(57)【要約】【課題】セロトニンおよびノルエピネフリン再取込みの阻害剤を提供すること。【解決手段】一態様では、本発明は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１〜６は本明細書で定義する通りである）または薬学的に許容されるその塩に関する。式Ｉの化合物はセロトニンおよびノルエピネフリン再取込みの阻害剤である。他の態様では、本発明は、そうした化合物を含む医薬組成物；そうした化合物を使用する方法；ならびにそうした化合物を調製するための方法および中間体に関する。本発明の化合物は、神経因性疼痛などの疼痛性障害；大うつ病などの抑うつ障害；不安障害などの情動障害；注意欠陥過活動性障害；認知症などの認知障害；腹圧性尿失禁；肥満；または、閉経に付随する血管運動症状を治療するのに有効であることが期待される。2014218519.tif 000100【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セロトニン（５−ＨＴ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）再取込み阻害剤として活性を有する３−フェノキシメチルピロリジン化合物に関する。本発明は、そうした化合物を含む医薬組成物、そうした化合物を調製するための方法および中間体、ならびに神経因性疼痛および他の病気などの疼痛性障害を治療するためのそうした化合物の使用方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛は、実際的もしくは潜在的な組織の損傷に付随するか、またはそうした損傷に関して表される不快な感覚的および感情的経験である（国際疼痛学会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｐａｉｎ，  Ｐａｉｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ））。慢性疼痛は、急性疼痛を超えて、または、けがが治癒するのに予想される時間を超えて持続するものである（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐａｉｎ
Ｓｏｃｉｅｔｙ．「Ｐａｉｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｃａｒｅ  Ｓｅｔｔｉｎｇ．」、２００６年：１５）。神経因性疼痛は、神経系における原発性の病変または機能不全によって開始されるまたは引き起こされる疼痛である。末梢神経因性疼痛は、その原発性の病変または機能不全が末梢神経系に影響を及ぼす場合に発生し、中枢神経因性疼痛は、その原発性の病変または機能不全が中枢神経系（ＩＡＳＰ）に影響を及ぼす場合に発生する。
【０００３】
例えば、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、カルシウムチャンネルリガンド（例えば、ガバペンチンおよびプレガバリン）、局所用リドカインならびにオピオイドアゴニスト（例えば、モルヒネ、オキシコドン、メサドン、レボルファノールおよびトラマドール）を含むいくつかのタイプの治療薬が神経因性疼痛を治療するために現在使用されている。しかし、神経因性疼痛は治療するのが非常に困難であり、よくても、患者のせいぜい４０〜６０％においてその疼痛が一部緩和される程度である（非特許文献１の２４７頁）。さらに、神経因性疼痛を治療するのに現在用いられているすべての治療薬は、患者によってはその有効性を限定する恐れのある様々な副作用（例えば、嘔吐、鎮静状態、目まいおよび傾眠）を伴うものである（非特許文献１の２４１頁）。
【０００４】
デュロキセチンおよびベンラファクシンなどのＳＮＲＩは、神経因性疼痛を治療するための一次治療としてしばしば用いられる。これらの薬剤は、セロトニンおよびノルエピネフリントランスポーター（それぞれ、ＳＥＲＴおよびＮＥＴ）と結合することによって、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン（５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐａｍｉｎｅ）、５−ＨＴ）とノルエピネフリン（ＮＥ）の両方の再取込みを阻害する。しかし、デュロキセチンとベンラファクシンはどちらも、ＮＥＴと比べて、ＳＥＲＴに対してより高い親和性を有している（非特許文献２）。
【０００５】
前臨床試験によれば、ＳＥＲＴとＮＥＴの両方の阻害が、神経病および他の慢性疼痛状態の最大限有効な治療のために必要であると提言されている（非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；および非特許文献６）。しかし、臨床研究では、ＳＥＲＴの阻害は、嘔吐および他の副作用に関係していると報告されている（非特許文献７）。したがって、ＳＥＲＴとＮＥＴに対してバランスのとれた親和性を有するかまたはＮＥＴに対して若干高い親和性を有する治療薬は、慢性疼痛を治療するのに特に有用であり、同時に、嘔吐などの副作用をほとんどもたらさないことが期待される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｒ．Ｈ．Ｄｗｏｒｋｉｎら、Ｐａｉｎ（２００７年）１３２巻：２３７〜２５１頁
【非特許文献２】Ｖａｉｓｈｎａｖｉら、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２００４年）５５巻（３号）：３２０〜３２２頁
【非特許文献３】Ｊｏｎｅｓら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００６年）５１巻（７〜８号）：１１７２〜１１８０頁
【非特許文献４】Ｖｉｃｋｅｒｓら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００８年）１８巻：３２３０〜３２３５頁
【非特許文献５】Ｆｉｓｈｂａｉｎら、Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．（２０００年）１巻（４号）：３１０〜３１６頁
【非特許文献６】Ｍｏｃｈｉｚｕｃｋｉ、Ｈｕｍａｎ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００４年）１９巻：Ｓ１５〜Ｓ１９頁
【非特許文献７】Ｇｒｅｉｓｔら、Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．（２００４年）２６巻（９号）：１４４６〜１４５５頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、神経因性疼痛などの慢性疼痛を治療するのに有用な新規な化合物に対するニーズがある。特に、慢性疼痛を治療するのに有用であり、かつ嘔吐などの副作用が少ない新規な化合物に対するニーズがある。高い親和力（例えば、ｐＩＣ５０≧８．０またはＫｉ≦１０ｎＭ）およびバランスのとれた阻害（例えば、０．１〜１００のＳＥＲＴ／ＮＥＴ結合Ｋｉ比）を有するＳＥＲＴとＮＥＴの両方を阻害する新規な二重作用化合物に対するニーズもある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、セロトニン再取込み阻害活性およびノルエピネフリン再取込み阻害活性を有することが分かっている新規な化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、セロトニンおよび／またはノルエピネフリントランスポーターの阻害によって治療できる神経因性疼痛などの疾患および障害の治療薬として有用かつ有利であると期待される。
【０００９】
本発明の一態様は、式Ｉの化合物：
【００１０】
【化１】
2014218519.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、−Ｃ２〜６アルキル、１個または２個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニルおよび−Ｃ３〜６アルキニルから選択され；
Ｒ２〜Ｒ６は、水素、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキルおよび−ＮＯ２から独立に選択されるか；あるいはＲ４とＲ５は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成しているか；またはＲ５とＲ６は一緒になって−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−を形成しており；
ただし、Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がフルオロであり、Ｒ４がクロロであり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が水素である場合、Ｒ３はフルオロまたはクロロではない）
または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１１】
本発明の他の態様は、
【００１２】
【化２】
2014218519.tif 000003
から選択される立体配置を有するか、または、そうした立体配置を有する立体異性体が豊富な式Ｉの化合物に関する。
【００１３】
本発明のさらに他の態様は、薬学的に許容される担体および本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。そうした組成物は、アルツハイマー病治療薬（ａｎｔｉ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ａｇｅｎｔ）、抗痙攣薬、抗うつ薬、パーキンソン病治療薬（ａｎｔｉ−Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ａｇｅｎｔ）、二重セロトニン−ノルエピネフリン再取込み阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、オピオイドアゴニスト、選択的セロトニン再取込み阻害剤、ナトリウムチャネルブロッカー、交感神経遮断薬およびその組合せなどの他の活性薬剤を任意選択で含むことができる。したがって、本発明のさらに他の態様では、医薬組成物は、本発明の化合物、第２の活性薬剤および薬学的に許容される担体を含む。本発明の他の態様は、本発明の化合物と第２の活性薬剤を含む活性薬剤の組合せに関する。本発明の化合物は、追加の薬剤と一緒に処理することも、またはそれと別個に処方することもできる。別個に処方する場合、薬学的に許容される担体を追加の薬剤に含めることができる。したがって、本発明のさらに他の態様は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩および第１の薬学的に許容される担体を含む第１の医薬組成物と；第２の活性薬剤および第２の薬学的に許容される担体を含む第２の医薬組成物を含む医薬組成物の組合せに関する。本発明は、例えば、第１の医薬組成物と第２の医薬組成物が別々の医薬組成物である、そうした医薬組成物（複数）を含むキットにも関する。
【００１４】
本発明の化合物は、セロトニン再取込み阻害活性およびノルエピネフリン再取込み阻害活性を含み、したがって、セロトニンおよび／またはノルエピネフリントランスポーターの阻害によって治療される疾患または障害に苦しむ患者を治療するための治療薬として有用であることが期待される。したがって、本発明の一態様は、神経因性疼痛などの疼痛性障害；大うつ病などの抑うつ障害；不安障害などの情動障害；注意欠陥過活動性障害；認知症などの認知障害；腹圧性尿失禁；肥満；または、閉経に付随する血管運動症状（ｖａｓｏｍｏｔｏｒ  ｓｙｍｐｔｏｍ）を治療するための方法であって、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【００１５】
本発明のさらに他の態様は、哺乳動物におけるセロトニン再取込みを阻害する方法であって、哺乳動物にセロトニントランスポーター阻害量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。本発明のさらに他の態様は、哺乳動物におけるノルエピネフリン再取込みを阻害する方法であって、哺乳動物にノルエピネフリントランスポーター阻害量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。また、本発明の他の態様は、哺乳動物におけるセロトニン再取込みおよびノルエピネフリン再取込みを阻害する方法であって、哺乳動物にセロトニントランスポーター阻害量およびノルエピネフリントランスポーター阻害量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【００１６】
本発明の化合物は、セロトニン再取込み阻害活性およびノルエピネフリン再取込み阻害活性をもつので、これらの化合物は、研究用のツールとしても有用である。したがって、本発明の一態様は、本発明の化合物を用いて生物学的アッセイを実施することを含む、研究用のツールとして本発明の化合物を使用する方法に関する。本発明の化合物は、新規な化合物を評価するのに用いることもできる。したがって、本発明の他の態様は、生物学的アッセイで試験化合物を評価する方法であって、（ａ）試験化合物で生物学的アッセイを実施して第１のアッセイ値を得るステップと；（ｂ）本発明の化合物で生物学的アッセイを実施して第２のアッセイ値を得るステップと（ステップ（ａ）は、ステップ（ｂ）の前か、その後かまたはそれと同時に実施する）；（ｃ）ステップ（ａ）からの第１のアッセイ値とステップ（ｂ）からの第２のアッセイ値を比較するステップとを含む方法に関する。生物学的アッセイの例には、セロトニン再取込みアッセイおよびノルエピネフリン再取込みアッセイが含まれる。本発明のさらに他の態様は、セロトニントランスポーター、ノルエピネフリントランスポーターまたはその両方を含む生体系または試料を試験する方法であって、（ａ）生体系または試料を本発明の化合物と接触させるステップと；（ｂ）その化合物によって引き起こされた生体系または試料に対する効果を決定するステップとを含む方法に関する。
【００１７】
本発明は、本発明の化合物を調製するのに有用な方法および中間体にも関する。したがって、本発明の一態様は、式Ｉの化合物を調製する方法であって、式ＸＩの化合物：
【００１８】
【化３】
2014218519.tif 000004
（式中、Ｐは、式Ｉの化合物を提供するためのアミノ保護基であり、Ｒ１およびＲ２〜６は式Ｉに定義されている通りである）
またはその塩を脱保護することを含む方法に関する。他の態様では、本発明は、そうした方法において用いられる新規な中間体に関する。
【００１９】
本発明のさらに他の態様は、医薬品の製造、特に、疼痛性障害、抑うつ障害、情動障害、注意欠陥過活動性障害、認知障害、腹圧性尿失禁を治療する、哺乳動物におけるセロトニン再取込みを阻害する、または、哺乳動物におけるノルエピネフリン再取込みを阻害するのに有用な医薬品の製造のための本発明の化合物の使用に関する。本発明のさらに他の態様は、研究用のツールとしての本発明の化合物の使用に関する。本発明の他の態様および実施形態を本明細書で開示する。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉ：
【化６７】
2014218519.tif 000005
の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｒ１は、−Ｃ２〜６アルキル、１個または２個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニルおよび−Ｃ３〜６アルキニルから選択され；
Ｒ２〜Ｒ６は、水素、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキルおよび−ＮＯ２から独立に選択されるか；あるいはＲ４とＲ５は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成しているか；またはＲ５とＲ６は一緒になって−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−を形成しており；
ただし、Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がフルオロであり、Ｒ４がクロロであり、Ｒ５が水素であり、かつＲ６が水素である場合、Ｒ３はフルオロまたはクロロではない、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
Ｒ１が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよび３−ペンチルから選択される−Ｃ２〜６アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１が、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび４，４−ジフルオロシクロヘキシルから選択される１個または２個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｃ３〜８シクロアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１がブタ−３−エニルである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１がプロパ−２−イニルである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ２が、水素、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキルまたは−ＮＯ２である、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ２が、水素、フルオロ、クロロ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ３、シクロヘキシルまたは−ＮＯ２である、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ３が、水素、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ３が、水素、フルオロ、クロロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ３または−Ｓ−ＣＨ３である、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ４が、水素、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ４が、水素、フルオロ、クロロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−Ｏ−ＣＨ３である、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ５が、水素、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ５が、水素、フルオロ、クロロ、−ＣＨ３または−Ｏ−ＣＨ３である、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ６が、水素、ハロまたは−Ｃ１〜６アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ６が、水素、フルオロ、クロロまたは−ＣＨ３である、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ５とＲ６が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成している、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ２およびＲ３は非水素部分であり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素である、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ２およびＲ４は非水素部分であり、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は水素である、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ３およびＲ４は非水素部分であり、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は水素である、項目１に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は非水素部分であり、Ｒ５およびＲ６は水素である、項目１に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ２、Ｒ４およびＲ６は非水素部分であり、Ｒ３およびＲ５は水素である、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
３−［１−（４−クロロ−フェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジンである、項目１に記載の化合物。
（項目２３）
以下：
【化６８】
2014218519.tif 000006
から選択される立体配置を有するか、または、そうした立体配置を有する立体異性体形態が豊富な、項目１に記載の化合物。
（項目２４）
（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン、（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン、（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジンおよび（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジンから選択される、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
式：
【化６９】
2014218519.tif 000007
の化合物（式中、Ｐはアミノ保護基を表す）
を脱保護して式Ｉの化合物またはその塩を提供する工程を包含する、項目１から２４のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法。
（項目２６）
項目１から２４のいずれか一項の化合物の合成において有用な中間体であって、該中間体は、式：
【化７０】
2014218519.tif 000008
を有し、式中、Ｐはアミノ保護基を表す、中間体。
（項目２７）
項目１から２４のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目２８）
アルツハイマー病治療薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、パーキンソン病治療薬、二重セロトニン−ノルエピネフリン再取込み阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、オピオイドアゴニスト、選択的セロトニン再取込み阻害剤、ナトリウムチャネルブロッカー、交感神経遮断薬およびその組合せから選択される第２の治療剤をさらに含む、項目２７に記載の医薬組成物。
（項目２９）
治療において使用するための、項目１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３０）
疼痛性障害、抑うつ障害、情動障害、注意欠陥過活動性障害、認知障害、腹圧性尿失禁、慢性疲労症候群、肥満、および閉経に付随する血管運動症状を治療するための、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
前記疼痛性障害が神経因性疼痛、線維筋痛症または慢性疼痛である、項目３０に記載の化合物。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
一態様では、本発明は、新規な式Ｉの化合物：
【００２１】
【化４】
2014218519.tif 000009
または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００２２】
本明細書で用いる「本発明の化合物」という用語は、式Ｉａ〜Ｉｄ、ＩＩ〜ＩＶで表される種およびそうした式の他のすべての下位種などの式Ｉによって包含されるすべての化合物を含む。さらに、本発明の化合物が塩基性または酸性基（例えば、アミノまたはカルボキシル基）を含む場合、その化合物は、遊離塩基、遊離酸としてまたは種々の塩の形態で存在することができる。そうしたすべての塩形態は本発明の範囲内にある。したがって、当業者は、本明細書でのある化合物への参照、例えば「本発明の化合物」または「式Ｉの化合物」への参照は、別段の指示のない限り、式Ｉの化合物ならびにその化合物の薬学的に許容される塩を含むことを理解されよう。さらに、式Ｉの化合物の溶媒和物も本発明の範囲内にある。
【００２３】
式Ｉの化合物は少なくとも２つのキラル中心を含む。したがって、これらの化合物は、様々な立体異性体で調製し、使用することができる。したがって、本発明は、別段の指示のない限り、ラセミ混合物、純粋な立体異性体（例えば、鏡像異性体およびジアステレオマー）、立体異性体が豊富な混合物などにも関する。本明細書において化学構造が、立体構造を含まず表されている場合、可能なすべての立体異性体がそうした構造に含まれると理解されたい。したがって、例えば「式Ｉの化合物」、「式ＩＩの化合物」などの用語は、その化合物の可能なすべての立体異性体を含むものとする。同様に、本明細書において特定の立体異性体が示されるかまた名前を付けられている場合、当業者は、別段の指示のない限り、本発明の組成物中に少量の他の立体異性体が存在している可能性があることを理解されよう。ただし、その組成物の全体としての有用性は、そうした他の異性体の存在によって排除されないという前提である。個々の鏡像異性体は、適切なキラル固定相もしくは支持体を用いたキラルクロマトグラフィーを含む当業界で周知の多くの方法によって、または、それらを化学的にジアステレオマーに転換させ、クロマトグラフィーまたは再結晶化などの慣用的な手段でジアステレオマーを分離し、元の鏡像異性体を再生成させることによって得ることができる。さらに、適用できる場合、別段の指定のない限り、本発明の化合物のすべてのシス−トランスまたはＥ／Ｚ異性体（幾何異性体）、互変異性体および位置異性体は本発明の範囲に包含される。
【００２４】
より具体的には、式Ｉの化合物は、以下の式において記号＊および＊＊で表される少なくとも２つのキラル中心を含む：
【００２５】
【化５】
2014218519.tif 000010
１つの立体異性体において、＊および＊＊の記号で特定される両方の炭素原子は（Ｒ）立体配置を有する。本発明のこの実施形態は、式Ｉａで示される：
【００２６】
【化６】
2014218519.tif 000011
この実施形態では、化合物は、＊および＊＊の炭素原子で（Ｒ，Ｒ）立体配置を有するか、またはこれらの炭素原子で（Ｒ，Ｒ）立体配置を有する立体異性体が豊富である。
【００２７】
他の立体異性体では、＊と＊＊の記号で特定される両方の炭素原子は（Ｓ）立体配置を有する。本発明のこの実施形態は、式Ｉｂで示される：
【００２８】
【化７】
2014218519.tif 000012
この実施形態では、化合物は、＊および＊＊の炭素原子で（Ｓ，Ｓ）立体配置を有するか、またはこれらの炭素原子で（Ｓ，Ｓ）立体配置を有する立体異性体が豊富である。
【００２９】
さらに他の立体異性体では、記号＊で特定される炭素原子は（Ｓ）立体配置を有し、記号＊＊で特定される炭素原子は（Ｒ）立体配置を有する。本発明のこの実施形態は、式Ｉｃで示される：
【００３０】
【化８】
2014218519.tif 000013
この実施形態では、化合物は、＊および＊＊炭素原子で（Ｓ，Ｒ）立体配置を有するか、またはこれらの炭素原子で（Ｓ，Ｒ）立体配置を有する立体異性体が豊富である。
【００３１】
さらに他の立体異性体では、記号＊で特定される炭素原子は（Ｒ）立体配置を有し、記号＊＊で特定される炭素原子は（Ｓ）立体配置を有する。本発明のこの実施形態は、式Ｉｄで示される：
【００３２】
【化９】
2014218519.tif 000014
この実施形態では、化合物は、＊および＊＊の炭素原子で（Ｒ，Ｓ）立体配置を有するか、またはこれらの炭素原子で（Ｒ，Ｓ）立体配置を有する立体異性体が豊富である。
【００３３】
式ＩａおよびＩｂの化合物は鏡像異性体であり、したがって、別の態様では、本発明は、それぞれの個別鏡像異性体（すなわち、ＩａまたはＩｂ）、ＩａとＩｂのラセミ混合物、または主にＩａを含むか主にＩｂを含むＩａとＩｂの鏡像異性体が豊富な混合物に関する。同様に、式ＩｃおよびＩｄの化合物は鏡像異性体であり、したがって、別の態様では、本発明は、それぞれの鏡像異性体（すなわち、ＩｃまたはＩｄ）、ＩｃとＩｄのラセミ混合物、または主にＩｃを含むか主にＩｄを含むＩｃとＩｄの鏡像異性体が豊富な混合物に関する。
【００３４】
本発明の１つの実施形態では、式Ｉの化合物は３−［１−（４−クロロ−フェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジンまたはその立体異性体である。本発明の他の実施形態では、式Ｉの化合物は：
【００３５】
【化１０】
2014218519.tif 000015
から選択される立体配置を有する３−［１−（４−クロロ−フェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジンまたはそうした立体配置を有する立体異性体が豊富な化合物である。例えば、本発明の１つの実施形態では、式Ｉの化合物は、（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジンまたはそうした立体配置を有する立体異性体が豊富な化合物である。他の実施形態では、式Ｉの化合物は（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジンまたはそうした立体配置を有する立体異性体が豊富な化合物である。さらに他の実施形態では、式Ｉの化合物は（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジンまたは、そうした立体配置を有する立体異性体が豊富な化合物である。さらに他の実施形態では、式Ｉの化合物は（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジンまたはそうした立体配置を有する立体異性体が豊富な化合物である。
【００３６】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物の治療活性を最適化する、例えば神経因性疼痛を治療するためには、記号＊および＊＊で特定される炭素原子が、特定の（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）または（Ｒ，Ｓ）立体配置を有するか、またはそうした立体配置を有する立体異性体が豊富であることが望ましいことがある。例えば、一実施形態では本発明の化合物は式Ｉｃの（Ｓ，Ｒ）立体配置を有するか、または（Ｓ，Ｒ）立体配置を有する立体異性体が豊富であり、他の実施形態では、本発明の化合物は式Ｉｄの（Ｒ，Ｓ）立体配置を有するか、または（Ｒ，Ｓ）立体配置を有する立体異性体が豊富である。他の実施形態では、本発明の化合物は、ラセミ混合物として、例えば、式ＩａおよびＩｂの鏡像異性体の混合物または式ＩｃおよびＩｄの鏡像異性体の混合物として存在する。
【００３７】
この発明は、同位体で標識された式Ｉの化合物、すなわち、１つまたは複数の原子が、同じ原子数を有するが、自然界で支配的である原子質量と異なる原子質量を有する原子に置換された、またはそういった原子で豊富となった式Ｉの化合物も含む。式Ｉの化合物に組み込むことができる同位体の例には、これらに限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１８Ｆが含まれる。特に興味深いものは、例えば組織分布試験で使用することができる、三重水素または炭素−１４が豊富な式Ｉの化合物；特に、例えばより高い代謝的安定性を有する化合物をもたらす代謝作用の部位で重水素が豊富となっている式Ｉの化合物；および、例えばポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ）試験で使用することができる１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどのポジトロン放射同位体が豊富な式Ｉの化合物である。
【００３８】
本発明の化合物は、セロトニン再取込み阻害活性およびノルエピネフリン再取込み阻害活性を有することが分かった。いくつかある特徴の中で特に、そのような化合物は神経因性疼痛などの慢性疼痛を治療するための治療薬として有用であると期待される。単一化合物中に二重の活性、すなわち、セロトニン再取込み阻害活性およびノルエピネフリン再取込み阻害活性を組み込むことによって、単一活性成分を用いて２つの治療を実現することができる。１つの活性成分を含む医薬組成物は一般に、２つの活性成分を含む組成物より簡単に処方されるので、そうした単一成分組成物は、２つの活性成分を含む組成物より、顕著な利点を提供する。
【００３９】
多くのセロトニンおよびノルエピネフリン再取込み併用阻害剤（ＳＮＲＩ）は、ＮＥＴに対してよりＳＥＲＴに対してより選択性がある。例えば、ミルナシプラン、デュロキセチンおよびベンラファクシンは、ＳＥＲＴに対してＮＥＴの２．５倍、１０倍および１００倍の選択性（ｐＫｉとして測定して）をそれぞれ示す。しかし、ＳＥＲＴで７．０のｐＫｉ、ＮＥＴで６．７のｐＫｉを有するビシファジンなどのいくつかのものは選択性が低い。選択的化合物を避けるのが望ましいので、本発明の１つの実施形態では、化合物はよりバランスのとれたＳＥＲＴとＮＥＴの活性を有する。
【００４０】
本発明の化合物を呼ぶのに本明細書で使用する命名法は、本明細書の実施例で示す。この命名法は、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ、Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いて得られたものである。式Ｉの化合物は３−フェノキシメチルピロリジンコアを有する。したがって、Ｒ１が−Ｃ２〜６アルキルである式Ｉの化合物は３−（１−フェノキシアルキル）ピロリジンなどと称される。
（代表的実施形態）
以下の置換基および値は、本発明の様々な態様および実施形態の代表例を提供しようとするものである。これらの代表値は、そうした態様および実施形態をさらに定義し例示しようとするものであり、他の実施形態を排除しようとする、または本発明の範囲を限定しようとするものではない。この関連では、特定の値または置換基が好ましいという表現は、特に示されていない限り、本発明から他の値または置換基を排除しようとするものではない。
【００４１】
一態様では、本発明は式Ｉの化合物：
【００４２】
【化１１】
2014218519.tif 000016
（式中、
Ｒ１は、−Ｃ２〜６アルキル、１個もしくは２個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニルまたは−Ｃ３〜６アルキニルである）
に関する。一実施形態では、Ｒ１は−Ｃ２〜６アルキルであり、その例にはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよび３−ペンチルが含まれる。他の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ３〜８シクロアルキルであり、その例にはシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。他の実施形態では、−Ｃ３〜８シクロアルキルは、１個または２個のフルオロ原子で置換されており、その例には４，４−ジフルオロシクロヘキシルが含まれる。他の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ２〜６アルケニルであり、その例にはブタ−３−エニルが含まれる。他の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ３〜６アルキニルであり、その例にはプロパ−２−イニルが含まれる。
【００４３】
Ｒ２〜Ｒ６は、水素、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキルおよび−ＮＯ２から独立に選択されるか、あるいはＲ４とＲ５は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成しているか、またはＲ５とＲ６は一緒になって−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−を形成している。
【００４４】
しかし、Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がフルオロであり、Ｒ４がクロロであり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が水素である場合、Ｒ３はフルオロまたはクロロではないことに留意されたい。
【００４５】
一実施形態では、Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がクロロであり、Ｒ４がクロロであり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が水素である場合、Ｒ３は水素ではない。
【００４６】
本発明のいくつかの実施形態では、アリール環の１つまたは複数の位置は非水素部分で置換されている。例えば、１つのそうした実施形態は、「Ｒ５は非水素部分である」ということから出発して説明することができる。これは、Ｒ５が、式Ｉで定義される非水素部分のいずれであってもよい、すなわち、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ３〜８シクロアルキルおよび−ＮＯ２であってもよいか、あるいはそれがＲ４と一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成しているかまたはＲ６と一緒になって−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−を形成していることを意味することを理解されたい。一実施形態では、Ｒ２〜Ｒ６基の少なくとも１つは非水素部分である。他の実施形態では、Ｒ２〜Ｒ６基の少なくとも２つは非水素部分である。さらに他の実施形態では、Ｒ２〜Ｒ６基の少なくとも３つは非水素部分である。一実施形態では、Ｒ２〜Ｒ６基の少なくとも４つは非水素部分であり、さらに他の実施形態では、Ｒ２〜Ｒ６基のすべてが非水素部分である。
【００４７】
ハロ基の例には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。−Ｃ１〜６アルキル基の例には、−ＣＨ３（「Ｍｅ」）、−ＣＨ２ＣＨ３（「Ｅｔ」）および−ＣＨ（ＣＨ３）２が含まれる。−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基の例には、−ＯＣＨ３（「ＯＭｅ」）、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３および−ＯＣＨ（ＣＨ３）２が含まれる。−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル基の例には、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３が含まれる。−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル基の例には−ＳＣＨ３が含まれる。−Ｃ３〜８シクロアルキル基の例にはシクロヘキシルが含まれる。
【００４８】
一実施形態では、Ｒ１は式ＩＩ：
【００４９】
【化１２】
2014218519.tif 000017
（式中、Ｒ２〜Ｒ６は式Ｉについて定義した通りである）
で表される−Ｃ２〜６アルキルである。他の特定の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ３〜６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ１は１個または２個のフルオロ原子で任意選択で置換された−Ｃ３〜８シクロアルキルであり、これは式ＩＩＩ：
【００５０】
【化１３】
2014218519.tif 000018
（式中、Ｒ２〜Ｒ６は式Ｉについて定義した通りである）
で表される。さらに他の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ２〜６アルケニルであり、これは式ＩＶ：
【００５１】
【化１４】
2014218519.tif 000019
（式中、Ｒ２〜Ｒ６は式Ｉについて定義した通りである）
で表される。さらに他の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ３〜６アルキニルであり、これは式Ｖ：
【００５２】
【化１５】
2014218519.tif 000020
（式中、Ｒ２〜Ｒ６は式Ｉについて定義した通りである）
で表される。
【００５３】
１つの特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は非水素部分であり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素であり、これは式ＶＩ：
【００５４】
【化１６】
2014218519.tif 000021
（式中、Ｒ１は式Ｉについて定義した通りである）
で表される。
【００５５】
１つの特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ４は非水素部分であり、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は水素であり、これは式ＶＩＩ：
【００５６】
【化１７】
2014218519.tif 000022
（式中、Ｒ１は式Ｉについて定義した通りである）
で表される。
【００５７】
１つの特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は非水素部分であり、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は水素であり、これは式ＶＩＩＩ：
【００５８】
【化１８】
2014218519.tif 000023
（式中、Ｒ１は式Ｉについて定義した通りである）
で表される。
【００５９】
１つの特定の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は非水素部分であり、Ｒ５およびＲ６は水素であり、これは式ＩＸ：
【００６０】
【化１９】
2014218519.tif 000024
（式中、Ｒ１は式Ｉについて定義した通りである）
で表される。
【００６１】
１つの特定の実施形態では、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６は非水素部分であり、Ｒ３およびＲ５は水素であり、これは式Ｘ：
【００６２】
【化２０】
2014218519.tif 000025
（式中、Ｒ１は式Ｉについて定義した通りである）
で表される。
【００６３】
一実施形態では、Ｒ２は水素、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキルまたは−ＮＯ２であり、他の態様では、この実施形態は式ＩＩ−Ｘを有する。他の実施形態では、Ｒ２は水素、フルオロ、クロロ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ３、シクロヘキシルまたは−ＮＯ２であり、他の態様では、この実施形態は式ＩＩ−Ｘを有する。
【００６４】
一実施形態では、Ｒ３は水素、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルであり、他の態様では、この実施形態は式ＩＩ−Ｘを有する。他の実施形態では、Ｒ３は水素、フルオロ、クロロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ３または−Ｓ−ＣＨ３であり、他の態様では、この実施形態は式ＩＩ−Ｘを有する。
【００６５】
一実施形態では、Ｒ４は水素、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、他の態様では、この実施形態は式ＩＩ−Ｘを有する。他の実施形態では、Ｒ４は水素、フルオロ、クロロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−Ｏ−ＣＨ３であり、他の態様では、この実施形態は式ＩＩ−Ｘを有する。
【００６６】
一実施形態では、Ｒ５は水素、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、他の態様では、この実施形態は式ＩＩ−Ｘを有する。他の実施形態では、Ｒ５は水素、フルオロ、クロロ、−ＣＨ３または−Ｏ−ＣＨ３であり、他の態様では、この実施形態は式ＩＩ−Ｘを有する。
【００６７】
一実施形態では、Ｒ６は水素、ハロまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、他の態様では、この実施形態は式ＩＩ−Ｘを有する。他の実施形態では、Ｒ６は水素、フルオロ、クロロまたは−ＣＨ３であり、他の態様では、この実施形態は式ＩＩ−Ｘを有する。
【００６８】
さらに他の実施形態では、Ｒ４とＲ５は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成しているかまたはＲ５とＲ６は一緒になって−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−を形成しており、これはそれぞれ式ＸＩａおよびＸＩｂ：
【００６９】
【化２１】
2014218519.tif 000026
（式中、Ｒ１は式Ｉについて定義した通りである）
で表される。
【００７０】
さらに、興味のある具体的な式Ｉの化合物には、以下の実施例で示す化合物が含まれ、また薬学的に許容されるその塩も含まれる。
【００７１】
定義
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを説明する場合、以下の用語は、別段の表示のない限り、以下の意味を有する。さらに、本明細書で用いる、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、使用の文脈で明らかな別の表示がない限り、対応する複数形を含む。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語は包含的なものであり、そこで挙げた要素以外の追加の要素があり得ることを意味する。
【００７２】
「薬学的に許容される（もの）」という用語は、本発明で用いる場合、生物学的にあるいはそれ以外で許容されないものではない物質を指す。例えば、「薬学的に許容される担体」という用語は、組成物中に混ぜ込むことができ、許容されない生物学的作用を引き起こすかまたは許容されない仕方でその組成物の他の成分と相互作用をすることなく、患者に投与することができる物質を指す。そうした薬学的に許容される物質は一般に、毒物学的試験および製造試験で必要な基準に適合しており、それらには、米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって適切な不活性成分であると認定されている物質が含まれる。
【００７３】
「薬学的に許容される塩」という用語は、哺乳動物などの患者に投与するのに許容される塩基または酸から調製される塩（例えば、所与の投与形態で許容される哺乳動物安全性を有する塩）を意味する。しかし、患者への投与を目的としていない中間体の塩などの本発明に包含される塩は、薬学的に許容される塩である必要はないことを理解されたい。薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機または有機の塩基および薬学的に許容される無機または有機の酸から誘導することができる。さらに、式Ｉの化合物がアミンなどの塩基性部分とカルボン酸などの酸性部分の両方を含む場合、両性イオンが形成され得、それらは、本明細書で用いる「塩」という用語に含まれる。薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩には、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩などが含まれる。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩には、置換アミン、環状アミン、天然由来のアミンなど、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｅ）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む第１、第２および第３アミンの塩が含まれる。薬学的に許容される無機酸から誘導される塩には、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素酸（臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸またはヨウ化水素酸）、硝酸、リン酸、スルファミン酸および硫酸の塩が含まれる。薬学的に許容される有機酸から誘導される塩には、脂肪族ヒドロキシル酸（例えば、クエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸および酒石酸）、脂肪族モノカルボン酸（例えば、酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸およびトリフルオロ酢酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸）、芳香族カルボン酸（例えば、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチシン酸、馬尿酸およびトリフェニル酢酸）、芳香族ヒドロキシル酸（例えば、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸および３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸）、アスコルビン酸、ジカルボン酸（例えば、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸およびコハク酸）、グルクロン酸（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ）、マンデル酸、粘液酸、ニコチン酸、オロチン酸、パモン酸、パントテン酸、スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸（ｃａｍｐｈｏｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、エジシル酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）、キシナホ酸などの塩���含まれる。
【００７４】
「溶媒和物」という用語は、溶質、例えば式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の１つまたは複数の分子と、溶媒の１つまたは複数の分子によって形成される複合体または凝集体を意味する。そうした溶媒和物は一般に、実質的に一定の溶質と溶媒のモル比を有する結晶性固体である。代表的な溶媒の例には、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが含まれる。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。
【００７５】
「治療有効量」という用語は、それを必要とする患者に投与したとき治療を達成するのに十分な量、すなわち、所望の治療効果を得るのに必要な薬物の量を意味する。例えば、神経因性疼痛を治療するための治療有効量は、例えば、神経因性疼痛の症状を低減、抑制、排除または防止するか、あるいは神経因性疼痛の元にある原因を治療するのに必要な化合物の量である。他方、「有効量」という用語は、望ましい結果を得るのに十分な量を意味し、その結果は必ずしも治療結果である必要はない。例えば、ノルエピネフリントランスポーターを含む系を検討する場合、「有効量」は、ノルエピネフリン再取込みを阻害するのに必要な量であってよい。
【００７６】
本明細書で用いる「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、以下の（ａ）疾患または医学的状態（ｍｅｄｉｃａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）が生じることを防止すること、すなわち患者の予防治療；（ｂ）患者の疾患または医学的状態を改善する、すなわち、疾患または医学的状態を排除するかまたはその退縮をもたらすこと；（ｃ）患者の疾患または医学的状態を抑制する、すなわち、疾患または医学的状態の進行を遅延させるかまたはその進行を止めること；あるいは（ｄ）患者の疾患または医学的状態の症状を緩和させること、のうちの１つまたは複数を含む、哺乳動物（特にヒト）などの患者における疾患または医学的状態（神経因性疼痛など）の治療または処置を意味する。例えば、「神経因性疼痛を治療する」という用語は、神経因性疼痛の発症を予防し、神経因性疼痛を改善し、神経因性疼痛を抑制し、神経因性疼痛の症状を緩和することを含む。「患者」という用語は、治療または疾患予防を必要としており、特定の疾患または医学的状態の疾患予防または治療を現在施されているヒトなどの哺乳動物、ならびに、本発明の化合物が、アッセイ、例えば動物モデルで評価されるかまたは使用されている試験対象を含むものとする。
【００７７】
「アルキル」という用語は、直鎖状または分岐状であってよい一価の飽和炭化水素基を意味する。別段の定義のない限り、そうしたアルキル基は一般に１〜１０個の炭素原子を含み、それらには、例えば、−Ｃ１〜２アルキル、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ１〜８アルキルが含まれる。代表的なアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが含まれる。
【００７８】
「アルケニル」という用語は、直鎖状または分岐状であってよく、少なくとも１個、一般に１、２または３個の炭素−炭素二重結合を有する一価の不飽和炭化水素基を意味する。別段の定義のない限り、そうしたアルケニル基は一般に２〜１０個の炭素原子を含み、それらには、例えば−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜６アルケニルおよび−Ｃ２〜１０アルケニルが含まれる。代表的なアルケニル基には、例えばエテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブタ−２−エニル、ブタ−３エニル、ｎ−ヘキサ−３−エニルなどが含まれる。
【００７９】
「アルキニル」という用語は、直鎖状または分岐状であってよく、少なくとも１個、一般に１、２または３個の炭素−炭素三重結合を有する一価の不飽和炭化水素基を意味する。別段の定義のない限り、そうしたアルキニル基は一般に２〜１０個の炭素原子を含み、それらには、例えば−Ｃ２〜４アルキニル、−Ｃ３〜６アルキニルおよび−Ｃ３〜１０アルキニルが含まれる。代表的なアルキニル基には、例えばエチニル、プロポ−２−イニル（ｎ−プロピニル）、ｎ−ブタ−２−イニル、ｎ−ヘキサ−３−イニルなどが含まれる。
【００８０】
「シクロアルキル」という用語は、一価の飽和炭素環式炭化水素基を意味する。別段の指定のない限り、そうしたシクロアルキル基は一般に３〜１０個の炭素原子を含み、例えば−Ｃ３〜５シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−Ｃ３〜８シクロアルキルを含む。代表的なシクロアルキル基には、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。
【００８１】
本明細書で使用する特定の用語について特定の炭素原子数を意図しようとする場合、その炭素原子数をその用語の前に下付き文字として示す。例えば、「−Ｃ１〜６アルキル」という用語は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、「−Ｃ３〜８シクロアルキル」という用語は３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。ここでその炭素原子は許容される任意の立体配置にある。
【００８２】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００８３】
本明細書で使用するすべての他の用語は、それに属する技術分野の技術者によって理解されているようなその通常の意味を有するものとする。
【００８４】
一般的な合成手順
本発明の化合物は、一般的方法、実施例で示す手順を用いる、または当業者に公知の方法、試薬および出発原料を用いることによって、容易に入手可能な出発原料から調製することができる。以下の手順は本発明の特定の実施形態を例示するが、本発明の他の実施形態は、同じかもしくは同様の方法を用いるか、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発原料を用いて同様に調製することができることを理解されたい。典型的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応のモル比、溶媒、圧力等）が与えられている場合、別段の言及のない限り、他のプロセス条件も用いることができることも理解されよう。最適の反応条件は、具体的な反応物、溶媒および使用する量などの種々の反応パラメーターに応じて一般に変わることになるが、当業者は、通常の最適化手法を用いて適切な反応条件を容易に決定することができる。
【００８５】
さらに、当業者に明らかなように、特定の官能基が望ましくない反応を受けることを阻止するために、慣用的な保護基を必要とするか、またはそれが望ましいことがある。特定の官能基に適した保護基、ならびに、そうした官能基の保護および脱保護に適した条件および試薬の選択は当業者に周知である。望むなら、本明細書で説明する手順で例示されるもの以外の保護基を用いることができる。例えば、多くの保護基、ならびにその導入および取外しが、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９年、およびそこに引用された文献に記載されている。
【００８６】
より具体的には、以下のスキームにおいて、Ｐは「アミノ保護基」を表し、これは、アミノ基での望ましくない反応を阻止するのに適した保護基を意味するために本明細書で使用する用語である。代表的なアミノ保護基には、これらに限定されないが、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミルなどが含まれる。存在する場合、保護基を取り外すために標準的な脱保護の手法および試薬、例えばＤＣＭ中のＴＦＡまたは１，４−ジオキサン、メタノールもしくはエタノール中のＨＣｌが用いられる。例えば、ＢＯＣ基は、塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸性試薬を用いて取り外すことができるが；Ｃｂｚ基は、アルコール溶媒中、Ｈ２（１気圧）、１０％Ｐｄ／Ｃなどの接触水素化条件を用いることによって取り外すことができる。
【００８７】
これらのスキームで使用するのに適した不活性希釈剤または溶媒には、例として、これらに限定されないが、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）などが含まれる。
【００８８】
すべての反応は、約−７８℃〜１１０℃の範囲内の温度、例えば室温で一般に実施される。反応はそれが完了するまで、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および／またはＬＣＭＳを用いてモニターすることができる。反応は数分で終わることも、数時間かかることもあるが、一般に１〜２時間、最大で４８時間、または数日間、例えば最大で３〜４日間かかる。反応が完了したら、所望の生成物を得るために、得られた混合物または反応生成物をさらに処理することができる。例えば、得られた混合物または反応生成物を、以下の手順、すなわち、希釈（例えば、飽和ＮａＨＣＯ３を用いて）；抽出（例えば、酢酸エチル、ＣＨＣｌ３、ＤＣＭ、ＨＣｌ水溶液を用いて）；洗浄（例えば、ＤＣＭ、ＮａＣｌ飽和水溶液またはＮａＨＣＯ３飽和水溶液を用いて）；脱水（例えば、ＭｇＳＯ４もしくはＮａ２ＳＯ４を用いて、または真空下で）；濾過；濃縮（例えば、真空下で）；再溶解（例えば、１：１酢酸：Ｈ２Ｏ溶液中に）；および／または精製（例えば、分取ＨＰＬＣ、逆相分取ＨＰＬＣまたは結晶化により）の１つまたは複数にかけることができる。
【００８９】
例示すると、式Ｉの化合物ならびにその塩は、以下のスキームならびに実施例で示す手順の１つまたは複数によって調製することができる。スキームで示す＊キラル中心はＳ型またはＲ型であることは公知であり、それにしたがって表示される。しかし、＊＊キラル中心は明確には分かっておらず、ジアステレオマー中間体（保護アルコール）の混合物の逆相ＨＰＬＣによる第１の溶出ピークをもとにしてＲ型またはＳ型と表される。そうしたキラル第二アルコールの立体化学的な割り当ては、確立されているＭｏｓｈｅｒエステル解析法を用いて実施することができる（例えばＤａｌｅおよびＭｏｓｈｅｒ（１９６９年）Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ３４巻（９号）：２５４３〜２５４９頁を参照されたい）。＊キラル中心がＳ型であることが公知である化合物については、第１の溶出ピークは＊＊キラル中心でＳ型と指定され、第２の溶出ピークは＊＊キラル中心でＲ型と指定された。＊キラル中心がＲ型であることが公知である化合物については、第１の溶出ピークは＊＊キラル中心でＲ型と指定され、第２の溶出ピークは＊＊キラル中心でＳ型と指定された。さらに、これらのスキームは１つの特定の立体異性体の形成を例示するが、異なる立体化学を有する出発原料を用いることによって、他の立体異性体を同様の仕方で作製することができる。
【００９０】
【化２２】
2014218519.tif 000027
式Ｉの化合物は、求核的芳香族置換反応（ＳＮＡｒ）を用いて、適切なアルコール出発物と所望の任意選択で置換されたフルオロベンゼンを反応させることによって調製することができる。この反応は一般に、ＤＭＦなどの溶媒中、水素化ナトリウム（ＮａＨ）を用いて実施される。次いで脱保護して所望の式Ｉの化合物を得る。
【００９１】
【化２３】
2014218519.tif 000028
式Ｉの化合物は、アルコール出発物および任意選択の置換フェノールの光延カップリング反応（ＭｉｔｓｕｎｏｂｕおよびＹａｍａｄａ（１９６７年）Ｍ．  Ｂｕｌｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ＪＰＮ．  ４０巻：２３８０〜２３８２頁）を用いて調製することもできる。この反応は一般に、標準的な光延カップリング条件を用い、ジエチルアゾジカルボキシレートまたはジイソプロピルアゾジカルボキシレートなどのアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンなどのホスフィン触媒を含む酸化還元系を用いて実施する。次いで脱保護して所望の式Ｉの化合物を得る。
【００９２】
【化２４】
2014218519.tif 000029
式Ｉの化合物は、適切なアルコール出発物のラセミ混合物を、ウルマン反応条件下、任意選択で置換されたヨードベンゼンとカップリングさせて式Ｉの化合物のラセミ混合物を提供することによっても調製することができる。ウルマン反応は一般に、トルエンまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中、ヨウ化銅（Ｉ）／１，１０−フェナントロリン触媒および炭酸セシウムなどの塩基の存在下で実施される。キラル分離し、次いで脱保護して所望の式Ｉの立体異性体を得る。あるいは、ラセミ生成物をまず脱保護し、次いで順相キラルＨＰＬＣにより分離することができる。
【００９３】
アルコール出発物は、（Ｓ）−３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）媒介酸化させて（Ｓ）−３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得ることによって調製することができる。
【００９４】
【化２５】
2014218519.tif 000030
この方法は、酸化の際に起こり得るラセミ化の量を最少化することにより特に有用なものとなる。ＰがＢｏｃまたはベンジルである３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルは市販されている。あるいは、（Ｓ）−３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルは、第一アルコールをアルデヒドに転換するのに適した任意の酸化剤を用いて酸化させることができる。代表的な酸化剤には、例えばジメチルスルホキシド、Ｃｏｌｌｉｎ’ｓ試薬、Ｃｏｒｅｙ’ｓ試薬、重クロム酸ピリジニウムなどが含まれる。次のステップは、ホルミル化合物とグリニャール試薬、Ｒ１−ＭｇＸ（Ｘは例えばクロロまたはブロモである）とのグリニャール反応を含む。このステップは一般に、標準的なグリニャール反応条件を用いて実施される。グリニャール試薬の例には、プロピルマグネシウムクロリド（Ｒ１はプロピルである）、シクロプロピルマグネシウムブロミド（Ｒ１はシクロプロピルである）、エチニルマグネシウムブロミド（Ｒ１は−Ｃ３〜６アルキニルである）などが含まれる。（Ｒ，Ｒ）および（Ｒ，Ｓ）アルコール出発物は、（Ｒ）−３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルとしても公知である（Ｒ）−Ｂｏｃ−３−ピロリジンメタノールを用いて同様の仕方で調製することができる。
【００９５】
望むなら、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、遊離の酸または塩基の形態の式Ｉの化合物を薬学的に許容される塩基または酸と接触させることによって調製することができる。
【００９６】
本明細書で説明する中間体のいくつかは新規なものであると考えられ、したがって、例えば式ＸＩの化合物：
【００９７】
【化２６】
2014218519.tif 000031
（式中、Ｐはアミノ保護基、具体的にはｔ−ブトキカルボニル（ＢＯＣ）を表し、Ｒ１およびＲ２〜６は式Ｉについて定義した通りである）
またはその塩を含むそうした化合物を本発明の他の態様として提供する。本発明の１つの実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＩの化合物を脱保護して式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供することによって調製することができる。
【００９８】
代表的な本発明の化合物またはその中間体を調製するための具体的な反応条件および他の手順に関するさらなる詳細は、本明細書で示す実施例において説明する。
【００９９】
有用性
本発明の化合物は、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害活性を有する。したがって、これらの化合物は、一緒になったセロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）として治療的有用性を有する。一実施形態では、本発明の化合物は、等しいまたはほぼ等しいセロトニン再取込み阻害活性とノルエピネフリン再取込み阻害の活性を有する。
【０１００】
化合物の阻害定数（Ｋｉ）は、放射性リガンド結合アッセイにおいて、放射性リガンドが存在しなかったらトランスポーターの５０％を占めるであろうリガンドの濃度である。Ｋｉ値は、アッセイ１で説明するようにして、放射性リガンド結合試験により、３Ｈ−ニソキセチン（ノルエピネフリントランスポーター、ＮＥＴのため）および３Ｈ−シタロプラム（セロトニントランスポーター、ＳＥＲＴのため）を用いて測定することができる。これらのＫｉ値を、チェン−プラソフ式（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）を用いた結合アッセイでのＩＣ５０値および放射性リガンドのＫｄから導出する（Ｃｈｅｎｇ  ＆  Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３年）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２巻（２３号）：３０９９〜３１０８頁）。機能的ＩＣ５０値は、アッセイ２で示すような取込みの機能阻害アッセイで測定することができる。これらのＩＣ５０値を、チェン−プラソフ式およびトランスポーターについての伝達物質のＫｍを用いてＫｉ値に変換させることができる。しかし、アッセイで用いる神経伝達物質濃度（５−ＨＴ、ＮＥまたはＤＡ）が、それぞれのトランスポーターについてのそのＫｍよりずっと小さいので、アッセイ２で説明する取込みアッセイ条件は、数学的変換が望ましい場合、ＩＣ５０値がＫｉ値と非常に近接しているということに留意すべきである。一実施形態では  本発明の化合物は、０．１〜１００の範囲のＳＥＲＴ  Ｋｉ／ＮＥＴ  Ｋｉを示し；他の実施形態では、０．３〜１００の範囲のＳＥＲＴ  Ｋｉ／ＮＥＴ  Ｋｉを示し；さらに他の実施形態では、０．３〜１０の範囲のＳＥＲＴ  Ｋｉ／ＮＥＴ  Ｋｉを示す。
【０１０１】
セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害の別の尺度はｐＩＣ５０値である。一実施形態では、本発明の化合物は、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害ｐＩＣ５０値≧７を有し、他の実施形態では、本発明の化合物は、セロトニン再取込み阻害ｐＩＣ５０値≧７およびノルエピネフリン再取込み阻害ｐＩＣ５０値≧８を有し、さらに他の実施形態では、本発明の化合物は、セロトニン再取込み阻害ｐＩＣ５０値≧８およびノルエピネフリン再取込み阻害ｐＩＣ５０値≧７を有し、他の実施形態では、本発明の化合物は、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害ｐＩＣ５０値≧８を有する。１つの特定の実施形態では、そうした化合物は式ＩＩ〜ＩＶを有する。
【０１０２】
他の実施形態では、本発明の化合物は、ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）に対してより、ＳＥＲＴおよびＮＥＴの阻害に対して選択的である。例えば、この実施形態では、特に興味のある本発明の化合物は、ＤＡＴに対する結合親和力より少なくとも５倍高いか、またはＤＡＴに対してより少なくとも１０倍高いか、またはＤＡＴに対してより少なくとも２０もしくは３０倍高い、ＳＥＲＴおよびＮＥＴに対する結合親和力を示すものである。他の実施形態では、それらの化合物は有意なＤＡＴ阻害を示さない。さらに他の実施形態では、７９４ｎＭの濃度で測定した場合、それらの化合物は５０％未満のＤＡＴ活性阻害率を示す。用いるアッセイ条件下で、≦５０％の阻害率を示す化合物は、ＤＡＴで≦６．１の推定ｐＫｉ値を有する。
【０１０３】
さらに他の実施形態では本発明の化合物は、ドーパミン再取込み阻害活性ならびにセロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害活性を有する。例えば、この実施形態では、特に興味のある化合物は、ＳＥＲＴおよびＮＥＴで８．０以上のｐＩＣ５０を示し、ＤＡＴで７．０以上のｐＩＣ５０を示すものである。
【０１０４】
いくつかのケースでは、本発明の化合物は、弱いセロトニン再取込み阻害活性かまたは弱いノルエピネフリン再取込み阻害活性を有することができることに留意されたい。これらのケースでは、当業者は、そうした化合物がそれでも、それぞれ主にＮＥＴ阻害剤かまたはＳＥＲＴ阻害剤としての有用性、あるいは研究用のツールとしての有用性を有することを理解されよう。
【０１０５】
本発明の化合物のセロトニンおよび／またはノルエピネフリン再取込み阻害活性を決定するための例示的アッセイには、例としてであり限定的なものではないが、例えばアッセイ１およびＴｓｕｒｕｄａら、（２０１０年）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、６１巻（２号）、１９２〜２０４頁で説明するようなＳＥＲＴおよびＮＥＴ結合を測定するアッセイが含まれる。さらに、これは、アッセイ１で説明するものなどのアッセイにおけるＤＡＴの結合および取込みのレベルを理解するのに有用である。有用な二次的アッセイには、アッセイ２で説明するような、それぞれのヒトまたはラット組代えトランスポーター（ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴまたはｈＤＡＴ）を発現する細胞中へのセロトニンおよびノルエピネフリン取込みの阻害を測定するための神経伝達物質取込みアッセイ、およびアッセイ３で説明するような組織中のインビボでのＳＥＲＴ、ＮＥＴおよびＤＡＴの占有率を決定するために用いられるエクスビボでの放射性リガンド結合および神経伝達物質取込みアッセイが含まれる。試験化合物の薬理学的特性を評価するのに有用な他のアッセイには、アッセイ４に挙げたものが含まれる。インビボでの例示的アッセイには、神経因性疼痛の治療のための臨床的効能の信頼できる予測材料である、アッセイ５で説明するホルマリン足試験、およびアッセイ６で説明する脊髄神経結紮モデルが含まれる。上記アッセイは、本発明の化合物の治療的有用性、例えば神経因性疼痛軽減活性を決定するのに有用である。本発明の化合物の他の特性および有用性は、当業者に周知のインビトロおよびインビボでの様々なアッセイを用いて実証することができる。
【０１０６】
本発明の化合物は、モノアミントランスポーター機能の制御が関与する医学的状態、特に、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込みの阻害によってまたはそれに応答して媒介される状態の治療および／または予防に有用であることが期待される。したがって、治療有効量の本発明のセロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤を投与することによって、セロトニンおよび／またはノルエピネフリントランスポーターの阻害により治療される疾患または障害に苦しむ患者を治療できると期待される。そうした医学的状態には、例として、神経因性疼痛、線維筋痛症および慢性疼痛などの疼痛性障害、大うつ病などの抑うつ障害、不安障害などの情動障害、注意欠陥過活動性障害、ならびに認知症などの認知障害および腹圧性尿失禁が含まれる。
【０１０７】
用量当たりに投与される活性薬剤の量または１日当たりに投与されるその全量は、予め決めるか、あるいは患者の状態の特徴および重篤度、治療を受ける状態、患者の年齢、体重および全体的な健康、その活性薬剤に対する患者の耐性、投与経路、活性薬剤の活性、効能、薬物動態学および毒物学的プロファイルなどの薬理学的考慮事項ならびに投与される任意の二次的薬剤などを含む多くの要素を考慮して個々の患者ベースで決定することができる。疾患または医学的状態（神経因性疼痛など）に苦しむ患者の治療は、所定の投薬量、または担当医によって決められる投薬量で開始され、その疾患または医学的状態の症状を予防、改善、抑制または軽減するのに必要な期間続行されることになる。そうした治療を受ける患者は一般に、治療効果を判断するために定常的なベースでモニターされる。例えば、神経因性疼痛の治療において、治療効果の尺度には、患者の睡眠パターン、仕事への参画、運動や歩行の能力等の改善を評価することが含まれる。点数をベースにして行う痛みスケールも、患者の痛みの程度を評価する助けとして用いることができる。本明細書で記載する他の疾患および状態のための指標は当業者に周知であり、担当医はこれを容易に入手することができる。医師による継続的なモニタリングは、最適量の活性薬剤を所与の任意の時間に投与するのを確実にし、また、治療期間の判断を容易にすることになる。二次的薬剤も投与する場合、その選択、投薬量および治療期間も調節する必要があるので、そうしたモニタリングは特に有益である。このようにして、所望の有効性を示す最少量の活性薬剤が投与され、さらに、疾患または医学的状態を首尾よく治療するのに必要な限りにおいてのみ治療が続行されるように、治療レジメンおよび投薬スケジュールを治療の過程で調節することができる。
【０１０８】
疼痛性障害
ＳＮＲＩは、痛みを伴う糖尿病性ニューロパシー（デュロキセチン、Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら、（２００５年）Ｐａｉｎ１１６巻：１０９〜１１８頁；ベンラファクシン、Ｒｏｗｂｏｔｈａｍら、（２００４年）Ｐａｉｎ１１０巻：６９７〜７０６頁）、線維筋痛症（デュロキセチン、Ｒｕｓｓｅｌｌら（２００８年）Ｐａｉｎ１３６巻（３号）：４３２〜４４４頁；ミルナシプラン、Ｖｉｔｔｏｎら、（２００４年）Ｈｕｍａｎ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ１９巻：Ｓ２７〜Ｓ３５頁）および片頭痛（ベンラファクシン、Ｏｚｙａｌｃｉｎら、（２００５年）Ｈｅａｄａｃｈｅ４５巻（２号）：１４４〜１５２頁）などの疼痛に対して薬効を有することが分かっている。したがって、本発明の一実施形態は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む疼痛性障害を治療するための方法に関する。一般に、その治療有効量は、その疼痛を軽減するのに十分な量である。疼痛性障害には、例示すると、急性疼痛、持続痛、慢性疼痛、炎症性痛覚および神経因性疼痛が含まれる。より具体的には、これらには、関節炎；慢性腰痛を含む背痛；腫瘍を含む癌に関連した疼痛（例えば、骨痛、頭痛、顔面痛または内臓痛）および癌治療に付随する疼痛（例えば、化学治療後症候群（ｐｏｓｔ−ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、慢性術後疼痛症候群（ｐｏｓｔ−ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｐａｉｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）および放射線照射後症候群（ｐｏｓｔ−ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ））；手根管症候群；線維筋痛症；慢性緊張性頭痛を含む頭痛；多発筋痛、関節リウマチおよび変形性関節症に付随する炎症；片頭痛；複合性局所疼痛症候群を含む神経因性疼痛；全身疼痛；術後疼痛；肩の痛み；脳卒中後の疼痛を含む中心性疼痛症候群ならびに脊髄損傷および多発性硬化症に付随する疼痛；幻肢痛；パーキンソン病に付随する疼痛；ならびに内臓痛（例えば、過敏性腸症候群）に付随するかまたはそれによって引き起こされる疼痛が含まれる。特に興味のあるものは、糖尿病性の末梢性ニューロパシー（ＤＰＮ）、ＨＩＶ関連ニューロパシー、帯状疱疹後神経痛（ｐｏｓｔ−ｈｅｒｐｅｔｉｃ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ（ＰＨＮ））および化学治療誘発性末梢性ニューロパシーを含む神経因性疼痛の治療である。神経因性疼痛などの疼痛性障害を治療するために使用する場合、本発明の化合物を、抗痙攣薬、抗うつ薬、筋肉弛緩剤、ＮＳＡＩＤ、オピオイドアゴニスト、選択的セロトニン再取込み阻害剤、ナトリウムチャネルブロッカーおよび交感神経遮断薬を含む他の治療薬と併用して投与することができる。これらの部類に包含される化合物の例を本明細書で説明する。
【０１０９】
抑うつ障害
本発明の他の実施形態は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む抑うつ障害を治療するための方法に関する。一般に、その治療有効量は、その抑うつ症を軽減し、一般的な意味での健康を提供するのに十分な量である。抑うつ障害の例には、例示のためであってこれらに限定されないが、アルツハイマー病、双極性障害、癌、児童虐待、不妊症、パーキンソン病、心筋梗塞後（ｐｏｓｔｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）および精神病に付随する抑うつ症；気分変調；不機嫌または過敏性の老人性症候群（ｇｒｕｍｐｙ  ｏｒ  ｉｒｒｉｔａｂｌｅ  ｏｌｄ  ｍａｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；誘発性抑うつ症；大うつ病；小児抑うつ症；閉経後抑うつ症；分娩後抑うつ症；再発性抑うつ症；単一エピソード抑うつ症；およびサブシンドローム症候性抑うつ症（ｓｕｂｓｙｎｄｒｏｍａｌ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）が含まれる。特に興味深いものは大うつ病の治療である。抑うつ障害を治療するために用いる場合、本発明の化合物を、抗うつ薬および二重セロトニン−ノルエピネフリン再取込み阻害剤を含む他の治療薬と併用して投与することができる。これらの部類に包含される化合物の例を本明細書で説明する。
【０１１０】
情動障害
本発明の他の実施形態は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む情動障害を治療するための方法に関する。情動障害の例には、例示のためであってこれらに限定されないが、全般性不安障害などの不安障害；回避性人格障害；神経性無食欲症、神経性大食症および肥満などの摂食障害；強迫性障害；パニック障害；回避性人格障害および注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）などの人格障害；心的外傷後ストレス症候群；広場恐怖症などの恐怖症、ならびに単一および他の特定恐怖症および社会恐怖症；月経前症候群；統合失調症および躁病などの精神異常；季節性情動障害；早漏、男性のインポテンスおよび女性の性的興奮障害などの女性の性的機能不全を含む性的機能不全；社会不安障害；ならびにアルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、ヘロイン、ニコチンおよびフェノバルビタールへの依存症などの化学的依存症ならびにこれらの依存症に起因し得る禁断症候群を含む薬物乱用障害が含まれる。情動障害を治療するために使用する場合、本発明の化合物を、抗うつ薬を含む他の治療薬と併用して投与することができる。これらの部類に包含される化合物の例を本明細書で説明する。
【０１１１】
１０倍ＮＥＴ選択性であるアトモキセチンは、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）の治療用に承認されており、臨床研究によれば、ＳＮＲＩ、ベンラファクシンもＡＤＨＤの治療に薬効を有することができると報告されている（Ｍｕｋａｄｄｅｓら、（２００２年）Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．１２巻（Ｓｕｐｐ  ３）：４２１頁）。したがって、本発明の化合物は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することによって、注意欠陥過活動性障害を治療するための方法においても有用であると期待される。抑うつ症を治療するために使用する場合、本発明の化合物を、抗うつ薬を含む他の治療薬と併用して投与することができる。これらの部類に包含される化合物の例を本明細書で説明する。
【０１１２】
認知障害
本発明の他の実施形態は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む認知障害を治療するための方法に関する。認知障害の例には、例示のためであってこれらに限定されないが、変性認知症（例えば、アルツハイマー病、クロイツフェルトヤコブ病、ハンチントン舞踏病（Ｈｕｎｔｉｎｇｄｏｎ’ｓ  ｃｈｏｒｅａ）、パーキンソン病、ピック病および老人性認知症）、血管性認知症（例えば、多発脳梗塞性認知症）、ならびに頭蓋内占拠性病変、外傷性傷害、感染症および関連状態（ＨＩＶ感染症を含む）、代謝、毒素、酸素欠乏およびビタミン欠乏に付随する認知症を含む認知症；加齢性記憶障害、健忘障害および加齢性認識衰退などの加齢に付随する軽度認識障害が含まれる。認知障害を治療するために用いる場合、本発明の化合物を、アルツハイマー病治療薬およびパーキンソン病治療薬を含む他の治療薬と併用して投与することができる。これらの部類に包含される化合物の例を本明細書で説明する。
【０１１３】
他の障害
ＳＮＲＩは、腹圧性尿失禁の治療に有効であることも分かっている（Ｄｍｏｃｈｏｗｓｋｉ（２００３年）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ  １７０巻（４号）：１２５９〜１２６３頁）。したがって、本発明の他の実施形態は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む腹圧性尿失禁を治療するための方法に関する。腹圧性尿失禁を治療するために用いる場合、本発明の化合物を、抗痙攣薬を含む他の治療薬と併用して投与することができる。これらの部類に包含される化合物の例を本明細書で説明する。
【０１１４】
デュロキセチン、ＳＮＲＩは、慢性疲労症候群におけるその効能を評価するための臨床試験を受けており、線維筋痛症の治療に有効であることが最近分かってきた（Ｒｕｓｓｅｌｌら（２００８年）Ｐａｉｎ１３６巻（３号）：４３２〜４４４頁）。ＳＥＲＴおよびＮＥＴを阻害するその能力のため、本発明の化合物はこの有用性をもつことも期待される。本発明の他の実施形態は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む慢性疲労症候群を治療するための方法に関する。
【０１１５】
シブトラミン、ノルエピネフリンおよびドーパミン再取込み阻害剤は、肥満を治療するのに有用であることが分かっている（Ｗｉｒｔｈら、（２００１年）ＪＡＭＡ２８６巻（１１号）：１３３１〜１３３９頁）。ＮＥＴを阻害するその能力のため、本発明の化合物はこの有用性をもつことも期待される。本発明の他の実施形態は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む肥満を治療するための方法に関する。
【０１１６】
デスベンラファクシン、ＳＮＲＩは、閉経に付随する血管運動症状を軽減することが分かっている（Ｄｅｅｃｈｅｒら、（２００７年）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ１４８巻（３号）：１３７６〜１３８３頁）。ＳＥＲＴおよびＮＥＴを阻害するその能力のため、本発明の化合物はこの有用性をもつことも期待される。本発明の他の実施形態は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む閉経に付随する血管運動症状を治療するための方法に関する。
【０１１７】
研究用のツール
本発明の化合物は、セロトニン再取込み阻害活性とノルエピネフリン再取込み阻害活性の両方を有するので、そうした化合物は、セロトニンまたはノルエピネフリントランスポーターを有する生体系または試料を研究または試験するための研究用のツールとしても有用である。セロトニンおよび／またはノルエピネフリントランスポーターを有する適切な任意の生体系または試料を、インビトロでもインビボでも実施できるそうした試験において使用することができる。そうした試験に適した代表的な生体系または試料には、これらに限定されないが、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織試料、摘出臓器、哺乳動物（マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒトなど）などが含まれる。哺乳動物が特に関心のあるものである。本発明の１つの特定の実施形態では、哺乳動物におけるセロトニン再取込みは、セロトニン再取込み阻害量の本発明の化合物を投与することによって阻害される。他の特定の実施形態では、哺乳動物におけるノルエピネフリン再取込みは、ノルエピネフリン再取込み阻害量の本発明の化合物を投与することによって阻害される。本発明の化合物は、そうした化合物を用いた生物学的アッセイを実施することにより、研究用のツールとしても使用することができる。
【０１１８】
研究用のツールとして使用する場合、セロトニントランスポーターおよび／またはノルエピネフリントランスポーターを含む生体系または試料を、一般に、セロトニン再取込み阻害量またはノルエピネフリン再取込み阻害量の本発明の化合物と接触させる。生体系または試料をその化合物に曝露した後、慣用的手順および装置を用いてセロトニン再取込みおよび／またはノルエピネフリン再取込みを阻害する効果を測定する。曝露ということは、細胞または組織をその化合物と接触させること、その化合物を腹腔内（ｉ．ｐ．）または静脈内（ｉ．ｖ．）投与により哺乳動物に投与することなどを含む。この測定ステップは応答を測定すること、すなわち定量分析を含むことも、また、観察すなわち定性分析を含むこともできる。応答の測定には、例えば、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込みアッセイなどの慣用的手順および装置を用いて、生体系または試料に対する化合物の効果を測定することが含まれる。アッセイ結果を用いて、活性レベル、ならびに望ましい結果を達成するのに必要な化合物量、すなわちセロトニン再取込み阻害およびノルエピネフリン再取込み阻害量を決定することができる。
【０１１９】
さらに、本発明の化合物を他の化合物を評価するための研究用のツールとして使用することができ、したがって、例えば、セロトニン再取込み阻害活性とノルエピネフリン再取込み阻害活性の両方を有する新規な化合物を発見するためのスクリーニングアッセイにも有用である。この仕方で、本発明の化合物をアッセイにおける標準品として使用して、試験化合物と本発明の化合物で得られた結果を比較し、もしあれば、おおよそ同等かまたはそれより優れた再取込み阻害活性を有する試験化合物を特定することができる。例えば、１つの試験化合物または一群の試験化合物についての再取込みデータを、本発明の化合物についての再取込みデータと比較して、所望の特性を有する試験化合物、例えば、もしあれば、おおよそ同等かまたはそれより優れた再取込み阻害活性を有する試験化合物を特定する。本発明のこの態様は、別の実施形態として、比較データの作成（適切なアッセイを用いて）と対象試験化合物を特定するための試験データの分析の両方を含む。したがって、試験化合物を、生物学的アッセイにおいて、（ａ）試験化合物で生物学的アッセイを実施して第１のアッセイ値を得るステップと；（ｂ）本発明の化合物で生物学的アッセイを実施して第２のアッセイ値を得るステップ（ステップ（ａ）はステップ（ｂ）の前か、後かまたはそれと同時に実施する）と；（ｃ）ステップ（ａ）からの第１のアッセイ値をステップ（ｂ）からの第２のアッセイ値と比較するステップとを含む方法で評価することができる。生物学的アッセイの例には、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込みアッセイが含まれる。
【０１２０】
医薬組成物および処方物
本発明の化合物は一般に、医薬組成物または処方物の形態で患者に投与される。そうした医薬組成物は、これらに限定されないが、経口、経直腸、経膣、経鼻、吸入、局所（経皮を含む）および非経口の投与方式を含む許容される任意の投与経路で患者に投与することができる。さらに、本発明の化合物は、例えば、１日複数用量（例えば、日に２、３または４回）、１日１回用量、１日２回用量、週１回用量などで経口投与することができる。特定の投与方式に適した任意の形態の本発明の化合物（すなわち、遊離塩基、薬学的に許容される塩、溶媒和物等）を、本明細書で論じる医薬組成物で使用できることを理解されよう。
【０１２１】
したがって、一実施形態では、本発明は薬学的に許容される担体および本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。組成物は、必要なら、他の治療薬および／または処方剤を含むことができる。組成物について論じる場合、「本発明の化合物」は、本明細書では、担体などの処方物の他の成分と区別されるように「活性薬剤」とも称される。したがって、「活性薬剤」という用語は、式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容されるその化合物塩および溶媒和物を含むことを理解されたい。
【０１２２】
本発明の医薬組成物は一般に治療有効量の本発明の化合物を含む。しかし、当業者は、その医薬組成物が、治療有効量を超える量（すなわちバルク組成物）または治療有効量より少ない量（すなわち、治療有効量を達成する複数回投与のために設計された個別の単位用量）を含むことができることを理解されよう。一般に、組成物は、約０．０１〜３０重量％、例えば約０．０１〜１０重量％を含む約０．０１〜９５重量％の活性薬剤を含むが、実際の量は、処方物自体、投与経路、投薬頻度などによって変わることになる。一実施形態では、経口剤形に適した組成物は、例えば約５〜７０重量％または約１０〜６０重量％の活性薬剤を含むことができる。
【０１２３】
任意の慣用的な担体または賦形剤を本発明の医薬組成物で用いることができる。具体的な担体もしくは賦形剤または担体もしくは賦形剤の組合せの選択は、特定の患者またはタイプの医学的状態もしくは病状を治療するのに用いられる投与方式に依存することになる。この関連で、特定の投与方式に適した組成物の製剤は、十分に製薬技術分野の技術者の範囲内である。さらに、そうした組成物で使用される担体または賦形剤は市販されている。さらに例を挙げると、慣用的な処方技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００年）；およびＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９年）に記載されている。
【０１２４】
薬学的に許容される担体として働くことができる物質の代表例には、これらに限定されないが、以下のものすなわち、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；トウモロコシでんぷんおよびジャガイモでんぷんなどのでんぷん；微結晶性セルロースなどのセルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；トラガカント粉末；モルト；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐薬用ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油類；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；クロロフルオロカーボンおよびハイドロフルオロカーボンなどの圧縮噴射ガス；ならびに医薬組成物に使用される他の非毒性の適合物質が含まれる。
【０１２５】
医薬組成物は一般に、活性薬剤を薬学的に許容される担体および１つまたは複数の任意選択の構成要素と完全にかつ密に混合またはブレンドして調製する。次いで得られた均一ブレンド混合物を、慣用的手順および装置を用いて錠剤、カプセル剤、丸薬、キャニスター、カートリッジ、ディスペンサーなどに成形するかまたは詰めることができる。
【０１２６】
一実施形態では、医薬組成物は経口投与に適している。１つの例示的投薬レジメンは、日に１回または２回投与される経口剤形であろう。経口投与に適した組成物は、それぞれ所定量の活性薬剤を含む、カプセル剤、錠剤、丸薬、トローチ剤、カシェ剤、糖衣錠、粉剤、顆粒剤；水系もしくは非水系液体中の液剤または懸濁剤；水中油型もしくは油中水型乳剤；エリキシル剤またはシロップ剤などの形態であってよい。
【０１２７】
固体剤形で（すなわち、カプセル剤、錠剤、丸薬などとして）経口投与しようとする場合、その組成物は一般に、活性薬剤、およびクエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなどの１つまたは複数の薬学的に許容される担体を含む。固体剤形は、でんぷん、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸などの充てん剤または増量剤；カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなどの結合剤；グリセロールなどの保湿剤；寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカでんぷん、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および／または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；パラフィンなどの溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）；四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；セチルアルコールおよび／またはグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；カオリンおよび／またはベントナイト粘土などの吸収剤；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよび／またはその混合物などの滑剤；着色剤；ならびに緩衝剤も含むことができる。
【０１２８】
離型剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、防腐剤および酸化防止剤も医薬組成物中に存在してよい。錠剤、カプセル剤、丸薬等のためのコーティング剤の例には、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートなどの腸溶コーティングに用いられるものが含まれる。薬学的に許容される酸化防止剤の例には、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性酸化防止剤；パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、αトコフェロールなどの油溶性酸化防止剤；およびクエン酸、エチレンジアミン４酢酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤などが含まれる。
【０１２９】
組成物は、例えば、様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを用いて、活性薬剤の遅延放出もしくは制御放出を提供するように処方することもできる。さらに、本発明の医薬組成物は乳白剤を含むことができ、それらが活性薬剤だけを放出するか、胃腸管の特定の部分で優先的に、任意選択で遅延した形で放出するように処方することができる。使用できる埋め込み型組成物の例には、重合物質およびワックスが含まれる。活性薬剤は、適切な場合、上記賦形剤の１つまたは複数を用いてマイクロカプセル化した形態であってもよい。
【０１３０】
経口投与のための適切な液体剤形には、例示すると、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は一般に、活性薬剤、ならびに不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（例えば、綿実、ラッカセイ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、キャスターおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにその混合物を含む。懸濁剤は、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントならびにその混合物などの懸濁化剤を含むことができる。
【０１３１】
経口投与しようとする場合、本発明の医薬組成物を単位剤形にパッケージ化することができる。「単位剤形」という用語は患者に投薬するのに適した物理的に離散した単位を指す。すなわち、各単位は単独か、または１つもしくは複数の追加の単位と併用して所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性薬剤を含む。例えば、各単位剤形はカプセル剤、錠剤、丸薬などであってよい。
【０１３２】
他の実施形態では、本発明の組成物は吸入投与に適しており、一般にエアロゾルまたは粉末の形態である。そうした組成物は通常噴霧器、乾燥粉末または定量吸入器などの周知の送達装置を用いて投与される。噴霧装置は、組成物を、患者の気道中に運ばれるミストとして噴霧する、高速の空気流を発生させる。例となる噴霧器処方物は、担体中に溶解されて溶液を形成しているか、微細化され、担体と一緒にされて吸い込み可能なサイズの微細化粒子の懸濁液を形成する活性薬剤を含む。乾燥粉末吸入器は、活性薬剤を、患者の吸気の際に気流中に分散される自由流動性粉末として投与する。例となる乾燥粉末処方物は、ラクトース、でんぷん、マンニトール、デキストロース、ポリ乳酸、ポリラクチド−コ−グリコリドおよびその組合せなどの賦形剤とドライブレンドされた活性薬剤を含む。定量吸入器は、圧縮噴射剤ガスを用いて一定量の活性薬剤を放出する。定量吸入器用処方物の例には、クロロフルオロカーボンまたはハイドロフルオロアルカンなどの液化した噴射剤中の活性薬剤の溶液または懸濁液を含む。そうした処方物の任意選択の成分には、エタノールまたはペンタンなどの共溶媒ならびにトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、レシチンおよびグリセリンなどの界面活性剤が含まれる。そうした組成物は一般に、活性薬剤、エタノール（存在する場合）および界面活性剤（存在する場合）を入れた適切な容器に冷却または加圧したハイドロフルオロアルカンを加えることによって調製される。懸濁剤を調製するためには、活性薬剤を微粉化し、次いで噴射剤と混合する。あるいは、懸濁剤処方物は、噴霧乾燥して活性薬剤の微粒子上に界面活性剤のコーティング物を施すことによって調製することができる。次いで、処方物を、吸入器の一部を構成するエアロゾルキャニスター中に詰め込む。
【０１３３】
本発明の化合物は、非経口で（例えば、皮下、静脈内、筋肉内または腹腔内注射で）投与することもできる。そうした投与のためには、活性薬剤は滅菌液剤、懸濁剤または乳剤で提供される。このような処方物を調製するための溶媒の例には、水、生理食塩水、プロピレングリコールなどの低分子量アルコール、ポリエチレングリコール、油類、ゼラチン、オレイン酸エチルなどの脂肪酸エステルなどが含まれる。典型的な非経口処方物は、活性薬剤のｐＨ４〜７滅菌水溶液である。非経口処方物は、１つまたは複数の可溶化剤、安定剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤も含むことができる。これらの処方物は、滅菌した注射用媒体、滅菌剤、濾過、照射（殺菌）または熱を用いて滅菌することができる。
【０１３４】
本発明の化合物は、公知の経皮送達系および賦形剤を用いて経皮で投与することもできる。例えば、化合物を、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン−２−オンなどの透過促進剤と混合し、パッチまたは同様の送達系中に組み込むことができる。望むなら、そうした経皮組成物中に、ゲル化剤、乳化剤および緩衝剤を含む追加の賦形剤を使用することができる。
【０１３５】
望むなら、本発明の化合物を、１つまたは複数の他の治療薬と併用して投与することができる。したがって、一実施形態では、本発明の組成物は、本発明の化合物と同時投与される他の薬物を任意選択で含むことができる。例えば、組成物は、アルツハイマー病治療薬、抗痙攣薬（ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃｓ）、抗うつ薬、パーキンソン病治療薬、二重セロトニン−ノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、オピオイドアゴニスト（オピオイド鎮痛薬）、選択的セロトニン再取込み阻害剤、ナトリウムチャネルブロッカー、交感神経遮断薬およびその組合せの群から選択される１つまたは複数の薬物（「二次的薬剤」とも称される）をさらに含むことができる。そうした治療薬の多くの例は当業界で周知であり、その例は本明細書に記載されている。本発明の化合物を二次的薬剤と組み合わせることによって、２つの活性成分だけを用いて、３つの治療、すなわち、セロトニン再取込み阻害活性、ノルエピネフリン再取込み阻害活性、および二次的薬剤に付随する活性（例えば、抗うつ薬活性）を実現することができる。２つの活性成分を含む医薬組成物は一般に、３つの活性成分を含む組成物より処方が容易であるため、そうした２成分組成物は、３つの活性成分を含む組成物より著しい利点を提供する。したがって、本発明のさらに他の態様では、医薬組成物は、本発明の化合物、第２の活性薬剤および薬学的に許容される担体を含む。第３、第４等の活性薬剤も組成物中に含めることができる。併用療法では、投与する本発明の化合物の量ならびに二次的薬剤の量は、単剤療法において通常投与される量より少なくすることができる。
【０１３６】
本発明の化合物を、第２の活性薬剤と物理的に混合して両方の薬剤を含む組成物を形成させることも；あるいは各薬剤を別々の区別できる組成物として存在させ、これを患者に同時または逐次的に投与することもできる。例えば、本発明の化合物を、慣用的手順および装置を用いて第２の活性薬剤と一緒にして本発明の化合物および第２の活性薬剤を含む活性薬剤の組合せを形成させることができる。さらに、活性薬剤を、薬学的に許容される担体と一緒にして本発明の化合物、第２の活性薬剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を形成させることができる。この実施形態では、一般にその組成物の成分を混合するかまたはブレンドして物理的混合物を作製する。次いでその物理的混合物を、本明細書で説明する経路のいずれかを用いて治療有効量で投与する。
【０１３７】
あるいは、活性薬剤を、患者に投与する前に、別々の区別できる状態にしておくことができる。この実施形態では、投与前に薬剤を物理的に混合はせず、同時かまたは別々の時間に別個の組成物として投与する。そうした組成物は、別々にパッケージ化するか、またはキット中で一緒にパッケージ化することができる。別々の時間に投与する場合、二次的薬剤は一般に、本発明の化合物の投与後２４時間以内に本発明の化合物の投与と同時〜投与後約２４時間までのどこかの範囲で投与される。これは逐次投与とも称される。したがって、本発明の化合物は、各活性薬剤について１つの錠剤で、他の活性薬剤と同時かまたは逐次的に経口で２つの錠剤を用いて投与することができる。ここで、逐次的とは、本発明の化合物の投与の後直ちにか、またはある所定時間後（例えば、１時間または３時間後）に投与することを意味してもよい。あるいは、その併用薬を異なる投与経路、すなわち、一方を経口で他方を吸入により投与することができる。
【０１３８】
一実施形態では、キットは、本発明の化合物を含む第１の剤形、および本明細書で示す二次的薬剤の１つまたは複数を含む少なくとも１つの追加の剤形を、本発明の方法を実行するのに十分な量で含む。第１の剤形と第２の（または第３等）の剤形は、患者における疾患または医学的状態を治療または予防するための治療有効量の活性薬剤を一緒に含む。
【０１３９】
含まれる場合、二次的薬剤は治療有効量で存在する、すなわち一般に、本発明の化合物と同時投与されたとき治療上の薬効をもたらす量で投与される。二次的薬剤は、薬学的に許容される塩、溶媒和物の形態であってよく、また任意選択で純粋な立体異性体などであってもよい。したがって、以下に示す二次的薬剤はそうしたすべての形態を含むものとし、これらは市販されているか、または慣用的手順および試薬を用いて調製することができる。
【０１４０】
代表的なアルツハイマー病治療薬には、これらに限定されないが、ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスティグミン、セレギリン、タクリンおよびその組合せが含まれる。
【０１４１】
代表的な抗痙攣薬（抗てんかん薬）には、これらに限定されないが、アセタゾールアミド、アルブトイン、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、ベクラミド、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、ジアゼパム、ジメタジオン、エテロバルブ、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、ホスフェニトイン、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリジン、ロラゼパム、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メホバルビタール、メトスクシミド、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、オクスカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネトライド、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェニトイン、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、スルチアム、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、ゾニサミドおよびその組合せが含まれる。特定の実施形態では、抗痙攣薬は、カルバマゼピン、ガバペンチン、プレガバリンおよびその組合から選択される。
【０１４２】
代表的な抗うつ薬には、これらに限定されないが、アジナゾラム、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドチエピン（例えば、塩酸ドチエピン）、ドクセピン、イミプラミン、ロフェプラミン、ミルタザピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、ベンラファクシン、ジメリジンおよびその組合せが含まれる。
【０１４３】
代表的なパーキンソン病治療薬には、これらに限定されないが、アマンタジン、アポモルヒネ、ベンズトロピン、ブロモクリプチン、カルビドパ、ジフェンヒドラミン、エンタカポン、レボドパ、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、セレギリン、トルカポン、トリヘキシフェニジルおよびその組合せが含まれる。
【０１４４】
代表的な二重セロトニン−ノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）には、これらに限定されないが、ビシファジン、デスベンラファクシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、ネファゾドン、ベンラファクシンおよびその組合せが含まれる。
【０１４５】
代表的な非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）には、これらに限定されないが、アセメタシン、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アミプリロース、アモキシプリン、アニロラク、アパゾン、アザプロパゾン、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン、ブロペラモール、ブクロキシ酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフタロン、エノリカム、エトドラク、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサール、フルプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナック、イブフェナック、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、ロフェミゾール、ロルノキシカム、メクロフェナメート、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、ミロプロフェン（ｍｉｒｏｐｒｏｆｅｎ）、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サルサラート、スドキシカム、スルファサラジン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チオピナク、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トリフルミデート、ジドメタシン、ゾメピラクおよびその組合せが含まれる。特定の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メロキシカム、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカムおよびその組合せから選択される。特定の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、イブプロフェン、インドメタシン、ナブメトン、ナプロキセン（例えば、ナプロキセンナトリウム）およびその組合せから選択される。
【０１４６】
代表的な筋肉弛緩剤には、これらに限定されないが、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、ジフルニサル、メタキサロン、メトカルバモールおよびその組合せが含まれる。
【０１４７】
代表的なノルエピネフリン再取込み阻害剤には、これらに限定されないが、アトモキセチン、ブプロプリオンおよびブプロプリオン代謝物ヒドロキシブプロプリオン、マプロチリン、レボキセチン（例えば、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン）、ビロキサジンおよびその組合せが含まれる。特定の実施形態では、ノルエピネフリン再取込み阻害剤は、アトモキセチン、レボキセチンおよびその組合せから選択される。
【０１４８】
代表的なオピオイドアゴニスト（オピオイド鎮痛）には、これらに限定されないが、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レバロルファン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナロルフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、トラマドールおよびその組合せが含まれる。特定の実施形態では、オピオイドアゴニストは、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、トラマドールおよびその組合せから選択される。
【０１４９】
代表的な選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）には、これらに限定されないが、シタロプラムおよびシタロプラム代謝物デスメチルシタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム（例えば、シュウ酸エスシタロプラム）、フルオキセチンおよびフルオキセチンデスメチル代謝物ノルフルオキセチン、フルボキサミン（例えば、マレイン酸フルボキサミン）、パロキセチン、セルトラリンおよびセルトラリン代謝物デメチルセルトラリンおよびその組合せが含まれる。特定の実施形態では、ＳＳＲＩは、シタロプラム、パロキセチン、セルトラリンおよびその組合せから選択される。
【０１５０】
代表的なナトリウムチャネルブロッカーには、これらに限定されないが、カルバマゼピン、ホスフェニトイン、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｎｉｎｅ）、リドカイン、メキシレチン、オクスカルバゼピン、フェニトインおよびその組合せが含まれる。
【０１５１】
代表的な交感神経遮断薬には、これらに限定されないが、アテノロール、クロニジン、ドキサゾシン、グアネチジン、グアンファシン、モダフィニル、フェントラミン、プラゾシン、レセルピン、トラゾリン（例えば、塩酸トラゾリン）、タムスロシンおよびその組合せが含まれる。
【０１５２】
以下の処方物は、本発明の代表的な医薬組成物を例示するものである。
【０１５３】
経口投与のための硬ゼラチンカプセル剤の例
本発明の化合物（５０ｇ）、スプレー乾燥したラクトース（４４０ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１０ｇ）を十分にブレンドする。次いで得られた組成物を硬ゼラチンカプセル中に詰める（カプセル当たり５００ｍｇの組成物）。
【０１５４】
あるいは、本発明の化合物（２０ｍｇ）を、でんぷん（８９ｍｇ）、微結晶性セルロース（８９ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ）と十分にブレンドする。次いで混合物を４５番メッシュの米国標準篩（Ｎｏ．４５  ｍｅｓｈ  Ｕ．Ｓ．ｓｉｅｖｅ）にかけ、これを硬ゼラチンカプセル中に詰める（カプセル当たり２００ｍｇの組成物）。
【０１５５】
経口投与のためのゼラチンカプセル剤処方物の例
本発明の化合物（１００ｍｇ）を、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（５０ｍｇ）およびでんぷん粉末（２５０ｍｇ）と十分にブレンドする。次いで混合物をゼラチンカプセルに詰める（カプセル当たり４００ｍｇの組成物）。
【０１５６】
あるいは、本発明の化合物（４０ｍｇ）を、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０３；２５９．２ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（０．８ｍｇ）と十分にブレンドする。次いで混合物をゼラチンカプセルに詰める（サイズ番号１、白色、不透明）（カプセル当たり３００ｍｇの組成物）。
【０１５７】
経口投与のための錠剤処方物の例
本発明の化合物（１０ｍｇ）、でんぷん（４５ｍｇ）および微結晶性セルロース（３５ｍｇ）を２０番メッシュの米国標準篩にかけ、十分に混合する。得られた顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、１６番メッシュの米国標準篩にかける。ポリビニルピロリドンの溶液（４ｍｇ、滅菌水中に１０％溶液として）を、カルボキシメチルスターチナトリウム（４．５ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（０．５ｍｇ）およびタルク（１ｍｇ）と混合し、次いでこの混合物を１６メッシュの米国標準篩にかける。次いでカルボキシメチルスターチナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加える。混合した後、混合物を錠剤機で圧縮して１００ｍｇの重量の錠剤を得る。
【０１５８】
あるいは、本発明の化合物（２５０ｍｇ）を、微結晶性セルロース（４００ｍｇ）、二酸化ケイ素（ヒュームド）（１０ｍｇ）およびステアリン酸（５ｍｇ）と十分にブレンドする。次いで混合物を圧縮して錠剤（錠剤当たり６６５ｍｇの組成物）にする。
【０１５９】
あるいは、本発明の化合物（４００ｍｇ）を、トウモロコシでんぷん（５０ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（２５ｍｇ）、ラクトース（１２０ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）と十分にブレンドする。次いで混合物を圧縮して単一の分割錠（錠剤当たり６００ｍｇの組成物）にする。
【０１６０】
経口投与のための懸濁剤処方物の例
以下の構成要素を混合して懸濁液１０ｍＬ当たり１００ｍｇの活性薬剤を含む懸濁剤を生成する：
【０１６１】
【表１】
2014218519.tif 000032
注入による投与のための注入可能処方物の例
本発明の化合物（０．２ｇ）を０．４Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液（２．０ｍＬ）とブレンドする。必要に応じて、０．５Ｎ塩酸水溶液または０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて得られた溶液のｐＨをｐＨ４に調整し、次いで注入用に十分な水を加えて２０ｍＬの合計体積を生成する。次いで混合物を滅菌用フィルター（０．２２ミクロン）で濾過して注入による投与に適した滅菌溶液を得る。
【０１６２】
吸入による投与のための組成物の例
本発明の化合物（０．２ｍｇ）を微粉化し、次いでラクトース（２５ｍｇ）とブレンドする。次いでこのブレンド混合物をゼラチン吸入カートリッジに充てんする。カートリッジの内容物を、例えば乾燥粉末吸入器を用いて投与する。
【０１６３】
あるいは、本発明の微粉化化合物（１０ｇ）を、レシチン（０．２ｇ）を、脱塩水（２００ｍＬ）中に溶解して調製した溶液に分散させる。得られた懸濁液をスプレー乾燥し、次いで微粉化して約１．５μｍ未満の平均径を有する粒子を含む微粉化組成物を生成する。次いで微粉化組成物を、吸入器で投与したとき用量当たり約１０μｇ〜約５００μｇの本発明の化合物を提供するのに十分な量で、加圧した１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含む定量吸入器カートリッジに充てんする。
【０１６４】
あるいは、本発明の化合物（２５ｍｇ）をクエン酸塩緩衝（ｐＨ５）等張食塩水（１２５ｍＬ）に溶解する。化合物が溶解するまで、混合物を撹拌し超音波処理する。溶液のｐＨをチェックし、必要なら、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を徐々に加えてｐＨ５に調整する。溶液を、用量当たり約１０μｇ〜約５００μｇの本発明の化合物を提供する噴霧装置を用いて投与する。
【実施例】
【０１６５】
本発明の具体的な実施形態を例示するために以下の調製例および実施例を提供する。しかし、これらの具体的な実施形態は、特に指示のない限り、本発明の範囲を限定しようとするものでは全くない。
【０１６６】
以下の略語は、別段の指示のない限り、以下の意味を有し、本明細書で使用するが定義されていない他の任意の略語は、その標準的な意味を有する：
ＡｃＯＨ          酢酸
ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ    ボランジメチルスルフィド錯体
ＢＳＡ            ウシ血清アルブミン
ＤＣＭ            ジクロロメタン（すなわち、塩化メチレン）
ＤＩＡＤ          ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＭＥＭ          ダルベッコ変法イーグル培地
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ          エチレンジアミン４酢酸
Ｅｔ              エチル
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ＥｔＯＨ          エタノール
ＦＢＳ            ウシ胎仔血清
ｈＤＡＴ          ヒトドーパミントランスポーター
ｈＤＡＴ          ヒトドーパミントランスポーター
ＨＥＰＥＳ        ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ｈＮＥＴ          ヒトノルエピネフリントランスポーター
ｈＳＥＲＴ        ヒトセロトニントランスポーター
ＬｉＨＭＤＳ      リチウムヘキサメチルジシラジド
Ｍｅ              メチル
ＭｅＣＮ          アセトニトリル
ＭｅＯＨ          メタノール
ＰＢＳ            リン酸緩衝生理食塩水
ＰＰｈ３          トリフェニルホスフィン
ＴＥＭＰＯ        ２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フリーラジカル
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン  。
【０１６７】
本明細書で使用するが定義されていない他の任意の略語は、標準的な一般に受け入れられている意味を有する。別段の言及のない限り、試薬、出発原料および溶媒などのすべての材料は、市場の供給者（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ  Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ  Ｈａｅｎなど）から購入したものであり、これらをさらなる精製は行わないで使用した。
【０１６８】
実施例で説明する化合物のすべてにおいて、２つのキラル中心は記号＊および＊＊で識別される。立体化学を記述する際、記号＊で識別される炭素原子を最初に指定する。それゆえ、「ＳＲ」との指定は、記号＊で識別される炭素原子で（Ｓ）立体配置を有し、＊＊炭素原子で（Ｒ）立体配置を有する化合物を意味する。ラセミ混合物においても同様に適用される。例えば、「ＲＳ／ＳＲ」との指定は、（Ｒ，Ｓ）化合物と（Ｓ，Ｒ）化合物とのラセミ混合物、すなわち＊炭素原子で（Ｒ）立体配置および＊＊炭素原子で（Ｓ）立体配置を有する化合物と、＊炭素原子で（Ｓ）立体配置および＊＊炭素原子で（Ｒ）立体配置を有する化合物との混合物を示す。
【０１６９】
＊キラル中心は公知であり、化合物名および／または表において示されていることに留意されたい。しかし、化合物名および／または表において指定されている＊＊キラル中心は、明確には分かっておらず、ジアステレオマー中間体（保護アルコール）の混合物の逆相ＨＰＬＣによる第１の溶出ピークをもとにしている。
【０１７０】
（調製例１）
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１７１】
【化２７】
2014218519.tif 000033
（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ溶液に、ＴＥＭＰＯ（６２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、０．０２当量）および臭化カリウム（１２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。得られた混合物を氷（および少量の塩、−４℃）で冷却した。０．７Ｍ次亜塩素酸ナトリウム水溶液と飽和ＮａＨＣＯ３（合計５６ｍＬ）の１：１混合物を滴下した。得られた混合物を、氷浴中で層が分離するまで静置した（約５分間）。層を分離し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して（Ｓ）−３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．０ｇ）を得た。これをさらなる精製を行わないで使用した。
【０１７２】
（Ｓ）−３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１ｇ、５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を窒素下で混合し、得られた溶液を−７８℃に冷却した。ＴＨＦ中の１．０Ｍエチルマグネシウムブロミド（７．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。混合物を終夜かけて徐々に室温に加温した。次いで、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）を滴下して反応物をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×３０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１×３０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して（Ｓ）−３−（１−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た。
【０１７３】
（Ｓ）−３−（１−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣで精製した。残留物を５０％ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏに溶解し、ジアステレオマーを、１０〜５０％ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）の勾配を用いて、２”カラムを用いて４０ｍＬ／分で８０分間かけて分離した。集めた画分を凍結乾燥して、各ジアステレオマーを油状物（５６５ｍｇ、ＳＳ、第１溶出ピーク；５６５ｍｇ、ＳＲ、第２溶出ピーク）として得た。各ジアステレオマーをＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、ＨＣＯ３樹脂（１ｇ＠１．９５ｍｍｏｌ／ｇ）を加えて残留ＴＦＡを回収した。混合物を１時間撹拌した。生成物を濾別し、溶媒を除去して標題化合物を得た。
【０１７４】
（実施例１）
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェノキシ）プロピル］ピロリジン
【０１７５】
【化２８】
2014218519.tif 000034
鉱油中の６０％ＮａＨ（６０：４０、ＮａＨ：鉱油、１０ｍｇ、２６０μｍｏｌ）を、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（６８０μＬ、８．７ｍｍｏｌ）中混合液に徐々に加えた。得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。２，４−ジクロロ−１−フルオロベンゼン（７６μＬ、３当量）を加え、混合物を９０℃で３時間加熱した。反応物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチした。ＤＭＦおよびＭｅＯＨを減圧下で除去し、ＢＯＣ保護中間体、（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェノキシ）プロピル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た。脱保護を、ＥｔＯＨ中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ（１．７ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を用いて実施した。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで生成物を分取ＨＰＬＣで精製して標題化合物をモノＴＦＡ塩（４１．５ｍｇ）として得た。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１３Ｈ１７Ｃｌ２ＮＯの計算値、２７４．０７；実測値２７４．０。
【０１７６】
モノ塩酸塩
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェノキシ）プロピル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２２．０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）に溶解し、０℃に冷却した。塩化アセチル（４０．０ｍＬ、５６２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ、２０００ｍｍｏｌ）に０℃で徐々に加えてＨＣｌ溶液を調製し、次いで、撹拌しながらこれをＥｔＯＡｃ溶液に加えた。得られた混合物を０℃から室温で終夜撹拌した。次いでロータリーエバポレーターで濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、溶液を再度ロータリーエバポレーターで濃縮した。追加のＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、溶液をロータリーエバポレーターで濃縮した。生成物を高真空下で乾燥して標題塩を濃厚油状物／半固体（１６．７ｇ、＞９９％純度）として得た。
【０１７７】
（実施例２）
上記実施例に記載した手順に従い、適切な出発物および試薬に代えて、式ＩＩａを有する化合物２−１から２−７５をモノＴＦＡ塩として調製した：
【０１７８】
【化２９】
2014218519.tif 000035
【０１７９】
【表２−１】
2014218519.tif 000036
【０１８０】
【表２−２】
2014218519.tif 000037
１  （Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３−クロロフェノキシ）プロピル］ピロリジン
２  （Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロフェノキシ）プロピル］ピロリジン
３．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェノキシ）プロピル］ピロリジン
４．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェノキシ）プロピル］ピロリジン
５．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）プロピル］ピロリジン
６．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）プロピル］ピロリジン
７．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェノキシ）プロピル］ピロリジン８．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェノキシ）プロピル］ピロリジン９．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３−フルオロフェノキシ）プロピル］ピロリジン
１０．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）プロピル］ピロリジン
１１．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）プロピル］ピロリジン
１２．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ピロリジン
１３．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）プロピル］ピロリジン
１４．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）プロピル］ピロリジン
１５．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェノキシ）プロピル］ピロリジン
１６．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル］ピロリジン
１７．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル］ピロリジン
１８．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロピル］ピロリジン
１９．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロピル］ピロリジン
２０．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−５−メトキシフェノキシ）プロピル］ピロリジン
２１．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）プロピル］ピロリジン
２２．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）プロピル］ピロリジン
２３．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロフェノキシ）プロピル］ピロリジン
２４．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２−クロロフェノキシ）プロピル］ピロリジン
２５．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）−プロピル］ピロリジン
２６．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）プロピル］ピロリジン
２７．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）プロピル］ピロリジン
２８．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロピル］ピロリジン
２９．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロピル］ピロリジン
３０．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロピル］ピロリジン
３１．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロピル］ピロリジン
３２．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）プロピル］ピロリジン
３３．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェノキシ）プロピル］ピロリジン
３４．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェノキシ）プロピル］ピロリジン
３５．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロ−６−フルオロフェノキシ）プロピル］ピロリジン
３６．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−３，５−ジフルオロフェノキシ）プロピル］ピロリジン
３７．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，３，６−トリクロロフェノキシ）プロピル］ピロリジン
３８．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２，３，６−トリクロロフェノキシ）プロピル］ピロリジン
３９．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２，３−ジクロロ−６−フルオロフェノキシ）プロピル］ピロリジン
４０．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェノキシ）プロピル］ピロリジン
４１．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェノキシ）プロピル］ピロリジン
４２．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェノキシ）プロピル］ピロリジン
４３．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）プロピル］ピロリジン
４４．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）プロピル］ピロリジン
４５．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）プロピル］ピロリジン
４６．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２−フルオロフェノキシ）プロピル］ピロリジン
４７．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）プロピル］ピロリジン
４８．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェノキシ）プロピル］ピロリジン
４９．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロフェノキシ）プロピル］ピロリジン
５０．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）プロピル］ピロリジン
５１．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェノキシ）プロピル］ピロリジン
５２．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェノキシ）プロピル］ピロリジン
５３．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェノキシ）プロピル］ピロリジン
５４．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェノキシ）プロピル］ピロリジン
５５．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）プロピル］ピロリジン
５６．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）プロピル］ピロリジン
５７．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−３−メトキシフェノキシ）プロピル］ピロリジン
５８．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）プロピル］ピロリジン
５９．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）プロピル］ピロリジン
６０．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）プロピル］ピロリジン
６１．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）プロピル］ピロリジン
６２．（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−ｏ−トリルオキシプロピル）ピロリジン
６３．（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ｏ−トリルオキシプロピル）ピロリジン
６４．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）プロピル］ピロリジン
６５．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）プロピル］ピロリジン
６６．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２−エチル−４−フルオロフェノキシ）プロピル］ピロリジン
６７．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］ピロリジン
６８．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）プロピル］ピロリジン
６９．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）プロピル］ピロリジン
７０．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）プロピル］ピロリジン
７１．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル］ピロリジン
７２．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル］ピロリジン
７３．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル］ピロリジン
７４．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル］ピロリジン
７５．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル］ピロリジン  。
【０１８１】
（調製例２）
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１８２】
【化３０】
2014218519.tif 000038
（Ｓ）−３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２０ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を窒素下で混合し、得られた溶液を−７８℃に冷却した。次いでエーテル中の２．０Ｍプロピルマグネシウムクロリド（１１．０ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。混合物を終夜かけて徐々に室温に加温した。次いでＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）を滴下して反応物をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して淡黄色油状物（２．６ｇ）を得た。この油状物を、１：１ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）中に２つの１．３ｇの等しいバッチをローディングして分取ＨＰＬＣにより精製した。ジアステレオマーを勾配法（５〜７０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；０．０５％ＴＦＡ；２”ＢＤＳカラムで７０分間かけて）により分離した。ピーク１の画分を集め、凍結乾燥して油状物を得た。ピーク２の画分を凍結乾燥し、次いで再精製した。両方の生成物をＮＭＲおよびＨＰＬＣによりきれいなものとして特定し、ＬＣＭＳにより質量を特定した：
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８１０ｍｇ；第１溶出ピーク）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６０  −  ３．３５  （ｍ，  ３Ｈ）；  ３．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．８，  １１．４，  １Ｈ）；  ２．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．８，  １Ｈ）；  ２．３８  −  ２．２５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．２５  −  ２．１３  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．０４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １１．２，  ６．３，  １Ｈ）；  １．８０  −
１．６５  （ｍ，  １Ｈ）；  １．５８  −  １．２５  （ｍ，  １１Ｈ）；  ０．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９，  ３Ｈ）
（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシブチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７８０ｍｇ、第２溶出ピーク）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６５  −  ３．４３  （ｍ，  ３Ｈ）；  ３．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．０，  ７．６，  １Ｈ）；  ３．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９，  １Ｈ）；
２．３８−２．１５  （ｍ，  ３Ｈ）；  １．８８  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  １４．１，  ６．８，  ２．４，  １Ｈ）；  １．７２  −  １．５５  （ｍ，  １Ｈ）；  １．５５  −  １．３４  （ｍ，  １１Ｈ）；  ０．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７，  ３Ｈ）。
【０１８３】
（実施例３）
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，３−ジクロロフェノキシ）ブチル］ピロリジン
【０１８４】
【化３１】
2014218519.tif 000039
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）に溶解した。ＮａＨ（５．９ｍｇ、２４６μｍｏｌ）を徐々に加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。１，２−ジクロロ−３−フルオロベンゼン（６７．８ｍｇ、４１１μｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で３時間撹拌し、次いで濃縮した。ＥｔＯＨ中の１．２Ｍ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。生成物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して標題化合物をモノＴＦＡ塩（１９ｍｇ、１００％純度）として得た。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１４Ｈ１９Ｃｌ２ＮＯの計算値、２８８．０８；実測値２８８．０。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．８９  （ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ９．５３  （ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ７．１６  −  ７．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），
４．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．３，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０  −
３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３６  −  ３．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１５
−  ３．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７７  （ｐｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３４  −  ２．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７  −  １．６６  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．０，  １２．０，  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４５  −  １．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２  （ｔ，
Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１８５】
（実施例４）
上記実施例に記載した手順に従い、適切な出発物および試薬に代えて、式ＩＩｂを有する化合物４−１から４−７２をモノＴＦＡ塩として調製した：
【０１８６】
【化３２】
2014218519.tif 000040
【０１８７】
【表３−１】
2014218519.tif 000041
【０１８８】
【表３−２】
2014218519.tif 000042
１．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロフェノキシ）ブチル］ピロリジン
２．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェノキシ）ブチル］ピロリジン
３．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロフェノキシ）ブチル］ピロリジン
４．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェノキシ）ブチル］ピロリジン
５．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェノキシ）ブチル］ピロリジン
６．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェノキシ）ブチル］ピロリジン
７．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェノキシ）ブチル］ピロリジン
８．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェノキシ）ブチル］ピロリジン
９．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェノキシ）ブチル］ピロリジン
１０．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ブチル］ピロリジン
１１．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ブチル］ピロリジン
１２．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェノキシ）ブチル］ピロリジン１３．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェノキシ）ブチル］ピロリジン１４．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェノキシ）ブチル］ピロリジン１５．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）ブチル］ピロリジン
１６．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）ブチル］ピロリジン
１７．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ブチル］ピロリジン
１８．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ブチル］ピロリジン
１９．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロフェノキシ）ブチル］ピロリジン
２０．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２−クロロフェノキシ）ブチル］ピロリジン
２１．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロフェノキシ）ブチル］ピロリジン
２２．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（２−クロロフェノキシ）ブチル］ピロリジン
２３．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２，３−ジクロロフェノキシ）ブチル］ピロリジン２４．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（２，３−ジクロロフェノキシ）ブチル］ピロリジン
２５．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（２，３−ジクロロフェノキシ）ブチル］ピロリジン２６．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２，３，６−トリクロロフェノキシ）ブチル］ピロリジン
２７．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，３，６−トリクロロフェノキシ）ブチル］ピロリジン
２８．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェノキシ）ブチル］ピロリジン２９．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェノキシ）ブチル］ピロリジン３０．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェノキシ）ブチル］ピロリジン３１．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェノキシ）ブチル］ピロリジン３２．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ブチル］ピロリジン
３３．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロフェノキシ）ブチル］ピロリジン３４．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロフェノキシ）ブチル］ピロリジン３５．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロフェノキシ）ブチル］ピロリジン３６．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロフェノキシ）ブチル］ピロリジン３７．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）ブチル］ピロリジン
３８．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）ブチル］ピロリジン
３９．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェノキシ）ブチル］ピロリジン
４０．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロ−６−フルオロフェノキシ）ブチル］ピロリジン
４１．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）ブチル］ピロリジン
４２．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）ブチル］ピロリジン
４３．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）ブチル］ピロリジン
４４．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２，３−ジフルオロフェノキシ）ブチル］ピロリジン
４５．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロフェノキシ）ブチル］ピロリジン
４６．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ブチル］ピロリジン
４７．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ブチル］ピロリジン
４８．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ブチル］ピロリジン
４９．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）ブチル］ピロリジン
５０．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）ブチル］ピロリジン
５１．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェノキシ）ブチル］ピロリジン
５２．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェノキシ）ブチル］ピロリジン
５３．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェノキシ）ブチル］ピロリジン
５４．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）ブチル］ピロリジン
５５．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）ブチル］ピロリジン
５６．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）ブチル］ピロリジン
５７．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）ブチル］ピロリジン
５８．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）ブチル］ピロリジン
５９．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）ブチル］ピロリジン
６０．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）ブチル］ピロリジン
６１．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）ブチル］ピロリジン
６２．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブチル］ピロリジン６３．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブチル］ピロリジン６４．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）ブチル］ピロリジン
６５．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）ブチル］ピロリジン
６６．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）ブチル］ピロリジン
６７．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）ブチル］ピロリジン
６８．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）ブチル］ピロリジン
６９．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）ブチル］ピロリジン
７０．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）ブチル］ピロリジン
７１．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）ブチル］ピロリジン
７２．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）ブチル］ピロリジン  。
【０１８９】
（調製例３）
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１９０】
【化３３】
2014218519.tif 000043
（Ｓ）−３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０．０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１００ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ）を窒素下で混合し、得られた溶液を−７８℃に冷却した。次いでＴＨＦ中の２．０Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド（３０．１ｍＬ、６０．２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。混合物を終夜かけて徐々に室温に加温した。次いでＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）を滴下して反応物をクエンチした。ＴＨＦを真空下で除去し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（３００ｇ  ＳｉＯ２、１２ｇ粗製物、ヘキサン中の５０〜６０％ジエチルエーテル）で精製して以下のものを透明油状物として得た：
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．８ｇ；第１溶出ピーク）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ４．６０  −  ４．３８  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．４０  −  ３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２８  −  ３．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９４  −  ２．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  −  ２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２  −  １．８２  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０  −  １．５６  （ｍ，  １Ｈ），
１．５２  −  １．４４  （ｍ，  １Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．８７
（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）
（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．８ｇ；第２溶出ピーク）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ４．５０  −  ４．４０，  （ｂｒｓ，  １Ｈ）  ３．４２  −  ３．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１８  −  ３．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０４  −  ２．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６  −  ２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８  −  １．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．６２  −  １．４６  （ｍ，  ２Ｈ），
１．３８  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），
０．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１９１】
標題化合物の立体化学的な割り当てを、２番目に溶出した物質についてＭｏｓｈｅｒエステル解析法（ＤａｌｅおよびＭｏｓｈｅｒ（１９６９年）Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．
３４巻（９号）：２５４３〜２５４９頁）により実施した。この解析法を用いて、第２溶出ピーク物質を（Ｓ，Ｒ）と決定した：
【０１９２】
【化３４】
2014218519.tif 000044
最初の２つの文字は第２溶出ピーク物質に相当し、ジアステレオマーの第３の文字はＭｏｓｈｅｒエステルキラル中心を指すことに留意されたい。
【０１９３】
ＳＲＳジアステレオマー：１Ｈ，  ＣＤＣｌ３，  δ  ｐｐｍ  ７．６０−７．５１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．４３  −  ７．３７  （ｍ，  ３Ｈ）；  ５．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ４．０，  １Ｈ）；  ３．５２  （ｓ，  ３Ｈ）；  ３．５１  −  ３．４５  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １Ｈ）；  ３．２８  −  ３．１２  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．０７  −  ２．９０  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．５９  −  ２．３９  （ｍ，  １Ｈ）；  １．９７  −  １．８０  （ｍ，  ２Ｈ）；
１．５９  −  １．４５  （ｍ，  １Ｈ）；  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）；  ０．９３
（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ３Ｈ）；  ０．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ３Ｈ）
ＳＲＲジアステレオマー：１Ｈ，  ＣＤＣｌ３，  δ  ｐｐｍ  ７．６２  −  ７．５２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．４４  −  ７．３６  （ｍ，  ３Ｈ）；  ５．０６−４．９８  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．５２  （ｓ，  ３Ｈ）；  ３．５２−３．４５  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８，  １Ｈ）；  ３．３０−３．１４  （ｍ，
１Ｈ）；  ３．１０  −  ２．９６  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．６０  −  ２．４０  （ｍ，  １Ｈ）；  １．９６  −  １．８０  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．５８  −  １．４５
（ｍ，  １Ｈ）；  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）；  ０．９６  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０１９４】
（実施例５）
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
【０１９５】
【化３５】
2014218519.tif 000045
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７５０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１１ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）に溶解した。洗浄し乾燥させたＮａＨ（２２２ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）を３分割して徐々に加え、混合物を窒素下、室温で１５分間撹拌した。１−クロロ−４−フルオロベンゼン（９８４μＬ、９．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、反応物をＭｅＯＨでクエンチし、次いで濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃと水（それぞれ２５ｍＬ）に分配させて過剰のナトリウム塩を除去した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で再抽出し、有機層を一緒にし濃縮した。次いで粗製ＢＯＣ保護中間体、（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルをシリカゲル（４０ｇカラム、ヘキサン中０〜７５％ＥｔＯＡｃ、３０分間かけて）で精製した。所望の画分を集め、濃縮してＢＯＣ保護中間体を透明油状物（４８１ｍｇ）として得た。脱保護を、ＥｔＯＨ中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ（１１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を用いて実施した。混合物を窒素下、室温で終夜撹拌した。固体を１：１ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に再溶解し、分取ＨＰＬＣ（１０〜７０％勾配ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製した。所望の画分を集めて標題化合物をモノＴＦＡ塩（４８１ｍｇ、９８％純度）として得た。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＮＯの計算値、２５４．１２；実測値２５４．０
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．８０  −  ９．５８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．２３  −  ７．１８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ６．８８  −  ６．８１
（ｍ，  ２Ｈ）；  ４．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５，  １Ｈ）；  ３．４０  −  ３．２８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．２７  −  ３．１５  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．９７  −  ２．８７  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．７５  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  １３．７，  ７．８，
１Ｈ）；  ２．１８  −  ２．０８  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．０６  −  １．９７  （ｍ，  １Ｈ）；  １．９２  （ｑｄ，  Ｊ ＝  １３．５，  ６．７，  １Ｈ）；  ０．
９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９８，  ３Ｈ）；  ０．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９８，
３Ｈ）。
【０１９６】
モノ塩酸塩の結晶塩
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）および１−クロロ−４−フルオロベンゼン（３．４ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ、３．０当量）をＤＭＦ（１２ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）に溶解した。ＮａＨ（３８５ｍｇ、１６．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を３分割して徐々に加え、混合物を窒素下、室温で１０分間撹拌した。混合物を９０℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をヘキサン（５０ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をヘキサン（５０ｍＬ）で再抽出した。有機層を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで粗製ＢＯＣ保護中間体をカラムクロマトグラフィー（ヘキサンおよびエーテルで溶出させる、０〜１００％、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）で精製した。脱保護をＥｔＯＨ中の１．２０Ｍ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を用いて実施した。混合物を室温で４８時間撹拌した。溶液を乾燥するまで濃縮して、粗生成物をモノＨＣｌ塩として得た。粗製モノＨＣｌ塩をイソプロパノール（５ｍＬ）に溶解して油状物を得、これを５５℃で加熱した。継続的に撹拌しながら、ジイソプロピルエーテル（２５ｍＬ）を徐々に加えて均一溶液を得た。これを室温に冷却した。反応容器に傷跡をつけ（ｗａｓ  ｓｃａｒｒｅｄ）、冷却過程の間に種晶（同様の条件を用いて、１００ｍｇの粗製ＨＣｌ塩を加熱し徐々に冷却することにより）を加えた。生成した固体と溶液を室温で１時間静置した。固体を濾過し、ジイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄して白色固体（１．４ｇ）を得た。濾液を濃縮し、結晶化を２回繰り返して合計２．４ｇ（３回の沈澱から）を得た。沈殿物を水に溶解し、凍結乾燥して標題化合物を灰白色結晶性固体（２．４ｇ、９９％純度）として得た。
【０１９７】
（実施例６）
上記実施例に記載した手順に従い、適切な出発物および試薬に代えて、式ＩＩｃを有する化合物６−１から６−７７をモノＴＦＡ塩として調製した：
【０１９８】
【化３６】
2014218519.tif 000046
【０１９９】
【表４−１】
2014218519.tif 000047
【０２００】
【表４−２】
2014218519.tif 000048
１．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
２．３−［１−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
３．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
４．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
５．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
６．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
７．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
８．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
９．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
１０．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
１１．３−［１−（２−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
１２．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，３−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
１３．３−［１−（２，３−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
１４．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２，３−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
１５．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（２，３−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
１６．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（２，３−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
１７．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
１８．３−［１−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
１９．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
２０．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
２１．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
２２．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
２３．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
２４．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
２５．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
２６．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２，５−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
２７．３−［１−（２，６−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
２８．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
２９．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
３０．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロ−６−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
３１．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロ−６−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
３２．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロ−６−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
３３．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
３４．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，３−ジクロロ−６−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
３５．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メチル−１−（２，３，６−トリクロロフェノキシ）−プロピル］−ピロリジン
３６．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
３７．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
３８．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
３９．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
４０．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
４１．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
４２．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
４３．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２，３−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
４４．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
４５．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
４６．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
４７．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
４８．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
４９．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
５０．３−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
５１．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
５２．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
５３．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メチル−１−（２−ニトロフェノキシ）プロピル］ピロリジン
５４．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
５５．３−［１−（３−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
５６．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
５７．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
５８．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
５９．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
６０．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
６１．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
６２．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
６３．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
６４．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
６５．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
６６．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
６７．３−［１−（３，５−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
６８．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
６９．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
７０．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
７１．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
７２．３−［２−メチル−１−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−プロピル］ピロリジン
７３．３−［１−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
７４．３−［１−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
７５．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
７６．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピロリジン
７７．３−［２−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル］ピロリジン  。
【０２０１】
（調製例４）
（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシペンチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０２０２】
【化３７】
2014218519.tif 000049
（Ｓ）−３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．８ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（４０ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）を窒素下で混合し、得られた溶液を−７８℃に冷却した。次いでエーテル中の２．０Ｍ  ｎ−ブチルマグネシウムクロリド（１４．１ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。混合物を終夜かけて室温に徐々に加温した。次いでＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）を滴下して反応物をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して淡黄色油状物（５．２ｇ）を得た。油状物を分取ＨＰＬＣで精製した。残留物を５０％ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏに溶解し、ジアステレオマーを、２”カラムを用いて４０ｍＬ／分で８０分間かけて、（１０〜７０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏおよび０．０５％ＴＦＡ）の勾配を用いて分離した。集めた画分を凍結乾燥して以下のものを油状物として得た：（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシペンチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ；第１溶出ピーク）および（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシペンチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７８９ｍｇ；第２溶出ピーク）。
【０２０３】
（実施例７）
（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）ペンチル］ピロリジン
【０２０４】
【化３８】
2014218519.tif 000050
（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシペンチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４０．０ｍｇ、１５５μｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）に溶解した。撹拌しながら、油中の６０％水素化ナトリウム（０．４：０．６、水素化ナトリウム：鉱油、１８．６ｍｇ、３１１μｍｏｌ）を徐々に加え、混合物を１５分間撹拌した。１，２，４，５−テトラフルオロベンゼン（５２．１μＬ、４６６μｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を９０℃で３時間加熱した。反応物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＨ中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ（２．０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。生成物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して標題化合物をモノＴＦＡ塩（１９．２ｍｇ、９７％純度）として得た。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１５Ｈ２０Ｆ３ＮＯの計算値、２８８．１５；実測値２８８．２。
【０２０５】
（実施例８）
上記実施例に記載した手順に従い、適切な出発物および試薬に代えて、式ＩＩｄを有する化合物８−１から８−１３をモノＴＦＡ塩として調製した：
【０２０６】
【化３９】
2014218519.tif 000051
【０２０７】
【表５】
2014218519.tif 000052
１．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２−クロロフェノキシ）ペンチル］ピロリジン
２．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）ペンチル］ピロリジン
３．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェノキシ）ペンチル］ピロリジン
４．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェノキシ）ペンチル］ピロリジン
５．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ペンチル］ピロリジン
６．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２，３−ジクロロフェノキシ）ペンチル］ピロリジン７．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）ペンチル］ピロリジン
８．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェノキシ）ペンチル］ピロリジン９．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）ペンチル］ピロリジン
１０．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）ペンチル］ピロリジン
１１．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）ペンチル］ピロリジン
１２．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロフェノキシ）ペンチル］ピロリジン
１３．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェノキシ）ペンチル］ピロリジン  。
【０２０８】
（調製例５）
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０２０９】
【化４０】
2014218519.tif 000053
（Ｓ）−３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６．０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（６０ｍＬ、７００ｍｍｏｌ）を窒素下で混合し、得られた溶液を−７８℃に冷却した。次いでエーテル中の２．０Ｍイソブチルマグネシウムクロリド（１８．１ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。混合物を終夜かけて徐々に室温に加温した。次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を滴下して反応物をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（８０ｇ  ＳｉＯ２、エチルエーテル）で精製して（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．６ｇ）および（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．２ｇ）を油状物として得た。
【０２１０】
この実験を同様の条件下で繰り返し、生成物は以下のＮＭＲを有した
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．５９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ７．０，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２１．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２２．４，  １２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２５  −  ２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８  −  １．９７  （ｍ，  １Ｈ），
１．９０  −  １．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４３
−  １．３６  （ｍ，  １Ｈ），  １．１７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８，  ９．８，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．７，  ６．６  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０２１１】
（実施例９）
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，３−ジクロロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
【０２１２】
【化４１】
2014218519.tif 000054
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９４０μＬ、１２ｍｍｏｌ）に溶解した。次いで水素化ナトリウム（５．６ｍｇ、２３３μｍｏｌ）を徐々に加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。１，２−ジクロロ−３−フルオロ−ベンゼン（６４．１ｍｇ、３８８μｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で３時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。ＥｔＯＨ中の１．２Ｍ  ＨＣｌ（１．１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。生成物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して標題化合物をモノＴＦＡ塩（３７．４ｍｇ、１００％純度）として得た。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１５Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯの計算値、３０２．１０；実測値３０２．２。
【０２１３】
（実施例１０）
上記実施例に記載した手順に従い、適切な出発物および試薬に代えて、式ＩＩｅを有する化合物１０−１から１０−８６をモノＴＦＡ塩として調製した：
【０２１４】
【化４２】
2014218519.tif 000055
【０２１５】
【表６−１】
2014218519.tif 000056
【０２１６】
【表６−２】
2014218519.tif 000057
１．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
２．３−［１−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
３．３−［１−（２−クロロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
４．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２−メトキシフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
５．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３−フルオロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
６．３−［１−（３−フルオロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
７．３−［３−メチル−１−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）ブチル］ピロリジン８．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
９．３−［１−（４−フルオロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
１０．３−［１−（４−クロロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
１１．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
１２．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
１３．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
１４．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
１５．３−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ブチル］ピロリジン
１６．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−３−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ブチル］ピロリジン
１７．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−３−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ブチル］ピロリジン
１８．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
１９．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
２０．３−［１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
２１．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
２２．３−［１−（２，３−ジクロロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
２３．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２，３−ジクロロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
２４．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（２，３−ジクロロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
２５．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
２６．３−［１−（３−フルオロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
２７．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
２８．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
２９．３−［１−（２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
３０．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
３１．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
３２．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
３３．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
３４．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
３５．３−［１−（３−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
３６．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
３７．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
３８．１−［２−フルオロ−６−（（Ｓ）−３−メチル−１−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−ブトキシ）フェニル］エタノン
３９．３−［１−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
４０．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
４１．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
４２．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
４３．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
４４．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
４５．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
４６．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
４７．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
４８．３−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
４９．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
５０．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
５１．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，５−ジクロロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
５２．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
５３．３−［１−（２，６−ジクロロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
５４．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
５５．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
５６．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
５７．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−３−メチル−１−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）ブチル］ピロリジン
５８．３−［１−（３，６−ジクロロ−２−フルオロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
５９．３−［１−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
６０．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
６１．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
６２．３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
６３．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
６４．３−［１−（２，３−ジクロロ−６−フルオロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
６５．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，３−ジクロロ−６−フルオロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
６６．３−［１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
６７．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
６８．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
６９．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３，６−ジクロロ−２−フルオロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
７０．３−［１−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
７１．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
７２．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
７３．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
７４．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
７５．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
７６．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
７７．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
７８．３−［１−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
７９．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
８０．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
８１．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
８２．３−［１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
８３．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
８４．３−［１−（２，６−ジクロロ−３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
８５．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン
８６．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３，５，６−トリフルオロフェノキシ）−３−メチルブチル］ピロリジン  。
【０２１７】
（調製例６）
（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−１−ヒドロキシブチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０２１８】
【化４３】
2014218519.tif 000058
（Ｓ）−３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（８ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を窒素下で混合し、得られた溶液を−７８℃に冷却した。次いでエーテル中の２Ｍの３−ペンチルマグネシウムブロミド（４．７０ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。混合物を終夜かけて徐々に室温に加温した。次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を滴下して反応物をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製して以下のものを透明油状物として得た：
（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−１−ヒドロキシブチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４８ｍｇ、第２溶出ピーク）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ３．５９  −  ３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９  −  ３．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２６  −  ３．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１４  −  ３．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６  −  ２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９  −  １．８２  （ｍ，  １Ｈ），  １．６２  −  １．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４４  −  １．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２６  −
１．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５  −  ０．９０  （ｍ，  ６Ｈ）
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−エチル−１−ヒドロキシブチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２８ｍｇ、第１溶出ピーク）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ３．５１  −  ３．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３９  −  ３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２７  −  ３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９７  −  ２．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２  −  ２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９  −  ２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６  −  １．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．６１  −  １．５４  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）  １．４５  −  １．４０  （２Ｈ，  ｍ），  １．２９  −  １．２３  （ｍ，  １Ｈ），  １．１０  −  １．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９５  −  ０．９０  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０２１９】
（実施例１１）
（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２，３−ジクロロフェノキシ）−２−エチルブチル］ピロリジン
【０２２０】
【化４４】
2014218519.tif 000059
（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−１−ヒドロキシブチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３８０μＬ、４．９ｍｍｏｌ）に溶解した。油中の６０％水素化ナトリウム（０．４：０．６、水素化ナトリウム：鉱油、１８．６ｍｇ、３１０μｍｏｌ）を徐々に加え、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。１，２−ジクロロ−３−フルオロベンゼン（２３．８μＬ、２０６μｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＨ中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ（５７８μＬ、７２２μｍｏｌ）で処理し、次いで室温で終夜撹拌した。生成物を真空下で濃縮し、１：１ＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏに再溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して標題化合物をモノＴＦＡ塩（５．３ｍｇ、９７％純度）として得た。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ２３Ｃｌ２ＮＯの計算値、３１６．１２；実測値３１６．３。
【０２２１】
（実施例１２）
上記実施例に記載した手順に従い、適切な出発物および試薬に代えて、式ＩＩｆを有する化合物１２−１もモノＴＦＡ塩として調製した：
【０２２２】
【化４５】
2014218519.tif 000060
１．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，３−ジクロロフェノキシ）−２−エチルブチル］ピロリジン。
【０２２３】
（実施例１３）
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（ナフタレン−１−イルオキシ）プロピル］ピロリジン
【０２２４】
【化４６】
2014218519.tif 000061
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８．０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）に溶解した。６０：４０ＮａＨ：鉱油（２６２ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を３分割して注意深く加え、次いで１５分間撹拌した。次いで混合物を２−フルオロナフタレン（５６２μＬ、４．４ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。２００ｍｇの６０％ＮａＨ：鉱油を追加的に加え、混合物を７０℃で１４時間撹拌した。発泡が停止するまで反応物をＭｅＯＨでクエンチした。混合物を濃縮し、ＢＯＣ−中間体をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製した。次いで精製した物質をＥｔＯＨ中の１．２５ＭのＨＣｌ（１２．２ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、高真空下に置いて標題化合物を油状化合物（モノＨＣｌ塩；２４２ｍｇ）として得た。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２１ＮＯの計算値、２５６．１６；実測値２５６．２
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．９４  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．２２  −  ８．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９０  −  ７．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６  −  ７．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３９  −  ３．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０  −  ３１．５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９  −  ２．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７６  −  ２．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２  −  ２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８  −  １．８８  （ｍ，  １Ｈ），
１．８０  −  １．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２２５】
（実施例１４）
上記実施例に記載した手順に従い、適切な出発物および試薬に代えて、式ＸＩａを有する化合物１４−１から１４−９もモノＴＦＡ塩として調製した：
【０２２６】
【化４７】
2014218519.tif 000062
【０２２７】
【表７】
2014218519.tif 000063
１．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イルオキシ）プロピル］ピロリジン２．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イルオキシ）ブチル］ピロリジン
３．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（ナフタレン−１−イルオキシ）ブチル］ピロリジン
４．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−２−メチル−１−（ナフタレン−１−イルオキシ）プロピル］ピロリジン
５．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メチル−１−（ナフタレン−１−イルオキシ）プロピル］ピロリジン
６．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−２−メチル−１−（ナフタレン−１−イルオキシ）プロピル］ピロリジン
７．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−２−メチル−１−（ナフタレン−１−イルオキシ）プロピル］ピロリジン
８．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−３−メチル−１−（ナフタレン−１−イルオキシ）ブチル］ピロリジン
９．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−３−メチル−１−（ナフタレン−１−イルオキシ）ブチル］ピロリジン。
【０２２８】
（調製例７）
（Ｓ）−３−（（Ｒ）−シクロプロピルヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよび（Ｓ）−３−（（Ｓ）−シクロプロピルヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０２２９】
【化４８】
2014218519.tif 000064
（Ｓ）−３−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を窒素下で混合し、得られた溶液を−７８℃に冷却した。次いでＴＨＦ中の０．５Ｍシクロプロピルマグネシウムブロミド（１５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。混合物を終夜かけて徐々に室温に加温した。次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を滴下して反応物をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×３０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１×３０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、２”カラムを用いて分取ＨＰＬＣ（１５〜５５％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、８０分間かけて）で精製して（Ｓ）−３−（（Ｒ）−シクロプロピルヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５２０ｍｇ、第２溶出ピーク）および（Ｓ）−３−（（Ｓ）−シクロプロピルヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４１８ｍｇ、第１溶出ピーク）を得た。凍結乾燥した固体をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮＨ４ＣＯ３水溶液で洗浄し、有機物を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。
【０２３０】
（Ｓ，Ｓ）化合物（第１溶出ピーク）について：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６９  −  ３．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４８  −  ２．９８  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８７  −  ２．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６３  −  ２．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６  −  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０  −
１．６４  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ２０Ｈ），  １．０１  −  ０．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６８  −  ０．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．３５  −  ０．２０  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０２３１】
（Ｓ，Ｒ）化合物（第２溶出ピーク）について：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．７１  −  ３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３５  −  ３．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８８  −  ２．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．３，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０５  −  １．９１  （ｍ，
１Ｈ），  １．８４  −  １．６４  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ４Ｈ），
１．０１  −  ０．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６７  −  ０．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １９．２  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０２３２】
（実施例１５）
（Ｓ）−３−［（Ｒ）−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
【０２３３】
【化４９】
2014218519.tif 000065
（Ｓ）−３−（（Ｒ）−シクロプロピルヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）に溶解した。洗浄し乾燥した水素化ナトリウム（２９８ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を３分割して注意深く加え、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。２−クロロ−６−フルオロトルエン（７４９μＬ、６．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、ＢＯＣ保護中間体をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ、１０分間かけて、１０〜５０％、１０分間かけて）で精製し、所望の画分を単離し、濃縮した。次いで粗製物質をＥｔＯＨ中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ（２３．２ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。生成物を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して標題化合物をモノＴＦＡ塩（２４０ｍｇ、９９．４％純度）として得た。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１５Ｈ２０ＣｌＮＯの計算値、２６６．１２；実測値２６６．０
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ９．１４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  −  ７．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４２−３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２９  −  ３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１９  −  ３．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０８  −  ２．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４  −  ２．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３  −  ２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６  −  １．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．１１  −  １．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５２  −  ０．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４３  −  ０．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．２７  −  ０．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．１９  −  ０．１１  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２３４】
（実施例１６）
上記実施例に記載した手順に従い、適切な出発物および試薬に代えて、式ＩＩＩａを有する化合物１６−１から１６−１０４もモノＴＦＡ塩として調製した：
【０２３５】
【化５０】
2014218519.tif 000066
【０２３６】
【表８−１】
2014218519.tif 000067
【０２３７】
【表８−２】
2014218519.tif 000068
１．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（２−クロロフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
２．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−（２−クロロフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
３．（Ｓ）−３−（（Ｓ）シクロプロピル−ｏ−トリルオキシメチル）ピロリジン
４．（Ｓ）−３−［（Ｒ）シクロプロピル−（２−メチルスルファニルフェノキシ）メチル］ピロリジン
５．（Ｓ）−３−［（Ｓ）シクロプロピル−（２−メチルスルファニルフェノキシ）メチル］ピロリジン
６．（Ｒ）−３−［（Ｓ）シクロプロピル−（２，３−ジクロロフェノキシ）メチル］ピロリジン
７．（Ｓ）−３−［（Ｒ）シクロプロピル−（２，３−ジクロロフェノキシ）メチル］ピロリジン
８．（Ｓ）−３−［（Ｓ）シクロプロピル−（２，３−ジクロロフェノキシ）メチル］ピロリジン
９．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
１０．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
１１．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
１２．（Ｓ）−３−［（Ｓ）シクロプロピル−（２，３−ジメチルフェノキシ）−メチル］ピロリジン
１３．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
１４．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
１５．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
１６．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（３−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
１７．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−（３−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
１８．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（３−クロロ−２−メトキシフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
１９．（Ｓ）−３−［（Ｓ）シクロプロピル−（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ピロリジン
２０．（Ｓ）−３−［（Ｒ）シクロプロピル−（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ピロリジン
２１．（Ｒ）−３−［（Ｒ）シクロプロピル−（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ピロリジン
２２．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
２３．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
２４．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
２５．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（２−ブロモ−４−メチルフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
２６．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−（２−ブロモ−４−メチルフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
２７．（Ｒ）−３−［（Ｒ）シクロプロピル−（２，４−ジメチルフェノキシ）−メチル］ピロリジン
２８．（Ｓ）−３−［（Ｓ）シクロプロピル−（２，４−ジメチルフェノキシ）−メチル］ピロリジン
２９．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
３０．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
３１．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
３２．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
３３．（Ｓ）−３−［（Ｒ）シクロプロピル−（２−エチル−４−フルオロフェノキシ）−メチル］ピロリジン
３４．（Ｓ）−３−［（Ｓ）シクロプロピル−（２−エチル−４−フルオロフェノキシ）−メチル］ピロリジン
３５．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
３６．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
３７．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
３８．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
３９．（Ｓ）−３−［（Ｒ）シクロプロピル−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）メチル］ピロリジン
４０．（Ｓ）−３−［（Ｓ）シクロプロピル−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）メチル］ピロリジン
４１．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（４−クロロ−２−エトキシフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
４２．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−（４−クロロ−２−エトキシフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
４３．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（４−クロロ−２−シクロヘキシルフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
４４．（Ｓ）−３−［（Ｓ）シクロプロピル−（２，６−ジクロロフェノキシ）−メチル］ピロリジン
４５．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
４６．（Ｓ）−３−［（Ｓ）シクロプロピル−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）メチル］ピロリジン
４７．（Ｓ）−３−［（Ｒ）シクロプロピル−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）メチル］ピロリジン
４８．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
４９．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
５０．（Ｓ）−３−［（Ｓ）シクロプロピル−（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェノキシ）メチル］ピロリジン
５１．（Ｓ）−３−［（Ｒ）シクロプロピル−（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェノキシ）メチル］ピロリジン
５２．（Ｓ）−３−［（Ｓ）シクロプロピル−（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェノキシ）メチル］ピロリジン
５３．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
５４．（Ｓ）−３−［（Ｓ）シクロプロピル−（２，４−ジフルオロ−３−メトキシフェノキシ）メチル］ピロリジン
５５．（Ｓ）−３−［（Ｓ）シクロプロピル−（３，４−ジクロロ−２−メトキシフェノキシ）メチル］ピロリジン
５６．（Ｓ）−３−［（Ｒ）シクロプロピル−（３，４−ジクロロ−２−メトキシフェノキシ）メチル］ピロリジン
５７．（Ｓ）−３−［（Ｓ）シクロプロピル−（２，５−ジクロロ−３−フルオロフェノキシ）メチル］ピロリジン
５８．（Ｓ）−３−［（Ｓ）シクロプロピル−（２，３，６−トリクロロフェノキシ）メチル］ピロリジン
５９．（Ｓ）−３−［（Ｓ）シクロプロピル−（２，３−ジクロロ−６−フルオロフェノキシ）メチル］ピロリジン
６０．（Ｓ）−３−［（Ｒ）シクロプロピル−（２，３−ジクロロ−６−フルオロフェノキシ）メチル］ピロリジン
６１．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
６２．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
６３．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
６４．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
６５．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
６６．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
６７．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
６８．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
６９．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
７０．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
７１．（Ｓ）−３−［（Ｓ）シクロプロピル−（２，４，５−トリクロロフェノキシ）メチル］ピロリジン
７２．（Ｓ）−３−［（Ｓ）シクロプロピル−（２，４−ジクロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］ピロリジン
７３．（Ｓ）−３−［（Ｒ）シクロプロピル−（２，４−ジクロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］ピロリジン
７４．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（４−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
７５．（Ｓ）−３−［（Ｓ）シクロプロピル−（２，４−ジクロロ−６−フルオロフェノキシ）メチル］ピロリジン
７６．（Ｓ）−３−［（Ｒ）シクロプロピル−（２，４−ジクロロ−６−フルオロフェノキシ）メチル］ピロリジン
７７．（Ｓ）−３−［（Ｓ）シクロプロピル−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）メチル］ピロリジン
７８．（Ｓ）−３−［（Ｒ）シクロプロピル−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）メチル］ピロリジン
７９．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
８０．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
８１．（Ｓ）−３−［（Ｓ）シクロプロピル−（２−エチル−４，６−ジフルオロフェノキシ）−メチル］ピロリジン
８２．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
８３．（Ｓ）−３−［（Ｓ）シクロプロピル−（２，４−ジクロロ−３，５−ジメチルフェノキシ）−メチル］ピロリジン
８４．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（３−クロロフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
８５．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−（３−クロロフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
８６．（Ｓ）−３−［（Ｓ）シクロプロピル−（３−メチルスルファニルフェノキシ）メチル］ピロリジン
８７．（Ｓ）−３−［（Ｓ）シクロプロピル−（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ピロリジン
８８．（Ｓ）−３−［（Ｒ）シクロプロピル−（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ピロリジン
８９．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
９０．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
９１．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
９２．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
９３．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
９４．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
９５．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
９６．（Ｓ）−３−［（Ｓ）シクロプロピル−（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］ピロリジン
９７．（Ｓ）−３−［（Ｒ）シクロプロピル−（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］ピロリジン
９８．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
９９．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
１００．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（３−クロロ−５−メトキシフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
１０１．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
１０２．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−（４−クロロフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
１０３．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（４−クロロフェノキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン
１０４．（Ｓ）−３−［（Ｓ）シクロプロピル−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）メチル］ピロリジン  。
【０２３８】
（調製例８）
３−（シクロペンチルヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０２３９】
【化５１】
2014218519.tif 000069
２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（９．３ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を窒素下でＴＨＦ（６０ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）に溶解し、次いで−７８℃に冷却した。ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン（３４ｍＬ）中の２Ｍのリチウムジイソプロピルアミドを４０分間かけて加え、得られた混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。シクロペンタンカルボニルクロリド（６．１ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．０ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）に溶解し、シリンジを用いて混合物に３０分間かけて徐々に滴下し、次いで室温で終夜撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水層を一緒にし、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で再抽出した。有機層を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いでこの物質を１０分間高真空下に置いて粗油状物を得た。この油状物を５０％ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏに溶解し、分取ＨＰＬＣ（１０〜７０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；０．０５％ＴＦＡ；２”カラムを用いて４０ｍＬ／分で８０分間かけて）で精製した。画分を集め、凍結乾燥して３−シクロペンタンカルボニル−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ４の計算値、２８１．３；実測値２８２．２。
【０２４０】
３−シクロペンタンカルボニル−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を窒素下でＴＨＦ（３．５ｍＬ、４３．７ｍｍｏｌ）に溶解した。ＴＨＦ中の２ＭのＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（６．６ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を１５分間かけてシリンジで加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで６５℃で２４時間加熱した。さらに４８時間後、混合物を氷浴上に置き、反応物を冷ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で徐々にクエンチした。混合物を１５分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して黄色油状物（３００ｍｇ）を得た。この油状物を分取ＨＰＬＣ（２”カラム；５〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；０．１％ＴＦＡ緩衝液；４０ｍＬ／分で８０分間かけて）で精製した。所望の画分を集め、凍結させ、凍結乾燥して標題化合物（９３９ｍｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１５Ｈ２７ＮＯ３の計算値、２６９．３；実測値２７０．４
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６０  −  ３．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４０  （ｔ，  １Ｈ），  ２．００  −  １．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８  −  １．５６  （ｍ，  １１Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０２４１】
（実施例１７）
３−［（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）シクロペンチルメチル］ピロリジン
【０２４２】
【化５２】
2014218519.tif 000070
３−（シクロペンチルヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（９４ｍｇ、３５μｍｏｌ）をＤＭＦ（１．１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）に溶解した。油中の６０％水素化ナトリウム（６０：４０、水素化ナトリウム：鉱油、１７ｍｇ、４２０μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。３−クロロ−４−フルオロトルエン（１３０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で２４時間加熱した。反応物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、ＤＭＦ／ＭｅＯＨを真空下で除去した。固体を濾別し、次いでＥｔＯＨ中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を用いて脱保護した。混合物を室温で終夜撹拌した。
【０２４３】
粗生成物を１：１ＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏ（１．４ｍＬ）に溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して標題化合物を、すべての４つの立体異性体（Ｒ，Ｒ、Ｒ，Ｓ、Ｓ，ＳおよびＳ，Ｒ）の混合物で、モノＴＦＡ塩（４．２ｍｇ、１００％純度）として得た。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２４ＣｌＮＯの計算値、２９４．１５；実測値２９４．２。
【０２４４】
（実施例１８）
上記実施例に記載した手順に従い、適切な出発物および試薬に代えて、式ＩＩＩｂを有する化合物１８−１から１８−１２もモノＴＦＡ塩として調製した：
【０２４５】
【化５３】
2014218519.tif 000071
【０２４６】
【表９】
2014218519.tif 000072
いくつかの生成物を、すべての４つの立体異性体：Ｒ，Ｒ、Ｒ，Ｓ、Ｓ，ＳおよびＳ，Ｒの「混合物」として得た。いくつかの生成物を、分取ＨＰＬＣで精製して分離した。その第２ピークは鏡像異性体のＳＳ／ＲＲ混合物と指定している。
１．３−［シクロペンチル−（２，３−ジクロロフェノキシ）メチル］ピロリジン
２．３−［（３−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）シクロペンチルメチル］ピロリジン
３．３−［（３−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）シクロペンチルメチル］ピロリジン
４．３−［シクロペンチル−（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ピロリジン
５．３−［シクロペンチル−（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ピロリジン
６．３−［（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）シクロペンチルメチル］ピロリジン
７．３−［（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）シクロペンチルメチル］ピロリジン
８．３−［シクロペンチル−（２，６−ジクロロフェノキシ）メチル］ピロリジン
９．３−［シクロペンチル−（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］ピロリジン
１０．３−［シクロペンチル−（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］ピロリジン
１１．３−［（４−クロロフェノキシ）シクロペンチルメチル］ピロリジン
１２．３−［シクロペンチル−（４−フルオロフェノキシ）メチル］ピロリジン  。
【０２４７】
（調製例９）
（Ｓ）−３−（（Ｒ）−シクロヘキシルヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０２４８】
【化５４】
2014218519.tif 000073
（Ｓ）−３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を窒素下でＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、−７８℃で冷却した。シクロヘキシルマグネシウムクロリド（エーテル中２．０Ｍ；１０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ、１．４当量）を約１０分間かけてシリンジで加えた。得られた混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いで氷浴中に３０分間置いた。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。ＴＨＦを減圧下で除去し、残りの物質をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機物を水（２５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。この物質をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）、水（８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１１ｍＬ）に溶解した。この物質を３分割して分取ＨＰＬＣで精製した（２”Ｃ１８カラム；２０〜５０％ＭｅＣＮ、１時間かけて；所望の化合物を約４６％回収した）。第１の溶出分および第２の溶出分から画分を別々に集め、ＭｅＣＮを除去した。それぞれの画分をＤＣＭ（３×１２５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して（Ｓ）−３−（（Ｓ）−シクロヘキシルヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．１ｇ；第１溶出ピーク）および（Ｓ）−３−（（Ｒ）−シクロヘキシルヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．７ｇ；第２溶出ピーク）を得た。
【０２４９】
（実施例１９）
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−シクロヘキシル−（２，６−ジクロロフェノキシ）メチル］ピロリジン
【０２５０】
【化５５】
2014218519.tif 000074
（Ｓ）−３−（（Ｒ）−シクロヘキシルヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１９０ｍｇ、６７０μｍｏｌ）を、ＰＰｈ３（７９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）および２，６−ジクロロフェノール（７３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と混合した。ＤＩＡＤ（５９μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間静置した。ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）およびジオキサン中の４．０Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜静置した。溶媒を減圧下で除去し、残りの物質を５０％ＡｃＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（１”Ｃ１８カラム；１０〜５０％ＭｅＣＮ、１時間かけて）で精製した。きれいな画分を貯め、凍結乾燥して標題化合物をモノＴＦＡ塩（３７ｍｇ、９５％純度）として得た。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２３Ｃｌ２ＮＯの計算値、３２８．１２；実測値３２８．４。
【０２５１】
（実施例２０）
上記実施例に記載した手順に従い、適切な出発物および試薬に代えて、式ＩＩＩｃを有する化合物２０−１から２０−７もモノＴＦＡ塩として調製した：
【０２５２】
【化５６】
2014218519.tif 000075
【０２５３】
【表１０】
2014218519.tif 000076
（Ｓ，Ｒ）化合物を（Ｓ，Ｒ）アルコールを用いて調製した。ＲＲ／ＳＳおよびＲＳ／ＳＲ化合物を、それぞれ（Ｒ，Ｒ）アルコールおよび（Ｒ，Ｓ）アルコールを用いて調製した。
１．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−シクロヘキシル−（２−フルオロフェノキシ）メチル］ピロリジン
２．３−［シクロヘキシル−（２−メトキシフェノキシ）メチル］ピロリジン
３．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−シクロヘキシル−（２−ニトロフェノキシ）メチル］ピロリジン
４．１−［２−（（Ｒ）−シクロヘキシル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メトキシ）フェニル］エタノン
５．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）シクロヘキシルメチル］ピロリジン
６．３−［シクロヘキシル−（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］ピロリジン
７．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−シクロヘキシル−（３−フルオロフェノキシ）メチル］ピロリジン  。
【０２５４】
（調製例１０）
３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ヒドロキシメチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０２５５】
【化５７】
2014218519.tif 000077
標題化合物を、（Ｓ）−３−（（Ｒ）−シクロヘキシルヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成について調製例９で説明したのと同様の仕方で調製した。（Ｓ）−３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよびＬｉＨＭＤＳを窒素下でＴＨＦに溶解し、−７８℃で冷却した。次いで４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニルクロリド（４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸をＴＨＦ中の塩化チオニルで５０℃、２時間処理して調製した）を加え、得られた混合物を−７８℃撹拌し、次いで終夜かけて室温にした。ＴＨＦ中のＢＨ３・Ｍｅ２Ｓを加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１時間還流させた。固体（１．０３ｇ）を分離し、１：１ＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＢＤＳ、４０〜６０％）で精製した。これを２回繰り返して：
ＳＳ／ＲＲ立体異性体（２２０ｍｇ；第１溶出ピーク）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ    ３．３７  −  ３．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０  −
３．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１３  −  ３．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９４
−  ２．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０  −  ２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４  −  １．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０  −  １．５６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４２  −  １．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３４  −  １．２６  （ｍ，  ２Ｈ）
ＳＲ／ＲＳ立体異性体（３６０ｍｇ；第２溶出ピーク）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ３．４０  −  ３．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０  −  ３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０３  −  ２．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  −  ２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４  −  １．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４  −  １．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６０  −  １．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２  −  １．４４  （ｍ，  １Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３３  −
１．２９  （ｍ，  ２Ｈ）
を得た。
【０２５６】
（実施例２１）
３−［（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］ピロリジン
【０２５７】
【化５８】
2014218519.tif 000078
（Ｒ）−３−［（Ｓ）−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ヒドロキシメチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４４．０ｍｇ、１３８μｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７．９ｍｇ、４１μｍｏｌ）、ｏ−フェナントロリン（１５ｍｇ、８３μｍｏｌ）および炭酸セシウム（８９．８ｍｇ、２７６μｍｏｌ）を混合した。１，３−ジクロロ−５−ヨードベンゼン（７５．２ｍｇ、２７６μｍｏｌ）を加え、続いてトルエン（２２０μＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中に空気をバブリングさせ、容器をシールし、混合物を１０５℃で４８時間加熱した。混合物を濾過し、ＤＣＭで濯ぎ、濃縮した。粗製物質をＥｔＯＨ中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ（５．８ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）で処理し、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、１：１ＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏに再溶解し、分取ＨＰＬＣで精製して標題化合物をモノＴＦＡ塩（１．５ｍｇ、９６％純度）として得た。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２１Ｃｌ２Ｆ２ＮＯの計算値、３６４．１０；実測値３６４．０。
【０２５８】
（実施例２２）
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−シクロプロピル（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル］ピロリジン
【０２５９】
【化５９】
2014218519.tif 000079
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−シクロプロピルヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３５ｍｇ、１４０μｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８．３ｍｇ、４３．５μｍｏｌ）、ｏ−フェナントロリン（１５．７ｍｇ、８７μｍｏｌ）および１−ヨードナフタレン（７３．７ｍｇ、２９０μｍｏｌ）を混合した。トルエン（４６３μＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸セシウム（９４．５ｍｇ、２９０μｍｏｌ）を加えた。混合物中に空気をバブリングさせ、容器をシールし、混合物を１０５℃で７２時間加熱した。混合物を濾過し、ＤＣＭで濯ぎ、濃縮した。粗製物質をＥｔＯＨ中の１．２５Ｍ
ＨＣｌ（１．２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、１：１ＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏに再溶解し、分取ＨＰＬＣで精製して標題化合物をモノＴＦＡ塩（３．５ｍｇ、９９％純度）として得た。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ２１ＮＯの計算値、２６８．１６；実測値２６８．２。
【０２６０】
（実施例２３）
上記実施例に記載した手順に従い、適切な出発物および試薬に代えて、式ＶＩａを有する化合物２３−１から２３−２もモノＴＦＡ塩として調製した：
【０２６１】
【化６０】
2014218519.tif 000080
【０２６２】
【表１１】
2014218519.tif 000081
１．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−シクロプロピル−（２−メチル−３−ビニルフェノキシ）メチル］ピロリジン
２．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（４−クロロナフタレン−１−イルオキシ）シクロプロピルメチル］ピロリジン  。
【０２６３】
（調製例１１）
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−ブタ−３−エニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０２６４】
【化６１】
2014218519.tif 000082
（Ｓ）−３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５．０ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合物を−７８℃で冷却し、次いでアリルマグネシウムブロミド（エーテル中１．０Ｍ；１１．３ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を終夜かけて徐々に室温に加温した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）を滴下して反応物をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、次いで一緒にした有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×３０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１×３０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。次いでこれを分取ＨＰＬＣ（１０〜５０％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ；０．０５％ＴＦＡ；８０分間かけて）で精製した。各ジアステレオマーをＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮＨ４ＣＯ３水溶液を加えて遊離塩基にした。有機物を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−ブタ−３−エニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０５ｍｇ；第１溶出ピーク）および（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−ブタ−３−エニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（９０ｍｇ；第２溶出ピーク）を得た。
【０２６５】
（実施例２４）
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）ブタ−３−エニル］−ピロリジン
【０２６６】
【化６２】
2014218519.tif 000083
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−ブタ−３−エニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３１ｍｇ、１３０μｍｏｌ）をＤＭＦ（４７０μＬ、６．１ｍｍｏｌ）に溶解した。油中の６０％水素化ナトリウム（０．４：０．６、水素化ナトリウム：鉱油、１０．１ｍｇ、１６９μｍｏｌ）を注意深く加え、混合物を１５分間静置した。２−クロロ−６−フルオロトルエン（４７．０μＬ、３９０μｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし溶媒を除去した。ＥｔＯＨ中の１．２Ｍ  ＨＣｌ（６３０μＬ、７６０μｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。生成物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して標題化合物をモノＴＦＡ塩（１ｍｇ、１００％純度）として得た。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１５Ｈ２０ＣｌＮＯの計算値、２６６．１２；実測値２６６．０。
【０２６７】
（実施例２５）
上記実施例に記載した手順に従い、適切な出発物および試薬に代えて、式ＩＶａを有する化合物２５−１から２５−２もモノＴＦＡ塩として調製した：
【０２６８】
【化６３】
2014218519.tif 000084
【０２６９】
【表１２】
2014218519.tif 000085
１．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロフェノキシ）ブタ−３−エニル］ピロリジン
２．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）ブタ−３−エニル］ピロリジン  。
【０２７０】
（調製例１２）
（Ｓ）−３−（１−ヒドロキシプロパ−２−イニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０２７１】
【化６４】
2014218519.tif 000086
ＴＨＦ中の０．５Ｍエチニルマグネシウムブロミド（６．３ｍＬ、３１４０μｍｏｌ）を、（Ｓ）−３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）の０℃でのＴＨＦ（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）撹拌溶液に５分間かけて滴下した。混合物を室温に加温した。４時間後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。
【０２７２】
次いでこの物質をＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）、水（３．０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（３．０ｍＬ）の混合液に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。混合した画分を一緒にして凍結乾燥した。凍結乾燥後、固体をＥｔＯＡｃ（４０．０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２０．０ｍＬ）に分配させた。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し濃縮して標題化合物を黄色がかった油状物（１６８．２ｍｇ）として得た。
【０２７３】
（実施例２６）
（Ｓ）−３−［１−（２，３，６−トリクロロフェノキシ）プロパ−２−イニル］ピロリジン
【０２７４】
【化６５】
2014218519.tif 000087
（Ｓ）−３−（１−ヒドロキシプロパ−２−イニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２１．０ｍｇ、９３．２μｍｏｌ）とＤＩＡＤ（２２．０μＬ、１１２μｍｏｌ）の混合物を室温でトルエン（６５μＬ、６１０μｍｏｌ）に溶解した。ＰＰｈ３（２９．３ｍｇ、１１２μｍｏｌ）および２，３，６−トリクロロフェノール（２０．２ｍｇ、１０２μｍｏｌ）をトルエン（０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）に溶解し、１００℃で加熱した。ｔ−ブチルエステル混合物を１００℃でフェノール混合物に徐々に加え、１時間撹拌した。次いで混合物の加熱をやめ、室温で終夜撹拌した。次いで混合物を濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＨ中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ（０．６ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）で終夜室温で処理した。混合物を濃縮し、残留物を５０％ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（１．４ｍＬ）とＭｅＣＮ（０．２ｍＬ）の混合液に再溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製して標題化合物をモノＴＦＡ塩（２１．２ｍｇ、９９％純度）として得た。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１３Ｈ１２Ｃｌ３ＮＯの計算値、３０４．００；実測値３０４．０。
【０２７５】
（実施例２７）
上記実施例に記載した手順に従い、適切な出発物および試薬に代えて、式Ｖａを有する化合物２７−１から２７−２も典型的なモノＴＦＡ塩として調製した：
【０２７６】
【化６６】
2014218519.tif 000088
【０２７７】
【表１３】
2014218519.tif 000089
１．（Ｓ）−３−［１−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロパ−２−イニル］ピロリジン
２．（Ｓ）−３−［１−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）プロパ−２−イニル］ピロリジン  。
【０２７８】
アッセイ１
ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴおよびｈＤＡＴ結合アッセイ
トランスポーターでの試験化合物のｐＫｉ値を測定するために、膜放射性リガンド結合アッセイを用いて、それぞれのヒト組換えトランスポーター（ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴまたはｈＤＡＴ）を発現する細胞から調製した膜と結合する標識付きリガンド（３Ｈ−シタロプラム、３Ｈ−ニソキセチンまたは３Ｈ−ＷＩＮ３５４２８）の阻害を測定した。
【０２７９】
ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴまたはｈＤＡＴを発現する細胞からの膜調製
ｈＳＥＲＴまたはｈＮＥＴでそれぞれ安定にトランスフェクトされた細胞系から誘導された組換えヒト胚腎臓（ＨＥＫ−２９３）を、５％ＣＯ２、３７℃の加湿したインキュベーター中、１０％透析ＦＢＳ（ｈＳＥＲＴについて）またはＦＢＳ（ｈＮＥＴについて）、１００μｇ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび２５０μｇ／ｍＬのアミノグリコシド抗生物質Ｇ４１８を含むＤＭＥＭ培地中で成長させた。培養液が８０％コンフルエンスに達したら、細胞をＰＢＳ（Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含まず）中で十分に洗浄し、ＰＢＳ中の５ｍＭ  ＥＤＴＡでリフトした。細胞を遠心分離にかけてペレット化し、溶解緩衝液（１０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む）中に再懸濁し、ホモジナイズし、遠心分離によりペレット化し、次いで５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５および１０％スクロース中に４℃で再懸濁した。膜懸濁液のタンパク質濃度を、Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイキットを用いて測定した。膜をスナップ冷凍し（ｓｎａｐ  ｆｒｏｚｅｎ）、−８０℃で保存した。ｈＤＡＴ（ＣＨＯ−ＤＡＴ）を発現するチャイニーズハムスター卵巣膜をＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入して−８０℃で保存した。
【０２８０】
結合アッセイ
結合アッセイを、９６ウェルアッセイプレート中、ＳＥＲＴ、ＮＥＴおよびＤＡＴについてそれぞれ０．５、１および３μｇの膜タンパク質で、合計２００μｌの体積のアッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、ｐＨ７．４）中で実施した。３Ｈ−シタロプラム、３Ｈ−ニソキセチンまたは３Ｈ−ＷＩＮ３５４２８についての放射性リガンドＫｄ値をそれぞれ測定するための飽和結合試験を、０．００５〜１０ｎＭ（３Ｈ−シタロプラム）；０．０１〜２０ｎＭ（３Ｈ−ニソキセチン）および０．２〜５０ｎＭ（３Ｈ−ＷＩＮ３５４２８）の範囲の１２の異なる放射性リガンド濃度を用いて実施した。試験化合物のｐＫｉ値を測定するための阻害アッセイを、１０ｐＭ〜１００μＭの範囲の１１の異なる試験化合物濃度で、１．０ｎＭ  ３Ｈ−シタロプラム、１．０ｎＭ  ３Ｈ−ニソキセチンまたは３．０ｎＭ  ３Ｈ−ＷＩＮ３５４２８を用いて実施した。
【０２８１】
試験化合物のストック液（ＤＭＳＯ中に１０ｍＭ）を調製し、希釈緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、ｐＨ７．４、０．１％ＢＳＡ、４００μＭアスコルビン酸）を用いて連続希釈液を作製した。ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴまたはｈＤＡＴアッセイについて、非特異的放射性リガンド結合を、それぞれ１μＭデュロキセチン、１μＭデシプラミンまたは１０μＭ  ＧＢＲ１２９０９（それぞれ希釈緩衝液中で）の存在下で測定した。
【０２８２】
２２℃での６０分間（または平衡に達するのに十分な時間）のインキュベーションに続いて、９６ウェルＵｎｉＦｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂプレートで迅速濾過して膜を収集し、０．３％ポリエチレンイミンで前処理し、３００μｌ洗浄緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、０．９％ＮａＣｌ、ｐＨ７．５、４℃で）で６回洗浄した。プレートを室温で終夜かけて乾燥し、約４５μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（商標）−２０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を加え、結合した放射能を液体シンチレーション分光法で定量した。阻害曲線および飽和等温線を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて分析した。ＩＣ５０値を、Ｐｒｉｓｍ  ＧｒａｐｈＰａｄのシグモイド用量反応（可変勾配）アルゴリズムを用いて濃度反応曲線から導出した。放射性リガンドについてのＫｄおよびＢｍａｘ値は、Ｐｒｉｓｍ  ＧｒａｐｈＰａｄの飽和結合グローバルフィッティングアルゴリズムを用いて飽和等温線から導出した。試験化合物についてのｐＫｉ（Ｋｉの負の常用対数）値を、チェン−プラソフ式（Ｃｈｅｎｇ  ＆  Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３年）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２巻（２３号）：３０９９〜３１０８頁）：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）（式中、［Ｌ］＝放射性リガンド濃度）を用いて、放射性リガンドの最も適合したＩＣ５０値およびＫｄ値から算出した。
【０２８３】
このアッセイで試験した本発明の化合物は、以下に示したｐＫｉ値を示すことが分かった：
【０２８４】
【表１４−１】
2014218519.tif 000090
【０２８５】
【表１４−２】
2014218519.tif 000091
【０２８６】
【表１４−３】
2014218519.tif 000092
【０２８７】
【表１４−４】
2014218519.tif 000093
【０２８８】
【表１４−５】
2014218519.tif 000094
アッセイ２
ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴおよびｈＤＡＴの神経伝達物質取込みアッセイ
トランスポーターでの試験化合物のｐＩＣ５０値を測定するために、神経伝達物質取込みアッセイを用いて、それぞれのトランスポーター（ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴまたはｈＤＡＴ）を発現する細胞中への３Ｈ−セロトニン（３Ｈ−５−ＨＴ）、３Ｈ−ノルエピネフリン（３Ｈ−ＮＥ）および３Ｈ−ドーパミン（３Ｈ−ＤＡ）取込みの阻害を測定した。
３Ｈ−５−ＨＴ、３Ｈ−ＮＥおよび３Ｈ−ＤＡの取込みアッセイ
それぞれｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴまたはｈＤＡＴで安定にトランスフェクトされたＨＥＫ−２９３誘導細胞系を、５％ＣＯ２、３７℃の加湿したインキュベーター中、１０％透析ＦＢＳ（ｈＳＥＲＴについて）またはＦＢＳ（ｈＮＥＴおよびｈＤＡＴについて）、１００μｇ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび２５０μｇ／ｍＬのアミノグリコシド抗生物質Ｇ４１８（ｈＳＥＲＴおよびｈＮＥＴについて）または８００ｕｇ／ｍＬ（ｈＤＡＴについて）を含むＤＭＥＭ培地中で成長させた。培養液が８０％コンフルエンスに達したら、細胞をＰＢＳ（Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含まず）中で十分に洗浄し、ＰＢＳ中の５ｍＭ  ＥＤＴＡでリフトした。細胞を１１００ｒｐｍで５分間遠心分離にかけて収集し、ＰＢＳに再懸濁させて１回洗浄し、次いで遠心分離にかけた。上澄みを廃棄し、室温のＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、ＣａＣｌ２（２．２ｍＭ）、アスコルビン酸（２００μＭ）およびパーギリン（２００μＭ）を含むＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ重炭酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）中で緩やかに摩砕して、細胞ペレットを再懸濁した。細胞懸濁液中の最終細胞濃度は、ＳＥＲＴ、ＮＥＴおよびＤＡＴ細胞系についてそれぞれ、７．５×１０４細胞／ｍＬ、１．２５×１０５細胞／ｍＬおよび５．０×１０４細胞／ｍＬであった。
【０２８９】
神経伝達物質取込みアッセイを、９６ウェルアッセイプレート中、ＳＥＲＴ、ＮＥＴおよびＤＡＴについてそれぞれ１．５×１０４および２．５×１０４の細胞で、合計４００μｌの体積のアッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、ＣａＣｌ２（２．２ｍＭ）、アスコルビン酸（２００μＭ）およびパーギリン（２００μＭ）、ｐＨ７．４を含むＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ重炭酸塩緩衝液）中で実施した。試験化合物のｐＩＣ５０値を測定するための阻害アッセイを、１０ｐＭ〜１００μＭの範囲の１１の異なる濃度で実施した。試験化合物のストック液（ＤＭＳＯ中に１０ｍＭ）を調製し、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、ｐＨ７．４、０．１％ＢＳＡ、４００μＭアスコルビン酸を用いて連続希釈液を調製した。試験化合物を３７℃で３０分間それぞれの細胞でインキュベートし、次いで放射性標識神経伝達物質、３Ｈ−５−ＨＴ（２０ｎＭの最終濃度）、３Ｈ−ＮＥ（５０ｎＭの最終濃度）または３Ｈ−ＤＡ（１００ｎＭの最終濃度）を加えた。非特異的神経伝達物質取込みを、それぞれｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴまたはｈＤＡＴアッセイについて２．５μＭデュロキセチン、２．５μＭデシプラミンまたは１０ｕＭ  ＧＢＲ−１２９０９（それぞれ希釈緩衝液中で）の存在下で測定した。
【０２９０】
３７℃、１０分間の放射性リガンドでのインキュベーションに続いて、９６ウェルＵｎｉＦｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂプレートで迅速濾過して細胞を収集し、１％ＢＳＡで前処理し、６５０μｌ洗浄緩衝液（氷冷ＰＢＳ）で６回洗浄した。プレートを３７℃で終夜かけて乾燥し、約４５μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（商標）−２０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を加え、取り込まれた放射能を液体シンチレーション分光法で定量した。阻害曲線を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて分析した。ＩＣ５０値を、Ｐｒｉｓｍ  ＧｒａｐｈＰａｄのシグモイド用量反応（可変勾配）アルゴリズムを用いて濃度反応曲線から導出した。
【０２９１】
本発明の化合物は、このアッセイ、またはＴｓｕｒｕｄａら、（２０１０年）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｍｅｔｈｏｄｓ  ６１巻（２号）：１９２〜２０４頁（表中の星印で示したデータ）に記載されている蛍光ベースのアッセイで試験し、以下のセロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害ｐＩＣ５０値：
【０２９２】
【表１５−１】
2014218519.tif 000095
【０２９３】
【表１５−２】
2014218519.tif 000096
【０２９４】
【表１５−３】
2014218519.tif 000097
【０２９５】
【表１５−４】
2014218519.tif 000098
【０２９６】
【表１５−５】
2014218519.tif 000099
を有することが分かった。
【０２９７】
アッセイ３
エクスビボでのＳＥＲＴおよびＮＥＴトランスポーター占有率試験
エクスビボでの放射性リガンド結合および神経伝達物質取込みアッセイを用いて、インビボでの試験化合物の投与（急性または慢性）に続く、選択された脳領域中のＳＥＲＴおよびＮＥＴの占有率をインビボで決定する。適切な用量（０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ）で試験化合物を投与（静脈内、腹腔内、経口、皮下または他の経路で）した後、ラット（≧ｎ＝グループ当たり４匹）を特定の時間点（１０分〜４８時間）で断首して安楽死させ、氷上で脳を解剖する。関係する脳領域を切り裂き、冷凍し使用するときまで−８０℃で保存する。
【０２９８】
エクスビボでのＳＥＲＴおよびＮＥＴの放射性リガンド結合アッセイ
エクスビボでの放射性リガンド結合アッセイのために、媒体および試験化合物で処理した、動物から調製したラットの脳の粗製ホモジネートで、ＳＥＲＴ（３Ｈ−シタロプラム）およびＮＥＴ−（３Ｈ−ニソキセチン）選択的放射性リガンドの会合の初速度をモニターする（Ｈｅｓｓら、（２００４年）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３１０巻（２号）：４８８〜４９７頁を参照されたい）。粗製脳組織ホモジネートを、０．１５ｍＬ（ｍｇ湿重量当たり）の５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ
ＫＣｌ、ｐＨ７．４緩衝液中で冷凍組織片をホモジナイズして調製する。放射性リガンド会合アッセイを、９６ウェルアッセイプレート中、６５０μｇ湿重量組織（２５μｇタンパク質に相当）で、合計２００μｌの体積のアッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、０．０２５％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中で実施する。ホモジネートを最大で５分間、それぞれ３Ｈ−シタロプラム（３ｎＭ）および３Ｈ−ニソキセチン（５ｎＭ）でインキュベートし、続いて９６ウェルＵｎｉＦｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂプレートで迅速濾過してアッセイを終了させ、０．３％ポリエチレンイミンで前処理する。次いで、フィルターを３００μｌ洗浄緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、０．９％ＮａＣｌ、ｐＨ７．４、４℃で）で６回洗浄する。非特異的放射性リガンド結合を、それぞれ３Ｈ−シタロプラムまたは３Ｈ−ニソキセチンについて、１μＭデュロキセチンまたは１μＭデシプラミン（ｄｅｓｐｉｒａｍｉｎｅ）の存在下で測定する。プレートを室温で終夜かけて乾燥し、約４５μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（商標）−２０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を加え、結合した放射能を液体シンチレーション分光法で定量する。３Ｈ−シタロプラムおよび３Ｈ−ニソキセチンの会合の初速度をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて線形回帰により決定する。媒体処理動物からの脳組織ホモジネートとの放射性リガンド会合の平均速度を測定する。次いで試験化合物の占有率％を以下の式：
占有率％＝１００×（１−（試験化合物処理組織についての会合初速度／媒体処理組織についての会合平均速度））
を用いて決定する。
【０２９９】
試験化合物の用量（ｌｏｇ１０）対占有率％をプロットしてＥＤ５０値を決定する。ＥＤ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍのシグモイド用量反応（可変勾配）アルゴリズムを用いて濃度反応曲線から導出する。
【０３００】
エクスビボでのＳＥＲＴおよびＮＥＴの取込みアッセイ
エクスビボでの神経伝達物質取込みアッセイで、媒体および試験化合物で処理した、動物から調製したラットの脳の粗製ホモジネート中への３Ｈ−５−ＨＴまたは３Ｈ−ＮＥの取込みを用いてインビボでのＳＥＲＴおよびＮＥＴトランスポーター占有率を測定する（Ｗｏｎｇら、（１９９３年）Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ８巻（１号）：２３〜３３頁を参照されたい）。粗製脳組織ホモジネートを、０．３２Ｍスクロース、２００μＭアスコルビン酸および２００μＭパーギリンを含む０．５ｍＬ（ｍｇ湿重量当たり）の１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液ｐＨ７．４中、２２℃で冷凍組織片をホモジナイズして調製する。神経伝達物質取込みアッセイを、５０μｇタンパク質で、９６ウェルＡｘｙｇｅｎプレート中、合計３５０μｌの体積のアッセイ緩衝液（Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ重炭酸塩緩衝液。１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２．２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２００μＭアスコルビン酸および２００μＭパーギリンを含む。ｐＨ７．４）中で実施する。ホモジネートを、３７℃で５分間、それぞれ３Ｈ−５−ＨＴ（２０ｎＭ）および３Ｈ−ＮＥ（５０ｎＭ）でインキュベートし、続いて９６ウェルＵｎｉＦｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂプレートで迅速濾過してアッセイを終了させ、１％ＢＳＡで前処理する。プレートを６５０μｌ洗浄緩衝液（氷冷ＰＢＳ）で６回洗浄し、３７℃で終夜かけて乾燥し、続いて約４５μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（商標）−２０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を加える。取り込まれた放射能を液体シンチレーション分光法で定量する。非特異的神経伝達物質取込みを平行したアッセイで測定する。そのアッセイでは、組織ホモジネートを４℃で５分間３Ｈ−５−ＨＴ（２０ｎＭ）または３Ｈ−ＮＥ（５０ｎＭ）でインキュベートする。
【０３０１】
アッセイ４
他のアッセイ
試験化合物の薬理学的特性を評価するのに用いた他のアッセイには、これらに限定されないが、ｈＳＥＲＴまたはｈＮＥＴを発現する細胞から調製した膜を用いた冷却リガンド結合動力学アッセイ（ＭｏｔｕｌｓｋｙおよびＭａｈａｎ（１９８４年）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２５巻（１号）：１〜９頁）、放射性標識化した、例えばトリチウム化した試験化合物を用いた慣用的な膜放射性リガンド結合アッセイ、例えば齧歯動物またはヒトの脳からの天然組織を用いた放射性リガンド結合アッセイ、ヒトまたは齧歯動物の血小板を用いた神経伝達物質取込みアッセイ、齧歯動物の脳からの粗製または純粋のシナプトソーム標本（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）を用いた神経伝達物質取込みアッセイが含まれる。
【０３０２】
アッセイ５
ホルマリン足試験
化合物を、５０μｌのホルマリン（５％）注射によって誘発される行動反応を阻害するその能力について評価する。金属バンドを、複数のオスのＳＤラット（２００〜２５０ｇ）の左後足に取り付け、それぞれのラットを、プラスチック製シリンダー（１５ｃｍ径）中で６０分間そのバンドに慣れさせる。化合物を薬学的に許容される媒体中で調製し、予め指定された時間に全身的に（ｉ．ｐ．、ｐ．ｏ．）投与し、次いでホルマリンに曝露する。注入された（バンドをされた）後足の尻込み（ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ）からなる無意識の侵害行動を、自動侵害分析器（ＵＣＳＤ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて連続的に６０分間数える。試験物品の抗侵害受容特性を、媒体および化合物処理したラットにおける尻込みの数を比較することによって決定する（Ｙａｋｓｈ  ＴＬら、「Ａｎ  ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｆｌｉｎｃｈ  ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆｏｒｍａｌｉｎ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｂｉｏａｓｓａｙ」（２００１年）Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．９０巻（６号）：２３８６〜２４０２頁）。
【０３０３】
アッセイ６
脊髄神経結紮モデル
化合物を、神経損傷によって誘発された接触性アロディニア（非侵害性の機械的刺激に対する高い感受性）を逆転させるその能力について評価する。複数のオスのＳＤラットを、ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ  「Ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ」（１９９２年）Ｐａｉｎ５０巻（３号）：３５５〜３６３頁に記載されているようにして外科的に処理する。機械感受性を、神経損傷の前後で、非侵害性の機械的刺激に対する５０％引っ込め反応（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）（Ｃｈａｐｌａｎら、「Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｐａｗ」（１９９４年）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ５３巻（１号）：５５〜６３頁）で決定する。外科処置後１〜４週間で、薬学的に許容される媒体で化合物を調製して、全身的に（ｉ．ｐ．、ｐ．ｏ．）投与する。処置の前後における、神経損傷誘発による機械感受性の度合いは、化合物の抗侵害受容特性の指標として役に立つ。
【０３０４】
本発明は、特定の様態またはその実施形態に関連して記載されてきたが、本発明の本来の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変化を与えることができ、または等価物で置き換えることができることを当業者は理解するであろう。加えて、適用可能な特許像および規則が許す範囲で、本明細書に引用されるすべての出版物、特許および特許出願は、あたかも各文献が参照により本明細書に個別に組み込まれたかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【外国語明細書】
2014218519000001.pdf