(57)【要約】【課題】本発明は、痛みが少なく、かつ容易に実施できる注射用の外用剤を提供する【解決手段】本発明は、脂肪族アルコールおよびＴＲＰＭ８受容体活性化チャンネルを刺激する物質を含む無痛注射用外用剤を提供する。また、脂肪族アルコール１００質量部に対し、ＴＲＰＭ８受容体活性化チャンネルを刺激する物質を１×１０−５〜１００質量部含む無痛注射用外用剤も提供する。さらに、脂肪族アルコール１００質量部に対し、更に水を１０〜２００質量部含む無痛注射用外用剤をも提供する【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂肪族アルコールおよびＴＲＰＭ８受容体活性化チャンネルを刺激する物質を含む、無痛注射用外用剤。
【請求項２】
脂肪族アルコール１００質量部に対し、ＴＲＰＭ８受容体活性化チャンネルを刺激する物質を１×１０−５〜１００質量部含む、請求項１に記載の無痛注射用外用剤。
【請求項３】
脂肪族アルコール１００質量部に対し、更に水を１０〜２００質量部含む、請求項１または請求項２に記載の無痛注射用外用剤。
【請求項４】
請求項１または請求項２に記載の脂肪族アルコールが、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびノルマルプロパノールから選ばれる、少なくとも１種以上である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の無痛注射用外用剤。
【請求項５】
請求項１または２に記載のＴＲＰＭ８受容体活性化チャンネルを刺激する物質が、メントールおよび下記（Ｉ）式の化合物の群から選ばれる、少なくとも１種以上である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の無痛注射用外用剤。
【化１】
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【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の無痛注射用外用剤を含んでなる繊維集合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、無痛注射に用いる外用剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
注射は治療、検査、予防接種などの医療の現場で多用されており、現在、医療行為の一つとして必要不可欠なものになっている。そして、今まで、注射は大なり小なり痛みを伴うのが当然とされ、注射の治療効果と比べれば多少の痛みは我慢すべきものとされてきた。しかし、老若男女を問わず注射に伴う痛みは不快であり、軽減できるに越したことはない。痛み故に、予防接種を受けないことなどになれば、患者が医療の恩恵を受ける上で障害となる。
【０００３】
従来、注射時の痛みを緩和する方法として、痛みを軽減または無にする薬剤（以下「無痛化剤」という。）を注射液に混合して注射する方法や、人の痛覚の盲点に注射する方法などが提案されている。
例えば、特許文献１には、有効成分である生理活性タンパク質に、無痛化剤として少なくとも１種の糖類を混和し、かつｐＨを６．５〜７．４にして注射する、注射用製剤の投与時の疼痛を減少させる方法が提案されている。しかし、前記無痛化剤は、生理活性タンパク質に対して有効であるとしても、その他の薬効成分に対しても有効であるか否か不明である。
また、非特許文献１には、肩峰から肘頭に向かって垂直に下した線と、三角筋の下縁と交点の６ｍｍ下にすり鉢の底のような部位を痛覚の盲点として、その部位にワクチンを注射する方法が提案されている。しかしながら、該方法は、被接種者の皮下脂肪が厚い場合には上腕が一面に広く膨らんでいるため、痛覚の盲点を視覚的に捉えることができない場合があり、その場合は視覚に頼るとする方法であるから、ある程度の熟練が必要となる。
以上のことから、注射剤に無痛化剤を混合することや痛覚の盲点を視覚的に捉えることを行うことなく、例えば、無痛化剤を皮膚に塗布するだけで痛みを伴わずに注射することができれば、医療現場における前記長年の問題を解決できると期待される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】再表０２／０１１７５３号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】堺  春美、外１名、「無痛注射法による安全なインフルエンザ予防接種法の開発」、臨床とウイルス、Ｖｏｌ．３５、Ｎｏ．５、２００７、１２、４６１〜４７１頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、本発明は、痛みが少なく、かつ容易に実施できる注射用の外用剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、患者が感じる注射の痛みを何とか軽減したいという医師としての思いから、痛みが少なく容易に実施できる注射に用いる外用剤を鋭意研究した結果、冷感覚を生じさせる特定物質を含む組成物を人体の特定の部位に塗布すると、痛みが軽減した注射を容易に行うことができることを見い出し、本発明の無痛注射用外用剤を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下の［１］〜［６］を提供する。
［１］脂肪族アルコールおよびＴＲＰＭ８受容体活性化チャンネルを刺激する物質を含む、無痛注射用外用剤。
［２］脂肪族アルコール１００質量部に対し、ＴＲＰＭ８受容体活性化チャンネルを刺激する物質を１×１０−５〜１００質量部含む、前記[１]に記載の無痛注射用外用剤。
［３］脂肪族アルコール１００質量部に対し、更に水を１０〜２００質量部含む、前記［１］または［２］に記載の無痛注射用外用剤。
［４］前記[１]または[２]に記載の脂肪族アルコールが、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびノルマルプロパノールから選ばれる、少なくとも１種以上である、前記［１］〜［３］のいずれか１項に記載の無痛注射用外用剤。
［５］前記[１]または[２]に記載のＴＲＰＭ８受容体活性化チャンネルを刺激する物質が、メントールおよび下記（Ｉ）式の化合物の群から選ばれる、少なくとも１種以上である、前記［１］〜［４］のいずれか１項に記載の無痛注射用外用剤。
【０００８】
【化１】
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［６］前記［１］〜［５］のいずれか１項に記載の無痛注射用外用剤を含んでなる繊維集合物。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の無痛注射用外用剤を用いれば、痛みが低減した注射を容易に実施することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】破傷風トキソイドの予防接種の筋肉注射における、本発明の無痛注射用外用剤の効果を示す図である。
【図２】子宮頸がんの予防接種の筋肉注射における、本発明の無痛注射用外用剤の効果を示す図である。
【図３】インフルエンザの予防接種の皮下注射における、本発明の無痛注射用外用剤の効果を示す図である。
【図４】インフルエンザの予防接種の皮下注射において、本発明の無痛注射用外用剤を用いない場合の比較用の図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の無痛注射用外用剤（以下「外用剤」という。）は、前記のとおり、脂肪族アルコールおよびＴＲＰＭ８受容体活性化チャンネルを刺激する物質を含むものである。
以下に、本発明の外用剤について、各含有成分および使用方法等に分けて詳細に説明する。
【００１２】
１．脂肪族アルコール
本発明に用いる脂肪族アルコールは、塗布した部位から気化して気化熱を奪うことにより、該部位の温度を下げて冷感覚を生じさせるものであり、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびノルマルプロパノールから選ばれる、少なくとも１種以上が挙げられる。
【００１３】
２．ＴＲＰＭ８受容体活性化チャンネルを刺激する物質
本発明に用いるＴＲＰＭ８受容体活性化チャンネルを刺激する物質（以下「チャンネル刺激物質」という。）は、前記脂肪族アルコールとは異なり、塗付した部位の温度を下げる効果はなく、その代りにＴＲＰＭ８受容体活性化チャンネルを刺激することにより、冷感覚を生じさせる効果を奏するものである。該チャンネル刺激物質として、例えば、メントールおよび下記の化学構造式により表される化合物の群から選ばれる、少なくとも１種以上が挙げられる。
【００１４】
【化２】
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【００１５】
これらの中でも、メントール、イシリン、１−（２’−メトキシフェニル）−４−（３”−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−２−オン、１−フェニル−４−（３”−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−２−オン、１−（２’−メトキシフェニル）−４−（３”−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−２−オン、１−フェニル−４−（３”−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−２−オン、１−（２’−メチルフェニル）−４−（３”−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−２−オン、１−（２’−メトキシフェニル）−４−（３”−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−２−オンまたは１−フェニル−４−（３”−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−２−オンが好ましい。
これらの中でも、メントールおよびイシリンは入手が容易なため、より好ましい。さらに、メントールは、選択的にκオピオイド受容体を作動させることによる鎮痛作用も有しているため、特に好ましい。
【００１６】
外用剤中のチャンネル刺激物質の含有量は、脂肪族アルコール１００質量部に対し１×１０−５〜１００質量部が好ましく、１×１０−４〜１０質量部がより好ましく、１×１０−３〜５質量部がさらに好ましい。該物質による冷感覚発生効果には、物質の種類や個人差などにより数百倍程度の差があるため一義的に決めにくいが、該値が１×１０−５質量部未満では冷感覚発生作用が十分でない場合があり、該値が１００質量部を超えると刺激が強すぎる場合がある。特に、メントールでは、脂肪族アルコール１００質量部に対し１×１０−２〜１００質量部が好ましく、０．１〜１０質量部がより好ましく、０．５〜５質量部がさらに好ましい。また、イシリンでは、脂肪族アルコール１００質量部に対し１×１０−５〜１質量部が好ましく、１×１０−４〜０．１質量部がより好ましく、１×１０−３〜１×１０−２質量部がさらに好ましい。
【００１７】
また、本発明の外用剤は、皮膚の感受性の高い個人に対して用いる場合、皮膚への刺激を緩和するために水で希釈して用いることができる。その場合は、水の含有量は、脂肪族アルコール１００質量部に対し１０〜２００質量部が好ましく、１５〜１５０質量部がより好ましく、２０〜１００質量部がさらに好ましい。該値が１０質量部未満では、刺激を緩和する効果が十分でない場合があり、該値が２００質量部を超えると、冷感覚発生効果が十分でない場合がある。なお、本発明に用いる水は特に制限されないが、衛生上、精製水が好ましい。
また、本発明の外用剤は他の薬液との誤用を防止するため着色して用いてもよい。その場合、青色１号、黄色4号等の染料を用いることができる。なお、本発明の効果を奏する限り、本発明の外用剤はその他の物質を含んでよい。
【００１８】
３．本発明の外用剤の使用方法等
（１）外用剤の使用態様
該態様として、外用剤の皮膚への塗布、または噴霧が挙げられる。これらの中で、外用剤の使用の容易さや薬剤の損失の少なさから、塗布が好ましい。外用剤を塗布する場合は、外用剤を不織紙、不織布、脱脂綿などの繊維集合体に吸収して用いるのが好ましい。特に、衛生上、繊維集合体は脱脂綿が好ましい。
【００１９】
（２）外用剤の使用方法
該方法として、例えば、（Ａ）注射する位置から離れた位置（以下「離隔位置」という。）に外用剤を塗布する方法、(Ｂ)注射する位置（例えば上腕部）に外用剤を塗布する方法、および、(Ｃ)前記（Ａ）の方法と（Ｂ）の方法を併用する方法等が挙げられる。なお、前記離隔位置として、例えば前腕部などが挙げられる。
以下に、これらの方法について具体的に説明する。
（Ａ）の方法は、外用剤（溶液）を含ませた脱脂綿を、離隔位置に当てて該溶液を塗布した後、自然に、または、該塗布部に息や空気を吹きかけて、外用剤の揮発分を揮発させる。この操作を複数回（好ましくは５〜６回程度）行い、さらにこの操作を繰り返している最中に、注射位置に注射する。
（Ｂ）の方法は、外用剤（溶液）を含ませた脱脂綿を、注射位置に当てて該溶液を塗布した後、自然に、または、該塗布部に息や空気を吹きかけて、外用剤の揮発分を揮発させる。この操作を複数回（好ましくは５〜６回程度）行った後に、注射位置に注射する。
（Ｃ）の方法は、注射位置と離隔位置の両方に外用剤を塗布して前記（Ａ）および（Ｂ）の方法に準じて、注射位置に注射する。
前記（Ａ）〜(Ｃ)の方法のいずれを用いても、注射時の痛みを軽減することができるが、特に（Ａ）の方法は、注射対象者が注射行為を除き単独で行うことができるため好適である。
【００２０】
４．本発明の外用剤による注射時の痛みの軽減に関する医学的考察
本発明者は、前記軽減のメカニズムに関し、以下の（i）〜（iv）を提案する。
（i）メカニズムの概要
痛覚を伝える神経には、痛覚を速く伝えるＡδ神経線維と遅く伝えるＣ神経線維の２種類があり、Ａδ神経線維は痛覚のほかに冷感覚や触覚も伝えることができる。そして、このＡδ神経線維に対して、本発明の外用剤による適切な冷感覚刺激を注射による痛み刺激に先行して与えると、冷感覚が痛覚に優先して知覚されるために、本発明において注射の痛覚が軽減したものと推察する。
【００２１】
（ii）適切な冷感覚刺激について
次に、前記の適切な冷感覚刺激について説明する。
体温が２４〜３０℃の範囲にあると、０．５〜１℃程度のわずかな温度差でも人は感じることができる。そして、刺激温度が無関温度から著しく離れていない限り温度感覚の順応が生じる。ユニットの発火で見ると、３２℃から３０℃にしたとき、cold fiberの放電頻度は４倍にもなるが、１分後には一定値に落ち着く。したがって、３６℃の体温を数℃程度下げることは、冷感覚刺激として適切である。ちなみに、１５℃以下まで下げると冷感覚は痛覚となるため、極端に温度を下げることは適切ではない。この点については、冷水に浸しすぎると冷たさが痛みに変わる経験からも容易に理解できる。
また、適切な冷感覚刺激では順応も考慮に入れる必要がある。温覚の閾値は０．００１℃／ｓｅｃで、冷覚の閾値は０．００４℃／ｓｅｃであり、いずれも約３秒続いて順応する。１０〜４０℃の範囲では順応によって温度感覚はやがて消失する。したがって、痛覚刺激をブロックするための適切な冷覚刺激では、冷覚刺激を行った後、約３秒たったら復温し、再び冷覚刺激を行う必要がある。
よって、本発明において、外用剤の塗布と揮発の繰り返しの操作は、約３秒以内の間隔で行うのが好ましい。
【００２２】
（iii）外用剤が適切な冷感覚刺激を生じさせることについて
さらに、本発明の外用剤の各含有成分が、前記の適切な冷感覚刺激を生じさせることについて説明する。
本発明の外用剤は、前記のとおり、必須成分として脂肪族アルコールとチャンネル刺激物質を含む。このうち、脂肪族アルコールは、気化熱によって皮膚の温度を実際に低下させて冷感覚刺激を生じさせる。一方、チャンネル刺激物質は、皮膚に接触すると冷やりとした感覚を与える。この感覚は、実際に温度が低下するために生じるのではなく、冷感を引き起こすＴＲＰＭ８と呼ばれる受容体活性化チャンネルをチャンネル刺激物質が刺激することにより生じる。
【００２３】
（iv）その他
本発明の外用剤は、皮膚を撫でることによって触覚を刺激する。Ｃ神経線維は触覚を伝える。Gate control theoryで言われているように、触覚刺激は脊髄レベルで痛覚刺激をブロックしている。日常生活において、手をぶつけて痛い時に、人は無意識のうちに手を震わせている場合があるが、これは触覚を刺激することによって痛覚をブロックできることを経験上知っているため、無意識のうちに行っている。したがって、本発明の外用剤が痛みを軽減できる要素の一つに、触覚刺激も関与しているものと推察する。
また、（Ａ）や（Ｃ）の方法では、注射対象者が、注射よりも、外用剤を腕に塗布して適切に冷やすことに意識を集中させることにより、視床より下行性に痛みを抑制するメカニズムが作用しているものと推察する。俗にいう「気が紛れる」というものも、痛みを軽減することに一役買っているものと思われる。
なお、上腕部に注射するにもかかわらず、それとは別の位置にある前腕部に冷感覚刺激を与えて、痛みを軽減する効果がある点については、皮膚分節は上腕部と前腕部で異なっているが、これら末梢神経が腕神経叢で統合されて脊髄神経に伝わっていくので、冷感覚刺激もそれによって統合されるからであると推察する。
【実施例】
【００２４】
１．外用剤を含む繊維集合体の調製
７０W/W％のエタノール水溶液１００質量部に対し、メントール０．５質量部（純エタノール１００質量部に対しては０．７質量部）および、溶液が着色する最小量の青色１号および黄色４号をそれぞれに含む外用剤を調製した。次に、該外用剤を脱脂綿に十分含ませて、外用剤を含む脱脂綿（繊維集合体）を調製した。
【００２５】
２．注射の痛みの試験例１
前記脱脂綿と前記（Ａ）の方法を用いて、任意に抽出した注射対象者群に対し、破傷風トキソイドの予防接種（総数４５名）および子宮頸がんの予防接種（総数１７１名）の筋肉注射を行った。
注射後、注射対象者に、今までに受けた注射の痛みと比較した痛みの程度を聞き取り、痛みの程度に応じ６段階で評価した。これらの評価結果は、破傷風トキソイドの予防接種については表１と図１に、子宮頸がんの予防接種については表２と図２に示す。
【００２６】
【表１】
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【００２７】
表１および図１に示すように、破傷風トキソイドの予防接種の筋肉注射において、本発明の外用剤を用いた群では、４５名中４３名（評価０〜２の割合は９６％）が以前の注射に比べ痛みが少ないと評価した。また、注射時の痛みを全く感じなかった者は、４５名中２７名（評価０の割合は６０％）にも達した。
【００２８】
【表２】
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【００２９】
表２および図２に示すように、子宮頸がんの予防接種の筋肉注射において、本発明の外用剤を用いた群では、１７１名中１４５名（評価０〜２の割合は８５％）が以前の注射に比べて痛みが少ないと評価した。また、注射時の痛みを全く感じなかった者は、１７１名中１８名（評価０の割合は１０．５％）であった。ちなみに、子宮頸がん予防接種は痛みが強いことで知られており、女子高校生等の中には痛みのために倒れる者もいると言われている。
【００３０】
３．注射の痛み試験例２
次に、インフルエンザの予防接種の皮下注射について、本発明の外用剤を用いた群（総数４７名）と用いない群（総数４７名）での痛みの程度を、前記試験例１と同様の方法により評価した。これらの評価結果は、外用剤を用いた群では表３と図３に、用いない群では表３と図４に示した。
【００３１】
【表３】
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【００３２】
表３に示すように、本発明の外用剤を用いた群では、６９名中６８（評価０〜２の割合は９９％）が、従来の注射に比べて痛みが少ないと評価した。また、注射時の痛みを全く感じなかった者は６９名中２５名（評価０の割合は３６．２％）であった。
これに対し、外用剤を用いない群では、４７名中３０名（評価０の割合は６４％）が以前の注射に比べて痛みが少ないと評価した。
【００３３】
以上示したように、本発明の無痛注射用外用剤は、注射剤の種類および注射の態様によらず、すべての場合において注射時の痛みを著しく軽減することができる。
【図１】
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【図２】
2014094887.tif 000010
【図３】
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【図４】
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【手続補正書】
【提出日】平成24年3月5日(2012.3.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
上腕部に注射する場合において前腕部に塗布するための無痛注射用外用剤であって、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびノルマルプロパノールから選ばれる、少なくとも１種以上である脂肪族アルコール、並びに、メントールおよび下記（Ｉ）式の化合物の群から選ばれる、少なくとも１種以上であるＴＲＰＭ８受容体活性化チャンネルを刺激する物質を含む、無痛注射用外用剤。
【化１】
2014094887.tif 000013
【請求項２】
前記脂肪族アルコール１００質量部に対し、前記ＴＲＰＭ８受容体活性化チャンネルを刺激する物質を１×１０−５〜１００質量部含む、請求項１に記載の無痛注射用外用剤。
【請求項３】
前記脂肪族アルコール１００質量部に対し、更に水を１０〜２００質量部含む、請求項１または請求項２に記載の無痛注射用外用剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
本発明者は、患者が感じる注射の痛みを何とか軽減したいという医師としての思いから、痛みが少なく容易に実施できる注射に用いる外用剤を鋭意研究した結果、冷感覚を生じさせる特定物質を含む組成物を人体の特定の部位に塗布すると、痛みが軽減した注射を容易に行うことができることを見い出し、本発明の無痛注射用外用剤を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下の［１］〜［３］を提供する。
［１］上腕部に注射する場合において前腕部に塗布するための無痛注射用外用剤であって、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびノルマルプロパノールから選ばれる、少なくとも１種以上である脂肪族アルコール、並びに、メントールおよび下記（Ｉ）式の化合物の群から選ばれる、少なくとも１種以上であるＴＲＰＭ８受容体活性化チャンネルを刺激する物質を含む、無痛注射用外用剤。
【化１】
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［２］前記脂肪族アルコール１００質量部に対し、前記ＴＲＰＭ８受容体活性化チャンネルを刺激する物質を１×１０−５〜１００質量部含む、前記［１］に記載の無痛注射用外用剤。
［３］前記脂肪族アルコール１００質量部に対し、更に水を１０〜２００質量部含む、前記［１］または［２］に記載の無痛注射用外用剤。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
【化１】
2014094887.tif 000015