(57)【要約】      （修正有）【課題】ソフトゲル粒子の形成を回避し、かつ／またはリン酸ジルコニウムゲル粒子の集塊を回避する、製造規模で実施できる、改善されたゾルゲル法によるリン酸ジルコニウム粒子の合成法の提供。【解決手段】水性溶媒中オキシ塩化ジルコニウム溶液を得るステップと、その溶液に少なくとも一種の含酸素添加物を加えるステップ（含酸素添加物は、オキシ塩化ジルコニウム溶液中でジルコニウムイオンと錯体を形成させ、それによってジルコニウムイオンの水和反応を減少させるように選択される）、およびこの溶液とリン酸またはリン酸塩とを混合して、ゾルゲル沈殿によってリン酸ジルコニウム粒子を得るステップ、を含むリン酸ジルコニウム粒子の合成方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性溶液中に水溶性ジルコニウム含有ポリマーを含む組成物であって、該ポリマーが、水性溶媒中で、ジルコニウムイオンと錯体を形成することができる少なくとも一種の含酸素添加物と、オキシ塩化ジルコニウムとを混合することによって形成される組成物。
【請求項２】
前記含酸素添加物が、無機硫酸塩、無機炭酸塩、アルコール、カルボン酸塩、ケトン、アルデヒド、有機硫酸塩、またはそれらの組合せである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記含酸素添加物が、硫酸ナトリウムとグリセロールの組合せ、硫酸ナトリウムとラウリル硫酸ナトリウムの組合せ、硫酸ナトリウムと酒石酸の組合せ、または硫酸ナトリウムとＮ−（１，２−ジカルボキシエチル）−Ｎ−オクタデシルスルホサクシナメート四ナトリウムの組合せ、あるいはそれらの組合せである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
粒径分布の２０％未満が６０〜１２０ミクロンの範囲にあり、８０％超が３０〜６０ミクロンの範囲にあり、かつ１０％未満が３０ミクロン未満の範囲にあり、
アンモニア吸着能が１５〜２０ｍｇ ＮＨ４−Ｎ／ＺＰ（ｇｍ）であり、かつ
リン酸ジルコニウム粒子の重量に対するＮａ＋含有量が３．８〜６．２ｗｔ％であるという特性を有するリン酸ジルコニウム粒子。
【請求項５】
アンモニア吸着能が、１６〜１７ｍｇ ＮＨ４−Ｎ／ＺＰ（ｇｍ）である、請求項４に記載のリン酸ジルコニウム粒子。
【請求項６】
請求項４に記載のリン酸ジルコニウム粒子を含むカートリッジを含む、透析カートリッジ。
【請求項７】
前記リン酸ジルコニウム粒子が一層として存在し、前記透析カートリッジが少なくとも一層の他の吸収物質層をさらに含む、請求項６に記載の透析カートリッジ。
【請求項８】
前記透析カートリッジが、任意の順序で、活性炭区分、固定酵素区分、粉末アルミナ区分、リン酸ジルコニウム区分、ならびに炭酸ジルコニウムナトリウム区分または酢酸塩体の含水酸化ジルコニウムと炭酸ジルコニウムナトリウムとの混合物区分を含む複数のろ過材区分を有する、請求項６に記載の透析カートリッジ。
【請求項９】
前記透析カートリッジが、第１端から出発して第２端で終了する、活性炭区分、固定酵素区分、粉末アルミナ区分、リン酸ジルコニウム区分、ならびに炭酸ジルコニウムナトリウム区分または酢酸塩体の含水酸化ジルコニウムと炭酸ジルコニウムナトリウムとの混合物区分の配列を含む複数のろ過材区分を有する、請求項６に記載の透析カートリッジ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国特許法１１９条（ｅ）に基づき、２００４年１２月２８日出願の先の米国仮特許出願第６０／６３９，７４０号の優先権を主張し、その全体を参照により本明細書組み込まれているものとする。
【０００２】
本発明は、リン酸ジルコニウム（zirconium phosphate）粒子に関し、特に、ゾルゲル合成などによるリン酸ジルコニウム粒子の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
リン酸ジルコニウム（ＺｒＰ）粒子は、イオン交換物質として使用され、特に、再生透析用吸収物質として有用である。リン酸ジルコニウム（ＺｒＰ）粒子は、出発物質として塩化ジルコニルとも呼ばれるオキシ塩化ジルコニウム（zirconium oxychloride）（ＺＯＣ）を使用するゾルゲル法によって合成することができる。ＺＯＣは、豊富にあり低価格で購入できるので好ましい出発物質である。
【０００４】
ゾルゲル沈殿は、その用語を本明細書で使用するように、一般的に、セラミックまたは触媒を形成する一工程をさし、その工程では、水和した金属イオン（ＩＩＩ族およびＩＶ族）と沈殿剤とを反応させることによってコロイド粒子（ゾルと称する）を形成し、続いてそのコロイド粒子を重合させてゲル粒子を形成する。例えば、参照により本明細書に組み込む、Bogdanov SGら、Structure of zirconium phosphate gels produced by the sol-gel method, J. Phys.: Condens. Matter 9 4031-4039 （1997）を参照されたい。ゾルゲル沈殿は、室温で実施できる直接的一段階転換工程であるが故に、オキシ塩化ジルコニウムからリン酸ジルコニウムを得るのに特に有利な方法である。従って、他の工程と比較して、ゾルゲル沈殿は効率および製造コストの点で非常に有利である。さらに、ゾルゲル沈殿によって得られるリン酸ジルコニウム粒子は、一般的に、空孔率が高くＢＥＴ表面積も大きく、それによってアンモニアを吸着するリン酸ジルコニウム粒子の能力は増強される。さらに、ゾルゲル沈殿法を使用すると、生成物の粒径および形態を制御し、不純物レベルも制御できるようになる。リン酸ジルコニウム粒子のこれらの特性は、透析に適用するためのアンモニア吸着およびカートリッジの設計に関して重要である。
【０００５】
これらの利点の全てに関わらず、製造規模でゾルゲル沈殿を実現するのは容易ではない。その困難は、主として、原料（例えばＺＯＣ）の性質、制御するのが難しい速い反応速度、および適当な工程制御法（流速、攪拌速度、濃度など）が無いことに起因する。これらの困難は以下に記載することができる。
【０００６】
ゾルゲルリン酸ジルコニウムは、沈殿剤としてリン酸（phosphoric acid）を使用しオキシ塩化ジルコニウム溶液から直接沈殿させた場合、粒径が広い範囲にわたるソフトゲル粒子の形をとる。これが生じる一つの理由は、オキシ塩化ジルコニウム溶液中のジルコニウムイオンが高度に水和したモノマーであり、すなわち、それらのイオンが多数の配位された水分子によって囲まれているためである。リン酸ジルコニウムの形成時、反応工程中生成物スラリーの濃度を増すとき、あるいはろ過および乾燥工程中それらの粒子を充填するとき、ソフトゲル粒子は集塊する傾向がある。この集塊の結果として、乾燥後、最終生成物中に大きい凝集が現われ、その結果、自由流動粉末を得るためには製粉または粉砕処理が必要となるが、その処理には製粉によって極めて微細な粒子が大量に生成されるという別の欠点が伴う。集塊はまた、カラムまたは分離適用には望ましくない程度まで粒径を増大させる。
【０００７】
粒径は、沈殿が進むにつれて徐々に減少する反応物の濃度に依存し、それが小さい粒子の形成を引き起こすという別の理由によって、完成生成物の粒径が広い範囲にわたるということは、従来のゾルゲル沈殿工程に共通する結果である。従って、単一反応物用添加技術を使用し粒径を制御するのは困難である。大きい粒子および極端に微細な粒子はどちらも透析適用に望ましくない。というのは、大きい粒子はアンモニア漏出および吸着能低下の原因となる可能性があり、微細な粒子は吸着剤カートリッジ中の流動抵抗および圧力落ちを増大させる可能性があるからである。
【０００８】
さらに、スラリー濃度が上昇するにつれて、沈殿工程中のゾルゲルリン酸ジルコニウムの集塊は反応物の攪拌および混合に干渉し、その結果、過剰な数の微細粒子が形成される。
【０００９】
ゾルゲルリン酸ジルコニウムの粒径は、リン酸（phosphoric acid）の量および濃度の上昇によって（例えば、ＺｒＯ２：ＰＯ４比１：３を提供することによって）大きくすることができるが、ＺｒＰ中の過剰な格子状Ｈ＋がＨ２Ｏ分子と結合するので、リン酸の増大もまたゲル化効果を亢進する。
【特許文献１】米国公開特許出願第２００２−０１１２６０９号明細書
【特許文献２】米国特許第６，８７８，２８３号明細書
【非特許文献１】Bogdanov SGら、Structure of zirconium phosphate gels produced by the sol-gel method, J. Phys.: Condens. Matter 9 4031-4039 （1997）
【非特許文献２】"Sorbent Dialysis Primer," COBE Renal Care, Inc.１９９３年９月４日版
【非特許文献３】"Rx Guide to Custom Dialysis," COBE Renal Care, Inc. １９９３年９月改訂版
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、製造規模で実施できる、改善されたリン酸ジルコニウム粒子の合成法が必要とされている。
【００１１】
上記短所の一つまたは複数を克服する、改善されたリン酸ジルコニウム粒子の合成法がさらに必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の特徴は、上記短所の一つまたは複数を回避する、ゾルゲル法によるリン酸ジルコニウム粒子の合成法を提供することである。
【００１３】
本発明の別の特徴は、ソフトゲル粒子の形成を回避し、かつ／またはリン酸ジルコニウムゲル粒子の集塊を回避する、ゾルゲル法によるリン酸ジルコニウム粒子の合成法を提供することである。
【００１４】
本発明の別の特徴は、ゾルゲル法によるリン酸ジルコニウム粒子の合成法を提供することであり、かつ／または望ましい硬度、粒径、粒径範囲、形、充填密度、空孔率、ＢＥＴ吸着表面積、および／または吸着能を有する粒子を提供することである。
【００１５】
本発明のさらに別の利点は、一部以下の文章中に記述され、一部その記述から明らかになり、または本発明を実施することによって理解されるであろう。本発明の目標および利点は、特に添付の特許請求の範囲で指摘した成分によって実現し達成される。
【００１６】
上記の目標を実現するために、そして本明細書に具体化し概略した本発明の目的に従って、本発明は、含酸素添加物がその溶液中でジルコニウムイオンと錯体を形成し、それによってジルコニウムイオンの水和反応を減少できる溶液を形成するために、好ましくは水性溶媒中で、オキシ塩化ジルコニウムと、少なくとも一種の含酸素添加物とを混合するステップ、次いでその溶液とリン酸またはリン酸塩（phosphoric acid salt）とを混合してゾルゲル沈殿によってリン酸ジルコニウム粒子を得るステップによるリン酸ジルコニウム粒子の合成法を提供する。
【００１７】
本発明は、さらに、粒径または粒径分布が制御されたリン酸ジルコニウム粒子の合成法を提供する。その方法は、ゾルゲル沈殿によってリン酸ジルコニウム粒子を得るために、オキシ塩化ジルコニウムとリン酸とを反応させるステップを含む。例えば、方法は、ゾルゲル沈殿によってリン酸ジルコニウム粒子を得るために、撹拌器を備える反応槽を用意するステップ、およびジルコニウムイオンとリン酸が反応するように、オキシ塩化ジルコニウム溶液とリン酸溶液とを同時に反応槽に加えるステップを含むことができる。得られたリン酸ジルコニウム粒子の粒径および／または粒径分布は、以下のパラメーター：反応槽にオキシ塩化ジルコニウム溶液を加える速度、反応槽にリン酸溶液を加える速度、リン酸溶液のｐＨ、反応槽中のオキシ塩化ジルコニウムおよびリン酸の濃度、および撹拌器の速度、の少なくとも一つを制御することによって制御する。
【００１８】
本発明は、さらに、含酸素添加物（単数および複数）がその溶液中でジルコニウムイオンと錯体を形成し、それによってジルコニウムイオンの水和反応を減少できる溶液を形成するために、水性溶媒中で、オキシ塩化ジルコニウムと、少なくとも一種の含酸素添加物とを混合するステップ、次いでその溶液とリン酸またはリン酸塩とを混合してゾルゲル沈殿によってリン酸ジルコニウム粒子を得るステップによる、リン酸ジルコニウム粒子の合成法を提供する。その方法は、リン酸ジルコニウム粒子を含む水性スラリーを熱処理にかけるステップを含むことができる。
【００１９】
本発明は、さらに、ゾルゲル沈殿によってリン酸ジルコニウム粒子を得るために、オキシ塩化ジルコニウム溶液とリン酸溶液とを同時に反応槽に加えるステップを含む、リン酸ジルコニウム粒子の作製方法を提供する。
【００２０】
本発明は、さらに、リン酸ジルコニウム粒子の作製方法であって、（ａ）水性溶媒中で、少なくとも一種の含フッ素添加物と、オキシ塩化ジルコニウムとを混合して、その溶液中でその含フッ素添加物がジルコニウムイオンと錯体を形成する溶液を形成するステップ、および（ｂ）ステップ（ａ）で得られた溶液と、リン酸またはリン酸塩とを混合してゾルゲル沈殿によってリン酸ジルコニウム粒子を得るステップを含む作製方法を提供する。
【００２１】
本発明は、水性溶液中に水溶性ジルコニウム含有ポリマーを含む組成物であって、該ポリマーが、水性溶媒中で、ジルコニウムイオンと錯体を形成することができる少なくとも一種の含酸素添加物と、オキシ塩化ジルコニウムとを混合することによって形成された組成物をさらに提供する。
【００２２】
本発明は、粒径分布の２０％未満が＞６０〜１２０ミクロンの範囲にあり、８０％超が３０〜６０ミクロンの範囲にあり、かつ１０％未満が３０ミクロン未満の範囲にあり、アンモニア吸着能が１５〜２０ｍｇ  ＮＨ４−Ｎ／ＺＰ（ｇｍ）であり、またはより具体的には１６〜１７ｍｇ  ＮＨ４−Ｎ／ＺＰ（ｇｍ）であり、かつＮａ＋含有量が３．８〜６．２ｗｔ％であるという特性を有するリン酸ジルコニウム粒子をさらに提供する。
【００２３】
本発明は、さらに、粒径分布の２０％未満が＞６０〜１２０ミクロンの範囲にあり、８０％超が３０〜６０ミクロンの範囲にあり、かつ１０％未満が３０ミクロン未満の範囲にあり、アンモニア吸着能が１５〜２０ｍｇ  ＮＨ４−Ｎ／ＺＰ（ｇｍ）であり、またはより具体的には１６〜１７ｍｇ  ＮＨ４−Ｎ／ＺＰ（ｇｍ）であり、かつＮａ＋含有量が３．８〜６．２ｗｔ％であるという特性を有するリン酸ジルコニウム粒子を含むカートリッジを含む透析カートリッジを提供する。
【００２４】
前記一般的記述および以下の詳細な記述は、単に例示にすぎず、特許請求する本発明を制限するものではないことは理解されよう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明は、部分的に、オキシ塩化ジルコニウム溶液を使用し、ゾルゲル法によってリン酸ジルコニウム粒子を合成する方法であって、その溶液中のジルコニウムイオンの水和反応を減少させた方法に関する。これは、例えば、オキシ塩化ジルコニウム溶液中の一種または複数の添加物を使用して、その溶液中のジルコニウムイオンを高度に水和した単量体から、多数のポリマー単位を含み水和反応の水分が低い溶解性ポリマージルコニウム錯体に変えることによって実現できる。
【００２６】
一実施形態では、本発明は、リン酸ジルコニウム粒子の作製方法であって、（ａ）水性溶媒中で、少なくとも一種の含酸素添加物と、オキシ塩化ジルコニウムとを混合して、該溶液中で該含酸素添加物がジルコニウムイオンと錯体を形成する溶液を形成するステップ、および（ｂ）ステップ（ａ）で得られた溶液と、リン酸またはリン酸塩とを混合してゾルゲル沈殿によってリン酸ジルコニウム粒子を得るステップを含む作製方法に関する。典型的な限定しない量として、少なくとも一つの含酸素添加物は、オキシ塩化ジルコニウムの約０．１〜２０重量％であり、オキシ塩化ジルコニウム対リン酸のモル比は１：２．８〜１：３．２であってよい。水性溶媒は、脱イオン水またはＲＯ水であってよい。その水性溶媒にオキシ塩化ジルコニウムを溶解することができ、次いでその含酸素添加物を加えてステップ（ａ）の溶液を形成することができる。その水性溶媒にオキシ塩化ジルコニウムを溶解することができ、次いでその含酸素添加物を加えてステップ（ａ）の溶液を形成することができる。オキシ塩化ジルコニウムは、水性溶媒に飽和濃度で、または他の濃度レベルで存在してよい。水性溶媒に含酸素添加物を溶解することができ、次いでオキシ塩化ジルコニウムを加えてステップ（ａ）の溶液を形成することができる。含酸素添加物は、ステップ（ａ）の溶液中に、溶液中のジルコニウムイオンの全てまたは実質全てが錯体に転換されるのに十分なモル量で存在しうる。含酸素添加物は、ジルコニウムイオンを有する溶解性ポリマーを形成することができる。
【００２７】
ゾルゲル工程で形成されたリン酸ジルコニウムの特性に、添加物がどのように影響しうるかを説明するためには、添加物が含まれていないオキシ塩化ジルコニウム溶液中のジルコニウムイオンの性質を理解することが役立つ。オキシ塩化ジルコニウム溶液中のジルコニウムイオンはそれ自体、各Ｚｒ原子と共に４〜８個のＨ２Ｏ分子が配位された高度に水和したジルコニウム種である。水和したイオンは、溶液の濃度に応じて、ＺｒＯＯＨ＋のモノマーからＺｒ４（ＯＨ）８＋８の四量体の範囲でポリマー単位を形成しうる。室温でリン酸とオキシ塩化ジルコニウム溶液を混合するので、ゾルゲルリン酸ジルコニウム沈殿物は、ゲル粒子内に多数の配位された水分子（または、格子Ｈ＋はＨ２Ｏ分子と結合してＨ３Ｏ＋が形成するのでヒドロニウムイオン）を取り込んで非常に速い速度で形成され、ソフトゲルが生成される。先に述べたように、これらのソフトゲル粒子は、スラリーの濃度が増すほど、そしてろ過中フィルター上に、または乾燥中トレイ上に物質を充填するとき集塊する傾向がある。
【００２８】
少なくとも一種の添加物を使用して、少量の配位された水分子および高ポリマーユニットを含む溶液中に新規なジルコニウムポリマー種を形成するのが好ましく、その結果、これらのＺｒポリマー種がリン酸と反応しても、過剰な水和反応から生じる上記問題は生まれない。特に、ジルコニウムイオンとリン酸塩の反応が遅延され、その遅延によって反応物の濃度はより制御しやすくなり、従って沈殿によって形成される粒子の粒径および／または粒径分布を制御できるようになる。低い含水率のおかげで、沈殿によって形成される粒子は、硬く、集塊しにくく、より微細な分子構造を有する。使用する添加物が乳化剤の特性も有している場合、沈殿によって形成される粒子形を不規則なものからほぼ球形に改善することができる。そのようにすれば、乾燥中の集塊問題は減少し、自由流動粉を形成できるようになる。たとえ粒径を小径に維持しても、カラムで適用するための流動性能を改善することができる。
【００２９】
本明細書に別段に示した場合を除き、ゾルゲル工程によるリン酸ジルコニウム粒子の合成は、既知のゾルゲル法に従って実施してよい。例えば、初めにオキシ塩化ジルコニウムを溶解するために使用する水性溶液は、微量金属などのイオン性不純物を除去するために、逆浸透によって精製された水（ＲＯ水）、またはリン酸ジルコニウム粒子の意図した最終用途に使用可能なほど混入物質のレベルを十分に低くする他の任意の方法によって精製した水、あるいは脱イオン水であってよい。ゾルゲル沈殿の実施には、高ｐＨ時を除き、リン酸またはリン酸塩溶液を使用することができ、リン酸塩を使用するとアンモニウム吸着能が低減した生成物がもたらされる。
【００３０】
本発明で使用する添加物は、オキシ塩化ジルコニウム水性溶液中、ジルコニウムイオンに配位された、好ましくはジルコニウムイオンを架橋して水溶性ポリマー種を形成できる水分子を排除することができる。添加物は最終生成物に組み込まれないので添加物の正体は重要ではない。一種を超える添加物、例えば混合物を使用することができる。添加物はまた、リン酸ジルコニウムを形成するリン酸またはリン酸塩と反応中、ジルコニウムイオンから添加物を排除できるように選択すべきである。添加物は、固体、液体、および／または気体であってよい。添加物は、化合物、混合物、ポリマーなどであってよい。酸素はジルコニウムと強力な結合を形成できるので、本発明では酸素原子を含む化合物が特に有用である。従って、本発明で好ましい添加物は、化合物中に酸素原子を配置して含み、その結果、配位された水分子を排除するのに酸素原子を利用でき、そしてジルコニウム原子を架橋してポリマー種を形成できる無機および有機化合物が含まれる。添加物はまた、好ましくは水に可溶性なポリマー種を形成することができる。
【００３１】
本発明で使用できる添加物の例には、無機物、例えば、硫酸ナトリウムなどの硫酸塩または硫酸、および炭酸塩などの化合物；有機物、例えばアルコール；グリセロール、ソルビトール、またはマンニトールなどのポリアルコール；カルボン酸塩；酢酸もしくはヘキサン酸などのカルボン酸またはポリカルボン酸；ケトン、アルデヒドなどの化合物；あるいはドデシル硫酸塩（dodecyl sulfate）などの有機硫酸塩、および過酸化水素などの過酸化物が含まれる。分散剤または界面活性剤として作用する添加物は特に有用である。例えば、界面活性剤として作用しうるドデシル硫酸ナトリウム（sodium dodecyl sulfate）は、リン酸ジルコニウムの結晶性およびアンモニウム吸着能を高めるのに特に有用である。界面活性剤は、より規則的配列でリン酸と反応するために、ジルコニウムポリマー錯体のミセル構造を形成することによって、ＺｒＰの結晶性を改善すると考えられている。グリセロール、ポリビニルアルコール（polyvinyl alcohol）、酒石酸（tartaric acid）などの分散剤は、ＺｒＰ粒子を乳化し分散させて集塊を回避し、それによって生成物の粒径を制御する。使用可能な添加物の具体的な限定しない例は、硫酸ナトリウム（sodium sulfate）、グリセロール（glycerol）、イソプロパノール（isopropanol）、炭酸ナトリウム（sodium carbonate）、ラウリル硫酸ナトリウム（sodium lauryl sulfate）（ＳＤＳ）、酒石酸（tartaric acid）（典型的にはＤＬラセミ混合物として）、ポリビニルアルコール（polyvinyl alcohol）、２−アミノ−２−メチル−プロパノール（2-amino-2-methyl-propanol）、ヒドロキシプロピルセルロース（hydroxypropyl cellulose）、AEROSOL 22［Ｎ−（１，２−ジカルボキシエチル）−Ｎ−オクタデシルスルホサクシナメート四ナトリウム（tetrasodium N-（1,2-dicarboxyethyl）-N-octadecyl sulfosuccinamate）］、TRITON 100［オクチルフェノキシポリエトキシ（９−１０）エタノール（octylphenoxypolyethoxy（9-10） ethanol）］、RHODASURF ON-870［ポリエトキシ化（２０）オレイルアルコール（polyethoxylated（20） oleyl alcohol）］、TETRONIC 1307（エチレンジアミンアルコキシレート（ethylenediamine alkoxylate）ブロックコポリマー）およびこれらのいずれかの混合物である。リン酸ジルコニウム粒子を透析などの目的に使用する場合、無毒の添加物、または毒性レベルが受容可能なほど低い添加物を使用するのが好ましいであろう。例えば、グリセロール、硫酸ナトリウム、AEROSOL 22、ＤＬ酒石酸、ポリビニルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、およびTETRONIC 1307は、無毒、特にリン酸ジルコニウム粒子中に残留物として存在しうるレベルで無毒と考えられている。添加物の別の具体的な限定しない例は、硫酸ナトリウム（sodium sulfate）とグリセロールの組合せまたは混合物、硫酸ナトリウムとラウリル硫酸ナトリウム（sodium lauryl sulfate）の組合せまたは混合物、硫酸ナトリウムと酒石酸の組合せまたは混合物、あるいは硫酸ナトリウムとＮ−（１，２−ジカルボキシエチル）−Ｎ−オクタデシルスルホサクシナメート四ナトリウム（tetrasodium N-（1,2-dicarboxyethyl）-N-octadecyl sulfosuccinamate）の組合せまたは混合物、あるいはそれらの組合せである。
【００３２】
添加物、およびオキシ塩化ジルコニウム溶液中で形成されるジルコニウムポリマー種の典型的な例は以下の通りである。
【表０】
2014193797.tif 000002
【００３３】
添加物がジルコニウムイオンと錯体を形成する溶液は、オキシ塩化ジルコニウムを含む溶液に添加物を加えることによって、または添加物を含む溶液にオキシ塩化ジルコニウムを加えることによって形成しうる。すなわち、水性溶媒に添加物とオキシ塩化ジルコニウムを加える順序は重要ではない。
【００３４】
配位された水分子を排除し、ポリマー種を形成するのと同じ結果が、添加物としてフッ素含有化合物を使用しても実現することができる。フッ素化合物の例には、それだけには限らないが、フッ化水素酸およびフッ化ナトリウム；フッ素またはフッ素含有アルカリ金属を含有する他の酸が含まれる。
【００３５】
本発明の方法に従い、ゾルゲル沈殿によって得られるリン酸ジルコニウム粒子の品質は、使用するリン酸溶液のｐＨを調整することによって任意に改善することができる。例えば、本発明の方法で使用される沈殿剤はオルトリン酸であってよく、このオルトリン酸はＮａＯＨなどの塩基でｐＨ約１〜約４まで滴定される。部分的に滴定したリン酸は、ゾルゲルＺｒＰの酸度を低下させ、それによって水和反応の水分を減少させることができる。そうでなくても、格子Ｈ＋はＨ２Ｏと結合してヒドロニウムイオンを形成することができる。従って、リン酸塩のｐＨが高いときにゾルゲル沈殿を実施することはＺｒＰゲルの硬化促進に役立つ。しかし、アルカリｐＨで沈殿反応を実施することはあまり好ましくない。アルカリリン酸塩によって沈殿したリン酸ジルコニウムは、アンモニア吸着特性が不十分でありうるからである。この技術は、上記のように少なくとも一種の添加物の使用と併せて実施することが好ましい。
【００３６】
本発明はまた、部分的に、ゾルゲル沈殿によってリン酸ジルコニウム粒子を合成する方法に関し、その場合、得られるリン酸ジルコニウム粒子の粒径および／または粒径分布は、オキシ塩化ジルコニウム溶液（その溶液は上記のように添加物含有溶液であってよい）を反応槽に加える速度、リン酸溶液を反応槽に加える速度、反応槽中のオキシ塩化ジルコニウムおよび／またはリン酸の濃度、ならびに／あるいは反応混合物の攪拌の速度および方式を制御することによって制御される。特に、ゾルゲル沈殿によって得られる粒径は、部分的に反応物の濃度に依存することが判明した。オキシ塩化ジルコニウム溶液をリン酸溶液に加えるとき、リン酸濃度は反応が進行するにつれて減少し、ますます小さな粒子が形成される可能性がある。その結果、望ましくないほど広い範囲の粒径が生成されうる。これが生じる可能性を防ぐためには、反応物、オキシ塩化ジルコニウム、およびリン酸を同時に（またはほぼ同時に）反応槽に加えることができ、その投入を、例えば、１０〜３０分以上など一定期間にわたって引き伸ばすことができ、それによって沈殿工程全体にわたって、反応溶液中のリン酸濃度を一定にそして制御可能に維持することができる。さらに別の例として、リン酸溶液の一部を反応槽に加えることができ、そしてオキシ塩化ジルコニウム溶液と残りのリン酸溶液を制御した速度で同時に反応槽に加えることができ、再度、沈殿工程全体にわたって反応溶液中のリン酸濃度を一定にそして制御可能に維持できるようになる。
【００３７】
オキシ塩化ジルコニウムとリン酸溶液の同時添加に加えて、オキシ塩化ジルコニウム溶液の添加方式および反応物の混合方式を含む他のパラメーターを制御して、より効率的な反応を行い、粒径範囲を制御することができる。例えば、オキシ塩化ジルコニウム溶液を液滴形で反応槽に添加し、それによってより効率的に反応が行えるように、オキシ塩化ジルコニウム溶液用の流入口としてスプレーヘッドを使用することができる。さらに、反応槽に反応物を加えるにつれ、そして反応が進行するにつれ反応物を攪拌するために、反応槽を具備することができ、それによって混合はより効率的になり、反応槽の異なる部位での反応物の濃度差によって生じる粒径差が回避される。例えば反応槽には、反応槽中の反応物を全てのレベルで徹底的に混合できるように、撹拌器、例えば一組を超えるブレードセットをシャフトに異なるレベルで取り付けた撹拌器などを備えることができる。特定の例として、各セットをシャフトに異なるレベルで取り付けた３組のブレードセットを有する撹拌器など、多翼インペラー撹拌器を使用しうる。集塊を制御しまたは低減するための撹拌器の使用は任意である。撹拌器を使用する場合、多翼インペラー撹拌器を含め、市販の撹拌器を使用することができる。多翼インペラー撹拌器では、ゲル粒子の分解を引き起こすことなく集塊を回避するために、低速の攪拌速度、例えば２０〜４０ｒｐｍなどが好ましい。単翼インペラー撹拌器では、例えば約６０〜７０ｒｐｍの速度を使用することができる。任意の所与の撹拌器については、最適速度は、例えばタンクサイズ、形、整流装置、インペラーサイズなどの変数に依存する。他の攪拌または混合法も使用しうる。
【００３８】
望ましい粒径範囲または分布を得られるように、適当な工程制御法を使用して、反応物の適当な濃度範囲および沈殿工程の流量を確実にすることができる。一例として、吸着剤透析カートリッジで使用するリン酸ジルコニウム粒子の望ましい粒径分布は以下の通りである：２０％未満が＞６０〜１２０ミクロンの範囲にあり（例えば０．１％〜１９．５％、または０．５％〜１５％、または１％〜１０％）、８０％超が３０〜６０ミクロンの範囲にあり（例えば８０．５％〜９９．９％、または８５％〜９９％、または９０％〜９９％）、かつ１０％未満が３０ミクロン未満の範囲にある（例えば０．１％〜９．５％、または０．５％〜９％、または１％〜５％）。他の粒径分布および範囲も使用することができる。この粒径分布を実現するために、そして一例として、硫酸ナトリウムとグリセロールを含むオキシ塩化ジルコニウム溶液およびリン酸溶液は、以下のように形成することができる。ポリマー単位の大きさは濃度が上昇するにつれて増大するので、オキシ塩化ジルコニウム溶液は、その飽和点（例えば水２．４ＬにＺＯＣ結晶４ｋｇ）でオキシ塩化ジルコニウムを含みうる。Ｚｒ錯体イオン中に配位された水の量を最大限減少させ、ゲル化の程度を抑制するために、Ｎａ２ＳＯ４の量はＺＯＣ溶液中での溶解性を基にして最大であってよい（例えば、本明細書に記載したＺＯＣ溶液中、約３００〜５００ｇｍ、または好ましくは５００ｇｍ）。本明細書に記載した溶液中のグリセロールの量は、典型的には２００〜８００ｇｍの範囲でありうる。過量のグリセロールは、過剰な乳化によって粒径を過度に減少させ、それによって微細な粒子を多量に生成しかねない。不十分な量のグリセロールは、高度な集塊を招き、８０〜１２０ミクロンという大きいサイズ範囲の粒子の割合を高くする可能性がある。典型的なリン酸溶液は、７６％  Ｈ３ＰＯ４を４．５２ｋｇと水８Ｌ（±１Ｌ）を含みうる。ＺＯＣ対リン酸塩もしくはＨ３ＰＯ４のモル比は、約１：３±０．２でありうる。ＺＯＣ処方液の具体的な限定しない例は、脱イオン水またはＲＯ水２．４Ｌ中、ＺＯＣ結晶粉末４ｋｇ；Ｎａ２ＳＯ４粉（好ましくは純度９８〜９９％）５００ｇｍ、およびグリセロール（好ましくは純度９８％）８００ｇｍである。ＺＯＣ処方液の別の具体的な限定しない例は、脱イオン水またはＲＯ水２．４Ｌ中ＺＯＣ結晶粉末４ｋｇ；Ｎａ２ＳＯ４粉末３００ｇｍ、およびグリセロール２００ｇｍである。以下の実施例８に記載するように、このＺＯＣ処方液は、Ｈ３ＰＯ４と反応させるための単翼インペラー撹拌器による高速攪拌速度と組み合わされると、所望の粒径分布を有するＺｒＰ粒子を提供することが判明し、最適カートリッジ性能をもたらした。もちろん、典型的な溶液を得るための量は、同じ比率で反応物を維持しながら規模を拡大または縮小すればよい。吸着剤透析カートリッジで使用するための粒径制御もまた、カートリッジ性能要件に合わせて、必要に応じて追加製粉することによって達成できる。
【００３９】
リン酸溶液の流速は、２５〜３０分の添加時間に対して２５０〜２９０ｍｌ／ｍｉｎであってよく、ＺＯＣ溶液の流速は１５〜３０分の添加時間に対して１５０〜１８０ｍｌ／ｍｉｎであってよい。この流速は、上記溶液について示されたものであり、異なる量の反応物を使用する場合は、規模を拡大または縮小しうる。リン酸流速が上昇すると、反応槽中のその濃度の安定性は増大し、硬く安定した結晶質ＺｒＰ粒子が生成される。これに反して、流速が下降すると脆い生成物が生成される。具体例として、反応物の添加時間は３０分であってよい。他の流速および時間も使用することもできる。
【００４０】
本発明による方法によって形成したスラリー中のゾルゲルリン酸ジルコニウム粒子は、直ちに滴定してスラリーのｐＨを上げることによって安定させることができる。例えば、スラリーは、５０％ＮａＯＨなどの塩基で滴定してｐＨ約１〜２の範囲まで上げてよい（典型的には、形成されたときスラリーのｐＨは０．１付近である）。次いで、リン酸ジルコニウム粒子を沈殿させ、さらに硬化させた後、スラリーを徐々に滴定して高いｐＨ、例えばｐＨ５．５またはｐＨ６にし、完成生成物を得ることができる。部分的滴定を行うと、その物質の酸度は直ちに減少し、それ以外では、（格子Ｈ＋がＨ２Ｏと結合してヒドロニウムイオンが形成されるので）水和反応の水の吸着とゲルの柔軟化が誘発される。徐々に段階的に滴定を実施することが利点であるのは、アルカリの添加が急激だと、ゲル粒子中に急速に水が形成され、それによって粒子が破壊され、過剰な数の微粒子が生成される恐れがあるということにある。吸着剤透析カートリッジ中のリン酸ジルコニウム粒子という特定の使用には、スラリー中既にＮａ＋およびＰＯ４イオンが存在するので、生成物中の最適Ｎａ＋含有量を得るためには、２回目の滴定でｐＨ５．５にするのが好ましい。
【００４１】
本発明で使用されるリン酸濃度範囲でのゾルゲル沈殿は、たとえ添加物を使用しても室温で高速に反応する傾向があるので、周囲温度より高温で加熱しなくても上記の技術を実施することができる。典型的には、室温で沈殿させた後、必ずしもゾルゲル生成物を熱処理する必要はない。しかし、水中で熱処理を実施することは、結晶性を亢進することによってリン酸ジルコニウム粒子の分子構造を改善するのに役立つかもしれない。熱処理は、以下のオキソル化（oxolation）反応
【化１】
2014193797.tif 000003
を促進することによって、そしてゾルゲル沈殿で形成されたリン酸ジルコニウム格子からイオン性不純物が放出されるのを援助することによって、ＺｒＰの結晶構造を改善する。例えば、硫酸ナトリウムなどの硫酸塩含有化合物をリン酸ジルコニウムの形成で添加物として使用する場合、水中でのゾルゲル生成物の熱処理は、リン酸ジルコニウム格子から残留する硫酸塩を放出させるのに役立つであろう。熱処理を実施する方法の一例として、ゾルゲル沈殿によってリン酸ジルコニウムを形成した後、その反応スラリーをろ過洗浄して塩化物、過剰なリン酸、硫酸塩、および添加薬物を除去することができる。次いで、ろ過によって得られたろ過ケークを脱イオン水（またはＲＯ水）槽に移すことができ、そのスラリーを短時間攪拌（第一洗浄）することができる。ろ過洗浄は、例えば、スラリー中の総溶解固形物濃度（ＴＤＳ濃度）が１２００ｐｐｍ未満になるまで繰り返してよい。ろ過ケークは、撹拌器を備えた加熱容器中の脱イオン水（またはＲＯ水）槽に移してよく、そのスラリーを中速の攪拌速度で約１８０〜１８５°Ｆ（約８２〜８５℃）に徐々に加熱し、温度をこの範囲で１時間以上維持しうる。次いで、加熱したスラリーを放置して室温まで冷まし容量を水で調節してよい。その後、スラリーを５０％ＮａＯＨなどの塩基で開始ｐＨ約１．８から所望のｐＨに、例えばｐＨ５．７５、ｐＨ６、またはｐＨ６．２５（またはそれらの間の範囲）に滴定し、様々なＮａ＋含有量および酸度のＺｒＰ生成物を得ることができる。次いで、滴定したＺｒＰは、スラリーのＴＤＳ濃度が５００ｐｐｍ未満になるまで、脱イオン水（またはＲＯ水）で繰り返して洗浄ろ過してよい。次いで、最終洗浄後のろ過ケークをトレイ乾燥機に移し、滴定した生成物を湿度平衡（ＬＯＤ）による乾燥で１４〜１８％減少するまで温度約１６０°〜１８０°Ｆ（７１°〜８１℃）で乾燥してよい。最終生成物は、集塊させることなく（または１％未満）、例えば、目標粒径範囲３０〜６０μｍの自由流動粉形にすることができる。
【００４２】
本発明は、さらに、上記のように、オキシ塩化ジルコニウム溶液と含酸素添加物を混合して水溶性ポリマーを形成することによる、本発明の方法で中間体として形成された組成物に関する。含酸素添加物の量は、特定の添加物に依存し、性能研究によって容易に決定することができる。含酸素添加物の量は、生成物の粒径を改善するのに有効な最少量にすることができる。
【００４３】
少なくとも一実施形態では、本発明は、粒径分布の２０％未満が＞６０〜１２０ミクロンの範囲にあり、８０％超が３０〜６０ミクロンの範囲にあり、かつ１０％未満が３０ミクロン未満の範囲にあり、アンモニア吸着能が１６〜１７ｍｇ  ＮＨ４−Ｎ／ＺＰ（ｇｍ）であり、かつＮａ＋含有量が３．８〜６．２％であるという特性を有するリン酸ジルコニウム粒子に関する。リン酸ジルコニウム粒子を含むカートリッジを含む透析カートリッジも本発明の実施形態である。
【００４４】
透析カートリッジは、リン酸ジルコニウム粒子が少なくとも一層として存在し、その透析カートリッジがさらに少なくとも一層の他の吸着剤物質層を含むことができる、リン酸ジルコニウム粒子を含むカートリッジであってよい。
【００４５】
本発明のＺｒＰは、ＺｒＰを使用するあらゆる適用に使用することができ、そして米国公開特許出願第２００２−０１１２６０９号および米国特許第６，８７８，２８３Ｂ２号、およびＳｏｒｂのＲＥＤＹカートリッジ（例えば、"Sorbent Dialysis Primer," COBE Renal Care, Inc.１９９３年９月４日版、および"Rx Guide to Custom Dialysis," COBE Renal Care, Inc. １９９３年９月改訂版を参照）に記載されている吸着剤カートリッジ中のＺｒＰ層として、または追加のＺｒＰ層として使用することができ、その全てを完全に参照により本明細書に組み込む。これらの公開出願でＺｒＰを使用する全ての実施形態は、本発明のＺｒＰを使用する本出願の実施形態である。用途のみを例示すると、管状ハウジングまたはカートリッジ内の様々なろ過材区分を、本発明のＺｒＰ粒子と共に使用することができる。ハウジングまたはカートリッジは、顆粒状活性炭区分、固定酵素区分、粉末アルミナ（Ａｌ２Ｏ３）区分、リン酸ジルコニウム、ならびに／あるいは酢酸塩体の含水酸化ジルコニウム（hydrous zirconium oxide）と炭酸ジルコニウムナトリウム（sodium zirconium carbonate）との混合物、または炭酸ジルコニウムナトリウム単独を含む区分のような吸着物質を含むことができる。透析カートリッジは、一層または複数のリン酸ジルコニウム粒子の層または区域を含むカートリッジであってよく、その場合、透析カートリッジは、第１端から出発して第２端で終了する、活性炭区分、固定酵素区分、粉末アルミナ区分、リン酸ジルコニウム区分、ならびに炭酸ジルコニウムナトリウム区分または酢酸塩体の含水酸化ジルコニウムと炭酸ジルコニウムナトリウムとの混合物区分の配列を含む複数のろ過材区分（または層）を有する。血液透析には、高度に精製した水を透析液ベースとして使用するのでなければ、水道水から塩素を除去するように適合させたろ過材が好ましい。その媒体は活性炭であってよい。重金属、酸化体、およびクロラミンと結合させるために、活性炭をろ過材として使用することができる。酵素変換によって尿素を炭酸アンモニウムに転換させるために、固定したウレアーゼなどの酵素をろ過材に使用することができる。ウレアーゼは、吸着、共有結合、分子間架橋結合、架橋結合ポリマー内への捕捉、マイクロカプセル化、および半透性メンブレン器具内への封じ込めによって固定することができる。吸着剤としては、アルミナ（Ａｌ２Ｏ３）、活性炭、アニオン交換樹脂、および珪藻土を使用することができる。ウレアーゼは、非水溶性ポリマーに共有結合し、活性化手順または反応性ポリマーによって酵素ポリマー抱合体を形成するために、使用することができる。ウレアーゼの分子間架橋結合に影響を与えるために、多機能性試薬、例えば、グルタルアルデヒドおよびヘキサメチレンジアミンを使用することができる。ウレアーゼは、例えば、ポリアクリルアミドゲルなどの架橋結合ポリマー内に捕捉することができる。ウレアーゼは、例えば、ナイロン、ニトロセルロース、エチルセルロース、またはポリアミドを使用して、マイクロカプセル化することができる。ウレアーゼは、数種の透過性メンブレン器具、例えば、ペンシルバニア州ピッツバーグ在Fisher Scientificから入手できるＡＭＩＣＯＭウルトラフィルトレーションセル、またはミ���ガン州ミッドランド在The Dow Chemical Co.から入手できるＤＯＷ中空繊維ビーカーデバイス内に納めることができる。塩素を除去するための活性炭の使用は、塩素が酵素を不活化する恐れがあるので、もし使用するならば、酵素を培地に固定する前に行ってよい。水道水中のアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、および他のカチオン、ならびに有毒微量金属と結合させるためにカチオン交換物質を使用することができる。これらのろ過材の別の機能は、尿素加水分解から炭酸塩を重炭酸塩に転換することでありうる。そのようなカチオン交換物質には、リン酸ジルコニウム、リン酸チタン、またはゼオライトが含まれうる。アニオン交換ろ過材は、リン酸塩、フッ化物、および他の重金属と結合する。アニオン交換ろ過材の副生成物には、酢酸塩および重炭酸塩が含まれることがあり、これらはまた患者の血液の代謝性アシドーシスを正常にする。そのようなろ過材には、酢酸塩体の含水酸化ジルコニウム、含水シリカ、酸化第二スズ（stannic oxide）、酸化チタニウム（titanium oxide）、アンチモン酸（antimonic acid）、含水酸化タングステン（hydrous tungsten oxide）、または炭酸ジルコニウムナトリウムが含まれうる。
【００４６】
本発明の性質を例示するために以下の実施例を提供する。しかし、本発明は、これらの実施例に記載された特定の条件または詳細に限定されないことは理解されるものとする。
（実施例）
【実施例１】
【００４７】
添加物として硫酸ナトリウム
８５％オルトリン酸１６０ｇｍと容器Ａ中の脱イオン水７００ｍｌを混合することによって希釈リン酸溶液を作製した。最初にＺＯＣ溶液を形成するために容器Ｂの脱イオン水１２０ｍｌに結晶粉末形のＺＯＣ２００ｇｍを溶解し、そのＺＯＣ溶液にＮａ２ＳＯ４  ２５ｇｍを加え、次いでジルコニウム−硫酸塩錯体の透明溶液を形成するために攪拌することによって、オキシ塩化ジルコニウム（ＺＯＣ）／硫酸塩溶液を作製した。次に、容器Ａから、異なるレベルで３組のブレードセットを備える撹拌器を取り付けたリアクター容器Ｃに希釈リン酸１００ｍｌを移した。リアクター容器Ｃの撹拌速度を中速にし室温で、両成分の添加および混合がほぼ同時に終了（約３０分後）できるように、キャピラリーチューブによって、リアクター容器Ｃに（容器Ａから）残りのリン酸と（容器Ｂから）ジルコニウム−硫酸塩錯体溶液を、それぞれ、流速約２３ｍｌ／ｍｉｎおよび８．３ｍｌ／ｍｉｎでポンプ移送した。反応槽では、可溶性ジルコニウム−硫酸塩錯体がリン酸と反応し、このリン酸によってジルコニウム−硫酸塩錯体から硫酸塩が排除され、１００〜１５０ミクロン範囲の均一な粒径のＺｒＰゾルゲル沈殿物が形成された。（追加の実験では、リン酸濃度または反応物の流速を減少させることによって、そして攪拌速度を上げることによって、カラム適用に適当な範囲（３０〜６０ミクロン）に粒径範囲を下げることができることが判明した）。添加終了後、同じ速度で攪拌を維持しながら、５０％ＮａＯＨ約４０ｍｌを加えることによって沈殿物スラリーをｐＨ約１〜２まで滴定した。次いで、攪拌をやめてゲル沈殿物を沈殿させ、さらに硬化させた。次いで、さらに攪拌しながらスラリーをｐＨ６まで滴定した。滴定終了後、その物質を攪拌せずに再度３０分間放置し、次いで再度スラリーのｐＨをチェックした。ｐＨが、５．７５〜６．０の範囲で安定しているのが判明した時、それ以上攪拌するのをやめ、ワットマンろ紙＃１を使用しブフナー漏斗によってスラリーをろ過した。次いで、ろ液中のＴＤＳ（総溶解固形物）が５００ｐｐｍｓ未満になるまで、ろ過ケークを十分な量の脱イオン水で洗浄して、塩化物、硫酸塩、過剰なリン酸塩、およびＮａ＋を除去した。次いで、ろ過ケークをトレイ乾燥機に移し、湿度が１６〜２０％ＬＯＤ（湿度平衡による乾燥減量）になるまで生成物を１２０°Ｆ〜１６０°Ｆで乾燥した。生成物は、乾燥によっても集塊を含まない望ましい粒径範囲（この試験では１００〜１５０ミクロン）の自由流動粉であった。
【実施例２】
【００４８】
添加物としてグリセロール
ジルコニウム−硫酸塩錯体の溶液の代わりに、ＺＯＣ溶液にグリセロール２０ｇｍを加えることによって形成したジルコニウム−グリセロール錯体溶液を使用した以外は、実施例１に記載したステップを繰り返した。沈殿工程中、粒径が２０〜４０ミクロンの範囲の平滑で卵円形の粒子が得られた。粒径が小さいにもかかわらず、グリセロールの乳化効果による形成粒子の平滑な形のために、ろ過中の流動抵抗および完成生成物のカラム適用に問題はなかった。さらに、乾燥すると、この硬質ゲルＺｒＰは、集塊せずに自由流動粉末を形成した。生成物の試料が、粒径分布の３０％未満が＞６０〜１２０ミクロンの範囲にあり、７０％以上が３０〜６０ミクロンの範囲にあり、そして１０％未満が３０ミクロン未満の範囲にあり、アンモニア吸着能が１６〜１７ｍｇ  ＮＨ４−Ｎ／ＺＰ（ｇｍ）であり、Ｎａ＋重量含有量が５．２〜６．２ｗｔ％であるという特性を有することについて試験した。
【実施例３】
【００４９】
添加物として炭酸ナトリウム
ジルコニウム−硫酸塩錯体の溶液の代わりに、ＺＯＣ溶液に炭酸ナトリウム２５ｇｍを加えることによって形成したジルコニウム−炭酸塩錯体溶液を使用した以外は、実施例１に記載したステップを繰り返した。実施例１で炭酸ナトリウムを使用することによって、硫酸ナトリウムを使用した場合と同じ効果が工程性能および生成物の粒径で得られた。
【実施例４】
【００５０】
添加物なし、リン酸の滴定
沈殿剤がＮａＯＨでｐＨ４まで滴定したリン酸であること以外、そして添加物なしにＺＯＣ溶液単独を使用した以外は、実施例１に記載したステップを繰り返した。未調整のリン酸とＺＯＣ単独溶液を使用することによって得られた生成物と比較して、集塊の減少が観察されたが、集塊は完全には除去されなかった。
【実施例５】
【００５１】
添加物としてイソプロパノール
ジルコニウム−硫酸塩錯体を含む溶液の代わりに、ＺＯＣ溶液にイソプロパノール４０ｇｍを加えることによって形成したジルコニウム−イソプロパノール錯体溶液を使用した以外は、実施例１のステップを繰り返した。実施例１と同じように工程中集塊の減少が観察され、生成物は、１００〜１５０ミクロンの粒径範囲の自由流動粉末であった。
【実施例６】
【００５２】
同時添加物として硫酸ナトリウムおよびグリセロール
ジルコニウム−硫酸塩錯体のみを含む溶液の代わりに、添加物としてＮａ２ＳＯ４とグリセロールを使用することによって形成されたジルコニウム錯体溶液を使用した以外は実施例１のステップを繰り返した。
【００５３】
最初にＺＯＣ溶液を形成するために脱イオン水１２０ｍｌに結晶粉末のＺＯＣ  ２００ｇｍを溶解し、次いでその溶液にＮａＳＯ４  ２５ｇｍを加えることによって溶液を作製した。ジルコニウム−硫酸塩錯体イオンの透明溶液を形成するために攪拌した後、その溶液にグリセロール２５ｇｍを加えよく混合した。（実施例２で述べたように、グリセロールは、粒子形を平滑にする乳化剤として役立ち、そしてジルコニウムイオンと錯体を形成するのに役立ちうる）本実施例で使用したリン酸を５０％ＮａＯＨでｐＨ２まで滴定して、反応中の集塊をさらに減少させた。特に、最初に工業等級リン酸（７６％）１７３．３ｇｍと容器中の脱イオン水４００ｍｌを混合し、次いでその酸を５０％ＮａＯＨ５６ｍｌでゆっくり滴定してｐＨ約２．０にすることによって希釈したリン酸溶液を作製した。次いで、その希釈した酸の１００ｍｌを容器から、異なるレベルで３組のブレードセットを備える撹拌器を取り付けた１５００ｍｌリアクター容器に移した。撹拌速度を高速にして室温で、両成分の添加および混合がほぼ同時に終了（約３０分後）できるように、残りのリン酸と硫酸ジルコニウム／グリセロール錯体溶液を、それぞれ、流速約２０ｍｌ／ｍｉｎおよび８ｍｌ／ｍｉｎでポンプ移送した。形成された硬質ゲルＺｒＰ沈殿物は、３０〜６０ミクロンの均一な範囲粒径であり、それはカラム適用に適しているサイズであった。（実施例１で得られた粒径と比較して）小さいサイズは、高速の攪拌速度およびグリセロールの乳化効果によるものと考えられる。沈殿終了後、スラリーをｐＨ６．０まで滴定し、続いて実施例１のように生成物を洗浄し乾燥した。生成されたＺｒＰは、乾燥しても集塊を含まない３０〜６０ミクロンの粒径範囲の自由流動粉末であり、アンモニア吸着能は約１７ｍｇ  ＮＨ４−Ｎ／ｇｍＺｒＰであった。
【実施例７】
【００５４】
添加物として炭酸ナトリウムおよびグリセロール
ＺＯＣ溶液への添加物としてＮａ２ＳＯ４の代わりに炭酸ナトリウム２５ｇｍを使用したこと以外は、実施例６のステップを繰り返した。実施例６と同じ工程性能およびＺｒＰ生成物の品質が得られた。
【実施例８】
【００５５】
添加物として硫酸ナトリウムおよびグリセロールを使用し、かつ処理パラメーターを変えて規模拡大
ゾルゲル沈殿によるＺＯＣからＺｒＰの規模拡大合成の工程性能を評価し、カートリッジ性能試験に基づいてＺｒＰの品質を評価するために研究を実施した。規模拡大には以下の物質を使用した：サザンＩｏｎｉｃｓ、Ｉｎｃ．製オキシ塩化ジルコニウム（ＺＯＣ）、工業等級リン酸７６％、添加物として硫酸ナトリウム、添加物としてグリセロール、ＲＯ水または脱イオン水、およびＺｒＰを滴定するための５０％ＮａＯＨ。以下の工程設備を使用した：希釈リン酸の調製に１２Ｌ容器（容器Ａ）、ＺＯＣ／硫酸塩錯体溶液の調製に６Ｌ容器（容器Ｂ）、多翼インペラーブレード撹拌器を取り付けたリアクター容器（容器Ｃ）、撹拌器モーター、蠕動ポンプ（Watson Marlow １００〜４００ｍｌ／ｍｉｎ）を備えるリン酸およびＺＯＣ溶液を送達するための送達ライン、およびリアクター流入口に取り付けるＺＯＣ用スプレーノズル、減圧ろ過ユニット（減圧装置、ポンプ、ろ過フラスコ、ブフナー漏斗、およびワットマンろ紙＃５４１）、ｐＨ計、ＴＤＳメーター、ならびにトレイ乾燥機。
【００５６】
基線として、以下の手順によってパイロットスケールでＺｒＰを合成した。７６％  Ｈ３ＰＯ４  ４．５２ｋｇと容器Ａ中の脱イオン化またはＲＯ水８Ｌを混合することによって希釈リン酸溶液を作製した。最初にＺＯＣ溶液を形成するために、容器Ｂ中の脱イオン化またはＲＯ水３Ｌに結晶粉末形のＺＯＣ  ４ｋｇを溶解し、次いでそのＺＯＣ溶液にＮａ２ＳＯ４  ５００ｇｍを加え、次いでジルコニウム−硫酸塩錯体の透明溶液を形成するために攪拌することによって、オキシ塩化ジルコニウム（ＺＯＣ）／硫酸塩錯体の溶液を作製した。次にグリセロール８００ｇｍを加え混合して透明溶液を形成した。次に、容器Ａからシャフトに異なるレベルで３組のインペラーブレードセットを備える撹拌器を取り付けたリアクター容器Ｃにその希釈リン酸を１Ｌ移した。リアクター容器Ｃの撹拌速度を中速にし室温で、両成分の添加および混合がほぼ同じ時間（約３０分後）に終了するように、リアクター容器Ｃに（容器Ａから）残りのリン酸と（容器Ｂから）ジルコニウム−硫酸塩錯体溶液を、それぞれ、流速約４６０ｍｌ／ｍｉｎおよび１６７ｍｌ／ｍｉｎでポンプ移送した。ＺＯＣ溶液がリン酸と反応する前に液滴形であるように、ＺＯＣ送達ラインのリアクターの流入口にスプレーノズルを使用した。可溶性ジルコニウム−硫酸塩錯体はリン酸と反応し、その結果、ジルコニウム−硫酸塩錯体から硫酸塩が排除され、反応槽には均一な粒径のＺｒＰゾルゲル沈殿物が形成された。添加の終了後、同じ速度で攪拌を維持しながら、そのようにして形成されたＺｒＰスラリーを、スラリーを希釈するための脱イオン化またはＲＯ水４Ｌで希釈し、ｐＨ計によりモニターしながら、５０％ＮａＯＨ約２．９Ｌを徐々に加えてそのスラリーをｐＨ約５．７５〜６．００まで滴定した。次いで、最終ｐＨが安定したとき攪拌をやめ、ゲル沈殿物を沈殿させ１時間硬化させた。次いで、攪拌を再開し、ワットマンろ紙＃５４１を使用しブフナー漏斗によってスラリーをろ過した。次いで、ろ液中のＴＤＳ（総溶解固形物）が５００ｐｐｍｓ未満になるまで、塩化物、硫酸塩、過剰なリン酸塩、およびＮａ＋を除去するために、十分な量の脱イオン化またはＲＯ水でろ過ケークを洗浄した。次いで、ろ過ケークをトレイ乾燥機に移し、湿度が１６〜２０％ＬＯＤ（湿度平衡による乾燥減量）になるまで生成物を１２０°Ｆ〜１６０°Ｆで乾燥した。生成物は、乾燥しても硬い集塊を含まない望ましい粒径範囲の自由流動粉末を形成した。
【００５７】
製剤および工程条件を多少調整する効果について研究するために、製剤および工程条件（添加物量およびＺＯＣ濃度、リン酸濃度およびモル混合比、反応物供給量、攪拌速度、滴定前ＺｒＰスラリー希釈など）を多少調整して、１０バッチのゾルゲルＺｒＰ（約４ｋｇ／バッチ）を作製した。バッチの全てにおいて、以下の工程条件は変えなかった：混合終了時間：３０分、滴定前ＺｒＰスラリー希釈：Ｈ２Ｏ  ４Ｌ、および滴定に必要なＮａＯＨ量およびｐＨ：３Ｌ以下、ｐＨ５．５。次いで、沈殿中の集塊、微細な粒子の量、およびろ過困難さ、および粒径範囲（３０〜６０ミクロンが理想的）に基づく生成物の品質、アンモニア吸着能、およびカートリッジ性能に基づいて各バッチを評価した。具体的バッチを表１に示す。
【表１】
2014193797.tif 000004
2014193797.tif 000005
【００５８】
試験バッチの全てで、沈殿中の集塊も、乾燥時の集塊も、ろ過困難もなかった。試験バッチを生成物の品質およびカートリッジ性能について試験した。粒子の脆弱性、ＮＨ４吸着、粒径範囲、ならびにＵＮＣ（尿素窒素吸着能）、未使用ＺｒＰの％割合、およびカートリッジ圧力を含むカートリッジ性能パラメーター。ＱＣ単一パスシステムを使用し、三つ組試験でＲＥＤＹ（登録商標）Ｄ−３１吸着剤透析カートリッジを用いてカートリッジ性能パラメーターを試験した。工程性能および生成物の品質データを表２に示す（試験化合物は表１のものと同じ化合物である）。便宜上、処理パラメーターを表２に要約する。
【表２】
2014193797.tif 000006
【００５９】
表２に示す通り、ＺｒＰの粒径および粒径分布は、高速の攪拌速度と組み合わせた最適の添加物量を使用することによって制御することができ、それによって良好なカートリッジ吸着性能に典型的最適範囲である３０〜６０ミクロンの目標ＺｒＰ粒径範囲内で均一な粒径を達成することができる。過剰な添加物量は、微細な粒子（＜１０ミクロン）の量を増大し、高いフロー抵抗および高いカートリッジ背圧の原因となり、他方で不十分な量では集塊を増大させ、大きな粒子（＞６ミクロン）を形成する原因となり、アンモニア漏出およびカートリッジの吸着能（または低いＵＮＣ）の低下を引き起こす。反応物の濃度と共に攪拌速度および時間も、粒径範囲の制御に重要な要素である。攪拌速度が遅いと、目標範囲よりも大きいまたは小さい粒子が多く生成されることによって非均一な粒径範囲が増大し、それに対して最適の添加物量と併せた高速の攪拌速度は粒子の均一性を増大する。生成物のカートリッジ性能によって反映されるように、様々な量の添加物および攪拌速度を使用することが、生成物の粒径分布に及ぼす影響を上記表２の結果によって要約できる。カートリッジ試験結果（試験８、９）は、上記カートリッジ性能の要件を満たすために粒径が制御可能であることを示し、限定しない例として、少なくとも一種の特定の吸着剤透析カートリッジで使用するために、パイロットスケールでＺｒＰ粒子を製造するのに最適の添加物量は、以下の通りであることが判明した：ＺＯＣ固体４ｋｇ／Ｈ２Ｏ  ２．４Ｌ；Ｎａ２ＳＯ４  ３００ｇｍおよびグリセロール２００ｇｍ。
【実施例９】
【００６０】
様々な添加物の評価
以下の一般的合成手順を使用して、様々な添加物を選別し評価した。希釈リン酸およびＺＯＣ溶液を、それぞれ、容器Ａおよび容器Ｂに調製する。７６％工業等級Ｈ３ＰＯ４３９重量％と、容器Ａの脱イオン水またはＲＯ水６１重量％を混合することによって、希釈リン酸溶液を製造した。ＺＯＣ固体粉末５７重量％と、脱イオン水またはＲＯ水３４重量％、さらに添加物である残りのもの、例えば、硫酸ナトリウム約４．５重量％および界面活性剤／分散剤約２．４％などを混合することによってＺＯＣを製造する（以下具体例に具体的な量を示す）。次に希釈リン酸の約４０％を容器Ａから撹拌器を取り付けたリアクター容器Ｃに移す。リアクター容器Ｃの撹拌速度をやや高速にし室温で、リアクター容器Ｃに容器ＢからＺＯＣ溶液をポンプ移送してリン酸と混合する。ＺｒＰの沈殿は直ちに始まり、界面活性剤／分散剤の量および攪拌速度によって粒径を制御する。反応するリン酸は、容器Ａから希釈リン酸を同時に加えることによって補充する。希釈リン酸とＺＯＣ溶液の流速は、両反応物の添加がほぼ同時に終了（例えば、約３０分後）するように調整する。リン酸の添加の終了は、ＺＯＣ溶液の添加の終了よりもわずかに早い場合もある。
【００６１】
添加終了後、生成物スラリーをろ過して、塩化物、過剰なリン酸、および硫酸塩を含む添加物の大部分を除去する。ろ過ケークを脱イオン水（またはＲＯ水）の槽に移し、短時間スラリーを攪拌する（第一洗浄）。スラリーのＴＤＳ濃度が１２００ｐｐｍ未満になるまで、ろ過および洗浄を繰り返す。
【００６２】
熱処理を施す場合は、初期洗浄後にＺｒＰをろ過し、撹拌器を備えた加熱容器中の脱イオン水（またはＲＯ水）槽に、ろ過ケークを中速で攪拌しながら移すことによってこれを行う。スラリーを中程度の速度で約１８０〜１８５°Ｆに加熱し、その温度をこの範囲で約１時間維持する。小さい粒径を望む場合、攪拌速度を速くして処理時間を長くすることによってこれは実現することができる。次いで、スラリーを室温に冷まし、必要に応じて水で容量を調整する。
【００６３】
次に、スラリーを５０％ＮａＯＨでｐＨ１．８以下からｐＨ５．７５、ｐＨ６、またはｐＨ６．２５まで滴定して、異なるＮａ＋含有量および酸度のＺｒＰ生成物を得る。次いで、スラリーのＴＤＳ濃度が５００ｐｐｍ未満になるまで、滴定したＺｒＰを脱イオン水（またはＲＯ水）で繰り返しろ過洗浄する。
【００６４】
最終洗浄後に、ろ過ケークをトレイ乾燥機に移し、約１６０°〜１８０°Ｆの温度で１４〜１８％ＬＯＤまで乾燥する。最終生成物は、典型的には、集塊がない（または１％未満）３０〜６０μｍの目標粒径範囲内の自由流動粉末形である。
特定の添加物を用いる一般的合成手順の使用
【００６５】
熱処理を省くことを除き、上記ゾルゲル沈殿法を以下の特定の添加物に使用した。各試験では、ＺＯＣを８０ｇｍ使用し、Ｈ３ＰＯ４：ＺｒＯＣｌ２のモル比３：１を維持した。残り成分量を以下に明記した。
（１）  グリセロール（ＺＯＣ  ８０ｇｍにつき４ｇｍ、６ｇｍ）
（２）  AEROSOL 22またはCYBREAK 4003（ＺＯＣ  ８０ｇｍにつき０．８ｇｍ；１．５ｇｍ；２ｇｍ；６ｇｍ）
（３）  ＤＬ酒石酸（ＺＯＣ  ８０ｇｍにつき０．５ｇｍ；１ｇｍ；１．５ｇｍ）
（４）  ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）（ＺＯＣ  ８０ｇｍにつき０．５ｇｍ；１ｇｍ）
（５）  ポリビニルアルコール（ＺＯＣ  ８０ｇｍにつき０．５ｇｍ；１ｇｍ）
（６）  ２アミノ−２メチルプロパノール９５％（ＺＯＣ  ８０ｇｍにつき４ｇｍ）
（７）  ヒドロキシプロピルセルロース（ＺＯＣ  ８０ｇｍにつき０．５ｇｍ）
（８）  TRITON 100（ＺＯＣ  ８０ｇｍにつき３ｇｍ）
（９）  RHODASURF ON-870（ＺＯＣ  ８０ｇｍにつき４ｇｍ）
（１０）  TETRONIC 1307（ＺＯＣ  ８０ｇｍにつき６ｇｍ）
（１１）  酒石酸／硫酸ナトリウム（ＺＯＣ  ８０ｇｍにつき６／６ｇｍ）
（１２）  ＳＤＳ／硫酸ナトリウム（ＺＯＣ  ８０ｇｍにつき３／６ｇｍ）
【００６６】
熱処理を含め、上記ゾルゲル沈殿法を以下の特定の添加物に使用した。
（１３）  グリセロール／硫酸ナトリウム（ＺＯＣ  ８０ｇｍにつき６／６ｇｍ）
（１４）  ラウリル硫酸ナトリウム／硫酸ナトリウム（ＺＯＣ  ８０ｇｍにつき３／６ｇｍ）
（１５）  AEROSOL 22／硫酸ナトリウム（ＺＯＣ  ８０ｇｍにつき４／６ｇｍ）
具体的な量を使用する具体例
上記一般的合成手順による合成では、熱処理および添加物として酒石酸を使用することなく、ＺＯＣ溶液には、ＺＯＣ  ８０ｇｍ、ＤＬ酒石酸１．５ｇｍ、および脱イオン化もしくはＲＯ水４５ｍｌが含まれた。希釈リン酸溶液には、工業等級７６％  Ｈ３ＰＯ４  ９０．４ｇｍおよび脱イオン化もしくはＲＯ水１４０ｍｌが含まれた。希釈リン酸溶液の８０ｍｌを最初にリアクター容器Ｃに加えた。ＺＯＣ溶液を１．４ｍｌ／ｍｉｎの速度でリアクター容器Ｃに加え、希釈リン酸溶液は４ｍｌ／ｍｉｎの速度で加えた。最終生成物は、１％未満の集塊（＞１００ミクロン）を含む、平均粒子径が６０ミクロンの自由流動粉末形であった。生成物のアンモニア吸着能は１６．４６ｍｇ／ｇｍであり、充填密度は１ｃｃ当たり０．９４ｇｍであった。収量は１０１ｇｍであった。
【００６７】
ＤＬ酒石酸と組み合せて硫酸ナトリウム６ｇｍを含むことを除き、同じ合成手順を使用したが、最終生成物には集塊も微細な粒子も含まれず、３０〜６０ミクロンの均一な粒径範囲であった。結晶性の改善を反映して粒子は硬度を増した。
全体の結果のまとめ
【００６８】
これらの添加物のそれぞれと、かつ明記した添加物量のそれぞれを用いて生成したリン酸ジルコニウム粒子をアンモニア吸着能、粒子の充填密度および硬度、粒径範囲の制御性；生体適合性試験および透析適用ＦＤＡ安全性限界に基づいて適用する間の有毒薬物の放出の欠如または放出；ならびに受容可能な工程性能、経済的要素（コストおよび収量）、および工程危険性に基づく製造ならびに廃棄物処理の実現可能性；に従って評価した。結果を表３に示す。
【表３】
2014193797.tif 000007
2014193797.tif 000008
【００６９】
要約すると、この研究で試験した界面活性剤および分散剤の全てが、リン酸と反応中のＺｒＰの集塊を防止し、生成物の粒径を制御することができる。これらの界面活性剤の全ては、その内部に酸素原子を有する官能基を含み、その酸素原子はＺＯＣと共に可溶性ジルコニウムポリマー種を形成し、ＺｒＰのゲル化を引き起こしうるＺｒから配位された水分子を除去する傾向がある。一般的に、分散剤の量、反応中の攪拌速度、およびＺＯＣ溶液とリン酸の濃度を最適に調整することによって補助した場合、乳化強度が高い分散剤の方が、３０〜６０ミクロンの適当な範囲に粒径を制御するのに有効であった。硫酸ナトリウムと組み合せた、グリセロールまたは酒石酸などの強力な分散剤が好ましい。
【００７０】
様々な型の添加物を使用して得られたＺｒＰ生成物のアンモニア吸着能に有意差はなかったが、以下の観察がなされた。
【００７１】
（ｉ）  ミセル形成が多い界面活性剤（すなわち泡沫が多い界面活性剤）（例えば、AEROSOL 22、ラウリル硫酸ナトリウム、Triton 100、Rhodasurf ON-870、Tetronic 1307）は、たとえ充填密度が改善されているようには見えなくても、ＺｒＰのアンモニア吸着をわずかに上昇させる傾向がある。
【００７２】
（ｉｉ）  硫酸ナトリウムと別の添加物の組合せは、ＺｒＰ生成物の硬度および充填密度の改善に役立つが、ＺｒＰ格子から残留硫酸塩を放出するために水中で生成物を熱処理しないと、同時にアンモニア吸着能をわずかに減少させる。
【００７３】
製造目的には、たとえアンモニア吸着がわずかに上昇するとしても、泡沫の多い界面活性剤は余り好ましくない。また、硫酸ナトリウムは、依然として生成物の硬度、粒径、および充填密度を改善するのに好ましい。従って、この点においてグリセロール／硫酸ナトリウムおよび酒石酸／硫酸ナトリウムが好ましい。
【００７４】
添加物に基づいて、どの特定のＺｒＰ生成物の充填密度も、その他に対して明らかに改善が見られるということはなかった。硫酸塩、カルボン酸塩、またはグリセロールを含む添加物は、アルコール、エーテル、またはグリコールを含む添加物よりも高い充填密度ＺｒＰを有することができる。充填密度はまた、生成物の水分含有量によって影響を受ける恐れがある。生成物を熱処理することによって充填を改善することができる。
【００７５】
残留界面活性剤／分散剤は、ＺｒＰ格子と密接に結合するようになる可能性があり、洗浄によっても効果的に除去できない。透析用カートリッジにＺｒＰ粒子を使用する場合、そして生成物をさらに精製するための熱処理を施さない場合、これらの残留薬物は透析中に再び放出される恐れがある。この理由のため、Triton 100、Rhodasurf ON-870、および２アミノ−２メチルプロパノール９５％は、それらの放出がその毒性のため問題となりうる透析、または他のあらゆる用途に使用されるＺｒＰ粒子の形成に好ましくない。他方で、毒性試験によれば、グリセロール／硫酸ナトリウムを使用して作製されたＺｒＰ粒子は透析で使用するのにより好ましい。
【００７６】
リスト中の添加物のどの使用に関しても処理上の困難さはなかった。生成物は、洗浄中ろ過問題を引き起こしたり、反応中および乾燥後に集塊したりすることもない。しかし、ミセル形成が多い界面活性剤（すなわち泡沫がより多い界面活性剤）は、残留する界面活性剤または泡沫を除去するために、ＺｒＰ粒子に過剰な洗浄処理を行うことがある。従って、効率に関しては泡沫の多い分散剤は好ましくない。
【００７７】
収量は、添加物の性質の影響を受けないと思われるが（ゾルゲル沈殿工程の理論収量は１００％のはずである）、様々な添加物の使用に伴い実際の収量は変動する可能性があり、その変動は洗浄ろ過中の微細な粒子の損失によって生じうる。脆い粒子が形成される可能性を排除するために、適当な添加物を選択して使用することができる。試験結果から、グリセロール、グリセロール／硫酸ナトリウム、酒石酸、およびラウリル硫酸ナトリウムが他のものよりも性能が良い。
【００７８】
生成物の品質、工程性能、コスト、および安全性要素についての上記分析に基づき、好ましい界面活性剤／分散剤は、グリセロール、ラウリル硫酸ナトリウム、酒石酸、およびAEROSOL 22である。硫酸ナトリウムは、上記のどれと組み合わせて使用しても、ＺｒＰの結晶性、硬度、充填密度、および粒径均一性を高めることができる。
【００７９】
熱処理を実施した例では、アンモニア吸着能、粒径均一性、充填密度、および粒子硬度が改善された。これは、処理中に、結晶性が上昇し、ＺｒＰ格子からイオン性不純物が放出されたためであると考えられる。例えば、グリセロール／硫酸ナトリウムの組合せを添加物として使用した例では、熱処理を実施しなった時は、ＺｒＰ生成物のアンモニウム吸着は約１６．６ｍｇ／ｇｍであり、充填密度は０．９８ｇｍ／ｃｃであったが、熱処理を実施した時は、ＺｒＰ生成物のアンモニウム吸着は約１７．１ｍｇ／ｇｍであり、充填密度は１．０５ｇｍ／ｃｃであった。
【実施例１０】
【００８０】
添加物として硫酸ナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を使用し規模拡大
以下の手順によりパイロットスケールでＺｒＰを合成した：工業等級７６％Ｈ３ＰＯ４  ４．５２ｋｇと、容器Ａ中の脱イオン化またはＲＯ水７Ｌとを混合することによって希釈リン酸溶液を作製した。最初に容器Ｂの脱イオン化またはＲＯ水２．４ＬにＳＤＳ１００ｇｍと硫酸ナトリウム３００ｇｍを溶解し、次いで結晶粉末形のＺＯＣ  ４ｋｇを加え、次いでジルコニウムポリマー錯体の透明溶液を形成するために攪拌することによって、添加物としてＳＤＳおよび硫酸ナトリウムを含むＺＯＣ溶液を作製した。次に希釈リン酸の３Ｌを容器Ａから撹拌器を取り付けたリアクター容器Ｃに移した。リアクター容器Ｃの撹拌速度を適度に高速にし室温で、容器ＢからＺＯＣ溶液をリアクター容器Ｃにスプレーノズルを通じてポンプ移送してリン酸と混合した。ＺＯＣ溶液中のＳＤＳ量を選択し、攪拌速度を選択することによって、粒径が３０〜６０ミクロンの範囲に制御されたゾルゲルＺｒＰが即時に形成された。反応中に消失するリン酸は、容器Ａからリン酸の残りをポンプによって補充した。リン酸の添加の終了をＺＯＣ溶液の添加よりわずかに早くさせながら、ＺＯＣ溶液およびリン酸の添加が、約３０分後に終了するように各反応物流の流速を調整した。
【００８１】
反応終了後、生成物スラリーをろ過して、塩化物、過剰なリン酸、および硫酸塩を含む添加物の大部分を除去する。ろ過ケークを脱イオン水（またはＲＯ水）槽に移し、スラリーを低速で短時間攪拌した（一回目の洗浄）。スラリーのＴＤＳ濃度が１２００ｐｐｍ未満になるまで、ろ過および洗浄を繰り返した。
【００８２】
撹拌器を備えた加熱容器中の脱イオン水（またはＲＯ水）槽に、最後のろ過ステップから得たろ過ケークを移した。中速で攪拌しながら、スラリーを中程度の速度で約１８０〜１８５°Ｆに加熱し、温度をこの範囲で約１時間維持した。次いで、スラリーを室温に冷まし、容量を水で調整した。
【００８３】
次に、スラリーをｐＨ約１．８からｐＨ５．７５、ｐＨ６、またはｐＨ６．２５にするために５０％ＮａＯＨで滴定して、異なるＮａ＋含有量および酸度のＺｒＰ生成物を得た。次いで、スラリーのＴＤＳ濃度が５００ｐｐｍ未満になるまで、滴定したＺｒＰを脱イオン水（またはＲＯ水）で繰り返してろ過し洗浄した。
【００８４】
最終洗浄後、ろ過ケークをトレイ乾燥機に移し、１４〜１８％ＬＯＤになるまで約１６０°〜１８０°Ｆの温度で乾燥した。最終生成物は、集塊（＞１００ミクロン）１％未満および微細な粒子（＜１０ミクロン）１０％未満を含む、平均粒子径３０〜４０ミクロンの自由流動粉末形であった。生成物のアンモニア吸着能は１６．６ｍｇ／ｇｍであり、充填密度は０．８ｇｍ／ｃｃであった。収量は３８４１ｇｍであった。ＱＣ単一パス試験手順に従って、その物質をＤ−３１カートリッジに入れて試験した。粒径は、攪拌速度および添加物量を下げることによって調節することができる。さらに、充填密度は、熱処理時間および温度を増加することによって改善できると考えられる。さらに、沈殿反応中の集塊およびゲル化などの工程困難さ、工程中の粒子の分解、微細な粒子の形成によるろ過困難さ、５００ｐｐｍ未満のＴＤＳ濃度を実現するためのＺｒＰ生成物の洗浄困難さ、または乾燥時の生成物の集塊は見られなかった。
【００８５】
本出願人は、本開示中に引用した全ての参照文献の内容全体を明確に組み込む。さらに、量、濃度、または他の値もしくはパラメーターが、範囲、好ましい範囲、または好ましい値より高いおよび好ましい値より低いリストとして示される場合、これは、範囲を別個に開示しているか否かに関わらず、任意の上限範囲または好ましい値、ならびに任意の下限範囲または好ましい値の任意のペアから形成された全ての範囲を具体的に開示していると理解されたい。数値範囲が本明細書に列挙されている場合は、特に明記しない限り、その範囲は、範囲内のそのエンドポイント、および全ての整数、および比を含むものものとする。範囲を定義する場合、本発明の範囲は、列挙した具体的値に限定されないものとする。
【００８６】
本発明の他の実施形態は、本明細書の考察、および本明細書に開示した本発明の実施から当業者に明らかであろう。本明細書および実施例は、代表例にすぎないと見なされ、本発明の真の範囲および趣旨は、以下の特許請求の範囲およびその同等物によって示されているものとする。