(57)【要約】【課題】注射用の無菌製剤を製造するための新規システム及び方法の提供。【解決手段】本発明は、乳液又は懸濁液を製造する無菌乳化システムであって、液体循環ラインと、当該液体循環ライン上に設けられた圧力式ホモジナイザーと、を具備する無菌乳化システム、及び、圧力式ホモジナイザーを用いて乳液又は懸濁液を製造する方法、を提供する。【選択図】図１
2014180625.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
乳液又は懸濁液を製造する無菌乳化システムであって、液体循環ラインと、当該液体循環ライン上に設けられた圧力式ホモジナイザーと、を具備する無菌乳化システム。
【請求項２】
前記乳液又は懸濁液を構成する水相成分及び油相成分を別々にろ過するフィルターと、
ろ過された当該成分を混和する機能を備えた１又は複数の貯液タンクと、
前記圧力式ホモジナイザーで調製された乳液又は懸濁液を冷却する冷却装置と、
を更に具備し、
前記液体循環ライン上において、前記圧力式ホモジナイザーの上流側に前記貯液タンクが、そして、前記圧力式ホモジナイザーの下流側に前記冷却装置が設けられており、
前記フィルターは前記成分の投入管路を介して前記貯液タンクと接続されている、請求項１に記載の無菌乳化システム。
【請求項３】
前記液体循環ラインを構成する管路が滅菌可能な材料から構成される、請求項１又は２に記載の無菌乳化システム。
【請求項４】
前記貯液タンク上に設けられたエアベントフィルター及び第一の温度センサー、貯液タンク下に設けられた天秤、並びに、前記冷却装置の上流及び下流にそれぞれ設けられた第二及び第三の温度センサーを更に具備する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の無菌乳化システム。
【請求項５】
圧力式ホモジナイザーを用いて乳液又は懸濁液を製造する方法。
【請求項６】
１）前記乳液又は懸濁液を構成する水相成分及び油相成分を別々にろ過する工程、
２）ろ過した当該成分を混和する工程、
３）２）の工程で得られた混和液を前記圧力式ホモジナイザーにかける工程、
４）３）の工程で得られた乳液又は懸濁液を冷却する工程、及び
５）４）の工程で得られた液体の粒子が所望の径になるまで３）及び４）の工程を複数回繰り返す工程、
を含んで成る、請求項５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、注射剤など無菌性の品質確保を前提とする、無菌乳化システム及び無菌乳化方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、乳化技術の進歩に伴い、難溶性物質の液体への分散化、互いに溶解しない二種の液体の混合化が容易となっている。このような技術は医薬品、化粧品、食品、農薬等、多くの分野で幅広く利用されているが、特に安全性保証が厳しく求められる医薬品分野では、難溶性薬物の分散、薬物の持続的効果を期待して、乳化剤及び懸濁剤等の更なる研究開発が進められている。
【０００３】
注射剤の無菌化の技術としては、主に（１）加熱滅菌を行う方法、（２）除菌メンブランフィルター（ポアサイズが0．2μm以下）を用いてろ過滅菌を行う方法等が挙げられる。しかしながら、最近注射剤へ適用される薬剤において、大腸菌や動物細胞培養などから産生されるバイオ医薬と称するタンパク製剤（抗体など）、アミノ酸から化学合成されるペプチド、さらには生理活性物質など多岐に渡り、またナノ粒子やマイクロスフェアを調製し、機能的に長期効果を目的とした除放性注射剤や、主薬をマスキングすることで毒性軽減を目的としたものなどがある。これら乳化剤、懸濁化剤および付加価値型製剤については、何れも熱に弱く加熱による滅菌が適応できないものが多く、これら最先端技術を支える注射剤の無菌製剤製造技術としては、必然的に（２）に挙げた方法により保証されるものとなる。しかしながら、この場合においても、無菌化をおこなう上での制限が発生する。すなわち、無菌ろ過フィルターのポアサイズ以上の粒径の製剤はろ過できないため、造粒以前に無菌ろ過を行い、高度な無菌環境化及び無菌操作により次工程を進める必要性があり、ラインの密閉化の重要性はこの点から派生するものである。
【０００４】
乳化剤及び懸濁化剤を製造する技術としては、高速撹拌式乳化装置、超音波乳化装置等を用いる方法が知られている（例えば、特開２００３−１５９５１９号公報、特開平７−０６８１４４号公報等）。これらの装置を用いて医薬品を製造する為には、安全性保証の面から、装置細部にわたる滅菌作業が不可欠となる。
【０００５】
かかる高速撹拌乳化装置の例として、特開２００３−１５９５１９号公報には回転子を５０００ｒｐｍ以上で回転させることを特徴とする乳化液製造装置が開示されている。しかしながら、このような高速攪拌式乳化装置は、高回転による摩擦により軸部から発生する摩耗粉が最終製品に致命的な影響を及ぼす場合がある。また、高速攪拌式乳化装置を滅菌する場合、軸部を構成するメカニカルシールも滅菌対象となる為、軸部のみならず撹拌部全体を分解する必要がある。このような分解工程は無菌性が要求される注射製剤の調製において特に好ましくない。
【０００６】
一方、超音波乳化装置は、チップ先端からの縦振動により薬液を乳化する為、サンプル液の乳化状態の安定性に欠ける面とチップがチタン合金製の為、金属のコンタミも発生する可能性などが考えられ、注射製剤の調製において特に好ましくないという問題がある。
【０００７】
以上の理由から、安全性保証が厳しく求められる医薬品、特に乳化液及び懸濁液の調製については、高い管理レベル下で無菌製剤を製造するための定置滅菌可能な製造ラインが切望されていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００３−１５９５１９号公報
【特許文献２】特開平７−０６８１４４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、注射用の無菌製剤を製造するための新規システム及び方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
薬液、特に注射剤の製造においては高い無菌性が要求される。また、薬液を乳化する場合、無菌性の担保に加え、原料の物性に応じて乳化粒子の粒子径の調節が必要になる。本発明者らは、鋭意検討の結果、圧力式ホモジナイザーを具備する循環型乳化製造ラインにより、無菌性を確保しつつ所望の粒子径を有する乳液が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１１】
第一の態様において、本発明は乳液又は懸濁液を製造する無菌乳化システムであって、液体循環ラインと、液体循環ライン上に設けられた圧力式ホモジナイザーとを具備するシステムを提供する。本発明のシステムは、乳液又は懸濁液を構成する水相成分及び油相成分を別々にろ過するフィルターと、ろ過された当該成分を１００〜５００ｒｐｍで混和する機能を備えた１又は複数の貯液タンクと、圧力式ホモジナイザーで調製された乳液又は懸濁液を冷却する冷却装置と、を更に具備することが好ましい。上記システムの液体循環ライン上において、圧力式ホモジナイザーの上流側にろ過フィルター及び貯液タンクが、そして、下流側に冷却装置が設けられており、フィルターが上記成分の投入管路を介して貯液タンクと接続されていることが好ましい。貯液タンクはその下に天秤を具備することが好ましい。
【００１２】
第二の態様において、本発明は圧力式ホモジナイザーを用いて乳液又は懸濁液を製造する方法を提供する。本発明に係る製造方法は、１）前記乳液又は懸濁液を構成する水相成分及び油相成分を別々にろ過する工程、２）ろ過した当該成分を混和する工程、３）２）の工程で得られた混和液を前記圧力式ホモジナイザーにかける工程、４）３）の工程で得られた乳液又は懸濁液を冷却する工程、５）４）の工程で得られた液体の粒子が所望の径になるまで３）及び４）の工程を複数回繰り返す工程、を含んで成ることが好ましい。また、混和は１００〜５００ｒｐｍで、そして乳化は５〜１００ＭＰａの圧力で行われることが好ましい。
【発明の効果】
【００１３】
液体に高圧力をかけることで液体中の粒子を均質化する圧力式ホモジナイザーは、従来の高速攪拌式乳化装置が備える軸部のような機械的な可動部を有していないため、軸部から発生する摩耗粉の問題とは無関係である。更に、圧力式ホモジナイザーは滅菌の際に分解する必要性もない。また、本発明のシステムによって構成される循環型乳化製造ラインは、無菌状態での乳化を実現する圧力式ホモジナイザーを経由する一方向のプロセスであるため、システム全体のインライン滅菌も可能にする。
【００１４】
即ち、圧力式ホモジナイザーを具備する本発明の無菌乳化システムによれば、定置滅菌対応可能な製造ラインの構築が可能となるため、従来作業者の介在による無菌操作でしか達成できなかった無菌の乳化及び懸濁注射剤の製造が実現される。また、当該製造ラインは循環系であるため、一旦系に投入した後は薬液を外気に晒すことなく薬効発現上求められる粒子径を有するまで乳液を繰り返し圧力式ホモジナイザーにかけることもできる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、本発明に係るシステムの一態様を示す概略構成図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の無菌乳化システムは、圧力式ホモジナイザーを具備することを特徴とする。圧力式ホモジナイザーとは、バルブシートの通過により高圧力をかけた処理液をバルブに衝突させ、その圧力によりサンプルの均質処理を行なうシステムである。図１を参照して本発明に係るシステムを説明する。同図における圧力式ホモジナイザー１１の入口１１ａ及び出口１１ｂは、通液された液体を図示した矢印の方向で循環させる管路から構成されるライン１３（以下、「液体循環ライン」又は「循環ライン」と称する）と接続されている。
【００１７】
ホモジナイザーの圧力設定は、乳化能力を上げる際、圧力を低い段階から高い段階まで幅広く昇圧することが意図される。限定することを意図するものではないが、このような観点から使用可能な圧力範囲が５〜１００ＭＰａ程度の圧力式ホモジナイザーを使用することが好ましい。更に具体的には、粒子径０．２μＭ以下の場合、５０〜１００ＭＰａが好ましく、粒子径０．２μＭ以上の場合、５〜５０ＭＰａが好ましい。これらの圧力はあくまでも例示であり、所望とする乳液の性質に応じて適宜変更される。例えば、加える圧力が異なると、他の条件が同じでもO／W（oil in water）型が製造される場合とW／O（water in oil）型が製造される場合がある。。均質処理は複数回行なってもよく、例えば、一回の均質処理で調製された乳液又は懸濁液の粒子が所望の粒径に達していない場合、乳液等を本発明のシステム内で繰り返し循環させてもよい（例えば１０〜３０回）。
【００１８】
圧力式ホモジナイザー１１において乳化又は懸濁される液体の構成成分、すなわち水相成分及び油相成分は、圧力式ホモジナイザー１１の入り口１１ａに接続された循環ライン１３を通じて供給される。各構成成分の種類や量は特に限定されるものではなく、製造されることが意図される液体に応じて適宜選択される。限定することを意図するものではないが、油相を構成する成分として、大豆油のような植物油、卵黄レシチンのような動物油、鉱物油、ポリソルベート、マクロゴールのような界面活性剤、単体及びそれらの混合物、シクロデキストリン等の包接化剤等が挙げられる。
【００１９】
水相と油相の割合や、それぞれの構成成分等を変更することで異なる特性を有する乳液を製造することができる。また、乳液の製造には通常、乳化剤、典型的には界面活性剤の添加が必要とされるが、当業者は、所望とする乳液の特性、例えばO／W型又はW／O型のいずれかであるか等に応じて適切な乳化剤を選択し、水相又は油相に添加することができる。その他の成分、例えば助剤についても同様に必要に応じて適宜選択される。
【００２０】
別の態様において、本発明のシステムは懸濁液の製造にも好適に使用することができる。例えば、本発明のシステムによれば、媒質に不溶又は難溶な原薬を用いて懸濁液を調製することができる。このような原薬は後述するろ過フィルターにかけることはできないが、原薬が無菌である限り、定置滅菌したタンクに直接投入することで所望の懸濁液を調製することが可能である。
【００２１】
実施態様によっては、圧力式ホモジナイザー１１による乳化又は懸濁の前に、水相成分及び／又は油相成分を同一又はそれぞれ異なるろ過フィルターでろ過し、そして／あるいは上記成分を予備乳化（混和）してもよい。図１においては、圧力式ホモジナイザー１１の上流に、原料又は一旦調製された乳液等の液体を貯蔵する貯液タンク１７が配置されており、当該タンクは、乳液等の原料を投入する管路１９（以降、「原料投入管路」又は「投入管路」とも称する）を介して、原料である水相成分及び油相成分を別々にろ過するろ過フィルター１５ａ及び１５ｂと接続されている。この態様において、貯液タンク１７は貯蔵機能に加え、原料、あるいは調製された乳液又は懸濁液を混和する機能を備えていることが好ましく、例えば、タンク内に回転子を備えていてもよい（図示せず）。本発明のシステムは更に別の貯蔵タンクを具備してもよく、また、その数は限定されない。混和は１００〜５００ｒｐｍで行うことが好ましい。
【００２２】
貯液タンクは更に別の機構を備えていてもよく、例えば、気体のみを通過させ液体は通過させないような機能を備えたエアベントフィルター、タンク内の温度管理のための温度センサーをタンク上部に配置してもよい。図１において、エアベントフィルター２３及び温度センサー２５ａは貯液タンク１７の上部に配置されている。
【００２３】
貯液タンク１７から圧力式ホモジナイザー１１への送液は、タンク内に充填された窒素の圧力によって行なってもよい。更に、圧力式ホモジナイザー１１を通過した乳液又は懸濁液は、通過した際の加圧による勢いで貯液タンク１７に戻ることができるが、更に別途圧力を加えてもよい。
【００２４】
原料、あるいは調製された乳液又は懸濁液の総量をモニタリングするために、本発明のシステムは天秤を有してもよい。例えば、天秤を前記貯液タンク１７の下に設けることもできる（図示せず）。天秤は電磁式及びロードセル式のいずれであってもよいが、タンクの規模が大型である場合にはロードセル式が好ましい。
【００２５】
貯液タンク１７内に貯蔵された原料は、出口１７ｂから循環ライン１３を通じて圧力式ホモジナイザー１１の入り口１１ｂに供給され、圧力式ホモジナイザー１１において均質化処理がなされる。圧力式ホモジナイザー１１内で調製された乳液又は懸濁液は、ホモジナイザー内の加圧機構から発生する圧力に起因して昇温する。従って、本発明のシステムは圧力式ホモジナイザーの下流に冷却装置を具備するのが好ましい。このような冷却装置は乳液等がペプチドのような高温で不安定な成分を含む場合に有効である。また、乳液等の温度管理のために、温度センサーを適切な場所に配置することが好ましい。一つの態様において、冷却装置は、例えば、ホモジナイザー出口の配管を覆う１又は複数の冷却管であってもよく、当該冷却管を例えば５〜１０℃の冷却水が通過することで、調製された乳液等の温度上昇を防ぐことができる。図１に示すシステムにおいては、冷却管２１ａ、２１ｂ、２１ｃが圧力式ホモジナイザー１１の下流に配置された循環ライン１３を覆うように構成され、冷却管２１の前後に温度センサー２５ｂ、２５ｃが配置されている。
【００２６】
図１において、貯液タンク１７の出口１７ｂと圧力式ホモジナイザー１１の入り口１１ａ、そして圧力式ホモジナイザー１１の出口１１ｂと貯蔵タンク１７の入り口１７ａの間は、それぞれ所望の長さの管路から構成される循環ラインを介して連通するように接続されている。そのため、圧力式ホモジナイザーを経て調製された乳液等を繰り返しシステム内で循環させて所望の粒子径に制御することができる。循環ライン１３を構成する管路は、無菌性を担保するために適宜高温の蒸気で所定の時間インライン滅菌（「定置滅菌」とも称される）される（例えば、121℃以上、20分以上）。そのため、管路を構成する材料は無菌製剤の製造ラインで一般的に用いられている、高圧蒸気滅菌に耐えられる材料、例えば、オーステナイト系ステンレス、例えばSUS316L、あるいはセラミックなどから構成されるのが好ましい。滅菌は製造ラインを適宜分割して行うことができる。
【００２７】
第二の態様において、本発明は、圧力式ホモジナイザーを用いて、水相成分及び油相成分から構成される乳液又は懸濁液を製造する方法を提供する。本発明の方法は、例えば、１）前記水相成分及び油相成分を別々にろ過する工程、
２）ろ過した当該成分を混和する工程、
３）２）の工程で得られた混和液を前記圧力式ホモジナイザーにかける工程、
４）３）の工程で得られた乳液又は懸濁液を冷却する工程、及び
５）４）の工程で得られた液体の粒子が所望の径になるまで３）及び４）の工程を複数回、例えば１０〜３０回繰り返す工程、を含んで成ることが好ましい。その他の工程が介在してもよい。
【００２８】
本発明の製造方法は、例えば、上記システムを用いて実施することができる。製造条件は特に限定されるものではないが、上述した理由から混和については１００〜５００ｒｐｍで、そして乳化については５〜１００ＭＰａの圧力で行うことが好ましい。
【産業上の利用可能性】
【００２９】
本発明の無菌乳化システムは、高速撹拌式乳化装置の代わりに圧力式ホモジナイザーを具備することで、インライン滅菌するができる。そのため、本発明のシステムは医薬品、化粧品、食品、農薬等、特に、高い無菌性が要求される注射剤の製造に好適に使用することができる。しかしながら、本発明のシステムの用途は上記のものに限定されないことは明らかである。
【符号の説明】
【００３０】
１１    圧力式ホモジナイザー
１３    液体循環ライン
１５ａ、１５ｂ    ろ過フィルター
１７    貯液タンク
１９    原料投入管路
２１ａ、２１ｂ、２１ｃ    冷却管
２３    エアベントフィルター
２５ａ、２５ｂ、２５ｃ    温度センサー
【図１】
2014180625.tif 000003
【手続補正書】
【提出日】平成25年9月26日(2013.9.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
乳液又は懸濁液を製造する無菌乳化システムであって、液体循環ラインと、当該液体循環ライン上に設けられた、バルブシートの通過により高圧力をかけた処理液をバルブに衝突させ、その圧力により乳液又は懸濁液サンプルの均質処理を行う圧力式ホモジナイザーと、当該液体循環ラインをインライン滅菌する手段と、を具備する無菌乳化システム。
【請求項２】
前記乳液又は懸濁液を構成する水相成分及び油相成分を別々にろ過するフィルターと、
ろ過された当該成分を混和する機能を備えた１又は複数の貯液タンクと、
前記圧力式ホモジナイザーで調製された乳液又は懸濁液を冷却する冷却装置と、
を更に具備し、
前記液体循環ライン上において、前記圧力式ホモジナイザーの上流側に前記貯液タンクが、そして、前記圧力式ホモジナイザーの下流側に前記冷却装置が設けられており、
前記フィルターは前記成分の投入管路を介して前記貯液タンクと接続されている、請求項１に記載の無菌乳化システム。
【請求項３】
前記液体循環ラインを構成する管路が滅菌可能な材料から構成される、請求項１又は２に記載の無菌乳化システム。
【請求項４】
前記貯液タンク上に設けられたエアベントフィルター及び第一の温度センサー、貯液タンク下に設けられた天秤、並びに、前記冷却装置の上流及び下流にそれぞれ設けられた第二及び第三の温度センサーを更に具備する、請求項２又は３に記載の無菌乳化システム。
【請求項５】
圧力式ホモジナイザーを用いて乳液又は懸濁液を製造する方法。
【請求項６】
１）前記乳液又は懸濁液を構成する水相成分及び油相成分を別々にろ過する工程、
２）ろ過した当該成分を混和する工程、
３）２）の工程で得られた混和液を前記圧力式ホモジナイザーにかける工程、
４）３）の工程で得られた乳液又は懸濁液を冷却する工程、及び
５）４）の工程で得られた液体の粒子が所望の径になるまで３）及び４）の工程を複数回繰り返す工程、
を含んで成る、請求項５に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2014180625.tif 000004
【手続補正書】
【提出日】平成26年2月28日(2014.2.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
乳液又は懸濁液を製造する無菌乳化システムであって、液体循環ラインと、当該液体循環ライン上に設けられた、バルブシートの通過により高圧力をかけた処理液をバルブに衝突させ、その圧力により乳液又は懸濁液サンプルの均質処理を行う圧力式ホモジナイザーと、当該液体循環ラインをインライン滅菌する手段と、を具備する無菌乳化システム。
【請求項２】
前記乳液又は懸濁液を構成する水相成分及び油相成分を別々にろ過するフィルターと、
ろ過された当該成分を混和する機能を備えた１又は複数の貯液タンクと、
前記圧力式ホモジナイザーで調製された乳液又は懸濁液を冷却する冷却装置と、
を更に具備し、
前記液体循環ライン上において、前記圧力式ホモジナイザーの上流側に前記貯液タンクが、そして、前記圧力式ホモジナイザーの下流側に前記冷却装置が設けられており、
前記フィルターは前記成分の投入管路を介して前記貯液タンクと接続されている、請求項１に記載の無菌乳化システム。
【請求項３】
前記液体循環ラインを構成する管路が滅菌可能な材料から構成される、請求項１又は２に記載の無菌乳化システム。
【請求項４】
前記貯液タンク上に設けられたエアベントフィルター及び第一の温度センサー、貯液タンク下に設けられた天秤、並びに、前記冷却装置の上流及び下流にそれぞれ設けられた第二及び第三の温度センサーを更に具備する、請求項２又は３に記載の無菌乳化システム。
【手続補正書】
【提出日】平成26年6月18日(2014.6.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
乳液又は懸濁液を製造する無菌乳化システムであって、無菌の原薬が投入される液体循環ラインと、当該液体循環ライン上に設けられた、バルブシートの通過により高圧力をかけた処理液をバルブに衝突させ、その圧力により乳液又は懸濁液サンプルの均質処理を行う圧力式ホモジナイザーと、当該液体循環ラインをインライン滅菌する手段と、を具備する無菌乳化システム。
【請求項２】
前記乳液又は懸濁液を構成する水相成分及び油相成分を別々にろ過するフィルターと、
ろ過された当該成分を混和する機能を備えた１又は複数の貯液タンクと、
前記圧力式ホモジナイザーで調製された乳液又は懸濁液を冷却する冷却装置と、
を更に具備し、
前記液体循環ライン上において、前記圧力式ホモジナイザーの上流側に前記貯液タンクが、そして、前記圧力式ホモジナイザーの下流側に前記冷却装置が設けられており、
前記フィルターは前記成分の投入管路を介して前記貯液タンクと接続されている、請求項１に記載の無菌乳化システム。
【請求項３】
前記液体循環ラインを構成する管路が滅菌可能な材料から構成される、請求項１又は２に記載の無菌乳化システム。
【請求項４】
前記貯液タンク上に設けられたエアベントフィルター及び第一の温度センサー、貯液タンク下に設けられた天秤、並びに、前記冷却装置の上流及び下流にそれぞれ設けられた第二及び第三の温度センサーを更に具備する、請求項２又は３に記載の無菌乳化システム。