(57)【要約】【課題】速乾性が高く、塗布性及び保存性に優れるサリチル酸含有外用剤の製剤、及び、その製造方法を提供すること。【解決手段】サリチル酸１０〜２０質量％及びピロキシリン８．２５〜９．４質量％と、エーテル及びエタノールとを含有するサリチル酸含有外用剤が、チューブ容器に充填されたサリチル酸含有製剤；並びに、以下の工程（ａ）温度５〜３５℃でサリチル酸含有外用剤を製造する工程；（ｂ）温度３０℃以下の雰囲気下で、サリチル酸含有外用剤をチューブ容器に充填する工程；及び（ｃ）チューブ容器を密閉する工程；を含むサリチル酸含有製剤の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
サリチル酸１０〜２０質量％及びピロキシリン８．２５〜９．４質量％と、エーテル及びエタノールとを含有するサリチル酸含有外用剤がチューブ容器に充填されたサリチル酸含有製剤。
【請求項２】
エーテルとエタノールとの比（質量比）が１：１〜４：１である請求項１記載のサリチル酸含有製剤。
【請求項３】
アセトンを含有しない請求項１または２記載のサリチル酸含有製剤。
【請求項４】
増粘剤、ゲル化剤または充填剤のいずれも含有しない請求項１乃至３のいずれか１項に記載のサリチル酸含有製剤。
【請求項５】
チューブ容器が、アルミニウム製で、取出口の口径が０．３〜３ｍｍである請求項１乃至４のいずれか１項に記載のサリチル酸含有製剤。
【請求項６】
以下の工程（ａ）〜（ｃ）：
（ａ）温度５〜３５℃でサリチル酸含有外用剤を製造する工程；
（ｂ）温度３０℃以下の雰囲気下で、サリチル酸含有外用剤をチューブ容器に充填する工程；及び
（ｃ）チューブ容器を密閉する工程；
を含む請求項１乃至５のいずれか１項に記載のサリチル酸含有製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サリチル酸含有製剤、及び、その製造方法に関し、特に、特有の組成のサリチル酸含有外用剤を使用するサリチル酸含有製剤、及び、その製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
うおのめ、たこ、いぼ等の皮膚疾患の部位を治療するための外用剤としては、微生物に対する抗菌性があり、また角質軟化作用を有するサリチル酸を含有するサリチル酸含有外用剤が知られている。
【０００３】
サリチル酸含有外用剤の剤形としては、薬剤であるサリチル酸を、ピロキシリン、すなわちニトロセルロースを、エーテルとエタノールとの混合溶媒に溶解してなる、別名でコロジオンと称されるニトロセルロースの溶液に溶解させてなる液剤（以下、「サリチル酸溶液」ということがある。）が知られている。この液剤は、製膜性があり、患部に塗布すると溶剤が揮散して、皮膚上に皮膜を形成し、薬剤であるサリチル酸が患部に長く留まることを特徴の一つとしている。例えば、特許文献１には、ウオノメ治療用薬剤であるサリチル酸を、ニトロセルロース（ピロキシリン）をエーテルとエタノールの混液に溶解した溶液（すなわち、コロジオン）中に含有させた製剤が従来技術として開示されている。
【０００４】
特許文献２には、エタノール・エーテルの混合溶媒を使用する方法に代えて、ピロキシリンをアセトンと低級アルコールとの混合溶媒に溶解し、サリチル酸等の薬効成分を溶解してなる、速乾性や皮膚への接着性に優れた皮膚用外用剤が開示されており、実施例として、ピロキシリン５５ｇをアルコール９００ｍｌ及びアセトン１００ｍｌに溶解したコロジオンに、サリチル酸９５ｇを溶解することが開示されている。
【０００５】
特許文献３には、サリチル酸等の薬剤を含有させる溶媒として、アセトン及び低級アルコールの混合溶媒を使用し、被膜形成剤としてピロキシリンとポリビニルピロリドンとを所定割合、すなわち、１〜８重量％のピロキシリン、ピロキシリン／ポリビニルピロリドン＝３．５〜０．５となるように配合してなる皮膚外用剤が開示されている。特許文献３に開示された皮膚外用剤は、使用時にべたつきが感じられず、速乾性や皮膚への接着性に優れるものであることが記載されている。
【０００６】
一方、特許文献４には、サリチル酸を、エタノール、イソプロパノール、メタノール、アセトン、ジエチルエーテル及びプロピレングリコール等の溶媒に１５重量％以上、好ましくは約２０重量％以上、一層好ましくは約２５重量％以上含有する濃厚なサリチル酸溶液を局部塗布する液剤が開示されており、さらに従来技術として、サリチル酸４０％を含有するプラスターやサリチル酸５０％を含有する軟膏が開示されている。
【０００７】
サリチル酸含有外用剤を使用するサリチル酸含有製剤において、また、コロジオンにおいて使用される有機溶媒は、揮発性が高いものが多いことから、容器に密閉して保存され、使用されるのが通常である。中でも汎用される有機溶媒であるエーテルは、各種プラスチックに対する腐食性が高いので、コロジオンの溶液であるサリチル酸含有製剤の保存容器としては、ガラス瓶が用いられてきた。
【０００８】
すなわち、サリチル酸含有外用剤、具体的にはサリチル酸のコロジオン溶液は、蓋を備えるガラス瓶である保存容器に充填され、蓋を閉めて保管される。うおのめ、たこ、いぼ等の皮膚疾患の部位にサリチル酸含有外用剤を塗布するときは、蓋を開けて、通常、蓋に取り付けられている棒（ガラスまたはポリエチレン等の材料から形成されていることが多い。以下、「塗布棒」ということがある。）の先に、サリチル酸含有外用剤を適量付着させて、患部に塗布する。１日に数回、外用剤を塗布し、これを数日間継続することによって軟化した患部を、温湯に浸漬し切除することができる。
【０００９】
しかし、ガラス瓶の保存容器については、サリチル酸含有外用剤を使用するために、何回もガラス瓶の蓋の開閉を行う必要があるので、コロジオン中に含有される有機溶媒が揮散して、ガラス瓶の壁面や蓋の内側或いは塗布棒などの箇所で固化してしまったり、場合によっては、容器内に残存するサリチル酸含有外用剤（サリチル酸溶液）を取り出せなくなったりするという不都合があった。
【００１０】
また、サリチル酸を溶解する補助剤または有機溶媒として使用されることがあるアセトンについては、脱脂性が極めて高く、刺激臭もあるので、サリチル酸含有外用剤には配合しないことが安全性上好ましいと考えられるようになってきた。
【００１１】
したがって、速乾性が高いとともに、使用時にべたつきや液だれが生じることなく患部に直接塗布してサリチル酸を含有する皮膜を形成できるという塗布性が優れ、また、保存中や使用中に溶媒が揮散して固化したりすることがなく保存性に優れるサリチル酸含有外用剤の製剤、及び、その製造方法を提供することが求められていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】特開昭６０−６４９２１号
【特許文献２】特開昭４７−３９６２１号
【特許文献３】特開平５−５８９１４号
【特許文献４】特表２０００−５０４６８９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の課題は、速乾性が高く、塗布性及び保存性に優れるサリチル酸含有外用剤の製剤、及び、その製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者は、上記の課題を解決することについて鋭意研究した結果、特有の組成を有するサリチル酸含有外用剤をチューブ容器に充填してサリチル酸含有製剤とすることによって、課題を解決できることを見いだし、本発明を完成した。
【００１５】
すなわち、本発明によれば、サリチル酸１０〜２０質量％及びピロキシリン８．２５〜９．４質量％と、エーテル及びエタノールとを含有するサリチル酸含有外用剤がチューブ容器に充填されたサリチル酸含有製剤が提供される。
【００１６】
また、本発明によれば、実施の態様として、以下（１）〜（４）のサリチル酸含有製剤が提供される。
（１）エーテルとエタノールとの比（質量比）が１：１〜４：１である前記のサリチル酸含有製剤。
（２）アセトンを含有しない前記のサリチル酸含有製剤。
（３）増粘剤、ゲル化剤または充填剤のいずれも含有しない前記のサリチル酸含有製剤。
（４）チューブ容器が、アルミニウム製で、取出口の口径が０．３〜３ｍｍである前記のサリチル酸含有製剤。
【００１７】
さらに、本発明によれば、以下の工程（ａ）〜（ｃ）：
（ａ）温度５〜３５℃でサリチル酸含有外用剤を製造する工程；
（ｂ）温度３０℃以下の雰囲気下で、サリチル酸含有外用剤をチューブ容器に充填する工程；及び
（ｃ）チューブ容器を密閉する工程；
を含む前記のサリチル酸含有製剤の製造方法が提供される。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、サリチル酸１０〜２０質量％及びピロキシリン８．２５〜９．４質量％と、エーテル及びエタノールとを含有するサリチル酸含有外用剤がチューブ容器に充填されたサリチル酸含有製剤であることによって、速乾性が高く、塗布性及び保存性に優れるサリチル酸含有外用剤の製剤を提供することができるという効果を奏する。
【００１９】
また、本発明によれば、以下の工程（ａ）〜（ｃ）：
（ａ）温度５〜３５℃でサリチル酸含有外用剤を製造する工程；
（ｂ）温度３０℃以下の雰囲気下で、サリチル酸含有外用剤をチューブ容器に充填する工程；及び
（ｃ）チューブ容器を密閉する工程；
を含む前記のサリチル酸含有製剤の製造方法であることによって、速乾性が高く、塗布性及び保存性に優れるサリチル酸含有外用剤の製剤を容易に提供することができるという効果を奏する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
Ｉ．サリチル酸含有外用剤
本発明のサリチル酸含有製剤に使用されるサリチル酸含有外用剤は、サリチル酸１０〜２０質量％及びピロキシリン８．２５〜９．４質量％と、エーテル及びエタノールとを含有することにより、速乾性が高いとともに、使用時にべたつきや液だれが生じることなく患部に直接塗布してサリチル酸を含有する皮膜を形成できるという塗布性が優れるものである。
【００２１】
１．サリチル酸
サリチル酸含有外用剤に含有されるサリチル酸は、微生物に対する抗菌性があり、また角質軟化作用を有することにより、うおのめ、たこ、いぼ等の皮膚疾患の部位を治療するために使用されるものである。サリチル酸含有外用剤中のサリチル酸の含有量は、サリチル酸含有外用剤の組成の合計を１００質量％として、１０〜２０質量％であり、好ましくは１２〜１８質量％、より好ましくは１３〜１７質量％である。サリチル酸含有外用剤中のサリチル酸の含有量が少なすぎると、皮膚疾患に対する治療効果が不足することがある。サリチル酸の含有量が多すぎると、外用剤の塗布性が低下したり、皮膚疾患や疾患周囲の皮膚に刺激感があったり、発赤が生じたりすることがある。
【００２２】
２．ピロキシリン
ピロキシリンは、セルロースのグルコース単位につき最大３か所に硝酸エステルを有するニトロセルロースであり、コロジオンまたはシオジリンと称される（ピロキリン濃度により区分される。以下、総称して「コロジオン」ということがある、）有機溶媒の溶液の形態で皮膚上に塗布した後、溶剤を揮散させることにより、皮膚上に皮膜を形成する皮膜形成成分である。サリチル酸含有外用剤中のピロキシリンの含有量は、サリチル酸含有外用剤の組成の合計を１００質量％として、８．２５〜９．４質量％であり、好ましくは８．３〜９．３質量％、より好ましくは８．４〜９．２質量％である。本発明におけるサリチル酸含有外用剤は、ピロキシリンの含有量が、液剤よりも高濃度であって、かつ、狭い濃度範囲であることに特徴を有する。サリチル酸含有外用剤中のピロキシリンの含有量が少なすぎると、皮膜形成能力が不足して、薬剤であるサリチル酸が患部に長く留まることができず、皮膚疾患の治療効果が不足することがあり、また、場合によっては、液ダレして流れてしまい、皮膚上に皮膜を形成できないこともある。ピロキシリンの含有量が多すぎると、外用剤の塗布性が低下し、場合によっては、液切れが悪くなり、皮膚上の患部への良好な塗布が困難になることがある。
【００２３】
３．エーテル
本発明のサリチル酸含有製剤に使用されるサリチル酸含有外用剤は、サリチル酸を溶解するコロジオン、すなわちピロキシリンの有機溶媒溶液を形成するための有機溶媒としてエーテルを使用する。エーテルとしては、通常コロジオンにおいて使用されるエーテルを使用することができ、ジエチルエーテル、メチルエチルエーテル等を使用することができるが、ジエチルエーテルが好ましく使用される。
【００２４】
４．エタノール
本発明のサリチル酸含有製剤に使用されるサリチル酸含有外用剤は、サリチル酸を溶解するコロジオン、すなわちピロキシリンの有機溶媒溶液を形成するための有機溶媒として、エーテルとともにエタノールを使用する点、すなわち、エーテルとエタノールとの混合溶媒を使用する点に特徴を有する。本発明において使用されるサリチル酸含有外用剤は、エーテル及びエタノールを含有する。エーテルとエタノールとの混合溶媒におけるエーテルとエタノールとの比（質量比）は、特に限定されないが、通常０．５：１〜５：１であり、好ましくは１：１〜４：１、より好ましくは１．２：１〜３．７：１、更に好ましくは１．５：１〜３．５：１の範囲である。エーテルの比率が大きすぎると、サリチル酸含有外用剤の皮膜形成性が高くなり、衣服を汚しやすかったり、液切れが悪く塗布性が低下したりするおそれがあり、また、溶媒の揮散性が高くなり保存性が低下することがある。エーテルの比率が小さすぎると、速乾性が低下し、皮膜形成性が低下するおそれがある。
【００２５】
５．その他の成分
本発明において使用されるサリチル酸含有外用剤は、サリチル酸含有外用剤の組成の合計を１００質量％として、サリチル酸１０〜２０質量％及びピロキシリン８．２５〜９．４質量％と、エーテル及びエタノールを含有するものであるが、所望により、更にその他の成分を含有することができる。例えば、本発明において使用されるサリチル酸含有外用剤は、その他の成分としては、アセトン、メタノール、イソプロパノール、メチルエチルケトン等の他の有機溶媒や、増粘剤、ゲル化剤、充填剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、顔料、着色剤、香料等、更に他の皮膚に適用する薬剤などの、他の添加剤を含有してもよい。これら他の有機溶媒や他の添加剤の含有量は、サリチル酸含有外用剤の製剤の速乾性、塗布性及び保存性を損なうことがない範囲（通常１０質量％以内である。）で、適宜定めることができる。速乾性を考慮すると、増粘剤、ゲル化剤または充填剤のいずれも含有しないことが好ましい。
【００２６】
６．サリチル酸含有外用剤
本発明において使用されるサリチル酸含有外用剤は、コロジオンの皮膜形成性や外用剤の塗布性などの観点から、エーテル及びエタノール以外の他の有機溶媒を使用しないことが望ましい。特に、本発明において使用されるサリチル酸含有外用剤は、脱脂性や刺激臭の観点から、アセトンを含有しないことが好ましい場合が多い。また、同様に、増粘剤、ゲル化剤または充填剤のいずれも含有しないことが、速乾性の観点から好ましい場合が多い。したがって、本発明において使用されるサリチル酸含有外用剤は、サリチル酸１０〜２０質量％及びピロキシリン８．２５〜９．４質量％のほか、残余の成分として、エーテルとエタノールとの混合溶媒を含有するもののみで構成されることが好ましく、これにより、サリチル酸含有外用剤がチューブ容器に充填されたサリチル酸含有製剤において、サリチル酸含有外用剤が液ダレや液切れの悪さを生じることなく、疾患患部に塗布することができる。
【００２７】
本発明のサリチル酸含有製剤において、チューブ容器に充填されるサリチル酸含有外用剤としては、チューブ容器に充填することができ、チューブ容器から吐出させて疾患患部に塗布し、皮膜を形成し、サリチル酸を患部に長く留めておくことができる限り、剤形は限定されず、例えば、軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤またはゲル剤等の半固体製剤とすることができ、好ましくは軟膏剤の剤形である。特に、皮膜形成性が良好である観点から、油脂性軟膏剤が好ましく、サリチル酸、ピロキシリン、エーテル及びエタノールのみの成分で構成される油脂性軟膏剤がより好ましい。油脂性軟膏剤は、製造工程で意図的に水を含ませないようにするため、水分量が通常１質量％以下である。
【００２８】
ＩＩ．サリチル酸含有製剤
本発明のサリチル酸含有製剤は、サリチル酸１０〜２０質量％及びピロキシリン８．２５〜９．４質量％と、エーテル及びエタノールとを含有するサリチル酸含有外用剤がチューブ容器に充填されたサリチル酸含有製剤である。
【００２９】
１．チューブ容器
本発明のサリチル酸含有製剤において使用するチューブ容器は、従来、軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤またはゲル剤等の半固体製剤において使用されていたチューブ容器を使用することができる。チューブ容器は、通常、サリチル酸含有外用剤が充填されるチューブ容器本体と外用剤の取出口とを一体に備えるものである。取出口先端部は、使用時に容易に破壊することができるように封鎖してもよい。取出口は、蓋を外した際に外気と触れる唯一の場所であるから、溶媒の揮散をできるだけ抑えるために、口径が小さいことが好ましい。したがって、取出口の口径は、０．３〜３ｍｍが好ましく、０．５〜１．５ｍｍがより好ましい。また、チューブ容器本体の底部（取出口の反対側）は、サリチル酸含有外用剤を充填した後にシールするようにしてもよい。チューブ容器の材質としては、アルミニウム等の金属製、または、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート等の樹脂製のいずれも使用することができる。金属製のチューブ容器の場合は、容器内面を、充填されるサリチル酸含有外用剤の変質を防止するため、または、該外用剤の成分、例えば有機溶剤による容器内面の溶解や変質を防止するために、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリアクリロニトリル、エポキシ樹脂等の樹脂によって被覆することが好ましく、エポキシ樹脂によって被覆することが特に好ましい。また、チューブ容器は、チューブ容器内に充填されたサリチル酸含有外用剤を手で押し出すことが可能とするために可撓性（曲げ変形性及び形状保持性）や所要の弾性を有する材料から形成することが好ましい。アルミニウム等の金属製のチューブ容器は、サリチル酸含有外用剤を手で押し出すためにチューブを変形すると、その形状が保たれ、チューブ容器内に空気がほとんど存在しないので、サリチル酸含有外用剤の保存性が優れている。最も好ましいチューブ容器は、アルミニウム製で、取出口の口径が０．３〜３ｍｍであるチューブ容器であり、中でも、更にエポキシ樹脂を内面に被覆したアルミニウム製のチューブ容器である。チューブ容器の大きさ（充填量）は、特に限定されないが、通常１〜１５ｇ、多くの場合２〜１０ｇの範囲である。
【００３０】
チューブ容器の取出口先端部（チューブ容器本体の底部の反対側）を蓋で覆って（通常は、蓋と取出口とを、ねじ留めする。）、サリチル酸含有製剤を得る。蓋は、通常、チューブ容器の取出口先端部を覆う蓋として使用されている材料や形状のものを使用することができ、特に限定されないが、サリチル酸含有外用剤、特に有機溶剤であるエーテル及びエタノールに影響されないものとするためにポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィンからなるものとすることが好ましく、また、射出成形等の通常の成形方法によって製造することができる。
【００３１】
２．サリチル酸含有製剤の特性
本発明のサリチル酸含有製剤は、特有の組成のサリチル酸含有外用剤がチューブ容器に充填されたサリチル酸含有製剤であることにより、サリチル酸含有製剤を使用しているときのサリチル酸含有外用剤中の有機溶媒であるエーテル及びエタノールの揮散を長期間防止することができる。その結果、サリチル酸含有外用剤の組成を一定に維持することができ、疾患の治療効果を長期間安定して発揮することができる。
【００３２】
また、本発明のサリチル酸含有製剤は、チューブ容器に充填されたサリチル酸含有外用剤が、液ダレや液切れの悪さを生じることがなく、また速乾性に優れているので、サリチル酸含有外用剤の組成を一定に維持した状態で、疾患患部に塗布することができるので、疾患の治療効果を長期間安定して発揮することができる。
【００３３】
〔液ダレ〕
サリチル酸含有製剤におけるサリチル酸含有外用剤の液ダレは、以下の方法によって評価判定することができる。すなわち、サリチル酸含有外用剤がチューブ容器に充填されたサリチル酸含有製剤を、蓋を取り外して、チューブ容器の取出口を下に向けて倒立させ、チューブ容器の取出口の先端が、所望の水平な台から５ｃｍ離隔するようにして、倒立状態を維持できるように所望の治具でチューブ容器を支持する。温度２３℃、５０％ＲＨの雰囲気下で１分間、倒立状態のチューブ容器を静置して、取出口からのサリチル酸含有外用剤の漏出の有無を目視で観察する。倒立状態としてから１分間経過後まで、取出口からのサリチル酸含有外用剤の漏出がない場合、「液ダレなし」と判定する。取出口からのサリチル酸含有外用剤の漏出が観察される場合を「液ダレ有り」と、漏出して液滴となって落下する場合を「著しい液ダレ有り」と判定する。サリチル酸含有外用剤が「液ダレなし」と判定されるものであることにより、疾患患部にサリチル酸含有外用剤をムラなく均一に塗布することができる。サリチル酸含有外用剤が「液ダレ有り」または「著しい液ダレ有り」と判定されるものであると、ピロキシリン濃度が低すぎるために皮膜形成がされにくくなって患部への塗布が困難になり、また、患部以外の正常な皮膚にもサリチル酸含有外用剤が塗布されてしまうおそれがある。
【００３４】
〔液切れ〕
サリチル酸含有製剤におけるサリチル酸含有外用剤の液切れは、以下の方法によって評価判定することができる。すなわち、サリチル酸含有外用剤がチューブ容器に充填されたサリチル酸含有製剤を、蓋を取り付けたまま、チューブ容器の取出口を下に向けて倒立させ、倒立状態を維持できるように所望の治具でチューブ容器を支持する。倒立状態で支持されたチューブ容器と、別途用意したガラス板とを、温度２３℃、５０％ＲＨの雰囲気下で３０分間静置する。次いで、チューブ容器の取出口から蓋を外し、速やかに取出口先端部を水平な台の上に置いたガラス板に当接して、速度１ｃｍ／秒でチューブ容器を直線状に５秒間（５ｃｍ程度）ガラス板上を移動させて、直線を描き、そのままチューブ容器を垂直に持ち上げる。このとき、サリチル酸含有外用剤がガラス側にのみに残り、ガラスとチューブ容器の間の液切れが良好である場合は、「液切れが良好」と判定する。ガラス側からチューブ容器の間においてサリチル酸含有外用剤が糸を引く状態である場合は、「液切れが悪い」と判定し、糸を引く状態が顕著である場合は「液切れが著しく悪い」と判定する。サリチル酸含有外用剤が「液切れが良好」と判定されるものであることにより、疾患患部にサリチル酸含有外用剤をムラなく均一に塗布することができる。サリチル酸含有外用剤が「液切れが悪い」または「液切れが著しく悪い」と判定されるものであると、サリチル酸含有外用剤を疾患患部に所定量塗布することができなかったり、場合によっては、サリチル酸含有外用剤を疾患患部に所定量塗布するために過大な絞り出し圧力をかける必要が生じたりする。
【００３５】
〔速乾性〕
サリチル酸含有製剤におけるサリチル酸含有外用剤の速乾性は、以下の方法によって評価判定することができる。すなわち、温度２３℃、５０％ＲＨの雰囲気下で、水平な台の上に置いたポリエステルフィルム上に、チューブ容器の取出口からサリチル酸含有外用剤の通常使用量（約０．０１５ｇ）を略平行な直線状に間隔を置いて５箇所塗布する。１分間経過ごとに、直線状に塗布されたサリチル酸含有外用剤の１箇所を完全に覆うように、上から上質紙を被せ、指で圧着してサリチル酸含有外用剤を挟み込む（以下、「圧着操作」ということがある。）。この圧着操作を、サリチル酸含有外用剤を塗布した前記の５箇所について順次行う。次いで、サリチル酸含有外用剤を覆った上質紙を剥がし、サリチル酸含有外用剤の皮膜が完全に形成されているかどうかを確認する。サリチル酸含有外用剤の皮膜ができていることが確認された箇所のうち、圧着操作を行うまでの経過時間が最短である箇所の経過時間を計測し、「外用剤の乾燥時間」（単位：分間）とする（ｎ＝３の平均値を求める。）。外用剤の乾燥時間が２分間以内であれば、サリチル酸含有外用剤が速乾性に優れているといえ、疾患患部に所定量塗布した後、短時間でサリチル酸含有外用剤の均一皮膜が形成されるので好ましい。外用剤の乾燥時間が１分間であれば、サリチル酸含有外用剤を塗布してから１分間未満で、疾患患部にサリチル酸含有外用剤の均一皮膜が形成されるので、特に好ましい。他方、外用剤の乾燥時間が４分間以上である場合は、サリチル酸含有外用剤は、速乾性に劣り、サリチル酸含有外用剤を疾患患部に所定量塗布した後、該外用剤の均一皮膜が形成されるまで長時間疾患患部を露出させておくことが必要となるので、取扱い性に劣り、好ましくない。
【００３６】
〔サリチル酸含有製剤の使用方法〕
本発明のサリチル酸含有製剤は、別途、塗布棒を用意する必要がなく、取出口の先端部からサリチル酸含有外用剤を、患部に直接塗布することによって使用できるので、塗布性に優れる。また、チューブ容器内に存在する空気の容積が極めて少ないため、使用後、速やかに取出口の蓋を閉めることで、サリチル酸含有外用剤中の有機溶剤の揮散を極力押さえ、内容物であるサリチル酸含有製剤を固化させることなく最後まで使い切ることができるので、保存性に優れている。さらに、例えばウレタンフォーム等を支持体とするリング状の貼付材を、患部がリング中央の空間に位置するようにして患部周辺の皮膚に貼付することにより、正常な皮膚へのサリチル酸含有外用剤の付着を防ぐようにして使用することもできる。
【００３７】
ＩＩＩ．サリチル酸含有製剤の製造方法
本発明のサリチル酸含有製剤は、特有の組成のサリチル酸含有外用剤をチューブ容器に充填することができる限り、その製造方法は特に限定されず、通常の軟膏剤その他の半固体状の外用剤の製造方法、及び、軟膏剤その他の半固体状の外用剤がチューブ容器に充填された外用剤製剤の製造方法によって製造することができる。本発明によれば、以下の工程（ａ）〜（ｃ）：
（ａ）温度５〜３５℃でサリチル酸含有外用剤を製造する工程；
（ｂ）温度３０℃以下の雰囲気下で、サリチル酸含有外用剤をチューブ容器に充填する工程；及び
（ｃ）チューブ容器を密閉する工程；
を含む前記のサリチル酸含有製剤の製造方法とすることによって、サリチル酸含有外用剤の組成がサリチル酸含有製剤の製造中に変動することがなく、また、サリチル酸含有外用剤が製造中に変質することもなく、サリチル酸含有製剤を得ることができるので、好ましい。
【００３８】
〔工程（ａ）〕
工程（ａ）は、温度５〜３５℃でサリチル酸含有外用剤を製造する工程である。すなわち、サリチル酸、ピロキシリン、エーテル及びエタノール、並びに所望により含有するその他の成分（以下、これらを総称して、「外用剤の成分」ということがある。）を撹拌して、均一組成のサリチル酸含有外用剤を得る工程である。外用剤の成分を配合する順序は、適宜定めることができるが、まずピロキシリン、エーテル及びエタノールを混合して均一組成のピロキシリン溶液（すなわち、コロジオン）を得た後に、サリチル酸と、所望により含有するその他の成分とを配合することにより、短時間でサリチル酸含有外用剤を得ることができる。工程（ａ）においては、必要に応じて加熱または冷却を行ってもよいが、本発明のサリチル酸含有製剤の製造方法においては、温度５〜３５℃、好ましくは１０〜３２℃、より好ましくは１５〜３０℃の範囲内であるように温度調整を行う点に特徴を有する。本発明のサリチル酸含有外用剤は、特有の組成を有することにより、温度５〜３５℃の範囲内で、所望の時間、すなわち、通常１〜１２０分間、好ましくは１０〜６０分間、混合撹拌することによって、均一組成のサリチル酸含有外用剤を得ることができる。したがって、サリチル酸含有外用剤を製造する際に、通常、実施されることがある加熱溶解や溶融撹拌等の操作を行う必要がない。この結果、サリチル酸含有外用剤を製造する工程において、有機溶媒の揮散が極めて少なく、得られるサリチル酸含有外用剤の組成を均一なものとすることができる。工程（ａ）を実施する温度が５℃未満であると、外用剤の成分を撹拌して、均一組成のサリチル酸含有外用剤を得るために長時間を要したり、場合によっては、サリチル酸含有外用剤の組成が均一とならなかったりすることがある。工程（ａ）を実施する温度が３５℃を超えると、有機溶媒の揮散が生じたり、得られるサリチル酸含有外用剤の組成が均一とならなかったりすることがある。
【００３９】
〔工程（ｂ）〕
次いで実施する工程（ｂ）は、温度３０℃以下の雰囲気下で、サリチル酸含有外用剤をチューブ容器に充填する工程である。すなわち、工程（ａ）において得られたサリチル酸含有外用剤を、通常採用されているチューブ容器への充填方法によって、充填する。具体的には、取出口先端部が閉鎖され、チューブ本体部の後端部（取出口の反対側）が開放されたチューブ容器を倒立させて保持し（チューブ本体部の後端部を上方に位置させる。）、所定量のサリチル酸含有外用剤をチューブ容器に注入する方法を採用することができる。工程（ｂ）においては、サリチル酸含有外用剤の充填を、温度３０℃以下、好ましくは１０〜２９℃、より好ましくは１５〜２８℃の雰囲気下で行う点に特徴を有する。本発明のサリチル酸含有外用剤は、特有の組成を有することにより、温度３０℃以下の雰囲気下でチューブ容器への充填を行うことができるので、通常、サリチル酸含有製剤を製造する際に、実施されることがあるサリチル酸含有外用剤の加熱溶解や加熱軟化等の操作を行う必要がない。この結果、サリチル酸含有製剤を製造する工程において、有機溶媒の揮散が極めて少なく、得られるサリチル酸含有製剤に充填されているサリチル酸含有外用剤の組成を均一なものとすることができる。工程（ｂ）を温度が３０℃を超える雰囲気下で実施すると、有機溶媒の揮散が生じたり、得られるサリチル酸含有製剤に充填されているサリチル酸含有外用剤の組成が均一とならなかったりすることがある。
【００４０】
〔工程（ｃ）〕
続いて、工程（ｃ）として、チューブ容器を密閉する工程を行う。具体的には、１）所定量のサリチル酸含有外用剤が注入されたチューブ容器のチューブ本体部の後端部を、通常の尻折り機を使用して気密に密閉する方法、または、２）所定量のサリチル酸含有外用剤が注入されたチューブ容器の取出口先端部に、ねじ留め等の方法により蓋を取り付けて、密閉する方法を採用することができる。工程（ｃ）は常温で実施すればよいが、例えば、温度５〜３５℃、好ましくは１０〜３２℃、より好ましくは１５〜３０℃の範囲内である雰囲気下で実施してもよい。工程（ｃ）によって、本発明のサリチル酸含有外用剤がチューブ容器に充填されたサリチル酸含有製剤を得ることができる。
【実施例】
【００４１】
以下に、実施例及び比較例を示して、本発明について具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。
【００４２】
［実施例１］
表１に示す組成のサリチル酸含有外用剤を、温度２５℃で製造した〔工程（ａ）〕。具体的には、昭和エーテル株式会社製のコロジオンに所定量のサリチル酸を添加し、温度２５℃で（３０分間）撹拌混合して、サリチル酸含有外用剤を調製した。サリチル酸含有外用剤は、サリチル酸１５質量％、ピロキシリン９．１質量％であり、残余が、ジエチルエーテル及びエタノール〔ジエチルエーテル／エタノール（質量比）＝２．５／１〕で構成されるものであった。
【００４３】
次いで、内面にエポキシ樹脂を被覆したアルミニウム（厚み約１００μｍ）製で取出口の口径が１．０ｍｍであるネジ式キャップ付きチューブ容器（３ｇ充填用）の開放した後端部に、前記のとおり調製したサリチル酸含有外用剤３ｇを、温度２５℃の雰囲気下で注入し、充填した〔工程（ｂ）〕。続いて、チューブ容器の後端部を尻折り機で密閉して〔工程（ｃ）〕、サリチル酸含有製剤を得た。
【００４４】
得られたサリチル酸含有製剤について、液ダレ、液切れ及び速乾性の評価判定を行った結果を、サリチル酸含有外用剤におけるサリチル酸の濃度（単位：質量％）、ピロキシリンの濃度（単位：質量％）、及びジエチルエーテルとエタノールとの比率〔質量比。以下、「エーテル／エタノール（質量比）」ということがある。〕とともに、表１に示す。液ダレ、液切れ及び速乾性の評価判定方法は、先に説明した方法とした。なお、表１において、「液ダレなし」または「液切れが良好」である場合、「○」で表記し、「液ダレ有り」または「液切れが悪い」である場合、「△」で表記し、「著しい液ダレ有り」または「液切れが著しく悪い」である場合、「×」で表記する。速乾性は、先に説明した「外用剤の乾燥時間」（単位：分間）を示した。得られたサリチル酸含有製剤を使用して、皮膚への塗布を行ったところ、速やかに溶剤が揮散して、べとつき感がなかった。さらに、調製したサリチル酸含有製剤を使用して、皮膚の５箇所に順次塗布を行ったところ、それぞれ均一な皮膜が形成されることが確認された。
【００４５】
［実施例２〜５］
サリチル酸含有外用剤の組成を、それぞれ表１に示すとおりに変更したことを除いて、実施例１と同様にして、サリチル酸含有外用剤を調製し、次いで、実施例１と同様の方法によってサリチル酸含有製剤を得た。得られたサリチル酸含有製剤について、液ダレ、液切れ及び速乾性の評価判定を行った結果を、サリチル酸含有外用剤におけるサリチル酸の濃度、ピロキシリンの濃度、及びエーテル／エタノール（質量比）とともに、表１に示す。
【００４６】
得られた実施例２〜５のサリチル酸含有製剤を使用して、皮膚への塗布を行ったところ、速やかに溶剤が揮散して、べとつき感がなかった。さらに、実施例２〜５で調製したサリチル酸含有製剤を使用して、皮膚に順次塗布を行ったところ、均一な皮膜が形成されることが確認された。なお、実施例４で調製したサリチル酸含有製剤は、液ダレはなかったものの、サリチル酸含有外用剤がチューブ容器の取出口に液滴状に膨出していることが確認された。また、実施例５で調製したサリチル酸含有製剤は、皮膚にサリチル酸含有外用剤を塗布した後、チューブを塗布部位から離す際に、若干の糸引きが認められた。
【００４７】
［比較例１、２］
サリチル酸含有外用剤の組成を、それぞれ表１に示すとおりに変更したことを除いて、実施例１と同様にして、サリチル酸含有外用剤を調製し、次いで、実施例１と同様の方法によってサリチル酸含有製剤を得た。得られたサリチル酸含有製剤について、液ダレ、液切れ及び速乾性の評価判定を行った結果を、サリチル酸含有外用剤におけるサリチル酸の濃度、ピロキシリンの濃度、及びエーテル／エタノール（質量比）とともに、表１に示す。
【００４８】
【表１】
2014234377.tif 000002
【００４９】
表１から、サリチル酸１０〜２０質量％及びピロキシリン８．２５〜９．４質量％と、エーテル及びエタノールとを含有するサリチル酸含有外用剤がチューブ容器に充填された実施例１〜５のサリチル酸含有製剤は、サリチル酸含有外用剤の液ダレがなく、液切れが良好で、塗布性が優れたものであり、また溶剤が速やかに揮散して均一な皮膜を短時間で形成できる速乾性のものであることが分かった。特に、エーテル／エタノール（質量比）が１：１〜４：１である実施例１〜３のサリチル酸含有製剤は、液ダレ及び液切れに関する性能が特に優れているものであることが分かった。
【００５０】
これに対して、ピロキシリンの濃度が１０質量％と高濃度である比較例１のサリチル酸含有外用剤がチューブ容器に充填されたサリチル酸含有製剤は、サリチル酸含有外用剤の液切れが悪く、塗布性が良好とはいえないものであることが分かった、また、ピロキシリンの濃度が７．７質量％と低濃度である比較例２のサリチル酸含有外用剤がチューブ容器に充填されたサリチル酸含有製剤は、サリチル酸含有外用剤の液ダレがあり、塗布性が良好とはいえないものであることが分かった。
【産業上の利用可能性】
【００５１】
本発明は、サリチル酸１０〜２０質量％及びピロキシリン８．２５〜９．４質量％と、エーテル及びエタノールとを含有するサリチル酸含有外用剤がチューブ容器に充填されたサリチル酸含有製剤であることによって、速乾性が高く、塗布性及び保存性に優れるサリチル酸含有外用剤の製剤を提供することができるので、産業上の利用可能性が高い。
【００５２】
また、本発明によれば、以下の工程（ａ）〜（ｃ）：
（ａ）温度５〜３５℃でサリチル酸含有外用剤を製造する工程；
（ｂ）温度３０℃以下の雰囲気下で、サリチル酸含有外用剤をチューブ容器に充填する工程；及び
（ｃ）チューブ容器を密閉する工程；
を含む前記のサリチル酸含有製剤の製造方法であることによって、速乾性が高く、塗布性及び保存性に優れるサリチル酸含有外用剤の製剤を容易に提供することができるので、産業上の利用可能性が高い。