(57)【要約】【課題】本発明の目的は、ラノコナゾールの抗真菌作用が増強されており、真菌症に対して優れた治療効果を奏する抗真菌医薬組成物を提供することである。【解決手段】(a)ラノコナゾールと共に、(b)局所麻酔剤、抗ヒスタミン剤、及び抗炎症剤よりなる群から選択される少なくとも１種の成分を組み合わせて配合して、抗真菌医薬組成物を調製する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)ラノコナゾール、及び
(b)リドカイン、プロカイン、グリチルレチン酸、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種の成分
を含有し、組成物の総量当たり、(a)成分が総量で0.001〜10重量％含まれることを特徴とする、白癬治療用組成物（但し、ピロールニトリンを含まない）。
【請求項２】
組成物の総量当たり、(b)成分が総量で0.005〜20重量％含まれる、請求項１に記載の白癬治療用組成物。
【請求項３】
(a)成分１重量部に対して、(b)成分が0.005〜100重量部の比率で含まれる、請求項１又は２に記載の白癬治療用組成物。
【請求項４】
クリーム剤、液剤、又は軟膏剤である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の白癬治療用組成物。
【請求項５】
ラノコナゾールを含有する白癬治療用組成物（但し、ピロールニトリンを含まない）に、白癬治療作用を増強する作用を付与する方法であって、
(a)ラノコナゾールを含有し、組成物の総量当たり、(a)成分が総量で0.001〜10重量％含まれる白癬治療用組成物に、
(b)リドカイン、プロカイン、グリチルレチン酸、これらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種の成分を配合することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラノコナゾールを含有する抗真菌医薬組成物に関する。より詳細には、本発明は、ラノコナゾールの抗真菌効果が増強されており、真菌症に対して優れた治療効果を奏することができる抗真菌医薬組成物に関する。更に、本発明は、ラノコナゾールを含有する抗真菌医薬組成物の抗真菌作用を増強する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
真菌症には、白癬、表在性カンジダ症、癜風等の表在性真菌症の他に、放線菌症、クリプトコッカス症、コクシジオイデス症、ペニシリウム症、深在性白癬、深在性カンジダ症等の深在性真菌症が知られている。これらの真菌症に対する治療薬としては、様々な抗真菌剤が開発され、実用化されている。従来開発されている抗真菌剤の中でも、ラノコナゾールは、真菌のエルゴステロールの合成阻害作用を有し、幅広い抗真菌スペクトルと強い抗真菌活性を示すことから、抗真菌医薬組成物の有効成分として広く使用されている。
【０００３】
これまでに、ラノコナゾールを含む抗真菌医薬組成物の処方についても、種々提案されている。例えば、ラノコナゾールの抗真菌効果を高めることを目的として、ピロールニトリン（特許文献１参照）やラクトフェリン（特許文献２参照）等をラノコナゾールと組み合わせて配合した処方が提案されている。
【０００４】
しかしながら、白癬等の表在性真菌症では、真菌が角質層の深部にまで入り込んでいることがあり、従来のラノコナゾールを含む抗真菌医薬組成物では、十分な抗真菌効果が奏されなかったり、長期間の投与が余儀なくされるという欠点がある。また、従来のラノコナゾールを含む抗真菌医薬組成物の使用では、たとえ真菌症の症状が一旦治まっても、抗真菌作用が不十分であるために、再発又は再感染することもあり、満足される真菌症治療効果が奏功されていないのが現状であった。
【０００５】
このような状況の下、優れた抗真菌作用を発現でき、短期間で優れた治療効果を奏することができる抗真菌医薬組成物の開発が切望されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第00/062776号パンフレット
【特許文献２】特開平9-2970号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、上記背景技術の課題を解決することである。具体的には、本発明は、ラノコナゾールの抗真菌作用が増強されており、真菌症に対して優れた治療効果を奏する抗真菌医薬組成物を提供することを目的とする。更に、本発明は、ラノコナゾールを含有する抗真菌医薬組成物の抗真菌作用を増強する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討したところ、(a)ラノコナゾールと、(b)局所麻酔剤、抗ヒスタミン剤、及び抗炎症剤よりなる群から選択される少なくとも１種の成分とを組み合わせて配合した医薬組成物は、ラノコナゾールの抗真菌作用が増強されて、真菌症に対して優れた治療効果を奏することを見出した。本発明は、このような知見に基づいて更に改良を重ねることにより完成したものである。
【０００９】
即ち、本発明は、下記に掲げる抗真菌医薬組成物である：
項１．  (a)ラノコナゾール、及び(b)局所麻酔剤、抗ヒスタミン剤、及び抗炎症剤よりな
る群から選択される少なくとも１種の成分を含有することを特徴とする、抗真菌医薬組成物。
項２．  (b)成分が、ジフェンヒドラミン、リドカイン、プロカイン、アラントイン、グ
リチルレチン酸、クロルフェニラミン、これらの誘導体、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項１に記載の抗真菌医薬組成物。
項３．  組成物の総量当たり、(a)成分が総量で0.001〜10重量％、(b)成分が総量で0.005〜20重量％含まれる、項１又は２に記載の抗真菌医薬組成物。
項４．  (a)成分１重量部に対して、(b)成分が0.005〜100重量部の比率で含まれる、項１乃至３のいずれかに記載の抗真菌医薬組成物。
項５．  クリーム剤、液剤、又は軟膏剤である、項１乃至４のいずれかに記載の抗真菌医薬組成物。
項６．  表在性真菌症の治療剤である、項１乃至５のいずれかに記載の抗真菌医薬組成物。
項７．  白癬の治療剤である、項１乃至６のいずれかに記載の抗真菌医薬組成物。
項８．  ラノコナゾールを含有する抗真菌医薬組成物の抗真菌作用を増強する方法であって、(a)ラノコナゾールを含有する抗真菌医薬組成物に、(b)局所麻酔剤、抗ヒスタミン剤、及び抗炎症剤よりなる群から選択される少なくとも１種の成分を配合することを特徴とする、増強方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の抗真菌医薬組成物によれば、ラノコナゾールの抗真菌作用が顕著に増強されているので、表在性真菌症や深在性真菌症の治療、特に白癬の治療に有用である。
【００１１】
更に、本発明の抗真菌医薬組成物は、優れた抗真菌作用の他に、(b)成分の生理乃至薬
理作用に基づいて、局所麻酔作用、抗ヒスタミン作用、及び／又は抗炎症作用をも発現できるので、抗真菌作用以外の生理乃至薬理作用の点でも、有用であり、実用的価値が高い。
【００１２】
また、本発明の抗真菌作用の増強方法によれば、簡便な方法によって、ラノコナゾールの抗真菌作用を増強できるので、ラノコナゾールの実用的価値や汎用性を向上させることが可能になる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】試験例２において、抗真菌組成物（実施例６及び比較例７−１０）のTrichophyton mentagrophytesに対する抗真菌作用を評価した結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明を詳細に説明する。
１．抗真菌医薬組成物
本発明の抗真菌医薬組成物は、ラノコナゾール（以下、単に(a)成分と表記することも
ある）を含有する。ラノコナゾールは、イミダゾール系抗真菌剤として公知の化合物である。本発明において、ラノコナゾールとしては、ｄ体、l体又はｄｌ体の別を問わず、い
ずれを使用してもよい。
【００１５】
本発明の抗真菌医薬組成物中の上記(a)成分の配合割合は、該組成物の用途や製剤形態
等に応じて適宜設定される。通常、抗真菌医薬組成物中の(a)成分の配合割合として、(a)成分が総量で0.001〜10重量％、好ましくは0.01〜5重量％、更に好ましくは0.1〜2重量％、特に好ましくは0.5〜1重量％が例示される。
【００１６】
本発明の抗真菌医薬組成物は、上記(a)成分と共に、局所麻酔剤、抗ヒスタミン剤、及
び抗炎症剤よりなる群から選択される少なくとも１種の成分（以下、単に(b)成分と表記
することもある）を含有する。
【００１７】
本発明において、(b)成分として使用される局所麻酔剤としては、薬理学的に又は生理
学的に許容される限り、特に制限されない。当該局所麻酔剤の具体例としては、リドカイン、オキシブプロカイン、ジブカイン、プロカイン、アミノ安息香酸エチル、メプリルカイン、メピバカイン、ブピバカイン、コカイン、ジエチルアミノエチル、オキシポリエトキシドデカン、これらの誘導体及びこれらの塩が例示される。また、上記化合物の塩としては、例えば、有機酸塩、無機酸塩、金属塩等の各種の塩が挙げられる。上記化合物の塩の具体例としては、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン、塩酸メプリルカイン、塩酸オキシブプロカインが挙げられる。抗真菌作用をより一層効果的に増強して発現させるという観点から、局所麻酔剤として、好ましくはリドカイン、ジブカイン、プロカイン及びこれらの塩が挙げられ、特に好ましくはリドカイン、プロカイン及びこれらの塩が挙げられる。本発明において、これらの局所麻酔剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００１８】
また、本発明において、(b)成分として使用される抗ヒスタミン剤については、薬理学
的に又は生理学的に許容される限り、特に制限されるものではない。当該抗スタミン剤の具体例としては、ベポタスチン、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、ジフェニルイミダゾール、イプロヘプチン、エメダスチン、クレマスチン、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパタジン、メキタジン、ロラタジン、フェキソフェナジン、セチリジン、オキサトミド、テルフェナジン、エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、これらの誘導体、及びこれらの塩が挙げられる。
【００１９】
上記化合物の塩としては、例えば、有機酸塩、無機酸塩、金属塩等の各種の塩が挙げられる。具体的には、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、塩酸イプロヘプチン、フマル酸ケトチフェン、フマル酸エメダスチン、フマル酸クレマスチン、塩酸アゼラスチン、塩酸レボカバスチン、塩酸オロパタジン、塩酸ジフェニルピラリン等が挙げられる。上記(a)成分の抗真菌作用をより効果的に
増強せしめるという観点から、抗ヒスタミン剤として、好ましくはジフェニルピラリン、ジフェニルイミダゾール、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、及びこれらの塩、更に好ましくはジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、これらの誘導体及びこれらの塩、特に好ましくはジフェンヒドラミン及びその塩が挙げられる。本発明において、これらの抗ヒスタミン剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００２０】
更に、本発明において、(b)成分として使用される抗炎症剤については、薬理学的に又
は生理学的に許容される限り、特に制限されるものではない。当該抗炎症剤の具体例としては、アラントイン、アルジオキサ、イクタモール、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、サリチル酸、ジメチルイソプロピルアズレン、インドメタシン、イプシロン−アミノカプロン酸、ベルベリン、プラノプロフェン、アズレンスルホン酸、ジクロフェナク、ブロムフェナク、これらの誘導体（サリチル酸メチル、サリチル酸モノグリコールエステルなど）、及びこれらの塩が挙げられる。上記化合物の塩としては、例えば、有機酸塩、無機酸塩、金属塩等の各種の塩が挙げられる。具体的には、アルミニウムクロルヒドロキシアラントイネート、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸二アンモニウム、アズレンスルホン酸ナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ブロムフェナクナトリウム、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン等が挙げられる。上記(a)成分の抗真菌作用をより効果
的に増強せしめるという観点から、抗炎症剤として、好ましくはアラントイン、アルジオキサ、イクタモール、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、サリチル酸、ジメチルイソプロピルアズレン、これらの誘導体、及びこれらの塩が挙げられ、更に好ましくはアラントイン、グリチルレチン酸、及びこれらの塩が挙げられる。本発明において、これらの抗炎症剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００２１】
本発明において、好適に使用される(b)成分として、ジフェンヒドラミン、リドカイン
、プロカイン、アラントイン、グリチルレチン酸、クロルフェニラミン、これらの誘導体、及びこれらの塩よりなる群から選択される１種又は２種以上の成分が挙げられる。
【００２２】
本発明の抗真菌医薬組成物中の上記(b)成分の配合割合は、該組成物の用途や製剤形態
、上記(a)成分の種類や配合割合、(b)成分の種類等によって異なるが、通常、抗真菌医薬組成物中に(b)成分が総量で0.005〜20重量％、好ましくは0.01〜10重量％、更に好ましくは0.02〜5重量％、特に好ましくは0.04〜2.5重量％が例示される。抗真菌医薬組成物中の(b)成分の配合割合として、より具体的には以下の通りである；
上記(b)成分が局所麻酔剤の場合：通常0.01〜20重量％、好ましくは0.05〜10重量％、更
に好ましくは0.1〜5重量％、特に好ましくは0.5〜2.5重量％。
上記(b)成分が抗ヒスタミン剤の場合：通常0.01〜20重量％、好ましくは0.05〜10重量％
、更に好ましくは0.1〜5重量％、特に好ましくは0.2〜2重量％。
上記(b)成分が抗炎症剤の場合：通常0.005〜6重量％、好ましくは0.01〜3重量％、更に好ましくは0.02〜2.5重量％、特に好ましくは0.04〜2.0％。
【００２３】
また、本発明の抗真菌医薬組成物に含まれる(b)成分は、上記配合割合を満たし、更に(a)成分との配合比が以下の範囲を充足しておくことが望ましい：(a)成分１重量部に対し
て、(b)成分が、通常0.005〜100重量部、好ましくは0.01〜50重量部、更に好ましくは0.02〜10重量部、特に好ましくは0.04〜5重量部。このような比率で(a)及び(b)成分を含有することにより、抗真菌作用の増強効果をより一層高めることが可能になる。より具体的には、(b)成分の(a)成分１重量部に対する配合比として、以下の範囲が好適に例示される：上記(b)成分が局所麻酔剤の場合：通常0.025〜100重量部、好ましくは0.05〜50重量部、
更に好ましくは0.1〜10重量部、特に好ましくは0.5〜5重量部、
上記(b)成分が抗ヒスタミン剤の場合：通常0.025〜100重量部、好ましくは0.05〜50重量
部、更に好ましくは0.1〜10重量部、特に好ましくは0.2〜4重量部、
上記(b)成分が抗炎症剤の場合：通常0.005〜30重量部、好ましくは0.01〜25重量部、更に好ましくは0.02〜5重量部、特に好ましくは0.04〜4重量部。
【００２４】
本発明の抗真菌医薬組成物は、本発明の効果を妨げないことを限度として、上記成分の他に、種々の薬理活性成分や生理活性成分を含有することができる。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、殺菌成分、鎮痒成分、ビタミン類、鎮痛成分、収斂保護成分、血管収縮成分、生薬成分、角質溶解剤等が例示できる。好適な成分としては、例えば、次のような成分が挙げられる。
殺菌成分：アクリノール、アルキルポリアミノエチルグリシン、イソプロピルメチルフェノール、セチルピリジニウム、デカリニウム、ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、セトリミド、レゾルシン、ベンゼトニウム、ヒノキチオール、安息香酸、クロロブタノール、酢酸、フェノール、ヨードチンキ及びこれらの塩類（例えば塩化セチルピリジニウム、塩化デカリニウム、塩化ベンザルコニウム、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化デカリニウム、塩化ベンゼトニウムなど）など。
テルペノイド：ボルネオール、メントール、カンフル、ゲラニオール、シネオール、アネトール、リモネン、オイゲノール、チモール等。
鎮痒成分：クロタミトンなど。
ビタミン類：ビタミンＡ、ビタミンＢ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、それらの誘導体、及びそれらの塩類（例えば酢酸トコフェロール、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、塩酸ピリドキシン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、アスコルビン酸ナトリウムなど）など。
鎮痛成分：ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ピロキシカム、イブプロフェン、メフェナム酸など。
収斂保護成分：酸化亜鉛、タンニン酸、クロルヒドロキシアルミニウムなど。
血管収縮成分：エフェドリン、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、フェニレフリン、それらの誘導体、及びそれらの塩類（例えば塩酸エフェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリンなど）など。
生薬成分：シコン、ハマメリス、タイサン、トウキ、セイヨウトチノキ種子及びこれらの粉末、エキスなど。
角質溶解剤：尿素、フタル酸ジエチルなど
上記成分のうち特に好適な成分として、メントールやカンフルなどのテルペノイドが挙げられる。テルペノイドをさらに含有することにより、さらなる抗真菌作用を有し、使用感の面でも優れた組成物を提供することができる。特に好ましい成分としてはメントールが挙げられる。
【００２５】
また、本発明の抗真菌医薬組成物には、発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や形態に応じて、基材、担体や添加物を適宜選択し、１種又は２種以上を併用して配合することができる。それらの基材、担体又は添加物として、例えば、固形剤、半固形剤、液剤等の調製に一般的に使用される担体（水、水性溶媒、水性または油性基剤など）、ｐH調整剤、緩衝剤、安定化剤、増粘剤、界面活性剤、防腐剤などの各種添加剤を挙げるこ
とができる。以下に本発明の抗真菌医薬組成物に使用される代表的な成分を例示するが、これらに限定されない。
基材又は担体成分：水、エタノール、その他水性溶媒、カルボキシメチルスターチナトリウム、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、乳糖、ハードファット、オクチルドデカノール、グリセリン、軽質流動パラフィン、ゲル化炭化水素、ショ糖脂肪酸エステル、酒石酸、シリコン樹脂、ジエタノールアミン、自己乳化型モノステアリン酸グリセリン、ジメチルポリシロキサン、スクワラン、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、メチルエチルケトン、ステアリン酸、ステアリン酸グリセリン、セタノール、セトステアリルアルコール，D-ソルビトール、炭酸水素ナトリウム、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トウモロコシデンプン、パラフィン、パルミチン酸、パルミチン酸セチル、プロピレングリコール、プロピレングリコール脂肪酸エステル、1,3ブチレングリコール、
ポリオキシエチレンセチルエーテル、ミリスチン酸イソプロピル、パルチミン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸セチル、モノステアリン酸グリセリン、ワセリンなど。
ｐＨ調整剤：塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、ホウ酸等の無機酸；乳酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、プロピオン酸、酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アミノエチルスルホン酸等の有機酸；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等の無機塩基；モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、リジン等の有機塩基など。
緩衝剤：ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩など。
安定化剤：ジブチルヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)、エデト酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）など。
増粘剤：キサンタンガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール400、マクロゴール1500、マクロゴール4000、カルボキシビニル
ポリマーなど。
界面活性剤：ポリソルベート60、ステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セバシン酸ジエチル、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリソルベート80など。
防腐剤：ブチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、エチルパラベン、安息香酸ナトリウム、ベンジルアルコールなど。
【００２６】
本発明の抗真菌医薬組成物は、外用形態で使用可能である限り、その製剤形態について
は特に制限されない。本発明の抗真菌医薬組成物の剤型の具体例としては、クリーム剤、液剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤、貼付剤、スプレー剤、エアゾール剤等が挙げられる。これらの中で、好ましくはクリーム剤、液剤、軟膏剤、スプレー剤が挙げられる。特に好ましくは、クリーム剤、液剤、軟膏剤が挙げられる。
【００２７】
本発明の抗真菌医薬組成物は、その剤型等に応じて、適当な基材、担体や添加剤を適宜選択し配合して、通常の方法に従って製造することができる。
【００２８】
本発明の抗真菌医薬組成物は、(a)成分と(b)成分を組み合わせて使用することによって、抗真菌作用が増強されるので、真菌症の治療剤として有用である。本発明の抗真菌医薬組成物の治療対象となる真菌症としては、水虫、タムシ、爪白癬、体部白癬等の白癬、股部白癬、癜風、マラセチア毛包炎、口腔カンジダ症、外陰部カンジダ症、膣カンジダ症、皮膚カンジダ症［指間びらん症、間擦疹（乳児寄生菌性紅斑を含む）、爪囲炎］等の表在性真菌症；皮膚クリプトコッカス症、深在性白癬等の深在性真菌症が挙げられる。本発明の抗真菌医薬組成物は、これらの真菌症の中で、表在性真菌症、特に白癬に対して、特に優れた治療効果を発揮できるので、これらの治療剤としての有用性が高い。
【００２９】
２．抗真菌作用の増強方法
前述するように、(a)ラノコナゾールと、(b)局所麻酔剤、抗ヒスタミン剤、及び抗炎症剤よりなる群から選択される少なくとも１種の成分とを組み合わせて配合することにより、ラノコナゾールの抗真菌作用を増強することができる。従って、本発明は、他の観点から、(a)ラノコナゾールを含有する抗真菌医薬組成物に、(b)局所麻酔剤、抗ヒスタミン剤、及び抗炎症剤よりなる群から選択される少なくとも１種の成分を配合することを特徴とする、(a)成分含有抗真菌医薬組成物の抗真菌作用の増強方法を提供する。当該方法にお
いて、使用される(a)成分、(b)成分、及びその他の配合成分の種類や配合割合、抗真菌医薬組成物の形態や用途等については、前記「１．抗真菌医薬組成物」の場合と同様である。
【実施例】
【００３０】
以下、実施例及び試験例等に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
試験例１  抗真菌効果の評価試験−１
表１に示す抗真菌組成物（実施例１−５及び比較例１−６）を調製し、それぞれの組成物について、抗真菌作用の評価を以下の方法に従って行った。まず、ミューラーヒントン寒天培地（栄研化学社製）を、直径15cmのシャーレに基層として正確に60mL添加し固めた。次に、Trichophyton rubrum（ATCC 28188）を最終濃度が1×106cfu/mlとなるように接
種したミューラーヒントン寒天培地を積層として正確に30mL添加して、Trichophyton rubrumが混釈された平板寒天培地を作製した。次いで、抗真菌組成物0.1ｇを載せた直径8mm
のペーパーディスクを上記平板寒天培地上において、33℃で5日間培養を行った。培養後
、平板寒天培地上に形成された阻止円の大きさ（直径）を測定した。各々の組成物を使用した場合の阻止円の大きさから下記式に従って、抗真菌作用の相対活性値を算出した。
【００３１】
【数１】
2014205725.tif 000002
【００３２】
得られた結果を表１に併せて示す。塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、マレイン酸クロルフェニラミン、アラントイン、及びグリチルレチン酸では、これら単独では抗真菌作用
は殆ど認められなかった（比較例２−６参照）。これに対して、ラノコナゾールと、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、マレイン酸クロルフェニラミン、アラントイン、又はグリチルレチン酸を組み合わせると、ラノコナゾールの抗真菌作用が顕著に増強されることが確認された（実施例１−５参照）。このことから、本発明の抗真菌医薬組成物は、短期間の投与で優れた治療効果を奏することができる、即ち投薬期間を短縮できる点でも利点がある。
【００３３】
【表１】
2014205725.tif 000003
【００３４】
試験例２  抗真菌効果の評価試験−２
表２に示す抗真菌組成物（実施例６及び比較例７−１０）を調製し、それぞれの組成物について、抗真菌作用の評価を以下の方法に従って行った。まず、ミューラーヒントン寒天培地（栄研化学社製）を、直径9cmのシャーレに基層として正確に20mL添加し固めた。
次に、Trichophyton mentagrophytes(ATCC 9533)を最終濃度が1×107cfu/mlとなるように接種したミューラーヒントン寒天培地を積層として正確に10mL添加して、Trichophyton mentagrophytesが混釈された平板寒天培地を作製した。次いで、抗真菌組成物0.1ｇを載せた直径8mmのペーパーディスクを上記平板寒天培地上において、33℃で5日間培養を行った。培養後、平板寒天培地上に形成された阻止円の大きさ（直径、mm）を測定した。
【００３５】
結果を図１に示す。図１から明らかなように、ラノコナゾールを単独で0.5重量％及び1重量％含む場合では、同程度の抗真菌作用を示した（比較例８−９）。即ち、ラノコナゾール単独では、0.5重量％で、抗真菌作用が上限に達しており、ラノコナゾール単独では
これ以上濃度を上げても、抗真菌作用に限界があることが分かった。また、ジフェンヒドラミン単独では、抗真菌作用は全く認められなかった（比較例１０）。これに対して、ラノコナゾールとジフェンヒドラミンを組み合わせた場合には、ラノコナゾール単独では実現し得ない優れた抗真菌作用が認められた（実施例６）。
【００３６】
【表２】
2014205725.tif 000004
【００３７】
製剤例
以下の組成のクリーム状、液状又は軟膏状の抗真菌医薬組成物（実施例７−５０）を調製する。
【００３８】
【表３】
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【００３９】
【表４】
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【００４０】
【表５】
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【００４１】
【表６】
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【００４２】
【表７】
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【００４３】
【表８】
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【００４４】
【表９】
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【図１】
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