(57)【要約】      （修正有）【課題】異常な細胞増殖および分化から生じる疾患を阻害または処置するためのヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害活性を有するシクロアルキルカルバメートベンズアミドアニリンＨＤＡＣ阻害剤化合物の提供。【解決手段】一般式（Ｉ）の化合物、この化合物を含む医薬組成物、およびこの化合物を使用して疾患を処置する方法。2014094954.tif 000108【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、酵素阻害活性を有する化合物、この化合物を含む医薬組成物、および疾患を処置するのに有用な方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒストンは、ＤＮＡと関連してクロマチンを構成するタンパク質成分である。ヒストンは、例えば、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）およびヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）などの様々な酵素の共有結合的修飾を受ける。コアヒストンの共有結合的修飾は、タンパク質間相互作用およびＤＮＡへのタンパク質の接近に影響を与える。
【０００３】
ＨＤＡＣは、ヒストンおよび他のタンパク質上のリシン残基の脱アセチル化を触媒する。低レベルのヒストンアセチル化は、遺伝子発現の抑制と関連していることは公知である。したがって、異常なＨＤＡＣ活性は、細胞調節における繊細なバランスを壊し得る。ＨＤＡＣは、４つの構造的および機能的に異なる系統発生的クラスに属する。クラスＩ（ＨＤＡＣ−１、−２、−３、および−８）化合物は、酵母ＲＰＤ３と密接に関係する。クラスＩＩａ（ＨＤＡＣ−４、−５、−７、および−９）およびクラスＩＩｂ（ＨＤＡＣ−６および−１０）は、酵母ＨＤＡＣ−１とドメインを共有する。最近記載されたクラスＩＶ（ＨＤＡＣ−１１を含めた）は、クラスＩおよびクラスＩＩ両方のＨＤＡＣの特性を示す。全ての上記のＨＤＡＣは、亜鉛依存性プロテアーゼである。クラスＩＩＩのＨＤＡＣは、酵母転写リプレッサーであるＳｉｒ２との配列類似性に基づいて同定されてきており、これらのデアセチラーゼ機能のために補助因子ＮＡＤ＋を必要とする。例えば、非特許文献１を参照されたい。
【０００４】
ＨＤＡＣ活性は、種々のヒト病態において重要な役割を果たしていることが報告されてきた。したがって、ＨＤＡＣ阻害剤は、広範囲の患者に治療上の利点を提供することができる。治療上の重要性によって、様々なタイプのＨＤＡＣ阻害剤が今日まで開発されてきた。例えば、非特許文献２を参照されたい。
【０００５】
特許文献１は、チアゾリルアミノリンカーを介してアニリドまたはヒドロキサマート部分にリンクしているイミダゾピリジニル化合物について言及している。これらの化合物は、ヒストンデアセチラーゼ阻害活性などの酵素阻害活性を有すると記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００９／００２５３４号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｍａｒｉｅｌｌｅ  Ｐａｒｉｓら、Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ｆｒｏｍ  Ｂｅｎｃｈ  ｔｏ  Ｃｌｉｎｉｃ、ＪＯＵＲＮＡＬ  ＯＦ  ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ５１巻（１１号）：３３３０〜３３３０頁（２００８年）
【非特許文献２】Ｍｏｒａｄｅｉら、Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：  Ｌａｔｅｓｔ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ、Ｔｒｅｎｄｓ，ａｎｄ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ、ＣＵＲＲ．ＭＥＤ．ＣＨＥＭ．：ＡＮＴＩ−ＣＡＮＣＥＲ  ＡＧＥＮＴＳ、５巻（５号）：５２９〜５６０頁（２００５年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ＨＤＡＣ活性に関わる種々の疾患状態に対する適当な治療を提供する新規な阻害剤を開発することが依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
様々な実施形態において、ＨＤＡＣ阻害活性を有する化合物、この化合物を含む組成物、および異常な細胞増殖または分化から生じる疾患の処置に有用な方法を提供する。
【００１０】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、
【００１１】
【化１】
2014094954.tif 000002
式中、
Ｃｙ１は、シクロアルキリデンまたはヘテロシクロアルキリデンであり、
Ｒ１およびＲ２は、
（ａ）Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、およびアリールアルキル；ならびに
（ｂ）Ｒ８−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１−、Ｒ８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１−およびＲ８−Ｓ（Ｏ）ａ−Ｘ１−
からなる群から独立に選択され、
ここで、Ｘ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン（ａｋｅｎｙｌｅｎｅ）、Ｃ２〜６アルキニレン、Ｃ３〜６シクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、
ａは、０、１または２であり、
各Ｒ１およびＲ２は、このような任意選択の置換が化学的に実現可能である場合、１つ以上のＡで必要に応じて置換されており、
Ｒ３は、
（ａ）シアノ、オキソ、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキル；ならびに
（ｂ）Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２−、Ｒ９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２−およびＲ９−Ｓ（Ｏ）ａ−Ｘ２−
からなる群から独立に選択され、
Ｘ２は、結合、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、Ｃ２〜６アルキニレン、Ｃ３〜６シクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、アミノ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびアリールからなる群から選択され、
ａは、０、１または２であり、
ここで、Ｒ１は、このような任意選択の置換が化学的に実現可能である場合、１つ以上のＢで必要に応じて置換されており、あるいは
ｍが２であるとき、２個のＲ１基はＣｙの同じ炭素環原子上で置換され、Ｃｙの炭素環原子と一緒になってＣｙ上に位置している環をスピロ配置で形成することができ、ここで、スピロ環は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
ｍは、０からＣｙ１上の置換可能な位置の最大数までの整数であり、
Ｒ４は、−Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、およびアリールアミノからなる群から選択され、ここで、Ｒ４は、このような任意選択の置換が化学的に実現可能である場合、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルバモイルオキシ、カルバモイル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、およびアリールから選択される１つ以上で必要に応じて置換されており、
Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２アミノ、Ｃ１〜１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ａ（ａは、０、１または２である）、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２スルファモイル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールからなる群から独立に選択され、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ６は、−Ｈ、ハロ、ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており、
ｏは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ７は、ＮＨ２−またはＯＨ−であり、
Ａは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ１〜１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０ジアルキル）アミノ、Ｃ１〜１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０ジアルキル）カルバモイル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０ハロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜１０アルキル、アリール、（アリール）Ｃ１〜１０アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ１〜１０アルキルおよびＲ（Ｒ’）（Ｒ’’）シリルからなる群から独立に選択され、
ここで、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、アルキルまたはアリールであり、あるいは
Ｒ１またはＲ２が飽和または不飽和の環式基であるとき、２個のＡ基はＲ１またはＲ２の隣接する位置で置換され、５員または６員の飽和または不飽和の環状部分を形成し、Ｒ１またはＲ２と縮合環を作ることができ、ここで、環状部分は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有することができ、
Ｂは、ハロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０ジアルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０ジアルキル）カルバモイル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜１０アルキル）Ｃ３〜１０シクロアルキルおよびＲ（Ｒ’）（Ｒ’’）シリルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、アルキルまたはアリールである。
【００１２】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、
【００１３】
【化２】
2014094954.tif 000003
式中、
Ｃｙ２は、少なくとも１個の窒素環原子を含有するヘテロシクリルであり、ここで、Ｃｙ２は、化学的に実現可能な場合、１つ以上のＲ８で必要に応じて置換されており、
ｑは、０からＣｙ２上の置換可能な位置の最大数までの整数であり、
Ｒ８は、
（ａ）シアノ、オキソ、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキル；
（ｂ）Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）−Ｘ３−、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ３−およびＲ１０−Ｓ（Ｏ）ａ−Ｘ３−
からなる群から独立に選択され、
ここで、Ｘ３は、結合、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、Ｃ２〜６アルキニレン、Ｃ３〜６シクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アミノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびアリールからなる群から選択され；
ａは、０、１または２であり、
ここで、Ｒ８は、このような任意選択の置換が化学的に実現可能である場合、１つ以上のＤで必要に応じて置換されており、あるいは
ｍが２であるとき、２個のＲ８基はＣｙの同じ炭素環原子上で置換され、Ｃｙの炭素環原子と一緒になってＣｙ上に位置している環をスピロ配置で形成することができ、ここで、スピロ環は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｄは、ハロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０ジアルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０ジアルキル）カルバモイル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜１０アルキル）Ｃ３〜１０シクロアルキルおよびＲ（Ｒ’）（Ｒ’’）シリルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、アルキルまたはアリールであり、ならびに
ｍ、ｎ、ｏ、Ｃｙ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、上記定義の通りである。
【００１４】
さらに別の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害有効量の１種以上の本明細書に記載されている化合物と薬学的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
さらに別の実施形態において、被験体に治療有効量の１種以上の本明細書に記載されている化合物を投与する工程を含む、異常な細胞増殖および分化から生じる疾患を阻害または処置する方法を提供する。他の方法は、他の抗がん剤と一緒にこれらの化合物の１つ以上を投与することによる併用療法を伴う。
【００１６】
上記の化合物を、以下の詳細な記載においてより完全に記載する。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩から選択される化合物
【化８３】
2014094954.tif 000004
［式中、
Ｃｙ１は、シクロアルキリデンまたはヘテロシクロアルキリデンであり、
Ｒ１およびＲ２は、
（ａ）Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、およびアリールアルキル；ならびに
（ｂ）Ｒ８−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１−、Ｒ８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１−およびＲ８−Ｓ（Ｏ）ａ−Ｘ１−
からなる群から独立に選択され、
Ｘ１は、結合、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、Ｃ２〜６アルキニレン、Ｃ３〜６シクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ａは、０、１または２であり、
各Ｒ１およびＲ２は、このような任意選択の置換が化学的に実現可能である場合、１つ以上のＡで必要に応じて置換されており、
Ｒ３は、
（ａ）シアノ、オキソ、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキル；
（ｂ）Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２−、Ｒ９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２−およびＲ９−Ｓ（Ｏ）ａ−Ｘ２−
からなる群から独立に選択され、
Ｘ２は、結合、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン（ａｋｅｎｙｌｅｎｅ）、Ｃ２〜６アルキニレン、Ｃ３〜６シクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、
ａは、０、１または２であり、
Ｒ１は、このような任意選択の置換が化学的に実現可能である場合、１つ以上のＢで必要に応じて置換されており、あるいは
ｍが２であるとき、２個のＲ１基はＣｙの同じ炭素環原子上で置換され、Ｃｙの炭素環原子と一緒になってＣｙ上に位置する環をスピロ配置で形成することができ、該スピロ環は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
２個の基Ｒ３は、Ｃｙ１の同じ炭素環原子上で置換され、Ｃｙ１の該炭素環原子と一緒になってＣｙ１上に位置する環をスピロ配置で形成し、該スピロ環は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
ｍは、０からＣｙ１上の置換可能な位置の最大数までの整数であり、
Ｒ４は、−Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、およびアリールアミノからなる群から選択され、Ｒ４は、このような任意選択の置換が化学的に実現可能である場合、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、カルバモイルオキシ、カルバモイル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１つ以上で必要に応じて置換されており、
Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２アミノ、Ｃ１〜１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ａ（ａは、０、１または２である）、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２スルファモイル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールからなる群から独立に選択され、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ６は、−Ｈ、ハロ、ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、該アリールまたはヘテロアリールは、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており、
ｏは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ７は、ＮＨ２−またはＯＨ−であり、
Ａは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ１〜１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０ジアルキル）アミノ、Ｃ１〜１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０ジアルキル）カルバモイル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０ハロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜１０アルキル、アリール、（アリール）Ｃ１〜１０アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ１〜１０アルキルおよびＲ（Ｒ’）（Ｒ’’）シリルからなる群から独立に選択され、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、アルキルまたはアリールであり、あるいは
Ｒ１またはＲ２が飽和または不飽和の環式基であるとき、２個のＡ基はＲ１またはＲ２の隣接する位置で置換され、５員または６員の飽和または不飽和の環状部分を形成し、Ｒ１またはＲ２と縮合環を作製することができ、該環状部分は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有することができ、
Ｂは、ハロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０ジアルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０ジアルキル）カルバモイル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜１０アルキル）Ｃ３〜１０シクロアルキルおよびＲ（Ｒ’）（Ｒ’’）シリルからなる群から独立に選択され、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、アルキルまたはアリールである］。
（項目２）
Ｃｙ１が、Ｃ３〜７シクロアルキリデンまたは３〜７環員を有するヘテロシクロアルキリデンである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１およびＲ２が、−Ｈ、アルキル、およびカルボキシからなる群から独立に選択され、各Ｒ１およびＲ２は、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される１つ以上のＡで必要に応じて置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ４が、メチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、トリフルオロエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、ピロリジニルエチル、ベンジル、ピリジニルメチル、エチルピリジニルメチル、アセチルピペラジニルエチル、メチルスルホンアミドエチル、メトキシエチル、メトキシカルボニルアミノエチル、ピラジニルアミノエチル、クロロフルオロベンジル、トリフルオロメチルピリジニルメチル、イミダゾリルエチル、イミダゾリルメチル、メチルジオキソピペリジニルメチル、ジオキソピロリジニルエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、モルホリノカルボニルエチル、ヒドロキシメチルプロピル、フルオロフェニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ６およびＲ７が選択され、−フェニル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−リンカーに結合したフェニル環上の下記の置換基のいずれかが作製され、
【化８４】
2014094954.tif 000005
式中、波線は、該−フェニル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−リンカーへの結合位置である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
式（Ｉ−ａ）の化合物および薬学的に許容されるその塩から選択される、項目１に記載の化合物
【化８５】
2014094954.tif 000006
［式中、Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、およびアリールからなる群から独立に選択され、ｍは、０、１または２である］。
（項目７）
１つ以上のＡで必要に応じて置換されているＲ１およびＲ２が、Ｈ、メチル、ブチル、テトラヒドロフラニルメチル、アルキルアゼチジニル、アルキルピペリジニル、アルキルピロリジニル、シクロペンチル、オキソイミダゾリジニルエチル、アルキルオキソピペリジニル、トリフルオロフェニルエチル、トリフルオロピリジニルエチル、アルキルフェニルシクロプロピル、ヒドロキシ、トリフルオロメチルペンチニル、シクロプロピルプロピニル、ヒドロキシブチニル、メチルシクロプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、トリフルオロメチルプロポキシカルボニル、ベンゾキシカルボニル、ピリジニルメトキシカルボニル、トリフルオロメチルピリジニルメトキシカルボニル、シクロプロピルピリジニルメトキシカルボニル、フェニルエトキシカルボニル、キノリニルメトキシカルボニル、モルホリノエトキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、モルホリニルカルボニル、Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル、ベンゼノイル、ニコチノイル、キノリノイル、シクロプロパノイル、プロパノイル、イソブタノイル、メトキシプロパノイル、ジメチルアミノプロパノイル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロメチルシクロプロピル、メチルスルホニル、トリフルオロエチルスルホニル、シクロプロピルスルホニル、フェニルスルホニル、ピリジニルスルホニル、トリフルオロメチルピリジニルスルホニル、キノリニルスルホニル、スルファルモイル、ジメチルスルファモイル、モルホリニルスルホニル、アミノチアジアゾリルエチル、テトラヒドロピラニルエチル、チオフェニルエチル、
【化８６】
2014094954.tif 000007
からなる群から独立に選択される、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ１が、−Ｈであり、Ｒ２が、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ３−であり、Ｒ２は、１つ以上のＡで必要に応じて置換されている、項目６に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ４が、メチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、トリフルオロエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、ピロリジン−１−イルエチル、ベンジル、ピリジン−２−イルメチル、（１−エチルピリジン−４−イル）メチル、４−アセチルピペラジン−１−イルエチル、メチルスルホンアミドエチル、メトキシエチル、メトキシカルボニルアミノエチル、ピラジン−２−イルアミノエチル、２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル、（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル、（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル、（１−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−４−イル）メチル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、モルホリノカルボニルメチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、４−フルオロフェニル、およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルから選択される、項目６に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ５が、ハロ、ヒドロキシ、アルキルおよびハロアルキルから選択される、項目６に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ６が、フルオロ、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、チオフェニル、クロロチオフェニルおよびメチルチオフェニルから選択される、項目６に記載の化合物。
（項目１２）
【化８７】
2014094954.tif 000008
からなる群から選択される、項目６に記載の化合物。
（項目１３）
式（Ｉ−ｂ）の化合物および薬学的に許容されるその塩から選択される、項目１に記載の化合物
【化８８】
2014094954.tif 000009
［式中、Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、およびアリールからなる群から独立に選択され、ｐは、２、３、４、または５である］。
（項目１４）
Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イル）メチル、（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル、（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、２−アルキルイソインドリン−５−イルメチル、１−アルキルアゼチジン−３−イル、１−アルキルピペリジン−３−イル、１−アルキルピロリジン−２−イル、シクロペンチル、２−オキソイミダゾリジン−１−イルエチル、イソクロマン−４−イル、２，２−ジメチルクロマン−４−イル、１−アルキル−２−オキソピペリジン−３−イル、２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）エチル、１−アルキルフェニルシクロプロピル、５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ペンタ−２−イニル、３−シクロプロピルプロパ−２−イニル、４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−２−イニル、１−メチルシクロプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパ−２−オキシカルボニル、ベンゾキシカルボニル、ピリジン−３−イルメトキシカルボニル、５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメトキシカルボニル、５−シクロプロピルピリジン−３−イルメトキシカルボニル、１−フェニルエトキシカルボニル、キノリン−３−イルメトキシカルボニル、２−モルホリノエトキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、モルホリン−４−イルカルボニル、Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル、ベンゼノイル、ニコチノイル、キノリノイル、シクロプロパノイル、プロパノイル、イソブタノイル、メトキシプロパノイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパノイル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１−トリフルオロメチルシクロプロピル、メチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、シクロプロピルスルホニル、フェニルスルホニル、ピリジン−３−イルスルホニル、５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルスルホニル、キノリン−３−スルホニル、スルファルモイル、ジメチルスルファモイル、モルホリン−４−イルスルホニル、２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イル、１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル、２−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル、および２−（チオフェン−２−イル）エチルからなる群から独立に選択され、各Ｒ１およびＲ２が１つ以上のＡで必要に応じて置換されている、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ１が、−Ｈであり、Ｒ２が、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ３−であり、Ｒ２は、１つ以上のＡで必要に応じて置換されている、項目１３に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ４が、メチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、トリフルオロエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、ピロリジン−１−イルエチル、ベンジル、ピリジン−２−イルメチル、（１−エチルピリジン−４−イル）メチル、４−アセチルピペラジン−１−イルエチル、メチルスルホンアミドエチル、メトキシエチル、メトキシカルボニルアミノエチル、ピラジン−２−イルアミノエチル、２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル、（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル、（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル、（１−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−４−イル）メチル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、モルホリノカルボニルメチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、４−フルオロフェニル、およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルから選択される、項目１３に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ５が、ハロ、ヒドロキシ、アルキルおよびハロアルキルから選択される、項目１３に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ６が、フルオロ、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、チオフェニル、クロロチオフェニルおよびメチルチオフェニルから選択される、項目１３に記載の化合物。
（項目１９）
【化８９】
2014094954.tif 000010
【化９０】
2014094954.tif 000011
からなる群から選択される、項目１３に記載の化合物。
（項目２０）
式（Ｉ−ｃ）の化合物および薬学的に許容されるその塩から選択される、項目１に記載の化合物
【化９１】
2014094954.tif 000012
［式中、
ｐは、２、３、４または５であり、Ｑは、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から独立に選択され、少なくとも１個のＱは、非炭素環原子であり、
Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、およびアリールからなる群から独立に選択され、Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２アミノからなる群から独立に選択され、
ｐは、１、２、３、４または５である］。
（項目２１）
Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イル）メチル、（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル、（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、２−アルキルイソインドリン−５−イルメチル、１−アルキルアゼチジン−３−イル、１−アルキルピペリジン−３−イル、１−アルキルピロリジン−２−イル、シクロペンチル、２−オキソイミダゾリジン−１−イルエチル、イソクロマン−４−イル、２，２−ジメチルクロマン−４−イル、１−アルキル−２−オキソピペリジン−３−イル、２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）エチル、１−アルキルフェニルシクロプロピル、５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ペンタ−２−イニル、３−シクロプロピルプロパ−２−イニル、４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−２−イニル、１−メチルシクロプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパ−２−オキシカルボニル、ベンゾキシカルボニル、ピリジン−３−イルメトキシカルボニル、５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメトキシカルボニル、５−シクロプロピルピリジン−３−イルメトキシカルボニル、１−フェニルエトキシカルボニル、キノリン−３−イルメトキシカルボニル、２−モルホリノエトキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、モルホリン−４−イルカルボニル、Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル、ベンゼノイル、ニコチノイル、キノリノイル、シクロプロパノイル、プロパノイル、イソブタノイル、メトキシプロパノイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパノイル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１−トリフルオロメチルシクロプロピル、メチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、シクロプロピルスルホニル、フェニルスルホニル、ピリジン−３−イルスルホニル、５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルスルホニル、キノリン−３−スルホニル、スルファルモイル、ジメチルスルファモイル、モルホリン−４−イルスルホニル、２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イル、１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル、２−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル、および２−（チオフェン−２−イル）エチルからなる群から独立に選択され、各Ｒ１およびＲ２が１つ以上のＡで必要に応じて置換されている、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ１が、−Ｈであり、Ｒ２が、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ３−であり、Ｒ２は、１つ以上のＡで必要に応じて置換されている、項目２０に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ４が、メチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、トリフルオロエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、ピロリジン−１−イルエチル、ベンジル、ピリジン−２−イルメチル、（１−エチルピリジン−４−イル）メチル、４−アセチルピペラジン−１−イルエチル、メチルスルホンアミドエチル、メトキシエチル、メトキシカルボニルアミノエチル、ピラジン−２−イルアミノエチル、２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル、（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル、（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル、（１−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−４−イル）メチル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、モルホリノカルボニルメチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、４−フルオロフェニル、およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルから選択される、項目２０に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ５が、ハロ、ヒドロキシ、アルキルおよびハロアルキルから選択される、項目２０に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ６が、フルオロ、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、チオフェニル、クロロチオフェニルおよびメチルチオフェニルから選択される、項目２０に記載の化合物。
（項目２６）
【化９２】
2014094954.tif 000013
からなる群から選択される、項目２０に記載の化合物。
（項目２７）
式（ＩＩ）の化合物および薬学的に許容されるその塩から選択される化合物
【化９３】
2014094954.tif 000014
［式中、
Ｃｙ２は、少なくとも１個の窒素環原子を含有するヘテロシクリルであり、Ｃｙ２は、化学的に実現可能な場合、１つ以上のＲ７で必要に応じて置換されており、
ｑは、０からＣｙ２上の置換可能な位置の最大数までの整数であり、
Ｒ８は、
（ａ）シアノ、オキソ、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキル；ならびに
（ｂ）Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）−Ｘ３−、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ３−およびＲ１０−Ｓ（Ｏ）ａ−Ｘ３−
からなる群から独立に選択され、
Ｘ３は、結合、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、Ｃ２〜６アルキニレン、Ｃ３〜６シクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロシクリレンであり、
Ｒ１０は、Ｈ、アミノ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびアリールからなる群から選択され、
ａは、０、１または２であり、
Ｒ８は、１つ以上のＤでの任意選択の置換が化学的に実現可能である場合、１つ以上のＤで必要に応じて置換されており、あるいは
ｍが２であるとき、２個のＲ８基はＣｙの同じ炭素環原子上で置換され、Ｃｙの炭素環原子と一緒になってＣｙ上に位置する環をスピロ配置で形成することができ、該スピロ環は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｃｙ１は、シクロアルキリデンまたはヘテロシクロアルキリデンであり、化学的に実現可能である場合、１つ以上のＲ３で必要に応じて置換されており、
Ｒ３は、
（ａ）シアノ、オキソ、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキル；ならびに
（ｂ）Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２−、Ｒ９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２−およびＲ９−Ｓ（Ｏ）ａ−Ｘ２−
からなる群から独立に選択され、
Ｘ２は、結合、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、Ｃ２〜６アルキニレン、Ｃ３〜６シクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、
Ｒ９は、アミノ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびアリールからなる群から選択され、
ａは、０、１または２であり、
Ｒ３は、１つ以上のＢでの任意選択の置換が化学的に実現可能である場合、１つ以上のＢで必要に応じて置換されており、あるいは
２個の基Ｒ３は、Ｃｙ１の同じ炭素環原子上で置換され、Ｃｙ１の炭素環原子と一緒にＣｙ１上に位置する環をスピロ配置で形成し、該スピロ環は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
ｍは、０からＣｙ１上の置換可能な位置の最大数までの整数であり、
Ｒ４は、−Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、およびハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２アミノ、Ｃ１〜１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ａ（ａは、０、１または２である）、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２スルファモイル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ６は、−Ｈ、ハロ、ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており、
ｏは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ７は、ＮＨ２−またはＯＨ−であり、
ＢおよびＤは、ハロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０ジアルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０ジアルキル）カルバモイル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜１０アルキル）Ｃ３〜１０シクロアルキルおよびＲ（Ｒ’）（Ｒ’’）シリルからなる群から独立に選択され、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、アルキルまたはアリールである］。
（項目２８）
Ｃｙ２が、３〜７環員を有するヘテロシクリルである、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
Ｃｙ２が、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、およびトリアジニルからなる群から選択される、項目２７に記載の化合物。
（項目３０）
Ｃｙ１が、Ｃ３〜７シクロアルキリデンまたは３〜７環員を有するヘテロシクロアルキリデンである、項目２７に記載の化合物。
（項目３１）
Ｃｙ１が、シクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、およびジヒドロピラニリデンからなる群から選択される、項目２７に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、アルキル、カルボキシ、ハロアルキル、アルキニル、カルバモイル、アルカノイル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロアルキルスルホニル、およびスルファモイルからなる群から独立に選択され、Ｒ１およびＲ２は、１つ以上のＡで必要に応じて置換されており、Ａは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ＝Ｏ）−、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルチオからなる群から選択される、項目２７に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ６が、フルオロ、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、チオフェニル、クロロチオフェニルおよびメチルチオフェニルから選択される、項目２７に記載の化合物。
（項目３４）
式（ＩＩ−ｄ１）、（ＩＩ−ｄ２）、（ＩＩ−ｄ３）および（ＩＩ−ｄ４）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩から選択される、項目２７に記載の化合物
【化９４】
2014094954.tif 000015
【化９５】
2014094954.tif 000016
［式中、Ｒ８は、オキソ、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、（Ｎ，Ｎ−ジアルキル）カルバモイル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシシクロプロピル、フルオロ、カルボキシ、およびトリフルオロメチルから選択され、Ｘは、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳ環原子から選択される］。
（項目３５）
【化９６】
2014094954.tif 000017
からなる群から選択される、項目２７に記載の化合物。
（項目３６）
有効量の１種以上の項目１に記載の化合物および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物。
（項目３７）
１種以上の抗がん剤をさらに含む、項目３６に記載の医薬組成物。
（項目３８）
前記１種以上の抗がん剤が、シクロホスファミド、ダカルバジン、シスプラチン、メソトレキセート、メルカプトプリン、チオグアニン、フルオロウラシル、シタラビン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、プレドニゾン、タモキシフェン、フルタミド、アスパラギナーゼ、リツキシマブ、トラスツズマブ、イマチニブ、レチノイン酸、コロニー刺激因子、アミホスチン、レナリドミド、ＨＤＡＣ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、カンプトテシンおよびトポテカンからなる群から選択される、項目３７に記載の医薬組成物。
（項目３９）
動物に治療有効量の１種以上の項目１または２７に記載の化合物を投与する工程を含む、該動物において異常な細胞増殖および／または分化から生じる疾患を阻害または処置する方法。
（項目４０）
前記動物が、ヒトである、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記疾患が、ヒストンデアセチラーゼによって媒介される、項目３９に記載の方法。
（項目４２）
前記疾患が、細胞増殖性疾患、常染色体優性遺伝疾患、遺伝子関連代謝障害、線維症、自己免疫疾患、糖尿病、神経系疾患、およびアルツハイマー病からなる群から選択される、項目３９に記載の方法。
（項目４３）
前記疾患が、膀胱がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、白血病、肺がん、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がんおよび甲状腺がんからなる群から選択されるがんである、項目３９に記載の方法。
（項目４４）
前記疾患が、肺線維症または腎線維症である、項目３９に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下の説明は、本質的に単に例示的なものであり、本開示、用途、または使用を制限することを意図しない。
【００１８】
定義
「アルケニル」とは、少なくとも１つの不飽和の部位、すなわち、炭素−炭素のｓｐ２二重結合を有する直鎖状または分岐状のヒドロカルビル基を意味する。一実施形態において、アルケニルは、２〜１２個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルケニルは、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基またはＣ２〜Ｃ６アルケニル基である。アルケニル基の例には、これらに限定されないが、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）、および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が含まれる。
【００１９】
「アルカノイル」は、基ＲＣ（Ｏ）−であり、「アルカノイルオキシ」は、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−であり、「アルカノイルアミノ」は、ＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−であり、Ｒは、本明細書に定義されているようなアルキル基であり、Ｒ’は、水素またはアルキルである。様々な実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
【００２０】
「アルカノイルアルキル」は、基ＲＣ（Ｏ）Ｒ’−であり、ここで、ＲおよびＲ’は、独立に選択されたアルキルである。
【００２１】
「アルカノイルオキシアルキル」は、基ＲＣ（Ｏ）ＯＲ’−であり、ここで、ＲおよびＲ’は、独立に選択されたアルキルである。
【００２２】
「アルコキシ」は、ＲＯ−であり、Ｒは、アルキルである。アルコキシ基の非限定的例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。
【００２３】
「アルコキシアルキル」とは、アルコキシ基で置換されているアルキル部分を意味する。アルコキシアルキル基の例には、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピルおよびエトキシエチルが含まれる。
【００２４】
「アルコキシカルボニル」は、ＲＯＣ（Ｏ）−であり、Ｒは、本明細書に定義されているようなアルキル基である。様々な実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
【００２５】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、基ＲＯＣ（Ｏ）Ｒ’−であり、ここで、ＲおよびＲ’は、独立に選択されたアルキルである。
【００２６】
「アルキル」とは、直鎖または分岐鎖のヒドロカルビル基を意味する。一実施形態において、アルキルは、１〜１２個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。アルキル基の例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが含まれる。
【００２７】
「アルキルアミノ」とは、１つ以上のアルキル基で置換されているアミノ基を意味する。「Ｎ−（アルキル）アミノ」は、ＲＨＮ−であり、「Ｎ，Ｎ−（アルキル）２アミノ」は、Ｒ２Ｎ−であり、そのＲ基は、本明細書に定義されているようなアルキルであり、そのＲ基は、同じであるかまたは異なる。様々な実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。アルキルアミノ基の例には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、およびメチルエチルアミノが含まれる。
【００２８】
「アルキルアミノアルキル」とは、アルキルアミノ基で置換されているアルキル部分を意味し、ここで、アルキルアミノは、本明細書に定義されている通りである。アルキルアミノアルキル（ａｌｋｙｌａｍｉｎｏａｋｙｌ）基の例には、メチルアミノメチルおよびエチルアミノメチルが含まれる。
【００２９】
「アルキルシクロアルキル」は、本明細書にまた定義されているようなシクロアルキル基で置換されている本明細書に定義されているようなアルキル基である。
【００３０】
「Ｎ−（アルキル）カルバモイル」は、基Ｒ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）であり、ここで、Ｒは、本明細書に定義されているようなアルキルである。様々な実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。アルキルカルバモイルアルキル基の例には、これらに限定されないが、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイルおよびＮ−ブチルカルバモイルが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（アルキル）２−カルバモイル」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル」は、基（Ｒ）Ｒ’Ｎ−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、ＲおよびＲ’は、独立に選択された本明細書に定義されているようなアルキルである。様々な実施形態において、ＲおよびＲ’は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基の例には、これらに限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−メチルエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ，−ジプロピルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジブチルカルバモイルが含まれる。
【００３１】
「アルキルカルバモイルアルキル」は、基Ｒ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’であり、ここで、ＲおよびＲ’は、独立に選択された本明細書に定義されているようなアルキルである。様々な実施形態において、ＲおよびＲ’は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。アルキルカルバモイルアルキル基の例には、これらに限定されないが、Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ−メチルカルバモイルエチル、Ｎ−エチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチルカルバモイルエチル、Ｎ−プロピルカルバモイルエチルおよびＮ−ブチルカルバモイルエチルが含まれる。
【００３２】
「アルキルスルフィニル」は、基ＲＳ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒは、本明細書に定義されているようなアルキルである。様々な実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。アルキルスルフィニル基の例には、これらに限定されないが、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニルおよびブチルスルフィニルが含まれる。
【００３３】
「アルキルスルホニル」は、基ＲＳ（Ｏ）２−であり、ここで、Ｒは、本明細書に定義されているようなアルキルである。様々な実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。アルキルスルホニル基の例には、これらに限定されないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルおよびブチルスルホニルが含まれる。
【００３４】
「アルキルチオ」は、基ＲＳ−であり、ここで、Ｒは、本明細書に定義されているようなアルキルである。様々な実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。アルキルチオ基の例には、これらに限定されないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオおよびブチルチオが含まれる。
【００３５】
「アルキニル」とは、不飽和の少なくとも１個の部位、すなわち、炭素−炭素のｓｐ三重結合を有する直鎖状または分岐状の炭素鎖基を意味する。一実施形態において、アルキニルは、２〜１２個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキニルは、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル基またはＣ２〜Ｃ６アルキニル基である。アルキニル基の例には、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が含まれる。
【００３６】
「アミノアルキル」は、基Ｈ２ＮＲ−であり、ここで、Ｒは、本明細書に定義されているようなアルキルである。アミノアルキル基の例には、これらに限定されないが、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルおよび３−アミノプロピルが含まれる。
【００３７】
「アミノスルホニルアルキル」は、基Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２Ｒ−であり、ここで、Ｒは、本明細書に定義されているようなアルキルである。アミノスルホニルアルキル基の例には、これらに限定されないが、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピルおよびアミノスルホニルブチルが含まれる。
【００３８】
「アリール」とは、各環中に最大７個の原子の任意の単環式または二環式の炭素環を意味し、ここで、少なくとも１個の環は、芳香族である。アリールは、５員または６員のシクロアルキル基に縮合している炭素環式芳香族基を含む、最大１４個の炭素原子の環系を包含する。アリール基の例には、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルが含まれる。
【００３９】
「アリールアルキル」および「アラルキル」とは、本明細書にまた定義されているような任意のアリール基で置換されている、本明細書に定義されているような任意のアルキル基を意味する。アラルキル基の例には、これらに限定されないが、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、テトラヒドロナフチルメチルおよびインダニルメチルが含まれる。
【００４０】
「アリールアミノ」は、基ＲＨＮ−であり、ここで、Ｒは、本明細書に定義されているようなアリールである。アリールアミノ基の例には、これらに限定されないが、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、テトラヒドロナフチルアミノおよびインダニルアミノが含まれる。
【００４１】
「アリールオキシ」は、ＲＯ−であり、Ｒは、アリールである。「アリールチオ」は、ＲＳ−であり、Ｒは、アリールである。
【００４２】
「アリールスルホニル」は、基ＲＳ（Ｏ）２−であり、ここで、Ｒは、本明細書に定義されているようなアリールである。アリールスルホニル基の例には、これらに限定されないが、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、テトラヒドロナフチルスルホニルおよびインダニルスルホニルが含まれる。
【００４３】
「アリールチオ」は、基ＲＳ−であり、ここで、Ｒは、本明細書に定義されているようなアリールである。アリールチオ基の例には、これらに限定されないが、フェニルチオ、ナフチルチオ、テトラヒドロナフチルチオおよびインダニルチオが含まれる。
【００４４】
「アリールチオアルキル」とは、本明細書においてまた定義されているような任意のアリールチオ基で置換されている、本明細書に定義されているような任意のアルキル基を意味する。アリールチオアルキル基の例には、これらに限定されないが、フェニルチオメチル、ナフチルチオメチル、テトラヒドロナフチルチオメチル、インダニルチオメチル、フェニルチオエチル、ナフチルチオエチル、テトラヒドロナフチルチオエチルおよびインダニルチオエチルが含まれる。
【００４５】
「カルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−であり、−（Ｃ＝Ｏ）−ともまた記載することができる。カルボニル基は、酸、アルデヒド、アミド、カルバメート（ｃａｂａｍａｔｅ）、カルボキシレート、エステル、およびケトンなどのいくつかの化学部分；ならびにカルバモイル、アルカノイル、シクロアルカノイル、およびヘテロシクロアルカノイルなどの官能基において見出すことができる。
【００４６】
「カルバモイルオキシ」とは、基Ｈ２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−を意味する。
【００４７】
「カルバモイル」は、基ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり、窒素は、アルキル基で置換することができる。Ｎ−（アルキル）カルバモイルは、ＲＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｎ，Ｎ−（アルキル）２カルバモイルは、Ｒ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−であり、そのＲ基は、本明細書に定義されているようなアルキルであり、そのＲ基は、同じであるかまたは異なる。様々な実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
【００４８】
「カルバモイルアルキル」とは、基ＮＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ−を意味し、ここで、Ｒは、本明細書に定義されているようなアルキルである。カルバモイルアルキル基の例には、これらに限定されないが、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、カルバモイルプロピルおよびカルバモイルブチルが含まれる。
【００４９】
「カルボキシ」は、基ＨＯＣ（Ｏ）−であり、カルボン酸ともまた称することができる。
【００５０】
「シクロアルカノイル」は、基ＲＣ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒは、本明細書に定義されているようなシクロアルキルである。その例には、これらに限定されないが、シクロプロパノイル、シクロブタノイル、シクロペンタノイルおよびシクロヘキサノイルが含まれる。
【００５１】
「シクロアルキルアルカノイル」は、基ＲＣ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒは、本明細書に定義されているようなシクロアルキルである。その例には、これらに限定されないが、シクロプロパノイル、シクロブタノイル、シクロペンタノイルおよびシクロヘキサノイルが含まれる。
【００５２】
「シクロアルキルアミノスルホニル」は、基Ｒ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であり、ここで、Ｒは、本明細書に定義されているようなシクロアルキルである。シルコアルキルアミノスルホニル基の例には、これらに限定されないが、シクロプロピルアミノスルホニル、シクロブチルアミノスルホニル、シクロペンチルアミノスルホニルおよびシクロヘキシルアミノスルホニルが含まれる。
【００５３】
「シクロアルキルアミノスルフィニル」は、基Ｒ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒは、本明細書に定義されているようなシクロアルキルである。シクロアルキルアミノスルフィニル（ｃｙｌｃｏａｌｋｙｌａｍｉｎｏｓｕｌｆｉｎｙｌ）基の例には、これらに限定されないが、シクロプロピルアミノスルフィニル、シクロブチルアミノスルフィニル、シクロペンチルアミノスルフィニルおよびシクロヘキシルアミノスルフィニルが含まれる。
【００５４】
「シクロアルキルカルボニル」および「シクロアルカノイル」とは、基ＲＣ（Ｏ）−を意味し、ここで、Ｒは、本明細書に定義されているようなシクロアルキルである。シクロアルキルカルボニル基の例には、これらに限定されないが、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニルおよびシクロヘキシルカルボニル（ｃｙｌｃｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）が含まれる。
【００５５】
「シクロアルキル」は、飽和または部分不飽和の単環式、二環式または三環式の炭化水素基である。様々な実施形態において、これは、飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ１２環状部分を意味し、その例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。
【００５６】
様々な実施形態において、シクロアルキルという用語は架橋シクロアルキル基であり、その例には、
【００５７】
【化３】
2014094954.tif 000018
が含まれる。
【００５８】
「シクロアルキルアミノ」は、基Ｒ−ＮＨ−であり、ここで、Ｒは、本明細書に定義されているようなシクロアルキルである。その例には、これらに限定されないが、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ（ｃｙｃｌｏｐｅｎｙｌａｍｉｎｏ）およびシクロヘキシルアミノが含まれる。
【００５９】
「シクロアルキルオキシ」はＲＯ−であり、Ｒは、シクロアルキルである。
【００６０】
「シクロアルキルオキシスルホニル」および「シクロアルコキシスルホニル（ｃｙｌｃｏａｌｋｏｘｙｓｕｌｆｏｎｙｌ）」とは、基ＲＯＳ（Ｏ）２−を意味し、ここで、Ｒは、本明細書に定義されているようなシクロアルキルである。シクロアルキルオキシスルホニル基の例には、これらに限定されないが、シクロプロピルオキシスルホニル、シクロブチルオキシスルホニル、シクロペンチルオキシスルホニルおよびシクロヘキシルオキシスルホニルが含まれる。
【００６１】
「シクロアルキルオキシスルフィニル」および「シクロアルコキシスルフィニル（ｃｙｌｃｏａｌｋｏｘｙｓｕｌｆｉｎｙｌ）」とは、基ＲＯＳ（Ｏ）−を意味し、Ｒは、本明細書に定義されているようなシクロアルキルである。シクロアルキルオキシスルフィニル基の例には、これらに限定されないが、シクロプロピルオキシスルフィニル、シクロブチルオキシスルフィニル、シクロペンチルオキシスルフィニルおよびシクロヘキシルオキシスルフィニルが含まれる。
【００６２】
「シクロアルキルアルキル」とは、シクロアルキル基で置換されているアルキル部分を意味し、ここで、シクロアルキルは、本明細書に定義されている通りである。シクロアルキルアルキル基の例には、これらに限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチルおよびシクロヘキシルメチルが含まれる。
【００６３】
「シクロアルキルアルキル−Ｓ（Ｏ）２−」および「シクロアルキルアルキルスルホニル」とは、基Ｒ−Ｒ’−Ｓ（Ｏ）２を意味し、ここで、Ｒは、本明細書に定義されているようなシクロアルキルであり、Ｒ’は、本明細書でまた定義されているようなアルキルである。シクロアルキルアルキル−Ｓ（Ｏ）２−の例には、これらに限定されないが、シクロプロピルメチル−Ｓ（Ｏ）２−、シクロブチルメチル−Ｓ（Ｏ）２−、シクロペンチルメチル−Ｓ（Ｏ）２−、シクロペンチルエチル（ｃｙｃｌｏｐｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）−Ｓ（Ｏ）２−およびシクロヘキシルメチル−Ｓ（Ｏ）２−が含まれる。
【００６４】
「シクロアルキルスルホニル」は、基ＲＳ（Ｏ）２−であり、ここで、Ｒは、本明細書に定義されているようなシクロアルキルである。シクロアルキルスルホニル基の例には、これらに限定されないが、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニルおよびシクロヘキシルスルホニルが含まれる。
【００６５】
「シクロアルキリデン」とは、シクロアルカンの単一の炭素に２個の置換基を有するシクロアルカンから形成される二価基を意味する。シクロアルキリデンは、例示的な様式で下記の式によって表すことができ、
【００６６】
【化４】
2014094954.tif 000019
式中、ｎは環のサイズを決定し、１以上である。例えば、ｎ＝２では、シクロブチリデンとなる。様々な実施形態において、シクロアルキリデンは、二価のＣ３〜Ｃ１２環状部分である。シクロアルキリデン基の例には、シクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデンおよびシクロヘキシリデンが含まれる。
【００６７】
「ジアルキルアミノ」とは、ＲＲ’Ｎ−基を意味し、ＲおよびＲ’は、独立に選択された本明細書に定義されているようなアルキルである。ジアルキルアミノ基の例には、これらに限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、メチルエチルアミノおよびメチルプロピルアミノが含まれる。様々な実施形態において、ＲおよびＲ’は、独立に、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
【００６８】
「ジアルキルアミノアルキル」とは、ジアルキルアミノ基で置換されているアルキル部分を意味し、ここで、ジアルキルアミノは、本明細書に定義されている通りである。ジアルキルアミノアルキル基の例には、これらに限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルおよびＮ，Ｎ−ジエチルアミノメチルが含まれる。
【００６９】
「ジアルキルカルバモイル」は、基ＲＲ’Ｎ−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、ＲおよびＲ’は、独立に選択された本明細書に定義されているようなアルキルである。様々な実施形態において、ＲおよびＲ’は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基の例には、これらに限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−メチルエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ，−ジプロピルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジブチルカルバモイルが含まれる。
【００７０】
「ジアルキルヘテロシクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−」および「ジアルキルヘテロシクロアルキルスルホニル」とは、基ＲＳ（Ｏ）２−を意味し、ここで、Ｒは、本明細書においてまた定義されているような２個の独立に選択されたアルキルで置換されている、本明細書に定義されているようなヘテロシクロアルキル（ｈｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）である。
【００７１】
化学部分の名称の接尾辞「−エン」とは、これらに限定されないが、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクリレン、およびヘテロシクリレンを含めた任意の二価の炭素含有種を意味する。二価部分への２つの結合は、化学的に実現可能なとき、同じ原子上または異なる原子上で起こり得る。
【００７２】
様々な実施形態において、「アルキレン」の例には、これらに限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、およびｔｅｒｔ−ブチレンが含まれる。１個を超える炭素の長さのアルキレンについて、結合は、同じ炭素上または異なる炭素上で起こり得る。例えば、ブチレンは、下記にように結合することができる。
【００７３】
【化５】
2014094954.tif 000020
様々な実施形態において、「アリーレン」とは、本明細書に定義されているような二価のアリール置換基を意味する。結合は、オルト、メタ、またはパラ配置でよい。
【００７４】
「実現可能」とは、達成することができるか、可能であるか、適切であるか、または論理的であることができる構造物またはプロセスを意味する。構造物またはプロセスが「化学的に実現可能」であるとき、その構造物またはプロセスは、合成的に達成可能であり、典型的な周囲条件に対して化学的に安定的であり、かつ／あるいは使用目的について有効性、バイオアベイラビリティーおよび最小の毒性などの都合よい生物学的特性の一因となる。化学的に実現可能な構造物は、電子結合の規則に制約され、それにより、結合は、互いに結合を形成することができる原子の間のみに形成することができる。同様に、化学的に実現可能なプロセスは、それ自体が化学的に実現可能な構造物のみを生じさせることができる。発熱性単モル（ｕｎｉｍｏｌａｒ）分解を高い割合で起こす爆発性、指に感応性（ｔｏｕｃｈ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ）、および自然発火性の単数の物質または複数の物質は典型的には、化学的に実現可能であると考えられない。
【００７５】
「ハロ」とは、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、フルオロ（−Ｆ）またはヨー
ド（−Ｉ）を意味する。
【００７６】
「ハロアルコキシ」とは、１つ以上のハロ基で置換されているアルコキシ基を意味し、ハロアルコキシ基の例には、これらに限定されないが、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−ＯＣＨ２Ｆが含まれる。
【００７７】
「ハロアルコキシアルキル」とは、ハロアルコキシ基で置換されているアルキル部分を意味し、ここで、ハロアルコキシは、本明細書に定義されている通りである。ハロアルコキシアルキル基の例には、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチルおよびトリフルオロメトキシエチルが含まれる。
【００７８】
「ハロアルキル」とは、１つ以上のハロ基で置換されているアルキル部分を意味する。ハロアルキル基の例には、−ＣＦ３および−ＣＨＦ２が含まれる。
【００７９】
「ハロアリール」とは、１つ以上の独立に選択されたハロ基で置換されている任意のアリール基を意味する。
【００８０】
「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環が芳香族であるヘテロシクリルである。様々な実施形態において、ヘテロアリールとは、各環中に７個までの原子を有する単環式、二環式または三環式の環を意味し、ここで、少なくとも１個の環は芳香族であり、環中にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する。ヘテロアリールの非限定的例には、ピリジル、チエニル、フラニル、ピリミジル、イミダゾリル、ピラニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル（ｉｓｏｘａｚｏｙｌ）、ピロリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソインドリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、チアナフテニルおよびピラジニルが含まれる。ヘテロアリールの結合は、芳香環を介して起こることができ、あるいは、ヘテロアリールが二環式もしくは三環式であり、環の１つが芳香族ではなく、またはヘテロ原子を含有しない場合、非芳香環またはヘテロ原子を含有しない環を介して起こることができる。「ヘテロアリール」にはまた、任意の窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体が含まれることが理解される。
【００８１】
「ヘテロアリールアルキル」とは、本明細書にまた定義されているようなヘテロアリール基で置換されている、本明細書に定義されているようなアルキル基を意味する。ヘテロアリールアルキル基の例には、これらに限定されないが、ピリジルメチル、ピリジルエチル、チエニルプロピルおよびフラニルブチルが含まれる。
【００８２】
「ヘテロアリールオキシ」は、ＲＯ−であり、Ｒは、ヘテロアリールである。
【００８３】
「ヘテロアリールスルホニル」は、基ＲＳ（Ｏ）２−であり、ここで、Ｒは、本明細書に定義されているようなヘテロアリールである。ヘテロアリールスルホニル基の例には、これらに限定されないが、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル、フラニルスルホニル、ピリミジルスルホニルおよびイミダゾリルスルホニルが含まれる。
【００８４】
「ヘテロシクロアルキル」とは、環炭素原子に加えてＰ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する、２〜１４個の環炭素原子の飽和または部分不飽和の単環式、二環式または三環式基を意味する。様々な実施形態において、複素環式基は、炭素を介してまたはヘテロ原子を介して別の部分に結合しており、炭素またはヘテロ原子上で必要に応じて置換されている。ヘテロシクロアルキルの例には、モルホリニル、チオモルホリニル、および
【００８５】
【化６】
2014094954.tif 000021
が含まれる。
【００８６】
様々な実施形態において、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、架橋シクロアルキル基であり、その例には、
【００８７】
【化７】
2014094954.tif 000022
が含まれる。
【００８８】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」とは、本明細書においてまた定義されているような任意のヘテロシクロアルキル基で置換されている、本明細書に定義されているような任意のアルキル基を意味する。
【００８９】
「ヘテロシクロアルキルアミノ」は、基ＲＨＮ−であり、ここで、Ｒは、本明細書に定義されているようなヘテロシクロアルキルである。ヘテロシクロアルキルアミノ基の例には、これらに限定されないが、アゼチジニルアミノ、ベンゾイミダゾリルアミノ、ベンゾフラニルアミノ、ベンゾピラゾリル（ｂｅｎｘｏｐｙｒａｚｏｌｙｌ）およびベンゾトリアゾイルアミノ（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｙｌａｍｉｎｏ）が含まれる。
【００９０】
「ヘテロシクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−」および「ヘテロシクロアルキルスルホニル」とは、基ＲＳ（Ｏ）２を意味し、ここで、Ｒは、本明細書に定義されているようなヘテロシクロアルキルである。
【００９１】
「ヘテロシクロアルキル（Ｃ＝Ｏ）」、「ヘテロシクロアルキルカルボニル」および「ヘテロシクロアルカノイル」とは、基ＲＣ（Ｏ）−を意味し、ここで、Ｒは、本明細書に定義されているようなヘテロシクロアルキルである。
【００９２】
「ヘテロシクリル」には、本明細書において定義されるヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏｃｌｋｙｌ）が含まれ、２〜１４個の環炭素原子、および環炭素原子に加えて、Ｐ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子の、飽和または部分不飽和の単環式、二環式または三環式基を意味する。様々な実施形態において、複素環式基は、炭素を介してまたはヘテロ原子を介して別の部分に結合しており、炭素またはヘテロ原子上で必要に応じて置換されている。ヘテロシクリルの例には、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル（ｉｎｄｏｌａｚｉｎｙｌ）、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル（ｎａｐｈｔｈｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オンイル（ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｏｎｙｌ）、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロチエニル、およびこれらのＮ−オキシドが含まれる。
【００９３】
「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルで置換されているアルキル基である。
【００９４】
「ヘテロシクロアルキルオキシ」は、ＲＯ−であり、Ｒは、ヘテロシクロアルキルである。
【００９５】
「ヘテロシクロアルキルチオ」は、ＲＳ−であり、Ｒは、ヘテロシクロアルキルである。
【００９６】
「ヘテロシクロアルキリデン」とは、単一の環炭素上に２個の置換基を有するヘテロシクリルから形成される二価基を意味する。ヘテロシクロアルキリデンは、例示的様式で式によって表すことができ、
【００９７】
【化８】
2014094954.tif 000023
式中、ｎは環のサイズを決定し、そしてそれは１以上である。各Ｑは、独立に、−ＣＨ２−、または−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択されるヘテロ原子であり、Ｑがメチレン（−ＣＨ２−）またはイミノ（−ＮＨ−）であるとき、Ｑは、本明細書に定義されているような基で必要に応じて置換されている。
【００９８】
「ヒドロキシアルコキシ」とは、ヒドロキシ基（−ＯＨ）で置換されているアルコキシ基を意味し、ここで、アルコキシは、本明細書に定義されている通りである。ヒドロキシアルコキシの一例は、ヒドロキシエトキシである。
【００９９】
「ヒドロキシアルキル」とは、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されている直鎖状または分岐状の一価のＣ１〜Ｃ１０炭酸水素基を意味し、ヒドロキシアルキル基の例には、これらに限定されないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチルが含まれる。
【０１００】
「メルカプト」とは、スルフヒドリル基ＨＳ−を意味する。
【０１０１】
「スルファモイル」は、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−であり、「Ｎ−（アルキル）スルファモイル」は、Ｒ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であり、そして「Ｎ，Ｎ−（アルキル）２スルファモイル」は、Ｒ２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−であり、そのＲ基は、本明細書に定義されているようなアルキルであり、そのＲ基は、同じであるかまたは異なる。様々な実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
【０１０２】
「トリアルキルシリル」は、基Ｒ（Ｒ’）（Ｒ’’）Ｓｉ−であり、ここで、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、各々独立に選択されたアルキルである。その例には、これらに限定されないが、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルが含まれる。
【０１０３】
「薬学的に許容される」とは、医薬調製物における使用に適しており、このような使用のために一般に安全であると考えられ、このような使用について中央政府もしくは州政府の規制当局によって正式に承認されており、または動物、より特定するとヒトにおける使用のために米国薬局方もしくは他の一般に認められている薬局方において一覧表示されていることを意味する。
【０１０４】
「薬学的に許容されるキャリア」とは、薬学的に許容され、かつこれと共に本発明の化合物が投与される、希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはキャリア、または他の成分を意味する。
【０１０５】
「薬学的に許容される塩」とは、所望の薬理活性を増強し得る塩を意味する。薬学的に許容される塩の例には、無機酸または有機酸と形成される酸付加塩、金属塩およびアミン塩が含まれる。無機酸と形成される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸との塩が含まれる。酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレン−ビス（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ）酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸およびムコン酸などの有機酸と形成される酸付加塩の例。金属塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、鉄、および亜鉛イオンとの塩が含まれる。アミン塩の例には、カルボン酸と塩を形成するほど十分に強力なアンモニアおよび有機窒素塩基との塩が含まれる。
【０１０６】
「治療有効量」とは、疾患を処置するために被験体に投与するときに、疾患について処置を達成するのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、処置される被験体の年齢、体重などによって変動し得る。
【０１０７】
本明細書において包含されるのは、適用可能な場合、互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、二重結合の立体配置異性体（Ｅ−および／またはＺ−）、環置換パターンにおけるｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−配置、ならびに同位体変異種などの許容できる異性体である。
【０１０８】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩から選択される化合物が提供され、
【０１０９】
【化９】
2014094954.tif 000024
式中、Ｃｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎおよびｏは、上記定義の通りである。
【０１１０】
一実施形態において、Ｃｙ１は、Ｃ３〜７シクロアルキリデンであり、Ｒ１Ｒ２Ｎ−およびアミド含有基は、Ｃ３〜７環上で１，１−配置で置換されている。シクロアルキリデンの環は、本明細書においてさらに定義されているような１つ以上の基Ｒ３で必要に応じて置換されている。様々な実施形態において、環は水素で完全に飽和されており、その結果式Ｉ中の変数ｍは０である。特定の実施形態では、Ｃｙ１は、シクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン、またはヘキシリデンである。
【０１１１】
一実施形態において、Ｃｙ１は、Ｒ１Ｒ２Ｎ−およびアミド含有基による１，１−二置換を有する複素環式環である。例には、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜７員環が含まれる。特定の実施形態では、Ｒ１Ｒ２Ｎ−およびアミド含有基の１，１−結合部に隣接したＣｙ１中にヘテロ原子置換はない。１，１−二置換複素環式環中の炭素原子は、オキソ基で必要に応じて置換されており、環上の置換可能な位置は、１つ以上の基Ｒ３で必要に応じて置換されている。様々な実施形態において、唯一の置換基Ｒ３は、炭素上のオキソ基である。他の実施形態において、全ての置換可能な位置は、水素を含有し、その結果、式（Ｉ）における変数ｎは０である。Ｃｙ１の非限定的例は、テトラヒドロピラン−４−イルであり、ＡｒおよびＣｙ２は、テトラヒドロピランの４位に結合しており、酸素の位置は１位と考える。
【０１１２】
様々な実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、アルキル、カルボキシ、ハロアルキル、アルキニル、カルバモイル、アルカノイル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アルキルスルホニル（ａｌｋｙｌｓｕｆｏｎｙｌ）、アリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌｓｕｆｏｎｙｌ）、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロアルキルスルホニル、およびスルファモイルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２は、このような任意選択の置換が化学的に実現可能である場合、１つ以上のＡで必要に応じて置換されており、ここで、Ａは、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシエトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエトキシ、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、ベンジル、フェニルエチル、トリフルオロメチルフェニルエチル、フェノキシメチル、フルオロフェノキシメチル、フェニルエチルアミノメチル、ベンジルアミノメチル、トリアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルオキシ、トリフルオロメチルピペリジニルメチル、ピリジニルオキシメチル、ピリジニルメトキシ、テトラヒドロピラジニルオキシ、メチルピペラジニルメチル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピロリジン−１−イルエトキシ、ピロリジン−２−イルエトキシ、ピロリジン−３−イルエトキシ、イミダゾール−１−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、イミダゾリジン−１−イルメチル、イミダゾリジン−２−イルメチル、イミダゾリジン−４−イルメチル、イミダゾリン−１−イル、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−４−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル、ピラゾリジン−４−イル、ピラゾリン−１−イル、ピラゾリン−３−イル、ピラゾリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−１−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、モルホリン−２−イルメチル、モルホリン−３−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、モルホリン−２−イルエトキシ、モルホリン−３−イルエトキシおよびモルホリン−４−イルエトキシから選択され、あるいは
Ｒ１またはＲ２が飽和または不飽和の環式基であるとき、２個のＡ基はＲ１またはＲ２の隣接する位置で置換され、５員または６員の飽和または不飽和の環状部分を形成し、Ｒ１またはＲ２と共に縮合環を作ることができ、ここで、環状部分は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有することができる。
【０１１３】
様々な実施形態において、Ｒ４は、メチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、トリフルオロエチル、ジメチルアミノエチル、ピロリジニルエチル、ベンジル、ピリジニルメチル、エチルピリジニルメチル、アセチルピペラジニルエチル、メチルスルホンアミドエチル、メトキシエチル、メトキシカルボニルアミノエチル、ピラジニルアミノエチル、クロロフルオロベンジル、トリフルオロメチルピリジニルメチル、イミダゾリルエチル、イミダゾリルメチル、メチルジオキソピペリジニルメチル、ジオキソピロリジニルエチル、ジメチルカルバモイルメチル、モルホリノカルボニルエチル、ヒドロキシメチルプロピル、フルオロフェニル、およびテトラヒドロピラニルから選択される。
【０１１４】
様々な実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−フェニル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−リンカーに結合したフェニル環上の置換基であり、Ｒ６およびＲ７が選択され、下記の置換基のいずれかが作製され、
【０１１５】
【化１０】
2014094954.tif 000025
式中、波線は、−フェニル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−リンカーへの結合位置を示す。
【０１１６】
特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉ−ａ）および式（Ｉ−ｂ）の化合物から選択され、置換基は、式（Ｉ）と同様に定義され、
【０１１７】
【化１１】
2014094954.tif 000026
式中、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記で定義された通りのものであり、各Ｑは、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される環原子である。
【０１１８】
上記で定義した化合物は、ＨＤＡＣを阻害するのに有用である。したがって一実施形態において、本発明の化合物は、例えば、哺乳動物のＨＤＡＣなどのＨＤＡＣ酵素の阻害において使用される。さらに具体的には、本発明の化合物を使用して、ＨＤＡＣが媒介する疾患または異常を処置または阻害することができる。
【０１１９】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）および（Ｉ−ｃ）の化合物の一実施形態において、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１つ以上（全てを含む）を、下記のようにさらに限定する。
【０１２０】
１つ以上のＡで必要に応じて置換されているＲ１およびＲ２は、Ｈ、メチル、ブチル、テトラヒドロフラニルメチル、アルキルアゼチジニル、アルキルピペリジニル、アルキルピロリジニル、シクロペンチル、オキソイミダゾリジニルエチル、アルキルオキソピペリジニル、トリフルオロフェニルエチル、トリフルオロピリジニルエチル、アルキルフェニルシクロプロピル、ヒドロキシ、トリフルオロメチルペンチニル、シクロプロピルプロピニル、ヒドロキシブチニル、メチルシクロプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、トリフルオロメチルプロポキシカルボニル、ベンゾキシカルボニル、ピリジニルメトキシカルボニル、トリフルオロメチルピリジニルメトキシカルボニル、シクロプロピルピリジニルメトキシカルボニル、フェニルエトキシカルボニル、キノリニルメトキシカルボニル、モルホリノエトキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、モルホリニルカルボニル、Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル、ベンゼノイル、ニコチノイル、キノリノイル、シクロプロパノイル、プロパノイル、イソブタノイル、メトキシプロパノイル、ジメチルアミノプロパノイル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロメチルシクロプロピル、メチルスルホニル、トリフルオロエチルスルホニル、シクロプロピルスルホニル、フェニルスルホニル、ピリジニルスルホニル、トリフルオロメチルピリジニルスルホニル、キノリニルスルホニル、スルファルモイル、ジメチルスルファモイル、モルホリニルスルホニル、アミノチアジアゾリルエチル、テトラヒドロピラニルエチル、チオフェニルエチル、
【０１２１】
【化１２】
2014094954.tif 000027
からなる群から独立に選択され、
ｍは、０、１、２、３または４であり、Ｒ３は、オキソ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルカノイル、Ｃ３〜８シクロアルカノイル、Ｃ１〜１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２アミノ、Ｃ１〜１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ａ（ａは、０、１または２である）、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニル、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２スルファモイル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノまたはアリールアミノから選択され、ここで、Ｒ３は、このような任意選択の置換が化学的に実現可能である場合、１つ以上のＢで必要に応じて置換されており、そして、ここで、各Ｂは、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシエトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、ベンジル、フェニルエチル、トリフルオロメチルフェニルエチル、フェノキシメチル、フルオロフェノキシメチル、フェニルエチルアミノメチル、ベンジルアミノメチル、トリアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルオキシ、トリフルオロメチルピペリジニルメチル、ピリジニルオキシメチル、ピリジニルメトキシ、テトラヒドロピラジニルオキシ、メチルピペラジニルメチル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピロリジン−１−イルエトキシ、ピロリジン−２−イルエトキシ、ピロリジン−３−イルエトキシ、イミダゾール−１−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、イミダゾリジン−１−イルメチル、イミダゾリジン−２−イルメチル、イミダゾリジン−４−イルメチル、イミダゾリン−１−イル、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−４−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル、ピラゾリジン−４−イル、ピラゾリン−１−イル、ピラゾリン−３−イル、ピラゾリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−１−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、モルホリン−２−イルメチル、モルホリン−３−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、モルホリン−２−イルエトキシ、モルホリン−３−イルエトキシおよびモルホリン−４−イルエトキシから選択され、
ｍが２であるとき、２個のＲ３基はＣｙ１の隣接する位置で置換され、５員または６員の環状部分を形成し、Ｃｙ１と縮合環を作ることができ、ここで、環状部分は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有することができ、
Ｒ４は、メチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、トリフルオロエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、ピロリジニルエチル、ベンジル、ピリジニルメチル、エチルピリジニルメチル、アセチルピペラジニルエチル、メチルスルホンアミドエチル、メトキシエチル、メトキシカルボニルアミノエチル、ピラジニルアミノエチル、２−クロロ−４−フルオロベンジル、トリフルオロメチルピリジニルメチル、イミダゾリルエチル、イミダゾリルメチル、（１−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−４−イル）メチル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル、モルホリノカルボニルメチル、ヒドロキシブチル、フルオロフェニル、およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルから選択され、そして、
ｎは、０、１、２、３または４であり、Ｒ５は、フルオロまたはハロアルキルである。
【０１２２】
一実施形態において、この開示は、式（Ｉ−ａ）の化合物および薬学的に許容されるその塩を提供し、
【０１２３】
【化１３】
2014094954.tif 000028
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）の様々な態様について上記定義の通りである。
【０１２４】
式（Ｉ−ａ）の一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、２−アルキルイソインドリン−５−イルメチル、１−アルキルアゼチジン−３−イル、１−アルキルピペリジン−３−イル、１−アルキルピロリジン−２−イル、シクロペンチル、２−オキソイミダゾリジン−１−イルエチル、イソクロマン−４−イル、２，２−ジメチルクロマン−４−イル、１−アルキル−２−オキソピペリジン−３−イル、２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）エチル、１−アルキルフェニルシクロプロピル、５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ペンタ−２−イニル、３−シクロプロピルプロパ−２−イニル、４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−２−イニル、１−メチルシクロプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパ−２−オキシカルボニル、ベンゾキシカルボニル、ピリジン−３−イルメトキシカルボニル、５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメトキシカルボニル、５−シクロプロピルピリジン−３−イルメトキシカルボニル、１−フェニルエトキシカルボニル、キノリン−３−イルメトキシカルボニル、２−モルホリノエトキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、モルホリン−４−イルカルボニル、Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル、ベンゼノイル、ニコチノイル、キノリノイル、シクロプロパノイル、プロパノイル、イソブタノイル、メトキシプロパノイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパノイル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１−トリフルオロメチルシクロプロピル、メチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、シクロプロピルスルホニル、フェニルスルホニル、ピリジン−３−イルスルホニル、５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルスルホニル、キノリン−３−スルホニル、スルファルモイル、ジメチルスルファモイル、モルホリン−４−イルスルホニル、１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル、２−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル、および２−（チオフェン−２−イル）エチルからなる群から独立に選択され、ｍは、０、１または２であり、各Ｒ３は、メチル、エチル、ブロモ、およびトリフルオロメチルから独立に選択され、Ｒ４は、メチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、トリフルオロエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、ピロリジン−１−イルエチル、ベンジル、ピリジン−２−イルメチル、（１−エチルピリジン−４−イル）メチル、４−アセチルピペラジン−１−イルエチル、メチルスルホンアミドエチル、メトキシエチル、メトキシカルボニルアミノエチル、ピラジン−２−イルアミノエチル、２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル、（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル、（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル、（１−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−４−イル）メチル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、２−モルホリノ−２−オキソエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、４−フルオロフェニル、およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルからなる群から選択され、ｎは、０、１、２、３または４であり、各Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、アルキルおよびハロアルキルから独立に選択され、そして、Ｒ６は、フルオロ、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、チオフェニル、クロロチオフェニル、およびメチルチオフェニルから選択される。
【０１２５】
このような化合物の非限定的例には、式（Ｉ−ａ１）の化合物および薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【０１２６】
【化１４】
2014094954.tif 000029
【０１２７】
【化１５】
2014094954.tif 000030
【０１２８】
【化１６】
2014094954.tif 000031
【０１２９】
【化１７】
2014094954.tif 000032
【０１３０】
【化１８】
2014094954.tif 000033
【０１３１】
【化１９】
2014094954.tif 000034
【０１３２】
【化２０−１】
2014094954.tif 000035
【０１３３】
【化２０−２】
2014094954.tif 000036
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｂ）の化合物および薬学的に許容されるその塩を提供し、
【０１３４】
【化２１】
2014094954.tif 000037
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）の様々な態様について上記で定義された通りのものであり、ｐは、２、３、４、５、または６である。したがって、式（Ｉ−ｂ）のＣｙ１には、シクロブチリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデンおよびシクロオクチリデンが含まれる。
【０１３５】
式（Ｉ−ｂ）の一実施形態において、ｐは、３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ−ａ）の様々な態様について上記定義の通りである。このような化合物の非限定的例には、式（Ｉ−ｂ１）の化合物および薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【０１３６】
【化２２】
2014094954.tif 000038
【０１３７】
【化２３】
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【０１３８】
【化２４】
2014094954.tif 000040
【０１３９】
【化２５】
2014094954.tif 000041
【０１４０】
【化２６】
2014094954.tif 000042
【０１４１】
【化２７−１】
2014094954.tif 000043
【０１４２】
【化２７−２】
2014094954.tif 000044
式（Ｉ−ｂ）の一実施形態において、ｐは、４であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ−ａ）の様々な態様について上記定義の通りである。このような化合物の非限定的例には、式（Ｉ−ｂ２）の化合物および薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【０１４３】
【化２８】
2014094954.tif 000045
【０１４４】
【化２９】
2014094954.tif 000046
【０１４５】
【化３０】
2014094954.tif 000047
【０１４６】
【化３１】
2014094954.tif 000048
【０１４７】
【化３２】
2014094954.tif 000049
【０１４８】
【化３３−１】
2014094954.tif 000050
【０１４９】
【化３３−２】
2014094954.tif 000051
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｃ）の化合物および薬学的に許容されるその塩を提供し、
【０１５０】
【化３４】
2014094954.tif 000052
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）の様々な態様について上記で定義された通りのものであり、ｐは、１、２、３、４または５であり、各Ｑ環原子は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択され、ここで、少なくとも１個のＱは、非炭素環原子である。したがって、式（Ｉ−ｃ）のＣｙ１は、３〜７員のヘテロシクロアルキリデンを包含する。
【０１５１】
式（Ｉ−ｃ）の一実施形態において、ｐは、５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ−ａ）の様々な態様について上記定義の通りである。このような化合物の非限定的例には、式（Ｉ−ｃ１）の化合物および薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【０１５２】
【化３５】
2014094954.tif 000053
【０１５３】
【化３６】
2014094954.tif 000054
【０１５４】
【化３７】
2014094954.tif 000055
【０１５５】
【化３８】
2014094954.tif 000056
【０１５６】
【化３９】
2014094954.tif 000057
【０１５７】
【化４０−１】
2014094954.tif 000058
【０１５８】
【化４０−２】
2014094954.tif 000059
さらに別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物および薬学的に許容されるその塩から選択される化合物が提供され、
【０１５９】
【化４１】
2014094954.tif 000060
式中、ｍ、ｎ、ｏ、ｑ、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、上記定義の通りである。
【０１６０】
一実施形態において、Ｃｙ２は、４個、５個または６個の環原子を含有するヘテロシクリルであり、この１つは、残りの分子に結合した窒素環原子であり、ここで、ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ７で必要に応じて置換されている。このようなヘテロシクリルの非限定的例には、ピロリジニル、オキソピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、
【０１６１】
【化４２】
2014094954.tif 000061
が含まれる。
【０１６２】
特定の実施形態において、Ｃｙ２は、ピロリジニルまたは飽和または不飽和の環構造物に縮合しているピロリジニルであり、ここで、Ｃｙは、１つ以上のＲ７で必要に応じて置換されている。
【０１６３】
一実施形態において、Ｃｙは、５または６環員を有する飽和または不飽和の環構造物に縮合しているピロリジニルであり、ここで、環状部分は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有することができる。このような縮合環の非限定的例には、
【０１６４】
【化４３】
2014094954.tif 000062
が含まれる。
【０１６５】
一実施形態において、本明細書に記載されている置換または非置換のピロリジニルは、は、２−オキソ、２−ヒドロキシ、２−メチル、２，５−ジオキソ、４−ヒドロキシ−２−オキソ、２−ジアルキルアミノ、２−カルボキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジアルキル）カルバモイル、５−オキソ−２−（Ｎ，Ｎ−ジアルキル）カルバモイル、２−ヒドロキシメチル、２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）、３−フルオロ、２−メチル−２−カルボキシ、３−トリフルオロメチル、および４−トリフルオロメチル−２−カルボキシから選択されるＲ７で必要に応じて置換されている。
【０１６６】
他の特定の実施形態において、Ｃｙ２は、ピペリジニルまたは飽和または不飽和の環構造物に縮合しているピペリジニルであり、ここで、Ｃｙは、１つ以上のＲ７で置換されている。一実施形態において、Ｃｙは、５または６環員を有する飽和または不飽和の環構造物に縮合しているピペリジニルであり、ここで、環状部分は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有することができる。このような縮合環の非限定的例には、
【０１６７】
【化４４】
2014094954.tif 000063
が含まれる。
【０１６８】
一実施形態において、本明細書に記載されている置換または非置換のピペリジニルは、４−ヒドロキシ−４−メチル、４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル、４−ヒドロキシ−４−シクロプロピル、４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）、４−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）、４−アセトアミド、４−（１−メチルシクロプロピルアミノ）、４−シアノ、４−カルボキシメチル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチル、４−オキソ、４−フェニル、４−ピリジン−３−イル、４−（５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）、２−アミノメチル、３−ヒドロキシ、２−シクロブチル、２−カルボキシ、４−（１−アルキルピペリジン−４−イル）、および３−シクロブチルアミノから選択されるＲ７で置換されている。
【０１６９】
また別の特定の実施形態において、Ｃｙ２は、ピペラジニルまたは飽和または不飽和の環構造物に縮合しているピペラジニルであり、ここで、Ｃｙは、１つ以上のＲ７で必要に応じて置換されている。一実施形態において、Ｃｙは、５または６環員を有する飽和または不飽和の環構造に縮合しているピペラジニルであり、ここで、環状部分は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有することができる。このような縮合環物の非限定的例には、
【０１７０】
【化４５】
2014094954.tif 000064
が含まれる。
【０１７１】
一実施形態において、本明細書に記載されている置換または非置換ピペラジニルは、メチル、１−メチルシクロプロピル、トリフルオロエチル、メトキシプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル、１−（カルボキシ）シクロプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロプロピル、ピリジン−２−イルメチル、５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、モルホリン−４−イルカルボニル、ｔ−ブチルカルバモイル、モルホリノエトキシカルボニル、ベンゾイル、ピコリノイル、キノキサリン−６−イルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、プロピオニル、メトキシプロパノイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパノイル、５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−シクロプロピルピリジン−２−イル、５−クロロピリミジン−２−イル、２−メトキシフェニル、４−カルボキシフェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェニル、２−クロロフェニル、１−メチルシクロプロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、２−トリフルオロメチルプロパ−２−オキシカルボニル、メチルスルホニル、トリフルオロエチルスルホニル、５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルスルホニル、ピリジン−３−イルスルホニル、フェニルスルホニル、シクロプロピルスルホニル、ピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、フェニル、シクロプロピル、エチル、
および
【０１７２】
【化４６】
2014094954.tif 000065
から選択されるＲ７で必要に応じて置換されている。
【０１７３】
さらに別の実施形態において、Ｃｙ２は、残りの分子に結合した窒素環原子とさらなるヘテロ原子とを含有する４個、５個または６個の環原子を含有するヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ７で必要に応じて置換されている。このようなヘテロシクリルの非限定的例には、
【０１７４】
【化４７】
2014094954.tif 000066
が含まれる。
【０１７５】
別の実施形態において、Ｃｙ２は、ヘテロシクリルの２個の炭素環原子を連結する架橋物を含有するヘテロシクリルであり、ここで、架橋物は、直接結合物、または１つ以上の炭素、またはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含有する二価鎖であり、ここで、架橋物を含有するヘテロシクリルは、１つ以上のＲ７で必要に応じて置換されている。このような架橋環部分の非限定的例には、
【０１７６】
【化４８−１】
2014094954.tif 000067
例えば、
【０１７７】
【化４８−２】
2014094954.tif 000068
など、
【０１７８】
【化４８−３】
2014094954.tif 000069
例えば、
【０１７９】
【化４８−４】
2014094954.tif 000070
など
【０１８０】
【化４８−５】
2014094954.tif 000071
が含まれ、
式中、ｎは、０、１、２または３であり、Ｑは、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、または−Ｏ−である。
【０１８１】
様々な実施形態において、本明細書に記載されているような架橋環は、１つ以上のＲ８で必要に応じて置換されており、このような置換架橋環の非限定的例には、
【０１８２】
【化４９】
2014094954.tif 000072
が含まれ、
式中、ｎおよびＲ８は、上記定義の通りである。
【０１８３】
別の実施形態において、２個の基Ｒ７は、Ｃｙ２の同じ炭素環原子上で置換され、Ｃｙ２の炭素環原子と一緒になってＣｙ２上に位置している環をスピロ配置で形成し、ここで、スピロ環は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。このようなスピロ環の非限定的例には、
【０１８４】
【化５０】
2014094954.tif 000073
が含まれる。
【０１８５】
式（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）の様々な態様について上記で定義された通りのものであり、Ｃｙ１は、プロピリデンであり、Ｃｙ２は、ピロリジニルなどの５員の複素環式基であり、ｑは、０、１、２、３、または４であり、Ｒ７は、オキソ、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、（Ｎ，Ｎ−ジアルキル）カルバモイル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシシクロプロピル、フルオロ、カルボキシ、およびトリフルオロメチルから選択される。
【０１８６】
このような化合物の非限定的例には、式（ＩＩ−ｄ１）の化合物および薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【０１８７】
【化５１】
2014094954.tif 000074
【０１８８】
【化５２】
2014094954.tif 000075
【０１８９】
【化５３】
2014094954.tif 000076
【０１９０】
【化５４−１】
2014094954.tif 000077
【０１９１】
【化５４−２】
2014094954.tif 000078
式（ＩＩ）の一実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）の様々な態様について上記で定義された通りのものであり、Ｃｙ１は、プロピリデンであり、Ｃｙ２は、モルホリニル、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択される６員の複素環式部分であり、ｑは、０、１、２、３または４であり、Ｒ８は、メチル、メチルシクロプロピル、トリフルオロエチル、メトキシプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル、カルボキシシクロプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロプロピル、ピリジニルメチル、トリフルオロメチルピリジニルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、モルホリネオカルボニル、Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル、モルホリノエトキシカルボニル、ベンゾイル、ピコリノイル、キノキサリンカルボニル、シクロプロピルカルボニル、プロピオニル、メトキシプロパノイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパノイル、トリフルオロメチルピリジニル、クロロピリジニル、シクロプロピルピリジニル、クロロピリミジニル、メトキシフェニル、カルボキシフェニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルフェニル、クロロフェニル、メチルシクロプロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、トリフルオロメチルプロポキシカルボニル、メチルスルホニル、トリフルオロエチルスルホニル、トリフルオロメチルピリジニルスルホニル、ピリジニルスルホニル、フェニルスルホニル、シクロプロピルスルホニル、ピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、フェニル、シクロプロピル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシシクロプロピル、トリフルオロエチルアミノ、オキソ、ジアゼパニル、アセトアミド、メチルシクロプロピルアミノ、シアノ、カルボキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、ピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アミノメチル、ヒドロキシ、シクロブチル、カルボキシ、アルキルピペリジニル、シクロブチルアミノ、
および
【０１９２】
【化５５】
2014094954.tif 000079
から選択される。
【０１９３】
このような化合物の非限定的例には、式（ＩＩ−ｄ２）の化合物および薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【０１９４】
【化５６】
2014094954.tif 000080
【０１９５】
【化５７】
2014094954.tif 000081
【０１９６】
【化５８】
2014094954.tif 000082
【０１９７】
【化５９】
2014094954.tif 000083
【０１９８】
【化６０】
2014094954.tif 000084
式（ＩＩ）の一実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、式（Ｉ）の様々な態様について上記で定義された通りのものであり、Ｃｙ１は、６員の複素環式基であり、Ｃｙ２は、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択される５員または６員の複素環式部分であり、ｑは、０、１、２、３または４である。
【０１９９】
このような化合物の非限定的例には、式（ＩＩ−ｄ３）および（ＩＩ−ｄ４）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【０２００】
【化６１】
2014094954.tif 000085
式（ＩＩ−ｄ３）および（ＩＩ−ｄ４）の非限定的例には、
【０２０１】
【化６２】
2014094954.tif 000086
が含まれる。
化合物の調製
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）および（Ｉ−ｃ）の化合物などの本発明の化合物は、下記に記載のスキームによって調製することができるが、例示したプロセスまたは他のプロセスの変形形態もまた使用することができることが認識されよう。
【０２０２】
他に特定しない限り、化合物１、２および５などの本発明の出発材料および中間体は、市販であるか、または文献において当業者には公知の方法を使用して、市販の化合物の合成の変形形態によって容易に調製される。
【０２０３】
【化６３】
2014094954.tif 000087
式中、Ｃｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、およびｎは、上記で定義された通りのものであり、Ｙ１は、アルキルまたはＨである。
【０２０４】
クロロホルム（ＣＨＣｌ３）に溶解した化合物１に、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、化合物２、およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）を加える。反応混合物を撹拌し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で希釈し、クエン酸水溶液、水、およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させる。濾過および濃縮によって化合物３を得て、それを次のステップにそれ以上精製することなく使用することができた。
【０２０５】
Ｙ１置換基を、塩基または酸加水分解によって化合物３から除去する。場合によっては、Ｙ１置換基を塩基加水分解によって除去し、ここで、化合物３をメタノール（ＭｅＯＨ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、およびジオキサンの混合物に溶解し、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）と共に撹拌し、水およびジエチルエーテルで希釈し、塩酸（ＨＣｌ）で中和し、沈殿させ、濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。他の場合では、Ｙ１置換基を酸加水分解によって除去し、ここで、化合物３をジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と反応させ、撹拌し、濃縮する。どの場合にも、化合物４を得て、次のステップにそれ以上精製することなく使用することができる。
【０２０６】
【化６４】
2014094954.tif 000088
式中、Ｒ６およびＲ７は、上記定義の通りである。
【０２０７】
Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）に溶解した化合物４に、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、化合物５、およびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）を加える。反応混合物を撹拌し、水およびアセトニトリルで希釈し、分取高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で直接精製し、凍結乾燥し、式（Ｉ）の化合物を得る。方法（および任意の必要な通常の適応）の適合性の決定または特定の中間体の作製は一般に、この特許を読んだ後、当技術分野の当業者の範囲内である。
【０２０８】
本発明の化合物はＨＤＡＣを阻害し、ＨＤＡＣによって直接もしくは間接に媒介される疾患を処置または改善するのに有用である。したがって、本発明の別の態様は、上記のような有効量の１種以上の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０２０９】
本発明の一実施形態において、本明細書に記載されている１種以上の化合物に加えて、少なくとも１種の薬学的に許容される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはキャリアを含む医薬組成物を提供する。この組成物は、所望の投与経路のための任意の適切な形態を取ることができる。組成物が経口的に投与される場合、これらに限定されないが、錠剤、カプセル剤（固体または液体入り）、散剤、顆粒剤、シロップ剤および他の液体、エリキシル剤、吸入剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、ならびに液剤を含めた任意の適切な経口的に送達可能な剤形を使用することができる。注射用組成物または静脈内輸液はまた、液剤、懸濁剤、および乳剤の形態で提供される。
【０２１０】
本発明による医薬組成物は、例えば、有効性を増加させ、または副作用を減少させるために、１種以上のさらなる治療剤を含有し得る。したがっていくつかの実施形態において、医薬組成物は、ＨＤＡＣによって直接もしくは間接に媒介される疾患を処置または阻害するのに有用な活性成分から選択される１種以上のさらなる治療剤をさらに含有する。このような活性成分の例は、これらに限定されないが、がん、ハンチントン病、嚢胞性線維症、肝線維症、腎線維症、肺線維症、皮膚線維症、関節リウマチ、糖尿病、発作（ｓｔｒｏｋｅ）、筋萎縮性側索硬化症、心肥大、心不全またはアルツハイマー病を処置または阻害する薬剤である。
【０２１１】
一実施形態において、含まれるさらなる治療剤は、抗がん剤である。抗がん剤の例には、これらに限定されないが、アルキル化剤（シクロホスファミド、ダカルバジン、およびシスプラチンなど）；代謝拮抗剤（メソトレキセート、メルカプトプリン、チオグアニン、フルオロウラシル、およびシタラビンなど）；植物アルカロイド（ビンブラスチン、およびパクリタキセルなど）；抗腫瘍抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、およびマイトマイシンなど）；ホルモン／抗ホルモン（プレドニゾン、タモキシフェン、およびフルタミドなど）；他のタイプの抗がん剤、例えば、アスパラギナーゼ、リツキシマブ、トラスツズマブ、イマチニブ、レチノイン酸および誘導体、コロニー刺激因子、アミホスチン、カンプトテシン、トポテカン、サリドマイド類似体（レナリドミドなど）、ＣＤＫ阻害剤、ならびに他のＨＤＡＣ阻害剤（ヒストンデアセチラーゼ１阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ２阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ３阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ４阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ５阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ６阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ７阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ８阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ９阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ１０阻害剤、およびヒストンデアセチラーゼ１１阻害剤など）が含まれる。
【０２１２】
本発明のまた別の態様は、動物に、治療有効量の１種以上の本発明による化合物を投与する工程を含む、前記動物における異常な細胞増殖および／または分化から生じる疾患を阻害または処置する方法を提供する。一実施形態において、疾患を阻害または処置する方法は、動物に、有効量の１種以上の本発明の化合物および薬学的に許容されるキャリアを含む組成物を投与する工程を含む。投与される組成物は、抗がん剤などの治療剤をさらに含有し得る。
【０２１３】
本発明の方法はヒトへの使用に特に適しているが、他の動物、特に哺乳動物（例えば、ヒトではない霊長類、ペット動物、家畜、実験動物、野生動物および動物園の動物など）に使用し得る。
【０２１４】
本発明の方法は、ＨＤＡＣによって直接もしくは間接に媒介される疾患を処置するのに特に有用である。これは、本発明の化合物がそれらの分子に対して阻害活性を有するためである。いくつかの実施形態において、したがって、本発明の方法は、ＨＤＡＣが媒介する疾患の阻害または処置において使用される。このような疾患の例には、これらに限定されないが、細胞増殖性疾患（がんなど）、常染色体優性遺伝疾患（ａｕｔｏｓｏｍａｌ  ｄｏｍｉｎａｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（ハンチントン病など）、遺伝子関連代謝障害（嚢胞性線維症など）、線維症（肝線維症、腎線維症、肺線維症および皮膚線維症など）、自己免疫疾患（関節リウマチなど）、糖尿病、急性および慢性の神経系疾患（発作など）、肥大（心肥大など）、心不全（うっ血性心不全を含めた）、筋萎縮性側索硬化症、ならびにアルツハイマー病が含まれる。
【０２１５】
一実施形態において、本発明による方法は、がん、嚢胞性線維症、または肺線維症を有する患者に適用される。いくつかの実施形態において、本発明による化合物を使用した方法を使用して、膀胱がん、乳がん、結腸および直腸がん、子宮内膜がん、腎臓（腎細胞）がん、白血病、肺がん、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん（非黒色腫）、ならびに甲状腺がんから選択されるがんを処置または阻害する。
【実施例】
【０２１６】
下記の実施例は、単に例示的なものであり、この開示を少しも制限しない。
【０２１７】
（実施例１）
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（４−（（２−アミノフェニル）カルバモイル）フェニル）カルバモイル）シクロヘキシルカルバメート
【０２１８】
【化６５】
2014094954.tif 000089
クロロホルム（１０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（５１６ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）に、ＥＥＤＱ（６２９ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、４−アミノ−安息香酸メチルエステル（３２０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液で２度、１ＮのＮａＯＨで２度、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、エステルを得て、それを精製せずに次のステップで使用した。
【０２１９】
メタノール／テトラヒドロフラン／ジオキサン（６：２：５、１３ｍＬ）中の上記のエステル（２．１ｍｍｏｌ）に、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。１２時間後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、ジエチルエーテルで２度洗浄した。次いで、水相を１ＮのＨＣｌ（１０ｍｍｏｌ）で中和し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、酸を得て、それを精製せずに次のステップで使用した。
【０２２０】
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の上記の酸（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１，２−フェニレンジアミン（６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭ（０．１ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。次いで、反応混合物を水およびアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣによって直接精製し、凍結乾燥し、表題化合物を得た。Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ４、４５３．２（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．５５  （ｓ，１Ｈ）；  ９．５０  （ｓ，１Ｈ）；  ７．９０  （ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ）；  ７．６９  （ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ）；  ７．１３  （ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ）；  ６．９４  （ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；  ６．７５  （ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；  ６．５８  （ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；    ４．８３  （ｂｒｓ  １Ｈ）；２．１３−１．７４  （ｍ，７Ｈ）；１．４９−１．２２（ｍ，１４Ｈ）。
【０２２１】
（実施例２）
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（４−（（２−アミノフェニル）カルバモイル）フェニル）カルバモイル）シクロプロピルカルバメート
【０２２２】
【化６６】
2014094954.tif 000090
実施例１からの同様の手順に従い、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロパンカルボン酸（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ）を使用して表題化合物を得た。Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ４、４１１．２（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．６１（ｓ，１Ｈ）；  ９．４９  （ｓ，１Ｈ）；  ７．８８  （ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ）；  ７．７０  （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；  ７．３１  （ｂｒｓ，１Ｈ）；  ７．１０  （ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；
６．９１  （ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ）；  ６．７２  （ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．５４（ｔ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ）；４．８３  （ｂｒｓ  ２Ｈ）；  １．３４−．１３０８（ｍ，１１Ｈ）；０．９７（ｍ，２Ｈ）。
【０２２３】
（実施例３）
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（４−（（２−アミノフェニル）カルバモイル）フェニル）カルバモイル）シクロペンチルカルバメート
【０２２４】
【化６７】
2014094954.tif 000091
実施例１からの同様の手順に従い、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸を使用して表題化合物を得た。Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ４、４３９．２（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．５８  （ｓ，１Ｈ）；  ９．４７  （ｓ，１Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；  ７．６７  （ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ）；７．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；  ６．９９  （ｂｒｓ，１Ｈ）；  ６．９１  （ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；  ６．７２
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；  ６．５４  （ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；４．８０  （ｂｒｓ，２Ｈ）；２．０７（ｍ，２Ｈ）；１．７９−１．５５（ｍ，６Ｈ）；１．３０  （ｓ，９Ｈ）。
【０２２５】
（実施例４）
ベンジル−１−（（４−（（２−アミノフェニル）カルバモイル）フェニル）カルバモイル）シクロプロピルカルバメート
【０２２６】
【化６８】
2014094954.tif 000092
ＣＨＣｌ３（８ｍＬ）中の１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロプロパンカルボン酸（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）に、ＥＥＤＱ（６２９ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１１ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液で２度、１ＮのＮａＯＨで２度、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、エステルを得て、それを精製せずに次のステップで使用した。
【０２２７】
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の上記のエステル（２．１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１．６ｍＬ、）を加え、室温で撹拌した。１２時間後、反応混合物を濃縮し、精製せずに次のステップで使用した。
【０２２８】
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の上記の酸（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１，２−フェニレンジアミン（３１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭ（０．０５ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６０時間撹拌し、水およびアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣによって直接精製し、凍結乾燥し、表題化合物を得た。Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ４、４４５．１（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．７６  （ｓ，１Ｈ）；  ９．５４
（ｓ，１Ｈ）；  ７．９２  （ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ）；  ７．７５  （ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ）；  ７．３６−７．２９  （ｍ，５Ｈ）；  ７．１３  （ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ）；  ６．９５  （ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ）；  ６．７６  （ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ）；  ６．５４  （ｔ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ）；５．０５（ｓ，２Ｈ）；  １．１４  （ｍ，２Ｈ）；  １．０４  （ｍ，２Ｈ）。
【０２２９】
（実施例５）
ベンジル−１−（（４−（（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバモイル）フェニル）カルバモイル）シクロプロピルカルバメート
【０２３０】
【化６９】
2014094954.tif 000093
実施例４からの同様の手順に従い、（２−アミノ−４−チオフェン−２−イル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して表題化合物を得た。Ｃ２９Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓ、５２７．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．７４  （ｓ，１Ｈ）；  ９．６０  （ｓ，１Ｈ）；  ７．９２  （ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ）；  ７．７３  （ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ）；  ７．４０−７．１７  （ｍ，８Ｈ）；  ６．９２  （ｍ，１Ｈ）；  ６．７５  （ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ）；    ５．０５  （ｂｒｓ，２Ｈ）；  ５．０２  （ｓ，２Ｈ）；  １．３６  （ｍ，２Ｈ）；  １．０１  （ｍ，２Ｈ）。
【０２３１】
（実施例６）
ベンジル−１−（（４−（（２−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）フェニル）カルバモイル）フェニル）カルバモイル）シクロプロピルカルバメート
【０２３２】
【化７０】
2014094954.tif 000094
実施例４からの同様の手順に従い、（３−アミノ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して表題化合物を得た。Ｃ３１Ｈ２７Ｎ４Ｏ４Ｆ、５３９．１（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．７４  （ｓ，１Ｈ）；  ９．６０  （ｓ，１Ｈ）；  ７．９２  （ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ）；  ７．７３  （ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ）；  ７．５３−７．１４  （ｍ，１０Ｈ）；  ６．８０  （ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ）；５．０５（ｂｒｓ，２Ｈ）；５．０２  （ｓ，２Ｈ）；  １．３６（ｍ，２Ｈ）；１．０１  （ｍ，２Ｈ）．
（実施例７）
ベンジル−１−（（４−（（２−アミノ−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）フェニル）カルバモイル）フェニル）カルバモイル）シクロプロピルカルバメート
【０２３３】
【化７１】
2014094954.tif 000095
実施例４からの同様の手順に従い、２−アミノ−４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して表題化合物を得た。Ｃ２９Ｈ２５Ｎ４Ｏ４ＳＣｌ、５６０．７（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．７６  （ｓ，１Ｈ）；  ９．６１  （ｓ，１Ｈ）；  ７．９４  （ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ）；  ７．７６  （ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ）；  ７．３８０−７．０２  （ｍ，９Ｈ）；  ６．７８  （ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ）；５．１９  （ｓ，２Ｈ）；  ５．０５（ｓ，２Ｈ）；１．４１  （ｍ，２Ｈ）；１．０４  （ｍ，２Ｈ）。
【０２３４】
（実施例８）
ベンジル−１−（（４−（（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロピルカルバメート
【０２３５】
【化７２】
2014094954.tif 000096
実施例４からの同様の手順に従い、エチル−４−アミノ−３−フルオロベンゾエートおよび（２−アミノ−４−チオフェン−２−イル−フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して表題化合物を得た。Ｃ２９Ｈ２６Ｎ４Ｏ４ＳＦ、５４４．８（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．７３  （ｓ，１Ｈ）；  ９．３９  （ｓ，１Ｈ）；  ８．１  （９ｓ，１Ｈ）；  ７．８９−７．８１  （ｍ，３Ｈ）；  ７．４３−７．２１  （ｍ，８Ｈ）；  ７．０２  （ｍ，１Ｈ）；  ６．７９  （ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ）；５．２  （ｂｒｓ，１Ｈ）；  ５．０７  （ｓ，２Ｈ）；  １．４０  （ｍ，２Ｈ）；  １．０８  （ｍ，２Ｈ）。
【０２３６】
（実施例９）
ベンジル−１−（（４−（（２−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）フェニル）カルバモイル）フェニル）（メチル）カルバモイル）シクロプロピルカルバメート
【０２３７】
【化７３】
2014094954.tif 000097
実施例４からの同様の手順に従い、メチル−４−（メチルアミノ）ベンゾエートおよび（３−アミノ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して表題化合物を得た。Ｃ３２Ｈ２９Ｎ４Ｏ４Ｆ、５５２．８（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．７４  （ｓ，１Ｈ）；
８．０２  （ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ）；  ７．５５−７．１７  （ｍ，１３Ｈ）；  ６．９４−６．８４  （ｍ，２Ｈ）；  ５．０３  （ｂｒｓ，２Ｈ）；  ４．８３  （ｓ，２Ｈ）；  ３．１６  （ｓ，３Ｈ）；  １．４１  （ｍ，２Ｈ）；  ０．８１  （ｍ，２Ｈ）。
【０２３８】
（実施例１０）
Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−４−（１−アミノシクロプロパンカルボキサミド）ベンズアミド
【０２３９】
【化７４】
2014094954.tif 000098
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロパンカルボン酸（９５５ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（２．２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、４−アミノ−安息香酸エチルエステル（８６１ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１．６ｍＬ、１４．２２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌで２度、１ＮのＮａＯＨで２度、各々水およびブラインで１度洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮によって、エステルを得て、それを次のステップで使用した。
【０２４０】
エタノール／ＴＨＦ（２：１、１５ｍＬ）中の上記のエステル（１．６２ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）に、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、エーテルで２度洗浄した。次いで、水相を６ＮのＨＣｌで中和し、酢酸エチルで３度抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮し、酸を得て、それを精製せずに次のステップで使用した。
【０２４１】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の上記の酸（３２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、（３−アミノ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．２２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を水およびアセトニトリルで希釈し、このように得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、（３−｛４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。上記のビス−ＢＯＣ保護された化合物に、４．０ＭのＨＣｌジオキサン（５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をエーテルで希釈し、撹拌した。このように得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥し、表題化合物を得た。Ｃ２３Ｈ２１Ｎ４Ｏ２Ｆ、４０４．８４（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．３８  （ｓ，１Ｈ）；  ９．９９  （ｓ，１Ｈ）；  ８．９１  （ｂｒｓ，３Ｈ）；  ８．１０  （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．８２  （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．７６（ｓ，１Ｈ）；７．６６  （ｍ，２Ｈ）；  ７．５１−７．２４（ｍ，４Ｈ）；１．６６  （Ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０２４２】
（実施例１１）
Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−４−（１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）シクロプロパンカルボキサミド）ベンズアミド
【０２４３】
【化７５】
2014094954.tif 000099
ＣＨＣｌ３（８ｍＬ）中の１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロプロパンカルボン酸（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）に、ＥＥＤＱ（６２９ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１１ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液で２度、１ＮのＮａＯＨで２度、各々水およびブラインで１度洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮によって、エステルを得て、それを精製せずに次のステップで使用した。
【０２４４】
ＤＣＭ中の上記のエステルに、ＴＦＡを加え、室温で撹拌した。１２時間後、反応混合物を濃縮し、精製せずに次のステップで使用した。ＤＭＦ中の上記の酸に、ＨＡＴＵ、３−アミノ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＮＭＭを加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、水およびアセトニトリルで希釈した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、（３−｛４−［（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０２４５】
３−｛４−［（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍＬ）溶液に、１，４−シクロヘキサジエン（０．３５ｍＬ）および１０％Ｐｄ炭素（４０ｍｇ）を加えた。反応混合物をマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ）によって１００℃で３０分間加熱し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、濃縮し、（３−｛４−［（１−アミノ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−４’−フルオロビフェニル−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て、それを精製せずにさらに使用した。
【０２４６】
上記の粗化合物をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（０．０４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）で続いて処理し、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、ジオキサン（８ｍＬ）中の４．０ＭのＨＣｌで処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を再び濃縮し、水およびアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣによって直接精製し、凍結乾燥し、表題化合物を得た。Ｃ２８Ｈ３０Ｎ５Ｏ３Ｆ、５０３．９（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ
（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．７２  （ｓ，１Ｈ）；  ９．６０  （ｓ，１Ｈ）；  ７．９５  （ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ）；  ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．５６  （ｍ，２Ｈ）；  ７．４５  （ｓ，１Ｈ）；７．２７−７．１５（ｍ，３Ｈ）；６．８３  （ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ）；６．４１（ｓ，１Ｈ）；５．０５  （ｂｒｓ，２Ｈ）；  １．３４  （ｍ，２Ｈ）；１．２２（ｓ，９Ｈ）；０．８９（ｍ，２Ｈ）。
【０２４７】
（実施例１２）
Ｎ−（４−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イルカルバモイル）フェニル）−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【０２４８】
【化７６】
2014094954.tif 000100
４−アミノ−１−ＢＯＣ−ピペリジン−４−カルボン酸メチル（２．０ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）およびピリジン（２．１０ｍＬ、２０．３５ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−クロロブチリルクロリド（０．８４ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温に徐々に温め、１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＤＣＭで２度抽出した。次いで、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、４−（４−クロロ−ブチリルアミノ）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステルを得て、それを精製せずにさらに使用した。
【０２４９】
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のエステル化合物を、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮａＨ（３５２ｍｇ、８．８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（４ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、５０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサンを使用した段階的溶出によるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（１．２８ｇ、５８．０％収率）を得た。
【０２５０】
メタノール（１２ｍＬ）中のエステル（１．２８ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）に、３ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。１２時間後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、６ＮのＨＣｌで中和した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、酸を得て、それを精製せずに次のステップに使用した。
【０２５１】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の上記の酸（３１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、３−（４−アミノ−ベンゾイルアミノ）−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．３３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を水およびアセトニトリルで希釈し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。次いで、固体を８０％酢酸エチル／ヘキサンを使用した溶出によるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−フェニルカルバモイル］−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０２５２】
上記のビス−ＢＯＣ保護された化合物に、４．０ＭのＨＣｌジオキサン（１０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をエーテルで希釈し、撹拌した。このように得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を得た。Ｃ２９Ｈ３０Ｎ５Ｏ３Ｆ、５１５．８（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．１２  （ｂｒｓ，１Ｈ）；  ９．８３  （ｓ，１Ｈ）；  ８．８８  （ｂｒｓ，２Ｈ）；  ８．０２  （ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ）；  ７．７３  （ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ）；  ７．６４−７．６１  （ｍ，３Ｈ）；  ７．４５  （ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ）；  ７．２６  （ｍ，３Ｈ）；  ３．５３  （ｍ，２Ｈ）；  ３．５１−３．１０  （ｍ，４Ｈ）；  ２．３９−１．９９  （ｍ，６Ｈ）。
【０２５３】
（実施例１３）
Ｎ−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【０２５４】
【化７７】
2014094954.tif 000101
実施例１２からの同様の手順に従い、３−（４−アミノ−ベンゾイルアミノ）−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりにＮ−Ｂｏｃ−１，２−フェニレンジアミンを使用して、表題化合物を得た。Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ３、４２２．０（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．２８  （ｓ，１Ｈ）；９．８８（ｓ，１Ｈ）；９．０１（ｂｒｓ，１Ｈ）；  ８．８９  （ｂｒｓ，１Ｈ）；  ８．０３  （ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ）；  ７．７４  （ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ）；  ７．４７−７．２４  （ｍ，４Ｈ）；  ３．６９  （ｍ，２Ｈ）；  ３．５１−２．４６  （ｍ，４Ｈ）；  ２．３６−２．２４  （ｍ，２Ｈ）；  ２．２２−２．１５  （ｍ，４Ｈ）；  ２．０４−１．９５  （ｍ，２Ｈ）。
【０２５５】
（実施例１４）
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−３−イル）フェニル）−４−（１−アミノシクロプロパンカルボキサミド）ベンズアミド
【０２５６】
【化７８】
2014094954.tif 000102
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロパンカルボン酸（９５５ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（２．２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、４−アミノ−安息香酸エチルエステル（８６１ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１．６ｍＬ、１４．２２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２×）、１ＮのＮａＯＨ（２×）、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過および濃縮によってエステルを得て、それを次のステップに使用した。
【０２５７】
ＥｔｅＯＨ／ＴＨＦ（２：１、１５ｍＬ）中の上記のエステル（１．６２ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）に、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、エーテル（２×）で洗浄した。次いで、水相を６ＮのＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過および濃縮し、酸を得て、それを精製することなく次のステップで使用した。
【０２５８】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の上記の酸（４８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（８５５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、［２−アミノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．３３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で５０時間撹拌した。次いで、反応混合物を水およびアセトニトリルで希釈し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。次いで、固体を６０％酢酸エチル／ヘキサンを使用した溶出によるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、［２−｛４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０２５９】
トルエン／ＥｔＯＨ／水（２：１：１、４ｍＬ）中の上記のボロネート（２８８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、３−ブロモチオフェン（７４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波（Ｅｍｒｙ’ｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）中で１１０℃にて加熱した。２０分後、反応混合物を濃縮し、７０％酢酸エチル／ヘキサンを使用した溶出によるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、（２−｛４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−４−チオフェン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０２６０】
上記のビス−ＢＯＣ保護された化合物に、４．０ＭのＨＣｌジオキサン（６ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を水およびアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣによって直接精製し、凍結乾燥後、表題化合物を黄褐色の固体として得た。Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓ、３９２．８（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．６１  （ｓ，１Ｈ）；  ７．９５  （ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ）；  ７．７９  （ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ）；  ７．５３−７．３０  （ｍ，５Ｈ）；  ６．７８  （ｄ，Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，１Ｈ）；  ４．９７  （ｓ，２Ｈ）；
１．１９  （ｍ，２Ｈ）；  ０．８９  （ｍ，２Ｈ）。
【０２６１】
（実施例１５）
Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−４−（１−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロブタンカルボキサミド）ベンズアミド
【０２６２】
【化７９】
2014094954.tif 000103
実施例１２からの同様の手順に従い、４−アミノ−１−ＢＯＣ−ピペリジン−４−カルボン酸メチルの代わりに１−アミノ−１−シクロブタンカルボン酸エチル一塩酸塩を使用して表題化合物を得た。Ｃ２８Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３、４８６．９（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ
（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．６４  （ｓ，１Ｈ）；  ９．４８  （ｓ，１Ｈ）；  ７．９６  （ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ）；  ７．７０  （ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ）；  ７．５６−７．４５  （ｍ，３Ｈ）；  ７．２７−７．１７  （ｍ，３Ｈ）；  ６．８４  （ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ）；  ５．０４  （ｂｒｓ，２Ｈ）；  ３．５４  （ｍ，２Ｈ）；  ２．６０−２．５７  （ｍ，２Ｈ）；  ２．４１−２．３３  （ｍ，２Ｈ）；  ２．２７  （ｍ，２Ｈ）；  ２．０２−１．９６  （ｍ，２Ｈ）；  １．８４−１．７８  （ｍ，２Ｈ）。
【０２６３】
（実施例１６）
Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−４−（１−アミノシクロブタンカルボキサミド）ベンズアミド
【０２６４】
【化８０】
2014094954.tif 000104
実施例１０からの同様の手順に従い、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブタンカルボン酸および（３−アミノ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して表題化合物を得た。Ｃ２４Ｈ２３Ｎ４Ｏ２Ｆ、４１８．８（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ
１０．７４  （ｂｒｓ，１Ｈ）；  １０．２４  （ｂｒｓ，１Ｈ）；  ８．８７  （ｂｒｓ，２Ｈ）；  ８．０９  （ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ）；  ７．８８  （ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ）；  ７．８８−７．６２  （ｍ，３Ｈ）；  ７．４８−７．４７  （ｍ，１Ｈ）；  ７．２７  （ｍ，３Ｈ）；  ２．８２−２．７５  （ｍ，２Ｈ）；  ２．３１−１．９５  （ｍ，４Ｈ）。
【０２６５】
（実施例１７）
Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−４−（１−アミノシクロペンタンカルボキサミド）ベンズアミド
【０２６６】
【化８１】
2014094954.tif 000105
実施例１０からの同様の手順に従い、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボン酸および（３−アミノ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して表題化合物を得た。Ｃ２５Ｈ２５Ｎ４Ｏ２Ｆ、４３２．９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００−ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．５９  （ｓ，１Ｈ）；  ７．９３  （ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ）；  ７．７６  （ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ）；  ７．５２−７．４２  （ｍ，３Ｈ）；  ７．２４−７．１４  （ｍ，３Ｈ）；  ６．８０  （ｄ，Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，１Ｈ）；  ４．９７  （ｂｒｓ，２Ｈ）；  ２．４３−１．９７  （ｍ，２Ｈ）；  １．７５−１．５０
（ｍ，６Ｈ）。
【０２６７】
（実施例１８）
４−［（１−アミノ−シクロヘキサンカルボニル）アミノ］−Ｎ−４−アミノ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−イル−ベンズアミド
【０２６８】
【化８２】
2014094954.tif 000106
実施例１０からの同様の手順に従い、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸および３−アミノ−４’−フルオロビフェニル−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して表題化合物を得た。Ｃ２６Ｈ２７Ｎ４Ｏ２Ｆ、４４６．８（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．６１  （ｓ，１Ｈ）；  ７．９５  （ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ）；  ７．７８  （ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ）；  ７．５６−７．５２  （ｍ，２Ｈ）；  ７．４５  （ｓ，１Ｈ）；  ７．２７−７．１７  （ｍ，３Ｈ）；  ６．８３  （ｄ，Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，１Ｈ）；  ５．０４  （ｓ，２Ｈ）；  １．８３−１．７７  （ｍ，２Ｈ）；  １．５７−１．４５  （ｍ，７Ｈ）；  １．２１  （ｍ，１Ｈ）。
【０２６９】
（実施例１９）
生物学的アッセイ
実施例１の化合物のＨＤＡＣ阻害活性を、ＨＤＡＣ−１または−３を標的分子として使用したアッセイによって測定した。試験化合物をＤＭＳＯに懸濁させ、滴定した。次いで、これを、３８４ウェル試験プレートにスポットした。酵素であるＨＤＡＣ−１または−３を、２５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、および０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するアッセイ緩衝液に希釈し、予めスポットした化合物に加えた。酵素／化合物ミックスを室温で２時間インキュベートした。フルオロフォア／クエンチャー対を含有するペプチド基質を同じアッセイ緩衝液に希釈し、化合物／酵素ミックスに加え、反応を開始させた。反応物を室温で約４５分間インキュベートした。濃縮した顕色剤（ｄｅｖｅｌｏｐｅｒ）溶液をアッセイ緩衝液に希釈し、反応物に加えた。反応物を室温で約１５分間インキュベートし、相対的蛍光を読取装置で読み取った。
【０２７０】
下記の表は、上記のプロトコルによって試験した化合物についてのＩＣ５０データを示す。
【０２７１】
【表１】
2014094954.tif 000107
ＨＤＡＣ−１および−３基質によるアッセイの結果は、化合物がＨＤＡＣ酵素に対して阻害活性を有し、したがってＨＤＡＣの異常な活性によってもたらされる疾患を処置または阻害するのに有用であり得ることを示す。
【０２７２】
本明細書において引用した全ての特許および刊行物はその全体が参照により本出願中に組み込まれている。
【外国語明細書】
2014094954000001.pdf