(57)【要約】      （修正有）【課題】優れたＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼの阻害活性を有するアミド誘導体又はその塩の提供。【解決手段】式（１）で表されるアミド誘導体又はその塩及びそれらを含む医薬組成物。2014196291.tif 000050（Ｒ１は−ＣＨ２−Ｒ１１；Ｒ２はアルキル、ハロゲン、ハロアルキル；Ｒ３はＨ；Ｈｅｔ１は上記の化学式［６］の基；Ｈｅｔ２はピリミジニル）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式［１］で表される化合物であって、次の（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の場合のいずれかであるアミド誘導体又はその医薬上許容される塩。
【化１９】
2014196291.tif 000046
（Ａ）
Ｒ１は、次の（１）〜（３）の基のいずれかを表す。
（１）−ＣＨ２−Ｒ１１〔Ｒ１１は含窒素飽和ヘテロ環基を表す。かかる含窒素飽和ヘテロ環基は、オキソ、−ＣＨ２−Ｒ１１１（Ｒ１１１は含窒素飽和ヘテロ環基を表す）、含窒素飽和ヘテロ環基、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ及び（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルからなる群から選択される一つの基で置換されており、さらに、１〜２個の同一又は異なる、アルキル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル又はジアルキルカルバモイルで置換されていてもよい。〕、
（２）−Ｏ−Ｒ１２〔Ｒ１２は含窒素飽和ヘテロ環基を表す。かかる含窒素飽和ヘテロ環基は、１〜３個の同一又は異なる、オキソ、−ＣＨ２−Ｒ１２１（Ｒ１２１は含窒素飽和ヘテロ環基を表す）、含窒素飽和ヘテロ環基、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、アルキル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル又はジアルキルカルバモイルで置換されていてもよい。〕、
（３）−ＣＨ＝Ｒ１３〔Ｒ１３は含窒素飽和ヘテロ環基を表す。かかる含窒素飽和ヘテロ環基は、１〜３個の同一又は異なる、オキソ、−ＣＨ２−Ｒ１３１（Ｒ１３１は含窒素飽和ヘテロ環基を表す）、含窒素飽和ヘテロ環基、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、アルキル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル又はジアルキルカルバモイルで置換されていてもよい。〕。
Ｒ２は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アシル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル又はシアノを表す。
Ｒ３は、水素、ハロゲン又はアルコキシを表す。
Ｈｅｔ１は、次の化学式［２］〜［８］のいずれかの基を表す。
【化２０】
2014196291.tif 000047
Ｈｅｔ２は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又は１，２−ジヒドロピリダジニルを表す（かかるＨｅｔ２は、１〜３個の同一又は異なる、アルキル、ハロゲン又はアミノで置換されていてもよい。）。
但し、Ｒ１１が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニル（かかるピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルは、オキソ、−ＣＨ２−Ｒ１１１（Ｒ１１１は含窒素飽和ヘテロ環基を表す）、含窒素飽和ヘテロ環基、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ及び（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルからなる群から選択される一つの基で置換されており、さらに、１〜２個の同一又は異なる、アルキル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル又はジアルキルカルバモイルで置換されていてもよい。）であり、Ｈｅｔ１が、式［６］の基であり、Ｈｅｔ２が、ピラジニル又はアルキルで置換されていてもよいピリジルである化合物を除く。
（Ｂ）
Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｒ１４（Ｒ１４は含窒素飽和ヘテロ環基を表す。かかる含窒素飽和ヘテロ環基は、１〜３個の同一又は異なる、アルキル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル又はジアルキルカルバモイルで置換されていてもよい。）を表す。
Ｒ２は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アシル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル又はシアノを表す。
Ｒ３は、水素、ハロゲン又はアルコキシを表す。
Ｈｅｔ１は、次の化学式［９］の基を表す。
【化２１】
2014196291.tif 000048
Ｈｅｔ２は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又は１，２−ジヒドロピリダジニルを表す（かかるＨｅｔ２は、１〜３個の同一又は異なる、アルキル、ハロゲン又はアミノで置換されていてもよい。）。
（Ｃ）
Ｒ１は、次の（１）〜（３）の基のいずれかを表す。
（１）−ＣＨ２−Ｒ１１〔Ｒ１１は含窒素飽和ヘテロ環基を表す。かかる含窒素飽和ヘテロ環基は、オキソ、−ＣＨ２−Ｒ１１１（Ｒ１１１は含窒素飽和ヘテロ環基を表す）、含窒素飽和ヘテロ環基、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ及び（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルからなる群から選択される一つの基で置換されており、さらに、１〜２個の同一又は異なる、アルキル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル又はジアルキルカルバモイルで置換されていてもよい。〕、
（２）−Ｏ−Ｒ１２〔Ｒ１２は含窒素飽和ヘテロ環基を表す。かかる含窒素飽和ヘテロ環基は、１〜３個の同一又は異なる、オキソ、−ＣＨ２−Ｒ１２１（Ｒ１２１は含窒素飽和ヘテロ環基を表す）、含窒素飽和ヘテロ環基、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、アルキル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル又はジアルキルカルバモイルで置換されていてもよい。〕、
（３）−ＣＨ＝Ｒ１３〔Ｒ１３は含窒素飽和ヘテロ環基を表す。かかる含窒素飽和ヘテロ環基は、１〜３個の同一又は異なる、オキソ、−ＣＨ２−Ｒ１３１（Ｒ１３１は含窒素飽和ヘテロ環基を表す）、含窒素飽和ヘテロ環基、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、アルキル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル又はジアルキルカルバモイルで置換されていてもよい。〕。
Ｒ２は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アシル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル又はシアノを表す。
Ｒ３は、水素、ハロゲン又はアルコキシを表す。
Ｈｅｔ１は、次の化学式［９］の基を表す。の基を表す。
【化２２】
2014196291.tif 000049
Ｈｅｔ２は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又は１，２−ジヒドロピリダジニルを表す（かかるＨｅｔ２は、１〜３個の同一又は異なる、アルキル、ハロゲン又はアミノで置換されていてもよい。）。
【請求項２】
次の（１）〜（１３）の化合物からなる群から選択される化合物である、請求項１記載のアミド誘導体又はその医薬上許容される塩。
（１）４−（１−メチルピペリジン−４−イリデンメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（２）４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（３）４−（１−メチルピペラジン−４−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（３−ピリジル）ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（４）４−（１−メチルピペラジン−４−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（５−ピリミジニル）ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（５）（−）−４−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（６）４−［（Ｓ）−２−（１−ピロリジニルメチル）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（７）４−［３−（ジメチルアミノメチル）アゼチジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（８）４−［（Ｓ）−３−（１−ピロリジニル）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（９）４−｛４−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イルメチル｝−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（１０）４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（４−ピリジル）チアゾール−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（１１）４−［（Ｒ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（１２）４−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（１３）４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
【請求項３】
次の（１）〜（３７）の化合物からなる群から選択される化合物である、アミド誘導体又はその医薬上許容される塩。
（１）３−ジフルオロメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（２）３−エチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（３）４−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（４）３，５−ジクロロ−４−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（５）３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛３−［４−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルフェニル｝ベンズアミド
（６）４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（７）４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛３−［４−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルフェニル｝ベンズアミド
（８）３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（９）３−フルオロメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（１０）４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（１１）４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（１２）４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（１３）４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（１４）４−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（１５）４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（１６）４−［（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（１７）４−（１−ピペラジニルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛３−［４−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルフェニル｝ベンズアミド
（１８）４−（１−ピペラジニルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（１９）４−（１−ピペラジニルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（２０）４−（３−カルバモイルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（２１）４−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（２２）４−（３−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（２３）４−（（Ｓ）−３−メチルピぺラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（２４）４−（（Ｒ）−３−メチルピぺラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（２５）４−［（Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（２６）４−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−２−メチルピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（２７）４−（（Ｓ）−３−アミノピペリジノメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（２８）４−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジノメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（２９）４−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（３０）４−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メチルピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（３１）４−［（Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（３２）４−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピぺラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（３３）４−（（Ｒ）−３，４−ジメチルピぺラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（３４）４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（３５）４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（３６）４−（１−メチルピペリジン−４−イリデンメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（３７）４−［（Ｒ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
【請求項４】
４−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミドの化合物である、請求項３記載のアミド誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載のアミド誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれかに記載のアミド誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有するＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼ阻害剤。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれかに記載のアミド誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する慢性骨髄性白血病治療剤。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれかに記載のアミド誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する急性リンパ性白血病治療剤。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれかに記載のアミド誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する急性骨髄性白血病治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミド誘導体又はその塩、及びアミド誘導体又はその塩を有効成分とする医薬組成物に関する。
ＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼ（例えば、非特許文献１参照。）は細胞の異常増殖を引き起こすが、その活性を阻害する化合物は、ＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼの活性が原因となっている疾患、例えば、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病の予防又は治療に有用である（例えば、非特許文献２参照。）。
【背景技術】
【０００２】
ｂｃｒは第２２染色体、ａｂｌは第９染色体に存在する遺伝子であり、この第２２染色体と第９染色体の転座によりフィラデルフィア染色体が形成される。該染色体の遺伝子産物であるＢＣＲ−ＡＢＬは、チロシンキナーゼ活性を有するタンパク質であり、恒常的に増殖シグナルを出し、細胞の異常増殖を引き起こすことが知られている（例えば、非特許文献２参照。）。
従って、ＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼ活性を阻害することにより、該キナーゼが要因となって引き起こされる細胞の増殖を抑制することが可能であり、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病等の疾患治療に有効である。同作用を有する薬物としてグリベック（登録商標）（例えば、特許文献１参照。）が既に上市されているが、同じ作用機序を有する上市薬剤は他になく、より優れた医薬品の開発が望まれている。また、同作用を有する薬物が、特許文献１及び特許文献２に記載されている。
さらに近年、慢性骨髄性白血病の急性転化例やＢＣＲ−ＡＢＬ陽性急性リンパ性白血病において、グリベックの投与により寛解の得られた患者の多くに再発が認められることが報告されている（例えば、非特許文献３参照。）。再発した患者の白血病細胞を調べたところ、Ｅ２５５Ｋ等の変異体の出現が認められている（例えば、非特許文献４〜７参照。）。さらにＢＣＲ−ＡＢＬ陽性の急性リンパ性白血病患者に対するグリベックの投与例においても、Ｅ２５５Ｋを中心とした変異を示す耐性細胞の出現が認められている（例えば、非特許文献８参照。）。今後グリベックの使用が広まるにつれ、さらなる耐性患者の増加とそれに対する治療法確立が求められることになる。
【０００３】
【特許文献１】特開平６−８７８３４号公報
【特許文献２】国際公開第０２／２２５９７号パンフレット
【非特許文献１】Ｓｈｔｉｖｅｌｍａｎ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．：Ｎａｔｕｒｅ，１９８５，３１５，５５０−５５４
【非特許文献２】Ｄａｌｅｙ  Ｇ  Ｑ，ｅｔ  ａｌ．：Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９０，２４７，８２４−８３０
【非特許文献３】Ｄｒｕｋｅｒ  Ｂ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．：Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００１，３４４，１０３８−１０４２
【非特許文献４】Ｗｅｉｓｂｅｒｇ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．：Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔ  Ｕｐｄａｔ，２００１，４，２２−２８
【非特許文献５】Ｇｏｒｒｅ  Ｍ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．：Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００１，２９３，８７６−８８０
【非特許文献６】Ｂｌａｇｏｓｋｌｏｎｎｙ  Ｍ  Ｖ：Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００２，１６，５７０−５７２
【非特許文献７】Ｈｏｃｈｈａｕｓ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．：Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００２，１６，２１９０−２１９６
【非特許文献８】Ｈｏｆｍａｎｎ  Ｗ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．：ｂｌｏｏｄ，２００２，９９，１８６０−１８６２
【非特許文献９】Ｄｅｎｉｎｇｅｒ  Ｗ  Ｎ，ｅｔ  ａｌ．：ｂｌｏｏｄ，２０００，９６，３３４３−３３５６
【非特許文献１０】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，１１３３−１１３５
【非特許文献１１】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，１１４４−１１５７
【非特許文献１２】Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ．，１９５０，６９，６７３−６９９
【非特許文献１３】Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７０，７，１１３７−１１４１
【非特許文献１４】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９９，１２１，４３６９−４３７８
【非特許文献１５】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９７，３８，８００５−８００８
【非特許文献１６】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，３４０６−３４１７
【非特許文献１７】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，３８９５−３９０５
【非特許文献１８】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，１５０８−１５１８
【非特許文献１９】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７５，１８，１０７７−１０８８
【非特許文献２０】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００１，１１，２２３５−２２３９
【非特許文献２１】Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，２０００，３７，１４５７−１４６２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、優れたＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼの阻害活性を有する新規なアミド誘導体又はその医薬上許容される塩を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、種々の化合物について鋭意検討したところ、ある新規なアミド誘導体及びその医薬上許容される塩（以下、「本発明化合物」という）が上記目的を達成することを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
本発明として、次の一般式［１］で表される化合物であって、次の（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の場合のいずれかであるアミド誘導体又はその医薬上許容される塩を挙げることができる。
【化１】
2014196291.tif 000002
（Ａ）
Ｒ１は、次の（１）〜（３）の基のいずれかを表す。
（１）−ＣＨ２−Ｒ１１〔Ｒ１１は含窒素飽和ヘテロ環基を表す。かかる含窒素飽和ヘテロ環基は、オキソ、−ＣＨ２−Ｒ１１１（Ｒ１１１は含窒素飽和ヘテロ環基を表す）、含窒素飽和ヘテロ環基、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ及び（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルからなる群から選択される一つの基で置換されており、さらに、１〜２個の同一又は異なる、アルキル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル又はジアルキルカルバモイルで置換されていてもよい。〕、
（２）−Ｏ−Ｒ１２〔Ｒ１２は含窒素飽和ヘテロ環基を表す。かかる含窒素飽和ヘテロ環基は、１〜３個の同一又は異なる、オキソ、−ＣＨ２−Ｒ１２１（Ｒ１２１は含窒素飽和ヘテロ環基を表す）、含窒素飽和ヘテロ環基、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、アルキル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル又はジアルキルカルバモイルで置換されていてもよい。〕、
（３）−ＣＨ＝Ｒ１３〔Ｒ１３は含窒素飽和ヘテロ環基を表す。かかる含窒素飽和ヘテロ環基は、１〜３個の同一又は異なる、オキソ、−ＣＨ２−Ｒ１３１（Ｒ１３１は含窒素飽和ヘテロ環基を表す）、含窒素飽和ヘテロ環基、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、アルキル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル又はジアルキルカルバモイルで置換されていてもよい。〕。
Ｒ２は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アシル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル又はシアノを表す。
Ｒ３は、水素、ハロゲン又はアルコキシを表す。
Ｈｅｔ１は、次の化学式［２］〜［８］のいずれかの基を表す。
【化２】
2014196291.tif 000003
Ｈｅｔ２は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又は１，２−ジヒドロピリダジニルを表す（かかるＨｅｔ２は、１〜３個の同一又は異なる、アルキル、ハロゲン又はアミノで置換されていてもよい。）。
但し、Ｒ１１が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニル（かかるピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルは、オキソ、−ＣＨ２−Ｒ１１１（Ｒ１１１は含窒素飽和ヘテロ環基を表す）、含窒素飽和ヘテロ環基、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ及び（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルからなる群から選択される一つの基で置換されており、さらに、１〜２個の同一又は異なる、アルキル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル又はジアルキルカルバモイルで置換されていてもよい。）であり、Ｈｅｔ１が、式［６］の基であり、Ｈｅｔ２が、ピラジニル又はアルキルで置換されていてもよいピリジルである化合物を除く。
（Ｂ）
Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｒ１４（Ｒ１４は含窒素飽和ヘテロ環基を表す。かかる含窒素飽和ヘテロ環基は、１〜３個の同一又は異なる、アルキル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル又はジアルキルカルバモイルで置換されていてもよい。）を表す。
Ｒ２は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アシル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル又はシアノを表す。
Ｒ３は、水素、ハロゲン又はアルコキシを表す。
Ｈｅｔ１は、次の化学式［９］〜［１０］のいずれかの基を表す。
【化３】
2014196291.tif 000004
Ｈｅｔ２は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又は１，２−ジヒドロピリダジニルを表す（かかるＨｅｔ２は、１〜３個の同一又は異なる、アルキル、ハロゲン又はアミノで置換されていてもよい。）。
（Ｃ）
Ｒ１は、次の（１）〜（３）の基のいずれかを表す。
（１）−ＣＨ２−Ｒ１１〔Ｒ１１は含窒素飽和ヘテロ環基を表す。かかる含窒素飽和ヘテロ環基は、オキソ、−ＣＨ２−Ｒ１１１（Ｒ１１１は含窒素飽和ヘテロ環基を表す）、含窒素飽和ヘテロ環基、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ及び（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルからなる群から選択される一つの基で置換されており、さらに、１〜２個の同一又は異なる、アルキル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル又はジアルキルカルバモイルで置換されていてもよい。〕、
（２）−Ｏ−Ｒ１２〔Ｒ１２は含窒素飽和ヘテロ環基を表す。かかる含窒素飽和ヘテロ環基は、１〜３個の同一又は異なる、オキソ、−ＣＨ２−Ｒ１２１（Ｒ１２１は含窒素飽和ヘテロ環基を表す）、含窒素飽和ヘテロ環基、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、アルキル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル又はジアルキルカルバモイルで置換されていてもよい。〕、
（３）−ＣＨ＝Ｒ１３〔Ｒ１３は含窒素飽和ヘテロ環基を表す。かかる含窒素飽和ヘテロ環基は、１〜３個の同一又は異なる、オキソ、−ＣＨ２−Ｒ１３１（Ｒ１３１は含窒素飽和ヘテロ環基を表す）、含窒素飽和ヘテロ環基、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、アルキル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル又はジアルキルカルバモイルで置換されていてもよい。〕。
Ｒ２は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アシル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル又はシアノを表す。
Ｒ３は、水素、ハロゲン又はアルコキシを表す。
Ｈｅｔ１は、次の化学式［９］〜［１０］のいずれかの基を表す。
【化４】
2014196291.tif 000005
Ｈｅｔ２は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又は１，２−ジヒドロピリダジニルを表す（かかるＨｅｔ２は、１〜３個の同一又は異なる、アルキル、ハロゲン又はアミノで置換されていてもよい。）。
上記の一般式［１］で表される化合物の中で好ましい化合物は、次の（１）〜（１４）のアミド誘導体又はその医薬上許容される塩である。
（１）４−（１−メチルピペリジン−４−イリデンメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（２）４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（３）４−（１−メチルピペラジン−４−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（３−ピリジル）ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（４）４−（１−メチルピペラジン−４−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（５−ピリミジニル）ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（５）（−）−４−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（６）４−［（Ｓ）−２−（１−ピロリジニルメチル）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（７）４−［３−（ジメチルアミノメチル）アゼチジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（８）４−［（Ｓ）−３−（１−ピロリジニル）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（９）４−｛４−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イルメチル｝−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（１０）４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（４−ピリジル）チアゾール−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（１１）４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（１２）４−［（Ｒ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（１３）４−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（１４）４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
また、本発明としては、次の（１）〜（３７）のアミド誘導体又はその医薬上許容される塩を挙げることができる。
（１）３−ジフルオロメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（２）３−エチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（３）４−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（４）３，５−ジクロロ−４−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（５）３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛３−［４−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルフェニル｝ベンズアミド
（６）４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（７）４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛３−［４−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルフェニル｝ベンズアミド
（８）３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（９）３−フルオロメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（１０）４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（１１）４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（１２）４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（１３）４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（１４）４−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（１５）４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（１６）４−［（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（１７）４−（１−ピペラジニルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛３−［４−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルフェニル｝ベンズアミド
（１８）４−（１−ピペラジニルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（１９）４−（１−ピペラジニルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（２０）４−（３−カルバモイルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（２１）４−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（２２）４−（３−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（２３）４−（（Ｓ）−３−メチルピぺラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（２４）４−（（Ｒ）−３−メチルピぺラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（２５）４−［（Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（２６）４−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−２−メチルピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（２７）４−（（Ｓ）−３−アミノピペリジノメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（２８）４−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジノメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（２９）４−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（３０）４−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メチルピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（３１）４−［（Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（３２）４−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピぺラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（３３）４−（（Ｒ）−３，４−ジメチルピぺラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（３４）４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（３５）４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（３６）４−（１−メチルピペリジン−４−イリデンメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（３７）４−［（Ｒ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
【０００７】
また、本発明としては、本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成物、例えば、ＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼ阻害剤を挙げることができる。より具体的には、例えば、慢性骨髄性白血病治療剤、急性リンパ性白血病治療剤、急性骨髄性白血病治療剤としての医薬組成物を挙げることができる。
【０００８】
本発明化合物は、ＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼの阻害活性を有し、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病等の疾患に対する治療薬又は予防薬として有用である（例えば、非特許文献９参照。）。
以下に本発明を詳述する。
【０００９】
「含窒素飽和ヘテロ環基」としては、環構成原子として、窒素原子を少なくとも１個有する飽和環基であり、さらに、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を、同一又は異なって、１個〜３個含んでいてもよい、４〜８員飽和環基が挙げられる。環構成原子として窒素原子又は硫黄原子を有している場合、かかる窒素原子、硫黄原子はオキシドを形成してもよい。例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニルが挙げられる。但し、Ｒ１３の「含窒素飽和ヘテロ環基」は、Ｒ１３と二重結合を介して結合する環構成原子及びその両隣の環構成原子が炭素原子のものに限られ、例えば、−ＣＨ＝Ｒ１３がピペリジン−４−イリデンメチルを挙げることができる。
「アルキル」としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜１０個のもの、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルが挙げられる。特に、直鎖状の炭素数１〜３のものが好ましい。
「ジアルキルアミノアルキル」、「アルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「ハロアルキル」、「ヒドロキシアルキル」、「モノアルキルアミノ」、「ジアルキルアミノ」、「モノアルキルカルバモイル」、「ジアルキルカルバモイル」、「アルコキシアルキル」及び「ヒドロキシアルキル」のアルキル部分としては、上記のアルキルが挙げられる。
「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
「ハロアルキル」には、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキルを含み、「ハロアルキル」のハロゲン部分としては、上記のハロゲンが挙げられる。「ハロアルキル」としては、例えば、フルオロメチル、２−フルオロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。
「アシル」としては、炭素数１〜１１のもの、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
「ピリジル」としては、例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルが挙げられる。
「ピリミジニル」としては、例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニルが挙げられる。
「ピラジニル」としては、例えば、２−ピラジニルが挙げられる。
「ピリダジニル」としては、例えば、３−ピリダジニル、４−ピリダジニルが挙げられる。
「１，２−ジヒドロピリダジニル」としては、例えば、１，２−ジヒドロピリダジン−３−イル、１，２−ジヒドロピリダジン−４−イルが挙げられる。
「飽和環状アミノ基」としては、環構成原子として、窒素原子を少なくとも１個有する飽和環状アミノ基であり、さらに、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を、同一又は異なって、１個〜３個含んでいてもよい、４〜８員飽和環基が挙げられる。環構成原子として窒素原子又は硫黄原子を有している場合、かかる窒素原子、硫黄原子はオキシドを形成してもよい。例えば、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−アゼチジニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルが挙げられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明化合物は、公知化合物又は容易に調製可能な中間体から、例えば下記の方法に従って製造することができる。本発明化合物の製造において、原料が反応に影響を及ぼす置換基を有する場合には、原料をあらかじめ公知の方法により適当な保護基で保護した後に反応を行うのが一般的である。保護基は、反応後に、公知の方法により脱離することができる。
【００１１】
製法１
【化５】
2014196291.tif 000006

〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｈｅｔ１及びＨｅｔ２は、前記と同義である。〕
本反応は、化合物［１１］と化合物［１２］との縮合反応であって、それ故、縮合反応としてそれ自体知られた公知の方法によって行われる。化合物［１２］で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体と、化合物［１１］で表されるアミンを反応させることにより、化合物［１］を製造することができる。化合物［１２］の反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド（例えば、酸クロリド、酸ブロミド）、混合酸無水物、イミダゾリド、活性アミド等、アミド縮合形成反応に通常用いられるものを挙げることができる。カルボン酸［１２］を用いる場合は、縮合剤（例えば、１，１’−オキサリルジイミダゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノホスホン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジド、よう化  ２−クロロ−１−メチルピリジニウム、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート）が使用され、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンの有機塩基）の存在又は非存在下に、−２０〜１００℃で反応を行う。使用される溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。この際、添加剤（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド等）を加えることもできる。反応時間は、原料及び縮合剤の種類、反応温度等によって異なるが、通常、３０分〜２４時間が適当である。化合物［１２］及び縮合剤の使用量は、化合物［１１］に対して１〜３倍モル量が好ましい。化合物［１２］の反応性誘導体として、例えば酸ハライドを用いる場合は、ピリジン、４−メチルピリジンなどのピリジン系溶媒又は前記と同じ塩基と溶媒を使用し、−２０〜１００℃で反応を行う。また、添加物として、例えば４−（ジメチルアミノ）ピリジンを加えることもできる。反応時間は、使用する酸ハライドの種類、反応温度によって異なるが、通常、３０分〜２４時間が適当である。
【００１２】
製法１で用いる原料化合物［１１］の製法
原料化合物である化合物［１１］であってＨｅｔ１が化学式［６］の基である場合は、例えば上述の特許文献１に記載の方法と同様の方法により製造することができる。
【００１３】
原料化合物である化合物［１１］であってＨｅｔ１が化学式［４］、［５］、［７］及び［９］の基である場合は、次の方法に従って製造することができる。
【化６】
2014196291.tif 000007

〔式中、Ｈｅｔ１及びＨｅｔ２は、前記と同義である。Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、アルキル又はヒドロキシを表し、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はアルキルを表し、Ｘ１はハロゲンを表す。〕
工程１
本反応は化合物［１３］と、有機ホウ素化合物［１４］又は有機スズ化合物［１５］を用いたクロスカップリング反応であり、公知の方法によって行うことができる。本反応は、例えばパラジウム触媒存在下、適当な溶媒中、２０〜２００℃で行う。一般的にパラジウム触媒として、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウムなどが使用され、反応溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、ピリジン、トリエチルアミンなどの有機アミン類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。化合物［１４］を用いる場合、塩基（例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、りん酸三カリウム）の添加が必須である。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、１〜４８時間が適当である。
工程２
本反応は、化合物［１６］の芳香族ニトロ基のアミノ基への還元反応であり、それ故、還元反応としてそれ自体知られた公知の方法によって行われる。反応は、酸性条件下で亜鉛やスズを用いて処理する方法がある。また接触還元法としては、例えば白金、ラネーニッケル、白金−炭素（Ｐｔ−Ｃ）、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、ルテニウム錯体などを触媒として水素化することができる。その他、亜ジチオン酸ナトリウムなどの硫化物を用いる方法や、金属触媒下、ギ酸アンモニウム、ヒドラジンなどで還元する方法もある。
【００１４】
原料化合物である化合物［１３］は、例えば、Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅらのパラジウム触媒を用いた方法（非特許文献１０、１１参照）を用い、Ｈｅｔ１が化学式［４］の基の場合は、例えば、２，４−ジクロロピリジン（例えば、非特許文献１２に記載の方法に準じて製造することができる。）と２−メチル−５−ニトロアニリンを反応させることによって製造することができる。Ｈｅｔ１が化学式［５］の基の場合は、例えば、１−ブロモ−３−ヨードベンゼンと２−メチル−５−ニトロアニリンを反応させることによって製造することができる。Ｈｅｔ１が化学式［７］の基の場合は、例えば、２，６−ジクロロピラジンと２−メチル−５−ニトロアニリンを反応させることによって製造することができる。Ｈｅｔ１が化学式［９］の基の場合は、例えば、４，６−ジクロロピリミジンと２−メチル−５−ニトロアニリンを反応させることによって製造することができる。反応溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応は塩基の存在下、７０〜１００℃で行われる。パラジウム触媒としては、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム、酢酸パラジウム、トリ（ｏ−トリルホスフィン）パラジウムなどが挙げられる。通常、使用するパラジウムの量は、ハロゲン化アリールに対し０．５〜４モル％が適当である。パラジウム触媒の配位子としては、例えば、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル［（±）−ＢＩＮＡＰ］などが使用できる。また、使用される塩基は、例えば、ナトリウム  ｔ−ブトキシド、カリウム  ｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、１〜３６時間が適当である。
【００１５】
また化合物［１３］は、Ｈｅｔ１が化学式［４］の基の場合は、例えば、２，４−ジクロロピリジン、化学式［９］の基の場合は、例えば、４，６−ジクロロピリミジンを用い、２−メチル−５−ニトロアニリンと適当な溶媒中または無溶媒で、塩基の存在または非存在下、２０〜２００℃で反応させることによっても製造することができる。使用される塩基は、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウムなどを挙げることができる。使用される溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、テトラヒドロフラン、ジブチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、エチレングリコール、２−メトキシエタノールなどのアルコール類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、１〜２４時間が適当である。
【００１６】
また、原料化合物である化合物［１６ａ］（Ｈｅｔ１が化学式［４］の基である化合物［１６］）は、例えば、次の方法に従っても製造することができる。
【化７】
2014196291.tif 000008

〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＨｅｔ２は、前記と同義である。Ｘ２及びＸ３はハロゲンを表す。〕
工程１
本反応は化合物［１７］と有機ホウ素化合物［１４］又は有機スズ化合物［１５］を用いたクロスカップリング反応であり、前述の方法にしたがって行うことができる。
工程２
化合物［１８］をハロゲン化することにより化合物［１９］を製造する。それ故、ハロゲン化反応としてそれ自体知られた公知の方法によって行われる。反応は通常、オキシ塩化りん、オキシ臭化りん、五塩化りん、五臭化りんなどを用い、必要に応じ適当な溶媒中で行われる。反応溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジブチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応温度は通常、室温〜１３０℃で行われ、反応時間は通常２０分〜２４時間が適当である。
工程３
化合物［１９］と化合物［２０］を前述のパラジウム触媒を用いた方法（例えば、非特許文献１０、１１参照）を用い反応させて、化合物［１６ａ］を製造することができる。
【００１７】
また、化合物［１１ａ］（Ｈｅｔ１が化学式［４］の基である化合物［１１］）は、化合物［１９］と化合物［２１］を前述のパラジウム触媒を用いた方法（例えば、非特許文献１０、１１参照）を用い反応させて化合物［２２］とし、化合物［２２］を脱保護することによって製造することができる。
【化８】
2014196291.tif 000009
〔式中、Ｈｅｔ２及びＸ３は前記と同義である。Ｒ９は保護基を表す。〕
工程１  
原料化合物［２１］は、２，４−ジアミノトルエンを公知の方法により適当な保護基で保護し製造できる。保護基としては、例えば、べンゾイル、アセチル、ホルミルなどのアシル誘導体やベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルなどのウレタン型誘導体などが挙げられる。化合物［１９］と化合物［２１］を前述のパラジウム触媒を用い反応させて化合物［２２］を製造することができる。
工程２
化合物［２２］の脱保護反応としては、例えば、アシル型の保護基の場合は、酸またはアルカリによる加水分解、アンモニア水、ヒドラジンなどにより除去できる。加水分解に使用される酸としては塩酸、硫酸のような無機酸、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基を挙げることができる。反応溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応温度は０〜１００℃で行われ、反応時間は通常、数分〜２４時間である。また、保護基がウレタン型誘導体の場合には、使用する保護基の種類により異なるが、パラジウム触媒などによる加水素分解、塩酸、トリフルオロ酢酸、よう化トリメチルシリル、三ふっ化ホウ素などにより脱保護することができる。
【００１８】
原料化合物である化合物［１１］であってＨｅｔ１が化学式［１０］の基である化合物［１１ｂ］の場合は、例えば非特許文献１３に記載の方法と同様の方法により［１６ｂ］を製造し、後述する芳香族ニトロ基のアミノ基への還元反応に付し製造することができる。
【化９】
2014196291.tif 000010
〔式中、Ｈｅｔ２は前記と同義である。〕
【００１９】
製法１で用いる原料化合物［１２］の製法
原料化合物［１２］が化合物［１２ａ］の場合は、例えば次の方法に従って製造することができる。
【化１０】
2014196291.tif 000011

［式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ１２は前記と同義である。Ｘ４はハロゲンを表す。］
工程１
ハロゲン化アリール［２３］とアルコール［２４］とのエーテル結合形成反応によって化合物［２５］を製造することができる。本反応は、化合物［２３］とアルコール類の求核置換反応であり、公知の方法によって行われる。本反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下で行われる。使用される好適な塩基としては、通常使用される任意の塩基性物質（例えば、ピリジン、トリエチルアミン）、アルカリ金属のアルコキシド（例えば、カリウムｔ−ブトキシド）、金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）、無機塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）を挙げることができる。使用される溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、ジメチルスルホキシド、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応温度は、通常、−７８〜２００℃で行われ、反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、３０分〜２４時間が適当である。またこの種の置換反応では銅粉、ハロゲン化銅（Ｉ）あるいは銅アルコキシドが触媒となる。別法としてＡ．Ａｒａｎｙｏｓらあるいは、Ｇ．Ｍａｎｎらのパラジウム触媒を用いた方法（例えば、非特許文献１４、１５参照。）を用い、ハロゲン化アリール［２３］とアルコール［２４］から化合物［２５］を製造することができる。
工程２
化合物［２５］を加水分解することにより化合物［１２ａ］を製造することができる。反応は通常、酸または塩基存在下、適当な溶媒中で行われる。加水分解に使用される酸としては塩酸、硫酸のような無機酸、酢酸、ギ酸のような有機酸、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基を挙げることができる。反応溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、エチレングリコールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応温度は０〜２００℃で行われ、反応時間は通常、３０分〜２４時間が適当である。
【００２０】
原料化合物［１２］が化合物［１２ｂ］の場合は、例えば次の方法に従って製造することができる。
【化１１】
2014196291.tif 000012
〔式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ１３は前記と同義である。Ｒ１０はアルキルを表し、Ｑはトリアリールホスホニウムハライド塩又はジアルコキシホスホリルを表す。〕
工程１
本反応は、有機リン化合物［２６］と化合物［２７］とのＷｉｔｔｉｇ反応又はＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ  反応であって、それ故、Ｗｉｔｔｉｇ反応又はＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ  反応としてそれ自体知られた公知の方法によって行われる。反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下、−７８〜１５０℃で行われる。使用される塩基は、例えば、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔ−ブトキシド、リチウム  ジイソプロピルアミドなどを挙げることができる。使用される溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応時間は、原料及び縮合剤の種類、反応温度等によって異なるが、通常、３０分〜２４時間が適当である。
原料化合物である化合物［２６］はアルキル（トリアリール）ホスホニウム  ハライド塩、又はアルキル（ジアルコキシ）ホスホリルであり、各々例えば非特許文献１６、１７に記載の方法に準じて、製造することができる。
工程２
化合物［２８］を加水分解することにより化合物［１２ｂ］を製造することができる。反応は通常、酸または塩基存在下、適当な溶媒中で行われる。加水分解に使用される酸としては塩酸、硫酸のような無機酸、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基を挙げることができる。反応溶媒としては例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応温度は０〜１００℃で行われ、反応時間は通常、３０分〜２４時間である。
【００２１】
原料化合物［１２］が化合物［１２ｃ］の場合は、例えば次の方法に従って製造することができる。
【化１２】
2014196291.tif 000013
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４及びＱは、前記と同義である。〕

工程１
本反応は、有機リン化合物［２６］と化合物［２９］又は化合物［３０］とのＷｉｔｔｉｇ反応又はＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ  反応であって、前述の化合物［２６］から［２８］の一般合成法に準じて、製造することができる。
工程２
化合物［３１］を加水分解することにより化合物［３２］を製造し、化合物［３２］を還元することにより、化合物［１２ｃ］を製造することができる。又は、化合物［３１］を還元することにより化合物［３３］を製造し、化合物［３３］を加水分解することにより、化合物［１２ｃ］を製造することができる。かかる加水分解反応は、前述の化合物［２８］から［１２ｂ］の一般合成法に準じて、製造することができる。また、かかる還元反応は、公知の方法によって行うことができる。
【００２２】
また、Ｒ１１又はＲ１４が飽和環状アミノ基の場合は、例えば次の方法によっても製造することができる。
【化１３】
2014196291.tif 000014
［式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ１０は前記と同義である。Ｒ１５は飽和環状アミノ基を表す。Ｘ５はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ等の脱離基を表す。〕
工程１
化合物［３４］（例えば、非特許文献１８に記載の方法に準じて製造することができる。）と飽和環状アミン［３５］の縮合反応により、化合物［３６］を製造することができる（式中、脱離基Ｘ５は、ハロゲン、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ等の脱離基を表す。）。本反応は、化合物［３４］とアミン類の求核置換反応であり、公知の方法によって行われる。本反応は、適当な溶媒中、過剰のアミンを用いるか、又は塩基の存在下で行われる。使用される好適な塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。使用される溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応温度は、通常、０〜１００℃で行われ、反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、３０分〜２４時間が適当である。
工程２
化合物［３６］を加水分解することにより化合物［１２ｄ］を製造することができる。
本反応はエステルの加水分解反応であり、前述の化合物［２８］から［１２ｂ］の一般合成法に準じて、製造することができる。
【００２３】
製法２
【化１４】
2014196291.tif 000015

〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｈｅｔ１及びＨｅｔ２は前記と同義である。Ｘ６はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＲ１６を表し、Ｒ１６はアルキルを表す。〕
化合物［３７］と化合物［３８］を反応させることによって、化合物［１］を製造することができる。反応は、無溶媒または適当な溶媒中、塩基の存在または非存在下、２０〜２００℃で行われる。使用される塩基は、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウムなどを挙げることができる。使用される溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、テトラヒドロフラン、ジブチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、エチレングリコール、２−メトキシエタノールなどのアルコール類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、１〜２４時間が適当である。
【００２４】
また化合物［１］は、化合物［３７］と化合物［３８］を製法１記載のパラジウム触媒を用いた方法（例えば、非特許文献１０、１１参照）を用い、製造することもできる。
【００２５】
原料化合物である化合物［３７］は、例えば、２，４−ジアミノトルエンと化合物［１２］で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体を製法１記載の方法に準じて縮合することにより製造することができる。
【００２６】
原料化合物である化合物［３８］は、Ｈｅｔ１が化学式［２］の基の場合は、例えば、２，６−ジブロモピリジンを用いて、Ｈｅｔ１が化学式［３］の基の場合は、例えば、３，５−ジブロモピリジンを用いて、Ｈｅｔ１が化学式［４］の基の場合は、例えば、２，４−ジブロモピリジンを用いて、Ｈｅｔ１が化学式［５］の基の場合は、例えば、１，３−ジブロモベンゼンを用いて、Ｈｅｔ１が化学式［６］の基の場合は、例えば、２，４−ジクロロピリミジンを用いて、Ｈｅｔ１が化学式［７］の基の場合は、例えば、２，６−ジクロロピラジンを用いて、後述の製法４により製造することができる。また、Ｈｅｔ１が化学式［４］の基の場合は、前述の製法１に記載の方法により製造することもできる。
【００２７】
製法３
【化１５】
2014196291.tif 000016

〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｈｅｔ２は前記と同義である。〕
化合物［３９］又は該化合物の酸付加塩と、化合物［４０］を反応させることにより、化合物［１ａ］（Ｈｅｔ１が式［６］の基である化合物［１］）を製造することができる。反応は適当な溶媒中、２０〜２００℃で行われる。使用される溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノールなどのアルコール類を挙げることができる。化合物［４０］の使用量は、化合物［３９］に対して１〜２倍モル量、好適には、１〜１．２倍モル量であり、反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、３０分〜３０時間が適当である。化合物［３９］の酸付加塩を用いる場合は、適当な塩基（例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）を添加し、反応を行うことができる。
【００２８】
原料化合物である化合物［３９］は、化合物［３７］を文献記載の方法（例えば、非特許文献１９参照）によりシアナミドと反応させることにより、遊離または酸付加塩の形態で製造することができる。
【００２９】
原料化合物である化合物［４０］は、例えば、特許文献１に記載の方法に準じて製造することができる。
【００３０】
製法４
【化１６】
2014196291.tif 000017

〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｈｅｔ１及びＨｅｔ２は前記と同義である。Ｘ７はハロゲンを表す。〕
本反応は化合物［４１］と、有機ホウ素化合物［１４］又は有機スズ化合物［１５］を用いたクロスカップリング反応であり、公知の方法によって行うことができる。本反応は、例えばパラジウム触媒存在下、適当な溶媒中、２０〜２００℃で行う。一般的にパラジウム触媒として、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウムなどが使用され、反応溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、ピリジン、トリエチルアミンなどの有機アミン類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。化合物［１４］を用いる場合、塩基（例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、りん酸三カリウム）の添加が必須である。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、１〜４８時間が適当である。
【００３１】
原料化合物である化合物［４１］は、Ｈｅｔ１が化学式［４］の基の場合は、例えば、化合物［３７］と４−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）ピリジンと反応させ、Ｈｅｔ１が化学式［６］の基の場合は、例えば、化合物［３７］と４−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）ピリミジンと反応させた後、オキシ塩化りんで処理（例えば、非特許文献２０参照。）するか、又は、Ｈｅｔ１が化学式［６］の基の場合は、例えば、化合物［３７］と２，４−ジクロロピリミジンを用いて文献（例えば、非特許文献２１参照。）記載の方法によっても製造することができる。
【００３２】
製法５
【化１７】
2014196291.tif 000018

〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１５、Ｈｅｔ１及びＨｅｔ２は前記と同義である。Ｘ８は、ハロゲンを表す。〕
工程１
本反応は、化合物［１１］と酸クロリド［４２］との縮合反応であり、製法１記載の方法によって行われる。
工程２
化合物［４３］とアミン［３５］の縮合反応により、化合物［１ｂ］（Ｒ１が−ＣＨ２−Ｒ１５である化合物［１］）を製造することができる。本反応は、酸クロリドとアミン類の縮合反応であり、公知の方法によって行われる。本反応は、適当な溶媒中、過剰のアミンを用いるか、又は塩基の存在下で行われる。使用される好適な塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。使用される溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，３−ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応温度は、通常０〜１００℃で行われ、反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常３０分〜２４時間が適当である。
【００３３】
製法６
【化１８】
2014196291.tif 000019
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｈｅｔ２は前記と同義である。Ｘ９はハロゲンを表す。〕
化合物［４４］と化合物［４５］又は該化合物の酸付加塩の環化反応により、化合物［１ｃ］（Ｈｅｔ１が式［１０］の基である化合物［１］）を製造することができる。本反応は、２−アミノチアゾール誘導体の合成法として公知の方法（例えば、非特許文献１３参照。）によって行うことができる。
【００３４】
本発明にかかるアミド誘導体は遊離の塩基のまま医薬として用いることができるが、公知の方法により医薬上許容される塩の形にして用いることもできる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの鉱酸の塩、酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸の塩などを挙げることができる。
例えば、本発明にかかるアミド誘導体の塩酸塩は、本発明にかかるアミド誘導体を塩化水素のアルコール溶液、酢酸エチル溶液又はエーテル溶液に溶解することにより得ることができる。
【００３５】
本発明化合物は、後記の試験例に示すように、特許文献１に具体的に開示されているピリミジン誘導体に比して、ＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼの阻害活性が高い。このことから、本発明化合物は、ＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼが関与する疾患、例えば、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、等の予防又は治療剤として有用である。
本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物は、そのまま又は医薬上許容され得る無毒性かつ不活性の担体中に、例えば  ０．１〜９９．５％、好ましくは  ０．５〜９０％を含有する医薬組成物として、人を含む哺乳動物に投与することができる。  
担体としては、固形、半固形又は液状の希釈剤、充填剤及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい。本発明にかかる医薬組成物は、静脈内投与、経口投与、組織内投与、局所投与（経皮投与など）又は経直腸的に投与することができる。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。経口投与が特に好ましい。  
ＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼ阻害剤又は慢性骨髄性白血病治療剤としての用量は、病気の性質と程度、年齢、体重などの患者の状態、投与経路などを考慮した上で設定することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明化合物の有効成分量として、１日あたり、０．１〜１０００ｍｇ／ヒトの範囲、好ましくは  １〜５００ｍｇ／ヒトの範囲が一般的である。  
場合によっては、これ以下で足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。また１日２〜３回に分割して投与することもできる。
【実施例】
【００３６】
以下に参考例、実施例、試験例及び製剤例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。
【００３７】
参考例１
３−エチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイルクロリド  塩酸塩
工程１
３−ヨード−４−メチル安息香酸エチル
３−ヨード−４−メチル安息香酸４０．６１ｇをエタノール４０６ｍｌに懸濁し、濃硫酸９．１ｍｌを添加して２４時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣に氷水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて塩基性とした後、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して、粗生成物４４．４４ｇを茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（３Ｈ，ｔ），２．４８（３Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ），８．４６（１Ｈ，ｄ）
工程２
４−（ブロモメチル）−３−ヨード安息香酸エチル
工程１で得られた３−ヨード−４−メチル安息香酸エチル４４．４ｇを四塩化炭素５５０ｍｌに溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド２５．３ｇ、過酸化ベンゾイル３５５ｍｇを添加して、白熱灯（１５００Ｗ）照射下、８時間加熱還流した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去し、粗生成物５６．９９ｇを赤紫色結晶として得た。
工程３
３−ヨード−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）安息香酸エチル
工程２で得られた４−（ブロモメチル）−３−ヨード安息香酸エチル５７．０ｇを無水テトラヒドロフラン５７０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２２．８ｇを添加後、室温で攪拌しながらＮ−メチルピペラジン１２．１ｇのテトラヒドロフラン溶液７０ｍｌを２０分かけて滴下した。室温で４時間攪拌後、不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物３２．９ｇを黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（３Ｈ，ｔ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．５１（８Ｈ，ｂｒ），３．５５（２Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ），７．４９（１Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ），８．４８（１Ｈ，ｄ）
工程４
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−（トリメチルシラニルエチニル）安息香酸エチル
アルゴン雰囲気下、工程３で得られた３−ヨード−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）安息香酸エチル３．７７ｇへ、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド３４ｍｇ、ヨウ化銅１９ｍｇ、トリメチルシリルアセチレン１．６５ｍｌ、トリエチルアミン３８ｍｌを順次添加し、８０℃で２時間加熱攪拌した。放冷し、不溶物を濾去、酢酸エチルで不溶物を洗浄後、濾液の溶媒を減圧留去した。残留物に酢酸エチルを加え、５％アンモニア水、水、飽和食塩水で順次洗浄後、有機層を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物２．６０ｇを黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．２７（９Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｔ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．５２（８Ｈ，ｂｒ），３．７２（２Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ），８．１２（１Ｈ，ｄ）
工程５
３−エチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）安息香酸エチル
工程４で得られた４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−（トリメチルシラニルエチニル）安息香酸エチル２．６０ｇをメタノール１３ｍｌに溶解し、炭酸カリウム３．０ｇを添加して、室温で１分攪拌した。減圧下に溶媒を留去した後、酢酸エチルと水を加えて水層を分離した。有機層を水で２回、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をエタノール２６ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素２６０ｍｇを添加後、室温、４ａｔｍで１５時間水素添加した。触媒を濾去し、濾液の溶媒を減圧下に留去して、粗生成物１．８３ｇを黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（６Ｈ，ｔ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．５３（８Ｈ，ｂｒ），２．７５（２Ｈ，ｑ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｑ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．８１（１Ｈ，ｄ），７．８７（１Ｈ，ｄ）
工程６
３−エチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）安息香酸
工程５で得られた３−エチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）安息香酸エチル１．８３ｇをエタノール２０ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを添加して、２時間加熱還流した。氷水冷下、反応液に１Ｎ塩酸１０ｍｌを加えて中和した。水を減圧留去後、残留物にトルエンを加えて水を共沸除去し、粗生成物２．１６ｇを黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１８（３Ｈ，ｔ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．５１（８Ｈ，ｂｒ），２．７３（２Ｈ，ｑ），３．５１（２Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｄ），７．７７（１Ｈ，ｓ）
工程７
３−エチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイルクロリド  塩酸塩
工程６で得られた３−エチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）安息香酸２．１６ｇを塩化チオニル８．３ｍｌに溶解し、１６時間加熱攪拌した。放冷後、反応液にジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、粗生成物を得た。
参考例２
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド  二塩酸塩
工程１
４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸エチル
参考例１（工程１）と同様の方法で、４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸を用いて製造した。
淡黄色油状物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ），２．５５（３Ｈ，ｄ），４．４０（２Ｈ，ｑ），７．３７（１Ｈ，ｄ），８．０９（１Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｓ）
工程２
４−（ブロモメチル）−３−トリフルオロメチル安息香酸エチル
参考例１（工程２）と同様の方法で、工程１で得られた４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸エチルを用いて製造した。
淡黄色油状物
工程３
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル安息香酸エチル
参考例１（工程３）と同様の方法で、工程２で得られた４−（ブロモメチル）−３−トリフルオロメチル安息香酸エチルを用いて製造した。
黄褐色油状物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．５０（８Ｈ，ｂｒ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｑ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｄ），８．２９（１Ｈ，ｓ）
工程４
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル安息香酸  二塩酸塩
参考例１（工程６）と同様の方法で、工程３で得られた４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル安息香酸エチルを用いて製造した。ただし、反応液は１Ｎ塩酸の代わりに濃塩酸を加えて酸性（ｐＨ３）とした。
微褐色結晶  融点２３３〜２３８℃（分解）
工程５
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド  二塩酸塩
参考例１（工程７）と同様の方法で、工程４で得られた４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル安息香酸  二塩酸塩を用いて製造した。ただし、反応は２４時間加熱還流した。
無色結晶
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：３．０２（３Ｈ，ｓ），３．８１（８Ｈ，ｂｒ），４．７０（２Ｈ，ｓ），７．９１（２Ｈ，ｄ），８．３２（１Ｈ，ｄ），８．４４（１Ｈ，ｓ）
参考例３
３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイルクロリド  二塩酸塩
参考例２（工程２〜５）と同様の方法で、工程２で３−メトキシ−４−メチル安息香酸メチルを用いて製造した。
無色結晶
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．９０（３Ｈ，ｓ），３．５７（８Ｈ，ｂｒ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄ），７．５５（２Ｈ，ｍ）
参考例４
３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイルクロリド  二塩酸塩
参考例２と同様の方法で、工程１で３−クロロ−４−メチル安息香酸を用いて製造した。
無色結晶
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：３．０７（３Ｈ，ｓ），３．８４（８Ｈ，ｂｒ），４．７１（２Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ），８．２１（１Ｈ，ｓ）
参考例５
４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド  二塩酸塩
参考例２と同様の方法で、工程２でＮ−エチルピペラジンを用いて製造した。
無色結晶
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：１．３３（３Ｈ，ｔ），３．３４（２Ｈ，ｑ），３．２９−４．１０（８Ｈ，ｂｒ），４．７５（２Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．３１（１Ｈ，ｄｄ），８．４２（１Ｈ，ｄ）
【００３８】
参考例６
３，５−ジクロロ−４−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］ベンゾイルクロリド  塩酸塩
工程１
３，５−ジクロロ−４−メチル安息香酸メチル
参考例１（工程１）と同様の方法で、３，５−ジクロロ−４−メチル安息香酸（特開平６−１９２１９６号）を用い、溶媒はメタノールを用いて製造した。ただし、粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
淡黄色結晶  融点４９〜５０℃
工程２
４−（ブロモメチル）−３，５−ジクロロ安息香酸メチル
参考例１（工程２）と同様の方法で、工程１で得られた３，５−ジクロロ−４−メチル安息香酸メチルを用いて製造した。ただし、反応は２時間加熱還流した。
橙色結晶  融点６３〜６５℃
工程３
３，５−ジクロロ−４−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］安息香酸メチル
参考例１（工程３）と同様の方法で、工程２で得られた４−（ブロモメチル）−３，５−ジクロロ安息香酸メチル、及び（Ｓ）−（−）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジンを用いて製造した。ただし、反応は室温で１７時間行った。
淡黄色油状物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６３−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．１８（６Ｈ，ｓ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ），２．６２−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｑ），７．９５（２Ｈ，ｓ）
工程４
３，５−ジクロロ−４−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］安息香酸
参考例１（工程６）と同様の方法で、工程３で得られた３，５−ジクロロ−４−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］安息香酸メチルを用い、溶媒はメタノールを用いて製造した。ただし、残留物にメタノールを加え攪拌し、不溶物を濾去後、濾液の溶媒を減圧下に留去して目的物を得た。
淡橙色アモルファス
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：１．８４（１Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｍ），２．６９（６Ｈ，ｓ），２．７７（３Ｈ，ｔ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ），３．６４（１Ｈ，ｑｎ），３．８６（２Ｈ，ｓ），７．６３（２Ｈ，ｓ）
工程５
３，５−ジクロロ−４−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］ベンゾイルクロリド  塩酸塩
参考例１（工程７）と同様の方法で、工程４で得られた３，５−ジクロロ−４−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］安息香酸をを用いて製造した。ただし、反応後処理は、塩化チオニルを減圧留去後、トルエンを加えて塩化チオニルを共沸除去する操作を２回繰り返した。
淡黄色結晶
融点２１０〜２１９℃（分解）
参考例７
４−（１−メチルピペリジン−４−イリデンメチル）−３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド  塩酸塩
工程１
４−（ジメトキシホスホリルメチル）−３−トリフルオロメチル安息香酸エチル
４−（ブロモメチル）−３−トリフルオロメチル安息香酸エチル（参考例２（工程２））６．２０ｇを亜りん酸トリメチル１２ｍｌに溶解し、アルゴン雰囲気下、４時間加熱還流した。反応終了後、トルエンを加えて亜りん酸トリメチルを共沸除去する操作を３回繰り返した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物４．９６ｇを黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ），３．３８（１Ｈ，ｓ），３．５０（１Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｑ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ），８．１８（１Ｈ，ｄ），８．３４（１Ｈ，ｓ）
工程２
４−（１−メチルピペリジン−４−イリデンメチル）−３−トリフルオロメチル安息香酸エチル
アルゴン雰囲気下、６０％水素化ナトリウム６２４ｍｇをｎ−ヘキサンで２回洗浄し、工程１で得られた４−（ジメトキシホスホリルメチル）−３−トリフルオロメチル安息香酸エチル４．９６ｇ及び、Ｎ−メチルピペリドン１．６０ｍｌを１，２−ジメトキシエタン５０ｍｌに溶解した溶液を添加後、徐々に８５℃まで昇温し、次いで１時間加熱還流した。反応液を放冷後、氷水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物３．２１ｇを黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．２９−２．５５（８Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｑ），６．４５（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ），８．３２（１Ｈ，ｄ）
工程３
４−（１−メチルピペリジン−４−イリデンメチル）−３−トリフルオロメチル安息香酸
参考例１（工程６）と同様の方法で、工程２で得られた４−（１−メチルピペリジン−４−イリデンメチル）−３−トリフルオロメチル安息香酸エチルを用いて製造した。
黄色アモルファス
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．３０−２．７９（８Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｓ）
工程４
４−（１−メチルピペリジン−４−イリデンメチル）−３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド  塩酸塩
参考例１（工程７）と同様の方法で、工程３で得られた４−（１−メチルピペリジン−４−イリデンメチル）−３−トリフルオロメチル安息香酸を用いて製造した。ただし、反応後処理は、塩化チオニルを減圧留去後、トルエンを加えて塩化チオニルを共沸除去する操作を３回繰り返した。
緑褐色アモルファス
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．１０−３．００（６Ｈ，ｍ），２．７２（３Ｈ，ｓ），３．３３（１Ｈ，ｄ），３．４８（１Ｈ，ｄ），６．４５（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｓ）
参考例８
４−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル）−３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド  塩酸塩
工程１
４−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル）−３−トリフルオロメチル安息香酸エチル
４−（１−メチルピペリジン−４−イリデンメチル）−３−トリフルオロメチル安息香酸エチル（参考例７（工程２））１．５７ｇをメタノール３２ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素７８ｍｇを添加して、室温、１ａｔｍで２４時間水素添加した。触媒を濾去後、濾液の溶媒を減圧下に留去した。再びメタノール３２ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素７８ｍｇを添加して、室温、１ａｔｍで４時間水素添加した。さらにパラジウム炭素７８ｍｇを添加して、室温、１ａｔｍで２４時間水素添加した。パラジウム炭素７８ｍｇをさらに添加して、室温、１ａｔｍで１９時間水素添加した。触媒を濾去後、濾液の溶媒を減圧下に留去し、目的化合物１．５４ｇを緑色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ），１．４７−１．６９（５Ｈ，ｍ），１．９４（２Ｈ，ｔ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．７９（２Ｈ，ｄ），２．９５（２Ｈ，ｄ），４．４０（２Ｈ，ｑ），７．３７（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ），８．３１（１Ｈ，ｄ）
工程２
４−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル）−３−トリフルオロメチル安息香酸
参考例１（工程６）と同様の方法で、工程１で得られた４−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル）−３−トリフルオロメチル安息香酸エチルを用いて製造した。ただし、粗生成物は、メタノールを加えて攪拌、不溶物を濾去、濾液を減圧留去後、アセトニトリルを加えて結晶化した。
無色結晶  融点２４７〜２５０℃（分解）
工程３
４−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル）−３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド  塩酸塩
参考例１（工程７）と同様の方法で、工程２で得られた４−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル）−３−トリフルオロメチル安息香酸を用いて製造した。ただし、反応後処理は、塩化チオニルを減圧留去後、トルエンを加えて塩化チオニルを共沸除去する操作を２回繰り返した。
淡緑色結晶  融点１５７〜１６４℃（分解）
参考例９
３−ジフルオロメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイルクロリド  塩酸塩
工程１
３−ヨード−４−メチル安息香酸ｔ−ブチル
３−ヨード−４−メチル安息香酸２６．２０ｇをｔ−ブチルアルコール５００ｍｌに懸濁し、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート４３．６５ｇを添加して室温で攪拌した。４−（ジメチルアミノ）ピリジン１．２２ｇを添加し、室温で１０分攪拌後、４時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣に酢酸エチルを加え、さらに減圧留去した。残留物に酢酸エチル１０ｍｌ及びｎ−ヘキサン３０ｍｌを加え攪拌後、不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去した。残渣にｎ−ヘキサン３０ｍｌを加え、同様の操作を行った後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物２２．０１ｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５８（９Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ），８．３９（１Ｈ，ｄ）
工程２
３−ホルミル−４−メチル安息香酸ｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、工程１で得られた３−ヨード−４−メチル安息香酸ｔ−ブチル７．００ｇを無水テトラヒドロフラン２００ｍｌに溶解し、ドライアイス−アセトン浴で冷却攪拌した。ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液）１５．５ｍｌを内温−６６℃以下で滴下した。５分攪拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．４ｍｌを５分間かけて滴下し、５０分攪拌した。水１００ｍｌをゆっくりと滴下し、室温まで昇温後、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物３．７６ｇを無色結晶として得た。
融点５３〜５５℃
工程３
３−ジフルオロメチル−４−メチル安息香酸ｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、工程２で得られた３−ホルミル−４−メチル安息香酸ｔ−ブチル３．７６ｇを無水塩化メチレン１７ｍｌに溶解し、サルファートリフルオリド  ジエチルアミン  コンプレックス（ＤＡＳＴ）２．７１ｍｌを室温で加え、７時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物３．１０ｇを微黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０（９Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｔ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｓ）
工程４
４−（ブロモメチル）−３−ジフルオロメチル安息香酸ｔ−ブチル
参考例１（工程２）と同様の方法で、工程３で得られた３−ジフルオロメチル−４−メチル安息香酸ｔ−ブチルを用いて製造した。
工程５
３−ジフルオロメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）安息香酸ｔ−ブチル
参考例１（工程３）と同様の方法で、工程４で得られた４−（ブロモメチル）−３−ジフルオロメチル安息香酸ｔ−ブチルを用いて製造した。
無色油状物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０（９Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．４４（８Ｈ，ｂｒ），３．６４（２Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｔ），７．４０（１Ｈ，ｄ），８．０１（１Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｓ）
工程６
３−ジフルオロメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）安息香酸
参考例１（工程６）と同様の方法で、工程５で得られた３−ジフルオロメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）安息香酸ｔ−ブチルを用いて製造した。ただし、得られた粗生成物は、メタノールを加え、不溶物を濾去し、濾液を減圧留去後、アセトニトリルで結晶化した。
無色結晶  融点１６０〜１６７℃（分解）
工程７
３−ジフルオロメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイルクロリド  塩酸塩
参考例１（工程７）と同様の方法で、工程６で得られた３−ジフルオロメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）安息香酸を用いて製造した。
無色結晶  融点２１７〜２２２℃（分解）
参考例１０
３−フルオロメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル）ベンゾイルクロリド  塩酸塩
工程１
４−（ブロモメチル）−３−ヨード安息香酸ｔ−ブチル
参考例１（工程２）と同様の方法で、３−ヨード−４−メチル安息香酸ｔ−ブチル（参考例９（工程１））を用いて製造した。
紫色油状物
工程２
３−ヨード−４−（１−メチルピペリジン−４−イリデンメチル）安息香酸ｔ−ブチル
参考例７（工程１、２）と同様の方法で、工程１で得られた４−（ブロモメチル）−３−ヨード安息香酸ｔ−ブチルを用いて製造した。
淡黄色油状物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５９（９Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．６０（８Ｈ，ｍ），６．１６（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ），８．４０（１Ｈ，ｄ）
工程３
３−ホルミル−４−（１−メチルピペリジン−４−イリデンメチル）安息香酸ｔ−ブチル
参考例９（工程２）と同様の方法で、工程２で得られた３−ヨード−４−（１−メチルピペリジン−４−イリデンメチル）安息香酸ｔ−ブチルを用いて製造した。ただし、得られた粗生成物は精製を行わなかった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６１（９Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．２２−２．６０（８Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ），８．４６（１Ｈ，ｄ），１０．２７（１Ｈ，ｓ）
工程４
３−ヒドロキシメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イリデンメチル）安息香酸ｔ−ブチル
工程３で得られた３−ホルミル−４−（１−メチルピペリジン−４−イリデンメチル）安息香酸ｔ−ブチル４．７５ｇを無水メタノール４７．５ｍｌに溶解し、氷水冷下で攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム６８９ｍｇを添加し、３．５時間冷却攪拌した。氷、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物２．４１ｇを黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５９（９Ｈ，ｓ），２．１１−２．６１（８Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ）
工程５
３−ヒドロキシメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル）安息香酸ｔ−ブチル
工程４で得られた３−ヒドロキシメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イリデンメチル）安息香酸ｔ−ブチル２．４１ｇをメタノールに溶解し、１０％パラジウム炭素２４１ｍｇを添加し、室温、４ａｔｍで２時間水素添加した。１０％パラジウム炭素２４１ｍｇを添加し、室温、４ａｔｍでさらに１２時間水素添加した。触媒を濾去し、濾液に１０％パラジウム炭素４８２ｍｇを添加し、室温、４ａｔｍで再び２２時間水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に留去して、目的化合物２．３４ｇを淡緑色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５−３．１５（１１Ｈ，ｍ），１．５８（９Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ），８．０２（１Ｈ，ｄ）
工程６
３−フルオロメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル）安息香酸ｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、ＤＡＳＴ９８２ｍｇを無水ジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、ドライアイス−アセトン浴で冷却攪拌した。工程５で得られた３−ヒドロキシメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル）安息香酸ｔ−ブチル１．７７ｇの無水ジクロロメタン溶液（１８ｍｌ）を３時間かけて滴下し、２時間攪拌した。室温まで昇温後、飽和炭酸水素ナトリウムを加えて水層を分離し、水層は酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、粗生成物９５４ｍｇを黄色油状物として得た。
工程７
３−フルオロメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル）安息香酸
参考例１（工程６）と同様の方法で、工程６で得られた３−フルオロメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル）安息香酸ｔ−ブチルを用いて製造した。ただし、水を留去した後、メタノールを加え、不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去した。
白色アモルファス
工程８
３−フルオロメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル）ベンゾイルクロリド  塩酸塩
参考例１（工程７）と同様の方法で、工程７で得られた３−フルオロメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル）安息香酸を用いて製造した。ただし、反応後処理は、塩化チオニルを減圧留去後、トルエンを加えて塩化チオニルを共沸除去する操作を２回繰り返した。
橙色アモルファス
【００３９】
参考例１１
４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド  塩酸塩
工程１
４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチルベンゾニトリル
カリウムｔ−ブトキシド６．６８ｇを無水テトラヒドロフラン４０ｍｌに懸濁し、氷水冷下で攪拌しながら、１−メチル−４−ヒドロキシピペリジン６．８５ｇの無水テトラヒドロフラン溶液２０ｍｌを３５分かけて滴下し、さらに３０分攪拌した。一方、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾニトリル７．５０ｇを無水テトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解し、ドライアイス−アセトン浴で冷却攪拌しながら、先程調製した溶液を内温−７０℃で滴下した。滴下後、自然に室温まで昇温させながら終夜攪拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで水を加えた後、溶媒を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで２回抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的生成物７．３１ｇを無色結晶として得た。
融点６６〜６９℃
工程２
４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチル安息香酸
工程１で得られた４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチルベンゾニトリル１．０ｇをエタノール２０ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１７．６ｍｌを添加し、２４時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、水を加え、ジエチルエーテルで水層を１回洗浄した。氷水冷下、１Ｎ塩酸１７．６ｍｌを加えて中和し、水を減圧留去後、メタノールを加えて水を共沸除去する操作を３回繰り返した。残留物にメタノールを加えて攪拌後、不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下に留去した。得られた粗結晶をアセトニトリルで洗浄し、目的生成物０．９６ｇを無色結晶として得た。
融点２５４℃（分解）
工程３
４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド  塩酸塩
工程２で得られた４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチル安息香酸８００ｍｇを無水トルエンに懸濁し、塩化チオニル０．９４ｍｌ、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０μｌを順次添加し、１８時間加熱還流した。氷水冷下で攪拌後、析出した結晶を濾取、トルエンで洗浄して、目的生成物５００ｍｇを無色結晶として得た。
融点２４２℃（分解）
参考例１２
４−［（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル安息香酸
参考例２（工程１〜４）と同様の方法で、工程３で（Ｒ）−（＋）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジンを用いて製造した。ただし、工程４で、濃塩酸の代わりに１Ｎ塩酸を用いて中和（ｐＨ７）し、粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
無色結晶  融点２０６〜２０９℃（分解）
参考例１３
４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル安息香酸
参考例２（工程１〜４）と同様の方法で、工程３でＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジンを用いて製造した。ただし、工程４で反応は室温で３時間行い、濃塩酸の代わりに１Ｎ塩酸を用いて中和（ｐＨ７）後、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により得られた粗生成物は、ｎ−ヘキサンで洗浄した。
無色結晶  融点１３１〜１３６℃（分解）
参考例１４
４−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル安息香酸
工程１
４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル安息香酸エチル
参考例２（工程３）と同様の方法で、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンを用いて製造した。
黄色油状物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ），２．５４（８Ｈ，ｂｒ），２．５６（２Ｈ，ｔ），３．６２（２Ｈ，ｔ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｑ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｄ），８．２９（１Ｈ，ｓ）
工程２
４−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル安息香酸エチル
アルゴン雰囲気下、工程１で得られた４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル安息香酸エチル４．５０ｇを無水ジクロロメタン９０ｍｌに溶解し、ドライアイス−アセトン浴で冷却攪拌した。ＤＡＳＴ４．０３ｇの無水ジクロロメタン溶液５０ｍｌを２０分間かけて滴下し、１０分攪拌した。氷水冷下で１時間攪拌後、室温で２時間攪拌した。反応液に氷と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌを加えてアルカリ性（ｐＨ９）とした。不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物２．１６ｇを黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ），２．５６（８Ｈ，ｂｒ），２．６５（１Ｈ，ｔ），２．７９（１Ｈ，ｔ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｑ），４．４６（１Ｈ，ｔ），４．７０（１Ｈ，ｔ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ），８．３０（１Ｈ，ｄ）
工程３
４−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル安息香酸
参考例１（工程６）と同様の方法で、工程２で得られた４−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル安息香酸エチルを用いて製造した。ただし、中和後、水層を酢酸エチルで抽出、分液した水層に飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出、さらに食塩を加えて酢酸エチルで５回抽出した。
無色結晶  融点１５２〜１５５℃
参考例１５
４−｛４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラノキシ）エチル］ピペラジン−１−イルメチル｝−３−トリフルオロメチル安息香酸
工程１
４−［４−（２−ｔ−ブチルジメチルシラノキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル安息香酸エチル
４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル安息香酸エチル（参考例１４（工程１））２．８２ｇを無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、イミダゾール１．３３ｇ、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン１．４２ｇを順次添加後、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物３．７０ｇを微黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０６（６Ｈ，ｔ），０．８９（９Ｈ，ｔ），１．４１（３Ｈ，ｔ），２．５３（８Ｈ，ｂｒ），２．５４（２Ｈ，ｔ），３．７０（２Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｔ），４．４１（２Ｈ，ｑ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ），８．２９（１Ｈ，ｄ）
工程２
４−［４−（２−ｔ−ブチルジメチルシラノキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル安息香酸
参考例１（工程６）と同様の方法で、工程１で得られた４−［４−（２−ｔ−ブチルジメチルシラノキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル安息香酸エチルを用いて製造した。ただし、溶媒はエタノールを用い、中和後、水層を酢酸エチルで２回抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。
微黄色アモルファス
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０５（６Ｈ，ｔ），０．８８（９Ｈ，ｔ），２．７６（４Ｈ，ｂｒ），３．０４（２Ｈ，ｔ），３．１４（４Ｈ，ｂｒ），３．７６（２Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｔ），６．２６（１Ｈ，ｂｒ），７．７４（１Ｈ，ｄ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ），８．３６（１Ｈ，ｄ）
【００４０】
参考例１６
４−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−カルバモイルピペラジン−４−イルメチル］−３−トリフルオロメチル安息香酸
工程１
４−（３−カルバモイルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル安息香酸エチル
参考例２（工程３）と同様の方法で、２−カルバモイルピペラジンを用いて製造した。
無色油状物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ），２．２５−２．６０（３Ｈ，ｍ），２．８０−３．０７（３Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ），３．７０（２Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｑ），５．５３（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ），８．１９（１Ｈ，ｄ），８．２９（１Ｈ，ｓ）
工程２
４−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−カルバモイルピペラジン−４−イルメチル］−３−トリフルオロメチル安息香酸エチル
工程１で得られた４−（３−カルバモイルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル安息香酸エチル３．０７ｇ及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン０．２０ｇをアセトニトリル３４ｍｌに溶解し、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート１．９６ｇを添加して室温で３時間攪拌した。析出した結晶を濾取後、少量のアセトニトリルで洗浄し、目的化合物２．０８ｇを無色結晶として得た。
融点１２４〜１２５℃
工程３
４−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−カルバモイルピペラジン−４−イルメチル］−３−トリフルオロメチル安息香酸
工程２で得られた４−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−カルバモイルピペラジン−４−イルメチル］−３−トリフルオロメチル安息香酸エチル２．８４ｇをメタノール１５ｍｌに懸濁し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを添加し、室温で１８時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸１０ｍｌを加えて中和後、析出晶を濾取し、水で洗浄して、目的化合物２．５１ｇを無色結晶として得た。
融点２３０〜２３３℃（分解）
参考例１７
４−［（Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル安息香酸
工程１
４−［（Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル安息香酸エチル
（Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−２−オン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，４２，３５５７−３５７１）６６９ｍｇをテトラヒドロフラン−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９：１）３０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌した。６０％水素化ナトリウムを添加し、２０分攪拌した。４−（ブロモメチル）−３−トリフルオロメチル安息香酸エチル（参考例２（工程２））のテトラヒドロフラン溶液（３ｍｌ）を滴下後、氷浴を外し、室温で６時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで２回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物８６７ｍｇを淡黄色結晶として得た。
融点９３〜９５℃
工程２
４−（（Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル安息香酸
工程１で得られた４−（（Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル安息香酸エチル８２９ｍｇをメタノール５ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．９ｍｌを添加後、室温で２０時間攪拌した。１Ｎ塩酸２．９ｍｌを加えて中和した後、メタノールを減圧留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して、目的化合物８００ｍｇを微黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），１．８９−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．７３（１Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｄ），４．７９（１Ｈ，ｂｒ），４．８８（１Ｈ，ｄ），５．４１（１Ｈ，ｂｒ），７．５３（１Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｄ），８．３７（１Ｈ，ｄ）
参考例１８
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］アニリン
工程１
３−（ジメチルアミノ）−１−（５−ピリミジニル）−２−プロペン−１−オン
５−アセチルピリミジン（Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｍ．，１９８１，（７），９５８−９６２）１．５４ｇにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール６．０１ｇを添加し、１５時間加熱還流した。反応液を放冷後、少量のジイソプロピルエーテルを加えて析出晶を濾取し、目的化合物１．５２ｇを赤褐色結晶として得た。
融点１３３〜１３５℃
工程２
１−（２−メチル−５−ニトロフェニル）グアニジン
１−（２−メチル−５−ニトロフェニル）グアニジン  硝酸塩（特開平６−８７８３４号）１３５ｇに水酸化ナトリウム２１ｇの冷却水溶液１．０Ｌを直接添加し、室温で１０分攪拌した。結晶を濾過して十分に水洗し、６０℃で通風乾燥して、目的化合物１０２ｇを淡黄色結晶として得た。
融点１３５〜１４２℃
工程３
１−メチル−４−ニトロ−２−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼン
工程１で得られた３−（ジメチルアミノ）−１−（５−ピリミジニル）−２−プロペン−１−オン１．５１ｇに、工程２で得られた１−（２−メチル−５−ニトロフェニル）グアニジン１．６６ｇを添加し、１２０℃で２時間攪拌した。固化した反応液に２−プロパノールを加えて結晶を濾取し、２−プロパノール、ジエチルエーテルで順次洗浄して、目的化合物１．９５ｇを淡褐色結晶として得た。
融点２００〜２０３℃
工程４
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］アニリン
工程３で得られた１−メチル−４−ニトロ−２−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼン１８．５０ｇをテトラヒドロフラン−メタノール（１：１）１．３Ｌに懸濁し、アルゴン雰囲気下１０％パラジウム炭素７．４０ｇを添加した。室温攪拌下、ぎ酸９．０６ｍｌを添加後、１時間加熱還流した。放冷し、触媒を濾去、触媒をメタノールで洗浄後、濾液の溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて水層を分離し、水層はクロロホルムで２回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られたアモルファスにクロロホルムを加えて結晶化して、目的化合物１１．９７ｇを淡黄色結晶として得た。
融点１６４〜１６７℃
参考例１９
３−［４−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルアニリン
工程１
５−ブロモニコチノイルクロリド
５−ブロモニコチン酸５．００ｇに塩化チオニル７４ｍｌを添加し、６時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄して濾取し、目的化合物４．０９ｇを無色結晶として得た。
融点７２〜７４℃
工程２
３−アセチル−５−ブロモピリジン
粉砕した塩化マグネシウム１．２４ｇをトルエン１３ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン６．２ｍｌ及びマロン酸ジエチル２．９３ｇを順次添加した。室温で１．５時間攪拌した後、工程１で得られた５−ブロモニコチノイルクロリド４．０８ｇのトルエン懸濁液１０ｍｌを１５分かけて滴下し、室温でさらに２時間攪拌した。１Ｎ塩酸４０ｍｌを加えて中和後、水層を分離した。水層はさらにジエチルエーテルで抽出し、有機層を合わせて減圧下に溶媒を留去した。得られた油状物にジメチルスルホキシド−水（１７ｍｌ−０．７ｍｌ）を添加し、１５０〜１６０℃で２時間加熱攪拌した。反応液を放冷後、水を加え、析出した結晶を濾取した。これを酢酸エチルに溶解した後、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。活性炭（強力白鷺ＭＯＩＷＹ４３３）０．６０ｇを加えて１０分放置し、活性炭を濾去後、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物０．８９ｇを微黄色結晶として得た。
融点８７〜８９．５℃
工程３
１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン
工程２で得られた３−アセチル−５−ブロモピリジン８５９ｍｇにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチル  アセタール５６３ｍｇを添加し、１時間加熱還流した。放冷後、反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた粗結晶をジエチルエーテルで洗浄して濾取し、目的化合物８６０ｍｇを黄色結晶として得た。
融点１３１〜１３１．５℃
工程４
２−［４−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−１−メチル−４−ニトロベンゼン
工程３で得られた１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン８３３ｍｇ及び１−（２−メチル−５−ニトロフェニル）グアニジン（参考例６（工程２））６３４ｍｇに２−プロパノール７ｍｌを添加し、１７時間加熱還流した。反応液を放冷後、析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、目的化合物８２３ｍｇを淡黄色結晶として得た。
融点２０６〜２０８℃
工程５
３−［４−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルアニリン
工程４で得られた２−［４−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−１−メチル−４−ニトロベンゼン８０７ｍｇに濃塩酸５ｍｌを添加し、５５℃で加熱攪拌しながら塩化すず（ＩＩ）二水和物２．３６ｇの濃塩酸溶液３．５ｍｌを添加した。徐々に１００℃まで昇温し、１００℃でさらに１５分加熱攪拌した。反応液を放冷後、水を加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性とした。クロロホルムを加えてしばらく攪拌し、不溶物を濾去後、水層を分離した。水層はさらにクロロホルムで抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、粗生成物を得た。ジエチルエーテル−酢酸エチルを加えて結晶化、濾取し、目的化合物５２８ｍｇを黄色結晶として得た。
融点１２９．５〜１３０℃
参考例２０
４−メチル−３−［６−（３−ピリジル）ピリミジン−４−イルアミノ］アニリン
工程１
２−［（６−クロロ）ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチル−４−ニトロベンゼン
２−メチル−５−ニトロアニリン２．６４ｇ及び４，６−ジクロロピリミジン１０．３３ｇを１１０℃で１６時間加熱攪拌した。放冷後、メタノールに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて水層を分離した。水層は酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、粗生成物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、目的化合物３．６１ｇを黄色結晶として得た。
融点１６１〜１６３℃
工程２
１−メチル−４−ニトロ−２−［６−（３−ピリジル）ピリミジン−４−イルアミノ］ベンゼン
工程１で得られた２−［（６−クロロ）ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチル−４−ニトロベンゼン２．００ｇをテトラヒドロフラン８０ｍｌに溶解し、アルゴン雰囲気下、ジエチル（３−ピリジル）ボラン１．２２ｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）８７０ｍｇを順次添加後、室温で攪拌した。水酸化カリウム１．２７ｇ及び水１０ｍｌを添加して、６時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。粗結晶を酢酸エチルで洗浄し、目的物１．４３ｇを茶色結晶として得た。
融点１８７〜１９２℃
工程３
４−メチル−３−［６−（３−ピリジル）ピリミジン−４−イルアミノ］アニリン
工程２で得られた１−メチル−４−ニトロ−２−［６−（３−ピリジル）ピリミジン−４−イルアミノ］ベンゼン１．８５ｇを無水メタノール７４ｍｌに懸濁し、１０％パラジウム炭素５５５ｍｇを添加した。アルゴン雰囲気下、ぎ酸アンモニウム３．８０ｇを添加し、浴温９０℃で４時間加熱還流した。触媒を濾去し、濾液の溶媒を減圧下に留去した。残渣に水を加えて、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加えて結晶化し、目的化合物１．４１ｇを淡黄色結晶として得た。
融点１７６〜１７９℃
【００４１】
参考例２１
４−メチル−３−［６−（５−ピリミジニル）ピリミジン−４−イルアミノ］アニリン
工程１
１−メチル−４−ニトロ−２−［６−（５−ピリミジニル）ピリミジン−４−イルアミノ］ベンゼン
２−［（６−クロロ）ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチル−４−ニトロベンゼン（参考例２０（工程１））３．２８ｇを無水エタノール１３０ｍｌに加熱溶解した。ジヒドロキシ（５−ピリミジニル）ボラン１．６９ｇを添加後、脱気し、アルゴンで置換した。炭酸カリウム５．８２ｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２．１５ｇを順次添加後、７．５時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物にクロロホルム−メタノールを加えて結晶化して、目的物８０８ｍｇを黄土色結晶として得た。
融点２５７〜２６１℃（分解）
工程２
４−メチル−３−［６−（５−ピリミジル）ピリミジン−４−イルアミノ］アニリン
参考例２０（工程３）と同様の方法で、工程１で得られた１−メチル−４−ニトロ−２−［６−（５−ピリミジル）ピリミジン−４−イルアミノ］ベンゼンを用いて製造した。ただし、反応は１．５時間行った。
黄色結晶  融点９８〜１０２℃（分解）
参考例２２
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリジン−２−イルアミノ］アニリン
工程１
２−［（４−クロロ）ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−４−ニトロベンゼン
２，４−ジクロロピリジン２．００ｇ、２−メチル−５−ニトロアニリン２．２６ｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）１２１ｍｇ、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル［（±）−ＢＩＮＡＰ］３３６ｍｇ及び炭酸セシウム６．１６ｇにトルエン１２０ｍｌを添加し、アルゴン雰囲気下、７０℃で２３時間加熱攪拌した。不溶物を濾去後、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、粗生成物をジエチルエーテルで洗浄し、目的化合物１．２２ｇを黄色結晶として得た。
融点１３０〜１３３℃
工程２
１−メチル−４−ニトロ−２−［４−（５−ピリミジニル）ピリジン−２−イルアミノ］ベンゼン
脱気したテトラヒドロフラン−水（１：１）１２０ｍｌに、工程１で得られた２−［（４−クロロ）ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−４−ニトロベンゼン１．７３ｇ、ジヒドロキシ（５−ピリミジニル）ボラン８９０ｍｇ、炭酸カリウム３．１０ｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１．１５ｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、８０℃で４６時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水層を分離し、水層は酢酸エチルでさらに抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、得られた粗結晶をジエチルエーテルで洗浄し、目的化合物８２０ｍｇを橙色結晶として得た。
融点２２９〜２３０℃（分解）
工程３
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリジン−２−イルアミノ］アニリン
工程２で得られた１−メチル−４−ニトロ−２−［４−（５−ピリミジニル）ピリジン−２−イルアミノ］ベンゼン１６３ｍｇをテトラヒドロフラン−メタノール（１：１）３２ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素９８ｍｇを添加した。さらにギ酸アンモニウム２８４ｍｇを添加し、浴温９０℃で４０分加熱還流した。触媒を濾去し、濾液の溶媒を減圧下に留去した。残渣に水と酢酸エチルを加えて水層を分離し、水層は酢酸エチルでさらに抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物１４９ｍｇを微黄色結晶として得た。
融点１７９〜１８０℃
参考例２３
４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリジン−２−イルアミノ］アニリン
工程１
１−メチル−４−ニトロ−２−［４−（３−ピリジル）ピリジン−２−イルアミノ］ベンゼン
参考例２２（工程２）と同様の方法で、ジエチル（３−ピリジル）ボランを用いて製造した。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により得られた粗生成物は、クロロホルム−メタノールを加えて結晶化した。
橙色結晶  融点１７０〜１７３℃（分解）
工程２
４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリジン−２−イルアミノ］アニリン
工程１で得られた１−メチル−４−ニトロ−２−［４−（３−ピリジル）ピリジン−２−イルアミノ］ベンゼン１２６ｍｇに濃塩酸１ｍｌを添加し、６０℃で加熱攪拌しながら塩化すず（ＩＩ）二水和物４６５ｍｇの濃塩酸溶液１ｍｌを添加した。徐々に１００℃まで昇温し、１００℃でさらに４０分加熱攪拌した。反応液を放冷後、水を加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性とした。酢酸エチルで３回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた粗結晶を少量のクロロホルムで洗浄して濾取し、目的化合物９３ｍｇを微黄色結晶として得た。
融点１８３〜１８６℃
参考例２４
１−メチルピペラジン−２−カルボキサミド  二塩酸塩
工程１
４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチルピペラジン−２−カルボキサミド
４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボキサミド６．００ｇおよび３７％ホルムアルデヒド水溶液３．２８ｇのメタノール６０ｍｌ溶液を氷冷し、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム１６．６６ｇを添加した。氷浴をはずし室温で２４時間攪拌後、反応液を再び氷冷し、３７％ホルムアルデヒド水溶液３．２８ｇとトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム１６．６６ｇを添加した。室温で１６時間攪拌後、反応液を氷水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてアルカリ性とした後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物５．４２ｇを無色結晶として得た。
融点  １３７〜１３８℃
工程２
１−メチルピペラジン−２−カルボキサミド  二塩酸塩
工程１で得られた４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチルピペラジン−２−カルボキサミド５．４０ｇをメタノール２９ｍｌに溶解し、塩酸−メタノール（Ｒｅａｇｅｎｔ  １０、東京化成）４８ｍｌを加え、６時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、減圧乾燥し、粗生成物５．９７ｇを青緑色油状物として得た。
参考例２５
３−（ジメチルアミノメチル）アゼチジン  二塩酸塩
工程１
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（ジメチルアミノメチル）アゼチジン
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（アミノメチル）アゼチジン９２０ｍｇのメタノール１８ｍｌ溶液に、酢酸５．６６ｍｌ、３７％ホルムアルデヒド水溶液４．１２ｇ、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム３．１４ｇを順次加え、室温で２０時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物６７３ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），  ２．２１（６Ｈ，ｓ），  ２．４９（２Ｈ，ｄ），  ２．６０−２．８０（１Ｈ，ｍ），  ３．５０−３．７０（２Ｈ，ｍ），  ３．９０−４．１０（２Ｈ，ｍ）
工程２
３−（ジメチルアミノメチル）アゼチジン  二塩酸塩
参考例２４（工程２）と同様の方法で、工程１で得られた１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（ジメチルアミノメチル）アゼチジンを用いて製造した。
淡黄色油状物
参考例２６
（Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ピロリジン  二塩酸塩
工程１
（Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ピロリジン
（Ｓ）−３−アミノ−１−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，１７６４−１７７３）１．４０ｇのテトラヒドロフラン２８ｍｌ溶液に、氷冷攪拌下、炭酸カリウム２．６ｇとよう化エチル１．０ｍｌを加え、２４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物０．７０ｇを黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（６Ｈ，ｔ），１．６０−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．００−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．７０（４Ｈ，ｍ），３．０５−３．４０（３Ｈ，ｍ），３．５０−３．８０（２Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ）
工程２
（Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ピロリジン  二塩酸塩
工程１で得られた（Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ピロリジン７００ｍｇをメタノール２８ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素７０ｍｇを加え、室温、３ａｔｍで２時間水素添加した。触媒を濾去し、濾液に１０％塩酸−メタノール１０ｍｌを加えた後、減圧濃縮して、粗生成物５７６ｍｇを得た。
参考例２７
（Ｓ）−３−（１−ピロリジニル）ピロリジン  塩酸塩
工程１
（Ｓ）−１−ベンジル−３−（１−ピロリジニル）ピロリジン
（Ｒ）−１−ベンジル−３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ピロリジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，４２０５−４２０８）２．００ｇをエタノール１２ｍｌに溶解し、ピロリジン１．６３ｇを加え、封管中１４０℃で２０時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物０．９７ｇを茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６５−１．９０（５Ｈ，ｍ），１．９０−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｄｄ），２．４０−２．６０（５Ｈ，ｍ），２．７０−３．００（３Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ）
工程２
（Ｓ）−３−（１−ピロリジニル）ピロリジン  塩酸塩
工程１で得られた（Ｓ）−１−ベンジル−３−（１−ピロリジニル）ピロリジン０．９７ｇをエタノール３０ｍｌに溶解し、１Ｎ塩酸４．２１ｍｌを加えた。１０％パラジウム炭素１．６８ｇを加え、室温、常圧で終夜水素添加した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して、粗生成物０．７４ｇを微赤色油状物として得た。
参考例２８
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピロリジン  二塩酸塩
工程１
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシピロリジン
参考例２５（工程１）と同様の方法で、（３Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）ピロリジン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００１，１２，２９８９−２９９７）を用いて製造した。ただし、反応は氷冷下１時間行い、反応液は１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、メタノールをほとんど減圧留去した後、酢酸エチルで２回抽出した。
無色油状物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），２．３３（６Ｈ，ｓ），２．６５−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．９５−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ）
工程２
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピロリジン
６０％水素化ナトリウム４４８ｍｇの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ懸濁液に、よう化メチル１．５９ｇを加え、氷冷攪拌下、工程１で得られた（３Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシピロリジン２．１５ｇの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液を滴下した。氷浴をはずし、室温で１時間攪拌した。反応液を氷冷し、１％酢酸水溶液を滴下後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物１．１０ｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），２．２９（６Ｈ，ｓ），２．７０−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．４５−３．９０（３Ｈ，ｍ）
工程３
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピロリジン  二塩酸塩
参考例２４（工程２）と同様の方法で、工程２で得られた（３Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピロリジンを用いて製造した。ただし、反応は８０℃で１．５時間行った。
黄色油状物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７３（６Ｈ，ｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．２３−３．５２（３Ｈ，ｍ），３．６１−３．８２（２Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｍ）
参考例２９
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−２−メチルピロリジン  二塩酸塩
工程１
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ピロリジン
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１，１５９８−１６１１）１．０２ｇの無水ジクロロメタン１０ｍｌ溶液に、トリエチルアミン１．７ｍｌと塩化ｐ−トルエンスルホニル１．１６ｇを添加し、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、水、１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物１．５４ｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（３Ｈ，ｄ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７５（１Ｈ，ｂｒ），２．３１（１Ｈ，ｂｒ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ），３．６２（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｄｄ），４．９７（１Ｈ，ｂｒ），７．３６（２Ｈ，ｄ），７．７９（２Ｈ，ｄ）
工程２
（２Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−メチルピロリジン
工程１で得られた（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ピロリジン１．９９ｇにジメチルアミン（２Ｍメタノール溶液）５０ｍｌを加え、封管中１４０℃で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物８７４ｍｇを褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｄ），１．４０−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．８０−２．５７（３Ｈ，ｍ），２．２４（６Ｈ，ｓ），３．０２（１Ｈ，ｔ），３．８５（１Ｈ，ｂｒ）
工程３
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−２−メチルピロリジン  二塩酸塩
参考例２４（工程２）と同様の方法で、工程２で得られた（２Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−メチルピロリジンを用いて製造した。ただし、反応は８０℃で２時間行った。
褐色油状物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３８（３Ｈ，ｄ），１．８９（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．７８（６Ｈ，ｓ），３．５３−３．６９（３Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｍ）．９．５１（１Ｈ，ｂｒ），１０．２９（１Ｈ，ｂｒ），１１．６１（１Ｈ，ｂｒ）
参考例３０
（Ｓ）−３−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピロリジン
工程１
（Ｓ）−１−ベンジル−３−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピロリジン
（Ｓ）−１−ベンジル−３−（メチルアミノ）ピロリジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，４２０５−４２１３）０．６７ｇをジクロロメタン５ｍｌに溶解し、ジ−ｔ−ブチルジカルボナートのジクロロメタン５ｍｌ溶液を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物０．８０ｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．００−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．８２（３Ｈ，ｓ），３．４９（１Ｈ，ｄ），３．６５（１Ｈ，ｄ），４．７７（１Ｈ，ｂｒ），７．２０−７．３５（５Ｈ，ｍ）
工程２
（Ｓ）−３−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピロリジン
工程１で得られた（Ｓ）−１−ベンジル−３−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピロリジン０．８０ｇをエタノール１８ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素１．１０ｇを加え、室温、常圧で終夜水素添加した。触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮して、目的化合物０．４２ｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．６５−２．１０（３Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．７０−３．１５（４Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｂｒ）
【００４２】
参考例３１
４−（ブロモメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
工程１
４−（ブロモメチル）−３−トリフルオロメチル安息香酸
４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸６０．０ｇに酢酸イソプロピル６００ｍｌを加え、室温攪拌下、臭素酸ナトリウム１３３．０ｇの水４２０ｍｌ溶液、亜硫酸水素ナトリウム９１．７ｇの水１８０ｍｌ溶液を順次添加した。３０℃から５０℃まで１０℃刻みで段階的に昇温し、反応液の色が消失するまで撹拌した。水層を分液で除き、有機層に臭素酸ナトリウム１３３．０ｇの水４２０ｍｌ溶液と亜硫酸水素ナトリウム９１．７ｇの水１８０ｍｌ溶液を添加後、上記の通り６０℃まで段階的に昇温した。分液後、有機層に再度臭素酸ナトリウム１３３．０ｇの水４２０ｍｌ溶液と亜硫酸水素ナトリウム９１．７ｇの水１８０ｍｌ溶液を添加し、上記の通り段階昇温し最終的に還流する温度まで温度を上げた。反応終了後、分液し、有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液で２回、１５％食塩水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物にｎ−ヘプタン１２０ｍｌを添加して攪拌後、結晶を濾取して、目的化合物５０．０ｇを無色結晶として得た。
融点１４０℃〜１４３℃
工程２
４−（ブロモメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
工程１で得られた４−（ブロモメチル）−３−トリフルオロメチル安息香酸７．６９ｇを無水ジクロロメタン１５４ｍｌに懸濁し、氷冷攪拌下、塩化オキサリル６．５９ｍｌ、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１ｍｌを滴下した。氷冷下、さらに３時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮した。残留物に無水１，４−ジオキサン７０ｍｌを加え、次いで４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］アニリン（参考例１８）７．００ｇ、炭酸カリウム４．１８ｇを順次添加して、室温で１８時間攪拌した。反応液に水１７５ｍｌを加え１時間激しく攪拌した後、沈澱物を濾取し、水、少量のアセトニトリル、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルにて順次洗浄して、目的化合物８．１０ｇを淡黄色結晶として得た。
融点１９８〜２０２℃（分解）
参考例３２
４−（ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例４７と同様の方法で、ピペラジンを用いて製造した。ただし、ピぺラジンは原料に対し１０当量用いた。
淡黄色結晶  融点２０８〜２１３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２０−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．８０（４Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．２２（１Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ），９．１１（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ），９．４６（２Ｈ，ｓ），１０．４１（１Ｈ，ｓ）
参考例３３
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−［４−メチル−３−（チオウレイド）フェニル］ベンズアミド
工程１
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）ベンズアミド
２，４−ジアミノトルエン１．０４ｇ、４−（ジメチルアミノ）ピリジン１０４ｍｇおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン４．９ｍｌをアセトニトリル４０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド  二塩酸塩（参考例２）３．７０ｇを４回に分けて加えた。１時間攪拌後、溶媒を減圧下留去し、水で希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、酢酸エチルで２回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物２．５６ｇを淡褐色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１５（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．５１（８Ｈ，ｂｒ），３．７１（２Ｈ，ｂｒ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ），７．０２（１Ｈ，ｄ），７．２８（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｂｒ），７．９０−８．００（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ），
工程２
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−［３−（３−ベンゾイルチオウレイド）−４−メチルフェニル］ベンズアミド
チオシアン酸アンモニウム０．２１ｇのアセトン１．５ｍｌ溶液に、室温攪拌下、塩化ベンゾイル０．３５ｇのアセトン０．５ｍｌ溶液を滴下した。１５分還流後、工程１で得られた４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）ベンズアミド１．００ｇのアセトン４ｍｌ溶液を滴下し、さらに１５分加熱還流した。室温まで反応液を放冷後、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物０．９８ｇを無色結晶として得た。
融点１２７〜１２９℃
工程３
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−［４−メチル−３−（チオウレイド）フェニル］ベンズアミド
工程２で得られた４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−［３−（３−ベンゾイルチオウレイド）−４−メチルフェニル］ベンズアミド９６０ｍｇのメタノール１０ｍｌ溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４ｍｌを加えた。２時間加熱還流後、溶媒をほとんど減圧留去し、水で希釈した。１Ｎ塩酸６ｍｌを加え酸性とした後、２８％アンモニア水を加えてアルカリ性とした。析出した結晶を濾取し、目的化合物７１８ｍｇを無色結晶として得た。  
融点２１５〜２１６℃（分解）
参考例３４
３−（ジメチルアミノ）アゼチジン  二塩酸塩
工程１
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アゼチジン
参考例２５（工程１）と同様の方法で、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノアゼチジンを用いて製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），２．１６（６Ｈ，ｓ），２．９８（１Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｄｄ），３．９１（２Ｈ，ｔ）
工程２
３−（ジメチルアミノ）アゼチジン  二塩酸塩
参考例２５（工程２）と同様の方法で、工程１で得られた１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アゼチジンを用いて製造した。
無色油状物
参考例３５
（Ｓ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン  二塩酸塩
工程１
（Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン
参考例２５（工程１）と同様の方法で、（Ｒ）−３−（アミノメチル）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンを用いて製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．８５−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．２３（６Ｈ，ｓ），２．２５（２Ｈ，ｄ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ），３．１０−３．６０（３Ｈ，ｍ）
工程２
（Ｓ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン  二塩酸塩
参考例２５（工程２）と同様の方法で、工程１で得られた（Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジンを用いて製造した。
無色油状物
参考例３６
（Ｒ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン  二塩酸塩
工程１
（Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン
参考例２５（工程１）と同様の方法で、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンを用いて製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．８５−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．２３（６Ｈ，ｓ），２．２５（２Ｈ，ｄ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ），３．１０−３．６０（３Ｈ，ｍ）
工程２
（Ｒ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン  二塩酸塩
参考例２５（工程２）と同様の方法で、工程１で得られた（Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジンを用いて製造した。
微黄色油状物
参考例３７
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピロリジン  二塩酸塩
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）ピロリジン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００１，１２，２９８９−２９９７）を用いて、参考例２８（工程１〜工程３）の方法に準じて製造した。
無色油状物
【００４３】
以下の参考例３８〜８１の構造式、物性値については、表１に示す。
参考例３８
３−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
参考例３９
３−ヨード−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
参考例４０
３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
参考例４１
３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
参考例４２
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
参考例４３
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
参考例４４
３−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（２−ピラジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
参考例４５
３−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛３−［４−（６−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルフェニル｝ベンズアミド
参考例４６
３−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛３−［４−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルフェニル｝ベンズアミド
参考例４７
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛３−［４−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルフェニル｝ベンズアミド
参考例４８
３−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛３−［４−（１，２−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルフェニル｝ベンズアミド
参考例４９
３−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリダジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
参考例５０
３−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
参考例５１
３−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
参考例５２
３−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
参考例５３
３−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［２−（３−ピリジル）ピリジン−６−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
参考例５４
３−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［３−（３−ピリジル）ピリジン−５−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
参考例５５
３−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［３−（３−ピリジル）フェニルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
参考例５６
３−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［２−（３−ピリジル）ピラジン−６−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
参考例５７
３−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアジン−３−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
参考例５８
３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
参考例５９
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−ニトロ−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
参考例６０
３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
参考例６１
３，５−ジブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
参考例６２
３，５−ジメトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
参考例６３
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
参考例６４
３−ブロモ−４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
参考例６５
３−ブロモ−４−［４−（ｎ−プロピル）ピペラジン−１−イルメチル］−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
参考例６６
３−ブロモ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
参考例６７
３−ブロモ−４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
参考例６８
３−ブロモ−４−（１−ピロリジニルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
参考例６９
３−ブロモ−４−（ピペリジノメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
参考例７０
３−ブロモ−４−（モルホリノメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
参考例７１
３−ブロモ−４−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
参考例７２
３−ブロモ−４−（４−メチル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
参考例７３
３−ブロモ−４−（１−ピペラジニルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
参考例７４
４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
参考例７５
４−（１−ピペラジニルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
参考例７６
３−メトキシカルボニル−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
参考例７７
３−シアノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
参考例７８
３−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
参考例７９
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
参考例８０
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛３−［４−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルフェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
参考例８１
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  メタンスルホン酸塩
【表１】
2014196291.tif 000020
2014196291.tif 000021
2014196291.tif 000022
2014196291.tif 000023
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2014196291.tif 000027
参考例３８〜８１の化合物は、上記の製法１に準じて製造した。
参考例８２
４−（ブロモメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
参考例３１と同様の方法で、４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］アニリン（特許文献１）を用いて製造する。
【００４４】
実施例１
３−ジフルオロメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］アニリン（参考例１８）１．９８ｇを無水ピリジン３５ｍｌに溶解し、３−ジフルオロメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイルクロリド  塩酸塩（参考例９）２．９０ｇを添加して、室温で２時間攪拌した。反応液に氷水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。粗結晶をクロロホルム−ジエチルエーテル（１：１）で洗浄し、目的化合物２．６６ｇを淡褐色結晶として得た。
融点２０６〜２０７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．００−２．６５（８Ｈ，ｂｒ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｔ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｄ），９．１１（１Ｈ，ｓ），９．２９（１Ｈ，ｓ），９．４６（２Ｈ，ｓ），１０．３６（１Ｈ，ｓ）
実施例２
３−ジフルオロメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
３−ジフルオロメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例１）２．６６ｇをエタノール２６ｍｌに懸濁させ、１Ｎ塩酸４．８８ｍｌを添加後、７０℃の温浴中で加熱攪拌して溶解した。溶媒を減圧留去後、粗結晶をエタノールで洗浄し、目的化合物を２．８０ｇ得た。
黄土色結晶  融点２６４℃（分解）
元素分析値  （Ｃ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ８Ｏ・ＨＣｌ・０．６ＥｔＯＨとして）
計算値（％）  Ｃ：５９．５９  Ｈ：  ５．７３  Ｎ：１８．４１
実測値（％）  Ｃ：５９．５９  Ｈ：  ５．７１  Ｎ：１８．５３
実施例３
３−エチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例１と同様の方法で、３−エチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイルクロリド  塩酸塩（参考例１）を用いて製造した。ただし、反応は室温で２日間行い、粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
黄色結晶  融点１３１〜１３４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．３８（８Ｈ，ｂｒ），２．７５（２Ｈ，ｑ），３．５０（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．６１（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｄ），９．０９（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ），９．４６（２Ｈ，ｓ），１０．１５（１Ｈ，ｓ）
実施例４
３−エチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
実施例２と同様の方法で、３−エチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例３）を用いて製造した。ただし、得られた粗結晶は酢酸エチルで洗浄した。
黄色結晶  融点２５３〜２５５℃（分解）
元素分析値  （Ｃ３０Ｈ３４Ｎ８Ｏ・ＨＣｌ・２．１Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：６０．３６  Ｈ：  ６．６２  Ｎ：１８．７７
実測値（％）  Ｃ：６０．１０  Ｈ：  ６．３１  Ｎ：１８．７５
実施例５
４−（１−メチルピペリジン−４−イリデンメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例１と同様の方法で、４−（１−メチルピペリジン−４−イリデンメチル）−３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド  塩酸塩（参考例７）の無水テトラヒドロフラン懸濁液を用いて製造した。ただし、反応は室温で２１時間行った。
黄色結晶  融点２３４〜２３９℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１８（３Ｈ，ｓ），２．２４（８Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．２６−７．５４（３Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ），９．１２（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ），９．４６（２Ｈ，ｓ），１０．４２（１Ｈ，ｓ）
【００４５】
実施例６
４−（１−メチルピペリジン−４−イリデンメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
実施例２と同様の方法で、４−（１−メチルピペリジン−４−イリデンメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例５）を用いて製造した。ただし、得られた粗結晶はエタノール、ジエチルエーテルで順次洗浄した。
淡黄色結晶  融点２０２〜２０６℃（分解）
元素分析値  （Ｃ３０Ｈ２８Ｆ３Ｎ７Ｏ・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：５８．６８  Ｈ：  ５．０９  Ｎ：１５．９７
実測値（％）  Ｃ：５８．４２  Ｈ：  ４．９２  Ｎ：１６．１０
実施例７
４−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例１と同様の方法で、４−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル）−３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド  塩酸塩（参考例８）の無水テトラヒドロフラン懸濁液を用いて製造した。ただし、反応は室温で２１時間行い、得られた粗結晶は酢酸エチルで洗浄した。
淡黄色結晶  融点２３０〜２３３℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２９（２Ｈ，ｔ），１．５１（３Ｈ，ｄ），１．７５（２Ｈ，ｔ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．７４（４Ｈ，ｄ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｄ），８．１７（１Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ），９．１１（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ），９．４６（２Ｈ，ｓ），１０．４０（１Ｈ，ｓ）
実施例８
４−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
実施例２と同様の方法で、４−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例７）を用いて製造した。ただし、得られた粗結晶はエタノール、ジエチルエーテルで順次洗浄した。
淡黄色結晶  融点２２７〜２３１℃（分解）
元素分析値  （Ｃ３０Ｈ３０Ｆ３Ｎ７Ｏ・ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：５９．３５  Ｈ：  ５．３１  Ｎ：１６．１５
実測値（％）  Ｃ：５９．０２  Ｈ：  ５．２０  Ｎ：１６．０８
実施例９
４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例１と同様の方法で、４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド  塩酸塩（参考例１１）を用いて製造した。ただし、反応は室温で終夜行い、粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
淡黄色結晶  融点１８７〜１９１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６３−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．８３−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．６０（２Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｑｎ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ），８．１１（１Ｈ，ｄ），８．２２（１Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ），９．０８（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ），９．４６（２Ｈ，ｓ），１０．２６（１Ｈ，ｓ）
実施例１０
４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
実施例２と同様の方法で、４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例９）を用いて製造した。ただし、得られたアモルファスはエタノール−ジイソプロピルエーテルを加えて結晶化した。
黄色結晶  融点２７５℃以上
元素分析値  （Ｃ２９Ｈ２８Ｆ３Ｎ７Ｏ２・ＨＣｌ・０．３Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：５７．５３  Ｈ：  ４．９３  Ｎ：１６．１９
実測値（％）  Ｃ：５７．３４  Ｈ：  ４．９９  Ｎ：１６．０５
【００４６】
実施例１１
３，５−ジクロロ−４−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例１と同様の方法で、３，５−ジクロロ−４−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］ベンゾイルクロリド  塩酸塩（参考例６）を用いて製造した。ただし、反応は室温で６６時間行い、粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた粗結晶を酢酸エチルで洗浄した。
黄色結晶  融点２１５〜２２３℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６０（１Ｈ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｍ），１．９９（６Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．４１−２．７８（５Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ），７．４９（１Ｈ，ｄ），８．０１（２Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ），８．５８（１Ｈ，ｄ），９．１０（１Ｈ，ｓ），９．３１（１Ｈ，ｓ），９．４６（２Ｈ，ｓ），１０．３８（１Ｈ，ｓ）
実施例１２
（−）−３，５−ジクロロ−４−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
実施例２と同様の方法で、３，５−ジクロロ−４−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例１１）を用いて製造した。ただし、得られたアモルファスは酢酸エチル−エタノールを加えて結晶化した。
黄土色結晶  融点１６１〜１７０℃（分解）
［α］Ｄ２０：−１０．０３°（ｃ＝０．５３８，メタノール）
元素分析値  （Ｃ２９Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ８Ｏ・ＨＣｌ・０．０６ＣＨ３ＣＯ２Ｃ２Ｈ５・１．７Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：５４．０４  Ｈ：  ５．０９  Ｎ：１７．２４
実測値（％）  Ｃ：５４．４１  Ｈ：  ５．５６  Ｎ：１６．９４
実施例１３
３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛３−［４−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルフェニル｝ベンズアミド
実施例１と同様の方法で、３−［４−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルアニリン（参考例１９）、及び３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイルクロリド  二塩酸塩（参考例３）を用いて製造した。ただし、反応は室温で１７時間行い、粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
淡黄色結晶  融点１６８〜１７１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１５（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｂｒ），３．５０（２Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．４１−７．５７（５Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ），８．５５（１Ｈ，ｄ），８．７４（１Ｈ，ｔ），８．８３（１Ｈ，ｄ），９．０５（１Ｈ，ｓ），９．２８（１Ｈ，ｄ），１０．１５（１Ｈ，ｓ）
実施例１４
３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛３−［４−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルフェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
実施例２と同様の方法で、３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛３−［４−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルフェニル｝ベンズアミド（実施例１３）を用いて製造した。ただし、得られたアモルファスは酢酸エチルを加えて結晶化した。
淡黄色結晶  融点１６８〜１６９℃（分解）
元素分析値  （Ｃ３０Ｈ３２ＢｒＮ７Ｏ２・ＨＣｌ・０．３ＣＨ３ＣＯ２Ｃ２Ｈ５・０．６Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：５５．４２  Ｈ：  ５．４６  Ｎ：１４．５０
実測値（％）  Ｃ：５５．４２  Ｈ：  ５．４５  Ｎ：１４．１１
実施例１５
４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例１と同様の方法で、４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド  二塩酸塩（参考例５）を用いて製造した。ただし、反応は室温で２０時間行い、粗生成物はメタノールで熱洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄した。
淡黄色結晶  融点２４０〜２４４℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９８（３Ｈ，ｔ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．３１（２Ｈ，ｑ），２．４１（８Ｈ，ｂｒ），３．６７（２Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｄ），８．２２（１Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｄ），９．１０（１Ｈ，ｓ），９．２９（１Ｈ，ｓ），９．４５（２Ｈ，ｓ），１０．４１（１Ｈ，ｓ）
【００４７】
実施例１６
４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
実施例２と同様の方法で、４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例１５）を用いて製造した。
微黄色結晶  融点２５６〜２５９℃（分解）
元素分析値  （Ｃ３０Ｈ３１Ｆ３Ｎ８Ｏ・ＨＣｌとして）
計算値（％）  Ｃ：５８．７７  Ｈ：  ５．２６  Ｎ：１８．２８
実測値（％）  Ｃ：５９．４７  Ｈ：  ５．３２  Ｎ：１８．１９
実施例１７
４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛３−［４−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルフェニル｝ベンズアミド
実施例１と同様の方法で、３−［４−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルアニリン（参考例１９）、及び４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド  二塩酸塩（参考例５）を用いて製造した。ただし、反応は室温で２４時間行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により得られたアモルファスは、クロロホルム−ジエチルエーテル（１：１）を加えて結晶化した。
微黄色結晶  融点１７８〜１７９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９８（３Ｈ，ｔ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．３１（２Ｈ，ｑ），２．４１（８Ｈ，ｂｒ），３．６７（２Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｔ），８．２５（２Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｄ），８．７３（１Ｈ，ｔ），８．８２（１Ｈ，ｄ），９．０５（１Ｈ，ｓ），９．２７（１Ｈ，ｄ），１０．４１（１Ｈ，ｓ）
実施例１８
４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛３−［４−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルフェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
実施例２と同様の方法で、４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛３−［４−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルフェニル｝ベンズアミド（実施例１７）を用いて製造した。ただし、得られたアモルファスはエタノールで結晶化した。
微黄色結晶  融点１６６〜１７２℃（分解）
元素分析値  （Ｃ３１Ｈ３１ＢｒＦ３Ｎ７Ｏ・ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：５３．１９  Ｈ：  ４．７５  Ｎ：１４．０１
実測値（％）  Ｃ：５２．８９  Ｈ：  ４．７９  Ｎ：１４．０５
実施例１９
３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例１と同様の方法で、３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイルクロリド  二塩酸塩（参考例４）を用いて製造した。ただし、反応は室温で１８時間行った。
微黄色結晶  融点２１０〜２２７℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１５（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．３９（８Ｈ，ｂｒ），３．６１（２Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ），８．００（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．５７（１Ｈ，ｄ），９．１０（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ），９．４５（２Ｈ，ｓ），１０．２９（１Ｈ，ｓ）
実施例２０
３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
実施例２と同様の方法で、３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例１９）を用いて製造した。ただし、得られたアモルファスはエタノールで結晶化した。
微黄色結晶  融点１９７〜２００℃
元素分析値  （Ｃ２８Ｈ２９ＣｌＮ８Ｏ・ＨＣｌとして）
計算値（％）  Ｃ：５９．４７  Ｈ：  ５．３５  Ｎ：１９．８１
実測値（％）  Ｃ：５９．７３  Ｈ：  ５．３８  Ｎ：１９．９０
【００４８】
実施例２１
３−フルオロメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例１と同様の方法で、３−フルオロメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル）ベンゾイルクロリド  塩酸塩（参考例１０）を用いて製造した。ただし、反応は室温で３日間行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により得られたアモルファスは、酢酸エチルで結晶化した。
淡黄色結晶  融点１６２〜１６４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１４−１．３７（１Ｈ，ｍ），１．３８−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｔ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．７８（４Ｈ，ｍ），３．２３−３．５６（２Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｓ），５．６７（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．４５−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｄ），９．１０（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ），９．４６（２Ｈ，ｓ），１０．２３（１Ｈ，ｓ）
実施例２２
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例１と同様の方法で、４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリジン−２−イルアミノ］アニリン（参考例２２）、及び４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド  二塩酸塩（参考例２）を用いて製造した。ただし、得られた粗結晶は酢酸エチルで洗浄した。
淡黄色結晶  融点２７７℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１６（３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．４０（８Ｈ，ｂｒ），３．６７（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ），７．９１（１Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｄ），８．１７−８．２５（３Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｓ），９．１７（２Ｈ，ｓ），９．２７（１Ｈ，ｓ），１０．３８（１Ｈ，ｓ）
実施例２３
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
実施例２と同様の方法で、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例２２）を用いて製造した。
無色結晶  融点２０３〜２０６℃（分解）
元素分析値  （Ｃ３０Ｈ３０Ｆ３Ｎ７Ｏ・ＨＣｌ・０．３Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：５９．７１  Ｈ：  ５．２８  Ｎ：１６．２５
実測値（％）  Ｃ：５９．５２  Ｈ：  ５．３４  Ｎ：１６．３７
実施例２４
４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例１と同様の方法で、４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリジン−２−イルアミノ］アニリン（参考例２２）、及び４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド  二塩酸塩（参考例５）を用いて製造した。ただし、得られた粗結晶は酢酸エチルで洗浄した。
淡黄色結晶  融点２５６〜２５８℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９８（３Ｈ，ｔ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．３１（２Ｈ，ｑ），２．４１（８Ｈ，ｂｒ），３．６７（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ），８．２０−８．２４（３Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｓ），９．１７（２Ｈ，ｓ），９．２７（１Ｈ，ｓ），１０．３９（１Ｈ，ｓ）
実施例２５
４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
実施例２と同様の方法で、４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例２４）を用いて製造した。
無色結晶  融点２５４〜２５６℃（分解）
元素分析値  （Ｃ３１Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ・ＨＣｌ・０．６Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：５９．７７  Ｈ：  ５．５３  Ｎ：１５．７４
実測値（％）  Ｃ：５９．６３  Ｈ：  ５．３４  Ｎ：１５．６３
【００４９】
実施例２６
４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリジン−２−イルアミノ］アニリン（参考例２３）２００ｍｇをアセトニトリル４ｍｌに懸濁させ、４−（ジメチルアミノ）ピリジン７８．８ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン４８４μｌを順次添加し、氷冷攪拌下、４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド  二塩酸塩（参考例５）３８３ｍｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物９３ｍｇを微黄色結晶として得た。
融点２２７〜２２９℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９８（３Ｈ，ｔ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．３２（２Ｈ，ｑ），２．４１（８Ｈ，ｂｒ），３．６７（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｄ），８．０８−８．２５（４Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｄｄ），８．９２（１Ｈ，ｄ），１０．３８（１Ｈ，ｓ）
実施例２７
４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
実施例２と同様の方法で、４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例２６）を用いて製造した。
無色結晶  融点２３０〜２３５℃（分解）
元素分析値  （Ｃ３２Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ・ＨＣｌとして）
計算値（％）  Ｃ：６２．８９  Ｈ：  ５．６１  Ｎ：１３．７５
実測値（％）  Ｃ：６３．３０  Ｈ：  ５．７０  Ｎ：１３．６５
実施例２８
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例２６と同様の方法で、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド  二塩酸塩（参考例２）を用いて製造した。ただし、抽出はクロロホルムで５回行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により得られた粗結晶は酢酸エチルで洗浄した。
微黄色結晶  融点２４１〜２４２℃（分解）
元素分析値  （Ｃ３１Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ・０．４Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：６５．５７  Ｈ：  ５．６４  Ｎ：１４．８０
実測値（％）  Ｃ：６５．３１  Ｈ：  ５．７０  Ｎ：１４．９０
実施例２９
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  メタンスルホン酸塩
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例２８）１．２１ｇをメタノール２０ｍｌに懸濁させ、メタンスルホン酸１４０μｌを添加後、加熱還流した。不溶物を熱時濾過により濾去し、濾液の溶媒を減圧留去した。残留物にイソプロパノールを加えて結晶化、濾取して目的化合物１．３３ｇを微黄色結晶として得た。
融点１８９〜１９１℃
元素分析値  （Ｃ３１Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ・ＣＨ３ＳＯ３Ｈ・０．３Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：５８．０５  Ｈ：  ５．４２  Ｎ：１２．６９
実測値（％）  Ｃ：５８．０５  Ｈ：  ５．３０  Ｎ：１２．７１
実施例３０
４−（１−メチルピペラジン−４−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（３−ピリジル）ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例１と同様の方法で、４−メチル−３−［６−（３−ピリジル）ピリミジン−４−イルアミノ］アニリン（参考例２０）、及び４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド  二塩酸塩（参考例２）を用いて製造した。ただし、反応は室温で９２時間行い、得られた粗結晶は酢酸エチルで洗浄した。
無色結晶  融点２５３〜２５４℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１６（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．３８（８Ｈ，ｂｒ），３．６８（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．２８（１Ｈ，ｄ），７．５４（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｄｄｄ），８．６４（１Ｈ，ｄ），８．６９（１Ｈ，ｄｄ），９．２０（２Ｈ，ｔ），１０．４５（１Ｈ，ｓ）
【００５０】
実施例３１
４−（１−メチルピペラジン−４−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（３−ピリジル）ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
実施例２と同様の方法で、４−（１−メチルピペラジン−４−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（３−ピリジル）ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例３０）を用いて製造した。ただし、得られた粗結晶はエタノール、ジエチルエーテルで順次洗浄した。
淡黄色結晶  融点１９０〜１９４℃（分解）
元素分析値  （Ｃ３０Ｈ３０Ｆ３Ｎ７Ｏ・ＨＣｌ・２．５Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：５６．０３  Ｈ：  ５．６４  Ｎ：１５．２５
実測値（％）  Ｃ：５５．６７  Ｈ：  ５．７６  Ｎ：１５．１１
実施例３２
４−（１−メチルピペラジン−４−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（５−ピリミジニル）ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例１と同様の方法で、４−メチル−３−［６−（５−ピリミジニル）ピリミジン−４−イルアミノ］アニリン（参考例２１）、及び４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド  二塩酸塩（参考例２）を用いて製造した。ただし、反応は室温で１７時間行い、得られた粗結晶は酢酸エチルで洗浄した。
淡黄色結晶  融点２５７〜２６７℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１６（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．４０（８Ｈ，ｂｒ），３．６８（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．２２（１Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｄ），９．３１（１Ｈ，ｓ），９．３４（１Ｈ，ｓ），９．３７（２Ｈ，ｓ），１０．４６（１Ｈ，ｓ）
実施例３３
４−（１−メチルピペラジン−４−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（５−ピリミジニル）ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
実施例２と同様の方法で、４−（１−メチルピペラジン−４−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（５−ピリミジニル）ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例３２）を用いて製造した。ただし、得られた粗結晶はエタノール、ジエチルエーテルで順次洗浄した。
淡黄色結晶  融点２０３〜２０７℃（分解）
元素分析値  （Ｃ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ８Ｏ・ＨＣｌ・４Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：５１．９０  Ｈ：  ５．７１  Ｎ：１６．７０
実測値（％）  Ｃ：５２．５０  Ｈ：  ５．６８  Ｎ：１６．２４
実施例３４
４−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
アルゴン雰囲気下、４−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル安息香酸（参考例１４）１．７１ｇを無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１４ｍｌに溶解し、ヨウ化  ２−クロロ−１−メチルピリジニウム１．５６ｇを添加し、室温で１０分攪拌した。４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］アニリン（参考例１８）１．５０ｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン１．１３ｍｌを順次添加後、室温で１時間攪拌した。反応液に水３００ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出し、水層に飽和炭酸水素ナトリウム２００ｍｌを加え酢酸エチルでさらに抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、粗結晶をジエチルエーテル−酢酸エチルで洗浄して、目的化合物１．６８ｇを微黄色結晶として得た。
融点２０７〜２０９℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２３（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．６２（９Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｔ），３．６７（２Ｈ，ｓ），４．４０（１Ｈ，ｔ），４．６４（１Ｈ，ｔ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．２２（１Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｄ），９．１１（１Ｈ，ｓ），９．２９（１Ｈ，ｓ），９．４５（２Ｈ，ｓ），１０．４２（１Ｈ，ｓ）
実施例３５
４−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
実施例２と同様の方法で、４−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例３４）を用いて製造した。ただし、得られた粗結晶はエタノールで洗浄した。
淡黄色結晶  融点２１３〜２３３℃（分解）
元素分析値  （Ｃ３０Ｈ３０Ｆ４Ｎ８Ｏ・ＨＣｌ・０．２Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：５６．７７  Ｈ：  ４．９９  Ｎ：１７．６６
実測値（％）  Ｃ：５６．６２  Ｈ：  ４．９９  Ｎ：１７．７７
【００５１】
実施例３６
４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
工程１
４−｛４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラノキシ）エチル］ピペラジン−１−イルメチル｝−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例３４と同様の方法で、４−｛４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラノキシ）エチル］ピペラジン−１−イルメチル｝−３−トリフルオロメチル安息香酸（参考例１５）を用いて製造した。ただし、カラムクロマトグラフィー精製により得られたアモルファスは、ジエチルエーテル−酢酸エチルで結晶化した。
淡黄色結晶  融点１９３〜１９８℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．０９（６Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．３０−３．６５（１０Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｄ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ），９．４７（２Ｈ，ｓ），１０．４４（１Ｈ，ｓ）
工程２
４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
工程１で得られた４−｛４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラノキシ）エチル］ピペラジン−１−イルメチル｝−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド２．０３ｇを無水テトラヒドロフラン２５ｍｌに溶解し、氷水冷下攪拌した。ふっ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）５．７４ｍｌを添加し、５分攪拌後、室温で２２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈し、水で洗浄した。洗浄した水層は、酢酸エチルで４回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物８９０ｍｇを淡黄色結晶として得た。
融点１８８〜１９２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ２．２３（３Ｈ，ｓ），２．３８（２Ｈ，ｔ），２．４３（８Ｈ，ｂｒ），３．４８（２Ｈ，ｑ），３．６６（２Ｈ，ｓ），４．４０（１Ｈ，ｔ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．２２（１Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｄ），８．５７（１Ｈ，ｄ），９．１１（１Ｈ，ｓ），９．２９（１Ｈ，ｓ），９．４５（２Ｈ，ｓ），１０．４２（１Ｈ，ｓ）
実施例３７
４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
実施例２と同様の方法で、４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例３６）を用いて製造した。
微黄色結晶  融点２４８〜２５５℃（分解）
元素分析値  （Ｃ３０Ｈ３１Ｆ３Ｎ８Ｏ２・ＨＣｌ・０．２Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：５６．９５  Ｈ：  ５．１６  Ｎ：１７．７１
実測値（％）  Ｃ：５６．８０  Ｈ：  ５．０６  Ｎ：１７．７１
実施例３８
（＋）−４−［（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
工程１
４−［（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例３４と同様の方法で、４−［（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル安息香酸（参考例１２）を用いて製造した。ただし、反応後処理は、反応液に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え攪拌後、析出晶を濾取し、水で洗浄した。
黄色結晶
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５０−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．１０（６Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．４１−２．８５（５Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｄ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ），９．１１（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ），９．４６（２Ｈ，ｓ），１０．４３（１Ｈ，ｓ）
工程２
（＋）−４−［（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
実施例２と同様の方法で、工程１で得られた４−［（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミドを用いて製造した。ただし、得られた粗結晶はジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテルで順次洗浄した。
淡黄色結晶  融点１７８℃（分解）
［α］Ｄ２０：＋９．７５°（ｃ＝１．０２５，メタノール）
元素分析値  （Ｃ３０Ｈ３１Ｆ３Ｎ８Ｏ・ＨＣｌ・１．５Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：５６．２９  Ｈ：  ５．５１  Ｎ：１７．５１
実測値（％）  Ｃ：５６．１１  Ｈ：  ５．４３  Ｎ：１７．６０
実施例３９
４−（１−ピペラジニルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛３−［４−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルフェニル｝ベンズアミド
工程１
４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛３−［４−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルフェニル｝ベンズアミド
実施例３４と同様の方法で、４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル安息香酸（参考例１３）、及び３−［４−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルアニリン（参考例１９）を用いて製造した。
淡黄色結晶
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．４４（４Ｈ，ｔ），３．４６（４Ｈ，ｔ），３．７２（２Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ），７．２３−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ），８．６６−８．７０（２Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｄ），９．１４（１Ｈ，ｄ）
工程２
４−（１−ピペラジニルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛３−［４−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルフェニル｝ベンズアミド
工程１で得られた４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛３−［４−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルフェニル｝ベンズアミド２１４ｍｇにトリフルオロ酢酸１．５ｍｌを添加し、室温で１時間攪拌した。反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを添加してアルカリ性（ｐＨ９）とし、酢酸エチルで２回抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、粗生成物をジエチルエーテル−酢酸エチルで結晶化させ、目的化合物９９ｍｇを淡黄色結晶として得た。
融点１９５〜１９７℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２４（３Ｈ，ｓ），２．３３（４Ｈ，ｂｒ），２．７１（４Ｈ，ｂｒ），３．６４（２Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄ），８．２２（３Ｈ，ｄ），８．５５（１Ｈ，ｄ），８．７３（１Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），９．２７（１Ｈ，ｓ），１０．４０（１Ｈ，ｓ）
実施例４０
４−（１−ピペラジニルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛３−［４−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルフェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
実施例２と同様の方法で、４−（１−ピペラジニルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛３−［４−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルフェニル｝ベンズアミド（実施例３９）を用いて製造した。ただし、得られたアモルファスは、クロロホルム−ジエチルエーテル−メタノールを加えて結晶化した。
微黄色結晶  融点１７６〜１８２℃（分解）
元素分析値  （Ｃ２９Ｈ２７ＢｒＦ３Ｎ７Ｏ・ＨＣｌ・１．５Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：５０．４８  Ｈ：  ４．５３  Ｎ：１４．２１
実測値（％）  Ｃ：５０．２５  Ｈ：  ４．２１  Ｎ：１３．９１
【００５２】
実施例４１
４−（１−ピペラジニルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
工程１
４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例３４と同様の方法で、４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル安息香酸（参考例１３）、及び４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリジン−２−イルアミノ］アニリン（参考例２３）を用いて製造した。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により得られた粗結晶は、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルで再結晶した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．４４（４Ｈ，ｔ），３．４６（４Ｈ，ｔ），３．７２（２Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ），７．２３−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ），８．６６−８．７０（２Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｄ），９．１４（１Ｈ，ｄ）
工程２
４−（１−ピペラジニルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例３９（工程２）と同様の方法で、工程１で得られた４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミドを用いて製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．４０（４Ｈ，ｔ），３．４３（４Ｈ，ｔ），３．６７（２Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．２３（２Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄ），７．９５−８．１５（３Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｄ），８．６４（１Ｈ，ｄｄ），８．８９（１Ｈ，ｄ）
実施例４２
４−（１−ピペラジニルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
実施例２と同様の方法で、４−（１−ピペラジニルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例４１）を用いて製造した。ただし、得られたアモルファスは、イソプロパノールを加えて結晶化した。
淡黄色結晶  融点１９０〜１９５℃（分解）
元素分析値  （Ｃ３０Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ・ＨＣｌ・０．３６（ＣＨ３）ＣＨＯＨ・１．９Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：５７．６４  Ｈ：  ５．８９  Ｎ：１３．４０
実測値（％）  Ｃ：５８．０２  Ｈ：  ５．４７  Ｎ：１２．９７
実施例４３
４−（１−ピペラジニルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩
工程１
４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例３４と同様の方法で、４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル安息香酸（参考例１３）を用いて製造した。
微黄色結晶  融点１８２〜１８６℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．４３（４Ｈ，ｔ），３．４５（４Ｈ，ｔ），３．７１（２Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄ），８．００−８．２０（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｄ），８．６５（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ），９．４２（２Ｈ，ｓ）
工程２
４−（１−ピペラジニルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩
工程１で得られた４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド１．５４ｇにトリフルオロ酢酸１５ｍｌを添加し、室温で１時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧留去後、残留物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（富士シリシア）、クロロホルム→クロロホルム／メタノール（１０／１））で精製し、得られたアモルファスを酢酸エチルで結晶化させ、目的化合物を１．２３ｇ得た。
淡黄色結晶  融点１９９〜２０２℃（分解）
元素分析値  （Ｃ２８Ｈ２７Ｆ３Ｎ８Ｏ・ＣＦ３ＣＯ２Ｈ・２Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：５１．５８  Ｈ：  ４．６２  Ｎ：１６．０４
実測値（％）  Ｃ：５１．７１  Ｈ：  ４．２６  Ｎ：１６．１３
実施例４４
４−（３−カルバモイルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
工程１
４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−カルバモイルピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例３４と同様の方法で、４−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−カルバモイルピペラジン−４−イルメチル］−３−トリフルオロメチル安息香酸（参考例１６）を用いて製造した。ただし、反応は室温で６時間行った。
淡黄色結晶  融点２０６〜２０９℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３８（９Ｈ，ｓ），１．９９−２．３５（３Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．７５（１Ｈ，ｂｒ），３．１５−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．８０（３Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｂｒ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｄ），８．２２（１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ），９．１２（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ），９．４６（２Ｈ，ｓ），１０．４４（１Ｈ，ｓ）
工程２
４−（３−カルバモイルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
工程１で得られた４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−カルバモイルピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド１．５２ｇにトリフルオロ酢酸６．０ｍｌを添加し、室温で１時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物９６３ｍｇを淡黄色結晶として得た。
融点２３５〜２３８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．００−２．９２（６Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），３．１９（１Ｈ，ｄ），３．６６（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．２４（２Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ），９．１２（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ），９．４６（２Ｈ，ｓ），１０．４４（１Ｈ，ｓ）
実施例４５
４−（３−カルバモイルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
実施例２と同様の方法で、４−（３−カルバモイルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例４４）を用いて製造した。
淡黄色結晶  融点２０５〜２０８℃
元素分析値  （Ｃ２９Ｈ２８Ｆ３Ｎ９Ｏ２・ＨＣｌ・１．３Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：５３．４７  Ｈ：  ４．８９  Ｎ：１９．３５
実測値（％）  Ｃ：５３．１１  Ｈ：  ４．９２  Ｎ：１９．７９
【００５３】
実施例４６
（−）−４−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
工程１
４−［（Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
４−［（Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル安息香酸（参考例１７）８００ｍｇを無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン０．６７ｍｌ、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）１．００ｇを順次添加後、室温で３０分攪拌した。４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］アニリン（参考例１８）を添加し、室温で１８時間攪拌した。反応液を水で薄め、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物４５３ｍｇを淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．８２−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．５１−２．６９（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．３０（２Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｑ），４．６０（１Ｈ，ｄ），４．７９（１Ｈ，ｄ），５．３５（１Ｈ，ｄ），７．１２−７．２６（４Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ），８．０２（１Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｄ），８．６３（１Ｈ，ｓ），９．２８（１Ｈ，ｓ），９．４１（２Ｈ，ｓ）
工程２
（−）−４−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
工程１で得られた４−［（Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド４３９ｍｇにトリフルオロ酢酸２．０ｍｌを添加し、室温で１時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧留去後、残渣を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、クロロホルムで２回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られたアモルファスに酢酸エチルを加えて結晶化、濾取し、目的化合物２４４ｍｇを黄色結晶として得た。
融点１５６〜１５９℃（分解）
［α］Ｄ２０：−２６．１３°（ｃ＝０．３５２，メタノール）
元素分析値  （Ｃ２８Ｈ２５Ｆ３Ｎ８Ｏ・０．５ＣＨ３ＣＯ２Ｃ２Ｈ５・０．５Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：５８．５３  Ｈ：  ４．９１  Ｎ：１８．２０
実測値（％）  Ｃ：５８．９９  Ｈ：  ４．８８  Ｎ：１７．７６
実施例４７
４−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
４−（ブロモメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド（参考例３１）６．００ｇの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍｌ溶液に、（Ｓ）−（−）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン１．５１ｇ、炭酸カリウム１．８３ｇを添加し、室温で１４時間攪拌した。反応液に、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色結晶４．５７ｇを得た。
融点  １７９〜１８３℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５０−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．８０−２．００（１Ｈ，ｍ），２．０９（６Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．９０（５Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｄ），３．８３（１Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．８９（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｄ），８．２２（１Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｄ），９．１１（１Ｈ，ｓ），９．２９（１Ｈ，ｓ），９．４６（２Ｈ，ｓ），１０．４１（１Ｈ，ｓ）
実施例４８
（−）−４−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
実施例２と同様の方法で４−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例４７）を用いて製造した。ただし、得られた粗結晶はイソプロパノールで洗浄した。
淡黄色結晶  融点１５４〜１５８℃（分解）
［α］Ｄ２０：−１０．２５°（ｃ＝０．５４６，メタノール）
元素分析値  （Ｃ３０Ｈ３１Ｆ３Ｎ８Ｏ・ＨＣｌ・２．５Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：５４．７５  Ｈ：  ５．６７  Ｎ：１７．０３
実測値（％）  Ｃ：５４．７２  Ｈ：  ５．３８  Ｎ：１６．９６
実施例４９
４−（３−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例４７と同様の方法で、１−メチルピペラジン−２−カルボキサミド  二塩酸塩（参考例２４）を用いて製造した。但し、炭酸カリウムは原料に対し１０当量用いた。
微黄色結晶  融点２４８〜２５３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．００−２．９０（７Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｂｒ），  ７．１０（１Ｈ，ｂｒ），７．２１（１Ｈ，ｂｒ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．２２（１Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｄ），９．１０（１Ｈ，ｓ），９．２９（１Ｈ，ｓ），９．４５（２Ｈ，ｓ），  １０．４３（１Ｈ，ｓ）
実施例５０
４−（３−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
実施例２と同様の方法で、４−（３−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例４９）を用いて製造した。
淡黄色結晶  融点２０３〜２０８℃
元素分析値  （Ｃ３０Ｈ３０Ｆ３Ｎ９Ｏ２・ＨＣｌ・１．７Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：５３．５６  Ｈ：  ５．１５  Ｎ：１８．７４
実測値（％）  Ｃ：５３．５３  Ｈ：  ４．９８  Ｎ：１８．４６
【００５４】
実施例５１
４−［（Ｓ）−２−（１−ピロリジニルメチル）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例４７と同様の方法で、（Ｓ）−（＋）−２−（１−ピロリジニルメチル）ピロリジンを用いて製造した。
微黄色結晶  融点１４７〜１５２℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８５−２．８５（１７Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．５７（１Ｈ，ｄ），４．３９（１Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．２１（１Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｄ），９．１０（１Ｈ，ｓ），９．２９（１Ｈ，ｓ），９．４５（２Ｈ，ｓ），１０．４０（１Ｈ，ｓ）
実施例５２
（−）−４−［（Ｓ）−２−（１−ピロリジニルメチル）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
実施例２と同様の方法で、４−［（Ｓ）−２−（１−ピロリジニルメチル）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例５１）を用いて製造した。
淡黄色アモルファス
［α］Ｄ２０：−１１．００°（ｃ＝０．５０９，メタノール）
元素分析値  （Ｃ３３Ｈ３５Ｆ３Ｎ８Ｏ・ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：５９．８６  Ｈ：  ５．６３  Ｎ：１６．９２
実測値（％）  Ｃ：５９．６６  Ｈ：  ５．８９  Ｎ：１６．６１
実施例５３
４−［３−（ジメチルアミノメチル）アゼチジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例４７と同様の方法で、３−（ジメチルアミノメチル）アゼチジン  二塩酸塩（参考例２５）を用いて製造した。ただし、炭酸カリウムは原料に対し５当量用いた。
黄色結晶  融点１７４〜１８１℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０９（６Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．４２（２Ｈ，ｄ），２．５０−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｔ），３．３０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．２１（１Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｄ），９．１１（１Ｈ，ｓ），９．２９（１Ｈ，ｓ），９．４５（２Ｈ，ｓ），１０．４１（１Ｈ，ｓ）
実施例５４
４−［３−（ジメチルアミノメチル）アゼチジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
実施例２と同様の方法で、４−［３−（ジメチルアミノメチル）アゼチジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例５３）を用いて製造した。
淡黄色結晶  融点１４２〜１５２℃（分解）
元素分析値  （Ｃ３０Ｈ３１Ｆ３Ｎ８Ｏ・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：５７．１０  Ｈ：  ５．４３  Ｎ：１７．７６
実測値（％）  Ｃ：５７．４１  Ｈ：  ５．７９  Ｎ：１７．５３
実施例５５
４−（（Ｓ）−３−メチルピぺラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例４７と同様の方法で、（Ｓ）−（＋）−２−メチルピぺラジンを用いて製造した。
黄色結晶  融点１９３〜１９６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（３Ｈ，ｄ），１．８０（１Ｈ，ｔ），２．００−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．７３（２Ｈ，ｄ），２．８０−３．００（３Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．２１−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ），８．６７（１Ｈ，ｓ），９．３２（１Ｈ，ｓ），９．４３（２Ｈ，ｓ）
【００５５】
実施例５６
（＋）−４−（（Ｒ）−３−メチルピぺラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
工程１  
４−（（Ｒ）−３−メチルピぺラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例４７と同様の方法で、（Ｒ）−（−）−２−メチルピぺラジンを用いて製造した。
淡黄色結晶
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９０（３Ｈ，ｄ），１．６４（１Ｈ，ｔ），１．８０−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．９０（５Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ），９．１２（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ），９．４７（２Ｈ，ｓ），１０．４２（１Ｈ，ｓ）
工程２
（＋）−４−（（Ｒ）−３−メチルピぺラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
実施例２と同様の方法で、工程１で得られた４−（（Ｒ）−３−メチルピぺラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミドを用いて製造した。
黄色結晶  融点２５４〜２５８℃
［α］Ｄ２０：＋９．６３°（ｃ＝０．４９８，メタノール）
元素分析値  （Ｃ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ８Ｏ・ＨＣｌ・０．３Ｃ２Ｈ５ＯＨ・Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：５５．８５  Ｈ：  ５．４６  Ｎ：１７．９７
実測値（％）  Ｃ：５５．９３  Ｈ：  ５．３３  Ｎ：１８．０８
実施例５７
（−）−４−［（Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
工程１
４−［（Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例４７と同様の方法で、（Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ピロリジン  二塩酸塩（参考例２６）を用いて製造した。ただし、炭酸カリウムは原料に対し６当量用いた。
淡黄色結晶
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９３（６Ｈ，ｔ），１．５０−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．８０−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．８０（９Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｄ），３．８２（１Ｈ，ｄ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．８９（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ），９．１１（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ），９．４６（２Ｈ，ｓ），１０．４２（１Ｈ，ｓ）
工程２
（−）−４−［（Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
実施例２と同様の方法で、工程１で得られた４−［（Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミドを用いて製造した。
淡黄色結晶  融点２００〜２０２℃
［α］Ｄ２０：−９．７４°（ｃ＝０．５１３，メタノール）
元素分析値  （Ｃ３２Ｈ３５Ｆ３Ｎ８Ｏ・ＨＣｌ・２．５Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：５６．０１  Ｈ：  ６．０２  Ｎ：１６．３３
実測値（％）  Ｃ：５６．２７  Ｈ：  ５．９４  Ｎ：１５．９６
実施例５８
（−）−４−［（Ｓ）−３−（１−ピロリジニル）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
工程１
４−［（Ｓ）−３−（１−ピロリジニル）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例４７と同様の方法で、（Ｓ）−３−（１−ピロリジニル）ピロリジン  塩酸塩（参考例２７）を用いて製造した。ただし、炭酸カリウムは原料に対し３．８当量用いた。
黄色結晶
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−２．９０（５Ｈ，ｍ），１．９０−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．９０（９Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），  ３．８５（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ），７．２０−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ），８．０１（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ），８．６４（１Ｈ，ｓ），９．３２（１Ｈ，ｓ），９．４３（２Ｈ，ｓ）
工程２
（−）−４−［（Ｓ）−３−（１−ピロリジニル）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
実施例２と同様の方法で、工程１で得られた４−［（Ｓ）−３−（１−ピロリジニル）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミドを用いて製造した。
黄色結晶  融点１６８〜１７１℃
［α］Ｄ２０：−１２．２０°（ｃ＝１．０１６，メタノール）
元素分析値  （Ｃ３２Ｈ３３Ｆ３Ｎ８Ｏ・ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：５５．４５  Ｈ：  ５．８２  Ｎ：１６．１７
実測値（％）  Ｃ：５５．４４  Ｈ：  ５．４８  Ｎ：１６．０６
実施例５９
４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
工程１
４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例４７と同様の方法で、（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピロリジン  二塩酸塩（参考例２８）を用いて製造した。ただし、炭酸カリウムは原料に対し５当量用いた。
微黄色結晶  融点１８７〜１９０℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１３（６Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．９０（５Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．９０（３Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．８９（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ），９．１１（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ），９．４６（２Ｈ，ｓ），１０．４２（１Ｈ，ｓ）
工程２
４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
実施例２と同様の方法で、工程１で得られた４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミドを用いて製造した。粗結晶はイソプロパノールで洗浄した。
淡黄色結晶  融点１５５〜１６１℃（分解）
元素分析値  （Ｃ３１Ｈ３３Ｆ３Ｎ８Ｏ・ＨＣｌ・０．２ｉ−ＰｒＯＨ・１．５Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：５５．６４  Ｈ：  ５．７０  Ｎ：１６．４３
実測値（％）  Ｃ：５５．５９  Ｈ：  ５．３７  Ｎ：１６．６９
実施例６０
（−）−４−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−２−メチルピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
工程１
４−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−２−メチルピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例４７と同様の方法で、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−２−メチルピロリジン  二塩酸塩（参考例２９）を用いて製造した。ただし、炭酸カリウムは原料に対し５当量用いた。
淡黄色結晶
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（３Ｈ，ｄ），１．５１（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．２０（６Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．６１−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ），３．４９  （１Ｈ，ｄｄ），４．０７（１Ｈ，ｄ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ），７．２３−７．２９（２Ｈ，ｍ），８．００−８．０６（３Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｄ），８．６３（１Ｈ，ｓ），９．３１（１Ｈ，ｓ），９．４１（２Ｈ，ｓ）
工程２
（−）−４−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−２−メチルピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
実施例２と同様の方法で、工程１で得られた４−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−２−メチルピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミドを用いて製造した。
黄色結晶  融点１８８〜１９３℃
［α］Ｄ２０：−５１．８７°（ｃ＝０．３４７，メタノール）
元素分析値  （Ｃ３１Ｈ３３Ｆ３Ｎ８Ｏ・ＨＣｌ・０．５Ｃ２Ｈ５ＯＨ・２Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：５５．２３  Ｈ：  ６．１３  Ｎ：１６．６２
実測値（％）  Ｃ：５５．４２  Ｈ：  ６．１０  Ｎ：１６．９６
【００５６】
実施例６１
４−（（Ｓ）−３−アミノピペリジノメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
工程１
４−［（Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例４７と同様の方法で、（Ｓ）−（−）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９８，２８，３９１９−３９２６）を用いて製造した。
淡黄色アモルファス
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．１０−２．６０（３Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．６８（１Ｈ，ｂｒ），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．７０（１Ｈ，ｂｒ），４．８９（１Ｈ，ｂｒ），７．０５−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ），８．０１（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｄ），８．６７（１Ｈ，ｓ），９．２９（１Ｈ，ｓ），９．４１（２Ｈ，ｓ）
工程２
４−（（Ｓ）−３−アミノピペリジノメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例４６（工程２）と同様の方法で、工程１で得られた４−［（Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミドを用いて製造した。ただし、抽出はクロロホルム−メタノール混液（１０：１）で行い、溶媒留去後得られた粗結晶はジエチルエーテルで洗浄した。
淡黄色結晶  融点１６３〜１６７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９０−２．９０（１１Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），３．５９（１Ｈ，ｄ），３．６９（１Ｈ，ｄ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｄ），８．２２（１Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ），９．１１（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ），９．４６（２Ｈ，ｓ），１０．４２（１Ｈ，ｓ）
実施例６２
（＋）−４−（（Ｓ）−３−アミノピペリジノメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
実施例２と同様の方法で、４−（（Ｓ）−３−アミノピペリジノメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例６１）を用いて製造した。
淡黄色結晶  融点１９３〜１９９℃
［α］Ｄ２０：＋２８．３１°（ｃ＝０．４３８，メタノール）
元素分析値  （Ｃ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ８Ｏ・ＨＣｌ・２．１Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：５４．６９  Ｈ：  ５．４１  Ｎ：１７．５９
実測値（％）  Ｃ：５４．３３  Ｈ：  ５．４０  Ｎ：１８．０５
実施例６３
４−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジノメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
４−（（Ｓ）−３−アミノピペリジノメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例６１）１．４７ｇのメタノール３０ｍｌ懸濁液に、酢酸３ｍｌ、３７％ホルムアルデヒド水溶液２ｍｌ、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム１．６６ｇを順次加え、室温で１４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物０．６２ｇを淡黄色結晶として得た。
融点１６０〜１６２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．００−１．３０（１Ｈ，ｍ），１．３０−２．４０（６Ｈ，ｍ），２．１５（６Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．６９（１Ｈ，ｄ），２．８９（１Ｈ，ｄ），３．６８（２Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ），９．１１（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ），９．４６（２Ｈ，ｓ），１０．４２（１Ｈ，ｓ）
実施例６４
（＋）−４−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジノメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
実施例２と同様の方法で、４−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジノメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例６３）を用いて製造した。ただし、得られた粗結晶は、アセトンで洗浄した。
淡黄色結晶  融点１９５〜１９８℃
［α］Ｄ２０：＋１５．９２°（ｃ＝０．３１４，メタノール）
元素分析値  （Ｃ３１Ｈ３３Ｆ３Ｎ８Ｏ・ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：５６．１５  Ｈ：  ５．７８  Ｎ：１６．９０
実測値（％）  Ｃ：５５．４５  Ｈ：  ５．８０  Ｎ：１７．３０
実施例６５
４−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
工程１
４−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−メチルピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例４７と同様の方法で、（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−メチルピロリジン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９７，８，８８３−８８７）を用いて製造した。
微黄色結晶  融点１９１〜２０１℃
工程２
４−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例４６（工程２）と同様の方法で、工程１で得られた４−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−メチルピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミドを用いて製造した。ただし、抽出はクロロホルム−メタノール混液（１０：１）で行った。
淡黄色結晶  融点１４８〜１５５℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．００（３Ｈ，ｄ），１．６５−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．９０（３Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄ），３．８３（１Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｄ），８．２２（１Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｄ），９．１１（１Ｈ，ｓ），９．２９（１Ｈ，ｓ），９．４５（２Ｈ，ｓ），１０．４２（１Ｈ，ｓ）
【００５７】
実施例６６
４−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メチルピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例６３と同様の方法で、４−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例６５）を用いて製造した。
淡黄色結晶  融点１５３〜１５６℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０３（３Ｈ，ｄ），２．００−２．５０（４Ｈ，ｍ），２．１１（６Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｄ），３．７８（１Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．８９（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｄ），８．２２（１Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｄ），９．１１（１Ｈ，ｓ），９．２９（１Ｈ，ｓ），９．４６（２Ｈ，ｓ），１０．４１（１Ｈ，ｓ）
実施例６７
（−）−４−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メチルピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
実施例２と同様の方法で、４−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メチルピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例６６）を用いて製造した。
淡黄色結晶  融点１６４〜１７４℃（分解）
［α］Ｄ２０：−２．４３°（ｃ＝０．４９３，メタノール）
元素分析値  （Ｃ３１Ｈ３３Ｆ３Ｎ８Ｏ・ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：５８．５３  Ｈ：  ５．５５  Ｎ：１７．６２
実測値（％）  Ｃ：５８．５０  Ｈ：  ５．７３  Ｎ：１７．３８
実施例６８
（−）−４−［（Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
工程１
４−｛（Ｓ）−３−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピロリジン−１−イルメチル｝−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例４７と同様の方法で、（Ｓ）−３−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピロリジン（参考例３０）を用いて製造した。
黄色結晶
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．００−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．８６（３Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｓ），４．８０（１Ｈ，ｂｒ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ），７．２４（２Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｄ），８．６５（１Ｈ，ｓ），９．３１（１Ｈ，ｓ），９．４２（２Ｈ，ｓ）
工程２
（−）−４−［（Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
工程１で得られた４−｛（Ｓ）−３−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピロリジン−１−イルメチル｝−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド０．９９ｇをジクロロメタン１５ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１０ｍｌを添加後、室温で１時間攪拌した。反応液を２０％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物０．７０ｇを肌色結晶として得た。
融点１４２〜１４９℃（分解）
［α］Ｄ２０：−７．１４°（ｃ＝１．００７，メタノール）
元素分析値  （Ｃ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ８Ｏ・ＨＣｌ・０．６Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：６６．７５  Ｈ：  ５．３１  Ｎ：１９．５４
実測値（％）  Ｃ：６６．７８  Ｈ：  ５．３０  Ｎ：１９．３７
実施例６９
（−）−４−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピぺラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
工程１
４−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピぺラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例６３と同様の方法で、４−（（Ｓ）−３−メチルピぺラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例５５）を用いて製造した。
黄色結晶
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（３Ｈ，ｄ），１．９９（１Ｈ，ｔ），２．１０−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．３５（２Ｈ，ｄ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．８０（３Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ），８．６５（１Ｈ，ｓ），９．３２（１Ｈ，ｓ），９．４３（２Ｈ，ｓ）
工程２
（−）−４−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピぺラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
実施例２と同様の方法で、工程１で得られた４−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピぺラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミドを用いて製造した。
黄色結晶  融点１８７〜１９３℃
［α］Ｄ２０：−５．２７°（ｃ＝０．３７９，メタノール）
元素分析値  （Ｃ３０Ｈ３１Ｆ３Ｎ８Ｏ・ＨＣｌ・２．６Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：５４．６０  Ｈ：  ５．６８  Ｎ：１６．９８
実測値（％）  Ｃ：５４．４６  Ｈ：  ５．４６  Ｎ：１６．８１
実施例７０
４−（（Ｒ）−３，４−ジメチルピぺラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例６３と同様の方法で、４−（（Ｒ）−３−メチルピぺラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例５６（工程１））を用いて製造した。
黄色粉末  融点２４６〜２４９℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（３Ｈ，ｄ），１．９９（１Ｈ，ｔ），２．１０−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．３５（２Ｈ，ｄ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．８０（３Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ），７．２４（２Ｈ，ｄ），７．８７−８．０７（３Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｄ），８．６５（１Ｈ，ｓ），９．３１（１Ｈ，ｓ），９．４３（２Ｈ，ｓ）
【００５８】
実施例７１
（＋）−４−（（Ｒ）−３，４−ジメチルピぺラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
実施例２と同様の方法で、４−（（Ｒ）−３，４−ジメチルピぺラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例７０）を用いて製造した。
淡黄色結晶  融点１８６〜１９４℃
［α］Ｄ２０：＋５．４２°（ｃ＝０．３６９，メタノール）
元素分析値  （Ｃ３０Ｈ３１Ｆ３Ｎ８Ｏ・ＨＣｌ・０．４Ｃ２Ｈ５ＯＨ・２Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：５４．７７  Ｈ：  ５．８８  Ｎ：１７．０４
実測値（％）  Ｃ：５５．０４  Ｈ：  ５．６５  Ｎ：１６．７４
実施例７２
４−｛４−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イルメチル｝−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
工程１
４−（ブロモメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン
４−（クロロメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン４０３ｍｇおよび臭化ナトリウム５２５ｍｇに無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．８ｍｌを添加して、室温で１．５時間攪拌した。反応液に無水アセトン１．２ｍｌを加え、室温でさらに１時間攪拌後、不溶物を濾去した。不溶物は無水アセトン０．８ｍｌで３回洗浄し、得られた微黄色溶液は次の反応に用いた。
工程２
４−｛４−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イルメチル｝−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
４−（ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド（参考例３２）１．２２ｇの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ懸濁液に、炭酸水素カリウム２２２ｍｇを加え、工程１で得られた４−（ブロモメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンのアセトン溶液を室温攪拌下、滴下した。室温で１０時間攪拌後、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで５回抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物１．００ｇを淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１２（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．５５（８Ｈ，ｂｒ），３．３６（２Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｂｒ），７．１９（１Ｈ，ｄ），７．２４（２Ｈ，ｂｒ），７．９２（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｄ），８．６５（１Ｈ，ｓ），９．３１（１Ｈ，ｓ），９．４３（２Ｈ，ｓ）
実施例７３
４−｛４−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イルメチル｝−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
実施例２と同様の方法で、４−｛４−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イルメチル｝−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例７２）を用いて製造した。ただし、得られた粗結晶はメタノールで洗浄した。
淡黄色結晶  融点２１８〜２２６℃（分解）
元素分析値  （Ｃ３３Ｈ３１Ｆ３Ｎ８Ｏ４・ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：５６．８６  Ｈ：  ４．６３  Ｎ：１６．０７
実測値（％）  Ｃ：５６．５５  Ｈ：  ４．７０  Ｎ：１６．１４
実施例７４
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（４−ピリジル）チアゾール−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−［４−メチル−３−（チオウレイド）フェニル］ベンズアミド（参考例３３）６９７ｍｇにエタノール３ｍｌ、水１．５ｍｌ、１Ｎ塩酸１．５ｍｌを順次添加し、６５℃の油浴で加温した。そこへ４−（ブロモアセチル）ピリジン  臭化水素酸塩（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７０，７，１１３７−１１４１）４２１ｍｇの水溶液６ｍｌを加え、２時間攪拌した。反応液を放冷後、水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物７０１ｍｇを無色結晶として得た。
融点２２６〜２２７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１７（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．６０（８Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．９４（２Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄ），８．２６（１Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．５８（２Ｈ，ｄ），８．７０（１Ｈ，ｄ），９．５１（１Ｈ，ｓ），１０．４４（１Ｈ，ｓ）
実施例７５
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（４−ピリジル）チアゾール−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
実施例２と同様の方法で、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（４−ピリジル）チアゾール−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例７４）を用いて製造した。
淡黄色結晶  融点１８６〜１８８℃
元素分析値  （Ｃ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ６ＯＳ・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：５６．０８  Ｈ：  ５．１９  Ｎ：１３．５３
実測値（％）  Ｃ：５６．３７  Ｈ：  ５．２６  Ｎ：１３．２５
実施例７６
４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例４７と同様の方法で、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン  二塩酸塩（参考例３４）を用いて製造した。ただし、炭酸カリウムは原料に対し５当量用いた。
黄色結晶  融点１６９〜１７３℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０１（６Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．９０（３Ｈ，ｍ），３．３５−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．２２（１Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｄ），９．１０（１Ｈ，ｓ），９．２９（１Ｈ，ｓ），９．４５（２Ｈ，ｓ），１０．４１（１Ｈ，ｓ）

実施例７７
４−［３−（ジメチルメチル）アゼチジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
実施例２と同様の方法で、４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例７６）を用いて製造した。
淡黄色結晶  融点１５９〜１６７℃（分解）
元素分析値  （Ｃ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ８Ｏ・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：５６．４５  Ｈ：  ５．２３  Ｎ：１８．１６
実測値（％）  Ｃ：５６．３５  Ｈ：  ５．０４  Ｎ：１７．９０
実施例７８
４−［（Ｒ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例４７と同様の方法で、（Ｓ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン  二塩酸塩（参考例３５）を用いて製造した。ただし、炭酸カリウムは原料に対し５当量用いた。
黄色結晶  融点１５９〜１６４℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３０−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．８０−２．００（１Ｈ，ｍ），２．００−２．７０（７Ｈ，ｍ），２．１０（６Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．２２（１Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｄ），９．１１（１Ｈ，ｓ），９．２９（１Ｈ，ｓ），９．４６（２Ｈ，ｓ），１０．４１（１Ｈ，ｓ）
実施例７９
４−［（Ｒ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
実施例２と同様の方法で、４−［（Ｒ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例７８）を用いて製造した。粗結晶はイソプロパノールで洗浄した。
淡黄色結晶  融点１１４〜１２２℃（分解）
元素分析値  （Ｃ３１Ｈ３３Ｆ３Ｎ８Ｏ・ＨＣｌ・０．５ｉ−ＰｒＯＨ・０．５Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：５８．６１  Ｈ：  ５．９７  Ｎ：１６．６７
実測値（％）  Ｃ：５８．７３  Ｈ：  ５．８７  Ｎ：１６．３１
実施例８０
４−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例４７と同様の方法で、（Ｒ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン  二塩酸塩（参考例３６）を用いて製造した。ただし、炭酸カリウムは原料に対し５当量用いた。
黄色結晶  融点１５８〜１６３℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３０−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．８０−２．００（１Ｈ，ｍ），２．００−２．７０（７Ｈ，ｍ），２．１１（６Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．２２（１Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｄ），９．１１（１Ｈ，ｓ），９．２９（１Ｈ，ｓ），９．４６（２Ｈ，ｓ），１０．４１（１Ｈ，ｓ）
実施例８１
４−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
実施例２と同様の方法で、４−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例８０）を用いて製造した。粗結晶はイソプロパノールで洗浄した。
淡黄色結晶  融点１１４〜１２２℃（分解）
元素分析値  （Ｃ３１Ｈ３３Ｆ３Ｎ８Ｏ・ＨＣｌ・０．５ｉ−ＰｒＯＨ・０．２Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：５９．０８  Ｈ：  ５．８６  Ｎ：１６．９６
実測値（％）  Ｃ：５９．０２  Ｈ：  ５．７９  Ｎ：１６．６２
実施例８２
４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例４７と同様の方法で、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピロリジン  二塩酸塩（参考例３７）を用いて製造した。ただし、炭酸カリウムは原料に対し５当量用いた。
微黄色結晶  融点１８５〜１８８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１３（６Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．９０（５Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．９０（３Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．８９（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ），９．１１（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ），９．４６（２Ｈ，ｓ），１０．４２（１Ｈ，ｓ）
実施例８３
４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド  塩酸塩
実施例２と同様の方法で、４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例８２）を用いて製造した。粗結晶はイソプロパノールで洗浄した。
淡黄色結晶  融点１６６〜１７０℃
元素分析値  （Ｃ３１Ｈ３３Ｆ３Ｎ８Ｏ・ＨＣｌ・１．５Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：５５．５６  Ｈ：  ５．５７  Ｎ：１６．７２
実測値（％）  Ｃ：５５．５３  Ｈ：  ５．１９  Ｎ：１６．７７
実施例８４
４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例１と同様の方法で、４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］アニリン（特許文献１）と４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド  塩酸塩（参考例１１）を用いて製造する。
実施例８５
４−（１−メチルピペリジン−４−イリデンメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例１と同様の方法で、４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］アニリン（特許文献１）と４−（１−メチルピペリジン−４−イリデンメチル）−３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド  塩酸塩（参考例７）を用いて製造する。
実施例８６
４−［（Ｒ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
実施例４７と同様の方法で、４−（ブロモメチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド（参考例８２）と（Ｓ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン  二塩酸塩（参考例３５）を用いて製造する。ただし、炭酸カリウムは原料に対し５当量用いる。
【００５９】
上記の実施例１〜８６の構造式については、表２に示す。
【表２】
2014196291.tif 000028
2014196291.tif 000029
2014196291.tif 000030
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2014196291.tif 000040
2014196291.tif 000041
2014196291.tif 000042
【００６０】
試験例１
細胞増殖抑制作用
１０％（ｖ／ｖ）牛胎児血清（ＦＣＳ）（Ｓｉｇｍａ社製）を含むＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｓｉｇｍａ社製）（ＲＰＭＩ−１６４０／ＦＣＳ）にて継代を行い、対数増殖期にあるＫ５６２細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ社製）をＲＰＭＩ−１６４０／ＦＣＳ培地にて５，０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように、またＵ９３７細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ社製）を４，０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように９６穴プレート（ｃｏｓｔａｒ社製）に１００μｌずつ播種し、ＣＯ２インキュベーター内で一晩培養した。被験薬物を試験濃度（０，０．００００１〜１μΜ）の１０００倍濃度にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（ｎａｃａｌａｉ  ｔｅｓｑｕｅ社製）にて調製しＲＰＭＩ−１６４０／ＦＣＳ培地にて５００倍希釈後、１００μｌずつ添加しＣＯ２インキュベーター内で培養した。７２時間後、生細胞数の測定試薬であるＣｅｌｌ  ｃｏｕｎｔｉｎｇ  Ｋｉｔ−８（５ｍｍｏｌ／ｌ  ＷＳＴ−８、０．２ｍｍｏｌ／ｌ  １−Ｍｅｔｈｏｘｙ  ＰＭＳ、１５０ｍｍｏｌ／ｌ  ＮａＣｌ）（Ｄｏｊｉｎｄｏ社製）を２０μｌずつ添加した。ＣＯ２インキュベーター内で３時間呈色反応後、ＷＳＴ−８が細胞内脱水素酵素により還元され生成するホルマザンの４５０ｎｍにおける吸光度をマルチラベルカウンタＡＲＶＯｓｘ（Ｗａｌｌａｃ社製）にて測定した。
０．１％のＤＭＳＯを含むＲＰＭＩ−１６４０／ＦＣＳ培地にて、７２時間ＣＯ２インキュベーター内で培養後の細胞が播種してある部位の吸光度を細胞増殖抑制作用の０％とし、細胞を播種していない部位の吸光度を１００％として、ｌｏｇ（阻害率／（１００−阻害率））に換算してｌｏｇ  ｃｏｎｃ値とプロットしてＩＣ５０値（μＭ）を算出した。その結果を表３に示す。
なお、対照薬物としては、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド（特許文献１参照。）を用いた。
【表３】
2014196291.tif 000043
2014196291.tif 000044
2014196291.tif 000045
上記表３に示す通り、本発明化合物は、対照薬物に比べ、非常に強い細胞増殖抑制作用を示す。なお、試験例１で用いたＫ５６２細胞は、急性転化を起こした末期の慢性骨髄性白血病患者の胸水から採取したＢＣＲ−ＡＢＬ陽性細胞であり、Ｕ９３７細胞は細網肉腫の患者の胸水から採取した悪性のＢＣＲ−ＡＢＬ陰性細胞である。また、両細胞に対する細胞増殖抑制比率（Ｕ９３７細胞／Ｋ５６２細胞）を見ても、対照薬物に比べ、安全性の高い薬物（２０倍〜８０００倍以上）であることは明白である。
更に、本発明化合物はＥ２５５Ｋ発現細胞に対しても細胞増殖抑制作用が認められたことから、今後見出される変異型キナーゼに対しても、十分な自己リン酸化抑制作用が期待でき、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病等の疾患治療剤として非常に有用である。
【００６１】
製剤例１
錠剤（内服錠）  
処方１錠８０ｍｇ中
実施例１の化合物                    ５．０ｍｇ  
トウモロコシ澱粉                  ４６．６ｍｇ  
結晶セルロース                    ２４．０ｍｇ  
メチルセルロース                    ４．０ｍｇ  
ステアリン酸マグネシウム            ０．４ｍｇ  
この割合の混合末を通常の方法により打錠成形し内服錠とする。  
製剤例２  
錠剤（内服錠）  
処方１錠８０ｍｇ中
実施例２の化合物                    ５．０ｍｇ  
トウモロコシ澱粉                  ４６．６ｍｇ  
結晶セルロース                    ２４．０ｍｇ  
メチルセルロース                    ４．０ｍｇ  
ステアリン酸マグネシウム            ０．４ｍｇ  
この割合の混合末を通常の方法により打錠成形し内服錠とする。 
【産業上の利用可能性】
【００６２】
以上に示したように、本発明化合物は、優れたＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼの阻害活性を有する化合物であることから、本発明化合物を有効成分として含む医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物に対して、ＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼ阻害剤、慢性骨髄性白血病治療剤、急性骨髄性白血病治療剤、急性リンパ性白血病治療剤として有用である。