(57)【要約】      （修正有）【課題】個体におけるメタボリックシンドロームまたはメタボリックシンドロームに関連する症状もしくは健康状態を予防または処置する方法において、特にａ）高血圧、ｂ）炎症性状態または炎症状態およびｃ）血栓準備状態の症状のうち１つ以上を予防または処置するために有用な化合物の提供。【解決手段】ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような水溶性セルロース誘導体。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む高血圧または血栓準備状態を予防または処置するための薬剤または医薬組成物を製造するためのヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用。
【請求項２】
高血圧および血栓準備状態を予防または処置するための薬剤または医薬組成物を製造するための、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
１日当たり２〜３０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースの投与を可能にする量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む薬剤または医薬組成物を製造するための、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
有効量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む高血圧または血栓準備状態を予防または処置するための薬剤または医薬組成物。
【請求項５】
高血圧および血栓準備状態を予防または処置するための請求項４に記載の薬剤または医薬組成物。
【請求項６】
１日当たり２〜３０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースの投与を可能にする量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む請求項４または５に記載の薬剤または医薬組成物。
【請求項７】
有効量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むｉ）高血圧、ｉｉ）炎症性状態または炎症状態、ｉｉｉ）血栓準備状態、ｉｖ）アテローム生成性の脂質異常症およびｖ）耐糖能異常を伴うかまたは伴わないインスリン抵抗性からなる群から選択される４つ以上の症状を予防または処置するための薬剤または医薬組成物を製造するための、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用。
【請求項８】
１日当たり２〜３０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースの投与を可能にする量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む薬剤または医薬組成物を製造するための、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
有効量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むｉ）高血圧、ｉｉ）炎症性状態または炎症状態、ｉｉｉ）血栓準備状態、ｉｖ）アテローム生成性の脂質異常症およびｖ）耐糖能異常を伴うかまたは伴わないインスリン抵抗性からなる群から選択される４つ以上の症状を予防または処置するための薬剤または医薬組成物。
【請求項１０】
１日当たり２〜３０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースの投与を可能にする量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む請求項９に記載の薬剤または医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、米国農務省との共同研究開発契約（番号５８−３Ｋ９５−５−１０７２）のもとになされたものである。
【０００２】
本発明は、メタボリックシンドロームまたはメタボリックシンドロームに関連する症状もしくは健康状態を予防または処置する方法、およびこのような方法において有用な薬剤、医薬組成物、食品、食品含有成分もしくは食品サプリメント、または栄養含有成分もしくは栄養サプリメントに関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
メタボリックシンドロームは複雑な疾患であり、米国心臓協会によって以下の異常：腹部肥満、アテローム生成性の脂質異常症、高血圧、耐糖能異常を伴うかまたは伴わないインスリン抵抗性、炎症性状態および血栓準備状態（（Ｇｒｕｎｄｙら，”ＤＥＦＩＮＩＴＩＯＮ  ＯＦ  ＭＥＴＡＢＯＬＩＣ  ＳＹＮＤＲＯＭＥ”Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００４，Ｖ１０９，第４３３−４３８ページ，Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｎｕｍｂｅｒ  ＤＯＩ：１０．１１６１／０１．ＣＩＲ．００００１１１２４５．７５７５２．Ｃ６，ｗｗｗ．ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎａｈａ．ｏｒｇで入手可能，参照により全部を本明細書に組み入れる）により特徴付けされている。一般的に当該分野では、上記の症状のうち３つ以上を有する人はメタボリックシンドロームを有すると考えることができると理解されている。米国心臓協会は、米国成人の約２０〜２５パーセントがメタボリックシンドロームを有すると見積もっている。メタボリックシンドロームを有する人では、循環器疾患、例えば冠状動脈性心疾患もしくは動脈壁におけるプラークの蓄積に関係する他の疾患（例えば、脳梗塞および末梢血管疾患）ならびに／またはＩＩ型糖尿病のリスクが増大する。循環器疾患およびＩＩ型糖尿病は、西洋人に最も蔓延する疾患に属する。糖尿病は米国において何百万人もの人々がかかる疾患であり、これは異種の疾患ではあるが一般的に２つの主要なカテゴリー、すなわちＩ型およびＩＩ型の糖尿病に分類されている。米国内の全糖尿病者のうち約８０％がＩＩ型のカテゴリーに入る。この型の糖尿病は、インスリン分泌障害およびインスリン抵抗性の両者によって特徴付けされる。患者の大多数は肥満成人であり、体重の減少によって正常血値を回復できる場合もある。しかしこの型の糖尿病は、非肥満成人および小児においても生じる可能性がある。疑いなく、メタボリックシンドロームまたはメタボリックシンドロームに関連する症状もしくは健康状態を予防または処置する方法を見出す緊急のニーズが存在する。
【０００４】
循環器疾患およびＩＩ型糖尿病は西洋人に最も蔓延する疾患に属するため、極めて多くの研究努力が、メタボリックシンドロームを予防または処置する方法を見出すだけでなく、メタボリックシンドロームの症状の診断、例えば微生物マーカー、およびメタボリックシンドロームの種々の症状を支配する微生物学的プロセスを理解する試みにも費やされている。
【０００５】
Ｇｒｕｎｄｙらによる上記の論文”ＤＥＦＩＮＩＴＩＯＮ  ＯＦ  ＭＥＴＡＢＯＬＩＣ  ＳＹＮＤＲＯＭＥ”は、炎症性状態が、臨床的にはＣ−反応性タンパク（ＣＲＰ）の上昇によって理解されることを教示する。複数の機構がＣＲＰの上昇の根底にあると考えられる。Ｏｎｌｉｎｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ＭｉｄｌｉｎｅＰｌｕｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａによれば、ＣＲＰは、肝臓によって生成する特別な型のタンパクであり、急性炎症を発症している間のみ存在する。Ｔｈｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａは、ＣＲＰが単に疾患のマーカーであるのか、またはこれが実際にアテローム硬化性疾患の原因となる役割を持つのかは知られていないことを示す。しかし、ＣＲＰの上昇は冠動脈疾患の正のリスク因子となると多くの人が考えている。
【０００６】
Ｇｒｕｎｄｙらによる上記の論文”ＤＥＦＩＮＩＴＩＯＮ  ＯＦ  ＭＥＴＡＢＯＬＩＣ  ＳＹＮＤＲＯＭＥ”は、血栓準備状態がプラスミノゲン活性化因子阻害剤−１（ＰＡＩ−１）およびフィブリノゲンの増大によって特徴付けされることを更に教示する。フィブリノゲンは、ＣＲＰのように急性期の反応物質であり、高サイトカイン状態に応答して上昇する。Ｇｒｕｎｄｙらは、血栓準備状態および炎症性状態が代謝的に相互に関連している可能性があることを示唆する。Ｔｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ＭＤＬ，Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，Ｏｈｉｏは、自身のインターネットウエブサイト上で、ＰＡＩ−１が主要な線溶阻害因子であることを開示する。彼らは、ＰＡＩ−１が高い場合には、線溶活性が低下し、動脈および静脈の血栓症に対する増大したリスクが存在することを示唆する。彼らは、ＰＡＩ−１を、冠動脈疾患および虚血性脳梗塞に対する顕著な独立のリスク因子、および静脈血栓症（例えば骨壊死）に対する主要な独立のリスク因子と規定する。Ｊｕｈａｎ−Ｖａｇｕｅ  Ｉらは、Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ．１９９７  Ｊｕｌ；７８（１）：６５６−６０において、ＰＡＩ−１が肥満、インスリン抵抗性および循環器疾患の間の結び付きとなりうることを議論する。Ｓａｒａｈ  Ｌ．ＧｒｉｆｆｉｔｈｓらおよびＤａｖｉｄ  Ｊ．  Ｇｒａｉｎｇｅｒは、ＢｉｏＥｓｓａｙｓ  ２８：６２９−６４１，（ｃ）２００６  Ｗｉｌｅｙ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．において、表題“Ｐｒｏｐｏｓａｌ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｄｉａｂｅｔｏｇｅｎｉｃ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ  ｔｈｅ  ｓｅｒｐｉｎ  ＰＡＩ−Ｉ”で仮説を公開している。この検討で彼らは高レベルのプロテアーゼ阻害剤ＰＡＩ−Ｉがメタボリックシンドロームの周知の分子マーカーであることを記載する。彼らは、メタボリックシンドロームの進行およびその臨床的続発症においてＰＡＩ−１が病原因子として作用するという仮説も提示している。彼らは、ＰＡＩ−１が、フリンの阻害に関わらず、インスリン抵抗性、脂質異常症および低レベル炎症（これは炎症性状態および血栓準備状態に対応する）を支配することを示唆する。
【０００７】
Ａ．Ｚａｍｂｏｎらは、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  （２００３）  Ｖｏｌｕｍｅ  ３１，ｐａｒｔ  ５，第１０７０ページ、以下参照、において論文“Ｒｅｌｅｖａｎｃｅ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｌｉｐａｓｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｏｆ  ｔｒｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ−ｒｉｃｈ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ”を公開した。肝性リパーゼ（ＨＬ）は、肝臓によって合成および分泌される糖タンパクである。ＨＬは、種々のリポタンパク中のトリアシルグリセロールおよびリン脂質の加水分解を触媒する。
【０００８】
ＨＬは、アテローム生成促進作用、更に抗アテローム生成作用を有する場合がある。高トリグリセリド血症または増大したＬＤＬ（低比重リポタンパク）濃度の存在下で、高ＨＬのアテローム生成促進作用が優勢になる。しかし、ＬＤＬが低レベルである個体間では、高レベルのＨＬを有することはアテローム生成性にならず、むしろ抗アテローム生成性になる。
【０００９】
上記で議論したＣ−反応性タンパク、プラスミノゲン活性化因子阻害剤−１、および個体に応じて肝性リパーゼもがメタボリックシンドロームの１つ以上の症状に与える影響に鑑み、Ｃ−反応性タンパク、プラスミノゲン活性化因子阻害剤−１、肝性リパーゼもしくはこれらの２つまたは３つの発現レベルまたは濃度を支配する方法を見出すことが望ましい。
【００１０】
Ｃ−反応性タンパク、プラスミノゲン活性化因子阻害剤−１および肝性リパーゼがメタボリックシンドロームに与える影響に加えて、当業者はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲ−アルファ）およびアディポネクチンの代謝系疾患における役割も議論してきた。
【００１１】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファは、核内受容体のファミリーに属するリガンド活性化転写因子である（ｖａｎ  Ｒａａｌｔｅら，“ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＰＡＲ）−ａｌｐｈａ：ａ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔａｒｇｅｔ  ｗｉｔｈ  ａ  ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ  ｆｕｔｕｒｅ”Ｐｈａｒｍａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４，Ｓｅｐ，２１（９）：１５３１−９）。ＰＰＡＲ−アルファは、脂肪酸べータ酸化に含まれる遺伝子の発現を制御し、そしてエネルギーホメオスタシスの主要な制御剤である。フィブレートはＰＰＡＲ−アルファ作動物質であり、そのトリグリセリド（ＴＧ）降下作用および高比重リポタンパクコレステロール（ＨＤＬ-Ｃ）上昇作用により、数十年間脂質異常症を処置するために用いられてきた。より近年の研究により、更に血管壁におけるＰＰＡＲ−アルファの抗炎症作用および抗血栓作用が示されている。よって、ＰＰＡＲ−アルファ作動物質は、代謝リスク因子を制御することおよび血管壁のレベルに対するこれらの抗炎症作用によって、アテローム硬化症の進行を低減すると考えられる。これは、幾つかの臨床実験（ここでフィブレートは、特にメタボリックシンドロームに罹患している患者において、アテローム硬化性プラーク形成および冠状動脈心疾患（ＣＨＤ）の事象率の低減を示した）により確認されている。米国特許第６，７６２，１７１号明細書は、脂肪酸ＣｏＡチオエステルを個体に投与して個体におけるＰＰＡＲ−アルファを阻害することを示唆する。米国特許出願公開第２００４／０１１５６３７号明細書は、ＰＰＡＲ−アルファの発現を制御するため、およびＰＰＡＲ−アルファの発現に関連する疾患の診断および処置のための化合物、組成物および方法を示唆する。組成物はオリゴヌクレオチドを含む。
【００１２】
当業者によって議論されるＰＰＡＲ−アルファと代謝系疾患との相関に鑑み、ＰＰＡＲ−アルファの発現レベルまたは濃度を支配する新規な方法を見出すことも望ましい。
【００１３】
当業者は、アディポネクチンを、メタボリックシンドロームにおいて鍵となる潜在的な関与物質として示唆してきた。含脂肪細胞は、グルコースおよび脂質代謝のホメオスタシスのコントロールにおいて働く種々のタンパクを発現する。インスリンは、エネルギーバランスの変化に応答してのこれらのタンパクの多くの転座および分泌を制御する。３０ｋＤａの含脂肪細胞相補体関連タンパク（Ａｃｒｐ３０）（ここでアディポネクチンとしても公知である）は、含脂肪細胞からの分泌がインスリン刺激によって促進されるタンパクである。アディポネクチンは、含脂肪細胞中で極めて多量に生成され、極めて高濃度で血漿中に安定に存在する特異で必須のアディポサイトカインである（Ｍａｔｓｕｚａｗａら，“Ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ”，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｅ  Ｂｉｏｌ．２００４；２４：２９−３３）。健常者では、アディポネクチンは、血管変化の進行ならびにグルコースおよび脂質代謝の機能障害を予防するためにその役割を行ない、これは種々の攻撃因子、例えば化学物質、機械応力、または栄養負荷によって誘導される。Ｍａｔｓｕｚａｗａらによる上記の論文，“Ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ”は、アディポネクチンが、メタボリックシンドロームの予防において鍵となる役割を果たす場合があることを示唆する。肥満者（特に内臓脂肪蓄積者）で観察される低アディポネクチン血症は、遺伝性の低アディポネクチン血症よりも大幅により高頻度である。内臓肥満の蓄積によって誘導されるＰＡＩ−１の増大とともに、低アディポネクチン血症は血管変化、更には代謝障害の主要な背景となる場合がある。Ｔｏｈｒｕ  Ｆｕｎａｈａｓｈｉ，  Ｙｕｊｉ  ＭａｔｓｕｚａｗａおよびＳｈｉｎｊｉ  Ｋｉｈａｒａ，“Ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ  ａｓ  ａ  ｋｅｙ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｐｌａｙｅｒ  ｉｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ”，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  Ｓｅｒｉｅｓ  １２６２（２００４），第３６８−３７１ページ、は、アディポネクチンの分泌不全が肥満関連障害、特にアテローム性動脈硬化、糖尿病、炎症および悪性腫瘍の進行において重要な役割を果たす場合があることを示唆する。
【００１４】
Ｍｏｒｉ  Ｙ，Ｈｏｓｈｉｎｏ  Ｋ，Ｙｏｋｏｔａ  Ｋ，Ｉｔｏｈ  Ｙ，Ｔａｊｉｍａ  Ｎ．，”Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｈｙｐｏａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎｅｍｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｐｏｓｔ−ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅ  ｈｙｐｅｒ−ｆｒｅｅ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｅｍｉａ：ａ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  ｐｒｅｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｊａｐａｎｅｓｅ  ｍａｌｅｓ”，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ，２００６  Ａｐｒ；２９（２）：３５７−６１は、アディポネクチンが、メタボリックシンドロームを作り上げるに至る複数のリスク因子と密接に関連することを示唆し、低アディポネクチン血症に対しての、メタボリックシンドロームの代理マーカーとしての役割を示唆する。
【００１５】
上記で議論したアディポネクチン、具体的には低アディポネクチン血症がメタボリックシンドロームの１つ以上の症状に与える影響に鑑み、アディポネクチンの発現レベルまたは濃度を支配する方法を見出すことも望ましい。
【００１６】
メタボリックシンドロームは、健康食品（たとえば適正量の食物繊維）からなる適切な低減されたカロリーの食事によって、および十分な運動によって予防または処置できる（Ｄｅｅｎら，２００４，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，Ｖ６９／１２，ｐｐ２８７５−２８８２）。しかし、メタボリックシンドロームに罹患している多くの人は、症候群の予防または症候群からの回復のために自身の食事および運動の習慣を十分に変えることができない。よって、人々がメタボリックシンドロームを予防するのを援助し、そしてメタボリックシンドロームに悩む人々がこの疾患から回復するのを援助する薬剤、医薬組成物、食品、食品含有成分もしくは食品サプリメント、または栄養含有成分もしくは栄養サプリメントに対するニーズが依然として存在する。
【００１７】
メタボリックシンドロームの個々の局面を処置または予防するために幾つかの医薬組成物、栄養含有成分および食物サプリメントが提案されている。
国際公開第２００４／０２２０７４号パンフレットは、グルカゴン様ペプチド１の分泌を誘発させ、そしてメタボリックシンドローム、糖尿病もしくは肥満をコントロールするための、または満腹、体重減少もしくは望ましい体重の維持を促進するための、非グルコース炭水化物および可溶性繊維またはペクチンと可溶性繊維との混合物を含む組成物の使用を開示する。開示される非グルコース炭水化物はガラクトース、キシロース、フルクトースまたはマンノースである。広範な可溶性繊維が開示されている。
【００１８】
米国特許第５，５７６，３０６号明細書は、血清脂質レベル、特に総血清コレステロール、血清トリグリセリド、および低比重リポタンパク（ＬＤＬ）レベルを低減するための、および／または食後の動物における血中グルコースレベルの上昇を弱化させるための、水溶性高粘度グレードセルロースエーテル組成物の使用を開示する。
【００１９】
米国特許第５，５８５，３６６号明細書は、哺乳動物の血中コレステロールレベルを低減するための、水溶性セルロースエーテル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用を開示する。
【００２０】
米国特許第６，８９９，８９２号明細書は、哺乳動物の体脂肪パーセントおよび／または血流中のレプチンを低減するための、水溶性で栄養価がなく不消化性の非スターチ粘稠ポリサッカライド、例えば水溶性セルロースエーテルの使用を開示する。
【００２１】
米国特許第５，７２１，２２１号明細書は、人体における総血漿コレステロールレベルを低減するための、２質量パーセント水溶液として測定した場合に粘度５０〜４，０００ｃｐｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用を開示する。
【００２２】
本発明の共発明者は、ＡＣＳ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）会合，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｍａｒｃｈ  １５，２００５で“Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ（ＨＰＭＣ）  Ｍａｙ  Ｐｒｅｖｅｎｔ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  Ｈａｍｓｔｅｒｓ  Ｆｅｄ  Ｈｉｇｈ  Ｓａｔｕｒａｔｅｄ  Ｆａｔ  Ｄｉｅｔｓ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｇｅｎｅｓ”の公開をしている。アメリカの食事と脂肪量が類似する高脂肪飼料を与えられたＳｙｒｉａｎハムスターはインスリン抵抗性（ＩＲ）になる。この高脂肪飼料中のセルロースをヒドロキシプロピルメチルセルロースで置き換えると、インスリン抵抗性の罹患が顕著に低減される。ＨＰＭＣは顕著にグルコース投入率を低減し、血漿インスリン、血漿脂質、非脂肪組織中の総脂肪分布、および脂肪組織の細胞サイズを加速する。
【００２３】
高脂肪食物中の脂肪吸収を遅くするために水溶性ＭＥＴＨＯＣＥＬ食物繊維を使用すること、およびインスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病の前兆の進行におけるその潜在的な低減は、Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙによって、本発明の共発明者の上記の発見に基づき続いて公表されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２４】
発明の要約
ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような水溶性セルロース誘導体の幾つかの利点、例えば血清脂質レベルの低減（これはアテローム生成性の脂質異常症の予防または低減を招来する）の利点およびインスリン抵抗性の低減または予防の利点は公知であるが、驚くべきことに、米国心臓協会によって規定されるメタボリックシンドロームの異常のうち３つ以上を予防または処置するために水溶性セルロース誘導体が更に有用であることを見出した。従って、驚くべきことに、水溶性セルロース誘導体が、個体におけるメタボリックシンドロームまたはメタボリックシンドロームに関連する症状もしくは健康状態を予防または処置するために更に有用であることを見出した。
【００２５】
より具体的には、驚くべきことに、ａ）高血圧、ｂ）炎症性状態（proinflammatory state）または炎症状態（inflammation state）、およびｃ）血栓準備状態（prothrombotic state）の症状のうち１つ以上の予防または処置のために水溶性セルロース誘導体が有用であることを見出した。
【００２６】
アテローム生成性の脂質異常症の予防または低減、およびインスリン抵抗性の低減のための水溶性セルロース誘導体の公知の作用との組合せで、水溶性セルロース誘導体は、個体におけるメタボリックシンドロームまたはメタボリックシンドロームに関連する症状もしくは健康状態を予防または処置するために有用であることを見出した。具体的には、水溶性セルロース誘導体は、以下の：ｉ）高血圧、ｉｉ）炎症性状態または炎症状態、ｉｉｉ）血栓準備状態、ｉｖ）アテローム生成性の脂質異常症およびｖ）耐糖能異常を伴うかまたは伴わないインスリン抵抗性からなる群から選択されるメタボリックシンドロームの症状の３つ以上を予防または処置するために有用であることを見出した。
【００２７】
更により驚くべきことに、本発明の少なくとも好ましい態様において、水溶性セルロース誘導体が、ａ）高血圧、ｂ）炎症性状態または炎症状態およびｃ）血栓準備状態の症状のうち２つ、およびより好ましくは更に全３つの症状を予防または処置するために有用であることを見出した。更に水溶性セルロース誘導体単独でのこれらの新規な使用に基づき、水溶性セルロース誘導体が、個体におけるメタボリックシンドロームまたはメタボリックシンドロームに関連する症状もしくは健康状態を予防または処置するために有用であることを見出した。
【００２８】
より具体的には、血圧測定は、水溶性セルロース誘導体が高血圧の予防または処置のために有用であることを示した。
【００２９】
測定は、水溶性セルロース誘導体が、Ｃ−反応性タンパク（ＣＲＰ）、プラスミノゲン活性化因子阻害剤−１（ＰＡＩ−Ｉ）、肝性リパーゼ（ＨＬ）またはこれらの２つまたは３つの発現レベルまたは濃度を体内組織中で支配するために有用であることも示した。メタボリックシンドロームの症状の１つである炎症性状態は、Ｃ−反応性タンパク（ＣＲＰ）の濃度または発現レベルの上昇によって臨床的に理解されている。ＰＡＩ−１の濃度または発現レベルの上昇は、血栓準備状態、メタボリックシンドロームの他の症状の兆候である。
【００３０】
ＣＲＰ、ＰＡＩ−１およびＨＬがメタボリックシンドロームの１つ以上の症状の単なるマーカーであるのか、または実際にこれらの症状の１つ以上の原因となるのかは未だ完全には明らかでないが、体内組織中のこれらのレベルを支配すること、具体的にはこれらのレベルを低減させることは、メタボリックシンドロームの予防または処置において重要な因子である。
【００３１】
従って、本発明の一側面は、個体におけるメタボリックシンドロームまたはメタボリックシンドロームに関連する症状もしくは健康状態を予防または処置する方法であり、これは個体に有効量の水溶性セルロース誘導体を投与するステップを含む。
【００３２】
本発明の別の側面は、個体におけるａ）高血圧、ｂ）炎症性状態または炎症状態、およびｃ）血栓準備状態の症状のうち１つ以上を予防または処置する方法であって、これは個体に有効量の水溶性セルロース誘導体を投与するステップを含む。
【００３３】
本発明の更に別の側面は、Ｃ−反応性タンパク、プラスミノゲン活性化因子阻害剤−１もしくは肝性リパーゼまたはこれらの２つもしくは３つの、個体の体内組織中での発現レベルまたは濃度を支配する方法であって、これは個体に有効量の水溶性セルロース誘導体を投与するステップを含む。
【００３４】
本発明の更に別の側面は、アディポネクチンもしくはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲ−アルファ）または両者の個体の体内組織中での発現レベルまたは濃度を支配する方法であって、個体に有効量の水溶性セルロース誘導体を投与するステップを含む。
【００３５】
本発明の更に別の側面は、個体におけるメタボリックシンドロームまたはメタボリックシンドロームに関連する症状もしくは健康状態を予防または処置するための薬剤、医薬組成物、食品、食品含有成分もしくは食品サプリメント、または栄養含有成分もしくは栄養サプリメントを製造するための水溶性セルロース誘導体の使用である。
【００３６】
本発明の更に別の側面は、個体におけるａ）高血圧、ｂ）炎症性状態または炎症状態、およびｃ）血栓準備状態の症状のうちの１つ以上を予防または処置するための薬剤、医薬組成物、食品、食品含有成分もしくは食品サプリメント、または栄養含有成分もしくは栄養サプリメントを製造するための水溶性セルロース誘導体の使用である。
【００３７】
本発明の更に別の側面は、Ｃ−反応性タンパク、プラスミノゲン活性化因子阻害剤−１もしくは肝性リパーゼまたはこれらの２つもしくは３つの、個体の体内組織中での発現レベルまたは濃度を支配するための薬剤、医薬組成物、食品、食品含有成分もしくは食品サプリメント、または栄養含有成分もしくは栄養サプリメントを製造するための水溶性セルロース誘導体の使用である。
【００３８】
本発明の更に別の側面は、アディポネクチンもしくはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲ−アルファ）または両者の個体の体内組織中での発現レベルまたは濃度を支配するための薬剤、医薬組成物、食品、食品含有成分もしくは食品サプリメント、または栄養含有成分もしくは栄養サプリメントを製造するための水溶性セルロース誘導体の使用である。
【００３９】
本発明の更に別の側面は、メタボリックシンドロームまたはメタボリックシンドロームに関連する症状もしくは健康状態を予防または処置するための有効量の水溶性セルロース誘導体を含む、薬剤、医薬組成物、食品、食品含有成分もしくは食品サプリメント、または栄養含有成分もしくは栄養サプリメントである。
【００４０】
本発明の更に別の側面は、個体におけるａ）高血圧、ｂ）炎症性状態または炎症状態、およびｃ）血栓準備状態の症状のうち１つ以上を予防または処置するための有効量の水溶性セルロース誘導体を含む、薬剤、医薬組成物、食品、食品含有成分もしくは食品サプリメント、または栄養含有成分もしくは栄養サプリメントである。
【００４１】
本発明の更に別の側面は、Ｃ−反応性タンパク、プラスミノゲン活性化因子阻害剤−１もしくは肝性リパーゼまたはこれらの２つもしくは３つの、個体の体内組織中での発現レベルまたは濃度を支配するための有効量の水溶性セルロース誘導体を含む、薬剤、医薬組成物、食品、食品含有成分もしくは食品サプリメント、または栄養含有成分もしくは栄養サプリメントである。
【００４２】
本発明の更に別の側面は、アディポネクチンもしくはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲ−アルファ）または両者の個体の体内組織中での発現レベルまたは濃度を支配するための有効量の水溶性セルロース誘導体を含む、薬剤、医薬組成物、食品、食品含有成分もしくは食品サプリメント、または栄養含有成分もしくは栄養サプリメントである。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
発明の詳細な説明
本明細書で用いる用語「メタボリックシンドローム」は、以下の異常：腹部肥満、アテローム生成性の脂質異常症、高血圧、耐糖能異常を伴うかまたは伴わないインスリン抵抗性、炎症性状態または炎症状態および血栓準備状態、のうち少なくとも３つによって特徴付けされる。
【００４４】
用語「メタボリックシンドロームに関連する症状もしくは健康状態」は、本明細書において、国際公開第２００４／０２２０７４号パンフレットに開示されるように定義し、これに限定するものではないが、高血糖、高インスリン血症、脂質異常症、グルコース代謝障害、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糖尿病性神経障害、勃起不全、月経前症候群、血管再狭窄、および／または潰瘍性大腸炎、狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、皮膚および／または結合組織の障害、足潰瘍、代謝アシドーシス、関節炎、骨粗しょう症ならびに耐糖能異常の状態から選択される１つ以上の症状または健康状態を含む。用語「メタボリックシンドロームに関連する症状もしくは健康状態」は、これらがメタボリックシンドロームに関連する限りにおいて循環器疾患またはＩＩ型糖尿病も包含する。
【００４５】
腹部肥満は、腹部の領域における過剰な体脂肪によって一般的に特徴付けされる。
【００４６】
インスリン抵抗性は、一般的には、体のインスリンが血中グルコース代謝を制御する能力の障害によって特徴付けされる。
【００４７】
アテローム生成性の脂質異常症は、一般的に、血中の、低比重リポタンパク［ＬＤＬ］コレステロールおよびトリグリセリドのレベルの増大および高比重リポタンパク［ＨＤＬ］コレステロールレベルの低下によって特徴付けされる。
【００４８】
用語「高血圧」は、高い血液圧力として一般的に公知である。
【００４９】
本明細書で用いる用語「メタボリックシンドロームまたはメタボリックシンドロームに関連する症状もしくは健康状態を予防または処置する方法」および「ａ）高血圧、ｂ）炎症性状態または炎症状態、およびｃ）血栓準備状態の症状のうち１つ以上を予防または処置する方法」は、上記の症候群または症状の進行を、時間もしくは重症性において遅らせるか、または進行しているかもしくは進行した症候群もしくは症状の重症性を低減する、任意の処置を包含する。
【００５０】
本発明の好ましい態様において、水溶性セルロース誘導体は、ｉ）高血圧、ｉｉ）炎症性状態または炎症状態、ｉｉｉ）血栓準備状態、ｉｖ）アテローム生成性の脂質異常症およびｖ）耐糖能異常を伴うかまたは伴わないインスリン抵抗性からなる群から選択されるメタボリックシンドロームの症状の３つ以上、より好ましくは４つ以上を予防するために有用である。
【００５１】
用語「Ｃ−反応性タンパク、プラスミノゲン活性化因子阻害剤−１もしくは肝性リパーゼ（ＨＬ）またはこれらの２つもしくは３つの、個体の体内組織中での発現レベルまたは濃度を支配（influence）する」は、体内組織（例えば血液）において、個体による水溶性セルロース誘導体の摂取後のＣＲＰおよび／もしくはＰＡＩ−１および／もしくはＨＬの発現レベルまたは濃度が、非有効物質（例えば非修飾セルロースそのもの）の摂取後のＣＲＰおよび／もしくはＰＡＩ−１および／もしくはＨＬの発現レベルまたは濃度と比べて異なる（好ましくはより低い）ことを意味する。
【００５２】
用語「ＣＲＰおよび／もしくはＰＡＩ−１および／もしくはＨＬの発現レベルを支配する」は、ＣＲＰおよび／もしくはＰＡＩ−１および／もしくはＨＬの発現の直接的な制御に限定するものではなく、ＣＲＰおよび／もしくはＰＡＩ−１および／もしくはＨＬの発現の間接的な支配（例えば、異なる（好ましくはより低い）遺伝子発現を招来する体内組織中の状態もしくは代謝産物の支配によるもの）も包含する。
【００５３】
用語「個体の体内組織中のアディポネクチンの発現レベルまたは濃度を支配する」は、体内組織（例えば血液）において、個体による水溶性セルロース誘導体の摂取後のアディポネクチンの発現レベルまたは濃度が、非有効物質（例えば非修飾セルロースそのもの）の摂取後のアディポネクチンの発現レベルまたは濃度と比べて異なる（好ましくはより高い）ことを意味する。
【００５４】
用語「アディポネクチンの発現レベルを支配する」は、アディポネクチンの発現の直接的な制御に限定するものではなく、アディポネクチン発現の間接的な支配（例えば、異なる（好ましくはより高い）遺伝子発現を招来する体内組織中の状態または代謝産物の支配によるもの）も包含する。
【００５５】
用語「個体の体内組織中のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲ−アルファ）の発現レベルまたは濃度を支配する」は、体内組織（例えば血液）において、個体による水溶性セルロース誘導体の摂取後のＰＰＡＲ−アルファの発現レベルまたは濃度が、非有効物質（例えば非修飾セルロースそのもの）の摂取後のＰＰＡＲ−アルファの発現レベルまたは濃度と比べて異なる（好ましくはより低い）ことを意味する。
【００５６】
用語「ＰＰＡＲ−アルファの発現レベルを支配する」は、ＰＰＡＲ−アルファの発現の直接的な制御に限定するものではなく、アディポネクチンの発現の間接的な支配（例えば、異なる（好ましくはより高い）遺伝子発現を招来する体内組織中の状態または代謝産物の支配によるもの）も包含する。
【００５７】
本発明は、個体の処置に関し、これは人類を含む任意の動物を意味する。好ましい個体は哺乳動物である。用語「哺乳動物」は、哺乳動物に分類される任意の動物、例えば人類、家畜および農場動物（牛等）、人間以外の霊長類、動物園の動物、競技動物（馬等）、またはペット動物（犬および猫等）を意味する。
【００５８】
本発明において有用なセルロース誘導体は水溶性である。用語「セルロース誘導体」は、水不溶性の傾向がある非修飾セルロースそのものは包含しない。本明細書で用いる用語「水溶性」は、セルロース誘導体が水中で、１００グラムの蒸留水に２５℃１気圧で少なくとも２グラム、好ましくは少なくとも３グラム、より好ましくは少なくとも５グラムの溶解性を有することを意味する。
【００５９】
好ましいセルロース誘導体は、水溶性のセルロースエステルおよびセルロースエーテルである。好ましいセルロースエーテルは水溶性カルボキシＣ1−Ｃ3アルキルセルロース，例えばカルボキシメチルセルロース；水溶性カルボキシＣ1−Ｃ3アルキルヒドロキシＣ1−Ｃ3アルキルセルロース，例えばカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース；水溶性Ｃ1−Ｃ3アルキルセルロース，例えばメチルセルロース；水溶性Ｃ1−Ｃ3アルキルヒドロキシＣ1−Ｃ3アルキルセルロース，例えばヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはエチルヒドロキシエチルセルロース；水溶性ヒドロキシＣ1−Ｃ3アルキルセルロース，例えばヒドロキシエチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース；水溶性混合ヒドロキシＣ1−Ｃ3アルキルセルロース，例えばヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロース、水溶性混合Ｃ1−Ｃ3アルキルセルロース，例えばメチルエチルセルロース；または水溶性アルコキシヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロースであり、アルコキシ基は直鎖または分岐鎖で２〜８個の炭素原子を有する。より好ましいセルロースエーテルは、メチルセルロース、メチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースであり、これらは当業者により水溶性セルロースエーテルに分類される。最も好ましい水溶性セルロースエーテルは、メチルモル置換ＤＳメトキシルが０．５〜３．０、好ましくは１〜２．５のメチルセルロース、および、ＤＳメトキシルが０．９〜２．２、好ましくは１.１〜２．０、およびＭＳヒドロキシプロポキシルが０．０２〜２．０、好ましくは０．１〜１．２のヒドロキシプロピルメチルセルロースである。メチルセルロースのメトキシル量は、ＡＳＴＭ法Ｄ１３４７−７２（再承認１９９５）に従って評価できる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースのメトキシルおよびヒドロキシプロポキシルの量は、ＡＳＴＭ法Ｄ−２３６３−７９（再承認１９８９）によって評価できる。メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＫ１００Ｍ，Ｋ４Ｍ，ＫｌＭ，Ｆ２２０Ｍ，Ｆ４ＭおよびＪ４Ｍのヒドロキシプロピルメチルセルロース）は、Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販で入手可能である。２種以上の水溶性セルロース誘導体の組合せもまた有用である。
【００６０】
水溶性セルロース誘導体は、一般的に、２質量パーセント水溶液として摂氏２０度で測定される粘度５〜２，０００，０００ｃｐｓ（＝ｍＰａ・ｓ）、好ましくは５０ｃｐｓ〜２００，０００ｃｐｓ、より好ましくは７５ｃｐｓ〜１００，０００ｃｐｓ、特に１，０００〜５０，０００ｃｐｓを有する。粘度は回転式粘度計で測定できる。
【００６１】
水溶性セルロース誘導体は、薬剤、医薬組成物、食品、食品含有成分もしくは食品サプリメント、または栄養含有成分もしくは栄養サプリメントにおいてまたはこれらとして投与または摂取できる。薬剤、医薬組成物、食品、食品含有成分もしくは食品サプリメント、または栄養含有成分もしくは栄養サプリメントは、固体または液体であることができる。水溶性セルロース誘導体を投与する所望の期間は、摂取される水溶性セルロース誘導体の量、個体の全体的な健康、個体の活性レベルおよび関係する因子に応じて変動させることができる。メタボリックシンドロームまたはメタボリックシンドロームに関連する症状もしくは健康状態は、典型的には高脂肪量のバランスを欠いた栄養によって誘導されるため、高脂肪量の栄養が摂取される限り水溶性セルロース誘導体を投与または摂取することが賢明である。一般的に少なくとも１〜１２週間、好ましくは３〜８週間の投与が推奨される。
【００６２】
本明細書で開示する投与の継続期間および１日当たりの用量は、一般的な範囲であって、種々の要素（例えば具体的なセルロース誘導体、個体の体重、年齢および健康状態等）に応じて変動させてもよいことを理解すべきである。水溶性セルロース誘導体を摂取する際には医師または栄養学の専門家の処方または助言に従うことが賢明である。
【００６３】
水溶性セルロース誘導体は、特定の機能特性（例えば、乳化、質感または保湿）を改善するために種々の食材に用いられてきたが、使用量は通常食材の０．５％未満である。これらのレベルは一般的に、メタボリックシンドロームまたはメタボリックシンドロームに関連する症状もしくは健康状態の予防または処置において、そしてより具体的には、高血圧、炎症性状態または炎症状態および血栓準備状態の予防または処置において、顕著な効果を有するのに十分には高くはない。
【００６４】
本発明に従い、水溶性セルロース誘導体は、好ましくは食品、食品含有成分もしくは食品サプリメント、栄養含有成分もしくは栄養サプリメントを製造するために用い、０．５〜２０質量パーセント、より好ましくは２〜１５質量パーセント、最も好ましくは４〜１２質量パーセントの１種以上の水溶性セルロース誘導体を含む。与えられる質量パーセントは水溶性セルロース誘導体の総量に関する。投与量は、乾燥質量基準で、個体の１日当たりの食物の総質量の好ましくは１〜１０パーセントの範囲である。好ましくは、水溶性セルロース誘導体は、単一の用量または量ではなく１日を通じて十分な量で投与または摂取される。水溶性セルロース誘導体は、好ましくは食品と組合せ、または食材として投与されるが、これに代えて、これらを水溶液として、または粉末形状で、または医薬組成物もしくは栄養組成物として投与できる。水溶性セルロース誘導体を含む医薬組成物または栄養組成物は、許容可能な担体とともに医薬または栄養物の単位用量形状で投与できる。医薬上許容可能な担体としては、錠剤化賦形剤、ゼラチンカプセル、または担体，例えばポリエチレングリコールもしくは天然ゲルが挙げられる。医薬または栄養物の単位用量形状としては、錠剤、カプセル、ゼラチンカプセル、予計量粉末および予計量溶液が挙げられる。従って、水溶性セルロース誘導体は、好ましくは錠剤、顆粒、カプセルおよび懸濁液として処方する。
【００６５】
水溶性セルロース誘導体が溶液または粉末の形状で、医薬組成物もしくは栄養組成物として、または他の食品含有成分と組合せて投与するのかに関わらず、投与される水溶性セルロース誘導体の量は、一般的に、哺乳動物の体重１ポンド当たり、１日当たり水溶性セルロース誘導体１０〜３００ミリグラムの範囲である。約２ｇ〜約３０ｇ、好ましくは約３ｇ〜約１５ｇの水溶性セルロース誘導体が毎日大型哺乳動物（人間等）によって摂取される。
【００６６】
投与または摂取の方法は変えることができるが、水溶性セルロース誘導体は、好ましくは人間によって彼または彼女の毎日の食事の食品含有成分として摂取される。水溶性セルロース誘導体は、液体ビヒクル，例えば水、ミルク、植物油、ジュース等、または摂取可能な固体もしくは半固体の食材，例えば「べジー」バーガー、スプレッドもしくはパン製品と組合せることができる。多くの食材が一般的に水溶性セルロース誘導体と親和性である。このような食材の例は、Ｍ．Ｋ．Ｗｅｉｂｅｌらによって米国特許第４，９２３，９８１号明細書（その開示は参照により本明細書に組み入れる）に開示されている。例えば、水溶性セルロース誘導体を食品中（例えばミルクシェーク、ミルクシェークミックス、朝食ドリンク、ジュース、フレーバー飲料、フレーバー飲料ミックス、ヨーグルト、プリン、アイスクリーム、アイスミルク、フロスティング、フローズンヨーグルト、チーズケーキフィリング、キャンディーバー、例えば「ヘルスバー」，例えばグラノールバーおよびフルーツバー、ガム、ハードキャンディ、マヨネーズ、ペストリーフィリング，例えばフルーツフィリングもしくはクリームフィリング、シリアル、パン、詰め物、ドレッシングおよびインスタントポテトミックス）に混合できる。有効量の水溶性セルロース誘導体は、サラダドレッシング、フロスティング、マーガリン、スープ、ソース、グレイビー、マヨネーズ、マスタードおよび他のスプレッドにおける人工脂肪または脂肪サプリメントとしても使用できる。従って、本明細書で用いる用語としての「食品含有成分」は、上記食材のためのレシピにおいて一般的に採用される含有成分を包含し、例えば、粉、オートミール、フルーツ、ミルク、卵、スターチ、大豆タンパク、シュガー、シュガーシロップ、植物油、バターまたは乳化剤，例えばレシチンが挙げられる。
【００６７】
水溶性セルロース誘導体は、これらが経口摂取される前に一部または全部が水和されることができる。例えば、水溶性セルロース誘導体を、十分量の水、ミルク、ジュース、フレーバー水、ホットチョコレート、豆乳、クリーム、または他の液体の中に分散させて、有効量の水溶性セルロース誘導体を摂取して投与できる飲料品を形成することができる。水溶性セルロース誘導体を十分量の水中に分散させてシロップ状液体を形成し、次いでこれを１種以上の食品含有成分，例えば粉、オートミール、コーンミール、米、大麦、胚芽、および他のシリアル製品と混合してペーストまたは練り粉を形成でき、続いて後者を処理して、焼き、押出し等の手順によって魅力的な食材を作り、食べられる食材を提供できる。食材の魅力を付加するのに適切であるように着色およびフレーバー付けを加えることができる。
【００６８】
水不溶性セルロース誘導体も家畜および農場動物（牛等）、人間以外の霊長類、動物園の動物、競技動物（馬等）、またはペット動物（犬および猫等）に、公知の様式で、薬剤、医薬組成物、食品、食品含有成分もしくは食品サプリメント、または栄養含有成分もしくは栄養サプリメントにおいてまたはこれらとして投与できる。投与の好ましい手法は水不溶性セルロース誘導体のペット餌中または他の動物餌中への導入である。水溶性セルロース誘導体は、任意に、水溶性または水不溶性の天然由来ポリマーまたはその誘導体，例えばアラビアガム、キサンタンガムまたはその誘導体、カラヤゴム、トラガカントゴム、ガティゴム、グアーガムまたはその誘導体、滲出ゴム、海藻ゴム、種子ゴム、微生物ゴム、カラギーナン、デキストラン、ゼラチン、アルギネート、ペクチン、スターチまたはその誘導体、キトサンまたは他のポリサッカライド、好ましくはベータ−グルカン、ガラクトマンナン、ヘミセルロース、オオバコ、グアー、キサンタン、微結晶セルロース、非晶セルロースまたはキトサンと組合せて用いる。
【００６９】
本発明の幾つかの態様において、水溶性セルロース誘導体を水不溶性セルロース誘導体と組合せて使用または投与することが特に有益である。１種以上の水溶性セルロース誘導体と１種以上の水不溶性セルロース誘導体との組合せの有用な量およびこのような組合せの薬剤、医薬組成物、食品、食品含有成分もしくは食品サプリメント、または栄養含有成分もしくは栄養サプリメントにおける投与、摂取または内包のための有用な手法は、一般的に水溶性セルロース誘導体のみについて上記したのと同じである。
【００７０】
有用な水不溶性セルロース誘導体は、水中の溶解性が、１００グラムの蒸留水中、２５℃および１気圧で２グラム未満、好ましくは１グラム未満である。好ましい水不溶性セルロース誘導体は水不溶性セルロースエーテル、特にエチルセルロース、プロピルセルロースまたはブチルセルロースである。他の有用な水不溶性セルロース誘導体は、化学的、好ましくは疎水的に修飾されて水不溶性が与えられたセルロース誘導体である。化学修飾は、疎水性、長鎖、分岐または非分岐のアルキル基、アリールアルキル基またはアルキルアリール基で実現できる。「長鎖」は、典型的には少なくとも５個の炭素原子、より典型的には少なくとも１０個の炭素原子、特に少なくとも１２個の炭素原子を意味する。他の種類の水不溶性セルロースは、種々の架橋剤を用いる場合の架橋セルロースである。化学修飾された、例えば疎水的に修飾された水不溶性セルロース誘導体は当該分野で公知である。これらは、これらの水中での溶解性が、１００グラムの蒸留水中、２５℃および１気圧で２グラム未満、好ましくは１グラム未満である限りにおいて有用である。最も好ましいセルロース誘導体はエチルセルロースである。エチルセルロースは、好ましくはエトキシル置換が約４０〜５５パーセント、より好ましくは４３〜５３パーセント、最も好ましくは４４〜５１パーセントである。エトキシル置換パーセントは、置換生成物の質量基準でＡＳＴＭ  Ｄ４７９４−９４（２００３）に記載されるようにＺｅｉｓｅｌガスクロマトグラフィ法に従って評価する。エチルセルロースの分子量は、２５℃にて８０体積パーセントのトルエンと２０体積パーセントのエタノールとの混合物中で測定される、エチルセルロースの５質量パーセント溶液の粘度で表される。エチルセルロース濃度は、トルエン、エタノールおよびエチルセルロースの総質量基準である。粘度は、ＡＳＴＭ  Ｄ９１４−００にて概説され、そしてＡＳＴＭ  Ｄ４４６−０４（これはＡＳＴＭ  Ｄ９１４−００において引用されている）にて更に詳述されるようにウベローデ管を用いて測定する。エチルセルロースは、一般的に、２５℃で８０体積パーセントのトルエンと２０体積パーセントのエタノールとの混合物中で５質量パーセント溶液として測定される粘度が４００ｍＰａ・ｓ以下、好ましくは３００ｍＰａ・ｓ以下、より好ましくは１００ｍＰａ・ｓ以下である。好ましいエチルセルロースは、プレミアムグレードＥＴＨＯＣＥＬエチルセルロース（Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｄｌａｎｄ，Ｍｉｃｈｉｇａｎから市販で入手可能）である。
【００７１】
本発明を以下の例によって更に説明するが、これは本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。特記がない限り、全ての部およびパーセントは質量基準である。
【００７２】
例
例１
開始時体重７０〜９０グラムのオスのゴールデンＳｙｒｉａｎハムスター（Ｓａｓｃｏ  ｓｔｒａｉｎ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）で動物実験を行なった。動物実験は、Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ，Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ，ＵＳＤＡ，Ａｌｂａｎｙ，ＣＡによって承認された。ハムスターを２つの群に分けた。群のうち１つは「処置群」とよび、高脂肪処置餌および水を不断給餌し、一方、他の群は「対照群」とよび、高脂肪対照餌および水を不断給餌した。両群で各１０匹のハムスターをカウントした。これらの群に８連続週の期間給餌した。
【００７３】
水溶性セルロースエーテルは５質量パーセントのレベルで処置餌中に存在した。これを餌の粉末化された成分と混合した。水溶性セルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）であった。ＨＰＭＣのメトキシル量は１９〜２４パーセント、ヒドロキシプロポキシル量は７〜１２パーセント、２質量％水溶液として２０℃で測定した粘度は約１００，０００ｍＰａ・ｓであり、そしてＴｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから商標ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００Ｍヒプロメロースで市販で入手可能である。１０００ｇの完成した高脂肪処置餌はいずれも、１５０ｇのバター脂肪、５０ｇのコーン油、２００ｇのカゼイン、４９９ｇのコーンスターチ、３ｇのＤＬメチオニン、３ｇの酒石酸水素コリン、３５ｇのミネラル混合物、１０ｇのビタミン混合物、および５０ｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００Ｍヒプロメロースを含んでいた。
【００７４】
対照餌は、水溶性セルロースエーテルを同じ量の微結晶セルロース（ＭＣＣ）（対照餌を調製する間に餌の粉末化された成分中に混合した）で置き換えたことのみを除いて処置餌と全く同じ組成を有した。
【００７５】
ハムスターに餌を８連続週給餌した後、ランダムな基準で処置群の４匹以上の動物および対照群の４匹以上の動物から肝臓を取出した。処置群の犠牲にしたハムスターを以下の表１にＨＦ−ＨＰＭＣ−１，ＨＦ−ＨＰＭＣ−２，ＨＦ−ＨＰＭＣ−３，ＨＦ−ＨＰＭＣ−４，ＨＦ−ＨＰＭＣ−５，ＨＦ−ＨＰＭＣ−６およびＨＦ−ＨＰＭＣ−７として規定する。対照群のハムスターを以下の表１でＨＦ−対照−１およびＨＦ−対照−２，ＨＦ−対照−３およびＨＦ−対照−４として規定する。
【００７６】
伝令リボ核酸（ｍＲＮＡ）をこれらのハムスターのこれらの肝臓から抽出した。全ｍＲＮＡを、ＢａｒｔｌｅｙおよびＩｓｈｉｄａ（２００２）に従って抽出、精製および逆転写した。Ｂａｒｔｌｅｙ，Ｇ．Ｅ．およびＩｓｈｉｄａ，Ｂ．Ｋ．（２００２）Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｆｒｕｉｔ  Ｒｉｐｅｎｉｎｇ：Ｄａｔａ  Ｍｉｎｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＴＩＧＲ  Ｔｏｍａｔｏ  Ｇｅｎｅ  Ｉｎｄｅｘ．Ｐｌａｎｔ  ＭｏＩ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐ．２０：１１５−１３０の教示は参照により本明細書に包含される。
【００７７】
上記の全ｍＲＮＡからの逆転写によって得たｃＤＮＡを１０倍に希釈して、製造者のプロトコルに従って、以下のＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘ  （ＢＩＯ−ＲＡＤ）で更に記載されるように、長さ２０〜２４塩基の遺伝子に対する特定プライマーとのリアルタイムＰＣＲ反応に１マイクロリットル分割単位を用いた。ただし以下の変更を行なった：１．反応は２５マイクロリットル全体積で３重の反応で行ない、２．ＭＸ３０００Ｐ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）装置を用いてＰＣＲを行なった。ＰＣＲ条件は５分、９５℃、続いて４０サイクルの９４℃×１５秒、５５〜６０℃×１分および７２℃×３０秒のインキュベーションである。
【００７８】
以下のプライマーを用いた：
ＣＲＰ：ＣＧＴＧＴＴＧＴＣＡＴＴＡＴＧＴＡＧＧＴＣＴＴＡ（フォワード），
ＧＴＡＧＣＴＴＴＡＴＴＧＡＣＴＣＡＴＧＧＡＣＣ（リバース）；
ＰＡＩ−１：ＴＴＣＡＣＡＡＧＴＣＴＴＴＣＣＧＡＣＣＡＡ（フォワード），
ＧＧＧＧＧＣＣＡＴＧＣＧＧＧＣＴＧＡＧＡ（リバース）；
ＨＬ：ＡＡＧＡＧＡＡＴＴＣＣＣＡＴＣＡＣＣＣＴＧ（フォワード），
ＣＴＧＴＴＴＴＣＣＣＡＣＴＴＧＡＡＣＴＴＧＡ（リバース）；
アクチン：ＡＣＧＴＣＧＡＣＡＴＣＣＧＣＡＡＡＧＡＣＣＴＣ（フォワード），
ＧＡＴＣＴＣＣＴＴＣＴＧＣＡＴＣＣＧＧＴＣＡ（リバース）
【００７９】
プライマー効率は、ｃＤＮＡの希釈カーブを用いて評価した。相対定量は、Ｌｉｖａｋ，ＫＪ．ａｎｄ  Ｓｃｈｍｉｔｔｇｅｎ，Ｔ．Ｄ．（２００１）にあるようにアクチン転写への規格化によって行なった。Ｌｉｖａｋ，  ＫＪ．  ａｎｄ  Ｓｃｈｍｉｔｔｇｅｎ，Ｔ．Ｄ．（２００１），Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｄａｔａ  ｕｓｉｎｇ  ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ＰＣＲ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ２-ΔΔCＴ  Ｍｅｔｈｏｄ．Ｍｅｔｈｏｄｓ．２５：４０２−４０８の教示は、参照により本明細書に組み入れる。ＤＮＡコンタミネーションの量を評価するための陰性対照は、同一濃度の全ｍＲＮＡ（精製後のサンプル）で逆転写なしで行なった。陰性対照は、プライマー組の幾つかについて行なった。各々の場合において、非逆転写対照シグナルは逆転写したサンプルよりも５以上のサイクル後で実現された。
【００８０】
ハムスターＨＦ−ＨＰＭＣ−１のＣ−反応性タンパク（ＣＲＰ）、プラスミノゲン活性化因子阻害剤−１（ＰＡＩ−１）および肝性リパーゼ（ＨＬ）の遺伝子発現を、ハムスターＨＦ−対照−１およびＨＦ−対照−２のＣＲＰ，ＰＡＩおよびＨＬの遺伝子発現と比較した。遺伝子発現の比  ＨＦ−ＨＰＭＣ−１／ＨＦ−対照−１およびＨＦ−ＨＰＭＣ−１／ＨＦ−対照−２を以下の表１に列挙する。他の対のハムスターのＣＲＰ，ＰＡＩおよびＨＬの遺伝子発現についての比を以下の表１に列挙するように評価した。
【００８１】
結果を以下の表１に示す。各々の動物の対および各遺伝子についての表１中の値は、３重の測定の平均である。ミーン値およびミーン値の標準誤差（ＳＥＭ）の値を示す。表１中に表す数値は、対照に対する相対値であることが理解される。すなわち、数値が１未満の場合には、特定遺伝子の発現が処置群のハムスターにおいて対照群のハムスターよりも低く、逆もあてはまる。
【００８２】
【表１】
2014037422.tif 000002
【００８３】
＊  “Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｆｏｒ  Ｄｅａｌｉｎｇ  Ｗｉｔｈ  Ｏｕｔｌｙｉｎｇ  Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ”ＡＳＴＭ  Ｅ１７８−８０に基づいたミーン値およびＳＥＭの計算のために見積もった。Ｇｒｕｂｂの分析［Ｇｒｕｂｂｓ，Ｆｒａｎｋ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９６９），Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ｆｏｒ  Ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ  Ｏｕｔｌｙｉｎｇ  Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｓａｍｐｌｅｓ，Ｔｅｃｈｎｏｍｅｔｒｉｃｓ，Ｖｏｌ．１１，Ｎｏ．１，ｐｐ．１−２１およびｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｔｌ．ｎｉｓｔ．ｇｏｖ／ｄｉｖ８９８／ｈａｎｄｂｏｏｋ／ｅｄａ／ｓｅｃｔｉｏｎ３／ｅｄａ３５ｈ．ｈｔｍ］を用いて統計的異常値分析を行なった。
【００８４】
データは、動物の同じ群内で幾らかばらつきを示すが、結果は生物学的に生物系で得るものであるためこれは予測すべきものである。それでも、データは明確な傾向を示す。ＣＲＰ，ＰＡＩ−１およびＨＬの遺伝子発現は、一般的に、水溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む餌を給餌された処置群の動物において、水溶性セルロース誘導体に代えて微結晶セルロースを含む餌を給餌された対照群の動物においてよりも低い。
【００８５】
上記の表１中の結果は、水溶性セルロース誘導体，例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースの、炎症性状態または炎症状態および血栓準備状態、メタボリックシンドロームの症状のうち２つを予防または処置するための有用性を示す。
【００８６】
例２
例１と同じ種類および開始時体重のオスのＳｙｒｉａｎゴールデンハムスターを５つの群に分けた。群で各々１０匹のハムスターをカウントした。これらの群を８連続週の期間給餌した。
【００８７】
処理群の餌を調製するために、水溶性セルロースエーテルを餌の粉末化された成分と混合した。水溶性セルロースエーテルはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）であった。ＨＰＭＣのメトキシル量は１９〜２４パーセント、ヒドロキシプロポキシル量は７〜１２パーセント、２質量％水溶液として２０℃で測定した粘度は約１００，０００ｍＰａ・ｓであり、そしてＴｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから商標ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００Ｍヒプロメロースで市販で入手可能である。
【００８８】
処置群１：高脂肪餌、５質量パーセントＨＰＭＣ。
【００８９】
この処置群には、高脂肪処置餌および水を不断給餌した。１０００ｇの高脂肪処置餌は、１５０ｇのバター脂肪、５０ｇのコーン油、２００ｇのカゼイン、４９９ｇのコーンスターチ、３ｇのＤＬメチオニン、３ｇの酒石酸水素コリン、３５ｇのミネラル混合物、１０ｇのビタミン混合物、および５０ｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００Ｍヒプロメロースを含んでいた。
【００９０】
処置群２：高脂肪餌、２．５質量パーセントＨＰＭＣ。
【００９１】
処置群２用の高脂肪処置餌は、５０ｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００Ｍヒプロメロースに代えて２５ｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００Ｍヒプロメロースおよび２５ｇの微結晶セルロース（ＭＣＣ）を含んだことを除いて処置群１用のものと同じであった。
【００９２】
対照群１：
対照群１用の高脂肪処置餌は、５０ｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００Ｍヒプロメロースに代えて５０ｇの微結晶セルロース（ＭＣＣ）を含んだことを除いて処置群１用の餌と同じであった。
【００９３】
対照群２：
対照群１用の高脂肪処置餌は、５０ｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００Ｍヒプロメロースに代えて５０ｇのオオバコ（Psyllium）を含んだことを除いて処置群１用の餌と同じであった。オオバコは、コレステロールおよび血中グルコース応答の低減において有効であることが報告されている。
【００９４】
低脂肪対照群：
低脂肪処置餌は、１５０ｇのバター脂肪を含まず５０ｇのコーン油のみを含んだことを除いて対照群１と同じ含有成分の殆どを同じ割合で含み、よって概略５％脂肪を有した。バター脂肪の質量（１５０ｇ）を同量のコーンスターチで置き換えた。対照群１と同様、低脂肪対照群は、５０ｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００Ｍヒプロメロースに代えて５０ｇの微結晶セルロース（ＭＣＣ）を含んだ。
【００９５】
上記の実験餌をハムスターに８週間給餌した後、ハムスターの収縮期血圧を測定した。結果を以下の表２に列挙する。各値は、１３〜１４匹の動物の、動物当たりそれぞれ３〜５の繰り返し測定の平均を意味する。各動物についての３〜５の各繰り返し測定の値を、Ｇｒｕｂｂの分析［Ｇｒｕｂｂｓ，Ｆｒａｎｋ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９６９），Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ｆｏｒ  Ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ  Ｏｕｔｌｙｉｎｇ  Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｓａｍｐｌｅｓ，Ｔｅｃｈｎｏｍｅｔｒｉｃｓ，Ｖｏｌ．１１，Ｎｏ．１，ｐｐ．１−２１およびｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｔｌ．ｎｉｓｔ．ｇｏｖ／ｄｉｖ８９８／ｈａｎｄｂｏｏｋ／ｅｄａ／ｓｅｃｔｉｏｎ３／ｅｄａ３５ｈ．ｈｔｍ］を用いた統計的異常値分析に供した。
【００９６】
【表２】
2014037422.tif 000003
【００９７】
血圧は、動物間で変動するため、餌の血圧に対する有効性を評価するのには絶対値ではなく経時的な変化を考慮すべきである。０週における血圧をベースラインとして用いた場合の血圧の経時的な変化パーセントを以下の表３に列挙する。
【００９８】
【表３】
2014037422.tif 000004
【００９９】
上記の表２および３の結果は、高血圧、メタボリックシンドロームの症状のうちの１つを予防または処置するための、水溶性セルロース誘導体，例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースの有用性を示す。本発明に従って処置した動物は対照群１および２と同じ高脂肪餌を給餌されたが、これらの血圧は低下した。更に血圧の低下は低脂肪餌を給餌された対照群３における血圧の低下と同等である。これに対し、オオバコを有するかまたは有さない高脂肪餌を給餌された動物の血圧は若干上昇した。
【０１００】
例３
開始時体重５０〜６０グラムのオスのゴールデンＳｙｒｉａｎハムスター（ＬＶＧ  ｓｔｒａｉｎ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）で、以下に述べる各々の餌において動物実験を行なった。動物実験は、Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ，Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ，ＵＳＤＡ，Ａｌｂａｎｙ，ＣＡによって承認された。
【０１０１】
オスのＳｙｒｉａｎゴールデンハムスターを６つの群に分けた。５つの群は「処置群」とよび、ＨＰＣ−Ｌ，Ｋ１００Ｍ，ＨＥＣ，ＭＥＣ１およびＭＥＣ２を含む餌を給餌した。１つの群は「対照群」とよび、微結晶セルロース（ＭＣＣ）を含む餌を給餌した。各群は各々約１０匹のハムスターからなっていた。これらの群に３連続週の期間給餌した。
【０１０２】
処置群１：Ｋ１００Ｍ
この処置群には、ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００Ｍヒプロメロース処置餌を給餌した。１０００ｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００Ｍヒプロメロース処置餌は、８０ｇのバター脂肪、１００ｇのコーン油、および２０ｇの魚油、ならびに１ｇのコレステロール、２００ｇのカゼイン、４９８ｇのコーンスターチ、３ｇのＤＬメチオニン、３ｇの酒石酸水素コリン、３５ｇのミネラル混合物、１０ｇのビタミン混合物、および５０ｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００Ｍヒプロメロースを含んでいた。
【０１０３】
処置群２：ＭＥＣｌ
処置群２用のＭＥＣｌ餌は、５０ｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００Ｍヒプロメロースに代えて５０ｇのメチルエチルセルロースを含んだことを除いて処置群１用の餌と同じであった。ＭＥＣｌの、２質量パーセント水溶液として測定した場合のブルックフィールド粘度は１１，３００ｃＰであり、メトキシル置換は４．１パーセントであり、そしてエトキシル置換は１８．７パーセントであった。
【０１０４】
処置群３：ＭＥＣ２
処置群３用のＭＥＣ２餌は、５０ｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００Ｍヒプロメロースに代えて５０ｇのメチルエチルセルロースを含んだことを除いて処置群１用の餌と同じであった。ＭＥＣ２の、２質量パーセント水溶液として測定した場合のブルックフィールド粘度は４００ｃＰであり、メトキシル置換は４．６パーセントメトキシルであり、そしてエトキシル置換は１８．４パーセントであった。
【０１０５】
処置群４：ＨＰＣ−Ｌ
処置群４用のＨＰＣ−Ｌ餌は、５０ｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００Ｍヒプロメロースに代えて５０ｇのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌと規定する）を含んだことを除いて処置群１用の餌と同じであった。ＨＰＣ−Ｌの粘度は１８００〜３０００ｃＰ（１％溶液、２５℃、ブルックフィールド、３０ＲＰＭにおいて）であり、これはＡｌｄｒｉｃｈからヒドロキシプロピルセルロースとして市販で入手可能であり、ロットＮｏ．０８０３１ＥＤであった。
【０１０６】
処置群５：ＨＥＣ
処置群５用のＨＥＣ餌は、５０ｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００Ｍヒプロメロースに代えて５０ｇのヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣと規定する）を含んだことを除いて処置群１用の餌と同じであった。ＨＥＣの粘度は１７，０００ｃｐでＨｅｒｃｕｌｅｓから商標Ｎａｔｒｏｓｏｌにて市販で入手可能であり、ロットＮｏ．Ｔ−０４３９であった。
【０１０７】
対照群：ＭＣＣ
対照餌は、ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００Ｍヒプロメロースを同量の微結晶セルロース（ＭＣＣ）（対照餌を調製する間に餌の粉末化された成分中に混合した）で置き換えたことのみを除いて処置群１用と全く同じ組成であった。
【０１０８】
餌を３連続週ハムスターに給餌した後、処置群および対照群の両者から、血漿を得て、そして肝臓を取出した。処置群の犠牲にしたハムスターを以下の表４中でＨＰＣ−Ｌ，Ｋ１００Ｍ，ＨＥＣ，ＭＥＣ１，およびＭＥＣ２と規定する。対照群の犠牲にしたハムスターを以下の表４中でＭＣＣと規定する。
【０１０９】
定量ＲＴ−ＰＣＲ分析  ＰＰＡＲαおよびＰＡＩ−１  ハムスター肝臓中
プラスミノゲン活性化因子阻害剤−１（ＰＡＩ−１）およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲα）についての遺伝子発現を、例１で記載するｍＲＮＡ抽出および分析によって評価した。例１で記載するように、全ｍＲＮＡを、ＢａｒｔｌｅｙおよびＩｓｈｉｄａ（２００２）に従って抽出、精製および逆転写した。以下のプライマーを用いた：
ＰＰＡＲα：ＣＴＣＣＡＣＣＴＧＣＡＧＡＧＣＡＡＣＣＡ（フォワード），
ＣＧＴＣＡＧＡＣＴＣＧＧＴＣＴＴＣＴＴＧＡＴ（リバース）；
ＰＡＩ−１：ＴＴＣＡＣＡＡＧＴＣＴＴＴＣＣＧＡＣＣＡＡ（フォワード），
ＧＧＧＧＧＣＣＡＴＧＣＧＧＧＣＴＧＡＧＡ（リバース）。
【０１１０】
餌ＨＰＣ−Ｌ，Ｋ１００Ｍ，ＨＥＣ，ＭＥＣ１，およびＭＥＣ２を給餌したハムスターのＰＰＡＲαおよびＰＡＩ−１の遺伝子発現を、対照ＭＣＣ群のハムスターのＰＰＡＲαおよびＰＡＩ−１の遺伝子発現と比較した。遺伝子発現の比を以下の表４に列挙する。ミーン値およびミーン値の標準誤差（ＳＥＭ）の値を示す。表４中に表す数値は、対照に対する相対値であることが理解される。すなわち、数値が１未満の場合には、特定遺伝子の発現が処置群のハムスターにおいて対照群のハムスターよりも低く、逆もあてはまる。
【０１１１】
【表４】
2014037422.tif 000005
【０１１２】
データは、動物の同じ群内で幾らかばらつきを示すが、結果は生物学的に生物系で得るものであるためこれは予測すべきものである。それでも、データは幾らか明確な傾向を示す。ＰＰＡＲαおよびＰＡＩ−１の遺伝子発現は、一般的に、水溶性セルロース誘導体を含む餌を給餌された処置群の動物において、水溶性セルロース誘導体に代えて微結晶セルロースを含む餌を給餌された対照群の動物においてよりも低い。
【０１１３】
上記表４中の結果は、水溶性セルロース誘導体，例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースの、炎症性状態または炎症状態および血栓準備状態、メタボリックシンドロームの症状のうち２つを予防または処置するための有用性を示す。
【０１１４】
例４
開始時体重５０〜６０グラムのオスのゴールデンＳｙｒｉａｎハムスター（ＬＶＧ  ｓｔｒａｉｎ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）で、以下に述べる各々の餌において動物実験を行なった。動物実験は、Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ，Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ，ＵＳＤＡ，Ａｌｂａｎｙ，ＣＡによって承認された。
【０１１５】
オスのＳｙｒｉａｎゴールデンハムスターを２つの群に分けた。１つの群は「処置群」とよび、Ｋ１００Ｍを含む餌を給餌した。１つの群は「対照群」とよび、微結晶セルロース（ＭＣＣ）を含む餌を給餌した。各群は各々約１０匹のハムスターからなっていた。これらの群に１６連続週の期間給餌した。
【０１１６】
処置群１：Ｋ１００Ｍ
この処置群には、Ｋ１００Ｍ処置餌を給餌した。１０００ｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００Ｍヒプロメロース処置餌は、１５０ｇのバター脂肪、５０ｇのコーン油、２００ｇのカゼイン、４９９ｇのコーンスターチ、３ｇのＤＬメチオニン、３ｇの酒石酸水素コリン、３５ｇのミネラル混合物、１０ｇのビタミン混合物、および５０ｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００Ｍヒプロメロースを含んでいた。
【０１１７】
対照群：ＭＣＣ
対照餌は、ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００Ｍヒプロメロースを同量の微結晶セルロース（ＭＣＣ）（対照餌を調製する間に餌の粉末化された成分中に混合した）で置き換えたことのみを除いて処置餌と全く同じ組成であった。
【０１１８】
ハムスター血漿中のＰＡＩ−１の分析
ハムスターＥＤＴＡ血漿サンプルを、合成発色基質法のプラスミノゲン活性化剤（ウロキナーゼ（ｕＰＡ）または組織プラスミノゲン活性化剤（ｔＰＡ））活性の阻害に基づきＰＡＩ−１活性についてアッセイした。
【０１１９】
アッセイキットＳＴＡＣＨＲＯＭ  ＰＡＩ，Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ  Ｓｔａｇｏ（Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ）で与えられる手順に基づき、ＰＡＩ−１の比色分析により血漿サンプルを直接アッセイした。マイクロプレートフォーマット用のプロトコルを用いた。全試薬を戻した後、２５μｌの血漿またはＰＡＩキャリブレータおよび１００μｌの試薬１（ｕＰＡ）を指定ウエルに加えた。予め加温したプレートリーダー内で３７℃で４分間プレートをインキュベートした。このステップによってＰＡＩ-１とｕＰＡとの間のバインディングが開始した。ＰＡＩ-１阻害後の残存ｕＰＡ活性を測定するために、１００μｌの試薬２（プラスミノゲン）を各ウエルに加えて、反応混合物を３７℃で４分間インキュベートした。反応の結果としてプラスミンが生成し、そして、１００μｌの予め加温した基質（試薬３）の３７℃での添加時の反応速度によってプラスミンのアミド分解活性を評価した。４０５ｎｍの吸収を、基質添加から１５秒後および４５秒後で測定した。アッセイをカイネティックモードで行なったため、試薬を即座に添加して各試薬の添加の正確な時間を記録しなければならなかった。２つの時点のΔ吸収値によって得た標準カーブ  対  特定ロットで与えられるキャリブレータ活性レベルのプロットに基づいてＰＡＩ-１レベルを評価した。
【０１２０】
ハムスター血漿中のアディポネクチンの分析
二重抗体サンドイッチ酵素イムノアッセイ法に基づき、アディポネクチンについてハムスターＥＤＴＡ血漿サンプルをアッセイした。
【０１２１】
アッセイの開始前に血漿サンプルをアディポネクチンＥＬＩＳＡキット，Ｂ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．（Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ）による試薬バッファーで希釈した。全試薬を戻した後、１００μｌの順次希釈したアディポネクチン標準および希釈した血漿サンプルを正しい番号の抗体コートウエルに添加した。サンプル中のアディポネクチンはまず、ウエル内に固定化された抗アディポネクチンポリコローナル抗体にバインドする（第１反応）。プレートを２２〜２８℃で６０分間インキュベートした。インキュベートに続き、各ウエルを洗浄バッファーで３回洗浄した。洗浄後、１００μｌのビオチン化された第２の抗アディポネクチンポリクローナル抗体を各ウエルに添加して２２〜２８℃で６０分間インキュベートした（第２反応）。ビオチン化された第２のウサギ抗アディポネクチンポリクローナル抗体は、第１反応においてウエル内に捕捉されたアディポネクチンにバインドする。インキュベーションに続き、各ウエルを３回洗浄バッファーで洗浄した。洗浄後、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）とストレプトアビジンとのコンジュゲートを各ウエルに添加して２２〜２８℃で６０分間インキュベートした（反応３）。ＨＲＰコンジュゲートされたストレプトアビジンは、第２反応においてウエル内に捕捉されたビオチン化されたウサギ抗アディポネクチン抗体を認識してこれにバインドする。洗浄後、酵素の発色基質を全てのウエルに添加してインキュベートする。停止溶液を添加することによって着色を終了させる。各ウエルの吸収を４５０ｎｍにてＳｙｎｅｒｇｙ（商標）ＨＴ  Ｍｕｌｔｉ−Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒで測定した。
【０１２２】
種々の餌によるハムスター血漿を得た後、血漿をＰＡＩ−１およびアディポネクチンの両者について分析した。結果を表５に列挙する。
【０１２３】
【表５】
2014037422.tif 000006
【０１２４】
ハムスター血漿中のＰＡＩ−１レベルを、ラット（細胞培養または動物）中の生体活性ＰＡＩ-１タンパクを測定するために用いてきた酵素法によって測定した。測定されるこの実験のハムスター血漿サンプル中のＰＡＩ−１レベルは、ｍＬ当たりのアミド分解単位（ＡＵ）として表される。ＰＡＩ−１タンパクのレベルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む餌を給餌された処置群の動物において、微結晶セルロースを含む餌を給餌された対照群の動物においてよりも低い。アディポネクチンのレベルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース餌を給餌されたハムスターについて、微結晶セルロースを含む餌を給餌された対照群の動物においてよりも高かった。
【０１２５】
纏めると、ＰＡＩ−１における低下およびアディポネクチンタンパク発現における上昇は、メタボリックシンドロームの予防または処置において重要な因子である。
【０１２６】
例５
開始時体重５０〜６０グラムのオスのゴールデンＳｙｒｉａｎハムスター（ＬＶＧ  ｓｔｒａｉｎ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）で、以下に述べる各々の餌において動物実験を行なった。動物実験は、Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ，Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ，ＵＳＤＡ，Ａｌｂａｎｙ，ＣＡによって承認された。
【０１２７】
オスのＳｙｒｉａｎゴールデンハムスターを２つの群に分けた。１つの群は「処置群」とよび、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ１００Ｍを含む餌を給餌した。１つの群は「対照群」とよび、微結晶セルロース（ＭＣＣ）を含む餌を給餌した。各群は、各々約１０匹のハムスターからなっていた。これらの群に３連続週の期間給餌した。
【０１２８】
処置群１：Ｋ１００Ｍ
この処置群には、Ｋ１００Ｍ処置餌を給餌した。１０００ｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００Ｍヒプロメロース処置餌は、８０ｇのバター脂肪、１００ｇのコーン油、および２０ｇの魚油および１ｇのコレステロール、２００ｇのカゼイン、４９８ｇのコーンスターチ、３ｇのＤＬメチオニン、３ｇの酒石酸水素コリン、３５ｇのミネラル混合物、１０ｇのビタミン混合物、および５０ｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００Ｍヒプロメロースを含んでいた。
【０１２９】
対照群：ＭＣＣ
対照餌は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体を同量の微結晶セルロース（ＭＣＣ）（対照餌を調製する間に餌の粉末化された成分中に混合した）で置き換えたことのみを除いて処置餌と全く同じ組成であった。
【０１３０】
ハムスター血漿中のアディポネクチンの分析
二重抗体サンドイッチ酵素イムノアッセイ法に基づき、アディポネクチンについてハムスターＥＤＴＡ血漿サンプルをアッセイした。アディポネクチンアッセイは例４で記載したのと同様の様式で行なった。
【０１３１】
ハムスター血漿中のＰＡＩ−１の分析
ハムスターＥＤＴＡ血漿サンプルを、合成発色基質法のプラスミノゲン活性化剤（ウロキナーゼ（ｕＰＡ）または組織プラスミノゲン活性化剤（ｔＰＡ））活性の阻害に基づきプラスミノゲン活性化因子阻害剤−１（ＰＡＩ−１）活性についてアッセイした。ＰＡＩ−１アッセイは例４で記載したのと同様の様式で行なった。
【０１３２】
種々の餌によるハムスター血漿を得た後、血漿をＰＡＩ−１およびアディポネクチンについて分析した。結果を表６に列挙する。
【０１３３】
【表６】
2014037422.tif 000007
【０１３４】
先に述べたように、ハムスター血漿中のＰＡＩ−１レベルは、ラット（細胞培養または動物）中の生体活性ＰＡＩ-１タンパクを測定するために用いてきた酵素法によって測定した。測定されるこの実験のハムスター血漿サンプル中のＰＡＩ−１レベルは、ｍＬ当たりのアミド分解単位（ＡＵ）として表される。データは幾らかばらつきを示す；結果は生物学的に生物系で得るものであるためこれは予測すべきものである。この給餌実験のハムスター血漿によるデータは、例３における遺伝子発現についての肝臓によるデータおよびＰＡＩ−１についての活性アッセイによるデータと同様の傾向を示す。
【０１３５】
対照（ＭＣＣ）餌と比べて、ハムスターサンプルにおける血漿アディポネクチン濃度のデータは明確な傾向を示す。アディポネクチンのレベルは、Ｋ１００Ｍ餌を給餌したハムスターについて、微結晶セルロースを含む餌を給餌された対照群の動物よりも顕著に高かった。
【０１３６】
纏めると、ＰＡＩ−１における低下およびアディポネクチンタンパク発現における上昇は、メタボリックシンドロームの予防または処置において重要な因子である。
【０１３７】
例６
開始時体重５０〜６０グラムのオスのゴールデンＳｙｒｉａｎハムスター（ＬＶＧ  ｓｔｒａｉｎ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）で、以下に述べる各々の餌において動物実験を行なった。動物実験は、Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ，Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ，ＵＳＤＡ，Ａｌｂａｎｙ，ＣＡによって承認された。
【０１３８】
オスのＳｙｒｉａｎゴールデンハムスターを５つの群に分けた。４つの群は「処置群」とよび、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む餌を給餌した。１つの群は「対照群」とよび、微結晶セルロース（ＭＣＣ）を含む餌を給餌した。各群は、各々約１０匹のハムスターからなっていた。これらの群に３連続週の期間給餌した。
【０１３９】
処置群１：Ｊ１Ｍ
この処置群には、Ｊ１Ｍヒドロキシプロピルメチルセルロース処置餌を給餌した。１０００ｇのＪ１Ｍ処置餌は、８０ｇのバター脂肪、１００ｇのコーン油、および２０ｇの魚油および１ｇのコレステロール、２００ｇのカゼイン、４９８ｇのコーンスターチ、３ｇのＤＬメチオニン、３ｇの酒石酸水素コリン、３５ｇのミネラル混合物、１０ｇのビタミン混合物、および５０ｇのＪ１Ｍヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでいた。Ｊ１Ｍヒドロキシプロピルメチルセルロースは、メトキシル量約１８パーセント、ヒドロキシシプロポキシル量約２７パーセント、および２質量パーセント水溶液として２０℃で測定した場合のブルックフィールド粘度約１，０００ｍＰａ・ｓであり、そしてＴｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから商標ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｊ１Ｍヒプロメロースで市販にて入手可能である。
【０１４０】
処置群２：Ｊ７５Ｍ
処置群２のためのＪ７５Ｍ餌は、５０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースＪ７５Ｍを含んだことを除いて処置群１のための餌と同じである。Ｊ７５Ｍヒドロキシプロピルメチルセルロースのメトキシル量は約１８パーセント、ヒドロキシプロポキシル量は約２７パーセント、および２質量パーセント水溶液として２０℃で測定した場合のブルックフィールド粘度約５９，０００ｍＰａ・ｓであり、そしてＴｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから商標ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｊ７５Ｍヒプロメロースで市販にて入手可能である。
【０１４１】
処置群３：Ｋ１Ｍ
処置群３のためのＫ１Ｍ餌は、５０ｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１Ｍヒプロメロース（Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販にて入手可能、メトキシル量は１９〜２４パーセント、ヒドロキシプロポキシル量は７〜１２パーセント、および２質量％水溶液として２０℃で測定したウベローデ粘度は約１，０００ｍＰａ・ｓ）を含んだことを除いて処置群１のための餌と同じである。
【０１４２】
処置群４：Ｋ５００Ｍ
処置群４のためのＫ５００Ｍ餌は、５０ｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ５００Ｍヒプロメロース（Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販にて入手可能、メトキシル量は１９〜２４パーセント、ヒドロキシプロポキシル量は７〜１２パーセント、および２質量％水溶液として２０℃で測定したウベローデ粘度は約５００，０００ｍＰａ・ｓ）を含んだことを除いて処置群１のための餌と同じである。
【０１４３】
対照群：ＭＣＣ
対照餌は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体を同量の微結晶セルロース（ＭＣＣ）（対照餌を調製する間に餌の粉末化された成分中に混合した）で置き換えたことのみを除いて処置餌と全く同じ組成であった。
【０１４４】
ハムスター血漿中のアディポネクチンの分析
二重抗体サンドイッチ酵素イムノアッセイ法に基づき、アディポネクチンについてハムスターＥＤＴＡ血漿サンプルをアッセイした。アディポネクチンアッセイは例４で記載したのと同様の様式で行なった。
【０１４５】
ハムスター血漿中のＰＡＩ−１の分析
ハムスターＥＤＴＡ血漿サンプルを、合成発色基質法のプラスミノゲン活性化剤（ウロキナーゼ（ｕＰＡ）または組織プラスミノゲン活性化剤（ｔＰＡ））活性の阻害に基づきプラスミノゲン活性化因子阻害剤−１（ＰＡＩ−１）活性についてアッセイした。ＰＡＩ−１アッセイは例４で記載したのと同様の様式で行なった。
【０１４６】
種々の餌によるハムスター血漿を得た後、血漿をＰＡＩ−１およびアディポネクチンについて分析した。結果を表７に列挙する。
【０１４７】
【表７】
2014037422.tif 000008
【０１４８】
データは幾らかばらつきを示す；結果は生物学的に生物系で得るものであるためこれは予測すべきものである。纏めると、上記の例６における結果は、メタボリックシンドロームを引き起こす複数のリスク因子と密接に関連することが教示されるアディポネクチンの発現レベルまたは濃度の支配に対する水溶性セルロース誘導体，例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースの有用性を示す。
【０１４９】
例７
例１と同じ種類および開始時体重のオスのゴールデンＳｙｒｉａｎハムスターを３つの群に分け、これら３つの群の各々を３つの下位群に分け、３月、８月および１０月と標識した。３月下位群の給餌期間は３ヶ月であり、８月下位群については８ヶ月、そして１０月下位群については１０ヶ月であった。
【０１５０】
処置群の餌を調製するために、水溶性セルロースエーテルを餌の粉末化された成分と混合した。水溶性セルロースエーテルはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）であった。ＨＰＭＣは、メトキシル量１９〜２４パーセント、ヒドロキシプロポキシル量７〜１２パーセント、および２質量％水溶液として２０℃で測定した粘度約１００，０００ｍＰａ・ｓであり、そしてＴｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから商標ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００Ｍヒプロメロースで市販にて入手可能である。
【０１５１】
処置群：高脂肪餌，５質量パーセントＨＰＭＣ
この処置群には、高脂肪処置餌および水を不断給餌した。１０００ｇの高脂肪処置餌は、１５０ｇのバター脂肪、５０ｇのコーン油、２００ｇのカゼイン、４９９ｇのコーンスターチ、３ｇのＤＬメチオニン、３ｇの酒石酸水素コリン、３５ｇのミネラル混合物、１０ｇのビタミン混合物、および５０ｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００Ｍヒプロメロースを含んでいた。
【０１５２】
高脂肪対照群：
高脂肪対照群用の高脂肪処置餌は、５０ｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００Ｍヒプロメロースに代えて５０ｇの微結晶セルロース（ＭＣＣ）を含んだことを除いて処置群用の餌と同じであった。
【０１５３】
低脂肪対照群：
低脂肪処置餌は、１５０ｇのバター脂肪を含まず５０ｇのコーン油のみを含んだことを除いて高脂肪対照群と同じ含有成分の殆どを同じ割合で含み、よって概略５％脂肪を有した。バター脂肪の質量（１５０ｇ）を同量のコーンスターチで置き換えた。高脂肪対照群１と同様、低脂肪対照群は、５０ｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００Ｍヒプロメロースに代えて５０ｇの微結晶セルロース（ＭＣＣ）を含んだ。
【０１５４】
全ての群およびその下位群について、上記の実験餌をそれぞれの時間（すなわち、３月＝３ヶ月；８月＝８ヶ月；１０月＝１０ヶ月）給餌した後、ハムスターの収縮期血圧を測定した。同じ期間（すなわち３，８または１０ヶ月）で並べた下位群を、収縮期血圧測定を行なった後に犠牲にした。結果を以下の表８に列挙する。３月下位群は、下位群当たり６〜８匹の動物を平均し、動物当たりそれぞれ３〜５の繰り返し測定を行なった。８月下位群は、下位群当たり１１〜１２匹の動物を平均し、動物当たりそれぞれ３〜５の繰り返し測定を行なった。１０月下位群は、下位群当たり４〜８匹の動物を平均し、動物当たりそれぞれ３〜５の繰り返し測定を行なった。各動物についてのそれぞれ３〜５の測定の値を、Ｇｒｕｂｂの分析［Ｇｒｕｂｂｓ，Ｆｒａｎｋ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９６９），Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ｆｏｒ  Ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ  Ｏｕｔｌｙｉｎｇ  Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｓａｍｐｌｅｓ，Ｔｅｃｈｎｏｍｅｔｒｉｃｓ，Ｖｏｌ．１１，Ｎｏ．１，ｐｐ．１−２１およびｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｔｌ．ｎｉｓｔ．ｇｏｖ／ｄｉｖ８９８／ｈａｎｄｂｏｏｋ／ｅｄａ／ｓｅｃｔｉｏｎ３／ｅｄａ３５ｈ．ｈｔｍ］を用いた統計的異常値分析に供した。
【０１５５】
【表８】
2014037422.tif 000009
【０１５６】
＊各下位群は異なる動物を表すが、異なる期間−３，８または１０月のそれぞれに亘って同じ種類の餌である。
【０１５７】
［１］
個体におけるメタボリックシンドロームまたはメタボリックシンドロームに関連する症状もしくは健康状態を予防または処置する方法であって、個体に有効量の水溶性セルロース誘導体を投与するステップを含む、方法。
［２］
個体におけるａ）高血圧、ｂ）炎症性状態または炎症状態、およびｃ）血栓準備状態の症状のうち１つ以上を予防または処置する方法であって、個体に有効量の水溶性セルロース誘導体を投与するステップを含む、方法。
［３］
ｉ）高血圧、ｉｉ）炎症性状態または炎症状態、ｉｉｉ）血栓準備状態、ｉｖ）アテローム生成性の脂質異常症およびｖ）耐糖能異常を伴うかまたは伴わないインスリン抵抗性からなる群から選択されるメタボリックシンドロームの３つ以上の症状を予防または処置する、［１］または［２］に記載の方法。
［４］
ｉ）高血圧、ｉｉ）炎症性状態または炎症状態、ｉｉｉ）血栓準備状態、ｉｖ）アテローム生成性の脂質異常症およびｖ）耐糖能異常を伴うかまたは伴わないインスリン抵抗性からなる群から選択されるメタボリックシンドロームの４つ以上の症状を予防または処置する、［３］に記載の方法。
［５］
Ｃ−反応性タンパク、プラスミノゲン活性化因子阻害剤−１もしくは肝性リパーゼまたはこれらの２つもしくは３つの、個体の体内組織中での発現レベルまたは濃度を支配する方法であって、個体に有効量の水溶性セルロース誘導体を投与するステップを含む、方法。
［６］
アディポネクチンもしくはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲ−アルファ）または両者の個体の体内組織中での発現レベルまたは濃度を支配する方法であって、個体に有効量の水溶性セルロース誘導体を投与するステップを含む、方法。
［７］
水溶性セルロース誘導体が、水溶性Ｃ1−Ｃ3アルキルセルロース、水溶性Ｃ1−Ｃ3アルキルヒドロキシＣ1−Ｃ3アルキルセルロース、水溶性ヒドロキシＣ1−Ｃ3アルキルセルロース、水溶性混合ヒドロキシＣ1−Ｃ3アルキルセルロース、または水溶性混合Ｃ1−Ｃ3アルキルセルロースである、［１］〜［６］のいずれかに記載の方法。
［８］
１日に哺乳動物の体重１ポンド当たり１０〜３００ミリグラムの水溶性セルロース誘導体を、薬剤、医薬組成物、食品、食品含有成分もしくは食品サプリメント、または栄養含有成分もしくは栄養サプリメントの形状で投与する、［１］〜［７］のいずれかに記載の方法。
［９］
水溶性セルロース誘導体を、水不溶性セルロース誘導体との組合せで投与する、［１］〜［８］のいずれかに記載の方法。
［１０］
個体におけるメタボリックシンドロームまたはメタボリックシンドロームに関連する症状もしくは健康状態を予防または処置するための薬剤、医薬組成物、食品、食品含有成分もしくは食品サプリメント、または栄養含有成分もしくは栄養サプリメントを製造するための水溶性セルロース誘導体の使用。
［１１］
個体におけるａ）高血圧、ｂ）炎症性状態または炎症状態、およびｃ）血栓準備状態の症状のうちの１つ以上を予防または処置するための薬剤、医薬組成物、食品、食品含有成分もしくは食品サプリメント、または栄養含有成分もしくは栄養サプリメントを製造するための水溶性セルロース誘導体の使用。
［１２］
ｉ）高血圧、ｉｉ）炎症性状態または炎症状態、ｉｉｉ）血栓準備状態、ｉｖ）アテローム生成性の脂質異常症およびｖ）耐糖能異常を伴うかまたは伴わないインスリン抵抗性からなる群から選択されるメタボリックシンドロームの３つ以上の症状を予防または処置するための薬剤、医薬組成物、食品、食品含有成分もしくは食品サプリメント、または栄養含有成分もしくは栄養サプリメントを製造するための、［１０］または［１１］に記載の使用。
［１３］
ｉ）高血圧、ｉｉ）炎症性状態または炎症状態、ｉｉｉ）血栓準備状態、ｉｖ）アテローム生成性の脂質異常症およびｖ）耐糖能異常を伴うかまたは伴わないインスリン抵抗性からなる群から選択されるメタボリックシンドロームの４つ以上の症状を予防または処置するための薬剤、医薬組成物、食品、食品含有成分もしくは食品サプリメント、または栄養含有成分もしくは栄養サプリメントを製造するための、［１２］に記載の使用。
［１４］
Ｃ−反応性タンパク、プラスミノゲン活性化因子阻害剤−１もしくは肝性リパーゼまたはこれらの２つもしくは３つの、個体の体内組織中での発現レベルまたは濃度を支配するための薬剤、医薬組成物、食品、食品含有成分もしくは食品サプリメント、または栄養含有成分もしくは栄養サプリメントを製造するための水溶性セルロース誘導体の使用。
［１５］
アディポネクチンまたはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲ−アルファ）または両者の個体の体内組織中での発現レベルまたは濃度を支配するための薬剤、医薬組成物、食品、食品含有成分もしくは食品サプリメント、または栄養含有成分もしくは栄養サプリメントを製造するための水溶性セルロース誘導体の使用。
［１６］
水溶性セルロース誘導体が、水溶性Ｃ1−Ｃ3アルキルセルロース、水溶性Ｃ1−Ｃ3アルキルヒドロキシＣ1−Ｃ3アルキルセルロース、水溶性ヒドロキシＣ1−Ｃ3アルキルセルロース、水溶性混合ヒドロキシＣ1−Ｃ3アルキルセルロース、または水溶性混合Ｃ1−Ｃ3アルキルセルロースである、［１０］〜［１５］のいずれかに記載の使用。
［１７］
水溶性セルロース誘導体を、水不溶性セルロース誘導体との組合せで使用する、［１０］〜［１６］のいずれかに記載の使用。
［１８］
メタボリックシンドロームまたはメタボリックシンドロームに関連する症状もしくは健康状態を予防または処置するための有効量の水溶性セルロース誘導体を含む、薬剤、医薬組成物、食品、食品含有成分もしくは食品サプリメント、または栄養含有成分もしくは栄養サプリメント。
［１９］
個体におけるａ）高血圧、ｂ）炎症性状態または炎症状態、およびｃ）血栓準備状態の症状のうち１つ以上を予防または処置するための有効量の水溶性セルロース誘導体を含む、薬剤、医薬組成物、食品、食品含有成分もしくは食品サプリメント、または栄養含有成分もしくは栄養サプリメント。
［２０］
ｉ）高血圧、ｉｉ）炎症性状態または炎症状態、ｉｉｉ）血栓準備状態、ｉｖ）アテローム生成性の脂質異常症およびｖ）耐糖能異常を伴うかまたは伴わないインスリン抵抗性からなる群から選択されるメタボリックシンドロームの３つ以上の症状を予防または処置するための有効量の水溶性セルロース誘導体を含む、［１８］または［１９］に記載の薬剤、医薬組成物、食品、食品含有成分もしくは食品サプリメント、または栄養含有成分もしくは栄養サプリメント。
［２１］
ｉ）高血圧、ｉｉ）炎症性状態または炎症状態、ｉｉｉ）血栓準備状態、ｉｖ）アテローム生成性の脂質異常症およびｖ）耐糖能異常を伴うかまたは伴わないインスリン抵抗性からなる群から選択されるメタボリックシンドロームの４つ以上の症状を予防または処置するための有効量の水溶性セルロース誘導体を含む、［２０］に記載の薬剤、医薬組成物、食品、食品含有成分もしくは食品サプリメント、または栄養含有成分もしくは栄養サプリメント。
［２２］
Ｃ−反応性タンパク、プラスミノゲン活性化因子阻害剤−１もしくは肝性リパーゼまたはこれらの２つもしくは３つの、個体の体内組織中での発現レベルまたは濃度を支配するための有効量の水溶性セルロース誘導体を含む、薬剤、医薬組成物、食品、食品含有成分もしくは食品サプリメント、または栄養含有成分もしくは栄養サプリメント。
［２３］
アディポネクチンもしくはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲ−アルファ）または両者の個体の体内組織中での発現レベルまたは濃度を支配するための有効量の水溶性セルロース誘導体を含む、薬剤、医薬組成物、食品、食品含有成分もしくは食品サプリメント、または栄養含有成分もしくは栄養サプリメント。
［２４］
水溶性セルロース誘導体が、水溶性Ｃ1−Ｃ3アルキルセルロース、水溶性Ｃ1−Ｃ3アルキルヒドロキシＣ1−Ｃ3アルキルセルロース、水溶性ヒドロキシＣ1−Ｃ3アルキルセルロース、水溶性混合ヒドロキシＣ1−Ｃ3アルキルセルロース、または水溶性混合Ｃ1−Ｃ3アルキルセルロースである、［１８］〜［２３］のいずれかに記載の薬剤、医薬組成物、食品、食品含有成分もしくは食品サプリメント、または栄養含有成分もしくは栄養サプリメント。
［２５］
水溶性セルロース誘導体を水不溶性セルロース誘導体との組合せで含む、［１８］〜［２４］のいずれかに記載の薬剤、医薬組成物、食品、食品含有成分もしくは食品サプリメント、または栄養含有成分もしくは栄養サプリメント。
【配列表】
2014037422000001.app
【外国語明細書】
2014037422000001.pdf