(57)【要約】      （修正有）【課題】抗真菌剤として有用な化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）で示される化合物又はその塩。2014028780.tif 000013(式中、Ｒ１〜Ｒ５は特定の置換基を表す）。特にＲ1〜Ｒ５のうち、Ｒ２が、炭素数９の分岐アルキル基であり、他がすべて水素原子である化合物が好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（I）で示される化合物またはその塩
【化１】
2014028780.tif 000010
(式中、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、Ｃ１−２０アルキルカルボニルまたはＣ１−２０アルコキシカルボニルを示す。
Ｒ２〜Ｒ５の１つ又は２つは、同一又は異なって、置換されていてもよいＣ１−２０アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル置換Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−２０アルケニル基、Ｃ２−２０アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−２０アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−２０アルキルチオ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、Ｃ１−２０アルキルでモノ置換されたアミノ基、Ｃ１−２０アルキルでジ置換されたアミノ基、Ｃ１−２０アルキルでモノ置換されたカルバモイル基、Ｃ１−２０アルキルでジ置換されたカルバモイル基、置換されていてもよいＣ１−２０アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−２０アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアリールカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−２０アルキルカルボニルオキシ基、置換されていてもよいアリールカルボニルオキシ基、置換されていてもよいアラルキルカルボニルオキシ基、置換されていてもよいＣ１−２０アルキルカルボニルアミノ、置換されていてもよいＣ１−２０アルコキシカルボニルアミノ、置換されていてもよいアリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよいアラルキルカルボニルアミノ基、のいずれかであり、Ｒ２〜Ｒ５の残りの基は、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ，ＮＯ２,ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ＳＨ又はＣＯＮＨ２を示す。）
【請求項２】
Ｒ２〜Ｒ５の１つ又は２つは、同一又は異なって、置換されていてもよいＣ６−１８アルキル基、Ｃ５−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルキル置換Ｃ１−４アルキル基、Ｃ６−１８アルケニル基、Ｃ６−１８アルキニル基、置換されていてもよいＣ６−１８アルコキシ基、置換されていてもよいＣ６−１８アルキルチオ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、Ｃ６−１８アルキルでモノ置換されたアミノ基、Ｃ６−１８アルキルでジ置換されたアミノ基、Ｃ６−１８アルキルでモノ置換されたカルバモイル基、Ｃ６−１８アルキルでジ置換されたカルバモイル基、置換されていてもよいＣ６−１８アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ６−１８アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアリールカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ６−１８アルキルカルボニルオキシ基、置換されていてもよいアリールカルボニルオキシ基、置換されていてもよいアラルキルカルボニルオキシ基、置換されていてもよいＣ６−１８アルキルカルボニルアミノ、置換されていてもよいＣ６−１８アルコキシカルボニルアミノ、置換されていてもよいアリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよいアラルキルカルボニルアミノ基のいずれかである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ２〜Ｒ５の１つは、同一又は異なって、置換されていてもよいＣ８−１２アルキル基、Ｃ８−１２アルケニル基、Ｃ８−１２アルキニル基、置換されていてもよいＣ８−１２アルコキシ基、置換されていてもよいＣ８−１２アルキルチオ基、Ｃ８−１２アルキルでモノ置換されたアミノ基、Ｃ８−１２アルキルでジ置換されたアミノ基、Ｃ８−１２アルキルでモノ置換されたカルバモイル基、Ｃ８−１２アルキルでジ置換されたカルバモイル基、置換されていてもよいＣ８−１２アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ８−１２アルコキシカルボニル基である、請求項１又は２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
下記式（IC）で示される化合物またはその塩
【化２】
2014028780.tif 000011
(式中Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、Ｃ１−２０アルキルカルボニルまたはＣ１−２０アルコキシカルボニルを示す。
Ｒ３〜Ｒ５は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ，ＮＯ２,ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ＳＨ又はＣＯＮＨ２を示す。）
【請求項５】
下記式（II）で示される化合物またはその塩
【化３】
2014028780.tif 000012
【請求項６】
請求項1〜５のいずれかに記載の化合物または生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む抗真菌剤。
【請求項７】
請求項1〜５のいずれかに記載の化合物または生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、特に抗真菌剤として有用な新規化合物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
20世紀半ばからの抗生物質に関する研究開発の急速な進歩およびその広範な普及により、細菌性の感染症の多くが駆逐されるに至っている。その一方で、平素は無害な弱病原性微生物による感染症（日和見感染症）が近年大きな問題となっている。このような日和見感染症は、（1）免疫不全症や悪性腫瘍等の疾病または免疫抑制剤や抗炎症剤等の投与によって免疫機能が低下した場合、（2）抗生物質投与による共生菌の抑制から生じる菌交代、（3）医療機関内におけるいわゆる院内感染等がその原因とされる。このような日和見感染の中でも真菌症がその多くを占めている。従来、真菌感染症治療剤として、アンフォテリシンB、ナイスタチン、ケトコナゾール、フルコナゾール等が使用されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開2002-155036
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、前述のように真菌症が増大する中で、治療剤として有用な新規化合物の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは放線菌培養液に含まれる生理活性物質について鋭意探索した結果、放線菌の複合培養液から優れた抗真菌活性を有する新規な化合物を単離することに成功した。また、新規化合物を新たに化学合成した。
【０００６】
本発明は新規化合物またはその塩、当該化合物を有効成分として含有する医薬組成物、特に抗真菌剤に関する。
項1．  下記式（I）で示される化合物またはその塩
【０００７】
【化１】
2014028780.tif 000002
【０００８】
(式中、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、Ｃ１−２０アルキルカルボニルまたはＣ１−２０アルコキシカルボニルを示す。
【０００９】
Ｒ２〜Ｒ５の１つ又は２つは、同一又は異なって、置換されていてもよいＣ１−２０アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル置換Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−２０アルケニル基、Ｃ２−２０アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−２０アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−２０アルキルチオ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、Ｃ１−２０アルキルでモノ置換されたアミノ基、Ｃ１−２０アルキルでジ置換されたアミノ基、Ｃ１−２０アルキルでモノ置換されたカルバモイル基、Ｃ１−２０アルキルでジ置換されたカルバモイル基、置換されていてもよいＣ１−２０アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−２０アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアリールカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−２０アルキルカルボニルオキシ基、置換されていてもよいアリールカルボニルオキシ基、置換されていてもよいアラルキルカルボニルオキシ基、置換されていてもよいＣ１−２０アルキルカルボニルアミノ、置換されていてもよいＣ１−２０アルコキシカルボニルアミノ、置換されていてもよいアリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよいアラルキルカルボニルアミノ基、のいずれかであり、Ｒ２〜Ｒ５の残りの基は、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ，ＮＯ２,ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ＳＨ又はＣＯＮＨ２を示す。）
項２．  Ｒ２〜Ｒ５の１つ又は２つは、同一又は異なって、置換されていてもよいＣ６−１８アルキル基、Ｃ５−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルキル置換Ｃ１−４アルキル基、Ｃ６−１８アルケニル基、Ｃ６−１８アルキニル基、置換されていてもよいＣ６−１８アルコキシ基、置換されていてもよいＣ６−１８アルキルチオ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、Ｃ６−１８アルキルでモノ置換されたアミノ基、Ｃ６−１８アルキルでジ置換されたアミノ基、Ｃ６−１８アルキルでモノ置換されたカルバモイル基、Ｃ６−１８アルキルでジ置換されたカルバモイル基、置換されていてもよいＣ６−１８アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ６−１８アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアリールカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ６−１８アルキルカルボニルオキシ基、置換されていてもよいアリールカルボニルオキシ基、置換されていてもよいアラルキルカルボニルオキシ基、置換されていてもよいＣ６−１８アルキルカルボニルアミノ、置換されていてもよいＣ６−１８アルコキシカルボニルアミノ、置換されていてもよいアリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよいアラルキルカルボニルアミノ基のいずれかである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
項３．  Ｒ２〜Ｒ５の１つは、同一又は異なって、置換されていてもよいＣ８−１２アルキル基、Ｃ８−１２アルケニル基、Ｃ８−１２アルキニル基、置換されていてもよいＣ８−１２アルコキシ基、置換されていてもよいＣ８−１２アルキルチオ基、Ｃ８−１２アルキルでモノ置換されたアミノ基、Ｃ８−１２アルキルでジ置換されたアミノ基、Ｃ８−１２アルキルでモノ置換されたカルバモイル基、Ｃ８−１２アルキルでジ置換されたカルバモイル基、置換されていてもよいＣ８−１２アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ８−１２アルコキシカルボニル基である、請求項１又は２に記載の化合物またはその塩。
項４．  下記式（IC）で示される化合物またはその塩
【００１０】
【化２】
2014028780.tif 000003
【００１１】
(式中Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、Ｃ１−２０アルキルカルボニルまたはＣ１−２０アルコキシカルボニルを示す。
【００１２】
Ｒ３〜Ｒ５は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ，ＮＯ２,ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ＳＨ又はＣＯＮＨ２を示す。）
項５．  下記式（II）で示される化合物またはその塩
【００１３】
【化３】
2014028780.tif 000004
【００１４】
項６．  項1〜５のいずれかに記載の化合物または生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む抗真菌剤。
項７．  項1〜５のいずれかに記載の化合物または生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬組成物。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば抗真菌作用を有する新規化合物を提供することができる。この化合物は、特定の作用機序を有しているため、単独で、あるいは従来の抗真菌剤と組み合わせて使用することで、日和見感染、水虫などの真菌感染症に対する有効な治療薬になる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１７】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）で表される。
【００１８】
本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素または塩素を意味する。
【００１９】
「Ｃ１−２０アルキル基」とは、直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、エイコシルが挙げられ、好ましくはＣ６−１８アルキル基、より好ましくはＣ８−１２アルキル基である。
【００２０】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシルが挙げられる。
【００２１】
「Ｃ１−４アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチルが挙げられる。
【００２２】
「Ｃ１−３アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルが挙げられる。
【００２３】
「Ｃ１−２アルキル基」は、メチル又はエチルである。
【００２４】
「Ｃ３−８シクロアルキル基」の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。
【００２５】
「Ｃ３−８シクロアルキル置換Ｃ１−４アルキル基」の具体例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル及びシクロオクチルメチルが挙げられる。
【００２６】
「Ｃ２−２０アルケニル基」とは、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、二重結合を少なくとも１個有するものを意味し、例えばビニル、アリル、１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、イソプロペニル、１−、２−若しくは３−ブテニル、２−、３−若しくは４−ペンテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニル、１−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、３−メチル−３−ブテニルが挙げられ、好ましくはＣ６−１８アルケニル基、より好ましくはＣ８−１２アルケニル基である。
【００２７】
「Ｃ２−２０アルキニル基」とは、直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよく、三重結合を少なくとも１個有するものを意味し、例えばエチニル、１−若しくは２−プロピニル、１−、２−若しくは３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニルが挙げられ、好ましくはＣ６−１８アルキニル基、より好ましくはＣ８−１２アルキニル基である。
【００２８】
モノ若しくはジ置換アミノ基、モノ若しくはジ置換カルバモイル基における「モノ置換」とは、アミノ基、カルバモイル基の窒素原子に結合する水素原子の１個がＣ１−２０アルキルで置換されていることを意味し、「ジ置換」とは、アミノ基、カルバモイル基の窒素原子に結合する水素原子の２個が同一又は異なるＣ１−２０アルキルで置換されていることを意味する。モノ置換、ジ置換のＣ１−２０アルキルは、好ましくはＣ６−１８アルキル基、より好ましくはＣ８−１２アルキル基である。
【００２９】
Ｃ１−２０アルキル、好ましくはＣ６−１８アルキル、より好ましくはＣ８−１２アルキルでモノ置換されたアミノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ヘプチルアミノ、オクチルアミノ、ノニルアミノ、デシルアミノ、ウンデシルアミノ、ドデシルアミノ、トリデシルアミノ、テトラデシルアミノ、ヘキサデシルアミノ、オクタデシルアミノ、エイコシルアミノが挙げられる。
【００３０】
Ｃ１−２０アルキル、好ましくはＣ６−１８アルキル、より好ましくはＣ８−１２アルキルでジ置換されたアミノ基としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジｎ−ブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジtert−ブチルアミノ、ジｎ−ペンチルアミノ、ジイソペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、ジヘプチルアミノ、ジオクチルアミノ、ジノニルアミノ、ジデシルアミノ、ジウンデシルアミノ、ジドデシルアミノ、ジトリデシルアミノ、ジテトラデシルアミノ、ジヘキサデシルアミノ、ジオクタデシルアミノ、ジエイコシルアミノが挙げられる。
【００３１】
Ｃ１−２０アルキル、好ましくはＣ６−１８アルキル、より好ましくはＣ８−１２アルキルでモノ置換されたカルバモイル基としては、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ−プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ｎ−ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、tert−ブチルカルバモイル、ｎ−ペンチルカルバモイル、イソペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル、ヘプチルカルバモイル、オクチルカルバモイル、ノニルカルバモイル、デシルカルバモイル、ウンデシルカルバモイル、ドデシルカルバモイル、トリデシルカルバモイル、テトラデシルカルバモイル、ヘキサデシルカルバモイル、オクタデシルカルバモイル、エイコシルカルバモイルが挙げられる。
【００３２】
Ｃ１−２０アルキルで、好ましくはＣ６−１８アルキル、より好ましくはＣ８−１２アルキルジ置換されたカルバモイル基としては、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジｎ−プロピルカルバモイル、ジイソプロピルカルバモイル、ジｎ−ブチルカルバモイル、ジイソブチルカルバモイル、ジtert−ブチルカルバモイル、ジｎ−ペンチルカルバモイル、ジイソペンチルカルバモイル、ジヘキシルカルバモイル、ジヘプチルカルバモイル、ジオクチルカルバモイル、ジノニルカルバモイル、ジデシルカルバモイル、ジウンデシルカルバモイル、ジドデシルカルバモイル、ジトリデシルカルバモイル、ジテトラデシルカルバモイル、ジヘキサデシルカルバモイル、ジオクタデシルカルバモイル、ジエイコシルカルバモイルが挙げられる。
【００３３】
Ｃ１−２０アルコキシ基は、−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）、好ましくはＣ６−１８アルコキシ、より好ましくはＣ８−１２アルコキシで表される基であり、その具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ、トリデシルオキシ、テトラデシルオキシ、ヘキサデシルオキシ、オクタデシルオキシ、エイコシルオキシが挙げられる。
【００３４】
「Ｃ１−２０アルキルチオ基」とは、直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよく、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、tert−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオ、ウンデシルチオ、ドデシルチオ、トリデシルチオ、テトラデシルチオ、ヘキサデシルチオ、オクタデシルチオ、エイコシルチオが挙げられ、好ましくはＣ６−１８アルキルチオ基、より好ましくはＣ８−１２アルキルチオ基である。
【００３５】
「アリール基」とは、５又は６員の芳香族炭化水素環からなる単環又は多環系の基を意味し、具体例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アントリル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチル、クロマニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニル、インダニル及びフェナントリルが挙げられる。
【００３６】
「アリーレン（arylene）基」とは、５又は６員の芳香族炭化水素環からなる単環又は多環系の２価基を意味し、具体例としては、フェニレン及びナフチレンが挙げられる。
【００３７】
「ヘテロアリール基」とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５又は６員の芳香環からなる単環又は多環系の基を意味し、多環系の場合には少なくとも１つの環が芳香環であればよい。具体例としては、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾ［ｂ］チエニル及びベンズイミダゾリルが挙げられる。
【００３８】
アラルキルとしては、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどが挙げられる。
【００３９】
Ｃ１−２０アルキルカルボニル基とは、直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよく、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、tert−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル、ヘプチルカルボニル、オクチルカルボニル、ノニルカルボニル、デシルカルボニル、ウンデシルカルボニル、ドデシルカルボニル、トリデシルカルボニル、テトラデシルカルボニル、ヘキサデシルカルボニル、オクタデシルカルボニル、エイコシルカルボニルが挙げられ、好ましくはＣ６−１８アルキルカルボニル基、より好ましくはＣ８−１２アルキルカルボニル基である。
【００４０】
Ｃ１−２０アルコキシカルボニル基とは、直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよく、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、ウンデシルオキシカルボニル、ドデシルオキシカルボニル、トリデシルオキシカルボニル、テトラデシルオキシカルボニル、ヘキサデシルオキシカルボニル、オクタデシルオキシカルボニル、エイコシルオキシカルボニルが挙げられ、好ましくはＣ６−１８アルコキシカルボニル基、より好ましくはＣ８−１２アルコキシカルボニル基である。
【００４１】
「アリールカルボニル基」は、−ＣＯ−（アリール）で表される基であり、その具体例としては、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、フルオレニルカルボニル、アントリルカルボニル、ビフェニリルカルボニル、テトラヒドロナフチルカルボニル、クロマニルカルボニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルカルボニル、インダニルカルボニル及びフェナントリルカルボニルが挙げられる。
【００４２】
アラルキルカルボニル基は、−ＣＯ−（アラルキル）で表される基であり、その具体例としては、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル、ナフチルメチルカルボニルが挙げられる。
【００４３】
Ｃ１−２０アルキルカルボニルオキシ基とは、直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよく、例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、tert−ブチルカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、イソペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシ、ヘプチルカルボニルオキシ、オクチルカルボニルオキシ、ノニルカルボニルオキシ、デシルカルボニルオキシ、ウンデシルカルボニルオキシ、ドデシルカルボニルオキシ、トリデシルカルボニルオキシ、テトラデシルカルボニルオキシ、ヘキサデシルカルボニルオキシ、オクタデシルカルボニルオキシ、エイコシルカルボニルオキシが挙げられ、好ましくはＣ６−１８アルキルカルボニルオキシ基、より好ましくはＣ８−１２アルキルカルボニルオキシ基である。
【００４４】
「アリールカルボニルオキシ基」は、−Ｏ−ＣＯ−（アリール）で表される基であり、その具体例としては、フェニルカルボニルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ、フルオレニルカルボニルオキシ、アントリルカルボニルオキシ、ビフェニリルカルボニルオキシ、テトラヒドロナフチルカルボニルオキシ、クロマニルカルボニルオキシ、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルカルボニルオキシ、インダニルカルボニルオキシ及びフェナントリルカルボニルオキシが挙げられる。
【００４５】
「アラルキルカルボニルオキシ基」は、−Ｏ−ＣＯ−（アラルキル）で表される基であり、その具体例としては、ベンジルカルボニルオキシ、フェネチルカルボニルオキシ、ナフチルメチルカルボニルオキシが挙げられる。
【００４６】
Ｃ１−２０アルキルカルボニルアミノ基とは、直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよく、例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｎ−ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、tert−ブチルカルボニルアミノ、ｎ−ペンチルカルボニルアミノ、イソペンチルカルボニルアミノ、ヘキシルカルボニルアミノ、ヘプチルカルボニルアミノ、オクチルカルボニルアミノ、ノニルカルボニルアミノ、デシルカルボニルアミノ、ウンデシルカルボニルアミノ、ドデシルカルボニルアミノ、トリデシルカルボニルアミノ、テトラデシルカルボニルアミノ、ヘキサデシルカルボニルアミノ、オクタデシルカルボニルアミノ、エイコシルカルボニルアミノが挙げられ、好ましくはＣ６−１８アルキルカルボニルアミノ基、より好ましくはＣ８−１２アルキルカルボニルアミノ基である。
【００４７】
「アリールカルボニルアミノ基」は、−Ｏ−ＣＯ−（アリール）で表される基であり、その具体例としては、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ、フルオレニルカルボニルアミノ、アントリルカルボニルアミノ、ビフェニリルカルボニルアミノ、テトラヒドロナフチルカルボニルアミノ、クロマニルカルボニルアミノ、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルカルボニルアミノ、インダニルカルボニルアミノ及びフェナントリルカルボニルアミノが挙げられる。
【００４８】
Ｃ１−２０アルコキシカルボニルアミノ基とは、直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよく、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ、ペンチルオキシカルボニルアミノ、イソペンチルオキシカルボニルアミノ、ヘキシルオキシカルボニルアミノ、ヘプチルオキシカルボニルアミノ、オクチルオキシカルボニルアミノ、ノニルオキシカルボニルアミノ、デシルオキシカルボニルアミノ、ウンデシルオキシカルボニルアミノ、ドデシルオキシカルボニルアミノ、トリデシルオキシカルボニルアミノ、テトラデシルオキシカルボニルアミノ、ヘキサデシルオキシカルボニルアミノ、オクタデシルオキシカルボニルアミノ、エイコシルオキシカルボニルアミノが挙げられ、好ましくはＣ６−１８アルコキシカルボニルアミノ基、より好ましくはＣ８−１２アルコキシカルボニルアミノ基である。
【００４９】
「アラルキルカルボニルアミノ基」は、−Ｏ−ＣＯ−（アラルキル）で表される基であり、その具体例としては、ベンジルカルボニルアミノ、フェネチルカルボニルアミノ、ナフチルメチルカルボニルアミノが挙げられる。
【００５０】
本明細書において、「置換されていてもよい」Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０アルキルチオ基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、Ｃ１−２０アルキルカルボニル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニル基、アリールカルボニル基、アラルキルカルボニル基、Ｃ１−２０アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、アラルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−２０アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−２０アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ基、アラルキルカルボニルアミノ基は、ハロゲン原子、ＯＨ，ＮＯ２,ＣＮ,ＣＯＯＨ、ＮＨ２、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ＳＨ又はＣＯＮＨ２からなる群から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよい。
【００５１】
また、「置換されていてもよい」Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０アルキルチオ基、Ｃ１−２０アルキルカルボニル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−２０アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−２０アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−２０アルコキシカルボニルアミノは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−、−Ｏ−ＣＯＮＨ−、のいずれかの２価の基(１個又は複数個)で介在されていてもよい。
【００５２】
式(Ｉ) で表される化合物の塩は、酸付加塩と塩基との塩を包含する。酸付加塩の具体例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等の酸性アミノ酸塩が挙げられる。塩基との塩の具体例としては、ナトリウム塩、カリウム塩又はカルシウム塩のようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、ピリジン塩、トリエチルアミン塩のような有機塩基との塩、リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。
【００５３】
式(Ｉ) の化合物及びその塩は、水和物又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。また、式(Ｉ) の化合物及びそのプロドラッグは、場合により１個以上の不斉炭素原子を有し、また幾何異性を生じることがある。したがって、式(Ｉ) の化合物及びそのプロドラッグは、場合により、数種の立体異性体として存在しうる。これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の化合物に包含される。
【００５４】
溶媒和物を形成する溶媒としては、水、エタノール、プロパノール等のアルコール、酢酸等の有機酸、酢酸エチル等のエステル類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、ＤＭＳＯ等が例示される。
【００５５】
本発明の化合物の製造方法は特に限定されないが、例えば、本発明の化合物を産生し得る微生物の培養物から分離採取する方法（抽出法）、あるいは微生物の培養物に含まれる類似構造の化合物を出発原料として化学的に合成する方法（合成法又は半合成法）が挙げられる。抽出法では、本発明の化合物を産生しうる微生物を通常の醗酵生産に用いる培地及び条件を用いて培養し、得られた培養物から目的物を分離・採取することができる。本発明の化合物を生産しうる微生物としては、例えば、Streptomyces sp. HEK616が挙げられる。
【００５６】
該微生物は独立行政法人製品評価技術基盤機構特許微生物寄託センター（千葉県木更津市かずさ鎌足2-5-8 ）に平成２４年７月２６日に識別の表示「HEK616」として寄託され、受領番号は、「NITE AP-1395」である。
【００５７】
本発明化合物を製造するための培地は特に限定されず、炭素源、窒素源及び無機塩を適当に含有するものであれば合成培地または天然培地のいずれでも好適に用いることができる。必要に応じて、ビタミン類またはその他栄養物質を適宜加えてもよい。
【００５８】
炭素源としては例えば、グルコース、マルトース、フルクトース、シュークロース、デンプン等の糖類、グリセロール、マンニトール等のアルコール類、グリシン、アラニン、アスパラギン等のアミノ酸類、大豆油、オリーブ油等の油脂類等の一般的な炭素源より微生物の資化性を考慮して1種または2種以上を適宜選択して用いればよい。窒素源としては、大豆粉、コーンスチープリカー、ビーフエキス、ペプトン、酵母エキス、アミノ酸混合物、魚粉等の有機含窒素化合物またはアンモニウム塩、硝酸塩等の無機窒素化合物が挙げられ、微生物の資化性を考慮して1種または2種以上を適宜選択して用いればよい。無機塩としては、例えば炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、硫酸銅、塩化コバルト、各種リン酸塩を必要に応じて添加すればよい。また、消泡剤、例えば植物脂、ポリプロピレンアルコール等は必要に応じて添加することができる。
【００５９】
培養温度は、微生物が生育し、かつ本発明の化合物が生産される範囲で適宜変更できるが、好ましくは10〜32℃であり、さらに好ましくは20〜28℃である。初発pHは6〜8付近が望ましく、培養時間は通常日〜数週間程度であるが、本発明の化合物の生産量が採取可能な量に達したとき、好ましくは最高に達したときに培養を終了すればよい。培養法は特に限定されず、固層培養又は通常攪拌培養等の通常用いられる方法はいずれも好適に用いることができる。
【００６０】
培養液から本発明の化合物を分離、採取するには、微生物代謝産物を取得するのに通常用いられる手段を適宜利用して行うことができる。例えば、各種イオン交換樹脂、非イオン性吸着樹脂、ゲル濾過クロマトグラフィー、または活性炭、アルミナ、シリカゲル等の吸着剤によるクロマトグラフィー、あるいは結晶化、減圧濃縮、または凍結乾燥の手段を単独でまたは適宜組み合わせて、あるいは反復して用いることが可能である。
【００６１】
本発明の化合物は、例えば以下のスキーム1〜３に従い化学合成することができる。
【００６２】
スキーム１
【００６３】
【化４】
2014028780.tif 000005
【００６４】
(式中、Ｒ１〜Ｒ５は、前記に定義されるとおりである。Ｘは、脱離基を示す。)
ステップ1では、化合物（Ｉ）を溶媒及び還元剤の存在下に還元することにより、式（ＩＡ）の化合物を得ることができる。還元剤としては、NiCl2/NaBH4、などを用いることができる。溶媒としては、メタノール、エタノールなどのアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテルなどを好ましく例示できる。反応は、式(1)の化合物1モルに対し、還元剤を1当量〜過剰量用い、−２０℃〜溶媒の沸騰する程度の温度下に３０分〜２４時間反応させることにより有利に進行する。
【００６５】
ステップ2では、化合物（IA）をＸ−Ｒ１（Ｘは脱離基である）の化合物と、必要に応じて溶媒及び塩基の存在下に反応させることにより、本発明の式（Ｉ）の化合物を得る。溶媒としては、メタノール、エタノールなどのアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などの塩素化炭化水素などが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵなどが挙げられる。脱離基としては、塩素、臭素、ヨウ素、トシル、メシルなどが挙げられる。反応は、式(1)の化合物1モルに対し、Ｘ−Ｒ１（Ｘは脱離基である）の化合物を1当量〜過剰量用い、０℃〜溶媒の沸騰する程度の温度下に３０分〜２４時間反応させることにより有利に進行する。
【００６６】
本発明の化合物は、さらにスキーム2に従い得ることができる。
【００６７】
スキーム２
【００６８】
【化５】
2014028780.tif 000006
【００６９】
(式中、Ｒａは、ＣＨ２ＣＨ２−ＲａがＲ２を表す基を示す。)
ステップ３は、式（２）の化合物と式（３）の化合物をPdCl2(dppf)、K3PO4、溶媒の存在下に反応させることにより、式（IB）の化合物を得ることができる。反応は、式(2)の化合物1モルに対し、式（３）の化合物を1モル〜過剰量用い、PdCl2(dppf)を触媒量から過剰量用い、K3PO4を触媒量から過剰量用い、室温から溶媒の沸騰する温度で反応させることにより、有利に進行する。溶媒としては、THF/H2Oを挙げることができる。
【００７０】
ステップ1‘は、ステップ1と同様にして行うことで、式（IB）の化合物を得ることができる。
【００７１】
本発明化合物は、ヒトの病原菌であるカンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス属を含む真菌類のモデル微生物として有効な分裂酵母シゾサッカロミセス  ポンベ (Schizosaccharomyces pombe)に対して抗真菌活性を示し、医薬特に抗真菌物質として有用である。
【００７２】
本発明化合物を有効成分とする医薬は、その使用目的に合わせて投与方法、剤型、投与量を適宜決定することが可能である。例えば、本発明の化合物を有効成分とする医薬の投与形態は、経口投与でも非経口投与でも良い。剤型としては、例えば錠剤、粉剤、カプセル剤、顆粒剤、エキス剤、シロップ剤等の経口投与剤、または注射剤、点滴剤、もしくは坐剤等の非経口投与剤を挙げることができる。これらの製剤は、賦形剤、結合剤等の製薬上許容される添加材を用いて既知の方法で製造することができる。本発明の化合物を有効成分として含む医薬の投与量は、症状、投与対象の年齢、体重、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、成人一日当たり経口投与の場合、0.1-500 mg、非経口投与の場合0.01-100 mg程度が適当であり、これを一日に一回乃至複数回投与する。投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で充分な場合もある。
【００７３】
本発明化合物を試薬として使用する場合には、有機溶剤または含水有機溶剤に溶解して用いることができる。例えば、各種培養細胞系へ直接投与すると細胞生育を抑制することができる。通常、上記の化合物を試薬として用いて抗真菌作用を発揮させるための効果的な使用料は0.1-10 μg/mlであるが、適切な使用量は細胞の種類や使用状況により異なり、適宜選択可能である。また、必要により上記範囲外の量を用いることができる。
【実施例】
【００７４】
以下、実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。本発明化合物は下記実施例に限定されるものではない。
【００７５】
実施例1
Streptomyces sp. HEK616をV-22液体培地で３０℃２日間培養した。一方、Tsukamurella pulmonis TP-B0596 [Appl. Environ. Microbiol. 77, 400-406, 2011]をV-22液体培地で３０℃、１日間培養した。培養液をそれぞれ3 ％、1 ％ずつA-3M培地に植菌し、３０℃で７日間培養し、テトラヒドロキノリンを含む培養液を調整した。
【００７６】
（V-22液体培地の組成）
0.1 ％ 澱粉、0.5 ％ グルコース、0.3 ％ NZ-case、0.2 ％ 酵母抽出物、0.5 ％ トリペプトン、0.1 ％ K2HPO4、0.5 ％ MgSO4・7H2O、0.3 ％ CaCO3、pH 7.0
（A-3M培地の組成）
0.5 ％ グルコース、0.2 ％ グリセロール、0.2 ％ 澱粉、1.5 ％ ファーマメディア（Pharmamedia）、0.3 ％酵母抽出物、0.1 ％ HP-20 (脱気したあとpH調整後に混合した)、pH 7.0
上記培養液から濾過にて菌体を除去したところに1-ブタノールを加え、抽出した。抽出液を濃縮後、n-ヘキサンと90%メタノールで二相分配した。n-ヘキサン相（5.9 g）をn-ヘキサン‐酢酸エチル系を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで分画した。n-ヘキサン／酢酸エチル（20 : 1）溶出画分を水‐メタノール系を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーで分画した。90％メタノール溶出画分を逆相HPLC（Cosmosil 5C8-MS, 85% MeOH）で分画し、得られた粗精製画分を逆相HPLC（Cosmosil 5C8-MS, 83% MeOH）で精製した結果、本発明化合物（I）を1.7 mg得た。本発明化合物（I）の物理化学的性状を以下に示す。
色および形状：無色油状．
分子式：C18H28N．
高分解能ESI MS：m/z 260.2399 ([M+H]+ C18H29N, D 2.1 mmu)．
UV（MeOH）：lmax nm (e) 208 (29,280), 248 (6,143), 297 (1,804)．
IR (neat)：nmax 3400, 2924, 2853, 1589, 1496, 1479, 1464, 1383, 1349, 1309, 1269, 1185, 1120, 775, 719 cm-1．
NMR：CDCl3中で測定したデータを表1に示す．
【００７７】
【化６】
2014028780.tif 000007
【００７８】
【表１】
2014028780.tif 000008
【００７９】
実施例2
本発明化合物の抗真菌活性
分裂酵母シゾサッカロミセス  ポンベJY1に対する生育活性を以下のように測定した。分裂酵母をYE5S培地（酵母抽出液 0.5%、グルコース 2%、アデニン 225 mg/l、ウラシル 225 mg/l、ロイシン 225 mg/l、ヒスチジン 225 mg/l、リジン225 mg/l）中にて30oCで一晩培養したものに対して発明化合物を添加し、30 ℃で24時間培養後の生育を測定したところ、1-100 μg/ml(IC50値: 6.0 μg/ml )の濃度において優位に生育を抑制した。
【００８０】
実施例３
【００８１】
【化７】
2014028780.tif 000009
【００８２】
化合物７の合成経路
化合物１を出発原料として、上記合成経路に従って化合物７を合成した。化合物７のCDCl3中での1H NMRおよび13C NMRは実施例１で得られた化合物と一致した。なお、各化合物の分子式およびFAB-MSによる測定分子量は下記の通りであった。
化合物2：分子式C11H24OSi, 測定分子量 201 (M+H)+
化合物3：分子式C20H31NOSi, 測定分子量 330 (M+H)+
化合物4：分子式C14H17NO, 測定分子量 216 (M+H)+
化合物5：分子式C14H15NO, 測定分子量 214 (M+H)+
化合物6：分子式C18H23N, 測定分子量 254 (M+H)+
化合物7：分子式C18H29N, 測定分子量 260 (M+H)+
【００８３】
（略語説明）
Ac: acetyl
9-BBN: 9-borabicyclo[3.3.1]nonane
i-Bu: iso-buyl
DMF: N,N-dimethylformamide
FAB-MS: fast atom bombardment mass spectrometry
Me: methyl
NaHMDS: sodium hexamethyldisilazide
PdCl2(dppf): dichloro[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium
Ph: phenyl
TBAF: tetrabutylammonium fluoride
TBS: tert-butyldimethylsilyl
TEMPO: 2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl
THF: tetrahydrofuran
【手続補正書】
【提出日】平成24年8月1日(2012.8.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
実施例1
Streptomyces sp. HEK616をV-22液体培地で３０℃２日間培養した。一方、Tsukamurella 
pulmonis TP-B0596（NITE P-257） [Appl. Environ. Microbiol. 77, 400-406, 2011]をV-22液体培地で３０℃、１日間培養した。培養液をそれぞれ3 ％、1 ％ずつA-3M培地に植菌し、３０℃で７日間培養し、テトラヒドロキノリンを含む培養液を調整した。