(57)【要約】【課題】  陽子線治療法による悪性腫瘍の死滅効果及び癌治癒率を劇的に改善できる陽子線治療用増感剤、及びその放射線増感剤を用いた新規の陽子線治療法を提供すること。【解決手段】  陽子線治療用増感剤として、ホウ素化合物を結合したフッ素化ポルフィリノイドまたはその金属錯体を含有する物質を採用すると共に、この放射線増感剤を哺乳動物に投与した後、放射線増感剤が蓄積された腫瘍組織に対して陽子線を照射する陽子線治療法を採用した。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホウ素化合物を結合したフッ素化ポルフィリノイドまたはその金属錯体を含有する増感剤であって、腫瘍組織に陽子線を照射する前に投与されることを特徴とする陽子線治療用増感剤。
【請求項２】
１分子中に存在するホウ素原子の数が40個以上であることを特徴とする請求項１記載の陽子線治療用増感剤。
【請求項３】
１分子中に存在する水素原子の数が40個以上であることを特徴とする請求項１または２に記載の陽子線治療用増感剤。
【請求項４】
１分子中に存在するフッ素原子の数が16個であることを特徴とする請求項１〜３の何れか一つに記載の陽子線治療用増感剤。
【請求項５】
カゴ状ボラン化合物を結合したポルフィリノイドまたはその金属錯体を含有していることを特徴とする請求項１〜４の何れか一つに記載の陽子線治療用増感剤。
【請求項６】
下記の化学式で表されるフッ素化ポルフィリンまたはその金属錯体を含有していることを特徴とする請求項５記載の陽子線治療用増感剤。
【化１】
2014177421.tif 000008
（左側の構造式中のＭ及びＲは、右側の[a]〜[h]の何れかの組み合わせをとる。）
【請求項７】
下記の化学式で表されるフッ素化ポルフィリンを含有していることを特徴とする請求項６記載の陽子線治療用増感剤。
【化２】
2014177421.tif 000009
（左側の構造式中のＭ及びＲは、右側の[c]の組み合わせをとる。）
【請求項８】
悪性腫瘍に侵された哺乳動物の治療方法であって、ホウ素化合物が結合したフッ素化ポルフィリノイドまたはその金属錯体を含有する増感剤を投与した後、増感剤が蓄積された腫瘍組織に陽子線を照射して治療を行うことを特徴とする陽子線治療用増感剤を用いた陽子線治療法。
【請求項９】
下記の化学式で表されるフッ素化ポルフィリンまたはその金属錯体を含有する増感剤を投与することを特徴とする請求項８記載の陽子線治療用増感剤を用いた陽子線治療法。
【化１】
2014177421.tif 000010
（左側の構造式中のＭ及びＲは、右側の[a]〜[h]の何れかの組み合わせをとる。）
【請求項１０】
下記の化学式で表されるフッ素化ポルフィリンを含有する増感剤を投与することを特徴とする請求項９記載の陽子線治療用増感剤を用いた陽子線治療法。
【化２】
2014177421.tif 000011
（左側の構造式中のＭ及びＲは、右側の[c]の組み合わせをとる。）
【請求項１１】
増感剤が蓄積された腫瘍組織に、陽子線照射と同時に波長630〜675nmの可視レーザ光を照射してＰＤＴを併用することを特徴とする請求項８〜１０の何れか一つに記載の陽子線治療用増感剤を用いた陽子線治療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射線療法の一種である陽子線治療による悪性腫瘍(癌細胞)の死滅効果を向上できる陽子線治療用増感剤、及びその放射線増感剤を用いた新規の陽子線治療法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、悪性腫瘍の治療法として、外科手術や抗ガン化学療法よりも身体への負担が小さい放射線療法の研究が進められている。その中でも、粒子加速器で加速させた水素の原子核(陽子)を悪性腫瘍に照射する陽子線治療法は、Ｘ線照射よりも正常細胞が受けるダメージが小さいことから副作用の少ない治療法として有望視されている。
【０００３】
ところで、可視レーザ光を照射して治療を行うＰＤＴ(光線力学療法)の分野では、腫瘍組織への集積作用を有し、かつ、腫瘍組織に蓄積された状態で所定波長の光(630〜670nmの赤色レーザ)を受けたときに、光化学反応によって腫瘍細胞を死滅させる効果のある光増感剤(ポルフィリン化合物やクロリン化合物等)が利用されている。
【０００４】
また、従来においては、上記ＰＤＴに有効であるだけでなく、中性子線を照射して治療を行うＢＮＣＴ(ホウ素中性子補足療法)にも有効な増感剤も見付かっており、本件発明者も以前にカゴ状ボラン化合物が結合されたフッ素化ポルフィリン(特許文献１参照)の有効性を確認した上で特許出願を行っている(特願2012-98918号)。
【０００５】
しかしながら、陽子線治療の分野においては、治療効果を高める陽子線治療装置の改良は進んでいるが(例えば、特許文献２,３参照)、陽子線照射に対する増感作用を示す放射線増感剤については、国内外の大学や医療機関、研究機関等で様々な薬剤の併用が試みられているものの、未だに顕著な抗腫瘍効果を示す物質の報告は受けていない。
【０００６】
また近年においては、陽子線治療装置の導入が国内で精力的に進められているが、粒子線の持つエネルギーが大きい炭素線照射と比較して治療効果が今一つ優れないという問題も指摘されている。もちろん、装置コストやランニングコストの面では陽子線照射の方が有利であるものの、治療効果についても更なる改善が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＲＵ２４０２５５４号公報
【特許文献２】特開平１０−７１２１３号公報
【特許文献３】特開平１１−２９９９０６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、上記の技術的背景の中で為されたものであり、その目的とするところは、陽子線治療法による癌治癒率の劇的な改善が可能な陽子線治療用増感剤、及びその放射線増感剤を用いることで悪性腫瘍の死滅効果を格段に向上できる新規の陽子線治療法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者が上記課題を解決するために採用した手段を添付図面を参照して説明すれば次のとおりである。
【００１０】
即ち、本発明は、腫瘍組織への陽子線照射前に投与する陽子線治療用増感剤として、ホウ素化合物を結合したフッ素化ポルフィリノイドまたはその金属錯体を含有する物質を使用した点に特徴がある。なお、ここで言う「ポリフィリノイド」には、ポルフィリンやクロリン、フタロシアニン、コロール等が含まれるものとする。
【００１１】
また、上記増感剤には、１分子中に存在するホウ素原子の数が40個以上の物質を使用することが治療効果の面で望ましい。またその場合には、カゴ状ボラン化合物を結合したポルフィリノイドまたはその金属錯体を含有する物質を好適に使用できる。また同様の理由で、上記増感剤には、１分子中に存在する水素原子の数が40個以上の物質、更に１分子中に存在するフッ素原子の数が16個の物質を使用することが望ましい。
【００１２】
また更に、上記増感剤を更に特定するとすれば、下記の化学式で表されるフッ素化ポルフィリンまたはその金属錯体を含有する物質を使用することが望ましい。
【化１】
2014177421.tif 000002
（左側の構造式中のＭ及びＲは、右側の[a]〜[h]の何れかの組み合わせをとる。）
【００１３】
そして更に、上記の化学式で表される物質の中でも、特に下記の化学式で表されるフッ素化ポルフィリンを含有する物質を使用することが望ましい。
【化２】
2014177421.tif 000003
（左側の構造式中のＭ及びＲは、右側の[c]の組み合わせをとる。）
【００１４】
一方、上記放射線増感剤に関しては、悪性腫瘍に侵された哺乳動物の治療方法に用いることができ、その場合には、ホウ素化合物が結合したフッ素化ポルフィリノイドまたはその金属錯体を含有する放射線増感剤を哺乳動物に投与した後、放射線増感剤が蓄積された腫瘍組織に陽子線を照射して治療を行う。
【００１５】
また更に、上記陽子線治療の効果を更に向上させるために、放射線増感剤が蓄積された腫瘍組織に、陽子線照射と同時に波長630〜675nmの可視レーザ光を照射してＰＤＴを併用することもできる。
【発明の効果】
【００１６】
本発明では、陽子線照射に先立ち、既に腫瘍集積性が認められているポルフィリン誘導体に、フッ素原子とホウ素原子を導入した物質を増感剤として投与したところ、陽子線照射による抗腫瘍効果が顕著に増大することが分かった。その増感メカニズムについては、現時点で解明されていないが、増感剤の投与によって陽子線照射時に生成されるオージェー電子が増大することが要因の一つと考えられる。
【００１７】
また、上記増感剤の投与によって治療時の陽子線の照射量も軽減できるため、陽子線治療での被曝リスクや正常組織へのダメージも最小限に抑えることができる。また、ＰＤＴを併用することによって、治療効果が更に改善することも確認されたことから、他の放射線療法を組み合わせた新規の治療法の開発も期待できる。
【００１８】
以上のように、本発明の陽子線治療用増感剤を使用すれば、悪性腫瘍の治療効果の改善が見込めるだけでなく、従来よりも治療に必要な陽子線の照射量(回数)を減らして患者の身体的および経済的負担を減らすことも可能となるため、本発明の医療分野における実用的利用価値は頗る高い。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】治療効果の実証試験[1]で得られた腫瘍サイズの変化を示すグラフである。
【図２】治療効果の実証試験[2]で得られた腫瘍サイズの変化を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
次に、本発明を実施するための具体的態様及び好ましい条件について説明する。
【００２１】
［陽子線治療用増感剤］
まず、本発明では、ホウ素化合物が結合したポルフィリノイドまたはその金属錯体を含んだ薬剤を陽子線治療用の放射線増感剤として使用する。なお、このポルフィリノイドには、ポルフィリンやクロリン、フタロシアニン、コロール等が含まれるが、特に腫瘍集積性の高いポルフィリンが好ましい。
【００２２】
また、上記ポルフィリノイドに導入するホウ素化合物については、ホウ素原子を豊富に含む物質であれば制限はないが、特に放射線増感剤の１分子中に存在するホウ素原子の数が40個以上となるように導入するホウ素化合物を選択するのが望ましい。
【００２３】
また更に、上記ホウ素化合物に関しては、オージェー電子の生成を促進するために、放射線増感剤の１分子中に存在する水素原子の数が40個以上となるような物質を選択するのが好ましい。なお、これらの条件を満たす理想的なホウ素化合物としては、カゴ状ボラン化合物等が挙げられる。
【００２４】
また、上記ホウ素化合物は、ポルフィリノイドの環状化合物のどの位置に導入されていてもよく、例えば、下記化学式で示すポルフィリン環やクロリン環の場合、ホウ素化合物をＲの何れの位置に導入してもよい。
【化３】
2014177421.tif 000004
【００２５】
一方、上記ポルフィリノイドの金属錯体については、パラジウムや銅、バナジウム、マンガン、鉄、ルテニウム、テクネチウム、クロム、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、ゲルマニウム、インジウム、スズ、イットリウム、金、白金、バリウム、タングステン、ガドリニウム等を中心金属としたものが含まれる。
【００２６】
また更に、本発明の放射線増感剤には、フッ素原子を導入して溶解性を高めた物質を使用するのが望ましく、治療効果の面からいうと放射線増感剤の１分子中に存在するフッ素原子の数を16個とするのが望ましい。なお、この条件を満たす具体的なフッ素化ポルフィリノイドとしては、下記[化１](左側)で示すフッ素化ポリフィリンなどが挙げられる。
【化１】
2014177421.tif 000005
【００２７】
そしてまた、上記[化１](左側)のフッ素化ポリフィリンを採用する場合には、Ｍ及びＲの位置に右側の[a]〜[h]の何れかの組み合わせをとるのが望ましい。なお、これらは全てカゴ状ボラン化合物が結合したフッ素化ポルフィリンまたは金属錯体であるが、治療効果の面で特に[c]のポルフィリンの使用が好ましい。
【００２８】
［陽子線治療法］
次に、本発明の陽子線治療法について説明する。まず、上記で説明した陽子線治療用の放射線増感剤を哺乳動物に投与した後、放射線増感剤が悪性腫瘍に集積するまで所定の時間放置して待つ。その後、哺乳動物を陽子線照射装置まで連れて行き、前記腫瘍に対して陽子線の照射を行う。
【００２９】
なお、上記薬剤投与時には、放射線増感剤の濃度や量を有害とならないレベルに調整すると共に、放射線増感剤の投与方法(経口投与や静脈内投与、皮下投与など)も、悪性腫瘍の部位や放射線増感剤の種類に応じて適宜選択する。また、薬剤投与から陽子線照射を行うまでの時間についても、放射線増感剤を腫瘍に集積させるために必要な時間、及び放射線増感剤が体内から排泄されるまでの時間を考慮して調整する。
【００３０】
また、照射する陽子線の強度や照射線量についても、正常な細胞に悪影響を与えないレベルの強度、照射線量に調整する。なお陽子線の照射は、複数回に分けて行うことで１回の照射線量を減らして正常細胞への負担を軽減することができる。
【００３１】
また更に、悪性腫瘍が表面に存在する場合は、治療効果を向上させるためにＰＤＴを併用することもできる。具体的には、上記陽子線の照射と同時に、放射線増感剤が蓄積された腫瘍組織に波長630〜675nmの可視レーザ光を照射することで、治療効果を改善することができる。
【００３２】
また、上記ＰＤＴを併用する場合には、複数波長のレーザ光を同時に照射できる多波長レーザ照射装置を使用して、630〜640nmと660〜670nmの二波長のレーザ光を同時に照射することにより、治療効果をより改善できる。
【００３３】
ちなみに、本発明では、ＰＤＤ(光線力学診断)の併用も可能であるため、陽子線の照射中または照射後に、放射線増感剤が集積した腫瘍に波長395〜415nmの青色レーザを照射して、腫瘍中の放射線増感剤を赤色に蛍光発光させることにより、悪性腫瘍の位置や大きさ、形状を視覚的に確認できる。
【実施例】
【００３４】
『治療効果の確認試験[1]』
この確認試験[1]では、悪性腫瘍の細胞サンプルを使用する下記の試験方法によって、放射線増感剤や陽子線照射、またはこれらの組み合わせが治療効果に与える影響を腫瘍細胞の大きさの変化を測定することで確認した。
【００３５】
＜試験方法＞
本試験の試験方法について説明する。まず、ラット脳腫瘍(C6)由来の培養細胞(細胞数:5.6×106cells/0.1ml)をラットに移殖する。そして、移殖後８日目(照射１日前)に3.3mMの下記[化２]のポルフィリンを含む放射線増感剤をラットに腹腔内投与する。
【化２】
2014177421.tif 000006
【００３６】
なお、この確認試験では、上記[化２]のポルフィリンのことを便宜上”Compound-B”と呼称する。また本試験では、上記腫瘍細胞を移殖したラットを２グループ、移殖していないラットを２グループ準備する(各グループのラット数は４〜６匹)。
【００３７】
そして、上記放射線増感剤(Compound-B)の投与後は、移殖後９〜１２日目の期間中に、200MeVの陽子線の照射を１日5Gyずつ(計４回)行う。なお、この陽子線照射は、腫瘍細胞を移殖した１グループと、移殖していない１グループに対して行う。また本試験では、財団法人若狭湾エネルギー研究センターの粒子加速器を使用して陽子線の照射を行った。
【００３８】
＜腫瘍サイズの測定＞
その後、上記４グループについて、腫瘍の大きさが時間の経過に伴いどのように変化するかを調べたところ、図１に示す結果が得られた。そして、この図１の結果から、放射線増感剤(Compound-B)の投与と陽子線照射を組み合わせたグループには、他のグループよりも顕著な抗腫瘍効果が見られた。
【００３９】
『治療効果の確認試験[2]』
次に、この確認試験[2]では、上記確認試験[1]で用いた４グループに加えて、放射線増感剤(Compound-B)を投与してＰＤＴを行うグループ、放射線増感剤を投与せずに陽子線照射とＰＤＴを併用するグループ、放射線増感剤(Compound-B)を投与して陽子線照射とＰＤＴを併用するグループを追加して試験を行った。
【００４０】
なお、上記ＰＤＴに関しては、移殖後９〜１２日目の期間に、半導体レーザ照射装置を用いて665nmの可視レーザ光を１日60J/cm2ずつ(計４回)照射して行った。またＰＤＴと陽子線照射を併用するグループについては、腫瘍が露出している表側からレーザ光を、裏側から陽子線を同時照射して試験を行った。
【００４１】
＜腫瘍サイズの測定＞
そして、上記追加した３グループについて腫瘍の大きさの変化を調べたところ、図２に示す結果が得られた。また、この図２の結果から、放射線増感剤(Compound-B)を投与してＰＤＴと陽子線照射を併用したグループは、他のグループよりも抗腫瘍効果が更に改善されていることが確認できた。
【００４２】
また、上記図２のデータについて、指数曲線の当てはめによる回帰分析を行って、指数曲線の傾きを算出したものを下記[表１]に示す。なお、傾きの横に括弧書きした数値は、何の処置も行っていないグループの傾きを基準(100％)として、各グループの傾きの大きさを比較した割合である。また、放射線増感剤を投与してＰＤＴを行ったグループ以外は決定係数(Ｒ2)が0.9以上を示していることから、曲線回帰の当てはまり精度は充分に高いことが分かる。
【表１】
2014177421.tif 000007
【産業上の利用可能性】
【００４３】
近年、医療分野や獣医療分野では、治療効果に優れ、より身体への負担が少ない悪性腫瘍の治療法が求められている。その中で本発明の「陽子線治療用増感剤、及びそれを用いた陽子線治療法」は、導入が進む陽子線治療の革新的改善策となり得る有用な技術であることから、産業上の利用価値は非常に大きい。
【図１】
2014177421.tif 000012
【図２】
2014177421.tif 000013