(57)【要約】      （修正有）【課題】障害、特に心血管障害の処置用の、選択的鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストとして使用できる新規化合物、および該化合物を含むアルドステロン症、高血圧、慢性心不全、心筋梗塞の後遺症、肝硬変、腎不全、卒中、真性糖尿病または糖尿病性続発症の処置および／または予防用の医薬の提供。【解決手段】下式でＤがＣＨを表す、新規４−アリール−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボキサミド類。これらの製造方法にも関する。2014012678.tif 000099【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2014012678.tif 000081
［式中、
ＤはＮまたはＣ−Ｒ４であり
｛ここで、Ｒ４は、水素、フッ素、トリフルオロメチルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである｝、
Ａｒは、式
【化２】
2014012678.tif 000082
｛式中、
＊は、結合点であり、
Ｒ５は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ６は、水素またはフッ素であり、
Ｒ７は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ８は、シアノまたはニトロであり、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノであり、該（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオラジカル中のアルキル基は、各場合で、３個までのフッ素により置換されていてもよいか、または、
Ｒ９は、フェニルであり、これは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよく、
Ｒ１０は、水素、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｅは、ＣＨ、Ｃ−Ｒ７またはＮであり、
そして、
ｎは、０、１または２の数であり、
置換基Ｒ７が１個より多く存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよい｝
の基であり、
Ｒ１は、３個までのフッ素により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、これは、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルにより、または、３個までのフッ素により置換されていてもよいか、または、Ｒ２は、式−ＳＯ２−Ｒ１１の基であり
｛ここで、Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニルまたはＮ、Ｏおよび／またはＳの群から２個までのヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリールは、各々、１個または２個の同一であるかまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび／またはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよい｝、
そして、
Ｒ３は、水素、フッ素、トリフルオロメチルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである］
の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ｄが、Ｃ−Ｒ４であり
｛ここで、Ｒ４は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルである｝、
Ａｒが式
【化３】
2014012678.tif 000083
｛式中、
＊は、結合点であり、
Ｒ５は、水素、フッ素、塩素またはシアノであり、
Ｒ８は、シアノまたはニトロであり、
そして、
Ｒ９は、塩素、臭素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオまたはトリフルオロメチルチオである｝
の基であり、
Ｒ１が、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチルまたは式−ＳＯ２−Ｒ１１の基であり
｛ここで、Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルである｝、
そして、
Ｒ３は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ｄが、Ｃ−Ｒ４であり
｛ここで、Ｒ４は、水素またはメチルである｝、
Ａｒが、式
【化４】
2014012678.tif 000084
｛式中、
＊は、結合点であり、そして、
Ｒ９は、エチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである｝
の基であり、
Ｒ１が、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルであり、
そして、
Ｒ３が水素またはメチルである、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
以下の構造：
【化５】
2014012678.tif 000085
のいずれかを有する、請求項１、請求項２または請求項３に記載の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項５】
以下の構造：
【化６】
2014012678.tif 000086
のいずれかを有する、請求項１、請求項２、請求項３または請求項４に記載の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項６】
請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【化７】
2014012678.tif 000087
（式中、Ａｒは請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、必要に応じて酸、酸／塩基の組合せおよび／または脱水剤の存在下、式（ＩＩＩ）
【化８】
2014012678.tif 000088
（式中、Ｒ１は、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の意味を有し、そして、
Ｔは、アリルまたは２−シアノエチルである）
の化合物と反応させ、式（ＩＶ）
【化９】
2014012678.tif 000089
（式中、Ａｒ、ＴおよびＲ１は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、後者を、不活性溶媒中で、式（Ｖ）
【化１０】
2014012678.tif 000090
（式中、ＤおよびＲ３は請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物と縮合し、式（ＶＩ）
【化１１】
2014012678.tif 000091
（式中、Ａｒ、Ｄ、Ｔ、Ｒ１およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、式（ＶＩ）の化合物を、不活性溶媒中、必要に応じて塩基の存在下、式（ＶＩＩ）の化合物または式（ＶＩＩＩ）のトリアルキルオキソニウム塩
【化１２】
2014012678.tif 000092
（式中、
Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、これは、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルにより、または、３個までのフッ素により置換されていてもよく、
Ｒ１２Ａは、メチルまたはエチルであり、
Ｘは、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートなどの脱離基であり、
そして、
Ｙ−は、テトラフルオロボレートなどの非求核性陰イオンである）
を用いて、または、酸の存在下、式（ＩＸ）
【化１３】
2014012678.tif 000093
（式中、Ｒ１２Ａは、上記の意味を有する）
のトリアルキルオルトホルメートを用いて、アルキル化し、式（Ｘ−Ａ）
【化１４】
2014012678.tif 000094
（式中、Ａｒ、Ｄ、Ｔ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ１２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得るか、
または、式（ＶＩ）の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＸＩ）
【化１５】
2014012678.tif 000095
（式中、Ｒ１１は請求項１または請求項２に記載の意味を有する）
の化合物と反応させ、式（Ｘ−Ｂ）
【化１６】
2014012678.tif 000096
（式中、Ａｒ、Ｄ、Ｔ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ１１は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、式（Ｘ−Ａ）または（Ｘ−Ｂ）の化合物中のエステル基Ｔを除去し、式（ＸＩＩ）
【化１７】
2014012678.tif 000097
（式中、Ａｒ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の意味を有する）
のカルボン酸を得、次いで、１,１'−カルボニルジイミダゾールを用いて、式（ＸＩＩＩ）
【化１８】
2014012678.tif 000098
（式中、Ａｒ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
のイミダゾリドに変換し、次いで、後者を、不活性溶媒中、必要に応じて補助塩基の存在下、アンモニアと反応させ、式（Ｉ）のアミドを得、
必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を当業者に既知の方法で、それらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離し、かつ／または、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸で、溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
アルドステロン症、高血圧、慢性心不全、心筋梗塞の後遺症、肝硬変、腎不全および卒中の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を含む、医薬。
【請求項１０】
ＡＣＥ阻害剤、レニン阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ベータ−遮断薬、アセチルサリチル酸、利尿剤、カルシウム拮抗薬、スタチン類、ジギタリス（ジゴキシン）誘導体、カルシウム感受性増強薬、硝酸塩および抗血栓剤からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる有効成分と組み合わせて、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を含む、医薬。
【請求項１１】
アルドステロン症、高血圧、慢性心不全、心筋梗塞の後遺症、肝硬変、腎不全および卒中の処置および／または予防用の、請求項９または請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、または、請求項９ないし請求項１１のいずれかに記載の医薬を使用することによる、ヒトおよび動物におけるアルドステロン症、高血圧、慢性心不全、心筋梗塞の後遺症、肝硬変、腎不全および卒中の処置および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規の置換４−アリール−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボキサミド類、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患、特に心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルドステロンは、遠位ネフロンの上皮において、ナトリウム貯留およびカリウム排泄を促進することにより、体液および電解質の恒常性維持において鍵となる役割を果たし、かくして細胞外体積を一定に維持することに貢献し、かくして血圧の調節に貢献する。これに加えて、アルドステロンは、心臓および血管系の構造と機能に対する直接的作用を示すが、その根底にあるメカニズムは、未だ完全には説明されていない [R.E. Booth, J.P. Johnson, J.D. Stockand, Adv. Physiol. Educ. 26 (1), 8-20 (2002)]。
【０００３】
アルドステロンは、副腎皮質で形成されるステロイドホルモンである。その産生は、間接的に、まさに実質的に、腎血流に依存して調節される。腎血流のいかなる減少も、腎臓における酵素レニンの循環血への放出を導く。これは、次いで、アンジオテンシンＩＩの形成を活性化し、それは一方で動脈血管に対する収縮作用を有するが、他方では、副腎皮質におけるアルドステロンの形成も刺激する。かくして、腎臓は、循環血において、血圧のセンサーとして、従って間接的な体積センサーとして作用し、そして、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系を介して、一方で血圧を高めることにより（アンジオテンシンＩＩ効果）、他方で、腎臓におけるナトリウムおよび水の再吸収の増加によって血管系の充填状態の均衡を再び保つことにより（アルドステロン効果）、決定的な体積の喪失に対抗する。
【０００４】
この制御システムは、様々な方法で病的に損なわれ得る。かくして、腎血流の慢性的低下（例えば、心不全およびそれに起因する静脈系における鬱血の結果として）は、慢性的なアルドステロンの過剰放出を導く。次いで、これに続いて血液量の拡大が起こり、それにより、心臓への過剰量の供給を介して、心臓を弱くする。息切れを伴う肺における鬱血および四肢における浮腫形成、並びに、腹水および胸水貯留が起こり得て、腎血流はさらに低下する。加えて、過剰なアルドステロン効果は、血液中および細胞外液中のカリウム濃度の低下を導く。以前に別の要因で損傷を受けた心筋において、決定的最低レベルを下回る逸脱があるならば、致死的結果を伴う心不整脈が誘導され得る。これは、心不全患者で頻発する心臓性突然死の主原因の一つと見込まれる。
【０００５】
加えて、アルドステロンはまた、典型的には心不全において観察される数々の心筋再構築過程を担うと考えられる。従って、高アルドステロン症は、例えば心筋梗塞、心筋の炎症または高血圧などの様々なタイプの損傷により元々は誘導され得る心不全の病理および予後において、重大な構成要素である。この仮説は、慢性心不全を有する患者および急性心筋梗塞後の患者の群に対する広範囲の臨床研究において、アルドステロンアンタゴニストの使用により、全体的な死亡率の顕著な減少があったという事実により支持される［B. Pitt, F. Zannad, W.J. Remme et al., N. Engl. J. Med. 341, 709-717 (1999); B. Pitt, W. Remme, F. Zannad et al., N. Engl. J. Med. 348, 1309-1321 (2003)]。とりわけ、心臓性突然死の発生率の低下により、これを達成することが可能であった。
【０００６】
最近の研究によると、本態性高血圧症に罹患している少なからぬ数の患者が、原発性高アルドステロン症のいわゆる正常カリウム血性異型を有することも見出されている［全ての高血圧患者の１１％に上る罹患率：L. Seiler and M. Reincke, Der Aldosteron-Renin-Quotient bei sekundaerer Hypertonie, Herz 28, 686-691 (2003)］。正常カリウム血性高アルドステロン症の最良の診断方法は、レニン血漿濃度に対するアルドステロンの相対的上昇も診断し最終的に処置できるように、対応する血漿濃度のアルドステロン／レニンの比率である。この理由で、本態性高血圧に関連して診断される高アルドステロン症は、原因的および予防的に有意義な治療のための出発点である。
【０００７】
上記で詳述した高アルドステロン症のタイプよりもかなり一般性が低いのは、欠陥が副腎自体のホルモン産生細胞に見出されるか、または、その数または量が過形成または増殖により増大している、いずれかの病状である。副腎皮質の腺腫または瀰漫性過形成は、コン症候群と呼ばれる原発性高アルドステロン症の最も一般的な原因であり、その主症状は、高血圧と低カリウム血性アルカローシスである。ここでの優先事項も、罹患組織の外科的除去に加えて、アルドステロンアンタゴニストによる薬物療法である［H.A. Kuehn and J. Schirmeister (Editors), Innere Medizin, 4th edition, Springer Verlag, Berlin, 1982]。
【０００８】
典型的に血漿アルドステロン濃度の上昇を伴う他の病状は、進行した肝硬変である。この場合のアルドステロン上昇の原因は、主に、肝機能の欠陥に起因する、限られたアルドステロン分解である。体液量過剰、浮腫および低カリウム血症は、典型的な結果であり、それは、アルドステロンアンタゴニストによる臨床的実施で成功裏に緩和できる。
【０００９】
アルドステロンの作用は、標的細胞の細胞内に局在する鉱質コルチコイド受容体により媒介される。今日までに利用可能なアルドステロンアンタゴニストは、アルドステロン自体と同様に、基本的ステロイド構造を有する。そのようなステロイド性アンタゴニストの有用性は、女性化乳房および不能などのかなりの副作用および治療の中止を導く場合がある他のステロイドホルモンの受容体とそれらの相互作用により制限される［M.A. Zaman, S. Oparil, D.A. Calhoun, Nature Rev. Drug Disc. 1, 621-636 (2002)]。
【００１０】
鉱質コルチコイド受容体に対してより選択的である強力な非ステロイド性アンタゴニストの使用は、この副作用のプロフィールを回避し、かくして顕著な治療的利点を達成する可能性をもたらす。
【００１１】
本発明の目的は、障害、特に心血管障害の処置用の、選択的鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストとして使用できる新規化合物を提供することである。
【００１２】
ＥＰ０１３３５３０−Ａ、ＥＰ０１７３９３３−Ａ、ＥＰ０１８９８９８−ＡおよびＥＰ０２３４５１６−Ａは、血管障害の処置にカルシウム−アンタゴニスト的な効果を有する４−アリール−置換１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン類および−ナフチリジノン類を開示している。これらの化合物の薬学的プロフィールは、とりわけ、G. Werner et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 344 (3), 337-344 (1991) で報告されている。加えて、１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン誘導体は、ＷＯ０２／１０１６４において、様々な（特に泌尿器の）障害の処置のための、カリウムチャネル開口薬として特許請求されている。４−フルオレノニル−および４−クロメノニル−１,４−ジヒドロピリジン誘導体は、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストとして、ＷＯ２００５／０８７７４０およびＷＯ２００７／００９６７０に記載されている。ＷＯ２００６／０６６０１１は、４−アリール−３−シアノ−１,４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸エステル類およびカルボキサミド類を、いくつかの場合ではステロイドホルモン受容体およびＬ型カルシウムチャネルのデュアルモジュレーターとして開示しており、ＷＯ２００５／０９７１１８は、４−アリール−１,４−ジヒドロピリジンコア構造を有する化合物を、アルドステロン受容体アンタゴニストとして特許請求している。
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2014012678.tif 000002
［式中、
ＤはＮまたはＣ−Ｒ４であり
｛ここで、Ｒ４は、水素、フッ素、トリフルオロメチルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである｝、
Ａｒは、式
【化２】
2014012678.tif 000003
｛式中、
＊は、結合点であり、
Ｒ５は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ６は、水素またはフッ素であり、
Ｒ７は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ８は、シアノまたはニトロであり、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノであり、該（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオラジカル中のアルキル基は、各場合で、３個までのフッ素により置換されていてもよいか、または、
Ｒ９は、フェニルであり、これは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよく、
Ｒ１０は、水素、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｅは、ＣＨ、Ｃ−Ｒ７またはＮであり、
そして、
ｎは、０、１または２の数であり、
置換基Ｒ７が１個より多く存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよい｝
の基であり、
Ｒ１は、３個までのフッ素により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、これは、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルにより、または、３個までのフッ素により置換されていてもよいか、または、Ｒ２は、式−ＳＯ２−Ｒ１１の基であり
｛ここで、Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニルまたはＮ、Ｏおよび／またはＳの群から２個までのヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリールは、各々、１個または２個の同一であるかまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび／またはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよい｝、
そして、
Ｒ３は、水素、フッ素、トリフルオロメチルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである］
の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物；式（Ｉ）に包含される後述の式の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、および、式（Ｉ）に包含される例示的実施態様として後述する化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物（式（Ｉ）に包含される後述の化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合に）である。
【００１５】
本発明の化合物は、それらの構造次第で、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、立体異性的に純粋な構成分を、既知方法で単離できる。
本発明の化合物が互変異性体で存在し得る場合、本発明は、全ての互変異性体を包含する。
【００１６】
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。それら自体は医薬的使用に適さないが、例えば本発明の化合物の単離または精製に使用できる塩も包含される。
【００１７】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１８】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、常套の塩基の塩、例えば、そして、好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、そして、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
【００１９】
本発明の目的上、溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明の化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。水和物は、本発明に関して好ましい溶媒和物である。
【００２０】
加えて、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に（例えば、代謝または加水分解により）本発明の化合物に変換される化合物を包含する。
【００２１】
本発明に関して、置換基は、断りの無い限り、以下の意味を有する：
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、本発明に関して、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル。
【００２２】
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、本発明に関して、３個ないし７個の炭素原子を有する飽和単環式シクロアルキル基を表す。好ましいのは、３個ないし６個の炭素原子を有するシクロアルキルラジカルである。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
【００２３】
（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、本発明に関して、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ。
【００２４】
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオは、本発明に関して、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルチオラジカルを表す。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオおよびｔｅｒｔ−ブチルチオ。
【００２５】
ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、本発明に関して、各々１個ないし４個の炭素原子を有する２個の同一であるかまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ。
【００２６】
５員または６員のヘテロアリールは、本発明に関して、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの１個または２個の環内原子を含む５個または６個の環内原子を有し、環内炭素原子を介して結合している、芳香族性複素環（複素芳香族）を表す。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニル。
【００２７】
ハロゲンには、本発明に関して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。フッ素または塩素が好ましい。
【００２８】
本発明の化合物中のラジカルが置換されているならば、そのラジカルは、断りのない限り、一置換または多置換されていてよい。本発明に関して、１個より多く存在する全てのラジカルは、相互に独立した意味を有する。１個、２個または３個の同一かまたは異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換がことさら特に好ましい。
【００２９】
本発明に関して好ましいのは、式中、
Ｄが、Ｃ−Ｒ４であり
｛ここで、Ｒ４は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルである｝、
Ａｒが式
【化３】
2014012678.tif 000004
｛式中、
＊は、結合点であり、
Ｒ５は、水素、フッ素、塩素またはシアノであり、
Ｒ８は、シアノまたはニトロであり、
そして、
Ｒ９は、塩素、臭素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオまたはトリフルオロメチルチオである｝
の基であり、
Ｒ１が、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチルまたは式−ＳＯ２−Ｒ１１の基であり
｛ここで、Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルである｝、
そして、
Ｒ３は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルである、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３０】
本発明に関して、特に好ましいのは、式中、
Ｄが、Ｃ−Ｒ４であり
｛ここで、Ｒ４は、水素またはメチルである｝、
Ａｒが、式
【化４】
2014012678.tif 000005
｛式中、
＊は、結合点であり、そして、
Ｒ９は、エチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである｝
の基であり、
Ｒ１が、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルであり、
そして、
Ｒ３が水素またはメチルである、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３１】
ことさら特に好ましいのは、以下の構造：
【化５】
2014012678.tif 000006
を有する式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３２】
特に好ましいのは、以下の構造:
【化６】
2014012678.tif 000007
を有するエナンチオマー化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３３】
ラジカルの各々の組合せまたは好ましい組合せで特別に示されるラジカルの定義は、それらのラジカルについて示される特定の組合せに関係なく、所望により他の組合せのラジカルの定義によっても置き換えられる。
上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せがことさら特に好ましい。
【００３４】
本発明は、さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、それは、式（ＩＩ）
【化７】
2014012678.tif 000008
（式中、Ａｒは上記の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、必要に応じて酸、酸／塩基の組合せおよび／または脱水剤の存在下、式（ＩＩＩ）
【化８】
2014012678.tif 000009
（式中、Ｒ１は、上記の意味を有し、そして、
Ｔは、アリルまたは２−シアノエチルである）
の化合物と反応させ、式（ＩＶ）
【化９】
2014012678.tif 000010
（式中、Ａｒ、ＴおよびＲ１は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、
【００３５】
次いで、後者を、不活性溶媒中で、式（Ｖ）
【化１０】
2014012678.tif 000011
（式中、ＤおよびＲ３は上記の意味を有する）
の化合物と縮合し、式（ＶＩ）
【化１１】
2014012678.tif 000012
（式中、Ａｒ、Ｄ、Ｔ、Ｒ１およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、
【００３６】
次いで、式（ＶＩ）の化合物を、不活性溶媒中、必要に応じて塩基の存在下、式（ＶＩＩ）の化合物または式（ＶＩＩＩ）のトリアルキルオキソニウム塩
【化１２】
2014012678.tif 000013
（式中、
Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、これは、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルにより、または、３個までのフッ素により置換されていてもよく、
Ｒ１２Ａは、メチルまたはエチルであり、
Ｘは、例えば、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートなどの脱離基であり、
そして、
Ｙ−は、非求核性陰イオン、例えば、テトラフルオロボレートである）
を用いて、または、酸の存在下、式（ＩＸ）
【化１３】
2014012678.tif 000014
（式中、Ｒ１２Ａは、上記の意味を有する）
のトリアルキルオルトホルメートを用いて、アルキル化し、式（Ｘ−Ａ）
【化１４】
2014012678.tif 000015
（式中、Ａｒ、Ｄ、Ｔ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ１２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得るか、
【００３７】
または、式（ＶＩ）の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＸＩ）
【化１５】
2014012678.tif 000016
（式中、Ｒ１１は上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、式（Ｘ−Ｂ）
【化１６】
2014012678.tif 000017
（式中、Ａｒ、Ｄ、Ｔ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ１１は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、
【００３８】
次いで、式（Ｘ−Ａ）または（Ｘ−Ｂ）の化合物中のエステル基Ｔを、それ自体知られている方法により除去し、式（ＸＩＩ）
【化１７】
2014012678.tif 000018
（式中、Ａｒ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
のカルボン酸を得、次いで、１,１'−カルボニルジイミダゾールを用いて、式（ＸＩＩＩ）
【化１８】
2014012678.tif 000019
（式中、Ａｒ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
のイミダゾリドに変換し、次いで、後者を、不活性溶媒中、必要に応じて補助塩基の存在下、アンモニアと反応させ、式（Ｉ）のアミドを得、
必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を当業者に既知の方法で、それらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離し、および／または、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸で、溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
【００３９】
連続工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）および（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）は、中間体（ＩＶ）を単離せずに、１工程で３成分反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）として実施することもできる。
【００４０】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）および（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）または（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）は、一般的に、不活性溶媒中、＋２０℃ないし溶媒の沸点の温度範囲で、大気圧下で、実施する。
【００４１】
この目的に適する不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタンまたは１,２−ジクロロエタンなどのハロ炭化水素類、または、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ピリジンまたは氷酢酸などの他の溶媒である。反応は、好ましくは、ジクロロメタン、トルエン、エタノールまたはイソプロパノール中、各々の還流温度で、大気圧下で実施する。
【００４２】
該反応は、必要に応じて、酸、酸／塩基の組合せ、および／または、脱水剤、例えば、モレキュラー・シーブの存在下で、有利に行うことができる。適する酸の例は、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸である；適する塩基は、特に、ピペリジンまたはピリジンである［１,４−ジヒドロピリジンの合成には、D.M. Stout, A.I. Meyers, Chem. Rev. 1982, 82, 223-243; H. Meier et al., Liebigs Ann. Chem. 1977, 1888; H. Meier et al., ibid. 1977, 1895; H. Meier et al., ibid. 1976, 1762; F. Bossert et al., Angew. Chem. 1981, 93, 755 も参照]。
【００４３】
工程（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（Ｘ−Ａ）、（ＶＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（Ｘ−Ａ）および（ＶＩ）＋（ＸＩ）→（Ｘ−Ｂ）のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分などの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、トリクロロエチレン、クロロベンゼンまたはクロロトルエンなどのハロ炭化水素類、または、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジンまたはアセトニトリルなどの他の溶媒である。該溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。好ましいのは、工程（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（Ｘ−Ａ）におけるテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドの使用、工程（ＶＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（Ｘ−Ａ）におけるジクロロメタンの使用、そして、工程（ＶＩ）＋（ＸＩ）→（Ｘ−Ｂ）におけるピリジンの使用である。
【００４４】
工程（ＶＩ）＋（ＩＸ）→（Ｘ−Ａ）は、好ましくは、ジメチルホルムアミド中の大過剰のオルトギ酸エステルを用いて、または、さらなる溶媒を添加せずに、実施する；例えば硫酸などの強い無機酸は、反応触媒として有利である［例えば、I.I. Barabanov et al., Russ. Chem. Bl. 47 (11), 2256-2261 (1998)参照]。
【００４５】
工程（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（Ｘ−Ａ）に適する塩基は、特に、炭酸リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはセシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、水素化ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属水素化物、リチウム、ナトリウムまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、ブチルリチウムまたはフェニルリチウムなどの有機金属化合物、または、例えば、Ｐ２−ｔ−ＢｕまたはＰ４−ｔ−Ｂｕなどのホスファゼン塩基［いわゆる「シュベジンガー塩基（Schwesinger bases）」", R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26, 1167 (1987); T. Pietzonka, D. Seebach, Chem. Ber. 124, 1837 (1991)参照] である。水素化ナトリウムまたはホスファゼン塩基Ｐ４−ｔ−Ｂｕを好ましくは使用する。
【００４６】
工程（ＶＩ）＋（ＸＩ）→（Ｘ−Ｂ）に適する塩基は、特に、例えば、炭酸リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはセシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、水素化ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属水素化物、ブチルリチウムまたはフェニルリチウムなどの有機金属化合物、または、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ（登録商標）などの有機アミン類である。好ましくはピリジンを使用し、これは、同時に溶媒として役立つ。
【００４７】
工程（ＶＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（Ｘ−Ａ）は、一般的に、塩基を添加せずに実施する。
反応（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（Ｘ−Ａ）、（ＶＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（Ｘ−Ａ）および（ＶＩ）＋（ＸＩ）→（Ｘ−Ｂ）は、一般的に、−２０℃ないし＋１００℃の温度範囲で、好ましくは０℃ないし＋６０℃で行う；方法の変形（ＶＩ）＋（ＩＸ）→（Ｘ−Ａ）は、通常、＋１００℃ないし＋１５０℃の温度範囲で実施する。これらの反応は、大気圧、加圧または減圧下で（例えば、０.５ないし５ｂａｒで）実施できる；それらは、一般的に、大気圧下で実施する。
【００４８】
工程（Ｘ−Ａ）または（Ｘ−Ｂ）→（ＸＩＩ）におけるアリルまたは２−シアノエチルエステルの除去は、文献で通例の既知方法により行う。２−シアノエチルエステルの場合、この目的で、アルカリ金属水酸化物の水性溶液、例えば水酸化ナトリウムまたはカリウム溶液を好ましくは用いる。この反応は、一般的に、水混和性不活性共溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは１,２−ジメトキシエタンを使用して、０℃ないし＋４０℃の温度範囲で実施する。アリルエステルの場合、この除去は、好ましくは、ウィルキンソン触媒［トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド］を利用して、水／アルコール／酢酸混合物中、＋５０℃ないし＋１００℃の温度で行う［例えば、Moseley, J.D., Tetrahedron Lett. 46, 3179-3181 (2005) を参照］。
【００４９】
工程（ＸＩＩ）→（ＸＩＩＩ）に適する不活性溶媒の例は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、クロロベンゼンまたはクロロトルエンなどのハロ炭化水素類、または、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトン、アセトニトリルまたは酢酸エチルなどの他の溶媒である。該溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたは酢酸エチルを好ましくは用いる。この反応は、通常、０°ないし＋４０℃の温度範囲で実施する。
【００５０】
工程（ＸＩＩＩ）→（Ｉ）に適する不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリルまたは水などの他の溶媒である。これらの溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドを好ましくは用いる。
【００５１】
この反応のアンモニア源として適するのは、上述の溶媒の１種の中の、特に水中の、気体状アンモニアの溶液である。この反応は、必要に応じて、補助塩基としての第三級アミン、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下で、有利に実施できる。この反応は、一般的に、＋２０℃ないし＋１２０℃の温度範囲で、好ましくは＋５０℃ないし＋１００℃で行う。
【００５２】
式（ＩＩ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、文献から知られている方法と同様に製造できる（後述の反応スキーム１−７参照）。式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（ＸＩ）の化合物は、多くの場合、購入できるか、文献から知られているか、または、文献から知られている方法により製造できる。
【００５３】
式（Ｖ）の化合物は、文献に記載されているか、または、文献から知れられている方法と同様に得ることができる［例えば T. Searls, L.W. McLaughlin, Tetrahedron 55, 11985-11996 (1999); D. McNamara, P.D. Cook, J. Med. Chem. 30, 340-347 (1987); S. Nesnow, C. Heidelberger, J. Heterocycl. Chem. 12, 941-944 (1975); N.C. Hung, E. Bisagni, Synthesis 1984, 765-766; Z. Foeldi et al., Chem. Ber. 75 (7), 755-763 (1942); G.W. Kenner et al., J. Chem. Soc., 388 (1943) 参照］。
【００５４】
必要に応じて、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの分離を中間体（ＶＩ）、（Ｘ−Ａ）、（Ｘ−Ｂ）または（ＸＩＩ）の段階で行い、次いで、それを、別々に後続の反応に付すことも可能である。
【００５５】
本発明の化合物の製造は、以下の合成スキームにより例示説明できる：
スキーム１
【化１９】
2014012678.tif 000020
［ａ）：臭化アリル、炭酸カリウム、触媒のヨウ化カリウム、アセトン、還流；ｂ）：２３０℃、４時間；ｃ）：ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、トルエン、１２０℃、１６時間；ｄ）：塩化アセチル、水素化ナトリウム、ＴＨＦ、１０−２５℃、１６時間；ｅ）：１. オゾン、ジクロロメタン、−６０℃、３０分間；２. 硫化ジメチル］。
【００５６】
スキーム２
【化２０】
2014012678.tif 000021
［ａ）：ｎ−ブチルリチウム、ＴＨＦ、６０℃、３時間；ｂ）：無水酢酸、ピリジン、還流、６時間；ｃ）：濃Ｈ２ＳＯ４、ＨＮＯ３、０℃、１時間；ｄ）：Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＡＩＢＮ、テトラクロロメタン、還流；ｅ）：Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド、アセトニトリル、還流］。
【００５７】
スキーム３
【化２１】
2014012678.tif 000022
［ａ）：塩化スズ（ＩＩ）二水和物、酢酸エチル、７０℃；ｂ）：１. 亜硝酸ナトリウム、硫酸、０℃、１.５時間；２. シアン化銅（Ｉ）、シアン化ナトリウム、水／酢酸エチル、０℃、４５分；ｃ）：Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＡＩＢＮ、テトラクロロメタン、還流；ｄ）：Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド、アセトニトリル、還流］。
【００５８】
スキーム４
【化２２】
2014012678.tif 000023
［ａ）：トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ピリジン、０℃→室温、３０分；ｂ）：ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＭＦ、１２０℃、２４時間；ｃ）：触媒の四酸化オスミウム、触媒のベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、過ヨウ素酸ナトリウム、ＴＨＦ／水、２０−２５℃、２時間］。
【００５９】
スキーム５
【化２３】
2014012678.tif 000024
［ａ）：ｎ−ブチルリチウム、ＴＨＦ、−７８℃、次いでＮ−ホルミルモルホリン；ｂ）：シアン化亜鉛、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ＤＭＦ、マイクロ波２５０℃／５分］。
【００６０】
スキーム６
【化２４】
2014012678.tif 000025
［ａ）：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、ＤＭＦ、１４０−１８０℃；ｂ）：過ヨウ素酸ナトリウム、ＴＨＦ／水］。
【００６１】
スキーム７
【化２５】
2014012678.tif 000026
［ａ）：Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＡＩＢＮ、テトラクロロメタン、還流；ｂ）：Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド、アセトニトリル、３Åモレキュラー・シーブ］。
【００６２】
スキーム８
【化２６】
2014012678.tif 000027
［ａ）：触媒のピペリジン／酢酸、ジクロロメタン、還流、２４時間；ｂ）：イソプロパノール、還流、１２−７２時間；ｃ）：アルキルトリフレートまたはヨージド、塩基、ＴＨＦまたはＤＭＦ、室温；または、トリアルキルオキソニウムテトラフルオロボレート、ジクロロメタン、室温；または、トリアルキルオルトホルメート、触媒の硫酸、１００−１３０℃；または、Ｒ１１−ＳＯ２−Ｃｌ、ピリジン、室温；ｄ）：Ｔ＝２−シアノエチル：水性ＮａＯＨ、ＤＭＥ／水、室温；Ｔ＝アリル：（ＰＰｈ３）３ＲｈＣｌ、水／エタノール／酢酸、７５℃；ｅ）：１,１'−カルボニルジイミダゾール、酢酸エチル、室温、１２時間；ｆ）：水性アンモニア、ＤＭＦ、５０−１００℃、０.５−１２時間］。
【００６３】
本発明の化合物は、鉱質コルチコイド受容体のアンタゴニストとして作用し、予想し得なかった価値ある範囲の薬理効果を示す。従って、それらは、ヒトおよび動物の疾患の処置および／または予防用の医薬としての使用に適する。
【００６４】
本発明の化合物は、様々な障害および疾患関連症状、特に、血漿アルドステロン濃度の上昇または血漿レニン濃度に対する血漿アルドステロン濃度の変化を特徴とするか、またはこれらの変化に関連する障害の予防および／または処置に適する。言及し得る例は：特発性原発性高アルドステロン症、副腎の過形成、副腎腺腫および／または副腎癌に関連する高アルドステロン症、肝硬変に関連する高アルドステロン症、心不全に関連する高アルドステロン症、および本態性高血圧に関連する（相対的）高アルドステロン症である。
【００６５】
本発明の化合物は、また、それらの作用メカニズムのために、心臓性突然死による死亡のリスクが高い患者における心臓性突然死の予防にも適する。これらは、特に、例えば以下の障害の１つに罹患している患者である：原発性または二次性高血圧、うっ血性心不全を伴うか、または伴わない高血圧性心臓病、治療耐性（therapy-resistant）高血圧、急性および慢性心不全、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、拡張型心筋症、先天性原発性心筋症、例えば、ブルガダ症候群、シャーガス病により誘起される心筋症、ショック、動脈硬化症、心房性および心室性不整脈、一過性および虚血性発作、卒中、炎症性心血管障害、末梢および心臓血管障害、末梢血流の障害、動脈閉塞性疾患、例えば、間欠性跛行、無症候性左室機能不全、心筋炎、心臓の肥大性変化、肺高血圧、冠動脈および末梢動脈の攣縮、血栓症、血栓塞栓性障害および血管炎。
【００６６】
加えて、本発明の化合物は、浮腫形成、例えば、肺浮腫、腎性浮腫または心不全に関連する浮腫、および、例えば血栓溶解治療、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）および冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植およびバイパス術後の再狭窄の予防および／または処置に使用できる。
【００６７】
本発明の化合物は、さらに、カリウム保持性利尿剤としての使用、および、例えば高カルシウム血症、高ナトリウム血症または低カリウム血症などの電解質異常のための使用に適する。
【００６８】
本発明の化合物は、同様に、腎障害、例えば、急性および慢性腎不全、高血圧性腎臓病、動脈硬化性腎炎（慢性および間質性）、腎硬化症、慢性腎不全および嚢胞性腎障害の処置に、例えば臓器移植に関するシクロスポリンＡなどの免疫抑制剤に起因し得る腎臓の損傷の予防に、そして、腎臓癌に適する。
【００６９】
本発明の化合物は、さらに、真性糖尿病および糖尿病性続発症、例えば、神経障害および腎障害の予防および／または処置に用いることができる。
【００７０】
本発明の化合物は、さらに、例えば真性糖尿病または高血圧に起因する微量アルブミン尿症、および、タンパク尿症の予防および／または処置に使用できる。
【００７１】
本発明の化合物は、また、血漿グルココルチコイド濃度の上昇を伴うか、または、組織（例えば、心臓の）におけるグルココルチコイド濃度の局所的上昇を伴う障害の予防および／または処置にも適する。言及し得る例は、グルココルチコイドの過剰産生に至る副腎の機能不全（クッシング症候群）、グルココルチコイドの過剰産生をもたらす副腎皮質の腫瘍、および、自主的にＡＣＴＨ（副腎皮質刺激ホルモン）を産生し、かくしてクッシング病をもたらす副腎の過形成を導く、下垂体腫瘍である。
【００７２】
本発明の化合物は、さらに、肥満、代謝症候群および閉塞型睡眠時無呼吸の予防および／または処置に用いることができる。
【００７３】
本発明の化合物は、さらに、例えばウイルス、スピロヘータ、真菌、細菌またはマイコバクテリアに起因する炎症性障害、並びに、多発性関節炎、エリテマトーデス、動脈周囲炎または多発性動脈炎、皮膚筋炎、強皮症およびサルコイドーシスなどの病因未詳の炎症性障害の予防および／または処置に使用できる。
【００７４】
本発明の化合物は、さらに、抑うつ、不安状態および慢性疼痛、特に偏頭痛などの中枢神経の障害、並びに、アルツハイマー病およびパーキンソン症候群などの神経変性障害の処置に用いることができる。
【００７５】
本発明の化合物は、また、例えば経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、ステント移植、冠動脈顕微法などの処置後の血管の損傷、バイパス術後の再閉塞または再狭窄の予防および／または処置に、並びに、内皮細胞機能不全に、レイノー病に、血栓性閉塞性血管炎（バージャー病）に、そして、耳鳴りの症候群に適する。
【００７６】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明の化合物の有効量を使用することによる、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法に関する。
【００７７】
本発明の化合物は、単独で、または、必要であれば、他の有効成分と組み合わせて用いることができる。本発明は、さらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明の化合物および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬に関する。組合せに適する有効成分は、例えば、そして好ましくは、以下のものである：
・例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬およびＲｈｏキナーゼ阻害剤の群からの、血圧を下げる有効成分；
・利尿剤、特に、ループ利尿剤、並びに、チアジド類およびチアジド様利尿剤；
・例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの、抗血栓作用を有する物質；
・例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの、脂質代謝を改変する有効成分；
・有機硝酸塩およびＮＯ供給源、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１および吸入ＮＯ；
・陽性変力作用を有する化合物、例えば、強心配糖体（ジゴキシン）、ベータ−アドレナリンおよびドーパミンアゴニスト、例えば、イソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンおよびドブタミン；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害剤、特にＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル、および、ＰＤＥ３阻害剤、例えば、アムリノンおよびミルリノン；
・ナトリウム利尿ペプチド、例えば、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ、アナリチド（anaritide））、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチドまたは脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ、ネシリチド）、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）およびウロジラチン（urodilatin）；
・カルシウム感受性増強薬、例えば、そして好ましくは、レボシメンダン；
・ＮＯに依存しないが、ヘムに依存するグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
・ＮＯおよびヘムに依存しないグアニル酸シクラーゼの活性化剤、例えば、特に、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に記載の化合物；
・ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害剤、例えば、シベレスタットまたはＤＸ−８９０（レルトラン（reltran））；
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、特に、ソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ；および／または、
・心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、例えば、そして好ましくは、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジン。
【００７８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、利尿剤、例えば、そして好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロロフェナミド（dichlorophenamide）、メタゾラミド、グリセロール、イソソルビド、マンニトール、アミロライドまたはトリアムテレンと組み合わせて投与する。
【００７９】
血圧を下げる物質は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ受容体遮断薬、ベータ受容体遮断薬、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤および利尿剤の群からの化合物を意味する。
【００８０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、カルシウム拮抗薬、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【００８１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタン（embusartan）と組み合わせて投与する。
【００８２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＡＣＥ阻害剤、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）と組み合わせて投与する。
【００８３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、エンドセリンアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン（darusentan）、アンブリセンタンまたはシタキセンタン（sitaxsentan）と組み合わせて投与する。
【００８４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、レニン阻害剤、例えば、そして好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００、ＳＰＰ−６３５、ＳＰＰ−６７６、ＳＰＰ−８００またはＳＰＰ−１１４８と組み合わせて投与する。
【００８５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、アルファ−１受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。
【００８６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ベータ−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール（adaprolol）、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【００８７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ファスジル、Ｙ−２７６３２、ＳＬｘ−２１１９、ＢＦ−６６８５１、ＢＦ−６６８５２、ＢＦ−６６８５３、ＫＩ−２３０９５またはＢＡ−１０４９と組み合わせて投与する。
【００８８】
抗血栓作用を有する物質（抗血栓剤）は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの化合物を意味する。
【００８９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、血小板凝集阻害剤、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
【００９０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、トロンビン阻害剤、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサン（clexane）と組み合わせて投与する。
【００９１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
【００９２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、Ｘａ因子阻害剤、例えば、そして好ましくは、リバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン、オタミキサバン（otamixaban）、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与する。
【００９３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
【００９４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。
【００９５】
脂質代謝を改変する物質は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの化合物を意味する。
【００９６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ（ＣＰ−５２９４１４）、ＪＪＴ−７０５、ＢＡＹ６０−５５２１、ＢＡＹ７８−７４９９またはＣＥＴＰワクチン（Avant）と組み合わせて投与する。
【００９７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、そして好ましくは、Ｄ−チロキシン、３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（axitirome）（ＣＧＳ２６２１４）と組み合わせて投与する。
【００９８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、スタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
【００９９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、スクアレン合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与する。
【０１００】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、そして好ましくは、アバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与する。
【０１０１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＭＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、インプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与する。
【０１０２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【０１０３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ＧＷ−５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２と組み合わせて投与する。
【０１０４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドと組み合わせて投与する。
【０１０５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、リパーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、オーリスタットと組み合わせて投与する。
【０１０６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ポリマー性胆汁吸着剤、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲル（CholestaGel）またはコレスチミドと組み合わせて投与する。
【０１０７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与する。
【０１０８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ゲンカベン（gemcabene）カルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
【０１０９】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明の化合物を、通常は１種またはそれ以上の、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用に関する。
【０１１０】
本発明の化合物は、全身的および／または局所的作用を有し得る。この目的で、それらは、適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜もしくは耳の経路で、または、インプラントもしくはステントとして、投与できる。
本発明の化合物を、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
【０１１１】
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明の化合物を迅速に、かつ／または、改変された方法で送達し、本発明の化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形態で含有するものであり、例えば、錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば、胃液耐性であるか、または、不溶であるかもしくは遅延して溶解し、本発明の化合物の放出を制御する被覆を有する錠剤）、口中で迅速に崩壊する錠剤、または、フィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【０１１２】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤形態の注射および点滴用製剤である。
【０１１３】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液、スプレー；舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳および眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
経口または非経腸投与、特に経口および静脈内投与が好ましい。
【０１１４】
本発明の化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および香味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
【０１１５】
一般に、非経腸投与で１日に約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると明らかになった。経口投与では、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１１６】
それにも拘わらず、必要に応じて、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方、上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらを１日に亘る複数の個別用量に分配するのが望ましいことがある。
【０１１７】
下記の例示的実施態様は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
以下の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に基づく。
【実施例】
【０１１８】
Ａ. 実施例
略号および頭字語：
【表１】
2014012678.tif 000028
【０１１９】
ＬＣ−ＭＳおよびＧＣ−ＭＳの方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２０】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ; カラム: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１２１】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２２】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：
装置: HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２３】
方法５（ＧＣ−ＭＳ）：
装置：Micromass GCT, GC 6890；カラム：Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm；ヘリウムの一定流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：６０℃；入口：２５０℃；グラジエント：６０℃（０.３０分間保持）、５０℃／分→１２０℃、１６℃／分→２５０℃、３０℃／分→３００℃（１.７分間保持）。
【０１２４】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２５】
方法７（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１２６】
方法８（ＬＣ−ＭＳ）：
装置タイプ：Micromass ZQ; 装置タイプ: Waters Alliance 2795：カラム：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.０１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【０１２７】
方法９（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Waters UPLC Acquity を備えた Micromass Quattro Premier；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 mn x 1 mn；溶離剤Ａ：水１１＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１１＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａ；流速０.３３ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２８】
出発化合物および中間体：
実施例１Ａ
１−［２−（アリルオキシ）フェニル］エタノン
【化２７】
2014012678.tif 000029
２−ヒドロキシアセトフェノン５４２ｇ（３.９ｍｏｌ）を、臭化アリル５９２ｇ（４.９ｍｏｌ）、炭酸カリウム１０００ｇ（７.２ｍｏｌ）およびヨウ化カリウム１３.２ｇ（７９ｍｍｏｌ）と共に、アセトン２.４ｌ中、２４時間、還流に加熱する。室温に冷却し、続いて濾過し、溶媒を真空で除去する。残渣をトルエンに溶解し、１０％濃度水酸化ナトリウム溶液および水で洗浄する。濃縮し、表題化合物６８９ｇ（理論値の９８％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.68 (s, 3H), 4.68 (dd, 2H), 5.89 (dd, 2H), 6.09 (m, 1H), 6.99 (dd, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.71 (d, 1H). 
【０１２９】
実施例２Ａ
１−（３−アリル−２−ヒドロキシフェニル）エタノン
【化２８】
2014012678.tif 000030
１−［２−（アリルオキシ）フェニル］エタノン１６０ｇ（０.９ｍｏｌ）を、金属浴中、２３０−２４０℃で４時間撹拌する。室温に冷却後、生成物を、薄膜蒸発器で、１４０℃で、０.４ｍｂａｒで蒸留する。表題化合物１５５ｇ（理論値の９７％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.68 (s, 3H), 3.44 (d, 2H), 5.09 (m, 2H), 6.01 (m, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 12.61 (s, 1H). 
【０１３０】
実施例３Ａ
１−｛２−ヒドロキシ−３−［（１Ｅ）−プロプ−１−エン−１−イル］フェニル｝エタノン
【化２９】
2014012678.tif 000031
１−（３−アリル−２−ヒドロキシフェニル）エタノン４０ｇ（２２７ｍｍｏｌ）をトルエン１２０ｍｌに溶解し、ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）２.１７ｇ（５.６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１２０℃で終夜加熱する。室温に冷却し、続いて珪藻土で濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物２０.９ｇ（理論値の９５％）を得、さらに精製せずに次の工程で反応させる。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.36 分; [M+H]+ = 177
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.91 (dd, 3H), 2.63 (s, 3H), 6.32 (m, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.59 (m, 2H), 12.74 (s, 1H).
【０１３１】
実施例４Ａ
２−メチル−８−［（１Ｅ）−プロプ−１−エン−１−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
【化３０】
2014012678.tif 000032
６０％水素化ナトリウム（ミネラルオイル中の懸濁液）１２.５２ｇ（３１３.２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ３００ｍｌに、アルゴン下、１０℃で導入する。１−｛２−ヒドロキシ−３−［（１Ｅ）−プロプ−１−エン−１−イル］フェニル｝エタノン１８.４ｇ（１０４.４ｍｍｏｌ）を懸濁液にゆっくりと滴下して添加する。１５分後、塩化アセチル９ｇ（１１４.９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。水３００ｍｌで加水分解を実施し、混合物を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで乾燥させる。次いで、溶媒を真空で除去する。残渣をメタノール２００ｍｌに取り、２０％濃度塩酸５０ｍｌと共に、８０℃で３０分間加熱する。次いで、溶媒を真空で除去し、残渣を水４００ｍｌと混合する。ジクロロメタンでの数回の抽出を実施する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を真空で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール９８：２）で精製する。表題化合物１０.５ｇ（理論値の５０.２％）を黄色の油状物として得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.07 分; [M+H]+ = 201
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.98 (dd, 3H), 2.43 (s, 3H), 6.18 (s, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H).
【０１３２】
実施例５Ａ
２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルボアルデヒド
【化３１】
2014012678.tif 000033
２−メチル−８−［（１Ｅ）−プロプ−１−エン−１−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン１８.５ｇ（６２.８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４００ｍｌに溶解し、−６０℃に冷却する。オゾンを反応溶液に３０分間通気する。次いで、硫化ジメチルを反応混合物に添加する。室温に温めた後、溶媒を真空で除去し、残渣を少量のメタノール中でスラリー化する。濾過後に残っている固体をジエチルエーテルから再結晶する。表題化合物９.１ｇ（理論値の７７.４％）を得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.31 分; [M+H]+ = 189
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.48 (s, 3H), 6.27 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.46 (dd, 1H), 10.67 (s, 1H).
【０１３３】
実施例６Ａ
４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
【化３２】
2014012678.tif 000034
４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ヨードベンゼン２０.００ｇ（５４.５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２００ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却する。次いで、ヘキサン中の２.５Ｍｎ−ブチルリチウム溶液２６.１６ｍｌ（６５.４１ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。混合物を３０分間撹拌し、次いでＮ−ホルミルモルホリン１４.４３ｇ（１２５.３７ｍｍｏｌ）を量り入れる。完全な変換が検出された後（ＴＬＣ調査）、加溶媒分解を、−７８℃で、イソプロパノールにより実施する。室温に温め、続いて水を添加し、ジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸留する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）により精製する。表題化合物１１.４３ｇ（理論値の７８％）を得る。
GC-MS (方法 5): Rt = 4.24 分; MS (EIpos): m/z = 270 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.85-7.92 (m, 3H), 10.20 (s, 1H).
【０１３４】
実施例７Ａ
４−ホルミル−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
【化３３】
2014012678.tif 000035
４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド１０.６３ｇ（３９.５１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛３.４３ｇ（２９.２４ｍｍｏｌ）、および、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１.３７ｇ（１.１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ８０ｍｌに溶解する。次いで、反応混合物を数回に分けて、シングルモードのマイクロ波中で反応させる（Emrys Optimizer、５分間、２２０℃）。合わせた混合物を水と混合し、トルエンで２回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製する。表題化合物３.３２ｇ（理論値の７８％）を、純度８０％（ＬＣ−ＭＳによる）で得る。
MS (EIpos): m/z = 215 [M]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.85-7.91 (m, 3H), 10.20 (s, 1H).
【０１３５】
実施例８Ａ
４−シアノ−２−メトキシフェニルトリフルオロメタンスルホネート
【化３４】
2014012678.tif 000036
トリフルオロメタンスルホン酸無水物２４ｍｌ（１４１ｍｍｏｌ）を、氷浴を利用して反応温度を２５℃より低く維持しながら、ピリジン（８０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾニトリル２０ｇ（１３４ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと滴下して添加する。次いで、懸濁液を室温で１時間撹拌する。氷水（４００ｍｌ）を添加し、室温に達するまで懸濁液をさらに撹拌する。それを次いで濾過し、固体を酢酸エチルに溶解し、溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。表題化合物３７.１３ｇ（理論値の９２％）を白色固体として得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.54 分; MS (EIpos): m/z = 282 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.97 (s, 3H), 7.60 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.92 (d, 1H).
【０１３６】
実施例９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）アクリレート
【化３５】
2014012678.tif 000037
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド４ｇ（５.７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５０ｍｌ）中の４−シアノ−２−メトキシフェニルトリフルオロメタンスルホネート３７.１３ｇ（１３２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート３５ｍｌ（２４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン９０ｍｌ（６４５ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に添加する。溶液を１００℃で、保護気体雰囲気下で、２４時間撹拌する。次いで、氷水（１０００ｍｌ）を添加し、懸濁液を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製する。表題化合物２４.６ｇ（理論値の７２％）を白色固体として得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.59 分; MS (EIpos): m/z = 260 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.48 (s, 9H), 3.93 (s, 3H), 6.65 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.89 (d, 1H).
【０１３７】
実施例１０Ａ
４−ホルミル−３−メトキシベンゾニトリル
【化３６】
2014012678.tif 000038
メタ過ヨウ素酸ナトリウム７９ｇ（３７０ｍｍｏｌ）を、反応温度を３０℃より低く維持しながら、水／ＴＨＦ（２：１）７５０ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）アクリレート４８ｇ（１８５ｍｍｏｌ）、四酸化オスミウム２０７ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド１.４ｇ（６.１４ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した溶液に少しずつ添加する。溶液を室温でさらに１時間撹拌する。水（２０００ｍｌ）を添加し、次いで、混合物を濾過する。残っている固体を酢酸エチルに溶解し、溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣を石油エーテルと共に撹拌する。表題化合物２１.１８ｇ（理論値の７１％）を白色固体として得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 1.87 分; MS (EIpos): m/z = 162 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.98 (s, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 10.37 (s, 1H).
【０１３８】
実施例１１Ａ
４−ホルミル−３−ヒドロキシベンゾニトリル
【化３７】
2014012678.tif 000039
ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の溶液１００ｍｌ（１Ｍ、１００ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン８０ｍｌ中の４−ホルミル−３−メトキシベンゾニトリル８ｇ（４９.６４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、アルゴン雰囲気下で、滴下して添加する。前駆物質が完全に反応するまで（約５日間）、反応混合物を室温で撹拌する。次いで、反応溶液を、０℃で、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和する。相を分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製する（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）。表題化合物４.５ｇ（理論値の６１％）を黄色固体として得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.38 分; [M-H]- = 146
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.38 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 10.33 (s, 1H), 11.38 (s, 1H).
【０１３９】
実施例１２Ａ
５−シアノ−２−ホルミルフェニルトリフルオロメタンスルホネート
【化３８】
2014012678.tif 000040
トリフルオロメタンスルホン酸無水物２.４ｍｌ（１４.２７ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン３７ｍｌ中の４−ホルミル−３−ヒドロキシベンゾニトリル２ｇ（１３.５９ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２.５ｍｌ（１４.２７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、アルゴン雰囲気下で滴下して添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでジクロロメタン７０ｍｌで希釈し、１Ｍ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製する（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル７：１）。表題化合物２.３６ｇ（理論値の６２％）を白色固体として得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.34 分; [M+H]+ = 280
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.27 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 10.13 (s, 1H).
【０１４０】
実施例１３Ａ
４−ホルミル−３−ビニルベンゾニトリル
【化３９】
2014012678.tif 000041
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド１２５ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）を、無水および脱気ＤＭＦ６ｍｌ中の５−シアノ−２−ホルミルフェニルトリフルオロメタンスルホネート１ｇ（３.５８ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチルビニルスタナン１.１５ｍｌ（３.９４ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で添加する。次いで、反応混合物を８０℃で９０分間撹拌する。続いて、１０％濃度フッ化カリウム溶液１００ｍｌを添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。懸濁液を酢酸エチル各２０ｍｌで３回抽出し、合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣（０.６ｇ）をさらに精製せずに次の工程で用いる。
GC-MS (方法 5): Rt = 5.02 分; [M]+ = 157
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 5.62 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).
【０１４１】
実施例１４Ａ
３−エチル−４−ホルミルベンゾニトリル
【化４０】
2014012678.tif 000042
エタノール３５ｍｌ中の４−ホルミル−３−ビニルベンゾニトリル１.３ｇ（８.２７ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％パラジウム／炭素８８０ｍｇと混合し、水素雰囲気下で２時間激しく撹拌する。珪藻土層を通して懸濁液を濾過し、残渣をエタノールで洗浄し、濾液を濃縮する。残渣（８９０ｍｇ）をさらに精製せずに次の工程に用いる。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.2 (t, 1H), 3.07 (q, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 10.32 (s, 1H).
【０１４２】
実施例１５Ａ
メチル４−シアノ−２−フルオロベンゾエート
【化４１】
2014012678.tif 000043
４−シアノ−２−フルオロ安息香酸１３.２０ｇ（７９.９ｍｍｏｌ）をアセトン３００ｍｌに溶解する。次いで、炭酸カリウム２２.１０ｇ（１５９.９ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル９.０８ｍｌ（９５.９ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。混合物を還流温度で２０時間撹拌する。次いで、反応混合物を水３００ｍｌと混合し、アセトンをロータリーエバポレーターで除去する。ジクロロメタンによる数回の抽出を実施する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。次いで、溶媒を真空で除去する。残っている固体をこれ以上精製せずにさらに使用する。表題化合物１６.１ｇ（理論値の８４％）を無色固体として得る。
GC-MS (方法 5): Rt = 6.23 分; [M]+ (EIpos): m/z = 179
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.90 (s, 3H), 7.83 (dd, 1H), 8.01-8.08 (m, 2H).
【０１４３】
実施例１６Ａ
３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【化４２】
2014012678.tif 000044
メチル４−シアノ−２−フルオロベンゾエート１６.１０ｇ（８９.９ｍｍｏｌ）をメタノール１５０ｍｌに溶解する。次いで、水素化ホウ素ナトリウム３.４０ｇ（８９.９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。反応が起こった後（ＴＬＣ調査）、混合物を希塩酸でｐＨ３に調節し、ジクロロメタンで数回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、溶媒を真空で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１５：１→３：７）により精製する。表題化合物３.７０ｇ（理論値の２７.２％）を得る。
GC-MS (方法 5): Rt = 6.51 分; [M]+ (EIpos): m/z = 151
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.61 (s, 2H), 5.53 (s, 1H), 7.61-7.74 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H).
【０１４４】
実施例１７Ａ
３−フルオロ−４−ホルミルベンゾニトリル
【化４３】
2014012678.tif 000045
３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル１.００ｇ（６.６２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、酸化マンガン（ＩＶ）９.２０ｇ（１０５.９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで短い珪藻土カラムを通して濾過する。溶媒を減圧下で留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：ジクロロメタン）により精製する。表題化合物１２０ｍｇ（理論値の１２.１％）を得る。
GC-MS (方法 5): Rt = 5.11 分; [M]+ (EIpos): m/z = 149
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.89 (d, 1H), 8.00 (t, 1H), 8.11 (d, 1H), 10.24 (d, 1H).
【０１４５】
実施例１８Ａ
３−クロロ−４−ホルミルベンゾニトリル
【化４４】
2014012678.tif 000046
３−クロロ−４−メチルベンゾニトリル２５.０ｇ（１６４.９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１５０ｍｌに溶解し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール２５.５５ｇ（２１４.３９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を油浴中、１４０℃の温度で２０時間、次いで１８０℃で４時間撹拌する。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、残っている残渣をさらに直接反応させる。
【０１４６】
かくして得られる粗製３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）ビニル］ベンゾニトリルを、ＴＨＦ／水（１：１）５００ｍｌに取り、過ヨウ素酸ナトリウム７７.６ｇ（３６２.９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、析出した沈殿を濾過により除去する。濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）により精製する。表題化合物３.０ｇ（理論値の１５％）を得る。
GC-MS (方法 5): Rt = 6.64 分; [M]+ (EIpos): m/z = 165
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.97-8.03 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 10.34 (d, 1H).
【０１４７】
実施例１９Ａ
４−ホルミル−１−ナフトニトリル
【化４５】
2014012678.tif 000047
４−メチル−１−ナフトニトリル２.５０ｇ（１４.９５ｍｍｏｌ）を、テトラクロロメタン４０ｍｌに溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド３.１９ｇ（１７.９４ｍｍｏｌ）および２,２'−アゾビス−２−メチルプロパンニトリル２４５ｍｇ（１.５０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流温度で終夜撹拌する。冷却後、生成物を濾過する。４−（ブロモメチル）−１−ナフトニトリル２.７５ｇ（理論値の７４.７％）を、純度９０％で得、これ以上精製せずに反応させる。
【０１４８】
かくして得られる臭化物２.７５ｇ（１１.１７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル６０ｍｌに溶解し、モレキュラー・シーブ（３Å）２ｇを添加する。次いで、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド１.４４ｇ（１２.２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、混合物をシリカゲルで濾過し、濾液を濃縮する。残渣を Biotage カートリッジ（４０Ｍ）で精製する（溶離剤：イソヘキサン／酢酸エチル３：１）。生成物画分を合わせ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、次いで、残渣をジエチルエーテルと撹拌し、その際に結晶化が起こる。生成物を少量のジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させる。表題化合物２５４ｍｇ（理論値の１２.６％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.27 分; [M+H]+ (EIpos): m/z = 182
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.79-7.87 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.37 (m, 1H), 9.27 (m, 1H), 10.51 (s, 1H).
【０１４９】
実施例２０Ａ
２−シアノエチル４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−２−メチル−５−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボキシレート
【化４６】
2014012678.tif 000048
実施例１０Ａの化合物１４.６３ｇ（９０.８１ｍｍｏｌ）、４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オン［Searls, T., McLaughlin, L.W., Tetrahedron 55, 11985-11996 (1999)］１０.００ｇ（９０.８１ｍｍｏｌ）および２−シアノエチル３−オキソブタノエート［Yamamoto, T., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 798-802 (2006)］１５.６５ｇ（９０.８１ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール３００ｍｌに溶解し、還流温度で、アルゴン下で３日間撹拌する。次いで、混合物を濃縮し、続いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；移動相：最初に酢酸エチル、次いでジクロロメタン／メタノール１０：１）により精製する。得られる生成物画分を濃縮し、次いで少量の酢酸エチルに取る。沈殿した生成物を濾過し、４０℃で、真空で終夜乾燥させる。表題化合物１０.１１ｇ（理論値の２７％）を得る。
LC-MS (方法 6): Rt = 1.83 分; MS (EIpos): m/z = 391 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.27 (s, 3H), 2.79 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.96-4.14 (m, 2H), 5.19 (s, 1H), 5.87 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 9.30 (s, 1H), 10.83 (s, 1H).
【０１５０】
実施例２１Ａ
２−シアノエチル４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−エトキシ−２−メチル−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボキシレート
【化４７】
2014012678.tif 000049
実施例２０Ａの化合物１０.００ｇ（２５.６２ｍｍｏｌ）をトリエチルオルトホルメート２５０ｍｌに懸濁し、１３０℃に加熱する。次いで、全部で８時間かけて、１５滴の濃硫酸を１時間毎に反応混合物に添加する。次いで、それを同じ温度で終夜撹拌する。冷却後、過剰のオルトエステルをロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製する。表題化合物７.２０ｇ（理論値の６５％）を得る。
LC-MS (方法 6): Rt = 2.82 分; MS (EIpos): m/z = 419 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12 (t, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.99-4.13 (m, 4H), 5.37 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 9.53 (s, 1H).
【０１５１】
実施例２２Ａ
４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−エトキシ−２−メチル−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボン酸
【化４８】
2014012678.tif 000050
実施例２１Ａの化合物７.２０ｇ（１７.２１ｍｍｏｌ）を、１,２−ジメトキシエタン／水（３：１ｖ／ｖ）２００ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液３４.４２ｍｌ（３４.４２ｍｍｏｌ）と混合し、室温で終夜撹拌する。次いで、混合物をジエチルエーテル１００ｍｌおよび水１００ｍｌと混合し、有機相を分離し、水相を１Ｎ塩酸でｐＨ４−５に調節する。得られる懸濁液を１時間撹拌し、次いで、沈殿した固体を濾過により除去する。沈殿を水および少量のジエチルエーテルで洗浄する。真空で、４０℃で乾燥させ、表題化合物３.５７ｇ（理論値の５７％）を得る。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.32 分; MS (EIpos): m/z = 366 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12 (t, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.07 (m, 2H), 5.33 (s, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 9.25 (s, 1H), 11.34 (s, 1H).
【０１５２】
実施例２３Ａ
４−［５−エトキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−２−メチル−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル］−３−メトキシベンゾニトリル
【化４９】
2014012678.tif 000051
実施例２２Ａの化合物１.２０ｇ（３.２８ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル２５ｍｌに導入し、１,１'−カルボニルジイミダゾール０.６６６ｇ（４.１１ｍｍｏｌ）の添加後、室温で終夜撹拌する。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、かくして得られる粗生成物を精製せずにさらなる反応に用いる。
MS (EIpos): m/z = 416 [M+H]+.
【０１５３】
実施例２４Ａ
２−シアノエチル２−（４−シアノ−２−メトキシベンジリデン）−３−オキソブタノエート
【化５０】
2014012678.tif 000052
実施例１０Ａの化合物３.００ｇ（１８.６２ｍｍｏｌ）、２−シアノエチル３−オキソブタノエート［Yamamoto, T., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 798-802 (2006)］３.１８ｇ（２０.４８ｍｍｏｌ）、酢酸２１３μｌ（３.７２ｍｍｏｌ）およびピペリジン３６８μｌ（３.７２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、水トラップを用いて、還流下、終夜撹拌する。次いで、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；移動相：グラジエントシクロヘキサン／酢酸エチル７：３→１：１）により精製する。表題化合物２.７７ｇ（理論値の４８％）を、Ｅ／Ｚ異性体の混合物として得る。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.89 および 3.00 分; MS (EIpos): m/z = 299 [M+H]+.
【０１５４】
実施例２５Ａ
２−シアノエチル４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−２,７−ジメチル−５−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボキシレート
【化５１】
2014012678.tif 000053
実施例２４Ａの化合物１.４９ｇ（５.００ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール３０ｍｌに導入し、４−アミノ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン［Bisagni, E., Hung, N.C., Synthesis, 765-766 (1984)］６２０ｍｇ（５.００ｍｍｏｌ）と混合し、次いで還流温度で終夜撹拌する。冷却後、沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させる。表題化合物１.５３ｇ（理論値の７６％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 1.73 分; MS (EIpos): m/z = 405 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.96-4.13 (m, 2H), 5.14 (s, 1H), 5.64 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 9.22 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
【０１５５】
実施例２６Ａ
２−シアノエチル４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−エトキシ−２,７−ジメチル−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボキシレート
【化５２】
2014012678.tif 000054
実施例２５Ａの化合物１.５２ｇ（３.７６ｍｍｏｌ）をトリエチルオルトホルメート４０ｍｌに懸濁し、１３０℃に加熱する。次いで、全部で８時間かけて、１０滴の濃硫酸を１時間毎に反応混合物に添加する。次いで、それを同じ温度で終夜撹拌する。冷却後、過剰のオルトエステルをロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製する。生成物画分を合わせ、溶媒を除去し、残渣を少量のメタノールに取る。結晶化する生成物を濾過する。高真空下で乾燥させ、表題化合物１.０９ｇ（理論値の６７％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.23 分; MS (EIpos): m/z = 433 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.97-4.12 (m, 4H), 5.32 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 9.43 (s, 1H).
【０１５６】
実施例２７Ａ
４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−エトキシ−２,７−ジメチル−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボン酸
【化５３】
2014012678.tif 000055
実施例２６Ａの化合物６４２ｍｇ（２.５２ｍｍｏｌ）を、１,２−ジメトキシエタン／水（３：１ｖ／ｖ）４０ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液５.０４ｍｌ（５.０４ｍｍｏｌ）と混合し、室温で終夜撹拌する。次いで、混合物をジエチルエーテル３０ｍｌおよび水３０ｍｌと混合し、有機相を分離し、水相を１Ｎ塩酸でｐＨ４−５に調節する。得られる懸濁液を１時間撹拌し、次いで、沈殿した固体を濾過により除去する。沈殿を水および少量のジエチルエーテルで洗浄する。４０℃で、真空で乾燥させ、表題化合物６４２ｍｇ（理論値の６７％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 1.87 分; MS (EIpos): m/z = 380 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11 (t, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 5.28 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 11.31 (s, 1H).
【０１５７】
実施例２８Ａ
２−シアノエチル４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−２,８−ジメチル−５−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボキシレート
【化５４】
2014012678.tif 000056
実施例２４Ａの化合物２.６９ｇ（９.００ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール４５ｍｌに導入し、４−アミノ−５−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン［Bisagni, E., Hung, N.C., Synthesis, 765-766 (1984)］１.１７ｇ（９.００ｍｍｏｌ）と混合し、次いで還流温度で終夜撹拌する。冷却後、沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させる。表題化合物２.２２ｇ（理論値の６１％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 1.75 分; MS (EIpos): m/z = 405 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.03 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 10.76 (s, 1H).
【０１５８】
実施例２９Ａ
２−シアノエチル４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−エトキシ−２,８−ジメチル−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボキシレート
【化５５】
2014012678.tif 000057
実施例２８Ａの化合物２.２２ｇ（５.４４ｍｍｏｌ）を、トリエチルオルトホルメート１００ｍｌに懸濁し、１３０℃に加熱する。次いで、全部で８時間かけて、濃硫酸１０滴を１時間毎に反応混合物に添加する。次いでそれを同じ温度で終夜撹拌する。冷却後、過剰のオルトエステルをロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；移動相：最初にジクロロメタン、次いでイソヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製する。生成物画分を合わせ、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル／ジエチルエーテルから結晶化する。沈殿を濾過し、高真空下で乾燥させる。表題化合物１.８０ｇ（理論値の７７％）を得る。
LC-MS (方法 6): Rt = 3.02 分; MS (EIpos): m/z = 433 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11 (t, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.01-4.13 (m, 4H), 5.37 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).
【０１５９】
実施例３０Ａ
４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−エトキシ−２,８−ジメチル−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボン酸
【化５６】
2014012678.tif 000058
実施例２９Ａの化合物１.７５ｇ（４.０５ｍｍｏｌ）を１,２−ジメトキシエタン／水（２：１ｖ／ｖ）６０ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液８.０９ｍｌ（８.０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。次いで、ジエチルエーテル３０ｍｌを混合物に添加し、水相を６Ｎ塩酸で酸性化する。得られる沈殿を濾過し、水および少量のジエチルエーテルで洗浄する。真空乾燥オーブン中、４０℃で乾燥させ、表題化合物１.４７ｇ（理論値の９６％）を得る。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.50 分; MS (EIpos): m/z = 380 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (t, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.33 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 11.43 (br. s, 1H).
【０１６０】
実施例３１Ａ
２−シアノエチル２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−５−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボキシレート
【化５７】
2014012678.tif 000059
実施例５Ａの化合物３.００ｇ（１５.９４ｍｍｏｌ）、４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オン［Searls, T., McLaughlin, L.W., Tetrahedron 55, 11985-11996 (1999)］１.７５ｇ（１５.９４ｍｍｏｌ）および２−シアノエチル３−オキソブタノエート［Yamamoto, T., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 798-802 (2006)］２.４７ｇ（１５.９４ｍｍｏｌ）を、エタノール６０ｍｌに溶解し、還流温度で、アルゴン下で終夜撹拌する。次いで、沈殿した生成物を濾過し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させる。表題化合物２.３０ｇ（理論値の３５％）をベージュ色の結晶の形態で得る。
LC-MS (方法 7): Rt = 1.59 分; MS (EIpos): m/z = 418 [M+H]+.
【０１６１】
実施例３２Ａ
２−シアノエチル５−エトキシ−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボキシレート
【化５８】
2014012678.tif 000060
実施例３１Ａの化合物２.２０ｇ（５.２７ｍｍｏｌ）を、トリエチルオルトホルメート８０ｍｌに懸濁し、１３０℃に加熱する。次いで、全部で８時間かけて、濃硫酸５滴を１時間毎に反応混合物に添加する。次いで、それを同じ温度で終夜撹拌する。冷却後、過剰のオルトエステルをロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；移動相：最初にジクロロメタン、次いで酢酸エチル、最後に酢酸エチル／メタノール２０：１）により精製する。生成物画分を約５ｍｌの体積に濃縮する。沈殿した生成物を濾過し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄した後、高真空下で乾燥させる。表題化合物２８２ｍｇ（理論値の１２％）を茶色結晶の形態で得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 1.96 分; MS (EIpos): m/z = 446 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.01 (t, 3H), 2.38 (s, 6H), 2.74 (m, 2H), 3.96-4.13 (m, 4H), 5.54 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 9.69 (s, 1H).
【０１６２】
実施例３３Ａ
５−エトキシ−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボン酸
【化５９】
2014012678.tif 000061
実施例３２Ａの化合物２７０ｍｇ（０.６１ｍｍｏｌ）を、１,２−ジメトキシエタン／水（２：１ｖ／ｖ）１５ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１.２１ｍｌ（１.２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。次いで、ジエチルエーテル３０ｍｌを反応混合物に添加する。水相を分離し、１Ｎ塩酸で酸性化する。得られる沈殿を濾過し、水および少量のジエチルエーテルで洗浄する。真空で、４０℃で乾燥させ、表題化合物１６７ｍｇ（理論値の７０％）を得る。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.01 分; MS (EIpos): m/z = 393 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02 (t, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.97 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 9.42 (s, 1H), 11.45 (br. s, 1H).
【０１６３】
実施例３４Ａ
２−シアノエチル４−［４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−メチル−５−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボキシレート
【化６０】
2014012678.tif 000062
実施例６Ａの化合物１０.００ｇ（３１.１７ｍｍｏｌ）および２−シアノエチル３−オキソブタノエート［Yamamoto, T., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 798-802 (2006)］６.４１ｇ（３１.１７ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール１００ｍｌに導入し、４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オン［Searls, T., McLaughlin, L.W., Tetrahedron 55, 11985-11996 (1999)］４.０９ｇ（３７.１７ｍｍｏｌ）の添加後、還流温度で３日間撹拌する。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；移動相：ジクロロメタン／メタノール１０：１）により精製する。表題化合物７.３８ｇ（理論値の３６％）を得る。
LC-MS (方法 6): Rt = 2.84 分; MS (EIpos): m/z = 499 [M+H]+.
【０１６４】
実施例３５Ａ
２−シアノエチル４−［４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−エトキシ−２−メチル−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボキシレート
【化６１】
2014012678.tif 000063
実施例３４Ａの化合物７.３０ｇ（１３.１９ｍｍｏｌ）を、トリエチルオルトホルメート１５０ｍｌに懸濁し、１３０℃に加熱する。次いで、全部で７時間かけて、濃硫酸１５滴を１時間毎に反応混合物に添加する。次いで、それを同じ温度で終夜撹拌する。冷却後、過剰のオルトエステルをロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製する。表題化合物４.５９ｇ（理論値の６４％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.74 分; MS (EIpos): m/z = 527 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (t, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 3.99-4.21 (m, 4H), 5.29 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 9.63 (s, 1H).
【０１６５】
実施例３６Ａ
２−シアノエチル４−［４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−エトキシ−２−メチル−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボキシレート
【化６２】
2014012678.tif 000064
実施例３５Ａの化合物４.５９ｇ（８.７２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛７５８ｍｇ（６.４５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５０４ｍｇ（０.４３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４０ｍｌに溶解し、次いで、３つの混合物に分け、シングルモードのマイクロ波（Emrys Opzimizer）中、２２０℃で５分間加熱する。次いで、個々の混合物を再度合わせ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。粗生成物を酢酸エチルに取り、珪藻土で濾過する。有機相を水（２ｘ）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。溶媒を蒸留により除去した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３→１：１）により精製する。表題化合物１.４０ｇ（理論値の３１％）を得る。
LC-MS (方法 3):  Rt = 2.48 分; MS (EIpos): m/z = 473 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (t, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 4.00-4.21 (m, 4H), 5.36 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.66-7.74 (2H), 7.79 (d, 1H), 9.70 (s, 1H).
【０１６６】
実施例３７Ａ
４−［４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−エトキシ−２−メチル−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボン酸
【化６３】
2014012678.tif 000065
実施例３６Ａの化合物１４００ｍｇ（２.９６ｍｍｏｌ）を、１,２−ジメトキシエタン／水（２.５：１ｖ／ｖ）３５ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液５.９３ｍｌ（５.９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。次いで、反応混合物をジエチルエーテル５０ｍｌおよび水５０ｍｌと混合する。水相を分離し、１Ｎ塩酸でｐＨ４−５に調節する。次いで、得られる懸濁液を１時間撹拌する。得られる沈殿を濾過し、水および少量のジエチルエーテルで洗浄する。真空で乾燥し、表題化合物８５０ｍｇ（理論値の６８％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.19 分; MS (EIpos): m/z = 420 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11 (t, 3H), 2.31 (s, 3H), 4.06 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 6.49 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 9.42 (s, 1H), 11.62 (s, 1H).
【０１６７】
実施例３８Ａ
４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボン酸
【化６４】
2014012678.tif 000066
化学量論的な量の４−ホルミル−３−メトキシベンゾニトリル（実施例１０Ａ）、４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オン［Searls, T., McLaughlin, L.W., Tetrahedron 55, 11985-11996 (1999)］およびアリル４,４,４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート［Moseley, J.D., Tetrahedron Lett. 46, 3179-3181 (2005)］から出発して、表題化合物を得ることができる。これは、先ず、エタノール中で、添加物を添加せずに、還流温度で、終夜、ジヒドロピリジン合成を実施することを必要とする。次いで、最初に得られる中間体アリル４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボキシレートを、文献に基づく方法で、酢酸を用いて脱水できる［Moseley, J.D., Tetrahedron Lett. 46, 3179-3181 (2005) 参照］。続いて、アリル４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボキシレートを、実施例２９Ａの合成と同様に、トリエチルオルトホルメートとの反応で得ることができる。ウィルキンソン触媒［トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド］を酢酸中で使用する最終のアリルエステル開裂により、表題化合物を得る［Moseley, J.D., Tetrahedron Lett. 46, 3179-3181 (2005) 参照］。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.98 分; MS (EIpos): m/z = 420 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.09 (t, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.98-4.16 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 9.62 (s, 1H).
【０１６８】
実施例３９Ａ
２−シアノエチル２,８−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−５−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボキシレート
【化６５】
2014012678.tif 000067
実施例５Ａの化合物１.５０ｇ（７.９７ｍｍｏｌ）、２−シアノエチル３−オキソブタノエート［Yamamoto, T., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 798-802 (2006)］１.８６ｇ（９.５７ｍｍｏｌ）、酢酸９１μｌ（１.５９ｍｍｏｌ）およびピペリジン１５８μｌ（１.５９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン３０ｍｌに溶解し、水トラップを用いて、還流下、終夜撹拌する。次いで、混合物を水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去する。かくして得られる２−シアノエチル（２Ｚ）−２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチリデン］−３−オキソブタノエート粗生成物２.９１ｇ（約７.３３ｍｍｏｌ）を、４−アミノ−５−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン［Bisagni, E., Hung, N.C., Synthesis, 765-766 (1984)］０.９９０ｇ（９.００ｍｍｏｌ）と混合し、２−プロパノール４０ｍｌに取り、還流温度で終夜撹拌する。冷却後、得られる沈殿を濾過し、少量のジエチルエーテルで洗浄する。高真空下で乾燥させ、表題化合物１.２０ｇ（理論値の３８％）を得る。
LC-MS (方法 8): Rt = 1.00 分; MS (EIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.06 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 3.98-4.14 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.29 (s, 1H), 10.78 (br. s, 1H).
【０１６９】
実施例４０Ａ
２−シアノエチル５−エトキシ−２,８−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボキシレート
【化６６】
2014012678.tif 000068
実施例３９Ａの化合物１.２０ｇ（２.７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルオルトホルメート９.２５ｍｌ（５５.６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ３０ｍｌに取り、１３０℃に加熱し、濃硫酸５滴を添加する。２時間後、ＨＰＬＣ調査は、完全な変換を示す。冷却後、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物をＭＰＬＣ（Biotage カートリッジ４０Ｍ、溶離剤：イソヘキサン／酢酸エチル１：２）により精製する。表題化合物６４０ｍｇ（理論値の５０％）を得る。
LC-MS (方法 9): Rt = 0.99 分; MS (EIpos): m/z = 460 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.01 (t, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 3.93-4.14 (m, 4H), 5.55 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.49 (s, 1H).
【０１７０】
実施例４１Ａ
５−エトキシ−２,８−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボン酸
【化６７】
2014012678.tif 000069
実施例４０Ａの化合物６４０ｍｇ（１.３９ｍｍｏｌ）を１,２−ジメチルオキシエタン／水（２：１ｖ／ｖ）３０ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２.７６ｍｌ（２.７６ｍｍｏｌ）と混合し、室温で３０分間撹拌する。次いで、反応混合物をジエチルエーテル２０ｍｌと混合する。水相を分離し、１Ｎ塩酸でｐＨ４−５に調節し、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させる。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去する。真空で乾燥し、表題化合物３３５ｍｇ（理論値の５６％）を純度９４％（ＬＣ−ＭＳ）で得る。
LC-MS (方法 8): Rt = 1.21 分; MS (EIpos): m/z = 407 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.01 (t, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.90-4.10 (m, 2H), 5.54 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.25 (s, 1H), 11.52 (br. s, 1H).
【０１７１】
例示的実施態様：
実施例１
４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−エトキシ−２−メチル−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化６８】
2014012678.tif 000070
実施例２３Ａの化合物１００ｍｇ（約０.２４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３ｍｌに導入する。次いで、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン２.９４ｍｇ（０.０２４ｍｍｏｌ）およびアンモニア３４０μｌ（２８重量％の水溶液、２.４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で３時間加熱する。冷却後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により直接精製する。表題化合物３２ｍｇ（理論値の３７％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 1.57 分; MS (EIpos): m/z = 365 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (t, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.66 (br. s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.80 (s, 1H).
【０１７２】
実施例２
４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−エトキシ−２,７−ジメチル−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化６９】
2014012678.tif 000071
実施例２７Ａの化合物６４０ｍｇ（１.６９ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル３０ｍｌに導入し、１,１'−カルボニルジイミダゾール３４２ｍｇ（２.１１ｍｍｏｌ）の添加後、室温で終夜撹拌する。ＴＬＣ調査（シリカゲル；移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１またはジクロロメタン／メタノール９：１）は、完全な変換を示す。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をＤＭＦ２０ｍｌに取る。次いで、アンモニア２.３６ｍｌ（２８重量％水溶液、１６.８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で８時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸留し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。表題化合物３６８ｍｇ（理論値の５８％）を得る。
LC-MS (方法 7): Rt = 1.91 分; MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.02 (q, 2H), 5.32 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.62 (br. s, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 8.71 (s, 1H).
【０１７３】
実施例３
ｅｎｔ−４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−エトキシ−２,７−ジメチル−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボキサミド［（−）−エナンチオマーおよび（＋）−エナンチオマー］
【化７０】
2014012678.tif 000072
実施例２由来のラセミ体を、製造用のスケールで、キラル相ＨＰＬＣにより、そのエナンチオマーに分割できる［カラム：Chiralpak IA, 250 mm x 20 mm；溶離剤：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／メタノール８５：１５（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］。
【０１７４】
（−）−エナンチオマー：
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５.２８分、ｅｅ＞９８％［カラム：Chiralpak IA, 250 mm x 4.6 mm；溶離剤：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／メタノール８０：２０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；温度：２５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］；
比旋光度（クロロホルム、５８９ｎｍ、１９.８℃、ｃ＝０.５０５００ｇ／１００ｍｌ）：−２３９.３°
単結晶Ｘ線構造解析は、このエナンチオマーについて、Ｃ＊原子でのＳ配置を明らかにした。
【０１７５】
（＋）−エナンチオマー：
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４.５０分、ｅｅ＞９９％［カラム：Chiralpak IA, 250 mm x 4.6 mm；溶離剤：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／メタノール８０：２０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；温度：２５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］；
比旋光度（クロロホルム、５８９ｎｍ、２０℃、ｃ＝０.５１０００ｇ／１００ｍｌ）：＋２２２.７°
【０１７６】
実施例４
４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−エトキシ−２,８−ジメチル−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化７１】
2014012678.tif 000073
実施例３０Ａの化合物１.４６ｇ（３.８４ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル５０ｍｌに導入し、１,１'−カルボニルジイミダゾール７７７ｍｇ（４.７９ｍｍｏｌ）の添加後、室温で終夜撹拌する。ＴＬＣ調査（シリカゲル；移動相：酢酸エチル）は、完全な変換を示す。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をＤＭＦ２０ｍｌに取る。次いで、アンモニア１０.７４ｍｌ（２８重量％水溶液、７６.８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で３０分間加熱する。溶媒を減圧下で留去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。生成物画分の濃縮後の残渣をジクロロメタン／メタノール（１：１ｖ／ｖ）４０ｍｌに溶解し、酢酸エチル１００ｍｌと混合する。溶媒を約２０ｍｌの体積に濃縮し、その際、生成物が結晶化する。沈殿を濾過し、少量のジエチルエーテルで洗浄する。４０℃で、真空乾燥オーブン中で乾燥させ、表題化合物１.４０ｇ（理論値の９６％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 1.64 分; MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.60-6.84 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (s, 1H).
【０１７７】
実施例５
ｅｎｔ−４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−エトキシ−２,８−ジメチル−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボキサミド［（−）−エナンチオマーおよび（＋）−エナンチオマー］
【化７２】
2014012678.tif 000074
実施例４のラセミ体を、製造的スケールで、キラル相ＨＰＬＣにより、そのエナンチオマーに分割できる［カラム：６８０ｍｍｘ４０ｍｍ；キラルセレクターポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−ロイシン−ジシクロプロピルメチルアミドをベースとするシリカゲル相；溶離剤：酢酸エチル；温度：２４℃；流速：８０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２６０ｎｍ］。
【０１７８】
（−）−エナンチオマー：
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２.４８分、ｅｅ＝９９.６％［カラム：２５０ｍｍｘ４.６ｍｍ；キラルセレクターポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−ロイシン−ジシクロプロピルメチルアミドをベースとするシリカゲル相；溶離剤：酢酸エチル；温度：２４℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２６０ｎｍ］；
比旋光度（クロロホルム、５８９ｎｍ、１９.７℃、ｃ＝０.３８６００ｇ／１００ｍｌ）：−１４８.８°。
単結晶Ｘ線構造解析は、このエナンチオマーについて、Ｃ＊原子でのＳ配置を明らかにした。
【０１７９】
（＋）−エナンチオマー：
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４.０４分、ｅｅ＝９９.３％［カラム：２５０ｍｍｘ４.６ｍｍ；キラルセレクターポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−ロイシン−ジシクロプロピルメチルアミドをベースとするシリカゲル相；溶離剤：酢酸エチル；温度：２４℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２６０ｎｍ］；
比旋光度（クロロホルム、５８９ｎｍ、１９.８℃、ｃ＝０.３６３００ｇ／１００ｍｌ）：＋１５３.０°。
【０１８０】
実施例６
５−エトキシ−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化７３】
2014012678.tif 000075
実施例３１Ａの化合物１５５ｍｇ（０.３９５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１０ｍｌに導入し、１,１'−カルボニルジイミダゾール８０.１ｍｇ（０.４９４ｍｍｏｌ）の添加後、室温で終夜撹拌する。ＴＬＣ調査（シリカゲル；移動相：酢酸エチルまたはジクロロメタン／メタノール９：１）は、完全な変換を示す。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をＤＭＦ３ｍｌに取る。次いで、アンモニア５５３ｍｇ（２８重量％水溶液、３.９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１０分間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。表題化合物３０ｍｇ（理論値の１９％）を得る。
LC-MS (方法 6): Rt = 1.17 分; MS (EIpos): m/z = 392 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.96 (t, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 5.59 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.66 (br. s, 1H), 7.00 (br. s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.83 (s, 1H).
【０１８１】
実施例７
４−［４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−エトキシ−２−メチル−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化７４】
2014012678.tif 000076
実施例３７Ａの化合物２００ｍｇ（０.４７７ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル５ｍｌに導入し、１,１'−カルボニルジイミダゾール９６.７ｍｇ（０.５９６ｍｍｏｌ）の添加後、室温で終夜撹拌する（ＴＬＣ調査：不十分な反応）。次いで、ＤＭＦ１ｍｌを添加し、混合物を室温でさらに一晩撹拌する（ＴＬＣ調査：完全な変換）。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をＤＭＦ４ｍｌに取る。次いでアンモニア６６３μｌ（２８重量％水溶液、４.７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で、密閉容器中、終夜加熱する。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。表題化合物１４０ｍｇ（理論値の７０％）を得る。
LC-MS (方法 6): Rt = 2.26 分; MS (EIpos): m/z = 419 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (t, 3H), 2.04 (s, 3H), 4.06 (m, 2H), 5.42 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.80 (br. s, 1H), 6.97 (br. s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.68-7.74 (m, 3H), 8.82 (d, 1H).
【０１８２】
実施例８
４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化７５】
2014012678.tif 000077
実施例３８Ａの化合物１８０ｍｇ（０.４２９ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル５ｍｌに導入し、１,１'−カルボニルジイミダゾール８７.０ｍｇ（０.５３７ｍｍｏｌ）の添加後、室温で２時間撹拌する。ＴＬＣ調査により完全な変換を確認する。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をＤＭＦ４ｍｌに取る。次いで、アンモニア５９７μｌ（２８重量％水溶液、４.２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、１００℃で、密閉容器中、３時間加熱する。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。表題化合物１０ｍｇ（理論値の５％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 1.85 分; MS (EIpos): m/z = 419 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03 (t, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.96-4.11 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.08-7.14 (m, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.37-7.46 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 9.18 (s, 1H).
【０１８３】
実施例９
５−エトキシ−２,８−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化７６】
2014012678.tif 000078
実施例４１Ａの化合物３３５.０ｍｇ（０.８２４ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル１０ｍｌに導入し、１,１'−カルボニルジイミダゾール１６７.１ｍｇ（０.５３７ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、懸濁液を室温で終夜撹拌する。澄んだ溶液が産生されないので、ＤＭＦ２ｍｌを添加し、混合物を室温でさらに２時間撹拌する。次いで、ＴＬＣ調査により完全な変換を確認する。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をＤＭＦ４ｍｌに取る。次いで、アンモニア２.２９３ｍｌ（２８重量％水溶液、１６.５ｍｍｏｌ）および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン１０.１ｍｇを添加する。反応混合物を、１００℃で、密閉容器中、３０分間加熱する。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。生成物画分を濃縮し、残渣を少量のジクロロメタンに取り、溶液が濁るまでジイソプロピルエーテルを添加する。沈殿した固体を単離し、真空で乾燥させる。表題化合物２０７ｍｇ（理論値の５９％）を得る。
LC-MS (方法 9): Rt = 0.67 分; MS (EIpos): m/z = 406 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.94 (t, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.90 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.70 (br. s, 1H), 7.06 (br. s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H).
【０１８４】
Ｂ. 薬理活性の評価
略号：
【表２】
2014012678.tif 000079
【０１８５】
本発明の化合物の有利な薬理特性を、以下のアッセイで示すことができる：
１. 他のステロイドホルモン受容体と比較して阻害性ＭＲ活性およびＭＲ選択性を測定するための細胞のインビトロアッセイ
ヒト鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）のアンタゴニストは同定されており、組換え細胞株を利用して本明細書に記載の化合物の活性を定量する。この細胞は、元々、ハムスターの卵巣上皮細胞に由来する（Chinese Hamster Ovary, CHO K1, ATCC: American Type Culture Collection, VA 20108, USA)。
【０１８６】
ヒトステロイドホルモン受容体のリガンド結合ドメインが酵母転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインに融合されている、確立されたキメラ系を、このＣＨＯ Ｋ１細胞株で使用する。かくして産生されたＧＡＬ４−ステロイドホルモン受容体キメラは、ＣＨＯ細胞中に、レポーターコンストラクトと同時形質移入され、安定に発現される。
【０１８７】
クローニング：
ＧＡＬ４−ステロイドホルモン受容体キメラを生成させるために、ベクターｐＦＣ２−ｄｂｄ（Stratagene より）のＧＡＬ４ ＤＮＡ結合ドメイン（アミノ酸１−１４７）を、ＰＣＲで増幅された鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ、アミノ酸７３４−９８５）、糖質コルチコイド受容体（ＧＲ、アミノ酸４４３−７７７）、プロゲステロン受容体（ＰＲ、アミノ酸６８０−９３３）およびアンドロゲン受容体（ＡＲ、アミノ酸６６７−９１９）のリガンド結合ドメインと共に、ベクターｐＩＲＥＳ２（Clontech より）にクローニングする。チミジンキナーゼプロモーターの上流に５コピーのＧＡＬ４結合部位を含むレポーターコンストラクトは、各々の特異的アゴニストのアルドステロン（ＭＲ）、デキサメタゾン（ＧＲ）、プロゲステロン（ＰＲ）およびジヒドロテストステロン（ＡＲ）によるＧＡＬ４−ステロイドホルモン受容体キメラの活性化および結合の後、ホタル−ルシフェラーゼ（フォチナス・フィラリス（Photinus pyralis））の発現を導く。
【０１８８】
アッセイ方法：
ＭＲ、ＧＲ、ＰＲおよびＡＲ細胞を、９６（または３８４または１５３６）ウェルマイクロタイタープレート中の培地（Optimem、２.５％ＦＣＳ、２ｍＭグルタミン、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）に、アッセイ前日に播き、細胞インキュベーター中で維持する（湿度９６％、５％ｖ／ｖＣＯ２、３７℃）。アッセイ当日に、被験物質を上述の培地に取り、細胞に添加する。試験物質添加の約１０ないし３０分後、ステロイドホルモン受容体の各々の特異的アゴニストを添加する。さらに５ないし６時間のインキュベーション時間の後、ビデオカメラを利用してルシフェラーゼ活性を測定する。物質濃度の関数として測定される相対的光量単位は、Ｓ字型刺激曲線をもたらす。GraphPad PRISM コンピュータープログラム (Version 3.02) を利用してＩＣ５０値を算出する。
【０１８９】
表Ａは、代表的な例示的化合物のＩＣ５０値（ＭＲ）を示す：
表Ａ
【表３】
2014012678.tif 000080
【０１９０】
２. 存在し得るＬ型カルシウムチャネルへの結合活性を測定するためのインビトロアッセイ
Wistar ラットの大脳皮質の膜調製物を、標準的アッセイとして文献に詳述されている放射能結合アッセイの出発材料として供し [Ehlert, F.J., Roeske, W.R., Itoga E., Yamamura, H.I., Life Sci. 30, 2191-2202 (1982); Gould, R.J., Murphy, K.M.M., Snyder, S.H., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 79, 3656-3660］、商業的なサービス提供業者（例えば、MDS Pharma Services）による受託調査に使用する。この結合アッセイでは、ＤＭＳＯ中の試験化合物の連続希釈物を、膜調製物およびトリチウム標識リガンドのニトレンジピン（０.１ｎＭ）と共に、５０ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌバッファー（ｐＨ７.７）中、２５℃で、典型的には９０分間インキュベートし、特異的に置き換えられた放射性標識リガンドを定量することにより、試験化合物の特異的結合を測定する。非線形回帰分析によりＩＣ５０値を決定する。
【０１９１】
このＬ型カルシウムチャネル結合アッセイで、通常のジヒドロピリジン型のカルシウムアンタゴニスト、例えばニトレンジピンについて測定されるＩＣ５０値は０.３ｎＭであり、一方、本明細書に記載の本発明の化合物の調査した実施例のＩＣ５０値は、＞１μＭであり、従って、Ｌ型カルシウムチャネルについて示された親和性は、少なくとも３０００倍減少している。Ｌ型カルシウムチャネルに対してそのような低い残留結合親和性を有する化合物は、もはやＬ型カルシウムチャネルにより媒介される明白な血行動態的作用をインビボで示さない。
【０１９２】
３. 心血管効果を検出するためのインビボアッセイ：代謝ケージ中の覚醒ラットに対する利尿調査
Wistar ラット（体重２５０−３５０ｇ）を、飼料（Altromin）および飲用水に自由に接近させて飼育する。試験開始の約７２時間前から、動物は通常の飼料の代わりに、塩化ナトリウム含有量０.０２％の低塩の飼料（ssniff R/M-H、10 mm、0.02% Naを含む、S0602-E081、ssniff Spezialdiaeten GmbH, D-59494 Soest）を専ら受容する。試験中、この体重クラスのラットに適する代謝ケージ（Tecniplast Germany GmbHより, D-82383 Hohenpeissenberg）中で動物を一匹ずつ飼育し、約２４時間にわたり低塩飼料および飲料水に自由に接近させる。試験開始時に、胃管栄養法を利用して、０.５ｍｌ／体重ｋｇの量の適する溶媒中で、被験物質を胃に投与する。対照動物は、溶媒のみを受容する。対照および物質の試験を、同日に並行して実施する。対照群および物質投与群は、各々３匹ないし６匹の動物からなる。試験中に、動物により排出される尿を、ケージの底のレシーバーに継続的に回収する。単位時間当たりの尿量を、各動物につき個別に測定し、尿中の排出されるナトリウムおよびカリウムイオンの濃度を、炎光光度法の標準的方法により測定する。これらの測定値から、物質の効果の尺度として、ナトリウム／カリウム比を算出する。測定間隔は、典型的には試験開始後８時間までの期間（日中の間隔）および試験開始後８ないし２４時間の期間（夜間の間隔）である。改変された試験計画では、日中の間隔の間、２時間の間隔で尿を回収し、測定する。この目的で十分な量の尿を得るために、試験開始時に、次いで２時間の間隔で、動物は所定の量の水を胃管栄養法により受容する。
【０１９３】
４. ＤＯＣＡ／塩モデル
ラットでの高塩食餌および一側性腎臓除去の組合せにおける酢酸デオキシコルチコステロン（ＤＯＣＡ）の投与は、比較的低いレニンレベルを特徴とする高血圧を誘導する。この内分泌性高血圧（ＤＯＣＡはアルドステロンの直接の前駆物質である）の結果として、選択されるＤＯＣＡ濃度に応じて、心肥大およびさらなる末端器官の損傷（例えば腎臓の）があり、それは、とりわけ、タンパク尿および糸球体硬化を特徴とする。従って、このラットモデルで、抗肥大的効果および末端器官保護効果の存在について、試験物質を調査することが可能である。
【０１９４】
約８週齢（体重２５０ないし３００ｇ）の雄の Sprague-Dawley (SD) ラットが、左の一側性腎摘出を受ける。この目的で、６６％Ｎ２Ｏおよび３３％Ｏ２の混合物中の１.５−２％イソフルランでラットを麻酔し、側腹部の切開により腎臓を除去する。腎臓が除去されない、いわゆる偽手術された動物は、後で対照動物として役立つ。
【０１９５】
一側性腎摘出されたＳＤラットは、飲用水中の１％塩化ナトリウム、および、肩甲骨間に注射される酢酸デオキシコルチコステロン（ゴマ油に溶解；Sigmaより）の皮下注射を週に１回受容する（高用量：１００ｍｇ／ｋｇ／週ｓ.ｃ.；通常用量：３０ｍｇ／ｋｇ／週ｓ.ｃ.）。
【０１９６】
インビボでの保護効果について調べようとする物質を、胃管栄養法により、または、飼料（Ssniffより）を介して、投与する。試験開始の前日に、動物をランダム化し、同一の動物数（通常ｎ＝１０）の群に割り当てる。試験を通して、飲用水および飼料は、動物にとって自由に利用可能である。４−８週にわたり、飼料を介して、または、胃管栄養法により１日１回、物質を投与する。プラセボ群として役立つ動物は、同じ方法で処置するが、溶媒のみ、または、試験物質を含まない飼料のいずれかを受容する。
【０１９７】
血行動態パラメーター［血圧、心拍数、変力作用（ｄｐ／ｄｔ）、緩和時間（ｔａｕ）、最大左室圧、左室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）］を測定し、心臓、腎臓および肺の重量を測定し、タンパク質排出を測定し、心臓組織からのＲＮＡ単離後に、RT/TaqMan PCR を利用してバイオマーカー（例えば、ＡＮＰ（心房性ナトリウム利尿ペプチド）およびＢＮＰ（脳性ナトリウム利尿ペプチド））の遺伝子発現を測定することにより、試験物質の効果を決定する。
【０１９８】
統計的分析は、均一性についての分散の事前調査後に、スチューデントのｔ検定を使用して行う。
【０１９９】
５. 抗鉱質コルチコイド活性を検出するための麻酔したイヌにおけるインビボアッセイ
体重２０ないし３０ｋｇのオスまたはメスの雑種のイヌ（雑種、Marshall BioResources, USA）を、ペントバルビタールで麻酔する（３０ｍｇ／ｋｇ静脈内；Narcoren（登録商標）, Merial, Germany）。加えて、塩化アルクロニウム（３ｍｇ／動物、静脈内；Alloferin（登録商標）, ICN Pharmaceuticals, Germany）を筋弛緩剤として使用する。イヌに挿管し、酸素／周囲の空気の混合物（４０／６０Ｖｏｌ.−％）で人工呼吸する（約５−６ｌ／分）。人工呼吸は、Draeger (Sulla 808) により供給される人工呼吸器で行い、ＣＯ２分析機（Engstroemより）で監視する。ペントバルビタール（５０μｇ／ｋｇ／分）またはイソフルラン（１−２Ｖｏｌ.−％）の継続的注入により、麻酔を維持する。フェンタニル（１０μｇ／ｋｇ／ｈ）を鎮痛剤として使用する。
【０２００】
この試験の主な目的は、抗鉱質コルチコイド受容体活性を有する試験化合物の、アルドステロンに誘導されるナトリウム貯留に対する効果を調べることである。このための方法は、公表された方法と同様である［H.P. Ramjoe, U.M. Bucher, J. Richter und M. De Gasparo, Anti-mineralocorticoid activity of three novel aldosterone antagonists in the conscious dog and in man, in: Diuretics II: Chemistry, Pharmacology, and Clinical Applications, J.B. Puschett und A. Greenberg (Ed.), Elsevier Science Publishing Co., Inc., 1987］。連続的なアルドステロンの注入（０.６μｇ／ｋｇ／ｈ）は、３時間後に、尿のナトリウム／カリウム比の減少を導く（ナトリウムおよびカリウムは、炎光光度法により測定する）。試験物質を、静脈内に、十二指腸内に、または経口で投与し、アルドステロン注入を継続する。スピロノラクトンは、正の対照として使用され、尿中のナトリウム／カリウム比を用量依存的に高める。
【０２０１】
一定の血行動態を確実にするために、そして、機能的心血管パラメーターを測定するために、イヌは、以下の通りに血行動態の監視および計測手段を受ける：
・尿の流量および尿の組成を測定するための、膀胱カテーテルの導入；
・ＥＣＧの取り付けは、ＥＣＧ測定のために四肢に至る；
・全身的血圧を測定するための、生理食塩水を満たし、圧力センサー（Braun, Melsungen, Germanyより）に連結した Fluidmedic PE 300 チューブの大腿動脈への導入;
・心臓の血行動態を測定するための、左心房を通して、または、頚動脈に固定したポートを通しての、Millar Tip カテーテル (350 PC型、Millar Instruments, Houston, USA) の導入；
・心拍出量、酸素飽和度、肺動脈圧および中心静脈圧を測定するための、頚静脈を介する肺動脈への Swan-Ganz カテーテル (CCOmbo 7.5F, Edwards, Irvine, USA）の導入；
・大動脈の流量を測定するための、下行大動脈への超音波流量測定プローブ（Transsonic Systems, Ithaca, USA）の取り付け；
・冠動脈の流量を測定するための、左冠動脈への超音波流量測定プローブ（Transsonic Systems, Ithaca, USA）の取り付け；
・ペントバルビタールの注入、液体の置換および血液サンプル採取（物質の血漿レベルまたは他の臨床血液パラメーターの測定）のための、頭部の静脈における Braunuele の設置;
・フェンタニルおよびアルドステロン注入および物質の投与のための、伏在静脈における Braunuele の設置。
【０２０２】
必要であれば主なシグナルを増幅し (Gould 増幅器, Gould Instrument Systems, Valley View, USA または Edwards Vigilance-Monitor, Edwards, Irvine, USA）、続いて分析のために Ponemah システム (DataSciences Inc., Minneapolis, USA) に送る。試験期間にわたりシグナルを継続的に記録し、さらにこのソフトウェアでデジタル処理し、３０秒間の平均を取る。
【０２０３】
６. 覚醒しているラットの慢性心筋梗塞モデル
オスの Wistar ラット（体重２８０−３００ｇ；Harlan-Winkelmann）を、換気ポンプ（ugo basile 7025 齧歯類、５０ストローク／分、７ｍｌ）に連結し、２％イソフルラン／Ｎ２Ｏ／Ｏ２で換気した麻酔用ケージにおいて、５％イソフルランで麻酔する。体温を加熱マットにより３７−３８℃で維持する。０.０５ｍｇ／ｋｇ Temgesic を鎮痛剤として皮下に与える。胸部を第３肋骨と第４肋骨の間で側方に切開し、心臓を露出させる。左心室の冠動脈（ＬＡＤ）を、その起点のすぐ下（左心房の下）に渡した閉塞糸（プロレン（prolene）1 metric 5-0 ethicon1H）で持続的に結紮する。心筋梗塞の発生をＥＣＧ測定（Cardioline, Remco, Italy）により監視する。胸部を再び閉じ、筋肉層を Ethibond excel 1 metric 5/0 6951H で縫合し、表皮を Ethibond excel 3/0 6558H で縫合する。縫合糸をスプレードレッシング（spray dressing）(例えば、スプレードレッシング中の Nebacetin（登録商標）N、有効成分：硫酸ネオマイシン）で湿らせ、次いで麻酔を終了する。
【０２０４】
ＬＡＤ閉塞の１週間後、心エコー検査（Sequoia 512, Acuson）により心筋梗塞の大きさを見積もる。動物をランダム化し、個々の処置群および物質による処置を受けない対照群に分ける。手術のみを行ったがＬＡＤ閉塞を行わなかった偽の群を、さらなる対照として含める。
【０２０５】
物質による処置を、８週間にわたり、胃管栄養法により、または、試験化合物を飼料または飲料水に添加することにより行う。動物を毎週秤量し、水および飼料の消費を１４日間毎に測定する。
【０２０６】
８週間にわたる処置の後、動物を再度麻酔し（２％イソフルラン／Ｎ２Ｏ／空気）、圧力カテーテル（Millar SPR-320 2F）を、頚動脈を介して左心室に挿入する。心拍数、左心室圧（ＬＶＰ）、左室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）、収縮力（ｄｐ／ｄｔ）および緩和速度（τ）をそこで測定し、Powerlab システム (AD Instruments, ADI-PWLB-4SP) および Chart 5 ソフトウェア (SN 425-0586) を利用して分析する。次いで、血液サンプルを取り、物質および血漿バイオマーカーの血液レベルを測定し、動物を殺す。心臓（心腔、中隔を含む左心室、右心室）、肝臓、肺および腎臓を取り出し、秤量する。
【０２０７】
７. 発作誘発性自然発症高血圧ラットモデル
いわゆる発作誘発性自然発症高血圧ラット（ＳＰ−ＳＨＲ）への塩化ナトリウムの投与は、このモデルにおいて、逆説的に、生理的塩に誘導されるレニンおよびアンジオテンシン放出の抑圧の消滅を数日後に導く。従って、ＳＰ−ＳＨＲ動物における高血圧は、比較的高いレニンレベルを特徴とする。発症する高血圧の結果、心臓および腎臓への明白な末端器官損傷があり、それは、とりわけ、タンパク尿および糸球体硬化並びに全般的な血管の変化を特徴とする。従って、特に、主として脳血管病変を通して発作が起こり得（「発作誘発性」）、それは、非処置動物の高い死亡率を導く。従って、試験物質を、血圧低下および末端器官保護効果について、このラットモデルで調べることが可能である。
【０２０８】
約１０週齢のオスのＳＰ−ＳＨラット（体重１９０ないし２２０ｇ）を、試験開始の前日にランダム化し、等しい動物数（通常ｎ＝１２−１４）の群に割り当てる。試験を通じて、塩化ナトリウム（２％ＮａＣｌ）を含有する飲料水および飼料は、動物にとって自由に入手可能である。物質を、１日１回、胃管栄養により、または、飼料（Ssniff, Germany）と共に、６−８週間にわたり投与する。同様に処置されるが、溶媒または試験物質を含まない飼料のみを受容する動物は、プラセボ群として役立つ。死亡率の研究に関して、プラセボ処置された動物の約５０％が死亡したときに、試験を終了する。
【０２０９】
収縮期血圧の変化（尾の血圧測定バンド（tail cuff）による）および尿中のタンパク質排出の測定により、試験物質の効果を追跡する。死後の心臓、腎臓および肺の重量測定、並びに、組織学的変化の準定量的点数化による心臓、腎臓および脳の病理組織学的分析を行う。様々なバイオマーカー（例えば、ＡＮＰ（心房性ナトリウム利尿ペプチド）およびＢＮＰ（脳性ナトリウム利尿ペプチド）、ＫＩＭ−１、腎臓に誘導される分子１、オステオポンチン−１）を、心臓および腎臓組織または血清もしくは血漿からのＲＮＡ単離の後で、RT/TaqMan PCR により測定する。
統計的分析は、均一性の分散の事前調査後に、スチューデントのｔ検定で実施する。
【０２１０】
Ｃ. 医薬組成物の例示的実施態様
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF Co., Ludwigshafen, Germany）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％濃度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を通常の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のためのガイドラインの打錠力は、１５ｋＮである。
【０２１１】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
本発明の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標） (FMC のキサンタンガム、Pennsylvania, USA）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を、Rhodigelの膨潤が完了するまで、約６時間撹拌する。
【０２１２】
経口投与できる液剤：
組成：
本発明の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物中に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、撹拌過程を継続する。
【０２１３】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明の化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張生理食塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に、飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に充填するのに使用する。
【手続補正書】
【提出日】平成25年9月2日(2013.9.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2014012678.tif 000100
［式中、
ＤはＮまたはＣ−Ｒ４であり
｛ここで、Ｒ４は、水素、フッ素、トリフルオロメチルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである｝、
Ａｒは、式
【化２】
2014012678.tif 000101
｛式中、
＊は、結合点であり、
Ｒ５は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ６は、水素またはフッ素であり、
Ｒ７は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ８は、シアノまたはニトロであり、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノであり、該（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオラジカル中のアルキル基は、各場合で、３個までのフッ素により置換されていてもよいか、または、
Ｒ９は、フェニルであり、これは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよく、
Ｒ１０は、水素、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｅは、ＣＨ、Ｃ−Ｒ７またはＮであり、
そして、
ｎは、０、１または２の数であり、
置換基Ｒ７が１個より多く存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよい｝
の基であり、
Ｒ１は、３個までのフッ素により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、これは、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルにより、または、３個までのフッ素により置換されていてもよいか、または、Ｒ２は、式−ＳＯ２−Ｒ１１の基であり
｛ここで、Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニルまたはＮ、Ｏおよび／またはＳの群から２個までのヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリールは、各々、１個または２個の同一であるかまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび／またはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよい｝、
そして、
Ｒ３は、水素、フッ素、トリフルオロメチルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである］
の化合物、または、それらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物
（但し、
以下の構造：
【化３】
2014012678.tif 000102
を有する化合物、並びに、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を除く）
を含む、アルドステロン症、高血圧、慢性心不全、心筋梗塞の後遺症、肝硬変、腎不全、卒中、真性糖尿病または糖尿病性続発症の処置および／または予防用の医薬。
【請求項２】
式中、
Ｄが、Ｃ−Ｒ４であり
｛ここで、Ｒ４は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルである｝、
Ａｒが式
【化４】
2014012678.tif 000103
｛式中、
＊は、結合点であり、
Ｒ５は、水素、フッ素、塩素またはシアノであり、
Ｒ８は、シアノまたはニトロであり、
そして、
Ｒ９は、塩素、臭素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオまたはトリフルオロメチルチオである｝
の基であり、
Ｒ１が、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチルまたは式−ＳＯ２−Ｒ１１の基であり
｛ここで、Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルである｝、
そして、
Ｒ３は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルである、
請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
式中、
Ｄが、Ｃ−Ｒ４であり
｛ここで、Ｒ４は、水素またはメチルである｝、
Ａｒが、式
【化５】
2014012678.tif 000104
｛式中、
＊は、結合点であり、そして、
Ｒ９は、エチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである｝
の基であり、
Ｒ１が、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルであり、
そして、
Ｒ３が水素またはメチルである、
請求項１または請求項２に記載の医薬。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が、以下の構造：
【化６】
2014012678.tif 000105
のいずれかを有する、請求項１、請求項２または請求項３に記載の医薬。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物が、以下の構造：
【化７】
2014012678.tif 000106
のいずれかを有する、請求項１、請求項２、請求項３または請求項４に記載の医薬。
【請求項６】
不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤を含む、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の医薬。
【請求項７】
ＡＣＥ阻害剤、レニン阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ベータ−遮断薬、アセチルサリチル酸、利尿剤、カルシウム拮抗薬、スタチン類、ジギタリス（ジゴキシン）誘導体、カルシウム感受性増強薬、硝酸塩および抗血栓剤からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の医薬。
【請求項８】
アルドステロン症、高血圧、慢性心不全、心筋梗塞の後遺症、肝硬変、腎不全または卒中の処置および／または予防用の請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の医薬。
【請求項９】
真性糖尿病または糖尿病性続発症の処置および／または予防用の請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の医薬。
【請求項１０】
糖尿病性続発症が神経障害または腎障害である、請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
アルドステロン症、高血圧、慢性心不全、心筋梗塞の後遺症、肝硬変、腎不全、卒中、真性糖尿病または糖尿病性続発症の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２】
式（Ｉ）
【化８】
2014012678.tif 000107
［式中、
ＤはＣ−Ｒ４であり
｛ここで、Ｒ４は、水素またはメチルである｝、
Ａｒは、式
【化９】
2014012678.tif 000108
｛式中、
＊は、結合点であり、そして、
Ｒ９は、エチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである｝
の基であり、
Ｒ１は、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルであり、
そして、
Ｒ３は水素またはメチルである］
の化合物、または、それらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物、
但し、
以下の構造：
【化１０】
2014012678.tif 000109
を有する化合物、並びに、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を除く。
【請求項１３】
以下の構造：
【化１１】
2014012678.tif 000110
のいずれかを有する、請求項１２に記載の化合物、または、それらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項１４】
以下の構造：
【化１２】
2014012678.tif 000111
のいずれかを有する、請求項１２または請求項１３に記載の化合物、または、それらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項１５】
請求項１２ないし請求項１４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【化１３】
2014012678.tif 000112
（式中、Ａｒは請求項１２に記載の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、必要に応じて酸、酸／塩基の組合せおよび／または脱水剤の存在下、式（ＩＩＩ）
【化１４】
2014012678.tif 000113
（式中、Ｒ１は、請求項１２に記載の意味を有し、そして、
Ｔは、アリルまたは２−シアノエチルである）
の化合物と反応させ、式（ＩＶ）
【化１５】
2014012678.tif 000114
（式中、Ａｒ、ＴおよびＲ１は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、後者を、不活性溶媒中で、式（Ｖ）
【化１６】
2014012678.tif 000115
（式中、ＤおよびＲ３は請求項１２に記載の意味を有する）
の化合物と縮合し、式（ＶＩ）
【化１７】
2014012678.tif 000116
（式中、Ａｒ、Ｄ、Ｔ、Ｒ１およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、式（ＶＩ）の化合物を、不活性溶媒中、必要に応じて塩基の存在下、式（ＶＩＩ）の化合物または式（ＶＩＩＩ）のトリアルキルオキソニウム塩
【化１８】
2014012678.tif 000117
（式中、
Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、これは、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルにより、または、３個までのフッ素により置換されていてもよく、
Ｒ１２Ａは、メチルまたはエチルであり、
Ｘは、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートなどの脱離基であり、
そして、
Ｙ−は、テトラフルオロボレートなどの非求核性陰イオンである）
を用いて、または、酸の存在下、式（ＩＸ）
【化１９】
2014012678.tif 000118
（式中、Ｒ１２Ａは、上記の意味を有する）
のトリアルキルオルトホルメートを用いて、アルキル化し、式（Ｘ−Ａ）
【化２０】
2014012678.tif 000119
（式中、Ａｒ、Ｄ、Ｔ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ１２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、式（Ｘ−Ａ）の化合物中のエステル基Ｔを除去し、式（ＸＩＩ）
【化２１】
2014012678.tif 000120
（式中、Ａｒ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々請求項１２に記載の意味を有する）
のカルボン酸を得、次いで、１,１'−カルボニルジイミダゾールを用いて、式（ＸＩＩＩ）
【化２２】
2014012678.tif 000121
（式中、Ａｒ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
のイミダゾリドに変換し、次いで、後者を、不活性溶媒中、必要に応じて補助塩基の存在下、アンモニアと反応させ、式（Ｉ）のアミドを得、
必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を当業者に既知の方法で、それらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離し、かつ／または、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸で、溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【外国語明細書】
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