(57)【要約】      （修正有）【課題】覚醒促進活性を有するモダフィニル（２−（ベンズヒドリルスルフィニル）アセトアミド）の最小数の賦形剤を使用した固体投与剤型の提供。【解決手段】モダフィニルおよびデンプン、ラクトース一水和物または微晶質セルロースなどの希釈剤；アルファ化デンプンまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤；ポリビニルピロリドンの結合剤およびステアリン酸マグネシウムの滑沢剤を含み、ケイ酸マグネシウム又はタルクを含まない組成物およびそれらの調製方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ケイ酸マグネシウムまたはタルクを含まず、モダフィニルを含んでなる組成物。
【請求項２】
モダフィニル、１種またはそれ以上の希釈剤、崩壊剤、結合剤および滑沢剤よりなる組成物。
【請求項３】
モダフィニル；デンプン、ラクトース一水和物または微晶質セルロースよりそれぞれ独立して選択される１種またはそれ以上の希釈剤；アルファ化デンプンまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムよりそれぞれ独立して選択される１種またはそれ以上の崩壊剤；結合剤；および滑沢剤を含んでなる組成物。
【請求項４】
結合剤がポリビニルピロリドンであり、そして滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項３の組成物。
【請求項５】
希釈剤がファストフロー（Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ）（登録商標）＃３１６であり、第二の希釈剤がアビセル（Ａｖｉｃｅｌ）（登録商標）ＰＨ１０２であり、崩壊剤がスターチ（Ｓｔａｒｃｈ）１５００（登録商標）であり、第二の崩壊剤がアクディソル（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）（登録商標）であり、そして結合剤がポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）Ｋ−２９／３２である、請求項４の組成物。
【請求項６】
モダフィニルが組成物の約３０〜５０重量％を構成する、請求項３の組成物。
【請求項７】
希釈剤がラクトース一水和物であり、第二の希釈剤が微晶質セルロースであり、崩壊剤がアルファ化デンプンであり、第二の崩壊剤が架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムであり、結合剤がポリビニルピロリドンであり、そして滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項６の組成物。
【請求項８】
ラクトース一水和物が重量基準で組成物の約２５〜４０％であり、微晶質セルロースが約５〜１５％であり、アルファ化デンプンが約５〜１５％であり、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムが約１〜１０％であり、ポリビニルピロリドンが約１〜１０％であり、そしてステアリン酸マグネシウムが約０．２〜２．０％である、請求項７の組成物。
【請求項９】
ラクトース一水和物がファストフロー（Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ）（登録商標）＃３１６であり、微晶質セルロースがアビセル（Ａｖｉｃｅｌ）（登録商標）ＰＨ１０２であり、アルファ化デンプンがスターチ（Ｓｔａｒｃｈ）１５００（登録商標）であり、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムがアクディソル（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）（登録商標）であり，そしてポリビニルピロリドンがポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）Ｋ−２９／３２である、請求項８の組成物。
【請求項１０】
モダフィニルが重量基準で組成物の約４０．０％であり、ファストフロー（Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ）（登録商標）＃３１６が約２８．７％であり、アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）（登録商標）ＰＨ１０２が約１０．４％であり、スターチ（Ｓｔａｒｃｈ）１５００（登録商標）が約１０．９％であり、アクディソル（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）（登録商標）が約４．０％であり，ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）Ｋ−２９／３２が約５．２％であり、そしてステアリン酸マグネシウムが約が約０．８％である、請求項９の組成物。
【請求項１１】
組成物が錠剤である、請求項１０の組成物。
【請求項１２】
錠剤重量が約２５０ｍｇである、請求項１１の組成物。
【請求項１３】
モダフィニルの約１００ｍｇを含んでなる、請求項１２の組成物。
【請求項１４】
錠剤重量が約５００ｍｇである、請求項１０の組成物。
【請求項１５】
約２００ｍｇのモダフィニルを含んでなる、請求項１４の組成物。
【請求項１６】
（ａ）乾燥混合物を形成するためのモダフィニルおよび１種またはそれ以上の賦形剤のドライブレンド、
（ｂ）湿潤造粒混合物を形成するための精製水を用いる乾燥混合物の湿潤化、
（ｃ）乾燥造粒混合物を形成するための湿潤造粒混合物の乾燥、
（ｄ）微粉砕顆粒混合物を形成するための乾燥造粒混合物の微粉砕、
（ｅ）最終ブレンド混合物を得るための微粉砕造粒混合物中への滑沢剤の混合、
（ｆ）経口投与に適する固体投与剤型への最終ブレンド混合物の調製
の工程を含んでなる、モダフィニルの固体投与剤型を調製するプロセス。
【請求項１７】
工程（ａ）のドライブレンドおよび工程（ｂ）の湿式造粒が高剪断造粒機内で行われる、請求項１６のプロセス。
【請求項１８】
工程（ｃ）の湿潤造粒混合物の乾燥が、棚型乾燥器内または流動床内で行われる、請求項１６のプロセス。
【請求項１９】
湿潤造粒混合物が流動床内で約１〜３時間、または棚型乾燥器内で約１０〜１３時間乾燥される、請求項１８のプロセス。
【請求項２０】
湿潤造粒混合物が流動床内で約１〜３時間乾燥される、請求項１９のプロセス。
【請求項２１】
乾燥造粒混合物が工程（ｄ）においてインパクトミルまたは低剪断ミルを用いて微粉砕される、請求項１６のプロセス。
【請求項２２】
工程（ｅ）において滑沢剤および微粉砕造粒混合物がＶ型ブレンダーまたはビン（ｂｉｎ）ブレンダーを用いてブレンドされる、請求項１６のプロセス。
【請求項２３】
工程（ｆ）において最終ブレンド混合物が錠剤に圧縮される、請求項１６のプロセス。
【請求項２４】
錠剤が、重力送りまたは補力（ｐｏｗｅｒ  ａｓｓｉｓｔｅｄ）錠剤プレス内で圧縮される、請求項２３のプロセス。
【請求項２５】
工程（ｆ）において最終ブレンド混合物がカプセル内に封入される、請求項１６のプロセス。
【請求項２６】
モダフィニルが、ラクトース一水和物、微晶質セルロース、アルファ化デンプン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、およびステアリン酸ナトリウムと混合される、請求項１６のプロセス。
【請求項２７】
ラクトース一水和物がファストフロー（Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ）（登録商標）＃３１６であり、微晶質セルロースがアビセル（Ａｖｉｃｅｌ）（登録商標）ＰＨ１０２であり、アルファ化デンプンがスターチ（Ｓｔａｒｃｈ）１５００（登録商標）であり、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムがアクディソル（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）（登録商標）であり，そしてポリビニルピロリドンがポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）Ｋ−２９／３２である、請求項２６のプロセス。
【請求項２８】
モダフィルが重量基準で最終ブレンド混合物の約４０．０％であり、ファストフロー（Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ）（登録商標）＃３１６が約２８．７％であり、アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）（登録商標）ＰＨ１０２が約１０．４％であり、スターチ（Ｓｔａｒｃｈ）１５００（登録商標）が約１０．９％であり、アクディソル（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）（登録商標）が約４．０％であり，そしてポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）Ｋ−２９／３２が約５．２％であり、そしてステアリン酸マグネシウムが約０．８％である、請求項２７のプロセス。
【請求項２９】
（ａ）乾燥混合物を形成するためにモダフィニルおよび１種またはそれ以上の賦形剤のドライブレンド、
（ｂ）最終ブレンド混合物を得るために乾燥混合物内への滑沢剤の混合、
（ｃ）経口投与に適する固体投与剤型への最終ブレンド混合物の調製
の工程を含んでなる、モダフィニルの固体投与剤型を調製するプロセス。
【請求項３０】
工程（ｃ）における最終ブレンド混合物が錠剤に圧縮される、請求項２９のプロセス。
【請求項３１】
工程（ｃ）において最終ブレンド混合物がカプセル内に封入される、請求項２９のプロセス。
【請求項３２】
モダフィニルが、ラクトース一水和物、微晶質セルロース、アルファ化デンプン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、およびステアリン酸ナトリウムと混合される、請求項２９のプロセス。
【請求項３３】
ラクトース一水和物がファストフロー（Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ）（登録商標）＃３１６であり、微晶質セルロースがアビセル（Ａｖｉｃｅｌ）（登録商標）ＰＨ１０２であり、アルファ化デンプンがスターチ（Ｓｔａｒｃｈ）１５００（登録商標）であり、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムがアクディソル（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）（登録商標）であり，そしてポリビニルピロリドンがポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）Ｋ−２９／３２である、請求項３２のプロセス。
【請求項３４】
モダフィニルが重量基準で最終ブレンド混合物の約４０．０％であり、ファストフロー（Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ）（登録商標）＃３１６が約２８．７％であり、アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）（登録商標）ＰＨ１０２が約１０．４％であり、スターチ（Ｓｔａｒｃｈ）１５００（登録商標）が約１０．９％であり、アクディソル（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）（登録商標）が約４．０％であり，ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）Ｋ−２９／３２が約５．２％であり、そしてステアリン酸マグネシウムが約が約０．８％である、請求項３３のプロセス。
【請求項３５】
請求項８の組成物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、それを必要とする患者内の疾患または障害を処置する方法。
【請求項３６】
眠気の処置、覚醒性の促進、パーキンソン病の処置、脳虚血、卒中、睡眠時無呼吸、摂食障害、食欲および体重増加の促進、注意欠陥多動障害および疲労の処置、および認知不良の改善のために組成物が投与される、請求項３５の方法。
【請求項３７】
モダフィニルが組成物の約９０重量％を構成する、請求項３の組成物。
【請求項３８】
希釈剤がラクトース一水和物であり、それが重量基準で組成物の約３〜１０％を構成し、崩壊剤が架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムであり、それが重量基準で組成物の約２〜５％を構成し、結合剤がポリビニルピロリドンであり、それが重量基準で組成物の約２〜５％を構成し、そして滑沢剤がステアリン酸マグネシウムであり、それが重量基準で組成物の約０．２〜２．０％を構成する、請求項３７の組成物。
【請求項３９】
ラクトース一水和物がラクトース一水和物ＮＦであり、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムがアクディソル（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）（登録商標）であり、ポリビニルピロリドンがポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）であり、そしてステアリン酸マグネシウムがステアリン酸マグネシウム、ＮＦである、請求項３８の組成物。
【請求項４０】
請求項３８の組成物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、それを必要とする患者内の疾患または障害を処置する方法。
【請求項４１】
眠気、パーキンソン病、脳虚血、卒中、睡眠時無呼吸、摂食障害、注意欠陥多動障害または疲労の処置、食欲増進または体重増加の促進のため、覚醒性の促進のため、または認知不良の改善のために組成物が投与される、請求項４０の方法。
【請求項４２】
モダフィニルが組成物の約４５〜９０重量％を構成する、１００または２００ｍｇのモダフィニルを含んでなる組成物。
【請求項４３】
モダフィニルが組成物の約６０〜９０％を構成する、請求項４２の組成物。
【請求項４４】
モダフィニルが組成物の約７０〜８０％を構成する、請求項４３の組成物。
【請求項４５】
１種またはそれ以上のデンプン、ラクトース一水和物、微晶質セルロース、アルファ化デンプン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプンのカルボキシメチルエーテルの架橋ナトリウム塩、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ケイ酸塩、ステアリン酸塩、および無機塩を含んでなる、請求項４２の組成物。
【請求項４６】
ラクトース一水和物、アルファ化デンプン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ケイ酸マグネシウム、タルク、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる、請求項４５の組成物。
【請求項４７】
ラクトース一水和物、微晶質セルロース、コーンスターチ、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる、請求項４５の組成物。
【請求項４８】
ラクトース一水和物がラクトース一水和物、ＮＦ（Ｌａｃｔｏｓｅ  Ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ．ＮＦ）、またはファストフロー（Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ）（登録商標）＃３１６であり、微晶質セルロースが微晶質セルロース、ＮＦ（Ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ，ＮＦ）、またはアビセル（Ａｖｉｃｅｌ）（登録商標）ＰＨ１０２であり、アルファ化デンプンがアルファ化デンプン、ＮＦ（Ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎａｔｅｄ  Ｓｔａｒｃｈ，ＮＦ）、またはスターチ（Ｓｔａｒｃｈ）１５００（登録商標）であり、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムがクロスカルメロースナトリウム、ＮＦ（Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ  Ｓｏｄｉｕｍ，ＮＦ）、またはアクディソル（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）（登録商標）であり，ポリビニルピロリドンがポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）Ｋ−２９／３２またはポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）Ｋ９０Ｄであり、そしてステアリン酸マグネシウムがステアリン酸マグネシウム、ＮＦ（Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  Ｓｔｅａｒａｔｅ，ＮＦ）である、請求項４７の組成物。
【請求項４９】
ラクトース一水和物、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる、請求項４５の組成物。
【請求項５０】
ラクトース一水和物がラクトース一水和物、ＮＦ（Ｌａｃｔｏｓｅ  Ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ  ＮＦ）、またはファストフロー（Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ）（登録商標）＃３１６であり、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムがクロスカルメロースナトリウム、ＮＦ（Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ  Ｓｏｄｉｕｍ，ＮＦ）、またはアクディソル（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）（登録商標）であり，そしてポリビニルピロリドンがポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）Ｋ−２９／３２またはポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）Ｋ９０Ｄであり、そしてステアリン酸マグネシウムがステアリン酸マグネシウム、ＮＦ（Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  Ｓｔｅａｒａｔｅ，ＮＦ）である、請求項４９の組成物。
【請求項５１】
モダフィニルが組成物の７０〜８０重量％を構成する、請求項５０の組成物。
【請求項５２】
請求項４７または４９の組成物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、それを必要とする患者内の疾患または障害を処置する方法。
【請求項５３】
眠気、パーキンソン病、脳虚血、卒中、睡眠時無呼吸、摂食障害、注意欠陥多動障害または疲労の処置、食欲増進または体重増加の促進のため、覚醒性の促進のため、または認知不良の改善のために組成物が投与される、請求項５２の方法。
【請求項５４】
組成物が下記の表：
【表１】
2014028833.tif 000007
に従って選択される、請求項１の組成物。
【請求項５５】
組成物が下記の表：
【表２】
2014028833.tif 000008
に従って選択される、請求項１の組成物。
【請求項５６】
組成物が下記の表：
【表３】
2014028833.tif 000009
に従って選択される、請求項１の組成物。
【請求項５７】
組成物が下記の表：
【表４】
2014028833.tif 000010
に従って選択される、請求項１の組成物。
【請求項５８】
モダフィニルが左旋性異性体である、請求項１、２、３、６、３７、４２、４３、４４、５４、５５、５６、または５７の組成物。
【請求項５９】
モダフィニルが左旋性異性体である、請求項１６または１９のプロセス。
【請求項６０】
モダフィニルが左旋性異性体である、請求項３５、３６、４０または４１の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モダフィニルの組成物およびその調製のためのプロセスに関する。本発明は、モダフィニルおよび１種またはそれ以上の希釈剤、崩壊剤、結合剤および滑沢剤を含む組成物に関する。本発明は、さらにモダフィニルおよび賦形剤を水と湿式混合してモダフィニルの固体投与剤型を調製するためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
モダフィニルＣ１５Ｈ１５ＮＯ２  Ｓは、２−（ベンズヒドリルスルフィニル）アセトアミド、または２−〔（ジフェニルメチル）スルフィニル〕アセトアミドとしても知られ、覚醒促進活性を有する合成アセトアミド誘導体であり、その構造は特許文献１および特許文献２に記載されており、そしてそれは睡眠発作と関連する過剰な昼間の眠気の処置に使用するために、米国食品医薬品局（Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）により認可されている。モダフィニルは、引用する特許内に記載のように、アポモルヒネ（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）、アンフェタミン（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、レセルピン（ｒｅｓｅｒｐｉｎｅ）、オキソトレモリン（ｏｘｏｔｒｅｍｏｒｉｎｅ）、催眠薬（ｈｙｐｎｏｔｉｃｓ）、ヨヒンビン（ｙｏｈｉｎｂｉｎｅ），５−ヒドロキシトリプトファン、およびモノアミンオキシダーゼ阻害薬を含む種々の薬剤と組み合わせて数種の行動状態の処置のために試験されている。ラセミ混合物の調製の方法は特許文献２中に記載されておりそして左旋性異性体の調製方法は特許文献３に記載されている（両者ともに引用することにより本明細書中に編入される）。左旋性異性体は、睡眠過剰症、鬱病、アルツハイマー病の処置に有用でありそして特に高年齢者の痴呆および記憶喪失の症状に対する活性を有すると報告されている。
【０００３】
モダフィニルの主要医薬活性は、覚醒を促進することである。モダフィニルは、ラット（非特許文献１、非特許文献２）、ネコ（非特許文献３）、イヌ（非特許文献４）およびヒト以外の霊長類（非特許文献５）ならびに臨床状態を模擬するモデル、例えば睡眠時無呼吸イングリシュブルドッグ睡眠障害呼吸モデル）（非特許文献６）および睡眠発作（睡眠発作イヌ）（非特許文献４）で覚醒を促進する。
【０００４】
モダフィニルは、中枢神経系内に活性を有する薬品として、およびパーキンソン病の治療（特許文献４）、虚血からの脳組織の保護（特許文献５）、尿および大便失禁の処置（特許文献６）、および中枢由来の睡眠時無呼吸および睡眠障害の処置（特許文献７）に有用な薬剤としても記載されている。特許文献８は、約２００μｍ以下の一定粒径のモダフィニル製剤を記載している。さらに、モダフィニルは、ヒトまたは動物内の摂食障害の処置、または体重増加を促進または食欲増進するため（特許文献９、引用することにより本明細書中に編入される）、または注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、または疲労、特には多発性硬化症に関連する疲労（特許文献１０、引用することにより本明細書中に編入される）の処置に使用してもよい。
【０００５】
モダフィニルは、プロビジル（Ｐｒｏｖｉｇｉｌ）（登録商標）の名称で市販されている治療パッケージの形で当該技術分野では知られている。プロビジル（登録商標）は、セファロン社（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，Ｉｎｃ，Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）により製造される医薬製品でありそしてセファロン社により販売されてもいる。プロビジル（登録商標）は、モダフィニル１００ｍｇまたは２００ｍｇとケイ酸マグネシウムおよびタルクを含む数種の賦形剤とを含む錠剤として供給されている。商業的使用では、従来技術のモダフィニル含有治療薬パッケージは、睡眠発作患者に使用するためにラベル記載またはその他の指示がされていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】フランス特許第７８  ０５  ５１０号
【特許文献２】米国特許第４，１７７，２９０号（’２９０）
【特許文献３】米国特許第４，９２７，８５５号
【特許文献４】米国特許第５，１８０，７４５号
【特許文献５】米国特許第５，３９１，５７６号
【特許文献６】米国特許第５，４０１，７７６号
【特許文献７】米国特許第５，６１２，３７９号
【特許文献８】米国特許第５，６１８，８４５号
【特許文献９】米国特許出願第０９／６４０，８２４号
【特許文献１０】米国特許第６，３４６，５４８号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｔｏｕｒｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５
【非特許文献２】Ｅｄｇａｒ  ａｎｄ  Ｓｅｉｄｅｌ，１９９７
【非特許文献３】Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２
【非特許文献４】Ｓｈｅｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５
【非特許文献５】Ｈｅｒｎａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１
【非特許文献６】Ｐａｎｃｋｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
モダフィニルの固体投与剤型の製剤、および商業規模でのその調製の方法を最適化することが望ましい。特に、プロビジル（登録商標）のものに対して同等の安定性、溶解速度、硬度、破砕性、厚さ、崩壊製、大きさおよび形状、および重量変動特性を示すモダフィニルの新しい製剤が発見された。さらに、ケイ酸マグネシウムまたはタルクを含有しないでも、プロビジル（登録商標）のものと同等の性質を有するモダフィニルの固体投与剤型が調製できることが発見された。
【０００９】
さらに、新規に開発された製剤は、好ましくは最小数の賦形剤を使用し、そして安価で、容易に入手できそして商業規模で原価的に有利な製造が可能となる薬剤グレードの賦形剤を使用する。
【００１０】
その上、モダフィニルの錠剤剤型の製造工程を改善する必要がある。商業的調製における改善は、賦形剤の数の最小化、有機溶剤の使用の排除、工程段階数の減少、および製造の時間および経費の低下を含む。本発明は、それら、ならびにその他の重要な目的を課題とする。  
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、モダフィニルの新規の組成物およびそれらの製造のためのプロセスに関する。特には、モダフィニルはモダフィニルの固体投与物を製剤するために種々の賦形剤と混合される。ある態様では、固体投与は錠剤形であり、他の態様ではカプセル剤型である。
【００１２】
本発明の別の局面は、モダフィニル製剤の調製のためのプロセスを含む。特には、本プロセスは、好ましくはモダフィニルと賦形剤とを水と湿式混合し、次いで顆粒混合物の乾燥および微粉砕によるモダフィニルの固体投与剤型の調製を含む。
【００１３】
本発明の別の局面は、本発明の組成物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、それを必要とする患者内の疾患または障害を処置するためのそれらの組成物の使用を含む。
【００１４】
本明細書中に使用される場合に、「約」とは、指定の値の±１０％の値の範囲を指す。例えば、「約２０％」は、２０の±１０％、すなわち１８〜２２を含む。
【００１５】
本明細書中に使用される場合に、「モダフィニル」とは、モダフィニル、そのラセミ混合物、個々の異性体、酸付加塩、例えばモダフィニルの代謝酸、ベンズヒドリルスルフィニル酢酸、およびそのスルホン形、ヒドロキシル化形、多型形、類似体、誘導体、同種物およびそれらのプロドラッグを指す。プロドラッグは、患者の身体内で活性薬剤（モダフィニル）に変換される化合物として当該技術分野では公知である。
【００１６】
本明細書中に使用される場合に、「製薬学的に許容できる」の用語とは、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比率で判断できる、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題のある合併症を伴わないでヒトおよび動物の組織との接触に適する化合物、物質、組成物、および／または投与剤型を呼ぶ。
【００１７】
本明細書中に使用される場合に、「患者」の用語とは、本明細書中に記載の１種またはそれ以上の疾患および症状に悩むかまたは悩む可能性がある温血動物、例えば哺乳類、好ましくはヒトまたはヒトの小児を指す。
【００１８】
本明細書中に使用される場合に、「治療有効量」とは、本明細書中に記載の疾患および状態の症状の軽減、排除、処置、防御または制御に有効な量を指す。用語「制御」とは、本明細書中に記載の疾患および状態の進行を緩徐化、中断、中止、または停止するであろうすべての過程を指すことを意図するが、しかしすべての疾患および状態の症状の完全な排除を必ずしも示すものではなく、そして予防的処置を含むと意図する。
【００１９】
本明細書中に使用される場合に、「単位投与量」とは、患者に投与でき、そしてそれは容易に取り扱いおよびパッケージが可能であり、モダフィニルか、またはモダフィニルを含んでなる製薬学的に許容できる組成物のいずれかを含んでなる物理的および化学的に安全な単位投与量として存続することができる単一投与量を意味する。
【００２０】
一つの態様では、本発明はケイ酸マグネシウムまたはタルクを含まないモダフィニルの組成物を提供する。他の態様は、１種またはそれ以上の希釈剤、崩壊剤、結合剤および滑沢剤を含むモダフィニルの組成物を含む。好ましくは、賦形剤は、国民医薬品集（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）（"ＮＦ"）または米国薬局方（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）（"ＵＳＰ"）の標準に合致する。特定の態様では、１種またはそれ以上の希釈剤、崩壊剤、結合剤および滑沢剤を含むモダフィニルよりなる組成物が提供される。
【００２１】
ある好ましい態様では、組成物は、モダフィニル；デンプン、ラクトース一水和物または微晶質セルロースからそれぞれ独立して選択される１種またはそれ以上の希釈剤；アルファ化セルロースまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムからそれぞれ独立して選択される１種またはそれ以上の崩壊剤；結合剤；および滑沢剤を含んでなる。別の好ましい態様では、結合剤はポリビニルピロリドンであり、そして滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。あるさらに好ましい態様では、希釈剤がファストフロー（Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ）（登録商標）＃３１６であり、第二の希釈剤がアビセル（Ａｖｉｃｅｌ）（登録商標）ＰＨ１０２であり、崩壊剤がスターチ（Ｓｔａｒｃｈ）１５００（登録商標）であり、第二の崩壊剤がアクディソル（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）（登録商標）であり、そして結合剤がポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）Ｋ−２９／３２である。別の好ましい態様では、希釈剤がラクトース一水和物ＮＦであり、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム（ＣｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅＳｏｄｉｕｍ）、ＮＦまたはアクディソル（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）（登録商標）であり、そして結合剤がポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）ＵＳＰである。
【００２２】
賦形剤は、好都合な単位投与剤型内にモダフィニルの一定の量の送達を確保するようにおよび製造プロセスの費用、容易性および信頼性を最適化するように選択される。すべての賦形剤は、不活性、官能感受的に受容可能であり、そしてモダフィニルと相容性でなければならない。固体経口製剤中に使用される賦形剤は、通常、充填剤または希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、接着防止剤、滑剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、湿潤および界面活性剤、着色料および顔料、調味剤、甘味剤、吸着剤、および味覚調整剤を含む。
【００２３】
希釈剤は、典型的には、錠剤のサイズを大きくするために少量の活性薬剤に加えられる。最も一般的な希釈剤はラクトースであり、それは二種の異性体形、すなわちアルファ−ラクトースまたはベータ−ラクトースとして存在し、そして結晶性または無定形のいずれであることもできる。各種の形のラクトースには、噴霧乾燥したラクトース一水和物（例えばスーパータブ（Ｓｕｐｅｒ−Ｔａｂ）ＴＭ）、アルファラクトース一水和物（例えばファストフロー（Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ）（登録商標））、無水アルファラクトース、無水ベータラクトース、および塊状ラクトースが含まれる。その他の希釈剤には、糖類、例えば圧縮性糖ＮＦ、デキストロース賦形剤ＮＦ、およびデキストレーツ（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）ＮＦが含まれる。好ましい希釈剤は、ラクトース一水和物（例えばファストフロー（Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ）（登録商標））である。その他の好ましい希釈剤には、微晶質セルロース（例えばアビセル（Ａｖｉｃｅｌ）（登録商標）ＰＨおよびセオルス（Ｃｅｏｌｕｓ）ＴＭ）、およびマイクロファインセルロース（例えばエルセマ（Ｅｌｃｅｍａ）（登録商標））が含まれる。
【００２４】
希釈剤はデンプンおよびデンプン誘導体を含んでもよい。デンプンには、コムギ、トウモロコシ、コメおよびバレイショから得られた天然デンプンが含まれる。その他のデンプンには、アルファ化デンプンＮＦ、およびグリコール酸デンプンナトリウムＮＦが含まれる。デンプンおよびデンプン誘導体は、崩壊剤としても機能する。その他の希釈剤には、無機塩、例えば第二リン酸カルシウムＵＳＰ（例えばダイタブ（Ｄｉ−Ｔａｂ）（登録商標）およびエムコンプレス（Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ）（登録商標））、第三リン酸ナトリウムＮＦ（例えばトリタブ（Ｔｒｉ−Ｔａｂ）（登録商標）およびトリカフォス（Ｔｒｉ−Ｃａｆｏｓ）（登録商標））、および硫酸カルシウムＮＦ（例えばコンパクトロール（Ｃｏｍｐａｃｔｒｏｌ）（登録商標））が含まれる。例えばマンニトールＵＳＰ、ソルビトールＮＦ、およびキシリトールＮＦなどのポリオールも希釈剤として役立つであろう。多数の希釈剤は、崩壊剤および結合剤としても機能し、そしてそれらの追加の性質は製剤を開発する場合に考慮に入れなければならない。
【００２５】
崩壊剤は、活性成分の溶解を促進しそして活性成分の生物学的利用能を増大するた活性薬剤成分および賦形剤の粒子に錠剤を破壊するために錠剤製剤中に含まれる。デンプンのカルボキシメチルエーテルの架橋ナトリウム塩（例えばグリコール酸デンプンナトリウムＮＦ、エキスプロタブ（Ｅｘｐｌｏｔａｂ）（登録商標）およびプリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）（登録商標））を含むデンプンおよびデンプン誘導体は有用な崩壊剤である。好ましい崩壊剤は、アルファ化デンプン、例えばスターチ（Ｓｔａｒｃｈ）１５００（登録商標）である。他の好ましい崩壊剤は、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えばクロスカルメロースナトリウム（Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ  Ｓｏｄｉｕｍ）ＮＦ、アクディソル（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）（登録商標））である。他の崩壊剤には、架橋ポリビニルピロリドン（例えばクロスポビドン（Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）ＮＦ、微晶質セルロース（例えばアビセル（Ａｖｉｃｅｌ）（登録商標）ＰＨ）が含まれる。
【００２６】
結合剤は、活性薬剤成分と他の賦形剤を凝集させるための湿式造粒賦形剤として使用される。結合剤は、粉末の流れを改善するようにおよび圧密性を改善するように選択される。結合剤には、セルロース誘導体、例えば微晶質セルロースＮＦ、メチルセルロースＵＳＰ、カルボキシメチルセルロースナトリウムＵＳＰ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＵＳＰ、ヒドロキシエチルセルロースＮＦ、およびヒドロキシプロピルセルロースＮＦが含まれる。その他の結合剤には、ポリビドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチンＮＦ、天然ゴム類（例えばアラビア、トラガカント、グアール、およびペクチン）、デンプンのり、アルファ化デンプンＮＦ、スクロースＮＦ、コーンシロップ、ポリエチレングリコール、およびアルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウムアンモニウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリエチレングリコールが含まれる。好ましい結合剤は、ポリビニルピロリドン、特にはポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）ＵＳＰ、および好ましくはポビドンＫ−２９／３２である。
【００２７】
滑沢剤は、パンチ表面への錠剤の粘着を防止するためおよび圧縮工程の間の摩擦を低下するために錠剤製剤内に使用される。滑沢剤は、典型的には、植物油（例えばトウモロコシ油）、鉱油、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ−４０００およびＰＥＧ−６０００）、ステアリン酸の塩（例えばステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、およびナトリウムステアリルフマレート）、鉱物塩（例えばタルク）、無機塩（例えば塩化ナトリウム）、有機塩（例えば安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびオレイン酸ナトリウム）およびポリビニルアルコールが含まれる。好ましい滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００２８】
滑剤は、一般に粒子間の摩擦を低下するこにより流れを改善するために固体投与製剤中に使用される。一般に使用される滑剤には、微晶質セルロース（例えばアビセル（Ａｖｉｃｅｌ）（登録商標）ＰＨおよびセオルス（Ｃｅｏｌｕｓ）ＴＭ）、アルカリ金属ステアリン酸塩（例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）、ケイ酸塩（例えばケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、無水ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム）、デンプン、鉱物塩（例えばタルク）、およびコロイド状二酸化ケイ素（例えばカボシル（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ）（登録商標）、サイロイド（Ｓｙｌｏｉｄ）（登録商標）、アエロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ）（登録商標））が含まれる。滑剤は、希釈剤、滑沢剤、および硬化剤としても機能する。
【００２９】
他の態様では、モダフィニルは組成物の約３０〜５０重量％を構成する。好ましくは、組成物は、ラクトース一水和物である希釈剤、微晶質セルロースである第二の希釈剤、アルファ化デンプンである崩壊剤、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムである第二の崩壊剤、ポリビニルピロリドンである結合剤、およびステアリン酸マグネシウムである滑沢剤を含んでなる。
【００３０】
ある他の好ましい態様では、ラクトース一水和物は重量基準で組成物の約２５〜４０％であり、微晶質セルロースは約５〜１５％であり、アルファ化デンプンは約５〜１５％であり、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムは約１〜１０％であり、ポリビニルピロリドンは約１〜１０％であり、そしてステアリン酸マグネシウムは約０．２〜２０％である。あるさらに好ましい態様では、ラクトース一水和物がファストフロー（Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ）（登録商標）＃３１６であり、微晶質セルロースがアビセル（Ａｖｉｃｅｌ）（登録商標）ＰＨ１０２であり、アルファ化デンプンがスターチ（Ｓｔａｒｃｈ）１５００（登録商標）であり、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムがアクディソル（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）（登録商標）であり，そしてポリビニルピロリドンがポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）Ｋ−２９／３２である。
【００３１】
特に好ましい態様では、モダフィルが重量基準で組成物の約４０．０％であり、ファストフロー（Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ）（登録商標）＃３１６が約２８．７％であり、アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）（登録商標）ＰＨ１０２が約１０．４％であり、スターチ（Ｓｔａｒｃｈ）１５００（登録商標）が約１０．９％であり、アクディソル（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）（登録商標）が約４．０％であり，そしてポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）Ｋ−２９／３２が約５．２％であり、そしてステアリン酸マグネシウムが約が約０．８％である。
【００３２】
他の態様では、モダフィニルは組成物の約７０〜８０重量％を構成する。好ましくは、組成物は、好ましくは組成物の約３〜２０重量％の希釈剤、例えばラクトース一水和物、好ましくは組成物の約２〜１０重量％の崩壊剤、例えば架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、好ましくは組成物の約２〜１０重量％の結合剤、例えばポリビニルピロリドン、および好ましくは組成物の約０．２〜２．０％の滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムを含んでなる。あるさらに好ましくは態様では、希釈剤がラクトース一水和物ＮＦであり、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム（Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ  Ｓｏｄｉｕｍ）、ＮＦであり、結合剤がポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、ＵＳＰであり、そして滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、ＮＦである。
【００３３】
さらなる態様では、モダフィニルが組成物の約８０重量％を含んでなり、希釈剤が組成物の約８〜１５重量％を構成するラクトース一水和物であり、崩壊剤が組成物の約１〜１０重量％を構成する架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムであり、結合剤が組成物の約１〜１０重量％を構成するポリビニルピロリドンであり、そして結合剤が組成物の約０．２〜２．０重量％を構成するステアリン酸マグネシウムである。あるさらに好ましい態様では、希釈剤がラクトース一水和物、ＮＦであり、それは組成物の約９．５重量％を構成でき、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、ＮＦであり、そしてそれは組成物の約５重量％を構成でき、結合剤がポビドン、ＵＳＰであり。そしてそれは組成物の約５重量％を構成でき、そして滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、ＮＦであり、そしてそれは組成物の約０．５重量％を構成できる。
【００３４】
別の態様では、モダフィニルは組成物の約９０重量％を構成する。好ましくは、組成物は、好ましくは組成物の約３〜１０重量％の希釈剤、例えばラクトース一水和物、好ましくは組成物の約２〜５重量％の崩壊剤、例えば架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、好ましくは組成物の約２〜５重量％の結合剤、例えばポリビニルピロリドン、および好ましくは組成物の約０．２〜２．０％の滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムを含んでなる。あるさらに好ましい態様では、希釈剤がラクトース一水和物、ＮＦであり、そしてそれは組成物の約３．５重量％を構成でき、崩壊剤がクロスカルメロース（Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウムＮＦであり、そしてそれは組成物の約３重量％を構成でき、結合剤がポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）であり、そしてそれは組成物の約３重量％を構成でき、そして滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、ＮＦであり、そしてそれは組成物の約１重量％を構成できる。
【００３５】
さらに別の態様では、本発明は、モダフィニルの１００または２００ｍｇを含んでなるモダフィニルの組成物を提供し、ここでモダフィニルは組成物の約４５〜９０重量％を構成する。別の態様では、モダフィニルは組成物の約６０〜９０％または約７０〜８０％を構成する。
【００３６】
別の態様では、組成物は、１種またはそれ以上のデンプン、例えばコーンスターチ；ラクトース一水和物；微晶質セルロース；アルファ化デンプン；架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム；デンプンのカルボキシメチルエーテルの架橋ナトリウム塩；ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ケイ酸塩、例えばケイ酸マグネシウム；ステアリン酸の塩、例えばステアリン酸マグネシウム；および鉱物塩、例えばタルクを含んでなる。
【００３７】
別の態様では、組成物は、ラクトース一水和物、コーンスターチ、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ケイ酸マグネシウム、タルク、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる。
【００３８】
さらなる態様では、組成物は、ラクトース一水和物、微晶質セルロース、アルファ化デンプン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる。
【００３９】
別の態様では、組成物は、ラクトース一水和物、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる。
【００４０】
特定の好ましい態様では、ラクトース一水和物がラクトース一水和物ＮＦ（Ｌａｃｔｏｓｅ  Ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ  ＮＦ）、またはファストフロー（Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ）（登録商標）＃３１６であり、微晶質セルロースが微晶質セルロースＮＦ（Ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ，ＮＦ）、またはアビセル（Ａｖｉｃｅｌ）（登録商標）ＰＨ１０２であり、アルファ化デンプンがアルファ化デンプン、ＮＦ（Ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎａｔｅｄ  Ｓｔａｒｃｈ，ＮＦ）、またはスターチ（Ｓｔａｒｃｈ）１５００（登録商標）であり、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムがクロスカルメロースナトリウム、ＮＦ（Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ  Ｓｏｄｉｕｍ，ＮＦ）、またはアクディソル（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）（登録商標）であり，そしてポリビニルピロリドンがポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）Ｋ−２９／３２またはポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）Ｋ９０Ｄ  ＵＳＰであり、そしてステアリン酸マグネシウムがステアリン酸マグネシウム、ＮＦ（Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  Ｓｔｅａｒａｔｅ，ＮＦ）である。
【００４１】
別の態様では、組成物はモダフィニルの少なくとも１つの単位投与量を含んでなる。さらなる態様では、組成物はモダフィニルの１つの単位投与量を含んでなる。好ましくは、単位投与量は、固体投与剤型、例えば錠剤またはカプセルであり、そしてさらに好ましくは錠剤である。具体的には、錠剤は、２５０ｍｇ錠剤中にモダフィニルの１０、２５、５０および１００ｍｇを含むことができる。他の態様では、錠剤は、５００ｍｇ錠剤中にモダフィニルの２００ｍｇ、７５０ｍｇ錠剤中にモダフィニルの３００ｍｇ、そして１０００ｍｇ錠剤中にモダフィニルの４００ｍｇを含むことができる。さらなる態様では、錠剤は、１２５ｍｇ錠剤中にモダフィニルの１００ｍｇ、２５０ｍｇ錠剤中にモダフィニルの２００ｍｇ、３７５ｍｇ錠剤中にモダフィニルの３００ｍｇ、そして５００ｍｇ錠剤中に４００ｍｇを含むことができる。別の態様では、錠剤は、１１２ｍｇ錠剤中にモダフィニルの１００ｍｇ、２２４ｍｇ錠剤中にモダフィニルの２００ｍｇ、３３６ｍｇ錠剤中にモダフィニルの３００ｍｇ、そして４４８ｍｇ錠剤中に４００ｍｇを含むことができる。同様に、カプセルは、１２５ｍｇカプセル中にモダフィニルの１０、２５、５０、または１００ｍｇ、または２５０ｍｇカプセル中にモダフィニルの２００ｍｇを含んでもよい。カプセルは、１１２ｍｇカプセル中にモダフィニルの１００ｍｇまたは２２５ｍｇカプセル中にモダフィニルの２００ｍｇを含んでもよい。
【００４２】
第二の態様では、本発明は、モダフィニルおよび賦形剤と水との湿式混合、乾燥および造粒混合物の微粉砕によるモダフィニルの固体投与剤型を調製するプロセスを提供する。ある態様では、最終混合物は錠剤に圧縮される。他の態様では、最終混合物はカプセルに封入される。具体的には、プロセスは、
（ａ）乾燥混合物を形成するためにモダフィニルおよび１種またはそれ以上の賦形剤のドライブレンド、
（ｂ）湿潤造粒混合物を形成するために水、好ましくは精製水を用いる乾燥混合物の湿潤化、
（ｃ）乾燥造粒混合物を形成するために湿潤造粒混合物の乾燥、
（ｄ）微粉砕顆粒混合物を形成するために乾燥造粒混合物の微粉砕、
（ｅ）最終ブレンド混合物を得るために微粉砕造粒混合物中に滑沢剤の混合、
（ｆ）経口投与に適する固体投与剤型への最終ブレンド混合物の調製
の工程を含んでなる。
【００４３】
ある好ましい態様では、最終ブレンド混合物は錠剤に圧縮される。他の好ましい態様では、最終ブレンド混合物はカプセル内に封入される。
【００４４】
特には、公知（ａ）において、モダフィニルは、滑沢剤を除くすべての賦形剤と最終製剤中に混合される。具体的には、モダフィニルは希釈剤、崩壊剤および結合剤と一緒に完全にドライブレンドされて均一な乾燥混合物を形成する。大規模ドライブレンドに適するブレンダーには、ツインシェルブレンダー（Ｔｗｉｎ  ｓｈｅｌｌ  ｂｌｅｎｄｅｒ）、ダブルコーンブレンダー、およびリボンブレンダーが含まれる。リボンブレンダーは、連続生産方法に使用されるという利点である。高速、高剪断混合機を使用してもよくそしてさらに短い混合時間の利益を提供する。乾燥混合物は、必要な場合には、顆粒化、微粉への微粉砕、網スクリーンを通過、または超微粉砕してもよい。好ましくは、ドライブレンドは高剪断造粒機で行われた。
【００４５】
次いで、得られた乾燥混合物を工程（ｂ）中で湿潤造粒混合物を形成するために湿潤剤を用いて湿潤化する。湿潤剤は、典型的には時間をかけて、通常約１〜１５分間の連続混合で添加される。典型的には、湿潤剤はドライブレンド工程で使用されるブレンダーに添加される。好ましくは、湿式造粒は高剪断造粒機で実施される。ある態様では、湿潤剤は水性溶液である。好ましくは、湿潤剤はいかなる追加の溶剤、特には有機溶剤も含まない水である。さらに好ましくは、水は精製水である。湿潤剤の形式および量、湿潤剤の添加の速度、および混合時間が顆粒の構造に影響する。種々の形の顆粒、例えば振り子型、帯状、毛状粒等は、顆粒の所望の密度、多孔度、組織および溶解パターンを達成するために調節でき、これは他方では乾燥混合物の圧縮性、硬度、崩壊性および緊密性を決定する。
【００４６】
次いで、湿潤造粒混合物を工程（ｃ）で乾燥して、適当な水分量を有する乾燥造粒混合物を形成する。ある態様では、乾燥手段は流動床または棚型乾燥機を含む。流動床乾燥は、より短い乾燥時間、すなわち１〜３時間の範囲内となり、一方棚型乾燥は平均して１０〜１３時間である。好ましくは、湿潤造粒混合物を流動床で例えば１〜３時間で乾燥する。流動床乾燥は、より良い温度制御および低い経費という追加の利点を有する。乾燥の方法、乾燥時間、および水分量は、投与剤型の機能に影響し得る乾燥混合物の分解、化学的移動、およびその他の不利な物理的特性を避けるために重要である。
【００４７】
次いで、乾燥造粒混合物を工程（ｄ）で微粉砕して微粉砕造粒混合物を形成する。乾燥造粒混合物の粒径は、後続の工程のために適当な粒径分布を達成するように小さくされる。ある態様では、微粉砕は、高剪断インパクトミル（例えばフィッツパトリック（Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ））または低剪断スクリーニングミル（例えばコミル（Ｃｏｍｉｌ））を使用して達成される。乾燥造粒混合物は、所望の粒径を選択するためにふるい分けしてもよい。
【００４８】
次の工程（ｅ）では、滑沢剤を乾燥造粒混合物と混合して最終ブレンド混合物を得る。ある態様では、Ｖ型ブレンダーまたはビンブレンダー（ｂｉｎ  ｂｌｅｎｄｅｒ）が使用される。好ましいブレンダーは、ＶシェルＰＫブレンダー（Ｖ−ｓｈｅｌｌ  ＰＫ  ｂｌｅｎｄｅｒ）である。それぞれの顆粒が滑沢剤で被覆され、他方では顆粒の破壊を最小化するような温和な混合が好ましい。顆粒の破壊の増加は、微粉、すなわち「ファイン（ｆｉｎｅ）」をもたらす。高いファイン含有量は、錠剤への圧縮の間の重量および密度の変動ならびに圧縮機の清掃の必要の増加をもたらす。
【００４９】
次いで、最終ブレンド混合物を経口投与に適する固体投与剤型に調製する。固体投与剤型には、錠剤、カプセル、丸薬、トローチ、カシェ剤などが含まれる。一つの態様では、最終ブレンド混合物を錠剤に圧縮する。圧縮機は、典型的には鋼製ダイキャビティー内に２個の鋼製パンチを有する。キャビティーまたはセル内のパンチにより乾燥造粒混合物上に圧力が加えられて錠剤が形成される。製錠機には、シングルパンチ機、回転製錠機、重力送り、および粉末支援（ｐｏｗｄｅｒ  ａｓｓｉｓｔｅｄ）機械が含まれる。好ましくは、重力送りまたは粉末支援機械が使用される。大規模生産に適する高速で操作する回転機は、ダブルロータリー機およびシングルロータリー機を含む。錠剤には、糖衣錠、膜被覆錠剤、腸溶被覆錠剤、多重圧縮錠剤、徐放錠剤、溶液のための錠剤、起泡性錠剤または口中および舌下錠剤を含むことができる。
【００５０】
圧縮錠剤は、直径、形状、厚さ、重量、硬度、破砕性、崩壊時間、および溶解特性を含む多数の仕様で特性付けられてもよい。本発明の組成物は、好ましくは、プロビジル（Ｐｒｏｖｉｇｉｌ）（登録商標）の性質と同様の性質を有する。錠剤は、好ましくはＵＳＰ標準に適合する重量、破砕性および溶解速度を有する。種々の大きさの錠剤の好ましい硬度および厚さ範囲を下記の表１に示す。
【００５１】
【表１】
2014028833.tif 000002
【００５２】
他の態様では、最終ブレンド混合物をカプセル、好ましくは硬質ゼラチンカプセル中に封入する。硬質ゼラチンカプセルは商業的に入手可能であり、そして一般的にゼラチン、着色料、場合により不透明化剤、例えば二酸化チタンから製造され、そして典型的には１２〜１６％の水を含む。硬質カプセルは、ｍＧ２、ザナシ（Ｚａｎａｓｉ）、またはヘフリガー  アンド  カーグ（Ｈｏｅｆｌｉｇｅｒ  ａｎｄ  Ｋａｒｇ（Ｈ&Ｋ））機械を用いて、最終ブレンド混合物をカプセルの長い方に充填し、そして頂部にキャップをはめ込んで製造できる。
【００５３】
別の態様では、本発明は、モダフィニルと賦形剤とをドライブレンドしてモダフィニルの固体投与剤型を調製するプロセスを提供する。ある態様では、混合物を錠剤に圧縮する。他の態様では、混合物をカプセル封入する。特には、本プロセスは、
（ａ）乾燥混合物を形成するためにモダフィニルおよび１種またはそれ以上の賦形剤のドライブレンド、
（ｂ）最終ブレンド混合物を得るために乾燥混合物内への滑沢剤の混合、
（ｃ）経口投与に適する固体投与剤型への最終ブレンド混合物の調製
の工程を含んでなる。
【００５４】
ある好ましい態様では、最終ブレンド混合物を錠剤に圧縮する。別の好ましい態様では、最終ブレンド混合物をカプセルに封入する。
【００５５】
特には、工程（ａ）において、滑沢剤を除くすべての賦形剤とモダフィニルを最終製剤にブレンドする。好ましくは、モダフィニルは希釈剤、崩壊剤および結合剤を完全にドライブレンドされて、均質な乾燥混合物を形成する。大規模ドライブレンドに適するブレンダーには、ツインシェルブレンダー（Ｔｗｉｎ  ｓｈｅｌｌ  ｂｌｅｎｄｅｒ）、ダブルコーンブレンダー、Ｖ型ブレンダーまたはビンブレンダーが含まれる。好ましいブレンダーは、ＶシェルＰＫブレンダーである。高速、高剪断混合機を使用してもよい。乾燥混合物は、必要な場合には、造粒、微粉への微粉砕、網スクリーンを通過、または超微粉砕してもよい。
【００５６】
次の工程（ｂ）において、滑沢剤を乾燥混合物とブレンドして最終ブレンド混合物を得た。ある態様では、Ｖ型ブレンダーまたはビンブレンダーが使用される。好ましいブレンダーはＶシェルＰＫブレンダーである。
【００５７】
次いで、最終ブレンド混合物を経口投与に適する固体投与剤型に調製する。固体投与剤型には、錠剤、カプセル、丸薬、トローチ、カシェ剤などが含まれる。一つの態様では、最終ブレンド混合物を錠剤に圧縮する。別の態様では、最終ブレンド混合物をカプセル、好ましくは硬質ゼラチンカプセル内に封入する。
【００５８】
本発明の他の局面は、本発明の組成物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、それを必要とする患者内の疾患または障害の処置のためのそれらの組成物の使用も含む。特には、本組成物は、眠気の処置、覚醒の促進、パーキンソン病の処置、脳虚血、卒中、睡眠時無呼吸、摂食障害、食欲および体重増加の促進、注意欠陥多動障害の処置および疲労の処置、および認知不良の改善に有用である。
【００５９】
実施例
本明細書内に提示される材料、方法および実施例は説明を意図し、そして本発明の範囲または内容を制限すると解釈してはならない。別途断らない限り、すべての技術的および科学的用語は、それらの技術分野で承認された意味を有すると考える。
【実施例１】
【００６０】
１００ｍｇモダフィニル錠剤の製剤
【００６１】
【表２】
2014028833.tif 000003
【実施例２】
【００６２】
２００ｍｇモダフィニル錠剤の製剤
【００６３】
【表３】
2014028833.tif 000004
【実施例３】
【００６４】
モダフィニル製剤の大規模調製（２５０ｋｇ）
工程（ａ）：乾燥混合物
モダフィニル（１００．００ｋｇ）、ラクトース一水和物（７１．７５ｋｇ）、アルファ化デンプンＮＦ（２７．２５ｋｇ）、微晶質セルロースＮＦ（２６．００ｋｇ）、クロスカルネロースナトリウムＮＦ（１０．００ｋｇ）、およびポビドンＫ２９／３２  ＵＳＰ（１３．００ｋｇ）を＃１０メッシュふるいを通す。ふるい分けした物質を６００リットルコレット（Ｃｏｌｌｅｔｔｅ）混合機に加える。６分間、チョッパーを用いないで低速度で混合する。
【００６５】
工程（ｂ）：湿潤造粒混合物
ステンレス鋼タンクに精製水ＵＳＰ（１００．００ｋｇ）を加える。乾燥混合物を低速度で混合する間に、速度１４ｋｇ／分で精製水をコレット混合機にポンプ輸送する。水を加えた後、湿潤造粒混合物を混合することを低速度、低チョッパーで３０分間継続する。所望のコンシステンシーを達成するためには、追加の混合および／または追加の水が必要であろう。湿潤造粒混合物をコレットボウルから適当な輸送容器内に排出する。
【００６６】
工程（ｃ）：湿潤造粒混合物の乾燥
湿潤造粒物を４０ｌｂクラフト紙をライニングした２個の乾燥棚上に深さ２インチを越さないように均等に拡げる。棚をＧ&Ｇスチーム加熱オーブン内に配置する。湿潤造粒混合物を６０℃±２℃で１．０〜２．１％のＬ．Ｏ．Ｄ．に達するまで乾燥する。
【００６７】
工程（ｄ）：乾燥造粒混合物の微粉砕
乾燥造粒混合物をナイフ前進、中間速度、２Ａスクリーンを通してオージェフィードフィッツ（ａｕｇｅｒ  ｆｅｅｄ  Ｆｉｔｚ）（登録商標）ミル（モデルＤＡＳ０６）を通過させる。
【００６８】
工程（ｅ）：滑沢剤の混合
前工程からの乾燥造粒混合物を２０立方フィートＶシェルＰＫブレンダー（モデルＣ２６６２００）に加える。１０メッシュスクリーンを通ってステアリン酸マグネシウムＮＦ（２．００ｋｇ）を適当に準備した容器内に送る。ステアリン酸マグネシウムの約半量をＰＫブレンダーの両側に加えそして５分間ブレンドする。
【００６９】
工程（ｆ）：錠剤への圧縮
前工程からのブレンドした造粒混合物をカプセル形錠剤に圧縮するためにキクスイ（Ｋｉｋｕｓｕｉ）テーブルプレスに加える。圧縮装置は、１００ｍｇ錠剤（０．４６９ｘ０．２１８インチ）、２００ｍｇ錠剤（０．６２５ｘ０．２７５インチ、二分割）、３００ｍｇ錠剤（０．７１５ｘ０．３１５インチ）および４００ｍｇ錠剤（０．７５０ｘ０．３３０インチ）のための用具を装備できる。
【００７０】
別の工程（ｆ）：カプセルへの充填
前工程からのブレンド造粒混合物を適当な大きさのカプセルに充填するためにＨ&Ｋ４００機械に加える。
【実施例４】
【００７１】
モダフィニルカプセルの製剤
【００７２】
【表４】
2014028833.tif 000005
【実施例５】
【００７３】
高投与量モダフィニルの製剤
【００７４】
【表５】
2014028833.tif 000006
【００７５】
本発明をかなりの詳しさで記載したが、当該技術分野の専門家は、本発明の態様および好ましい態様に多数の変化および変更を加えそしてかかる変化および変更は本発明の精神から離れることなく行われることを認めるであろう。従って、請求する特許範囲は、本発明の範囲内に入るすべての等価な変更を含むことを意図する。
【手続補正書】
【提出日】平成25年10月3日(2013.10.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
モダフィニル；希釈剤；崩壊剤；結合剤；および滑沢剤を有する組成物であって、
（ａ）モダフィニルが前記組成物の８１〜９９重量％を有し、
（ｂ）前記組成物は錠剤であり
（ｃ）前記錠剤は米国薬局方標準に適合した重量、破砕性、および溶解速度を有するものであり、
（ｉ）１００ｍｇのモダフィニルを含む前記錠剤は、４〜１４Ｋｐの硬度を有するものであり、
（ｉｉ）２００ｍｇのモダフィニルを含む前記錠剤は、７〜２１Ｋｐの硬度を有するものであり、
（ｉｉｉ）３００ｍｇのモダフィニルを含む前記錠剤は、９〜２２Ｋｐの硬度を有するものであり、
（ｉｖ）４００ｍｇのモダフィニルを含む前記錠剤は、１０〜２２Ｋｐの硬度を有するものであり、
（ｄ）前記組成物はケイ酸マグネシウムまたはタルクを含まないものであり、
（ｅ）前記希釈剤はデンプン、ラクトース一水和物、および微晶質セルロースから選択されるものであり、前記崩壊剤はアルファ化デンプンおよび架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムから選択されるものであり、前記結合剤はポリビニルピロリドンであり、前記滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである、組成物。
【請求項２】
請求項１記載の組成物において、前記希釈剤はラクトース一水和物であり、前記崩壊剤は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムである、組成物。
【請求項３】
請求項２記載の組成物において、前記ラクトース一水和物は前記組成物の３〜１０重量％を有し、前記架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムは前記組成物の２〜５重量％を有し、前記ポリビニルピロリドンは前記組成物の２〜５重量％を有し、前記ステアリン酸マグネシウムは前記組成物の０．２〜２．０重量％を有するものである、組成物。
【請求項４】
請求項３記載の組成物において、前記ラクトース一水和物はラクトース一水和物，ＮＦであり、前記架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムはアクディソル（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）であり、前記ポリビニルピロリドンはポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）であり、前記ステアリン酸マグネシウムはステアリン酸マグネシウム，ＮＦである、組成物。
【請求項５】
患者の疾患または障害を治療するための、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
眠気、パーキンソン病、脳虚血、卒中、睡眠時無呼吸、摂食障害、注意欠陥多動障害若しくは疲労の治療、食欲増進若しくは体重増加の刺激、覚醒性の促進、または認知不良の改善のための、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
１００または２００ｍｇのモダフィニル；希釈剤；崩壊剤；結合剤；および滑沢剤を有する組成物であって、
（ａ）モダフィニルが前記組成物の７０〜８０重量％を有し、
（ｂ）前記組成物は錠剤であり、
（ｃ）前記錠剤は、米国薬局方標準に適合した重量、破砕性、溶解速度を有し、
（ｉ）１００ｍｇのモダフィニルを含む前記錠剤は、４〜１４Ｋｐの強度を有するものであり、
（ｉｉ）２００ｍｇのモダフィニルを含む前記錠剤は、７〜２１Ｋｐの強度を有するものであり、
（ｄ）前記組成物はケイ酸マグネシウムまたはタルクを含まないものであり、
（ｅ）前記希釈剤はデンプン、ラクトース一水和物、および微晶質セルロースから選択されるものであり、前記崩壊剤はアルファ化デンプンおよび架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムから選択されるものであり、前記結合剤はポリビニルピロリドンであり、前記滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである、組成物。
【請求項８】
請求項７記載の組成物において、前記希釈剤はラクトース一水和物であり、前記崩壊剤は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムである、組成物。
【請求項９】
請求項８記載の組成物において、前記ラクトース一水和物は前記組成物の３〜２０重量％を有し、前記架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムは前記組成物の２〜１０重量％を有し、前記ポリビニルピロリドンは前記組成物の２〜１０重量％を有し、前記ステアリン酸マグネシウムは前記組成物の０．２〜２．０重量％を有するものである、組成物。
【請求項１０】
請求項９記載の組成物において、前記ラクトース一水和物はラクトース一水和物，ＮＦ、またはファストフロー  ＃３１６であり、前記架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムはクロスカルメロースナトリウム，ＮＦ、またはアクディソル（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）であり，前記ポリビニルピロリドンはポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）Ｋ−２９／３２またはポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）Ｋ９０Ｄであり、前記ステアリン酸マグネシウムはステアリン酸マグネシウム，ＮＦである、組成物。
【請求項１１】
患者の疾患または障害を治療するための、請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
眠気、パーキンソン病、脳虚血、卒中、睡眠時無呼吸、摂食障害、注意欠陥多動障害若しくは疲労の処置、食欲増進若しくは体重増加の刺激、覚醒性の促進、または認知不良の改善のための、請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
ケイ酸マグネシウムまたはタルクを含まないで、モダフィニルを有する組成物であって、前記組成物は以下の表
【表１】
2014028833.tif 000011
に従って選択されるものであり、前記組成物は錠剤である、組成物。
【請求項１４】
前記組成物が左旋性の異性体である、請求項１〜１３のいずれか１つ記載の組成物。
【外国語明細書】
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