(57)【要約】      （修正有）【課題】加齢黄斑変性（ＡＭＤ）及びシュタルガルト病を含む神経変性疾患及び障害を治療するに有用なアルコキシル誘導体化合物及びその化合物を含む医薬組成物の提供。【解決手段】例えば、３−ヒドロキシベンズアルデヒドから３工程で合成した３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールをさらに、下式工程に従い、アミノ基を一旦保護して化合物１５とし、続いてアルコール部を酸化して化合物１６としから脱保護して得た所望のアルコキシル誘導体化合物。2014196287.tif 000412【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、若しくは薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド又はプロドラッグ
【化１】
2014196287.tif 000380
［式中、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり；
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており；
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ３６及びＲ３７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ３６及びＲ３７は一緒になって、オキソを形成しており；或いは場合によって、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し；或いは場合によって、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ３７及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し；
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ−結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており；或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており；
Ｒ５は、Ｃ５〜Ｃ１５アルキル又はカルボシクリルアルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル，−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり；
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており；或いは場合によって、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し；或いは場合によって、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し；
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２３又はＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され；
Ｒ６、Ｒ１９、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ２０及びＲ２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２２又はＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ２０及びＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され；ｎは、０、１、２、３又は４であり；但し、Ｒ５は、２−（シクロプロピル）−１−エチル又は非置換のノルマルアルキルではない］。
【請求項２】
Ｚが、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり；
Ｒ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１及びＲ２が一緒になって、オキソを形成しており；
Ｒ３１及びＲ３２が、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ３６及びＲ３７が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ３６及びＲ３７が一緒になって、オキソを形成しており；
Ｒ３及びＲ４が、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ−結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており；或いはＲ３及びＲ４が一緒になって、イミノを形成しており；
Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ１５アルキル又はカルボシクリルアルキルであり；
Ｒ７及びＲ８が、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ７及びＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり；
Ｒ９及びＲ１０が、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ９及びＲ１０が、オキソを形成しており；
Ｒ１１及びＲ１２が、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２３又はＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１１及びＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３が、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され；
Ｒ６、Ｒ１９、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ２０及びＲ２１が、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２２又はＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ２０及びＲ２１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９が、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；
各Ｒ３３が、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され；ｎが、０、１、２、３又は４である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｂ）の構造を有する、請求項２に記載の化合物
【化２】
2014196287.tif 000381
［式中、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−又は−Ｏ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であり；
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており；
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ３及びＲ４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており；
Ｒ５は、Ｃ５〜Ｃ１５アルキル又はカルボシクリルアルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成しており；
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され；
Ｒ６、Ｒ１９及びＲ３４は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり；
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され；ｎは、０、１、２、３又は４であり；
Ｒ２０及びＲ２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ２０及びＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択される］。
【請求項４】
式（Ｃ）の構造を有する、請求項３に記載の化合物
【化３】
2014196287.tif 000382
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており；
Ｒ３及びＲ４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており；
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成しており；
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され；
Ｒ６、Ｒ１９及びＲ３４は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ２０及びＲ２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ２０及びＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；
Ｒ１４及びＲ１５は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており；
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され；ｎは、０、１、２、３又は４であり；
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択される］。
【請求項５】
ｎが０であり、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれが水素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１４及びＲ１５のそれぞれが水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ９及びＲ１０が、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ１９からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ９及びＲ１０が一緒になって、オキソを形成しており；
Ｒ６及びＲ１９が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており；
Ｒ１８が、水素、アルコキシ又はヒドロキシから選択される、
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを形成しており、Ｒ１８が、水素又はヒドロキシである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを形成しており、Ｒ１８が、水素又はヒドロキシである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１１が水素であり、Ｒ１２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３であり、ここで、Ｒ２３がアルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ９及びＲ１０が、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ１９からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ９及びＲ１０が一緒になって、オキソを形成しており；
Ｒ６及びＲ１９が、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており；
Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが０であり；
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘキシルを形成しており；
Ｒ１８が、水素又はヒドロキシである、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ９及びＲ１０が、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ１９からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ９及びＲ１０が一緒になって、オキソを形成しており；
Ｒ６及びＲ１９が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ１６及びＲ１７が、Ｃ１〜Ｃ１３アルキルから独立に選択され；
Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
請求項６に記載の化合物。
【請求項１４】
式（Ｄ）の構造を有する、請求項３に記載の化合物
【化４】
2014196287.tif 000383
［式中、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ３及びＲ４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており；
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
Ｒ２３は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１４及びＲ１５は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており；
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され；
Ｒ３４は、水素又はアルキルであり；
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され；ｎは、０、１、２、３又は４である］。
【請求項１５】
ｎが０であり、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれが水素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１４及びＲ１５が水素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３１及びＲ３２が、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており；
Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを形成しており、Ｒ１８が水素又はヒドロキシである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３１及びＲ３２が、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立に選択され；Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
式（Ｅ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物
【化５】
2014196287.tif 000384
［式中、
Ｘは、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり；
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ３及びＲ４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており；
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
Ｒ２３は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１４及びＲ１５は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており；
Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され；
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され；ｎは、０、１、２、３又は４である］。
【請求項２１】
ｎが０であり、各Ｒ１１及びＲ１２が水素である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１４及びＲ１５が水素である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３１及びＲ３２が、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており；
Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを形成しており、Ｒ１８が水素又はヒドロキシである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３１及びＲ３２が、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立に選択され；Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
【化６−１】
2014196287.tif 000385
【化６−２】
2014196287.tif 000386
【化６−３】
2014196287.tif 000387
【化６−４】
2014196287.tif 000388
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
薬学的に許容される担体及び式（Ａ）の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、若しくは薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド又はプロドラッグ
【化７】
2014196287.tif 000389
［式中、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり；
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており；
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ３６及びＲ３７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ３６及びＲ３７は一緒になって、オキソを形成しており；或いは場合によって、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し；或いは場合によって、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ３７及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し；
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ−結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており；或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており；Ｒ５は、Ｃ５〜Ｃ１５アルキル又はカルボシクリルアルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル，−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり；
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており；或いは場合によって、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し；或いは場合によって、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し；
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２３又はＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され；
Ｒ６、Ｒ１９、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ２０及びＲ２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２２又はＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ２０及びＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され；ｎは、０、１、２、３又は４であり；但し、Ｒ５は、２−（シクロプロピル）−１−エチル又は非置換のノルマルアルキルではない］を含む医薬組成物。
【請求項２８】
ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であって、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物。
【請求項２９】
約０．１μＭ以下のＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
約０．０１μＭ以下のＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であって、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物。
【請求項３２】
ＥＤ５０値が、単回用量の化合物を前記対象に約２時間以上投与した後に測定される、請求項３１に記載の非レチノイド化合物。
【請求項３３】
アルコキシル化合物である、請求項３１又は３２に記載の化合物。
【請求項３４】
非レチノイド化合物である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３５】
薬学的に許容される担体及び請求項２８から３２までのいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３６】
請求項２８から３０までのいずれか一項に記載の化合物を対象に導入することを含む、レチノイドサイクルにおける発色団フラックスを調節する方法。
【請求項３７】
請求項３５に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象における眼の疾患又は障害を治療する方法。
【請求項３８】
式（Ｆ）の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、若しくは薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド又はプロドラッグ
【化８】
2014196287.tif 000390
［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり；
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており；
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ３６及びＲ３７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ３６及びＲ３７は一緒になって、オキソを形成しており；或いは場合によって、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し；或いは場合によって、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ３７及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し；
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ−結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており；或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり；
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており；或いは場合によって、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し；或いは場合によって、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成し、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し；
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２３又はＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され；
Ｒ６、Ｒ１９、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ２０及びＲ２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２２又はＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ２０及びＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され；ｎは、０、１、２、３又は４である］を対象に投与することを含む、対象における眼の疾患又は障害を治療する方法。
【請求項３９】
眼の疾患又は障害が加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである、請求項３７又は３８に記載の方法。
【請求項４０】
眼の疾患又は障害が、網膜剥離、出血性網膜症、色素性網膜炎、錐体桿体ジストロフィー、ソーズビー眼底ジストロフィー、視神経症、炎症性網膜疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症、又は虚血再潅流関連網膜損傷、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、光露出過剰に関連する網膜障害、近視、及びＡＩＤＳに伴う網膜障害から選択される、請求項３７又は３８に記載の方法。
【請求項４１】
対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する、請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４４】
リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
請求項２８から３２までのいずれか一項に記載の化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞の暗順応を阻害する方法。
【請求項４８】
請求項２８から３２までのいずれか一項に記載の化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞におけるロドプシンの再生を阻害する方法。
【請求項４９】
薬学的に許容される担体及び式（Ｆ）の化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼における虚血を低減する方法。
【請求項５０】
請求項３５に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼における虚血を低減する方法。
【請求項５１】
桿体光受容体細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、眼における虚血を低減する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
請求項３５に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼の網膜における血管新生を阻害する方法。
【請求項５３】
桿体光受容体細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、網膜における血管新生を阻害する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
請求項２８から３２までのいずれか一項に記載の化合物と網膜を接触させることを含む、網膜における網膜細胞の変性を阻害する方法。
【請求項５５】
網膜細胞が網膜神経細胞である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
網膜神経細胞が光受容体細胞である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
薬学的に許容される担体及び式（Ｆ）の化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の網膜に蓄積したリポフスチン色素を低減する方法。
【請求項５８】
請求項３５に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の網膜に蓄積したリポフスチン色素を低減する方法。
【請求項５９】
リポフスチンがＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
リポフスチンがＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
式（Ｆ）の化合物が、
【化９−１】
2014196287.tif 000391
【化９−２】
2014196287.tif 000392
【化９−３】
2014196287.tif 000393
【化９−４】
2014196287.tif 000394
【化９−５】
2014196287.tif 000395
【化９−６】
2014196287.tif 000396
【化９−７】
2014196287.tif 000397
【化９−８】
2014196287.tif 000398
【化９−９】
2014196287.tif 000399
【化９−１０】
2014196287.tif 000400
からなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項６２】
【化１０−１】
2014196287.tif 000401
【化１０−２】
2014196287.tif 000402
【化１０−３】
2014196287.tif 000403
【化１０−４】
2014196287.tif 000404
【化１０−５】
2014196287.tif 000405
【化１０−６】
2014196287.tif 000406
【化１０−７】
2014196287.tif 000407
【化１０−８】
2014196287.tif 000408
【化１０−９】
2014196287.tif 000409
【化１０−１０】
2014196287.tif 000410
からなる群から選択される化合物。
【請求項６３】
式（Ｆ）の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、若しくは薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド又はプロドラッグ
【化１１】
2014196287.tif 000411
［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり；
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており；
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ３６及びＲ３７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ３６及びＲ３７は一緒になって、オキソを形成しており；或いは場合によって、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し；或いは場合によって、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ３７及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し；
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ−結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており；或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり；
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており；或いは場合によって、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し；或いは場合によって、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成し、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し；
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２３又はＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され；
Ｒ６、Ｒ１９、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ２０及びＲ２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２２又はＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ２０及びＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され；ｎは、０、１、２、３又は４である］を対象に導入することを含む、レチノイドサイクルにおける発色団フラックスを調節する方法。
【請求項６４】
式（Ｆ）の化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞の暗順応を阻害する方法。
【請求項６５】
式（Ｆ）の化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞におけるロドプシンの再生を阻害する方法。
【請求項６６】
式（Ｆ）の化合物と網膜を接触させることを含む、網膜における網膜細胞の変性を阻害する方法。
【請求項６７】
網膜細胞が網膜神経細胞である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
網膜神経細胞が光受容体細胞である、請求項６７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国特許仮出願第６０／９７７，９５７号（２００７年１０月５日出願）；米国特許仮出願第６１／０６６，３５３号（２００８年２月１９日出願）；米国特許仮出願第６１／０４３，１２７号（２００８年４月７日出願）；米国特許仮出願第６１／０５１，６５７（２００８年５月８日出願）；及び米国特許仮出願第６１／０６０，０８３号（２００８年６月９日出願）（これらのそれぞれは、参照によりその全体を本明細書に援用する）の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
神経変性疾患、例えば緑内障、黄斑変性及びアルツハイマー病は世界中で何百万人もの患者に影響を及ぼしている。これらの疾患に関連する生活の質の損失は考慮すべきであるため、本分野における薬物の研究開発は非常に重要である。
【０００３】
加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は米国では１０００万〜１５００万人の患者に影響を及ぼし、世界中で老齢人口の失明の主な原因である。ＡＭＤは中心視に影響を及ぼし、黄斑と呼ばれる網膜の中心部の光受容体細胞の消失を引き起こす。黄斑変性は２種類：ドライタイプ及びウエットタイプに分類され得る。ドライタイプはウエットタイプよりも一般的であり、加齢黄斑変性患者の約９０％がドライタイプと診断される。疾患のウエットタイプ及びドライタイプＡＭＤの末期表現型である地図状萎縮は、より深刻な失明を引き起こす。ウエットタイプＡＭＤを発症する患者は全て、先に長期間にわたってドライタイプＡＭＤを発症していた。ＡＭＤの正確な原因は、なお不明である。ＡＭＤのドライタイプは、黄斑網膜色素上皮への色素沈着を伴う黄斑組織の加齢及び薄層化から生じ得る。ウエットタイプＡＭＤにおいて、新たな血管が網膜の下で成長し、瘢痕組織を形成し、出血し、体液を漏出する。覆っている網膜は激しく損傷することがあり、中心視に「盲」範囲を形成する。
【０００４】
ドライタイプのＡＭＤを有する患者の圧倒的多数にとって、利用可能な治療法がない。ＡＭＤのドライタイプはＡＭＤのウエットタイプの発症に先行するので、ＡＭＤのドライタイプの疾患進行を予防又は遅延する治療介入はドライタイプＡＭＤを有する患者に恩恵をもたらすことができ、ＡＭＤのウエットタイプの発症を低減し得る。
【０００５】
患者によって認められた視覚の衰え、又は日常的な眼科検診中に眼科医によって検出された特性が、ＡＭＤの最初の指標であり得る。黄斑の網膜色素上皮下での「ドルーゼン」、即ち膜様残屑の形成は、ＡＭＤが発症する最初の身体的徴候であることが多い。遅発性症状は直線の歪みの認知を含み、進行した症例では、視覚中心に暗くぼやけた範囲又は視覚喪失を有する範囲が現れ、及び／又は色覚が変化することがある。
【０００６】
より若い患者では、異なる形の遺伝的に関係のある黄斑変性も発生し得る。他の黄斑変性では、疾患における因子は、遺伝、栄養、外傷、感染又は他の生態学的因子である。
【０００７】
緑内障は、通常、無症候性でゆっくりと進行する視野消失を引き起こす疾患の群を説明するのに使用される幅広い用語である。症状がないことは、疾患末期までの緑内障の診断遅延につながり得る。緑内障の患者数は米国で２２０万人と推定され、失明の約１２０，０００症例が該状態に起因する。緑内障は日本で特に蔓延しており、４００万症例が報告されている。世界の多くの地域では、米国や日本よりも治療が受けにくいため、緑内障は世界中で失明の主な要因として位置づけられている。緑内障に罹患した対象が失明しなくても、その視力は著しく損なわれることが多い。
【０００８】
緑内障における周辺視の進行性消失は、網膜の神経節細胞の死によって引き起こされる。神経節細胞は眼を脳に連結する特定の種類の投射ニューロンである。緑内障は通常、眼圧の上昇を伴う。現在の治療は、眼圧を低下させる薬物の使用を含むが、眼圧を低下させる現代の方法は、疾患進行を完全に停止させるには不十分であることが多い。神経節細胞は、圧力に影響されやすいと考えられており、眼圧を低下させる前に永久変性を被ることがある。眼圧の上昇が認められずに神経節細胞が変性する、正常眼圧緑内障の症例数の増加が見られている。現在の緑内障薬は眼圧のみを治療し、神経節細胞の変性を予防する、又は逆行させるには無効である。
【０００９】
最近の報告は、緑内障が、網膜ニューロンに特異的に影響を及ぼすことを除いて、脳におけるアルツハイマー病及びパーキンソン病に類似した神経変性疾患であることを示唆している。眼の網膜ニューロンは、脳の間脳ニューロンから生じる。網膜ニューロンは脳の一部ではないと誤って考えられることが多いが、網膜細胞は中枢神経系の主要な構成要素であり、光感知細胞からのシグナルを解釈する。
【００１０】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、高齢者間で最も一般的な認知症の形である。認知症は、ヒトが日常生活を営む能力に深刻な影響を及ぼす脳障害である。アルツハイマーは、米国だけで４００万人に影響を及ぼす疾患である。それは記憶及び他の精神機能に不可欠である脳の範囲における神経細胞の消失を特徴とする。現在入手可能な薬物はＡＤ症状を比較的有限の期間にわたって予防し得るが、疾患を治療する、又は精神機能の進行性低下を完全に停止させる薬物は存在しない。近年の研究は、ニューロン又は神経細胞を補助するグリア細胞がＡＤ罹患者において欠陥を有し得ることを示唆しているが、ＡＤの原因は不明のままである。ＡＤを有する個体は、緑内障及び加齢黄斑変性の発症率がより高いように思われ、眼及び脳のこれらの神経変性疾患には同様の病原があり得ることを示している。（Ｇｉａｓｓｏｎら、Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．３２：１２６４〜７５（２００２）；Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９９：１１８３０〜３５（２００２）；Ｄｅｎｔｃｈｅｖら、Ｍｏｌ．Ｖｉｓ．９：１８４〜９０（２００３）を参照されたい）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
これらの疾患の病状の根底には神経細胞の死がある。残念ながら、網膜神経細胞の生存、特に光受容体細胞の生存を向上させる組成物及び方法はごくわずかしか発見されていない。したがって、それらの病原の主要な、又は関連した要素として神経細胞の死を有する多くの網膜疾患及び障害の治療及び予防に使用され得る組成物を同定及び開発することが求められている。
【００１２】
脊椎動物の光受容体細胞において、光子の発光は１１−シス−レチニリデン発色団のオールトランス−レチニリデンへの異性化及び視覚オプシン受容体からのアンカップリングを引き起こす。この光異性化は、オプシンの配座変化を誘発し、これが次に光伝達と呼ばれる生化学反応の連鎖を開始させる（Ｆｉｌｉｐｅｋら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．６５：８５１〜７９（２００３））。視覚色素の再生は、色素団がレチノイド（視覚）サイクルと集合的に呼ばれるプロセスにおいて１１−シス配置に再度変換されることを必要とする（例えば、ＭｃＢｅｅら、Ｐｒｏｇ．Ｒｅｔｉｎ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．２０：４６９〜５２（２００１）を参照されたい）。まず、色素団がオプシンから放出され、レチノールデヒドロゲナーゼによって光受容体において還元される。生成物のオールトランス−レチノールは、付近の網膜色素上皮（ＲＰＥ）に、レチノソームとして既知の細胞下構造の不溶性脂肪酸エステルの形で捕捉される（Ｉｍａｎｉｓｈｉら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１６４：３７３〜８７（２００４））。
【００１３】
フリッパーゼとして作用するＡＢＣＲトランスポータの突然変異に関連する疾患であるシュタルガルト病（Ａｌｌｉｋｍｅｔｓら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１５：２３６〜４６（１９９７））において、オールトランス−レチナールの蓄積は、リポフスチン色素Ａ２Ｅの形成を担うことがあり、Ａ２Ｅは網膜色素上皮細胞に対して毒性であり、進行性網膜変性を引き起こし、その結果、視力消失を引き起こす（Ｍａｔａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９７：７１５４〜５９（２０００）；Ｗｅｎｇら、Ｃｅｌｌ  ９８：１３〜２３（１９９９））。患者をレチノールデヒドロゲナーゼの阻害剤、１３−シス−ＲＡ（イソトレチノイン、Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）によって治療することは、Ａ２Ｅの形成を予防又は低速化させることがあり、正常な視力を維持するための防御特性を有し得る治療として考えられてきた（Ｒａｄｕら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １００：４７４２〜４７（２００３））。１３−シス−ＲＡは１１−シス−ＲＤＨの阻害により１１−シス−レチナールの合成を低速化させるのに使用されてきた（Ｌａｗら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１６１：８２５〜９（１９８９））が、その使用は重大な夜盲症と関連付けられ得る。一方、１３−シス−ＲＡが眼における異性化プロセスに不可欠なタンパク質であるＲＰＥ６５を結合することによって発色団再生を予防するよう作用することが提唱されている（Ｇｏｌｌａｐａｌｌｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０１：１００３０〜３５（２００４））。Ｇｏｌｌａｐａｌｌｉらは、１３−シス−ＲＡがＡ２Ｅの形成を遮断することを報告し、この治療がリポフスチン蓄積を阻害し、それによって網膜色素関連リポフスチン蓄積に関連するシュタルガルト病における視力喪失の開始又は加齢黄斑変性のどちらかを遅延させ得ることを示唆した。しかし、レチノイドサイクルの遮断及びリガンド非結合オプシンの生成は、より重篤な結果及び患者の予後の悪化を生じ得る（例えば、Ｖａｎ  Ｈｏｏｓｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：１９１７３〜８２（２００２）；Ｗｏｏｄｒｕｆｆら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．３５：１５８〜１６４（２００３）を参照されたい）。発色団の生成の失敗は、進行性網膜変性につながることがあり、レーバー先天黒内障（ＬＣＡ）と同様の表現型を生成することがある。この疾患は、誕生直後に小児に影響を及ぼす非常にまれな遺伝疾患である。
【００１４】
上記のものを含む眼の機能不全につながる眼の疾患又は障害を治療する有効な治療が当技術分野で求められている。特に、進行性網膜変性、ＬＣＡ様状態、夜盲症、又は全身性ビタミンＡ欠乏症などの所望されていないさらなる副作用を引き起こさずにシュタルガルト病及び加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療する組成物及び方法が緊急に求められている。網膜に悪影響を及ぼすその他の眼の疾患及び障害の有効な治療も当技術分野で求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
一実施形態では、式（Ａ）の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、若しくは薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド又はプロドラッグ：
【化１】
2014196287.tif 000002
［式中、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり；
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており；
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ３６及びＲ３７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ３６及びＲ３７は、一緒になって、オキソを形成しており；或いは場合によって、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し；或いは場合によって、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ３７及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し；
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ−結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており；或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており；
Ｒ５は、Ｃ５〜Ｃ１５アルキル又はカルボシクリルアルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり；
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ９及びＲ１０は、オキソを形成しており；或いは場合によって、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し；或いは場合によって、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し；
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２３又はＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され；
Ｒ６、Ｒ１９、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ２０及びＲ２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２２又はＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ２０及びＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され；ｎは、０、１、２、３又は４であり；但し、Ｒ５は、２−（シクロプロピル）−１−エチル又は非置換のノルマルアルキルではない］を提供する。
【００１６】
別の実施形態では、
Ｚが、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり；
Ｒ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１及びＲ２が一緒になって、オキソを形成しており；
Ｒ３１及びＲ３２が、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ３６及びＲ３７が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ３６及びＲ３７が一緒になって、オキソを形成しており；
Ｒ３及びＲ４が、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ−結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており；或いはＲ３及びＲ４が一緒になって、イミノを形成しており；
Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ１５アルキル又はカルボシクリルアルキルであり；
Ｒ７及びＲ８が、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ７及びＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり；
Ｒ９及びＲ１０が、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ９及びＲ１０が、オキソを形成しており；
Ｒ１１及びＲ１２が、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２３又はＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１１及びＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３が、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され；
Ｒ６、Ｒ１９、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ２０及びＲ２１が、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２２又はＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ２０及びＲ２１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９が、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；
各Ｒ３３が、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され；ｎが、０、１、２、３又は４である、
式（Ａ）の化合物を提供する。
【００１７】
さらなる実施形態では、式（Ｂ）の構造を有する化合物
【化２】
2014196287.tif 000003
［式中、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−又は−Ｏ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であり；
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており；
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ３及びＲ４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており；
Ｒ５は、Ｃ５〜Ｃ１５アルキル又はカルボシクリルアルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成しており；
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され；
Ｒ６、Ｒ１９及びＲ３４は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり；
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され；ｎは、０、１、２、３又は４であり；
Ｒ２０及びＲ２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ２０及びＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択される］を提供する。
【００１８】
さらなる実施形態では、式（Ｃ）の構造を有する化合物
【化３】
2014196287.tif 000004
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており；
Ｒ３及びＲ４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており；
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成しており；
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され；
Ｒ６、Ｒ１９及びＲ３４は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ２０及びＲ２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ２０及びＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；
Ｒ１４及びＲ１５は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており；
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され；ｎは、０、１、２、３又は４であり；
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択される］を提供する。
【００１９】
さらなる実施形態では、ｎが０であり、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれが水素である、式（Ｃ）の化合物を提供する。
【００２０】
さらなる実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１４及びＲ１５のそれぞれが水素である、式（Ｃ）の化合物を提供する。
【００２１】
さらなる実施形態では、
Ｒ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ９及びＲ１０が、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ１９からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ９及びＲ１０が一緒になって、オキソを形成しており；
Ｒ６及びＲ１９が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており；
Ｒ１８が、水素、アルコキシ又はヒドロキシから選択される、
式（Ｃ）の化合物を提供する。
【００２２】
さらなる実施形態では、Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを形成しており、Ｒ１８が、水素又はヒドロキシである、式（Ｃ）の化合物を提供する。
【００２３】
さらなる実施形態では、Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを形成しており、Ｒ１８が、水素又はヒドロキシである、式（Ｃ）の化合物を提供する。
【００２４】
さらなる実施形態では、Ｒ１１が水素であり、Ｒ１２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３であり、ここで、Ｒ２３がアルキルである、式（Ｃ）の化合物を提供する。
【００２５】
さらなる実施形態では、
Ｒ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ９及びＲ１０が、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ１９からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ９及びＲ１０が一緒になって、オキソを形成しており；
Ｒ６及びＲ１９が、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており；
Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
式（Ｃ）の化合物を提供する。
【００２６】
さらなる実施形態では、
ｎが０であり；
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘキシルを形成しており；
Ｒ１８が、水素又はヒドロキシである、
式（Ｃ）の化合物を提供する。
【００２７】
さらなる実施形態では、
Ｒ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ９及びＲ１０が、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ１９からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ９及びＲ１０が一緒になって、オキソを形成しており；
Ｒ６及びＲ１９が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ１６及びＲ１７が、Ｃ１〜Ｃ１３アルキルから独立に選択され；
Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
式（Ｃ）の化合物を提供する。
【００２８】
追加の実施形態では、式（Ｄ）の構造を有する化合物
【化４】
2014196287.tif 000005
［式中、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ３及びＲ４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており；
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
Ｒ２３は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１４及びＲ１５は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており；
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され；
Ｒ３４は、水素又はアルキルであり；
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され；ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。
【００２９】
さらなる実施形態では、ｎが０であり、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれが水素である、式（Ｄ）の化合物を提供する。
【００３０】
さらなる実施形態では、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１４及びＲ１５が水素である、式（Ｄ）の化合物を提供する。
【００３１】
さらなる実施形態では、
Ｒ３１及びＲ３２が、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており；
Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
式（Ｄ）の化合物を提供する。
【００３２】
さらなる実施形態では、Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを形成しており、Ｒ１８が水素又はヒドロキシである、式（Ｃ）の化合物を提供する。
【００３３】
さらなる実施形態では、Ｒ３１及びＲ３２が、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立に選択され；Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、式（Ｄ）の化合物を提供する。
【００３４】
さらなる実施形態では、式（Ｅ）の化合物
【化５】
2014196287.tif 000006
［式中、
Ｘは、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり；
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ３及びＲ４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており；
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
Ｒ２３は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１４及びＲ１５は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており；
Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され；
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され；ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。
【００３５】
さらなる実施形態では、ｎが０であり、各Ｒ１１及びＲ１２が水素である、式（Ｅ）の化合物を提供する。
【００３６】
さらなる実施形態では、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１４及びＲ１５が水素である、式（Ｅ）の化合物を提供する。
【００３７】
さらなる実施形態では、
Ｒ３１及びＲ３２が、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており；
Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
式（Ｅ）の化合物を提供する。
【００３８】
さらなる実施形態では、Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを形成しており、Ｒ１８が水素又はヒドロキシである、式（Ｅ）の化合物を提供する。
【００３９】
さらなる実施形態では、Ｒ３１及びＲ３２が、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立に選択され；Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、式（Ｅ）の化合物を提供する。
【００４０】
追加の実施形態では、
【化６−１】
2014196287.tif 000007
【化６−２】
2014196287.tif 000008
【化６−３】
2014196287.tif 000009
【化６−４】
2014196287.tif 000010
からなる群から選択される、式（Ａ）の化合物を提供する。
【００４１】
さらに他の実施形態においては、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとしての、式（Ｉ）の構造を有する化合物
【化７】
2014196287.tif 000011
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルであり；或いは
Ｒ１及びＲ２は、オキソを形成しており；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ５〜Ｃ１５アルキル又はカルボシクリルアルキルであり；
Ｒ６は、水素又はアルキルであり；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり；或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−又は−Ｏ−であり；
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルであり；或いはＲ９及びＲ１０は、オキソを形成しており；
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり；或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである］を提供する。
【００４２】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のいずれかの構造を有する化合物
【化８】
2014196287.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、上記及び本明細書に定義の通りである（詳細な説明を参照されたい）］も提供する。
【００４３】
追加の実施形態では、薬学的に許容される担体、並びに式（Ａ）〜（Ｅ）、（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）のいずれか１種の化合物及びそれらの各下位構造を限定せずに含む本明細書で開示した化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００４４】
さらに別の実施形態では、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であって、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物が提供される。特定の実施形態では、化合物は、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１００ｎＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害し、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である。さらなる実施形態では、化合物は、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１０ｎＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害し、溶液中で少なくとも約１週間、１カ月、２カ月、４カ月、６カ月、８カ月、１０カ月、１年、２年、５年以上、室温で安定である。
【００４５】
追加の実施形態では、１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であって、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物が提供される。さらなる実施形態では、ＥＤ５０値が、単回用量の化合物を前記対象に約２時間以上投与した後に測定される非レチノイド化合物が提供される。追加の実施形態では、化合物はアルコキシフェニル結合アミン化合物である。さらなる実施形態では、化合物は非レチノイド化合物である。
【００４６】
さらなる実施形態では、薬学的に許容される担体、及びＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であって、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物を含む医薬組成物が提供される。追加の実施形態では、薬学的に許容される担体、及び１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であって、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する非レチノイド化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００４７】
別の実施形態では、本発明は、式（Ａ）〜（Ｅ）、（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）及びこれらのそれぞれの下部構造のいずれか１つの化合物を含む本明細書で開示した化合物を対象に導入することを含む、レチノイドサイクルにおける発色団フラックスを調節する方法を提供する。さらなる実施形態では、該方法は、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する。さらに別の実施形態では、リポフスチン色素はＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である。
【００４８】
さらに別の実施形態では、本明細書で記載した化合物又は医薬組成物を対象に投与することを含む、対象における眼の疾患又は障害を治療する方法を提供する。さらなる実施形態では、眼の疾患又は障害は加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである。さらに別の実施形態では、該方法は、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する。さらに別の実施形態では、リポフスチン色素はＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である。
【００４９】
追加の実施形態では、眼の疾患又は障害は、網膜剥離、出血性網膜症、色素性網膜炎、錐体桿体ジストロフィー、ソーズビー眼底ジストロフィー、視神経症、炎症性網膜疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、光露出過剰に関連する網膜障害、近視、及びＡＩＤＳに伴う網膜障害から選択される。
【００５０】
さらなる実施形態では、網膜を式（Ａ）〜（Ｅ）、（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）及びこれらのそれぞれの下部構造のいずれか１つの化合物を含む本明細書で開示した化合物と接触させることを含む、網膜の桿体視細胞の暗順応を阻害する方法を提供する。
【００５１】
追加の実施形態では、網膜を式（Ａ）〜（Ｅ）、（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）及びこれらのそれぞれの下部構造のいずれか１つの化合物、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であって、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物、又は１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であって、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物と接触させることを含む、網膜の桿体視細胞のロドプシンの再生を阻害する方法を提供する。
【００５２】
さらなる実施形態では、式（Ａ）〜（Ｅ）、（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）及びこれらのそれぞれの下部構造のいずれか１つの化合物、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であって、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物、又は１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であって、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼の虚血を低減する方法が提供される。さらなる実施形態では、桿体視細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で該医薬組成物を投与して、眼の虚血を低減する。
【００５３】
さらなる実施形態では、式（Ａ）〜（Ｅ）、（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）及びこれらのそれぞれの下部構造のいずれか１つの化合物の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼の網膜における血管新生を阻害する方法が提供される。特定の実施形態では、桿体視細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、網膜における血管新生を阻害する。
【００５４】
さらなる実施形態では、式（Ａ）の化合物、又はＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であって、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物、又は１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であって、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物を含む医薬組成物と網膜を接触させることを含む、網膜における網膜細胞の変性を阻害する方法を提供する。さらなる実施形態では、桿体視細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、眼の虚血を低減する。特定の実施形態では、網膜細胞が網膜神経細胞である方法が提供される。ある実施形態では、網膜神経細胞は光受容体細胞である。
【００５５】
別の実施形態では、薬学的に許容される担体、並びに上記及び本明細書で記載した式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、又は（ＩＩｂ）のいずれかの構造を有する化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む対象における眼の疾患又は障害を治療する方法が提供される。一実施形態では、眼疾患又は障害は網膜疾患又は障害である。特定の実施形態では、網膜疾患又は障害は加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである。別の実施形態では、眼の疾患又は障害は、網膜剥離、出血性網膜症、色素性網膜炎、視神経症、炎症性網膜疾患、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、光露出過剰に関連する網膜障害、及びＡＩＤＳに伴う網膜障害から選択される。さらに別の実施形態では、眼の疾患又は障害は、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷から選択される。
【００５６】
本明細書で記載した医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の網膜に蓄積したリポフスチン色素を減少させる方法をさらに提供する。一実施形態では、リポフスチン色素はＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である。
【００５７】
別の実施形態では、細胞中の少なくとも１つの視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼを阻害する方法を提供し、この方法は、本明細書で記載した式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のいずれかの構造を有する化合物に細胞を接触させ、それにより少なくとも１つの視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼを阻害することを含む。１つのある実施形態では、細胞は網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞である。
【００５８】
本明細書において別の実施形態では、薬学的に許容される担体及び本明細書で記載した式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のいずれかの構造を有する化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象における少なくとも１つの視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼを阻害する方法も提供する。ある実施形態では、対象はヒトであり、又は非ヒト動物である。
【００５９】
上記及び本明細書で記載した方法の特定の実施形態では、対象の眼におけるリポフスチン色素の蓄積を阻害し、ある特定の実施形態では、リポフスチン色素はＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である。他のある実施形態では、網膜細胞の変性を阻害する。特定の実施形態では、網膜細胞は網膜神経細胞であり、網膜神経細胞は、光受容体細胞、アマクリン細胞、水平細胞、神経節細胞又は双極細胞である。別の特定の実施形態では、網膜細胞は網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞である。
【００６０】
追加の実施形態では、薬学的に許容される担体及び式（Ａ）の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、若しくは薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド又はプロドラッグ
【化９】
2014196287.tif 000013
［式中、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり；
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており；
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ３６及びＲ３７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ３６及びＲ３７は一緒になって、オキソを形成しており；或いは場合によって、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し；或いは場合によって、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ３７及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し；
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ−結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており；或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており；
Ｒ５は、Ｃ５〜Ｃ１５アルキル又はカルボシクリルアルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり；
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており；或いは場合によって、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し；或いは場合によって、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し；
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２３又はＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され；
Ｒ６、Ｒ１９、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ２０及びＲ２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２２又はＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ２０及びＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；但し、Ｒ５は、２−（シクロプロピル）−１−エチル又は非置換のノルマルアルキルではない］を含む医薬組成物を提供する。
【００６１】
追加の実施形態では、１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であって、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物を提供する。さらなる実施形態では、ＥＤ５０値が、単回用量の化合物を前記対象に約２時間以上投与した後に測定される非レチノイド化合物を提供する。さらなる実施形態では、アルコキシル化合物である非レチノイド化合物を提供する。追加の実施形態では、薬学的に許容される担体及び本明細書で記載した非レチノイド化合物を含む医薬組成物を提供する。追加の実施形態では、薬学的に許容される担体及び本明細書で記載した非レチノイド化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象における眼の疾患又は障害を治療する方法を提供する。
【００６２】
追加の実施形態では、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であって、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物を提供する。さらなる実施形態では、本化合物は、１１−シス−レチノール生成を約０．１μＭ以下のＩＣ５０で阻害する。さらなる実施形態では、本化合物は、１１−シス−レチノール生成を約０．０１μＭ以下のＩＣ５０で阻害する。さらなる実施形態では、１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物は非レチノイド化合物である。追加の実施形態では、薬学的に許容される担体及び本明細書で記載した１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物を含む医薬組成物を提供する。追加の実施形態では、薬学的に許容される担体及び本明細書で記載した１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象における眼の疾患又は障害を治療する方法を提供する。追加の実施形態では、本明細書で記載した１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物を対象に導入することを含む、レチノイドサイクルにおける発色団フラックスを調節する方法を提供する。
【００６３】
追加の実施形態では、式（Ｆ）の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、若しくは薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド又はプロドラッグ
【化１０】
2014196287.tif 000014
［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり；
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており；
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ３６及びＲ３７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ３６及びＲ３７は一緒になって、オキソを形成しており；或いは場合によって、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し；或いは場合によって、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ３７及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し；
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ−結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており；或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり；
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており；或いは場合によって、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し；或いは場合によって、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成し、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し；
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２３又はＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され；
Ｒ６、Ｒ１９、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ２０及びＲ２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２２又はＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ２０及びＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され；ｎは、０、１、２、３又は４である］を対象に投与することを含む、対象における眼の疾患又は障害を治療する方法を提供する。
【００６４】
追加の実施形態では、式（Ｆ）の化合物を対象に導入することを含む、レチノイドサイクルにおける発色団フラックスを調節する方法を提供する。さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する方法を提供する。さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する方法であって、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法を提供する。
【００６５】
さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する、本明細書で記載した対象における眼の疾患又は障害を治療する方法を提供する。さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する、本明細書で記載した対象における眼の疾患又は障害を治療する方法であって、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法を提供する。
【００６６】
さらなる実施形態では、本明細書で記載した対象における眼の疾患又は障害を治療する方法であって、眼の疾患又は障害が、加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである方法を提供する。さらなる実施形態では、本明細書に記載した対象の眼疾患又は障害を治療する方法であって、眼疾患又は障害が、網膜剥離、出血性網膜症、色素性網膜炎、錐体桿体ジストロフィー、ソーズビー眼底ジストロフィー、視神経症、炎症性網膜疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、光露出過剰に関連する網膜障害、近視、及びＡＩＤＳに伴う網膜障害から選択される方法を提供する。さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する、本明細書で記載した対象における眼の疾患又は障害を治療する方法を提供する。さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する、本明細書で記載した対象における眼の疾患又は障害を治療する方法であって、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法を提供する。
【００６７】
別の実施形態では、式（Ｆ）の化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞の暗順応を阻害する方法を提供する。別の実施形態では、本明細書で記載した非レチノイド化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞の暗順応を阻害する方法を提供する。別の実施形態では、本明細書で記載した１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞の暗順応を阻害する方法を提供する。
【００６８】
別の実施形態では、式（Ｆ）の化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞におけるロドプシンの再生を阻害する方法を提供する。別の実施形態では、本明細書で記載した非レチノイド化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞におけるロドプシンの再生を阻害する方法を提供する。別の実施形態では、本明細書で記載した１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞におけるロドプシンの再生を阻害する方法を提供する。
【００６９】
別の実施形態では、薬学的に許容される担体及び式（Ｆ）の化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼における虚血を低減する方法を提供する。
【００７０】
追加の実施形態では、薬学的に許容される担体及び本明細書で記載した非レチノイド化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼における虚血を低減する方法を提供する。追加の実施形態では、薬学的に許容される担体及び本明細書で記載した１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼における虚血を低減する方法を提供する。さらなる実施形態では、対象の眼における虚血を低減する方法であって、桿体光受容体細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、眼における虚血を低減する方法を提供する。
【００７１】
追加の実施形態では、薬学的に許容される担体及び本明細書で記載した非レチノイド化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼の網膜における血管新生を阻害する方法を提供する。追加の実施形態では、薬学的に許容される担体及び本明細書で記載した１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼の網膜における血管新生を阻害する方法を提供する。さらなる実施形態では、対象の眼の網膜における血管新生を阻害する方法であって、桿体光受容体細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、網膜における血管新生を阻害する方法を提供する。
【００７２】
追加の実施形態では、式（Ｆ）の化合物と網膜を接触させることを含む、網膜における網膜細胞の変性を阻害する方法を提供する。追加の実施形態では、本明細書で記載した非レチノイド化合物と網膜を接触させることを含む、網膜における網膜細胞の変性を阻害する方法を提供する。追加の実施形態では、本明細書で記載した１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物と網膜を接触させることを含む、網膜における網膜細胞の変性を阻害する方法を提供する。
【００７３】
さらなる実施形態では、網膜における網膜細胞の変性を阻害する方法であって、網膜細胞が網膜神経細胞である方法を提供する。さらなる実施形態では、網膜における網膜細胞の変性を阻害する方法であって、網膜神経細胞が光受容体細胞である方法を提供する。
【００７４】
別の実施形態では、薬学的に許容される担体及び式（Ｆ）の化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の網膜において蓄積したリポフスチン色素を低減する方法を提供する。追加の実施形態では、対象の網膜において蓄積したリポフスチン色素を低減する方法であって、リポフスチンがＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法を提供する。
【００７５】
追加の実施形態では、薬学的に許容される担体及び本明細書で記載した非レチノイド化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の網膜において蓄積したリポフスチン色素を低減する方法を提供する。追加の実施形態では、薬学的に許容される担体及び本明細書で記載した１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の網膜において蓄積したリポフスチン色素を低減する方法を提供する。追加の実施形態では、対象の網膜において蓄積したリポフスチン色素を低減する方法であって、リポフスチンがＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法を提供する。
【００７６】
さらなる実施形態では、式（Ｆ）の化合物を対象に投与することを含む、患者における眼の疾患又は障害を治療する方法であって、式（Ｆ）の化合物が、
【化１１−１】
2014196287.tif 000015
【化１１−２】
2014196287.tif 000016
【化１１−３】
2014196287.tif 000017
【化１１−４】
2014196287.tif 000018
【化１１−５】
2014196287.tif 000019
【化１１−６】
2014196287.tif 000020
【化１１−７】
2014196287.tif 000021
【化１１−８】
2014196287.tif 000022
【化１１−９】
2014196287.tif 000023
【化１１−１０】
2014196287.tif 000024
【化１１−１１】
2014196287.tif 000025
からなる群から選択される方法を提供する。
【００７７】
一実施形態では、
【化１２−１】
2014196287.tif 000026
【化１２−２】
2014196287.tif 000027
【化１２−３】
2014196287.tif 000028
【化１２−４】
2014196287.tif 000029
【化１２−５】
2014196287.tif 000030
【化１２−６】
2014196287.tif 000031
【化１２−７】
2014196287.tif 000032
【化１２−８】
2014196287.tif 000033
【化１２−９】
2014196287.tif 000034
【化１２−１０】
2014196287.tif 000035
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００７８】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎｄ」及び「ｔｈｅ」は、文脈から明らかに違わない限り複数への言及を含む。よって、例えば「薬剤（ａｎ  ａｇｅｎｔ）」への言及は複数のそのような薬剤を含み、「細胞（ｃｅｌｌ）」への言及は１つ又は複数の細胞への（又は複数の細胞への）、及び当業者に知られたその同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、又は化学式などの化学的特性について本明細書で範囲が使用される場合、本明細書の範囲及び特定の実施形態の全ての組合せ及び下位組合せが含まれることを意図する。用語「約」は、数又は数的範囲に言及する場合、言及した数又は数的範囲が実験的変動性内（又は統計的実験的誤差内）の近似値であることを意味し、したがってその数又は数的範囲は、述べられた数又は数的範囲の１％から１５％の間で変化し得る。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」又は「有する（ｈａｖｉｎｇ）」又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連用語）は、他のある実施形態において、例えば、本明細書で記載した、物質の任意の組成物、組成物、方法又はプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「からなる」又は「から本質的になる」ことがあるのを排除する意図はない。
【００７９】
参照による援用
本明細書に挙げた刊行物、特許、特許出願は全て、各個々の刊行物、特許、特許出願が参照により援用されていると特に及び個々に示されるのと同程度に、本明細書に参照により援用する。
【００８０】
本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲に特に挙げる。本発明の特徴及び利点は、本発明の原理を利用する例示的な実施形態を挙げる以下の詳細な説明、及び添付の図面を参照することにより、より良く理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００８１】
【図１】マウスモデルにおける例４の化合物（化合物４）によるイソメラーゼ活性の時間依存性阻害を示すグラフである。５匹の動物は各処理群に含めた。誤差バーは標準誤差に対応する。
【図２】ｉｎ  ｖｉｖｏマウスモデルにおける、化合物４によるイソメラーゼ活性の濃度依存的阻害を示すグラフである。
【図３】化合物４によるイソメラーゼ活性の濃度依存性阻害（化合物を１週間毎日投与した場合）を示すグラフである。
【図４】イソメラーゼアッセイにおける例２８の化合物（化合物２８）によるイソメラーゼ活性の濃度依存性阻害を示すグラフである。
【図５】マウスモデルにおける化合物２８によるイソメラーゼ活性の時間依存性阻害を示すグラフである。４匹の動物が各処置群に含まれる。エラーバーは標準誤差に対応する。
【図６】ｉｎ  ｖｉｖｏマウスモデルにおける化合物２８によるイソメラーゼ活性の濃度依存性阻害を示すグラフである。８匹の動物が処置群に含まれる。エラーバーは標準誤差に対応する。
【図７】光処理（８０００ルクスの白色光、１時間）への曝露前に化合物４により処置したマウス（１群当たり１０匹の動物）の網膜に対する光損傷の濃度依存性阻害を示すグラフである。エラーバーは標準誤差に対応する。
【図８】化合物４を受けた成ＢＡＬＢ／ｃマウス（４匹のマウス／群）における暗所視ｂ波増幅の濃度依存性阻害を示すグラフである。
【図９】明所視Ｖｍａｘに基づく化合物４の効果を示すグラフである。実線は平均を表し、点線はパラメータについての上限及び下限を表す（３匹のマウス／群）。エラーバーは標準誤差に対応する。
【図１０】化合物４により３ヵ月処置したマウス（ｎ＝１０；５匹の雄及び５匹の雌）の眼におけるＡ２Ｅ含量を示すグラフである。
【図１１】老年ＢＡＬＢ／ｃマウス（１０ヵ月齢）Ａ２Ｅレベルの低減に基づく化合物４の効果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００８２】
レチノイドサイクルの異性化ステップを阻害するアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物を本明細書で記載する。これらの化合物及びこれらの化合物を含む組成物は、網膜細胞の変性を阻害する、又は網膜細胞の生存を強化するのに有用であることがある。したがって、本明細書で記載した化合物は、加齢黄斑変性及びシュタルガルト病などの網膜疾患又は障害を含む、眼の疾患及び障害を治療するのに有用であることがある。
【００８３】
アルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物
一実施形態では、式（Ａ）の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、若しくは薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド又はプロドラッグ
【化１３】
2014196287.tif 000036
［式中、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり；
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており；
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ３６及びＲ３７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ３６及びＲ３７は、一緒になって、オキソを形成しており；或いは場合によって、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し；或いは場合によって、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ３７及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し；
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ−結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており；或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており；
Ｒ５は、Ｃ５〜Ｃ１５アルキル又はカルボシクリルアルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり；
Ｒ９及びＲ１０は、水素，ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ９及びＲ１０は、オキソを形成しており；或いは場合によって、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し；或いは場合によって、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し；
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２３又はＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され；
Ｒ６、Ｒ１９、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ２０及びＲ２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２２又はＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ２０及びＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され；ｎは、０、１、２、３又は４であり；但し、Ｒ５は、２−（シクロプロピル）−１−エチル又は非置換のノルマルアルキルではない］を提供する。
【００８４】
別の実施形態では、
Ｚが、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり；
Ｒ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１及びＲ２が一緒になって、オキソを形成しており；
Ｒ３１及びＲ３２が、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ３６及びＲ３７が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ３６及びＲ３７が一緒になって、オキソを形成しており；
Ｒ３及びＲ４が、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ−結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており；或いはＲ３及びＲ４が一緒になって、イミノを形成しており；
Ｒ５は、Ｃ５〜Ｃ１５アルキル又はカルボシクリルアルキルであり；
Ｒ７及びＲ８が、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ７及びＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり；
Ｒ９及びＲ１０が、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ９及びＲ１０が、オキソを形成しており；
Ｒ１１及びＲ１２が水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２３又はＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１１及びＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３が、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され；
Ｒ６、Ｒ１９、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ２０及びＲ２１が、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２２又はＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ２０及びＲ２１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９が、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；
各Ｒ３３が、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され；ｎが、０、１、２、３又は４である、
式（Ａ）の化合物を提供する。
【００８５】
さらなる実施形態では、式（Ｂ）の構造を有する化合物
【化１４】
2014196287.tif 000037
［式中、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−又は−Ｏ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であり；
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており；
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ３及びＲ４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており；
Ｒ５は、Ｃ５〜Ｃ１５アルキル又はカルボシクリルアルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成しており；
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され；
Ｒ６、Ｒ１９及びＲ３４は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり；
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され；ｎは、０、１、２、３又は４であり；
Ｒ２０及びＲ２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ２０及びＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択される］を提供する。
【００８６】
さらなる実施形態では、式（Ｃ）の構造を有する化合物
【化１５】
2014196287.tif 000038
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており；
Ｒ３及びＲ４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており；
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成しており；
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され；
Ｒ６、Ｒ１９及びＲ３４は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ２０及びＲ２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ２０及びＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；
Ｒ１４及びＲ１５は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており；
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され；ｎは、０、１、２、３又は４であり；
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択される］を提供する。
【００８７】
さらなる実施形態では、ｎが０であり、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれが水素である、式（Ｃ）の化合物を提供する。
【００８８】
さらなる実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１４及びＲ１５のそれぞれが水素である、式（Ｃ）の化合物を提供する。
【００８９】
さらなる実施形態では、
Ｒ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ９及びＲ１０が、水素、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ１９からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ９及びＲ１０が一緒になって、オキソを形成しており；
Ｒ６及びＲ１９が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており；
Ｒ１８が、水素、アルコキシ又はヒドロキシから選択される、
式（Ｃ）の化合物を提供する。
【００９０】
さらなる実施形態では、Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを形成しており、Ｒ１８が、水素又はヒドロキシである、式（Ｃ）の化合物を提供する。
【００９１】
さらなる実施形態では、Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを形成しており、Ｒ１８が、水素又はヒドロキシである、式（Ｃ）の化合物を提供する。
【００９２】
さらなる実施形態では、Ｒ１１が水素であり、Ｒ１２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３であり、ここで、Ｒ２３かアルキルである、式（Ｃ）の化合物を提供する。
【００９３】
さらなる実施形態では、
Ｒ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ９及びＲ１０が、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ１９からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ９及びＲ１０が一緒になって、オキソを形成しており；
Ｒ６及びＲ１９が、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており；
Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
式（Ｃ）の化合物を提供する。
【００９４】
さらなる実施形態では、
ｎが０であり；
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘキシルを形成しており；
Ｒ１８が、水素又はヒドロキシである、
式（Ｃ）の化合物を提供する。
【００９５】
さらなる実施形態では、
Ｒ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ９及びＲ１０が、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ１９からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ９及びＲ１０が一緒になって、オキソを形成しており；
Ｒ６及びＲ１９が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ１６及びＲ１７が、Ｃ１〜Ｃ１３アルキルから独立に選択され；
Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
式（Ｃ）の化合物を提供する。
【００９６】
追加の実施形態では、式（Ｄ）の構造を有する化合物
【化１６】
2014196287.tif 000039
［式中、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ３及びＲ４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており；
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
Ｒ２３は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１４及びＲ１５は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており；
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され；
Ｒ３４は、水素又はアルキルであり；
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され；ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。
【００９７】
さらなる実施形態では、ｎが０であり、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれが水素である、式（Ｄ）の化合物を提供する。
【００９８】
さらなる実施形態では、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１４及びＲ１５が水素である、式（Ｄ）の化合物を提供する。
【００９９】
さらなる実施形態では、
Ｒ３１及びＲ３２が、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており；
Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
式（Ｄ）の化合物を提供する。
【０１００】
さらなる実施形態では、Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを形成しており、Ｒ１８が水素又はヒドロキシである、式（Ｃ）の化合物を提供する。
【０１０１】
さらなる実施形態では、Ｒ３１及びＲ３２が、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立に選択され；Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、式（Ｄ）の化合物を提供する。
【０１０２】
さらなる実施形態では、式（Ｅ）の化合物
【化１７】
2014196287.tif 000040
［式中、
Ｘは、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり；
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ３及びＲ４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており；
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
Ｒ２３は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１４及びＲ１５は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており；
Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され；
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され；ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。
【０１０３】
さらなる実施形態では、ｎが０であり、各Ｒ１１及びＲ１２が水素である、式（Ｅ）の化合物を提供する。
【０１０４】
さらなる実施形態では、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１４及びＲ１５が水素である、式（Ｅ）の化合物を提供する。
【０１０５】
さらなる実施形態では、
Ｒ３１及びＲ３２が、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており；
Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
式（Ｅ）の化合物を提供する。
【０１０６】
さらなる実施形態では、Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを形成しており、Ｒ１８が水素又はヒドロキシである、式（Ｅ）の化合物を提供する。
【０１０７】
さらなる実施形態では、Ｒ３１及びＲ３２が、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立に選択され；Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、式（Ｅ）の化合物を提供する。
【０１０８】
追加の実施形態では、
【化１８−１】
2014196287.tif 000041
【化１８−２】
2014196287.tif 000042
【化１８−３】
2014196287.tif 000043
【化１８−４】
2014196287.tif 000044
からなる群から選択される、式（Ａ）の化合物を提供する。
【０１０９】
ある実施形態では、アルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物は、窒素含有部分で終わるメタ置換結合を含む。この結合は、少なくとも２個の炭素原子及び最大１個のヘテロ原子、例えば、硫黄、酸素又は窒素を含む原子の結合を含む。これらの結合原子は、単結合、二重結合、三重結合の炭素−炭素結合、炭素−窒素結合、窒素−窒素結合、炭素−酸素結合、炭素−硫黄結合などを含む、直鎖状に構築された安定な化学結合の組合せを形成する。したがって、本化合物は、互変異性体又は互変異性体の混合物として、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとして、式（Ｉ）
【化１９】
2014196287.tif 000045
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルであり；或いは
Ｒ１及びＲ２は、オキソを形成しており；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ５〜Ｃ１５アルキル又はカルボシクリルアルキルであり；
Ｒ６は、水素又はアルキルであり；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり；或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−又は−Ｏ−であり；
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルであり；或いはＲ９及びＲ１０は、オキソを形成しており；
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり；或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである］により表すことができる構造を有する。
【０１１０】
ある実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれは水素である。
【０１１１】
他の実施形態では、Ｒ１１は水素であり、Ｒ１２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３はアルキルである。
【０１１２】
ある実施形態では、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは水素である。
【０１１３】
他のある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は水素又はアルキルである。
【０１１４】
別の特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９及びＲ１０のそれぞれは、独立に、水素又は−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は水素又はアルキルである。
【０１１５】
特定の実施形態では、Ｒ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成している。
【０１１６】
ある実施形態では、Ｒ５はＣ５−Ｃ８アルキルである。
【０１１７】
一実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）であり、式（Ｉ）の化合物は、互変異性体又は互変異性体の混合物として、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとして、式（ＩＩ）
【化２０】
2014196287.tif 000046
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルであり；或いはＲ１及びＲ２は、オキソを形成しており；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ６は、水素又はアルキルであり；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり；或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−又は−Ｏ−であり；
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルであり；或いはＲ９及びＲ１０は、オキソを形成しており；
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり；或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル、ハロ又はフルオロアルキルであり、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル、少なくとも１個の酸素環原子を有するヘテロシクリル又は単環式ヘテロアリールを形成しており；
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルである］の構造により表すことができる。
【０１１８】
式（ＩＩ）により表される構造を有する化合物のある実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれは水素である。
【０１１９】
他の実施形態では、Ｒ１１は水素であり、Ｒ１２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３はアルキルである。
【０１２０】
ある実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１４及びＲ１５のそれぞれは水素である。
【０１２１】
ある実施形態では、Ｘは−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−であり、Ｒ９及びＲ１０のそれぞれは、独立に、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は水素又はアルキルである。
【０１２２】
さらなる実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９及びＲ１０のそれぞれは、独立に、水素又は−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は水素又はアルキルであり、Ｒ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、Ｒ１８は、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである。
【０１２３】
別の特定の実施形態では、Ｘは−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−であり、Ｒ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成している。
【０１２４】
さらなる実施形態では、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立に、水素又は−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は水素又はアルキルであり、Ｒ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成しており、Ｒ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、Ｒ１８は、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである。
【０１２５】
さらなる実施形態では、Ｒ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを形成しており、Ｒ１８は水素又はヒドロキシである。
【０１２６】
さらに他の実施形態では、Ｒ１６及びＲ１７のそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ１３アルキルであり、Ｒ１８は水素又はヒドロキシである。
【０１２７】
式（ＩＩ）の化合物のある実施形態では、Ｘは−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−であり、化合物は、互変異性体又は互変異性体の混合物として、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとして、式（ＩＩａ）：
【化２１】
2014196287.tif 000047
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルであり；或いはＲ１及びＲ２は、オキソを形成しており；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ６は、水素又はアルキルであり；Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり；或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルであり；或いはＲ９及びＲ１０は、オキソを形成しており；
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり；或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル、ハロ又はフルオロアルキルであり、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル、少なくとも１個の酸素環原子を有するヘテロシクリル又は単環式ヘテロアリールを形成しており；
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルである］の構造を有する。
【０１２８】
式（ＩＩａ）により表される構造を有する化合物のある実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれは水素である。
【０１２９】
他の実施形態では、Ｒ１１は水素であり、Ｒ１２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３はアルキルである。
【０１３０】
他の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１４及びＲ１５のそれぞれは水素である。
【０１３１】
特定の実施形態では、Ｒ９及びＲ１０のそれぞれは、独立に、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は水素又はアルキルである。
【０１３２】
さらなる実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれは水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９及びＲ１０のそれぞれは、独立に、水素又は−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は水素又はアルキルであり、Ｒ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、Ｒ１８は、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである。
【０１３３】
さらなる実施形態では、Ｒ１１は水素であり、Ｒ１２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３はアルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９及びＲ１０のそれぞれが、独立に、水素又は−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は水素又はアルキルであり、Ｒ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、Ｒ１８は、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである。
【０１３４】
別の特定の実施形態では、Ｒ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成している。
【０１３５】
さらなる実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれは水素であり、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立に、水素又は−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は水素又はアルキルであり、Ｒ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成しており、Ｒ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、Ｒ１８は、水素、ヒドロキシ又はアルキルコキシである。
【０１３６】
さらなる実施形態では、Ｒ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを形成しており、Ｒ１８は水素又はヒドロキシである。
【０１３７】
本明細書で開示したある化合物は、表１に示す構造を有する。実施例番号は、示された構造／名称を有する化合物の調製を記載する本明細書の特定の実施例を意味する。
【表１−１】
2014196287.tif 000048
【表１−２】
2014196287.tif 000049
【表１−３】
2014196287.tif 000050
【表１−４】
2014196287.tif 000051
【表１−５】
2014196287.tif 000052
【表１−６】
2014196287.tif 000053
【表１−７】
2014196287.tif 000054
【表１−８】
2014196287.tif 000055
【表１−９】
2014196287.tif 000056
【０１３８】
さらなる実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれは水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９及びＲ１０のそれぞれは、独立に、水素又は−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は水素又はアルキルであり、Ｒ１６及びＲ１７のそれぞれは、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ１３アルキルであり、Ｒ１８は、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである。
【０１３９】
さらなる実施形態では、Ｒ１１は水素であり、Ｒ１２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３はアルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９及びＲ１０のそれぞれは、独立に、水素又は−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は水素又はアルキルであり、Ｒ１６及びＲ１７のそれぞれは、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ１３アルキルであり、Ｒ１８は、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである。
【０１４０】
別の特定の実施形態では、Ｒ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成している。
【０１４１】
さらなる実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれは水素であり、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立に、水素又は−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は水素又はアルキルであり、Ｒ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成しており、Ｒ１６及びＲ１７のそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ１３アルキルであり、Ｒ１８は、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである。
【０１４２】
さらなる実施形態では、Ｒ１１は水素であり、Ｒ１２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立に、水素又は−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は水素又はアルキルであり、Ｒ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成しており、Ｒ１６及びＲ１７のそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ１３アルキルであり、Ｒ１８は、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである。
【０１４３】
本明細書で開示したある化合物は、表２に示す構造を有する。実施例番号は、示された構造／名称を有する化合物の調製を記載する本明細書の特定の実施例を意味する。
【表２−１】
2014196287.tif 000057
【表２−２】
2014196287.tif 000058
【表２−３】
2014196287.tif 000059
【表２−４】
2014196287.tif 000060
【表２−５】
2014196287.tif 000061
【０１４４】
式（ＩＩ）の化合物のある実施形態では、Ｘは−Ｏ−であり、化合物は、互変異性体又は互変異性体の混合物として、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとして、式（ＩＩｂ）：
【化２２】
2014196287.tif 000062
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル又はカルボシクリルであり；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり；或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル、ハロ又はフルオロアルキルであり、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル、少なくとも１個の酸素環原子を有するヘテロシクリル又は単環式ヘテロアリールを形成しており；
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルである］の構造を有する。
【０１４５】
式（ＩＩｂ）の構造を有する化合物のある実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれは水素である。
【０１４６】
他の実施形態では、Ｒ１１は水素であり、Ｒ１２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３はアルキルである。
【０１４７】
他の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１４及びＲ１５のそれぞれは水素である。
【０１４８】
ある実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれは水素であり、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立に、水素又はアルキルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１４及びＲ１５のそれぞれは水素であり、Ｒ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、Ｒ１８は、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである。
【０１４９】
ある特定の実施形態では、Ｒ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを形成しており、Ｒ１８は水素又はヒドロキシである。
【０１５０】
本明細書で開示したある化合物は、表３に示す構造を有する。実施例番号は、示された構造／名称を有する化合物の調製を記載する本明細書の特定の実施例を意味する。
【表３−１】
2014196287.tif 000063
【表３−２】
2014196287.tif 000064
【０１５１】
ある実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれは水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１４及びＲ１５のそれぞれは水素であり、Ｒ１６及びＲ１７のそれぞれは、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ１３アルキルであり、Ｒ１８は水素、ヒドロキシ又はアルコキシである。
【０１５２】
ある実施形態では、Ｒ１６及びＲ１７のそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ１３アルキルであり、Ｒ１８は水素又はヒドロキシである。
【０１５３】
本明細書で開示したある化合物は、表４に示す構造を有する。実施例番号は、示された構造／名称を有する化合物の調製を記載する本明細書の特定の実施例を意味する。
【表４−１】
2014196287.tif 000065
【表４−２】
2014196287.tif 000066
【表４−３】
2014196287.tif 000067
【０１５４】
本明細書で開示したある化合物は、表５に示す構造を有する。実施例番号は、示された構造／名称を有する化合物の調製を記載する本明細書の特定の実施例を意味する。
【表５−１】
2014196287.tif 000068
【表５−２】
2014196287.tif 000069
【０１５５】
本明細書で開示したある化合物は、表６に示す構造を有する。実施例番号は、示された構造／名称を有する化合物の調製を記載する本明細書の特定の実施例を意味する。
【表６】
2014196287.tif 000070
【０１５６】
本明細書で開示したある化合物は、表７に示す構造を有する。実施例番号は、示された構造／名称を有する化合物の調製を記載する本明細書の特定の実施例を意味する。
【表７】
2014196287.tif 000071
【０１５７】
本明細書で開示したある化合物は、表８に示す構造を有する。実施例番号は、示された構造／名称を有する化合物の調製を記載する本明細書の特定の実施例を意味する。
【表８】
2014196287.tif 000072
【０１５８】
追加の実施形態では、
【化２３−１】
2014196287.tif 000073
【化２３−２】
2014196287.tif 000074
【化２３−３】
2014196287.tif 000075
【化２３−４】
2014196287.tif 000076
【化２３−５】
2014196287.tif 000077
【化２３−６】
2014196287.tif 000078
【化２３−７】
2014196287.tif 000079
【化２３−８】
2014196287.tif 000080
から選択される化合物を提供する。
【０１５９】
追加の実施形態では、
【化２４−１】
2014196287.tif 000081
【化２４−２】
2014196287.tif 000082
【化２４−３】
2014196287.tif 000083
【化２４−４】
2014196287.tif 000084
【化２４−５】
2014196287.tif 000085
【化２４−６】
2014196287.tif 000086
【化２４−７】
2014196287.tif 000087
【化２４−８】
2014196287.tif 000088
【化２４−９】
2014196287.tif 000089
【化２４−１０】
2014196287.tif 000090
からなる群から選択される化合物を提供する。
【０１６０】
定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されている通り、別段の記載がない限り、以下の用語は示した意味を有する。
【０１６１】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎｄ」及び「ｔｈｅ」は、文脈から明らかに違わない限り複数への言及を含む。よって、例えば「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は複数のそのような化合物を含み、「細胞（ｃｅｌｌ）」への言及は１つ又は複数の細胞への（又は複数の細胞への）、及び当業者に知られたその同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、又は化学式などの化学的特性について本明細書で範囲が使用される場合、本明細書の範囲及び特定の実施形態の全ての組合せ及び下位組合せが含まれることを意図する。用語「約」は、数又は数的範囲に言及する場合、言及した数又は数的範囲が実験的変動性内（又は統計的実験的誤差内）の近似値であることを意味し、したがってその数又は数的範囲は、述べられた数又は数的範囲の１％から１５％の間で変化し得る。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」又は「有する（ｈａｖｉｎｇ）」又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連用語）は、他のある実施形態において、例えば、本明細書で記載した、物質の任意の組成物、組成物、方法又はプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「からなる」又は「から本質的になる」ことがあるのを排除する意図はない。
【０１６２】
「アミノ」は−ＮＨ２基を指す。
【０１６３】
「シアノ」は−ＣＮ基を指す。
【０１６４】
「ニトロ」は−ＮＯ２基を指す。
【０１６５】
「オキサ」は−Ｏ−基を指す。
【０１６６】
「オキソ」は＝Ｏ基を指す。
【０１６７】
「チオキソ」は＝Ｓ基を指す。
【０１６８】
「イミノ」は＝Ｎ−Ｈ基を指す。
【０１６９】
「ヒドラジノ」は＝Ｎ−ＮＨ２基を指す。
【０１７０】
「アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、１から１５個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状炭化水素鎖基を指す（例えば、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）。ある実施形態では、アルキルは１から１３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル）。ある実施形態では、アルキルは１から８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル）。他の実施形態では、アルキルは５から１５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５〜Ｃ１５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは５から８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５〜Ｃ８アルキル）。アルキルは、単結合、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなどにより分子の残りに結合されている。本明細書で特段の記載がない限り、アルキル基は以下の置換基の１つ又は複数で場合により置換されている：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル  カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【０１７１】
「アルケニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含有し、２から１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状炭化水素鎖ラジカル基を指す。ある実施形態では、アルケニルは２から８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは２から４個の炭素原子を含む。アルケニルは、単結合、例えば、エテニル（即ち、ビニル）、プロプ−１−エニル（即ち、アリル）、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどにより分子の残りに結合されている。本明細書で特段の記載がない限り、アルケニル基は以下の置換基の１つ又は複数で場合により置換されている：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【０１７２】
「アルキニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの三重結合を含有し、２から１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状炭化水素鎖ラジカル基を指す。ある実施形態では、アルキニルは２から８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは２から４個の炭素原子を有する。アルキニルは、単結合、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどにより分子の残りに結合されている。本明細書で特段の記載がない限り、アルキニル基は以下の置換基の１つ又は複数で場合により置換されている：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【０１７３】
「アルキレン」又は「アルキレン鎖」は、炭素及び水素のみからなり、不飽和を含有せず、１から１２個の炭素原子を有する、分子の残りをラジカル基に結合する直鎖状又は分枝状の二価の炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどを指す。アルキレン鎖は、分子の残りに単結合を介して、ラジカル基に単結合を介して結合されている。アルキレン鎖の分子の残りへの及びラジカル基への結合点は、アルキレン鎖の１個の炭素を介して又はその鎖の任意の２個の炭素を介してのものであることができる。本明細書で特段の記載がない限り、アルキレン鎖は以下の置換基の１つ又は複数で場合により置換されている：ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【０１７４】
「アルケニレン」又は「アルケニレン鎖」は、炭素及び水素のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含有し、２から１２個の炭素原子を有する、分子の残りをラジカル基に結合する直鎖状又は分枝状の二価の炭化水素鎖、例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレンなどを指す。アルケニレン鎖は、分子の残りに二重結合又は単結合を介して、ラジカル基に二重結合又は単結合を介して結合されている。アルケニレン鎖の分子の残りへの及びラジカル基への結合点は、鎖中の１個の炭素又は任意の２個の炭素を介してであることができる。本明細書で特段の記載がない限り、アルケニレン鎖は以下の置換基の１つ又は複数で場合により置換されている：ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１個又は複数のハロ基で場合によって置換されている）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル、ここで、上記置換基のそれぞれは、別段の記載がない限り、置換されていない。
【０１７５】
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を除去することにより、芳香族単環式又は多環式炭化水素環系から誘導した基を指す。芳香族単環式又は多環式炭化水素環系は、水素と６から１８個の炭素原子の炭素のみを含有し、ここで、環系の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、即ち、それはＨｕｃｋｅｌ理論に従って、環状、非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含有する。アリール基としては、これらだけに限定するものではないが、フェニル、フルオレニル及びナフチルなどの基がある。本明細書で特段の記載がない限り、用語「アリール」又は接頭辞「アル−」（例えば「アラルキル」における）には、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアラルキル、場合によって置換されているアラルケニル、場合によって置換されているアラルキニル、場合によって置換されているカルボシクリル、場合によって置換されているカルボシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）から独立に選択される１個又は複数の置換基で場合によって置換されているアリール基が含まれることが意図されており、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１個又は複数のハロ基で場合によって置換されている）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立に、直接結合又は直鎖状若しくは分枝状アルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖状又は分枝状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基のそれぞれは、別段の記載がない限り、置換されていない。
【０１７６】
「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリールの基を指し、ここで、Ｒｃは、上記定義の通りのアルキレン鎖、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどである。アラルキル基のアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上記した通り、場合によって置換されている。アラルキル基のアリール部分は、アリール基について上記した通り、場合によって置換されている。
【０１７７】
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールの基を指し、ここで、Ｒｄは、上記定義の通りのアルケニレン鎖である。アラルケニル基のアリール部分は、アリール基について上記した通り、場合によって置換されている。アラルケニル基のアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上記定義の通り、場合によって置換されている。
【０１７８】
「アラルキニル」は、式−Ｒｅ−アリールの基を指し、ここで、Ｒｅは、上記定義の通りのアルキニレン鎖である。アラルキニル基のアリール部分は、アリール基について上記した通り、場合によって置換されている。アラルキニル基のアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上記定義の通り、場合によって置換されている。
【０１７９】
「カルボシクリル」は、炭素及び水素原子のみからなり、縮合又は架橋環系を含んでもよく、３から１５個の炭素原子を有する安定な非芳香族単環式又は多環式炭化水素基を指す。ある実施形態では、カルボシクリルは３から１０個の炭素原子を含む。他の実施形態では、カルボシクリルは５から７個の炭素原子を含む。カルボシクリルは単結合により分子の残りに結合されている。カルボシクリルは飽和であってもよく（即ち、単一のＣ−Ｃ結合のみを含有する）、又は不飽和であってもよい（即ち、１つ又は複数の二重結合又は三重結合を含有する）。完全飽和カルボシクリル基は「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルがある。不飽和カルボシクリルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式シクロアルケニルの例としては、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルがある。多環式カルボシクリル基としては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（即ち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどがある。本明細書で特段の記載がない限り、用語「カルボシクリル」には、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアラルキル、場合によって置換されているアラルケニル、場合によって置換されているアラルキニル、場合によって置換されているカルボシクリル、場合によって置換されているカルボシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＳＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）から独立に選択される１個又は複数の置換基で場合によって置換されているカルボシクリル基が含まれることが意図されており、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立に、直接結合又は直鎖状若しくは分枝状アルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖状又は分枝状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基のそれぞれは、別段の記載がない限り、置換されていない。
【０１８０】
「カルボシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−カルボシクリルの基を指し、ここで、Ｒｃは上記定義の通りのアルキレン鎖である。アルキレン鎖及びカルボシクリル基は、上記定義の通り、場合によって置換されている。
【０１８１】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨード置換基を指す。
【０１８２】
「フルオロアルキル」は、上記定義の通りの１個又は複数のフルオロ基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどで置換されている上記定義の通りのアルキル基を指す。フルオロアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上記定義の通り、場合によって置換されていてもよい。
【０１８３】
「ヘテロシクリル」は、２から１２個の炭素原子及び窒素、酸素及び硫黄から選択される１から６個のヘテロ原子を含有する安定な３員から１８員非芳香環基を指す。本明細書で特段の記載がない限り、ヘテロシクリル基は、縮合環系又は架橋環系を含んでもよい、単環系、二環系、三環系又は四環系である。ヘテロシクリル基のヘテロ原子は場合によって酸化されていてもよい。存在する場合、１個又は複数の窒素原子は場合によって四級化している。ヘテロシクリル基は部分的又は完全に飽和している。ヘテロシクリルは環の任意の原子を介して分子の残りに結合されていてもよい。そのようなヘテロシクリル基の例としては、これらだけに限定するものではないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルがある。本明細書で特段の記載がない限り、用語「ヘテロシクリル」には、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアラルキル、場合によって置換されているアラルケニル、場合によって置換されているアラルキニル、場合によって置換されているカルボシクリル、場合によって置換されているカルボシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＳＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）から選択される１個又は複数の置換基で場合によって置換されている上記定義の通りのヘテロシクリル基があることが意図されており、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立に、直接結合又は直鎖状若しくは分枝状アルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖状又は分枝状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基のそれぞれは、別段の記載がない限り、置換されていない。
【０１８４】
「Ｎ−ヘテロシクリル」又は「Ｎ結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の窒素を含有する上記定義の通りのヘテロシクリル基を指し、ここで、ヘテロシクリル基の分子の残りへの結合点はヘテロシクリル基の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基について上記した通り、場合によって置換されている。そのようなＮ−ヘテロシクリル基の例としては、これらだけに限定するものではないが、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル及びイミダゾリジニルがある。
【０１８５】
「Ｃ−ヘテロシクリル」又は「Ｃ結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する上記定義の通りのヘテロシクリル基を指し、ここで、分子のその他の部分への前記ヘテロシクリル基の結合点は前記ヘテロシクリル基内の炭素原子を介してである。Ｃ−ヘテロシクリル基はヘテロシクリル基について上記した通りに場合によって置換されている。そのようなＣ−ヘテロシクリル基の例としては、これらだけに限定するものではないが、２−モルホリニル、２−又は３−又は４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、２−又は３−ピロリジニルなどがある。
【０１８６】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロシクリルの基を指し、ここで、Ｒｃは上記定義の通りのアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは窒素原子においてアルキル基に場合によって結合している。ヘテロシクリルアルキル基のアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上記定義の通り、場合によって置換されている。ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上記定義の通り、場合によって置換されている。
【０１８７】
「ヘテロアリール」は、２から１７個の炭素原子、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される１から６個のヘテロ原子を含む３員から１８員芳香環基から誘導した基を指す。本明細書で使用する場合、ヘテロアリール基は、単環系、二環系、三環系又は四環系であってもよく、ここで、環系の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、即ち、それはＨｕｃｋｅｌ理論に従って、環状、非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含有する。ヘテロアリールには縮合環系又は架橋環系がある。ヘテロアリール基のヘテロ原子（単数又は複数）は場合によって酸化されている。存在する場合、１個又は複数の窒素原子は場合によって四級化している。ヘテロアリールは環の任意の原子を介して分子の残りに結合されている。ヘテロアリールの例としては、これらだけに限定するものではないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル  （ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル，イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６��７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］プリジニル、及びチオフェニル（即ちチエニル）がある。本明細書で特段の記載がない限り、用語「ヘテロアリール」には、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアラルキル、場合によって置換されているアラルケニル、場合によって置換されているアラルキニル、場合によって置換されているカルボシクリル、場合によって置換されているカルボシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＳＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）から選択される１個又は複数の置換基で場合によって置換されている上記定義の通りのヘテロアリール基があることが意図されており、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立に、直接結合又は直鎖状若しくは分枝状アルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖状又は分枝状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基のそれぞれは、別段の記載がない限り、置換されていない。
【０１８８】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１個の窒素を含有する上記定義の通りのヘテロアリール基を指し、ここで、ヘテロアリール基の分子の残りへの結合点はヘテロアリール基の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基について上記した通り、場合によって置換されている。
【０１８９】
「Ｃ−ヘテロアリール」は、上記定義の通りのヘテロアリール基を指し、ここで、分子のその他の部分への前記ヘテロアリール基の結合点は前記ヘテロアリール基内の炭素原子を介してである。Ｃ−ヘテロアリール基はヘテロアリール基について上記した通りに場合によって置換されている。
【０１９０】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロアリールの基を指し、ここで、Ｒｃは上記定義の通りのアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは窒素原子においてアルキル基に場合によって結合している。ヘテロアリールアルキル基のアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上記定義の通り、場合によって置換されている。ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分はヘテロアリール基について上記定義の通り、場合によって置換されている。
【０１９１】
化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、１つ又は複数の不斉中心を有してもよく、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び絶対立体化学に関して、アミノ酸の（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−として、又は（Ｄ）−若しくは（Ｌ）−として定義し得る他の立体異性体を生じてもよい。本明細書で記載した化合物がオレフィン二重結合又は幾何学的不斉の他の中心を有し、別段の記載がない場合、化合物はＥ及びＺ幾何異性体（例えば、シス又はトランス）の両方を含むことを意図する。同様に、全ての可能な異性体、並びにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態、及び全ての互変異性体も含まれることを意図する。
【０１９２】
「立体異性体」は、同じ結合により結合された同じ原子からなるが、交換不可能な異なる三次元構造を有する化合物を指す。したがって、種々の立体異性体及びその混合物が考えられ、分子が互いに重ね合わせられない鏡像である２つの立体異性体を指す「鏡像異性体」を含む。
【０１９３】
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本明細書で表した化合物は互変異性体として存在してもよい。互変異性体は、単結合と隣接する二重結合の切替えを伴う、水素原子の移動によって互換的な化合物である。互変異性化が可能な溶液では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の厳密な比は、温度、溶媒及びｐＨを含むいくつかの要因に依存する。互変異性体の対の例としては、
【化２５】
2014196287.tif 000091
がある。
【０１９４】
「任意選択の」又は「場合によって」は、後に記載する事象又は状況が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、その記載はその事象又は状況が起こった場合、又は起こらなかった場合を含むことを意味する。例えば、「場合によって置換されているアリール」は、アリール基が置換されていてもいなくてもよいことを意味し、その記載が置換されているアリール基及び置換を有さないアリール基の両方を含むことを意味する。
【０１９５】
「薬学的に許容される塩」には、酸付加塩及び塩基付加塩の両方が含まれる。本明細書で記載したアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物の任意の１つの薬学的に許容される塩は、任意の及び全ての薬学的に適切な塩形態を含むことを意図する。本明細書で記載した化合物の好ましい薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸付加塩及び薬学的に許容される塩基付加塩である。
【０１９６】
「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性及び性質を保持し、生物学的又は他に望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸と形成した塩を指す。脂肪族モノ−及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などの有機酸と形成した塩もあり、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが含まれる。したがって、例示的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などがある。アルギン酸塩、グルコン酸塩及びガラクツロン酸塩などのアミノ酸の塩も考えられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ら、「薬学的塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ）」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６：１〜１９（１９９７）（その全体をこの参照により援用する）を参照されたい）。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者によく知られている方法及び技術に従って、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と反応させて塩を生成させることによって調製してもよい。
【０１９７】
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、生物学的又は他に望ましくないものではない遊離酸の生物学的有効性及び性質を保持する塩を指す。これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に添加することにより調製する。薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ若しくはアルカリ土類金属又は有機アミンなど、金属又はアミンと形成してもよい。無機塩基から誘導される塩としては、これらだけに限定するものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などがある。有機塩基から誘導される塩としては、これらだけに限定するものではないが、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩がある。Ｂｅｒｇｅら、上掲を参照されたい。
【０１９８】
「非レチノイド化合物」は、レチノイドではない任意の化合物を指す。レチノイドは、トリメチルシクロヘキセニル環及び極性末端基で終端するポリエン鎖を有するジテルペン骨格を有する化合物である。レチノイドの例としては、レチンアルデヒド及び誘導されたイミン／ヒドラジド／オキシム、レチノール及び任意の誘導されたエステル、レチニルアミン及び任意の誘導されたアミド、レチノイン酸及び任意の誘導されたエステル又はアミドがある。非レチノイド化合物は、必要はないが、内部環状基（例えば、芳香族基）を含むことができる。非レチノイド化合物は、必要はないが、アルコキシフェニル結合アミン基を含むことができる。
【０１９９】
本明細書で使用する場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」又は「治療する（治療）」又は「緩和する（ｐａｌｌｉａｔｉｎｇ）」又は「改善する（改善）」は本明細書において交換可能に使用する。これらの用語は、それだけに限定するものではないが、治療的有用性及び／又は予防的有用性を含む有益な又は所望の結果を得るためのアプローチを指す。「治療的有用性」は、治療される基礎障害の根絶又は改善を意味する。また、治療的有用性は、患者が依然として基礎障害に罹患しているにも拘らず患者において改善が見られるように、基礎障害に伴う生理学的症状の１つ又は複数の根絶又は改善によって達成される。予防的有用性のために、組成物は、特定の疾患を発症するリスクをもって患者に、又は疾患の診断はなされていなくても疾患の生理学的症状の１つ又は複数を訴える患者に投与してよい。
【０２００】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で又は加溶媒分解により本明細書で記載した生物学的に活性な化合物に変換し得る化合物を示すことを意味する。よって、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容される生物学的に活性な化合物の前駆体を指す。プロドラッグは対象に投与した場合に不活性であることがあるが、ｉｎ  ｖｉｖｏで、例えば加水分解によって活性化合物に変換される。プロドラッグの化合物は、哺乳動物において、溶解性、組織適合性又は遅延放出の利点を与えることが多い（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５）、ｐｐ．７〜９、２１〜２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照されたい。
【０２０１】
プロドラッグの考察は、Ｈｉｇｕｃｈｉ、Ｔ．ら、「新規な送達系としてのプロドラッグ（Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｖｏｌ．１４、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７に提供されており、その両方の全体を参照により本明細書に援用する。
【０２０２】
用語「プロドラッグ」はまた、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合にｉｎ  ｖｉｖｏで活性化合物を放出する任意の共有結合した担体を含むことを意味する。本明細書で記載した活性化合物のプロドラッグは、日常的な操作又はｉｎ  ｖｉｖｏで修飾が切断されて親活性化合物になるように、活性化合物に存在する官能基を修飾することによって調製してもよい。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基が、活性化合物のそのプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合に切断されて、それぞれ遊離のヒドロキシ、遊離のアミノ又は遊離のメルカプト基を生成する任意の基に結合している化合物を含む。プロドラッグの例としては、これらだけに限定するものではないが、活性化合物のアルコール又はアミン官能基のアセテート、ホルメート及びベンゾエート誘導体がある。
【０２０３】
アルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物の調製
本明細書で記載した反応で使用した化合物は、当業者に知られた有機合成技術に従い、市販の化学物質から及び／又は化学文献に記載された化合物から出発して作製する。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ  ＰＡ）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ  ＷＩ、ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｆｌｕｋａ）、Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ  Ｐａｒｋ  ＵＫ）、Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ  Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ  Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｕ．Ｋ．），Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ  ＰＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ  ＮＹ）、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ  ＮＹ）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ  ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｈｉｒｅ  ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ  ＵＴ）、ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ  ＣＡ）、Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ  Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ  ＮＨ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ  Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ  ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ  ＆  Ｂａｕｅｒ、Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ  ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ  ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ  ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔ、Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ）、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ  ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ  ＭＤ）及びＷａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ、Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ  ＶＡ）を含む標準的な商業的供給源から得る。
【０２０４】
当業者に知られた方法は、種々の参考書及びデータベースで特定する。本明細書で記載した化合物の調製に有用な反応物質の合成を詳述する、又は調製を記載する論文の照会を提供する適切な参考書及び論文としては、例えば、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒら、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、２ｎｄ  Ｅｄ．、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８３；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ、「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」、２ｎｄ  Ｅｄ．、Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ、Ｃａｌｉｆ．１９７２；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ、「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、２ｎｄ  Ｅｄ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２；Ｊ．Ｍａｒｃｈ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、４ｔｈ  Ｅｄ．、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２がある。本明細書で記載した化合物の調製に有用な反応物質の合成を詳述する、又は調製を記載する論文の照会を提供する追加の適切な参考書及び論文としては、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．及びＰｅｎｚｌｉｎ  Ｇ．「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ、Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」、Ｓｅｃｏｎｄ、Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｎｌａｒｇｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：３−５２７−２９０７４−５；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．「有機化学、中級用テキスト（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ）」（１９９６）Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０３１−４；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：０−４７１−６０１８０−２；Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（ｅｄｉｔｏｒ）「現代カルボニル化学（Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（２０００）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ＩＳＢＮ：３−５２７−２９８７１−１；Ｐａｔａｉ，Ｓ．「官能基の化学へのパタイの１９９２ガイド（Ｐａｔａｉ’ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ）」（１９９２）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：０−４７１−９３０２２−９；Ｑｕｉｎ，Ｌ．Ｄ．ら「有機リン化学へのガイド（Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（２０００）Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＳＢＮ：０−４７１−３１８２４−８；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇ．「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０９５−０；Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．、「Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９３）Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＳＢＮ：０−４７１−５７４５６−２；「工業有機化学：出発材料及び中間体（Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ）：Ａｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ」（１９９９）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：３−５２７−２９６４５−Ｘ、８巻；「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」（１９４２−２０００）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、５５巻超；及び「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、７３巻がある。
【０２０５】
特定の及び類似の反応物質はまた、殆どの公立図書館及び大学の図書館、並びにオンラインデータベースで入手可能な、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＳｏｃｉｅｔｙのＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅによって作製された既知の化学物質の索引によって特定してもよい（詳細については、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．に連絡することができる）。既知であるがカタログで市販されていない化学物質は、注文化学物質合成組織により調製してもよく、標準的な化学物質供給組織（例えば上掲のもの）の多くは注文合成サービスを提供している。本明細書で記載したアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物の薬学的な塩の調製及び選択のための参考文献は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ＆  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ」、Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、Ｚｕｒｉｃｈ、２００２である。
【０２０６】
本明細書で開示した化合物は、フェノールのアルキル化及びアミンへのリンカーの構築を含む段階的な方法で調製することができる。
【０２０７】
アルキル化：
以下の方法Ａ〜Ｂは、アルキル化の種々のアプローチを記載する。
【０２０８】
より具体的には、方法Ａは、フェノール（Ａ−２）をアルキル化することによるアルコキシ中間体（Ａ−３）の構築を説明する。アルキル化剤（Ａ−１）は、フェノールの酸性水素に反応性の部分（Ｘ）を含む。Ｘは、例えば、ハロゲン、メシレート、トシレート、トリフレートなどであってよい。示した通り、アルキル化プロセスはＨＸの分子を除去する。
【０２０９】
塩基を使用してフェノールの脱保護を促進することができる。好適な塩基は、典型的に、穏やかな塩基、例えばアルカリ炭酸塩（例えば、Ｋ２ＣＯ３）である。Ｘに応じて、他の試薬（例えば、ＤＥＡＤと組み合わせたＰＰｈ３）を使用してアルキル化プロセスを促進することができる。
【化２６】
2014196287.tif 000092
【０２１０】
方法Ｂは、エポキシド（Ａ−４）を開環することによるアルコキシ中間体（Ａ−５）の構築を示す。
【化２７】
2014196287.tif 000093
【０２１１】
側鎖の形成及び修飾
以下の方法Ｃ〜Ｐは、側鎖の形成及び修飾の種々のアプローチを記載する。
【０２１２】
一般的に言えば、適切に置換されているアリール誘導体（例えば、アルコキシフェニル）は、さらに修飾されて本明細書で開示した化合物の最終連結部及び窒素含有部分を提供することができる様々な側鎖とカップリングすることができる。
【０２１３】
方法Ｃは、アリールアルデヒド又はアリールケトンと少なくとも１個のα−水素を含むニトリル試薬とのアルドール縮合を説明する。得られた縮合中間体は、さらにアミン（−ＮＨ２）に還元することができる。
【化２８】
2014196287.tif 000094
【０２１４】
方法Ｄは、ケトン系連結部を形成するアシル化反応を示す。当業者は、Ｒ’基がさらに修飾されることができる官能基を含むことを理解する。
【化２９】
2014196287.tif 000095
【０２１５】
方法Ｅは、３−炭素側鎖連結部を形成するエポキシド試薬の開環反応を示す。Ｒ’はさらに修飾することができる。
【化３０】
2014196287.tif 000096
【０２１６】
方法Ｆは、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応に基づく三重結合の連結部の形成を示す。典型的に、パラジウム（０）触媒を塩基と組み合わせて使用してハロゲン化アリールをアセチレン誘導体とカップリングする。Ｒ’は、本明細書で記載した通りさらに修飾することができる。アセチレン連結部は、例えば水素化によりさらに修飾してアルキレン又はアルケニレン連結部を提供することもできる。
【化３１】
2014196287.tif 000097
【０２１７】
カップリング反応に適切なパラジウム触媒は当業者に知られている。例示的なパラジウム（０）触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］及びテトラキス（トリ（ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（ジメチルフェニルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリス−ｐ−メトキシフェニルホスフィン）パラジウム（０）などがある。パラジウム（ＩＩ）塩を使用することもでき、これはパラジウム（０）触媒をｉｎ  ｓｉｔｕで生成することが理解される。適切なパラジウム（ＩＩ）塩としては、例えば、パラジウム二酢酸塩［Ｐｄ（ＯＡｃ）２］、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム二酢酸塩などがある。
【０２１８】
方法Ｇは、Ｈｅｃｋ反応に基づく二重結合の連結部の形成を示す。典型的に、パラジウム（０）触媒を塩基と組み合わせて使用してハロゲン化アリールをビニル誘導体とカップリングする。Ｒ’は、本明細書で記載した通りさらに修飾することができる。
【化３２】
2014196287.tif 000098
【０２１９】
方法Ｈ〜Ｐは、ヘテロ原子による側鎖部分の結合を説明する。方法Ｈは、水分子が除去される縮合反応において酸素原子を介してアリール誘導体に結合される側鎖前駆体（Ｒ’ＯＨ）を示す。Ｒ’は、本明細書で開示した化合物の連結部及び窒素含有部分を調製するためのさらに修飾することができる官能基を含む。
【化３３】
2014196287.tif 000099
【０２２０】
以下に説明する方法に従って追加又は代替の修飾を実施することができる。
【化３４】
2014196287.tif 000100
【０２２１】
スキームＩは、本明細書で開示した化合物を調製する完全な合成シーケンスを説明する。
スキームＩ
【化３５】
2014196287.tif 000101
【０２２２】
スキームＩでは、フェノールのアルキル化を介してアルコキシ中間体を形成する。Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングにより側鎖を導入する。アミンを脱保護し、次いでアセチレンを水素化することにより、標的化合物を生じさせる。当技術分野で既知の方法に従って、末端アミンから他の窒素含有部分をさらに誘導することができる。
【０２２３】
上記で考察した一般的な反応スキーム及び方法に加えて、本明細書で記載した式（Ａ）〜（Ｅ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）のいずれかの化合物又はその下位構造のいずれかを調製する方法を説明する他の例示的な反応スキームも提供する。
【０２２４】
眼の疾患及び障害の治療
追加の実施形態では、１１−シスレチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であって、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物を提供する。さらなる実施形態では、ＥＤ５０値が、単回用量の化合物を前記対象に約２時間以上投与した後に測定される非レチノイド化合物を提供する。さらなる実施形態では、アルコキシル化合物である非レチノイド化合物を提供する。追加の実施形態では、薬学的に許容される担体及び本明細書で記載した非レチノイド化合物を含む医薬組成物を提供する。追加の実施形態では、薬学的に許容される担体及び本明細書で記載した非レチノイド化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象における眼の疾患又は障害を治療する方法を提供する。
【０２２５】
追加の実施形態ではＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であって、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物を提供する。さらなる実施形態では、化合物は、１１−シス−レチノール生成を約０．１μＭ以下のＩＣ５０で阻害する。さらなる実施形態では、化合物は、１１−シス−レチノール生成を約０．０１μＭ以下のＩＣ５０で阻害する。さらなる実施形態では、１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物は非レチノイド化合物である。追加の実施形態では、薬学的に許容される担体及び本明細書で記載した１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物を含む医薬組成物を提供する。追加の実施形態では、薬学的に許容される担体及び本明細書で記載した１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象における眼の疾患又は障害を治療する方法を提供する。追加の実施形態では、本明細書で記載した１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物を対象に導入することを含む、レチノイドサイクルにおける発色団フラックスを調節する方法を提供する。
【０２２６】
追加の実施形態では、式（Ｆ）の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、若しくは薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド又はプロドラッグ
【化３６】
2014196287.tif 000102
［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり；
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており；
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ３６及びＲ３７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ３６及びＲ３７は一緒になって、オキソを形成しており；或いは場合によって、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し；或いは場合によって、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ３７及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し；
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ−結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており；或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり；
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており；或いは場合によって、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し；或いは場合によって、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成し、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し；
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２３又はＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され；
Ｒ６、Ｒ１９、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ２０及びＲ２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２２又はＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ２０及びＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され；ｎは、０、１、２、３又は４である］を対象に投与することを含む、対象における眼の疾患又は障害を治療する方法を提供する。
【０２２７】
追加の実施形態では、式（Ｆ）の化合物を対象に導入することを含む、レチノイドサイクルにおける発色団フラックスを調節する方法を提供する。さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する方法を提供する。さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する方法であって、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法を提供する。
【０２２８】
さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を阻害、低減する、本明細書で記載した対象における眼の疾患又は障害を治療する方法を提供する。さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する、本明細書で記載した対象における眼の疾患又は障害を治療する方法であって、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法を提供する。
【０２２９】
さらなる実施形態では、本明細書で記載した対象における眼の疾患又は障害を治療する方法であって、眼の疾患又は障害が加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである方法を提供する。さらなる実施形態では、本明細書で記載した対象における眼の疾患又は障害を治療する方法であって、眼の疾患又は障害が、網膜剥離、出血性網膜症、色素性網膜炎、錐体杆体ジストロフィー、ソーズビー眼底ジストロフィー、視神経症、炎症性網膜疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷、増殖性硝子体網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、光露出過剰に関連する網膜障害、近視及びＡＩＤＳに伴う網膜障害から選択される方法を提供する。さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する、本明細書で記載した対象における眼の疾患又は障害を治療する方法を提供する。さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する、本明細書で記載した対象における眼の疾患又は障害を治療する方法であって、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法を提供する。
【０２３０】
別の実施形態では、式（Ｆ）の化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞の暗順応を阻害する方法を提供する。別の実施形態では、本明細書で記載した非レチノイド化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞の暗順応を阻害する方法を提供する。別の実施形態では、本明細書で記載した１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞の暗順応を阻害する方法を提供する。
【０２３１】
別の実施形態では、式（Ｆ）の化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞におけるロドプシンの再生を阻害する方法を提供する。別の実施形態では、本明細書で記載した非レチノイド化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞におけるロドプシンの再生を阻害する方法を提供する。別の実施形態では、本明細書で記載した１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞におけるロドプシンの再生を阻害する方法を提供する。
【０２３２】
別の実施形態では、薬学的に許容される担体及び式（Ｆ）の化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼における虚血を低減する方法を提供する。
【０２３３】
追加の実施形態では、薬学的に許容される担体及び本明細書で記載した非レチノイド化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼における虚血を低減する方法を提供する。追加の実施形態では、薬学的に許容される担体及び本明細書で記載した１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼における虚血を低減する方法を提供する。さらなる実施形態では、対象の眼における虚血を低減する方法であって、桿体光受容体細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、眼における虚血を低減する方法を提供する。
【０２３４】
追加の実施形態では、薬学的に許容される担体及び本明細書で記載した非レチノイド化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼の網膜における血管新生を阻害する方法を提供する。追加の実施形態では、薬学的に許容される担体及び本明細書で記載した１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼の網膜における血管新生を阻害する方法を提供する。さらなる実施形態では、対象の眼の網膜における血管新生を阻害する方法であって、桿体光受容体細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、網膜における血管新生を阻害する方法を提供する。
【０２３５】
追加の実施形態では、式（Ｆ）の化合物と網膜を接触させることを含む、網膜における網膜細胞の変性を阻害する方法を提供する。追加の実施形態では、本明細書で記載した非レチノイド化合物と網膜を接触させることを含む、網膜における網膜細胞の変性を阻害する方法を提供する。追加の実施形態では、本明細書で記載した１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物と網膜を接触させることを含む、網膜における網膜細胞の変性を阻害する方法を提供する。
【０２３６】
さらなる実施形態では、網膜における網膜細胞の変性を阻害する方法であって、網膜細胞が網膜神経細胞である方法を提供する。さらなる実施形態では、網膜における網膜細胞の変性を阻害する方法であって、網膜神経細胞が光受容体細胞である方法を提供する。
【０２３７】
別の実施形態では、薬学的に許容される担体及び式（Ｆ）の化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の網膜に蓄積したリポフスチン色素を低減する方法を提供する。追加の実施形態では、対象の網膜に蓄積したリポフスチン色素を低減する方法であって、リポフスチンがＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法を提供する。
【０２３８】
追加の実施形態では、薬学的に許容される担体及び本明細書で記載した非レチノイド化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の網膜に蓄積したリポフスチン色素を低減する方法を提供する。追加の実施形態では、薬学的に許容される担体及び本明細書で記載した１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の網膜に蓄積したリポフスチン色素を低減する方法を提供する。追加の実施形態では、対象の網膜に蓄積したリポフスチン色素を低減する方法であって、リポフスチンがＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法を提供する。
【０２３９】
追加の実施形態では、式（Ｆ）の化合物を含む医薬組成物を対象に導入することを含む、レチノイドサイクルにおける発色団フラックスを調節する方法を提供する。さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する方法を提供する。さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する方法であって、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法を提供する。
【０２４０】
別の実施形態では、式（Ｆ）の化合物を含む医薬組成物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞の暗順応を阻害する方法を提供する。
【０２４１】
別の実施形態では、式（Ｆ）の化合物を含む医薬組成物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞におけるロドプシンの再生を阻害する方法を提供する。
【０２４２】
追加の実施形態では、式（Ｆ）の化合物を含む医薬組成物と網膜を接触させることを含む、網膜における網膜細胞の変性を阻害する方法を提供する。
【０２４３】
さらなる実施形態では、式（Ｆ）の化合物を対象に投与することを含む、対象における眼の疾患又は障害を治療する方法であって、式（Ｆ）の化合物が、
【化３７−１】
2014196287.tif 000103
【化３７−２】
2014196287.tif 000104
【化３７−３】
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【化３７−４】
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【化３７−５】
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【化３７−６】
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【化３７−７】
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【化３７−８】
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【化３７−９】
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【化３７−１０】
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からなる群から選択される方法を提供する。
【０２４４】
式（Ａ）〜（Ｅ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）のいずれか１つに記載の構造、並びにその下部構造を有する化合物、並びに眼の疾患又は障害を治療するのに有用であり得る本明細書で記載した特定のアルコキシフェニル結合アミン化合物を含む、本明細書で詳細に記載したアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物は、例えば視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼ（視覚サイクルトランス−シスイソメロヒドロラーゼも含む）の機能活性を阻害又は阻止することによって視覚サイクルにおける１つ又は複数のステップを阻害し得る。本明細書で記載した化合物は、視覚サイクルの異性化ステップを、阻害し、阻止し、又はある程度妨げ得る。特定の実施形態では、化合物はオールトランス−レチニルエステルの異性化を阻害し、ある実施形態では、オールトランス−レチニルエステルはオールトランス−レチノールの脂肪酸エステルであり、化合物はオールトランス−レチノールの１１−シス−レチノールへの異性化を阻害する。化合物は結合し、又はある程度相互作用して、少なくとも１つの視覚サイクルイソメラーゼ（本明細書において及び当技術分野でレチナールイソメラーゼ又はイソメロヒドロラーゼとも呼ばれることがある）のイソメラーゼ活性を阻害することがある。化合物はオールトランス−レチニルエステル基質のイソメラーゼへの結合を阻止又は阻害し得る。別法として、又はさらに、化合物はイソメラーゼの触媒部位又は領域に結合することができ、オールトランス−レチニルエステル基質の異性化を触媒する酵素の能力を阻害する。今までの科学的データに基づいて、オールトランス−レチニルエステルの異性化を触媒する少なくとも１つのイソメラーゼはＲＰＥ細胞の細胞質に位置していると考えられる。本明細書で検討した通り、視覚サイクルの各ステップ、酵素、基質、中間体及び生成物はまだ解明されていない（例えば、Ｍｏｉｓｅｙｅｖら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２：１２４１３〜１８（２００４）；Ｃｈｅｎら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：１１７７〜８４（２００６）；Ｌａｍｂら、上掲を参照されたい）。
【０２４５】
イソメラーゼ活性に対する化合物の作用を決定する方法は、本明細書及び当技術分野で記載した通りｉｎ  ｖｉｔｒｏで実施してもよい（Ｓｔｅｃｈｅｒら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７４：８５７７〜８５（１９９９）；Ｇｏｌｃｚａｋら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２：８１６２〜６７（２００５）も参照されたい）。動物（例えば、ウシ、ブタ、ヒトなど）から単離された網膜色素上皮（ＲＰＥ）ミクロソーム膜はイソメラーゼの供給源として役立ち得る。アルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物がイソメラーゼを阻害する能力はまた、ｉｎ  ｖｉｖｏマウスイソメラーゼアッセイで決定してもよい。眼を強い光に短時間曝露すること（視覚色素の「光退色」又は単純に「退色」）は網膜の殆ど全ての１１−シス−レチナールを光異性化することが知られている。退色後の１１−シス−レチナールの回復を使用してイソメラーゼのｉｎ  ｖｉｖｏ活性を評価することができる（例えば、Ｍａｅｄａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ８５：９４４〜９５６（２００３）；Ｖａｎ  Ｈｏｏｓｅｒら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７７：１９１７３〜８２、２００２を参照されたい）。網膜電図（ＥＲＧ）の記録は上述の通り実施してもよい（Ｈａｅｓｅｌｅｅｒら、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７：１０７９〜８７（２００４）；Ｓｕｇｉｔｏｍｏら、Ｊ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ．２２  Ｓｕｐｐｌ  ２：３１５〜２５（１９９７）；Ｋｅａｔｉｎｇら、Ｄｏｃｕｍｅｎｔａ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ  １００：７７〜９２（２０００））。Ｄｅｉｇｎｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４４：９６８〜９７１（１９８９）；Ｇｏｌｌａｐａｌｌｉら、Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．１６５１：９３〜１０１（２００３）；Ｐａｒｉｓｈら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５：１４６０９〜１３（１９９８）；Ｒａｄｕら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０１：５９２８〜３３（２００４））も参照されたい。ある実施形態では、本明細書で記載した眼及び網膜疾患又は障害のいずれか１つを有する又は発症するリスクのある対象を治療するのに有用な化合物は、本明細書で記載したイソメラーゼアッセイで測定して又は当技術分野で知られた通り約１μＭのＩＣ５０レベル（イソメラーゼ活性の５０％が阻害される化合物濃度）を有し、他の実施形態では、決定したＩＣ５０レベルは約１０ｎｍ未満であり、他の実施形態では、決定したＩＣ５０レベルは約５０ｎｍ未満であり、ある他の実施形態では、決定したＩＣ５０レベルは約１００ｎｍ未満であり、他のある実施形態では、決定したＩＣ５０レベルは約１０μＭ未満であり、他の実施形態では、決定したＩＣ５０レベルは約５０μＭ未満であり、他のある実施形態では、決定したＩＣ５０レベルは約１００μＭ又は約５００μＭ未満であり、他の実施形態では、決定したＩＣ５０レベルは約１μＭから１０μＭの間であり、他の実施形態では、決定したＩＣ５０レベルは約１ｎＭから１０ｎＭの間である。対象に投与した場合、本発明の１つ又は複数の化合物は、１１−シス−レチノールの生成につながるイソメラーゼ反応の阻害によって確かめて約５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０値を示���。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は対象に投与した場合約１ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０値を有する。他の実施形態では、本発明の化合物は対象に投与した場合約０．１ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０値を有する。ＥＤ５０値は、対象に化合物又はその医薬組成物を投与後、約２時間、４時間、６時間、８時間以上で測定することができる。
【０２４６】
本明細書で記載した化合物は、加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーなどの眼の疾患又は障害、特に網膜疾患又は障害を有する対象を治療するのに有用であり得る。一実施形態では、本明細書で記載した化合物は、リポフスチン色素並びにリポフスチン関連及び／又は結合分子の眼における蓄積を阻害（即ち、予防、低減、低速化、排除又は最小化）し得る。別の実施形態では、化合物は、Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミン（Ａ２Ｅ）の眼における蓄積を阻害（即ち、予防、低減、低速化、排除又は最小化）し得る。眼疾患は、少なくとも部分的に、眼におけるリポフスチン色素蓄積及び／又はＡ２Ｅの蓄積によるものであり得る。したがって、ある実施形態では、方法は、対象の眼におけるリポフスチン色素蓄積及び／又はＡ２Ｅの蓄積の阻害又は予防を提供する。これらの方法は、薬学的に許容される又は適切な賦形剤（即ち、薬学的に許容される又は適切な担体）及び式（Ａ）〜（Ｅ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）のいずれか１つに示した構造、並びにその下部構造を有する化合物、並びに本明細書に記載した特定のアルコキシフェニル結合アミン化合物を含む、本明細書で詳細に記載したアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物を含む組成物を対象に投与することを含む。
【０２４７】
リポフスチン色素の網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞における蓄積は、加齢黄斑変性を含む失明につながる網膜疾患の進行につながっている（Ｄｅ  Ｌａｅｙら、Ｒｅｔｉｎａ  １５：３９９〜４０６（１９９５））。リポフスチン顆粒は自動蛍光リソソーム残余小体（加齢色素とも呼ばれる）である。リポフスチンの主要な蛍光種はＡ２Ｅ（オレンジ色発光性蛍光体）であり、これはホスファチジルエタノールアミンを有するオールトランスレチンアルデヒド（２：１の比）によって形成された正荷電シッフ塩基縮合生成物である（例えば、Ｅｌｄｒｅｄら、Ｎａｔｕｒｅ  ３６１：７２４〜６（１９９３）を参照されたい；Ｓｐａｒｒｏｗ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １００：４３５３〜５４（２００３）も参照されたい）。不消化リポフスチン色素の多くは光受容体細胞で生じると考えられ、ＲＰＥにおける沈着が生じるのは、ＲＰＥが光受容体細胞によって毎日廃棄される膜様破片を内在化するからである。この化合物の形成は任意の酵素の触媒作用によって生じるとは考えられず、Ａ２Ｅは自発的環化反応によって形成する。さらに、Ａ２Ｅは、一度形成したら酵素的には分解しないピリジニウムビスレチノイドを有する。リポフスチン、よってＡ２Ｅは、ヒトの眼の加齢に伴って蓄積し、シュタルガルト病と呼ばれる黄斑変性の若年形態及びいくつかのその他の先天性網膜ジストロフィーにおいても蓄積する。
【０２４８】
Ａ２Ｅはいくつかの異なる機序を介して網膜に損傷を誘発することがある。低濃度では、Ａ２Ｅはリソソームにおける通常のタンパク質分解を阻害する（Ｈｏｌｚら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４０：７３７〜４３（１９９９））。より高い十分な濃度では、Ａ２Ｅは正荷電リソソーム指向性界面活性剤として作用して細胞膜を溶解することがあり、リソソーム機能を変えることがあり、ミトコンドリアからアポトーシス促進性タンパク質を放出させ、最終的にＲＰＥ細胞を死滅させることがある（例えば、Ｅｌｄｒｅｄら、上掲；Ｓｐａｒｒｏｗら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４０：２９８８〜９５（１９９９）；Ｈｏｌｚら、上掲；Ｆｉｎｎｅｍａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９９：３８４２〜３４７（２００２）；Ｓｕｔｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：３９６２５〜３０（２０００）を参照されたい）。Ａ２Ｅは光毒性であり、ＲＰＥ細胞で青色光誘発性アポトーシスを開始させる（例えば、Ｓｐａｒｒｏｗら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４３：１２２２〜２７（２００２）を参照されたい）。青色光に曝露すると、ＤＮＡを含む細胞高分子に損傷を与えるＡ２Ｅの光酸化生成物が形成する（例えば、エポキシド）（Ｓｐａｒｒｏｗら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８（２０）：１８２０７〜１３（２００３））。Ａ２Ｅは、Ａ２Ｅと反応して炭素−炭素二重結合でエポキシドを生成する一重項酸素を自己生成する（Ｓｐａｒｒｏｗら、上掲）。Ａ２Ｅの光励起により酸素反応性種が生成すると、細胞に酸化性損傷を生じ、それは結果として細胞死につながることが多い。Ａ２Ｅの直接的前駆体、オールトランス−レチナールの生合成を阻害することによってＡ２Ｅの形成を阻止する間接的な方法が記載されている（米国特許出願公開第２００３／００３２０７８号を参照されたい）。しかし、本明細書で記載されている方法の有用性は制限されており、それは、オールトランスレチナールの生成は視覚サイクルの重要な構成要素だからである。記載されているその他の療法としては、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を使用して酸化性ラジカル種によって引き起こされた傷害を中和すること（例えば、米国特許出願公開第２００４／０１１６４０３号を参照されたい）、及び負荷電リン脂質によって網膜細胞中のＡ２Ｅ誘導性チトクロームＣオキシダーゼを阻害すること（を参照されたい例えば、米国特許出願公開第２００３／００５０２８３）がある。
【０２４９】
本明細書で記載したアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物は、ＲＰＥにおけるＡ２Ｅ並びにＡ２Ｅ関連及び／又は誘導された分子の蓄積（即ち、沈着）を予防、低減、阻害又は減少させるのに有用であり得る。理論に縛られることを望むものではないが、ＲＰＥは光受容体細胞の完全性の維持に重大なので、ＲＰＥの傷害を予防、低減又は阻害することは、網膜神経細胞、特に、光受容体細胞の変性を阻害（即ち、生存を強化又は細胞生存能を増大若しくは延長）し得る。Ａ２Ｅ並びにＡ２Ｅ関連及び／又は誘導された分子に特に結合する又は相互作用する、或いはＡ２Ｅ形成又は蓄積に影響を与える化合物はまた、網膜神経細胞（光受容体細胞を含む）の傷害、損失若しくは神経変性、又はある程度の網膜神経細胞生存能の減少につながるＡ２Ｅ又はＡ２Ｅ関連及び／若しくは誘導された分子の１つ又は複数の毒性作用を低減、阻害、予防又は減少し得る。そのような毒性作用としては、アポトーシスの誘導、一重項酸素の自己生成及び酸素反応性種の生成；ＤＮＡ損傷を引き起こし、それにより細胞ＤＮＡを損傷し、細胞傷害を引き起こすＡ２Ｅ−エポキシドを形成する一重項酸素の自己生成；細胞膜の溶解；リソソーム機能の変更；及びミトコンドリアからのアポトーシス促進性タンパク質の放出がある。
【０２５０】
他の実施形態では、本明細書で記載した化合物は、その他の眼の疾患又は障害、例えば、緑内障、錐体桿体ジストロフィー、網膜剥離、出血性又は高血圧性網膜症、色素性網膜炎、視神経症、炎症性網膜疾患、増殖性硝子網膜症、遺伝性網膜ジストロフィー、視神経への外傷（例えば、物理的傷害、過度の光曝露、又はレーザー光による）、遺伝性視神経症、毒性物質による又は有害薬物反応若しくはビタミン欠乏によって引き起こされた神経障害、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害；ウイルス（サイトメガロウイルス又は単純ヘルペスウイルス）感染に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ＡＩＤＳに伴う網膜障害、或いは進行性網膜萎縮症又は変性のその他の形態の治療に使用してもよい。別の特定の実施形態では、疾患又は障害は、機械的損傷、化学的又は薬物誘導性傷害、熱傷、放射線傷害、光傷害、レーザー傷害による。本化合物は、遺伝性及び非遺伝性網膜ジストロフィーの両方の治療に有用である。これらの方法はまた、光誘導性酸化性網膜障害、レーザー誘導性網膜障害、「フラッシュボム傷害」又は「光眩惑」などの環境要因からの眼の傷害、それだけに限定するものではないが、近視を含む屈折異常の予防に有用である（例えば、Ｑｕｉｎｎ  ＧＥら、Ｎａｔｕｒｅ  １９９９；３９９：１１３〜１１４；Ｚａｄｎｉｋ  Ｋら、Ｎａｔｕｒｅ  ２０００；４０４：１４３〜１４４；Ｇｗｉａｚｄａ  Ｊら、Ｎａｔｕｒｅ  ２０００；４０４：１４４などを参照されたい）。
【０２５１】
他の実施形態では、方法は、式（Ａ）〜（Ｅ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）のいずれか１つに示した構造、並びにその下部構造を有する化合物、並びに本明細書に記載した特定のアルコキシフェニル結合アミン化合物を含む、本明細書で詳細に記載したアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物の任意の１つ又は複数を使用して網膜における血管新生（それだけに限定するものではないが、血管新生性緑内障を含む）を阻害するために提供する。ある他の実施形態では、方法は、本明細書で記載した化合物を使用して網膜における低酸素症を低減するために提供する。これらの方法は、薬学的に許容される又は適切な賦形剤（即ち、薬学的に許容される又は適切な担体）、並びに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）のいずれか１つに示した構造、並びにその下部構造を有する化合物、並びに本明細書に記載した特定のアルコキシフェニル結合アミン化合物を含む、本明細書で詳細に記載したアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物を含む組成物をその必要のある対象に投与することを含む。
【０２５２】
単に説明のため、及び任意の理論に縛られることなく、及び本明細書でさらに詳細に論じられた通り、暗順応桿体光受容体は非常に高い代謝要求（即ち、エネルギーの消費（ＡＴＰ消耗）及び酸素の消耗）を生じる。結果として生ずる低酸素症は網膜変性を引き起こす及び／又は悪化させることがあり、これは、それだけに限定するものではないが、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞（網膜静脈閉塞及び網膜動脈閉塞を含む）、未熟児網膜症、虚血再潅流関連網膜損傷、並びに加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の湿潤形態などの状態を含む、網膜血管系が既に損傷している条件下で悪化しやすい。さらに、網膜変性及び低酸素症は血管新生につながることがあり、これはさらには、網膜変性の程度を悪化させ得る。視覚サイクルを調節する本明細書で記載したアルコキシフェニルアミン誘導体化合物は、桿体視細胞の暗順応を予防、阻害及び／又は遅延するために投与することができ、したがって代謝要求を低減することができ、それにより低酸素症を低減し、血管新生を阻害する。
【０２５３】
背景として、酸素は哺乳動物の網膜機能の保護のための重大な代謝産物であり、網膜低酸素症は、構成要素として虚血を有する多くの網膜疾患及び障害における要因であり得る。網膜への二重血管供給を有する殆どの哺乳動物（ヒトを含む）では、内網膜の酸素化は、ＲＰＥ及び光受容体に酸素を供給する脈絡毛細管板と比較して乏しい網膜内微小血管系で達成される。この異なる血管供給網は網膜の厚さにわたって不均等な酸素分圧を生じる（Ｃｒｉｎｇｌｅら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４３：１９２２〜２７（２００２））。網膜層にわたる酸素変動は、種々の網膜ニューロン及びグリアによって異なる毛細血管密度及び酸素消耗の不均衡の両方に関係する。
【０２５４】
局所的酸素分圧は、例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を含む多くの血管作用薬の調節によって網膜及びその微小血管系にかなりの影響を及ぼし得る。（例えば、Ｗｅｒｄｉｃｈら、Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．７９：６２３（２００４）；Ａｒｄｅｎら、Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．８９：７６４（２００５）を参照されたい）。桿体光受容体は、体内において任意の細胞の最も高い代謝率を有すると考えられる（例えば、Ａｒｄｅｎら、上掲を参照されたい）。暗順応中、桿体光受容体は、ナトリウムイオン及び水の同時排出を伴ってｃＧＭＰ依存性カルシウムチャネルによりそれらの高い細胞質カルシウムレベルを回復する。細胞からのナトリウムの流出はＡＴＰ依存性プロセスであり、網膜ニューロンは、明順応（ｐｈｏｔｏｐｉｃ）（即ち、明順応した（ｌｉｇｈｔ  ａｄａｐｔｅｄ））条件と比較して、暗順応（ｓｃｏｔｏｐｉｃ）（即ち、暗順応した（ｄａｒｋ  ａｄａｐｔｅｄ））下で最大推定５倍の酸素を消費する。よって、光受容体の特徴的な暗順応の間、高い代謝要求は、暗順応網膜における酸素レベルのかなりの局所的低下につながる（Ａｈｍｅｄら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．３４：５１６（１９９３））。
【０２５５】
任意の１つの理論に縛られるものではないが、網膜低酸素症は、例えば、網膜血管系が既に損傷している網膜中心静脈閉塞などの疾患又は状態を有する対象の網膜においてさらに増大し得る。低酸素症の増大は、失明の危険のある網膜血管新生への感受性を増大させ得る。血管新生は、赤血球潅流伴った新たな機能的微小血管網の形成であり、それだけに限定するものではないが、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、湿潤ＡＭＤ及び網膜中心静脈閉塞を含む網膜変性障害の特徴である。桿体視細胞の暗順応を予防又は阻害して、それによりエネルギーの消費及び酸素の消耗減少すること（即ち、代謝要求を低減すること）は、網膜変性を阻害又は低速化し、及び／又は桿体視細胞及び網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞を含む網膜細胞の再生を促進し、低酸素症を低減し、血管新生を阻害し得る。
【０２５６】
方法は、網膜細胞（本明細書で記載した網膜神経細胞及びＲＰＥ細胞を含む）の変性を阻害（即ち、生物学的又は統計的に有意に低減、予防、低速化又は遅延）するため、及び／又は網膜虚血を低減（即ち、生物学的又は統計的に有意に予防又は低速化、阻害、排除）するために本明細書で記載されている。方法はまた、眼における、特に網膜における血管新生を阻害（即ち、生物学的又は統計的に有意に低減、予防、低速化又は遅延）するために提供される。そのような方法は、網膜における桿体視細胞の暗順応を予防、阻害又は遅延し得る条件下及び時間で少なくとも１つの視覚サイクルトランス−シス−イソメラーゼを阻害する（オールトランス−レチニルエステルの異性化の阻害を含み得る）本明細書で記載したアルコキシフェニルアミン誘導体化合物の少なくとも１つに網膜を接触させること、よって、網膜細胞（桿体視細胞及びＲＰＥ細胞などの網膜神経細胞を含む）を接触させることを含む。本明細書でさらに詳細に記載した通り、特定の実施形態では、網膜と接触する化合物は網膜におけるＲＰＥ細胞のイソメラーゼ酵素又は酵素複合体と相互作用し、イソメラーゼの触媒活性を阻害、阻止、又はある程度妨げる。よって、オールトランス−レチニルエステルの異性化は阻害又は低減される。少なくとも１つのスチレニル誘導体化合物（又は少なくとも１つの化合物を含む組成物）は、眼の疾患若しくは障害を発症及び現した、又は眼の疾患若しくは障害を発症するリスクのある対象、或いは網膜血管新生又は網膜虚血などの状態を示す又は示すリスクのある対象に投与してもよい。
【０２５７】
背景として、視覚サイクル（レチノイドサイクルとも呼ばれる）は、眼の光受容体及び網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞で生じるレチノール／レチナールの１１−シス形態とオールトランス形態との間の一連の酵素及び光媒介変換を指す。脊椎動物の光受容体細胞では、光子は、視覚型オプシン受容体とカップリングしたオールトランス−レチニリデンへの１１−シス−レチニリデン発色団の異性化を引き起こす。この光異性化はオプシンの構造変化の引き金になり、さらには、光情報伝達と呼ばれる反応の生化学的連鎖を開始する（Ｆｉｌｉｐｅｋら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．６５  ８５１〜７９（２００３））。光の吸収及び１１−シス−レチナールからオールトランスレチナールへの光異性化後、視覚発色団の再生は光受容体をそれらの暗順応状態に復帰させるのに重大なステップである。視覚色素の再生には、発色団が１１−シス配置に戻ることが必要である（ＭｃＢｅｅら、Ｐｒｏｇ．Ｒｅｔｉｎ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．２０：４６９〜５２（２００１）で概説されている）。発色団はオプシンから放出され、レチノールデヒドロゲナーゼにより光受容体では低減される。生成物、オールトランス−レチノールは、隣接する網膜色素上皮（ＲＰＥ）に不溶性の脂肪酸エステルの形態でレチノゾームとして知られる細胞レベル下構造で捉えられる（Ｉｍａｎｉｓｈｉら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１６４：３７３〜７８（２００４））。
【０２５８】
桿体受容体細胞の視覚サイクルの間、ロドプシンと呼ばれる視覚色素分子中の１１−シス−レチナール発色団は、光の光子を吸収し、オールトランス配置に異性化し、それにより光情報伝達カスケードを活性化する。ロドプシンは、細胞外及び細胞質ループによって相互に連結する７本の膜貫通ヘリックスからなるＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。レチノイドのオールトランス形態がなお色素分子に共有結合している場合、色素は、異なる形態（例えば、メタロドプシンＩ及びメタロドプシンＩＩ）で存在するメタロドプシンと呼ばれる。次にオールトランスレチノイドは加水分解され、視覚色素は当技術分野及び本明細書でアポ−ロドプシンとも呼ばれるアポタンパク質、オプシンの形態である。このオールトランスレチノイドは、光受容体細胞を出て細胞外のスペースを通ってＲＰＥ細胞に輸送又はシャペロンされ、ここでレチノイドは１１−シス−異性体に変換される。ＲＰＥと光受容体細胞との間のレチノイドの動きは、細胞型のそれぞれにおける異なるシャペロンポリペプチドによって達成されると考えられる。Ｌａｍｂら、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｒｅｔｉｎａｌ  ａｎｄ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２３：３０７〜８０（２００４）を参照されたい。
【０２５９】
明状態下では、ロドプシンは、３つの形態、ロドプシン、メタロドプシン及びアポ−ロドプシンの間で絶えず変化する。視覚色素の殆どがロドプシン形態（即ち、１１−シス−レチナールに結合している）である場合、桿体視細胞は「暗順応」状態である。視覚色素が主にメタロドプシン形態（即ち、オールトランス−レチナールに結合している）である場合、光受容体細胞の状態は「明順応」と呼ばれ、視覚色素はアポ−ロドプシン（又はオプシン）であり、結合した発色団を有さない場合、光受容体細胞の状態は「ロドプシン枯渇」と呼ばれる。光受容体細胞の３つの状態のそれぞれは、エネルギー必要量が異なり、ＡＴＰ及び酸素の消費レベルが異なる。暗順応状態では、ロドプシンは開いているカチオンチャネルに調節作用を有さず、その結果、カチオン（Ｎａ＋／Ｋ＋及びＣａ２＋）が流入する。暗状態の間の細胞のこれらのカチオンの適当なレベルを維持するために、光受容体細胞はＡＴＰ依存性ポンプを介して細胞からカチオンを積極的に輸送する。よって、この「暗電流（ｄａｒｋ  ｃｕｒｒｅｎｔ）」を維持するには、大量のエネルギーが必要であり、それは結果として高い代謝要求につながる。明順応状態では、メタロドプシンは酵素カスケードプロセスの引き金になり、これは結果としてＧＭＰの加水分解につながり、さらには、光受容体細胞膜のカチオン特異的チャネルを閉じる。ロドプシン枯渇状態では、発色団はメタロドプシンから加水分解されてアポタンパク質、オプシン（アポ−ロドプシン）を形成し、これは、桿体視細胞が暗順応状態の光受容体と比較して減衰した電流を示し、結果として適度な代謝要求につながるようにカチオンチャネルを部分的に調節する。
【０２６０】
通常の明状態下では、暗順応状態の桿体受容体の発現率は低く、一般に２％以下であり、細胞は主として明順応又はロドプシン枯渇状態であり、この全般的な結果として、暗順応状態の細胞と比較して相対的に低い代謝要求につながる。しかし、夜間、暗順応の光受容体状態の相対的発現率は、明順応の不存在のため及びＲＰＥ細胞における「暗」視覚サイクルが連続しているために大いに増大し、これは桿体視細胞に１１−シス−レチナールを補充する。桿体光受容体の暗順応へのこのシフトは代謝要求の増大を引き起こし（即ち、ＡＴＰ及び酸素消耗の増大）、最後に網膜低酸素症、次に血管形成の開始につながる。したがって、網膜の殆どの虚血発作は、暗所、例えば、睡眠中の夜間に起こる。
【０２６１】
任意の理論に縛られることなく、「暗」視覚サイクル中の治療的介入は暗順応桿体視細胞の高い代謝活性によって引き起こされる網膜低酸素症及び血管新生を予防し得る。単に一例として、イソメラーゼ阻害剤である本明細書で記載した化合物の任意の１つを投与することによって「暗」視覚サイクルを変更することにより、ロドプシン（即ち、１１−シス−レチナールに結合している）を低減又は枯渇させることができ、桿体光受容体の暗順応を予防又は阻害する。これはさらには、レチナール代謝要求を低減することができ、網膜虚血及び血管新生の夜間のリスクを下げ、それにより網膜変性が阻害又は低速化される。
【０２６２】
一実施形態では、例えば、視覚サイクルイソメラーゼの触媒活性を統計的又は生物学的に有意に阻止、低減、阻害又はある程度減ずる本明細書で記載した化合物（即ち、式（Ａ）〜（Ｅ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）のいずれか１つに示した構造、並びにその下部構造を有する化合物、並びに本明細書に記載した特定のアルコキシフェニル結合アミン化合物を含む、本明細書で詳細に記載したアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物）の少なくとも１つは、桿体視細胞の暗順応を予防、阻害又は遅延することができ、それにより眼の網膜の網膜細胞の変性を阻害する（即ち、統計的又は生物学的に有意に低減、排除、予防、進行を低速化又は減少する）（又は網膜細胞の生存を強化する）。別の実施形態では、アルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物は、桿体視細胞の暗順応を予防又は阻害することができ、それにより虚血を低減する（即ち、虚血を統計的又は生物学的に有意に減少、予防、阻害、進行を低速化する）。さらに別の実施形態では、本明細書で記載したアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物の任意の１つは桿体視細胞の暗順応を予防することができ、それにより眼の網膜における血管新生を阻害する。したがって、方法は、網膜細胞の変性を阻害するため、対象の眼の網膜における血管新生を阻害するため、及び対象の眼における虚血を低減するために本明細書で提供され、ここで、方法は、本明細書で記載した少なくとも１つのアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物を桿体視細胞の暗順応を予防、阻害又は遅延するのに十分な条件下及び時間で投与することを含む。したがって、これらの方法及び組成物は、それだけに限定するものではないが、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷を含む眼の疾患又は障害を治療するのに有用である。
【０２６３】
本明細書で記載したアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物（即ち、式（Ａ）〜（Ｅ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）のいずれか１つに示した構造、並びにその下部構造を有する化合物、並びに本明細書に記載した特定のアルコキシフェニル結合アミン化合物を含む、本明細書で詳細に記載したアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物）は、視覚色素発色団の回復を予防（即ち、遅延、低速化、阻害又は減少）することができ、レチナールの形成を予防又は阻害又は遅延することができ、レチニルエステルのレベルを増大させることができ、視覚サイクルを乱して、ロドプシンの再生を阻害することができ、桿体視細胞の暗順応を予防、低速化、遅延又は阻害する。ある実施形態では、桿体視細胞の暗順応が化合物の存在下で妨げられる場合、暗順応は実質的に妨げられ、ロドプシン枯渇した又は明順応した桿体視細胞の数又は割合は、薬剤の不存在下のロドプシン枯渇した又は明順応した桿体視細胞の数又は割合と比較して増大する。よって、ある実施形態では、桿体視細胞の暗順応が妨げられる（即ち、実質的に妨げられる）場合、通常の明状態の間に暗順応状態にある細胞の割合又は数と同様に、桿体視細胞のわずか少なくとも２％が暗順応している。他のある実施形態では、桿体視細胞の少なくとも５〜１０％、１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、又は６０〜７０％が、薬剤の投与後暗順応している。他の実施形態では、化合物は暗順応を遅延させるように作用し、化合物の存在下で桿体視細胞の暗順応は、化合物の不存在下における桿体光受容体の暗順応と比較して、３０分、１時間、２時間、３時間又は４時間遅延させることができる。一方、アルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物が明順応条件の間に基質の異性化を有効に阻害するように化合物を投与する場合、化合物は、暗順応した桿体視細胞の割合を最小化するように投与され、例えば、わずか２％、５％、１０％、２０％又は２５％の桿体が暗順応する（例えば、米国特許出願公開第２００６／００６９０７８号；特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００２３３０号を参照されたい）。
【０２６４】
少なくとも１つのアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物の存在下における網膜では、少なくとも部分的に、レチナールの形成を妨げ、レチナールのレベルを低減し、及び／又はレチニルエステルのレベルを増大させることにより、桿体視細胞中のロドプシンの再生は阻害され、又は再生の速度は低減（即ち、統計的又は生物学的に有意に阻害、低減又は減少）される。桿体視細胞中のロドプシンの再生のレベルを決定するために、ロドプシンの再生のレベル（第１のレベルと呼ぶことができる）は、化合物と網膜とを接触させる前（即ち、薬剤の投与前）に決定することができる。化合物と網膜及び網膜の細胞とが相互作用するのに十分な時間後（即ち、化合物の投与後）、ロドプシンの再生のレベル（第２のレベルと呼ぶことができる）を決定することができる。第１のレベルと比較して第２のレベルが減少していることは、化合物がロドプシンの再生を阻害していることを示す。各投与後、又は任意の数の投与後、及び治療レジメンにわたってロドプシン生成のレベルを決定して、ロドプシンの再生に対する薬剤の作用を特徴付けてもよい。
【０２６５】
ある実施形態では、本明細書で記載した治療を必要とする対象は、網膜においてロドプシンを再生する桿体光受容体の能力の障害につながる又はそれを引き起こす疾患又は障害を有していてもよい。例として、ロドプシン再生の阻害（又はロドプシン再生の速度の低減）は糖尿病患者の症状であり得る。糖尿病を有する患者のロドプシンの再生のレベルを本明細書で記載したアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物の投与の前後で決定することに加えて、化合物の作用は、化合物を投与する第１の対象（又は対象の第１の群又は複数の対象）のロドプシン再生の阻害を、糖尿病を有するが薬剤を受けていない第２の対象（又は対象の第２の群又は複数の対象）と比較することによっても特徴付けてよい。
【０２６６】
別の実施形態では、方法は、網膜中の桿体視細胞（又は複数の桿体視細胞）の暗順応を予防又は阻害するために提供され、網膜と、本明細書で記載したアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物（即ち、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）のいずれか１つに示した構造、並びにその下部構造を有する化合物、並びに本明細書に記載した特定のアルコキシフェニル結合アミン化合物を含む、本明細書で詳細に記載したアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物）の少なくとも１つとを、薬剤と網膜細胞（例えばＲＰＥ細胞）に存在するイソメラーゼとを相互作用させるのに十分な条件下及び時間で接触させることを含む。化合物の存在下における桿体視細胞の１１−シス−レチナールの第１のレベルを決定し、化合物の不存在下における桿体視細胞の１１−シス−レチナールの第２のレベルと比較することができる。桿体視細胞の暗順応の予防又は阻害は、１１−シス−レチナールの第１のレベルが１１−シス−レチナールの第２のレベル未満の場合に示される。
【０２６７】
ロドプシンの再生を阻害することは、化合物の存在下でＲＰＥ細胞に存在する１１−シス−レチニルエステルのレベルが、化合物の不存在下において（即ち、薬剤の投与前に）ＲＰＥ細胞に存在する１１−シス−レチニルエステルのレベルと比較して増大することも含み得る。２光子イメージング技術を使用して、レチニルエステルを貯蔵すると考えられるＲＰＥ中のレチノゾーム構造を考察及び分析することができる（例えば、Ｉｍａｎｉｓｈｉら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１６４：３７３〜８３（２００４）、Ｅｐｕｂ  ２００４  Ｊａｎｕａｒｙ  ２６を参照されたい）。レチニルエステルの第１のレベルは化合物の投与前に決定することができ、レチニルエステルの第２のレベルは第１の用量又は任意のその後の用量の投与後に決定することができ、ここで、第１のレベルと比較した第２のレベルの増大は化合物がロドプシンの再生を阻害していることを示す。
【０２６８】
レチニルエステルは勾配ＨＰＬＣにより当技術分野で実施されている方法に従って分析してもよい（例えば、Ｍａｔａら、Ｎｅｕｒｏｎ  ３６：６９〜８０（２００２）；Ｔｒｅｖｉｎｏら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．２０８：４１５１〜５７（２００５）を参照されたい）。１１−シス−及びオールトランスレチナールを測定するために、レチノイドをホルムアルデヒド法により（例えば、Ｓｕｚｕｋｉら、Ｖｉｓ．Ｒｅｓ．２８：１０６１〜７０（１９８８）；Ｏｋａｊｉｍａ及びＰｅｐｐｅｒｂｅｒｇ、Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．６５：３３１〜４０（１９９７）を参照されたい）、又はヒドロキシルアミン法により（例えば、Ｇｒｏｅｎｅｎｄｉｊｋら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．６１７：４３０〜３８（１９８０）を参照されたい）、定組成ＨＰＬＣ（例えば、Ｔｒｅｖｉｎｏら、上掲を参照されたい）で分析する前に抽出してもよい。レチノイドは分光光度法で監視してよい（例えば、Ｍａｅｄａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．８５：９４４〜９５６（２００３）；Ｖａｎ  Ｈｏｏｓｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：１９１７３〜８２（２００２）を参照されたい）。
【０２６９】
眼の疾患又は障害を治療するため、網膜細胞の変性を阻害する（又は網膜細胞の生存を強化する）ため、血管新生を阻害するため、及び網膜における虚血を低減する、網膜における桿体視細胞の暗順応を予防又は阻害するための、本明細書で記載した方法の別の実施形態は、光受容体細胞におけるアポ−ロドプシン（オプシンとも呼ばれる）のレベルを増大させることを含む。視覚色素の総レベルはロドプシン及びアポ−ロドプシンの合計に近く、総レベルは一定のままである。したがって、桿体視細胞の暗順応を予防、遅延又は阻害することは、ロドプシンに対するアポ−ロドプシンの比を変化させ得る。特定の実施形態では、本明細書で記載したアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物を投与することにより暗順応を予防、遅延又は阻害することは、ロドプシンのレベルに対するアポ−ロドプシンのレベルの比を薬剤の不存在下（例えば、薬剤の投与前）の比と比較して増大させ得る。ロドプシンに対するアポ−ロドプシンの比の増大（即ち、統計的又は生物学的に有意な増大）は、ロドプシン枯渇した桿体視細胞の割合又は数が増大していること、及び暗順応した桿体視細胞の割合又は数が減少していることを示す。ロドプシンに対するアポ−ロドプシンの比は、薬剤の作用を監視するために治療の間にわたって決定してもよい。
【０２７０】
桿体視細胞の暗順応を予防、遅延又は阻害する化合物の能力を決定又は特徴付けることは、動物モデル研究で決定してもよい。ロドプシンのレベル及びロドプシンに対するアポ−ロドプシンの比は、薬剤の投与前（それぞれ第１のレベル又は第１の比と呼ぶことができる）、次に薬剤の第１の又は任意のその後の投与後（それぞれ第２のレベル又は第２の比と呼ぶことができる）を決定して、アポ−ロドプシンのレベルが薬剤を受けていない動物の網膜におけるアポ−ロドプシンのレベルより高いことを決定及び示すことができる。桿体視細胞におけるロドプシンのレベルは、当技術分野で実施されている及び本明細書で提供されている方法に従って決定してもよい（例えば、Ｙａｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：４８１８９〜９６（２００４）を参照されたい）。
【０２７１】
このような治療を必要とする対象は、眼の疾患又は障害の症状を発症している、又は眼の疾患又は障害を発症するリスクのあるヒトであってよく、又は非ヒト霊長類若しくはその他の動物（即ち、獣医使用）であってもよい。非ヒト霊長類及びその他の動物の例としては、これらだけに限定するものではないが、農場動物、愛玩動物及び動物園の動物（例えば、ウマ、ウシ、スイギュウ、ラマ、ヤギ、ウサギ、ネコ、イヌ、チンパンジー、オランウータン、ゴリラ、サル、ゾウ、クマ、大型ネコなど）がある。
【０２７２】
薬学的に許容される担体、並びに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）に示した構造、並びにその下部構造の任意の１つを有する化合物、並びに本明細書で挙げた特定のアルコキシフェニル結合アミン化合物を含む、本明細書で詳細に記載したアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物を含む組成物を対象に投与することを含む、変性を阻害（低減、低速化、予防）する及び網膜神経細胞の生存を強化（又は細胞生存能を延長）する方法も本明細書で提供される。網膜神経細胞としては、光受容体細胞、双極細胞、水平細胞、神経節細胞及びアマクリン細胞がある。別の実施形態では、ＲＰＥ細胞又はミュラーグリア細胞などの成熟網膜細胞の生存を強化する又は変性を阻害する方法を提供する。他の実施形態では、対象の眼における光受容体の変性を予防又は阻害する方法が提供される。光受容体の変性を予防又は阻害する方法は、対象の眼において光受容体の機能を復帰させる方法を含み得る。このような方法は本明細書で記載したアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物及び薬学的に許容される担体（即ち、賦形剤又はビヒクル）を含む組成物を対象に投与することを含む。より詳細には、これらの方法は、薬学的に許容される賦形剤、並びに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）に示した構造又は本明細書で記載したその下部構造の任意の１つを有する化合物を含む、本明細書で記載したアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物を対象に投与することを含む。理論に縛られることを望むものではないが、本明細書で記載した化合物は、レチノイドサイクル（即ち、視覚サイクル）の異性化ステップを阻害することができ、及び／又は眼におけるレチノイドサイクルにおいて発色団フラックスを低速化することができる。
【０２７３】
眼疾患は、少なくとも部分的に、眼におけるリポフスチン色素（単数又は複数）の蓄積及び／又はＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミン（Ａ２Ｅ）の蓄積の結果であり得る。したがって、ある実施形態では、対象の眼におけるリポフスチン色素（単数又は複数）及び／又はＡ２Ｅの蓄積を阻害又は予防する方法が提供される。これらの方法は、薬学的に許容される担体、並びに式（Ａ）〜（Ｅ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）のいずれか１つに示した構造又はその下部構造を有する化合物を含む本明細書で詳細に記載したアルコキシフェニル結合アミン化合物を含む組成物を対象に投与することを含む。
【０２７４】
アルコキシフェニル結合アミン化合物は、眼に過剰なレチノイド（例えば、過剰な１１−シス−レチノール又は１１−シス−レチナール）、過剰なレチノイド老廃物又はオールトランス−レチナールの再循環の中間体などを有する対象に投与することができる。本明細書で記載した及び当技術分野で実施する方法を使用して、本明細書で記載した化合物の任意の１つの投与中又は投与後に対象における１種又は複数の内因性レチノイドのレベルが変化（統計的に有意に又は生物学的に有意に増大又は減少）するかを決定することができる。タンパク質オプシン及びレチナール（ビタミンＡの形態）を含むロドプシンは、眼の網膜における光受容体細胞の膜に位置しており、視覚の光感受性ステップのみを触媒する。１１−シス−レチナール発色団はタンパク質のポケットに位置し、光が吸収された場合に異性化されてオールトランスレチナールになる。レチナールの異性化はロドプシンの形状の変化につながり、それは、視神経によって脳に送られる神経インパルスにつながる反応のカスケードの引き金になる。
【０２７５】
脊椎動物の眼における内因性レチノイドレベル、及びそのようなレチノイドの過剰又は欠乏を決定する方法は、例えば、米国特許出願公開第２００５／０１５９６６２号（その開示はその全体を参照により本明細書に援用する）に開示されている。そのようなレチノイドのレベルが通常の範囲を超えるかを決定するのに有用な、対象における内因性レチノイドレベルを決定するその他の方法としては、例えば、対象からの生物学的試料のレチノイドの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分析がある。例えば、レチノイドレベルは、対象からの生物学的試料、即ち血液試料（血清又は血漿を含む）で決定することができる。生物学的試料としては、硝子体液、房水、眼内液、網膜下液又は涙液もある。
【０２７６】
例えば、血液試料は対象から得ることができ、試料の異なるレチノイド化合物及びレチノイド化合物の１つ又は複数のレベルは順相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（例えば、ＨＰ１１００ＨＰＬＣ及びＢｅｃｋｍａｎ、Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ−Ｓｉ、１０％酢酸エチル／９０％ヘキサンを１．４ｍｌ／分の流速で使用する４．６ｍｍ×２５０ｍｍカラム）で分離及び分析できる。レチノイドは、例えば、３２５ｎｍにおいてダイオードアレイ検出器及びＨＰ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ  Ａ．０３．０３ソフトウェアを使用する検出によって検出することができる。レチノイドの過剰は、例えば、通常の対象からの試料を有する試料中のレチノイドのプロファイル（即ち、定性的な、例えば、特定の化合物のアイデンティティー、及び定量的、例えば、各特定の化合物のレベル）の比較によって決定することができる。このようなアッセイ及び技術に精通している当業者は、適切な対照が含まれることを容易に理解するであろう。
【０２７７】
本明細書で使用する場合、１１−シス−レチノール又は１１−シス−レチナールなどの内因性レチノイドの増大した又は過剰なレベルは、同種の若い脊椎動物の健康な眼で見出されるものよりも高い内因性レチノイドのレベルを指す。アルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物の投与は内因性レチノイドの必要量を低減又は除去する。ある実施形態では、内因性レチノイドのレベルを、アルコキシフェニル結合アミン化合物の任意の１つ又は複数を対象に投与する前後で比較することにより、対象の内因性レチノイドのレベルに対する化合物の作用を決定することができる。
【０２７８】
別の実施形態では、眼の疾患又は障害を治療するため、血管新生を阻害するため、及び網膜における虚血を低減するための本明細書で記載した方法は、本明細書で記載したアルコキシフェニル結合アミン化合物の少なくとも１つを投与して、それにより代謝要求を減少させることを含み、これは桿体視細胞におけるＡＴＰ消耗及び酸素消耗を低減することを含む。本明細書で記載した通り、桿体視細胞の暗順応におけるＡＴＰ及び酸素の消耗は、明順応した又はロドプシン枯渇した桿体視細胞よりも大きく、よって、明細書で記載した方法における化合物の使用は、暗順応を予防、阻害、又は遅延した桿体視細胞におけるＡＴＰの消耗を、暗順応させた桿体視細胞（例えば、化合物を投与する又は化合物と接触させる前の細胞又は化合物に曝露されていない細胞）と比較して低減することができる。
【０２７９】
したがって、桿体視細胞の暗順応を予防又は阻害し得る明細書で記載した方法は網膜における低酸素症を低減（即ち、統計的又は生物学的に有意に低減）し得る。例えば、低酸素症のレベル（第１のレベル）は、治療レジメンの開始前、即ち、化合物（又は化合物を含む本明細書で記載した組成物）の第１の投与前に決定してもよい。低酸素症のレベル（例えば、第２のレベル）は、治療レジメンを通じての低酸素症を監視する及び特徴付けるための第１の投与後、及び／又は任意の第２の又はそれに続く投与後に決定してもよい。最初の投与前の低酸素症のレベルと比較して低酸素症の第２の（又は任意のそれに続く）レベルの減少（低減）は、化合物及び治療レジメンが桿体視細胞の暗順応を予防すること、及び眼の疾患及び障害の治療に使用し得ることを示す。酸素の消耗、網膜の酸素化、及び／又は網膜における低酸素症は、当技術分野で実施される方法を使用して決定してもよい。例えば、網膜の酸素化は、網膜におけるフラビンタンパク質の蛍光を測定することによって決定してもよい（例えば、米国特許第４，５６９，３５４号を参照されたい）。別の例示的な方法は、視神経円板の近くの網膜の大血管における血液酸素飽和度を測定する網膜酸素測定である。そのような方法を使用して、網膜血管系における変化が検出できる前に網膜低酸素症の程度を同定及び決定することができる。
【０２８０】
生物学的試料は、血液試料（これから血清又は血漿を調製することができる）、生検標本、体液（例えば、硝子体液、房水、眼内液、網膜下液又は涙液）、組織外植片、器官培養物、又は対象若しくは生物学的供給源からの任意のその他の組織若しくは細胞調製物であることができる。試料はさらに、形態的一体性又は物理的状態が、例えば、切開、解離、可溶化、分画、均質化、生物化学的若しくは化学的抽出、粉砕、凍結乾燥、超音波処理、又は対象若しくは生物学的供給源から誘導した試料を処理する任意のその他の手段によって崩壊している組織若しくは細胞調製物を指すこともできる。対象又は生物学的供給源は、ヒト又は非ヒト動物、一次細胞培養物（例えば、網膜細胞培養物）、又はこれらだけに限定するものではないが、染色体に組み込まれた若しくはエピソーム組換え核酸配列を含んでもよい遺伝子操作された細胞系、不死化若しくは不死化可能な細胞系、体細胞ハイブリッド細胞系、分化若しくは分化可能な細胞系、形質転換細胞系などを含む培養順応細胞系であることができる。網膜神経細胞、ＲＰＥ細胞及びミュラーグリア細胞を含む成熟網膜細胞は、本明細書で記載した生物学的試料中に存在してもよいし、それから分離してもよい。例えば、成熟網膜細胞は一次若しくは長期細胞培養物から得ることができ、又は対象（ヒト又は非ヒト動物）から得た生物学的試料中に存在してもよいし、それから分離してもよい。
【０２８１】
網膜細胞
網膜は眼の硝子体と脈絡膜の間に位置する神経組織の薄膜である。網膜の主要な標識構造は、中心窩、黄斑及び視神経乳頭である。網膜は後部付近で最も厚く、周辺部付近でより薄くなる。黄斑は後部網膜に位置し、窩及び小窩を含有する。小窩は最大網膜錐体密度の区域を含有し、よって網膜において最高の視力を与える。小窩は、黄斑内に含有される窩内に含有される。
【０２８２】
網膜の周辺部は、視野を拡大させる。周辺部網膜は、前部から毛様体まで延伸して、４つの領域：近周辺（最も後）、中周辺、遠周辺、及び鋸状縁（最も前）に分けられる。鋸状縁は網膜の終端を示す。
【０２８３】
ニューロン（又は神経細胞）という用語は、当技術分野で理解され、本明細書で使用するように、神経上皮細胞前駆体から生じる細胞を示す。成熟ニューロン（即ち、完全に分化した細胞）は、いくつかの特異的抗原マーカーを提示する。ニューロンは、機能的に４つの群：（１）意識的知覚及び運動協調性について脳内へ情報を伝達する求心性ニューロン（又は感覚ニューロン）；（２）筋肉及び腺に命令を伝達する運動ニューロン；（３）局所回路網を担う介在ニューロン；及び（４）脳の１つの領域から別の領域に情報を中継して、したがって長い軸索を有する投射介在ニューロンに分類される。介在ニューロンは脳の特定の下部領域内で情報を処理して、比較的短い軸索を有する。ニューロンは典型的に、４つの定義された領域：細胞体（ｃｅｌｌ  ｂｏｄｙ）（又は細胞体（ｓｏｍａ））；軸索；樹状突起；及びシナプス前終末を有する。樹状突起は他の神経細胞からの情報の一次入力として作用する。軸索は、細胞体で開始される電気信号を他のニューロン又は効果器に運搬する。シナプス前終末において、ニューロンは情報を、別のニューロン、筋肉細胞、又は分泌細胞であり得る別の細胞（シナプス後細胞）まで伝達する。
【０２８４】
網膜は、複数の種類の神経細胞より構成される。本明細書で記載する通り、この方法によってｉｎ  ｖｉｔｒｏで培養され得る網膜神経細胞の種類としては、光受容体細胞、神経節細胞、及び介在ニューロン、例えば双極細胞、水平細胞及びアマクリン細胞がある。光受容体細胞は、特殊化された光反応性神経細胞であり、２つの主要なクラス、桿体及び錐体を含む。桿体は暗所視又は低度照明視に関与しているのに対して、明所視又は高度照明視は錐体で発生する。失明を引き起こす多くの神経変性疾患、例えばＡＭＤは光受容体に影響を及ぼす。
【０２８５】
光受容体は細胞体から延伸して、２つの形態的に別個の領域、内節及び外節を有する。外節は光受容体細胞体から最も遠くに位置して、入射光エネルギーを電気インパルスに変換する（光伝達）円板を含有する。外節は非常に細く壊れやすい繊毛によって内節に付着している。外節のサイズ及び形状は桿体と錐体との間で異なり、網膜内の位置に依存する。Ｈｏｇａｎ、「Ｒｅｔｉｎａ」、Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｅｙｅ：ａｎ  Ａｔｌａｓ  ａｎｄ  Ｔｅｘｔ  Ｂｏｏｋ（Ｈｏｇａｎら（編）。ＷＢ  Ｓａｕｎｄｅｒｓ；Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ（１９７１））；Ｅｙｅ  ａｎｄ  Ｏｒｂｉｔ、８ｔｈ  Ｅｄ．、Ｂｒｏｎら、（Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ、１９９７）を参照されたい。
【０２８６】
神経節細胞は、網膜介在ニューロン（水平細胞、双極細胞、アマクリン細胞を含む）から脳へ情報を伝える出力ニューロンである。双極細胞はその形態に従って名付けられ、光受容体からの入力を受信し、アマクリン細胞を結合して、神経節細胞に出力を放射状に送出する。アマクリン細胞は、網膜面に平行な突起を有し、典型的には、神経節に対して抑制出力を有する。アマクリン細胞は、神経伝達物質又は神経調節物質又はペプチド（例えばカルレチニン又はカルビンジン）によって下位分類されることが多く、互いに、双極細胞と、及び光受容体と相互作用する。双極細胞は、その形態に従って名付けられた網膜介在ニューロンである。双極細胞は光受容体から入力を受けて、入力を神経節細胞に送出する。水平細胞は多数の光受容体からの視覚情報を調節及び変換し、水平統合を有する（これに対して双極細胞は、網膜を通じて情報を放射状に中継する）。
【０２８７】
本明細書で記載した網膜細胞培養物中に存在し得る他の網膜細胞としては、ミュラーグリア細胞などのグリア細胞と、網膜色素上皮細胞（ＲＰＥ）がある。グリア細胞は、神経細胞体及び軸索を包囲する。グリア細胞は電気インパルスを運搬しないが、正常脳機能の維持に寄与する。ミュラーグリアは、網膜内のグリア細胞の主要な種類であり、網膜の構造支持体を与え、網膜の代謝に関与する（例えば、イオン濃度の制御、神経伝達物質の分解に寄与し、ある特定の代謝産物を除去する（例えば、Ｋｌｊａｖｉｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１１：２９８５（１９９１）を参照されたい）。ミュラー線維（網膜の支持線維としても知られている）は、網膜の厚さにわたって内境界膜から桿体及び錐体の基底まで及び、そこで接合部複合体の列を形成する、網膜の支持神経膠細胞である。
【０２８８】
網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞は、血管の多い脈絡膜からブルッフ膜で隔てられた、網膜の最外層を形成する。ＲＰＥ細胞は、網膜の光受容体の直下に存在して、マクロファージのようないくつかの機能を有する、食作用上皮細胞の一種である。ＲＰＥ細胞の背面は桿体の端部に近接して並べられ、桿体外節から円板が放出されると、それらは内部移行して、ＲＰＥ細胞によって消化される。同様のプロセスが錐体乳頭で生じる。ＲＰＥ細胞は、光受容体の正常機能及び生存に寄与する各種の因子も産生、貯蔵、及び運搬する。ＲＰＥ細胞の別の機能は、視覚サイクルとして知られたプロセスの明及び暗順応の間にビタミンＡが光受容体とＲＰＥとの間を移動するときにそれを再利用することである。
【０２８９】
網膜ニューロンを含む成熟網膜細胞の少なくとも２〜４週間、２カ月超、又は６カ月もの長期にわたる培養で生存を許容及び促進する、例示的な長期ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞培養系を本明細書で記載する。細胞培養系は、眼疾患又は障害を治療及び／又は予防するため、或いはリポフスチン（単数又は複数）及び／又はＡ２Ｅの眼への蓄積を予防又は阻害するための本明細書で記載した方法で有用であるアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物を、同定及び特徴付けるのに使用し得る。網膜細胞は、非胚性、非腫瘍原性組織から単離され、例えば形質転換又は発癌性ウイルスの感染などのいずれの方法によっても不死化されていない。細胞培養系は、全ての主要な網膜神経細胞種（光受容体、双極細胞、水平細胞、アマクリン細胞及び神経節細胞）を含み、網膜色素上皮細胞及びミュラーグリア細胞などの他の成熟網膜細胞も含み得る。
【０２９０】
例えば、血液試料は対象から得ることができ、試料の異なるレチノイド化合物及びレチノイド化合物の１つ又は複数のレベルは順相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（例えば、ＨＰ１１００ＨＰＬＣ及びＢｅｃｋｍａｎ、Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ−Ｓｉ、１０％酢酸エチル／９０％ヘキサンを１．４ｍｌ／分の流速で使用する４．６ｍｍ×２５０ｍｍカラム）で分離及び分析できる。レチノイドは、例えば、３２５ｎｍにおいてダイオードアレイ検出器及びＨＰ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ  Ａ．０３．０３ソフトウェアを使用する検出によって検出することができる。レチノイドの過剰は、例えば、通常の対象からの試料を有する試料中のレチノイドのプロファイル（即ち、定性的な、例えば、特定の化合物のアイデンティティー、及び定量的、例えば、各特定の化合物のレベル）の比較によって決定することができる。このようなアッセイ及び技術に精通している当業者は、適切な対照が含まれることを容易に理解するであろう。
【０２９１】
本明細書で使用する場合、１１−シス−レチノール又は１１−シス−レチナールなどの内因性レチノイドの増大した又は過剰なレベルは、同種の若い脊椎動物の健康な眼で見出されるものよりも高い内因性レチノイドのレベルを指す。アルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物の投与は内因性レチノイドの必要量を低減又は除去する。
【０２９２】
化合物の治療効果を決定するためのｉｎ  ｖｉｖｏ及びｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法
一実施形態において、網膜神経細胞生存及びＲＰＥ細胞生存を含む、神経細胞生存を強化又は延長するために本明細書で記載した化合物を使用する方法を提供する。本明細書では、網膜神経細胞（例えば、光受容体細胞、アマクリン細胞、水平細胞、双極細胞及び神経節細胞）及び網膜色素上皮細胞又はミュラーグリア細胞などの他の成熟網膜細胞を含む、網膜細胞の変性を本明細書で記載した化合物を使用して阻害又は予防する方法も提供する。このような方法は、ある実施形態では、本明細書で記載したようなアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物の投与を含む。このような化合物は、本明細書で記載した、眼疾患又は障害或いは網膜損傷の進行の低速化又は停止を引き起こすことができる、光受容体細胞生存及び網膜色素上皮生存を含む網膜細胞生存を強化して、網膜細胞の変性を阻害又は低速化し、よって網膜細胞生存を増大するのに有用である。
【０２９３】
アルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物の網膜細胞生存（及び／又は網膜細胞変性）に対する作用は、細胞培養モデル、動物モデル、及び本明細書で記載され、当業者によって実施される他の方法を使用することによって決定され得る。一例として、制限なく、このような方法及びアッセイとしては、Ｏｇｌｉｖｉｅら、Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１６１：６７５〜８５６（２０００）；米国特許第６，４０６，８４０号；ＷＯ０１／８１５５１；ＷＯ９８／１２３０３；米国特許出願第２００２／０００９７１３；ＷＯ００／４０６９９；米国特許第６，１１７，６７５号；米国特許第５，７３６，５１６号；ＷＯ９９／２９２７９；ＷＯ０１／８３７１４；ＷＯ０１／４２７８４；米国特許第６，１８３，７３５号；米国特許第６，０９０，６２４号；ＷＯ０１／０９３２７；米国特許第５，６４１，７５０号；米国特許出願公開第２００４／０１４７０１９号；及び米国特許出願公開第２００５／００５９１４８号で記載されたものがある。
【０２９４】
眼疾患又は障害（網膜疾患又は障害を含む）の治療に有用であり得る本明細書で記載した化合物は、視覚サイクル（本明細書及び当技術分野でレチノイドサイクルとも呼ばれる）の１つ又は複数のステップを阻害、阻止、損傷又はある程度干渉し得る。特別な理論に拘束されることを望むものではないが、アルコキシフェニル結合アミン誘導体は、例えば視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼの機能活性を阻害又は阻止することによって視覚サイクルにおける異性化ステップを阻害又は阻止することができる。本明細書で記載した化合物は、オール−トランス−レチノールの１１−シス−レチノールへの異性化を直接又は間接に阻害し得る。化合物は、網膜細胞の少なくとも１つのイソメラーゼのイソメラーゼ活性と結合し、又はある程度相互作用し、阻害し得る。本明細書で記載した化合物の任意の１つはまた、視覚サイクルに関与するイソメラーゼの活性を直接又は間接に阻害又は低減し得る。化合物は、イソメラーゼが、これらだけに限定するものではないが、オール−トランス−レチニルエステル基質又はオール−トランス−レチノールを含む１つ又は複数の基質に結合する能力を阻止又は阻害し得る。別法として又はさらに、化合物はイソメラーゼの触媒部位又は領域に結合して、それによりその酵素が少なくとも１つの基質の異性化を触媒する能力を阻害し得る。今までの科学的データに基づいて、視覚サイクル中の基質の異性化を触媒する少なくとも１つのイソメラーゼはＲＰＥ細胞の細胞質に位置していると考えられる。本明細書で検討した通り、視覚サイクルの各ステップ、酵素、基質、中間体及び生成物はまだ解明されていない。細胞質及びＲＰＥ細胞に結合している膜に見い出されたＲＰＥ６５と呼ばれるポリペプチドはイソメラーゼ活性を有すると仮定されており（また当技術分野ではイソメロハイドラーゼ活性を有すると言われている）（例えば、Ｍｏｉｓｅｙｅｖら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２：１２４１３〜１８（２００４）；Ｃｈｅｎら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：１１７７〜８４（２００６）を参照されたい）、その他の当業者はＲＰＥ６５がオール−トランス−レチニルエステルのシャペロンとして主に作用すると考えている（例えば、Ｌａｍｂら、上掲を参照されたい）。
【０２９５】
本明細書で記載した化合物の任意の１つの存在下で視覚サイクルイソメラーゼの触媒活性のレベルを決定する例示的な方法は、本明細書で記載され、当業者によって実施されている。イソメラーゼ活性を減少させる化合物は眼の疾患又は障害を治療するのに有用であり得る。よって、イソメラーゼ及び本明細書で記載したアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物を含む生物学的試料を接触させる（即ち、混合する、合わせる、又はある程度化合物とイソメラーゼとを相互作用させる）こと、及び次にイソメラーゼの触媒活性のレベルを決定することを含むイソメラーゼ活性の阻害を検出する方法が本明細書で提供されている。当業者は、対照として、化合物の不存在下における又はイソメラーゼの触媒活性を変化させないことが知られている化合物の存在下でイソメラーゼの活性のレベルを決定することができ、化合物の存在下での活性のレベルと比較できることを認識するであろう。化合物の存在下におけるイソメラーゼ活性のレベルが、化合物の不存在下におけるイソメラーゼ活性のレベルと比較して減少していることは、化合物が加齢黄斑変性又はシュタルガルト病などの眼の疾患又は障害を治療するのに有用であり得ることを示す。化合物の存在下におけるイソメラーゼ活性のレベルが、化合物の不存在下におけるイソメラーゼ活性のレベルと比較して減少していることは、化合物が、暗順応を阻害又は予防する、血管新生を阻害する、及び低酸素症を低減する明細書で記載した方法においても有用であり得る、よって、眼の疾患又は障害、例えば、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷を治療するのに有用であり得ることを示す。
【０２９６】
ロドプシンの再生を阻害することにより桿体視細胞の暗順応を阻害又は予防する本明細書で記載したアルコキシフェニル結合アミン化合物の能力は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ及び／又はｉｎ  ｖｉｖｏ動物モデルで決定してもよい。例として、再生の阻害は、糖尿病様の状態が化学的に誘発されたマウスモデル又は糖尿病マウスモデルで決定してもよい（例えば、Ｐｈｉｐｐｓら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：３１８７〜９４（２００６）；Ｒａｍｓｅｙら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：５１１６〜２４（２００６）を参照されたい）。ロドプシンのレベル（第１のレベル）は、動物の網膜において薬剤の投与前に、薬剤の投与後の動物の網膜で測定したロドプシンのレベル（第２のレベル）と比較して（例えば、分光光度法で）決定してもよい。ロドプシンの第２のレベルが、ロドプシンの第１のレベルと比較して減少していることは、薬剤がロドプシンの再生を阻害することを示す。ロドプシンの再生が統計的に有意に又は生物学的に有意に阻害されているか否かを決定する適切な対象及び研究設計は、当業者によって容易に決定され実行されることができる。
【０２９７】
ヒトを含む哺乳動物の桿体視細胞における暗順応及びロドプシン再生に対する本明細書で記載した化合物の任意の１つの作用を決定又は特徴付ける方法及び技術は、本明細書で記載した及び当技術分野で実施される手順に従って実施してもよい。例えば、光への曝露後（即ち、光退色）対暗所での時間の視覚刺激の検出は、化合物の第１の用量の投与前、並びに第１の用量及び／又は任意のそれに続く用量の投与後に決定してもよい。桿体視細胞による暗順応の予防又は阻害を決定する第２の方法には、例えば、ａ波及びｂ波を含む少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、又はそれ以上の網膜電位図構成成分の振幅の測定が含まれる。例えば、Ｌａｍｂら、上掲；Ａｓｉら、Ｄｏｃｕｍｅｎｔａ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ  ７９：１２５〜３９（１９９２）を参照されたい。
【０２９８】
本明細書で記載したアルコキシフェニル結合アミン化合物でロドプシンの再生を阻害することは、ＲＰＥ細胞で生成し、ＲＰＥ細胞に存在する発色団、１１−シス−レチナールのレベルを低減すること、及びその結果、光受容体細胞に存在する１１−シス−レチナールのレベルを低減することを含んでもよい。よって、化合物は、桿体視細胞の暗順応を予防し、桿体視細胞におけるロドプシンの再生を阻害するのに十分に適切な条件下及び時間で網膜に接触させた場合、桿体視細胞における１１−シス−レチナールのレベルを低減させる（即ち、統計的に有意又は生物学的に有意な低減）。即ち、化合物の投与前の桿体視細胞における１１−シス−レチナールのレベルは、第１の及び／又は任意のそれに続く化合物の投与後の光受容体細胞における１１−シス−レチナールのレベルと比較して大きい。１１−シス−レチナールの第１のレベルは化合物の投与前に決定することができ、１１−シス−レチナールの第２のレベルは第１の用量又は任意のその後の用量の投与後に決定して、化合物の作用を監視することができる。第２のレベルが第１のレベルと比較して減少していることは、化合物がロドプシンの再生を阻害し、よって桿体視細胞の暗順応を阻害又は予防していることを示す。
【０２９９】
アルコキシフェニル結合アミン化合物が網膜低酸素症を低減する能力を決定又は特徴付ける例示的な方法は、例えば磁気共鳴画像診断法（Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ：ＭＲＩ）によって網膜酸素化のレベルを測定して、酸素分圧の変化を測定することを含む（例えば、Ｌｕａｎら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：３２０〜２８（２００６）を参照されたい）。方法はまた、本明細書で記載した化合物が網膜細胞の変性を阻害する能力を決定又は特徴付けるために利用可能であり、当技術分野で通常使用されている（例えば、Ｗｅｎｚｅｌら、Ｐｒｏｇ．Ｒｅｔｉｎ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．２４：２７５〜３０６（２００５）を参照されたい）。
【０３００】
動物モデルを使用して、網膜疾患及び障害を治療するのに使用し得る化合物の特徴付け及び同定をしてもよい。黄斑変性の治療を評価するのに有用であり得る最近開発された動物モデルは、Ａｍｂａｔｉら（Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１３９０〜９７（２００３）；Ｅｐｕｂ  ２００３  Ｏｃｔ  １９）に記載されている。この動物モデルは、網膜疾患又は障害の進行又は発症の治療（予防を含む）で使用する化合物又は任意の分子を評価するための現在入手可能な数少ない例示的な動物モデルの１つである。ＡＴＰ結合カセットトランスポータをコードするＡＢＣＲ遺伝子が光受容体外節円板の縁に位置する動物モデルを使用して、化合物の作用を評価してもよい。ＡＢＣＲ遺伝子の突然変異はシュタルガルト病と関連し、ＡＢＣＲのヘテロ接合突然変異はＡＭＤと関連している。したがって、動物はＡＢＣＲ機能を部分的又は完全に喪失して作製され、本明細書で記載したアルコキシフェニル結合アミン化合物を特徴付けるのに使用することができる。（例えば、Ｍａｔａら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｓｃｉ．４２：１６８５〜９０（２００１）；Ｗｅｎｇら、Ｃｅｌｌ  ９８：１３〜２３（１９９９）；Ｍａｔａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９７：７１５４〜４９（２０００）；ＵＳ２００３／００３２０７８；米国特許第６，７１３，３００号を参照されたい）。その他の動物モデルには、リポフスチン蓄積、電気生理現象及び光受容体変性、又はそれらの予防又は阻害を決定するための突然変異ＥＬＯＶＬ４トランスジェニックマウスの使用が含まれる（例えば、Ｋａｒａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２：４１６４〜６９（２００５）を参照されたい）。
【０３０１】
本明細書で記載した化合物の任意の１つの作用は、Ｌｕａｎらで記載されたような糖尿病性網膜症動物モデルにおいて決定してもよく、又は本明細書で記載した化合物の任意の１つの存在下若しくは不存在下で明順応若しくは暗順応した通常の動物モデルで決定してもよい。薬剤が網膜低酸素症を低減する能力を決定する別の例示的な方法は、網膜低酸素症をヒドロキシプローブの沈着で測定する（例えば、ｄｅ  Ｇｏｏｙｅｒ  ら（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：５５５３〜６０（２００６）を参照されたい）。そのような技術は、動物モデルで、本明細書で記載した少なくとも１つの化合物が少なくとも１つの化合物の存在下及び不存在下で動物の群（単数又は複数）に投与されるＲｈｏ−／Ｒｈｏ−ノックアウトマウス（ｄｅ  Ｇｏｏｙｅｒら、上掲を参照されたい）を使用して実施してもよく、又は本明細書で記載した少なくとも１つの化合物が少なくとも１つの化合物の存在下及び不存在下で動物の群（単数又は複数）に投与される通常の野生型動物を使用して実施してもよい。その他の動物モデルとしては、光受容体の機能を決定するモデル、網膜電図（ＥＲＧ）律動様小波を測定するラットモデルがある（例えば、Ｌｉｕら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：５４４７〜５２（２００６）；Ａｋｕｌａら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４８：４３５１〜５９（２００７）；Ｌｉｕら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：２６３９〜４７（２００６）；Ｄｅｍｂｉｎｓｋａら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４３：２４８１〜９０（２００２）；Ｐｅｎｎら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．３５：３４２９〜３５（１９９４）；Ｈａｎｃｏｃｋら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４５：１００２〜１００８（２００４）を参照されたい）。
【０３０２】
イソメラーゼ活性に対する化合物の作用を決定する方法は、本明細書及び当技術分野で記載した通りｉｎ  ｖｉｔｒｏで実施してもよい（Ｓｔｅｃｈｅｒら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７４：８５７７〜８５（１９９９）；Ｇｏｌｃｚａｋら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２：８１６２〜６７（２００５）も参照されたい）。動物（例えば、ウシ、ブタ、ヒトなど）から単離された網膜色素上皮（ＲＰＥ）ミクロソーム膜はイソメラーゼの供給源として役立ち得る。アルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物がイソメラーゼを阻害する能力はまた、ｉｎ  ｖｉｖｏマウスイソメラーゼアッセイで決定してもよい。眼を強い光に短時間曝露すること（視覚色素の「光退色」又は単純に「退色」）は網膜の殆ど全ての１１−シス−レチナールを光異性化することが知られている。退色後の１１−シス−レチナールの回復を使用してイソメラーゼのｉｎ  ｖｉｖｏ活性を評価することができる（例えば、Ｍａｅｄａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．８５：９４４〜９５６（２００３）；Ｖａｎ  Ｈｏｏｓｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：１９１７３〜８２、２００２を参照されたい）。網膜電図（ＥＲＧ）の記録は上述の通り実施してもよい（Ｈａｅｓｅｌｅｅｒら、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７：１０７９〜８７（２００４）；Ｓｕｇｉｔｏｍｏら、Ｊ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ．２２  Ｓｕｐｐｌ  ２：３１５〜２５（１９９７）；Ｋｅａｔｉｎｇら、Ｄｏｃｕｍｅｎｔａ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ  １００：７７〜９２（２０００））。Ｄｅｉｇｎｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４４：９６８〜９７１（１９８９）；Ｇｏｌｌａｐａｌｌｉら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１６５１：９３〜１０１（２００３）；Ｐａｒｉｓｈら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５：１４６０９〜１３（１９９８）；Ｒａｄｕら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０１：５９２８〜３３（２００４））も参照されたい。
【０３０３】
明細書で記載した方法のような細胞培養法は、本明細書で記載した化合物の網膜神経細胞の生存に対する作用を決定するのにも有用である。例示的な細胞培養モデルは、本明細書で記載しており、米国特許出願公開第ＵＳ２００５−００５９１４８号及び米国特許出願公開第ＵＳ２００４−０１４７０１９号（参照によりそれらの全体を援用する）に詳細に記載されており、該モデルは、本明細書で記載したアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物が、神経細胞、特に網膜神経細胞、及び網膜色素上皮細胞の生存を強化又は延長する、及び眼、又は網膜若しくはその網膜細胞、又はＲＰＥの変性を阻害、予防、低速化又は遅延させる能力を決定するのに有用であり、該化合物は眼の疾患及び障害を治療するのに有用である。
【０３０４】
細胞培養モデルは、網膜神経細胞（例えば、光受容体細胞、アマクリン細胞、神経節細胞、水平細胞及び双極細胞）を含む成熟網膜細胞の長期又は延長培養を含む。細胞培養系及び細胞培養系を生成する方法は、光受容体細胞の延長培養を提供する。細胞培養系は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞及びミュラーグリア細胞も含み得る。
【０３０５】
網膜細胞培養系は、細胞ストレッサも含み得る。ストレッサの利用又は存在は、網膜神経細胞を含む成熟網膜細胞にｉｎ  ｖｉｔｒｏで、網膜疾患又は障害で観察される疾患病態を研究するのに有用な方法で影響を及ぼす。細胞培養モデルは、一般に神経疾患又は障害の治療に、そして特に眼及び脳の変性疾患の治療に適切である、アルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物の同定及び生物学的試験に有用であろうｉｎ  ｖｉｔｒｏ神経細胞培養系を提供する。ストレッサの存在下で延長された期間にわたるｉｎ  ｖｉｔｒｏの培養で網膜ニューロンを含む成熟網膜組織から一次細胞を得る能力は、細胞間相互作用の検査、神経刺激性化合物及び物質の選択及び分析、ｉｎ  ｖｉｔｒｏＣＮＳ及び眼科試験のための管理された細胞培養系の使用、並びに一貫した網膜細胞集合からの単一の細胞に対する効果の分析を可能にする。
【０３０６】
細胞培養系及び網膜細胞ストレスモデルは、疾患により損傷されたＣＮＳ組織の再生を誘発又は刺激することができるアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物をスクリーニング及び特徴付けるのに特に有用であり得る、培養された成熟網膜細胞、網膜ニューロン、及び網膜細胞ストレッサを含む。細胞培養系は、成熟網膜ニューロン細胞及び非ニューロン網膜細胞の混合物である成熟網膜細胞培養物である。細胞培養系は、全ての主要な網膜神経細胞種（光受容体、双極細胞、水平細胞、アマクリン細胞及び神経節細胞）を含み、ＲＰＥ及びミュラーグリア細胞などの他の成熟網膜細胞も含み得る。これらの異なる種類の細胞をｉｎ  ｖｉｔｒｏ培養系に包含させることによって、系は網膜の自然なｉｎ  ｖｉｖｏ状態により似ている「人工器官」に本質的に類似している。
【０３０７】
網膜組織から単離（収集）し、細胞培養のためにプレーティングした１つ又は複数の成熟網膜細胞型の生存能は、延長された期間、例えば２週間から６カ月にわたって維持し得る。網膜細胞の生存能は、本明細書で記載され、当技術分野で知られている方法に従って決定され得る。網膜神経細胞は、一般に神経細胞に似ており、ｉｎ  ｖｉｖｏで能動的に分割する細胞ではなく、それゆえ網膜神経細胞の細胞分割は必ずしも生存能を示すものではない。細胞培養系の利点は、アマクリン細胞、光受容体、並びに関連する神経節投射ニューロン及び他の成熟網膜細胞を延長された期間にわたって培養し、それにより網膜疾患の治療に関する本明細書で記載したアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物の有効性を決定する機会を提供する能力である。
【０３０８】
網膜細胞又は網膜組織の生物源は、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト霊長類、有蹄類、げっ歯類、イヌ、ブタ、ウシ、又は他の哺乳動物源）、鳥類、又は他の属からであり得る。出生後非ヒト霊長類、出生後ブタ、又は出生後ニワトリからの網膜ニューロンを含む網膜細胞が使用され得るが、いずれの成体又は出生後網膜組織も本網膜細胞培養系での使用に適し得る。
【０３０９】
ある場合、細胞培養系は、非網膜組織に由来する、或いは非網膜組織から単離又は精製した細胞を包含せずに、網膜細胞の強い長期生存を与え得る。そのような細胞培養系は、眼の網膜のみから単離した細胞を含み、それゆえ網膜から離れた眼の他の部分又は領域、例えば毛様体、紅彩、脈絡膜及び硝子体からの細胞型を実質的に含まない。他の細胞培養法は、毛様体細胞及び／又は幹細胞（網膜幹細胞であってもなくてもよい）及び／又は追加の精製されたグリア細胞などの非網膜細胞の添加を含む。
【０３１０】
本明細書で記載したｉｎ  ｖｉｔｒｏ網膜細胞培養系は、網膜の生理学を特徴付けるのに使用され得る生理学的網膜モデルとして作用し得る。この生理学的網膜モデルは、より幅広い一般的な神経生物学モデルとしても使用され得る。細胞ストレッサはモデル細胞培養系に含まれ得る。本明細書で記載したように網膜細胞ストレッサである細胞ストレッサは、細胞培養系における網膜神経細胞型を含む、１つ又は複数の各種の網膜細胞型の生存能に悪影響を及ぼすか、その生存能を低下させる。当業者は、本明細書で記載したように、減少した生存能を示す網膜細胞が、網膜細胞が細胞培養系で生存する期間が減少又は低下されること（寿命の低下）を意味すること、及び／又は適切な対照細胞系（例えば細胞ストレッサの不存在下の本明細書で記載した細胞培養系）で培養された網膜細胞と比較して、網膜細胞が生物又は生化学機能の減弱、阻害又は悪影響（例えば代謝低下又は異常；アポトーシスの開始など）を示すこととを容易に認識及び理解するであろう。網膜細胞の低下した生存能は、細胞死；細胞構造又は形態の改変又は変化；アポトーシスの誘発及び／又は進行；網膜神経細胞神経変性（又は神経細胞損傷）の開始、強化及び／又は加速によって示され得る。
【０３１１】
細胞生存能を決定する方法及び技法は、本明細書に詳細に記載され、当業者はそれらに精通している。細胞生存能を決定するこれらの方法及び技法は、細胞培養系における網膜細胞の健康及び状態を監視するために、及び本明細書で記載したアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物が網膜細胞又は網膜色素上皮細胞生存能又は網膜細胞生存を変化（好ましくは増大、延長、強化、改善）する能力を決定するために使用され得る。
【０３１２】
細胞ストレッサの細胞培養系への添加は、アルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物がストレッサの効果を抑止、阻害、消滅、又は減弱する能力を決定するのに有用である。網膜培養系としては、化学的（例えばＡ２Ｅ、タバコ煙濃縮物）；生物学的（例えば毒素曝露；ベータアミロイド；リポ多糖類）；又は非化学的、例えば物理的ストレッサ、環境的ストレッサ又は機械的力（例えば圧力又は露光の増加）である細胞ストレッサを含み得る（例えば、ＵＳ２００５−００５９１４８を参照されたい）。
【０３１３】
網膜細胞ストレッサモデル系は、細胞ストレッサ、例えばこれに限定されないが、様々な波長及び強度の光；Ａ２Ｅ；タバコ煙濃縮物曝露；酸化的ストレス（例えば過酸化水素、ニトロプルシド、Ｚｎ＋＋、又はＦｅ＋＋の存在又はそれへの曝露に関連するストレス）；圧力上昇（例えば大気圧又は静水圧）；グルタメート又はグルタメートアゴニスト（例えばＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）；アルファ−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソキサゾール−４−プロピオネート（ＡＭＰＡ）；カイニン酸；キスカル酸；イボテン酸；キノリン酸；アスパルテート；トランス−１−アミノシクロペンチル−１，３−ジカルボキシレート（ＡＣＰＤ））；アミノ酸（例えばアスパルテート；Ｌ−システイン；ベータ−Ｎ−メチルアミン−Ｌ−アラニン）；重金属（例えば鉛）；各種の毒素（例えばミトコンドリア毒素（例えばマロネート、３−ニトロプロピオン酸；ロテノン、シアン化物）；その活性毒性代謝産物ＭＰＰ＋（１−メチル−４−フェニルピリジン）へと代謝するＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６，−テトラヒドロピリジン））；６−ヒドロキシドーパミン；アルファ−シヌクレイン；タンパク質キナーゼＣ活性化物質（例えばホルボールミリステートアセテート）；生体アミノ刺激薬（例えばメタンフェタミン、ＭＤＭＡ（３−４メチレンジオキシメタンフェタミン））；又は１つ又は複数のストレッサの組合せを含む、例えばこれに限定されないが、疾患又は障害におけるリスク因子であり得る、或いは疾患又は障害の発症又は進行に寄与し得る細胞ストレッサも含み得る。有用な網膜細胞ストレッサとしては、本明細書で記載した成熟網膜細胞の１つ又は複数に影響を及ぼす神経変性疾患を模倣する細胞ストレッサがある。慢性疾患モデルは、大半の神経変性疾患が慢性であるために特に重要である。このｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞培養系の使用により、細胞分析に延長された期間が利用できるので、長期疾患発症プロセスにおける最も早期の事象が同定され得る。
【０３１４】
網膜細胞ストレッサは、例えば網膜神経細胞及びＲＰＥ細胞を含む網膜細胞の生存を変化させることによって、又は網膜神経細胞及び／又はＲＰＥ細胞の神経変性を変化させることによって、網膜細胞の生存能を変化（即ち統計的に有意に上昇又は低下）させ得る。好ましくは、網膜細胞ストレッサは、網膜神経細胞又はＲＰＥ細胞の生存が低下又は悪影響を受けるように（即ち細胞が生存可能である期間の長さがストレッサの存在下で減少される）又は細胞の神経変性（又はニューロン細胞損傷）が増大又は強化されるように、網膜神経細胞又はＲＰＥ細胞に悪影響を及ぼす。ストレッサは網膜細胞培養物中の単一の網膜細胞型にのみ影響を及ぼし得るか、又はストレッサは異なる細胞型の２つ、３つ、４つ又はそれ以上に影響を及ぼし得る。例えば、ストレッサは、光受容体細胞の生存能及び生存を変化し得るが、他の主要な細胞型全て（例えば神経節細胞、アマクリン細胞、水平細胞、双極細胞、ＲＰＥ、及びミュラーグリア）には影響を及ぼさない。ストレッサは網膜細胞の生存時間（ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏ）を短縮し、網膜細胞の神経変性の迅速性又は程度を上昇させる、又はある他の方法では網膜細胞の生存能、形態、成熟度又は寿命に悪影響を及ぼし得る。
【０３１５】
細胞培養系における網膜細胞の生存能に対する細胞ストレッサの効果（アルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物の存在下及び不存在下における）は、各種の網膜細胞型の１つ又は複数について決定され得る。細胞生存能の決定は、一定期間にわたって間隔を置いて、又は網膜細胞培養物を調製した後に特定の時点で、網膜細胞の構造及び／又は機能を連続して評価することを含み得る。１つ又は複数の異なる網膜細胞型又は１つ又は複数の異なる網膜神経細胞型の生存能又は長期生存は、形態又は構造変化の観察前に、アポトーシスなどの生存能の低下又は代謝機能の低下を示す１つ又は複数の生化学又は生物学的パラメータに従って決定され得る。
【０３１６】
化学的、生物学的、又は物理的細胞ストレッサは、長期細胞培養物を維持するために本明細書で記載した条件下で細胞培養物にストレッサを添加したときに、細胞培養系に存在する１つ又は複数の網膜細胞型の生存能を低下させ得る。或いは１つ又は複数の培養条件は、網膜細胞に対するストレッサの効果がより容易に観察され得るように調整され得る。例えば、ウシ胎仔血清の濃度又は割合は、細胞を特定の細胞ストレッサに曝露させたときに細胞培養物から低下又は排除され得る（例えば、ＵＳ２００５−００５９１４８を参照されたい）。或いは細胞の維持のために血清を特定の濃度で含有する培地で培養した網膜細胞を、いずれのレベルの血清も含有しない培地に突然曝露することができる。
【０３１７】
網膜細胞培養物は細胞ストレッサに、網膜細胞培養系において１つ又は複数の網膜細胞型の生存能を低下させると決定された期間にわたって曝露され得る。細胞は細胞ストレッサに、網膜組織から単離後の網膜細胞のプレーティング時にすぐに曝露され得る。或いは網膜細胞培養物は、培養物が確立された後、又はその後いつでもストレッサに曝露され得る。２つ以上の細胞ストレッサが網膜培養系に含まれるとき、各ストレッサは網膜細胞系の培養中に、細胞培養系に同時に、そして同じ長さの時間にわたって添加され得るか、又は別個に別の時点に、同じ長さの時間にわたって、又は異なる長さの時間にわたって添加され得る。アルコキシフェニル結合アミン化合物は、網膜細胞培養物を細胞ストレッサに曝露する前に添加してもよく、細胞ストレッサと同時に添加してもよく、又は網膜細胞培養物をストレッサに曝露した後に添加してもよい。
【０３１８】
光受容体は、オプシン、ペリフェリンなどの光受容体特異性タンパク質に特異的に結合する抗体を使用して同定され得る。細胞培養物中の光受容体は、パンニューロナルマーカーを使用することによって免疫細胞化学的に標識した細胞の形態サブセットとしても同定され得るか、又は生培養物のコントラストの向上した画像で形態学的に同定され得る。外節は光受容体への付着物として形態学的に検出され得る。
【０３１９】
光受容体を含む網膜細胞は、機能分析によっても検出され得る。例えば電気生理学方法及び技法が光受容体の光に対する応答を測定するために使用され得る。光受容体は、光に対する段階的応答では特異的な動態を示す。活性光受容体を含有する培養物内で光に対する段階的応答を検出するために、カルシウム感受性染料も使用され得る。ストレス誘発化合物又は潜在的な神経治療を分析するために、網膜細胞培養物を免疫組織化学のために処理することができ、光受容体及び／又は他の網膜細胞は手作業で、又はコンピュータソフトウェアによって顕微鏡撮影及び撮像技法を使用してカウントされ得る。当技術分野で知られている他のイムノアッセイ（例えばＥＬＩＳＡ、免疫ブロッティング、フローサイトメトリー）も、本明細書で記載した細胞培養モデル系の網膜細胞及び網膜神経細胞を同定及び特徴付けるのに有用であり得る。
【０３２０】
網膜細胞培養ストレスモデルは、興味のある生物活性物質、例えば本明細書で記載したアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物による直接及び間接薬理作用物質作用の両方の同定にも有用であり得る。例えば１つ又は複数の網膜細胞ストレッサの存在下で細胞培養系に添加された生物活性物質は、他の細胞型の生存を強化又は減少する方法で１つの細胞型を刺激し得る。細胞／細胞相互作用及び細胞／細胞外成分相互作用は、疾患及び薬物機能の機構を理解するのに重要であり得る。例えば１つの神経細胞型は、別の神経細胞型の成長又は生存に影響を及ぼす栄養素を分泌し得る（例えばＷＯ９９／２９２７９を参照されたい）。
【０３２１】
別の実施形態において、アルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物は、化合物が複数の網膜細胞の生存能を上昇又は延長させる（即ち、統計的に有意又は生物学的に有意に上昇させる）かどうか、及び／或いは上昇又は延長させるレベル又は程度を決定するために、本明細書で記載した網膜細胞培養ストレスモデル系を含むスクリーニングアッセイに包含される。当業者は、本明細書で記載したように、上昇した生存能を示す網膜細胞が細胞培養系で生存する期間が増加されること（寿命の増加）を意味すること、及び／又は適切な対照細胞系（例えば化合物の不存在下の本明細書で記載した細胞培養系）で培養された網膜細胞と比較して、網膜細胞が生物学的又は生化学的機能（正常な代謝及び小器官機能；アポトーシスの消失など）を維持することとを容易に認識及び理解するであろう。網膜細胞の生存能上昇は、遅延された細胞死又は死滅した、又は死滅しつつある細胞数の減少；構造及び／又は形態の維持；アポトーシスの消失又はアポトーシスの開始遅延；網膜神経細胞神経変性の遅延、阻害、低速化された進行及び／又は抑止或いは神経細胞損傷の作用の遅延又は抑止又は予防によって示され得る。網膜細胞の生存能、それゆえ網膜細胞が生存能上昇を示すかどうかを決定する方法及び技法は、本明細書でより詳細に記載され、当業者に知られている。
【０３２２】
ある実施形態において、アルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物が光受容体細胞の生存を強化するかどうかを決定する方法を提供する。１つの方法は、網膜神経細胞と化合物との相互作用を可能にするのに十分な条件下及び時間で、本明細書で記載した網膜細胞培養系にアルコキシフェニル結合アミン化合物を接触させるステップを含む。強化された生存（延長された生存）は、ロドプシンの発現を検出するステップを含む、本明細書で記載され、当技術分野で知られている方法に従って測定され得る。
【０３２３】
本明細書で記載した直接又は間接結果として、アルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物が網膜細胞生存能を増大させる、及び／又は細胞生存を強化、促進、又は延長する（即ち網膜神経細胞を含む網膜細胞が生存する期間を長期化する）、及び／又は変性を障害、阻害、又は妨害する能力は、当業者に知られている複数の方法のいずれか１つによって決定され得る。例えば化合物の不存在又は存在下での細胞形態の変化は、目視検査によって、例えば光学顕微鏡法、共焦点顕微鏡法、又は当技術分野で知られている他の顕微鏡法によって決定され得る。細胞の生存も例えば、生細胞及び／又は非生細胞をカウントすることによっても決定され得る。免疫化学又は免疫組織学技法（例えば固定細胞染色又はフローサイトメトリー）を使用して、細胞骨格構造を同定及び評価する（例えば細胞骨格タンパク質、例えばグリア線維性酸性タンパク質、フィブロネクチン、アクチン、ビメンチン、チューブリンなどに特異性の抗体を使用することによって）或いは本明細書で記載した細胞マーカーの発現を評価することができる。細胞の完全性、形態及び／又は生存に対するアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物の作用も、神経細胞ポリペプチド、例えば細胞骨格ポリペプチドのホスホリル化状態を測定することによって決定され得る（例えば、Ｓｈａｒｍａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：９６００〜０６（１９９９）；Ｌｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０：６０５５〜６２（２０００）を参照されたい）。細胞生存又は、或いは細胞死も、アポトーシスを測定するための本明細書で記載され、当技術分野で知られている方法（例えば、アネキシンＶ結合、ＤＮＡ断片化アッセイ、カスパーゼ活性化、マーカー分析、例えばポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）など）に従って決定され得る。
【０３２４】
脊椎動物の眼、例えば哺乳動物の眼では、Ａ２Ｅの生成は光依存プロセスであり、その蓄積は眼に多数の負の作用を引き起こす。これらは、網膜色素上皮（ＲＰＥ）膜の脱安定化、青色光損傷に対する細胞の感作、及びリン脂質の分解障害を含む。分子酸素（オキシラン）によるＡ２Ｅ（及びＡ２Ｅ関連分子）の酸化の生成物は、培養されたＲＰＥ細胞におけるＤＮＡ損傷を誘発することが示された。これら全ての因子は、視力の段階的な低下、そして最終的には失明を引き起こす。視覚プロセスの間のレチナール生成を減少させることが可能ならば、眼におけるＡ２Ｅの量の減少につながる。理論に縛られることを望むものではないが、Ａ２Ｅの蓄積の減少は、ＲＰＥ及び網膜の変性プロセスを低減又は遅延させ、よって乾燥ＡＭＤ及びシュタルガルト病における失明を低速化又は予防し得る。
【０３２５】
別の実施形態において、本明細書で記載した通りの神経変性網膜疾患及び眼疾患並びに網膜疾患及び障害を含む神経変性疾患及び障害を治療及び／又は予防する方法を提供する。このような治療が必要な対象は、変性網膜疾患の症状を発症した、又は変性網膜疾患を発症するリスクを有するヒト又は非ヒト霊長類或いは他の動物であり得る。本明細書で記載した通り、薬学的に許容される担体及びアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）のいずれか１つの構造、並びにその下部構造を有する化合物）を含む組成物を対象に投与することによって、眼疾患又は障害を治療する（予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）又は予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）を含む）方法が提供される。本明細書で記載した通り、アルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物を含む本明細書で記載した医薬組成物を投与することによって、神経細胞、例えば光受容体細胞を含む網膜神経細胞の生存を強化する、及び／又は網膜神経細胞の変性を阻害する方法を提供する。
【０３２６】
アルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物の存在下での１つ又は複数の網膜細胞型の強化された生存（或いは延長又は長期生存）は、化合物が変性疾患、特に神経変性網膜疾患又は障害を含む網膜疾患又は障害の治療に有効な薬剤であり得ることを示す。細胞生存及び強化された細胞生存は、生存能アッセイ及び網膜細胞マーカータンパク質の発現を検出するアッセイを含む本明細書で記載され、当業者に既知の方法に従って決定され得る。光受容体細胞の強化された生存を決定するために、例えば桿体によって発現されるタンパク質ロドプシンを含むオプシンが検出され得る。
【０３２７】
別の実施形態において、対象はシュタルガルト病又はシュタルガルト黄斑変性を治療され得る。ＡＢＣＡ４（ＡＢＣＲとも呼ばれる）トランスポータの突然変異に関連するシュタルガルト病では、オールトランス−レチナールの蓄積が、網膜細胞に対して毒性であり、網膜変性、結果として失明を引き起こすリポフスチン色素Ａ２Ｅの生成を担うことが提唱されてきた。
【０３２８】
さらに別の実施形態では、対象は加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療されている。各種の実施形態において、ＡＭＤはウエットタイプ又はドライタイプであり得る。ＡＭＤにおいて、失明は疾患後期の合併症が黄斑下に新たな血管の増殖、又は黄斑萎縮を引き起こすときに主として起こる。任意の特定の理論に縛られることを意図するものではないが、オールトランス−レチナールの蓄積が、ＲＰＥ及び網膜細胞に対して毒性であり、網膜変性、結果として失明を引き起こすリポフスチン色素、Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミン（Ａ２Ｅ）及びＡ２Ｅ関連分子の生成を担うことが提唱されてきた。
【０３２９】
本明細書で記載した化合物及び方法がその症状を治療、治癒、予防、改善、或いはその進行を低速化、阻害、又は停止する神経変性網膜疾患又は障害は、視力障害の原因である網膜神経細胞消失を引き起こす、又は網膜神経細胞消失を特徴とする疾患又は障害である。このような疾患又は障害は、これに限定されないが、加齢黄斑変性（黄斑変性のドライタイプ及びウエットタイプを含む）及びシュタルガルト黄斑ジストロフィーがある。
【０３３０】
本明細書で記載したような加齢黄斑変性は、黄斑（網膜の中心領域）に影響を及ぼし、中心視の衰え及び消失を生じる障害である。加齢黄斑変性は典型的には、５５歳を超えた個体で発生する。加齢黄斑変性の病因は、環境的な影響及び遺伝的構成要素を含み得る（例えば、Ｌｙｅｎｇａｒら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．７４：２０〜３９（２００４）（Ｅｐｕｂ、２００３年１２月１９日）；Ｋｅｎｅａｌｙら、Ｍｏｌ．Ｖｉｓ．１０：５７〜６１（２００４）；Ｇｏｒｉｎら、Ｍｏｌ．Ｖｉｓ．５：２９（１９９９）を参照されたい）。さらにまれなことに、黄斑変性は小児及び幼児を含むより若い個体においても発生し、一般にこれらの障害は遺伝子突然変異から生じる。若年性黄斑変性の型としては、シュタルガルト病（例えば、Ｇｌａｚｅｒら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．１５：９３〜１００、ｖｉｉｉ（２００２）；Ｗｅｎｇら、Ｃｅｌｌ  ９８：１３〜２３（１９９９）を参照されたい）；ドイン蜂巣状網膜ジストロフィー（例えば、Ｋｅｒｍａｎｉら、Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１０４：７７〜８２（１９９９）を参照されたい）；ソーズビー眼底ジストロフィー、ハニカム網膜ジストロフィー（Ｍａｌａｔｔｉａ  Ｌｅｖｉｎｔｉｎｅｓｅ）、黄色斑眼底、及び常染色体優性出血性様黄斑ジストロフィー（Ｓｅｄｄｏｎら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  １０８：２０６０〜６７（２００１）；Ｙａｔｅｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．３７：８３〜７（２０００）；Ｊａａｋｓｏｎら、Ｈｕｍ．Ｍｕｔａｔ．２２：３９５〜４０３（２００３）も参照されたい）がある。ＲＰＥの地図状萎縮は、非血管新生性ドライタイプ加齢黄斑変性の進行形態であり、脈絡毛細管板、ＲＰＥ及び網膜の萎縮を伴う。
【０３３１】
シュタルガルト黄斑変性は、劣性遺伝性疾患であり、小児の遺伝性失明病である。シュタルガルト病の主要な病理的欠陥は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）の細胞へのＡ２Ｅなどの毒性リポフスチン色素の蓄積でもある。この蓄積は、シュタルガルト患者に見出される光受容体の死及び重篤な視力喪失を担うように思われる。本明細書で記載した化合物は、視覚サイクルにおいてイソメラーゼを阻害することによって、１１−シス−レチナールアルデヒド（１１ｃＲＡＬ又はレチナール）の合成及びロドプシンの再生を低速化させ得る。ロドプシンの光活性化は、Ａ２Ｅ生合成における第１の反応物質を構成するオールトランス−レチナールのその放出を引き起こす。アルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物による治療は、リポフスチン蓄積を阻害し、それゆえアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物による治療を妨げる毒性作用なしに、シュタルガルト及びＡＭＤ患者における視力喪失の開始を遅延させ得る。本明細書で記載した化合物は、リポフスチン蓄積に関連する網膜又は黄斑変性の他の形態の有効な治療に使用され得る。
【０３３２】
アルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物の対象への投与は、網膜細胞に対して毒性であり、網膜変性を引き起こすリポフスチン色素Ａ２Ｅ（及びＡ２Ｅ関連分子）の生成を予防し得る。ある実施形態において、アルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物の投与は老廃物、例えばリポフスチン色素Ａ２Ｅ（及びＡ２Ｅ関連分子）の生成を減少させ、ＡＭＤ（例えばドライタイプ）及びシュタルガルト病の発症を改善し、又は失明（例えば脈絡膜血管新生及び／又は網脈絡膜萎縮）を低速化し得る。先の研究では、ＲＰＥへのＡ２Ｅ蓄積を予防するために、一般に座瘡の治療に使用される薬物及び１１−シス−レチノールデヒドロゲナーゼの阻害剤である、１３−シス−レチノイン酸（Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）又はイソトレチオニン）が患者に投与されている。しかし、この提案された治療の主な欠点は、１３−シス−レチノイン酸がオールトランス−レチノイン酸に容易に異性化し得ることである。オールトランス−レチノイン酸は、細胞増殖及び発生に悪影響を生じる非常に強力な催奇性化合物である。レチノイン酸は肝臓にも蓄積し、肝臓病の寄与因子でもあり得る。
【０３３３】
さらに他の実施形態において、アルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物は眼のＡＢＣＡ４トランスポータに突然変異を持つヒトなどの対象に投与される。アルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物は、高齢対象にも投与され得る。本明細書で使用するように、高齢ヒト対象は典型的には、少なくとも４５歳、又は少なくとも５０歳、又は少なくとも６０歳、又は少なくとも６５歳である。ＡＢＣＡ４トランスポータの突然変異に関連するシュタルガルト病では、オールトランス−レチナールの蓄積が、網膜細胞に対して毒性であり、網膜変性、結果として失明を引き起こすリポフスチン色素Ａ２Ｅ（及びＡ２Ｅ関連分子）の生成を担うことが提唱されてきた。理論に縛られることを望むものではないが、本明細書で記載したアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物は、視覚サイクルに関与するイソメラーゼの強力な阻害剤であり得る。患者を本明細書で記載したアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物で治療することは、Ａ２Ｅ（及びＡ２Ｅ関連分子）の生成を予防又は低速化することができ、正常視力に対する保護特性を有し得る。
【０３３４】
他のある実施形態では、本明細書で記載した化合物の１つ又は複数は、その他の眼の疾患又は障害、例えば、緑内障、網膜剥離、出血性網膜症、色素性網膜炎、炎症性網膜疾患、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、視神経症、及びアルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病又は脳細胞に影響を与えるその他の神経変性疾患などのその他の神経変性疾患に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、或いはＡＩＤＳなどのその他の状態の治療に使用し得る。網膜障害にはまた、増大した光曝露（即ち、光への過剰曝露）に関連する網膜への光損傷、例えば、手術中の偶発的な強い又は激しい光曝露；強い、激しい、又は長期の太陽光曝露、例えば砂漠又は雪に覆われた地域における；格闘中、例えば、炎若しくは爆発を注視した場合又はレーザー機器による場合などがある。網膜疾患は変性性又は非変性性であり得る。変性性網膜疾患の非限定的な例には、加齢黄斑変性及びシュタルガルト黄斑ジストロフィーがある。非変性性網膜疾患の例としては、限定するものではないが、出血性網膜症、色素性網膜炎、視神経症、炎症性網膜疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、光露出過剰に関連する網膜障害、及びＡＩＤＳに伴う網膜障害がある。
【０３３５】
他のある実施形態では、本明細書で記載した化合物の少なくとも１つは、それだけに限定するものではないが、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、糖尿病性黄斑浮腫、網膜虚血、虚血−再潅流関連網膜損傷及び網膜血管閉塞（静脈閉塞及び動脈閉塞を含む）を含む一定の眼の疾患及び障害の症状を治療、治癒、予防、改善する、又はその進行を低速化、阻害又は停止するのに使用してもよい。
【０３３６】
糖尿病性網膜症は、ヒトの失明の主因であり、糖尿病の合併症である。糖尿病性網膜症は、糖尿病が網膜内の血管を損傷した場合に生じる。非増殖性網膜症は、一般に視覚に干渉しない通常で普通の軽い形態である。網膜への異常性は限定されており、視覚は黄斑が関与した場合のみ損われる。治療しないでいると網膜症は、増殖性網膜症、糖尿病性網膜症のより深刻な形態に進行し得る。増殖性網膜症は、新しい血管が網膜の中又は回りで増殖するときに生じる。その結果、硝子体への出血、網膜腫張及び／又は網膜剥離が生じることがあり、失明につながる。
【０３３７】
本明細書で記載した方法及び組成物を使用して治療し得るその他の眼の疾患及び障害としては、網膜における虚血に伴う、それによって悪化する、又は引き起こされる疾患、障害及び状態がある。網膜虚血には、内網膜及び外網膜の虚血が含まれる。網膜虚血は、網膜中心又は分枝視野閉塞、膠原病性脈管疾患及び血小板減少性紫斑病などの脈絡膜又は網膜血管疾患のいずれかから生じ得る。網膜血管炎及び閉塞はイールズ病及び全身性紅斑性狼瘡と共に見られる。
【０３３８】
網膜虚血は網膜血管閉塞に伴うことがある。米国では、網膜分枝静脈閉塞及び網膜中心静脈閉塞の両方は糖尿病性網膜症後の２番目に一般的な網膜血管疾患である。片目に網膜静脈閉塞疾患を有する患者の約７％から１０％は結局、両眼の疾患を有する。視野欠損は通常、血管内皮増殖因子の放出によって誘発される円板又は網膜血管新生に続発する黄斑浮腫、虚血、硝子体出血から生じる。
【０３３９】
網膜動静脈交叉（動脈と静脈が共通の外膜鞘を共有している領域）の部位の動脈硬化は、交叉する動脈によって網膜静脈壁の収縮を引き起こす。収縮は結果として、血栓形成、続いて静脈の閉塞につながる。遮断された静脈は結果として、静脈によって排液された領域における血液網膜関門の破綻、静脈流の乱れによる血行の混乱、内皮傷害、及び虚血に続発する黄斑浮腫及び出血につながり得る。臨床的には、虚血網膜の領域は綿花状白斑と呼ばれる羽毛状の白色の斑点として現れる。
【０３４０】
多発性虚血の網膜分枝静脈閉塞は、病変網膜象限の位置に対応する急性中心及び傍中心視野欠損を引き起こす。虚血による網膜血管新生は、硝子体出血及び亜急性又は急性視覚損失につながり得る。
【０３４１】
２タイプの網膜中心静脈閉塞、虚血性及び非虚血性は、広まった網膜虚血が存在するか否かに応じて生じ得る。非虚血性タイプであっても、黄斑は依然として虚血性であり得る。およそ２５％の網膜中心静脈閉塞は虚血性である。網膜中心静脈閉塞の診断は通常、全ての象限における網膜出血、拡張及び蛇行静脈、並びに綿花状白斑を含む特徴的な検眼鏡所見に基づいてなされ得る。黄斑浮腫及び中心窩虚血は視覚損失につながり得る。細胞外液は間質圧を上昇させ、これは結果として、網膜毛細血管閉鎖（即ち、斑状虚血性網膜白濁）の領域又は毛様網膜動脈の閉塞につながり得る。
【０３４２】
虚血網膜中心静脈閉塞を有する患者は、視覚損失を突然発症する傾向が強く、２０／２００未満の視力、相対性求心路瞳孔異常、多発性の網膜内出血、及び蛍光眼底観察法で広範囲無潅流を有する。虚血網膜中心静脈閉塞の自然歴は転帰不良となり、結局、虚血網膜中心静脈閉塞を有する患者のおよそ３分の２は眼血管新生を有し、３分の１は血管新生緑内障を有する。後者の状態は、後者の状態は、急速な視野及び視覚損失、続発性上皮びらん及び細菌性角膜炎の素因を有する角膜の上皮性浮腫、激痛、悪心及び嘔吐、最終的に、眼球萎縮（光覚を有さない眼球の萎縮）につながり得る緑内障の重症型である。
【０３４３】
本明細書で使用する場合、患者（又は対象）は、眼の疾患又は障害を含む神経変性疾患又は状態を有するか、それに苦しんでいてもよい、或いは検出し得る疾患を有していなくてもよい、ヒトを含む任意の哺乳動物であり得る。したがって、治療は既存の疾患を有する対象に投与してもよく、或いは治療は疾患又は状態を発症するリスクのある対象に投与する、予防であってもよい。治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）又は治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は、寛解；緩解；症状の減少、又は傷害、病状若しくは状態を患者にとってより許容できるものにすること；変性又は減退速度の低速化；最終の変性状態をより衰弱の少ないものにすること；或いは対象の肉体的又は精神的体調を向上させることなどの任意の客観的又は主観的パラメータを含む、傷害、病状又は状態の治療又は改善における成功の任意の徴候を指す。
【０３４４】
症状の治療又は改善は、検診の結果を含む客観的又は主観的パラメータに基づくことができる。したがって、治療という用語は、本明細書で記載した化合物又は薬剤を投与して、疼痛、痛覚過敏、異痛、又は侵害受容事象を治療すること、及び疼痛、痛覚過敏、異痛、侵害受容事象、又はその他の障害に伴う症状又は状態の発症を予防又は遅延、緩和又は阻止若しくは阻害することを含む。用語「治療効果」は、対象における疾患、疾患の症状、又は疾患の後遺症の低減、消滅又は予防を指す。治療にはまた、脊椎動物視覚システムにおいて網膜神経細胞機能（光受容体の機能を含む）を復帰させること又は改善すること、例えば、経時的に測定した（例えば、数週間又は数カ月で測定した）視力及び視野検査などが含まれる。治療にはまた、疾患進行を安定させること（即ち、眼疾患及び随伴症状の進行を低速化、最小化又は停止すること）、及び脊椎動物視覚システムの追加の変性を最小化することが含まれる。治療は予防も含み、アルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物を対象に投与して対象の脊椎動物視覚システムの変性又はさらなる変性若しくは劣化又はさらなる劣化を予防すること、並びに疾患及び／又は関連症状及び後遺症の発症を予防若しくは阻害することを指す。
【０３４５】
医学及び眼科学の当業者が疾患状態を決定及び評価し、並びに／或いは治療レジメンを監視及び評価するのに実施する種々の方法及び技術としては、例えば、蛍光眼底観察法、眼底撮影法、脈絡膜循環系インドシアニングリーン色素トラッキング、眼底検査、光学的干渉断層法（ＯＣＴ）及び視力検査がある。
【０３４６】
蛍光眼底観察法は、蛍光色素を静脈内注射すること、次に色素が眼の中を循環する間の色素の任意の漏出を観察することを含む。インドシアニングリーン色素の静脈内注射を使用して、眼の血管が、特に脈絡膜循環系、即ち網膜の直後において障害が生じているかどうかを決定してもよい。眼底撮影法は、視神経、黄斑、血管、網膜及び硝子体を検査するために使用してもよい。微細動脈瘤は、疾患の初期にデジタル眼底画像で検出され得る糖尿病性網膜症の可視病巣である（例えば、米国特許出願公開第２００７／０００２２７５号を参照されたい）。検眼鏡を使用して、網膜及び硝子体を検査することができる。眼底検査は通常、瞳孔散大で実施して眼の内部が最もよく見えるようにする。検眼鏡は直接及び間接の２つのタイプを使用することができる。一般に直接検眼鏡を使用して視神経及び網膜中心を見る。網膜周辺部又は網膜全体は間接検眼鏡を使用して見てもよい。光学的干渉断層法（ＯＣＴ）は、体組織の高解像度、高速、非観血的な断面画像を生成する。ＯＣＴは、非観血的であり、組織の破壊の顕微鏡的な初期の徴候の検出を提供する。
【０３４７】
対象又は患者は、本明細書で記載した組成物を投与できる任意の脊椎動物又は哺乳動物患者又は対象を指す。用語「脊椎動物」又は「哺乳動物」には、ヒト及び非ヒト霊長類、並びにウサギ、ラット及びマウスなどの実験動物、及び家庭向き愛玩動物（例えば、ネコ、イヌ、ウマ）、農場動物及び動物園の動物などのその他の動物が含まれる。本明細書で記載した方法を使用する治療を必要とする対象は、本明細書で記載した眼の疾患若しくは状態に伴うリスク要因若しくは症状を決定する、又は対象の既存の眼の疾患若しくは状態の状況を決定するのに用いる医学で許容されているスクリーニング法に従って同定してもよい。これらの及びその他のルーチン方法により、臨床医は本明細書で記載した方法及び製剤を使用する療法の必要な患者を選択することができる。
【０３４８】
医薬組成物
ある実施形態では、アルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物は純粋な化学物質として投与してもよい。他の実施形態では、アルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物は、例えば、その開示全体をこの参照により本明細書に援用する、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ、２１ｓｔ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（２００５））で記載されている選択された投与経路及び標準の薬務に基づいて選択される、薬学的に適切な又は許容される担体（薬学的に適切な（又は許容される）賦形剤、生理学的に適切な（又は許容される）賦形剤、又は生理学的に適切な（又は許容される）担体とも本明細書で呼ばれる）と合わせることができる。
【０３４９】
したがって、本明細書で記載した化合物の１つ又は複数のアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物、又はその立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、酸塩、水和物、Ｎ−オキシド若しくは同形結晶形態を、１つ又は複数の薬学的に許容される担体、及び場合により、その他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む医薬組成物が本明細書では提供される。担体（単数又は複数）（賦形剤（単数又は複数））は、組成物のその他の成分と相容性であり、組成物の受容者（即ち、対象）に有害でない場合、許容され又は適切である。薬学的に許容される又は適切な組成物には、眼科学的に適切な又は許容される組成物が含まれる。
【０３５０】
したがって、別の実施形態は、薬学的に許容される賦形剤及び式（Ａ）〜（Ｅ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）の構造を有する化合物を含む医薬組成物を提供する：
【０３５１】
したがって、一実施形態では、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとしての、式（Ｉ）の構造を有する化合物
【化３８】
2014196287.tif 000113
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルであり；或いは
Ｒ１及びＲ２は、オキソを形成しており；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ５は、アルキル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル（ヘテロシクリルは、少なくとも１個の酸素を含む）又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールは、単環式である）であり；
Ｒ６は、水素又はアルキルであり；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９であり；或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−又は−Ｏ−であり；
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ１１Ｒ１２又はカルボシクリルであり；或いはＲ９及びＲ１０は、オキソを形成しており；
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ、同じか又は異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり；或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである］を提供する。
【０３５２】
種々の実施形態は、薬学的に許容される賦形剤及び式（ＩＩ）、（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）のいずれか１つの化合物
【化３９】
2014196287.tif 000114
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８のそれぞれは、上記及び本明細書で記載した通りである］を含む医薬組成物をさらに提供する。
【０３５３】
追加の実施形態では、薬学的に許容される担体及び式（Ａ）の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、若しくは薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド又はプロドラッグ
【化４０】
2014196287.tif 000115
［式中、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり；
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており；
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ３６及びＲ３７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ３６及びＲ３７は一緒になって、オキソを形成しており；或いは場合によって、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し；或いは場合によって、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ３７及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し；
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ−結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており；或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており；
Ｒ５は、Ｃ５〜Ｃ１５アルキル又はカルボシクリルアルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり；
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され；或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており；或いは場合によって、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し；或いは場合によって、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し；
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２３又はＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され；
Ｒ６、Ｒ１９、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ２０及びＲ２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２２又はＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７からそれぞれ独立に選択され；或いはＲ２０及びＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；但し、Ｒ５は、２−（シクロプロピル）−１−エチル又は非置換のノルマルアルキルではない］を含む医薬組成物を提供する。
【０３５４】
（例えば経口投与又は注射による送達のための、或いは点眼薬としての利用のための）製薬組成物は、液体又は固体の形態であり得る。液体医薬組成物としては例えば、次の１つ又は複数：滅菌希釈剤、例えば注射用水、食塩溶液、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム、溶媒又は懸濁媒として作用し得る固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の溶媒；抗菌剤；抗酸化剤；キレート剤；緩衝剤及び張度調整剤、例えば塩化ナトリウム又はデキストロースを含み得る。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器又は複数回用量バイアルに封入され得る。生理食塩水が賦形剤として一般に使用され、注射用医薬組成物又は眼に送達される組成物は好ましくは滅菌である。
【０３５５】
少なくとも１つのアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物が、ヒト又は他の非ヒト脊椎動物に投与され得る。ある実施形態において、化合物は、約５％未満又は約１％未満の、又は約０．１％未満の他の有機小分子、例えば合成方法のステップの１つ又は複数において生成した夾雑中間体又は副生成物を含有する、という点で、実質的に純粋である。他の実施形態において、１つ又は複数のアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物の組合せが投与され得る。
【０３５６】
アルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物は、例えば経口、非経口、眼内、静脈内、腹腔内、鼻腔内（又は例えば、鼻、咽喉、及び気管支の粘膜へのその他の送達方法）、或いは眼への局所投与、又は眼内若しくは眼周囲デバイス、又は局所投与を含むいずれかの適切な手段によって対象に送達され得る。局所投与の様式としては例えば、点眼薬、眼内注射又は眼周囲注射が挙げられる。眼周囲注射は典型的には、合成異性化阻害剤、即ちアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物の結膜内への、又はテノン腔（眼を被覆する線維状組織の下）への注射を含む。眼内注射は典型的には、アルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物の硝子体内への注射を含む。ある実施形態において、投与は点眼薬又は経口剤形などの非侵襲性、或いは合わせたデバイスである。
【０３５７】
アルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物は、薬学的に許容される（適切な）担体又はビヒクルはもちろんのこと、当技術分野で日常的に使用される技術も使用して投与のために製剤され得る。薬学的に許容される又は適切な担体は、眼科的に適切な、又は許容される担体を含む。担体はアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物の溶解度に従って選択される。適切な眼科用組成物としては、点眼薬、注射などによって眼に局所的に投与可能な組成物がある。点眼薬の場合、製剤は場合により、例えば眼科的に適合性の薬剤、例えば塩化ナトリウムなどの等張剤、濃グリセリンなど；緩衝剤、例えばリン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど；界面活性剤、例えばポリオキシエチレンソルビタンオレエート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０とも呼ばれる）、ポリオキシルステアレート４０、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油など；安定化剤、例えばクエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなど；保存料、例えば塩化ベンズアルコニウム、パラベンなど；及び他の成分も含み得る。保存料は例えば、約０．００１〜約１．０重量／体積のレベルで用いられ得る。製剤のｐＨは通常、約４から８の範囲内などの眼科用製剤に許容される範囲内である。
【０３５８】
注射では、アルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物は、注射用リポソーム溶液、徐放ポリマー系などの形態の注射等級の食塩溶液中で提供され得る。眼内及び眼周囲注射は当業者に知られており、例えばＳｐａｅｔｈ，Ｅｄ．、Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｓｕｒｇｅｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ、Ｗ．Ｂ．Ｓａｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ．、８５〜８７、１９９０を含む多数の刊行物に記載されている。
【０３５９】
本明細書で記載した化合物の少なくとも１つを含む組成物を鼻腔、咽喉及び気道への送達を含む粘膜経路で送達するためには、組成物はエアロゾルの形態で送達してもよい。化合物は粘膜内送達用の液体又は粉末形態であってもよい。例えば、組成物は、炭化水素噴射剤（例えば、プロパン、ブタン、イソブテン）などの適切な噴射剤を有する加圧エアロゾル容器で送達してもよい。組成物はネブライザー又はアトマイザーなどの非加圧送達系で送達してもよい。
【０３６０】
適切な経口剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、サシェ剤、又は硬若しくは軟ゼラチン、メチルセルロースの、或いは消化管で容易に溶解する他の適切な材料のカプセルがある。例えば製薬等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを含む、適切な非毒性固体担体が使用され得る。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ、２１ｓｔ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（２００５）を参照されたい）。
【０３６１】
本明細書で記載したアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物は、持続又は低速放出用に製剤され得る。このような組成物は一般に、周知の技術を使用して調製され、例えば経口、眼周囲、眼内、経直腸又は皮下インプラントによって、或いは所望の標的部位でのインプラントによって投与され得る。持続放出製剤は、担体マトリックスに分散された及び／又は律速膜に包囲されたリザーバ内に含有された薬剤を含有し得る。このような製剤内での使用のための賦形剤は生体適合性であり、生分解性でもあり得る。好ましくは製剤は、比較的一定の活性成分放出レベルを提供する。持続放出製剤中に含有された活性化合物の量は、インプラントの部位、放出の速度及び予想期間、並びに治療又は予防される状態の性質によって変わる。
【０３６２】
眼経路で投与された薬物又は組成物の全身薬物吸収は、当業者に知られている（例えば、Ｌｅｅら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２３３：１〜１８（２００２）を参照されたい）。一実施形態において、アルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物は、局所眼送達法によって送達される（例えば、Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．４：２１３〜２２（２００３）を参照されたい）。組成物は、点眼薬、膏薬又は軟膏など、例えば水性点眼剤、水性眼科用懸濁剤、非水性点眼薬、及び非水性眼科用懸濁剤、ゲル、眼科用軟膏などの形態であり得る。ゲルを調製するには、例えば、カルボキシビニルポリマー、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、エチレンマレイン酸無水物ポリマーなどが使用され得る。
【０３６３】
本明細書で記載した少なくとも１つのアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物を含む組成物の用量は、患者（例えばヒト）の状態、即ち疾患の段階、一般健康状況、年齢、及び医学の当業者が用量を決定するために使用する他の要因に応じて異なり得る。組成物が例えば点眼薬として使用されるとき、単位用量当たり１〜数滴、好ましくは１又は２滴（１滴当たり約５０μｌ）が１日約１〜約６回適用され得る。
【０３６４】
医薬組成物は、医学の当業者によって決定されるような、治療（又は予防）される疾患に適切な方法で投与され得る。適切な用量及び投与の適切な期間及び頻度は、患者の状態、患者の疾患の種類及び重症度、活性成分の詳細な形態、及び投与方法などの要因によって決定されるであろう。一般に、適切な用量及び治療レジメンは、治療及び／又は予防上の利益（例えば改善された臨床転帰、例えばより頻繁な完全寛解又は部分寛解、或いはより長い無疾患及び／又は全生存、或いは症状の重症度の低下）を提供するのに十分な量で組成物（単数又は複数）を提供する。予防使用では、用量は、網膜神経細胞の神経変性及び／又はＲＰＥ細胞などの他の成熟網膜細胞の変性に関連する疾患の開始を予防、遅延するのに、又はその重症度を低下させるのに十分であるべきである。最適用量は一般に、実験モデル及び／又は臨床試験を使用して決定され得る。最適用量は、患者のボディマス、体重、又は血液量に依存し得る。
【０３６５】
アルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物の用量は、対象の臨床状況、状態及び年齢、剤形などに応じて適切に選択され得る。点眼薬の場合、アルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物は例えば、１回用量当たり約０．０１ｍｇ、約０．１ｍｇ、又は約１ｍｇから約２５ｍｇまで、約５０ｍｇまで、約９０ｍｇまで投与され得る。点眼薬は必要に応じて、１日１回以上投与され得る。注射の場合、適切な用量は例えば、週に１〜７回、アルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物約０．０００１ｍｇ、約０．００１ｍｇ、約０．０１ｍｇ、又は約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、又は約９０ｍｇまでであり得る。他の実施形態において、アルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物約１．０から約３０ｍｇが週に１から７回投与され得る。
【０３６６】
経口用量は典型的には、１日当たり１から４回、又はそれ以上で、１．０から１０００ｍｇの範囲であり得る。経口投与のための例示的投薬範囲は、１日当たり１から３回、１０から２５０ｍｇの範囲である。組成物が液体製剤である場合、組成物は、担体の単位体積当たり特定の質量又は重量（例えば、１．０から１０００ｍｇ）で少なくとも０．１％の活性化合物、例えば、約２％から約６０％までを含む。
【０３６７】
ある実施形態では、本明細書で記載した少なくとも１つのアルコキシフェニル結合アミン化合物は、桿体視細胞の暗順応を阻害又は予防する条件下及び時間で投与することができる。ある実施形態では、化合物は、睡眠の少なくとも３０分（半時間）、６０分（１時間）、９０分（１．５時間）、又は１２０分（２時間）前に投与する。ある実施形態では、化合物は、対象が眠る前の夜間に投与してもよい。他の実施形態では、光刺激は、光を除去した環境に対象を置くこと、例えば、対象を暗室に置くことによって、又は対象の眼にアイマスクを適用することによって、日中又は通常の明状態下で阻止又は除去してもよい。光刺激が、そのように又は当技術分野で企図されるその他の手段によって除去される場合、薬剤は睡眠前に投与し得る。
【０３６８】
桿体視細胞の暗順応を予防又は阻害するために投与し得る化合物の用量は、対象の臨床状況、状態及び年齢、剤形などによって適切に選択することができる。点眼薬の場合、化合物（又は化合物を含む組成物）は、単回用量当たり、例えば、約０．０１ｍｇ、約０．１ｍｇ、又は約１ｍｇから、約２５ｍｇまで、約５０ｍｇまで、約９０ｍｇまで投与することができる。注射の場合、１週間当たり１から７日のいずれか、睡眠前又は対象から全ての光源を除く前に投与して、適切な用量は、例えば、約０．０００１ｍｇ、約０．００１ｍｇ、約０．０１ｍｇ、又は約０．１ｍｇから、約１０ｍｇ、約２５ｍｇまで、約５０ｍｇまで、又は約９０ｍｇまでの化合物であることができる。ある他の実施形態では、点眼薬又は注射による化合物の投与では、用量は、１〜１０ｍｇ（化合物）／ｋｇ（対象の体重）（即ち、例えば、体重８０ｋｇの対象の用量当たり全体で８０〜８００ｍｇ）である。他の実施形態では、約１．０から約３０ｍｇの化合物を１週間当たり１から７回投与することができる。経口用量は典型的には、１週間当たり１から７日のいずれか投与して、約１．０から約１０００ｍｇの範囲であることができる。経口投与のための例示的な用量範囲は、睡眠前１日１回で約１０から約８００ｍｇである。他の実施形態では、組成物は硝子体内投与で送達し得る。
【０３６９】
本明細書で記載した化合物及び医薬組成物を製造する方法も提供する。薬学的に許容される賦形剤又は担体及び本明細書で記載したアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物の少なくとも１つを含む組成物は、本明細書で記載した又は当技術分野で実施する方法の任意の１つに従って化合物を合成し、次に化合物を薬学的に許容される担体と製剤することによって調製し得る。組成物の製剤は、それだけに限定するものではないが、送達経路、用量、及び化合物の安定性を含むいくつかの要因に適切であり、それらに応じて決まる。
【０３７０】
他の実施形態及び使用は、本開示に照らして当業者に明らかとなるであろう。次の実施例は単に各種の実施形態の例示として提供され、本発明を決して制限すると解釈されないものとする。
【実施例】
【０３７１】
特に記載のない限り、試薬及び溶媒は商業供給元から入手した状態で使用した。無水溶媒は、湿分に感受性と一般に考えられる合成的変換に使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー及び薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、特に記載のない限りシリカゲル上で実施した。勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ装置上で実施した。プロトン及び炭素核磁気共鳴スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ４００／５４分光計上でプロトンについて４００ＭＨｚ及び炭素について１２５ＭＨｚにおいて記載の通りに得た。スペクトルをｐｐｍ（δ）として挙げ、カップリング定数ＪをＨｅｒｔｚ（Ｈｚ）として報告する。残留プロトン化溶媒を、プロトン及び炭素スペクトルについて基準ピークとして使用した。
【０３７２】
ＲＰ  ＨＰＬＣ分析は、Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（１５０×４．６ｍｍ、５μ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を使用して得、標準溶媒勾配プログラムを使用して２２０ｎｍにおいて検出した。
【表９】
2014196287.tif 000116
【表１０】
2014196287.tif 000117
【０３７３】
キラルＨＰＬＣ分析は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μ）を使用し、ダイオードアレイ検出により得た。使用した溶出剤は、９５％ヘプタン、５％ＥｔＯＨ：０．１％エタンスルホン酸であった。流速は１ｍＬ／分であり；カラム温度は２５℃であった。
【０３７４】
以下の例１〜１９６は、本明細書で記載した化合物の調製を記載する。
【０３７５】
（例１）
３−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化４１】
2014196287.tif 000118
【０３７６】
３−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）プロパン−１−アミンを、スキーム１に示す方法に従って調製した：
スキーム１：
【化４２】
2014196287.tif 000119
【０３７７】
段階１：３−ヨードフェニル（１）（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）、臭化物２（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）中混合物を、還流下で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水に分配し、有機層を１０％水性水酸化ナトリウムにより洗浄し、次いでブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％から３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、エーテル３を澄明油状物として生じさせた。収量（１．０８ｇ、６８％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.13-7.26 (m, 2H), 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (dq, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.60-1.77 (m, 6H), 0.95-1.28 (m, 5H).
【０３７８】
段階２：アセチレン４の調製：アルゴン下の臭化プロパルギル（トルエン中８０％溶液５０ｇ、３３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中氷冷混合物に、カリウムフタルイミド（６４．７ｇ、３５０ｍｍｏｌ）を漏斗を介して添加した。漏斗を追加のＤＭＦ（５０ｍＬ）によりすすいだ。反応混合物を室温に加温しておき、次いで一晩撹拌した。固体をＣｅｌｉｔｅに通して濾過することにより混合物から除去した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ及び水に分配し、合わせた有機物を水及び飽和水性ＮａＨＣＯ３により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮してオフホワイト色固体を生じさせた。生成物を水中で懸濁させ、超音波処理し、得られた固体を濾過により回収した。真空下で乾燥させた後、固体をヘキサンにより粉砕し、濾過により回収し、乾燥させてアセチレン４をわずかにオフホワイト色の固体として生じさせた。収量（４９．７ｇ、８０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85-7.93 (m, 4H), 4.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.26-3.34 (m, 1H).
【０３７９】
ヨウ化物３（１．００ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、アセチレン４（０．６４３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０４２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１１ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、トリ−（ｏ−トリル）ホスフィン（０．０３７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物をガス抜きし（真空／アルゴン）、５５℃でアルゴン下で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで少量のジクロロメタンにより希釈した。フラッシュクロマトグラフィー（５％から４０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、フタルイミド５を淡黄色油状物として生じさせた。収量（０．７ｇ、５９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85-7.93 (m, 4H), 7.20-7.24 (m, 1H), 6.90-6.96 (m, 3H), 4.60 (s, 2H), 3.74 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.60-1.76 (m, 6H), 0.94-1.26 (m, 5H).
【０３８０】
段階３：フタルイミド５（０．７ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン一水和物（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を５５℃で６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中で懸濁させ、生成物を濾過により回収してアミン６を生じさせ、アミン６を更に精製することなく次の段階に使用した。
【０３８１】
段階４：アルゴン下のアミン６（前段階）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を添加した。フラスコに水素を充填し、混合物を水素バルーン下で一晩撹拌した。混合物を０．４５μｍフィルターに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８０％から１００％の（９：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３）−ヘキサン勾配）により精製することにより、例１を澄明油状物として生じさせた。収量（２段階につき０．１９２ｇ、４２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73-6.78 (m, 3H), 3.79 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.47-2.55 (m, 2H), 1.71-1.75 (m, 1H), 1.55-1.63 (m, 2H), 1.26-1.40 (m, 9H), 0.84-0.87 (m, 5H).
【０３８２】
（例２）
３−（３−（２−プロピルペンチルオキシ）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化４３】
2014196287.tif 000120
【０３８３】
３−（３−（２−プロピルペンチルオキシ）フェニル）プロパン−１−アミンを、スキーム２に示す方法に従って調製した：
スキーム２
【化４４】
2014196287.tif 000121
【０３８４】
段階１：アルゴン下のフェノール１（０．６６ｇ、３ｍｍｏｌ）、アルコール７（０．４９ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ、及びＰＰｈ３（０．８６５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．４４ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を急速撹拌しながら滴加した。混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、エーテル８を澄明油状物として生じさせた。収量（０．９９５ｇ、定量的）1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24-7.26 (m, 2H), 7.01-7.06 (m, 1H), 6.91-6.94 (m, 1H), 3.81 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.70-1.73 (m, 1H), 1.25-1.38 (m, 8H), 0.84-0.87 (m, 6H).
【０３８５】
段階２：例１に記載の方法に従ってエーテル８をアセチレン４とカップリングさせることにより、フタルイミド９を淡黄色固体として生じさせた。収量（０．７７ｇ、６９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85-7.93 (m, 4H), 7.20-7.24 (m, 1H), 6.91-6.96 (m, 3H), 4.60 (s, 2H), 3.80 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.69-1.71 (m, 1H), 1.23-1.37 (m, 8H), 0.82-0.85 (m, 6H).
【０３８６】
段階３：例１に使用した方法に従ってフタルイミド９をヒドラジンにより脱保護することによりアミン１０を生じさせ、アミン１０を更に精製することなく次の段階に使用した。
【０３８７】
段階４：例１に使用した方法に従ってアルキン１０を水素化することにより、例２を生じさせた。収量（２段階につき０．２９１ｇ、５６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67-6.71 (m, 3H), 3.70 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.47-2.52 (m, 8H), 1.55-1.80 (m, 8H), 1.12-1.32 (m, 5H), 0.96-1.06 (m, 2H).
【０３８８】
（例３）
３−（３−（２−エチルブトキシ）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化４５】
2014196287.tif 000122
【０３８９】
３−（３−（２−エチルブトキシ）フェニル）プロパン−１−アミンを、例１に使用した方法に従って調製した。
【０３９０】
段階１：フェノール１を１−ブロモ−２−エチルブタンによりアルキル化することにより、１−（２−エチルブトキシ）−３−ヨードベンゼンを澄明油状物として生じさせた。収量（１．２９ｇ、８５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24-7.28 (m, 2H), 7.04 (t, J = 8.0, 1H), 6.94 (dq, J = 8.0, 0.8, 1H), 3.83 (d, J = 5.6, 2H), 1.55-1.59 (m, 1H), 1.28-1.44 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.2, 6H).*
【０３９１】
段階２：１−（２−エチルブトキシ）−３−ヨードベンゼンをアセチレン４とカップリングさせることにより、２−（３−（３−（２−エチルブトキシ）フェニル）プロプ−２−イニル）イソインドリン−１，３−ジオンを淡橙色固体として生じさせた。収量（０．８０ｇ、５３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85-7.93 (m, 4H), 7.22 (dd, J = 9.2, 7.6 Hz, 1H), 6.92-6.96 (m, 3H), 4.60 (s, 2H), 3.81 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.53-1.59 (m, 1H), 1.30-1.43 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
【０３９２】
段階３：２−（３−（３−（２−エチルブトキシ）フェニル）プロプ−２−イニル）イソインドリン−１，３−ジオンをヒドラジンにより脱保護することにより、３−（３−（２−エチルブトキシ）フェニル）プロプ−２−イン−１−アミンを生じさせ、これを更に精製することなく次の段階に使用した。
【０３９３】
段階４：３−（３−（２−エチルブトキシ）フェニル）プロプ−２−イン−１−アミンを水素化することにより、例３を澄明油状物として生じさせた。収量（２段階につき０．３２０ｇ、６３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69-6.73 (m, 3H), 3.81 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.47-2.55 (m, 4H), 1.55-1.62 (m, 3H), 1.33-1.45 (m, 6H), 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
【０３９４】
（例４）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化４６】
2014196287.tif 000123
【０３９５】
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールを、スキーム３に示す方法に従って調製した：
スキーム３
【化４７】
2014196287.tif 000124
【０３９６】
段階１：例２に挙げた手順に従って３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１１）（２．３ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）をシクロヘキシルメタノール（１２）（２．１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、但しジエチルアゾジカルボキシレートを０℃で添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）により粉砕した。得られた白色沈殿物を濾過により除去した。粉砕及び濾過を繰り返した。濾液をシリカに通して再濾過し（溶出剤  １０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、減圧下で濃縮して薄黄色油状物を生じさせた。フラッシュクロマトグラフィー（０％から２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製し、次いで不純物分画の分取ＴＬＣ（２５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によりエーテル１３を薄黄色油状物として生じさせた。収量（１．６ｇ、３９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 7.45-7.5 (m, 2H), 7.38-7.39 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 3.82 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.74-1.81 (m, 2H), 1.58-1.73 (m, 4H), 1.10-1.28 (m, 3H), 0.98-1.08 (m, 2H).
【０３９７】
段階２：アルゴン下のアセトニトリル（０．５７８ｍＬ、１０．９９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中−７８℃溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ溶液５．８５ｍＬ、１１．７３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。アルデヒド１３（１．６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を滴加した。反応混合物を３０分間にわたり室温に加温しておいた。反応物を水（５０ｍＬ）によりクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％から６０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、アルコール１４を黄色油状物として生じさせた。収量（１．３ｇ、６８％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.31 (m, 1H), 6.92-6.95 (m, 2H), 6.85-6.88 (m, 1H), 5.00 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.75 (s, 1H), 1.82-1.89 (m, 2H), 1.68-1.82 (m, 4H), 1.14-1.36 (m, 4H), 1.01-1.10 (m, 2H).
【０３９８】
段階３：アルゴン下のニトリル１４（１．３ｇ、５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中氷冷溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ溶液５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を飽和水性Ｎａ２ＳＯ４の添加により、ガス発生が停止するまでクエンチした。混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、ＣｅｌｉｔｅをＴＨＦによりすすいだ。溶液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％から１０％のＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３−ＥｔＯＡｃ）により精製することにより、例４を無色油状物として生じさせた。収量（０．７０５ｇ、５３％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (ddd, J = 8.0, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3,12 (br s, 2H), 3.06 (ddd, J = 12.4, 6.0, 4.0 Hz, 1H), 2.90-2.96 (m, 1H), 1.82-1.89 (m, 3H), 1.67-1.81 (m, 6H), 1.15-1.34 (m, 3H), 0.99-1.09 (m, 2H).
【０３９９】
（例５）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化４８】
2014196287.tif 000125
【０４００】
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オンを、スキーム４に示す方法に従って３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールから出発して調製した：
スキーム４
【化４９】
2014196287.tif 000126
【０４０１】
段階１：３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（０．３００ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．２４９ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃにより希釈し、水及びブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物１５を精製することなく次の段階に使用した。
【０４０２】
段階２：化合物１５（約１．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、ピリジニウムクロロクロメート（０．２９５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅを添加し、混合物を撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製することにより、ケトン１６を生じさせ、このケトンを精製することなく次の段階に使用した。
【０４０３】
段階３：ケトン１６（約１．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ中溶液に、ＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中４．２Ｍ溶液２．７ｍｌ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で撹拌することにより白色沈殿物を生じさせ、この沈殿物を濾過により回収し、真空下で乾燥させた。沈殿物の第２のバッチを４℃に冷却した後に濾液から回収して例５の塩酸塩を白色粉末として生じさせた。収量（３段階につき０．１９０ｇ、５６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (br s, 3H), 7.52 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.22, (ddd, J = 8.0, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.78-1.81 (m, 2H), 1.62-1.74 (m, 4H), 1.10-1.30 (m, 3H), 0.99-1.09 (m, 2H).
【０４０４】
（例６）
１−アミノ−３−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）プロパン−２−オールの調製
【化５０】
2014196287.tif 000127
【０４０５】
１−アミノ−３−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）プロパン−２−オールを、スキーム５に示す方法に従って調製した：
スキーム５
【化５１】
2014196287.tif 000128
【０４０６】
段階１：例２に挙げた手順に従って３−ブロモフェノール（１７）（５．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）をシクロヘキシルメタノール（１２）（３．３ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、但し反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで２０％のジエチルエーテル−ヘキサンにより粉砕した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１００％のヘキサン）により精製することにより、エーテル１８を澄明液状物として生じさせた。収量（５．０３ｇ、６５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06-7.09 (m, 1H), 6.91 (dq, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.60-2.47 (m, 6H), 1.11-1.27 (m, 3H), 0.95-1.05 (m, 2H).
【０４０７】
段階２：エーテル１８（２．５ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中に装入し、真空オーブン中で４０℃で３時間乾燥させ、次いでＮ２下で冷却した。無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加し、溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ溶液６．４ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を５分間にわたり滴加した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌した後、ＢＦ３−ジエチルエーテレート（１．３ｍＬ、１０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでエピクロロヒドリン（０．７３ｍＬ、９．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を１１分間にわたり分けて滴加した。反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、次いで水（５ｍＬ）の滴加によりクエンチした。室温に加温した後、混合物をＭＴＢＥ及び水に分配し、有機層を水及びブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：８、シリカゲル上に予備吸着）により精製することにより、クロロヒドリン１９を約９０％の純度で生じさせた。収量（１．１１ｇ、４２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.72-6.77 (m, 3H), 5.14 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.83-3.87 (m, 1H), 3.72 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.53 (dd, J = 11.0, 4.5 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 11.0, 5.5 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 13.5, 5.3 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 13.5, 7.4 Hz, 1H), 1.62-1.79 (m, 6H), 1.12-1.28 (m, 3H), 0.84-1.06 (m, 2H).
【０４０８】
段階３：Ｎ２下のクロロヒドリン１９（１．１１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（１．２８ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（０．１４７ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、水、５％の水性ＬｉＣｌ及びブラインにより洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物を真空オーブン中で４０℃で２時間乾燥させてアジド２０を褐色油状物として生じさせ、この油状物を精製することなく使用した。収量（１．１１ｇ、９７％粗製物）。
【０４０９】
段階４：Ｎ２下のアジド２０（１．１１ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３（１．０１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）及び水（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で２４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を１０％の水性ＮａＨＣＯ３及びジクロロメタンに分配した。水層をジクロロメタンにより再抽出し、合わせた有機物をブラインにより洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１００％のジクロロメタン、次いで８５：１４：１の（ジクロロメタン：ＥｔＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製することにより無色油状物を生じさせ、この油状物を真空オーブン中で４０℃で一晩乾燥させて例６を薄黄色油状物として生じさせ、この油状物は静止後にアモルファス白色固体を形成した。収量（０．７０ｇ、６９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.12 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.68-6.74 (m, 3H), 3.71 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.50-3.52 (m, 1H), 2.62 (dd, J = 13.3, 5.7 Hz, 1H), 2.49-2.52 (m, 1H), 2.45-2.47 (m, 1H), 2.37 (dd, J = 12.7, 6.8 Hz, 1H), 1.62-1.80 (m, 6H), 1.16-1.26 (m, 3H), 0.99-1.05 (m, 2H).
【０４１０】
（例７）
２−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェノキシ）エタンアミンの調製
【化５２】
2014196287.tif 000129
【０４１１】
２−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェノキシ）エタンアミンを、スキーム６に示す方法に従って調製した：
スキーム６
【化５３】
2014196287.tif 000130
【０４１２】
段階１：フェノール２１（１．７４ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ）、アルコール２２（２．２５ｇ、１１．７７ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（３．３０ｇ、１２．５８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（２．３０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。ヘキサンをガム状固体に添加して懸濁液を形成した。ＥｔＯＡｃを固体が微細沈殿物に変化するまでゆっくりと添加し、この沈殿物を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％から７０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配、ＣＨ２Ｃｌ２中濃縮溶液としてロード）により精製することにより、エーテル２３を生じさせた。収量（１．３０ｇ、３８％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.86 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (dq, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.66 (dq, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H).
【０４１３】
段階２：エーテル２３（１．３４ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を高温ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中で溶解させた。室温に冷却した後、ＥｔＯＨ中ＮａＯＥｔ（２．６８Ｍ溶液２ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でアルゴン下で３５分間撹拌した。追加のＮａＯＥｔのＥｔＯＨ中溶液（２．６８Ｍ、０．６０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に３５分間撹拌した。水性ＮａＨＳＯ４（３．０ｍＬ）、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）の溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、抽出物をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％から１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、フェノール２４を生じさせた。収量（０．４９２１ｇ、４２％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.86 (m, 2H), 7.71-7.73 (m, 2H), 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), δ 6.39-6.46 (m, 3H), 5.35 (br s, 1H), 4.19 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 5.2 Hz, 2H).
【０４１４】
段階３：ＰＰｈ３（０．４９８ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中氷冷溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．３５０８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を添加した。氷冷混合物を１０分間撹拌した。シクロヘキシルメタノール（０．１１８２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を添加し、次いでフェノール２４（０．２８４１ｇ、０．９９９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を室温に加温しておき、次いで追加のシクロヘキシルメタノール（０．１１９４ｇ、１．３０８ｍｍｏｌ）及びジエチルアゾジカルボキシレート（０．３５４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を短時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％から１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配、ジクロロメタン中濃縮溶液としてロード、２回繰り返し）により精製することにより、エーテル２５を生じさせた。収量（０．１９８３ｇ、５２％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.81 (m, 2H), 7.63-7.76 (m, 2H), 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.35-6.41 (m, 3H), 4.13 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.59-1.79 (m, 5H), 1.07-1.27 (m, 4H), 0.85-0.99 (m, 2H).
【０４１５】
段階４：エーテル２５（０．１４４３ｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中室温溶液に、ヒドラジン水和物（０．１１２８ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をヘキサンにより粉砕した。沈殿物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過することにより除去し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（７５％から１００％の（５：５：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３）ヘキサン）により精製することにより、例７を無色油状物として生じさせた。収量（０．０３３７、ｇ、３６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.10-7.14 (m, 1H), 6.43-6.47 (m, 3H), 3.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.61-1.75 (m, 5H), 1.48 (br s, 2H), 1.10-1.28 (m, 4H), 0.95-1.05 (m, 2H).
【０４１６】
（例８）
２−（３−（ベンジルオキシ）フェノキシ）エタンアミンの調製
【化５４】
2014196287.tif 000131
【０４１７】
２−（３−（ベンジルオキシ）フェノキシ）エタンアミンを、例７において使用した方法に従って調製した。
【０４１８】
段階１：アセテート２３（３．１０ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中懸濁液に、６Ｍ水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで６０℃で１５分間加熱した。追加のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を全ての材料が溶解するまで加熱した。追加の６ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、混合物を最初に加熱し、次いで６０℃で１５分間加熱した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮した。水（約５０ｍＬ）を混合物に添加し、得られた沈殿物を濾過により回収し、水及びヘキサンにより洗浄し、次いで真空デシケーター中で乾燥させてフェノール２４を生じさせた。収量（２．２７ｇ、８４％）。
【０４１９】
段階２：例２において使用した方法に従ってフェノール２４をベンジルアルコールとカップリングさせ、但し反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで６０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。ヘキサンを残留物に添加して懸濁液を形成した。ＥｔＯＡｃをガム状固体が沈殿物に変わるまでゆっくりと添加し、この沈殿物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（１０％から４０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、ベンジルアルコールにより汚染された２−（２−（３−（ベンジルオキシ）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを生じさせた。粗製混合物をヘキサンにより粉砕し、生成物を濾過により回収して２−（２−（３−（ベンジルオキシ）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを微細結晶粉末として生じさせた。収量（０．７１１０ｇ、６５％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.87 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.29-7.42 (m, 5H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48-6.57 (m, 3H), 5.01 (s, 2H), 4.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
【０４２０】
段階３：例７において使用した方法に従って２−（２−（３−（ベンジルオキシ）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを脱保護し、但し反応混合物を６０℃で２３時間加熱した。例８を無色油状物として単離した。収量（０．３９１３ｇ、８５％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.45 (m, 5H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.52-6.61 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 3.96 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.34 (br s, 2H).
【０４２１】
（例９）
２−（３−（シクロヘプチルメトキシ）フェノキシ）エタンアミンの調製
【化５５】
2014196287.tif 000132
【０４２２】
２−（３−（シクロヘプチルメトキシ）フェノキシ）エタンアミンを、例７において使用した方法に従って調製した。
【０４２３】
段階１：シクロヘプタンカルボン酸（８３ｇ、０．５８ｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）中氷冷溶液に、ＢＨ３−ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液７００ｍＬ、０．７０ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。室温に加温した後、反応物を、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を最初は滴加し、次いで急速に添加することによりクエンチした。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ及び水性ＮａＨＣＯ３に分配し、ブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。蒸留（１９Ｔｏｒｒにおいて９６℃）により精製することにより、純粋なシクロヘプチルメタノールを生じさせた。収量（５８．３ｇ、７８％）。1H NMR (DMSO-d6) δ 4.36 (dt, J = 3.5, 1.9 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.34-1.69 (m, 11H), 1.02-1.10 (m, 2H).
【０４２４】
段階２：例２において使用した方法に従ってフェノール２４をシクロヘプチルメタノールとカップリングさせ、但し反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで６０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、次いで１０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを添加した。混合物を超音波処理し、撹拌し、沈殿物を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製することにより、２−（２−（３−（シクロヘプチルメトキシ）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを生じさせた。収量（０．３４６５ｇ、５１％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.87 (m, 2H), 7.71-7.73 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42-6.48 (m, 3H), 4.20 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.79-1.95 (m, 3H), 1.42-1.71 (m, 8H), 1.20-1.34 (m, 2H).
【０４２５】
段階３：例７において使用した方法に従って２−（２−（３−（シクロヘプチルメトキシ）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを脱保護し、但し反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。例９を無色油状物として単離した。収量（０．３９１３ｇ、８５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47-6.51 (m, 3H), 3.97 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.82-2.0 (m, 3H), 1.24-1.73 (m, 12H).
【０４２６】
（例１０）
１−（（３−（３−アミノプロピル）フェノキシ）メチル）シクロヘキサノールの調製
【化５６】
2014196287.tif 000133
【０４２７】
１−（（３−（３−アミノプロピル）フェノキシ）メチル）シクロヘキサノールを、スキーム７に記載の方法に従って調製した。
スキーム７
【化５７】
2014196287.tif 000134
【０４２８】
段階１：シクロヘキセニルメタノール（２６）の調製：アルゴン下の１−シクロヘキセン−１−カルボン酸（５．０ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）中０℃溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ溶液２２ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を室温に加温しておいた後、反応混合物を一晩撹拌した。次いで、混合物を、水（１０ｍＬ）を撹拌しながら滴加することによりクエンチした。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮してシクロヘキセニルメタノール（２６）を生じさせた。収量（３．６ｇ、８２％粗製物）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 1.68-1.77 (m, 4H), 1.11-1.38 (m, 4H).
【０４２９】
段階２：シクロヘキセニルメタノール（２６）（１．７６ｇ、１５．６９ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（５．０５ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中懸濁液に、メタクロロ過安息香酸（最大７７％、４．５８ｇ、＜２０．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。ガス発生が生じた。追加のジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水に分配した。合わせた有機物を水及びブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮してエポキシド２７を生じさせた。収量（１．５９ｇ、７９％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.67 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 6.4, 1H), 3.25 (d, J = 3.2, 1H), 1.65-2.0 (m, 4H), 1.41-1.52 (m, 2H), 1.22-1.32 (m, 2H).
【０４３０】
段階３：例２において使用した方法に従ってエポキシド２７を３−ブロモフェノールとカップリングさせ、但し反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。ヘキサンを残留物に添加した。混合物を超音波処理し、撹拌し、沈殿物を濾別した。減圧下で濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製することにより、エポキシド２８を生じさせた。収量（１．３６４９ｇ、６８％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.07-7.15 (m, 3H), 6.83-6.86 (m, 1H), 3.93 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 3.19 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 1.56-2.04 (m, 4H), 1.42-1.54 (m, 2H), 1.23-1.38 (m, 2H).
【０４３１】
段階４：例４において使用した方法に従ってエポキシド２８をアルコール２９に還元し、但しＬｉＡｌＨ４（１．２５当量）を２つのアリコートで２０分間の間隔で添加し、混合物を４５分間撹拌した。例４の通りに後処理することにより粗製化合物を提供し、粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％から３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製してアルコール２９を生じさせた。収量（１．０５８９ｇ、７８％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08-7.16 (m, 3H), 6.84-6.86 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.04 (s, 1H), 1.49-2.03 (m, 10H).
【０４３２】
段階５：Ｎ−アリル−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３０）の調製：トリフルオロ酢酸エチル（１５ｍＬ、１４２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中氷冷溶液に、アリルアミン（１２ｍＬ、５７．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温しておき、次いで５５分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した後、残留物を真空下で乾燥させてアセトアミド３０を生じさせた。収量（１８．７９ｇ、９８％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.46 (br s, 1H), 5.79-5.89 (m, 1H), 5.23-5.29 (m, 2H), 3.98 (t, J = 5.6 Hz, 2H).
【０４３３】
アルコール２９（１．０５８９ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）のＮ−アリル−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３０）（０．６５０５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、トリ−（ｏ−トリル）ホスフィン（０．０６３１ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５５８ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を、アルゴンによるバブリングによりガス抜きし、９０℃で２０時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃを残留物に添加し、得られた沈殿物を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％から７０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、アルコール３１を生じさせた。収量（０．８０５１ｇ、６１％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.25 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.82-6.85 (m, 1H), 6.55 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.46 (bs, 1H), 6.13-6.20 (m, 1H), 4.09-4.15 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.10 (s, 1H), 1.49-2.04 (m, 10H).
【０４３４】
段階６：アルコール３１（０．８０５１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、真空／アルゴンによりガス抜きし、次いで１０％のＰｄ／Ｃ（０．１０４９ｇ）を添加した。次いで、混合物を再度ガス抜きし、大気圧下でＨ２下に置いた。この手順を繰り返し、次いで反応混合物を室温で２時間撹拌した。固体をフィルターペーパーに通して濾過することにより除去し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、アミド３２を生じさせた。（収量０．７０２３ｇ、８７％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.29 (m, 1H), 6.75-7.19 (m, 3H), 6.18 (br s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.39 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.90-1.97 (m, 2H), 1.51-1.75 (m, 10H).
【０４３５】
段階７：アミド３２（０．７０２３ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３９１１ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。水（７ｍＬ）を、全ての材料が溶解するまで添加した。混合物をアルゴン下で室温で１５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ及びブラインに分配した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９：９：２のＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３）により精製することにより、例１０を提供した。収量（０．３１９２ｇ、６２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.13 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.69-6.74 (m, 3H), 4,30 (br s, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.47-2.55 (m, 4H), 1.38-1.63 (m, 12H), 1,30 (br s, 2H).
【０４３６】
（例１１）
１−（（３−（３−アミノプロピル）フェノキシ）メチル）シクロヘプタノールの調製
【化５８】
2014196287.tif 000135
【０４３７】
１−（（３−（３−アミノプロピル）フェノキシ）メチル）シクロヘプタノールを、スキーム８に記載の方法に従って調製した：
スキーム８
【化５９】
2014196287.tif 000136
【０４３８】
段階１：シクロヘプタノン（２．８８ｇ、２５．６８ｍｍｏｌ）及びトリメチルスルホキソニウムヨージド（２．８８ｇ、２７．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液２７ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下で室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、２５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン及びブラインに分配した。合わせた有機物を水及びブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮してエポキシド３４を生じさせた。収量（２．８６ｇ、８８％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.58 (s, 2H), 1.26-1.72 (m, 12H).
【０４３９】
段階２：エポキシド３４（１．０３３ｇ、８．１８５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６１３５ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）及び３−ブロモフェノール（１．６６６５ｇ、９．６３２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、溶媒を用いることなく１２０℃で２３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ及び水に分配した。合わせた有機物を１０％の水性ＮａＯＨにより２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０〜４０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、約１０％の３−ブロモフェノールに汚染されたアルコール３５を生じさせた。収量（１．５９ｇ、６５％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08-7.16 (m, 3H), 6.84-6.87 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.43-1.84 (m, 12H).
【０４４０】
段階３：例１０において使用した方法に従ってアルコール３５をＮ−アリル−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３０）とカップリングさせ、但しこれを１８時間加熱した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、アミド３６を薄黄色固体として生じさせた。収量（０．８１ｇ、６３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.49 (br s, 1H), 6.17 (dt, J = 15.6, 6.8 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.16 (s, 1H), 1.41-1.85 (m, 12H).
【０４４１】
段階４：例１０において使用した方法に従ってアミド３６を水素化し、但しこれを８０分間反応させておいた。フラッシュクロマトグラフィー（２０％から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、アミド３７を生じさせ、アミド３７は静止後に結晶化して白色結晶を生じさせた。収量（０．７８５０ｇ、９７％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75-6.79 (m, 3H), 6.20 (br s, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.39 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.14 (s, 1H), 1.42-1.95 (m, 14H).
【０４４２】
段階５：例１０において使用した方法に従ってアミド３７を脱保護し、但しこれを２２．５時間反応させておいた。フラッシュクロマトグラフィー（５：５：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３）により精製することにより、例１１を無色油状物として生じさせ、無色油状物は乾燥後に結晶化して白色結晶を形成した。収量（０．２７１５ｇ、４７％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.13 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.73-6.89 (m, 3H), 4,32 (br s, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.47-2.55 (m, 4H), 1.32-1.72 (m, 16H).
【０４４３】
（例１２）
１−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）シクロヘキサノールの調製
【化６０】
2014196287.tif 000137
【０４４４】
段階１：例２において使用した方法に従って３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１１）をアルコール２７とカップリングさせ、但しアルコール２７を制限試薬として使用し、混合物を６４時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％から３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、３−（７−オキサビシクロ［４．１．０］へプタン−１−イルメトキシ）−ベンズアルデヒドを油状物として生じさせた。収量（０．９０ｇ、５２％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.98 (s, 1H), 7.40-7.48 (m, 3H), 7.19-7.22 (m, 1H), 4.07 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 1.90-2.04 (m, 4H), 1.48-1.51 (m, 2H), 1.24-1.40 (m, 2H).
【０４４５】
段階２：アルゴン下のアセトニトリル（２４０μＬ、４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中−７８℃溶液に、ＬＤＡ（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２Ｍ溶液２．２ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。別個のフラスコ中で、３−（７−オキサビシクロ［４．１．０］へプタン−１−イルメトキシ）−ベンズアルデヒド（０．９０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液をアルゴン下で−７８℃に冷却した。新たに作製した上記リチウムアセトニトリル溶液を滴加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで一晩室温に加温しておいた。混合物を、ブライン、次いで１ＭのＨＣｌ（４ｍＬ）の添加によりクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％から７５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、３−（３−（７−オキサビシクロ［４．１．０］へプタン−１−イルメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパン−ニトリルを油状物として生じさせた。収量（０．３４０ｇ、３２％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88-6.91 (m, 3H), 5.01 (br s, 1H), 3.92-4.02 (m, 2H), 3.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.34 (br s, 1H), 1.84-2.05 (m, 4H), 1.42-1.56 (m, 2H), 1.24-1.40 (m, 2H).
【０４４６】
段階３：３−（３−（７−オキサビシクロ［４．１．０］へプタン−１−イルメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリル（０．３４０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中氷冷混合物に、ＬｉＡｌＨ４（１．９５ｍＬのＴＨＦ中２Ｍ溶液、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。室温に加温した後、反応物を２時間撹拌した。混合物を氷上で冷やし、飽和水性Ｎａ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）及びＮＨ３（１ｍＬのＭｅＯＨ中７Ｍ溶液）の溶液の添加によりクエンチした。１５分間撹拌した後、混合物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２：２：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３）による精製により、例１２を油状物として生じさせた。収量（０．２４０ｇ、６６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73-6.75 (m, 1H), 4.61 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.31 (br s, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.28 (br s, 1H), 2.57-2.65 (m, 2H), 1.38-1.63 (m, 12H), 1.18-1.22 (m, 2H).
【０４４７】
（例１３）
１−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）シクロヘプタノールの調製
【化６１】
2014196287.tif 000138
【０４４８】
１−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）シクロヘプタノールを、スキーム９において使用した方法に従って調製した：
スキーム９
【化６２】
2014196287.tif 000139
【０４４９】
段階１：アルゴン下のアルコール３５（５５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中−７８℃溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．８ｍｌのヘキサン中２．５Ｍ溶液、４．０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を２５分間撹拌した後、ＤＭＦ（０．６ｍｌ、７．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。１Ｍの水性ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％、３０％、５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン段階勾配）により精製することにより、アルデヒド３８を無色油状物として生じさせた。収量（０．１６０ｇ、３５％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.98 (s, 1H), 7.41-7.47 (m, 3H), 7.20-7.23 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 1.42-1.83 (m, 12H).
【０４５０】
段階２：ＬＤＡ（３．３ｍＬのＴＨＦ中２Ｍ溶液、６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中−７８℃溶液に、アセトニトリル（０．３４ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、アルデヒド３８（０．１６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を添加した。得られた混合物を４５分間撹拌し、次いで水性ＮＨ４ＯＡｃの溶液によりクエンチした。室温に加温した後、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％、３０％、５０％、７５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン段階勾配）により精製することにより、アルコール３９を無色油状物として生じさせた。収量（０．１４ｇ、７５％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89-6.99 (m, 3H), 5.02 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.77 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.32 (br s, 1H), 2.11 (br s, 1H), 1.42-1.85 (m, 12H).
【０４５１】
段階３：例１２において使用した方法に従ってアルコール３９を還元し、但し反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。混合物をクエンチした後、ＮＨ３（３ｍＬのＭｅＯＨ中７Ｍ溶液）及びＥｔＯＡｃを添加し、混合物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（２：２：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン：７ＭのＮＨ３−ＭｅＯＨ）による精製により、例１３を無色油状物として生じさせた。収量（０．０９０ｇ、６４％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.28 (m, 1H), 7.05 (br s, 1H), 6.95 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.98-3.20 (m, 2H), 1.42-2.07 (m, 18H).
【０４５２】
（例１４）
３−（３−（シクロヘプチルメトキシ）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化６３】
2014196287.tif 000140
【０４５３】
３−（３−（シクロヘプチルメトキシ）フェニル）プロパン−１−アミンを、例１０に記載の方法に従って調製した。
【０４５４】
段階１：例１０において使用した方法に従って、シクロヘプチルメタノールを３−ブロモフェノールとカップリングさせた。減圧下で濃縮した後、ヘキサンを添加した。混合物を撹拌し、超音波処理し、次いで沈殿物を濾過により除去し、固体をヘキサンにより洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、（（３−ブロモフェノキシ）メチル）シクロヘプタンを生じさせた。（収量１．０６９７ｇ、５６％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (t, J = 8.4, 1H), 7.06-7.04 (m, 2H), 6.82 (dq, J = 8.0, 1.2, 1H), 3.70 (d, J = 6.4, 2H), 1.91-1.98 (m, 1H), 1.81-1.88 (m, 2H), 1.42-1.72 (m, 8H), 1.24-1.34 (m, 2H).
【０４５５】
段階２：例１０において使用した方法に従って（（３−ブロモフェノキシ）メチル）シクロヘプタンをＮ−アリル−２，２，２−トリフルオロアセトアミドとカップリングさせ、但し混合物を２３時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び水に分配した。合わせた有機物を水及びブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製することにより、（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（シクロヘプチルメトキシ）フェニル）アリル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを生じさせた。収量（０．７０１５ｇ、５２％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90-6.94 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.39 (br s, 1H), 6.12-6.19 (m, 1H), 4.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.92-2.10 (m, 1H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.42-1.76 (m, 8H), 1.24-1.36 (m, 2H).
【０４５６】
段階３：例１０において使用した方法に従って、（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（シクロヘプチルメトキシ）フェニル）アリル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを水素化した。水素化後、固体をシリカゲルに通して濾過することにより除去し（ＥｔＯＡｃですすぎ）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製することにより、Ｎ−（３−（３−（シクロヘプチルメトキシ）フェニル）プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを生じさせた。収量（０．５５ｇ、７８％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71-6.76 (m, 3H), 6.19 (br s, 1H), 3.69-3.73 (m, 2H), 3.89 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.82-2.10 (m, 4H), 1.44-1.74 (m, 8H), 1.20-1.34 (m, 3H).
【０４５７】
段階４：例１０において使用した方法に従ってＮ−（３−（３−（シクロヘプチルメトキシ）フェニル）プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを脱保護し、但しＭｅＯＨ：水混合物は４：１であった。抽出の後処理後、残留物をヘキサン中で溶解させ、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、減圧下で濃縮した。例１４を更に操作することなく純粋形態で単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70-6.76 (m, 3H), 3.71 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.43-2.02 (m, 15H), 1.23-1.33 (m, 2H).
【０４５８】
（例１５）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘプチルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化６４】
2014196287.tif 000141
【０４５９】
３−アミノ−１−（３−（シクロヘプチルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールを、例１２において使用した方法に従って調製した。
【０４６０】
段階１：シクロヘプチルメタノール（５．２４４ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０．７３ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１１）（５．０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中氷冷溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（９．０９７ｇ、４４．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温しておき、一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を２０％のジエチルエーテル−ヘキサン中で懸濁させた。固体を濾過により除去し、次いで混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製することにより、３−（シクロヘプチルメトキシ）ベンズアルデヒドを無色油状物として生じさせた。収量（３．９ｇ、４１％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.39-7.40 (m, 1H), 7.25 (dt, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.88-1.93 (m, 1H), 1.76-1.82 (m, 2H), 1.22-1.68 (m, 10H).
【０４６１】
段階２：ＬＤＡ（１０ｍＬのヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２Ｍ溶液、２０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中−７８℃溶液に、アセトニトリル（０．９７ｍＬ、１８．４１ｍｍｏｌ）を約２分間にわたり滴加した。１５分間撹拌した後、３−（シクロヘプチルメトキシ）ベンズアルデヒド（３．８９ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を添加した。反応物を２時間にわたり０℃に加温しておき、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃにより２回抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製することにより、３−（３−（シクロヘプチルメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを無色油状物として生じさせた。収量（２．１０２ｇ、４６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 8.4, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.83 (dt, J = 6.4, 4.8 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.86 (dd, J = 16.8, 5.0 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 16.4, 6.6 Hz, 1H), 1.86-1.92 (m, 1H), 1.76-1.82 (m, 2H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.37-1.59 (m, 6H), 1.20-1.30 (m, 2H).*
【０４６２】
段階３：例４において使用した方法に従って３−（３−（シクロヘプチルメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを還元し、但し反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和水性Ｎａ２ＳＯ４によりクエンチし、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（１０％のＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３−ジクロロメタン）により精製することにより、例１５を無色油状物として生じさせた。収量（１．２３ｇ、５８％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (ddd, J = 8.4, 2.8, 0.8 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.56-2.65 (m, 2H), 1.85-1.91 (m, 1H), 1.75-1.81 (m, 2H), 1.37-1.68 (m, 10H), 1.20-1.29 (m, 2H).
【０４６３】
（例１６）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘプチルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化６５】
2014196287.tif 000142
【０４６４】
３−アミノ−１−（３−（シクロヘプチルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オンを、例５において使用した方法に従って調製した。
【０４６５】
段階１：例５において使用した方法に従って３−アミノ−１−（３−（シクロヘプチルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールを保護し、但し反応混合物を一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘプチルメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを澄明油状物として生じさせた。収量（０．５５２ｇ、８１％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83-6.85 (m, 2H), 6.71-6.75 (m, 2H), 5.13 (br s, 1H), 4.49 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.94 (m, 2H), 1.86-1.91 (m, 1H), 1.76-1.82 (m, 2H), 1.61-1.66 (m, 4H), 1.37-1.59 (m, 6H), 1.35 (s, 9H), 1.20-1.29 (m, 2H).
【０４６６】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘプチルメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメート（０．５５０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、Ｃｅｌｉｔｅ（推定３〜４ｇ）及びピリジニウムクロロクロメート０．３７７ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘプチルメトキシ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを澄明油状物として生じさせた。収量（０．５０ｇ、９１％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 4.4, 2.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.24 (dt, J = 6.6, 6.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.86-1.97 (m, 1H), 1.77-1.83 (m, 2H), 1.16-1.68 (m, 19H).*
【０４６７】
段階３：ＨＣｌガスを、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘプチルメトキシ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメート（０．４９５ｇ、１．３１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（約２０ｍＬ）中氷冷溶液に通して１〜２分間バブリングした。反応混合物を室温に加温した。一晩撹拌した後、混合物をジエチルエーテル（約３０ｍＬ）により希釈した。白色固体を濾過により回収し、ジエチルエーテル及びヘキサンにより洗浄し、真空下で４時間乾燥させた。例１６を白色固体として単離した。収量（０．２８５ｇ、６９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (br s, 3H), 7.52 (dt, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 8.4, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.10 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 1.88-1.95 (m, 1H), 1.76-1.83 (m, 2H), 1.61-1.69 (m, 2H), 1.38 -1.59 (m, 6H), 1.22-1.31 (m, 2H).*
【０４６８】
（例１７）
３−アミノ−１−（３−（２−プロピルペンチルオキシ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化６６】
2014196287.tif 000143
【０４６９】
３−アミノ−１−（３−（２−プロピルペンチルオキシ）フェニル）プロパン−１−オールを、例４及び２０において使用した方法に従って調製した。
【０４７０】
段階１：例４に使用した方法に従って、３−ヒドロキシベンズアルデヒドを４−ヘプタノールとカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィー（５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製することにより、３−（２−プロピルペンチルオキシ）ベンズアルデヒドを薄黄色油状物として生じさせた。収量（１．５５ｇ、５４％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.40-7.41 (m, 1H), 7.25 (dt, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.74-1.79 (m, 1H), 1.27-1.43 (m, 8H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
【０４７１】
段階２：例２０に使用した方法に従って、３−（２−プロピルペンチルオキシ）ベンズアルデヒドをアセトニトリルと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製することにより、３−ヒドロキシ−３−（３−（２−プロピルペンチルオキシ）フェニル）プロパンニトリルを澄明油状物として生じさせた。収量（１．０５ｇ、５９％）：1H NMR (DMSO-d6) δ 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92-6.95 (m, 2H), 6.81 (ddd, J = 8.0, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 5/87 (br s, 1H), 4.82 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 16.8, 5.0 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 17.2, 6.8 Hz, 1H), 1.74 (五重線, J = 5.6 Hz, 1H), 1.26-1.40 (m, 8H), 0.84-0.87 (m, 6H).
【０４７２】
段階３：例１５に挙げた手順に従って、３−ヒドロキシ−３−（３−（２−プロピルペンチルオキシ）フェニル）プロパンニトリルを還元し、得られた生成物を精製した。３−アミノ−１−（３−（２−プロピルペンチルオキシ）フェニル）プロパン−１−オールを澄明油状物として単離した。収量（０．５１５ｇ、５０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85-6.89 (m, 2H), 6.76 (ddd, J = 10.8, 3.2, 1.2 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.37-3.42 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 2H), 1.75-1.78 (m, 1H), 1.64 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 1.28-1.45 (m, 8H), 0.87-0.92 (m, 6H).*
【０４７３】
（例１８）
１−（（３−（２−アミノエトキシ）フェノキシ）メチル）シクロヘプタノールの調製
【化６７】
2014196287.tif 000144
【０４７４】
１−（（３−（２−アミノエトキシ）フェノキシ）メチル）シクロヘプタノールを、スキーム１０に記載の方法に従って調製した：
スキーム１０
【化６８】
2014196287.tif 000145
【０４７５】
段階１：エポキシド３４（３００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、フェノール２４（０．７５０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．８６０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（１ｍＬ）の混合物を、１２０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、１Ｍの水性ＨＣｌ（２．６ｍＬ）を添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水に分配した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％、３０％、５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン段階勾配）により精製することにより、化合物４０を油状物として生じさせた。収量（０．１３０ｇ、１３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85-7.88 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47-6.50 (m, 3H), 4.22 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 1.25-2.05 (m, 13H).
【０４７６】
段階２：化合物４０（０．１１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中混合物に、ヒドラジン水和物（１ｍｌ、１７．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残留物をＥｔＯＡｃ及び水に分配した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５：５：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３）により精製することにより、例１８を固体として生じさせた。収量（０．０４０ｇ、５３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.13 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 6.44-6.52 (m, 3H), 4.36 (s, 1H), 3.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.32-1.74 (m, 15H).
【０４７７】
（例１９）
Ｎ−（３−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−アセトアミドの調製
【化６９】
2014196287.tif 000146
【０４７８】
Ｎ−（３−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−アセトアミドを、スキーム１１に示す方法に従って調製した：
スキーム１１
【化７０】
2014196287.tif 000147
【０４７９】
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（０．９１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中室温溶液に、トリエチルアミン（７３０μｌ、５．３ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（３９ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ及び水に分配した。合わせた有機層を水及びブラインにより洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して例１９を白色蝋状固体として生じさせた。収量（０．１００ｇ、９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6, 1H), 6.82-6.84 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.49 (dt, J = 6.4, 4.8 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.99-3.08 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 5H), 1.61-1.71 (m, 6H), 1.08-1.28 (m, 3H), 0.96-1.06 (m, 2H).*
【０４８０】
（例２０）
４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）へプタン−４−オールの調製
【化７１】
2014196287.tif 000148
【０４８１】
４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）へプタン−４−オールを、スキーム１２に示す方法に従って調製した：
スキーム１２
【化７２】
2014196287.tif 000149
【０４８２】
段階１：例１１において使用した方法に従って、ヘプタン−４−オン（４１）をトリメチルスルホキソニウムヨージドと反応させてエポキシド４２を生じさせた。この化合物を、更に精製することなく次の段階に用いた。
【０４８３】
段階２：例１８において使用した方法に従って、エポキシド４２を３−ブロモフェノール（１７）と反応させた。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水に分配した。合わせた有機物を水及びブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％、２０％、３０％、５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン段階勾配）により精製することにより、臭化物４３を油状物として生じさせた。収量（０．６７０ｇ、５７％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H), 6.94-6.98 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 1.44-1.49 (m, 4H), 1.22-1.39 (m, 4H), 0.87 (t, J = 9.6 Hz, 6H).
【０４８４】
段階３：例１３において使用した方法に従って臭化物４３をカルボニル化し、但しｎ−ＢｕＬｉとの最初の反応時間は４５分間であった。フラッシュクロマトグラフィー（３％、１９％、３０％、５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン段階勾配）により精製することにより、アルデヒド４４を油状物として生じさせた。収量（０．２５０ｇ、４５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1H), 7.74-7.55 (m, 3H), 7.28-7.32 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 1.47-1.50 (m, 4H), 1.30-1.39 (m, 4H), 0.87 (t, J = 9.6 Hz, 6H).
【０４８５】
段階４：例１３において使用した方法に従って、アルデヒド４４をアセトニトリルと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（７％、３０％、５０％、７５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン段階勾配）により精製することにより、ニトリル４５を油状物として生じさせた。収量（０．１０５ｇ、３６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 6.96-7.00 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.87 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.83-2.89 (m, 2H), 1.46-1.51 (m, 4H), 1.30-1.41 (m, 4H), 0.87 (t, J = 9.2 Hz, 6H).
【０４８６】
段階５：例１２において使用した方法に従ってニトリル４５を還元し、但し反応物を室温に加温しておいてから１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和水性Ｎａ２ＳＯ４の添加によりクエンチした。ＮＨ３−ＭｅＯＨ（３ｍＬの７Ｍ溶液）を添加し、混合物を固体Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：（ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３）４：４：１．２）により精製することにより、例２０を油状物として生じさせた。収量（０．０８０ｇ、７９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 6.86-6.90 (m, 2H), 6.74-6.80 (m, 1H), 4.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.37-3.42 (m, 2H), 2.62-2.67 (m, 1H), 1.22-1.67 (m, 12H), 0.87 (t, J = 9.2 Hz, 6H).
【０４８７】
（例２１）
４−（（３−（３−アミノプロピル）フェノキシ）メチル）へプタン−４−オールの調製
【化７３】
2014196287.tif 000150
【０４８８】
４−（（３−（３−アミノプロピル）フェノキシ）メチル）へプタン−４−オールを、例３２に記載の方法及びスキーム１６及び例１８において使用した方法により調製した。
【０４８９】
段階１：例１８において使用した方法に従って２，２−ジプロピルオキシラン（０．３６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を化合物５８（０．５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより、２−（３−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルオキシ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを生じさせ、このジオンを精製することなく次の反応において直接使用した。
【０４９０】
段階２：例１８において使用した方法に従って２−（３−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルオキシ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを脱保護することにより、４−（（３−（３−アミノプロピル）フェノキシ）メチル）へプタン−４−オールを無色油状物として生じさせた。収量（２段階につき０．２８ｇ、５６％）：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.16 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74-6.79 (m, 3H), 5.47 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.78 -1.86 (m, 2H), 1.55 -1.60 (m, 4H), 1.32 -1.42 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
【０４９１】
（例２２）
３−アミノ−１−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化７４】
2014196287.tif 000151
【０４９２】
３−アミノ−１−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オンを、スキーム１３に記載の方法に従って調製した。
スキーム１３
【化７５】
2014196287.tif 000152
【０４９３】
（例２３）
３−アミノ−１−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘプチル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化７６】
2014196287.tif 000153
【０４９４】
３−アミノ−１−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘプチル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オンを、例５に記載の方法に従って調製した。
【０４９５】
段階１：例２０の保護により、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルオキシ）フェニル）プロピルカルバメートを生じさせ、このプロピルカルバメートを精製することなく次の段階に使用した。
【０４９６】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルオキシ）フェニル）プロピルカルバメートを酸化することにより、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルオキシ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを無色油状物として生じさせた。収量（２段階において０．０５８ｇ、８６％）：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.42 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.57-2.0 (m, 4H), 1.35-1.41 (m, 13H), 0.84-0.97 (m, 6H).
【０４９７】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルオキシ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを脱保護することにより、例２３を白色固体として生じさせた。収量（０．０３ｇ、６５％）：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.24-3.45 (m, 4H), 1.56-1.64 (m, 4H), 1.35-1.44 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
【０４９８】
（例２４）
３−アミノ−１−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルオキシ）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化７７】
2014196287.tif 000154
【０４９９】
３−アミノ−１−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルオキシ）フェニル）プロパン−１−オンを、例５に記載の方法に従って調製した。
【０５００】
段階１：１−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）シクロヘプタノールを保護することにより、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘプチル）メトキシ）フェニル）プロピルカルバメートを生じさせ、このプロピルカルバメートを精製することなく次の段階に使用した。
【０５０１】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘプチル）メトキシ）フェニル）プロピルカルバメートを酸化することにより、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘプチル）メトキシ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを無色油状物として生じさせた。収量（２段階において０．０９５ｇ、８９％）：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.51-7.57 (m, 2H), 7.39 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.42 ( t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.48-1.86 (m, 12H), 1.41 (s, 9H).
【０５０２】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘプチル）メトキシ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを脱保護することにより、例２４を白色固体として生じさせた。収量（０．０５ｇ、６６％）：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55-7.62 (m, 2H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.0, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.43 ( t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.44-1.88 (m, 12H).
【０５０３】
（例２５）
２−（３−（２−プロピルペンチルオキシ）フェノキシ）エタンアミンの調製
【化７８】
2014196287.tif 000155
【０５０４】
２−（３−（２−プロピルペンチルオキシ）フェノキシ）エタンアミンを、例２及び１８に記載の方法に従って調製した。
【０５０５】
段階１：例１８に使用した方法に従って２−プロピルペンチルメタンスルホネート（０．２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を化合物２４（０．２８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより、２−（２−（３−（２−プロピルペンチルオキシ）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを無色油状物として生じさせた。収量（０．２１ｇ、５３％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.88 (m, 2H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.40-6.48 (m, 3H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.10 (dd, J = 6.0 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.50 -1.80 (m, 8H), 0.86-0.92 (m, 6H).
【０５０６】
段階２：例１８に使用した方法に従って２−（２−（３−（２−プロピルペンチルオキシ）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを脱保護することにより、例２５を無色油状物として生じさせた。収量（０．１１ｇ、８２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42-6.48 (m, 3H), 3.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.48 (brs, 2H), 1.20-1.40 (m, 8H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
【０５０７】
（例２６）
１−（（３−（２−アミノエトキシ）フェノキシ）メチル）シクロヘキサノールの調製
【化７９】
2014196287.tif 000156
【０５０８】
１−（（３−（２−アミノエトキシ）フェノキシ）メチル）シクロヘキサノールを、例１８に記載の方法に従って調製した。
【０５０９】
段階１：例１８に使用した方法に従って１−オキサスピロ［２．５］オクタン（０．３４ｇ、３ｍｍｏｌ）をフェノール２４（０．２８ｇ、１ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより、２−（２−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを生じさせ、このジオンを精製することなく次の反応に直接使用した。
【０５１０】
段階２：例１８に使用した方法に従って２−（２−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを脱保護することにより、１−（（３−（２−アミノエトキシ）フェノキシ）メチル）シクロヘキサノールを無色油状物として生じさせた。収量（２段階において０．２２ｇ、８３％）：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48-6.55 (m, 3H), 5.47 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.33 (m, 2H), 1.44-1.76 (m, 10H), 1.24-1.36 (m, 2H).
【０５１１】
（例２７）
４−（（３−（２−アミノエトキシ）フェノキシ）メチル）へプタン−４−オールの調製
【化８０】
2014196287.tif 000157
【０５１２】
４−（（３−（２−アミノエトキシ）フェノキシ）メチル）へプタン−４−オールは、例１８に記載の方法に従って調製した。
【０５１３】
（例２８）
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化８１】
2014196287.tif 000158
【０５１４】
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールは、スキーム１４に示した方法に従って調製した：
スキーム１４
【化８２】
2014196287.tif 000159
【０５１５】
段階１：３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（３．７６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）及び９−フルオレニルメトキシカルボニルクロリド（４．０９ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％から７０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、アルコール４６を油状物として生じさせた。収量（５．０２ｇ、７２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.18-7.36 (m, 4H), 6.75-6.89 (m, 3H), 5.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.53 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.20-4.32 (m, 3H), 3.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.06 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 1.69-1.82 (m, 8H), 0.98-1.30 (m, 6H).
【０５１６】
段階２：アルコール４６のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中溶液に、ＭｎＯ２（１８．２ｇ、２０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。追加のＭｎＯ２（５．０２ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を添加し、撹拌を６４時間継続した。固体を濾過により混合物から除去し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、ケトン４７を油状物として生じさせた。収量（３．４９ｇ、７０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 3H), 7.26-31 (m, 3H), 7.15-7.20 (m, 1H), 4.26 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.14-4.18 (m, 1H), 3.79 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.26-3.34 (m, 2H), 3.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.60-1.84 (m, 6H), 0.91-1.26 (m, 6H).
【０５１７】
段階３：（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン溶液（（−）−ＤＩＰ−Ｃｌ）の調製：アルゴン下の（−）−α−ピネン（７．４２ｇ、５４．５６ｍｍｏｌ）のヘキサン（５ｍＬ）中氷冷溶液に、クロロボラン−メチルスルフィド錯体（２．５５ｍＬ、２４．４６ｍｍｏｌ）を１．５分間にわたり添加した。混合物を２．５分間撹拌し、次いで３分間にわたり室温に加温しておいた。反応混合物を３０℃で２．５時間加熱した。得られた溶液は約１．５Ｍであった。
【０５１８】
ケトン４７（１．２３ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１１０ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中−２５℃溶液に、（−）−ＤＩＰ−Ｃｌ（上記の通り調製した３．０ｍＬの１．５Ｍ溶液、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を１１分間にわたり０℃に加温しておき、次いで４５分間にわたり室温に加温しておいた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ及び飽和水性ＮａＨＣＯ３に分配した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％から７０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、アルコール４８を生じさせた。収量（０．８９６ｇ、７３％）。
【０５１９】
段階４：アルコール４８（０．８９６ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．３１ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０：１０：４０から０：２０：８０のヘキサン：ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３：ＥｔＯＡｃ勾配）により精製することにより、例２１を油状物として生じさせた。収量（０．２８０ｇ、５８％）：１Ｈ  ＮＭＲデータは、例４のデータと一致した。キラルＨＰＬＣ  ９６．９％の主エナンチオマー（ＡＵＣ）、ｔＲ＝２９．４８５分（副エナンチオマー：３．１％、ｔＲ＝３７．００７分）。［α］Ｄ＝＋１９．６６（２６．７℃、ｃ＝１．１２５ｇ／ＥｔＯＨ中１００ｍＬ）。
【０５２０】
絶対立体化学の決定
例２８の絶対立体化学を、例２８及び（Ｒ）−３−アミノ−１−フェニルプロパン−１−オールを共通の中間体（フェノール５３）から合成するスキーム１５に示す方法により決定した。（Ｒ）−３−アミノ−１−フェニルプロパン−１−オールの旋光性は、文献（Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｄ．；Ｋｏｅｎｉｇ，Ｔ．Ｍ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９５、２５（８）、１２３１〜１２３８）に報告された値と合致した。
スキーム１５
【化８３】
2014196287.tif 000160
【０５２１】
段階１：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中−５０℃溶液に、アセトニトリル（１．２５ｍＬ、２３．７５ｍｍｏｌ）を５分間にわたり添加し、次いで混合物を４５分間撹拌した。アルデヒド４９（４．１１ｇ、１９．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を３〜５分間にわたり添加した。反応物を−５０℃で１０分間撹拌し、次いで０℃に加温しておき、２５分間撹拌した。３０％の水性ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）の溶液を添加し、混合物を室温に加温しておいた。混合物をＭＴＢＥにより抽出し、合わせた有機物を水及びブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％から７０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、ニトリル５０を油状物として生じさせた。収量（２．７８ｇ、５７％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.21-7.25 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 4.4, 2.0 Hz, 1H), 5.43 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 4.82 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.49-3.53 (m, 1H), 2.73-2.88 (m, 2H), 1.49-1.88 (m, 6H).
【０５２２】
段階２：ニトリル５０（２．７８ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５０ｍＬ）中氷冷溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１０ｍＬのＴＨＦ中２．０Ｍ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を１０分間撹拌した。反応混合物を、飽和水性Ｎａ２ＳＯ４をゆっくりと添加することによりクエンチし、次いで白色沈殿物が形成するまで０℃で撹拌した（約４０分間）。溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して３−アミノ−１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル）プロパン−１−オールを油状物として生じさせた。この材料を精製することなく次の合成段階に使用した。収量（２．８７ｇ、定量的）。
【０５２３】
３−アミノ−１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル）プロパン−１−オール（２．８７ｇ、約１１．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸エチル（２．７ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、トリフルオロアセトアミド５１を油状物として生じさせた。収量（２段階につき３．０５ｇ、７８％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (br s, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 6.96 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 7.6, 3.6 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 4.4, 2.0 Hz, 1H), 4.48-4.56 (m, 1H), 3.71-3.77 (m, 1H), 3.49-3.54 (m, 1H), 3.22 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 1.48-1.87 (m, 8H).
【０５２４】
段階３：トリフルオロアセトアミド５１（３．０５ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中溶液に、ＭｎＯ２（２０．１８ｇ、２３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で６７時間撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮してケトン５２を油状物として生じさせた。この材料を精製することなく次の合成段階に使用した。収量（２．４７３７ｇ、８２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (br s, 1H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.43 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 5.54 (t, J = 3.64 Hz, 1H), 3.69-3.74 (m, 1H), 3.28-3.56 (m, 3H), 3.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.50-1.87 (m, 6H).
【０５２５】
段階４：ケトン５２（１．９５ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中氷冷溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）及び（−）−ＤＩＰ−Ｃｌ（上記の通り調製；６．０ｍＬのヘキサン中１．６７Ｍ溶液、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで追加の（−）−ＤＩＰ−Ｃｌ（２．０ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、次いで更なる（−）−ＤＩＰ−Ｃｌ（２．０ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。更に１時間撹拌した後、更なる（−）−ＤＩＰ−Ｃｌ（１．０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１５分間継続した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機物を飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％から１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配；３０％から８０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により２回精製することにより、フェノール５３を油状物として生じさせた。収量（１．２３ｇ、８３％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (br s, 1H), 7.22 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.82-6.87 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 8.0, 3.6 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.79-4.83 (m, 1H), 3.59-3.66 (m, 1H), 3.37-3.44 (m, 1H), 2.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.92-1.99 (m, 2H).
【０５２６】
段階５：フェノール５３（０．２００４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１２７８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）シクロヘキサン（０．１５４７ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で２５分間撹拌し、次いで６０℃で４時間２０分間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを油状物として生じさせた。収量（０．０６８３ｇ、２５％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (br s, 1H), 7.24 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.79-6.87 (m, 3H), 4.80-4.81 (m, 1H), 3.73 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.57-3.64 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 2.63 (s, 1H), 1.68-2.01 (m, 8H), 1.17-1.34 (m, 3H), 0.99-1.09 (m, 2H).
【０５２７】
段階６：（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．０６８３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（２：１、６ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、反応物を５０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０：１０：４０から０：２０：８０のヘキサン：ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３：ＥｔＯＡｃ勾配）により精製することにより、例２８を油状物として生じさせた。収量（０．０３５３ｇ、７１％）：１Ｈ  ＮＭＲは、例４のものと一致した。［α］Ｄ＝＋１７．１５（２３．８℃、ｃ＝１．７６５ｇ／ＥｔＯＨ中１００ｍＬ）。
【０５２８】
フェノール５３からの（Ｒ）−３−アミノ−１−フェニルプロパン−１−オールの調製：
段階１：フェノール５３（０．３５０６ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中氷冷溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）及び無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．２３ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．７５ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２及び水に分配し、合わせた有機物を水及びブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％から８０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、トリフレート５４を油状物として生じさせた。収量（０．４４２３ｇ、８４％）。
【０５２９】
段階２：トリフレート５４（０．４３８０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでギ酸（０．１７ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を３分間撹拌した。１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ、０．０３１９ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（０．０１８５ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３回ガス抜きした（真空／アルゴンサイクル）。反応物を６０℃で２時間２０分間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％から７０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）アセトアミドを油状物として生じさせた。収量（０．２３４８ｇ、８６％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (br s, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (ddd, J = 8.4, 2.8, 0.8 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.66 (dt, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 3.19-3.28 (m, 2H), 1.71-1.86 (m, 2H).
【０５３０】
例２８、スキーム１５の合成方法により、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）アセトアミドを脱保護した。フラッシュクロマトグラフィー（５０：１０：４０から０：２０：８０のヘキサン：ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３：ＥｔＯＡｃ勾配）により精製することにより、（Ｒ）−３−アミノ−１−フェニルプロパン−１−オールを油状物として生じさせた。収量（０．１０３５、７２％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.38 (m, 4H), 7.21-7.25 (m, 1H), 4.94 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.05-3.10 (m, 1H), 2.91-2.97 (m, 1H), 2.62 (br s, 3 H), 1.82-1.89 (m, 1H), 1.70-1.79 (m, 1H).
【０５３１】
また、（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールを以下の手順により調製した。ボラン−メチルスルフィド錯体（２．８０Ｌ、３１．３ｍｏｌ）を３−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリル（６．２０ｋｇ、２３．９ｍｏｌ）のＴＨＦ（１７．９Ｌ）中溶液に、６７℃未満の温度を保持しながら入れ、メチルスルフィド／ＴＨＦを留去させた。添加を完了させてから、メチルスルフィド／ＴＨＦの蒸留を約６Ｌが回収されるまで継続した。除去された容量を、６Ｌの追加のＴＨＦを入れることにより置き換えた。反応混合物を、ＨＰＬＣにより反応の完了が見出されるまで還流加熱（６６〜６８℃）した（通常、約２時間）。反応混合物を約１５℃に冷却し、反応物を、５０℃未満の温度を保持しながら８．１Ｌの３Ｎ塩酸を添加することによりクエンチした。得られた混合物を撹拌しながら１８〜２４時間周囲温度に冷却しておいた。反応混合物のｐＨを、約２．１Ｌの５０％水性水酸化ナトリウムを分けて添加することにより１２に調節し、９Ｌの水により希釈し、２５ＬのＭＴＢＥにより抽出した。有機溶液を２０Ｌの１Ｎ水性水酸化ナトリウム、２０Ｌの５％水性塩化ナトリウム及び１０Ｌの２５％水性塩化ナトリウムにより洗浄した。ＭＴＢＥ溶液を１ｋｇの無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した。追加の６ＬのＭＴＢＥを使用して濾過を促進した。（Ｒ）−マンデル酸（３．６０ｋｇ、２３．７ｍｏｌ）を合わせた濾液に添加し、この混合物を約５０℃に加熱した。澄明な均質溶液を確認してから、混合物を冷却しておいた。種結晶（６．０ｇ）を４０℃で添加した。混合物を１０℃に更に冷却し、生成物を濾過により回収し、２つの３Ｌ分のＭＴＢＥにより洗浄した。生成物を真空オーブン中で３０〜３５℃で乾燥させて３．６０ｋｇ（３６．４％）の（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールマンデレートを白色結晶固体としてもたらした。（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールマンデレート（３．６０ｋｇ）を、２５．２Ｌの水／２−プロパノール（９：１）中で５５〜６０℃に加熱することにより溶解させた。溶液をゆっくりと冷却し、５．５ｇの種結晶により５０〜５２℃で種結晶化させた。この混合物を１０℃に冷却し、生成物を濾過により回収し、２つの３．６Ｌ分の水／２−プロパノール（９：１）により洗浄した。白色結晶固体を真空オーブン中で３０〜３５℃で乾燥させて３．４０ｋｇ（９１．６％）の（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールマンデレートを生じさせた。（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールマンデレート（３．２５ｋｇ、７．８２ｍｏｌ）の１７Ｌの酢酸イソプロピル（ｉＰｒＯＡｃ）中溶液を、１Ｎの水性水酸化ナトリウム（１７Ｌ及び８．５Ｌ）により２回抽出し、次いで２５％の水性塩化ナトリウム（８．５Ｌ）により抽出し、３００ｇの無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。この溶液を濾過して乾燥剤を除去し、二次０．４５ミクロンフィルターに通して濾過することにより精製した。追加のｉＰｒＯＡｃ（６．０Ｌ）を使用して濾過を促進した。合わせた濾液を４０℃に加温し、２−プロパノール中の塩化水素（４．５２Ｍ、２．１０Ｌ、９．４９ｍｏｌ）を、４０℃から５０℃の温度を保持しながら添加した。追加の１１ＬのｉＰｒＯＡｃを添加し、混合物を０〜５℃に冷却した。生成物を濾過により回収し、２つの１．７Ｌ分のｉＰｒＯＡｃにより洗浄し、真空オーブン中で乾燥（３５〜４５℃）させて２．１０ｋｇ（８９．４％）の（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オール塩酸塩をもたらした。
【０５３２】
（例２９）
（Ｓ）−３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化８４】
2014196287.tif 000161
【０５３３】
（Ｓ）−３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールを、例２８に使用した方法に従って調製した。
【０５３４】
段階１：例２８に記載の通り、ケトン４７を（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボランにより還元して（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル３−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを生じさせた。収量（１．３３ｇ、９８％）。
【０５３５】
段階２：例２８に使用した方法に従って、Ｆｍｏｃ保護基を（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル３−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートから除去して例２９を油状物として生じさせた。収量（０．３９７ｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲデータは、例４のデータと一致した。キラルＨＰＬＣ  ９６．６％の主エナンチオマー（ＡＵＣ）、ｔＲ＝３６．２８９分（副エナンチオマー：３．４％、ｔＲ＝２９．０３６分）。［α］Ｄ＝−２１．０５（２６．４℃、ｃ＝１．１８ｇ／ＥｔＯＨ中１００ｍＬ）。
【０５３６】
（例３０）
３−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）ペンタン−３−オールの調製
【化８５】
2014196287.tif 000162
【０５３７】
３−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）ペンタン−３−オールを、例１３に記載の方法に従って調製した。
【０５３８】
段階１：２，２−ジエチルオキシラン（６．５ｇの６０％粗製物、４０ｍｍｏｌ）、３−ブロモフェノール（５．７ｇ、３３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１２．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）を、密封圧力管中で無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中で合わせ、反応物を撹拌し、１２０℃で２日間撹拌した。粗製生成物をジエチルエーテルにより水から抽出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製することにより、３−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）ペンタン−３−オールを無色油状物として生じさせた。収量（７．１ｇ、７９％）：NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05-7.12 (m, 2H), 6.90-6.94 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 1.41-1.55 (m, 4H), 0.80 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
【０５３９】
段階２：例１３に使用した方法に従って、３−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）ペンタン−３−オールをカルボニル化した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％、３０％、５０％、６５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン段階勾配）により精製することにより、３−（２−エチル−２−ヒドロキシブトキシ）ベンズアルデヒドを油状物として生じさせた。収量（０．１９ｇ、２３％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.18-7.22 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 1.63-1.69 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
【０５４０】
段階３：例１３に使用した方法に従って、３−（２−エチル−２−ヒドロキシブトキシ）ベンズアルデヒドをアセトニトリルと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（３０％、４０％、５０％、７５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン段階勾配）により精製することにより、３−（３−（２−エチル−２−ヒドロキシブトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを油状物として生じさせた。収量（０．１７ｇ、７９％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96-6.98 (m, 2H), 6.88-6.91 (m, 1H), 5.02 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.76 (d, J = 6.8 Hz, 2H),1.62-1.68 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
【０５４１】
段階４：例１３に使用した方法に従って、３−（３−（２−エチル−２−ヒドロキシブトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを還元した。反応混合物を、飽和水性Ｎａ２ＳＯ４の添加によりクエンチした。ＮＨ３−ＭｅＯＨ（４ｍＬの７Ｍ溶液）を添加し、混合物を固体Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して例３０を油状物として生じさせた。収量（０．０３４ｇ、２２％）：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.22 (t, J = 10.04 Hz, 1H), 6.90-6.96 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.54-3.57 (m, 2H), 1.56-1.70 (m, 6H), 0.91 (t, J = 8.0 Hz, 6H).
【０５４２】
（例３１）
３−（（３−（２−アミノエトキシ）フェノキシ）メチル）ペンタン−３−オールの調製
【化８６】
2014196287.tif 000163
【０５４３】
３−（（３−（２−アミノエトキシ）フェノキシ）メチル）ペンタン−３−オールを、例１８に使用した方法に従って調製した。
【０５４４】
段階１：例１８に使用した方法に従って２，２−ジエチルオキシラン（０．３４ｇ、３ｍｍｏｌ）を化合物２４（０．２８ｇ、１ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより、２−（２−（３−（２−エチル−２−ヒドロキシブトキシ）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを生じさせ、このジオンを精製することなく次の反応に直接使用した。収量（０．１６ｇ、４２％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.57 (m, 3H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.49-6.58 (m, 3H), 4.16 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.86 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 1.60 -1.66 (m, 4H), 0.89-0.93 (m, 6H).
【０５４５】
段階２：例１８に使用した方法に従って２−（２−（３−（２−エチル−２−ヒドロキシブトキシ）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを脱保護することにより、例３１を無色油状物として生じさせた。収量（０．０８ｇ、８６％）：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.14 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.51-6.53 (m, 3H), 3.98 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.60 -1.66 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.6 Hz, 6H),
【０５４６】
（例３２）
３−（（３−（３−アミノプロピル）フェノキシ）メチル）ペンタン−３−オールの調製
【化８７】
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【０５４７】
３−（（３−（３−アミノプロピル）フェノキシ）メチル）ペンタン−３−オールを、スキーム１６に示す方法に従って調製した。
スキーム１６
【化８８】
2014196287.tif 000165
【０５４８】
段階１：２−（３−ブロモフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（５．７０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、２−アリルイソインドリン−１，３−ジオン（４．１５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）及びトリ−（ｏ−トリル）ホスフィン（０．１７２３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液を、アルゴンによりバブリングすることによりガス抜きし、次いで真空／アルゴン下に置いて３回パージした。トリエチルアミン（７ｍＬ）を添加し、混合物を２回パージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１４４７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３回パージした。９０℃で５時間加熱した後、反応物を室温に冷却した。混合物を減圧下で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃにより粉砕した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、アリルアミン５６を灰色固体として生じさせた。収量（５．５９ｇ、６９％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.87 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91-6.93 (m, 1H), 6.61 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.24 (dt, J = 15.8, 6.5 Hz, 1H), 5.40 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 6.5, 1.2 Hz, 1H), 3.85-3.91 (m, 1H), 3.56-3.61 (m, 1H), 1.94-2.12 (m, 1H), 1.81-1.85 (m, 2H), 1.55-1.72 (m, 4H).
【０５４９】
段階２：アリルアミン５６（５．５９ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中懸濁液を真空／アルゴンにより３回パージし、次いで１０％のＰｄ／Ｃ（０．２９ｇ）を添加した。混合物を真空下に置き、次いで水素（バルーン）下に４．５時間置いた。水素バルーンを除去し、混合物を一晩撹拌した。混合物を真空下に置き、次いで大気に通気させた。固体をフィルターペーパーに通して濾過することにより除去し、濾液を減圧下で濃縮してフタルイミド５７を油状物として生じさせた。この生成物を精製することなく使用した。収量（５．５２ｇ、９８％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.83 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80-6.85 (m, 2H), 5.39 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 3.87-3.93 (m, 1H), 3.69-3.76 (m, 2H), 3.57-3.62 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 1.97-2.06 (m, 2H), 1.82-1.86 (m, 2H), 1.57-1.69 (m, 4H).
【０５５０】
段階３：フタルイミド５７（５．５２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のアセトン−水（４：１、５０ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．３４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下で揮発物を除去した後、水性懸濁液を追加の水により希釈した。沈殿物を濾過により回収し、水及びヘキサンにより洗浄した。フェノール５８を真空下で一晩乾燥させ、白色固体として単離した。収量（３．９８ｇ、９３％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.84 (m, 2H), 7.68-7.71 (m, 2H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.68 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.60-6.62 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.74 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.99-2.04 (m, 2H).
【０５５１】
段階４：例１８に記載の方法に従って、２−（３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを２，２−ジエチルオキシランと反応させることにより、２−（３−（３−（２−エチル−２−ヒドロキシブトキシ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.88 (m, 4H), 7.06 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.72-6.76 (m, 2H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 1.61-1.66 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
【０５５２】
段階５：例１８に記載の方法に従って２−（３−（３−（２−エチル−２−ヒドロキシブトキシ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンをヒドラジン水和物を使用して脱保護することにより、例３２を生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.13 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.69-6.73 (m, 3H), 4.28 (brs, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.99 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.47-2.55 (m, 4H), 1.45-1.51 (m, 4H), 0.80 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
【０５５３】
（例３３）
３−（３−（イソペンチルオキシ）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化８９】
2014196287.tif 000166
【０５５４】
３−（３−（イソペンチルオキシ）フェニル）プロパン−１−アミンを、スキーム１７に示す方法に従って調製した。
スキーム１７
【化９０】
2014196287.tif 000167
【０５５５】
段階１：フェノール５８（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、イソ−アミルアルコール（０．３ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．０２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＤＥＡＤ（０．７５ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液として添加した。混合物を室温で２４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％から１０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、エーテル６０を黄色油状物として生じさせた。収量（０．４１８ｇ、３３％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79-7.87 (m, 2H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.10-7.17 (m, 1H), 6.72-6.80 (m, 2H), 6.65-6.69 (m,1H), 3.95 (t, J = 6.8, 2H), 3.75 (t, J = 7.0, 2H), 2.65 (t, J = 7.8, 2H), 2.00-2.09 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.62-1.70 (m, 2H), 0.92-1.01 (m, 6H).
【０５５６】
段階２：フタルイミド６０（０．４１０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン一水和物（０．２ｍＬ）を添加し、混合物を５５℃で６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を水中で懸濁させ、ＤＣＭにより抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％から１０％の７ＮのＮＨ３／メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２）により精製することにより、例３３を黄色油状物として得た。収量（０．２６０ｇ、９８％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.15-7.21 (m, 1H), 6.70-6.78 (m, 3H), 3.95 (t, J = 6.6, 2H), 2.51-2.59 (m, 4H), 1.75-1.83 (m, 3H), 1.59-1.66 (m, 5H), 0.92-0.98 (m, 6H).13C NMR (100 MHz, DMSO-d6)δ 158.9, 143.6, 129.2, 120.4, 114.5, 111.5, 65.6, 40.6, 37.5, 33.8, 32.5, 31.5, 24.6, 22.5. MS: 222 [M+1]+.
【０５５７】
（例３４）
３−アミノ−１−（３−（シクロブチルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化９１】
2014196287.tif 000168
【０５５８】
３−アミノ−１−（３−（シクロブチルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールを、スキーム１８に示す方法に従って調製した。
スキーム１８
【化９２】
2014196287.tif 000169
【０５５９】
段階１：３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１１）（１．５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、シクロブチルメチルブロミド（２．１９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５．９８ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１５ｍＬ）中混合物を、６０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで氷水中に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、有機層を水により洗浄し、次いでブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％から１０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、エーテル６１を澄明油状物として生じさせた。収量（１．７ｇ、４９％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 s,1H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.38 -7.46 (m, 2H), 7.39 (d, J = 2.0, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 3.99 (d, J = 6.8, 2H), 2.72-2.83 (m, 1H), 2.12-2.20 (m, 1H), 1.83-2.02 (m, 5H).
【０５６０】
段階２：−５０℃に冷却したｔ−ＢｕＯＫ（１．３０８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、アセトニトリル（０．５１ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を５分間の時間にわたり滴加した。得られた混合物を−５０℃で３０分間撹拌し、この後、６１（１．７ｇ、ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を１０分間の時間にわたりゆっくりと添加した。次いで、これを０℃に加温しておき、更に３時間撹拌し、この間に反応の完了が見出された。反応物を、氷水をゆっくりと添加することによりクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機物を水、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％から２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、ニトリル６２を生じさせた。収量（１．０７ｇ、５２％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.32 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 2H), 6.86-6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.01(m, 1H), 3.94 (d, J =11.6 Hz, 2H), 2.70-2.82 (m, 3H), 2.30-2.33 (m,1H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 4H).
【０５６１】
段階３：ニトリル６１（１．０７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、濃縮ＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ）を添加し、次いで新たに洗浄したＲａｎｅｙ−Ｎｉ（１００ｍｇ）を添加した。得られた混合物を４０℃で水素バルーン下で４時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃにより洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％から１５％の（９：１のＭｅＯＨ−ＮＨ３）−ＤＣＭ勾配）により精製することにより、例３４を澄明油状物として生じさせた。収量（０．４ｇ、３８％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.19 (t, J = 7.6 Hz,1H), 6.85-6.90 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 5.6, 4.0 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.58-2.65 (m, 3H), 2.03-2.10 (m, 2H), 1.79-1.95 (m, 4H), 1.58-1.65 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.6, 148.3, 128.9, 117.8, 112.4, 111.7, 71.3, 71.2, 42.2, 34.0, 24.4, 18.1. MS: 236 [M+1]+.
【０５６２】
（例３５）
３−アミノ−１−（３−（シクロペンチルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化９３】
2014196287.tif 000170
【０５６３】
３−アミノ−１−（３−（シクロペンチルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールを、例７１に記載の方法に従って調製した。
【０５６４】
段階１：３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１１）（８．４６ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）をシクロペンタンメタノール（５．０ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより、３−（シクロペンチルメトキシ）ベンズアルデヒドを無色油状物として生じさせた。収量（０．８７ｇ、７％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (s, 1H), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 3.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.37 (dddd, J = 8 Hz, 1H), 1.78-1.90 (m, 2H), 1.54-1.70 (m, 4H), 1.30-1.42 (m, 2H).
【０５６５】
段階２：アセトニトリル及び３−（シクロペンチルメトキシ）ベンズアルデヒドによるアルドール縮合により、３−（３−（シクロペンチルメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを無色油状物として生じさせた。収量（０．４ｇ、３８％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.28 (m, 1H), 6.88-6.94 (m, 2H), 6.82-6.88 (m, 1H), 4.95 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.83 (brs, 1H), 2.71 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.33 (dddd, J = 7.2 Hz, 1H), 1.76-1.88 (m, 2H), 1.50-1.68 (m, 4H), 1.28-1.40 (m, 2H).
【０５６６】
段階３：３−（３−（シクロペンチルメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを還元することにより、例３５を無色油状物として生じさせた。収量（０．０８６ｇ、２１％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94-6.97 (m, 1H), 6.88-6.92 (m, 1H), 6.74-6.89 (m, 1H), 4.90 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.02-3.09 (m, 1H), 3,02 (br s, 3H), 2.87-2.96 (m, 1H), 2.28-2.40 (m, 1H), 1.68-1.88 (m, 4H), 1.51-1.68 (m, 4H), 1.29-1.40 (m, 2H).
【０５６７】
（例３６）
２−（３−（２−エチルブトキシ）フェノキシ）エタンアミンの調製
【化９４】
2014196287.tif 000171
【０５６８】
２−（３−（２−エチルブトキシ）フェノキシ）エタンアミンを、記載の方法に従って調製した。
【０５６９】
段階１：例１８に使用した方法に従って２−エチルブチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を化合物２４（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより、２−（２−（３−（２−エチルブトキシ）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを無色油状物として生じさせた。収量（０．２ｇ、３１％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.86 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.10 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.42-6.48 (m, 3H), 4.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.08-4.12 (m, 2H), 3.78 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.59-1.66 (m, 1H), 1.38-1.50 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
【０５７０】
段階２：例１８に使用した方法に従って２−（２−（３−（２−エチルブトキシ）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを脱保護することにより、例３６を無色油状物として生じさせた。収量（０．２ｇ、３１％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.20-6.48 (m, 3H), 3.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.46-1.61 (m, 3H), 1.32-1.46 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
【０５７１】
（例３７）
３−アミノ−１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化９５】
2014196287.tif 000172
【０５７２】
３−アミノ−１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン−１−オールを、例３４に記載の方法に従って調製した。
【０５７３】
（例３８）
３−（３−（２−メトキシベンジルオキシ）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化９６】
2014196287.tif 000173
【０５７４】
３−（３−（２−メトキシベンジルオキシ）フェニル）プロパン−１−アミンを、例３３に記載の方法に従って調製した。
【０５７５】
段階１：２−メトキシベンジルアルコールをフェノール５８とＭｉｔｓｕｎｏｂｕカップリングさせることにより、２−（３−（３−（２−メトキシベンジルオキシ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを無色油状物として生じさせた。収量（０．２６ｇ、６１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.84 (m, 2H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.24-7.31 (m, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 -6.99 (m, 1H), 6.88-6.91 (m, 1H), 6.82-6.85 (m, 1H), 6.74-6.80 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.98-2.07 (m, 2H).
【０５７６】
段階２：２−（３−（３−（２−メトキシベンジルオキシ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンをヒドラジン脱保護することにより、例３８を黄色油状物として生じさせた。収量（０．１３７ｇ、８１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.34-7.38 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00-7.03 (m, 1H), 6.91-6.96 (m,1H), 6.78-6.82 (m, 1H), 6.72-6.78 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.45-2.55 (m, 4H), 1.58 (dddd, J = 7.2, 2H), 1.33 (brs, 2H).
【０５７７】
（例３９）
４−（３−（３−アミノプロピル）フェノキシ）ブタンアミドの調製
【化９７】
2014196287.tif 000174
【０５７８】
４−（３−（３−アミノプロピル）フェノキシ）ブタンアミドを、スキーム１９に示す方法に従って調製した。
スキーム１９
【化９８】
2014196287.tif 000175
【０５７９】
段階１：２−［３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル］イソインドール−１，３−ジオン（５８）（５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、４−ブロモエチルブチレート（３．０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６．２ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中混合物を、７０℃に１２時間加温した。混合物を室温に冷却し、次いで氷水中に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、有機層を水により洗浄し、次いでブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％から１０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、エーテル６３を澄明油状物として生じさせた。収量（５．６ｇ、８１％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.83 (m, 2H), 7.69-7.71 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 1H), 6.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.00-2.12 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０５８０】
段階２：フタルイミド６３（５．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン一水和物（１ｍＬ）を添加し、混合物を５５℃で６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を水中で懸濁させ、ＤＣＭにより抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％から１０％の７ＮのＮＨ３／メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２）により精製することにより、アミン６４を黄色油状物として得た。収量（３．０７ｇ、粗製物）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16-7.20 (m, 1H), 6.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.69-6.73 (m, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.70-2.80 (m, 2H), 2.62 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.07-2.12 (m, 2H), 1.72-1.80 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０５８１】
段階３：アミン６４（３．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．８ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水の添加によりクエンチし、ＤＣＭにより抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％から２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、Ｂｏｃ保護アミン６５を黄色油状物として得た。収量（３．４１２ｇ、８３％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15-7.20 (m, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69-6.73 (m, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.13-3.16 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08-2.13 (m, 2H), 1.77-1.82 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０５８２】
段階４：ＴＨＦ（８０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のエステル６５（３．４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）に、１ＮのＮａＯＨ（２．５ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、混合物を冷却希釈ＨＣｌの添加によりｐＨ６に慎重に中和した。ＤＣＭにより抽出した後、有機層を水により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製酸６６を更に変換するために直接利用した。収量（３．１ｇ、粗製物）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14-7.18 (m, 1H), 6.70-6.77 (m, 3H), 4.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.13-3.15 (m, 2H), 2.55-2.63 (m, 2H), 2.08-2.14 (m, 2H), 1.76-1.83 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
【０５８３】
段階９：酸６６（１．０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．７２５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（０．９１５ｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。この混合物に、メタノール中アンモニア（５ｍＬ、２Ｍ）を添加し、反応混合物を更に３時間撹拌しておき、この間に反応の完了が見出された。混合物を水の添加によりクエンチし、ＤＣＭにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％から２％のＤＣＭ−メタノール勾配）により精製することにより、アミド６７を黄色油状物として得た。収量（０．６６ｇ、６６％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14-7.18 (m, 1H), 6.70-6.75 (m, 3H), 3.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.88-2.93 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 2H), 2.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.88-1.92 (m, 2H), 1.63-1.67 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
【０５８４】
段階１０：化合物６７（０．６６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（５ｍＬ、４Ｍ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をジエチルエーテルにより粉砕し、乾燥させて例３９の塩酸塩を黄色固体として生じさせた。収量（０．３６０ｇ、６６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17-7.21 (m, 1H), 6.73-6.77 (m, 3H), 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.85-1.92 (m, 2H), 1.79-1.85 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO- d6) δ 174.2, 159.1, 142.9, 129.8, 120.9, 115.0, 112.4, 67.2, 38.7, 32.3, 31.8, 29.0, 25.2. MS: 237 [M+1]+.
【０５８５】
（例４０）
３−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化９９】
2014196287.tif 000176
【０５８６】
３−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）プロパン−１−アミンを、例３３に記載の方法に従って調製した。
【０５８７】
段階１：フェノール５８を２−メトキシエタノールとＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応させることにより、２−（３−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを澄明油状物として生じさせた。収量（０．２２５ｇ、１９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81-7.84 (m, 2H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.10-7.16 (m, 1H), 6.76-6.80 (m, 2H), 6.67-6.72 (m, 1H), 4.07-4.11 (m, 2H), 3.70-3.76 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.98-2.05 (m, 2H).
【０５８８】
段階２：２−（３−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンをフタルイミド開裂させることにより、例７７をオフホワイト色半固体として生じさせた。収量（０．２４ｇ、９４％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.14-7.19 (m, 1H), 6.72-6.78 (m, 3H), 4.04-4.07 (m, 2H), 3.64 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.48-2.60 (m, 4H), 1.58-1.68 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO- d6) δ 158.9, 144.3, 129.7, 121.1, 114.9, 111.9, 70.9, 67.1, 58.6, 41.4, 35.1, 33.0. MS: 210 [M+1]+.
【０５８９】
（例４１）
３−（３−（４−メトキシブトキシ）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１００】
2014196287.tif 000177
【０５９０】
３−（３−（４−メトキシブトキシ）フェニル）プロパン−１−アミンを、例３３に記載の方法に従って調製した。
【０５９１】
段階１：フェノール５８を４−メトキシブタノールとＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応させることにより、２−（３−（３−（４−メトキシブトキシ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを黄色油状物として生じさせた。収量（０．８４０ｇ、６６％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.85 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.11-7.17 (m, 1H), 6.72-6.79 (m, 2H), 6.65 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.98-2.06 (m, 2H), 1.70-1.86 (m, 4H).
【０５９２】
段階２：２−（３−（３−（４−メトキシブトキシ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンをフタルイミド開裂させることにより、例４１を薄黄色油状物として生じさせた。収量（０．３６ｇ、５９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.13-7.18 (m, 1H), 6.69-6.76 (m, 3H), 3.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.48-2.58 (m, 4H), 1.63-1.76 (m, 2H), 1.58-1.67 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, DMSO- d6) δ 158.6, 143.9, 129.1, 120.4, 114.4, 111.5, 71.5, 66.9,57.8, 41.2, 35.1, 32.6, 25.7, 25.6: MS: 238 [M+1]+.
【０５９３】
（例４２）
３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ブトキシ）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１０１】
2014196287.tif 000178
【０５９４】
３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ブトキシ）フェニル）プロパン−１−アミンを、例３３に記載の方法に従って調製した。
【０５９５】
段階１：フェノール５８を４−ベンジルオキシブタノールとＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応させることにより、２−（３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ブトキシ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを黄色油状物として生じさせた。収量（０．８３０ｇ、５４％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.85 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 5H), 7.10-7.16 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.76-1.81 (m, 2H).
【０５９６】
段階２：２−（３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ブトキシ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンをフタルイミド開裂させることにより、例４２を黄色油状物として生じさせた。収量（０．３４ｇ、５０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24-7.37 (m, 5H), 7.12-7.18 (m, 1H), 6.68-6.75 (m, 3H), 4.46 (s, 2H), 3.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.51-2.56 (m, 2H), 1.55-1.80 (m, 6H). 13C NMR (100 MHz, DMSO- d6) δ 158.6, 143.9, 138.7, 129.1, 128.2, 127.4, 127.3, 120.4, 114.4, 111.5, 71.8, 69.3, 66.9, 41.1, 325.0, 32.6, 25.8, 25.7. MS: 314 [M+1]+.
【０５９７】
（例４３）
４−（３−（３−アミノプロピル）フェノキシ）ブタン−１−オールの調製
【化１０２】
2014196287.tif 000179
【０５９８】
４−（３−（３−アミノプロピル）フェノキシ）ブタン−１−オールを、下記の方法に従って調製した。
【０５９９】
例４２をＥｔＯＨ中１０％Ｐｄ／Ｃを使用して脱ベンジル化することにより、例４３をオフホワイト色固体として生じさせた。収量（０．１２０ｇ、５１％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14-7.18 (m, 1H), 6.71-6.75 (m, 3H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.50-2.58 (m, 4H), 1.69-1.76 (m, 2H), 1.52-1.58 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO- d6) δ 158.7, 143.9, 129.2, 120.4, 114.5, 111.5, 67.1, 60.4, 41.2, 35.0, 32.6, 29.0, 25.5. MS: 224 [M+1]+.
【０６００】
（例４４）
３−（３−（ペンチルオキシ）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１０３】
2014196287.tif 000180
【０６０１】
３−（３−（ペンチルオキシ）フェニル）プロパン−１−アミンを、例５９に記載の方法に従って調製した。
【０６０２】
段階１：フェノール５８を臭化ペンチルとアルキル化反応させることにより、２−（３−（３−（ペンチルオキシ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを黄色油状物として生じさせた。収量（０．５４９ｇ、４６％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.84 (m, 2H), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 (s,1H), 6.66 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.01-2.07 (m,2H), 1.73-1.78 (m, 2H), 1.34-1.48 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０６０３】
段階２：２−（３−（３−（ペンチルオキシ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンをフタルイミド開裂させることにより、例４４を黄色油状物として生じさせた。収量（０．２２０ｇ、５９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.16-7.20 (m, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71-6.74 (m, 2H), 3.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.74-1.81 (m, 4H), 1.34-1.47 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO- d6) δ 159.1, 144.3, 129.6, 120.9, 114.9, 111.9, 67.6, 41.6, 35.4, 33.1, 28.9, 28.2, 22.4, 14.4. MS: 222 [M+1]+.
【０６０４】
（例４５）
３−アミノ−１−（３−（２−エチルブトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１０４】
2014196287.tif 000181
【０６０５】
３−アミノ−１−（３−（２−エチルブトキシ）フェニル）プロパン−１−オールを、例４に記載の方法に従って調製した。
【０６０６】
段階１：２−エチルブタン−１−オールをシクロヘキシルメタノール３−ヒドロキシベンズアルデヒドとカップリングさせることにより、３−（２−エチルブトキシ）ベンズアルデヒドを生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (s, 1H), 7.38-7.43 (m, 3H), 7.13-7.19 (m, 1H), 3.90 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.63-1.73 (m, 1H), 1.42-1.52 (m, 4H), 0.93 (t, J = 6.0 Hz, 6H).
【０６０７】
段階２：３−（２−エチルブトキシ）ベンズアルデヒドをＬＤＡの存在下でアセトニトリルと反応させることにより、３−（３−（２−エチルブトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.22 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92-6.96 (m, 2H), 6.81-6.83 (m, 1H), 5.89 (brs, 1H), 4.83 (brs, 1H), 3.82 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.73-2.90 (m, 2H), 1.56-1.64 (m, 1H), 1.31-1.44 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
【０６０８】
段階３：３−（３−（２−エチルブトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを、水素化アルミニウムリチウムを使用して還元することにより、例４５を無色油状物として生じさせた。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88-6.92 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.68-2.79 (m, 2H), 1.78-1.90 (m, 2H), 1.58-1.66 (m, 1H), 1.43-1.52 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
【０６０９】
（例４６）
２−（３−（イソペンチルオキシ）フェノキシ）エタンアミンの調製
【化１０５】
2014196287.tif 000182
【０６１０】
２−（３−（イソペンチルオキシ）フェノキシ）エタンアミンを、例７に記載の方法に従って調製した。
【０６１１】
段階１：例７に使用した方法に従ってフェノール２４（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をイソアミルアルコールと反応させ、但し反応を２４時間進行させておくことにより、エーテル２−（２−（３−（イソペンチルオキシ）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを黄色油状物として生じさせた。収量（０．５０ｇ、４０％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.89 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.42-6.49 (m, 3H), 4.20 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6 Hz , 2H), 3.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.77 -1.85 (m, 1H), 1.64 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 0.91-0.97 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
【０６１２】
段階２：例７に使用した方法に従って２−（２−（３−（イソペンチルオキシ）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを脱保護し、但し反応を７５℃で６時間実行することにより、例４６を黄色油状物として生じさせた。収量（０．１５０ｇ、４７％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.46-6.51 (m, 3H), 3.95 (t , J = 6.6 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.84 (bs, 2H), 1.70-1.82 (m, 1H), 1.56-1.61 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) 160.4, 160.3, 130.3, 107.1, 107.0, 101.5, 70.6, 66.2, 41.4, 37.9, 25.0, 22.9. MS: 224 [M+1]+.
【０６１３】
（例４７）
２−（３−フェネトキシフェノキシ）エタンアミンの調製
【化１０６】
2014196287.tif 000183
【０６１４】
２−（３−フェネトキシフェノキシ）エタンアミンを、例４６に記載の方法に従って調製した。
【０６１５】
段階１：フェノール２４をフェネチルアルコールとＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応させることにより、２−（２−（３−フェネトキシフェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを黄色油状物として生じさせた。収量（０．５０ｇ、３６％）。粗製生成物を更なる段階に直接利用した。
【０６１６】
段階２：２−（２−（３−フェネトキシフェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンをフタルイミド開裂させることにより、例４７を黄色油状物として生じさせた。収量（０．１７ｇ、５１％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.28-7.32 (m, 4H), 7.22-7.28 (m,1H), 7.15 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.46-6.52 (m, 3H), 4.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.8 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.0 (bs, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 159.9, 159.6, 138.4, 129.9, 128.9, 128.3, 126.2, 106.8, 106.7, 101.2, 69.9, 68.1, 40.8, 34.9. MS: 258 [M+1]+.
【０６１７】
（例４８）
３−アミノ−１−（３−（ビシクロ［２．２．１］へプタン−２−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１０７】
2014196287.tif 000184
【０６１８】
３−アミノ−１−（３−（ビシクロ［２．２．１］へプタン−２−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールを、例４に記載の方法に従って調製した。
【０６１９】
段階１．例２に挙げた方法に従って、ビシクロ［２．２．１］へプタン−２−イルメタノールを３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１１）とＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で縮合させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５％から３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製することにより、３−（ビシクロ［２．２．１］へプタン−２−イルメトキシ）ベンズアルデヒドを無色油状物として生じさせた。収量（０．８８ｇ、３２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 7.38-7.50 (m, 3H), 7.22-7.28 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.88-3.93 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 2.15-2.29 (m, 2H), 1.67-1.90 (m, 1H), 1.40-1.52 (m, 2H), 1.24-1.40 (m, 2H), 1.05-1.21 (m, 2H), 0.75 (ddd, J = 2.3, 5.1, 12.1 Hz, 1H).
【０６２０】
段階２．例４に挙げた手順に従ってアセトニトリルを３−（ビシクロ［２．２．１］へプタン−２−イルメトキシ）ベンズアルデヒドに添加することにより、３−（３−（ビシクロ［２．２．１］へプタン−２−イルメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを無色油状物として生じさせた。収量（１．０９ｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.19-7.24 (m, 1H), 6.90-6.97 (m, 2H), 6.77-6.83 (m, 1H), 5.88 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.80-4.85 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 7.0, 9.8 Hz, 1H), 3.78-3.84 (m, 1H), 3.54-3.61 (m, 1H), 2.74-2.89 (m, 2H), 2.15-2.28 (m, 3H), 1.68-1.75 (m, 1H), 1.40-1.51 (m, 2H), 1.24-1.38 (m, 3H), 0.70-0.75 (m, 1H).
【０６２１】
段階３．３−（３−（ビシクロ［２．２．１］へプタン−２−イルメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリル（１．０９ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド（０．５ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流下で１時間加熱し、次いで室温で１５時間撹拌しておいた。飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加し、次いでＭＴＢＥを添加し、混合物を１時間撹拌した。層を分離し、有機層をブラインにより洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨ）により精製して例５３を無色油状物として生じさせた。収量（０．４４６ｇ、４３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.13-7.18 (m, 1H), 6.80-6.87 (m, 2H), 6.70-6.76 (m, 1H), 4.59 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.86-3.93 (m 0.75H), 3.76-3.83 (m, 0.75H), 3.58-3.69 (m, 0.5H), 2.53-2.66 (m, 2H), 2.15-2.29 (m, 2H), 1.53-1.88 (m, 4H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.00-1.40 (m, 8H), 0.72 (m, 1H).
【０６２２】
（例４９）
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）ブタン−１−オールの調製
【化１０８】
2014196287.tif 000185
【０６２３】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）ブタン−１−オールを、例７２に使用した方法に従って調製した。
【０６２４】
段階１：例４５に記載の方法に従って（Ｒ）−４−ベンジル−３−ブチリルオキサゾリジン−２−オンをアルデヒド１３と縮合させることにより、（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）（トリメチルシリルオキシ）メチル）ブタノイル）オキサゾリジン−２−オンを無色油状物として生じさせた。収量（１．６９ｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.22-7.34 (m, 6H), 6.90-6.943 (m, 2H), 6.82-6.85 (m, 1H), 4.85 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.73 (tt, J = 2.9 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.21 (dt, J = 4.1 Hz, 9.2 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 2.7 Hz, 8.8 Hz, 1H), 3.72-3.79 (m, 2H), 3.08 (dd, J = 2.9 Hz, 13.3 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 8.2 Hz, 13.5 Hz, 1H), 1.60-1.79 (m, 6H), 1.29-1.38 (m, 1H), 1.07-1.25 (m, 4H), 0.96-1.06 (m, 2H), 0.65 (t, J = 7.4 Hz, 3H), -0.12 (s, 9H).
【０６２５】
段階２：例４５に記載の方法に従って（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）（トリメチルシリルオキシ）メチル）ブタノイル）オキサゾリジン−２−オンをオキサゾリジノン開裂させることにより、（Ｒ）−２−（（Ｒ）−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−（トリメチルシリルオキシ）メチル）ブタン−１−オールを無色油状物として生じさせた。収量（０．２７３ｇ、２１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73-6.80 (m, 3H), 4.64 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.41-3.47 (m, 1H), 3.32-3.37 (m, 1H), 1.58-1.79 (m, 6H), 1.48 (m, 1H), 0.99-1.26 (m, 7H), 0.76 (t, J = 7.6 Hz, 3H), -0.06 (s, 9H).
【０６２６】
段階３：例４５に記載の方法に従ってＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応させることにより、２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）（トリメチルシリルオキシ）メチル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジオンを無色油状物として生じさせた。収量（０．２８９ｇ、８０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (m, 4H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78-6.82 (m, 2H), 6.56-6.60 (m, 1H), 4.76 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.63-3.72 (m, 2H), 3.57 (dd, J = 13.7 Hz, 6.5 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 13.9 Hz, 8.0 Hz, 1H), 2.13-2.21 (m, 1H), 1.57-1.80 (m, 6H), 0.96-1.30 (m, 7H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H), -0.03 (s, 9H).
【０６２７】
段階４：例４５に記載の方法に従ってエーテルをＴＭＳ脱保護することにより、２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジオンを無色油状物として生じさせた。生成物を単離せず、更に精製することなく次の段階に用いた。
【０６２８】
段階５：例４５に記載の方法に従ってイミドをフタルイミド開裂することにより、例４９を無色油状物として生じさせた。収量（２段階につき０．１１２ｇ、６６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78-6.82 (m, 2H), 6.70-6.74 (m, 1H), 4.48 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.70 (dd, J = 4.3 Hz, 12.5 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 5.9 Hz, 12.5 Hz, 1H), 1.58-1.81 (m, 6H), 1.33-1.41 (m, 1H), 1.08-1.27 (m, 5H), 0.96-1.06 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 159.3, 147.9, 129.4, 119.4, 113.3, 113.1, 76.4, 73.2, 48.5, 42.2, 37.9, 30.0, 26.7, 26.0, 21.7, 12.2; ESI MS m/z 292.4 [M + H]+; キラルHPLC: 6.98分, 99.1% ee; RP-HPLC: 97.3 %, tR = 5.06分; キラル HPLC 99.6 % (AUC), tR= 7.0分. (方法1)
【０６２９】
（例５０）
（Ｒ）−２−（３−（２−エチルブトキシ）フェノキシ）プロパン−１−アミンの調製
【化１０９】
2014196287.tif 000186
【０６３０】
（Ｒ）−２−（３−（２−エチルブトキシ）フェノキシ）プロパン−１−アミンを、スキーム２０に示す方法に従って調製した。
スキーム２０
【化１１０】
2014196287.tif 000187
【０６３１】
段階１：例４に使用した方法及び精製に従って安息香酸フェニルをアルコール６８によりアルキル化することにより（但し、シリカ濾過を実施せず）、ベンゾエート（６９）を無色油状物として生じさせた。収量（８．６ｇ、４１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18-8.20 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.30 (t, J = 8.0 MHz, 1H), 6.76-6.83 (m, 3H), 4.90-4.98 (m, 1H), 4.42-4.52 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 1H), 3.18-3.28 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.28 (d, J = 6.4 MHz, 3H).
【０６３２】
段階２：ナトリウムメトキシド（６．１ｍＬのＭｅＯＨ中３０％溶液）をベンゾエート６９（３．９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に添加した。反応物を一晩撹拌し、次いでジクロロメタンにより水から抽出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜１５％の酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製し、フェノール（７０）を無色油状物として生じさせた。（収量（１．７５ｇ、６４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04-7.10 (m, 2H), 6.40-6.48 (m, 3H), 5.02-5.10 (m, 1H), 4.34-4.44 (m, 1H), 3.38-3.48 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.21 (d, J = 6.0 MHz, 3H).
【０６３３】
段階３：例５５に使用した方法及び精製に従ってフェノール７０を２−エチルブタン−１−オールによりアルキル化することにより、フェニルエーテル７１を無色油状物として生じさせた。収量（０．２５４ｇ、４３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11-7.17 (m, 1H), 6.44-6.52 (m, 3H), 4.86-4.98 (m, 1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 3.81 (d, J = 5.6 MHz, 2H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 1.59-1.69 (m, 1H), 1.36-1.54 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.26 (d, J = 6.0 MHz, 3H), 0.92 (t, J = 7.6 MHz, 6H).
【０６３４】
段階４：例５に使用した方法に従ってフェニルエーテル７１を脱保護することにより、例５０の塩酸塩を白色固体として生じさせた。収量（０．２１３ｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (brs, 3H), 7.12-7.18 (m, 1H), 6.52-6.56 (m, 3H), 4.58-4.66 (m, 1H), 3.80 (d, J = 6.0 MHz, 2H), 2.91- 3.08 (m, 2H), 1.52-1.64 (m, 1H), 1.28-1.40 (m, 4H), 1.21 (d, J = 6 MHz, 3H), 0.85 (t, J = 7.2 MHz, 6H).
【０６３５】
（例５１）
（Ｒ）−２−（３−（２−プロピルペンチルオキシ）フェノキシ）プロパン−１−アミンの調製
【化１１１】
2014196287.tif 000188
【０６３６】
（Ｒ）−２−（３−（２−プロピルペンチルオキシ）フェノキシ）プロパン−１−アミンを、例５０に記載の方法に従って調製した。
【０６３７】
段階１：フェノール７０を２−プロピルペンタン−１−オールによりアルキル化することにより、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−プロピルペンチルオキシ）フェノキシ）プロピルカルバメートを無色油状物として生じさせた。収量（０．３３１、５２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11-7.17 (m, 1H), 6.44-6.52 (m, 3H), 4.91 (bs, 1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 3.79 (d, J = 5.6 MHz, 2H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 1.74-1.82 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.28-1.42 (m, 8H), 1.26 (d, J = 6.0 MHz, 3H), 0.88-0.93 (m, 6H).
【０６３８】
段階２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−プロピルペンチルオキシ）フェノキシ）プロピルカルバメートを脱保護することにより、例５１の塩酸塩を白色固体として生じさせた。収量（０．１９８ｇ、６０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (brs, 3H), 7.12-7.18 (m, 1H), 6.50-6.56 (m, 3H), 4.58-4.66 (m, 1H), 3.80 (d, J = 5.6 MHz, 2H), 2.91- 3.08 (m, 2H), 1.66-1.76 (m, 1H), 1.24-1.40 (m, 8H), 1.22 (d, J = 6 MHz, 3H), 0.85 (t, J = 7.2 MHz, 6H).
【０６３９】
（例５２）
（Ｒ）−２−（３−（シクロペンチルメトキシ）フェノキシ）プロパン−１−アミンの調製
【化１１２】
2014196287.tif 000189
【０６４０】
（Ｒ）−２−（３−（シクロペンチルメトキシ）フェノキシ）プロパン−１−アミンを、例５０に記載の方法に従って調製した。
【０６４１】
段階１：フェノール７０をシクロペンチルメタノールによりアルキル化することにより、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（シクロペンチルメトキシ）フェノキシ）プロピルカルバメートを無色油状物として生じさせた。収量（０．１１６ｇ、２０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11-7.17 (m, 1H), 6.44-6.52 (m, 3H), 4.91 (bs, 1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 3.79 (d, J = 5.6 MHz, 2H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 1.74-1.82 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.28-1.42 (m, 8H), 1.26 (d, J = 6.0 MHz, 3H), 0.88-0.93 (m, 6H).
【０６４２】
段階２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（シクロペンチルメトキシ）フェノキシ）プロピルカルバメートを脱保護することにより、（Ｒ）−２−（３−（シクロペンチルメトキシ）フェノキシ）プロパン−１−アミン塩酸塩を不純な白色固体として生じさせ、この固体を精製することなく次に用いた。
【０６４３】
段階３：（Ｒ）−２−（３−（シクロペンチルメトキシ）フェノキシ）プロパン−１−アミン塩酸塩の酢酸エチル中溶液を、飽和水性重炭酸ナトリウムにより洗浄した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５％（ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３）／ＥｔＯＡｃ）により精製し、例５２を無色油状物として生じさせた。収量（Ｂｏｃ保護物から０．０２５ｇ、３０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10-7.16 (m, 1H), 6.46-6.51 (m, 3H), 4.27-4.36 (m, 1H), 3.78 (d, J = 6.8 MHz, 2H), 2.87 (brs, 2H), 2.26-2.40 (m, 1H), 1.76-1.88 (m, 2H), 1.50-1.70 (m, 4H), 1.28-1.40 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.4 MHz, 3H).
【０６４４】
（例５３）
（Ｒ）−２−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェノキシ）プロパン−１−アミンの調製
【化１１３】
2014196287.tif 000190
【０６４５】
（Ｒ）−２−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェノキシ）プロパン−１−アミンを、例５２に記載の方法に従って調製した。
【０６４６】
段階１：フェノール７０をシクロヘキシルメタノールによりアルキル化することにより、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェノキシ）プロピルカルバメートを無色油状物として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09-7.15 (m, 1H), 6.43-6.50 (m, 3H), 4.95 (bs, 1H), 4.38-4.48 (m, 1H), 3.70 (d, J = 6.4 MHz, 2H), 3.38-3.48 (m, 1H), 3.16-3.25 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.60-1.80 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.10-1.34 (m, 6H), 0.96-1.1 (m, 2H).
【０６４７】
段階２：（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−プロピルペンチルオキシ）フェノキシ）プロピルカルバメートを脱保護することにより、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェノキシ）プロピルカルバメート塩酸塩を不純な白色固体として生じさせ、この固体を精製することなく次に用いた。
【０６４８】
段階３：例５２に使用した方法及び精製に従って（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェノキシ）プロピルカルバメート塩酸塩を中和することにより、例５３を無色油状物として生じさせた。収量（Ｂｏｃ−保護物から０．０４３ｇ、２８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10-7.16 (m, 1H), 6.45-6.51 (m, 3H), 4.27-4.36 (m, 1H), 3.71 (d, J = 6.4 MHz, 2H), 2.87 (d, J = 5.6 MHz, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.64-1.80 (m, 4H), 1.34 (s, 2H), 1.12-1.32 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.4 MHz, 2H), 0.96-1.08 (m, 2H).
【０６４９】
（例５４）
３−アミノ−１−（３−フェネトキシフェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１１４】
2014196287.tif 000191
【０６５０】
３−アミノ−１−（３−フェネトキシフェニル）プロパン−１−オールを、例３４及び４８に記載の方法に従って調製した。
【０６５１】
段階１：例３４に使用した方法に従って３−ヒドロキシベンズアルデヒドを臭化フェネチルによりアルキル化し、但しＤＭＦを反応溶媒として使用することにより、３−フェネトキシベンズアルデヒドを澄明油状物として生じさせた。収量（０．９８ｇ、５４％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (s, 1H), 7.21-7.48 (m, 8H), 7.18-7.20 (m, 1H), 4.24 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H).
【０６５２】
段階２：アセトニトリルを３−フェネトキシベンズアルデヒドに添加することにより、３−ヒドロキシ−３−（３−フェネトキシフェニル）プロパンニトリルを黄色油状物として生じさせた。収量（０．８０ｇ、８０％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.38 (m, 6H), 6.93-6.97 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H).
【０６５３】
段階３  例４８に使用した方法に従って３−ヒドロキシ−３−（３−フェネトキシフェニル）プロパンニトリルを還元することにより、例５４を無色油状物として生じさせた。収量（０．３７ｇ、４６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.10-7.28 (m, 6H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.57-4.62 (m, 1H), 4.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.74-2.86 (m, 2H), 1.78-1.84 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.4, 147.0, 138.4, 129.3, 129.0, 128.4, 126.3, 117.8, 112.8, 111.7, 69.7, 68.1, 36.6, 35.0, 21.1. MS: 272 [M+1]+.
【０６５４】
（例５５）
（１Ｒ，２Ｒ）−３−アミノ−２−メチル−１−（３−（２−プロピルペンチルオキシ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１１５】
2014196287.tif 000192
【０６５５】
（１Ｒ，２Ｒ）−３−アミノ−２−メチル−１−（３−（２−プロピルペンチルオキシ）フェニル）プロパン−１−オールを、例７２に記載の方法に従って調製した。
【０６５６】
段階１．例７２に記載の方法に従って２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（８２）を２−プロピルペンチルメタンスルホネートと反応させることにより、２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−（３−（２−プロピルペンチルオキシ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを無色油状物として生じさせた。収量（０．４１４ｇ、７９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75-7.80 (m, 4H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83-6.88 (m, 2H), 6.67-6.70 (m, 1H), 5.30 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.38-4.41 (m, 1H), 3.78 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 5.3, 13.5 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 9.4, 13.7 Hz, 1H), 2.21-2.28 (m, 1H), 1.67-1.75 (m, 1H), 1.23-1.42 (m, 8H), 0.85 (t, J = 6.7 Hz, 6H), 0.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０６５７】
段階２．例７２に使用した方法に従って２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−（３−（２−プロピルペンチルオキシ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを脱保護して粗製アミンを生じさせ、このアミンを、ＥｔＯＡｃ中２０％７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨ／ヘキサン（５０％から１００％）の勾配を使用するクロマトグラフィーにより精製して例５５を無色油状物として生じさせた。収量（０．０８５ｇ、３１％）。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85-6.91 (m, 2H), 6.79 (ddd, J = 1.0, 2.5, 及び8.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.83 (dd, J = 5.9, 12.7 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 5.9, 12.7 Hz, 1H), 1.75-1.87 (m, 2H), 1.31-1.48 (m, 8H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 0.73 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, MeOH-d4) δ 159.6, 145.7, 128.9, 119.0, 113.2, 112.8, 78.6, 70.6, 45.2, 42.0, 37.7, 33.8, 19.9, 14.0, 13.6; LC-MS (ESI+) 294.4 [M+H]+; RP-HPLC: 94.9 %, tR = 5.43分; キラル HPLC 96.6 % (AUC), tR = 6.53分.
【０６５８】
（例５６）
（１Ｒ，２Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（シクロペンチルメトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン−１−オールの調製
【化１１６】
2014196287.tif 000193
【０６５９】
（１Ｒ，２Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（シクロペンチルメトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン−１−オールを、例７２に記載の方法に従って調製した。
【０６６０】
段階１．例７２に記載の方法に従って２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（８２）をシクロペンチルメチルメタンスルホネートと反応させることにより、２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−（シクロペンチルメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを無色油状物として生じさせた。収量（０．２９５ｇ、６１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75-7.80 (m, 4H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83-6.88 (m, 2H), 6.66-6.69 (m, 1H), 5.30 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.38-4.41 (m, 1H), 3.77 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 5.5, 13.7 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 9.4, 13.7 Hz, 1H), 2.20-2.30 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.46-1.62 (m, 4H), 1.26-1.34 (m, 2H), 0.65 (d, J = 6.85 Hz, 3H).
【０６６１】
段階２．例７２に記載の方法に従って２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−（シクロペンチルメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを脱保護して粗製アミンを生じさせ、このアミンをＥｔＯＡｃ中２０％７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨ／ヘキサン（５０％から１００％）の勾配を使用するクロマトグラフィーにより精製して例５６を無色油状物として生じさせた。収量（０．１０２ｇ、５３％）。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85-6.91 (m, 2H), 6.79 (ddd, J = 0.8, 2.5, 及び8.0 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.82 (dd, J = 5.9, 12.7 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 6.1, 12.7 Hz, 1H), 2.28-2.39 (m, 1H), 1.77-1.88 (m, 3H), 1.54-1.71 (m, 4H), 1.33-1.42 (m, 2H), 0.73 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, MeOH-d4) δ 159.6, 145.7, 128.9, 119.0, 113.2, 112.8, 78.6, 72.0, 45.2, 42.1, 39.3, 29.3, 25.25, 13.9; LC-MS (ESI+) 264.5 [M+H]+; RP-HPLC: 97.7 %, tR = 4.22分; キラル HPLC 98.7 % (AUC), tR = 8.77分.
【０６６２】
（例５７）
２−（３−（シクロプロピルメトキシ）フェノキシ）エタンアミンの調製
【化１１７】
2014196287.tif 000194
【０６６３】
２−（３−（シクロプロピルメトキシ）フェノキシ）エタンアミンを、例４６に使用した方法に従って調製した。
【０６６４】
段階１：フェノール２４（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）シクロプロパン（０．５２ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．７２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２０ｍＬ）中混合物を、７５℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ及び水に分配した。有機層を水により洗浄し、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％から３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、２−（２−（３−（シクロプロピルメトキシ）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを黄色油状物として生じさせた。収量（０．７１０ｇ、５９％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.89 (m, 2H), 7.67-7.75 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.42-6.49 (m, 3H), 4.2 (t, J = 5.6 Hz , 2H), 4.09 (t, , J = 5.6 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 6.8 Hz, 2H ), 1.18-1.12 (m, 1H), 0.58-0.64 (m, 2H), 0.30-0.33 (m, 2H).
【０６６５】
段階２：２−（２−（３−（シクロプロピルメトキシ）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを脱保護することにより、例５７を黄色油状物として生じさせた。収量（０．２５４ｇ、５９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.45-6.5 (m, 3H), 3.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.71 (bs , 2H), 1.15-1.24 (m, 1H), 0.53-0.57 (m, 2H), 0.29-0.31 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) 159.9, 159.8, 129.9, 106.7, 106.6, 101.1, 71.9, 70.1, 40.9, 10.2, 3.1. MS: 208 [M+1]+.
【０６６６】
（例５８）
２−（３−（シクロブチルメトキシ）フェノキシ）エタンアミンの調製
【化１１８】
2014196287.tif 000195
【０６６７】
２−（３−（シクロブチルメトキシ）フェノキシ）エタンアミンを、例５７に使用した方法に従って調製した。
【０６６８】
段階１：フェノール２４を（ブロモメチル）シクロブタンによりアルキル化することにより、２−（２−（３−（シクロブチルメトキシ）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを半固体として生じさせた。収量（０．７２０ｇ、５８％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.87 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.42-6.48 (m, 3H), 4.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.87 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.71-2.74 (m, 1H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.84-1.93 (m, 4H).
【０６６９】
段階２：２−（２−（３−（シクロブチルメトキシ）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを脱保護することにより、例５８を薄黄色油状物として生じさせた。収量（０．３１６ｇ、７２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.5 (d , J = 2.4 Hz, 1H), 6.46-6.48 (m, 2H), 3.86-3.92 (m, 4H), 2.84 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.64-2.75 (m ,1H), 2.02-2.09 (m, 2H), 1.87-1.92 (m, 2H), 1.77-1.84 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) 160.0, 159.9, 129.9, 106.7, 106.6, 101.1, 71.4, 70.0, 40.9, 34.0, 24.4, 18.1, 25.5. MS: 222 [M+1]+.
【０６７０】
（例５９）
３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１１９】
2014196287.tif 000196
【０６７１】
３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン−１−アミンを、例３３に使用した方法に従って調製した。
【０６７２】
段階１：Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応に代えて、エーテルを記載の通りアルキル化により形成した。フェノール５８（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．３ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１５８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３．５ｍＬ）中懸濁液を、７０℃で２４時間加熱した。反応混合物を水の添加によりクエンチし、ＤＣＭにより抽出し、水により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗製生成物を生じさせ、この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル（０〜３０％）勾配）により精製して２−（３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを白色固体として生じさせた。収量（０．７０８ｇ、５５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81-7.84 (m, 2H), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.30-7.44 (m, 5H), 7.13-7.18 (m, 1H), 6.83-6.85 (m, 1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 7.8, 2.0, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.0-2.08 (m, 2H).
【０６７３】
段階２：２−（３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンをフタルイミド開裂させることにより、例５９をオフホワイト色半固体として生じさせた。収量（０．５１ｇ、７８％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40-7.45 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.30-7.32 (m,1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.67-6.82 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 2.51-2.58 (m, 4H), 1.58-1.64 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO- d6) δ 158.8, 144.4, 137.7, 129.7, 128.9, 128.2, 128.1, 121.3, 115.3, 112.3, 69.5, 41.4, 35.1, 33.0. MS: 242 [M+1]+.
【０６７４】
（例６０）
３−（３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１２０】
2014196287.tif 000197
【０６７５】
３−（３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）プロパン−１−アミンを、例５９に使用した方法に従って調製した。
【０６７６】
段階１：フェノール５８をシクロプロピルメチルブロミドとアルキル化反応させることにより、２−（３−（３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを黄色油状物として生じさせた。収量（０．４１０ｇ、３６％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.84 (m, 2H), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 1H), 6.73-6.78 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.72-3.78 (m, 4H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.98-2.07 (m, 2H), 1.24-1.28 (m, 1H), 0.62-0.66 (m, 2H), 0.32-0.36 (m, 2H).
【０６７７】
段階２：２−（３−（３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンをフタルイミド開裂させることにより、例６０を黄色油状物として生じさせた。収量（０．３４ｇ、５０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.12-7.17 (m, 1H), 6.69-6.74 (m, 3H), 3.77 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.49-2.58 (m, 4H), 1.58-1.73 (m, 2H), 1.15-1.22 (m, 1H), 0.52-0.58 (m, 2H), 0.26-0.30 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO- d6) δ 158.7, 143.8, 129.2, 120.4, 114.5, 111.6, 71.8, 41.0, 34.7, 32.6, 10.2, 3.4. MS: 206 [M+1]+.
【０６７８】
（例６１）
３−（３−（シクロブチルメトキシ）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１２１】
2014196287.tif 000198
【０６７９】
３−（３−（シクロブチルメトキシ）フェニル）プロパン−１−アミンを、例５９に使用した方法に従って調製した。
【０６８０】
段階１：フェノール５８をシクロブチルメチルブロミドとアルキル化反応させることにより、２−（３−（３−（シクロブチルメトキシ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを黄色油状物として生じさせた。収量（０．４３０ｇ、３４％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.84 (m, 2H), 7.69-7.71 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 1H), 6.73-6.78 (m, 2H), 6.66 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70-2.79 (m, 1H), 2.66 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.10-2.17 (m, 2H), 2.00-2.07 (m, 2H), 1.82-1.98 (m, 4H).
【０６８１】
段階２：２−（３−（３−（シクロブチルメトキシ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンをフタルイミド開裂させることにより、例６１を黄色油状物として生じさせた。収量（０．１１９ｇ、４８％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.13-7.17 (m, 1H), 6.70-6.75 (m, 3H), 3.90 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.49-2.56 (m, 4H), 2.02-2.09 (m, 2H), 1.78-1.92 (m, 4H), 1.59-1.66 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 159.3, 144.3, 129.6, 120.9, 114.9, 112.0, 71.7, 41.4, 35.1, 34.5, 33.0, 24.9, 18.6. MS: 220 [M+1]+.
【０６８２】
（例６２）
（Ｓ）−２−（３−（２−エチルブトキシ）フェノキシ）プロパン−１−アミンの調製
【化１２２】
2014196287.tif 000199
【０６８３】
（Ｓ）−２−（３−（２−エチルブトキシ）フェノキシ）プロパン−１−アミンを、スキーム２１に示す方法に従って調製した。
スキーム２１
【化１２３】
2014196287.tif 000200
【０６８４】
段階１：例５０に使用した方法及び精製に従ってフェノール６７をアルコール７３によりアルキル化することにより、ベンゾエート７４を無色油状物として生じさせた。収量（１２．７ｇ、６０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18-8.21 (m, 2H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76-6.83 (m, 3H), 4.86-4.98 (m, 1H), 4.44-4.52 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 1H), 3.18-3.28 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０６８５】
段階２：例５０に使用した方法及び精製に従ってベンゾエート７４を脱アシル化することにより、フェノール７５をガラス状無色油状物として生じさせた。収量（４．７ｇ、６６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04-7.10 (m, 1H), 6.93 (brs, 1H), 6.40-6.48 (m, 3H), 4.88-5.07 (m, 1H), 4.34-4.44 (m, 1H), 3.38-3.48 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
【０６８６】
段階３：フェノール７５（０．６０５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、２−エチルブチルメタンスルホネート（０．５０４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中で合わせ、室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルにより飽和水性塩化アンモニウムから抽出し、合わせた有機物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜１０％の勾配）により精製することにより、フェニルエーテル７６を無色油状物として生じさせた。収量（０．５２７ｇ、６６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11-7.17 (m, 1H), 6.44-6.52 (m, 3H), 4.92 (brs, 1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 3.81 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 1.59-1.69 (m, 1H), 1.36-1.54 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 6.4 Hz, 6H).
【０６８７】
段階４：例５に使用した方法に従ってフェニルエーテル７６を脱保護することにより、例６２の塩酸塩を黄褐色固体として生じさせた。収量（０．２１３ｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (brs, 3H), 7.06-7.12 (m, 1H), 6.46-6.58 (m, 3H), 4.64-4.74 (m, 1H), 3.78 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.84-3.06 (m, 2H), 1.56-1.67 (m, 1H), 1.34-1.52 (m, 4H), 1.22 (d, J = 6 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
【０６８８】
（例６３）
（Ｓ）−２−（３−（２−プロピルペンチルオキシ）フェノキシ）プロパン−１−アミンの調製
【化１２４】
2014196287.tif 000201
【０６８９】
（Ｓ）−２−（３−（２−プロピルペンチルオキシ）フェノキシ）プロパン−１−アミンを、例６２に記載の方法に従って調製した。
【０６９０】
段階１：フェノール７５を２−プロピルペンチルメタンスルホネートによりアルキル化することにより、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−プロピルペンチルオキシ）フェノキシ）プロピルカルバメートを無色油状物として生じさせた。収量（０．３３１ｇ、５２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11-7.17 (m, 1H), 6.44-6.52 (m, 3H), 4.91 (bs, 1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 3.79 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 1.74-1.82 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.28-1.42 (m, 8H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.88-0.93 (m, 6H).
【０６９１】
段階２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−プロピルペンチルオキシ）フェノキシ）プロピルカルバメートを脱保護することにより、例６３の塩酸塩を白色固体として生じさせた。収量（０．１９８ｇ、６０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (brs, 3H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44-6.58 (m, 3H), 4.63-4.74 (m, 1H), 3.76 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.82-3.06 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.24-1.45 (m, 8H), 1.22 (d, J = 6 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
【０６９２】
（例６４）
（Ｓ）−２−（３−（シクロペンチルメトキシ）フェノキシ）プロパン−１−アミンの調製
【化１２５】
2014196287.tif 000202
【０６９３】
（Ｓ）−２−（３−（シクロペンチルメトキシ）フェノキシ）プロパン−１−アミンを、例６２に記載の方法に従って調製した。
【０６９４】
段階１：フェノール７５をシクロペンチルメチルメタンスルホネートによりアルキル化することにより、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（シクロペンチルメトキシ）フェノキシ）プロピルカルバメートを無色油状物として生じさせた。収量（０．３３１ｇ、５２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10-7.16 (m, 1H), 6.44-6.52 (m, 3H), 4.92 (bs, 1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 3.79 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.40-3.51 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 2.26-2.38 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 2H), 1.52-1.68 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.28- 1.38 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
【０６９５】
段階２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（シクロペンチルメトキシ）フェノキシ）プロピルカルバメートを脱保護することにより、例６４の塩酸塩を白色固体として生じさせた。収量（０．１９８ｇ、６０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (brs, 3H), 7.05-7.13 (m, 1H), 6.42-6.58 (m, 3H), 4.62-4.73 (m, 1H), 3.76 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.80-3.04 (m, 2H), 2.22-2.36 (m, 1H), 1.74-1.86 (m, 2H), 1.50-1.66 (m, 4H), 1.22-1.38 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
【０６９６】
（例６５）
（Ｓ）−２−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェノキシ）プロパン−１−アミンの調製
【化１２６】
2014196287.tif 000203
【０６９７】
（Ｓ）−２−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェノキシ）プロパン−１−アミンを、例６２に記載の方法に従って調製した。
【０６９８】
段階１：フェノール７５をシクロヘキシルメチルメタンスルホネートによりアルキル化することにより、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェノキシ）プロピルカルバメートを無色油状物として生じさせた。収量（０．３３１ｇ、５２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.43-6.50 (m, 3H), 4.92 (bs, 1H), 4.38-4.48 (m, 1H), 3.70 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.16-3.25 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.64-1.80 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.12-1.34 (m, 6H), 0.96-1.08 (m, 2H).
【０６９９】
段階３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェノキシ）プロピルカルバメートを脱保護することにより、例６４の塩酸塩を白色固体として生じさせた。収量（０．１９８ｇ、６０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (brs, 3H), 7.06-7.12 (m, 1H), 6.44-6.58 (m, 3H), 4.62-4.72 (m, 1H), 3.68 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.82-3.02 (m, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H), 1.64-1.78 (m, 4H), 1.10-1.34 (m, 4H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 0.94-1.07 (m, 2H),
【０７００】
（例６６）
（Ｓ）−１−アミノ−３−（３−（２−エチルブトキシ）フェニル）プロパン−２−オールの調製
【化１２７】
2014196287.tif 000204
【０７０１】
（Ｓ）−１−アミノ−３−（３−（２−エチルブトキシ）フェニル）プロパン−２−オールを、例６に記載の方法に従って調製した。
【０７０２】
段階１：例６に挙げた手順に従って、３−ブロモフェノール（１７）（５．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を２−エチルブタン−１−オール（３．２５ｇ、３１．７９ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでジエチルエーテルにより粉砕した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１００％のヘキサン）により精製することにより、１−ブロモ−３−（２−エチルブトキシ）ベンゼンを澄明液状物として生じさせた。収量（５．０４ｇ、６２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.61-1.53 (m, 1H), 1.46-1.30 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
【０７０３】
段階２：１−ブロモ−３−（２−エチルブトキシ）ベンゼンをメタル化し、次いで（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリンを添加することにより、（Ｓ）−１−クロロ−３−（３−（２−エチルブトキシ）フェニル）プロパン−２−オールを生じさせた。収量（１．５７ｇ、６０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.78-6.73 (m, 3H), 5.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.80 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.52 (dd, J = 10.8, 4.6 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 11.0, 5.8 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 13.8, 5.0 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 13.6, 7.6 Hz, 1H), 1.61-1.55 (m, 1H), 1.47-1.31 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
【０７０４】
段階３：例６に使用した方法に従って（Ｓ）−１−クロロ−３−（３−（２−エチルブトキシ）フェニル）プロパン−２−オールをナトリウムアジドにより処理することにより、（Ｓ）−１−アジド−３−（３−（２−エチルブトキシ）フェニル）プロパン−２−オールを生じさせ、これを更に精製することなく使用した。
【０７０５】
段階４：例６に使用した手順に従って（Ｓ）−１−アジド−３−（３−（２−エチルブトキシ）フェニル）プロパン−２−オールを還元することにより、例６６を生じさせた。収量（０．９５ｇ、６４％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75-6.69 (m, 3H), 3.79 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.53-3.47 (m, 1H), 2.62 (dd, J = 13.4, 5.8 Hz, 1H), 2.40 (dd, obs., 1H), 2.47 (dd, obs., 1H), 2.36 (dd, J = 12.8, 6.8 Hz, 1H), 1.62- 1.53 (m, 1H), 1.47-1.31 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
【０７０６】
（例６７）
（Ｓ）−１−アミノ−３−（３−（２−プロピルペンチルオキシ）フェニル）プロパン−２−オールの調製
【化１２８】
2014196287.tif 000205
【０７０７】
（Ｓ）−１−アミノ−３−（３−（２−プロピルペンチルオキシ）フェニル）プロパン−２−オールを、例６６に記載の方法に従って調製した。
【０７０８】
段階１：３−ブロモフェノール（１７）（５．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を２−プロピルペンタン−１−オール（４．１４ｇ、３１．７９ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより、１−ブロモ−３−（２−プロピルペンチルオキシ）ベンゼンを澄明液状物として生じさせた。収量（５．４２ｇ、６０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.0 2.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.74-1.70 (m, 1H), 1.38-1.24 (m, 8H), 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
【０７０９】
段階２：１−ブロモ−３−（２−プロピルペンチルオキシ）ベンゼンをメタル化し、次いで（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリンを添加することにより、（Ｓ）−１−クロロ−３−（３−（２−プロピルペンチルオキシ）フェニル）プロパン−２−オールを生じさせた。収量（１．５２ｇ、５８％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77-6.72 (m, 3H), 5.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.78 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.52 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1H), 2.60, (dd, J =13.6, 7.6 Hz, 1H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.39-1.25 (m, 8H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
【０７１０】
段階３：：例６６に使用した方法に従って（Ｓ）−１−クロロ−３−（３−（２−プロピルペンチルオキシ）フェニル）プロパン−２−オールをナトリウムアジドにより処理することにより、（Ｓ）−１−アジド−３−（３−（２−プロピルペンチルオキシ）フェニル）プロパン−２−オールを生じさせ、これを更に精製することなく使用した。
【０７１１】
段階４：例６６に挙げた手順に従って（Ｓ）−１−アジド−３−（３−（２−プロピルペンチルオキシ）フェニル）プロパン−２−オールを還元することにより、例６７を生じさせた。収量（１．０２ｇ、７０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74-6.68 (m, 3H), 3.78 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.53-3.47 (m, 1H), 2.62 (dd, J = 13.6, 5.8 Hz, 1H), 2.51 (dd, obs., 1H), 2.47 (dd, obs., 1H), 2.37 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.74-1.69 (m, 1H), 1.40-1.25 (m, 8H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
【０７１２】
（例６８）
（Ｒ）−１−アミノ−３−（３−（２−プロピルペンチルオキシ）フェニル）プロパン−２−オールの調製
【化１２９】
2014196287.tif 000206
【０７１３】
（Ｒ）−１−アミノ−３−（３−（２−プロピルペンチルオキシ）フェニル）プロパン−２−オールを、例６６に記載の方法に従って調製した。
【０７１４】
段階１：１−ブロモ−３−（２−プロピルペンチルオキシ）ベンゼンをメタル化し、次いで（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリンを添加することにより、（Ｒ）−１−クロロ−３−（３−（２−プロピルペンチルオキシ）フェニル）プロパン−２−オールを生じさせた。収量（１．５５ｇ、５９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77-6.72 (m, 3H), 5.13 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.78 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.52 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 13.2, 7.4 Hz, 1H), 1.74-1.69 (m, 1H), 1.39-1.25 (m, 8H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
【０７１５】
段階２：例６６に使用した方法に従って（Ｒ）−１−クロロ−３−（３−（２−プロピルペンチルオキシ）フェニル）プロパン−２−オールをナトリウムアジドにより処理することにより、（Ｒ）−１−アジド−３−（３−（２−プロピルペンチルオキシ）フェニル）プロパン−２−オールを生じさせ、これを更に精製することなく使用した。
【０７１６】
段階３：例６６に挙げた手順に従って（Ｒ）−１−アジド−３−（３−（２−プロピルペンチルオキシ）フェニル）プロパン−２−オールを還元することにより、例６８を生じさせた。収量（１．０５ｇ、７１％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75-6.68 (m, 3H), 3.78 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.55-3.49 (m, 1H), 2.64 (dd, J = 13.2, 5.6 Hz, 1H), 2.52 (dd, obs., 1H), 2.48 (dd, obs., 1H), 2.37 (dd, J = 12.8, 7.0 Hz, 1H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.40-1.25 (m, 8H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
【０７１７】
（例６９）
（Ｒ）−１−アミノ−３−（３−（２−エチルブトキシ）フェニル）プロパン−２−オールの調製
【化１３０】
2014196287.tif 000207
【０７１８】
（Ｒ）−１−アミノ−３−（３−（２−エチルブトキシ）フェニル）プロパン−２−オールを、例６に記載の方法に従って調製した。
【０７１９】
段階１：１−ブロモ−３−（２−エチルブトキシ）ベンゼンをメタル化し、次いで（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリンを添加することにより、（Ｒ）−１−クロロ−３−（３−（２−エチルブトキシ）フェニル）プロパン−２−オールを生じさせた。収量（１．５５ｇ、５９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77-6.72 (m, 3H), 5.13 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.78 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.52 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 13.2, 7.4 Hz, 1H), 1.74-1.69 (m, 1H), 1.39-1.25 (m, 8H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
【０７２０】
段階２：例６６に使用した方法に従って（Ｒ）−１−クロロ−３−（３−（２−エチルブトキシ）フェニル）プロパン−２−オールをナトリウムアジドにより処理することにより、（Ｒ）−１−アジド−３−（３−（２−エチルブトキシ）フェニル）プロパン−２−オールを生じさせ、これを更に精製することなく使用した。
【０７２１】
段階３：例６６に使用した手順に従って（Ｒ）−１−アジド−３−（３−（２−エチルブトキシ）フェニル）プロパン−２−オールを還元することにより、例６９を生じさせた。収量（１．０５ｇ、７１％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75-6.68 (m, 3H), 3.78 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.55-3.49 (m, 1H), 2.64 (dd, J = 13.2, 5.6 Hz, 1H), 2.52 (dd, obs., 1H), 2.48 (dd, obs., 1H), 2.37 (dd, J = 12.8, 7.0 Hz, 1H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.40-1.25 (m, 8H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
【０７２２】
（例７０）
３−（３−フェネトキシフェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１３１】
2014196287.tif 000208
【０７２３】
３−（３−フェネトキシフェニル）プロパン−１−アミンを、例３３に記載の方法に従って調製した。
【０７２４】
段階１：フェノール５８をフェネチルアルコールとＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応させることにより、２−（３−（３−フェネトキシフェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを黄色油状物として生じさせた。収量（０．３６０ｇ、３０％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.81 (m, 2H), 7.66-7.71 (m, 2H), 7.22-7.34 (m, 6H), 6.71-6.78 (m, 2H), 6.65 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 6.8, 2H), 3.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.98-2.06 (m, 2H).
【０７２５】
段階２：２−（３−（３−フェネトキシフェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンをフタルイミド開裂させることにより、３−（３−フェネトキシフェニル）プロパン−１−アミンを黄色油状物として生じさせた。収量（０．２２０ｇ、５９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.30-7.34 (m, 4H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 6.71-6.77 (m, 3H), 4.15 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.48-2.58 (m, 4H), 1.60-1.68 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO- d6) δ 143.7, 138.4, 129.2, 128.9, 128.3, 126.2, 120.6, 114.5, 111.6, 67.9, 40.6, 35.6, 33.8, 32.4. MS: 256 [M+1]+.
【０７２６】
（例７１）
３−アミノ−１−（３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１３２】
2014196287.tif 000209
【０７２７】
３−アミノ−１−（３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールを、スキーム２２に記載の方法に従って調製した。
スキーム２２
【化１３３】
2014196287.tif 000210
【０７２８】
段階１：例４に挙げた手順に従って、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１１）（８．４６ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）をシクロプロピルカルビノール（５．０ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルにより粉砕した。得られた白色沈殿物を濾過により除去した。粉砕及び濾過を繰り返した。フラッシュクロマトグラフィー（０％から１０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）による精製を２回実施することにより、フェニルエーテル７７を無色油状物として生じさせた。収量（０．８７ｇ、７％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 7.08-7.10 (m, 2H), 7.01-7.04 (m, 1H), 6.81-6.87 (m, 1H), 3.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.89-0.99 (m, 1H), 0.29-0.34 (m, 2H), 0.0-0.04 (m, 2H).
【０７２９】
段階２：アルゴン下のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．９ｍＬのＴＨＦ中１Ｍ溶液、５．９ｍｍｏｌ）−５０℃溶液に、無水アセトニトリル（０．２２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を−５０℃で１５分間撹拌した。この反応物に、フェニルエーテル７７（０．８６５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を滴加し、−５０℃で３０分間撹拌を継続した。反応混合物を室温に加温しておき、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％から３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、ヒドロキシニトリル７８を無色油状物として生じさせた。収量（０．４ｇ、３８％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.92-6.98 (m, 1H), 6.58-6.64 (m, 2H), 6.52-6.56 (m, 1H), 4.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48 (brs, 1H), 2.40 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.86 - 0.98 (m, 1H), 0.26 - 0.38 (m, 2H), -0.06 - 0.04 (m, 2H).
【０７３０】
段階３：アルゴン下のヒドロキシニトリル７８（０．３６ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（２ｍＬ、２．０ｍｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を還流下で２時間撹拌し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％（７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）ジクロロメタン）により精製することにより、例７１を無色油状物として生じさせた。収量（０．０８６ｇ、２１％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.88 - 6.97 (m, 1H), 6.57 - 6.66 (m, 2H), 6.44 - 6.56 (m, 1H), 4.59 (d, J = 8.0,1H), 3.48 (d, J = 7.2, 2H), 2.70 - 2.80 (m, 1H), 2.56 - 2.66 (m, 1H), 2.50 (br s, 2H), 1.48 - 1.58 (m, 1H), 1.34-1.46 (m, 1H), 0.86-0.98 (m, 1H), 0.26 -0.34 (m, 2H), -0.04 -0.04 (m, 2H).
【０７３１】
（例７２）
（１Ｒ，２Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（２−エチルブトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン−１−オールの調製
【化１３４】
2014196287.tif 000211
【０７３２】
（１Ｒ，２Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（２−エチルブトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン−１−オールを、スキーム２３に示す方法に従って調製した。
スキーム２３
【化１３５】
2014196287.tif 000212
【０７３３】
段階１．例４５に使用した方法に従って（Ｒ）−４−ベンジル−３−プロピオニルオキサゾリジン−２−オンを３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアルデヒド（４９）と縮合させることにより、オキサゾリジノン７９を無色油状物として生じさせた。収量（１９．１１ｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.34-7.45 (m, 6H), 7.03-7.145 (m, 3H), 5.54 (dt, J = 3.2, 6.9 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 1.2, 9.6 Hz, 1H), 4.79-4.84 (m, 1H), 4.40 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 2.9, 8.8 Hz, 1H), 4.09-4.20 (m, 1H), 3.82-3.88 (m, 1H), 3.59-3.65 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 3.2, 13.5 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 7.4, 13.5 Hz, 1H), 1.80-2.00 (m, 3H), 1.60-1.74 (m, 3H), 0.86 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.00 (d, J = 1.2 Hz, 9H).
【０７３４】
段階２．ＬｉＢＨ４（６．５７ｇ、３０１．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）中冷却（０℃）懸濁液に、ＭｅＯＨ（６．２ｍＬ）を添加し、混合物を０℃で２０分間撹拌した。この後、オキサゾリジノン７９（１９．１ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１７０ｍＬ）中溶液を添加し、反応混合物を０℃で４時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの溶液（２５％、１００ｍＬ）を反応混合物に１時間にわたりゆっくり添加し、室温で１５時間撹拌しておいた。層を分離し、水層をＭＴＢＥにより抽出し、合わせた有機層を飽和ブラインにより洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５％から３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製してアルコール８０を無色油状物として生じさせた。収量（８．５７ｇ、６８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (dt, J = 2.9, 7.8 Hz, 1H), 6.98-7.02 (m, 1H), 6.87-7.02 (m. 2H), 5.41 (dt, J = 3.3, 8.4 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 5.7, 6.8 Hz, 1H), 3.87-3.94 (m, 1H), 3.56-3.67 (m, 3H), 1.90-2.06 (m, 2H), 1.85-1.89 (m, 2H), 1.58-1.73 (m, 3H), 0.81 (dd, J = 5.1, 7.0 Hz, 3H), 0.00 (s, 9H).
【０７３５】
段階３．例４５に使用した方法に従ってアルコール８０をフタルイミドとＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応させることにより、フタルイミド８１を無色油状物として生じさせた。収量（１０．３９ｇ、９１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76-7.92 (m, 4H), 7.13-7.19 (m, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 6.86-6.91 (m, 1H), 6.76-6.83 (m, 1H), 5.37 (dt, J = 3.3, 15.5 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.62-3.77 (m, 2H), 3.47-3.53 (m, 1H), 3.40 (ddd, J = 1.4, 9.2, 13.7 Hz, 1H), 2.24-2.31 (m, 1H), 1.65-1.89 (m, 3H), 1.44-1.64 (m, 3H), 0.64 (dd, J = 3.5, 6.9 Hz, 3H), -0.06 (s, 9H).
【０７３６】
段階４．ＴＨＰ−保護フェノール８１（４．１０ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．３６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を２０％のヘキサン／ＥｔＯＡにより処理した。沈澱物を濾別し、ヘキサンにより洗浄し、次いで２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより洗浄した。沈殿物をフラッシュクロマトグラフィー（４０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製することにより、フェノール８２を白色固体として生じさせた。収量（１．７４ｇ、８３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 7.76-7.83 (m, 4H), 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.68-6.74 (m, 2H), 6.55 (ddd, J = 1.0, 2.4, 8.0 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 4.1, 6.3 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 5.1, 13.7 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 9.8, 13.5 Hz, 1H), 2.15-2.22 (m, 1H), 0.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０７３７】
段階５．メシレート８３（０．２３０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、フェノール８２（０．３４８ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．５０２ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７ｍＬ）中混合物を、アルゴン下で６０℃で２４時間撹拌した。水性ＮＨ４Ｃｌ（２５％、１００ｍＬ）及び生成物をＥｔＯＡｃにより２回抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインにより洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製してエーテル８３を無色油状物として生じさせた。収量（０．２１６ｇ、４９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75-7.80 (m, 4H), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83-6.88 (m, 2H), 6.67-6.70 (m, 1H), 5.30 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.38-4.41 (m, 1H), 3.79 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 5.5, 13.7 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 9.4, 13.7 Hz, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 1.54-1.62 (m, 1H), 1.31-1.47 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 0.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０７３８】
段階６．例４５に使用した方法に従ってフタルイミド８３を脱保護して粗製アミンを生じさせ、このアミンをＥｔＯＡｃ中２０％７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨ／ヘキサン（５０％から１００％）の勾配を使用するクロマトグラフィーにより精製して例７２を無色油状物として生じさせた。収量（０．０５１ｇ、２３％）。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85-6.91 (m, 2H), 6.79 (ddd, J = 0.8, 2.5, 8.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.83 (dd, J = 5.7, 12.7 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 5.9, 12.7 Hz, 1H), 1.78-1.88 (m, 1H), 1.58-1.67 (m, 1H), 1.39-1.56 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 0.73 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, MeOH-d4) δ 159.6, 145.7, 128.9, 119.0, 113.2, 112.8, 78.6, 69.8, 45.2, 42.1, 41.3, 23.3, 14.0, 10.3; LC-MS (ESI+) 266.3 [M+H]+; RP-HPLC: 94.9 %, tR = 4.56分; キラル HPLC 97.9 % (AUC), tR = 7.20分.
【０７３９】
（例７３）
（１Ｓ，２Ｓ）−３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン−１−オールの調製
【化１３６】
2014196287.tif 000213
【０７４０】
３−（（１Ｓ，２Ｓ）−３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン−１−オールを、スキーム２４に示す方法に従って調製した。
スキーム２４
【化１３７】
2014196287.tif 000214
【０７４１】
段階１：（Ｓ）−４−ベンジル−３−プロピオニルオキサゾリジン−２−オン（２．１６ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）、無水ＭｇＣｌ２（０．１０４ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及び３−（シクロヘキシルメトキシ）ベンズアルデヒド（１３）（２．２２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中混合物に、Ｅｔ３Ｎ（２．７ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでクロロトリメチルシラン（１．８ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下で室温で２４時間撹拌し、次いでシリカゲル層に通して濾過し、これをＥｔＯＡｃにより更に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１％から３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製してイミド８５を無色油状物として生じさせた。収量（４．６３ｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.22-7.34 (m, 6H), 6.88-6.93 (m, 2H), 6.81-6.84 (m, 1H), 4.87 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.29 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 3.0 Hz, 8.6 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 7.0 Hz, 9.4 Hz, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.03 (dd, J = 3.0 Hz, 13.5 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 7.6 Hz, 13.5 Hz, 1H), 1.60-1.79 (m, 6H), 1.08-1.26 (m, 3H), 0.96-1.08 (m, 2H), 0.74 (d, J = 7.04 Hz, 3H), -0.10 (s, 9H).
【０７４２】
段階２：イミド８５（２．０１ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＢＨ４のＴＨＦ中溶液（２Ｍ、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１５ｍＬ）をゆっくり添加し、次いでＭＴＢＥを添加した。混合物を１５分間撹拌し、層を分離し、有機層をブラインにより洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５％から４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製してアルコール８６を無色油状物として生じさせた。収量（０．５７ｇ、３７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.73-6.80 (m, 3H), 4.49 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.69-3.76 (m, 2H), 3.38-3.43 (m, 1H), 3.22-3.28 (m, 1H), 1.61-1.80 (m, 7H), 1.11-1.27 (m, 3H), 0.96-1.07 (m, 2H), 0.61 (d, J = 6.9 Hz, 3H), -0.07 (s, 9H).
【０７４３】
段階３：アルゴン下のアルコール８６（０．５７ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、フタルイミド（０．３５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）及びＰｈ３Ｐ（０．７２ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．５ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温に加温しながらアルゴン下で１時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去し、残留物をジクロロメタン／ヘキサン中で溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（５％から３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製してフタルイミド８７を無色油状物として生じさせた。収量（０．６２ｇ、８０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (m, 4H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80-6.84 (m, 2H), 6.66-6.69 (m, 1H), 4.57 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.63-3.74 (m, 3H), 3.40 (dd, J = 13.7 Hz, 9.2 Hz, 1H), 2.25-2.32 (m, 1H), 1.61-1.79 (m, 6H), 1.12-1.27 (m, 3H), 0.96-1.08 (m, 2H), 0.64 (d, J = 6.9 Hz, 3H), -0.05 (s, 9H).
【０７４４】
段階４：ＴＭＳエーテル８７（０．６２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（絶対、２０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２５μＬ）を添加した。反応混合物を室温で５０分間撹拌し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃにより再蒸発させ、次いでヘキサンにより再蒸発させてアルコール８８を無色油状物として生じさせた。収量（０．５８ｇ、定量的）。生成物を更に精製することなく次の段階に用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76-7.80 (m, 4H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82-6.86 (m, 2H), 6.65-6.68 (m, 1H), 4.40 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.67-3.74 (m, 3H), 3.40 (dd, J = 13.7 Hz, 9.4 Hz, 1H), 2.21-2.28 (m, 1H), 1.61-1.79 (m, 6H), 1.10-1.27 (m, 3H), 0.97-1.10 (m, 2H), 0.65 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【０７４５】
段階５：例１に記載の方法に従ってアルコール８８をフタルイミド開裂させ、但し反応混合物を４０℃で１８時間撹拌した。生成物をジクロロメタン中４％７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して例７３を無色油状物として生じさせた。収量（０．２９ｇ、８０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78-6.80 (m, 2H), 6.73 (ddd, J = 1.0 Hz, 2.5 Hz及び8.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.57-2.59 (m, 2H), 1.57-1.79 (m, 7H), 1.11-1.27 (m, 3H), 0.96-1.08 (m, 2H), 0.59 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 159.2, 147.4, 129.3, 119.6, 113.4, 113.3, 78.3, 73.2, 46.2, 42.5, 37.9, 26.7, 26.0, 16.9, 15.4; ESI MS m/z 278.2 [M + H]+. キラル HPLC 97.7% (AUC), tR= 8.8分.
【０７４６】
（例７４）
（１Ｒ，２Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン−１−オールの調製
【化１３８】
2014196287.tif 000215
【０７４７】
３−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン−１−オールを、例７３に使用した方法に従って調製した。
【０７４８】
段階１：例４５に記載の方法に従って（Ｒ）−４−ベンジル−３−プロピオニルオキサゾリジン−２−オンをアルデヒド１３と縮合させることにより、（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−２−メチル−３−（トリメチルシリルオキシ）プロパノイル）オキサゾリジン−２−オンを無色油状物として生じさせた。収量（４．３０ｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.22-7.34 (m, 6H), 6.88-6.93 (m, 2H), 6.81-6.84 (m, 1H), 4.87 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.29 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 3.0 Hz, 8.6 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 7.0 Hz, 9.4 Hz, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.03 (dd, J = 3.0 Hz, 13.5 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 7.6 Hz, 13.5 Hz, 1H), 1.60-1.79 (m, 6H), 1.08-1.26 (m, 3H), 0.96-1.08 (m, 2H), 0.74 (d, J = 7.04 Hz, 3H), -0.10 (s, 9H).
【０７４９】
段階２：例７３に記載の方法に従ってイミドをオキサゾリジノン開裂させることにより、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−２−メチル−３−（トリメチルシリルオキシ）プロパン−１−オールを無色油状物として生じさせた。収量（０．７７ｇ、４５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.73-6.80 (m, 3H), 4.49 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.69-3.76 (m, 2H), 3.38-3.43 (m, 1H), 3.22-3.28 (m, 1H), 1.61-1.80 (m, 7H), 1.11-1.27 (m, 3H), 0.96-1.07 (m, 2H), 0.61 (d, J = 6.9 Hz, 3H), -0.07 (s, 9H).
【０７５０】
段階３：例７３に記載の方法に従ってＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応させることにより、２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−２−メチル−３−（トリメチルシリルオキシ）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを無色油状物として生じさせた。収量（０．５８ｇ、６０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (m, 4H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80-6.84 (m, 2H), 6.66-6.69 (m, 1H), 4.57 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.63-3.74 (m, 3H), 3.40 (dd, J = 13.7 Hz, 9.2 Hz, 1H), 2.25-2.32 (m, 1H), 1.61-1.79 (m, 6H), 1.12-1.27 (m, 3H), 0.96-1.08 (m, 2H), 0.64 (d, J = 6.9 Hz, 3H), -0.05 (s, 9H).
【０７５１】
段階４：例７３に記載の方法に従ってエーテルをＴＭＳ脱保護することにより、２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを無色油状物として生じさせた。収量（０．５８ｇ、定量的）。生成物を更に精製することなく次の段階に用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76-7.80 (m, 4H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82-6.86 (m, 2H), 6.65-6.68 (m, 1H), 4.40 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.67-3.74 (m, 3H), 3.40 (dd, J = 13.7 Hz, 9.4 Hz, 1H), 2.21-2.28 (m, 1H), 1.61-1.79 (m, 6H), 1.10-1.27 (m, 3H), 0.97-1.10 (m, 2H), 0.65 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【０７５２】
段階５：例７３に記載の方法に従ってイミドをフタルイミド開裂させることにより、例７４を無色油状物として生じさせた。収量０．２３２ｇ（６９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78-6.80 (m, 2H), 6.73 (ddd, J = 1.0 Hz, 2.5 Hz及び8.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.57-2.59 (m, 2H), 1.57-1.79 (m, 7H), 1.11-1.27 (m, 3H), 0.96-1.08 (m, 2H), 0.59 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 159.2, 147.4, 129.3, 119.6, 113.4, 113.3, 78.3, 73.2, 46.2, 42.5, 37.9, 26.7, 26.0, 16.9, 15.4; ESI MS m/z 278.3 [M + H]+. キラル HPLC 97.5 % (AUC), tR= 8.3分.
【０７５３】
（例７５）
（１Ｒ，２Ｓ）−３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン−１−オールの調製
【化１３９】
2014196287.tif 000216
【０７５４】
３−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン−１−オールを、スキーム２５に示す方法に従って調製した。
スキーム２５
【化１４０】
2014196287.tif 000217
【０７５５】
段階１．Ｐｈ３Ｐ（０．３１５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、ＤＩＡＤ（０．２５２ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液をＡｒ下で添加した。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、この後、Ｐｈ３Ｐ−ＤＩＡＤ錯体の白色沈殿物が形成した。この懸濁液に、２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（８８）（０．４０３ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を添加し、次いで安息香酸（０．１３４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を添加した。ＴＨＦの追加量（２ｍＬ）を反応混合物に添加し、この混合物を０℃で２０分間撹拌し、３０分間にわたり室温に加温しておいた。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製してベンゾエート８９を白色泡状物として生じさせた。収量（０．３１６ｇ、６３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00-8.03 (m, 2H), 7.76-7.80 (m, 4H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83-6.85 (m, 2H), 6.72-6.76 (m, 1H), 5.81 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.68-3.74 (m, 3H), 3.50 (dd, J = 6.8 Hz, 13.9 Hz, 1H), 2.50-2.53 (m, 1H), 1.58-1.75 (m, 6H), 1.06-1.24 (m, 3H), 0.95-1.02 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【０７５６】
段階２．例３３に記載の方法に従ってイミドベンゾエート８９を脱保護し、但し５倍モル過剰のヒドラジン一水和物を使用することにより、例７５を無色油状物として生じさせた。収量（０．０３０ｇ、１５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78-6.81 (m, 2H), 6.88-6.72 (m, 1H), 4.60 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.56 (dd, J = 6.3 Hz, 12.5 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 6.1 Hz, 12.5 Hz, 1H), 1.50-1.84 (m, 7H), 1.08-1.27 (m, 4H), 0.96-1.07 (m, 2H), 0.66 (d, J = 6.9 Hz, 3H). ESI MS m/z 278.6 [M + H]+. キラル HPLC: 97.8 %, tR = 9.13分.
【０７５７】
（例７６）
（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン−１−オールの調製
【化１４１】
2014196287.tif 000218
【０７５８】
（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン−１−オールを、例７５に記載の方法に従って調製した。
【０７５９】
段階１：例７５に記載の方法に従ってＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応させることにより、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−メチルプロピルベンゾエートを白色泡状物として生じさせた。収量（０．４５６ｇ、７６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00-8.03 (m, 2H), 7.76-7.80 (m, 4H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83-6.85 (m, 2H), 6.72-6.76 (m, 1H), 5.81 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.68-3.74 (m, 3H), 3.50 (dd, J = 6.8 Hz, 13.9 Hz, 1H), 2.50-2.53 (m, 1H), 1.58-1.75 (m, 6H), 1.06-1.24 (m, 3H), 0.95-1.02 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【０７６０】
段階２：例７５に記載の方法に従って（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−メチルプロピルベンゾエートを脱保護することにより、Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンズアミドを無色油状物として生じさせた。収量（０．１７９ｇ、５２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.77-7.82 (m, 2H), 7.39-7.52 (m, 3H), 7.17 (t, J = 15.7 Hz, 1H), 6.80-6.87 (m, 2H), 6.70-6.74 (m, 1H), 5.14 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.24-3.32 (m, 1H), 3.10-3.18 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.58-1.80 (m, 6H), 1.08-1.28 (m, 3H), 0.94-1.58 (m, 2H), 0.69 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【０７６１】
段階３：Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンズアミド（０．１７９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（０．２ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（５０％  ｗ／ｗ、０．５ｍＬ）及びＮａＯＥｔ（ＭｅＯＨ中３０％、１ｍＬ）の混合物を、アルゴン下で６０℃で６日間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ブラインを添加し、生成物をＭＴＢＥ中に抽出した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％７ＮのＮＨ／ＭｅＯＨ）により精製して例７６を無色油状物として生じさせた。収量（０．０４９ｇ、３８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78-6.81 (m, 2H), 6.88-6.72 (m, 1H), 4.60 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.56 (dd, J = 6.3 Hz, 12.5 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 6.1 Hz, 12.5 Hz, 1H), 1.50-1.84 (m, 7H), 1.08-1.27 (m, 4H), 0.96-1.07 (m, 2H), 0.66 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESI MS 278.5 [M+H]+. キラル HPLC: 92.6%, tR = 10.0分.
【０７６２】
（例７７）
Ｎ−（３−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）アセトアミドの調製
【化１４２】
2014196287.tif 000219
【０７６３】
Ｎ−（３−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）アセトアミドを、スキーム２６に示す方法に従って調製した。
スキーム２６
【化１４３】
2014196287.tif 000220
【０７６４】
段階１：２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）酢酸（０．６ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．３ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中混合物に、３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（１．０ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）により希釈し、水（２×１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）により洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、例７７を無色油状物として生じさせた。収量（０．７ｇ、５０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82-6.85 (m, 2H), 6.72-6.75 (m, 1H), 5.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.48-4.52 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.72 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.39-3.41 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.12-3.17 (m, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.66 (s, 2H), 1.61-1.79 (m, 8H), 1.08-1.28 (m, 3H), 0.98-1.06 (m, 2H).
【０７６５】
（例７８）
３−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）ブト−３−エン−１−アミンの調製
【化１４４】
2014196287.tif 000221
【０７６６】
３−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）ブト−３−エン−１−アミンを、スキーム２７に示す方法に従って調製した。
スキーム２７
【化１４５】
2014196287.tif 000222
【０７６７】
段階１：メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．２ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中懸濁液に、ＫＯＢｕ−ｔ（ＴＨＦ中１Ｍ、６．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３０分間撹拌した後、化合物１６（１．０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、ＡｃＯＨ（０．１８ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、オレフィン９０を無色油状物として生じさせた。収量（０．５６ｇ、５６％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91-6.96 (m, 2H), 6.79-6.81 (m, 1H), 5.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.51 (bs, 1H), 3.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.66-1.91 (m, 7H), 1.42 (s, 9H), 1.15-1.35 (m, 4H), 1.01-1.10 (m, 2H).
【０７６８】
段階２：例５に使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）ブト−３−エニルカルバメートを脱保護することにより、例７８を白色固体として生じさせた。収量（０．１ｇ、８２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (bs, 3H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85-7.03 (m, 3H), 5.46 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.76 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.79-2.88 (m, 2H), 2.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.60-1.84 (m, 6H), 1.13-1.28 (m, 3H), 0.98-1.08 (m, 2H).
【０７６９】
（例７９）
４−アミノ−２−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）ブタン−１，２−ジオールの調製
【化１４６】
2014196287.tif 000223
【０７７０】
４−アミノ−２−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）ブタン−１，２−ジオールを、スキーム２８に示す方法に従って調製した。
スキーム２８
【化１４７】
2014196287.tif 000224
【０７７１】
段階１：例１０に使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）ブト−３−エニルカルバメート（９０）をエポキシ化することにより、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）オキシラン−２−イル）エチルカルバメート（９１）を無色油状物として生じさせた。収量（０．０７ｇ、６４％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86-6.90 (m, 2H), 6.79-6.82 (m, 1H), 6.37 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.89 (qt, J = 5.6 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.18-2.26 (m, 1H), 1.61-1.84 (m, 7H), 1.33 (s, 9H), 1.13-1.24 (m, 4H), 0.98-1.08 (m, 2H).
【０７７２】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）オキシラン−２−イル）エチルカルバメート（９１）（０．０４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中混合物に、水（０．１ｍｌ）及びＴＦＡ（０．８ｍｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％のメタノール中７ＭのＮＨ３−ＤＣＭ）により精製することにより、例７９を無色油状物として生じさせた。収量（０．０３ｇ、９３％）：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.28 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90-6.93 (m, 2H), 6.84-6.87 (m, 1H), 3.76 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.19-3.26 (m, 1H), 2.86-2.95 (m, 1H), 2.30-2.39 (m, 2H), 1.67-1.89 (m, 7H), 1.20-1.48 (m, 4H), 1.02-1.13 (m, 2H).
【０７７３】
（例８０）
４−アミノ−２−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）ブタン−１−オールの調製
【化１４８】
2014196287.tif 000225
【０７７４】
４−アミノ−２−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）ブタン−１−オールを、スキーム２９に示す方法に従って調製した。
スキーム２９
【化１４９】
2014196287.tif 000226
【０７７５】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）ブト−３−エニルカルバメート（９０）（０．３２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に、ＢＨ３（ＴＨＦ中１Ｍ、２．４ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。４時間撹拌した後、水性ＮａＯＨ（１Ｍ、６．０ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で２．５時間撹拌し、室温で１８時間撹拌した。混合物にＨ２Ｏ２（６ｍｌ、３０％）を添加し、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）により抽出した。酢酸エチル部分をブライン（５０ｍｌ）により洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％から７５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシブチルカルバメート（９２）を無色油状物として生じさせた。収量（０．２ｇ、６０％）：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73-6.78 (m, 3H), 3.74 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.58-3.68 (m, 2H), 2.91 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.66-2.76 (m, 1H), 1.85-2.00 (m, 3H), 1.67-1.78 (m, 5H), 1.39 (s, 9H), 1.20-1.35 (m, 3H), 1.01-1.14 (m, 2H).
【０７７６】
段階２：例５に使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシブチルカルバメート（９２）を脱保護することにより、例８０の塩酸塩を白色固体として生じさせた。収量（０．０６ｇ、７２％）：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.21 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76-6.83 (m, 3H), 3.74 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.60-3.72 (m, 2H), 2.70-2.78 (m, 3H), 2.12-2.21 (m, 1H), 1.68-1.98 (m, 7H), 1.20-1.46 (m, 3H), 1.02-1.14 (m, 2H).
【０７７７】
（例８１）
３−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）ブタン−１−アミンの調製
【化１５０】
2014196287.tif 000227
【０７７８】
３−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）ブタン−１−アミンを、例１０及び５に使用した方法に従って調製した。
【０７７９】
段階１：例１０に使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）ブト−３−エニルカルバメートを水素化することにより、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）ブチルカルバメートを無色油状物として生じさせた。収量（０．２３ｇ、９２％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.68-6.75 (m, 3H), 3.69-3.74 (m, 4H), 2.95-3.08 (m, 2H), 2.65-2.74 (m, 1H), 1.65-1.86 (m, 7H), 1.41 (s, 9H), 1.15-1.35 (m, 3H), 0.98-1.09 (m, 2H).
【０７８０】
段階２：例５に使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）ブチルカルバメートを脱保護することにより、例８３の塩酸塩を白色固体として生じさせた。収量（０．０７ｇ、９０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (bs, 3H), 7.18(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71-6.76 (m, 3H), 3.72 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.70-2.75 (m, 1H), 1.60-1.82 (m, 8H), 1.10-1.26 (m, 6H), 0.96-1.06 (m, 2H).
【０７８１】
（例８２）
２−（３−（４−メトキシブトキシ）フェノキシ）エタンアミンの調製
【化１５１】
2014196287.tif 000228
【０７８２】
２−（３−（４−メトキシブトキシ）フェノキシ）エタンアミンを、例７に記載の方法に従って調製した。
【０７８３】
段階１：フェノール２４を４−メトキシブタノールとＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応させることにより、２−（２−（３−（４−メトキシブトキシ）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを黄色油状物として生じさせた。収量（０．５８ｇ、４４％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.88 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.42-6.47 (m, 3H), 4.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.74-1.86 (m, 2H), 1.6-1.74 (m, 2H).
【０７８４】
段階２：２−（２−（３−（４−メトキシブトキシ）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンをフタルイミド開裂させることにより、例８２を薄黄色油状物として生じさせた。収量（０．２４１ｇ、６６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.45-6.51 (m, 3H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.87 (t , J = 5.6 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.84 (t , J = 5.6 Hz, 2H), 1.71-1.86 (m, 2H), 1.58-1.71 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 159.9, 159.8, 129.9, 106.7, 106.6, 101.1, 71.5, 70.2, 67.1, 57.8, 40.9, 25.6, 25.5. MS: 240 [M+1]+.
【０７８５】
（例８３）
３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１５２】
2014196287.tif 000229
【０７８６】
３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オールを、例３４に使用した方法に従って調製した。
【０７８７】
段階１：３−ブロモベンズアルデヒドをメタンスルホン酸テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステルによりアルキル化することにより、３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒドを澄明油状物として生じさせた。収量（１．４ｇ、７７％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (s, 1H), 7.39-7.47 (m, 3H), 7.20-7.25 (m, 1H), 3.92-4.09 (m, 4H), 3.39-3.77 (m, 1H), 1.89-1.94 (m, 1H), 1.42-1.71 (m, 5H).
【０７８８】
段階２：アセトニトリルを３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒドに添加することにより、３−ヒドロキシ−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロパンニトリルを黄色油状物として生じさせた。収量（１．１ｇ、６６％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.31 (m, 1H), 6.93-6.99 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, 1H), 4.97-5.03 (m, 1H), 3.68-4.01 (m, 4H), 3.47-3.55 (m, 1H), 2.75 (d, J =6.4, 2H), 1.90-1.93 (m, 1H), 1.43-1.71 (m, 5H).
【０７８９】
段階３：３−ヒドロキシ−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロパンニトリルをＢＨ３・ＤＭＳにより還元することにより、例８３を無色油状物として生じさせた。収量（０．５９ｇ、５３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.15-7.21 (m, 1H), 6.84-6.88 (m, 2H), 6.73-6.77 (m, 1H), 4.62 (t, J = 6.2, 1H), 3.85-3.91 (m, 3H), 3.58-362 (m, 1H), 3.32-3.42 (m, 1H), 2.55-2.68 (m, 2H), 1.79-1.83 (m, 1H), 1.25-1.66 (m, 7H). 13C NMR (100 MHz, DMSO- d6) δ 158.4, 148.3, 128.9, 117.9, 112.4, 111.7, 75.4, 71.2, 70.8, 67.3, 42.4, 40.1, 27.7, 25.5, 22.6. MS: 266 [M+1]+.
【０７９０】
（例８４）
２−（３−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）フェノキシ）エタンアミンの調製
【化１５３】
2014196287.tif 000230
【０７９１】
２−（３−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）フェノキシ）エタンアミンを、例９４に記載の方法に従って調製した。
【０７９２】
段階１：フェノール２４を２，６−ジクロロベンジルブロミドによりアルキル化反応させることにより、２−（２−（３−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを黄色油状物として生じさせた。収量（０．７３ｇ、４７％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.88 (m, 2H), 7.71-7.82 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15-7.19 (m, 1H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.22 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 5.6 Hz, 2H).
【０７９３】
段階２：２−（２−（３−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンをフタルイミド開裂させることにより、例８４を黄色油状物として生じさせた。収量（０．２７ｇ、５３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55-7.58 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 6.62-6.64 (m, 2H), 6.56 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.90 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 13C NMR (100 MHz, DMSO- d6) δ 160.0, 159.6, 136.0, 131.7, 131.5, 130.0, 128.8, 107.4, 106.7, 101.3, 70.2, 64.9, 40.9. MS: 312 [M+1]+.
【０７９４】
（例８５）
２−（３−（３−メトキシプロポキシ）フェノキシ）エタンアミンの調製
【化１５４】
2014196287.tif 000231
【０７９５】
２−（３−（３−メトキシプロポキシ）フェノキシ）エタンアミンを、例９４に記載の方法に従って調製した。
【０７９６】
段階１：フェノール２４をメタンスルホン酸３−メトキシ−プロピルエステルによりアルキル化反応させることにより、２−（２−（３−（３−メトキシプロポキシ）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを黄色油状物として生じさせた。収量（１．１ｇ、８８％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.87 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.10-7.14 (m, 1H), 6.43-6.49 (m, 3H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.92-2.04 (m, 2H).
【０７９７】
段階２：２−（２−（３−（３−メトキシプロポキシ）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンをフタルイミド開裂させることにより、例８５を黄色油状物として生じさせた。収量（０．２０９ｇ、３３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.12-7.17 (m, 1H), 6.45-6.50 (m, 3H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.89-1.95 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO- d6) δ 159.9, 159.8, 129.9, 106.7, 106.6, 101.1, 70.2, 68.5, 64.5, 57.9, 41.0, 28.9. MS: 226 [M+1]+.
【０７９８】
（例８６）
３−アミノ−１−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１５５】
2014196287.tif 000232
【０７９９】
３−アミノ−１−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）プロパン−１−オールを、例５４に記載の方法に従って調製した。
【０８００】
段階１：３−ヒドロキシベンズアルデヒドをメタンスルホン酸２−メトキシ−エチルエステルによりアルキル化することにより、３−（２−メトキシ−エトキシ）ベンズアルデヒドを澄明油状物として生じさせた。収量（０．９６ｇ、６６％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 7.41-7.48 (m, 3H), 7.22-7.24 (m, 1H), 4.18 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H).
【０８０１】
段階２：アセトニトリルを３−（２−メトキシ−エトキシ）ベンズアルデヒドに添加することにより、３−（３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル）−３−ヒドロキシプロピオニトリルを黄色油状物として生じさせた。収量（１．４ｇ、６３％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.32 (m, 1H), 6.95-7.0 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 5.0 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.75 (d, J = 6.2 Hz, 2H).
【０８０２】
段階３：３−（３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル）−３−ヒドロキシプロピオニトリルをＢＨ３・ＤＭＳにより還元することにより、例８６を無色油状物として生じさせた。収量（０．４５ｇ、３６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.18-7.22 (m, 1H), 6.86-6.89 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.58-2.66 (m, 2H), 1.60-1.65 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.3, 148.3, 129.0, 118.0, 112.4, 111.7, 71.2, 70.4, 66.7, 58.2, 42.3. MS: 226 [M+1]+.
【０８０３】
（例８７）
３−アミノ−１−（３−（ペンチルオキシ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１５６】
2014196287.tif 000233
【０８０４】
３−アミノ−１−（３−（ペンチルオキシ）フェニル）プロパン−１−オールを、例３４に記載の方法に従って調製した。
【０８０５】
段階１：３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１１）を１−ブロモペンタンによりアルキル化することにより、３−ペンチルオキシベンズアルデヒドを澄明油状物として生じさせた。収量（１．６５ｇ、６９％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 4.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.78-1.85 (m, 2H), 1.34-1.50 (m, 4H), 0.95 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
【０８０６】
段階２：アセトニトリルを３−ペンチルオキシベンズアルデヒドに添加することにより、３−ヒドロキシ−３−（３−ペンチルオキシフェニル）プロピオニトリルを黄色油状物として生じさせた。収量（１．１１ｇ、６７％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92-6.98 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.75-1.83 (m, 2H), 1.32-1.49 (m, 4H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
【０８０７】
段階３：３−ヒドロキシ−３−（３−ペンチルオキシフェニル）プロピオニトリルをＲａｎｅｙ−Ｎｉにより還元することにより、例８７を無色油状物として生じさせた。収量（０．３１０ｇ、２８％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.16-7.21 (m, 1H), 6.84-6.88 (m, 2H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.57-2.65 (m, 2H), 1.67-1.73 (m, 2H), 1.60-1.66 (m, 2H), 1.30-1.43 (m, 4H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO- d6) δ 158.5, 148.2, 128.9, 117.7, 112.3, 111.7, 71.2, 67.2, 42.4, 38.9, 28.4, 27.7, 21.9, 13.9. MS: 238 [M+1]+.
【０８０８】
（例８８）
３−アミノ−１−（３−（４−メトキシブトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１５７】
2014196287.tif 000234
【０８０９】
３−アミノ−１−（３−（４−メトキシブトキシ）フェニル）プロパン−１−オールを、例３４に記載の方法に従って調製した。
【０８１０】
（例８９）
２−（３−（３−フェニルプロポキシ）フェノキシ）エタンアミンの調製
【化１５８】
2014196287.tif 000235
【０８１１】
２−（３−（３−フェニルプロポキシ）フェノキシ）エタンアミンを、例９４に記載の方法に従って調製した。
【０８１２】
段階１：フェノール２４を１−ブロモ−３−フェニルプロパンとアルキル化反応させることにより、２−（２−（３−（３−フェニルプロポキシ）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを黄色油状物として生じさせた。収量（１．４ｇ、９８％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.86 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.16-7.23 (m, 4H), 7.10-7.15 (m, 1H), 6.46-6.49 (m, 2H), 6.42-6.45 (m, 1H), 4.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.0-2.09 (m, 2H).
【０８１３】
段階２：２−（２−（３−（３−フェニルプロポキシ）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンをフタルイミド開裂させることにより、例８９を黄色油状物として生じさせた。収量（０．２６３ｇ、２５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27-7.30 (m, 2H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.16-7.19 (m, 1H), 7.13-7.15 (m, 1H), 6.46-6.51 (m, 3H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.96-2.03 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO- d6) δ 159.9, 159.8, 141.4, 129.9, 128.3, 125.8, 106.7, 106.6, 101.1, 70.2, 66.6, 40.9, 31.4, 30.3. MS: 272 [M+1]+.
【０８１４】
（例９０）
２−（３−（ペンチルオキシ）フェノキシ）エタンアミンの調製
【化１５９】
2014196287.tif 000236
【０８１５】
２−（３−（ペンチルオキシ）フェノキシ）エタンアミンを、例９４に記載の方法に従って調製した。
【０８１６】
段階１：フェノール２４を臭化ペンチルによりアルキル化することにより、２−（２−（３−（ペンチルオキシ）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを黄色油状物として生じさせた。収量（１．０ｇ、８０％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.87 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.10-7.14 (m, 1H), 6.42-6.48 (m, 3H), 4.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.34-1.45 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０８１７】
段階２：２−（２−（３−（ペンチルオキシ）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンをフタルイミド開裂させることにより、例９０を黄色油状物として生じさせた。収量（０．３４６ｇ、３８％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.12-7.16 (m, 1H), 6.45-6.49 (m, 3H), 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.65-1.72 (m, 2H), 1.31-1.42 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO- d6) δ 159.9, 159.8, 129.9, 106.6, 106.5, 101.1, 70.2, 67.3, 41.0, 28.4, 27.7, 21.9, 13.9. MS: 224 [M+1]+.
【０８１８】
（例９１）
３−（３−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１６０】
2014196287.tif 000237
【０８１９】
３−（３−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）フェニル）プロパン−１−アミンを、例５９に記載の方法に従って調製した。
【０８２０】
段階１：フェノール５８を２，６−ジクロロベンジルブロミドによりアルキル化反応させることにより、２−（３−（３−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを黄色油状物として生じさせた。収量（０．７８０ｇ、５１％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.85 (m, 2H), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.35-7.38 (m, 1H), 6.86-6.79 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.76 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.00-2.09 (m, 2H).
【０８２１】
段階２：２−（３−（３−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンをフタルイミド開裂させることにより、例８を薄黄色油状物として生じさせた。収量（０．３６ｇ、５９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55-7.58 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.19-7.24 (m,1H), 6.85-6.88 (m, 2H), 6.81-6.84 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 2.50-2.60 (m, 4H), 1.60-1.69 (m, 2H).13C NMR (100 MHz, DMSO- d6) δ 158.5, 144.1, 136.0, 131.8, 131.5, 129.3, 128.8, 121.3, 114.6, 111.7, 64.7, 41.1, 34.9, 32.6. MS: 310 [M+1]+.
【０８２２】
（例９２）
３−アミノ−１−（３−（２−メトキシベンジルオキシ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１６１】
2014196287.tif 000238
【０８２３】
３−アミノ−１−（３−（２−メトキシベンジルオキシ）フェニル）プロパン−１−オールアミンを、例１０８に記載の方法に従って調製した。
【０８２４】
段階１：３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１１）をメタンスルホン酸２−メトキシ−ベンジルエステルによりアルキル化することにより、３−（２−メトキシベンジルオキシ）ベンズアルデヒドを澄明油状物として生じさせた。収量（１．６２ｇ、８１％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 7.41-7.53 (m, 4H), 7.26-7.36 (m, 2H), 6.92-7.0 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
【０８２５】
段階２：アセトニトリルを３−（２−メトキシベンジルオキシ）ベンズアルデヒドに添加することにより、３−（３−（２−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを黄色油状物として生じさせた。収量（０．８８ｇ、４７％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.46 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 6.90-7.06 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 5.01 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.76-2.82 (m, 2H).
【０８２６】
段階３：３−（３−（２−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルをＢＨ３・ＤＭＳにより還元することにより、例８を無色油状物として生じさせた。収量（０．４８ｇ、５４％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.07-7.41 (m, 4H), 6.90-6.93 (m, 3H), 6.81 (dd, J = 2.0, 2.4 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.63 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.57-2.67 (m, 2H), 1.58-1.65 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.3, 156.8, 148.3, 129.2, 128.9, 124.8, 120.3, 118.0, 112.6, 111.9, 110.8, 71.2, 64.3, 55.4, 42.3. MS: 288 [M+1]+.
【０８２７】
（例９３）
２−（３−（シクロオクチルメトキシ）フェノキシ）エタンアミンの調製
【化１６２】
2014196287.tif 000239
【０８２８】
２−（３−（シクロオクチルメトキシ）フェノキシ）エタンアミンアミンを、例９４に記載の方法に従って調製した。
【０８２９】
段階１：フェノール２４をメタンスルホン酸シクロオクチルメチルエステルによりアルキル化反応させることにより、２−（２−（３−（シクロオクチルメトキシ）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを黄色油状物として生じさせた。収量（０．９２０ｇ、６４％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.87 (m, 2H), 7.71-7.73 (m, 2H), 7.09-7.11 (m, 1H), 6.42-6.46 (m, 3H), 4.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.92-1.99 (m, 1H), 1.21-1.80 (m, 14H).
【０８３０】
段階２：２−（２−（３−（シクロオクチルメトキシ）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンをフタルイミド開裂させることにより、例９３を黄色油状物として生じさせた。収量（０．２６０ｇ、４２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.11-7.16 (m, 1H), 6.46-6.49 (m, 3H), 3.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.89-1.94 (m, 1H), 1.30-1.75 (m, 14). 13C NMR (100 MHz, DMSO- d6) δ 160.5, 160.4, 130.3, 107.2, 107.1, 101.7, 73.5, 70.6, 41.4, 37.3, 29.2, 27.0, 26.3, 25.4. MS: 264 [M+1]+.
【０８３１】
（例９４）
２−（３−（３−（ベンジルオキシ）プロポキシ）フェノキシ）エタンアミンの調製
【化１６３】
2014196287.tif 000240
【０８３２】
２−（３−（３−（ベンジルオキシ）プロポキシ）フェノキシ）エタンアミンを、例７に記載の方法に従って調製した。
【０８３３】
段階１：フェノール２４（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸３−ベンジルオキシプロピルエステル（０．３ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１５８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）中懸濁液を、７０℃で２４時間加熱した。反応物を水の添加によりクエンチした。反応物をＤＣＭにより抽出し、水により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を生じさせた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチルの勾配）により精製することにより、２−（２−（３−（３−（ベンジルオキシ）プロポキシ）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを黄色油状物として生じさせた。収量（０．５６０ｇ、３７％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84-7.87 (m, 2H), 7.70-7.73 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 5H), 7.01-7.15 (m, 1H), 6.43-6.48 (m, 3H), 4.51 (s,2H), 4.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.05(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.61-3.70 (m, 2H), 2.03-2.10 (m, 2H).
【０８３４】
段階４：例７５に使用した方法に従って２−（２−（３−（３−（ベンジルオキシ）プロポキシ）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンをフタルイミド開裂させることにより、例９４を黄色油状物として生じさせた。収量（０．２０５ｇ、５３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25-7.34 (m, 5H), 7.11-7.17 (m,1H), 6.46-6.51 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 4.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.94-2.00 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO- d6) δ 159.9, 159.8, 138.5, 129.9, 128.2, 127.4, 127.3, 106.8, 106.7, 101.1, 71.9, 70.2, 66.3, 64.5, 40.9, 29.1. MS: 302 [M+1]+.
【０８３５】
（例９５）
３−（３−（２−アミノエトキシ）フェノキシ）プロパン−１−オールの調製
【化１６４】
2014196287.tif 000241
【０８３６】
３−（３−（２−アミノエトキシ）フェノキシ）プロパン−１−オールを、例９４に記載の方法に従って調製した。
【０８３７】
段階１：フェノール２４を３−クロロ−プロプ−１−オールによりアルキル化することにより、２−（２−（３−（３−（ヒドロキシ）プロポキシ）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを黄色油状物として生じさせた。収量（０．７０ｇ、５７％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.89 (m, 2H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.10-7.15 (m, 1H), 6.43-6.50 (m, 3H), 4.21 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.08-4.13 (m, 4H), 3.82-3.87 (m, 2H), 1.19-2.05 (m, 2H).
【０８３８】
段階２：２−（２−（３−（３−（ヒドロキシ）プロポキシ）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンをフタルイミド開裂させることにより、例９５を黄色油状物として生じさせた。収量（０．１３５ｇ、３１％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.12-7.17 (m, 1H), 6.46-6.50 (m, 3H), 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.50-3.55 (m, 2H), 2.84 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.80-1.87 (m, 3H), 13C NMR (100 MHz, DMSO- d6) δ 160.4, 130.4, 107.1, 101.5, 70.6, 64.9, 57.7, 41.4, 32.6. MS: 212 [M+1]+.
【０８３９】
（例９６）
３−（３−（３−フェニルプロポキシ）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１６５】
2014196287.tif 000242
【０８４０】
３−（３−（３−フェニルプロポキシ）フェニル）プロパン−１−アミンを、例５９に記載の方法に従って調製した。
【０８４１】
段階１：フェノール２４を３−ブロモ−１−プロパノールによりアルキル化することにより、２−（３−（３−（３−フェニルプロポキシ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを黄色油状物として生じさせた。収量（０．８００ｇ、５６％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.84 (m, 2H), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.99-2.13 (m, 4H).
【０８４２】
段階２：２−（３−（３−（３−フェニルプロポキシ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンをフタルイミド開裂させることにより、例９６を黄色油状物として生じさせた。収量（０．３５ｇ、６６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27-7.31 (m, 2H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.14-7.19 (m, 2H), 6.70-6.76 (m, 3H), 3.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.50-2.55 (m, 4H), 1.96-2.03 (m, 2H), 1.57-1.64 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO- d6) δ 158.6, 143.9, 141.4, 129.2, 128.3, 125.8, 120.5, 114.5, 111.5, 66.4, 41.2, 35.0, 32.6, 31.5, 30.4. MS: 270 [M+1]+.
【０８４３】
（例９７）
３−（３−（３−（ベンジルオキシ）プロポキシ）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１６６】
2014196287.tif 000243
【０８４４】
３−（３−（３−（ベンジルオキシ）プロポキシ）フェニル）プロパン−１−アミンを、例５９に記載の方法に従って調製した。
【０８４５】
段階１：フェノール５８をメタンスルホン酸３−ベンジルオキシ−プロピルエステルとアルキル化反応させることにより、２−（３−（３−（３−（ベンジルオキシ）プロポキシ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを黄色油状物として生じさせた。収量（０．６４３ｇ、４４％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80-7.83 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 5H), 7.12-7.16 (m, 1H), 6.77 (d, J = 7.6, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.0, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.0-2.10 (m, 4H).
【０８４６】
段階２：２−（３−（３−（３−（ベンジルオキシ）プロポキシ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンをフタルイミド開裂させることにより、例９７を薄黄色油状物として生じさせた。収量（０．３７０ｇ、８６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.26-7.35 (m, 5H), 7.13-7.18 (m, 1H), 6.70-6.76 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 4.02 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.46-2.56 (m, 4H), 1.94-2.0 (m, 2H), 1.57-1.64 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO- d6) δ 158.6, 143.9, 138.5, 129.2, 128.2, 127.4, 127.3, 120.5, 114.5, 111.5, 71.9, 66.3, 64.3, 41.1, 35.0, 32.6, 29.2. MS: 300 [M+1]+.
【０８４７】
（例９８）
３−（３−（３−アミノプロピル）フェノキシ）プロパン−１−オールの調製
【化１６７】
2014196287.tif 000244
【０８４８】
３−（３−（３−アミノプロピル）フェノキシ）プロパン−１−オールを、例５９に記載の方法に従って調製した。
【０８４９】
段階１：フェノール５８を３−ブロモ−１−プロパノールとアルキル化反応させることにより、２−（３−（３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを黄色油状物として生じさせた。収量（０．３００ｇ、２５％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.83 (m, 2H), 7.69-7.71 (m, 2H), 7.12-7.16 (m, 1H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.84-3.89 (m, 2H), 3.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.98-2.05 (m, 4H).
【０８５０】
段階２：２−（３−（３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンをフタルイミド開裂させることにより、例９８を黄色油状物として生じさせた。収量（０．１２４ｇ、６７％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.13-7.18 (m, 1H), 6.70-6.75 (m, 3H), 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.50-2.57 (m, 4H), 1.80-1.87 (m, 2H), 1.58-1.65 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO- d6) δ 158.7, 143.9, 129.2, 120.4, 114.4, 111.4, 111.5, 64.3, 57.3, 41.1, 34.9, 32.6, 32.2. MS: 210 [M+1]+.
【０８５１】
（例９９）
３−（３−（シクロオクチルメトキシ）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１６８】
2014196287.tif 000245
【０８５２】
３−（３−（シクロオクチルメトキシ）フェニル）プロパン−１−アミンを、例５９に記載の方法に従って調製した。
【０８５３】
段階１：フェノール５８をシクロオクタンメタノールとＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応させることにより、２−（３−（３−（シクロオクチルメトキシ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを黄色油状物として生じさせた。収量（０．９２０ｇ、６５％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.86 (m, 2H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.10-7.13 (m, 1H), 6.72-6.79 (m, 2H), 6.64-6.68 (m, 1H), 3.65 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.98-2.06 (m, 4H), 1.65-1.78 (m, 7H), 1.56-1.64 (m, 5H), 1.30-1.40 (m, 3H).
【０８５４】
段階２：２−（３−（３−（シクロオクチルメトキシ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンをフタルイミド開裂させることにより、３−（３−（シクロオクチルメトキシ）フェニル）プロパン−１−アミンをオフホワイト色油状物として生じさせた。収量（０．３８０ｇ、５９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.13-7.18 (m, 1H), 6.69-6.76 (m, 3H), 3.70 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.52-2.59 (m, 4H), 1.90-2.06 (m, 6H), 1.64-1.74 (m, 6H), 1.42-1.60 (m, 4H), 1.30-1.40 (m, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO- d6) δ 158.8, 143.6, 129.2, 120.4, 114.5, 111.6, 72.9, 40.5, 36.9, 33.7, 32.4, 28.7, 26.5, 25.8, 24.9. MS: 276 [M+1]+.
【０８５５】
（例１００）
２−（３−（４−（ベンジルオキシ）ブトキシ）フェノキシ）エタンアミンの調製
【化１６９】
2014196287.tif 000246
【０８５６】
２−（３−（４−（ベンジルオキシ）ブトキシ）フェノキシ）エタンアミンを、例９４に記載の方法に従って調製した。
【０８５７】
段階１：フェノール２４をメタンスルホン酸４−ベンジルオキシ−ブチルエステルとアルキル化反応させることにより、２−（２−（３−（４−ベンジルオキシブトキシ）フェノキシ）エチル）イソインドール−１，３−ジオンを黄色油状物として生じさせた。収量（１．０ｇ、６３％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.84 (m, 2H), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 1H), 6.73-6.78 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.72-3.78 (m, 4H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.98-2.07 (m, 2H), 1.24-1.28 (m, 1H), 0.62-0.66 (m, 2H), 0.32-0.36 (m, 2H).
【０８５８】
段階２：２−（２−（３−（４−ベンジルオキシブトキシ）フェノキシエチル）イソインドール−１，３−ジオンをフタルイミド開裂させることにより、例１００を黄色油状物として生じさせた。収量（０．４８ｇ、６７％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25-7.32 (m, 5H), 7.12-7.16 (m, 1H), 6.45-6.50 (m, 3H), 4.46 (s, 2H), 3.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.71-1.80 (m, 2H), 1.64-1.70 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO- d6) δ 159.9, 159.8, 138.7, 129.9, 128.2, 127.4, 127.3, 106.7, 106.6, 101.1, 71.8, 70.2, 69.3, 67.2, 41.0, 25.8, 25.6. MS: 316 [M+1]+.
【０８５９】
（例１０１）
２−（３−（２−メトキシベンジルオキシ）フェノキシ）エタンアミンの調製
【化１７０】
2014196287.tif 000247
【０８６０】
２−（３−（２−メトキシベンジルオキシ）フェノキシ）エタンアミンを、例９４に記載の方法に従って調製した。
【０８６１】
段階１：フェノール２４をメタンスルホン酸２−メトキシ−ベンジルエステルとアルキル化反応させることにより、２−（２−（３−（２−メトキシベンジルオキシ）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを黄色油状物として生じさせた。収量（０．３２０ｇ、５２％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.87 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.0, 1H), 6.54-6.59 (m, 2H), 6.47 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H).
【０８６２】
段階２：２−（２−（３−（２−メトキシベンジルオキシ）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンをフタルイミド開裂させることにより、例１０１を黄色油状物として生じさせた。収量（０．１１９ｇ、４８％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.31-7.38 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 6.50-6.57 (m, 3H), 5.02 (s, 2H), 3.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO- d6) δ 160.4, 160.2, 157.3, 130.4, 129.8, 129.6, 125.1, 120.8, 111.4, 107.4, 107.3, 101.8, 70.6, 64.9, 55.9, 41.4. MS: 274 [M+1]+.
【０８６３】
（例１０２）
３−（３−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１７１】
2014196287.tif 000248
【０８６４】
３−（３−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）フェニル）プロパン−１−アミンを、例５９に記載の方法に従って調製した。
【０８６５】
段階１：フェノール５８をメタンスルホン酸２−ベンジルオキシエチルエステルとアルキル化反応させることにより、２−（３−（３−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを黄色油状物として生じさせた。収量（０．５８０ｇ、４０％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.83 (m, 2H), 7.68-7.70 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 5H), 7.12-7.16 (m, 1H), 6.76-6.79 (m, 2H), 6.69 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.13 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.0-2.06 (m, 2H).
【０８６６】
段階２：２−（３−（３−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンをフタルイミド開裂させることにより、例１０２を薄黄色油状物として生じさせた。収量（０．２８ｇ、４０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33-7.37 (m, 4H), 7.26-7.31 (m,1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 6.73-6.77 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 4.11 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.50-2.58 (m, 4H), 1.59-1.63 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO- d6) δ 158.5, 144.0, 138.3, 129.2, 128.2, 127.5, 127.4, 120.6, 114.6, 111.5, 72.1, 68.3, 66.9, 41.1, 35.0, 32.6. MS: 286 [M+1]+.
【０８６７】
（例１０３）
３−（３−（シクロペンチルメトキシ）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１７２】
2014196287.tif 000249
【０８６８】
３−（３−（シクロペンチルメトキシ）フェニル）プロパン−１−アミンを、例２及び１８に記載の方法に従って調製した。
【０８６９】
段階１：例２に使用した方法に従ってシクロペンチルメタノール（０．２２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を化合物５８（０．５６ｇ、２ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより、２−（３−（３−（シクロペンチルメトキシ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを無色油状物として生じさせた。収量（０．２９ｇ、４０％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.83 (m, 2H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.71-6.77 (m, 2H), 6.66 (ddd, J = 0.6, 2.5, 8.0 Hz), 3.78 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28-2.38 (m, 1H), 1.98-2.07 (m, 2H), 1.77-1.87 (m, 2H), 1.52-1.66 (m, 4H), 1.30-1.40 (m, 2H).
【０８７０】
段階２：例１８に使用した方法に従って２−（３−（３−（シクロペンチルメトキシ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを脱保護することにより、例１０３を無色油状物として生じさせた。収量（０．１５ｇ、８３％）：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.13 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.72-6.76 (m, 2H), 6.67-6.71 (m, 1H), 3.81 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.56-2.66 (m, 4H), 2.26-2.39 (m, 1H), 1.70-1.87 (m, 4H), 1.54-1.70 (m, 4H), 1.32-1.42 (m, 2H).
【０８７１】
（例１０４）
２−（３−（シクロペンチルメトキシ）フェノキシ）エタンアミンの調製
【化１７３】
2014196287.tif 000250
【０８７２】
２−（３−（シクロペンチルメトキシ）フェノキシ）エタンアミンを、例２及び１８に記載の方法に従って調製した。
【０８７３】
段階１：例２に使用した方法に従ってシクロペンチルメチルメタンスルホネート（０．２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を化合物２４（０．２８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより、２−（２−（３−（シクロペンチルメトキシ）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを無色油状物として生じさせた。収量（０．０７ｇ、１９％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.87 (m, 2H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.10 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.40-6.48 (m, 3H), 4.20 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.26-2.36 (m, 1H), 1.74-1.85 (m, 2H), 1.507-1.66 (m, 4H), 1.27-1.36 (m, 2H).
【０８７４】
段階２：例１８に使用した方法に従って２−（２−（２−（３−（シクロペンチルメトキシ）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを脱保護することにより、例１０４を無色油状物として生じさせた。収量（０．０４ｇ、８９％）：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.10 - 7.60 (m, 1H), 6.47 - 6.53 (m, 3H), 3.99 (t J = 5.6 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.78 - 1.88 (m, 2H), 1.54 - 1.72 (m, 4H), 1.34 - 1.44 (m, 3H).
【０８７５】
（例１０５）
３−アミノ−１−（３−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１７４】
2014196287.tif 000251
【０８７６】
３−アミノ−１−（３−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）フェニル）プロパン−１−オールを、例３４に記載の方法に従って調製した。
【０８７７】
段階１：３−ブロモベンズアルデヒド（１１）を２，６−ジクロロベンジルブロミドによりアルキル化することにより、３−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドを澄明油状物として生じさせた。収量（２．１８ｇ、８１％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.0 (s, 1H), 7.45-7.57 (m, 3H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.27-7.30 (m, 2H), 5.34 (s, 2H).
【０８７８】
段階２：アセトニトリルを３−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドに添加することにより、３−［３−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）フェニル］−３−ヒドロキシプロピオニトリルを黄色油状物として生じさせた。収量（１．６５ｇ、６８％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.39 (m, 3H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 5.04 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H).
【０８７９】
段階３：３−［３−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）フェニル］−３−ヒドロキシプロピオニトリル（１．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）中氷冷撹拌溶液に、ＢＨ３．ＤＭＳ（１．４２ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温しておき、次いで徐々に加温還流し、一晩維持した。混合物を氷浴中で冷却し、反応物を大過剰のＭｅＯＨをゆっくり添加することによりクエンチした。室温で約２時間撹拌した後、過剰の溶媒を減圧下で除去した。残留物をＭｅＯＨにより希釈し、溶媒を減圧下で４回除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶出剤（０％から１５％の（９：１のＭｅＯＨ−ＮＨ３）−ＤＣＭ勾配）により精製することにより例１０５を褐色油状物として生じさせた。収量（０．８２０ｇ、５０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55-7.59 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.88-6.96 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.65 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.61-2.68 (m, 2H), 1.63-1.69 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO- d6) δ 158.3, 148.4, 136.0, 131.8, 131.5, 129.1, 128.8, 118.6, 112.6, 111.9, 71.1, 64.8, 42.0, 38.8. MS: 326 [M+1]+.
【０８８０】
（例１０６）
３−アミノ−１−（３−（シクロオクチルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１７５】
2014196287.tif 000252
【０８８１】
３−アミノ−１−（３−（シクロオクチルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールを、例１０５に記載の方法に従って調製した。
【０８８２】
段階１：３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１１）をメタンスルホン酸シクロオクチルメチルエステルによりアルキル化することにより、３−（シクロオクチルメトキシ）ベンズアルデヒドを澄明油状物として生じさせた。収量（１．６ｇ、７２％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 3.77 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.0-2.06 (m, 1H), 1.42-1.81 (m, 14H).
【０８８３】
段階２：アセトニトリルを３−（シクロオクチルメトキシ）ベンズアルデヒドに添加することにより、３−（３−（シクロオクチルメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを黄色油状物として生じさせた。収量（０．９０ｇ、４８％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.31 (m, 1H), 6.91-6.95 (m, 2H), 6.84-6.89 (m, 1H), 5.01 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.74 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 1.97-2.04 (m, 1H), 1.33-1.79 (m, 14H).
【０８８４】
段階３：３−（３−（シクロオクチルメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルをＢＨ３・ＤＭＳにより還元することにより、例１０６を無色油状物として生じさせた。収量（０．４８ｇ、５２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.15-7.21 (m, 1H), 6.83-6.87 (m, 2H), 6.72-6.77 (m, 1H), 4.61 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.61-2.64 (m, 2H), 1.93 (bs, 1H), 1.30-1.73 (m, 16H). 13C NMR (100 MHz, DMSO- d6) δ 158.7, 148.2, 128.9, 117.8, 112.5, 111.8, 73.0, 71.2, 42.1, 40.1, 36.9, 28.8, 26.6, 25.9, 24.9. MS: 292 [M+1]+.
【０８８５】
（例１０７）
３−アミノ−１−（３−（イソペンチルオキシ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１７６】
2014196287.tif 000253
【０８８６】
３−アミノ−１−（３−（イソペンチルオキシ）フェニル）プロパン−１−オールを、例１０８に記載の方法に従って調製した。
【０８８７】
段階１：３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１１）をメタンスルホン酸３−メチルブチルエステルによりアルキル化することにより、３−（イソペンチルオキシ）ベンズアルデヒドを澄明油状物として生じさせた。収量（１．２６ｇ、５３％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 7.39-7.45 (m, 3H), 7.17-7.19 (m, 1H), 4.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.82-1.89 (m, 1H), 1.68-1.73 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
【０８８８】
段階２：アセトニトリルを３−（イソペンチルオキシ）ベンズアルデヒドに添加することにより、３−ヒドロキシ−３−（３−（イソペンチルオキシ）フェニル）プロパンニトリルを黄色油状物として生じさせた。収量（０．８２ｇ、５４％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.32 (m, 1H), 6.94-6.96 (m, 2H), 6.85-6.90 (m, 1H), 5.00-5.03 (m, 1H), 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.77 (d, J =6.0 Hz, 2H), 1.81-1.88 (m, 1H), 1.64-1.71 (m, 2H), 0.96 (d, J =6.4 Hz, 6H).
【０８８９】
段階３  ３−ヒドロキシ−３−（３−（イソペンチルオキシ）フェニル）プロパンニトリルをＢＨ３・ＤＭＳにより還元することにより、例１０７を無色油状物として生じさせた。収量（０．５２ｇ、６３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17-7.21 (m, 1H), 6.83-6.87 (m, 2H), 6.73-6.77 (m, 1H), 4.62 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.57-2.67 (m, 2H), 1.73-1.82 (m, 1H), 1.56-1.65 (m, 4H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, DMSO- d6) δ 158.8, 144.4, 137.7, 129.7, 128.9, 128.2, 128.1, 121.3, 115.3, 112.3, 69.5, 41.4, 35.1, 33.0. MS: 242 [M+1]+.
【０８９０】
（例１０８）
３−アミノ−１−（３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１７７】
2014196287.tif 000254
【０８９１】
３−アミノ−１−（３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）プロパン−１−オールを、例３４に記載の方法に従って調製した。
【０８９２】
段階１：例３４に使用した方法に従って３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１１）をメタンスルホン酸３−メトキシプロピルエステルによりアルキル化し、但し反応溶媒をＤＭＦとすることにより、３−（３−メトキシプロポキシ）ベンズアルデヒドを澄明油状物として生じさせた。収量（１．３２ｇ、５５％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.15-7.20 (m, 1H), 4.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.05-2.11 (m, 2H).
【０８９３】
段階２：アセトニトリルを３−（３−メトキシプロポキシ）ベンズアルデヒドに添加することにより、３−ヒドロキシ−３−（３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）プロパンニトリルを黄色油状物として生じさせた。収量（０．８６ｇ、５２％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.32 (m, 1H), 6.86-6.97 (m, 3H), 5.02-5.03 (m, 1H), 4.06 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.55 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.75 (d, J =6.0 Hz, 2H), 2.03-2.09 (m, 2H).
【０８９４】
段階３：３−ヒドロキシ−３−（３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）プロパンニトリルをＢＨ３・ＤＭＳにより還元することにより、例１０８を生じさせた。収量（０．５７ｇ、６５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.18-7.22 (m, 1H), 6.86-6.91 (m, 2H), 6.73-6.77 (m, 1H), 4.62 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.89-2.68 (m, 2H), 1.91-1.97 (m, 2H), 1.60-1.65 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO- d6) δ 158.4, 148.3, 128.9, 117.8, 112.4, 111.6, 71.2, 68.5, 64.3, 57.9, 42.4, 40.1, 29.0. MS: 240 [M+1]+.
【０８９５】
（例１０９）
３−アミノ−１−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１７８】
2014196287.tif 000255
【０８９６】
３−アミノ−１−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）プロパン−１−オールを、例３４に記載の方法に従って調製した。
【０８９７】
段階１：３−ブロモベンズアルデヒド１をブロモエタノールによりアルキル化することにより、３−（３−ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒドを澄明油状物として生じさせた。収量（１．８１ｇ、３３％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.98 (s, 1H), 7.41-7.51 (m, 3H), 7.21-7.25 (m, 1H), 4.16 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 4.4 Hz, 2H).
【０８９８】
段階２：アセトニトリルを３−（３−ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒドに添加することにより、３−ヒドロキシ−３−［３−（３−ヒドロキシエトキシ）フェニル］プロピオニトリルを黄色油状物として生じさせた。収量（１．１３ｇ、５０％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.34 (m, 1H), 6.95-7.01 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.00-5.07 (m, 1H), 4.10-4.14 (m, 2H), 3.94-4.0 (m, 2H), 2.77 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
【０８９９】
段階３：３−ヒドロキシ−３−［３−（３−ヒドロキシエトキシ）フェニル］プロピオニトリルをＲａｎｅｙ−Ｎｉにより還元することにより、例１０９を無色油状物として生じさせた。収量（０．３６５ｇ、３２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 717-7.22 (m, 1H), 6.83-6.87 (m, 2H), 6.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 6.8 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO- d6) δ 159.0, 148.6, 129.4, 118.3, 112.9, 112.2, 71.5, 69.7, 60.0, 42.2, 39.1. MS: 212 [M+1]+.
【０９００】
（例１１０）
３−アミノ−１−（３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１７９】
2014196287.tif 000256
【０９０１】
３−アミノ−１−（３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロパン−１−オールを、例３４に記載の方法に従って調製した。
【０９０２】
段階１：３−ヒドロキシベンズアルデヒド１１を３−ブロモ−１−プロパノールによりアルキル化することにより、３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）ベンズアルデヒドを澄明油状物として生じさせた。収量（３．３ｇ、５５％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 7.40-7.48 (m, 3H), 7.16-7.20 (m, 1H), 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.04-2.12 (m, 2H).
【０９０３】
段階２：アセトニトリルを３−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンズアルデヒドに添加することにより、３−ヒドロキシ−３−［３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］プロピオニトリルを黄色油状物として生じさせた。収量（１．８０ｇ、４５％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.33 (m, 1H), 6.94-6.99 (m, 2H), 6.89 (dd, J 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