(57)【要約】      （修正有）【課題】高ビリルビン血症の治療や他の治療に用いるのに有効な高純度スタンソポルフィンを含む組成物の提供【解決手段】ａ）金属水素化触媒を水素雰囲気に曝して、予め水素化された触媒を作成し、ｂ）ヘミンをその予め水素化された触媒に接触させ、ヘミンと触媒を、ヘミンから鉄を除去してヘミンのビニル基をエチル基に還元するのに十分な温度、水素ガス圧力、及び時間の１又は複数の組み合わせに維持し、このようにして、メソポルフィリンＩＸを製造し、及び、ｃ）制御された酸化速度を用い、メソポルフィリンＩＸを錫（ＩＩ）塩と反応させてスタンソポルフィンを製造する方法により、高純度のスタンソポルフィンを合成する方法。純粋なスタンソポルフィンの大量調製により、出来るだけ純粋な物質として使用する治療上の利点、及び高純度スタンソポルフィンを含む組成物製造が可能となり、高ビリルビン血症の治療等に展開できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
スタンソポルフィンと薬学的に許容される賦形剤を含む組成物であって、該スタンソポルフィンは、少なくとも９８．５％の純度であり、存在する個々の不純物はいずれも０．１％未満の量で存在する組成物。
【請求項２】
少なくとも１００グラムのスタンソポルフィンを含む請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
該スタンソポルフィンが少なくとも９９％の純度である請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
存在する個々の不純物がいずれも０．０９％未満の量で存在する請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
少なくとも１００グラムのスタンソポルフィンを含む請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
該スタンソポルフィンが、単一バッチのスタンソポルフィンの調製である請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
スタンソポルフィンが少なくとも１０グラムの量で存在する請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００６年１０月４日に出願された米国仮特許出願第６０／８４９６４１号、および２００７年２月２８日に出願された米国仮特許出願第６０／９０４６０１号の優先権の利益を主張する。これらの特許出願の内容は、その全体を本願明細書においても参照して取り入れられる。
【０００２】
本発明は、高純度で大量にスタンソポルフィン（錫（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸジクロリド）を合成する方法、およびその得られた組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
スタンソポルフィンまたは錫（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸジクロリドは、酵素ヘムオキシゲナーゼの阻害剤である。スタンソポルフィンは、幼児の高ビリルビン血症（特許文献１〜３）および乾癬（特許文献４）のようないくつかの疾病の治療用途に提案されている。この治療用途のために、スタンソポルフィンの調製方法が大きな関心になっている。
【０００４】
幼児の高ビリルビン血症（幼児黄疸または新生児高ビリルビン血症としても知られる）は、肝臓がビリルビンを結合することができずに、ビリルビンが生成と釣り合う速度で分泌され得るときに、新生児において生じる。ビリルビンは、生まれた時に胎児から成体ヘモグロビンへの生理学的変換の一部としてのヘムの放出に由来する。酵素ヘムオキシゲナーゼは、ヘムを胆緑素に酸化し、次いで、ビリベルジン還元酵素が胆緑素をビリルビンに還元する。高血清レベルのビリルビンは、神経毒物質である。成人において、肝臓は、ビリルビンを、結合した排泄可能な形態に迅速に変化させる。しかしながら、新生のヒトにおいて、肝臓は未だ生育中であり、肝臓による摂取と結合は、成人のようには効率的でない。さらに、溶血が、成人よりも大きい相対速度で生じることがある。これらの要素は全て、幼児の過剰なビリルビンをもたらし得る。ある幼児においては、ビリルビンの高血清レベルは、有害な生理学的影響を有し得る。ビリルビンは黄色であり、過度のビリルビンを有する幼児は、肌と白眼に黄色の模様を有する黄疸にかかった状態に見える。
【０００５】
ビリルビンの非常に高い血清レベルを有する幼児は、核黄疸にかかる恐れがあり、稀ではあるが、重度の一生に及ぶ身体障害や合併症、例えば、アテトーシス、難聴、視力問題、および歯科疾患をもたらす大変な神経障害を起こす可能性もある（非特許文献１）。したがって、幼児は、誕生後に注意深く監視しなければならず、幼児のピリルビンのレベルが過剰であると、治療的介入を開始しなければならない。米国小児科学会は、高ビリルビン血症についての新生児の検査と危険性のある新生児の治療について、標準的治療法ガイドラインを発行している（非特許文献２）。アメリカ合衆国における医療費は上昇しているため、外見的に健康な新生児と母親は、迅速に退院させられ、誕生後に２４〜４８時間というように早急な場合もある。しかしながら、この慣行は、核黄疸の症例の増加に寄与し得ると考えられ、先進国からは実質的に排除された（非特許文献３）。早期の退院は、幼児における黄疸と高ビリルビン血症の検出を遅らし得るため、迅速に高ビリルビン血症を治療する有効な手段が望まれる。新生児の独特の医学的状態は、成人において許容できる副作用が新生児においては完全に許容できないことがあり得るため、全ての治療手段が出来るだけ安全なことを必要とする。
【０００６】
高ビリルビン血症について現在認可されて一般に使用される治療には、光線療法と交換輸血が挙げられる。光線療法は、４３０〜４９０ｎｍの範囲の光（青色光）を新生児に照射することを伴う。この光は、ピリルビンをルミルビンとフォトビリルビンに変化させ、
これらは幼児によってより迅速に排泄され、したがって、ビリルビンのレベルの低下をもたらすことができる。
【０００７】
スタンソポルフィン（錫（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸジクロリド）は、高ビリルビン血症の治療において治癒的価値があることが実証されている（非特許文献４〜５）。スタンソポルフィンが使用可能な他の適応症は、特許文献５（ヘムの排泄速度を高める）、特許文献６（癌治療の毒性を相殺する）、特許文献７（乾癬を治療する）、およびその他の文献に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第４６５７９０２号
【特許文献２】米国特許第４６６８６７０号、
【特許文献３】国際公開公報ＷＯ９４／２８９０６
【特許文献４】米国特許第４７８２０４９号
【特許文献５】米国特許第４６９２４４０号
【特許文献６】国際公開公報ＷＯ８９／０２２６９
【特許文献７】米国特許第４７８２０４９号
【特許文献８】米国特許６８１８７６３号
【特許文献９】米国特許出願公開第２００４／０２１００４８
【特許文献１０】米国特許出願第１１／０９６３５９号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Centers for Disease Control and Prevention World-Wide- Web.cdc.gov/ncbddd/dd/kernicterus.htm.
【非特許文献２】Pediatrics 1 14:297-316 (2004)
【非特許文献３】Hansen TWR, Acta Paediatr. 89:1155-1157 (2000)
【非特許文献４】Valaes et al., Pediatrics 93:1-11 (1994)
【非特許文献５】Kappas et al., Pediatrics, 95:468-474 (1995)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
特許文献８〜１０は、スタンソポルフィンの合成方法を開示している。しかしながら、出来るだけ純粋な物質として使用する治療上の利点のため、および監督官庁の厳しい要請のために、より高純度でスタンソポルフィンを製造する方法を開発することが依然として望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本出願は、これまでに達成されていない純度のレベルでスタンソポルフィンを合成する方法、および純粋なスタンソポルフィンの大量調製を開示する。また、本出願は、ポルフィリン環の中に錫および他の金属を挿入する新たな方法を開示する。この新規な方法は、スタンソポルフィンの合成のために必要な時間を大きく短縮する。
【００１２】
本発明は、ある態様において、大規模（バルク）量の高純度スタンソポルフィン、およびそのスタンソポルフィン組成物の製造方法を包含する。また、本発明は、本願明細書で開示の別な合成方法および化学組成物を包含する。
【００１３】
１つの実施形態において、本発明は、大規模（バルク）量で高純度スタンソポルフィンを含む物質の組成物を包含する。別の実施形態において、本発明は、単一バッチ、即ち、スタンソポルフィンの単一バッチの大規模（バルク）の高純度量で製造したときの大規模
（バルク）量の高純度スタンソポルフィンを含む物質の組成物を包含する。高純度スタンソポルフィンは、少なくとも約９７％の純度、少なくとも約９８％の純度、少なくとも約９８．５％の純度、少なくとも約９９％の純度、少なくとも約９９．５％の純度、または少なくとも約９９．８％の純度であることができる。高純度スタンソポルフィンにおける何らかの１つの不純物の量は、約０．１％未満、約０．０９％未満、約０．０８％未満、または約０．０７％未満であることができ、別な実施形態において、何らかの単一不純物は何らかの単一生産物に関係する不純物である。スタンソポルフィンの大規模（バルク）量は、少なくとも約１０グラム、少なくとも約２５グラム、少なくとも約５０グラム、少なくとも約１００グラム、少なくとも約２００グラム、少なくとも約５００グラム、少なくとも約１．０ｋｇ、少なくとも約２．０ｋｇ、または少なくとも約５．０ｋｇであることができる。１つの実施形態において、上記に種々に記載したような高純度スタンソポルフィンは、単一のバッチで製造される。
【００１４】
別の実施形態において、大規模量スタンソポルフィンは、少なくとも約９７％の純度、少なくとも約９８％の純度、少なくとも約９８．５％の純度、少なくとも約９９％の純度、少なくとも約９９．５％の純度、または少なくとも約９９．８％の純度であり、約０．２％を上回る量で存在する不純物を有さず、より好ましくは、約０．１５％を上回る量で存在する不純物を有さず、さらにより好ましくは、約０．１２％を上回る量で存在する不純物を有さない。１つの実施形態において、高純度スタンソポルフィンは単一バッチで製造される。
【００１５】
さらなる実施形態において、大規模量の高純度スタンソポルフィン中に存在するパラジウム不純物の量は、約２０ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、または約５ｐｐｍ未満である。１つの実施形態において、高純度スタンソポルフィンは単一バッチで製造される。
【００１６】
別な実施形態において、本発明は、大規模で高純度スタンソポルフィンを製造する方法を包含し、ａ）金属水素化触媒を水素雰囲気に曝して、予め水素化された触媒を作成し、および、ｂ）ヘミンをその予め水素化された触媒に接触させ、ヘミンと触媒を、ヘミンから鉄を除去してヘミンのビニル基をエチル基に還元するのに十分な温度、水素ガス圧力、および時間の１または複数の組み合わせに維持し、このようにして、メソポルフィリンＩＸを製造する、各工程を含む。別の実施形態において、本発明は、大規模で高純度スタンソポルフィンを製造する方法を包含し、ａ）金属水素化触媒を水素雰囲気に曝して、予め水素化された触媒を作成し、ｂ）ヘミンをその予め水素化された触媒に接触させ、ヘミンと触媒を、ヘミンから鉄を除去してヘミンのビニル基をエチル基に還元するのに十分な温度、水素ガス圧力、および時間の１または複数の組み合わせに維持し、このようにして、メソポルフィリンＩＸを製造し、および、ｃ）制御された酸化速度を用い、メソポルフィリンＩＸを錫（ＩＩ）塩と反応させてスタンソポルフィンを製造する、各工程を含む。１つの実施形態において、金属水素化触媒は、パラジウム、炭素上のパラジウム、白金、炭素上の白金、ニッケル、またはニッケル−アルミニウム触媒を含む。別な実施形態において、金属水素化触媒はパラジウムである。別の実施形態において、金属水素化触媒は炭素上のパラジウムである。本方法は、単一バッチで、大規模量の高純度スタンソポルフィンを製造することができる。
【００１７】
別の実施形態において、本発明は、大規模で高純度スタンソポルフィンを製造する方法を包含し、ａ）金属水素化触媒を水素雰囲気に曝して、予め水素化された触媒を作成し、ｂ）ヘミンをその予め水素化された触媒に接触させ、ヘミンと触媒を、ヘミンから鉄を除去してヘミンのビニル基をエチル基に還元するのに十分な温度、水素ガス圧力、および時間の１または複数の組み合わせに維持し、このようにして、メソポルフィリンＩＸを製造し、および、ｃ）メソポルフィリンＩＸを錫（ＩＩ）酸化物と反応させてスタンソポルフ
ィンを製造する、各工程を含む。１つの実施形態において、金属水素化触媒は、パラジウム、炭素上のパラジウム、白金、炭素上の白金、ニッケル、またはニッケル−アルミニウム触媒を含む。別な実施形態において、金属水素化触媒はパラジウムである。別の実施形態において、金属水素化触媒は炭素上のパラジウムである。本方法は、単一バッチで、大規模量の高純度スタンソポルフィンを製造することができる。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は、メソポルフィリンＩＸを製造する方法を包含し、ａ）炭素上パラジウムの触媒を水素雰囲気に曝して、予め水素化されたパラジウム触媒を作成し、ｂ）ヘミンをその予め水素化された触媒に接触させ、ヘミンと触媒を、ヘミンから鉄を除去してヘミンのビニル基をエチル基に還元するのに十分な温度、水素ガス圧力、および時間の１または複数の組み合わせに維持し、このようにして、メソポルフィリンＩＸを製造する、各工程を含む。さらなる実施形態において、工程ｂ）は、約８０〜１００℃、好ましくは、約８５〜９０℃であり、水素圧力は、約５０〜７０ｐｓｉ、好ましくは、約５５〜６０ｐｓｉで約１〜３時間、好ましくは、約１〜１．５時間であり、次いで、約４０〜６０℃、好ましくは、約４５〜５０℃であり、水素圧力は、約５０〜７０ｐｓｉ、好ましくは、約５５〜６０ｐｓｉで約１８〜４８時間、好ましくは、約２４時間である。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は、容易に濾過できるメソポルフィリンＩＸ二塩酸塩の調製を包含し、ここで、溶媒の量がメソポルフィリンＩＸ二塩酸塩の量に対し、少なくとも約５０／１の重量比で存在する溶液から、少なくとも約１０グラムを、約９０分間未満で、約６０分間未満で、約４５分間未満で、約３５分間未満で、約２５分間未満で、または約１０分間未満で濾過することができる。別の実施形態において、本発明は、容易に濾過できるメソポルフィリンＩＸ二塩酸塩の調製を包含し、ここで、溶媒の量がメソポルフィリンＩＸ二塩酸塩の量に対し、少なくとも約５０／１の重量比で存在する溶液から、少なくとも約１０００グラムを、約１日未満で、約１２時間未満で、約６時間未満で、約４時間未満で、約３時間未満で、または約２時間未満で濾過することができる。１つの実施形態において、溶媒は、水、塩酸、およびギ酸の混合物であり、塩酸は、混合前は、約３１％の塩酸であることができる。
【００２０】
１つの実施形態において、本発明は、容易に濾過できるメソポルフィリンＩＸ二塩酸塩の調製方法を包含し、ギ酸中のメソポルフィリンＩＸホルメートの溶液に塩酸の水溶液を添加する工程を含む。１つの実施形態において、水溶液中の塩酸の濃度は約０．５〜２．０Ｎである。別の実施形態において、水溶液中の塩酸の濃度は約０．７５〜１．２５Ｎである。別の実施形態において、水溶液中の塩酸の濃度は約１．０Ｎである。
【００２１】
別の実施形態において、本発明は、錫をメソポルフィリンＩＸの中に包含する方法を包含し、プロトン捕捉剤が存在しない中でメソポルフィリンＩＸを錫塩と反応させることを含む。
【００２２】
別の実施形態において、本発明は、錫をメソポルフィリンＩＸの中に包含する方法を包含し、制御された酸化速度でメソポルフィリンＩＸを錫塩と反応させることを含む。１つの実施形態において、メソポルフィリンＩＸは、ヘッドスペースを有する反応容器中で錫塩と反応させ、酸化速度は、酸素含有ガスを反応容器のヘッドスペースに導入することによって制御される。別の実施形態において、反応容器中のヘッドスペースに導入される酸素含有ガスは、窒素のような不活性ガス中の約３〜２２％の酸素である。別の実施形態において、反応容器中のヘッドスペースに導入される酸素含有ガスは空気である。別の実施形態において、反応容器中のヘッドスペースに導入される酸素含有ガスは、窒素のような不活性ガス中の約４〜１５％の酸素である。別の実施形態において、反応容器中のヘッドスペースに導入される酸素含有ガスは、窒素のような不活性ガス中の約５〜１０％の酸素である。別の実施形態において、反応容器中のヘッドスペースに導入される酸素含有ガス
は、窒素のような不活性ガス中の約６％の酸素である。別の実施形態において、反応容器中のヘッドスペースに導入される酸素含有ガスは、窒素中の約６％の酸素である。
【００２３】
上記の任意の実施形態において、大規模量の高純度スタンソポルフィンを単一バッチで製造することができる。
【００２４】
上記の任意の実施形態において、反応体、中間体、および／または生成物は、付加的な精製工程を受けることができる。ある実施形態において、付加的な精製工程は、珪藻土および／または活性炭を用いて、反応体、中間体、または生成物を処理することを含む。１つの実施形態において、珪藻土および／または活性炭を用いて、反応体、中間体、および／または生成物を処理することは、溶媒中に、反応体、中間体、および／または生成物を溶解または懸濁させ、珪藻土および／または活性炭を添加し、珪藻土および／または活性炭を濾過して分離し、濾液から反応体、中間体、または生成物を回収することを含む。ある実施形態において、付加的な精製は、水中の約０．１〜６ＮのＨＣｌ、好ましくは、水中の約３ＮのＨＣｌの熱酸を用いて、反応体、中間体、または生成物を倍散することを含む。ある実施形態において、珪藻土を用いて処理する、活性炭を用いて処理する、熱酸を用いて倍散する各工程の１、２、または３工程を任意の順序で順次に行い、所望により繰り返すことができる。
【００２５】
別の実施形態において、本発明は、金属酸化物を用いて、金属をポルフィリン化合物またはその塩の中に挿入する方法を包含する。別の実施形態において、金属酸化物の金属カチオンは、中間酸化状態にある。別の実施形態において、ポルフィリン化合物は、メソポルフィリンまたはその塩、プロトポルフィリンまたはその塩、またはヘマトポルフィリンまたはその塩、またはジュウテロポルフィリンまたはその塩である。別の実施形態において、ポルフィリン化合物は、メソポルフィリンＩＸまたはその塩である。別の実施形態において、ポルフィリン化合物は、メソポルフィリンＩＸ二塩酸塩である。別の実施形態において、得られる生成物は、メタル化されたポルフィリンまたはその塩である。別の実施形態において、得られる生成物は、メタル化されたメソポルフィリンまたはその塩、またはメタル化されたプロトポルフィリンまたはその塩、またはメタル化されたヘマトポルフィリンまたはその塩、またはメタル化されたジュウテロポルフィリンまたはその塩である。他の実施形態において、金属酸化物は、酸化錫、酸化亜鉛、酸化銅、酸化カドミウム、酸化コバルト、酸化クロム、酸化鉄、酸化アルミニウム、酸化チタン、酸化ニッケル、酸化マンガン、酸化銀、酸化金、酸化バナジウム、酸化白金、酸化アンチモン、または酸化ヒ素から選択される。他の実施形態において、金属酸化物は、錫（ＩＩ）酸化物、亜鉛（ＩＩ）酸化物、銅（Ｉ）酸化物、銅（ＩＩ）酸化物、カドミウム（ＩＩ）酸化物、コバルト（ＩＩ）酸化物、コバルト（ＩＩＩ）酸化物、コバルト（ＩＶ）酸化物、Ｃｏ３Ｏ４、クロム（ＩＩ）酸化物、クロム（ＩＩＩ）酸化物、クロム（ＩＶ）酸化物、クロム（Ｖ）酸化物、クロム（ＶＩ）酸化物、鉄（ＩＩ）酸化物、鉄（ＩＩＩ）酸化物、Ｆｅ３Ｏ４、アルミニウム（ＩＩＩ）酸化物、チタン（ＩＩ）酸化物、チタン（ＩＩＩ）酸化物、チタン（ＩＶ）酸化物、ニッケル（ＩＩ）酸化物、マンガン（ＩＩ）酸化物、マンガン（ＩＩＩ）酸化物、マンガン（ＩＶ）酸化物、マンガン（ＶＩＩ）酸化物、銀（Ｉ）酸化物、銀（ＩＩ）酸化物、金（Ｉ）酸化物、金（ＩＩＩ）酸化物、バナジウム（ＩＩ）酸化物、バナジウム（ＩＩＩ）酸化物、バナジウム（ＩＶ）酸化物、バナジウム（Ｖ）酸化物、白金（ＩＩ）酸化物、白金（ＩＶ）酸化物、アンチモン（ＩＩＩ）酸化物、アンチモン（ＩＶ）酸化物、アンチモン（Ｖ）酸化物、ヒ素（ＩＩＩ）酸化物、またはヒ素（Ｖ）酸化物から選択される。他の実施形態において、得られる生成物は、錫ポルフィリン、亜鉛ポルフィリン、銅ポルフィリン、カドミウムポルフィリン、コバルトポルフィリン、クロムポルフィリン、鉄ポルフィリン、アルミニウムポルフィリン、チタンポルフィリン、ニッケルポルフィリン、マンガンポルフィリン、銀ポルフィリン、金ポルフィリン、バナジウムポルフィリン、白金ポルフィリン、アンチモンポルフィリン、ヒ素ポルフィリン、またはこれらの塩である。他の実施形態において、得られる生成物は、錫メソポルフィリン、亜鉛メソポルフィリン、銅メソポルフィリン、カドミウムメソポルフィリン、コバルトメソポルフィリン、クロムメソポルフィリン、鉄メソポルフィリン、アルミニウムメソポルフィリン、チタンメソポルフィリン、ニッケルメソポルフィリン、マンガンメソポルフィリン、銀メソポルフィリン、金メソポルフィリン、バナジウムメソポルフィリン、白金メソポルフィリン、アンチモンメソポルフィリン、ヒ素メソポルフィリン、またはこれらの塩である。他の実施形態において、得られる生成物は、錫メソポルフィリンＩＸ、亜鉛メソポルフィリンＩＸ、銅メソポルフィリンＩＸ、カドミウムメソポルフィリンＩＸ、コバルトメソポルフィリンＩＸ、クロムメソポルフィリンＩＸ、鉄メソポルフィリンＩＸ、アルミニウムメソポルフィリンＩＸ、チタンメソポルフィリンＩＸ、ニッケルメソポルフィリンＩＸ、マンガンメソポルフィリンＩＸ、銀メソポルフィリンＩＸ、金メソポルフィリンＩＸ、バナジウムメソポルフィリンＩＸ、白金メソポルフィリンＩＸ、アンチモンメソポルフィリンＩＸ、ヒ素メソポルフィリンＩＸ、またはこれらの塩である。他の実施形態において、得られる生成物は、錫プロトポルフィリン、亜鉛プロトポルフィリン、銅プロトポルフィリン、カドミウムプロトポルフィリン、コバルトプロトポルフィリン、クロムプロトポルフィリン、鉄プロトポルフィリン、アルミニウムプロトポルフィリン、チタンプロトポルフィリン、ニッケルプロトポルフィリン、マンガンプロトポルフィリン、銀プロトポルフィリン、金プロトポルフィリン、バナジウムプロトポルフィリン、白金プロトポルフィリン、アンチモンプロトポルフィリン、ヒ素プロトポルフィリン、またはこれらの塩である。他の実施形態において、得られる生成物は、錫ヘマトポルフィリン、亜鉛ヘマトポルフィリン、銅ヘマトポルフィリン、カドミウムヘマトポルフィリン、コバルトヘマトポルフィリン、クロムヘマトポルフィリン、鉄ヘマトポルフィリン、アルミニウムヘマトポルフィリン、チタンヘマトポルフィリン、ニッケルヘマトポルフィリン、マンガンヘマトポルフィリン、銀ヘマトポルフィリン、金ヘマトポルフィリン、バナジウムヘマトポルフィリン、白金ヘマトポルフィリン、アンチモンヘマトポルフィリン、ヒ素ヘマトポルフィリン、またはこれらの塩である。他の実施形態において、得られる生成物は、錫ジュウテロポルフィリン、亜鉛ジュウテロポルフィリン、銅ジュウテロポルフィリン、カドミウムジュウテロポルフィリン、コバルトジュウテロポルフィリン、クロムジュウテロポルフィリン、鉄ジュウテロポルフィリン、アルミニウムジュウテロポルフィリン、チタンジュウテロポルフィリン、ニッケルジュウテロポルフィリン、マンガンジュウテロポルフィリン、銀ジュウテロポルフィリン、金ジュウテロポルフィリン、バナジウムジュウテロポルフィリン、白金ジュウテロポルフィリン、アンチモンジュウテロポルフィリン、ヒ素ジュウテロポルフィリン、またはこれらの塩である。
【００２６】
別な実施形態において、本発明は、錫（ＩＩ）酸化物を用いて、ポルフィリン化合物またはその塩の中に錫を挿入する方法を包含する。別の実施形態において、ポルフィリン化合物は、メソポルフィリンもしくはその塩、またはプロトポルフィリンもしくはその塩、またはヘマトメソポルフィリンもしくはその塩である。別の実施形態において、ポルフィリン化合物は、メソポルフィリンＩＸもしくはその塩である。別の実施形態において、ポルフィリン化合物は、メソポルフィリンＩＸ二塩酸塩である。別の実施形態において、得られる生成物は、錫（ＩＶ）ポルフィリンまたはその塩である。別の実施形態において、得られる生成物は、錫（ＩＶ）メソポルフィリンもしくはその塩、または錫（ＩＶ）プロトポルフィリンもしくはその塩、または錫（ＩＶ）ヘマトポルフィリンもしくはその塩である。別の実施形態において、得られる生成物は、錫（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸまたはその塩である。
【００２７】
別な実施形態において、本発明は、ポルフィリン化合物またはその塩に錫を挿入する方法を包含し、ポルフィリン化合物またはその塩を提供し、錫（ＩＩ）酸化物を提供し、酸性条件下で、錫（ＩＩ）酸化物をポルフィリン化合物またはその塩に接触させ、それによって、錫（ＩＩ）酸化物がポルフィリン環に挿入し、錫（ＩＶ）ポルフィリン化合物を生成する。別の実施形態において、錫（ＩＩ）酸化物は、酢酸またはギ酸、好ましくは、酢酸に溶解または懸濁する。別の実施形態において、ポルフィリン化合物またはその塩は、ギ酸または酢酸、好ましくは、ギ酸に溶解または懸濁する。別の実施形態において、使用されるポルフィリン化合物またはその塩の合計量に対する使用される錫（ＩＩ）酸化物の合計量の当量比は、約２〜６、好ましくは、約４である。別の実施形態において、ポルフィリン化合物またはその塩の溶液または懸濁液は、錫（ＩＩ）酸化物の溶液に滴状で添加される。滴状の添加は、約３〜９時間、好ましくは、約６時間にわたって行うことができる。錫（ＩＩ）酸化物の溶液または懸濁液は、約２５〜１１５℃、好ましくは、約５０〜７５℃、より好ましくは、約６０〜６５℃の温度に維持される。
【００２８】
別な実施形態において、本発明は、ポルフィリン化合物またはその塩（例えば、メソポルフィリンＩＸまたはその塩、例えば、メソポルフィリンＩＸ二塩酸塩）に錫を挿入する方法を包含し、メソポルフィリン化合物またはその塩（例えば、メソポルフィリンＩＸまたはその塩、例えば、メソポルフィリンＩＸ二塩酸塩）を提供し、錫（ＩＩ）酸化物を提供し、酸性条件下で、錫（ＩＩ）酸化物をメソポルフィリン化合物またはその塩（例えば、メソポルフィリンＩＸまたはその塩、例えば、メソポルフィリンＩＸ二塩酸塩）に接触させ、それによって、錫（ＩＩ）酸化物がポルフィリン環（例えば、メソポルフィリンＩＸ環）に挿入し、錫（ＩＶ）ポルフィリン化合物を生成する。別の実施形態において、錫（ＩＩ）酸化物は、酢酸またはギ酸、好ましくは、酢酸に溶解または懸濁する。別の実施形態において、メソポルフィリン化合物またはその塩（例えば、メソポルフィリンＩＸまたはその塩、例えば、メソポルフィリンＩＸ二塩酸塩）は、ギ酸または酢酸、好ましくは、ギ酸に溶解または懸濁する。別の実施形態において、使用されるメソポルフィリン化合物またはその塩（例えば、メソポルフィリンＩＸまたはその塩、例えば、メソポルフィリンＩＸ二塩酸塩）の合計量に対する使用される錫（ＩＩ）酸化物の合計量の当量比は、約２〜６、好ましくは、約４である。別の実施形態において、ポルフィリン化合物またはその塩（例えば、メソポルフィリンＩＸまたはその塩、例えば、メソポルフィリンＩＸ二塩酸塩）の溶液または懸濁液は、錫（ＩＩ）酸化物の溶液に滴状で添加される。滴状の添加は、約３〜９時間、好ましくは、約６時間にわたって行うことができる。錫（ＩＩ）酸化物の溶液または懸濁液は、約２５〜１１５℃、好ましくは、約５０〜７５℃、より好ましくは、約６０〜６５℃の温度に維持される。滴状の添加が完了した後、反応混合物を、約６０〜６５℃の温度にさらに約１８〜２４時間にわたって維持することができる。反応混合物は、この付加的な反応時間の後に、冷却して濾過することができる。
【００２９】
別の実施形態において、本発明は、錫（ＩＶ）ポルフィリン化合物またはその塩の製造方法を包含し、ａ）非メタル化ポルフィリン化合物またはその塩の溶液または懸濁液を調製し、ｂ）錫（ＩＩ）酸化物の溶液または懸濁液を調製する工程を含み、ここで、工程ａ）と工程ｂ）は、任意の順序または同時に行ってよく、および、ｃ）錫（ＩＶ）ポルフィリン化合物またはその塩を生成させるのに適切な条件下で、錫（ＩＩ）酸化物の溶液または懸濁液を、非メタル化ポルフィリン化合物またはその塩の溶液または懸濁液に接触させる工程を含む。錫（ＩＩ）酸化物の溶液または懸濁液、および非メタル化ポルフィリン化合物またはその塩の溶液または懸濁液は、ギ酸または酢酸を用いて独立して調製することができ、例えば、錫（ＩＩ）酸化物の溶液または懸濁液は、酢酸を用いて調製することができ、非メタル化ポルフィリン化合物またはその塩の溶液または懸濁液は、ギ酸を用いて調製することができる。非メタル化ポルフィリン化合物は、メソポルフィリン類、プロトポルフィリン類、ヘマトポルフィリン類、およびこれらの塩、例えば、メソポルフィリンＩＸまたはその塩、例えば、メソポルフィリンＩＸ二塩酸塩から選択される。接触工程ｃ）は、錫（ＩＶ）ポルフィリン化合物またはその塩を生成させるのに適切な条件下で、非メタル化ポルフィリン化合物またはその塩の溶液または懸濁液を滴状の状態で、錫（ＩＩ）酸化物の溶液または懸濁液に添加することを含むことができる。滴状の状態での添加は、約３〜９時間以内、例えば、約６時間で完了することができる。錫（ＩＩ）酸化物の溶液または懸濁液は、滴状の状態で添加している際、約６０〜６５℃の温度に維持することができる。非メタル化ポルフィリン化合物またはその塩の溶液または懸濁液を、錫（ＩＩ）酸化物の溶液または懸濁液に、滴状の状態で添加を完了した後、反応混合物を、約６０〜６５℃の温度にさらに約１８〜２４時間にわたって維持することができる。反応混合物は、この付加的な反応時間の後に、冷却して濾過することができる。別な実施形態において、錫（ＩＶ）ポルフィリン化合物またはその塩の製造方法は、プロトン捕捉剤またはプロトンスポンジの存在しない中で行われる。
【００３０】
上述の任意の方法によって製造した錫（ＩＶ）は、さらなる精製工程を経ることができる。ある実施形態において、さらなる精製工程は、珪藻土および／または活性炭を用いて錫（ＩＶ）メソポルフィリンを処理することを含む。１つの実施形態において、珪藻土および／または活性炭を用いた錫（ＩＶ）メソポルフィリンの処理は、溶媒に錫（ＩＶ）メソポルフィリンを溶解または懸濁させ、珪藻土および／または活性炭を添加し、珪藻土および／または活性炭を濾過によって分離し、濾液から錫（ＩＶ）メソポルフィリンを回収することを含む。ある実施形態において、付加的な精製は、水中の約０．１〜６ＮのＨＣｌ、好ましくは、水中の約３ＮのＨＣｌの熱酸を用いて、約６０〜９５℃、好ましくは、約８０〜９５℃、より好ましくは、約８５〜９０℃の温度で錫（ＩＶ）メソポルフィリンを倍散することを含む。ある実施形態において、珪藻土を用いて処理する、活性炭を用いて処理する、熱酸を用いて倍散する各工程の１、２、または３工程を任意の順序で順次に行い、所望により繰り返すことができる。
【００３１】
別な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の任意の方法によって製造されるスタンソポルフィンを包含する。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、大規模（バルク）量の高純度スタンソポルフィンを包含し、ここで、その高純度スタンソポルフィンは、貯蔵下で、少なくとも約３箇月または少なくとも約６箇月にわたって安定である。別の実施形態において、単一バッチで、高純度スタンソポルフィンが大量に調製される。別の実施形態において、本発明は、大規模（バルク）量の高純度スタンソポルフィンを包含し、ここで、その高純度スタンソポルフィンは、貯蔵下で、少なくとも約３箇月または少なくとも約６箇月にわたってその高純度を保持する。別の実施形態において、貯蔵条件は、約２５℃と相対湿度約６０％の条件である。別の実施形態において、約４０℃と相対湿度約７５％の条件である。別の実施形態において、スタンソポルフィンは、ポリエチレン袋に保管される。別の実施形態において、スタンソポルフィンは、もう１つのポリエチレン袋の中のポリエチレン袋に保管される。別の実施形態において、二重袋のスタンソポルフィンが、高密度ポリエチレンのドラム缶に保管される。別の実施形態において、各ポリエチレンは、約４ミルの厚さである（１インチの約４／１０００または約０．１ｍｍ）。
【００３３】
別の実施形態において、本発明は、幼児の高ビリルビン血症の治療方法を包含し、その治療の必要に応じて患者にスタンソポルフィンを投与することを含み、ここで、そのスタンソポルフィンは、大規模で高純度に製造されたものである。別の実施形態において、スタンソポルフィンは、単一バッチとして製造される。
【００３４】
別の実施形態において、本発明は、幼児の高ビリルビン血症の予防方法を包含し、その予防の必要に応じて患者にスタンソポルフィンを投与することを含み、ここで、そのスタンソポルフィンは、大規模で高純度に製造されたものである。別の実施形態において、スタンソポルフィンは、単一バッチとして製造される。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本発明の１つの実施形態において、スタンソポルフィンが、高純度で大量に調製される
。本発明の別な実施形態において、スタンソポルフィンが、高純度で大量に調製され、ここで、その大量は、単一バッチで調製される。スタンソポルフィン（錫（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸジクロリド、ケミカルアブストラクト登録番号１０６３４４−２０−１）は、商標Ｓｔａｎａｔｅ（登録商標）としても知られる（インファケア・ファーマシューティカルズ社の商標、プライマウス・ミーティング、ペンシルバニア州）。スタンソポルフィンは、次の構造を有し、分子式Ｃ３４Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４Ｓｎと分子量７５４．２９を有する。
【００３６】
【化１】
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【００３７】
「大量」、「大規模」、または「バルク」とは、少なくとも約１０グラムを意味する。スタンソポルフィンの大規模生産についての他の量は、少なくとも約２５グラム、少なくとも約５０グラム、少なくとも約１００グラム、少なくとも約２００グラム、少なくとも約５００グラム、少なくとも約１．０ｋｇ、少なくとも約２．０ｋｇ、または少なくとも約５．０ｋｇである。
【００３８】
「単一バッチ」とは、特定の製造量が１回で合成されることを意味する。単一バッチは、典型的に、反応（または一連の反応）がひとたび開始されてから製造される（留意すべきことは、繰り返しの精製のように、化合物の単一の調製において全体として１回または複数回にわたって反応が繰り返して行われた場合も、単一バッチとみなされる）。このため、時間を隔ててまたは量を分割して化合物の調製を複数回にわたって行い、その後に混合することは、単一バッチから除外される。
【００３９】
「高純度」とは、次の２つの基準の双方を満たす調製物を意味する。１）不純物の全体レベルが少なくとも約９７％、即ち、所望の製品（スタンソポルフィン）が、調製物の少なくとも９７％を構成する、および、２）製造に関連して存在する何らかの個々の不純物が、調製物の約０．１％未満の量で存在する。不純物は、好ましくは、ＨＰＬＣ分析によって測定される。「製造に関連」した不純物とは、米国食品医薬品局のカイドラインによる評価を必要とする不純物であり、したがって、水のような医薬品の成分は不純物とはみなさない。
【００４０】
「非メタル化ポルフィリン」とは、１または複数のピロール窒素によって配位される金
属イオンを有しないポルフィリンを意味する。「メタル化ポルフィリン」とは、少なくとも１つのピロール窒素によって配位された金属イオンを有するポルフィリンを意味する。
【００４１】
「中間酸化状態」とは、その中性状態（非電荷またはゼロ酸化状態）とその最大酸化状態の間の中間の酸化状態に、金属のような元素が存在する状態を意味する。限定されない例として、鉄は、典型的に、（０）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の酸化状態を形成し、（ＩＩ）の酸化状態（第１鉄状態）が中間酸化状態である。
【００４２】
調製物の純度は、調合薬としての化合物の使用にとって重要である。純度の全体的レベルは、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９８．５％、少なくとも約９９％、または少なくとも約９９．５％であることができる。また、高純度の調製物は、上記のように、存在する個々の不純物が調製物の約０．１％未満の量で存在するといった付加的条件を持つ調製物としても定義される（留意すべきことは、不純物の合計量は０．１％を超えてもよく、例えば、１つの不純物は０．０８％で存在し、別な不純物は０．０７％で存在し、合計で０．１５％であってもよいが、個々に測定したとき、約０．１％に等しいまたは約０．１％を超える量で不純物が存在しないことである）。別の実施形態において、存在する任意の個々の不純物は、約０．０９％未満の量で存在する。別の実施形態において、存在する任意の個々の不純物は、約０．０８％以下の量で存在する。別の実施形態において、存在する任意の個々の不純物は、約０．０７％以下の量で存在する。水は調製物の中に、かなりの量であっても（少なくとも約１〜５％）存在することができるが、不純物とはみなさない。その他の残存溶媒、例えば、アセトン、ギ酸、および酢酸もまた、とりわけ、「ヒトに使用される薬剤の登録のための技術的要請のハーモナイゼーション国際会議、ICH Harmonised Tripartite Guideline --Impurities: Guideline for Residual Solvents, Q3C(R3), Step 4 version, November 2005 (World-Wide-Web.ich.org/LOB/media/MEDIA423.pdf)」のガイドラインに記載の許容レベル以下であるならば、不純物とはみなさない。
【００４３】
代わりの実施形態において、スタンソポルフィンは、約０．２％を超える量で存在する不純物を有さず、より好ましくは、約０．１５％を超える量で存在する不純物を有さず、さらにより好ましくは、約０．１２％を超える量で存在する不純物を有さない。
【００４４】
本合成は、上述の高純度に関して掲げた２つの基準を満たすスタンソポルフィンを製造する（少なくとも９７％の全体的純度、水または残存溶媒を不純物として扱わない、存在する何らかの個々の不純物が約０．１％未満の量で存在する）。個々の不純物のレベルに関する第２の基準は、法的要請により検討課題となる。アメリカ合衆国の食品医薬品局は、典型的に、０．１％までのレベルの不純物は、詳細な特性評価を要求し、一方、０．１％未満のレベルで存在する不純物は、非常に強力な薬理学的または毒性効果を有しない限り、詳細な特性評価を要求しない。（「Guidance for Industry: ANDAs: Impurities in Drug Substances, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), November 1999」（World-Wide-Web-site-.fda.gov/cder/guidance/2452fnl.htmのサイトで入手可能）；「Guidance for Industry, Q3A Impurities in New Drug Substances, United States Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER) and Center for Biologies Evaluation and Research (CBER), February 2003 ICH, Revision 1」（World-Wide-Web-site-.fda.gov/cder/guidance/4164fnl.pdfのサイトで入手可能）を参照）。食品医薬品局により設定されたこれらの閾値条件を満たすことにより、高純度材料は、規制上の見地から、低純度の材料を凌駕する有意な長所を有する。
【００４５】
本明細書に記載の本発明の別な長所は、大量の高純度スタンソポルフィンの繰り返しハ
ッチを生成する能力を与える、合成の期待される再現性である。本明細書に記載の本発明の別な長所は、種々の国々における法律、規制、または監督官庁の要請に規定されるような、適正製造基準（ＧＭＰ）の要件に適合する方法と製造の能力である（例えば、United
States Code of Federal Regulations, Title 21, Sections 210 and 211に規定の現状
の適正製造基準）。
【００４６】
本明細書に記載の本発明の別な長所は、単一バッチにおけるスタンソポルフィンの高純度のバルク量の製造であり、併せて、高い均質性、低い合成コスト、および特性評価の相対的容易性の長所を有する。
【００４７】
［高純度スタンソポルフィンの合成］
ポルフィリン類は、光に敏感な化合物であり、その出発材料、中間体、生産物、および溶液または懸濁液は、露光から保護し、遮光性容器中の暗い場所で保管するべきである。
【００４８】
スタンソポルフィンの合成は、出発材料としてヘミン（鉄（ＩＩＩ）プロトポルフィリンＩＸ塩化物）を用いて進行させる。大規模の合成に必要な量は、ブタ赤血球から得られる。ヘミンＤＭＦグレードは、ハリミックス社（レーネン、オランダ）から購入され、この材料は、使用前の精製なしに使用される（供給時の純度はＨＰＬＣによると約９８％超）。ヘミンは、水素雰囲気下で、炭素上の水素化触媒とともに有機溶媒中で加熱される。この還元工程は、下記の式に示すように、ポルフィリン環からＦｅイオンを除去し、かつプロトポルフィリンＩＸのビニル基をエチル基に還元する（即ち、プロトポルフィリンＩＸをメソポルフィリンＩＸに変える）ことの双方に役立つ。
【００４９】
【化２】
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【００５０】
好ましい水素化触媒は、炭素上のパラジウムであり、約０．０１３５〜０．０１６５当量、好ましくは、約０．０１５当量の量で使用される。製品中の触媒の残存量が薬剤規格に適合するならば、パラジウム金属粒子、炭素上の白金、白金金属粒子、ニッケル、またはニッケル−アルミニウム触媒などのその他の適切な触媒もまた使用可能である。ニッケル−アルミニウム触媒はラネーニッケルであることができる（ラネーは、Ｗ．Ｒ．  Ｇｒａｃｅ  ＆  Ｃｏ．（ニューヨーク州、ニューヨーク）の登録商標）。好ましい有機溶媒はギ酸である。
【００５１】
反応物にヘミンを添加する前に、水素ガスでＰｄ／Ｃ触媒を前処理すると、パラジウム不純物が低下し、したがって、最終的なスタンソポルフィン生成物の全体的純度に寄与することが見出された。ヘミン添加の前に触媒の予備的水素化がないと、生成物中に約５０
ｐｐｍのレベルの残存パラジウムが検出され、これは、約２０ｐｐｍの残存パラジウム未満の製品規格よりもかなり高い。予備的水素化工程を用いると、残存パラジウムは、検出できないレベルまで低下した（約５ｐｐｍ未満の残存パラジウム）。したがって、改良された合成は、生産物の錫（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸジクロリド中で、残存パラジウムのレベルについて、約２０ｐｐｍ未満のパラジウム、好ましくは、約１５ｐｐｍ未満のパラジウム、より好ましくは、約１０ｐｐｍ未満のパラジウム、さらにより好ましくは、約５ｐｐｍ未満のパラジウムのレベルを与える。触媒の予備的水素化は、約１５〜７５ｐｓｉ（約１〜５バール、約１０００００〜５０００００パスカル）、好ましくは、約３０〜５０ｐｓｉ（約２〜３．５バール、約２０００００〜３５００００パスカル）、より好ましくは、約４０ｐｓｉ（約２．７５バールまたは２７５０００パスカル）の水素雰囲気下で行うことができる。触媒の予備的水素化の温度は、約２５〜６０℃、好ましくは、約３５〜５０℃、約４０〜４５℃であることができる。触媒の予備的水素化の時間は、約２〜４８時間、好ましくは、約６〜２４時間、より好ましくは、約８〜１６時間、さらにより好ましくは、約１２時間であることができる。
【００５２】
このように、典型的に、触媒が先ず化学反応器に添加された後、ギ酸溶媒が添加される（例えば、約１７．５〜２２．５部の溶媒、好ましくは、約２０部の溶媒）。溶媒の添加の前に、安全上の理由により、水素を排気し、窒素で反応器を充満することができる。ギ酸の添加を完了した後、窒素雰囲気を、例えば、約４０ポンド／平方インチ（約２．７５バールまたは２７５０００パスカル）の窒素雰囲気で置き換える。次いで、反応器へのヘミン出発物質の導入前に、温度を約３５〜５０℃、好ましくは、約４０〜４５℃に約８〜２４時間、好ましくは、約１２時間にわたって調節する。次いで、予備的水素化した触媒の懸濁液を冷却した後、反応器にヘミン（溶媒中）を添加する。安全上の目的で、ヘミン導入の際には水素雰囲気を排気し、Ｐｄ／Ｃ触媒に結合した水素のみを残す。反応器を水素で３０〜３５ｐｓｉまで再加圧し、反応物を約２０〜２５℃で約３０分間にわたって攪拌する。次いで、反応物を強く攪拌しながら、約８０〜１００℃、好ましくは、約８５〜９０℃に加温し、水素圧力を、約５０〜７０ｐｓｉ（約３．４〜４．８バールまたは約３４００００〜４８００００パスカル）、好ましくは、約５５〜６０ｐｓｉ（約３．８〜４．２バールまたは約３８００００〜４２００００パスカル）に高める。その反応温度を約１〜３時間、好ましくは、約１〜１．５時間にわたって維持する。次いで、反応物を約４０〜６０℃、好ましくは、約４５〜５０℃まで降温し、水素圧力を維持して、約１８〜４８時間、好ましくは、２０〜３０時間、より好ましくは、約２４時間にわたって水素化を継続する。
【００５３】
次いで、反応物を冷却し、反応器から水素を排気して降圧する。反応器に、珪藻土（例えば、ＨＹＦＬＯ  ＳＵＰＥＲＣＥＬ、カリフォルニア州サンタバーバラ所在のセライト社の登録商標、）、活性炭（例えば、ＤＡＲＣＯ  ＫＢ、テキサス州マーシャル所在のＮＯＲＩＴ  Ａｍｅｒｉｃａｓ社の登録商標）、および溶媒を添加する。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを溶媒で洗浄する。この処理は、その物質から残存鉄と残存パラジウムを除去する役割をする。
【００５４】
濾液を真空下で蒸留によって濃縮し（室温または約１０〜１５℃のような低温で行うことができる）、過剰の溶媒を除去する。次いで、その濃縮した溶液に、沈殿剤、例えば、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）のようなエーテルを、少なくとも約３０秒間から少なくとも約３時間にわたって、好ましくは、少なくとも１時間にわたって添加する。ＭＴＢＥを添加するとき、約１７．５〜２２．５部で、好ましくは、約２０部で添加することができる。
【００５５】
懸濁液は、約−１５〜−３０℃、好ましくは、約−２０〜−２５℃の温度に冷却することができる。
【００５６】
懸濁液は濾過され、濾過ケーキは、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジエチルエーテル、またはジイソプロピルエーテルなどのエーテルのような有機溶媒ですすぎ洗いされる。濾過が完了した後、ケーキをすすぎ洗いし、次いで、約６０℃を超えない温度、例えば、４５〜６０℃で、その物質を真空オーブン中で乾燥する。
【００５７】
溶媒としてギ酸を用いて調製するとき、得られる生成物のメソポルフィリンＩＸは、ギ酸塩として析出し、これは、水素化工程後のメソポルフィリンＩＸの分離にとって好ましい形態である。付加的な精製工程の後、メソポルフィリンＩＸギ酸塩は、塩酸塩に変化する。この工程は、中間体のさらなる精製を提供する。また、以降の錫挿入工程の際のギ酸（または酢酸塩のような他の有機アニオン）のようなプロトン捕捉剤の存在は、そうした捕捉剤が排除されるよりも、高いレベルの不純物をもたらすことが実証されている。したがって、メソポルフィリンＩＸギ酸塩のギ酸塩アニオンを、プロトンを捕捉する能力または錫挿入工程の際に溶液を緩衝する能力が少ないアニオンで置換することが好ましく、例えば、こうしたアニオンには、塩化物、およびその他のハロゲン化物アニオン、例えば、臭化物またはヨウ化物が挙げられる。
【００５８】
水素化工程から分離される中間体がメソポルフィリンＩＸギ酸塩のとき、これは、珪藻土、活性炭、およびギ酸を入れた（例えば、約１０重量％の珪藻土、約２０重量％の活性炭、および約１０部のギ酸）反応容器に配置され、付加的な精製を受ける。この懸濁液を、例えば、約２０〜３０℃、好ましくは、約２０〜２５℃で、約１．５〜２．５時間にわたって攪拌する。次いで、懸濁液を濾過し、濾過ケーキをギ酸、例えば、約５部のギ酸で洗浄する。次いで、得られた濾過溶液を約５〜６体積部まで濃縮する。別な容器に、純水と３１％塩酸を充填し、約１５部の約１Ｎの塩酸を調製する。このＨＣｌ溶液の約６部を、好ましくは、約２０〜２５℃の温度で少なくとも約６０分間にわたって、約６部の濾液を入れた容器に移し込む。次いで、溶液に、メソポルフィリンＩＸ二塩酸塩（先の合成から入手可能）を用いて種を入れ、好ましくは、少なくとも約２時間にわたって攪拌する。残りの９部の１Ｎ塩酸は、強い攪拌下で、好ましくは、少なくとも６０分間にわたって、容器に移し込む。次いで、懸濁液を、約２０〜３０℃、好ましくは、２０〜２５℃で約２〜３時間にわたってさらに攪拌する。次いで、濾過に供し、純水ですすぎ洗いする。生成物を窒素気流下のフィルター上で乾燥する。
【００５９】
先のプロセスにおいて、上記の工程は、固体のメソポルフィリンＩＸギ酸塩をギ酸中に再度溶かした後、メソポルフィリンＩＸギ酸塩をメソポルフィリンＩＸ二塩酸塩に変えるために、塩酸にギ酸溶液を添加する。しかしながら、このようにして得られるメソポルフィリンＩＸ二塩酸塩の濾過は、パイロットプラント規模では極めて遅いことが分かっており、完了までに５日間を要し、その後にフィルター上で乾燥するのに約２〜３週間を要する。上記のように、このプロセスの改良を開発し、メソポルフィリンＩＸギ酸塩のギ酸溶液に、１Ｎの塩酸溶液を添加する。これは、より迅速に濾過することができるメソポルフィリンＩＸ二塩酸塩を生じることが見出されている。また、この操作の際に、例えば、メソポルフィリンＩＸギ酸塩のギ酸溶液に１ＮのＨＣｌの添加を開始したとき、または、メソポルフィリンＩＸギ酸塩のギ酸溶液に１ＮのＨＣｌを添加する途中に、例えば、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％の１ＮのＨＣｌをメソポルフィリンＩＸギ酸塩のギ酸溶液に添加したときに、種物質の添加を行うこともできる。好ましくは、プロセスに関して直前に説明したように、メソポルフィリンＩＸギ酸塩のギ酸溶液に１ＮのＨＣｌの４０％を添加した後に、種物質を添加する。また、種物質の添加は、より迅速に濾過可能な生成物の生成を助長することができる。これらのプロセスの改良から得られるメソポルフィリンＩＸ二塩酸塩は、数日間ではなくて数時間さらには数分間のオーダーといったようなはるかにより迅速に濾過可能なため、時間とコストの顕著な削減が達成される。即ち、別な実施形態において、少な
くとも約１０グラムのメソポルフィリンＩＸ二塩酸塩の濾過時間が、約９０分間未満、約６０分間未満、約４５分間未満、約３５分間未満、約２５分間未満、または約１０分間未満まで低下する。さらなる実施形態において、少なくとも約１０００グラムのメソポルフィリンＩＸ二塩酸塩の濾過時間が、少なくとも約１日間未満、約１２時間未満、約６時間未満、約４時間未満、約３時間未満、または約２時間未満まで低下する。
【００６０】
【化３】
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【００６１】
［錫（ＩＩ）塩を用いた処理によるメソポルフィリンＩＸ塩酸塩のスタンソポルフィン（錫（ＩＶ）メソポルフィリン）への変化］
次いで、メソポルフィリンＩＸ塩酸塩を、酸化条件下で、酢酸のような有機溶媒中で、ＳｎＣｌ２のような錫（ＩＩ）塩で処理し、所望の生成物の錫（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸジクロリド（スタンソポルフィン）を生成させる。例えば、メソポルフィリンＩＸ二
塩酸塩と錫（ＩＩ）クロリドを容器に入れ、酢酸を約２０〜３０℃、好ましくは、約２０〜２５℃で添加する。懸濁した試薬を少なくとも約３０分間にわたって攪拌する。強く攪拌しながら、混合物を不活性雰囲気下（例えば、窒素またはアルゴン）で加温し、還流させる。
【００６２】
【化４】
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【００６３】
還流が開始した後、窒素中の酸素約６％の雰囲気を容器のヘッドスペースに導入する。ガスは、約３％から約２２％までの酸素であることができ、約６％が、爆発の危険性を抑えるために好ましい。混合物は、約１００〜１３０時間にわたって還流下に維持する。液体を通してガス混合物を散布するまたは泡立たせる代わりに、ヘッドスペースの窒素雰囲気に６％酸素を使用することは、錫（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸジクロリドの収率を高めるのに有益であることが見出されている。錫（ＩＩ）は、ポルフィリン環に入って窒素
とともに複合化することができ、また、ポルフィリン環を離れることもできる。ここで、ポルフィリン環の窒素に未だ結合していない錫（ＩＶ）は、環に入って窒素とともに複合化することができない。錫（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸを発生させるために、錫（ＩＩ）は、ポルフィリン環に入り、そしてその場で錫（ＩＶ）への酸化に供されなければならない。錫（ＩＩ）イオンの過度に迅速な酸化は、挿入反応の失速を生じさせることがあり、収率を大きく低下させることがある。したがって、酸化速度の適切な制御が必要とされる。溶媒と酸素／窒素ヘッドスペース雰囲気の界面を経由して混合物の中に酸素を導入することは、最終的生成物の良好な収率とともに妥当な反応速度をもたらす。
【００６４】
反応混合物は、所望により、約５０〜７０℃、好ましくは、約５５〜６０℃まで降温し、サンプルを取り出し、そして反応物を還流に戻すことによって、挿入工程の間にサンプル採取をすることができる。
【００６５】
錫挿入工程の後、反応混合物を冷却し、ＷＦＩ（注入水）グレードの水を添加する。次いで、懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＷＦＩ水で洗浄する。次いで、濾過ケーキを真空下に少なくとも４時間置き、残存水を除去する。
【００６６】
［錫（ＩＩ）酸化物での処理によるメソポルフィリンＩＸ二塩酸塩のスタンソポルフィン（錫（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸ）への変化］
【００６７】
【化５】
2014193839.tif 000006
【００６８】
錫（ＩＩ）酸化物を用いたメソポルフィリンＩＸ二塩酸塩の処理によって、錫をメソポルフィリンＩＸ環の中に挿入することができる。この反応は、上記の錫（ＩＩ）塩の方法を用いた錫挿入に４日間〜３週間を必要とするのに対比し、完了まで２時間のように短時間で進行することができる。例えば、ギ酸または酢酸のような適切な溶媒中のメソポルフィリンＩＸ二塩酸塩の溶液／懸濁液を、例えば、酢酸またはギ酸のような適切な溶媒中の錫（ＩＩ）酸化物の溶液／懸濁液に添加する。代表的な手順を、以下および実施例に記載する。
【００６９】
メソポルフィリンＩＸ二塩酸塩を、周囲温度のギ酸に溶解／懸濁させる。溶液／懸濁液は、濃い紫色を有するため、溶解を助長するため、メソポルフィリンＩＸ二塩酸塩を出来るだけ細かい粉末に粉砕することが有益である。
【００７０】
錫（ＩＩ）酸化物を外界温度の酢酸に懸濁させて攪拌する。長時間の攪拌の後、錫酸化物の懸濁液を、反応に悪影響を及ぼすことが観察されていないゲルに変化させることができる。メソポルフィリンＩＸ二塩酸塩の添加が開始すると、ゲルは破壊する。錫（ＩＩ）酸化物の量は、メソポルフィリンＩＸ二塩酸塩の１当量あたり約２当量〜約６当量であり、好ましくは、メソポルフィリンＩＸ二塩酸塩の１当量あたり約４当量の錫（ＩＩ）酸化物が使用される（この反応において、当量比はモル比と同じである）。
【００７１】
錫（ＩＩ）酸化物の溶液は、約２５〜１１５℃、好ましくは、約５０〜７５℃、より好ましくは、約６０〜６５℃の温度に維持される。次いで、メソポルフィリンＩＸ二塩酸塩の溶液を、約３〜９時間にわたって、好ましくは、約６時間にわたって添加する。メソポルフィリンＩＸ二塩酸塩の溶液は、添加の間は、外界温度にあることができ、あるいは、添加の間は、約５０〜７５℃、例えば、約６０〜６５℃のような温度に維持することができる。反応混合物は、約２５〜１１５℃、好ましくは、約５０〜７５℃、より好ましくは、約６０〜６５℃の温度に、さらに約２〜４８時間、好ましくは、さらに約１６〜３０時間、より好ましくは、さらに約１８〜２４時間、例えば、さらに約１８時間またはさらに約２４時間にわたって維持される。さらなる反応時間の後、懸濁液を室温（約２０〜２５℃）まで冷却し、少なくとも約５分間、好ましくは少なくとも約１時間にわたって攪拌またはかき回し、濾過する。
【００７２】
［金属酸化物を用いたポルフィリン類への金属の一般的挿入］
金属酸化物を用いたポルフィリン環への錫の挿入に使用される手順は、金属酸化物を用いた他の金属の挿入にも適用できる。特に有用な金属酸化物は、金属酸化物の金属カチオンが中間酸化状態にある金属カチオンである。この手順は、ポルフィリン化合物類またはその塩、限定されるものではないが、例えば、メソポルフィリンまたはその塩、メソポルフィリンＩＸまたはその塩、メソポルフィリンＩＸ二塩酸塩、プロトポルフィリンまたはその塩、ヘマトポルフィリンまたはその塩、またはジュウテロポルフィリンまたはその塩が挙げられ、メタル化ポルフィリン化合物（またはその塩）を生成することができる。
【００７３】
使用可能な金属酸化物には、限定されるものではないが、酸化錫、酸化亜鉛、酸化銅、酸化カドミウム、酸化コバルト、酸化クロム、酸化鉄、酸化アルミニウム、酸化チタン、酸化ニッケル、酸化マンガン、酸化銀、酸化金、酸化バナジウム、酸化白金、酸化アンチモン、酸化ヒ素、錫（ＩＩ）酸化物、亜鉛（ＩＩ）酸化物、銅（Ｉ）酸化物、銅（ＩＩ）酸化物、カドミウム（ＩＩ）酸化物、コバルト（ＩＩ）酸化物、コバルト（ＩＩＩ）酸化物、コバルト（ＩＶ）酸化物、Ｃｏ３Ｏ４、クロム（ＩＩ）酸化物、クロム（ＩＩＩ）酸化物、クロム（ＩＶ）酸化物、クロム（Ｖ）酸化物、クロム（ＶＩ）酸化物、鉄（ＩＩ）酸化物、鉄（ＩＩＩ）酸化物、Ｆｅ３Ｏ４、アルミニウム（ＩＩＩ）酸化物、チタン（ＩＩ）酸化物、チタン（ＩＩＩ）酸化物、チタン（ＩＶ）酸化物、ニッケル（ＩＩ）酸化物、マンガン（ＩＩ）酸化物、マンガン（ＩＩＩ）酸化物、マンガン（ＩＶ）酸化物、マンガン（ＶＩＩ）酸化物、銀（Ｉ）酸化物、銀（ＩＩ）酸化物、金（Ｉ）酸化物、金（ＩＩＩ）酸化物、バナジウム（ＩＩ）酸化物、バナジウム（ＩＩＩ）酸化物、バナジウム（ＩＶ）酸化物、バナジウム（Ｖ）酸化物、白金（ＩＩ）酸化物、白金（ＩＶ）酸化物、アンチモン（ＩＩＩ）酸化物、アンチモン（ＩＶ）酸化物、アンチモン（Ｖ）酸化物、ヒ素（ＩＩＩ）酸化物、またはヒ素（Ｖ）酸化物が挙げられる。
【００７４】
本明細書に記載の手順を用い、他のポルフィリン化合物やテトラピロール類もまたメタル化することができ、限定されるものではないが、ポルフィリン類、例えば、ジュウテロポルフィリン類、ジュウテロポルフィリンＩＸ２，４−ビス（エチレングリコール）（８，１３−ビス（１，２−ジヒドロキシエチル）−３，７，１２，１７−テトラメチル−２１Ｈ，２３Ｈ−ポルフィン−２，１８−ジプロピオン酸）が挙げられる。本明細書に記載の手順を用いてメタル化することが可能なさらなるポルフィリン化合物としては、限定されるものではないが、コプロポルフィリン類、サイトポルフィリン類、エチオポルフィリン類、ヘマトポルフィリン類、メソポルフィリン類、フィロポルフィリン類、プロトポルフィリン類、ピロポルフィリン類、ロドポルフィリン類、ウロポルフィリン類、およびフィトポルフィリン類が挙げられる。ポルフィリン化合物の包括的な列挙が、World-Wide-Web,chem.qmul.ac.uk/iupac/tetrapyrrole/に記載されており、このサイトに記載のポルフィリン類は、本明細書に記載の手順を用いてメタル化することが可能なポルフィリン化合物として、参照により本明細書に組み入れられる。
【００７５】
［錫（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸジクロリドの精製：熱酸倍散］
この時点で、不純物を除去するために、粗生成物の錫（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸジクロリドを、熱酸を用いて倍散する。その物質を、塩酸（約０．５Ｎ〜２．０Ｎ、好ましくは、１Ｎ）に再度懸濁させ、穏やかに攪拌しながら、温度を約７５〜１００℃または約８０〜１００℃、好ましくは、約８５〜９５℃、より好ましくは、約８５〜９０℃に、約１〜２時間にわたって加温する。次いで、懸濁液を、約２０〜３０℃、好ましくは、約２０〜２５℃に冷やして濾過し、濾過ケーキを純水ですすぎ洗いし、窒素気流下のフィルター上で乾燥させる。
【００７６】
［錫（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸジクロリドの精製：高ｐＨでの処理］
熱酸倍散工程からの物質を、珪藻土、活性炭、水、および水酸化アンモニウムと組み合わせる。温度を約２０〜３０℃、好ましくは、約２０〜２５℃に調節し、好ましくは、約１〜２時間にわたって攪拌する。サンプルを採取し、ｐＨが約９であるかまたはそれより高いことを確認する。次いで、好ましくは、混合物をさらに約１〜２時間にわたって攪拌する。次いで、混合物を濾過する。フィルター上に残存する全ての物質を水ですすぎ洗いし、次いで、濾過ケーキを廃棄する。
【００７７】
［錫（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸジクロリドの再酸性化］
次いで、濾液を、酢酸と３１％塩酸の混合物の中に移し込み、その混合物を約２０〜３０℃、好ましくは、約２０〜２５℃に調節する。得られた懸濁液を、好ましくは、約１５分間にわたって攪拌し、サンプルを採取し、ｐＨが約１であるかまたはそれより低いことを確認した後、好ましくは、さらに約１〜２時間にわたって再度攪拌する。次いで、懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水ですすぎ洗いした後、真空下で残存水を除去する。
【００７８】
この段階で、残存する出発物質メソポルフィリンＩＸ二塩酸塩についてサンプル採取する。そのレベルが約０．１％を上回ると、高ｐＨ処理とそれに続く再酸性化を必要により繰り返す（例えば、さらに１、２、または３回）。
【００７９】
［錫（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸジクロリドのさらなる熱酸倍散］
先の工程からの濾過ケーキを、約２重量部のＷＦＩグレードの水と約１重量部の３１重量％ＨＣｌの、約２０〜３０℃、好ましくは、約２０〜２５℃の混合物に再度懸濁させる。穏やかな攪拌下で、この混合物を約８０〜１００℃、好ましくは、約８５〜９０℃に、６〜４８時間、好ましくは、約１２〜２４時間、より好ましくは、約１６〜１８時間にわたって設定した後、約２０〜３０℃、好ましくは、約２０〜２５℃に少なくとも約１時間にわたって冷やす。懸濁液を濾過し、塩酸の水溶液（例えば、２５重量部のＷＦＩグレードの水に対して約１重量部の３１％ＨＣｌ）を用いて濾過ケーキをすすぎ洗いし、窒素気流下で乾燥させる（５０℃以上）。
【００８０】
最終的な熱酸処理は、スタンソポルフィンの形態をモノマーに再設定するために役立つ。中性溶液において、スタンソポルフィンは、単量体と二量体の平衡にあり、強酸による処理は、この平衡を単量体の形態に大きく移行させる。
【００８１】
スタンソポルフィンの合成における開発研究は、最適な結果を得るためには、ヘミン出発物質の導入前に水素化触媒は予め水素化されるべきであり、ギ酸中のメソポルフィリンＩＸギ酸塩からのメソポルフィリンＩＸ二塩酸塩の分離は、ギ酸溶液にＨＣｌ溶液を添加して開始すべきであり、プロトン捕捉剤の存在は、錫挿入工程の際は避けるべきであり、錫挿入工程の際の酸素導入は、溶液を通したガスの泡立てまたは散布よりも、反応物のヘッドスペースに酸素／窒素の混合物を導入することによって進行させるべきである、ことを示す。これらの最適パラメータに留意し、その他の可変因子、例えば、温度、反応時間、試薬濃度、および試薬の添加順序をある範囲で操作することができ、例えば、濃度と反応時間を指示値の約５０〜２００％、または指示値の約７５〜１５０％の中で変化させることができ、温度を指示値の約５〜１０℃から、本願明細書で規定する高純度を下回るスタンソポルフィンの大規模合成に帰結しない範囲まで、変化させることができる。精製工程と沈殿工程は、スタンソポルフィンの大規模生産の高純度を維持する目的で、必要に応じて繰り返すことができる。
【００８２】
［幼児の高ビリルビン血症その他の疾病を治療または防止するためのスタンソポルフィンの治療上の使用］
本発明によって製造されるスタンソポルフィンは、幼児の高ビリルビン血症（幼児の黄疸）の治療または予防のために使用することができる（米国特許第４６５７９０２号、同４６６８６７０号、国際公開公報ＷＯ９４／２８９０６、参照）。スタンソポルフィンを使用するさらなる方法は、米国特許第４６９２４４０号（ヘムの排泄速度を高める）、国際公開公報ＷＯ８９／０２２６９（癌治療の毒性に対抗）、米国特許第４７８２０４９号（乾癬の治療）、およびその他の刊行物に記載されている。幼児の高ビリルビン血症の治療または予防は、薬学的に許容される媒体にスタンソポルフィンを溶かすことによって行われる。スタンソポルフィンは、好ましくは、適切なｐＨを維持するように緩衝され得る溶液で提供される。使用可能な緩衝剤には、カチオンとして存在するナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、またはアルミニウムを含むリン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、グリシン酸塩、グリシルグリシネート、重炭酸塩、炭酸塩、マレイン酸塩、または酢酸塩が挙げられる。ヒスチジンとイミダゾールもまた緩衝剤として使用可能である。リン酸塩の緩衝剤、とりわけ、リン酸ナトリウムの緩衝剤が好ましい。緩衝剤は、新生児の注射可能な薬剤としての使用に、薬学的に許容されなければならない。投与のための溶液のｐＨは、好ましくは、約７．０〜８．０、より好ましくは、約７．２〜７．９、さらにより好ましくは、約７．４である。溶液のモル浸透圧濃度は、好ましくは、生理学的モル浸透圧濃度にあるかその付近であり、好ましい範囲は、約２８０ｍＯｓｍ／Ｌ〜３１０ｍＯｓｍ／Ｌである。スタンソポルフィンは、好ましくは、注射によって投与され、より好ましくは、筋肉注射によって投与される。スタンソポルフィンは、幼児の高ビリルビン血症の治療または予防に十分な量で投与され、典型的に出生時体重の１ｋｇあたり約４．５ｍｇであり、米国特許出願（代理人整理番号Ｎｏ．６０６９５２０００２００、２００７年１０月４日出願）およびＰＣＴ国際出願（代理人整理番号Ｎｏ．６０６９５２０００２４０、２００７年１０月４日出願）（双方とも２００６年１０月４日出願の米国仮特許出願Ｎｏ．６０／８４９５０９の優先権を主張）は、出生時体重の１ｋｇあたり１．５ｍｇまたは３．０ｍｇのような少ない用量のスタンソポルフィンを用いる幼児の高ビリルビン血症の治療方法を開示している。
【００８３】
米国特許第６８１８７６３号、米国特許出願公開第２００４／０２１００４８号、および米国特許出願第１１／０９６３５９号は、とりわけ、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００８４】
以下の実施例は、本発明の例証を目的とし、いかなる様式においても本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００８５】
実施例１
［高純度スタンソポルフィンの例示的合成］
［ヘミンのメソポルフィリンＩＸへの初期変化］
２００Ｌのガラス内張り容器（定格圧力１５０ｐｓｉ）に０．６ｋｇの炭素上５％パラジウムおよび７３ｋｇのギ酸を充填する。強く攪拌しながら、反応器を水素で６０〜６５ｐｓｉに加圧し、少なくとも１２時間にわたって４０〜４５℃まで加温する。穏やかに攪拌しながら、反応物を２０〜２５℃に冷やし、水素雰囲気を排気し、反応器に６．０ｋｇのヘミン（ＤＭＦグレード）と７３ｋｇのギ酸を充填する。反応器を水素で３０〜３５ｐｓｉに加圧し、２０〜２５℃で３０分間にわたって攪拌する。
【００８６】
強く攪拌しながら、反応物を８５〜９０℃に加温する。次いで、水素圧力を５５〜６０ｐｓｉまで高める。その圧力と温度を１〜１．５時間にわたって維持する。
【００８７】
反応物を４５〜５０℃まで降温し、水素化を５５〜６０ｐｓｉで２４時間にわたって継続する。次いで、反応物を２０〜２５℃まで降温し、圧力を下げ、サンプルを採取する。
【００８８】
反応物を４５〜５０℃に加温し、水素で５５〜６０ｐｓｉまで加圧し、さらに６時間攪拌する。次いで、反応物を２０〜２５℃まで降温し、圧力を下げ、サンプルを再度採取する。
【００８９】
水素を容器から排気した後、３．０ｋｇのＨＹＦＬＯ  ＳＵＰＥＲＣＥＬ、２．３ｋｇのＤＡＲＣＯ  ＫＢ、および４２ｋｇのギ酸を充填する。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを１２２ｋｇのギ酸ですすぎ洗いする。
【００９０】
濾液の一部を２００Ｌのガラス内張り容器に移し、１０〜１５℃に降温し、真空下で蒸留してギ酸を除去する。残存体積が２５〜３５Ｌまで低下した後、濾液の残りを移し入れ、２５〜３０Ｌの残存体積まで蒸留を継続する。
【００９１】
反応温度を２０〜２５℃に調節し、８９ｋｇのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを少なくとも１時間にわたって添加する。得られた懸濁液を、−２５〜−２０℃に４時間にわたって冷却する前に、２時間にわたって２０〜２５℃で攪拌する。
【００９２】
懸濁液を濾過し、１２ｋｇのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルですすぎ洗いする。中間生成物を６０℃以下の真空オーブン中で乾燥する。
【００９３】
［珪藻土と活性炭を用いたメソポルフィリンＩＸギ酸塩の精製］
［メソポルフィリンＩＸギ酸塩のメソポルフィリンＩＸ二塩酸塩への変換］
中間体を、１０重量％のＤＡＲＣＯ  ＫＢ、２０重量％のＨＹＦＬＯ  ＳＵＰＥＲＣＥＬ、および１０部のギ酸を充填した５０Ｌのガラス内張り容器に移す。懸濁液を２０〜２５℃で１．５〜２．５時間にわたって攪拌する。
【００９４】
懸濁液を濾過して、第２の５０Ｌのガラス内張り容器に入れる。濾過ケーキを５部のギ酸ですすぎ洗いし、廃棄する。濾過溶液を、５〜６部の残存体積となるまで真空蒸留する。
【００９５】
第３の容器に純水と３１％塩酸を充填し、１５部の１Ｎの塩酸を調製する。６部の濾過溶液を、少なくとも６０分間にわたって、２０〜２５℃の反応器に移し込む。
【００９６】
この溶液に、メソポルフィリンＩＸ二塩酸塩を用いて種を入れ、少なくとも２時間にわたって攪拌する。強く攪拌しながら、残りの９部の１Ｎ塩酸を、少なくとも１時間にわたって容器に移し込む。
【００９７】
得られた懸濁液を、濾過による分離の前に、２０〜２５℃で２〜３時間にわたって攪拌する。濾過ケーキを、４部の純水ですすぎ洗いする。中間生成物のメソポルフィリンＩＸ二塩酸塩を、窒素気流下のフィルター上で乾燥する。
【００９８】
［錫（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸジクロリド（スタンソポルフィン）へのメソポルフィリンＩＸ二塩酸塩の変化］
５０Ｌのガラス内張り容器に、１．５７ｋｇのメソポルフィリンＩＸ二塩酸塩、１．８６２ｋｇの錫（ＩＩ）クロリド、および４０．９ｋｇの酢酸を２０〜２５℃で充填する。穏やかに攪拌しながら、懸濁液を２０〜２５℃に少なくとも３０分間にわたって維持する。
【００９９】
窒素下で強く攪拌しながら、混合物を加温して還流する（約１１５℃）。還流が得られた後、窒素中の６％酸素の雰囲気中を、容器のヘッドスペースに導入する。反応混合物を１００〜１３０時間にわたって還流に維持する。
【０１００】
反応混合物を５５〜６０℃まで降温し、残存メソポルフィリンについてサンプルを採取し、結果を待ちながら、反応混合物を加温して還流に戻す。完了の後、反応物を６０〜７０℃まで降温し、ＷＦＩ（注入水）グレードの水１５．７ｋｇを充填する。懸濁液の温度を３０分間にわたって２０〜２５℃に調節し、１時間にわたって攪拌する。
【０１０１】
懸濁液を濾過し、容器とケーキを６．３ｋｇのＷＦＩ水ですすぎ洗いする。洗浄を完了した後、ケーキを真空下に少なくとも４時間にわたって置き、残存水を除去する。
【０１０２】
５０Ｌのガラス内張り容器に、湿り濾過ケーキ、２２．４ｋｇの純水、および３．７ｋｇの３１％塩酸を２０〜２５℃で充填する。穏やかに攪拌しながら、混合物の温度を１〜２時間にわたって８５〜９０℃に調節した後、２０〜２５℃に降温する。懸濁液を濾過して濾過ケーキを６．３ｋｇの純水ですすぎ洗いする。生成物を窒素気流下のフィルター上で乾燥し、包装する。
【０１０３】
［珪藻土と活性炭を用いた高ｐＨにおける錫（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸジクロリド（スタンソポルフィン）の精製］
５０Ｌのガラス内張り容器に、１．４４８ｋｇの錫（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸジクロリド、０．１９４ｋｇのＨＹＦＬＯ  ＳＵＰＥＲＣＥＬ、０．０６６ｋｇのＤＡＲＣＯ
ＫＢ、１４．５ｋｇのＷＦＩ水、および１．０ｋｇの水酸化アンモニウム２６Ｂｅを充填する。反応混合物の温度を２０〜２５℃に調節し、１〜２時間にわたって攪拌する。サンプルを採取し、ｐＨが９を超えることを確認する。次いで、混合物をさらに１〜２時間にわたって攪拌する。この混合物を濾過してガラス受液器に入れる。ケーキを２．９ｋｇの水で洗浄して廃棄する。
【０１０４】
第２の５０Ｌのガラス内張り容器に、３８．２ｋｇの酢酸と２．６ｋｇの３１％ＨＣｌを充填する。温度を２０〜２５℃に調節する。ガラス受液器からの濾液を、２０〜２５℃にて少なくとも４５分間にわたって第２の５０Ｌの容器に移し込む。ガラス受液器と移液装置を２．１ｋｇのＷＦＩ水ですすぎ洗いして容器に入れる。サンプルを採取してｐＨが１を下回ることを確かめる前に、得られた懸濁液を２０〜２５℃で１５分間にわたって攪拌する。次いで、懸濁液をさらに１〜２時間にわたって攪拌する。
【０１０５】
懸濁液を濾過し、容器とケーキを１．３ｋｇのＷＦＩ水ですすぎ洗いする。洗浄を完了した後、ケーキを少なくとも４時間にわたって真空下に置き、残存水を除去する。
【０１０６】
濾過ケーキのサンプルを試験のために採取する。残存の出発物質（メソポルフィリンＩＸ二塩酸塩）が許容レベルにあれば、反応を次の工程に進め、そうでなければ、全体の処理を繰り返す（即ち、上記のように水酸化アンモニウムを用いて濾過ケーキを再溶解する）。
【０１０７】
［単量体の形態に整えるための低ｐＨにおける錫（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸジクロリド（スタンソポルフィン）の処理］
湿り濾過ケーキを５０Ｌのガラス内張り容器に戻した後、２０．４ｋｇのＷＦＩ水と１０．２ｋｇの３１％塩酸を２０〜２５℃で充填する。穏やかに攪拌しながら、混合物の温度を８５〜９０℃に１６〜１８時間にわたって調節した後、少なくとも１時間にわたって２０〜２５℃に降温する。懸濁液を濾過し、１２．８ｋｇのＷＦＩ水の中の０．５ｋｇの３１％塩酸の予め混合した溶液で濾過ケーキをすすぎ洗いする。生成物を、窒素気流下の５０℃未満にてフィルター上で乾燥し、包装する。
【０１０８】
実施例２
［錫源として錫（ＩＩ）酸化物を用いた別の態様の錫挿入工程］
スタンソポルフィンを製造するためのメソポルフィリンＩＸへの錫の挿入は、錫導入のための試薬として錫（ＩＩ）酸化物を用いる別な合成ルートによって行うことができる。
【０１０９】
磁気攪拌棒、クライゼンヘッド、添加漏斗、温度計、コンデンサー、および窒素ガス注入器を備えた暗色の１０００ｍＬの三つ口丸底フラスコに８．４ｇの錫（ＩＩ）酸化物と２００ｍＬの酢酸を２０〜２５℃で充填し、灰色の懸濁液を作成する。この懸濁液を窒素下で６０〜６５℃に加温する。
【０１１０】
攪拌棒を備えた別な２５０ｍＬの一つ口丸底フラスコに、１０ｇのメソポルフィリンＩＸ二塩酸塩と５０ｍＬのギ酸を充填した。この混合物を３０分間にわたって２０〜２５℃で攪拌して溶解させ、２０〜２５℃の約６０ｍＬの濃紫色の懸濁液／溶液を得た（着色溶液のため、完全な溶解の観察は目視上困難であり、メソポルフィリンＩＸ二塩酸塩は、ギ酸添加の前に十分に粉砕すべきである）。
【０１１１】
錫（ＩＩ）酸化物／酢酸の懸濁液／溶液の温度を６０〜６５℃に維持しながら、メソポルフィリンＩＸ二塩酸塩の溶液を添加漏斗に供給し、６時間にわたって錫（ＩＩ）酸化物／酢酸の懸濁液／溶液に滴下した。フラスコの体積が２００ｍＬから２６０ｍＬに増加し、反応物の外観が、灰色の懸濁液（または白色のゲル）から紫色の懸濁液に、赤色の懸濁液に変化した。
【０１１２】
添加が完了した後、反応物を、６０〜６５℃にてさらに１８〜２４時間にわたって窒素雰囲気下で攪拌した。次いで、温度を６０〜６５℃に維持しながら、１００ｍＬの水を２０〜４０分間にわたって滴状で添加した。得られた赤色の懸濁液（約３６０ｍＬ）を３０分間にわたって２０〜２５℃で冷却し、少なくとも１時間にわたって攪拌した後、減圧下で濾過に供した（合計の濾過時間は約１０〜２０分間であった）。濾過ケーキを、２０ｍＬの水で２回すすぎ洗いした。約４００ｍＬの体積の濾液は濃赤紫色であり、約４０〜５０ｇの質量の濾過ケーキもまた濃赤紫色であった。
【０１１３】
湿り濾過ケーキを注意深く破壊して破片にし、１００ｍＬの１ＮのＨＣｌとともに反応フラスコに再度充填した。得られた濃赤紫色の懸濁液を８５〜９５℃に１時間にわたって加温した。次いで、その懸濁液を２０〜２５℃まで冷やし、減圧下で濾過し（合計の濾過
時間は約２０〜３０分間であった）、濾液の色は濃赤紫色から茶色であった。濃赤紫色の濾過ケーキを２０ｍＬの水で２回すすぎ洗いし、窒素気流下で乾燥し、８０〜９０℃の高真空下で２４時間にわたってさらに乾燥した。合成の種々の繰り返しにおいて、生成物の収率は、１６．５ｇから２１．２ｇまで変化した（７０〜９０％）。
【０１１４】
実施例３
［錫源として錫（ＩＩ）クロリドを用いた代表的合成によって得られる高純度スタンソポルフィンの分析］
実施例１において概要を示した代表的合成方法、および先行方法（米国特許第６８１８７６３号、米国特許出願第２００４／０２１００４８号参照）を用い、スタンソポルフィンのバッチを調製した。
【０１１５】
Ｃ−１８カラム（ゾルバックス・エクステンドＣ−１８、４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍの粒子径、または同等品）を用いて基本的ＨＰＬＣ分析を行う。検出器は４００ｎｍに設定する。溶媒（アセトニトリル、メタノール、および水）はＨＰＬＣグレードである。移動相は、１６％のアセトニトリル、４０％のメタノール、４４％の０．５Ｍ酢酸アンモニウムであり、ｐＨは５．１５である。（酢酸アンモニウム溶液は、４４０ｍＬのＨ２Ｏに３８．５ｇの酢酸アンモニウムを溶かし、酢酸を用いてｐＨを５．１５に調節することによって調製する。酢酸アンモニウムと酢酸は、双方とも試薬グレードである。次いで、１６０ｍＬのアセトニトリルと４００ｍＬのメタノールを添加し、移動相溶液を混合し、濾過し、使用前に脱ガスする。）流量は１．０ｍＬ／分である。スタンソポルフィンのサンプルと対照標準を、１ＮのＮａＯＨ中の０．０４ｍｇ／ｍＬの濃度で注入するために調製する。スタンソポルフィンと関連化合物は、光に敏感であり、スタンソポルフィンを含む溶液、出発物質、または不純物の対照標準は、不透明容器に保管すべきであり、取り扱いと分析は、光を抑えた条件下で行うべきである。サンプルと標準溶液は、調製の１２時間以内に使用すべきである。５μＬの分析物溶液を注入し、１０分間のランタイムを使用する。スタンソポルフィンの保持時間は典型的に約４．８分間である。カラム温度は６０℃に維持する。分析の後、カラムを、８０％メタノールと２０％水を用い、少なくとも１時間にわたって１．０ｍＬ／分で洗浄する。
【０１１６】
不純物の定量のためのＨＰＬＣ分析は、ＡＣＥ５Ｃ−１８カラムを用い、４．６×２５０ｍｍ、５μｍの粒子径、４００ｎｍの検出で行う。光に敏感なサンプルと対照標準の保護は、上記のようにして実施する。使用する移動相は、Ａ：３０％メタノール、７０％水（０．０２Ｍ酢酸アンモニウムを含む）、ｐＨ９．１、および、Ｂ：８０％メタノール、２０％水（０．０２Ｍ酢酸アンモニウムを含む）、ｐＨ９．１である（移動相Ａは、１４００ｍＬの水に３．０ｇの酢酸アンモニウムを溶かし、ＮＨ４ＯＨを用いてｐＨを９．１に調節し、６００ｍＬのメタノールを添加することによって調製し、移動相Ｂは、４００ｍＬの水に３．０ｇの酢酸アンモニウムを溶かし、ＮＨ４ＯＨを用いてｐＨを９．１に調節し、１６００ｍＬのメタノールを添加することによって調製し、これらの移動相は、使用前に、混合、濾過、脱ガスをする）。サンプルは、水中の０．５体積％ＴＥＡに約０．２ｍｇ／ｍＬの濃度で溶かす。サンプルと標準溶液は、調製から１２時間以内に使用すべきである。
【０１１７】
分析は以下の勾配条件を用いて行う。
【０１１８】
2014193839.tif 000007
【０１１９】
ここで、濃度は、示した点の間で線形に変化する。
【０１２０】
表１は、欄Ｃに本合成の生成物のＨＰＬＣ分析、欄Ａと欄Ｂに従来法の合成から得られた生成物の分析を、比較して示す。検出したピークは、スタンソポルフィンの保持時間を１に設定し、スタンソポルフィンに対する保持時間の順序で掲げている。欄Ａの分析バッチは１．１ｋｇの量で製造し、欄Ｃの分析バッチもまた１．１ｋｇの量で製造した。
【０１２１】
【表１】
2014193839.tif 000008
【０１２２】
表１から分かるように、欄Ｃに示す本合成方法のスタンソポルフィンは、全体の純度が９９％を超え、０．１％以上の不純物を全く含まない高純度生成物をもたらした。
【０１２３】
実施例４
［錫源として錫（ＩＩ）酸化物を用いた代表的合成によって得られる高純度スタンソポルフィンの分析］
実施例２に記載したような錫挿入工程を用い、３つのバッチでスタンソポルフィンを製造した。３つのバッチの分析は、得られたポルフィリンの純度が９９．７％、９９．７％、および９９．６％であることを示した（スタンソポルフィンの全含有率はそれぞれ９６．４％、９９．１％、および９７．２％）。
【０１２４】
ゾルバックス・エクステンドＣ−１８カラム、４．６×１５０ｍｍ、厚さ５μｍで、ＨＰＬＣ分析を行った。使用した溶出剤は、Ａ：８０％の０．０５Ｍ酢酸アンモニウム、酢酸でｐＨ５．１５、および、２０％のアセトニトリル、ならびに、Ｂ：９０％のメタノールと１０％のアセトニトリルであった。使用した温度は４０℃であった。１．２ｍＬ／分の流量を使用し、４００ｎｍで検出した。スタンソポルフィンの保持時間は８．８分間であり、メソポルフィリンＩＸのそれは２３．１分間であり、表２に掲げる以下の勾配を使用した。
【０１２５】
【表２】
2014193839.tif 000009
【０１２６】
錫酸化物の挿入方法を用いて製造したスタンソポルフィンの２つのバッチについて、より広範囲な分析を行った。これらの分析を、下記の表３（バッチ重量０．８４０ｋｇ）と表４（バッチ重量１．３６４ｋｇ）に詳しく示す（ここで、ａ／ａは、ＨＰＬＣピークの面積比を示す）。
【０１２７】
【表３】
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【０１２８】
【表４】
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【０１２９】
実施例５
［高純度スタンソポルフィンの調製の安定性］
化合物の長期間の安定性を、２つの異なる貯蔵条件下、即ち、２５℃（±２℃）と相対湿度６０％（±５％）、および４０℃（±２℃）と相対湿度７５％（±５％）において検討した。化合物の一次包装は、４ミルのポリエチレン袋とし、化合物の二次包装は、４ミルのポリエチレン袋とした。二重袋のスタンソポルフィンを、高密度ポリエチレンのドラム（ＣｕｒＴｅｃ（登録商標））の中で保管した。
【０１３０】
表５と表６は、それぞれ２５℃／６０％ＲＨと４０℃／７５％ＲＨの条件下での、表３に記載のバッチについての安定性データを示す。表７と表８は、それぞれ２５℃／６０％ＲＨと４０℃／７５％ＲＨの条件下での、表４に記載のバッチについての安定性データを示す。ゼロ箇月の時点についてのデータは、バッチに関する分析から求めた（ゼロ時点は、サンプルを安定性試験チャンバーに配置したときの実際のデータを表す）。サンプルは、貯蔵条件下にサンプルを配置した後、約３箇月と約６箇月に分析した。
【０１３１】
【表５】
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【０１３２】
【表６】
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【０１３３】
【表７】
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【０１３４】
【表８】
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【０１３５】
引用を特定することによって本明細書において言及した全ての刊行物、特許、および公開特許出願の開示事項は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１３６】
本発明を、理解を明確にする目的で、例証と実施例によって詳細に説明したが、ある種の多少の変化や変更が実施できることは当業者には明らかである。したがって、本明細書における説明や実施例は、本発明の範囲を限定すると解釈するべきではない。