(57)【要約】      （修正有）【課題】うつ病、不安障害、摂食障害、または尿失禁の治療または再発予防の方法の提供。【解決手段】(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンおよびその製薬上許容される塩、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩を含有する組成物、および(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩を投与することを含む、患者のうつ病、不安障害、摂食障害、または尿失禁の治療または再発予防の方法。(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩は、好ましくはその対応する(−)-エナンチオマーを実質的に含まない。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
それぞれその対応する(−)-エナンチオマーを実質的に含まない、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
対応する(−)-エナンチオマーを2% w/wよりも多く含まない、請求項1記載の(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
対応する(−)-エナンチオマーを1% w/wよりも多く含まない、請求項1記載の(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
それぞれその対応する(−)-エナンチオマーを実質的に含まない、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩を有効量含有する組成物。
【請求項５】
さらに、製薬上許容される担体または賦形剤を含有する、請求項4記載の組成物。
【請求項６】
さらに、他の治療薬を含有する、請求項4記載の組成物。
【請求項７】
他の治療薬が、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、および抗肥満薬からなる群から選択される、請求項6記載の組成物。
【請求項８】
抗うつ薬が、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリピリン、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セトラリン、ベンラファキシン、ブプロピオン、ネファゾドン、トラゾドン、フェウエルジン(pheuelzine)、トラニルシプロミンおよびセレギリンからなる群より選択される、請求項7記載の組成物。
【請求項９】
抗不安薬が、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、およびブスピロンからなる群より選択される、請求項７記載の組成物。
【請求項１０】
抗精神病薬が、クロルプロマジン、メソリダジンベシレート、チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、トリフルオペラジン、クロルプロチキセン、チオチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、ピモジド、およびリスペリドンからなる群より選択される、請求項７記載の組成物。
【請求項１１】
抗肥満薬が、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミン、ブプロピオン、フルオキセチン、フェンテルミン、アンフェタミン、メタンフェタミン、デキストロアンフェタミン、ベンズフェタミン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、ジエチルプロピオン、マジンドールおよびフェニルプロパノールアミンからなる群より選択される、請求項７記載の組成物。
【請求項１２】
それぞれその対応する(−)-エナンチオマーを実質的に含まない、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩を有効量含有するうつ病の治療または再発予防のための組成物。
【請求項１３】
(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩が、対応する(−)-エナンチオマーを2% w/wよりも多く含まない、請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩が、対応する(−)-エナンチオマーを1% w/wよりも多く含まない、請求項１２記載の組成物。
【請求項１５】
うつ病が、内因性うつ病、単極性うつ病、遅滞性(retarded)うつ病、激越性うつ病、双極性うつ病、分娩後うつ病、不安を伴ううつ病、強迫を伴ううつ病、発作を起こす疾病を伴ううつ病、気分変調、季節性感情障害、日内気分変動、閉経に関連するうつ病、医学的疾病に関連するうつ病、アルコールに関連するうつ病、および物質乱用に関連するうつ病からなる群より選択される、請求項１２〜１４のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１６】
それぞれその対応する(−)-エナンチオマーを実質的に含まない、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩を有効量含有する不安障害の治療または再発予防のための組成物。
【請求項１７】
(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩が、対応する(−)-エナンチオマーを2% w/wよりも多く含まない、請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩が、対応する(−)-エナンチオマーを1% w/wよりも多く含まない、請求項１６記載の組成物。
【請求項１９】
不安障害が、パニック障害、パニック発作、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、恐怖症および外傷後ストレス障害からなる群より選択される、請求項１６〜１８のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項２０】
それぞれその対応する(−)-エナンチオマーを実質的に含まない、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩を有効量含有する摂食障害の治療または再発予防のための組成物。
【請求項２１】
(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩が、対応する(−)-エナンチオマーを2% w/wよりも多く含まない、請求項２０記載の組成物。
【請求項２２】
(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩が、対応する(−)-エナンチオマーを1% w/wよりも多く含まない、請求項２０記載の組成物。
【請求項２３】
摂食障害が、神経性食欲不振症、無茶食い障害（Binge-Eating Disorder）、非排出型の神経性大食症および排出型の神経性大食症からなる群より選択される、請求項２０〜２２のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項２４】
それぞれその対応する(−)-エナンチオマーを実質的に含まない、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩を有効量含有する尿失禁障害の治療または再発予防のための組成物。
【請求項２５】
(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩が、対応する(−)-エナンチオマーを2% w/wよりも多く含まない、請求項２４記載の組成物。
【請求項２６】
(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩が、対応する(−)-エナンチオマーを1% w/wよりも多く含まない、請求項２４記載の組成物。
【請求項２７】
尿失禁障害が、切迫尿失禁、腹圧性尿失禁、溢流尿失禁、機能性尿失禁、神経性尿失禁および前立腺切除後尿失禁からなる群より選択される、請求項２４〜２６のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項２８】
うつ病の治療または再発予防のための医薬の製造における、それぞれその対応する(−)-エナンチオマーを実質的に含まない、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩の使用。
【請求項２９】
不安障害の治療または再発予防のための医薬の製造における、それぞれその対応する(−)-エナンチオマーを実質的に含まない、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩の使用。
【請求項３０】
摂食障害の治療または再発予防のための医薬の製造における、それぞれその対応する(−)-エナンチオマーを実質的に含まない、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩の使用。
【請求項３１】
尿失禁障害の治療または再発予防のための医薬の製造における、それぞれその対応する(−)-エナンチオマーを実質的に含まない、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．発明の技術分野
本発明は、(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよびその製薬上許容される塩、(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を含有する組成物、および、患者に(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を投与することを含む、患者のうつ病、不安障害、摂食障害、または尿失禁の治療または再発予防の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２．発明の背景
うつ病は最も一般的な精神病の１つであり、全人口の10％を超える罹患率を有している。うつ病は、強い悲しみ、絶望、精神的な遅さ、集中力の低下、悲観的な心配、動揺、および自尊心の低下を特徴とする（「ハリソン  内科学」(Harrison’s Principles of Internal Medicine) 2490-2497（Fauciら編、第14版、1998））。うつ病は、不眠、過眠、食欲不振、体重減少、過食、エネルギーの減少、性欲減退、ならびに正常な活動の概日リズム、体温および内分泌機能の崩壊を含む身体症状を発現することがある。事実、うつ病患者の10%から15%が自殺行為を示す。「グッドマン・ギルマン  薬理書  薬物治療の基礎と臨床」(Goodman and Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics) 431（第9版、1996）の中の、R.J.Baldessarini, 「精神障害の薬物および治療：うつ病および躁病」(Drugs and the Treatment of Psychiatric Disorders: Depression and Mania)。
【０００３】
Epsteinらの米国特許第4,435,419号には、ラセミ体の(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンを抗うつ薬として使用することが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第4,435,419号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】「ハリソン  内科学」(Harrison’s Principles of Internal Medicine) 2490-2497（Fauciら編、第14版、1998）
【非特許文献２】「グッドマン・ギルマン  薬理書  薬物治療の基礎と臨床」(Goodman and Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics) 431（第9版、1996）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ある薬物のラセミ体、すなわち(＋)-および(−)-エナンチオマーの50:50混合物、たとえば(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの患者への投与は不利である可能性がある。第1に、ラセミ混合物の薬理活性がそのエナンチオマーの一方と比べて低いために、ラセミ体の医薬品は本質的に効力の低いものである可能性がある。第2に、ラセミ混合物は、そのエナンチオマーの一方よりも患者に対する毒性が大きいかもしれないので、ラセミ混合物の投与は患者に望まれない副作用をもたらす可能性がある。
【０００７】
したがって、上記の不利な点の一方または両方を克服するような(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンのエナンチオマーで、好ましくは対応する反対のエナンチオマーを実質的に含まないエナンチオマーが、当技術分野において明らかに必要とされている。
【０００８】
本明細書の第2節において引用したいかなる参照文献も、その参照文献が本出願の先行技術であることを認めるものと解釈されるべきではない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
３．発明の要約
１つの実施形態において、本発明は(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよびその製薬上許容される塩を提供する。(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよびその製薬上許容される塩は患者のうつ病の治療または再発予防に有用である。
【００１０】
本発明はさらに有効量の(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を含有する組成物を提供する。本組成物はさらに製薬上許容される賦形剤を含有してもよい。これらの組成物は患者のうつ病の治療または再発予防に有用である。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は、治療または予防の必要な患者に有効量の(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を投与することを含む、患者のうつ病を治療または再発予防する方法を提供する。
【００１２】
さらに別の実施形態において、本発明は、治療または予防の必要な患者に有効量の(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を投与することを含む、患者の不安障害、摂食障害、または尿失禁を治療または再発予防する方法を提供する。
【００１３】
好ましくは、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩は、特に本発明の方法または組成物に使用される場合、その対応する(−)-エナンチオマーである、(−)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを実質的に含まない。このエナンチオ純度は、キラルクロマトグラフィーもしくは疑似移動床技術のようなクロマトグラフィー分割技術を用いることにより、または、光学活性分割試薬の使用による化学的分離により達成することができる。
【００１４】
本発明は、本発明の限定的でない実施形態を例証する目的で記載した詳細な説明および実施例を参照することにより完全に理解されるであろう。
【発明の効果】
【００１５】
４．発明の詳細な説明
出願人らは、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよびその製薬上許容される塩が、驚くべきことに、また予期せぬことに、患者のうつ病の治療または再発予防に対して、(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンよりも活性が高いことを発見した。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
４．１．定義
「その対応する(−)-エナンチオマーを実質的に含まない」という用語は、対応する(−)-エナンチオマーを約5% w/wより多く含まない、好ましくは対応する(−)-エナンチオマーを約2% w/wより多く含まない、より好ましくは対応する(−)-エナンチオマーを約1% w/wより多く含まないことを意味する。
【００１７】
「対応する(−)-エナンチオマー」という用語は、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩に関して用いられる場合、「(−)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン」またはその製薬上許容される塩を意味する。
【００１８】
「患者」は、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、およびモルモットを含むがこれらに限定されない動物であり、より好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトである。
【００１９】
「製薬上許容される塩」という用語は、本明細書において、酸および(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの塩基性窒素基から形成される塩である。好ましい塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカル酸塩（glucaronate）、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、1,1’-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフチル酸塩)）が含まれるが、これらに限定されない。
【００２０】
４．２．(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
好ましくはその対応する(−)-エナンチオマーを実質的に含まない、(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンは、適当な、好ましくはキラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（“ＨＰＬＣ”）のようなキラルクロマトグラフィー法を用いて、(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンから得ることができる。(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンは、Epsteinら、米国特許第4,435,419号に開示される方法を用いて得ることができる。
【００２１】
好ましい実施形態において、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンは、キラル多糖固定相および有機溶離液を用いて(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを分割することにより得られる。好ましくは、多糖はデンプンまたはデンプン誘導体である。キラルHPLCカラム、たとえば、Daicelにより製造され、ChiralTechnologies, Inc., Exton, Pennsylvaniaから販売されているCHIRALPAK ADカラム、より好ましくは1cm×25cm CHIRALPAK AD HPLCカラムを有利に用いることができる。好ましい溶離剤は、混和性の極性有機溶媒により極性を調節した炭化水素溶媒である。好ましくは、有機溶離剤は、無極性炭化水素溶媒を約95%から約99.5%（体積/体積）、および極性有機溶媒を約5%から約0.5%（体積/体積）含む。好ましい実施形態において、炭化水素溶媒はヘキサンで、混和性の極性有機溶媒はイソプロピルアミンである。
【００２２】
別の好ましい実施形態において、疑似移動床(SMB)クロマトグラフィーとして知られている別のクロマトグラフィー法を、(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの分割に用いることができる。SMBは、医薬品工業における大規模なエナンチオマーの分離の方法として好んで用いられるようになってきている（Chemical and Engineering News, 2001, Vol. 79, No. 20, p.47を参照されたい）。
【００２３】
さらに別の好ましい実施形態において、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを得るためのラセミ体(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの分割は、光学活性分割酸を使用して、ジアステレオマー塩を形成し、次いで分離することにより達成される。この目的で一般的に用いられるキラル酸には、酒石酸およびO-アシル酒石酸、マンデル酸およびO-置換マンデル酸、リン酸水素1,1’-ビナフチル-2,2’-ジイル、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、および他の容易に利用できる光学活性な酸（販売されているものおよび容易に合成できるもののいずれでもよい）が含まれる。
【００２４】
立体異性体の分離に関する一般的な論述については、ElielおよびWilen, 「有機化合物の立体化学」(STEREOCHEMISTRY OF ORGANIC COMPOUNDS); Wiley: New York 1994, p297-464およびここに引用された参照文献を参照されたい。
【００２５】
４．３．(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの治療的使用
本発明によれば、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を、うつ病、不安障害、摂食障害および尿失禁障害を含むがこれらに限定されない障害を治療または予防するために、患者、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトに投与する。１つの実施形態において、「治療」または「治療する」とは、上記のような障害、またはその少なくとも1つの認識できる症状の改善を指す。別の実施形態において、「治療」または「治療する」とは、少なくとも１つの測定可能な身体的パラメーターの改善を指し、これは必ずしも患者に認識できるものである必要はない。さらに別の実施形態において、「治療」または「治療する」とは、身体的に、たとえば、認識できる症状の正常化、生理的に、たとえば、身体的パラメーターの正常化、またはその両方のいずれかで、上記の障害の進行を阻害することを指す。さらに別の実施形態において、「治療」または「治療する」とは、上記の障害の開始を遅らせることを指す。
【００２６】
４．３．１．(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを用いるうつ病の改善
ある実施形態において、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を、患者、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトに、うつ病の再発に対する予防処置として投与する。本明細書において、「予防」または「予防する」とは、うつ病にかかった患者の再発のリスクを減少させることを指す。１つの実施形態において、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を、再発に対する予防処置として患者に投与する。この実施形態によれば、患者は、脳における生化学的平衡異常を有する家系のようなうつ病の遺伝的素因、またはうつ病の非遺伝的素因を有する。そこで、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよびその製薬上許容される塩を、うつ病の発現の治療に、また一方では予防に使用することができる。
【００２７】
(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよびその製薬上許容される塩はまた、内因性うつ病、単極性うつ病、遅滞性(retarded)うつ病、激越性うつ病、双極性うつ病、分娩後うつ病、不安を伴ううつ病、強迫を伴ううつ病、発作を起こす疾病を伴ううつ病、気分変調、季節性感情障害、日内気分変動、閉経に関連するうつ病、および医学的疾病、アルコールまたは物質乱用に関連するうつ病の治療または再発予防に有用である。
【００２８】
４．３．２．(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを用いる不安障害の改善
(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよびその製薬上許容される塩はまた、不安障害の治療または再発予防にも有用である（不安障害の概観については、Derogatis, L. R. & Wise, T. N., 「医学患者における不安および抑うつ障害」（“Ａｎｘｉｅｔｙ  ａｎｄ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐａｔｉｅｎｔ”）、Washington, DC, American Psychiatric Press, 1989、およびここに引用された参照文献を参照されたい）。このような障害には、パニック障害、パニック発作、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、恐怖症および外傷後ストレス障害が含まれるが、これらに限定されない。これらのうちいくつかは、下に記載するようにさらに細かく分類される。
【００２９】
恐怖関連障害には、高所恐怖症、疼痛恐怖症、クモ恐怖症、電光恐怖症、飛行機恐怖症（Aviaphobia）、閉所恐怖症、イヌ恐怖症、群集恐怖症、血液恐怖症、孤独恐怖症、暗所恐怖症、疾病恐怖症、火恐怖症、死恐怖症および動物恐怖症のような特異的な恐怖症；全般的対人恐怖症；特殊対人恐怖症ならびに他に特定されない(NOS)恐怖症が含まれるが、これらに限定されない。
【００３０】
強迫関連障害には、抜毛症、身体醜形障害、習慣障害、チック障害、ツレット(Tourette’s)症候群および他に特定されない(NOS)強迫障害が含まれるが、これらに限定されない。
【００３１】
外傷後関連障害には、急性ストレス障害、および他に特定されない(NOS)外傷後障害が含まれるが、これらに限定されない。
【００３２】
４．３．３．(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを用いて改善される他の障害
(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの使用により改善される障害には、摂食障害および尿失禁も含まれ、また、本明細書に記載された特定の障害に限定されず、ある１次的な障害から発現し得る多くのタイプの障害も含まれる。たとえば、Blum、米国特許第6,132,724号に開示されるように、注意欠陥多動性障害は、アルコール乱用、薬物乱用、強迫行動、学習障害、読みの問題、賭博、躁病の症状、恐怖症、パニック発作、反抗行動、行為障害、学校における問題、喫煙、異常性行動、分裂病質行動、身体化、抑うつ、睡眠障害、一般的な不安、吃音、およびチック障害の形で発現する。これに加えて、本明細書で使用した多くの特定の障害に関する臨床用語は、「DSM-IVによる診断基準の早見表」(Quick Reference to the Diagnostic Criteria From DSM-IV)（「精神障害の診断および統計便覧」(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)）、第４版、米国精神医学協会(The American Psychiatric Association)、 Washiongton, D.C., 1994, 358ページに記載されている。指示された障害に関連する特定の障害はこの参照文献の中に見出すことができる。これに加えて、摂食障害に関する詳細な論述は、・・・に見出すことができる。尿失禁および関連する状態に関するこれ以上の論述については、・・・を参照のこと。
【００３３】
摂食障害には、神経性食欲不振症、無茶食い障害（Binge-Eating Disorder）、非排出型の神経性大食症、排出型の神経性大食症、および他に特定されない(NOS)摂食障害が含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
尿失禁には、切迫尿失禁、腹圧性尿失禁、溢流尿失禁、機能性尿失禁、神経性尿失禁、前立腺切除後尿失禁が含まれるが、これらに限定されない。
【００３５】
４．４．治療的/予防的投与および本発明の組成物
その活性のために、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよびその製薬上許容される塩は獣医学およびヒトの医学において有用である。上記のように、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよびその製薬上許容される塩は、患者のうつ病、不安障害、摂食障害および尿失禁関連障害の治療または再発予防に有用である。
【００３６】
患者に投与する場合、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩は、好ましくは、必要に応じて製薬上許容される賦形剤を含む組成物の成分として投与される。(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を含有する本発明の組成物は、好ましくは経口投与される。本発明の組成物はまた、他の使いやすい経路により、たとえば、注入またはボーラス注射により、上皮または粘膜皮膚の内層（たとえば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜等）を通しての吸収により投与されてもよく、別の生物学的に活性な薬物と共に投与されてもよい。投与は全身的または局所的であってよい。さまざまな送達システム、たとえば、リポソームへのカプセル化、微粒子、マイクロカプセル、カプセル等が知られており、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよびその製薬上許容される塩を投与するために用いることができる。
【００３７】
ある実施形態において、本発明の組成物は、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよび/または１つ以上のその製薬上許容される塩を含有する。
【００３８】
投与の方法には、皮内、筋内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、経口、舌下、鼻内、大脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または、特に耳、鼻、目、もしくは皮膚への局所投与が含まれるが、これらに限定されない。投与の方式は、臨床医の裁量に任される。ほとんどの場合、投与の結果、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩が血流中に放出される。
【００３９】
特定の実施形態において、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を局所的に投与することが望ましい。これは、たとえば、手術中の局所注入、局所適用、たとえば、手術後の創傷用包帯につけて、注射により、カテーテルにより、座剤により、または植込錠（implant）により達成されるが、これらに限定されない。上記の植込錠は、シアラスティック(sialastic)膜のような膜または繊維を含む、多孔質、非多孔質、またはゼラチン質の材料からなる。
【００４０】
ある実施形態において、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を、脳室内、鞘内、および硬膜外注入を含む適当な経路により、中枢神経系の中に導入することが望ましい。脳室内注入は、たとえば、Ommayaレザバーのようなレザバーに取り付けた脳室内カテーテルを用いておこなうことができる。
【００４１】
また、肺への投与も、たとえば、吸入器またはネブライザーの使用、およびエアロゾル化剤を加えた製剤により、またはフッ化炭素または合成肺用界面活性剤に入れて還流することによりおこなうことができる。ある実施形態において、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよびその製薬上許容される塩は、トリグリセリドのような伝統的な結合剤および賦形剤を加えて坐剤として製剤化することができる。
【００４２】
別の実施形態において、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよびその製薬上許容される塩は、賦形剤、特にリポソームの中に入れて送達することができる（Langer, 1990, Science 249: 1527-1533; Treatら、「感染症およびがんの治療におけるリポソーム」(Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer)、Lopez-BeresteinおよびFidler編、Liss, New York, pp353-365 (1989); Lopez-Berestein、同書、pp.317-327; 一般的に同書を参照されたい）。
【００４３】
さらに別の実施形態において、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよびその製薬上許容される塩は制御放出システムにより送達することができる（たとえば、Goodson、「制御放出の医学的応用」、上記、第２巻、pp.115-138 (1984)を参照されたい）。Langer, 1990, Science 249:1527-1533の総説で論じられている他の制御放出システムを用いてもよい。１つの実施形態において、ポンプを用いる（Langer、上記；Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng.14:201; Buchbaldら、1980, Surgery 88:507; Saudekら、1989, N. Engl. J. Med. 321:574を参照されたい）。別の実施形態において、高分子材料を用いる（「制御薬物放出の医学的応用」(Medical Applications of Controlled Drug Release)、LangerおよびWise編、CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); 「制御された薬物のバイオアベイラビリティー、薬物製造設計およびパフォーマンス」(Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance), SmolenおよびBall編、Wiley, New York (1984); RangerおよびPeppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61を参照されたい。Levyら、1985, Science 228:190; Duringら、1989, Ann. Neurol. 25:351; Howardら、1989、J. Neurosurg. 71:105をも参照されたい）。さらに別の実施形態において、制御放出システムを、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩の標的、たとえば、脊柱または脳に近接して配置することにより、全身の用量の一部しか必要としなくなる。
【００４４】
本発明の組成物は、患者への適切な投与ができる剤形を提供するために、必要に応じて適当な量の製薬上許容される賦形剤を含んでいてもよい。
【００４５】
特定の実施形態において、「製薬上許容される」という用語は、連邦または州政府の監督官庁により認可されているか、または、米国薬局方または他の一般的に認められている薬局方に、動物、哺乳類、およびより好ましくはヒトに使用することが記載されていることを意味する。「賦形剤」という用語は、希釈剤、アジュバント、添加物、または担体で、本発明の化合物が共に投与されるものを指す。このような医薬賦形剤は、水または油のような液体であってよい。上記油には、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等のような、石油、動物、植物または合成由来の物が含まれる。医薬賦形剤は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素等であってよい。さらに、添加剤、安定剤、粘稠化剤、滑沢剤および着色剤を用いてもよい。患者に投与する場合、製薬上許容される賦形剤は好ましくは滅菌されている。本発明の化合物を静脈内投与する場合には、水は好ましい賦形剤である。生理食塩水およびグルコース水溶液およびグリセリン溶液もまた液体賦形剤として、特に注射溶液に使用することができる。好ましい医薬賦形剤にはまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノール等のような添加物が含まれる。また、本発明の組成物に、必要ならば、少量の湿潤剤または乳化剤、またはpH緩衝剤を加えることができる。
【００４６】
本発明の組成物は、溶液、懸濁液、乳液、錠剤、丸剤、ペレット、カプセル、液体を含むカプセル、粉末、徐放性製剤、座剤、乳剤、エアロゾル、スプレー、懸濁液、または使用に適した他の剤形であってよい。１つの実施形態において、製薬上許容される賦形剤はカプセルである（たとえば、米国特許第5,698,155号を参照されたい）。他の好ましい医薬賦形剤の例は、「Remingtonの薬学」(Remington’s Pharmaceutical Sciences)、Alfonso R. Gennaro編、Mack Publishing Co. Easton, PA, 第19版、1995, pp. 1447から1676に記載されている。この文献を参照により本明細書に組み入れる。
【００４７】
好ましい実施形態において、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩は、人間への経口投与に適合した医薬組成物として、通常の手順に従って製剤化される。経口投与用の組成物は、たとえば、錠剤、トローチ、水性または油性懸濁液、顆粒、粉末、乳液、カプセル、シロップ剤、またはエリキシル剤の剤形である。経口投与される組成物は、医薬品として口に合う製剤を提供するための１以上の添加剤、たとえば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリンのような甘味料；ペパーミント、トウリョクジュまたはチェリーの油のような香料；着色料；および保存料を含んでいてよい。さらに、錠剤または丸剤の剤形の場合、胃腸管内での崩壊および吸収を遅らせることにより活性の持続時間を延長するために、組成物をコーティングすることができる。浸透活性により駆動化合物を取り囲む選択的透過膜もまた経口投与される組成物に適している。これらの後者のプラットフォームにおいて、カプセルを取り巻く環境からの液体は、駆動化合物により吸収されて、膨張し、薬物または薬物の組成物を開口を通して放出する。これらの送達プラットフォームは、即時放出製剤の急上昇する送達曲線とは異なり、本質的にゼロ次の送達曲線を与えることができる。モノステアリン酸グリセリンまたはステアリン酸グリセリンのような時間遅延物質を使用してもよい。経口投与用の組成物はマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロールおよび炭酸マグネシウムのような標準的な賦形剤を含んでいてもよい。このような賦形剤は、好ましくは製薬用等級である。典型的には、静脈投与用の組成物は滅菌された等張水性緩衝液を含む。必要ならば、この組成物は可溶化剤をも含んでいてよい。
【００４８】
別の実施形態において、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を、静脈内投与用に製剤化することができる。静脈内投与用の組成物は、必要に応じて、注射の部位の痛みを軽減するためにリグノカインのような局所麻酔薬を含んでいてもよい。一般的に、成分は別々に、または共に一回投与量製剤として混合して、たとえば、乾いた凍結乾燥した粉末または水を含まない濃縮物として、活性成分の量を示したアンプルまたは小袋のような気密シールされた容器に入れて供給される。(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を注入により投与する場合には、これを、たとえば、滅菌された製薬用等級の水または生理食塩水を含む注入ビンに調剤する。(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を注射により投与する場合には、注射用の滅菌された水または生理食塩水のアンプルを用意して、投与の前に成分を混合する。
【００４９】
特定のうつ病、不安障害、摂食障害または尿失禁関連障害の治療に有効な(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩の量は、障害または状態の性質に依存し、標準的な臨床技術により決定することができる。さらに、最適な投与量の範囲の決定を補助するために、必要に応じてin vitroまたはin vivoのアッセイをおこなってもよい。採用される正確な用量はまた、投与経路および疾病または障害の重篤さに依存し、臨床医の判断とそれぞれの患者の環境に応じて決定されなければならない。しかしながら、経口投与に適した投与量の範囲は、一般的に体重1kgあたり１日約0.2mgから約2.0mgの(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩である。本発明の特に好ましい実施形態において、経口投与の用量は、体重1kgあたり１日約0.01mgから約100mg、より好ましくは体重1kgあたり１日約0.1mgから約75mg、より好ましくは体重1kgあたり１日約0.5mgから約50mg、さらに好ましくは体重1kgあたり１日約1mgから約30mgである。別の好ましい実施形態において、経口投与の用量は、体重1kgあたり１日約1mgから約3mgの本発明の(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩である。ここに記載された投与量は投与される総量を指す。すなわち、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよび/または１以上のその製薬上許容される塩を投与する場合、好ましい用量は投与される総量に一致する。経口投与用の組成物は好ましくは重量で約10％から約95％の活性成分を含有する。
【００５０】
静脈内(i.v.)投与に適した投与量の範囲は、体重1kgあたり1日約0.01mgから約100mg、体重1kgあたり1日約0.1mgから約35mg、および体重1kgあたり1日約1mgから約10mgである。鼻内投与に適した投与量の範囲は、一般的に、体重1kgあたり1日約0.01pgから約1mgである。坐剤は一般的に体重1kgあたり1日約0.01mgから約50mgの(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を含有し、重量で約0.5%から約10%の範囲の活性成分を含有する。
【００５１】
皮内、筋内、腹腔内、皮下、硬膜外、舌下、小脳内、膣内、経皮投与または吸入による投与に推奨される投与量は、体重1kgあたり1日約0.001mgから約200mgの範囲である。局所投与に適した用量は、投与の面積に依存し、約0.001mgから約1mgの範囲である。有効量は、in vitroまたは動物モデル試験系から導かれる用量反応曲線から推定できる。このような動物モデルおよび系は当業者に公知である。
【００５２】
本発明はまた、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩の入った1以上の容器を含む医薬品のパックまたはキットを提供する。必要に応じて、上記の容器には、医薬品または生物学的製品の製造、使用または販売を監督する政府機関により定められた形式による、監督官庁によるヒトへの投与のための製造、使用および販売の認可を示す文書を添付することができる。ある実施形態において、キットは(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよび/または1以上のその製薬上許容される塩を含む。別の実施形態によれば、キットは1つの治療薬および(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を含む。
【００５３】
好ましくは、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよびその製薬上許容される塩は、ヒトに使用する前に望まれる治療または予防活性について、in vitroまたはin vivoでアッセイされる。たとえば、in vitroアッセイは、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、その製薬上許容される塩、および/または他の治療薬を投与することが好ましいかどうかを決定するために用いることができる。動物モデル系は、安全性および有効性を証明するために用いることができる。
【００５４】
他の方法は当業者に公知であり、本発明の範囲に含まれる。
【００５５】
４．５．併用療法
本発明のある実施形態において、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を、少なくとも1つの他の治療薬との併用療法に用いることができる。(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩および他の治療薬は相加的に、またはより好ましくは相乗的に作用し得る。好ましい実施形態において、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を含有する組成物を、他の治療薬の投与と同時に投与する。この場合、他の治療薬は、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を含有する組成物と同じ組成物の一部であってもよいし、別の組成物であってもよい。別の実施形態において、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を含有する組成物を、別の治療薬の投与の前または後に投与する。(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよびその製薬上許容される塩が治療に有効である障害の多くは慢性なので、１つの実施形態において、併用療法は、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を含有する組成物と別の治療薬を含有する組成物を交互に投与することを含む。(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、その製薬上許容される塩、または他の治療薬の投与期間は、たとえば、1か月、3か月、6か月、1年、または患者の生涯のようなより長い期間であってよい。ある実施形態において、本発明の組成物を別の治療薬と同時に投与した場合に有害な副作用、たとえば、これに限定されないが、毒性を生じる可能性がある場合、他の治療薬を有害な副作用が引き出される閾値より少ない用量で投与すると有利である。
【００５６】
他の治療薬は抗うつ薬であってよい。有用な抗うつ薬には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリピリン(protripyline)、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セトラリン、ベンラファキシン、ブプロピオン、ネファゾドン、トラゾドン、フェウエルジン(pheuelzine)、トラニルシプロミンおよびセレギリンが含まれるが、これらに限定されない。
【００５７】
他の治療薬は抗不安薬であってよい。有用な抗不安薬には、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼプ酸塩、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパムのようなベンゾジアゼピン系薬剤；ブスピロンのような非ベンゾジアゼピン系薬剤；およびバルビツレートのような精神安定薬が含まれるが、これらに限定されない。
【００５８】
他の治療薬は抗精神病薬であってよい。有用な抗精神病薬には、クロルプロマジン、メソリダジンベシレート、チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、およびトリフルオペラジンのようなフェノチアジン系薬剤；クロルプロチキセンおよびチオチキセンのようなチオキサンテン系薬剤；およびクロザピン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、ピモジド、およびリスペリドンのような他の複素環化合物が含まれるがこれらに限定されない。好ましい抗精神病薬には、クロルプロマジンHCl、チオリダジンHCl、フルフェナジンHCl、チオチキセンHCl、およびモリンドンHClが含まれる。
【００５９】
他の治療薬は抗肥満薬であってよい。本発明の化合物と組み合わせて使用される抗肥満薬には、β-アドレナリン受容体アゴニスト、好ましくはβ-3受容体アゴニスト：フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミン、ブプロピオン、フルオキセチン、フェンテルミン、アンフェタミン、メタンフェタミン、デキストロアンフェタミン、ベンズフェタミン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、ジエチルプロピオン、マジンドール、およびフェニルプロパノールアミンが含まれるが、これらに限定されない。
【実施例１】
【００６０】
５．実施例：(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサン
５．１．キラルクロマトグラフィーによるラセミ体の分割
Epsteinら、J. Med. Chem., 24:481-490 (1981)に記載された方法を用いて得られた279mgの(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサン塩酸塩に、7mlの9:1 ヘキサン：イソプロピルアルコールを加えた後、８滴のジエチルアミンを加えた。得られた混合物に、イソプロピルアルコールを溶液が得られるまで滴下により加えた。この溶液を、ヘリウムガス流を用いて体積が6mlになるまで濃縮し、濃縮物を1mlずつに６つに分割して、1cm×25cm Daicel CHIRALPAK ADカラム（Chiral Technologies, Inc., Exton, Pennsylvania）を取り付けたHPLC装置を用いて高速液体クロマトグラフィーをおこなった。移動相として0.05%ジエチルアミンを含む95:5 (v/v) ヘキサン：イソプロピルアルコール溶液を用い、6ml/分の流速で、室温で溶離をおこなった。約21.5から26分に溶出した分画を集めて濃縮し、得られた第１の残渣を最小量の酢酸エチルに溶かした。窒素の流れを用いて酢酸エチル溶液を蒸発させて、得られた第２の残渣を１mlのジエチルエーテルに溶かした。このジエチルエーテル溶液に、気体の塩酸を飽和させた１mlのジエチルエーテルを加えた。形成された無色の沈殿を濾過し、2mlのジエチルエーテルにより洗浄し、乾燥して73.4mgの(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサン塩酸塩を得た。旋光性[α]25D = ＋60°、メタノール中2mg/ml、エナンチオマー過剰率99.7%。
【００６１】
５．２．キラル分割試薬としてL-ジ-(O-ベンゾイル)酒石酸を用いるラセミ体の分割
Epsteinら、J. Med. Chem., 1981, 24, pp.481-490に記載された通りに合成された2.68g (0.0101mol)の(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサン塩酸塩のサンプルを50mlの水に溶かして、この溶液を10N水酸化ナトリウム溶液によりpH11の塩基性にした。沈殿した遊離塩基を25mlのジクロロメタンで抽出した。この溶液を硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過した。この濾液に、3.70g (0.1030mol)のL-ジ-(O-ベンゾイル)酒石酸の25mlのメタノール中の溶液を加えて、この溶液を結晶化が起こるまで沸騰させた。混合物を室温に冷却して１時間放置した。結晶を集めて3.21gの無色の結晶を得た。これを、50mlのメタノールに入れて沸騰させ、この混合物を氷浴で冷却した後、濾過して、 (＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンのL-ジ-(O-ベンゾイル)酒石酸との単塩(monosalt)を2.04gの無色の結晶として得た。融点は、185-187℃であった。この塩に5N水酸化ナトリウム水溶液を加えて攪拌して、遊離した遊離塩基を酢酸エチルで抽出した。有機層を希水酸化ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過して、濾液を沈殿が止まるまでHClのエーテル溶液で処理した。結晶を濾過により集めて空気乾燥し、0.748gの(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサン塩酸塩を無色の結晶として得た。融点173-173℃、(α) = ＋64.2°、C = 6.7、MeOH。これは実質的に対応する(−)-エナンチオマーを含んでいなかった。
【実施例２】
【００６２】
６．実施例：(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンおよび(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンの活性の比較
６．１．ノルエピネフリン輸送体結合アッセイ
標準的なノルエピネフリン輸送体結合アッセイを用いて、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサン塩酸塩の抗うつ特性を、(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサン塩酸塩の抗うつ特性と比較した。
【００６３】
６．１．１．材料および方法
ノルエピネフリン結合アッセイは、Raismanら、Eur. J. Pharmacol. 78:345-351 (1982)およびLangerら、Eur. J. Pharmacol. 72:423 (1981)に記載された方法により実施した。受容体の供給源はラット前脳膜であり、放射性リガンドは最終リガンド濃度が1.0nMの[3H]-ニソキセチン(60-85Ci/mmol)であり、非特異的決定因子[1.0μm]、標準化合物および正の対照は(±)-デスメチルイミプラミンHClであった。(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンHClは、上記の実施例5の方法により得た。反応は、300mM NaClおよび5mM KClを含む50mM TRIS-HCl (pH 7.4)の中で、0℃から4℃で4時間おこなった。反応はガラス繊維フィルター上への迅速減圧濾過により終結させた。フィルターにトラップされた放射線活性を測定し、対照値と比較して、試験化合物のノルエピネフリン取り込み部位との相互作用を確かめた。データを下の表1に報告する。
【００６４】
６．１．２．結果
【表１】
2014028847.tif 000002
表１のデータは、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンHClが、(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンHClと比べて有意に大きいノルエピネフリン取り込み部位に対する親和性を有することを示している。ノルエピネフリンの再取り込みの阻害に成功すると、１以上のうつ病の症状の治療に結びつく(R.J.Baldessarini、精神障害の薬物および治療：うつ病および躁病、「グッドマン・ギルマン  薬理書  薬物治療の基礎と臨床」中 (Drugs and the Treatment of Psychiatric Disorders: Depression and Mania、in Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics) 431-459 (第９版、1996))。したがって、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩は、(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩と比較して、患者のうつ病の治療または再発予防に対して有意に高い活性を有するであろう。
【００６５】
６．２．セロトニン輸送体結合アッセイ
標準的なセロトニン輸送体結合アッセイを用いて、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサン塩酸塩の抗うつ特性を、(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサン塩酸塩の抗うつ特性と比較した。
【００６６】
６．２．１．材料および方法
セロトニン結合アッセイは、D’Amatoら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 242:364-371 (1987)およびBrownら、Eur. J. Pharmac. 123:161-165 (1986)に記載された方法により実施した。受容体の供給源はラット前脳膜であり、放射性リガンドは最終リガンド濃度が0.7nMの[3H]-シタロプラム(70-87Ci/mmol)であり、非特異的決定因子はクロミプラミン[10μm]であり、標準化合物および正の対照は(±)-デスメチルイミプラミンであった。(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンHClは、上記の実施例5の方法により得た。反応は、120mM NaClおよび5mM KClを含む50mM TRIS-HCl(pH 7.4)の中で、25℃で60分間おこなった。反応はガラス繊維フィルター上への迅速減圧濾過により終結させた。フィルターにトラップされた放射線活性を液体シンチレーション分光測定を用いて測定し、対照値と比較して、試験化合物のセロトニン輸送体結合部位との相互作用を確かめた。データを下の表2に報告する。
【００６７】
６．２．２．結果
【表２】
2014028847.tif 000003
表２のデータは、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンHClが、(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンHClと比べて有意に大きいセロトニン取り込み部位に対する親和性を有することを示している。セロトニンの再取り込みの阻害に成功すると、１以上のうつ病の症状の治療に結びつく(R.J.Baldessarini、精神障害の薬物および治療：うつ病および躁病、「グッドマン・ギルマン  薬理書  薬物治療の基礎と臨床」中 (Drugs and the Treatment of Psychiatric Disorders: Depression and Mania、in Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics) 431-459 (第９版、1996))。したがって、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩は、(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩と比較して、患者のうつ病の治療または再発予防に対して有意に高い活性を有するであろう。
【００６８】
本発明は、本発明の少数の態様を説明する目的で掲載した実施例に開示された特定の実施形態に限定されるものではなく、機能的に同等の実施形態は本発明の範囲に含まれる。実際に、当業者には、本明細書に開示および記載したものに加えて、本発明のさまざまな修正が明らかになるであろうし、それらは添付された特許請求の範囲に含まれるものとする。
【００６９】
多くの参照文献を引用したが、それらの開示全体を参照により本明細書に組み入れる。