(57)【要約】【課題】本発明の課題は、抗菌活性効果、より具体的には抗緑膿菌活性効果を有する新規化合物を提供することにある。本発明は、抗菌活性を示す化合物、より好ましくはＭｒａＹの作用を阻害することによって抗菌活性を示す抗菌ヌクレオシド化合物、特にＭｒａＹ阻害剤であるＭｕｒａｙｍｙｃｉｎの新規誘導体を提供する。【解決手段】本発明に示されるＭｕｒａｙｍｙｃｉｎの新規誘導体またはその薬学的に許容される塩を提供することによって上記課題が解決された。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014101276.tif 000094
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡであり、
ＲＡは、非置換または置換基群Ａ：
【化２】
2014101276.tif 000095
からなる群よりそれぞれ選択される同一もしくは異なる１以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、またはＣ２−Ｃ２０アルキニルであり、
Ｒ７は、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ２０アルケニル、または置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ２０アルキニルであり、
Ｌは、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ２０アルキレン、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ２０アルケニレン、または置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ２０アルキニレンであり、
Ｒ２は、
【化３】
2014101276.tif 000096
であり、
Ｒ３〜Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ８は、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ２０アルケニル、または置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ２０アルキニルであり、
ｍは、１〜１０の整数であり、ならびに
ｎは、１〜５の整数である。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩であって、
但し、以下の化合物（Ａ−１）〜（Ａ−４）
【化４】
2014101276.tif 000097
を除く、化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
ＲＡが、
【化５】
2014101276.tif 000098
（式中、各記号は前記と同意義である。）
からなる群よりそれぞれ選択される同一もしくは異なる１以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、またはＣ２−Ｃ２０アルキニルであり、ならびに／または
Ｒ２が、
【化６】
2014101276.tif 000099
（式中、各記号は前記と同意義である。）
である、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
ＲＡは、非置換または置換基群Ａからなる群よりそれぞれ選択される同一もしくは異なる１以上の置換基で置換されている、Ｃ１１−Ｃ２０アルキルである、ならびに／または
Ｒ７が、置換もしくは非置換のＣ１１−Ｃ２０アルキルである、ならびに／または
Ｒ８が、置換もしくは非置換のＣ１１−Ｃ２０アルキルである、請求項１または２に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
ＲＡが、
【化７】
2014101276.tif 000100
（式中、各記号は前記と同意義である。）
からなる群よりそれぞれ選択される同一もしくは異なる１以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、またはＣ２−Ｃ２０アルキニルであり、ならびに
Ｒ２が、
【化８】
2014101276.tif 000101
（式中、各記号は前記と同意義である。）
である、請求項２または３に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｈである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２が、
【化９】
2014101276.tif 000102
である、請求項１〜３または５のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２が、
【化１０】
2014101276.tif 000103
（式中、Ｒ８は前記と同意義である。）
である、請求項１〜３または５のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項８】
ＲＡが、
【化１１】
2014101276.tif 000104
（式中、Ｒ７は前記と同意義である。）
からなる群よりそれぞれ選択される同一もしくは異なる１以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、またはＣ２−Ｃ２０アルキニルである、請求項１〜４または６〜７のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項９】
ｍが４である、請求項１〜５または８のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｌが置換もしくは非置換のＣ５アルキルである、請求項１〜４または６〜９のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３〜Ｒ６が、それぞれ水素である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１２】
ｎが３である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１４】
ＭｒａＹ阻害作用を有する請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
抗菌活性を有する請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
抗緑膿菌活性を有する請求項１３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌活性、より具体的には抗緑膿菌活性を有する物質に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヌクレオシドは最も重要な生体物質の１つである。これらは遺伝情報の保存・発現をつかさどるＤＮＡ・ＲＮＡの構成成分であるばかりでなく、補酵素や細胞内情報伝達物質等として機能したり、細胞内代謝やエネルギー供与にも関与し、多彩かつ重要な役割を担っている。古くからヌクレオシドは創薬化学研究を行う上でよいリードとして認識されており、様々なヌクレオシド系化合物が臨床使用されている。
【０００３】
一方、天然には、ヌクレオシドを構造中に含む化合物が存在する。これは、実に多種多様な生物活性、特に抗がん、抗ウイルス、抗菌、抗真菌活性等の有用な活性を有するものがある。したがって、ヌクレオシド系天然物も創薬開発のよいリードとなりうる。
【０００４】
これらの創薬リードとしての潜在的な価値を創薬研究における成果体として具現化するためには、物理的・化学的安定性や活性の向上、構造の単純化、新たな機能の付加等の改変が必要とされ、それには有機合成化学を基盤とした化学修飾が用いられる。
【０００５】
しかし、ヌクレオシド誘導体を合成する方法には、いくつかの克服すべき問題が存在する。例えば、含窒素芳香環である核酸塩基が基質に含まれているため、その高い配位能から使用できる試薬が限定され、また糖部へ増炭反応を行う際の原料となるアルデヒド、ケトン体が、各種反応条件において不安定であることが挙げられる。これらの問題を克服するために、発明者らは新規作用機序を有する抗菌ヌクレオシドの合成研究を行ってきた。
【０００６】
ペプチドグリカンは細胞壁の主要構成成分であり、その生合成経路において、ＭｒａＹ（細胞内膜酵素トランスロカーゼ  Ｉ）が必須な酵素として作用している。よって、細胞壁合成阻害剤となりうるＭｒａＹ阻害剤は、近年抗菌剤開発の新たな標的として注目されており、薬剤耐性菌を含む細菌に対して広く有効な薬剤の創製に繋がることが期待されている。現在臨床で広く利用されているグリコペプチド系（バンコマイシン、テイコプラニン）やβ−ラクタム系抗生物質の標的よりも生合成経路において上流に位置するため、ＭｒａＹ阻害剤は、ＭＲＳＡやＶＲＥといった薬剤耐性菌を含む細菌に対して広く有効な薬剤の創製につながることが期待される（非特許文献１、非特許文献２を参照のこと）。
【０００７】
これまでに新規作用機序を有し、抗菌作用を有するヌクレオシド系化合物の単離や誘導体の合成研究が行なわれてきた。
【０００８】
抗菌作用を有するヌクレオシド系化合物の例としては、Ｍｕｒａｙｍｙｃｉｎ（ムライマイシン）誘導体（特許文献１、３および４ならびに非特許文献３〜５）、Ｃａｐｒａｚａｍｙｃｉｎ（カプラザマイシン）誘導体（特許文献２）、およびＰａｃｉｄａｍｙｃｉｎ  Ｄ（パシダマイシン  Ｄ）誘導体（特願２０１１−１４６０９８）などが挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０９８３６５号
【特許文献２】国際公開第２０１０／１０１０６１号
【特許文献３】特開平５−７８３８５号公報
【特許文献４】国際公開第２００４／０６７５４４号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】薬学雑誌  2008,  128(10)  p1403-1430
【非特許文献２】Expert  Opin.  Ther.  Patents  2007,  17(5)  P487-498
【非特許文献３】Journal  of  Medicinal  Chemistry  (2011),  54,  8421-8439
【非特許文献４】Journal  of  Medicinal  Chemistry  (2010),  53(9),  3793-3813
【非特許文献５】Bioorganic  &  Medicinal  Chemistry  (2008),  16(1),  428-436
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、以下に関する。
【００１２】
（１）  式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
2014101276.tif 000002
【００１４】
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡであり、
ＲＡは、非置換または置換基群Ａ：
【００１５】
【化２】
2014101276.tif 000003
【００１６】
からなる群よりそれぞれ選択される同一もしくは異なる１以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、またはＣ２−Ｃ２０アルキニルであり、
Ｒ７は、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ２０アルケニル、または置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ２０アルキニルであり、
Ｌは、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ２０アルキレン、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ２０アルケニレン、または置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ２０アルキニレンであり、
Ｒ２は、
【００１７】
【化３】
2014101276.tif 000004
【００１８】
であり、
Ｒ３〜Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ８は、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ２０アルケニル、または置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ２０アルキニルであり、
ｍは、１〜１０の整数であり、ならびに
ｎは、１〜５の整数である。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩であって、
但し、以下の化合物（Ａ−１）〜（Ａ−４）
【００１９】
【化４】
2014101276.tif 000005
【００２０】
を除く、化合物、またはその製薬上許容される塩。
【００２１】
（２）  ＲＡが、
【００２２】
【化５】
2014101276.tif 000006
【００２３】
（式中、各記号は前記と同意義である。）
からなる群よりそれぞれ選択される同一もしくは異なる１以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、またはＣ２−Ｃ２０アルキニルであり、ならびに／または
Ｒ２が、
【００２４】
【化６】
2014101276.tif 000007
【００２５】
（式中、各記号は前記と同意義である。）
である、上記（１）に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【００２６】
（３）  ＲＡは、非置換または置換基群Ａからなる群よりそれぞれ選択される同一もしくは異なる１以上の置換基で置換されている、Ｃ１１−Ｃ２０アルキルである、ならびに／または
Ｒ７が、置換もしくは非置換のＣ１１−Ｃ２０アルキルである、ならびに／または
Ｒ８が、置換もしくは非置換のＣ１１−Ｃ２０アルキルである、上記（１）または（２）に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【００２７】
（４）  ＲＡが、
【００２８】
【化７】
2014101276.tif 000008
【００２９】
（式中、各記号は前記と同意義である。）
からなる群よりそれぞれ選択される同一もしくは異なる１以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、またはＣ２−Ｃ２０アルキニルであり、ならびに
Ｒ２が、
【００３０】
【化８】
2014101276.tif 000009
【００３１】
（式中、各記号は前記と同意義である。）
である、上記（２）または（３）に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【００３２】
（５）  Ｒ１が、Ｈである、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【００３３】
（６）  Ｒ２が、
【００３４】
【化９】
2014101276.tif 000010
【００３５】
である、上記（１）〜（３）または（５）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【００３６】
（７）  Ｒ２が、
【００３７】
【化１０】
2014101276.tif 000011
【００３８】
（式中、Ｒ８は前記と同意義である。）
である、上記（１）〜（３）または（５）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【００３９】
（８）  ＲＡが、
【００４０】
【化１１】
2014101276.tif 000012
【００４１】
（式中、Ｒ７は前記と同意義である。）
からなる群よりそれぞれ選択される同一もしくは異なる１以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、またはＣ２−Ｃ２０アルキニルである、上記（１）〜（４）または（６）〜（７）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【００４２】
（９）  ｍが４である、上記（１）〜（５）または（８）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【００４３】
（１０）  Ｌが置換もしくは非置換のＣ５アルキルである、上記（１）〜（４）または（６）〜（９）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【００４４】
（１１）  Ｒ３〜Ｒ６が、それぞれ水素である、上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【００４５】
（１２）  ｎが３である、上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【００４６】
（１３）  上記（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【００４７】
（１４）  ＭｒａＹ阻害作用を有する上記（１３）に記載の医薬組成物。
【００４８】
（１５）  抗菌活性を有する上記（１３）に記載の医薬組成物。
【００４９】
（１６）  抗緑膿菌活性を有する上記（１３）に記載の医薬組成物。
【００５０】
（１７）  病原性細菌により生ずる種々の疾病の治療または予防剤を製造するための、上記（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩の使用。
【００５１】
（１８）  病原性細菌により生ずる種々の疾病を治療または予防するための、上記（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【００５２】
（１９）  上記（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、病原性細菌により生ずる種々の疾病の治療または予防方法。
【００５３】
（２０）  上記（１３）〜（１６）のいずれかに記載の医薬組成物であって、以下に記載される病原性細菌により生ずる種々の疾病を処置する、医薬組成物：気道感染症、尿路感染症、呼吸器感染症、敗血症、腎炎、胆嚢炎、口腔内感染症、心内膜炎、肺炎、骨髄膜炎、中耳炎、腸炎、蓄膿、創傷感染、または日和見感染等。
【００５４】
（２１）  上記（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する核酸系抗生物質。
【発明の効果】
【００５５】
本発明に係る化合物は、ＭｒａＹ阻害活性および抗緑膿菌活性を有し、病原性細菌により生ずる種々の疾病の治療剤および／または予防剤として有用である。本発明は、Ｍｕｒａｙｍｙｃｉｎ誘導体に関する。本発明において、好ましくは塩基性官能基（グアニジノ基）を有する長鎖アルキルを導入することにより、抗緑膿菌活性が向上した。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
【００５７】
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を包含する。特にフッ素原子、および塩素原子が好ましい。
【００５８】
「アルキル」とは、炭素数１〜２０、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。
【００５９】
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００６０】
「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する、炭素数２〜２０、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖または分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等が挙げられる。
【００６１】
「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。
【００６２】
「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する、炭素数２〜２０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖または分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。
【００６３】
「アルキニル」の好ましい態様として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルが挙げられる。
【００６４】
「アルキレン」とは、炭素数１〜２０、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分枝状の２価の炭化水素基を包含する。例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等が挙げられる。
【００６５】
「アルケニレン」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する、炭素数２〜２０、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖または分枝状の２価の炭化水素基を包含する。例えば、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン等が挙げられる。
【００６６】
「アルキニレン」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する、炭素数２〜２０、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖または分枝状の２価の炭化水素基を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。例えば、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン等が挙げられる。
【００６７】
上記「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルキレン」、「アルケニレン」、または「アルケニレン」などの用語の前に、「Ｃ１−Ｃ２０」の記載がある場合、上記「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルケニレン」が、炭素数１〜２０の「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルケニレン」であることを示す。例えば、「Ｃ１−Ｃ２０アルキル」は、炭素数１〜２０のアルキルを示す。同様に、例えば、「Ｃ５アルキル」は、炭素数５のアルキルを示す。「Ｃ」の後ろに記載する数字は、１以上の任意の整数であってよい。
【００６８】
「芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状芳香族炭化水素基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
【００６９】
「芳香族炭素環式基」の好ましい態様として、フェニルが挙げられる。
【００７０】
「非芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状飽和炭化水素基または環状非芳香族不飽和炭化水素基を意味する。２環以上の非芳香族炭素環式基は、単環または２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
【００７１】
さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
【００７２】
【化１２】
2014101276.tif 000013
【００７３】
単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数３〜１６が好ましく、より好ましくは炭素数３〜１２、さらに好ましくは炭素数４〜８である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
【００７４】
２環以上の非芳香族炭素環式基としては、例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
【００７５】
「芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、芳香族環式基を意味する。
【００７６】
２環以上の芳香族複素環式基は、単環または２環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
【００７７】
単環の芳香族複素環式基としては、５〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。
【００７８】
２環の芳香族複素環式基としては、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
【００７９】
３環以上の芳香族複素環式基としては、例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
【００８０】
「非芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、環状非芳香族環式基を意味する。
【００８１】
２環以上の非芳香族複素環式基は、単環または２環以上の非芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」、および／または「芳香族複素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。
【００８２】
さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
【００８３】
【化１３】
2014101276.tif 000014
【００８４】
単環の非芳香族複素環式基としては、３〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。
【００８５】
２環以上の非芳香族複素環式基としては、例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
【００８６】
「アルキルオキシ」とは、上記「アルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、へキシルオキシ等が挙げられる。
【００８７】
「アルキルオキシ」の好ましい態様として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシが挙げられる。
【００８８】
「アルケニルオキシ」とは、上記「アルケニル」が酸素原子に結合した基を意味する。
例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、２−ヘキセニルオキシ、２−ヘプテニルオキシ、２−オクテニルオキシ等が挙げられる。
【００８９】
「アルキニルオキシ」とは、上記「アルキニル」が酸素原子に結合した基を意味する。
例えば、エチニルオキシ、１−プロピニルオキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、２−ペンチニルオキシ、２−ヘキシニルオキシ、２−ヘプチニルオキシ、２−オクチニルオキシ等が挙げられる。
【００９０】
「ハロアルキル」とは、１以上の上記「ハロゲン」が上記「アルキル」に結合した基を意味する。例えば、モノフルオロメチル、モノフルオロエチル、モノフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、モノクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，２−ジブロモエチル、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル等が挙げられる。
【００９１】
「ハロアルキル」の好ましい態様として、トリフルオロメチル、トリクロロメチルが挙げられる。
【００９２】
「ハロアルキルオキシ」とは、上記「ハロアルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、モノフルオロメトキシ、モノフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリクロロエトキシ等が挙げられる。
【００９３】
「ハロアルキルオキシ」の好ましい態様として、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシが挙げられる。
【００９４】
「アルキルオキシアルキル」とは、上記「アルキルオキシ」が上記「アルキル」に結合した基を意味する。例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル等が挙げられる。
【００９５】
「アルキルオキシアルキルオキシ」とは、上記「アルキルオキシ」が上記「アルキルオキシ」に結合した基を意味する。例えば、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシ等が挙げられる。
【００９６】
「アルキルカルボニル」とは、上記「アルキル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、へキシルカルボニル等が挙げられる。
【００９７】
「アルキルカルボニル」の好ましい態様として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニルが挙げられる。
【００９８】
「アルケニルカルボニル」とは、上記「アルケニル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルカルボニル、プロペニルカルボニル等が挙げられる。
【００９９】
「アルキニルカルボニル」とは、上記「アルキニル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル等が挙げられる。
【０１００】
「モノアルキルアミノ」とは、上記「アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ等が挙げられる。
【０１０１】
「モノアルキルアミノ」の好ましい態様として、メチルアミノ、エチルアミノが挙げられる。
【０１０２】
「ジアルキルアミノ」とは、上記「アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノ等が挙げられる。
【０１０３】
「ジアルキルアミノ」の好ましい態様として、ジメチルアミノ、ジエチルアミノが挙げられる。
【０１０４】
「アルキルスルホニル」とは、上記「アルキル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル等が挙げられる。
【０１０５】
「アルキルスルホニル」の好ましい態様として、メチルスルホニル、エチルスルホニルが挙げられる。
【０１０６】
「アルケニルスルホニル」とは、上記「アルケニル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルスルホニル、プロペニルスルホニル等が挙げられる。
【０１０７】
「アルキニルスルホニル」とは、上記「アルキニル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル等が挙げられる。
【０１０８】
「モノアルキルカルボニルアミノ」とは、上記「アルキルカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
【０１０９】
「モノアルキルカルボニルアミノ」の好ましい態様としては、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノが挙げられる。
【０１１０】
「ジアルキルカルボニルアミノ」とは、上記「アルキルカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキルカルボニル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルカルボニルアミノ、ジエチルカルボニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボニルアミノ等が挙げられる。
【０１１１】
「ジアルキルカルボニルアミノ」の好ましい態様として、ジメチルカルボニルアミノ、ジエチルカルボニルアミノが挙げられる。
【０１１２】
「モノアルキルスルホニルアミノ」とは、上記「アルキルスルホニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
【０１１３】
「モノアルキルスルホニルアミノ」の好ましい態様としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノが挙げられる。
【０１１４】
「ジアルキルスルホニルアミノ」とは、上記「アルキルスルホニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキルスルホニル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルスルホニルアミノ、ジエチルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルホニルアミノ等が挙げられる。
【０１１５】
「ジアルキルスルホニルアミノ」の好ましい態様として、ジメチルスルホニルアミノ、ジエチルスルホニルアミノが挙げられる。
【０１１６】
「アルキルイミノ」とは、上記「アルキル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルイミノ、エチルイミノ、ｎ−プロピルイミノ、イソプロピルイミノ等が挙げられる。
【０１１７】
「アルケニルイミノ」とは、上記「アルケニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルイミノ、プロペニルイミノ等が挙げられる。
【０１１８】
「アルキニルイミノ」とは、上記「アルキニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルイミノ、プロピニルイミノ等が挙げられる。
【０１１９】
「アルキルカルボニルイミノ」とは、上記「アルキルカルボニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルカルボニルイミノ、エチルカルボニルイミノ、ｎ−プロピルカルボニルイミノ、イソプロピルカルボニルイミノ等が挙げられる。
【０１２０】
「アルケニルカルボニルイミノ」とは、上記「アルケニルカルボニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルカルボニルイミノ、プロペニルカルボニルイミノ等が挙げられる。
【０１２１】
「アルキニルカルボニルイミノ」とは、上記「アルキニルカルボニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルカルボニルイミノ、プロピニルカルボニルイミノ等が挙げられる。
【０１２２】
「アルキルオキシイミノ」とは、上記「アルキルオキシ」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルオキシイミノ、エチルオキシイミノ、ｎ−プロピルオキシイミノ、イソプロピルオキシイミノ等が挙げられる。
【０１２３】
「アルケニルオキシイミノ」とは、上記「アルケニルオキシ」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルオキシイミノ、プロペニルオキシイミノ等が挙げられる。
【０１２４】
「アルキニルオキシイミノ」とは、上記「アルキニルオキシ」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルオキシイミノ、プロピニルオキシイミノ等が挙げられる。
【０１２５】
「アルキルカルボニルオキシ」とは、上記「アルキルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【０１２６】
「アルキルカルボニルオキシ」の好ましい態様としては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシが挙げられる。
【０１２７】
「アルケニルカルボニルオキシ」とは、上記「アルケニルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、エチレニルカルボニルオキシ、プロペニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【０１２８】
「アルキニルカルボニルオキシ」とは、上記「アルキニルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、エチニルカルボニルオキシ、プロピニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【０１２９】
「アルキルオキシカルボニル」とは、上記「アルキルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、へキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
【０１３０】
「アルキルオキシカルボニル」の好ましい態様としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニルが挙げられる。
【０１３１】
「アルケニルオキシカルボニル」とは、上記「アルケニルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル等が挙げられる。
【０１３２】
「アルキニルオキシカルボニル」とは、上記「アルキニルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル等が挙げられる。
【０１３３】
「アルキルスルファニル」とは、上記「アルキル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル等が挙げられる。
【０１３４】
「アルケニルスルファニル」とは、上記「アルケニル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルスルファニル、プロペニルスルファニル等が挙げられる。
【０１３５】
「アルキニルスルファニル」とは、上記「アルキニル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルスルファニル、プロピニルスルファニル等が挙げられる。
【０１３６】
「アルキルスルフィニル」とは、上記「アルキル」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル等が挙げられる。
【０１３７】
「アルケニルスルフィニル」とは、上記「アルケニル」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル等が挙げられる。
【０１３８】
「アルキニルスルフィニル」とは、上記「アルキニル」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル等が挙げられる。
【０１３９】
「モノアルキルカルバモイル」とは、上記「アルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等が挙げられる。
【０１４０】
「ジアルキルカルバモイル」とは、上記「アルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等が挙げられる。
【０１４１】
「モノアルキルスルファモイル」とは、上記「アルキル」がスルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイルモイル等が挙げられる。
【０１４２】
「ジアルキルスルファモイル」とは、上記「アルキル」がスルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等が挙げられる。
【０１４３】
「トリアルキルシリル」とは、上記「アルキル」３個がケイ素原子に結合している基を意味する。３個のアルキルは同一でも異なっていてもよい。例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等が挙げられる。
【０１４４】
「芳香族炭素環アルキル」、「非芳香族炭素環アルキル」、「芳香族複素環アルキル」、および「非芳香族複素環アルキル」、
「芳香族炭素環アルキルオキシ」、「非芳香族炭素環アルキルオキシ」、「芳香族複素環アルキルオキシ」、および「非芳香族複素環アルキルオキシ」、
「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」、「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」、「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」、および「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」、
ならびに
「芳香族炭素環アルキルアミノ」、「非芳香族炭素環アルキルアミノ」、「芳香族複素環アルキルアミノ」、および「非芳香族複素環アルキルアミノ」のアルキル部分も、上記「アルキル」と同様である。
【０１４５】
「芳香族炭素環アルキル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルを意味する。例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピニル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル、以下に示される基
【０１４６】
【化１４】
2014101276.tif 000015
【０１４７】
等が挙げられる。
【０１４８】
「芳香族炭素環アルキル」の好ましい態様としては、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリルが挙げられる。
【０１４９】
「非芳香族炭素環アルキル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、以下に示される基
【０１５０】
【化１５】
2014101276.tif 000016
【０１５１】
等が挙げられる。
【０１５２】
「芳香族複素環アルキル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルを意味する。また、「芳香族複素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキル」も包含する。例えば、ピリジルメチル、フラニルメチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、ベンゾチオフェニルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、イソピラゾリルメチル、ピロリジニルメチル、ベンズオキサゾリルメチル、以下に示される基
【０１５３】
【化１６】
2014101276.tif 000017
【０１５４】
等が挙げられる。
【０１５５】
「非芳香族複素環アルキル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルを意味する。また、「非芳香族複素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチル、モルホリニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、以下に示される基
【０１５６】
【化１７】
2014101276.tif 000018
【０１５７】
等が挙げられる。
【０１５８】
「芳香族炭素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピニルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、トリチルオキシ、ナフチルメチルオキシ、以下に示される基
【０１５９】
【化１８】
2014101276.tif 000019
【０１６０】
等が挙げられる。
【０１６１】
「非芳香族炭素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロへキシルメチルオキシ、以下に示される基
【０１６２】
【化１９】
2014101276.tif 000020
【０１６３】
等が挙げられる。
【０１６４】
「芳香族複素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。また、「芳香族複素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシ、フラニルメチルオキシ、イミダゾリルメチルオキシ、インドリルメチルオキシ、ベンゾチオフェニルメチルオキシ、オキサゾリルメチルオキシ、イソキサゾリルメチルオキシ、チアゾリルメチルオキシ、イソチアゾリルメチルオキシ、ピラゾリルメチルオキシ、イソピラゾリルメチルオキシ、ピロリジニルメチルオキシ、ベンズオキサゾリルメチルオキシ、以下に示される基
【０１６５】
【化２０】
2014101276.tif 000021
【０１６６】
等が挙げられる。
【０１６７】
「非芳香族複素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシ、モルホリニルエチルオキシ、ピペリジニルメチルオキシ、ピペラジニルメチルオキシ、以下に示される基
【０１６８】
【化２１】
2014101276.tif 000022
【０１６９】
等が挙げられる。
【０１７０】
「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、フェニルプロピニルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、トリチルオキシカルボニル、ナフチルメチルオキシカルボニル、以下に示される基
【０１７１】
【化２２】
2014101276.tif 000023
【０１７２】
等が挙げられる。
【０１７３】
「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロへキシルメチルオキシカルボニル、以下に示される基
【０１７４】
【化２３】
2014101276.tif 000024
【０１７５】
等が挙げられる。
【０１７６】
「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。また、「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシカルボニル、フラニルメチルオキシカルボニル、イミダゾリルメチルオキシカルボニル、インドリルメチルオキシカルボニル、ベンゾチオフェニルメチルオキシカルボニル、オキサゾリルメチルオキシカルボニル、イソキサゾリルメチルオキシカルボニル、チアゾリルメチルオキシカルボニル、イソチアゾリルメチルオキシカルボニル、ピラゾリルメチルオキシカルボニル、イソピラゾリルメチルオキシカルボニル、ピロリジニルメチルオキシカルボニル、ベンズオキサゾリルメチルオキシカルボニル、以下に示される基
【０１７７】
【化２４】
2014101276.tif 000025
【０１７８】
等が挙げられる。
【０１７９】
「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシ、モルホリニルエチルオキシ、ピペリジニルメチルオキシ、ピペラジニルメチルオキシ、以下に示される基
【０１８０】
【化２５】
2014101276.tif 000026
【０１８１】
等が挙げられる。
【０１８２】
「芳香族炭素環アルキルアミノ」とは、上記「芳香族炭素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、ベンジルアミノ、フェネチルアミノ、フェニルプロピニルアミノ、ベンズヒドリルアミノ、トリチルアミノ、ナフチルメチルアミノ、ジベンジルアミノ等が挙げられる。
【０１８３】
「非芳香族炭素環アルキルアミノ」とは、上記「非芳香族炭素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、シクロへキシルメチルアミノ等が挙げられる。
【０１８４】
「芳香族複素環アルキルアミノ」とは、上記「芳香族複素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルメチルアミノ、フラニルメチルアミノ、イミダゾリルメチルアミノ、インドリルメチルアミノ、ベンゾチオフェニルメチルアミノ、オキサゾリルメチルアミノ、イソキサゾリルメチルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、イソチアゾリルメチルアミノ、ピラゾリルメチルアミノ、イソピラゾリルメチルアミノ、ピロリジニルメチルアミノ、ベンズオキサゾリルメチルアミノ等が挙げられる。
【０１８５】
「非芳香族複素環アルキルアミノ」とは、上記「非芳香族複素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルアミノ、モルホリニルエチルアミノ、ピペリジニルメチルアミノ、ピペラジニルメチルアミノ等が挙げられる。
【０１８６】
「芳香族炭素環オキシ」、「芳香族炭素環カルボニル」、「芳香族炭素環オキシカルボニル」、「芳香族炭素環スルファニル」、および「芳香族炭素環スルホニル」の「芳香族炭素環」部分も、上記「芳香族炭素環式基」と同様である。
【０１８７】
「芳香族炭素環オキシ」とは、「芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
【０１８８】
「芳香族炭素環カルボニル」とは、「芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル等が挙げられる。
【０１８９】
「芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等が挙げられる。
【０１９０】
「芳香族炭素環スルファニル」とは、「芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルスルファニル、ナフチルスルファニル等が挙げられる。
【０１９１】
「芳香族炭素環スルホニル」とは、「芳香族炭素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等が挙げられる。
【０１９２】
「非芳香族炭素環オキシ」、「非芳香族炭素環カルボニル」、「非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「非芳香族炭素環スルファニル」、および「非芳香族炭素環スルホニル」の「非芳香族炭素環」部分も、上記「非芳香族炭素環式基」と同様である。
【０１９３】
「非芳香族炭素環オキシ」とは、「非芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロへキセニルオキシ等が挙げられる。
【０１９４】
「非芳香族炭素環カルボニル」とは、「非芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロへキセニルカルボニル等が挙げられる。
【０１９５】
「非芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロへキセニルオキシカルボニル等が挙げられる。
【０１９６】
「非芳香族炭素環スルファニル」とは、「非芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルスルファニル、シクロヘキシルスルファニル、シクロヘキセニルスルファニル等が挙げられる。
【０１９７】
「非芳香族炭素環スルホニル」とは、「非芳香族炭素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘキセニルスルホニル等が挙げられる。
【０１９８】
「芳香族複素環オキシ」、「芳香族複素環カルボニル」、「芳香族複素環オキシカルボニル」、「芳香族複素環スルファニル」、および「芳香族複素環スルホニル」の「芳香族複素環」部分も、上記「芳香族複素環式基」と同様である。
【０１９９】
「芳香族複素環オキシ」とは、「芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシ、オキサゾリルオキシ等が挙げられる。
【０２００】
「芳香族複素環カルボニル」とは、「芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルカルボニル、オキサゾリルカルボニル等が挙げられる。
【０２０１】
「芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシカルボニル、オキサゾリルオキシカルボニル等が挙げられる。
【０２０２】
「芳香族複素環スルファニル」とは、「芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルスルファニル、オキサゾリルスルファニル等が挙げられる。
【０２０３】
「芳香族複素環スルホニル」とは、「芳香族複素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルスルホニル、オキサゾリルスルホニル等が挙げられる。
【０２０４】
「非芳香族複素環オキシ」、「非芳香族複素環カルボニル」、「非芳香族複素環オキシカルボニル」、「非芳香族複素環スルファニル」、および「非芳香族複素環スルホニル」の「非芳香族複素環」部分も、上記「非芳香族複素環式基」と同様である。
【０２０５】
「非芳香族複素環オキシ」とは、「非芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ等が挙げられる。
【０２０６】
「非芳香族複素環カルボニル」とは、「非芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル等が挙げられる。
【０２０７】
「非芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシカルボニル、テトラヒドロフリルオキシカルボニル等が挙げられる。
【０２０８】
「非芳香族複素環スルファニル」とは、「非芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルスルファニル、テトラヒドロフリルスルファニル等が挙げられる。
【０２０９】
「非芳香族複素環スルホニル」とは、「非芳香族複素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルスルホニル、テトラヒドロフリルスルホニル等が挙げられる。
【０２１０】
「置換もしくは非置換のアルキル」、「置換もしくは非置換のアルケニル」、「置換もしくは非置換のアルキニル」、「置換もしくは非置換のアルキレン」、「置換もしくは非置換のアルケニレン」、および「置換もしくは非置換のアルキニレン」の置換基としては、次の置換基が挙げられる。任意の位置の炭素原子が次の置換基から選択される１以上の基と結合していてもよい。
【０２１１】
置換基：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、ジアルキルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、および非芳香族複素環スルホニル。
【０２１２】
「アミノ保護基」とは、アミノ基の窒素原子に結合している水素原子を置き換え、所望の反応後、脱保護されることが可能な基を意味する。アミノ保護基としては、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシアルキル、カルバメート、アミド、イミノ、トリアルキルシリル等が挙げられる。さらに具体的には、アリル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、ピロリジノメチル、メトキシ、ベンジルオキシ、メチルチオ、Ｎ−トリフェニルメチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、４−メトキシフェニル、４−（メトキシメトキシ）フェニル、ベンジル、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、ジ（４−メトキシフェニル）メチル、ジ（４−メトキシフェニル）フェニルメチル、ベンジルオキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−サリチリデン、フタルイミド等、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．に記載されるものが挙げられる。
【０２１３】
「カルボキシ保護基」とは、カルボキシ基の酸素原子に結合している水素原子を置き換え、所望の反応後、脱保護されることが可能な基を意味する。カルボキシ保護基としては、アルキルエステル、ベンジルエステル、シリルエステル等が挙げられる。さらに具体的には、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジ−ｔｅｒｔ−ジメチルシリル等、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．に記載されるものが挙げられる。
【０２１４】
「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ基の酸素原子に結合している水素原子を置き換え、所望の反応後、脱保護されることが可能な基を意味する。ヒドロキシ保護基としては、メチルエーテル、エチルエーテル、シリルエーテル、エステル、アリル、ベンジル、アシル、エステル、カーボネート等が挙げられる。さらに具体的には、メチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、エトキシエチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル等、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．に記載されるものが挙げられる。
【０２１５】
「１，２−ジオール保護基」とは、１，２−ジオールのヒドロキシ基の水素原子を置き換え、所望の反応後、脱保護されることが可能な基を意味する。１，２−ジオールのヒドロキシ基の水素原子は、保護基によって２つ同時に置き換えられ、橋掛け型で保護されてもよい。１，２−ジオール保護基としては、アセタール、ケタール等が挙げられる。さらに具体的には、メチリデンアセタール、エチリデンアセタール、アセトニド（イソプロピリデンケタール）、ベンジリデンアセタール等、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．に記載されるものが挙げられる。
【０２１６】
式（Ｉ）で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。
【０２１７】
式（Ｉ）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、123Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式（Ｉ）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
【０２１８】
式（Ｉ）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）で示されるトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｐａｒｔ  Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ  ６  （１９８７年）を参照にできる。１４Ｃ−標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【０２１９】
式（Ｉ）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
【０２２０】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。
【０２２１】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
【０２２２】
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライドおよびミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、ＣＨ３ＣＯＯ−、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ−、ｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ−、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＳＯ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３−、ＣＦ３ＳＯ３−、ＣＨ２ＦＳＯ３−、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３−、ｐ−ＣＨ３−Ｏ−ＰｈＳＯ３−、ＰｈＳＯ３−、ｐ−ＣＨ３ＰｈＳＯ３−が挙げられる。
【０２２３】
（本発明の化合物の製造法）
本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。また、抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
【０２２４】
本発明の化合物の合成は、当該分野において公知の手法を参酌しながら実施することができる。
【０２２５】
一般的合成法１  中間体である化合物（１−２）の合成：還元および縮合剤によるアミド化
【０２２６】
【化２６】
2014101276.tif 000027
【０２２７】
（式中、Ｐｇ１は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、またはベンジルオキシメチル等のアミノ保護基であり、Ｐｇ２は、メチル、エチル、またはｔｅｒｔ−ブチル等のカルボキシ保護基であり、Ｐｇ３は、ジメチルアセタール等の１，２−ジオール保護基であり、その他の各記号は前記と同意義である。）
化合物（１−１）のＴｒｏｃ基を脱保護し、続いて縮合剤の存在下、カルボン酸（ＲＡＣＯＯＨ）と反応させることにより、反応中間体を得ることができる。
【０２２８】
Ｔｒｏｃ基の脱保護条件としては、亜鉛等の金属およびＮＨ４Ｃｌ等を用いた還元条件や電気分解が挙げられる。
【０２２９】
反応温度は、−２０℃〜１５０℃、好ましくは１０℃〜４０℃であり、より好ましくは室温である。
【０２３０】
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間である。
【０２３１】
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、および水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
【０２３２】
次に、上記反応中間体を、溶媒中、縮合剤の存在下で、カルボン酸（ＲＡＣＯＯＨ）と縮合反応に付すことにより、化合物（１−２）を得ることができる。
【０２３３】
縮合剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロカルボジイミド、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホニッククロリド、ジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、およびＨＡＴＵ等が挙げられ、反応物に対して１〜５モル当量用いることができる。
【０２３４】
反応温度は、−２０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜３０℃であり、より好ましくは室温である。
【０２３５】
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間である。
【０２３６】
反応溶媒としては、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、およびアセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
【０２３７】
一般的合成法２  本発明の化合物（１−３）の合成：脱保護反応
【０２３８】
【化２７】
2014101276.tif 000028
【０２３９】
（式中、各記号は前記と同意義である。）
化合物（１−２）に、酸またはルイス酸を反応させることにより、化合物（１−２）を脱保護し、本発明の化合物(１−３)を得ることができる。得られた化合物は、遊離形態または塩（たとえば、トリフルオロ酢酸塩等）の形態で得ることができる。
【０２４０】
酸としては、塩酸−酢酸エチル、塩酸−メタノール、塩酸−ジオキサン、硫酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。ルイス酸としては、ヨウ化トリメチルシリル、ＢＢｒ３、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３・（Ｅｔ２Ｏ）等が挙げられ、化合物（１−２）に対して１〜１０モル当量用いることができる。
【０２４１】
反応温度は、０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜２０℃である。
【０２４２】
反応時間は、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜７時間である。
【０２４３】
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、水、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
【０２４４】
一般的合成法３  中間体である化合物（２−３）の合成：エステル化
【０２４５】
【化２８】
2014101276.tif 000029
【０２４６】
（式中、各記号は前記と同意義である。）
化合物（２−１）のカルボン酸に、縮合剤の存在下、化合物（２−２）のペンタフルオロフェノールを反応させることにより、化合物（２−３）を得ることができる。
【０２４７】
縮合剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロカルボジイミド、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホニッククロリド、ジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、およびＨＡＴＵ等が挙げられ、反応物に対して１〜５モル当量用いることができる。
【０２４８】
反応温度は、０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜３０℃である。
【０２４９】
反応時間は、０．５時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜２時間である。
【０２５０】
反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
【０２５１】
一般的合成法４  中間体である化合物（２−５）の合成：脱Ｆｍｏｃ化
【０２５２】
【化２９】
2014101276.tif 000030
【０２５３】
（式中、Ｐｇ４は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、またはベンジルオキシメチル等のアミノ保護基であり、Ｌ’は、Ｌに隣接するカルボニル基と結合した１炭素原子をＬより除いた残りの部分を表し、その他の各記号は前記と同意義である。）
化合物（２−４）に、二級アミンを反応させることにより、Ｆｍｏｃ基のみを選択的に脱保護し、化合物（２−５）を得ることができる。
【０２５４】
二級アミンとしては、ジエチルアミン、ピペリジン等が挙げられ、反応物に対して５〜１０モル当量用いることができる。
【０２５５】
反応温度は、０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜３０℃である。
【０２５６】
反応時間は、０．５時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜２時間である。
【０２５７】
反応溶媒としては、水、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
【０２５８】
一般的合成法５  中間体である化合物（２−６）の合成：アミド化
【０２５９】
【化３０】
2014101276.tif 000031
【０２６０】
（式中、各記号は前記と同意義である。）
化合物（２−３）および化合物（２−５）を反応させることにより、化合物（２−６）を得ることができる。
【０２６１】
反応温度は、０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜３０℃である。
【０２６２】
反応時間は、０．５時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜２時間である。
【０２６３】
反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、メタノール、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
【０２６４】
一般的合成法６  本発明の化合物（２−８）の合成
【０２６５】
【化３１】
2014101276.tif 000032
【０２６６】
（式中、各記号は前記と同意義である。）
第一工程
一般的合成法１の方法によって、化合物（１−１）のＴｒｏｃ基を還元し、続いて縮合剤の存在下、化合物（２−６）のカルボン酸を反応させることにより、中間体である化合物（２−７）を得ることができる。
【０２６７】
第二工程
一般的合成法２の方法によって、化合物（２−７）を脱保護することにより、本発明の化合物(２−８)を得ることができる。
【０２６８】
一般的合成法７  中間体である化合物（３−３）の合成：グアニジノ基を有する化合物の合成
【０２６９】
【化３２】
2014101276.tif 000033
【０２７０】
（式中、各記号は前記と同意義である。）
塩基の存在下、化合物（３−１）および化合物（３−２）を反応させることにより、中間体である化合物（３−３）を得ることができる。
【０２７１】
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、化合物（３−２）に対して１〜５モル当量用いることができる。
【０２７２】
反応温度は、０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜３０℃である。
【０２７３】
反応時間は、０．５時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間である。
【０２７４】
反応溶媒としては、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、水、ＤＭＦ、ジクロロメタン、エタノール、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
【０２７５】
一般的合成法８  中間体である化合物（３−５）の合成
【０２７６】
【化３３】
2014101276.tif 000034
【０２７７】
（式中、Ｌ”は、非置換または置換基群Ａからなる群よりそれぞれ選択される同一もしくは異なる１以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、またはＣ２−Ｃ２０アルキニルであり、各記号は前記と同意義である。）
第一工程
一般的合成法３の方法によって、化合物（３−３）のカルボン酸に、縮合剤の存在下、化合物（２−２）のペンタフルオロフェノールを反応させることにより、中間体である化合物（３−４）を得ることができる。
【０２７８】
第二工程
一般的合成法５の方法によって、化合物（３−４）およびアミンであるＨ２Ｎ−Ｌ”−ＣＯＯＨを反応させることにより、中間体である化合物（３−５）を得ることができる。
【０２７９】
一般的合成法９  本発明の化合物（３−７）の合成
【０２８０】
【化３４】
2014101276.tif 000035
【０２８１】
（式中、各記号は前記と同意義である。）
第一工程
一般的合成法１の方法によって、化合物（１−１）および化合物（３−５）のカルボン酸より、中間体である化合物（３−６）を得ることができる。
【０２８２】
第二工程
一般的合成法２の方法によって、化合物（３−６）を脱保護することにより、本発明の化合物(３−７)を得ることができる。
【０２８３】
一般的合成法１０  中間体である化合物（４−４）の合成
【０２８４】
【化３５】
2014101276.tif 000036
【０２８５】
（式中、各記号は前記と同意義である。）
第一工程
一般的合成法７の方法によって、化合物（４−１）および化合物（４−２）を反応させることにより、中間体である化合物（４−３）を得ることができる。
【０２８６】
第二工程
化合物（４−３）に、Ｐｄ−炭素（パラジウムカーボン）を加え、水素ガスを反応させる（水素雰囲気下で反応させる）ことにより、または、ルイス酸を反応させることにより、選択的にＣｂｚのみを脱保護し、中間体である化合物（４−４）を得ることができる。
【０２８７】
Ｐｄ−炭素は、化合物（４−３）に対して、０．０１〜１００重量パーセント用いることができる。
【０２８８】
ルイス酸としては、ヨウ化トリメチルシリル、ＢＢｒ３、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３・（Ｅｔ２Ｏ）等が挙げられ、化合物（４−３）に対して１〜１０モル当量用いることができる。
【０２８９】
水素気圧は、１〜５０気圧が挙げられる。なお、水素源として、シクロへキセン、１，４−シクロヘキサジエン、ギ酸、ギ酸アンモニウム等も用いることができる。
【０２９０】
反応温度は、０℃〜４０℃、好ましくは１０℃〜３０℃である。
【０２９１】
反応時間は、０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間である。
【０２９２】
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
【０２９３】
一般的合成法１１  中間体である化合物（４−８）の合成：脱メチル化、アミド化、ならびに還元および縮合剤によるアミド化
【０２９４】
【化３６】
2014101276.tif 000037
【０２９５】
第一工程
化合物（４−５）に、塩基またはハロゲン化物を反応させることにより、化合物（４−６）を得ることができる。
【０２９６】
反応温度は、０℃〜１８０℃、好ましくは０℃〜１５０℃である。
【０２９７】
反応時間は、０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間である。
【０２９８】
塩基またはハロゲン化物としては、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、ヨウ化リチウム、三塩化ホウ素、ヨウ化トリメチルケイ素等が使用可能である。
【０２９９】
反応溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
【０３００】
第二工程
化合物（４−６）に、塩基の存在下、化合物（４−４）を反応させることにより、中間体である化合物（４−７）を得ることができる。
【０３０１】
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、化合物（４−６）に対して１〜５モル当量用いることができる。
【０３０２】
反応温度は、０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜３０℃である。
【０３０３】
反応時間は、０．５時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間である。
【０３０４】
反応溶媒としては、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、水、ＤＭＦ、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
【０３０５】
第三工程
化合物（４−７）を一般的合成法１０の第二工程の方法によって、還元することにより、反応中間体であるアミンまたはその塩が得られる。この反応中間体のアミンまたはその塩を、縮合剤の存在下または非存在下で、Ｔｒｏｃ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈで示されるアルデヒドと縮合し、還元剤により還元することにより、化合物（４−８）を得ることができる。
【０３０６】
縮合剤としては、４−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、無水硫酸マグネシウム、オルトチタン酸テトライソプロピル、四塩化チタン、モレキュラーシーブ等が挙げられ、化合物（４−７）に対して、１〜１０モル当量用いることができる。
【０３０７】
アミンまたはその塩は、アルデヒドに対して、１〜１０モル当量用いることができる。
【０３０８】
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、ボランおよびその錯体、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられ、アルデヒドに対して、１〜１０モル当量用いることができる。
【０３０９】
反応温度は、−７８℃〜溶媒の還流温度、好ましくは０〜３０℃である。
【０３１０】
反応時間は、０．５〜４８時間、好ましくは１時間〜６時間である。
【０３１１】
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
【０３１２】
一般的合成法１２  本発明の化合物（４−１０）の合成
【０３１３】
【化３７】
2014101276.tif 000038
【０３１４】
（式中、各記号は前記と同意義である。）
第一工程
一般的合成法１の方法によって、化合物（４−８）を還元し、続いて縮合剤の存在下、カルボン酸（ＲＡＣＯＯＨ）と縮合反応に付すことにより、中間体である化合物（４−９）を得ることができる。
【０３１５】
第二工程
一般的合成法２の方法によって、化合物（４−９）を脱保護することにより、本発明の化合物(４−１０)を得ることができる。
【０３１６】
一般的合成法１３  本発明の化合物（５−５）の合成
【０３１７】
【化３８】
2014101276.tif 000039
【０３１８】
（式中、各記号は前記と同意義である。）
第一工程
化合物（５−１）に、塩基の存在下、ジフェニルリン酸アジド、ビス（パラニトロフェニル）リン酸アジドおよびベンジルアルコールを反応させることにより、化合物（５−２）を得ることができる。
【０３１９】
塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、ピリジン、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ等が挙げられ、化合物（５−１）に対して１〜５モル当量用いることができる。
【０３２０】
反応温度は、−１０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜８０℃である。
【０３２１】
反応時間は、０．５時間〜２４時間、好ましくは１〜６時間である。
【０３２２】
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
【０３２３】
第二工程
一般的合成法１０の第二工程の方法によって、化合物（５−２）を還元することにより、化合物（５−３）が得られる。
【０３２４】
第三工程
一般的合成法１１の第二工程の方法によって、化合物（５−３）に化合物（４−６）を反応させることにより、化合物（５−４）が得られる。
【０３２５】
第四工程〜第六工程
一般的合成法１１の第三工程、一般的合成法１２の第一工程〜第二工程の方法によって、化合物（５−４）から、本発明の化合物（５−５）が得られる。
【０３２６】
一般的合成法１４  本発明の化合物（６−２）の合成
【０３２７】
【化３９】
2014101276.tif 000040
【０３２８】
（式中、各記号は前記と同意義である。）
第一工程
一般的合成法１の方法によって、化合物（１−１）のＴｒｏｃ基を還元し、続いて縮合剤の存在下、保護されたアミノ基を有するカルボン酸（Ｐｇ１ＮＨ−ＲＡ’−ＣＯＯＨ（式中、ＲＡ’は、任意の位置において保護されたアミノ基で置換されたＲＡを表す））と反応させることにより、中間体である化合物（６−１）を得ることができる。
【０３２９】
第二工程
一般的合成法２の方法によって、化合物（６−１）を脱保護することにより、本発明の化合物(６−２)を得ることができる。
【０３３０】
一般的合成法１５  本発明の化合物（６−３）の合成
【０３３１】
【化４０】
2014101276.tif 000041
【０３３２】
（式中、各記号は前記と同意義である。）
一般的合成法１の方法によって、化合物（１−１）のＴｒｏｃ基を還元し、さらに、得られた中間体を一般的合成法２の方法によって脱保護し、本発明の化合物(６−３)を得ることができる。
【０３３３】
本発明の化合物は、保護基を用いて保護することができる。たとえば、代表的には、ハロゲン（Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆなど）、低級（ここでは、代表的にＣ１−Ｃ６を示すがこれに限定されない。）アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ等を表す。）において、適宜の置換基を当該分野で公知の手法により保護することによって製造することができる。このような保護基としては、上記に記載の「アミノ保護基」、「カルボキシ保護基」、「ヒドロキシ保護基」、「１，２−ジオール保護基」等、例えば、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等の、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．等に記載されている保護基をあげることができる。保護基の導入および脱離方法は、有機合成化学で常用される方法［例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．参照］等に記載の方法あるいはそれらに準じて得ることができる。また、各置換基に含まれる官能基の変換は、上記製造法以外にも公知の方法［例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ著（１９８９年）等］によっても行うことができ、本発明の化合物の中には、これを合成中間体としてさらに新規な誘導体へ導くことができるものもある。上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
【０３３４】
（好ましい実施形態）
本発明の好ましい実施形態を、以下に例示する。各記号は前記と同意義である。
【０３３５】
式（Ｉ）：
【０３３６】
【化４１】
2014101276.tif 000042
【０３３７】
で示される化合物における、Ｒ１、ＲＡ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ、ｍ、およびｎの好ましい態様を以下に示す。
【０３３８】
Ｒ１は、好ましくは、Ｈ、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡである。
【０３３９】
Ｒ１は、より好ましくは、Ｈである。
【０３４０】
Ｒ１は、特に好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡである。
【０３４１】
ＲＡは、好ましくは、非置換または置換基群Ａ：
【０３４２】
【化４２】
2014101276.tif 000043
【０３４３】
（式中、各記号は前記と同意義である。）
からなる群よりそれぞれ選択される同一もしくは異なる１以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、またはＣ２−Ｃ２０アルキニルである。
【０３４４】
ＲＡは、より好ましくは、非置換または置換基群Ａからなる群よりそれぞれ選択される同一もしくは異なる１以上の置換基で置換されている、Ｃ１１−Ｃ２０アルキルである。
【０３４５】
ＲＡは、さらに好ましくは、
【０３４６】
【化４３】
2014101276.tif 000044
【０３４７】
（式中、各記号は前記と同意義である。）
からなる群よりそれぞれ選択される同一もしくは異なる１以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、またはＣ２−Ｃ２０アルキニルである。
【０３４８】
ＲＡは、さらに好ましくは、
【０３４９】
【化４４】
2014101276.tif 000045
【０３５０】
（式中、Ｒ７は前記と同意義である。）
からなる群よりそれぞれ選択される同一もしくは異なる１以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、またはＣ２−Ｃ２０アルキニルである。
【０３５１】
ＲＡは、特に好ましくは、
【０３５２】
【化４５】
2014101276.tif 000046
【０３５３】
（式中、各記号は前記と同意義である。）
からなる群よりそれぞれ選択される同一もしくは異なる１以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ２０アルキルである。
【０３５４】
ＲＡが置換基を有する場合、ＲＡの好ましい置換基は、
【０３５５】
【化４６】
2014101276.tif 000047
【０３５６】
（式中、各記号は前記と同意義である。）
である。
【０３５７】
ＲＡが置換基を有する場合、ＲＡのより好ましい置換基は、
【０３５８】
【化４７】
2014101276.tif 000048
【０３５９】
（式中、各記号は前記と同意義である。）
である。
【０３６０】
ＲＡが置換基を有する場合、ＲＡの特に好ましい置換基は、
【０３６１】
【化４８】
2014101276.tif 000049
【０３６２】
（式中、各記号は前記と同意義である。）
である。
【０３６３】
ＲＡは、好ましくは、
【０３６４】
【化４９】
2014101276.tif 000050
【０３６５】
（式中、各記号は前記と同意義である。）
で置換されているＣ２−Ｃ１０アルキルである。
【０３６６】
ＲＡは、好ましくは、非置換のＣ１６アルキルである。
【０３６７】
ＲＡは、より好ましくは、
【０３６８】
【化５０】
2014101276.tif 000051
【０３６９】
（式中、各記号は前記と同意義である。）
で置換されているＣ４−Ｃ６アルキルである。
【０３７０】
ＲＡは、特に好ましくは、
【０３７１】
【化５１】
2014101276.tif 000052
【０３７２】
（式中、各記号は前記と同意義である。）
で置換されているＣ４アルキルである。
【０３７３】
ＲＡは、好ましくは、
【０３７４】
【化５２】
2014101276.tif 000053
【０３７５】
で置換されているＣ４−Ｃ１７アルキルである。
【０３７６】
ＲＡは、好ましくは、
【０３７７】
【化５３】
2014101276.tif 000054
【０３７８】
で置換されているＣ２−Ｃ１０アルキルである。
【０３７９】
ＲＡの置換基群Ａの
【０３８０】
【化５４】
2014101276.tif 000055
【０３８１】
で示される置換基において、
Ｒ７は、好ましくは、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ２０アルケニル、または置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ２０アルキニルである。
【０３８２】
Ｒ７は、より好ましくは、置換もしくは非置換のＣ１１−Ｃ２０アルキルである。
【０３８３】
ＲＡの置換基群Ａの
【０３８４】
【化５５】
2014101276.tif 000056
【０３８５】
（式中、各記号は前記と同意義である。）
で示される置換基において、
Ｌは、好ましくは、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ２０アルキレン、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ２０アルケニレン、または置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ２０アルキニレンである。
【０３８６】
Ｌは、より好ましくは、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ２０アルキレンである。
【０３８７】
Ｌは、特に好ましくは、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１０アルキレンである。
【０３８８】
Ｒ２は、好ましくは、
【０３８９】
【化５６】
2014101276.tif 000057
【０３９０】
（式中、各記号は前記と同意義である。）
である。
【０３９１】
Ｒ２は、好ましくは、
【０３９２】
【化５７】
2014101276.tif 000058
【０３９３】
または
【０３９４】
【化５８】
2014101276.tif 000059
【０３９５】
（式中、Ｒ８は前記と同意義である。）
である。
【０３９６】
Ｒ２は、より好ましくは、
【０３９７】
【化５９】
2014101276.tif 000060
【０３９８】
（式中、各記号は前記と同意義である。）
である。
【０３９９】
ＲＡの置換基群Ａにおける
【０４００】
【化６０】
2014101276.tif 000061
【０４０１】
ならびに、Ｒ２における
【０４０２】
【化６１】
2014101276.tif 000062
【０４０３】
において、
Ｒ３〜Ｒ６は、好ましくは、それぞれ独立して、水素、または置換もしくは非置換のアルキルである。
【０４０４】
Ｒ３〜Ｒ６は、より好ましくは、それぞれ水素である。
【０４０５】
Ｒ２における
【０４０６】
【化６２】
2014101276.tif 000063
【０４０７】
において、
ｍは、好ましくは、１〜１０の整数である。
【０４０８】
ｍは、より好ましくは、４である。
【０４０９】
Ｒ２における
【０４１０】
【化６３】
2014101276.tif 000064
【０４１１】
において、
Ｒ８は、好ましくは、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ２０アルケニル、または置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ２０アルキニルである。
【０４１２】
Ｒ８は、より好ましくは、置換もしくは非置換のＣ１１−Ｃ２０アルキルである。
【０４１３】
式（Ｉ）において、
ｎは、好ましくは、１〜５の整数である。
【０４１４】
ｎは、より好ましくは、３である。
【０４１５】
但し、式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩は、以下の化合物（Ａ−１）〜（Ａ−４）
【０４１６】
【化６４】
2014101276.tif 000065
【０４１７】
を除く。
【０４１８】
式（Ｉ）の化合物において、好ましくは、
ＲＡが、
【０４１９】
【化６５】
2014101276.tif 000066
【０４２０】
（式中、各記号は前記と同意義である。）
からなる群よりそれぞれ選択される同一もしくは異なる１以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、またはＣ２−Ｃ２０アルキニルであり、ならびに／または
Ｒ２が、
【０４２１】
【化６６】
2014101276.tif 000067
【０４２２】
（式中、各記号は前記と同意義である。）
である。
【０４２３】
式（Ｉ）の化合物において、好ましくは、
ＲＡは、非置換または置換基群Ａからなる群よりそれぞれ選択される同一もしくは異なる１以上の置換基で置換されている、Ｃ１１−Ｃ２０アルキルである、ならびに／または
Ｒ７が、置換もしくは非置換のＣ１１−Ｃ２０アルキルである、ならびに／または
Ｒ８が、置換もしくは非置換のＣ１１−Ｃ２０アルキルである。
【０４２４】
式（Ｉ）の化合物において、さらに好ましくは、
ＲＡが、
【０４２５】
【化６７】
2014101276.tif 000068
【０４２６】
（式中、各記号は前記と同意義である。）
からなる群よりそれぞれ選択される同一もしくは異なる１以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、またはＣ２−Ｃ２０アルキニルであり、ならびに
Ｒ２が、
【０４２７】
【化６８】
2014101276.tif 000069
【０４２８】
（式中、各記号は前記と同意義である。）
である。
【０４２９】
本発明に係る化合物の特徴は、式（Ｉ）のＲＡおよび／またはＲ２において、塩基性官能基（特に、グアニジノ基）を有する長鎖アルキルを導入することにより、高い抗緑膿菌活性を有する点である。
【０４３０】
本発明に係る化合物の別の特徴は、式（Ｉ）の化合物から、Ｍｕｒａｙｍｙｃｉｎにおけるアシル部分を削除することにより、酵素活性および陽性菌に対する抗菌活性を保持しながら、向上した抗緑膿菌活性を有する点である。
【０４３１】
本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、注射剤等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。本発明に係る化合物は経口吸収性が高いため、経口剤として好適に使用できる。
【０４３２】
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。
【０４３３】
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
【０４３４】
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、他の抗菌剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
【０４３５】
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【０４３６】
本発明に係る化合物は、核酸系抗生物質である。本発明の化合物はスペクトルの広い抗菌活性を有し、人を含む各種哺乳動物における病原性細菌により生ずる種々の疾病、例えば気道感染症、尿路感染症、呼吸器感染症、敗血症、腎炎、胆嚢炎、口腔内感染症、心内膜炎、肺炎、骨髄膜炎、中耳炎、腸炎、蓄膿、創傷感染、日和見感染等の予防または治療のために使用され得る。
【０４３７】
本発明化合物は、ＭｒａＹ阻害作用を示すため、グラム陽性菌、およびグラム陰性菌を含む種々の菌に有効である。ＭｒａＹの阻害作用を有する化合物は、β−ラクタム系抗生物質の標的よりも生合成経路において上流の位置で作用するため、β−ラクタム系抗生物質に耐性を有する菌、例えばβ−ラクタム耐性緑膿菌に対しても有効性が期待される。
【実施例】
【０４３８】
以下に本発明の実施例および参考例、ならびに試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【０４３９】
また、本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｕ：ブチル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｍｅ：メチル
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＯＤＳ：オクタドデシルシリル
Ｐｈ：フェニル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｔｒｏｃ：２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル
【０４４０】
各実施例で得られたＮＭＲ分析は５００ＭＨｚで行い、ＣＤ３ＯＤ、Ｄ２ＯまたはＣＤＣｌ３を用いて測定した。
【０４４１】
各実施例で得られたＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析は、以下の条件で測定した。
測定条件：カラム：intakt  Unison  U-18（4.6mm×75mm、3μm）
流速：２ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント：６分間で１０％−９５％溶媒の［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、２分間の９５％溶媒［Ｂ］を維持した。
【０４４２】
実施例１
化合物Ｉ−１の合成
【０４４３】
【化６９】
2014101276.tif 000070
【０４４４】
第一工程
化合物１ａ（２０．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、J.  Org.  Chem.  2010,  75,  1366-1377に掲載）をメタノール（１ｍｌ）に溶解させ、塩化アンモニウム（３３．３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および亜鉛（２４．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で６時間攪拌した。不溶物を濾去した後、濾液を減圧下濃縮した。これをジクロロメタン（２５０μｌ）に溶解させ、ヘプタデカン酸（５．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（３．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧濃縮して化合物１ｂ（２２ｍｇ）を粉末として得た。未精製のまま次工程に用いた。
【０４４５】
第二工程
化合物１ｂに８０％トリフルオロ酢酸水溶液（３．０ｍｌ）を加え、室温で７時間攪拌した。反応液を濃縮し、その混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィーに付し、所望の化合物をアセトニトリル−水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）で溶離した。所望の化合物を含むフラクションを集め、減圧濃縮した。濃縮液を凍結乾燥し、化合物Ｉ−１（７．３ｍｇ、０．００８３ｍｍｏｌ、４０％）を非結晶性粉末として得た。
【０４４６】
実施例２
化合物Ｉ−２の合成
【０４４７】
【化７０】
2014101276.tif 000071
【０４４８】
第一工程
ペンタフルオロフェノール２ｂ（２７６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびヘプタデカン酸２ａ（４０６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍｌ）に溶解させ、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（３７４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後、反応液に酢酸エチルおよび水を加えた。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧濃縮して化合物２ｃを得た。未精製のまま次工程に用いた。
【０４４９】
第二工程
化合物２ｄ（６６３ｍｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．９０ｍｌ）および水（０．１０ｍｌ）に溶解させ、ジエチルアミン（１．０ｍｌ、９．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液をそのまま濃縮し、化合物２ｅを得た。未精製のまま次工程に用いた。
【０４５０】
第三工程
化合物２ｃおよび化合物２ｅをジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解させ、６０度で３時間攪拌した。室温まで冷却し、酢酸エチルおよび０．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製して(クロロホルム：メタノール)、化合物２ｆ（５９４ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ、８５．７％）を油状物質として得た。
1H-NMR  (CD3OD,  500MHz)  :  δ  0.89  (3H,  t,  J  =  7.0  Hz),  1.26-1.33  (34H,  m),  1.60-1.64  (4H,  m),  1.84  (3H,  t,  J  =  6.9  Hz),  2.10  (3H,  s),  2.21  (3H,  t,  J  =  7.4  Hz),  2.55  (3H,  s),  2.56  (3H,  s),  2.67  (3H,  t,  J  =  6.9  Hz),  3.12-3.20  (2H,  m),  4.30  (1H,  dd,  J  =  8.6,  4.9  Hz).
【０４５１】
第四工程
実施例１の第一工程と同様の方法により、化合物１ａ（２５．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）および化合物２ｆ（１８．３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）より、化合物２ｇ（３６．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、９６％）を得た。未精製のまま次工程に用いた。
【０４５２】
第五工程
実施例１の第二工程と同様の方法により、化合物９（３６．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）から、化合物Ｉ−２（５．５ｍｇ、０．００６０ｍｍｏｌ、２３％）を粉末として得た。
【０４５３】
実施例３
化合物Ｉ−３の合成
【０４５４】
【化７１】
2014101276.tif 000072
【０４５５】
第一工程
実施例２の第一工程と同様の方法により、化合物３ａ（１３０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と化合物２ｂ（２０２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）より化合物３ｂを得た。
【０４５６】
第二工程
実施例２の第三工程と同様の方法により、化合物３ｂ（１４８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から化合物３ｃ（２１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、７８％）を得た。
1H-NMR  (CD3OD,  500MHz)  :  δ0.89  (6H,  d,  J  =  6.6  Hz),  1.18-1.24  (2H,  m),  1.31  (6H,  s),  1.50-1.69  (6H,  m),  1.81-1.88  (3H,  m),  2.10  (3H,  s),  2.20  (2H,  t,  J  =  7.1  Hz),  2.55  (3H,  s),  2.56  (3H,  s),  2.67  (2H,  t,  J  =  6.9  Hz),  3.05-3.25  (2H,  m),  4.26-4.32  (1H,  m).
【０４５７】
第三工程
実施例１の第一工程と同様の方法により、化合物１ａ（２５．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）および化合物３ｃ（１４．６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）より、化合物３ｄ（３６．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、９６％）を得た。未精製のまま次工程に用いた。
【０４５８】
第四工程
実施例１の第二工程と同様の方法により、化合物３ｄ（３６．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、０．０２５ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−３（３．１ｍｇ、０．００６０ｍｍｏｌ、１５％）を粉末として得た。
【０４５９】
実施例４
化合物Ｉ−４の合成
【０４６０】
【化７２】
2014101276.tif 000073
【０４６１】
第一工程
６−アミノヘキサン酸４ｂ（６５．６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ビス−Ｂｏｃ−１−グアニルピラゾール４ａ（２３３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（２０９μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌し、一晩室温で静置した。翌日、酢酸エチルおよび希薄塩酸を加えた。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製して(クロロホルム：メタノール)、化合物４ｃの粗精製物（２１０ｍｇ）を得た。
【０４６２】
第二工程
化合物４ｃ（０．５０ｍｍｏｌとする）およびペンタフルオロフェノール（１３８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解させ、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（１４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧濃縮して化合物４ｄを得た。未精製のまま次工程に用いた。
【０４６３】
第三工程
化合物４ｄ（０．５０ｍｍｏｌ）および６−アミノヘキサン酸（６５．６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３４０μｌ）に溶解させ、５０度で２時間攪拌した。酢酸エチルおよび希薄塩酸を加えた。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製して(クロロホルム：メタノール)、化合物４ｅ（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、８２％）を油状物質として得た。
【０４６４】
第四工程
実施例１の第一工程と同様の方法により、化合物１ａ（２５．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）および化合物４ｅ（１２．７ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）より、化合物４ｆ（３０．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、９２％）を得た。未精製のまま次工程に用いた。
【０４６５】
第五工程
実施例１の第二工程と同様の方法により、化合物４ｆ（３０．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−４（４．０ｍｇ、０．００４８ｍｍｏｌ、１９％）を粉末として得た。
1H-NMR  (D2O,  500MHz)  :  δ1.27-1.40  (4H,  m),  1.49-1.66  (8H,  m),  1.84-1.96  (2H,  m),  2.21-2.29  (4H,  m),  3.10-3.37  (10H,  m),  3.99  (1H,  s),  4.16-4.22  (3H,  m),  4.31  (1H,  dd,  J  =  7.6,  3.7  Hz),  4.35  (1H,  dd,  J  =  7.6,  5.4  Hz),  4.46  (1H,  dd,  J  =  5.4,  3.0  Hz),  4.62-4.64  (1H,  m),  5.23  (1H,  d,  J  =  1.7  Hz),  5.83  (1H,  d,  J  =  3.0  Hz),  5.91  (1H,  d,  J  =  8.1  Hz),  7.73  (1H,  d,  J  =  8.1  Hz).
【０４６６】
実施例５
化合物Ｉ−５の合成
【０４６７】
【化７３】
2014101276.tif 000074
【０４６８】
第一工程
実施例２の第一工程と同様の方法により、化合物５ａ（１１４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および化合物２ｂ（１１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）より化合物５ｂを得た。未精製のまま次工程に用いた。
【０４６９】
第二工程
実施例２の第三工程と同様の方法により、化合物５ｂ（全量、０．５０ｍｍｏｌ）および化合物２ｅより化合物５ｃ（１１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、６８％）を得た。
1H-NMR  (CD3OD,  500MHz)  :  δ0.89  (3H,  t,  J  =  7.0  Hz),  1.27-1.32  (26H,  m),  1.50-1.70  (5H,  m),  1.80-1.87  (3H,  m),  2.10  (3H,  s),  2.22  (2H,  t,  J  =  7.8  Hz),  2.55  (3H,  s),  2.56  (3H,  s),  2.66  (2H,  t,  J  =  6.9  Hz),  3.12-3.22  (2H,  m),  4.25-4.32  (1H,  m).
【０４７０】
第三工程
実施例１の第一工程と同様の方法により、化合物１ａ（２５．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）および化合物５ｃ（１４．６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）より、化合物５ｄ（３６．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、９６％）を得た。
【０４７１】
第四工程
実施例１の第二工程と同様の方法により、化合物５ｄ（３６．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−５（３．１ｍｇ、０．００６０ｍｍｏｌ、１５％）を粉末として得た。
【０４７２】
実施例６
化合物Ｉ−６の合成
【０４７３】
【化７４】
2014101276.tif 000075
【０４７４】
第一工程
実施例２の第一工程と同様の方法により、化合物６a（７９．１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）より化合物６ｂを得た。未精製のまま次工程に用いた。
【０４７５】
第二工程
実施例２の第三工程と同様の方法により、化合物６ｂ（１４８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から化合物６ｃ（２３４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、純度５８％）を得た。
1H-NMR  (CD3OD,  500MHz)  :  δ0.90  (3H,  t,  J  =  7.0  Hz),  1.25-1.40  (12H,  m),  1.48-1.66  (6H,  m),  2.16  (2H,  t,  J  =  7.5  Hz),  2.29  (2H,  t,  J  =  7.7  Hz),  3.16  (2H,  t,  J  =  7.1  Hz).
【０４７６】
第三工程
実施例１の第一工程と同様の方法により、化合物１ａ（２５．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）および化合物６ｃ（１２．２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）より、化合物６ｄ（２８．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１００％）を得た。未精製のまま次工程に用いた。
【０４７７】
第四工程
実施例１の第二工程と同様の方法により、化合物６ｄ（２８．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−６（７．６ｍｇ、０．００８７ｍｍｏｌ、３３％）を得た。
【０４７８】
実施例７
化合物Ｉ−７の合成
【０４７９】
【化７５】
2014101276.tif 000076
【０４８０】
第一工程
実施例２の第一工程と同様の方法により、化合物７ａ（４６６ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）より化合物７ｂを得た。未精製のまま次工程に用いた。
【０４８１】
第二工程
実施例２の第三工程と同様の方法により、化合物７ｂ（全量、２．５０ｍｍｏｌとする）から化合物７ｃ（１．０６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、８７％）を粉末として得た。
1H-NMR  (CD3OD,  500MHz)  :  δ0.89  (3H,  t,  J  =  7.0  Hz),  1.27-1.32  (20H,  m),  1.50-1.70  (5H,  m),  1.80-1.88  (3H,  m),  2.10  (3H,  s),  2.21  (2H,  t,  J  =  7.5  Hz),  2.55  (3H,  s),  2.56  (3H,  s),  2.67  (2H,  t,  J  =  6.8  Hz),  3.14-3.22  (2H,  m),  4.31  (1H,  dd,  J  =  8.4,  4.8  Hz)
【０４８２】
第三工程
実施例１の第一工程と同様の方法により、化合物１ａ（２５．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）および化合物７ｃ（１５．８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）より、化合物７ｄ（２６．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、７３％）を粉末として得た。
【０４８３】
第四工程
実施例１の第二工程と同様の方法により、化合物７ｄ（２６．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−７（３．１ｍｇ、０．００３３ｍｍｏｌ、１７％）を粉末として得た。
【０４８４】
実施例８
化合物Ｉ−８の合成
【０４８５】
【化７６】
2014101276.tif 000077
【０４８６】
第一工程
ベンジル−４−アミノブチルカルバメート塩酸塩８ａ（５１．７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（６９．７μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ビス−Ｂｏｃ−１−グアニルピラゾール４ａ（７４．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えて、５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルおよび水を加えた。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製して(酢酸エチル：ヘキサン)、化合物８ｂ（８１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、８５％）を油状物質として得た。
1H-NMR  (CDCl3,  500MHz)  :  δ1.48  (9H,  s),  1.49  (9H,  s),  1.53-1.64  (4H,  m),  3.25  (2H,  q,  J  =  6.4  Hz),  3.41  (2H,  q,  J  =  6.4  Hz),  5.03-5.09  (1H,  m),  5.09  (2H,  s),  7.28-7.36  (5H,  m),  8.34  (1H,  s),  11.48  (1H,  s)
【０４８７】
第二工程
化合物８ｂ（８１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解させ、１０％パラジウムカーボン（９．０ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下６時間攪拌した。濾過した後に、減圧濃縮する事により化合物８ｃを油状物質として得た。未精製のまま次工程に用いた。
【０４８８】
第三工程
化合物８ｄ（８４．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１．０ｍｌ）に溶解させ、ヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、９０度で３時間攪拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチルおよびチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧濃縮し、化合物８ｅ（７５ｍｇ）を粉末として得た。未精製のまま次工程に用いた。
【０４８９】
第四工程
化合物８ｅ（１１４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍｌ）に溶解させ、ヒドロキシベンゾトリアゾール（４０．５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３７．４ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）および化合物８ｃ（７４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌとした）を加え、室温で２時間攪拌した。酢酸エチルおよび水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製して(クロロホルム：酢酸エチル)、化合物８ｆ（１４８ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、８９％）を粉末として得た。
【０４９０】
第五工程
化合物８ｆ（１７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（６００μｌ）に溶解させ、パラジウムカーボン（１６．０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた後、水素雰囲気下６時間攪拌した。濾過した後に、減圧濃縮する事により油状物質として得た。
【０４９１】
得られた油状物質と３−［（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ］プロパナール（４４．７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解させた後、酢酸（８６μｌ、１．５ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（９５．４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１．５時間攪拌した後、酢酸エチルおよび２．５％重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製して(クロロホルム：メタノール)、化合物８ｇ（１６１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、８９％）を粉末として得た。
1H-NMR  (CD3OD,  500MHz)  :  δ0.76-0.82  (6H,  m),  1.43-1.74  (43H,  m),  2.50-2.57  (1H,  m),  2.65-2.72  (1H,  m),  3.01-3.06  (1H,  m),  3.13-3.19  (1H,  m),  3.20-3.28  (2H,  m),  3.33-3.43  (4H,  m),  4.11-4.20  (2H,  m),  4.42  (1H,  dd,  J  =  9.0,  4.0  Hz),  4.54  (1H,  d,  J  =  6.2  Hz),  4.58  (1H,  s),  4.64  (1H,  d,  J  =  6.2  Hz),  4.76  (2H,  s),  4.93  (1H,  dd,  J  =  6.3,  4.9  Hz),  5.08  (1H,  s),  5.16  (1H,  dd,  J  =  6.3,  1.5  Hz),  5.66  (1H,  d,  J  =  8.0  Hz),  5.71  (1H,  d,  J  =  1.5  Hz),  7.66  (1H,  d,  J  =  8.0  Hz).
【０４９２】
第六工程
実施例１の第一工程と同様の方法により、化合物８ｇ（３１．２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）より、化合物８ｈ（２８．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、８５％）を粉末として得た。未精製のまま次工程に用いた。
【０４９３】
第七工程
実施例１の第二工程と同様の方法により、化合物８ｈ（２６．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−８（１１．０ｍｇ、０．００３３ｍｍｏｌ、５０％）を粉末として得た。
1H-NMR  (CD3OD,  500MHz)  :  δ0.90  (3H,  t,  J  =  7.0  Hz),  1.28-1.33  (26H,  m),  1.58-1.66  (6H,  m),  1.84-1.90  (2H,  m),  2.21  (2H,  t,  J  =  8.0  Hz),  2.97  (2H,  br  s),  3.20-3.30  (7H,  m),  3.39-3.45  (1H,  m),  4.04-4.14  (5H,  m),  4.27  (1H,  dd,  J  =  5.4,  2.5  Hz),  4.30-4.38  (2H,  m),  5.16  (1H,  d,  J  =  3.5  Hz),  5.72  (1H,  d,  J  =  8.0  Hz),  5.81  (1H,  d,  J  =  2.5  Hz),  7.75  (1H,  d,  J  =  8.0  Hz).
【０４９４】
実施例９
化合物Ｉ−９の合成
【０４９５】
【化７７】
2014101276.tif 000078
【０４９６】
第一工程
ヘプタデカン酸９ａ（２７０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（１６７μｌ、１．２ｍｍｏｌ）およびジフェニルリン酸アジド（２５８μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて３０分攪拌した。ベンジルアルコール（５００μｌ）を加えて、８０℃で１．５時間攪拌した。酢酸エチルおよび５％クエン酸水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製して(酢酸エチル：ヘキサン)、化合物９ｂ（３２３ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ、８６％）を固体として得た。
1H-NMR  (CDCl3,  500MHz)  :  δ0.88  (3H,  t,  J  =  7.0  Hz),  1.24-1.32  (26H,  m),  1.50  (2H,  quint,  J  =  7.0  Hz),  3.16-3.22  (1H,  m),  4.70  (1H,  s),  5.09  (2H,  s),  7.29-7.36  (5H,  m).
【０４９７】
第二工程
化合物９ｂ（３２３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解させ、１０％パラジウムカーボン（９１．５ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下４時間攪拌した。濾過した後に、減圧濃縮する事により化合物９ｃ（１３７ｍｇ）を固体として得た。未精製のまま次工程に用いた。
【０４９８】
第三工程
実施例８の第四工程と同様の方法により、化合物８ｅ（９４．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および化合物９ｃ（３２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）より化合物９ｄ（１０５ｍｇ）を得た。
【０４９９】
第四工程
実施例８の第五工程と同様の方法により、化合物９ｄ（１０５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）より化合物９ｅ（１０５ｍｇ、０．０９４３ｍｍｏｌ、９０％）を粉末として得た。
1H-NMR  (CD3OD,  500MHz)  :  δ0.76-0.92  (9H,  m),  1.27-1.69  (47H,  m),  2.51-2.58  (1H,  m),  2.64-2.72  (1H,  m),  2.99-3.04  (1H,  m),  3.13-3.32  (6H,  m),  4.10  (1H,  t,  J  =  8.7  Hz),  4.17  (1H,  d,  J  =  8.8  Hz),  4.41  (1H,  dd,  J  =  8.8,  4.4  Hz),  4.54  (1H,  d,  J  =  5.9  Hz),  4.65  (1H,  d,  J  =  5.9  Hz),  4.76  (2H,  s),  4.91-4.95  (1H,  m),  5.10  (1H,  s),  5.16  (1H,  dd,  J  =  5.4  Hz),  5.66  (1H,  d,  J  =  8.1  Hz),  5.72  (1H,  s),  7.66  (1H,  d,  J  =  8.1  Hz).
【０５００】
第五工程
実施例１の第一工程と同様の方法により、化合物９ｅ（２８．９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ａｒｇ（ＰＢＦ）−ＯＨ（１５．８ｍｇ、０．０２８６ｍｍｏｌ）より、化合物９ｆ（１３ｍｇ、０．００８９ｍｍｏｌ、３５％）を得た。
【０５０１】
第六工程
実施例１の第二工程と同様の方法により、化合物９ｆ（１３ｍｇ、０．００９０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−９（７．４ｍｇ、０．００７４ｍｍｏｌ、８２％）を粉末として得た。
1H-NMR  (CD3OD,  500MHz)  :  δ0.90  (3H,  t,  J  =  7.0  Hz),  1.27-1.40  (26H,  m),  1.56-1.61  (2H,  m),  1.62-1.72  (2H,  m),  1.83-1.95  (4H,  m),  3.22-3.40  (10H,  m),  3.88  (1H,  t,  J  =  6.8  Hz),  4.04-4.14  (4H,  m),  4.17-4.21  (1H,  m),  4.27  (1H,  dd,  J  =  5.4,  2.7  Hz),  4.29-4.33  (2H,  m),  5.15  (1H,  d,  J  =  2.7  Hz),  5.73  (1H,  d,  J  =  8.1  Hz),  5.80  (1H,  d,  J  =  2.7  Hz),  7.71  (1H,  d,  J  =  8.1  Hz).
【０５０２】
実施例１０
化合物Ｉ−１０の合成
【０５０３】
【化７８】
2014101276.tif 000079
【０５０４】
第一工程
実施例１の第一工程と同様の方法により、化合物８ｇ（３１．２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）および化合物７ｃ（１９．８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）より、化合物１０ａ（２３ｍｇ、０．００１４ｍｍｏｌ、５２％）を得た。
【０５０５】
第二工程
実施例１の第二工程と同様の方法により、化合物１０ａ（２３ｍｇ、０．００１４ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−１０（７．７ｍｇ、０．００５４ｍｍｏｌ、４０％）を粉末として得た。
1H-NMR  (CD3OD,  500MHz)  :  δ0.90  (3H,  t,  J  =  7.2  Hz),  1.25-1.40  (26H,  m),  1.55-1.90  (12H,  m),  2.22-2.32  (2H,  m),  2.94-3.02  (2H,  m),  3.18-3.33  (8H,  m),  4.06-4.22  (6H,  m),  4.28  (1H,  dd,  J  =  5.4,  2.7  Hz),  4.31-4.37  (2H,  m),  5.16  (1H,  d,  J  =  3.0  Hz),  5.74  (1H,  d,  J  =  8.2  Hz),  5.82  (1H,  d,  J  =  2.7  Hz),  7.73  (1H,  d,  J  =  8.2  Hz).
【０５０６】
実施例１１
化合物Ｉ−１１の合成
【０５０７】
【化７９】
2014101276.tif 000080
【０５０８】
化合物１１ａ（４０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、J.  Med.  Chem.  2011,  54,  8421-8439に掲載）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、１０％水酸化パラジウム／カーボン（１５ｍｇ）を加えて、水素気流下室温で５時間激しく攪拌した。水酸化パラジウム／カーボンをセライトで濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を８０％トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）に溶解し、室温で８時間放置した。減圧下で、溶媒を留去し、残渣をエチルに懸濁し、Ｃ１８逆相カラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物Ｉ−１１（３０ｍｇ、０．０３３８ｍｍｏｌ、９９％）を白色固体として得た。
1H-NMR  (CD3OD,  500MHz)  δ0.87  (t,  3H,  J  =  6.9  Hz),  1.26  (m,  26H),  1.84  (m,  2H),  1.93  (m,  2H),  2.95  (m,  1H),  3.05  (m,  1H),  3.21  (m,  2H),  3.34  (m,  1H),  3.47  (m,  1H),  3.82  (m,  2H),  4.02  (m,  3H),  4.21  (t,  1H,  J  =  5.7  Hz),  4.27  (m,  2H),  4.56  (d,  1H,  J  =  5.7  Hz),  5.18  (s,  1H),  5.70  (d,  1H,  J  =  8.1  Hz),  5.75  (d,  1H,  )  7.64  (d,  1H,  J  =  8.1  Hz).
【０５０９】
実施例１２
化合物Ｉ−１２の合成
【０５１０】
【化８０】
2014101276.tif 000081
【０５１１】
実施例１１と同様の方法により、化合物１２ａ（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−１２（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、９７％）を粉末として得た。
1H  NMR  (CD3OD,  500MHz)  δ0.65  (t,  3H,  J  =  6.9  Hz),  1.13  (m,  26H),  1.65  (m,  2H),    1.83  (m,  2H),  2.85  (m,  1H),  3.06  (m,  3H),  3.22  (m,  1H),  3.44  (br  s,  1H),  3.82  (br  s,  1H),  3.88  (s,  1H),  4.03  (m,  3H),  4.20  (br  s,  2H),  4.25  (br  s,  1H),  4.50  (s,  1H),  5.08  (s,  1H),  5.69  (d,  1H,  J  =  8.1  Hz),  5.73  (d,  1H),  7.60  (d,  1H,  J  =  8.1  Hz).  
【０５１２】
実施例１３
化合物Ｉ−１３の合成
【０５１３】
【化８１】
2014101276.tif 000082
【０５１４】
第一工程
化合物１ａ（３０．０ｍｇ、０．０３１７ｍｍｏｌ、J.  Org.  Chem.  2010,  75,  1366-1377に掲載）および塩化アンモニウム（５０．０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、亜鉛（８５％純度、３３．３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）  を加えて、室温で８時間激しく攪拌した。不溶物をセライトで濾去し、濾液を減圧下で濃縮し、脱Ｔｒｏｃ体を得た。Ｌ−Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ（８．７０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）とＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）（４．００ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５００μＬ）とジクロロメタン（５００μＬ）の混合液に溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（１０．８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を０℃で加えて、同温度で１時間攪拌した。この溶液に、先に得た脱Ｔｒｏｃ体のジクロロメタン（５００μＬ）溶液およびトリエチルアミン（１０．０μＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で８時間攪拌した。反応混合液を、酢酸エチルと１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液で分配し、有機層を水、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下で濃縮して、化合物１３ａを得た。
【０５１５】
第二工程
化合物１３ａを８０％トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）に溶解し、室温で８時間放置した。減圧下で、溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルで粉末化して、化合物Ｉ−１３（１９．６ｍｇ、０．０２６８ｍｍｏｌ、８５％）を白色固体として得た。
1H-NMR  (CD3OD,  500MHz)  δ0.98  (m,  6H),  1.52  (m,  1H),  1.67  (m,  3H),  1.93  (m,  2H),  3.05  (m,  1H),  3.22  (m,  3H),  3.32  (m,  2H),  3.84  (br  s,  1H),  3.89  (s,  1H),  4.06  (m,  3H),  4.21  (t,  1H,  J'  =  6.0  Hz),  4.26  (m,  2H),  4.57  (d,  1H,  J  =  5.1  Hz),  5.18  (s,  1H),  5.71  (d,  H-5,  J  =  8.6  Hz),  5.74  (d,  1H,  J  =  1.7  Hz),  7.65  (d,  1H,  J  =  8.6  Hz).
【０５１６】
実施例１４
化合物Ｉ−１４の合成
【０５１７】
【化８２】
2014101276.tif 000083
【０５１８】
第一工程
実施例１３の第一工程と同様の方法により、化合物１ａ（３０．０ｍｇ、０．０３１７ｍｍｏｌ）から化合物１４ａを粉末として得た。
【０５１９】
第二工程
実施例１３の第二工程と同様の方法により、化合物１４ａから化合物Ｉ−１４（１９．６ｍｇ、０．０２６８ｍｍｏｌ、８５％）を粉末として得た。
1H-NMR  (CD3OD,  500MHz)  δ1.00  (m,  6H),  1.52  (m,  1H),  1.69  (m,  3H),  1.87  (m,  2H),  3.08  (m,  1H),  3.20  (m,  3H),  3.49  (m,  1H),  3.87  (m,  2H),  4.02  (m,  1H),  4.05  (m,  2H),  4.22  (dd,  1H,  J  =  8.0,  6.3  Hz),  4.26  (dd,  1H,  J  =  8.0,  2.3  Hz),  4.35  (t,  1H,  J  =  8.0  Hz),  4.56  (d,  1H,  J  =  6.3  Hz),  5.20  (s,  1H),  5.71  (d,  1H,  J  =  8.0  Hz),  5.77  (d,  1H,  J  =  2.3  Hz),  7.64  (d,  1H,  J  =  8.0  Hz).
【０５２０】
実施例１５
化合物Ｉ−１５の合成
【０５２１】
【化８３】
2014101276.tif 000084
【０５２２】
化合物１ａ（３０．０ｍｇ、０．０３１７ｍｍｏｌ、J.  Org.  Chem.  2010,  75,  1366-1377に掲載）および塩化アンモニウム（５０．０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、亜鉛（８５％純度、３３．３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で８時間激しく攪拌した。不溶物をセライトで濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。濃縮残渣を８０％トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）に溶解し、室温で８時間放置した。減圧下で、溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルで粉末化して、化合物Ｉ−１５（１６．９ｍｇ、０．０２７３ｍｍｏｌ、８６％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (CD3OD,  500MHz)  δ2.08  (dt,  2H,  J  =  14.4,  7.5  Hz),  3.01  (t,  1H,  J  =  7.5  Hz),  3.18  (m,  4H),  3.85  (s,  1H),  4.00  (s,  1H),  4.19  (m,  2H),  4.25  (s,  1H),  4.56  (s,  1H),  5.18  (s,  1H),  5.70  (d,  1H,  J  =  8.1  Hz),  5.74  (s,  1H),  7.64  (d,  1H,  J  =  8.1  Hz).
【０５２３】
【表１−１】
2014101276.tif 000085
【０５２４】
【表１−２】
2014101276.tif 000086
【０５２５】
【表１−３】
2014101276.tif 000087
【０５２６】
【表１−４】
2014101276.tif 000088
【０５２７】
【表１−５】
2014101276.tif 000089
【０５２８】
【表１−６】
2014101276.tif 000090
【０５２９】
【表１−７】
2014101276.tif 000091
【０５３０】
【表１−８】
2014101276.tif 000092
【０５３１】
以下に、本発明化合物の生物試験例を記載する。
【０５３２】
試験例１：インビトロ抗菌活性の測定
（試験方法）
ＣＬＳＩに準拠した微量液体希釈法により最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍｌ）を求めた。用いた菌種は以下の通りである。
（１）Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ  ２７８５３
（２）Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＰＡＯ１
（３）Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＹＹ１６５（ΔｍｅｘＢ）
（４）Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ  ２５６１９
（５）Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＳＲ  ２７１５６
ＭＩＣ測定のために用いた菌の前培養にはブレインハートインフュージョン寒天（Ｂｒａｉｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎ  Ａｇａｒ）を用い、ＭＩＣ測定用培地にはミューラヒントンブロス（Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ）を用いた。ＭＩＣ測定のための接種菌量は５×１０５ＣＦＵ／ｍｌとし、３５℃、２時間培養後に判定した。
【０５３３】
試験例２：ＭｒａＹ阻害活性試験
３８４ウェルマイクロプレートに、１００％ＤＭＳＯに溶解した様々な濃度の化合物を０．５μｌ／ウェル（化合物終濃度２５μｇ／ｍｌ〜０．０５ｎｇ／ｍｌ、ＤＭＳＯ終濃度２％）で添加した後、アッセイバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ  ７．６）、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．２％  Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ、８％グリセロール）にて希釈調製した黄色ブドウ球菌由来のＭｒａＹ酵素溶液を５μＬ／ウェル（終濃度２μｇ／ｍＬ）、基質混合溶液を２０μＬ／ウェル（ウンデカプレニルリン酸  終濃度１００μＭ、ダンシル−ＵＤＰ−ＭｕｒＮＡｃ−ペンタペプチド（dansyl-UDP-MurNAc-pentapeptide）終濃度１００μＭ）で添加した。攪拌後、室温にて３〜４時間反応させ、プレートリーダーを用いて、励起での蛍光シグナル値を０％、酵素非存在下での蛍光シグナル値を１００％阻害活性として、阻害活性を示す化合物濃度で測定した。
【０５３４】
試験例１および試験例２の結果を以下に示す。
【０５３５】
【表２】
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【０５３６】
製剤例
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
【０５３７】
製剤例１  錠剤
本発明化合物                  １５ｍｇ
乳糖                          １５ｍｇ
ステアリン酸カルシウム          ３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
【０５３８】
製剤例２  カプセル剤
本発明化合物                  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １０ｍｇ
乳糖                          ８０ｍｇ
を均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
【０５３９】
製剤例３  顆粒剤
本発明化合物                      ３０ｇ
乳糖                            ２６５ｇ
ステアリン酸マグネシウム            ５ｇ
よく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
【産業上の利用可能性】
【０５４０】
本発明に係る化合物は、抗菌剤等の医薬品になりうる。