(57)【要約】【課題】医薬薬剤の加工性を改良するための固体担体粒子の使用の提供。【解決手段】本発明は、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩と、複数の固体担体粒子とを含む組成物、ならびにシトクロムＰ−４５０の活性を抑制するために該組成物を使用する方法を提供する。一実施形態では、本発明は、それぞれが表面および／または孔を有する複数の固体担体粒子と、その固体担体粒子の孔中もしくは表面上の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩とを含む組成物を提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の優先権）
本出願は、２００８年５月２日に出願された米国仮特許出願第６１／０４９，９３５号、２００９年２月６日に出願された米国仮特許出願第６１／１５０，６５５号、および２００９年２月６日に出願された米国仮特許出願第６１／１５０，６５２号に対する優先権を主張する。これらの出願の各々の全内容は、本明細書において参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
特許文献１は、ある種の特定の医薬組成物中での、熱分解的に生成された二酸化シリコーンベースの顆粒材料の使用について論じている。顆粒材料とさらなる物質（例えば医薬として活性な成分）からなる吸着質についても論じられている。
【０００３】
特許文献２は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼを阻害することによって、同時投与される薬物の薬物動態を増進させる化合物および医薬組成物について記載している。そのような阻害剤は、式（Ｉ）の化合物である。
【０００４】
【化１】
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残念ながら、式（Ｉ）の化合物の固体状態物性では、大規模での取り扱いや加工が難しい。例えば、そのガラス転移温度の低さ、吸湿性、結晶化度の欠如、ならびに非流動性により、（例えば錠剤として）加工や調合を行うのが特に難しい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第０３／０３７３７９号
【特許文献２】国際公開第２００８／０１０９２１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
現在、式（Ｉ）の化合物の改良された製剤の必要性、ならびに式（Ｉ）の化合物を工業規模で加工および調合するための改良された方法の必要性がある。こうした改良されたプロセスおよび方法によって、該化合物の加工および調合に伴う現在の問題点のうちの１つまたは複数が排除されることとなる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩が、ある種の特定の固体担体粒子（例えばシリカ誘導体）と組み合わされる場合、得られる組み合わせは、予想外に改良された物理的性質を有する。例えば、式（Ｉ）の化合物および実施例２におけるコロイド状二酸化ケイ素出発材料が、天然に吸湿性であるという事実にもかかわらず、得られる組み合わせの吸湿性は、比較的低い。さらに、得られる組み合わせは、式（Ｉ）の化合物の高い充填性、許容される物理的および化学的安定性、迅速な薬物放出特性、および優れた圧縮性を有する、流動性の粉末である。したがって、得られる組み合わせは、薬物放出特性に優れ、錠剤破砕性が低く、化学的および物理的安定性に優れ、残留溶媒の量が少ない固体剤形（例えば錠剤）に、容易に加工することができる。本発明の組成物は、ＨＩＶなどのウイルス性感染症の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物の商業的発展を助長する著しい進歩を表す。
【０００８】
したがって、一実施形態では、本発明は、それぞれが表面および／または孔を有する複数の固体担体粒子と、その固体担体粒子の孔中もしくは表面上の式（Ｉ）の化合物：
【０００９】
【化２】
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または医薬として許容されるその塩とを含む組成物を提供する。
【００１０】
別の実施形態では、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と、適切な溶媒と、複数の固体担体粒子とを組み合わせて、混合物を提供することを含む方法も提供する。こうした混合物は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬製剤を調製するために有用である。
【００１１】
別の実施形態では、本発明は、１）式（Ｉ）の化合物と、２）複数の固体担体粒子とを含む錠剤を提供する。
【００１２】
別の実施形態では、本発明は、複数の固体担体粒子；式（Ｉａ）の化合物；フマル酸テノホビルジソプロキシル；エムトリシタビン；およびエルビテグラビルを含む医薬組成物を提供する。
【００１３】
別の実施形態では、本発明は、本発明の組成物を調製するのに有用である方法および中間混合物を提供する。
【００１４】
本発明はまた、シトクロムＰ−４５０を阻害する方法であって、こうした治療を必要とする哺乳類（例えばヒト）に、本発明の医薬として許容される組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
本発明は、薬物療法に使用するための（例えば、哺乳類におけるシトクロムＰ−４５０の阻害に使用するための）本発明の組成物、ならびに、ヒトなどの哺乳類におけるシトクロムＰ−４５０の阻害に有用な医薬品の製造のための本発明の組成物の使用を提供する。
【００１６】
別の実施形態では、本発明はまた、本明細書に記載される方法によって調製される組成物も提供する。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
それぞれが表面および／または孔を有する複数の固体担体粒子と、該固体担体粒子の孔中または表面上の式（Ｉ）の化合物：
（化７）
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または医薬として許容されるその塩とを含む組成物。
（項目２）
前記固体担体粒子が、それぞれ、カオリン、ベントナイト、ヘクトライト、コロイド状ケイ酸アルミウニムマグネシウム、二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、またはタルクを含む、項目１に記載の組成物。
（項目３）
前記複数の固体担体粒子が、それぞれが表面および孔を有し、かつ平均粒径が約１０から約１２０ミクロンであり、ＢＥＴ表面積が約４０から約４００ｍ２／ｇである複数のシリカ粒子を含む、項目１に記載の組成物。
（項目４）
前記シリカが親水性のヒュームドシリカである、項目３に記載の組成物。
（項目５）
前記シリカ粒子の平均粒径が、２０〜４０ミクロンである、項目３から４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目６）
前記シリカ粒子のＢＥＴ表面積が、少なくとも１５０ｍ２／ｇである、項目３から５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目７）
前記式（Ｉ）の化合物が、前記シリカ粒子の孔中および表面上に被覆される、項目３から６のいずれか一項に記載の組成物。
（項目８）
前記固体担体粒子に対する前記式（Ｉ）の化合物の重量百分率が５０％±１０％である、項目１から５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９）
医薬として許容される１種または複数の賦形剤をさらに含む医薬組成物である、項目１から８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１０）
経口投与のために調合される、項目９に記載の組成物。
（項目１１）
錠剤である、項目１０に記載の組成物。
（項目１２）
前記式（Ｉ）の化合物が、９９±１％という濃縮された濃度の式（Ｉａ）の立体異性体：
（化８）
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を含む、項目１から１１のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３）
前記式（Ｉ）の化合物：
（化９）
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と、適切な溶媒と、複数の固体担体粒子とを組み合わせて混合物を提供することを含む方法。
（項目１４）
前記固体担体粒子が、それぞれ、カオリン、ベントナイト、ヘクトライト、コロイド状ケイ酸アルミウニムマグネシウム、二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、またはタルクを含む、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記複数の固体担体粒子が、それぞれが表面および孔を有し、かつ平均粒径が約１０から約１２０ミクロンであり、ＢＥＴ表面積が約４０から約４００ｍ２／ｇである複数のシリカ粒子を含む、項目１３に記載の方法。
（項目１６）
前記シリカ粒子が親水性のヒュームドシリカである、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記シリカ粒子の平均粒径が２０〜４０ミクロンである、項目１５または１６の方法。
（項目１８）
前記シリカ粒子のＢＥＴ表面積が、少なくとも１５０ｍ２／ｇである、項目１５から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記式（Ｉ）の化合物の重量を前記シリカ粒子の重量によって割った値が１．０±０．５である、項目１５から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
溶媒が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコールである、項目１５から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
溶媒がエタノールを含む、項目１５から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
項目１３から２１のいずれか一項に記載される方法によって調製される生成物。
（項目２３）
１）式（Ｉ）の化合物：
（化１０）
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または医薬として許容されるその塩と、２）複数の固体担体粒子とを含む錠剤。
（項目２４）
前記固体担体粒子が、それぞれ、カオリン、ベントナイト、ヘクトライト、コロイド状ケイ酸アルミウニムマグネシウム、二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、またはタルクを含む、項目２３に記載の錠剤。
（項目２５）
前記複数の固体担体粒子が、それぞれが表面および孔を有し、かつ平均粒径が約１０から約１２０ミクロンであり、ＢＥＴ表面積が約４０から約４００ｍ２／ｇである複数のシリカ粒子を含む、項目２３に記載の錠剤。
（項目２６）
別の治療剤をさらに含む、項目２３から２５のいずれか一項に記載の錠剤。
（項目２７）
３）微結晶性セルロース；４）ヒドロキシプロピルセルロース；５）クロスカルメロースナトリウム；および６）ステアリン酸マグネシウムをさらに含む、項目２３に記載の錠剤。
（項目２８）
前記式（Ｉ）の化合物が、９９±１％という濃縮された濃度の式（Ｉａ）の立体異性体：
（化１１）
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を含む、項目２３から２７のいずれか一項に記載の錠剤。
（項目２９）
約１０ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物と；約１１５ｍｇの前記シリカ粒子と；約１５１ｍｇの微結晶性セルロースと；約６ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースと；約１５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと；約３ｍｇのステアリン酸マグネシウムとを含む、項目２５から２８のいずれか一項に記載の錠剤。
（項目３０）
約２５ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物と；約１１５ｍｇの前記シリカ粒子と；約１３６ｍｇの微結晶性セルロースと；約６ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースと；約１５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと；約３ｍｇのステアリン酸マグネシウムとを含む、項目２５から２８のいずれか一項に記載の錠剤。
（項目３１）
約１００ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物と；約１１５ｍｇの前記シリカ粒子と；約６１ｍｇの微結晶性セルロースと；約６ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースと；約１５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと；約３ｍｇのステアリン酸マグネシウムとを含む、項目２５から２８のいずれか一項に記載の錠剤。
（項目３２）
複数の固体担体粒子と；式（Ｉａ）の化合物と；フマル酸テノホビルジソプロキシルと；エムトリシタビンと；エルビテグラビルとを含む医薬組成物。
（項目３３）
前記固体担体粒子が、それぞれ、カオリン、ベントナイト、ヘクトライト、コロイド状ケイ酸アルミウニムマグネシウム、二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、またはタルクを含む、項目３２に記載の医薬組成物。
（項目３４）
前記複数の固体担体粒子が、それぞれが表面および孔を有し、かつ平均粒径が１０から１２０ミクロンであり、ＢＥＴ表面積が４０から４００ｍ２／ｇである複数のシリカ粒子を含む、項目３３に記載の医薬組成物。
（項目３５）
前記シリカが親水性のヒュームドシリカである、項目３４の組成物。
（項目３６）
前記シリカ粒子の平均粒径が２０〜４０ミクロンである、項目３４から３５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目３７）
前記シリカ粒子のＢＥＴ表面積が少なくとも１５０ｍ２／ｇである、項目３４から３６のいずれか一項に記載の組成物。
（項目３８）
前記式（Ｉ）の化合物が、前記シリカ粒子の孔中および表面上に被覆される、項目３４から３７のいずれか一項に記載の組成物。
（項目３９）
前記シリカ粒子の重量に対する前記式（Ｉ）の化合物の重量の割合が、１±０．０５％である、項目３４から３８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目４０）
経口投与のために調合される、項目３４に記載の組成物。
（項目４１）
錠剤として調合される、項目４０に記載の組成物。
（項目４２）
本明細書に記述する通りの組成物または方法。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、本発明の医薬製剤の調製ならびに本発明の加工方法を例示する。
【図２】図２は、本発明の代表的な組成物についての、実施例２による吸水率データを示す。
【図３】図３は、本発明の代表的な組成物についての、実施例３による圧縮率データを示す。
【図４】図４は、本発明の医薬製剤の調製ならびに本発明の加工方法を例示する。
【図５】図５は、本発明の医薬製剤の調製ならびに本発明の加工方法を例示する。
【図６】図６は、本発明のさらなる医薬製剤の調製、ならびに本発明のさらなる加工方法を例示する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
（発明の詳細な説明）
式（Ｉ）の化合物は、光学活性形およびラセミ形で存在する可能性があり、光学活性形およびラセミ形で単離できることが、当業者には理解されるであろう。ある種の化合物は、多型性を示す可能性がある。本発明は、式（Ｉ）の化合物の、本明細書に記載される有用な特性を有する、任意のラセミ、光学活性、多型、または立体異性の形、あるいはそれらの混合物を包含し、光学活性形を調製する方法（例えば、再結晶技術によるラセミ形の分割による、または光学活性のある出発材料からの合成による、またはキラル合成による、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフ分離によるなど）が、当分野で周知の方法であることを理解するべきである。
【００１９】
本発明の一実施形態では、本発明の組成物に組み込まれる式（Ｉ）の化合物は、（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−（３−（（２−イソプロピルチアゾール−５−イル）メチル）−３−メチルウレイド）−４−モルホリノブタンアミド）−１，６−ジフェニルヘキサン−２−イルカルバミン酸チアゾール−５−イルメチルである式（Ｉａ）の立体異性体が濃縮されている。
【００２０】
【化３】
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一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、８５±５％という濃縮された濃度の式（Ｉａ）の立体異性体を含む。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、９０±５％という濃縮された濃度の式（Ｉａ）の立体異性体を含む。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、９５±２％という濃度の式（Ｉａ）の立体異性体を有する。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、９９±１％という濃縮された濃度の式（Ｉａ）の立体異性体を含む。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、純粋な式（Ｉａ）の立体異性体である。
【００２１】
固体担体
式（Ｉ）の化合物は、もたらされる組み合わせが、親化合物よりも容易に調合可能な物理的性質を有するとの条件で、任意の適切な固体担体と組み合わせることができる。例えば、適切な固体担体としては、カオリン、ベントナイト、ヘクトライト、コロイド状ケイ酸アルミウニムマグネシウム、二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、およびタルクが挙げられる。本発明の一実施形態では、固体担体は、ケイ酸カルシウム（Ｚｅｏｐｈａｒｍなど）またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（Ｎｅｕｓｉｌｉｎなど）を含むことができる。本明細書では、固体担体上に「充填される」ものとしては、それだけには限らないが、固体担体の孔中および表面上に被覆される、式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
【００２２】
本発明の組成物に使用するのに適したシリカ誘導体、およびこうしたシリカ誘導体を調製する方法としては、国際特許出願公開第ＷＯ０３／０３７３７９号およびその中の引用文献中に記載されているものが挙げられる。一般的に、これらのシリカ誘導体は、平均粒径が１０から１２０ミクロンであり、（窒素を用いるＤＩＮ  ６６  １３１に従って決定される）ＢＥＴ表面積が４０から４００ｍ２／ｇである、顆粒状の親水性ヒュームドシリカを含む。シリカ誘導体はまた、一般的に、約０．５から２．５ｍＬ／ｇの孔体積を有する。ここでは、全孔体積の約５％未満は、約５ｎｍ未満の孔直径であり、残りは、メソ孔およびマクロ孔である。加えて、シリカ誘導体は一般的に、ｐＨが約３．６から約８．５の範囲であり、タップ密度（ｔａｍｐｅｄ  ｄｅｎｓｉｔｙ）が約２２０から約７００ｇ／Ｌである。
【００２３】
本発明の組成物および方法に特に有用である特定のシリカ材料は、ＡＥＲＯＰＥＲＬ（登録商標）３００（ヒュームドシリカ）であり、これは、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｄｅｇｕｓｓａ
ＡＧ、Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆ、Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能である。しかし、本明細書に記載されるシリカ材料と同様の物理および化学的特性を有する他の材料も使用することができる。
【００２４】
本発明の一実施形態では、シリカ粒子は、平均粒径が２０〜４０ミクロンである。本発明の一実施形態では、シリカ粒子のＢＥＴ表面積は、少なくとも１５０ｍ２／ｇである。本発明の一実施形態では、シリカ粒子のＢＥＴ表面積は、少なくとも２００ｍ２／ｇである。本発明の一実施形態では、シリカ粒子のＢＥＴ表面積は、少なくとも２５０ｍ２／ｇである。本発明の一実施形態では、シリカ粒子のＢＥＴ表面積は、少なくとも２７５ｍ２／ｇである。
【００２５】
本発明の組成物においては、式（Ｉ）の化合物は一般的に、ヒュームドシリカ粒子の孔中および表面上に被覆される。一般的に、これらのシリカ粒子上に、約６０％（ｗ／ｗ）までの式（Ｉ）の化合物を充填できることが測定されている。この高い充填能力は、医薬品用途のために有益である。本発明の一実施形態では、シリカ粒子に対する式（Ｉ）の化合物の重量百分率は、２０％±１５％である。本発明の一実施形態では、シリカ粒子に対する式（Ｉ）の化合物の重量百分率は、５０％±１０％である。本発明の一実施形態では、シリカ粒子に対する式（Ｉ）の化合物の重量百分率は、４５％±１５％である。本発明の一実施形態では、組成物中の（式ＩＩの化合物の重量）を（固体担体、例えばシリカ誘導体の重量）で割った値は、約０．８から約１．２である。本発明の別の実施形態では組成物中の（式ＩＩの化合物の重量）を（固体担体、例えばシリカ誘導体の重量）で割った値は、１．０±０．５である。
【００２６】
医薬品としての投与に適した本発明の組成物は一般的に、医薬として許容される１種または複数の賦形剤を含むこととなる。
【００２７】
充填
式（Ｉ）の化合物は、任意の適切な方法を使用して、固体担体上に充填することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、以下によって、固体担体上に充填することができる：ａ）例えば、下の実施例１に記載する通りに、固体担体上に該化合物の溶液（例えば、エタノールなどのアルコール溶媒中に該化合物を入れた溶液）を吹き付けること；ｂ）式（Ｉ）の化合物と、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタンなどの揮発性溶剤）と、固体担体を組み合わせて、溶媒を蒸発させて、得られた固体物質を単離すること；あるいはｃ）式（Ｉ）の化合物と、適切な揮発性溶剤（例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素）と、固体担体とを組み合わせ、逆溶剤（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）（例えば、ヘキサンまたはヘプタンなどの高度に無極性の溶媒）を加え、得られた固体物質を（実施例４に示す通りに）単離すること。
【００２８】
図１は、本発明の方法による式（Ｉ）の化合物を含む医薬製剤の調製を例示する。式（Ｉ）の化合物を、適切な溶媒および複数のシリカ粒子と組み合わせて、混合物を提供することができる。式（Ｉ）の化合物は、任意選択で、同時に混合しながら、適切な溶媒と組み合わせることができる。一般的に、組み合わせる前の、シリカ粒子に対する式（Ｉ）の化合物の重量百分率は、約５０％±１０％である。本発明の一実施形態では、組み合わせる前の、シリカ粒子に対する式（Ｉ）の化合物の重量百分率は、約２０％±１０％である。本発明の別の実施形態では、組み合わせる前の、シリカ粒子に対する式（Ｉ）の化合物の重量百分率は、約３０％±１０％である。式（Ｉ）の化合物が溶解可能ないずれの溶媒も使用することができる。一般的に、溶媒は、揮発性有機溶媒、例えば（Ｃ１〜Ｃ６）アルコール（例えばエタノール）などを含む。
【００２９】
下の実施例４に示す通り、式（Ｉ）の化合物はまた、適切な溶媒中に該化合物を溶解して、化合物Ｉを含む溶液を提供すること；この溶液にシリカ粒子を加えて、混合物を提供すること；この混合物を任意選択で振盪または撹拌すること；この混合物に対する逆溶剤を加えること；およびシリカ粒子上に式（Ｉ）の化合物を含む固体混合物を単離すること；によって、シリカ材料に充填することができる。適切な溶媒としては、ケトン（例えばアセトン）、アルコール（例えばエタノール）、およびハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）などの有機溶媒が挙げられる。適切な逆溶剤としては、高度に無極性の溶媒（例えばヘキサンまたはヘプタン）が挙げられる。最終の固体混合物は、任意の適切な分離技術（例えば濾過）によって単離することができる。
【００３０】
この混合物と、医薬として許容される１種または複数の賦形剤を組み合わせて、第２の混合物を提供することができる。医薬として許容されるこうした賦形剤としては、充填剤、結合剤、および崩壊剤を挙げることができる。その後の水性造粒プロセスにおける混合物の加工性を改良するために、この水性プロセスと適合性のある充填剤および崩壊剤を選択することが有益であり得る。例えば、微結晶性セルロース（充填剤）およびクロスカルメロースナトリウム（崩壊剤）が、その後の水性造粒プロセスと特に適合性があることが判明した。ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤）も、その後の造粒プロセスと特に適合性があることが判明した。本発明の一実施形態では、第２の混合物の総重量に対する微結晶性セルロースの重量百分率は、約５０％±２０％である。本発明の一実施形態では、第２の混合物の総重量に対するヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は、２％±１％である。本発明の一実施形態では、クロスカルメロースナトリウムの重量百分率は、５％±２％である。医薬として許容される賦形剤を加えた後、第２の混合物を、例えば、高剪断造粒機（Ｎｉｒｏ−Ｆｉｅｌｄｅｒ、ＰＭＡ−２５型）などの機械的混合機を使用して混合することができる。
【００３１】
第２の混合物に水を加え、湿った顆粒を提供し、これをその後、例えば２０メッシュのふるいを用いて脱凝集することができる。例えば流動床乾燥機（Ｆｌｕｉｄ  Ａｉｒ、２０型）を使用する乾燥によって、固体粒子を含む乾燥された材料が提供される。一実施形態では、乾燥された材料は、乾燥減量（ＬＯＤ）によって決定される水分含有量が約１０．０％未満である。別の実施形態では、乾燥された材料は、乾燥減量（ＬＯＤ）によって決定される水分含有量が約５．０％未満である。別の実施形態では、乾燥された材料は、乾燥減量（ＬＯＤ）によって決定される水分含有量が約１．０％未満である。これらの粒子のサイズを、例えば４０メッシュのふるいまたは適切なミル（Ｑｕａｄｒｏ  ＣｏＭｉｌ、１９７／Ｓ型）を使用して小さくし、第３の混合物を提供することができる。
【００３２】
医薬として許容される適切な滑沢剤／流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、またはアルファ化デンプン）を、第３の混合物と組み合わせて、第４の混合物を提供することができる。一実施形態では、第４の混合物の総重量に対するステアリン酸マグネシウムの重量百分率は、１％±０．５％である。
【００３３】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載される方法によって調製される組成物を提供する。本発明はまた、本明細書に記載されるプロセスステップのいずれかによって調製される生成物を提供する。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物を含む医薬製剤
一実施形態では、本発明は、選択される投与経路（例えば、経口など）に適合された様々な形の、ヒト患者などの哺乳類宿主に投与することが可能な、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００３５】
したがって、本発明の組成物を、不活性希釈剤または吸収可能な食用担体などの、医薬として許容される１種または複数の成分と組み合わせて投与することができる。これを、ハードまたはソフトシェルゼラチンカプセル中に封入することもできるし、錠剤に圧縮することもできるし、患者の食事に直接的組み込むこともできる。経口的治療投与については、活性な化合物を、１種または複数の賦形剤と組み合わせ、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、オブラート（ｗａｆｅｒ）などの形で使用することができる。こうした組成物および調製物は一般に、少なくとも０．１％の活性な化合物を含有することとなる。組成物および調製物の割合は当然、変動する可能性があり、所与の単位剤形の重量の約２から約６０％の間が好都合であり得る。こうした治療的に有用な組成物中の活性な化合物の量は、有効な投薬レベルが得られることとなる量である。
【００３６】
錠剤、トローチ、丸薬、カプセルなどはまた、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）；充填剤（微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、デンプン、マンニトール、またはラクトース一水和物など）；崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム、架橋ポビドン、またはデンプングリコール酸ナトリウムなど）；滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、または他の金属ステアリン酸塩など）；および甘味剤（スクロース、フルクトース、ラクトース、またはアスパルテームなど）を含有することができ、ハッカ、サリチル酸メチル、またはサクランボ香料などの着香剤を加えることもできる。単位剤形がカプセルである場合、これは、上のタイプの材料に加えて、植物油またはポリエチレングリコールなどの液体担体を含有することができる。コーティングとして、あるいは、固体単位剤形の物理的形態を改変するために、他の様々な材料が存在し得る。例えば、錠剤、丸薬、またはカプセルは、ゼラチン、ポリマー、ワックス、シェラック、または糖などで被覆することができる。当然、単位剤形を調製するのに使用されるいずれの材料も、一般に、利用される量で、医薬として許容され、かつ実質的に非毒性であるものとなる。さらに、本発明の組成物を、持続放出調製物および装置に組み込むことができる。
【００３７】
本発明の組成物はまた、局所的に、例えば、経皮的に、口腔内に、または舌下的に投与することができる。したがって、本発明はまた、局所投与のこうした経路のために調製される医薬組成物を提供する。
【００３８】
式Ｉの化合物の有用な投薬量は、そのｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性と、動物モデルにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ活性とを比較することによって決定することができる。マウスおよび他の動物における、またヒトに対する有効な投薬量の推定のための方法は、当技術分野で知られている。
【００３９】
治療に使用するために必要とされる本発明の組成物の量は、投与経路、治療される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態に伴って変動することとなり、最終的には、担当の医師または臨床医の判断である。
【００４０】
しかし、一般的に、式（Ｉ）の化合物の適切な用量は、約０．０５から約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日につき体重１ｋｇあたり約０．０５から約５０ｍｇの範囲、好ましくは０．０５から１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは０．０５から５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲となる。
【００４１】
化合物は、例えば約５から５００ｍｇ、約５から２５０ｍｇ、または約１０から１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有する単位剤形で調合することが好都合である。一実施形態では、本発明は、固体担体粒子（例えばシリカ粒子）および医薬として許容される１種または複数の担体をさらに含む単位剤形中に調合される、約５、約２５、または約１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む組成物を提供する。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物のシトクロムＰ−４５０を阻害する能力は、国際特許出願公開第ＷＯ２００８／０１０９２１号に記載される通りに評価することができる。
【００４３】
組み合わせ製剤
国際特許出願公開第ＷＯ２００８／０１０９２１号に論じられる通り、式（Ｉ）の化合物は、例えばシトクロムＰ−４５０モノオキシゲナーゼを阻害することによって、同時投与される薬物の薬物動態を向上させる。したがって、別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含むことができる。
【００４４】
さらなる治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用される場合に治療効果を有する任意の薬剤であり得る。例えば、式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用されるさらなる治療剤は、シトクロムＰ４５０酵素、特にシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ（例えば、１Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ１９、２Ｃ９、２Ｄ６、２Ｅｌ、３Ａ４、５、７など）による酸化的代謝を受けやすい任意の薬剤であり得る。
【００４５】
一実施例では、さらなる治療剤は、任意の抗ウイルス剤（例えば、抗ＨＩＶ、抗ＨＣＶなど）、抗菌剤、抗真菌剤、免疫調節剤（例えば、免疫抑制剤、抗悪性腫瘍剤、化学療法剤）、心血管性疾患や神経学的疾患などを治療するのに有用な薬剤であり得る。
【００４６】
別の実施例では、さらなる治療剤は、任意のプロトンポンプ阻害剤、抗癲癇薬、ＮＳＡＩＤ、経口血糖降下薬、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、スルホニル尿素、ベータ遮断薬、抗うつ薬、抗精神病薬、または麻酔薬、あるいはそれらの組み合わせであり得る。
【００４７】
別の実施例では、さらなる治療剤は、任意の１）マクロライド系抗生物質、例えばクラリスロマイシン、エリスロマイシン、テリスロマイシン、２）不整脈治療剤、例えばキニジン＝＞３−ＯＨ、３）ベンゾジアゼピン、例えばアルプラゾラム、ジアゼパム＝＞３ＯＨ、ミダゾラム、トリアゾラム、４）免疫調節因子、例えばシクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ５０６）、５）ＨＩＶ抗ウイルス剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、６）腸管運動促進薬、例えばシサプリド、７）抗ヒスタミン剤，例えばアステミゾール、クロルフェニラミン、テルフェナジン（ｔｅｒｆｅｎｉｄｉｎｅ）、８）カルシウムチャンネル遮断薬、例えば、アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、レルカニジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、９）ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、または１０）ステロイド６ベータ−ＯＨ、例えば、エストラジオール、ヒドロコルチゾン、プロゲステロン、テストステロンであり得る。
【００４８】
別の実施例では、さらなる治療剤は、アルフェンタニル（ａｌｆｅｎｔａｎｙｌ）、アプレピタント、アリピプラゾール、ブスピロン、カフェルゴット、カフェイン、ＴＭＵ、シロスタゾール、コカイン、コデイン−Ｎ−脱メチル化（ｃｏｄｅｉｎｅ−Ｎ−ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）、ダプソン、デキストロメトルファン、ドセタキセル、ドンペリドン、エプレレノン、フェンタニル、フィナステリド、グリーベック、ハロペリドール、イリノテカン、ＬＡＡＭ、リドカイン、メサドン、ナテグリニド、オンダンセトロン、ピモジド、プロプラノロール、クエチアピン、キニーネ、サルメテロール、シルデナフィル、シロリムス、タモキシフェン、パクリタキセル、テルフェナジン、トラゾドン、ビンクリスチン、ザレプロン、またはゾルピデム、あるいはそれらの組み合わせであり得る。
ある特定の実施形態では、本発明は、１）式（Ｉ）の化合物と、２）複数の固体担体粒子と、３）ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶ非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド系阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種のさらなる治療剤と、４）医薬として許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００４９】
ある特定の実施形態では、本発明は、１）式（Ｉ）の化合物と、２）それぞれが表面および孔を有し、かつ平均粒径が１０から１２０ミクロンであり、ＢＥＴ表面積が４０から４００ｍ２／ｇである複数のシリカ粒子と、３）ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶ非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド系阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種のさらなる治療剤と、４）医薬として許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００５０】
別の実施形態では、本発明は、１）式（Ｉ）の化合物と、２）複数の固体担体粒子と、３）アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５、ＡＧ
１８５９、カプラビリン、エミビリン、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｉｄｉｎｅ）、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、ＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｅｎｅ））、ＢＩＬＲ  ３５５  ＢＳ、ＶＲＸ  ８４０７７３、ＵＫ−４５３０６１、ＲＤＥＡ８０６、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（Ｒａｃｉｖｉｒ）（±−ＦＴＣ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、ホスファジド、フォジブジンチドキシル、アプリシタビン（ａｐｒｉｃｉｔｉｂｉｎｅ）ＡＶＸ７５４、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、およびフォサルブジンチドキシル（以前は、ＨＤＰ  ９９．０００３）、フマル酸テノホビルジソプロキシル、アデフォビルジピボキシル、ＧＳ−９１３１、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステルの誘導体、チロホスチン、チロホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２、Ｌ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）エルビテグラビル、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、ＢＡ  ０１１、エンフュービルタイド、シフュービルタイド、ＦＢ００６Ｍ、ＴＲＩ−１１４４、ＡＭＤ−０７０、ＳＰ０１Ａ、ＢＭＳ−４８８０４３、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲ、イムニチン（ｉｍｍｕｎｉｔｉｎ）、ベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、フェニルアラニン誘導体、アプラビロック、ビクリビロック、およびマラビロック、シクロスポリン、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、パクリタキセル、タキソテール、クラリスロマイシン、Ａ−７７００３、Ａ−８０９８７、ＭＫ−６３９、サキナビル、ＶＸ−４７８、ＡＧ１３４３、ＤＭＰ−３２３、ＸＭ−４５０、ＢＩＬＡ  ２０１１  ＢＳ、ＢＩＬＡ  １０９６  ＢＳ、ＢＩＬＡ  ２１８５  ＢＳ、ＢＭＳ  １８６，３１８、ＬＢ７１２６２、ＳＣ−５２１５１、ＳＣ−６２９（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（（（４−メトキシフェニル）スルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ）−１−（フェニルメチル）プロピル）−３−メチル−Ｌ−バリンアミド）、ＫＮＩ−２７２、ＣＧＰ  ５３４３７、ＣＧＰ  ５７８１３、およびＵ−１０３０１７からなる群から選択される少なくとも１種のさらなる治療剤と；４）医薬として許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００５１】
別の実施形態では、本発明は、１）式（Ｉ）の化合物と、２）それぞれが表面および孔を有し、かつ平均粒径が１０から１２０ミクロンであり、ＢＥＴ表面積が４０から４００ｍ２／ｇである複数のシリカ粒子と、３）アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５、ＡＧ  １８５９、カプラビリン、エミビリン、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｉｄｉｎｅ）、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、ＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｅｎｅ））、ＢＩＬＲ  ３５５  ＢＳ、ＶＲＸ  ８４０７７３、ＵＫ−４５３０６１、ＲＤＥＡ８０６、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（±−ＦＴＣ）Ｄ−ｄ４ＦＣ、ホスファジド、フォジブジンチドキシル、アプリシタビン（ａｐｒｉｃｉｔｉｂｉｎｅ）ＡＶＸ７５４、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、およびフォサルブジンチドキシル（以前は、ＨＤＰ  ９９．０００３）、フマル酸テノホビルジソプロキシル、アデフォビルジピボキシル、ＧＳ−９１３１、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステルの誘導体、チロホスチン、チロホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２、Ｌ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、エルビテグラビル、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、ＢＡ  ０１１、エンフュービルタイド、シフュービルタイド、ＦＢ００６Ｍ、ＴＲＩ−１１４４、ＡＭＤ−０７０、ＳＰ０１Ａ、ＢＭＳ−４８８０４３、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲ、イムニチン、ベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、フェニルアラニン誘導体、アプラビロック、ビクリビロック、およびマラビロック、シクロスポリン、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、パクリタキセル、タキソテール、クラリスロマイシン、Ａ−７７００３、Ａ−８０９８７、ＭＫ−６３９、サキナビル、ＶＸ−４７８、ＡＧ１３４３、ＤＭＰ−３２３、ＸＭ−４５０、ＢＩＬＡ  ２０１１  ＢＳ、ＢＩＬＡ  １０９６  ＢＳ、ＢＩＬＡ  ２１８５  ＢＳ、ＢＭＳ  １８６，３１８、ＬＢ７１２６２、ＳＣ−５２１５１、ＳＣ−６２９（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル−Ｎ−（２−ヒドロキシ３−（（（４−メトキシフェニル）スルホニル）（２−メチルプ��ピル）アミノ）−１−（フェニルメチル）プロピル）−３−メチル−Ｌ−バリンアミド）、ＫＮＩ−２７２、ＣＧＰ  ５３４３７、ＣＧＰ  ５７８１３、およびＵ−１０３０１７からなる群から選択される少なくとも１種のさらなる治療剤と；４）医薬として許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００５２】
別の実施形態では、本発明は、１）式（Ｉ）の化合物と、２）複数の固体担体粒子と、３）２種または３種のさらなる治療剤、例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤のクラスから選択されるさらなる治療剤とを含む医薬組成物を提供する。２種または３種のさらなる治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤であってもよいし、異なるクラスの治療剤から選択されてもよい。
【００５３】
別の実施形態では、本発明は、１）式（Ｉ）の化合物と、２）それぞれが表面および孔を有し、かつ平均粒径が１０〜１２０ミクロンであり、ＢＥＴ表面積が４０から４００ｍ２／ｇである複数のシリカ粒子と、３）２種または３種のさらなる治療剤、例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤のクラスから選択されるさらなる治療剤とを含む医薬組成物を提供する。２種または３種のさらなる治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤であってもよいし、異なるクラスの治療剤から選択されてもよい。
【００５４】
別の実施形態では、本発明は、複数の固体担体粒子と、以下から選択される３成分の薬剤の組み合わせとを含む医薬組成物を提供する：式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ＧＳ−９１３１、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エルビテグラビル、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エファビレンツ（ｅｆａｖｒｅｎｚ）、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／アタザナビル、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ダルナビル、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ラルテグラビル、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／リルピビリン、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／エムトリシタビン、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／エルビテグラビル、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／エファビレンツ、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／アタザナビル、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／ダルナビル、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／ラルテグラビル、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／リルピビリン、式（Ｉ）／エムトリシタビン／エルビテグラビル、式（Ｉ）／エムトリシタビン／エファビレンツ、式（Ｉ）／エムトリシタビン／アタザナビル、式（Ｉ）／エムトリシタビン／ダルナビル、式（Ｉ）／エムトリシタビン／ラルテグラビル、式（Ｉ）／エムトリシタビン／リルピビリン、式（Ｉ）／エルビテグラビル／エファビレンツ、式（Ｉ）／エルビテグラビル／アタザナビル、式（Ｉ）／エルビテグラビル／ダルナビル、式（Ｉ）／エルビテグラビル／ラルテグラビル、式（Ｉ）／エルビテグラビル／リルピビリン、式（Ｉ）／エファビレンツ／アタザナビル、式（Ｉ）／エファビレンツ／ダルナビル、式（Ｉ）／エファビレンツ／ラルテグラビル、式（Ｉ）／エファビレンツ／リルピビリン、式（Ｉ）／アタザナビル／ダルナビル、式（Ｉ）／アタザナビル／ラルテグラビル、式（Ｉ）／アタザナビル／リルピビリン、式（Ｉ）／ダルナビル／ラルテグラビル、式（Ｉ）／ダルナビル／リルピビリン、および式（Ｉ）／ラルテグラビル／リルピビリン。
【００５５】
別の実施形態では、本発明は、それぞれが表面および孔を有し、かつ平均粒径が１０から１２０ミクロンであり、ＢＥＴ表面積が４０から４００ｍ２／ｇである複数のシリカ粒子と、以下から選択される３成分の薬剤の組み合わせとを含む医薬組成物を提供する：式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ＧＳ−９１３１、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エルビテグラビル、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エファビレンツ、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／アタザナビル、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ダルナビル、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ラルテグラビル、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／リルピビリン、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／エムトリシタビン、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／エルビテグラビル、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／エファビレンツ、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／アタザナビル、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／ダルナビル、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／ラルテグラビル、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／リルピビリン、式（Ｉ）／エムトリシタビン／エルビテグラビル、式（Ｉ）／エムトリシタビン／エファビレンツ、式（Ｉ）／エムトリシタビン／アタザナビル、式（Ｉ）／エムトリシタビン／ダルナビル、式（Ｉ）／エムトリシタビン／ラルテグラビル、式（Ｉ）／エムトリシタビン／リルピビリン、式（Ｉ）／エルビテグラビル／エファビレンツ、式（Ｉ）／エルビテグラビル／アタザナビル、式（Ｉ）／エルビテグラビル／ダルナビル、式（Ｉ）／エルビテグラビル／ラルテグラビル、式（Ｉ）／エルビテグラビル／リルピビリン、式（Ｉ）／エファビレンツ／アタザナビル、式（Ｉ）／エファビレンツ／ダルナビル、式（Ｉ）／エファビレンツ／ラルテグラビル、式（Ｉ）／エファビレンツ／リルピビリン、式（Ｉ）／アタザナビル／ダルナビル、式（Ｉ）／アタザナビル／ラルテグラビル、式（Ｉ）／アタザナビル／リルピビリン、式（Ｉ）／ダルナビル／ラルテグラビル、式（Ｉ）／ダルナビル／リルピビリン、および式（Ｉ）／ラルテグラビル／リルピビリン。
【００５６】
別の実施形態では、本発明は、複数の固体担体粒子と、以下から選択される４成分の薬剤の組み合わせとを含む医薬組成物を提供する：式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ＧＳ−９１３１／エムトリシタビン、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ＧＳ−９１３１／エルビテグラビル、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ＧＳ−９１３１／エファビレンツ、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ＧＳ−９１３１／アタザナビル、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ＧＳ−９１３１／ダルナビル、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ＧＳ−９１３１／ラルテグラビル、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ＧＳ−９１３１／リルピビリン、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン／エルビテグラビル、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン／エファビレンツ、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン／アタザナビル、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン／ダルナビル、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン／ラルテグラビル、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン／リルピビリン、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エルビテグラビル／エファビレンツ、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エルビテグラビル／アタザナビル、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エルビテグラビル／ダルナビル、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エルビテグラビル／ラルテグラビル、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エルビテグラビル／リルピビリン、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エファビレンツ／アタザナビル、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エファビレンツ／ダルナビル、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エファビレンツ／ラルテグラビル、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エファビレンツ／リルピビリン、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／アタザナビル／ダルナビル、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／アタザナビル／ラルテグラビル、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／アタザナビル／リルピビリン、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ダルナビル／ラルテグラビル、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ダルナビル／リルピビリン、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ラルテグラビル／リルピビリン、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／エムトリシタビン／エルビテグラビル、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／エムトリシタビン／エファビレンツ、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／エムトリシタビン／アタザナビル、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／エムトリシタビン／ダルナビル、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／エムトリシタビン／ラルテグラビル、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／エムトリシタビン／リルピビリン、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／エルビテグラビル／エファビレンツ、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／エルビテグラビル／アタザナビル、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／エルビテグラビル／ダルナビル、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／エルビテグラビル／ラルテグラビル、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／エルビテグラビル／リルピビリン、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／エファビレンツ／アタザナビル、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／エファビレンツ／ダルナビル、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／エファビレンツ／ラルテグラビル、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／エファビレンツ／リルピビリン、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／アタザナビル／ダルナビル、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／アタザナビル／ラルテグラビル、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／アタザナビル／リルピビリン、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／ダルナビル／ラルテグラビル、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／ダルナビル／リルピビリン、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／ラルテグラビル／リルピビリン、式（Ｉ）／エムトリシタビン／エルビテグラビル／エファビレンツ、式（Ｉ）／エムトリシタビン／エルビテグラビル／アタザナビル、式（Ｉ）／エムトリシタビン／エルビテグラビル／ダルナビル、式（Ｉ）／エムトリシタビン／エルビテグラビル／ラルテグラビル、式（Ｉ）／エムトリシタビン／エルビテグラビル／リルピビリン、式（Ｉ）／エムトリシタビン／エファビレンツ／アタザナビル、式（Ｉ）／エムトリシタビン／エファビレンツ／ダルナビル、式（Ｉ）／エムトリシタビン／エファビレンツ／ラルテグラビル、式（Ｉ）／エムトリシタビン／エファビレンツ／リルピビリン、式（Ｉ）／エムトリシタビン／アタザナビル／ダルナビル、式（Ｉ）／エムトリシタビン／アタザナビル／ラルテグラビル、式（Ｉ）／エムトリシタビン／アタザナビル／リルピビリン、式（Ｉ）／エムトリシタビン／ダルナビル／ラルテグラビル、式（Ｉ）／エムトリシタビン／ダルナビル／リルピビリン、式（Ｉ）／エムトリシタビン／ラルテグラビル／リルピビリン、式（Ｉ）／エルビテグラビル／エファビレンツ／アタザナビル、式（Ｉ）／エルビテグラビル／エファビレンツ／ダルナビル、式（Ｉ）／エルビテグラビル／エファビレンツ／ラルテグラビル、式（Ｉ）／エルビテグラビル／エファビレンツ／リルピビリン、式（Ｉ）／エルビテグラビル／アタザナビル／ダルナビル、式（Ｉ）／エルビテグラビル／アタザナビル／ラルテグラビル、式（Ｉ）／エルビテグラビル／アタザナビル／リルピビリン、式（Ｉ）／エルビテグラビル／ダルナビル／ラルテグラビル、式（Ｉ）／エルビテグラビル／ダルナビル／リルピビリン、式（Ｉ）／エルビテグラビル／ラルテグラビル／リルピビリン、式（Ｉ）／エファビレンツ／アタザナビル／ダルナビル、式（Ｉ）／エファビレンツ／アタザナビル／ラルテグラビル、式（Ｉ）／エファビレンツ／アタザナビル／リルピビリン、式（Ｉ）／エファビレンツ／ダルナビル／ラルテグラビル、式（Ｉ）／エファビレンツ／ダルナビル／リルピビリン、式（Ｉ）／エファビレンツ／ラルテグラビル／リルピビリン、式（Ｉ）／アタザナビル／ダルナビル／ラルテグラビル、式（Ｉ）／アタザナビル／ダルナビル／リルピビリン、および式（Ｉ）／ダルナビル／ラルテグラビル／リルピビリン。
【００５７】
別の実施形態では、本発明は、それぞれが表面および孔を有し、かつ平均粒径が１０から１２０ミクロンであり、ＢＥＴ表面積が４０から４００ｍ２／ｇである複数のシリカ粒子と、以下から選択される４成分の薬剤の組み合わせとを含む医薬組成物を提供する：式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ＧＳ−９１３１／エムトリシタビン、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ＧＳ−９１３１／エルビテグラビル、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ＧＳ−９１３１／エファビレンツ、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ＧＳ−９１３１／アタザナビル、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ＧＳ−９１３１／ダルナビル、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ＧＳ−９１３１／ラルテグラビル、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ＧＳ−９１３１／リルピビリン、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン／エルビテグラビル、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン／エファビレンツ、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン／アタザナビル、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン／ダルナビル、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン／ラルテグラビル、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン／リルピビリン、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エルビテグラビル／エファビレンツ、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エルビテグラビル／アタザナビル、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エルビテグラビル／ダルナビル、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エルビテグラビル／ラルテグラビル、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エルビテグラビル／リルピビリン、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エファビレンツ／アタザナビル、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エファビレンツ／ダルナビル、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エファビレンツ／ラルテグラビル、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エファビレンツ／リルピビリン、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／アタザナビル／ダルナビル、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／アタザナビル／ラルテグラビル、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／アタザナビル／リルピビリン、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ダルナビル／ラルテグラビル、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ダルナビル／リルピビリン、式（Ｉ）／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ラルテグラビル／リルピビリン、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／エムトリシタビン／エルビテグラビル、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／エムトリシタビン／エファビレンツ、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／エムトリシタビン／アタザナビル、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／エムトリシタビン／ダルナビル、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／エムトリシタビン／ラルテグラビル、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／エムトリシタビン／リルピビリン、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／エルビテグラビル／エファビレンツ、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／エルビテグラビル／アタザナビル、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／エルビテグラビル／ダルナビル、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／エルビテグラビル／ラルテグラビル、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／エルビテグラビル／リルピビリン、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／エファビレンツ／アタザナビル、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／エファビレンツ／ダルナビル、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／エファビレンツ／ラルテグラビル、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／エファビレンツ／リルピビリン、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／アタザナビル／ダルナビル、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／アタザナビル／ラルテグラビル、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／アタザナビル／リルピビリン、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／ダルナビル／ラルテグラビル、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／ダルナビル／リルピビリン、式（Ｉ）／ＧＳ−９１３１／ラルテグラビル／リルピビリン、式（Ｉ）／エムトリシタビン／エルビテグラビル／エファビレンツ、式（Ｉ）／エムトリシタビン／エルビテグラビル／アタザナビル、式（Ｉ）／エムトリシタビン／エルビテグラビル／ダルナビル、式（Ｉ）／エムトリシタビン／エルビテグラビル／ラルテグラビル、式（Ｉ）／エムトリシタビン／エルビテグラビル／リルピビリン、式（Ｉ）／エムトリシタビン／エファビレンツ／アタザナビル、式（Ｉ）／エムトリシタビン／エファビレンツ／ダルナビル、式（Ｉ）／エムトリシタビン／エファビレンツ／ラルテグラビル、式（Ｉ）／エムトリシタビン／エファビレンツ／リルピビリン、式（Ｉ）／エムトリシタビン／アタザナビル／ダルナビル、式（Ｉ）／エムトリシタビン／アタザナビル／ラルテグラビル、式（Ｉ）／エムトリシタビン／アタザナビル／リルピビリン、式（Ｉ）／エムトリシタビン／ダルナビル／ラルテグラビル、式（Ｉ）／エムトリシタビン／ダルナビル／リルピビリン、式（Ｉ）／エムトリシタビン／ラルテグラビル／リルピビリン、式（Ｉ）／エルビテグラビル／エファビレンツ／アタザナビル、式（Ｉ）／エルビテグラビル／エファビレンツ／ダルナビル、式（Ｉ）／エルビテグラビル／エファビレンツ／ラルテグラビル、式（Ｉ）／エルビテグラビル／エファビレンツ／リルピビリン、式（Ｉ）／エルビテグラビル／アタザナビル／ダルナビル、式（Ｉ）／エルビテグラビル／アタザナビル／ラルテグラビル、式（Ｉ）／エルビテグラビル／アタザナビル／リルピビリン、式（Ｉ）／エルビテグラビル／ダルナビル／ラルテグラビル、式（Ｉ）／エルビテグラビル／ダルナビル／リルピビリン、式（Ｉ）／エルビテグラビル／ラルテグラビル／リルピビリン、式（Ｉ）／エファビレンツ／アタザナビル／ダルナビル、式（Ｉ）／エファビレンツ／アタザナビル／ラルテグラビル、式（Ｉ）／エファビレンツ／アタザナビル／リルピビリン、式（Ｉ）／エファビレンツ／ダルナビル／ラルテグラビル、式（Ｉ）／エファビレンツ／ダルナビル／リルピビリン、式（Ｉ）／エファビレンツ／ラルテグラビル／リルピビリン、式（Ｉ）／アタザナビル／ダルナビル／ラルテグラビル、式（Ｉ）／アタザナビル／ダルナビル／リルピビリン、および式（Ｉ）／ダルナビル／ラルテグラビル／リルピビリン。
【００５８】
組み合わせ療法
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む本発明の組成物を、例えばシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼを阻害するために、単独で使用することができる。別の実施形態では、本発明の組成物を、他の活性な治療成分または治療剤と組み合わせて使用することができる。好ましくは、他の活性な治療成分または治療剤は、シトクロムＰ４５０酵素（例えば、１Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ１９、２Ｃ９、２Ｄ６、２Ｅｌ、３Ａ４、５、７などのモノオキシゲナーゼ酵素）による酸化的代謝によって代謝されるまたは代謝を受けやすいものである。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物を含む本発明の組成物を、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ酵素（例えばシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ３Ａ）によってかなりの程度代謝される他の任意の活性な治療剤または治療成分と共に投与することができ、それによって、他の活性な治療剤または治療成分が代謝される量または速度が低下し、それによって、他の活性な治療剤または治療成分の薬物動態が向上するとも考えられる。こうした向上としては、式（Ｉ）の化合物を含む本発明の組成物無しで投与される他の治療剤または治療成分の血漿濃度と比較して、他の治療剤または治療成分の血漿濃度を上昇させること、または他の治療的活性剤または治療的活性成分の、より治療的に有効な血漿濃度を維持することが含まれ得る。
【００６０】
１種または複数の他の活性な治療剤と共に式（Ｉ）の化合物を同時投与することは、一般に、式（Ｉ）の化合物と１種または複数の他の活性な治療剤とが同時または連続して投与され、治療有効量の式（Ｉ）の化合物と１種または複数の他の活性な治療剤とが、両方とも、患者の体内に存在するようになることを指す。
【００６１】
同時投与には、単位投薬量の１種または複数の他の活性な治療剤の投与の前または後に、単位投薬量の式（Ｉ）の化合物を投与すること、例えば、１種または複数の他の活性な治療剤の投与の数秒、数分、または数時間以内に、式（Ｉ）の化合物を投与することが含まれる。例えば、単位用量の式（Ｉ）の化合物を最初に投与し、続いて数秒または数分以内に、単位用量の１種または複数の他の活性な治療剤を投与することができる。あるいは、単位用量の１種または複数の他の治療剤を最初に投与し、続いて数秒または数分以内に、単位用量の式（Ｉ）の化合物を投与することができる。ある種の場合では、単位用量の式（Ｉ）の化合物を最初に投与し、続いて数時間（例えば１から１２時間）の期間の後に、単位用量の１種または複数の他の活性な治療剤を投与することが望ましい可能性がある。他の場合には、単位用量の１種または複数の他の活性な治療剤を最初に投与し、続いて数時間（例えば１から１２時間）の期間の後に、単位用量の式（Ｉ）の化合物を投与することが望ましい可能性がある。
【００６２】
さらに別の実施形態では、本発明は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによって代謝される薬物の薬物動態を向上させるための方法であって、前記薬物で治療される患者に、式（Ｉ）の化合物と複数の固体担体粒子とを含む治療有効量の本発明の組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００６３】
さらに別の実施形態では、本発明は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによって代謝される薬物の薬物動態を向上させるための方法であって、前記薬物で治療される患者に、式（Ｉ）の化合物と複数のシリカ粒子（それぞれが表面および孔を有し、かつ平均粒径が１０から１２０ミクロンであり、ＢＥＴ表面積が４０から４００ｍ２／ｇである）とを含む治療有効量の本発明の組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００６４】
さらに別の実施形態では、本出願は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによって代謝される薬物の薬物動態を向上させるための方法であって、前記薬物で治療される患者に、式（Ｉ）の化合物と複数の固体担体粒子とを含む治療有効量の本発明の組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００６５】
さらに別の実施形態では、本出願は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによって代謝される薬物の薬物動態を向上させるための方法であって、前記薬物で治療される患者に、式（Ｉ）の化合物と複数のシリカ粒子（それぞれが表面および孔を有し、かつ平均粒径が１０から１２０ミクロンであり、ＢＥＴ表面積が４０から４００ｍ２／ｇである）とを含む治療有効量の本発明の組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００６６】
さらに別の実施形態では、本出願は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ３Ａによって代謝される薬物の薬物動態を向上させるための方法であって、前記薬物で治療される患者に、式（Ｉ）の化合物と複数の固体担体粒子とを含む本発明の組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００６７】
さらに別の実施形態では、本出願は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ３Ａによって代謝される薬物の薬物動態を向上させるための方法であって、前記薬物で治療される患者に、式（Ｉ）の化合物と複数のシリカ粒子（それぞれが表面および孔を有し、かつ平均粒径が１０から１２０ミクロンであり、ＢＥＴ表面積が４０から４００ｍ２／ｇである）とを含む本発明の組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００６８】
さらに別の実施形態では、本出願は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによって代謝される薬物の血漿濃度を増大させるための方法であって、前記薬物で治療される患者に、式（Ｉ）の化合物と複数の固体担体粒子とを含む本発明の組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００６９】
さらに別の実施形態では、本出願は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによって代謝される薬物の血漿濃度を増大させるための方法であって、前記薬物で治療される患者に、式（Ｉ）の化合物と複数のシリカ粒子（それぞれが表面および孔を有し、かつ平均粒径が１０から１２０ミクロンであり、ＢＥＴ表面積が４０から４００ｍ２／ｇである）とを含む本発明の組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００７０】
さらに別の実施形態では、本出願は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによって代謝される薬物の血漿濃度を増大させるための方法であって、前記薬物で治療される患者に、式（Ｉ）の化合物と複数の固体担体粒子とを含む本発明の組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００７１】
さらに別の実施形態では、本出願は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによって代謝される薬物の血漿濃度を増大させるための方法であって、前記薬物で治療される患者に、式（Ｉ）の化合物と複数のシリカ粒子（それぞれが表面および孔を有し、かつ平均粒径が１０から１２０ミクロンであり、ＢＥＴ表面積が４０から４００ｍ２／ｇである）とを含む本発明の組成物を投与する方法を提供する。
【００７２】
さらに別の実施形態では、本出願は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ３Ａによって代謝される薬物の血漿濃度を増大させるための方法であって、前記薬物で治療される患者に、式（Ｉ）の化合物と複数の固体担体粒子とを含む本発明の組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００７３】
さらに別の実施形態では、本出願は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ３Ａによって代謝される薬物の血漿濃度を増大させるための方法であって、前記薬物で治療される患者に、式（Ｉ）の化合物と複数のシリカ粒子（それぞれが表面および孔を有し、かつ平均粒径が１０から１２０ミクロンであり、ＢＥＴ表面積が４０から４００ｍ２／ｇである）とを含む本発明の組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００７４】
さらに別の実施形態では、本出願は、患者におけるシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ３Ａを阻害する方法であって、その必要性のある患者に、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ３Ａを阻害するのに有効な、式（Ｉ）の化合物と複数の固体担体粒子とを含むある量の本発明の組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００７５】
さらに別の実施形態では、本出願は、患者におけるシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ３Ａを阻害する方法であって、その必要性のある患者に、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ３Ａを阻害するのに有効な、式（Ｉ）の化合物と複数のシリカ粒子（それぞれが表面および孔を有し、かつ平均粒径が１０から１２０ミクロンであり、ＢＥＴ表面積が４０から４００ｍ２／ｇである）とを含むある量の本発明の組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００７６】
さらに別の実施形態では、本出願は、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、その必要性のある患者に、以下からなる群から選択される治療有効量の１種または複数のさらなる治療剤と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物と複数の固体担体粒子とを含む治療有効量の本発明の組成物を投与することを含む方法を提供する：ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶ非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、およびＣＣＲ５阻害剤。
【００７７】
さらに別の実施形態では、本出願は、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、その必要性のある患者に、以下からなる群から選択される治療有効量の１種または複数のさらなる治療剤と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物と複数のシリカ粒子（それぞれが表面および孔を有し、かつ平均粒径が１０から１２０ミクロンであり、ＢＥＴ表面積が４０から４００ｍ２／ｇである）とを含む治療有効量の本発明の組成物を投与することを含む方法を提供する：ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶ非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、およびＣＣＲ５阻害剤。
【００７８】
さらに別の実施形態では、本出願は、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、その必要性のある患者に、以下からなる群から選択される治療有効量の１種または複数のさらなる治療剤と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物と複数の固体担体粒子とを含む治療有効量の本発明の組成物を投与することを含む方法を提供する：アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、およびＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５、ＡＧ  １８５９、カプラビリン、エミビリン、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｉｄｉｎｅ）、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、ＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビリン(ｒｉ
ｌｐｉｖｉｒｅｎｅ)）、エファビレンツ、ＢＩＬＲ  ３５５  ＢＳ、ＶＲＸ  ８４０７
７３、ＵＫ−４５３０６１、ＲＤＥＡ８０６、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（±−ＦＴＣ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド、フォジブジンチドキシル、アプリシタビン（ａｐｒｉｃｉｔｉｂｉｎｅ）（ＡＶＸ７５４）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、フォサルブジンチドキシル（以前はＨＤＰ  ９９．０００３）、フマル酸テノホビルジソプロキシル、アデフォビルジピボキシル、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステルの誘導体、チロホスチン、チロホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２、Ｌ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、エルビテグラビル、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、およびＢＡ
０１１、エンフュービルタイド、シフュービルタイド、ＦＢ００６Ｍ、およびＴＲＩ−１１４４、ＡＭＤ−０７０、侵入阻害剤、ＳＰ０１Ａ、ＢＭＳ−４８８０４３、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲ、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨオキシダーゼ阻害剤、イムニチン、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロック、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＣＣＲ５ｍＡｂ００４、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ  ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３、ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット）、アンプリジェン（Ａｍｐｌｉｇｅｎ）、ＨＲＧ２１４、サイトリン（Ｃｙｔｏｌｉｎ）、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ  ００２６、ＣＹＴ  ９９００７Ａ−２２１  ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ
５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ  １１９、ＡＬＧ  ８８９、およびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）。
【００７９】
さらに別の実施形態では、本出願は、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、その必要性のある患者に、以下からなる群から選択される治療有効量の１種または複数のさらなる治療剤と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物と複数のシリカ粒子（それぞれが表面および孔を有し、かつ平均粒径が１０から１２０ミクロンであり、ＢＥＴ表面積が４０から４００ｍ２／ｇである）とを含む治療有効量の本発明の組成物を投与することを含む方法を提供する：アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、およびＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５、Ａｇ  １８５９、カプラビリン、エミビリン、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｉｄｉｎｅ）、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、ＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビリン(ｒｉｌｐｉｖｉｒｅｎｅ)）、エファビレンツ、ＢＩＬＲ  ３５５  ＢＳ、ＶＲＸ  ８４０７７３、ＵＫ−４５３０６１、ＲＤＥＡ８０６、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（±−ＦＴＣ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド、フォジブジンチドキシル、アプリシタビン（ａｐｒｉｃｉｔｉｂｉｎｅ）（ＡＶＸ７５４）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、フォサルブジンチドキシル（以前はＨＤＰ  ９９．０００３）、フマル酸テノホビルジソプロキシル、アデフォビルジピボキシル、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステルの誘導体、チロホスチン、チロホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２、Ｌ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、エルビテグラビル、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、およびＢＡ  ０１１、エンフュービルタイド、シフュービルタイド、ＦＢ００６ＭおよびＴＲＩ−１１４４、ＡＭＤ−０７０、侵入阻害剤、ＳＰ０１Ａ、ＢＭＳ−４８８０４３、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／Ｃｒ、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨオキシダーゼ阻害剤、イムニチン、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロック、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＣＣＲ５ｍＡｂ００４、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ  ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３、ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット）、アンプリジェン、ＨＲＧ２１４、サイトリン、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ
００２６、ＣＹＴ  ９９００７Ａ−２２１  ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ  ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ  １１９、ＡＬＧ  ８８９、およびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）。
【００８０】
さらに別の実施形態では、本出願は、ＨＣＶ感染症を治療する方法であって、その必要性のある患者に、以下からなる群から選択される治療有効量の１種または複数のさらなる治療剤と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物と複数の固体担体粒子とを含む治療有効量の本発明の組成物を投与することを含む方法を提供する：ＰＥＧ化されたｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ＰＥＧ化されたｒＩＦＮ−アルファ２ａ、ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、コンセンサスＩＦＮアルファ（インファージェン）、レアフェロン、インターマックスアルファ、ｒ−ＩＦＮ−ベータ、インファージェン＋アクティミューン、ＤＵＲＯＳを含むＩＦＮ−オメガ、ロクテロン、アルブフェロン、レビフ、経口インターフェロンアルファ、ＩＦＮアルファ−２ｂ  ＸＬ、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インファージェン、およびＰＥＧ化されたＩＦＮ−ベータ、レベトール、コペガス、ビラミジン（タリバビリン）、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ  １９４１、ＸＴＬ−２１２５、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８（Ｒ４０４８）、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳＫ６２５４３３、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＢＩＬＮ−２０６５、ＢＭＳ−６０５３３９、ＩＴＭＮ−１９１、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル）、ＵＴ−２３１Ｂ、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ  ３７３８、ＬＢ−８４４５１、ＭｉｔｏＱ、ベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、フェニルアラニン誘導体、Ａ−８３１、Ａ−６８９、ザダキシン、ニタゾキサニド（アリニア）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＰＹＮ−１７（アルティレックス）、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシール、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ  ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、ＮＩＭ８１１、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ  ４０６５、バビツキシマブ（Ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ）、オグルファニド（Ｏｇｌｕｆａｎｉｄｅ）、およびＶＸ−４９７（メリメポジブ）。
【００８１】
さらに別の実施形態では、本出願は、ＨＣＶ感染症を治療する方法であって、その必要性のある患者に、以下からなる群から選択される治療有効量の１種または複数のさらなる治療剤と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物と複数のシリカ粒子（それぞれが表面および孔を有し、かつ平均粒径が１０から１２０ミクロンであり、ＢＥＴ表面積が４０から４００ｍ２／ｇである）とを含む治療有効量の本発明の組成物を投与することを含む方法を提供する：ＰＥＧ化されたｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ＰＥＧ化されたｒＩＦＮ−アルファ２ａ、ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、コンセンサスＩＦＮアルファ（インファージェン）、レアフェロン、インターマックスアルファ、ｒ−ＩＦＮ−ベータ、インファージェン＋アクティミューン、ＤＵＲＯＳを含むＩＦＮ−オメガ、ロクテロン、アルブフェロン、レビフ、経口インターフェロンアルファ、ＩＦＮアルファ−２ｂ  ＸＬ、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インファージェン、およびＰＥＧ化されたＩＦＮ−ベータ、レベトール、コペガス、ビラミジン（タリバビリン）、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ  １９４１、ＸＴＬ−２１２５、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８（Ｒ４０４８）、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳＫ６２５４３３、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＢＩＬＮ−２０６５、ＢＭＳ−６０５３３９、ＩＴＭＮ−１９１、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル）、ＵＴ−２３１Ｂ、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ  ３７３８、ＬＢ−８４４５１、ＭｉｔｏＱ、ベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、フェニルアラニン誘導体、Ａ−８３１、Ａ−６８９、ザダキシン、ニタゾキサニド（アリニア）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＰＹＮ−１７（アルティレックス）、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）ＫＲＮ−７０００、シバシール、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ  ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、ＮＩＭ８１１、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ  ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド、およびＶＸ−４９７（メリメポジブ）。
【００８２】
本発明の特定の実施形態
本明細書に明らかにされる特定の実施形態は、実例のためのものであり、本発明の他の実施形態を、いかなる形であれ排除しない。
【００８３】
ある特定の実施形態では、本発明は、
式（Ｉ）の化合物：
【００８４】
【化４】
2014012741.tif 000011
を、適切な溶媒および複数の固体担体粒子と組み合わせて、第１の混合物を提供することと；
第１の混合物を任意選択で混合することと；
この混合物に、医薬として許容される１種または複数の賦形剤（例えば充填剤、結合剤、および崩壊剤）を任意選択で加えて、第２の混合物を提供することと；
この混合物に任意選択で別の治療剤を加えることと；
第２の混合物を任意選択で混合することと；
第２の混合物に任意選択で水を加えて、湿った粒状体を提供することと；
湿った粒状体を任意選択で脱凝集させることと；
任意選択で乾燥させて、固体粒子を含む乾燥された材料を提供することと；
固体粒子のサイズを任意選択で小さくして、第３の混合物を提供することと；
第３の混合物と医薬として許容される滑沢剤とを任意選択で組み合わせて、第４の混合物を提供することと
を含む方法を提供する。
【００８５】
ある特定の実施形態では、本発明は、上述の第１、第２、第３、または第４の混合物を提供する。
【００８６】
ある特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩と、それぞれが表面および孔を有し、かつ平均粒径が約１０から約１２０ミクロンであり、ＢＥＴ表面積が約４０から約４００ｍ２／ｇである複数のシリカ粒子とを含む組成物を提供する。
【００８７】
続いて、本発明を、以下の非限定的な実施例によって例示することとする。
【実施例】
【００８８】
式（Ｉａ）の化合物の調製
式（Ｉａ）の化合物またはその塩は、国際特許出願公開第ＷＯ２００８／１０３９４９号（例えば、２５４ページを参照のこと）に記載されている通りに、式Ｘの酸塩（式中、Ｍは、対イオンである）を式ＩＸのアミンとカップリングさせて、式（Ｉａ）の対応するアミドを形成させることによって調製することができる。
【００８９】
【化５】
2014012741.tif 000012
このアミド形成反応は、標準条件下で実施することができる。例えば、この反応は、適切なカップリング剤（例えばＥＤＣ・ＨＣｌおよびＨＯＢｔ）の存在下で、適切な有機溶媒（例えばテトラヒドロフランまたはジクロロメタン）中で実施することができる。他の適切なアミドカップリング試薬および条件は、当技術分野で知られている。反応は一般的に、約−３０℃から約２０℃の温度で実施することができる。ジクロロメタン（ＤＣＭ）中に式（Ｉａ）の化合物を含有する最終の反応溶液を、図６に例示されるプロセスに直接的に利用して、本発明の典型的な組成物を提供することができる。または、該化合物のジクロロメタン溶液を、エタノールと組み合わせ、得られた混合物を蒸留してジクロロメタンを除去し、式（Ｉａ）の化合物のエタノール溶液を残すことができる。このエタノール溶液を、二酸化ケイ素粒子と合わせて、蒸発させて（図６の左カラムに示す通り）、二酸化ケイ素粒子上に充填された式（Ｉａ）の化合物を含む組成物を提供することができる。あるいは、化合物のジクロロメタン溶液を二酸化ケイ素粒子と合わせることができ、逆溶剤を加えることができ、得られた混合物を、濾過および乾燥させて（図６の右カラムに示す通り）、二酸化ケイ素粒子上に充填された式（Ｉａ）の化合物を含む組成物を提供することができる。
【００９０】
実施例１
本発明の典型的な組成物の調製
上に述べた通りに調製した、式（Ｉａ）の化合物のエタノール溶液を、以下の調製において使用した。
１．化合物溶液３７４ｇ（０．６４Ｍ）、ならびに賦形剤：コロイド状二酸化ケイ素１９５．５ｇ、微結晶性セルロース１０３．７ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１０．２ｇ、クロスカルメロースナトリウム２５．５ｇ、およびステアリン酸マグネシウム５．１ｇを秤量する。溶液濃度および不純物含有量に基づいて化合物の重量を補正し、それに伴い、微結晶性セルロースの重量を低下させる。
２．３Ｌの高剪断造粒機にコロイド状二酸化ケイ素を加え、１５０ｒｐｍのインペラ速度で粉体床を混合しながら、６〜８分かけて、コロイド状二酸化ケイ素上に化合物溶液を吹き付ける。
３．コロイド状二酸化ケイ素混合物内に化合物溶液を均一に分配するために、さらに２分間ブレンドする。
４．高剪断造粒機／ミキサーに、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびクロスカルメロースナトリウムを加え、１分間ブレンドする。
５．湿気によって、ブレンド混合物が粒状化される。１５０ｒｐｍのインペラと１８００ｒｐｍのチョッパーで混合しながら、精製水を加え、適切な顆粒を形成する（水は約２５０から３００ｇ）。水を加えた後、１分間、同じインペラおよびチョッパー設定を用いて塊を湿らせる。さらなる水を加え、必要に応じて、追加の湿式塊状化を実施して、顆粒形成を完了させる。
６．湿った顆粒をミルまたはふるいに通過させ、脱凝集させて任意の大きな塊とする。
７．湿った顆粒を流動床乾燥機に移し、７５℃の入口温度で顆粒を乾燥させる。１．０％以下の水分含有量（乾燥減量（ＬＯＤ）によって決定される）まで顆粒を乾燥させる。
８．インペラが１２５０ｒｐｍで回転し、ミルスクリーンに０．０３２インチの円が開いているミルに、乾燥させた顆粒を通過させる。
９．適切なサイズのタンブルブレンダーに、粉砕された乾燥させた顆粒を加える。
１０．粉砕された乾燥させた顆粒にステアリン酸マグネシウムを加え、３分間ブレンドして、最終の粉末ブレンドを産生する。
１１．この最終の粉末ブレンドを、錠剤成形機（ｔａｂｌｅｔ  ｐｒｅｓｓ）を使用して錠剤に圧縮する。
【００９１】
実施例２
本発明の典型的な組成物に関する吸水率評価
ＡＥＲＯＰＥＲＬ（登録商標）３００（ヒュームドシリカ）と、該化合物と、５０．０％（ｗ／ｗ）の該化合物を充填したＡＥＲＯＰＥＲＬ（登録商標）３００（ヒュームドシリカ）のサンプルとの吸水率を、以下で述べる通りに測定した。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物をエタノールに溶解し、この溶液を、式（Ｉ）の化合物の量と重量が同じであるヒュームドシリカのサンプルに注いだ。得られた混合物を十分に混合し、溶媒を蒸発させると、下の吸収研究に使用される化合物／ＡＥＲＯＰＥＲＬ（登録商標）３００（ヒュームドシリカ）材料が提供された。
【００９３】
サンプルの吸湿性を、Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（ＳＭＳ、Ａｌｌｅｎｔｏｗｎ、ＰＡ）からのＤＶＳ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ−１機器での動的蒸気収着（ｄｙｎａｍｉｃ  ｖａｐｏｒ  ｓｏｒｐｔｉｏｎ）（ＤＶＳ）によって測定した。ＤＶＳ実験では、サンプルの質量の増大／減少は、一定温度で、様々な相対湿度（ＲＨ）レベルで測定される。この機器は、サンプル（一般的に約５〜１０ｍｇのサンプル）を含有する１つの秤皿と、基準としての空の皿とを備える微量天秤と、所望の相対湿度レベルをもたらすための水蒸気発生器とから構成される。すべての実験は、２５℃という一定温度で実施した。すべての実験では、サンプルを、乾燥質量ｍ０を確立するために、乾燥窒素の連続流下で１時間、最初に乾燥させた。続いて、相対湿度を７５％に増大させ、サンプルが水を吸収するにつれて質量の増大を記録した。すべての実験は、７５％Ｒ．Ｈ．で、質量の平衡状態に達するまで実施した（一般的に１０〜２５時間）。
【００９４】
図２に示す通り、ＡＥＲＯＰＥＲＬ（登録商標）３００（ヒュームドシリカ）および該化合物の吸湿性は、該化合物／ＡＥＲＯＰＥＲＬ（登録商標）３００（ヒュームドシリカ）混合物の吸湿性よりも有意に高い。７５％ＲＨでは、該化合物およびＡｅｒｏｐｅｒｌはそれぞれ、４．８および９．３％（重量）の水を吸着した。同じ条件で、該化合物が充填されたＡｅｒｏｐｅｒｌは、２．４％の水分を吸着するに過ぎなかった。
【００９５】
実施例３
本発明の典型的な組成物に関する圧縮率評価
本発明の組成物、すなわち５０．０％（ｗ／ｗ）の該化合物で充填されたＡＥＲＯＰＥＲＬ（登録商標）３００（ヒュームドシリカ）のサンプルの圧縮率を、該化合物を充填しない同様の組成物の圧縮率と比較した。圧縮率は、３／８インチの縁が斜めに加工された丸い平らな表面の１セットの道具を備える実験室用水圧プレス（Ｆｒｅｄ  Ｃａｒｖｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｗａｂａｓｈ、ＩＮ、ＵＳＡ）を使用して決定した。粉末ブレンドを、約３００ｍｇの重量の圧縮体に圧縮し、５００から２０００ｌｂの範囲の力の圧縮力で、錠剤に圧縮した。
【００９６】
圧縮体質量は、上乗せ型秤（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ、Ｇｏｅｔｔｉｎｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して決定し、圧縮体厚さは、マイクロメーター（Ａｂｓｏｌｕｔｅ  Ｄｉｇｉｍａｔｉｃ、Ｍｉｔｕｔｏｙｏ、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）を使用して決定し、圧縮体硬度は、硬度試験機（ＶＫ  ２００、Ｖａｒｉａｎ，Ｉｎｃ．、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用して決定した。引張り強さ（ＭＰａ）は、以下の式を使用して、１０個の圧縮体の平均値から算出した：
【００９７】
【数１】
2014012741.tif 000013
式中：Ｈ＝圧縮体硬度（ｋｐ（キロポンド、１ｋｐは、１ｋｇの力と等しい））
Ｃ＝９．８０７×ｌ０−２Ｐａ・ｋｇ−１・ｃｍ２
Ｔ＝圧縮体厚さ（ｃｍ）
Ｄ＝圧縮体直径（ｃｍ）
式（Ｉ）の化合物を、実施例１に記載される通りにヒュームドシリカ上に充填し、得られた材料を、圧縮率研究のために使用した。
【００９８】
該化合物を含有する組成物は、該化合物を含有しない図３に示す通りの組成物（すなわちプラセボ）よりも、はるかに優れた圧縮率を有していた。プラセボ組成物は、５００から２０００ｌｂの範囲の圧縮力に対して０．６から１．２ＭＰａの範囲という低い引張り強さによって示される通り、不十分な圧縮率を有していた。引張り強さが低い錠剤は、大規模な錠剤製造中、およびその後の錠剤フィルムコーティングなどの取扱い段階中に錠剤の完全性を維持するのに必要な内部強度を欠いている。該化合物を含有する組成物は、５００から２０００ｌｂの範囲の圧縮力に対して２．７から７．１ＭＰａの引張り強さの増大によって示される通り、圧縮率が予想外に増大していた。引張り強さのこの著しい向上によって、錠剤の適切な引張り強さが得られ、大規模な製造作業中に錠剤完全性が維持できるようになる。
【００９９】
実施例４
Ａｅｒｏｐｅｒｌ上の化合物Ｉの調製
式（Ｉａ）（６０ｇ）の化合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）に入れた溶液に、Ａｅｒｏｐｅｒｌ（６０ｇ）を装入し、混合物を少なくとも３０分間攪拌した。この期間の後、ヘプタン（１．８Ｌ）を、１時間かけてゆっくりと装入した。得られたスラリーを約１時間攪拌し、固体を濾過によって単離した。生成物層を、ヘプタン（５００ｍＬ）で洗浄した。得られた固体生成物を、約２４時間、室温で真空中で乾燥させた。Ａｅｒｏｐｅｒｌ（約５０重量％）上の式（Ｉ）の化合物を白色粉末として単離した（生成物１１２ｇ、収率９２．５％）。
【０１００】
実施例５
本発明の典型的な製剤
以下は、式Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶの化合物を含む、本発明の典型的な医薬剤形を例示する。
【０１０１】
【化６】
2014012741.tif 000014
【０１０２】
【表１】
2014012741.tif 000015
実施例６
本発明の典型的な製剤
以下は、式Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶの化合物を含む本発明の典型的な医薬剤形を例示する。
【０１０３】
【表２】
2014012741.tif 000016
実施例７
本発明の典型的な組成物
一実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）の化合物と、式（ＩＩ）の化合物と、それぞれが表面および孔を有し、かつ平均粒径が約１０から約１２０ミクロンであり、ＢＥＴ表面積が約４０から約４００ｍ２／ｇである複数のシリカ粒子とを含む組成物を提供する。ここでは、式（ＩＩ）の化合物に対する式（Ｉａ）の化合物の割合は、重量で１±０．５である。
【０１０４】
実施例８
本発明の典型的な組成物
一実施形態では、本発明は、１５０ｍｇ±１０％の式Ｉａの化合物と；１５０ｍｇ±１０％の式ＩＩの化合物と；２００ｍｇ±１０％の式ＩＩＩの化合物と；３００ｍｇ±１０％の式ＩＶの化合物とを含む組成物を提供する。
【０１０５】
実施例９
本発明の典型的な錠剤の調製
式Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶの化合物を含有する、一定用量の組み合わせ錠剤の製造手順は、次のステップを含む：１）式ＩＩの化合物の流動床造粒および乾燥、２）式Ｉａの化合物の高剪断造粒および流動床乾燥、３）式ＩＩＩの化合物の乾式造粒および式ＩＶの塩の乾式造粒、４）式ＩＩＩの化合物の乾式造粒物を粉砕すること、および式ＩＶの塩の乾式造粒物を粉砕すること、５）式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの塩をブレンドすること、６）式Ｉａの化合物と式ＩＩの化合物をブレンドすること、７）式Ｉａと式ＩＩの化合物のブレンドからなる一方の層と、式ＩＩＩと式ＩＶの化合物のブレンドからなるもう一方の層とを用いて二層圧縮し、錠剤を形成すること、８）錠剤を被覆すること、および９）被覆された錠剤を包装すること。式（Ｉａ）の化合物は、実施例１に記載した高剪断造粒および流動床乾燥プロセスを使用して、上のステップ２）で、ヒュームドシリカ上に充填した。
【０１０６】
二層錠剤の加工過程での重量制御は、三層錠剤構造と比較して優れていた。式Ｉａおよび式ＩＩの化合物を含有する層についての二層重量制御は、目標とする平均の層重量の１００．２％と１００．８％の間であった。錠剤全体の平均重量は、目標とする平均の錠剤重量の９９．５％と１００．７％の間であった。式Ｉａおよび式ＩＩの化合物を含有する層の相対標準偏差（ＲＳＤ）値が、１．４％と２．２％の間であるのに対して、錠剤全体のＲＳＤは、０．７％と１．２％の間であった。これらの低いＲＳＤ値は、二層錠剤圧縮プロセス中の、非常に低い重量可変性を示す。圧縮プロセスの開始および終了時の破砕性は、０．０％であった。欠けた、または覆いかぶさった、または壊れた錠剤は、二層圧縮中には観察されなかった。
【０１０７】
実施例１０
本発明の典型的な組成物の調製
固体担体としての二酸化ケイ素を有する本発明の典型的な組成物を、以下で述べる通りに調製した。
１．化合物溶液７．７ｇ（エタノール中）、ならびに賦形剤：二酸化ケイ素３．８３ｇ、微結晶性セルロース２．０３ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．２ｇ、クロスカルメロースナトリウム０．５ｇ、およびステアリン酸マグネシウム０．１ｇを秤量する。溶液濃度および不純物含有量に基づいて化合物の重量を補正し、それに伴い、微結晶性セルロースの重量を低下させる。
２．乳鉢に二酸化ケイ素（ｓｙｌｏｉｄ  ２４４）を加え、乳棒で粉末を混合しながら、１〜２分かけて二酸化ケイ素上に化合物溶液を注ぐ。
３．二酸化ケイ素混合物内に化合物溶液を均一に分配するために、さらに２分間混合する。
４．乳鉢に、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびクロスカルメロースナトリウムを加えて、１分間混合する。
５．湿気によって、ブレンド混合物が粒状化される。乳棒で混合しながら精製水を加えると、適切な顆粒が形成される（水は約７．５ｇ）。
６．湿った顆粒をふるいに通過させ、脱凝集させて任意の大きな塊とする。
７．湿った顆粒を棚段乾燥機に移し、５０℃で顆粒を乾燥させる。１．０％以下の水分含有量（乾燥減量（ＬＯＤ）によって決定される）まで顆粒を乾燥させる。
８．乾燥させた顆粒をふるいに通過させる。
９．適切なサイズのタンブルブレンダーに、粉砕された乾燥させた顆粒を加える。
１０．粉砕された乾燥させた顆粒にステアリン酸マグネシウムを加え、１分間ブレンドして、最終の粉末ブレンドを産生する。
１１．この最終の粉末ブレンドを、錠剤成形機を使用して錠剤に圧縮する。
【０１０８】
上述のうちの１つと同様の手順を使用して、ただしその中に使用される二酸化ケイ素をタルク、Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００、またはＡｅｒｏｓｌｉ  ２００  ＶＶと置き換えて、本発明のさらなる典型的な組成物を調製した。
【０１０９】
実施例１１
本発明の典型的な組成物の調製
本発明の典型的な組成物を、以下で述べる通り、また図４に示す通りに調製した。
１．Ａｅｒｏｐｅｒｌ中に充填された（実施例４に記載される通りに調製された）化合物Ｉ７４．４ｇ、ならびに賦形剤：微結晶性セルロース２０．１ｇ、クロスカルメロースナトリウム５．０２ｇ、およびステアリン酸マグネシウム０．５ｇを秤量する。シリカ上の化合物の充填率（％）および不純物含有量に基づいて化合物の重量を補正し、それに伴い、微結晶性セルロースの重量を低下させる。
２．ブレンダーに、Ａｅｒｏｐｅｒｌ中の化合物Ｉ、微結晶性セルロース、およびクロスカルメロースナトリウムを加える。５分間ブレンドする。
３．ステアリン酸マグネシウムを加えて、３分間ブレンドする。
４．ローラーコンパクター（ｒｏｌｌｅｒ  ｃｏｍｐａｃｔｏｒ）を用いて粒状体ブレンドを乾燥させる。以下のパラメータを使用する：ギャップ＝１．５ｍｍ、３．０ｋＮの力、および画面サイズ０．８ｍｍ。
５．顆粒をミルまたはふるいに通過させ、より大きな顆粒を壊す。
６．この最終の粉末ブレンドを、錠剤成形機を使用して錠剤に圧縮する。
【０１１０】
実施例１２
本発明の典型的な組成物の調製
本発明の典型的な組成物は、以下で述べる通り、また図５に示す通りに調製することができる。Ａｅｒｏｐｅｒｌに充填された（実施例４に記載される通りに調製された）化合物Ｉ  ４０．９ｇ、ならびに賦形剤：微結晶性セルロース１５．８ｇ、クロスカルメロースナトリウム３．０ｇ、およびステアリン酸マグネシウム０．３ｇを秤量する。シリカ上の化合物の充填率（％）および不純物含有量に基づいて、化合物の重量を補正し、それに伴い、微結晶性セルロースの重量を低下させる。
１．ブレンダーに、Ａｅｒｏｐｅｒｌ中の化合物Ｉ、微結晶性セルロース、およびクロスカルメロースナトリウムを加える。５分間ブレンドする。
２．ステアリン酸マグネシウムを加えて、３分間ブレンドする。
３．この最終の粉末ブレンドを、錠剤成形機を使用して錠剤に圧縮する。
【０１１１】
実施例１３
本発明の典型的な製剤
以下は、ヒトにおける治療または予防的使用のための、式Ｉの化合物（「化合物Ｘ’」）を含有する典型的な医薬品剤形を例示する。
【０１１２】
【表３】
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【０１１３】
【表４】
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上の製剤は、医薬品技術でよく知られた従来の手順によって得ることができる。
【０１１４】
すべての刊行物、特許、および特許文献を、それが個々に引用されるが如く、参照により本明細書に組み込む。本発明を、様々な特定のおよび好ましい実施形態および技術に関して記述してきた。しかし、本発明の趣旨および範囲内のままで、多くの変形および改変を行うことができることを理解されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【外国語明細書】
2014012741000001.pdf