを含んでいる。さらに、Gへの修飾は、一例として、血漿たんぱくおよび脂質への特定・非特異性のタンパク結合と、インビボの組織分布と、の調節によって、化合物のインビボの効能の調整を可能にする。
【０２７３】
1つの態様では、化合物(Btkおよびそのシステイン同族体を含むACKの不可逆阻害剤を含む)は、式(D2-D6)の構造を有している。即ち、式(D2-D6)は、
2014012719.tif 000051
2014012719.tif 000052
であり、
ここで、Laは、CH2、O、NHまたはSであり；
Arは、随意に、置換芳香族の炭素環式化合物または芳香族の複素環式化合物であり；
Yは、随意に置換アルキレン、ヘテロアルキレン、カルボシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、または、その組み合わせであり；
Zは、C(O)、OC(O)、NHC(O)、C(S)、S(O)x、OS(O)x、NHS(O)xであり、ここで、xは、1又は2であり；
そして、R6、R7とR8は、H、アルキル、ヘテロアルキル、炭素環式化合物、複素環式化合物、または、その組み合わせから独立して選択され；
そして、前記化合物は、前記構造の、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを備えている。
【０２７４】
別の実施形態では、式(D2-D6)の化合物の薬学的に許容可能な塩が、提供される。ほんの一例として、前記塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸のような無機酸、あるいは、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸のような有機酸、によって作られたアミノ基の塩である。さらなる塩は、カウンターイオンが以下の陰イオン、即ちアジパート、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパルテート、ベンゼンスルフォナート、安息香酸塩、重硫酸塩、硼酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホネート、シトラート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコン酸、硫酸ドデシル、エタンスルフォナート、蟻酸、フマル酸、グルコヘプトネート、グリセロ燐酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヒドロヨージド、2-ヒドロキシ-エタンスルフォナート、ラクトビオン酸、乳酸塩、ラウリン酸、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸、マレイン酸、マロナート、メタンスルフォナート、2-ナフタレンスルフォナート、ニコチネート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-プロピオン酸フェニル、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルフォナート、ウンデカノアートおよび吉草酸塩等を含んでいる。さらに、塩は、カウンターイオンが以下の陽イオン、即ちナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよび第四級アンモニウム基(少なくとも1つの有機的な部分によって置換された)陽イオン等のものを含んでいる。
【０２７５】
別の実施形態では、蟻酸、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、アクリル酸塩およびコハク酸エチルからエステル基が選択されるものを含む式(D2-D6)の化合物の薬学的に許容可能なエステルがある。
【０２７６】
別の実施形態では、式  (D2-D6)の化合物の薬学的に許容可能なカルバマートがある。別の実施形態では、式(D2-D6)の化合物の薬学的に許容可能なNアシル誘導体がある。N-アシル基の例は、N-アセチル基およびN-エトキシカルボニル基を含んでいる。
【０２７７】
さらなる、又は代替の実施形態では、Laは、Oである。
【０２７８】
さらなる、又は代替の実施形態では、Arは、フェニルである。
【０２７９】
さらなる、又は代替の実施形態では、Zは、C(O)である。
【０２８０】
さらなる、又は代替の実施形態では、R1、R2およびR3の各々は、Hである。
【０２８１】
1つの態様では、化合物(Btkおよびそのシステイン同族体を含むACKの不可逆阻害剤を含む)は、式(D2-D6)の構造を有している。即ち、式(D2-D6)は、
2014012719.tif 000053
2014012719.tif 000054
であり、
ここで、Laは、CH2、O、NHまたはSであり；
Arは、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレンの中から選択された随意の置換基であり；
Zは、C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、 C(=S)、 S(=O)x、 OS(=O)x、 NHS(=O)xであり、ここで、xは、1又は2であり；
R7とR8は、H、非置換C1-C4アルキル、置換C1-C4アルキル、非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換C1-C4ヘテロアルキル、非置換C3-C6シクロアルキル、置換C3-C6シクロアルキル、非置換C2-C6ヘテロシクロアルキル、置換C2-C6ヘテロシクロアルキルの中から独立して選択されており；
または、R7とR8は、一緒になって結合を形成し；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C6アルコキシアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C4アルキル(C3-C8シクロアルキル)、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり、
そして、前記化合物は、前記構造の、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを備えている。
【０２８２】
別の実施形態では、式(D2-D6)の化合物の薬学的に許容可能な塩が、提供される。ほんの一例として、前記塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸のような無機酸、あるいは、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸のような有機酸、によって作られたアミノ基の塩である。さらなる塩は、カウンターイオンが以下の陰イオン、即ちアジパート、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパルテート、ベンゼンスルフォナート、安息香酸塩、重硫酸塩、硼酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホネート、シトラート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコン酸、硫酸ドデシル、エタンスルフォナート、蟻酸、フマル酸、グルコヘプトネート、グリセロ燐酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヒドロヨージド、2-ヒドロキシ-エタンスルフォナート、ラクトビオン酸、乳酸塩、ラウリン酸、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸、マレイン酸、マロナート、メタンスルフォナート、2-ナフタレンスルフォナート、ニコチネート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-プロピオン酸フェニル、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルフォナート、ウンデカノアートおよび吉草酸塩等を含んでいる。さらに、塩は、カウンターイオンが以下の陽イオン、即ちナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよび第四級アンモニウム基(少なくとも1つの有機的な部分によって置換された)陽イオン等のものを含んでいる。
【０２８３】
別の実施形態では、蟻酸、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、アクリル酸塩およびエチルコハク酸塩からエステル基が選択されるものを含む式(D2-D6)の化合物の薬学的に許容可能なエステルがある。
【０２８４】
別の実施形態では、式  (D2-D6)の化合物の薬学的に許容可能なカルバマートがある。別の実施形態では、式(D2-D6)の化合物の薬学的に許容可能なNアシル誘導体がある。
【０２８５】
任意の、そして、全ての実施形態のために、置換基は、リストされた選択肢の部分集合の中から選択することができる。例えば、幾つかの実施形態では、Laは、CH2、O、またはNHである。幾つかの実施形態では、Laは、OまたはNHである。また、他の実施形態では、Laは、Oである。
【０２８６】
幾つかの実施形態では、Arは、任意に置換されたアリールである。また、他の実施形態では、Arは、6員アリールである。幾つかの他の実施形態では、Arは、フェニルである。
【０２８７】
幾つかの実施形態では、xは、2である。また、他の実施形態では、Zは、C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、S(=O)x、OS(=O)x、またはNHS(=O)xである。幾つかの他の実施形態では、Zは、C(=O)、NHC(=O)、またはS(=O)2である。
【０２８８】
幾つかの実施形態では、R7とR8は、H、非置換C1-C4アルキル、置換C1-C4アルキル、非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換C1-C4ヘテロアルキルの中から独立して選択されており；
または、R7とR8は、一緒になって結合を形成している。また、他の実施形態では、R7とR8の各々は、Hであり；または、R7とR8は、一緒になって結合を形成している。
【０２８９】
幾つかの実施形態では、R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C6アルコキシアルキル、C1-c2アルキル-N(C1-c3アルキル)2、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C4アルキル(C3-C8シクロアルキル)、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。幾つかの他の実施形態では、R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C6アルコキシアルキル、C1-C2アルキル-N(C1-C3アルキル)2、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C4アルキル(C3-C8シクロアルキル)、またはC1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。また、他の実施形態では、R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、-CH2-O-(C1-C3アルキル)、-CH2-N(C1-C3アルキル)2、C1-C4アルキル(フェニル)、またはC1-C4アルキル(5又は6員ヘテロアリール)である。幾つかの実施形態では、R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、-CH2-O-(C1-C3アルキル)、-CH2-N(C1-C3アルキル)2、C1-C4アルキル(フェニル)、C1-C4アルキル(1又は2のN原子を包含している5又は6員ヘテロアリール)、またはC1-C4アルキル(1又は2のN原子を包含している5又は6員ヘテロシクロアルキル)である。
【０２９０】
幾つかの実施形態では、Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意の置換基である。他の実施形態では、Yは、C1-C6アルキレン、C1-C6ヘテロアルキレン、4、5、6又は7員シクロアルキレン、そして4、5、6又は7員ヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意の置換基である。また、他の実施形態では、Yは、C1-C6アルキレン、C1-C6ヘテロアルキレン、5又は6員シクロアルキレン、そして、1又は2のN原子を包含している5又は6員ヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意の置換基である。幾つかの他の実施形態では、Yは、5又は6員シクロアルキレン、または1又は2のN原子を包含している5又は6員ヘテロシクロアルキレンである。
【０２９１】
様々な変更形態の上述の基の任意の組み合わせについて、本明細書では考慮される。
【０２９２】
さらなる態様では、化合物(Btkおよびそのシステイン同族体を含むACKの不可逆阻害剤を含む)は、式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、限定されないが、下記の基から選択された化合物を含む、化合物の構造を有している。前述の基は、下記のものから成る：
2014012719.tif 000055
2014012719.tif 000056
である。
【０２９３】
1つの態様では、化合物(Btkおよびそのシステイン同族体を含むACKの不可逆阻害剤を含む)は、下記のものの中から選択される。即ち、(E)-4-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルアミノ)-1-(3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)but-2-en-1-オン(化合物3)；(E)-1-(3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-3-(1H-イミダゾール-4-イル)prop-2-en-1-オン(化合物4)；(E)-1-(3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-モルホリノbut-2-en-1-オン(化合物5)；(E)-1-(4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)but-2-en-1-オン(化合物7)；(E)-N-((1s,4s)-4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル)-4-(ジメチルアミノ)but-2-エナミド(化合物8)；N-((1r,4r)-4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル)アクリルアミド(化合物10)；(E)-1-((R)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)but-2-en-1-オン(化合物11)；(E)-1-((S)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)but-2-en-1-オン(化合物12)；1-((R)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)prop-2-en-1-オン(化合物13)；1-((S)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)prop-2-en-1-オン(化合物14)；1((R)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)but-2-イン-1-オン(化合物15)；1-((S)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)but-2-イン-1-オン(化合物16)；1-((R)-3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)but-2-イン-1-オン(化合物17)；(E)-N-((1,r,4r)-4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル-4-(ジメチルアミノ)but-2-エナミド(化合物18)；N-(2-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-N-メチルアクリルアミド(化合物19)；(E)-1-(4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-4-モルホリノbut-2-en-1-オン(化合物20)；(E) -1-(S_-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-4-モルホリノbut-2-en-1-オン(化合物21))；N-((1s,4s)-4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル)but-2-イナミド(化合物22)；N-(2-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)アクリルアミド(化合物23)；(E)-1-((R)-3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-モルホリノbut-2-en-1-オン(化合物24)；(E)-N-((1s,4s)4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル)-4-モルホリノbut-2-エナミド(化合物25)の中から選択される。
【０２９４】
式(I)、式(VII)、式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)または式(D1-D6)の何れかの化合物は、不可逆的にBtkを阻害し、かつ、1つ以上の固形腫瘍の存在または進行によって特徴付けられた疾病または疾患を含むが、これに限定されない、Bruton型チロシンキナーゼ依存の、又は、Bruton型チロシンキナーゼ媒介の、疾病または疾患に苦しむ患者を治療するために随意に使用される。
【０２９５】
化合物の調合
式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、式(VII)の何れかの化合物は、随意に、標準合成技術を使用して、または、本明細書に記載されている方法と、既知の前記方法との組み合わせを使用して、合成される。更に、溶剤、温度および他の反応条件は、説明のためだけに本明細書に示されており、また本明細書に記載されている方法および組成物の範囲を制限するものではない。さらなるガイドとして、下記合成法も利用することができる。
【０２９６】
化学反応は、本明細書に記載されている化合物を提供するために、随意に線形順序が用いられ、または、フラグメントを合成するために用いられる。前記フラグメントは、本明細書に記載されている及び/又は他のところに文書化された方法によって、後に連結される。
【０２９７】
求電子試薬と求核試薬の反応による共有結合連鎖の形成
本明細書に記載の化合物は、様々な求電子試薬又は求核試薬を用いて修飾され、新たな官能基又は置換基を形成する。「共有結合およびその前駆体の例」とタイトルをつけられ表1は、利用可能な求電子試薬および求核試薬の組み合わせの種類へのガイダンスとして使用できる、共有結合連鎖および前駆体官能基の選択例を、挙げている。前駆体官能基は、求電子試薬基及び求核試薬基として示される。
表1：共有結合連鎖およびその前駆体の例
2014012719.tif 000057
2014012719.tif 000058
【０２９８】
保護基の使用
記載の反応において、最終産物において所望される場合、反応への望まない関与を回避するために、反応性の官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、又はカルボキシ基の保護は必要とされる。保護基は、幾つかの又は全ての反応部分を遮断し、保護基が除去されるまでこのような基の化学反応への関与を防ぐために使用される。一つの実施形態では、各々の保護基は別々の手段により除去が可能である。総合的に異なる反応状態下で開裂される保護基は、差次的な除去の要求を満たす。保護基は酸、塩基および水素化分解によって除去することができる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセチル、及びt-ブチルジメチルシリル等の基は、酸分解性であり、Cbz基、及びFmoc基で保護されたアミノ基の存在下において、カルボキシ及びヒドロキシ反応部分を保護するために使用される。Cbz基は水素化分解により除去可能であり、Fmoc基は塩基分解性である。カルボキシ酸とヒドロキシ反応部分は、t-ブチルカルバメート等の酸分解性の基を用いて、又は酸及び塩基安定性の両方であるが、加水分解的に除去可能なカルバメートを用いて遮断されたアミンの存在下において、メチル、エチル、及びアセチルに限定されない塩基分解性の基により遮断される。
【０２９９】
カルボン酸及びヒドロキシ反応部分はまた、ベンジル基等の加水分解的に除去可能な保護基で遮断される一方で、酸と水素結合できる能力を持つアミン基は、Fmoc等の塩基分解性の基で遮断され得る。カルボン酸反応部分は、本明細書に例証されるような、単純なエステル化合物への変換により保護され、又はそれらは、2,4-ジメトキシベンジル等の酸化的に除去可能な保護基で遮断される一方で、共存するアミノ基はフッ化物分解性のシリルカルバメートで遮断され得る。
【０３００】
基を遮断するアリルは、酸及び塩基保護基の存在下において役立つ。これは前者が金属又はpi-酸触媒により安定し、引き続き除去されうるためである。例えば、アリルにより遮断されたカルボン酸は、酸分解性t-ブチルカルバメート又は塩基分解性酢酸アミン保護基の存在下において、Pd0-触媒反応で脱保護されうる。保護基のまた別の形態は、化合物又は中間体が付く樹脂である。残基が樹脂に付く限り、その官能基は遮断され、反応できない。一旦樹脂から放出されると、官能基は反応に利用可能となる。一旦樹脂から放出されたならば、官能基は反応するために利用可能である。
【０３０１】
典型的に、遮断/保護基は下記のものから選択されてもよい：
2014012719.tif 000059
【０３０２】
他の保護基は、保護基の創造又はそれらの除去に適応可能な技術の詳細な記載に加え、文献「Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999」及び文献「Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994」に記載されており、これら文献はこのような開示のための参照により本明細書に組み込まれる。
【０３０３】
化合物の合成
特定の実施形態では、本明細書に提供されるものは、本明細書記載のチロシンキナーゼ阻害剤化合物を作る方法、及び使用する方法である。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、次の合成スキームを使用して合成することができる。化合物は、適切な代替出発物質の使用により下記に述べられたものと類似した方法論を用いて合成されてもよい。
【０３０４】
Btkのようなチロシンキナーゼの活性、およびそれらの調製の工程を抑制する化合物が、本明細書に記述される。また、そのような化合物の薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に活性な代謝物、および薬学的に許容可能なプロドラッグが、本明細書に記載される。少なくとも1つのそのような化合物、またはそのような化合物の薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に活性な代謝物、および薬学的に許容可能なプロドラッグを含む医薬組成物が提供される。
【０３０５】
本明細書に記載の化合物の合成に用いられる出発物質は、合成されるか、またはアルドリッチケミカル社(Aldrich Chemical Co.)(ウィスコンシン州ミルウォーキー)、Bachem社(カリフォルニア州トーランス)、またはシグマケミカル社(Sigma Chemical Co.)(ミズーリ州セントルイス)などに限定されない、市販の供給源から入手されるかのいずれかである。
本明細書に記載の化合物、および異なる置換基を有する他の関連化合物は、例えば、文献「March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., (Wiley 1992)」、文献「Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001)」、文献「Green and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed., (Wiley 1999)」、文献「Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991)」、文献「Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)」、文献「Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991)」、及び文献「Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989」に記載されている技術及び材料を用いて随意に合成される。本明細書に記載の化合物の合成のための他の方法は、国際特許出願第01/01982901号、文献「Arnold et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000) 2167-2170」、文献「Burchat et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 1687-1690」に見出される。ガイドとして、以下の合成法は利用されてもよい。
【０３０６】
必要であれば、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィなどを含むが、これらに限定されない、従来の技術を使用して、反応の製品は随意に分離され精製される。そのような材料は、物理定数およびスペクトルのデータを含む、従来の手段を使用して、随意に特徴づけられる。
【０３０７】
本明細書に記載の化合物は、単一の異性体または異性体の混合物として本明細書に記載の合成法を使用して、随意に調合される。
【０３０８】
式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)または式(VII)のうちのいずれかの化合物の調製への合成方法の非限定的例は、模式図１で示される。
[模式図1]
2014012719.tif 000060
【０３０９】
市販の1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンのハロゲン化は、式(A1-A6)、(B1-B6)、(C1-C6)及び/又は(D1-D6)の化合物の合成へのエントリーを提供する。1つの実施形態では、1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンは、3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンを与えるためにN-ヨードスクシンアミドで処置される。その後、金属に触媒されたクロスカップリング反応は、3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンの上で行なわれる。1つの実施形態では、基礎的な状態の下で適切に置換されたフェニルボロン酸のパラジウムを媒介としたクロスカップリングは、中間体2を構成する。中間体2は、Boc(tert-ブチルオキシカルボニル）保護中間体3を与えるために、Mitsunobu反応を介してN-Boc-3-ヒドロキシピペリジン(非限定的例として)と結び付けられる。酸での脱保護の後に、酸塩化物に限定されないものとのカップリングは、化合物13を与えるために合成を完了する。酸塩化物は、塩化アクリルなどであるが、これに限定されない。
【０３１０】
イミダゾトリアジン部分を含んでいる化合物の調製への合成方法の非限定的例、
2014012719.tif 000061
は、模式図2において示される。
[模式図2]
2014012719.tif 000062
【０３１１】
イミダゾピラジン部分を含んでいる化合物の調製への合成方法の非限定的例、
2014012719.tif 000063
は、模式図3において示される。
[模式図3] 
2014012719.tif 000064
【０３１２】
ピロロピリミジン部分を含んでいる化合物の調製への合成方法の非限定的例、
2014012719.tif 000065
は、模式図4において示される。
[模式図4]
2014012719.tif 000066
【０３１３】
アザインドール部分を含んでいる化合物の調製への合成方法の非限定的例、
2014012719.tif 000067
は、模式図5において示される。
[模式図5]
2014012719.tif 000068
【０３１４】
ピロロピリミジン部分を含んでいる化合物の調製への合成方法の非限定的例、
2014012719.tif 000069
は、模式図6において示される。
[模式図6]
2014012719.tif 000070
【０３１５】
本明細書に記載の合成法を使用して、本明細書に開示されたようなチロシンキナーゼ阻害剤は、好収量及び好純度で得られる。本明細書に開示の方法により調製された化合物は、例えばろ過、再結晶、クロマトグラフィ、蒸留およびそれらの組み合わせなどのような従来の手段により精製される。
【０３１６】
様々な変更形態の上述の基の、任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。
【０３１７】
化合物の更なる形態
本明細書に開示された化合物は、式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、又は式(VII)のいずれかの構造を有する。本明細書に記載の化合物への言及が行われる場合、それは、他の方法で示されなければ、これらの総括的な定式の範囲以内にある特定の化合物のすべてと同様に、式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、あるいは式(VII)のうちのいずれかの化合物を含むことを意味する、ということが理解される。
【０３１８】
本明細書に記載の化合物は、1つ以上の立体中心を所有してもよく、各々の中心はRまたはS配置に存在してもよい。本明細書に提示の化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマー形態、同様にそれらの適切な混合物全てを含む。立体異性体は、望まれるのであれば、例えば、キラル・クロマトグラフィカラムによる立体異性の分離などの方法により得られる。
【０３１９】
ジアステレオマー混合物は、既知の方法、例えば、クロマトグラフィ及び/又は分別結晶によってそれらの物理的な化学的相違に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。1つの実施形態では、エナンチオマーはキラル・クロマトグラフィカラムにより分離することができる。他の実施形態では、エナンチオマーは、適切な光学活性化合物(例えばアルコール)との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換すること、ジアステレオマーを分離すること、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換すること(例えば、加水分解して)により、分離することができる。ジアステレオマー、エナンチオマーおよびそれらの混合物を含む、そのような全ての異性体が、本明細書に記載の組成物の一部として、考慮される。
【０３２０】
本明細書に記載の方法および製剤は、N-酸化物、結晶形態(多形体としても知られている)、又は本明細書に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩、同様に、同じタイプの活性を備えるこれら化合物の活性代謝物の使用を含む。幾つかの状況において、化合物は互変異性体として存在する。全ての互変異性体は、本明細書に記載の化合物の範囲内に含まれる。更に、本明細書中に記載されている化合物は、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を有する溶媒和形態のみでなく、非溶媒和形態に存在する。本明細書提示の化合物の溶媒和形態はまた、本明細書で開示されるとみなされる。
【０３２１】
酸化していない形式の式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)または式(VII)のうちのいずれかの化合物は、還元剤で処理することにより、式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)または式(VII)のうちのいずれかの化合物のN-酸化物から、適切な不活性有機溶媒において、0〜80℃で調製することができる。還元剤は、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化物などであるが、これらに限定されない。適切な不活性溶媒は、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなどであるが、これらに限定されない。
【０３２２】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと変換される薬剤を表す。幾つかの状況では、プロドラッグは親薬物よりも投与しやすいという理由から、しばしば役に立つことがある。プロドラッグは例えば、経口投与により生物利用が可能となることがある一方で、親薬物はそうならない。プロドラッグはまた、親薬物以上に改善された医薬組成物の溶解度を有していることがある。プロドラッグの一例は、限定せずに言えば、本明細書に記載の化合物であり、水溶性が可動性に対して有害である細胞膜をわたる転送処理を促進するためにエステル(「プロドラッグ」)として投与されるが、その後、一旦水溶性が有益な細胞内に入ると、カルボン酸、活性体へと代謝的に加水分解される。更なるプロドラッグの例は、ペプチドが代謝されて活性部分を現す酸基に結合された短鎖ペプチド(ポリアミノ酸)である。特定の実施形態では、インビボでの投与上で、プロドラッグは、化合物の生物学的に、薬学的にまたは治療上活性な形態へと化学的に変換される。特定の実施形態では、プロドラッグは、1つ以上の工程またはプロセスによって、上述の化合物の生物学的、薬学的または治療的に活性な形態へと酵素によって代謝される。プロドラッグを製造するために、インビボ投与すると活性化合物が再生されるように、薬学的に活性な化合物を修飾する。プロドラッグは、薬物の代謝の安定性または輸送特性を変更するため、副作用または毒性を覆うため、薬物の香味を改善するため、あるいは薬物の他の特性または特質を変更するために設計される。薬力学の工程およびインビボでの薬物代謝についての知識により、一旦薬学的に活性な化合物が知られていれば、化合物のプロドラッグは(望まれれば)設計することができる(他の化合物に適用されたこの手順の一例として、例えば、文献「Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392」、文献「Silverman (1992), The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc., San Diego, pages 352-401」,文献「Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985」を参照)。
【０３２３】
プロドラッグがインビボで代謝され、本明細書に明記される誘導体を生成する、本明細書に記載の化合物のプロドラッグの形態は、請求の範囲内に含まれる。幾つかの場合において、本明細書に記載された化合物のうちのいくつかが、別の派生的または活性化合物のためのプロドラッグである。
【０３２４】
幾つかの状況において、プロドラッグは親薬物よりも投与しやすいため、しばしば役に立つ。プロドラッグは例えば、経口投与により生物利用が可能となることがある一方で、親薬物はそうならない。プロドラッグは、親薬物以上に改善された医薬組成物の溶解度を随意に有する。部位特異的組織(site-specific tissues)への薬物送達を増強する調整剤として使用するために、プロドラッグは可逆的な薬物誘導体として設計される。幾つかの実施形態では、プロドラッグの設計は、効果的な水溶性を増加させる。例えば、文献「Fedorak et al., Am. J. Physiol., 269：G210-218 (1995)」、文献「McLoed et al., Gastroenterol, 106：405-413 (1994)」、文献「Hochhaus et al., Biomed. Chrom., 6：283-286 (1992)」、文献「J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987)」、文献「J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988)」、文献「 Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64：181-210 (1975)」、文献「T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series」、及び文献「Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987」を参照。これらすべてが、このような開示のための参照により組みこまれる。
【０３２５】
式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)または式(VII)のうちのいずれかの化  合物の芳香環部分上の部位は、様々な代謝反応に敏感であり、それ故、ほんの一例ではあるがハロゲンなどの芳香族環構造上での、適切な置換基の組み込みは、この代謝経路を縮小、最小化、除去することができる。
【０３２６】
本明細書に記載の化合物は、同位体的に標識化された化合物を含み、この化合物は、1以上の原子が自然に大抵見つかる原子質量又は質量数とは異なる、原子質量又は質量数を備える原子により置換されるという事実が無ければ、本明細書に提示の様々な式及び構造において列挙されたものと同じである。本化合物に組み込むことが出来る同位体の例は、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Clなどの、水素、炭素、窒素、酸素、フッソ、及び塩素の同位体である。本明細書に記載の、特定の同位体的に標識化された化合物、例えば、3Hや14Cなどの放射性同位体が組み込まれるものは、薬物及び/又は基質組織分布アッセイにおいて役立つ。さらに、重水素(すなわち2H)のような同位体での置換は、より大きな代謝の安定に起因する特定の治療上の利点、例えば、インビボの半減期の増加、または用量必要条件の減少を産出する。
【０３２７】
追加の又はさらなる実施形態では、本明細書に記載の化合物は、その後、所要の治療効果を含む所要の効力を生成するために使用される代謝物質を生成する必要がある生物体への投与で代謝される。
【０３２８】
本明細書に記載の化合物(例えば式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)または式(VII)のうちのいずれかの化合物)は、薬学的に許容可能な塩の形態で随意に存在し、及び/又はそれとして使用される。薬学的に許容可能な塩のタイプは、以下のものを含むが、これらに限定されない。(1)化合物の遊離基を、薬学的に許容可能なもの：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などのような無機酸；あるいは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、珪皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、2-ナフタリンスルホン酸、4-メチルビシクロ-[2.2.2]oct-2-ene-1-カルボン酸、グルコへプトン酸、4,4′-メチレンbis-(3-ヒドロキシ-2-ene-1-カルボン酸、 3-フェニルプルピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、などのような有機酸と反応させることにより形成された、酸付加塩；(2)親化合物の中にある酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン(例えばリチウム、ナトリウム、カリウム)、アルカリ土類イオン(例えばマグネシウム、またはカルシウム)、またはアルミニウムイオンのいずれかにより交換される場合に形成された塩；あるいは有機塩基を備えた座標を含む。許容可能な有機塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなどを含む。許容可能な無機塩基は水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどを含んでいる。
【０３２９】
薬学的に許容可能な塩の対応する対イオンは、イオン交換クロマトグラフィ、イオンクロマトグラフィ、キャピラリー電気泳動法、誘導結合プラズマ、原子吸光分析、質量分析法またはそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない様々な方法を使用して、随意に分析され、識別される。
【０３３０】
塩は以下の技術、即ちろ過、ろ過の後の非溶剤での沈殿、溶媒の蒸発、または水溶液の場合の凍結乾燥のうち、少なくとも1つを使用して回収される。
【０３３１】
薬学的に許容可能な塩に対する言及は、その溶媒付加形態又は結晶体、特に溶媒化合物又は多形体を含むことが理解されるべきである。溶媒化合物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含み、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセス中に随意に形成される。水和物は、溶媒が水の場合に形成され、又はアルコラートは溶媒がアルコールの際に形成される。本明細書に記載の化合物の溶媒化合物は、本明細書に記載のプロセス中に、都合よく調製又は形成される。更に、本明細書中に提供される化合物は、溶媒和形態と同様、非溶媒和形態で存在することがある。一般的に溶媒和形態は、本明細書中に提供される化合物及び方法の目的のため、非溶媒和形態と同等であると考慮される。
【０３３２】
塩に対する言及は、その溶媒付加形態又は結晶体、特に溶媒化合物又は多形体を含むことが理解されるべきである。溶媒化合物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含み、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセス中にしばしば形成される。水和物は、溶媒が水の場合に形成され、又はアルコラートは溶媒がアルコールの場合に形成される。多形体は、化合物の同じ元素組成のシーケンスを充填する異なる結晶を含む。多形体は通常、様々なX線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学及び電気学上の特性、安定性、並びに溶解度を備える。再結晶溶媒、晶析速度、及び保管温度等の様々な要因が、支配的な単結晶形態を引き起こしうる。
【０３３３】
本明細書に記載の化合物は、無定形の形、粉砕された形式およびナノ微粒子の形を含むが、これらに限定されない、様々な形の中に随意にある。さらに、本明細書に記載されている化合物は、多形としても知られている、結晶形態を含む。多形体は、化合物の同じ元素組成のシーケンスを充填する、異なる結晶を含む。多形体は通常、様々なX線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学及び電気学上の特性、安定性、並びに溶解度を備える。再結晶溶媒、晶析速度、及び保管温度等の様々な要因が、支配的な単結晶形態を引き起こしうる。
【０３３４】
薬学的に許容可能な塩、多形体、及び/又は溶媒化合物のスクリーニングおよび特性付けは、熱分析、X線回折、分光法、蒸気吸着および顕微鏡観察法を含むが、これらに限定されない様々な技術を使用して遂行されてもよい。熱解析方法は、多形性の転位を含むが、これに限定されない熱科学劣化(thermo chemical degradation)または熱物理的プロセス(thermo physical processes)を扱い、このような方法は、多形相の関係を分析し、体重減少を測定するため、ガラス転移温度を発見するため、または賦形剤適合性研究のために使用される。そのような方法は、示差走査熱量測定法(DSC)、調整された示差走査熱量測定法(MDCS)、熱重量分析法(TGA)、および熱重量並びに赤外分析法(TG/IR)を含むが、これらに限定されない。X線回折法は、単結晶と粉末の回折計およびシンクロトロン源を含むが、これらに限定されない。使用される様々な分光器の技術は、Raman、FTIR、UVIS、およびNMR(液体及び個体状態)を含むが、これらに限定されない。様々な顕微鏡観察法技術は、偏光顕微鏡法、エネルギー分散X線分析(EDX)での走査型電子顕微鏡法(SEM)、EDX(ガスまたは水蒸気雰囲気における)での環境走査型電子顕微鏡法、IR顕微鏡観察法およびラマン顕微鏡観察法を含むが、これらに限定されない。
【０３３５】
システインを標的としたキナーゼ阻害剤発見プラットフォーム 
キナーゼ/阻害剤SAR手法
蛋白質キナーゼ(特異蛋白質の活性に作用し、修正する)は、細胞の信号およびコントロール複合プロセスを送信するために使用される。518までの異なるキナーゼがヒトの中で識別された。多くのキナーゼ阻害化合物が、これらのキナーゼのうちの幾つかの活性部位が構造において類似しているので、これらのキナーゼに非選択的に結合する、及び/又はこれらのキナーゼを抑制する。前記化合物が疾患を治療するために投与されている場合、そのような交差反応性は、望まれない副作用の可能性のため、キナーゼ阻害化合物の所要の特徴ではない。
【０３３６】
我々は、同様に構造化したキナーゼ(例えばBtk、Btkキナーゼシステイン同族体を含むACK)の選択性において、キナーゼ阻害剤化合物の構造の小さな差には重大な効果があると観察した。
【０３３７】
その結果、我々は、非選択的な阻害化合物を高度に選択的な阻害化合物に変換するためのアッセイ、方法およびシステムを発展させた。要するに、非選択的な阻害化合物は、マイケルアクセプター部分、およびマイケルアクセプター部分を非選択的な阻害化合物の残りにリンクするリンカー部分によって提供される。一連のリンカー部分とマイケルアクセプター部分は、試験阻害化合物の小さなライブラリ/パネルを提供する。阻害剤ライブラリ/パネルは、構造上関連するキナーゼ(例えばBtkおよびBtkキナーゼシステイン同族体)のパネルと接触する。結合は、蛍光検出(または他の検知できる標識を介して)、質量分析法または手法の組み合わせが含まれる、様々な手段により決定される。活性プローブは、キナーゼ・ライブラリ/パネルへの阻害剤ライブラリ/パネルのメンバーの結合を検知するために、随意に使用される。その後、結合データは、阻害剤パネル/ライブラリ(例えば、マイケルアクセプター、及び/又はリンカー部分)のメンバーの構造と、キナーゼ・パネルのメンバーの結合及び/又は抑制の活性の間の構造活性相関(SAR)を提供するために、随意に集められ分析された。この情報に基づいて、必要ならば、さらなる修正が示唆される。我々は、Btk阻害化合物の結束および選択性を改善するためにうまくこの手法を使用した(「キナーゼ阻害剤発見プラットフォーム」例部分を含む、本明細書における例を参照)。
【０３３８】
幾つかの実施形態では、同様の手法は、同様に構造化したACK(BtkおよびBtkキナーゼシステイン同族体を含む)のグループ用の選択的阻害化合物を、より高度に選択的な阻害化合物(例えば、構造上同様のACKの上の特定のACKのためのより選択的なもの)、または特定のACK(例えばBtk)用の選択的阻害化合物を、その特定のACKのさらに多くの選択的阻害剤に変換するために使用される。例えば、要するに、選択的阻害化合物(例えば、活性部位結合部分、リンカー部分およびマイケルアクセプター部分を含む)は修飾される。1つの実施形態では、一連のリンカー及びマイケルアクセプター部分は、試験阻害化合物の小さなライブラリ/パネルを提供する。阻害剤ライブラリ/パネルは、構造上関連するキナーゼ(例えばBtkおよびBtkキナーゼシステイン同族体)のパネルと接触する。結合は、蛍光検出(または他の検知できる標識を介して)、質量分析法または手法の組み合わせが含まれる、様々な手段により決定される。活性プローブは、キナーゼ・ライブラリ/パネルへの阻害剤ライブラリ/パネルのメンバーの結合を検知するために、随意に使用される。その後、結合データは、阻害剤パネル/ライブラリ(例えば、マイケルアクセプター、及び/又はリンカー部分)のメンバーの構造と、キナーゼ・パネルのメンバーの結合及び/又は抑制の活性の間の構造活性相関(SAR)を提供するために、随意に集められ分析された。この情報に基づいて、必要ならば、さらなる修正が示唆される。我々はまた、Btk阻害化合物の結合および選択性を改善するためにうまくこの手法を使用した(「キナーゼ阻害剤発見プラットフォーム」例部分を含む、本明細書における例を参照)。
【０３３９】
したがって、高度に選択的なBTK阻害化合物1については、標的酵素、BTKを不可逆的に不活性化することができる求電子中心を操作した。すなわち、可逆的阻害剤の部分に結合する活性部位に、(1)中核スキャフォールドをキナーゼ酵素の活性部位ATP結合部分へ適合させること、(2)BTKに位置するシステイン-481との共有結合を形成することにより、高度の性能および選択性を達成した、リンカー部分およびマイケルアクセプター部分を加えた。共有結合形成に必要な化学作用は、マイケルアクセプターとして作用する求電子の部分を含んでいる。それは、活性部位内の正確な位置の中にある求核試薬(システイン-481など)と結合する。
【０３４０】
別の例において、化合物1のリンカー及びマイケルアクセプター部分を、異なる選択性パターンを有する化合物9を提供するために修飾した。表1は、2つの例である化合物用のキナーゼのパネルの抑制の程度を示す表である。IC50を、インビトロのホットスポットキナーゼアッセイ(精製された酵素、33P-ATP、適切な基体および1μM ATP)を使用して決定した。化合物1と比較して、化合物9はBtkへの同様の性能を有するが、JAK-3、ITKおよびEGFRへの性能は著しく少なく、src-ファミリーキナーゼlck、c-src、FGR、Fyn、Hck、およびLyn並びにYesへの性能は著しく多い。したがって、リンカー部分およびマイケルアクセプター部分中の微細な修飾は、選択的なACK阻害剤の設計に重要である。
[表１]
2014012719.tif 000071
【０３４１】
例部分の「キナーゼ発見プラットフォームおよびパルス投薬」部分における例1cの表2は、リンカー部分及び/又はマイケルアクセプター部分のさらなる修正、および阻害剤選択性のそのような変化の影響力を提供する。
【０３４２】
したがって、一つの態様において、本明細書に記載されるものは、Btk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACK、HER4（又は実際にいずれかのACK）から選択されたキナーゼの不可逆阻害剤を同定する方法であって、該方法は、
(1) Btk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACKまたはHER4(実際にいずれかのACK)から選択されたキナーゼの多様性を、マイケルアクセプター部分を含む化合物と接触させる工程；
(2)少なくとも1つのアクセス可能なSH基を有する少なくとも1つの非キナーゼ分子を、マイケルアクセプター部分を含む化合物と接触させる工程 (この工程は、阻害剤と不可逆的に反応する部分を有する、より高い数度の生体分子に対し低い選択性がある阻害剤の選択を許容する； したがって、個体への薬として投与された場合に阻害剤が所望のACKに結合するのを防ぐ工程)；
(3)キナーゼの多様性および少なくとも1つの非キナーゼ分子を備えたマイケルアクセプターを含む化合物の共有結合を測定する工程と；
及び、マイケルアクセプター部分を含む少なくとも1つの他の化合物用の工程(1)、(2)および(3)を繰り返す工程、を含む。
【０３４３】
さらなる態様において、以下の工程が加えられる：(4)マイケルアクセプターを含む化合物の共有結合と、キナーゼの多様性および少なくとも1つの非キナーゼ分子と、を比較する工程；及び、マイケルアクセプター部分を含む少なくとも1つの他の化合物用の工程(1)、(2)、(3)および(4)を繰り返す工程、が加えられる。
【０３４４】
さらなる態様において、不可逆阻害化合物も非ACKに関するACKのための不可逆阻害化合物の選択性を決定するために、少なくとも1つの非ACKキナーゼと接触される。
【０３４５】
少なくとも1つのアクセス可能なSH基を備えた非キナーゼ分子の特定の適切な例は、グルタチオン、及び/又はヘモグロビンである。典型的な生物系(例えば個体における)でのこれらの分子の高い数度のために、所望の不可逆阻害化合物は、これらの非キナーゼ分子を備えた低い選択性/反応性を有する。
【０３４６】
キナーゼ阻害剤発見プラットフォームの特定の実施形態では、活性プローブ(本明細書のより多くの詳細において記述された)は、試験阻害化合物がACKを不可逆的に抑制したかどうか決定するための迅速な診断法として使用される。1つの実施形態では、活性プローブは、それ自体ACKの不可逆阻害剤、HER4の不可逆阻害剤であり、さらに、その構造の一部としてレポーター部分(例えば蛍光性の部分)を有している。試験不可逆阻害剤と競合して使用された場合、ACKの上の「レポーター」シグナルの欠如は、試験不可逆阻害剤が活性プローブのACKへの結合を防いだという(及び、試験不可逆阻害剤は活性プローブより高い、ACKのための結合能を有する)、1つの指標である。
【０３４７】
特定の実施形態では、キナーゼ阻害剤発見プラットフォーム、工程(1)および(2)はインビボで行われ、工程(3)は活性プローブを使用して、部分的に行われる。さらに、特定の実施形態では、決定する工程は、質量分析法、蛍光またはそれらの組み合わせを使用する。
【０３４８】
本明細書に記載されるように、1つの実施形態では、キナーゼ阻害剤発見プラットフォームで試験された阻害剤は、活性部位結合部分、マイケルアクセプター部分、およびマイケルアクセプター部分を活性部位結合部分にリンクさせるリンカー部分を含む。
例えば、そのような模式図において、以下の情報が収集され分析される：
各々の化合物のリンカー部分、及び/又はマイケルアクセプター部分の構造間の構造機能活性相関、及び少なくとも1つのキナーゼに対する各々の化合物の結合及び/又は選択性。
更に、特定の実施形態では、各々の化合物の活性部位結合部分の構造は変えられない一方で、リンカー部分及び/又はマイケルアクセプター部分の構造は変えられる。
【０３４９】
1つの例において、阻害剤は式(VII)の構造を有する：
2014012719.tif 000072
である。
そこでは：
2014012719.tif 000073
は、チロシンキナーゼを含み、さらにBtkキナーゼシステイン同族体を含む、キナーゼの活性部位に結合する部分であり；
Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアルキレン、アルキレンアリーレン、アルキレンヘテロアリーレン、アルキレンシクロアルキレン、アルキレンヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意の置換基であり；
Zは、C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、NCH3C(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x、NHS(=O)xであり、ここで、xは、1又は2であり；
R7とR8は、H、非置換C1-C4アルキル、置換C1-C4アルキル、非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換C1-C4ヘテロアルキル、非置換C3-C6シクロアルキル、置換C3-C6シクロアルキル、非置換C2-C6ヘテロシクロアルキルおよび置換C2-C6ヘテロシクロアルキルの中から独立して選択されており；
また、R7とR8は、一緒になって結合を形成し；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C6アルコキシアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C4アルキル(C3-C8シクロアルキル)、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。
【０３５０】
そのような模式図において、以下の情報が収集され分析される：各々の化合物のY-Z、及び/又は
2014012719.tif 000074
の構造間の構造機能活性相関、及び少なくとも1つのキナーゼに対する各々の化合物の結合及び/又は選択性。さらに、各化合物の
2014012719.tif 000075
の構造は変えられない一方で、リンカー部分(Y-Z)及び/又はマイケルアクセプター部分
2014012719.tif 000076
の構造は変えられる。
【０３５１】
キナーゼ阻害剤発見プラットフォームの特定の実施形態では、生じる阻害剤は、Btk、Btk同族体、ACK、HER4、Btkから選択された少なくとも1つの他のキナーゼ上のBtkキナーゼシステイン同族体、Btk同族体、ACK、HER4およびBtkキナーゼシステイン同族体から選択された1つのキナーゼのため選択的である。幾つかの実施形態では、この選択性は、少なくとも5x、少なくとも10x、少なくとも20x、少なくとも50xまたは少なくとも100xである。さらなる実施形態では、生じる阻害剤は、アクセス可能なSH基を有する少なくとも1つの他の非キナーゼ分子上の、Btk、Btk同族体、ACK、HER4、およびBtkキナーゼシステイン同族体から選択された、少なくとも1つのキナーゼのため選択的である。幾つかの実施形態では、この選択性は、少なくとも5x、少なくとも10x、少なくとも20x、少なくとも50xまたは少なくとも100xである。
【０３５２】
さらなる実施形態では、生じる阻害剤は、本明細書に記載の治療方法、または本明細書に記載の医薬組成物において使用される。
【０３５３】
活性プローブ化合物
本明細書に記載のキナーゼ阻害剤発見プラットフォームが随意に活性プローブを利用するため、以下の部分は、設計、構造、および活性プローブの非限定的例の使用を記載する。
【０３５４】
本明細書に記載の活性プローブ化合物は、Btk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACK、又はHER4(以下「キナーゼ阻害剤」)、リンカー部分、およびレポーター部分の阻害剤を備える部分からなる。1つの実施形態では、キナーゼ阻害剤は不可逆阻害剤である。別の実施形態では、不可逆性のキナーゼ阻害剤は、Btk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACKまたはHER4(以下「キナーゼ」)のATP結合ポケット中の非触媒性の残留物に結合する；さらなる実施形態では、非触媒性の残基はシステイン残基である。幾つかの実施形態では、活性プローブは、キナーゼの少なくとも1つの非触媒性の残基と共有結合を形成する。他の実施形態では、活性プローブは、キナーゼの少なくとも1つの非触媒性の残基と非共有結合を形成する。さらなる実施形態では、活性プローブは、キナーゼのATP結合ポケット内に水素結合を形成する。また更なる実施形態では、活性プローブはキナーゼを備えたファン-デル-ワールス引力を有する。
【０３５５】
幾つかの他の実施形態では、本明細書に記載の活性プローブは活性依存的であり、その結果プローブはキナーゼのみに結合する。さらなる実施形態では、活性プローブは、上流のキナーゼによるリン酸化により切り替えられたキナーゼに結合する。またさらなる実施形態では、本明細書に記載の活性プローブは活性依存的であり、その結果プローブは、上流のキナーゼによるリン酸化により切り替えられなかったキナーゼに結合する。幾つかの実施形態では、活性プローブはキナーゼのリン酸化されたコンフォーメーションをラベル化する。他の実施形態では、活性プローブは、リン酸化されていないコンフォーメーションにおけるキナーゼをラベル化する。
【０３５６】
幾つかの実施形態では、活性プローブは細胞に対して浸透性がある。
【０３５７】
さらなる実施形態では、リンカー部分は、単結合、置換アルキル部分、置換複素環部分、置換アミド部分、ケトン部分、置換カルバマート部分、エステル部分またはそれらの任意の組み合わせから選択される。さらなる実施形態では、レポーター部分は標準の又は修飾された実験装置を使用して検知される部分である。
【０３５８】
1つの態様において、式(I)を含む活性プローブがある：
2014012719.tif 000077
である。
そこでは：
Aはキナーゼ阻害部分である；
XとYは、以下のものからなるグループから独立して選択される：単結合、-O(C=O)-、-NRa(C=O)、-NRa、
2014012719.tif 000078
、-O-、-S、-S-S-、-O-NRa、-O(C=O)O-、-O(C=O)NRa、-NRa(C=O)NRa-、-N=CRa-、-S(C=O)-、-S(O)-、および-S(O)2-であり；
そこでは、
2014012719.tif 000079
はN-含有複素環を形成し；
Bはリンカー部分であり；
Cはレポーター部分であり；
また、Raは水素またはアルキルである。
【０３５９】
1つの実施形態では、不可逆性のキナーゼ阻害剤を含む部分は、キナーゼの不可逆阻害剤に由来する。幾つかの実施形態では、そのような不可逆性のキナーゼ阻害剤は、性能、選択性、または細胞透過性といった特性の少なくとも1つを所有する。さらなる実施形態では、そのような不可逆性のキナーゼ阻害剤は、少なくとも２つの前述の特性を持ち、さらなる実施形態では、前述の特性を少なくともすべて持つ。
【０３６０】
別の実施形態では、キナーゼ阻害剤部分は式(II)の構造を有するBtk阻害剤に由来する：
2014012719.tif 000080
である。
そこでは：
Laは、CH2、O、NHまたはSであり；
Arは、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアルキレン、アルキレンアリーレン、アルキレンヘテロアリーレン、アルキレンシクロアルキレン、アルキレンヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意の置換基である。
【０３６１】
幾つかの実施形態では、LaはCH2、OまたはNHである。他の実施形態では、Laは、O又はNHである。さらに他の実施形態では、Laは、Oである。
【０３６２】
他の実施形態では、Arは任意に置換されたアリールである。さらに他の実施形態では、Arは、6員アリールである。いくつかの他の実施形態では、Arはフェニルである。
【０３６３】
幾つかの実施形態では、Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアルキレン、アルキレンアリーレン、アルキレンヘテロアリーレン、アルキレンシクロアルキレン、アルキレンヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意の置換基である。他の実施形態では、Yは、C1-C6アルキレン、C1-C6ヘテロアルキレン、4、5、6又は7員シクロアルキレン、及び4、5、6又は7員ヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意の置換基である。また他の実施形態では、Yは、C1-C6アルキレン、C1-C6ヘテロアルキレン、5又は6員シクロアルキレン、および1または2つのN原子を含む5又は6員ヘテロシクロアルキレンの中から選択された、随意の置換基である。いくつかの他の実施形態では、Yは、5又は6員シクロアルキレン、または1又は2つのN原子を含む5又は6員ヘテロシクロアルキレンである。幾つかの実施形態では、Yは、4、5、6または7員環シクロアルキレンであり；あるいは、Yは、4、5、6または7員環ヘテロシクロアルキレンである。
【０３６４】
幾つかの実施形態では、キナーゼ阻害部分は次のものの中から選択された化合物に由来する：1-(3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)prop-2-en-1-オン)；(E)-1-(3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)but-2-en-1-オン；1-(3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン1-イル)スルフォニルエチレン；1-(3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)prop-2-イン-1-オン)；1-(4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)prop-2-en-1-オン)；N-((1s,4s)-4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル)アクリルアミド；1-((R)-3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)prop-2-en-1-オン；1-((S)-3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)prop-2-en-1-オン；1-((R)-3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)prop-2-en-1-オン；1-((S)-3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)prop-2-en-1-オン；及び、(E)-1-(3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)but-2-en-1-オン；(E)-4-(N-(2-ヒドロキシ-エチル)-N-メチルアミノ)-1-(3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)but-2-en-1-オン(化合物3)；(E)-1-(3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-3-(1H-イミダゾール-4-イル)prop-2-en-1-オン(化合物4)；(E)-1-(3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-モルホリノbut-2-en-1-オン(化合物5)；
(E)-1-(4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)but-2-en-1-オン(化合物7)；(E)-N-((1s,4s)-4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル)-4-(ジメチルアミノ)but-2-エナミド(化合物8)；N-((1r,4r)-4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル)アクリルアミド(化合物10)；(E)-1-((R)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)but-2-en-1-オン(化合物11)；(E)-1-((S)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)but-2-en-1-オン(化合物12)；1-((R)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)prop-2-en-1-オン(化合物13)；1-((S)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)prop-2-en-1-オン(化合物14)；1((R)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)but-2-イン-1-オン(化合物15)；1-((S)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)but-2-イン-1-オン(化合物16)；1-((R)-3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)but-2-イン-1-オン(化合物17)；(E)-N-((1,r,4r)-4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル-4-(ジメチルアミノ)but-2-エナミド(化合物18)；N-(2-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-N-メチルアクリルアミド(化合物19)；(E)-1-(4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-4-モルホリノbut-2-en-1-オン(化合物20)；(E) -1-(S_-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-4-モルホリノbut-2-en-1-オン(化合物21))；N-((1s,4s)-4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル)but-2-イナミド(化合物22)；N-(2-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)アクリルアミド(化合物23)；(E)-1-((R)-3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-モルホリノbut-2-en-1-オン(化合物24)；(E)-N-((1s,4s)4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル)-4-モルホリノ but-2-エナミド(化合物25)である。
【０３６５】
別の実施形態では、リンカー部分は単結合、ポリマー、水溶性ポリマー、随意の置換アルキル、随意の置換ヘテロアルキル、随意の置換ヘテロシクロアルキル、随意の置換シクロアルキル、随意の置換ヘテロシクロアルキルアルキル、随意の置換ヘテロシクロアルキルアルキレン、随意の置換アリール、随意の置換ヘテロアリール、及び随意の置換ヘテロシクロアルキルアルキレンアルキルから選択される。幾つかの実施形態では、リンカー部分は随意の置換複素環である。他の実施形態では、複素環は、アジリジン、オキシラン、エピスルフィド、アゼチジン、オキセタン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキシレン、チアゾール、イソチアゾール、ジチオラン、フラン、チオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、チアン、ピリミジン、ピラン、チアピラン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、オキサジン、チアジン、ジチアン、及びジオキサンから選択される。幾つかの実施形態では、複素環は、ピペラジンである。さらなる実施形態では、リンカー部分は、ハロゲン、CN、OH、NO2、アルキル、S(O)およびS(O)2で、随意に置換される。他の実施形態では、水溶性のポリマーはPEG基である。
【０３６６】
他の実施形態では、リンカー部分は、レポーター部分とキナーゼ阻害部分の間の十分な空間の分離を提供する。さらなる実施形態では、リンカー部分は安定している。またさらなる実施形態では、リンカー部分は、実質、レポーター部分の反応に影響を及ぼさない。他の実施形態では、リンカー部分は活性プローブに化学的安定性を供給する。さらなる実施形態では、リンカー部分は活性プローブに十分な化学的可溶性を供給する。
【０３６７】
幾つかの実施形態では、水溶性のポリマーのような連鎖は、一端でキナーゼ阻害部分に、および他端でレポーター部分に連結される。他の実施形態では、水溶性のポリマーは、キナーゼ阻害部分の官能基または置換基を介して連結される。更なる実施形態では、水溶性のポリマーは、レポーター部分の官能基または置換基を介して連結される。他の実施形態では、キナーゼ阻害部分およびレポーター部分に対する親水性ポリマーの共有結合の付着は、水溶性(生理的環境におけるような)の増加、バイオアベイラビリティ、血清半減期の増加、薬力学のパラメーターの増加、又はタンパク質、ペプチドおよび特に疎水性の分子を含む活性プローブの循環時間の拡張への1つの手法を表わす。さらなる実施形態では、そのような親水性ポリマーの追加の重要な特徴は生体適合性および毒性の欠如を含む。他の実施形態では、最終生産物調製の治療上の使用のため、ポリマーは薬学的に許容可能である。
【０３６８】
幾つかの実施形態では、親水性ポリマーの例は以下のものを含むが、これらに限定されない：ポリアルキル・エーテル、およびそのアルコキシに覆われたアナログ(例えばポリオキシエチレングリコール、 ポリオキシエチレン/プロピレングリコール、 及びエメトキシのアナログ、ポリオキシエチレングリコールであり、後者はポリエチレングリコールまたはPEGとしても知られている)；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルキル・エーテル；
ポリオキサゾリジン、ポリアルキル・オキサゾリンおよびポリヒドロキシアルキル・オキサゾリン；ポリアクリルアミド、ポリアルキル・アクリルアミドおよびポリヒドロキシアルキル・アクリルアミド(例えばポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドおよびその誘導体)；ポリヒドロキシアルキル・アクリル酸塩；ポリシアル酸およびそのアナログ；親水性のペプチドシーケンス；デキストランおよびデキストラン誘導体(例えばカルボキシメチルデキストラン、硫酸デキストラン、アミノデキストラン)を含む、多糖及びその誘導体；セルロースおよびその誘導体(例えばカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシアルキル・セルロース)；キチンおよびその誘導体(例えばキトサン、スクシニル・キトサン、カルボキシメチルキチン、カルボキシメチルキトサン)；ヒアルロン酸およびその誘導体；デンプン；アルギン酸塩；コンドロイチン硫酸塩；アルブミン；プルランおよびカルボキシメチル・プルラン；ポリアミノ酸およびその誘導体(例えばポリグルタミン酸、ポリリジン、ポリアスパルティック酸、ポリアスパルトアミド)；以下のもののような無水マレイン酸共重合体：即ち、スチレン‐無水マレイン酸共重合体、ジビニルエチル・エーテル無水マレイン酸共重合体；ポリビニルアルコール；その共重合体；その三量体；その混合物；および前述のものの誘導体である。他の実施形態では、水溶性のポリマーは、線形の、分岐した、又は枝分かれした形態を含むが、これらに限定されない任意の構造の形態である。幾つかの実施形態では、水溶性の、2から約300の起点を備えた高分子主鎖が特に役立つ。さらなる実施形態では、多機能の高分子誘導体は、2つの起点がある線形ポリマー、同じ又は異なる官能基に結合されている各々の起点を含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、水性高分子は、ポリ(エチレングリコール)部分を含む。さらなる実施形態では、ポリマーの分子量は、約100daおよび約100,000da、またはそれ以上の間を含むが、これらに限定されない、広い範囲にある。またさらなる実施形態では、ポリマーの分子量は、約100,000da、約95,000da、約90,000da、約85,000da、約80,000da、約75,000da、約70,000da、約65,000da、約60,000da、約55,000da、約50,000da、約45,000da、約40,000da、約35,000da、30,000da、約25,000da、約20,000da、約15,000da、約10,000da、約9,000da、約8,000da、約7,000da、約6,000da、約5,000da、約4,000da、約3,000da、約2,000da、約1,000da、約900da、約800da、約700da、約600da、約500da、約400 da、約300da、約200da、及び約100daを含むが、これらに限定されない約100daと約100,000daの間にある。幾つかの実施形態では、ポリマーの分子量は約100daと50,000daの間にある。幾つかの実施形態では、ポリマーの分子量は約100daと40,000daの間にある。幾つかの実施形態では、ポリマーの分子量は約1000daと40,000daの間にある。幾つかの実施形態では、ポリマーの分子量は約5000daと40,000daの間にある。幾つかの実施形態では、ポリマーの分子量は約10000daと40,000daの間にある。幾つかの実施形態では、ポリ(エチレングリコール)分子は、分枝状重合体である。さらなる実施形態では、分枝鎖PEGの分子量が、約100,000da、約95,000da、約90,000da、約85,000da、約80,000da、約75,000da、約70,000da、約65,000da、約60,000da、約55,000da、約50,000da、約45,000da、約40,000da、約35,000da、約30,000da、約25,000da、約20,000da、約15,000da、約10,000da、約9,000da、約8,000da、約7,000da、約6,000da、約5,000da、約4,000da、約3,000da、約2,000da、および約1,000daを含むが、これらに限定されない約1,000daと約100,000daの間にある。幾つかの実施形態では、分枝鎖PEGの分子量は約1000daと50,000daの間にある。幾つかの実施形態では、分枝鎖PEGの分子量は約1000daと40,000daの間にある。幾つかの実施形態では、分枝鎖PEGの分子量は約5000daと40,000daの間にある。幾つかの実施形態では、分枝鎖PEGの分子量は約5000daと20,000daの間にある。本質的に水溶性の主鎖のための前述の表は、決して完全でなく、単に例証であり、幾つかの実施形態では、上記に記載の品質を有するポリマー材料は、本明細書に記載の方法と組成物における使用に適している。
【０３６９】
さらなる実施形態では、本明細書に記載のキナーゼ阻害部分およびレポーター部分につながれた水溶性のポリマーの数は、インビボの半減期のような変更された(増加された又は減少されたものを含むが、これらに限定されない)薬理学、薬物動態学、又は薬力学の特性を提供するために調節される。幾つかの実施形態では、活性プローブの半減期は、水溶性のリンカーのない活性プローブ上で、少なくとも約10、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90パーセント、約2倍、約5倍、約10倍、約50倍、あるいは、少なくとも約100倍に増加する。
【０３７０】
別の実施形態では、Xは以下のものから成る基から選択される：すなわち、単結合、-O(C=O)-、-NRa(C=O)、-NRa-、
2014012719.tif 000081
、-O-、-S-、-S-S-、-O-NRa-、-O(C=O)O-、-O(C=O)NRa、-NRa(C=O)NRa-、-N=CRa-、-S(C=O)-、-S(O)-、および-S(O)2-であり；ここで、
2014012719.tif 000082
はN-含有複素環を形成する。1つの実施形態では、XはNRa(C=O)である。別の実施形態では、Xは単結合である。別の実施形態では、Xは-O(C=O)-である。更なる実施形態では、Yは以下のものから成る基から選択される：すなわち、単結合、-O(C=O)-、-NRa(C=O)-、-NRa-、
2014012719.tif 000083
、-O-、-S-、-S-S-、-O-NRa-、-O(C=O)O-、-O(C=O)NRa、-NRa(C=O)NRa-、-N=CRa-、-S(C=O)-、-S(O)-、および-S(O)2-であり；ここで、
2014012719.tif 000084
はN-含有複素環を形成する。またさらなる実施形態では、Yは単結合である。1つの実施形態では、Yは-NRa(C=O)-である。
また別の実施形態では、Raは水素である。またさらなる実施形態では、Raはアルキルである。
【０３７１】
さらなる実施形態では、レポーター部分は、標識、染料、光架橋剤(photocrosslinker)、細胞傷害性化合物、薬物、親和性標識、光親和性標識、反応性化合物、抗体または抗体フラグメント、生体材料、ナノ粒子、スピン標識、蛍光体、金属含有部分、放射性の部分、新しい官能基、共有結合であるいは非共有結合的に他の分子と相互に作用する基、光ケージド部分(photocaged moiety)、化学線励起部分(actinic radiation excitable moiety)、リガンド、光異性化部分、ビオチン、ビオチンアナログ、重原子を組み込む部分、化学切断基、光切断基、酸化還元活性薬剤、同位体的に標識された部分、生物物理学のプローブ、リン光基、化学発光基、高電子密度基、磁気基、インターカレーティング基、発色団、エネルギー伝達薬剤、生理活性物質、検知可能標識、またはそれらの組み合わせからなる基から選択される。
【０３７２】
別の実施形態では、レポーター部分は蛍光体である。更なる実施形態では、蛍光体は以下のものから成る基から選択される：すなわち、BODIPY 493/503、BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY 530/550、BODIPY TMR、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY TR、フルオレセイン、5(6)-カルボキシフルオレセイン、2,7-ジクロロフルオレセイン、N,N-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-3,4：9,10-ペリレンビス(ジカルボキシミド、HPTS、エチルエオシン、DY-490XLメガストークス、DY-485XLメガストークス、Adirondack Green 520、ATTO 465、ATTO 488、ATTO 495、YOYO-1、5-FAM、BCECF、BCECF、ジクロロフルオレセイン、ローダミン110、ローダミン123、ローダミングリーン、YO-PRO-1、SYTOX Green、Sodium Green、SYBR Green I、Alexa Fluor 500、FITC、Fluo-3、Fluo-4、フルオロエメラルド(fluoro-emerald)、YoYo-1 ssDNA、YoYo-1 dsDNA、YoYo-1、SYTO RNASelect、Diversa Green-FP、Dragon Green、EvaGreen、Surf Green EX、Spectrum Green、Oregon Green 488、NeuroTrace 500525、NBD-X、MitoTracker Green FM、LysoTracker Green DND-26、CBQCA、PA-GFP(活性化後)、WEGFP(活性化後)、FlASH-CCXXCC)、Azami Green monomeric、Azami Green、EGFP(Campbell Tsien 2003)、EGFP(Patterson 2001)、フルオレセイン、Kaede Green、7-ベンジルアミノ-4-ニトロベンズ-2-オキサ-1,3-ジアゾール、Bex1、ドキソルビシン、Lumio Green、及びSuperGlo GFPである。
【０３７３】
更なる実施形態では、蛍光体は以下のものから成る基から選択される：すなわち、BODIPY 493/503、BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY 530/550、BODIPY TMR、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591およびBODIPY TRである。またさらなる実施形態では、蛍光体はBODIPY FLである。特定の実施形態では、蛍光体はBODIPY 530ではない。幾つかの実施形態では、蛍光体は、約500と約600nmの間の励起最大を有する。幾つかの実施形態では、蛍光体は、約500と約550nmの間の励起最大を有する。別の実施形態では、蛍光体は、約550と約600nmの間の励起最大を有する。また更なる実施形態では、蛍光体は、約525と約575nmの間の励起最大を有する。
他の実施形態では、蛍光体は、約510と約670nmの間の発光最大を有する。別の実施形態では、蛍光体は、約510と約600nmの間の発光最大を有する。更なる実施形態では、蛍光体は、約600と約670nmの間の放出最大を有する。別の実施形態では、蛍光体は、約575と約625nmの間の発光最大を有する。
【０３７４】
ほんの一例ではあるが、幾つかの実施形態では、化合物2のような化合物の、観察された性能、選択性および細胞透過性は、生菌におけるキナーゼ活性の直接の視覚化を可能にする、キナーゼを標的とし、活性に基づいたプローブに、これらの分子を組込むのに適切である。100を超えるキナーゼのパネルに対してインビトロでのプロファイリングは、Btk、同様にSrc-ファミリーキナーゼを含む、Tec-ファミリーキナーゼの大いに性能が高いおよび選択的な阻害剤である化合物2を示した。本明細書に記載の組成物および方法の範囲を制限せずに、選択性の構造の基礎がTec-ファミリーおよび他の様々なキナーゼのATP結合ポケットに保存される非触媒性のシステイン残基(Btkにおけるシステイン481)の共有結合性修飾であることが提唱される。
【０３７５】
しかしながら、他の実施形態では、キナーゼのATP結合ポケットにおける非触媒性のシステイン残基に結合するいかなる不可逆性のキナーゼ阻害剤も、本明細書に記載の化合物及び方法において使用される。
【０３７６】
例示の活性プローブの一般的な合成および特性付け
本明細書に記載の組成物の範囲を制限せずに、例示のプローブは、ピペラジン・リンカーを介して不可逆阻害剤に、bodipy FL蛍光体を付けることにより合成された。ピペラジン・リンカーは、プローブ可溶性を維持する役目を果たし、蛍光体とピラゾロピリミジン核の間の空間の分離を提供した。
2014012719.tif 000085
例示プローブ
【０３７７】
幾つかの実施形態では、形成された連鎖は安定した連鎖である。他の実施形態では、結合体が2つの成分を含む場合、リンカー部分は連鎖を形成し、幾つかの実施形態では、キナーゼ阻害部分とレポーター部分の間に、安定した連鎖を形成する。幾つかの実施形態では、リンカー部分は安定していて、キナーゼ阻害部分とレポート部分の間の距離を制御し、測定する手段を提供する。さらに、幾つかの実施形態では、プローブの可溶性が維持されるように、リンカー部分は選択されている。幾つかの実施形態では、リンカー部分はピペラジニル部分である。さらなる実施形態では、ピペラジニルを基礎とした連鎖は、化合物を含んでいるピペラジンの使用により形成される。他の実施形態では、リンカー部分を含むユニットの数および順番が選択され、その結果、第1成分と第2成分の間の長さは、リンカーの疎水性及び親水性の特性と同様に、制御される。
【０３７８】
本コンテキストにおいて、空間の切離は、熱化学的に及び光化学的に非活発な距離を作る基を意味し、そして幾つかの実施形態では、上記に定義されたタイプの、2つ以上の異なる部分を連結するために使用される。他の実施形態では、スペーサーは、それらの疎水性、親水性、分子撓性および長さを含む、様々な特性に基づいて選択される。スペーサーは、したがって、幾つかの実施形態では、酸素原子、チッ素原子、及び/又は硫黄原子のような、1つ以上の異種原子を備えた随意に遮られた又は終了した、一続きの炭素原子を含む。したがって、幾つかの実施形態では、スペーサーは1つ以上のアミド、エステル、アミノ、エーテル、及び/又は、チオエテール機能性を備え、及び芳香族又はモノ/ポリ不飽和炭化水素、ポリエチレングリコールのようなポリオキシエチレン、ポリ-α-アラニンのようなオリゴ/ポリアミド、ポリグリシン、ポリリジン、及び一般的にペプチド、少糖類、オリゴ/ポリリン酸塩を随意に備える。さらに、他の実施形態では、スペーサーはそれらの結合したユニットから成る。さらなる実施形態では、スペーサーの長さは異なり、所望の又は必要な位置決め、および活性プローブの活性/機能性部の空間の定位を考慮に入れる。
【０３７９】
本明細書に記載の組成物の範囲の制限なく、幾つかの実施形態では、レポーター部分はBodipyである。本コンテキストにおいて、用語「レポーター部分」は、単独でまたは検出シリーズの一部としてのどちらかで検知できる基を意味する。
【０３８０】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の標識化活性プローブは、親和性クロマトグラフィ；陰イオンまたは陽イオン交換クロマトグラフィ(DEAE SEPHAROSEを含むが、これに限定されないものを使用して)；シリカ上のクロマトグラフィ；逆相HPLC；ゲル濾過(SEPHADEX G-75を含むが、これに限定されないものを使用して)；疎水性相互作用クロマトグラフィ；サイズ排除クロマトグラフィ、金属キレート・クロマトグラフィ；限外濾過/ダイアフィルトレーション；エタノール沈澱；硫安沈澱；クロマトフォーカシング；置換クロマトグラフィ；電気泳動の手順(予備の等電点電気泳動法を含むが、これに限定されない)、差異の可溶性(硫安沈澱を含むが、これに限定されない)、または抽出を含むが、これらに限定されない1以上の手順により精製される。他の実施形態では、明白な分子量は、球状蛋白質基準(PROTEIN PURIFICATION METHODS, A PRACTICAL APPROACH (Harris & Angal, Eds.) IRL Press 1989, 293-306)との比較によるGPCにより、評価される。
【０３８１】
1つの態様において、キナーゼ活性部位に対する反応的な部分の接触性を確認する迅速な手段としての、選択されたキナーゼのパネルに対するプローブのインビトロの抑制的な性能が、試験される。ほんの一例ではあるが、親化合物2ほど性能が高くないが、化合物3の例示のプローブはBtk(IC50~90 nM)に対する性能を保持する。したがって、ピペラジン・リンカーおよびbodipy蛍光体は、酵素活性部位に対する例示のプローブの接触性を、ひどく損なわない。
【０３８２】
本明細書に記載の活性プローブは、非触媒性のシステイン481(あるいは同族のシステイン)を標識化し、幾つかの実施形態では、プローブ標識化は、触媒性の機関をそれ自身要求しない。そのため、それは、酵素触媒の機関を直接標的とする、正統の活性を基礎としたプローブとは異なる。幾つかの実施形態では、キナーゼは、ATP結合およびキナーゼ活性化に密接に結合される、リン酸化依存の構造変化を受ける。幾つかの実施形態では、プローブによる効果的な標識化は、直接細胞におけるキナーゼ活性を検出するために、キナーゼがその活性な構造にあることを要求しない。他の実施形態では、活性プローブによる効果的な標識化は、直接細胞におけるキナーゼ活性を検出するために、キナーゼがその活性な構造にあることを要求しない。
【０３８３】
不可逆阻害化合物の治療用途
本明細書に記載されるものは、ACKの不可逆阻害剤を必要とする個人に投与することを含む、固形腫瘍の存在により特徴づけられる不調の処置用の、方法、組成物、使用、薬物である。幾つかの実施形態では、不調は肉腫、リンパ腫、及び/又は癌腫である。幾つかの実施形態では、不調は、乳房の腺管癌、小葉癌、腺癌(例えば膵癌と結腸癌)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌および黒色腫である。幾つかの実施形態では、不調は乳房の腺管癌、小葉癌、またはそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態では、不調は膵癌である。
【０３８４】
幾つかの実施形態では、ACKはBtk又はBtk同族体である。またさらなる実施形態では、ACKは、不可逆阻害剤と共有結合を形成するシステイン残基(システイン481残基を含む)を有することにより、Btkと相同を共有するチロシンキナーゼである。例えば図7のプロテイン・キナーゼを参照する。幾つかの実施形態では、ACKは、HER4である。
【０３８５】
本明細書に記載の方法(不調を治療するための医薬組成物の使用、不調の治療用の薬物を形成するための化合物の使用を含む)は、治療上有効な量の1つ以上の不可逆性のBtk阻害化合物を含むその組成物を必要とする個人に投与することを含む。幾つかの実施形態では、個人は、肉腫、リンパ腫、及び/又は、癌腫を進行させると診断され、又はその傾向がある。
幾つかの実施形態では、個人は、乳房の腺管癌、小葉癌、腺癌(例えば膵癌と結腸癌)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌および黒色腫を進行させると診断され、又はその傾向がある。幾つかの実施形態では、個人は、乳房の腺管癌、小葉癌あるいはそれらの組合わせを進行させると診断され、又はその傾向がある。幾つかの実施形態では、個人は膵癌を進行させると診断され、又はその傾向がある。
【０３８６】
理論によって結合されずに、様々な造血細胞機能中でシグナル伝達するBtkによって果たされる多様な役割は、小分子Btk阻害剤が1つ以上の固形腫瘍の存在又は進行により特徴化された疾患の危険性を減らし、あるいはそれを治療するのに役立つことを示す。
【０３８７】
幾つかの実施形態では、固形腫瘍(例えばリンパ腫、癌腫、及び/又は、肉腫)の存在により特徴化される不調を治療する方法は、式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)あるいは式(VII)のBtk(あるいはBtk同族体)の任意の不可逆阻害剤の医薬製剤を必要とする個体に投与することを含む。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、乳房の腺管癌、小葉癌、腺癌(例えば膵癌と結腸癌)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌および黒色腫である。
【０３８８】
またさらなる実施形態では、固形腫瘍の存在により特徴化される不調を治療する方法は、Bruton型チロシンキナーゼあるいはBruton型チロシンキナーゼ同族体のシステイン側鎖と共有結合を形成する、治療上効果的な量の化合物を含むその組成物を必要とする個人に投与することを含む。幾つかの実施形態では、個人は、肉腫、リンパ腫、及び/又は、癌腫を進行させると診断され、又はその傾向がある。幾つかの実施形態では、個人は、乳房の腺管癌、小葉癌、腺癌(例えば膵癌と結腸癌)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌および黒色腫を進行させると診断され、又はその傾向がある。幾つかの実施形態では、個人は、乳房の腺管癌、小葉癌あるいはそれらの組み合わせを進行させると診断され、又はその傾向がある。幾つかの実施形態では、個人は膵癌を進行させると診断され、又はその傾向がある。
【０３８９】
さらに、幾つかの実施形態では、本明細書に記載の不可逆性のBtk阻害化合物は、不可逆阻害剤と共有結合を形成できるシステイン残基(システイン481残基を含む)を有することによるBtkとの相同を共有する、他のチロシンキナーゼの小さなサブセットを抑制するために使用される。例えば図7の蛋白質キナーゼを参照する。したがって、Btk以外のチロシンキナーゼのサブセットはまた、多くの健康状態における治療の標的として役立つと予想され、リンパ腫、癌腫、及び/又は肉腫を含む。
【０３９０】
上記の疾病の各々のための、兆候、診断試験および予診検査は、例えば、「Harrison's Principles of Internal Medicine(c)," 16th ed., 2004, The McGraw-Hill Companies, Inc. Dey et al. (2006), Cytojournal 3(24)」、及び「 the "Revised European American Lymphoma" (REAL) classification system」 (例えば、米国国立がん研究所により運営されているウェブサイトを参照)、を含む。
【０３９１】
多くの動物モデルは、前述の疾患のいずれかの治療用の不可逆性のBtk阻害化合物を含む、不可逆阻害剤の一連の効果的な量を確立するのに役立つ。例えば、本明細書に含まれる例の、「治療の用途」部分のうちの例1-4を参照する。例として、癌の処置用の不可逆阻害剤の投薬は、例えば、文献「Pagel et al. (2005), Clin Cancer Res 11(13)：4857-4866」に述べられているように、免疫不全のマウス(例えば「裸体の」マウス)にヒトB細胞リンパ腫細胞(例えばRamos細胞)が注入される、人間からマウスへの異種移植片モデルにおいて実験され得る。血栓塞栓障害の処置用の動物モデルも知られている。
【０３９２】
1つの実施形態では、前述の疾患のうちの1つのための化合物の治療上の効能は、処置の課程中に最適化される。例えば、治療されている個体は、不可逆性のBtk阻害剤の投与量の投与により達成された、インビボのBtk活性の抑制に病徴または病状の軽減を相関するために、診断の評価を随意に受ける。細胞のアッセイは、不可逆性のBtk阻害剤がある状態、またはない状態でBtkのインビボの活性を決定するために使用される。例えば、活性化Btkがチロシン223(Y223)とチロシン551(Y551)でリン酸化されるので、P-Y223またはP-Y551陽性細胞のホスホ特異性の免疫細胞科学的染色は、細胞の個体群におけるBktの活性化を検知する、又は数量化する(例えば、染色されてない細胞に対して染色した細胞のFACS分析によって)ために使用される。例えば、文献「Nisitani et al. (1999), Proc. Natl. Acad. Sci, USA 96：2221-2226」を参照。したがって、被検体の疾患状態を治療するための最適なBtk抑制のレベルを維持するため必要とされるように、個人に投与されるBtk阻害化合物の量は、随意に増加される、または減少される。
【０３９３】
1つの実施形態では、不可逆性のACK阻害剤(例えば式(I)の化合物を含む)に対する患者の反応を決定するのに適切なバイオマーカーを識別する方法は、B細胞受容体を抑制するのに十分な不可逆性のACK阻害剤(例えば式(I)の化合物を含む)の量を含む組成物を被検体に投与する工程、アポトーシスと共にシグナル伝達するB細胞受容体を相関する工程を備えている。別のまたはさらなる実施形態では、不可逆性のACK阻害剤(例えば式(I)の化合物を含む)を備えたリンパ腫のための処置に対する個人を選ぶ方法は、個々のサンプルにおいてpErkまたはErkの転写の標的レベルを測定する工程、および高レベルの転写の標的を処置に対する肯定応答と相関させる工程とを備える。別のまたはさらなる実施形態では、処置に対する個体の反応を測定する方法は、不可逆性のACK阻害剤(例えば式(I)の化合物を含む)を患者に投与する工程、個々のサンプルにおいてpErkまたはErkの転写の標的レベルを測定する工程、および不可逆性のACK阻害剤(例えば式(I)の化合物を含む)の投与に対する肯定応答と転写の標的の低下したレベルを相関させる工程とを備える。
【０３９４】
併用処置
幾つかの実施形態では、本明細書に記載された不可逆性のBtk阻害組成物は、治療される疾病に見合うそれらの治療上の値のため選択される、他の有名な治療上の試薬と組み合わせて使用される。一般に、本明細書に記載の組成物は、組み合わせの治療が利用される実施形態では、他の薬剤は同じ医薬組成物において投与される必要がなく、異なる物理的・化学的特性のため、随意に異なる経路によって投与されなければならない。初期の投与は、例えば、確立されたプロトコルに従って行われ、観察された効果に基づいて、用量、投与の様式および投与の回数が修正される。
【０３９５】
特定の例において、もう一つの治療薬剤と併用して、少なくとも一つの本明細書に記載の不可逆性のBtk阻害化合物を投与することが適切である。ほんの一例ではあるが、本明細書に記載の不可逆性のBtk阻害化合物の一つを投与された個人が受ける副作用の一つが吐き気である場合、その後、最初の治療薬剤と併用して抗吐気薬剤を投与することが適切である。または、ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されている化合物の一つの治療効果は、アジュバントの投与により増強される(即ち、それ自体によりアジュバントは最小限の治療的効果を有するが、別の治療薬剤と併用すると、患者への総合的な治療的効果が増強される)。または、ほんの一例ではあるが、個人が受ける効果は、治療的効果も有する別の治療薬剤(処置レジメンも含む)と共に、本明細書中に記載される化合物の一つを投与することでも増加される。あらゆる場合において、処置される疾患、不調、疾病に関わらず、患者が受ける総合的な効果は、幾つかの実施形態では、2つの治療薬剤の単なる添加剤であり、または他の実施形態では、患者は相乗的効果を受ける。
【０３９６】
使用された化合物の特定の選択は、主治医の診断、および患者の状態と適切な処置プロトコルの判断に依存する。化合物は疾患の性質、患者の状態および使用される化合物の実際の選択に依存して、同時に(例えば、同時に、本質的に同時に、または同じ処置プロトコル内に)、または連続して随意に投与される。投与の順序の決定と、処置プロトコル中の各々の治療薬の投与の反復の数は、治療されている疾患と患者の状態の評価に基づく。
【０３９７】
幾つかの実施形態では、薬物が処置併用において使用される場合、治療上の有効量は変わる。実験的に薬物の治療上の有効量を決定する方法、および併用療法レジメンで使用される他の薬剤は、本文献に述べられている。例えば、規則正しい薬注の使用、つまり、有毒な副作用を最小化するためにより頻繁で、より低い服用量を提供することは、文献の併用療法において広範囲に記述されており、患者の臨床的な管理で支援するため、様々な時間で始まり、止まる周期的な処置をさらに含んでいる。
【０３９８】
本明細書に記載されている併用療法に関して、同時投与化合物の投与量は、併用される薬物の種類、利用される特定の薬物、処置される不調などによってもちろん異なる。更に、1以上の生物学的に活性な薬剤が同時投与されると、本明細書提供の化合物は、生物学的に活性な薬剤(複数)と同時に、または連続して投与される。連続して投与される場合、主治医は、生物学的に活性な薬剤(複数)と併用して投与する蛋白質の適切なシーケンスを決定する。
【０３９９】
どんな場合も、多発性の治療薬(そのうちの1つは本明細書に記載された式(A1-A6)、(B1-B6)、(C1-C6)、あるいは(D1-D6)の化合物である)は、任意の順に、または同時にも随意に投与される。同時の場合、多発性の治療薬は、単一で、統一した形で、または複数の形態(ほんの一例ではあるが、単一の丸剤、または2つの別個の丸剤のどちらかとして)で随意に提供される。幾つかの実施形態では、治療薬のうちの1つは複数回投与で与えられ、または、その両方が複数回投与として与えられる。同時でなければ、複数回投与間のタイミングは、約0週より多く、約4週未満まである。さらに、併用方法、組成物および製剤は、2つの薬剤だけの使用に限定されない。多数の治療の組み合わせの使用もまた予見される。
【０４００】
緩和が求められる疾病(複数)を処置、予防、または改善するための投与レジメンは、様々な要因に従って改変されることを理解される。これらの要因は、年齢、体重、被検体の性別、食事および病状と同様に被検体が苦しむ不調も含む。したがって、実際に利用された投与レジメンは広く異なる場合があり、それ故、本明細書に述べられた投与レジメンから逸脱し得る。
【０４０１】
幾つかの実施形態では、本明細書に開示された併用療法を構築する医薬品は、結合した剤形、または事実上同時の投与を意図した個別の剤形において投与される。幾つかの実施形態では、併用療法を構築する医薬品は、2段階の投与を要求するレジメンによって投与されている一方の治療上の化合物と共に、連続して投与される。幾つかの実施形態では、2段階の投与レジメンは、活性薬剤の連続する投与または個別の活性薬剤の間隔があいた投与を要求する。複合の投与間の時限は、医薬品の性能、可溶性、バイオアベイラビリティ、血漿半減期および速動性の特性のような、各々の医薬品の特性に依存して、数分から数時間までの範囲をまたぐ。幾つかの実施形態では、標的分子濃度の日周期の変化は、最適な投与間隔を決定する。
【０４０２】
更に、本明細書に記載の化合物は、患者に付加的または相乗的な効果を提供する手順と併用して、随意に使用される。ほんの一例ではあるが、患者は、本明細書に記載されている方法において、治療的および/または予防的効果を得ると予測され、この場合、本明細書に記載の化合物の医薬組成物、および/または他の治療法との併用は、個人が特定の疾患または疾病と相互関連することが知られている、突然変異遺伝子の担体であるかを決定するための遺伝子検査と組み合わせられる。
【０４０３】
本明細書に記載の化合物および併用治療は、疾患が発症する前、その最中、またはその後で投与され、化合物を含む組成物の投与のタイミングは異なる。幾つかの実施形態では、化合物は、予防薬として使用され、不調の発生を防ぐため、疾病又は疾患を発症させる傾向のある被検体に連続的に投与される。幾つかの実施形態では、化合物および組成物は、症状発症の間、または発症後可能な限り早急に、個人に投与される。幾つかの実施形態では、化合物の投与は、症状の発症の最初の48時間以内に、症状の発症の最初の6時間、または症状の発症の3時間以内に始められる。幾つかの実施形態では、最初の投与は、例えば静脈注射、ボーラス注入、5分〜約5時間までにわたる注入、丸薬、カプセル剤、経皮パッチ、口腔送達など、またはそれらの組み合わせなどの、あらゆる経路を介して行われる。化合物は、疾患の発症が検出され、又は疑われた後、実施可能な限り早急に、疾患の処置が必要とされる時間、例えば約1ヶ月〜約3ヶ月の間投与されるべきである。処置の期間は各々の被検体のために異なることがあり、期間は既知の分類基準を使用して決定することができる。幾つかの実施形態では、化合物または化合物を含む製剤は、少なくとも2週間、約1ヶ月間から約5年の間、または約1ヶ月から約3年まで投与される。
【０４０４】
不可逆阻害化合物と組み合わせた使用のための典型的な治療薬
幾つかの実施形態では、被検体が1つ以上の固形腫瘍の存在または発症により特徴付けられた不調に苦しんでいる、又は苦しむ危険にある場合、被検体は、1つ以上の他の抗ガン剤と任意に併用した不可逆性のBtk阻害化合物で治療される。幾つかの実施形態では、1以上の抗ガン剤は、アポトーシス促進剤である。抗ガン剤の例は、ゴシポール、ジェナセンス、ポリフェノールE、クロロフシン、オールトランスレチノイン酸(ATRA)、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連のアポトーシスを引き起こすリガンド(TRAIL)、5-アザ-2'-デオキシシチジン、オールトランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ(グリベック(登録商標))、ゲルダナマイシン、17-N-アリルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン(17-AAG)、フラボピリドール、LY294002、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、BAY 11-7082、PKC412、あるいはPD184352、タキソール(商標)、また、微小管形成の増強および安定、およびタキソテール(商標)等のタキソール(商標)のアナログにより作用する、周知の抗癌剤である「パクリタキセル」として表わされるもの、を含むが、これらに限定されない。共通の構造特徴として、基礎的なタキサン骨格を有している化合物はまた、安定した微小管によりG2-M期の中の細胞を阻止する能力を有すると示され、幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物と組み合わせて癌を治療するのに役立つ。
【０４０５】
不可逆性のBtk阻害剤化合物と組み合わせて使用するための抗ガン剤のさらなる例は、MAPキナーゼシグナル伝達、例えばU0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、ワートマニン、またはLY294002の阻害剤；Syk阻害剤；mTOR阻害剤；および抗体(例えばリツキサン)を含む。
【０４０６】
不可逆性のBtk阻害化合物と組み合わせた使用のための他の抗ガン剤は、以下のものを含む。すなわち、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アムボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルエチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテーパ；アズトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；ビスナフィドジメシレート；ビセレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブルスファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼルシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアミン；デザグアニンメシレート；ジアジコン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンクエン酸塩；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキセート；エフロルニチン塩酸塩；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；エトポシドリン酸塩；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；フォスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イイモフォシン；インターロイキンII(組み換え型のインターロイキンII、またはriL2を含む)、インターフェロンα-2a；インターフェロンα-2b；インターフェロンα-n1；インターフェロンα-n3；インターフェロンβ-1a；インターフェロンγ-1b；イプロプラティン；塩酸イリノテカン；ランレオチド酢酸塩；レトロゾール；ロイプロリド酢酸塩；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソール・ナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサート・ナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；マイトジリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルフォスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；ピューロマイシ��塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；サフィンゴール塩酸塩；セムスチン；シムタラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロマスティン；スピロプラティン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェナール；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；トレクサトロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；トレストロン酢酸塩；トリシリビンリン酸塩；トリメトレキサート；トリメトレキサートグルクロン酸塩；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；ビネピジン硫酸塩；ビングリシネート硫酸塩；ビンレウロジン硫酸塩；ビノレルビン酒石酸塩；ビンロシジン硫酸塩；ビンゾキジン硫酸塩；ボロゾール；ゼニプラティン；ジノスタチン；ゾルビシン塩酸塩、を含む。
【０４０７】
不可逆性のBtk阻害化合物と組み合わせた使用のための他の抗ガン剤は、以下のものを含む。すなわち、20-epi-1,25ジヒドロキシビタミンD3；5-エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アキルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ALL-TKアンタゴニスト；アルトレタミン；アムバマスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラフォリド；血管形成阻害剤；アンタゴニストD；アンタゴニストG；アンタレリックス；抗背方化形態発生タンパク質-1；抗アンドロゲン物質, 前立腺癌；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシン酸塩；アポトーシス遺伝子モジュレータ；アポトーシスレギュレーター；アプリン酸；ara-CDP-DL-PTBA；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリマスチン；アクシナスタチン1；アクシナスタチン2；アクシナスタチン3；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンIII誘導体；バラノール；バチマスタット；BCR/ABLアンタゴニスト；ベンゾチロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；βアレチン；ベタクラマイシンB；ベタリニック酸；bFGF阻害剤；ビカルタミド；ビスアントレン；ビサジリジンイルスペルミン；ビアンサフィド；ビストラテンA；ビセレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシイミン；カルシポトリオール；カルホスチンC；カンプトテシン誘導体；カナリアポックスIL-2；カペシタビン；カルボキサミド-アミノ-トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；CaRest M3；CARN 700；軟骨抽出阻害剤；カルゼルシン；カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS)；カスタノスペルミン；セクロピンB；セトロレリックス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；cis-ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェンアナログ；クロトリマゾール；コリスマイシンA；コリスマイシンB；コンブレタスタチンA4；コンブレタスタチンアナログ；コナゲニン；クラムベシジン816；クリスナトール；クリプトファイシン8；クリプトファイシンA誘導体；クラシンA；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞傷害性因子；シトスタティン；ダクリズマブ；デシタビン；デヒドロジデミンB；デスロレリン；デキサメタゾン；デキフォスダミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデミンB；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ-5-アザシチジン；9-ジオクサマイシン；ジフェニルスピロマスティン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；ズオカルマイシンSA；エブセレン；エコムスチン；エデルフォスチン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチンアナログ；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；エトポシドリン酸塩；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；スラステロン；フルダラビン；フルオロダウ���ルニシン塩酸塩；フォルフェニメックス；ホルメスタン；フォストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテクサピリン；ガリウム硝酸塩；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ハプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロニック酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントーネ；イルモフォシン；イルモスタット；イミダゾアクリドーネ；イミキモド；免疫賦活ペプチド；インスリン様増殖因子-1受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール, 4-；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンB；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラライドF；ラメラリンNトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；レンティナン硫酸塩；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド+発情ホルモン物質+プロゲステロン；リュープロレリン；レバミソール；リアロゾール；線形ポリアミンアナログ；親油性二糖類ペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナマイド7；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメテレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロクソリビン；ラルトテカン；ルテチウムテクサピリン；リソフィリン；細胞溶解ペプチド；マイタンシン；マノスタチンA；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メタレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；MIF阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；不適正二重鎖RNA；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシンアナログ；ミトナファイド；マイトトキシン繊維芽細胞成長因子サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；単クローン抗体, 妊婦尿性性腺刺激ホルモン；モノホスホリル・リピドA+ミオバクテリア細胞壁sk；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；外発性腫瘍抑制剤1ベースの療法；マスタード抗がん剤；ミカペロキサイドB；ミコバクテリウムの細胞壁抽出液；ミラポロン；N-アセチルジナリン；N置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスティップ；ナロキソン+ペンタゾシン；ナパビン；ナフターピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ニーリドロニック酸；中性のエンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレータ；ニトロキシド酸化防止剤；ニトルリン；O6ベンジルグアミン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストーン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘発剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オグサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロニック酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプティン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリサルフェートナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルフォスファミド；ペリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート��ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセティンA；プラセティンB；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金トリアミン複合体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルbis-アクリドン；プロスタグランジンJ2；プロテアソーム阻害剤；プロテインAベースの免疫変調成分；蛋白質キナーゼC阻害剤；蛋白質キナーゼC阻害剤、微細藻類；チロシンホスファターゼタンパク質阻害剤；プリンヌクレオシド・フォスフォリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビン・ポロキシエチルエリエ結合体；rafアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；RASファルネシル・タンパク質転移酵素阻害剤；RAS阻害剤；RAS-GAP阻害剤；脱メチル化レティプティン；レニウムRe 186エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；RIIレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ラビジノンB1；ラボキシル；サフィンガル；セイントピン；SarCNU；サルカフィトルA；サルグラモスチム；Sdi 1ミメティック；セムスチン；老化派生阻害剤1；センス・オリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレータ；単鎖抗原結合蛋白；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート；フェニル酢酸ナトリウム；サルバロル；ソマトメジン結合蛋白質；ソナーミン；スパルフォシック酸；スピカマイシンD；スピロマスティン；スプレノペンティン；スポンジスタイン1；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スティピアミド；ストロメリシン阻害剤；サルフィノジン；超活性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト；サラディスタ；スラミン；スウェインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスティン；タモキシフェンメチオジド；タウロマスティン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テラゾミン；サリブラスチン；チオコラリン；トロンボポイエチン；トロンボポイエチン・ミメティック；チマルファジン；チモポイエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプロプリン；チラパザミン；チタノセン二塩化物；トプセンティン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；トランスレーション阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシビリン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；テュロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；UBC阻害剤；ウベニメクス；泌尿生殖器洞誘導増殖抑制因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンB；ベクトル系，赤血球遺伝子療法；ベラレゾール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンザルティン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラティン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマーを含む。
【０４０８】
不可逆性のBtk阻害化合物と組み合わせた使用のための、また別の抗癌剤は、アルキル化剤、代謝拮抗薬、天然物またはホルモン、例えばナイトロジェンマスタード(例えばメクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルなど)、スルホン酸アルキル(例えばブルスファン)、ニトロソ尿素(例えばカルムスチン、ロムスチンなど)、トリアゼン(デカルバジンなど)を含む。代謝拮抗薬の例は、葉酸アナログ(例えばメトトレキサート)、またはピリミジンアナログ(例えばシタラビン)、プリンアナログ(例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン)を含むが、これらに限定しない。
【０４０９】
不可逆性のBtk阻害化合物と組み合わせて役立つ天然物の例は、ビンカアルカロイド(例えばビンブラスチン、ビンクリスチン)、エピポドフィロトキシン(例えばエトポシド)、抗生物質(例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン)、酵素(例えばL-アスパラギナーゼ)または生物学的応答修飾物質(例えばインターフェロンα)を含むが、これらに限定しない。
【０４１０】
不可逆性のBtk阻害化合物と組み合わせて利用されるアルキル化剤の例は、ナイトロジェンマスタード(例えばメクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファランなど)、エチレンイミンおよびメチルメラミン(例えばヘキサメチルメラミン、チオテパ)、スルホン酸アルキル(例えばブルスファン)、ニトロソ尿素(例えばカルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど)またはトリアゼン(デカルバジンなど)を含むが、これらに限定されない。代謝拮抗薬の例は、葉酸アナログ(例えばメトトレキサート)、またはピリミジンアナログ(例えばフルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン)、プリンアナログ(例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンを含むが、これらに限定されない。
【０４１１】
不可逆性のBtk阻害化合物と組み合わせて役立つホルモンおよびアンタゴニストの例は、副腎皮質ステロイド(例えばプレドニゾン)、プロゲスチン(例えばカプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン)、エストロゲン(例えばジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール)、抗エストロゲン(例えばタモキシフェン)、アンドロゲン(例えばプロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン)、抗アンドロゲン物質(例えばフルタミド)、ゴナドトロピン放出ホルモン・アナログ(例えばロイプロリド)を含むが、これらに限定されない。癌の処置または予防のため本明細書に記載された方法および組成物に使用される他の薬剤は、白金配位化合物(例えばシスプラチン、カルボプラチン)、アントラセンジオン(例えばミトキサントロン)、置換された尿素(例えばヒドロキシ尿素)、メチル・ヒドラジン誘導体(例えばプロカルバジン)、副腎皮質の抑制薬(例えばミトタン、アミノグルエチミド)を含む。
【０４１２】
安定した微小管によりG2M期の中の細胞を阻止することにより作用し、不可逆性のBtk阻害化合物と組み合わせて使用することができる抗ガン剤の例は、制限無く市場に出た薬物、および開発中の薬物を含む。
【０４１３】
被検体が血栓塞栓障害(例えば卒中)に苦しんでいる、またはその危険がある場合には、幾つかの実施形態では、個人は、1つ以上の他の抗血栓塞栓症の薬剤との任意の組み合わせにおける不可逆性Btk阻害化合物で治療される。抗血栓塞栓症の薬剤の例は、血栓溶解剤(例えばアルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼまたは組織プラスミノーゲン活性化因子)、ヘパリン、チンザパリン、ワルファリン、ダビガトラン(例えばダビガトランエテキシレート)、因子Xa阻害剤(例えばフォンダパリヌクス、ドラパリヌクス、リバロキサバン、DX-9065a、オタミキサバン、LY517717またはYM150)、因子VIIa阻害剤、チクロピジン、クロピドグレル、CS-747(プラスグレル、LY640315)、キシメラガトランまたはBIBR 1048を含むが、これらに限定されない。
【０４１４】
医薬組成物/製剤
医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用可能な製剤に処理することを促進する賦形剤及び助剤を含む、1以上の生理学的に許容可能な担体を用いて、従来の方式で処方される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載されている医薬品組成物の要約は、例えば、Remingtonの、文献「The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.： Mack Publishing Company, 1995)」、文献「Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975」、文献「Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980」、及び文献「Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)」に見出される。
【０４１５】
医薬組成物は、本明細書に用いられるように、例えば式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)または式(VII)のうちのいずれかの化合物などの本明細書に記載の化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、及び/又は、賦形剤との混合物を指す。医薬組成物は生物体への化合物投与を促進する。本明細書に提供される処置方法又は使用を行うことにおいて、本明細書に記載される治療的に有効な量のの化合物は、処置される不調を有する哺乳動物に医薬組成物として投与される。好ましくは、哺乳動物はヒトである。化合物は、単一で、または混合物の成分としての1以上の治療薬剤と組み合わせて使用される。
【０４１６】
本明細書に記載された医薬製剤は、経口、非経口(例えば静脈内、皮下、筋肉内)、鼻腔内、頬側、局所、直腸、経皮投与経路を含むが、これらに限定されない任意の適切な投与経路によって、個人に投与される。本明細書に記載された医薬製剤は、水性液体分散、自己乳化分散、固溶体、リポソーム分散、エアゾール剤、固体の剤形、散剤、即時放免製剤、徐放製剤、速い溶解製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延解除性製剤、拡張放出製剤、拍動性の放出製剤、多重微粒子の製剤、および即時混合・徐放製剤を含むが、これらに限定されない。
【０４１７】
本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物は、ほんの一例ではあるが、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉砕、乳化、封入、包括、または圧迫処理の手段などの、従来の様式で随意に生成される。
【０４１８】
医薬組成物は本明細書に記載の化合物、例えば式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)または式(VII)のいずれかの化合物などを、遊離酸または遊離塩基形態の、または薬学的に許容可能な塩形態の有効成分として、少なくとも一つ含む。更に、本明細書に記載されている方法および医薬組成物は、同じタイプの活性を備えるこれら化合物の活性代謝物だけでなく、N-酸化物、結晶型(多形体としても知られている)の使用を含む。幾つかの状況において、化合物は互変異性体として存在する。全ての互変異性体は、本明細書に記載の化合物の範囲内に含まれる。更に、本明細書に記載されている化合物は、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を備える溶媒和形態のみでなく、非溶媒和形態に存在する。本明細書提示の化合物の溶媒和形態はまた、本明細書で開示されるとみなされる。
【０４１９】
「担体」または「担体物質」は薬剤学において添加剤を含み、式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)または式(VII)のうちのいずれかの化合物などの本明細書に開示の化合物と、所望の剤形の放出特性プロパティとの適合性に基づいて選択される。模範的な担体物質としては、例えば、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、滑沢剤、加湿剤、希釈剤などが含まれる。例えば、レミングトンの、文献「The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.： Mack Publishing Company, 1995)」、文献「Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975」、文献「Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980」、及び文献「Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)」を参照。
【０４２０】
「測定可能な血清中濃度」または「測定可能な血漿濃度」は、投与後に血流へ吸収された、血清1ml、1dlまたは1l当たりの治療薬のmg、μgまたはngで典型的に測定された、血清または血漿濃度について記載する。本明細書に使用されるように、測定可能な血漿濃度は、ng/mlまたはμg/mlで典型的に測定される。
【０４２１】
「薬力学」は、生物学的な反応が作用部位で薬物の濃度に関係すると観察されたと断定する因子を指す。「薬物動態学」は、達成反応が作用部位で薬物の適切な濃度の達成と維持を断定する因子を指す。
【０４２２】
「定常状態」は、本明細書に用いられるように、投与された薬物の量が高原または定常性の血漿薬物曝露をもたらす1つの投与間隔内に除去された薬の量と等しい場合のことである。
【０４２３】
剤形
さらに、本明細書に記載の医薬組成物は、式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)または式(VII)のうちのいずれかの化合物を含み、治療される個人、固体の経口投薬形態、エアゾール剤、徐放製剤、速い溶解製剤、沸騰性の製剤、凍結乾燥された製剤、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、遅延解除性製剤、拡張放出製剤、拍動性の放出製剤、多重微粒子の製剤および即時混合放免による経口摂取および徐放製剤のために、水性経口分散、液体、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁液などを含むが、これらに限定されない任意の適切な剤形へ処方される。
【０４２４】
本明細書に記載された薬学的に固形の剤形は、本明細書に記載の化合物、および互換性をもつ担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香料添加剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、溶解剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、経皮吸収促進剤、加湿剤、抗起泡剤、酸化防止剤、防腐剤またはそれらの1つ以上の組み合わせなどの、1つ以上の薬学的に許容可能な添加剤を随意に含む。さらに他の態様において、文献「Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)」に記載されていたものなどの標準の被膜手順を使用し、フィルム・コーティングは、式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、あるいは式(VII)のうちのいずれかの化合物の製剤のまわりに提供される。ある実施形態では、式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、又は式(VII)のいずれかの化合物の粒子のいくつか又は全てがコーティングされる。別の実施形態では、式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、又は式(VII)のいずれかの化合物の粒子のいくつか又は全てがマイクロカプセル化される。更に別の実施形態では、式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、又は式(VII)のいずれかの化合物の粒子は、マイクロカプセル化されず、コーティングされない。
【０４２５】
投与方法および処置レジメンの例
幾つかの実施形態では、本明細書に記載された化合物は、Btkまたはその同族体の抑制のため、またはBtk或いはその同族体の抑制から少なくとも一部分が利益を得る、疾患または疾病の処置のため薬物の調製において使用される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載された化合物は、HER4またはその同族体の抑制のため、またはHER4或いはその同族体の抑制から少なくとも一部分が利益を得る、疾患または疾病の処置のため薬物の調製において使用される。さらに、そのような処置を必要とする個人における、本明細書に記載された疾患または疾病のうちのいずれかを治療する方法は、前記被検体への治療上効果的な量において、少なくとも式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、あるいは式(VII)のうちのいずれか一つの本明細書に記載された化合物、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なN-酸化物、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグまたは薬学的に許容可能な溶媒化合物を含む、医薬組成物の投与に関係する。
【０４２６】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物を含む組成物は、予防的および/または治療的処置のために投与される。治療上の適用において、組成物は、既に不調で苦しむ個人に、不調の症状を治し、または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与される。このような使用に有効な量は、不調の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物への反応性、ならびに処置を行う医師の判断に依存する。
【０４２７】
予防上の適用において、本明細書に記載されている化合物を含む組成物は、特定の疾患、不調にかかり易く、もしくはその危険に曝されている個人に投与される。このような量は、「予防に有効な量または用量」と定義される。このような使用において、正確な量はまた、患者の健康状態、体重などに左右される。個人に使用される場合、この使用に有効な量は、疾患、不調の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、および薬への反応性、ならびに処置を行う医師の判断に依存する。
【０４２８】
幾つかの実施形態では、不可逆性のキナーゼ阻害剤が、患者に定期的に、例えば一日三回、一日二回、一日一回、一日おきまたは三日ごとに投与される。他の実施形態では、不可逆性のキナーゼ阻害剤は、断続的な単位、例えば1日3回の後に1日に1回、その後に1日2回、あるいは毎週の最初の2日、あるいは週の初日、2日目、3日目に基づいて患者に投与される。幾つかの実施形態では、断続的な薬注は標準の薬注と同じくらいに効果的である。さらなる又は代替の実施形態では、患者が特定の症状、例えば疼痛の発症、又は熱の発症、炎症の発症、または皮膚障害の発症を示す場合に限り、不可逆性のキナーゼ阻害剤は投与される。
【０４２９】
患者の症状が改善しない場合、医者の判断に基づき、化合物の投与は常習的に、即ち患者の不調の兆候を寛解させる、又はそうでなくとも制御又は制限するために、患者の寿命の間中などを含む長期間の間、投与される。
【０４３０】
患者の状態が改善する場合において、医者の判断に基づいて、化合物の投与は連続的に与えられてもよい；或いは、投与される薬物の投与量は、一時的に減少するか、一定時間(即ち「休薬期間」)の間一時的に停止させられることもある。休薬期間の長さは、ほんの一例ではあるが、2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、35日、50日、70日、100日、120日、150日、180日、200日、250日、280日、300日、320日、350日、又は365日を含む、2日から1年までの間で異なることがある。休薬期間の投与量の減少は、ほんの一例として、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%又は100%を含む、10%から100%であることがある。
【０４３１】
一旦患者の疾病の改善が生じると、必要ならば維持量が投与される。続いて、投与量又は投与頻度、またはその両方が、その症状の機能として、改善された疾患、不調が持続するレベルまで減らされる。しかし、任意の症状の再発に基づき、患者は断続的な処置を長期的に要求できる。
【０４３２】
このような量に対応する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患およびその重症度、処置が必要とされている被検体または宿主のアイデンティティ(例えば体重)などの要因次第で異なり、例えば投与される特定の薬剤、投与経路、処置される疾病、および処置される被検体または宿主を含む症例を取り囲む、特定の環境に応じて決定される。しかしながら、一般的に、成人の処置に利用される投与量は、典型的に1日当たり0.02〜5000mg、又は1日当たり約1〜1500mgの範囲内にある。所望の投与量は、単回投与で、または同時に(もしくは短時間で)投与される分割用量で、または適切な間隔、例えば一日に2回、3回、4回、またはそれ以上の下位投与で、都合よく提供される。
【０４３３】
特定の実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位剤形ユニットにある。単位剤形において、製剤は一以上の化合物の適量を含む単位用量に分割される。単位用量は、製剤の分離量を含むパッケージの形態にある。
制限のない例は、包装された錠剤やカプセル剤、およびバイアルまたはアンプルの中にある粉剤である。水性懸濁液組成物は一回量の再び密閉できない包装容器で包むことができる。あるいは、複数回用量用の再密閉できる容器が使用され、この場合は、組成物中に保存剤を含むことが一般的である。ほんの一例ではあるが、非経口注入用の製剤は、アンプルを含むが、これに限定されない単位剤形、または、複数回用量容器に入れて、添加保存剤と共に提供される。
【０４３４】
個々の処置レジメンに関する変数の数が大きいように、前述の範囲は単に暗示的であり、これらの推奨された値からの相当な可動域は珍しくない。このような投与量は、使用される化合物の活性、処置される不調、投与の形態、個々の被検体の必要条件、処置される不調の重症度、および医師の判断などであるが、これらに限定されない多くの変数に依存して変更される。
【０４３５】
このような処置レジメンの毒性および治療効果は、LD50(個体群の50%致死量)およびED50(個体群の50%における治療上有効な用量)の決定などを含むが、これらに限定されない、細胞培養物または実験動物における標準の薬学的手順により定められる。毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、LD50とED50との間の比率として表現される。高い治療上の指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイ、および動物研究から得られたデータは、ヒトに使用される一連の用量を処方するのに使用することができる。そのような化合物の用量は、好ましくは最小の毒性を備えたED50を含む、一連の血中濃度内にある。用量は、利用された剤形および利用された投与経路に依存するこの範囲内に異なってもよい。
【０４３６】
選択性を増加させるための投薬戦略
Btk、Btk同族体、ACK、HER4およびBtkキナーゼシステイン同族体を含む1つ以上のACKには選択的な、不可逆性のキナーゼ阻害剤が本明細書に記載される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載された不可逆阻害剤はまた、他のキナーゼ(いくらかが、幾つかの実施形態ではACKでもある)に可逆的に結合する。選択性特性を増強する手段として、そのような阻害剤は処方され(製剤は、阻害剤の化学的修飾、医薬組成物における賦形剤の使用およびそれらの組み合わせを含む)、その結果、薬物動態学の特性が、非ACK上のACKのため阻害剤の選択性の増強を奨励する。ほんの一例ではあるが、ACKは短い血漿半減期を有するように処方される。他の実施形態では、ACKは拡張した血漿半減期を有するように処方される。
【０４３７】
例えば、例において示されるように、化合物1、および化合物12は、インビボにて短い半減期を有する。対照的に、化合物7及び化合物8には、著しくより長いインビボの半減期がある(図5)。1と12のような化合物はインビボの増強したキナーゼ選択性を有するために予測される。不可逆的に抑制されるこれらキナーゼに関してのみ、抑制が保持されるためである。さらに、本明細書に記載の不可逆性のキナーゼ阻害剤が、可逆的(一般的に非ACKに)・不可逆的(一般にACKに)活性の両方を有し、吸収、分布、代謝、排泄(ADME)のインビボの特性は治療係数を最適化するために選択されている。具体的には、幾つかの実施形態では、不可逆的に抑制された標的の持続した抑制を維持する間に、急速に取り除かれた化合物は、可逆的に抑制された標的の単に短い抑制を引き起こす。特定の標的の持続した抑制が治療効果または毒性をもたらす程度に依存することで、化合物をインビトロの選択性特性の、およびインビボでのADME特性の最適な組み合わせの化合物を同定する。
【０４３８】
1つの実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Btk、Btk同族体、ACK、HER4、およびBtkキナーゼシステイン同族体から選択された、蛋白質チロシンキナーゼに選択的に及び不可逆的に結合し、キナーゼ阻害剤は、蛋白質チロシンキナーゼの多様性に可逆的に非選択的に結合し、そしてさらに、キナーゼ阻害剤の血漿半減期は、約4時間未満である。そのような実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Btk、Jak3、Blk、Bmx、TecおよびItkの少なくとも1つに選択的に及び不可逆的に結合する。更なる実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Btkに選択的、不可逆的に結合する。更なる実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Jak3に選択的、不可逆的に結合する。更なる実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Tecに選択的、不可逆的に結合する。更なる実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Btk及びTecに選択的、不可逆的に結合する。更なる実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Blkに選択的、不可逆的に結合する。さらなる実施形態では、キナーゼ阻害剤は、src-ファミリー蛋白質キナーゼ阻害剤の多様性に可逆的に及び非選択的に結合する。更なる実施形態では、キナーゼ阻害剤の血漿半減期は、約3時間未満である。更なる実施形態では、キナーゼ阻害剤の血漿半減期は、約2時間未満である。
【０４３９】
1つの実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Btk、Btk同族体、ACK、HER4、およびBtkキナーゼシステイン同族体から選択された、蛋白質チロシンキナーゼに選択的に及び不可逆的に結合し、キナーゼ阻害剤は、蛋白質チロシンキナーゼの多様性に可逆的に及び非選択的に結合し、そしてさらに、キナーゼ阻害剤の血漿半減期は、約12時間である。そのような実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Btk、Jak3、Blk、Bmx、TecおよびItkの少なくとも1つに選択的に及び不可逆的に結合する。更なる実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Btkに選択的、不可逆的に結合する。更なる実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Jak3に選択的、不可逆的に結合する。更なる実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Tecに選択的、不可逆的に結合する。更なる実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Btk及びTecに選択的、不可逆的に結合する。更なる実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Blkに選択的、不可逆的に結合する。さらなる実施形態では、キナーゼ阻害剤は、src-ファミリー蛋白質キナーゼ阻害剤の多様性に可逆的に及び非選択的に結合する。更なる実施形態では、キナーゼ阻害剤の血漿半減期は、約16時間よりも多い。
【０４４０】
前述のキナーゼ阻害剤のうちのいずれかの1つの特定の実施形態では、そのようなキナーゼ阻害剤には式(VII)の構造がある：
2014012719.tif 000086
である。ここでは：
2014012719.tif 000087
は、チロシンキナーゼを含み、さらにBtkキナーゼシステイン同族体を含む、キナーゼの活性部位に結合する部分であり；
Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアルキレン、アルキレンアリーレン、アルキレンヘテロアリーレン、アルキレンシクロアルキレン、アルキレンヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意の置換基であり；
Zは、C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、NCH3C(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x、NHS(=O)xであり、ここで、xは、1又は2であり；
R7とR8は、H、非置換C1-C4アルキル、置換C1-C4アルキル、非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換C1-C4ヘテロアルキル、非置換C3-C6シクロアルキル、置換C3-C6シクロアルキル、非置換C2-C6ヘテロシクロアルキルおよび置換C2-C6ヘテロシクロアルキルの中から独立して選択されており；
また、R7とR8は、一緒になって結合を形成し；
R6は、H、任意に置換されたc1-c4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C4アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C4アルキル(C3-C8シクロアルキル)、またはC1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
また、前記医薬製剤は、前記化合物の、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを備えている。
【０４４１】
更なる実施形態では、キナーゼ阻害剤上の
2014012719.tif 000088
は、
2014012719.tif 000089
から選択された置換融合ビアリール部分である。
【０４４２】
前記キナーゼのさらなる実施形態では：
Zは、C(=O)、NHC(=O)、NCH3C(=O)、または、S(=O)2である。
請求項49のキナーゼ阻害剤、ここでは：
各々のR7およびR8はHであり；
また、R7とR8は一緒になって結合を形成している。
【０４４３】
前記キナーゼのさらなる実施形態では：
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C6アルコキシアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C4アルキル(C3-C8シクロアルキル)、又は、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。
【０４４４】
前記キナーゼのさらなる実施形態では：
Yは、4、5、6又は7員環シクロアルキレンであり；
あるいは、Yは、4、5、6又は7員環ヘテロシクロアルキレンであり；
あるいは、Yは、C1-C4アルキレン、或いは4、5、6又は7員環ヘテロシクロアルキレンである。
【０４４５】
そのような薬注方法の別の態様において、医薬製剤は、前述のACK阻害剤および薬学的に許容可能な賦形剤のうちのいずれかを含む。幾つかの実施形態では、そのような医薬製剤は、経口投与、非経口投与、頬側投与、経鼻投与、局所投与または直腸投与から選択された投与経路のために処方される。特定の実施形態では、医薬製剤は経口投与のために処方される。
【０４４６】
そのような薬注方法の別の態様において、関節リウマチを治療する方法は、BtkとTecに選択的に及び不可逆的に結合する、前述のACK阻害剤のうちのいずれかを個人に投与することを含む。
【０４４７】
そのような投薬戦略のまた別の態様において、Btk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACK、又はHER4から選択された、少なくとも1つの蛋白質キナーゼ阻害剤に不可逆的に及び選択的に結合する、試験蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤の選択性を増加させる方法があり、そこにおいて、試験蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤は、約4時間未満まで血漿半減期を減少させるために、化学的に修飾される。一つの実施形態では、試験蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤は、血漿半減期を約3時間未満まで減少させるために、化学的に修飾される。
【０４４８】
1つの実施形態では、試験蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤は、下記式(VII)の構造を有している：
2014012719.tif 000090
である。
ここで、
2014012719.tif 000091
は、チロシンキナーゼを含み、さらにBtkキナーゼシステイン同族体を含む、キナーゼの活性部位に結合する部分であり；
Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアルキレン、アルキレンアリーレン、アルキレンヘテロアリーレン、アルキレンシクロアルキレン、アルキレンヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意の置換基であり；
Zは、C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、NCH3C(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x、NHS(=O)xであり、ここで、xは、1又は2であり；
R7とR8は、H、非置換C1-C4アルキル、置換C1-C4アルキル、非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換C1-C4ヘテロアルキル、非置換C3-C6シクロアルキル、置換C3-C6シクロアルキル、非置換C2-C6ヘテロシクロアルキルおよび置換C2-C6ヘテロシクロアルキルの中から独立して選択されており；
また、R7とR8は、一緒になって結合を形成し；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C6アルコキシアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C4アルキル(C3-C8シクロアルキル)、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。
【０４４９】
さらなる実施形態では、試験蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤は、src-ファミリー蛋白質チロシンキナーゼの多様性に、非選択的に及び可逆的に結合する。
【０４５０】
そのような投薬戦略のさらなる態様において、1つ以上の固形腫瘍の存在または進行により特徴付けられた不調を治療する方法は、前述のACK阻害剤のうちのいずれかの医薬組成物を必要とする個人に投与することを含む。例えば、例において示されるように、インビトロでの化合物1への簡潔な暴露は、正常ヒトB細胞におけるB細胞活性化を抑制するのに十分である。このプロトコルは、インビボで化合物1への細胞の予測された暴露を模倣し、そして化合物1からの洗浄に関わらずB細胞の抑制が保持されることを実証する。
【０４５１】
キット/製品
本明細書に記載される治療への応用で使用するために、キット及び製品も本明細書中に記載される。幾つかの実施形態では、このようなキットは、バイアル、チューブなどの1以上の容器を収容するため区分化される運搬装置、パッケージ、又は容器を備え、容器の夫々は、本明細書中に記載される方法で使用される別個の要素の一つを含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、注射器及び試験管を含んでいる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成される。
【０４５２】
本明細書中で提供される製造品は、包装材料を含む。医薬製品の包装に使用される包装材料は、例えば、米国特許第5323907号、米国特許第5052558号、及び、米国特許第5033252号を含む。医薬包装材料としては、ブリスターパック、瓶、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、注射器、瓶、及び選択された製剤及び意図された様式による投与や処置に適切な任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書提供の化合物と組成物の広範な製剤は、Btkの抑制により利益を受け、またはBtkが症状または原因の媒介物質または寄与体である、任意の疾患のための様々な処置であるとして、考慮される。
【０４５３】
例えば、容器は、本明細書中に記載される1以上の化合物を、本明細書中に記載されるように別の薬剤との組成物として、又は別の薬剤との組み合わせとして随意に含む。容器は、無菌のアクセスポートを随意に有する(例えば、容器は、皮下注射針によって貫通可能な栓を有する静脈注射用溶液バッグ又はバイアルとなりえる)。このようなキットは、本明細書中に記載される方法におけるその使用に関する、同定する解説書、又はラベル、或いは説明書を有する化合物を任意に含む。
【０４５４】
キットは、典型的には、本明細書中に記載される化合物の使用のための商業的な態様と、ユーザの態様から望ましい1以上の様々な材料(例えば、試薬、随意に濃縮形式で、及び/又はデバイスで)それぞれとともに、1以上の追加の容器を含む。このような材料の制限しない例としては、バッファ、希釈剤、フィルタ、針、注射器；使用の内容及び/又は説明を表示した運搬装置、パッケージ、容器、バイアル及び/又はチューブのラベル、及び使用の説明書を備えた添付文書が含まれるが、これらに限定されない。1組の指示書も一般的に含まれる。
【０４５５】
幾つかの実施形態では、ラベルは包装容器の上にある、又は包装容器に付随する。
ラベルを形成する文字、数あるいは他の符号が容器自体に付けられるか、成型されるか、エッチングされる場合、ラベルは容器上にある場合があり、さらにラベルが容器を保持する貯蔵所又は運搬装置内に存在する場合、それは、例えば、添付文書として容器に付随し得る。ラベルは内容物が具体的な治療適用に使用されることを示すために使用され得る。
ラベルはさらに、例えば、本明細書中に記載される方法で、内容物の使用のための指示を示すことができる。
【０４５６】
特定の実施形態では、医薬組成物はパック、又は本明細書提供の化合物を含んでいる1以上の単位剤形を含むことができるディスペンサ装置において提供することができる。パックは、例えばブリスターパックのような、金属またはプラスチック箔を含むことができる。パックまたはディスペンサ装置には投与のため指示書が伴う場合がある。パックまたはディスペンサに、製薬の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形式で包装容器に付随した通知が添えられることもある。その通知は、人間または獣医学の投与のため薬の形式の機関による承認を反映する。そのような通知は例えば、処方薬のためアメリカ食品薬品局に承認されたラべリング、または承認された製品挿入物(product insert)である。適合性の薬学の担体において処方された、本明細書提供の化合物を含んでいる組成物はまた、適切な包装容器において調合、入れることができ、示された疾病の処置のためにラベル化される。
【０４５７】
実施例
単に実例となるものとして、次の特定・非限定的例は解釈されることになっており、いかなる任意の方法で現在の開示を制限しない。
【０４５８】
化合物の合成
実施例1：4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1Hピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体2)の調製
【０４５９】
4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1Hピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体2)は、国際特許公報WO 01/019829号に開示されるように調製されている。一時的に、4‐フェノキシ安息香酸(48g)を塩化チオニル(100 mL)に加え、1時間温和な還流の下で加熱する。塩化チオニルを、蒸留液、トルエンの中で溶かされた残油、および80℃/20mbarで取り除かれた揮散物質によって取り除く。結果生じる酸塩化物を、トルエン(200 mL)およびテトラヒドロフラン(35 mL)の中で溶解する。マロン酸ニトリル(14.8g)を加え、そして溶液、またトルエン(150mL)中にジイソプロピルエチルエチルアミン(57.9g)を加える間、0℃以下の温度を維持しながら、-10℃で撹拌する。0℃で1時間後、混合物を20℃で一晩撹拌する。アミン塩酸塩を、ろ過、および真空内で蒸発させた濾液によって取り除く。残基を酢酸エチルの中に取り上げ、1.25Mの硫酸そして次に塩水で洗い、硫酸ナトリウム上に乾燥させる。溶剤の蒸発は、白色固形物(m.p.  160-162℃)として、4.1gの1,1-ジシアノ-2-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシフェニル)エテンを与えるために少量の酢酸エチルで処理される半固体の残基を与える。蒸発上の濾液は、灰色がかった茶色の固体として、1,1-ジシアノ-2-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシフェニル)エテンの内の56.58(96%)を与える。それはさらなる使用には十分に純粋である。
【０４６０】
アセトニトリル(780 mL)およびメタノール(85 mL)中の、1,1-ジシアノ-2-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシフェニル)エテン(56.5g)を、ジイソプロピルエチルアミン(52.5 mL)、次にTHF中の2Mトリメチルシリルジアゾメタン(150 mL)を加える間に、0℃で窒素の下で撹拌する。反応は撹拌下において20℃で2日間行われ、次に、2gのシリカを(クロマトグラフィのために)加える。茶色がかった赤い溶液を真空内で蒸発させ、残基を酢酸エチルの中で溶解し、水、そして塩水でよく洗い、乾燥し、また蒸発させる。残基を不溶性の油からデカントして、ジエチルエーテル(3x250 mL)で抽出する。エーテル抽出物の蒸発は、薄いオレンジの固体として、22.5gの1,1-ジシアノ-2-メトキシ-2-(4-フェノキシフェニル)エテンを与える。15.0gの赤いオレンジ油を与えるために、不溶性の油をフラッシュクロマトグラフィによって精製する。1,1-ジシアノ-2-メトキシ-2-(4-フェノキシフェニル)エテン(22.5g)および1,1-ジシアノ-2-メトキシ-2-(4-フェノキシフェニル)エテン油(15g)を、エタノール(25 mL)の中のヒドラジン水和物(18 mL)の溶液で処理し、1時間蒸気加熱装置の上で加熱する。エタノール(15 mL)に、その後水(10 mL)を加える。沈殿した固体を集め、エタノール：水(4：1)で洗い、そして空気中で乾燥し、薄いオレンジの固体として3-アミノ-4-シアノ-5-(4-フェノキシフェニル)ピラゾールを得る。
【０４６１】
3-アミノ-4-シアノ-5-(4-フェノキシフェニル)ピラゾール(29.5g)をホルムアミド(300 mL)中で懸濁し、4時間180℃で窒素の下で加熱する。反応液を30℃にまで冷却し、水(300 mL)を加える。固体を集め、水そして次にメタノールでよく洗い、空気中で乾燥し、4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを得る。
【０４６２】
実施例2：1-(3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)prop-2-en-1-オン(化合物13)の合成
[模式図1]
2014012719.tif 000092
【０４６３】
化合物13；a) トリフェニルホスフィン(TPP)、ジイソプロピル・ジアゾジカルボキシラート(DIAD)、テトラヒドロフラン(THF)；b) TFA/CH2Cl2；そして塩化アクリル、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、テトラヒドロフラン(THF)の合成。
【０４６４】
本明細書に記載された化合物を、模式図1で略述されたステップに従うことにより合成した。模式図1に示される反応状態の詳しい説明的な例は、1-((R)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)prop-2-en-1-オン(化合物13)の合成のために記載される。
【０４６５】
0.5gの4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンおよび0.65gのトリフェニルホスフィン(TPP)を、15 mLのテトラヒドロフラン(THF)と共に混合した。
(R)-tert-ブチル 2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.5g；1.5の等価物)を、後にジイソプロピル・ジアゾジカルボキシラート(0.5 mL)を加えた混合物に加えた。反応を撹拌下において4時間室温で行った。反応液は、フラッシュクロマトグラフィ(アセトン/CH2Cl2=1/1)によって濃縮して精製し、中間体3(1.49g)を得た。
【０４６６】
中間体3(1.49g)を4 mLのTFAおよび5 mLのCH2Cl2で処理し、室温で一晩撹拌し、次に、乾燥のため濃縮した。残基を酢酸エチル(100 mL)の中で溶解し、次に、希釈aq.  NaHCO3(100 mL)で洗った。酢酸エチル層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、~20 mLにまで濃縮して、次に、4.0MのHCl＼ジオキサン(1 mL)を加え、黄降汞が生じた。固体をろ過によって集め、酢酸エチル(20 mL)で洗った。固体を酢酸エチル(100  mL)の中で懸濁し、再び、希釈aq.  NaHCO3(100 mL)で洗った。酢酸エチルを乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、0.43gの淡黄色固体を提供した。固体(0.14g、0.36mmol）をTHF(3 mL)の中で撹拌し、TEA(0.15 mL、1.1mmol)を加え、その後30分間氷槽で反応物を冷却し、次にアクリル塩化物(30μL、0.36mmol)を加え、反応を撹拌下において2時間行った。反応液を酢酸エチル(75mL)の中で懸濁し、希釈aq. NaHCO3(100mL)で洗った。有機質層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(CH2Cl2/MeOH=20/1)は、白色固形物として90mgの化合物4を提供した。EM(calc)=440.2；MS(M+1)：441.2；。
【０４６７】
実施例3：1-((S)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)prop-2-en-1-オン(化合物14)の合成
2014012719.tif 000093
【０４６８】
化合物14の合成を、例2に述べられていたものと類似した手順を使用して遂行した。EM(calc)：440.2；MS(M+1H)：441.2。
【０４６９】
実施例4：N-((1r,4r)-4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル)アクリルアミドの合成
2014012719.tif 000094
【０４７０】
この化合物の合成を、例2に述べられていたものと類似した手順を使用して遂行した。EM(calc)：454.21；MS(M+1)：455.2。
【０４７１】
実施例5：N-(2-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-N-メチルアクリルアミド(化合物19)の合成
2014012719.tif 000095
【０４７２】
この化合物の合成を、例2に述べられていたものと類似した手順を使用して遂行した。EM(calc)：414.18；MS(M+1H)：415.2。
【０４７３】
実施例6：N-(2-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)アクリルアミド(化合物23)の合成
2014012719.tif 000096
【０４７４】
この化合物の合成を、例2に述べられていたものと類似した手順を使用して遂行した。EM(calc)：400.16；MS(M+1H)：401.2。
【０４７５】
実施例7：1-((R)-3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)but-2-イン-1-オン(化合物17)の合成
2014012719.tif 000097
【０４７６】
この化合物の合成を、例2に述べられていたものと類似した手順を使用して遂行した。EM(calc)：452.2；MS(M+1H)：453.2。
【０４７７】
実施例8：1-((R)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)but-2-イン-1-オン(化合物15)の合成
2014012719.tif 000098
【０４７８】
この化合物の合成を、例2に述べられていたものと類似した手順を使用して遂行した。EM(calc)：452.2；MS(M+1H)：453.2。
【０４７９】
実施例9：(E)-1-((R)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン1-イル)-4-(ジメチルアミノ)but-2-en-1-オン(化合物11)の合成
2014012719.tif 000099
【０４８０】
この化合物の合成を、例2に述べられていたものと類似した手順を使用して遂行した。EM(calc)：497.25；MS(M+1H)：498.2。
【０４８１】
阻害化合物の治療用途
【０４８２】
実施例1：リンパ腫腫瘍細胞増殖の抑制
化合物1はリンパ腫腫瘍細胞増殖を抑制する。様々なリンパ腫細胞を、GI50を決定する化合物1の濃度の範囲、細胞増殖の50%の減少をもたらす濃度でインキュベートした(図1A)。化合物1は、DOHH2とDLCL2の異種移植片モデル中の腫瘍増殖を抑制する(図1Bおよび図1C)。
【０４８３】
インビトロの細胞増殖アッセイに関して、細胞を、標準成長媒体(ほとんどの場合RPMI+10%のウシ胎仔血清)中の96-ウェルプレートで分析し、化合物1を合成する、すべてのウェル中の0.1%の終末濃度でDMSOを備えた、10μMから0.04 μMまで及ぶ9点連続稀釈(9-point dilution series)に加えた。72時間後、細胞数を製造者のプロトコルを使用したアラマーブルーを使用して測定した。アラマーブルーアッセイは確実に細胞数を反映し、増殖条件は限定的ではなかったことを立証するため、未処理の細胞の稀釈連続を平行に進行した。GI50(細胞数の50%の減少をもたらす濃度)を、用量作用曲線に適合するためにCalcusynを使用して計算した。GI50値は、各株化細胞につき2つ以上の別個の実験の中で確認した。
【０４８４】
インビボのリンパ腫異種移植片研究については、50%のマトリゲルの中の5E6 DOHH2又はDLCL2細胞を、スキッドマウスの皮下に注入し、腫瘍のサイズが100 mm2に達した時、化合物1を始めに経口的に投薬した。
【０４８５】
実施例2：マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎の抑制
化合物1は、マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎を阻害する。オスのDBA/1OlaHsdマウスに、補足のM.結核を備えたフロインド完全アジュバント中の2mg/mLのＩＩ型コラーゲンの150マイクロリットルを皮内に4mg/mL注入し、21日後に同じ注入で刺激した。足炎症を確立した後、動物を無作為化し、化合物1又はビヒクルを1日目から1日当たり一度、経口的に投薬した。足炎症を0-5で得点化し、研究における各群のすべての動物からすべての足にわたって平均化した。12.5mg/kgおよび50mg/kgの化合物1は、研究の終わり(11日目)まで炎症を後退させた。その一方で3.125mg/kgは、著しく足炎症の増加を縮小した(図2)。デキサメタゾンは陽性対照として含まれていた。
【０４８６】
別の研究では、化合物1を、(a)11日の期間中毎日；(b)11日の期間中、1、2および3日目；あるいは(c)11日の期間中、9、10および11日目にわたり、前記マウスに12.5mg/kgで投薬した．断続的な薬注は、足炎症の増加を縮小した。さらに、化合物9を、12.5mg/kgあるいは50mg/kgのレベルで前記マウスに11日の期間、毎日投薬した。化合物9は、足炎症の増加を縮小した。
【０４８７】
実施例3：マウス・モデル中の狼瘡の抑制
化合物1は、狼瘡のマウスMRL/lprモデルにおける疾患進行を抑制する。3.125mg/kg、12.5mg/kgおよび50mg/kgでの化合物1は、このマウス負荷で見られる進行性の自己免疫性の腎不全の改善を示して、タンパク尿を著しく縮小した(図3)。MRL/lprマウス(Jax負荷000485)は12週齢から20週齢まで、1日当たり一回経口投与され、クリニテックマルチスティック計量棒を使用して、尿蛋白のレベルを毎週測定した。
【０４８８】
実施例4：マスト細胞脱顆粒の抑制
化合物1は、マウス受動皮膚アナフィラキシー・モデルにおけるマスト細胞脱顆粒を抑制する。化合物1の用量を増加させることは、減少したマスト細胞活性化および血管の透過化を示して、エバンスブルー放出の量を著しく減少させる。(図4)
【０４８９】
マウスを、背中の単クローンの抗-DNP-IgEの皮内注射で感作する。23時間後に、それらは、化合物1あるいはビヒクルの単一の経口量を受けた。1時間後、動物に、DNP-BSAおよびエバンスブルー染料の静脈注射で負荷した。マスト細胞脱顆粒は、血管透過性、および背中の皮膚の中への染料の分配に結びつく。1時間後に管外溢出のエリアが測定される。
【０４９０】
実施例5：医薬組成物：
以下に述べられた組成物に、説明の目的のために式(A1-A6)の化合物を提供する；任意の式(A1-A6)、(B1-B6)、(C1-C6)、あるいは(D1-D6)の任意の化合物は、そのような医薬組成物の中で随意に使用される。
【０４９１】
実施例5a：非経口の組成物
注射による投与に適した非経口の医薬組成物を調製するために、式(A1-A6)の化合物の水溶性塩100mgをDMSO中に溶解し、10mLの0.9%生理食塩水と混合する。混合物を、注射による投与に適した投与量単位の形態で組み込む。
【０４９２】
実施例5b：経口の組成物
経口送達用の医薬組成物を調製するために、式(A1-A6)の化合物100mgを750mgのスターチと混合する。混合物を、経口投与に適する、例えば硬ゼラチンカプセルのような経口投与量単位で組み込む。
【０４９３】
実施例5c：舌下(ロゼンジ)組成物
例えばロゼンジのような口腔送達用の医薬組成物を調製するために、1.6mLのライトコーンシロップ、2.4mLの蒸留水及び0.42mLのミント抽出物と混ぜ合わされた420mgの粉砂糖と式（A1-A6）の化合物100mgを混合する。混合物を、穏やかに混ぜ合わせ、口腔投与に適した錠剤を形成するために型に注ぐ。
【０４９４】
実施例5d：吸入組成物
吸入送達用の医薬組成物を調製するために、20mgの式（A1-A6）の化合物を、50mgの無水クエン酸及び100mLの0.9%塩化ナトリウム水溶液と混合する。混合物を、吸入投与に適した、例えば噴霧器のような吸入送達ユニットに組み込む。
【０４９５】
実施例5e：直腸ゲル組成物
直腸送達用の医薬組成物を調製するために、100mgの式（A1-A6）の化合物を、2.5gのメチルセルロース(1500mPa)、100mgのメチルパラペン(methylparapen)、5gのグリセリン及び100mLの精製水と混合する。結果生じたゲル混合物を、その後、直腸投与に適した、例えばシリンジのような直腸送達単位に組み込む。
【０４９６】
実施例5f：局所ゲル組成物
局所ゲル組成物を調製するために、100mgの式（A1-A6）の化合物を、1.75gのヒドロキシプロピルセルロース、10mLのプロピレングリコール、10mLのミリスチン酸イソプロピル、及び100mLの精製アルコールUSPと混合する。結果生じたゲル混合物を、その後、局所投与に適した、例えばチューブのような容器に組み込む。
【０４９７】
実施例5g：点眼溶液組成物
点眼医薬組成物を調製するために、100mgの式（A1-A6）の化合物を、100mLの精製水中の0.9gのNaClと混合し、0.2ミクロンフィルターを用いてろ過する。結果生じた点眼溶液はその後、点眼投与に適した、例えば点眼容器のような点眼送達ユニットに組み込む。
【０４９８】
実施例6：強壮剤BCRシグナル伝達のレベルによる、化合物1への反応の予測
化合物1に対する反応と関連するバイオマーカーを同定するために、BCRシグナル伝達経路中のリン酸化のイベントを調べた。Syk、Btk、BLNK、PLC-g1、PLC-g2、ERKおよびAKT上で活性化するリン酸化部位を認識するホスホ特異抗体のパネルを使用し基礎のリン酸化、および、抗IgMあるいは抗IgG架橋によって送られたBCR刺激に伴うリン酸化の両方に対する化合物4の効果を試験した。化合物1感受性細胞株(DOHH2)および化合物1抵抗性細胞株(Ramos)の両方でリン酸化パターンを調査した。
【０４９９】
化合物1は、両方の細胞株中の類似した性能で、ほとんどのBCR刺激誘発リン酸化イベントを抑制する。しかしながら、基礎のリン酸化レベルを検査した時、我々は、DOHH2の中の基礎的又は強壮性のシグナル伝達のより高いレベルを特に示すホスホ-ERKを備えた、Ramosと比較したDOHH2中に、より高い基礎のリン酸化を発見した。更に、化合物4は、Ramos細胞のレベルではなく、刺激されていないDOHH2細胞(IC50<10 nM)のpERKレベルを著しく減少させた。
【０５００】
B細胞リンパ腫細胞株を発現する9つのBtkのパネルを、基礎のpERKレベルでスクリーンした。基礎のpERKのより高いレベルを著しく発現した7つの株、その内の5つは、化合物1(GI50<1.3 μM)に対し敏感だった。その一方で低いpERKレベルを備えた2つの細胞株は、化合物1に抵抗性があった。このデータは、強壮剤BCRシグナル伝達が、リンパ腫細胞株のサブセットの生存に寄与し、化合物4によるこのシグナル伝達の抑制は、アポトーシスの誘導と相関することを示す。
【０５０１】
追加の2つの実験が、化合物1に対する感度が高レベルのpERKと相関していることを実証する。最初に1μMの化合物4は、4時間までに達成された最大の低下調節(10倍)と共に、1時間以内の既知のERKの転写の標的Egr-1の発現を縮小する。次に、リンパ腫細胞株WSU-DLCL2では、抗IgG(30ug/ml)によるBCR架橋は、強いBCR刺激が、Btkを要求しないpERKへの並列の経路を活性化することを示して、化合物4によってpERKの抑制を克服する。BCR刺激は、また細胞毒性が誘発された化合物1から、WSU-DLCL2を解放し、さらにpERKの抑制は化合物1によるアポトーシス誘導と相関していることを確認する。まとめると、これらのデータは、強壮剤BCRシグナル伝達が細胞生存に寄与しているリンパ腫のため、有用なマーカーとしてEgr-1のような高レベルのpERKあるいはERK転写の標的が役立ち、これらのリンパ腫が、化合物1のようなBCR経路阻害剤に特に敏感なことを示す。
【０５０２】
キナーゼ阻害剤発見プラットフォームおよびパルス投薬
【０５０３】
実施例1：阻害剤の設計
ヒトゲノム中の>500キナーゼのATP結合部位が高度に保存されるので、それは、従来の可逆的な結合阻害剤を使用する、個々のキナーゼ用の技術上の選択性に困難であると判明した。高度に選択的なBTK阻害化合物1については、標的酵素、BTKを不可逆的に不活性化することができる求電子中心を巧みに計画実行した。この手法は、(1)キナーゼ酵素の活性部位ATP結合ポケットに中核骨格を適合させる工程、(2)BTKにあるシステイン-481と共有結合を形成する工程により、高度の性能および選択性を達成するための設計に基づく構造を使用した。共有結合形成に必要な独特の化学作用は、マイケルアクセプターとして作用する求電子の部分を含んでいる。マイケルアクセプターは、活性部位内の正確な位置の中にある求核試薬(システイン-481のような)と結合する。
【０５０４】
実施例2：阻害剤スクリーニング手法
ほんの一例として、50-100のシステインを標的とするキナーゼ阻害剤のパネルが生成される。システイン残基に関してこれらの阻害剤中の求電子の基の分子配向および位置決めは、所与の阻害剤の性能および選択性に影響する。その後、各々の阻害剤は、10個のシステイン含有キナーゼの各々、腫瘍細胞増殖(GI50)に対する効果、適切なオフターゲット(hERG、CYP)に対する効果、薬物のような特性(可溶性、clogP)、および活性部位試験によるラベル付けを阻む能力のため、キナーゼ抑制(Ki)の動力学のためにプロファイル分析される。多様な阻害剤のこのパネルは、その後、興味のある表現型のためにスクリーンする細胞アッセイ(例えば腫瘍増殖の抑制)で使用される。表現型と共に、追加の抑制されたキナーゼの同定を活性部位試験および質量分析を使用して測定する。
【０５０５】
実施例3：化合物1および化合物9用のキナーゼのパネルの抑制
別の例において、化合物1のリンカー及びマイケルアクセプター部分を、異なる選択性パターンを有する化合物9を提供するために修正した。表1は、2つの例である化合物用のキナーゼのパネルの抑制の程度を示す表である。IC50を、インビトロのホットスポットキナーゼアッセイ(精製された酵素、33P-ATP、適切な基体および1μM ATP)を使用して決定した。化合物1と比較して、化合物9はBtkへの同様の性能を有するが、JAK-3、ITKおよびEGFRへの性能は著しく少なく、src-ファミリーキナーゼlck、c-src、FGR、Fyn、Hck、およびLyn並びにYesへの性能は著しく多い。したがって、リンカー部分およびマイケルアクセプター部分中の微細な修正は、選択的なACK阻害剤の設計に重要である。
[表１]
2014012719.tif 000100
【０５０６】
実施例4：リンカー及びマイケルアクセプター部分と、インビトロの抑制的な活性の修飾
この例において、化合物は、特定のキナーゼの抑制、およびグルタチオンのようなオフターゲット・システインへの共有結合の程度の性能のために最適化するためインビトロの特性に基づいて選択されている。例えば表2では、化合物9と化合物12は両方とも、化合物1として同様の性能を備えたBtkを抑制するが、それらは両方ともEGFR、ITKおよびJAK-3の、あまり著しく性能が高くない阻害剤である。別の例として、化合物11はBtkの抑制のため化合物1に類似しているが、同じように容易にグルタチオンに結合しない。
【０５０７】
表2の中で示されるような計算値(e.g (1/Btk IC50)/グルタチオン抱合速度)は、グルタチオン中のもののような他のSH基に対する、それらの標的を抑制する性能と、それらの非特異性の結合の抑制する性能の間の比率に関して化合物を比較するために使用される。表2に示されるように、この計算値は化合物1に関しては4.7、化合物11に関しては239.6である。これらのような計算された比率は、定量的に異なる化合物を比較し、且つさらなる研究に化合物を選ぶために使用される。
【０５０８】
実施例4a：酵素阻害
酵素阻害アッセイに関しては、化合物を、精製された酵素およびホットスポットキナーゼアッセイを使用して、10μMから0.0005 μMまで10の濃度の範囲中で試験した。反応条件は、1μM ATP、阻害剤での1時間のインキュベーション、および適切に選択されたペプチド基質の33-ATPリン酸化を使用して検知されたキナーゼ活性であった。用量作用曲線はプリズムを使用して、適合された。また、IC50(酵素阻害が最大の抑制の50%である濃度)を決定した。表2を参照する。
【０５０９】
実施例4b：グルタチオン結合アッセイ
グルタチオン結合アッセイに関して、5mMのグルタチオン、DMSO(10μL)の中の10μMのBtk阻害剤およびN'Nジイソプロピルエチルアミンの6同等物を、1mLのリン酸カリウム・バッファ中で組み合わせた。その混合物を室温で0、15および60分間インキュベートし、反応をギ酸の10同等物で止めた。各反応液の50μLを、HPLC(移動相A：水の中の0.2%のギ酸、移動相B：アセトニトリル中の0.2%のギ酸、HPLCカラム：Metasilの基礎的な3μ、150×4.6mm、10%のB、勾配：10%から90%のB、検出：UV/ビス260 nM)の上で注入した。反応速度は、GSH接合体および親の両方のためのHPLCクロマトグラムからの曲線下面積のため、標準化比から１分あたりのnmole GSH接合の変換として報告された。
【０５１０】
実施例4c：細胞増殖アッセイ
Btk阻害剤であり、リンパ腫細胞株DOHH2に対して細胞傷害性であるアナログを生成する。表2を参照する。DOHH2の細胞増殖アッセイに関して、細胞を、標準成長媒体(RPMI+10%のウシ胎仔血清)中の96-ウェルプレートで蒔かれ、化合物1を、すべてのウェル中の0.1%の終末濃度でDMSOを備えた10μMから0.04 μMまで及ぶ9点連続稀釈に加えた。72時間後、細胞数を製造者のプロトコルを使用したアラマーブルーを使用して測定した。アラマーブルーアッセイは確実に細胞数を反映し、増殖条件は限定的ではなかったことを立証するため、未処理の細胞の稀釈連続を平行に進行した。GI50(細胞数の50%の減少をもたらす濃度)を、用量作用曲線に適合するためにCalcusynを使用して計算した。
[表２]
2014012719.tif 000101
2014012719.tif 000102
2014012719.tif 000103
【０５１１】
実施例5：投薬により予測されたキナーゼ阻害剤選択性
化合物1および化合物12には、インビボの短い半減期がある。対照的に、化合物7及び化合物8には、著しくより長いインビボの半減期がある(図5)。1と12のような化合物はインビボの増強したキナーゼ選択性を有するために予測される。不可逆的に抑制されるこれらキナーゼに関してのみ、抑制が保持されるためである。
【０５１２】
カニューレが頚静脈に挿入されたオスのネズミに、経口の胃管栄養による併用において、8mg/kgですべての試験化合物の1回量を各々投与した。線量体積を、薬注の直前に集められた体重データに基づいて調節した。血液サンプルを、経口的に投薬されたネズミから0.0833(5分)、0.333(20分)、1、3、6、9、24時間後の薬注で集めた。サンプルを、抗凝血剤(リチウムヘパリン)で、血漿セパレーターマイクロテイナーチューブへ集めた。血漿試料を、遠心分離(5000xgで5分)によって調製し、少なくとも100μLを蓄積管に移し、-80℃で凍らせて格納した。血漿試料を溶かし、75μLのアリコートを、内部標準液(1μg/mL)の10μLのアリコートが加えられた遠心分離管に移した。サンプルを、さらなる加工前にブランク血漿で薄めなかった。可溶性タンパク質を200μLのアセトニトリルの追加、その後の、遠心分離(16,000xgで20分)によって沈殿させた。サンプルを蒸発させて乾燥し、0.2%のギ酸および10%のメタノールを含んでいる200μLの水の中で再構成した。全てのサンプルを6℃に維持したオートサンプラーに装填し、LC-MS/MSを使用して、試験化合物の濃度に関して評価した。
【０５１３】
実施例6：B細胞抑制
インビトロの化合物1への短い暴露は、正常ヒトB細胞(図6)の中のB細胞活性化を抑制するのに十分である。このプロトコルは、インビボで化合物1への細胞の予測された暴露を模倣し、そして化合物1からの洗浄に関わらずB細胞の抑制が保持されることを実証する。
【０５１４】
B細胞を、RosetteSep ヒトB細胞強化カクテルを使用する陰性の選択によって、健康なドナーからの血液から精製した。細胞を成長媒体(10%のRPMI+10%のウシ胎仔血清)の中で平板培養し、化合物1の示された濃度が加えられた。37℃で1時間のインキュベーションの後、成長媒体の中で8倍の稀釈液を各々の洗浄に使用して、細胞を3回洗った。その後、細胞を37℃で18時間、10ug/mlのIgM F(ab')2で刺激した。その後、細胞を抗-CD69-PE抗体に色付けし、標準状態を使用して、流動細胞計測法によって分析した。
【０５１５】
実施例7：キナーゼ阻害剤の治療係数の最適化
上述のキナーゼ阻害剤が可逆的・不可逆的の活性を有するとすれば、治療係数を最適化するために吸収、分布、代謝、排泄(ADME)のそれらのインビボの性質を選択する。具体的には、不可逆的に抑制された標的の持続した抑制を維持する間に、急速に取り除かれた化合物が可逆的に抑制された標的の単に短い抑制を引き起こすと予想される。特定の標的の持続した抑制が治療効果または毒性をもたらす程度に依存することで、化合物をインビトロの選択性特性の、およびインビボでのADME特性の最適な組み合わせの化合物を同定する。
【０５１６】
実施例8：結腸癌用のマウス・モデルへのBtk阻害剤の投与
マウスの皮膚の下に、結腸癌異種移植片を注入する。一日単位で、化合物1の投与は、マウスの体重1グラム当たり1マイクログラムのレベルでの静脈内投与によって果たされる。腫瘍異種移植片のサイズも毎日監視する。成功例は、同じ服薬スケジュールでビヒクルを投与されたマウスの生存より統計的に長い期間のマウスの生存によって決定される。
【０５１７】
実施例9：膵癌臨床試験
【０５１８】
研究の期間
8か月 [FPVからLPVまでの時間の長さ]
【０５１９】
目的
この研究の主要な目的は、2週ごとに膵臓の腺癌の患者に投与された場合のBtk阻害剤のため、奏効率(ORR)を決定することである。この研究の第2の目的は事象変数までの時間と、治療の毒性を測定することである。時間は、応答する患者のための他覚的な腫瘍反応までの時間(TtOR)、応答する患者のための反応の持続時間、治療不成功までの時間(TtTF)、進行性の疾患までの時間(TtPD)、無増悪生存期間(PFS)、全生存(OS)、を含む。
【０５２０】
研究の設計
研究は、多中心の、二重盲検で、無作為化された、プラセボ対照の第2相試験である。
腫瘍評価は4つのサイクル(およそ8週)ごとに繰り返される。患者は12の処置のための研究療法を受け、又は腫瘍進行が立証されるまで、受け入れがたい毒性に見舞われ、患者は承諾を取り消し、又は患者は、治療する医師あるいは資格のある研究者によって決定されるような研究参加の責任を果たすことができない。研究中止後に、進行していない患者は、疾患進行までおよそ8週ごとに腫瘍評価を受ける。一旦患者の疾患が進行すれば、患者は研究後の追跡調査期間に入り、全生存のために24か月の間、12週ごとに従事する。患者はまた、進行中の、あるいは任意の新しい毒性のために従事する。
【０５２１】
封入のための診断および主な基準：
18歳以上の男性と女性は、膵臓の腺癌と診察されれば、この研究に対する資格を有する。患者は、初期の提示として転移性肺腫瘍の証拠のない膵臓の転移を有していたに違いない。
【０５２２】
主な包含基準は、組織学的に証明された腺癌、東部の協同の腫瘍学グループ(ECOG)規模の0または1の活動度、全史および物理的な胸部X線写真(腹と骨盤のCTスキャン)、バリウム注腸、または結腸内視鏡検査を含む。疼痛がある患者は、治療を始める前に1週間、疼痛を安定させることを要求される。疼痛制御用のオピオイドを要求する患者は、疼痛を制御するために1日当たりの鎮痛剤の多くとも3回の突破口となる(補足の)用量で適切な疼痛制御を供給する目的の、固定の鎮痛性のレジメン上にあることを要求される。患者は、適切な骨髄備蓄(すなわち好中球数≧1.5×109細胞/L； 血小板≧100×109細胞/L)を実証することを要求される。患者は、α胎児蛋白質(AFP)および単クローンの抗絨毛膜のゴナドトロピン(β-サブユニット)(βHCG)のための陰性の腫瘍マーカーを有することを要求される。患者は、少なくとも1つの一次元で測定可能な病変(固形腫瘍における反応評価基準(RECIST)を満たすこと)を実証することを要求される。患者はまた、少なくとも12週の推定寿命を有することが要求される。
【０５２３】
主な除外基準は、先の化学療法を受けている；妊娠している又は母乳が出る；葉酸、ビタミンB12補足又はデキサメタゾンを摂取できない又は不本意に摂取する、ことを含む。
【０５２４】
試験薬物、服用量および投与の様式
式VIIのBtk阻害剤の用量は500mg/m2になり、各々14日間のサイクルの1日目に10分の注入として与えられる。葉酸およびビタミンB12補足、およびデキサメタゾン(あるいは同等のコルチコステロイド)予防処置も施行される。
【０５２５】
変数
【０５２６】
効き目：
腫瘍反応率は、ドキュメント化された部分応答(PR)、または腫瘍反応分析に適していた患者の数により分割された完全寛解(CR)を備えた患者の数として定義される。
時間からイベントへの分析は、カプラン-メイヤー(K-M)方法を使用して、目的とする進行性の疾患までの時間、無増悪生存率(PFS)、治療不成功までの時間(TtTF)、および全生存(OS)の、観察された配置の上で行なわれる。CRまたはPRの最良の総合応答率を備えた全ての患者は、K-M方法の使用により反応持続時間のため分析される。
【０５２７】
安全性：
安全性の分析は、有害事象(AE)率、深刻なAE、生命徴候、検査値、要求される輸血および死を含む。研究室および非研究所有害事象を使用する毒性は、有害事象(CTCAE、3.0版)に対する共通の用語分類基準を使用して評価される。
【０５２８】
評価方法
【０５２９】
統計学上：
主要な分析は、他覚的なを最良の総合応答率およびその95%の信頼区間(CI)を評価することである。イベントエンドポイントまでの時間、および事象変数までの時間の各々に関する中央値は、K-M方法を使用して評価される。処置効果の全ての評価は、両側のアルファ・レベルの0.05で導かれ、95%レベルを使用して構成される場合には、すべてのパラメーターのためのCIが評価される。
【０５３０】
実施例10：乳癌臨床試験
【０５３１】
研究の期間
6か月
【０５３２】
目的
この研究の主要な目的は、2週ごとに乳癌の患者に投与された場合のBtk阻害剤のため、客観的奏効率(ORR)を測定することである。この研究の第2の目的は事象変数までの時間、全生存(OS)治療の毒性を測定することである。時間は、応答する患者のための目的とする腫瘍反応までの時間(TtOR)、応答する患者のための反応の持続時間、治療不成功までの時間(TtTF)、進行性の疾患までの時間(TtPD)、無増悪生存期間(PFS)、を含む。
【０５３３】
研究の設計
研究は、多中心の、二重盲検で、無作為化された、プラセボ対照の第2相試験である。
腫瘍評価は4つのサイクル(およそ6週)ごとに繰り返される。患者は12の処置のための研究療法を受け、又は腫瘍進行が立証されるまで、受け入れがたい毒性に見舞われ、患者は承諾を取消し、又は患者は、治療する医師あるいは資格のある研究者によって決定されるような研究参加の責任を果たすことができない。研究中止後に、進行していない患者は、疾患進行までおよそ6週ごとに腫瘍評価を受ける。一旦患者の疾患が進行すれば、患者は研究後の追跡調査期間に入り、全生存のために24か月の間、12週ごとに従事する。患者はまた、進行中の、あるいは任意の新しい毒性のために従事する。
【０５３４】
封入のための診断および主な基準：
18歳又はそれ以上の女性患者。
【０５３５】
組織学的に確認されたER陰性、プロゲステロン受容体(PgR)-陽性又はPgR‐陰性、転移性乳癌。
【０５３６】
生命を脅かさない癌。
【０５３７】
先の内分泌あるいは転移性乳癌の細胞毒性の処置法はない。
【０５３８】
試験薬物、服用量および投与の様式
式VIIのBtk阻害剤の用量は1000mg/m2になり、各々のサイクルの1日目に60分の注入として与えられる。葉酸およびビタミンB12補足、およびデキサメタゾン(あるいは同等のコルチコステロイド)予防処置も施行される。
【０５３９】
変数
【０５４０】
効き目：
腫瘍反応率は、ドキュメント化された部分応答(PR)、または腫瘍反応分析に適していた患者の数により分割された完全寛解(CR)を備えた患者の数として定義される。時間からイベントまでの分析は、カプラン-メイヤー(K-M)方法を使用して、目的とする進行性の疾患までの時間、無増悪生存率(PFS)、治療不成功までの時間(TtTF)、および全生存(OS)の、観察された配置の上で行なわれる。CRまたはPRの最良総合効果を備えた全ての患者は、K-M方法の使用により反応持続時間のため分析される。
【０５４１】
安全性：
安全性の分析は、有害事象(AE)率、深刻なAE、生命徴候、検査値、要求される輸血および死を含む。研究室および非研究所有害事象を使用する毒性は、有害事象(CTCAE、3.0版)に対する共通の用語分類基準を使用して評価されるだろう。
【０５４２】
評価方法
【０５４３】
統計学上：
主要な分析は、他覚的な最良総合反応率およびその95%の信頼区間(CI)を評価することである。イベントエンドポイントまでの時間、および事象変数までの時間の各々に関する中央値は、K-M方法を使用して評価される。処置効果の全ての評価は、両側のアルファ・レベルの0.05で導かれ、95%レベルを使用して構成される場合には、すべてのパラメーターのためのCIが評価される。
【０５４４】
実施例11：乳癌臨床試験
MDA-MB-453乳癌異種移植片を無毛マウスの皮膚の下に注入した。一日単位で、化合物1の投与は、(a)50mg/kgのマウス体重、あるいは(b)5mg/kgのマウス体重のレベルでの静脈内投与によって果たされた。主要異種移植片の体積を毎日監視した。
【図１】
2014012719.tif 000106
【図２】
2014012719.tif 000107
【図３】
2014012719.tif 000108
【図４】
2014012719.tif 000109
【図５】
2014012719.tif 000110
【図６】
2014012719.tif 000111
【図７】
2014012719.tif 000112
【図８】
2014012719.tif 000113