(57)【要約】【課題】個体においてヒスタミン受容体を調節するために使用され得る新たな三環系化合物を提供すること。【解決手段】本開示は、個体においてヒスタミン受容体を調節するために使用され得る新たな三環系化合物に関する。新たな２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール化合物などの化合物を記載する。また、該化合物を含む医薬組成物、ならびに該化合物をさまざまな治療適用用途、例えば、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害および／または神経障害の処置において使用する方法も提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願への相互参照
本願は、２００８年１月２５日に出願された米国仮特許出願第６１／０６２，４３０号、２００８年１月２５日に出願された同第６１／０６２，３９４号および２００８年１月２５日に出願されたロシア国特許出願公開第２００８１０２９９３号に対する優先権を主張し、それらの各々の開示は、その全体が参考として本明細書中に援用される。
【０００２】
連邦政府による委託研究によって行われた発明に対する権利の表明
該当なし。
【背景技術】
【０００３】
ヒスタミン、セロトニン、ドーパミンおよびノルエピネフリンなどの神経伝達物質は、中枢神経系（ＣＮＳ）およびＣＮＳの外において多数のプロセスを媒介する。異常な神経伝達物質のレベルは、それだけに限らないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、自閉症、ギランバレー症候群、軽度認知機能障害、統合失調症、不安、多発性硬化症、脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、糖尿病性ニューロパシー、線維筋痛症、双極性障害、精神病、うつおよび種々のアレルギー性疾患を含めた多種多様な疾患および状態と関連する。これらの神経伝達物質を調節する化合物は、有用な療法であり得る。
【０００４】
ヒスタミン受容体は、Ｇタンパク質共役７回膜貫通タンパク質のスーパーファミリーに属する。Ｇタンパク質共役受容体は、真核細胞において主要なシグナル伝達系の１つを構成する。アゴニスト−アンタゴニスト結合部位に寄与すると考えられているそれらの領域におけるこれらの受容体についてのコード配列は、哺乳動物種に亘って強力に保存されている。ヒスタミン受容体は、大部分の末梢組織中および中枢神経系において見出される。ヒスタミン受容体を調節することができる化合物は、治療に使用してもよく、例えば、抗ヒスタミン剤として使用し得る。
【０００５】
ディメボンは、とりわけ、神経変性疾患の処置に有用な神経保護剤としてまた特性決定されてきた公知の抗ヒスタミン薬である。ディメボンは、アルツハイマー病およびハンチントン病の前臨床モデルにおいて脳細胞（ニューロン）の死を阻害することが示されてきており、これによってこれらおよび他の神経変性疾患のための新規な可能性のある処置となっている。さらに、ディメボンは、細胞ストレスの背景において、非常に高い効力で細胞のミトコンドリア機能を改善することが示されてきた。例えば、ディメボンによる処理は、ミトコンドリア機能を改善し、用量依存的様式で細胞毒イオノマイシンによる処理の後に生存細胞の数を増加させた。ディメボンはまた、神経突起伸長および神経発生（新規なおよび／または増強された神経細胞接続の形成において重要なプロセスであり、さらなる疾患または状態に使用するためのディメボンの可能性の証拠である）を促進することが示されてきた。例えば、特許文献１および特許文献２およびＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０４１０８１、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２０４８３、ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３９０７７、ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７７０９０、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２０５１６、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２２６４５、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００２１１７、ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００６６６７、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２４６２６、ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００９３５７、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２４６２３およびＰＣＴ／ＵＳ２００８／００８１２１を参照されたい。公開資料、特許、特許出願および公開された特許出願などの、本明細書の全体に亘って開示されている全ての参考文献は、参照により本明細書中にその全体が組み込まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第６，１８７，７８５号明細書
【特許文献２】米国特許第７，０７１，２０６号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ディメボンは、神経変性疾患、ならびに／または神経突起伸長および／もしくは神経発生が治療において関係し得る疾患の処置のための薬物として大変な見込みを有するが、このような疾患または状態の処置のための新規な代替療法が必要とされている。さらに、新規な代替の抗ヒスタミン薬、好ましくは傾眠などの副作用が減少または除去されているものが必要とされている。増強されたおよび／またはディメボンより望ましい特性（例えば、優れた安全性および効力）を示す化合物は、ディメボンが有利であると考えられている少なくともそれらの適応症の処置において特に使用し得る。さらに、例えばインビトロおよび／またはインビボアッセイによって決定されるように、ディメボンと異なる治療プロファイルを示す化合物は、さらなる疾患および状態に使用し得る。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の簡単な概要
新たなヒスタミン受容体モデュレータとしての一般式（Ｉ）の化合物を記載する。また、他の化合物も本明細書において詳細に示す。該化合物を含む組成物を提供し、また、化合物を含むキット、ならびに該化合物の使用および作製方法も提供する。また、他の化合物も提供する。また、本発明の化合物は、神経変性疾患の処置における用途が見い出され得る。また、本発明の化合物は、アミン作動性Ｇタンパク質共役型受容体および／または神経突起伸長の調節が治療において関与し得る疾患および／または状態の処置における用途が見い出され得る。本明細書に開示した化合物は、本明細書に開示した方法における用途が見い出され得、例えば、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害および／または神経障害（ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の処置、予防、その発病の遅延および／またはその発症の遅延において、それを必要とする個体（ヒトなど）に使用される。
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
2014101389.tif 000002
（式中：  Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり；
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ２ａとＲ２ｂが一緒になってカルボニル部分を形成しており；
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノもしくはニトロであるか、またはＲ３ａとＲ３ｂが一緒になってカルボニル部分を形成しており；
各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、独立して、ＮまたはＣＲ４であり；
ｍおよびｑは、独立して０または１であり；
Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり；
各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、またはこれが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ｅ〜ｆ）と一緒になってシクロアルキル部分を形成しており；
各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立して、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシルであるか、またはＲ１０ａとＲ１０ｂが一緒になってカルボニルを形成しており；
Ｑは、アシルアミノ、カルボニルアルコキシ、アシルオキシ、アミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシである；ただし、（１）ＸがＮのとき、表１の化合物以外である、および（２）Ｘ１がＣＨのとき、９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，５，６，７，８−テトラヒドロ−３−［［［５−［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］ペンチル］アミノ］カルボニル］−；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，Ｎ−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−２−チアゾリル−；３，５−ピリジンジカルボン酸，４−（２−クロロフェニル）−２−［［２−［［３−［３−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−１−オキソプロピル］アミノ］エトキシ］メチル］−１，４−ジヒドロ−６−メチル−，３−メチル５−（１−メチルエチル）エステル；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）−；３，５−ピリジンジカルボン酸，４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−，２−［［３−［３−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−１−オキソプロピル］アミノ］エチルメチルエステル；９Ｈ−カルバゾール−９−ブタンアミド，Ｎ−［４−［（４−アミノフェニル）スルホニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−；カルバミン酸，［（１，２，３，４−テトラヒドロ−３−メチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）アセチル］−，エチルエステル；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−プロピル−；９Ｈ−カルバゾール−９−ブタンアミド，Ｎ−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−１−アントラセニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−；３，５−ピリジンジカルボン酸，１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−，２−［［３−［３−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−１−オキソプロピル］アミノ］エチル１−メチルエチルエステル；１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸，２，３，４，９−テトラヒドロ−９−［２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−オキソエチル］−；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−プロピル−；３，５−ピリジンジカルボン酸，１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−，２−［［３−［３−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−１−オキソプロピル］アミノ］エチル１−メチルエチルエステル；１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸，９−［２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，Ｎ，Ｎ−ジブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，５，６，７，８−テトラヒドロ−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メトキシ−５−オキソ−Ｎ−プロピル−；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メトキシ−；９Ｈ−カルバゾール−９−プロパンアミド，３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メトキシ−５−オキソ−；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メトキシ−；ベンズアミド，Ｎ−［１−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロピル］−３，５−ジニトロ−；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，Ｎ−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メトキシ−Ｎ−（３−メチルブチル）−５−オキソ−；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メトキシ−；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，Ｎ−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メトキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−５−オキソ−；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メトキシ−Ｎ−プロピル−；アセトアミド，Ｎ−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロピル］−；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メトキシ−５−オキソ−；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，Ｎ−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メトキシ−Ｎ−（３−メチルブチル）−；カルバミン酸，［（１Ｓ）−２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−１−メチルエチル］−，１，１−ジメチルエチルエステル；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メチルプロピル）−５−オキソ−；３，５−ピリジンジカルボン酸，４−（２−クロロフェニル）−２−［［２−［［３−［３−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−１−オキソプロピル］アミノ］エトキシ］メチル］−１，４−ジヒドロ−６−メチル−，３−エチル５−（１−メチルエチル）エステル；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−；ベンズアミド，３，５−ジニトロ−Ｎ−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロピル］−；カルバミン酸，［（１Ｓ）−２−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−１−メチルエチル］−，１，１−ジメチルエチルエステル；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−プロピル−；３，５−ピリジンジカルボン酸，２−［［２−［［３−［３−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−１−オキソプロピル］アミノ］エトキシ］メチル］−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−［２−（フェニルメトキシ）フェニル］−，３−エチル５−メチルエステル；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，Ｎ−（４−エトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メチル−１−オキソ−；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−；９Ｈ−カルバゾール−９−プロパンアミド，３−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−，（Ｒ）−；グリシン，Ｎ−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−３−メチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）アセチル］−，エチルエステル；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，Ｎ−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（３−メチルブチル）−；３，５−ピリジンジカルボン酸，４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−，２−［［３−［３−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−１−オキソプロピル］アミノ］エチルメチルエステル；９Ｈ−カルバゾール−９−ブタンアミド，Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，Ｎ−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−；３，５−ピリジンジカルボン酸，１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−，２−［［３−［３−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−１−オキソプロピル］アミノ］エチルメチルエステル；９Ｈ−カルバゾール−９−ブタンアミド，Ｎ−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−２−アントラセニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−；３，５−ピリジンジカルボン酸，４−（３−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−，２−［［３−［３−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−１−オキソプロピル］アミノ］エチル１−メチルエチルエステル；１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸，９−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−；９Ｈ−カルバゾール−９−プロパンアミド，１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メチル−１−オキソ−；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メチルプロピル）−；９Ｈ−カルバゾール−９−プロパンアミド，３−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−；１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸，９−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，Ｎ−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−メトキシ−Ｎ−（３−メチルブチル）−；９Ｈ−カルバゾール−９−プロパンアミド，３−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−，（Ｒ）−；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，Ｎ，Ｎ−ジブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−メトキシ−；９Ｈ−カルバゾール−９−プロパンアミド，３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，Ｎ−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メトキシ−５−オキソ−Ｎ−２−チアゾリル−；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，Ｎ−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メトキシ−Ｎ−２−チアゾリル−；９Ｈ−カルバゾール−９−プロパンアミド，１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）−５−オキソ−；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，Ｎ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メトキシ−Ｎ−プロピ
ル−；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メトキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−５−オキソ−Ｎ−プロピル−；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メトキシ−；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メトキシ−５−オキソ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メチルプロピル）−；アセトアミド，Ｎ−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）エチル］−；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メトキシ−５−オキソ−Ｎ−プロピル−；３，５−ピリジンジカルボン酸，４−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル）−２−［［２−［［３−［３−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−１−オキソプロピル］アミノ］エトキシ］メチル］−１，４−ジヒドロ−６−メチル−，３−エチル５−（１−メチルエチル）エステル；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）−；カルバミン酸，［（１Ｓ）−２−（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−１−メチルエチル］−，１，１−ジメチルエチルエステル；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，Ｎ，Ｎ−ジブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メトキシ−５−オキソ−；３，５−ピリジンジカルボン酸，２−［［２−［［３−［３−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−１−オキソプロピル］アミノ］エトキシ］メチル］−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−，３−エチル５−メチルエステル；９Ｈ−カルバゾール−９−アセトアミド，Ｎ，Ｎ−ジブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メトキシ−；カルバゾール−９−アセトアニリド，１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メチル−１−オキソ−；および３，５−ピリジンジカルボン酸，４−（３−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−，２−［［３−［３−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−１−オキソプロピル］アミノ］エチルメチルエステルのいずれか以外であるものとする）
の化合物を包含する。
【００１１】
【表１−１】
2014101389.tif 000003
【００１２】
【表１−２】
2014101389.tif 000004
【００１３】
【表１−３】
2014101389.tif 000005
【００１４】
【表１−４】
2014101389.tif 000006
【００１５】
【表１−５】
2014101389.tif 000007
【００１６】
【表１−６】
2014101389.tif 000008
【００１７】
【表１−７】
2014101389.tif 000009
【００１８】
【表１−８】
2014101389.tif 000010
上記の但し書き条件（１）下の列挙はまた、本明細書において「但し書き条件１」とも称する。上記の但し書き条件（２）下の列挙はまた、本明細書において「但し書き条件２」とも称する。
【００１９】
種々の例の一例において、該化合物は、式（Ｉ）のものであって、さらに１型化合物である。種々の例の別の一例において、該化合物は、式（Ｉ）のものであって、さらに２型化合物である。種々の例のまた別の一例において、該化合物は、式（Ｉ）のものであって、さらに３型化合物である。種々の例のさらなる例において、該化合物は、式（Ｉ）のものであって、さらに４型化合物である。
【００２０】
また、他の化合物も本明細書において詳細に示しており、限定されないが、式（Ｅ）：
【００２１】
【化２】
2014101389.tif 000011
（式中：
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり；
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、これらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成しており；
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ  ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、これらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成しており；
各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、独立して、ＮまたはＣＲ４であり；
ｍおよびｑは、独立して０または１であり；
ｎは、０または１であり；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり；
各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキルであるか、または、これが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になってシクロアルキル部分を形成しており；
各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシルであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、これらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成しており；
Ｑは、非環状または環状アシルアミノ、カルボニルアルコキシ、アシルオキシ、アミノアシル、アミノカルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ラクタムまたは置換もしくは非置換シクロアルキルである；
ただし：（ｉａ）ｍ、ｎおよびｑの各々が０のとき、Ｑが置換もしくは非置換シクロアルキルまたはラクタム部分である、および（ｉｂ）Ｑが置換もしくは非置換シクロアルキルまたはラクタム部分のとき、ｍ、ｎおよびｑは０である、（ｉｉ）ｍ、ｎおよびｑの各々が１のときのみ、Ｑが環状アシルアミノである、（ｉｉｉ）Ｑがカルボニルアルコキシのとき、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆはシクロアルキルおよび置換アルキル以外である；（ｉｖ）該化合物は表１の化合物以外である、ならびに（ｖ）該化合物は５−シクロヘキシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよび５−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン以外であるものとする）
の化合物またはその塩が挙げられる。
【００２２】
また、式（Ｖｃ）：
【００２３】
【化３】
2014101389.tif 000012
（式中：Ｒ１は、メチルであり；ｍおよびｑは、独立して０または１であり；各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキルであるか、または、これが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になってシクロアルキル部分を形成しており；Ｑは、非環状もしくは環状アシルアミノ、カルボニルアルコキシ、アシルオキシ、アミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシである）の化合物またはその塩も本明細書において詳細に示す。
【００２４】
また、
式（Ｖｆ）：
【００２５】
【化４】
2014101389.tif 000013
（式中：Ｒ１は、メチルであり；Ｒ４は、クロロまたはメチルであり；ｍおよびｑは、独立して０または１であり；各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキルであるか、または、これが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になってシクロアルキル部分を形成しており；Ｑは、非環状もしくは環状アシルアミノ、カルボニルアルコキシ、アシルオキシ、アミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシである；ただし、Ｒ４がメチルのとき、Ｑは、非環状または環状アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシであるものとする）の化合物またはその塩も本明細書において詳細に示す。
【００２６】
本発明はまた、薬学的に許容される塩などの、本明細書において言及された化合物の全ての塩を含む。本発明はまた、記載された化合物の任意のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態および任意の互変異性体または他の形態を含めた立体化学的形態のいずれかまたは全てを含む。立体配置が化学構造または名称において明示的に示されない限り、その構造または名称は、示された化合物の全ての可能な立体異性体を包含することを意図する。さらに、特定の立体化学的形態が示されている場合、他の立体化学的形態もまた本発明によって包含されることが理解される。化合物の結晶または非結晶形態などの化合物の全ての形態もまた、本発明によって包含される。その特定の立体化学的形態を含めた実質的に純粋な化合物の組成物などの、本発明の化合物を含む組成物もまた意図される。化合物のラセミ、非ラセミ、エナンチオ濃縮およびスカレミック混合物が包含されるように、任意の比率の本発明の化合物の２種以上の立体化学的形態の混合物を含めた、任意の比率の本発明の化合物の混合物を含む組成物もまた本発明によって包含される。
【００２７】
一態様によれば、本発明の化合物を使用して、ヒトなどのそれを必要としている個体において、下記の任意の１つまたは複数（認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害および／または神経障害）を処置し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させる。一変形形態では、本発明の化合物を使用して、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体の調節が有益であると考えられるもしくは有益である疾患または状態を処置し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させる。一変形形態では、本発明の化合物を使用して、神経突起伸長および／もしくは神経発生および／もしくは神経栄養効果が有益であると考えられるもしくは有益である疾患または状態の任意の１つもしくは複数を処置し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させる。他の変形形態では、本発明の化合物を使用して、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体および神経突起伸長および／または神経発生および／または神経栄養効果の調節が有益であると考えられるもしくは有益である疾患または状態を処置し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させる。一変形形態では、疾患または状態は、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害および／または神経障害である。
【００２８】
別の態様では、本発明の化合物を使用して、個体において認知機能を改善し、かつ／または精神病性効果を減少させるが、それを必要としている個体に、認知機能を改善し、かつ／または精神病性効果を減少させるのに有効な量の本明細書に記載されている化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【００２９】
さらなる態様において、本発明の化合物を使用して、個体において神経突起伸長を刺激し、かつ／または神経発生を促進し、かつ／または神経栄養効果を増強するが、それを必要としている個体に、神経突起伸長を刺激し、かつ／または神経発生を促進し、かつ／または神経栄養効果を増強するのに有効な量の本明細書に記載されている化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。シナプスの減少は、アルツハイマー病、ハンチントン病、脳卒中、頭部外傷および脊髄損傷を含めた種々の神経変性疾患および状態と関連する。神経突起伸長を刺激する本発明の化合物は、これらの背景において利点を有し得る。
【００３０】
別の態様では、本明細書に記載されている化合物を使用して、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体を調節するが、それを必要としている個体に、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体を調節するのに有効な量の本明細書に記載されている化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。一変形形態では、本発明の化合物は、下記の受容体の少なくとも１種を調節する。アドレナリン受容体（例えば、ａ１Ｄ、ａ２Ａおよび／またはａ２Ｂ）、セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６および／または５−ＨＴ７）、ドーパミン受容体（例えば、Ｄ２Ｌ）、ならびにヒスタミン受容体（例えば、Ｈ１、Ｈ２および／またはＨ３）。他の変形形態では、下記の受容体の少なくとも２つが調節される。アドレナリン受容体（例えば、ａ１Ｄ、ａ２Ａおよび／またはａ２Ｂ）、セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６および／または５−ＨＴ７）、ドーパミン受容体（例えば、Ｄ２Ｌ）、ならびにヒスタミン受容体（例えば、Ｈ１、Ｈ２および／またはＨ３）。他の変形形態では、下記の受容体の少なくとも３種が調節される。アドレナリン受容体（例えば、ａ１Ｄ、ａ２Ａおよび／またはａ２Ｂ）、セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６および／または５−ＨＴ７）、ドーパミン受容体（例えば、Ｄ２Ｌ）、ならびにヒスタミン受容体（例えば、Ｈ１、Ｈ２および／またはＨ３）。他の変形形態では、下記の受容体の各々が調節される。アドレナリン受容体（例えば、ａ１Ｄ、ａ２Ａおよび／またはａ２Ｂ）、セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６および／または５−ＨＴ７）、ドーパミン受容体（例えば、Ｄ２Ｌ）、ならびにヒスタミン受容体（例えば、Ｈ１、Ｈ２および／またはＨ３）。他の変形形態では、下記の受容体の少なくとも１種が調節される。ａ１Ｄ、ａ２Ａ、ａ２Ｂ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７、Ｄ２Ｌ、Ｈ１、Ｈ２およびＨ３。他の変形形態では、下記の受容体の少なくとも２種または３種または４種または５種または６種または７種または８種または９種または１０種または１１種が調節される。ａ１Ｄ、ａ２Ａ、ａ２Ｂ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７、Ｄ２Ｌ、Ｈ１、Ｈ２およびＨ３。特定の変形形態では、少なくともドーパミン受容体Ｄ２Ｌが調節される。他の特定の変形形態では、少なくともドーパミン受容体Ｄ２Ｌおよびセロトニン受容体５−ＨＴ２Ａが調節される。さらなる特定の変形形態では、少なくともアドレナリン受容体ａ１Ｄ、ａ２Ａ、ａ２Ｂおよびセロトニン受容体５−ＨＴ６が調節される。他の特定の変形形態では、少なくともアドレナリン受容体ａ１Ｄ、ａ２Ａ、ａ２Ｂ、セロトニン受容体５−ＨＴ６、ならびにセロトニン受容体５−ＨＴ７、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃの１種または複数、ならびにヒスタミン受容体Ｈ１およびＨ２が調節される。さらなる特定の変形形態では、ヒスタミン受容体Ｈ１が調節される。他の変形形態では、本発明の化合物は、本明細書において詳述する受容体調節活性を示し、さらに神経突起伸長および／もしくは神経発生を刺激し、かつ／または神経栄養効果を増強する。
【００３１】
本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。本発明の化合物および使用説明書を含むキットもまた、本発明によって包含される。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｅ）：
【化１１０】
2014101389.tif 000014
（式中：
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり；
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、これらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成しており；
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ  ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、これらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成しており；
各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、独立して、ＮまたはＣＲ４であり；
ｍおよびｑは、独立して０または１であり；
ｎは、０または１であり；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり；
各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキルであるか、または、これが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になってシクロアルキル部分を形成しており；
各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシルであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、これらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成しており；
Ｑは、非環状または環状アシルアミノ、カルボニルアルコキシ、アシルオキシ、アミノアシル、アミノカルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ラクタムまたは置換もしくは非置換シクロアルキルである；
ただし：（ｉ）ｍ、ｎおよびｑの各々が０のとき、およびこのときのみ、Ｑが置換もしくは非置換シクロアルキルまたはラクタム部分である、（ｉｉ）ｍ、ｎおよびｑの各々が１のときのみ、Ｑが環状アシルアミノである、（ｉｉｉ）Ｑがカルボニルアルコキシのとき、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆはシクロアルキルおよび置換アルキル以外である；（ｉｖ）該化合物は表１の化合物以外である、ならびに（ｖ）該化合物は５−シクロヘキシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよび５−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン以外であるものとする）
の化合物またはその塩。
（項目２）
化合物１〜７３からなる群より選択される化合物またはその塩である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＮまたはＣＲ４（式中、Ｒ４はクロロである）であり、Ｒ１がメチルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがＨであり、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがＨであり（存在する場合）、Ｑが非環状アシルアミノ、アミノアシルまたはカルボニルアルコキシである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＣＲ４（式中、Ｒ４はメチルである）であり、Ｒ１がメチルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがＨであり、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがＨであり（存在する場合）、Ｑが非環状アシルアミノまたはアミノアシルである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＮまたはＣＲ４（式中、Ｒ４はクロロもしくはメチルである）であり、Ｒ１がメチルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがＨであり、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがＨであり（存在する場合）、Ｑが式−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリールまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルである）のアシルアミノである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＮまたはＣＲ４（式中、Ｒ４はメチルである）であり、Ｒ１がメチルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがＨであり、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがＨであり（存在する場合）、Ｑが式−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’（式中、Ｒ’はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルコキシまたは置換アルコキシである）である、項目１に記載の化合物。
（項目７）
式（Ｖｃ）：
【化１１１】
2014101389.tif 000015
（式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍおよびｑは、独立して０または１であり；
各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキルであるか、または、これが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になってシクロアルキル部分を形成しており；
Ｑは、非環状もしくは環状アシルアミノ、カルボニルアルコキシ、アシルオキシ、アミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシである）
の化合物またはその塩。
（項目８）
Ｑが非環状アシルアミノ、カルボニルアルコキシまたはアミノアシルである、項目７に記載の化合物。
（項目９）
ｍとｑの少なくとも一方が１である、項目７に記載の化合物。
（項目１０）
式（Ｖｆ）：
【化１１２】
2014101389.tif 000016
（式中：
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ４は、クロロまたはメチルであり；
ｍおよびｑは、独立して０または１であり；
各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキルであるか、または、これが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になってシクロアルキル部分を形成しており；
Ｑは、非環状もしくは環状アシルアミノ、カルボニルアルコキシ、アシルオキシ、アミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシである；
ただし、Ｒ４がメチルのとき、Ｑは、非環状または環状アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシであるものとする）
の化合物またはその塩。
（項目１１）
Ｒ１がメチルであり、Ｒ４がクロロである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ１とＲ４がメチルであり、Ｑが非環状アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシである、項目１０に記載の化合物。
（項目１３）
式（Ｆ）：
【化１１３】
2014101389.tif 000017
（式中：
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり；
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、これらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成しており；
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ  ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、これらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成しており；
各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシルであるか、または各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、これらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成しており；およびまたはその塩、
各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、独立して、ＮまたはＣＲ４であり；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり；
Ｑは、置換シクロアルキルまたはラクタム部分である）
の化合物またはその塩。
（項目１４）
Ｑが、構造：
【化１１４】
2014101389.tif 000018
から選択される部分である、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
式（Ｇ）：
【化１１５】
2014101389.tif 000019
（式中：
Ｒ１ａは、アルキルであり；
Ｒ４ａは、アルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
Ｒ５は、アルキルであり；
Ｒ８ｇは、アルキル、置換アルキルおよびアラルキルから選択される）
の化合物またはその塩。
（項目１６）
Ｒ８ｇがアルキルである、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
以下の受容体：アドレナリン作動性受容体（例えば、ａ１Ｄ、ａ２Ａおよび／またはａ２Ｂ）、セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、５−ＨＴ６および／または５−ＨＴ７）、ドーパミン受容体（例えば、Ｄ２Ｌ）ならびにヒスタミン受容体（例えば、Ｈ１、Ｈ２および／またはＨ３）の少なくとも１種類を調節する、項目１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
個体の認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害または神経障害を処置する方法であって、それを必要とする個体に、有効量の式（Ｅ）：
【化１１６】
2014101389.tif 000020
（式中：
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり；
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、これらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成しており；
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ  ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、これらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成しており；
各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、独立して、ＮまたはＣＲ４であり；
ｍおよびｑは、独立して０または１であり；
ｎは、０または１であり；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり；
各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキルであるか、または、これが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になってシクロアルキル部分を形成しており；
各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシルであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、これらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成しており；
Ｑは、非環状または環状アシルアミノ、カルボニルアルコキシ、アシルオキシ、アミノアシル、アミノカルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ラクタムまたは置換もしくは非置換シクロアルキルである；
ただし：（ｉ）ｍ、ｎおよびｑの各々が０のとき、およびこのときのみ、Ｑが置換もしくは非置換シクロアルキルまたはラクタム部分である、（ｉｉ）ｍ、ｎおよびｑの各々が１のときのみ、Ｑが環状アシルアミノである、（ｉｉｉ）Ｑがカルボニルアルコキシのとき、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆはシクロアルキルおよび置換アルキル以外であるものとする）
の化合物またはその塩を投与することを含む方法。
（項目１９）
さらに、（ｉｖ）前記化合物は表１の化合物以外である、ならびに（ｖ）該化合物は５−シクロヘキシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよび５−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン以外であるものとする、
項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記化合物が、化合物１〜７３、ＣＤ１およびＣＤ５７からなる群より選択される化合物またはその塩である、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
前記化合物が、化合物１〜７３からなる群より選択される化合物またはその塩である、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＮまたはＣＲ４（式中、Ｒ４はクロロである）であり、Ｒ１がメチルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがＨであり、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがＨであり（存在する場合）、Ｑが非環状アシルアミノ、アミノアシルまたはカルボニルアルコキシである、項目１８に記載の方法。
（項目２３）
各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＣＲ４（式中、Ｒ４はメチルである）であり、Ｒ１がメチルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがＨであり、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがＨであり（存在する場合）、Ｑが非環状アシルアミノまたはアミノアシルである、項目１８に記載の方法。
（項目２４）
各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＮまたはＣＲ４（式中、Ｒ４はクロロもしくはメチルである）であり、Ｒ１がメチルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがＨであり、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがＨであり（存在する場合）、Ｑが式−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリールまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルである）のアシルアミノである、項目１８に記載の方法。
（項目２５）
各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＮまたはＣＲ４（式中、Ｒ４はメチルである）であり、Ｒ１がメチルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがＨであり、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがＨであり（存在する場合）、Ｑが式−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’（式中、Ｒ’はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルコキシまたは置換アルコキシである）である、項目１８に記載の方法。
（項目２６）
個体の認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害または神経障害を処置する方法であって、それを必要とする個体に、有効量の式（Ｖｃ）：
【化１１７】
2014101389.tif 000021
（式中：
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり；
ｍおよびｑは、独立して０または１であり；
各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキルであるか、または、これが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になってシクロアルキル部分を形成しており；
Ｑは、非環状もしくは環状アシルアミノ、カルボニルアルコキシ、アシルオキシ、アミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシである）
の化合物またはその塩を投与することを含む方法。
（項目２７）
Ｒ１がメチルである、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
ｍとｑの少なくとも一方が１である、項目２６に記載の方法。
（項目２９）
個体の認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害または神経障害を処置する方法であって、それを必要とする個体に、有効量の式（Ｖｆ）：
【化１１８】
2014101389.tif 000022
（式中：
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり；
ｍおよびｑは、独立して０または１であり；
各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキルであるか、または、これが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になってシクロアルキル部分を形成しており；
Ｑは、非環状もしくは環状アシルアミノ、カルボニルアルコキシ、アシルオキシ、アミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシである）
の化合物またはその塩を投与することを含む方法。
（項目３０）
Ｒ１がメチルであり、Ｒ４がクロロである、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
Ｒ１およびＲ４がメチルであり、Ｑが非環状アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシである、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
個体の認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害または神経障害を処置する方法であって、それを必要とする個体に、有効量の式（Ｆ）：
【化１１９】
2014101389.tif 000023
（式中：
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり；
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、これらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成しており；
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ  ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、これらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成しており；
各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシルであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、これらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成しており；およびまたはその塩、
各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、独立して、ＮまたはＣＲ４であり；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり；
Ｑは、置換もしくは非置換シクロアルキルまたはラクタム部分である）
の化合物またはその塩を投与することを含む方法。
（項目３３）
Ｑが、構造：
【化１２０】
2014101389.tif 000024
から選択される部分である、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
個体の認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害または神経障害を処置する方法であって、それを必要とする個体に、有効量の式（Ｇ）：
【化１２１】
2014101389.tif 000025
（式中：
Ｒ１ａは、アルキルであり；
Ｒ４ａは、アルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
Ｒ５は、アルキルであり；
Ｒ８ｇは、アルキル、置換アルキルおよびアラルキルから選択される）
の化合物またはその塩を投与することを含む方法。
（項目３５）
項目１〜１７のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
（項目３６）
認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害または神経障害の処置のための医薬の製造における項目１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目３７）
項目１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、および認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害または神経障害の処置における使用のための使用説明書を備えるキット。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
発明の詳細な説明
定義
本明細書における使用では、そうでないことが明白に示されていない限り、用語「ａ」、「ａｎ」などの使用は１つ以上をいう。
【００３３】
用語「約」は、本明細書で用いる場合、この技術分野の当業者に容易にわかるそれぞれの値に対する変動の通常の範囲をいう。本明細書において「約」を伴う値またはパラメータに対する言及は、該値またはパラメータ自体を指示する実施形態を含む（および示す）。
【００３４】
本明細書で用いる場合、用語「アミン作動性Ｇタンパク質共役型受容体」は、細胞内コミュニケーションに関与している膜貫通タンパク質の一ファミリーをいう。アミン作動性Ｇタンパク質共役型受容体は、生体アミンによって活性化され、７回膜貫通らせんを構造的特徴とするＧタンパク質共役型受容体のスーパーファミリーのサブクラスの代表例である。アミン作動性Ｇタンパク質共役型受容体としては、限定されないが、アドレナリン作動性受容体、セロトニン受容体、ドーパミン受容体、ヒスタミン受容体およびイミダゾリン受容体が挙げられる。
【００３５】
本明細書で用いる場合、用語「アドレナリン作動性受容体モデュレータ」は、アドレナリン作動性受容体に結合する、もしくは該受容体へのリガンドの結合を阻害する化合物、またはアドレナリン作動性受容体の活性を低減もしくは除去あるいは増大もしくは増強あるいは模倣する化合物を意図し、包含する。したがって、「アドレナリン作動性受容体モデュレータ」は、アドレナリン作動性受容体アンタゴニストとアドレナリン作動性受容体アゴニストの両方を包含する。一部の態様において、アドレナリン作動性受容体モデュレータは、可逆的または不可逆的様式で、α１−アドレナリン作動性受容体（例えば、α１Ａ、α１Ｂおよび／またはα１Ｄ）および／またはα２−アドレナリン作動性受容体（例えば、α２Ａ、α２Ｂおよび／またはα２Ｃ）に結合する、もしくは該受容体へのリガンドの結合を阻害する、および／またはα１−アドレナリン作動性受容体（例えば、α１Ａ、α１Ｂおよび／またはα１Ｄ）および／またはα２−アドレナリン作動性受容体（例えば、α２Ａ、α２Ｂおよび／またはα２Ｃ）の活性を低減もしくは除去あるいは増大もしくは増強あるいは模倣する。一部の態様において、アドレナリン作動性受容体モデュレータは、本明細書に記載のアッセイにおいて測定したとき、リガンドの結合を、少なくとも、おおよそ１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％または該パーセンテージのいずれか１つのおおよそのパーセンテージ阻害する。一部の態様において、アドレナリン作動性受容体モデュレータにより、アドレナリン作動性受容体モデュレータでの処置前の同じ被検体における対応する活性と比較したとき、またはアドレナリン作動性受容体モデュレータを受けていない他の被検体における対応する活性と比較したとき、アドレナリン作動性受容体の活性が、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％または該パーセンテージのいずれか１つのおおよそのパーセンテージ低減される。一部の態様において、アドレナリン作動性受容体モデュレータにより、アドレナリン作動性受容体モデュレータでの処置前の同じ被検体における対応する活性と比較したとき、またはアドレナリン作動性受容体モデュレータを受けていない他の被検体における対応する活性と比較したとき、アドレナリン作動性受容体の活性が、少なくとも、おおよそ１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００もしくは２００％もしくは３００％もしくは４００％もしくは５００％もしくはそれ以上、または該パーセンテージのいずれかの前後のパーセンテージ増強される。一部の態様において、アドレナリン作動性受容体モデュレータは、アドレナリン作動性受容体の活性部位（例えば、リガンドに対する結合部位）に結合する能力を有する。一部の実施形態において、アドレナリン作動性受容体モデュレータは、アドレナリン作動性受容体のアロステリック部位に結合する能力を有する。
【００３６】
本明細書で用いる場合、用語「ドーパミン受容体モデュレータ」は、ドーパミン受容体に結合する、もしくは該受容体へのリガンドの結合を阻害する化合物、またはドーパミン受容体の活性を低減もしくは除去あるいは増大もしくは増強あるいは模倣する化合物を意図し、包含する。したがって、「ドーパミン受容体モデュレータ」は、ドーパミン受容体アンタゴニストとドーパミン受容体アゴニストの両方を包含する。一部の態様において、ドーパミン受容体モデュレータは、可逆的または不可逆的様式で、ドーパミン−１（Ｄ１）および／またはドーパミン−２（Ｄ２）受容体に結合する、もしくは該受容体へのリガンドの結合を阻害する、またはドーパミン−１（Ｄ１）および／またはドーパミン−２（Ｄ２）受容体の活性を低減もしくは除去あるいは増大もしくは増強あるいは模倣する。ドーパミンＤ２受容体は、２つのカテゴリーＤ２ＬおよびＤ２Ｓに分けられ、これらは、識別的スプライシングにより単一の遺伝子で形成されている。Ｄ２Ｌ受容体は、Ｄ２Ｓよりも長い細胞内ドメインを有する。一部の実施形態において、ドーパミン受容体モデュレータは、本明細書に記載のアッセイにおいて測定したとき、リガンドの結合を、少なくとも、おおよそ１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％または該パーセンテージのいずれか１つのおおよそのパーセンテージ阻害する。一部の実施形態において、ドーパミン受容体モデュレータにより、ドーパミン受容体モデュレータでの処置前の同じ被検体における対応する活性と比較したとき、またはドーパミン受容体モデュレータを受けていない他の被検体における対応する活性と比較したとき、ドーパミン受容体の活性が、少なくとも、おおよそ１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％または該パーセンテージのいずれかの前後のパーセンテージ低減される。一部の実施形態において、ドーパミン受容体モデュレータにより、ドーパミン受容体モデュレータでの処置前の同じ被検体における対応する活性と比較したとき、またはドーパミン受容体モデュレータを受けていない他の被検体における対応する活性と比較したとき、ドーパミン受容体の活性が、少なくとも、おおよそ１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００もしくは２００％もしくは３００％もしくは４００％もしくは５００％もしくはそれ以上、または該パーセンテージのいずれかの前後のパーセンテージ増強される。一部の実施形態において、ドーパミン受容体モデュレータは、ドーパミン受容体の活性部位（例えば、リガンドに対する結合部位）に結合する能力を有する。一部の実施形態において、ドーパミン受容体モデュレータは、ドーパミン受容体のアロステリック部位に結合する能力を有する。
【００３７】
本明細書で用いる場合、用語「セロトニン受容体モデュレータ」は、セロトニン受容体に結合する、もしくは該受容体へのリガンドの結合を阻害する化合物、またはセロトニン受容体の活性を低減もしくは除去あるいは増大もしくは増強あるいは模倣する化合物を意図し、包含する。したがって、「セロトニン受容体モデュレータ」は、セロトニン受容体アンタゴニストとセロトニン受容体アゴニストの両方を包含する。一部の実施形態において、セロトニン受容体モデュレータは、可逆的または不可逆的様式で、５−ＨＴ１Ａおよび／または５−ＨＴ１Ｂおよび／または５−ＨＴ２Ａおよび／または５−ＨＴ２Ｂおよび／または５−ＨＴ２Ｃおよび／または５−ＨＴ３および／または５−ＨＴ４および／または５−ＨＴ６および／または５−ＨＴ７受容体に結合する、もしくは該受容体へのリガンドの結合を阻害する、または５−ＨＴ１Ａおよび／または５−ＨＴ１Ｂおよび／または５−ＨＴ２Ａおよび／または５−ＨＴ２Ｂおよび／または５−ＨＴ２Ｃおよび／または５−ＨＴ３および／または５−ＨＴ４および／または５−ＨＴ６および／または５−ＨＴ７受容体の活性を低減もしくは除去あるいは増大もしくは増強あるいは模倣する。一部の実施形態において、セロトニン受容体モデュレータは、本明細書に記載のアッセイにおいて測定したとき、リガンドの結合を、少なくとも、おおよそ１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％または該パーセンテージのいずれか１つのおおよそのパーセンテージ阻害する。一部の実施形態において、セロトニン受容体モデュレータにより、セロトニン受容体モデュレータでの処置前の同じ被検体における対応する活性と比較したとき、またはセロトニン受容体モデュレータを受けていない他の被検体における対応する活性と比較したとき、セロトニン受容体の活性が、少なくとも、おおよそ１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％または該パーセンテージのいずれかの前後のパーセンテージ低減される。一部の実施形態において、セロトニン受容体モデュレータにより、セロトニン受容体モデュレータでの処置前の同じ被検体における対応する活性と比較したとき、またはセロトニン受容体モデュレータを受けていない他の被検体における対応する活性と比較したとき、セロトニン受容体の活性が、少なくとも、おおよそ１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００もしくは２００％もしくは３００％もしくは４００％もしくは５００％もしくはそれ以上、または該パーセンテージのいずれかの前後のパーセンテージ増強される。一部の実施形態において、セロトニン受容体モデュレータは、セロトニン受容体の活性部位（例えば、リガンドに対する結合部位）に結合する能力を有する。一部の実施形態において、セロトニン受容体モデュレータは、セロトニン受容体のアロステリック部位に結合する能力を有する。
【００３８】
本明細書で用いる場合、用語「ヒスタミン受容体モデュレータ」は、ヒスタミン受容体に結合する、もしくは該受容体へのリガンドの結合を阻害する化合物、またはヒスタミン受容体の活性を低減もしくは除去あるいは増大もしくは増強あるいは模倣する化合物を意図し、包含する。したがって、「ヒスタミン受容体モデュレータ」は、ヒスタミン受容体アンタゴニストとヒスタミン受容体アゴニストの両方を包含する。一部の実施形態において、ヒスタミン受容体モデュレータは、可逆的または不可逆的様式で、ヒスタミンＨ１および／またはＨ２および／またはＨ３受容体に結合する、もしくは該受容体へのリガンドの結合を阻害する、またはヒスタミンＨ１および／またはＨ２および／またはＨ３受容体の活性を低減もしくは除去あるいは増大もしくは増強あるいは模倣する。一部の実施形態において、ヒスタミン受容体モデュレータは、本明細書に記載のアッセイにおいて測定したとき、リガンドの結合を、少なくとも、おおよそ１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％または該パーセンテージのいずれか１つのおおよそのパーセンテージ阻害する。一部の実施形態において、ヒスタミン受容体モデュレータにより、ヒスタミン受容体モデュレータでの処置前の同じ被検体における対応する活性と比較したとき、またはヒスタミン受容体モデュレータを受けていない他の被検体における対応する活性と比較したとき、ヒスタミン受容体の活性が、少なくとも、おおよそ１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％または該パーセンテージのいずれかの前後のパーセンテージ低減される。一部の実施形態において、ヒスタミン受容体モデュレータにより、ヒスタミン受容体モデュレータでの処置前の同じ被検体における対応する活性と比較したとき、またはヒスタミン受容体モデュレータを受けていない他の被検体における対応する活性と比較したとき、ヒスタミン受容体の活性が、少なくとも、おおよそ１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００もしくは２００％もしくは３００％もしくは４００％もしくは５００％もしくはそれ以上、または該パーセンテージのいずれかの前後のパーセンテージ増強される。一部の実施形態において、ヒスタミン受容体モデュレータは、ヒスタミン受容体の活性部位（例えば、リガンドに対する結合部位）に結合する能力を有する。一部の実施形態において、ヒスタミン受容体モデュレータは、ヒスタミン受容体のアロステリック部位に結合する能力を有する。
【００３９】
そうでないことが明白に記載されていない限り、「個体」は、本明細書で用いる場合、哺乳動物、例えば限定されないが、ヒト、ウシ、霊長類、ウマ、イヌ、ネコ、ブタ、およびヒツジ系の動物を意図する。したがって、本発明には、ヒト用医薬と獣医学的状況の両方における用途、例えば、農業用動物および室内飼育ペットにおける用途が見い出される。個体は、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害および／または神経障害と診断されたヒト、または該障害を有することが疑われるヒトであり得る。個体は、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害および／または神経障害と関連している１つ以上の症状を示すヒトであり得る。個体は、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害および／または神経障害と関連している変異遺伝子または異常遺伝子を有するヒトであり得る。個体は、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害および／または神経障害を遺伝的に発症するヒト、あるいは該障害を発症する素因のあるヒトであり得る。
【００４０】
本明細書で用いる場合、「処置」または「処置すること」は、有益な結果または所望の結果（例えば、臨床結果）を得るためのアプローチである。本発明の解釈上、有益な臨床結果または所望の臨床結果としては、限定されないが、疾患または状態と関連している症状の軽減および／または症状の程度の減弱および／または症状の悪化の予防が挙げられる。種々の例の一例において、有益な臨床結果または所望の臨床結果としては、限定されないが、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害および／または神経障害と関連している症状の軽減および／または症状の程度の減弱および／または症状の悪化の予防が挙げられる。好ましくは、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩による疾患または状態の処置では、当該疾患または状態に対して現在利用可能な治療剤と比べて随伴する副作用が少ないか、もしくは副作用がない、および／または個体の生活の質が改善される。
【００４１】
本明細書で用いる場合、疾患または状態の発症の「遅延」は、疾患または状態の発症を、延期する、妨げる、遅延させる、遅らせる、安定化させる、および／または先延ばしすることを意味する。この遅延は、処置対象の疾患の病歴および／または個体に応じて種々の長さの期間であり得る。当業者には明白なように、充分な、または有意な遅延には、個体が当該疾患または状態を発症しないため、事実上、予防が包含され得る。例えば、アルツハイマー病の発症を「遅延させる」方法は、該方法を使用しない場合と比較したとき、所与の時間枠内での該疾患の発症の確率を低減、および／または所与の時間枠において該疾患の程度を低減させる方法である。かかる比較は、典型的には、統計学的に有意な数の被検体を用いた臨床試験に基づいたものである。例えば、アルツハイマー病の発症は、標準的な臨床手法、例えば、常套的な神経学的検査、患者への問診、神経画像処理、血清もしくは脳脊髄液中の特定のタンパク質（例えば、アミロイドペプチドおよびＴａｕ）レベルの変化の検出、コンピュータ連動断層撮影（ＣＴ）または磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）などを用いて検出され得る。他の疾患および状態についても、当該技術分野で同様の手法が知られている。また、発症は、最初は検出不可能な疾患の進行をいう示す場合があり、発生、再発および発病を包含する。
【００４２】
本明細書で用いる場合、「リスクのある」個体は、本発明の化合物で処置され得る認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害および／または神経障害を発症するリスクのある個体である。「リスクのある」個体は、検出可能な疾患または状態を有する個体であってもよく、有しない個体であってもよく、本明細書に記載の方法での処置前に検出可能な疾患を示している個体であってもよく、示していない個体であってもよい。「リスクのある」とは、個体が、疾患または状態の発症と相関しており、かつ当該技術分野において知られている測定可能なパラメータである１つ以上のいわゆるリスクファクターを有することを表す。このようなリスクファクターの１つ以上を有する個体は、このようなリスクファクター（１つまたは複数）のない個体よりも疾患または状態を発症する確率が高い。このようなリスクファクターとしては、限定されないが、年齢、性別、人種、食生活、疾患の既往歴、疾患の前兆の存在、遺伝的（すなわち、遺伝性）考慮事項、および環境的曝露が挙げられる。例えば、アルツハイマー病のリスクのある個体としては、例えば、この疾患になったことがある親族を有する人、および遺伝子マーカーもしくは生化学的マーカーの解析によってリスクが判定された人が挙げられる。アルツハイマー病のリスクの遺伝子マーカーとしては、ＡＰＰ遺伝子における変異、特に、７１７位および６７０位と６７１位における変異（それぞれ、Ｈａｒｄｙ変異およびＳｗｅｄｉｓｈ変異と称される）が挙げられる（Ｈａｒｄｙ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０：１５４−９，１９９７）。リスクの他のマーカーは、プレセニリン遺伝子における変異（例えば、ＰＳ１もしくはＰＳ２）、ＡｐｏＥ４対立遺伝子、アルツハイマー病、高コレステロール血症および／またはアテローム性動脈硬化の家族歴である。他の疾患および状態について、他のかかる因子が当該技術分野において知られている。
【００４３】
本明細書で用いる場合、用語「認知促進性」としては、限定されないが、１つ以上の精神プロセス、例えば、記憶、注意、知覚および／または思考などの改善が挙げられ、これは、当該技術分野で知られた方法によって評価され得る。
【００４４】
本明細書で用いる場合、用語「神経栄養性」効果としては、限定されないが、ニューロンの機能、例えば、伸長、生存および／または神経伝達物質の合成などを増強する効果が挙げられる。
【００４５】
本明細書において使用する場合、「認知障害」という用語は、ニューロンの死を含めた、ニューロンの構造および／または機能の進行性損失に関与もしくは関連すると考えられる、またはそれに関与もしくは関連する、疾患および状態を意味し、意図し、この障害の中心的特長は、認知（例えば、記憶、注意、知覚および／または思考）の障害であり得る。これらの障害には、病原体が誘発する認知機能障害、例えば、ＨＩＶに関連する認知機能障害およびライム病に関連する認知機能障害が含まれる。認知障害の例には、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、自閉症、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、脳卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）および加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）が含まれる。
【００４６】
本明細書において使用する場合、「精神病性障害」という用語は、異常な思考および知覚をもたらすと考えられる、またはそれをもたらす、精神病または精神状態を意味し、意図する。精神病性障害は、妄想、幻覚（鮮明で、実質的であり、外部の対象空間にあるという点で、外部刺激の非存在下で意識があって覚醒している状態での現実の知覚の質を有する知覚）、人格変化および／または混乱した思考を伴い得る現実感の喪失によって特徴付けられる。他の共通の症状には、普通でないまたは突飛な行動、ならびに社会的相互関係に伴う困難および日常生活において活動を行なう障害が含まれる。例示的な精神病性障害は、統合失調症、双極性障害、精神病、不安およびうつである。
【００４７】
本明細書において使用する場合、「神経伝達物質媒介性障害」という用語は、ヒスタミン、セロトニン、ドーパミン、ノルエピネフリンなどの神経伝達物質の異常レベルまたはアミン作動性Ｇタンパク質共役受容体の機能障害に関与もしくは関連すると考えられる、または関与もしくは関連する疾患または状態を意味し、意図する。例示的な神経伝達物質媒介性障害には、脊髄損傷、糖尿病性ニューロパシー、アレルギー性疾患、および老化保護活性に関与する疾患（加齢に伴う脱毛（脱毛症）、加齢に伴う体重減少および加齢に伴う視覚異常（白内障）など）が含まれる。異常な神経伝達物質レベルは、これらだけに限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、自閉症、ギランバレー症候群、軽度認知機能障害、統合失調症、不安、多発性硬化症、脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、糖尿病性ニューロパシー、線維筋痛症、双極性障害、精神病、うつおよび種々のアレルギー性疾患を含めた多種多様な疾患および状態に関連する。
【００４８】
本明細書において使用する場合、「神経障害」という用語は、神経細胞死および／またはニューロン機能の障害またはニューロン機能の減少に関与もしくは関連すると考えられている、または関与もしくは関連する疾患または状態を意味し、意図する。例示的なニューロンの適応症には、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、イヌ科の認知機能障害症候群（ＣＣＤＳ）、レビー小体病、メンケス病、ウィルソン病、クロイツフェルトヤコブ病、ファール病、脳循環に関与する急性もしくは慢性障害（虚血性もしくは出血性脳卒中または他の脳出血性発作など）、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、損傷が関連する軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、脳震盪後症候群、心的外傷後ストレス障害、アジュバント化学療法、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、神経細胞死が媒介する目の障害、黄斑変性症、加齢黄斑変性症、自閉症（自閉症スペクトラム障害、アスペルガー症候群、およびレット症候群を含めた）、引き抜き損傷、脊髄損傷、重症筋無力症、ギランバレー症候群、多発性硬化症、糖尿病性ニューロパシー、線維筋痛症、脊髄損傷と関連するニューロパシー、統合失調症、双極性障害、精神病、不安ならびにうつなどの神経変性疾患および障害が含まれる。
【００４９】
本明細書において使用する場合、「ニューロン」という用語は、動物の神経系の任意の部分に由来する、外胚葉の胚性起源の細胞を表す。ニューロンは、ニューロフィラメントタンパク質、ＮｅｕＮ（ニューロン核マーカー）、ＭＡＰ２、およびクラスＩＩＩチューブリンを含めた特徴がはっきりしたニューロン特異的マーカーを発現する。ニューロンとして含められるのは、例えば、海馬、皮質、中脳ドーパミン作動性、脊髄運動、感覚、交感神経、中隔コリン作動性、および小脳ニューロンである。
【００５０】
本明細書において使用する場合、「神経突起伸長」または「神経突起の活性化」という用語は、現存する神経突起（例えば、軸索および樹状突起）の伸長、ならびに新規な神経突起（例えば、軸索および樹状突起）の成長または発芽を意味する。神経突起伸長または神経突起の活性化は、神経接続を変化させ、新規なシナプスの確立または現存するシナプスのリモデリングをもたらし得る。
【００５１】
本明細書において使用する場合、「神経発生」という用語は、多分化能ニューロン幹細胞としても公知である未分化のニューロン前駆細胞からの新しい神経細胞の生成を意味する。神経発生は、新規なニューロン、アストロサイト、グリア、シュワン細胞、オリゴデンドロサイトおよび／または他の神経系を活発に生じさせる。多くの神経発生は、ヒトの発生の初期に起こるが、後年、特に大人の脳の特定の局在的領域においてそれは継続する。
【００５２】
本明細書において使用する場合、「神経接続」という用語は、生物におけるニューロン間の接続（「シナプス」）の数、タイプ、および質を意味する。シナプスは、ニューロン間、ニューロンと筋肉との間（「神経筋接合部」）、ならびにニューロンと、内臓、内分泌腺などを含めた他の生物学的構造との間に形成される。シナプスは特化された構造であり、それによってニューロンは、互いに、ならびに非神経細胞、筋肉、組織、および器官に化学信号または電気的信号を伝達する。神経接続に影響を与える化合物は、新規なシナプスを確立することによって（例えば、神経突起伸長もしくは神経突起の活性化によって）、または現存するシナプスを変え、またはリモデリングすることによって影響を与え得る。シナプスのリモデリングとは、特定のシナプスにおいて伝達される信号の質、強度またはタイプの変化を意味する。
【００５３】
本明細書において使用する場合、「ニューロパシー」という用語は、神経系の一次病巣または他の機能障害によって開始またはもたらされる、神経系の運動、感覚、および自律神経ニューロンの機能および／または構造の変化によって特徴付けられる障害を意味する。末梢性ニューロパシーのパターンには、多発ニューロパシー、モノニューロパシー、多発性単神経炎および自律性ニューロパシーが含まれる。最も共通の形態は、足および脚に主に影響を与える（対称的）末梢性多発ニューロパシーである。神経根障害は脊髄神経根に伴って生じるが、末梢神経がまた関与している場合は、神経根ニューロパシーという用語が使用される。ニューロパシーの形態は、原因、または関与する主な線維のサイズによってさらに分類し得る（例えば大径線維または小径線維末梢性ニューロパシー）。中枢神経因性疼痛は、脊髄損傷、多発性硬化症、および脳卒中、ならびに線維筋痛症において起こることがある。ニューロパシーは、脱力感、自律神経系の変化および感覚の変化の様々な組合せに関連し得る。筋肉量の減少または線維束収縮（筋肉の特定の細かい単収縮）もまた見出し得る。感覚症状は、感覚消失と、疼痛を含めた「正の」現象とを包含する。ニューロパシーは、糖尿病（例えば、糖尿病性ニューロパシー）、線維筋痛症、多発性硬化症、および帯状疱疹感染症を含めた種々の障害、ならびに脊髄損傷および他のタイプの神経障害と関連する。
【００５４】
本明細書において使用する場合、「アルツハイマー病」という用語は、進行性記憶欠損、混乱、行動上の問題、自分自身の面倒を見ることができないこと、ゆっくりした身体的悪化、および究極的には死によって臨床的に特徴付けられる変性脳障害を意味する。組織学的に、この疾患は、主に連合野、辺縁系および基底核において見出される老人斑によって特徴付けられる。これらの斑の主要な成分は、βアミロイド前駆体タンパク質（βＡＰＰまたはＡＰＰ）の分解産物であるアミロイドβペプチド（Ａβ）である。ＡＰＰは、大きな異所的Ｎ末端ドメイン、膜貫通ドメインおよび小さな細胞質Ｃ末端テールを含有する、１型膜貫通型糖タンパク質である。第２１染色体上の単一のＡＰＰ遺伝子の転写物の選択的スプライシングは、アミノ酸の数が異なるいくつかのアイソフォームをもたらす。Ａβは、アルツハイマー病の神経病理において中心的役割を有しているようである。この疾患の家族性形態は、ＡＰＰおよびプレセニリン遺伝子における変異とされてきた（Ｔａｎｚｉら、１９９６年、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｄｉｓ．、３巻：１５９〜１６８頁；Ｈａｒｄｙ、１９９６年、Ａｎｎ．Ｍｅｄ．、２８巻：２５５〜２５８頁）。これらの遺伝子における疾患関連変異は、アミロイド斑において見出される優勢形態である、Ａβの４２アミノ酸型の産生の増加をもたらす。ミトコンドリア機能障害はまた、アルツハイマー病の重要な要素であると報告されてきた（Ｂｕｂｂｅｒら、Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｂｒａｉｎ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ、２００５年、５７巻（５号）、６９５〜７０３頁；Ｗａｎｇら、Ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ａｍｙｌｏｉｄ−β−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ、Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００７年、４３巻、１５６９〜１５７３頁；Ｓｗｅｒｄｌｏｗら、Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ、Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、２００２年、５３巻、３４１〜３８５頁；およびＲｅｄｄｙら、Ａｒｅ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ？、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ．２００５年、４９巻（３号）、６１８〜３２頁）。ミトコンドリア機能障害は、（神経伝達物質の合成および分泌を含めた）ニューロン機能、および生存率と因果関係を有することが提唱されてきた。したがって、ミトコンドリアを安定化する化合物は、アルツハイマーの患者に対して有益な影響を有し得る。
【００５５】
本明細書において使用する場合、「ハンチントン病」という用語は、不随意運動、認知障害または認知機能の喪失および広範な行動障害などの症状によって臨床的に特徴付けられる致命的な神経障害を意味する。ハンチントン病に関連する共通の運動症状には、舞踏病（不随意性のもだえおよびけいれん）、不器用、ならびに歩行、発語（例えば、不明りょうな発語を示す）、ならびに嚥下能力の進行性喪失が含まれる。ハンチントン病の他の症状には、人格変化、うつ、かんしゃく、感情の激発および感情鈍麻の範囲に及ぶことがある、知的速度、注意および短期記憶の損失などの認知症状、ならびに／または行動上の症状が含まれることがある。臨床症状は典型的には、人生の３０歳代または４０歳代において現れる。ハンチントン病は、破壊的で多くは長引く病気であり、症状の発症後概ね１０〜２０年で通常死に至る。ハンチントン病は、変異ハンチンチンタンパク質（変異したハンチンチンタンパク質は、脳の多くの異なる領域においてニューロンの変性を生じさせる）と称される異常なタンパク質をコードする変異または異常遺伝子によって遺伝する。変性は、動作の調和を含めた多くの重要な機能を制御する脳内の深部の構造である基底核中に位置するニューロン、ならびに思考、知覚および記憶を制御する脳の外側または皮質のニューロンに集中する。
【００５６】
「筋萎縮性側索硬化症」または「ＡＬＳ」は、本明細書において、上位運動ニューロン（脳における運動ニューロン）および／または下位運動ニューロン（脊髄における運動ニューロン）に影響を与え、運動ニューロン死をもたらす進行性神経変性疾患を表すために使用される。本明細書において使用する場合、「ＡＬＳ」という用語は、それだけに限らないが、古典的ＡＬＳ（典型的には下位および上位運動ニューロンの両方に影響を与える）、原発性側索硬化症（ＰＬＳ、典型的には上位運動ニューロンのみに影響を与える）、進行性球麻痺（ＰＢＰまたは球麻痺型、典型的には嚥下、そしゃくおよび発話の困難から始まるＡＬＳのバージョンである）、進行性筋萎縮症（ＰＭＡ、典型的には下位運動ニューロンのみに影響を与える）および家族性ＡＬＳ（ＡＬＳの遺伝的バージョンである）を含めた、当技術分野で公知のＡＬＳの分類の全てを含む。
【００５７】
「パーキンソン病」という用語は、本明細書において使用する場合、個体が、制限なく下記の症状の１つまたは複数などのパーキンソン病と関連する１種または複数の症状を体験する任意の医学的状態を意味する。静止時振戦、歯車様固縮、動作緩慢、姿勢反射障害、ｌ−ドーパ処置に対して良好に反応する症状、顕著な動眼神経麻痺の欠如、小脳もしくは錐体路徴候、筋萎縮、統合運動障害および／または不全失語。特定の実施形態では、本発明は、ドーパミン作動性機能障害に関連する障害の処置のために用いられる。特定の実施形態では、パーキンソン病を有する個体は、パーキンソン病と関連するシヌクレイン、パーキンまたはＮＵＲＲ１核酸において変異または多型を有する。一実施形態では、パーキンソン病を有する個体は、ドーパミンニューロンの発達および／または生存を調節する、核酸発現の欠損もしくは減少、または核酸における変異を有する。
【００５８】
本明細書において使用する場合、「イヌ科の認知機能障害症候群」または「ＣＣＤＳ」という用語は、罹患したイヌ科の正常に機能する能力に影響を与える、複数の認知機能障害に代表される加齢に関連した精神機能の悪化を意味する。ＣＣＤＳと関連する認識能力の低下は、異常増殖、感染、感覚障害、または臓器不全などの一般の医学的状態に完全に起因しないことがある。イヌなどのイヌ科におけるＣＣＤＳの診断は一般に、十分な行動および病歴、ならびに他の疾病過程と関連しないＣＣＤＳの臨床症状が存在することに基づいた除外診断である。加齢に関連した行動における変化を飼い主が観察することは、年老いた飼い犬においてＣＣＤＳの発症の可能性を検知するために使用される実用的手段である。いくつかの実験室の認知課題を使用することは、ＣＣＤＳを診断する助けとなることがあり、一方、血球数測定、血液生化学的検査値および尿検査を使用して、ＣＣＤＳの臨床症状を模倣することがある他の本来の疾患を除外することができる。ＣＣＤＳの症状には、記憶力劣化が含まれ、それは飼い犬において、見当識障害および／または混乱、家族との交流の減少もしくは変化、および／または挨拶行動、睡眠覚醒サイクルの変化、活動レベルの減少、および家での訓練の減少、または頻繁で不適当な排せつによって顕在化し得る。ＣＣＤＳをわずらっているイヌ科は、下記の臨床上または行動上の症状の１つまたは複数を示し得る。食欲の低下、環境認識の低下、馴れた場所、人もしくは他の動物を認識する能力の低下、聴力低下、階段を上がり下りする能力の減少、一匹でいることについて我慢することの減少、強迫的行動もしくは反復行動もしくは習性の発生、回転行動、振戦または振盪、見当識障害、活動レベルの低下、異常な睡眠覚醒サイクル、家での訓練の減少、家族への反応の減少もしくは変化、および挨拶行動の減少もしくは変化。ＣＣＤＳは、罹患したイヌ科の健康および満足な状態に劇的に影響を与えることがある。さらに、ＣＣＤＳを有するペットから示される交友は、疾患の重篤度が増し、その症状がより重篤となるにつれ、より実りないものとなることがある。
【００５９】
本明細書において使用する場合、「加齢に伴う記憶障害」または「ＡＡＭＩ」という用語は、老化作用および進行性変性認知症を７つの主要なステージに区別する包括的悪化スケール（ＧＤＳ）のＧＤＳステージ２として同定し得る状態を意味する（Ｒｅｉｓｂｅｒｇら（１９８２年）Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ１３９巻：１１３６〜１１３９頁）。ＧＤＳの第１のステージは、任意の年齢の個体が認知機能障害の主観的な愁訴も、障害の客観的なエビデンスも有さないステージである。これらのＧＤＳステージ１の個体は、正常であると考えられている。ＧＤＳの第２のステージは、５年もしくは１０年前にできたように名前を思い出せない、または５年もしくは１０年前にできたように物をどこに置いたのか思い出せないなどの記憶および認知機能の困難について不平を言うそれらの一般の高齢者に適用する。これらの主観的な愁訴は、その他の点では正常な高齢の個体において非常に一般なことであるようである。ＡＡＭＩとは、正常であり主観的な愁訴がない、すなわちＧＤＳステージ１の高齢者とは神経生理学的に異なり得るＧＤＳステージ２の人を意味する。例えば、ＡＡＭＩの対象は、コンピュータ分析によるＥＥＧにおいて、ＧＤＳステージ１の高齢者よりも電気生理学的な緩徐化を示すことが見出されてきた（Ｐｒｉｃｈｅｐ、Ｊｏｈｎ、Ｆｅｒｒｉｓ、Ｒｅｉｓｂｅｒｇら（１９９４年）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ１５巻：８５〜９０頁）。
【００６０】
本明細書において使用する場合、「軽度認知機能障害」または「ＭＣＩ」という用語は、認知機能において、通常の加齢に関連した衰えに典型的であるよりも明白な悪化によって特徴付けられる認知障害の１タイプを意味する。その結果、ＭＣＩを有する高齢または老齢患者は、複雑な毎日の課題および学習を行なうのに正常より大きな困難を有するが、アルツハイマー病、または最終的に認知症をもたらす他の同様の神経変性障害を有する患者に典型的である通常の社会的、日常的、および／または職業的機能を行なうことができないということはない。ＭＣＩは、他の障害の中で認知、記憶、および機能におけるわずかに臨床的に顕在化する欠陥（アルツハイマー病または他の認知症の診断のための基準を満たすのに十分な程度ではない）によって特徴付けられる。ＭＣＩはまた、神経損傷（すなわち、脳震盪後症候群などを含めた戦傷）、神経毒性治療（すなわち、「ケモブレイン」をもたらすアジュバント化学療法など）、および身体的損傷または他の神経変性からもたらされる組織の損傷などの、本明細書において特定のタイプの損傷からもたらされる認知機能障害と定義される損傷が関連するＭＣＩを包含し、脳卒中、虚血、出血性発作、鈍器外傷などに起因する軽度認知機能障害から分離され、異なる。
【００６１】
本明細書において使用する場合、「外傷性脳損傷」または「ＴＢＩ」という用語は、機能を乱し、または脳に障害する、強打または衝撃または貫通性頭部損傷などの突然の外傷によってもたらされる脳傷害を意味する。ＴＢＩの症状は、軽度、中等度から重度に及ぶことがあり、多くの認知（言語およびコミュニケーションの欠陥、情報処理、記憶、ならびに知覚能力）、身体的（歩行運動、バランス、協調、細かい運動技能、強度、および持久力）、ならびに心理学的スキルにかなり影響を与えることがある。
【００６２】
「神経細胞死が媒介する眼疾患」とは、ニューロンの死が全体的にまたは部分的に結びつけられる眼疾患を意図する。この疾患は、光受容体の死が関与し得る。この疾患は、網膜細胞死が関与し得る。この疾患は、アポトーシスによる視覚神経の死が関与し得る。特定の神経細胞死が媒介する眼疾患には、それだけに限らないが、黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、先天性定常的夜盲症（小口病）、小児期発生の重篤な網膜ジストロフィー、レーバー先天性黒内障、バーデットビードル症候群、アッシャー症候群、視神経症からの盲目、レーバー遺伝性視神経症、色覚異常およびハンソン−ラーソン−バーグ症候群が含まれる。
【００６３】
本明細書において使用する場合、「黄斑変性症」という用語には、それだけに限らないが、ブルッフ膜、脈絡膜、神経網膜および／または網膜色素上皮の異常と関連する中心視力の進行性損失によって特徴付けられる疾患を含めた、当技術分野で公知の黄斑変性症の全ての形態および分類が含まれる。したがって、この用語は、加齢黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、ならびにある場合には人生の初めの１０年間において検知することができるよりまれなより早期に発症するジストロフィーなどの障害を包含する。他の黄斑症には、ノースカロライナ黄斑ジストロフィー、ソーズビー眼底ジストロフィー、スタルガルト病、パターンジストロフィー、ベスト病、およびハニカム網膜ジストロフィーが含まれる。
【００６４】
本明細書において使用する場合、「自閉症」という用語は、社会的相互作用およびコミュニケーションが損なわれ、乳児期または幼児期の間に典型的に現れる制限された行動および繰り返し行動をもたらす脳の発達障害を意味する。認知および行動の異常は、変質した神経接続から部分的にもたらされると考えられる。自閉症は、「自閉症スペクトラム障害」と称される場合がある関連する障害、ならびにアスペルガー症候群およびレット症候群を包含する。
【００６５】
本明細書において使用する場合、「神経損傷」または「神経障害」という用語は、引き抜き損傷（すなわち、神経もしくは神経（複数可）が切れまたは裂かれている）または脊髄損傷（すなわち、脳への感覚および脳からの感覚、ならびに運動信号を伝える白質または有髄線維束への障害）などの神経への物理的障害を意味する。脊髄損傷は、身体外傷（すなわち、自動車事故、スポーツ傷害など）、脊柱を侵す腫瘍、脊椎披裂などの発達障害などを含めた多くの原因によって生じ得る。
【００６６】
本明細書において使用する場合、「重症筋無力症」または「ＭＧ」という用語は、骨格筋の神経筋接合部におけるアセチルコリン受容体の免疫介在性減少によってもたらされる非認知性神経筋障害を意味する。臨床的に、ＭＧは典型的には、概ね３分の２の患者において、通常外眼筋における時折の筋力低下として最初に現れる。これらの初期症状は、最終的に悪化して、垂れ下がった瞼（眼瞼下垂）および／または二重視（複視）がもたらされ、患者は医学的な配慮を必要とすることとなることが多い。最終的に、多くの患者は、週毎に、日毎に、またはさらにより頻繁に変動し得る全身の筋力低下が進行する。全身性ＭＧは、表情、そしゃく、会話、嚥下、および呼吸を制御する筋肉に影響を与えることが多い。処置における最近の進歩の以前は、呼吸不全が最も共通の死因であった。
【００６７】
本明細書において使用する場合、「ギランバレー症候群」という用語は、体の免疫系が末梢神経系の一部を攻撃する非認知障害を意味する。この障害の第１の症状には、脚における様々な程度の脱力感またはチクチクする感じが含まれる。多くの場合、脱力感および知覚異常は、腕および上半身に広がる。これらの症状は、特定の筋肉が全く使えなくなるまで、および重篤なときは、患者は殆ど全く麻痺するまで程度が増加することがある。これらの場合において、この障害は生命が危うくなり（呼吸、時には、血圧または心拍数を潜在的に妨げる）、医学的な緊急事態と考えられる。しかし、大部分の患者は、ある程度の脱力感を持ち続ける人もあるが、ギランバレー症候群の最も重症例からでさえ回復する。
【００６８】
本明細書において使用する場合、「多発性硬化症」または「ＭＳ」という用語は、免疫系が中枢神経系（ＣＮＳ）を攻撃し、ニューロンの脱髄をもたらす自己免疫状態を意味する。それは多数の症状をもたらすことがあり、それらの多くは非認知性であり、身体障害まで進行することが多い。ＭＳは、白質として公知である脳および脊髄の領域に影響を与える。白質細胞は、処理が行われる灰白質領域と体の残りの部分との間の信号を伝える。さらに具体的には、ＭＳは、ニューロンが電気的信号を伝えることを助けるミエリン鞘として公知である脂肪層の生成および維持に関与する細胞であるオリゴデンドロサイトを破壊する。ＭＳによってミエリンが細り、または完全な減少がもたらされ、それほど多くはないがニューロンの伸長もしくは軸索の切断（切除）がもたらされる。ミエリンが失われると、ニューロンは、それらの電気的信号を効率的に伝導することがもはやできない。大部分の神経性症状は、この疾患を伴うことがある。ＭＳは、いくつかの形態を取り、新たな症状は、別々の攻撃（再発性形態）において、または時間と共にゆっくりと蓄積されながら（進行性形態）起こる。大部分の人は、最初に再発性−寛解性ＭＳと診断されるが、数年後に続発性−進行性ＭＳ（ＳＰＭＳ）が進行する。攻撃の間は、症状は完全になくなることがあるが、特に疾患が進行すると持続的な神経の問題が持続する。
【００６９】
本明細書において使用する場合、「統合失調症」という用語は、１種もしくは複数の陽性症状（例えば、妄想および幻覚）、ならびに／または陰性症状（例えば、鈍い感情および興味の欠如）、ならびに／または混乱した症状（例えば、混乱した思考および発話、もしくは混乱した知覚および行動）によって特徴付けられる慢性精神障害を意味する。統合失調症には、本明細書において使用する場合、それだけに限らないが、緊張型、破爪型、混乱型、妄想型、残遺型もしくは未分化型の統合失調症および欠陥症候群、ならびに／または米国精神医学会：Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．、２０００年、もしくはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓに記載されているもの、または他の点で当業者に公知のものを含めた、当技術分野で公知の統合失調症の全ての形態および分類が含まれる。
【００７０】
本明細書において使用する場合、「老化保護活性」または「老化保護剤」とは、生命を脅かすものではないが老化作用と関連し、高齢者に典型的である症状もしくは状態の程度の量および／またはレベルの減少によって、加齢を遅らせ、かつ／または生命を延長させ、かつ／または生活の質を向上もしくは改善する生物活性を意味する。生命を脅かさないが老化作用と関連する症状または状態には、失明（白内障）、皮膚毛髪外皮の悪化（脱毛症）、ならびに筋肉および／または死亡細胞の死による加齢に伴う体重の減少などのこのような症状または状態が含まれる。
【００７１】
本明細書において使用する場合、「アレルギー性疾患」とは、極度の炎症反応をもたらす、肥満細胞および好塩基球の過剰活性化、ならびにＩｇＥ免疫グロブリンの産生によって特徴付けられる免疫系の障害を意味する。それは、アレルゲンとして公知である環境物質に対する過敏性の形態を表し、後天性疾患である。共通のアレルギー反応には、湿疹、じんま疹、枯草熱、喘息、食物アレルギー、ならびにスズメバチおよびミツバチなどの刺す昆虫の毒液に対する反応が含まれる。アレルギー反応はヒスタミンの過剰な放出に付随して起こり、したがって抗ヒスタミン剤で処置することができる。
【００７２】
本明細書において使用する場合、「併用療法」とは、２つ以上の異なる化合物を含む治療を意味する。したがって、一態様によれば、本明細書において詳述する化合物および別の化合物を含む併用療法を提供する。いくつかの変形形態では、併用療法は、１種もしくは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤、非医薬活性化合物、および／または不活性な物質を任意選択で含む。様々な実施形態では、併用療法による処置は、本発明の単一の化合物のみの投与と比較して、相加的または相乗的でさえある（例えば、相加的より大きい）結果をもたらし得る。いくつかの実施形態では、個々の治療のために一般に使用される量と比較して、より低い量の各化合物が、併用療法の部分として使用される。好ましくは、同じまたはよりよい治療上の利点は、個々の化合物のみのいずれかを使用するよりも併用療法を使用して達成される。いくつかの実施形態では、同じまたはよりよい治療上の利点は、個々の化合物または治療のために一般に使用される量よりも、併用療法において化合物のより少ない量（例えば、より低い用量またはより少ない頻度の投与スケジュール）を使用して達成される。好ましくは、少量の化合物の使用は、化合物と関連する１種もしくは複数の副作用の数、重篤度、頻度、および／または期間の減少をもたらす。
【００７３】
本明細書において使用する場合、「有効量」という用語は、効力および毒性のそのパラメータと組み合わせて、および現役の専門家の知識に基づいて、所与の治療形態において有効であるべきである本発明の化合物のそのような量を意図する。当技術分野で理解されているように、有効量は、１つまたは複数の用量でよく、すなわち、所望の処置エンドポイントを達成するために単回用量または多回用量を必要としてもよい。有効量は、１種または複数の治療剤の投与との関連で考えることができ、単一の薬剤は、有効量で与えられると考えてもよく、１種または複数の他の薬剤と合わせる場合、望ましいまたは有益な結果を達成することができ、または達成される。同時投与される化合物のいずれかの適切な用量は、化合物の総合作用（例えば、相加または相乗効果）によって任意選択で低減させてもよい。
【００７４】
本明細書において使用する場合、「単位剤形」とは、単位用量として適切な物理的個別単位を意味し、各ユニットは、必要な医薬担体と関連して所望の治療効果を生じるように計算された所定の量の活性成分を含有する。単位剤形は、単独または併用療法を含有し得る。
【００７５】
本明細書において使用する場合、「制御放出」という用語は、薬物の放出が即時でない薬物含有製剤またはその画分を意味する、すなわち、「制御放出」製剤では、投与によって吸収プールへの薬物の即時放出をもたらさない。この用語は、薬剤化合物を長期間に亘って徐々に放出するように設計された持効性製剤を包含する。制御放出製剤には、薬剤化合物を担体、ポリマーまたは所望の放出特徴（例えば、ｐＨ依存もしくは非ｐＨ依存溶解性、異なる程度の水溶性など）を有する他の化合物と混合し、所望の送達経路による混合物を製剤することを一般に伴う、多種多様な薬物送達システムを含むことができる（例えば、コーティングされたカプセル剤、埋込可能なリザーバー、生分解性カプセルを含有する注射剤など）。
【００７６】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」とは、生物学的にまたはその他の点で望ましくなくはない材料を意味し、例えば、その材料は、かなりの望ましくない生物学的作用をもたらさず、またはその中に含有される組成物の他の成分のどれとも有害な態様で相互作用しないで、患者に投与される医薬組成物中に組み込み得る。薬学的に許容される担体または賦形剤は、毒性および製造検査の必要な基準に好ましくは合致しており、ならびに／または米国食品医薬品局によって作成されたＩｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅに含まれる。
【００７７】
「薬学的に許容される塩」は、遊離（非塩）化合物の生物活性の少なくともいくらかを保持し、薬物または医薬品として個体に投与することができるそれらの塩である。薬学的に許容される塩は、イオン相互作用を意図し、共有結合を意図しない。したがって、Ｎ−オキシドは、塩とは考えられない。このような塩には、例えば、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される；または酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸などの有機酸と形成される酸付加塩、（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンによって置き換えられるときに形成される塩；あるいは有機塩基との配位が含まれる。許容される有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが含まれる。許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが含まれる。薬学的に許容される塩のさらなる例には、Ｂｅｒｇｅら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７年１月；６６巻（１号）：１〜１９頁において一覧表示されているものが含まれる。薬学的に許容される塩は、製造工程においてインサイチュで、あるいはその遊離酸または遊離塩基形態の精製した本発明の化合物を、各々適切な有機もしくは無機塩基または酸と別々に反応させ、このように形成された塩をそれに続く精製の間に単離することによって調製することができる。薬学的に許容される塩への言及には、溶媒付加形態またはその結晶形、特に溶媒和物または多形が含まれることを理解すべきである。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含有し、結晶化過程の間に形成されることが多い。溶媒が水であるとき水和物が形成され、または溶媒がアルコールであるときアルコラートが形成される。多形には、同じ元素組成の化合物の異なる結晶充填配列が含まれる。多形は、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的性質、安定性、ならびに溶解性を通常有する。再結晶溶媒、結晶化速度、および保存温度などの様々な要因によって、単結晶形態が優勢となることをもたらし得る。
【００７８】
用語「賦形剤」は、本明細書で用いる場合、本発明の化合物を活性成分として含む薬物または医薬（錠剤など）の作製に使用され得る不活性な（ｉｎｅｒｔまたはｉｎａｃｔｉｖｅ）物質を意味する。種々の物質が賦形剤という用語に包含され得、限定されないが、結合剤、崩壊剤、コーティング、圧縮／カプセル封入助剤、クリーム剤もしくはローション剤、滑沢剤、非経口投与用の溶液、チュアブル錠剤用の物質、甘味料もしくはフレーバー剤、懸濁化／ゲル化剤、または湿式造粒剤として使用される任意の物質が含まれる。結合剤としては、例えば、カルボマー、ポビドン、キサンタンガムなどが挙げられ；コーティングとしては、例えば、フタル酸酢酸セルロース、エチルセルロース、ジェランガム、マルトデキストリン、腸溶性コーティングなどが挙げられ；圧縮／カプセル封入助剤としては、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースｄｃ（ｄｃ＝「直接圧縮可能」）、蜂蜜ｄｃ、ラクトース（無水和物もしくは一水和物；任意選択で、アスパルテーム、セルロース、もしくは微晶質セルロースとの組み合わせで）、デンプンｄｃ、スクロースなどが挙げられ；崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ゲランガム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが挙げられ；クリーム剤もしくはローション剤としては、例えば、マルトデキストリン、カラギーナンなどが挙げられ；滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウムなどが挙げられ；チュアブル錠剤用の物質としては、例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（一水和物、任意選択で、アスパルテームもしくはセルロースとの組み合わせで）などが挙げられ；懸濁化／ゲル化薬剤としては、例えば、カラギーナン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガムなどが挙げられ；甘味料としては、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、スクロースｄｃなどが挙げられ；湿式造粒剤としては、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微晶質セルロースなどが挙げられる。
【００７９】
「アルキル」は、直鎖、分枝鎖または環状の一価の飽和炭化水素構造およびその組合せをいい、包含する。特定のアルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１〜Ｃ２０アルキル」）である。より特定のアルキル基は、１〜８個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」）である。特定の数の炭素を有するアルキル原子団の名称を示している場合、その数の炭素を有するあらゆる幾何異性体を包含し、記載していることを意図する；したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロブチルを含むことを意図し；「プロピル」は、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルを含む。この用語は、例えば、メチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘプチル、オクチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルなどの基が例示される。シクロアルキルは、アルキルのサブセットであり、１つの環からなるもの（シクロヘキシルなど）、または多数の環からなるもの（アダマンチルなど）であり得る。１つより多くの環を含むシクロアルキルは、縮合したもの、スピロもしくは橋絡、またはその組合せであり得る。縮合環系において、環の１つ以上はアリールまたはヘテロアリールであり得る。１つより多くの環を有し、少なくとも１つの環が芳香族であるシクロアルキルは親構造に、非芳香族環の位置と芳香族環の位置のどちらで連結されていてもよい。種々の例の一例において、１つより多くの環を有し、少なくとも１つの環が芳香族であるシクロアルキルは親構造に、非芳香族環の位置で連結されている。好ましいシクロアルキルは、３〜１３個の環内炭素原子を有する飽和環状炭化水素である。より好ましいシクロアルキルは、３〜７個の環内炭素原子を有する飽和環状炭化水素（「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」）である。シクロアルキル基の例としては、アダマンチル、デカヒドロナフタレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなどが挙げられる。
【００８０】
「アルキレン」は、アルキルと同じ原子団であるが、二価を有するものをいう。アルキレンの例としては、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）およびプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられる。
【００８１】
「アルケニル」は、少なくとも１つのオレフィン性不飽和部位を有し（すなわち、少なくとも１つの式Ｃ＝Ｃ部分を有する）、好ましくは２〜１０個の炭素原子を有し、より好ましくは２〜８個の炭素原子を有する不飽和炭化水素基をいう。アルケニルの例としては、限定されないが、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ２−シクロヘキセニルが挙げられ、ここで、後者の例のエチル基はシクロヘキセニル部分に、該環内の任意の利用可能な位置において結合され得る。
【００８２】
「アルキニル」は、少なくとも１つのアセチレン性不飽和部位を有し（すなわち、少なくとも１つの式Ｃ＝Ｃ部分）、好ましくは２〜１０個の炭素原子を有し、より好ましくは３〜８個の炭素原子を有する不飽和炭化水素基をいう。
【００８３】
「置換アルキル」は、１〜５個の置換基、例えば限定されないが、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、カルボニルアルキレンアルコキシなどの置換基を有するアルキル基をいう。
【００８４】
「置換アルケニル」は、１〜５個の置換基、例えば限定されないが、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、カルボニルアルキレンアルコキシなどの置換基を有するアルケニル基をいう。
【００８５】
「置換アルキニル」は、１〜５個の置換基、例えば限定されないが、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、カルボニルアルキレンアルコキシなどの基を有するアルキニル基をいう。
【００８６】
「アシル」は、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、複素環式−Ｃ（Ｏ）−、および置換複素環式−Ｃ（Ｏ）−をいい、該アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書に規定のとおりである。
【００８７】
「アシルオキシ」は、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および置換複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−をいい、該アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書に規定のとおりである。
【００８８】
「複素環」、「複素環式」、または「ヘテロシクリル」は、単環または多環縮合環を有し、１〜１０個の環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子（窒素、イオウまたは酸素など）を有する飽和または不飽和非芳香族基をいう。１つより多くの環を含む複素環は、縮合したもの、スピロもしくは橋絡、またはその任意の組合せであり得る。縮合環系において、環の１つ以上はアリールまたはヘテロアリールであり得る。１つより多くの環を有し、少なくとも１つの環が芳香族である複素環は親構造に、非芳香族環の位置と芳香族環の位置のどちらで連結されていてもよい。種々の例の一例において、１つより多くの環を有し、少なくとも１つの環が芳香族である複素環は親構造に、非芳香族環の位置で連結されている。
【００８９】
「置換複素環式」または「置換ヘテロシクリル」は、１〜３個の置換基、例えば限定されないが、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アラルキル、アミノ  スルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、カルボニルアルキレンアルコキシなどの置換基で置換された複素環基をいう。種々の例の一例において、置換複素環は、さらなる環で置換された複素環である。該さらなる環は芳香族であっても非芳香族であってもよい。
【００９０】
「アリール」または「Ａｒ」は、単環（例えば、フェニル）または多環縮合環（例えば、ナフチルもしくはアントリル）を有する不飽和芳香族炭素環式基をいい、該縮合環は、芳香族であってもよく、そうでなくてもよい。種々の例の一例において、アリール基は６〜１４個の環内炭素原子を含む。１つより多くの環を有し、少なくとも１つの環が非芳香族であるアリール基は親構造に、芳香族環の位置と非芳香族環の位置のどちらで連結されていてもよい。種々の例の一例において、１つより多くの環を有し、少なくとも１つの環が非芳香族であるアリール基は親構造に、芳香族環の位置で連結されている。
【００９１】
「ヘテロアリール」または「ＨｅｔＡｒ」は、２〜１０個の環内炭素原子および少なくとも１個の環内ヘテロ原子（例えば限定されないが、窒素、酸素およびイオウなどのヘテロ原子）を有する不飽和芳香族炭素環式基をいう。ヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジル、フリル）または多環縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチエニル）を有するものであり得、該縮合環は芳香族であってもよく、そうでなくてもよい。１つより多くの環を有し、少なくとも１つの環が非芳香族であるヘテロアリール基は親構造に、芳香族環の位置と非芳香族環の位置のどちらで連結されていてもよい。種々の例の一例において、１つより多くの環を有し、少なくとも１つの環が非芳香族であるヘテロアリール基は親構造に、芳香族環の位置で連結されている。
【００９２】
「置換アリール」は、１〜５個の置換基、例えば限定されないが、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、カルボニルアルキレンアルコキシなどの基を有するアリール基をいう。
【００９３】
「置換ヘテロアリール」は、１〜５個の置換基、例えば限定されないが、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、カルボニルアルキレンアルコキシなどの基を有するヘテロアリール基をいう。
【００９４】
「アラルキル」は、アリール部分がアルキル原子団に結合されている原子団をいい、アラルキル基は親構造に、アリールまたはアルキル原子団のどちらで結合されていてもよい。好ましくは、アラルキルは親構造に、アルキル部分によって連結されている。「置換アラルキル」は、アリール部分が置換アルキル原子団に結合されている原子団をいい、アラルキル基は親構造に、アリールまたはアルキル原子団のどちらで結合されていてもよい。アラルキルが親構造にアルキル部分によって連結されている場合、「アルカリール」と称されることもあり得る。より特定のアルカリール基は、アルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１〜Ｃ３アルカリール」）である。
【００９５】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基をいい、一例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。同様に、アルケニルオキシは「アルケニル−Ｏ−」基をいい、アルキニルオキシは、「アルキニル−Ｏ−」基をいう。「置換アルコキシ」は、置換アルキル−Ｏ基をいう。
【００９６】
「非置換アミノ」は−ＮＨ２基をいう。
【００９７】
「置換アミノ」は−ＮＲａＲｂ基をいい、式中、（ａ）各ＲａおよびＲｂ基は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式からなる群より選択される、ただし、ＲａおよびＲｂ基の両方がＨではないものとするか；または（ｂ）ＲａおよびＲｂが窒素原子と一緒に結合して複素環式または置換複素環式環を形成しているかのいずれかである。
【００９８】
「アシルアミノ」は−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ基をいい、式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択されるか、またはＲａおよびＲｂ基が窒素原子と一緒に結合して複素環式または置換複素環式環を形成していてもよい。
【００９９】
「非環状アシルアミノ」は−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ基をいい、式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式からなる群より選択される。
【０１００】
「環状アシルアミノ」は−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ基をいい、式中、ＲａおよびＲｂ基は窒素原子と一緒に結合して複素環式または置換複素環式環を形成している。環状アシルアミノ基の例としては、限定されないが、−Ｃ（Ｏ）（１−ピペリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（１−ピペラジニル）、−Ｃ（Ｏ）（４−メチル−１−ピペラジニル）および−Ｃ（Ｏ）（１−ピロリジニル）が挙げられる。
【０１０１】
「アミノカルボニルアルコキシ」は−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ基をいい、式中、各ＲａおよびＲｂ基は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換ヘテロシクリルからなる群より選択される。
【０１０２】
「アミノアシル」は、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ基をいい、式中、各ＲａおよびＲｂ基は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択される。好ましくは、Ｒａは、Ｈまたはアルキルである。
【０１０３】
「アミノスルホニル」は、基−ＮＲＳＯ２−アルキル、−ＮＲＳＯ２置換アルキル、−ＮＲＳＯ２−アルケニル、−ＮＲＳＯ２−置換アルケニル、−ＮＲＳＯ２−アルキニル、−ＮＲＳＯ２−置換アルキニル、−ＮＲＳＯ２−アリール、−ＮＲＳＯ２−置換アリール、−ＮＲＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＲＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳＯ２−複素環式、および−ＮＲＳＯ２−置換複素環式をいい、式中、ＲはＨまたはアルキルであり、該アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書に規定のとおりである。
【０１０４】
「スルホニルアミノ」は、基−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲ−アルキル、−ＳＯ２ＮＲ−置換アルキル、−ＳＯ２ＮＲ−アルケニル、−ＳＯ２ＮＲ−置換アルケニル、−ＳＯ２ＮＲ−アルキニル、−ＳＯ２ＮＲ−置換アルキニル、−ＳＯ２ＮＲ−アリール、−ＳＯ２ＮＲ−置換アリール、−ＳＯ２ＮＲ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＲ−複素環式、および−ＳＯ２ＮＲ−置換複素環式をいい、式中、ＲはＨまたはアルキルまたは−ＳＯ２ＮＲ２（式中、２つのＲ基は一緒になって、これらが結合している窒素原子とともに複素環式または置換複素環式環を形成している）である。
【０１０５】
「スルホニル」は、基−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−アルキニル、−ＳＯ２−置換アルキニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環式、および−ＳＯ２−置換複素環式をいう。
【０１０６】
「カルボニルアルキレンアルコキシ」は、基−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲをいい、式中、Ｒは置換もしくは非置換アルキルであり、ｎは１〜１００の整数であり、より好ましくは、ｎは１〜１０または１〜５の整数である。
【０１０７】
「ハロ」または「ハロゲン」は、原子番号９〜８５を有する第１７族系列の元素をいう。好ましいハロ基としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のラジカルが挙げられる。原子団が１個より多くのハロゲンで置換されている場合、結合されたハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用することにより呼称され得、例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなどは、２つ（「ジ」）または３つ（「トリ」）のハロ基（これは、必ずしも同じハロゲンでなくてもよい）で置換されたアリールおよびアルキルをいう；したがって、４−クロロ−３−フルオロフェニルはジハロアリールの範囲内である。各Ｈがハロ基で置き換えられたアルキル基は「ペルハロアルキル」と称される。好ましいペルハロアルキル基はトリフルオロアルキル（−ＣＦ３）である。同様に、「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基のアルキル部分を構成している炭化水素において、各Ｈがハロゲンで置き換えられたアルコキシ基をいう。ペルハロアルコキシ基の一例はトリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３）である。
【０１０８】
「カルボニル」は、Ｃ＝Ｏ基をいう。
【０１０９】
「シアノ」は、−ＣＮ基をいう。
【０１１０】
「オキソ」は、＝Ｏ部分をいう。
【０１１１】
「ニトロ」は、−ＮＯ２基をいう。
【０１１２】
「チオアルキル」は、−Ｓ−アルキル基をいう。
【０１１３】
「アルキルスルホニルアミノ」は、基−Ｒ１ＳＯ２ＮＲａＲｂをいい、式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式からなる群より選択されるか、またはＲａおよびＲｂ基が窒素原子と一緒に結合して複素環式または置換複素環式環を形成していてもよく、Ｒ１はアルキル基である。
【０１１４】
「カルボニルアルコキシ」は、本明細書で用いる場合、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環式または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環式をいう。
【０１１５】
「ジェミナル」は、同じ原子に結合されている２つの部分間の関係をいう。例えば、原子団−ＣＨ２−ＣＨＲ１Ｒ２において、Ｒ１とＲ２はジェミナルであり、Ｒ１は、Ｒ２に対してジェミナルＲ基と称され得る。
【０１１６】
「ビシナル」は、隣接した原子に結合されている２つの部分間の関係をいう。例えば、原子団−ＣＨＲ１−ＣＨ２Ｒ２において、Ｒ１とＲ２はビシナルであり、Ｒ１は、Ｒ２に対してビシナルＲ基と称され得る。
【０１１７】
「実質的に純粋な」化合物の組成物は、該組成物に含まれる不純物が１５％以下または好ましくは１０％以下またはより好ましくは５％以下またはさらにより好ましくは３％以下および最も好ましくは１％以下であることを意味し、該不純物は、異なる立体化学的形態の化合物であり得る。例えば、実質的に純粋なＳ化合物の組成物は、該組成物に含まれるＲ型の該化合物が１５％以下または１０％以下または５％以下または３％以下または１％以下であることを意味する。
本発明の化合物
本発明による化合物は、発明の簡単な概要および添付の特許請求の範囲を含む本明細書において詳述したものである。したがって、本発明の化合物は、本明細書において詳述した任意の化合物を含む。本発明は、本明細書に記載のあらゆる化合物（例えば、ヒスタミン受容体モデュレータとして記載した化合物の任意のあらゆる立体異性体、塩および溶媒和物）の使用を含む。本発明の化合物のさらなる使用方法は、至る箇所において詳述している。
【０１１８】
本発明は、式（Ｉ）：
【０１１９】
【化５】
2014101389.tif 000026
化合物を包含し、式中：
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり；
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロであるか、またはＲ２ａとＲ２ｂが一緒になってカルボニル部分を形成しており；
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノもしくはニトロであるか、またはＲ３ａとＲ３ｂが一緒になってカルボニル部分を形成しており；
各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、独立して、ＮまたはＣＲ４であり；
ｍおよびｑは、独立して０または１であり；
Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり；
各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、またはこれが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ｅ〜ｆ）と一緒になってシクロアルキル部分を形成しており；
各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立して、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシルであるか、またはＲ１０ａとＲ１０ｂが一緒になってカルボニルを形成しており；
Ｑは、アシルアミノ、カルボニルアルコキシ、アシルオキシ、アミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシである；ただし、該化合物は、但し書き条件１および但し書き条件２による化合物以外のものとする。種々の例の一例において、該化合物は、式（Ｉ）のものであるが、化合物１ｘ〜６ｘのいずれかおよび但し書き条件２の化合物以外のものとする。種々の例の別の一例において、本発明の化合物および本明細書において詳述した化合物の使用方法は、但し書き条件１または但し書き条件２に記載のものを含む式（Ｉ）の任意の化合物またはその塩を包含する。種々の例の一例において、該化合物は式（Ｉ）のものであるが、式（Ｘ）：
【０１２０】
【化６】
2014101389.tif 000027
（式中：
Ｒ５ｃは、アルキル、置換アルキル、およびアラルキルから選択され；
Ｒ５ｂは、アルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
Ｒ５ａは、アルキルであり；
Ｒ５ｄは、アルキルである）
の化合物以外のものとする。種々の例の別の一例において、該化合物は式（Ｉ）のものであり、式（Ｘ）の化合物を含む。
【０１２１】
種々の例の別の一例において、本発明は、式（Ａ）：
【０１２２】
【化７】
2014101389.tif 000028
（式中、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０；Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂ；ならびにｍおよびｑは、式（Ｉ）において規定のとおりである）の化合物またはその塩を包含するが、該化合物は表１の化合物以外であるものとする。種々の例の別の一例において、本発明の化合物および本明細書において詳述した化合物の使用方法は、表１に列挙したものを含む式（Ａ）の任意の化合物またはその塩を包含する。種々の例の別の一例において、本発明は、式（Ａ）であるが、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の少なくとも１つはＣＨ以外であるものとする化合物を包含する。種々の例の別の一例において、本発明は、Ｘ９がＣＲ４以外である（式中、Ｒ４は、Ｈ、４−メチル−１−ピペリジニルカルボニルまたはホルミル基である）式（Ａ）の化合物を包含する。
【０１２３】
また、本発明は、式（Ｂ）：
【０１２４】
【化８】
2014101389.tif 000029
（式中、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０；Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、式（Ｉ）において規定のとおりである）の化合物またはその塩を包含するが、該化合物は、７ｘ、１０ｘ、６３ｘ、６４ｘ、６５ｘ、６６ｘ、６７ｘ、６８ｘ、６９ｘ、７０ｘ、７１ｘ、７２ｘ、７３ｘ、７４ｘ、７５ｘ、７６ｘ、７７ｘ、７８ｘ、７９ｘ、８０ｘ、８１ｘ、８２ｘ、８３ｘ、８４ｘ、８５ｘ、８６ｘ、８７ｘ、８８ｘ、８９ｘ、９０ｘ、９１ｘ、９２ｘ、９３ｘ、９４ｘ、９５ｘ、９６ｘ、９７ｘ、９８ｘ、９９ｘ、１００ｘ、１０１ｘ、１０２ｘ、１０３ｘ、１０４ｘ、１０５ｘおよび１０６ｘのいずれかの化合物以外であるものとする。種々の例の別の一例において、本発明の化合物および本明細書において詳述した化合物の使用方法は、式（Ｂ）の任意の化合物、例えば、化合物７ｘ、１０ｘ、６３ｘ、６４ｘ、６５ｘ、６６ｘ、６７ｘ、６８ｘ、６９ｘ、７０ｘ、７１ｘ、７２ｘ、７３ｘ、７４ｘ、７５ｘ、７６ｘ、７７ｘ、７８ｘ、７９ｘ、８０ｘ、８１ｘ、８２ｘ、８３ｘ、８４ｘ、８５ｘ、８６ｘ、８７ｘ、８８ｘ、８９ｘ、９０ｘ、９１ｘ、９２ｘ、９３ｘ、９４ｘ、９５ｘ、９６ｘ、９７ｘ、９８ｘ、９９ｘ、１００ｘ、１０１ｘ、１０２ｘ、１０３ｘ、１０４ｘ、１０５ｘまたは１０６ｘまたはその塩を包含する。
【０１２５】
また、本発明は、式（Ｃ）：
【０１２６】
【化９】
2014101389.tif 000030
（式中、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０；Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは式（Ｉ）において規定のとおりである）の化合物またはその塩を包含する。
【０１２７】
種々の例の一例において、該化合物は、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０のうちの１つがＮである式（Ｃ）のものである。種々の例のかかる一例において、Ｘ９はＮであり、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０はＣＨである。種々の例の一例において、該化合物は、Ｘ９がＮであり、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｒ１がアルキル（例えば、メチル）である式（Ｃ）のものである。種々の例の別の一例において、該化合物は、Ｘ９がＮであり、Ｒ１がアルキルであり、Ｑがカルボニルアルコキシ、アシルアミノまたはアミノアシルである式（Ｃ）のものである。種々の例のまた別の一例において、該化合物は、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＮであり、Ｒ１がアルキルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがＨであり、Ｑがカルボニルアルコキシ、アシルアミノまたはアミノアシルである式（Ｃ）のものである。種々の例の具体的な一例において、該化合物は、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＮであり、Ｒ１がメチルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがＨであり、Ｑがカルボニルアルコキシ、アシルアミノまたはアミノアシルである式（Ｃ）のものである。種々の例のかかる具体的な一例において、Ｑはアシルアミノ、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は置換もしくは非置換アルキルまたはシクロアルキルである）である。
【０１２８】
種々の例の一例において、該化合物は、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の各々がＣＲ４（式中、Ｒ４は、式（Ｉ）において規定のとおりである）またはその種々の例の任意の一例である式（Ｃ）のものである。種々の例のかかる一例において、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０はＣＨであり、Ｘ９はＣＲ４（式中、Ｒ４はアルキルである）である。種々の例の別の一例において、該化合物は、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＣＲ４（式中、Ｒ４はアルキルである）であり、Ｒ１がアルキルである式（Ｃ）のものである。種々の例のまた別の一例において、該化合物は、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＣＲ４（式中、Ｒ４はアルキルである）であり、Ｒ１がアルキルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがＨであり、Ｑがアシルアミノまたはカルボニルアルコキシである式（Ｃ）のものである。種々の例の具体的な一例において、該化合物は、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＣＲ４（式中、Ｒ４はメチルである）であり、Ｒ１がメチルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがＨであり、Ｑがアシルアミノまたはカルボニルアルコキシである式（Ｃ）のものである。種々の例のかかる具体的な一例において、Ｑはアシルアミノ、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は置換もしくは非置換アルキルである）である。
【０１２９】
また、本発明は、式（Ｄ）：
【０１３０】
【化１０】
2014101389.tif 000031
（式中、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０；Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、式（Ｉ）において規定のとおりである）の化合物を包含するが、該化合物は、
１ｘ、２ｘ、３ｘ、４ｘ、５ｘ、６ｘ、８ｘ、９ｘ、１１ｘ、１２ｘ、１３ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２０ｘ、２１ｘ、２２ｘ、２３ｘ、２４ｘ、２５ｘ、２６ｘ、２７ｘ、２８ｘ、２９ｘ、３０ｘ、３１ｘ、３２ｘ、３３ｘ、３４ｘ、３５ｘ、３６ｘ、３７ｘ、３８ｘ、３９ｘ、４０ｘ、４１ｘ、４２ｘ、４３ｘ、４４ｘ、４５ｘ、４６ｘ、４７ｘ、４８ｘ、４９ｘ、５０ｘ、５１ｘ、５２ｘ、５３ｘ、５４ｘ、５５ｘ、５６ｘ、５７ｘ、５８ｘ、５９ｘ、６０ｘ、６１ｘ、６２ｘ、１０７ｘ、１０８ｘ、１０９ｘおよび１１０ｘ
のいずれかの化合物またはその塩以外であるものとする。種々の例の別の一例において、本発明の化合物および本明細書において詳述した化合物の使用方法は、式（Ｄ）の任意の化合物、例えば、化合物
１ｘ、２ｘ、３ｘ、４ｘ、５ｘ、６ｘ、８ｘ、９ｘ、１１ｘ、１２ｘ、１３ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２０ｘ、２１ｘ、２２ｘ、２３ｘ、２４ｘ、２５ｘ、２６ｘ、２７ｘ、２８ｘ、２９ｘ、３０ｘ、３１ｘ、３２ｘ、３３ｘ、３４ｘ、３５ｘ、３６ｘ、３７ｘ、３８ｘ、３９ｘ、４０ｘ、４１ｘ、４２ｘ、４３ｘ、４４ｘ、４５ｘ、４６ｘ、４７ｘ、４８ｘ、４９ｘ、５０ｘ、５１ｘ、５２ｘ、５３ｘ、５４ｘ、５５ｘ、５６ｘ、５７ｘ、５８ｘ、５９ｘ、６０ｘ、６１ｘ、６２ｘ、１０７ｘ、１０８ｘ、１０９ｘまたは１１０ｘ
またはその塩を包含する。
【０１３１】
種々の例の一例において、本発明の化合物は、Ｒ１が置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換アリールであり；各Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、独立して、Ｈ、メチル、フルオロであるか、またはＲ２ａとＲ２ｂが一緒になってカルボニル部分を形成しており；各Ｒ３ａおよびＲ３ｂが独立して、Ｈまたはフルオロであり；各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシルもしくはメチルであるか、またはＲ１０ａとＲ１０ｂが一緒になってカルボニルを形成している式（Ｉ）のものである。式（Ｉ）の種々の例のこの一例を、本明細書では式「（Ｉａ）」と称する。式（Ｉ）と称される種々の例はすべて、適用可能な場合は、種々の例の個々の各例が具体的に個々に列挙されているかのように、任意の式（Ａ）〜（Ｄ）に対して等しく適用され得る。
【０１３２】
特定の一実施形態において、該化合物は、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０がＣＲ４である式（Ｉ）または（Ｉａ）のものである。別の実施形態において、該化合物は、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の少なくとも１つがＮである式（Ｉ）または（Ｉａ）のものである。種々の例の別の一例では、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の少なくとも２つがＮである式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を提供する。種々の例のさらなる一例では、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の２つがＮであり、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の２つがＣＲ４である式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を提供する。Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の１つがＮであり、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の３つがＣＲ４である式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物もまた本発明に包含される。
【０１３３】
さらに、本発明は、式（Ｅ）：
【０１３４】
【化１１】
2014101389.tif 000032
（式中：
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり；
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、これらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成しており；
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ  ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、これらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成しており；
各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、独立して、ＮまたはＣＲ４であり；
ｍおよびｑは、独立して０または１であり；
ｎは、０または１であり；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり；
各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキルであるか、または、これが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になってシクロアルキル部分を形成しており；
各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシルであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、これらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成しており；
Ｑは、非環状または環状アシルアミノ、カルボニルアルコキシ、アシルオキシ、アミノアシル、アミノカルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ラクタムまたは置換もしくは非置換シクロアルキルである；
ただし：（ｉａ）ｍ、ｎおよびｑの各々が０のとき、Ｑは、置換もしくは非置換シクロアルキルまたはラクタム部分である、および（ｉｂ）Ｑが置換もしくは非置換シクロアルキルまたはラクタム部分のとき、ｍ、ｎおよびｑは０である、（ｉｉ）ｍ、ｎおよびｑの各々が１のときのみ、Ｑが環状アシルアミノである、（ｉｉｉ）Ｑがカルボニルアルコキシのとき、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆはシクロアルキルおよび置換アルキル以外である；（ｉｖ）該化合物は表１の化合物以外である、ならびに（ｖ）該化合物は５−シクロヘキシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよび５−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン以外であるものとする）
の化合物またはその塩を包含する。種々の例の別の一例において、本発明の化合物および本明細書において詳述した化合物の使用方法は、表１に列挙したもの、５−シクロヘキシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、または５−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オンを含む式（Ｅ）の任意の化合物またはその塩を包含する。
【０１３５】
種々の例の一例において、該化合物は、Ｘ９がＮである式（Ｅ）のものであるが、該化合物は化合物１０９ｘおよび１１０ｘ以外であるものとする。種々の例の別の一例において、該化合物は、Ｘ９がＮであり、Ｒ１がイソプロピル以外の置換アルキルまたは非置換アルキルである式（Ｅ）のものである。種々の例の別の一例において、該化合物は、Ｘ９がＮであり、Ｒ１がメチルである式（Ｅ）のものである。種々の例の一例において、該化合物は、Ｘ９がＮであり、ｎが１であり、ｍとｑの少なくとも一方が１である式（Ｅ）のものである。種々の例の別の一例において、該化合物は、Ｘ９がＮであり、Ｑがアシルアミノ以外である式（Ｅ）のものである。種々の例のまた別の一例において、該化合物は、Ｘ９がＮであり、Ｑがアミノアシル、カルボニルアルコキシまたはアシルオキシである式（Ｅ）のものである。種々の例の一例において、該化合物は、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＮであり、Ｒ１がメチルである式（Ｅ）のものである。種々の例の別の一例において、該化合物は、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＮであり、Ｒ１がメチルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがＨである式（Ｅ）のものである。種々の例の別の一例において、該化合物は、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＮであり、Ｒ１がメチルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがＨであり、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがＨである（存在する場合）式（Ｅ）のものである。種々の例の別の一例において、該化合物は、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＮであり、Ｒ１がメチルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがＨであり、各ｍ、ｎおよびｑが１であり、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがＨである式（Ｅ）のものである。種々の例のまた別の一例において、該化合物は、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＮであり、Ｒ１がメチルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがＨであり、ｑが０であり、ｍとｎが１であり、各Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがＨである式（Ｅ）のものである。種々の例の特定の一例において、該化合物は、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＮであり、Ｒ１がメチルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがＨであり、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがＨであり（存在する場合）、Ｑが非環状アシルアミノ、アミノアシルまたはカルボニルアルコキシである式（Ｅ）のものである。
【０１３６】
種々の例の一例において、該化合物は、Ｘ９がＣＲ４（式中、Ｒ４はクロロである）である式（Ｅ）のものである。種々の例の別の一例において、該化合物は、Ｘ９がＣＲ４（式中、Ｒ４はクロロである）であり、ｎが１である式（Ｅ）のものである。種々の例の別の一例において、該化合物は、Ｘ９がＣＲ４（式中、Ｒ４はクロロである）であり、ｎが１であり、ｍとｑの一方が１であり、他方が０である式（Ｅ）のものである。種々の例のまた別の一例において、該化合物は、Ｘ９がＣＲ４（式中、Ｒ４はクロロである）であり、ｎが１であり、ｍとｑが０である式（Ｅ）のものである。種々の例の一例において、該化合物は、Ｘ９がＣＲ４（式中、Ｒ４はクロロである）であり、Ｒ１がアルキル（例えば、メチル）である式（Ｅ）のものである。種々の例の別の一例において、該化合物は、Ｘ９がＣＲ４（式中、Ｒ４はクロロである）であり、Ｑがアシルアミノまたはカルボニルアルコキシである）式（Ｅ）のものである。種々の例の一例において、該化合物は、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＣＲ４（式中、Ｒ４はハロである）であり、Ｒ１がメチルであり、Ｑがエトキシカルボニル以外である式（Ｅ）のものである。種々の例の別の一例において、該化合物は、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＣＲ４（式中、Ｒ４はハロである）であり、Ｒ１がメチルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがＨであり、Ｑがエトキシカルボニル以外である式（Ｅ）のものである。種々の例の別の一例において、該化合物は、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＣＲ４（式中、Ｒ４はハロである）であり、Ｒ１がメチルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがＨであり、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがＨであり（存在する場合）、Ｑがエトキシカルボニル以外である式（Ｅ）のものである。種々の例の別の一例において、該化合物は、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＣＲ４（式中、Ｒ４はハロである）であり、Ｒ１がメチルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがＨであり、ｑが０であり、ｍとｎが１であり、各Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがＨであり、Ｑがエトキシカルボニル以外である式（Ｅ）のものである。種々の例のまた別の一例において、該化合物は、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＣＲ４（式中、Ｒ４はハロである）であり、Ｒ１がメチルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがＨであり、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがＨであり（存在する場合）、Ｑが非環状アシルアミノまたはアミノアシルである式（Ｅ）のものである。種々の例の一例において、該化合物は、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＣＲ４（式中、Ｒ４はクロロである）であり、Ｒ１がアルキルである式（Ｅ）のものである。種々の例の別の一例において、該化合物は、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＣＲ４（式中、Ｒ４はクロロである）であり、Ｒ１がアルキルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがＨである式（Ｅ）のものである。種々の例の別の一例において、該化合物は、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＣＲ４（式中、Ｒ４はクロロである）であり、Ｒ１がアルキルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがＨであり、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがＨである（存在する場合）式（Ｅ）のものである。種々の例の別の一例において、該化合物は、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＣＲ４（式中、Ｒ４はクロロである）であり、Ｒ１がアルキルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがＨであり、各ｍ、ｎおよびｑが１であり、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがＨである式（Ｅ）のものである。種々の例のまた別の一例において、該化合物は、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＣＲ４（式中、Ｒ４はクロロである）であり、Ｒ１がアルキルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがＨであり、ｑが０であり、ｍとｎが１であり、各Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがＨである式（Ｅ）のものである。種々の例の特定の一例において、該化合物は、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＣＲ４（式中、Ｒ４はクロロである）であり、Ｒ１がメチルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがＨであり、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがＨであり（存在する場合）、Ｑが非環状アシルアミノ、アミノアシルまたはカルボニルアルコキシである式（Ｅ）のものである。
【０１３７】
種々の例の一例において、該化合物は、Ｘ９がＣＲ４（式中、Ｒ４がアルキルであり、各ｎ、ｍおよびｑが１である式（Ｅ）のものである。種々の例の別の一例において、該化合物は、Ｘ９がＣＲ４（式中、Ｒ４はアルキルである）であり、Ｒ１がアルキルである式（Ｅ）のものであるが、該化合物は、１３ｘ、２０ｘおよび７３ｘのいずれかの化合物以外であるものとする。種々の例の別の一例において、該化合物は、Ｘ９がＣＲ４（式中、Ｒ４はアルキルである）であり、Ｒ１がメチルであり、Ｑが−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３以外である式（Ｅ）のものである。種々の例の一例において、該化合物は、Ｘ９がＣＲ４（式中、Ｒ４がアルキルである）であり、Ｑが置換アシルアミノである式（Ｅ）のものである。種々の例の別の一例において、該化合物は、Ｘ９がＣＲ４（式中、Ｒ４はアルキルである）であり、Ｑが非環状アシルアミノであり、Ｒ１がイソプロピル以外の置換アルキルまたは非置換アルキルである式（Ｅ）のものである。種々の例のまた別の一例において、該化合物は、Ｘ９がＣＲ４（式中、Ｒ４はアルキルである）であり、Ｒ１がメチルであり、Ｑが非環状アシルアミノ、アミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシである式（Ｅ）のものである。種々の例の一例において、該化合物は、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＣＲ４（式中、Ｒ４はアルキルである）であり、Ｒ１がメチルであり、Ｑがエトキシカルボニル以外である式（Ｅ）のものである。種々の例の別の一例において、該化合物は、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＣＲ４（式中、Ｒ４はアルキルである）であり、Ｒ１がメチルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがＨであり、Ｑがエトキシカルボニル以外である式（Ｅ）のものである。種々の例の別の一例において、該化合物は、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＣＲ４（式中、Ｒ４はアルキルである）であり、Ｒ１がメチルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがＨであり、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがＨであり（存在する場合）、Ｑがエトキシカルボニル以外である式（Ｅ）のものである。種々の例の別の一例において、該化合物は、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＣＲ４（式中、Ｒ４はアルキルである）であり、Ｒ１がメチルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがＨであり、ｑが０であり、ｍとｎが１であり、各Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがＨであり、Ｑがエトキシカルボニル以外である式（Ｅ）のものである。種々の例のまた別の一例において、該化合物は、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＣＲ４（式中、Ｒ４はアルキルである）であり、Ｒ１がメチルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがＨであり、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがＨであり（存在する場合）、Ｑが非環状アシルアミノまたはアミノアシルである式（Ｅ）のものである。種々の例の特定の一例において、該化合物は、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＣＲ４（式中、Ｒ４はメチルである）であり、Ｒ１がメチルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがＨであり、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがＨであり（存在する場合）、Ｑが非環状アシルアミノまたはアミノアシルである式（Ｅ）のものである。
【０１３８】
種々の例の一例において、該化合物は、Ｒ１がイソプロピル以外の置換アルキルまたは非置換アルキルであり、Ｑが−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２以外の非環状アシルアミノである式（Ｅ）のものである。種々の例の別の一例において、該化合物は、Ｒ１がイソプロピル以外の置換アルキルまたは非置換アルキルであり、Ｑが式−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（式中、Ｒ’はＨ以外である）のアシルアミノである式（Ｅ）のものである。種々の例のまた別の一例において、該化合物は、Ｒ１がメチルであり、Ｑが式−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリールまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルである）のアシルアミノである式（Ｅ）のものである。種々の例の一例において、該化合物は、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＮまたはＣＲ４（式中、Ｒ４はクロロもしくはメチルである）であり、Ｒ１がメチルであり、Ｑが非環状アシルアミノである式（Ｅ）のものである。種々の例の別の一例において、該化合物は、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＮまたはＣＲ４（式中、Ｒ４はクロロもしくはメチルである）であり、Ｒ１がメチルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがＨであり、Ｑが非環状アシルアミノである式（Ｅ）のものである。種々の例の別の一例において、該化合物は、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＮまたはＣＲ４（式中、Ｒ４はクロロもしくはメチルである）であり、Ｒ１がメチルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがＨであり、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがＨであり（存在する場合）、Ｑが非環状アシルアミノである式（Ｅ）のものである。種々の例の特定の一例において、該化合物は、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＮまたはＣＲ４（式中、Ｒ４はクロロもしくはメチルである）であり、Ｒ１がメチルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがＨであり、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがＨであり（存在する場合）、Ｑが式−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリールまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルである）のアシルアミノである式（Ｅ）のものである。
【０１３９】
種々の例の一例において、該化合物は、Ｑがアミノアシルである式（Ｅ）のものである。種々の例の別の一例において、該化合物は、Ｑがアミノカルボニルアルコキシである式（Ｅ）のものである。種々の例の一例において、該化合物は、Ｑが式−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は非置換もしくは置換アルキル、置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリールまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルである）のアシルアミノである式（Ｅ）のものである。種々の例の別の一例において、該化合物は、Ｑが−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３以外のカルボニルアルコキシである式（Ｅ）のものである。種々の例のまた別の一例において、該化合物は、Ｑが式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’（式中、Ｒ’が非置換Ｃ３〜Ｃ８アルキル、置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリールまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルである）のカルボニルアルコキシである式（Ｅ）のものである。種々の例の一例において、該化合物は、Ｑが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ１がメチルであり、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の少なくとも１つがＣＨ以外である式（Ｅ）のものである。種々の例の別の一例において、該化合物は、Ｑが−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２であり、Ｒ１がメチルである式（Ｅ）のものである。種々の例の別の一例において、該化合物は、Ｑが−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２であり、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の少なくとも１つがＣＲ４（式中、Ｒ４はハロまたはアルキルである）式（Ｅ）のものである。種々の例の一例において、該化合物は、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＮまたはＣＲ４（式中、Ｒ４はクロロもしくはメチルである）であり、Ｒ１がメチルであり、Ｑがアミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシである式（Ｅ）のものである。種々の例の別の一例において、該化合物は、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＮまたはＣＲ４（式中、Ｒ４はクロロもしくはメチルである）であり、Ｒ１がメチルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがＨであり、Ｑがアミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシである式（Ｅ）のものである。種々の例の別の一例において、該化合物は、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＮまたはＣＲ４（式中、Ｒ４はクロロもしくはメチルである）であり、Ｒ１がメチルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがＨであり、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがＨであり（存在する場合）、Ｑがアミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシである式（Ｅ）のものである。種々の例の別の一例において、該化合物は、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＮまたはＣＲ４（式中、Ｒ４はメチルである）であり、Ｒ１がメチルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがＨであり、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがＨであり（存在する場合）、Ｑがアミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシである式（Ｅ）のものである。種々の例のまた別の一例において、該化合物は、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＮまたはＣＲ４（式中、Ｒ４はメチルである）であり、Ｒ１がメチルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがＨであり、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがＨであり（存在する場合）、Ｑが式−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’（式中、Ｒ’はＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである）のアミノアシルである式（Ｅ）のものである。種々の例の特定の一例において、該化合物は、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであり、Ｘ９がＮまたはＣＲ４（式中、Ｒ４はメチルである）であり、Ｒ１がメチルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがＨであり、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがＨであり（存在する場合）、Ｑが式−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’（式中、Ｒ’はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルコキシまたは置換アルコキシである）のものである式（Ｅ）のものである。
【０１４０】
種々の例の一例において、本発明は、式（Ｆ）：
【０１４１】
【化１２】
2014101389.tif 000033
（式中、Ｒ１、Ｘ７’  Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ４は、式（Ｅ）またはその種々の例の任意の適用可能な一例に規定のとおりであり、Ｑは、置換もしくは非置換シクロアルキルまたはラクタム部分である）の化合物またはその塩を包含するが、該化合物は、５−シクロヘキシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよび５−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オンのいずれか以外であるものとする。種々の例の別の一例において、本発明の化合物および本明細書において詳述した化合物の使用方法は、５−シクロヘキシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよび５−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オンまたはその塩を含む任意の式（Ｆ）の化合物を包含する。
【０１４２】
種々の例の一例において、該化合物は、Ｑが置換シクロアルキルまたはラクタム部分である式（Ｆ）のものである。ラクタム部分は、置換ラクタム（１ａｓｔａｍ）部分であっても非置換ラクタム部分であってもよい。ラクタムが置換されたものである場合、種々の例の一例において、置換基は、ラクタム環の窒素に結合される（例えば、Ｎ−メチルラクタム）。種々の例の別の一例において、該化合物は、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の少なくとも１つがＣＨ以外である式（Ｆ）のものである。種々の例の別の一例において、該化合物は、Ｑが、構造：
【０１４３】
【化１３】
2014101389.tif 000034
から選択される部分である式（Ｆ）のものである。
【０１４４】
他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物であり、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、一緒になって下記の構造から選択される芳香族部分を提供し、
【０１４５】
【化１４】
2014101389.tif 000035
式中、各Ｒ４は、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）について定義されている通りであり、あるいは特定の変形形態では、各Ｒ４は、独立に、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり、あるいはまたさらなる変形形態では、Ｒ４は、独立に、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ペルハロアルキルである。
【０１４６】
種々の例の別の一例において、本発明の化合物は、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０が一緒になって構造：
【０１４７】
【化１５】
2014101389.tif 000036
の芳香族部分を提供している式（Ｉ）または（Ｉａ）のものであり、式中、各Ｒ４は、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）で規定のとおりである；または種々の例の特定の一例において、式中、各Ｒ４は独立してアルキルもしくはハロである、または種々の例のなおさらに特定の一例において、式中、各Ｒ４は独立してメチルまたはクロロである。
【０１４８】
またさらなる変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物であり、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、一緒になって下記の構造から選択される芳香族部分を提供し、
【０１４９】
【化１６】
2014101389.tif 000037
式中、Ｒ４は、式（Ｉ）、または特定の変形形態において定義されている通りであり、Ｒ４は、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり、またはまたさらなる変形形態では、各Ｒ４は、独立に、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ペルハロアルキルである。
【０１５０】
種々の例のなおさらなる一例において、本発明の化合物は、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０が一緒になって構造：
【０１５１】
【化１７】
2014101389.tif 000038
の芳香族部分を提供している式（Ｉ）または（Ｉａ）のものであり、式中、Ｒ４は、式（Ｉ）において規定のとおりである、または本明細書の種々の例の任意の特定の一例において、例えば、各Ｒ４は独立してアルキルもしくはハロである、または種々の例のなおさらに特定の一例において、式中、各Ｒ４は独立してメチルもしくはクロロである。種々の例のまた別の一例において、本発明の化合物は、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０が一緒になって構造：
【０１５２】
【化１８】
2014101389.tif 000039
の芳香族部分を提供している式（Ｉ）または（Ｉａ）のものである。
【０１５３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｘ７〜Ｘ１０は、式（Ｉ）において定義されている通りであり、または本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、Ｒ１は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキルである。さらなる実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｘ７〜Ｘ１０は、式（Ｉ）において定義されている通りであり、または本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換アリールである。特定の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｘ７〜Ｘ１０は、式（Ｉ）において定義されている通りであり、または本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、Ｒ１は、メチル、エチル、シクロプロピル、プロピレート、トリフルオロメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、２−メチルブチル、プロパナール、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエタナール、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、置換フェニル、ピペリジン−４−イル、ヒドロキシシクロペンタ−３−イル、ヒドロキシシクロペンタ−２−イル、ヒドロキシシクロプロパ−２−イル、１−ヒドロキシ−１−メチルシクロプロパ−２−イルまたは１−ヒドロキシ−１，２，２−トリメチル−シクロプロパ−３−イルである。別の特定の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｘ７〜Ｘ１０は、式（Ｉ）において定義されている通りであり、または本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、Ｒ１は、メチル、エチル、シクロプロピル、プロピル、トリフルオロメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、２−メチルブチル、プロパノイル、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエタノイル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、置換フェニル、ピペリジン−４−イル、ヒドロキシシクロペンタ−３−イル、ヒドロキシシクロペンタ−２−イル、ヒドロキシシクロプロパ−２−イル、１−ヒドロキシ−１−メチルシクロプロパ−２−イルまたは１−ヒドロキシ−１，２，２−トリメチル−シクロプロパ−３−イルである。
【０１５４】
他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｘ７〜Ｘ１０およびＲ１は、式（Ｉ）において定義されている通りであり、または本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロであり、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になってカルボニル部分を形成し、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノまたはニトロである。他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｘ７〜Ｘ１０およびＲ１は、式（Ｉ）において定義されている通りであり、または本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立に、Ｈ、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロであり、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になってカルボニル部分を形成し、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立に、Ｈ、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロであり、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、一緒になってカルボニル部分を形成する。またさらなる変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｘ７〜Ｘ１０およびＲ１は、式（Ｉ）において定義されている通りであり、または本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立に、Ｈ、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロであり、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になってカルボニル部分を形成し、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立に、Ｈ、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロであり、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、一緒になってカルボニル部分を形成する。本発明はまた、式（Ｉ）による本発明の化合物を包含し、Ｘ７〜Ｘ１０およびＲ１は、式（Ｉ）において定義されている通りであり、または本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立に、Ｈ、メチル、ハロであり、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になってカルボニル部分を形成し、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立に、Ｈ、メチル、ハロであり、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、一緒になってカルボニル部分を形成する。本発明は、式（Ｉ）による本発明の化合物をさらに包含し、Ｘ７〜Ｘ１０およびＲ１は、式（Ｉ）において定義されている通りであり、または本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの各々は、Ｈである。一変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｘ７〜Ｘ１０およびＲ１は、式（Ｉ）において定義されている通りであり、または本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの少なくとも１つは、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロであり、またはジェミナルＲ２もしくはＲ３と一緒になってカルボニル部分を形成する。他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｘ７〜Ｘ１０およびＲ１は、式（Ｉ）において定義されている通りであり、または本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの少なくとも２つは、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロであり、またはジェミナルＲ２もしくはＲ３と一緒になってカルボニル部分を形成する。また他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｘ７〜Ｘ１０およびＲ１は、式（Ｉ）において定義されている通りであり、または本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの少なくとも１つは、フルオロもしくはメチルであり、またはジェミナルＲ２もしくはＲ３と一緒になってカルボニル部分を形成する。さらに他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｘ７〜Ｘ１０およびＲ１は、式（Ｉ）において定義されている通りであり、または本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂ、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、各メチルまたはフルオロであり（例えば、両方のＲ２ａおよびＲ２ｂは、メチルであり、または一方は、フルオロであり、一方は、メチルである）、あるいは一緒になってカルボニル部分を形成する。一変形形態では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になってカルボニル部分を形成する。他の変形形態では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つは、ヒドロキシルまたはアルコキシである。特定の変形形態では、各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロであり、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になってカルボニルを形成する。他の変形形態では、Ｘ１がＮであるとき、各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロであり、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になってカルボニルを形成する。
【０１５５】
本発明はまた、式（Ｉ）による化合物を包含し、Ｘ７〜Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、式（Ｉ）において定義されている通りであり、または本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立に、Ｈ、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシルであり、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になってカルボニルを形成する。また包含されるのは、式（Ｉ）による化合物であり、Ｘ７〜Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、式（Ｉ）において定義されている通りであり、または本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立に、Ｈ、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシルであり、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になってカルボニルを形成する。他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｘ７〜Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、式（Ｉ）において定義されている通りであり、または本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立に、Ｈ、ブロモ、メチル、ヒドロキシルであり、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になってカルボニルを形成する。また他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｘ７〜Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、式（Ｉ）において定義されている通りであり、または本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂの少なくとも１つは、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、ハロであり、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になってカルボニルを形成する。またさらなる変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｘ７〜Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、式（Ｉ）において定義されている通りであり、または本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂの少なくとも１つは、メチル、ブロモ、ヒドロキシルであり、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になってカルボニルを形成する。他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｘ７〜Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、式（Ｉ）において定義されている通りであり、または本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂの両方は、メチルである。他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｘ７〜Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、式（Ｉ）において定義されている通りであり、または本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になってカルボニルを形成する。他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｘ７〜Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、式（Ｉ）において定義されている通りであり、または本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、Ｒ１０ａは、Ｈであり、Ｒ１０ｂは、メチルである。他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｘ７〜Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、式（Ｉ）において定義されている通りであり、または本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、Ｒ１０ａは、Ｈであり、Ｒ１０ｂは、ブロモである。Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂを担持している式（Ｉ）の炭素が光学活性であるとき、それはＳまたはＲ配置中でもよく、実質的に純粋なＲもしくはＳ化合物またはその混合物を任意の量で含む組成物は、本発明に包含される。
【０１５６】
種々の例の特定の一例において、本発明の化合物は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｘ１、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ３ａとＲ３ｂが一緒になって構造：
【０１５７】
【化１９】
2014101389.tif 000040
（式中、上記の構造内のＲ１は、本明細書において詳述した式（Ｉ）または種々の例の任意の特定の一例で規定のとおりである）
から選択される環を形成している式（Ｉ）のものである。
【０１５８】
種々の例の別の一例において、本発明の化合物は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｘ１、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ３ａとＲ３ｂが一緒になって式：
【０１５９】
【化２０】
2014101389.tif 000041
（式中、Ｒ１は、本明細書において詳述した式（Ｉ）または種々の例の任意の一例において規定のとおりである）
の環を形成している式（Ｉ）のものである。種々の例のまた別の一例において、本発明の化合物は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｘ１、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ３ａとＲ３ｂが一緒になって式：
【０１６０】
【化２１】
2014101389.tif 000042
の環を形成しており、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０が一緒になって構造：
【０１６１】
【化２２】
2014101389.tif 000043
の芳香族部分を提供している式（Ｉ）のものであり、式中、Ｒ１は、本明細書において詳述した式（Ｉ）または種々の例の任意の一例において規定のとおりである、例えば、Ｒ１はアルキル基である、または種々の例のさらに特定の一例ではＲ１はメチルである、およびＲ４は、本明細書の式（Ｉ）または種々の例の任意の特定の一例において規定のとおりである、例えば、各Ｒ４は独立して、アルキルまたはハロである、または種々の例のまたさらに特定の一例では、各Ｒ４は独立して、メチルまたはクロロである。
【０１６２】
また、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）および（ＩＩｈ）：
【０１６３】
【化２３】
2014101389.tif 000044
【０１６４】
【化２４】
2014101389.tif 000045
の化合物も本発明に包含され、式中、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）および（ＩＩｈ）の各々において、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｆ、ｍ、ｑおよびＱは、式（Ｉ）またはその種々の例の任意の適用可能な一例で記載のとおりである。種々の例の一例において、本発明は式（ＩＩａ）の化合物に関する。種々の例の別の一例において、本発明は式（ＩＩｃ）の化合物に関する。適用可能な場合は、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）および（ＩＩｈ）の各々において、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｆ、ｍ、ｑおよびＱはまた、本明細書において詳述した任意の式またはその種々の例の任意の適用可能な一例、例えば限定されないが、式（Ａ）〜（Ｇ）で記載のものであってもよい。
【０１６５】
種々の例の一例において、該化合物は、式（ＩＩａ）のものであるが、Ｘ１がＮのとき、該化合物は、１１ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２１ｘ、２２ｘ、２３ｘ、２４ｘ、３４ｘ、３５ｘ、３６ｘ、３７ｘ、４４ｘ、６３ｘ、６４ｘ、６５ｘ、６６ｘ、６７ｘ、６９ｘ、７２ｘ、７４ｘ、７６ｘ、８６ｘおよび９１ｘのいずれかの化合物またはその塩以外であるものとする。種々の例の一例において、該化合物は、Ｘ１がＮであり、Ｒ１がメチルであり、Ｑが環状アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシである式（ＩＩａ）のものである。種々の例の別の一例において、本発明の化合物および本明細書において詳述した化合物の使用方法は、式（ＩＩａ）の任意の化合物、例えば、表１に列挙したもの（１１ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２１ｘ、２２ｘ、２３ｘ、２４ｘ、３４ｘ、３５ｘ、３６ｘ、３７ｘ、４４ｘ、６３ｘ、６４ｘ、６５ｘ、６６ｘ、６７ｘ、６９ｘ、７２ｘ、７４ｘ、７６ｘ、８６ｘまたは９１ｘなど）またはその塩を包含する。
【０１６６】
種々の例の一例において、該化合物は、式（ＩＩｃ）のものであるが、Ｘ１がＮのとき、該化合物は、１０９ｘおよび１１０ｘのいずれかの化合物またはその塩以外であるものとする。種々の例の一例において、該化合物は、Ｘ１がＮであり、Ｒ１がメチルである式（ＩＩｃ）のものである。種々の例の別の一例において、該化合物は、Ｘ１がＮであり、Ｑがカルボニルアルコキシ、アシルオキシ、アミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシである式（ＩＩｃ）のものである。種々の例のかかる一例において、該化合物は、Ｘ１がＮであり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル）であり、Ｑがカルボニルアルコキシ、アシルオキシ、アミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシである式（ＩＩｃ）のものである。種々の例の別の一例において、本発明の化合物および本明細書において詳述した化合物の使用方法は、式（ＩＩｃ）の任意の化合物、例えば、表１に列挙したもの（１０９ｘまたは１１０ｘなど）またはその塩を包含する。
【０１６７】
種々の例の一例において、該化合物は、式（ＩＩｄ）のものであるが、Ｘ１がＮのとき、該化合物は、１０７ｘおよび１０８ｘのいずれかの化合物またはその塩以外であるものとする。種々の例の別の一例において、該化合物は、Ｘ１がＮであり、Ｒ１がメチルである式（ＩＩｄ）のものである。種々の例のさらなる例において、該化合物は、Ｘ１がＮであり、Ｑがカルボニルアルコキシ、アシルオキシ、アミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシである式（ＩＩｄ）のものである。種々の例の別の一例において、本発明の化合物および本明細書において詳述した化合物の使用方法は、式（ＩＩｄ）の任意の化合物、例えば、表１に列挙したもの（１０７ｘまたは１０８ｘなど）またはその塩を包含する。
【０１６８】
さらに、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＩＩｇ）、（ＩＩＩｈ）、（ＩＩＩｉ）、（ＩＩＩｊ）、（ＩＩＩｋ）、（ＩＩＩｌ）および（ＩＩＩｍ）の化合物：
【０１６９】
【化２５】
2014101389.tif 000046
【０１７０】
【化２６】
2014101389.tif 000047
は、本発明に包含され、式中、各（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＩＩｇ）、（ＩＩＩｈ）、（ＩＩＩｉ）、（ＩＩＩｊ）、（ＩＩＩｋ）、（ＩＩＩｌ）および（ＩＩＩｍ）において、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｆ、ｍ、ｑおよびＱは、式（Ｉ）またはその種々の例の任意の適用可能な一例で記載のとおりである。適用可能な場合は、各（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＩＩｇ）、（ＩＩＩｈ）、（ＩＩＩｉ）、（ＩＩＩｊ）、（ＩＩＩｋ）、（ＩＩＩｌ）および（ＩＩＩｍ）において、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｆ、ｍ、ｑおよびＱは、本明細書において詳述した任意の式またはその種々の例の任意の適用可能な一例、例えば限定されないが、式（Ａ）〜（Ｇ）で記載のものであってもよい。
【０１７１】
種々の例の一例において、該化合物は、式（ＩＩＩａ）のものであるが、Ｘ１がＮのとき、該化合物は、
１ｘ、２ｘ、３ｘ、４ｘ、５ｘ、６ｘ、７ｘ、８ｘ、９ｘ、１０ｘ、１１ｘ、１２ｘ、１３ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２０ｘ、２１ｘ、２２ｘ、２３ｘ、２４ｘ、２６ｘ、２９ｘ、３０ｘ、３１ｘ、３２ｘ、３３ｘ、３４ｘ、３５ｘ、３６ｘ、３７ｘ、３９ｘ、４０ｘ、４１ｘ、４３ｘ、４４ｘ、４５ｘ、４６ｘ、４７ｘ、４８ｘ、５３ｘ、５４ｘ、５５ｘ、５６ｘ、５７ｘ、５８ｘ、５９ｘ、６０ｘ、６１ｘ、６２ｘ、６３ｘ、６４ｘ、６５ｘ、６６ｘ、６７ｘ、６９ｘ、７０ｘ、７２ｘ、７３ｘ、７４ｘ、７５ｘ、７６ｘ、７８ｘ、８０ｘ、８１ｘ、８２ｘ、８４ｘ、８６ｘ、８７ｘ、８８ｘ、８９ｘ、９０ｘ、９１ｘ、９２ｘ、９６ｘ、９７ｘ、９８ｘ、９９ｘ、１００ｘ、１０１ｘ、１０２ｘ、１０３ｘ、１０４ｘ、１０５ｘおよび１０６ｘ
のいずれかの化合物またはその塩以外である。種々の例の別の一例において、該化合物は、Ｘ１がＮであり、Ｒ４がＨ以外であり、Ｑが非環状または環状アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシである式（ＩＩＩａ）のものである。種々の例のかかる一例において、該化合物は、以下の構造的特徴：Ｒ４が置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル）またはハロ（例えば、クロロ）であること、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが各々Ｈであることの１つ以上を含むものである。種々の例の別の一例において、本発明の化合物および本明細書において詳述した化合物の使用方法は、表１に列挙したもの（
１ｘ、２ｘ、３ｘ、４ｘ、５ｘ、６ｘ、７ｘ、８ｘ、９ｘ、１０ｘ、１１ｘ、１２ｘ、１３ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２０ｘ、２１ｘ、２２ｘ、２３ｘ、２４ｘ、２６ｘ、２９ｘ、３０ｘ、３１ｘ、３２ｘ、３３ｘ、３４ｘ、３５ｘ、３６ｘ、３７ｘ、３９ｘ、４０ｘ、４１ｘ、４３ｘ、４４ｘ、４５ｘ、４６ｘ、４７ｘ、４８ｘ、５３ｘ、５４ｘ、５５ｘ、５６ｘ、５７ｘ、５８ｘ、５９ｘ、６０ｘ、６１ｘ、６２ｘ、６３ｘ、６４ｘ、６５ｘ、６６ｘ、６７ｘ、６９ｘ、７０ｘ、７２ｘ、７３ｘ、７４ｘ、７５ｘ、７６ｘ、７８ｘ、８０ｘ、８１ｘ、８２ｘ、８４ｘ、８６ｘ、８７ｘ、８８ｘ、８９ｘ、９０ｘ、９１ｘ、９２ｘ、９６ｘ、９７ｘ、９８ｘ、９９ｘ、１００ｘ、１０１ｘ、１０２ｘ、１０３ｘ、１０４ｘ、１０５ｘまたは１０６ｘ
など）を含む式（ＩＩＩａ）の任意の化合物またはその塩を包含する。
【０１７２】
種々の例の一例において、該化合物は、式（ＩＩＩｂ）のものであるが、Ｘ１がＮのとき、該化合物は、１１ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２１ｘ、２２ｘ、２３ｘ、２４ｘ、３４ｘ、３５ｘ、３６ｘ、３７ｘ、４４ｘ、６３ｘ、６４ｘ、６５ｘ、６６ｘ、６７ｘ、６９ｘ、７２ｘ、７４ｘ、７６ｘ、８６ｘもしくは９１ｘのいずれかの化合物またはその塩以外であるものとする。種々の例の一例において、該化合物は、Ｘ１がＮであり、Ｒ４がクロロである式（ＩＩＩｂ）のものである。種々の例の別の一例において、該化合物は、Ｘ１がＮであり、Ｒ４がクロロであり、Ｒ１がメチルである式（ＩＩＩｂ）のものである。種々の例のさらに別の一例において、該化合物は、Ｘ１がＮであり、Ｒ４がクロロであり、Ｒ１がメチルであり、ｑが０である式（ＩＩＩｂ）のものである。種々の例の別の一例において、該化合物は、Ｘ１がＮであり、Ｒ４およびＲ１が各々メチルであり、Ｑが非環状または環状アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシである式（ＩＩＩｂ）のものである。種々の例のまた別の一例において、該化合物は、Ｘ１がＮであり、Ｒ４およびＲ１が各々メチルであり、Ｑが非環状または環状アシルアミノ、アミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシである式（ＩＩＩｂ）のものである。種々の例の別の一例において、本発明の化合物および本明細書において詳述した化合物の使用方法は、表１に列挙したもの（１１ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２１ｘ、２２ｘ、２３ｘ、２４ｘ、３４ｘ、３５ｘ、３６ｘ、３７ｘ、４４ｘ、６３ｘ、６４ｘ、６５ｘ、６６ｘ、６７ｘ、６９ｘ、７２ｘ、７４ｘ、７６ｘ、８６ｘもしくは９１ｘなど）を含む式（ＩＩＩｂ）の任意の化合物またはその塩を包含する。
【０１７３】
種々の例の一例において、該化合物は、式（ＩＩＩｃ）のものであるが、Ｘ１がＮのとき、該化合物は、１１ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２１ｘ、２２ｘ、２３ｘ、２４ｘ、２８ｘ、３４ｘ、３５ｘ、３６ｘ、３７ｘ、４４ｘ、５２ｘ、６３ｘ、６４ｘ、６５ｘ、６６ｘ、６７ｘ、６９ｘ、７２ｘ、７４ｘ、７６ｘ、８６ｘもしくは９１ｘのいずれかの化合物またはその塩以外であるものとする。種々の例の別の一例において、該化合物は、Ｘ１がＮであり、Ｒ４がＨ以外であり、Ｒ１がメチルである式（ＩＩＩｃ）のものである。種々の例の別の一例において、本発明の化合物および本明細書において詳述した化合物の使用方法は、表１に列挙したもの（１１ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２１ｘ、２２ｘ、２３ｘ、２４ｘ、２８ｘ、３４ｘ、３５ｘ、３６ｘ、３７ｘ、４４ｘ、５２ｘ、６３ｘ、６４ｘ、６５ｘ、６６ｘ、６７ｘ、６９ｘ、７２ｘ、７４ｘ、７６ｘ、８６ｘもしくは９１ｘなど）を含む式（ＩＩＩｃ）の任意の化合物またはその塩を包含する。
【０１７４】
種々の例の一例において、該化合物は、式（ＩＩＩｄ）のものであるが、Ｘ１がＮのとき、該化合物は、１１ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２１ｘ、２２ｘ、２３ｘ、２４ｘ、２５ｘ、２７ｘ、３４ｘ、３５ｘ、３６ｘ、３７ｘ、３８ｘ、４２ｘ、４４ｘ、４９ｘ、５０ｘ、５１ｘ、６３ｘ、６４ｘ、６５ｘ、６６ｘ、６７ｘ、６８ｘ、６９ｘ、７１ｘ、７２ｘ、７４ｘ、７６ｘ、７７ｘ、７９ｘ、８３ｘ、８５ｘ、８６ｘ、９１ｘ、９３ｘ、９４ｘもしくは９５ｘのいずれかの化合物またはその塩以外であるものとする。種々の例の別の（ａｎｔｈｅｒ）一例において、該化合物は、Ｘ１がＮであり、Ｒ４が水素以外であり、Ｑが非環状または環状アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシである式（ＩＩＩｄ）のものである。種々の例の別の一例において、本発明の化合物および本明細書において詳述した化合物の使用方法は、表１に列挙したもの（１１ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２１ｘ、２２ｘ、２３ｘ、２４ｘ、２５ｘ、２７ｘ、３４ｘ、３５ｘ、３６ｘ、３７ｘ、３８ｘ、４２ｘ、４４ｘ、４９ｘ、５０ｘ、５１ｘ、６３ｘ、６４ｘ、６５ｘ、６６ｘ、６７ｘ、６８ｘ、６９ｘ、７１ｘ、７２ｘ、７４ｘ、７６ｘ、７７ｘ、７９ｘ、８３ｘ、８５ｘ、８６ｘ、９１ｘ、９３ｘ、９４ｘもしくは９５ｘなど）を含む式（ＩＩＩｄ）の任意の化合物またはその塩を包含する。
【０１７５】
種々の例の一例において、該化合物は、式（ＩＩＩｅ）のものであるが、Ｘ１がＮのとき、該化合物は、
１ｘ、２ｘ、３ｘ、４ｘ、５ｘ、６ｘ、７ｘ、８ｘ、９ｘ、１０ｘ、１１ｘ、１２ｘ、１３ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２０ｘ、２１ｘ、２２ｘ、２３ｘ、２４ｘ、２６ｘ、２８ｘ、２９ｘ、３０ｘ、３１ｘ、３２ｘ、３３ｘ、３４ｘ、３５ｘ、３６ｘ、３７ｘ、３９ｘ、４０ｘ、４１ｘ、４３ｘ、４４ｘ、４５ｘ、４６ｘ、４７ｘ、４８ｘ、５２ｘ、５３ｘ、５４ｘ、５５ｘ、５６ｘ、５７ｘ、５８ｘ、５９ｘ、６０ｘ、６１ｘ、６２ｘ、６３ｘ、６４ｘ、６５ｘ、６６ｘ、６７ｘ、６９ｘ、７０ｘ、７２ｘ、７３ｘ、７４ｘ、７５ｘ、７６ｘ、７８ｘ、８０ｘ、８１ｘ，８２ｘ、８４ｘ、８６ｘ、８７ｘ、８８ｘ、８９ｘ、９０ｘ、９１ｘ、９２ｘ、９６ｘ、９７ｘ、９８ｘ、９９ｘ、１００ｘ、ｌ０ｌｘ、１０２ｘ、１０３ｘ、１０４ｘ、１０５ｘおよび１０６ｘ
のいずれかの化合物またはその塩以外である。種々の例の別の一例において、該化合物は、Ｘ１がＮであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ４の少なくとも１つがクロロである式（ＩＩＩｅ）のものである。種々の例の別の一例において、該化合物は、Ｘ１がＮであり、Ｒ１がメチルであり、Ｑが環状アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシである式（ＩＩＩｅ）のものである。種々の例のまた別の一例において、該化合物は、Ｘ１がＮであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ４の少なくとも１つがメチルであり、Ｑが非環状または環状アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシである式（ＩＩＩｅ）のものである。種々の例のまた別の一例において、該化合物は、Ｘ１がＮであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ４の少なくとも１つがメチルであり、Ｑが非環状または環状アシルアミノ、アミノカルボニルアルコキシまたはアシルアミノである式（ＩＩＩｅ）のものである。種々の例の別の一例において、本発明の化合物および本明細書において詳述した化合物の使用方法は、表１に列挙したもの（
１ｘ、２ｘ、３ｘ、４ｘ、５ｘ、６ｘ、７ｘ、８ｘ、９ｘ、１０ｘ、１１ｘ、１２ｘ、１３ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２０ｘ、２１ｘ、２２ｘ、２３ｘ、２４ｘ、２６ｘ、２８ｘ、２９ｘ、３０ｘ、３１ｘ、３２ｘ、３３ｘ、３４ｘ、３５ｘ、３６ｘ、３７ｘ、３９ｘ、４０ｘ、４１ｘ、４３ｘ、４４ｘ、４５ｘ、４６ｘ、４７ｘ、４８ｘ、５２ｘ、５３ｘ、５４ｘ、５５ｘ、５６ｘ、５７ｘ、５８ｘ、５９ｘ、６０ｘ、６１ｘ、６２ｘ、６３ｘ、６４ｘ、６５ｘ、６６ｘ、６７ｘ、６９ｘ、７０ｘ、７２ｘ、７３ｘ、７４ｘ、７５ｘ、７６ｘ、７８ｘ、８０ｘ、８１ｘ、８２ｘ、８４ｘ、８６ｘ、８７ｘ、８８ｘ、８９ｘ、９０ｘ、９１ｘ、９２ｘ、９６ｘ、９７ｘ、９８ｘ、９９ｘ、１００ｘ、１０１ｘ、１０２ｘ、１０３ｘ、１０４ｘ、１０５ｘまたは１０６ｘ
など）を含む式（ＩＩＩｅ）の任意の化合物またはその塩を包含する。
【０１７６】
種々の例の一例において、該化合物は、式（ＩＩＩｆ）のものであるが、Ｘ１がＮのとき、該化合物は、１０７ｘおよび１０８ｘのいずれかの化合物またはその塩以外であるものとする。種々の例のまた別の一例において、該化合物は、Ｘ１がＮであり、Ｒ１がメチルである式（ＩＩＩｆ）のものである。種々の例のまた別の一例において、該化合物は、Ｘ１がＮであり、ｍとｑの少なくとも一方が１である式（ＩＩＩｆ）のものである。種々の例の別の一例において、本発明の化合物および本明細書において詳述した化合物の使用方法は、式（ＩＩＩｆ）の任意の化合物、例えば、表１に列挙したもの（１０７ｘまたは１０８ｘなど）またはその塩を包含する。
【０１７７】
種々の例の一例において、該化合物は、式（ＩＩＩｋ）のものであるが、Ｘ１がＮのとき、該化合物は、
１ｘ、２ｘ、３ｘ、４ｘ、５ｘ、６ｘ、７ｘ、８ｘ、９ｘ、１０ｘ、１１ｘ、１２ｘ、１３ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２０ｘ、２１ｘ、２２ｘ、２３ｘ、２４ｘ、２５ｘ、２６ｘ、２７ｘ、２９ｘ、３０ｘ、３１ｘ、３２ｘ、３３ｘ、３４ｘ、３５ｘ、３６ｘ、３７ｘ、３８ｘ、３９ｘ、４０ｘ、４１ｘ、４２ｘ、４３ｘ、４４ｘ、４５ｘ、４６ｘ、４７ｘ、４８ｘ、４９ｘ、５０ｘ、５１ｘ、５３ｘ、５４ｘ、５５ｘ、５６ｘ、５７ｘ、５８ｘ、５９ｘ、６０ｘ、６１ｘ、６２ｘ、６３ｘ、６４ｘ、６５ｘ、６６ｘ、６７ｘ、６８ｘ、６９ｘ、７０ｘ、７１ｘ、７２ｘ、７３ｘ、７４ｘ、７５ｘ、７６ｘ、７７ｘ、７８ｘ、７９ｘ、８０ｘ、８１ｘ、８２ｘ、８３ｘ、８４ｘ、８５ｘ、８６ｘ、８７ｘ、８８ｘ、８９ｘ、９０ｘ、９１ｘ、９２ｘ、９３ｘ、９４ｘ、９５ｘ、９６ｘ、９７ｘ、９８ｘ、９９ｘ、１００ｘ、１０１ｘ、１０２ｘ、１０３ｘ、１０４ｘ、１０５ｘおよび１０６ｘ
のいずれかの化合物またはその塩以外である。種々の例の別の一例において、該化合物は、Ｘ１がＮであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ４の少なくとも１つがメチルまたはクロロであり、Ｑが非環状または環状アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシである式（ＩＩＩｋ）のものである。種々の例のまた別の一例において、該化合物は、Ｘ１がＮであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ４の少なくとも１つがメチルまたはクロロであり、Ｑが非環状または環状アシルアミノ、アミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシである式（ＩＩＩｋ）のものである。種々の例の別の一例において、本発明の化合物および本明細書において詳述した化合物の使用方法は、表１に列挙したもの（
１ｘ、２ｘ、３ｘ、４ｘ、５ｘ、６ｘ、７ｘ、８ｘ、９ｘ、１０ｘ、１１ｘ、１２ｘ、１３ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２０ｘ、２１ｘ、２２ｘ、２３ｘ、２４ｘ、２５ｘ、２６ｘ、２７ｘ、２９ｘ、３０ｘ、３１ｘ、３２ｘ、３３ｘ、３４ｘ、３５ｘ、３６ｘ、３７ｘ、３８ｘ、３９ｘ、４０ｘ、４１ｘ、４２ｘ、４３ｘ、４４ｘ、４５ｘ、４６ｘ、４７ｘ、４８ｘ、４９ｘ、５０ｘ、５１ｘ、５３ｘ、５４ｘ、５５ｘ、５６ｘ、５７ｘ、５８ｘ、５９ｘ、６０ｘ、６１ｘ、６２ｘ、６３ｘ、６４ｘ、６５ｘ、６６ｘ、６７ｘ、６８ｘ、６９ｘ、７０ｘ、７１ｘ、７２ｘ、７３ｘ、７４ｘ、７５ｘ、７６ｘ、７７ｘ、７８ｘ、７９ｘ、８０ｘ、８１ｘ、８２ｘ、８３ｘ、８４ｘ、８５ｘ、８６ｘ、８７ｘ、８８ｘ、８９ｘ、９０ｘ、９１ｘ、９２ｘ、９３ｘ、９４ｘ、９５ｘ、９６ｘ、９７ｘ、９８ｘ、９９ｘ、１００ｘ、１０１ｘ、１０２ｘ、１０３ｘ、１０４ｘ、１０５ｘまたは１０６ｘ
など）を含む式（ＩＩＩｋ）の任意の化合物またはその塩を包含する。
【０１７８】
種々の例の一例において、該化合物は、式（ＩＩＩｌ）のものであるが、Ｘ１がＮのとき、該化合物は、１１ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２１ｘ、２２ｘ、２３ｘ、２４ｘ、２８ｘ、３４ｘ、３５ｘ、３６ｘ、３７ｘ、４４ｘ、５２ｘ、６３ｘ、６４ｘ、６５ｘ、６６ｘ、６７ｘ、６９ｘ、７２ｘ、７４ｘ、７６ｘ、８６ｘおよび９１ｘのいずれかの化合物またはその塩以外であるものとする。種々の例の別の一例において、該化合物は、Ｘ１がＮであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ４の少なくとも１つがＨ以外である式（ＩＩＩｌ）のものである。種々の例の別の一例において、本発明の化合物および本明細書において詳述した化合物の使用方法は、表１に列挙したもの（１１ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２１ｘ、２２ｘ、２３ｘ、２４ｘ、２８ｘ、３４ｘ、３５ｘ、３６ｘ、３７ｘ、４４ｘ、５２ｘ、６３ｘ、６４ｘ、６５ｘ、６６ｘ、６７ｘ、６９ｘ、７２ｘ、７４ｘ、７６ｘ、８６ｘもしくは９１ｘなど）を含む式（ＩＩＩｌ）の任意の化合物またはその塩を包含する。
【０１７９】
種々の例の一例において、該化合物は、式（ＩＩＩｍ）のものであるが、Ｘ１がＮのとき、該化合物は、１１ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２１ｘ、２２ｘ、２３ｘ、２４ｘ、２５ｘ、２７ｘ、３４ｘ、３５ｘ、３６ｘ、３７ｘ、３８ｘ、４２ｘ、４４ｘ、４９ｘ、５０ｘ、５１ｘ、６３ｘ、６４ｘ、６５ｘ、６６ｘ、６７ｘ、６８ｘ、６９ｘ、７１ｘ、７２ｘ、７４ｘ、７６ｘ、７７ｘ、７９ｘ、８３ｘ、８５ｘ、８６ｘ、９１ｘ、９３ｘ、９４ｘおよび９５ｘのいずれかの化合物またはその塩以外であるものとする。種々の例の別の一例において、該化合物は、Ｘ１がＮであり、各Ｒ４がＨ以外である式（ＩＩＩｍ）のものである。種々の例の別の一例において、該化合物は、Ｘ１がＮであり、Ｒ１がメチルであり、Ｑが環状アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシである式（ＩＩＩｍ）のものである。種々の例の別の一例において、本発明の化合物および本明細書において詳述した化合物の使用方法は、表１に列挙したもの（１１ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２１ｘ、２２ｘ、２３ｘ、２４ｘ、２５ｘ、２７ｘ、３４ｘ、３５ｘ、３６ｘ、３７ｘ、３８ｘ、４２ｘ、４４ｘ、４９ｘ、５０ｘ、５１ｘ、６３ｘ、６４ｘ、６５ｘ、６６ｘ、６７ｘ、６８ｘ、６９ｘ、７１ｘ、７２ｘ、７４ｘ、７６ｘ、７７ｘ、７９ｘ、８３ｘ、８５ｘ、８６ｘ、９１ｘ、９３ｘ、９４ｘもしくは９５ｘなど）を含む式（ＩＩＩｍ）の任意の化合物またはその塩を包含する。
【０１８０】
さらに、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（ＩＶｅ）、（ＩＶｆ）、（ＩＶｇ）、（ＩＶｈ）、（ＩＶｉ）、（ＩＶｊ）および（ＩＶｋ）の化合物：
【０１８１】
【化２７】
2014101389.tif 000048
【０１８２】
【化２８】
2014101389.tif 000049
が本発明に包含され、式中、各（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（ＩＶｅ）、（ＩＶｆ）、（ＩＶｇ）、（ＩＶｈ）、（ＩＶｉ）、（ＩＶｊ）および（ＩＶｋ）において、Ｒ１、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｆ、ｍ、ｑおよびＱは、式（Ｉ）またはその種々の例の任意の適用可能な一例で記載のとおりである。適用可能な場合は、各（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（ＩＶｅ）、（ＩＶｆ）、（ＩＶｇ）、（ＩＶｈ）、（ＩＶｉ）、（ＩＶｊ）および（ＩＶｋ）において、Ｒ１、Ｘ７，Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｆ、ｍ、ｑおよびＱは、本明細書において詳述した任意の式またはその種々の例の任意の適用可能な一例、例えば限定されないが、式（Ａ）〜（Ｇ）で記載のものであってもよい。
【０１８３】
種々の例の一例において、該化合物は、式（ＩＶａ）のものであるが、該化合物は、
１ｘ、２ｘ、３ｘ、４ｘ、５ｘ、６ｘ、７ｘ、８ｘ、９ｘ、１０ｘ、１１ｘ、１２ｘ、１３ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２０ｘ、２１ｘ、２２ｘ、２３ｘ、２４ｘ、２５ｘ、２６ｘ、２７ｘ、２８ｘ、２９ｘ、３０ｘ、３１ｘ、３２ｘ、３３ｘ、３４ｘ、３５ｘ、３６ｘ、３７ｘ、３８ｘ、３９ｘ、４０ｘ、４１ｘ、４２ｘ、４３ｘ、４４ｘ、４５ｘ、４６ｘ、４７ｘ、４８ｘ、４９ｘ、５０ｘ、５１ｘ、５２ｘ、５３ｘ、５４ｘ、５５ｘ、５６ｘ、５７ｘ、５８ｘ、５９ｘ、６０ｘ、６１ｘ、６２ｘ、６３ｘ、６４ｘ、６８ｘ、６９ｘ、７０ｘ、７１ｘ、７２ｘ、７３ｘ、７４ｘ、７５ｘ、７６ｘ、７７ｘ、７８ｘ、７９ｘ、８０ｘ、８１ｘ、８２ｘ、８３ｘ、８４ｘ、８５ｘ、８６ｘ、８７ｘ、８８ｘ、８９ｘ、９０ｘ、９１ｘ、９２ｘ、９３ｘ、９４ｘ、９５ｘ、９７ｘ、９８ｘ、９９ｘ、１００ｘ、１０１ｘ、１０２ｘ、１０３ｘ、１０４ｘ、１０５ｘ、１０６ｘ、１０７ｘ、１０８ｘ、１０９ｘおよび１１０ｘ
のいずれかの化合物またはその塩以外であるものとする。種々の例の一例において、該化合物は、種々の例のかかる一例において、ｍとｑの各々が１であり、Ｒ１がメチルであるｍとｑの各々が１である式（ＩＶａ）のものである。種々の例の別のかかる一例において、ｍとｑの各々が１であり、Ｒ１がメチルであり、Ｘ９がＮまたはＣＲ４（式中、Ｒ４はＣ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル）またはハロ（例えば、クロロ）である）である。種々の例の別の一例において、該化合物は、Ｒ１がメチルであり、Ｑが環状アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシである式（ＩＶａ）のものである。種々の例の別の一例において、該化合物は、Ｒ１がメチルであり、Ｘ７〜Ｘ１０の少なくとも１つがＣＲ４（式中、Ｒ４はクロロである）である式（ＩＶａ）のものである。種々の例の別の一例において、本発明の化合物および本明細書において詳述した化合物の使用方法は、表１に列挙したもの（
１ｘ、２ｘ、３ｘ、４ｘ、５ｘ、６ｘ、７ｘ、８ｘ、９ｘ、１０ｘ、１１ｘ、１２ｘ、１３ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２０ｘ、２１ｘ、２２ｘ、２３ｘ、２４ｘ、２５ｘ、２６ｘ、２７ｘ、２８ｘ、２９ｘ、３０ｘ、３１ｘ、３２ｘ、３３ｘ、３４ｘ、３５ｘ、３６ｘ、３７ｘ、３８ｘ、３９ｘ、４０ｘ、４１ｘ、４２ｘ、４３ｘ、４４ｘ、４５ｘ、４６ｘ、４７ｘ、４８ｘ、４９ｘ、５０ｘ、５１ｘ、５２ｘ、５３ｘ，５４ｘ、５５ｘ、５６ｘ、５７ｘ、５８ｘ、５９ｘ、６０ｘ、６１ｘ、６２ｘ、６３ｘ、６４ｘ、６８ｘ、６９ｘ、７０ｘ、７１ｘ、７２ｘ、７３ｘ、７４ｘ、７５ｘ、７６ｘ、７７ｘ、７８ｘ、７９ｘ、８０ｘ、８１ｘ、８２ｘ、８３ｘ、８４ｘ、８５ｘ、８６ｘ、８７ｘ、８８ｘ、８９ｘ、９０ｘ、９１ｘ、９２ｘ、９３ｘ、９４ｘ、９５ｘ、９７ｘ、９８ｘ、９９ｘ、１００ｘ、ｌ０ｌｘ、１０２ｘ、１０３ｘ、１０４ｘ、１０５ｘ、１０６ｘ、１０７ｘ、１０８ｘ、１０９ｘまたは１１０ｘ
など）を含む式（ＩＶａ）の任意の化合物またはその塩を包含する。
【０１８４】
また、本発明は、式（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）：
【０１８５】
【化２９】
2014101389.tif 000050
【０１８６】
【化３０】
2014101389.tif 000051
【０１８７】
【化３１】
2014101389.tif 000052
【０１８８】
【化３２】
2014101389.tif 000053
の化合物を包含し、式中、各（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）において、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｆ、ｍ、ｑおよびＱは、式（Ｉ）またはその種々の例の任意の適用可能な一例で記載のとおりである。種々の例の一例において、本発明は、式（Ｖｃ）または（Ｖｆ）の化合物に関する。適用可能な場合は、各（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）において、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｆ、ｍ、ｑおよびＱは、本明細書において詳述した任意の式またはその種々の例の任意の適用可能な一例、例えば限定されないが、式（Ａ）〜（Ｇ）で記載のものであってもよい。
【０１８９】
種々の例の一例において、該化合物は、式（Ｖａ）のものであるが、該化合物は、１１ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２１ｘ、２２ｘ、２３ｘ、２４ｘ、３４ｘ、３５ｘ、３６ｘ、３７ｘ、４４ｘ、６３ｘ、６４ｘ、６９ｘ、７２ｘ、７４ｘ、７６ｘ、８６ｘおよび９１ｘのいずれかの化合物またはその塩以外であるものとする。種々の例の一例において、該化合物は、（ｉ）〜（ｉｖ）：（ｉ）ｍとｑの少なくとも一方が１であり、Ｑが環状アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシである；（ｉｉ）Ｑがアミノアシルまたはアミノカルボニル（ｃａｒｖｏｎｙｌ）アルコキシである；（ｉｉｉ）Ｒ１がメチルであり、Ｑが環状アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシである；（ｉｖ）ｍとｑの両方が１であることの少なくとも１つが適用される式（Ｖａ）のものである。種々の例の一例において、（ｉ）〜（ｉｖ）の少なくとも２つが適用される。種々の例の別の一例において、本発明の化合物および本明細書において詳述した化合物の使用方法は、表１に列挙したもの（１１ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２１ｘ、２２ｘ、２３ｘ、２４ｘ、３４ｘ、３５ｘ、３６ｘ、３７ｘ、４４ｘ、６３ｘ、６４ｘ、６９ｘ、７２ｘ、７４ｘ、７６ｘ、８６ｘまたは９１ｘなど）を含む式（Ｖａ）の任意の化合物またはその塩を包含する。
【０１９０】
種々の例の一例において、該化合物は、式（Ｖｃ）のものであるが、該化合物は、１０９ｘおよび１１０ｘのいずれかの化合物またはその塩以外であるものとする。種々の例の別の一例において、該化合物は、（ｉ）〜（ｉｉｉ）：（ｉ）Ｒ１がメチルである；（ｉｉ）ｍとｑの少なくとも一方が１である；（ｉｉｉ）Ｑがカルボニルアルコキシ、アシルオキシ、アミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシであることの少なくとも１つが適用される式（Ｖｃ）のものである。種々の例のかかる一例において、（ｉ）〜（ｉｉｉ）の少なくとも２つが適用される。種々の例のまた別の一例において、該化合物は、Ｑがアミノアシルまたはカルボニルアルコキシである式（Ｖｃ）のものである。種々の例のさらに別の一例において、該化合物は、Ｑがアミノアシルまたはカルボニルアルコキシであり、Ｒ１がメチルである式（Ｖｃ）のものである。種々の例の一例において、該化合物は、Ｒ１がイソプロピル以外である式（Ｖｃ）のものである。種々の例の別の一例において、本発明の化合物および本明細書において詳述した化合物の使用方法は、表１に列挙したもの（１０９ｘもしくは１１０ｘなど）を含む式（Ｖｃ）の任意の化合物またはその塩を包含する。
【０１９１】
種々の例の一例において、該化合物は、式（Ｖｄ）のものであるが、該化合物は、１０７ｘおよび１０８ｘのいずれかの化合物またはその塩以外であるものとする。種々の例の別の一例において、該化合物は、Ｑがカルボニルアルコキシ、アシルオキシ、アミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシである式（Ｖｄ）のものである。種々の例の別の一例において、本発明の化合物および本明細書において詳述した化合物の使用方法は、表１に列挙したもの（１０７ｘもしくは１０８ｘなど）を含む式（Ｖｄ）の任意の化合物またはその塩を包含する。
【０１９２】
種々の例の一例において、該化合物は、式（Ｖｅ）のものであるが、該化合物は、１１ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２１ｘ、２２ｘ、２３ｘ、２４ｘ、３４ｘ、３５ｘ、３６ｘ、３７ｘ、４４ｘ、６３ｘ、６４ｘ、６９ｘ、７２ｘ、７４ｘ、７６ｘ、８６ｘおよび９１ｘのいずれかの化合物またはその塩以外であるものとする。種々の例の一例において、該化合物は、Ｑがアミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシである式（Ｖｅ）のものである。種々の例の別の一例において、本発明の化合物および本明細書において詳述した化合物の使用方法は、表１に列挙したもの（１１ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２１ｘ、２２ｘ、２３ｘ、２４ｘ、３４ｘ、３５ｘ、３６ｘ、３７ｘ、４４ｘ、６３ｘ、６４ｘ、６９ｘ、７２ｘ、７４ｘ、７６ｘ、８６ｘもしくは９１ｘなど）を含む式（Ｖｅ）の任意の化合物またはその塩を包含する。
【０１９３】
種々の例の一例において、該化合物は、式（Ｖｆ）のものであるが、該化合物は、
１ｘ、２ｘ、３ｘ、４ｘ、５ｘ、６ｘ、７ｘ、８ｘ、９ｘ、１０ｘ、１１ｘ、１２ｘ、１３ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２０ｘ、２１ｘ、２２ｘ、２３ｘ、２４ｘ、２６ｘ、２９ｘ、３０ｘ、３１ｘ、３２ｘ、３３ｘ、３４ｘ、３５ｘ、３６ｘ、３７ｘ、３９ｘ、４０ｘ、４１ｘ、４３ｘ、４４ｘ、４５ｘ、４６ｘ、４７ｘ、４８ｘ、５３ｘ、５４ｘ、５５ｘ、５６ｘ、５７ｘ、５８ｘ、５９ｘ、６０ｘ、６１ｘ、６２ｘ、６３ｘ、６４ｘ、６９ｘ、７０ｘ、７２ｘ、７３ｘ、７４ｘ、７５ｘ、７６ｘ、７８ｘ、８０ｘ、８１ｘ、８２ｘ、８４ｘ、８６ｘ、８７ｘ、８８ｘ、８９ｘ、９０ｘ、９１ｘ、９２ｘ、９７ｘ、９８ｘ、９９ｘ、１００ｘ、１０１ｘ、１０２ｘ、１０３ｘ、１０４ｘ、１０５ｘおよび１０６ｘ
のいずれかの化合物またはその塩以外であるものとする。種々の例の一例において、該化合物は、Ｒ１がメチルであり、Ｑが環状アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシである式（Ｖｆ）のものである。種々の例の別の一例において、該化合物は、ｍとｑの各々が１である式（Ｖｆ）のものである。種々の例の別の一例において、該化合物は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ４がクロロである式（Ｖｆ）のものである。種々の例のまた別の一例において、該化合物は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ４がメチルであり、Ｑが非環状または環状アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシである式（Ｖｆ）のものである。種々の例の別の一例において、該化合物は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ４がメチルであり、Ｑが非環状または環状アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシである式（Ｖｆ）のものである。種々の例の一例において、該化合物は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ４がＨ以外であり、Ｑが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−エチル以外である式（Ｖｆ）のものである。種々の例の別の一例において、該化合物は、Ｒ１とＲ４がメチルであり、Ｑが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−エチル以外である式（Ｖｆ）のものである。種々の例のまた別の一例において、該化合物は、Ｒ１とＲ４がメチルであり、Ｑが非環状アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシである式（Ｖｆ）のものである。種々の例の別の一例において、本発明の化合物および本明細書において詳述した化合物の使用方法は、表１に列挙したもの（
１ｘ、２ｘ、３ｘ、４ｘ、５ｘ、６ｘ、７ｘ、８ｘ、９ｘ、１０ｘ、１１ｘ、１２ｘ、１３ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２０ｘ、２１ｘ、２２ｘ、２３ｘ、２４ｘ、２６ｘ、２９ｘ、３０ｘ、３１ｘ、３２ｘ、３３ｘ、３４ｘ、３５ｘ、３６ｘ、３７ｘ、３９ｘ、４０ｘ、４１ｘ、４３ｘ、４４ｘ、４５ｘ、４６ｘ、４７ｘ、４８ｘ、５３ｘ、５４ｘ、５５ｘ、５６ｘ、５７ｘ、５８ｘ、５９ｘ、６０ｘ、６１ｘ、６２ｘ、６３ｘ、６４ｘ、６９ｘ、７０ｘ、７２ｘ、７３ｘ、７４ｘ、７５ｘ、７６ｘ、７８ｘ、８０ｘ、８１ｘ、８２ｘ、８４ｘ、８６ｘ、８７ｘ、８８ｘ、８９ｘ、９０ｘ、９１ｘ、９２ｘ、９７ｘ、９８ｘ、９９ｘ、１００ｘ、１０１ｘ、１０２ｘ、１０３ｘ、１０４ｘ、１０５ｘまたは１０６ｘ
など）を含む式（Ｖｆ）の任意の化合物またはその塩を包含する。
【０１９４】
種々の例の一例において、該化合物は、式（Ｖｇ）のものであるが、該化合物は、１１ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２１ｘ、２２ｘ、２３ｘ、２４ｘ、２８ｘ、３４ｘ、３５ｘ、３６ｘ、３７ｘ、４４ｘ、５２ｘ、６３ｘ、６４ｘ、６９ｘ、７２ｘ、７４ｘ、７６ｘ、８６ｘおよび９１ｘのいずれかの化合物またはその塩以外であるものとする。種々の例の一例において、該化合物は、（ｉ）〜（ｉｉｉ）：（１）ｍとｑの両方が１である；（２）ｍとｑの一方が１であり、他方が０のとき、Ｒ４がＨ以外である；（３）Ｑがアミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシであることの少なくとも１つが適用される式（Ｖｇ）のものである。種々の例の別の一例において、本発明の化合物および本明細書において詳述した化合物の使用方法は、表１に列挙したもの（１１ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２１ｘ、２２ｘ、２３ｘ、２４ｘ、２８ｘ、３４ｘ、３５ｘ、３６ｘ、３７ｘ、４４ｘ、５２ｘ、６３ｘ、６４ｘ、６９ｘ、７２ｘ、７４ｘ、７６ｘ、８６ｘもしくは９１ｘなど）を含む式（Ｖｇ）の任意の化合物またはその塩を包含する。
【０１９５】
種々の例の一例において、該化合物は、式（Ｖｈ）のものであるが、該化合物は、１１ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２１ｘ、２２ｘ、２３ｘ、２４ｘ、２５ｘ、２７ｘ、３４ｘ、３５ｘ、３６ｘ、３７ｘ、３８ｘ、４２ｘ、４４ｘ、４９ｘ、５０ｘ、５１ｘ、６３ｘ、６４ｘ、６８ｘ、６９ｘ、７１ｘ、７２ｘ、７４ｘ、７６ｘ、７７ｘ、７９ｘ、８３ｘ、８５ｘ、８６ｘ、９１ｘ、９３ｘ、９４ｘおよび９５ｘのいずれかの化合物またはその塩以外であるものとする。種々の例の一例において、該化合物は、（ｉ）〜（ｉｉｉ）：（１）ｍとｑの両方が１である；（２）ｍとｑの一方が１であり、他方が０のとき、Ｑが環状アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシである；（３）Ｑがアミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシであることの少なくとも１つが適用される式（Ｖｈ）のものである。種々の例の別の一例において、本発明の化合物および本明細書において詳述した化合物の使用方法は、表１に列挙したもの（１１ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２１ｘ、２２ｘ、２３ｘ、２４ｘ、２５ｘ、２７ｘ、３４ｘ、３５ｘ、３６ｘ、３７ｘ、３８ｘ、４２ｘ、４４ｘ、４９ｘ、５０ｘ、５１ｘ、６３ｘ、６４ｘ、６８ｘ、６９ｘ、７１ｘ、７２ｘ、７４ｘ、７６ｘ、７７ｘ、７９ｘ、８３ｘ、８５ｘ、８６ｘ、９１ｘ、９３ｘ、９４ｘおよび９５ｘなど）を含む式（Ｖｈ）の任意の化合物またはその塩を包含する。
【０１９６】
種々の例の一例において、該化合物は、式（Ｖｎ）のものであるが、該化合物は、
１ｘ、２ｘ、３ｘ、４ｘ、５ｘ、６ｘ、７ｘ、８ｘ、９ｘ、１０ｘ、１１ｘ、１２ｘ、１３ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２０ｘ、２１ｘ、２２ｘ、２３ｘ、２４ｘ、２６ｘ、２８ｘ、２９ｘ、３０ｘ、３１ｘ、３２ｘ、３３ｘ、３４ｘ、３５ｘ、３６ｘ、３７ｘ、３９ｘ、４０ｘ、４１ｘ、４３ｘ、４４ｘ、４５ｘ、４６ｘ、４７ｘ、４８ｘ、５２ｘ、５３ｘ、５４ｘ、５５ｘ、５６ｘ、５７ｘ、５８ｘ、５９ｘ、６０ｘ、６１ｘ、６２ｘ、６３ｘ、６４ｘ、６９ｘ、７０ｘ、７２ｘ、７３ｘ、７４ｘ、７５ｘ、７６ｘ、７８ｘ、８０ｘ、８１ｘ、８２ｘ、８４ｘ、８６ｘ、８７ｘ、８８ｘ、８９ｘ、９０ｘ、９１ｘ、９２ｘ、９７ｘ、９８ｘ、９９ｘ、１００ｘ、１０１ｘ、１０２ｘ、１０３ｘ、１０４ｘ、１０５ｘおよび１０６ｘ
のいずれかの化合物またはその塩以外であるものとする。種々の例の一例において、該化合物は、Ｒ１がメチルであり、（ｉ）〜（ｉｉｉ）：（ｉ）Ｒ４の少なくとも１つがクロロであり；（ｉｉ）ｍとｑが各々１である；および（ｉｉｉ）Ｑが環状アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシルまたはアミノカルボニルアルコキシであることの少なくとも１つが適用される式（Ｖｎ）のものである。種々の例のかかる一例において、（ｉ）〜（ｉｉｉ）の少なくとも２つが適用される。種々の例の別の一例において、本発明の化合物および本明細書において詳述した化合物の使用方法は、表１に列挙したもの（
１ｘ、２ｘ、３ｘ、４ｘ、５ｘ、６ｘ、７ｘ、８ｘ、９ｘ、１０ｘ、１１ｘ、１２ｘ、１３ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２０ｘ、２１ｘ、２２ｘ、２３ｘ、２４ｘ、２６ｘ、２８ｘ、２９ｘ、３０ｘ、３１ｘ、３２ｘ、３３ｘ、３４ｘ、３５ｘ、３６ｘ、３７ｘ，３９ｘ、４０ｘ、４１ｘ、４３ｘ、４４ｘ、４５ｘ、４６ｘ、４７ｘ、４８ｘ、５２ｘ、５３ｘ、５４ｘ、５５ｘ、５６ｘ、５７ｘ、５８ｘ、５９ｘ、６０ｘ、６１ｘ、６２ｘ、６３ｘ、６４ｘ、６９ｘ、７０ｘ、７２ｘ、７３ｘ、７４ｘ、７５ｘ、７６ｘ、７８ｘ、８０ｘ、８１ｘ、８２ｘ、８４ｘ、８６ｘ、８７ｘ、８８ｘ、８９ｘ、９０ｘ、９１ｘ、９２ｘ、９７ｘ、９８ｘ、９９ｘ、１００ｘ、ｌ０ｌｘ、１０２ｘ、１０３ｘ、１０４ｘ、１０５ｘまたは１０６ｘ
など）を含む式（Ｖｎ）の任意の化合物またはその塩を包含する。
【０１９７】
種々の例の一例において、該化合物は、式（Ｖｏ）のものであるが、該化合物は、１０７ｘおよび１０８ｘのいずれかの化合物またはその塩以外であるものとする。種々の例の一例において、該化合物は、Ｒ１がメチルである式（Ｖｏ）のものである。種々の例の別の一例において、本発明の化合物および本明細書において詳述した化合物の使用方法は、式（Ｖｏ）の任意の化合物、例えば、表１に列挙したもの（１０７ｘまたは１０８ｘなど）またはその塩を包含する。
【０１９８】
一変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物または本明細書において詳述する上記の任意の変形形態であり、あるいは式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｍ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｋ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれかの１つの化合物であり、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、またはそれが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ｅ〜ｆ）と一緒になってシクロアルキル部分を形成する。適用可能な場合、このような変形形態は、式（Ａ）〜（Ｇ）などの本明細書において詳述する任意の式に等しく適用される。他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物または本明細書において詳述する上記の任意の変形形態であり、あるいは式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｍ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｋ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれかの１つの化合物であり、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、メチルであり、またはそれが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ｅ〜ｆ）と一緒になってシクロプロピル部分を形成する。適用可能な場合、このような変形形態は、式（Ａ）〜（Ｇ）などの本明細書において詳述する任意の式に等しく適用される。また他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物または本明細書において詳述する上記の任意の変形形態であり、あるいは式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｍ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｋ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つであり、ｑは、０であり、ｍは、１である。適用可能な場合、このような変形形態は、式（Ａ）〜（Ｇ）などの本明細書において詳述する任意の式に等しく適用される。本発明はまた、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）による本発明の化合物、または本明細書において詳述する上記の任意の変形形態、または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｍ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｋ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物を包含し、ｑおよびｍは、両方とも０である。適用可能な場合、このような変形形態は、式（Ａ）〜（Ｇ）などの本明細書において詳述する任意の式に等しく適用される。本発明はさらに、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）による化合物、または本明細書において詳述する上記の任意の変形形態、または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｍ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｋ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物を包含し、ｑ、ｍ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、一緒になって−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）−からなる群から選択される部分を形成する。適用可能な場合、このような変形形態は、式（Ａ）〜（Ｇ）などの本明細書において詳述する任意の式に等しく適用される。
【０１９９】
他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物または本明細書において詳述する上記の任意の変形形態であり、あるいは式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｍ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｋ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物であり、各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換アリールである。また他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物または本明細書において詳述する上記の任意の変形形態であり、あるいは式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｍ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｋ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物であり、各Ｒ４は、独立に、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。さらに他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物または本明細書において詳述する上記の任意の変形形態であり、あるいは式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｍ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｋ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物であり、各Ｒ４は、Ｈである。本発明はまた、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、または本明細書において詳述する上記の任意の変形形態、または式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｍ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｋ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物を包含し、各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ペルハロアルキルまたは置換もしくは非置換アリールである。本発明はさらに、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、または本明細書において詳述する上記の任意の変形形態、または式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｍ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｋ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物を包含し、各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロ、メチル、ペルフルオロメチルまたはシクロプロピルである。
【０２００】
また、本発明は、本明細書において詳述した式（Ｉ）、（Ｅ）もしくは（Ｉａ）または前述のものの種々の例の任意の一例の化合物、あるいはＱがアミノアシル部分である式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｍ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｋ）または（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物を包含する。種々の例の一例において、Ｑは、ＲａとＲｂの少なくとも一方がＨであるアミノアシル基（例えば、Ｑが式−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂの場合）である。種々の例の一例において、Ｑは、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）−置換ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルカリールおよび−ＮＨＣ（Ｏ）−置換アリールからなる群より選択されるアミノアシル部分である。種々の例の別の一例において、Ｑは、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ５〜Ｃ７ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルカリールおよび−ＮＨＣ（Ｏ）−置換フェニルからなる群より選択されるアミノアシル部分である。種々の例の特定の一例において、Ｑは、式：
【０２０１】
【化３３】
2014101389.tif 000054
の部分である。
【０２０２】
種々の例の一例において、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（Ｅ）もしくは（Ｉａ）または本明細書において詳述した前述の式の種々の例の任意の一例のもの、あるいはＱがアシルオキシである式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｍ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｋ）または（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物である。
【０２０３】
種々の例の一例において、本発明の化合物は、本明細書において詳述した式（Ｉ）、（Ｅ）もしくは（Ｉａ）または前述のものの種々の例の任意の一例のもの、あるいはＱがカルボニルアルコキシ部分である式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｍ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｋ）または（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物である。種々の例の一例において、Ｑは、式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ（式中、ＲはＨ、アルキル、置換アルキルまたはアルカリールである）のカルボニルアルコキシ部分である。種々の例の一例において、Ｑは、式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルのカルボニルアルコキシ部分である。種々の例の特定の一例において、Ｑは、式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ２Ｈ５のカルボニルアルコキシ部分である。種々の例の一例において、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルカリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３置換アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−ＯＨからなる群より選択されるカルボニルアルコキシ部分である。種々の例の別の一例において、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。種々の例の特定の一例において、Ｑは、式：
【０２０４】
【化３４】
2014101389.tif 000055
の部分である。種々の例の別の特定の一例において、Ｑは、式：
【０２０５】
【化３５】
2014101389.tif 000056
の部分である。
【０２０６】
種々の例の別の一例において、本発明の化合物は、本明細書において詳述した式（Ｉ）、（Ｅ）もしくは（Ｉａ）または前述のものの種々の例の任意の一例のもの、あるいはＱがアミノカルボニルアルコキシ部分である式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｍ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｋ）または（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物である。種々の例の一例において、Ｑは、式−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂのアミノカルボニルアルコキシ部分である。種々の例の別の一例において、Ｑは、式−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ（式中、Ｒｂは置換アルキル基である）のアミノカルボニルアルコキシ部分である。種々の例の特定の一例において、Ｑは式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｃｌ）３の部分である。
【０２０７】
また、本発明は、本明細書において詳述した式（Ｉ）、（Ｅ）もしくは（Ｉａ）または前述のものの種々の例の任意の一例の化合物、あるいはＱがアシルアミノ部分である式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｍ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｋ）または（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物を包含する。種々の例の一例において、Ｑは、ＲａとＲｂの少なくとも一方がＨであるアシルアミノ基（Ｑが式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｒｂ）の場合など）である。種々の例の別の一例において、Ｑは、ＲａとＲｂの両方がアルキルであるアシルアミノ基である。種々の例の一例において、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルカリール）および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）からなる群より選択されるアシルアミノ部分である。種々の例の別の一例において、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ３アルカリール）からなる群より選択されるアシルアミノ部分である。種々の例の特定の一例において、Ｑは、式：
【０２０８】
【化３６】
2014101389.tif 000057
の部分である。
【０２０９】
種々の例のまたさらなる一例において、本発明の化合物は、Ｒ１が置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールであり；各Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、独立して、Ｈ、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、またはハロであり；各Ｒ３ａおよびＲ３ｂが独立して、Ｈまたはハロであり；各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０がＣＲ４（式中Ｒ４は、式（Ｉ）において規定のとおりであるか、または種々の例の特定の一例においてＲ４はＨ、ハロ、ピリジル、メチルもしくはトリフルオロメチルである）であり；Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがともにＨである式（Ｉ）のものである。種々の例の一例において、Ｒ１がプロピレート、メチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、２−メチルブチル、プロパナール、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエタナール、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、置換フェニル、ピペリジン−４−イル、ヒドロキシシクロペンタ−３−イル、ヒドロキシシクロペンタ−２−イル、ヒドロキシシクロプロパ−２−イル、１−ヒドロキシ−１−メチルシクロプロパ−２−イル、または１−ヒドロキシ−１，２，２−トリメチル−シクロプロパ−３−イルである本明細書において詳述した種々の例の化合物が提供される。種々の例の別の一例において、Ｒ１がプロピル、メチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、２−メチルブチル、プロパノイル、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエタノイル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、置換フェニル、ピペリジン−４−イル、ヒドロキシシクロペンタ−３−イル、ヒドロキシシクロペンタ−２−イル、ヒドロキシシクロプロパ−２−イル、１−ヒドロキシ−１−メチルシクロプロパ−２−イル、または１−ヒドロキシ−１，２，２−トリメチル−シクロプロパ−３−イルである本明細書において詳述した種々の例の化合物が提供される。
【０２１０】
またさらなる変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立に、Ｈまたはハロであり、Ｘ１は、Ｎであり、各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、Ｈである。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を包含し、Ｒ１は、メチルであり、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の少なくとも１つは、ＣＲ４であり、各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロ、メチルまたはトリフルオロメチルである。
【０２１１】
特定の変形形態では、この化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になってカルボニル部分を形成し、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、両方ともＨであり、Ｘ１は、Ｎであり、各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、Ｈであり、各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシルであり、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になってカルボニルを形成し、ただし、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂの少なくとも１つは、Ｈ以外である。この変形形態のまた別の態様では、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、ＣＲ４であり、各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロまたはメチルである。
【０２１２】
本発明による化合物の例を、表２に示す。示された化合物は、たとえ塩が示されていなくても塩として存在してもよく、当業者によってよく理解されているように、本発明は、本明細書で示されている化合物の全ての塩および溶媒和物、ならびにこの化合物の非塩および非溶媒和物形態を包含することが理解される。
【０２１３】
【表２−１】
2014101389.tif 000058
【０２１４】
【表２−２】
2014101389.tif 000059
【０２１５】
【表２−３】
2014101389.tif 000060
【０２１６】
【表２−４】
2014101389.tif 000061
【０２１７】
【表２−５】
2014101389.tif 000062
【０２１８】
【表２−６】
2014101389.tif 000063
【０２１９】
【表２−７】
2014101389.tif 000064
【０２２０】
【表２−８】
2014101389.tif 000065
【０２２１】
【表２−９】
2014101389.tif 000066
【０２２２】
【表２−１０】
2014101389.tif 000067
【０２２３】
【表２−１１】
2014101389.tif 000068
【０２２４】
【表２−１２】
2014101389.tif 000069
【０２２５】
【表２−１３】
2014101389.tif 000070
【０２２６】
【表２−１４】
2014101389.tif 000071
【０２２７】
【表２−１５】
2014101389.tif 000072
【０２２８】
【表２−１６】
2014101389.tif 000073
【０２２９】
【表２−１７】
2014101389.tif 000074
【０２３０】
【表２−１８】
2014101389.tif 000075
【０２３１】
【表２−１９】
2014101389.tif 000076
【０２３２】
【表２−２０】
2014101389.tif 000077
【０２３３】
【表２−２１】
2014101389.tif 000078
【０２３４】
【表２−２２】
2014101389.tif 000079
【０２３５】
【表２−２３】
2014101389.tif 000080
また、本発明には、式（Ｇ）：
【０２３６】
【化３７−１】
2014101389.tif 000081
（式中：
Ｒ１ａは、アルキルであり；
Ｒ４ａは、アルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
Ｒ５は、アルキルであり；
Ｒ８ｇは、アルキル、置換アルキルおよびアラルキルから選択される）
の化合物またはその塩が包含される。
【０２３７】
式（Ｇ）の種々の例の一例において、Ｒ８ｇはアルキル、例えば、メチルまたはイソプロピルである。式（Ｇ）の種々の例の別の一例において、Ｒ８ｇは、１つ以上のアルキルまたはアルコキシ基で置換された置換アルキルである。式（Ｇ）の種々の例のまた別の一例において、Ｒ８ｇは、アルコキシ基で置換された置換アルキル、例えばメトキシメチルである。種々の例のまた別の一例において、Ｒ８ｇは、アラルキルのアリール部分が、Ｒ８ｇが結合された炭素を除く少なくとも３個の炭素原子である置換アラルキル、例えば３−フェニルプロピルである。
【０２３８】
一部の実施形態において、Ｒ８ｇは、アルキル、置換アルキル、およびアルキル−フェニルから選択される。一部の実施形態において、Ｒ８ｇは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルキル−フェニルから選択される。一部の実施形態において、Ｒ８ｇは、メチル、イソプロピル、メトキシメチル、およびベンジルから選択される。
【０２３９】
一部の実施形態において、Ｒ４ａは、アルキル、フェニル、および置換フェニルから選択される。一部の実施形態において、Ｒ４ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４アルキル部分で置換されたフェニルから選択される。一部の実施形態において、Ｒ４ａは、メチル、フェニル、４−メトキシフェニル、および４−メチルフェニルから選択される。
【０２４０】
一部の実施形態において、Ｒ１ａはＣ１〜Ｃ４アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１ａはメチルである。
【０２４１】
一部の実施形態において、Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ５はエチルである。
【０２４２】
種々の例の一例において、Ｒ１ａはメチルであり、Ｒ５はエチルであり、Ｒ８ｇおよびＲ４ａは、本明細書の種々の例の任意の一例によって規定されるとおりである。
【０２４３】
一部の実施形態において、Ｒ４ａはメチルであり、Ｒ１ａはメチルであり、Ｒ５はエチルであり、Ｒ８ｇは、アルキル、置換アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アラルキル（該アラルキル基は親原子団にアルキル部分によって結合されている）から選択される。
【０２４４】
一部の実施形態において、Ｒ４ａはメチルであり、Ｒ１ａはメチルであり、Ｒ５はエチルであり、Ｒ８ｇは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルキル−フェニルから選択される。
【０２４５】
一部の実施形態において、Ｒ４ａはメチルであり、Ｒ１ａはメチルであり、Ｒ５はエチルであり、Ｒ８ｇは、メチル、イソプロピル、メトキシメチル、およびベンジルから選択される。
【０２４６】
一部の実施形態において、Ｒ８ｇはメチルであり、Ｒ１ａはメチルであり、Ｒ５はエチルであり、Ｒ４ａは、アルキル、フェニル、および置換フェニルから選択される。
【０２４７】
一部の実施形態において、Ｒ８ｇはメチルであり、Ｒ１ａはメチルであり、Ｒ５はエチルであり、Ｒ４ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４アルキル部分で置換されたフェニルから選択される。
【０２４８】
一部の実施形態において、Ｒ８ｇはメチルであり、Ｒ１ａはメチルであり、Ｒ５はエチルであり、Ｒ４ａは、メチル、フェニル、４−メトキシフェニル、および４−メチルフェニルから選択される。
【０２４９】
一部の実施形態において、該化合物は、２−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）プロパン酸エチル；２−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸エチル；２−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパン酸エチル；２−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−メトキシプロパン酸エチル；２−（２−メチル−８−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）プロパン酸エチル；２−（８−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）プロパン酸エチル；および２−（２−メチル−８−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）プロパン酸エチルから選択される。
【０２５０】
本発明による化合物の一部の特定の例を表３に示す。表示した化合物は、塩を示していなくても塩として存在させてもよく、本発明は、本明細書に示す化合物のあらゆる塩、水和物および溶媒和物、ならびに当業者には充分理解されている該化合物の非塩、非水和物、非溶媒和物形態、を包含することは理解されよう。したがって、本発明による化合物の薬学的に許容され得る塩が意図されることは理解されよう。
【０２５１】
【表３】
2014101389.tif 000082
本明細書において詳述する化合物のいずれかを含む医薬組成物は、本発明によって包含される。したがって、本発明には、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物が含まれる。本発明による医薬組成物は、経口、口腔、非経口、経鼻、局所もしくは直腸投与に適した形態、または吸入による投与に適した形態を取ってもよい。
【０２５２】
生物学的アッセイの一般的な説明
アドレナリン受容体、ドーパミン受容体、セロトニン受容体、ヒスタミン受容体およびイミダゾリン受容体を含めた一連のアミン作動性Ｇタンパク質共役受容体に対して、本明細書において開示されている化合物の結合特性を決定し得る。結合特性は、競合結合アッセイなどの当技術分野で公知の方法によって評価し得る。一変形形態では、この化合物は、本明細書において詳述する結合アッセイによって評価される。本明細書において開示されている化合物はまた、さらなる特性決定のためのセルベースアッセイまたはインビボモデルにおいて試験し得る。一態様によれば、本明細書において開示されている化合物は、本明細書において詳述する任意の式の化合物であり、下記の特徴の１つまたは複数をさらに示す。アドレナリン受容体（例えば、α１Ｄ、α２Ａおよびα２Ｂ）へのリガンドの結合の阻害、セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６および５−ＨＴ７）へのリガンドの結合の阻害、ドーパミン受容体（例えば、Ｄ２Ｌ）へのリガンドの結合の阻害、ならびにヒスタミン受容体（例えば、Ｈ１、Ｈ２およびＨ３）へのリガンドの結合の阻害、セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ６）へのアゴニスト／アンタゴニスト活性；ドーパミン受容体（例えば、Ｄ２Ｌ、Ｄ２Ｓ）へのアゴニスト／アンタゴニスト活性；ヒスタミン受容体（例えば、Ｈ１）へのアゴニスト／アンタゴニスト活性；神経突起伸長アッセイにおける活性；コリン作動性機能亢進と関連する記憶機能障害の前臨床モデルにおける効力；ならびに統合失調症の前臨床モデルにおける効力。
【０２５３】
種々の例の一例において、受容体へのリガンドの結合の阻害は、本明細書に記載のアッセイにおいて測定される。種々の例の別の一例において、リガンドの結合の阻害は、当該技術分野で知られたアッセイにおいて測定される。種々の例の一例において、受容体へのリガンドの結合は、当該技術分野で知られた適当なアッセイ（本明細書に記載のアッセイなど）において測定したとき、少なくとも、おおよそ８０％阻害される。種々の例の一例において、受容体へのリガンドの結合は、当該技術分野で知られた適当なアッセイ（本明細書に記載のアッセイなど）において測定したとき、約８０％、８５％、９０％、９５％、１００％のいずれか１つのパーセンテージより大きく、または約８５〜９５％の間または約９０〜１００％の間で阻害される。種々の例の一例において、受容体へのリガンドの結合は、当該技術分野で知られたアッセイにおいて測定したとき、少なくとも約８０％±２０％阻害される。
【０２５４】
種々の例の一例において、本発明の化合物は、本明細書において詳述したような少なくとも１種類の受容体および１１種類もの多く（例えば、ａ１Ｄ、ａ２Ａ、ａ２Ｂ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７、Ｄ２Ｌ、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）へのリガンドの結合を阻害するものである。種々の例の一例において、本発明の化合物は、本明細書において詳述した少なくとも１種類および１１種類もの多くの受容体へのリガンドの結合を阻害し、さらに、本明細書において詳述した１つ以上の受容体（例えば、セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａ、セロトニン受容体５−ＨＴ６、ドーパミン受容体Ｄ２Ｌ、およびドーパミン受容体Ｄ２Ｓ、ヒスタミン受容体Ｈ１）に対するアゴニストまたはアンタゴニスト活性（本明細書に記載のアッセイにおいて測定される）を示すものである。種々の例の一例において、セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａのアゴニスト応答は、適当なアッセイ（本明細書に記載のアッセイなど）において測定したとき、本発明の化合物によって、少なくとも、おおよそ５０％、５０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％のいずれか１つのパーセンテージ阻害される。
【０２５５】
種々の例の一例において、本発明の化合物は、上記の神経伝達物質受容体結合プロフィールを示すもの、すなわち、本明細書において詳述したような少なくとも１種類の受容体および１１種類もの多くへのリガンドの結合を阻害し、さらに、神経突起伸長（例えば、本明細書に記載のアッセイによって測定される）を刺激するものである。種々の例の一例において、本発明の化合物は、ニューロン初代培養物を用いた神経突起伸長アッセイにおいて活性を示すものである。種々の例の別の一例において、本発明の化合物は、天然に存在するプロトタイプの神経栄養性のタンパク質（脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）および神経成長因子（ＮＧＦ）など）のものと大きさが同等の活性を有するものである。注目すべきことに、神経突起伸長は、神経障害の処置に有益である新たなシナプス形成に重要な役割を果たす。種々の例の一例において、神経突起伸長は、当該技術分野で知られた適当なアッセイ（本明細書に記載のアッセイなど）において測定したとき、約１μＭの効力で観察される。種々の例の別の一例において、神経突起伸長は、約５００ｎＭの効力で観察される。種々の例のさらなる例において、神経突起伸長は、約５０ｎＭの効力で観察される。種々の例の別の一例において、神経突起伸長は、約５ｎＭの効力で観察される。
【０２５６】
種々の例の別の一例において、本発明の化合物は、本明細書において詳述したような少なくとも１種類の受容体および１１種類もの多くへのリガンドの結合を阻害し、さらに、本明細書において詳述した１つ以上の受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニスト活性を示し、さらに、神経突起伸長を刺激するものである。
【０２５７】
種々の例のさらなる例において、本発明の化合物は、本明細書において詳述したような少なくとも１種類および１１種類もの多くの受容体へのリガンドの結合を阻害する、および／または上記の神経伝達物質受容体結合プロフィールを示す、さらに、コリン作動性機能亢進と関連している記憶機能障害の前臨床モデルにおいて有効性を示す、すなわち、記憶機能障害の前臨床モデルにおいて認知促進効果を示す。種々の例の一例において、本発明の化合物は、コリン作動性機能低下と関連している記憶機能障害の前臨床モデルにおいて有効である。Ｈ１拮抗作用は、鎮静、体重増加および認知低下に寄与することがあり得るため、この受容体に対する低い親和性（本明細書に記載のアッセイにおいて、１μＭにおけるピリラミンの結合の阻害が約８０％未満）は、認知促進効果およびより望ましい副作用プロフィールと関連したものであり得る。さらに、この受容体を介して作用するセロトニンによって記憶が障害され得るため、５−ＨＴ６アンタゴニストとしての効力が増大した本発明の化合物は認知向上効果を有し得る。
【０２５８】
種々の例の別の一例において、本発明の化合物は、本明細書において詳述したような少なくとも１種類および１１種類もの多くの受容体を阻害し、さらに、コリン作動性機能亢進と関連している記憶機能障害の前臨床モデルにおいて有効性を示す、すなわち、記憶機能障害の前臨床モデルにおいて認知促進効果を示し、さらに、本明細書において詳述した１つ以上の受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニスト活性を示すものである。
【０２５９】
種々の例のさらなる例において、本発明の化合物は、本明細書において詳述したような少なくとも１種類および１１種類もの多くの受容体へのリガンドの結合を阻害し、さらに、コリン作動性機能亢進と関連している記憶機能障害の前臨床モデルにおいて有効性を示す、すなわち、記憶機能障害の前臨床モデルにおいて認知促進効果を示し、さらに、神経突起伸長を刺激するものである。
【０２６０】
種々の例の別の一例において、本発明の化合物は、本明細書において詳述したような少なくとも１種類および１１種類もの多くの受容体を阻害し、さらに、コリン作動性機能亢進と関連している記憶機能障害の前臨床モデルにおいて有効性を示す、すなわち、記憶機能障害の前臨床モデルにおいて認知促進効果を示す、さらに、本明細書において詳述した１つ以上の受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニスト活性を示し、さらに、神経突起伸長を刺激するものである。
【０２６１】
種々の例のさらなる例において、本発明の化合物は、少なくとも１種類および１１種類もの多くの受容体に対するリガンドの結合を阻害し、さらに、統合失調症の前臨床モデルにおいて測定したとき抗精神病効果を有する、すなわち、統合失調症の前臨床モデルにおいて有効性を示すものである。
【０２６２】
種々の例の別の一例において、本発明の化合物は、少なくとも１種類および１１種類もの多くの受容体に対するリガンドの結合を阻害し、さらに、統合失調症の前臨床モデルにおいて有効性を示し、さらに、本明細書において詳述した１つ以上の受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニスト活性を示すものである。
【０２６３】
種々の例のさらなる例において、本発明の化合物は、少なくとも１種類および１１種類もの多くの受容体に対するリガンドの結合を阻害し、さらに、統合失調症の前臨床モデルにおいて有効性を示し、さらに、神経突起伸長を刺激するものである。
【０２６４】
種々の例のさらなる例において、本発明の化合物は、少なくとも１種類および１１種類もの多くの受容体に対するリガンドの結合を阻害し、さらに、コリン作動性機能亢進と関連している記憶機能障害の前臨床モデルにおいて有効性を示し、さらに、統合失調症の前臨床モデルにおいて有効性を示すものである。
【０２６５】
種々の例の別の一例において、本発明の化合物は、少なくとも１種類および１１種類もの多くの受容体に対するリガンドの結合を阻害し、さらに、統合失調症の前臨床モデルにおいて有効性を示す、さらに、本明細書において詳述した１つ以上の受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニスト活性を示し、さらに、コリン作動性機能亢進と関連している記憶機能障害の前臨床モデルにおいて有効性を示すものである。
【０２６６】
種々の例の別の一例において、本発明の化合物は、少なくとも１種類および１１種類もの多くの受容体に対するリガンドの結合を阻害し、さらに、統合失調症の前臨床モデルにおいて有効性を示し、さらに、神経突起伸長を刺激し、さらに、コリン作動性機能亢進と関連している記憶機能障害の前臨床モデルにおいて有効性を示すものである。
【０２６７】
種々の例のさらなる例において、本発明の化合物は、本明細書において詳述した少なくとも１種類および１１種類もの多くの受容体に対する結合を阻害し、さらに、本明細書において詳述した１種類以上の受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニスト活性を示し、さらに、神経突起伸長を刺激し、さらに、統合失調症の前臨床モデルにおいて有効性を示すものである。
【０２６８】
種々の例の別の一例において、本発明の化合物は、少なくとも１種類および１１種類もの多くの受容体に対するリガンドの結合を阻害し、さらに、統合失調症の前臨床モデルにおいて有効性を示す、さらに、本明細書において詳述した１つ以上の受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニスト活性を示し、さらに、神経突起伸長を刺激し、さらに、コリン作動性機能亢進と関連している記憶機能障害の前臨床モデルにおいて有効性を示すものである。
【０２６９】
種々の例の別の一例において、本発明の化合物は神経突起伸長を刺激するものである。種々の例の別の一例において、本発明の化合物は、統合失調症の前臨床モデルにおいて有効性を示し、さらに、神経突起伸長を刺激するものである。種々の例の別の一例において、本発明の化合物は、神経突起伸長を刺激し、さらに、コリン作動性機能亢進と関連している記憶機能障害の前臨床モデルにおいて有効性を示すものである。種々の例の別の一例において、本発明の化合物は、統合失調症の前臨床モデルにおいて有効性を示し、さらに、神経突起伸長を刺激し、さらに、コリン作動性機能亢進と関連している記憶機能障害の前臨床モデルにおいて有効性を示すものである。
【０２７０】
一態様において、本発明の化合物は、アドレナリン作動性受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂに対するリガンドの結合を阻害し、セロトニン受容体５−ＨＴ６に対するリガンドの結合を阻害するものである。種々の例の別の一例において、本発明の化合物は、アドレナリン作動性受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、セロトニン受容体５−ＨＴ６、ならびに以下の受容体：セロトニン受容体５−ＨＴ７、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃの任意の１つ以上に対するリガンドの結合を阻害するものである。種々の例の別の一例において、本発明の化合物は、アドレナリン作動性受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、セロトニン受容体５−ＨＴ６、ならびに以下の受容体：セロトニン受容体５−ＨＴ７、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃの任意の１つ以上に対するリガンドの結合を阻害し、さらに、ヒスタミン受容体Ｈ１および／またはＨ２に対するリガンドの結合の弱い阻害を示すものである。種々の例の一例において、セロトニン受容体５−ＨＴ７に対するリガンドの結合の強い阻害も示す本発明の化合物は、特に望ましい。種々の例の別の一例において、本発明の化合物は、アドレナリン作動性受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、セロトニン受容体５−ＨＴ６に対するリガンドの結合を阻害し、さらに、ヒスタミン受容体Ｈ１および／またはＨ２に対するリガンドの結合の弱い阻害を示すものである。ヒスタミンＨ１受容体に対するリガンドの結合の弱い阻害は、この受容体のアゴニストが記憶の刺激ならびに体重増加に関与しているため許容される。種々の例の一例において、ヒスタミン受容体Ｈ１に対する結合の阻害は約８０％未満である。種々の例の別の一例において、ヒスタミン受容体Ｈ１に対するリガンドの結合の阻害は、当該技術分野で知られた適当なアッセイ（本明細書に記載のアッセイなど）によって測定したとき、約７５％、７０％、６５％、６０％、５５％または５０％のいずれか１つのパーセンテージ未満である。
【０２７１】
種々の例の別の一例において、本発明の化合物は、ドーパミン受容体Ｄ２Ｌに対するリガンドの結合を阻害するものである。種々の例の別の一例において、本発明の化合物は、ドーパミン受容体Ｄ２Ｌおよびセロトニン受容体５−ＨＴ２Ａに対するリガンドの結合を阻害するものである。種々の例の別の一例において、本発明の化合物は、ヒスタミン受容体Ｈ１に対するリガンドの結合を阻害するものである。一部の特定の態様において、本発明の化合物さらに、以下の特性：セロトニン５−ＨＴ７受容体に対するリガンドの結合の強い阻害、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体に対するリガンドの結合の強い阻害、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体に対するリガンドの結合の強い阻害、ヒスタミンＨ１受容体に対するリガンドの結合の弱い阻害、ヒスタミンＨ２受容体に対するリガンドの結合の弱い阻害、およびセロトニン受容体５−ＨＴ２Ａに対するアンタゴニスト活性の１つ以上を示すものである。
【０２７２】
一変形形態では、本発明の化合物は、本明細書において詳述する受容体結合の態様のいずれかを示し、下記の受容体（セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａ、セロトニン受容体５−ＨＴ６、ドーパミン受容体Ｄ２Ｌ、ドーパミン受容体Ｄ２Ｓおよびヒスタミン受容体Ｈ１）の１種または複数へのアゴニスト／アンタゴニスト活性をさらに示す。一変形形態では、本発明の化合物は、本明細書において詳述する受容体結合の態様のいずれかを示し、神経突起伸長をさらに刺激する。一変形形態では、本発明の化合物は、本明細書において詳述する受容体結合の態様のいずれかを示し、コリン作動性機能亢進と関連する記憶機能障害の前臨床モデルにおいて効力をさらに示す。一変形形態では、本発明の化合物は、本明細書において詳述する受容体結合の態様のいずれかを示し、統合失調症の前臨床モデルにおいて効力をさらに示す。一変形形態では、本発明の化合物は、本明細書において詳述する受容体結合の態様のいずれかを示し、アゴニスト／アンタゴニストアッセイ（例えば、セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ６、ドーパミン受容体Ｄ２Ｌ、ドーパミン受容体Ｄ２Ｓおよびヒスタミン受容体Ｈ１に対する）、神経突起伸長、コリン作動性機能亢進と関連する記憶機能障害の前臨床モデル、ならびに統合失調症の前臨床モデルの任意の１つまたは複数において効力をさらに示す。
【０２７３】
一部の態様において、本発明の化合物は、アドレナリン作動性受容体ａ１Ｄ、ａ２Ａ、ａ２Ｂ、セロトニン受容体５−ＨＴ６およびドーパミン受容体Ｄ２Ｌに対するリガンドの結合を、当該技術分野で知られた適当なアッセイ（本明細書に記載のアッセイなど）において測定したとき、少なくとも約８０％阻害するものである。種々の例の一例において、結合は、適当なアッセイ（本明細書に記載のアッセイなど）において測定したとき、少なくとも約８０％阻害される。種々の例の一例において、受容体へのリガンドの結合は、当該技術分野で知られた適当なアッセイ（本明細書に記載のアッセイなど）において測定したとき、約８０％、８５％、９０％、９５％、１００％のいずれか１つのパーセンテージより大きく、または約８５〜９５％の間または約９０〜１００％の間で阻害される。
【０２７４】
一部の態様において、本発明の化合物は、上記の神経伝達物質受容体結合プロフィールを示し、さらに、抗精神病効果を示す。種々の例の一例において、本発明の化合物は、抗精神病活性を有する化合物と同様の結合プロフィールを有する。種々の例の別の一例において、本発明の化合物は、統合失調症の前臨床モデルにおいて有効である。また、本発明の化合物は、ディメボンの認知向上特性を有し、したがって、このような抗精神病性分子の有益な薬理学的プロフィールを増大させる。種々の例の一例において、本発明の化合物は、上記の神経伝達物質受容体結合プロフィールを示し、さらに、記憶機能障害の前臨床モデルにおいて認知促進効果を示すものである。種々の例の別の一例において、本発明の化合物は、上記の神経伝達物質受容体結合プロフィールを示し、記憶機能障害の前臨床モデルにおいて認知促進効果を示さないものである。
【０２７５】
種々の例の一例において、本発明の化合物は、記憶機能障害の前臨床モデルにおいて認知促進効果を示すものである。種々の例のさらなる例において、本発明の化合物は、統合失調症の前臨床モデルにおいて抗精神病効果を有するものである。種々の例のさらなる例において、本発明の化合物は、記憶機能障害の前臨床モデルにおいて認知促進効果を示し、さらに、統合失調症の前臨床モデルにおいて抗精神病効果を有するものである。
【０２７６】
方法の概要
本明細書に記載されている化合物を使用して、ヒトなどの個体において認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害および／もしくは神経障害を処置し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させ得る。一態様によれば、本明細書に記載されている化合物を使用して、認知障害を処置し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させ得る。別の態様では、本明細書に記載されている化合物を使用して、精神病性障害を処置し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させ得る。さらに別の態様では、本明細書に記載されている化合物を使用して、神経伝達物質媒介性障害を処置し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させ得る。一実施形態では、神経伝達物質媒介性障害には、脊髄損傷、糖尿病性ニューロパシー、アレルギー性疾患（食物アレルギーを含めた）、ならびに老化保護活性が関与する疾患（加齢に伴う脱毛（脱毛症）、加齢に伴う体重減少および加齢に伴う視覚異常（白内障）など）が含まれる。他の変形形態では、神経伝達物質媒介性障害には、脊髄損傷、糖尿病性ニューロパシー、線維筋痛症およびアレルギー性疾患（食物アレルギーを含めた）が含まれる。さらに別の実施形態では、神経伝達物質媒介性障害には、アルツハイマー病、パーキンソン病、自閉症、ギランバレー症候群、軽度認知機能障害、多発性硬化症、脳卒中および外傷性脳損傷が含まれる。さらに別の実施形態では、神経伝達物質媒介性障害には、統合失調症、不安、双極性障害、精神病およびうつが含まれる。別の態様では、本明細書に記載されている化合物を使用して、神経障害を処置し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させ得る。一態様によれば、本明細書に記載されている化合物はまた、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体の調節が有益であると考えられるもしくは有益である、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害および／または神経障害を処置し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させるために使用し得る。
【０２７７】
本発明はまた、それを必要としている個体に、認知機能を改善し、かつ／または精神病性効果を減少させるのに有効な量の本発明の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、認知機能を改善し、かつ／または精神病性効果を減少させる方法を提供する。
【０２７８】
本発明はまた、それを必要としている個体に、神経突起伸長を刺激し、かつ／または神経発生を促進し、かつ／または神経栄養効果を増強するのに有効な量の本発明の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、個体において神経突起伸長を刺激し、かつ／または神経発生を促進し、かつ／または神経栄養効果を増強する方法を提供する。
【０２７９】
本発明はさらに、それを必要としている個体に、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体を調節するのに有効な量の本発明の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体を調節する方法を包含する。
【０２８０】
本明細書に記載されている方法はまた、本発明の化合物を含む組成物を投与する方法を包含することを理解すべきである。
【０２８１】
認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害および／または神経障害を処置、予防、発症を遅延、および／または進行を遅延させる方法
一態様によれば、本発明は、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体の調節が有益であると考えられるもしくは有益である、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害および／または神経障害を処置、予防、発症を遅延、および／または進行を遅延させる方法を提供し、この方法は、それを必要としている個体に本発明の化合物を投与することを含む。いくつかの変形形態では、アドレナリン受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ６、５ＨＴ７、ヒスタミン受容体Ｈ１および／またはＨ２の調節は、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害および／または神経障害のために有益であると期待され、または有益である。いくつかの変形形態では、アドレナリン受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂおよびセロトニン受容体５−ＨＴ６受容体の調節は、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害および／または神経障害のために有益であると期待され、または有益である。いくつかの変形形態では、アドレナリン受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、およびセロトニン受容体５−ＨＴ６受容体の調節、ならびに下記の受容体（セロトニン５−ＨＴ７、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２ＣおよびヒスタミンＨ１およびＨ２）の１種または複数の調節は、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害および／または神経障害のために有益であると期待され、または有益である。いくつかの変形形態では、ドーパミン受容体Ｄ２Ｌの調節は、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害および／または神経障害のために有益であると期待され、または有益である。特定の変形形態では、ドーパミンＤ２Ｌ受容体およびセロトニン受容体５−ＨＴ２Ａの調節は、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害および／または神経障害のために有益であると期待され、または有益である。いくつかの変形形態では、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害および／または神経障害は、本発明の化合物を投与することによって処置、予防され、かつ／またはそれらの発症もしくは進行が遅延する。
【０２８２】
認知機能を改善し、かつ／または精神病性効果を減少させる方法
本発明は、本発明の化合物を、それを必要としている個体に投与することによって、認知機能を改善するための方法を提供する。いくつかの変形形態では、アドレナリン受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ６、５ＨＴ７、ヒスタミン受容体Ｈ１および／またはＨ２の１種または複数の調節は、認知機能を改善するために望ましく、または望ましいことが期待されている。いくつかの変形形態では、α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂアドレナリン受容体およびセロトニン５−ＨＴ６受容体の調節は、認知機能を改善するために望ましく、または望ましいことが期待されている。いくつかの変形形態では、α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂアドレナリン受容体およびセロトニン受容体５−ＨＴ６の調節、ならびに下記の受容体（セロトニン受容体５−ＨＴ７、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、ならびにヒスタミン受容体Ｈ１およびＨ２）の１種または複数の調節は、認知機能を改善するために望ましく、または望ましいことが期待されている。別の態様では、本発明は、本発明の化合物をそれを必要としている個体に投与することによって、精神病性効果を減少させる方法を包含する。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２Ｌ受容体の調節は、精神病性効果を減少させるために望ましいことが期待されており、または望ましい。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２Ｌ受容体およびセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体の調節は、精神病性効果を減少させるために望ましいことが期待されており、または望ましい。いくつかの変形形態では、本発明の化合物は、それを必要としている個体に投与される。
【０２８３】
神経突起伸長を刺激し、神経発生を促進し、かつ／または神経栄養効果を増強する方法
さらなる態様において、本発明は、神経突起伸長を刺激し、かつ／または神経発生を増強し、かつ／または神経栄養効果を増強するのに十分な条件下で、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を、それを必要としている個体に投与することを含む、神経突起伸長を刺激し、かつ／または神経発生を増強し、かつ／または神経栄養効果を増強する方法を提供する。いくつかの変形形態では、本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて測定すると、本発明の化合物は、約１μＭの効力で神経突起伸長を刺激する。いくつかの変形形態では、本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて測定すると、本発明の化合物は、約５００ｎＭの効力で神経突起伸長を刺激する。いくつかの変形形態では、本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて測定すると、本発明の化合物は、約５０ｎＭの効力で神経突起伸長を刺激する。いくつかの変形形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて測定すると、約５ｎＭの効力で神経突起伸長を刺激する。
【０２８４】
アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体を調節する方法
本発明はさらに、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体の活性を調節するのに十分な条件下で、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体の活性を調節する方法を意図する。いくつかの変形形態では、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体は、α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂアドレナリン受容体およびセロトニン５−ＨＴ６受容体である。いくつかの変形形態では、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体は、α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂアドレナリン受容体およびセロトニン５−ＨＴ６および５−ＨＴ７受容体である。いくつかの変形形態では、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体は、α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂアドレナリン受容体、セロトニン５−ＨＴ６および下記の受容体（セロトニン５−ＨＴ−７、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２ＣおよびヒスタミンＨ１およびＨ２受容体）の１種または複数である。いくつかの変形形態では、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体は、ドーパミンＤ２Ｌ受容体である。いくつかの変形形態では、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体は、ドーパミンＤ２Ｌ受容体およびセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体である。いくつかの変形形態では、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体は、ヒスタミンＨ１受容体である。
【０２８５】
一般合成法
本発明の化合物は、下記、さらに具体的には以下の実施例において一般に記載されているように、いくつかの方法によって調製し得る。下記の方法の記載において、示された式で使用されるとき、記号は、他に明記しない限り式（Ｉ）またはその変形形態に関して上記に記載したそれらの基を表すと理解される。
【０２８６】
化合物の特定のエナンチオマーを得ることが望ましい場合、エナンチオマーを分離または分割するための任意の適切な従来の手順を使用して、エナンチオマーの相当する混合物からこれを達成し得る。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体は、エナンチオマーの混合物、例えばラセミ体と、適当なキラル化合物との反応によって生成し得る。次いで、ジアステレオマーは、任意の便利な手段、例えば結晶化によって分離することができ、所望のエナンチオマーが回収される。別の分割方法では、ラセミ体は、キラル高速液体クロマトグラフィーを使用して分離し得る。代わりに必要に応じて、特定のエナンチオマーは、記載した方法の１つにおいて適当なキラル中間体を使用することによって得てもよい。
【０２８７】
クロマトグラフィー、再結晶および他の従来の分離手順はまた、中間体または最終生成物でも使用してもよく、化合物の特定の異性体を得ること、または反応生成物を別の方法で精製することが望ましい。
【０２８８】
下記の略語を本明細書において使用する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）；時間（ｈ）；エタノール（ＥｔＯＨ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；ノルマル（Ｎ）；水性（ａｑ．）；メタノール（ＭｅＯＨ）；ジクロロメタン（ＤＣＭ）；保持係数（Ｒｆ）。
【０２８９】
一般法１および８によって作製される化合物は、本発明の他の化合物の合成の中間体としても使用され得る。
【０２９０】
一般法１
スキーム１−Ａ
【０２９１】
【化３７−２】
2014101389.tif 000083
スキーム１−Ｂ
【０２９２】
【化３８】
2014101389.tif 000084
化合物Ａ（１当量）、トリエチルアミン（３当量）および化合物Ｂ（１当量）をＥｔＯＨに溶解させ、２５℃で１時間、次いで９０℃で３時間攪拌した後、内容物を２５℃まで冷却し、蒸発乾固させ、粗製Ｃを得る。この残渣をエタノール性ＨＣｌで酸性化し、揮発性物質を減圧除去する。エタノールを添加した後、化合物Ｄ（１〜１．５当量）を添加し、内容物を９０℃でさらに１６時間加熱する。溶媒を真空除去する。残っている残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮する。得られた粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュまたは２３０〜４００メッシュ）（メタノール−ジクロロメタン勾配を使用）、中性アルミナ（酢酸エチル−ヘキサン勾配を使用）、および／または逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８，５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝０．０５％のＴＦＡを含む水、Ｂ＝０．０５％のＴＦＡを含むアセトニトリル、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入容量５ｍＬ）によって精製する。同様の合成詳細事項が、スキーム１−Ｂに従って作製される化合物に対して使用され得る。この手順を、化合物ＣＤ１１、ＣＤ１７、ＣＤ１９、ＣＤ２７およびＣＤ２９の合成によって例示する。
【０２９３】
一般法２
スキーム２−Ａ
【０２９４】
【化３９】
2014101389.tif 000085
スキーム２−Ｂ
【０２９５】
【化４０】
2014101389.tif 000086
化合物Ｅ（１当量）とＦ（そのまままたは水性、１０〜２５倍ｗ／ｖ）の混合物を１００〜１２０℃で３〜４時間加熱した後、反応混合物を蒸発乾固させる。得られた粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュまたは２３０〜４００メッシュ）（メタノール−ジクロロメタン勾配を使用）、中性アルミナ（酢酸エチル−ヘキサン勾配を使用）、および／または逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８，５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝０．０５％のＴＦＡを含む水、Ｂ＝０．０５％のＴＦＡを含むアセトニトリル、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入容量５ｍＬ）によって精製する。同様の合成詳細事項が、スキーム２−Ｂに従って作製される化合物に対して使用され得る。
【０２９６】
一般法３
スキーム３−Ａおよび３−Ｂによる一般法を、以下にＣＤ６３の合成により例示する。
【０２９７】
スキーム３−Ａ
【０２９８】
【化４１】
2014101389.tif 000087
スキーム３−Ｂ
【０２９９】
【化４２】
2014101389.tif 000088
スキーム３−Ｃ−ＣＤ６３の合成
【０３００】
【化４３】
2014101389.tif 000089
４−クロロフェニルヒドラジン（これは、任意の適切に置換されたフェニルヒドラジン（ＨまたはＨ−１など）に拡張され得る）に対する上記の反応では、ブロモ（またはクロロ）酢酸エチルを用いて適切なアルキル化条件下で反応させると、内部置換ヒドラジン（Ｉ３８）の形成がもたらされる。（Ｉ３８）をＮ−メチル−４−ピペリドンと反応させるとカルボリン（ＩＩ３８）の形成がもたらされる。（ＩＩ３８）の加水分解により酸３８が得られる。同様の合成詳細事項が、スキーム３−Ａまたは３−Ｂによる反応において使用され得る。
【０３０１】
一般法４
スキーム４−Ａおよび４−Ｂによる一般法を以下に、ＣＤ５５の合成により例示する。
スキーム４−Ａ
【０３０２】
【化４４】
2014101389.tif 000090
スキーム４−Ｂ−ＣＤ５５の合成
【０３０３】
【化４５】
2014101389.tif 000091
４−クロロフェニルヒドラジン（これは、任意の適切に置換されたフェニルヒドラジン（Ｈ−２など）に拡張され得る）を、３−ブロモ（またはクロロ）プロピオン酸エチルと適切なアルキル化条件下で反応させると、内部置換ヒドラジン（ＩＩＩ３９）の形成がもたらされる。（ＩＩＩ３９）をＮ−メチル−４−ピペリドンと反応させるとカルボリン（ＩＶ３９）の形成がもたらされる。（ＩＶ３９）の加水分解により酸（３９）が得られる。同様の合成詳細事項が、スキーム４−Ａによる反応において使用され得る。
【０３０４】
一般法５
本発明の一部の特定の化合物は、スキーム５−Ａおよび５−Ｂに従い、スキーム５−Ｃおよび５−Ｄによる方法で例示したようにして合成される。スキーム５−Ａ〜５−Ｄに示したＤＭＦに代わり、または加えてジクロロメタンが溶媒として使用され得る。例えば、ジクロロメタンは、化合物ＣＤ１３およびＣＤ１５の合成に溶媒として使用される。
【０３０５】
スキーム５−Ａ
【０３０６】
【化４６】
2014101389.tif 000092
スキーム５−Ｂ
【０３０７】
【化４７】
2014101389.tif 000093
スキーム５−Ｃ
【０３０８】
【化４８】
2014101389.tif 000094
スキーム５−Ｄ
【０３０９】
【化４９】
2014101389.tif 000095
上記の一般構造のカルボン酸（３−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン酸の場合で上記に例示）を適切な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたは塩化メチレン）中でＤＣＣ／ＤＭＡＰにて処理した後、所望のアルコール（Ｒａ−ＯＨ）で処理すると、対応するエステルが得られ得る。このようなエステルの単離および精製は、標準的な調製法および順相または逆相クロマトグラフィー法を用いて行なわれ得る。
【０３１０】
一般法６
本発明の一部の特定の化合物は、スキーム６−Ａおよび６−Ｂに従い、スキーム６−Ｃおよび６−Ｄによる方法で例示したようにして合成される。スキーム６−Ａ〜６−Ｄに示したＤＭＦに代わり、または加えてジクロロメタンが溶媒として使用され得る。例えば、ジクロロメタンは、化合物ＣＤ２５の合成に溶媒として使用される。
【０３１１】
スキーム６−Ａ
【０３１２】
【化５０】
2014101389.tif 000096
スキーム６−Ｂ
【０３１３】
【化５１】
2014101389.tif 000097
スキーム６−Ｃ
【０３１４】
【化５２】
2014101389.tif 000098
スキーム６−Ｄ
【０３１５】
【化５３】
2014101389.tif 000099
上記の一般構造のカルボン酸（３−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）プロパン酸の場合で上記に例示）を適切な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたは塩化メチレン）中でＤＣＣ／ＤＭＡＰにて処理した後、所望のアミン（Ｒａ−ＮＨ２）で処理すると、対応するアミドが得られ得る。このようなアミドの単離および精製は、標準的な調製法および順相または逆相クロマトグラフィー法を用いて行なわれ得る。
【０３１６】
一般法７
スキーム７−Ａによる一般法を、ＣＤ３３〜ＣＤ３５（エステル）およびＣＤ３６〜ＣＤ３８（アミン）の合成により例示する。
【０３１７】
スキーム７−Ａ
【０３１８】
【化５４】
2014101389.tif 000100
４−ピリジルヒドラジンを４−ブロモ（またはクロロ）ブタン酸エチルと適切なアルキル化条件下で反応させると、内部置換ヒドラジン（ｉ）の形成がもたらされる。（ｉ）をＮ−メチル−４−ピペリドンと反応させるとカルボリン（ｉｉ）の形成がもたらされる。（ｉｉ）の加水分解により酸（ｉｉｉ）が得られる。（ｉｉｉ）などのカルボン酸を適切な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたは塩化メチレン）中でＤＣＣ／ＤＭＡＰにて処理した後、（ａ）所望のアルコール（Ｒ−ＯＨ）で処理すると対応するエステルが得られ、または（ｂ）所望のアミン（Ｒａ−ＮＨ２）で処理すると対応するアミドが得られ得る。このようなエステルの単離および精製は、標準的な調製法および順相または逆相クロマトグラフィー法を用いて行なわれ得る。
【０３１９】
一般法８
スキーム８−Ａによる一般法をＣＤ３９〜ＣＤ４１の合成により例示する。
【０３２０】
スキーム８−Ａ
【０３２１】
【化５５】
2014101389.tif 000101
スキーム８−Ｂ
【０３２２】
【化５６】
2014101389.tif 000102
４−ピリジルヒドラジンを３−ブロモ（またはクロロ）プロピオニトリルと適切なアルキル化条件下で反応させると、内部置換ヒドラジン（Ｖ）の形成がもたらされ、これをＮ−メチル−４−ピペリドンで処理し、対応するカルボリンに還元すると、アミン（４２）の形成がもたらされる。アミン（４２）の上記のアミドへの変換は、適切な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたは塩化メチレン）中での標準的なペプチドカップリング条件を使用した後、所望の酸で処理して対応するアミドを得ることにより行なわれ得る。このようなアミドの単離および精製は、標準的な調製法および順相または逆相クロマトグラフィー法を用いて行なわれ得る。
【０３２３】
スキーム８−Ｃ−一般法（化合物ＣＤ４２〜ＣＤ４５の合成によって例示）
【０３２４】
【化５７】
2014101389.tif 000103
４−ピリジルヒドラジンをブロモ（またはクロロ）アセトニトリルと適切なアルキル化条件下で反応させると、内部置換ヒドラジン（ＶＩ）の形成がもたらされ、これをＮ−メチル−４−ピペリドンで処理し、対応するカルボリンに還元すると、アミン（４３）の形成がもたらされる。アミン（４３）の上記のアミドへの変換は、適切な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたは塩化メチレン）中での標準的なペプチドカップリング条件を使用した後、所望の酸で処理して対応するアミドを得ることにより行なわれ得る。このようなアミドの単離および精製は、標準的な調製法および順相または逆相クロマトグラフィー法を用いて行なわれ得る。
【０３２５】
一般法９
スキーム９
【０３２６】
【化５８】
2014101389.tif 000104
本発明の一部の特定の化合物は、酸塩化物中間体を使用し、スキーム９に示すようにして合成される。この一般法を、化合物ＣＤ１６、ＣＤ１８およびＣＤ２０〜ＣＤ２２の合成により例示する。
【０３２７】
一般法１０
スキーム１０
【０３２８】
【化５９】
2014101389.tif 000105
本発明の一部の特定の化合物は、スキーム１０に示すような酸アミン転移法を用いて合成される。この一般法を、化合物ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ５、ＣＤ２３およびＣＤ２４の合成により例示する。
【０３２９】
一般法１１
スキーム１１
【０３３０】
【化６０】
2014101389.tif 000106
本発明の一部の特定の化合物は、ＥＤＣＩをカップリング試薬として使用し、スキームに示すようにして合成される。反応のための溶媒（例えば、ＤＭＦまたはジクロロメタン）は、当業者により、例えば、選択された出発材料に基づいて選択され得る。この一般法を、化合物ＣＤ４、ＣＤ１２、ＣＤ１４、ＣＤ２６、ＣＤ３０、ＣＤ３１およびＣＤ５４の合成により例示する。
【０３３１】
一般法１２
【０３３２】
【化６１】
2014101389.tif 000107
構造１０３の化合物は、一般法１に概要を示した一般合成プロトコルを用いて合成され得る。適切に置換された構造１０１の化合物（式中、Ｒ２およびＲ３は本明細書において上記のとおりである）を、標準的なアルキル化条件下、適切に置換された構造１０２の化合物（式中、Ｒ１およびＲ４は本明細書において上記のとおりであり、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲンである）と反応させると、構造１０３の化合物が得られ得る。
【０３３３】
種々の例の一例において、水素化ナトリウム（２６０ｍｍｏｌ）を１０１のＤＭＦ（１５０ｍｌ）溶液に、攪拌および冷却しながら添加する。３０分間後、１０２（２６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液を１０〜１５分間かけて反応混合物に滴下する。得られた混合物を７０℃で１０時間攪拌する。反応混合物を真空下で蒸発乾固させる；残渣を氷水（１００ｍｌ）に注入し、塩化メチレン（３×１００ｍｌ）で抽出する。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下でエバポレートし、残渣をベンゼンからの再結晶、または乾燥カラムでのクロマトグラフィー処理（石油エーテル−酢酸エチル系中、後者が１５％までの濃度勾配で）により、１０３が得られる。
【０３３４】
一般法１３ａ
【０３３５】
【化６２】
2014101389.tif 000108
また、構造１０３の化合物は、一般法２ａに概要を示した一般合成プロトコルを用いても合成され得る。適切に置換された構造２０１の化合物（式中、Ｒ２は本明細書において上記のとおりである）を、標準的なアルキル化条件下、適切に置換された構造１０２の化合物（式中、Ｒ１およびＲ４は本明細書において上記のとおりであり、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される）と反応させると、構造２０２の化合物が得られ得る。構造２０２の化合物を、標準的なフィッシャーのインドール合成条件下、構造２０３の化合物（式中、Ｒ３は本明細書において上記のとおりである）と反応させると、構造１０３の化合物が得られる。
【０３３６】
一般法１３ｂ
【０３３７】
【化６３】
2014101389.tif 000109
種々の例の別の一例において、構造１０３の該化合物は、一般法２ｂに概要を示した一般合成プロトコルに従って合成され得る。アニリン（１０ｍｍｏｌ）、１０２のエステル（１０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を２４時間還流する。反応混合物を氷水（１００ｍｌ）に注入し、塩化メチレン（４×５０ｍｌ）で抽出する。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下でエバポレートし、残渣をエタノールに溶解させ、過剰の塩化水素のエーテル溶液を添加する。揮発成分を真空除去し、残渣をエタノール−エーテル混合物から再結晶させ、構造２００の化合物を得る。
【０３３８】
２００の塩酸塩（５．２ｍｍｏｌ）を全部一度に、冷却および激しく攪拌しながら、５０ｍｌの水酸化カリウム（５．２ｍｍｏｌ）低温水溶液に添加する。アミンをエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧除去し、残渣を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、得られた溶液に、亜硝酸エチルのアルコール（約７．２ｍｍｏｌ）１４％溶液を冷却および攪拌しながら分割して添加する。反応混合物を室温で１２時間暗所に保持する。４０℃の浴温度で揮発成分を真空除去し、式２０１の化合物を得る。この化合物を、さらに精製せずに後の変換に使用する。
【０３３９】
濃ＨＣｌ（７２ｍｌ）および（激しく攪拌しながら分割して）亜鉛粉（７５ｍｍｏｌ）を、２０１（９ｍｍｏｌ）のニトロソアミンの無水メタノール（１００ｍｌ）溶液に、−８０℃まで冷却しながらアルゴン雰囲気中で添加する。反応混合物を、アルゴン雰囲気中で、−８０℃〜−７０℃の温度で６〜８時間激しく攪拌する。還元の完了をＴＬＣによってモニターする。過剰の亜鉛を濾別し、残渣をメタノール（２０ｍｌ）で洗浄し、濾液を真空下、室温でエバポレートして約２０ｍｌの容量にし、氷水（１００ｍｌ）に注入し、アンモニア（２０ｍｌ）の２４％水溶液の添加によってアルカリ性にする。これを塩化メチレン（４×５０ｍｌ）で抽出し、抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を真空除去後、式２０２の化合物が得られる。この物質は、さらに精製せずに使用する。
【０３４０】
構造２０３（４ｍｍｏｌ）の化合物と触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を、化合物２０２（４ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍｌ）溶液に添加し、混合物をディーン・スタークスチルヘッド（ｓｔｉｌｌ  ｈｅａｄ）で８時間煮沸する。ヒドラゾンの形成をＬＣ−ＭＳによって確認する。ベンゼンを減圧除去し、残渣をトルエン（４０ｍｌ）に溶解させ、Ａｍｂｅｒｌｉｓｔ  １５（３ｇ）を添加し、混合物を９０〜１００℃で３時間激しく攪拌する。この樹脂を濾別（ｆｉｌｔｅｒｅｄ  ｏｆ）し、酢酸エチル（６０ｍｌ）で洗浄し、濾液を真空にてエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムにてクロマトグラフィー処理し（石油エーテル−酢酸エチル系中、後者が１５％までの濃度勾配で）、式１０３の化合物を得る。
【０３４１】
化合物Ｇ１〜Ｇ７は、一般法１２、１３ａもしくは１３ｂ、または適用可能な本明細書に記載の一般法および合成手順を用いて合成される。化合物１８（ＣＤ１９）は一般法１に従って調製される。化合物５５（ＣＤ６５）および５８（ＣＤ６９）は、一般法６に従って調製される。化合物５７（ＣＤ６７）は一般法８に従って調製される（式中、Ｘ９はＣＲ４である）。
【０３４２】
上記に詳述した方法は、当業者にはわかるようにして適合され得る。各一般法の具体的な例を、本実施例において以下に示す。
【０３４３】
以下の実施例は、例示のために示したものであって、本発明を限定するものではない。
【０３４４】
本明細書に開示した参考文献はすべて、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０３４５】
実施例１
３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン酸エチル（ＣＤ１）の調製
標題化合物の調製は、一般法１に従って行なった。ｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（２０ｇ，１２６ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロピオン酸エチル（２２．８ｇ，１２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３８．１ｇ，３７８ｍｍｏｌ）を入れたエタノール（２００ｍｌ）を２５℃で１時間攪拌した後、内容物を９０℃で３時間加熱した。内容物を２５℃まで冷却し、蒸発乾固させた。残渣をエタノール性ＨＣｌで酸性化し、揮発性物質を減圧除去した。エタノール（２００ｍＬ）を添加した後、Ｎ−メチル−４−ピペリドン塩酸塩（２．８７ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）を添加した。加熱を９０℃で１６時間継続した。内容物を真空濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することにより塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を中性アルミナ上でのクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン勾配を使用）によって精製し、１．５ｇの３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン酸エチルを得た。
【０３４６】
実施例２
４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）ブタン酸エチル（ＣＤ６）の調製
標題化合物の調製は、一般法１に従って、ｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（６００ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）、４−クロロ酪酸エチル（０．５４ｍｌ，３．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５ｍｌ，１１．３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−４−ピペリドン塩酸塩（０．５６３ｇ，３．７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に入れて使用することにより行ない、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）クロマトグラフィーでの精製（メタノール−ジクロロメタン勾配で溶出）後、１３０ｍｇの４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）ブタン酸エチルを得た。遊離塩基を、シュウ酸（１当量）含有無水ＴＨＦでの処理によってシュウ酸塩に変換させた。
【０３４７】
実施例３
２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）酢酸エチル（ＣＰ１１）の調製
標題化合物の調製は、一般法１に従って、４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（５ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（４．６ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１．６ｍＬ，８３．２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−４−ピペリドン塩酸塩（５．２ｇ，３４．９ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に入れて使用することにより行ない、中性アルミナクロマトグラフィーでの精製（ジクロロメタン−ヘキサン勾配で溶出）後、１．３ｇの２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）酢酸エチルを得た。
【０３４８】
実施例４
３−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン酸エチル（ＣＤ５９）の調製
標題化合物の調製は、一般法１に従って、４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（１０ｇ，５５ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロピオン酸エチル（７．２ｍＬ，５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２３ｍＬ，１６５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−４−ピペリドン塩酸塩（８．３ｇ，５５ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）に入れて使用することにより行ない、中性アルミナクロマトグラフィーでの精製（ジクロロメタン−ヘキサン勾配で溶出）後、１．４ｇの３−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン酸エチルを得た。
【０３４９】
実施例５
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）アセトニトリル（ＣＤ６１）の調製
標題化合物の調製は、一般法８に従って、ｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（１０ｇ，６３ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（７．５６ｍｌ，６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１９．１ｇ，１８９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−４−ピペリドン塩酸塩（２．５４ｇ，１７ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）入れて使用することにより行ない、中性アルミナクロマトグラフィーでの精製（メタノール−ジクロロメタン勾配で溶出）後、１．８ｇの２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）アセトニトリルを得た。この物質のＴＦＡ塩を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８，５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝０．０５％のＴＦＡを含む水、Ｂ＝０．０５％のＴＦＡを含むアセトニトリル、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入容量５ｍＬ）によって得た。
【０３５０】
実施例６
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチルカルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル（ＣＤ９）の調製
【０３５１】
【化６４】
2014101389.tif 000110
標題化合物の調製は、ｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（３９６ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルカルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル（７５０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ｍｌ，７．４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−４−ピペリドン塩酸塩（３９４ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）をエタノール−ＨＣｌ（１５ｍｌ）に入れて使用して行ない、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）クロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン勾配で溶出）、続いて逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８，５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝０．０５％のＴＦＡを含む水、Ｂ＝０．０５％のＴＦＡを含むアセトニトリル、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入容量５ｍＬ）での精製後、１６０ｍｇの２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチルカルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルをＴＦＡ塩として得た。
【０３５２】
実施例７
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパンアミド（ＣＤ５０）の調製
【０３５３】
【化６５】
2014101389.tif 000111
標題化合物の調製は、ｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（１．１ｇ，７．４ｍｍｏｌ）、３−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド（１．５ｇ，７．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−４−ピペリドン塩酸塩（１．１ｇ，７．４ｍｍｏｌ）をエタノール−ＨＣｌ（１２ｍｌ）に入れて使用して行ない、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）クロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン勾配で溶出）、続いて逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８，５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝０．０５％のＴＦＡを含む水、Ｂ＝０．０５％のＴＦＡを含むアセトニトリル、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入容量５ｍＬ）での精製後、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパンアミドをＴＦＡ塩として得た。
【０３５４】
実施例８
３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（ＣＤ２）の調製
３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン酸エチル（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）とメチルアミン（４０％水溶液、２．５ｍｌ）の混合物を、１００〜１２０℃で３〜４時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を中性アルミナクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン勾配で溶出）によって精製し、１０ｍｇの３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミドを得た。
【０３５５】
実施例９
Ｎ−エチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパンアミド（ＣＤ３）の調製
３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン酸エチル（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（４０％水溶液、２．５ｍｌ）の混合物を、１００〜１２０℃で３〜４時間加熱し、中性アルミナクロマトグラフィーでの精製（メタノール−ジクロロメタン勾配で溶出）後、１９ｍｇのＮ−エチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパンアミドを得た。
【０３５６】
実施例１０
Ｎ−シクロペンチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパンアミド（ＣＤ５）の調製
３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン酸エチル（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）とシクロペンチルアミン（１ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００〜１２０℃で３〜４時間加熱し、中性アルミナクロマトグラフィーでの精製（メタノール−ジクロロメタン勾配で溶出）後、１７ｍｇのＮ−シクロペンチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパンアミドを得た。
【０３５７】
実施例１１
Ｎ−エチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）ブタンアミド（ＣＤ７）の調製
４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）ブタン酸エチル（８０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をエチルアミン（０．８ｍｌ）とともに、１００〜１２０℃で３〜４時間攪拌し、中性アルミナクロマトグラフィーでの精製（メタノール−ジクロロメタン勾配で溶出）後、４０ｍｇのＮ−エチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）ブタンアミドを得た。
【０３５８】
【化６６】
2014101389.tif 000112
実施例１２
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エタンアミン（ＣＤ６２）の調製
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）アセトニトリル（５００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（６．２ｍｌ，６．２ｍｍｏｌ）含有トルエン（１０ｍｌ）で８０℃にて処理し、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）クロマトグラフィーでの精製（メタノール−ジクロロメタン勾配で溶出）後、２５０ｍｇの２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エタンアミンを得た。
【０３５９】
実施例１３
３−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＤ８）の調製
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エタンアミン（１００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を、ＥＤＣＩ（７８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−ニペコチン酸（９４ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）含有ジクロロメタン（３ｍｌ）と混合し、反応混合物を１６時間攪拌し、逆相クロマトグラフィーによる精製（Ｃ−１８，５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝０．０５％のＴＦＡを含む水、Ｂ＝０．０５％のＴＦＡを含むアセトニトリル、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入容量５ｍＬ）後、３−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをＴＦＡ塩として得た。
【０３６０】
実施例１４
Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチル）ピペリジン−３−カルボキサミド（ＣＤ１０）の調製
３−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）含有ジクロロメタン（２ｍｌ）とともに攪拌し、逆相クロマトグラフィーによる精製（Ｃ−１８，５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝０．０５％のＴＦＡを含む水、Ｂ＝０．０５％のＴＦＡを含むアセトニトリル、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入容量５ｍＬ）後、１０ｍｇのＮ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチル）ピペリジン−３−カルボキサミドを二ＴＦＡ塩として得た。
【０３６１】
実施例１４Ａ
化合物５４（ＣＤ６４）の調製
【０３６２】
【化６７】
2014101389.tif 000113
実施例１４Ｂ
化合物５６（ＣＤ６６）の調製
【０３６３】
【化６８】
2014101389.tif 000114
実施例１５
３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン酸（ＣＤ４７）の調製
３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン酸エチル（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）（１．５ｇ）とＮａＯＨ（３Ｎ，３０ｍｌ）含有エタノール（３０ｍｌ）の混合物を、５０℃で３時間攪拌した後、室温まで冷却し、濃ＨＣｌで中和した。溶媒を減圧除去し、粗製３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン酸を得た。
【０３６４】
実施例１６
ＣＤ６３の調製
【０３６５】
【化６９】
2014101389.tif 000115
４−クロロフェニルヒドラジンでの上記の反応は、任意の適切に置換されたフェニルヒドラジンに拡張することができ、ブロモ（またはクロロ）酢酸エチルを使用し、適切なアルキル化条件下で、内部置換ヒドラジン（Ｉ）の形成がもたらされる。（Ｉ）とＮ−メチル−４−ピペリドンとの反応により、カルボリン（ＩＩ）の形成がもたらされる。（ＩＩ）の加水分解により酸３８が得られる。
【０３６６】
実施例１７
ＣＤ２３〜ＣＤ２７およびＣＤ５４の調製
【０３６７】
【化７０】
2014101389.tif 000116
上記の一般構造のカルボン酸（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）酢酸の場合で上記に例示）を、適切な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたは塩化メチレン）中でＤＣＣ／ＤＭＡＰにて処置した後、所望のアミン（Ｒａ−ＮＨ２）で処理すると、対応するアミドが得られ得る。このようなアミドの単離および精製は、標準的な調製法および順相または逆相クロマトグラフィー法を用いて行なわれ得る。
【０３６８】
実施例１８
ＣＤ２〜ＣＤ５およびＣＤ２９〜ＣＤ３１の調製
【０３６９】
【化７１】
2014101389.tif 000117
上記の一般構造のカルボン酸（３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン酸の場合で上記に例示）を、適切な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたは塩化メチレン）中でＤＣＣ／ＤＭＡＰにて処理した後、所望のアミン（Ｒａ−ＮＨ２）で処理すると、対応するアミドが得られ得る。このようなアミドの単離および精製は、標準的な調製法および順相または逆相クロマトグラフィー法を用いて行なわれ得る。
【０３７０】
実施例１９
ＣＤ３３、ＣＤ３４およびＣＤ３５の調製
【０３７１】
【化７２】
2014101389.tif 000118
４−ピリジルヒドラジンを４−ブロモ（またはクロロ）ブタン酸エチルと、適切なアルキル化条件下で反応させると、内部置換ヒドラジン（ｉ）の形成がもたらされる。（ｉ）をＮ−メチル−４−ピペリドンと反応させると、カルボリン（ｉｉ）の形成がもたらされる。（ｉｉ）の加水分解により酸（ｉｉｉ）が得られる。（ｉｉｉ）などのカルボン酸を適切な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたは塩化メチレン）中でＤＣＣ／ＤＭＡＰにて処理した後、所望のアルコール（Ｒ−ＯＨ）で処理すると、対応するエステルが得られ得る。このようなエステルの単離および精製は、標準的な調製法および順相または逆相クロマトグラフィー法を用いて行なわれ得る。
【０３７２】
実施例２０
ＣＤ３６、ＣＤ３７およびＣＤ３８の調製
【０３７３】
【化７３】
2014101389.tif 000119
４−ピリジルヒドラジンを４−ブロモ（またはクロロ）ブタン酸エチルと適切なアルキル化条件下で反応させると、内部置換ヒドラジン（ｉ）の形成がもたらされる。（ｉ）をＮ−メチル−４−ピペリドンと反応させると、カルボリン（ｉｉ）の形成がもたらされる。（ｉｉ）の加水分解により酸（ｉｉｉ）が得られる。（ｉｉｉ）などのカルボン酸を、適切な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたは塩化メチレン）中でＤＣＣ／ＤＭＡＰにて処理した後、所望のアミン（Ｒａ−ＮＨ２）で処理すると、対応するアミドが得られ得る。このようなアミドの単離および精製は、標準的な調製法および順相または逆相クロマトグラフィー法を用いて行なわれ得る。
【０３７４】
実施例２１
ＣＤ３９、ＣＤ４０およびＣＤ４１の調製
【０３７５】
【化７４】
2014101389.tif 000120
４−ピリジルヒドラジンを３−ブロモ（またはクロロ）プロピオニトリルと適切なアルキル化条件下で反応させると、内部置換ヒドラジン（Ｖ）の形成がもたらされ、これをＮ−メチル−４−ピペリドンで処理し、対応するカルボリンに還元すると、アミン（ＣＤ６８）の形成がもたらされる。アミン（ＣＤ６８）の上記のアミドへの変換は、適切な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたは塩化メチレン）中での標準的なペプチドカップリング条件を使用した後、所望の酸で処理して対応するアミドを得ることにより行なわれ得る。このようなアミドの単離および精製は、標準的な調製法および順相または逆相クロマトグラフィー法を用いて行なわれ得る。
【０３７６】
実施例２２
ＣＤ４２、ＣＤ４３、ＣＤ４４およびＣＤ４５の調製
【０３７７】
【化７５−１】
2014101389.tif 000121
４−ピリジルヒドラジンとブロモ（またはクロロ）アセトニトリルを適切なアルキル化条件下で反応させると、内部置換ヒドラジン（ＶＩ）の形成がもたらされ、これをＮ−メチル−４−ピペリドンで処理し、対応するカルボリンに還元すると、アミン（ＣＤ７０）の形成がもたらされる。アミン（ＣＤ７０）の上記のアミドへの変換は、適切な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたは塩化メチレン）中での標準的なペプチドカップリング条件を使用した後、所望の酸で処理して対応するアミドを得ることにより行なわれ得る。このようなアミドの単離および精製は、標準的な調製法および順相または逆相クロマトグラフィー法を用いて行なわれ得る。
【０３７８】
実施例２３
ＣＤ４６の調製
２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）酢酸エチルとＮａＯＨ含有エタノールの混合物を、５０℃で３時間攪拌した後、室温まで冷却し、濃ＨＣｌで中和した。溶媒を減圧除去し、粗製２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）酢酸を得た。
【０３７９】
実施例２４
ＣＤ５１の調製
２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）酢酸エチル（１００ｍｇ）とジメチルアミン（１ｍｌ）の混合物を、１２０℃で１５時間加熱し、中性アルミナクロマトグラフィーでの精製（メタノール−ジクロロメタン勾配で溶出）後、２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを得た。遊離塩基を、シュウ酸（１当量）含有無水ＴＨＦでの処理によってシュウ酸塩に変換させた。
【０３８０】
実施例２５
ＣＤ１７の調製
４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩、３−ブロモプロピオン酸エチルおよびトリエチルアミンを含むエタノールを２５℃で１時間攪拌した後、内容物を９０℃で３時間加熱した。内容物を２５℃まで冷却し、蒸発乾固させた。残渣をエタノール性ＨＣｌで酸性化し、揮発性物質を減圧除去した。エタノールを添加した後、Ｎ−メチル−４−ピペリドン塩酸塩を添加した。加熱を９０℃で１６時間継続した。内容物を真空濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することにより塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、中性アルミナ上でのクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン勾配を使用）によって精製し、３−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン酸エチルを得た。
【０３８１】
実施例２６
ＣＤ５２およびＣＤ６０の調製
３−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン酸エチル（ＣＤ１７）（１００ｍｇ）とジメチルアミン（１ｍｌ）の混合物を、１２０℃で１５時間加熱し、中性アルミナクロマトグラフィーでの精製（メタノール−ジクロロメタン勾配で溶出）後、３−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（ＣＤ５２）を得た。遊離塩基を、エタノール−ＨＣｌでの処置によってＨＣｌ塩に変換させた。
【０３８２】
化合物ＣＤ６０は、適切に置換された試薬を使用し、本明細書に記載の方法に従って調製される。
【０３８３】
実施例２７
ＣＤ５７の調製
標題化合物の調製は、ｐ−トリルヒドラジン塩酸塩、ブロモ酢酸エチル、トリエチルアミンおよびＮ−メチル−４−ピペリドン塩酸塩をエタノールに入れて使用することにより（ａｃｃｏｒｄｉｎｇ  ｂｙ  ｕｓｉｎｇ）行ない、中性アルミナクロマトグラフィーでの精製（ジクロロメタン−ヘキサン勾配で溶出）後、２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）酢酸エチルを得た。
【０３８４】
実施例２８
ＣＤ５８の調製
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）酢酸エチルとＮａＯＨ含有エタノールの混合物を、５０℃で３時間攪拌した後、室温まで冷却し、濃ＨＣｌで中和した。溶媒を減圧除去し、粗製２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）酢酸を得た。
【０３８５】
実施例２９
ＣＤ２３の調製
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）酢酸エチル（１００ｍｇ）とエチルアミン（１ｍｌ）の混合物を、１２０℃で１５時間加熱し、中性アルミナクロマトグラフィーでの精製（メタノール−ジクロロメタン勾配で溶出）後、Ｎ−エチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）アセトアミド（ＣＤ２３）を得た。遊離塩基を、シュウ酸（１当量）含有無水ＴＨＦでの処理によってシュウ酸塩に変換させた。
【０３８６】
実施例３０
ＣＤ２６の調製
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）酢酸（ＣＤ５８）を、ＥＤＣＩおよびベンジルアミンと混合し、反応混合物を１６時間攪拌し、中性アルミナクロマトグラフィーでの精製（メタノール−ジクロロメタン勾配で溶出）後、Ｎ−ベンジル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）アセトアミドを得た。遊離塩基を、シュウ酸（１当量）含有無水ＴＨＦでの処理によってシュウ酸塩に変換させた。
【０３８７】
実施例３１
ＣＤ２８の調製
２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）酢酸エチル（１００ｍｇ）とシクロペンチルアミン（１ｍｌ）の混合物を、１２０℃で１５時間加熱し、中性アルミナクロマトグラフィーでの精製（メタノール−ジクロロメタン勾配で溶出）後、２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−Ｎ−シクロペンチルアセトアミドを得た。遊離塩基を、シュウ酸（１当量）含有無水ＴＨＦでの処理によってシュウ酸塩に変換させた。
【０３８８】
実施例３２
ＣＤ５３の調製
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エタンアミンを、ＥＤＣＩおよびピリジン−４−カルボン酸含有ジクロロメタンと混合し、反応混合物を１６時間攪拌し、逆相クロマトグラフィーによる精製（Ｃ−１８，５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝０．０５％のＴＦＡを含む水、Ｂ＝０．０５）後、Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチル）イソニコチンアミドをＴＦＡ塩として得た。
【０３８９】
実施例３３
ＣＤ５４の調製
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）酢酸（ＣＤ５８）を、ＥＤＣＩおよび４−フルオロアニリンと混合し、反応混合物を１６時間攪拌し、中性アルミナクロマトグラフィーでの精製（メタノール−ジクロロメタン勾配で溶出）後、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）アセトアミドを得た。遊離塩基を、シュウ酸（１当量）含有無水ＴＨＦでの処理によってシュウ酸塩に変換させた。
【０３９０】
実施例３４
ＣＤ１２の調製
２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）酢酸を、ＥＤＣＩおよびイソプロパノールと混合し、反応混合物を１６時間攪拌し、中性アルミナクロマトグラフィーでの精製（メタノール−ジクロロメタン勾配で溶出）後、２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）酢酸イソプロピルを得た。遊離塩基を、シュウ酸（１当量）含有無水ＴＨＦでの処理によってシュウ酸塩に変換させた。
【０３９１】
実施例３５
ＣＤ３０の調製
３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン酸を、ＥＤＣＩおよびアニリン含有ジクロロメタンと混合し、反応混合物を１６時間攪拌し、中性アルミナクロマトグラフィーでの精製（メタノール−ジクロロメタン勾配で溶出）後、ＣＤ３０を得た。遊離塩基を、シュウ酸（１当量）含有無水ＴＨＦでの処理によってシュウ酸塩に変換させた。
【０３９２】
実施例３６
ＣＤ３２の調製
３−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン酸エチル（ＣＤ１７）（１００ｍｇ）とシクロペンチルアミン（１ｍｌ）の混合物を、１２０℃で１５時間加熱し、中性アルミナクロマトグラフィーでの精製（メタノール−ジクロロメタン勾配で溶出）後、３−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−Ｎ−シクロペンチルプロパンアミド（ＣＤ３２）を得た。遊離塩基を、シュウ酸（１当量）含有無水ＴＨＦでの処理によってシュウ酸塩に変換させた。
【０３９３】
実施例３７
ＣＤ５５の調製
３−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン酸エチル（ＣＤ１７）とＮａＯＨ含有エタノールの混合物を、５０℃で３時間攪拌した後、室温まで冷却し、濃ＨＣｌで中和した。溶媒を減圧除去し、粗製３−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン酸を得た。
【０３９４】
実施例３８
ＣＤ５６の調製
２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）酢酸を、ＥＤＣＩおよび１−ブタノールと混合し、反応混合物を１６時間攪拌し、中性アルミナクロマトグラフィーでの精製（メタノール−ジクロロメタン勾配で溶出）後、２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）酢酸ブチルを得た。遊離塩基を、シュウ酸（１当量）含有無水ＴＨＦでの処理によってシュウ酸塩に変換させた。
【０３９５】
実施例３９
ＣＤ４の調製
３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン酸を、ＥＤＣＩ（７８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン含有ジクロロメタンと混合し、反応混合物を１６時間攪拌し、中性アルミナクロマトグラフィーでの精製（メタノール−ジクロロメタン勾配で溶出）後、Ｎ−シクロヘキシル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパンアミドを得た。
【０３９６】
実施例４０
ＣＤ４８の調製
２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）酢酸エチル（０．１ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を４ｍｌの水性アンモニアに溶解させ、マイクロ波にて１２０℃で５分間加熱した。反応後に析出した固形生成物をブフナー漏斗に通して濾過し、１０％重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ×２）で洗浄した後、脱塩水（１０ｍｌ×２）で洗浄した。生成物を真空乾燥させ、５ｍｌのエタノール性ＨＣｌに溶解させ、１５分間攪拌し、真空濃縮し、３８ｍｇの２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）アセトアミドを塩酸塩として得た。
【０３９７】
【化７５−２】
2014101389.tif 000122
実施例４０Ａ
２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）酢酸エチル（１００ｍｇ）とピペリジン（１ｍｌ）の混合物を、１２０℃で１５時間加熱し、逆相クロマトグラフィーによる精製（Ｃ−１８，５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝０．０５％のＴＦＡを含む水、Ｂ＝０．０５）後、２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノンをＴＦＡ塩として得た。
【０３９８】
実施例４１
ＣＤ１４の調製
２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）酢酸を、ＥＤＣＩおよびベンジルアルコールと混合し、反応混合物を１６時間攪拌し、中性アルミナクロマトグラフィーでの精製（メタノール−ジクロロメタン勾配で溶出）後、２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）酢酸ベンジルを得た。遊離塩基を、シュウ酸（１当量）含有無水ＴＨＦでの処理によってシュウ酸塩に変換させた。
【０３９９】
実施例４２
ＣＤ２４の調製
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）酢酸エチル（１００ｍｇ）とイソプロピルアミン（１ｍｌ）の混合物を、１２０℃で１５時間加熱し、中性アルミナクロマトグラフィーでの精製（メタノール−ジクロロメタン勾配で溶出）後、２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミドを得た。遊離塩基を、シュウ酸（１当量）含有無水ＴＨＦでの処理によってシュウ酸塩に変換させた。
【０４００】
実施例４３
ＣＤ３１の調製
３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン酸を、ＥＤＣＩおよびシクロヘキシルメタンアミン含有ジクロロメタンと混合し、反応混合物を１６時間攪拌し、中性アルミナクロマトグラフィーでの精製（メタノール−ジクロロメタン勾配で溶出）後、Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパンアミドを得た。遊離塩基を、シュウ酸（１当量）含有無水ＴＨＦでの処理によってシュウ酸塩に変換させた。
【０４０１】
本実施例に従って調製した化合物を表４に、さらに詳細に示す。
【０４０２】
【表４−１】
2014101389.tif 000123
【０４０３】
【表４−２】
2014101389.tif 000124
【０４０４】
【表４−３】
2014101389.tif 000125
【０４０５】
【表４−４】
2014101389.tif 000126
【０４０６】
【表４−５】
2014101389.tif 000127
【０４０７】
【表４−６】
2014101389.tif 000128
本明細書に記載の一般法に従って調製される化合物および合成手順を、以下にさらに詳述する。
【０４０８】
実施例４４
３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−メチルピロリジン−２−オン（化合物７１）の調製
ＮａＨ（３６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）と２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液を０℃で攪拌した。３−ブロモ−１−メチルピロリジン−２−オン（１７６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）含有ＤＭＦ（３ｍＬ）を反応混合物に滴下し、これをを室温で１２時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。単離した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、得られた粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、２０ｍｇの３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−メチルピロリジン−２−オンを得た。
【０４０９】
【化７６】
2014101389.tif 000129
化合物７０（ＣＤ７２）および化合物７２は、化合物７１での手順に従い、適切な出発材料を用いて調製される。
【０４１０】
実施例４５
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）シクロヘキサノール（化合物７３）の調製
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１ｇ，５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解させた。これにＮａＨ（３００ｍｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（０．９ｍｌ，９．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、反応混合物に滴下した。添加終了後、反応混合物を６０〜６５℃で一晩加熱した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し、粗製生成物を得た。この粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶離剤：２０％メタノール含有ＤＣＭ）、９００ｍｇの２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）シクロヘキサノールを黄色半固形物として得た。
【０４１１】
【化７７】
2014101389.tif 000130
実施例４６
２，８−ジメチル−５−（プロパ−２−イニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（ＣＤ７３）の調製
ｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（６００ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）、臭化プロパルギル（トルエン中８０ｗｔ％溶液、０．３４ｍｌ，３．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５ｍｌ，１１．３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−４−ピペリドン塩酸塩（３１６ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）クロマトグラフィーでの精製（メタノール−ジクロロメタン勾配で溶出）後、８０ｍｇの２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（プロパ−２−イニル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。
【０４１２】
【化７８】
2014101389.tif 000131
実施例４７
Ｎ−ベンジル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパンアミド（ＣＤ７４）の調製
３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン酸エチル（２００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）をベンジルアミン（２．０ｍｌ，過剰）に添加し、反応混合物を１００℃で１４時間加熱した。反応終了後（ＬＣＭＳによってモニター）、これを濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮乾固し、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（溶離剤：１０％ＭｅＯＨ含有ジクロロメタン）、７０ｍｇ（収率：２９．１６％）のＮ−ベンジル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパンアミドを遊離塩基として得た。ＴＨＦ（５．０ｍｌ）に溶解させたこの遊離塩基（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）に、シュウ酸（１３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（５．０ｍｌ）をゆっくりと添加し、混合物を室温で２０分間攪拌し、得られた固形物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させ、３５ｍｇ（収率：７１．４％）のＮ−ベンジル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパンアミドをシュウ酸塩として得た。
【０４１３】
【化７９】
2014101389.tif 000132
実施例４８
２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド（ＣＤ７５）の調製
２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）酢酸エチル（５００ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）の塩化オキサリル（２．０ｇ，１６．３３ｍｍｏｌ）溶液を２５℃で３時間攪拌した。反応終了後（ＬＣＭＳによってモニター）、これにシクロヘキシルアミン（１．０ｍｌ，過剰）を添加し、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮乾固し、得られた粗製物を逆相クロマトグラフィーによって精製し（Ｃ−１８，５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝０．０５％のＴＦＡを含む水、Ｂ＝０．０５％のＴＦＡを含むアセトニトリル、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入容量５ｍｌ）、１０ｍｇ（収率：２．０％）の２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミドをＴＦＡ塩として得た。
【０４１４】
【化８０】
2014101389.tif 000133
実施例４９
Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチル）イソブチルアミド（ＣＤ７６）の調製
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エタンアミン（１００ｍｇ，０．４１１ｍｍｏｌ）、イソ酪酸（３６ｍｇ，０．４１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（９３ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５５ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（５．０ｍｌ）中の混合物を、室温で４時間攪拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、回転式エバポレーターを用いて濃縮し、逆相クロマトグラフィーによる精製（Ｃ−１８，５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝０．０５％のＴＦＡを含む水、Ｂ＝０．０５％のＴＦＡを含むアセトニトリル、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入容量５ｍｌ）後、１６ｍｇのＮ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチル）イソブチルアミドをＴＦＡ塩として得た。
【０４１５】
【化８１】
2014101389.tif 000134
実施例５０
Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド（ＣＤ７７）の調製
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エタンアミン（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンカルボン酸（５２ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（９３ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２．５ｍｌ）中の混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、回転式エバポレーターを用いて濃縮し、逆相クロマトグラフィーによる精製（Ｃ−１８，５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝０．０５％のＴＦＡを含む水、Ｂ＝０．０５％のＴＦＡを含むアセトニトリル、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入容量５ｍｌ）後、１０ｍｇのＮ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミドをＴＦＡ塩として得た。
【０４１６】
【化８２】
2014101389.tif 000135
実施例５１
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチル）ベンズアミド（ＣＤ７８）の調製
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エタンアミン（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、２−クロロ４−フルオロ安息香酸（７１．８ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（９３ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５５．２２ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２．５ｍｌ）中の混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、回転式エバポレーションによって濃縮し、逆相クロマトグラフィーによる精製（Ｃ−１８，５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝０．０５％のＴＦＡを含む水、Ｂ＝０．０５％のＴＦＡを含むアセトニトリル、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入容量０．５ｍｌ）後、２．９３ｍｇの２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として得た。
【０４１７】
【化８３】
2014101389.tif 000136
実施例５２
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）アセトアミド（ＣＤ７９）の調製
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）酢酸エチル（０．５ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を４ｍｌの水性アンモニアに溶解させ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ）を用いて１２０℃で５分間マイクロ波処理した。反応後に析出した固形生成物をブフナー漏斗に通して濾過し、１０％重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ×２）で洗浄した後、脱塩水（１０ｍｌ×２）で洗浄した。生成物を真空乾燥させ、５ｍｌのエタノール性ＨＣｌに溶解させ、１５分間攪拌し、真空濃縮し、１３ｍｇの２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）アセトアミドをＨＣｌ塩として得た。
【０４１８】
【化８４】
2014101389.tif 000137
実施例５３
４−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびＮ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド（ＣＤ８０）の調製
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エタンアミン（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（９４ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（９３ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２．５ｍｌ）中の混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、回転式エバポレーターを用いて濃縮し、逆相クロマトグラフィーによる精製（Ｃ−１８，５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝０．０５％のＴＦＡを含む水、Ｂ＝０．０５％のＴＦＡを含むアセトニトリル、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入容量５ｍｌ）後、１４ｍｇの４−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。得られた化合物を３ｍｌのＨＣｌ含有ジオキサンに溶解させ、１時間攪拌し、５ｍｇのＮ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミドをＨＣｌ塩として得た。
【０４１９】
【化８５】
2014101389.tif 000138
実施例５４
４−フルオロ−Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチル）ベンズアミド（ＣＤ８１）の調製
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エタンアミン（０．１ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、４−フルオロ安息香酸（５７ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（９３ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２．５ｍｌ）中の混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、回転式エバポレーションによって濃縮し、逆相クロマトグラフィーによる精製（Ｃ−１８，５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝０．０５％のＴＦＡを含む水、Ｂ＝０．０５％のＴＦＡを含むアセトニトリル、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入容量５ｍｌ）後、１９．２２ｍｇの４−フルオロ−Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として得た。
【０４２０】
【化８６】
2014101389.tif 000139
実施例５５
３−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパンアミド（ＣＤ８２）の調製
３−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン酸エチル（０．１ｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）を４ｍｌの水性アンモニアに溶解させ、１２０℃で５分間マイクロ波処理した。反応後に析出した固形生成物をブフナー漏斗に通して濾過し、１０％重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ×２）で洗浄した後、脱塩水（１０ｍｌ×２）で洗浄し、逆相クロマトグラフィーによる精製（Ｃ−１８，５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝０．０５％のＴＦＡを含む水、Ｂ＝０．０５％のＴＦＡを含むアセトニトリル、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入容量５ｍｌ）後、１．２５ｍｇの３−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパンアミドをＴＦＡ塩として得た。
【０４２１】
【化８７】
2014101389.tif 000140
実施例５６
Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチル）シクロペンタンカルボキサミド（ＣＤ８３）の調製
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エタンアミン（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、シクロペンタンカルボン酸（４６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（９３ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２．５ｍｌ）中の混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーによる精製（Ｃ−１８，５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝０．０５％のＴＦＡを含む水、Ｂ＝０．０５％のＴＦＡを含むアセトニトリル、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入容量０．５ｍｌ）後、４０ｍｇのＮ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチル）シクロペンタンカルボキサミドをＴＦＡ塩として得た。
【０４２２】
【化８８】
2014101389.tif 000141
実施例５７
Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチル）−３−メチルピリジン−４−カルボキサミド（ＣＤ８４）の調製
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エタンアミン（０．１ｇ，０．４１１ｍｍｏｌ）、３−メチルピリジン−４−カルボン酸（０．０５６ｇ，０．４１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．０９３ｇ，０．４５２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０５５ｇ，０．４５２ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２．０ｍｌ）中の混合物を、室温で４時間攪拌した。この反応混合物に１０ｍｌの水を添加し、生成物をジクロロメタン（１０ｍｌ×３）で抽出した。合わせたジクロロメタン層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィーによる精製（Ｃ−１８，５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝０．０５％のＴＦＡを含む水、Ｂ＝０．０５％のＴＦＡを含むアセトニトリル、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入容量５ｍｌ）後、７ｍｇのＮ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチル）−３−メチルピリジン−４−カルボキサミドをＴＦＡ塩として得た。
【０４２３】
【化８９】
2014101389.tif 000142
実施例５８
３−（８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オール（ＣＤ８７）の調製
５−アリル−８−クロロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（３００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ，１当量）の乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）溶液に、０．５Ｍの９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（２．５４ｍｌ，１．２６ｍｍｏｌ，１．１当量）を室温で滴下した。９０分後、第２の一部の９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（２．３ｍｌ，１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間攪拌した。これを、８ｍｌの２０％ＮａＯＨおよび４ｍｌの３０％Ｈ２Ｏ２溶液により、５〜１０℃で攪拌下、３０分間クエンチした。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈した後、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮し、粗製生成物を得、これを、分取用ＨＰＬＣによって精製し、３−（８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オールをＴＦＡ塩として得た。
【０４２４】
【化９０】
2014101389.tif 000143
実施例５９
５−（２−ブロモエチル）−８−クロロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（ＣＤ８８）の調製
２−（８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）エタノール（０．２ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の水性ＨＢｒ（２ｍＬ）溶液を１２０℃で１５時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。固体重炭酸ナトリウムを用いて反応混合物を塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮し、粗製生成物を得、これをシリカゲル（１００〜２００メッシュ）クロマトグラフィー、続いて分取用ＴＬＣによって精製し、５ｍｇの５−（２−ブロモエチル）−８−クロロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを遊離塩基として得た。この遊離塩基（０．００５ｇ  ０．０１５２ｍｍｏｌ）を、さらに２ｍＬのＴＨＦに溶解させ、これにシュウ酸（０．００１ｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、真空乾燥させ、１．５ｍｇの５−（２−ブロモエチル）−８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールをシュウ酸塩として得た。
【０４２５】
【化９１】
2014101389.tif 000144
実施例６０
２−（８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）エタノール（ＣＤ８９）の調製
水素化アルミニウムリチウム（０．０５９ｇ，１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、２−（８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）酢酸エチル（０．４ｇ，１．３ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（１０ｍＬ）を０℃で滴下した。反応混合物を１００℃で６時間さらに加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応が終了したら、反応混合物をＨ２Ｏ：ＮａＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１：３）でクエンチし、内容物を濾過した。得られた濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮し、粗製生成物（３００ｍｇ）を得た。１００ｍｇの粗製物を分取用ＴＬＣによって精製し、５ｍｇの２−（８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）エタノールを遊離塩基として得た。この遊離塩基（０．０１５ｇ  ０．０５６ｍｍｏｌ）を、さらにＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、これにシュウ酸（０．００７ｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で３０分間さらに攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、真空乾燥させ、２０ｍｇの２−（８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）エタノールをシュウ酸塩として得た。
【０４２６】
【化９２】
2014101389.tif 000145
実施例６１
２−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）エタノール（ＣＤ９０）の調製
水素化アルミニウムリチウム（０．０８８ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中に仕込み、内容物を０℃まで冷却した。次いで、これに２−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）酢酸（０．２ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物を一晩還流した。反応混合物を０℃まで冷却し、硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。形成された固形物をセライトに通して濾過し、ＴＨＦで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮し、粗製生成物を得、次いで、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）エタノールを得た。そのうち１０ｍｇを乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、これにシュウ酸（５ｍｇ）を添加した。溶媒を減圧下でエバポレートし、０．１ｇの２−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）エタノールをシュウ酸塩として得た。
【０４２７】
【化９３】
2014101389.tif 000146
実施例６２
（２−ブロモエチル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（ＣＤ９１）の調製
水性ＨＢｒ（０．９ｍｌ，１０回）を２−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）エタノール（０．０９ｇ，０．３６８モル）に添加し、内容物を１２０℃まで１０時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮａＯＨ溶液で塩基性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗製生成物を得、これを分取用ＨＰＬＣによって精製し、５−（２−ブロモエチル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールをＴＦＡ塩として得た。
【０４２８】
【化９４】
2014101389.tif 000147
実施例６３
３−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）プロパンニトリル（ＣＤ９２）の調製
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．５ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を、アクリロニトリル（１ｍｌ，１５ｍｍｏｌ）とともに２０ｍｌのベンゼン：トルエン混合物（１：１）に溶解させ、０℃まで冷却した後、ｔｒｉｔｏｎ塩基（０．３ｍｌ）を添加した。内容物を１５分間攪拌した。アクリロニトリルおよびｔｒｉｔｏｎ塩基（同量）を添加し、室温で１時間攪拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応が終了したら、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下でエバポレートし、固形物質を得、これを、ジエチルエーテルを用いて晶析し、３−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）プロパンニトリルを得た（収量：１ｇ）。
【０４２９】
【化９５】
2014101389.tif 000148
実施例６４
３−（８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）プロパンニトリル（ＣＤ９４）の調製
８−クロロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．００ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（１５ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）中で攪拌した。この溶液に、アクリロニトリル（０．５ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を０℃で１０分間攪拌した。これに、１ｍｌのＴｒｉｔｏｎ−Ｂ（登録商標）の氷冷溶液を添加した。反応混合物を再度室温で４時間攪拌した。反応をＴＬＣ（１０％メタノール−ジクロロメタン）によってモニターした。反応混合物に水を添加し、抽出した有機層を水で洗浄した（３回）。次いで、有機層を濃縮し、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）クロマトグラフィーによって精製した（０〜１０％メタノール：ジクロロメタンを溶離剤として使用）。得られた３−（８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）プロパンニトリルをそのシュウ酸塩に変換させた。
【０４３０】
【化９６】
2014101389.tif 000149
実施例６５
ＣＤ１２の調製
２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）酢酸エチル（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）をプロパン−２−オール（１．０ｍｌ，過剰）に添加し、反応混合物を１００℃で１４時間加熱した。反応終了後（ＬＣＭＳによってモニター）、反応混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮乾固し、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（溶離剤：１０％ＭｅＯＨ含有ジクロロメタン）、１０ｍｇ（収率：１０％）の２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）酢酸イソプロピルを得た。この遊離塩基生成物（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍｌ）に溶解させ、シュウ酸（４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（１．０ｍｌ）をゆっくりと添加し、混合物を室温で２０分間攪拌し、得られた固形物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させ、１０ｍｇ（収率：８３％）の２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）酢酸イソプロピルをシュウ酸塩として得た。
【０４３１】
【化９７】
2014101389.tif 000150
実施例６６
ＣＤ１３の調製
【０４３２】
【化９８】
2014101389.tif 000151
８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．５４０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１３３ｍｇ，０．６４７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（９９ｍｇ，０．８１０ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（４．０ｍｌ）中の混合物を、室温で１５分間攪拌した。この反応混合物にｔ−ブタノール（４８ｍｇ，０．６４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。生成物をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、逆相クロマトグラフィーによる精製（Ｃ−１８，５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝０．０５％のＴＦＡを含む水、Ｂ＝０．０５％のＴＦＡを含むアセトニトリル、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入容量０．５ｍｌ）後、８５ｍｇの２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルをＴＦＡ塩として得た。
【０４３３】
【化９９】
2014101389.tif 000152
実施例６７
ＣＤ１５の調製
２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）酢酸（２００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）とシクロヘキシルメタノール（８０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１７７ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０５ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、内容物を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、粗製化合物を得、これを逆相クロマトグラフィーによって精製し（Ｃ−１８，５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝０．０５％のＴＦＡを含む水、Ｂ＝０．０５％のＴＦＡを含むアセトニトリル、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入容量５ｍｌ）し、３０ｍｇ（１１．３％）の２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）酢酸シクロヘキシルメチルをＴＦＡ塩として得た。
【０４３４】
【化１００】
2014101389.tif 000153
実施例６８
ＣＤ１６の調製
２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）酢酸（１５０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（０．６ｍｌ）およびシクロペンタノール（１．５ｍｌ，１６．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で３時間加熱した。反応終了後（ＬＣＭＳによってモニター）、溶媒を真空除去し、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）クロマトグラフィーによって精製し（メタノール−ジクロロメタン勾配で溶出）、３０ｍｇの標題化合物を遊離塩基として得た。標題化合物（３０ｍｇ，０．０８）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、シュウ酸（１１ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を滴下した。得られた混合物を１０分間攪拌し、得られた固形物を濾過し、乾燥させ、１５ｍｇの標題化合物をシュウ酸塩として得た。
【０４３５】
【化１０１】
2014101389.tif 000154
実施例６９
ＣＤ１８の調製
３−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン酸（０．１ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）含有ジクロロメタン（３ｍｌ）を０℃まで冷却した。この反応混合物に塩化オキサリル（０．０４ｍｌ，０．４１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物に触媒量（１滴）のジメチルホルムアミドを添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。過剰の塩化オキサリルを減圧下で留去した。この残渣に、イソプロピルアルコール（０．０２８ｍｌ，０．３７４ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２ｍｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（０．０５５ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下、室温で添加し、反応物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、１０％重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮し、粗製生成物を得、これを、さらにフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（メタノール：ジクロロメタン（５：９５）を溶離剤として使用）、２７ｍｇの生成物を得た。この生成物をＴＨＦ（２ｍｌ）およびシュウ酸（１０ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）中で１５分間攪拌し、混合物を真空濃縮し、３１ｍｇの３−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン酸イソプロピルをシュウ酸塩として得た。
【０４３６】
【化１０２】
2014101389.tif 000155
実施例７０
ＣＤ２０の調製
３−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン酸（０．１ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）含有ジクロロメタン（３ｍｌ）を０℃まで冷却した。この反応混合物に塩化オキサリル（０．０４ｍｌ，０．４１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物に触媒量（１滴）のジメチルホルムアミドを添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。過剰の塩化オキサリルを減圧下で留去した。この残渣に、ベンジルアルコール（０．０３８ｍｌ，０．３７４ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２ｍｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（０．０５５ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下、室温で添加し、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、１０％重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮し、粗製生成物を得、これを、さらにフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（メタノール：ジクロロメタン（５：９５）を溶離剤として使用）、２３ｍｇの生成物を得た。この生成物をＴＨＦ（２ｍｌ）およびシュウ酸（７ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）中で１５分間攪拌し、混合物を真空濃縮し、３５ｍｇの３−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン酸ベンジルをシュウ酸塩として得た。
【０４３７】
【化１０３】
2014101389.tif 000156
実施例７１
ＣＤ２１の調製
３−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン酸（０．１ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解させ、０℃まで冷却した。この反応混合物に塩化オキサリル（０．０４ｍｌ，０．４１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物に触媒量（１滴）のジメチルホルムアミドを添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。過剰の塩化オキサリルを減圧下で留去した。この残渣に、シクロヘキシルメタノール（０．０４６ｍｌ，０．３７４ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２ｍｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（０．０５５ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下、室温で添加し、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、１０％重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮し、粗製生成物を得、これを、さらにフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（メタノール：ジクロロメタン（５：９５）を溶離剤として使用）、−２０ｍｇの生成物を得た。この生成物をＴＨＦ（２ｍｌ）およびシュウ酸（６ｍｇ，０．０５１５ｍｏｌ）中で１５分間攪拌し、混合物を真空濃縮し、２６ｍｇの３−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン酸シクロヘキシルメチルをシュウ酸塩として得た。
【０４３８】
【化１０４】
2014101389.tif 000157
実施例７２
ＣＤ２２の調製
３−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン酸（０．１ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解させ、０℃まで冷却した。この反応混合物に塩化オキサリル（０．０４ｍｌ，０．４１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物に触媒量（１滴）のジメチルホルムアミドを添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。過剰の塩化オキサリルを減圧下で留去した。この残渣に、シクロペンタノール（０．０３４ｇ，０．３７４ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２ｍｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（０．０５５ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下、室温で添加し、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、１０％重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮し、粗製生成物を得、これを、さらにフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（メタノール：ジクロロメタン（５：９５）を溶離剤として使用）、２０ｍｇの生成物を得た。この生成物をＴＨＦ（２ｍｌ）およびシュウ酸（７ｍｇ，０．０５５５ｍｏｌ）中で１５分間攪拌し、混合物を真空濃縮し、２７ｍｇの３−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン酸シクロペンチルをシュウ酸塩として得た。
【０４３９】
【化１０５】
2014101389.tif 000158
実施例７３
ＣＤ４９の調製
３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン酸エチル（０．１ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を４ｍｌの水性アンモニアに溶解させ、マイクロ波を用いて１２０℃で５分間加熱した。反応後に析出した固形生成物をブフナー漏斗に通して濾過し、１０％重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ×２）で洗浄した後、脱塩水（１０ｍｌ×２）で洗浄し、逆相クロマトグラフィーによる精製（Ｃ−１８，５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝０．０５％のＴＦＡを含む水、Ｂ＝０．０５％のＴＦＡを含むアセトニトリル、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入容量５ｍｌ）後、１．２５ｍｇの３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパンアミドをＴＦＡ塩として得た。
【０４４０】
【化１０６】
2014101389.tif 000159
実施例７４
ＣＤ２５の調製
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）酢酸（２００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１９１ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を添加した後、４−ジメチルアミノピリジン（１１３ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔブチルアミン（６７ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１４時間攪拌した。溶媒を真空除去し、逆相クロマトグラフィーによって精製し（Ｃ−１８，５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝０．０５％のＴＦＡを含む水、Ｂ＝０．０５％のＴＦＡを含むアセトニトリル、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入容量５ｍｌ）、３５ｍｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）アセトアミドをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０４４１】
【化１０７】
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実施例７５
ＣＤ２７の調製
ｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（５００ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アセトアミド（６００ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３１ｍｌ，９．４ｍｍｏｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）を一緒に攪拌し、８７０ｍｇの２−（１−ｐ−トリルヒドラジニル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アセトアミドを得た。この中間体（８７０ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−４−ピペリドン塩酸塩（４７１ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）をエタノール性ＨＣｌ（２０ｍｌ）に溶解させ、室温で１５分間攪拌した後、溶媒を真空除去した。得られた反応混合物をエタノールに溶解させ、９０℃で１４時間加熱した。反応終了後（ＬＣＭＳによってモニター）、反応混合物を濃縮乾固し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗製生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（溶離剤：１０％ＭｅＯＨ含有ジクロロメタン）、７０ｍｇ（収率：６．２７％）のＮ−（シクロヘキシルメチル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）アセトアミドを得た。得られた遊離塩基（７０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．０ｍｌ）に溶解させ、シュウ酸（２４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（１０．０ｍｌ）をゆっくりと添加し、混合物を室温で２０分間攪拌し、得られた固形物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させ、７０ｍｇ（収率：８０．４％）のＮ−（シクロヘキシルメチル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）アセトアミドをシュウ酸塩として得た。
【０４４２】
【化１０８】
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実施例７６
ＣＤ２９の調製
ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１．０ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、塩化３−クロロプロピオニル（２．０６ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（６５０ｍｇ，２．０ｍｌのＨ２Ｏ中１６．２５）溶液を同時に−２０℃で１時間添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。有機層を５％ＨＣｌで洗浄した後、５％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、２．２３ｇ（収率：９９％）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロプロパンアミドを白色固形物として得た。ｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（５００ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１．３１ｍｌ，９．４ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロプロパンアミド（５１０ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）添加した。得られた反応混合物を９０℃で１４時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（溶離剤：１０％ＭｅＯＨ含有ジクロロメタン）、５００ｍｇ（収率：６３．３％）の３−（１−ｐ−トリルヒドラジニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルプロパンアミドを得た。得られたアミド（５００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−４−ピペリドン塩酸塩（２９８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）をエタノール性ＨＣｌ（２０ｍｌ）に溶解させ、室温で１５分間攪拌した。溶媒を真空除去した。得られた反応混合物をエタノールに溶解させ、９０℃で１４時間加熱した。反応終了後（ＬＣＭＳによってモニター）、反応混合物を濃縮乾固し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗製物を逆相クロマトグラフィーによって精製し（Ｃ−１８，５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝０．０５％のＴＦＡを含む水、Ｂ＝０．０５％のＴＦＡを含むアセトニトリル、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入容量５ｍｌ）、１０ｍｇ（収率：１．１２％）の所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。
【０４４３】
【化１０９】
2014101389.tif 000162
実施例７７
ヒスタミン受容体に結合する本発明の化合物の能力の決定。
【０４４４】
ヒスタミンＨ１
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１００ｍＭのＮａＣｌ、２５０ｍＭのスクロース）中のチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において発現しているヒト組換えヒスタミンＨ１受容体（Ｄｅ  Ｂａｃｋｅｒ  Ｍ．Ｄ．ら．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍ．１９７巻（３号）：１６０１頁、１９９３年）を使用した。本発明の化合物を、１．２ｎＭの［３Ｈ］ピリラミンと共に２５℃で１８０分間インキュベートした。非特異的結合を、１μＭのピリラミンの存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、［３Ｈ］ピリラミン特異的結合を決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭでスクリーニングした。生化学的アッセイの結果を、表５において特異的結合の阻害率として示す。
【０４４５】
ヒスタミンＨ２
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、５０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中のチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）Ｋ１細胞において発現しているヒト組換えヒスタミンＨ２受容体（Ｒｕａｔ  Ｍ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．８７巻（５号）：１６５８頁、１９９０年）を使用した。本発明の化合物を、０．１ｎＭの［１２５Ｉ］アミノポテンチジンと共に２５℃で１２０分間インキュベートした。非特異的結合を、３μＭのチオチジンの存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、［１２５Ｉ］アミノポテンチジン特異的結合を決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングした。生化学的アッセイの結果を、表５において特異的結合の阻害率として示す。
【０４４６】
ヒスタミンＨ３
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するため、改変Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，０．０４％ＢＳＡ）中で、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋｌ）細胞（Ｙａｎａｉ  Ｋら  Ｊｐｎ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６５（２）：１０７，１９９４；Ｚｈｕ  Ｙら  Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５９（３）：４３４，２００１）において発現させたヒト組換えヒスタミンＨ３受容体を使用する。本発明の化合物を３ｎＭの［３Ｈ］Ｒ（−）−α−メチルヒスタミンとともに、２５℃で９０分間インキュベートする。非特異的結合を、１μＭのＲ（−）−α−メチルヒスタミンの存在下で推定する。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、特異的に結合された［３Ｈ］Ｒ（−）−α−メチルヒスタミンを測定するためにフィルターの計数を行なう。１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用し、化合物を１μＭ以下でスクリーニングする。本発明の化合物を、この生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害の割合を測定する。生物学的アッセイの結果を、特異的結合の阻害の割合として示す。
【０４４７】
実施例７８
本発明の化合物がイミダゾリンＩ２受容体に結合する能力の測定
中枢イミダゾリンＩ２
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するため、改変Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー，ｐＨ７．４，０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ）中で、Ｗｉｓｔａｒラットの大脳皮質（Ｂｒｏｗｎ，Ｃ．Ｍ．ら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．９９：８０３，１９９０）から採取したラット中枢イミダゾリンＩ２受容体を使用した。本発明の化合物を２ｎＭの［３Ｈ］イダゾキサンとともに２５℃で３０分間インキュベートした。非特異的結合を、１μＭのイダゾキサンの存在下で推定した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、特異的に結合された［３Ｈ］イダゾキサンを測定するためにフィルターの計数を行なった。１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用し、化合物を１μＭ以下でスクリーニングした。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害の割合を調べた。生物学的アッセイの結果を、特異的結合の阻害の割合として表５に示す。
【０４４８】
【表５−１】
2014101389.tif 000163
【０４４９】
【表５−２】
2014101389.tif 000164
【０４５０】
【表５−３】
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【０４５１】
【表５−４】
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【０４５２】
【表５−５】
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実施例７９
アドレナリン受容体に結合する本発明の化合物の能力の決定。
【０４５３】
アドレナリン作動性α１Ａ
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４、０．５ｍＭのＥＤＴＡ）中のＷｉｓｔａｒ系ラット顎下腺から得たラットアドレナリン作動性α１Ａ受容体（Ｍｉｃｈｅｌ，Ａ．Ｄ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．９８巻：８８３頁、１９８９年）を使用した。本発明の化合物を、０．２５ｎＭの［３Ｈ］プロゾシンと共に２５℃で６０分間インキュベートした。非特異的結合を、１０μＭのフェントラミンの存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、［３Ｈ］プロゾシン特異的結合を決定した。本発明の化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングした。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定した。生物学的アッセイの結果を、特異的結合の阻害の割合として表６に示す。
【０４５４】
アドレナリン作動性α１Ｂ
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４、０．５ｍＭのＥＤＴＡ）中のＷｉｓｔａｒ系ラット肝臓から得たラットアドレナリン作動性α１Ｂ受容体（Ｇａｒｃｉａ−Ｓ’ａｉｎｚ，Ｊ．Ａ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１８６巻：７６０頁、１９９２年；Ｍｉｃｈｅｌ  Ａ．Ｄ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．９８巻：８８３頁、１９８９年）を使用した。本発明の化合物を、０．２５ｎＭの［３Ｈ］プロゾシンと共に２５℃で６０分間インキュベートした。非特異的結合を、１０μＭのフェントラミンの存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、［３Ｈ］プロゾシン特異的結合を決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングした。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定した。生物学的アッセイの結果を、特異的結合の阻害の割合として表６に示す。
【０４５５】
アドレナリン作動性α１Ｄ
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中のヒト胎児腎（ＨＥＫ−２９３）細胞において発現しているヒト組換えアドレナリン作動性α１Ｄ受容体（Ｋｅｎｎｙ，Ｂ．Ａ．ら．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１５巻（６号）：９８１頁、１９９５年）を使用した。本発明の化合物を、０．６ｎＭの［３Ｈ］プロゾシンと共に２５℃で６０分間インキュベートした。非特異的結合を、１０μＭのフェントラミンの存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、［３Ｈ］プロゾシン特異的結合を決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングした。生化学的アッセイの結果を、表６において特異的結合の阻害率として示す。
【０４５６】
アドレナリン作動性α２Ａ
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＤＴＡ）中の昆虫Ｓｆ９細胞において発現しているヒト組換えアドレナリン作動性α２Ａ受容体（Ｕｈｌｅｎ  Ｓら．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２７１巻：１５５８頁、１９９４年）を使用した。本発明の化合物を、１ｎＭの［３Ｈ］ＭＫ−９１２と共に２５℃で６０分間インキュベートした。ＭＫ９１２は、（２Ｓ−ｔｒａｎｓ）−１，３，４，５’，６，６’，７，１２ｂ−オクタヒドロ−１’，３’−ジメチル−スピロ［２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−２，４’（１’Ｈ）−ピリミジン］−２’（３’Ｈ）−オン塩酸塩である。非特異的結合を、１０μＭのＷＢ−４１０１（２−（２，６−ジメトキシフェノキシエチル）アミノメチル−１，４−ベンゾジオキサン塩酸塩）の存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、［３Ｈ］ＭＫ−９１２特異的結合を決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングした。生化学的アッセイの結果を、表６において特異的結合の阻害率として示す。
【０４５７】
アドレナリン作動性α２Ｂ
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．２％ＢＳＡ）中のチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞において発現しているヒト組換えアドレナリン作動性α２Ｂ受容体（Ｕｈｌｅｎ  Ｓら．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４３巻（１号）：９３頁、１９９８年）を使用した。本発明の化合物を、２．５ｎＭの［３Ｈ］ラウオルシンと共に２５℃で６０分間インキュベートした。非特異的結合を、１０μＭのプラゾシンの存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、［３Ｈ］ラウオルシン特異的結合を決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングした。生化学的アッセイの結果を、表６において特異的結合の阻害率として示す。
【０４５８】
アドレナリン作動性α２Ｃ
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＤＴＡ）中の昆虫Ｓｆ９細胞において発現しているヒト組換えアドレナリン作動性α２Ｃ受容体（Ｕｈｌｅｎ  Ｓら．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２７１巻：１５５８頁、１９９４年）を使用した。本発明の化合物を、１ｎＭの［３Ｈ］ＭＫ−９１２と共に２５℃で６０分間インキュベートした。非特異的結合を、１０μＭのＷＢ−４１０１の存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、［３Ｈ］ＭＫ−９１２特異的結合を決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングした。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定した。生物学的アッセイの結果を、特異的結合の阻害の割合として表６に示す。
【０４５９】
実施例８０
ドーパミン受容体に結合する本発明の化合物の能力の決定。
【０４６０】
ドーパミンＤ２Ｌ
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１．４ｍＭのアスコルビン酸、０．００１％ＢＳＡ、１５０ｍＭのＮａＣｌ）中のチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において発現しているヒト組換えドーパミンＤ２Ｌ受容体（Ｇｒａｎｄｙ，Ｄ．Ｋ．ら．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．８６巻：９７６２頁、１９８９年；Ｈａｙｅｓ，Ｇ．ら、Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．６巻：９２０頁、１９９２年）を使用した。本発明の化合物を、０．１６ｎＭの［３Ｈ］スピペロンと共に２５℃で１２０分間インキュベートした。非特異的結合を、１０μＭのハロペリドールの存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、［３Ｈ］スピペロン特異的結合を決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングした。生化学的アッセイの結果を、表６において特異的結合の阻害率として示す。
【０４６１】
【表６−１】
2014101389.tif 000168
【０４６２】
【表６−２】
2014101389.tif 000169
【０４６３】
【表６−３】
2014101389.tif 000170
【０４６４】
【表６−４】
2014101389.tif 000171
実施例８１
セロトニン受容体に結合する本発明の化合物の能力の決定。
【０４６５】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ１Ａ
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、０．１％アスコルビン酸、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭのＭｇＳＯ４）中のチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞において発現しているヒト組換えセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ１Ａ受容体（Ｍａｒｔｉｎ  ＧＲおよびＨｕｍｐｈｒｅｙ  ＰＰＡ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３３巻：２６１頁、１９９４年；Ｍａｙ  ＪＡら．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．３０６巻（１号）：３０１頁、２００３年）を使用する。本発明の化合物を、１．５ｎＭの［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴと共に２５℃で６０分間インキュベートする。非特異的結合を、１０μＭのメテルゴリンの存在下で評価する。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ特異的結合を決定する。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定する。
【０４６６】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ１Ｂ
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１５４ｍＭのＮａＣｌ、１０μＭのパルギリン、３０μＭのイソプレナリン）中のＷｉｓｔａｒ系ラット大脳皮質からのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ１Ｂ受容体（Ｈｏｙｅｒら．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１８巻：１頁、１９８５年；Ｐａｚｏｓら．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０６巻：５３１頁、１９８５年）を使用する。本発明の化合物を、１０ｐＭの［１２５Ｉ］シアノピンドロールと共に３７℃で９０分間インキュベートする。非特異的結合を、１０μＭのセロトニン（５−ＨＴ）の存在下で評価する。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、［１２５Ｉ］シアノピンドロール特異的結合を決定する。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定する。
【０４６７】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ２Ａ
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中のチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞において発現しているヒト組換えセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ２Ａ受容体（Ｂｏｎｈａｕｓ，Ｄ．Ｗ．ら．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１５巻：６２２頁、１９９５年；Ｓａｕｃｉｅｒ，Ｃ．およびＡｌｂｅｒｔ，Ｐ．Ｒ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６８巻：１９９８頁、１９９７年）を使用した。本発明の化合物を、０．５ｎＭの［３Ｈ］ケタンセリンと共に２５℃で６０分間インキュベートした。非特異的結合を、１μＭのミアンセリンの存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、［３Ｈ］ケタンセリン特異的結合を決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングした。生化学的アッセイの結果を、表７において特異的結合の阻害率として示す。
【０４６８】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ２Ｂ
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、４ｍＭのＣａＣｌ２、０．１％アスコルビン酸）中のチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞において発現しているヒト組換えセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ２Ｂ受容体（Ｂｏｎｈａｕｓ，Ｄ．Ｗ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１５巻：６２２頁、１９９５年）を使用した。本発明の化合物を、１．２ｎＭの［３Ｈ］リゼルギン酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）と共に３７℃で６０分間インキュベートした。非特異的結合を、１０μＭのセロトニン（５−ＨＴ）の存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、［３Ｈ］ＬＳＤ特異的結合を決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングした。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定した。生物学的アッセイの結果を、特異的結合の阻害の割合として表７に示す。
【０４６９】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ２Ｃ
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、０．１％アスコルビン酸、１０μＭのパルギリン）中のチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞において発現しているヒト組換えセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ２Ｃ受容体（Ｗｏｌｆ，Ｗ．Ａ．およびＳｃｈｕｔｚ，Ｊ．Ｓ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６９巻：１４４９頁、１９９７年）を使用した。本発明の化合物を、１ｎＭの［３Ｈ］メスレルギンと共に２５℃で６０分間インキュベートした。非特異的結合を、１μＭのミアンセリンの存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、［３Ｈ］メスレルギン特異的結合を決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングした。生化学的アッセイの結果を、表７において特異的結合の阻害率として示す。
【０４７０】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ３
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ２）中のヒト胎児腎（ＨＥＫ−２９３）細胞において発現しているヒト組換えセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ３受容体（Ｍｉｌｌｅｒ
Ｋら．Ｓｙｎａｐａｓｅ．１１巻：５８頁、１９９２年；Ｂｏｅｓｓ  ＦＧら．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６巻：６３７頁、１９９７年）を使用する。本発明の化合物を、０．６９ｎＭの［３Ｈ］ＧＲ−６５６３０と共に２５℃で６０分間インキュベートする。非特異的結合を、１０μＭのＭＤＬ−７２２２２の存在下で評価する。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、［３Ｈ］ＧＲ−６５６３０特異的結合を決定する。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定する。
【０４７１】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ４
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中のダンカンハートレイ由来のモルモット線条体からのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ４受容体（Ｇｒｏｓｓｍａｎ  ＣＪら．Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０９巻：６１８頁、１９９３年）を使用する。本発明の化合物を、０．７ｎＭの［３Ｈ］ＧＲ−１１３８０８と共に２５℃で３０分間インキュベートする。非特異的結合を、３０μＭのセレトニン（５−ＨＴ）の存在下で評価する。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、［３Ｈ］ＧＲ−１１３８０８特異的結合を決定する。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定する。
【０４７２】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ５Ａ
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍＭのＥＤＴＡ）中のチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞において発現しているヒト組換えセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ５Ａ受容体（Ｒｅｅｓ，Ｓ．ら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３５５巻：２４２頁、１９９４年）を使用した。本発明の化合物を、１．７ｎＭの［３Ｈ］リゼルギン酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）と共に３７℃で６０分間インキュベートした。非特異的結合を、１００μＭのセロトニン（５−ＨＴ）の存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、［３Ｈ］ＬＳＤ特異的結合を決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングした。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定した。生物学的アッセイの結果を、特異的結合の阻害の割合として表７に示す。
【０４７３】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ６
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのアスコルビン酸、０．００１％ＢＳＡ）中のヒトＨｅＬａ細胞において発現しているヒト組換えセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ６受容体（Ｍｏｎｓｍａ，ＦＪ．Ｊｒ．ら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４３巻：３２０頁、１９９３年）を使用した。本発明の化合物を、１．５ｎＭの［３Ｈ］リゼルギン酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）と共に３７℃で１２０分間インキュベートした。非特異的結合を、５μＭのセロトニン（５−ＨＴ）の存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、［３Ｈ］ＬＳＤ特異的結合を決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングした。生化学的アッセイの結果を、表７において特異的結合の阻害率として示す。
【０４７４】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ７
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍＭのＥＤＴＡ）中のチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において発現しているヒト組換えセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ７受容体（Ｒｏｔｈ，Ｂ．Ｌ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６８巻：１４０３頁、１９９４年；Ｓｈｅｎ，Ｙ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８巻：１８２００頁、１９９３年）を使用した。本発明の化合物を、５．５ｎＭの［３Ｈ］リゼルギン酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）と共に２５℃で２時間インキュベートした。非特異的結合を、１０μＭのセロトニン（５−ＨＴ）の存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、［３Ｈ］ＬＳＤ特異的結合を決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングした。生化学的アッセイの結果を、表７において特異的結合の阻害率として示す。
【０４７５】
【表７−１】
2014101389.tif 000172
【０４７６】
【表７−２】
2014101389.tif 000173
【０４７７】
【表７−３】
2014101389.tif 000174
【０４７８】
【表７−４】
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【０４７９】
【表７−５】
2014101389.tif 000176
実施例８２
本発明の化合物のセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ２Ａアゴニスト／アンタゴニスト活性の決定
機能アッセイにおいて試験化合物、例えば、本発明の化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト活性を決定するために、ヒト胎児腎（ＨＥＫ−２９３）細胞において発現しているヒト組換えセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体（Ｊｅｒｍａｎ  ＪＣ、Ｂｒｏｕｇｈ  ＳＪ、Ｇａｇｅｒ  Ｔ、Ｗｏｏｄ  Ｍ、Ｃｏｌｄｗｅｌｌ  ＭＣ、Ｓｍａｒｔ  ＤおよびＭｉｄｄｌｅｍｉｓｓ  ＤＮ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、４１４巻：２３〜３０頁、２００１年）を使用する。細胞をＤＭＥＭ緩衝液に懸濁させ、マイクロプレートに分配する。遊離サイトゾルＣａ２＋イオン濃度に対して比例的に変化する細胞質カルシウム蛍光指示薬を、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を補足したＨＢＳＳ緩衝液中でプロベニシドと混合し、各ウェルに加え、３７℃で３０分間、続いて２２℃で３０分間細胞と平衡化する。
【０４８０】
アゴニスト効果を測定するために、試験化合物、参照アゴニストまたはＨＢＳＳ緩衝液（基礎対照）を細胞に加え、マイクロプレートリーダーを使用して蛍光強度の変化を測定する。刺激を受けた対照測定のために、５−ＨＴを１００ｎＭで別々のアッセイウェル中に加える。
【０４８１】
結果を、１００ｎＭの５−ＨＴへの対照反応の割合として示す。標準参照アゴニストは、５−ＨＴであり、それを各実験においていくつかの濃度で試験し、濃度反応曲線を作成し、そこからそのＥＣ５０値を計算する。
【０４８２】
アンタゴニスト効果を測定するために、試験化合物、参照アンタゴニストまたはＨＢＳＳ緩衝液を加え、それに続き３ｎＭの５−ＨＴまたはＨＢＳＳ緩衝液（基礎対照）を加え、その後蛍光測定する。結果を、３ｎＭの５−ＨＴへの対照反応の阻害率として表す。標準参照アンタゴニストはケタンセリンであり、それを各実験においていくつかの濃度で試験し、濃度反応曲線を作成し、そこからそのＩＣ５０値を計算する。化合物を、ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して３μＭ以下でスクリーニングする。
【０４８３】
実施例８３
本発明の化合物のセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ６アゴニスト／アンタゴニスト活性の決定
機能アッセイにおいて試験化合物、例えば、本発明の化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト活性を決定するために、ヒト組換え５−ＨＴ６受容体をＣＨＯ細胞にトランスフェクトし（Ｋｏｈｅｎ，Ｒ．、Ｍｅｔｃａｌｆ，Ｍ．Ａ．、Ｋｈａｎ，Ｎ．、Ｄｒｕｃｋ，Ｔ．、Ｈｕｅｂｎｅｒ，Ｋ．、Ｌａｃｈｏｗｉｃｚ，Ｊ．Ｅ．、Ｍｅｌｔｚｅｒ，Ｈ．Ｙ．、Ｓｉｂｌｅｙ，Ｄ．Ｒ．、Ｒｏｔｈ，Ｂ．Ｌ．およびＨａｍｂｌｉｎ，Ｍ．Ｗ．Ｃｌｏｎｉｎｇ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｈｕｍａｎ５−ＨＴ６  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、６６巻：４７頁、１９９６年）および試験化合物の活性を、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）検出法を使用して、ｃＡＭＰ産生に対するそれらの効果を測定することによって決定する。細胞を、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）および５００μＭのＩＢＭＸを補足したＨＢＳＳ緩衝液に懸濁させ、次いでマイクロプレートに分配し、試験化合物または参照アゴニストもしくはアンタゴニストの非存在下（対照）または存在下で３７℃にて４５分間インキュベートする。
【０４８４】
アゴニスト決定、刺激を受けた対照測定のために、別々のアッセイウェルは、１０μＭの５−ＨＴを含有する。インキュベーションの後に、細胞を溶解し、蛍光アクセプター（Ｄ２で標識したｃＡＭＰ）および蛍光ドナー（ユウロピウムクリプテートで標識した抗ｃＡＭＰ抗体）を加える。６０分後室温でマイクロプレートリーダーを使用してｌｅｘ＝３３７ｎｍおよびｌｅｍ＝６２０および６６５ｎｍで蛍光移動を測定する。６６５ｎｍで測定した信号を６２０ｎｍで測定した信号で割ること（割合）によって、ｃＡＭＰ濃度を決定する。
【０４８５】
結果を、１０μＭの５−ＨＴへの対照反応の割合として表す。標準参照アゴニストは５−ＨＴであり、それを各実験においていくつかの濃度で試験し、濃度反応曲線を作成し、そこからそのＥＣ５０値を計算する。
【０４８６】
アンタゴニスト決定のために、参照アゴニスト５−ＨＴを、１００ｎＭの最終濃度で加える。基礎測定のために、別々のアッセイウェルは、５−ＨＴを含有しない。４５分のインキュベーションの後に３７℃で細胞を溶解し、蛍光アクセプター（Ｄ２で標識したｃＡＭＰ）および蛍光ドナー（ユウロピウムクリプテートで標識した抗ｃＡＭＰ抗体）を加える。
【０４８７】
蛍光移動を、６０分後室温で上記のように測定する。結果を１００ｎＭの５−ＨＴに対する対照反応の阻害率として表す。標準参照アンタゴニストは、メチオテピンである。
【０４８８】
実施例８４
化合物のドーパミンＤ２Ｌアンタゴニスト活性の決定
機能アッセイにおいて試験化合物、例えば本発明の化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト活性を決定するために、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において安定的に発現しているヒト組換えドーパミンＤ２Ｌ受容体（Ｓｅｎｏｇｌｅｓ  ＳＥら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２６５巻（８号）：４５０７頁、１９９０年）を使用する。試験化合物を、改変したＨＥＰＥＳ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ）中で膜（０．１ｍｇ／ｍｌ）および１０ｍＭのＧＤＰと共に２０分間プレインキュベートし、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズを、３０℃でさらに６０分間加える。さらなる１５分のインキュベーション期間に、０．３ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳによって反応を開始する。試験化合物による１ｍＭのドーパミン反応と比較した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の５０パーセントまたはそれ以上（３５０％）の増加は、可能なドーパミンＤ２Ｌ受容体アゴニスト活性を示す。試験化合物による１０μＭのドーパミンが誘発する［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合反応の増加の５０パーセントまたはそれ以上（３５０％）の阻害は、受容体アンタゴニスト活性を示した。化合物を、０．４％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して３μＭ以下でスクリーニングする。アッセイの結果を、特異的結合の反応率として示す。
【０４８９】
実施例８５
化合物のドーパミンＤ２Ｓアンタゴニスト活性の決定
機能アッセイにおいて試験化合物、例えば本発明の化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト活性を決定するために、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において安定的に発現しているヒト組換えドーパミンＤ２Ｓ受容体（Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ  ＳＬおよびＡｌｐｅｒ  ＲＨ．Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．３６１巻：４９８頁、２０００年）を使用する。試験化合物を、改変したＨＥＰＥＳ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ）中で膜（０．０５ｍｇ／ｍｌ）および３μＭのＧＤＰと共に２０分間プレインキュベートし、次いでシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズを３０℃でさらに６０分間加える。さらなる３０分のインキュベーション期間に、０．３ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳによって反応を開始する。試験化合物による１００μＭのドーパミン反応と比較した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の５０パーセントまたはそれ以上（３５０％）の増加は、可能なドーパミンＤ２Ｓ受容体アゴニスト活性を示す。試験化合物による３μＭのドーパミンが誘発する［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合反応の増加の５０パーセントまたはそれ以上（３５０％）の阻害は、受容体アンタゴニスト活性を示した。化合物を、０．４％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して３μＭ以下でスクリーニングする。アッセイの結果を、特異的結合の反応率として示す。
【０４９０】
実施例８６
ヒスタミンＨ１機能アッセイにおける化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト活性の決定
機能アッセイにおいて試験化合物、例えば本発明の化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト活性を決定するために、ヒト胎児腎（ＨＥＫ−２９３）細胞において発現しているヒト組換えヒスタミンＨ１受容体（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ｒ．、Ｗｉｔｔｅ，Ｄ．Ｇ．、Ｉｒｅｌａｎｄ，Ｌ．Ｍ．、Ｋａｎｇ，Ｃ．Ｈ．、Ｒｏｃｈ，Ｊ．Ｍ．、Ｍａｓｔｅｒｓ，Ｊ．Ｎ．、Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ，Ｔ．ＡおよびＨａｎｃｏｃｋ，Ａ．Ａ．Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．、４巻：２４９〜２５８頁、１９９９年）を使用する。細胞をＤＭＥＭ緩衝液に懸濁させ、次いでマイクロプレートに分配する。細胞質カルシウム蛍光指示薬（遊離サイトゾルＣａ２＋イオン濃度に対して比例的に変化する）を、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を補足したＨＢＳＳ緩衝液中でプロベニシドと混合し、次いで各ウェル中に加え、３７℃で３０分間、次いで２２℃でさらに３０分間細胞と平衡化させた。アゴニスト効果を測定するために、本発明の化合物、参照アゴニストまたはＨＢＳＳ緩衝液（基礎対照）を細胞に加え、マイクロプレートリーダーを使用して蛍光強度の変化を測定する。刺激を受けた対照測定のために、ヒスタミンを別々のアッセイウェル中に１０μＭで加える。
【０４９１】
結果を１０μＭのヒスタミンへの対照反応の割合として表す。標準参照アゴニストはヒスタミンであり、それを各実験においていくつかの濃度で試験し、濃度反応曲線を作成し、そこからそのＥＣ５０値を計算する。
【０４９２】
アンタゴニスト効果を測定するために、蛍光測定の前に、試験化合物、参照アンタゴニストまたはＨＢＳＳ緩衝液を加え、それに続き３００ｎＭのヒスタミンまたはＨＢＳＳ緩衝液（基礎対照）を加える。結果を、３００ｎＭのヒスタミンへの対照反応の阻害率として表す。標準参照アンタゴニストはケタンセリンであり、それを各実験においていくつかの濃度で試験し、濃度反応曲線を作成し、そこからそのＩＣ５０値を計算する。ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して、化合物を３μＭ以下でスクリーニングする。  
【０４９３】
実施例８７
試験化合物と共に培養したニューロンの神経突起伸長の増加
皮質ニューロンにおける神経突起伸長
化合物を試験して、皮質ニューロンの神経突起伸長を刺激するそれらの能力を決定する。標準的方法を使用して、皮質ニューロンを単離する。初代ラット皮質ニューロンの単離のために、妊娠期間の１７日目の妊娠中のラットからの胎生期の脳を、レイボビッツ培地（Ｌ１５；Ｇｉｂｃｏ）中で調製する。皮質を切開し、髄膜を除去する。トリプシン（Ｇｉｂｃｏ）を使用して、ＤＮアーゼＩで皮質Ｃを分離する。細胞を、１０％ウシ胎児血清（「ＦＢＳ」）（Ｇｉｂｃｏ）を有するダルベッコ改変イーグル培地（「ＤＭＥＭ」；Ｇｉｂｃｏ）中、ピペットで３０分間粉砕し、３５０×ｇで１０分間室温にて遠心分離する。２％Ｂ２７（Ｇｉｂｃｏ）および０．５ｍＭのＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ）を補足したＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地中で細胞を懸濁させる。細胞は、５％ＣＯ２−９５％空気雰囲気下で３７℃にてポリ−Ｌ−リシンコーティングしたプレートのウェル毎に３０，０００細胞で維持する。接着後、ビヒクル対照または試験化合物、例えば本発明の化合物を、異なる濃度で培地に加える。ＢＤＮＦ（５０ｎｇ／ｍＬ）を、神経突起成長についての正の対照として使用する。処理後、培養物をリン酸緩衝生理食塩水（「ＰＢＳ」；Ｇｉｂｃｏ）中で洗浄し、ＰＢＳ中の２．５％グルタルアルデヒド中で固定する。３日の成長後細胞を固定した。神経突起を有する細胞のいくつかの写真（約８０）を、条件毎にカメラで撮る。長さ測定を、Ｉｍａｇｅ−Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓ（Ｆｒａｎｃｅ）からのソフトウェアを使用して写真を分析することによって行なう。結果を、平均（ｓ．ｅ．ｍ．）として表した。データの統計解析を、一元配置分散分析法（ＡＮＯＶＡ）を使用して行う。
【０４９４】
ラット混合皮質培養物中の神経突起伸長
皮質混合培養物を、Ｅ１８Ｗｉｓｔａｒ系ラットの胚から調製する。皮質を切開し、組織を小片に切断する。細胞を、ＤＮアーゼおよびパパインとの１５分のインキュベーションによって分離する。細胞を、遠心分離（１５００ｒｐｍ、５分）によって集めた。組織をピペットで粉砕し、ｍｉｃｒｏ−ｉｓｌｅｔプロトコル（２５μｌの培地中２００００細胞）を使用して、２ｍＭのグルタミン、０，１μｇ／ｍｌのゲンタマイシン、１０％の熱失活したウシ胎児血清（ＦＢＳ−ＨＩ）および１０％の熱失活したウマ血清（ＨＳ−ＨＩ）を補足したＭＥＭ中、ポリ−Ｌ−リシンでコーティングした４８ウェル上に細胞を蒔く。細胞がウェルに付着した後、２５０μｌの培地をウェルに加える。蒔いた４時間後に、試験化合物を０．５ｎＭ、５ｎＭおよび５０ｎＭの濃度で含有する新鮮な培地（補足物および５％ＨＳ−ＨＩを有するＭＥＭ）に、培地を変更した。正の対照として、ＢＤＮＦ（５０、１００および／もしくは１５０ｎｇ／ｍｌ）、ならびに／またはＮＧＦ（５０ｎｇ／ｍｌおよび／もしくは１００ｎｇ／ｍｌ）を使用した。２日後インビトロで、細胞を固定する前に、細胞の条件培地をプレートから集める。培地試料を、１３０００ｒｐｍで３分遠心分離し、細胞片を除去する。その後の分析のために、試料を−２０Ｃで保存する。細胞をホルムアルデヒドで固定し、免疫細胞化学のために処理する。条件培地中でのＢＤＮＦレベルを、メーカー（Ｐｒｏｍｅｇａ、ＢＤＮＦ  Ｅｍａｘ（登録商標）免疫アッセイシステム、カタログ番号：Ｇ７６１０）の説明書を使用してＢＤＮＦ  ＥＬＩＳＡで決定する。
【０４９５】
培養物を、０．０１ＭのＰＢＳ中の４％ホルムアルデヒドで３０分間固定し、ＰＢＳで一度洗浄する。固定細胞を最初に透過処理し、非特異的結合を、ＰＢＳ中の１％ウシ血清アルブミンおよび０．３％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含有するブロッキング緩衝液と共に３０分間インキュベーションすることによってブロックする。ウサギ抗ＭＡＰ−２（希釈度１：１０００、ＡＢ５６２２、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ、ブロッキング緩衝液中）を、一次抗体として使用する。細胞を、一次抗体と共に＋４℃で４８ｈインキュベートし、ＰＢＳで洗浄し、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５６８（１：２００、Ａ１１０３６、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）に共役している二次抗体ヤギ抗ウサギＩｇＧと共に室温で２ｈインキュベートする。免疫陽性細胞を、適当なフィルターセットを備えた蛍光顕微鏡によって視覚化し、高解像度画像キャプチャによって記録を取った。フィールド毎（ウェル毎に４つのフィールド）の細胞の数を計数し、神経突起伸長をＩｍａｇｅ  Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓソフトウェアを使用して定量化する。
【０４９６】
使用した化合物の濃度毎のウェルの数は６である（ｎ＝６）。全てのデータは平均±標準偏差（ＳＤ）または平均の標準誤差（ＳＥＭ）として示す。差異は、ｐ＜０．０５レベルで統計的に有意であると考えられる。ＳｔａｔｓＤｉｒｅｃｔ統計ソフトウェアを使用して統計解析を行なう。群平均の間の差異を、一元配置ＡＮＯＶＡ、続いてダネット検定（ビヒクル処理群との比較）を使用して分析した。
【０４９７】
実施例８８
スコポラミン処理ラットにおける認知、学習および記憶を増強させる化合物の能力を評価するためのインビボモデルの使用
ＥｎｎａｃｅｕｒおよびＤｅｌａｃｏｕｒによって開発されたラットにおける２つのトライアルの物体認識パラダイムを、エピソード記憶のモデルとして使用する。Ｅｎｎａｃｅｕｒ，Ａ．およびＤｅｌａｃｏｕｒ，Ｊ．（１９８８年）、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．３１巻：４７〜５９頁。そのパラダイムはげっ歯類の自発的探索活動に基づいており、ルール学習または強化は関与しない。物体認識パラダイムは、加齢の作用およびコリン作動性機能障害に敏感である。例えば、Ｓｃａｌｉ，Ｃら、（１９９４年）、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１７０巻：１１７〜１２０頁；およびＢａｒｔｏｌｉｎｉ，Ｌ．ら、（１９９６年）、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．５３巻：２７７〜２８３頁を参照されたい。
【０４９８】
２２０〜３００グラム重量の６〜７週齢雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットは、Ｃｅｎｔｒｅ  ｄ’Ｅｌｅｖａｇｅ（Ｒｕｅ  Ｊａｎｖｉｅｒ、Ｂ．Ｐ．５５、Ｌｅ  Ｇｅｎｅｓｔ−Ｓａｉｎｔ−Ｉｓｌｅ５３９４０、Ｆｒａｎｃｅ）から入手する。動物は、標準条件下（室温（２２±２℃）、１２時間明／１２時間暗サイクル下、食物および水を自由に与える）でポリプロピレンケージ（１０３２ｃｍ２の床面積）中に２〜４匹の群で収容する。治療開始の前に、動物を少なくとも５日間環境条件に順応させ、それらの尾に消すことのできないマーカーで番号付けする。
【０４９９】
実験アリーナは、透明なプレキシガラスの床下に１５ｃｍ×１５ｃｍの黒い四角を有する、濃青色に塗った四角の木製箱（６０ｃｍ×６０ｃｍ×４０ｃｍ）である。アリーナおよびアリーナの中においた物体を、各トライアルの間に水で清掃し、ラットによって残された匂い道を除去する。ボックス中で概ね６０ルクスの均一でほのかな明かりを生じさせるために、天井に向けられたハロゲンランプのみによって照らされた暗室中にアリーナを置く。試験の前日、動物に、２個の物体の存在下で実験アリーナを３分間自由に探索させる（馴化）。試験する動物を、試験の少なくとも３０分前に実験室に入れる。
【０５００】
実験の日に、動物を１２０分の間隔をあけた２つのトライアルに供する。第１または獲得トライアル（Ｔ１）の間に、２つの同一の物体と共に調製したアリーナにラットを入れる。各動物が１５秒の物体探索を完了するのに必要な時間を、カットオフ時間を４分として決定する。探索は、物体から２センチメートル（「ｃｍ」）未満の距離で鼻を向け、かつ／または物体を触ることであると考えられる。第２または試験トライアル（Ｔ２）の間に、第１のトライアルにおいて提示した物体の１つを、未知または新規な物体と交換し、一方第２の馴れた物体はそこに残しておく。ラットをアリーナに３分間戻し、両方の物体の探索を測定する。ラットの自発運動（透明なプレキシガラスの床下で目に見える、ラットがグリッド線を越える回数）を、Ｔ１およびＴ２の間にスコアリングする。実験の終わりに、腹腔内投与した過量のペントバルビタールによってラットを屠殺する。
【０５０１】
下記のパラメータを測定する。（１）Ｔ１の間に１５秒の物体探索を達成するのに必要な時間；（２）Ｔ１の間の自発運動（線を越える数）；（３）Ｔ２の間に馴れた物体の活発な探索に費やした時間（Ｔ馴れた）；（４）Ｔ２の間に新規な物体の活発な探索に費やした時間（Ｔ新規な）；および（５）Ｔ２の間の自発運動（線を越える数）。Ｔ２の間に新規な物体の活発な探索に費やした時間と、Ｔ２の間に馴れた物体の活発な探索に費やした時間との差異（△Ｔ新規な−Ｔ馴れた）を評価する。各群における５秒以上のＴ新規な−Ｔ馴れたの動物の％をまた導き、物覚えが良好である％として記載する。
【０５０２】
最低レベルの物体探索を満たさない動物を、生まれながら低レベルの自発的探索を有するものとして研究から除外する。したがって、少なくとも５秒間（Ｔ新規な＋Ｔ馴れた＞５秒）物体を探索するラットのみを、研究に含める。
【０５０３】
動物を、１４匹の群に無作為に割り付ける。試験化合物、例えば本発明の化合物および対照を、下記のように動物群に投与する。化合物の溶液を、精製水または食塩水をビヒクルとして使用して、０．２５ｍｇ／ｍｌの濃度で毎日新しく調製する。正の対照として使用するドネペジルおよびスコポラミンを、毎日新たに調製した食塩水の単一の溶液（５ｍＬ／ｋｇ）中で同時に投与する。スコポラミンは、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（カタログ番号Ｓ−１８７５；Ｓｔ．Ｑｕｅｎｔｉｎ  Ｆａｌｌａｖｉｅｒ、Ｆｒａｎｃｅ）から購入し、０．０６ｍｇ／ｍｌの濃度まで食塩水に溶解する。
【０５０４】
ドネペジルまたはそのビヒクルおよびスコポラミンを、獲得トライアル（Ｔ１）の４０分前に腹腔内投与する。化合物またはそれらのビヒクルを、獲得トライアル（Ｔ１）の２５分前、すなわち、スコポラミンの投与の５分後にチューブによる補給によって投与する。投与容量は、腹腔内投与された化合物について５ｍｌ／ｋｇ体重および経口投与された化合物について１０ｍｌ／ｋｇである。認識スコアおよび物覚えが良好である％を示す。
【０５０５】
実施例８９
ＰＣＰ処理動物における統合失調症を処置し、予防し、かつ／または発症および／もしくは進行を遅延させる化合物の能力を決定するためのインビボモデルの使用
統合失調症のインビボモデルを使用して、本明細書に記載されている化合物の統合失調症を処置し、かつ／または予防し、かつ／または発症および／もしくは進行を遅延させる能力を決定することができる。
【０５０６】
統合失調症を処置し、かつ／または予防し、かつ／または発症および／もしくは進行を遅延させる本明細書に記載されている１種または複数の化合物の活性を試験するための１つの例示的なモデルは、フェンシクリデンを用い、これは動物（例えば、非霊長類（ラット）または霊長類（サル））に投与され、統合失調症のヒトにおいて見られるのと同様な機能障害をもたらす。Ｊｅｎｔｓｃｈら、１９９７年、Ｓｃｉｅｎｃｅ２７７巻：９５３〜９５５頁およびＰｉｅｒｃｅｙら、１９８８年、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．４３巻（４号）：３７５〜３８５頁）を参照されたい。標準的な実験プロトコルを、これまたは他の動物モデルにおいて用いてもよい。１つのプロトコルは、ＰＣＰが誘発する運動過剰が関与する。
【０５０７】
Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｍａｉｎｅ）からの雄性Ｃ５７Ｂ１／６Ｊマウスを使用する。マウスは６週齢で受け入れた。受け入れると、マウスに独自の識別番号を割り当て（尾にマークする）、ＯＰＴＩマウスの換気したケージ中に４匹のマウス／ケージで群にて収容する。全ての動物は、研究の残りの間４匹の群で収容し続ける。全てのマウスを試験の前少なくとも２週間コロニー室に順応させ、続いて８週齢の平均齢で試験する。順応期間の間、マウスを定期的に試験し、扱い、秤量し、適切な健康および適合性を確認する。動物を１２／１２明／暗サイクルに保持する。室温を２０〜２３℃に維持し、相対湿度を３０％〜７０％に維持する。研究の期間中食物および水を自由に与える。各試験において、動物を投与群に無作為に割り付けた。
【０５０８】
オープンフィールド（ＯＦ）試験によって、移動行動を評価する。オープンフィールドチャンバーは、水平および垂直方向の活動を測定するための、赤外光ビーム（１６×１６×１６）によって囲まれたプレキシグラスの四角いチャンバー（２７．３×２７．３×２０．３ｃｍ；Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｔ  Ａｌｂａｎｓ、ＶＴ）である。オープンフィールドを中央および周辺ゾーンに分けるように分析を構成する。マウスが動くにつれ水平のビーム中断からの移動距離を測定し、一方立ち上がり活動は、垂直のビーム中断から測定する。
【０５０９】
マウス（投与群毎に１０〜１２匹の動物）を、試験の前に少なくとも１時間の実験室条件への順応のために活動実験室に入れる。各試験において８匹の動物を試験する。マウスにビヒクル（１０％ＤＭＳＯまたは５％ＰＥＧ２００および１％Ｔｗｅｅｎ８０）、５％ＰＥＧ２００に溶解した試験化合物、１％Ｔｗｅｅｎ８０を、ＰＣＰ注射の３０分前に経口投与する。クロザピン（１ｍｇ／ｋｇ）を１０％ＤＭＳＯに溶解し、ＰＣＰ注射の３０分前に腹腔内投与する。マウスを、ＯＦチャンバーに３０分間入れ、その後水または滅菌の注射可能な水に溶解したＰＣＰ（５ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを腹腔内投与し、６０分のセッションのためにＯＦチャンバーに戻す。各ＯＦ試験セッションの終わりに、ＯＦチャンバーを完全に清掃する。
【０５１０】
データを、分散分析法（ＡＮＯＶＡ）、それに続いて適当な場合、フィッシャー検定との事後比較によって分析する。ベースライン活性を、ＰＣＰ注射の前に試験の最初の３０分の間に測定する。ＰＣＰ注射の後にＰＣＰが誘発する活動を６０分間測定する。平均からの２標準偏差を超えるまたは２標準偏差未満にあたる統計的異常値を、最終分析から除外す。ｐ＜０．０５である場合、効果は有意であると考えた。試験化合物についての総移動距離および総立ち上がりを、決定する。
【０５１１】
代替の方法において、下記のようであった投与群を除いて、プロトコルは上記の通りである。全ての注射は、１０ｍｌ／ｋｇの投与量である。試験化合物をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に溶解し、ＰＣＰ注射の３０分前に経口投与する。クロザピン（０．５および１．０ｍｇ／ｋｇ）を１０％ＤＭＳＯに溶解し、フェンシクリジン（ＰＣＰ）注射の３０分前に腹腔内投与する。ＰＣＰ（５．０ｍｇ／ｋｇ）を無菌の注射可能な水に溶解し、腹腔内投与する。試験化合物についての総移動距離を、決定する。
【０５１２】
実施例９０
アンフェタミン処置動物における統合失調症を処置し、予防し、かつ／または発症および／もしくは進行を遅延させる化合物の能力を決定するためのインビボモデルの使用
適当な供給者（例えば、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｍａｉｎｅ）からの雄性Ｃ５７Ｂ１／６Ｊマウスを使用する。マウスを典型的には６週齢で受け入れる。マウスをコロニー室に試験の前少なくとも２週間順応させる。順応期間の間、マウスを定期的に試験し、扱い、秤量し、適切な健康および適合性を確認し、１２／１２明／暗サイクルに保持する。室温を２０〜２３℃に維持し、相対湿度を３０％〜７０％に維持する。研究期間中食料および水を自由に与える。各試験において、動物を投与群に無作為に割り付ける。
【０５１３】
オープンフィールド試験（ＯＦ）を使用して、運動活性を評価する。オープンフィールドチャンバーは、赤外の光ビーム源（１６×１６×１６）で囲まれたプレキシグラスの四角いチャンバー（例えば、２７．３×２７．３×２０．３ｃｍ；Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｔ  Ａｌｂａｎｓ、ＶＴ）である。囲いは、オープンフィールドを中心および周辺ゾーンに分割し、光電管ビームをセットしてＯＦチャンバーの中心および周辺における活動を測定するように構成されている。水平方向の活動（移動距離）および垂直方向の活動（立ち上がり）を、連続したビーム中断から測定する。
【０５１４】
試験の日、処置開始の前に少なくとも１時間の順応のために動物を実験室に入れる。動物にビヒクル、クロザピンまたは試験化合物を投与し、ＯＦ中に入れる。各動物に対象化合物を投与する時間を記録する。ベースライン活性を３０分間記録し、その後マウスにアンフェタミン（４ｍｇ／ｋｇ）または水を与え、６０分セッションのためにＯＦチャンバーにもどす。各オープンフィールド試験セッションの終わりに、ＯＦチャンバーを完全に清掃する。典型的には１０匹〜１２匹のマウスを各群において試験する。試験化合物の用量は、典型的には０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【０５１５】
分散分析法（ＡＮＯＶＡ）、続いて必要に応じて事後比較によってデータを分析する。ｐ＜．０５である場合、効果は有意であると考えられる。平均および平均値の標準誤差（ｓ．ｅ．ｍ）としてデータを示す。
【０５１６】
本発明はさらに、本明細書に記載の処置方法のいずれかのために有用な医薬、例えば、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害または神経障害を処置するための医薬の製造における、化合物の使用に関する。
【０５１７】
上記の発明は、理解を明確にする目的のために例示および例として詳しく記載してきたが、特定の軽微な変更および修正が行われるであろうことは当業者には明らかである。したがって、記載および実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【外国語明細書】
2014101389000001.pdf