(57)【要約】【課題】継続的に摂取することにより、ＣＯＰＤの発症および進展を抑制し、併存症である栄養障害や骨粗鬆症を改善する慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療用組成物、及び前記慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療用組成物を含む栄養組成物を提供する。【解決手段】本発明の慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療用組成物は、下記成分を少なくとも含有する。  成分（Ａ）：グルタミン  成分（Ｂ）：ビフィズス菌  成分（Ｃ）：食物繊維  成分（Ｄ）：オリゴ糖【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記成分を少なくとも含有する慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療用組成物。
成分（Ａ）：グルタミン
成分（Ｂ）：ビフィズス菌
成分（Ｃ）：食物繊維
成分（Ｄ）：オリゴ糖
【請求項２】
成分（Ｂ）のビフィズス菌が、ビフィドバクテリウム・ロンガム(Bifidobacterium longum)、ビフィドバクテリウム・ブレーベ(Bifidobacterium breve)、ビフィドバクテリウム・ビフィダム(Bifidobacterium bifidum)、ビフィドバクテリウム・インファンティス(Bifidobacterium infantis)、ビフィドバクテリウム・アドレセンティス(Bifidobacterium adolescentis)、ビフィドバクテリウム・カテヌラツム(Bifidobacterium catenulatum)、ビフィドバクテリウム・シュードロンガム(Bifidobacterium pseudolongum)、及びビフィドバクテリウム・サーモフィルム(Bifidobacterium thermophilum)からなる群から選択される少なくとも１種である請求項１に記載の慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療用組成物。
【請求項３】
成分（Ｃ）の食物繊維が不溶性食物繊維及び／又は水溶性食物繊維を含む請求項１又は２に記載の慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療用組成物。
【請求項４】
成分（Ｄ）のオリゴ糖が、Ｄ−グルコース、Ｄ−フルクトース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−キシロース、及びＤ−マンノースからなる群から選択される少なくとも１種の単糖がグリコシド結合により結合されてなる化合物である請求項１〜３の何れか１項に記載の慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療用組成物。
【請求項５】
各成分の含有量が下記の通りである請求項１〜４の何れか１項に記載の慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療用組成物。
成分（Ａ）：慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療用組成物（不揮発分）１００ｇ中に０．５〜５０ｇ
成分（Ｂ）：慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療用組成物（不揮発分）１００ｇ中に１×１０7〜１×１０9ＣＦＵ
成分（Ｃ）：慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療用組成物（不揮発分）１００ｇ中に０．５〜５０ｇ
成分（Ｄ）：慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療用組成物（不揮発分）１００ｇ中に１〜５０ｇ
【請求項６】
請求項１〜５の何れか１項に記載の慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療用組成物を含む栄養組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルタミン、食物繊維、オリゴ糖、及びビフィズス菌を少なくとも含有し、長期間継続的に摂取することにより慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療効果が得られる組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性閉塞性肺疾患（Chronic Obstructive Pulmonary Disease：以後「ＣＯＰＤ」と称する場合がある）は喫煙と喫煙感受性を規定する先天的な要因（遺伝的素因）の関連により発症すると考えられる慢性呼吸器疾患であり、本邦では気腫型（肺気腫タイプ）が多くを占める。また近年ではＣＯＰＤは全身性炎症を基盤とした様々な併存症を伴う全身性疾患として広く認識されている。とくに栄養障害（体重減少）や骨粗鬆症はＣＯＰＤの併存症として知られ、ＣＯＰＤ患者の生活の質（ＱＯＬ）低下の主な要因として認識されているが、これらの併存症の有効な治療法はＣＯＰＤの治療法と同様に未だ確立されていない。
【０００３】
ＣＯＰＤおよび併存症を改善すべく全身性炎症を軽減させる目的で各種薬剤が開発され、投与が行われてきたが、効果は十分ではなく副作用も多く、本邦では臨床応用には至っていない。一方、栄養障害にはエネルギー補充療法が行われ、高脂肪食の摂取が推奨された。脂肪は炭水化物やタンパク質に比べ、摂取した栄養素をエネルギーに変換する際に消費される酸素量が少ないため（＝呼吸商が低いため）、肺の負担を軽減することができると考えられたからである。しかし、継続的に高脂肪食を摂取することにより食欲不振や腹部膨満感の症状が引き起こされることが多く、長期に摂取し続けることは困難でありＣＯＰＤに伴う栄養障害を改善する有用な食材は未だ開発されていない。
【０００４】
更に、ＣＯＰＤの治療若しくは予防について、特許文献１にはオリゴ糖の摂取が有効であると記載されている。また、非特許文献１には食物繊維の摂取が有効であると記載されている。しかし、オリゴ糖や食物繊維の摂取では十分な効果は得られなかった。
【０００５】
前記全身性炎症や栄養障害はＣＯＰＤの病態と密接に関連しているだけでなく、独立した予後因子となることも知られている。しかし、これらを改善する有効な手段が未だ確立されていないのが現状である。すなわち、ＣＯＰＤの発症・進展を抑制する有効な方法だけでなく併存症を軽減する方法も確立されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特表２００８−５１０８０３号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】R. Varraso et al.,“Prospective Study of Dietary Fiber and Risk of Chronic Obstructive Pulmonary Disease among US Women and Men" American Journal of Epidemiology 2010, vol.171, p776-784
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の目的は、継続的に摂取することにより、ＣＯＰＤの発症および進展を抑制し、併存症である栄養障害や骨粗鬆症を改善する組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者等は上記課題を解決するため鋭意検討した結果、ＣＯＰＤは喫煙と喫煙感受性を規定する先天的な要因（遺伝的素因）だけでなく、後天的要因である食生活との関連により発症すると考え、エネルギー吸収の観点からＣＯＰＤにおける併存症の標的臓器を消化管とした。そして、消化管、特に腸管及び腸内細菌叢を含めた腸内環境の変化が栄養障害の発症、及びＣＯＰＤの進展に関与するとの仮説を立て、肺−消化管ネットワークを想定してラットを使用した実験を行って、下記事項を見いだした。
１．喫煙曝露によって腸内細菌の代謝物であり腸内環境維持に重要な役割を果たす短鎖脂肪酸やビフィズス菌が減少すること
２．胃から産生されるペプチドホルモンであり、摂食促進因子として作用するグレリンの血中濃度が、喫煙曝露によって上昇すること
３．腸内環境維持に重要な食物繊維が欠乏した給餌により血中抗酸化ストレス活性が低下し、前記血中抗酸化ストレス活性は喫煙曝露により更に低下すること
【００１０】
以上の結果を基盤とし、喫煙に加え、現代社会で問題視される食習慣（特に、食物繊維摂取量の低下）がＣＯＰＤの発症・進展の後天的要因であることを見いだした。しかし、従来、有効性が指摘されているオリゴ糖と食物繊維に、小腸の機能改善作用を有すグルタミンを併せて肺気腫ラットモデルに給餌した場合ではＣＯＰＤの発症・進展を防止する効果が見られなかった。そこで、オリゴ糖、食物繊維、グルタミンに更にビフィズス菌を併せて肺気腫ラットモデルに給餌すると、これらの相乗効果により、腸内環境の改善とともに組織学には肺気腫病変が軽減し、肺機能においても過膨張の指標である残気量の増加が軽減した。また肺内の炎症細胞の増加も軽減した。さらには併存症である栄養障害、及び骨粗鬆症は、いずれも改善した。以上より、オリゴ糖、食物繊維、グルタミン、及びビフィズス菌を併せて使用すると、ＣＯＰＤの発症・進展の抑制だけでなくその併存症をも改善させる効果が得られることを見いだした。本発明はこれらの知見に基づいて完成させたものである。
【００１１】
すなわち、本発明は、下記成分を少なくとも含有する慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療用組成物を提供する。
成分（Ａ）：グルタミン
成分（Ｂ）：ビフィズス菌
成分（Ｃ）：食物繊維
成分（Ｄ）：オリゴ糖
【００１２】
本発明は、また、成分（Ｂ）のビフィズス菌が、ビフィドバクテリウム・ロンガム(Bifidobacterium longum)、ビフィドバクテリウム・ブレーベ(Bifidobacterium breve)、ビフィドバクテリウム・ビフィダム(Bifidobacterium bifidum)、ビフィドバクテリウム・インファンティス(Bifidobacterium infantis)、ビフィドバクテリウム・アドレセンティス(Bifidobacterium adolescentis)、ビフィドバクテリウム・カテヌラツム(Bifidobacterium catenulatum)、ビフィドバクテリウム・シュードロンガム(Bifidobacterium pseudolongum)、及びビフィドバクテリウム・サーモフィルム(Bifidobacterium thermophilum)からなる群から選択される少なくとも１種である前記の慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療用組成物を提供する。
【００１３】
本発明は、また、成分（Ｃ）の食物繊維が不溶性食物繊維及び／又は水溶性食物繊維を含む前記の慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療用組成物を提供する。
【００１４】
本発明は、また、成分（Ｄ）のオリゴ糖が、Ｄ−グルコース、Ｄ−フルクトース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−キシロース、及びＤ−マンノースからなる群から選択される少なくとも１種の単糖がグリコシド結合により結合されてなる化合物である前記の慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療用組成物を提供する。
【００１５】
本発明は、また、各成分の含有量が下記の通りである前記の慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療用組成物を提供する。
成分（Ａ）：慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療用組成物（不揮発分）１００ｇ中に０．５〜５０ｇ
成分（Ｂ）：慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療用組成物（不揮発分）１００ｇ中に１×１０7〜１×１０9ＣＦＵ
成分（Ｃ）：慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療用組成物（不揮発分）１００ｇ中に０．５〜５０ｇ
成分（Ｄ）：慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療用組成物（不揮発分）１００ｇ中に１〜５０ｇ
【００１６】
本発明は、また、前記の慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療用組成物を含む栄養組成物を提供する。
【発明の効果】
【００１７】
本発明のＣＯＰＤの予防又は治療用組成物は上記構成を有するため、高脂肪食とは異なって長期的に摂取しても食欲不振や腹部膨満感を引き起こすことが無い。そのため、長期に継続的に摂取することが可能であり、継続摂取により腸内環境の著しい改善効果が得られ、ＣＯＰＤの発症を予防し、進展を抑制する効果が得られる。また、ＣＯＰＤにおける主な併存症である栄養障害、及び骨粗鬆症を改善することもできる。
そして、本発明のＣＯＰＤの予防又は治療用組成物は上記のようにＣＯＰＤの発症・進展を抑制するだけでなく生活の質（ＱＯＬ）の低下につながる併存症である全身性炎症、栄養障害、及び骨粗鬆症を改善することができるため、医療費の増加抑制に大いに貢献することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】本発明のＣＯＰＤの予防又は治療用組成物が肺気腫病変を抑制する効果を有することを示す図である。
【図２】本発明のＣＯＰＤの予防又は治療用組成物が肺機能の低下（残気量の増加）を抑制する効果を有することを示す図である。
【図３】本発明のＣＯＰＤの予防又は治療用組成物が肺胞洗浄液中好中球数の増加を抑制する効果を有することを示す図である。
【図４】本発明のＣＯＰＤの予防又は治療用組成物が併存症である栄養障害を抑制する効果を有することを示す図である。
【図５】本発明のＣＯＰＤの予防又は治療用組成物が骨塩量の低下を抑制する効果を有することを示す図である。
【図６】本発明のＣＯＰＤの予防又は治療用組成物が血中グルタミン濃度の上昇を抑制する効果を有することを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
［慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療用組成物］
本発明のＣＯＰＤの予防又は治療用組成物は下記成分を少なくとも含有する。
成分（Ａ）：グルタミン
成分（Ｂ）：ビフィズス菌
成分（Ｃ）：食物繊維
成分（Ｄ）：オリゴ糖
【００２０】
（成分（Ａ）：グルタミン）
グルタミンはアミノ酸の１つであり、小腸上皮細胞や腸管付属リンパ節細胞にエネルギーを供給して機能を改善する作用を有する。
【００２１】
グルタミンの含有量としては、本発明のＣＯＰＤの予防又は治療用組成物（不揮発分）１００ｇ中に、例えば０．５〜５０ｇである。グルタミンの含有量の上限は、好ましくは４０ｇ、特に好ましくは２０ｇである。下限は、好ましくは０．８ｇ、特に好ましくは１ｇである。
【００２２】
（成分（Ｂ）：ビフィズス菌）
本発明においては、プロバイオティクスとして乳酸菌のなかでも特にビフィズス菌を使用することを特徴とする。ビフィズス菌は腸に届くと、そこで糖を分解して乳酸と短鎖脂肪酸の１つである酢酸を産生するが、産生された酢酸は腸粘膜上皮の増殖促進や保護作用を有し、炎症性サイトカインの抑制作用等による抗炎症、抗潰瘍作用を有するからである。尚、本発明において「ビフィズス菌」とはビフィドバクテリウム属に属する細菌を意味する。
【００２３】
本発明のビフィズス菌としてはビフィドバクテリウム属に属する細菌であればよく、例えば、ビフィドバクテリウム・ロンガム(Bifidobacterium longum)、ビフィドバクテリウム・ブレーベ(Bifidobacterium breve)、ビフィドバクテリウム・ビフィダム(Bifidobacterium bifidum)、ビフィドバクテリウム・インファンティス(Bifidobacterium infantis)、ビフィドバクテリウム・アドレセンティス(Bifidobacterium adolescentis)、ビフィドバクテリウム・カテヌラツム(Bifidobacterium catenulatum)、ビフィドバクテリウム・シュードロンガム(Bifidobacterium pseudolongum)、及びビフィドバクテリウム・サーモフィルム(Bifidobacterium thermophilum)を挙げることができる。これらは１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００２４】
本発明のビフィズス菌としては胃酸に曝露しても死滅することなく腸まで生きて届くことが好ましく、胃酸耐性を元々有していているビフィズス菌、又は胃酸耐性が付与されたビフィズス菌を使用することが好ましい。
【００２５】
本発明においては、なかでも、ビフィドバクテリウム・ロンガム(Bifidobacterium longum)が、耐酸性及び耐酸素性に優れる点で好ましい。本発明においては、例えば、商品名「ＢＢ５３６」（（株）クリニコ製）等の市販品を使用することができる。
【００２６】
ビフィズス菌の含有量としては、ＣＯＰＤの予防又は治療用組成物（不揮発分）１００ｇ中に、例えば１×１０7〜１×１０9ＣＦＵ程度である。ビフィズス菌の含有量の上限は、好ましくは５×１０8ＣＦＵ、特に好ましくは１×１０8ＣＦＵである。下限は、好ましくは２×１０7ＣＦＵである。
【００２７】
（成分（Ｃ）：食物繊維）
食物繊維とはヒトの消化酵素で分解されない食品由来の炭水化物ポリマーであり、不溶性食物繊維及び／又は水溶性食物繊維が含まれる。食物繊維は胃で消化されずに腸まで届き、ビフィズス菌の栄養源となる。
【００２８】
食物繊維の構成単位としては、例えばＤ−グルコース、Ｄ−キシロース、Ｄ−マンノース、Ｄ−ガラクツロン酸、Ｌ−ラムノース、Ｄ−ガラクトース等を挙げることができる。前記構成単位の重合度は、例えば３以上、好ましくは３〜１０である。
【００２９】
前記不溶性食物繊維としては、例えば、セルロース、ヘミセルロース、リグニン等の植物系不溶性食物繊維；キチン、キトサン等の動物又は菌類系不溶性食物繊維等を挙げることができる。これらは１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００３０】
前記水溶性食物繊維としては、例えば、ペクチン、グアーガム酵素分解物、アガロース、グルコマンナン、ポリデキストロース、アルギン酸ナトリウム、イヌリン、カラギーナン等を挙げることができる。これらは１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００３１】
食物繊維の含有量としては、本発明のＣＯＰＤの予防又は治療用組成物（不揮発分）１００ｇ中に、例えば０．５〜５０ｇである。食物繊維の含有量の上限は、好ましくは４０ｇ、特に好ましくは３０ｇである。下限は、好ましくは０．７ｇ、特に好ましくは１ｇである。
【００３２】
（成分（Ｄ）：オリゴ糖）
本発明のオリゴ糖は、Ｄ−グルコース、Ｄ−フラクトース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−キシロース、Ｄ−マンノース等から選択される少なくとも１種の単糖がグリコシド結合により結合されてなる化合物である。前記単糖の重合度は、例えば２以上、好ましくは２〜１０である。オリゴ糖は胃で消化されずに腸まで届き、ビフィズス菌の栄養源となる。
【００３３】
本発明のオリゴ糖の具体例としては、ラクチュロース、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、ツラノース、セロビオース等の二糖類；メレジトース、ラフィノース、マルトトリオース等の三糖類；アカルボース、スタキオース等の四糖類等；乳糖果糖オリゴ糖、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、乳果オリゴ糖、大豆オリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、キシロオリゴ糖、マンナンオリゴ糖、デキストリン等の５個以上の単糖が結合されてなる化合物等を挙げることができる。これらは１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。本発明のオリゴ糖としては、なかでもラクチュロース（＝フラクトース（果糖）とガラクトースからなる二糖類）を少なくとも含有することが好ましい。
【００３４】
オリゴ糖の含有量としては、本発明のＣＯＰＤの予防又は治療用組成物（不揮発分）１００ｇ中に、例えば１〜５０ｇである。オリゴ糖の含有量の上限は、好ましくは４０ｇ、特に好ましくは３５ｇである。下限は、好ましくは２ｇである。オリゴ糖の含有量が上記範囲を上回ると、軟便になる傾向がある。
【００３５】
本発明のＣＯＰＤの予防又は治療用組成物には、上記成分以外にも本発明の効果を損なわない範囲内で他の成分を含有していてもよい。他の成分としては、例えば、ビフィズス菌以外のプロバイオティクスを挙げることができる。ビフィズス菌以外のプロバイオティクスとしては、例えば、ラクトバチルス・カゼイ（Lactobacillus casei）、ラクトバチルス・アシドフィルス（L. acidophilus）、ラクトバチルス・プランタラム（L. plantarum）、ラクトバチルス・ブヒネリ（L. buchneri）、ラクトバチルス・ガリナラム（L. gallinarum）、ラクトバチルス・アミロボラス（L. amylovorus）、ラクトバチルス・ブレビス（L. brevis）、ラクトバチルス・ラムノーサス（L. rhamnosus）、ラクトバチルス・ケフィア（L. kefir）、ラクトバチルス・パラカゼイ（L. paracasei）、ラクトバチルス・クリスパタス（L. crispatus）、ラクトバチルス・ゼアエ（L. zeae）、ラクトバチルス・ヘルベティカス（L. helveticus）、ラクトバチルス・サリバリウス（L. salivalius）、ラクトバチルス・ガセリ（L. gasseri）、ラクトバチルス・ファーメンタム（L. fermentum）、ラクトバチルス・ロイテリ（L. reuteri）、ラクトバチルス・クリスパータス（L. crispatus）、ラクトバチルス・デルブルッキィ  サブスピーシーズ  ブルガリカス（L. delbrueckii subsp. bulgaricus）、ラクトバチルス・デルブルッキィ  サブスピーシーズ  デルブルッキィ（L. delbrueckii subsp. delbrueckii）、ラクトバチルス・ジョンソニー（L. johnsonii）、ラクトバチルス・ペントサス（L. pentosus）、ラクトバチルス・マリ（L. mali）等のラクトバチルス属細菌；ストレプトコッカス・サーモフィルス（Streptococcus thermophilus）等のストレプトコッカス属細菌；ラクトコッカス・ラクチス  サブスピーシーズ  ラクチス（Lactococcus lactis subsp. lactis）、ラクトコッカス・ラクチス  サブスピーシーズ  クレモリス（Lactococcus lactis subsp. cremoris）等のラクトコッカス属細菌；エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）、エンテロコッカス・フェシウム（E. faecium）等のエンテロコッカス属細菌；バチルス・ズブチリス（Bacillus subtilis）等のバチルス属細菌；サッカロマイセス・セルビシエ（Saccharomyses cerevisiae）等のサッカロマイセス属に属する酵母；トルラスポラ・デルブルッキィ（Torulaspora delbrueckii）等のトルラスポラ属に属する酵母；キャンジダ・ケフィア（Candida kefyr）等のキャンジダ属に属する酵母等を挙げることができる。これらは１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００３６】
更に、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、鉄、ドロマイト等のミネラル又はその塩；クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、コハク酸、フマル酸、アスコルビン酸、乳酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、リン酸等の酸又はその塩；グルタミン以外のアミノ酸；グルタチオン、フィチン、フィチン酸、リグニン、サポニン、フェルラ酸、γ−アミノ酪酸、γ−オリザノール、カルコン、フラバノン、フラボン、フラボノール、イソフラボン、アントシアン、カテキン、プロアントシアニジン、茶葉ポリフェノール、クルクミド、カプサイシノイド、セサミノール、ゴマリグナン、テアフラビン、β−ジケトン類、カロチノイド類、アリルイオウ化合物、イソチオシアナート類、テルペン類、クロロフィル類、飽和脂肪酸類、多価不飽和脂肪酸類、共役リノール酸類、リン脂質類、植物ステロール類、卵タンパク、乳タンパク、米タンパク、大麦タンパク、小麦タンパク、魚肉タンパク、コラーゲン等の天然物成分；ビタミンＡ、ビタミンＢ類、ビタミンＣ、ビタミンＤ類、ビタミンＥ、ビタミンＫ類、β−カロチン、レチノイン酸、葉酸等のビタミン；イチョウ葉、ドクダミ、ナツメ、クコシ、甘草、霊芝、高麗ニンジン等のエキス又はその抽出成分等を挙げることができる。これらは１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００３７】
更にまた、本発明のＣＯＰＤの予防又は治療用組成物は、本発明の効果を損なわない範囲内で、公知の、若しくは将来的に見出され得るＣＯＰＤの予防又は治療効果を有する薬剤を併用することができる。併用する薬剤は、本発明のＣＯＰＤの予防又は治療用組成物中に含有させてもよいし、含有させなくてもよい。
【００３８】
上記他の成分の含有量（２種以上を含有する場合はその総量）は、ＣＯＰＤの予防又は治療用組成物（不揮発分）１００ｇ中に、例えば９４ｇ以下である。
【００３９】
本発明のＣＯＰＤの予防又は治療用組成物は、上記成分を混合することにより調製することができる。
【００４０】
本発明のＣＯＰＤの予防又は治療用組成物（不揮発分）の１日の有効摂取量としては、例えば６〜２０ｇ程度である。有効摂取量の上限は、好ましくは１８ｇ、特に好ましくは１５ｇである。下限は、好ましくは１０ｇ、特に好ましくは１３ｇである。
【００４１】
本発明のＣＯＰＤの予防又は治療用組成物の１日の有効摂取量におけるグルタミン含有量としては、例えば０．０３〜０．６ｇ程度である。グルタミン含有量の上限は、好ましくは０．５ｇ、特に好ましくは０．４ｇである。下限は、好ましくは０．１ｇ、特に好ましくは０．２ｇである。
【００４２】
本発明のＣＯＰＤの予防又は治療用組成物の１日の有効摂取量におけるビフィズス菌含有量としては、例えば１．５×１０6〜１×１０9ＣＦＵ程度である。ビフィズス含有量の上限は、好ましくは５×１０8ＣＦＵである。
【００４３】
本発明のＣＯＰＤの予防又は治療用組成物の１日の有効摂取量における食物繊維の含有量としては、例えば０．０３〜０．６ｇ程度である。食物繊維含有量の上限は、好ましくは０．４ｇである。下限は、好ましくは０．０５ｇ、特に好ましくは０．１ｇである。
【００４４】
本発明のＣＯＰＤの予防又は治療用組成物の１日の有効摂取量におけるオリゴ糖含有量としては、例えば０．１５〜１ｇ程度である。オリゴ糖含有量の上限は、好ましくは０．８ｇである。下限は、好ましくは０．３ｇである。
【００４５】
本発明のＣＯＰＤの予防又は治療用組成物の摂取方法としては、経口摂取、及び経腸摂取等を挙げることができる。剤型は経口摂取又は経腸摂取可能な剤型であれば特に制限されることがない。
【００４６】
本発明のＣＯＰＤの予防又は治療用組成物の経口摂取方法としては、例えば、錠剤（糖衣錠、腸溶性コーティング錠、バッカル錠を含む）、散剤、カプセル剤（腸溶性カプセル、ソフトカプセルを含む）、顆粒剤（コーティングしたものを含む）、丸剤、トローチ剤、封入リポソーム剤、液剤、及びこれらの徐放製剤等の剤型に製剤化したものを摂取する方法や、飲食品（例えば、清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、果汁飲料、乳酸菌飲料、スポーツ飲料等の飲料；アイスクリーム、アイスシャーベット、かき氷等の氷菓；そば、うどん、はるさめ、ギョウザの皮、シュウマイの皮、中華麺、即席麺等の麺類；飴、チューインガム、キャンディー、ガム、チョコレート、錠菓、スナック菓子、ビスケット、ゼリー、ジャム、クリーム、焼き菓子等の菓子類；かまぼこ、ハム、ソーセージ等の水産・畜産加工食品；加工乳、乳飲料、発酵乳、バター等の乳製品；惣菜、パン類；健康補助食品等の機能性食品等）に添加して飲食品と共に摂取する方法を挙げることができる。
【００４７】
製剤化においては通常の経口薬剤に汎用される担体、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、界面活性剤、溶剤等の添加剤を使用することができる。
【００４８】
前記担体及び賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、白糖、マンニトール、馬鈴薯澱粉、トウモロコシ澱粉、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、結晶セルロース、カンゾウ末、及びゲンチアナ末等を挙げることができる。
【００４９】
前記結合剤としては例えば、澱粉、ゼラチン、グルコース、ガラクトース、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロース等を挙げることができる。
【００５０】
前記崩壊剤としては、例えば、澱粉、寒天、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、及びアルギン酸ナトリウム等挙げることができる。
【００５１】
前記滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、水素添加植物油、及びマクロゴール等を挙げることができる。
【００５２】
前記着色剤としては、医薬品に添加することが許容されている着色剤を使用することができ、例えば、赤色２号、黄色４号、及び青色１号等を挙げることができる。
【００５３】
前記錠剤及び顆粒剤は、必要に応じて、白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、精製セラック、ゼラチン、ソルビトール、グリセリン、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、フタル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート、及び（メタ）アクリル酸重合体等により被膜することができる。
【００５４】
本発明のＣＯＰＤの予防（例えば発症の予防）又は治療用組成物の経腸摂取方法としては、例えば、経腸栄養剤等に添加して摂取する方法を挙げることができる。
【００５５】
本発明のＣＯＰＤの予防（例えば発症の予防）又は治療用組成物は上記成分（Ａ）〜（Ｄ）を組み合わせた構成を有するため、摂取することにより腸内環境の改善（回盲部重量の増加：腸内細菌叢の有機酸産生の亢進）と共に、肺気腫病変の軽減、増加した残気量の軽減（肺機能の改善）、肺内の好中球の減少（肺内炎症の軽減）効果を得ることができ、更には併存症である栄養障害および骨粗鬆症を共に軽減することができる。その上、発症前から摂取することでＣＯＰＤの発症・進展を抑制、若しくは発症を遅らせる効果も発揮することができる。
【００５６】
［栄養組成物］
本発明の栄養組成物は、上記ＣＯＰＤの予防又は治療用組成物を含む栄養組成物であり、例えば、経腸栄養剤、経口流動食又は経腸流動食、医療食、栄養補給飲食品、サプリメント、及び飲食品等の栄養組成物に上記ＣＯＰＤの予防又は治療用組成物を添加することにより製造することができる。
【００５７】
前記飲食品としては、例えば、清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、果汁飲料、乳酸菌飲料、スポーツ飲料等の飲料；アイスクリーム、アイスシャーベット、かき氷等の氷菓；そば、うどん、はるさめ、ギョウザの皮、シュウマイの皮、中華麺、即席麺等の麺類；飴、チューインガム、キャンディー、ガム、チョコレート、錠菓、スナック菓子、ビスケット、ゼリー、ジャム、クリーム、焼き菓子等の菓子類；かまぼこ、ハム、ソーセージ等の水産・畜産加工食品；加工乳、乳飲料、発酵乳、バター等の乳製品；惣菜、パン類；健康補助食品等の機能性食品等を挙げることができる。
【００５８】
上記ＣＯＰＤの予防又は治療用組成物の添加量としては、特に制限されることがなく適宜調整することができるが、上記ＣＯＰＤの予防又は治療用組成物の１日の摂取量が上記範囲となる範囲内であることが好ましい。
【実施例】
【００５９】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００６０】
実施例１
商品名「オオツカＧＦＯ」［不揮発分１５ｇ中にグルタミン３．０ｇ、食物繊維（ポリデキストロース）５．０ｇ、オリゴ糖６．０１ｇ（乳糖果糖オリゴ糖３ｇ）含有、大塚製薬（株）製］と、商品名「ＢＢ５３６」（不揮発分２ｇ中にタンパク質量０．１７ｇを含み、ビフィズス菌を５×１０7ＣＦＵ／ｇ含有。（株）クリニコ製）を、５：１（前者：後者、重量比）の割合で混合してＧＦＯＢ組成物（不揮発分１００ｇ中に、成分（Ａ）を１６．７ｇ、成分（Ｂ）を２．７×１０7ＣＦＵ、成分（Ｃ）を２７．８ｇ、成分（Ｄ）を３３．３ｇ含有）を得た。
【００６１】
評価
実施例で得られたＧＦＯＢ組成物について下記実験によりＣＯＰＤの予防・改善性を評価した。
【００６２】
実施条件
雄ＳＨＲラットに、マウスラット用標準飼料（「ＡＩＮ−９３Ｇ」、日本クレア（株）製）１００重量部に実施例で得られたＧＦＯＢ組成物を６重量部添加して得られる餌（以後「ＧＦＯＢ食」と称する場合がある）を与えつつ（給餌量：約２０ｇ／日）、８週間にわたり喫煙曝露を行った。
８週間後の肺（組織像、肺機能、肺胞洗浄液中の好中球数）、体重、骨塩量、および血中グルタミン濃度の変化について検討した（各試験群あたり５匹）。
【００６３】
対照例として、上記喫煙曝露をすること無く、マウスラット用標準飼料（「ＡＩＮ−９３Ｇ」、日本クレア（株）製）のみ（以後「標準食」と称する場合がある）を給餌した例を実施した。
また、比較例として、マウスラット用標準飼料（「ＡＩＮ−９３Ｇ」、日本クレア（株）製）から繊維成分を取り除いた餌（以後、「コントロール食」と称する場合がある）を与え、上記喫煙曝露を行ってＣＯＰＤを作製した例を実施した。
尚、喫煙曝露は、M.I.P.S.社（大阪市）製の喫煙曝露装置を用いて２０分間でタバコ（商品名「マイルドセブン」、日本たばこ産業（株）製）３０本を強制喫煙させた。喫煙回数は２回／１日で、１週間に６日間実施した。
【００６４】
評価は以下の方法に従って実施した。
（１）肺組織所見：ラットを解剖し、摘出した肺をＨＥ染色して病理検査を行った。
（２）肺機能：ラットを全身麻酔下で強制換気した後に体重１ｇあたりの機能的残気量（FRC：functional residual capacity）（ｍＬ）を測定した。
（３）肺胞洗浄液中の好中球数：ラットを解剖して摘出した肺を洗浄し、肺胞洗浄液中の好中球数（１０2／ｍＬ）を計測した。
（４）体重：体重計を使用して体重（ｇ）を測定した。
（５）骨塩量：大腿骨の骨塩量（ｍｇ）をＤＥＸＡ法により測定した。
（６）血中グルタミン濃度：血中のグルタミン濃度（ｎｍｏｌ／ｍＬ）をアミノ酸分析計で測定した。
【００６５】
評価結果
（１）肺組織所見の結果
比較例（ＣＯＰＤ（肺気腫）群、図１（ａ））で認められた肺胞壁破壊を伴う肺胞腔の拡大はＧＦＯＢ食群により、その抑制が認められた（図１（ｂ））。
（２）肺機能の結果
対照群に比べて比較群（ＣＯＰＤ（肺気腫）群）では残気量の増加が認められたが、ＧＦＯＢ食群によって残気量の増加の程度が緩和された（図２）。なお、残気量は肺の過膨張の指標で肺気腫の肺機能低下の指標の一つである。
（３）肺胞洗浄液中好中球数の結果
対照群に比べて比較群（ＣＯＰＤ（肺気腫）群）では好中球数が増加したがＧＦＯＢ食群によって好中球数の増加の程度が緩和された（図３）。
（４）体重の結果
対照群に比べて比較群（ＣＯＰＤ（肺気腫）群）では体重が減少したがＧＦＯＢ食群によって体重の減少が緩和された（図４）。
（５）骨塩量の結果
対照群に比べて比較群（ＣＯＰＤ（肺気腫）群）では骨塩量が減少したがＧＦＯＢ食群によって骨塩量の減少が緩和された（図５）。
（６）血中グルタミン濃度の結果
対照群に比べて比較群（ＣＯＰＤ（肺気腫）群）ではグルタミン濃度が上昇したが、ＧＦＯＢ食群によってグルタミン濃度は対照群の濃度まで低下した（図６）。
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図１】
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