(57)【要約】【課題】角化細胞のＰＡＲ２活性化を阻害するための組成物を提供する。【解決手段】該組成物はビタミンＢ３化合物、Ｎ−アシルアミノ酸化合物及びカラフトコンブ抽出物を含有する。一実施形態において、角化細胞のＰＡＲ２活性化を阻害するための組成物は、ナイアシンアミド、Ｎ−ウンデシレノイル−Ｌ−フェニルアラニン及びカラフトコンブ抽出物を含有する。背景技術にて特定された技術的問題に応答して、本発明は、角化細胞のＰＡＲ２活性化の阻害方法を含む他の形態をとり得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
角化細胞のＰＡＲ２活性化を阻害するための美容方法であって、ビタミンＢ３化合物、Ｎ−アシルアミノ酸化合物及びカラフトコンブ抽出物を含有する組成物を皮膚表面に塗布する工程を含む、美容方法。
【請求項２】
前記組成物が、前記角化細胞のＰＡＲ２活性化を阻害するのに十分な期間、皮膚表面に塗布される、請求項１に記載の美容方法。
【請求項３】
前記皮膚表面が顔の皮膚表面である、請求項１または２に記載の美容方法。
【請求項４】
前記組成物が、前記皮膚表面上の色素過剰スポットに塗布される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の美容方法。
【請求項５】
前記組成物が、前記皮膚表面に少なくとも１日１回又は２回、少なくとも４週間又は８週間塗布される請求項１〜４のいずれか一項に記載の美容方法。
【請求項６】
前記組成物が、皮膚科学的に許容可能なキャリアを更に含有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の美容方法。
【請求項７】
前記組成物が、皮膚色調剤、日焼け止め活性物質、抗炎症活性物質、又はそれらの組み合わせを更に含有し、前記皮膚色調剤が、糖アミン、アルブチン、デオキシアルブチン、１，３−ジヒドロキシ−４−アルキルベンゼン、ジラウリン酸スクロース、バクコイル（４−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−エテニル−３，７−ジメチル−１，６オクタジエニル］フェノール又はモノテルペンフェノール）、ピレノイン、キビ種子抽出物、アーラトン二酸、ケイ皮酸、フェルラ酸、アクロマキシル、メチルニコチンアミド、油可溶性甘草抽出物、葉酸、ウンデシレン酸、ウンデシレン酸亜鉛、チアミン及びその塩酸塩、Ｌ−トリプトファン、ヒマワリ及びブドウ葉抽出物、カルノシン、ゲンチシン酸メチル、１，２−ヘキサンジオール及び１，２−オクタンジオール、イノシトール、コウジ酸、ヘキサミジン化合物、サリチル酸、並びにレチノイドからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の美容方法。
【請求項８】
前記方法が、視覚的検査又は撮像装置により、ＰＡＲ２阻害を必要とする皮膚表面を識別する工程を更に含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の美容方法。
【請求項９】
前記組成物が少なくとも毎日、少なくとも１時間の接触時間で塗布される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の美容方法。
【請求項１０】
ビタミンＢ３化合物、Ｎ−アシルアミノ酸化合物及びカラフトコンブ抽出物を含有する、角化細胞のＰＡＲ２活性化阻害用組成物。
【請求項１１】
角化細胞のＰＡＲ２活性化阻害用組成物であって、
ａ．０．５％〜１０％のナイアシンアミドと、
ｂ．０．００１〜１０％のＮ−ウンデシレノイル−Ｌ−フェニルアラニンと、
ｃ．前記ナイアシンアミド及びＮ−ウンデシレノイル−Ｌ−フェニルアラニンのＰＡＲ２阻害を強化するのに十分な量のカラフトコンブ抽出物と、
を含有する、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビタミンＢ３化合物、Ｎ−アシルアミノ酸化合物及びカラフトコンブ（Laminaria Saccharina）の抽出物を使用する、ＰＡＲ２阻害を強化するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
メラニンは、皮膚色素沈着における基本的な化合物である。メラニンは、基本的なレベルで、酵素チロシナーゼと基質としてのＬ−チロシンとが関与するメラニン形成細胞内の複雑な反応セットにより生成される。チロシナーゼは、Ｌ−チロシンのＤＯＰＡ（Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン）への変換と、ＤＯＰＡのドーパキノンへの変換とを触媒する。ドーパキノンは、更なる変換を受けてメラニンを形成する。メラニンは、メラノソームとして知られている小器官内に凝集し、このメラノソームは、樹状突起として知られるメラニン形成細胞の細長い線維に沿って角化細胞に移動される。メラノソーム内に発現されているおよそ１５００の遺伝子産物が存在し、そのうちの６００は任意の所定の時間に発現され、そのうちの１００はメラノソームに固有のものであると考えられている。加えて、シグナル伝達、メラニン形成細胞内でのメラノソームの輸送、角化細胞へのメラノソームの移動に関与する多数の調節要素が存在する。
【０００３】
メラニン生成サイクルにおける１つの機構は、食作用によるメラノソームのメラニン形成細胞から角化細胞への移動である。研究により、角化細胞上に発現されたプロテアーゼ活性化受容体２（ＰＡＲ−２）がメラノソーム移動に関与し、それにより色素沈着を調節する可能性があることが見出されている。Ｓｅｉｂｅｒｇ，Ｍ．ら、Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２  Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  Ｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｖｉａ  Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ−Ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２５４，２５〜３２（２０００）を参照されたい。トリプシン（又はトリプシン様プロテアーゼ）を有する（又はペプチド拮抗薬ＳＬＩＧＲＬによる）ＰＡＲ−２の活性化は色素沈着を誘導し、これは色素過剰スポット又はまだらな皮膚色調として出現し得ることがある。したがって、ＰＡＲ−２のトリプシン（又はトリプシン様プロテアーゼ）活性化を阻害する化合物は、角化細胞によるメラニン形成細胞の食作用を混乱させ又は低減すると思われる。ＰＡＲ−２活性化を阻害する化合物は、色素沈着過剰及びメラニン過剰生成を同様に調節するであろう。
【０００４】
メラニン過剰生成に関連した病態は、色素沈着過剰と称される。例えば、メラニン沈着症又は肝斑（melasma）は、通常、頬、額、及び時には上唇及び首にわたり対称的に分布する、境界がはっきりとしたでき物のような茶色いスポットの発生により特徴付けられる病態である。この病態は、しばしば妊娠中（妊娠性黒皮症又は「妊娠顔貌」）及び閉経期に生じる。また、この病態は、しばしば経口避妊薬を摂取している者に見出され、時折、経口避妊薬を摂取していない非妊娠女性に見出され、また時には男性にも見出される。上述したものと類似した顔の色素沈着過剰のパターンは、肝斑（chloasma）と称される慢性肝疾患に関連している場合がある。老化皮膚に関連した他の通常の病態は、時には「染み」と称される暗色スポットの発生である。色素沈着過剰の他の形態は、紫外線照射又は他の炎症性刺激により生じ得る。色素沈着過剰は、その病態の遺伝的素因の結果として生じる場合もあり、又は創傷治癒の過程で発生する場合もある。
【０００５】
色素沈着過剰の外観を改善するための多数の活性成分が販売されている。例えば、Ｎ−アシルフェニルアラニン及びＮ−アシルチロシン等のＮ−アシルアミノ酸化合物とビタミンＢ３との使用は、インビトロでのメラニン生成の調節に有益であることが示されている。Ｍｉｌｌｉｋｉｎ，Ｃ．Ｌ．ら（２００８年２月）を参照されたい。ウンデシル−１０−エノイル−フェニルアラニン（Ｓｅｐｉｗｈｉｔｅ（登録商標））は、インビボでのメラニン生成の調節において美容成分Ｎ−アセチルグルコサミン及びナイアシンアミドに更なる利益を提供し、２００８  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ａｎｔｏｎｉｏ，ＴＸにポスター発表された。現存する製品は色素沈着過剰の調節に有効であるが、より効果的な製品に対する願望が継続している。
【０００６】
褐藻の一種であるカラフトコンブの抽出物は、当技術分野にて公知である。１つの例は、Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｍａｒｉｎｅ，Ｆｒａｎｃｅにより、商標名Ｐｈｌｏｒｏｇｉｎｅで販売されている。Ｐｈｌｏｒｏｇｉｎｅは、例えば米国特許出願公開第２００８／０１１９５２７Ａ１号に記載されているように、皮脂腺の活性を調節し得る抗脂漏性剤として既知である。褐藻の抽出方法も公知である。欧州特許第１０７４２６２Ｂ１号は、褐藻綱及びラミナリアオクロロイカ（Laminaria Ochroleuca）種の抽出方法を記載している。これらの抽出物は、浸透圧安定剤（osmoprotector）、フリーラジカルスカベンジャー、又は、皮膚老化作用の効果に対抗するものとして美容組成物中に使用されるよう記載されている。ブランド名ＳＫ−ＩＩ  Ｆａｃｉａｌ  Ｃｌｅａｒ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｐｒｏｃｔｅｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ，Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，ＯＨ）で販売されている美容組成物は、約１．２５％のＰｈｌｏｒｏｇｉｎｅ濃度を有する。ＳＫ−ＩＩ  Ｆａｃｉａｌ  Ｃｌｅａｒ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎは、油性光沢を増大させずに、皮膚を保湿する保湿ゲルとして販売されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００８／０１１９５２７Ａ１号
【特許文献２】欧州特許第１０７４２６２Ｂ１号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｓｅｉｂｅｒｇ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２  Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  Ｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｖｉａ  Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ−Ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２５４，２５〜３２（２０００）を参照されたい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
角化細胞のＰＡＲ２活性化を阻害するための組成物は、ビタミンＢ３化合物、Ｎ−アシルアミノ酸化合物及びカラフトコンブ抽出物を含有する。所定の実施形態において、角化細胞のＰＡＲ２活性化を阻害するための組成物は、ナイアシンアミド、Ｎ−ウンデシレノイル−Ｌ−フェニルアラニン及びカラフトコンブ抽出物を含有する。
【００１０】
本発明は更に、開示した組成物を塗布することによる、角化細胞のＰＡＲ２活性化を阻害する方法に関する。本発明は、背景技術にて特定された技術的問題に応答して、他の形態をとり得る。本発明の更なる形態は、以下の詳細な説明から認識されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
本発明は、添付図面と併せて以下の説明から、より良く理解されると考えられる。参照する図面は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【図１】点滴器の形態を有する例示的なアプリケーター。
【図２】棒状物の形態を有する例示的なアプリケーター。
【図３】細先端チューブの形態を有する例示的なアプリケーター。
【図４】参加者のフルカラー画像。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
特に指示のない限り、本明細書で使用される百分率及び比率は、全て総組成物の重量を基準とし、測定は、全て２５℃で行われる。全ての数字範囲はより狭い範囲を含み、線引きされている範囲の上限及び下限は置き換え可能であり、明白に線引きされていない更なる範囲を形成する。
【００１３】
本発明の組成物は、本明細書に記載の必須構成成分並びに任意成分を含み、それらから本質的に成り、又はそれらから成ることができる。本明細書で使用するとき、「から本質的に成る」とは、組成物又は構成成分が追加成分を包含してもよいが、それら追加成分が特許請求される組成物又は方法の基本的及び新規な特徴を実質的に変化させない場合に限ることを意味する。
【００１４】
組成物に関連して使用される用語「塗布する」又は「塗布」は、本発明の組成物を表皮等のヒト皮膚表面上に塗布し又拡げることを意味する。
【００１５】
本明細書で使用するとき、用語「皮膚科学的に許容可能な」は、記載される組成物又は構成成分が、過度の毒性、不適応性、不安定性、アレルギー反応等がなく、ヒトの皮膚組織と接触して使用するのに好適であることを意味する。
【００１６】
本明細書で使用するとき、用語「安全かつ有効な量」は、有益な利益を有意に誘導するのに十分な化合物及び組成物の量を意味する。
【００１７】
本明細書で使用するとき、用語「炎症後色素沈着過剰」は、特に暗色皮膚被験者における、一過性炎症事象に応答した急性の又は一時的な色素沈着の増大を指す。炎症後色素沈着過剰は一般に、一過性炎症事象が消散した後、低下する。一過性炎症事象の例には、挫創病変、内方発育毛、引っ掻き傷、虫刺され、界面活性剤損傷、及び短時間の紫外線曝露が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
本明細書で使用するとき、用語「色素過剰スポット」は、局部的かつ慢性の又は全身性のメラニン過剰生成により、色素沈着が隣接する皮膚範囲よりも大きい、皮膚の画定された範囲を指す。色素過剰スポットは一般に、直径約２ｍｍ〜約１０ｍｍであるが、より小さい又は大きいスポットの可能性もある。色素過剰スポットは、染み、日焼けによる染み（sun spot）、黒子（solar lentigo）、低メラニン性病変（hypo-melanotic lesion）、そばかす及び肝斑スポットのうちの１つ以上を含むことができる。
【００１９】
本明細書で使用するとき、用語「染み」は、内因性又は外因性の加齢因子により生じる局部的かつ慢性のメラニン過剰生成により、色素沈着が隣接した皮膚の色素沈着よりも多い皮膚の画定された範囲を指す。
【００２０】
本明細書で使用するとき、用語「皮膚色調剤」は、メラニン生成シグナル、メラニンの合成、メラニン形成細胞と角化細胞との間でのメラニンの全身輸送、及び／又はメラニン分解を調節する薬剤を指す。皮膚色調剤は、美白剤又は色素沈着低下の美容薬剤として作用することにより、まだらな皮膚色調の外観を改善することができる。
【００２１】
本明細書で使用するとき、用語「皮膚色調」は、一過性ではなく全身性のメラニン合成による、皮膚におけるメラニンの全体的な外観を指す。皮膚色調は一般に、皮膚の広い範囲にわたり特徴付けられる。範囲は、理想的には１００ｍｍ2であってもよいが、顔の皮膚の全体、又は任意の顔の皮膚表面等のより広い範囲が想定される。皮膚色調は、画像分析により測定することができる。例えば、全体的な明るさは、Ｌ*ａ*ｂ*色空間内のＬ*座標により測定することができる（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｌｌｕｍｉｎａｔｉｏｎ）。メラニンマッピング等の発色団マッピングとメラニン濃度とは、全体的な皮膚色調の指標として使用することができる。発色団マップデータから平均メラニンを計算することができる。加えて、皮膚色調均一性はメラニン均一性から測定することができ、メラニン均一性も発色団マップデータから計算することができる。好適な発色団マッピング法は、以下の実施例にて論じられる。
【００２２】
本明細書で使用するとき、用語「顔の皮膚表面」は、額、眼窩周囲、頬、口周囲、頤及び鼻の皮膚表面のうちの１つ以上を指す。
【００２３】
Ｉ．組成物
本発明の組成物は、色素沈着過剰の処置、調節、改善及び／又は予防用である。組成物は、哺乳動物の皮膚表面、特にヒトの皮膚に塗布されるためのものである。組成物は、溶液、懸濁液、ローション、クリーム、ゲル、化粧水、スティック、ペンシル、スプレー、エアゾル、軟膏、クレンジング洗剤液およびクレンジング棒状固形物（cleansing liquid washes and solid bars）、シャンプー及びヘアコンディショナー、ペースト、フォーム、パウダー、ムース、髭剃りクリーム、ティッシュ、細片（strip）、パッチ、電気駆動パッチ、創傷被覆材及び粘着性包帯、ヒドロゲル、フィルム形成製品、顔及び皮膚マスク（不溶性シートを有する及び有さない）、ファンデーション、アイライナー及びアイシャドウ等の化粧品等が挙げられるがこれらに限定されない、非常に様々な製品形態を有することができる。組成物の形態は、組成物中に存在する場合、選択された皮膚科学的に許容可能な特定のキャリアに従い得る。
【００２４】
Ａ．カラフトコンブ抽出物
本発明の組成物は、安全かつ有効な量のカラフトコンブ抽出物、即ち褐藻類抽出物を含有する。好ましい抽出物は、Ｍａｒｉｎｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｆｒａｎｃｅから入手可能なＰｈｌｏｒｏｇｉｎｅ及び／又はＰｈｌｏｒｏｇｉｎｅ  ＢＧである。別の好適なカラフトコンブ抽出物は、Ｅｎｎａｇｒａｍ，Ｆｒａｎｃｅから製品コードＨＧ  ６５７により入手可能である。組成物は、組成物の少なくとも約０．００１重量％、０．０００６重量％、０．２重量％又は１重量％の量のＰｈｌｏｒｏｇｉｎｅ及び／又はＰｈｌｏｒｏｇｉｎｅ  ＢＧを含有してもよい。組成物は、組成物の約５０重量％、２０重量％、１０重量％、５重量％又は１重量％未満の量のＰｈｌｏｒｏｇｉｎｅ及び／又はＰｈｌｏｒｏｇｉｎｅ  ＢＧを含有してもよい。Ｐｈｌｏｒｏｇｉｎｅ及び／又はＰｈｌｏｒｏｇｉｎｅ  ＢＧ使用の例示的な範囲は、組成物の０．００８重量％〜５０重量％、約０．０４重量％〜２０重量％、０．２重量％〜１０重量％、１重量％〜５重量％及び１重量％〜３重量％を含む。
【００２５】
組成物は、十分な量のカラフトコンブ抽出物を含有して、組成物中の他の活性物質の色素沈着過剰の処置効果を強化又は改善することができる。一実施形態において、組成物は、十分な量のカラフトコンブを含有して、ビタミンＢ3化合物及び／又はＮ−アシルアミノ酸化合物の効果を強化又は改善する。所定の実施形態において、カラフトコンブ抽出物は、ナイアシンアミド及び／又はＮ−ウンデシレノイル−Ｌ−フェニルアラニンの抗力を強化又は改善することができる。別の実施形態では、組成物は、十分な量のカラフトコンブ抽出物を含有して、組成物中の他の活性物質のＰＡＲ−２阻害効果を強化又は改善することができる。所定の実施形態において、カラフトコンブ抽出物は、ナイアシンアミド及び／又はＮ−ウンデシレノイル−Ｌ−フェニルアラニンのＰＡＲ−２阻害効果を強化又は改善することができる。別の実施形態では、組成物は、十分な量のカラフトコンブ抽出物を含有して、組成物中の他の構成成分のＰＡＲ２阻害効果を強化する。例えば、組成物は、十分な量のカラフトコンブ抽出物を含有して、ビタミンＢ３化合物及びＮ−アシルアミノ酸化合物からなる、組成物の他の構成成分のＰＡＲ２阻害効果を強化することができる。
【００２６】
カラフトコンブ抽出物は、例えば水、増粘剤、湿潤剤、溶剤及び可溶化剤等の他の化合物を含有してもよい。例えば、Ｐｈｌｏｒｏｇｉｎｅ及び／又はＰｈｌｏｒｏｇｉｎｅ  ＢＧは、およそ約１％〜約２．５％の乾燥抽出物を含有し、残りの物質は不活性キャリアである。したがって、本発明の組成物は、組成物の約０．００００１重量％〜約１．２５重量％、一実施形態では約０．００００６重量％〜約０．５重量％、別の実施形態では約０．００２重量％〜約０．２５重量％のカラフトコンブ抽出物を含有してもよい。更なる別の実施形態では、組成物は、全組成物の約０．０１重量％〜約０．１２５重量％、更なる別の実施形態では０．０１重量％〜０．０７５重量％のカラフトコンブ抽出物を含有する。カラフトコンブ抽出物は、例えば欧州特許第１０７４２６２Ｂ１号に記載されているもの等の、当該技術分野にて既知のプロセスにより調製することができる。
【００２７】
Ｂ．Ｎ−アシルアミノ酸化合物
組成物は、安全かつ有効な量の１つ以上のＮ−アシルアミノ酸化合物を含有してもよい。アミノ酸は、当該技術分野において既知のいかなるアミノ酸の１つでもあることができる。Ｎ−アシルアミノ酸化合物は、Ｎ−アシルアミノ酸、それらの異性体、それらの塩、及びそれらの誘導体を含む。本発明のＮ−アシルアミノ酸化合物は、式Ｉの化合物に相当する。
【００２８】
【化１】
2014101378.tif 000002
式中、Ｒは、水素、アルキル（置換又は非置換、直鎖又は分岐鎖）、アリール、又はアルキルと芳香族基との組み合わせである。当該技術分野で既知のアミノ酸の可能な側鎖のリストは、Ｓｔｒｙｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８１，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙに記載されている。Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ30、飽和又は不飽和、直鎖状又は分枝状、置換又は非置換のアルキル；置換又は非置換の芳香族基；又はそれらの混合物であることができる。
【００２９】
Ｎ−アシルアミノ酸化合物は、Ｎ−アシルフェニルアラニン、Ｎ−アシルチロシン、それらの異性体、それらの塩、及びそれらの誘導体からなる群から選択されてもよい。アミノ酸は、Ｄ異性体又はＬ異性体、あるいはそれらの混合物であることができる。Ｎ−アシルフェニルアラニンは、下式ＩＩに相当する。
【００３０】
【化２】
2014101378.tif 000003
式中、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ30、飽和又は不飽和、直鎖状又は分枝状、置換又は非置換のアルキル；置換又は非置換の芳香族基；又はそれらの混合物であることができる。
【００３１】
Ｎ−アシルチロシンは、下式ＩＩＩに相当する。
【００３２】
【化３】
2014101378.tif 000004
式中、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ30、飽和又は不飽和、直鎖状又は分枝状、置換又は非置換のアルキル；置換又は非置換の芳香族基；又はそれらの混合物であることができる。
【００３３】
局所用の皮膚色調を均一化する（美白又は色素沈着の減少）化粧品として特に有用なのは、Ｎ−ウンデシレノイル−Ｌ−フェニルアラニンである。この薬剤は、広い分類のＮ−アシルフェニルアラニン誘導体に属し、そのアシル基はＣ１１モノ不飽和脂肪酸部分、及びアミノ酸はフェニルアラニンのＬ異性体である。Ｎ−ウンデシレノイル−Ｌ−フェニルアラニンは、下式ＩＶに相当する。
【００３４】
【化４】
2014101378.tif 000005
【００３５】
本明細書で使用されるＮ−ウンデシレノイル−Ｌ−フェニルアラニンは、ＳＥＰＰＩＣから商標名Ｓｅｐｉｗｈｉｔｅ（登録商標）で市販されている。
【００３６】
本発明の組成物は、組成物の約０．０００１〜約２５重量％、約０．００１〜約１０重量％、約０．０１〜約５重量％、又は約０．０２〜約２．５重量％のＮ−アシルアミノ酸を含有することができる。
【００３７】
Ｃ．ビタミンＢ3
本発明の組成物は、安全かつ有効な量のビタミンＢ３化合物を含有してもよい。ビタミンＢ3化合物は、米国特許第５，９３９，０８２号に記載されるように、皮膚状態を調整するのに特に有用である。組成物は、組成物の約０．０１重量％〜約５０重量％、約０．１重量％〜約２０重量％、約０．５重量％〜約１０重量％、約１重量％〜約５重量％、又は約２重量％〜約５重量％のビタミンＢ３化合物を含有する。
【００３８】
本明細書で使用するとき、「ビタミンＢ3化合物」は、式Ｖを有する化合物を意味する。
【００３９】
【化５】
2014101378.tif 000006
式中、Ｒは、−ＣＯＮＨ２（即ち、ナイアシンアミド）、−ＣＯＯＨ（即ち、ニコチン酸）、又は−ＣＨ２ＯＨ（即ち、ニコチニルアルコール）；これらの誘導体；及び前述のいずれかの塩である。
【００４０】
上述のビタミンＢ３化合物の例示的な誘導体としては、ニコチン酸の非血管拡張性エステル（例えば、トコフェリルニコチネート、ミリスチルニコチネート）を含むニコチン酸エステルが挙げられる。
【００４１】
好適なビタミンＢ３化合物の例は、当該技術分野において周知であり、多数の供給源（例えば、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．及びＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）より市販されている。
【００４２】
Ｄ．皮膚科学的に許容可能なキャリア
本発明の組成物は、組成物用の皮膚科学的に許容可能なキャリア（「キャリア」と称してもよい）も含有し得る。本明細書で使用するとき、「皮膚科学的に許容可能なキャリア」という語句は、キャリアがケラチン組織への局所塗布に好適であり、良好な審美特性を有し、組成物中の活性物質と適合性があり、安全性又は毒性についていかなる不当な問題も起こさないことを意味する。一実施形態において、キャリアは、組成物の約５０重量％〜約９９重量％、約６０重量％〜約９８重量％、約７０重量％〜約９８重量％、又は代替的に約８０重量％〜約９５重量％のレベルで存在する。
【００４３】
キャリアは、多種多様な形態をとることができる。非限定例には、単純な溶液（例えば、水性、有機溶媒又は油ベースの）、乳濁液、及び固体形態（例えば、ゲル、スティック、流動性固体、又は無定形材料）が挙げられる。所定の実施形態において、皮膚科学的に許容可能なキャリアは、乳濁液の形態を有する。乳濁液は、一般に、連続水相（例えば水中油型及び水中油中水型）、又は連続油相（例えば油中水型及び油中水中油型）を有するものとして分類され得る。本発明の油相には、シリコーンオイル、非シリコーンオイル（炭化水素油、エステル、エーテル等）、及びこれらの混合物が含まれ得る。
【００４４】
水相は、典型的には、水を含む。しかしながら、別の実施形態では、水相は、水溶性保湿剤、コンディショニング剤、抗菌剤、湿潤剤、及び／又は他の水溶性スキンケア活性物質が挙げられるが、これらに限定されない水以外の構成成分を含み得る。一実施形態では、組成物の非水構成成分は、グリセリン及び／又は他のポリオール等の湿潤剤を含む。しかしながら、組成物は、実質的に（即ち、１％未満の水）又は完全に無水であってもよいことを理解するべきである。
【００４５】
所望の製品形態を得るために、好適なキャリアが選択される。更に、構成成分（例えば、カラフトコンブ抽出物、日焼け止め活性物質、追加の構成成分）の可溶性又は分散性は、キャリアの形態及び特性に影響し得る。一実施形態では、水中油又は油中水型の乳濁液が好ましい。
【００４６】
乳濁液は、更に乳化剤を含有してもよい。組成物は、キャリアを十分乳状にする任意の好適な百分率の乳化剤を含有してもよい。好適な重量範囲は、組成物の、約０．１重量％〜約１０重量％又は約０．２重量％〜約５重量％の乳化剤を含む。乳化剤は、非イオン性、アニオン性、又はカチオン性であってよい。好適な乳化剤は、例えば、米国特許第３，７５５，５６０号、同第４，４２１，７６９号、及びＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎのＤｅｔｅｒｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ，Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、３１７〜３２４頁（１９８６）に開示されている。好適な乳濁液は、所望の製品形態に応じて、幅広い粘度を有し得る。
【００４７】
キャリアは、当業者に周知であるように増粘剤を更に含有して、好適な粘度及び流動学的特性を有する組成物を提供してもよい。
【００４８】
Ｅ．任意成分
いくつかの実施形態では、カラフトコンブ抽出物と組み合わせて、組成物中に皮膚色調剤を含ませることが望ましい場合がある。皮膚色調剤は、全体的な皮膚色調を更に改善するよう含められてもよい。存在する場合、本発明の組成物は、組成物の約５０重量％、４０重量％、３０重量％、２０重量％、１０重量％、５重量％又は３重量％迄の皮膚色調剤を含有する。存在する場合、本発明の組成物は、組成物の少なくとも約０．００１重量％、０．０１重量％、０．１重量％、０．２重量％、０．５重量％又は１重量％の皮膚色調剤を含有する。好適な範囲は、組成物の約０．１重量％〜約５０重量％、約０．２重量％〜約２０重量％、又は約１重量％〜約１０重量％の皮膚色調剤の好適な範囲を含む、下限及び上限の任意の組み合わせを含む。皮膚色調剤の効力がかなり多様であるため、皮膚色調剤の最適な量は選択される特定の活性物質に依存することにより、本明細書に列挙した量は、規準としてのみ使用されるべきである。
【００４９】
好適な皮膚色調剤には、糖アミン、アルブチン、デオキシアルブチン、ヘキシルレゾルシノール等の１，３−ジヒドロキシ−４−アルキルベンゼン、ジラウリン酸スクロース、バクコイル（bakuchoil）（４−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−エテニル−３，７−ジメチル−１，６オクタジエニル］フェノール又はモノテルペン（monterpene）フェノール）、ピレノイン（pyrenoine）（Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｍａｒｉｎｅ，Ｆｒａｎｃｅから入手可能）、キビ（panicum miliaceum）種子抽出物、アーラトン（arlatone）二酸、ケイ皮酸、フェルラ酸、アクロマキシル（achromaxyl）、メチルニコチンアミド、油可溶性甘草抽出物、葉酸、ウンデシレン酸（即ち、ウンデセン酸）、ウンデシレン酸亜鉛、チアミン（ビタミンＢ１）及びその塩酸塩、Ｌ−トリプトファン、ヒマワリ（helianthus annuus）（サンフラワー）及びブドウ（vitis vinifera）（グレープ）葉抽出物、カルノシン（即ち、ドラゴシン）、ゲンチシン酸メチル、１，２−ヘキサンジオール及び１，２−オクタンジオール（即ち、Ｓｙｍｒｉｓｅ  ＡＧ，ＧｅｒｍａｎｙによりＳｙｍｄｉｏｌ  ６８として販売されている組み合わせ）、イノシトール、、コウジ酸（koijic acid）、ヘキサミジン化合物、サリチル酸、並びにプロピオン酸レチノール及びプロピオン酸レチニルを含むレチノイドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
所定の実施形態において、追加の皮膚色調剤は、糖アミン、ヘキサミジン化合物、サリチル酸、ヘキシルレゾルシノール等の１，３−ジヒドロキシ−４−アルキルベンゼン、及びレチノイドからなる群から選択される。本明細書で使用するとき、「糖アミン」には、その異性体及び互変異性体、並びにその塩（例えばＨＣｌ塩）及びその誘導体が含まれる。糖アミンの例としては、グルコサミン、Ｎ−アセチルグルコサミン、マンノサミン、Ｎ−アセチルマンノサミン、ガラクトサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、これらの異性体（例えば立体異性体）、及びこれらの塩（例えばＨＣｌ塩）が挙げられる。本明細書で使用するとき、「ヘキサミジン化合物」とは、式ＶＩを有する化合物を意味する。
【００５１】
【化６】
2014101378.tif 000007
式中、Ｒ1及びＲ2は任意であるか、又は有機酸（例えばスルホン酸等）である。一実施形態において、ヘキサミジン化合物はジイセチオン酸ヘキサミジンである。
【００５２】
色素沈着過剰は、皮膚炎症から生じ得る。色素沈着過剰、より詳細には炎症後色素沈着過剰を引き起こす一過性炎症事象としては、挫創病変、内方発育毛、引っ掻き傷、虫刺され、界面活性剤損傷、アレルゲン、及び短時間の紫外線暴露が挙げられるが、これらに限定されない。炎症後色素沈着過剰を含む、炎症誘導による色素沈着過剰は、本発明の組成物中に抗炎症剤を組み込むことにより対処することができる。存在する場合、本発明の組成物は、組成物の約２０重量％、１０重量％、５重量％、３重量％又は１重量％迄の抗炎症剤を含有する。存在する場合、本発明の組成物は、組成物の少なくとも約０．００１重量％、０．０１重量％、０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．５重量％又は１重量％の抗炎症剤を含有する。好適な範囲は、下限と上限との任意の組み合わせを含む。好適な抗炎症剤には、非ステロイド系の抗炎症剤（イブプロフェン、ナプロキセン、フルフェナム酸、エトフェナマート、アスピリン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ピロキシカム及びフェルビナクが挙げられるが、これらに限定されないＮＳＡＩＤＳ）、グリシルリジン酸（グリシルリジン、グリシルリキシン酸（glycyrrhixinic acid）及びグリシルレチン酸グリコシドとしても知られている）及びグリシルリジン酸二カリウム等の塩、グリシルレテン酸（glycyrrhetenic acid）、甘草抽出物、ビサボロール（例えば、αビサボロール）、マンジスタ（キイチゴ属の植物、特にクルマバアカネ（Rubia cordifolia）から抽出される）、及びガッグル（guggal）（コミフォラ属の植物、特にコミフォラムクリ（Commiphora mukul）から抽出される）、コーラノキ抽出物、カミツレ、ムラサキツメクサ抽出物、及びムチサンゴ（sea whip）抽出物（ヤギ目の植物からの抽出物）、上記のいずれかの誘導体、及びこれらの混合物を含むがこれらに限定されない。
【００５３】
本発明の組成物は、１つ以上の日焼け止め活性物質（日焼け止め剤）及び／又は紫外線吸収剤を含んでよい。本明細書において「日焼け止め活性物質」には、集合的に日焼け止め活性物質、日焼け止め剤、及び／又は紫外線吸収剤が含まれる。日焼け止め活性物質には、日焼け止め剤と物理的日焼け防止剤の双方が含まれる。日焼け止め活性物質は、有機又は無機であってよい。好適な日焼け止め活性物質の例は、「日焼け止め剤」としてＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃａｒｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｃｏｕｎｃｉｌ’ｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ａｎｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｔｈｉｒｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎに開示されている。特に好適な日焼け止め活性物質は、２−エチルヘキシル−ｐ−メトキシシンナメート（ＰＡＲＳＯＬ（商標）ＭＣＸとして市販）、４，４−ｔ−ブチルメトキシジベンゾイルメタン（ＰＡＲＳＯＬ（商標）１７８９として市販）、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、オクチルジメチル−ｐ−アミノ安息香酸、ジガロイルトリオレエート、２，２−ジヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、エチル−４−（ビス（ヒドロキシプロピル）アミノベンゾエート、２−エチルヘキシル−２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリレート、２−エチルヘキシルサリチレート、グリセリル−ｐ−アミノベンゾエート、３，３，５−トリ−メチルシクロヘキシルサリチレート、アントラニル酸メチル、ｐ−ジメチル−アミノ安息香酸又はアミノベンゾエート、２−エチルヘキシル−ｐ−ジメチルアミノベンゾエート、２−フェニルベンゾイミダゾール−５−スルホン酸、２−（ｐ−ジメチルアミノフェニル）−５−スルホンベンゾオキサゾイン酸、オクトクリレン、酸化亜鉛、ベンジリデンカンファー及びその誘導体類、二酸化チタン、並びにこれらの混合物である。
【００５４】
一実施形態において、組成物は、組成物の約１重量％〜約２０重量％、代替的に約２重量％〜約１０重量％の日焼け止め活性物質を含有してもよい。正確な量は、選択された日焼け止め活性物質と、当業者の知識の範囲内である所望の太陽光線保護指数（ＳＰＦ）に応じて変動するであろう。
【００５５】
本発明の組成物は、本発明の利益を受け入れ難いほど変更しなければ、様々な他の成分を含有することができる。存在する場合、本発明の組成物は、組成物の約０．０００１重量％〜約５０重量％、約０．００１重量％〜約２０重量％、又は代替的に約０．０１重量％〜約１０重量％の任意構成成分を含有することができる。本明細書に列挙した量は規準としてのみ使用されるべきであり、組成物中に使用される任意構成成分の最適な量は、それらの効力がかなり多様であるため、選択される特定の活性物質に依存するであろう。したがって、本発明において有用ないくつかの任意構成成分の量は、本明細書に列挙した範囲外であり得る。
【００５６】
組成物中に組み込まれる場合、任意成分は、過度の毒性、不適応性、不安定性、アレルギー反応等を示すことなく、ヒトの皮膚組織に接触させて用いるのに好適でなければならない。本発明の組成物は、抗挫創活性物質、落屑活性物質、抗セルライト剤、キレート剤、フラボノイド、日焼け活性物質、非ビタミン酸化防止剤及びラジカルスカベンジャー、育毛調整剤、しわ防止活性物質、抗皮膚萎縮防止活性物質、鉱物、フィトステロール及び／又は植物ホルモン、Ｎ−アシルアミノ酸化合物、抗菌活性物質又は抗真菌活性物質、並びに他の有用なスキンケア活性物質等の任意構成成分を含有してもよく、これらは、米国特許出願公開第２００６／０２７５２３７（Ａ１）号及び同第２００４／０１７５３４７（Ａ１）号に更に詳細に記載されている。
【００５７】
Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃａｒｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｃｏｕｎｃｉｌ’ｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ａｎｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｔｈｉｒｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎには、皮膚ケア産業において通常使用されている非常に様々な非限定的な美容及び医薬成分が記載され、それらは本発明の組成物中で使用するのに好適な任意構成成分である。これらの成分クラスの例としては、研磨材、吸収剤、芳香剤等の美容構成成分、色素、顔料／着色剤、精油、アンチケーキング剤、消泡剤、抗菌剤、結合剤、生物学的添加剤、緩衝剤、充填剤、キレート化剤、化学的添加剤、着色剤、美容収斂剤、美容殺生物剤、変性剤、薬物収斂剤、皮膚軟化剤、外用鎮痛剤、フィルム形成剤又は材料、乳白剤、ｐＨ調整剤、保存剤、噴霧剤、還元剤、捕捉剤、皮膚冷却剤、皮膚保護剤、増粘剤粘度調節剤、ビタミン及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【００５８】
ＩＩ．例示的な組成物
以下は、本発明の組成物の非限定的な実施例である。これらの実施例は単に説明のために示すものであり、本発明を限定するものと解釈すべきでなく、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、多くの改変が可能であり、当業者にはこれらのことが理解されよう。実施例においては、特に指定のない限り、全ての濃度が重量％として列挙されており、希釈剤、充填剤等の微量物質は除外し得る。そのため、列挙した配合は、列挙した成分及びこのような成分に関連するいかなる微量物質をも含む。当業者にとって明白なように、このような微量物質の選択は、本明細書に記載したように本発明を作るために選択した特定成分の物理的及び化学的特質によって変わることになる。
【００５９】
全ての実施例は、色素沈着過剰の処置、調節、改善及び／又は予防に使用することができる。本発明は、更に、１つ以上の色素過剰スポットのための局部的処置を含む治療計画、又は組成物によるより広い若しくは全般的な顔の皮膚処置を含む治療計画に関するものであってもよい。
【００６０】
【表１】
2014101378.tif 000008
*１−Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｍａｒｉｎｅ，Ｆｒａｎｃｅから入手可能。
*２−ＳＥＰＰＩＣ，Ｆｒａｎｃｅから入手可能なＳｅｐｉｗｈｉｔｅ。
*３−Ｃｏｇｎｉｓ  ＧｍｂＨから入手可能なＥｍｕｌｇａｄｅ  ＰＬ  ６８／５０。
*４−ＳＥＰＰＩＣ，Ｆｒａｎｃｅから入手可能なＳｅｐｉｇｅｌ  ３０５。
*５−Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎｃ．，Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩから入手可能なＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＤＣ１５０３。
【００６１】
本発明の組成物は、一般に、局所塗布組成物を製造する技術分野において知られているような従来の方法によって調製される。このような方法は、通常、加熱、冷却、真空の適用等を用いて又は用いずに、成分を１つ以上の工程で混合して比較的均一な状態にするものである。一般に、乳濁液は、最初に水相物質を脂肪相物質とは別個に混合し、その後２相を適宜組み合わせて、所望の連続層を得ることにより調製される。組成物は、好ましくは、安定性（物理的安定性、化学的安定性、光安定性）、及び／又は活性物質の送達を最適化するように調製される。この最適化には、適切なｐＨ（例えば、７未満）、活性剤と錯体になり、ひいては安定性又は分配にマイナスの影響を与え得る物質の排除（例えば、汚染鉄の排除）、錯体形成を防止する手法（例えば、適切な分散剤又は二重区画包装）の使用、適切な光安定性の手法（例えば、日焼け止め剤／日焼け防止剤の組み込み、不透明包装の使用）の使用等が含まれてもよい。
【００６２】
ＩＩＩ．処置方法
処置、塗布、調節又は改善の様々な方法として、前述した組成物を使用することができる。組成物は、皮膚表面に塗布されてもよい。組成物は、ＰＡＲ２阻害を必要とする皮膚表面に塗布されてもよい。例えば、組成物は、色素過剰スポット又はまだらな色調を含む皮膚表面に塗布されてもよい。組成物は、メラニン調節及び／又は低減を必要とする皮膚表面に塗布されてもよい。最も問題の皮膚表面は、顔の皮膚表面、手及び腕の皮膚表面、足及び脚の皮膚表面、並びに首及び胸の皮膚表面（例えば、デコルタージュ）等の、衣服で覆われない皮膚表面である傾向がある（が、これらに限定されない）。特に、色素過剰スポットの識別は額、口周囲、頤、眼窩周囲、鼻及び／又は頬の皮膚表面を含む顔の皮膚表面であってもよい。
【００６３】
本方法は、組成物による処置のために皮膚表面を識別する工程を含んでもよい。色素過剰スポットは、使用者、又は例えば皮膚科医、美容師、若しくは他の介護者等の第三者により識別されてもよい。識別は、寸法及び／又は色に基づいて、処置を必要とする皮膚の色素過剰スポットを視覚的に検査することにより行われてもよい。メラニンの識別は、ＳＩＡｓｃｏｐｅ（登録商標）Ｖ（Ａｓｔｒｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃａ，Ｌｔｄ．，ＵＫから入手可能）又はＶＩＳＩＡ（登録商標）Ｃｏｍｐｌｅｘｉｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓシステム（Ｃａｎｆｉｅｌｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．，Ｆａｉｒｆｉｅｌｄ，ＮＪから入手可能）等の市販の撮像装置により行われてもよい。両方の装置は、皮膚の画像を収集し、メラニン等の発色団を識別することが可能である。次にこれらの画像を使用して、色素過剰スポット又はまだらな色調を識別することができる。
【００６４】
組成物を皮膚表面に塗布する多数の投与計画が存在する。組成物は、処置期間中、少なくとも１日１回、１日２回、又は１日により頻繁に塗布されてもよい。１日２回塗布される場合、第１及び第２の塗布は、少なくとも１〜１２時間の間隔を空ける。一般に、組成物は、朝及び／又は就寝前の夜に塗布され得る。
【００６５】
組成物は、皮膚表面に塗布されて十分な接触時間残留され、及び／又は、十分な回数、繰り返し塗布されて、所望のＰＡＲ２阻害を達成してもよい。所定の実施形態において、接触時間は、約１時間、２時間、６時間、８時間、１２時間又は２４時間を越える。接触時間は、組成物の塗布から、組成物が除去される迄の時間である。所定の実施形態において、組成物は、基質を濯ぎ又は洗浄することにより除去され得る。
【００６６】
処置期間は、理想的には、ＰＡＲ２阻害を与えるのに十分な時間である。処置期間は、色素過剰スポットの外観の改善、メラニンにおける低減、又は皮膚色調の均一化を提供するのに十分な時間であり得る。改善は、色素過剰スポットの大きさの検知可能性の低下、色素過剰スポットの色の薄化（例えば、色の明るさの上昇）、又は色素過剰スポットのメラニンの減少であってもよい。処置期間は、単一の塗布又は多数の塗布を含むことができる。組成物は、少なくとも毎日塗布されてもよい。別の実施形態では、組成物は、少なくとも１日２回塗布される。少なくとも約１週間にわたって多数の塗布が行われてもよい。代替的に、処置期間は、約４週間を越え、又は約８週間を越えてもよい。所定の実施形態では、処置期間は、数ヶ月（即ち３〜１２ヶ月）又は数年間にわたり延長するであろう。
【００６７】
組成物を皮膚表面に塗布する工程は、局部的塗布により行われてもよい。組成物の塗布に関連して、用語「局部的な」、「局部」又は「局部的に」は、組成物が標的範囲（色素過剰スポット等）に送達される一方、処置を必要としない皮膚表面への送達を最小限にすることを意味する。局部的塗布により、適度の量の組成物が、色素過剰スポット等の標的範囲に隣接した範囲に塗布される（即ち、組成物は幾分かの拡がりを有することなく、色素過剰スポットの境界線内に塗布され又は残留する見込みはない）ことが理解される。組成物又は皮膚科学的に許容可能なキャリアの形態は、局部的塗布を容易にするように選択されるべきである。本発明の所定の実施形態は、組成物を色素過剰スポットに局部的に塗布することを想定しているが、本発明の組成物は１つ以上の顔の皮膚表面に対してより全般的に又は広く塗布されて、顔の皮膚領域内の色素過剰スポットの外観を低減できることを認識するであろう。
【００６８】
いくつかの実施形態では、組成物は局部的及び全般的な塗布に適した様々なアプリケーターにより送達されてもよい。いくつかのアプリケーターの例は、図１〜３に示されている。図１にて、好適なアプリケーター１０は、組成物を収容し得るボトル１４と共に示されている点滴器１２であってもよい。図２は、組成物を収容し得るハウジング２４を有する棒状物２２としてのアプリケーター２０を示す。棒状物２２は、取っ手部２６、柄部２７及びアプリケーターヘッド２８を備えてもよい。アプリケーターヘッド２８は、組成物を解放可能に保持し得る繊維、泡状体、綿又は任意の他の好適な材料を含んでもよい。図３は、本体３４と、細い分配先端部３６とを有する細先端チューブ３２としてのアプリケーター３０を示す。組成物は本体３４内に貯蔵され、尖った先端部３６を通して分配されてもよい。第１の組成物を色素過剰スポットに局部的に塗布できる、綿棒等の他のアプリケーターも使用することができる。他の好適なアプリケーターには、Ｓｈｙａ  Ｈｓｉｎ  Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｗｏｒｋｓ，Ｉｎｃ．，Ｔａｉｗａｎから入手可能なＳＨ−０１２７ペンアプリケーターと、ＳｗａｂＰｌｕｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｈｉｎａから入手可能なＸｐｒｅｓｓ  Ｔｉｐ又は液体充填スワブ（liquid filled swab）のいずれかとが挙げられる。アプリケーターは、およそ約２ｍｍ〜約１０ｍｍの直径を有する色素過剰スポットに組成物を容易に塗布し、また、約１〜約５０ｕＬ／ｃｍ2又は約１〜約５ｕＬ／ｃｍ2の量の組成物を投与できるよう構成されていてもよい。別の実施形態では、組成物は１つ以上の色素過剰スポットに塗布され、より一般的には、１つ以上の顔の皮膚表面に同時に（即ち、３０分間未満、又は典型的には５分間未満にわたり）塗布される。
【００６９】
本明細書に記載するいくつかの方法は、本発明の組成物をアプリケーターで塗布することを想定しているが、アプリケーターは必要なく、本発明の組成物は人の指で直接、又は他の従来の様式で塗布できることが認識されるであろう。
【００７０】
好適な方法は、上記の工程のうちの任意の１つ以上を含む。角化細胞のＰＡＲ２活性化を阻害する１つの好適な方法は、ビタミンＢ３化合物、Ｎ−アシルアミノ酸化合物及びカラフトコンブ抽出物を含有する組成物を、角化細胞のＰＡＲ２活性化を阻害するのに十分な期間、皮膚表面上に塗布する工程を含む。角化細胞のＰＡＲ２活性化を阻害する別の好適な方法は、ビタミンＢ３化合物、Ｎ−アシルアミノ酸化合物及びカラフトコンブ抽出物を含有する組成物を皮膚表面に塗布する工程を含み、組成物は角化細胞のＰＡＲ２活性化を阻害するのに十分な期間、少なくとも毎日塗布される。
【００７１】
ＩＶ．試験方法
以下の方法は、本発明の様々な実施形態の所定の特徴及び利点を説明するために提供され、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００７２】
ＰＡＲ−２阻害アッセイ−本アッセイの原理は、活性化ＰＡＲ−２受容体へβアレスチンを動員して、基質を切断して定量化可能な発光シグナルを生じる活性βガラクトシダーゼ酵素の形成をもたらすことに依存する。ＰＡＲ−２はトリプシンの添加、またＳＬＩＧＲＬペプチドの添加のいずれかによって活性化されることができる。
【００７３】
βガラクトシダーゼのα断片に結合したＰＡＲ−２受容体を発現している細胞、及びβガラクトシダーゼのβ断片に結合したβアレスチンを発現している細胞は、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  Ｃｏｒｐ．，Ｆｒｅｅｍｏｎｔ，ＣＡから得られる。細胞を、Ｔ７５又はＴ１５０培養フラスコ内にて、１０％熱不活性化ウシ胎児血清、５００単位／ｍＬペニシリン、５００ｕｇ／ｍＬストレプトマイシン、８００ｕｇ／ｍＬゲンタマイシン、及び３００ｕｇ／ｍＬハイグロマイシンで補充されたＤｕｌｂｅｃｃｏの修正イーグル培地からなる培養液（培地の全構成成分は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡから入手可能）中で、ＣＯ2インキュベーター内にて３７℃で増殖する。細胞がおよそ８０％コンフルエンシーに到達した際、細胞解離バッファ（Ｃｏｒｐ．，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡから商品番号１３１５１−０１４として入手可能）を使用して細胞をフラスコから剥離する。血球計を使用して細胞を計数し、３８４ウェルプレート内にて２０ｕＬ／ウェルのＯｐｔｉ−ＭＥＭ（登録商標）培地（Ｃｏｒｐ．，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡから入手可能）中、１００００細胞／ウェルで播種する。細胞を２４〜４８時間培養する。
【００７４】
トリプシンによるＰＡＲ２活性化の潜在的な阻害剤をアッセイするために、各ウェルを水中の試験材料１ｕＬで処理する。各試験材料は、３重に試験する。細胞をＣＯ2インキュベーター内で３０分間インキュベートした後、トリプシン１ｕＬを加える（およそ０．１ｕｇ／ｕＬ）。細胞をＣＯ2インキュベーター内で１時間インキュベートした後、細胞溶解物基質溶液（１１ｕＬ／ウェル）を加える。溶解物基質溶液は、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  Ｃｏｒｐ．，Ｆｒｅｅｍｏｎｔ，ＣＡからＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（商標）検出キット（カタログ＃９３−０００１）内にて入手可能であり、キット内には、構成成分が以下の比で混合されている。
アッセイバッファ：基質１：基質２＝１９：５：１
【００７５】
プレートを８００×ｇで手短に遠心分離して（およそ５分間）気泡を除去した後、室温で１時間インキュベートする。発光を各ウェルに関してＥｎｖｉｓｉｏｎ（商標）２１０１  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡから入手可能）上で読み取る。範囲は、溶媒対照＋トリプシンを有するウェル（高対照）と、溶媒対照を有し、トリプシンを有さない（低対照）ウェルとにより測定する。各処理のＰＡＲ２阻害パーセントを、発光シグナルの下記の式により計算する。
【００７６】
【数１】
2014101378.tif 000009
【００７７】
統計は、Ｔ−検定関数、不均一分布関数を有する片側棄却域を用いてＭｉｃｒｏｓｏｆｔ，Ｒｅｄｍｏｎｄ，ＷＡによりＥｘｃｅｌ内で行う。
【００７８】
上記に概略したアッセイを用いて、カラフトコンブ抽出物（例えばＰｈｌｏｒｏｇｉｎｅ）、Ｎ−アシルアミノ酸（例えばＳｅｐｉｗｈｉｔｅ）及びビタミンＢ３（例えばナイアシンアミド）の様々な濃度及び組み合わせを試験した。１％  Ｐｈｌｏｒｏｇｉｎｅの原料組成物（即ち、およそ０．０２５％〜０．０１％のカラフトコンブ抽出物を含有する組成物）、１％  Ｓｅｐｉｗｈｉｔｅ、５％ナイアシンアミド、及びそれらの組み合わせを調製し、使用前に希釈する。試験は、０．０４５、０．０２３及び０．００６の希釈係数にて行う。明確さのため、係数０．０４５で希釈された１％  Ｓｅｐｉｗｈｉｔｅ組成物は、０．０４５％のＳｅｐｉｗｈｉｔｅを含有する試験組成物（compositing）を与える。
【００７９】
下記の表に報告されている値は、ＰＡＲ２活性化の阻害パーセントである。下記の表に報告された全部の値は、およそｐ≦０．０５で統計的に有意であると思われる。図４は、表中のデータのグラフであり、Ｙ軸はＰＡＲ２阻害パーセントである。化合物の組み合わせの各化合物に関して、３つの棒グラフは、希釈係数０．０４５、０．０２３及び０．００６を表す。１００％の値は、トリプシンイニシエータが存在しない対照と等価なＰＡＲ２活性化の阻害を表す。
【００８０】
【表２】
2014101378.tif 000010
【００８１】
Ｐｈｌｏｒｏｇｉｎｅを含有する試験組成物は、単独で阻害効果を殆ど示さないか全く示さない。Ｓｅｐｉｗｈｉｔｅ及びナイアシンアミドは、個々に、より高い希釈で顕著な阻害効果を示す。Ｓｅｐｉｗｈｉｔｅ及びナイアシンアミドは、一緒になって、特により高い希釈で卓越した阻害効果を示す。Ｓｅｐｉｗｈｉｔｅ、ナイアシンアミド及びＰｈｌｏｒｏｇｉｎｅの組み合わせは、Ｓｅｐｉｗｈｉｔｅとナイアシンアミドとの組み合わせよりも更に大きい阻害効果を示す。この結果は、Ｐｈｌｏｒｏｇｉｎｅが単独では阻害効果を殆ど提供しないことから予想外である。理論に束縛されるものではないが、Ｐｈｌｏｒｏｇｉｎｅは、ナイアシンアミド／ＳｅｐｉｗｈｉｔｅのＰＡＲ２阻害効果を強化すると思われる。ＰＡＲ２活性化を阻害することにより、メラニン形成細胞から角化細胞への食作用によるメラノソームの移動が同様に阻害される。ＰＡＲ２活性化の阻害の増大は、角化細胞内のメラニンの存在を減少させ又は制限することによりそれ自体を現すものと思われる。
【００８２】
本明細書に開示されている寸法及び値は、列挙した正確な数値に厳しく制限されるものとして理解すべきではない。それよりむしろ、特に規定がない限り、こうした各寸法は、列挙された値とその値周辺の機能的に同等の範囲との両方を意味することが意図される。例えば、「４０ｍｍ」として開示される寸法は、「約４０ｍｍ」を意味することを意図している。
【００８３】
相互参照される又は関連するあらゆる特許又は出願を含め、本明細書において引用される全ての文献は、明示的に除外ないしは制限されない限り、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いかなる文献の引用も、それが本明細書において開示され請求されるいずれかの発明に関する先行技術であること、又はそれが単独で若しくは他のいかなる参照とのいかなる組み合わせにおいても、このような発明を教示する、提案する、又は開示することを認めるものではない。更に、本書における用語のいずれかの意味又は定義が、参考として組み込まれた文献における同一の用語のいずれかの意味又は定義と相反する限りにおいて、本書においてその用語に与えられた定義又は意味が適用されるものとする。
【００８４】
本発明の特定の実施形態が例示され、記載されてきたが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、他の様々な変更及び修正を実施できることが、当業者には明白であろう。したがって、本発明の範囲内にあるそのような全ての変更及び修正を、添付の「特許請求の範囲」で扱うものとする。
【図１】
2014101378.tif 000011
【図２】
2014101378.tif 000012
【図３】
2014101378.tif 000013
【図４】
2014101378.tif 000014
【外国語明細書】
2014101378000001.pdf