(57)【要約】【課題】ＨＰＥＤ４の阻害に関連した副作用を減弱または回避するために、選択制のより高い化合物、例えばＨＰＤＥ４への親和性に比べてＬＰＤＥ４への親和性がより高い化合物を提供する。【解決手段】吸入投与に効果的に働き、肺における持続性が良好であること、および全身における持続時間が短いことを特徴とする、ＰＤＥ４阻害剤を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
2014037426.tif 000034
［式中、
Ｚは、
（ＣＨ２）ｍ（ｍ＝０、１、または２）；
（ＣＨ２）ｎＯ（ｎ＝１、２、または３）；
Ｏ（ＣＨ２）ｐ（ｐ＝０、１、２、または３）；
ＣＨ２ＳＯ２；
ＣＨＮＲ６；
ＣＨ２ＮＲ６；
ＮＲ６（Ｒ６は、Ｈ、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、該アルキルの１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい）；
ＯＣＯＲ４Ｒ５；および
ＣＲ４Ｒ５
からなる群から選択され、式中、
Ｒ４は独立に、Ｈ、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、該アルキルの１個または複数の水素原子がハロゲン原子または（Ｃ１〜Ｃ４）シクロアルキルで置換されていてもよい、
Ｒ５は独立に、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（該アルキルの１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい）；フェニル；ベンジル；ＮＨ２；およびＨＮＣＯＯＲ’（Ｒ’は、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（該アルキルの１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい））からなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は異なるかまたは同じであり、独立に、
Ｈ；
ハロゲン原子、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニルから選択された１個または複数の置換基で置換されていてもよい直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；
（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；
（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル；
直鎖状または分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；および
直鎖状または分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル
からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、およびハロゲン原子からなる群から独立に選択された１個または複数の置換基であり、
Ａは、飽和、部分不飽和、または不飽和とすることができる単環式または二環式の環であり、前記環系Ａは５〜１０個の環原子を有し、少なくとも１個の環原子はＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子であり、Ａ環系上の場合による置換基ＲＸは、１個または複数とすることができ、同じでも異なってもよく、独立に、
１個または複数のハロゲン原子または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルで置換されていてもよい直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；
１個または複数の（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルで置換されていてもよい直鎖状または分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；
１個または複数の（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルで置換されていてもよい直鎖状または分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル；
（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル；
フェニル；
（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル；
ＯＲ７（Ｒ７は、Ｈ；１個または複数のハロゲン原子もしくは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル；（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル；ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（該（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい）；ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（該（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい）；フェニル；ベンジル；（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＮＲ８Ｒ９（Ｒ８およびＲ９は独立に、Ｈ、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、該アルキルの１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよく、Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している窒素原子と一緒に、飽和環、部分飽和環、または不飽和環を形成してもよい）からなる群から選択される）；
ハロゲン原子；
ＣＮ；
ＮＯ２；
ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０およびＲ１１は、異なるかまたは同じであり、かつ独立に、Ｈ；フェニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、または１または複数のハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ＣＯＣ６Ｈ５；ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（該（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルの１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい）；ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（該（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルの１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい）；ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ１２（Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（該（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルの１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい）、およびＯＲ４Ｒ５からなる群から選択される）；およびＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（該Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルの１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい）からなる群から選択され、あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、これらが結合している窒素原子と一緒に、飽和または部分飽和環を形成する）；
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１；
ＣＯＲ１２（Ｒ１２は、フェニル、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、該アルキルの１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい）；
オキソ；
ＨＮＳＯ２Ｒ１３（Ｒ１３は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（該アルキルの１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい）、またはハロゲン原子もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基（該アルキルの１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていても良い）で置換されていてもよいフェニルである）；
ＳＯ２Ｒ１４（Ｒ１４は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（該アルキルの１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていても良い）、ＯＨ、またはＮＲ１０Ｒ１１である）；
ＳＯＲ１５（Ｒ１５は、フェニルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（該アルキルの１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていても良い）である）；
ＳＲ１６（Ｒ１６は、Ｈ、フェニルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（該アルキルの１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていても良い）である）；
ＣＯＯＲ１７（Ｒ１７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（該アルキルの１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていても良い）、フェニルまたはベンジルである）；および
（ＣＨ２）ｑＯＲ１８、（式中、ｑ＝１、２、３または４、かつＲ１８は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）シクロアルキルである）；
からなる群から選択される］
ならびにその薬学的に許容される塩およびそのピリジン環のＮ−オキシド。
【請求項２】
Ａが、１個または複数のＲＸ基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、１個または複数のＲＸ基で置換されていてもよいヘテロアリール環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、およびピランからなる群から選択されたヘテロアリール環である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルの１個または複数の水素原子を置換する前記ハロゲン原子が、塩素原子またはフッ素原子である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がハロゲン原子である、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が塩素である請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
一般式（ＩＩ）を有する請求項７に記載の化合物。
【化２】
2014037426.tif 000035
【請求項９】
Ｚが（ＣＨ２）ｍであり、式中、ｍは０に等しい、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−安息香酸１−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジン−４−イル）エチルエステル（化合物１４）である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−安息香酸１−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）エチルエステル（化合物１１）である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
ＺがＣＨＲ５であり、式中、Ｒ５は直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
ＺがＣＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ４およびＲ５は共に、直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、これらは、結合している炭素原子と一緒に、３、４、５、または６個の炭素原子を有する環を形成する、請求項７に記載の化合物。
【請求項１４】
一般式（２）の化合物
【化３】
2014037426.tif 000036
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に定義した通りである］およびそのピリジン環のＮ−オキシド。
【請求項１５】
請求項１から１３のいずれかに記載の化合物の調製方法であって、式ＡＺＣＯＯＨの酸または式ＡＺＣＯＣｌの塩化アシルまたは式ＡＺＮＣＯのイソシアネート（式中、ＡおよびＺは請求項１に定義した通りである）を、一般式（２）のアルコール誘導体の溶液
【化４】
2014037426.tif 000037
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は請求項１に定義した通りである）に添加するステップを含む方法。
【請求項１６】
有効成分として請求項１から１３のいずれかに記載の化合物を１種または複数の薬学的に許容される担体および／または賦形剤と混合して含む医薬組成物。
【請求項１７】
吸入投与に適している請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、β２−アゴニスト、コルチコステロイド、および抗コリン剤または抗ムスカリン剤のクラスから選択された追加の有効成分をさらに含む、請求項１６または１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
医薬品を製造するための請求項１から１３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２０】
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）の過活性を特徴とし、かつ／またはＰＤＥ４活性の阻害が望ましい任意の疾患の予防および／または治療用の医薬品を製造するための請求項１から１３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２１】
前記疾患が、気道閉塞を特徴とする気道の疾患である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記疾患が、喘息、慢性気管支炎および慢性閉塞性肺疾患から選択される、請求項２１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）酵素の阻害剤に関する。さらに詳細には、本発明は、１−フェニル−２−ピリジニルアルキルアルコールの誘導体である化合物、このような化合物を調製する方法、それを含有する組成物、およびその治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
気道閉塞は、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含めて、いくつかの重症な呼吸器疾患の特徴を示す。気道閉塞に至る事象としては、気道壁の浮腫、粘液産生の増加、および炎症が挙げられる。
【０００３】
喘息やＣＯＰＤなどの呼吸器疾患を治療するための薬物は、現在吸入によって投与される。全身経路に比べて吸入経路の利点の１つは、薬物を作用部位に直接送達し、いずれの全身性副作用も回避し、したがって臨床効果がより迅速になり、かつ治療可能比がより大きくなるという可能性である。
【０００４】
吸入コルチコステロイドは、喘息に対する現在の維持療法として選択され、急性症状緩和用の気管支拡張薬であるβ２−アゴニストと共に、これらは疾患に対する現在の治療の中心をなす。現在のＣＯＰＤ管理は、吸入抗コリン薬および吸入β２−アドレナリン受容体アゴニストを用いた気管支拡張療法による主に対症的なものである。しかし、コルチコステロイドは、喘息における炎症反応を低減するようにはＣＯＰＤにおける炎症反応を低減しない。
【０００５】
喘息やＣＯＰＤなどの炎症性呼吸器疾患の治療について、抗炎症作用を考えて広く検討された治療剤の別のクラスは、酵素であるホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）、特にホスホジエステラーゼ４型（以下、ＰＤＥ４と呼ぶ）の阻害剤で表される。
【０００６】
ＰＤＥ４阻害剤として働く様々な化合物は、先行技術で開示されている。しかし、ロリプラムやピクラミラストなど第１世代のいくつかのＰＤＥ４阻害剤の有用性は、その望ましくない副作用のために限定されている。前記作用としては、中枢神経系におけるＰＤＥ４に対するその作用による悪心および嘔吐、ならびに腸の壁細胞におけるＰＤＥ４に対するその作用による胃酸分泌が挙げられる。
【０００７】
前記副作用の原因が広く検討された。
【０００８】
ＰＤＥ４は、異なる立体配座を表す２つの異なる形態で存在することが明らかになった。これらは、特に中枢神経系および壁細胞に存在する高親和性ロリプラム結合部位もしくはＨＰＤＥ４と、免疫および炎症細胞において見られる低親和性ロリプラム結合部位もしくはＬＰＤＥ４(Jacobitz, Sら、Mol.Pharmacol、１９９６年、５０巻、８９１〜８９９頁)と命名された。形態は両方とも、触媒活性を発現するようであるが、阻害剤に対するそれらの感受性に関して異なる。特に、ＬＰＤＥ４に対してより高い親和性を有する化合物は、悪心、嘔吐、および胃液分泌の増加などの副作用を誘発する傾向が少ないようである。
【０００９】
ＬＰＤＥ４を標的にする試みによって、シロミラストやロフルミラストなど第２世代のＰＤＥ４阻害剤の選択性についてわずかな改善がもたらされた。しかし、これらの化合物でさえＬＰＤＥ４への選択性が良好でない。
【００１０】
ＰＤＥ４阻害剤として働く化合物の他のクラスは、先行技術で開示されている。
【００１１】
例えば、欧州特許出願公開第１６３４６０６号（特許文献１）に、特にベンゾフランなどのケトン誘導体または１，３−ベンゾジオキソール誘導体が開示されている。
【００１２】
国際公開第９４０２４６５号（特許文献２）に、特に次の一般式のケトン誘導体
【００１３】
【化１】
2014037426.tif 000002
【００１４】
［式中、Ｒ１は低級アルキルであり、Ｒ２は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロチオアルキル、またはシクロチオアルケニルとすることができる］
が開示されている。
【００１５】
Ｃｅｌｌｔｅｃｈ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ名義の国際公開第９５３５２８１号（特許文献３）は、三置換フェニル誘導体に関する。
【００１６】
両方の出願とも、ＨＰＤＥ４の阻害に関連した副作用の問題について触れておらず、ＨＰＤＥ４およびＬＰＤＥ４への親和性に関するデータも報告していない。
【００１７】
したがって、今までにいくつかのＰＤＥ４阻害剤が開示されてきたものの、より効果的でかつより良好な忍容性が認められる化合物がなお求められている。
【００１８】
特に、その阻害に関連した副作用を減弱または回避するために、選択性のより高い化合物、例えばＨＰＤＥ４への親和性に比べてＬＰＤＥ４への親和性がより高い化合物を提供することは非常に有利であろう。
【００１９】
これらの課題に対処するために、本発明は、ＬＰＤＥ４への選択性が改善されたＰＤＥ４阻害剤を提供する。
【００２０】
実際には、今回、ＰＤＥ４の活性部位と相互作用する追加の部分を有するＰＤＥ４阻害剤を提供して、阻害剤のＬＰＤＥ４への選択性が改善されることがわかった。
【００２１】
本発明のＰＤＥ４阻害剤は、吸入投与に効果的に働き、肺における持続性が良好であること、および全身における持続時間が短いことを特徴とすることができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】欧州特許出願公開第１６３４６０６号明細書
【特許文献２】国際公開第９４／０２４６５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９５／３５２８１号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）酵素の阻害剤として働く化合物、前記化合物を調製する方法、それを含有する組成物、およびその治療的使用を対象とする。
【００２４】
特に、本発明は、一般式（Ｉ）の１−フェニル−２−ピリジニルアルキルアルコールの誘導体：
【００２５】
【化２】
2014037426.tif 000003
【００２６】
［式中、
Ｚは、
（ＣＨ２）ｍ（ｍ＝０、１または２）；
（ＣＨ２）ｎＯ（ｎ＝１、２または３）；
Ｏ（ＣＨ２）ｐ（ｐ＝０、１、２または３）；
ＣＨ２ＳＯ２；
ＣＨＮＲ６；
ＣＨ２ＮＲ６；
ＮＲ６（Ｒ６は、Ｈ、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである）；
ＯＣＯＲ４Ｒ５；および
ＣＲ４Ｒ５
からなる群から選択され、式中、
Ｒ４は独立に、Ｈ、または（Ｃ１〜Ｃ４）シクロアルキルで場合によって置換されている直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、好ましくはメチルから選択され、
Ｒ５は独立に、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、好ましくはメチル；フェニル；ベンジル；ＮＨ２；およびＨＮＣＯＯＲ’（Ｒ’は、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、好ましくはｔ−ブチルである）からなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は異なるかまたは同じであり、独立に、
−Ｈ；
−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニルから選択された１個または複数の置換基で場合によって置換されている直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；
−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；
−（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル；
−直鎖状または分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；および
−直鎖状または分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル
からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、およびハロゲン原子からなる群から独立に選択された１個または複数の置換基であり、
Ａは、環系、すなわちアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、またはヘテロアリールなど飽和、部分不飽和、または不飽和とすることができる単環式または二環式の環であり、前記環系Ａは５〜１０個の環原子を有し、少なくとも１個の環原子はヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｓ、またはＯ）であり、Ａ環系上の場合による置換基ＲＸは、１個または複数とすることができ、同じでも異なってもよく、独立に、
−１個または複数の（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルで場合によって置換されている直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；
−１個または複数の（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルで場合によって置換されている直鎖状または分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；
−１個または複数の（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルで場合によって置換されている直鎖状または分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル；
−（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル；
−フェニル；
−（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル；
−ＯＲ７（Ｒ７は、Ｈ；１個または複数の（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルで場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル；（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル；ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−フェニル；−ベンジル；−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＮＲ８Ｒ９（Ｒ８およびＲ９は独立に、Ｈ、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、これらは、結合している窒素原子と一緒に、飽和環、部分飽和環、または不飽和環を形成し、好ましくはＮＲ８Ｒ９は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルに結合して、例えば飽和、部分飽和、または不飽和のピペリジン環、オキサジン環、イミダゾール環を形成し、これらの環は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで場合によって置換されている）、からなる群から選択される；および
−ハロゲン原子；
−ＣＮ；
−ＮＯ２；
−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０およびＲ１１は、異なるかまたは同じであり、かつ独立に、
−Ｈ；
−フェニルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルで場合によって置換されている直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；
−ＣＯＣ６Ｈ５；
−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；
−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；
−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ１２（Ｒ１２は、
−Ｈ；
−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；
−ＯＲ４Ｒ５からなる群から選択される）；および
−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
からなる群から選択され、
あるいは、これらは、結合している窒素原子と一緒に、飽和または部分飽和環、好ましくはピペリジル環を形成する；
−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１；
−ＣＯＲ１２（Ｒ１２は、フェニル、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）；
−オキソ；
−ＨＮＳＯ２Ｒ１３（Ｒ１３は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはハロゲン原子もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で場合によって置換されているフェニルである）；
−ＳＯ２Ｒ１４（Ｒ１４は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＨ、またはＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０およびＲ１１は上記に定義した通りである）；
−ＳＯＲ１５（Ｒ１５は、フェニルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである）；
−ＳＲ１６（Ｒ１６は、Ｈ、フェニルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである）；
−ＣＯＯＲ１７（Ｒ１７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニルまたはベンジルである）；および
−（ＣＨ２）ｑＯＲ１８（ｑ＝１、２、３または４、かつＲ１８は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）シクロアルキルである）；
からなる群から選択される］
ならびにその薬学的に許容される塩およびそのピリジン環のＮ−オキシドを対象とする。
【００２７】
本発明はその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物も包含する。
【００２８】
本発明は対応するピリジン環のＮ−オキシドもさらに含む。
【００２９】
本発明は一般式（Ｉ）の化合物の調製方法をさらに含む。
【００３０】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物の医薬組成物を単独または１種もしくは複数の薬学的に許容される担体と組み合わせもしくは混合して提供する。
【００３１】
別の態様において、本発明は一般式（Ｉ）の化合物の医薬品としての使用を提供する。
【００３２】
別の態様において、本発明は医薬品を製造するための一般式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００３３】
特に、本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）の過活性を特徴とし、かつ／またはＰＤＥ４活性の阻害が望ましい任意の疾患を予防および／または治療するための一般式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００３４】
特に、一般式（Ｉ）の化合物を単独または他の有効成分と組み合わせて、喘息やＣＯＰＤなどの気道閉塞を特徴とする気道の疾患を予防および／または治療するために投与してもよい。
【００３５】
別の態様において、本発明は、望ましくない炎症性免疫応答を特徴とし、もしくはそれを伴い、またはＴＮＦ−αおよびＰＤＥ４の過剰分泌によって誘発され、もしくはそれを伴う炎症性疾患、障害、または病態の予防および／または治療用の医薬品を調製するための一般式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００３６】
さらに、本発明は、ＰＤＥ４阻害が必要である任意の疾患を予防および／または治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に治療上有効量の一般式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法も提供する。
【００３７】
定義
「ハロゲン原子」という用語は、本明細書ではフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素、好ましくは塩素を包含する。
【００３８】
本明細書では、「直鎖状または分枝状（Ｃ１−Ｃｘ）アルキル」（式中、ｘは１を超える整数である）という表現は、構成要素の炭素原子の数が１〜ｘの範囲である直鎖状および分枝状のアルキル基を意味する。具体的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルである。
【００３９】
場合によっては、前記基において、１個または複数の水素原子をハロゲン原子、好ましくは塩素またはフッ素で置換することができる。
【００４０】
派生表現の「（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル」および「（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル」は、同様に解釈されるべきである。
【００４１】
本明細書では、「（Ｃ３〜Ｃｘ）シクロアルキル」（式中、ｘは３を超える整数である）という表現は、３〜ｘ個の環炭素原子を含む非芳香族環状炭化水素基を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。
【００４２】
場合によっては、前記基において、１個または複数の水素原子をハロゲン原子、好ましくは塩素またはフッ素で置換することができる。
【００４３】
本明細書では、「（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル」という表現は、１個または複数の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで場合によって置換されている、１個または複数のヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＳまたはＯ）を含む非芳香族環状炭化水素基を意味する。
【００４４】
派生表現の「（Ｃ１〜Ｃｘ）シクロアルコキシル」は、同様に解釈されるべきである。
【００４５】
派生発現の「（Ｃ５〜Ｃｘ）シクロアルケニル」（式中、ｘは５を超える整数である）は、同様に解釈されるべきである。
【００４６】
本明細書では、「環系」という表現は、アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、またはヘテロアリールなど飽和、部分不飽和、または不飽和とすることができ、５〜１０個の環原子を有し、少なくとも１個の環原子はヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＳまたはＯ）である単環式または二環式の環系を意味する。
【００４７】
適当な単環系の例としては、フェニル、ピリジル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、ジオキサン、イミダゾール、およびイミダゾリジンが挙げられる。
【００４８】
適当な二環系の例としては、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、インデニル、フルオレン、ベンズイミダゾール、ベンズイミダゾリジン、キサンチン、およびその部分または完全水素化誘導体が挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
発明の詳細な説明
本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）酵素の阻害剤として働く化合物のクラスを対象とする。
【００５０】
前記化合物のクラスは、環状ヌクレオチド、特に環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）のその不活性な５’−モノヌクレオチドの形への変換を阻害する。
【００５１】
気道では、環状ヌクレオチド、特にｃＡＭＰの細胞内レベルの上昇に対する生理反応によって、肥満細胞、マクロファージ、Ｔリンパ球、好酸球、および好中球などの免疫および炎症誘発細胞（pro-inflammatory cell）の活性の抑制がもたらされ、ＩＬ−１、ＩＬ−３、および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）などのサイトカインを含む炎症性メディエータの放出の低減が引き起こされる。
【００５２】
また、気道平滑筋弛緩および浮腫の低減ももたらされる。
【００５３】
ＰＤＥ４の触媒部位は、以前に特定された。触媒部位は、主として２つのサブポケット（sub-pocket）、例えばＳ０およびＳ１が存在する疎水性領域と、金属イオンＺｎ２＋およびＭｇ２＋を含有する親水性領域とを含み、親水性領域は、金属イオンの周りに広がるサブポケットＳ２、および疎水性ポケットの真中から約９０°分岐するサブポケットＳ３を含む。
【００５４】
先行技術の化合物の大部分には、置換カテコール基など疎水性領域のサブポケットＳ０およびＳ１と相互作用することができる部分と、サブポケットＳ２の金属イオンと間接的に相互作用することができる別の部分、例えばピリジンまたはピロリドンなどのヘテロ環とが設けられている。
【００５５】
本発明は、他の周知のＰＤＥ４阻害剤のように置換カテコール部分によるサブポケットＳ０およびＳ１との相互作用、ならびにピリジン環による金属イオン領域との相互作用を維持し得るように設計されたが、サブポケットＳ３との追加の相互作用を確立することができるさらなる基の存在によって異なる化合物を対象にする。
【００５６】
特に、本発明は、一般式（Ｉ）の１−フェニル−２−ピリジニルアルキルアルコールの誘導体に関する。
【００５７】
【化３】
2014037426.tif 000004
【００５８】
薬学的に許容される塩としては、塩基として機能する主化合物と無機または有機酸を反応させて、塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、およびクエン酸塩を生成することによって得られたものが挙げられる。
【００５９】
一般式（Ｉ）の化合物が不斉中心を含み得ることは、当業者には明らかであろう。したがって、本発明はその光学立体異性体および混合物も含む。
【００６０】
本発明による化合物は、少なくとも１つの不斉中心を有する場合、それに応じてエナンチオマーとして存在することがある。本発明による化合物は、２つ以上の不斉中心を有する場合、さらにジアステレオ異性体として存在することがある。このような異性体、および任意の割合のその混合物はすべて、本発明の範囲内に包含されると理解されるべきである。
【００６１】
一般式（Ｉ）の化合物は、ｎＭの範囲でＰＤＥ４酵素に対してｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害活性を示すことがわかり、ＣＯＰＤの動物モデルにおいて気管内投与後に肺で良好な活性を有することが判明した。
【００６２】
また、これらは、一部の例では肺において肺レベルの持続を示した一方、検出可能な血漿レベルは認められず、これは、全身作用が短期である（short systemic action）ことを示唆する。
【００６３】
これらの化合物のＬＰＤＥ４への選択性がＨＰＤＥ４への選択性に比べて予想外に高いことについて考え得る１つの説明は、これらの化合物はすべて、Ａ置換基によってＰＤＥ４酵素の触媒部位のＳ３サブポケットに適合することができる部分を特徴とするということである。
【００６４】
実施例１３に報告された結果から理解することができるように、本発明を代表する化合物は、ＨＰＤＥ４への選択性に対してＬＰＤＥ４への選択性が実に約１３１９倍高いことがわかった。
【００６５】
一般式（Ｉ）の化合物の好ましい一群は、２−ピリジニル環が３および５において２個の塩素原子で置換されている、一般式（ＩＩ）によるもの
【００６６】
【化４】
2014037426.tif 000005
【００６７】
であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、およびＡは上記に定義した通りである。
【００６８】
Ｒ１またはＲ２がＨであるとき、カテコール基上の他の置換基はＨと異なることが有利である。
【００６９】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２はどちらもＨと異なる。
【００７０】
一般式（ＩＩ）のより好ましい化合物の第１群は、
Ｒ１およびＲ２が上記に定義した通りであり、
Ｚが（ＣＨ２）ｎであり、式中、ｎは０であり、かつ
Ａが上記に定義した通りであるものである。
【００７１】
より好ましい化合物の第２群は、
Ｒ１およびＲ２が上記に定義した通りであり、
ＺがＣＨＲ５であり、式中、Ｒ５は直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、好ましくはメチルであり、かつ
Ａが上記に定義した通りであるものである。
【００７２】
より好ましい化合物の第３群は、
Ｒ１およびＲ２が上記に定義する通りであり、
ＺがＣＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ４およびＲ５は共に、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、これらは、結合している炭素原子と一緒に、３、４、５、または６個の炭素原子、好ましくは３個の炭素原子を有する環を形成し、かつ
Ａが上記に定義した通りであるものである。
【００７３】
好ましい実施形態の１つにおいて、Ａは置換されており、かつＲｘは、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、またはＯＲ７（式中、Ｒ７は上記に定義した通りである）からなる群から選択される。
【００７４】
別の好ましい実施形態において、Ａは置換されており、かつＲｘは、ＮＲ１０Ｒ１１またはＨＮＳＯ２Ｒ１３などの全分子（式中、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１３は上記に定義した通りである）の水溶性を改善することができる基である。
【００７５】
本発明の特定の実施形態において、Ａがヘテロアリール環であるとき、環は、好ましくはピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、およびピラン、イミダゾール、イミダゾリジンからなる群から選択され、より好ましくはピリジンである。
【００７６】
好ましい実施形態によれば、本発明は下記に報告する化合物を提供する。
【００７７】
【表１−１】
2014037426.tif 000006
【００７８】
【表１−２】
2014037426.tif 000007
【００７９】
【表１−３】
2014037426.tif 000008
【００８０】
【表１−４】
2014037426.tif 000009
【００８１】
【表１−５】
2014037426.tif 000010
【００８２】
【表１−６】
2014037426.tif 000011
【００８３】
【表１−７】
2014037426.tif 000012
【００８４】
本発明の化合物は、そのＩＣ５０の測定により得られたＬＰＤＥ４への選択性がＨＰＤＥ４への選択性より高いことを特徴とすることが有利である。
【００８５】
ＬＰＤＥ４の場合、ＩＣ５０は、Cortijo Jら、Br J Pharmacol、１９９３年、１０８巻、５６２〜５６８頁に記載されているように評価して、試験化合物がｃＡＭＰ消失の５０％阻害をもたらすモル濃度であり、ＨＰＤＥ４の場合、ＩＣ５０は、Duplantier AJら、J Med Chem、１９９６年、３９巻、１２０〜１２５頁に記載されているように評価して、試験化合物が［Ｈ３］ロリプラムの結合の５０％阻害をもたらすモル濃度である。
【００８６】
好ましくは、本発明の化合物のＨＰＤＥ４／ＬＰＤＥ４のＩＣ５０比は、５を超え、好ましくは１０を超え、より好ましくは２０を超え、さらにより好ましくは１００を超える。
【００８７】
一般式（Ｉ）の化合物は、当技術分野で開示された方法に従って、従来通り調製することができる。使用することができる方法の一部を下記に述べ、スキームで報告するが、本発明の化合物の調製に利用することができる合成方法の範囲を限定するものと見なすべきではない。
【００８８】
スキーム
【００８９】
【化５】
2014037426.tif 000013
【００９０】
例えば、本発明の特定の実施形態（スキーム）によれば、一般式（５）の化合物は、次のステップを含む方法に従って調製することができる。
【００９１】
第１ステップ：一般式（１）のエタノン誘導体を還元して、一般式（２）のアルコール誘導体を生成する（経路Ａ）。
【００９２】
この反応は、窒素雰囲気下、室温でメタノールなどの溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）を使用することによって実施することができる。
【００９３】
第２ステップ：式ＡＺＣＯＯＨの適当な酸を一般式（２）のアルコール誘導体の溶液に添加して、一般式（５）の化合物を生成する。
【００９４】
この反応は、窒素雰囲気下、ジクロロメタンなどの溶媒中で、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ＮａＨ、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの適当な強塩基の存在下、および１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）やＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）などの縮合剤の存在下で実施される。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、クロロホルム、ジオキサン、および当業者に知られている他の任意の非プロトン性溶媒など他の溶媒を使用してもよい。特定の実施形態において、反応を溶媒の非存在下でも実施することができる。
【００９５】
カルボン酸Ａ−Ｚ−ＣＯＯＨがヒドロキシル基、カルボキシル基、チオ基、またはアミノ基のような反応性基を有する場合、これらをｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、メチル、トリメチルシリル、および同類（similar）などの保護基によって保護し、合成のあるステップにおいて、脱保護して、再び遊離の反応性基を得る必要があり得る。次いで、脱保護した基とアルキル化剤、アシル化剤、スルホニル化剤、または同類のような適当な試薬を反応させることができる。
【００９６】
官能基の保護および脱保護については、「Protective Groups in Organic Chemistry」、第３版、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、Wiley-Interscience(１９９９年)および「Protecting Groups」、P.J.Kocienski、Georg Thieme Verlag(１９９４年)に述べられている。
【００９７】
一般式（５）の化合物は、当業者によく知られている手順に従って、適当な一般式Ａ−Ｚ−ＣＯＣｌの塩化アシルまたは適当な一般式Ａ−Ｚ−ＮＣＯのイソシアネートを、化学量論量または触媒量の適当な塩基を含む一般式（２）のアルコール誘導体の溶液に添加することによって調製することもできる。
【００９８】
一般式（２）のアルコール誘導体は、代替として、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）または同類の強塩基およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または他の非プロトン性溶媒などの溶媒を使用して、式（３）のベンズアルデヒド（benzaldheyde）誘導体と式（４）のメチルピリジン誘導体（経路Ｂ）を反応させることによって調製することができる。
【００９９】
一般式（３）および（４）の中間体は市販されており、または文献に記載され当業者によく知られている方法に従って調製することができる。
【０１００】
一般式（５）の化合物の２−ピリジニル環のＮ−オキシドは、文献に記載され当業者によく知られている方法に従って調製することができる。例えば、これらは、一般式（５）の化合物をＣＨ２Ｃｌ２またはＣＨＣｌ３に溶解し、次いで得られた溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）などの酸化剤を添加することによって調製することができる。使用することができる他の酸化剤は、過酸化水素、過安息香酸、および過酢酸である。
【０１０１】
Ａが酸化に感受性を示す官能基で置換されている環である化合物の場合、対応するＮ−オキシドは、代替として、経路Ａの第２ステップの前に酸化ステップを実施することによって調製される。
【０１０２】
本発明は、１種または複数の薬学的に許容される担体、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences Handbook、第１７版、Mack Pub.、米国ニューヨークに述べられているものと混合した一般式（Ｉ）の化合物の医薬組成物も提供する。
【０１０３】
本発明の化合物の投与は、患者ニーズに応じて、例えば経口、経鼻、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、および注入）、吸入、直腸内、膣内、局所（topically）、局所（locally）、経皮、および経眼投与を行うことができる。本発明の化合物を投与するために、錠剤、ゲルキャップ剤、カプセル剤、カプレット剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、および原薬粉末のような固形剤形を含めて様々な固体経口剤形を使用することができる。本発明の化合物は、単独、または様々な薬学的に許容される担体、希釈剤（スクロース、マンニトール、ラクトース、デンプンなど）、および当技術分野で知られている賦形剤（限定されないが、懸濁剤、可溶化剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、香味剤（flavorant）、滑沢剤などを含む）と組み合わせて投与することができる。持続放出性カプセル剤、錠剤、およびゲル剤も、本発明の化合物を投与する際に有利である。
【０１０４】
本発明の化合物を投与するために、水性および非水性溶液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含めて様々な液体経口剤形も使用することができる。このような剤形は、水などの当技術分野で知られている適当な不活性希釈剤、および保存剤、湿潤化剤、甘味剤、香味剤などの当技術分野で知られている適当な賦形剤、ならびに本発明の化合物を乳化および／または懸濁するための作用剤を含有することができる。本発明の化合物を等張滅菌溶液の形で、例えば静脈内注射することができる。他の調製物も可能である。
【０１０５】
本発明の化合物を直腸内投与するための坐剤は、化合物とカカオバター、サリチラート、およびポリエチレングリコールなどの適当な賦形剤を混合することによって調製することができる。
【０１０６】
膣内投与用の製剤は、有効成分に加えて、当技術分野で知られているような適当な担体を含有するクリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、またはスプレーフォーミュラ剤の形とすることができる。
【０１０７】
局所投与では、医薬組成物は、皮膚、眼、耳、または鼻への投与に適したクリーム剤、軟膏剤、リニメント剤、ローション剤、乳剤、懸濁剤、ゲル剤、溶液剤、ペースト剤、粉末剤、スプレー剤、および滴剤の形とすることができる。局所投与は、経皮貼付剤などの手段による経皮投与も含み得る。
【０１０８】
気道の疾患の治療では、本発明による化合物を好ましくは吸入投与する。
【０１０９】
吸入可能調製物としては、吸入可能粉末剤、噴射剤含有定量式エアゾール剤（propellant-containing metering aerosol）、または噴射剤不含吸入可能製剤が挙げられる。
【０１１０】
乾燥粉末剤として投与する場合、先行技術から知られている単回または多数回投与用吸入器を利用してもよい。その場合、ゼラチン、プラスチック、もしくは他のカプセル、カートリッジ、またはブリスターパック、あるいはリザーバーに粉末剤を充填することができる。
【０１１１】
一般に非毒性でかつ本発明の化合物に対して化学的に不活性である希釈剤または担体、例えばラクトースまたは吸入性画分（respirable fraction）を改善するのに適した他の任意の添加剤を、本発明の粉末化合物に添加してもよい。
【０１１２】
ヒドロフルオロアルカンなどの噴射剤ガスを含有する吸入エアゾール剤は、本発明の化合物を溶液または分散した形で含有することがあり得る。噴射剤駆動型製剤（propellant-driven formulation）は、共溶媒、安定化剤、および場合によっては他の賦形剤などの他の成分も含有することがある。
【０１１３】
本発明の化合物を含む噴射剤不含吸入可能製剤を水性、アルコール性、またはヒドロアルコール性媒体中の溶液剤または懸濁剤の形とすることができ、先行技術から知られているジェットもしくは超音波ネブライザー、またはＲｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）などのソフトミストネブライザーによって送達することができる。
【０１１４】
本発明の化合物は、単独の活性剤として、あるいは呼吸器障害の治療で現在使用されているもの、例えばβ２−アゴニスト、コルチコステロイド、および抗コリン剤または抗ムスカリン剤（antimuscarinic agent）を含めて他の医薬有効成分と組み合わせて投与することができる。
【０１１５】
本発明の化合物の用量は、治療対象の特定の疾患、症状の重症度、投与経路、投与間隔の頻度（the frequency of the dosage interval）、利用する特定の化合物、その化合物の有効性、毒性学プロファイル、および薬物動態プロファイルを含めて種々の因子で決定される。
【０１１６】
一般式（Ｉ）の化合物を、例えば０．００１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは０．１〜５００ｍｇ／日に含まれる用量で投与できることは有利である。
【０１１７】
一般式（Ｉ）の化合物を吸入経路で投与するとき、用量が０．０１〜２０ｍｇ／日、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／日に含まれることは有利である。
【０１１８】
好ましくは、喘息、慢性気管支炎、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）など任意の閉塞性呼吸器疾患を予防および／または治療するために、一般式（Ｉ）の化合物を単独または他の有効成分と組み合わせて投与することができる。
【０１１９】
しかし、一般式（Ｉ）の化合物を、ＰＤＥ４阻害が必要である任意の疾患の予防および／または治療のために投与することができる。前記疾患としては、アトピー性皮膚炎、じんま疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球性肉芽腫、乾癬、炎症性関節炎、関節リウマチ、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流傷害、慢性糸球体腎炎、内毒素ショック、嚢胞性線維症、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化症（artherosclerosis）、角化症、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、ピレシス（pyresis）、糖尿病、塵肺症、毒性およびアレルギー性接触湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純性苔癬、日焼け、肛門性器そう痒症（pruritus in the anogenital area）、円形脱毛症、肥厚性瘢痕、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、毛包性および広域性膿皮症（follicular and wide-area pyodermias）、内因性および外因性ざ瘡、酒さ性ざ瘡、ベーチェット病（Beghet's disease）、アナフィラクトイド紫斑病性腎炎、炎症性腸疾患、白血病、多発性硬化症、胃腸疾患、自己免疫疾患などのアレルギー性病態（allergic disease state）が挙げられる。
【０１２０】
これらには、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（amylolaterosclerosis）（ＡＬＳ）、多系統萎縮症（multiple systems atrophy）（ＭＳＡ）、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、うつ病、発作、および脊髄損傷などの神経障害および精神障害も含まれる。
【０１２１】
次に、次の非限定的な例によって、本発明をさらに説明する。
【実施例】
【０１２２】
（実施例１）  ３，５−ジクロロ−４−メチルピリジン（スキームの中間体（４））の調製
ジイソプロピルアミン（７０ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５００ｍＬ）に溶解し、溶液を−１０℃に冷却し、撹拌下、ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｎ、２１０ｍＬ、５２５ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、溶液を−２０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中３，５−ジクロロピリジン（６６．６ｇ、４５０ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を−１０℃で３０分間撹拌し、−７０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中ヨードメタン（５０ｍＬ、１．６ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温にまで温め、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出（３回×１００ｍＬ）した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム（５ｇ）で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を、含水エタノール、次いでヘキサンから２回結晶化して、３，５−ジクロロ−４−メチルピリジン（４９．９ｇ、３０６ｍｍｏｌ、収率６８％）を白色固体として得た
ＭＳ／ＥＳＩ＋  １６２〜１６４〜１６６  ｍ／ｚ  ［ＭＨ］＋。
【０１２３】
（実施例２）  ２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（スキームの中間体（１））の調製
３，５−ジクロロ−４−メチル−ピリジン（２．０６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、次いで撹拌下、温度を−７０℃未満に維持しながら、１．８Ｍ  リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（７．４ｍｌ、１３．３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を３０分間撹拌し、次いで温度を−７０℃未満に維持しながら、３，４−ジメトキシ−ベンゾイルクロリド（２．５５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下した。１５分間撹拌した後、氷（２０ｇ）を添加し、続いて水をさらに５００ｍｌを添加した。混合物を酢酸エチルで抽出（２回×５０ｍｌ）し、有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、オイルを得た。このオイルをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル、１０／９０から３０／７０（体積：体積））で精製した
２．１ｇ（６．４ｍｍｏｌ、収率５２％）の表題化合物が白色固体として得られた。
【０１２４】
ＭＳ／ＥＳｌ＋  ３２６−３２８〜３３０  ｍ／ｚ［ＭＨ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７．２６ｐｐｍで較正）、３．９１および３．９５（２ｓ，６Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、６．９１−６．９５（ｄ，１Ｈ）、７．５３−７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．６７−７．７５（ｄｄ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，２Ｈ）
適当な溶媒を用いて、次の中間体を前記経路で調製した。
【０１２５】
【表２】
2014037426.tif 000014
【０１２６】
（実施例３）  ２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エタノール（スキームの中間体（２））の調製
経路Ａ
水素化ホウ素ナトリウムＮａＢＨ４（４５．２ｍｇ、２．５当量）を、窒素雰囲気下、室温で２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（１５０ｍｇ、１当量）のＣＨ３ＯＨ（５ｍｌ）懸濁液に添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させる。粗生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：９／１（体積／体積）から石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：７／３（体積／体積）への勾配溶離によってシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、７５ｍｇの表題化合物を得る（収率５０％）。
【０１２７】
ＭＳ／ＥＳＩ＋  ３２８〜３３０〜３３２［ＭＨ］＋
適当な溶媒を用いて、次の中間体を前記経路で調製した。
【０１２８】
【表３】
2014037426.tif 000015
【０１２９】
（実施例４）  ２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エタノール（スキームの中間体（２））の調製
経路Ｂ
３，５−ジクロロ−４−メチルピリジン（５００ｍｇ、１当量）を、窒素雰囲気下、−６０℃で乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解する。温度を−５５℃未満に維持しながら、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３．３８ｍＬ、１．１当量）をシリンジで滴下する。混合物は黄色になり、−６０℃で約３０分間撹拌する。次いで、温度を−５５℃未満に維持しながら、３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（５１３ｍｇ、１当量）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をシリンジで滴下する。滴下後、混合物を室温までゆっくり温め、室温で約２時間撹拌する。次いで、これを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させる。粗生成物をＥｔ２Ｏで粉末にし、濾過して、７４１ｍｇの表題化合物を白色固体として得る（収率７３％）。ＭＳ／ＥＳＩ＋  ３２８〜３３０〜３３２［ＭＨ］＋。
【０１３０】
（実施例５）  （Ｓ）−２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオン酸２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチルエステル（化合物１）の調製
（１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩）（ＥＤＣ．ＨＣｌ）（３４５ｍｇ、３当量）を、窒素雰囲気下、室温で２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エタノール（２００ｍｇ、１当量）、（Ｓ）−２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオン酸（１４８ｍｇ、１．２当量）、および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（３７ｍｇ、０．５当量）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液に添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（２０ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出（２回×２０ｍｌ）する。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させる。粗生成物を、勾配溶離（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：９／１（体積／体積）から石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：７／３（体積／体積））によってシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２５９ｍｇの純粋な化合物を得る。
【０１３１】
適当な試薬を用いて、次の化合物を前記経路で調製した。
【０１３２】
【表４−１】
2014037426.tif 000016
【０１３３】
【表４−２】
2014037426.tif 000017
【０１３４】
【表４−３】
2014037426.tif 000018
【０１３５】
【表４−４】
2014037426.tif 000019
【０１３６】
（実施例６）  （Ｓ）−２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオン酸２−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチルエステル（化合物１３）の調製
化合物１（５１．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解する。ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ、１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌する。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍｌ）で抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、３７ｍｇの表題化合物を得る。
【０１３７】
適当な試薬を用いて、次の化合物を同じ経路に従って調製した。
【０１３８】
【表５−１】
2014037426.tif 000020
【０１３９】
【表５−２】
2014037426.tif 000021
【０１４０】
試薬を適切に選択し、かつ以前に記載した一般合成に従って、次の化合物を以前の例ですでに記載の方法に類似した方式で調製した。
【０１４１】
【表６−１】
2014037426.tif 000022
【０１４２】
【表６−２】
2014037426.tif 000023
【０１４３】
【表６−３】
2014037426.tif 000024
【０１４４】
【表６−４】
2014037426.tif 000025
【０１４５】
【表６−５】
2014037426.tif 000026
【０１４６】
【表６−６】
2014037426.tif 000027
【０１４７】
（実施例７）  ２−（４−アミノ−フェニル）−プロピオン酸２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチルエステル（化合物１６）の調製
化合物１０（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）に溶解する。塩化スズ（ＳｎＣｌ２×２Ｈ２Ｏ、１１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１７時間撹拌する。次いで、混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出（２回×３０ｍＬ）する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、１０ｍｇの表題化合物を得る。
【０１４８】
【表７】
2014037426.tif 000028
【０１４９】
（実施例８）  ２−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−プロピオン酸２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチルエステル（化合物１７）の調製
化合物１６（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解する。溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．００９ｍＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．００５２ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、混合物を室温で１７時間反応させる。次いで、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（２回×３０ｍＬ）で抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、１０ｍｇの表題化合物をジアステレオ異性体の混合物として得る。
【０１５０】
【表８】
2014037426.tif 000029
【０１５１】
（実施例９）  １−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−エタノール（化合物１８）の調製
中間体２ｂ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＣＨＣＬ３（３ｍＬ）に溶解する。ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ、８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を終夜、０℃に維持する。
【０１５２】
次いで、混合物をＣＨＣｌ３（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍｌ）で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させる。
【０１５３】
粗生成物をエタノールで結晶化することによって精製する。白色固体を濾過し、石油エーテルで洗浄して、７０ｍｇの表題化合物を得る。
【０１５４】
適当な試薬を用いて、次の化合物を同じ経路に従って調製した。
【０１５５】
【表９】
2014037426.tif 000030
【０１５６】
（実施例１０）  ４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−安息香酸１−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジン−４−イル）エチルエステル塩酸塩（化合物２５）の調製
（１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩）（ＥＤＣ．ＨＣｌ）（５５ｍｇ、当量）を、窒素雰囲気下、室温で化合物１８（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−安息香酸（８１ｍｇ、０．２８当量）、および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（３７ｍｇ、０．５当量）の乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（２０ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出（２回×２０ｍｌ）する。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製する。油状残渣を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し、わずかに過剰の１Ｍ  乾燥ＨＣｌの酢酸エチル溶液を添加する。溶媒が蒸発した後、残渣をメタノール／ジエチルエーテルから結晶化して、１４ｍｇの塩酸塩を得る。
【０１５７】
【表１０】
2014037426.tif 000031
【０１５８】
記号の説明
＊ＮＭＲ
ｓ＝一重線
ｄ＝二重線
ｔ＝三重線
ｑ＝四重線
ｄｄ＝二重線の二重線
ｍ＝多重線
ｂｒ＝ブロード
ＥＳＩ＝エレクトロスプレー。
【０１５９】
本発明の化合物の薬理活性
（実施例１１）  無細胞アッセイにおけるＰＤＥ４阻害活性のｉｎ  ｖｉｔｒｏ測定
Ｕ９３７ヒト単球細胞株をＰＤＥ４酵素の供給源として使用した。基本的にTorphy TJら、J.Pharmacol.Exp.Ther.、1992年、２６３巻、１１９５〜１２０５頁に記載されているように、細胞を培養し、収穫し、上清画分を調製した。
【０１６０】
インキュベーション混合物からのｃＡＭＰ消失をアッセイすることによって、細胞上清のＰＤＥ４活性を測定した。１．６μＭ  ｃＡＭＰの存在下、試験化合物（５０μｌ）を用いてまたは用いないで、５０μｌの細胞上清を３０℃、終体積２００μｌで３０分間インキュベートした。
【０１６１】
試験化合物の濃度は１０−１２Ｍ〜１０−６Ｍの範囲であった。反応を熱失活（１００℃で２．５分間）によって止め、残留ｃＡＭＰを電気化学発光（ＥＣＬ）による免疫測定法で測定した。
【０１６２】
結果は、試験化合物がｃＡＭＰ消失の５０％阻害をもたらすモル濃度の平均±９５％信頼限界（ＩＣ５０）として表し、例１２の表９に報告する。
【０１６３】
ＰＤＥ４活性の阻害の百分率は、阻害剤の非存在下におけるｃＡＭＰ消失を１００％、および熱失活した検体におけるｃＡＭＰ消失を０％と仮定して算出した。
【０１６４】
本発明を代表する試験化合物のＩＣ５０値は、すべて０．２μＭ未満であった。
【０１６５】
（実施例１２）  末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）アッセイにおけるＰＤＥ４阻害活性のｉｎ  ｖｉｔｒｏ測定
ＰＤＥ４阻害剤がリポ多糖（ＬＰＳ）誘導性腫瘍壊死因子αに及ぼすことが知られている阻害活性（末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）でのＴＮＦ−α放出）に基づくアッセイは、以前に述べられた方法（Hatzelmann Aら、J.Pharmacol.Exp. Ther.、2001年、２９７巻、２６７〜２７９頁; Draheim Rら、J.Pharmacol.Exp.Ther.、2004年、３０８巻、５５５〜５６３頁）に従って行った。
【０１６６】
凍結保存したヒトＰＢＭＣ（１００μｌ／ウェル）を、試験化合物（その濃度は、１０−１２Ｍ〜１０−６Ｍの範囲であった）（５０μｌ）の存在下または非存在下、９６ウェルプレート（細胞１０５個／ウェル）で３０分間インキュベートした。続いて、ＬＰＳ（３ｎｇ／ｍｌ）を添加した。
【０１６７】
加湿したインキュベータ中で、９５％空気および５％ＣＯ２の雰囲気中、３７℃で１８時間インキュベートした後、培地を回収し、ＴＮＦ−αをＥＬＩＳＡで測定した。
【０１６８】
結果は、試験化合物がＬＰＳ誘導性ＴＮＦ−α放出の５０％阻害をもたらすモル濃度の平均±９５％信頼限界（ＩＣ５０）として表し、表９に報告する。
【０１６９】
試験化合物の効果は、阻害剤化合物の非存在下におけるＬＰＳ誘導性ＴＮＦ−α産生量を１００％、およびＬＰＳの非存在下におけるＰＢＭＣでのＴＮＦ−α基礎産生量(basal TNF-α production)を０％と仮定して、ＴＮＦ−α放出の阻害の百分率として算出した。
【０１７０】
【表１１】
2014037426.tif 000032
【０１７１】
（実施例１３）  低親和性ＬＰＤＥ４を阻害する能力対高親和性ＨＰＤＥ４を競合する能力の評価
ＬＰＤＥ４およびＨＰＤＥ４への親和性を、それぞれCortijo Jら、Br J Pharmacol、1993年、１０８巻、５６２〜５６８頁、およびDuplantier AJら、J Med Chem、1996年、３９巻、１２０〜１２５頁に以前述べられたように評価した。
【０１７２】
試験化合物の濃度は、１０−１２Ｍ〜１０−５Ｍの範囲であった。
【０１７３】
ＩＣ５０で表した結果を、表１０に報告する。
【０１７４】
ＬＰＤＥ４の場合、ＩＣ５０は、試験化合物がｃＡＭＰ消失の５０％阻害をもたらすモル濃度であり、ＨＰＤＥ４の場合、ＩＣ５０は、試験化合物が［Ｈ３］ロリプラムの結合の５０％阻害をもたらすモル濃度である。
【０１７５】
結果から、本発明の化合物はＬＰＤＥ４をナノモル未満の親和性で阻害したとともに、ＨＰＤＥ４への選択性に対してＬＰＤＥ４への選択性がかなり高いことが示唆される。
【０１７６】
【表１２】
2014037426.tif 000033
【手続補正書】
【提出日】平成25年10月22日(2013.10.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８９】
【化５】
2014037426.tif 000038
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４３】
【表６−３】
2014037426.tif 000039