(57)【要約】【課題】ストロンチウムを含むアパタイトを高純度で得るための簡便で生産性の良好なストロンチウムアパタイトの製造方法、およびコーティング用途に好適なストロンチウムアパタイト微粒子の製造方法を与えること。【解決手段】ストロンチウム塩を含有する水溶液と、リン酸塩を含有する水溶液を混合することでリン酸水素ストロンチウムを合成し、次いでこれにアルカリ処理を施す。また、これより得られたストロンチウムアパタイトをメディアミルを使用して湿式分散処理を行う。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ストロンチウム塩を含有する水溶液と、リン酸塩を含有する水溶液を混合することでリン酸水素ストロンチウムを合成し、次いでこれにアルカリ処理を施すストロンチウムアパタイトの製造方法。
【請求項２】
前記ストロンチウム塩を含有する水溶液が更にカルシウム塩を含有する水溶液である、前記請求項１記載のストロンチウムアパタイトの製造方法。
【請求項３】
前記請求項１または２に記載のストロンチウムアパタイトの製造方法により得られたストロンチウムアパタイトを、メディアミルを使用して湿式分散処理を行うストロンチウムアパタイト微粒子の製造方法。
【請求項４】
前記湿式分散処理を行う際に、ポリリン酸（塩）を加えて湿式分散処理を行う、前記請求項３に記載のストロンチウムアパタイト微粒子の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はストロンチウムを含むアパタイトを高純度で得るための簡便で生産性の良好なストロンチウムアパタイトの製造方法、およびコーティング用途に好適なストロンチウムアパタイト微粒子の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒドロキシアパタイトに代表される種々のアパタイトは生体親和性が高く、特に骨伝導性を示すことから、骨欠損部への充填剤としての用途や、或いは種々の生体インプラントとして人工関節、人工歯根等の表面にヒドロキシアパタイトをコートした材料が広く用いられている。一方で、ヒドロキシアパタイトに含まれるカルシウムイオンがストロンチウムに置き換わったストロンチウムアパタイトは、生体適合性や生体に対する安全性が確認されており、さらにストロンチウムアパタイトのユニークな特性の一つとしてＸ線造影性に優れることが挙げられる。このようなストロンチウムアパタイトの用途の一つとして、生体インプラントへの適用が挙げられる。例えば生体インプラントの表面コートに利用するなどのコーティング素材としての利用が可能であり、その場合、コートされた表面が生体親和性を示すと共に、Ｘ線造影性を付与出来るという利点が出てくる。コーティングする際の基材としては、チタンなどの金属や、ポリエステル、ＰＥＥＫ樹脂などのプラスチック材料が挙げられる。それらの表面にストロンチウムアパタイトを含む層をコーティングにより形成する場合、表面コート層の厚みや性状が均一であることが必要とされ、コーティング適性として、ストロンチウムアパタイトが出来るだけ微細で均一な微粒子であることと、ストロンチウムアパタイト微粒子の分散物を含有するコーティング液中においてストロンチウムアパタイト微粒子が安定に分散し、経時により沈降することや、沈殿物や凝集物を発生させることのない適性が要求される。従来の様々な製造方法で得られるストロンチウムアパタイトは粒状もしくは塊状の粉体として得られ、これらは水などの媒体中に安定で微粒子状に分散した分散物を得ることが困難で、コーティング用途に適用することが困難であった。
【０００３】
上記の特徴に加えて、水溶性のストロンチウム塩には様々な骨疾患に対する薬理作用が認められており、例えば特許文献１には、軟骨障害および骨障害の治療に有効であるストロンチウム塩とビタミンＤを組み合わせた薬学的組成物が示されており、更に特許文献２には、ストロンチウムと有機酸との間で形成される水溶性ストロンチウム塩から成る、軟骨障害および骨障害の治療に有効である薬学的組成物が開示されている。従って、ストロンチウムを含むアパタイトを前記の生体インプラント用途等に用いることで、骨治療に関して有用な薬理作用も併せて期待される。
【０００４】
特許文献３にはストロンチウムアパタイト及び／またはリン酸ストロンチウムを含むリン酸ストロンチウム系失透ガラスからなる生体インプラント材料が開示されている。このリン酸ストロンチウム系失透ガラスの製造方法として例示される方法は、酸化ストロンチウムを五酸化燐とともにガラス原料成分として二酸化珪素およびアルミナ等を含む各種酸化物を加えて１６００℃の高温で溶融し、冷却することで失透ガラスを製造するものである。この際、酸化ストロンチウムとともに酸化カルシウムを任意の割合で混合することで、アパタイト中にストロンチウムとカルシウムが任意の割合で含まれる固溶体が得られることが開示されている。この方法で得られる生体インプラント材料はストロンチウムアパタイトを含有するガラスもしくはその粉体であることから、使用方法としては充填剤などのバルク状態での利用方法に限られ、コーティング用途には適用出来ない問題があった。
【０００５】
特許文献４には、同様にストロンチウムアパタイト及び／またはリン酸ストロンチウムを含むリン酸ストロンチウム系失透ガラス粉末と練和剤を用いた医科用または歯科用硬化性組成物が開示されている。特に、歯科用セメント材料として、良好な硬化特性とＸ線造影能を備えることから好ましいが、この場合もストロンチウムアパタイトを含むガラス体としての利用方法に限られることから、ガラス等の成分を含まない純度の高いストロンチウムアパタイトの製造方法が望まれていた。
【０００６】
特許文献５には、ストロンチウムアパタイトの製造方法として、リン酸水素ストロンチウムと水酸化ストロンチウムまたは炭酸ストロンチウムをポットミルを用いて混合、攪拌しメカノケミカル的な反応によりストロンチウムアパタイトの前駆体を得た後に、これを８００℃程度の温度で仮焼することでストロンチウムアパタイトを合成する方法が開示されている。この方法では、原料物質の粉体を長時間攪拌する必要があり、その後の仮焼の工程でも高温で処理する必要があることから、反応条件の僅かな差異で生成物の純度や構造が大きく左右されることがあり、生産性が低く、高純度のストロンチウムアパタイトが得難いという問題があった。
【０００７】
特許文献６には、基板上にストロンチウムアパタイトの皮膜を形成する方法として、グリセロリン酸塩と酢酸ストロンチウムから成る電解質水溶液中でチタン基板を陽極酸化し、次いで高圧水蒸気を用いて水熱処理を施す方法が開示されている。この方法では、陽極酸化皮膜中に含まれるストロンチウムとリンの濃度と比率により、水熱処理で陽極酸化皮膜表面に析出するストロンチウムアパタイトの組成や結晶性が左右され、水熱処理条件によっても皮膜の厚みや物理的性質が大きく変化することから、精度良く制御された形でストロンチウムアパタイトの皮膜を基板上に形成することは困難であった。
【０００８】
特許文献７には、生体適合性を有する基板の表面に、ストロンチウムイオンとリン酸イオンを含む水溶液から自発的にストロンチウムアパタイトの被膜を形成する方法が開示されている。この方法はヒドロキシアパタイトを基板上に形成する方法として良く知られている疑似体液に基板を浸漬してアパタイト被膜を形成する方法と本質的に同一であり、アパタイトの被膜形成に長時間を要し、かつ厚みや結晶性の制御が困難であるという問題を有していた。
【０００９】
特許文献８には、任意のリン酸アパタイトを出発原料に用い、これを水熱処理を施すことで、処理中にアパタイト中に含まれる任意のイオンを別のイオンにイオン交換する方法が開示されており、具体例の中でストロンチウムアパタイトを得る方法が示されている。この方法では、予め前駆体となるアパタイト結晶を製造しておく必要があり、さらに水熱処理のためにオートクレーブなどの装置を使用して、数百℃の高温下で長時間加熱処理を施す必要があり、実用的な工業生産レベルでストロンチウムアパタイトを製造するためには問題があった。
【００１０】
非特許文献１には、均一沈殿法によるストロンチウムアパタイトの合成方法が示されている。この方法は尿素を用いて、リン酸ストロンチウム塩の前駆体を経てストロンチウムアパタイトを合成する方法であるが、尿素の加水分解反応を利用することから、アパタイト中に炭酸イオンや塩素イオンが取り込まれ、純度の高いストロンチウムアパタイトを得ることは困難であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】特開２０１２−１９３２０８号公報
【特許文献２】特開２０１２−１６７１００号公報
【特許文献３】特開平６−３９０３１号公報
【特許文献４】特開平５−２３３８９号公報
【特許文献５】特開平５−３１０４１０号公報
【特許文献６】特開平１０−１１０２９３号公報
【特許文献７】特開２００４−３５８２４９号公報
【特許文献８】特開平１１−３４３１９８号公報
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】加藤千晴、藤田一美、松田恵三、日本化学会誌、No.3、321-327、（2002)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明はストロンチウムを含むアパタイトを高純度で得るための簡便で生産性の良好なストロンチウムアパタイトの製造方法、およびコーティング用途に好適なストロンチウムアパタイト微粒子の製造方法を与えることを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の課題は、下記の製造方法を用いることで基本的に解決される。
１．ストロンチウム塩を含有する水溶液と、リン酸塩を含有する水溶液を混合することでリン酸水素ストロンチウムを合成し、次いでこれにアルカリ処理を施すストロンチウムアパタイトの製造方法。
２．上記ストロンチウム塩を含有する水溶液が、更にカルシウム塩を含有する水溶液である上記１記載のストロンチウムアパタイトの製造方法。
３．上記１または２に記載のストロンチウムアパタイトの製造方法により得られたストロンチウムアパタイトを、メディアミルを使用して湿式分散処理を行うストロンチウムアパタイト微粒子の製造方法。
４．上記湿式分散処理を行う際に、ポリリン酸（塩）を加えて湿式分散処理を行う、上記３に記載のストロンチウムアパタイト微粒子の製造方法。
【発明の効果】
【００１５】
本発明により、ストロンチウムを含むアパタイトを高純度で得るための簡便で生産性の良好なストロンチウムアパタイトの製造方法、およびコーティング用途に好適なストロンチウムアパタイト微粒子の製造方法を与えることが出来る。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】実施例１で得られたリン酸水素ストロンチウム（α−ＳｒＨＰＯ４）の広角Ｘ線回折パターン。
【図２】実施例１で得られたストロンチウムアパタイトの広角Ｘ線回折パターン。
【図３】実施例１で得られたストロンチウムアパタイト粉体の走査型電子顕微鏡写真。
【図４】実施例１で得られたストロンチウムアパタイトを分散剤を使用せず湿式分散処理を行って得られたストロンチウムアパタイト微粒子分散物の粒子径分布曲線。
【図５】実施例１で得られたストロンチウムアパタイトを分散剤としてポリリン酸塩を使用して湿式分散処理を行って得られたストロンチウムアパタイト微粒子分散物の粒子径分布曲線。
【図６】スライドガラス上にコートした実施例１で得られたストロンチウムアパタイト微粒子の走査型電子顕微鏡写真。倍率１０万倍。
【図７】各種リン酸水素塩のＸ線回折パターン。
【図８】各種アパタイトのＸ線回折パターン。
【図９】実施例２で得られたストロンチウムとカルシウムを８０：２０のモル比で含有するストロンチウムアパタイトの走査型電子顕微鏡写真。
【図１０】実施例３で得られたストロンチウムとカルシウムを６０：４０のモル比で含有するストロンチウムアパタイトの走査型電子顕微鏡写真。
【図１１】実施例４で得られたストロンチウムとカルシウムを４０：６０のモル比で含有するストロンチウムアパタイトの走査型電子顕微鏡写真。
【図１２】実施例５で得られたストロンチウムとカルシウムを２０：８０のモル比で含有するストロンチウムアパタイトの走査型電子顕微鏡写真。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明を構成する要素として、ストロンチウム塩を含有する水溶液と、リン酸塩を含有する水溶液を混合することで両者を反応させることが基本である。以下に各々の構成要素について説明を行う。
【００１８】
ストロンチウム塩として本発明で好ましく用いることの出来る化合物としては、塩化ストロンチウムおよびその水和物、臭化ストロンチウムおよびその水和物、ヨウ化ストロンチウムおよびその水和物、酢酸ストロンチウムおよびその水和物、硝酸ストロンチウム、シュウ酸ストロンチウムおよびその水和物、ギ酸ストロンチウムおよびその水和物、水酸化ストロンチウムおよびその水和物、酸化ストロンチウムなどの、１０℃の水に対する溶解性が１質量％以上であるストロンチウム塩を好ましく用いることが出来る。
【００１９】
リン酸塩として好適である原料の例としては、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二リチウム、リン酸水素二アンモニウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素リチウム、リン酸二水素アンモニウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸リチウム、リン酸アンモニウムおよびこれら各々の水和物等が特に好ましい例として挙げられる。これらについても、１０℃の水に対する溶解性が１質量％以上であるリン酸塩が好ましく用いることが出来る。
【００２０】
上記のストロンチウム塩を含有する水溶液と、リン酸塩を含有する水溶液を混合して反応を行うことで、リン酸水素ストロンチウム（ＳｒＨＰＯ４）が結晶性沈殿物として得られる。反応を行う際のストロンチウム塩とリン酸塩のモル比は１：１及びその近傍の比率である場合が好ましく、さらに反応中の混合物のｐＨが６〜８の範囲にある場合が好ましい。この場合生成する結晶はα−ＳｒＨＰＯ４であることが知られている。反応温度に関しても０〜１００℃の範囲で、より好ましくは２０〜７０℃の範囲で反応を行うことが好ましく、これらの条件以外の反応条件でストロンチウム塩を含有する水溶液とリン酸塩を含有する水溶液を混合して反応を行った場合、α−ＳｒＨＰＯ４以外の組成を有するリン酸ストロンチウム塩が生成する場合があるが、こうしたリン酸ストロンチウム塩を用いて後述するアルカリ処理を行った場合、本発明の目的である高純度のストロンチウムアパタイトが得難い場合がある。
【００２１】
上記で得られるリン酸水素ストロンチウム（ＳｒＨＰＯ４）を用いて、これにアルカリ処理を施すことで本発明の目的とするストロンチウムアパタイトを高純度で得ることを見出したことが本発明の特徴である。加えて、本発明の製造方法で得られるストロンチウムアパタイトは結晶性が高いナノメートルオーダーの極めて微細な微粒子から構成されることも特徴の一つである。本発明におけるアルカリ処理とは、水溶液中に於いてリン酸水素ストロンチウムとアルカリ性化合物を共存させることであり、アルカリ処理の際に用いるアルカリ性化合物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの強アルカリ性化合物が好ましく、リン酸水素ストロンチウムおよびアルカリ性化合物を含有する水溶液のｐＨは１０以上である場合が好ましい。さらに、アルカリ処理の条件として処理温度は２０℃以上である場合が好ましく、さらに５０℃以上である場合が好ましい。処理を常圧で行う場合には、処理温度の上限は１００℃であるが、加圧下で更に高い温度でアルカリ処理を行うことも好ましい。アルカリ処理の時間に関しても、処理温度が高い場合には処理時間も短時間で有効であり、例えば５０℃でアルカリ処理を行う場合には３０分〜１２時間の範囲で処理を行うことが好ましい。処理時間がこれより短い場合や、処理温度が２０℃より低い場合には、リン酸水素ストロンチウムが完全にストロンチウムアパタイトに変換されずに生成物中に残存する場合がある。処理時間を上記の１２時間よりさらに長くし、処理温度も１００℃より高い温度で処理を行っても良いが、ストロンチウムアパタイトに完全に変換した後も加熱を続ける必要性は特にない。
【００２２】
本発明のストロンチウムアパタイトの製造方法には更に、ストロンチウム塩を含有する水溶液に、さらにカルシウム塩を含有する水溶液を使用して、これとリン酸塩を含有する水溶液を混合して反応を行うことでストロンチウムイオンとカルシウムイオンの両方を含有するリン酸水素塩を製造し、これに前記したアルカリ処理を行うことでストロンチウムアパタイトを製造する方法が挙げられる。この場合得られるストロンチウムアパタイトには、ストロンチウムイオンとともにカルシウムイオンが含まれている。このストロンチウムアパタイト中に含まれるカルシウムイオンの比を様々に変化させることで、例えば生体内における溶解性や様々な生体活性に対する効果を調整することが可能となるため、極めて好ましく利用することが出来る。
【００２３】
上記で用いることの出来るカルシウム塩としては、水溶性のカルシウム塩であれば任意のカルシウム塩を用いることが出来るが、好ましい例として、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、酢酸カルシウムおよびこれら各々の水和物を好ましく用いることが出来る。なおここで水溶性とは、１０℃の水に対する溶解性が１質量％以上であることを意味する。
【００２４】
前記のストロンチウム塩とカルシウム塩の両方を含有する水溶液と、リン酸塩を含有する水溶液を用いて、両者を混合することで反応を行う際に、ストロンチウム塩とカルシウム塩の両方を含有する水溶液中における両者の比率を種々変化させた水溶液を用いて反応を行い、得られたリン酸水素塩を用いてこれに前記したアルカリ処理を施すことで、得られるストロンチウムアパタイト中にストロンチウムとカルシウムの両方のイオンを任意の比率で含むストロンチウムアパタイトが得られる。従来から知られている他の様々な方法を用いて同様なアパタイトの製造を試みた場合、ストロンチウムアパタイトとカルシウムアパタイトが各々独立して生成し、両者の混合物が生成する場合や、結晶性が低く、アモルファス状態に近い化合物が得られる場合があり、本発明の目的とする結晶性の高い高純度のストロンチウムアパタイトを得ることが出来なかった。更には、本発明のストロンチウムアパタイトの製造方法を用いることで、ストロンチウムアパタイト中に含まれるストロンチウムとカルシウムの比率を正確に制御することが可能になり、従来の公知の方法では達成出来なかった精密な組成制御が可能になることから、極めて好ましく用いることが出来る。
【００２５】
上記で得られるストロンチウムアパタイトは微粒状の粉体であるが、後述する実施例中に示すように、それぞれの粉体を走査型電子顕微鏡で観察すると、ナノメートルサイズの微小な微粒子が集合して粉体を形成しており、比表面積の極めて大きな表面多孔質の粉体であることが判明した。これらのストロンチウムアパタイト微粒子は例えばクロマト用カラム用担体や、蛋白や臭い物質等に対する吸着剤の用途に対して粉体として利用することも出来るが、必要に応じて微粒子集合体の粉砕や微分散を行うことで微粒化を行い、個々のストロンチウムアパタイト微粒子が単独もしくは複数個凝集して媒体中で分散した分散体として利用することも出来る。
【００２６】
上記微粒化の方法として特に好ましい方法は、媒体中に於いて上記の方法で得られるストロンチウムアパタイトの粉体を用いて、これに湿式分散処理を行うことである。こうした湿式分散処理を行うためには、従来から知られている様々な湿式分散処理方法を利用することが出来る。好ましい湿式分散方法としては、メディアミルを利用した湿式分散方式が特に好ましく、具体的には、ストロンチウムアパタイトを導入した媒体中に於いて、通常ガラスビーズやアルミナビーズ、その他のセラミックビーズ等のメディアを加えて振盪や攪拌を行い、ストロンチウムアパタイト粒子と該ビーズが機械的に衝突し、微粉砕されることで微粒化を行う処理方法を利用することが出来る。少量をバッチ方式で処理を行う場合には、メディアミルとしてペイントコンディショナーを使用して数時間に亘る振盪を行うことで湿式分散処理を行うことが出来る。また上記したメディアミルは、複数台を直列に配置して１パスで湿式分散処理を行っても良く、或いは１台のメディアミルを用いて複数回処理を繰り返すことも好ましく行うことが出来る。このような湿式分散処理を行うことで、経時により沈降することや、沈殿物や凝集物が発生することが無く、また均一な厚みのコート層が得られるといったコーティング用途に好適なストロンチウムアパタイト微粒子を得ることが出来る。
【００２７】
ストロンチウムアパタイトを分散するための媒体としては水が最も好ましいが、水に対して２０質量％未満の添加量であれば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類や、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等の環状エーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等、水と混和性のある種々の溶剤を添加して用いることも出来る。
【００２８】
上記したメディアを利用してストロンチウムアパタイトの湿式分散処理を行う場合に、使用するメディアはセラミックビーズを用いることが好ましい。特にストロンチウムアパタイトを分散する場合に、ビーズが研磨されるなどして発生するビーズ由来の不純物が、得られるストロンチウムアパタイト微粒子の分散物に混入することを防止することが好ましい。こうした目的で利用できるセラミックビーズとして、具体的にはＺｒＯ、立方晶ジルコニア、イットリウム安定化ジルコニア、ジルコニア強化アルミナなどのジルコニアを含有するセラミックビーズや合成ダイヤモンド、窒化珪素ビーズなどを最も好ましく用いることが出来る。また、メディアの平均直径は０．０１〜１０ｍｍの範囲にあることが好ましく、より好ましくは０．１〜５ｍｍである。こうしたメディアを使用したメディアミルを用いる湿式分散処理の条件は、通常行われる室温での処理であり、特に処理時間や温度等に関する制限は無い。また、パス回数については１回で十分である場合もあるが、２〜７回程度のパス回数で処理を行うことで、より粒子径分布が狭く、かつ分散安定性に優れたストロンチウムアパタイト微粒子の分散物が得られることから好ましく行うことが出来る。
【００２９】
上記のストロンチウムアパタイト微粒子の分散物を製造する際に、分散剤として、各種界面活性剤や無機化合物および各種水溶性ポリマーなどを添加して湿式分散処理を行い、得られるストロンチウムアパタイト微粒子の分散物における体積平均粒子径をより小さくすることが好ましい。
【００３０】
上記の分散剤として用いることの出来るアニオン性界面活性剤としては、ラウリン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム等の高級脂肪酸塩類、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸塩類、オクチルアルコール硫酸エステルナトリウム、ラウリルアルコール硫酸エステルナトリウム、ラウリルアルコール硫酸エステルアンモニウム等の高級アルコール硫酸エステル塩類、アセチルアルコール硫酸エステルナトリウム等の脂肪族アルコール硫酸エステル塩類、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム等のアルキルベンゼンスルホン酸塩類、ブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム、イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム等のアルキルナフタレンスルホン酸塩類、アルキルジフェニルエーテルジスルホン酸ナトリウム等のアルキルジフェニルエーテルジスルホン酸塩類、ラウリル燐酸ナトリウム、ステアリル燐酸ナトリウム等のアルキル燐酸エステル塩類、ラウリルエーテル硫酸ナトリウムのポリエチレンオキサイド付加物、ラウリルエーテル硫酸アンモニウムのポリエチレンオキサイド付加物、ラウリルエーテル硫酸トリエタノールアミンのポリエチレンオキサイド付加物等のアルキルエーテル硫酸塩のポリエチレンオキサイド付加物類、ノニルフェニルエーテル硫酸ナトリウムのポリエチレンオキサイド付加物等のアルキルフェニルエーテル硫酸塩のポリエチレンオキサイド付加物類、ラウリルエーテル燐酸ナトリウムのポリエチレンオキサイド付加物等のアルキルエーテル燐酸塩のポリエチレンオキサイド付加物類、ノニルフェニルエーテル燐酸ナトリウムのポリエチレンオキサイド付加物等のアルキルフェニルエーテル燐酸塩のポリエチレンオキサイド付加物類等を挙げることができる。
【００３１】
前記の分散剤として用いることの出来るノニオン性界面活性剤としては、種々の鎖長のポリエチレンオキサイドに、アルキル基やフェニル基およびアルキル置換フェニル基が結合したポリエチレンオキサイドアルキルエーテル、ポリエチレンオキサイドアルキルフェニルエーテルが好ましく用いることが出来、これらの内でも、商品名ＴＷＥＥＮ２０、同４０、同６０および同８０として知られるソルビタンモノアルキレート誘導体が最も好ましく用いることが出来る。
【００３２】
前記の分散剤として用いることの出来る水溶性ポリマーとしては、例えば、ゼラチン、ゼラチン誘導体（例えば、フタル化ゼラチン等）、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、キサンタン、カチオン性ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドン、デンプン、各種変性デンプン（例えばリン酸変性デンプン等）等を挙げることが出来る。
【００３３】
前記の分散剤として用いることの出来る無機化合物として各種リン酸塩を挙げることが出来るが、特に好ましい例としてポリリン酸（塩）を挙げることが出来る。この場合、得られるストロンチウムアパタイト微粒子の分散物中に含まれる微粒子の大きさが体積平均粒子径にして３０〜３００ｎｍの範囲にある微粒子に分散され、実質的に有機物を含まず、高純度で分散安定性に優れたストロンチウムアパタイト微粒子の分散物が得られることから、極めて好ましく用いることが出来る。本発明により得られるストロンチウムアパタイト微粒子の分散物をコーティング用途に使用して、例えば前記した生体インプラントへの適用を行った場合、ストロンチウムアパタイト微粒子の分散物中に有機物が含まれている場合、生体に対する安全性が損なわれる場合がある。よって本発明のストロンチウムアパタイト微粒子の製造方法によって得られる分散物は、有機物を含有しないことが好ましい。尚、本発明において実質的に有機物を含まないとは、ストロンチウムアパタイトに対して有機物が１質量％以下であることを意味する。より好ましくは０．１質量％以下である。
【００３４】
上記で用いることの出来るポリリン酸（塩）の例として、ピロリン酸（ナトリウム）、トリポリリン酸（ナトリウム）、テトラポリリン酸（ナトリウム）、直鎖状のポリリン酸（ナトリウム）のような直鎖状のポリリン酸（塩）及びこれらの水和物が挙げられ、或いは環状化合物であるヘキサメタリン酸（ナトリウム）などを含み、実際には高分子化合物であるメタリン酸（ナトリウム）や、或いは、直鎖状骨格のみならず、分岐構造を含むウルトラリン酸（ナトリウム）及びこれらの水和物などを挙げることが出来る。これらの種々のポリリン酸（塩）は複数の種類を任意の割合で混合して用いても良い。なおここでポリリン酸（塩）とは、ポリリン酸あるいはこれらの塩であることを意味する。
【００３５】
上記のような種々の分散剤を用いてストロンチウムアパタイト微粒子を製造する場合には、ストロンチウムアパタイトに対する各種分散剤の比率についても好ましい範囲が存在する。ストロンチウムアパタイト１００質量部に対して、用いられる分散剤の量は、５〜１００質量部とすることが最も好ましい。
【００３６】
以下に実施例によって本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、実施例中の百分率は断りのない限り質量基準である。
【実施例】
【００３７】
（実施例１）（リン酸水素ストロンチウムの合成）
塩化ストロンチウム六水和物２６７グラム（１モル）を１リッターの三角フラスコ内に秤取り、蒸留水３５０グラムを加えて溶解した。これとは別に、５００ｍｌのガラスビーカー内にリン酸水素二アンモニウム１３２グラム（１モル）を秤取り、蒸留水３００グラムを加えて溶解した。上記で作製した塩化ストロンチウム水溶液を導入した三角フラスコを５０℃に調整した水浴上に移し、攪拌しながら滴下漏斗を用いて、リン酸水素二アンモニウムを溶解した水溶液を１時間に亘って徐々に滴下した。反応時の反応系のｐＨは６．５であった。水浴上から三角フラスコを移し、室温まで冷却した後、グラスフィルターを用いて吸引濾過を行った。フィルター上の白色沈殿は更に繰り返し蒸留水で洗浄を行った後、６０℃に調節した乾燥器内で１昼夜乾燥を行い、白色の粉体を得た。生成物を広角Ｘ線回折装置を用いて解析を行い、図１に示す結果を得た。図１には、実施例１で得られたリン酸水素ストロンチウム（α−ＳｒＨＰＯ４）の広角Ｘ線回折パターンを示した。リン酸水素ストロンチウムに由来するピークのみが観察され、それ以外の不純物に起因するピークは認められなかった。収量測定より収率９５％で高純度のリン酸水素ストロンチウムが得られていることが判った。
【００３８】
（リン酸水素ストロンチウムのアルカリ処理によるストロンチウムアパタイトの合成）
上記で得られたリン酸水素ストロンチウムの全量を１リットル三角フラスコへ移し、純水６００グラムを加えて攪拌を行いながら、水酸化ナトリウムを３５グラム添加した。反応系のｐＨは１３であった。これをホットプレート上で攪拌しながら反応系の温度を７０℃に上昇し、この温度で３時間加熱攪拌を行った。その後室温まで冷却し、吸引濾過を行って生成物をグラスフィルター上に回収した。純水により十分に洗浄を行った後、８０℃に調節した乾燥器内で１昼夜加熱乾燥を行い白色の粉体を得た。得られた粉体は広角Ｘ線回折により解析を行い図２に示す回折パターンを得たことから、ストロンチウムアパタイトであることが判った。図２は実施例１で得られたストロンチウムアパタイトの広角Ｘ線回折パターンを示す。図２に示す回折パターンより、ストロンチウムアパタイト以外の不純物の存在は認められず、高純度で結晶性の良好なストロンチウムアパタイトが得られていることが明らかとなった。図３は、実施例１で得られたストロンチウムアパタイトの走査型電子顕微鏡写真を示す。図３の（ａ）は倍率が１万倍、（ｂ）は倍率が１０万倍の拡大写真を表す。これによりナノメートルサイズの微細な針状のストロンチウムアパタイト微粒子が集合して該粉体を形成していることが明確になった。
【００３９】
（分散剤を使用しない場合のストロンチウムアパタイト微粒子の製造方法と評価結果）
上記で得られたストロンチウムアパタイトを用いて以下のようにしてメディアミルを利用した湿式分散処理を行うことで、ストロンチウムアパタイト微粒子を製造した。即ち、上記で得たストロンチウムアパタイト２０グラムを０．２リットルのポリプロピレン容器に移し、さらにイオン交換水８０グラムおよび粒径０．３ｍｍのジルコニアビーズを１６０グラム加えて密閉し、ペイントコンディショナーを使用して６時間湿式分散処理を行った。その後、濾布を使用して分散物からジルコニアビーズを分離した。得られた分散物の固形分濃度は２０質量％であった。これを用いて以下のように評価を行った。
【００４０】
上記で得られた分散物を用いて、分散しているストロンチウムアパタイト微粒子の大きさを測定するために、光散乱回折式粒度分布計（堀場製作所製粒度分布測定装置ＬＡ−９２０）を使用して測定した。結果を図４に示す。図４は、実施例１で得られたストロンチウムアパタイトを分散剤を使用せず湿式分散処理を行って得られたストロンチウムアパタイト微粒子分散物の粒子径分布曲線を表す。図４より求められた体積平均粒子径は、メジアン径で２．２μｍであり、比較的粒子径分布の狭い微粒子であることが明らかとなった。また上記で得られた分散物に含まれるストロンチウムアパタイト微粒子の分散安定性を評価するために、分散物を透明ガラス製容器内に入れて１週間室温で静置しておき、静置後の分散物の様子を目視で観察したが、沈殿物や凝集物の発生もなく、安定に分散していることが確認された。
【００４１】
（ポリリン酸（塩）を用いて分散した際のストロンチウムアパタイト微粒子の製造方法と評価結果）
上記実施例１で得たストロンチウムアパタイト２０グラムを０．２リットルのポリプロピレン容器に移し、これにピロリン酸ナトリウム十水和物（和光純薬工業製試薬）を４グラム添加し、さらにイオン交換水７６グラムおよび粒径０．３ｍｍのジルコニアビーズを１６０グラム加えて密閉し、ペイントコンディショナーを使用して６時間湿式分散処理を行った。その後、濾布を使用して分散物からジルコニアビーズを分離した。得られた分散物のｐＨは１０．７であり、固形分濃度は２２質量％であった。得られた分散物を用いて、分散しているストロンチウムアパタイト微粒子の大きさを先の場合と同様にして測定し、図５に示す結果を得た。図５は、実施例１で得られたストロンチウムアパタイトを分散剤としてポリリン酸（塩）を使用して湿式分散処理を行って得られたストロンチウムアパタイト微粒子分散物の粒子径分布曲線を表す。求められた体積平均粒子径は、メジアン径で１２０ｎｍであった。ポリリン酸（塩）として使用したピロリン酸ナトリウム十水和物の添加により、粒子径が大幅に低下したｎｍオーダーの微細なストロンチウムアパタイト微粒子が得られることが明らかとなった。上記で得られた分散物に含まれるストロンチウムアパタイト微粒子の分散安定性を評価するために、分散物を透明ガラス製容器内に入れて１週間室温で静置しておき、静置後の分散物の様子を目視で観察したが、沈殿物や凝集物の発生もなく、安定に分散していることが確認された。
【００４２】
（ストロンチウムアパタイト微粒子のコーティング評価結果）
上記のピロリン酸ナトリウム十水和物を添加して湿式分散処理後に得られた分散物を用いて、これをスライドガラス上に乾燥塗布膜厚が約２μｍになるよう塗布を行った。乾燥後に塗膜を観察したところ、ほぼ完全に透明である均一な塗布膜が形成されていることが確認された。図６は、スライドガラス上にコートした実施例１で得られたストロンチウムアパタイト微粒子の走査型電子顕微鏡写真であり、倍率は１０万倍である。これよりストロンチウムアパタイト微粒子の大きさとして５０〜１２０ｎｍ程度の一次粒子から成ることが判明し、先の粒子径分布測定結果と大凡良く一致する結果であった。
【００４３】
（実施例２〜５）（各種リン酸水素塩の合成）
上記実施例１において、ストロンチウムアパタイトの前駆体であるリン酸水素ストロンチウムの合成の際に、塩化ストロンチウム六水和物とともに塩化カルシウム二水和物を合わせて溶解した水溶液を作製し、これに対して、実施例１と同様にリン酸水素二アンモニウム水溶液を添加することで、ストロンチウムとカルシウムの両方を含むリン酸水素塩を合成した。実施例２として、塩化ストロンチウム六水和物を０．８モルと塩化カルシウム二水和物を０．２モル溶解した水溶液を使用して、これに実施例１と同様にしてリン酸水素アンモニウム水溶液を滴下することでカルシウムイオンを含むリン酸水素ストロンチウムを合成した。実施例３として、塩化ストロンチウム六水和物を０．６モルと塩化カルシウム二水和物を０．４モル溶解した水溶液を使用して、これに実施例１と同様にしてリン酸水素アンモニウム水溶液を滴下することでカルシウムイオンを含むリン酸水素ストロンチウムを合成した。実施例４として、塩化ストロンチウム六水和物を０．４モルと塩化カルシウム二水和物を０．６モル溶解した水溶液を使用して、これに実施例１と同様にしてリン酸水素アンモニウム水溶液を滴下することでカルシウムイオンを含むリン酸水素ストロンチウムを合成した。実施例５として、塩化ストロンチウム六水和物を０．２モルと塩化カルシウム二水和物を０．８モル溶解した水溶液を使用して、これに実施例１と同様にしてリン酸水素アンモニウム水溶液を滴下することでカルシウムイオンを含むリン酸水素ストロンチウムを合成した。比較例１として塩化ストロンチウム六水和物を含まない、塩化カルシウム二水和物のみを１．０モル溶解した水溶液を用いて、これにリン酸水素アンモニウム水溶液を滴下して得られたリン酸水素カルシウムを合成した。得られた各々のリン酸水素塩をグラスフィルターを用いて吸引濾過を行った。フィルター上の白色沈殿は更に繰り返し蒸留水で洗浄を行った後、６０℃に調節した乾燥器内で１昼夜乾燥を行い、それぞれの実施例および比較例で白色の粉体を得た。それぞれの生成物を広角Ｘ線回折装置を用いて解析を行ったところ、図７に示す結果を得た。図７は各種リン酸水素塩のＸ線回折パターンを示し、（ａ）は実施例１で得られたリン酸水素ストロンチウム（α−ＳｒＨＰＯ４）の回折パターンを示し、（ｂ）〜（ｅ）は実施例２〜５で得られたストロンチウムとカルシウムの両方を含むリン酸水素塩の広角Ｘ線回折パターンを示し、（ｆ）は比較例１で得られたリン酸水素カルシウム二水和物の広角Ｘ線回折パターンを示す。図７より、ストロンチウムとカルシウムの両方を含むリン酸水素塩において、ストロンチウムの割合が６０モル％以上含まれる場合には、Ｘ線回折パターンはほぼ純粋なリン酸水素ストロンチウムの回折パターンと一致したが、ストロンチウムの比率が４０モル％以下に低下した場合には、リン酸水素カルシウム二水和物（ブルシャイト）によるピークが観察され、結晶型がブルシャイトであるリン酸水素カルシウム二水和物上において、カルシウムが部分的にストロンチウムに置換された塩が生成していることが明らかとなった。
【００４４】
（各種リン酸水素塩のアルカリ処理による各種ストロンチウムアパタイトの合成）
上記で得られた実施例２〜５の各種リン酸水素塩と比較例１で得られたリン酸水素カルシウム二水和物の全量を用いて、各々を１リットル三角フラスコ中に移し、純水６００グラムを加えて攪拌を行いながら、水酸化ナトリウムを３５グラム添加して各々の試料のアルカリ処理を行った。反応系のｐＨは何れの場合も１３であった。これをホットプレート上で攪拌しながら反応系の温度を９０℃に上昇し、この温度で１時間加熱攪拌を行った。その後室温まで冷却し、吸引濾過を行って生成物をグラスフィルター上に回収した。純水により十分に洗浄を行った後、８０℃に調節した乾燥器内で１昼夜加熱乾燥を行い、何れの場合も白色の粉体を得た。得られた粉体は広角Ｘ線回折により解析を行い図８に示す回折パターンを得た。図８は、各種ストロンチウムアパタイトのＸ線回折パターンを示す。図８に示す結果より、実施例２〜５ではストロンチウムアパタイトが生成しており、比較例１ではカルシウムアパタイトが生成していることが判明した。即ち、図８は、（ａ）実施例１で得られたストロンチウムアパタイトの回折パターンと、（ｂ）〜（ｅ）実施例２〜５で得られたストロンチウムアパタイトの広角Ｘ線回折パターン、および（ｆ）比較例１で得られたカルシウムアパタイトの広角Ｘ線回折パターンを示す。更に、図９〜１２には各々の実施例で得られた粉体の走査型電子顕微鏡写真を示す。図９は、実施例２で得られたストロンチウムとカルシウムを８０：２０のモル比で含有するストロンチウムアパタイトの走査型電子顕微鏡写真を表す。（ａ）１万倍、（ｂ）１０万倍。図１０は、実施例３で得られたストロンチウムとカルシウムを６０：４０のモル比で含有するストロンチウムアパタイトの走査型電子顕微鏡写真を表す。（ａ）１万倍、（ｂ）１０万倍。図１１は、実施例４で得られたストロンチウムとカルシウムを４０：６０のモル比で含有するストロンチウムアパタイトの走査型電子顕微鏡写真を表す。（ａ）１万倍、（ｂ）１０万倍。図１２は、実施例５で得られたストロンチウムとカルシウムを２０：８０のモル比で含有するストロンチウムアパタイトの走査型電子顕微鏡写真を表す。（ａ）１万倍、（ｂ）１０万倍。これらの結果より、何れの場合もナノメートルサイズの微細なストロンチウムアパタイトの一次粒子が針状或いは紡錘状の形態を以て集合して該粉体を形成していることが明らかとなった。
【００４５】
（ポリリン酸（塩）を用いて分散した際のストロンチウムアパタイト微粒子の製造方法と評価結果）
上記実施例２〜５で得たストロンチウムアパタイト２０グラムを０．２リットルのポリプロピレン容器に移し、これにポリリン酸ナトリウム（和光純薬工業製試薬）を２グラム添加し、さらにイオン交換水７６グラムおよび粒径０．３ｍｍのジルコニアビーズを１６０グラム加えて密閉し、ペイントコンディショナーを使用して６時間振盪処理を行った。その後、濾布を使用して分散物からジルコニアビーズを分離した。得られた分散物のｐＨは何れも１０．９であり、固形分濃度は２２質量％であった。得られた分散物を用いて、分散しているストロンチウム微粒子の大きさを先の場合と同様にして測定し、表１に示す結果を得た。表１より、実施例２〜５の各々の分散物中に含まれるストロンチウムアパタイト微粒子の体積平均粒子径は、メジアン径で何れも７５〜１４０ｎｍの範囲の大きさであった。ポリリン酸（塩）の添加により、粒子径がナノメートルオーダーである微細なストロンチウムアパタイト微粒子が得られることが明らかとなった。上記で得られた各々の分散物に含まれるストロンチウムアパタイト微粒子の分散安定性を評価するために、各々の分散物を透明ガラス製容器内に入れて１週間室温で静置しておき、静置後の分散物の様子を目視で観察したが、何れの場合も沈殿物や凝集物の発生もなく、安定に分散していることが確認された。さらに、実施例１と同様にして、得られた分散物を用いてスライドガラス上に同様に塗布を行い、何れの場合も透明で均一なコート膜が形成されることを確認した。
【００４６】
【表１】
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【００４７】
（実施例６〜８）（各種ポリリン酸塩を用いて分散して作製したストロンチウムアパタイト微粒子分散物の評価結果）
実施例１で作製したストロンチウムアパタイトを用いて、実施例１のピロリン酸ナトリウム十水和物に換えて、下記に示すポリリン酸塩を使用した以外は実施例１と同様にして湿式分散処理を行い、実施例６〜８のストロンチウムアパタイト微粒子の分散物を作製した。実施例６のポリリン酸塩として、トリポリリン酸ナトリウム無水物（和光純薬工業製試薬）を４グラム用い、実施例７のポリリン酸塩として、ヘキサメタリン酸ナトリウム（和光純薬工業製試薬）を４グラム用い、実施例８のポリリン酸塩として、メタリン酸ナトリウム（和光純薬工業製試薬）を４グラム用いて湿式分散処理を行った。実施例６〜８の各々の分散物中に含まれるストロンチウムアパタイト微粒子の体積平均粒子径は、メジアン径で何れも１００〜１５０ｎｍの範囲の大きさであった。ポリリン酸（塩）の添加により、粒子径がナノメートルオーダーである微細なストロンチウムアパタイト微粒子が得られることが明らかとなった。上記で得られた各々の分散物に含まれるストロンチウムアパタイト微粒子の分散安定性を評価するために、各々の分散物を透明ガラス製容器内に入れて１週間室温で静置しておき、静置後の分散物の様子を目視で観察したが、何れの場合も沈殿物や凝集物の発生もなく、安定に分散していることが確認された。さらに、実施例１と同様にして、得られた分散物を用いてスライドガラス上に同様に塗布を行い、何れの場合も透明で均一なコート膜が形成されることを確認した。
【産業上の利用可能性】
【００４８】
本発明のストロンチウムアパタイトクロマトグラフィー用カラム用担体や各種吸着剤として利用可能である。或いは、各種生体活性インプラントとしての利用も可能である。更には、フィルムや繊維への表面処理を行うことで生体に親和性を有する各種親水性材料を提供することが可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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