(57)【要約】【課題】  酢酸及び／又は酢酸ナトリウムを含有しない酢酸フリーの重炭酸透析液において、イオン化カルシウム濃度の低下を抑制した透析用製剤を提供すること。【解決手段】  重炭酸透析用液を調製するための電解質成分、ｐＨ調整剤としてクエン酸及び／又はクエン酸塩、及び／又はブドウ糖を含有する透析用Ａ剤であって、調製後の重炭酸透析液における電解質成分であるイオン化カルシウムの濃度を１ｍｍｏＬ／Ｌ以上となるように、クエン酸及び／又はクエン酸塩により調整されていることを特徴とする透析用Ａ剤であり、具体的にはクエン酸塩としてクエン酸ナトリウムを使用し、また、これにより得られた透析液である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｐＨ調整剤としてクエン酸及び／又はクエン酸塩を用いる重炭酸透析液において、電解質成分としてのイオン化カルシウム濃度が１ｍｍｏＬ／Ｌ以上となるようにクエン酸及び／又はクエン酸塩の含有量を調整したことを特徴とする透析液。
【請求項２】
ｐＨ調整剤としてクエン酸及び／又はクエン酸ナトリウムを、透析液中のクエン酸濃度を１.５ｍＥｑ／Ｌ以下とし、クエン酸ナトリウム濃度を０.２〜０.５ｍＥｑ／Ｌの範囲内で組み合わせることによりイオン化カルシウム濃度を１ｍｍｏＬ／Ｌ以上となるよう調整したことを特徴とする請求項１に記載の透析液。
【請求項３】
ｐＨ調整剤として酢酸及び／又は酢酸塩を含有せず、クエン酸及び／又はクエン酸塩を用いる重炭酸透析液において、電解質成分であるイオン化カルシウム濃度を１.０ｍｍｏＬ／Ｌ以上となるようクエン酸及び／又はクエン酸塩により調整する方法。
【請求項４】
ｐＨ調整剤としてクエン酸及び／又はクエン酸ナトリウムを、透析液中のクエン酸濃度を１.５ｍＥｑ／Ｌ以下とし、クエン酸ナトリウム濃度を０.２〜０.５ｍＥｑ／Ｌの範囲内で組み合わせることによりイオン化カルシウム濃度を１ｍｍｏＬ／Ｌ以上となるよう調整する請求項３に記載の方法。
【請求項５】
重炭酸透析用液を調製するための、電解質成分、ｐＨ調整剤としてクエン酸及び／又はクエン酸塩、及び／又はブドウ糖を含有する透析製剤用Ａ剤であって、調製後の重炭酸透析液における電解質成分であるイオン化カルシウムの濃度を１ｍｍｏＬ／Ｌ以上となるように、クエン酸及び／又はクエン酸塩により調整されていることを特徴とする透析製剤用Ａ剤。
【請求項６】
クエン酸濃度を１.５ｍＥｑ／Ｌ以下とし、クエン酸ナトリウムを０.２〜０.５ｍＥｑ／Ｌの範囲内で組み合わせることによりイオン化カルシウム濃度を１ｍｍｏＬ／Ｌ以上となるよう調整されている請求項５に記載の透析製剤用Ａ剤。
【請求項７】
剤型が粉末剤であることを特徴とする請求項６に記載の透析製剤用Ａ剤。
【請求項８】
剤型が液剤であることを特徴とする請求項６に記載の透析製剤用Ａ剤。
【請求項９】
酢酸及び／又は酢酸塩を用いずに、イオン化カルシウム濃度が１ｍｍｏＬ／Ｌ以上となるように重炭酸透析液を調製して透析を行うことを特徴とする血液透析方法。
【請求項１０】
イオン化カルシウム濃度の調整を、請求項３または４に記載の方法で行う請求項９に記載の血液透析方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液透析に使用する重炭酸透析液に関し、特にｐＨ調整剤として酢酸／酢酸ナトリウムを含有せず、クエン酸及び／又はクエン酸塩、好ましくはクエン酸ナトリウムをｐＨ調整剤として含有し、電解質成分としてのイオン化カルシウム（Ｃａ＋＋）濃度の低下を抑制した重炭酸透析液に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性腎不全（ＣＲＦ）患者等に対して行われる血液浄化療法の最も一般的なものとして、血液透析治療法（人工透析療法）がある。血液透析治療法は、透析により血液中の老廃物の除去、除水などを行うほかに、血清電解質成分の濃度の是正、酸−塩基平衡の是正等を行うことを目的としている。
【０００３】
このために使用する透析液中には大量のアルカリ化剤が必要とされているが、これは主にＣＲＦに伴う代謝性アシドーシスを是正するためである。したがって、このようなアルカリ化剤として重炭酸塩が最適であることは当然のことであり、重炭酸透析液が血液透析療法に使用されている。しかしながら、重炭酸透析液にあっては、含有される重炭酸イオンがカルシウムイオン及びマグネシウムイオンと反応して不溶性化合物（炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどの炭酸金属塩化合物）を生成し、不安定であること、また細菌が繁殖しやすいことから、長期間にわたる保存が困難である等の問題があった。
【０００４】
そこで、酢酸が肝臓において代謝され重炭酸に変換されることを利用してアルカリ補充を図る手法が確立され、また安定した透析液を供給することができることから、アルカリ化剤として酢酸塩である酢酸ナトリウムを用いる酢酸透析が行われるようになった。この結果、高いアルカリ濃度が設定できるようになり、十分な量の重炭酸イオンの補充が可能となった。しかしながら、その一方で、酢酸には血管拡張作用あるいは心機能の抑制作用が認められ、血圧低下の一因にもなり、また酢酸の代謝の遅い酢酸不耐症例には酢酸に起因する透析不均衡症候群の悪化や、透析中の血中の二酸化炭素（ＣＯ２）が大量に失われることで、呼吸抑制が生じる等の問題点が出現した。
【０００５】
その後、透析を必要とする患者の増加や、糖尿病性腎症を原疾患とする対象患者の拡大に伴い、透析不均衡症候群の頻度と重症度が高まり、また通常の透析患者でも透析中の不快感が軽微な無症候透析への要求が増えてきたこと、これらの症状の原因として酢酸の関与が疑われたことから、現在では、アルカリ化剤として酢酸塩を用いる酢酸透析から炭酸水素ナトリウムを用いる重炭酸透析が、主流を占めるようになってきている。
【０００６】
この重炭酸透析では、一般的にはカルシウムイオン及びマグネシウムイオン等を含む電解質成分、ｐＨ調整剤及び／又はブドウ糖を含むいわゆる「Ａ剤」と、重炭酸イオンとなる炭酸水素ナトリウムからなるいわゆる「Ｂ剤」の２剤構成となっている。これは重炭酸イオンがカルシウムイオン及びマグネシウムイオンと反応して、不溶性化合物である炭酸金属塩（炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等）を生成するのを防ぐためである。しかしながら、重炭酸透析といってもｐＨ調整剤としての酢酸や酢酸ナトリウム等を含有するものであり、その含有量は、以前の酢酸透析ほどではないが、透析液のｐＨを７〜８に調製する６〜１２ｍＥｑ／Ｌ程度の酢酸が含まれている。
【０００７】
当初はこの程度の酢酸の添加は問題がないと考えられていたが、酢酸は元来生体内にはほとんど存在しないもの（血中濃度：０.１ｍＥｑ／Ｌ以下）であるため、最近では透析の長期化に伴い、酢酸に起因すると思われる透析中の血圧低下や、頭痛等の臨床症状の発現が問題となっている。
【０００８】
また、ダイアライザーの性能の向上等により酢酸が過度に負荷されて循環器系に悪い影響を与えるようになり、酢酸不耐症等、酢酸の毒作用は予想以上に強いということが認識されるようになってきた。そこで、重炭酸透析においても、酢酸を全く含まない透析液の開発が求められ、酢酸及び／又は酢酸ナトリウムに代わるｐＨ調整剤としてクエン酸及び／又はクエン酸ナトリウムの使用が提案されるに至った（特許文献１）。
【０００９】
重炭酸透析液において使用されているｐＨ調整剤としてのクエン酸及び／又はクエン酸ナトリウムは、上記した酢酸に由来する種々の臨床的な問題点を解決したものであるが、その一方でクエン酸のキレート作用も少なからず問題視されるものであり、大量のクエン酸及び／又はクエン酸ナトリウムの添加は、透析中にイオン化カルシウムをキレート作用により低下させ、低カルシウム血症の発生が考えられた。
特に透析患者におけるイオン化カルシウム濃度の基準値は、２.０５〜２.６０ｍＥｑ／Ｌ（１.０２５〜１.３０ｍｍｏｌ／Ｌ）であるとされており（非特許文献１）、透析の前後を問わず、この値を確保することが重要である。
【００１０】
通常にあっては、正常人の血清中のカルシウム値としては８.０〜１０.５ｍｇ／ｄＬであり、そのうちでイオン化しているカルシウム、すなわちイオン化カルシウムは１ｍｍｏＬ／Ｌ以上であることが必要とされているが、クエン酸及び／又はクエン酸ナトリウムをｐＨ調整剤として含有する重炭酸透析液を使用した場合には、このクエン酸およびクエン酸ナトリウムがカルシウムとキレートを形成し、その結果、イオン化カルシウム濃度の低下を引き起こすことが観察された。
【００１１】
重炭酸透析液と酢酸透析液における慢性血液透析症例においてＣａ代謝を比較検討した結果、Ｃａ＋＋の変化において酢酸透析液に比較して重炭酸透析液のほうが有意に低下しており、また骨塩量においても酢酸透析液に比較して重炭酸透析液のほうが有意に低下していることが報告されている（非特許文献２）。このイオン化カルシウム濃度の低下は低カルシウム血症を招き、Ｃａ・骨代謝において必ずしも好ましいものでない。したがって、かかる低Ｃａ重炭酸透析液におけるＣａ＋＋の補充として、炭酸カルシウム製剤及び活性型ビタミンＤ製剤の投与が提案されている（非特許文献３）。
【００１２】
しかしながら、炭酸カルシウム製剤の投与は、逆に高カルシウム血症を招くことにもなりかねない。かかる観点からみれば、重炭酸透析液中のＣａ＋＋濃度を高いものとして、ｐＨ調整剤として含有されるクエン酸及び／又はクエン酸ナトリウムとキレートを生じて低減されるイオン化カルシウムを考慮し、電解質成分である例えば塩化カルシウムの濃度を高くすることでイオン化カルシウム濃度を高値に保つことも可能である。しかしながら、透析液中の高い濃度のカルシウムイオンは、高カルシウム血症の発現をきたし、また、透析液中のカルシウム濃度の調整が煩雑なものであり、好ましいものではない。
したがって、現在一般的な重炭酸透析液中に添加される電解質成分としてカルシウムの至適濃度を維持したまま、イオン化カルシウム濃度の低下をきたさない、酢酸フリーの透析液の開発が求められているのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】特開２００３−１０４８６９号公報
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】「透析患者の検査と管理」下条文武編著者，第32頁, 1999年6月21日 初版1刷（中外医学社）
【非特許文献２】千葉栄市ら、透析会誌, 21(6):517〜522 (1988)
【非特許文献３】中山文義ら、人工臓器, 18(3)：1220〜1224 (1989)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明は、上記の現状に鑑み、酢酸及び／又は酢酸ナトリウムを含有しない、酢酸フリーの重炭酸透析液において、イオン化カルシウムが１ｍｍｏＬ／Ｌ以上となる透析用製剤を提供することを課題とする。
【００１６】
かかる課題を解決するべく本発明者らは鋭意検討した結果、酢酸フリーの重炭酸透析液において、添加される電解質成分としてカルシウムの至適濃度を維持したまま、ｐＨ調整剤として使用されているクエン酸及び／又はクエン酸ナトリウムの添加量をできるだけ少ないものとしつつ、その量を調整することにより、透析液中のイオン化カルシウム濃度を１ｍｍｏＬ／Ｌ以上とすることができ、上記した問題点が改善されることを新規に見出し、本発明を完成させるに至った。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
すなわち本発明は、基本的な態様として、ｐＨ調整剤としてクエン酸及び／又はクエン酸塩を用いる重炭酸透析液において、電解質成分としてのイオン化カルシウム濃度が１ｍｍｏＬ／Ｌ以上となるようにクエン酸及び／又はクエン酸塩の含有量を調整したことを特徴とする透析液である。
【００１８】
より具体的には、本発明は、ｐＨ調整剤としてクエン酸及び／又はクエン酸ナトリウムを、透析液中のクエン酸濃度を１.５ｍＥｑ／Ｌ以下とし、クエン酸ナトリウム濃度を０.２〜０.５ｍＥｑ／Ｌの範囲内で組み合わせることによりイオン化カルシウム濃度を１ｍｍｏＬ／Ｌ以上となるよう調整したことを特徴とする透析液である。
【００１９】
また本発明は、別の態様として、ｐＨ調整剤として酢酸及び／又は酢酸塩を含有せず、クエン酸−クエン酸塩を用いる重炭酸透析液において、電解質成分であるイオン化カルシウム濃度を１.０ｍｍｏＬ／Ｌ以上となるようクエン酸及び／又はクエン酸塩により調整する方法である。
【００２０】
この場合にあっても、より具体的な本発明は、ｐＨ調整剤としてクエン酸及び／又はクエン酸ナトリウムを、透析液中のクエン酸濃度を１.５ｍＥｑ／Ｌ以下とし、クエン酸ナトリウム濃度を０.２〜０.５ｍＥｑ／Ｌの範囲内で組み合わせることによりイオン化カルシウム濃度を１ｍｍｏＬ／Ｌ以上となるよう調整する方法である。
【００２１】
さらに本発明は、また別の態様として、重炭酸透析用液を調製するための、電解質成分、ｐＨ調整剤としてクエン酸及び／又はクエン酸塩、及び／又はブドウ糖を含有する透析用Ａ剤であって、調製後の重炭酸透析液における電解質成分であるイオン化カルシウムの濃度を１ｍｍｏＬ／Ｌ以上となるように、クエン酸及び／又はクエン酸塩により調整されていることを特徴とする透析製剤用Ａ剤である。
【００２２】
より具体的には、本発明の透析製剤用Ａ剤は、クエン酸濃度を１.５ｍＥｑ／Ｌ以下としたうえで、クエン酸ナトリウムを０.２〜０.５ｍＥｑ／Ｌの範囲内で組み合わせることによりイオン化カルシウム濃度を１ｍｍｏＬ／Ｌ以上となるよう調整されている透析製剤用Ａ剤である。
【００２３】
本発明はさらに別の態様として、酢酸及び／又は酢酸塩を用いずに、イオン化カルシウム濃度が１ｍｍｏＬ／Ｌ以上となるように重炭酸透析液を調製して透析を行うことを特徴とする血液透析方法である。
【００２４】
より具体的には、イオン化カルシウム濃度の調整を、上記したイオン化カルシウム濃度の調整方法により行う血液透析方法である。
【発明の効果】
【００２５】
本発明が提供する重炭酸透析液は、透析液中のイオン化カルシウム濃度を１ｍｍｏＬ／Ｌ以上となるよう調整されているものである。したがって、Ｃａ・骨代謝に負担をかけることが無い良好な重炭酸透析液が提供される。
さらに、本発明が提供する重炭酸透析製剤用Ａ剤は、透析液の調製後においてイオン化カルシウム濃度を１ｍｍｏＬ／Ｌ以上となるよう、クエン酸及び／又はクエン酸ナトリウムの含有量を組み合わせることにより調整されているものであり、安定した重炭酸透析液を供給し得る利点を有している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明が提供する重炭酸透析液においては、従来の重炭酸透析液で使用されていたｐＨ調整剤としての酢酸及び／又は酢酸ナトリウムを含有せず、生体内にも存在する酸であるクエン酸及び／又はクエン酸ナトリウムを使用した点に第一の特徴がある。これにより、いわゆる酢酸フリーの重炭酸透析液が調製されるのである。
【００２７】
さらに、ｐＨ調整剤として含有されるクエン酸及び／又はクエン酸ナトリウムの添加量を調整することにより、透析液中の至適カルシウム濃度を維持したまま、イオン化カルシウムの濃度を１ｍｍｏＬ／Ｌ以上となるようにしたことに第二の特徴がある。
【００２８】
かかる重炭酸透析液は、電解質成分、ｐＨ調整剤としてのクエン酸及び／又はクエン酸ナトリウム、及び／又はブドウ糖を含有するいわゆる「Ａ剤」と、アルカリ化剤としての重炭酸イオンの炭酸水素ナトリウムからなるいわゆる「Ｂ剤」の２剤を希釈混合し、得られる透析液である。
なお、本発明にいう透析製剤用の「Ａ剤」の配合成分は、透析液成分として含有する成分を、所望により適宜選択して配合し得る。また、「Ｂ剤」にあっても炭酸水素ナトリウムのみならず、他の透析液成分を適宜配合し得るものである。
【００２９】
したがって、本発明における透析用の「Ａ剤」とは、炭酸水素ナトリウム液（いわゆる「Ｂ剤」）と希釈混合して重炭酸透析液を調製するための製剤であり、その剤型は、液剤でも良く、固形剤であっても良い。
【００３０】
なお、固形剤の場合にあっては、全ての成分を一剤化すると、ブドウ糖とクエン酸等が反応することがあることから、反応する各成分をそれぞれ区分して収納することもできる。その場合には、１つの袋の中でいくつかの収納室に分かれている複室容器を使用すれば、各成分の調整忘れが無いため、特に好ましい。例えば、電解質成分とブドウ糖を別々の二室に分けたり、電解質成分、ブドウ糖およびｐＨ調整剤としてのクエン酸及び／又はクエン酸ナトリウムをそれぞれの三室に分けたりして収納することもできる。
【００３１】
本発明が提供する重炭酸透析液は、上記したように、透析液中の至適カルシウム濃度を維持したまま、イオン化カルシウムの濃度を１ｍｍｏＬ／Ｌ以上となるようにしたものであるが、その調整は具体的にはｐＨ調整剤として含有させるクエン酸及び／又はクエン酸ナトリウムの添加量を調整することにより行えることが判明した。
【００３２】
本発明者らの検討によれば、その調整は、透析液中のクエン酸濃度を１.５ｍＥｑ／Ｌ以下とし、クエン酸ナトリウム濃度を０.２〜０.５ｍＥｑ／Ｌの範囲内で組み合わせる
ことによりイオン化カルシウム濃度を１ｍｍｏＬ／Ｌ以上となるよう調整し得ることが判明した。
【００３３】
なお、本発明が提供する透析液にあっては、そのｐＨは７〜８の範囲内になるように調整され、通常含有されるアルカリ化剤の量とでそのｐＨ調整剤の含有量は異なり、一概に限定できないものであるが、上記のクエン酸及び／又はクエン酸ナトリウムの含有量で目的とするｐＨの範囲内に調整されると共に、イオン化カルシウム濃度も１ｍｍｏＬ／Ｌ以上と調整されることが判明した。
【００３４】
さらに、本発明が提供する透析用Ａ剤は、通常、電解質成分、ｐＨ調整剤及び／又はブドウ糖を含んでおり、かかる電解質成分としては、クエン酸ナトリウム等のクエン酸塩の他、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸カルシウム等が用いられる。
【００３５】
好ましい電解質組成物としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムである。
【００３６】
透析液の各成分の配合量は、適切な濃度に希釈、混合した場合、重炭酸透析液として、下記の濃度であることが好ましい。
【００３７】
Ｎａ＋            １２０〜１５０ｍＥｑ／Ｌ
Ｋ＋                      ０〜４ｍＥｑ／Ｌ
Ｃａ２＋                  ０〜４ｍＥｑ／Ｌ
Ｍｇ２＋              ０〜１.５ｍＥｑ／Ｌ
Ｃｌ−              ５５〜１５０ｍＥｑ／Ｌ
ＨＣＯ３−            ２０〜４５ｍＥｑ／Ｌ
シトレート３−            １〜２ｍＥｑ／Ｌ
ブドウ糖                  ０〜３.０ｇ／Ｌ
【００３８】
なお、本発明においてはｐＨ調整剤としてクエン酸及び／又はクエン酸ナトリウムを使用する。このクエン酸及び／又はクエン酸ナトリウムの量は、重炭酸透析液を調製した場合、すなわち、「Ａ剤」と「Ｂ剤」を混合し、適当な希釈を行った場合に、その液のｐＨが約７〜８程度に調整できるような量で、イオン化カルシウムとのキレートを最小限に抑え、１ｍｍｏＬ／Ｌ以上と調整される量を含有すればよい。
【００３９】
従来の重炭酸透析液には、「Ａ剤」においてはｐＨ調整剤として酢酸及び／又は酢酸ナトリウムが含有されていたのに対し、本発明ではクエン酸及び／又はクエン酸ナトリウムを含有させ、酢酸を一切含有していない。したがって、炭酸水素ナトリウムのみをアルカリ化剤として用いることができるため、より生理的な処方である利点を有している。
【００４０】
また、クエン酸及び／又はクエン酸ナトリウムを使用することにより、沈殿の発生抑制効果も期待できる。例えば、電解質成分、ｐＨ調整剤及び／又はブドウ糖を含有するいわゆる「Ａ剤」と、重炭酸イオンの炭酸水素ナトリウムからなる「Ｂ剤」の２剤は、重炭酸イオンがカルシウムイオンおよびマグネシウムイオンと反応して不溶性化合物である炭酸金属塩を生成するため、一般的には用時希釈混合後、目的とする重炭酸透析液とする。
【００４１】
調製された重炭酸透析液を用いて実際の血液透析に要する時間は、一般的に３〜５時間程度であるため、それ以上の時間安定であることが必要である。本発明が提供する重炭酸透析液にあっては、透析液を調製した後長時間にわたって沈殿が認められず、安定であることが判明した。この安定化は、ｐＨ調整剤として使用しているクエン酸及び／又はクエン酸ナトリウムによる透析液中のクエン酸イオン（シトレート３−）による効果であり、その点でも本発明の臨床的な利点は優れたものであるといえる。
【実施例】
【００４２】
以下に本発明を、実施例を挙げてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００４３】
実施例１：
重炭酸透析液を調製するための電解質成分、ｐＨ調整剤としてのクエン酸及びクエン酸ナトリウム、及びブドウ糖を含有する透析用Ａ剤を以下の５処方で調製した。
すなわち、電解質成分として、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）２１４.８ｇ、塩化カリウム（ＫＣｌ）５.２２２ｇ、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ）７.７２ｇ、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ）３.５６ｇを用い、これにブドウ糖５２.５ｇ、及び下記表１に記載のｐＨ調整剤としてクエン酸（Ｃ６Ｈ８Ｏ７・Ｈ２Ｏ）及びクエン酸ナトリウム（Ｃ６Ｈ５Ｎａ３Ｏ７・２Ｈ２Ｏ）を水に溶解して１Ｌとした透析用Ａ剤を調製した。
なお、ｐＨ調整剤としてのクエン酸及びクエン酸ナトリウムの含有量は、後記するＢ剤との混合希釈後においてその濃度が各濃度となるように調整された含有量である。
【００４４】
【表１】
2014218529.tif 000002
【００４５】
一方、アルカリ化剤として炭酸水素ナトリウム２９.４０４ｇを水に溶解し、全量を１Ｌとした（Ｂ剤原液）。
【００４６】
（試験方法）
試験１．透析液装置を用いて調製した透析液におけるイオン化カルシウム濃度及び透析液のｐＨ値
上記の処方１〜５で調製したＡ剤およびＢ剤原液を用い、個人透析装置により透析液を調製し、そのときの透析液について血中電解質測定装置［ｉ−ＳＴＡＴ（アイスタットコーポレーション社製）にて『ＣＧ８＋型』カートリッジによるイオン化カルシウムの測定］及びＡＢＬ７７型（ラジオメータートレーディング社製）の２種類によりイオン化カルシウム濃度およびｐＨ値を測定した。
なお、対照として人工腎臓用透析液で、ｐＨ調整剤として酢酸及び酢酸ナトリウムを含有する市販のＡＫ−ソリタ（登録商標）・ＤＬ（液剤）およびＡＫ−ソリタ（登録商標）・ＦＬ（液剤）についても同様に透析液を調製し、試験した。
【００４７】
試験２．実験用ガラス製品を用いて調製した透析液におけるイオン化カルシウム濃度及び透析液のｐＨ値
実験用ガラス製品を用いて調製した透析液について試験を行う場合の透析液の調製は以下のようにして行った。すなわち、上記したＢ剤原液を下記表２に記載の量を、３５０ｍＬのメスフラスコに正確に取り、水を３００ｍＬ加えて、さらにここに上記の各処方（処方１〜５）のＡ剤を１０ｍＬ加え、水で正確に３５０ｍＬとし、透析液を調製した。
なお、上記試験１と同様に、ＡＫ−ソリタ（登録商標）・ＤＬ（液剤）およびＡＫ−ソリタ（登録商標）・ＦＬ（液剤）についても同様透析液を調製し、試験した。
【００４８】
【表２】
2014218529.tif 000003
【００４９】
その結果を下記表３及び４に示した。
表３は、個人透析装置を用いて調製した透析液についての結果であり、表４は、実験用ガラス製品を用いて調製した透析液についての結果である。
【００５０】
【表３】
2014218529.tif 000004
【００５１】
【表４】
2014218529.tif 000005
【００５２】
以上の結果から判明するように、透析液中のカルシウム濃度を一般的に広く用いられている一定濃度（３.０ｍＥｑ／Ｌ）に固定し、そのときのｐＨ調整剤としてのクエン酸濃度を１.５ｍＥｑ／Ｌ以下としたうえで、クエン酸ナトリウムを０.２〜０.５ｍＥｑ／Ｌの範囲内で組み合わせることによりイオン化カルシウム濃度を１ｍｍｏＬ／Ｌ以上となるよう調整されていることが理解される。
【００５３】
実施例２：透析液中のカルシウム濃度を高値としたイオン化カルシウム濃度の調整
上記した実施例１における透析液は、透析液中のカルシウム濃度を一般的に広く用いられている一定濃度（３.０ｍＥｑ／Ｌ）に固定し、そのときに使用するｐＨ調整剤としてのクエン酸及びクエン酸ナトリウムの含有量を調整した、透析液中のイオン化カルシウム濃度の調整例である。
この透析液中のイオン化カルシウム濃度は、透析液中のカルシウム濃度を高めることによっても調整することができる。
すなわち、本実施例では、上記した実施例１の処方４における電解質成分中、カルシウム濃度を透析液中の濃度として３.５ｍＥｑ／Ｌと変更する以外は同様の電解質成分量、Ｂ剤原液（３５ｍL）により透析液を調製した。
その調製後の透析液のイオン化カルシウム濃度及びｐＨ値を血中電解質測定装置（ｉ−ＳＴＡＴ及びＡＢＬの２種類）により測定したところ、ｉ−ＳＴＡＴではイオン化カルシウム濃度は１.１５ｍｍｏＬ／Ｌで、そのｐＨは７.５３を示し、ＡＢＬでは、イオン化カルシウム濃度は１.２６ｍｍｏＬ／Ｌで、そのｐＨは７.４６を示した。
以上の結果から、透析液中のイオン化カルシウムの濃度は、透析液中のカルシウム濃度を高めることによっても調整することができることが理解される。
【００５４】
実施例３：臨床試験におけるイオン化カルシウム（Ｃａ２＋）濃度の検討
本発明の透析液を使用して透析を行った、臨床使用における透析患者の血中イオン化カルシウム濃度（Ｃａ２＋）の変動を観察した。
透析液として実施例１の処方４を用いた。
【００５５】
本発明の透析液を用いた透析（週３回）を連続して行った患者の、透析前の血中イオン化カルシウム濃度［０週目（０週値）、４週間後（４週値）、７週間後（７週値）、８週間後（８週値）；表５］及び、透析後のイオン化カルシウム濃度［１週間後（１週値）、５週間後（５週値）、８週間後（８週値）；表６］をそれぞれ測定、観察した。
結果：
測定されたイオン化カルシウム濃度の平均値、最小値、及び最大値の結果を、下記表５、表６に示した。
【００５６】
【表５】
2014218529.tif 000006
【００５７】
【表６】
2014218529.tif 000007
【００５８】
上記表より明らかなように、本発明の透析液による透析を行った透析患者において、血中イオン化カルシウム濃度は、その基準値である２.０５〜２.６０ｍＥｑ／Ｌ前後の値（非特許文献１）が確保されていることが理解される。
【００５９】
また、８週間の連続使用においても、基準値内を維持された透析を行うことができた。
【００６０】
上記の結果からも明らかなように、本発明の酢酸フリーの透析剤による透析を行った場合であっても、血中イオン化カルシウム濃度は、その基準値内に維持されており、本発明の透析液の有用性がよく理解される。
【産業上の利用可能性】
【００６１】
以上記載のように、本発明により透析液中のイオン化カルシウム濃度の低下を防止した透析液となる透析用製剤が提供される。
また、本発明が提供する重炭酸透析製剤用Ａ剤は、透析液の調製後において、特にイオン化カルシウム濃度を１ｍｍｏＬ／Ｌ以上となるよう、クエン酸及び／又はクエン酸ナトリウムの含有量を組み合わせることにより調整されているものであり、安定した重炭酸透析液を供給し得る利点を有している。
したがって、Ｃａ・骨代謝に負担をかけることが無い良好な重炭酸透析液が提供されることからその医療上の価値は多大なものである。
【手続補正書】
【提出日】平成26年9月26日(2014.9.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｐＨ調整剤としてクエン酸およびエン酸塩を用いる重炭酸透析液において、クエン酸濃度を１.５ｍＥｑ／Ｌ以下、クエン酸ナトリウム濃度を０.２〜０.５ｍＥｑ／Ｌの範囲内で組み合わせることにより、
電解質成分としてのイオン化カルシウム濃度を１ｍｍｏＬ／Ｌ以上、ｐＨを７〜８の範囲内となるように調整したことを特徴とする透析液。
【請求項２】
透析患者の血中イオン化カルシウム濃度を基準値である２.０５〜２.６０ｍＥｑ／Ｌの範囲内に維持する血液透析方法に使用するための請求項１に記載の透析液。
【請求項３】
ｐＨ調整剤であるクエン酸およびクエン酸ナトリウムの各濃度について、クエン酸濃度を１.５ｍＥｑ／Ｌ以下、クエン酸ナトリウム濃度を０.２〜０.５ｍＥｑ／Ｌの範囲内となるように組み合わせて、透析液のｐＨを７〜８の範囲内、電解質成分としてのイオン化カルシウム濃度を、低カルシウム血症を招かない濃度である１.０ｍｍｏＬ／Ｌ以上となるように調整することによって製造された、透析患者の血中イオン化カルシウム濃度を基準値である２.０５〜２.６０ｍＥｑ／Ｌの範囲内に維持する血液透析方法に使用するための重炭酸透析液。
【請求項４】
ｐＨ調整剤であるクエン酸およびクエン酸ナトリウムの各濃度について、クエン酸濃度を１.５ｍＥｑ／Ｌ以下、クエン酸ナトリウム濃度を０.２〜０.５ｍＥｑ／Ｌの範囲内となるように組み合わせて、透析液のｐＨを７〜８の範囲内、電解質成分としてのイオン化カルシウム濃度を低カルシウム血症を招かない濃度である１.０ｍｍｏＬ／Ｌ以上に調整することにより、透析患者の血中イオン化カルシウム濃度を基準値である２.０５〜２.６０ｍＥｑ／Ｌの範囲内に維持できるようにした、重炭酸透析液の調整方法。
【請求項５】
ｐＨ調整剤であるクエン酸およびクエン酸ナトリウムの各濃度について、クエン酸濃度を１.５ｍＥｑ／Ｌ以下、クエン酸ナトリウム濃度を０.２〜０.５ｍＥｑ／Ｌの範囲内となるように組み合わせて、透析液のｐＨを７〜８の範囲内、電解質成分としてのイオン化カルシウム濃度を低カルシウム血症を招かない濃度である１.０ｍｍｏＬ／Ｌ以上に調整することを特徴とする、透析患者の血中イオン化カルシウム濃度を基準値である２.０５〜２.６０ｍＥｑ／Ｌの範囲内に維持する血液透析方法に使用するための重炭酸透析液の調整方法。
【請求項６】
請求項１〜３に記載の重炭酸透析用液を調製するための、電解質成分、ｐＨ調整剤としてクエン酸およびクエン酸塩を含有する透析製剤用Ａ剤。
【請求項７】
請求項４または５の方法に使用するための、電解質成分、ｐＨ調整剤としてクエン酸およびクエン酸塩を含有する透析製剤用Ａ剤
【請求項８】
さらにブドウ糖を含有する請求項６または７に記載の透析製剤用Ａ剤。
【請求項９】
剤型が粉末剤であることを特徴とする請求項６または７に記載の透析製剤用Ａ剤。
【請求項１０】
剤型が液剤であることを特徴とする請求項６または７に記載の透析製剤用Ａ剤。