(57)【要約】      （修正有）【課題】広範な心血管障害、自己免疫障害、炎症性障害、及び中枢神経系障害の治療に理想的なＥＰＡ：ＤＨＡ比を有する高純度のオメガ−３脂肪酸製剤の提供。【解決手段】ＥＰＡ及びＤＨＡを約３．５：１〜約６．９９：１の重量対重量比で含む、薬学的製剤。前記製剤は、単位剤形として少なくとも５０ｍｇのＤＨＡ及び少なくとも３００ｍｇのＥＰＡを含み、ＥＰＡとＤＨＡを合計で８４重量％を、オメガ−３脂肪酸の合計で９０重量％をそれぞれ上回る含有量であることが好ましい。前記製剤は、ゼラチンカプセル等のカプセルの形態で提供されることが好ましい。【選択図】図１
2014193924.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
EPAおよびDHAを約3.5：1〜約6.99：1の重量対重量比で含む、薬学的製剤。
【請求項２】
EPAおよびDHAを約4.01：1〜約6.99：1の重量対重量比で含む、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項３】
EPAおよびDHAを約4.01：1〜約5：1の重量対重量比で含む、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項４】
EPA対DHAの重量対重量比が約4.1：1である、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項５】
製剤の単位剤形が少なくとも50 mgのDHAおよび少なくとも300 mgのEPAを含む、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項６】
製剤の単位剤形が少なくとも100 mgのDHAおよび少なくとも400 mgのEPAを含む、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項７】
製剤の単位剤形が少なくとも125 mgのDHAおよび600 mgのEPAを含む、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項８】
カプセルの形態である、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項９】
安定剤をさらに含む、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項１０】
安定剤がビタミンEである、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項１１】
84重量%を上回るEPAおよびDHAである、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項１２】
90重量重量%を上回るオメガ-3脂肪酸である、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項１３】
1%未満のコレステロールを含む、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項１４】
10 meq/kg未満の過酸化物を含む、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項１５】
請求項1記載の製剤を、心血管障害、栄養補給障害、中枢神経系障害、自己免疫障害、炎症性障害、または慢性疼痛を治療するための該製剤の使用に関する説明書と共に含む、包装された薬学的製剤。
【請求項１６】
剤形がゲルまたは液体のカプセルであり、かつシートあたり約20カプセルのブリスター包装で包装される、請求項15記載の包装された薬学的製剤。
【請求項１７】
それを必要とする患者に請求項1記載の製剤を供給することによって、脱毛症、アルツハイマー認知症、不安障害、喘息、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、アトピー性皮膚炎、自閉症、双極性障害、境界性人格障害、心血管疾患、慢性疲労症候群、慢性疼痛、慢性多発関節炎、認知障害、コミュニケーション障害、クローン病、嚢胞性線維症、認知症、うつ病、糖尿病、糖尿病関連の後遺症、糖尿病性腎症、ドライアイ、乾燥皮膚、月経困難症、摂食障害、湿疹、線維筋痛症、痛風、学習障害、狼瘡、男性不妊症、メタボリックシンドローム、黒色腫、軽度認知障害、偏頭痛、気分障害、多発性硬化症、強迫性障害、反抗挑戦性障害、変形性関節症、骨粗鬆症、広汎性発達障害、結節性多発動脈炎、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ様関節炎、統合失調症、強皮症、自傷行動、鎌状赤血球貧血、チック障害、潰瘍性大腸炎、血管炎性障害、または化学療法関連の体重減少悪液質を治療する方法。
【請求項１８】
心血管疾患が、アンギナ、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低HDL、高血圧、レイノー病、および心不整脈である、請求項17記載の治療法。
【請求項１９】
患者に対して実施される心血管手術法の前または後に請求項1記載の製剤を該患者に供給することにより、手術合併症を予防する方法。
【請求項２０】
手術法が心臓切開術である、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
患者が一度目の心筋梗塞を経験した後、少なくとも60日間にわたって、少なくとも1日1回、請求項1記載の薬学的製剤を供給することによって、二度目の心筋梗塞のリスクを低減する方法。
【請求項２２】
それを必要とする患者に請求項1記載の薬学的製剤を供給することによって、基底細胞癌を治療または予防する方法。
【請求項２３】
750〜3000 mgの製剤が毎日供給される、請求項17記載の治療法。
【請求項２４】
EPAおよびDHAがエチルエステル型である、請求項1記載の薬学的製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その全文が参照により本明細書に組み入れられる、2005年12月20日に出願された米国仮出願第60/752,148号に対する優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、高純度のオメガ-3脂肪酸製剤を提供する。オメガ-3脂肪酸製剤の単位剤形が、本明細書において提供される。本発明はまた、それを必要とする患者に本発明の製剤を供給することによって、上記剤形を使用して様々な心血管障害、自己免疫障害、炎症性障害、中枢神経系障害、または慢性疼痛を治療する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
背景
オメガ-3脂肪酸はヒトの健康に必要であるため、しばしば「必須」脂肪酸（EFA）と称されるが、人体のみでは十分に産生されない。2種類の主な健康促進オメガ-3多価不飽和脂肪酸とは、エイコサペンタエン酸（EPA）およびドコサヘキサエン酸（DHA）である。EPAおよびDHAは、サケ、マグロ、およびサバなどのある種の脂肪性の冷水魚（cold-water fatty fish）において天然に認められる。またこれらは人体内で、ある種の種子および植物油において認められるオメガ-3脂肪酸であるα-リノレン酸（ALA）から誘導することもできる。しかし、ALAからEPAおよびDHAへの変換において人体は大変非効率的である。
【０００４】
現代の食物には典型的にオメガ-3必須脂肪酸が不十分であり、炎症誘発性のオメガ-6脂肪酸、特にアラキドン酸を過剰に含むようになってきている。現代の食物におけるオメガ-6脂肪酸とオメガ-3脂肪酸とのこの重大な不均衡は、特定の疾患の一因となる全体的な炎症状態につながると考えられている。植物性の油およびショートニング、牛肉、ならびに乳製品の消費の増大が、食物中の多量のオメガ-6脂肪酸、および、オメガ-6脂肪酸とオメガ-3脂肪酸との不均衡の主要な原因の1つである。特に北米の人々は、世界中で最もオメガ-3脂肪酸の摂取量が少なく、炎症誘発性のオメガ-6脂肪酸の摂取量が最も多い。
【０００５】
近年の科学的発展によって、オメガ-3脂肪酸、特にEPAおよびDHAは、中枢神経系、認知、心血管系、関節、免疫、および代謝の機能において、極めて重要な役割を有することが示されている。EPAおよびDHAは全体的な肉体および感情の良好な健康を守るだけでなく、心臓病のリスクを低減したり強力な抗炎症作用を発揮することもでき、これによってある種の疾患の治療を助けることができる。EPAおよびDHAの利点は、以下を非限定的に含む様々な病気にわたって研究されてきた：心臓病、高コレステロール、高血圧、関節炎、背痛、骨粗鬆症、乾癬、狼瘡、クローン病、背痛、ドライアイ、うつ病、双極性障害、ADHD、およびストレス関連障害。またオメガ-3脂肪酸は妊婦および乳児において重要であることも示されており、その欠乏は視覚または中枢神経系の問題につながる可能性がある。
【０００６】
EPAおよびDHAを含む十分な量のオメガ-3脂肪酸は、サケ、マグロ、およびサバなどの脂肪性の冷水魚に由来する食物において得られる。しかし、多くの魚類が、高レベルの水銀、ポリ塩化ビフェニル（PCB）、ダイオキシン、またはその他の汚染物質を含んでいる可能性がある。したがって魚の摂取のみによって最適な量のオメガ-3脂肪酸を得ることは、いくつかの安全上の懸念を生じる。脂肪酸サプリメントが入手可能である。しかし、従来の一般用（over-the-counter）オメガ-3脂肪酸サプリメントは比較的不純な材料を含んでおり、典型的にはわずか約30%のオメガ-3脂肪酸である。大量の投与単位を毎日消費しない限り、この低純度は、必須脂肪酸の不十分な用量につながる。さらなる研究によって、有効性にはEPA：DHA比が重要であることが示唆されている。オメガ-3処方箋薬剤OMACORなどの現在入手可能なオメガ-3脂肪酸配合物は、心血管用途のために製剤化されており、ほぼEPAおよびDHAを約3:2の比率で含む。その他のオメガ-3製剤は精神衛生上の障害の治療を主に意図したものであり、EPAが非常に高レベルでありDHAはほとんどまたは全く無い。これらのオメガ-3製剤に関するEPA：DHA比は7：1またはそれ以上である。中間比のEPA：DHA比は、広範な心血管障害、自己免疫障害、炎症性障害、および中枢神経系障害の治療に理想的であると考えられる。3：2よりも大きく7：1よりも小さいEPA：DHA比を有する高純度のオメガ-3剤形に対する必要性が、依然として存在する。本発明はこの需要を満たし、かつ本明細書に記載された関連する利点を提供するものである。
【発明の概要】
【０００７】
発明の概要
本発明は、EPAおよびDHAを約3.5：1〜約6.99：1の重量対重量比で含む、高純度のオメガ-3脂肪酸製剤を提供する。その他のEPA対DHA重量対重量比を有する製剤もまた提供されるが、それらは以下でより詳細に説明される。また本発明は、EPAおよびDHAの含量が合計で製剤の84重量%を上回り、かつ、オメガ-3脂肪酸が製剤の90重量%よりも多くを構成する、高純度のオメガ-3脂肪酸製剤を提供する。
【０００８】
また本発明は、単位剤形中に少なくとも50 mgのDHAおよび少なくとも300 mgのEPAを含むそのような製剤の剤形を提供する。その他の量のEPAおよびDHAを含む剤形も、本明細書中に記載されている。
【０００９】
心血管障害、栄養補給障害、中枢神経系障害、自己免疫障害、炎症性障害、または慢性疼痛を治療または予防するための製剤の使用に関する説明書と共に1つまたは複数の本発明のオメガ-3単位剤形を含む、包装されたオメガ-3製剤が、本発明により提供される。
【００１０】
心血管障害、栄養補給障害、中枢神経系障害、自己免疫障害、炎症性障害、または慢性疼痛を治療または予防するために本明細書記載の高純度のオメガ-3脂肪酸製剤を使用する方法が、本発明によって提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】比率4.09：1のEPAおよびDHAを含むオメガ-3脂肪酸製剤による治療前後の患者に関するHAM-Dスコアを示す。
【図２】比率4.09：1のEPAおよびDHAを含むオメガ-3脂肪酸製剤による41日間および87日間の治療前後の患者に関する発毛を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
発明の詳細な説明 
用語
「1つの」および「ある」という用語は量の限定を表すのではなく、むしろ言及された要素の少なくとも1つの存在を表す。「または」という用語は「および/または」を意味する。「含む」、「有する」、「含有する」、および「包含する」という用語は、開放型の（open-ended）用語と解釈されるべきである（すなわち、「非限定的に含む」ことを意味する）。本明細書において特記しない限り、値の範囲の列挙は、単に、範囲内に含まれるそれぞれ別個の値を個々に言及するための略記法として役立つことを意図しているに過ぎず、それぞれ別個の値は、それらが本明細書において個々に列挙されたのと同じように、本明細書に組み入れられる。全ての範囲の終点はその範囲内に含まれ、独立に結合可能である。本明細書において別に示されたりまたはさもなくば文脈により明確に否定されない限り、本明細書に記載の全ての方法は、適切な順番で実施されうる。任意のおよび全ての例、または例示的な用語（たとえば「〜など」）の使用は、単に、本発明をより適切に説明することを意図しているに過ぎず、別に特許請求されない限り、本発明の範囲の限定を提示することを意図したものではない。本明細書中のいずれの用語も、いずれかの特許請求されていない要素が本明細書で使用される本発明の実施に必須であることを示すと解釈されるべきではない。特記されない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているのと同じ意味を有する。
【００１３】
「活性作用物質」とは、単独で、あるいは別の化合物、要素、または混合物と組み合わせて患者に投与された場合に、患者に対する生理学的効果を直接的または間接的に付与する、化合物（EPAまたはDHAを含む）、要素、または混合物を意味する。間接的な生理学的効果とは、代謝産物またはその他の間接的な機構を介して起こりうる。活性作用物質が化合物である場合、さらに、塩、遊離化合物または塩の溶媒和化合物（水和物）、化合物の結晶形態、非結晶形態、および任意の多型が含まれる。化合物は、異なる立体異性形態で存在できるように、不斉中心、不斉軸などの非対称要素、例えば不斉炭素原子などを1つまたは複数含んでもよい。これらの化合物は、例えば、ラセミ体または光学活性形態であってよい。2つ以上の非対称要素を有する化合物に関しては、これらの化合物はさらにジアステレオマーの混合物であってもよい。不斉中心を有する化合物については、純粋形態の光学異性体およびその混合物の全てが包含される。さらに、炭素-炭素二重結合を有する化合物は、全ての異性体形態の化合物と共に、Z型およびE型で生じてもよい。これらの状況において、光学的に純粋な前駆体からの合成である不斉合成により、または、ラセミ体の分割により、単一の鏡像異性体、すなわち光学活性形態を得ることができる。また、例えば、分解剤の存在下での結晶化、または例えばキラルHPLCカラムを用いるクロマトグラフィーなどの従来法によって、ラセミ体の分割を行うこともできる。その入手のために使用した方法にかかわらず、全ての形態が本明細書において意図される。
【００１４】
「心血管手術法」とは、心臓、静脈、または動脈に対する任意の手術である。そのような手法には、冠動脈バイパス手術、心臓移植、心臓弁手術、弁置換術、僧帽弁の形成術または置換術、三尖弁の形成術または置換術、中隔筋切除術（septal myectomy）、大動脈弁形成術、先天性心臓異常（congenital heart anomalies）の修復術、心室修復術、ならびに、動脈瘤および血栓症を治療するための手術法が含まれる。
【００１５】
「開心術」とは、心臓において切開術が施される任意の手術法である。
【００１６】
「DHA」とはドコサヘキサエン酸であり、「EPA」とはエイコサペンタエン酸である。EPAおよびDHAという用語は、トリグリセリド型またはエステル型が文脈により明確に示されていない限り、これらの脂肪酸のトリグリセリド型およびエステル型の両方を示すために使用される。また、DHAおよびEPAには、薬学的に許容される脂肪酸塩も含まれる。
【００１７】
「剤形」とは、活性作用物質の投与単位を意味する。剤形の例には、錠剤、カプセル、特にゲルおよび液体のカプセル、懸濁剤、液体、キャンデーおよび咀嚼剤、エマルジョン、クリーム、軟膏、座剤などが含まれる。
【００１８】
「有効量」または「治療的有効量」という用語は、患者に投与された場合に、任意の治療的恩典を提供するのに有効な量を意味する。治療的恩典とは症状の回復であり得、例えば、中枢神経系障害、自己免疫障害、慢性疼痛、炎症性障害、または心血管疾患の症状を減少させるのに有効な量でありうる。特定の状況においては、患者が治療中である状態の症状が、該患者に現れなくてもよい。また、治療的有効量の活性作用物質とは、疾患、障害、または状態の任意の徴候に対して有意な正の効果を提供するのに十分な量、例えば、症状の頻度および重篤度を有意に減少させるのに十分な量であってもよい。疾患、障害、または状態の徴候に対する有意な効果は、統計学的有意性の標準的なパラメトリック検定において統計学的に有意であり、例えばスチューデントt検定においてp≦0.05である。また本明細書において提供されるオメガ-3製剤の「有効量」または「治療的有効量」とは、治療における使用に関する、製剤のおよその量または米国FDAなどの政府当局により認可された任意の投与量であってもよい。一部の態様において、本明細書において提供される製剤の、成人患者においてオメガ-3脂肪酸の900 mg EPAおよび150 mg DHAを毎日、または990 mg EPAおよび190 mg DHAを毎日、または1050 mg EPAおよび240 mg DHAを毎日、または1125 mg EPAおよび250 mg DHAを毎日供給するのに十分な量が、「有効量」または「治療的有効量」である。
【００１９】
「有効性」とは、患者に投与された活性作用物質が患者において治療効果を生じる能力を意味する。
【００２０】
「ゲルカプセル」は、液体、液体懸濁剤、液剤、ゲル、またはエマルジョンを含む、任意の軟ゼラチンの液体充填カプセルを意味する。
【００２１】
「液体カプセル」とは、非固体製剤で充填された、硬カプセル殻または軟カプセル殻を有するカプセルである。製剤は、例えば、液体、液剤、懸濁剤、エマルジョン、またはゲルであってよい。
【００２２】
「患者」とは、医学的治療を必要とするヒトまたは非ヒト動物を意味する。医学的治療には、疾患もしくは障害などの既存の状態の治療、予防的もしくは防止的な治療、または診断的治療が含まれうる。一部の態様において、患者はヒト患者である。また患者には獣医学上の患者も含まれ、イヌ、ネコ、およびウマが特に含まれる。
【００２３】
「供給」とは、付与、投与、売却、分配、譲渡（有償または無償で）、製造、配合、または投薬を意味する。
【００２４】
本明細書において使用する「塩」とは、オメガ-3脂肪酸および本明細書で述べられるその他の活性作用物質の「薬学的に許容される塩」を説明するものであり、そのような活性作用物質の溶媒和化合物および水和物も含む。活性作用物質は、その非毒性の酸または塩基付加塩（non-toxic acid or base addition salt thereof）を作製することによって修飾されうる。薬学的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の無機または有機の酸付加塩、酸性残基のアルカリまたは有機付加塩など、ならびに前述の塩の1つまたは複数を含む組み合わせが含まれる。薬学的に許容される塩には、活性作用物質の非毒性の塩および四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、非毒性の酸性塩には、塩酸、塩化臭素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来するものが含まれ、その他の許容可能な無機塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩、および、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびに、前述の塩の1つまたは複数を含む組み合わせが含まれる。薬学的に許容される有機塩には、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸（pamoic）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸（esylic）、ベシル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、nが0〜4であるHOOC-(CH2)π-COOHなどの有機酸から調製される塩；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩；および、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩；ならびに、前述の塩の1つまたは複数を含む組み合わせが含まれる。
【００２５】
「二度目の心筋梗塞」とは、患者が経験した最初のすなわち一度目の心筋梗塞ではない任意の心筋梗塞である。
【００２６】
薬学的製剤
本明細書において提供されるオメガ-3脂肪酸製剤は、任意の数の薬学的に許容される経口剤形で、患者に供給できる。好ましくは、オメガ-3脂肪酸は、丸剤、錠剤、またはゲルカプセルなどの形態で経口投与されるべきである。しかし投与はまた、有効成分が効果的に吸収および利用されうる任意の他の経路を介することもでき、例えば、静脈内投与、皮下投与、直腸投与、膣投与、または局所投与であってもよい。単位剤形の薬学的製剤を含む薬学的組成物もまた、本明細書に含まれる。そのような剤形においては、製剤は、適切な量のオメガ-3脂肪酸を含む適切なサイズの単位用量、すなわち所望の目的を達成するために有効な量まで細分される。
【００２７】
したがって、本発明は、カプセル剤形、錠剤剤形、液体剤形、シロップ剤形、懸濁剤剤形、舌下剤形、キャンデー剤形、および咀嚼剤形のオメガ-3脂肪酸製剤を提供する。本発明は、EPAおよびDHA脂肪酸が、トリグリセリド型、エステル型、特にエチルエステル型であり、かつ脂肪酸が酸性塩の形態である、剤形を含む。
【００２８】
また本発明は、本明細書に記載のオメガ-3製剤を含む薬学的組成物を作製する方法も含む。
【００２９】
薬学的剤形には賦形剤が含まれてもよい。賦形剤には、充填剤、安定剤、増量剤、結合剤、湿潤剤（humidifier）、界面活性剤、潤滑剤などが含まれる。賦形剤は、治療対象の動物への投与に適したものとなるために十分な高純度および十分な低毒性を有さなければならない。賦形剤は不活性であってもよく、または薬学的利点を有してもよい。
【００３０】
賦形剤は、意図される投与形態、例えば経口の錠剤、カプセル、散剤、シロップ、懸濁剤などに関して選択され、従来の薬学的実践との整合性を有する。例えば、ゲルカプセル形態での経口投与に関して、オメガ-3脂肪酸製剤を、保存剤、着香剤、着色剤などと組み合わせることができる。
【００３１】
成人患者用の経口単位剤形に含まれるオメガ-3製剤の量は一般に、約400 mg〜約1000 mgのオメガ-3脂肪酸で変動しうるか調整されうる。小児経口用途に関して、典型的には、経口単位剤形に含まれるオメガ-3脂肪酸の量はより少なくなる。小児患者用の単位剤形は、1または2経口単位剤形で、1日あたり10 mg/kg〜約30 mg/kgのオメガ-3脂肪酸を供給する。したがって、2〜6歳の小児用の単位剤形には、約50 mg〜約500 mgまたは好ましくは約150 mg〜約180 mgのオメガ-3脂肪酸が含まれる。小児患者には1または2単位剤形が毎日供給される。詳細には、本発明は、成人における使用のための経口剤形を含み、ここで単位剤形は、少なくとも50 mgのDHAおよび少なくとも300 mgのEPA、少なくとも65 mgのDHAおよび少なくとも330 mgのEPA、少なくとも80 mgのDHAおよび350 mgのEPA、少なくとも100 mgのDHAおよび400 mgのEPA、または、125 mgのDHAおよび600 mgのEPAを含む。ヒト用途のために調製された用量単位を、獣医学的目的で使用してもよい。しかし本発明は、特に獣医学的用途のために調製された単位剤形も含む。一般に、獣医学的目的のためには毎日約10 mg/kg〜約30 mg/kgを投与すべきである。したがって、ウマ用途のために調製された、約5〜約15 gのオメガ-3脂肪酸を有する単位剤形は、本発明に含まれる。
【００３２】
本発明は、EPAおよびDHAを約3.5：1〜約6.99：1、約4.01：1〜約6.99：1、または約4.01：1〜約5：1の重量対重量比で含む、高純度のオメガ-3脂肪酸製剤を提供する。また本発明は、EPA：DHAの重量対重量比が約4.09：1である、高純度のオメガ-3脂肪酸製剤も提供する。EPAおよびDHAは、トリグリセリド型またはエステル化脂肪酸型のいずれかで製剤中に存在しうる。カプセルは通常、エチルエステル型のEPAおよびDHAを含む。キャンデー製剤は通常、トリグリセリド型のEPAおよびDHAを含む。
【００３３】
また本発明は、EPAおよびDHAの含量が合計で製剤の70重量%を上回り、75重量%を上回り、84重量%を上回り、または85重量%を上回り、かつ、オメガ-3脂肪酸が製剤の85重量%よりも多く、90重量%よりも多く、または91重量%よりも多くを構成する、高純度のオメガ-3脂肪酸製剤も提供する。さらに本発明は、製剤中のコレステロールの量が5重量%未満である、2.5重量%未満である、または1重量%未満である、オメガ-3脂肪酸製剤を提供する。また本発明は、20ミリ当量/kg未満の過酸化物、10ミリ当量/kg未満の過酸化物、または5ミリ当量/kg未満の過酸化物を含むオメガ-3脂肪酸製剤も含む。
【００３４】
本発明は、錠剤およびカプセルなどの固体剤形を含む。例えば上述のオメガ-3脂肪酸製剤をカプセル殻の内側に配置することによって、カプセルを調製することができる。カプセルは、活性作用物質を含む特別な容器またはエンクロージャ（enclosure）で投与される剤形である。一部の態様において、オメガ-3脂肪酸は液体形態であり、硬カプセルまたは軟カプセル中に充填される。カプセル殻は、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性したゼラチンもしくはデンプン、またはその他の材料で作製できる。硬殻カプセルは通常、比較的高いゲル強度を有する骨ゼラチンおよび豚皮ゼラチンの混合物で作製する。一部の態様において、単位剤形は1つのゲルカプセルである。一部の態様において、カプセル殻はグリセリンカプセル殻、例えばSwissCaps製の製品番号GSU0051であり、これはUSP 25の規定を満たす（SwissCaps, USA 14193 SW 119th Ave., Miami/FL, US 33186）。その他の態様において、カプセルは牛ゼラチン殻、例えばSwissCaps製品番号GSU0708である。その他の適切なカプセル殻材料には、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリテトラフルオロエチレン、ナイロン、ポリホルムアルデヒド、ポリエステル、酢酸セルロース、およびニトロセルロースが含まれる。カプセル殻自体が、少量の色素、不透明化（opaquing）剤、可塑剤、および保存剤を含んでもよい。その他の固体剤形、例えばカプセル、座剤などを調製するための従来法も公知である。また、ゼラチンカプセル殻を、タピオカ、草（grass）、野菜由来の、または魚由来のゼラチンで作製することもできる。例えば、K-CAPS（Capsuline, Inc. Pompano Beach, Florida）は、野菜由来の認可されたKosher軟カプセル殻である。その他の野菜由来のゼラチンカプセルを、野菜由来のヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）で作製してもよい。またカプセル殻は、ゲル化剤として、改変トウモロコシデンプン、グリセロール、およびカラギーナンを含んでもよい。
【００３５】
その他の態様において、カプセルは、コーティング材料を含む律速膜（rate-limiting membrane）の材料を含みかつオメガ-6脂肪酸で充填された、殻を有する。カプセル殻は、熱形成プロセスによって作製された多孔性のまたはpH感受性のポリマーで作製されうる。ある態様において、カプセル殻は、非対称膜、すなわち、一方の表面上に薄い皮膜を有しその厚さの大部分が高度に透過性の多孔性材料からなる膜の形態である。
【００３６】
さらに別の有用なカプセルである「膨張栓（swelling plug）装置」を使用することができる。オメガ-3脂肪酸を非溶解カプセル中に組込むことができ、この装置の半分が一端においてヒドロゲル栓で密閉されている。このヒドロゲル栓が水性環境中で膨張して、所定期間にわたる膨張後にカプセルから出るが、それによって穴を開け、これを通じて活性作用物質はカプセルを離れて水性環境へと送達されることができる。好ましいヒドロゲル栓カプセルとは、剤形が胃から出て小腸内に約15分間以上、好ましくは約30分間以上存在するまで剤形からの活性作用物質の放出を実質的に示さないものであり、したがって、最小限のオメガ-3脂肪酸しか胃中に放出されないことが保証される。このタイプのヒドロゲル栓カプセルは国際公開公報第90/19168号に記載されており、これは本明細書において参照により組み入れられている。
【００３７】
従来の錠剤調製法が公知である。そのような方法には、直接加圧（direct compression）および、圧縮（compaction）により産生された顆粒の加圧などの乾燥法、または湿潤法、あるいはその他の特別な手法が含まれる。
【００３８】
液体形態の調製物には、溶剤、懸濁剤、およびエマルジョンが含まれる。液体薬学的調製物の例には、プロピレングリコール溶液、ならびに、経口溶剤、懸濁剤、およびエマルジョンのための甘味料を含む溶液が含まれる。
【００３９】
オメガ-3剤形は、特にカプセル殻内に、可塑剤を含むことができる。適切な可塑剤には、例えば、PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350、およびPEG 800などのポリエチレングリコール、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、トリエチルセルロース、ならびにトリアセチンが含まれる。
【００４０】
本明細書に記載のオメガ-3剤形を被覆してもよい。コーティングは、腸溶コーティング、すなわち腸液にはほぼ可溶性であるが胃液には実質的に不溶性であるコーティングであることができる。コーティング材料の例には以下が含まれた：Colorcon（登録商標）製の商品名Opadry（登録商標）Entericとして販売されているポリビニルアセテートフタレート（PVAP）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（HPMCAS）、セルロースアセテートフタレート（CAP）、メタクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート、セルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースヘキサヒドロフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HPMCP）、セルロースプロピオネートフタレート、セルロースアセテートマレエート、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、メタクリル酸/メタクリレートポリマー、メタクリル酸-メチルメタクリレートコポリマー、エチルメタクリレート-メチルメタクリレート-クロロトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートコポリマーなど、および、上述の腸溶ポリマーの1つまたは複数を含む組み合わせ。その他の例には、セラック、SANDARAC、コーパル（copal collophorium）などの天然樹脂、および、前述のポリマーの1つまたは複数を含む組み合わせが含まれる。さらに他の腸溶ポリマーの例には、カルボキシル基含有合成樹脂が含まれる。メタクリル酸：アクリル酸エチルエステルコポリマーは、Degussa製Eudragit（登録商標）L 30-D55など、商品名「Eudragit（登録商標）L」として市販されている。
【００４１】
本明細書に記載のオメガ-3製剤は、安定剤を含んでもよい。「安定剤」には、実験室の状況において試験できる機械的、化学的、および温度のストレス付加を非限定的に含む、ある時間間隔にわたる製剤の所望の特性を維持する化合物が含まれる。そのような特性には、表示された強度と整合する濃度をもたらす均質性の安定化が含まれるが、これは模擬胃腸液中で、安定剤の使用目的である特性を有意に劣化させることなく特定の純度および分散性を維持する。一部の態様において、安定剤はビタミンEなどの抗酸化剤である。その他の適切な抗酸化剤には、ヒドロキシトルエン、ブチレート、キノン、アスコルビン酸が含まれる。
【００４２】
本明細書に記載のオメガ-3製剤は、保存剤を含んでもよい。保存剤とは、微生物の成長を阻害する化合物であり、典型的には、微生物の成長を阻害するための分散剤（dispersion）に加えられる。USPおよびEU方法論によって記載された抗微生物有効性試験に通るために必要な典型量の保存剤が、適切な保存レベルを試験するために使用される。保存剤は、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、ブチルパラベンなどのパラヒドロキシ安息香酸のその他のエステル、エチルアルコールまたはベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール化合物、または塩化ベンザルコニウムなどの四級化合物を非限定的に含む。
【００４３】
着色剤により、組成物または剤形が着色される。そのような賦形剤には、食品グレードの色素および、クレーまたは酸化アルミニウムなどの適切な吸着剤に吸着された食品グレードの色素が含まれうる。着色剤の量は、例えば、組成物の約0.1〜約5重量%、あるいは約0.1〜約1重量%で変動しうる。
【００４４】
包装された製剤
包装された薬学的製剤が、本明細書に含まれる。そのような包装された製剤には、容器中の1つまたは複数のオメガ-3単位剤形、および、オメガ-3脂肪酸治療に応答性の疾患もしくは障害を有する患者または予防的オメガ-3脂肪酸療法を必要とする患者を治療するための剤形の使用に関する説明書が含まれる。
【００４５】
本発明には、例えば患者もしくは医療従事者に対して、または、包装された薬学的製剤中のラベルとして、剤形に関する処方情報、一般用医療用途情報、または栄養情報を供給することが含まれる。薬学的包装に含まれる情報には、例えば、オメガ-3剤形に関係する有効性、用量および投与、禁忌症、ならびに有害反応の情報が含まれうる。
【００４６】
特定の態様において、本明細書において提供されるオメガ-3剤形は、一般用医療用途情報および/または栄養情報と共にブリスター包装で供給されるオメガ-3カプセルである。そのようなパッケージには、例えば、30、60、または180のオメガ-3脂肪酸単位剤形が含まれうる。
【００４７】
本明細書に記載のオメガ-3製剤が唯一の活性作用物質である、または、本明細書に記載のオメガ-3製剤が1つ又は複数のその他の活性作用物質と組み合わせて包装されている、包装された薬学的製剤が、本発明に含まれる。
【００４８】
治療法
本発明は、本明細書に記載のオメガ-3製剤をそれを必要とする患者に供給することによって心血管疾患、自己免疫障害、炎症性障害、中枢神経系障害、および慢性疼痛を予防および治療する方法を含む。患者はヒトまたは非ヒト患者であってよい。非ヒト患者には、ウシ、ヒツジ、およびウマなどの家畜、ならびにネコおよびイヌなどの家庭的コンパニオンアニマルが含まれる。ある態様において、非ヒト患者はウマまたはイヌである。
【００４９】
本明細書に記載のオメガ-3脂肪酸製剤によって治療されうる疾患および障害には、以下が含まれる：脱毛症、アルツハイマー認知症、不安障害、喘息、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、アトピー性皮膚炎、自閉症、双極性障害、境界性人格障害、心血管疾患、慢性疲労症候群、慢性疼痛、慢性多発関節炎、認知障害、コミュニケーション障害、クローン病、嚢胞性線維症、認知症、うつ病、（インスリン非依存型またはインスリン依存型の）糖尿病、糖尿病関連の後遺症、糖尿病性腎症、ドライアイおよびその他の炎症性眼障害、乾燥皮膚、月経困難症、摂食障害（神経性無食欲症または神経性過食症および肥満など）、湿疹、線維筋痛症、痛風、学習障害（例えば、読解、綴り、数学、受容言語および表現言語、ならびに運動技能の障害）、狼瘡、男性不妊症、メタボリックシンドローム、黒色腫、軽度認知障害、偏頭痛、気分障害、多発性硬化症、強迫性障害、反抗挑戦性障害、変形性関節症、骨粗鬆症、広汎性発達障害、結節性多発動脈炎、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ様関節炎、統合失調症、強皮症、自傷行動、鎌状赤血球貧血、チック障害、潰瘍性大腸炎、または血管炎性障害（結節性多発動脈炎および側頭動脈炎）。本明細書に記載のオメガ-3脂肪酸製剤で治療できる心血管疾患および障害には、以下が含まれる：アンギナ、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低HDL、高血圧、レイノー病、および心不整脈。本明細書に記載のオメガ-3脂肪酸製剤を用いる治療法には、心臓切開術（冠動脈バイパス移植手術および弁手術を非限定的に含む）後の合併症（うつ病、認知神経科学的機能低下、うっ血性の心不全および心筋梗塞、凝血事象、ならびに不整脈を非限定的に含む）を予防するためおよびそのような合併症を治療するための、オメガ-3製剤を用いた予防法が含まれる。本発明は、一度目の心筋梗塞の後、少なくとも60日間、180日間、360日間にわたってまたは永続的に、少なくとも1日1回、本明細書に記載のオメガ-3製剤を患者に供給することによって、二度目の心筋梗塞を予防またはそのリスクを低減する方法を含む。
【００５０】
本明細書に記載のオメガ-3脂肪酸製剤を用いて、基底細胞癌を予防することができる。特定の態様において、再発のリスクを低減するために、本明細書に記載のオメガ-3脂肪酸製剤を、基底細胞癌からの緩解中の患者に与える。癌治療に関連する体重減少悪液質（weight loss cachexia）を減少させるためおよび癌化学療法の効果を増大させるために、本明細書に記載のオメガ-3脂肪酸製剤を用いることができる。
【００５１】
また、美容目的のために、本明細書に記載のオメガ-3製剤をヒトおよび動物において用いることもできる。例えば、本製剤を用いて肌の質および明るさならびに毛髪またはコーティングの輝きを改善することができる。
【００５２】
上記で示した状態の治療において、約10 mg〜約35 mg/kg体重/日、約14 mg〜約30 mg/kg体重/日、または15 mg〜約25 mg/kg体重/日のオーダーの用量レベルが有用である（成人患者1人あたり約500 mg〜約3 g/日、または好ましくは成人患者1人あたり約1000 mg〜約200 mg/日）。一単位剤形を生じるために担体材料と組み合わせてもよいオメガ-3脂肪酸の量は、治療対象の宿主および特定の投与様式に応じて変動する。成人患者に対する単位剤形は一般に、約500 mg〜約1500 mgの精製EPAおよびDHAを含む。小児患者または獣医学的患者に対する剤形は、異なる量のオメガ-3脂肪酸を含む。また投与頻度も、投与経路および治療対象の特定の疾患に応じて変動しうる。しかし、大部分の心血管障害、中枢神経系障害、自己免疫系障害、および炎症性障害の治療に関しては、1日4回以下の投与レジメンが好ましく、1日1回または2回以下の投与レジメンが特に好ましい。
【００５３】
しかし、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与回数、投与経路、および排出率、薬物の組み合わせ、ならびに治療を受けている特定の疾患の重症度を含む多様な要因に依存することが理解されよう。
【００５４】
本明細書において提供されるオメガ-3製剤を使用して中枢神経系障害、特に精神障害を治療する場合、長期間、例えば1〜12週間にわたって、定期的に患者を評価するべきである。評価を実施するためのある優れた方法とは、患者が毎日、日記に自分の気分を記録することである。例えば、患者は、自分の最高または最低の気分を、普通、軽度に、中程度に、または激しく落ち込んだ、のいずれかに格付けする日記の記録を毎日行ってもよい。これらの記録は、患者およびその医師が、うつの発症頻度が低下したのかその最大強度（extreme intensity）が低下したのかを判定する助けとなるであろう。理想的には、オメガ-3脂肪酸投与開始の前後の両方でそのような日記をつけておくべきである。また、患者による気分変化の評価に、医師によって実施される定期的な臨床評価も付け加えるべきである。一部の場合において、初期濃度でのオメガ-3脂肪酸投与の結果として患者における気分の変動が安定化してきたのでさらなる用量の調整が不要であることが、上述の評価により示される可能性がある。その他の場合において、より効果的な結果を得るためにオメガ-3脂肪酸の用量を増加させてもよい。一般に、患者の気分のさらなる安定化が観察される量を上回って用量を増加させるべきではない。患者が有害な副作用を受ける場合、それに応じて用量を下方に調整してもよい。
【００５５】
ヒト患者におけるうつ病を治療する場合、ある態様において、本明細書に記載のオメガ-3脂肪酸製剤の有効量は、患者のHAM-Dスコアを減少させるのに十分な量である。HAM-D（ハミルトンうつ病）評価尺度とはうつ症状の数値的スコアリングであり、これによって、うつ病の指標が得られ、かつ、治療経過の指針が経時的に得られる。HAM-Dスコア10〜13は軽度のうつ病を示し、14〜17は軽度〜中程度のうつ病を示し、17を上回るスコアは重度のうつ病を示す。
【００５６】
心血管障害を治療する場合、本明細書に記載のオメガ-3脂肪酸製剤の有効量とは、例えば、拡張期または収縮期の血圧を低下させるのに、脈拍数を減少させるのに、血清コレステロールを減少させるのに、血清トリグリセリドを減少させるのに、または凝固第VII因子の活性を低下させるのに十分な量である。
【００５７】
用量を上方または下方へ調整するプロセスおよび気分変化に対する該調整の効果を評価するプロセスは、最適な用量が見つかるまで、すなわち、患者が治療効果と副作用による不快感との間の最良のバランスを経験する用量が見つかるまで、継続されるべきである。有害な副作用が経験されない場合、最適な用量とは、精神医学的エピソードの低減を最大にする最低の用量である。
【００５８】
併用投与
本明細書において提供されるオメガ-3脂肪酸製剤および剤形は、単独でまたは1種もしくは複数のその他の活性作用物質と組み合わせて、使用できる。例えば、本明細書において提供されるオメガ-3脂肪酸製剤を、以下を含むその他の向精神薬と共に用いてもよい：例えば、リチウム、薬学的抗うつ剤、ハーブの（herbal）抗うつ剤（例えば、セントジョーンズワート、S-アデノシルメチオニン）、抗けいれん薬、抗躁うつ病薬（mood stabilizer）、抗精神病薬、ベンゾジアゼピン、精神刺激薬、およびα-2アゴニスト。これらその他の作用物質を、単一剤形中でオメガ-3脂肪酸と共に投与してもよく、別々に投与してもよい。
【００５９】
また、本明細書に記載のオメガ-3製剤は、心血管障害を治療するために用いる活性作用物質と組み合わせて供給されてもよい。詳細には、オメガ-3製剤を、異脂肪血症の治療に用いるための作用物質と組み合わせて使用でき、例えば、本製剤を、以下を含む、スタチン、フィブラート、および胆汁酸結合樹脂と組み合わせて使用することができる：アトルバスタチンカルシウム（LIPITOR）、フェノフィブラート（TRICOR）、シンバスタチン（ZOCOR）、プラバスタチン（PRAVACHOL）、エゼチミブ（ZETIA）、エゼチミブ/シンバスタチン（VYTORIN）、および重硫酸クロピドグレル（PLAVIX）。また本明細書に記載のオメガ-3製剤を、以下を含む、心血管障害を治療するために用いるその他のクラスの作用物質と組み合わせて使用することもできる：利尿剤、カルシウムチャネル遮断薬、抗狭心症薬、ジゴキシンなどの心臓イオンチャネル型薬剤（cardiac iontropic agent）、降圧剤、アミオダロンなどの抗不整脈薬、β遮断薬、およびACE阻害剤。
【００６０】
特定の態様において、抗うつ剤を摂取している患者は、オメガ-3脂肪酸治療が開始される期間の間、オメガ-3脂肪酸治療の前に摂取していたその他の活性作用物質を摂取し続けると考えられる。そうであるならば、それぞれの薬物に対する最適用量を連続的に決定することができる。例えば、ある作用物質の投与を開始して、次に最適化し、その後、オメガ-3脂肪酸治療の開始および最適化を行うことができる。複数の治療剤の用量の調整の問題とは医師が日常的に遭遇するものであり、これは、本明細書で考察した手法に類似の、十分に確立された手法を用いて解決できる。
【００６１】
また、本明細書に記載のオメガ-3脂肪酸製剤を、一単位剤形でまたは別々の単位剤形で、ビタミンまたはハーブのサプリメントと組み合わせて供給してもよい。たとえば、オメガ-3脂肪酸製剤を、アスコルビン酸、葉酸、ビタミンA、ビタミンC、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンB12、ビタミンK、チアミン、リボフラビン、ナイアシン、ビタミンB6、ビオチン、またはパントテン酸と組み合わせて供給することができる。
【実施例】
【００６２】
実施例
実施例1. 高純度オメガ-3脂肪酸を供給するための魚油の精製
窒素雰囲気下での製造
大気への曝露による魚油の酸化を全て制限するために、本製造プロセスは窒素条件下で実施し、真空下で包装を行う。このプロセスによってオメガ-3製品の鮮度が保存され、酸化的汚染の発生が全て排除される。
【００６３】
このプロセスには、粗製魚油の精製が含まれる。粗製魚油は、当業者に公知の方法によって得られる。
【００６４】
脱ガム、脱酸、および漂白
粗製魚油を、精製プロセスにおけるその他の段階の前の前処理に供する。これは、粗製魚油の「一般的前処理」とみなされる。このプロセスにおいて、リン脂質、金属、色素、炭化水素、タンパク質、脂肪酸、硫黄、油不溶物、および酸化生成物が除去される。
【００６５】
吸着処理
薬学的分野の当業者に公知の方法によって、吸着処理を実施する。このプロセスにおいて、重金属（水銀、カドミウム、ヒ素、銅、および鉛など）、PCB、有機塩素、およびダイオキシン（PCDD/PCDF）が除去される。
【００６６】
エチルエステル化
このプロセスにおいて、トリグリセリド（TG）型の魚油をエチルエステル型の魚油に変換し、魚油中のEPAおよび/またはDHAを濃縮する。トリグリセリド型の魚油をエチルエステル型に変換するための方法。
【００６７】
例えば、粗製魚油をエタノールで希釈し、次に触媒量の濃硫酸の存在下で還流することができる。ヘキサンによる抽出後、エステル交換混合物をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、次に、約10-3 mmHgの減圧下、および、65℃〜70℃から105℃〜125℃の範囲にわたる蒸発温度、および5℃のコンデンサで、二段階分子蒸留プロセスに供する。
【００６８】
このプロセスによってオメガ-3の純度が最適化され、実証された臨床的恩典を有するオメガ-3必須脂肪酸である、最大濃度のEPAおよびDHAが供給される。
【００６９】
再結晶
飽和脂肪酸を除去することにより魚油中のオメガ-3脂肪酸の濃度を増加させるために、再結晶を用いることができる。
【００７０】
分子蒸留
再結晶した魚油を、不要な脂肪酸を蒸発させるのに十分な温度まで加熱することにより、分子蒸留を実施する。プロセス環境は、0.1トール未満の真空度である。このプロセス段階によって、EPAおよび/またはDHAの濃度が増加し、重金属などの潜在的な環境汚染物質が除去される。
【００７１】
高真空蒸留
この段階はある種の分画プロセスであり、ここで脂肪酸中のエチルエステルが分離されて精製される。この独自のプロセスによって、EPA：DHA比が4：1を上回る精製オメガ-3脂肪酸を供給することが可能になる。この特殊なプロセスは0.1トールの真空条件下で実施され、PCB、有機塩素、およびダイオキシン（PCDD/PCDF）のさらなる除去を可能にする。
【００７２】
複数の連続精製段階によって、91%を上回るオメガ-3脂肪酸および約85%のEPA+DHA濃度（独立した試験における高い方の濃度）を有する、最大限濃縮されたオメガ-3製品が可能になる。さらに、オメガ-3純度および濃度を増大させるプロセスによって、粗製魚油中に存在しうる環境汚染物質も除去される。
【００７３】
実施例2. Omax3（純度91%のオメガ-3酸エチルエステル；比率4.09：1のEPA：DHA）治療には関連するが、以前の純度約30%のオメガ-3脂肪酸および比率1.4：1のEPA：DHAサプリメントを用いる治療には関連しない、気分高揚、認知機能、エネルギーレベル、および不安減少
患者Aは、大うつ病性障害（MDD）、全般性不安障害（GAD）、強迫性障害（OCD）、および境界性人格障害の病歴を有する23歳白人女性であり、標準的投薬レジメンに対して不応性であった。該患者は以前、抗うつ薬投与および増強ストラテジーの複合試験に失敗した。該患者のうつ症状および不安症状によって該患者が機能する能力は損なわれ、かつ、その症状のために大学を退学しなければならなかった。また該患者は、自傷行動（自分を切る）も行い、かつ、強迫行動に関わる過剰な時間を費やしていた。
【００７４】
患者Aは以前、複合投薬試験および以前の行動修正への試みにより治療された。現時点の患者Aの投薬には以下が含まれた：Adderall XR 30 mg/日、必要ならば毎日午後にAdderall 10 mg、Lamictal最大200 mg/日、リチウム300 mg就寝時2錠および起床時1錠、Prozac 80 mg/日、ならびにトラゾドン50 mg毎就寝時（q.h.s）。さらに該患者を、一般用魚油サプリメントを用いた、以前失敗した2回の治療トライアルに供した。以前の魚油サプリメントのオメガ-3純度は、約30%のオメガ-3脂肪酸/カプセル、総量2グラムであり、EPA：DHAは比率1.4であった。2回の以前の魚油サプリメントによる治療の後、患者Aの症状に有意な変化は示されなかった。
【００７５】
患者Aは、これらの重篤かつ治療不応性の気分障害および不安障害の症状に関して、本発明者らの臨床探索に対し援助を提供した。MDDおよびOCDの診断は、DSM-IV Axis I Disorders-Clinician Versionに関する構造的臨床面接基準を用いて確認した。インフォームドコンセントを得た後、健康サプリメントOmax3（純度91%のオメガ-3-酸エチルエステル；比率約4.09：1のEPA：DHA；1500 mgオメガ-3必須脂肪酸、1125 mg EPA、および275 mg DHAをそれぞれ含む、魚油1650 mg/日）を患者Aの投薬レジメンに加えることによって、患者Aを臨床的に治療した。Omax3による治療の3週間以内に、患者Aは、その気分および不安の症状において有意な臨床的改善を示した。より具体的には、該患者は、うつ症状の寛解、不安の有意な減少、認知的明瞭性（cognitive clarity）の改善感、気分高揚、エネルギーレベル上昇、疲労減少、認知/注意増大、およびOCD症状の減少を報告した。また該患者は自傷行動の停止も報告した。また、該患者の症状の臨床的改善は、そのHAM-Dスコアの約79%減少（Omax3処置前に対してOmax3処置の4週間後）によって客観的にも認められた。これらの結果を図1に示す。患者Aはその機能レベルにおいて劇的な改善を体験し、仕事で働くことができ、かつ、大学での勉強に戻ることもできた。該患者は、該患者が過去に治療された低純度で比率1.4：1のEPA：DHA魚油サプリメントによる以前の処置に対する治療応答の欠如と比べて、Omax3による治療の際のその症状における変化が顕著であったと述べた。
【００７６】
実施例3. 高純度オメガ-3脂肪酸を含むゼラチンカプセル
高純度オメガ-3脂肪酸を含む825 mgカプセルに関する配合を、表1に記載する。この製品は、実施例1記載の手法に従って製造される。
【００７７】
【表１】
2014193924.tif 000003
【００７８】
オメガ-3脂肪酸エチルエステルは、実施例1で概説した方法によって精製された深海魚油に由来する。EPA：DHA比は4.09：1であり、4.05〜4.20：1の範囲にわたる。毎日2カプセルにより、単一の一日量のオメガ-3脂肪酸が供給される。製品の鮮度を保存するための安定剤および抗酸化剤として、ビタミンEを添加する。本製剤には、コレステロールも飽和脂肪もほとんどまたは全く含まれない。過酸化物レベルとは、鮮度の基準である。本製剤は、5ミリ当量/kg未満の過酸化物を含む。アニシジン値（AV）は20未満である。TOTOX値は26未満である [(2×PV)＋AVとして計算される]。
【００７９】
本製剤は、0.025 ppm未満の水銀を含む。その他の重金属（すなわちカドミウム、ヒ素、または鉛）は検出できない。本製剤は、0.09 mg/kg（ppm）未満の全PCBを含む。全PCBは、4種類のノンオルトPCBおよび8種類のモノオルトPCBの合計で計算される。ダイオキシン類（17種の個別のダイオキシンコンジナーの合計）について試験すると、本製剤は1 gあたり2以下のTEF（世界保健機構により規定された毒性等価係数）を含むことが認められる。本製品はGMP基準を満たす。本製品は、酸化を防止するために窒素雰囲気下で製造および封入される。
【００８０】
実施例4. 純度91%のオメガ-3酸エチルエステル；比率4.09：1のEPA：DHAを用いた、白人男性患者における脱毛症の治療
男性型禿頭症を示す白人男性患者に、純度91%のオメガ-3酸エチルエステル、4.09：1のEPA：DHA比を有する85% EPAおよびDHAのオメガ-3脂肪酸製剤を、87日間経口投与した（一日量1500 mgのオメガ-3脂肪酸）。図2は、オメガ-3脂肪酸治療の前、治療41日目、および治療87日目の発毛を示す。該患者は、治療41日目で有意な発毛を呈しており、治療87日目で発毛の改善が続いていた。
【００８１】
実施例5. Omax3による治療後の認知、注意、およびチックの改善
患者Rは、大うつ病（再発性）、注意欠陥過活動性障害（ADHD）-複合型、および特定不能のチック障害の病歴を有する22歳男性である。患者Rは、ADHDに対して13歳から複合投薬試験を行っていた。過去の投薬試験には、Strattera（アトモキセチン）、Adderall、Adderall XR、メチルフェニデート、Tenex（グアンファシン）、およびConcertaが含まれた。該患者の最も最近の投薬治療は、Concerta 54 mg/日によるものであった。該患者の大うつ病に対する投薬治療にはZoloftおよびCelexaが含まれたが、該患者のうつ症状は大学3年生までに安定化、該患者は全ての抗うつ剤投薬を停止していた。
【００８２】
患者Rのチック障害は、無作為言語化（random verbalization）または金切り声ならびに顔面および首のれん縮の形態の音声チックと運動性チックの両方からなるものであった。該患者のチックは、通常は相互に関連することなしに一週間あたり少なくとも数回生じ、自覚して抑制することができ、かつ、本人の話によると、おそらく中等学校（middle school）以前から現れていた。過去に該患者のチックへの対処を補助するためにRisperdal（リスペリドン）およびTenex（グアンファシン）の使用を利用したが、部分的な治療応答および不十分な耐用性しかみられなかった。患者の症状の自己報告に基づくベースライン臨床評価によって、患者のチック症状が中程度の重篤度であり、有意な期間中、一週間に4〜5日間、一日あたり数回生じることが示された。該患者の報告によると、該患者の不注意症状は、Concertaによってその既存ベースラインから軽度〜中程度に十分に改善され、それによって該患者は、ある程度の断続的困難はあったが、かなり大量の大学の学習量をなんとか成し遂げることができた。同じく該患者の報告によると、過活動症状は、既存ベースラインと比較して軽度/中程度のレベルであった。
【００８３】
該患者の注意および認知機能を増大させる目的で、1日あたり2カプセル（1125 mg EPA、275 mg DHA、1500 mg 全オメガ-3脂肪酸）のOmax3で該患者を治療した。Omax3による増強から6週間で、該患者は集中および専念する能力の増大を体験した。以下の分野において臨床的に有意な改善が認められた：転導性の低下、書記言語機能および表現言語機能の向上、健忘性の減少、ならびに、患者の情動不安状態の改善。該患者の運動性型と音声型両方のチックの頻度は著しく減少し、不定期であった。患者の認知、注意、およびチック減衰における改善に、Omax3由来の副作用は全く伴わなかった。
【００８４】
実施例6. 純度91%のオメガ-3-酸エチルエステル；比率4.09：1のEPA：DHA（Omax3）による治療後の強迫性障害症状の減少
患者Wは、（性的衝動、死、および病気についての）慢性強迫観念ならびに手洗いおよび反復運動を含む強迫行為の長期病歴を有する30歳白人男性である。患者Wは、ベンゾジアゼピンを含む抗不安薬、抗うつ剤（SSRIおよびSNRIを含む）、および抗精神病薬であるオランザピンによる治療に対して不応性であった。該患者に高一日量（high daily dose）のOmax3を投与した（＞3 g/日）。患者Wは、3種の強迫観念のうち2種の寛解、および、強迫行動の有意な改善を示した。症状減少は処置の1週間後に始まり、5ヶ月間のOmax3投与の時点で維持されている。
【００８５】
実施例7. Omax3（純度91%のオメガ-3-酸エチルエステル；比率4.09：1のEPA：DHA）による8週間の治療後のHDL増加およびトリグリセリドレベル減少
患者Bは、心血管疾患の病歴を有する53歳白人女性であり、ボーダーラインの高血糖（該患者の空腹時血糖値は150 mg/dL [正常範囲＝70〜99 mg/dL] であった）および異脂肪血症（該患者のHDLは30 mg/dL [正常範囲＞＝39] であり；トリグリセリドは360 mg/dL [正常範囲＝30〜180] であった）を診療所で示した。該患者は一日量3300 mgでOmax3（91%オメガ-3酸エチルエステル）を開始した。
【００８６】
Omax3による8週間の処置の後、該患者は経過観察のために診療所へ戻り、検査室での分析によって、トリグリセリドの有意な低下およびHDLの増加が示された。該患者のHDLは48 mg/dL [正常範囲＞＝39] まで増加し、トリグリセリドは180 mg/dL [正常範囲＝30〜180] まで減少した。さらに、該患者の血糖レベルは108 mg/dLまで低下した。
【図１】
2014193924.tif 000004
【図２】
2014193924.tif 000005
【手続補正書】
【提出日】平成26年7月14日(2014.7.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エイコサペンタエン酸（EPA）およびドコサヘキサエン酸（DHA）を4.01：1〜6.99：1の重量対重量比で含み、製剤が84重量%を上回るEPAおよびDHAであり、製剤が90重量%を上回るオメガ-3脂肪酸である、薬学的製剤。
【請求項２】
200mgを上回るDHAおよび1000mgを上回るEPAを含む単位剤形である、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項３】
製剤が安定剤を含み、ここで安定剤がビタミンEである、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項４】
コレステロールをまったくまたはほとんど含まない、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項５】
エイコサペンタエン酸（EPA）およびドコサヘキサエン酸（DHA）を4.5：1の重量対重量比で含み、製剤が84重量%を上回る組み合わせたEPAおよびDHAであり、製剤が90重量%を上回るオメガ-3脂肪酸である、薬学的または薬物製剤。
【請求項６】
製剤が少なくとも250 mgのDHAおよび少なくとも1100mgのEPAを含む単位剤形として提供される、請求項5記載の製剤。
【請求項７】
製剤が少なくとも250 mgのDHAおよび1125mgのEPAを含む単位剤形として提供される、請求項5記載の製剤。
【請求項８】
製剤が安定剤をさらに含み、ここで安定剤がビタミンEである、請求項5記載の製剤。
【請求項９】
コレステロールをまったくまたはほとんど含まない、請求項5記載の製剤。