(57)【要約】      （修正有）【課題】式（Ｉ）のベンゾチアゾールフルオリネート誘導体の化合物の製造方法の提供。【解決手段】式（II）の化合物をフッ化物（好適には［18Ｆ］フッ化物）と反応させることを含んでなる式（Ｉ）の化合物の製造方法。2014028837.tif 000034（式中、Ｒ1はＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルから選択される。）2014028837.tif 000035（式中、Ｒ2は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10ハロアルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ6-14アリールアルキル及び−(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)q−ＣＨ3（式中、ｑは１〜１０の整数である。）から選択され、Ｒ1は式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りであり、Ｒ3は脱離基である。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
（ｉ）以下の式（II）の対応化合物をフッ化物と反応させて以下の式（III）の化合物を得る段階、
（ii）−Ｃ(Ｏ)Ｒ2基を水素に転化させる段階、及び
（iii）任意にはそれ以外にも保護基があれば除去する段階
を含んでなり、段階（ii）及び（iii）は任意の順序で実施される方法。
【化１】
2014028837.tif 000031
（式中、フェニル環Ａは１〜４の置換基で任意に置換されており、
Ｒ1はＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルから選択される。）
【化２】
2014028837.tif 000032
（式中、環Ａは式（Ｉ）の化合物に関して定義したように任意に置換されており、
Ｒ2は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10ハロアルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ6-14アリールアルキル及び−(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)q−ＣＨ3（式中、ｑは１〜１０の整数である。）から選択され、
Ｒ1は式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りであり、
Ｒ3は脱離基である。）
【化３】
2014028837.tif 000033
（式中、Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りであり、フェニル環Ａは式（Ｉ）の化合物に関して定義したように置換されている。）
【請求項２】
フェニル環Ａが、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ、−ＳＲ、−ＮＲ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ2（式中、各ＲはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6ハロアルケニル、Ｃ2-6ハロアルキニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-12アリール、Ｃ5-12ヘタリールから選択され、前記アリール及びヘタリール置換基はフェニル環Ａに関して記載した非アリール及び非ヘタリール置換基でさらに置換されていてもよい。）及びこれらのいずれかの保護誘導体から選択される１〜４の有機置換基で任意に置換されている、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フッ素化、特にある種の芳香族化合物の［18Ｆ］フッ素化のための新規方法、及びかかる方法で使用する新規前駆体に関する。本発明は、インビボ造影剤として知られる１群のベンゾチアゾール誘導体に対して特に有用である。
【背景技術】
【０００２】
芳香族化合物のフッ素化は分子状フッ素との求電子反応によって実施できるが、フッ素による芳香族化合物の求電子フッ素化は一般に不良で非選択的な方法である。分子状フッ素から製造される異種の求電子フッ素化剤（例えば、ＣＨ3ＣＯＯＦ、「ＡｃＯＦ」）も開発されてきたが、これらはいくつかの欠点を有している。［18Ｆ］放射性フッ素化に関しては、苛酷な条件、利用可能な求電子［18Ｆ］フッ素化方法が少ないこと、及び得られる生成物の比放射能が低いことは、これが［18Ｆ］標識生成物の商業的生産のための好ましいアプローチでないことを意味している。フッ化物を用いる求核フッ素化方法は一層普通に使用されている。［18Ｆ］フッ化物は求電子試薬より広く入手できる試薬であり、得られる生成物は高い比放射能を有するのでインビボイメージングの分野で有利である。芳香環（特に、電子に富む芳香環）の求核フッ素化は、問題となることがある。例えば、アミノ基が芳香環の電子密度を増加させるアニリンの求核フッ素化は、実施するのが難しい。本発明は、フッ素化アニリンを得るための求核フッ素化用として適する前駆体であって、フッ素化のための芳香環の活性化の向上、フッ素化反応に対する立体効果の欠如、及びフッ素化アニリン生成物への容易な転化をはじめとする複数の有益な効果を併せ持つ前駆体を提供する。
【特許文献１】国際公開第２００４／０８３１９５号パンフレット
【非特許文献１】Forsyth & Yang, 1986, Journal of the American Chemical Society, Vol.108, pp.2157-2161.
【非特許文献２】Zakrzewska A et al., 2001, Journal of Fluorine Chemistry, Vol.111, No.1, pp.1-10.
【非特許文献３】Bergmann et al., 1954, Journal of Organic Chemistry, 19, pp.1594-9.
【非特許文献４】Zhang et al.,2004, Youji Huaxe, 24(4), pp.440-443.
【非特許文献５】Stavber,Kosir & Zupan, 1991, Journal of Fluorine Chemistry, Vol.54, No.1-3, pp.268-268.
【非特許文献６】Milner, 1992, Synthetic Communications, Vol.22, No.1, pp.73-82.
【発明の開示】
【０００３】
本発明に従えば、以下の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
（ｉ）以下の式（II）の対応化合物をフッ化物と反応させて以下の式（III）の化合物を得る段階、
（ii）好適には加水分解によって−Ｃ(Ｏ)Ｒ2基を水素に転化させる段階、及び
（iii）任意にはそれ以外にも保護基があれば除去する段階
を含んでなり、段階（ii）及び（iii）は任意の順序で実施される方法が提供される。
【０００４】
【化１】
2014028837.tif 000002
（式中、フェニル環Ａは１〜４の置換基で任意に置換されており、
Ｒ1はＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルから選択される。）
【０００５】
【化２】
2014028837.tif 000003
（式中、環Ａは式（Ｉ）の化合物に関して定義したように任意に置換されており、
Ｒ2は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10ハロアルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ6-14アリールアルキル及び−(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)q−ＣＨ3（式中、ｑは１〜１０の整数である。）から選択され、
Ｒ1は式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りであり、
Ｒ3は脱離基である。）
【０００６】
【化３】
2014028837.tif 000004
（式中、Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りであり、フェニル環Ａは式（Ｉ）の化合物に関して定義したように置換されている。）
フェニル環Ａは、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ、−ＳＲ、−ＮＲ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ2（式中、各ＲはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6ハロアルケニル、Ｃ2-6ハロアルキニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-12アリール、Ｃ5-12ヘタリールから選択され、前記アリール及びヘタリール置換基はフェニル環Ａに関して記載した非アリール及び非ヘタリール置換基でさらに置換されていてもよい。）及びこれらのいずれかの保護誘導体から選択される１〜４の有機置換基で任意に置換されている。
【０００７】
式（II）の化合物中のＲ2は、水素、Ｃ1-10アルキル（さらに好適にはＣ1-6アルキル、さらに一段と好適にはメチル）、Ｃ1-10ハロアルキル（さらに好適にはＣ1-6フルオロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）のようなＣ1-6ハロアルキル）、Ｃ6-14アリール（好適にはフェニル）、Ｃ6-14アリールアルキル（好適にはフェニル−Ｃ1-4アルキル（例えば、ベンジル））及び−(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)q−ＣＨ3（式中、ｑは１〜１０の整数である。）から選択される。式（II）の化合物の溶解度を高めることが望ましい方法では、Ｒ2がＣ4-10アルキル又は−(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)q−ＣＨ3（式中、ｑは１〜１０の整数である。）である式（II）の化合物が使用でき、したがってこれらの化合物及びそれを用いる本発明の方法は本発明の独立した態様をなす。好ましくは、式（II）の化合物中のＲ2は水素及びＣ1-6アルキルから選択され、さらに好ましくは、Ｒ2は水素である。
【０００８】
式（II）の化合物中のＲ3は、フッ化物で置換し得る脱離基であり、好適には、
ニトロ、
−Ｎ2+、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−ＮＲ4(Ｃ1-6アルキル)2+（式中、Ｒ4はＣ1-6アルキル又は以下の式（Ｘ）の基である。）、
【０００９】
【化４】
2014028837.tif 000005
−ＯＳＯ2Ｒ5（式中、Ｒ5はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキルのようなＣ1-6ハロアルキル、フェニル又はトリル（例えば、ｐ−トリル）のようなアリール、及び上記に定義した式（Ｘ）の基から選択される。）、並びに
【００１０】
【化５】
2014028837.tif 000006
（式中、Ｒ6は水素、Ｃ1-6アルキル、ハロ、ニトロ、及び上記に定義した式（Ｘ）の基から選択される。）
から選択される
式（II）の化合物中のＲ3は、好適には、
ニトロ、
−Ｎ2+、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−ＮＲ4(Ｃ1-6アルキル)2+（式中、Ｒ4はＣ1-6アルキルである。）、
−ＯＳＯ2Ｒ5（式中、Ｒ5はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキルのようなＣ1-6ハロアルキル、及びフェニル又はトリル（例えば、ｐ−トリル）のようなアリールから選択される。）、並びに
【００１１】
【化６】
2014028837.tif 000007
（式中、Ｒ6は水素、Ｃ1-6アルキル、ハロ及びニトロから選択される。）
から選択される。
【００１２】
本発明の特定の一態様では、Ｒ3はニトロである。
【００１３】
本発明に係る方法では、Ｒ3が式（Ｘ）の基からなる式（II）の化合物を使用することにより、フッ素化を固相で実施できる。この場合、未反応前駆体は固体担体に結合したままに保たれ、濾過によって溶液相生成物から除去し得るので、フッ素化生成物の精製を簡単にできる。
【００１４】
式（Ｘ）の基中では、固体担体は、本方法で使用すべきいかなる溶媒にも不溶であるが、リンカー及び／又は式（II）の化合物が共有結合できる任意適宜の固相支持体であり得る。好適な固体担体の例には、ポリスチレン（例えばポリエチレングリコールでブロックグラフトしたものであってもよい）、ポリアクリルアミド又はポリプロピレンのようなポリマー、或いはかかるポリマーで被覆したガラス又はシリコンがある。固体担体は、ビーズ又はピンのような小さい離散粒子、或いはカートリッジの表面上又はミクロ加工容器上の被膜の形態を有し得る。
【００１５】
式（Ｘ）の基中では、リンカーは、反応部位を固体担体構造から十分に離隔させて反応性を最大限に高めるのに役立つ任意適宜の有機基であり得る。好適には、リンカーは０〜４のアリール基（好適にはフェニル）及び／又はＣ1-6アルキル若しくはＣ1-6ハロアルキル（好適にはＣ1-6フルオロアルキル）、並びに任意には１〜４の追加官能基（例えば、アミド基又はスルホンアミド基）を含む。かかるリンカーの例は固相化学分野の当業者にとって公知であるが、下記のものを包含する。
【００１６】
【化７】
2014028837.tif 000008
【００１７】
【化８】
2014028837.tif 000009
式中、各ｎは０〜３の整数であり、各ＲLは水素又はＣ1-6アルキルである。
【００１８】
本発明に係る方法の段階（ｉ）、即ち式（II）の化合物とフッ化物（好適には［18Ｆ］フッ化物）との反応は、ＮａＦ、ＫＦ、ＣｓＦ、フッ化テトラアルキルアンモニウム又はフッ化テトラアルキルホスホニウムのようなフッ化物源（好適には、Ｎａ18Ｆ、Ｋ18Ｆ、Ｃｓ18Ｆ、［18Ｆ］フッ化テトラアルキルアンモニウム（例えば、［18Ｆ］フッ化テトラブチルアンモニウム）又は［18Ｆ］フッ化テトラアルキルホスホニウムのようなフッ化物源）を用いて実施できる。フッ化物の反応性を高めるため、アミノポリエーテル又はクラウンエーテル（例えば、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン（Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２．２．２））のような相間移動触媒を添加できると共に、反応を適当な溶媒中で実施できる。これらの条件は反応性フッ化物イオンを与える。任意には、国際公開第２００５／０６１４１５号に記載されているように、フッ素化収率を向上させるためラジカル捕捉剤を使用できる。「ラジカル捕捉剤」という用語は、ラジカルと相互作用してそれらを不活性化する任意の薬剤として定義される。このような目的のために適するラジカル捕捉剤は、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシド（ＴＥＭＰＯ）、１，２−ジフェニルエチレン（ＤＰＥ）、アスコルビン酸塩、パラアミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、α−トコフェロール、ヒドロキノン、ジ−ｔ−ブチルフェノール、β−カロテン及びゲンチジン酸から選択できる。本発明の方法で使用するための好ましいラジカル捕捉剤はＴＥＭＰＯ及びＤＰＥであり、ＴＥＭＰＯが最も好ましい。
【００１９】
段階（ｉ）でのフッ化物（好適には［18Ｆ］フッ化物）による処理は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、スルホラン、Ｎ−メチルピロリジニノン、又はイミダゾリウム誘導体（例えば、１−エチル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート）やピリジニウム誘導体（例えば、１−ブチル−４−メチルピリジニウムヘキサフルオロボレート）やホスホニウム化合物やテトラアルキルアンモニウム化合物のようなイオン性液体のような適当な有機溶媒の存在下において、極端でない温度（例えば、１５〜１８０℃）、好ましくは８０〜１５０℃（例えば、１２０℃付近）の高温で実施できる。有機溶媒は好適には無水であるが、場合によっては低レベルの水を含んでいてもよい。
【００２０】
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物中のフルオロ基は［18Ｆ］フルオロであり、本方法の段階（ｉ）で使用されるフッ化物は［18Ｆ］フッ化物である。特に電子に富む芳香族系の放射性フッ素化に関しても、新規な放射性フッ素化方法は特に必要とされない。
【００２１】
本方法の段階（ii）、即ち−Ｃ(Ｏ)Ｒ2基から水素への転化は、好適には、有機酸又は無機酸を用いる酸又は塩基加水分解により、極端でない温度（例えば、周囲温度ないし還流温度）で実施される。反応は、水性溶媒又は有機溶媒（例えば、メタノールやエタノールのようなＣ1-4アルコール又はアセトニトリル）或いは水性溶媒と有機溶媒との混合物の存在下で実施できる。
【００２２】
段階（ii）で使用される好適な酸には、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、リン酸及び塩酸がある。
【００２３】
段階（ii）で使用される好適な塩基には、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムがある。高温（例えば、１００℃付近）の有機溶媒（例えば、アセトニトリル）中で水酸化ナトリウムを使用すれば、良好な放射化学収率をもたらすと共に、フッ素化生成物の精製を容易にすることができる。
【００２４】
段階（ii）で使用される別の塩基には、水素化ナトリウムのような非求核塩基がある。この方法は良好な放射化学収率をもたらすと共に、フッ素化生成物の精製を容易にする。水素化ナトリウムによる処理は、アセトニトリル又はプロピオニトリルのような適当な非プロトン性溶媒中において４０〜１２０℃（通例は１００℃付近）の高温で実施できる。水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム及び水素化アルミニウムリチウムもまた、段階（ii）で使用するのに適した塩基である。
【００２５】
当業者には自明の通り、有機合成中において不要の副反応を防止するために保護基方策を使用することが時には望ましい。かかる方策の例は、保護基を導入及び除去するための方法を記載したＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．中に見出すことができる。不必要な合成段階を回避するため、式（III）の化合物中に残留する保護基が段階（ii）の条件下で除去されて独立の脱保護段階が回避されれば特に有益である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本明細書中において単独で又は別の基の一部として使用される「アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシルのような飽和直鎖又は枝分れ炭化水素基を意味する。
【００２７】
本明細書中において単独で又は別の基の一部として使用される「アルケニル」という用語は、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ｔｅｒｔ−ブテニル、ｎ−ペンテニル及びｎ−ヘキセニルのような、１以上の炭素−炭素二重結合を含む不飽和直鎖又は枝分れ炭化水素基を意味する。
【００２８】
本明細書中において単独で又は別の基の一部として使用される「アルキニル」という用語は、エチニル、プロピニル、イソプロピニル、ブチニル、イソブチニル、ｔｅｒｔ−ブチニル、ｎ−ペンチニル及びｎ−ヘキシニルのような、１以上の炭素−炭素三重結合を含む不飽和直鎖又は枝分れ炭化水素基を意味する。
【００２９】
本明細書中において単独で又は別の基の一部として使用される「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【００３０】
本明細書中において単独で又は別の基の一部として使用される「アリール」という用語は、フェニル又はナフチルのような芳香族炭化水素単環系又は縮合環系を意味する。
【００３１】
本明細書中において単独で又は別の基の一部として使用される「ヘタリール」という用語は、ピリジル、チオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル又はフリルのゆうな、硫黄、窒素及び酸素から選択される１以上のヘテロ原子をさらに含む芳香族炭化水素単環系又は縮合環系を意味する。
【００３２】
本発明に係る方法は、Ｒ1がＣ1-6アルキル、特にメチルである式（Ｉ）の化合物の合成のため特に有用である。かくして、式（Ｉ）、（II）又は（III）の化合物中のＲ1がＣ1-6アルキル、特にメチルである方法は本発明の独立した態様をなす。
【００３３】
本発明に係る方法は、式（Ｉ）の化合物中のフルオロ基が−Ｎ(Ｒ1)Ｃ(Ｏ)Ｒ2に対してオルト位又はパラ位にある場合に特に有用である。これは、式（II）の対応化合物中のＲ3に対してオルト位又はパラ位にある−Ｎ(Ｒ1)Ｃ(Ｏ)Ｒ2がフッ化物による求核置換に対してＲ3を活性化し得るからである。好ましくは、式（Ｉ）の化合物中のフルオロ基が−Ｎ(Ｒ1)Ｃ(Ｏ)Ｒ2基に対してオルト位にあり、式（II）の対応化合物中のＲ3基が−Ｎ(Ｒ1)Ｃ(Ｏ)Ｒ2基に対してオルト位にある。
【００３４】
式（Ｉ）の特定化合物は、診断方法及び治療方法で有用なことが知られている。例えば、ベンゾチアゾール誘導体は国際公開第０２／１６３３３号及び同第２００４／０８３１９５号に記載された方法に従ったアミロイドのインビボイメージング用として記載されている。これらのベンゾチアゾール誘導体を製造するため以前に記載された方法は、少量の該化合物を製造するためには適するものの、不良な放射化学収率及び不良な再現性に悩まされ、したがって特に商業的規模でこれらを製造するための改良方法に対するニーズが存在している。上述の通り、芳香環の求核フッ素化は環が電子に富む場合に問題を有することがある。以下の式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物では、置換パターンが芳香環のフッ素化を難しくする。安定であり、良好な収率でフッ素化でき、次いで最終生成物に容易に転化できるフッ素化用の適当な前駆体を設計しようという試みは、後記実施例３で実証されるように問題があった。したがって、本発明のさらに別の態様では、以下の式（Ｉａ）の化合物の製造方法であって、
（ｉ）以下の式（IIａ）の対応化合物をフッ化物と反応させて以下の式（IIIａ）の化合物を得る段階、
（ii）好適には加水分解によって−Ｃ(Ｏ)Ｒ2基を水素に転化させる段階、及び
（iii）任意にはそれ以外にも保護基があれば除去する段階
を含んでなり、段階（ii）及び（iii）は任意の順序で実施される方法が提供される。
【００３５】
【化９】
2014028837.tif 000010
（式中、Ｒ1はＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルから選択され、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は各々独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、(ＣＨ2)mＯＲ11（式中、ｍ＝１、２又は３である。）、ＣＦ3、ＣＨ2−ＣＨ2Ｙ、Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2Ｙ、ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｙ、Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｙ（式中、Ｙはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードから選択される。）、ＣＮ、(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ11、Ｎ(Ｒ11)2、ＮＯ2、(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ11)2、Ｏ(ＣＯ)Ｒ11、ＯＲ11、ＳＲ11、ＣＯＯＲ11、Ｒph、ＣＲ11＝ＣＲ11−Ｒph、ＣＲ112−ＣＲ112−Ｒph（式中、Ｒphは非置換又は置換フェニル基を表し、フェニル置換基はＲ7〜Ｒ10に関して定義した非フェニル置換基のいずれかから選択され、Ｒ11はＨ又はＣ1-6アルキルである。）及びこれらのいずれかの保護誘導体から選択され、
フェニル環ＡはＲ7〜Ｒ10に関して定義した非フェニル置換基のいずれかから選択される１〜３の置換基で任意に置換されている。）
【００３６】
【化１０】
2014028837.tif 000011
（式中、Ｒ1は式（Ｉａ）の化合物に関して定義した通りであり、
フェニル環Ａは式（Ｉａ）の化合物に関して定義したように置換されており、
Ｒ2は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10ハロアルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ6-14アリールアルキル及び−(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)q−ＣＨ3（式中、ｑは１〜１０の整数である。）から選択され、
Ｒ3は式（II）の化合物に関して定義したような脱離基であり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は式（Ｉａ）の化合物に関して定義した通りである。）
【００３７】
【化１１】
2014028837.tif 000012
（式中、Ｒ1及びＲ2は式（IIａ）の化合物に関して定義した通りであり、フェニル環Ａは式（Ｉａ）の化合物に関して定義したように置換されており、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は式（Ｉａ）の化合物に関して定義した通りである。）
式（Ｉａ）、（IIａ）及び（IIIａ）の化合物並びに本発明に係る対応方法では、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は好適には水素、ヒドロキシ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ11、−ＯＣＨ2ＯＲ11（式中、Ｒ11は水素及びＣ1-6アルキルから選択される。）、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ及びこれらのいずれかの保護誘導体から選択される。置換基Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10の好適な保護誘導体は、当業者には自明であり、また前記に引用されたＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの著書中に記載されている。例えば、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9又はＲ10がヒドロキシである場合、ヒドロキシ官能基は好適にはエトキシメトキシ又はメトキシメトキシのようなＣ1-6アルコキシメトキシ基として保護される。
【００３８】
アミロイドのインビボイメージングに使用するための式（Ｉａ）の好ましい化合物の一種は、以下の式（Ｉｂ）の化合物である。
【００３９】
【化１２】
2014028837.tif 000013
式中、Ｒ1はＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルから選択され、Ｒ9は水素、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ11、−ＯＣＨ2ＯＲ11（式中、Ｒ11は水素及びＣ1-6アルキルから選択される。）、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ及びこれらのいずれかの保護誘導体から選択され、好ましくはヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル及びこれらのいずれかの保護誘導体から選択され、さらに好ましくはヒドロキシ、メトキシ及びこれらのいずれかの保護誘導体から選択される。したがって、本発明の好ましい一態様に従えば、以下の式（Ｉｂ）の化合物の製造方法であって、
（ｉ）以下の式（IIｂ）の対応化合物をフッ化物と反応させて以下の式（IIIｂ）の化合物を得る段階、
（ii）好適には加水分解によって−Ｃ(Ｏ)Ｒ2基を水素に転化させる段階、及び
（iii）任意にはそれ以外にも置換基Ｒ9中に保護基があれば除去する段階
を含んでなり、段階（ii）及び（iii）は任意の順序で実施される方法が提供される。
【００４０】
【化１３】
2014028837.tif 000014
（式中、Ｒ1はＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルから選択され、
Ｒ9は水素、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ11、−ＯＣＨ2ＯＲ11（式中、Ｒ11は水素及びＣ1-6アルキルから選択される。）、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ及びこれらのいずれかの保護誘導体から選択され、好ましくはヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ及びこれらのいずれかの保護誘導体から選択され、さらに好ましくはヒドロキシ、メトキシ及びこれらのいずれかの保護誘導体から選択される。）
【００４１】
【化１４】
2014028837.tif 000015
（式中、Ｒ1はＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルから選択され、Ｒ2は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10ハロアルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ6-14アリールアルキル及び−(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)q−ＣＨ3（式中、ｑは１〜１０の整数である。）から選択され、
Ｒ3は式（II）の化合物に関して定義したような脱離基であり、Ｒ9は式（Ｉｂ）の化合物に関して定義した通りである。）
【００４２】
【化１５】
2014028837.tif 000016
（式中、Ｒ1及びＲ2は式（IIｂ）の化合物に関して定義した通りであり、Ｒ9は式（Ｉｂ）の化合物に関して定義した通りである。）
上記に定義したような式（IIａ）及び（IIｂ）の化合物は、インビボ造影剤の製造のために有用な重要な前駆体であり、したがって本発明のさらに別の態様をなす。
【００４３】
式（IIａ）及び（IIｂ）の好ましくは前駆体には、Ｒ2が水素又はＣ1-6アルキル、好適にはメチル、さらに好適には水素であり、Ｒ1がＣ1-6アルキル、好適にはメチルであるものがある。これらのうち、Ｒ3がニトロである前駆体が特に有用であり得る。Ｒ9がヒドロキシ又はＣ1-6アルコキシ或いはその保護誘導体である式（IIａ）及び（IIｂ）の化合物も特に有用である。かかる前駆体の好ましい一例は、２−［３−ニトロ−４−（メチルホルミルアミノ）フェニル］−６−エトキシメトキシ−ベンゾチアゾールである。
【００４４】
簡便には、式（II）、（IIａ）又は（IIｂ）の前駆体は、例えば放射性調剤薬局で使用するためのキットの一部として供給できる。かかるキットは、適宜に改造された自動合成装置に挿入できるカートリッジを含み得る。かかるカートリッジは、前駆体以外に、不要のフッ化物イオンを除去するためのカラム、及び反応混合物を蒸発させかつ生成物を配合するため必要に応じて連結される適当な容器を含み得る。試薬及び溶媒並びに合成のために必要なその他の消耗品もまた、放射能濃度、体積、送出時間などに関するユーザーの要求条件を満たすように合成装置を運転させるソフトウェアを保持したコンパクトディスクと共に含めることができる。簡便には、試験間での汚染の可能性を最小限に抑えると共に無菌性及び品質を保証するため、キットのすべての構成要素は使い捨てである。
【００４５】
本発明はさらに、ＰＥＴ用の18Ｆ標識トレーサーを製造するための放射性医薬品キットであって、
（ｉ）式（II）、（IIａ）又は（IIｂ）の化合物を含む容器、
（ii）18Ｆ-源で該容器を溶出するための手段、
（iii）過剰の18Ｆ-を除去するためのイオン交換カートリッジ、及び
（iv）任意には、こうして得られた式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の生成物の脱保護のためのカートリッジ
を含んでなる放射性医薬品キットを提供する。
【００４６】
本発明はさらに、ＰＥＴ用の18Ｆ標識トレーサーを製造するための放射性医薬品キット用のカートリッジであって、
（ｉ）式（II）、（IIａ）又は（IIｂ）の化合物を含む容器、及び
（ii）18Ｆ-源で該容器を溶出するための手段
を含んでなる放射性医薬品キット用のカートリッジを提供する。
【００４７】
式（II）、（IIａ）及び（IIｂ）の化合物は、有機化学の標準的な方法（例えば、下記に記載する方法及び実施例に記載する方法）により、商業的に入手できる出発原料又は国際公開第０２／１６３３３号及び同第２００４／０８３１９５号に記載される出発原料を用いて製造できる。
【００４８】
Ｒ3がニトロである式（II）、（IIａ）及び（IIｂ）の化合物は、実施例１に記載した方法に類似した方法で製造できる。
【００４９】
Ｒ3がクロロ、ブロモ、ヨード、トシレート又はヨードニウム塩である式（II）、（IIａ）及び（IIｂ）の化合物は、それぞれ図式１〜４に示す方法に類似した方法で製造できる。
【００５０】
図式１〜６では、Ｒ2は上記式（Ｉ）に関して定義した通りであり、図式１中のＲはアルキル又はアリール置換基であり、Ａｃはアシルであり、Ｔｓはトシルであり、ＮａＨＤＭＳはナトリウムヘキサメチルジシラジドであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、図式６中のＰｄ2ｄｂａ3はトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）であり、他の略語は実施例で定義した通りである。
【００５１】
図式１
【００５２】
【化１６】
2014028837.tif 000017
図式２
【００５３】
【化１７】
2014028837.tif 000018
図式３
【００５４】
【化１８】
2014028837.tif 000019
図式４
【００５５】
【化１９】
2014028837.tif 000020
図式５
【００５６】
【化２０】
2014028837.tif 000021
Ｒ3が−Ｎ2+である式（II）、（IIａ）及び（IIｂ）の化合物は、例えば水素及び触媒としてのＰｄ／Ｃを用いてニトロ基をアミノに還元し、次いでＮａＮＯ2を用いてジアゾ化することにより、Ｒ3がニトロである対応化合物から製造できる。
【００５７】
Ｒ3が−ＮＲ4(Ｃ1-6アルキル)2+である式（II）、（IIａ）及び（IIｂ）の化合物は、図式６に従って製造できる。
【００５８】
図式６
【００５９】
【化２１】
2014028837.tif 000022
【実施例】
【００６０】
次に、以下の実施例によって本発明を例証する。これらの実施例中では、下記の略語を使用する。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥＯＭＣｌ：エトキシメトキシクロリド
ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン
ＲＴ：室温
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＩＭＳ：工業用メタノール変性アルコール
Ｍ．ｐ．：融点
ｅｑ．：当量
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＱＭＡ：第四級アンモニウム
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ｍＬ又はｍｌ：ミリリットル
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ｖ／ｖ：体積／体積
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＭＳ：質量分析法
実施例１：２−［３−ニトロ−４−（メチルホルミルアミノ）フェニル］−６−エトキシメトキシベンゾチアゾールの合成
【００６１】
【化２２】
2014028837.tif 000023
実施例１(i)  ４−アセトアミド−３−ニトロベンゾイルクロリド（２）
４−アセトアミド−３−ニトロ安息香酸１（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ社、５．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（４．７６ｇ、３８ｍｍｏｌ）、クロロホルム（５０ｍｌ）及びＤＭＦ（数滴）を４０℃で３時間撹拌した。真空中で溶媒を除去して黄色の固体を得たが、これをさらに精製することなく次の段階で使用した。
【００６２】
実施例１(ia)  ５−メトキシ−２−アミノベンゼンチオール（３）
２−アミノ−６−メトキシ−ベンゾチアゾール１０ｇ（５５．６ｍｍｏｌ）を２５％水酸化カリウム水溶液中に懸濁し、混合物を還流下で２４時間加熱した。淡黄色の溶液を冷却し、最初は６Ｎ  ＨＣｌで、次いで酢酸でｐＨ６に酸性化した。沈殿した固体を濾別し、水（３×１００ｍｌ）で洗い、（高真空中で）乾燥したところ、所望物質が淡黄色の粉末（８．１８ｇ、９５％）として得られた。
【００６３】
実施例１(ii)  ２−（４−アセトアミド−３−ニトロフェニル）−６−メトキシベンゾチアゾール（４）
５−メトキシ−２−アミノベンゼンチオール３（３．８８ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ピリジン（１００ｍｌ）及びＤＭＡＰ（結晶数個）を室温で撹拌した。４−アセトアミド−３−ニトロベンゾイルクロリド（２５ｍｍｏｌ、上記で製造したまま）を３０℃未満で一度に添加した。混合物をさらに１時間撹拌した。混合物を８０℃に加熱し、週末期間中撹拌した。混合物を冷却した。結晶を濾別し、ＩＭＳで洗ったところ、２．２ｇ（２６％収率）の２−（４−アセトアミド−３−ニトロフェニル）−６−メトキシベンゾチアゾールが得られた。
【００６４】
実施例１(iii)  ２−（４−Ｎ−メチルアセトアミド−３−ニトロフェニル）−６−メトキシベンゾチアゾール（５）
水素化ナトリウム（６．３３ｇ、１５７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４００ｍｌ）を室温で撹拌した。２−（４−アセトアミド−３−ニトロフェニル）−６−メトキシベンゾチアゾール４（４５ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を１時間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、ヨウ化メチル（２３．１ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を一度に添加したが、温度は２０℃未満に保たれた。混合物を３時間撹拌し、水（９００ｍｌ）を添加し、混合物を濾過して水で洗った。固体をＩＭＳから再結晶したところ、４３．７ｇ（９３％収率）の２−（４−Ｎ−メチルアセトアミド−３−ニトロフェニル）−６−メトキシベンゾチアゾールが得られた。Ｍ．ｐ．１６８〜１７２℃。
【００６５】
実施例１(iv)  ２−（４−メチルアミノ−３−ニトロフェニル）−６−ヒドロキシベンゾチアゾール（６）
２−（４−Ｎ−メチルアセトアミド−３−ニトロフェニル）−６−メトキシベンゾチアゾール（５８ｇ、１６２ｍｍｏｌ）、臭化水素酸（５００ｍｌ、４８％水溶液）及び臭化水素酸（５００ｍｌ、４５％酢酸溶液）の混合物を１３５℃で５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、固体を濾別して少量の水で洗った。固体を水でスラリー化し、ｐＨを濃アンモニア溶液で約ｐＨ１０に調整した。固体を濾別して水で洗った。固体をＩＭＳ（２００ｍｌ）でトリチュレートし、濾過し、混合物をＩＭＳ（５００ｍｌ）と共に沸騰させ、次いで室温に冷却して濾過した。固体を再びＩＭＳ（５００ｍｌ）と共に沸騰させ、次いで室温に冷却して濾過した。固体を熱ＤＭＦ（２００ｍｌ）に溶解し、濾過し、水（１００ｍｌ）を添加した。固体を濾別し、ＩＭＳで洗った。固体を水（３００ｍｌ）と共に５分間沸騰させ、冷却し、濾過し、水で洗い、次いでＩＭＳで洗ったところ、４５．９ｇ（９４％収率）の２−（４−メチルアミノ−３−ニトロフェニル）−６−ヒドロキシベンゾチアゾールが得られた。Ｍ．ｐ．２６９〜２７２℃。
【００６６】
実施例１(v)  ２−［３−ニトロ−４−（メチルアミノ）フェニル］−６−エトキシメトキシベンゾチアゾール（７）
２５０ｍｌの三つ口丸底フラスコを８０℃のオーブン内で一晩乾燥した。６（１６．６ｍｍｏｌ、５ｇ）を乾燥ＴＨＦ（１８０ｍｌ）中に懸濁した懸濁液を、鉱油中の６０％ＮａＯＨ分散液（３３．２ｍｍｏｌ、１．２６ｇ、２ｅｑ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に懸濁した懸濁液中に滴下注入した。添加の完了後、純エトキシメチルクロリド（１６．６ｍｍｏｌ、１．５４ｍｌ、１ｅｑ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。暗褐色の混合物を真空下で濾過し、濾液を高真空下で濃縮した。
【００６７】
粗生成物をシリカ上に保持し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：３％ＥｔＯＡｃ中でのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望画分を単離し、高真空下で濃縮したところ、９５％の純度を有するオフレッド固体が収率６０％で得られた。
【００６８】
実施例１(vi)：２−［３−ニトロ−４−（メチルホルミルアミノ）フェニル］−６−エトキシメトキシ−ベンゾチアゾール（８）
すべてのガラス器具を８０℃のオーブン内で一晩乾燥した。冷却器及び温度計を備えた１Ｌの三つ口丸底フラスコ内において、ギ酸溶液（１６０ｍｍｏｌ、６ｍｌ、２２ｅｑ）に無水酢酸（１５ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ、２２ｅｑ）を０℃で滴下した。混合物を６０℃で１５分間撹拌した。７（７．２ｍｍｏｌ、２．６ｇ）を乾燥ＤＣＭ（３１０ｍｌ）中に溶解した溶液を、混合した無水物に０℃で滴下した。撹拌をこの温度で１時間続け、透明なオレンジ色の溶液を４０℃で５日間撹拌した。反応後にＨＰＬＣを実施した。５日後、所望生成物への６０％収率が認められた。
【００６９】
ＨＰＬＣ条件：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  １５０×４．６ｍｍ
流量：１ｍｍ／分
溶媒：アセトニトリル（Ｂ）及び水（Ａ）
検出：２５４〜２１４
勾配：８分間にわたって５〜９５％のＢ
保持時間：９．５分
透明なオレンジ色の溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３×１００ｍｌ）及び水（３×１００ｍｌ）で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、高真空下で濃縮した。
【００７０】
鮮やかなオレンジ色の粗生成物をシリカ上に保持し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：３〜１０％ＥｔＯＡｃ中でのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望画分を単離し、高真空下で濃縮したところ、９８％の純度を有するオフイエロー固体が収率５４．２％で得られた。
【００７１】
実施例１(vii)  ２−［３−［18Ｆ］フルオロ−４−（メチルアミノ）フェニル］−６−ヒドロキシ−ベンゾチアゾール（１１）の製造−下記図式（アプローチ１）参照
【００７２】
【化２３】
2014028837.tif 000024
［18Ｆ］フッ化物（２００μＬの濃縮９５％18Ｏ水中）、２．５ｍｇのＫｒｙｐｔｏｆｉｘ２．２．２（０．５ｍＬのアセトニトリル中）及び５０μＬの０．１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3をガラス状炭素反応器に添加した。次いで、窒素流を用いて溶液を蒸発乾固し、反応器を１００℃で１５分間加熱した。共沸乾燥を助けるため、２×１ｍＬのアセトニトリルをそれぞれ５分後及び１０分後に反応器に添加した。反応器を室温に冷却し、１ｍＬの無水ジメチルスルホキシド中の２−［３−ニトロ−４−（メチルホルミルアミノ）フェニル］−６−エトキシメトキシ−ベンゾチアゾール（８）（５．０ｍｇ）を添加した。反応混合物を密封し、１３０℃で１０分間加熱した。粗混合物をＨＰＬＣ及びＴＬＣで分析した。
【００７３】
２−［３−［18Ｆ］フルオロ−４−（メチルホルミルアミノ）フェニル］−６−エトキシメトキシ−ベンゾチアゾール（９）の粗反応溶液に０．２５ｍＬの６Ｍ  ＨＣｌ及び０．５ｍＬのＤＭＳＯを添加し、１２５℃で１０分間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、２Ｍ酢酸ナトリウムを用いて中和したところ、２−［３−［18Ｆ］フルオロ−４−（メチルアミノ）フェニル］−６−ヒドロキシ−ベンゾチアゾール（１１）が合成された。粗混合物をＨＰＬＣ及びＴＬＣで分析した。
【００７４】
ＨＰＬＣ精製及び配合
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｒｏｄｉｇｙ  ＯＤＳ分取用カラム（１０μｍ、２５０ｍｍ×１０ｍｍ）（部品Ｎｏ．００Ｇ−４０８８−Ｎ０）を用いるＨＰＬＣにより、２−［３−［18Ｆ］フルオロ−４−（メチルアミノ）フェニル］−６−ヒドロキシ−ベンゾチアゾール（１１）を精製した。カラムは、４０／６０アセトニトリル／トリエチルアミンリン酸緩衝溶液（ｐＨ７（ｖ／ｖ））で溶出する。制御方法は、０〜１５分が５ｍｌ／分、１５．５〜３９．９分が８ｍｌ／分、４０分が５ｍｌ／分である。生成物は２２〜２３分の保持時間で（８ｍＬの体積中に）溶出する。
【００７５】
ＨＰＬＣで精製した「カット」を、蒸留水の添加で５０ｍＬに希釈した。次に、生成物をＣ８−ｓｅｐ−ｐａｋカートリッジ上に「捕捉」し、次いで１ｍＬのエタノールでカートリッジから溶出した。次に、エタノールを真空下で除去し、最終生成物を１０％エタノール／９０％リン酸緩衝食塩水中に配合した。
【００７６】
実施例２  ２−［３−［18Ｆ］フルオロ−４−（メチルアミノ）フェニル］−６−ヒドロキシ−ベンゾチアゾール（１１）の製造−上記図式（アプローチ２）参照
実施例２(i)  （濃縮９５％18Ｏ水を用いる）[Ｋ／Ｋ２．２．２]+ 18Ｆ-の製造
照射後、ＱＭＡ樹脂を充填したカラムに標的内容物を通した。カラムをヘリウムで５分間パージした。樹脂上に吸着した［18Ｆ］フッ化物を、１９．１ｍｇのＫｒｙｐｔｏｆｉｘ２．２．２及び２．９ｍｇのＫ2ＣＯ3を含む４ｍｌの９６：４（体積比）アセトニトリル−水混合物で反応バイアル中に溶出した。次いで、溶液を蒸発させ、１１０℃の窒素流中において無水アセトニトリル（２×１ｍｌ）と共に共蒸発乾固した。
【００７７】
実施例２(ii)  ２−［３−［18Ｆ］フルオロ−４−（メチルホルミルアミノ）フェニル］−６−エトキシメトキシ−ベンゾチアゾール（９）及び２−［３−［18Ｆ］フルオロ−４−（メチルアミノ）フェニル］−６−エトキシメトキシ−ベンゾチアゾール（１０）の製造
２−［３−ニトロ−４−（メチルホルミルアミノ）フェニル］−６−エトキシメトキシ−ベンゾチアゾール（８）（３．０ｍｇ）を無水アセトニトリル（０．１ｍｌ）中に溶解した溶液を、[Ｋ／Ｋ２．２．２]+ 18Ｆ-を無水アセトニトリル（０．２５ｍｌ）中に溶解した溶液に添加した。反応混合物を１５０℃で１５分間加熱した。粗混合物を分析用ＨＰＬＣで分析した。
【００７８】
実施例２(iii)  ２−［３−［18Ｆ］フルオロ−４−（メチルホルミルアミノ）フェニル］−６−エトキシメトキシ−ベンゾチアゾール（９）から２−［３−［18Ｆ］フルオロ−４−（メチルアミノ）フェニル］−６−エトキシメトキシ−ベンゾチアゾール（１０）への転化
ＮａＨ（３．２ｍｇ）を無水アセトニトリル（０．２５ｍｌ）中に溶解した溶液に、前回の反応混合物約０．２ｍｌを室温で添加した。得られた混合物を１００℃で５分間加熱した。粗混合物を分析用ＨＰＬＣで分析した。
【００７９】
２−［３−［18Ｆ］フルオロ−４−（メチルアミノ）フェニル］−６−ヒドロキシ−ベンゾチアゾール（１１）の製造
濃ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（１：２）（０．２５ｍｌ）を前回の反応混合物に添加し、１００℃で５分間加熱した。粗混合物を分析用ＨＰＬＣで分析した。
【００８０】
実施例３：様々な前駆体の比較［18Ｆ］フッ素化
実施例１(vii)に記載した方法に類似した方法を用いて各種のベンゾチアゾール前駆体化合物を放射性フッ素化したところ、表１に示す結果が得られた。粗収率は、ＨＰＬＣで測定した放射化学純度から計算し、ＨＰＬＣ上及び反応器内への保持によって失われた生成物について補正した。
【００８１】
【表１】
2014028837.tif 000025
実施例４：２−［３−［18Ｆ］フルオロ−４−（メチルアミノ）フェニル］−６−ヒドロキシ−ベンゾチアゾール（１１）の自動合成
ＴＲＡＣＥＲｌａｂ  ＦＸFN（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｔｄ）自動合成装置の試薬位置に、下記の溶液を装填した。
i．  ０．１Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．５ｍＬ）
ii． アセトニトリル中の０．１３Ｍ  Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２．２．２（０．５ｍＬ）
iii．前駆体溶液：ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の２−［３−ニトロ−４−（メチルホルミ
ルアミノ）フェニル］−６−エトキシメトキシ−ベンゾチアゾール（８）（１．０
ｍＬ）
iv． ４Ｍ塩酸（０．２５ｍＬ）
v．  エタノール（１．０ｍＬ）
vi． ０．００１Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ７．４（１３．１ｍＬ）
［18Ｏ］濃縮水中の［18Ｆ］フッ化物溶液（１２１ＭＢｑ）を合成装置の出発位置に装填した後、作業員は下記のような一連の事象を生起させるプログラムを開始させた。フッ化物溶液が（１０ｍＬの０．５Ｍ炭酸カリウム水溶液及び２０ｍＬの水でプレコンディショニングを施した）ＱＭＡカートリッジを通過すると、フッ化物は捕捉され、濃縮水は廃棄物に送られた。次に、ＱＭＡカートリッジを０．１Ｍ炭酸カリウム溶液で溶出してフッ化物を回収し、溶出液を反応器に導いた。Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２．２．２の溶液を反応器に添加し、減圧下で静かに窒素を流しながら混合物を６０℃で５分間加熱した。次に、温度を１２０℃に上昇させ、真空下に７分間保って反応器の内容物を乾燥させた。５０℃に冷却した後、前駆体溶液を反応器に添加し、温度を１０分間にわたり１３５℃に上昇させた。この段階により、［18Ｆ］フッ化物が有機分子中に取り込まれる。溶液を５０℃に冷却し、４Ｍ塩酸を添加した。混合物を１２５℃で５分間加熱して中間化合物の脱保護を行い、４０℃に冷却後、粗生成物溶液をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ＨＰＬＣカラム（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ）上に注入した。６ｍＭ塩酸−アセトニトリル混合物（５３：４７、ｖ／ｖ）を１０ｍＬ／分で用いてカラムを溶出した。所望生成物を放射能検出で確認し、カッティングで捕集した。得られた溶液を水（１５０ｍＬ）で希釈し、（１０ｍＬのエタノール及び１０ｍＬの水でプレコンディショニングを施した）Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）Ｐｌｕｓ  Ｃ８カートリッジに通した結果、生成物はカートリッジ上に保持された。カートリッジをエタノールで溶出して、プロピレングリコール（０．９ｍＬ）を含む生成物バイアル中に捕集した。また、リン酸緩衝液をカートリッジに通して生成物バイアルに捕集することで配合生成物を得た。生成物の収率は１０．８％（非補正、［18Ｆ］出発放射能基準）であり、放射化学純度は＞９９％であった。
【００８２】
実施例５：２−［３−ニトロ−４−（メチルホルミルアミノ）フェニル］−６−エトキシメトキシ−ベンゾチアゾール（８）の合成の別法
実施例５(i)：４−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミドの合成
【００８３】
【化２４】
2014028837.tif 000026
４−アミノ−フェノール（１２ｇ、０．１１ｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ  ａｎｄ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を不活性雰囲気下で撹拌しながら乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）中に溶解し、氷浴中で冷却した。トリエチルアミン（ＴＥＡ、１１ｇ、０．１１ｍｏｌ）を添加し、撹拌を１時間続けた。４−クロロ−３−ニトロ−ベンゾイルクロリド（２２．２ｇ、０．１ｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ  ａｎｄ  Ａｌｄｒｉｃｈ）をゆっくりと添加し、一晩撹拌した。沈殿したトリエチルアミン塩酸塩を濾別し、ＤＭＦを減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）及びクエン酸（１Ｍ、３×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。表題生成物をメタノール／水（１：１、２５０ｍｌ）から再結晶し（収率８５％）、ＮＭＲ及びＭＳで分析した。
【００８４】
実施例５(ii)：４−クロロ−Ｎ−（４−エトキシメトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミドの合成
【００８５】
【化２５】
2014028837.tif 000027
４−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド（１４．６ｇ、０．０５ｍｏｌ）をオーブン乾燥した５００ｍｌの二つ口丸底フラスコに入れ、Ｎ2でフラッシュした。十分なジメトキシエタン（ＤＭＥ、１００ｍｌ）を添加してアミドを溶解した。混合物を氷浴中で冷却し、水素化ナトリウム（ＮａＨ、油中５０％、全量３．６ｇ、０．０７５ｍｏｌ）を激しく撹拌しながら少しずつ添加した。添加完了から１時間後、均圧滴下漏斗を通してクロロメトキシ−エタン（７．１３ｇ、０．０７５ｍｏｌ、商業的に入手可能）を滴下した。反応をＴＬＣ（ジクロロメタン（ＤＣＭ）：メタノール（ＭｅＯＨ）、９５：５）で追跡した。反応混合物を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。粗生成物をヘキサン／酢酸エチル（１：４）から再結晶して８１％の表題化合物を得た。
【００８６】
実施例５(iii)：４−クロロ−Ｎ−（４−エトキシメトキシ−フェニル）−３−ニトロ−チオベンズアミドの合成
【００８７】
【化２６】
2014028837.tif 000028
４−クロロ−Ｎ−（４−エトキシメトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド（３．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、五硫化リンＰ4Ｓ10（０．８１ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、商業的に入手可能）、ヘキサメチルジシロキサン（２．７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、商業的に入手可能）及びトルエン（１０ｍｌ）を１００ｍｌの丸底フラスコに添加し、窒素でフラッシュした。混合物を還流下で加熱し、ＴＬＣで追跡した。出発ベンズアミドがもはや残留しなくなるまで加熱を続けた。マイクロ波加熱も使用できる。反応混合物を室温に冷却した。炭酸カリウム溶液（４ｍｌの５．３Ｍ溶液）を添加した。アセトン（１０ｍｌ）を添加し、混合物を氷浴中で１時間撹拌し、次いでトルエン及び水で抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下でトルエンを除去し、酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【００８８】
実施例５(iiiａ)  別のチオアミド化方法：Ｎ−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−クロロ−３−ニトロ−チオベンズアミドの合成
【００８９】
【化２７】
2014028837.tif 000029
Ｎ−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−クロロ−３−ニトロ−ベンズアミド（１９．１５ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ローウェッソン試薬（１１ｇ、２７ｍｍｏｌ、商業的に入手可能）及びジオキサン（１５０ｍｌ）を一緒に撹拌し、還流下で４時間加熱した。出発アミドがもはや存在しないことがＴＬＣで示された時点で、反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を最少の沸騰トルエン中に溶解して再結晶した。
【００９０】
実施例５(ivａ)：６−ベンジルオキシ−２−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−ベンゾチアゾールの合成
【００９１】
【化２８】
2014028837.tif 000030
Ｎ−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−クロロ−３−ニトロ−チオベンズアミド（２ｇ、５ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）中に溶解した。水酸化ナトリウム（５ｍｌの水中に１．６ｇ）を添加し、次いでＴｒｉｔｏｎ  Ｂ（２．１ｍｌ、５ｍｍｏｌ、商業的に入手可能）を添加した。混合物を氷浴中で冷却した。激しく撹拌しながらフェリ（III）シアン化カリウム（５０ｍｌの水中に３．２ｇ）を滴下した。反応混合物を一晩放置して温め、さらに１３０℃で１時間加温した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル／水で抽出した。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーで生成化合物を精製した。
【００９２】
実施例５(iv)：６−エトキシメトキシ−２−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−ベンゾチアゾールの合成
実施例５(ivａ)に記載した方法に類似した方法を用いて、実施例５(iii)で製造したチオベンズアミドを環化して表題化合物を得ることができる。
【００９３】
実施例５(v)：６−ベンジルオキシ−２−（４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェニル）−ベンゾチアゾール及び６−エトキシメトキシ−２−（４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェニル）−ベンゾチアゾール（７）の合成
実施例５(ivａ)及び実施例５(iv)の化合物のそれぞれを、例えばマイクロメートル波オーブン内で１３０℃に加熱しながら水溶液中のメチルアミンと反応させる。反応混合物を酢酸エチル／水で抽出し、有機相を乾燥してから溶媒を減圧下で除去する。ヘキサン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーで表題生成物を精製する。
【００９４】
実施例５(vi)：２−［３−ニトロ−４−（メチルホルミルアミノ）フェニル］−６−ベンジルオキシ−ベンゾチアゾール及び２−［３−ニトロ−４−（メチルホルミルアミノ）フェニル］−６−エトキシメトキシ−ベンゾチアゾール（８）の合成
実施例１(vi)に記載した方法に類似したホルミル化方法を用いて、表題化合物をそれぞれ実施例５(v)の化合物から製造する。
【００９５】
実施例６：２−［３−ニトロ−４−（メチルホルミルアミノ）フェニル］−６−エトキシメトキシ−ベンゾチアゾール（８）の合成の別法
４−アミノ−３−クロロ−フェノールから出発する点を除いて実施例５と同様な方法で合成を行うことにより、４−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−クロロ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド、４−クロロ−Ｎ−（４−エトキシメトキシ−２−クロロ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド及び４−クロロ−Ｎ−（４−エトキシメトキシ−２−クロロ−フェニル）−３−ニトロ−チオベンズアミドを経由して６−エトキシメトキシ−２−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−ベンゾチアゾールを製造する。４−クロロ−Ｎ−（４−エトキシメトキシ−２−クロロ−フェニル）−３−ニトロ−チオベンズアミドの環化による６−エトキシメトキシ−２−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−ベンゾチアゾールの生成は、文献（例えば、Ｂｏｗｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎ，４７（４８），１０１１９−１０１２８（１９９１）；Ｃｏｕｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｇｌａｎｄｃｌａｕｄｏｎ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２２（６），１９８４；Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０００，４１（３），４２５−８）中の方法を用いて実施する。以後のメチル化及びホルミル化は実施例５に記載したようにして実施する。