(57)【要約】      （修正有）【課題】金属やセラミックス（金属酸化物を含む）等の表面に耐汚染性を付与するためのポリマー型表面処理剤、および該当該表面処理剤を用いた表面処理方法を提供する。【解決手段】側鎖にホスホリルコリン基を有するモノマーユニットおよび側鎖にアミノ基を有するモノマーユニットを含む共重合体であって、分子内にジヒドロキシフェニル基を有する、該共重合体。前記ジヒドロキシフェニル基が、共重合体の末端に存在し、さらに、カテコール基であることが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
側鎖にホスホリルコリン基を有するモノマーユニットおよび側鎖にアミノ基を有するモノマーユニットを含む共重合体であって、分子内にジヒドロキシフェニル基を有する、該共重合体。
【請求項２】
前記ジヒドロキシフェニル基が、共重合体の末端に存在する、請求項１に記載の共重合体。
【請求項３】
前記ジヒドロキシフェニル基が、カテコール基である、請求項１または２に記載の共重合体。
【請求項４】
以下の式（１）で示される構造を有する共重合体。
【化１】
2014101475.tif 000009
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜５の直鎖または分岐鎖のアルキレンを表し；Ｒ２は、炭素数２または３の直鎖または分岐鎖のアルキレンを表し；各Ｒ３は、それぞれ独立に、同一でも異なってもよいメチルまたはエチルを表し；Ｒ４は、炭素数１〜５の直鎖または分岐鎖のアルキレンを表し；各Ｒ５は、それぞれ独立に、水素原子、または同一でも異なってもよい炭素数１〜５の直鎖または分岐鎖のアルキルを表し；ＸおよびＹは、それぞれ独立に同一でも異なってもよいハロゲンを表し；ｍおよびｎは、互いに独立して、２以上の整数を表し：および、各モノマーユニットはランダムな順序で結合している。）
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４がいずれもエチレン基であり、各Ｒ３がいずれもメチル基であり、および、各Ｒ５がいずれも水素原子である、請求項４に記載の共重合体。
【請求項６】
ＸがＢｒであり、ＹがＣｌである、請求項４または５に記載の共重合体。
【請求項７】
ｍ／（ｍ＋ｎ）が０．９以上１未満である、請求項４〜６のいずれか１項に記載の共重合体。
【請求項８】
ｍ／（ｍ＋ｎ）が０．９５以上１未満である、請求項７に記載の共重合体。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の共重合体を含有する表面処理剤。
【請求項１０】
溶媒として水のみを含む、請求項９に記載の表面処理剤。
【請求項１１】
金属またはセラミックスから選択される材料の表面を修飾するための、請求項９または１０に記載の表面処理剤。
【請求項１２】
前記材料が、チタン、チタン合金、チタン・ニッケル合金、またはハイドロキシアパタイトである、請求項１１に記載の表面処理剤。
【請求項１３】
請求項９〜１２に記載の表面処理剤を材料の表面に塗布する工程を含む、表面処理方法。
【請求項１４】
金属またはセラミックスから選択される材料であって、請求項１〜８のいずれか１項に記載の共重合体のコーティング膜を表面に有する、該材料。
【請求項１５】
前記材料が、チタン、チタン合金、チタン・ニッケル合金、またはハイドロキシアパタイトである、請求項１４に記載の材料。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、金属やセラミックス（金属酸化物を含む）等の表面に耐汚染性を付与するためのポリマー型表面処理剤、および該当該表面処理剤を用いた表面処理方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、疎水性ポリマーなどの医療用高分子材料等における表面を修飾する手法として、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）を用いて優れた生体適合性を付与することが提案されている。例えば、特許文献１には、疎水性のアルキルメタクリレートとホスホリルコリン類似基含有単量体との共重合体、および、該共重合体を用いた医療用材料に適用可能な耐水性に優れたコーティング皮膜が記載されている。かかるホスホリルコリン類似基は、細胞膜の構成成分であるリン脂質が有するホスホリルコリン基と類似する官能基であり、このような官能基を分子内に有する重合体は、細胞膜と同様にタンパク質や血球といった生体成分との相互作用が極めて弱く、これらの生体成分の吸着や変性を抑制する性質を有する。
【０００３】
一方、金属やセラミックス等の材料に関しても、生態系もしくは生体環境下で使用される場合には、その表面に耐汚染性を付与することは必要不可欠な特性である。特に、環境保全や安全性を考慮する場合には、表面処理剤に用いる溶媒は水系であることが望ましい。しかしながら、水溶性の高分子を含む水系表面処理剤を用いて金属やセラミックス等を強固に修飾し、長期的に耐汚染性を付与ことは困難であった。従って、金属やセラミックス等を材料とする基材の表面に生体成分が非特異的に吸着して汚染されることを効率的に防止することが可能な表面処理剤の開発が望まれている。
【０００４】
【特許文献１】特開平９−３１３２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
そこで、本発明は、金属やセラミックス等と強固に相互作用する水溶性高分子により、水を溶媒として安全かつ簡便に耐汚染性を付与できる表面修飾技術の開発を行うことによって、有機溶剤を用いた修飾が困難な材料或いは用途においても長期的に耐汚染性を付与することを課題とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決するべく鋭意検討を行った結果、分子内にジヒドロキシフェニル基を有する水溶性ポリマーを含む表面処理剤を用いることによって、金属やセラミックス（金属酸化物を含む）等の材料の表面を簡便かつ安定に処理し、耐汚染性を付与することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、側鎖にホスホリルコリン基を有するモノマーユニットおよび側鎖にアミノ基を有するモノマーユニットを含む共重合体であって、分子内にジヒドロキシフェニル基を有する、該共重合体に関する。好ましくは、前記ジヒドロキシフェニル基が、共重合体の末端に存在し、さらに、前記ジヒドロキシフェニル基がカテコール基であることが好ましい。
【０００８】
ここで、本発明の共重合体としては、例えば、以下の式（１）で示される構造を有する共重合体が挙げられる。
【化１】
2014101475.tif 000002
【０００９】
式中、Ｒ１は、炭素数１〜５の直鎖または分岐鎖のアルキレンを表し；Ｒ２は、炭素数２または３の直鎖または分岐鎖のアルキレンを表し；各Ｒ３は、それぞれ独立に、同一でも異なってもよいメチルまたはエチルを表し；Ｒ４は、炭素数１〜５の直鎖または分岐鎖のアルキレンを表し；各Ｒ５は、それぞれ独立に、水素原子、または同一でも異なってもよい炭素数１〜５の直鎖または分岐鎖のアルキルを表し；ＸおよびＹは、それぞれ独立に同一でも異なってもよいハロゲンを表し；ｍおよびｎは、互いに独立して、２以上の整数を表し：および、各モノマーユニットはランダムな順序で結合している。
【００１０】
好ましくは、式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４がいずれもエチレン基であり、各Ｒ３がいずれもメチル基であり、および、各Ｒ５がいずれも水素原子である。また、好ましくは、ＸがＢｒであり、ＹがＣｌである。
【００１１】
式（１）において、側鎖にホスホリルコリン基を有するモノマーユニットと側鎖にアミノ基を有するモノマーユニットの比率を表すｍ／（ｍ＋ｎ）は、好ましくは０．９以上１未満、より好ましくは、０．９５以上１未満である。
【００１２】
別の側面において、本発明は、上記本発明の共重合体を含有する表面処理剤に関する。本発明の表面処理剤は、好ましくは、溶媒として水のみを含む。
【００１３】
また、本発明の表面処理剤は、一態様において、金属またはセラミックスから選択される材料の表面を修飾するための表面処理剤であり、前記材料は、好ましくは、チタン、チタン合金、チタン・ニッケル合金、またはハイドロキシアパタイトである。
【００１４】
また、別の側面において、本発明は、上記本発明の表面処理剤を材料の表面に塗布する工程を含む、表面処理方法に関する。
【００１５】
更なる側面において、本発明は、金属またはセラミックスから選択される材料であって、上記本発明の共重合体のコーティング膜を表面に有する、該材料に関する。ここで、前記材料は、好ましくは、チタン、チタン合金、チタン・ニッケル合金、またはハイドロキシアパタイトである。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、簡便且つ安全であり、耐久性に優れた、金属またはセラミックス材料等の表面に対する表面処理剤および表面処理方法を提供することができる。これにより、当該材料表面への汚れの付着等を効率的に防止することができる。
【００１７】
本発明の表面処理剤は、ジヒドロキフェニル基を有するため、金属やセラミックスのような材料と容易に結合することができ、これは、ポリマー鎖内にアミノ基が一定比率存在することによって協同的に表面吸着の迅速化および安定化が得られるという効果を奏する。
【００１８】
また、本発明の表面処理剤および表面処理方法は、水系で共重合体を材料にコーティングすることができるため、従来用いられていた非極性等の有機溶媒を用いる必要がなく、種々の生体材料への適用の際における生体或いは環境への悪影響も抑制することができる。
【００１９】
特に、上記金属またはセラミックス等の材料が歯科治療において用いられるインプラント用の材料の場合には、その口腔内でも汚れの発生は大きな問題であり、特に高齢者では肺感染を誘引する恐れがあるため、本発明によるインプラント用材料の表面処理は、かかる問題を解決し得る点で極めて実用性に優れたものである。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、Ｘ線光電子分光（ＸＰＳ）測定により得た、本発明の実施例（ＰＭＡＥ９５−Ｄｏｐａ）およびその他の比較例でコートされた基板のＸＰＳチャートを示す図である。
【図２】図２は、水晶振動子マイクロバランス（ＱＣＭ-Ｄ）法により得た、本発明の実施例（ＰＭＡＥ９０−Ｄｏｐａ、ＰＭＡＥ９５−Ｄｏｐａ）およびその他の比較例におけるタンパク質吸着挙動を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下、本発明の実施形態について説明する。本発明の範囲はこれらの説明に拘束されることはなく、以下の例示以外についても、本発明の趣旨を損なわない範囲で適宜変更し実施することができる。
【００２２】
１．共重合体
本発明の共重合体は、側鎖にホスホリルコリン基を有するモノマーユニット、および側鎖にアミノ基を有するモノマーユニットを含むものであり、いわゆるランダムポリマーである。しかしながら、これら以外のモノマーユニットを有することを除外するものではない。また、これらのモノマーユニットは、それぞれランダムに結合する態様が代表的であるが、何らかの規則性・周期性を有する態様も本発明の範囲に含まれるものであり、例えば、統計ポリマー、交互ポリマー、周期ポリマー、ブロックコポリマーであることができ、場合にはよっては、グラフトポリマーであることもできる。
【００２３】
当該共重合体中、ホスホリルコリン基（ＰＣ基）は、生体膜の主成分であるリン脂質（ホスファチジルコリン）の極性基と同様の構造を有する極性基である。従って、ホスホリルコリン基を側鎖に含むことにより、当該共重合体に、親水性（ぬれ性）、具体的には、生体膜の表面が有する極めて良好な生体適合性、特に生体分子の非吸着性、および非活性化特性が付与され、各種分子に対する非特異的吸着を効果的に抑制することができるため、金属またはセラミックス等の処理対象材料の表面に優れた防汚性を付与することができる。
【００２４】
さらに、当該共重合体中、アミノ基は、溶媒中に水を含む場合に正の電荷を有するため、ジヒドロキシフェニル基と協同的に当該共重合体の表面吸着を迅速化および安定化させることができる。
【００２５】
上記共重合体における主鎖（骨格）を形成するモノマーユニットにおける骨格部位は、互いに重合反応してポリマーを形成することができるものであればよく、特に限定されるものではないが、具体的には、例えば、ビニル系モノマー残基、アセチレン系モノマー残基、エステル系モノマー残基、アミド系モノマー残基、エーテル系モノマー残基およびウレタン系モノマー残基等が好ましく、これらの中でも、ビニル系モノマー残基がより好ましい。ビニル系モノマー残基としては、限定はされないが、例えば、ビニル部分が付加重合している状態のメタクリルオキシ基、メタクリルアミド基、アクリルオキシ基、アクリルアミド基、スチリルオキシ基およびスチリルアミド基等が好ましく、これらの中でも、メタクリルオキシ基、メタクリルアミド基、アクリルオキシ基およびアクリルアミド基がより好ましく、さらに好ましくはメタクリルアミド基およびアクリルアミド基であり、特に好ましくはメタクリルアミド基である。そして、上記骨格部位は、各モノマーユニットについて同一であることもでき、それぞれ独立に異なることもできるが、いずれもメタクリルアミド基である態様が好ましい。
【００２６】
従って、ホスホリルコリン基を有するモノマーの具体例としては、限定はされないが、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、２−アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、Ｎ−（２−メタクリルアミド）エチルホスホリルコリン、４−メタクリロイルオキシブチルホスホリルコリン、６−メタクリロイルオキシヘキシルホスホリルコリン、１０−メタクリロイルオキシデシルシルホスホリルコリン、ω−メタクリロイルジオキシエチレンホスホリルコリンおよび４−スチリルオキシブチルホスホリルコリン等に由来する構造単位が好ましく挙げられる。これらの中でも、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに由来する構造単位が特に好ましい。２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンは、“Ｋａｚｕｈｉｋｏ Ｉｓｈｉｈａｒａ， Ｔｏｍｏｋｏ Ｕｅｄａ， ａｎｄ Ｎｏｂｕｏ Ｎａｋａｂａｙａｓｈｉ， Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｊｏｕｒｎａｌ， ２２， ３５５−３６０ (１９９０)”に記載の方法等により合成することができ、また、その他のホスホリルコリン系化合物（モノマー化合物）についても、当該方法および常法に基づいて容易に合成できる。
【００２７】
分子内に存在するジヒドロキシフェニル基は、ポリマー鎖の末端に存在することが好ましいが、片側の末端に存在する場合、および両端に存在する場合のいずれも本発明に含まれる。或いは、上記側鎖にホスホリルコリン基を有するモノマーユニットおよび側鎖にアミノ基を有するモノマーユニット以外の更なるモノマー成分が存在する場合には、当該更なるモノマー成分の側鎖にジヒドロキシフェニル基を有することもできる。上記ジヒドロキシフェニル基において、２つのヒドロキシル基の位置に特に限定はないが、カテコール基であることが好ましい。
【００２８】
上記共重合体は、限定はされないが、例えば、下記式（１）で示される構造を有するポリマーが好ましく挙げられる。
【化２】
2014101475.tif 000003
【００２９】
式（１）中、Ｒ1は、炭素数１〜５の直鎖または分岐鎖のアルキレンであるが、好ましくは、炭素数２〜４の直鎖のアルキレンであり、さらに好ましくは、エチレン基である。また、Ｒ２は、炭素数２または３の直鎖または分岐鎖のアルキレンであるが、好ましくは、炭素数２の直鎖アルキレンである。各Ｒ３は、それぞれ独立に、同一でも異なってもよいメチルまたはエチルであるが、メチルであることが好ましい。すなわち、具体的には、ホスホリルコリン基を有するモノマーが、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンであることが好ましい。
【００３０】
Ｒ４は、炭素数１〜５の直鎖または分岐鎖のアルキレンであり、好ましくは、炭素数２〜４の直鎖のアルキレンであり、さらに好ましくは、エチレン基である。また、各Ｒ５は、それぞれ独立に、水素原子、または同一でも異なってもよい炭素数１〜５の直鎖または分岐鎖のアルキルであるが、好ましくは、いずれも水素原子である。
【００３１】
ＸおよびＹは、それぞれ独立に同一でも異なってもよいハロゲンを表すが、好ましくは、ＸがＢｒであり、ＹがＣｌである。
【００３２】
上記式（１）で示される構造を有する共重合体の好ましい態様として、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４がいずれもエチレン基であり、各Ｒ３がいずれもメチル基であり、および、各Ｒ５がいずれも水素原子であり、ＸがＢｒであり、ＹがＣｌである場合、本発明の共重合体は、具体的には以下の式（２）を有する。
【化３】
2014101475.tif 000004
【００３３】
ｍおよびｎは、互いに独立して、２以上の整数を表すが、それぞれ２０００以下、好ましくは１０００以下であることができる。ここで、ｍ／（ｍ＋ｎ）の値は、０．７以上１未満であることができ、好ましくは０．８以上１未満、より好ましくは０．９以上１未満、最も好ましくは０．９５以上１未満である。
【００３４】
本発明の共重合体の重量平均分子量（Ｍｗ）は、特に限定はされないが、例えば、５，０００〜１，０００，０００が好ましく、より好ましくは１０，０００〜３００，０００である。
【００３５】
上述のとおり、発明の共重合体は、必要に応じ、他のモノマー由来の構造単位を含むものであってもよく、限定はされないが、通常、他のモノマー由来の構造単位の割合は、ポリマーを構成する全構造単位に対して、３０モル％以下であることが好ましく、より好ましくは１０モル％以下である。
【００３６】
なお、上記共重合体の合成については、モノマー化合物の調製およびそれらの重合を含め、当業者の技術水準に基づき、常法により行うことができるが、上記ジヒドロキシフェニル基を有する重合開始剤を用いることが好ましい。当該ジヒドロキシフェニル基を有する重合開始剤としては、特に限定されないが、例えば、有機ハロゲン化物やハロゲン化スルホニル化合物が挙げられ、かかる有機ハロゲン化物又はハロゲン化スルホニル化合物は、重合の開始点となるハロゲンを少なくとも１つ有する化合物であればよく、通常、開始点（重合開始末端）となるハロゲンを１つ又は２つ有する化合物を使用する。
【００３７】
そのような重合開始剤の具体例としては、フェニルメチルクロライド、フェニルメチルブロマイド、フェニルメチルヨーダイド等；１−フェニルエチルクロライド、１−フェニルエチルブロマイド、１−フェニルエチルヨーダイド等；１−フェニルイソプロピルクロライド、１−フェニルイソプロピルブロマイド、１−フェニルイソプロピルヨーダイド等；メチル−２−クロロプロピオネート、エチル−２−クロロプロピオネート、メチル−２−ブロモプロピオネート、エチル−２−ブロモプロピオネート、メチル−２−ヨードプロピオネート等；メチル−２−クロロイソブチレート、エチル−２−クロロイソブチレート、メチル−２−ブロモイソブチレート、エチル−２−ブロモイソブチレート、メチル−２−ヨードイソブチレート、エチル−２−ヨードイソブチレート等；α−クロロアセトフェノン、α−ブロモアセトフェノン、α−クロロアセトン、α−ブロモアセトン等；α−クロロイソプロピルフェニルケトン、α−ブロモイソプロピルフェニルケトン等；ｐ−トルエンスルフォニルクロリド、ｐ−トルエンスルフォニルブロミド等が挙げられる。好ましくは、エチル−２−ブロモイソブチレートである。
【００３８】
２．表面処理剤
本発明の表面処理剤は、前述の通り、上記共重合体を主要成分として含むものであり、金属やセラミックス等の材料の表面を修飾することができるものである。本発明の表面処理剤は、上記共重合体以外に、一般的に基材の表面処理剤の成分として用いられる任意の他の成分を含むものであってもよく、限定はされない。
【００３９】
溶媒としては、水が好ましいが、水とアルコール等との混合溶媒等を用いることもでき、その用途や材料等に応じて適宜変更することができる。
【００４０】
本発明の表面処理剤は、通常、溶液状のものであることが好ましく、主要成分として含まれる前記共重合体の濃度は、例えば、０．１〜１．５重量パーセントが好ましく、より好ましくは０．２〜１．２５重量パーセント、さらに好ましくは０．３〜１．０重量パーセントである。
【００４１】
本発明の表面処理剤の対象となる材料としては、特に限定はされないが、例えば、金属、合金、金属酸化物、セラミックスなどが挙げられる。かかる材料の形状は、特に限定はされず、また、用途としても、限定はされないが、例えば、歯科材料、歯科用器具、各種医療用デバイス、人工臓器、バイオチップ、バイオセンサー、および細胞保存器具等が挙げられる。歯科材料としては、例えば、有床義歯、架工義歯、インプラント義歯およびクラウン等の歯科用補綴物が好ましく挙げられる。
【００４２】
歯科治療の用途を有する材料としては、例えば、チタン、チタン合金、チタン・ニッケル合金、またはハイドロキシアパタイトなどが挙げられる。
【００４３】
３．表面処理方法
本発明の表面処理方法は、対象基材である金属やセラミックス等の材料の表面を修飾し耐汚染性を付与する方法であり、具体的には、上述した本発明の表面処理剤に浸漬すること等により、共重合体を基材の表面に塗布する工程を含む方法である。塗布工程においては、前記共重合体を主要成分として含む表面処理剤を用いて行えばよく、限定はされない。本発明の表面処理方法の対象基材は、限定はされないが、その種類、形状および用途等は、上記列挙したものと同様のものが例示できる。
【００４４】
４．防汚性に優れた材料
本発明の材料は、金属またはセラミックスから選択される材料であって、本発明の共重合体のコーティング膜を表面に有するため、防汚染性に優れたものである。本発明の材料は、詳しくは、前記共重合体中のジヒドロキシフェニル基とアミノ基の協同的作用によって表面に吸着することにより、安定化した表面コーティングがなされたものであるため、表面修飾による防汚染性が長期にわたり保持され得るものである。
本発明の材料は、上述した本発明の表面処理方法により材料を表面処理することで得ることができる。本発明の材料としては、限定はされないが、その種類、形状および用途等は、上記で列挙したものと同様のものが例示できる。
【実施例】
【００４５】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００４６】
１．試薬
ドーパミン塩酸塩、イミダゾール、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン、テトラブチルアンモニウムフロリドのテトラヒドロフラン溶液 (1．０ｍｏｌ/Ｌ）（東京化成工業）、臭化銅(I)、２,２'-ビピリジル（和光純薬工業）、ブロモイソブチリルブロマイド（ＢＩＢＢ）、エチル−２−ブロモイソブチレート（ＥＢＩＢ）（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ）、は市販のものを用いた。トリエチルアミン（ＴＥＡ）は市販のものを蒸留して使用した（関東化学）。各溶媒は特級のものを使用した。
【００４７】
２．モノマー
２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）は、上述のとおり、“Ｋａｚｕｈｉｋｏ  Ｉｓｈｉｈａｒａ，Ｔｏｍｏｋｏ  Ｕｅｄａ，ａｎｄ  Ｎｏｂｕｏ  Ｎａｋａｂａｙａｓｈｉ，  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２２，３５５−３６０(１９９０)”に記載の方法等によって合成した。また、２−アミノエチルメタクリレート（ＡＥＭＡ）は、市販のものを用いた。
【００４８】
３．カテコール基が保護された重合開始剤の合成
ドーパミン塩酸塩：ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン：イミダゾールが、モル比で１：３：５となる条件下において、これらをＴＨＦに溶解させ、アルゴン置換下で攪拌することで、カテコール基に含まれるヒドロキシル基をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基により保護した。反応液を吸引濾過により濾別し、濾液をエバポレートして濃縮した。濃縮液を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(体積比で５：１)を用いてカラム精製し、濃縮することで生成物を単離した。次に、生成物：ＢＩＢＢ：ＴＥＡが、モル比で１．０：１．０：１．１となる条件下において、これらをＴＨＦに溶解させ、攪拌することで、アミノ基にブロモイソブチリル基を導入した。生成したトリエチルアミン塩を吸引濾過により除去し、２．０ｍｏｌ/Ｌの塩酸水溶液と純水を用いた分液により、濾液を洗浄した。濾液をエバポレートで濃縮した後、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(体積比で２０：１)を用いてカラム精製した。得られた溶液を濃縮することで、生成物を単離した。得られた生成物の化学構造を１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ中）により同定した結果、生成物はカテコール基が保護された重合開始剤であることがわかった。反応スキームを以下に示す。
【化４】
2014101475.tif 000005
【００４９】
４．末端にカテコール基を有するＭＰＣ−ＡＥＭＡ共重合体の合成
ＭＰＣ：ＡＥＭＡが、モル比で９５：５、９０：１０、８０：２０および７０：３０となる条件で、臭化銅(I)、２,２'-ビピリジルおよび得られた重合開始剤を用い、メタノールと純水の混合溶媒(体積比で７０：３０)中で、当該技術分野において慣用されている原子移動ラジカル重合反応により、ＭＰＣ−ＡＥＭＡ共重合体（ＰＭＡＥ−Ｄｏｐａ）を合成した。反応終了後、過剰量のアセトン：エタノール＝２０：１の溶媒を注ぎ、得られたポリマーを精製した。続いて、沈澱したポリマーを純水に溶解し、水に対して２日間透析することにより、溶液内に含まれる未反応物および銅イオンを除去した。その後、凍結乾燥により、水を完全に除去した。得られたポリマーを、５ｍｍｏｌ/Ｌの濃度に調製したテトラブチルアンモニウムフロリドのＴＨＦ溶液中に分散させ、室温で攪拌し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の脱保護を行った。吸引濾過によりポリマーを回収し、減圧乾燥することで、ＰＭＡＥ−Ｄｏｐａを単離した。収率はＭＰＣユニット組成の高いＰＭＡＥ−Ｄｏｐａほど高く、最高で５０％程度であった。得られたポリマーの化学構造を１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＤ２ＯＤ中）により同定した。その結果、ＰＭＡＥ−Ｄｏｐａは、モノマーユニット組成比が仕込み組成とほぼ同等の共重合体であった。得られたＰＭＡＥ−Ｄｏｐａの構造を以下に示す。
【化５】
2014101475.tif 000006
【００５０】
５．ハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）表面のコーティング
本実施例においては、処理対象となるセラミックス材料としてハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）表面を使用した。具体的には、ＨＡｐの焼結体およびＨＡｐがコートされた水晶振動子マイクロバランス（ＱＣＭ）用基板を用いた。ＰＭＡＥ−Ｄｏｐａを所定濃度にて純水に溶解し、酸素プラズマ洗浄により清浄したＨＡｐ表面と直ちに接触させた。ポリマー濃度は、０．３および１．０ｗｔ％に調製し、接触時間は１分から２４時間とした。所定時間の接触後、ＨＡｐ基板を取り出し、純水で十分にすすぎ、当該基板を減圧乾燥させた。
【００５１】
比較例として、カテコール基を含まないＭＰＣ−ＡＥＭＡ共重合体（ＰＭＡＥ９５−ＥＢＩＢ、９５はＭＰＣユニット組成を、ＥＢＩＢはカテコール基を含まない重合開始剤をそれぞれ示す）、およびＡＥＭＡユニットを含まないＭＰＣホモポリマー（ＰＭＰＣ−Ｄｏｐａ）を上記と同様に合成した。これらを用いて１．０ｗｔ％の水溶液を調製し、上記と同様に、所定時間ＨＡｐ基板と接触させ、ＨＡｐ基板の表面処理を行った。ＰＭＡＥ９５−ＥＢＩＢおよびＰＭＰＣ−Ｄｏｐａの構造を以下に示す。
【化６】
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【化７】
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【００５２】
６．合成したポリマーのコーティング能評価
Ｘ線光電子分光（ＸＰＳ）測定により、ポリマーがコートされたＨＡｐ基板表面の元素分析を行うことで、各ポリマーのコーティング能の評価を行った。ポリマー溶液濃度は１．０ｗｔ％、ポリマー溶液との接触時間は３０分とした。各ポリマーでコートされた基板のＸＰＳチャートを図１に示す。未処理のＨＡｐ基板以外の表面に、ポリマー中に存在する窒素原子由来の４０２．０ｅＶのピークが検出された。また、カルシウム原子由来の３４７．０および３５１．０ｅＶのピークは、ポリマーをコートすることにより減少した。これらの結果は、各ポリマーでＨＡｐ表面を修飾することが可能であることを示唆する。ここで、水晶振動子マイクロバランス（ＱＣＭ-Ｄ）法により、ポリマーのＨＡｐ表面へのコーティング量を定量的に評価した。ＱＣＭ-Ｄ法は、表面に物質が吸着したことに起因する共振周波数の減少から、その物質の吸着量を定量する測定であり、本系においては、
吸着量（ｎｇ/ｃｍ２）＝１７．７×共振周波数変化（Ｈｚ）
の関係が存在する。ポリマー溶液濃度は１．０ｗｔ％、ポリマー溶液との接触時間は３０分とした。ＰＭＡＥ９５−Ｄｏｐａは９００ｎｇ/ｃｍ２程度であったのに対し、ＰＭＰＣ−ＤｏｐａおよびＰＭＡＥ９５−Ｄｏｐａはそれぞれ４００および６００ｎｇ/ｃｍ２であった。つまり、ＨＡｐ表面に水溶性ポリマーを効果的にコートするためには、カテコール基およびアミノ基の両方の官能基が必要であることがわかった。
【００５３】
７．タンパク質吸着抑制能のポリマー溶液接触時間依存性
ポリマーがコートされたＨＡｐ基板へのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）吸着量と、各ポリマー溶液とＨＡｐ基板との接触時間の関係を調べることで、そのタンパク質吸着抑制能を評価した。ここで、ＢＳＡの吸着量の定量には、水晶振動子マイクロバランス（ＱＣＭ-Ｄ）法を用いた。ＱＣＭ-Ｄ法では、前述と同様に、
吸着量（ｎｇ/ｃｍ２）＝１７．７×共振周波数変化（Ｈｚ）
の関係を利用した。図２に結果を示す。
【００５４】
未処理のＨＡｐ基板表面へのＢＳＡの吸着量は、５００ｎｇ/ｃｍ２程度であった。ＢＳＡの理論単層吸着量は２７０ｎｇ/ｃｍ２程度であることが知られている。つまり未処理のＨＡｐ基板には多層にタンパク質が吸着していることが示唆された。ＰＭＡＥ９５−Ｄｏｐａ基板のタンパク質吸着量は、数分の処理時間で未処理のＨＡｐ基板の１/３以下に抑制され、５時間の処理で５０ ｎｇ/ｃｍ２程度に到達した。これは、ＰＭＡＥ９５−Ｄｏｐａのコーティングにより、タンパク質が単層以下の吸着に抑制されたことを示す。また、ＰＭＡＥ９０−Ｄｏｐａも同様の挙動を示したが、３時間の処理で検出できない程度までタンパク質吸着を抑制した。一方、ＰＭＰＣ-Ｄｏｐａ基板では、１００ ｎｇ/ｃｍ２の吸着量に達するまでに、２４時間の処理時間が必要であった。また、ＰＭＡＥ９５−ＥＢＩＢ基板は、２４時間の処理時間でもＨＡｐ基板とほぼ同等の吸着量であった。これらの結果から、カテコール基とアミノ基の効果により短時間でＨＡｐ基板にコートされた水溶性ＭＰＣポリマーは、その表面に高いタンパク質吸着抑制能、つまり優れた防汚性を付与できることがわかった。
【図１】
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【図２】
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