(57)【要約】      （修正有）【課題】ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）を阻害することができ、悪性腫瘍などの細胞増殖に関わる疾患の治療薬等として有用な化合物の提供。【解決手段】Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−メトキシフェニル）−２−（フェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド等の新規なスチルベン様化合物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014144947.tif 000088
で示される化合物、それらの互変異性体、立体異性体、多形、溶媒和物、薬学的に許容される塩およびその組成物。
式中、Ｒ１およびＲ２は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される置換または未置換の基を表わし、
Ｒは、Ｈまたは、直鎖もしくは分枝のアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される置換または未置換の基を表わし、
Ｘは、−ＣＯＮＲ４、−ＮＲ４ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ４−、−ＳＯ２Ｏ−、−Ｏ−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ４ＣＯＮＲ４−、−ＮＲ４ＣＯ−、−ＯＣＯＮＲ４−、−ＮＲ４ＣＯＮＲ４−、−ＮＲ４−および−Ｏ−から選択される基を表わし、
Ｒ４はＨまたは、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルから選択される置換もしくは未置換の基を表わし、
Ａｒはアリールおよびヘテロアリールから選択される置換または未置換の基を表わし、
Ｒ３は、オルト置換アニリン、フェノール、アミノアリール、ヒドロキシアリール、アミノヘテロアリールおよび−ＯＲ５から選択される基を表わし、
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＯＲ６、またはアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される置換または未置換の基から選択される基を表わし、Ｒ６は、アルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される置換または未置換の基を表わし、
式中、ｎ＝０または１、ｏ＝０または１、ｐ＝１、ｑ＝０〜３であり、
Ｘ＝−ＯＣＯＮＨ−の場合、ｎおよびｐ＝１であり、
基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＡｒが１個以上の置換基を有する場合、当該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジン、ホルミル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル基、ハロアルコキシ、アラルコキシ、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルオキシアシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、スルファモイル、アルコキシアルキルおよびカルボン酸、ならびにエステル及びアミドから選択されるカルボン酸誘導体から選択され、該置換基は同様に、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジン、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリールにより任意に置換されていてもよい。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、フェニル、ナフチル、インダニルおよびビフェニルを含むアリール基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチルを含むシクロアルキル基、フェニルエテニルおよびフェニルプロペニルを含むアリールアルケニル基、チエニルプロペニルおよびインドリルプロペニルを含むヘテロアリールアルケニル基、フェニルエチルニルおよびフェニルプロピニルを含むアリールアルキニル基、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニルおよびカルバゾリルを含むヘテロシクリル基、ならびにピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニルおよびベンゾオキサゾリルを含むヘテロアリール基から選択される置換または未置換の基を表わし、
Ｒが、Ｈまたは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルを含む直鎖もしくは分枝のアルキル基、フェニル、ナフチル、インダニルおよびビフェニルを含むアリール基、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリルおよびキノリニルを含むヘテロアリール基、ならびにアゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニルおよびカルバゾリルを含むヘテロシクリル基から選択される置換または未置換の基を表わし、
Ｒ４がＨまたは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルを含む直鎖もしくは分枝のアルキル基、フェニル、ナフチル、インダニルおよびビフェニルを含むアリール基、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニルおよびカルバゾリルを含むヘテロシクリル基、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリルおよびキノリニルを含むヘテロアリール基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチルを含むシクロアルキル基、およびシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクチルを含むシクロアルケニル基から選択される置換もしくは未置換の基であり、
Ａｒがフェニレン、ナフチレン、インダニレンおよびビフェニレンを含むアリール基、ならびにピリジニレン、ピリダジニレン、ピリミジレン、トリアジニレン、ピロリレン、ピラゾリレン、イミダゾリレン、ピラジニレン、およびピリミジニレンを含むヘテロアリール基から選択される置換もしくは未置換の基を表わし、
Ｒ５が、Ｈ、−ＣＯＲ６、または、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルを含む直鎖もしくは分枝のアルキル基、フェニル、ナフチル、インダニルおよびビフェニルを含むアリール基、ならびに、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニルおよびカルバゾリルを含むヘテロシクリル基から選択される置換または未置換の基から選択される基を表わし、
Ｒ６が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルを含む直鎖もしくは分枝のアルキル基、フェニル、ナフチル、インダニルおよびビフェニルを含むアリール基、ならびに、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニルおよびカルバゾリルを含むヘテロシクリル基から選択される置換または未置換の基を表わし、
基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＡｒが１個以上の置換基を有する場合、当該置換基が、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジン、ホルミル、アルキル、アルケニル、アルキニル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジクロロメチルおよびジフルオロメチルを含むハロアルキル基、ハロアルコキシ、ベンジルオキシおよびフェニルエトキシを含むアラルコキシ基、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルオキシアシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノを含むアルキルアミノ基、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、スルファモイル、アルコキシアルキル基およびカルボン酸、ならびに、エステルおよびアミドから選択されるカルボン酸誘導体、から選択され、これらは同様に、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジン、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリールにより任意に置換されていてもよい
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下から選択される請求項１記載の化合物およびそれらの薬学的に許容されるその塩。
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−メトキシフェニル）−２−（フェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（２−フルオロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−メチルチオフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（５−ニトロチオフェン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（フェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−フルオロフェニル）−２−（フェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−フェニル−２−フェニルアクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（シクロプロピル）−２−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（ピリジン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−メチルチオフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−メチルチオフェニル）−２−（チオフェン−２−イル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−メチルチオフェニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（キノリン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−メチルチオフェニル）−２−（２−クロロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−メチルチオフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−メチルチオフェニル）−２−（４−メチルフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−メチルチオフェニル）−２−（チオフェン−３−イル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（２−クロロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−フェニルアクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−カルボメトキシフェニル）−２−（３−クロロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−カルボメトキシフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−カルボメトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−カルボメトキシフェニル）−２−（チオフェン−２−イル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（チオフェン−２−イル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−カルボメトキシフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−フェニルアクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−フェニルアクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）アクリルアミド））ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−フルオロフェニル）−２−［ベンゾ［ｄ］［１，３−ジオキソ−５−イル］アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−メチルチオフェニル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−メチルチオフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
４−（（２−（４−フルオロフェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
４−（（２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
４−（（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
４−（（２−（フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
４−（（２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルチオフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
４−（（２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
４−（（２−（４−フルオロフェニル）−３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
４−（（２−（ピリジン−３−イル）−３−（４−メチルチオフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
４−（（２−（２−クロロフェニル）−３−（４−メチルチオフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
４−（（２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−メチルチオフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
４−（（２−（４−メチルフェニル）−３−（４−メチルチオフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
４−（（２−（チオフェン−３−イル）−３−（４−メチルチオフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
４−（（２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
４−（（２−（４−フルオロフェニル）−３−（シクロプロピル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
４−（（２−（４−メチルフェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
４−（（２−（４−フルオロフェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
４−（（２−（４−メトキシフェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
４−（（２−（４−メチルフェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリルアミド））−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
４−（（２−フェニル−３−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
４−（（２−［ベンゾ［ｄ］−１，３−ジオキソ−５−イル］−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド））−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
４−（（２−［ベンゾ［ｄ］−１，３−ジオキソ−５−イル］−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
４−（（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−メチルチオフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
４−（（２−［ベンゾ［ｄ］−１，３−ジオキソ−５−イル］−３−（４−メチルチオフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
４−（（２−（４−メトキシフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
４−（（２−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
４−（（２−（４−メトキシフェニル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
４−（（２−フェニル−３−（４−メチルチオフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（１Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）ベンジル）−２，３−ジフェニルアクリルアミド、
（１Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）ベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルチオフェニル）アクリルアミド、
（１Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）ベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリルアミド、
（１Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）ベンジル）−２−（２−フルオロフェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリルアミド、
（１Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）ベンジル）−２−（２−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド、
（１Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）ベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）アクリルアミド、
（１Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）ベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリルアミド、
（１Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）ベンジル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）アリル−４−（２−アミノフェニルカルバモイル）ベンジルカルバメート、および
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）アリル−４−（２−アミノフェニルカルバモイル）ベンジルカルバメート。
【請求項４】
式１ｄおよび１ｇで示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは薬学的に許容されるその塩。式中、Ｘはそれぞれ−ＣＯＮＨ−、および−ＯＣＯＮＨ−、であり、Ｙは−ＯＨ、−Ｏ−アルキルであり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑは先に定義したとおりである。
【化２】
2014144947.tif 000089
【請求項５】
請求項４に記載の式（１ｄ）で示される化合物、または、その立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容されるその塩の製造方法であって、式（２ａ）で示される化合物から、式（ＩＩ）で示される化合物、または、その活性化体との縮合反応により製造する方法。
式中、Ｇは−ＣＯＯＨであり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ、Ｙ、ｏ、およびｑは請求項１に定義したとおりである。
【化３】
2014144947.tif 000090
【請求項６】
請求項４に記載の式（１ｇ）で示される化合物、または、その立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容されるその塩の製造方法であって、式（２ａ）で示される化合物から、式（ＩＩ）で示される化合物との縮合反応により製造する方法。
式中、Ｇは−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ、Ｙ、ｏ、およびｑは請求項１に定義したとおりである。
【化４】
2014144947.tif 000091
【請求項７】
Ｒ３ＮＨ２の存在下で式１ｄまたは１ｇの前記化合物を反応させることを含む請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物を製造する方法。式中、Ｙは−ＯＨ、−Ｏ−アルキルおよび、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、ｏ、およびｑは請求項１の式（Ｉ）に定義したとおりである。
【化５】
2014144947.tif 000092
【請求項８】
有効成分として請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物を、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または溶媒和物と共に含有してなる医薬組成物。
【請求項９】
当該組成物が錠剤、カプセル剤、粉末、シロップ、水剤、エーロゾルまたは懸濁液の形状である請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
細胞中のＨＤＡＣを阻害するために使用される請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＨＤＡＣが仲介する病態を処置するために使用される請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
増殖性病態を処置するために使用される請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
癌を治療するために使用される請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
他の臨床的に適切な細胞傷害剤または非細胞傷害剤と組み合わせて癌を処置するために使用される請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）で示される新規スチルベン様化合物、それらの互変異性体、立体異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩およびその組成物に関する。
【０００２】
【化１】
2014144947.tif 000002
【０００３】
本発明はまた、上記式（Ｉ）の新規スチルベン様化合物、それらの立体異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩およびその組成物の製造法に関する。
【０００４】
本明細書に記載のこれらの化合物は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）のインヒビターであり、新生細胞の細胞増殖を停止し、その増殖を阻害する。本発明が提供する化合物は、細胞増殖が関与する疾患、例えば、悪性腫瘍、自己免疫疾患、皮膚病、感染症などの治療薬として使用できる。
【背景技術】
【０００５】
転写調節は、細胞分化、増殖およびアポトーシスにおける主要な事象である。一連の遺伝子転写活性化は、細胞の目的地を決定し、そのために転写は様々な因子により厳密に調節される。当該過程に関与するその調節メカニズムの一つが、ＤＮＡの三次構造における変化であり、その変化がそれらの標的ＤＮＡ群に対する転写因子に影響を及ぼす。ヌクレオソームの統合性は、コアヒストンのアセチル化状態により調節され、その結果として転写が許容される。
【０００６】
転写因子の調節には、クロマチンの構造の変化が関与していると考えられる。ヌクレオソーム内のコイル状ＤＮＡに対するヒストンタンパク質のその親和性の変化が、クロマチンの構造を変化させる。低アセチル化ヒストンは、ＤＮＡに対してより強い親和性を有し、強固に結合したＤＮＡ−ヒストン複合体を形成して、ＤＮＡの転写調節を難しいものとしていると考えられる。ヒストンのアセチル化状態は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）とヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の平衡活性に制御されている。
【０００７】
ヒストンデアセチラーゼの最初の単離は、細胞の粗核抽出物からのものが１９６４年に特徴を記されたが、該酵素のイソ型の分子特性化が達成されたのは、最近のことである。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）のインヒビターは、ヒストンおよび非ヒストンタンパク質基質のＮ−アセチルリジン残基脱アセチル化に関与する亜鉛加水分解酵素である。ヒトＨＤＡＣは２種の別個のクラス、ＨＤＡＣ類およびサーチュイン類に分類される。ＨＤＡＣは酵母ヒストンデアセチラーゼに対するそれらの類似性に基づき２種類のサブクラス、ＲＰＤ３（クラスＩはＨＤＡＣ１、２、３、８、および１１を含む）およびＨｄａ１（クラスＩＩはＨＤＡＣ４、６、７、９、および１０を含む）に分けられる。ＨＤＡＣ類のすべてが高度に保存された亜鉛依存性触媒ドメインを有する。タンパク質のアセチル化状態が、従ってＨＤＡＣ酵素ファミリーが、転写および細胞周期などの多くの生物学的過程のモジュレーションにおいて重要な役割を果たしているという証拠が増えつつある。
【０００８】
最近、ＨＤＡＣインヒビターが、大腸癌、ｔ−細胞リンパ腫および赤白血病細胞など、数種の型の癌細胞の増殖とアポトーシスを停止することが見出されている（M. Paris, et al., J. Med. Chem., 2008, 51, 1505-1529）。
【０００９】
ＨＤＡＣインヒビターＭＧ３２９０は、AspergillusおよびC. glabrataを含むCandida種における数種のアゾール型抗真菌剤の強力な真菌選択的増強剤であることが見出され、またアゾール耐性C-glabrata突然変異体にも効力を増強することが見出された（ＷＯ２００８／０２１９４４およびＵＳ２００８／０１３９６７３）。
【００１０】
アポトーシスが癌進行にとっての決定的な因子であるとするなら、ＨＤＡＣインヒビターは、アポトーシスの有効な誘発剤として、癌治療にとって有力な薬剤である。
【００１１】
最近、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が皮膚Ｔ−細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）を治療するための抗腫瘍剤として発売されたが、このものは既知のＨＤＡＣインヒビターである。数種の構造に分類されるＨＤＡＣインヒビターが同定されており、Marks, P.A. et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1210-1215でも論評されている。より具体的に、ＷＯ９８／５５４４９およびＵＳ５，３６９，１０８は、ＨＤＡＣ阻害活性をもつヒドロキサム酸アルカノイルについて報告している。ＨＤＡＣ活性を阻害できるその他の化合物は、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）、ＰＸＤ１０１、トロポキシン（ＴＰＸ）、酪酸ナトリウム（ＮａＢ）、バルプロン酸ナトリウム（ＶＰＡ）、ペプチド含有環状ヒドロキサム酸（ＣＨＡＰｓ）、デプシペプチドＦＫ−２２８、ＭＧＣＤ０１０３およびＭＳ−２７５などであり、これらはこれらの遺伝子の抑制を解除し、結果としてインビトロで抗増殖作用を示し、インビボで抗腫瘍作用を示すことができる。
【００１２】
１）ＵＳ２００４００９２５９８号は、ある種の活性カルバミン酸化合物に関し、該化合物はＨＤＡＣ活性を阻害し、また式（Ａ）を有する。本特許出願に記載する発明はまた、インビトロおよびインビボ両方で、ＨＤＡＣを阻害すること、例えば、癌および乾癬などの増殖性症状を阻害する係る化合物を含有してなる医薬組成物、および係る化合物と組成物の用途にも関係する。
【００１３】
【化２】
2014144947.tif 000003
【００１４】
式中、Ｑ１は、次の化学式から選択される。
【００１５】
【化３】
2014144947.tif 000004
【化４】
2014144947.tif 000005
【００１６】
好適な一実施態様において、Ｑ２は、次の化学式から選択される。
【００１７】
【化５】
2014144947.tif 000006
【化６】
2014144947.tif 000007
【００１８】
式中、ｎは０〜３を表わし、ＲＡはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、シアノ、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシを表わす。
【００１９】
２）ＵＳ６，６２４，１９７Ｂ１は、式Ａで示される一群のジフェニルエチレン類を開示する。
【００２０】
【化７】
2014144947.tif 000008
【００２１】
式中、Ｒは水素または−ＣＯ２Ｚであり、Ｚは水素またはカチオンであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してＨ、−ＯＨまたは−ＯＲ４であり、式中、Ｒ４は１〜１２個の炭素原子からなる直鎖もしくは分枝のアルキルである。ただし、Ｒが水素で、Ｒ２＝Ｒ３＝−ＯＭｅである場合、Ｒ１は−ＯＨではない。二重結合周囲の配置は、Ｅ／Ｚであっても良い。式Ｂで示される一群のスチレン類も提供される。
【００２２】
【化８】
2014144947.tif 000009
【００２３】
式中、Ｒ５は水素またはメチルであり、Ｒ６およびＲ７は独立して水素またはＯＭｅでり、Ｒ８は水素またはヒドロキシである。二重結合周囲の配置は、Ｅ／Ｚであっても良い。式ＡまたはＢで示される化合物の医薬組成物は、糖尿病の治療のために提供されるものであり、生理学的に許容される担体中に該化合物の治療有効量を含有してなる。また、糖尿病の治療方法であって、糖尿病病態に罹患する患者に、式ＡまたはＢで示される化合物の治療有効量を経口投与することを特徴とする方法が提供される。
【００２４】
３）ＵＳ２００５００３８１２５は、ＰＧＥ２レベルの上昇（関節炎、線維性筋肉痛および疼痛など）、および／または、ＬＴＢ４レベルの上昇（喘息、アレルギー、関節炎、線維性筋肉痛および炎症）による障害の治療および／または予防の方法であって、プテロスチルベン成分（ＰＳ成分）、薬学的に許容されるＰＳ成分の塩またはＰＳ成分の前駆体の有効量を哺乳動物に投与し、ＰＳ成分は式（Ｃ）を有することを特徴とする方法について記載している。
【００２５】
【化９】
2014144947.tif 000010
【００２６】
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して水素、Ｃ１−５０ヒドロカルビル、Ｃ１−５０置換ヒドロカルビル、Ｃ１−５０ヘテロヒドロカルビル、Ｃ１−５０置換ヘテロヒドロカルビルから選択される。また、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素ではない。
【００２７】
４）ＵＳ２００４／００７７７２６Ａ１は、ＨＤＡＣ活性を阻害し、下記式Ｄを有するある種の活性カルバミン酸化合物および薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、化学的保護体およびプロドラッグを開示している。
【００２８】
【化１０】
2014144947.tif 000011
【００２９】
式中、Ａはアリール基であり、Ｑ１は共有結合またはアリールリーダー基であり、Ｊは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１−および−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２−から選択されるスルホンアミド結合であり、Ｒ１はスルホンアミド置換基であり、Ｑ２は酸リーダー基である。ただし、Ｊが−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１−である場合、Ｑ１はアリールリーダー基である。係る化合物を含有する医薬組成物、および増殖性症状を阻害するそれらの用途も記載している。式Ｅ（式中、Ｑ１は共有結合であり、Ｊは−ＮＲ１ＳＯ２−であり、Ｑ２はフェニレン−メタ−トランス−エチレンである）で示される化合物も記載されている。ＲＢはフルオロ、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、モルホリノ、アセトアミド、ニトロおよびフェニルを表わす。ｍは０ないし４の整数である。
【００３０】
【化１１】
2014144947.tif 000012
【００３１】
５）ＷＯ２００４／０７１４００Ａ２は、ＨＤＡＣ活性を阻害し、下記式Ｆを有するある種の活性ベンズアミド化合物を開示している。
【００３２】
【化１２】
2014144947.tif 000013
【００３３】
式中、Ａはフェニルまたはヘテロ環状基であり、Ｂはフェニルまたはヘテロ環状基であり、Ｚは結合であるか、あるいは１〜４個の炭素を有する随意に置換されたアルキレン、または、直鎖、環状またはその組合せとされる−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＯ、−ＣＳ、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ２−を有する部分であり、Ｙは直鎖、環状またはその組合せとされる−ＣＯ、−ＣＳ、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を有する部分であり、Ｒ１およびＲ２は独立して水素または１〜４個の炭素を有する随意に置換されたアルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は結合を形成しても良い。Ｒ３は水素または１〜４個の炭素を有する随意に置換されたアルキルであり、Ｒ４は水素原子またはアミノ基などである。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基などである。具体的な構造Ｇがこの特許に開示されている。
【００３４】
【化１３】
2014144947.tif 000014
【００３５】
６）ＷＯ２００７／０５４７７６は、ＨＤＡＣ活性を阻害し、下記式Ｈを有するある種の活性ヒドロキシ化合物を開示している。
【００３６】
【化１４】
2014144947.tif 000015
【００３７】
式中、Ａは、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールから選択される基（これらはさらに置換されていてもよい）により任意に置換されているか、または未置換である−（ＣＨ２）ｎ−を表わし、ＲおよびＲ１はアリール基、ヘテロアリール基およびベンゾ縮合ヘテロアリール基を表わし、Ｒ２およびＲ３は、水素、ヒドロキシル、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基から選択されても良く、ｎは１ないし８の範囲の整数である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３８】
【特許文献１】国際公開第２００８／０２１９４４号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００８／０１３９６７３号明細書
【特許文献３】国際公開第９８／０５５４４９号
【特許文献４】米国特許第５３６９１０８号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００４／００９２５９８号明細書
【特許文献６】米国特許第６６２４１９７Ｂ１号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開第２００５／００３８１２５号明細書
【特許文献８】米国特許出願公開第２００４／００７７７２６Ａ１号明細書
【特許文献９】国際公開第２００４／０７１４００Ａ２号
【特許文献１０】国際公開第２００７／０５４７７６号
【非特許文献】
【００３９】
【非特許文献１】M. Paris,et al., J. Med. Chem., 2008, 51, 1505-1529
【非特許文献２】Marks, P.A. et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92,1210-1215
【発明の概要】
【００４０】
本発明は、一般式（Ｉ）で示される新規スチルベン様化合物、それらの互変異性体、立体異性体、多形、溶媒和物、薬学的に許容される塩およびその組成物、について記載する。
【００４１】
【化１５】
2014144947.tif 000016
【００４２】
式中、二重結合周囲の配置はＥ／Ｚであっても良く、
式中、Ｒ１およびＲ２は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される置換または未置換の基を表わし、
Ｒは、Ｈまたは、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される置換または未置換の基を表わし、
Ｘは、−ＣＯＮＲ４、−ＮＲ４ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ４−、−ＳＯ２Ｏ−、Ｏ−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ４ＣＯＮＲ４−、−ＮＲ４ＣＯ−、−ＯＣＯＮＲ４−、−ＮＲ４ＣＯＮＲ４−、−ＮＲ４−、−Ｏ−から選択される基を表わし、Ｒ４はＨまたはアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルから選択される置換もしくは未置換の基を表わし、
Ａｒはアリールおよびヘテロアリールから選択される置換または未置換の基を表わし、
Ｒ３は、オルト置換アニリン、フェノール、アミノアリール、ヒドロキシアリール、アミノヘテロアリールおよび−ＯＲ５から選択される基を表わし、Ｒ５は、Ｈ、−ＣＯＲ６、ならびにアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される置換または未置換の基から選択される基を表わし、Ｒ６は、アルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される置換または未置換の基を表わし、
式中、ｎ＝０または１、ｏ＝０または１、ｐ＝１、ｑ＝０〜３であり、
Ｘ＝−ＯＣＯＮＨ−の場合、ｎおよびｐ＝１である。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】ＨＣＴ−１１６異種移植片モデルにおける化合物１９の有効性を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
本発明および本発明の参考例は、一般式（Ｉ）で示される新規スチルベン様化合物、それらの誘導体、類似体、互変異性体、立体異性体、多形、溶媒和物、薬学的に許容される塩およびその組成物、代謝生成物ならびにプロドラッグについて記載する。
【００４５】
【化１６】
2014144947.tif 000017
【００４６】
式中、二重結合周囲の配置はＥ／Ｚであっても良く、
式中、Ｒ１およびＲ２は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される置換または未置換の基を表わし、
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される置換または未置換の基を表わし、
Ｘは、−ＣＯＮＲ４、−ＮＲ４ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ４−、−ＳＯ２Ｏ−、−Ｏ−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ４ＣＯＮＲ４−、−ＮＲ４ＣＯ−、−ＯＣＯＮＲ４−、−ＮＲ４ＣＯＮＲ４−、−ＮＲ４−、−Ｏ−から選択される基を表わし、Ｒ４はＨまたはアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびシクロアルキルおよびシクロアルケニルから選択される置換もしくは未置換の基を表わし、
Ａｒはアリールおよびヘテロアリールから選択される置換または未置換の基を表わし、
Ｒ３は、オルト置換アニリン、フェノール、アミノアリール、ヒドロキシアリール、アミノヘテロアリールまたは−ＯＲ５から選択される基を表わし、Ｒ５は、Ｈ、−ＣＯＲ６、またはアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される置換または未置換の基を表わし、Ｒ６は、アルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される置換または未置換の基を表わし、
式中、ｎ＝０または１、ｏ＝０〜６、ｐ＝０または１、ｑ＝０〜３であり、
ただし、ｐ、ｑおよびｎ＝０の場合、ｏ＝４〜６であり、
ｐ＝１の場合、ｏ＝０または１であり、
Ｘ＝−ＯＣＯＮＨ−の場合、ｎおよびｐ＝１である。
【００４７】
基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＡｒが１個以上の置換基を有する場合、当該置換基は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アジド基、ニトロソ基、アミノ基、ヒドラジノ基、ホルミル基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジクロロメチルおよびジフルオロメチルなどのハロアルキル基、−Ｏ−ＣＨ２−ハロなどのハロアルコキシ基、ベンジルオキシおよびフェニルエトキシなどのアラルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アシルオキシアシル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノなどのアルキルアミノ基、アシルアミノ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、スルファモイル基、アルコキシアルキル基、並びに、カルボン酸及びエステル、アミドなどのカルボン酸誘導体とされ、カルボン酸及びその誘導体は同様に、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジン、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリールにより任意に置換されていてもよい。
【００４８】
さらに、基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＡｒが置換または未置換の５員ないし１０員環系を表わす場合、当該環は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含む単環式、二環式もしくは多環式の飽和、部分的飽和もしくは芳香性環であってもよい。
【００４９】
用語「アリール」とは、６個ないし１４個の炭素原子を有する芳香族遊離基、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル、置換もしくは未置換のアリーレン基、例えば、フェニレン、ビフェニレン、ナフチレン、アントラセニレン、フェナントリレンおよびインダニレンをいう。
【００５０】
用語「ヘテロシクリル」とは、安定な３員ないし１５員環遊離基をいい、複数の炭素原子および窒素、リン、酸素および硫黄から選択される約１個ないし５個のヘテロ原子から構成される。本発明の目的にとって、ヘテロ環状環遊離基は単環式、二環式もしくは三環式の環系であってもよく、ヘテロ環状環遊離基中の窒素、リン、炭素、酸素または硫黄原子は種々の酸化状態に任意に酸化されていてもよい。さらに、窒素原子は任意に四級化されていてもよい。また該環遊離基は部分的に、または完全に飽和であってもよい。かかるヘテロ環状環遊離基の例は、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロイソキノリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、トリアゾリル、インダニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キニクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、チエニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、フリル、テトラヒドロプリル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、イソクロマニルなどであるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル環遊離基は、安定な構造の創製に至るいずれかのヘテロ原子または炭素原子で主要構造に連結しても良い。
【００５１】
用語「ヘテロアリール」とは、芳香族ヘテロ環状環遊離基をいう。当該ヘテロアリール環遊離基は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子で主要構造に連結しても良い。係るヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリルなどであるが、これらに限定されない。用語ヘテロアリールはまた、ヘテロアリーレンをもいう。かかるヘテロアリーレン基の例は、ピチジニレン、ピリダジニレン、ピリミジレン、ピラジレン、トリアジニレン、ピロリレン、ピラゾリレン、イミダゾリレン、ピラジニレン、ピリミジニレンであるが、これらに限定されない。
【００５２】
用語「アルキル」とは、特定の炭素原子数を有する直鎖または分枝の脂肪族炭化水素基をいい、単一の原子により分子の他の部分に連結する。係るアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどであるが、これらに限定されない。
【００５３】
用語「シクロアルキル」とは、約３個ないし１２個の炭素原子の非芳香族の単環状または多環状環系をいう。係るシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどであるが、これらに限定されるものではない。非芳香族の単環状または多環状環の例は、ペルヒドロナフチル、アダマンチル、ノルアダマンチルおよびノルボルニル基、架橋環状基またはスピロ環状基、例えば、スピロ［４．４］ノン−２−イルであるが、これらに限定されない。
【００５４】
用語「シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する約３個ないし８個の炭素原子からなる遊離基を含む非芳香族環状環をいう。係るシクロアルケニル基の例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルなどであるが、これらに限定されない。
【００５５】
用語「アルケニル」とは、炭素−炭素二重結合を含み、約２個ないし１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であっても良い脂肪族炭化水素基をいう。係るアルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどであるが、これらに限定されない。
【００５６】
用語「アリールアルケニル」とは、アルケニル基に直接結合する芳香族環遊離基をいう。該アリール遊離基はアルケニル基のいずれの炭素において主要構造に連結しても良い。係るアリールアルケニル基の例は、フェニルエテニル、フェニルプロペニルなどであるが、これらに限定されない。
【００５７】
用語「ヘテロアリールアルケニル」とは、アルケニル基に直接結合するヘテロアリール環遊離基をいう。ヘテロアリール遊離基はアルケニル基のいずれの炭素において主要構造に連結しても良い。係るヘテロアリールアルケニル基の例はチエニルプロペニル、インドリルプロペニルなどであるが、これらに限定されない。
【００５８】
用語「アルコキシ」とは、酸素の結合を介して当該分子のその他の部分に連結するアルキル基をいう。それらの基の例は、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５などであるが、これらに限定されない。
【００５９】
用語「アルキルチオ」とは、硫黄の結合を介して当該分子のその他の部分に連結するアルキル基をいう。それらの基の代表的な例は、−ＳＣＨ３、−ＳＣ２Ｈ５であるが、これらに限定されない。
【００６０】
用語「アリールオキシ」とは、酸素の結合を介して当該分子のその他の部分に連結するアリール基をいう。それらの基の代表的な例は、−Ｏ−フェニルおよび−Ｏ−ビフェニルであるが、これらに限定されない。
【００６１】
用語「アルキルアミノ」とは、アミノ結合を介して当該分子のその他の部分に連結する上記定義のアルキル基をいう。それらの基の代表的な例は、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２であるが、これらに限定されない。
【００６２】
用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、２〜１２個の範囲の炭素原子を有する直鎖または分枝のヒドロカルビル遊離基をいう。係るアルキニル基の例は、エチニル、プロピニル、ブチニルなどであるが、これらに限定されない。
【００６３】
用語「アリールアルキニル」とは、アルキニル基に直接結合する芳香環遊離基をいう。アリール遊離基はアルキニル基のいずれの炭素において主要構造に連結しても良い。係るアリールアルキニル基の例は、フェニルエチニルおよびフェニルプロピニルなどであるが、これらに限定されない。
【００６４】
用語「ヘテロアリールアルキニル」とは、アルキニル基に直接結合するヘテロアリール遊離基をいう。該ヘテロアリール遊離基はアルキニル基のいずれの炭素において主要構造に連結しても良い。
【００６５】
さらに、式（Ｉ）で示される化合物は、その誘導体、類似体、互変異性体、立体異性体、幾何異性体、多形、溶媒和物、中間体、代謝生成物、プロドラッグまたは薬学的に許容される塩および組成物であってもよい。
【００６６】
薬学的に許容される溶媒和物は、水和物、または、アルコールなどの他の結晶化溶媒から構成されるものでもよい。
【００６７】
本明細書に記載の化合物は、ＥまたはＺの幾何異性体のいずれであってもよく、一部の事例では、混合物も存在することができる。２つ以上の二重結合が式（Ｉ）に存在する場合には、２種を超える幾何異性体が生じ得、そのような場合、本発明は当該異性体のすべてを含むと言える。
【００６８】
式（Ｉ）で示される化合物の系統群には、互変異性体および立体異性体（ジアステレオ異性体、エナンチオマーおよび“Ｅ”もしくは“Ｚ”配置異性体の幾何異性体またはＥおよびＺ異性体の混合物）を含む異性体が含まれることが理解されよう。さらに、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび幾何異性体などの一部の異性体形状が、物理的および／または化学的方法により、当業者により分離できることが理解されよう。
【００６９】
本明細書に開示の化合物は、単一の立体異性体、ラセミ体、および／または、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物として存在しても良い。係る単一の立体異性体、ラセミ体およびその混合物は、記載した対象物質の範囲内にあるものとする。
【００７０】
「薬学的に許容される」という文言は、生理学的に許容され、以下に限定されるものではないが、哺乳動物に投与した場合における胃の不調または不安定感など特徴的なアレルギーまたは同様の不適切な反応を生じない化合物または組成物をいう。
【００７１】
薬学的に許容される塩は、例えば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、ＺｎおよびＭｎなどの無機塩基から誘導される塩、例えば、Ｎ，Ｎ′−ジアセチルエチレンジアミン、グルカミン、トリエチルアミン、コリン、水酸化物、ジシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、トリアルキルアミンおよびチアミン、グアニジン、ジエタノールアミン、α−フェニルエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、ヒドロキシエチルピロリジン、ヒドロキシエチルピペリジンなどの有機塩基の塩、アンモニウム塩もしくは置換アンモニウム塩、アルミニウム塩を含む。塩はまた、例えば、グリシン、アラニン、シスチン、システイン、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、グアニジンなどのアミノ酸塩を含む。塩は、適切な場合、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハロゲン化水素酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、パルモ酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩，ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタール酸塩などの酸付加塩を含んでも良い。
【００７２】
別の実施態様においては、本明細書に記載するように、投与時に代謝過程により化学的変換を受け、活性な薬理学的物質になる前の化合物のプロドラッグを含む。一般に、係るプロドラッグは本発明化合物の機能的誘導体であり、インビボで容易に本発明化合物に変換される。
【００７３】
「プロドラッグ」とは、インビボでの代謝方法（すなわち、加水分解、還元または酸化）により、式（Ｉ）の化合物に変換できる化合物を意味する。例えば、水酸基を有する式（Ｉ）の化合物のエステルプロドラッグは、インビボでの加水分解により親分子に変換されても良い。
【００７４】
開示された活性化合物はまた、固体または液体の物理的形状に調製することが可能であり、例えば、該化合物は結晶形状、無定形形状とすることができ、いずれの粒子径を有することができる。さらに、該化合物粒子はミクロ粒子化またはナノ粒子化されるか、あるいは凝集された粒子状顆粒、粉末、油状物、油性懸濁液または他の形状の固体もしくは液体形状であってもよい。
【００７５】
本明細書の記載によると、上記定義の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの誘導体、類似体、互変異性体、立体異性体、多形、水和物、代謝生成物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物の１種以上を、通常薬学的に採用される担体、希釈剤などとともに含有する、増殖性障害の治療に有用な医薬組成物をも提供される。
【００７６】
該医薬組成物は、通常採用される形状、例えば、錠剤、カプセル剤、粉末剤、シロップ剤、水剤、懸濁剤などの形状であっても良く、適切な固体もしくは液体の担体または希釈剤中、あるいは、注射用溶液もしくは懸濁液とされた適切な無菌媒体中に、香料、甘味料などを含有していても良い。該組成物は当該技術分野で既知の方法により調製しても良い。適切な薬学的に許容される担体は、固形の充填剤、または、希釈剤および無菌の水溶液もしくは有機溶液を含む。当該活性化合物は、上記の範囲の所望の投与量を与えるために十分な量で係る医薬組成物中に存在する。適切な投与経路は、全身を含み、例えば、経口投与、または、皮下経路、筋肉内経路、静脈内経路および皮内経路などの非経口投与である。従って、経口投与の場合、当該化合物は適切な固体もしくは液体の担体または希釈剤と組合わせて、カプセル剤、錠剤、粉末剤、シロップ剤、溶液、懸濁剤などとすることができる。該医薬組成物は、必要に応じて、追加成分、例えば、香料、甘味料、賦形剤などを含有しても良い。非経口投与の場合、該化合物は無菌の水性媒体または有機媒体と組合わせて、注射溶液または懸濁液とすることができる。例えば、ゴマ油もしくは落花生油の溶液、水性プロピレングリコールなどの溶液を使用することができ、同様に、当該化合物の水溶性の薬学的に許容される酸付加塩またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩の水溶液も使用することができる。この方法で調製される注射用溶液は、静脈内、腹腔内、皮下、または筋肉内に投与することができる。
【００７７】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、薬学的に許容される担体中の医薬組成物として、好ましくは経口投与用に製剤化して投与することができる。
【００７８】
本明細書に記載の化合物はまた、多形性を示しても良い。本発明はさらに、該化合物の異なる多形を含む。多形という用語は、Ｘ線回折、ＩＲスペクトル、融点などの特定の物性を有する物質の特定の結晶状態をいう。
【００７９】
本発明は、上記に列挙した化合物に加えて、かかる化合物の同族体および類似体の用途を含む。本明細書において、同族体とは上記の化合物に実質的な構造類似性を有する分子であり、類似体とは構造の類似性に関係なく、実質的な生物学的類似性を有する分子である。
【００８０】
「ヒストンデアセチラーゼインヒビター」または「ヒストンデアセチラーゼのインヒビター」という用語は、ある化合物についてそれがヒストンデアセチラーゼと相互作用し、デアセチラーゼの活性、特にその酵素活性を阻害できる化合物であることを特定するために使用する。ヒストンデアセチラーゼ酵素活性を阻害することは、ヒストンからアセチル基を除去するヒストンデアセチラーゼの能力を低下させることを意味する。好ましくは、かかる阻害は特異的である。すなわち、ヒストンデアセチラーゼインヒビターは、一部の他の何らかの無関係な生物学的作用を生じるために必要な当該インヒビターの濃度未満の濃度で、ヒストンからアセチル基を除去するヒストンデアセチラーゼの能力を低下させる。
【００８１】
用語「ヒストンデアセチラーゼ」および「ＨＤＡＣ」は、ヒストンのＮ−末端のリジン残基のε−アミノ基からアセチル基を除去する一群の酵素の１つを言う。明細書にて他に断りのない限り、用語「ヒストン」は、如何なる種からのＨ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４およびＨ５を含むヒストンタンパク質を言う。ヒトＨＤＡＣタンパク質または遺伝子産物は、ＨＤＡＣ−１、ＨＤＡＣ−２、ＨＤＡＣ−３、ＨＤＡＣ−４、ＨＤＡＣ−５、ＨＤＡＣ−６、ＨＤＡＣ−７、ＨＤＡＣ−８、ＨＤＡＣ−９およびＨＤＡＣ−１０を含むが、これらに限定されない。ヒストンデアセチラーゼはまた、原生生物起源または真菌起源から抽出されることができる。
【００８２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む患者の癌の治療方法をも提供する。
【００８３】
本発明は細胞増殖および／または血管形成の中断を原因とする、またはそれと関連する、またはそれを伴う障害の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００８４】
その実施態様は増殖性障害である。もう一つの実施態様において、該障害は、癌、炎症性疾患／免疫障害、線維性疾患（例えば、肝臓線維症）、糖尿病、自己免疫疾患、慢性および急性神経変性疾患、ハンチントン病および感染性疾患からなる群より選択されるが、これらに限定されない。
【００８５】
好適な実施態様の一態様において、本明細書に開示される化合物は、癌の治療または予防に使用される。該癌は固形腫瘍または血液学的悪性腫瘍を含む。
【００８６】
本発明は、ＨＤＡＣ酵素の阻害により治療することができる障害、疾患または症状の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００８７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む患者の癌の治療方法を提供する。該癌は血液学的悪性腫瘍でもあり、この形態の悪性腫瘍は、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫および白血病からなる群より選択される。固形腫瘍の場合、該腫瘍は、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、頭頚部癌、腎臓癌、胃癌、大腸癌、すい臓癌、および脳癌からなる群より選択される。
【００８８】
用語「治療有効量」または「有効量」とは、有益なまたは所望の結果を得るために充分な量である。有効量は、１回またはそれ以上の投与回数で投与する。有効量は、一般に病状の進行を緩和する、改善する、安定化する、回復させる、遅らせるために充分な量である。
【００８９】
別の態様において、当該化合物は、式（Ｉ）の化合物と１種以上の別個の薬剤、以下に限定されるものではないが、ＨＤＡＣ、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、熱ショックタンパク質（例：ＨＳＰ９０）キナーゼおよび他のマトリックスメタロプロティナーゼなどの標的とを組合わせることによる併用療法にて投与しても良い。
【００９０】
「併用療法」とは、対象化合物を、さらに他の生物学的有効成分（例えば、これに限定されるものではないが、異なる抗悪性腫瘍薬）および非薬物療法（例えば、これらに限定されるものではないが、外科手術または放射線治療）と組合わせて投与することを含む。本明細書に記載の化合物は、他の薬学的に活性な化合物、好ましくは、本発明の化合物の作用を増強する化合物と組み合わせて使用することができる。該化合物は他の薬物療法と同時に、または連続して投与することができる。
【００９１】
別の態様において、該対象化合物は、１種以上の生物学的標的を阻害する抗悪性腫瘍薬（例えば、小分子、モノクローナル抗体、アンチセンスＲＮＡおよび融合タンパク質）と組み合わせても良い。係る組合わせは、該薬剤のいずれか単独で達成される有効性を超えて、治療効果を増強することが可能であり、耐性変異体の出現を予防または遅延させることができる。
【００９２】
別の側面において、該対象化合物は、１種以上の生物学的標的を阻害する抗真菌剤（例えば、アゾール類）と組み合わせても良い。係る組合わせは、該薬剤のいずれか単独で達成される有効性を超えて、治療効果を増強することができ、耐性変異体の出現を予防または遅延させることができる。
【００９３】
好適な実施形態においては、本発明の化合物は、化学療法剤と組合わせて投与される。化学療法剤は腫瘍学分野で幅広い範囲の治療処置からなる。これらの薬剤は、腫瘍を縮小させ、外科手術後に残った残存癌細胞を破壊し、寛解状態を誘発し、および／または癌またはその処置に関係する症候を緩和することを目的として、当該疾患の様々な段階で投与される。
【００９４】
本明細書にて使用される用語「対象」は、処置を必要とする哺乳動物のすべて、取分けヒトを含むことを意味する。治療有効量は、処置する対象および病状、対象の体重および年齢、病状の重篤度、選択した式（Ｉ）の特定化合物、従うべき投与計画、投与の時期、投与方法などによって変わるが、当業者はそのすべてを容易に決定することができる。
【００９５】
代表的化合物は以下のとおりである。
１．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
２．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−メトキシフェニル）−２−（フェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
３．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（２−フルオロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
４．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
５．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
６．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−メチルチオフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
７．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（５−ニトロチオフェン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
８．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
９．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（フェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
１０．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−フルオロフェニル）−２−（フェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
１１．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
１２．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−フェニル−２−フェニルアクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
１３．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
１４．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（シクロプロピル）−２−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
１５．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（ピリジン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
１６．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−メチルチオフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
１７．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
１８．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−メチルチオフェニル）−２−（チオフェン−２−イル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
１９．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
２０．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
２１．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−メチルチオフェニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
２２．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（キノリン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
２３．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−メチルチオフェニル）−２−（２−クロロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
２４．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−メチルチオフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
２５．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−メチルチオフェニル）−２−（４−メチルフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
２６．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−メチルチオフェニル）−２−（チオフェン−３−イル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
２７．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
２８．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
２９．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
３０．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（２−クロロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
３１．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−フェニルアクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
３２．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
３３．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−カルボメトキシフェニル）−２−（３−クロロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
３４．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−カルボメトキシフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
３５．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−カルボメトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
３６．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−カルボメトキシフェニル）−２−（チオフェン−２−イル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
３７．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（チオフェン−２−イル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
３８．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−カルボメトキシフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
３９．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−フェニルアクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
４０．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−フェニルアクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
４１．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
４２．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）アクリルアミド））ベンズアミド、
４３．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
４４．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
４５．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−フルオロフェニル）−２−［ベンゾ［ｄ］［１，３−ジオキソ−５−イル］アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
４６．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−メチルチオフェニル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
４７．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（４−メチルチオフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド、
４８．４−（（２−（４−フルオロフェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
４９．４−（（２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
５０．４−（（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
５１．４−（（２−（フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
５２．４−（（２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルチオフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
５３．４−（（２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
５４．４−（（２−（４−フルオロフェニル）−３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
５５．４−（（２−（ピリジン−３−イル）−３−（４−メチルチオフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
５６．４−（（２−（２−クロロフェニル）−３−（４−メチルチオフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
５７．４−（（２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−メチルチオフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
５８．４−（（２−（４−メチルフェニル）−３−（４−メチルチオフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
５９．４−（（２−（チオフェン−３−イル）−３−（４−メチルチオフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
６０．４−（（２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
６１．４−（（２−（４−フルオロフェニル）−３−（シクロプロピル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
６２．４−（（２−（４−メチルフェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
６３．４−（（２−（４−フルオロフェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
６４．４−（（２−（４−メトキシフェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
６５．４−（（２−（４−メチルフェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリルアミド））−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
６６．４−（（２−フェニル−３−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
６７．４−（（２−［ベンゾ［ｄ］−１，３−ジオキソ−５−イル］−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド））−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
６８．４−（（２−［ベンゾ［ｄ］−１，３−ジオキソ−５−イル］−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
６９．４−（（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−メチルチオフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
７０．４−（（２−［ベンゾ［ｄ］−１，３−ジオキソ−５−イル］−３−（４−メチルチオフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
７１．４−（（２−（４−メトキシフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
７２．４−（（２−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
７３．４−（（２−（４−メトキシフェニル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
７４．４−（（２−フェニル−３−（４−メチルチオフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
７５．（１Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）ベンジル）−２，３−ジフェニルアクリルアミド、
７６．（１Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）ベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルチオフェニル）アクリルアミド、
７７．（１Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）ベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリルアミド、
７８．（１Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）ベンジル）−２−（２−フルオロフェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリルアミド、
７９．（１Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）ベンジル）−２−（２−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド、
８０．（１Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）ベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）アクリルアミド、
８１．（１Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）ベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリルアミド、
８２．（１Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）ベンジル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
８３．（２Ｅ）−７−（２，３−ジフェニルアクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド、
８４．７−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルチオフェニル）アクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド、
８５．（２Ｚ）−７−（２，３−ジフェニルアクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド、
８６．６−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）アクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド、
８７．６−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルスルホニルフェニル）アクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド、
８８．６−（２，３−ジフェニルアクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド、
８９．６−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）アクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド、
９０．６−（２−（チオフェン−３−イル）−３−（４−メチルチオフェニル）アクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド、
９１．６−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド、
９２．６−（２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−メチルチオフェニル）アクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド、
９３．６−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（シクロプロピル）アクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド、
９４．６−（２−（２−フルオロフェニル）−３−（４−メチルチオフェニル）アクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド、
９５．６−（２−（２−クロロフェニル）−３−（４−メチルチオフェニル）アクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド、
９６．６−（２−（４−メチルフェニル）−３−（４−メチルチオフェニル）アクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド、
９７．Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルスルホニルフェニル）アクリルアミド）ヘキサンアミド、
９８．Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルチオフェニル）アクリルアミド）ヘキサンアミド、
９９．６−（３−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルチオフェニル）アクリロイル）ウレイド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド、
１００．（２−（４−フルオロフェニル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）アクリロイル）ウレイド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド、
１０１．６−（３−（２，３−ジフェニル）アクリロイル）ウレイド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド、
１０２．３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）アリル−４−（２−アミノフェニルカルバモイル）ベンジルカルバメート、および
１０３．３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）アリル−４−（２−アミノフェニルカルバモイル）ベンジルカルバメート。
【００９６】
さらに本発明は、以下の反応工程図に示す、式（Ｉ）で示される化合物の製造法を提供する。式中、すべての基は先に定義したとおりである。
ａ．式（１ａ）の化合物と式（１ｂ）の化合物とをＡｃ２Ｏおよび有機塩基により縮合して、式（１ｃ）で示される化合物を生成させる。式中、ＲおよびＲ１は先に定義のとおりである。
【００９７】
【化１７】
2014144947.tif 000018
【００９８】
ｂ．１）式（１ｃ）の化合物を、２ａまたは２ｂの存在下でＥＤＣＩ、ＨＯＢｔなどの酸活性化剤と反応させて、１ｄまたは１ｅを生成させる。式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、ｏおよびｑは先に定義したとおりである。
２）式１ｃで示される化合物を、酸塩化物とアンモニアにより、対応するアミドに変換した。該アミドを塩化オキサリルなどで再度処理して２ｃを生成させ、２ｃを２ｂで処理して１ｆを生成させた。
３）１ｃを水素化アルミニウムリチウムなどで還元して２ｄとした。化合物２ｄは塩基と２ａとの存在下で、カルボニルジイミダゾールまたはホスゲンなどのカルボニル化剤で処理して１ｇを得た。
【００９９】
【化１８】
2014144947.tif 000019
【０１００】
ｃ．式（１ｄ−１ｇ）の化合物を塩基で加水分解して酸とし、さらにこの酸を各アミンＲ３ＮＨ２の存在下でＥＤＣＩ、ＨＯＢｔなどの活性化剤と結合させて、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｏおよびｑは先に定義したとおりである）で示される化合物を生成させるか、または式（１ｄ−１ｇ）で示される化合物をＲ３ＮＨ２および無機塩基と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を生成させる。
【０１０１】
【化１９】
2014144947.tif 000020
【０１０２】
また本発明、式（ＩＩ）の化合物またはその活性体で処理することにより、式（２ａ）または（２ｂ）で示される化合物から式（Ｉ）で示される化合物を製造する方法を提供する。
【０１０３】
【化２０】
2014144947.tif 000021
【０１０４】
式中、Ｇは−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯ−ＮＣＯであり、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は先に定義したとおりである。
【０１０５】
上記の反応のいずれにおいても、基質分子中のいずれもの反応性基は、通常の化学的慣例に従って保護されても良い。上記の反応のいずれにおける適切な保護基は、当該技術分野において通常使用されているものである。係る保護基の形成と除去の方法は、保護される分子に適切な通常の方法である。当該反応に適当な溶媒は、エーテル、ＴＨＦ、メタノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノール、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮなど、およびその混合物とすることができる。当該反応に使用する有機塩基は、ピリジン、トリエチルアミン、ピロリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなど、およびその混合物とすることができ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの無機塩基が使用できる。
【０１０６】
薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）で示される化合物を、１ないし４当量の塩基、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、および水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどと、エーテル、ＴＨＦ、メタノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノールなどの溶媒中で反応させることにより調製することができる。溶媒の混合物を使用してもよい。例えば、リジン、アルギニン、ジエタノールアミン、コリン、グアニジンおよびそれらの誘導体などの有機塩基も使用してもよい。別の方法として、酸付加塩は、酢酸エチル、エーテル、アルコール類、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサンなどの溶媒中にて、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸などの酸で処理することにより調製することができる。溶媒の混合物も使用しても良い。
【０１０７】
本発明を以下に示す実施例により詳細に説明するが、これらの実施例は説明のためのみを目的とし、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【０１０８】
実施例１：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミドの合成
【０１０９】
【化２１】
2014144947.tif 000022
【０１１０】
工程１：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）アクリル酸の調製
【０１１１】
【化２２】
2014144947.tif 000023
【０１１２】
４−フルオロフェニル酢酸（２ｇ、１３ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）、Ａｃ２Ｏ（１０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．９ｍＬ）の混合物を室温で１２時間攪拌した。終了後、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を溶離液とするＴＬＣでモニターしながら、１０ｍＬの１０％ＨＣｌ水を反応混合物に加え、生成した沈殿を濾取し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶かした。有機層を１０％ＮａＯＨ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗い、塩基性水溶液を１０％ＨＣｌ水でｐＨ３の酸性とした。生成した沈殿を濾過し、水（１００ｍＬ）で洗い、乾燥して生成物を得た（４．４ｇ、４１．５％収率）。
【０１１３】
工程２：４−（（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）安息香酸の調製
【０１１４】
【化２３】
2014144947.tif 000024
【０１１５】
４−アミノメチル安息香酸（５ｇ、３３ｍｍｏｌ）の水溶液を０℃に維持し、これに５％ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を加え、次いでＢｏｃ無水物（１５ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１０ｍＬ）液を滴下した。次いで、反応混合物を室温で３時間攪拌した。終了後、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を溶離液とするＴＬＣでモニターしながら、反応液を氷水中に注ぎ、クエン酸でｐＨ４の酸性とした。室温で１０分間静置し、生成した沈殿を濾過し、水洗（１００ｍＬ）して乾燥し、Ｂｏｃ保護生成物を得た（６．５ｇ、４６．５％収率）。
【０１１６】
工程３：ｔ−ブチル−４−（２−アミノフェニルカルバモイル）ベンジルカルバメートの調製
【０１１７】
【化２４】
2014144947.tif 000025
【０１１８】
４−（（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）安息香酸（６．０８ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液に、ｏ−フェニレンジアミン（２．９ｇ、２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９．３ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３．８ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を加えた。上記反応混合物に一定速度で攪拌しながら、ＴＥＡ（１１．８ｍＬ、８４．８ｍｍｏｌ）を滴下し、これを室温で一夜攪拌した。次いで、この反応混合物を半量まで蒸発させた。得られる溶液を酢酸エチルに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３（３×５０ｍＬ）およびブライン溶液（３×５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して精製化合物を得た（４．６ｇ、５６％収率）。
【０１１９】
工程４：４−（アミノメチル）−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミドの調製
【０１２０】
【化２５】
2014144947.tif 000026
【０１２１】
ｔ−ブチル−４−（２−アミノフェニルカルバモイル）ベンジルカルバメート（４．６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、メタノール性ＨＣｌ（５ｍＬ）を０℃で滴下し、この反応混合物を室温で２時間攪拌した。終了後、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を溶離液とするＴＬＣでモニターしながら、反応混合物を蒸発乾固させ、さらにＭｅＯＨを加え、この溶液を再度蒸発乾固させ、純粋な生成物を塩酸塩として得た（４．５ｇ、７０．８％収率）。
【０１２２】
工程５：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミドの調製
【０１２３】
【化２６】
2014144947.tif 000027
【０１２４】
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）アクリル酸（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．７５ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．６８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、４−（アミノメチル）−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド（０．５２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。引き続き、これを減圧下に半量まで濃縮し、得られる溶液を水に注いだ。静置して生成した白色沈殿を濾取し、水、次いでエーテルで洗い、純粋な生成物を得た（０．３ｇ、３０％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．４１（２Ｈ、ｄ、ＣＨ２）、４．８８（２Ｈ、ｓ、ＮＨ２）、６．５９（１Ｈ、ｔ、Ａｒ−Ｈ）、６．７７（１Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）、６．８８（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、６．９６（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）、７．２４−７．３８（７Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ），７．４７（１Ｈ、ｓ、＝ＣＨ）、７．９２（２Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）、８．１４（１Ｈ、ｔ、ＮＨ）、９．６１（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０２．１（Ｍ＋＋１）。
【０１２５】
以下の化合物は上記の手法により調製した。
【化２７】
2014144947.tif 000028
【０１２６】
【化２８】
2014144947.tif 000029
【０１２７】
【化２９】
2014144947.tif 000030
【０１２８】
【化３０】
2014144947.tif 000031
【０１２９】
【化３１】
2014144947.tif 000032
【０１３０】
【化３２】
2014144947.tif 000033
【０１３１】
【化３３】
2014144947.tif 000034
【０１３２】
【化３４】
2014144947.tif 000035
【０１３３】
【化３５】
2014144947.tif 000036
【０１３４】
【化３６】
2014144947.tif 000037
【０１３５】
【化３７】
2014144947.tif 000038
【０１３６】
【化３８】
2014144947.tif 000039
【０１３７】
【化３９】
2014144947.tif 000040
【０１３８】
【化４０】
2014144947.tif 000041
【０１３９】
【化４１】
2014144947.tif 000042
【０１４０】
実施例４８：４−（（２−（４−フルオロフェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドの合成
【０１４１】
【化４２】
2014144947.tif 000043
【０１４２】
工程１：３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）アクリル酸の調製
【０１４３】
【化４３】
2014144947.tif 000044
【０１４４】
４−フルオロフェニル酢酸（２ｇ、１３ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）、Ａｃ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２．９ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１２時間攪拌した。終了後、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を溶離液とするＴＬＣでモニターしながら、反応混合物に１０％ＨＣｌ水（１０ｍＬ）を加えた。生成した沈殿を濾取し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かした。有機層を１０％ＮａＯＨ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗い、塩基性水溶液を１０％ＨＣｌ水でｐＨ３の酸性とした。生成した沈殿を濾取し、水１００ｍＬで洗い、乾燥して生成物を得た（２．４ｇ、５６％収率）。
【０１４５】
工程２：４−（（２−（４−フルオロフェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリルアミド）メチル）安息香酸エチルの調製
【０１４６】
【化４４】
2014144947.tif 000045
【０１４７】
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）アクリル酸（０．６ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、４−アミノメチル安息香酸エチルＨＣｌ（０．３７５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．６９ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．２４ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液に、一定速度で攪拌しながらＴＥＡ（０．７５ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一夜攪拌した。次いで、この反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ−ＨＣｌ（３×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３×５０ｍＬ）およびブライン溶液（３×５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して純粋な化合物を得た（０．４ｇ、５０％収率）。
【０１４８】
工程３：４−（（２−（４−フルオロフェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドの調製
【０１４９】
【化４５】
2014144947.tif 000046
【０１５０】
メタノール（３ｍＬ）中、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２５ｇ、１８ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）中のＫＯＨ（１．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）と０℃で混合し、反応混合物を５分間音波処理した。白色沈殿を生成させ、濾取した。濾過物を直ちに４−（（２−（４−フルオロフェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリルアミド）メチル）安息香酸エチル（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）に加え、さらにＫＯＨ（０．０８４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。約２０ｍＬの水を反応混合物に加え、希酢酸を加えてｐＨ７の中性とした。静置して無色沈殿を生成させ、濾取して乾燥し、ジクロロメタン／ヘキサン（１：１、２０ｍＬ）中で破砕して、所望の化合物を純粋無色固体として得た（０．２５４ｇ、３８％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．４９（６Ｈ、ｓ、−ＯＣＨ３）、３．６０（３Ｈ、ｓ、−ＯＣＨ３）、４．３６（２Ｈ、ｄ、−ＣＨ２）、６．３２（２Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．２９−７．３９（６Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）、７．４８（１Ｈ、ｓ、＝ＣＨ）、７．６９（２Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）、７．９６（１Ｈ、ｔ、−ＮＨ）、８．９９（１Ｈ、ｓ、−ＯＨ）、１１．１６（１Ｈ、ｓ、−ＮＨ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：４９７．１（Ｍ＋＋１）。
【０１５１】
以下の化合物は上記の手法により調製した。
【化４６】
2014144947.tif 000047
【０１５２】
【化４７】
2014144947.tif 000048
【０１５３】
【化４８】
2014144947.tif 000049
【０１５４】
【化４９】
2014144947.tif 000050
【０１５５】
【化５０】
2014144947.tif 000051
【０１５６】
【化５１】
2014144947.tif 000052
【０１５７】
【化５２】
2014144947.tif 000053
【０１５８】
【化５３】
2014144947.tif 000054
【０１５９】
【化５４】
2014144947.tif 000055
【０１６０】
実施例７５：Ｎ−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）ベンジル）−２，３−ジフェニルアクリルアミドの合成
【０１６１】
【化５５】
2014144947.tif 000056
【０１６２】
工程１：３（Ｅ）−（４−（（２，３−ジフェニルアクリルアミド）メチル）フェニル）アクリル酸エチルの調製
【０１６３】
【化５６】
2014144947.tif 000057
【０１６４】
２，３−ジフェニルアクリル酸（０．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）（実施例１に示す方法により調製）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、４−アミノメチルフェニルアクリル酸エチルＨＣｌ（０．３２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．５１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．１８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。上記反応混合物に一定速度で攪拌しながら、ＴＥＡ（０．６ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を滴下し、これを室温でさらに２時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。併合した有機層を水（３×５０ｍＬ）およびブライン溶液（１×５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物は１４％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするカラムクロマトグラフィーにより精製し、精製フラクションを濃縮して、標題の化合物を白色固体として得た（０．４ｇ、５７％収率）。
【０１６５】
工程２：Ｎ−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）ベンジル）−２，３−ジフェニルアクリルアミドの調製
【０１６６】
【化５７】
2014144947.tif 000058
【０１６７】
メタノール（７．５ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）中のＫＯＨ（１．２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）と０℃で混合し、その反応混合物を５分間音波処理した。白色沈殿を生成させ、濾取した。濾過物を直ちに３−（４−（（２，３−ジフェニルアクリルアミド）メチル）フェニル）アクリル酸エチル（０．４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）に加え、さらにＫＯＨ（０．１４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を２０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×５０ｍＬ）およびブライン溶液（３×５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗化合物を得た。これをジクロロメタン（２０ｍＬ）で破砕し、標題の化合物を純粋な無色固体として得た（０．０４０ｇ、１０％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．０２−４．０４（２Ｈ、ｄ、−ＣＨ２）、６．４１−６．４５（１Ｈ、ｄ、＝ＣＨ）、７．０１−７．０３（２Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ），７．１７−７．２２（５Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．２８−７．３０（２Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ）、７．４１−７．４６（４Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ及び＝ＣＨ）、７．４６（１Ｈ、ｓ、＝ＣＨ）、７．５０−７．５２（２Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）、７．９９−８．０１（１Ｈ、ｔ、−ＮＨ）、９．０３（１Ｈ、ｓ、−ＯＨ）、１０．７４（１Ｈ、ｓ、−ＮＨ）。ＭＳ  ｍ／ｚ３９９．１（Ｍ＋＋１）。
【０１６８】
以下の化合物は上記の手法により調製した。
【化５８】
2014144947.tif 000059
【０１６９】
【化５９】
2014144947.tif 000060
【０１７０】
実施例８３：（２Ｅ）−７−（２，３−ジフェニルアクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドの合成
【０１７１】
【化６０】
2014144947.tif 000061
【０１７２】
工程１：（２Ｅ）−７−（２，３−ジフェニルアクリルアミド）ヘプタン酸メチルの調製
【０１７３】
【化６１】
2014144947.tif 000062
【０１７４】
（２Ｅ）−２，３−ジフェニルアクリル酸（０．３２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）（実施例１に示す方法により調製）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、７−アミノヘプタン酸メチル（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．５５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．１９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。上記反応混合物に一定速度で攪拌しながら、ＴＥＡ（０．６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を滴下し、これを室温でさらに２時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×５０ｍＬ）およびブライン溶液（１×５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して標題の化合物を得た（０．４ｇ、６１％収率）。
【０１７５】
工程２：（２Ｅ）−７−（２，３−ジフェニルアクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドの調製
【０１７６】
【化６２】
2014144947.tif 000063
【０１７７】
メタノール（３ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１．４ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）をメタノール（２．５ｍＬ）中のＫＯＨ（１．１ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）と０℃で混合し、反応混合物を５分間音波処理した。白色沈殿を形成させ、濾取した。濾過物を直ちにジクロロメタン（１ｍＬ）中の（２Ｅ）−７−（２，３−ジフェニルアクリルアミド）ヘプタン酸メチル（０．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）に加え、この混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×５０ｍＬ）およびブライン溶液（３×５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗化合物を得て、これをジクロロメタン（２０ｍＬ）で破砕し、標題の化合物を純粋な無色固体として得た（０．２３０ｇ、５８％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２３（４Ｈ、ｍ、−ＣＨ２）、１．４２−１．４９（４Ｈ、ｍ、−ＣＨ２）、１．９１−１．９４（２Ｈ、ｔ、−ＣＨ２）、３．０９−３．１４（２Ｈ、ｑ、−ＣＨ２）、６．９６−６．９８（２Ｈ、ｔ、Ａｒ−Ｈ）、７．１５−７．１７（５Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．３４（１Ｈ、ｓ、＝ＣＨ）、７．３６−７．４４（４Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ及び−ＮＨ）、９．００（１Ｈ、ｓ、−ＮＨ）、１０．３４（１Ｈ、ｓ、−ＮＨ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６７．０（Ｍ＋＋１）。
【０１７８】
以下の化合物は上記の手法により調製した。
【化６３】
2014144947.tif 000064
【０１７９】
【化６４】
2014144947.tif 000065
【０１８０】
【化６５】
2014144947.tif 000066
【０１８１】
【化６６】
2014144947.tif 000067
【０１８２】
【化６７】
2014144947.tif 000068
【０１８３】
実施例９８：Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルチオフェニル）アクリルアミド）ヘキサンアミドの合成
【０１８４】
【化６８】
2014144947.tif 000069
【０１８５】
工程１：６−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルチオフェニル）アクリルアミド）ヘキサン酸の調製
【０１８６】
【化６９】
2014144947.tif 000070
【０１８７】
６−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルチオフェニル）アクリルアミド）ヘキサン酸メチル（０．８ｇ、２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（０．２４ｇ、６ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を７０℃で２時間還流した。溶媒を蒸発除去し、氷冷水に注入した。水層を希ＨＣｌで酸性（ｐＨ３）とし、４℃で３０分間放置し、析出した固体を濾取し、真空乾燥し、淡黄色固体を得た（０．７ｇ、９０％収率）。
【０１８８】
工程２：Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルチオフェニル）アクリルアミド）ヘキサンアミドの調製
【０１８９】
【化７０】
2014144947.tif 000071
【０１９０】
６−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルチオフェニル）アクリルアミド）ヘキサン酸（０．５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）懸濁液に、ＥＤＣＩ（０．４２５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ｏ−フェニレンジアミン（０．１０７ｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＴＥＡ（０．５２ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌した後、その混合物を冷水（１００ｍＬ）に加え、０℃に１時間保持した。生成された固体を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗い、真空乾燥して、標題の化合物を白色固体として得た（０．２６０ｇ、４２％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２９−１．３１（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ２）、１．４５−１．４６（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ２）、１．５７−１．６０（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ２）、２．２８−２．３２（２Ｈ、ｔ、−ＣＨ２）、２．４１（３Ｈ、ｓ、−ＣＨ３）、３．１２−３．１４（２Ｈ、ｔ、−ＣＨ２）、４．８０（２Ｈ、ｓ、−ＮＨ２）、６．５２（１Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）、６．６９−６．７１（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、６．６９−６．７１（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、６．８９−６．９１（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．０５−７．０７（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．１３−７．１６（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．１８（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．２０（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．２３（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ），７．３４（１Ｈ、ｓ、＝ＣＨ）、７．４６（１Ｈ、ｓ、−ＮＨ）、９．０８（１Ｈ、ｓ、−ＮＨ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９２．１（Ｍ＋＋１）。
【０１９１】
以下の化合物は上記の手法により調製した。
【化７１】
2014144947.tif 000072
【０１９２】
実施例９９：６−（３−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルチオフェニル）アクリロイル）ウレイド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミドの合成
【０１９３】
【化７２】
2014144947.tif 000073
【０１９４】
工程１：２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルチオフェニル）アクリルアミドの調製
【０１９５】
【化７３】
2014144947.tif 000074
【０１９６】
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中に２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルチオフェニル）アクリル酸（実施例１に示す方法により調製）（３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を入れた混合物に、トリエチルアミン（３ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、３０分間攪拌した。反応混合物を５℃に冷却し、無水アンモニアガスを１０分間吹き込み、３０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。併合した有機層を水（３×２００ｍＬ）およびブライン溶液（１×１５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウム（２ｇ）で乾燥し、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物をヘキサン：酢酸エチル（９：１）（４０ｍＬ）中で３回破砕し、標題の化合物を無色固体として得た（２ｇ、６７％収率）。
【０１９７】
工程２：６−（３−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルチオフェニル）アクリロイル）ウレイド）−ヘキサン酸メチルの調製
【０１９８】
【化７４】
2014144947.tif 000075
【０１９９】
２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルチオフェニル）アクリルアミド（１．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）溶液を５℃に冷却し、次いで、塩化オキサリル（０．４５ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴下して加え、９０℃で２時間還流した。反応混合物を３０℃に冷却した。この反応混合物に、５℃で攪拌しながら、ＭＤＣ（１５ｍＬ）中の６−アミノヘキサン酸メチルＨＣｌ（０．８５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）の混合物を加え、１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、固形物を濾過し、濾液を水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を蒸発乾固させ、固形化合物を得て、これをヘキサン：酢酸エチル（６：４）で破砕し、濾過し、真空乾燥して標題の化合物を得た（１．５ｇ、７９％）。
【０２００】
工程３：６−（３−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルチオフェニル）アクリロイル）ウレイド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミドの調製
【０２０１】
【化７５】
2014144947.tif 000076
【０２０２】
メタノール（３ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）をメタノール（２．５ｍＬ）中のＫＯＨ（１．１ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）と０℃で混合し、反応混合物を５分間音波処理した。白色沈殿を生成させ、濾取した。濾過物を直ちにジクロロメタン（１ｍＬ）中の６−（３−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルチオフェニル）アクリロイル）ウレイド）−ヘキサン酸メチル（０．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）に加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を溶離液として４％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、精製フラクションを真空濃縮し、標題の化合物を純粋な無色固体として得た（０．２３０ｇ、５８％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２４−１．２８（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ２）、１．４４−１．５１（４Ｈ、ｍ、−ＣＨ２）、１．９２−１．９６（２Ｈ、ｔ、−ＣＨ２）、２．４３（３Ｈ、ｓ、−ＣＨ３）、３．１６−３．１９（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ２）、６．９５−６．９７（２Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）、７．０９−７．１１（２Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）、７．２４−７．２８（４Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．５３（１Ｈ、ｓ、＝ＣＨ）、８．４６−８．４８（１Ｈ、ｔ、−ＮＨ）、８．６６（１Ｈ、ｓ、−ＯＨ）、９．９６（１Ｈ、ｓ、−ＮＨ）、１０．３３（１Ｈ、ｓ、−ＮＨ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６０．１（Ｍ＋＋１）。
【０２０３】
以下の化合物は上記の手法により調製した。
【化７６】
2014144947.tif 000077
【０２０４】
実施例１０２：３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）アリル−４−（２−アミノフェニルカルバモイル）ベンジルカルバメートの合成
【０２０５】
【化７７】
2014144947.tif 000078
【０２０６】
工程１：メチル  ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）プロプ−２−エノエートの合成
【０２０７】
【化７８】
2014144947.tif 000079
【０２０８】
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）プロプ−２−エン酸（２ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（２．２８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ヨウ化メチル（ＣＨ３Ｉ）（０．４８ｍＬ、７．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温（ＲＴ）で２時間攪拌し、反応をＴＬＣでモニターした。反応終了後、Ｋ２ＣＯ３を濾過し、濾液に冷水（１００ｍＬ）を加えた。得られる沈殿を濾過し、淡黄色固体を得た（２ｇ、１００％）。
【０２０９】
工程２：３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）プロプ−２−エン−１−オールの合成
【０２１０】
【化７９】
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【０２１１】
１００ｍＬ容量の丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ４）（０．２８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を入れ、０〜５℃に冷却した。これに、ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かしたメチル−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）プロプ−２−エノエート（２ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を滴下漏斗で滴下した。反応混合物を同温度で１時間攪拌し、反応をＴＬＣにてモニターした。反応終了後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を滴下して加え、次いで冷水（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。併合した有機層をブライン溶液で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮して純化合物を得た（１ｇ、５５％）。
【０２１２】
工程３：３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）アリル−４−（２−アミノフェニルカルバモイル）ベンジルカルバミン酸エステルの合成
【０２１３】
【化８０】
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【０２１４】
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）プロプ−２−エン−１−オール（０．５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、カルボジイミダゾール（０．２７ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を冷却条件下でゆっくりと加えた。反応混合物を室温（ＲＴ）で３時間攪拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（アミノメチル）−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド（０．４ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）（０．２ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）との予備攪拌混合物をＲＴで１５分間加え、反応をＴＬＣにてモニターした。反応終了後、冷水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。併合した有機層をブライン溶液で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。得られる粗抽出物を塩基性アルミナカラムクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、純無色固体を得た（０．２ｇ、２２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．３８（３Ｈ、ｓ、−ＯＣＨ３）、３．６７（３Ｈ、ｓ、−ＯＣＨ３）、３．７５（３Ｈ、ｓ、−ＯＣＨ３）、４．２３−４．２４（２Ｈ、ｄ、−ＮＣＨ２）、４．８１（２Ｈ、ｓ、−ＯＣＨ２）、４．８９（２Ｈ、ｓ、−ＮＨ２）、６．４７（１Ｈ、ｓ、−ＡｒＨ）、６．５９−６．６１（３Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）、６．７６−６．７８（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、６．９４−６．９６（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．１６−７．１８（４Ｈ、ｍ、−ＡｒＨ）、７．３０−７．３２（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９０−７．９２（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨおよび−ＮＨ）、９．６２（１Ｈ、ｓ、−ＮＨ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５６７．８（Ｍ＋＋１）。
【０２１５】
【化８１】
2014144947.tif 000082
【０２１６】
抗癌作用についての実験方法
抗癌作用評価：
実験薬物は、３種の細胞株における抗癌活性を、各化合物について５濃度で評価した。細胞株としてＨＣＴ１１６（結腸）、ＮＣＩＨ４６０（肺）およびＵ２５１（グリオーマ）を、１０％ウシ胎児血清含有ＤＭＥＭ中で維持した。９６穴マイクロタイタープレートに、１００μＬの細胞懸濁液（５×１０４細胞／ｍＬ）として細胞を播種し、５％ＣＯ２、９５％空気、１００％相対湿度下にて３７℃で２４時間培養した。別個のプレートにもこれらの細胞株を播種し、当該化合物を添加する前の細胞生存度を決定した（Ｔ０）。
【０２１７】
実験薬物の添加：
２４時間のインキュベーションの後、試験化合物を該９６穴プレートに添加した。各プレートは上記細胞株の１種と以下のサンプルを収容し、これを３組ずつとした。すなわち、４種の試験化合物について、５段階の異なる希釈濃度（０．０１、０．１、１、１０および１００μＭ）とし、細胞傷害標準と増殖媒体（未処理）ウエルについて適切な希釈液とする。試験化合物は、薬物添加の当日に、ＤＭＳＯに溶解して２０ｍＭ保存液とし、ウエルに加えた１００μＬがウエル中で最終濃度（０．０１、０．１、１、１０および１００μＭ）となるように、完全増殖培地にて２×強度で段階希釈を実施した。これらの実験においては、標準薬物としてＳＡＨＡを用いた。
【０２１８】
終末点測定：
Ｔ０測定のために、細胞播種の２４時間後、１ウエルあたり２０μＬの３−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウム（ＭＴＴ）溶液を‘Ｔ０’プレートに加え、ＣＯ２インキュベーター中にて３７℃で３時間インキュベートした。細胞と試験化合物とを入れたプレートをインキュベーションの４８時間後に同様に処理した。ＭＴＴの添加３時間後に、ウエルの内容物を注意しながら吸引し、次いで、１ウエルあたり１５０μＬのＤＭＳＯを添加した。プレートを攪拌してＤＭＳＯ中のホルマザン結晶を溶解させ、５７０ｎｍでの吸光度（Ａ５７０）を読み取った。
【０２１９】
ＧＩ５０、ＴＧＩおよびＬＣ５０の計算：
パーセント増殖（ＰＧ）は、対照およびゼロ測定ウエル（Ｔ０）に関して、以下のように計算する。
ＰＧ＝（Ａ５７０試験−Ａ５７０Ｔ０）／（Ａ５７０対照−Ａ５７０Ｔ０）×１００
（Ａ５７０試験＞Ａ５７０Ｔ０である場合）
ＰＧ＝（Ａ５７０試験−Ａ５７０Ｔ０）／（Ａ５７０Ｔ０）×１００
（Ａ５７０試験＜Ａ５７０Ｔ０である場合）
【０２２０】
ＰＧ値を薬物濃度に対してプロットして、以下を導く。ＧＩ５０は、対照に対して５０％までＰＧを低下させるために必要な濃度とする。ＴＧＩは、対照に対して１００％までＰＧを低下させるために必要な濃度とする。ＬＣ５０は、Ｔ０に対して５０％までＰＧを低下させるために必要な濃度とする。（Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival; application to proliferation and cytotoxicity assay.（細胞増殖と生存についての迅速比色検定法；増殖と細胞毒性アッセイへの応用）J Immunol Methods 1983; 65(1-2): 55-63; Anne Monks et al., Feasibility of high-flux anticancer drug screen using a diverse panel of cultured human tumor cell lines.（培養ヒト腫瘍細胞株の多様なパネルによる高流量抗癌剤の可能性）JNCI, Vol.83, No.11, 1991）合成した化合物の増殖阻害についての結果を、表−１に示す。
【０２２１】
ＨＤＡＣ活性スクリーニング：
Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−ＡＭＣ基質を用いるヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害アッセイ：ＨＤＡＣの阻害は、癌細胞における転写の調整、及び、アポトーシスまたは分化の誘発に関与するとされている。蛍光アッセイは迅速な蛍光測定に基づく方法を提供し、従来のアッセイ法で使用されるような放射能、抽出またはクロマトグラフィーを必要としない。本アッセイ法は２工程に基づく。第一工程では、アセチル化リジン側鎖を含有するＨＤＡＣ蛍光測定基質を、ＨＤＡＣ活性を持つサンプル（マウス肝臓抽出物）とインキュベートする。基質の脱アセチル化は、第二工程で基質を感作する。トリプシン停止液で処理すると、蛍光プレートリーダーにより容易に分析することができる発蛍光団が生成される。
【０２２２】
アッセイは、９６穴黒色マイクロプレートで実施し、アッセイの総容量は１００μＬとした。マウス肝酵素（１０ｍｇ／ｍｌ）をＨＤＡＣバッファーで１：６に希釈した。酵素カクテルを、１０μＬの希釈した酵素と３０μＬのＨＤＡＣバッファーで作製した。４０μＬの酵素カクテル、次いで、１０μＬの試験化合物（１μＭおよび１０μＭ）またはバッファー（対照）を各ウエルに加えた。このプレートを３７℃で５分間プレ−インキュベートした。ＨＤＡＣ反応は、５０μＬのＨＤＡＣ基質Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−ＡＭＣ（バッケムＡＧ、スイス）を添加することにより開始した。プレートを３７℃で３０分間インキュベートした。トリプシン停止液１００μＬを添加し、１５〜３０分間３７℃でインキュベートして、反応を停止させた。励起波長３６０ｎｍ及び発光波長４６０ｎｍで蛍光測定し、ＡＭＣの放出をモニターした。バッファーのみ、および、基質のみをブランクとした。選択した化合物について、ＩＣ５０（５０％ＨＤＡＣ阻害濃度）を、０．００１、０．０１、０．１、１および１０μＭの広い濃度範囲で試験し、定量した。（Dennis Wegener et al., Anal. Biochem., 321, 2003, 202-208）。
【０２２３】
１μＭおよび１０μＭでのＨＤＡＣ阻害、および、ＩＣ５０値の結果を表−１に示す。
表−１：癌細胞増殖およびＨＤＡＣ酵素活性の阻害
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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“未試験”を意味する。
【０２２４】
ＨＤＡＣイソ型選択性：
ベンズアミド型の化合物は、ＨＤＡＣクラスＩ特異性に対して可能性のあることが知られているので、本シリーズの活性化合物のＨＤＡＣ１阻害活性について試験した。アッセイは、すでに記載されているように、組換えＨＤＡＣ１酵素（バイオモル、米国）を用い、製造業者の説明書に従い実施した。ＩＣ５０値決定のために、５段階の異なる濃度（０．００１、０．０１、０．１、１および１０μＭ）で化合物を試験した。表−２に示す結果は、これらの化合物がナノモル濃度でＨＤＡＣｌ酵素を阻害し、その濃度はマウス肝酵素における総ＨＤＡＣ活性に比較して大幅に低く、ＨＤＡＣイソ型特異的活性であることを示している。
【０２２５】
表−２：ＨＤＡＣ１特異的活性
【表２】
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【０２２６】
ヒストン（Ｈ３）アセチル化、チューブリンアセチル化およびｐ２１誘発の検出：
アセチル化ヒストン（Ｈ３）レベル、アセチル化チューブリンレベル、および、ｐ２１レベルは、サンドイッチＥＬＩＳＡ法（セルシグナリングテクノロジー、米国、各カタログ番号：７２３２、７２０４、及び、７１６７）により製造業者の説明書に従い、細胞溶解液で検出した。簡単に説明すると、大腸癌細胞（ＨＣＴ１１６、１０，０００／ウエル）を試験化合物（１および１０μＭ）または培地（対照）を使って、ＣＯ２インキュベーター中にて３７℃で４時間インキュベートした。ｐ２１については、インキュベーションを１８時間まで継続した。インキュベーションの後、細胞溶解バッファー中で氷上で音波処理することにより、細胞溶解液を調製した。溶解液を遠心分離により収集し、ＥＬＩＳＡ試験法を施した。希釈バッファーに（１：１）希釈した細胞溶解液各１００μＬを、適切な捕捉抗体被覆マイクロウエルに加え、４℃で一晩インキュベートした。洗浄後、１００μＬの検出抗体を３７℃で１時間加えた。２度目の洗浄後、１００μＬのＨＲＰ−結合第二抗体を３７℃で３０分間加えた。最後に、適当な洗浄をした後、１００μＬのＴＭＢ基質を３７℃で１０分間加え、次いで、１００μＬの停止溶液を加えた。個々のウエルの吸光度を、分光光度計により、４５０ｎｍ（Ａ４５０）で読み取った。結果は、対照に比較して、比増加率（Ａ４５０試験／Ａ４５０対照）として表わし、表−３に示した。選択した化合物をこれらのアッセイ法で試験し、大腸癌細胞において、ヒストンアセチル化とチューブリンアセチル化が引き起こされ、ｐ２１の発現が未処理対照に比較して数倍高く誘発されることを見出した。従って、これらの化合物は単離した酵素調製品における活性に加えて、良好な細胞性ＨＤＡＣ活性を有することが証明された。
【０２２７】
表−３：細胞におけるＨＤＡＣ阻害の効果（ヒストンアセチル化、チューブリンアセチル化およびｐ２１誘発）
【表３】
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【０２２８】
肝臓ミクロソームにおけるインビトロ代謝安定性：
代謝安定性とは、肝臓ミクロソーム、肝臓Ｓ９、または肝細胞の存在下において、アッセイの目的に応じて経時的に失われる親化合物の百分率と定義する。発見の早い段階で化合物の代謝安定性を理解することで、さらなる研究に向けて化合物をランク付けすることが可能となり、薬物動態学理由の結果として薬物候補を開発し損ねる可能性が低減される。
【０２２９】
リン酸バッファー（ｐＨ７．４）および試験化合物の保存液（通常、ＤＭＳＯまたは水中）を調製する。凍結保存したマウスまたはヒト肝臓ミクロソーム（１ｍｇ／ｍＬ）、試験化合物（５０μＭ）、および、例えば１０、１５、３０、および６０分などの異なる時点、または、例えば６０分などの単一時点におけるＮＡＤＰＨを含む反応混合物をインキュベーションする。反応は、ＮＡＤＰＨの添加により開始させ、スクリーニングアッセイのために直ちにもしくは６０分で、または、クリアランスのより正確な評価のために、５、１５、３０および６０分で、氷冷アセトニトリルを添加して反応停止させ、次いで、サンプルを調製する。親化合物損失の定量（ゼロ時点の対照および／またはＮＡＤＰＨ対照不在下と比較）は、ＨＰＬＣまたはＬＣ−ＭＳ法を用いて実施した。代謝は、一定時間後に代謝された試験化合物の百分率で表した。マーカー反応およびマーカー基質（例えば、テストステロン）は、ミクロソームの代謝能力の品質判定基準として採用した。（Rodrigues, A.D., Use of in vitro human metabolism studies in drug development.  An industrial perspective（医薬開発におけるインビトロのヒト代謝研究の使用。工業的展望） Biochem Pharm., 48(12); 2147-2156, 1994）。代謝安定性は、活性ミクロソームの存在下で３０分間のインキュベーションした後の化合物の％代謝として表わした。３０％未満の％代謝を有する化合物は、高度に安定であると定義した。３０％から６０％の代謝を有する化合物は、中等度に安定であると定義した。６０％を超える％代謝を有する化合物は、安定性が劣ると定義した。数種の化合物が安定であり、また中等度に安定であることが判明した。
【０２３０】
インビボ抗腫瘍活性：
６〜８週令のメス胸腺欠損ＳＣＩＤ（重症合併型免疫不全症）マウスを用いて実験を実施した。マウスは、一定温度（２２±３℃）及び湿度（５０±２０％）で個々に換気したケージ（ＩＶＣ）に収容した。マウスは、自由に食餌と水を得られるようにした。腫瘍はＡＴＣＣ（米国）から入手し、標準的な報告された方法に従い、健常マウスにおいて腫瘍断片（約３０ｍｇ）を皮下（ｓ．ｃ．）継代によりインビボで維持した。動物のプロトコールは、すべて施設内動物倫理委員会（ＯＲＬＬ；チェンナイ）により承認された。各実験群はｓ．ｃ．腫瘍をもつ６〜８匹のマウスとした。套管針を用いて穿刺することにより腫瘍を腋窩領域に移植し、腫瘍の増殖をバーニアキャリパースで腫瘍直径を測定することによりモニターした。腫瘍容積（ＴＶ）は以下の式により計算した。
ＴＶ（ｍｍ３）＝Ｌ×Ｗ２×０．５
式中のＬおよびＷはそれぞれ、腫瘍の最長直径と最短直径である。
化合物での処理は、腫瘍が触知（１５０〜２００ｍｍ２）できるときから開始した。
【０２３１】
試験化合物は、経口摂食により５〜１０ｍｌ／ｋｇの容量で投与した。薬物は毎日１回２１日間投与した。対照のマウスには等容量の媒体を投与した。腫瘍サイズは毎週２回測定し、体重は投与前に毎日記録した。
【０２３２】
試験化合物（Ｔ）の有効性は、未処理対照（Ｃ）に関する腫瘍容積（ＴＶ）に基づき数種のパラメータを計算することにより評価した。定期的に評価したパラメータは、Ｔ／Ｃ％［ＴＶｔｅｓｔ／ＴＶｃｏｎｔｒｏｌ×１００］および腫瘍容積阻害（ＴＶＩ＝１−Ｔ／Ｃ％）であった。その他のパラメータは、相対的腫瘍容積、パーセント腫瘍容積変化、腫瘍遅延および対数細胞毒死であった。
【０２３３】
薬物処理の毒性作用は、体重減少％により評価した。致死毒性は、対照群の死の前に起こる処置群での何らかの死と定義した。マウスは、毎日死亡数と毒性の臨床的兆候について観察した。
【０２３４】
異種移植片の研究結果：
化合物１９は、ＨＣＴ１１６（結腸）異種移植片モデルにおいて良好なインビボ抗癌活性を示した。化合物１９による処置により、研究過程において、媒体処置対照に比較して最大４２％の腫瘍容積阻害（ＴＶＩ）を生じた（図１）。さらに、該化合物での処置により、対照と比較して、有意な体重減少はなく、あるいは、処置に関係した死亡は起こらなかった。
【図１】
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