(57)【要約】【課題】光学収率が良く、安価にリン酸オセルタミビルを製造できる、リン酸オセルタミビルの工業的製造に有用な中間体、及びその製造方法、並びに前記製造方法を用いたリン酸オセルタミビルの製造方法の提供。【解決手段】下記一般式（１）で表される化合物である。2014131972.tif 000063  ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にアミノ基の保護基を表す。Ｘは、ＣＯ２Ｒ４基（前記Ｒ４は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。）、ヒドロキシメチル基、及びアルデヒド基のいずれかを表す。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表されることを特徴とする化合物。
【化１】
2014131972.tif 000051
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にアミノ基の保護基を表す。Ｘは、ＣＯ２Ｒ４基（前記Ｒ４は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。）、ヒドロキシメチル基、及びアルデヒド基のいずれかを表す。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
下記一般式（２）で表される化合物を、一般式（１）で表される化合物に変換する変換工程を含むことを特徴とする化合物の製造方法。
【化２】
2014131972.tif 000052
ただし、前記一般式（２）中、Ｒ１は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ４は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。
【請求項３】
変換工程が、一般式（２）で表される化合物を、下記一般式（１−１）で表される化合物に変換する変換処理を含む請求項２に記載の化合物の製造方法。
【化３】
2014131972.tif 000053
ただし、前記一般式（１−１）中、Ｒ１は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にアミノ基の保護基を表す。Ｒ４は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。
【請求項４】
変換工程が、更に一般式（１−１）で表される化合物を、下記一般式（１−２）で表される化合物に変換する変換処理を含む請求項３に記載の化合物の製造方法。
【化４】
2014131972.tif 000054
ただし、前記一般式（１−２）中、Ｒ１は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にアミノ基の保護基を表す。
【請求項５】
変換工程が、更に一般式（１−２）で表される化合物を、下記一般式（１−３）で表される化合物に変換する変換処理を含む請求項４に記載の化合物の製造方法。
【化５】
2014131972.tif 000055
ただし、前記一般式（１−３）中、Ｒ１は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にアミノ基の保護基を表す。
【請求項６】
下記一般式（７）で表される化合物の製造方法であって、
下記一般式（２）で表される化合物を、下記一般式（１）で表される化合物に変換する変換工程と、
前記一般式（１）で表される化合物を、下記一般式（３）で表される化合物に変換する変換工程と、
前記一般式（３）で表される化合物を環化し、下記一般式（４）で表される化合物を得る工程と、
前記一般式（４）で表される化合物のカルボニル基を還元し、下記一般式（５）で表される化合物を得る工程と、
前記一般式（５）で表される化合物のＮＲ２Ｒ３基をＮＨＲ６基（ただし、前記Ｒ６は、アミノ基の保護基であって、前記Ｒ２及びＲ３と異なる保護基である）に変換し、下記一般式（６）で表される化合物を得る工程と、
前記一般式（６）で表される化合物を脱水反応により脱水し、下記一般式（７）で表される化合物を得る工程とを少なくともこの順で含むことを特徴とする化合物の製造方法。
【化６】
2014131972.tif 000056
【化７】
2014131972.tif 000057
【化８】
2014131972.tif 000058
【化９】
2014131972.tif 000059
【化１０】
2014131972.tif 000060
【化１１】
2014131972.tif 000061
【化１２】
2014131972.tif 000062
ただし、前記一般式（１）〜（７）中、Ｒ１は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にアミノ基の保護基を表す。Ｒ４は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ５は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ６は、アミノ基の保護基を表す。Ｘは、アルデヒド基を表す。
【請求項７】
請求項２から６のいずれかに記載の化合物の製造方法を含むことを特徴とするリン酸オセルタミビルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、及びその製造方法、並びにリン酸オセルタミビルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
鳥インフルエンザウイルスの変異によりＨ５Ｎ１型などの新型インフルエンザが世界的に大流行して多数の死亡者が出ることが危惧されている。新型インフルエンザに対しても、抗ウイルス薬であるリン酸オセルタミビル（商標名「タミフル」）が著効を示すことが期待されており、感染予防及び治療のためにこの薬剤を国家機関が大量に備蓄するようになっている。このため、リン酸オセルタミビルの需要が国際的に急速に高まっており、安価に大量供給する手段の開発が求められている。
【０００３】
リン酸オセルタミビルの合成方法としてはシキミ酸を出発原料として用いる方法が知られている（例えば、非特許文献１参照）。
シキミ酸はトウシキミの実（八角）から抽出及び精製するか、又は大腸菌によるＤ−グルコースからの発酵を経て調製される。しかし、これらのプロセスは時間及びコストがかかるという問題を有している。また、トウシキミの実などの植物原料は安定的な供給が困難になる場合もある。したがって、容易に入手可能な原料化合物からリン酸オセルタミビルを効率的に化学合成する手段の開発が求められている。
【０００４】
例えば、１，３−ブタジエン及びアクリル酸エステルからリン酸オセルタミビルを合成する方法、及びその合成における中間体が提案されている（例えば、非特許文献２参照）。
また、非特許文献２に記載のリン酸オセルタミビルの合成に至る中間体としてのジエン化合物（図１に記載の化合物Ａ）を合成する他の方法が提案されている（例えば、非特許文献３、及び図１参照）。
しかし、これらの提案の技術は、工業的観点からは十分とはいえない。例えば、合成物がラセミ体であること、及び高い毒性を持つチオール化合物を量論的に用いていることなどの問題がある。
【０００５】
そこで、本出願人は、リン酸オセルタミビルの工業的製造に有用な中間体、及びその製造方法、並びに前記中間体を用いたリン酸オセルタミビルの製造方法を提案している（特許文献１参照）。
この提案の技術は、これまでの従来技術よりも、リン酸オセルタミビルの工業的製造に有用な技術である。
しかし、近年、更にリン酸オセルタミビルの需要が高まっている中で、更に光学純度が良く、安価にリン酸オセルタミビルを製造できる技術が求められている。
【０００６】
したがって、光学収率が良く、安価にリン酸オセルタミビルを製造できる、リン酸オセルタミビルの工業的製造に有用な中間体、及びその製造方法、並びに前記製造方法を用いたリン酸オセルタミビルの製造方法の提供が求められているのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２０１２−１８８３５６号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １１９，  ６８１，  １９９７
【非特許文献２】Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １２８，  ６３１０，  ２００６
【非特許文献３】Ｏｒｇ．  Ｌｅｔ．，２００８，１０，８１５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、光学収率が良く、安価にリン酸オセルタミビルを製造できる、リン酸オセルタミビルの工業的製造に有用な中間体、及びその製造方法、並びに前記製造方法を用いたリン酸オセルタミビルの製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞  下記一般式（１）で表されることを特徴とする化合物である。
【化１】
2014131972.tif 000002
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にアミノ基の保護基を表す。Ｘは、ＣＯ２Ｒ４基（前記Ｒ４は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。）、ヒドロキシメチル基、及びアルデヒド基のいずれかを表す。
＜２＞  前記＜１＞に記載の化合物の製造方法であって、
下記一般式（２）で表される化合物を、一般式（１）で表される化合物に変換する変換工程を含むことを特徴とする化合物の製造方法である。
【化２】
2014131972.tif 000003
ただし、前記一般式（２）中、Ｒ１は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ４は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。
＜３＞  下記一般式（７）で表される化合物の製造方法であって、
下記一般式（２）で表される化合物を、下記一般式（１）で表される化合物に変換する変換工程と、
前記一般式（１）で表される化合物を、下記一般式（３）で表される化合物に変換する変換工程と、
前記一般式（３）で表される化合物を環化し、下記一般式（４）で表される化合物を得る工程と、
前記一般式（４）で表される化合物のカルボニル基を還元し、下記一般式（５）で表される化合物を得る工程と、
前記一般式（５）で表される化合物のＮＲ２Ｒ３基をＮＨＲ６基（ただし、前記Ｒ６は、アミノ基の保護基であって、前記Ｒ２及びＲ３と異なる保護基である）に変換し、下記一般式（６）で表される化合物を得る工程と、
前記一般式（６）で表される化合物を脱水反応により脱水し、下記一般式（７）で表される化合物を得る工程とを少なくともこの順で含むことを特徴とする化合物の製造方法である。
【化３】
2014131972.tif 000004
【化４】
2014131972.tif 000005
【化５】
2014131972.tif 000006
【化６】
2014131972.tif 000007
【化７】
2014131972.tif 000008
【化８】
2014131972.tif 000009
【化９】
2014131972.tif 000010
ただし、前記一般式（１）〜（７）中、Ｒ１は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にアミノ基の保護基を表す。Ｒ４は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ５は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ６は、アミノ基の保護基を表す。Ｘは、アルデヒド基を表す。
＜４＞  前記＜２＞から前記＜３＞のいずれかに記載の化合物の製造方法を含むことを特徴とするリン酸オセルタミビルの製造方法である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、光学収率が良く、安価にリン酸オセルタミビルを製造できる、リン酸オセルタミビルの工業的製造に有用な中間体、及びその製造方法、並びに前記製造方法を用いたリン酸オセルタミビルの製造方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、リン酸オセルタミビルの合成に至る中間体としてのジエン化合物を合成する方法の一例を示す合成スキームである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書、及び特許請求の範囲に記載された化学式及び一般式の立体配置は、特に言及しない場合には、絶対配置を表す。
【００１４】
（一般式（１）で表される化合物、及びその製造方法）
＜一般式（１）で表される化合物＞
本発明の化合物は、下記一般式（１）で表される化合物である。
【化１０】
2014131972.tif 000011
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にアミノ基の保護基を表す。Ｘは、ＣＯ２Ｒ４基（前記Ｒ４は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。）、ヒドロキシメチル基、及びアルデヒド基のいずれかを表す。
【００１５】
前記Ｒ１及びＲ４におけるカルボキシル基の保護基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｇｒｅｅｎら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ,  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．などの成書を参照することができる。
前記カルボキシル基の保護基としては、例えば、置換基を有していてもよいアルキル基、トリアルキルシリル基、置換基を有していてもよいアリール基などが挙げられる。
前記置換基を有していてもよいアルキル基におけるアルキル基としては、例えば、炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。前記炭素数１〜６のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。前記置換基を有していてもよいアルキル基における置換基としては、例えば、ハロゲン原子、フェニル基などが挙げられる。前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子などが挙げられる。前記フェニル基は、更に置換基を有していてもよい。前記フェニル基における置換基としては、例えば、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン化された炭素数１〜４のアルキル基、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基などが挙げられる。  前記置換基を有していてもよいアルキル基の具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基などが挙げられる。
前記トリアルキルシリル基としては、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基などが挙げられる。
前記置換基を有していてもよいアリール基におけるアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフタレン基、アントラセン基などが挙げられる。前記置換基を有していてもよいアリール基における置換基としては、例えば、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン化された炭素数１〜４のアルキル基、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基などが挙げられる。前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子などが挙げられる。
これらの中でも、前記Ｒ１としては、エチル基が、保護基の除去、交換を行わずに、リン酸オセルタミビルに誘導できる、即ち、リン酸オセルタミビル中のエチルエステルをエステル交換の必要なく導入できることから、リン酸オセルタミビルの製造工程を短縮できる点で好ましい。
前記Ｒ４としては、前記Ｒ１を脱保護せずに前記Ｒ４のみを選択的に脱保護できる保護基であることが好ましい。
また、前記Ｒ４としては、温和な酸性条件により脱保護可能な保護基が好ましい。温和な酸性条件とは、例えば、ギ酸を用いた酸性条件である。そのような前記Ｒ４としては、ｔ−ブチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、メトキシエトキシメチル基が好ましい。
また、前記Ｒ４としては、メチル基も好ましい。
【００１６】
前記Ｒ２及びＲ３におけるアミノ基の保護基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、置換基を有していてもよいアリル基、ベンゼンスルホニル基、置換基を有していてもよいベンジル基などが挙げられる。また、前記Ｒ２及び前記Ｒ３は、一緒になって環構造の保護基を形成している場合は、例えば、フタロイル基（Ｐｈｔｈ基）などが挙げられる。
【００１７】
前記置換基を有していてもよいアリル基の置換基としては、例えば、フェニル基、アルキル基などが挙げられる。前記アルキル基としては、例えば、炭素数１〜６のアルキル基などが挙げられる。前記置換基は、例えば、アリル基の２重結合の炭素に結合している。置換基を有するアリル基としては、例えば、２−フェニルアリル基、２−アルキルアリル基などが挙げられる。なお、ここに例示した前記置換基を有するアリル基の保護基としての反応性は、アリル基と同等である。
前記置換基を有していてもよいベンジル基における置換基としては、例えば、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン化された炭素数１〜４のアルキル基、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基などが挙げられる。前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子などが挙げられる。前記置換基を有していてもよいベンジル基としては、例えば、ｐ−メトキシベンジル基などが挙げられる。
これらの中でも、以降の変換で高収率を与え、かつ脱保護が容易な点で、置換基を有していてもよいアリル基、ｐ−メトキシベンジル基が好ましく、置換基を有していてもよいアリル基がより好ましい。
【００１８】
前記一般式（１）で表される化合物の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、下記本発明の化合物の製造方法が好ましい。
【００１９】
＜一般式（１）で表される化合物の製造方法＞
本発明の化合物の製造方法は、前記一般式（１）で表される化合物の製造方法であって、下記一般式（２）で表される化合物を、前記一般式（１）で表される化合物に変換する変換工程を少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
【化１１】
2014131972.tif 000012
ただし、前記一般式（２）中、Ｒ１は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ４は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。
【００２０】
前記一般式（２）におけるＲ１、及びＲ４の例示としては、例えば、前記一般式（１）中のＲ１、及びＲ４の説明で例示したものとそれぞれ同じものなどが挙げられる。好ましい態様も同じである。
【００２１】
前記変換工程としては、例えば、以下の工程などが挙げられる。
第１の変換工程：前記一般式（２）で表される化合物を、下記一般式（１−１）で表される化合物に変換する第１の変換処理を含む工程
第２の変換工程：前記第１の変換処理と、前記第１の変換処理に続いて、下記一般式（１−１）で表される化合物を、下記一般式（１−２）で表される化合物に変換する第２の変換処理とを含む工程
第３の変換工程：前記第１の変換処理と、前記第２の変換処理と、前記第２の変換処理に続いて、下記一般式（１−２）で表される化合物を、下記一般式（１−３）で表される化合物に変換する第３の変換処理とを含む工程
【化１２】
2014131972.tif 000013
ただし、前記一般式（１−１）中、Ｒ１は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にアミノ基の保護基を表す。Ｒ４は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。
【化１３】
2014131972.tif 000014
ただし、前記一般式（１−２）中、Ｒ１は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にアミノ基の保護基を表す。
【化１４】
2014131972.tif 000015
ただし、前記一般式（１−３）中、Ｒ１は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にアミノ基の保護基を表す。
【００２２】
前記一般式（１−１）〜（１−３）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の例示としては、例えば、前記一般式（１）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の説明で例示したものとそれぞれ同じものなどが挙げられる。好ましい態様も同じである。
【００２３】
−第１の変換処理−
前記第１の変換処理としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記一般式（２）で表される化合物のアミノ基に、アミノ基の保護基を付加する保護処理などが挙げられる。
【００２４】
前記保護処理において使用される溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アセトニトリルなどが挙げられる。
【００２５】
前記保護処理の温度及び時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２６】
前記第１の変換処理は、前記一般式（２）で表される化合物として、Ｌ−グルタミン酸、又はＬ−グルタミン酸のエステル（例えば、エチルエステル）を用いて行うことが好ましい。前記Ｌ−グルタミン酸は、アミノ酸発酵法などの方法により工業的に生産されている。そのため、前記Ｌ−グルタミン酸、そのモノエステル、及びそのジエステルは、光学純度が高い状態でかつ安価に入手できるという利点がある。
【００２７】
−第２の変換処理−
前記第２の変換処理としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記一般式（１−１）におけるカルボキシル基の保護基である前記Ｒ４の脱保護反応と、前記脱保護反応により生成したカルボキシル基をヒドロキシメチル基に変換する変換反応とを含む処理などが挙げられる。
【００２８】
前記脱保護反応としては、カルボキシル基の保護基を脱保護する反応であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、酸を用いた脱保護などが挙げられる。前記酸を用いた脱保護における酸としては、例えば、ギ酸などが挙げられる。
前記酸を用いた脱保護の温度及び時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２９】
前記変換反応としては、カルボキシル基をヒドロキシメチル基に変換する反応であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、カルボキシル基の水素原子を、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基などに置換し酸無水物とした後に、還元剤により還元する反応などが挙げられる。前記アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基などが挙げられる。前記還元剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。
【００３０】
前記変換反応の温度及び時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００３１】
−第３の変換処理−
前記第３の変換処理としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記一般式（１−２）で表される化合物のヒドロキシメチル基をアルデヒド基に酸化する酸化処理などが挙げられる。
【００３２】
前記酸化処理としては、ヒドロキシメチル基をアルデヒド基に酸化する処理であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、パリック・デーリング酸化により行うことができる。前記パリック・デーリング酸化では、例えば、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を酸化剤として用いる。前記パリック・デーリング酸化に用いる活性化剤としては、例えば、ピリジン・三酸化硫黄錯体などが挙げられる。
前記酸化処理の温度及び時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００３３】
本発明の前記一般式（１）で表される化合物は、本発明の前記一般式（１）で表される化合物の製造方法のように、前記Ｌ−グルタミン酸、又はそのエステルを用いて合成できる。そして、前記Ｌ−グルタミン酸は、工業的に生産されているため、光学純度が高い状態でかつ安価に入手できる。
そのため、本発明の前記一般式（１）で表される化合物は、容易に光学純度が高い状態で得ることができる。そして、光学純度が高い状態の前記一般式（１）で表される化合物は、後述する一般式（７）で表される化合物の製造、及びリン酸オセルタミビルの製造に用いることができる。
したがって、本発明の前記一般式（１）で表される化合物、及び本発明の前記一般式（１）で表される化合物の製造方法を用いると、後述する一般式（７）で表される化合物、及びリン酸オセルタミビルを、光学収率が良くかつ安価に製造できる。
【００３４】
（一般式（７）で表される化合物の製造方法）
本発明の化合物の製造方法は、下記一般式（２）で表される化合物を、下記一般式（１）で表される化合物に変換する変換工程（変換工程Ａ）と、
前記一般式（１）で表される化合物を、下記一般式（３）で表される化合物に変換する変換工程（変換工程Ｂ）と、
前記一般式（３）で表される化合物を環化し、下記一般式（４）で表される化合物を得る工程（環化工程）と、
前記一般式（４）で表される化合物のカルボニル基を還元し、下記一般式（５）で表される化合物を得る工程（還元工程）と、
前記一般式（５）で表される化合物のＮＲ２Ｒ３基をＮＨＲ６基（ただし、前記Ｒ６は、アミノ基の保護基であって、前記Ｒ２及びＲ３と異なる保護基である）に変換し、下記一般式（６）で表される化合物を得る工程（保護基変換工程）と、
前記一般式（６）で表される化合物を脱水反応により脱水し、下記一般式（７）で表される化合物を得る工程（脱水工程）とを少なくともこの順で含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
【化１５】
2014131972.tif 000016
【化１６】
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【化１７】
2014131972.tif 000018
【化１８】
2014131972.tif 000019
【化１９】
2014131972.tif 000020
【化２０】
2014131972.tif 000021
【化２１】
2014131972.tif 000022
ただし、前記一般式（１）〜（７）中、Ｒ１は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にアミノ基の保護基を表す。Ｒ４は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ５は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ６は、アミノ基の保護基を表す。Ｘは、アルデヒド基を表す。
【００３５】
前記一般式（３）〜（７）におけるＲ１、Ｒ２、及びＲ３の例示としては、例えば、前記一般式（１）中のＲ１、Ｒ２、及びＲ３の説明で例示したものとそれぞれ同じものなどが挙げられる。好ましい態様も同様である。
前記一般式（３）におけるＲ５の例示としては、例えば、前記一般式（１）中のＲ１の説明で例示したものなどが挙げられる。
前記一般式（６）〜（７）におけるＲ６の例示としては、例えば、前記一般式（１）中のアミノ基の保護基の説明で例示したものなどが挙げられる。
【００３６】
前記変換工程Ａは、本発明の前記一般式（１）で表される化合物の製造方法における変換工程である。
【００３７】
前記変換工程Ｂとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｚ−選択的にオレフィン化を行う工程などが挙げられる。
【００３８】
前記Ｚ−選択的にオレフィン化を行う工程では、ホルナー−エモンズ試薬を用いることが好ましい。前記ホルナー−エモンズ試薬としては、例えば、下記構造式で表される化合物などが挙げられる。
【化２２】
2014131972.tif 000023
前記構造式中、「Ｐｈ」は「フェニル基」を表し、「Ｅｔ」は「エチル基」を表し、「Ｍｅ」は「メチル基」を表す。
なお、（ＭｅＯ）２ＰＯ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｍｅを用いる場合には、塩基としてｔ−ブトキシカリウムを併用する。そうすることで、緩やかなＺ−選択性を発現する。すなわち、このホスホン酸エステルを用いて適切に塩基を選択することで目的とするＺ体が支配的に得られる。
これらの中でも、ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホノ酢酸エチルが、Ｚ選択性及び収率がより優れる点で好ましい。
【００３９】
前記Ｚ−選択的にオレフィン化を行う工程の温度及び時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００４０】
前記環化工程、前記還元工程、前記保護基変換工程、及び前記脱水工程としては、例えば、本出願人により出願された特開２０１２−１８８３５６号公報に記載の工程と同じ工程などが挙げられる。
【００４１】
本発明の前記一般式（７）で表される化合物の製造方法は、前記一般式（２）で表される化合物としての、光学純度が高い状態でかつ安価に入手できるＬ−グルタミン酸、又はＬ−グルタミン酸のエステル（例えば、エチルエステル）を用いるため、光学純度が高い状態の前記一般式（７）で表される化合物を安価に得ることができる。
そして、光学純度が高い状態の前記一般式（７）で表される化合物は、リン酸オセルタミビルの製造に用いることができる。
したがって、本発明の前記一般式（７）で表される化合物の製造方法を用いると、リン酸オセルタミビルを、光学収率が良くかつ安価に製造できる。
【００４２】
（リン酸オセルタミビルの製造方法）
本発明のリン酸オセルタミビルの製造方法は、本発明の前記一般式（１）で表される化合物の製造方法、及び本発明の前記一般式（７）で表される化合物の製造方法のいずれかを含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
【００４３】
前記リン酸オセルタミビルは、商標名「タミフル」として知られ、下記構造で表される化合物である。
【化２３】
2014131972.tif 000024
【００４４】
＜その他の工程＞
前記その他の工程としては、前記一般式（７）で表される化合物を用いて、前記リン酸オセルタミビルを合成する工程が挙げられる。該工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １２８，  ６３１０，  ２００６に記載の工程が挙げられる。この工程の一例としては、例えば、以下の合成スキームで表される工程が挙げられる。
【化２４】
2014131972.tif 000025
上記合成スキームにおいて、「Ｅｔ」は「エチル基」を表す。「Ｂｏｃ」及び「ｔ−Ｂｏｃ」は「ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基」を表す。「ＮＢＡ」は「Ｎ−ブロモアセトアミド」を表す。「Ａｃ」は「アセチル基」を表す。「ＫＨＭＤＳ」は「カリウムヘキサメチルジシラジド」を表す。「ｎＢｕ」は「ｎ−ブチル基」を表す。「ＤＭＥ」は「ジメトキシエタン」を表す。「ＴＦＡ」は「トリフルオロ酢酸」を表す。「ＮＢＡ」、「ＫＨＭＤＳ」及び「ｎＢｕ４ＮＢｒ」の括弧中の数値は、当量を表す。
なお、上記合成スキーム中に示した反応条件及び試薬は、一例であって、前記工程は、その条件及び試薬に限定されるものではない。
【実施例】
【００４５】
以下に本発明の実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
【００４６】
以下の実施例における反応は、特記しない限り無水溶媒を用い、アルゴン雰囲気下で行った。
【００４７】
実施例中、「Ｅｔ」は「エチル基」を表す。「ｔＢｕ」は「ｔｅｒｔ−ブチル基」を表す。「Ａｃ」は「アセチル基」を表す。「ＴＢＡＩ」は「テトラブチルアンモニウムヨージド」を表す。「Ｍｅ」は「メチル基」を表す。「ＤＭＳＯ」は「ジメチルスルホキシド」を表す。「Ｐｈ」は「フェニル基」を表す。「ＴＨＦ」は「テトラヒドロフラン」を表す。「ＬＨＭＤＳ」は「リチウムヘキサメチルジシラジド」を表す。「Ｂｏｃ」は「ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基」を表す。「ＭｓＣｌ」は「メタンスルホニルクロリド」を表す。「ＤＢＵ」は「１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン」を表す。
【００４８】
以下の実施例において、各種測定は、以下の条件で行った。
赤外吸収スペクトル（ＩＲ）は、日本分光株式会社（ＪＡＳＣＯ）製のＦＴ／ＩＲ−４１００フーリエ変換赤外分光光度計を用いて測定した。
核磁気共鳴（ＮＭＲ，１Ｈ  ＮＭＲは、４００ＭＨｚ、１３Ｃ  ＮＭＲは、１００ＭＨｚ）スペクトルは、日本電子株式会社（ＪＥＯＬ）製のＥＣＳ４００を用いて測定した。化学シフト値（δ値）は、溶媒ピーク（ＣＨＣｌ３に関し、１Ｈ  ＮＭＲは、δ＝７．２４ｐｐｍ、１３Ｃ  ＮＭＲは、δ＝７７．０ｐｐｍ）をリファレンスとしてｐｐｍ単位で記載した。
旋光度は、ＪＡＳＣＯ社製のＰ−１０３０を用いて測定した。
ＥＳＩ−ＨＲＭＳスペクトルは、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製のＬＴＱ−Ｏｒｂｉｔｒａｐ  ＸＬを用いて測定した。
カラムクロマトグラフィーには、Ｍｅｒｃｋ社製のシリカゲルＭｅｒｃｋ  ６０（２３０−４００  ｍｅｓｈ  ＡＳＴＭ）を使用した。
鏡像体過剰率（ｅｅ）は、キラル固定相カラムを利用したＨＰＬＣ法により決定した。ＨＰＬＣ分析には、ＪＡＳＣＯ社製のＨＰＬＣシステム（ポンプ：ＰＵ−２０８０  ｐｌｕｓ，検出器：ＵＶ−２０７５  ｐｌｕｓ）を使用した。
【００４９】
実施例１〜実施例５における反応スキームを以下に示す。
【化２５】
2014131972.tif 000026
【００５０】
（実施例１）
＜（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−エチル  ２−アミノペンタンジオエート（化合物３）の合成＞
Ｌ−グルタミン酸γ−エチルエステル（１０．０ｇ，５７．１ｍｍｏｌ，＞９９％ｅｅ，渡辺化学工業株式会社製）を６０質量％過塩素酸水溶液（３．４３ｍＬ，３１．４ｍｍｏｌ）に懸濁し氷浴下撹拌した。ここに酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍＬ）を加え、均一な溶液となった後、室温で２日間撹拌した。得られた反応溶液に０．１規定塩酸（３５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層は、炭酸ナトリウムを添加しｐＨを約９とした上で酢酸エチルにより３回抽出し、得られた有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた。これを減圧濃縮すると、下記化合物３が無色油状物として得られた（１０．１４ｇ、収率７７％）。このものは、ＮＭＲ測定により純品と確認されたので、特にこれ以上の精製操作を行うことなく次の工程に利用した。
【化２６】
2014131972.tif 000027
【００５１】
上記で得られた化合物３の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル、ＥＳＩ−ＨＲＭＳスペクトル、及び比旋光度を示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ４．０７（ｑ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２８（ｄｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  ５．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３８（ｄｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ７．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０２−１．９２（ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．６８（ｍ，  １Ｈ），  １．５１（ｓ，  ２Ｈ），  １．４０（ｓ，  ９Ｈ），  １．１９（ｔ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，  ３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１７４．８，  １７３．２，  ８１．１，  ６０．３，  ５４．２，  ３０．６，  ２９．８，  ２７．９，  １４．１
ＩＲ  （ｎｅａｔ，  ｃｍ−１）：３３８５，  ２９７９，  ２９３５，  １７３１
ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ２２ＮＯ４  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ２３２．１５４３，  Ｆｏｕｎｄ：  ２３２．１５４６；
［α］Ｄ２５＝１２．４  （ｃ＝１．０４，  ＣＨＣｌ３）
【００５２】
＜（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−エチル  ２−（ジアリルアミノ）ペンタンジオエート（化合物４）の合成＞
上記で得られた化合物３（３．０ｇ，１３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７５ｍＬ）に溶解し、粉末無水炭酸カリウム（７．１６ｇ，５１．８ｍｍｏｌ）、臭化アリル（６．７３ｍＬ，７７．８ｍｍｏｌ）、及びテトラブチルアンモニウムヨージド（０．４８０ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を順次室温の下添加した。反応液は、７０℃において７時間撹拌の後、室温へと戻し、不溶物をセライト濾過し酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトフラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／３２（体積比））により精製することで下記化合物４を無色油状物として得た（３．１０ｇ，収率７７％）。
【化２７】
2014131972.tif 000028
【００５３】
上記で得られた化合物４の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル、ＥＳＩ−ＨＲＭＳスペクトル、及び比旋光度を示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ５．７８−５．６５（ｍ，  ２Ｈ），  ５．１５（ｄ，  Ｊ＝１７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．０７（ｄ，  Ｊ＝１０．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１０（ｑ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３８−３．２８（ｍ，  ３Ｈ），  ３．０１（ｄｄ，  Ｊ＝１４．４Ｈｚ，  ８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４５−２．２６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．００−１．８０（ｍ，  ２Ｈ），  １．４５（ｓ，  ９Ｈ），  １．２３（ｔ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，  ３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１７３．５，  １７１．９，  １３６．７，  １１６．９，  ８０．９，  ６１．１，  ６０．２，  ５３．３，  ３０．９，  ２８．３，  ２４．６，  １４．２
ＩＲ（ｎｅａｔ，  ｃｍ−１）：３０７８，  ２９７８，  ２８１９，  ２９３４，  ２８４１，  １７３４
ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２９ＮＯ４Ｎａ  ［Ｍ＋Ｎａ］＋：  ３３４．１９８９，  Ｆｏｕｎｄ：  ３３４．１９８７
［α］Ｄ２５＝−５５．７  （ｃ＝１．１，  ＣＨＣｌ３）．
【００５４】
（実施例２）
＜（Ｓ）−２−（ジアリルアミノ）−５−エトキシ−５−オキソペンタン酸（化合物５）の合成＞
実施例１で得られた化合物４（１．４０ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）をギ酸（１５ｍＬ）に溶解し、８０℃に加熱し１時間撹拌した。室温に戻した後減圧濃縮し、痕跡量のギ酸をトルエン、及びクロロホルムでそれぞれ３回共沸させることで除去し、下記化合物５を含む淡褐色油状物の残渣を得た。これは精製することなく次の工程に用いた。
【化２８】
2014131972.tif 000029
【００５５】
（実施例３）
＜（Ｓ）−エチル  ４−（ジアリルアミノ）−５−ヒドロキシペンタノエート（化合物６）の合成＞
実施例２で得られた化合物５を含む淡褐色油状物（最大で化合物５を４．５０ｍｍｏｌ含む）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解した後、−１０℃に冷却し、トリエチルアミン（３．１４ｍＬ，２２．５ｍｍｏｌ）、及びクロロ炭酸エチル（１．２８ｍＬ，１３．４ｍｍｏｌ）を順次添加した。１５分間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（１．０２ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）を一度に加え、メタノール（３０ｍＬ）を滴下し、−１０℃のまま３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を中和し、減圧濃縮を行った後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトフラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／４（体積比））で精製することで下記化合物６を無色油状物として得た（８６９ｍｇ，収率８０％）。
【化２９】
2014131972.tif 000030
【００５６】
上記で得られた化合物６の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル、ＥＳＩ−ＨＲＭＳスペクトル、及び比旋光度を示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ５．８０−５．６７（ｍ，  ２Ｈ），  ５．２１−５．０５（ｍ，  ４Ｈ），  ４．１０（ｑ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４７（ｄｄ，  Ｊ＝１０．６，  ５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３４−３．２１（ｍ，  ３Ｈ），  ２．９６（ｄｄ，  Ｊ＝１４．２Ｈｚ，  ７．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９０−２．７８（ｍ，  １Ｈ），  ２．３２−２．１７（ｍ，  ２Ｈ），  １．９５−１．８３（ｍ，  １Ｈ），  １．４８−１．３５（ｍ，  １Ｈ），  １．２３（ｔ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，  ３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１７３．１，  １３６．４，  １１７．４，  ６０．６，  ６０．５，  ５９．２，  ５２．１，  ３１．６，  ２１．０，  １４．２
ＩＲ（ｎｅａｔ，  ｃｍ−１）：３４４０，  ２９７８，  ２９３４，  ２８７６，  １７３３，  １６４２
ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ２４ＮＯ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ２４２．１７５１，  Ｆｏｕｎｄ：  ２４２．１７５２
［α］Ｄ２５＝２３．１  （ｃ＝１．０，  ＣＨＣｌ３）
【００５７】
（実施例４）
＜（Ｓ）−エチル  ４−（ジアリルアミノ）−５−オキソペンタノエート（化合物７）の合成＞
化合物６（１００ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた後、ピリジン・三酸化硫黄錯体（シグマ−アルドリッチ社製，２６４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）に溶解したものを同じ温度で滴下した。得られた溶液を２時間撹拌したのち、氷冷水１ｍＬを加え反応を中和した。反応液をジエチルエーテルで抽出した後、有機層は５質量％クエン酸水溶液、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、及び減圧濃縮し下記化合物７を含む粗生成物を得た。これを精製することなく次の反応に用いた。
【化３０】
2014131972.tif 000031
【００５８】
上記で得られた化合物７の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル、及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．６６（ｓ，  １Ｈ），  ５．７５−５．６５（ｍ，  ２Ｈ），  ５．１６−５．０５（ｍ，  ４Ｈ），  ４．０６（ｑ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２６−３．１１（ｍ，  ５Ｈ），  ２．４４−２．３７（ｍ，  １Ｈ），  ２．３１−２．２３（ｍ，  １Ｈ），  １．９７−１．８８（ｍ，  １Ｈ），  １．８１−１．７２（ｍ，  １Ｈ），  １．１９（ｔ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，  ３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ２０３．６，  １７３．２，  １３６．０，  １１７．８，  ６６．９，  ６０．４，  ５３．７，  ３１．０，  １９．９，  １４．２
【００５９】
（実施例５）
＜（Ｓ）−ジエチル  ４−（ジアリルアミノ）−（Ｚ）−ヘプト−２−エンジオエート（化合物９）の合成＞
０℃においてジフェニルホスホノ酢酸エチルエステル（化合物８、１４４ｍｇ，０．４５０ｍｍｏｌ、東京化成工業株式会社製）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を、ヨウ化ナトリウム（７４．０ｍｇ，０．４９４ｍｍｏｌ）を１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ，０．０７０ｍＬ，０．４６８ｍｍｏｌ）に懸濁したものに滴下した。得られた反応液を０℃で１０分間撹拌した後、−７８℃まで冷却し、実施例４で得られた化合物７を含む粗生成物（最大で化合物７を０．４１４ｍｍｏｌ含む）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を滴下した。この反応液を−７８℃で更に１５分間撹拌した後、１．５時間かけて−１０℃まで徐々に昇温した。ここに飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えることで反応を中和し、有機溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣は酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮することで下記化合物９（Ｚ／Ｅ比は８０／２０）を含む残渣を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトフラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１５．６／１．０（体積比））で精製することで下記化合物９を無色油状物として得た（８０．０ｍｇ、収率６２％（実施例４の合成を含む２工程通算での収率））。
なお、Ｚ／Ｅ比は、精製前のクルードサンプルの１Ｈ  ＮＭＲ測定によって求めた。
【化３１】
2014131972.tif 000032
【００６０】
上記で得られた化合物９の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル、ＥＳＩ−ＨＲＭＳスペクトル、及び比旋光度を示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ６．１２（ｄｄ，  Ｊ＝１１．４Ｈｚ，  １０．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８９（ｄ，  Ｊ＝１１．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８０−５．７０（ｍ，  ２Ｈ），  ５．１３−５．０４（ｍ，  ４Ｈ），  ４．４５（ｍ，  １Ｈ），  ４．１５−４．０７（ｍ，  ４Ｈ），  ３．２６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１（ｄｄ，  Ｊ＝１４．４Ｈｚ，  ７．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４６（ｍ，  １Ｈ），  ２．３０（ｍ，  １Ｈ），  １．９３（ｍ，  １Ｈ），  １．７３（ｍ，  １Ｈ），  １．２８−１．２１（ｍ，  ６Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１７３．７，  １６５．８，  １４７．４，  １３６．５，  １２２．１，  １１６．７，  ６０．２，  ６０．１，  ５６．０，  ５２．５，  ３１．１，  ２７．３，  １４．２
ＩＲ  （ｎｅａｔ，ｃｍ−１）：２９８０，  ２９３６，  １７３４，  １７３２
ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２８ＮＯ４  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３１０．２０１３，  Ｆｏｕｎｄ：  ３１０．２０１５
［α］Ｄ２５＝１３８．５  （ｃ＝０．９１，  ＣＨＣｌ３）．
【００６１】
＜（５Ｓ）−エチル  ５−（ジアリルアミノ）−２−オキソシクロヘキス−３−エンカルボキシレート（化合物１０）の合成＞
上記で得られた化合物９（３４０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（テトラヒドロフラン，５．４９ｍＬ）に溶かし、−４０℃にてリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ、シグマ−アルドリッチ社製）のＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，３．３０ｍＬ，３．３０ｍｍｏｌ，３当量）をゆっくり加え、３０分間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、下記化合物１０（３１４ｍｇ）をケト−エノール混合物として得た。得られた粗生成物は次の反応にそのまま用いた。
【化３２】
2014131972.tif 000033
上記で得られた化合物１０のＥＳＩ−ＭＳスペクトル、及びＥＳＩ−ＨＲＭＳスペクトルを示す。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８６．１  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２２ＮＯ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ２６４．１５９４，  Ｆｏｕｎｄ：  ２６４．１５９２．
【００６２】
＜（５Ｓ）−エチル  ５−（ジアリルアミノ）−２−ヒドロキシシクロヘキス−３−エンカルボキシレート（化合物１１）の合成＞
上記で得られた化合物１０（粗生成物，３１２ｍｇ）をメタノール（５．４９ｍＬ）に溶かし、−２０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（８３．２ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌した。飽和塩化アンモニア水溶液を加えた後、減圧下でメタノールを留去した。更に酢酸エチルを加え、生じた水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒留去、及びシリカゲル精製（ＳｉＯ２＝１５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（体積比））を行い、下記化合物１１（１８０ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）をジアステレオマー混合物（淡黄色油状物）として６２％の収率（２段階の収率）で得た。
【化３３】
2014131972.tif 000034
【００６３】
上記で得られた化合物１１のＥＳＩ−ＭＳスペクトル、ＥＳＩ−ＨＲＭＳスペクトル、及び比旋光度を示す。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８８．２  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２４ＮＯ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ２６６．１７５１，  Ｆｏｕｎｄ：  ２６６．１７５０
［α］Ｄ２５＝２３．１  （ｃ＝１．０，  ＣＨＣｌ３）
【００６４】
＜（５Ｓ）−エチル  ５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシシクロヘキス−３−エンカルボキシレート（化合物１２）の合成＞
上記で得られた化合物１１（１８０ｍｇ，０．６８０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３．３９ｍＬ）に溶かし、室温でＰｄ（ＰＰｈ３）４（東京化成工業株式会社製，テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０），７８．４ｍｇ，０．０６７８ｍｍｏｌ，１０ｍｏｌ％）、及びＮ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸（６３６ｍｇ，４．０７ｍｍｏｌ，６当量，和光純薬工業株式会社製）を順次加えた後、１時間攪拌した。溶媒を留去し、Ｂｏｃ２Ｏ（二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）のアセトニトリル溶液（０．８２Ｍ，４．１３ｍＬ，３．３９ｍｍｏｌ，５当量）、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３．３９ｍＬ）を順次加え、室温で３時間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去、及びシリカゲル精製（ＳｉＯ２＝２５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（体積比））により下記化合物１２（１７５ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）をジアステレオマー混合物（淡黄色固体）として９１％の収率で得た。
【化３４】
2014131972.tif 000035
【００６５】
上記で得られた化合物１２のＥＳＩ−ＭＳスペクトル、ＥＳＩ−ＨＲＭＳスペクトル、及び比旋光度を示す。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８．１  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ２３ＮＯ５Ｎａ  ［Ｍ＋Ｎａ］＋：  ３０８．１４６８，  Ｆｏｕｎｄ：  ３０８．１４６８．
［α］Ｄ２５＝２３．１  （ｃ＝１．０，  ＣＨＣｌ３）
【００６６】
＜（Ｓ）−エチル  ５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサ−１，３−ジエンカルボキシレート（化合物１３）の合成＞
上記で得られた化合物１２（１７２ｍｇ，０．６０３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３．０１ｍＬ）に溶かし、４℃でメタンスルホニルクロリド（０．０５１３ｍＬ，０．６６３ｍｍｏｌ，１．１当量，和光純薬工業株式会社製）、及びトリエチルアミン（０．１６７ｍＬ，１．２１ｍｍｏｌ、２当量）を順次加え、１０分間攪拌した後、さらに１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ，０．２７９ｍＬ，１．８７ｍｍｏｌ，３．１当量）を加えて２５℃で１時間攪拌した。塩化メチレン及び水で希釈した後、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去し、シリカゲル精製（ヘキサン／ジエチルエーテル＝３／１→２／１（体積比））を経て、下記化合物１３（１４０ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を８７％の収率で得た。
【化３５】
2014131972.tif 000036
【００６７】
上記で得られた化合物１３の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル、ＥＳＩ−ＭＳスペクトル、ＥＳＩ−ＨＲＭＳスペクトル、及び比旋光度を示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．０３（ｄ，  Ｊ＝３．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１８−６．０９（ｍ，  ２Ｈ），  ４．６１（ｍ，  １Ｈ），  ４．４２（ｍ，  １Ｈ），  ４．２０（ｑ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７６−２．６１（ｍ，  ２Ｈ），  １．４２（ｓ，  ９Ｈ），  １．２９（ｔ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，  ３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１６６．８，  １５４．９，  １３２．７，  １３１．７，  １２７．０，  １２４．８，  ７９．５，  ６０．６，  ４３．５，  ２８．８，  ２８．４，  １４．３
ＩＲ（ｎｅａｔ，  ｃｍ−１）３３５２，  ２９７８，  １７０５
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９０．１  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ４Ｎａ  ［Ｍ＋Ｎａ］＋：  ２９０．１３６３，  Ｆｏｕｎｄ：  ２９０．１３６１，
［α］Ｄ２５＝−２０５．５  （９８．９％ｅｅ，  ｃ＝１．１，  ＣＨＣｌ３）
ｌｉｔ．  ［α］Ｄ２０＝−２１７  （＞９９％ｅｅ，  ｃ＝１．１，  ＣＨＣｌ３）（Ｂｒｏｍｆｉｅｌｄ，  Ｋ．  Ｍ．；  Ｇｒａｄｅｎ，  Ｈ．；  Ｈａｇｂｅｒｇ，  Ｄ．  Ｐ．；  Ｏｌｓｓｏｎ，  Ｔ．；  Ｋａｎｎ，  Ｎ．  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２００７，  ３１８３．）
【００６８】
上記で得られた化合物１３の光学純度は、９８．９％であり、高い光学純度の化合物が得られた。この光学純度は、本実施例の出発物質であるＬ−グルタミン酸γ−エチルエステルの光学純度とほぼ同じである。
そのため、本発明を用いると、光学収率が良くかつ安価に、リン酸オセルタミビルの中間体及びリン酸オセルタミビルが得られることが確認できた。
【００６９】
（変形例１）
＜（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−エチル  ２−（ジアリルアミノ）ペンタンジオエート（化合物４）の合成＞
実施例１における化合物３から化合物４を得る反応において、反応試薬を変更することにより、収率の向上を確認した。具体的には以下の通りである。
実施例１で得られた化合物３（９．４ｇ，４０．６ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、粉末無水炭酸水素ナトリウム（１３．６５ｇ，１６３ｍｍｏｌ）、及び臭化アリル（２１．１ｍＬ，２４４ｍｍｏｌ）を順次室温の下添加した。反応液は２０時間加熱還流下撹拌の後、室温へと戻し、不溶物をセライト濾過し酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトフラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３２／１（体積比））により精製することで下記化合物４を無色油状物として得た（１０．５９ｇ，収率８４％）。
【化３６】
2014131972.tif 000037
【００７０】
（変形例２）
＜（Ｓ）−ジエチル  ４−（ジアリルアミノ）−（Ｚ）−ヘプト−２−エンジオエート（化合物９）の合成＞
実施例５における化合物７から化合物９を得る反応において、反応試薬を変更することにより、収率及びＺ体比率の向上を確認した。具体的には以下の通りである。
−７８℃においてビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホノ酢酸エチル（１５１ｍｇ，０．４５５ｍｍｏｌ、シグマ−アルドリッチ社製）と１８−ｃｒｏｗｎ−６（５４７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、東京化成工業株式会社製）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、カリウムヘキサメチルジシラジドの０．５Ｍトルエン溶液（ＫＨＭＤＳ、０．９５ｍＬ、０．４７６ｍｍｏｌ、シグマ−アルドリッチ社製）を加え得られた反応液を−７８℃で４５分間撹拌した後、実施例４で得られた化合物７を含む粗生成物（最大で化合物７を０．４１０ｍｍｏｌ含む）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液をゆっくり滴下した。この反応液を−７８℃で更に２時間間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えることで反応を中和し、室温まで昇温した。続いて、有機溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣は酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮することで下記化合物９（Ｚ／Ｅ比は９８／２）を含む残渣を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトフラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１１．５／１．０（体積比））で精製することで下記化合物９を無色油状物として得た（１０３ｍｇ、収率８０％（実施例４の合成を含む２工程通算での収率））。
なお、Ｚ／Ｅ比は、精製前のクルードサンプルの１Ｈ  ＮＭＲ測定によって求めた。
【化３７】
2014131972.tif 000038
【産業上の利用可能性】
【００７１】
本発明の化合物は、リン酸オセルタミビルの工業的製造に有用な中間体であることから、リン酸オセルタミビルの製造に好適に用いることができる。
本発明の化合物の製造方法は、リン酸オセルタミビルの工業的製造に有用な中間体を製造することができる。
本発明のリン酸オセルタミビルの製造方法は、工業的製造に適した製造方法であり、リン酸オセルタミビルの工業的製造に好適に用いることができる。
【００７２】
本発明の態様は、例えば、以下のとおりである。
＜１＞  下記一般式（１）で表されることを特徴とする化合物である。
【化３８】
2014131972.tif 000039
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にアミノ基の保護基を表す。Ｘは、ＣＯ２Ｒ４基（前記Ｒ４は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。）、ヒドロキシメチル基、及びアルデヒド基のいずれかを表す。
＜２＞  前記＜１＞に記載の化合物の製造方法であって、
下記一般式（２）で表される化合物を、一般式（１）で表される化合物に変換する変換工程を含むことを特徴とする化合物の製造方法である。
【化３９】
2014131972.tif 000040
ただし、前記一般式（２）中、Ｒ１は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ４は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。
＜３＞  変換工程が、一般式（２）で表される化合物を、下記一般式（１−１）で表される化合物に変換する変換処理を含む前記＜２＞に記載の化合物の製造方法である。
【化４０】
2014131972.tif 000041
ただし、前記一般式（１−１）中、Ｒ１は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にアミノ基の保護基を表す。Ｒ４は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。
＜４＞  変換工程が、更に一般式（１−１）で表される化合物を、下記一般式（１−２）で表される化合物に変換する変換処理を含む前記＜３＞に記載の化合物の製造方法である。
【化４１】
2014131972.tif 000042
ただし、前記一般式（１−２）中、Ｒ１は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にアミノ基の保護基を表す。
＜５＞  変換工程が、更に一般式（１−２）で表される化合物を、下記一般式（１−３）で表される化合物に変換する変換処理を含む前記＜４＞に記載の化合物の製造方法である。
【化４２】
2014131972.tif 000043
ただし、前記一般式（１−３）中、Ｒ１は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にアミノ基の保護基を表す。
＜６＞  下記一般式（７）で表される化合物の製造方法であって、
下記一般式（２）で表される化合物を、下記一般式（１）で表される化合物に変換する変換工程と、
前記一般式（１）で表される化合物を、下記一般式（３）で表される化合物に変換する変換工程と、
前記一般式（３）で表される化合物を環化し、下記一般式（４）で表される化合物を得る工程と、
前記一般式（４）で表される化合物のカルボニル基を還元し、下記一般式（５）で表される化合物を得る工程と、
前記一般式（５）で表される化合物のＮＲ２Ｒ３基をＮＨＲ６基（ただし、前記Ｒ６は、アミノ基の保護基であって、前記Ｒ２及びＲ３と異なる保護基である）に変換し、下記一般式（６）で表される化合物を得る工程と、
前記一般式（６）で表される化合物を脱水反応により脱水し、下記一般式（７）で表される化合物を得る工程とを少なくともこの順で含むことを特徴とする化合物の製造方法である。
【化４３】
2014131972.tif 000044
【化４４】
2014131972.tif 000045
【化４５】
2014131972.tif 000046
【化４６】
2014131972.tif 000047
【化４７】
2014131972.tif 000048
【化４８】
2014131972.tif 000049
【化４９】
2014131972.tif 000050
ただし、前記一般式（１）〜（７）中、Ｒ１は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にアミノ基の保護基を表す。Ｒ４は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ５は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ６は、アミノ基の保護基を表す。Ｘは、アルデヒド基を表す。
＜７＞  前記＜２＞から＜６＞のいずれかに記載の化合物の製造方法を含むことを特徴とするリン酸オセルタミビルの製造方法である。
【図１】
2014131972.tif 000064