(57)【要約】【課題】充填時における充分な流動性と硬化後の高い強度とを両立したペースト状骨補填材料を製造することができる骨補填材料キットを提供する。【解決手段】リン酸カルシウム系化合物からなる微粒子と水系媒体とからなる骨補填材料キットであって、前記リン酸カルシウム系化合物からなる微粒子は、粒子径が１０μｍ以上、１００μｍ未満の微粒子の含有量が１５．０〜４５．０体積％である骨補填材料キット。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン酸カルシウム系化合物からなる微粒子と水系媒体とからなる骨補填材料キットであって、
前記リン酸カルシウム系化合物からなる微粒子は、粒子径が１０μｍ以上、１００μｍ未満の微粒子の含有量が１５．０〜４５．０体積％である
ことを特徴とする骨補填材料キット。
【請求項２】
請求項１記載の骨補填材料キットを用いてなるペースト状骨補填材料であって、リン酸カルシウム系化合物からなる微粒子と水系媒体とを混合してペースト状としたことを特徴とするペースト状骨補填材料。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、充填時における充分な流動性と硬化後の高い強度とを両立したペースト状骨補填材料を製造することができる骨補填材料キットに関する。
【背景技術】
【０００２】
骨の欠損部又は損傷部の治療には人工骨が用いられている。
従来の人工骨としては、リン酸カルシウムからなる緻密体と多孔体の人工骨が知られていた。このような人工骨は、治療の対象となる骨の状態に合わせて、形状等を整える必要がある。しかし、手術現場において人工骨を切断加工したり、切削加工したりすることは困難であり、使いにくいという問題があった。
【０００３】
これに対して、リン酸カルシウム系化合物からなる微粒子と水系媒体とを混合してペースト状としたペースト状骨補填材料が提案されている（例えば、特許文献１〜３）。ペースト状骨補填材料は、インジェクター等を用いて骨の欠損部又は損傷部に充填させ、充填後に硬化して骨の欠損部又は損傷部に固定することができる。ペースト状骨補填材料を用いれば、複雑な欠損部又は損傷部であっても容易に治療を行うことができる。
【０００４】
しかしながら、従来のペースト状骨補填材料は、インジェクター等を用いて骨の欠損部又は損傷部に充填できる程度に充分な流動性を付与するために、水系媒体の比率を比較的多くする必要があったが、水系媒体の比率を多くすると硬化後の強度が充分に得られないという問題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０００−２６２６０９号公報
【特許文献２】特開２００２−３５１０６号公報
【特許文献３】特開２０００−２４５８２３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記現状に鑑み、充填時における充分な流動性と硬化後の高い強度とを両立したペースト状骨補填材料を製造することができる骨補填材料キットを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、リン酸カルシウム系化合物からなる微粒子と水系媒体とからなる骨補填材料キットであって、前記リン酸カルシウム系化合物からなる微粒子は、粒子径が１０μｍ以上、１００μｍ未満の微粒子の含有量が１５．０〜４５．０体積％である骨補填材料キットである。
以下に本発明を詳述する。
【０００８】
本発明者は、鋭意検討の結果、ペースト状骨補填材料を製造するために用いるリン酸カルシウム系化合物からなる微粒子について、粒子径が１０μｍ以上、１００μｍ未満の微粒子の含有量を特定の体積分率の範囲に調整することにより、充填時における充分な流動性と、硬化後の高い強度とを両立したペースト状骨充填材料が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
本発明の骨補填材料キットは、リン酸カルシウム系化合物からなる微粒子と、水系媒体とからなる。
上記リン酸カルシウム系化合物からなる粒子は、水系媒体と混合するとペースト状となり、体内で硬化して、骨の力学強度を補う役割を有する。
【００１０】
上記リン酸カルシウム系化合物は特に限定されず、例えば、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、第四リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、水酸アパタイト、炭素含有アパタイト、フッ素アパタイト等が挙げられる。これらのリン酸カルシウム系化合物は単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００１１】
上記リン酸カルシウム系化合物からなる微粒子は、粒子径が１０μｍ以上、１００μｍ未満の微粒子の含有量の下限が１５．０体積％、上限が４５．０体積％である。上記粒子径が１０μｍ以上、１００μｍ未満の微粒子の含有量がこの範囲内にある場合に、充填時における充分な流動性と、硬化後の高い強度とを両立したペースト状骨充填材料を製造することができる。上記粒子径が１０μｍ以上、１００μｍ未満の微粒子の含有量の好ましい下限は１５．７体積％、好ましい上限は４３．０体積％である。
なお、実際のヒトの骨の圧縮強度は、例えば椎体であれば１５．０ＭＰａ程度であることから、硬化後のペースト状骨補填材料には、１５．０ＭＰａ以上、好ましくは１６．０ＭＰａ以上の圧縮強度を発揮することが求められる。
【００１２】
上記リン酸カルシウム系化合物からなる微粒子の平均粒子径の好ましい下限は４．０μｍ、好ましい上限は１０．０μｍである。上記平均粒子径が４．０μｍ未満であると、上記水系媒体と混合してたペースト状骨充填材料を製造したときに、流動性が低下し、インジェクトによる充填が困難となることがある。上記平均粒子径が１０．０μｍを超えると、ペースト状骨充填材料の硬化物の強度が低く、充分に骨の力学強度を補えないことがある。上記リン酸カルシウム系化合物からなる微粒子の平均粒子径のより好ましい下限は４．４μｍ、より好ましい上限は７．８μｍである。
なお、上記粒子径が１０μｍ以上、１００μｍ未満の微粒子の含有量や平均粒子径は、レーザー回折散乱式粒度分布測定装置（例えば、セイシン企業社製、ＬＭＳ−２０００ｅ等）を用いて、分散圧０．２ＭＰａの乾式法にて測定することができる。
【００１３】
上記リン酸カルシウム系化合物からなる微粒子の粒度分布を調整する方法は特に限定されず、例えば、原料となる種々の平均粒子径を有するリン酸カルシウム系化合物からなる微粒子を、ポットミル等の攪拌装置を用いて一定時間混合粉砕する方法等が挙げられる。
また、必要に応じて、混合粉砕後の微粒子を、篩等を用いて分級してもよい。
【００１４】
上記水系媒体は、ペースト状骨補填材料の媒体となるものである。
上記水系媒体は、注射用水等が挙げられる。上記水系媒体は、ｐＨを調整する目的で、バッファー成分を含有してもよい。また、上記水系媒体として、骨髄液や細胞懸濁液も使用することができる。
更に、上記水系媒体は、粘度を調整する目的で少量の水溶性高分子を含有したり、感染を予防する目的で抗菌剤を含有したり、骨再生を促進する目的で各種の成長因子等を含有してもよい。
上記水溶性高分子は、例えば、乳酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸等の重合体、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、デキストラン硫酸、ヘパラン硫酸等が挙げられる。
【００１５】
本発明の骨補填材料キットは、更に、生体吸収性高分子からなる微粒子を有してもよい。生体吸収性高分子からなる微粒子を配合することにより、得られたペースト状骨補填材料を骨の欠損部又は損傷部に充填したときに、該生体吸収性高分子からなる微粒子が生体吸収されて充填部に連続孔が生じる。このことから、該連続孔に骨芽細胞が侵入して増殖することができる。
【００１６】
上記生体吸収性高分子は特に限定されず、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸−グリコール酸共重合体、グリコール酸−ε−カプロラクトン共重合体、乳酸−ε−カプロラクトン共重合体、乳酸−グリコール酸−ε−カプロラクトン３元共重合体、ポリリンゴ酸、ポリ−α−シアノアクリレート、ポリ−β−ヒドロキシ酸、ポリトリメチレンオキサレート、ポリテトラメチレンオキサレート、ポリオルソエステル、ポリオルソカーボネート、ポリエチレンカーボネート、ポリ−γ−ベンジル−Ｌ−グルタメート、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ−γ−メチル−Ｌ−グルタメート、ポリ−Ｌ−リジン、ポリ−Ｌ−アラニン等の合成高分子；デンプン、アルギン酸、ヒアルロン酸、キチン、ペクチン酸及びその誘導体等の多糖類や、ゼラチン、コラーゲン、アルブミン、フィブリン等のタンパク質等の天然高分子等が挙げられる。これらの生体吸収性高分子は単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。なかでも、生体親和性に優れ、架橋等の程度により生体吸収性を制御可能であることから、ゼラチン、コラーゲン又はヒアルロン酸が好適であり、ゼラチンがより好適である。
【００１７】
本発明の骨補填材料キットは、更に、各種細胞増殖因子、抗菌剤、抗生物質等の薬剤を有してもよい。これらを有する骨充填材料キットを用いて製造されたペースト状骨補填材料を骨の欠損部又は損傷部に充填することにより、早期の骨再生が期待される。また、抗菌剤、抗生物質等を有することにより、骨欠損部近傍に細菌等が多く存在する環境下（例えば、骨感染例や口腔内）での使用も可能となる。更に、細胞増殖因子と骨髄間葉系細胞を含む骨髄細胞とを併用した場合には、骨粗鬆症に伴う難治性骨折や脊椎圧迫骨折等の、骨修復部周囲に骨形成に必要な細胞が乏しいと考えられる場合や、骨修復部中心部まで骨形成に有効な細胞侵入が期待できない場合等にも、高い治癒効果の発揮を期待できる。なお、上記薬剤は、骨再生関連の薬剤のみに限定されない。
【００１８】
本発明の骨補填材料キットのリン酸カルシウム系化合物からなる微粒子と水系媒体とを混合してペースト状とすることにより、ペースト状骨補填材料を製造することができる。
本発明の骨補填材料キットを用いてなるペースト状骨補填材料であって、リン酸カルシウム系化合物からなる微粒子と水系媒体とを混合してペースト状としたペースト状骨補填材料もまた、本発明の１つである。
【００１９】
上記リン酸カルシウム系化合物からなる微粒子は、水系媒体と混合するとゾル化し、室温下でも時間の経過とともにゲル化し、最終的には硬化する。従って、本発明のペースト状骨補填材料は、できる限り手術現場において施術の直前に製造することが好ましい。
【００２０】
本発明のペースト状骨補填材料を製造するにあたって、上記リン酸カルシウム系化合物からなる微粒子と水系媒体とを配合する比率は特に限定されず、混練操作のしやすさ、インジェクターを用いたインジェクトのしやすさ、硬化までの時間、硬化物の強度等を考慮して決定する。
ここで、本発明のペースト状骨補填材料においては、粒子径が１０μｍ以上、１００μｍ未満の微粒子の含有量が特定の範囲である上記リン酸カルシウム系化合物からなる微粒子を採用したことにより、水系媒体の配合量を従来公知の範囲よりも少量に抑えても、充分な流動性を得ることができ、高強度の硬化物を得ることができる。
【００２１】
上記リン酸カルシウム系化合物からなる微粒子に対する上記水系媒体の比（液／粉比（ｍｌ／ｇ）の好ましい下限は０．２５、好ましい上限は０．４０である。上記液／粉比が０．２５未満であると、充分な流動性が得られず、インジェクトによる充填が困難となることがあり、０．４０を超えると、硬化物の強度が低く充分に骨の力学強度を補えないことがある。上記液／粉比のより好ましい下限は０．２６、より好ましい上限は０．３４である。
【００２２】
上記リン酸カルシウム系化合物からなる微粒子と水系媒体とを混合する方法は特に限定されないが、リン酸カルシウム系化合物からなる微粒子と水系媒体とをシリンジ中に入れ、練和混合する方法や、板状でリン酸カルシウム系化合物からなる微粒子と水系媒体を練和混合する方法等が挙げられる。
【００２３】
本発明のペースト状骨補填材料は、注射器等のインジェクターを用いて、容易に骨の欠損部又は損傷部に充填することができる。充填したペースト状骨補填材料は室温下でも硬化して骨充填材料となり、骨の力学的強度を補完する。
また、本発明のペースト状骨補填材料をいったん外部で硬化させて骨充填材料を形成した後、該骨充填材料を骨の欠損部又は損傷部に充填したり、骨接合材として使用したりしてもよい。
【発明の効果】
【００２４】
本発明によれば、充填時における充分な流動性と硬化後の高い強度とを両立したペースト状骨補填材料を製造することができる骨補填材料キットを提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
以下に実施例を挙げて本発明の態様を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例にのみ限定されるものではない。
【００２６】
（実施例１）
（１）リン酸カルシウム系化合物からなる微粒子の調製
第二リン酸カルシウム・二水和物（ＤＣＰＤ、平均粒子径４３．８μｍ、太平化学産業社製）５重量部、第三リン酸カルシウム（α−ＴＣＰ、平均粒子径４０μｍ、太平化学産業社製）１８．７重量部、第三リン酸カルシウム（α−ＴＣＰ−Ｂ、平均粒子径３．５μｍ太平化学産業社製）５６．３重量部、第四リン酸カルシウム（ＴＴＣＰ、平均粒子径４．５μｍ、太平化学産業社製）１８重量部、及び、ハイドロキシアパタイト（ＨＡＰ−１００、平均粒子径１４０μｍ、太平化学産業社製）２重量部をポットミルに入れ、ジルコニアボールと共に２４時間、１００ｒｐｍで混合粉砕した。所定時間経過後、格子サイズが５００μｍの篩によりジルコニアボールを分別し、リン酸カルシウム系化合物からなる微粒子を得た。
得られたリン酸カルシウム系化合物からなる微粒子について、レーザー回折散乱式粒度分布測定装置（セイシン企業社製、ＬＭＳ−２０００ｅ）を用いて、分散圧０．２ＭＰａの乾式法にて測定したところ、平均粒子径が４．４μｍ、粒子径が１０μｍ以上、１００μｍ未満の微粒子の含有量が１５．７体積％であった。
【００２７】
（２）最小水系媒体量の検討
得られたリン酸カルシウム系化合物からなる微粒子１ｇに、水系媒体（５．４％コンドロイチン硫酸ナトリウム、１３％コハク酸二ナトリウム無水物含有水溶液、０．３％亜硫酸水素ナトリウム）を加えて、ガラス板上にてプラスチックヘラを用いて練和した。このとき、ヘラにて良好に練和できる水系媒体の最小液量を確認したところ、０．３４ｍＬであった。
【００２８】
（３）ペースト状骨補填材料の製造と硬化物の評価
リン酸カルシウム系微粒子１ｇに、ヘラにて良好に練和できる最小液量である０．３４ｍＬの水系媒体を加えて、ガラス板上にてプラスチックヘラを用いて９０秒間練和し、ペースト状骨補填材料を得た。
得られたペースト状骨補填材料を、直径６ｍｍ、高さ１１ｍｍの円柱状割型に充填し、３７℃、相対湿度９５％の恒温層に１時間静置した。その後、割型より円柱状の硬化体を取り出し、蒸留水に浸漬し、３７℃で３日間養生した。
得られた硬化体を、卓上型万能試験機（島津製作所社製、ＥＺ−ｇｒａｐｈ）を用いて、クロスヘッドスピード０．５ｍｍ／ｍｉｎの条件で圧縮試験を行い、圧縮強度を測定した。
結果を表１に示した。
【００２９】
（実施例２）
第三リン酸カルシウム（α−ＴＣＰ、平均粒子径４０μｍ、太平化学産業社製）の配合量を３７．５重量部、第三リン酸カルシウム（α−ＴＣＰ−Ｂ、平均粒子径３．５μｍ太平化学産業社製）の配合量を３７．５重量部とした以外は実施例１と同様の方法によりリン酸カルシウム系化合物からなる微粒子を得た。
得られたリン酸カルシウム系化合物からなる微粒子の平均粒子径は４．７μｍ、粒子径が１０μｍ以上、１００μｍ未満の微粒子の含有量は２１．８体積％であった。
得られたリン酸カルシウム系化合物からなる微粒子について、最小水系媒体量を求めたうえでペースト状骨補填材料を製造し、その硬化物の評価を行った。結果を表１に示した。
【００３０】
（実施例３）
第三リン酸カルシウム（α−ＴＣＰ、平均粒子径４０μｍ、太平化学産業社製）の配合量を５６．３重量部、第三リン酸カルシウム（α−ＴＣＰ−Ｂ、平均粒子径３．５μｍ太平化学産業社製）の配合量を１８．７重量部とした以外は実施例１と同様の方法によりリン酸カルシウム系化合物からなる微粒子を得た。
得られたリン酸カルシウム系化合物からなる微粒子の平均粒子径は５．６μｍ、粒子径が１０μｍ以上、１００μｍ未満の微粒子の含有量は３１．２体積％であった。
得られたリン酸カルシウム系化合物からなる微粒子について、最小水系媒体量を求めたうえでペースト状骨補填材料を製造し、その硬化物の評価を行った。結果を表１に示した。
【００３１】
（実施例４）
第三リン酸カルシウム（α−ＴＣＰ、平均粒子径４０μｍ、太平化学産業社製）の配合量を６７．５重量部、第三リン酸カルシウム（α−ＴＣＰ−Ｂ、平均粒子径３．５μｍ太平化学産業社製）の配合量を７．５重量部とした以外は実施例１と同様の方法によりリン酸カルシウム系化合物からなる微粒子を得た。
得られたリン酸カルシウム系化合物からなる微粒子の平均粒子径は６．０μｍ、粒子径が１０μｍ以上、１００μｍ未満の微粒子の含有量は３４．６体積％であった。
得られたリン酸カルシウム系化合物からなる微粒子について、最小水系媒体量を求めたうえでペースト状骨補填材料を製造し、その硬化物の評価を行った。結果を表１に示した。
【００３２】
（実施例５）
第三リン酸カルシウム（α−ＴＣＰ、平均粒子径４０μｍ、太平化学産業社製）の配合量を７１．３重量部、第三リン酸カルシウム（α−ＴＣＰ−Ｂ、平均粒子径３．５μｍ太平化学産業社製）の配合量を３．７重量部とした以外は実施例１と同様の方法によりリン酸カルシウム系化合物からなる微粒子を得た。
得られたリン酸カルシウム系化合物からなる微粒子の平均粒子径は６．６μｍ、粒子径が１０μｍ以上、１００μｍ未満の微粒子の含有量は３７．０体積％であった。
得られたリン酸カルシウム系化合物からなる微粒子について、最小水系媒体量を求めたうえでペースト状骨補填材料を製造し、その硬化物の評価を行った。結果を表１に示した。
【００３３】
（実施例６）
第三リン酸カルシウム（α−ＴＣＰ、平均粒子径４０μｍ、太平化学産業社製）の配合量を７５重量部、第三リン酸カルシウム（α−ＴＣＰ−Ｂ、平均粒子径３．５μｍ、太平化学産業社製）は添加しなかった以外は実施例１と同様の方法によりリン酸カルシウム系化合物からなる微粒子を得た。
得られたリン酸カルシウム系化合物からなる微粒子の平均粒子径は７．８μｍ、粒子径が１０μｍ以上、１００μｍ未満の微粒子の含有量は４３．０体積％であった。
得られたリン酸カルシウム系化合物からなる微粒子について、最小水系媒体量を求めたうえでペースト状骨補填材料を製造し、その硬化物の評価を行った。結果を表１に示した。
【００３４】
（比較例１）
第三リン酸カルシウム（α−ＴＣＰ−Ｂ、平均粒子径３．５μｍ、太平化学産業社製）の配合量を７５重量部、第三リン酸カルシウム（α−ＴＣＰ、平均粒子径４０μｍ、太平化学産業社製）は添加しなかった以外は実施例１と同様の方法によりリン酸カルシウム系化合物からなる微粒子を得た。
得られたリン酸カルシウム系化合物からなる微粒子の平均粒子径は３．３μｍ、粒子径が１０μｍ以上、１００μｍ未満の微粒子の含有量は３．４体積％であった。
得られたリン酸カルシウム系化合物からなる微粒子について、最小水系媒体量を求めたうえでペースト状骨補填材料を製造し、その硬化物の評価を行った。結果を表１に示した。
【００３５】
（比較例２）
第三リン酸カルシウム（α−ＴＣＰ、平均粒子径４０μｍ、太平化学産業社製）を第三リン酸カルシウム（α−ＴＣＰ、平均粒子径６２０μｍ、太平化学産業社製）に変更した以外は実施例５と同様の方法によりリン酸カルシウム系化合物からなる微粒子を得た。
得られたリン酸カルシウム系化合物からなる微粒子の平均粒子径は１０．１μｍ、粒子径が１０μｍ以上、１００μｍ未満の微粒子の含有量は５０．０体積％であった。
得られたリン酸カルシウム系化合物からなる微粒子について、最小水系媒体量を求めたうえでペースト状骨補填材料を製造し、その硬化物の評価を行った。結果を表１に示した。
【００３６】
（比較例３）
第三リン酸カルシウム（α−ＴＣＰ、平均粒子径４０μｍ、太平化学産業社製）を第三リン酸カルシウム（α−ＴＣＰ、平均粒子径６２０μｍ、太平化学産業社製）に変更し、ポットミルでの処理時間を８時間にした以外は実施例５と同様の方法によりリン酸カルシウム系化合物からなる微粒子を得た。
得られたリン酸カルシウム系化合物からなる微粒子の平均粒子径は１２．０μｍ、粒子径が１０μｍ以上、１００μｍ未満の微粒子の含有量は５５．２体積％であった。
得られたリン酸カルシウム系化合物からなる微粒子について、最小水系媒体量を求めたうえでペースト状骨補填材料を製造し、その硬化物の評価を行った。結果を表１に示した。
【００３７】
（比較例４）
第三リン酸カルシウム（α−ＴＣＰ、平均粒子径４０μｍ、太平化学産業社製）を第三リン酸カルシウム（α−ＴＣＰ、平均粒子径６２０μｍ、太平化学産業社製）に変更し、ポットミルでの処理時間を４時間にした以外は実施例５と同様の方法によりリン酸カルシウム系化合物からなる微粒子を得た。
得られたリン酸カルシウム系化合物からなる微粒子の平均粒子径は１３．７μｍ、粒子径が１０μｍ以上、１００μｍ未満の微粒子の含有量は５８．０体積％であった。
得られたリン酸カルシウム系化合物からなる微粒子について、最小水系媒体量を求めたうえでペースト状骨補填材料を製造し、その硬化物の評価を行った。結果を表１に示した。
【００３８】
【表１】
2014083206.tif 000002
【００３９】
表１より、リン酸カルシウム系化合物からなる微粒子中の１０μｍ以上、１００μｍ未満の微粒子の含有量（体積％）が増加するに従い、流動させるために必要な水系媒体の液量が減少することが判る。特に１０μｍ以上、１００μｍ未満の微粒子の含有量が１５．７体積％以上であれば、練和する際に必要な水系媒体の最小液量を０．４ｍＬ未満とすることができる。一方、硬化物の圧縮強度に着目すると、リン酸カルシウム系化合物からなる微粒子中の１０μｍ以上、１００μｍ未満の微粒子の含有量が４３．０体積％を超えると、流動性は良好であるものの、圧縮強度が著しく低下することが判る。
【産業上の利用可能性】
【００４０】
本発明によれば、充填時における充分な流動性と硬化後の高い強度とを両立したペースト状骨補填材料を製造することができる骨補填材料キットを提供することができる。