(57)【要約】      （修正有）【課題】活性な薬学的成分としての可能性を示す式（Ｉ）の化合物の新規な製造方法、並びにその方法において使用される重要な中間体に対する新規な合成経路の提供。【解決手段】式（Ｉ）でＸが-Ｂｒ又は-Ｃｌである。2014205682.tif 000042下記の実施例で表されるようなプロセスを行う。2014205682.tif 000043【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
2014205682.tif 000026
の化合物の製造方法において、
式（５）
2014205682.tif 000027
の化合物を４-クロロフェニルボロン酸及びパラジウム触媒の存在下で反応させて式（６）
2014205682.tif 000028
の化合物を得、該式（６）の化合物中の２,６-ジクロロベンズアミド基を切断して式（１）の化合物を得ることを特徴とする方法。
【請求項２】
式（５）の化合物を塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）２）の存在下で式（２）
2014205682.tif 000029
の化合物の反応によって得、ついで５-ブロモ-７-アザインドール及び三塩化アルミニウムを加えて式（４）
2014205682.tif 000030
の化合物を得；
上記式（４）の化合物を２,６-ジクロロベンゾイルクロリドの存在下で更に反応させて請求項１に記載の式（５）の化合物を得る、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ａ）式（２）
2014205682.tif 000031
の化合物をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及び塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）２）の存在下で塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）中で反応させ、続いて５-ブロモ-７-アザインドール（式３）及び三塩化アルミニウムを加えて、式（４）
2014205682.tif 000032
の化合物を得；
ｂ）上記式（４）の化合物を、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ｎ-トリプロピルアミン（ｎ-Ｐｒ３Ｎ）及び２,６-ジクロロベンゾイルクロリドの存在下で更に反応させて式（５）
2014205682.tif 000033
の化合物を得；
ｃ）上記式（５）の化合物を４-クロロフェニルボロン酸及びパラジウム触媒の存在下で更に反応させて、式（６）
2014205682.tif 000034
の化合物と副産物として請求項４に記載の式（Ａ）の化合物を得；
ｄ）上記式（６）の化合物を、ＤＭＡ又はＤＭＦ等の極性非プロトン性溶媒で希釈したメタノール又はエタノール溶液中のアンモニア（ＮＨ３）と最終的に反応させて、請求項１に記載の式（１）の化合物を主生成物として、請求項５に記載の式（Ｂ）の化合物を副生成物として得る、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
式（Ａ）
2014205682.tif 000035
の化合物。
【請求項５】
式（Ｂ）
2014205682.tif 000036
の化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の式（１）の化合物を、請求項５に記載の化合物（Ｂ）と共に含む組成物。
【請求項７】
式（Ｂ）の化合物が式（１）の量に対して約０．０２重量％から約０．１５重量％で存在することを特徴とする請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の方法が式（１）の化合物の製造に使用されたかどうかを検出するための分析方法において、主に式（１）の化合物を活性成分として含む医薬から試料を得、該試料が式（Ｂ）の化合物を含むかどうかを検出するために適切な分析方法を適用することを含む一方、任意の量の式（Ｂ）の化合物の存在が、請求項１に記載の方法が使用されたことを示す方法。
【請求項９】
式（Ｉ）
2014205682.tif 000037
の化合物の製造方法において、
ａａ）式（ＩＩ）
2014205682.tif 000038
の化合物を式（ＩＩＩ）
2014205682.tif 000039
の化合物と、触媒，ヨウ化銅（Ｉ）及び塩基の存在下で反応させて、式（ＩＶ）
2014205682.tif 000040
の化合物を得、
ｂｂ）上記式（ＩＶ）の化合物を、５０〜９０℃及び減圧下、水性アルカリ金属水酸化物の存在下で更に反応させて、式（Ｖ）
2014205682.tif 000041
の化合物を得、
ｃｃ）上記式（Ｖ）の化合物を、水性アルカリ金属水酸化物又は強塩基の存在下で反応させて、式（Ｉ）の化合物を得、
ここで、
Ｒ１及びＲ２はＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、
Ｘは−Ｂｒ又は−Ｃｌである
ことを特徴とする方法。
【請求項１０】
Ｘが−Ｂｒである請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２が共にメチルである請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１２】
反応工程ｂｂ）が、５０〜８０℃及び１００ｍｂａｒ以下の減圧下、水性アルカリ金属水酸化物の存在下で実施される請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
工程ａａ）の触媒がＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２であり、工程ｂｂ）のアルカリ金属水酸化物が水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムである請求項９から１２の何れか一項に記載の方法。
【請求項１４】
式（ＩＶ）の化合物を水とＮ-メチルピロリドンの混合物に溶解させ、約７５から約８５℃、減圧下で水性水酸化ナトリウムの存在下、１５から２０時間反応させ、式（Ｖ）の化合物の水性作業を適用する必要なく式（Ｉ）の化合物を直接得る、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
請求項９に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項１６】
実質的に明細書に記載されている新規化合物、プロセス、方法及び使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、化合物プロパン-１-スルホン酸{３-[５-(４-クロロ-フェニル)-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-３-カルボニル]-２,４-ジフルオロ-フェニル}-アミド（式１）を得るための合成経路に関する。
2014205682.tif 000002
式（１）の化合物の合成は、国際公開第２００７００２４３３号及び国際公開第２００７００２３２５号に記載されている。
【０００２】
しかしながら、既知の合成経路は直ちに工業的規模での使用に適合化させることはできない。
本発明は、工業的規模での実施が特に受け入れ可能な反応条件を用いる式（１）の化合物の新規で改良された合成経路を提供する。特に、本発明に係る方法は、出発物質を効率的に使用し、望ましくない副産物の生成量が高くなることを防ぎ、高い処理量と高い製品収率を提供し、大規模な生産において安全に実施できる。それはまたより安価であり、出発物質の効率的な使用により、従来技術に開示された方法より環境にやさしい。
【０００３】
本発明の他の実施態様では、本合成方法の副産物である特定の化合物（以下に特定される化合物（Ａ）及び（Ｂ））が同定される。式（１）の上記化合物が本方法によって合成された場合、式（１）の化合物の合成の最終工程中に脱保護により、つまり化合物（Ａ）からの２,６-ジクロロベンズアミドの切断により得られる微量の化合物（Ｂ）は、ＨＰＬＣによって同定して、薬学的に許容可能な不純物として、最大０．３０％であるが、通常は約０．０２％から約０．１５％の量で、最終生成物（式（１））中に典型的に見出される。従って、不純物／微量の式（Ｂ）は、式（１）の化合物を含む如何なる潜在的な将来の医薬又は薬学的調製物の薬理特性又は毒性特性にも影響を与えないが、それにもかかわらずそれらは、本方法が式（１）の化合物を製造するために使用されたか否かを検出するための明確な特徴（フィンガープリント）となりうる。従って、式（１）の化合物の製造において本方法が使用されたかどうかについて明確な特定が可能になる。
【０００４】
従って、他の実施態様では、本発明は、本発明に係る方法が使用されたかどうかを検出するための分析方法において、該分析方法が式（１）の化合物の薬学的調製物中の式（Ｂ）の化合物のを検出することを特徴とするものを提供する。
【発明の詳細な説明】
【０００５】
本発明によれば、式（１）
2014205682.tif 000003
の化合物の製造方法において、式（５）
2014205682.tif 000004
の化合物を４-クロロフェニルボロン酸（５ａ、スキーム１）及びパラジウム触媒の存在下で反応させて、式（６）
2014205682.tif 000005
の化合物を得、該式（６）中の２,６-ジクロロベンズアミド基を、アンモニアを使用して切断して式（１）の化合物を得ることを特徴とする方法が提供される。
【０００６】
ここで使用される「パラジウム触媒」なる用語は、任意の適切なパラジウム（Ｐｄ）触媒、好ましくはビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド（(ＰＰｈ３)２ＰｄＣｌ２）及び木炭上Ｐｄを意味する。 好ましくは(ＰＰｈ３)２ＰｄＣｌ２の量は式（５）の化合物に対して約０．００２５当量である。
【０００７】
式（５）の化合物は、有機化学の分野の当業者には周知の方法に従って得ることができる。本発明に係る特に好ましい実施態様では、式（５）の化合物は、式（２）
2014205682.tif 000006
の化合物を適当な活性化剤（例えば、塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）２））の存在下で反応させ、続いて５-ブロモ-７-アザインドール（式３）と適当なカップリング剤（例えば、三塩化アルミニウム）を加えて、式（４）
2014205682.tif 000007
の化合物を得；
式（４）の該化合物を、適切な条件下、２,６-ジクロロベンゾイルクロリドの存在下で更に反応させて、式（５）の化合物を得ることによって得られる。
【０００８】
本発明に係る他の特に好ましい実施態様では、
ａ）式（２）
2014205682.tif 000008
の化合物を、適切な溶媒（例えば、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２））中、適当な活性化剤（例えば塩化オキサリル（(ＣＯＣｌ)２  及びＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）からその場で調製されるビルスマイヤー塩）の存在下で反応させ、続いて適切な活性化剤の存在下において５-ブロモ-７-アザインドール（式３）と適切な活性化剤（例えば、三塩化アルミニウム）を加えて、式（４）
2014205682.tif 000009
の化合物を得；
ｂ）式（４）の上記化合物を適切な塩基（例えば、ｎ-トリプロピルアミン（ｎ-Ｐｒ３Ｎ））と適切な触媒（例えば、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ））の存在下で２,６-ジクロロベンゾイルクロリドと更に反応させて式（５）
2014205682.tif 000010
の化合物を得；
ｃ）式（５）の上記化合物を４-クロロフェニルボロン酸及び適切なパラジウム触媒（例えば(ＰＰｈ３)２ＰｄＣｌ２）の存在下で更に反応させて式（６）
2014205682.tif 000011
の化合物を得；
ｄ）式（６）の上記化合物を、例えばＤＭＡのような極性非プロトン性溶媒で希釈したアルコール（メタノール又はエタノール）溶液中のアンモニア（ＮＨ３）又は第一級又は第二級アミン（例えば、ジメチルアミン）と最終的に反応させて、式（１）の化合物を得る、式（Ｉ）の化合物の製造方法が提供される。
【０００９】
本発に係る好ましい実施態様では、上述の反応工程ｃ）は、例えばアニソール又はトルエンのような非極性非プロトン性溶媒及び水性炭酸ナトリウム又はカリウム（Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３）を含む２相反応混合物中で実施される。
【００１０】
化合物（４）、（５）及び（６）は新規であり、本発明の他の各実施態様を形成する。
【００１１】
本発明に係る方法は、次の反応スキーム（スキーム１）に従ってまとめることができ、ここで、別段の記載がない限りは、全ての略語及び表現は有機化学の技術分野の当業者によく知られている意味を有している。全ての反応の反応対及び補助薬剤（例えば、即ち触媒、溶媒）は市販されている。
2014205682.tif 000012
【００１２】
本発明によれば、工程ａ）における第一の反応は、式（２）のカルボン酸の酸塩化物の形成である。該反応は、例えば触媒量のＤＭＦを含む塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）のような適切な媒体中の式（２）の化合物の懸濁液を用いることにより実施することができ、それにＣＨ２Ｃｌ２中の塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）２）の溶液がゆっくりと加えられる。添加は典型的には室温（ＲＴ）で実施され、反応混合物は反応完了まで（約６時間）ＲＴで更に攪拌される。次の反応はフリーデルクラフツアシル化である。新たに得られた酸塩化物の溶液が、ＣＨ２Ｃｌ２中のＡｌＣｌ３及び５-ブロモ-７-アザインドール（３）の冷却された（Ｔ＝−１２から５℃、好ましくは０−５℃）懸濁液に加えられる。反応混合物は発熱反応の放出熱によって室温まで温められ、約８時間攪拌されて反応が完了する。精製及び分離手順は、氷冷水中に反応混合物を注ぎ、抽出作業後に、ＴＨＦ／塩化メチレン／ヘプタンから式（４）の化合物を結晶化させることを含む。式（４）の化合物は、つまりヘプタンで洗浄することによって更に精製されうる。
【００１３】
工程ｂ）の反応は、適切な非プロトン溶媒（例えばトルエン）中で式（４）の化合物の懸濁液の調製で始まる。続いて、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ｎ-トリプロピルアミン及び２,６-ジクロロベンゾイルクロリドが室温で加えられる。反応混合物が約６０分間攪拌される。反応の完了後、水性精製が実施される。続いて、トルエンが有機溶液からゆっくりと蒸発させられて、式（５）の化合物の結晶化が生じ、これを最終的に分離し、更に例えば冷トルエン等で精製する。
【００１４】
工程ｃ）の反応は、式（５）の化合物と４-クロロフェニルボロン酸（５ａ）のＰｄ触媒鈴木カップリング反応である。反応は、アニソールのような非プロトン性溶媒中で４-クロロフェニルボロン酸（５ａ）と式（５）の化合物の懸濁液の調製で始まり、そこにＮａ２ＣＯ３  の水溶液が加えられる。反応混合物を約８５℃の温度までゆっくりと加熱する。加熱中、Ｐｄ触媒が室温と約７０℃の間の温度で加えられる。如何なる適切なＰｄ触媒も使用可能であるが、ビス(トリフェニルホスフィン) パラジウム(ＩＩ)ジクロリド（(ＰＰｈ３)２ＰｄＣｌ２）が特に好ましい。反応混合物は約１２０分間、約８５℃で攪拌されて、反応が完了する。熱い二相性の反応混合物を濾過して、可能性のある沈殿Ｐｄを除去する。水性精製後、有機（アニソール）相 を蒸発により濃縮し、メタノールで希釈し、約０℃まで冷却し、式（６）の化合物の結晶化を開始させる。沈殿物を分離し、冷メタノールで数回洗浄し、続いて真空下で乾燥させる。必要ならば、式（６）の化合物をトルエンからの再結晶化によって更に精製することができる。
【００１５】
工程ｄ）の反応は２,６-ジクロロベンズアミド保護基の除去である。反応はＤＭＡ／メタノール（約１：１−２：１）中の式（６）の化合物の懸濁液／溶液中で約３から７当量の飽和アンモニア溶液（メタノール中ＮＨ３）を室温で加えることにより実施される。反応混合物を、保護基が完全に切断されるまで（約１０時間）約５５℃で攪拌する。得られた溶液をメタノールで希釈し、その後アンモニアを減圧下での共沸蒸留により取り除く。残留物をメタノールで希釈し、室温まで冷却して、式（１）の化合物の結晶化を開始させ、これをついで反応混合物から濾過により分離できる。式（１）の化合物は更にメタノールなどで洗浄して精製できる。
【００１６】
本発明に係る方法は、式（Ａ）及び（Ｂ）の副産物の形成を生じうる。
2014205682.tif 000013
【００１７】
特に、式（Ａ）の化合物は、式（５）の化合物の４-クロロフェニルボロン酸との反応（工程ｃ）、スキーム１）中に形成されうる。式（Ｂ）の化合物は上述した反応工程ｄ）の間に得られた式（Ａ）の脱保護形態である（スキーム１をまた参照）。これらの化合物、特に式（Ｂ）の化合物は、本発明に係る方法と、当業者に知られている一般的な精製方法を含みさえする方法の完了後にさもないと＞９９重量％の式（１）の化合物を含む組成物において約０．０２重量から約０．１５重量％の量で検出されうる。従って、微量の式（Ｂ）の化合物でさえ、本方法に従って得られる場合、式（１）の化合物を含む薬学的調製物中において検出可能でありうる。これらの化合物、特に式（Ｂ）の化合物は、本方法の使用に対する明確な特徴となりうる。式（Ａ）及び式（Ｂ）の化合物は次のＮＭＲシグナルを示す：
化合物Ａ：
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．７２−１．８２（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２１（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．７４（ｍ，４Ｈ），７．７６−７．８５（ｍ，４Ｈ），７．８７−７．９２（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【００１８】
化合物Ｂ：
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．１５（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．７８−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．９０（ｍ，４Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１３．０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【００１９】
従って、本発明に係る更なる実施態様として、かかる式（Ａ）及び（Ｂ）の化合物が提供される。
【００２０】
更に他の実施態様では、本発明は、本発明に係る方法が使用されたかどうかを検出するための分析方法であって、ここに開示される検出可能なレベルの式（Ａ）及び／又は（Ｂ）の化合物が、ここに開示される合成方法を用いて調製された式（１）の化合物を主に含有する任意の商業的な薬学的調製物中に一般に存在していることを特徴とする方法を提供する。好ましくは、式（Ｂ）の化合物を検出するために分析方法が使用される。有機化学者に知られている任意の適切な分析方法を適用することができ、例えば赤外分光法、核磁気共鳴分光法、質量分析法（ＭＳ）又は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）である。より好ましくは、分析方法は、例えばＭＳ（ＨＰＬＣ−ＭＳ）のような第二の分析方法と場合によっては組み合わせられうる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に基づく。
【００２１】
式（１）の化合物は、特に国際公開第２００７００２４３３号及び国際公開第２００７００２３２５号に記載されているように、活性な薬学的成分としての可能性を示す。従って、本発明の更なる実施態様では、式（１）の化合物を少なくとも検出可能な量の式（Ｂ）の化合物と共に含有する薬学的な調製物が提供される。より好ましくは、９９重量％を越える量の式（１）の化合物と約０．０１重量％から０．１５重量％の量の式（Ｂ）の化合物を含有する組成物が提供される。上記組成物は薬学的に許容可能なアジュバントと共に更にプロセシングされて、とりわけ国際公開第２００７００２４３３号及び国際公開第２００７００２３２５号に記載されるような任意の種類の薬学的調製物が得られる。
【００２２】
本発明に係る方法で使用される出発物質、溶媒、触媒及び補助試薬（即ち、スキーム１参照）は商業的に購入可能である。しかし、大きな工業的規模で製造される場合、良好な品質の多量の出発物質を高い収率で得る必要性が残っている。
【００２３】
従って、本発明によれば、その５位がハロゲン化されたアザインドール誘導体、特に５-ブロモ-７-アザインドール（（３）、ＣＡＳ１８３２０８-３５-７）及び５-クロロ-７-アザインドール（ＣＡＳ８６６５４６-０７-８）を作製する改良方法がまた提供される。５-ブロモ-７-アザインドールはスキーム１に従った上述のプロセスの有用な出発物質である。
【００２４】
従って、本発明に係る更なる実施態様では、化合物（Ｉ）
2014205682.tif 000014
の製造方法において、
ａａ）式（ＩＩ）
2014205682.tif 000015
の化合物を触媒，ヨウ化銅（Ｉ）及び塩基の存在下で式（ＩＩＩ）
2014205682.tif 000016
の化合物と反応させて、式（ＩＶ）
2014205682.tif 000017
の化合物を得、
ｂｂ）上記式（ＩＶ）の化合物を減圧下、５０−９０℃で水性アルカリ金属水酸化物の存在下で反応させて、式（Ｖ）
2014205682.tif 000018
の化合物を得、
ｃｃ）上記式（Ｖ）の化合物を水性アルカリ金属水酸化物又は強塩基の存在下で反応させて、式（Ｉ）の化合物を得；
ここで、
Ｒ１及びＲ２がＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、
Ｘが-Ｂｒ又は-Ｃｌである
方法が提供される。
【００２５】
本発明に係る特に好ましい一実施態様では、上記プロセスａａ）からｃｃ）はＸが-Ｂｒであるもので実施され、化合物Ｉａ、ＩＩａ、ＩＶａ、Ｖａが得られる。化合物３及びＩａはよって同一であり、共に５-ブロモ-７-アザインドールである。
【００２６】
本発明に係る他の特に好ましい実施態様では、上記プロセスａａ）からｃｃ）はＸが-Ｃｌであるもので実施され、化合物Ｉｂ、ＩＩｂ、ＩＶｂ、Ｖｂが得られる。
【００２７】
本発明に係るまた別の好ましい実施態様では、Ｒ１及びＲ２は共にメチルである。
【００２８】
上述の式（Ｉ）の化合物の合成は逐次プロセスである。工程ａａ）からｃｃ）に記載された各反応の後、水性精製手順が適用され、形成された中間生成物が場合によっては分離される。別の設定では、反応工程ｂｂ）及びｃｃ）を殆ど同時に実施することもまた可能である。これは、化合物（Ｖ）の化合物（Ｉ）への転換が、化合物（Ｖ）が形成されると直ぐに、また化合物（Ｖ）（工程ｂｂ））を得る反応が終了する前に、始まることを意味する。よって、ｂｂ）及びｃｃ）の２つの反応は同じ反応条件下で進みうる。従って、この代替方法によれば、化合物（Ｉ）へのその更なる反応の前に化合物（Ｖ）の精製処理が必要とされない。
【００２９】
従って、更に他の実施態様では、式（Ｖ）の化合物の段階で水性精製を行う必要がなく式（ＩＶ）から直接式（Ｉ）の化合物を得る方法が提供される。これは、を加え、およそ１：１（ｗ／ｗ）の水とＮ-メチルピロリドン（ＮＭＰ）の混合物に溶解させた式（ＩＶ）の化合物に、約３５０ｍｂａｒの圧力を加えながら約７５から約８５℃で５から１０当量の水性水酸化ナトリウムを加え、続いて約７５から約８５℃で減圧下（＜４００ｍｂａｒ）、１５から２０時間攪拌することによって、達成されうる。反応時間全体を通して、蒸留アセトン／水は連続的に水で置き換えられる。反応の終了は１５から２０時間後に反応混合物から試料を採取し、該試料をＨＰＬＣで分析することによってモニターできる。この反応の特定の手順は実施例７ｂに開示する。
【００３０】
ここで使用される「Ｃ１−Ｃ４アルキル」なる用語は、直鎖状又は分枝状の飽和炭化水素、例えばメチル、エチル、プロピル、ｉ-プロピル、ｎ-ブチル、２-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチルを意味するが、メチルが特に好ましい。
【００３１】
ここで使用される「アルカリ金属水酸化物」なる用語は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水酸化カリウムを意味するが、水酸化リチウム及び水酸化ナトリウムが特に好ましい。
【００３２】
ここで使用される「減圧」なる用語は＜５００ｍｂａｒ、好ましくは＜４００ｍｂａｒを意味する。
【００３３】
ここで工程ａａ）において使用される「触媒」なる用語は、通常、この種の園頭反応に使用される任意のＰｄ（ＩＩ）−又はＰｄ（０）触媒を意味する。そのような触媒の例はＰｄ(ＰＰｈ３)４、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、Ｐｄ２(ｄｂａ)３であり、ビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(ＩＩ)-ジクロリド（ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２）が特に好ましい。
【００３４】
ここで工程ａａ）において使用される「塩基」なる用語は、弱塩基、例えばＮ-メチルモルホリン又はトリアルキルアミン類を意味し、トリエチルアミンが特に好ましい。
【００３５】
ここで工程ｃｃ）において使用される「強塩基」なる用語は、アルカリ金属アルコレート、好ましくはカリウムｔｅｒｔ-ブチレートである。
【００３６】
本発明に係る特に好ましい実施態様では、上述の反応工程ａａ）は、ビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(ＩＩ)-ジクロリド、ヨウ化銅(Ｉ)及びトリエチルアミンの存在下で実施され、反応工程ｂｂ）は水性水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムの存在下で実施され、反応工程ｃｃ）はカリウムｔｅｒｔ-ブチレート又は水性水酸化ナトリウムの存在下で実施される。アセトンの脱離（工程ｂｂ）と続く工程ｃｃ）の環形成は、好ましくは溶媒としてＮ-メチルピロリドン中又はＮ-メチルピロリドンと水の混合物中で実施される。
【００３７】
反応工程ａａ）からｃｃ）に係るプロセスは好ましくは実施例７ａ）又はｂ）に与えられた特定の条件及びパラメータに従って実施される。従って、実施例７ａ）又はｂ）による特定のプロセスが本発明に係る他の好ましい各実施態様を形成する。
【００３８】
式（ＩＩ）の化合物は、例えば対応する５-ハロゲン化２-アミノ-ピリジン類のヨウ素化によって得ることができる。当業者に知られている多くのヨウ素化条件のなかで、ヨウ素と 過ヨウ素酸の混合物が述べた転換に特に適していることが実証された。
【００３９】
式（ＩＶ）の化合物を経由する上述の合成経路は、式（Ｉ）の他の点はよく知られた化合物、特に５-ブロモ-７-アザインドール（３又はＩａ）の新規な代替製造法である。この方法の特定の利点は、反応混合物から容易に精製され分離することができる式（ＩＶ）の中間体化合物の使用である。また、化合物（ＩＶ）の使用は、特に国際公開第２００９／０１６４６０号及び米国特許出願公開第２００６／０１８３７５８号に記載されたようなこの種の反応（園頭反応）に対して友情知られている、対応するトリメチルシリル-エチニル誘導体が使用される場合に形成される、環化の際に環境的に危険なＳｉ副産物の放出を避ける。、
【００４０】
よって、式（ＩＶ）の化合物は、５−ハロゲン化７−アザインドール類（Ｉ）を得るための上述の合成法における価値があり新規な中間体である。従って、本発明に係る更に他の実施態様では、かかる式（ＩＶ）の化合物が提供される。
【００４１】
以下、本発明を次の添付の実施例によって例証する。幾つかの実施例において、「インプロセス制御」なる用語が使用されている。この用語は、プロセスが進行している間に反応混合物から試料が採取され、出発材料の製品への転換の度合いを検出するために、該試料が当業者に知られた標準的な技術、好ましくはＨＰＬＣによって分析されることを意味する。
【実施例】
【００４２】
実施例１（工程ａ））
スキーム１によるカルボン酸塩化物（工程ａ）１）の生成
５５．８ｇ    のスルホンアミド酸（２）を、窒素雰囲気下に維持した乾燥させた第一反応容器中に投入し、それに
２８０ｍＬ    の塩化メチレンを加えた。ついで
６１９μＬ    のＤＭＦを、得られた懸濁液に加え、得られた混合物を１８−２２℃の間の温度に維持した。ついで
１．４ｇ      の塩化オキサリルを、
６６ｍＬ      の塩化メチレンに溶解させ、この溶液をゆっくりと約３０分間で上述の懸濁液に加え、該懸濁液の温度を１８−２２℃に更に保った。ＣＯ２及びＣＯの形成を前述の添加中に観察することができた。反応混合物をついで更に約４から６時間攪拌し、更に懸濁液が略完全に溶液にかわり、気体発生がもはや観察されなくなるまで１８−２２℃の間の温度に更に維持した。
【００４３】
フリーデルクラフトアシル化
上述の酸塩化物の形成に平行して、第二反応容器を用意し、そこに
１０６．７ｇ  の三塩化アルミニウムを、
２６６ｍＬ    の塩化メチレンと混合して懸濁液を得、これをついで約−１２から２℃まで冷却した。平行して、
３９．４ｇ    の５-ブロモ-７-アザインドールの
６６ｍＬ      塩化メチレン中の懸濁液を窒素雰囲気下で第三の乾燥反応容器中で調製した。上記ブロモアザインドール懸濁液をおよそ３０分間、−１２から２℃の間の温度で三塩化アルミニウム懸濁液に加えた。得られた懸濁液を上述の手順に従って得た酸塩化物溶液をおよそ３０分間で加えて更に反応させ、反応混合物を約２０−２５℃まで、上記酸塩化物溶液の添加時に観察された自発的熱放出を使用して温めた。酸塩化物の添加後、反応混合物を更におよそ８から１０時間攪拌した；それによって、混合物が２０−２５℃の間の温度に維持された。この時間の間に２相への分離が観察された。
【００４４】
一方、０−５℃の間の温度に冷却した
４００ｍｌ    の水を含む第４反応容器を用意した。先の工程に従って得られた２相の反応混合物を約３０分かけて上記第４反応容器中の上記冷却水中へゆっくりと加え、それによって、得られた混合物を０−２０℃の間の温度に維持した。これは発熱反応を生じ、得られた二相の反応混合物から式（４）の化合物が沈殿した。塩化メチエンは不均一混合物から減圧下での蒸留により広く取り除いた。ついで、式（４）の化合物の水性懸濁液を塩化メチレン及びＴＨＦで希釈した。透明な二相混合物が反応混合物を約５０℃に加熱することで得られた。相分離後、有機相を約５０℃で４００ｍＬの半飽和ブラインで２回洗浄した。有機相を減圧下５０℃で、約４００ｍＬの体積まで濃縮したところ、式（４）の化合物の結晶化が始まった。
６００ｍｌ    のヘプタンを約５０℃で３０分以内に加えた。得られた懸濁液を約３−５時間で約０℃まで冷却した。結晶化を完了させるために約０℃で少なくとも更に１時間攪拌した後、懸濁液を濾過し、湿った沈殿物を
１２０ｍＬ    のｎ-ヘプタンで２回洗浄した。湿った生成物を真空下、５０−６０℃の間の温度で乾燥させた。
収量：８５ｇ（＝９０％）淡いベージュ色の結晶性アザインドール（４）。
【００４５】
実施例２（工程ｂ））
化合物（５）の生成
４５．８ｇ    の実施例１に従って得られた化合物（４）を
６００ｍＬ    のトルエンに懸濁させた。懸濁液に含まれる水を６０−８０℃の間の温度、４５０−４００ｍｂａｒの減圧下で除去した。続いて、
２００ｍＬ    のトルエンを新たに加え、懸濁液を２０−２５℃に冷却した。ついで、
１．２２ｇ    のジメチルアミノピリジンの
２０ｍＬ      のトルエン中の溶液を加えた後に、
１５.８ｇ      のｎ-トリプロピルアミンを加えた。続いて、
２２.０ｇ      の２,６-ジクロロベンゾイルクロリドを、混合物を２０から２５℃の間に保ちながら、およそ１５分の間に滴下漏斗を介してゆっくりと加えた。反応混合物を約１−２時間、２０から２５℃の間の温度で攪拌したところ、混合物の色が茶色になった。最後の工程で得られた茶色の反応混合物を、
２７５ｍＬ    の水と続いて
２９．６ｇ    の塩酸（３７％）で希釈した。得られた二相の混合物を６５−７０℃に加熱した。二相を約１０分間後に分離させた。トルエン相を６５から７０℃の間の温度で、最初は１０％炭酸水素ナトリウムを含む
３００ｍＬ    の水溶液で、ついで
３００ｍＬ    の水で洗浄した。有機相（トルエン）を５５から６０℃の間の温度で減圧下（２００−８０ｍｂａｒ）で約２００ｍＬの体積まで蒸発により濃縮した。この手順の間に粗生成物（５）は結晶化により沈殿した。ついで、得られた懸濁液をゆっくりと（約５時間以内）−５から０℃まで冷却し、更にその温度で約１時間攪拌した。粗生成物を濾過により分離し、
３０ｍＬ      トルエン（０℃）で２回洗浄し、続いて５０−５５℃、２６−１３ｍｂａｒで乾燥させた。
収量：５７ｇ（９０％）の式（５）の化合物。
【００４６】
実施例３（工程ｃ））
化合物（６）の生成、鈴木カップリング
２３．１６ｇ  の４-クロロフェニルボロン酸（５ａ）を実施例２に従って得た化合物（５）の
８５．００ｇ  を乾燥した第一反応容器中で窒素雰囲気下で混合し、得られた懸濁液に
３９５ｍｌ    のアニソールを加えた。懸濁液を室温（２０−２５℃）に保ち、
５７．０８ｇ  の炭酸ナトリウムの
３３７ｍｌ    水中の溶液と混合した。反応混合物をついで７０＋／−２℃の温度まで加熱した。この温度で、
０．２３６ｇ  のビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(ＩＩ)-ジクロリドを
１１０ｍｌ    のアニソール共に反応混合物に加え、これを続いてゆっくりと（約６０分以内）８０−８８℃の間の温度まで加熱し（外部の加熱温度は１１０℃を超えていない）、約２時間攪拌した。反応が終了に向かうと、暗赤色の（有機相）上相を持つ透明な２相の反応混合物の形成が得られた。反応完了後、反応混合物は６０−８０℃に冷却され、フィルターを介して第二反応容器に移される。第一反応容器とフィルターを温かい
１１０ｍｌ    のアニソールで洗浄し、これを第二の反応容器に加えた。得られた２相を分離し、有機相を６０−８０℃で、先ず１０％（ｗ／ｗ）硫酸ナトリウムを含む
３７５ｍｌ    の０．１Ｎ硫酸と、ついで
３７５ｍｌ    の水で洗浄した。最後の抽出中に２相の逆転が観察された。有機相が今度は下相である。完全な相分離を達成するため、少なくとも７０℃の温度で最後の抽出を実施した。得られた橙黄色の溶液を約２２５ｍＬ（＋／−１０％）まで減圧下で濃縮する一方、溶液の温度を６０−８０℃の間に保った。続いて、得られた懸濁液を約６０℃まで冷却した。ついで、３０分以上かけて
６２８ｍｌ    のメタノールを連続的に加えた。続いて、懸濁液をゆっくりと（約４時間以内に）０℃（＋／−２℃）まで冷却し、その温度で約３時間攪拌して式（６）の生成物の結晶化を生じさせた。懸濁液を濾過により分離し、湿った固形残留物を
１１２ｍＬ    の冷メタノールで２回洗浄した。湿ったクロロフェニルベンズアミド（６）を７０−８０℃の間の温度の水浴で、ロータリーエバポレータで減圧下で乾燥させた。
収量：７４−７６ｇ（８２−８５％）ほぼ無色の結晶性クロロフェニルベンズアミド（６）。生成物は場合によっては更なる精製のためにトルエンから再結晶化させることができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ１．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．８６−１．９９（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．１９（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４９（ｍ，５Ｈ），７．５０−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｔｄ，Ｊ＝９．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【００４７】
実施例４（工程ｄ））
化合物（１）の生成
７０．０ｇ    のクロロフェニルベンズアミド（６）、
１７５ｍｌ    のＤＭＡ及び
８８ｍｌ      のメタノールを、窒素雰囲気下で、乾燥した反応容器に入れた。得られた懸濁液を２０−２５℃に保ち、メタノール（１５％）中の
４８．０ｇ    のアンモニア溶液と混合した。オートクレーブをついで閉じて、反応混合物を５０−５５℃に加熱し、透明な溶液が形成された。反応混合物を約１０−２０時間攪拌しながら温度を維持した。続いて、透明な溶液を二重ジャケット反応容器に移し、更に
２５４ｍｌ    のメタノールで希釈した。反応混合物をついで減圧下（６００−５００ｍｂａｒ）で最大６０℃のジャケット温度でその元の体積まで濃縮した。続いて
５０８ｍｌ    のメタノールを約２０−３０分の時間をかけてゆっくりと新たに加え、反応混合物の温度を約４５−５５℃の間に保った。得られた懸濁液をゆっくりと２０℃（±３℃）まで冷却し、続いて更に少なくとも１時間攪拌した後、濾過により固形反応生成物（１）を分離した。フィルターケーキを
１２０ｍＬ    のメタノールで２回洗浄した。湿った生成物を減圧下で、５０−６０℃の温度の水浴を適用してロータリーエバポレーターで乾燥させた。
収量：４９ｇ（９５％）の白色結晶性の式（１）化合物。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ１．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．８４−１．９８（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．１７（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｔｄ，Ｊ＝９．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），９．５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
純度：≧９９（ｍ／ｍ，ＨＰＬＣ）；パラジウム含量≦５ｐｐｍ；化合物（Ｂ）：約０．１％
【００４８】
実施例５
２-アミノ-５-ブロモ-３-ヨードピリジン（ＩＩａ）の調製
2014205682.tif 000019
１０００ｍＬの二重ジャケット反応器（窒素雰囲気下）において、
３８．２８ｇ  のヨウ素を
２１ｇ        の酢酸及び
６２ｇ        のアセトニトリル中に懸濁させる。褐色混合物に
１４．６ｇ    のスルホン酸９６％を２０から４０℃で加えた。この添加は強い発熱反応である。滴下漏斗を
２０ｇ        の水で洗浄する。得られた混合物をジャケット温度９０℃で加熱する。混合物の温度が７０℃である場合、混合物を３から６分間
４５．２０ｇ  の過ヨウ素酸（水中５０％）で処理する。この添加は吸熱反応である。漏斗を
１０ｇ        の水で洗浄する。ついで、溶液を６５から７５℃で、５から１０分以内で、事前に調製した
５８．００ｇ  の２-アミノ-５-ブロモピリジンの
６７ｇ        のアセトニトリル及び
３１．５ｇ    の酢酸中の溶液で処理する。滴下漏斗を
１５ｇ        のアセトニトリルで洗浄する。得られた溶液を７７から８２℃まで加熱し、僅かに還流条件下で３から４時間（およそ９０℃のジャケット温度）で攪拌する。インプロセス制御（提案された標的値：＜２．０％出発材料）。転換の完了時に、混合物を直ちに冷却し、６０から７０℃で滴下して
６６ｇ        の亜硫酸水素ナトリウム（水中３８−４０％）で処理する。添加直後に、混合物を６０から７０℃で３０から６０分以内に
３６０ｇ      の水で希釈する。混合物をついで６０から７０℃で５０から９０分以内に
約２０２ｇ    の水酸化ナトリウム２８％で処理し、ｐＨを７．３から７．６に調節する。所望のｐＨに達したところで、懸濁液を６０から７０℃で３０から６０分撹拌する。懸濁液を２０から２５℃まで２から５時間かけて冷却し、ついでこの温度で２から５時間攪拌する。結晶を濾過し、
２７０ｇ      の水と
２３ｇ        のアセトニトリルの混合物で二回に分けて洗浄する。湿った結晶（約１２０ｇ）を４０から５０℃／＜３０ｍｂａｒで一定の重量となるまで乾燥させる。
収量：９０．５ｇの僅かに褐色の結晶を９５．０％（ｍ／ｍ）のアッセイで得た。これは８６％の修正収率に相当する。
【００４９】
実施例６
ａ）４-(２-アミノ-５-ブロモ-ピリジン-３-イル)-２-メチル-ブタ-３-イン-２-オールの調製
2014205682.tif 000020
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の２-アミノ-５-ブロモ-３-ヨードピリジン（１０．０ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）、ビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(ＩＩ)-ジクロリド（１１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．１ｍＬ、４３．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を２３から３０℃で１から２時間以内にジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１,１-ジメチル-２-プロピン-１-オール（３．７０ｇ、４４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を２５℃で３時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をついで１ＭのＨＣｌ（８０ｍＬ）で処理した。層を分離し、有機層を１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた生成物を含む水性層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水性層のｐＨを水酸化ナトリウム溶液（水中２８％、１８ｇ）を滴下して加えてｐＨ７−９に調節した。得られた懸濁液を２０℃で２時間攪拌し、結晶をついで濾過除去し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。湿った結晶を５０℃／＜３０ｍｂａｒで乾燥させて、６．９９ｇ（８２％）の４-(２-アミノ-５-ブロモ-ピリジン-３-イル)-２-メチル-ブタ-３-イン-２-オールを溶融塊として純度９９．５％（ＨＰＬＣ、面積％）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ１．６３（ｓ，６Ｈ）；４．０（ｂｒ．，３Ｈ）；７．５９（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ）；８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ）。
【００５０】
ｂ）４-(２-アミノ-５-ブロモ-ピリジン-３-イル)-２-メチル-ブタ-３-イン-２-オールの別の調製法。
１０００ｍＬの二重ジャケット反応器（窒素雰囲気下）中において、
８４．０ｇ    の２-アミノ-５-ブロモ-３-ヨードピリジン（９６．４％（ｍ／ｍ））を
９００ｇ      のジクロロメタン中に懸濁化させる。懸濁液を還流（４５℃のジャケット温度）まで加熱し、１５から４５分間僅かに還流させて攪拌する。ほの暗い溶液を３０から３５℃に冷却し、いでポリッシュ濾過する（Ｄｅｃａｌｉｔｅ Ｓｐｅｅｄｅｘを充填したＺｅｔａプラスフィルタープレートを使用）。第一反応器と移送パイプを
１３０ｇ      のジクロロメタン（３０から３５℃に予熱した）で洗浄する。透明な濾液を２６０から３００ｍＬの残留体積となるまで濃縮する。得られた懸濁液を約３０℃で
６００ｍｇ    のビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(ＩＩ)-ジクロリド、
４００ｍｇ    のヨウ化銅(Ｉ)及び
３８．０ｇ    のトリエチルアミンで処理する。使用したレシーバーを
１０ｇ        のジクロロメタンで洗浄する。褐色の懸濁液を３０から３４℃で１から２時間以内に
３２．０ｇ    の２-メチル-３-ブチン-２-オールの
１２０ｇ      のジクロロメタン中の溶液で処理する。滴下漏斗を
１５ｇ        のジクロロメタンで洗浄する。混合物を３０から３４℃で１０時間攪拌する。インプロセス制御。転換の完了時に混合物を３０から３４℃で
２４０ｇ      のジクロロメタン及び
２００ｇ      の水で希釈し、
１００ｇ      の水酸化アンモニウム溶液（水中２５％）で２８から３４℃で１０から２０分以内で処理する。二相溶液（約９５０ｍＬ）を１５から３０分間２８から３４℃で攪拌し、層をついで１５から３０分間で分離させる。有機層を分離し、水性層を２８から３４℃で
８０ｇ        のジクロロメタンで抽出する。組み合わせた有機層を
１００ｇ      の水で３０から３４℃で希釈し、ついで２８から３４℃で１０から２０分以内に
５０ｇ        の水酸化アンモニウム溶液（水中２５％）で処理する。二相溶液を１５から３０分間２８から３４℃で攪拌し、層をついで１５から３０分間分離させる。有機層を分離させ、２８から３４℃で
１００ｇ      の水で洗浄する。有機層を減圧下で３４℃の最大温度で体積が５５０から６００ｍＬとなるまで濃縮する。有機層を２５から３２℃で
４００ｇ      の水で希釈し、１５から３０分以内に２５から３２℃で
４５ｇ        の塩酸（水中３７％）で処理する。二相溶液（９８０ｍＬ）を１５から３０分間２５から３２℃で攪拌し、層をついで３０から６０分間分離させる。層を分離させ、有機層を
２２５ｇ      の水で希釈し、ついで２５から３２℃で１５から３０分以内に
２５ｇ        の塩酸（水中３７％）で処理する。組み合わせた生成物を含む水性層を２５から３２℃で
１００ｇ      のジクロロメタンで洗浄する。水性層からジクロロメタンをついで水で減圧下、３２℃の最高内部温度で共沸的に除去する。蒸留の最後に体積が５５０から６００ｍＬとなるよう調節する。得られた水溶液をポリッシュ濾過する（Ｚｅｔａプラスフィルタープレートを使用）。第一反応器及び移送パイプを
４０ｇ        の水で洗浄する。透明の溶液をついで２２から３０℃で６０から１２０分以内におよそ
５４ｇ        の水酸化ナトリウム（水中２８％）でｐＨがｐＨ７．５から９．５となるまで処理する。これは生成物を沈殿させる。薬注後、得られた懸濁液を２０から２５℃で４から１６時間撹拌する。結晶を濾過し、
３００ｇ      の水で二回に分けて洗浄する。湿った結晶（約７３ｇ）を４０から５０℃、＜３０ｍｂａｒで、一定重量となるまで乾燥する。
収量：６５．０４ｇ（９３％）の黄色結晶で９８．６％（ｍ／ｍ）の含有量。この中間体は場合によっては更なる精製のためにイソプロパノール／水から再結晶させることもできる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ１．６１（ｓ，６Ｈ）；２．３（ｂｒ．，１Ｈ）；４．９（ｂｒ．，２Ｈ）；７．５７（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ）；８．０１（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ）。
【００５１】
実施例７
ａ）分離された２-アミノ-５-ブロモ-３-ヨードピリジンからの５-ブロモ-７-アザインドール（３又はＩａ）の調製
2014205682.tif 000021
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２-アミノ-５-ブロモ-３-ヨードピリジン（５．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、ビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(ＩＩ)-ジクロリド（４３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２９．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．２１ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を２３から３０℃で、１から２時間以内にジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１,１-ジメチル-２-プロピン-１-オール（１．８５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を２５℃で４時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機相をついで１ＭのＨＣｌ（４０ｍＬ）で処理した。層を分離し、有機層を１ＭのＨＣｌ（１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた生成物を含む水性層をジクロロメタン（２×８ｍＬ）で洗浄した。水性層のｐＨをｐＨ７−９となるよう水酸化ナトリウム溶液（水中２８％）を滴下して加えて調節した。得られた懸濁液を２０℃で一晩攪拌し、結晶をついで濾過除去し、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。湿った結晶をＮ-メチルピロリドン（５０ｍＬ）に溶解し、２時間以内に６０℃、５０−１００ｍｂａｒにて、水酸化リチウム（２．４Ｍ、３２ｍＬ）の水溶液で処理した。得られた混合物を７５℃に加熱し、この温度、減圧下（５０−１００ｍｂａｒ）で１５から２０時間、攪拌した。トルエン（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）をついで加え、層を分離した。水性層をトルエン（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、ついで濃縮乾固させた。残留物を  Ｎ-メチルピロリドン（５０ｍＬ）に溶解させ、６０℃でカリウムｔｅｒｔ-ブチレート  （３．５２ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）で処理した。６０℃で３時間攪拌した後、混合物を雰囲気温度まで冷却し、トルエン（４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）で希釈した。水性層を分離し、トルエン（３×５０ｍＬ）で逆抽出した。組み合わせたトルエン層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、ついで濃縮乾固させた。残留物をトルエン及びｎ-ヘプタン（２０ｍＬ）の熱い混合物中に溶解させた。透明な溶液を４から６時間以内に−５℃まで冷却したところ、結晶が沈殿した。懸濁液を−５℃で２−４時間攪拌した。結晶を濾過し、ヘプタンで洗浄し、４５℃／＜３０ｍｂａｒｓで一晩乾燥させ、５-ブロモ-７-アザインドール（２．０５ｇ、６２％収率）を僅かに黄色の結晶として、純度９９．６％（ＨＰＬＣ、面積％）で得た。
【００５２】
ｂ）分離された４-(２-アミノ-５-ブロモ-ピリジン-３-イル)-２-メチル-ブタ-３-イン-２-オールからの５-ブロモ-７-アザインドールの調製
2014205682.tif 000022
１０００ｍＬの二重ジャケット反応器（窒素雰囲気下）に
８０．０ｇ    の４-(２-アミノ-５-ブロモ-ピリジン-３-イル)-２-メチル-ブタ-３-イン-２-オール、
３２０ｍＬ    のＮ-メチルピロリドン及び
３３０ｍＬ    の水を充填する。混合物を７５から８０℃に加熱し、約３５０ｍｂａｒの真空をかける。溶液をついで７５から８０℃で３０から４５分以内で
１８１ｍＬ    の水酸化ナトリウム（水中２８％）で処理する。滴下漏斗を
５ｍＬ        の水で洗浄し、混合物を７８から８１℃で１５から２０時間攪拌する。攪拌中、ジャケット温度及び真空は、内部温度が７８から８１℃で、僅かな定常の留出物流が保証されるように調節されなければならない。反応器内の容積がおよそ８００ｍＬに達したところで、水を連続的に加えて、残りの反応時間に対して容積を一定に維持する。転換完了時に、反応混合物をおよそ７００ｍＬの体積に濃縮し、５０から５５℃まで冷却する。混合物をこの温度で
２００ｍＬ    のトルエンで処理する。二相混合物（約９００ｍＬ）を５０から５５℃で１５から３０分間攪拌し、層をついで１５から３０分間で分離させる。水性層を分離し、ついで５０から５５℃で３×１４０ｍＬ、全体で
４２０ｍＬ    のトルエンで抽出する。組み合わせたトルエン層を５０から５５℃で全体で２×１００ｍＬ、全体で
２００ｍＬ    の水で洗浄する。４５０から５００ｍＬの残留体積が得られるまで４５から５５℃で減圧下でトルエン層を濃縮する。残留物を５０から５５℃で
２２５ｇ      の酢酸エチルで処理し、得られた溶液を５０から５５℃で３×１５０ｍＬ、全体で
４５０ｍＬ    の水で洗浄する。有機層から水及び酢酸エチルを減圧下、４５から５５℃でトルエンを用いて供沸蒸留する。蒸留の終わりに体積が６００から７００ｍＬとなるように調節する。混合物を９０から９５℃に加熱し、透明な溶液が得られるまで攪拌する。溶液を
２．０ｇ      の活性炭（Ｎｏｒｉｔ ＳＸ）で処理し、得られた混合物を１５から３０分間９０から９５℃で攪拌する。活性炭を９０から９５℃の熱濾過によって除去する。第一反応器、フィルター及び移送管を３×１００ｍＬ、全体で
３００ｍＬ    のトルエンで処理する。濾液を減圧下でおよそ４００ｍＬとなるまで濃縮する。得られた懸濁液を９０から１００℃に加熱して透明な溶液を得る。該溶液を７から１０時間以内で−５から−１０℃まで冷却し、得られた懸濁液をこの温度で更に３から５時間攪拌する。結晶を濾過し、２回に分けて
１２０ｍＬ    のトルエン（＜０℃に予冷却）で洗浄する。湿った結晶を５５から６５℃／＜３０ｍｂａｒで一定重量となるまで乾燥させる。
終了：４６．５ｇ（７５％）の僅かに黄色の結晶で１００．１％（ｍ／ｍ）のアッセイ値。
【００５３】
実施例８
５-クロロ-７-アザインドール（Ｉｂ）の調製
工程１：２-アミノ-５-クロロ-３-ヨードピリジン（ＩＩｂ）の合成
2014205682.tif 000023
窒素雰囲気下で１０００ｍＬの二重ジャケット反応器において、
３８．２８ｇ    のヨウ素を、
２１ｇ          の酢酸及び
６２ｇ          のアセトニトリル中に懸濁させる。褐色混合物に２０から４０℃で
１４．６ｇ      のスルホン酸９６％を加える。添加は強い発熱性である。滴下漏斗を
２０ｇ          の水で洗浄する。得られた混合物を９０℃のジャケット温度で加熱する。混合物の温度が７０℃の場合、混合物を３から６分以内で、
４５．２０ｇ    の過ヨウ素酸（水中５０％）で処理する。添加は吸熱性である。滴下漏斗を
１０ｇ          の水で洗浄する。ついで、溶液を６５から７５℃で５から１０分以内で
４３．１ｇ      の２-アミノ-５-クロロピリジンが
６７ｇ          のアセトニトリル及び
３１．５ｇ      の酢酸に入ったもので洗浄する。滴下漏斗を
１５ｇ          のアセトニトリルで洗浄する。得られた溶液を７７から８２℃に加熱し、僅かな還流状態で４時間攪拌する（およそ９０℃のジャケット温度）。混合物をついで６０−６５℃に冷却し、
６６ｇ          の亜硫酸水素ナトリウム（水中３９％）で処理する。添加後、混合物を６０から７０℃で１０分から２０分以内に
３６０ｇ        の水で希釈する。混合物をついで
１６２ｍＬ      の水酸化ナトリウム２８％で処理してｐＨ７．４に調節し、得られた懸濁液を５０℃で３０から６０分間攪拌する。懸濁液を２０から２５℃に２時間以内に冷却し、ついでこの温度で一晩攪拌する。結晶を濾過し、
２７０ｇ        の水及び
２３ｇ          のアセトニトリルの混合物で２回に分けて洗浄する。湿った結晶（およそ１１０ｇ）を４０−５０℃／＜３０ｍｂａｒで乾燥させ、７２．５ｇ（８５％）の僅かに褐色がかった結晶を純度９４．８％（面積）で得る。
【００５４】
工程２：４-(２-アミノ-５-クロロ-ピリジン-３-イル)-２-メチル-ブタ-３-イン-２-オールの合成
2014205682.tif 000024
１０００ｍＬの二重ジャケット反応器において、
３８．０ｇ      の２-アミノ-５-クロロ-３-ヨードピリジンを
１２０ｍＬ      のジクロロメタン中に懸濁させる。懸濁液を約３０℃で
０．６０ｇ      のビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(ＩＩ)-ジクロリド、
０．４１ｇ      のヨウ化銅（Ｉ）及び
２７．５ｍＬ    のトリエチルアミンで処理する。使用したレシーバーは
１０ｇ          のジクロロメタンで洗浄する。褐色懸濁液を３０℃から３４℃で１から２時間以内に
１６．８ｇ      の２-メチル-３-ブチン-２-オールが
６０ｍＬ        のジクロロメタンに入った溶液で処理する。滴下漏斗を
５ｍＬ          のジクロロメタンで洗浄する。混合物を３時間３０から３４℃で攪拌し、ついで３０から３４℃で  
１００ｍＬ      のジクロロメタンと  
１５０ｍＬ      の水酸化アンモニウム溶液（水中１０％）で処理する。二相溶液を１０から２０分間３０から３４℃で攪拌し、ついで層を１５から４５分間放置して分離させる。有機層を分離し、水性層を３０から３４℃で
４０ｍＬ        のジクロロメタンで抽出する。組み合わされた有機層を２８から３４℃で
１５０ｍＬ      の水酸化アンモニウム溶液（水中１０％）とついで
１５０ｍＬ      の水で洗浄する。有機層をついで２５から３２℃で
３００ｍＬ      の塩酸（水中１．０Ｍ）で処理する。二相溶液を２０から３０分間２５から３２℃で攪拌し、層をついで３０から６０分間で分離させる。有機層を分離させ、２５から３２℃で
１００ｍＬ      の塩酸（水中１．０Ｍ）で抽出する。組み合わせた生成物を含む水性層を２５から３２℃で、
１００ｍＬ      のジクロロメタンで洗浄する。ついで、水性層からジクロロメタンを減圧下、３０℃の最大内部温度で水で共沸除去する。水溶液をついで２２から３０℃で６９から１２０分以内におよそ
３２ｍＬ        の水酸化ナトリウム（２８％）でｐＨがｐＨ９に調節されるまで処理する。これにより生成物が沈殿する。薬注後、得られた懸濁液を２０から２５℃で一晩攪拌する。結晶を濾過し、２回に分けて全体で
１５０ｇ        の水で洗浄する。湿った結晶（４０．２ｇ）を４０から５０℃及び＜３０ｍｂａｒで一定重量となるまで乾燥させ、２９．２ｇ（９２％）の僅かに褐色がかった結晶を純度９８．７％（面積）で得る。
【００５５】
工程３：５-クロロ-７-アザインドール（Ｉｂ）の合成
2014205682.tif 000025
５００ｍＬの二重ジャケット反応器（窒素雰囲気下）に
２５．０ｇ      の４-(２-アミノ-５-クロロ-ピリジン-３-イル)-２-メチル-ブタ-３-イン-２-オール、
１２０ｍＬ      のＮ-メチルピロリドン及び
１３０ｍＬ      の水を充填する。混合物を７５から８０℃（約９５℃のジャケット温度）で加熱し、約３５０ｍｂａｒの圧力をかける。溶液をついで７５から８０℃で３０から４５分以内に、
８５ｍＬ        の水酸化ナトリウム（水中２８％）で処理する。滴下漏斗を
５ｍＬ          の水で洗浄し、混合物を７８から８１℃で一晩攪拌する。攪拌中、ジャケット温度と真空は、僅かに定常な留出物流れが保証されるように調節されなければならない。典型的な研究室での実験では、およそ５０ｍＬの水／アセトンが２時間で蒸留される。反応中、水を絶えず加えて体積をおよそ２７０ｍＬの一定に維持する。転換完了時に、反応混合物を５０から５５℃まで冷却する。混合物を
６０ｍＬ        のトルエンでこの温度で処理する。二相混合物を５０から５５℃で１５から３０分間攪拌し、層をついで１５から３０分間分離させる。水性層を分離させ、ついで、５０から５５℃で３×５０ｍＬ、全体で
１５０ｍＬ      のトルエンで抽出する。組み合わされたトルエン層を５０から５５℃で５×４０ｍＬ、全体で
２００ｍＬ      の水で洗浄する。トルエン層を濃縮乾固する。残留物（１７．３ｇ）を９０ｍＬ        のトルエンから結晶化させて１３．０ｇ（７１％）の５クロロ-７-アザインドール（Ｉｂ）を僅かに黄色の結晶として純度９６．７％（面積）で得る。
【手続補正書】
【提出日】平成26年6月24日(2014.6.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2014205682.tif 000044
の化合物の製造方法において、
ａａ）式（ＩＩ）
2014205682.tif 000045
の化合物を式（ＩＩＩ）
2014205682.tif 000046
の化合物と、触媒，ヨウ化銅（Ｉ）及び塩基の存在下で反応させて、式（ＩＶ）
2014205682.tif 000047
の化合物を得、
ｂｂ）上記式（ＩＶ）の化合物を、５０〜９０℃及び減圧下、水性アルカリ金属水酸化物の存在下で更に反応させて、式（Ｖ）
2014205682.tif 000048
の化合物を得、
ｃｃ）上記式（Ｖ）の化合物を、水性アルカリ金属水酸化物又は強塩基の存在下で反応させて、式（Ｉ）の化合物を得、
ここで、
Ｒ１及びＲ２はＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、
Ｘは−Ｂｒ又は−Ｃｌである
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｘが−Ｂｒである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が共にメチルである請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
反応工程ｂｂ）が、５０〜８０℃及び１００ｍｂａｒ以下の減圧下、水性アルカリ金属水酸化物の存在下で実施される請求項２に記載の方法。
【請求項５】
工程ａａ）の触媒がＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２であり、工程ｂｂ）のアルカリ金属水酸化物が水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムである請求項１から４の何れか一項に記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＶ）の化合物を水とＮ-メチルピロリドンの混合物に溶解させ、約７５から約８５℃、減圧下で水性水酸化ナトリウムの存在下、１５から２０時間反応させ、式（Ｖ）の化合物の水性作業を適用する必要なく式（Ｉ）の化合物を直接得る、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
請求項１に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【手続補正書】
【提出日】平成26年7月10日(2014.7.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】手続補正書
【補正対象項目名】手続補正２
【補正方法】削除
【補正の内容】
【外国語明細書】
2014205682000001.pdf