(57)【要約】      （修正有）【課題】血管新生阻外作用及び血管透過性亢進抑制作用を有する新規な後眼部疾患の予防または治療剤の提供。【解決手段】式（１）で表わされるテトラヒドロピラニルアミノシクロペンチルカルボニルテトラヒドロピリドピリジン誘導体。2014193854.tif 000018そのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、後眼部疾患の予防又は治療剤。【効果】前記化合物は、硝子体、網膜、脈絡膜、強膜又は視神経等の後眼部疾患に有効で、ＣＣケモカインであるＭＣＰ−１が結合する受容体であるＣＣＲ２受容体の活性を調節する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１１】
2014193854.tif 000016
で表される化合物、そのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、後眼部疾患の予防または治療剤。
【請求項２】
式（１）で表される化合物が、式（１ａ）：
【化１２】
2014193854.tif 000017
で表される化合物である、請求項１記載の予防または治療剤。
【請求項３】
式（１）または式（１ａ）で表される化合物の薬学的に許容される塩が、コハク酸塩である、請求項１または２記載の予防または治療剤。
【請求項４】
後眼部疾患が、硝子体、網膜、脈絡膜、強膜または視神経における疾患である、請求項１〜３のいずれか１項記載の予防または治療剤。
【請求項５】
後眼部疾患が、ＣＣＲ２受容体が関与する後眼部疾患である、請求項１〜３のいずれか１項記載の予防または治療剤である。
【請求項６】
後眼部疾患が、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、ぶどう膜炎、レーベル病、未熟児網膜症、網膜剥離、網膜色素上皮剥離、中心性漿液性脈絡網膜症、中心性滲出性脈絡網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、多発性脈絡膜炎、新生血管黄斑症、網膜動脈瘤、網膜血管腫状増殖、これらの疾患に起因する視神経障害、緑内障に起因する視神経障害および虚血性視神経障害からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１〜３のいずれか１項記載の予防または治療剤。
【請求項７】
後眼部疾患が、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜静脈閉塞症およびぶどう膜炎からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１〜３記載のいずれか１項記載の予防または治療剤。
【請求項８】
投与形態が、点眼投与、硝子体内投与、結膜下投与、結膜嚢内投与、テノン嚢下投与または経口投与である、請求項１〜７のいずれか１項記載の予防または治療剤。
【請求項９】
剤型が、点眼剤、眼軟膏、挿入剤、貼布剤、注射剤、錠剤、細粒剤またはカプセル剤である、請求項１〜７のいずれか１項記載の予防または治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テトラヒドロピラニルアミノシクロペンチルカルボニルテトラヒドロピリドピリジン誘導体を有効成分として含有する後眼部疾患の予防または治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
後眼部疾患とは、一般に硝子体、網膜、脈絡膜、強膜または視神経における疾患をいい、これらの疾患は、新生血管発現や血管透過性亢進と深く関わっている。すなわち、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜静脈閉塞症、ぶどう膜炎などの後眼部疾患においては新生血管発現や血管透過性の亢進が病態形成ならびに病態進行の主たる要因であり、血管新生を阻害することや、血管透過性亢進を抑制することがこれらの疾患の治療に有用であることが知られている（非特許文献１、非特許文献２）。
【０００３】
一方、ケモカイン（ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ）は、主に生体内の免疫体系に作用する生理活性蛋白質であって、現在のところ、５０種類余りの物質が明らかになっており、アミノ酸配列上共通のシステインの構造的な差を根拠として、Ｃ、ＣＣ、ＣＸＣ、およびＣＸ３Ｃの４つに分類される。それぞれのケモカインは、ＧＰＣＲ（Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）に結合し、それらの生理作用を示すが、特に、ＣＣケモカインであるＭＣＰ−１が結合する受容体をＣＣＲ２という。
【０００４】
非特許文献３および非特許文献４には、ＣＣＲ２受容体アンタゴニストであるＲＳ−５０４３９３が糖尿病モデルマウスの腎障害やエンドトキシン誘発肺障害に対して保護効果を有することが開示されている。
【０００５】
また、特許文献１には、ＣＣＲ２受容体などのケモカイン受容体の活性を調節する、テトラヒドロピラニルアミノシクロペンチルカルボニルテトラヒドロピリドピリジン誘導体が開示され、複数のテトラヒドロピラニルアミノシクロペンチルカルボニルテトラヒドロピリドピリジン誘導体の合成例が記載されている。また、当該テトラヒドロピラニルアミノシクロペンチルカルボニルテトラヒドロピリドピリジン誘導体が、炎症性および免疫調節性の障害および疾患、アレルギー疾患、アトピー性状態（アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎および喘息など）ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫疾患の予防または治療に有用であることが記載されている。
【０００６】
また、特許文献２には、テトラヒドロピラニルアミノシクロペンチルカルボニルテトラヒドロピリドピリジン誘導体の１つである、（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミン コハク酸塩が開示され、ＣＣＲ２受容体アンタゴニストであることが示されている。
【０００７】
しかしながら、テトラヒドロピラニルアミノシクロペンチルカルボニルテトラヒドロピリドピリジン誘導体、特に、式（１）：
【化１】
2014193854.tif 000002
で表される化合物、そのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの薬学的に許容される塩が、後眼部疾患に及ぼす影響については、特許文献１、２、非特許文献１、２、３および４には一切記載も示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開２００３／０９２５８６号パンフレット
【特許文献２】国際公開２００５／０４４２６４号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】日眼会誌、１０３、９２３−９４７（１９９９）
【非特許文献２】新図説臨床眼科講座第５巻「網膜硝子体疾患」、Ｐ．１８４−１８９、２３２−２３７（２０００）
【非特許文献３】Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．３０１：Ｆ１３５８−１３６６（２０１１）
【非特許文献４】Ｒｅｓｐｉｒ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１７０：２５３−２５９（２０１０）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、テトラヒドロピラニルアミノシクロペンチルカルボニルテトラヒドロピリドピリジン誘導体を有効成分として含有する後眼部疾患の予防または治療剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は、テトラヒドロピラニルアミノシクロペンチルカルボニルテトラヒドロピリドピリジン誘導体を有効成分として含有する新たな後眼部疾患の予防または治療剤を探索すべく鋭意研究を行ったところ、式（１）：
【化２】
2014193854.tif 000003
で表される化合物、そのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの薬学的に許容される塩が、網膜や脈絡膜といった後眼部組織において、優れた血管新生阻害作用および血管透過性亢進抑制作用を有することを見出し、本発明に至った。
【００１２】
本発明は以下に関する。
【００１３】
本発明は、下記式（１）：
【化３】
2014193854.tif 000004
で表される化合物、そのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、後眼部疾患の予防または治療剤である。
【００１４】
また、本発明の他の態様は、式（１ａ）：
【化４】
2014193854.tif 000005
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、後眼部疾患の予防または治療剤である。
【００１５】
また、本発明の他の態様は、上記式（１）または（１ａ）で表される化合物の薬学的に許容される塩が、コハク酸塩である、後眼部疾患の予防または治療剤である。
【００１６】
また、本発明の他の態様は、上記化合物を有効成分として含有する、後眼部疾患の予防または治療剤であって、当該後眼部疾患が、硝子体、網膜、脈絡膜、強膜または視神経における疾患である、予防または治療剤である。
【００１７】
また、本発明の他の態様は、上記化合物を有効成分として含有する、後眼部疾患の予防または治療剤であって、当該後眼部疾患が、ＣＣＲ２受容体が関与する後眼部疾患である、予防または治療剤である。
【００１８】
また、本発明の他の態様は、上記化合物を有効成分として含有する、後眼部疾患の予防または治療剤であって、当該後眼部疾患が、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、ぶどう膜炎、レーベル病、未熟児網膜症、網膜剥離、網膜色素上皮剥離、中心性漿液性脈絡網膜症、中心性滲出性脈絡網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、多発性脈絡膜炎、新生血管黄斑症、網膜動脈瘤、網膜血管腫状増殖、これらの疾患に起因する視神経障害、緑内障に起因する視神経障害および虚血性視神経障害からなる群より選択される少なくとも１種である、予防または治療剤である。
【００１９】
また、本発明の他の態様は、上記化合物を有効成分として含有する、後眼部疾患の予防または治療剤であって、当該後眼部疾患が、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜静脈閉塞症およびぶどう膜炎からなる群より選択される少なくとも１種である予防または治療剤である。
【００２０】
また、本発明の他の態様は、上記化合物を有効成分として含有する、後眼部疾患の予防または治療剤であって、投与形態が、点眼投与、硝子体内投与、結膜下投与、結膜嚢内投与、テノン嚢下投与または経口投与である予防または治療剤である。
【００２１】
また、本発明の他の態様は、上記化合物を有効成分として含有する、後眼部疾患の予防または治療剤であって、剤型が、点眼剤、眼軟膏、挿入剤、貼布剤、注射剤、錠剤、細粒剤またはカプセル剤である予防または治療剤である。
【００２２】
更に、本発明は以下にも関する。
【００２３】
本発明の他の態様は、後眼部疾患の予防もしくは治療における使用のための上記式（１）で示される化合物である。
【００２４】
また、本発明の他の態様は、後眼部疾患の予防もしくは治療用の医薬の製造のための上記式（１）で示される化合物の使用である。
【００２５】
また、本発明の他の態様は、治療有効量の上記式（１）で示される化合物および添加剤を含む、後眼部疾患の予防もしくは治療のための医薬組成物である。
【００２６】
また、本発明の他の態様は、後眼部疾患の予防もしくは治療のための方法であって、上記式（１）で示される化合物の有効量を投与することを含む方法である。
【発明の効果】
【００２７】
上記式（１）で表わされる化合物を有効成分として含有する疾患の予防または治療剤は、後眼部疾患の予防または治療剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
以下に、本発明について詳細に説明する。
【００２９】
本発明の後眼部疾患の予防または治療剤に含まれる化合物は、有機合成化学の分野における通常の方法に従って製造することができる。例えば、国際公開２００３／０９２５８６号パンフレットおよび国際公開２００５／０４４２６４号パンフレットなどに記載された方法に準じて製造することができる。また、当該化合物の幾何異性体（シス−トランス異性体）、光学異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）または互変異性体は、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ等の通常の方法により、単離、精製することもできる。
【００３０】
本発明の後眼部疾患の予防または治療剤に含まれる化合物は、式（１）：
【化５】
2014193854.tif 000006
で表される化合物、そのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３１】
上記式（１）で表される化合物に幾何異性体（シス−トランス異性体）、光学異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）または互変異性体が存在する場合は、それらも当該式（１）で表される化合物の範囲に含まれる。また、当該式（１）で表される化合物は、その幾何異性体（シス−トランス異性体）、光学異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）および互変異性体の群から選択される１または２以上の異性体の混合物であってもよい。
【００３２】
上記式（１）で表される化合物の「薬学的に許容される塩」とは、例えば、無機酸との塩または有機酸との塩が挙げられる。無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などが挙げられる。有機酸としては、例えば、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられ、コハク酸が好ましい。
【００３３】
上記式（１）で表される化合物は、水和物または溶媒和物の形態をとっていてもよい。
【００３４】
上記式（１）で表される化合物に結晶多形および結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および結晶多形群（結晶多形システム）も本発明化合物の範囲に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存などの条件および状態（なお、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が種々変化する場合の各段階における結晶形およびその過程全体を意味する。
【００３５】
以下、上記式（１）で表される化合物、そのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの薬学的に許容される塩を「本発明化合物（１）」ともいう。
【００３６】
上記式（１）で表される化合物の例としては、
（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミン、
（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミン、
（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミン、
（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミン、
（（１Ｒ，３Ｒ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミン、
（（１Ｒ，３Ｒ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミン、
（（１Ｒ，３Ｒ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミン、
（（１Ｒ，３Ｒ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミン、
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミン、
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミン、
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミン、
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミン、
（（１Ｓ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミン、
（（１Ｓ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミン、
（（１Ｓ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミン、および
（（１Ｓ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミン
が挙げられる。
【００３７】
本発明の後眼部疾患の予防または治療剤に含まれる化合物は、式（１ａ）：
【化６】
2014193854.tif 000007
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩が好ましい。
【００３８】
以下、上記式（１ａ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を「本発明化合物（１ａ）」ともいう。
【００３９】
本発明の後眼部疾患の予防または治療剤に含まれる化合物は、式（１ｂ）：
【化７】
2014193854.tif 000008
で表される化合物が特に好ましい。
【００４０】
上記式（１ｂ）で表される化合物は、式（１ａ）で表わされる化合物のコハク酸塩であり、これを以下「本発明化合物（１ｂ）」ともいう。
【００４１】
なお、式（１ｂ）で表わされる化合物は、（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミン コハク酸塩ともいう。
【００４２】
なお、以下、式（１）もしくは式（１ａ）で表わされる化合物またはそれらの塩、及び式（１ｂ）で表される化合物を総じて「本発明化合物」ともいう。
【００４３】
本発明において、後眼部疾患とは、硝子体、網膜、脈絡膜、強膜または視神経における疾患である。後眼部疾患としては、例えば、ＣＣＲ２受容体が関与する後眼部疾患が挙げられる。また、後眼部疾患としては、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、ぶどう膜炎、レーベル病、未熟児網膜症、網膜剥離、網膜色素上皮剥離、中心性漿液性脈絡網膜症、中心性滲出性脈絡網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、多発性脈絡膜炎、新生血管黄斑症、網膜動脈瘤、網膜血管腫状増殖、これらの疾患に起因する視神経障害、緑内障に起因する視神経障害および虚血性視神経障害からなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましく、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜静脈閉塞症およびぶどう膜炎からなる群より選択される少なくとも１種であることが特に好ましい。
【００４４】
本発明化合物は、必要に応じて、薬学的に許容される添加剤を加え、単独製剤または配合製剤として汎用されている技術を用いて製剤化することができる。
【００４５】
また、本発明の後眼部疾患の予防または治療剤は、本発明化合物以外の有効成分を含有することもできるが、アンギオテンシン受容体ブロッカーを含有しないことも、一つの態様であり、また、本発明化合物を唯一の有効成分として含有することも、一つの態様である。
【００４６】
本発明化合物は、後眼部疾患の治療に使用する場合、患者に対して経口的または非経口的に投与することができ、投与形態としては、経口投与、眼への局所投与（点眼投与、結膜嚢内投与、硝子体内投与、結膜下投与、テノン嚢下投与など）、静脈内投与、経皮投与などが挙げられる。本発明化合物を眼に局所投与する際に用いられる好ましい剤型としては、点眼剤もしくは眼軟膏剤が用いられ、または、注射剤、特に、結膜下投与剤、テノン嚢投与剤または硝子体内投与剤が用いられる。本発明化合物を有効成分として含有する製剤は、必要に応じて、薬学的に許容される添加剤と共に、投与に適した剤型に製剤化される。経口投与に適した剤型としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などが挙げられ、非経口投与に適した剤型としては、例えば、注射剤、点眼剤、眼軟膏、貼布剤、ゲル、挿入剤などが挙げられる。これらは当該分野で汎用されている通常の技術を用いて調製することができる。さらに本発明の治療効果の持続作用をより有効に生かすために、眼内インプラント用製剤やマイクロスフェアーなどのＤＤＳ化された製剤としてもよい。
【００４７】
例えば、錠剤は、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、矯味剤などを適宜選択して用い、調製することができる。賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、デンプン、ショ糖などが挙げられる。崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、デンプン、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、デンプン、部分アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、硬化油などが挙げられる。コーティング剤としては、例えば、精製白糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。矯味剤としては、例えば、クエン酸、アスパルテーム、アスコルビン酸、メントールなどが挙げられる。
【００４８】
注射剤は、等張化剤、緩衝化剤、界面活性剤、増粘剤などを必要に応じて選択して用い、調製することができる。等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウムなどが挙げられる。緩衝化剤としては、例えば、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレートなどが挙げられる。増粘剤としては、例えば、メチルセルロースなどが挙げられる。
【００４９】
点眼剤は、等張化剤、緩衝化剤、界面活性剤、安定化剤、防腐剤などから必要に応じて選択して用い、調製することができ、ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、通常４〜８の範囲内が好ましい。等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、濃グリセリンなどが挙げられる。緩衝化剤としては、例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。安定化剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなどが挙げられる。防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベンなどが挙げられる。
【００５０】
眼軟膏は、白色ワセリン、流動パラフィンなどの汎用される基剤を用い、調製することができる。
【００５１】
挿入剤は、生体分解性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸などの生体分解性ポリマーを本化合物とともに粉砕混合し、この粉末を圧縮成型することにより、調製することができ、必要に応じて、賦形剤、結合剤、安定化剤、ｐＨ調整剤を用いることができる。
【００５２】
眼内インプラント用製剤は、生体分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、ヒドロキシプロピルセルロースなどの生体分解性ポリマーを用い、調製することができる。
【００５３】
本発明化合物の投与量は、剤型、投与すべき患者の症状の軽重、年令、体重、眼球容積、医師の判断などに応じて適宜変えることができるが、経口投与の場合、一般には、成人に対し１日あたり０．０１〜１００００ｍｇ、好ましくは０．１〜５０００ｍｇ、より好ましくは０．５〜２５００ｍｇを１回または数回に分けて投与することができ、注射剤の場合、一般には、成人に対し０．０００１〜２０００ｍｇを１回または数回に分けて投与することができる。また、点眼剤または挿入剤の場合には、０．０００００１〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．００００１〜１％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０００１〜０．１％（ｗ／ｖ）の有効成分濃度のものを１日１回または数回投与することができる。さらに、貼布剤の場合は、成人に対し０．０００１〜２０００ｍｇを含有する貼布剤を貼布することができ、眼内インプラント用製剤の場合は、成人に対し０．０００１〜２０００ｍｇ含有する眼内インプラント用製剤を眼内にインプラントすることができる。
【実施例】
【００５４】
以下に、薬理試験の結果および製剤例を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００５５】
［薬理試験１］
レーザー誘発ラット脈絡膜血管新生モデル（Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． Ｖｉｓ． Ｓｃｉ．， ４０（２）， ４５９−４６６ （１９９９））を用いて、本発明化合物の有用性を評価した。
【００５６】
（クリプトンレーザー誘発ラット脈絡膜血管新生モデル動物の作製方法）
ラットに５％（Ｗ／Ｖ）塩酸ケタミン注射液および２％塩酸キシラジン注射液の混合液（７：１）１ｍｌ／ｋｇを筋肉内投与して全身麻酔し、０．５％（Ｗ／Ｖ）トロピカミド−０．５％塩酸フェニレフリン点眼液を点眼して散瞳させた後、クリプトンレーザー光凝固装置により光凝固を行った。光凝固は、眼底後局部において、太い網膜血管を避け、焦点を網膜深層に合わせて１眼につき８ヶ所散在状に実施した（凝固条件：スポットサイズ１００μｍ、出力１００ｍＷ、凝固時間０．１秒）。光凝固後、眼底撮影を行い、レーザー照射部位を確認した。
【００５７】
（試験化合物）
本薬理試験では、本発明化合物として、国際公開２００３／０９２５８６号パンフレットおよび国際公開２００５／０４４２６４号パンフレットに記載の合成方法に準じて合成した化合物を使用した（以下、使用した化合物を「化合物Ａ」ともいう）。
【００５８】
化合物Ａは、式（Ａ）：
【化８】
2014193854.tif 000009
で表される化合物である。
【００５９】
すなわち、化合物（Ａ）は、式（１ｂ）：
【化９】
2014193854.tif 000010
で表わされる化合物［（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミン コハク酸塩］および式（１ｂ’）：
【化１０】
2014193854.tif 000011
で表わされる化合物［（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミン コハク酸塩］の混合比が、１：１のジアステレオマー混合物である。
【００６０】
（薬物投与方法）
化合物Ａを１％（Ｗ／Ｖ）メチルセルロース液（メチルセルロースを精製水に溶解させて調製）に０．４、１．２、４および１２ｍｇ／ｍｌになるように混合し、２、６、２０および６０ｍｇ／ｋｇの用量で化合物Ａ含有投与液を光凝固手術日より手術日を含めて７日間１日２回経口投与した。なお、基剤投与群には１％（Ｗ／Ｖ）メチルセルロース液を同様に投与した。
【００６１】
（評価方法）
光凝固後７日目、ラットに５％（Ｗ／Ｖ）塩酸ケタミン注射液および２％塩酸キシラジン注射液の混合液（７：１）１ｍｌ／ｋｇを筋肉内投与して全身麻酔し、０．５％（Ｗ／Ｖ）トロピカミド−０．５％塩酸フェニレフリン点眼液を点眼して散瞳させた後、１０％フルオレセイン溶液０．１ｍｌを陰茎静脈から注入して、蛍光眼底造影を行った。蛍光眼底造影で、蛍光漏出が認められなかったスポットを陰性（血管新生なし）、蛍光漏出が認められたスポットを陽性と判断した。また、若干の蛍光漏出が認められる光凝固部位は、それが２箇所存在した時に陽性（血管新生あり）と判定した。その後、式１に従い、レーザー照射８ヶ所のスポットに対する陽性スポット数から脈絡膜血管新生発生率（％）を算出し、式２に従い、評価薬物の抑制率（％）を算出した。化合物Ａの結果を表１に示す。なお各投与群の例数は７または８である。
【００６２】
［式１］：
脈絡膜血管新生発生率（％）＝（陽性スポット数／全光凝固部位数）×１００
【００６３】
［式２］：
抑制率（％）＝｛（Ａ０−ＡＸ）／Ａ０｝×１００
Ａ０：基剤投与群の脈絡膜血管新生発生率
ＡＸ：薬物投与群の脈絡膜血管新生発生率
【００６４】
【表１】
2014193854.tif 000012
【００６５】
表１から明らかなように、化合物Ａが、レーザー誘発ラット脈絡膜血管新生モデル動物において脈絡膜血管新生を阻害することが示された。以上の結果から、本発明化合物が、脈絡膜において優れた血管新生阻害作用を有し、加齢黄斑変性（特に滲出型加齢黄斑変性）などの血管新生が関与する脈絡膜疾患に対して顕著な予防または治療効果を有することが示された。
【００６６】
［薬理試験２］
トロンビンは、硝子体内投与により網膜血管における血栓形成を誘発することが報告されており（日眼会誌  １９８９；  ９３：９７８−９８５）、網膜血管障害（血管閉塞）を伴う病態（例えば、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症など）のモデルとして汎用されている。そこで、トロンビン誘発ラット網膜血管透過性亢進モデルを用いて、本発明化合物の有用性を評価した。
【００６７】
（トロンビン誘発ラット網膜血管透過性亢進モデルの作製方法）
ラットに５％（Ｗ／Ｖ）塩酸ケタミン注射液および２％塩酸キシラジン注射液の混合液（７：１）１ｍｌ／ｋｇを筋肉内投与して全身麻酔し、０．５％（Ｗ／Ｖ）トロピカミド−０．５％塩酸フェニレフリン点眼液を点眼して散瞳させた。その後、水晶体および網膜を傷つけないよう３２Ｇ針を用いて、硝子体内にトロンビン（６００Ｕ／ｍｌ）を５μＬ注入した。正常群のラットにはトロンビンの代わりにＰＢＳ（リン酸緩衝液）を投与した。
【００６８】
（薬物投与方法）
化合物Ａを１％（Ｗ／Ｖ）メチルセルロース液（メチルセルロースを精製水に溶解させて調製）に１．２ｍｇ／ｍｌになるように溶解して化合物Ａ溶液を調製した。６ｍｇ／ｋｇの用量で化合物Ａ溶液をトロンビン硝子体内投与３０分前、６時間後および２０時間後に経口投与した。なお、基剤投与群には１％（Ｗ／Ｖ）メチルセルロース液を同様に投与した。また、比較例として用いたＣＣＲ２受容体アンタゴニストであるＮ−［４−（３，４−Ｄｉｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｙｌ］−Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎ−４−ｙｌ）ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ（以下、「化合物Ｂ」ともいう。）および２（Ｓ）−［１−［３−（３，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−２（Ｅ）−ｐｒｏｐｅｎｏｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］−２−［４−（１Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｅｔｈａｎｏｌ（以下、「化合物Ｃ」ともいう。）はそれぞれ国際公開２００９／０５５５１６号パンフレットおよびＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８；１８：６４６８記載の合成方法に従って合成した。化合物Ｂおよび化合物Ｃは５％クレモフォールおよび１０％ジメチルスルホキシドを含有するリン酸緩衝液と混合した後、腹腔内投与した。
【００６９】
（評価方法）
トロンビン硝子体内投与の２４時間後に、ラットを放血致死せしめた後、ラットの眼球を血液が混入しないように摘出した。眼球摘出後、視神経乳頭付近に手術用メスを用いて小さく切開し、速やかに硝子体を採取した。採取した硝子体を精製水にて適宜希釈し、Ｂｒａｄｆｏｒｄ法によりタンパク濃度を測定した。このように測定した硝子体タンパク濃度を網膜血管透過性の指標とした。その後、式３に従い、トロンビンが引き起こす網膜血管透過性亢進に対する、評価薬物の抑制率（％）を算出した。化合物Ａ、ＢおよびＣの結果を表２に示す。なお、各投与群の例数は１群あたり７または８であり、その平均値を抑制率算出に用いた。
【００７０】
［式３］
網膜血管透過性抑制率（％）＝｛（ＰＹ−ＰＺ）／（ＰＹ−ＰＸ）｝×１００
ＰＸ：正常群（無処置）の硝子体中タンパク濃度
ＰＹ：トロンビン硝子体内投与＋基剤投与群の硝子体中タンパク濃度
ＰＺ：トロンビン硝子体内投与＋薬物投与群の硝子体中タンパク濃度
【００７１】
【表２】
2014193854.tif 000013
【００７２】
表２から明らかなように、化合物Ａが、トロンビン誘発ラット網膜血管透過性亢進モデルにおいて網膜血管透過性亢進を抑制することが示された。以上の結果から、本発明化合物が、網膜血管透過性亢進に対して優れた抑制効果を有し、網膜血管透過性亢進を伴う糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫などの後眼部疾患に対して顕著な予防または改善効果を有することが示された。
【００７３】
［薬理試験３］
ＴＮＦαは、増殖糖尿病網膜症や網膜静脈閉塞症の硝子体において発現が増大することが報告されているサイトカインであり（Ｅｙｅ ２００６；２０：１３６６−１３６９、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１１；５５：２５６−６３）、ストレプトゾシン誘発糖尿病モデルにおいては網膜血管の透過性亢進や病理組織学的変化を通して糖尿病網膜症の発症および進展に関与することが報告されている（Ｍｏｌ．Ｖｉｓ．２００９；１５：１４１８−１４２８）。そこで、ＴＮＦα誘発ラット網膜血管透過性亢進モデルを用いて、化合物Ａ、化合物ＡのジアステレオマーＩ及び化合物ＡのジアステレオマーIIの有用性を評価した。
【００７４】
（ＴＮＦα誘発ラット網膜血管透過性亢進モデルの作製方法）
ラットに５％（Ｗ／Ｖ）塩酸ケタミン注射液および２％塩酸キシラジン注射液の混合液（７：１）１ｍｌ／ｋｇを筋肉内投与して全身麻酔し、０．５％（Ｗ／Ｖ）トロピカミド−０．５％塩酸フェニレフリン点眼液を点眼して散瞳させた。その後、水晶体および網膜を傷つけないよう３２Ｇ針を用いて、硝子体内にＴＮＦα（１０μｇ／ｍｌ）を５μＬ注入した。正常群のラットにはＴＮＦαの代わりにＰＢＳ（リン酸緩衝液）を投与した。
【００７５】
（薬物投与方法）
化合物Ａを１％（Ｗ／Ｖ）メチルセルロース液（メチルセルロースを精製水に溶解させて調製）に２および２０ｍｇ／ｍｌになるように溶解して化合物Ａ溶液を調製した。１０および１００ｍｇ／ｋｇの用量で化合物Ａ溶液をＴＮＦα硝子体内投与３０分前、６時間後および２０時間後に経口投与した。また、化合物ＡのジアステレオマーＩ及び化合物ＡのジアステレオマーIIも同様に調製し、投与した。なお、基剤投与群には１％（Ｗ／Ｖ）メチルセルロース液を同様に投与した。
また、ＣＣＲ２受容体アンタゴニストであるＲＳ−５０４３９３は、Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社より購入したものを用い、３および３０ｍｇ／ｋｇの用量で同様に経口投与した。
【００７６】
（評価方法）
ＴＮＦα硝子体内投与の２４時間後に、ラットを放血致死せしめた後、ラットの眼球を血液が混入しないように摘出した。眼球摘出後、視神経乳頭付近に手術用メスを用いて小さく切開し、速やかに硝子体を採取した。採取した硝子体を精製水にて適宜希釈し、Ｂｒａｄｆｏｒｄ法によりタンパク濃度を測定した。このように測定した硝子体タンパク濃度を網膜血管透過性の指標とした。その後、式４に従い、ＴＮＦαが引き起こす網膜血管透過性亢進に対する、評価薬物の抑制率（％）を算出した。化合物Ａ、化合物ＡのジアステレオマーＩ、化合物ＡのジアステレオマーIIおよびＲＳ−５０４３９３の結果を表３に示す。なお、各投与群の例数は１群あたり７または８であり、その平均値を抑制率算出に用いた。
【００７７】
［式４］
網膜血管透過性抑制率（％）＝｛（ＰＹ−ＰＺ）／（ＰＹ−ＰＸ）｝×１００
ＰＸ：正常群（無処置）の硝子体中タンパク濃度
ＰＹ：ＴＮＦα硝子体内投与＋基剤投与群の硝子体中タンパク濃度
ＰＺ：ＴＮＦα硝子体内投与＋薬物投与群の硝子体中タンパク濃度
【００７８】
【表３】
2014193854.tif 000014
【００７９】
表３から明らかなように、化合物Ａ、化合物ＡのジアステレオマーＩ及び化合物ＡのジアステレオマーIIが、ＴＮＦα誘発ラット網膜血管透過性亢進モデルにおいて網膜血管透過性亢進を抑制することが示された。以上の結果から、本発明化合物が、網膜血管透過性亢進に対して優れた抑制効果を有し、網膜血管透過性亢進を伴う糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫などの後眼部疾患に対して顕著な予防または改善効果を有することが示された。
なお、化合物ＡのジアステレオマーＩ及び化合物ＡのジアステレオマーIIは、国際公開２００３／０９２５８６号パンフレットおよび国際公開２００５／０４４２６４号パンフレットに記載の合成方法に準じて合成した。以下に示す分析条件で、化合物ＡのジアステレオマーＩの保持時間は６．６分であり、化合物ＡのジアステレオマーIIの保持時間は１０．９分であった。
＜分析条件＞
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（４．６×２５０ｍｍ）
移動相：（０．１％  Ｉｓｏｐｒｏｐｉｌａｍｉｎｅ  ｉｎ  Ｈｅｘａｎｅ）：ＥｔＯＨ  ＝  ８０：２０
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２１５ｎｍ
温度：２５℃
【００８０】
［薬理試験４］
化合物Ａの局所投与における有効性を検討するために、ＴＮＦα誘発網膜血管透過性亢進モデルに対する化合物Ａの硝子体内投与の効果を検討した。
【００８１】
（ＴＮＦα誘発ラット網膜血管透過性亢進モデルの作製方法）
薬理試験３と同様の手順によりモデルを作成した。
【００８２】
（薬物投与方法）
化合物ＡをジメチルスルホキシドとＰＬＡ００２０の４：１混合液に４０ｍｇ／ｍｌになるように溶解し化合物Ａ溶液を調製した。１００μｇ／眼の用量で化合物Ａ溶液をＴＮＦα硝子体内投与の直後に硝子体内投与した。なお、基剤投与群にはジメチルスルホキシドとＰＬＡ００２０の４：１混合液を同様に投与した。
【００８３】
（評価方法）
ＴＮＦα硝子体内投与の２４時間後に、ラットを放血致死せしめた後、ラットの眼球を血液が混入しないように摘出した。眼球摘出後、視神経乳頭付近に手術用メスを用いて小さく切開し、速やかに硝子体を採取した。採取した硝子体を精製水にて適宜希釈し、Ｂｒａｄｆｏｒｄ法によりタンパク濃度を測定した。このように測定した硝子体タンパク濃度を網膜血管透過性の指標とした。その後、式４に従い、ＴＮＦαが引き起こす網膜血管透過性亢進に対する、評価薬物の抑制率（％）を算出した。化合物Ａの結果を表４に示す。なお各投与群の例数は１群あたり７であり、その平均値を抑制率算出に用いた。
【００８４】
【表４】
2014193854.tif 000015
【００８５】
表４から明らかなように、化合物Ａが、ＴＮＦα誘発ラット網膜血管透過性亢進モデルにおいて、硝子体内投与にて網膜血管透過性亢進を抑制することが示された。以上の結果から、本発明化合物は全身投与のみならず、眼局所への投与においても網膜疾患に対して有効であることが示された。
【００８６】
［製剤例］
製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。
【００８７】
処方例１  点眼剤
１００ｍｌ中
本発明化合物  １０ｍｇ
塩化ナトリウム  ９００ｍｇ
ポリソルベート８０  適量
リン酸水素二ナトリウム  適量
リン酸二水素ナトリウム  適量
滅菌精製水  適量
【００８８】
滅菌精製水に本発明化合物およびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合して点眼液を調製する。本発明化合物の添加量を変えることにより、濃度が０．０５％（ｗ／ｖ）〜１％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。
【００８９】
処方例２  眼軟膏
１００ｇ中
本発明化合物  ０．３ｇ
流動パラフィン  １０．０ｇ
白色ワセリン  適量
【００９０】
均一に溶融した白色ワセリンおよび流動パラフィンに、本発明化合物を加え、これらを十分に混合した後に徐々に冷却することで眼軟膏を調製する。本発明化合物の添加量を変えることにより、濃度が０．０５％（ｗ／ｖ）〜１％（ｗ／ｗ）の眼軟膏を調製できる。
【００９１】
処方例３  錠剤
１００ｍｇ中
本発明化合物  １ｍｇ
乳糖  ６６．４ｍｇ
トウモロコシデンプン  ２０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム  ６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース  ６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ０．６ｍｇ
【００９２】
本発明化合物、乳糖を混合機中で混合し、その混合物にカルボキシメチルセルロースカルシウムおよびヒドロキシプロピルセルロースを加えて造粒し、得られた顆粒を乾燥後整粒し、その整粒顆粒にステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠機で打錠する。また、本発明化合物、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびヒドロキシプロピルセルロースの添加量を適宜変えることにより、１００ｍｇ中の本発明化合物の含有量が０．１ｍｇ〜５０ｍｇの錠剤を調製できる。
【００９３】
処方例４ 注射剤または硝子体内投与剤
１０ｍｌ中
本発明化合物  １０ｍｇ
塩化ナトリウム  ９０ｍｇ
ポリソルベート８０  適量
滅菌精製水  適量
【００９４】
滅菌精製水に本発明化合物およびそれ以外の上記成分を加え、充分に混合して溶解または懸濁し注射剤を調製する。本発明化合物およびそれ以外の上記成分の添加量を適宜変えることにより、１０ｍｌ中の本発明化合物の含有量が２ｍｇ〜２００ｍｇの注射剤を調製できる。このようにして調製した注射剤は眼内投与のための注射剤、例えば硝子体内投与剤として投与することができる。
【手続補正書】
【提出日】平成26年5月26日(2014.5.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１１】
2014193854.tif 000019
で表される化合物、そのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、後眼部疾患の予防または治療剤。
【請求項２】
式（１）で表される化合物が、式（１ａ）：
【化１２】
2014193854.tif 000020
で表される化合物である、請求項１記載の予防または治療剤。
【請求項３】
式（１）または式（１ａ）で表される化合物の薬学的に許容される塩が、コハク酸塩である、請求項１または２記載の予防または治療剤。
【請求項４】
後眼部疾患が、硝子体、網膜、脈絡膜、強膜または視神経における疾患である、請求項１〜３のいずれか１項記載の予防または治療剤。
【請求項５】
後眼部疾患が、ＣＣＲ２受容体が関与する後眼部疾患である、請求項１〜３のいずれか１項記載の予防または治療剤。
【請求項６】
後眼部疾患が、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、ぶどう膜炎、レーベル病、未熟児網膜症、網膜剥離、網膜色素上皮剥離、中心性漿液性脈絡網膜症、中心性滲出性脈絡網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、多発性脈絡膜炎、新生血管黄斑症、網膜動脈瘤、網膜血管腫状増殖、これらの疾患に起因する視神経障害、緑内障に起因する視神経障害および虚血性視神経障害からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１〜３のいずれか１項記載の予防または治療剤。
【請求項７】
後眼部疾患が、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜静脈閉塞症およびぶどう膜炎からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１〜３記載のいずれか１項記載の予防または治療剤。
【請求項８】
投与形態が、点眼投与、硝子体内投与、結膜下投与、結膜嚢内投与、テノン嚢下投与または経口投与である、請求項１〜７のいずれか１項記載の予防または治療剤。
【請求項９】
剤型が、点眼剤、眼軟膏、挿入剤、貼布剤、注射剤、錠剤、細粒剤またはカプセル剤である、請求項１〜７のいずれか１項記載の予防または治療剤。