(57)【要約】      （修正有）【課題】化粧料、医薬組成物等に好適に適用し得る、新たな乳化剤型を有する皮膚外用剤、及び該皮膚外用剤の製造方法の提供。【解決手段】両親媒性分子、水、油分を含有するＯ／Ｗ／Ｏ型乳化剤型の皮膚外用剤であって、前記皮膚外用剤の水相が、ベシクルを有する水相と、ラメラ液晶エマルションを有する水中油相とを含む皮膚外用剤、及び水相に予め調製したベシクル及びラメラ液晶エマルションを分散させ、分散液を得る工程、及び前記得られた分散液を油相中に分散させ、皮膚外用剤を得る工程、を含む皮膚外用剤の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
両親媒性分子、水、油分を含有するＯ／Ｗ／Ｏ型乳化剤型の皮膚外用剤であって、
前記皮膚外用剤の水相が、ベシクルを有する水相と、ラメラ液晶エマルションを有する水中油相とを含む、皮膚外用剤。
【請求項２】
前記両親媒性分子は、リン脂質、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ＭＥＬ−Ｂ、及びジェミニ型イオン性界面活性剤から選択される少なくとも１種を含む、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
更に、３価以上の多価アルコールを含む、請求項１または２に記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
前記水相は増粘剤を含む、請求項１から３のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
更に、有機変性粘土鉱物を含む、請求項１から４のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項６】
水相に、予め調製したベシクル及びラメラ液晶エマルションを分散させ、分散液を得る工程、及び
前記得られた分散液を油相中に分散させ、皮膚外用剤を得る工程、を含む皮膚外用剤の製造方法。
【請求項７】
前記分散液を得る工程において、水相中に増粘剤を含む、請求項６に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｏ／Ｗ／Ｏ型乳化剤型の皮膚外用剤に関し、詳細には、ベシクルを有する水相と、ラメラ液晶を有する液晶を有する水相とを含む、Ｏ／Ｗ／Ｏ型乳化剤型の皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
油中水乳化物は、連続相に油性成分が存在するため、保湿性が高いなどの利点を有する。このような油中水乳化物にベシクルを含有させることで、油中水乳化剤型でありながら、水溶性の有効成分の経皮吸収性を高める試みが提案されている（例えば特許文献１参照。）
【０００３】
一方で、皮膚に対して親和性が高く、保湿効果が期待される液晶構造を有する化粧料も提案されている。例えば、特許文献２には、ステロール、ポリグリセリン脂肪酸エステル、レシチンを含む乳化剤が、皮膚に塗布されている間も液晶構造を保持することができると開示されている。
また、特許文献３には、ラメラ液晶中に油性成分を安定に分散させた、クレンジング化粧料が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００７−３０８３８０号公報
【特許文献２】特開平１１−３３５２７１号公報
【特許文献３】特開２０１１−７３９７６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、化粧料、医薬組成物等に好適に適用し得る、新たな乳化剤型を提案するものである。より具体的には、油中水剤型の水相に、ベシクルを含む水相と、油性成分を包含し得るラメラ液晶エマルションを含む水相と、を含む、新規Ｏ／Ｗ／Ｏ型乳化剤型の皮膚外用剤を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、Ｏ／Ｗ／Ｏ型乳化剤型について研究を重ね、油性成分を包含し得るラメラ液晶エマルションを水相に分散させるとともに、ベシクルをも水相に分散させることが可能であることを見出し、本発明を完成させた。すなわち本発明は以下に示すとおりである。
【０００７】
（１）両親媒性分子、水、油分を含有するＯ／Ｗ／Ｏ型乳化剤型の皮膚外用剤であって、
前記皮膚外用剤の水相が、ベシクルを有する水相と、ラメラ液晶エマルションを有する水中油相とを含む、皮膚外用剤。
（２）前記両親媒性分子は、リン脂質、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ＭＥＬ−Ｂ、及びジェミニ型イオン性界面活性剤、から選択される少なくとも１種を含む、（１）に記載の皮膚外用剤。
（３）更に、３価以上の多価アルコールを含む、（１）または（２）に記載の皮膚外用剤。
（４）前記水相は増粘剤を含む、（１）から（３）のいずれかに記載の皮膚外用剤。
（５）更に、有機変性粘土鉱物を含む、（１）から（４）のいずれかに記載の皮膚外用剤
。
（６）水相に、予め調製したベシクル及びラメラ液晶エマルションを分散させ、分散液を得る工程、及び
前記得られた分散液を油相中に分散させ、皮膚外用剤を得る工程、を含む皮膚外用剤の製造方法。
（７）前記分散液を得る工程において、水相中に増粘剤を含む、（６）に記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、油中水剤型における水相に、ベシクルを含む水相と、油性成分を包含し得るラメラ液晶エマルションを含む水相と、を含む、新規Ｏ／Ｗ／Ｏ型乳化剤型の皮膚外用剤を提供することができる。
このような新規乳化剤型の皮膚外用剤により、ベシクルによる水溶性有効成分の経皮吸収性促進効果とラメラ液晶構造による保湿効果を、単一の剤型で発揮することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本実施態様に係る皮膚外用剤は、Ｏ／Ｗ／Ｏ型乳化剤型の皮膚外用剤であり、水相に特徴を有する皮膚外用剤である。
本実施態様に係る皮膚外用剤の水相は、ベシクルを有する水相と、ラメラ液晶エマルションを有する水中油相と、を含み、本実施態様に係る剤型を表すならば、（Ｏ＋Ｖ）／Ｗ／Ｏ型乳化剤型の剤型であるといえる。ただし、Ｖはベシクルを表す。
【００１０】
従来、ラメラ液晶構造を保持する化粧料を提供する技術や、ラメラ液晶中に油性成分を安定に分散させる技術が提案されており、また、油中水乳化剤型の化粧料中にベシクルを含有させる技術が提案されている。
しかしながら、油中水乳化剤型中の水相に、ラメラ液晶構造及びベシクル構造を共に含有させる試みは行われていない。これは、ラメラ液晶構造及びベシクル構造を水相中に共存させると、両構造は合一し易く、ベシクル構造が壊れてしまうと想定されるためである。
本発明者らは、ラメラ液晶構造及びベシクル構造を共に共存させても合一せず、安定的に存在する剤型が存在することに想到した。
【００１１】
本実施態様の皮膚外用剤は、ラメラ液晶構造及びベシクル構造が合一せず、安定的に存在するため、ベシクル構造が有する水性の有効成分を皮膚の内部に届けるという機能を発揮しつつ、ラメラ液晶構造が有する肌の保湿効果も発揮するという、化粧料や医薬品として好適な皮膚外用剤である。
本実施態様に係る皮膚外用剤は、上記説明したとおり（Ｏ＋Ｖ）／Ｗ／Ｏ型乳化剤型であり、このような剤型を構成する成分としては、両親媒性分子、水、油分である。
【００１２】
＜両親媒性分子＞
両親媒性分子は、親水性基と疎水性基との両方の基を有する物質を意味し、ベシクル構造やラメラ液晶構造を形成し得るものであれば特段限定されず、リン脂質；ポリグリセリン脂肪酸エステル、ＰＯＥアルキルエーテル、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ＰＯＥコレステリルエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、アルキルポリグルコシド等の非イオン性界面活性剤；バイオサーファクタント；ジェミニ型イオン性界面活性剤；グリセロ糖脂質、スフィンゴ糖脂質などの糖脂質；ステロールなどが挙げられる。
【００１３】
リン脂質としては、グリセロリン脂質、スフィンゴリン脂質などが挙げられる。
グリセロリン脂質は、グリセロリン酸骨格を有する物質で、親油基として脂肪酸エステル、長鎖アルキルエーテル、ビニルエーテルなどを有している。具体的には、ホスファチジルコリン（レシチン）、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファジイルイノシトール、ホスファチジルイノシトールポリリン酸、ホスファチジルグリセロール、ジホスファチジルグリセロール（カルジオリピン）、ホスファチジン酸、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルセリン、リゾホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸などが挙げられる。
スフィンゴリン脂質は、スフィンゴシン、フィトスフィンゴシンなどの長鎖塩基又は長鎖脂肪酸と、リン酸又はホスホン酸を有しており、セラミド１−リン酸誘導体（スフィンゴミエリンなど）、セラミド１−ホスホン酸誘導体（セラミドアミノエチルホスホン酸など）が挙げられる。
【００１４】
本実施態様において用いるリン脂質は、動植物から抽出、精製した天然物であっても、化学合成したものであっても良く、水素添加、水酸化処理などの加工を施しても良い。天然物としては、大豆又は卵黄等からの抽出・精製物であるレシチンが、市販品の入手が容易であり、好ましい。
【００１５】
非イオン性界面活性剤としては、具体的には、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ＰＯＥアルキルエーテル、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ＰＯＥコレステリルエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、アルキルポリグルコシド等が例示される。これらの内、ポリグリセリン脂肪酸エステルが好ましく、このようなポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、脂肪酸の炭素数が１２〜２２のものが好ましい。脂肪酸としてはラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸が挙げられる。このうち、オレイン酸がベシクルの安定性を高めるため、好ましい。グリセリンの重合度は２〜６が好ましく、２〜４がより好ましく２が最も好ましい。
好ましい、具体的なポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、モノオレイン酸ジグリセロールエステルを用いることが好ましい。
【００１６】
バイオサーファクタントとは、生物によって生み出される界面活性能力や乳化能力を有する物質の総称である。バイオサーファクタントとしては、マンノシルエリスリトールリピッド（ＭＥＬ）、マンノシルマンニトールリピッド（ＭＭＬ）、マンノシルソルビトールリピッド（ＭＳＬ）、マンノシルアラビトールリピッド（ＭＡｒａＬ）、マンノシルリビトールリピッド（ＭＲＬ）などが挙げられる。このうち、ＭＥＬが好ましく、ＭＥＬのうちＭＥＬ−Ｂがより好ましい。
【００１７】
ジェミニ型イオン性界面活性剤とは、一般的なイオン性界面活性剤が連結基により連結した二量体構造を持つものであり、その構造中に、少なくとも２つの疎水性鎖、少なくとも２つのイオン性基、及びスペーサー部分を含んでいる。具体的な構造としては、アシルアミノ酸リシン塩、二本鎖ビスカルボン酸型化合物、ビスピリジニウム四級アンモニウム塩型化合物等が好適に例示できる。これらのジェミニ型イオン性界面活性剤は、例えば、米国特許公報、ＵＳ４７３４２７７、ＵＳ４７６４３０６、ＵＳ４８１２２６３に記載の方法で調製することができるが、市販品も存在するので、これら市販品を入手し、使用することも可能である。かかる市販品の具体例としては、ジェミニ型アニオン性界面活性剤である、「ペリセア（登録商標）  Ｌ３０」（ジラウロイルグルタミン酸リシンＮａ  旭化成ケミカル（株）製）、「ジェミサーフα１４２」（２つのラウリル基を有するジカルボン酸  中京油脂（株）製）、ジェミニ型アニオン性界面活性剤である、「ハイジェニア
Ｓ−１００」（ビスピリジニウム四級アンモニウム塩  タマ化学工業（株）製）等が例
示できる。
【００１８】
グリセロ糖脂質としては、例えばスルホキシリボシルグリセリド、ジグリコシルジグリセリド、ジガラクトシルジグリセリド、ガラクトシルジグリセリド、グリコシルジグリセリド等が挙げられる。
スフィンゴ糖脂質としては、例えばガラクトシルセレブロシド、ラクトシルセレブロシド、ガングリオシド等が挙げられる。
【００１９】
ステロールとしては、例えばコレステロール、コレスタノール、ラノステロール、デヒドロコレステロールなどの動物性ステロール、β−シトステロール、スチグマステロール、カンペステロール、エルゴステロールなどの植物性ステロール、ミコステロール、チモステロールなどの微生物由来のステロールが挙げられる。このうち、フィトステロールが好ましい。
【００２０】
これらの両親媒性分子のうち、（Ｏ＋Ｖ）／Ｗ／Ｏ型乳化剤型の形成のしやすさから、リン脂質及びポリグリセリン脂肪酸エステルから選択される少なくとも一種を用いることが好ましく、レシチン（ホスファチジルコリン）、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、及びこれらのリゾ体、並びにモノオレイン酸ジグリセロールエステルから選択される少なくとも一種を用いることがより好ましい。
【００２１】
（Ｏ＋Ｖ）／Ｗ／Ｏ型乳化剤型の皮膚外用剤中における両親媒性分子の含有量は、皮膚外用剤の総量を基準として０．０００１〜２０質量％が好ましく、さらに好ましくは０．０００５〜１５質量％であり、最も好ましくは０．００１〜１０質量％である。当該範囲内であれば、期待する十分な保湿効果が得られ、（Ｏ＋Ｖ）／Ｗ／Ｏ型乳化剤型が安定化する。
【００２２】
＜油分＞
本実施態様の皮膚外用剤に配合される油分としては、極性油、シリコーン油、揮発性炭化水素油などが挙げられる。
極性油としては、合成エステル油として、ミリスチン酸イソプロピル、オクタン酸セチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、酢酸ラノリン、ステアリン酸イソセチル、イソステアリン酸イソセチル、１２−ヒドロキシステアリル酸コレステリル、ジ−２−エチルヘキシル酸エチレングリコール、ジペンタエリスリトール脂肪酸エステル、モノイソステアリン酸Ｎ−アルキルグリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキシル酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ペンタンエリスリトール、トリ−２−エチルヘキシル酸グリセリン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパンを挙げることができる。
【００２３】
さらに、セチル２−エチルヘキサノエート、２−エチルヘキシルパルミテート、トリミリスチン酸グリセリン、トリ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセライド、ヒマシ油脂肪酸メチルエステル、オレイン酸オイル、セトステアリルアルコール、アセトグリセライド、パルミチン酸２−ヘプチルウンデシル、アジピン酸ジイソブチル、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸−２−オクチルドデシルエステル、アジピン酸ジ−２−ヘプチルウンデシル、エチルラウレート、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、ミリスチン酸２−ヘキシルデシル、パルミチン酸２−ヘキシルデシル、アジピン酸２−ヘキシルデシル、セバチン酸ジイソプロピル、コハク酸２−エチルヘキシル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸アミル、ク
エン酸トリエチル、オクチル  メトキシシンナメート等も挙げられる。
【００２４】
また、天然油として、アボガド油、ツバキ油、タートル油、マカデミアナッツ油、トウモロコシ油、ミンク油、オリーブ油、ナタネ油、卵黄油、ゴマ油、パーシック油、小麦胚芽油、サザンカ油、ヒマシ油、アマニ油、サフラワー油、綿実油、エノ油、大豆油、落花生油、茶実油、カヤ油、コメヌカ油、シナギリ油、日本キリ油、ホホバ油、胚芽油、トリグリセリン、トリオクタン酸グリセリン、トリイソパルミチン酸グリセリン等が挙げられる。
【００２５】
シリコーンとしては、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、高重合ジメチルポリシロキサン、ジメチルシロキサン−メチル（ポリオキシエチレン）シロキサン共重合体等のポリエーテル変性シリコーン、デカメチルシクロペンタシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン等の環状シリコーン、高重合ジメチルシロキサンメチル（アミノプポピル）シロキサン共重合体等のアミノ変性シリコーン等の各種誘導体を含むシリコーン類が挙げられる。
揮発性炭化水素油としては、イソドデカン、イソヘキサデカン等が挙げられる。
【００２６】
（Ｏ＋Ｖ）／Ｗ／Ｏ型乳化剤型の皮膚外用剤中における油分の含有量は、皮膚外用剤の総量を基準として２０〜９０質量％が好ましく、さらに好ましくは２５〜７０質量％であり、最も好ましくは３０〜５０質量％である。当該範囲内であれば、より（Ｏ＋Ｖ）／Ｗ／Ｏ型乳化剤型が安定化する。
【００２７】
＜水＞
本実施態様に係る皮膚外用剤で用いられる水の配合量は、皮膚外用剤全量に対して５〜６０質量％であり、好ましくは１５〜３５質量％である。
水の配合量を当該範囲とすることにより、離漿が抑制され、（Ｏ＋Ｖ）／Ｗ／Ｏ型乳化剤型が安定化する。
【００２８】
＜ベシクル構造＞
本実施態様に係る皮膚外用剤は、ベシクルを有する水相を含む。ベシクルは両親媒性分子による脂質二重膜構造の外殻を有することを特徴とする。外観はその組成や配合量により異なるが、透明、半透明、不透明の何れかである。また粘度の低い液状から粘性液体状であるが、これもその組成や配合量により、ゲル状を呈する場合もある。
本実施態様においてベシクルは、水相中に存在し、後述する水溶性の有効成分を内包する形態が好ましい。ベシクルは、公知の方法により調製すればよく、例えば、両親媒性分子を有機溶剤で溶解し、該溶液から溶剤を除去し、その後水を加え静置することで製造することができる。
【００２９】
ベシクルを形成する両親媒性分子は特に限定されないが、オレイン酸ポリグリセロールエステルとリン脂質からベシクルを形成することで、ベシクルの高温安定性が向上し、好ましい。この場合には、ベシクルの安定性の観点から、オレイン酸ポリグリセロールエステルとリン脂質の含有比を質量比で１：５〜１：３０とすることが好ましく、１：１０〜１：２５とすることがより好ましく、１：１７〜１：２２とすることが更に好ましい。
【００３０】
＜ラメラ液晶エマルション＞
本実施態様に係る皮膚外用剤は、ラメラ液晶エマルションを有する水中油相を含む。本実施態様では、ラメラ液晶は油分を内包しており、肌上においても液晶構造を維持することができ、肌の保湿効果を発揮する。
ラメラ液晶エマルションは、両親媒性分子を用いて公知の方法により調製すればよいが、両親媒性分子に加えて、３価以上の多価アルコールを用いることラメラ液晶構造が安定
的に形成される。
ラメラ液晶構造を有するか否かは、例えば偏光顕微鏡による観察や、小角Ｘ線散乱、ＴＥＭなどにより確認することができる。
【００３１】
ラメラ液晶構造を形成する両親媒性分子は特に限定されないが、リン脂質と３価以上の多価アルコールから形成することで、安定性が向上し、好ましい。この場合には、液晶構造の観点から、リン脂質と３価以上の多価アルコールの含有比を質量比で１：１〜１：２５とすることが好ましく、１：２〜１：２０とすることがより好ましく、１：５〜１：１５とすることが更に好ましい。
【００３２】
＜有効成分＞
本実施態様に係る皮膚外用剤は、水相に含有されるベシクル中に水溶性の有効成分を、またはラメラ液晶中に脂溶性の有効成分を含有させることができる。これらの有効成分としては、美白成分、抗炎症成分、植物エキスなどが挙げられる。
美白成分としては、一般的に医薬品、化粧料等に用いられているものであれば特に限定はない。例えば、４−ｎ−ブチルレゾルシノール、アスコルビン酸グルコシド、３−О−エチルアスコルビン酸、トラネキサム酸、アルブチン、２−[（トリフェニルメチル）オ
キシ]エタノ−ル、１−（トリフェニルメチル）ピペリジン、Ｎ−（p−トルイル）システイン酸、Ｎ−（p−メトキシベンゾイル）システイン酸等が挙げられる。これらの美白成
分は、既に市販されているものもあれば、合成により入手することもできる。例えば、３−О−エチルアスコルビン酸は、特開平８−１３４０５５号公報に記載の公知の方法で合成することが出来る。市販品（日本精化製「ＶＣエチル」）もあるので、これらを入手して使用することが可能である。２−[（トリフェニルメチル）オキシ]エタノ−ル、１−（トリフェニルメチル）ピペリジンは特許文献ＷＯ２０１０−０７４０５２号パンフレットに、Ｎ−（p−トルイル）システイン酸、Ｎ−（p−メトキシベンゾイル）システイン酸はＷＯ２０１０−０５８７３０号パンフレットに、その合成方法が公開されているので、該開示に従い合成することができる。
皮膚外用剤における美白成分の含有量は、通常０．０１〜３０質量％であり、０．１〜１０質量％が好ましく、１〜５質量％がより好ましい。
【００３３】
植物抽出エキスとしては、一般的に医薬品、化粧料等に用いられているものであれば特に限定はない。例えば、アケビエキス、アスナロエキス、アスパラガスエキス、アボガドエキス、アマチャエキス、アーモンドエキス、アルニカエキス、アロエエキス、アンズエキス、イチョウエキス、ウイキョウエキス、エイジツエキス、エンメイソウエキス、オウゴンエキス、オウバクエキス、オウレンエキス、オタネニンジンエキス、オトギリソウエキス、オドリコソウエキス、オレンジエキス、カキョクエキス、カッコンエキス、カモミラエキス、カロットエキス、カワラヨモギエキス、カンゾウエキス、キウイエキス、キューカンバーエキス、グアバエキス、クジンエキス、クチナシエキス、クマザサエキス、クララエキス、クルミエキス、グレープフルーツエキス、黒米エキス、クロレラエキス、クワエキス、ゲットウヨウエキス、ゲンチアナエキス、ゲンノショウコエキス、紅茶エキス、ゴボウエキス、コメエキス、コメ発酵エキス、コメヌカ発酵エキス、コメ胚芽油、コケモモエキス、サルビアエキス、サボンソウエキス、ササエキス、サンザシエキス、サンシャエキス、サンショウエキス、シイタケエキス、ジオウエキス、シコンエキス、シソエキス、シナノキエキス、シモツケソウエキス、シャクヤクエキス、ショウキュウエキス、ショウブ根エキス、シラカバエキス、スギナエキス、ステビアエキス、ステビア発酵物、セイヨウキズタエキス、セイヨウサンザシエキス、セイヨウニワトコエキス、セイヨウノコギリソウエキス、セイヨウハッカエキス、セージエキス、ゼニアオイエキス、センキュウエキス、センブリエキス、ソウハクヒエキス、ダイオウエキス、ダイズエキス、タイソウエキス、タイムエキス、タンポポエキス、茶エキス、チョウジエキス、チンピエキス、甜茶エキス、トウガラシエキス、トウキエキス、トウキンセンカエキス、トウニンエキス、
トウヒエキス、ドクダミエキス、トマトエキス、納豆エキス、ニンジンエキス、ニンニクエキス、ノバラエキス、ハイビスカスエキス、バクモンドウエキス、ハスエキス、パセリエキス、バーチエキス、ハマメリスエキス、ヒキオコシエキス、ヒノキエキス、ビワエキス、フキタンポポエキス、フキノトウエキス、ブクリョウエキス、ブッチャーブルームエキス、ブドウエキス、ブドウ種子エキス、ヘチマエキス、ベニバナエキス、ペパーミントエキス、ボダイジュエキス、ボタンエキス、ホップエキス、マツエキス、マロニエエキス、ミズバショウエキス、ムクロジエキス、メリッサエキス、モズクエキス、モモエキス、ヤグルマギクエキス、ユーカリエキス、ユキノシタエキス、ユズエキス、ユリエキス、ヨクイニンエキス、ヨモギエキス、ラベンダーエキス、緑茶エキス、リンゴエキス、ルイボス茶エキス、レイシエキス、レタスエキス、レモンエキス、レンギョウエキス、レンゲソウエキス、ローズエキス、ローズマリーエキス、ローマカミツレエキス、ローヤルゼリーエキス、ワレモコウエキス等のエキスが好ましいものとして挙げられる。
皮膚外用剤における植物抽出エキスの含有量は、通常０．０１〜３０質量％であり、０．１〜１０質量％が好ましく、１〜５質量％がより好ましい。
【００３４】
抗炎症成分としては、クラリノン、グラブリジン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸などが挙げられ、好ましくは、グリチルリチン酸及びその塩、グリチルレチン酸アルキル及びその塩、並びに、グリチルレチン酸及びその塩である。
皮膚外用剤における抗炎症成分の含有量は、通常０．０１〜３０質量％であり、０．１〜１０質量％が好ましく、１〜５質量％がより好ましい。
【００３５】
＜有機変性粘土鉱物＞
本実施態様に係る皮膚外用剤は、安定な乳化剤型の皮膚外用剤を得る観点から、有機変性粘土鉱物を含有させることが好ましい。有機変性粘土鉱物は、粘土鉱物の一部に有機化合物の一部を共有結合乃至はイオン結合を介して結合させた粘土鉱物である。粘土鉱物としては、スクメタイト系のヘクトライト、ベントナイトやモントリロナイト、カオリナイト、イライト、マリーン粘土鉱物（海泥）、デザートローズ粘土鉱物、パスカライトなどが挙げられる。
有機化合物としては、４級アミノ基を有する化合物があげられる。具体的には、ステアリルトリメチルアンモニウムクロリド、ジメチルジステアリルアンモニウムクロリド等があげられる。
皮膚外用剤中における有機変性粘土鉱物の含有量は、１〜１０質量％が好ましく、１〜５質量％がより好ましい。
【００３６】
＜多価アルコール＞
本実施態様に係る皮膚外用剤では、３価以上の多価アルコールを含有することが好ましい。３価以上のアルコールを含有させることで、ラメラ液晶エマルションをより安定化することができる。
３価以上の多価アルコールの例としては、グリセリン、ソルビトール、マルチトールなどの糖アルコールがあげられ、このうち、グリセリンを用いることが好ましい。
皮膚外用剤中における３価以上の多価アルコールの含有量は、１〜４０質量％が好ましく、５〜３０質量％がより好ましい。
特に、両親媒性分子としてリン脂質を用いる場合には、３価以上の多価アルコールを含有によるラメラ液晶エマルション安定化の効果が高い。
【００３７】
＜フィトステロール＞
本実施態様では、水相に含まれるベシクルがフィトステロールを含有することが好ましい。フィトステロールを含有することで、両親媒性分子からなるベシクルを規則正しく配列させることができ、ベシクル安定性を高め、経皮吸収性を向上させる。
フィトステロールとしては、一般的にフィトステロール（植物性ステロール）に分類さ
れるものであれば使用できる。フィトステロールの含有量は、ベシクルを含む水相全量に対して、０．００１〜３質量％が好ましく、０．０１〜１質量％がより好ましく、０．０５〜０．３質量％がさらに好ましい。
【００３８】
本実施態様に係る皮膚外用組成物に於いては、前記の成分以外に、通常化粧料や皮膚外用医薬で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類、オレイン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類、セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン、アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類、脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等） 、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン
酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等） 、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル
等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類、ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ヘキシレングリコール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール等の多価アルコール類、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類、グアガム、クインスシード、カラギーナン、ガラクタン、アラビアガム、ペクチン、マンナン、デンプン、キサンタンガム、カードラン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、グリコーゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、トラガントガム、ケラタン硫酸、コンドロイチン、ムコイチン硫酸、ヒドロキシエチルグアガム、カルボキシメチルグアガム、デキストラン、ケラト硫酸、ローカストビーンガム、サクシノグルカン、カロニン酸，キチン、キトサン、カルボキシメチルキチン、寒天、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アルキル変性カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ベントナイト等の増粘剤、表面を処理されていても良い、
マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類、表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類、レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類、ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類、パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤、アントラニル酸系紫外線吸収剤、サリチル酸系紫外線吸収剤、桂皮酸系紫外線吸収剤、ベンゾフェノン系紫外線吸収剤、糖系紫外線吸収剤、２−（２'−ヒドロ
キシ−５'−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４'−ｔ−ブチ
ルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ６塩酸塩、ビタミンＢ６トリパルミテート、ビタミンＢ６ジオクタノエート、ビタミンＢ２又はその誘導体、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ１５又はその誘導体等のビタミンＢ類、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類などが好ましく例示できる。
【００３９】
＜皮膚外用剤＞
本実施態様に係る皮膚外用剤は、新規Ｏ／Ｗ／Ｏ型乳化剤型、要するに（Ｏ＋Ｖ）／Ｗ／Ｏ型乳化剤型であり、ベシクルを有する水相及びラメラ液晶エマルションを有する水中油相を含む。
本実施態様に係る皮膚外用剤は、ベシクルによる水溶性有効成分の経皮吸収性促進効果とラメラ液晶構造による保湿効果を、単一の剤型で発揮することができことから、医薬品、医薬部外品を包含する化粧料、皮膚外用雑貨として用いることが好ましく、化粧料が特に好ましい。
【００４０】
本実施態様に係る皮膚外用剤は、通常知られている、乳液剤形、エッセンス剤形、クリーム剤形、粉体含有剤形の何れをも取ることが出来るがクリーム剤型であることが好ましい。化粧料としては、基礎化粧料、毛髪化粧料、メークアップ化粧料の何れもが適用可能であるが、基礎化粧料に適用することが特に好ましい。
【００４１】
＜製造方法＞
本実施態様の別の実施態様は、Ｏ／Ｗ／Ｏ型乳化剤型の皮膚外用剤の製造方法である。
本実施態様に係る製造方法は、水相に、予め調製したベシクル及びラメラ液晶エマルションを分散させ、分散液を得る工程、及び得られた分散液を油相中に分散させ、皮膚外用剤を得る工程、を含む。
分散液を得る工程では、水相中に予め調製したベシクル及びラメラ液晶エマルションを添加し、加熱・撹拌により分散させる。この際、ベシクル及びラメラ液晶エマルションが合一しないように、水相に増粘剤を含有させることが好ましい。
増粘剤としては、具体的には、寒天、コラーゲン、ゼラチン、ペクチン、キサンタンガム、カラギーナン、カルボキシビニルポリマー、アルキル変性カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロースナトリウム、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースナトリウム、アクリル酸ソーダ等が例示できる。
これらの増粘剤の内、キサンタンガム、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロースナトリウム、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシビニルポリマーが好ましい。
増粘剤は、水相中に０．００１〜２質量％含有させることが好ましく、０．０１〜１質量％含有させることがより好ましい。
【００４２】
得られた分散液は、油相中に分散され、本実施態様に係るＯ／Ｗ／Ｏ型乳化剤型の皮膚外用剤を得ることができる。
分散液を油相中に分散させる方法は、公知の油中水の乳化剤を調製する方法を適宜用いて調製すればよい。
【実施例】
【００４３】
以下、実施例を用いて本発明をより詳細に説明するが、本発明が以下の実施例のみに限定されないことはいうまでもない。
＜ベシクルの調製＞
表１の成分をステンレス容器中で、８０〜９０℃で撹拌しながら混合し、溶解後、撹拌することでベシクルを調製した。その後、高圧乳化機を用いて攪拌を行って、さらにベシクルを微細化した。
なお、表１中の数値は質量％を表す。
【００４４】
【表１】
2014101294.tif 000002
【００４５】
＜ラメラ液晶エマルションの調製＞
表２（イ）の成分をステンレス容器中で７０℃〜８０℃で攪拌混合し、均一溶解した。次に成分（ロ）を７０℃〜８０℃で攪拌混合し均一溶解したものを徐々に添加した。次に成分（ハ）を均一溶解したものを７０℃〜８０℃で添加し、ホモミキサーで撹拌し乳化した。その後、成分（ニ）を添加し、室温まで冷却しラメラ液晶エマルションを調製した。なお、表２中の数値は質量％を表す。
【００４６】
【表２】
2014101294.tif 000003
【００４７】
＜複合エマルション及び比較エマルションの調製＞  
表３の組成にしたがって、複合エマルション及び比較エマルションを調製した。すなわち、成分（イ）を６０〜７０℃に加熱し、攪拌を行って均一に溶解した。そこに、攪拌を行いながら、成分（ロ）を６０〜７０℃に加熱し攪拌を行って均一に溶解したものを添加し乳化を行った。その後、室温まで冷却し、本発明の複合エマルション及び比較例のエマルションを得た。なお、表３中の数値は質量％を表す。
【００４８】
【表３】
2014101294.tif 000004
【００４９】
＜評価試験１  角層水分量の評価＞
健常成人被験者の腕部に、濃度0.5%のドデシル硫酸ナトリウム（SDS）水溶液で24時間
パッチして肌荒れを惹起した後、実施例１〜４の複合エマルション、比較例1及び２のエ
マルションを7日間塗布した部位における角層水分量の増加量を、SKICON200-EX（I.B.M社製）を用いて測定した。２０名の測定値の平均値を求めた。なお、各部位に塗布する試験サンプルは無作為に割り付けた。結果を表4に示す。
【００５０】
＜評価試験２  ＴＥＷＬ評価＞
評価試験１と同様の操作を行った部位の経皮水分蒸散量（TEWL）値を、TewameterTM210（C+K社製）を使用して測定し、以下の式を用いて回復率を求めた。２０名の測定値の平
均値を求めた。結果表4に示す。
TEWL回復率 =（TEWL0−TEWLT）／（TEWL0−TEWL100）×100  
なお、式中の記号は以下の意味を表す。
TEWL100：肌荒れ惹起前のTEWL測定値
TEWL0：パッチ直後のTEWL測定値
TEWLT：試料塗布後T日後のTEWL測定値
【００５１】
＜評価試験３  外観評価＞
評価試験１及び2における、複合エマルション及び比較例のエマルションの塗布部位を
拡大ビデオを用いて観察し、角層の状態を評価した。結果を表4に示す。
【００５２】
【表４】
2014101294.tif 000005
【産業上の利用可能性】
【００５３】
本発明は、皮膚外用剤に有用な製剤技術であり、化粧料や医薬品などの調製の際に適用できる。