(57)【要約】      （修正有）【課題】ロチゴチン由来の結晶成分の析出を抑制し、使用感の低下、皮膚接着力の減少等を抑制できるロチゴチン含有経皮吸収型貼付製剤の提供。【解決手段】支持体、薬物含有層および剥離ライナーからなる経皮吸収型貼付製剤において、該薬物含有層が、基剤成分としてロジン系樹脂とゴム系粘着成分とを含有するゴム系粘着剤と、有効成分としてロチゴチンまたはその製薬上許容できる塩とを含有してなる経皮吸収型貼付製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体、薬物含有層および剥離ライナーからなる経皮吸収型貼付製剤において、該薬物含有層が、基剤成分としてロジン系樹脂とゴム系粘着成分とを含有するゴム系粘着剤と、有効成分としてロチゴチンまたはその製薬上許容できる塩と、を含有してなる経皮吸収型貼付製剤。
【請求項２】
前記ロジン系樹脂が、ロジン、ロジンエステル、水添ロジン、水添ロジンエステルなどのロジン誘導体、またはこれらの変性物より選ばれた少なくとも一種である請求項１記載の経皮吸収型貼付製剤。
【請求項３】
前記ロジン系樹脂が、ロジンエステル、水添ロジンエステル、またはこれらの変性物より選ばれた少なくとも一種である請求項１〜２のいずれかに記載の経皮吸収型貼付製剤。
【請求項４】
ロジン系樹脂の配合量が、薬物含有層に対して８〜７０質量％である請求項１〜３のいずれかに記載の経皮吸収型貼付製剤。
【請求項５】
ロジン系樹脂の配合量が、薬物含有層に対して１３〜４６質量％である請求項１〜３のいずれかに記載の経皮吸収型貼付製剤。
【請求項６】
ロジン系樹脂の配合量が、薬物含有層に対して２４〜４６質量％である請求項１〜３のいずれかに記載の経皮吸収型貼付製剤。
【請求項７】
ロジン系樹脂をロチゴチンまたはその製薬上許容できる塩に対して０．９倍量以上配合する請求項１〜６のいずれかに記載の経皮吸収型貼付製剤。
【請求項８】
ロジン系樹脂をロチゴチンまたはその製薬上許容できる塩に対して１．４〜６．０倍量配合する請求項１〜６のいずれかに記載の経皮吸収型貼付製剤。
【請求項９】
ロジン系樹脂をロチゴチンまたはその製薬上許容できる塩に対して２．７〜６．０倍量配合する請求項１〜６のいずれかに記載の経皮吸収型貼付製剤。
【請求項１０】
薬物含有層中にロチゴチンまたはその製薬上許容できる塩を溶解状態で含有する請求項１〜９のいずれかに記載の経皮吸収型貼付製剤。
【請求項１１】
薬物含有層中にロチゴチン由来の結晶成分を含有する請求項１〜１０のいずれかに記載の経皮吸収型貼付製剤。
【請求項１２】
薬物含有層中に存在するロチゴチン由来の結晶成分の大きさが200μm以下である請求項１〜１１のいずれかに記載の経皮吸収型貼付製剤。
【請求項１３】
薬物含有層中に存在するロチゴチン由来の結晶成分の大きさが100μm以下である請求項１〜１１のいずれかに記載の経皮吸収型貼付製剤。
【請求項１４】
前記ロチゴチンまたはその製薬上許容できる塩の含有量が、薬物含有層全体に対して１〜５０質量％である請求項１〜１３のいずれかに記載の経皮吸収型貼付製剤。
【請求項１５】
前記ロチゴチンまたはその製薬上許容できる塩の含有量が、薬物含有層全体に対して５〜３０質量％である請求項１〜１３のいずれかに記載の経皮吸収型貼付製剤。
【請求項１６】
前記ロチゴチンまたはその製薬上許容できる塩の含有量が、薬物含有層全体に対して７〜２０質量％である請求項１〜１３のいずれかに記載の経皮吸収型貼付製剤。
【請求項１７】
前記ゴム系粘着成分がポリイソプレンである請求項１〜１６のいずれかに記載の経皮吸収型貼付製剤。
【請求項１８】
前記ゴム系粘着成分がポリイソプレンと、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、スチレン・ブタジエン・スチレンブロック共重合体、スチレン・ブタジエンゴム、ポリイソブチレン、ポリブテン、ブチルゴム、および天然ゴムから選ばれた一種または二種以上、とを含有してなる請求項１〜１６のいずれかに記載の経皮吸収型貼付製剤。
【請求項１９】
前記ポリイソプレンの含有量が、薬物含有層全体に対して１〜９８質量％である請求項１〜１８のいずれかに記載の経皮吸収型貼付製剤。
【請求項２０】
前記ポリイソプレンの含有量が、薬物含有層全体に対して５〜７０質量％である請求項１〜１８のいずれかに記載の経皮吸収型貼付製剤。
【請求項２１】
前記ポリイソプレンの含有量が、薬物含有層全体に対して１０〜５０質量％である請求項１〜１８のいずれかに記載の経皮吸収型貼付製剤。
【請求項２２】
前記ロチゴチン含有経皮吸収型貼付製剤において、薬物含有層にさらに可塑剤を含有する請求項１〜２１記載の経皮吸収型貼付製剤。
【請求項２３】
前記可塑剤が流動パラフィンである請求項２２記載の経皮吸収型貼付製剤。
【請求項２４】
前記ロチゴチン含有経皮吸収型貼付製剤において、薬物含有層にさらに吸収促進剤を含有する請求項１〜２３記載の経皮吸収型貼付製剤。
【請求項２５】
前記吸収促進剤が脂肪酸およびそのエステル類、ソルビタンエステル類またはエーテル類から選ばれた少なくとも一種である請求項２４記載の経皮吸収型貼付製剤。
【請求項２６】
前記吸収促進剤がラウリン酸、オレイン酸、イソステアリン酸、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、グリセリンオレイン酸モノエステル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、セスキオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタンから選ばれた少なくとも一種である請求項２４記載の経皮吸収型貼付製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、支持体、薬物含有層および剥離ライナーからなる経皮吸収型貼付製剤であり、該薬物含有層が、基剤成分としてロジン系樹脂とゴム系粘着成分とを含有するゴム系粘着剤と、有効成分としてロチゴチンまたはその製薬上許容できる塩と、を含有してなる経皮吸収型貼付製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロチゴチン（Rotigotine）は、Ｄ３／Ｄ２／Ｄ１ドーパミンレセプターアゴニストであり、パーキンソン病、レストレスレッグス症候群（ＲＬＳ）などに対して優れた治療効果を有する薬物である。これまでに、ロチゴチンを有効成分として含有する製剤が開発されてきており、例えばロチゴチンを含有する経皮吸収型貼付製剤である「Ｎｅｕｐｒｏ（登録商標）」が欧州やその他の地域において市販されている。また、国内では「ニュープロ（登録商標）パッチ」の商品名で製造販売承認を取得している。
【０００３】
従来の経皮吸収型貼付製剤として、例えば、特許文献１では基剤としてアクリレート系またはシリコーン系のポリマー接着剤を配合したロチゴチン含有経皮吸収型貼付製剤が開示されている。また、特許文献２および３には、基剤としてアクリレート系および／またはシリコーン系のポリマー接着剤を配合し、さらに可溶化剤としてポリビニルピロリドン、抗酸化剤としてトコフェロールおよびそのエステル誘導体、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ピロ亜硫酸ナトリウム等を配合したロチゴチン含有経皮吸収型貼付製剤が開示されている。
【０００４】
しかしながら、基剤としてアクリレート系またはシリコーン系のポリマー以外の接着剤、例えば、基剤としてゴム系粘着剤を配合したロチゴチン含有経皮吸収型貼付製剤については開示されておらず、該ゴム系粘着剤を配合したロチゴチン含有経皮吸収型貼付製剤の有効性、経皮吸収性などの有利な効果については、これまで全く開示されていない。そこで、本発明者らは、基剤としてゴム系粘着剤を配合したロチゴチン含有経皮吸収型貼付製剤を提供するために鋭意研究を行ってきた。
【０００５】
【特許文献１】特表２００２−５０９８７８号
【特許文献２】特表２００４−５３６０５４号
【特許文献３】特表２０１０−５３２３９０号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らは、薬物としてロチゴチンフリーベースを用い、基剤としてゴム系粘着剤を配合したロチゴチン含有経皮吸収型貼付製剤を提供するために鋭意研究を重ねた結果、貼付製剤を一定期間保存したときにロチゴチンの分解生成物が生成することを確認し、該ロチゴチンの分解生成物の生成抑制剤として、特定の抗酸化剤を組成物中に含有させることにより抑制し得ることを見出した。そこで、本発明者らはロチゴチンの安定性を向上させた、ロチゴチンと抗酸化剤を含有する新規経皮吸収型貼付製剤を開発した。
【０００７】
しかしながら、該経皮吸収型貼付製剤を一定期間保存した場合に、ロチゴチンに由来する結晶成分が粘着剤層（薬物含有層）表面に析出し、結晶成分の個数および／または粒径が経時的に増大することが明らかになった。なお、本発明における結晶成分の析出とは、粘着剤層中に経時的に析出した結晶の中で、一個当たりの粒径が200μmを超えたものが存在する場合を示し、結晶が目視で確認できない場合または結晶一個当たりの粒径が全て200μm以下の場合は含まない。
【０００８】
該結晶成分の存在により、品質低下の印象を患者に与え、さらに、結晶成分の個数および／または粒径が増加するにともない、経皮吸収型貼付製剤の使用感の悪化や、皮膚への接着性の低下等の問題が発生する可能性があるため、該結晶成分の生成の抑制が問題となった。これまでに、ロチゴチンを含有する貼付製剤では、基剤としてシリコーン系のポリマー接着剤を配合したロチゴチン含有経皮吸収型貼付製剤において、ロチゴチンに由来する結晶成分が析出することや、結晶成分の個数および／または粒径が経時的に増大することが報告されているが、本発明のように基剤としてゴム系粘着剤を配合した貼付製剤での結晶析出は従来知られておらず、本発明者らの研究で初めて明らかとなった課題である。
【０００９】
すなわち、本発明の目的は、有効成分としてロチゴチンを含有する経皮吸収型貼付製剤であって、製造時および保存時における薬物の結晶析出を抑制した経皮吸収型貼付製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記課題を解決するために、本発明者らが鋭意研究を重ねた結果、ロチゴチンとロジン系樹脂とを含有する新規経皮吸収型貼付製剤を開発した。具体的には、支持体、薬物含有層および剥離ライナーからなる経皮吸収型貼付製剤において、治療有効量のロチゴチンと、一定量以上のロジン系樹脂を配合することにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成した。
【００１１】
中でも、本発明者らの研究で、ロチゴチンを含有する経皮吸収型貼付製剤において、脂肪酸エステル、界面活性剤、ポリエチレングリコールなどの従来使用されている溶解剤等のみでは、ロチゴチンの結晶析出を抑制する効果が不十分であること、それに対し、ロジン系樹脂がその抑制に有効であり、一定量以上のロジン系樹脂を配合した場合に抑制効果が顕著であることを初めて確認した。すなわち、一定量以上のロジン系樹脂を組成物中に含有させることにより、ロチゴチンに由来する結晶成分の経時的な粘着剤層表面への析出が抑制され、使用上十分な品質および皮膚接着性を有する製剤が得られることを見出した。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の経皮吸収型貼付製剤は、ゴム系粘着剤を配合した薬物含有層中にロチゴチンとともにロジン系樹脂を含有することを特徴とする。該貼付製剤の研究において、薬物含有層中のロチゴチン由来の結晶成分の析出を抑制し、ロチゴチン経皮吸収型貼付製剤の経時的な品質、使用感および／または皮膚接着力の低下を抑制できることを見出した。その結果、長時間にわたって製剤の保存が可能になり、ロチゴチンの薬理効果を有効に、しかも持続的に利用することが可能になった。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の経皮吸収型貼付製剤は、支持体上に薬物含有層を設けてなる製剤である。そして、使用時まで薬物含有層を保護する目的で、該薬物含有層上に剥離ライナーを設ける。
【００１４】
該薬物含有層は、有効成分としてロチゴチン（(−)−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−[プロピル−[２−(２−チエニル)エチル]−アミノ]１−ナフタレノール）またはその製薬上許容できる塩を含有する。ロチゴチンの製薬上許容できる塩としては、例えば、無機酸または有機酸との酸付加塩が挙げられ、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）、フタル酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、パモ酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシレート）等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明では、ロチゴチンのフリー体を用いるのが好ましい。
【００１５】
本発明の経皮吸収型貼付製剤は、治療有効量のロチゴチンまたはその製薬上許容できる塩を含有する。パーキンソン病またはＲＬＳの治療に有効な量の有効成分を患者へ長時間持続的に経皮投与させるため、薬物含有層にある一定量の有効成分を含有させることが重要である。本発明の粘着剤層中の薬物濃度は、粘着剤層全体に対して１〜５０質量％、好ましくは５〜３０質量％、さらに好ましくは７〜２０質量％である。１質量％より少ないと治療効果が十分でないおそれがあり、また５０質量％より多いと、薬物含有層を構成する粘着剤の含有量が低くなり、十分な皮膚粘着性が得られない可能性があり、さらに経済的にも不利である。
【００１６】
本発明の明細書において、経皮吸収型貼付製剤とは医療用粘着貼付製剤であり、皮膚上に貼付され、有効成分の治療有効量が皮膚を通して血流に到達されるものを意味する。
【００１７】
本発明の経皮吸収型貼付製剤の薬物含有層には、ロチゴチンに由来する結晶成分の析出や、その経時的な個数および／または粒径の増大を抑制するためにロジン系樹脂を含有する。該ロジン系樹脂としては、特にそれらに限定されるものではないが、ロジン、ロジンエステル、水添ロジン、水添ロジンエステルなどのロジン誘導体等、またはこれらの変性物が挙げられ、例えば市販のパインクリスタルKE-311、KE-100、KE-359、スーパーエステルL、A-18、A-75、エステルガムH、HP（何れも商品名、荒川化学工業製）、ハリエスターTF、S、DS-130、SK-508H、ハリタックER95、SE10、F-75、ネオトール101N、ハリマックT-80、R-80（何れも商品名、ハリマ化成製）等を使用することができる。
【００１８】
本発明の経皮吸収型貼付製剤におけるロジン系樹脂の含有量は、薬物含有層に対して８〜７０質量％、好ましくは１３〜４６質量％、より好ましくは２４〜４６質量％の範囲である。８質量％未満では、ロチゴチンに由来する結晶成分の経時的な析出への抑制効果が認められない場合があり、一方、７０質量％を超える量では、貼付製剤の物性を良好に保つのが困難な場合や、薬物の放出量が低くなり、十分な皮膚透過性が得られない可能性がある。
【００１９】
また、本発明の経皮吸収型貼付製剤におけるロジン系樹脂の配合量は、ロチゴチンの配合量に対して０．９〜８．０倍量、好ましくは１．４〜６．０倍量、より好ましくは２．７〜６．０倍量の範囲である。０．９倍量未満では、ロチゴチンに由来する結晶成分の経時的な析出への抑制効果が認められない場合があり、一方、８．０倍量を超える量では、貼付製剤の物性を良好に保つのが困難な場合や、薬物の放出量が低くなり、十分な皮膚透過性が得られない可能性がある。
【００２０】
本発明の経皮吸収型貼付製剤の薬物含有層中に存在するロチゴチン由来の結晶成分は、溶解状態、またはその大きさが200μm以下、好ましくは100μm以下の状態である。該薬物含有層中に存在する該結晶成分の大きさが200μmを超えると、結晶成分の存在が目視でも確認できるため、患者が使用する際に品質低下と判断する場合があり、また、結晶析出が原因の皮膚接着性の悪化等の問題が発生する場合があるため、好ましくない。
【００２１】
本発明の経皮吸収型貼付製剤は、支持体、薬物含有層および剥離ライナーからなる貼付製剤である。さらに、必要に応じ、有効成分の経皮吸収をコントロールするために、薬物含有層の皮膚貼付側に放出制御膜や、皮膚へ貼付させるために粘着層を追加してもよい。さらには、リザーバー型の貼付製剤を採用することができる。
【００２２】
本発明の経皮吸収型貼付製剤において、薬物含有層として、好ましくは、有効成分と、基剤成分として粘着成分を含有するマトリックス型粘着剤層である。該マトリックスタイプの貼付製剤は、製剤設計が容易であり、またリザーバータイプの貼付製剤のような複雑な構成ではないため、貼付製剤製造時のコストを低減することができる。
【００２３】
本発明の経皮吸収型貼付製剤は、基剤として一般的に貼付製剤に使用されているゴム系粘着成分を配合することを特徴とする。該ゴム系粘着成分は、他の非水系の粘着成分、例えばアクリル系高分子およびシリコーン系高分子等の粘着成分と比較して安価であり、製造時のコストや、物性および品質等のコントロール、すなわち製剤設計が容易である点で好ましい。
【００２４】
該ゴム系粘着成分としては、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）（例えば市販のクレイトンD-KX401CS、D-1161JP（ＪＳＲクレイトンエラストマー製）、カリフレックスTR-1107、TR-1111、TR-1112、TR-1117（シェル化学製）、JSR-5000、5002、SR-5100（日本合成ゴム製）、クインタック3530、3570C、3421（日本ゼオン製）等）、スチレン・ブタジエン・スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）（例えば市販のカリフレックスTR-1101（シェル化学製）等）、スチレン・ブタジエンゴム（ＳＢＲ）、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）（例えば市販のテトラックス3T（新日本石油化学製）、オパノールB150（ＢＡＳＦジャパン製）等）、ポリブテン（ＰＢ）（例えば市販のHV300F（新日本石油化学製）等）、ブチルゴム（ＩＩＲ）、天然ゴム（ＮＲ）およびポリイソプレン（ＩＲ）（例えば市販のNipol IR2200（日本ゼオン製）等）から選ばれた一種または二種以上が挙げられ、これらを使用することができる。
【００２５】
薬物含有層中に配合する該ゴム系粘着成分の量は、薬物含有層の形成および充分な薬物放出性を考慮して、薬物含有層に対して１〜９８質量％、好ましくは５〜７０質量％、さらに好ましくは１０〜５０質量％である。１質量％未満では、投錨性などの貼付剤の物理的特性が低下し、また、９０質量％を超える量では、貼付剤を人体に貼付する際に皮膚に対する良好な粘着力が得られず、好ましくない。
【００２６】
本発明の経皮吸収型貼付製剤は、必要に応じて、可塑剤、粘着付与剤、抗酸化剤、吸収促進剤、架橋剤、着色剤、紫外線吸収剤、香料などの追加の成分を配合してもよい。
【００２７】
可塑剤としては、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族プロセスオイルなどの石油系オイル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、リノール酸イソプロピルなどの液状脂肪酸エステル類、オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油などの植物系オイル、液状ポリイソブチレン、液状ポリブテン、液状ポリイソプレンなどの液状ゴム、グリセリン、クロロブタノール、酢酸ビニル樹脂、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、Ｄ−ソルビトール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、ピロリドン類、フィトステロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０（登録商標）、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
【００２８】
粘着付与剤としては、貼付製剤の粘着力等を調整するためにロジン系樹脂以外の粘着付与剤も使用でき、例えば石油樹脂（脂肪族系、芳香族系、共重合系、水添系）、テルペン樹脂、エポキシ樹脂、フェノール樹脂、ウレタン樹脂、ポリエステル樹脂、ケトンホルムアミド樹脂、クレゾール樹脂、キシレン樹脂、ジアリルフタレート樹脂、スチレン樹脂、グアナミン樹脂、アクリル樹脂、ポリオレフィン樹脂またはこれらの変性物、ナルナウバロウ、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、キトサン、グリセリン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、軽質無水ケイ酸、酢酸ベンジル、タルク、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸部分中和物、ポリビニルアルコール等が挙げられる。
【００２９】
薬物含有層中に配合する粘着付与剤の量は、充分な皮膚接着性を考慮して、薬物含有層に対して０〜９８質量％、好ましくは０〜５０質量％、さらに好ましくは０〜４０質量％である。
【００３０】
抗酸化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウムなどの亜硫酸塩、メルカプトベンズイミダゾール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピルなどのフェノール系抗酸化剤、L-アスコルビン酸、L-アスコルビン酸パルミチン酸エステル、イソアスコルビン酸ナトリウムなどのアスコルビン酸およびそのエステル誘導体、エデト酸ナトリウム、クエン酸、ジクロイソシアヌール酸カリウム、大豆レシチン、チモール、トコフェロールおよびそのエステル誘導体、１，３−ブチレングリコール、ベンゾトリアゾール、モノチオグリセリン等が挙げられ、これらを単独あるいは組み合わせて使用することができる。その中でも、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等の亜硫酸塩、メルカプトベンズイミダゾールが好ましい。
【００３１】
本発明の経皮吸収型貼付製剤に配合する亜硫酸塩および／またはメルカプトベンズイミダゾールの量は、薬物含有層に対して０．００５〜２．０質量％、好ましくは０．０１〜２．０質量％である。０．００５質量％未満では十分なロチゴチンの分解生成物の生成抑制効果が得られず、また、２．０質量％を超える量では、配合量に相関した生成抑制効果の向上は認められず、好ましくない。
【００３２】
吸収促進剤としては、従来経皮投与での吸収促進作用が認められている化合物のいずれでも良いが、例えばジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンなどのアンカノールアミン、ラウリン酸、オレイン酸、イソステアリン酸、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、グリセリンオレイン酸モノエステル、イソステアリン酸ヘキシルデシルなどの脂肪酸およびそのエステル類、オレイルアルコール、プロピレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコールなどのアルコールおよびそのエステル類もしくはエーテル類、セスキオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタンなどのソルビタンエステル類またはエーテル類、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテルなどのフェノールエーテル類、ヒマシ油または硬化ヒマシ油、オレオイルサルコシン、ラウリンジメチルアミノ酢酸ベタイン、ラウリル硫酸ナトリウムなどのイオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ジメチルラウリルアミンオキサイドなどの非イオン性界面活性剤、ジメチルスルホキサイド、デシルメチルスルホキサイドなどのアルキルメチルスルホキサイド、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドンなどのピロリドン類、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、１−ゲラニルアザシクロヘプタン−２−オンなどのアザシクロアルカン類、メントール、カンフル、リモネンなどのテルペン類、クロタミトン等が挙げられる。
【００３３】
本発明の経皮吸収型貼付製剤に経皮吸収促進剤を配合する場合の配合量は、薬物含有層に対して０．１〜４５質量％、好ましくは０．１〜２０質量％、さらに好ましくは１〜１５質量％の範囲である。０．１質量％未満では、皮膚透過促進効果が認められない可能性があるため、好ましくない。４５質量％を超える量では、経皮吸収剤に由来する皮膚刺激が発症し易くなると共に、製剤の物性が低下し、べたつき感が発生するため、好ましくない。
【００３４】
架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステルなどの熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属または金属化合物などの無機系架橋剤等が挙げられる。
【００３５】
着色剤としては、インジゴカルミン、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カーボンブラック、カラメル、感光素２０１号、クマザサエキス、黒酸化鉄、ケッケツ、酸化亜鉛、酸化チタン、三二酸化鉄、アマランス、水酸化ナトリウム、タルク、銅クロロフィリンナトリウム、ハダカムギ緑葉エキス末、ｄ−ボルネオール、ミリスチン酸オクチルドデシル、メチルロザニリン塩化物、メチレンブルー、リン酸マンガンアンモニウム、ローズ油等が挙げられる。
【００３６】
紫外線吸収剤としては、ウロカニン酸などのアミノ酸系化合物、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−ｎ−オクトキシベンゾフェノンなどのベンゾフェノン系化合物、シノキサート、ｐ−メトキシ桂皮酸ジエタノールアミンなどの桂皮酸誘導体、２−エチルヘキシル−２−シアノ−３，３′−ジフェニルアクリレートなどのシアノアクリレート誘導体、ｐ−アミノ安息香酸エチル、ｐ−アミノ安息香酸プロピルなどのｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸メンチルエステルなどのアントラニル酸誘導体、フェニルサリシレート、ｐ−オクチルフェニルサリシレートなどのサリチル酸誘導体、７−エチルアミノ−４−メチルクマリン、７，８−ジヒドロキシクマリンなどのクマリン誘導体等が挙げられる。
【００３７】
本発明の経皮吸収型貼付製剤における支持体には、薬物不透過性で伸縮性または非伸縮性の支持体を使用することができる。該支持体としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル（ポリエチレンテレフタレートなど）、ナイロン、ポリウレタンなどの合成樹脂フィルムまたはシートあるいはこれらの積層体、多孔質体、発泡体、紙、織布および不織布等が挙げられる。
【００３８】
本発明の経皮吸収型貼付製剤における剥離ライナーには、薬物不透過性の剥離ライナーを使用することができる。該剥離ライナーとしては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル等の高分子材料で作られたフィルムや、フィルムにアルミニウムを蒸着させたもの、紙の上にシリコーンオイル等を塗布したものなどが挙げられる。なかでも、有効成分の透過がなく、加工性や低コストなどの点でポリエステルフィルムが好ましく、ポリエチレンテレフタレート（PET）フィルムが特に好ましい。さらに、該剥離ライナーは、複数の材料を貼り合せたラミネートフィルム等を使用しても良い。
【００３９】
本発明の経皮吸収型貼付製剤は、特に制限はなく、公知の方法に従って製造することができる。本発明の経皮吸収型貼付製剤の好ましい公知の製造方法としては、例えば、有効成分および粘着剤、さらに必要に応じて抗酸化剤、経皮吸収促進剤等をトルエン、メタノール、ヘキサン、酢酸エチルまたはその混合溶媒の有機溶媒に溶解させ、この溶解物を剥離ライナーまたは支持体上に展延し、該溶解物中の溶媒を蒸発させ薬物含有層を形成した後、支持体または剥離ライナーを貼り合わせることによって経皮吸収型貼付製剤を得る方法や、有効成分および粘着剤、さらに必要に応じて抗酸化剤、経皮吸収促進剤等を加熱溶解させ、この溶融物を剥離ライナーまたは支持体上に展延し、薬物含有層を形成した後、支持体または剥離ライナーを貼り合わせることによって経皮吸収型貼付製剤を得る方法などが挙げられる。
【実施例】
【００４０】
以下、実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。
【００４１】
実施例１
表１に記載の配合比に従って、ロチゴチンのトルエン溶液にピロ亜硫酸ナトリウム水溶液を混合したロチゴチン溶液に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（クレイトンD-KX401CS、ＪＳＲクレイトンエラストマー製）、流動パラフィンおよび水素添加ロジングリセリンエステル（パインクリスタルKE-311、荒川化学工業製）をトルエン中で攪拌混合した粘着剤を加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、溶媒留去後の厚さが50μmになるように剥離フィルムに展延し、溶媒留去して薬物含有層を形成した後、支持体を貼り合せた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００４２】
実施例２
表１に記載の配合比に従って、実施例１と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００４３】
実施例３
表１に記載の配合比に従って、ロチゴチンのトルエン溶液にピロ亜硫酸ナトリウム水溶液を混合したロチゴチン溶液に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、流動パラフィンおよび水素添加ロジングリセリンエステルをトルエン中で攪拌混合した粘着剤を加え攪拌混合し、さらにセスキオレイン酸ソルビタンを加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、溶媒留去後の厚さが50μmになるように剥離フィルム（シリコーン処理を施したPETフィルム、藤森工業製）に展延し、溶媒留去して薬物含有層を形成した後、支持体を貼り合せた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００４４】
実施例４
表１に記載の配合比に従って、実施例３と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００４５】
実施例５
表１に記載の配合比に従って、実施例１と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００４６】
実施例６
表１に記載の配合比に従って、実施例３と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００４７】
実施例７
表１に記載の配合比に従って、実施例３と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００４８】
実施例８
表１に記載の配合比に従って、セスキオレイン酸ソルビタンの代わりにミリスチン酸イソプロピルを用いたことを除き、実施例３と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００４９】
実施例９
表１に記載の配合比に従って、セスキオレイン酸ソルビタンの代わりにイソステアリン酸ヘキシルデシルを用いたことを除き、実施例３と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００５０】
実施例１０
表１に記載の配合比に従って、セスキオレイン酸ソルビタンの代わりにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンを用いたことを除き、実施例３と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００５１】
実施例１１
表１に記載の配合比に従って、実施例３と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００５２】
実施例１２
表１に記載の配合比に従って、実施例３と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００５３】
実施例１３
表１に記載の配合比に従って、実施例３と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００５４】
実施例１４
表１に記載の配合比に従って、実施例３と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００５５】
実施例１５
表１に記載の配合比に従って、実施例３と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００５６】
実施例１６
表１に記載の配合比に従って、ロチゴチンのトルエン溶液にピロ亜硫酸ナトリウム水溶液、L-アスコルビン酸パルミチン酸エステルのメタノール溶液およびトコフェロールのトルエン溶液を混合したロチゴチン溶液に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、流動パラフィンおよび水素添加ロジングリセリンエステルをトルエン中で攪拌混合した粘着剤を加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、溶媒留去後の厚さが50μmになるように剥離フィルムに展延し、溶媒留去して薬物含有層を形成した後、支持体を貼り合せた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００５７】
実施例１７
表１に記載の配合比に従って、実施例１と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００５８】
実施例１８
表２に記載の配合比に従って、ピロ亜硫酸ナトリウム水溶液の代わりにメルカプトベンズイミダゾールのメタノール溶液を用いたことを除き、実施例１と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００５９】
実施例１９
表２に記載の配合比に従って、実施例３と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００６０】
実施例２０
表２に記載の配合比に従って、実施例３と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００６１】
実施例２１
表２に記載の配合比に従って、実施例１と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００６２】
実施例２２
表２に記載の配合比に従って、実施例３と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００６３】
実施例２３
表２に記載の配合比に従って、実施例８と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００６４】
実施例２４
表２に記載の配合比に従って、実施例３と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００６５】
実施例２５
表２に記載の配合比に従って、実施例３と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００６６】
実施例２６
表２に記載の配合比に従って、実施例３と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００６７】
実施例２７
表２に記載の配合比に従って、実施例１と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００６８】
実施例２８
表２に記載の配合比に従って、実施例１と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００６９】
実施例２９
表２に記載の配合比に従って、ロチゴチンのトルエン溶液にピロ亜硫酸ナトリウム水溶液を混合したロチゴチン溶液に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体および水素添加ロジングリセリンエステルをトルエン中で攪拌混合した粘着剤を加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、溶媒留去後の厚さが50μmになるように剥離フィルムに展延し、溶媒留去して薬物含有層を形成した後、支持体を貼り合せた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００７０】
実施例３０
表２に記載の配合比に従って、実施例２９と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００７１】
実施例３１
表２に記載の配合比に従って、ロチゴチンのトルエン溶液にピロ亜硫酸ナトリウム水溶液を混合したロチゴチン溶液に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、流動パラフィン、水素添加ロジングリセリンエステルおよび脂環族飽和炭化水素樹脂をトルエン中で攪拌混合した粘着剤を加え攪拌混合し、さらにセスキオレイン酸ソルビタンを加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、溶媒留去後の厚さが50μmになるように剥離フィルムに展延し、溶媒留去して薬物含有層を形成した後、支持体を貼り合せた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００７２】
実施例３２
表２に記載の配合比に従って、実施例３１と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００７３】
実施例３３
表２に記載の配合比に従って、ロチゴチンのトルエン溶液にピロ亜硫酸ナトリウム水溶液を混合したロチゴチン溶液に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、流動パラフィン、水素添加ロジングリセリンエステルおよび脂環族飽和炭化水素樹脂をトルエン中で攪拌混合した粘着剤を加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、溶媒留去後の厚さが50μmになるように剥離フィルムに展延し、溶媒留去して薬物含有層を形成した後、支持体を貼り合せた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００７４】
実施例３４
表２に記載の配合比に従って、実施例３１と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００７５】
実施例３５
表３に記載の配合比に従って、実施例３１と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００７６】
実施例３６
表３に記載の配合比に従って、セスキオレイン酸ソルビタンの代わりにミリスチン酸イソプロピルを用いたことを除き、実施例３１と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００７７】
実施例３７
表３に記載の配合比に従って、セスキオレイン酸ソルビタンの代わりにイソステアリン酸ヘキシルデシルを用いたことを除き、実施例３１と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００７８】
実施例３８
表３に記載の配合比に従って、セスキオレイン酸ソルビタンの代わりにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンを用いたことを除き、実施例３１と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００７９】
実施例３９
表３に記載の配合比に従って、実施例３１と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００８０】
実施例４０
表３に記載の配合比に従って、実施例３１と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００８１】
実施例４１
表３に記載の配合比に従って、実施例３１と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００８２】
実施例４２
表３に記載の配合比に従って、実施例３１と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００８３】
実施例４３
表３に記載の配合比に従って、実施例３１と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００８４】
実施例４４
表３に記載の配合比に従って、実施例３１と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００８５】
実施例４５
表３に記載の配合比に従って、実施例３１と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００８６】
実施例４６
表３に記載の配合比に従って、実施例３１と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００８７】
実施例４７
表３に記載の配合比に従って、実施例３１と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００８８】
実施例４８
表３に記載の配合比に従って、実施例３１と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００８９】
実施例４９
表３に記載の配合比に従って、ロチゴチンのトルエン溶液にピロ亜硫酸ナトリウム水溶液を混合したロチゴチン溶液に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、流動パラフィンおよび水素添加ロジングリセリンエステルをトルエン中で攪拌混合した粘着剤を加え攪拌混合し、さらにセスキオレイン酸ソルビタンを加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、溶媒留去後の厚さが50μmになるように剥離フィルムに展延し、溶媒留去して薬物含有層を形成した後、支持体を貼り合せた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００９０】
実施例５０
表３に記載の配合比に従って、実施例４９と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００９１】
実施例５１
表３に記載の配合比に従って、ロチゴチンのトルエン溶液にピロ亜硫酸ナトリウム水溶液を混合したロチゴチン溶液に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、流動パラフィンおよび水素添加ロジングリセリンエステルをトルエン中で攪拌混合した粘着剤を加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、溶媒留去後の厚さが50μmになるように剥離フィルムに展延し、溶媒留去して薬物含有層を形成した後、支持体を貼り合せた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００９２】
実施例５２
表４に記載の配合比に従って、実施例４９と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００９３】
実施例５３
表４に記載の配合比に従って、実施例４９と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００９４】
実施例５４
表４に記載の配合比に従って、セスキオレイン酸ソルビタンの代わりにミリスチン酸イソプロピルを用いたことを除き、実施例４９と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００９５】
実施例５５
表４に記載の配合比に従って、セスキオレイン酸ソルビタンの代わりにイソステアリン酸ヘキシルデシルを用いたことを除き、実施例４９と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００９６】
実施例５６
表４に記載の配合比に従って、セスキオレイン酸ソルビタンの代わりにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンを用いたことを除き、実施例４９と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００９７】
実施例５７
表４に記載の配合比に従って、実施例４９と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００９８】
実施例５８
表４に記載の配合比に従って、実施例４９と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【００９９】
実施例５９
表４に記載の配合比に従って、実施例４９と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【０１００】
実施例６０
表４に記載の配合比に従って、実施例４９と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【０１０１】
実施例６１
表４に記載の配合比に従って、ロチゴチンのトルエン溶液にピロ亜硫酸ナトリウム水溶液を混合したロチゴチン溶液に、ポリイソプレン、流動パラフィンおよび水素添加ロジングリセリンエステルをトルエン中で攪拌混合した粘着剤を加え攪拌混合し、さらにセスキオレイン酸ソルビタンを加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、溶媒留去後の厚さが50μmになるように剥離フィルムに展延し、溶媒留去して薬物含有層を形成した後、支持体を貼り合せた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤を得た。
【０１０２】
実施例６２
表４に記載の配合比に従って、セスキオレイン酸ソルビタンの代わりにミリスチン酸イソプロピルを用いたことを除き、実施例６１と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【０１０３】
実施例６３
表４に記載の配合比に従って、セスキオレイン酸ソルビタンの代わりにミリスチン酸オクチルドデシルを用いたことを除き、実施例６１と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【０１０４】
実施例６４
表４に記載の配合比に従って、実施例４９と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【０１０５】
実施例６５
表４に記載の配合比に従って、実施例５４と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【０１０６】
実施例６６
表４に記載の配合比に従って、セスキオレイン酸ソルビタンの代わりにミリスチン酸オクチルドデシルを用いたことを除き、実施例４９と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【０１０７】
実施例６７
表４に記載の配合比に従って、実施例４９と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【０１０８】
実施例６８
表４に記載の配合比に従って、実施例４９と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【０１０９】
実施例６９
表５に記載の配合比に従って、実施例６１と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【０１１０】
実施例７０
表５に記載の配合比に従って、ロチゴチンのトルエン溶液にピロ亜硫酸ナトリウム水溶液を混合したロチゴチン溶液に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、流動パラフィン、水素添加ロジングリセリンエステルおよびテルペン樹脂をトルエン中で攪拌混合した粘着剤を加え攪拌混合し、さらにセスキオレイン酸ソルビタンを加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、溶媒留去後の厚さが50μmになるように剥離フィルムに展延し、溶媒留去して薬物含有層を形成した後、支持体を貼り合せた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤を得た。
【０１１１】
実施例７１
表５に記載の配合比に従って、実施例７０と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【０１１２】
実施例７２
表５に記載の配合比に従って、ロチゴチンのトルエン溶液にピロ亜硫酸ナトリウム水溶液を混合したロチゴチン溶液に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、流動パラフィン、水素添加ロジングリセリンエステルおよびテルペン樹脂をトルエン中で攪拌混合した粘着剤を加え攪拌混合し、さらにセスキオレイン酸ソルビタンを加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、溶媒留去後の厚さが50μmになるように剥離フィルムに展延し、溶媒留去して薬物含有層を形成した後、支持体を貼り合せた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤を得た。
【０１１３】
実施例７３
表５に記載の配合比に従って、実施例７２と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【０１１４】
実施例７４
表５に記載の配合比に従って、実施例７２と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【０１１５】
実施例７５
表５に記載の配合比に従って、実施例７２と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【０１１６】
実施例７６
表５に記載の配合比に従って、セスキオレイン酸ソルビタンの代わりにミリスチン酸イソプロピルを用いたことを除き、実施例７２と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【０１１７】
実施例７７
表５に記載の配合比に従って、セスキオレイン酸ソルビタンの代わりにイソステアリン酸ヘキシルデシルを用いたことを除き、実施例７２と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【０１１８】
実施例７８
表５に記載の配合比に従って、セスキオレイン酸ソルビタンの代わりにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンを用いたことを除き、実施例７２と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【０１１９】
実施例７９
表５に記載の配合比に従って、実施例７２と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【０１２０】
実施例８０
表５に記載の配合比に従って、実施例７２と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【０１２１】
実施例８１
表５に記載の配合比に従って、実施例７２と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【０１２２】
実施例８２
表５に記載の配合比に従って、実施例７２と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【０１２３】
実施例８３
表５に記載の配合比に従って、実施例７２と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【０１２４】
実施例８４
表５に記載の配合比に従って、実施例７２と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【０１２５】
実施例８５
表６に記載の配合比に従って、実施例７２と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【０１２６】
実施例８６
表６に記載の配合比に従って、実施例７２と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【０１２７】
比較例１
表６に記載の配合比に従って、ロチゴチンのトルエン溶液にピロ亜硫酸ナトリウム水溶液を混合したロチゴチン溶液に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、流動パラフィンおよび脂環族飽和炭化水素樹脂をトルエン中で攪拌混合した粘着剤を加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、溶媒留去後の厚さが50μmになるように剥離フィルムに展延し、溶媒留去して薬物含有層を形成した後、支持体を貼り合せた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤を得た。
【０１２８】
比較例２
表６に記載の配合比に従って、ロチゴチンのトルエン溶液にピロ亜硫酸ナトリウム水溶液を混合したロチゴチン溶液に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、流動パラフィンおよび脂環族飽和炭化水素樹脂をトルエン中で攪拌混合した粘着剤を加え攪拌混合し、さらにセスキオレイン酸ソルビタンを加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、溶媒留去後の厚さが50μmになるように剥離フィルムに展延し、溶媒留去して薬物含有層を形成した後、支持体を貼り合せた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤を得た。
【０１２９】
比較例３
表６に記載の配合比に従って、比較例２と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【０１３０】
比較例４
表６に記載の配合比に従って、セスキオレイン酸ソルビタンの代わりにミリスチン酸イソプロピルを用いたことを除き、比較例２と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【０１３１】
比較例５
表６に記載の配合比に従って、セスキオレイン酸ソルビタンの代わりにイソステアリン酸ヘキシルデシルを用いたことを除き、比較例２と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【０１３２】
比較例６
表６に記載の配合比に従って、セスキオレイン酸ソルビタンの代わりにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンを用いたことを除き、比較例２と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【０１３３】
比較例７
表６に記載の配合比に従って、比較例１と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【０１３４】
比較例８
表６に記載の配合比に従って、ロチゴチンのトルエン溶液にピロ亜硫酸ナトリウム水溶液、L-アスコルビン酸パルミチン酸エステルのメタノール溶液およびトコフェロールのトルエン溶液を混合したロチゴチン溶液に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、流動パラフィンおよび脂環族飽和炭化水素樹脂をトルエン中で攪拌混合した粘着剤を加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、溶媒留去後の厚さが50μmになるように剥離フィルムに展延し、溶媒留去して薬物含有層を形成した後、支持体を貼り合せた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤を得た。
【０１３５】
比較例９
表６に記載の配合比に従って、ピロ亜硫酸ナトリウム水溶液の代わりにメルカプトベンズイミダゾールのメタノール溶液を用いたことを除き、比較例１と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【０１３６】
比較例１０
表６に記載の配合比に従って、ロチゴチンのトルエン溶液にピロ亜硫酸ナトリウム水溶液を混合したロチゴチン溶液に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、流動パラフィンおよびテルペン樹脂をトルエン中で攪拌混合した粘着剤を加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、溶媒留去後の厚さが50μmになるように剥離フィルムに展延し、溶媒留去して薬物含有層を形成した後、支持体を貼り合せた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤を得た。
【０１３７】
比較例１１
表６に記載の配合比に従って、ロチゴチンのトルエン溶液にピロ亜硫酸ナトリウム水溶液を混合したロチゴチン溶液に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、流動パラフィンおよびテルペン樹脂をトルエン中で攪拌混合した粘着剤を加え攪拌混合し、さらにセスキオレイン酸ソルビタンを加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、溶媒留去後の厚さが50μmになるように剥離フィルムに展延し、溶媒留去して薬物含有層を形成した後、支持体を貼り合せた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤を得た。
【０１３８】
比較例１２
表６に記載の配合比に従って、ロチゴチンのトルエン溶液にピロ亜硫酸ナトリウム水溶液を混合したロチゴチン溶液に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、流動パラフィン、脂環族飽和炭化水素樹脂およびテルペン樹脂をトルエン中で攪拌混合した粘着剤を加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、溶媒留去後の厚さが50μmになるように剥離フィルムに展延し、溶媒留去して薬物含有層を形成した後、支持体を貼り合せた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤を得た。
【０１３９】
比較例１３
表６に記載の配合比に従って、ロチゴチンのトルエン溶液にピロ亜硫酸ナトリウム水溶液を混合したロチゴチン溶液に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、流動パラフィン、脂環族飽和炭化水素樹脂およびテルペン樹脂をトルエン中で攪拌混合した粘着剤を加え攪拌混合し、さらにセスキオレイン酸ソルビタンを加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、溶媒留去後の厚さが50μmになるように剥離フィルムに展延し、溶媒留去して薬物含有層を形成した後、支持体を貼り合せた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤を得た。
【０１４０】
比較例１４
表６に記載の配合比に従って、セスキオレイン酸ソルビタンの代わりにミリスチン酸イソプロピルを用いたことを除き、比較例１３と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
【０１４１】
【表１】
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【０１４２】
【表２】
2014177428.tif 000003
【０１４３】
【表３】
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【０１４４】
【表４】
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【０１４５】
【表５】
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【０１４６】
【表６】
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【０１４７】
試験例１
実施例１〜１０、実施例１５〜２３、実施例２６〜２７、実施例３１〜３８、実施例４３〜４５、実施例４９〜５６、実施例６１〜６６、実施例６９〜７８および比較例１〜１４にて得られた各製剤について、以下の方法で結晶観察を行った。
幅10 cmの間隔で裁断した各試験物質をペットニウム包材にて包装し、室温で1ヵ月、3ヵ月、6ヵ月または12ヵ月間保存し、保存後のロチゴチンの結晶生成状態を目視と偏光顕微鏡にて観察した。粒径が200μm以下の結晶が存在する製剤を○、粒径が200μmより大きい結晶が存在する製剤を×とした。結果を表７〜８に示す。
【０１４８】
試験例２
実施例１〜１０、実施例１５〜２３、実施例２６〜２７、実施例３１〜３８、実施例４３〜４５、実施例４９〜５６、実施例６１〜６６、実施例６９〜７８および比較例１〜１４にて得られた各製剤について、以下の測定方法で粘着力について試験を行った。
経皮吸収型貼付製剤を製造直後に各製剤の剥離ライナーを剥離し、粘着剤層を指で触った際の粘着力を評価した（指タック試験）。粘着力が良好な製剤を○、粘着力がやや弱い製剤を△、粘着力が極めて弱い製剤を×とした結果を表７〜８に示す。
【０１４９】
【表７】
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【０１５０】
【表８】
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【０１５１】
まず、試験例１（結晶生成状態の観察）について、ロジン系樹脂（パインクリスタルKE-311）を含有しない比較例１〜１４において、製造直後よりロチゴチン由来の結晶成分（200μmよりも大きい結晶）が析出し、その後も経時的に結晶成分の個数および粒径が増大した。一方、ロジン系樹脂を薬物含有層に対して13質量％以上含有する実施例１〜１０、実施例１５〜２３、実施例２６〜２７、実施例３１〜３８、実施例４３〜４５、実施例４９〜５６、実施例６１〜６６、実施例６９、実施例７１および実施例７３〜７８では、製造1ヵ月後までロチゴチン由来の結晶成分（200μmよりも大きい結晶）が認められなかった。その中でも、ロジン系樹脂を薬物含有層に対して24質量％以上含有する実施例１９〜２３、実施例２６〜２７、実施例４５、実施例５３〜５６、実施例６１〜６６および実施例６９では、製造12ヵ月後までロチゴチン由来の結晶成分（200μmよりも大きい結晶）が認められなかった。なお、ロジン系樹脂を薬物含有層に対して8.9質量％含有する実施例７０および実施例７２では、製造1ヵ月後にはロチゴチン由来の結晶成分（200μmよりも大きい結晶）が析出しており、他の実施例と比較してロチゴチン由来の結晶成分の生成抑制効果が弱かった。さらに、ゴム系粘着剤としてポリイソプレンを含有する実施例５３〜５６、実施例６１〜６６および実施例６９においては、製造12ヵ月後までロチゴチン由来の結晶成分（200μmよりも大きい結晶）が認められなかったことから、ロジン系樹脂の配合に加え、ポリイソプレンの配合量を高めることにより、ロチゴチン由来の結晶成分の析出を抑制する可能性が示唆された。さらにまた、添加物として脂肪酸エステル類等を配合する実施例１９〜２０、実施例２２〜２３、実施例２６、実施例４５、実施例５３〜５６、実施例６１〜６６および実施例６９においても、製造12ヵ月後までロチゴチン由来の結晶成分（200μmよりも大きい結晶）が認められなかったことから、ロジン系樹脂の配合に加え、脂肪酸エステル類等の配合量を高めることにより、ロチゴチン由来の結晶成分の析出を抑制する可能性が示唆された。
次に、試験例２（粘着力の評価）について、各貼付製剤の粘着力を指タック試験で評価した結果、ロジン系樹脂を含有せず、粘着付与剤として脂環族飽和炭化水素樹脂のみを含有する比較例１〜９では、製造直後よりロチゴチンに由来する結晶成分（200μmよりも大きい結晶）が粘着剤表面に析出しており、粘着力も弱かった。また、同じくロジン系樹脂を含有せず、粘着付与剤としてテルペン樹脂のみ、あるいはテルペン樹脂および脂環族飽和炭化水素樹脂を含有する比較例１０〜１４では、製造直後より主に裁断面を中心にロチゴチンに由来する結晶成分（200μmよりも大きい結晶）が析出しており、粘着力もやや弱かった。一方、ロジン系樹脂を含有する実施例１〜１０、実施例１５〜２３、実施例２６〜２７、実施例３１〜３８、実施例４３〜４５、実施例４９〜５６、実施例６１〜６６および実施例６９〜７８では、粘着力は概ね良好であった。本結果から、本発明のロチゴチン含有経皮吸収型貼付製剤において、ロチゴチン由来の結晶成分の生成抑制のために一定量以上のロジン系樹脂を配合した場合に、貼付製剤の物性を損なうことなく、粘着力が良好な製剤が得られることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【０１５２】
上述したように、本発明の経皮吸収型貼付製剤は、ゴム系粘着剤を配合した薬物含有層中に、ロチゴチンとともにロジン系樹脂を含有する貼付製剤であって、薬物含有層中でのロチゴチン由来の結晶成分の析出を抑制し、該貼付製剤の経時的な品質、使用感および／または皮膚接着力の低下を抑制した、新規の貼付製剤である。本発明の経皮吸収型貼付製剤は、長時間にわたって製剤の保存が可能であり、ロチゴチンの薬理効果を有効に、しかも持続的に利用することが可能になる。よって、本発明の経皮吸収型貼付製剤は、パーキンソン病またはＲＬＳの治療に有用な製剤である。