(57)【要約】      （修正有）【課題】Ｔｏｌｌ様受容体であるＴＬＲ３、７及び／又は９を阻害し、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶又は敗血症による心筋症の予防及び／又は治療効果に優れた化合物、及び該化合物を有効成分とする予防及び／又は治療剤の提供。【解決手段】次の一般式（１）：2014101314.tif 000008で示される化合物、及び該化合物を有効成分とする予防及び／又は治療剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）：
【化１】
2014101314.tif 000007
［式中、
Ｒ１及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−３アルキル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−３アルキル基又はＣ６−１０アリールＣ１−３アルキル基を示し、
ｎは、１乃至６から選ばれる整数を示し、
環Ｕ及び環Ｖは、それぞれ独立して、５又は６員の含窒素飽和複素環を示す］
で示される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
一般式（１）で表される化合物が、
N-(3-([1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)プロピル)-1-ベンジル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロール-3-カルボキシアミド、及び
N-(3-([1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)プロピル)-1-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロール-3-カルボキシアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選択される少なくとも１種の阻害剤。
【請求項４】
請求項１又は２に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病又は敗血症による心筋症の予防及び／又は治療剤。
【請求項５】
自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群又は血管炎である、請求項４に記載の予防及び／又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は核酸受容体阻害作用を有し、核酸受容体下流のシグナルの阻害に起因する疾患、例えば関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症による心筋症の予防及び／又は治療剤として有用な新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
病原体が生体に進入すると、免疫系はそれらの病原体をすみやかに識別し排除する。哺乳類では免疫系は大きく自然免疫と獲得免疫に分けることが出来る。獲得免疫では、遺伝子再構成という方法で無数の個々に異なる抗原特異性を有する受容体がＴ細胞やＢ細胞表面に発現され、あらゆる未知の外来抗原に対処する（非特許文献１）。
【０００３】
一方で、マクロファージや樹状細胞などによって担われる自然免疫系は非特異的な免疫応答で微生物の排除が行われると考えられていたが、Ｔｏｌｌ様受容体（Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＴＬＲ）の発見や樹状細胞を中心とした諸研究の急速な進展により、適応免疫系における抗原認識ほどの親和性や特異性は高くない、特徴的な微生物認識機構が存在していることが明らかになってきた（非特許文献２）。とくにＴＬＲに代表される細胞内にシグナルを伝達する核酸認識受容体は、感染をいち早く前線においてキャッチするという役割のみならず、その後、細胞内にシグナルを伝え、自然免疫系活性化のスイッチをオンにする重要な役割がある。その意味において、これまで知られていた自然免疫系の活性化によって誘導されるＩ型インターフェロン等のサイトカインやケモカイン、そして抗原提示に関与する分子群の遺伝子発現誘導と、その後の適応免疫系の活性化へと連携させて特異的な免疫応答発動へと導くという経路が明らかとなった（非特許文献２）。
【０００４】
核酸受容体のうちＴＬＲ３はウイルス由来の二本鎖ＲＮＡを認識し、ＴＬＲ７は同様にウイルス由来の一本鎖ＲＮＡを認識することが明らかとなっている。ＴＬＲ９は細菌のＣｐＧ  ＤＮＡを認識して活性化される。ＣｐＧ  ＤＮＡは細菌のゲノムＤＮＡの特徴的な配列でメチル化されてないＣｐＧ配列がある頻度で繰り返されている。哺乳類のゲノムＤＮＡではＣｐＧ配列の頻度が少なく高頻度にメチル化されているため、免疫賦活作用はない（非特許文献３）。
【０００５】
これまでＲＮＡやＤＮＡセンサーとして報告されてきたＴＬＲ７及び９に関しては多くの研究がなされ、その詳細がかなり明らかになってきている。ＴＬＲ７及び９はエンドソームやライソソームにおいて細胞外に存在するＲＮＡやＤＮＡを認識する受容体として機能し、Ｉ型インターフェロンや炎症性サイトカインの遺伝子発現を誘導する。この両者ともＭｙＤ８８依存性のシグナル伝達経路を介するが、前者がＩＲＡＫ１／ＩＫＫα−ＩＲＦ−７が関与するのに対し，後者では、ＮＦ−κＢやＩＲＦ−５やＭＡＰキナーゼの経路が関与する、ＭｙＤ８８にはＩＲＦ−７やＩＲＦ−５の他に、ＩＲＦ−１やＩＲＦ−４が会合することが知られているが（非特許文献４、５、６）、ＴＬＲ９下流で関与するＩＲＦ転写因子の種類や役割は細胞の種類によって異なっている。
【０００６】
上記に示したように核酸受容体はＲＮＡやＤＮＡをリガンドとして認識するが、正常な状態では自己核酸はリガンドとして認識されず、自然免疫を活性化しない。これは細胞死により放出された自己核酸は血清中のヌクレアーゼにより核酸受容体により認識される前に分解されるからである。またＴＬＲ３、７及び９の細胞表面ではなく、エンドソームでの細胞内局在も自己核酸を認識しない機構として考えられている。しかしながら、自己免疫反応や炎症が起こっている状況下ではこのような防御機構が破綻し、内在性のタンパク質と複合体を形成し、核酸受容体シグナルを活性化することが考えられる（非特許文献７）。
【０００７】
これらのことから核酸受容体を阻害することにより、ＲＡ、ＳＬＥ、ＳＳ、ＭＳ、ＩＢＤ、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、ＧｖＨＤ又は敗血症による心筋症を改善することが可能であると考えられる。以下に示すようにこれらのいくつかの疾患についてはＴＬＲと具体的な関係が示されている。
【０００８】
ＲＡについてはＴＬＲ９阻害作用を有する核酸配列を用いて、ＴＬＲ９を阻害することによりプリスタン誘導性ラット関節炎モデルにおいて発症と病態が抑制されたことが報告されている（非特許文献８）。また抗マラリア薬であるヒドロキシクロロキンはエンドソームの酸性化抑制によりＴＬＲ７及び９の阻害作用を有していることが知られ、日本を除くほとんどの国でＲＡ及びＳＬＥの治療薬として承認されている（非特許文献９）。
ＳＬＥについてはＴＬＲ９ノックアウトマウスにおいてＳＬＥ様の病体において見られる抗核抗体の減弱が報告されており（非特許文献１０）、ＴＬＲ９阻害作用を有する核酸を用いた実験においても同様の結果が報告されている（非特許文献１１）。さらに同様の作用を有する低分子化合物についても報告されている（ＣＰＧ５２３６４：特許文献１）。
【０００９】
ＴＬＲ７ノックアウトマウス（ＳＬＥ様の症状を自然発症するＭＲＬ／ｌｐｒマウス）においても尿中タンパク質の減少、血中ＩｇＧの減少などＳＬＥ様の症状の発症が抑制されることが知られている（非特許文献１２、１３）。さらに抑制性の核酸を投与することによりＳＬＥ様の症状の抑制も報告されている（非特許文献１１）。これらの報告からはＴＬＲ７もＳＬＥのターゲットとして非常に有用であることが推察される。
【００１０】
マウスにおけるＭＳのモデルであるＥＡＥモデルにおいては、ＴＬＲ２及びＴＬＲ９ノックアウトマウスで病態の発症が弱いという報告があり、ＴＬＲの関与が示されている（非特許文献１４）。
【００１１】
ＳＳ患者の唾液腺上皮細胞では、ＴＬＲ３の活性化によるアポトーシスに感受性が高いという報告がなされており、ＴＬＲの関与が考えられる（非特許文献１５）。
【００１２】
ＩＢＤなどの腸炎では様々なＴＬＲが炎症に関与していることがマウスの腸炎モデルを用いて示されており、ＴＬＲ阻害により病体に抑制的に働く場合、ＴＬＲの活性化が病体に抑制的に働く場合が報告されており、一概に阻害作用のみが病態回復に機能するとは考えられないが、ＴＬＲとの関与は示されている（非特許文献１６）。
【００１３】
リガンドであるＣｐＧ−Ｂ  ＤＮＡにより産生される炎症性サイトカインにより、心筋細胞の収縮性が失われたとされる報告があり、ＴＬＲ９ノックアウトマウスではその作用が減弱された（非特許文献１７）。このようなことから敗血症による心筋症に関与していると考えられる。
【００１４】
ヒドロキシクロロキンはＴＬＲ９阻害作用を有することが公知であり、すでに臨床でも使用されている薬剤であるが、ＴＬＲ９阻害作用としてはそれほど強くなく、さらに強いＴＬＲ９阻害作用を有する薬剤により、より強力な薬効が期待できる。またヒドロキシクロロキンはクロロキン網膜症などの副作用の懸念があるが、異なる骨格の化合物により、このような副作用の懸念は払拭できる可能性も考えられる。
【００１５】
したがって、強い核酸受容体阻害作用を示し、経口投与可能な低分子性の薬剤が、今後のＲＡ、ＳＬＥ、ＳＳ、ＭＳ、ＩＢＤ、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、ＧｖＨＤ又は敗血症による心筋症の治療及び／又は予防において有用であると考えられる。
【００１６】
一方、ピペラジニルフェニルピロール骨格を有する化合物には、グルタミン酸受容体アゴニストとしての機能を持ち、中枢神経系疾患に治療効果を示すものが報告されている（特許文献２）。また、抗炎症作用を有するピペラジニルフェニルピロール誘導体もある（非特許文献１８）が、本発明に含有される化合物群とは置換様式の点で異なる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】ＷＯ２００８／１５２４７１号パンフレット
【特許文献２】ＷＯ２００５／０４０１１０号パンフレット
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】植松智ら  ウイルス，５４：１４５−１５２（２００４）
【非特許文献２】高岡晃教ら  ウイルス，５８：３７−４６（２００８）
【非特許文献３】Ｔａｋｅｄａ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．，Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２１：３３５−３７６（２００３）
【非特許文献４】Ｈｏｎｄａ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０１：１５４１６−１５４２１（２００４）
【非特許文献５】Ｎｅｇｉｓｈｉ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０２：１５９８９−１５９９４（２００５）
【非特許文献６】Ｎｅｇｉｓｈｉ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：１５１３６−１５１４１（２００６）
【非特許文献７】Ｋｉｍ，Ｙ．Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４５２：２３４−２３８（２００８）
【非特許文献８】Ｓ  Ｈｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．，７０  ：Ａ３９  ｄｏｉ：１０．１１３６／ａｒｄ．２０１０．１４８９７３．８（２０１１）
【非特許文献９】横川直人、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｙ，２８：８５−９１，２０１０
【非特許文献１０】Ｓｅａｎ  Ｒ．Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０２：３２１−３３１（２００５）
【非特許文献１１】Ｒａｈｕｌ  Ｄ．Ｐａｗａｒｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  １８：１７２１-１７３１（２００７）
【非特許文献１２】Ｓｅａｎ  Ｒ．Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２５：４１７-４２８（２００６）
【非特許文献１３】Ｋｅｖｉｎ  Ｍ．Ｎｉｃｋｅｒｓｏｎ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，１８４：１８４０−１８４８（２０１０）
【非特許文献１４】Ｓｏｃｏｒｒｏ  Ｍｉｒａｎｄａ−Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１８７：７９１−８０４（２０１１）
【非特許文献１５】Ｍａｎｏｕｓｓａｋｉｓ  ＭＮ，ａｌ．，Ｊ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ，３５（３）：２１２−２１８（２０１０）
【非特許文献１６】Ｅｌｋｅ  Ｃａｒｉｏ，Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ，１４（３）：４１１−２１（２００８）
【非特許文献１７】Ｐａｓｃａｌ  Ｋｎｕｅｆｅｒｍａｎｎａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７８：２６-３５（２００８）
【非特許文献１８】Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，２８（８）；２３８４−９３，（１９８０）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明の目的は、低分子性の核酸受容体阻害作用を有する新規化合物を提供することにある。さらに詳細には、ＲＡ、ＳＬＥ、ＳＳ、ＭＳ、ＩＢＤ、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、ＧｖＨＤ又は敗血症による心筋症の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
上記実情に鑑み、本発明者らは、鋭意ＴＬＲ３、７及び／又は９阻害作用を持つ化合物を探索した結果、下記一般式（１）で表されるピロール誘導体が、内在的にヒトＴＬＲ３を発現しているヒト血管内皮細胞由来のＥＣＶ３０４を用いた試験、ヒトＴＬＲ７を発現させたヒト胎児腎臓細胞由来のＨＥＫ２９３細胞を用いた試験、ヒトＴＬＲ９を発現させたヒト胎児腎臓細胞由来のＨＥＫ２９３細胞を用いた試験において核酸受容体阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００２１】
即ち、本発明は、以下に示す発明に関する。
［１］次の一般式（１）：
【００２２】
【化１】
2014101314.tif 000002
【００２３】
［式中、
Ｒ１及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−３アルキル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−３アルキル基又はＣ６−１０アリールＣ１−３アルキル基を示し、
ｎは、１乃至６から選ばれる整数を示し、
環Ｕ及び環Ｖは、それぞれ独立して、５又は６員の含窒素飽和複素環を示す］
で示される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００２４】
［２］一般式（１）で表される化合物が、
N-(3-([1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)プロピル)-1-ベンジル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロール-3-カルボキシアミド、及び
N-(3-([1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)プロピル)-1-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロール-3-カルボキシアミド
からなる群から選択される、前記［１］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００２５】
［３］前記［１］又は［２］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選択される少なくとも１種の、特にＴＬＲ９の阻害剤。
【００２６】
［４］前記［１］または［２］に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病又は敗血症による心筋症の予防及び／又は治療剤。
【００２７】
［５］自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群又は血管炎である、前記［４］に記載の予防及び／又は治療剤。
【００２８】
［６］ＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選択される少なくとも１種の、特にＴＬＲ９のシグナルの活性化に起因する疾患、例えば、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症による心筋症の予防及び／又は治療剤の製造のための、前記［１］又は［２］に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
【００２９】
［７］前記［１］又は［２］に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を患者に投与することを特徴とする、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選ばれる少なくとも１種の、特にＴＬＲ９のシグナルの活性化に起因する疾患、例えば、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症による心筋症の予防及び／又は治療方法。
【発明の効果】
【００３０】
ＴＬＲ３、７及び９からなる群から選ばれる少なくとも１種の阻害剤の有効成分である、本発明のピロール誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、ＲＡ、ＳＬＥ、ＳＳ、ＭＳ、ＩＢＤ、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、ＧｖＨＤ又は敗血症による心筋症等の予防及び／又は治療において有用である。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
以下、本発明について詳細に説明する。本発明における用語の定義は以下のとおりである。
【００３２】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−３アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜３の飽和炭化水素基を意味する。具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
【００３３】
本明細書で使用するとき、「Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル基」とは、Ｃ６−１０アリール基が結合した上記Ｃ１−３アルキル基を意味する。具体的には、例えば、フェニルメチル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、フェニルイソプロピル基、アズレニルメチル基、アズレニルエチル基、アズレニルプロピル基、アズレニルイソプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基、ナフチルプロピル基、ナフチルイソプロピル基等が挙げられる。
【００３４】
本明細書で使用するとき、「５又は６員の含窒素飽和複素環」とは、環員原子の少なくとも１つが窒素原子であり、残りの環員原子が炭素原子である５又は６員の飽和複素環を意味する。具体的には、例えば、ピロリジン環、ピペリジン環、ピラゾリジン環、イミダゾリジン環、ピペラジン環、ヘキサヒドロピリミジン環、ヘキサヒドロピリダジン環、１，２，３−トリアゾリジン環、１，２，４−トリアゾリジン環等が挙げられる。
【００３５】
式（１）中、環Ｖの環員原子の１つの窒素原子は、環Ｕの任意の環員原子の炭素原子と結合する。
【００３６】
式（１）中、Ｃ１−３アルキル基としては、メチル基が好ましい。
【００３７】
式（１）中、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル基としては、フェニルメチル基が好ましい。
【００３８】
式（１）中、５又は６員の含窒素飽和複素環としては、ピペリジン環が好ましい。
【００３９】
式（１）中、Ｒ１としては、Ｃ１−３アルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
【００４０】
式（１）中、Ｒ２としては、Ｃ１−３アルキル基又はＣ６−１０アリールＣ１−３アルキル基が好ましく、メチル基又はフェニルメチル基がより好ましい。
【００４１】
式（１）中、Ｒ３としては、水素原子が好ましい。
【００４２】
式（１）中、ｎとしては、２〜４が好ましく、３がより好ましい。
【００４３】
式（１）中、環Ｕとしては、ピペリジン環が好ましい。
【００４４】
式（１）中、環Ｖとしては、ピペリジン環が好ましい。
【００４５】
式（１）中、環Ｕがピペリジン環を示すとき、環Ｖの環員原子の１つの窒素原子は、当該ピペリジン環の４位に結合することが好ましい。
【００４６】
式（１）中、Ｒ２がメチル基を示すとき、Ｒ１はメチル基が好ましい。
【００４７】
式（１）中、Ｒ２がメチル基を示すとき、Ｒ３は水素原子が好ましい。
【００４８】
式（１）中、Ｒ２がメチル基を示すとき、ｎは３が好ましい。
【００４９】
式（１）中、Ｒ２がメチル基を示すとき、環Ｕはピペリジン環が好ましい。
【００５０】
式（１）中、Ｒ２がメチル基を示すとき、環Ｖはピペリジン環が好ましい。
【００５１】
式（１）中、Ｒ２がフェニルメチル基を示すとき、Ｒ１はメチル基が好ましい。
【００５２】
式（１）中、Ｒ２がフェニルメチル基を示すとき、Ｒ３は水素原子が好ましい。
【００５３】
式（１）中、Ｒ２がフェニルメチル基を示すとき、ｎは３が好ましい。
【００５４】
式（１）中、Ｒ２がフェニルメチル基を示すとき、環Ｕはピペリジン環が好ましい。
【００５５】
式（１）中、Ｒ２がフェニルメチル基を示すとき、環Ｖはピペリジン環が好ましい。
【００５６】
式（１）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、環Ｕ及び環Ｖの組み合わせとしては、以下のものが好ましい。
Ｒ１＝メチル基、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝水素原子、ｎ＝３、環Ｕ＝ピペリジン環、及び環Ｖ＝ピペリジン環；又は、
Ｒ１＝メチル基、Ｒ２＝フェニルメチル基、Ｒ３＝水素原子、ｎ＝３、環Ｕ＝ピペリジン環、及び環Ｖ＝ピペリジン環。
【００５７】
本発明のピロール誘導体の具体例として、
N-(3-([1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)プロピル)-1-ベンジル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロール-3-カルボキシアミド、及び
N-(3-([1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)プロピル)-1-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロール-3-カルボキシアミド
を挙げることができる。
【００５８】
本発明のＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選択される少なくとも１種の阻害剤の有効成分の具体例として、
N-(3-([1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)プロピル)-1-ベンジル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロール-3-カルボキシアミド、及び
N-(3-([1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)プロピル)-1-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロール-3-カルボキシアミド
を挙げることができる。
【００５９】
本発明のピロール誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、本発明のピロール誘導体のみならず、その医薬として許容される塩、それらの各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形を有する物質、並びにそれらの物質のプロドラッグを包含している。
【００６０】
本発明のピロール誘導体において許容される塩としては、具体的には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）や有機酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との酸付加塩等が挙げられる。
【００６１】
本発明のピロール誘導体、及びその医薬として許容される塩の溶媒和物としては、水和物や各種の溶媒和物（例えば、エタノール等のアルコールとの溶媒和物等）が挙げられる。
【００６２】
本発明のピロール誘導体は、公知の方法を組み合わせて製造することができる。ピロール誘導体の製造方法を下記反応工程図に示すが、製造法はこれに限定されるものではない。下記一般式における置換基等は必要に応じ、一般に用いられる方法（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）を参考に、酸化、還元、アルキル化、アミド化、エステル化、加水分解、還元的アミノ化等により適宜変換させてもよい。また、保護基を用いる場合には、保護基としては特に制限はないが、一般に用いられる方法（Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）等により導入できるものを適宜使用できるが、これに限定されるものではない。
【００６３】
本発明の一般式（１）の化合物は、ピロール誘導体（２）から製造することができる。
【００６４】
【化２】
2014101314.tif 000003
【００６５】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ｕ及びＶは、前記定義と同じものを示し、Ｅ1はハロゲン原子又はトリフラート基などの脱離基を示し、Ｐはｔｅｒｔ−ブチル基又はメチル基などの保護基を示す。］
【００６６】
［工程１］ピロール誘導体（２）とアミン誘導体（３）のアミノカップリング反応によって、ピロール誘導体（４）を製造することができる。金属触媒、配位子、塩基ならびに反応条件は、通常アミノ化反応に使用される試薬及び条件であれば特に限定されないが、例えばA. R. Muci, S. L. Buchwald, Top. Curr. Chem., 219, 131-209, (2002) 等に記載されている方法を用いることができる。溶媒中又は無溶媒にて、塩基の存在下又は非存在下、金属触媒存在下にて行われるアミノ化反応の手法を適用することもできる。その際には、マイクロウェーブ照射を行ってもよい。金属触媒としては特に制限は無いが、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（０）ジベンジリデンアセトン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム錯体類；ヨウ化第一銅、臭化第一銅、青酸第一銅等の一価銅試薬類を単独として用いてもよいが、（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、（２−ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、グリシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、Ｎ−メチルグリシン等の配位子を組み合わせて使用することもできる。塩基としては特に制限は無いが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類；金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド；ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；トルエン等の芳香族炭化水素類；及び水を、単独又は組み合わせて使用することができる。反応温度は、０〜２００℃が好ましく、より好ましくは６０℃〜１５０℃である。反応時間は、１分〜５日間が好ましく、より好ましくは３０分間〜２４時間である。上記反応で用いるアミン誘導体（３）は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、又は公知の方��により適宜製造できるが、これらに限定されるものではない。
【００６７】
［工程２］ピロール誘導体（４）の脱保護反応によって、カルボン酸誘導体（５）を製造することができる。一般に用いられる方法（Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）を参考にして行うことができる。
【００６８】
［工程３］カルボン酸誘導体（５）とアミン誘導体（６）の脱水縮合反応を、溶媒中塩基の存在下又は非存在下、縮合促進剤の存在下又は非存在下において縮合剤を用いて行うことで、本発明化合物（１）を製造することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン炭化水素類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；及び水等を、単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、コリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクテン（ＤＡＢＣＯ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基類、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸アルカリ金属等を使用することができる。縮合促進剤としては特に制限はないが、ＤＭＡＰ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、ＨＯＤｈｂｔ、ＨＯＮＢ、ＨＯＰｆｐ、ＨＯＰｈｔ、ＨＯＳｕ等を使用することができる。縮合剤としては特に制限はないが、ＤＣＣ、ＤＩＰＣＩ、ＷＳＣＩ、ＷＳＣ・ＨＣｌ、ＤＥＰＣ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＴＢＴＵ等を使用することができる。反応温度は、−２０〜１００℃、好ましくは０〜４０℃である。反応時間は、５分〜２日、好ましくは１０分〜２４時間である。上記反応で用いるアミン誘導体（６）は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、又は公知の方法により適宜製造できるが、これらに限定されるものではない。
【００６９】
Ｒ２がＣ１−３アルキル基又はＣ６−１０アリールＣ１−３アルキル基を示す時、ピロール誘導体（２）はピロール誘導体（８）から製造することができる。
【００７０】
【化３】
2014101314.tif 000004
【００７１】
［式中、
Ｅ１、Ｒ２及びＰは、前記定義と同じものを示し、Ｅ2はハロゲン原子又はトリフラート基などの脱離基を示す。］
【００７２】
［工程４］ピロール誘導体（８）と、脱離基を有するアルキル化剤（７）のアルキル化反応によって、ピロール誘導体（２）を製造することができる。アルキル化は、溶媒中、塩基の存在下により行うことができる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド；ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類を単独又は組み合わせて使用することができ、塩基としては、特に制限は無いが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等を使用することができる。また、添加物として、ヨウ化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、１２-クラウン-５、１８-クラウン-６などを添加してもよい。反応温度は、反応条件によって異なるが、−１０〜２００℃であり、好ましくは０℃〜１２０℃である。反応時間は、反応条件によって異なるが、１時間〜７２時間であり、好ましくは１時間〜３６時間である。上記反応で用いるピロール誘導体（８）及びアルキル化剤（７）は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、或いは、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。
【００７３】
前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。
【００７４】
さらに、各種の異性体は、異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。ラセミ混合物は、例えば、酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法、又は、光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば、分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
【００７５】
本発明のＴＬＲ３、７及び／又は９阻害剤、並びに自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、ＧｖＨＤ又は敗血症による心筋症の予防及び／又は治療剤は、一般式（１）で表されるピロール誘導体、その塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するものであって、医薬組成物として使用することができる。その場合、本発明の化合物を単独で用いてもよいが、通常は医薬として許容される担体、及び／又は希釈剤を配合して使用される。
【００７６】
投与経路は、特に限定されないが、治療目的に応じて適宜選択することができる。例えば、経口剤、注射剤、坐剤、吸入剤等のいずれでもよい。これらの投与形態に適した医薬組成物は、公知の製剤方法を利用することによって製造できる。
【００７７】
経口用固形製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に医薬として許容される賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法を利用して、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。添加剤は、当該分野で一般的に使用されているものでよい。例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等が挙げられる。結合剤としては、例えば、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。矯味剤としては、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
【００７８】
経口用液体製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に、矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法を利用して内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。矯味剤としては上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム等が、安定化剤としては、例えば、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
【００７９】
注射剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法を利用して皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。ｐＨ調製剤及び緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ（エデト酸ナトリウム）、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が挙げられる。
【００８０】
坐剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に公知の坐剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等、更に必要に応じて界面活性剤（例えば、ツイーン（登録商標））等を加えた後、常法を利用して製造することができる。
【００８１】
上記以外に、常法を利用して適宜好ましい製剤とすることもできる。
【００８２】
本発明の一般式（１）で表されるピロール誘導体の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して一般式（１）で表わされる化合物として１日あたり０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇを、１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
【実施例】
【００８３】
次に、実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
d：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
t：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
m：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
brs：ブロードシングレット（ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔ）
J：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Hz：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
CDCl3：重クロロホルム
1H-NMR：プロトン核磁気共鳴
BINAP：2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフチル
WSC・HCl：１−エチル−3−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド塩酸塩
HOBt・H2O：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物
PLC：分取用薄層クロマトグラフィー
【００８４】
実施例１  N-(3-([1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)プロピル)-1-ベンジル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロール-3-カルボキサミドの製造
工程１  メチル 1-ベンジル-4-(4-ブロモフェニル)-1H-ピロール-3-カルボキシレートの製造
メチル4-(4-ブロモフェニル)-1H-ピロール-3-カルボキシレート（51 mg, 182 μmol）のアセトニトリル（1 mL）溶液に、氷冷下で、炭酸カリウム（38 mg, 270 μmol）、18-クラウン-6（2 mg, 9 μmol）、臭化ベンジル（35 mg, 198 μmol）を加え、60℃で一晩攪拌した。室温に戻し、セライトろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝96：4→1：2 、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（65 mg, 97%）を黄色油状物として得た。
【００８５】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 3.71 (3H, s), 5.05 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.31-7.41 (6H, m), 7.45 (2H, d, J = 8.3 Hz).
【００８６】
工程２  メチル 1-ベンジル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロール-3-カルボキシレートの製造
メチル 1-ベンジル-4-(4-ブロモフェニル)-1H-ピロール-3-カルボキシレート（65 mg, 176 μmol）のジオキサン（1 mL）溶液に、1-メチルピペラジン (35 mg, 349 μmol)、酢酸パラジウム(II)（4 mg, 18 μmol）、BINAP（22 mg, 35 μmol）、炭酸セシウム（113 mg, 352 μmol）を加え、還流下にて一晩攪拌した。室温に戻し、セライトろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100：0→91：9 、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（34 mg, 59%）を淡褐色アモルファスとして得た。
【００８７】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 2.36 (3H, s), 2.58 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.23 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.71 (3H, s), 5.05 (2H, s), 6.63 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.29-7.42 (6H, m).
【００８８】
工程３  1-ベンジル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸の製造
メチル 1-ベンジル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロール-3-カルボキシレート（34 mg, 87 μmol）のメタノール（1 mL）のジオキサン（0.2 mL） 溶液に、氷冷下で、5M水酸化ナトリウム水溶液（0.3 mL）を加えた。室温で2時間、60℃でさらに一晩攪拌した。氷冷下で、1N塩酸水溶液を用いて中性にし、混合溶媒（クロロホルム：メタノール＝10：1）を用いて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物（41 mg, 粗精製物）を淡黄色アモルファスとして得た。
【００８９】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 2.82 (3H, s), 3.29 (4H, brs), 3.55 (4H, t, J = 4.4 Hz), 5.05 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.30-7.41 (5H, m), 7.46 (1H, d, J = 2.4 Hz).
【００９０】
工程４  N-(3-([1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)プロピル)-1-ベンジル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロール-3-カルボキサミドの製造
1-ベンジル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸（41 mg, 粗精製物）、[1,4'-ビピペリジン]-1'-プロパンアミン3塩酸塩（38 mg, 113 μmol）、WSC・HCl（25 mg, 131 μmol）、HOBt・H2O（18 mg, 131 μmol）、トリエチルアミン（35 mg, 348 μmol）を塩化メチレン（1 mL）に加え、室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をPLC（クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝12：1 )を用いて精製し、表題化合物（36 mg, 69%）を淡黄色アモルファスとして得た。
【００９１】
実施例２  N-(3-([1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)プロピル)-1-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロール-3-カルボキサミドの製造
工程１  メチル 4-(4-ブロモフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボキシレートの製造
メチル4-(4-ブロモフェニル)-1H-ピロール-3-カルボキシレートとヨウ化メチルを用いて、実施例１の工程１と同じ方法で、表題化合物（92%）を微黄色結晶性粉末として得た。
【００９２】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 3.69 (3H, s), 3.72 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.3 Hz).
【００９３】
工程２  メチル 1-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロール-3-カルボキシレートの製造
メチル 4-(4-ブロモフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボキシレートと1-メチルピペラジンを用いて、実施例１の工程２と同じ方法で、表題化合物（67%）を褐色アモルファスとして得た。
【００９４】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 2.34 (3H, s), 2.57 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.22 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.66 (3H, s), 3.71 (3H, s), 6.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.8 Hz).
【００９５】
工程３
1-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸の製造
メチル 1-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロール-3-カルボキシレートを用いて、実施例１の工程３と同じ方法で、表題化合物（40%）を微黄色固体として得た。
【００９６】
1H-NMR (400MHz, CDCl3+CD3OD)δ: 2.43 (3H, s), 2.72 (4H, brs), 3.27 (4H, brs), 3.68 (3H, s), 6.57 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.41 (2H, d, J = 6.8 Hz).
【００９７】
工程４
N-(3-([1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)プロピル)-1-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロール-3-カルボキサミドの製造
1-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸と[1,4'-ビピペリジン]-1'-プロパンアミン3塩酸塩を用いて、実施例１の工程４と同じ方法で、表題化合物（78%）を黄色アモルファスとして得た。
【００９８】
実施例１及び２の化合物の化学構造式とその物性値を表１に示す。
【表１】
2014101314.tif 000005
【００９９】
［試験例１］ＴＬＲ９発現レポーター細胞を用いたＴＬＲ９活性化阻害試験
１）ＴＬＲ９発現レポーター細胞の樹立
ヒトＴＬＲ９発現細胞は、ヒト胎児腎臓細胞株であるＨＥＫ２９３にヒトＴＬＲ９を発現させた細胞をＩｎｖｉｖｏｇｅｎ社より購入した（ｈＴＬＲ９／２９３ｘＬ）。ｈＴＬＲ９／２９３ｘＬを、１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ（ｓｉｇｍａ社））を用いて継代培養した。ＮＦκＢ認識配列の４回繰り返しにホタルルシフェラーゼ遺伝子を連結したｐＧＬ４．２８（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を、Ｆｕｇｅｎｅ６（Ｒｏｃｈｅ社）を用いてリポフェクション法により遺伝子導入した。ハイグロマイシン、ブラストサイジン耐性細胞クローンを選択し、ＴＬＲ９発現レポーター細胞とした（ｈＴＬＲ９  ＮＦκＢ−ｌｕｃ／２９３ｘＬ）。
２）ＴＬＲ９活性化阻害試験
ｈＴＬＲ９  ＮＦκＢ−ｌｕｃ／２９３ｘＬを９６ウェルホワイトマイクロタイタープレートに１．０×１０４／８０μＬで播き、ＣＯ２インキュベータ中で３７℃、１晩培養した。ＤＭＥＭにより希釈した被検化合物（１０μＬ）を添加し、終濃度０．０１，０．０３，０．１，０．３，１μＭとした。１時間後にＴＬＲ９リガンドであるＣｐＧ−Ｂ  ＤＮＡ（ＯＤＮ２００６）（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ社）を終濃度１μＭとなるように添加した（１０μＬ）。合計１００μＬとして４時間ＣＯ２インキュベータ中でインキュベート後にルシフェラーゼ活性をＴＬＲ９活性として測定した。ルシフェラーゼ活性はＢｒｉｇｈｔ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を６０μＬ添加し、マルチマイクロプレートリーダーＡＲＶＯ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社）により発光量を測定した。被検化合物を添加していない場合のルシフェラーゼ活性を１００％として、各被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を計算した。
【０１００】
３）結果
上記実施例によって得られた化合物の活性値（ＩＣ５０値）を表２に示す。
【０１０１】
【表２】
2014101314.tif 000006
【０１０２】
以上より、本発明の化合物は強いＴＬＲ９阻害作用を有していることが確認された。したがって、本発明の一般式（１）で表されるピロール誘導体は、ＴＬＲ９阻害剤として、ＴＬＲ９シグナルの活性化に関連する疾患、例えば、ＲＡ、ＳＬＥ、ＳＳ、ＭＳ、ＩＢＤ、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、ＧｖＨＤ又は敗血症による心筋症の予防及び／又は治療剤の有効成分として有用であることがわかった。
【産業上の利用可能性】
【０１０３】
本発明のピロール誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、優れたＴＬＲ３、７及び／又は９阻害作用を有しており、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、ＧｖＨＤ又は敗血症による心筋症の予防及び／又は治療剤への使用に有用である。本発明は、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、ＧｖＨＤ又は敗血症による心筋症の予防及び／又は治療剤を提供し、製薬工業において有用であり、産業上の利用可能性を有している。