(57)【要約】      （修正有）【課題】活性物質が、可能な限り、数週間までの一定期間にわたって均一に連続して放出され得る装置および方法を提供する。【解決手段】流動性活性物質を含有する少なくとも１つの中空空間２０を備える、流動性活性物質を放出するための装置であって、前記装置は水および還元材を含み、化学反応により前記装置においてガスが生成されるように、前記水および前記還元材は接触し、生じるガス圧により、前記流動性活性物質が前記装置の前記中空空間の少なくとも１つの開口部２２から押し出される、装置に関する。前記装置を含む医療用インプラントは好ましくは股関節スペーサまたは膝スペーサである、医療インプラントならびに医療用インプラントの中空空間から化学反応によりガスが生成され、生じるガス圧が、少なくとも１つの開口部から流動性活性物質を放出するために使用される、方法に関する。【選択図】図３
2014094284.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
流動性活性物質を含有する少なくとも１つの中空空間（２、１４）を備える、流動性活性物質を放出するための装置であって、前記装置は水および還元材（１０、３８）を含み、前記水と前記還元材（１０、３８）との化学反応により前記装置においてガスが生成されるように、前記水および前記還元材（１０、３８）は接触し、または接触でき、前記ガスは前記流動性活性物質と効果的に接触し、生じるガス圧により、前記流動性活性物質が前記装置の前記中空空間（２、１４）の少なくとも１つの開口部（２２）から押し出される、装置。
【請求項２】
生成される前記ガスは水素である、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記化学反応のための水は、前記流動性活性物質を形成する流動性水溶液の一部であり、前記流動性活性物質は好ましくは、少なくとも１つの薬学的に活性な物質を含む水溶液、特に好ましくは少なくとも１つの抗生物質を含む水溶液である、請求項１または２に記載の装置。
【請求項４】
前記還元材（１０、３８）が金属面（１０、３８）であり、前記金属面（１０、３８）は好ましくは負の標準電位を有し、前記金属面（１０、３８）は特に好ましくは、マグネシウム、鉄またはマグネシウムおよび／もしくは鉄を含む合金を含むかまたはそれらからなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項５】
前記還元材（１０、３８）が電気化学セルを形成するマグネシウムおよび貴金属であるか、または前記還元材（１０、３８）が迅速に腐食する金属およびゆっくり腐食する金属の混合物である、請求項４に記載の装置。
【請求項６】
前記中空空間（２、１４）の体積の少なくとも３０％、好ましくは前記中空空間（２、１４）の体積の少なくとも５０％、特に好ましくは前記中空空間（２、１４）の体積の少なくとも８０％を占めるガスの量を生成するのに少なくとも十分な質量の還元材（１０、３８）および／または水が前記装置に配置される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項７】
前記少なくとも１つの中空空間（２、１４）が、少なくともその領域にわたって、前記装置における１つ以上の毛細形状の管（２）により形成され、前記毛細形状の管（２）は片側において前記装置の表面における開口部まで延び、前記中空空間（２）は好ましくは、少なくともその領域にわたって、平行で毛細形状である複数の管（２）により形成される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の装置。
【請求項８】
前記還元材（１０、３８）が、前記毛細形状の管（２）の端部または対応する前記開口部と反対側である前記毛細形状の管（２）に配置され、前記還元材（１０、３８）は、前記中空空間（２、１４）に配置され、かつ前記管（２）の開口部のみを介して前記装置の表面に接続され、前記流動性活性物質は好ましくは、水溶液として前記還元材（１０、３８）と接触する、請求項７に記載の装置。
【請求項９】
プランジャ（２８）が前記中空空間（２、１４）に配置され、前記プランジャ（２８）は前記中空空間（２、１４）の少なくとも１つの開口部（２２）の方向へ移動でき、前記プランジャ（２８）は、前記中空空間（２、１４）を、前記少なくとも１つの開口部（２２）を含む第１の部分および閉鎖されるまたは閉鎖され得る第２の部分に細分し、前記流動性活性物質は前記第１の部分に配置され、前記還元材（１０、３８）および水は前記第２の部分に配置され、前記中空空間（２、１４）の閉鎖された前記第２の部分において生成されるガス圧が前記少なくとも１つの開口部（２２）の方向へ前記プランジャ（２８）を駆動し、それにより、前記流動性活性物質を前記装置の前記少なくとも１つの開口部（２２）を通して前記中空空間（２、１４）の前記第１の部分から押し出す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１０】
オーバーフローチャネル（２６）が、前記中空空間（２、１４）の内壁に配置され、前記プランジャ（２８）の開始位置において、前記中空空間（２、１４）の前記第１の部分および前記第２の部分を接続し、前記中空空間（２、１４）の前記第２の部分は閉鎖開口部を含み、前記閉鎖開口部は閉鎖部（３２）により閉鎖され得るかまたは閉鎖され、前記中空空間（２、１４）の両方の部分は前記閉鎖開口部を通して同じ水溶液で充填され、前記水溶液は前記活性物質を形成し、前記化学反応のための液体の水を提供し、前記閉鎖部（３２）は、前記閉鎖開口部が閉鎖されると、前記中空空間（２、１４）において前記プランジャ（２８）を、前記オーバーフローチャネル（２６）を越えて前記少なくとも１つの開口部（２２）の方向へ押すように設計され、前記閉鎖部（３２）が完全に挿入される場合、前記オーバーフローチャネル（２６）は前記中空空間（２、１４）の前記第１の部分および前記第２の部分をもはや接続せず、前記プランジャ（２８）は前記中空空間（２、１４）の前記第１の部分および前記第２の部分を互いから気密形式で分離する、請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
少なくとも１つのフィン（３４）および／または少なくとも１つの中空シリンダが前記閉鎖部（３２）に配置され、前記中空空間（２、１４）の前記第１の部分内に延び、前記閉鎖部（３２）が挿入される場合、閉鎖されると、前記プランジャ（２８）を、前記オーバーフローチャネル（２６）を越えて前記少なくとも１つの開口部（２２）の方向へ押す、請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
ネジ、好ましくはオスネジが前記閉鎖部（３２）に配置され、前記中空空間（２、１４）は、前記閉鎖開口部において対ネジ、好ましくはメスネジを備え、前記閉鎖部（３２）が螺合されると、前記閉鎖部（３２）は前記オーバーフローチャネル（２６）を越えて前記少なくとも１つの開口部（２２）の方向へ前記プランジャ（２８）を押す、請求項１０または１１に記載の装置。
【請求項１３】
過圧の存在下でガスを放出するための少なくとも１つのバルブ要素が、前記中空空間（２、１４）の第２の部分に配置され、好ましくはバーストディスクまたは過圧バルブが前記中空空間（２、１４）の第２の部分に配置され、前記バルブ要素は好ましくは前記プランジャ（２８）に配置され、前記中空空間（２、１４）の第２の部分に対する開口部が十分な過圧の存在下で前記プランジャ（２８）において生成される、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの中空空間（２、１４）、特に毛細形状の管（２）が、合成ポリマーおよび／または部分的に合成されたポリマーからなる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの開口部（２２）が、有孔体（２４）により、好ましくは有孔ゴム体（２４）により閉鎖され、前記有孔体（２４）は前記少なくとも１つの開口部（２２）の領域に配置される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の装置を含む医療用インプラントであって、前記医療用インプラントは好ましくは、股関節スペーサまたは膝スペーサである、医療用インプラント。
【請求項１７】
医療用インプラントの中空空間（２、１４）から流動性活性物質を放出するための方法であって、ガスが液体の水と還元材（１０、３８）との化学反応により生成され、生じるガス圧が、前記中空空間（２、１４）の少なくとも１つの開口部から前記流動性活性物質を放出するために使用される、方法。
【請求項１８】
前記ガスとして水素が生成される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
金属面（１０、３８）が前記還元材（１０、３８）として使用され、好ましくは負の標準電位を有する金属面（１０、３８）が使用され、特に好ましくはマグネシウム、鉄またはマグネシウムおよび／もしくは鉄を含む合金が金属面（１０、３８）として使用され、前記ガス、特に水素が前記金属面（１０、３８）の腐食により生成される、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
マグネシウムおよび貴金属が前記還元材（１０、３８）として使用され、前記ガスは電気化学反応により生成される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
迅速に腐食する金属およびゆっくり腐食する金属の混合物が前記還元材（１０、３８）として使用される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記化学反応のために使用される前記液体の水が前記流動性活性物質を形成する水溶液の一部であり、前記流動性活性物質として薬学的に活性な水溶液、特に好ましくは少なくとも１つの抗生物質を含む水溶液を使用することが好ましい、請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性物質を放出するための装置ならびに活性物質を放出するための方法および前記装置を含む医療用インプラントに関する。
【０００２】
この装置および方法は、活性物質の能動的な連続放出のため、特に抗生物質剤の局所的放出のために設計される。活性物質放出システムは、スペーサの能動部品として、およびまたインプラントとしてスペーサの形態で使用され得る。原則として、前記方法および装置は摂取されるように設計されておらず、身体内に埋め込まれる活性物質のための容器を備える装置により実施される。より具体的には、本発明は、周囲組織の感染に対処するために身体における人工器官のための中間置き換え物として使用される、いわゆるスペーサに関する。
【背景技術】
【０００３】
セメント化されたおよびセメント化されていない全人工関節（ｔｏｔａｌ  ａｒｔｉｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｐｒｏｓｔｈｅｓｅｓ、ＴＥＰ）は現在、整形外科における最先端の分野である。不都合なことに、ＴＥＰは少数の初期および後期感染に関連する。感染したＴＥＰは通常、修正処置を必要とする。前記修正処置は１段階および２段階の操作に細分され得る。２段階の修正処置は、最初に感染したＴＥＰを除去し、続いて感染した骨および軟組織の創面切除が行われ、その後、一時的なプレースホルダとしてスペーサを挿入する。これに関して、通常、抗生物質を含有し得る工業的に予め作製されたスペーサが使用されるか、または自由に成形されるか、もしくは外科医による鋳型の使用を介するＰＭＭＡ骨セメントから作製されたオーダーメードのスペーサが使用される。前記スペーサは、感染の原因の病原体の抗生物質プロファイルに従って抗生物質を有してそれらに使用されるＰＭＭＡ骨セメントのオーダーメードのドーピングにより患者に特有なように製造され得る。
【０００４】
スペーサは通常、感染が低下するまで、数週間、多くの場合、６〜８週間、患者の所定の位置に置かれる。続いて、スペーサは２回目の処置において除去され、周囲組織は再び創面切除に供され、次いでセメント化されたまたはセメント化されていない種類の修正人工器官が挿入される。
【０００５】
１種以上の抗生物質を含有し得る、工業的に予め作製されたＰＭＭＡスペーサおよびオーダーメードのＰＭＭＡスペーサとは別に、例えば抗生物質を含有しないスペーサが同様に提案されている。前記スペーサは抗生物質溶液が医療従事者により充填され得るキャビティを含む。
【０００６】
特許文献１は、チャネルによりスペーサの外側と連絡する少なくとも１つの中空空間を含むスペーサを開示している。活性物質溶液は中空空間内に導入され得、次いでスペーサの外側におけるチャネル開口部を通して排出し得る。
【０００７】
活性物質溶液を収容するための少なくとも２つのタンクを含む同様のスペーサが特許文献２に記載されている。前記タンクは開口部を有し、その開口部を通して活性物質溶液が周囲に分配され得る。
【０００８】
特許文献３は、孔と連絡する活性物質リザーバを内部に有する多孔質ネジを提案している。さらに非常に類似した装置は、特許文献４、特許文献５、および特許文献６から既に知られている。
【０００９】
活性物質溶液が充填され得る前記充填可能なスペーサおよび他の活性物質キャリアにおいて、活性物質は溶解形態で液体中に存在し、簡単な拡散により排出される。
【００１０】
このことは、活性物質の放出の変化を生じる場合があり、活性物質の放出が時期尚早に終わり、活性物質の放出が漸近的に減少する場合があるので、不都合である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許出願第２０１０／０４２２１４Ａ１号
【特許文献２】米国特許出願第２０１１／０１５７５４Ａ１号
【特許文献３】米国特許出願第２０１０／２１７４０１Ａ１号
【特許文献４】米国特許第７，７９４，４８４Ｂ２号
【特許文献５】米国特許第７，２５５，７１３Ｂ２号
【特許文献６】米国特許第７，３００，４３９Ｂ２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、本発明の目的は従来技術の不都合な点を克服することである。具体的には、本発明は、活性物質が、可能な限り、数週間までの一定期間にわたって均一に連続して放出され得る装置および方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の目的は、流動性活性物質を放出するための装置により満たされ、その装置は流動性活性物質を含有する少なくとも１つの中空空間を備え、その装置は水および還元材を含み、水と還元材との化学反応により、装置においてガスが生成されるように水および還元材は接触し、または接触でき、ガスは流動性活性物質と効果的に接触し、生じるガス圧により、流動性活性物質が装置の中空空間の少なくとも１つの開口部から押し出される。
【００１４】
これに関して、このように生成されるガスは水素であることが好ましい。
【００１５】
開発によれば、本発明は、化学反応のための水が、流動性活性物質を形成する水溶液の一部であり、流動性活性物質は好ましくは、少なくとも１つの薬学的に活性な物質を含む水溶液、特に好ましくは少なくとも１つの抗生物質を含む水溶液であることを提供できる。
【００１６】
これにより、実施するための設計を特に容易かつ安価にする。なぜなら、流動性活性物質は、装置から流動性活性物質を放出するための推進剤（ガス）を同時に提供するからである。
【００１７】
さらに、本発明は金属面である還元材を提供でき、金属面は好ましくは負の標準電位を有し、金属面は特に好ましくは、マグネシウム、鉄またはマグネシウムおよび／もしくは鉄を含む合金を含むか、またはそれらからなる。
【００１８】
活性物質の均一で長時間の放出が前記設計により確保され得るように前記表面はゆっくりと腐食する。
【００１９】
これに関して、本発明は、電気化学セルを形成するマグネシウムおよび貴金属である還元材または迅速に腐食する金属およびゆっくりと腐食する金属の混合物である還元材を提供できる。
【００２０】
この変形例により、長期間にわたることを含む、特に十分かつ正確に調節されるガスの放出が可能となる。
【００２１】
本発明の特に好ましい開発は、中空空間の体積の少なくとも３０％、好ましくは中空空間の体積の少なくとも５０％、特に好ましくは中空空間の体積の少なくとも８０％を占めるガスの量を生成するのに少なくとも十分な質量の還元材および／または水が装置に配置されることを提供できる。
【００２２】
前記量により、活性物質の十分な部分が装置から放出される。特に好ましくは、本発明は、中空空間の体積の７０％〜９０％に対応するガスの量を生成するのに十分な質量の還元材が装置に配置されることを提供する。これらの条件下で、不必要な過剰なガスが生成されず、たとえ装置が長期間身体内に内在する場合でも、身体により再吸収されるように還元材の正確な量が存在する。
【００２３】
本発明の別の特に好ましい変形例は、少なくとも１つの中空空間が、少なくともその領域にわたって、装置における１つ以上の毛細形状の管により形成され、その毛細形状の管は片側において装置の表面における開口部まで延び、中空空間は好ましくは、少なくともその領域にわたって、平行で毛細形状である複数の管により形成されることを提供できる。
【００２４】
前記設計は非常に簡単で非常に安全である。毛細形状の管により、その中に含まれる水溶液の表面張力が毛細形状の管から最初に水溶液を放出することが確保される。なぜなら、ガスは水溶液を越えて毛細管を通して押されることができないからである。さらに、本発明は特に好ましくは、毛細管である毛細形状の管を提供する。毛細管は好ましくは、５００μｍ未満、特に好ましくは２００μｍ未満の直径を有する。
【００２５】
これに関して、本発明は、毛細形状の管の端部または対応する開口部と反対側である毛細形状の管に配置される還元材を提供でき、還元材は、中空空間に配置され、かつ管の開口部のみを介して装置の表面に接続され、流動性活性物質は好ましくは水溶液として還元材と接触する。
【００２６】
このようにガスは毛細形状の管の所望の側で生成される。さらに、毛細形状の管は好ましくは、外側に対する開口部から離れた方向の管の側で還元材により被覆されてもよい。
【００２７】
代替の特に好ましい実施形態によれば、本発明は中空空間に配置されるプランジャを提供でき、そのプランジャは中空空間の少なくとも１つの開口部の方向へ移動でき、そのプランジャは、中空空間を、少なくとも１つの開口部を含む第１の部分および閉鎖されるまたは閉鎖され得る第２の部分に細分し、流動性活性物質は第１の部分に配置され、還元材および水は第２の部分に配置され、中空空間の閉鎖された第２の部分において生成されるガス圧が少なくとも１つの開口部の方向へプランジャを駆動し、それにより、流動性活性物質を装置の少なくとも１つの開口部を通して中空空間の第１の部分から押し出す。
【００２８】
前記設計により、毛細管の使用時に可能な限り、均一で十分な量の活性物質が同じ空間においてゆっくりと放出され得る。なぜなら、有用な空間として中空空間は装置の外形寸法より著しく大きいからである。
【００２９】
これに関して、本発明は、オーバーフローチャネルが、中空空間の内壁に配置され、プランジャの開始位置において、中空空間の第１の部分および第２の部分を接続し、中空空間の第２の部分は閉鎖開口部を含み、閉鎖開口部は閉鎖部により閉鎖され得るかまたは閉鎖され、中空空間の両方の部分は閉鎖開口部を通して同じ水溶液で充填され、水溶液は活性物質を形成し、化学反応のための液体の水を提供し、閉鎖部は、閉鎖開口部が閉鎖されると、中空空間においてプランジャを、オーバーフローチャネルを越えて少なくとも１つの開口部の方向へ押すように設計され、閉鎖部が完全に挿入される場合、オーバーフローチャネルは中空空間の第１の部分および第２の部分をもはや接続せず、プランジャは中空空間の第１の部分および第２の部分を互いから気密形式で分離することを提供できる。
【００３０】
前記設計により、流動性活性物質はまた、ガス源としても使用できる。
【００３１】
次に本発明は、閉鎖部に配置され、中空空間の第１の部分内に延びる少なくとも１つのフィンおよび／または少なくとも１つの中空シリンダを提供でき、閉鎖部が挿入される場合、閉鎖されると、プランジャを、オーバーフローチャネルを越えて少なくとも１つの開口部の方向へ押す。
【００３２】
これにより、第２の中空空間が閉鎖されると、２つの中空空間部分は互いから容易かつ自動的に分離され得る。
【００３３】
一つの開発によれば、本発明は、閉鎖部に配置されるネジ、好ましくはオスネジを提供でき、中空空間は閉鎖開口部において対ネジ、好ましくはメスネジを備え、閉鎖部が螺合される場合、閉鎖部はオーバーフローチャネルを越えて少なくとも１つの開口部の方向へプランジャを押す。
【００３４】
これにより、閉鎖部（または閉鎖キャップおよび／もしくは場合によってはネジキャップ）を介してプランジャの制御された推進が可能となる。さらに、ネジは封止機能として作用できる。
【００３５】
さらに、本発明は、中空空間の第２の部分に配置される過圧の存在下でガスを放出するための少なくとも１つのバルブ要素、好ましくは中空空間の第２の部分に配置されるバーストディスクまたは過圧バルブを提供でき、バルブ要素は好ましくはプランジャに配置され、中空空間の第２の部分に対する開口部が十分な過圧の存在下でプランジャにおいて生成される。
【００３６】
これにより、装置の安全性が向上する。なぜなら、望まれない過圧が防がれ得るからである。
【００３７】
本発明に係る装置はまた、少なくとも１つの中空空間、特に毛細形状の管が、合成ポリマーおよび／または部分的に合成されたポリマーからなることにより特徴付けられ得る。
【００３８】
前記材料は特に最適に使用され得、特に本発明に係る装置に十分に適している。
【００３９】
好ましい開発によれば、本発明は、有孔体により、好ましくは有孔ゴム体により閉鎖される少なくとも１つの開口部を提供でき、有孔体は少なくとも１つの開口部の領域に配置される。
【００４０】
これにより、装置からの流動性活性物質の時期尚早の不都合な漏出が防がれ得る。
【００４１】
本発明の目的はまた、前記装置を含む医療用インプラントにより満たされ、医療用インプラントは好ましくは股関節スペーサまたは膝スペーサである。
【００４２】
本発明の目的はまた、医療用インプラントの中空空間から流動性活性物質を放出するための方法により満たされ、ガスは液体の水と還元材との化学反応により生成され、生じるガス圧は中空空間の少なくとも１つの開口部から流動性活性物質を放出するために使用される。
【００４３】
本発明に係る方法は好ましくは、本発明に係る装置を使用して実施される。
【００４４】
その方法はガスとして生成される水素を提供できる。
【００４５】
ガスとしての水素の使用は、水溶液の水がガス源として使用され得るので、さらなるガス源が必要とされないという点で有益である。
【００４６】
本発明はまた、還元材として金属面、好ましくは使用される負の標準電位を有する金属面、特に好ましくは金属面として使用されるマグネシウム、鉄またはマグネシウムおよび／もしくは鉄を含む合金を使用することを提案し、ガス、特に水素が金属面の腐食により生成される。
【００４７】
前記表面は、活性物質の均一で長時間の放出が前記設計により確保され得るようにゆっくりと腐食する。
【００４８】
これに関して、本発明は、還元材として使用されるマグネシウムおよび貴金属ならびに電気化学反応により生成されるガスを提供できる。
【００４９】
前記金属は、流動性活性物質の長期間の放出を確保するように十分に強いが、十分にゆっくりと水により腐食される。さらに、前記金属はヒトの身体におけるそれらの使用に関して医薬の観点から好ましくないものではない。
【００５０】
あるいは、本発明は還元材として使用される迅速に腐食する金属およびゆっくりと腐食する金属の混合物を提供できる。
【００５１】
これにより腐食が可能となるので、流動性活性物質の流速が均一にさらに正確に調節される。
【００５２】
最後に、本発明に係る方法は流動性活性物質を形成する水溶液の一部である化学反応のために使用される液体の水を提案し、流動性活性物質として薬学的に活性な水溶液、特に好ましくは少なくとも１つの抗生物質を含む水溶液を使用することが好ましい。
【００５３】
本発明の範囲はまた、活性物質水溶液が水性電解質溶液との接触時に少なくとも１つの金属または金属合金の腐食により生成される水素により中空空間から排出されることにより特徴付けられる活性物質を放出するための方法を含み、少なくとも１つの金属または少なくとも１つの合金は中空空間の少なくとも一部に配置される。
【００５４】
本発明は、本発明に係る方法および本発明に係る装置が、能動的な輸送機構により活性物質を連続して数週間にわたって放出するために首尾良く使用され得るという驚くべき発見に基づき、前記輸送機構はこの目的のために外部または内部エネルギー源を必要とせずに身体温度において活性である。本発明は、電解溶液および血液などの体液に曝露されると、マグネシウム、マグネシウム合金、鉄および鉄合金が腐食し、水素が副産物として放出され、前記化学反応（すなわち水素ガス）の生成物が中空空間から活性物質を分配するために推進剤として使用され得るという驚くべき発見に基づく。腐食速度は、使用される金属または使用される金属合金、金属または金属合金の表面積対体積比率に応じ、設計が適切である場合、最大数週間である。このことは、腐食プロセスの間に水素が連続して放出され、中空空間から活性物質を放出するために使用されることを意味する。マグネシウムの腐食は、無毒性であり、確実に好ましくないことはない水酸化マグネシウムを生成する。マグネシウムは人体の天然成分である。鉄は腐食して酸化鉄を形成する。それらはまた、医薬的に好ましくないことはないとみなされている。鉄は人体の天然成分であり、ヒトに不可欠である。したがって、前記２つの金属が、本発明に係る装置および本発明に係る方法における使用に特に好ましい。
【００５５】
本発明の根本的な論拠は、薬学的に活性な物質の溶液の連続放出を促すために金属の腐食の間に必ず放出される水素の使用に基づく。過剰の水溶性活性物質が塩の形態で存在し、水に溶解した場合に電解質溶液を形成する。適切な例としては、抗生物質、硫酸ゲンタマイシン、硫酸トブラマイシン、塩酸クリンダマイシン、および塩酸バンコマイシンが挙げられる。水に可溶性または少なくとも懸濁され、塩の形態で存在しない活性物質に関して、その活性物質はまた、生理的食塩水またはリンガー溶液などの従来の医療用電解質溶液に溶解または懸濁されてもよい。
【００５６】
本発明の範囲は活性物質を放出するための装置である装置の実施変形を含み、以下により特徴付けられる。
ａ）少なくとも１つの開口部を有する少なくとも１つの毛細形状の中空空間が装置に配置される；
ｂ）中空空間が少なくとも部分的に活性物質水溶液で充填される；
ｃ）活性物質水溶液が少なくとも一つの部位で金属または金属合金と接触する；
ｄ）金属または金属合金は気密シェルで封入される；
ｅ）金属または金属合金は、シェルにおける少なくとも１つの開口部を通る少なくとも１つの毛細形状中空空間に対して液密および気密形式で接続され、金属または金属合金の腐食により生成される水素および活性物質水溶液は、少なくとも１つの毛細形状の中空空間のみを通して排出できる。
【００５７】
このことは、活性物質水溶液または活性物質懸濁液であり得る流動性活性物質が最初に例えば吸引により毛細形状の中空空間内に導入されることを意味する。活性物質溶液は金属または金属合金と接触する。腐食プロセスが開始し、水素がこのプロセスの間に連続して放出される。これにより、活性物質溶液または活性物質懸濁液が毛細形状の中空空間から連続して放出される。
【００５８】
本発明の有益な改良は、装置に配置される毛細形状中空空間の少なくとも５０体積％を占める、金属または金属合金の腐食に起因した体積の水素を放出するのに少なくとも十分な質量の金属または金属合金からなる。
【００５９】
さらに微量の金属が十分な体積の水素を放出するのに十分である。したがって、１ｍｇのマグネシウムは標準的な条件下で約０．９ｍｌの水素を放出する。連続した活性物質放出のために、単に数ミリリットルの水素の体積で完全に十分である。したがって、ミリグラム量の金属が本発明に係る放出システムを駆動するのに十分である。
【００６０】
本発明の範囲はまた、存在する少なくとも２つの毛細形状の中空空間を含み、毛細管の束が特に好ましい。毛細管の束または毛細形状の管の束は有益には、管形状の容器または任意の形状の容器に配置されてもよく、毛細管の束の少なくとも一端は液体およびガスに対して開口することを必要とする。毛細管の束が気密形式で容器内でプラスチック材料と一緒に成型されることが特に有益である。容器は、ネジを有するキャップまたはスナップで取り付ける方式によりロック可能なキャップにより片側で閉鎖され得、金属または金属合金はネジキャップの内部に配置される。毛細管の束の２つの容器を合わせることも好適に実施可能であり、両方の容器は気密形式で一端に互いに接続され、金属／金属合金は毛細管の２つの束の間の遷移に配置される。本発明の範囲はまた、毛細形状の中空空間の内部が還元材として金属または金属合金で被覆されることを提供できる。
【００６１】
さらに、本発明は合成ポリマーおよび／または部分的に合成されたポリマーからなる毛細管を提供できる。
【００６２】
本発明の範囲はまた、以下の特徴を有する活性物質を放出するための装置を含む。
ａ）中空体が装置に配置され、その中空体は少なくとも１つの開口部を含む；
ｂ）少なくとも１つのオーバーフローチャネルが中空空間の内部における中空体の遠位部に配置される；
ｃ）中空体の軸方向において移動できるプランジャが中空空間に配置される；
ｄ）閉鎖部が中空体の遠位端に配置され、その近位側に乳棒が提供され、閉鎖部は回転または移動により中空空間の近位端の方向へ移動できる；
ｅ）近位中空空間が液体透過性で、プランジャと閉鎖部との間に位置する遠位中空空間と連絡するように、プランジャが最初に配置される；ならびに
ｆ）金属または金属合金から作製される少なくとも１つの物体が遠位中空空間に配置され、水溶液と接触すると水素を放出しながら腐食する。
【００６３】
本発明によれば、水溶液として水性電解質溶液を使用することが好ましい。
【００６４】
前記装置は、場合によっては、プランジャが２つの開口部の間またはオーバーフローチャネルの端部に配置される、完全に組み立てられた装置が最初に、装置の少なくとも１つの開口部（閉鎖開口部）により活性物質水溶液または活性物質懸濁液を充填するように作用する。オーバーフローチャネルの２つの開口部は近位中空空間を遠位中空空間に接続する。オーバーフローチャネルは簡単な軸方向溝として提供されてもよい。これに関して、活性物質水溶液または水性活性物質懸濁液は、場合によっては、プランジャを越えてオーバーフローチャネルを通して近位中空空間から遠位中空空間内に流れる。金属または金属合金は遠位中空空間に配置される。活性物質溶液または活性物質懸濁液は、場合によっては、金属または金属合金と接触する。次いで、使用者は回転または移動させることによって装置の近位端の方向へ閉鎖部を移動させる。閉鎖部の近位端には乳棒が提供される。前記乳棒はプランジャを近位方向に移動させる。そのプロセスにおいて、プランジャはオーバーフローチャネルの近位開口部上を移動する。したがって遠位中空空間は気密形式で近位中空空間から閉鎖される。少なくともごく一部の活性物質溶液または活性物質懸濁液、および場合によっては金属または金属合金は気密形式で遠位中空空間に配置される。これにより腐食プロセスが開始される。次いで水素が遠位中空空間において連続して生成され、プランジャを装置の近位端の方向に移動させるので、場合によっては、近位中空空間に配置される活性物質溶液または活性物質懸濁液が少なくとも１つの開口部（近位開口部）から連続して押し出される。
【００６５】
実施形態の有益な改良は、装置に配置される過圧の存在下でガスを放出するための少なくとも１つの開口部要素からなり、バーストディスクまたは過圧バルブが好ましく、好ましくは適切な形式でプランジャに配置され、近位中空空間に対する遠位中空空間の接続が過圧の存在下で確立される。
【００６６】
さらに、本発明は有益には、互いの後方に軸方向に配置される２つの開口部を有する近位中空空間を提供でき、２つの開口部の軸方向距離はプランジャの高さより大きい。これにより、プランジャは外側に押される動作の終わりに第１の開口部上を移動でき、残りの活性物質溶液または活性物質懸濁液は、場合によっては、第２の開口部を通して外側に押し出される。一旦、プランジャが第１の開口部上を移動すると、水素が放出でき、過圧が装置において生じることが安全に防がれ得る。
【００６７】
さらに、本発明は、装置に設定される室温での金属または金属合金の腐食により、近位中空空間の少なくとも３０体積％、好ましくは近位中空空間の少なくとも５０体積％、特に好ましくは近位中空空間の少なくとも８０体積％を占める体積の水素を放出するのに少なくとも十分な質量の金属および／または金属合金を提供できる。近位中空空間は中空空間の第２の部分に対応する。
【００６８】
本発明に係る２つの活性物質放出システムは、股関節スペーサ、膝スペーサ、局所的抗生物質支持体、ならびに股関節スペーサ、膝スペーサ、および局所的抗生物質支持体の構成要素などとして使用され得る。
【００６９】
これら以外に、水に溶解または懸濁され得る全ての他の活性物質が、任意の形状を有してもよい、本発明に係る活性物質放出システムを使用して放出され得る。
【００７０】
本発明の例示的な実施形態を５個の概略的な図面に基づいて以下に示すが、それらは本発明の範囲を限定するわけではない。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】本発明に係る装置の概略的な断面図を示す。
【図２】本発明に係る代替の装置の概略的な断面図を示す。
【図３】本発明に係るさらに別の装置概略的な断面図を示す。
【図４】本発明に係る医療用インプラントの概略的な断面図を示す。
【図５】本発明に係るスペーサの概略的な断面図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００７２】
図１は本発明に係る装置の概略的な断面図を示す。装置は複数の毛細管２を備えるポリマー製の基体１を備える。毛細管２は、基体１内で成型されるか、または基体１と同じ材料から製造される、合成ポリマーまたは部分的合成ポリマーから作製されてもよく、基体１内にまたは基体１と接続して作製される。基体１は生体適合性材料製のハウジング４内に配置される。
【００７３】
オスネジ６がハウジング４の一端に設けられ、キャップ８のメスネジ７がそのオスネジ６に螺合される。キャップ８もまた、生体適合性材料からなる。マグネシウムおよび／または鉄から作製される金属プレート１０がキャップ８の蓋に配置され、弾性コネクタ１２によりキャップ８の蓋に接続される。内部空間１４が基体１とキャップ８との間に形成されるように、ハウジング４に完全に螺合されるキャップ８のための制限停止部が適切に選択されるようにネジ６、７は設計される。弾性コネクタ１２を有する代わりに、内部空間１４はこの位置においてさらに延在してもよく、それにより、金属プレート１０は内部空間１４および／または場合によってはその内容物により大部分が囲まれる。内部空間１４および毛細管２は装置において中空空間２、１４を形成する。装置における前記中空空間２、１４、すなわち毛細管２および内部空間１４は水性抗生物質溶液を含む。
【００７４】
図２は同様の設計の概略的な断面図を示す。その設計は、第１のハウジング４および第２のハウジング５に配置される、毛細管２を有する２つの基体１を備える。第１のハウジング４はオスネジ６を備え、第２のハウジング５はメスネジ７を備え、２つのハウジング４、５は互いに螺合する。マグネシウムおよび／もしくは鉄またはその合金から作製される金属プレート１０は２つのハウジング４、５の間に配置され、２つのハウジング４、５のいずれかの部分であってもよく、またはそれらが一緒に螺合する前にハウジング４、５の間に配置される別個の金属プレート１０であってもよい。内部空間１４が基体１と金属プレート１０との間の各々のハウジング４、５に形成される。好ましくは、金属プレート１０は、内部空間１４が互いに分離しているように、ハウジング４、５のうちの少なくとも１つの壁に対して密に閉鎖している。しかしながら、内部空間１４は、金属プレート１０により、またはチャネルを介して、またはハウジング４、５において互いに接続されることも好適に実施可能である。次いで、同じガス圧が各内部空間１４において規定される（これに関して以下に記載される説明を参照のこと）。
【００７５】
毛細管２および内部空間１４は、少なくとも１種の薬学的に活性な物質の水溶液が充填される装置において中空空間２、１４を形成する。次いで本発明に係る同じ方法が図１および２に係る２つの例示的な実施形態のいずれかで実施される。
【００７６】
水性抗生物質溶液または薬学的に活性な物質の水溶液中の水は金属プレートの金属面においてマグネシウムおよび／または鉄と化学反応を受け、それにより、金属（複数も含む）が腐食し、金属酸化物および水素ガスが生成する。このように生成された水素ガスは標準状態において著しく大きい体積を有するので、内部空間１４内で膨張し、それ故、毛細管２から装置の外側まで水溶液を押し出す。これに関して金属プレート１０の腐食の化学反応は十分にゆっくりと進むので、水溶液は毛細管２からゆっくりのみで押し出されるので、装置は長期間にわたって均一に活性物質を放出する。水素放出の期間および速度、ならびにそれによる装置からの活性物質の放出は、還元材の適切な選択、すなわち合金の金属およびその表面特性の選択により調節されてもよい。
【００７７】
本発明の範囲におけるさらなる修飾を図１および２に基づいて以下に説明する。場合によっては、毛細管２の束、または毛細形状の管２の束は、例えば管形状容器４、５内に配置されるので、毛細管２の束の少なくとも１つの端部は液体およびガスに対して開口する。毛細管２の束は気密形式で容器４、５においてプラスチック材料と一緒に成型することが特に好適である。容器４は、ネジ山７を有するキャップ８またはスナップで取り付ける方式によりロック可能であるキャップ８を介して片側で閉鎖されてもよく、それにより、還元材として使用される金属または金属合金１０はネジキャップ８および／または閉鎖キャップ８の内部に配置される。毛細管２の束の２つの容器４、５を組み合わせることが好適に実施可能であり、それにより、両方の容器４、５は各々、気密形式で一端で互いに接続されるので、金属および／または金属合金１０は毛細管２の２つの束の間の遷移において配置される。本発明の範囲はまた、毛細形状の中空空間２の内部が金属または金属合金と接触することを提供できる。したがって、水溶液を排出するための推進剤として水素を生じる化学反応は、単に内部空間１４（複数も含む）において進行するわけではなく、毛細管２においても適切に進行する。
【００７８】
図３〜５は本発明の実施形態の第２の変形例を例示的な形式で示す。図３は、円筒形の中空空間を有する中空体２０を備える、本発明に係る別の装置の概略的な断面図を示す。複数の開口部２２が中空体２０の一端において中空体２０の壁に配置され、中空体２０の中空空間を中空体２０の周囲に接続する。有孔ゴムスリーブ２４が開口部２２の内側の前面に配置され、中空空間からの流動性媒質の制御できない流出を防ぐ。
【００７９】
オーバーフローチャネル２６が中空体２０の内壁に配置される。プランジャ２８が、オーバーフローチャネル２６のレベルにおいて中空体２０の中空空間内に配置され、Ｏリングシール３０により中空体２０の中空空間の内壁を密に閉鎖し、それにより、中空体２０の中空空間を第１の部分（図３の左側）および第２の部分（図３の右側）に細分する。中空体２０の中空空間の２つの部分は、図に示したプランジャ２８の開始位置においてオーバーフローチャネル２６により互いに接続される。
【００８０】
中空体２０はメスネジを有する閉鎖開口部により開口部２２と反対側で開口する。ネジキャップ３２が閉鎖開口部に配置され、オスネジを備え、そのオスネジによりネジキャップ３２は中空体２０の閉鎖開口部内に螺合され得る。シール３３がネジキャップ３２の前端部に配置され、ネジキャップ３２が閉鎖開口部内に螺合されると、ネジキャップ３２および閉鎖開口部を封止し、それにより、外側に対して中空体２０の中空空間の第２の部分を封止する。
【００８１】
乳棒３４がネジキャップ３２の前面に配置され、ネジキャップ３２が中空体２０内に完全に螺合されると、プランジャ２８を中空体２０の中空空間の内部に押すために使用される。その結果、プランジャ２８は中空空間の内部により深く押されるので、次いでオーバーフローチャネル２６は中空空間の第２の部分内に完全に配置され、それにより、２つの中空空間をもはや互いに接続しない。スポンジ３６が乳棒３４周囲に配置され、マグネシウムおよび／もしくは鉄またはそれらから作製される合金もしくはそれらを含む合金から作製される小さな金属プレート３８がそのスポンジ３６の下に配置される。
【００８２】
図４は図３に係る装置と同様の設計を有する本発明に係る医療用インプラントの概略的な断面図を示す。図４に係る医療用インプラントは、さらなる開口部２２が、医療用インプラントおよび／または医療用インプラントの中空体２０の前端における前面（図４の左側）に配置され、また、有孔ゴムスリーブ２４により封止されるという点で図３に係る装置と異なる。医療用インプラントは開口部２２と反対側の中空体２０の端部においてプレート４０を備える。
【００８３】
十字穴付きスリットが図４に示した医療用インプラントのネジキャップ３２に配置され、Ｐｈｉｌｌｉｐｓチップスクリュードライバーを使用してネジキャップ３２を中空空間内に螺合するために使用され得る。これらの相違を除いて、図４に係る医療用インプラントは図３に係る装置と同様の設計を有する。医療用インプラントは、例えば、骨に挿入されるピン、ネジまたはボルト、固定化の目的のためのインプラントまたはスペーサであってもよい。
【００８４】
図５は、図３に係る装置および／または図４に係る医療用インプラントと同様の設計の本発明に係るスペーサの概略的な断面図を示す。スペーサおよびその中空体２０は、大腿頭骨４４において終端する大腿骨（大腿上方骨）を複製する。スペーサの目的は、その部位における感染に対処するために最終的な人工器官の置き換え物として体腔内に挿入することである。
【００８５】
図３、４、および５に係る実施形態は全て同じ機能的原理に従って作用する。最初に、プランジャ２８は示した開始位置にある。閉鎖キャップ３２は挿入されていないので、閉鎖開口部（図３〜５の右側）は開口している。手動での適用に適合するように医師により混合される適切な活性物質の組み合わせを含有する水溶液が、中空体２０の中空空間内に充填され、同様にオーバーフローチャネル２６を通して中空空間の前（第１の）部分に流れる。続いて、ネジキャップ３２が閉鎖開口部内に螺合する。これにより、プランジャ２８は中空空間の内部により深く押され、オーバーフローチャネル２６を通過し、それにより、中空空間は２つの部分に細分される。
【００８６】
次いで、図３に係る装置、図４に係る医療用インプラントおよび／または図５に係るスペーサが使える状態になり、外科的介入の範囲において患者の身体内に挿入され得る。中空空間の第２の部分にも存在する水溶液の水が小さな金属プレート３８の金属と反応する。その結果、水素が生成する。スポンジ３６の目的は、小さな金属プレート３８が水性活性物質溶液で湿潤することを確保することである。この目的のために、スポンジ３８は満ちるまで水溶液を吸収する。
【００８７】
水素ガスは中空空間の第２の部分（図３〜５の右側）内で膨張するので、開口部２２の方へプランジャ２８を駆動する。これにより、開口部２２とプランジャ２８との間の中空空間の第１の部分（図３〜５の左側）における水溶液が、有孔ゴムスリーブ２４および開口部２２を通して装置、医療用インプラントおよび／またはスペーサから押し出される。これにより、流動性活性物質が連続してかつ均一に患者の身体に放出される。
【００８８】
水性活性物質溶液または薬学的に活性な物質の溶液中の水は、小さな金属プレート３８の金属表面においてマグネシウムおよび／または鉄と化学反応を受けるので、金属（複数も含む）は腐食し、金属酸化物および水素ガスを生成する。生成した水素ガスは標準状態において著しく大きな体積を有するので、それは中空空間の第２の部分において膨張し、それにより、開口部２２の方へプランジャ２８を駆動し、有孔ゴムスリーブ２４および開口部２２を通して中空空間の第１の部分から水溶液を押し出す。これに関して、小さな金属プレート３８の腐食の化学反応は十分にゆっくり進行するので、水溶液は開口部２２からのみゆっくり押し出され、それ故、装置、医療用インプラントおよび／またはスペーサは長期間にわたって活性物質を均一に放出する。水素放出およびそれによる装置からの活性物質の放出の期間および速度は、還元材の適切な選択、すなわち合金の金属およびその表面特性の選択により調節されてもよい。
【００８９】
ただ１つの小さな金属プレート３８を提供する代わりに、第２の中空空間の内壁、中空空間の第２の部分を向いているプランジャ２８の側および／またはネジキャップ３２の全体の前面は、標準的な負電位を有する金属もしくは金属合金から構成されてもよいか、またはそれらで被覆されてもよい。
【００９０】
好ましくは、過度の圧力が中空空間の第２の部分に存在する場合、中空空間の第１の部分に対する接続がプランジャ２８によりもたらされるようにプランジャ２８は過圧バルブ（図示せず）を含む。
【００９１】
本発明の代替の実施形態において、オーバーフローチャネル２６は省略されてもよい。次いで中空空間の２つの部分は常に互いから分離される。この目的のために、流動性活性物質は中空空間の第１の部分に導入される。続いてプランジャ２８が挿入される。次いで水、または理論的に任意の他のガス生成推進剤が中空空間の第２の部分に充填されてもよい。次いで中空空間の第２の部分が同様に閉鎖される。この実施形態において、乳棒３４を用いて分配することが実施可能である。この設計および／またはその使用はいくらかより複雑であるとしても、異なる物質が、特に手動で適用するためにオーダーメードされた中空空間の２つの部分に含まれ得る（一方に活性物質および他方にガス生成の作用）という点で利点があるので、特に十分に適している。
【００９２】
上述の説明および特許請求の範囲、図面および例示的な実施形態に開示されている本発明の特徴は、単独でおよび任意の組み合わせの両方で本発明の種々の実施形態を実施するのに本質的であり得る。
【符号の説明】
【００９３】
１  基体
２  毛細管
４、５  ハウジング
６  オスネジ
７  メスネジ
８  キャップ
１０  金属プレート
１２  弾性接続
１４  内部空間
２０  中空体
２２  開口部
２４  有孔ゴムスリーブ
２６  オーバーフローチャネル
２８  プランジャ
３０、３３  Ｏリング／シール
３２  ネジキャップ／閉鎖部
３４  乳棒
３６  スポンジ
３８  小さなマグネシウム／鉄プレート
４０  プレート
４２  十字穴付きスリット
４４  大腿頭骨スペーサ
【図１】
2014094284.tif 000003
【図２】
2014094284.tif 000004
【図３】
2014094284.tif 000005
【図４】
2014094284.tif 000006
【図５】
2014094284.tif 000007
【外国語明細書】
2014094284000001.pdf
2014094284000002.pdf
2014094284000003.pdf
2014094284000004.pdf