(57)【要約】      （修正有）【課題】化合物Ａ等のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である、Ｎ−アリールアルキル−１−（アルキルまたはアルアルキル）−２−アシルアミノアルキル−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミドの製造方法及びその中間体の提供。2014177461.tif 000063【解決手段】Ｎ−アリールアルキル−１−（アルキルまたはアラルキル）−２−アミノアルキル−５−アシルオキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド中の遊離アミンをアシル化した後、５位のアシル保護基を塩基加水分解により脱保護することを含む工程。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2014177461.tif 000042
の化合物を製造する方法であって、
（Ａ）式ＩＩ：
【化２】
2014177461.tif 000043
の化合物を有機溶媒Ａ中および塩基の存在下で式ＩＩＩ：
【化３】
2014177461.tif 000044
のアシル化剤と接触させて、式ＩＶ：
【化４】
2014177461.tif 000045
のアシル化アミン化合物を得るステップ、および
（Ｂ）式ＩＶの化合物を有機溶媒Ｂ中で水性塩基と接触させて、式Ｉ
の化合物を得るステップを含み、
上記式中、
ＸはハロゲンまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ６であり；
Ｒ１はＣ１−６アルキルまたはＡｒｙＡで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２はＣ１−８アルキルまたはＡｒｙＢであり；
Ｒ３はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４はＡｒｙＣで置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＡｒｙＣはフェニルまたはナフチルであり、前記フェニルまたはナフチルは各々独立して
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（７）Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（８）Ｓ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（９）Ｓ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（１０）ハロ、
（１１）ＣＮ、
（１２）ＮＯ２、
（１３）Ｎ（Ｈ）ＲＥ、
（１４）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（１５）ＣＨ（Ｏ）、
（１６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（１７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（１８）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（１９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（２１）
（ａ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｃ）Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）ＣＮ、
（ｆ）ＮＯ２、
（ｇ）Ｎ（Ｈ）ＲＥ、
（ｈ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（ｉ）ＣＨ（Ｏ）、
（ｊ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｋ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｌ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、または
（ｎ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２
で置換されているＣ１−６アルキル、または
（２２）任意の置換基の２個以上がＡｒｙＱでない条件で、ＡｒｙＱ
である１から４個の置換基で置換されていてもよく；
ＡｒｙＡは独立してＡｒｙＣと同一の定義を有しており；
ＡｒｙＢは独立してＡｒｙＣと同一の定義を有しており；
ＬはＣ１−６アルキレンであり；
Ｒ５はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は
（１）ＨｅｔＰ、
（２）ＨｅｔＰで置換されているＣ１−６アルキル、
（３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＰ、
（４）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＰ、
（５）ＣｙｃＱ、
（６）Ｏ−ＣｙｃＱ、
（７）Ｃ（Ｏ）−ＣｙｃＱ、
（８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣｙｃＱ、
（９）ＡｒｙＱ、
（１０）Ｏ−ＡｒｙＱ、
（１１）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＱ、
（１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＡｒｙＱ、
（１３）ＨｅｔＱ、
（１４）Ｏ−ＨｅｔＱ、
（１５）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＱ、または
（１６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＨｅｔＱ
であり；
ＲＥは分岐状Ｃ３−６アルキルであり；
ＨｅｔＰはそこを介して環が化合物の残りに結合している１個のＮ原子を含有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加ヘテロ原子を含有していてもよい４から７員飽和もしくはモノ不飽和ヘテロ環式環であり、環中の任意のＳはＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２の形態であってよく、ならびに環中の任意のＮは環が飽和のときにはＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されており、および環がモノ不飽和のときには環二重結合の一部であり；
ＣｙｃＱは各々独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルである１から３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルであり；
各ＡｒｙＱは独立して、各々独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｓ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルである１から４個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
ＨｅｔＱは独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含有している５または６員ヘテロ芳香族環であり、ベンゼン環が縮合していてもよいヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは各々独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｓ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルである１から４個の置換基で置換されていてもよい、
方法。
【請求項２】
ステップＡを約−４０から約１００℃の範囲の温度で実施し；
有機溶媒Ａは非プロトン性溶媒であり；
ステップＡにおいて式ＩＩＩのアシル化剤を１当量の化合物ＩＩあたり約１から約５当量の範囲の量で使用し；
ステップＡにおいて使用する塩基はアルカリ金属水酸化物または第３級アミンであり；
ステップＡにおいて塩基を１当量の化合物ＩＩあたり約１から約５当量の範囲の量で使用し；
ステップＢを約−３０から約３０℃の範囲の温度で実施し；
有機溶媒Ｂは非プロトン性溶媒であり；
ステップＢにおいて使用する水性塩基はアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物または水酸化アンモニウムであり；ならびに
ステップＢにおいて水性塩基を１当量の式ＩＶの化合物あたり約１から約１０当量の範囲の量で使用する；
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＸはＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ１はＣＨ３またはＣＨ２−ＡｒｙＡであり；
Ｒ２は分岐状Ｃ３−６アルキルまたはＡｒｙＢであり
Ｒ３はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ４はＣＨ２−ＡｒｙＣであり；
ＡｒｙＡは各々独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３またはＯＣＦ３である１から３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
ＡｒｙＢは各々独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＣＦ３またはＯＣＦ３である１から３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
ＡｒｙＣは各々独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはＣＯ２ＣＨ３である１から３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
ＬはＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）またはＣ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ５はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ６は
（１）ＨｅｔＰ、
（２）ＡｒｙＱ、または
（３）ＨｅｔＱ
であり；
ＨｅｔＰは
【化５】
2014177461.tif 000046
（星印（＊）は化合物の残りへの結合ポイントを指し、ならびにＶはＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。）
からなる群から選択される飽和ヘテロ環式環であり：
ＡｒｙＱは各々独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはＣＯ２ＣＨ３である１から３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
ＨｅｔＱはフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルからなる群から選択されるヘテロ芳香族環であり、前記ヘテロ芳香族環は各々独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはＣＯ２ＣＨ３である１から３個の置換基で置換されていてもよい；
請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ステップＡを約−１５から約１５℃の範囲の温度で実施し；
有機溶媒Ａはジクロロメタン、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＤＭＥ、ジメトキシメタン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル、ＴＨＦ、ジオキソラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル、ｏ−トルニトリル、ｐ−トルニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡＣまたはＮＭＰであり；
ステップＡにおいて式ＩＩＩのアシル化剤を１当量の化合物ＩＩあたり約１から約２当量の範囲の量で使用し；
ステップＡにおいて使用する塩基はトリ−Ｃ１−４アルキルアミン、或いは環炭素の１個がＯまたはＳで置換されていてもよく、ならびに環窒素の各々がＣ１−４アルキルで置換されているＣ４−６アザシクロアルカンまたはジアザシクロアルカンであり；
ステップＡにおいて塩基を１当量の化合物ＩＩあたり約１から約２当量の範囲の量で使用し；
ステップＢを約−５から約１５℃の範囲の温度で実施し；
有機溶媒Ｂはジクロロメタン、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＤＭＥ、ジメトキシメタン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル、ＴＨＦ、ジオキソラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル、ｏ−トルニトリル、ｐ−トルニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡまたはＮＭＰであり；
ステップＢにおいて使用する水性塩基はアルカリ金属水酸化物であり；ならびに
ステップＢにおいて水性塩基を１当量の化合物ＩＶあたり約２から約８当量の範囲の量で使用する；
請求項３に記載の方法。
【請求項５】
更に、
（Ｃ）式Ｖ：
【化６】
2014177461.tif 000047
（式中、ＰＧは水素化分解により開裂され得るアミン保護基である。）
の化合物を有機溶媒Ｃ中、水素化分解触媒の存在下で水素源と接触させて、式ＩＩの化合物を得るステップを含む請求項１に記載の方法。
【請求項６】
水素化分解触媒は担持または非担持８族金属、或いは８族金属の担持または非担持塩または複合体からなり；
ステップＣにおいて水素化分解触媒を化合物Ｖの重量に対して約０．０１から約１００重量％の範囲の量で使用し；
有機溶媒Ｃはカルボン酸エステル、脂肪族エーテルまたはジエーテル、環状エーテルまたはジエーテル、芳香族炭化水素、第３級カルボン酸アミド、アルコール、またはアルコールと水と必要に応じてカルボン酸エステルの混合物であり；ならびに
ステップＣを約−５０から約２００℃の範囲の温度で実施する；
請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ＰＧは
（１）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−１−ＣＨ＝ＣＨ２、または
（２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−アリール（アリールは各々独立してハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである１から５個の置換基で置換されていてもよい。）
である請求項５に記載の方法。
【請求項８】
更に、
（Ｄ）式ＶＩ：
【化７】
2014177461.tif 000048
の化合物を有機溶媒Ｄ中、塩基の存在下及び必要に応じてエステル化触媒の存在下で式ＶＩＩ：
【化８】
2014177461.tif 000049
（式中、ＹはハロゲンまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ２である。）
のエステル化剤と接触させて、式Ｖの化合物を得るステップを含む請求項５に記載の方法。
【請求項９】
ステップＤにおいてエステル化剤を１当量の化合物ＶＩあたり約１から約１０当量の範囲の量で使用し；
ステップＤにおいて使用する塩基はアルカリ金属水酸化物、第３級アルキルアミン、または第３級環状アミンまたはジアミンであり；
ステップＤにおいて塩基を１当量の化合物ＶＩあたり約１から約１０当量の範囲の量で使用し
ステップＤにおいて使用するエステル化触媒はジアザビシクロアルケンまたはジアルキルアミノピリジンであり；
ステップＤにおいてエステル化触媒を１当量の化合物ＶＩあたり約０から１当量の範囲の量で使用し；
有機溶媒Ｄはカルボン酸エステル、脂肪族エーテルまたはジエーテル、環状エーテルまたはジエーテル、芳香族炭化水素、第３級カルボン酸アミド、アルコール、アルコール−水混合物、またはアルコール−水−カルボン酸エステル混合物であり；ならびに
ステップＤを約−２０から約１００℃の範囲の温度で実施する；
請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
更に、
（Ｅ）式ＶＩＩＩ：
【化９】
2014177461.tif 000050
の化合物を有機溶媒Ｅ中、マグネシウム塩基の存在下及び必要に応じて水の存在下でアルキル化剤と接触させて、式ＶＩの化合物を得るステップを含み；前記アルキル化剤は
（１）Ｒ１がメチルならば、式（ＣＨ３）３Ｓ（Ｏ）Ｉの化合物、
（２）Ｒ１がメチルならば、式（ＣＨ３）３Ｓ（Ｏ）Ｚ（ＺはＣｌまたはＢｒである。）の化合物、
（３）式Ｒ１−Ｉの化合物、
（４）式（Ｒ１）２ＳＯ４の化合物、または
（５）式Ｒ１−Ｑ（式中、Ｑはアルキルスルホネートまたはアリールスルホネートである。）の化合物であり、ならびに前記アルキル化剤が（ＣＨ３）３Ｓ（Ｏ）Ｚ、（Ｒ１）２ＳＯ４またはＲ１−Ｑならばこのアルキル化剤はヨウ化物源と一緒に使用する；
請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
ステップＥにおいて使用するアルキル化剤はＲ１がメチルならば（ＣＨ）３Ｓ（Ｏ）Ｉ、Ｒ１がメチルならば（ＣＨ３）３Ｓ（Ｏ）Ｚ、（Ｃ１−４アルキル）−Ｉ、（ＡｒｙＡ−ＣＨ２）−Ｉ、（Ｃ１−４アルキル）２ＳＯ４、ＡｒｙＡ−ＣＨ２ＳＯ４、Ｃ１−４アルキルトリフレート、Ｃ１−４アルキルメシレートまたはＣ１−４アルキルトシレートであり；
ステップＥにおいてアルキル化剤を１当量の化合物ＶＩＩＩあたり約１から約１０当量の範囲の量で使用し；
ステップＥにおいて式（ＣＨ３）３Ｓ（Ｏ）Ｚ、（Ｒ１）２ＳＯ４またはＲ１−Ｑを有するアルキル化剤と一緒に使用するヨウ化物源はヨウ化アルカリ金属またはヨウ化テトラアルキルアンモニウムであり；
ステップＥにおいてヨウ化物源を１当量の化合物ＶＩＩＩあたり約０．１から約５当量の範囲の量で使用し；
ステップＥにおいて使用する塩基はＭｇ（ＯＨ）２、ＭｇＨ２、ＭｇＣＯ３、ＭｇＯ、Ｍｇ（−Ｏ−Ｃ１−４アルキル）２、一塩基性、二塩基性または三塩基性（Ｍｇ）３（ＰＯ４）２、（Ｍｇ）２Ｓｉ、Ｃ１−４アルキルマグネシウムクロリドまたはＣ１−４アルキルマグネシウムブロミドであり；
ステップＥにおいて塩基を１当量の化合物ＶＩＩＩあたり約１から約１０当量の範囲の量で使用し；
ステップＥにおいて水を１当量の化合物ＶＩＩＩあたり約０から約２当量の量で使用し；
有機溶媒Ｅはジアルキルエーテル、ジアルコキシアルカン、ビス（アルコキシアルキル）エーテル、環状エーテルまたはジエーテル、第３級アルキルアミン、第３級環状アミンまたはジアミン、脂肪族ニトリル、芳香族ニトリル、第３級カルボン酸アミド、ジアルキルスルホキシド、環状スルホン、Ｎ，Ｎ’−ジアルキル環状ウレアまたはヘキサアルキルホスホラミドである極性非プロトン性溶媒であり；ならびに
ステップＥを約５０から約１３０℃の範囲の温度で実施する；
請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
化合物Ａ
【化１０】
2014177461.tif 000051
を製造する方法であって、
（Ａ’）式ＩＩＡ：
【化１１】
2014177461.tif 000052
の化合物を有機溶媒Ａ’中、塩基の存在下で式ＩＩＩ−Ａ：
【化１２】
2014177461.tif 000053
のアシル化剤と接触させて、式ＩＶ−Ａ：
【化１３】
2014177461.tif 000054
を有するアシル化アミン化合物を得るステップ、および
（Ｂ’）式ＩＶ−Ａの化合物を有機溶媒Ｂ’中で水性塩基と接触させて、化合物Ａ
を得るステップを含み、式中のＸはハロゲンであり、ならびにＲ２はＣ１−８アルキルまたはフェニルである方法。
【請求項１３】
ＸはＣｌまたはＢｒであり、ならびにＲ２は分岐状Ｃ３−６アルキルまたはフェニルである請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ２はｔ−ブチルである請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
更に、
（Ｃ’）式Ｖ−Ａ：
【化１４】
2014177461.tif 000055
（式中、ＰＧは水素化分解により開裂され得るアミン保護基である。）
の化合物を有機溶媒Ｃ’中、水素化分解触媒の存在下で水素源と接触させて、式ＩＩＡの化合物を得るステップを含む請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
ＰＧはアリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニルまたは２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニルである請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ＰＧはベンジルオキシカルボニルである請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
更に、
（Ｄ’）式ＶＩ−Ａ：
【化１５】
2014177461.tif 000056
の化合物を有機溶媒Ｄ’中、塩基の存在下及び必要に応じてエステル化触媒の存在下で式ＶＩＩ：
【化１６】
2014177461.tif 000057
（式中、ＹはハロゲンまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ２である。）
のエステル化剤と接触させて、式Ｖ−Ａの化合物を得るステップを含む請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
更に、
（Ｅ’）式ＶＩＩＩ−Ａ：
【化１７】
2014177461.tif 000058
の化合物を有機溶媒Ｅ’中、マグネシウム塩基の存在下及び必要に応じて水の存在下でメチル化剤と接触させて、式ＶＩ−Ａの化合物を得ることを含み、前記メチル化剤は（１）（ＣＨ３）３Ｓ（Ｏ）Ｉ、（２）（ＣＨ３）３Ｓ（Ｏ）Ｚ（ここで、ＺはＣｌまたはＢｒである。）、（３）ＣＨ３Ｉ、（４）（ＣＨ３）２ＳＯ４とヨウ化物源の組合せ、または（５）式ＣＨ３−Ｑ（ここで、Ｑはアルキルスルホネートまたはアリールスルホネートである。）の化合物であり、ならびに前記メチル化剤が（ＣＨ３）３Ｓ（Ｏ）Ｚ、（ＣＨ３）２ＳＯ４またはＣＨ３−Ｑのときにはこのメチル化剤はヨウ化物源と一緒に使用する請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
アルキル化剤は（ＣＨ３）３Ｓ（Ｏ）Ｉであり、塩基はＭｇ（ＯＨ）２、ＭｇＯまたはＭｇ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）２である請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ＸはＣｌであり
Ｒ２はｔ−ブチルであり；
ステップＡ’及びステップＢ’を有機溶媒Ａ’及び有機溶媒Ｂ’が同一溶媒である同一ポット中で実施し；
ステップＡ’を約−１５から約１５℃の範囲の温度で実施し；
有機溶媒Ａ’はアセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＭＴＢＥ、ＤＭＡＣまたはＮＭＰであり；
ステップＡ’において使用する塩基はＮＭＭ、ＮＥＭ、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡまたはＤＡＢＣＯであり；
式ＩＩＩ−Ａのアシル化剤を１当量の化合物ＩＩ−Ａあたり約１から約２当量の範囲の量で使用し；
ステップＡ’において塩基を１当量の化合物ＩＩ−Ａあたり約１から約２当量の範囲の量で使用し；
ステップＡ’を必要に応じて活性化剤の存在下で実施し；
ステップＢ’を約−５から約１５℃の範囲の温度で実施し；
ステップＢ’において使用する水性塩基はアルカリ金属水酸化物であり；
ステップＢ’において水性塩基を１当量の式ＩＶの化合物あたり約１から約８当量の範囲の量で使用する
請求項１２に記載の方法。
【請求項２２】
（ｉ）式ＩＩ：
【化２５】
2014177461.tif 000059
の化合物、
（ｉｉ）式ＩＶ：
【化２６】
2014177461.tif 000060
の化合物、
（ｉｉｉ）式Ｖ：
【化２７】
2014177461.tif 000061
の化合物
（式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は請求項１に定義されている通りであり、ＰＧは水素化分解により開裂され得るアミン保護基である。）
からなる群から選択される化合物及びその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２３】
Ｒ２が分岐状Ｃ３−６アルキルである請求項２２に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２４】
【化２８】
2014177461.tif 000062
からなる群から選択される請求項２２に記載の化合物及びその医薬的に許容され得る塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用な特定のＮ−アリールアルキルヒドロキシピリミジノンカルボキサミドの製造方法に関する。本発明は、本発明の方法において中間体として使用され得る特定のエステル化Ｎ−アリールアルキルヒドロキシピリミジノンカルボキサミドにも関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｎ−アリールアルキル−１−（アルキルまたはアルアルキル）−２−アシルアミノアルキル−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミドのクラスはＨＩＶインテグラーゼ酵素の阻害剤である。より具体的には、これらの化合物は１型ＨＩＶ（ＨＩＶ−Ｉ）インテグラーゼ酵素及び２型ＨＩＶ（ＨＩＶ−２）インテグラーゼ酵素を阻害する。このクラスは、定義されており、以下に記載されている式Ｉの化合物を含む。これらの化合物及びその医薬的に許容され得る塩は、ＨＩＶによる感染の治療または予防において、並びにＡＩＤＳの発症または進行の治療、予防または遅延において有用である。このクラスの代表的化合物は国際公開番号ＷＯ０３／０３５０７７及び対応するＵＳ７１６９７８０に記載されている。ＷＯ０３／０３５０７７に開示されている化合物の中に、以下化合物Ａと称するＮ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−１−｛［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミドがある。化合物Ａの一般名はラルテグラビルであり、ラルテグラビルカリウムはウイルス複製及び複数の抗レトロウイルス剤に対して耐性のＨＩＶ−Ｉ株の証拠がある治療を受けたことのある成人患者のＨＩＶ−Ｉ感染を治療するために他の抗レトロウイルス剤と一緒に適応されるＩＳＥＮＴＲＥＳＳ（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）中の活性成分である。化合物Ａの構造は以下の通りである：
【０００３】
【化１】
2014177461.tif 000002
ＵＳ２００６／０１２２２０５及び対応するＷＯ２００６／０６０７３０は、上記クラスの化合物を製造するために使用され得る方法を開示している。この方法は、（ｉ）２−［（保護アミノ）アルキル］−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸アルキルをアルキル化して、２−［（保護アミノ）アルキル］−１−アルキル−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸アルキルを得、（ｉｉ）ステップｉの生成物をアルアルキルアミンとカップリングして、Ｎ−アルアルキル２−［（保護アミノ）アルキル］−１−アルキル−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミドを得、（ｉｉｉ）ステップｉｉの生成物中の２−アミノアルキル基を脱保護して、Ｎ−アルアルキル２−アミノアルキル−１−アルキル−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミドを得、（ｉｖ）２−アミノアルキル基を適当なアシル化剤を用いてアシル化して、上記クラスの化合物を得ることを含む。ＵＳ２００６／０１２２２０５に記載されている化合物Ａの製造を以下に示す：
【０００４】
【化２】
2014177461.tif 000003
ＷＯ０３／０３５０７７は、化合物Ａの製造を含めたＵＳ２００６／０１２２２０５（実施例１８及び実施例１９のステップ４、５、６、（ステップ７なし）、８及び９を参照されたい）に関する方法を開示している。
【０００５】
【化３】
2014177461.tif 000004
上記したルートは化合物Ａ及び関連するヒドロキシピリミジノンカルボキサミドを製造するための実際的ルートである。特に、ＵＳ２００６／０１２２２０５に記載されているルートは化合物Ａを大規模製造するために使用し得る。しかしながら、例えばより安価及び／またはより取り扱いやすい試薬を使用し、少量の試薬しか消費せず、生成物をより高収率で与え、ステップ数がより少なく、廃棄物はより少なく及び／またはより環境的に優しく、及び／またはより高い純度の生成物を与える代替製造ルートが常に要望されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第０３／０３５０７７号
【特許文献２】米国特許第７１６９７８０号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００６／０１２２０５号明細書
【特許文献４】国際公開第２００６／０６０７３０号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用な特定のＮ−アリールアルキル−１−（アルキルまたはアルアルキル）−２−アシルアミノアルキル−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミドの製造方法に関する。より具体的には、本発明は、
式Ｉ：
【０００８】
【化４】
2014177461.tif 000005
の化合物を製造する方法であって
（Ａ）式ＩＩ：
【０００９】
【化５】
2014177461.tif 000006
の化合物を有機溶媒Ａ中、塩基の存在下で式ＩＩＩ：
【００１０】
【化６】
2014177461.tif 000007
のアシル化剤と接触させて、式ＩＶ：
【００１１】
【化７】
2014177461.tif 000008
のアシル化アミン化合物を得るステップ：および
（Ｂ）式ＩＶの化合物を有機溶媒Ｂ中で水性塩基と接触させて、
式Ｉの化合物を得るステップを含む方法（本明細書中で方法Ｐとも称する。）を包含する。
上記式中、
ＸはハロゲンまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ６であり；
Ｒ１はＣ１−６アルキルまたはＡｒｙＡで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２はＣ１−８アルキルまたはＡｒｙＢであり；
Ｒ３はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４はＡｒｙＣで置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＡｒｙＣはフェニルまたはナフチルであり、前記フェニルまたはナフチルは各々独立して
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（７）Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（８）Ｓ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（９）Ｓ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（１０）ハロ、
（１１）ＣＮ、
（１２）ＮＯ２、
（１３）Ｎ（Ｈ）ＲＥ、
（１４）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（１５）ＣＨ（Ｏ）、
（１６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（１７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（１８）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（１９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（２１）
（ａ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｃ）Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）ＣＮ、
（ｆ）ＮＯ２、
（ｇ）Ｎ（Ｈ）ＲＥ、
（ｈ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（ｉ）ＣＨ（Ｏ）、
（ｊ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｋ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｌ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、または
（ｎ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２
で置換されているＣ１−６アルキル、または
（２２）任意の置換基の２個以上がＡｒｙＱでない条件で、ＡｒｙＱ
である１から４個の置換基で置換されていてもよく；
ＡｒｙＡは独立してＡｒｙＣと同一の定義を有しており；
ＡｒｙＢは独立してＡｒｙＣと同一の定義を有しており；
ＬはＣ１−６アルキレンであり；
Ｒ５はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は
（１）ＨｅｔＰ、
（２）ＨｅｔＰで置換されているＣ１−６アルキル、
（３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＰ、
（４）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＰ、
（５）ＣｙｃＱ、
（６）Ｏ−ＣｙｃＱ、
（７）Ｃ（Ｏ）−ＣｙｃＱ、
（８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣｙｃＱ、
（９）ＡｒｙＱ、
（１０）Ｏ−ＡｒｙＱ、
（１１）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＱ、
（１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＡｒｙＱ、
（１３）ＨｅｔＱ、
（１４）Ｏ−ＨｅｔＱ、
（１５）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＱ、または
（１６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＨｅｔＱ
であり；
ＲＥは分岐状Ｃ３−６アルキルであり；
ＨｅｔＰはそこを介して環が化合物の残りに結合している１個のＮ原子を含有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加ヘテロ原子を含有していてもよい４から７員飽和もしくはモノ不飽和ヘテロ環式環であり、環中の任意のＳはＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２の形態であってよく、環中の任意のＮは環が飽和のときにはＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されており、環がモノ不飽和のときには環二重結合の一部であり；
ＣｙｃＱは各々独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルである１から３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルであり；
各ＡｒｙＱは独立して、各々独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｓ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルである１から４個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
ＨｅｔＱは独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含有している５または６員ヘテロ芳香族環であり、ベンゼン環が縮合していてもよいヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは各々独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｓ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルである１から４個の置換基で置換されていてもよい。
【００１２】
式Ｉの化合物は本明細書において単に化合物Ｉとも称される。また、式ＩＩの化合物は化合物ＩＩまたは遊離アミンＩＩとも称され、式ＩＩＩのアシル化剤は化合物ＩＩＩまたはアシル化剤ＩＩＩとも称され、式ＩＶの化合物は化合物ＩＶまたはアシル化アミンＩＶとも称される。同様の命名法が下記する他の化合物に対して使用する。
【００１３】
ＵＳ２００６／０１２２２０５（本明細書においてＵＳ’２０５号とも称する。）及びＷＯ０３／０３５０７７（本明細書においてＷＯ’０７７号とも称する。）に記載されているＮ−アリールアルキル−１−（アルキルまたはアルアルキル）−２−アシルアミノアルキル−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミドの製造方法とは異なり、本発明の方法は保護ヒドロキシピリミジノン基質を使用している。すなわち、式ＩＩの化合物中の５−ヒドロキシ基がＯＣ（Ｏ）−Ｒ２にエステル化されている。本発明においてヒドロキシ保護基質を使用すると、ＵＳ２００６／０１２２２０５及びＷＯ０３／０３５０７７の方法（すなわち、「他の２つの方法」）と比較して完全変換のために必要なアシル化剤（すなわち、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）Ｘ）の量を有意に低減できる。より具体的には、本発明の方法は完全変換のために１当量の基質ＩＩあたり１当量のアシル化剤しか必要としないのに対して、他の２つの方法は２当量を必要とする。典型的には、Ｒ２及びＲ６は同一の基ではなく、アシル化剤Ｒ６−Ｃ（Ｏ）Ｘは比較的高価であり、よって本発明の方法は他の２つの方法に比べてコストを有意に節約でき、方法を化合物Ｉの大規模製造のために使用するときには特にそうである。
【００１４】
式ＩＩ（式中、Ｙ＝Ｈ）を有する基質はしばしば結晶性であり、非吸湿性であるのに対して、他の２つの方法において使用されている対応のジヒドロキシピリミジン基質はしばしば非結晶性で吸湿性であり、よって単離したり取り扱うのがより困難である。
【００１５】
本発明の他の実施形態、態様及び特徴は以下の記載、実施例及び特許請求の範囲に更に記載されており、またはこれらから明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
（発明の詳細な記述）
本発明は、まず対応するＮ−アリールアルキル−１−（アルキルまたはアルアルキル）−２−アミノアルキル−５−エステル保護されているヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド中の遊離アミンをアシル化した後、５−ヒドロキシを塩基加水分解により脱保護することによるＮ−アリールアルキル−１−（アルキルまたはアルアルキル）−２−アシルアミノアルキル−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミドの製造方法に関する。本発明は、本発明の概要において上記したステップＡ及びＢを含む方法（すなわち、方法Ｐ）を包含する。
【００１７】
本発明の第１実施形態（本明細書中で実施形態Ｅ１とも称する。）は、Ｒ１がＣ１−４アルキルまたはＣＨ２−ＡｒｙＡであり；他の変数がすべて本来定義されている通りである（すなわち、本発明の概要において定義されている通りである。）方法Ｐである。この実施形態の態様において、Ｒ１はＣ１−４アルキルまたはＣＨ２−ＡｒｙＡ（ここで、ＡｒｙＡは各々独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｓ−Ｃ１−４アルキル、ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２である１から４個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。）である。
【００１８】
本発明の第２実施形態（実施形態Ｅ２）は、Ｒ１がＣＨ３またはＣＨ２−ＡｒｙＡ（ここで、ＡｒｙＡは各々独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３またはＯＣＦ３である１から３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。）であり；他の変数がすべて本来定義されている通りである方法Ｐである。
【００１９】
本発明の第３実施形態（実施形態Ｅ３）は、Ｒ１がＣＨ３またはベンジルであり；他の変数がすべて本来定義されている通りである方法Ｐである。
【００２０】
本発明の第４実施形態（実施形態Ｅ４）は、Ｒ１がＣＨ３であり；他の変数がすべて本来定義されている通りである方法Ｐである。
【００２１】
本発明の第５実施形態（実施形態Ｅ５）は、Ｒ２が分岐状Ｃ３−８アルキルまたはＡｒｙＢであり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。この実施形態の態様において、ＡｒｙＢは各々独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｓ−Ｃ１−４アルキル、ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２である１から４個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【００２２】
本発明の第６実施形態（実施形態Ｅ６）は、Ｒ２が分岐状Ｃ３−６アルキルまたはＡｒｙＢ（ここで、ＡｒｙＢは各々独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３またはＯＣＦ３である１から３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。）であり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００２３】
本発明の第７実施形態（実施形態Ｅ７）は、Ｒ２が分岐状Ｃ３−６アルキルまたはフェニルであり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００２４】
本発明の第８実施形態（実施形態Ｅ８）は、Ｒ２が分岐状Ｃ３−６アルキルであり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００２５】
本発明の第９実施形態（実施形態Ｅ９）は、Ｒ２がｔ−ブチルであり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００２６】
本発明の第１０実施形態（実施形態Ｅ１０）は、Ｒ３がＨまたはＣ１−４アルキルであり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００２７】
本発明の第１１実施形態（実施形態Ｅ１１）は、Ｒ３がＨまたはＣＨ３であり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００２８】
本発明の第１２実施形態（実施形態Ｅ１２）は、Ｒ３がＨであり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００２９】
本発明の第１３実施形態（実施形態Ｅ１３）は、Ｒ４がＡｒｙＣで置換されているＣ１−４アルキルであり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００３０】
本発明の第１４実施形態（実施形態Ｅ１４）は、Ｒ４がＣＨ２−ＡｒｙＣ、ＣＨ（ＣＨ３）−ＡｒｙＣ、Ｃ（ＣＨ３）２−ＡｒｙＣまたはＣＨ２ＣＨ２−ＡｒｙＣであり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００３１】
本発明の第１５実施形態（実施形態Ｅ１５）は、Ｒ４がＣＨ２−ＡｒｙＣであり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。この実施形態の態様において、Ｒ４は
【００３２】
【化８】
2014177461.tif 000009
（式中、Ｔ１及びＴ２は各々独立してＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはＣＯ２ＣＨ３である。）
である。この実施形態の別の態様において、Ｒ４は４−フルオロベンジルである。
【００３３】
本発明の第１６実施形態（実施形態Ｅ１６）は、ＡｒｙＣがフェニルであり、前記フェニルは各々独立して
（１）Ｃ１−４アルキル、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）Ｃ１−４フルオロアルキル、
（４）ＯＣ１−４アルキル、
（５）ＯＣ１−４フルオロアルキル、
（６）Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（７）ハロ、
（８）ＣＮ、
（９）Ｎ（Ｈ）−イソプロピル、
（１０）Ｎ（Ｈ）−ｔ−ブチル、
（１１）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
（１２）ＣＨ（Ｏ）、
（１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（１４）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４アルキル、
（１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
（１８）
（ａ）ＯＣ１−４アルキル、
（ｂ）ＯＣ１−４フルオロアルキル、
（ｃ）Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）ＣＮ、
（ｅ）ＮＯ２、
（ｆ）Ｎ（Ｈ）−イソプロピル、
（ｇ）Ｎ（Ｈ）−ｔ−ブチル、
（ｈ）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
（ｉ）ＣＨ（Ｏ）、
（ｊ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｋ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｌ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、または
（ｎ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２
で置換されているＣ１−４アルキル、または
（１９）２個以上の任意の置換基がフェニルでない条件で、フェニル
である１から３個の置換基で置換されていてもよく；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００３４】
本発明の第１７実施形態（実施形態Ｅ１７）は、ＡｒｙＣが各々独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはＣＯ２ＣＨ３である１から３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００３５】
本発明の第１８実施形態（実施形態Ｅ１８）は、ＡｒｙＣが
【００３６】
【化９】
2014177461.tif 000010
（式中、Ｔ１及びＴ２は各々独立してＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはＣＯ２ＣＨ３である。）
であり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００３７】
本発明の第１９実施形態（実施形態Ｅ１９）は、ＡｒｙＣが各々独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはＣＯ２ＣＨ３である１から３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００３８】
本発明の第２０実施形態（実施形態Ｅ２０）は、ＡｒｙＣが各々独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ３またはＣＦ３である１から３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００３９】
本発明の第２１実施形態（実施形態Ｅ２１）は、ＡｒｙＣが各々独立してＣｌ、Ｂｒ、ＦまたはＣＨ３である１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００４０】
本発明の第２２実施形態（実施形態Ｅ２２）は、ＡｒｙＣが４−フルオロフェニルであり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００４１】
本発明の第２３実施形態（実施形態Ｅ２３）は、ＬがＣ１−３アルキレンであり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００４２】
本発明の第２４実施形態（実施形態Ｅ２４）は、ＬがＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣＨ２ＣＨ２であり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００４３】
本発明の第２５実施形態（実施形態Ｅ２５）は、ＬがＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）またはＣ（ＣＨ３）２であり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００４４】
本発明の第２６実施形態（実施形態Ｅ２６）は、ＬがＣ（ＣＨ３）２であり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００４５】
本発明の第２７実施形態（実施形態Ｅ２７）は、Ｒ５がＨまたはＣ１−４アルキルであり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００４６】
本発明の第２８実施形態（実施形態Ｅ２８）は、Ｒ５がＨまたはＣＨ３であり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００４７】
本発明の第２９実施形態（実施形態Ｅ２９）は、Ｒ５がＨであり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００４８】
本発明の第３０実施形態（実施形態Ｅ３０）は、Ｒ６が（１）ＨｅｔＰで置換されているＣ１−６アルキル、（２）ＨｅｔＰ、（３）ＡｒｙＱ、または（４）ＨｅｔＱであり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００４９】
本発明の第３１実施形態（実施形態Ｅ３１）は、Ｒ６がＡｒｙＱまたはＨｅｔＱであり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００５０】
本発明の第３２実施形態（実施形態Ｅ３２）は、Ｒ６がＡｒｙＱであり、他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００５１】
本発明の第３３実施形態（実施形態Ｅ３３）は、Ｒ６がＨｅｔＱであり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００５２】
本発明の第３４実施形態（実施形態Ｅ３４）は、Ｒ６が５−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イルであり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００５３】
本発明の第３５実施形態（実施形態Ｅ３５）は、Ｘがハロゲンであり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００５４】
本発明の第３６実施形態（実施形態Ｅ３６）は、ＸがＣｌまたはＢｒであり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００５５】
本発明の第３７実施形態（実施形態Ｅ３７）は、ＸがＣｌであり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００５６】
本発明の第３８実施形態（実施形態Ｅ３８）は、ＨｅｔＰが
【００５７】
【化１０】
2014177461.tif 000011
（式中、星印（＊）は化合物の残りへの結合ポイントを指し、ＶはＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルである。）
からなる群から選択される飽和ヘテロ環式環であり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００５８】
本発明の第３９実施形態（実施形態Ｅ３９）は、ＨｅｔＰが
【００５９】
【化１１】
2014177461.tif 000012
（式中、星印（＊）は化合物の残りへの結合ポイントを指し、ＶはＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。）
からなる群から選択される飽和ヘテロ環式環であり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００６０】
本発明の第４０実施形態（実施形態Ｅ４０）は、ＲＥがイソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソペンチル（すなわち、３−メチル−１−ブチル）、２−メチル−１−ブチル、ジエチルメチル、２−ペンチルまたはネオペンチルであり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００６１】
本発明の第４１実施形態（実施形態Ｅ４１）は、ＲＥがイソプロピルまたはｔ−ブチルであり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００６２】
本発明の第４２実施形態（実施形態Ｅ４２）は、ＣｙｃＱが各々独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、オキソ、Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルである１から３個の置換基で置換されていてもよいＣ５−７シクロアルキルであり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００６３】
本発明の第４３実施形態（実施形態Ｅ４３）は、ＣｙｃＱが各々独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、オキソ、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはＣＯ２ＣＨ３である１から３個の置換基で置換されていてもよいＣ５−７シクロアルキルであり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００６４】
本発明の第４４実施形態（実施形態Ｅ４４）は、ＣｙｃＱが未置換のＣ５−７シクロアルキルであり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００６５】
本発明の第４５実施形態（実施形態Ｅ４５）は、ＡｒｙＱが各々独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、Ｓ−Ｃ１−４アルキル、Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルである１から３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００６６】
本発明の第４６実施形態（実施形態Ｅ４６）は、ＡｒｙＱが各々独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはＣＯ２ＣＨ３である１から３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００６７】
本発明の第４７実施形態（実施形態Ｅ４７）は、ＡｒｙＱが各々独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３である１から３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００６８】
本発明の第４８実施形態（実施形態Ｅ４８）は、ＨｅｔＱがフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルからなる群から選択されるヘテロ芳香族環であり、前記ヘテロ芳香族環は各々独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、Ｓ−Ｃ１−４アルキル、Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルである１から３個の置換基で置換されていてもよく；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００６９】
本発明の第４９実施形態（実施形態Ｅ４９）は、ＨｅｔＱがフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルからなる群から選択されるヘテロ芳香族環であり、前記ヘテロ芳香族環は各々独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはＣＯ２ＣＨ３である１から３個の置換基で置換されていてもよく；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００７０】
本発明の第４９実施形態（実施形態Ｅ４９）は、ＨｅｔＱがオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルからなる群から選択されるヘテロ芳香族環であり、前記ヘテロ芳香族環は各々独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３である１または２個の置換基で置換されていてもよく；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。
【００７１】
本発明の第５０実施形態（実施形態Ｅ５０）は、ＨｅｔＱが
【００７２】
【化１２】
2014177461.tif 000013
（式中、ＵはＨまたはＣＨ３である。）
であり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りである方法Ｐである。この実施形態の態様において、ＨｅｔＱは５−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イルである。
【００７３】
Ｒ２及びＲ６の本来の定義及び下記実施形態に記載されているＲ２及びＲ６の定義の一部は、Ｒ２及びＲ６が同一の基であり得るように重複している。一方、Ｒ２及びＲ６は典型的には本発明の方法において同一ではなく、よって、以下の実施形態である。本発明の第５１実施形態（実施形態Ｅ５１）は、Ｒ２がＡｒｙＢであり、Ｒ６がＡｒｙＱであるときＡｒｙＢ及びＡｒｙＱは同一でないという条件ですべての変数が本来定義されている通りである方法Ｐである。この実施形態のサブ実施形態には、Ｒ２でＡｒｙＢであり、Ｒ６がＡｒｙＱであるときＡｒｙＢ及びＡｒｙＱは同一でないという条件で、Ｒ２及びＲ６の重複している定義を含む方法Ｐのすべての実施形態（例えば、Ｒ２が実施形態Ｅ６に定義されている通りであり、Ｒ６が実施形態Ｅ３０に定義されている通りである方法Ｐの実施形態）が含まれる。
【００７４】
本明細書中で使用されている用語「アルキル」は、特定範囲の炭素原子数を有する一価の直鎖または分岐状飽和脂肪族炭化水素基を指す。よって、例えば、「Ｃ１−８アルキル」（または、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」）はオクチル、ヘプチル、ヘキシル及びペンチルアルキル異性体、並びにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソ−プロピル、エチル及びメチルを指す。別の例として、「Ｃ１−６アルキル」（または、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）はヘキシル及びペンチルアルキル異性体、並びにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソ−プロピル、エチル及びメチルを指す。別の例として、「Ｃ１−４アルキル」はｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル及びメチルを指す。別の例として、「Ｃ１−３アルキル」はｎ−プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルを指す。
【００７５】
用語「アルキレン」は、特定範囲の炭素原子数を有する二価の線状または分岐状脂肪族炭化水素基を指す。よって、例えば「−Ｃ１−６アルキレン−」はＣ１−Ｃ６線状または分岐状アルキレンを指し、「−Ｃ１−４アルキレン−」はＣ１−Ｃ４線状または分岐状アルキレンを指す。本発明で興味深いアルキレンのクラスは−（ＣＨ２）１−６−であり、特に興味深いサブクラスは−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）２−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）２−３−、−（ＣＨ２）１−２−及び−ＣＨ２−を含む。興味深い別のサブクラスは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択されるアルキレンである。興味深い別のサブクラスは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−及び−Ｃ（ＣＨ３）２−からなる群から選択されるアルキレンである。
【００７６】
用語「ハロゲン」（または「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素（或いは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードと称する。）を指す。
【００７７】
用語「ハロアルキル」は、水素原子の１個以上がハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及び／またはＩ）で置換されている上に定義したアルキル基を指す。よって、例えば「Ｃ１−６ハロアルキル」（または、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」）は１個以上のハロゲン置換基を有する上に定義したＣ１−Ｃ６線状または分岐状アルキル基を指す。用語「フルオロアルキル」は、ハロゲン置換基がフルオロに限定されている以外同一の意味を有する。適当なフルオロアルキルには一連の（ＣＨ２）０−４ＣＦ３（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピル等）が含まれる。特に興味深いフルオロアルキルはＣＦ３である。
【００７８】
用語「シクロアルキル」は、特定範囲の炭素原子数を有するアルカンの一価単環式環を指す。よって、例えば「Ｃ３−７シクロアルキル」（または、「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」）はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを指し、「Ｃ３−６シクロアルキル」はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを指す。
【００７９】
用語「Ｃ（Ｏ）」はカルボニルを指す。用語「Ｓ（Ｏ）２」及び「ＳＯ２」はそれぞれスルホニルを指す。用語「Ｓ（Ｏ）」はスルフィニルを指す。
【００８０】
化学基中の開放結合の末端としての星印（＊）は基の化合物の残りへの結合ポイントを指す。
【００８１】
用語「アリール」はフェニル及びナフチルを指す。特に興味深いアリールはフェニルである。
【００８２】
用語「アルアルキル」は、上に定義したアリール基で置換されている上に定義したアルキル基を指す。特に興味深いアルアルキルはベンジルである。特に興味深い置換アルアルキル基は４−フルオロベンジルである。
【００８３】
用語「ヘテロアリール」は、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含有し、ベンゼン環が縮合していてもよい５または６員ヘテロ芳香族環を指す。用語「ヘテロアリール」には、例えばピリジル（或いは、ピリジニルと称する。）、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル及びインドリルが含まれる。
【００８４】
特定の関係で明確に反対の言及がない限り、安定な化合物が生ずるならば、本明細書中に記載されている各種環式環及び環系は環原子（すなわち、炭素原子またはヘテロ原子）で一部である化合物の残りに結合され得る。
【００８５】
明確に反対の言及がない限り、上に挙げられている範囲はすべて包括的である。すなわち、範囲は該範囲の上限及び下限の値だけでなく、その間のすべての値を含む。よって、例えば「１から４個のヘテロ原子」を含有するとして記載されている環はその環が１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し得ることを意味する。また、挙げられている範囲はその範囲に該範囲内のサブ範囲のすべてを含むと理解される。よって、例えば「１から４個のヘテロ原子」を含有するとして記載されているヘテロ環式環はその態様として２から４個のヘテロ原子、３から４個のヘテロ原子、１から３個のヘテロ原子、２または３個のヘテロ原子、１または２個のヘテロ原子、１個のヘテロ原子、２個のヘテロ原子、３個のヘテロ原子及び４個のヘテロ原子を含有するヘテロ環式環を含むと意図される。別の例として、「１から４個の置換基」で置換されていてもよいと記載されている環（例えば、フェニールやナフチルのようなアリール）はその態様として１から４個の置換基、２から４個の置換基、３から４個の置換基、４個の置換基、１から３個の置換基、２から３個の置換基、３個の置換基、１から２個の置換基、２個の置換基及び１個の置換基で置換されている環を含むと意図される。
【００８６】
本発明の方法に関与する化合物中に変数（例えば、化合物ＩＩ中のＲＥ）が２回以上現れている場合、各回のその定義はすべての他の回の定義と独立している。また、置換基及び／または変数の組合せは、その組合せにより安定な化合物が生ずる場合のみ許容され得る。
【００８７】
明確に反対の言及がない限り、環置換が化学的に許容され、安定な化合物が生ずるならば名前が挙げられている置換基による置換は環（例えば、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール）中の原子上で許容される。
【００８８】
本発明の方法において反応物質または試薬として使用される化合物（例えば、化合物ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶ）の言及において、「安定な」化合物は、その構造及び特性が化合物Ｉが製造されるように本発明の方法において使用し得るのに十分な時間維持しているかまたは本質的に変化せずに維持し得るものである。化合物Ｉに関して、「安定な」化合物は、本発明の方法に従って製造後単離され得、その構造及び特性が意図する目的（例えば、治療のためにＨＩＶ感染またはＡＩＤＳを有している被験者に対して投与する目的）のために化合物を使用し得るのに十分な時間維持しているかまたは本質的に変化せずに維持し得る化合物である。本発明の方法は安定な化合物の使用及び／または製造に限定される。
【００８９】
本発明の方法のステップＡは、化合物ＩＩ中の遊離アミンをアシル化剤ＩＩＩを用いてアシル化して、アシル化アミンＩＶを得ることを含む。ステップＡは有機溶媒Ａ中で実施する。有機溶媒Ａは適当には非プロトン性溶媒であり得る。非プロトン性溶媒は、例えばハロアルカン、ジアルキルエーテル、ジアルコキシアルカン、ビス（アルコキシアルキル）エーテル、環状エーテルまたはジエーテル、脂肪族ニトリル、芳香族ニトリルまたは第３級カルボン酸アミドであり得る。適当な非プロトン性溶媒のクラスはＣ１−Ｃ４ハロアルカン、各アルキルが独立してＣ１−Ｃ４アルキルであるジアルキルエーテル、同一または異なる２個の−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル基で置換されているＣ１−Ｃ４線状または分岐状アルカン、ビス（Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル）エーテル、Ｃ４−Ｃ８環状エーテル及びジエーテル、Ｃ２−Ｃ４脂肪族ニトリル、Ｃ７−Ｃ９芳香族ニトリル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルＣ１−４アルキルカルボキサミド及び第３級Ｃ４−６ラクタムから構成される。１つの態様において、ステップＡにおいて使用する有機溶媒はジクロロメタン、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＤＭＥ、ジメトキシメタン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル、ＴＨＦ、ジオキソラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル、ｏ−トルニトリル、ｐ−トルニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡＣまたはＮＭＰである。この態様の特徴で、ステップＡにおいて使用する溶媒はアセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＭＴＢＥまたはＮＭＰである。この態様の別の特徴で、溶媒はアセトニトリルである。
【００９０】
ステップＡは、化合物ＩＶを形成する反応（アシル化）を検出可能に進行させ得る温度で実施し得る。この反応は適当には約−４０から約１００℃の範囲の温度で実施し得、典型的には約−１５から約１５℃の範囲の温度で実施する。本発明の態様において、ステップＡは約−５から約５℃の範囲の温度で実施する。
【００９１】
ステップＡにおけるアシル化は塩基の存在下で実施する。ステップＡにおいて使用する塩基はアシル化の酸性副生成物を中和する塩基であり得る。塩基は、例えば金属水酸化物、金属炭酸塩、第３級アミンまたはピリジンであり得る。適当な塩基のクラスはアルカリ金属水酸化物及び第３級アミンから構成される。適当な塩基のサブクラスはトリ−Ｃ１−４アルキルアミン、並びに環炭素の１個がＯまたはＳで置換されていてもよく、環窒素の各々がＣ１−４アルキルで置換されているＣ４−６アザシクロアルカン及びジアザシクロアルカンから構成される。１つの態様におて、塩基はＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、炭酸Ｎａ、炭酸Ｋ、ＮＭＭ、ＮＥＭ、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＡＢＣＯ、ピリジンまたはコリジンである。この態様の特徴で、ステップＡにおいて使用する塩基はＮＭＭ、ＮＥＭ、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡまたはＤＡＢＣＯである。この態様の別の特徴で、塩基はＮＭＭである。
【００９２】
化合物ＩＩ、アシル化剤ＩＩＩ及び塩基は少なくとも一部のアシル化アミンＩＶが形成される量で使用し得る。通常、ステップＡにおいて化合物ＩＩの最適変換及びアシル化アミンＩＶの最適形成が所望され、よって典型的にはこの目的に適した反応物質及び試薬の相対比を使用する。アシル化剤ＩＩＩは適当には１当量の式ＩＩの化合物あたり少なくとも約０．９当量（例えば、少なくとも約１当量）の量で使用し得、典型的には１当量の化合物ＩＩあたり約１から約５当量の範囲の量で使用し、より典型的には１当量の化合物ＩＩあたり約１から約２当量の範囲の量で使用する。１つの態様において、アシル化剤ＩＩＩは１当量の化合物ＩＩあたり約１から約１．５当量の範囲の量で使用する。別の態様においてアシル化剤ＩＩＩは１当量の化合物ＩＩあたり約１から約１．２当量の範囲の量で使用する。
【００９３】
必須ではないが、活性化剤（例えば、ＥＤＣ、ＤＣＣまたはＢＯＰ−Ｃｌ）をアシル化剤ＩＩＩと一緒に使用し得る。ステップＡにおいて使用する場合、活性化剤は典型的には１当量のアシル化剤ＩＩＩあたり少なくとも１当量の量で使用し、より典型的には１当量のアシル化剤ＩＩＩあたり約１から１．５当量の範囲の量で使用する。
【００９４】
塩基は、適当には１当量の式ＩＩの化合物あたり少なくとも約０．９当量（例えば、少なくとも約１当量）の量で使用し得、典型的には１当量の化合物ＩＩあたり約１から約５当量の範囲の量で使用し、より典型的には１当量の化合物ＩＩあたり約１から約２当量の範囲の量で使用する。１つの態様において、塩基は１当量の化合物ＩＩあたり約１から約１．５当量の範囲の量で使用する。別の態様において、塩基は１当量の化合物ＩＩあたり約１から約１．２当量範囲の量で使用する。
【００９５】
ステップＡの反応時間は、（ｉ）化合物ＩＩ、アシル化剤ＩＩＩ及び塩基の選択及び相対比、（ｉｉ）溶媒の選択、（ｉｉｉ）反応温度の選択、及び（ｉｖ）所望の変換レベルに応じて広範囲で変更可能である。反応は通常約２４時間以内（例えば、約１２時間以内）に完了（すなわち、１００％変換）し、典型的には約８時間以内に完了し、しばしば約４時間以内に（例えば、約０．１から約２時間で）完了する。
【００９６】
ステップＡにおける反応物質及び試薬の反応容器（または、反応ポット）への添加順序は重要でない。反応物質及び試薬は一緒にまたは別々に同時に添加しても、任意の順序で逐次添加してもよい。或いは、一部を同時に添加し、他を同時添加の前またはその後に逐次添加してもよい。ステップＡは例えば次のように実施し得る。化合物ＩＩ及び非プロトン性溶媒をフラスコに装入し、反応温度とする（例えば、冷却する。）。その後、塩基を添加する。次いで、この混合物を別々に作成した非プロトン性溶媒中のアシル化剤ＩＩＩの混合物を収容している反応容器に反応温度で添加する。次いで、所望の変換度に達するまで反応混合物を反応温度でエージングする。典型的には、化合物ＩＩの完全変換が望ましい。必要に応じて反応物質及び試薬を反応容器に添加している間、その後のエージングの間にもステップＡ反応混合物をエージング（例えば、攪拌）する。ステップＡで形成されたアシル化アミンＩＶを慣用の手段により（例えば、水を反応混合物に添加することによりアミンＩＶを沈殿させた後、沈殿を濾過により分離することにより）回収してもよく、またはアシル化アミンＩＶを含む反応混合物を直接ステップＢにおいて使用してもよい。すなわち、ステップＡ及びＢを同一ポット中で実施し得る。
【００９７】
本発明の方法のステップＢは、ステップＡから生じた化合物ＩＶを水性塩基を用いて加水分解して化合物Ｉを得ることを含む。ステップＢは有機溶媒Ｂ中で実施する。有機溶媒Ｂは非プロトン性溶媒であり得る。有機溶媒Ｂは独立して有機溶媒Ａとして使用するために上記した溶媒であり得る。よって、１つの態様において、有機溶媒ＢはＤＣＭ、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＤＭＥ、ジメトキシメタン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル、ＴＨＦ、ジオキソラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル、ｏ−トルニトリル、ｐ−トルニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡＣまたはＮＭＰである。この態様の特徴で、有機溶媒Ｂはアセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＭＴＢＥまたはＮＭＰである。この態様の別の特徴で、溶媒はアセトニトリルである。
【００９８】
別の態様において、ステップＡ及びＢにおいて使用する溶媒は同一である。すなわち、有機溶媒Ａ＝有機溶媒Ｂ。この態様の特徴で、ステップＡ及びＢにおいて使用する溶媒はアセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＭＴＢＥまたはＮＭＰである。この態様の特徴で、ステップＡ及びＢにおいて使用する溶媒はアセトニトリルである。
【００９９】
ステップＢは、化合物Ｉを形成する加水分解を検出可能に進行させ得る温度で実施し得る。この反応は適当には約−３０から約３０℃の範囲の温度で実施し得、典型的には約−５から約１５℃の範囲の温度で実施する。本発明の態様において、ステップＢは約５から約１０℃の範囲の温度で実施する。
【０１００】
ステップＢにおいて使用する水性塩基は化合物ＩＶを加水分解して化合物Ｉを与え得る塩基であり得る。水性塩基は適当には金属水酸化物または水酸化第４級アンモニウムであり得る。本明細書中で用語「水性」は塩基を水中の溶液、懸濁液または分散液として使用することを意味する。適当な塩基のクラスはアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物及び水酸化アンモニウムから構成される。１つの態様において、ステップＢにおいて使用する塩基はＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨである。この態様の特徴で、塩基はＫＯＨである。
【０１０１】
水性塩基は、少なくとも一部の化合物Ｉが形成される量で使用し得るが、塩基は典型的には化合物ＩＶの最適変換及び化合物Ｉの最適形成を与え得る量で使用する。従って、水性塩基は適当には１当量の化合物ＩＶあたり少なくとも約０．９当量（例えば、少なくとも約１当量）の量で使用し得、典型的には１当量の化合物ＩＶあたり約１から約１０当量の範囲の量で使用し、より典型的には１当量の化合物ＩＶあたり約１から約８当量（例えば、約２から約８当量）の範囲の量で使用する。本発明の態様において、塩基は１当量の化合物ＩＶあたり約２から約６当量（例えば、約５から約６当量）の範囲の量で使用する。他のところで述べたように、ステップＡ及びＢはステップＡで形成された化合物ＩＶを回収または単離することなく同一反応容器中で実施し得る。すなわち、方法Ｐを「１ポット合成」として実施する。この状況で、ステップＡにおいて化合物ＩＩのすべて乃至実質的にすべてが化合物ＩＶに変換されると仮定した後、１当量の化合物ＩＩあたりの塩基の当量の範囲に換算してステップＢにおいて使用しようとする塩基の適切な量を決定することが好都合である。この状況で、ステップＢにおいて使用するための１当量の化合物ＩＶあたりの塩基の当量の範囲は１当量の化合物ＩＩあたりの塩基の当量の範囲となる。
【０１０２】
ステップＢの反応時間は、（ｉ）溶媒の選択、（ｉｉ）水性塩基の選択及び相対比、（ｉｉｉ）反応温度の選択、及び（ｉｖ）所望する変換レベルに応じて広範囲で変更可能である。反応は通常約２４時間以内（例えば、約１２時間以内）に完了し、典型的には約８時間以内に完了し、しばしば約４時間以内に（例えば、約０．１から約２時間で）完了する。
【０１０３】
上述したように、ステップＢにおいて典型的に使用される反応パラメーター（例えば、溶媒の選択、溶媒の量、塩基の選択、塩基の量、反応温度及び反応時間）は化合物ＩＩを化合物Ｉに実質的に変換させ得るものである。より具体的には、パラメーターの好ましい組合せは、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６を殆どまたは全く加水分解せずに−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２を加水分解させるものである。当業者は過度の実験をすることなく本明細書中に与えられている情報を用いて反応パラメーターの組合せを同定することができる。
【０１０４】
ステップＢにおける反応物質及び試薬の反応容器（または、反応ポット）への添加順序は重要でない。ステップＢは例えば以下のように実施し得る。水性塩基を反応温度で有機溶媒Ｂ（例えば、アセトニトリル）中に溶解させた化合物ＩＶに添加し、所望の変換度（典型的には、１００％）に達するまで混合物を前記温度でエージングする。必要に応じて水性塩基を添加している間、その後エージングしている間にもステップＢ反応混合物をエージング（例えば、攪拌）する。次いで、ステップＢで形成された化合物Ｉを慣用の手段を用いて回収してもよい。例えば、反応混合物を（例えば、酢酸を用いて）酸性化し、必要に応じて種晶と一緒に水を添加して結晶性スラリーを形成し、前記スラリーをエージングし、濾過により結晶性生成物を分離し、洗浄した後、化合物Ｉの結晶性生成物を乾燥することにより化合物Ｉを回収してもよい。
【０１０５】
化合物ＩＶは、ステップＡから生じた生成物混合物から単離した後、ステップＢにおいて使用するために有機溶媒Ｂ中に溶解し得る。或いは、化合物ＩＶをステップＡ生成物混合物から単離せずに、その代わりに生成物混合物をそのまま生成物混合物に水性塩基を添加して使用する。後者が好ましい。例えば、ステップＡ生成物混合物を収容している反応容器に直接水性塩基を添加し、そこでステップＢを実施し得る。換言すれば、ステップＡ及びＢを１ポット合成で実施する。デフォルトにより、有機溶媒Ａ及び有機溶媒Ｂは１ポット合成において同一である。
【０１０６】
本発明は、上記したステップＡ及びＢを含み、更に、
（Ｃ）式Ｖ：
【０１０７】
【化１３】
2014177461.tif 000014
（式中、ＰＧは水素化分解により開裂され得るアミン保護基である。）
の化合物を有機溶媒Ｃ中、水素化分解触媒の存在下で水素源と接触させて、式ＩＩの化合物を得ることを含む式Ｉの化合物の製造方法をも包含する。
【０１０８】
ステップＣではアミン保護基ＰＧを除去して化合物ＩＩ中に遊離アミンＮ（Ｈ）Ｒ５を与える。Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びここに含まれる変数（例えば、ＡｒｙＡ、ＡｒｙＣ、ＨｅｔＱ、ＲＥ等）に関する実施形態Ｅ１からＥ５１がステップＡ、Ｂ及びＣを含む方法にも当てはまると理解される。また、ステップＡの前にステップＣを実施する、すなわちこの方法でのステップの順序はステップＣ、次いでステップＡ、その後ステップＢであると理解される。
【０１０９】
水素化分解により開裂され得るアミン保護基は当業界で公知であり、例えばＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９），ｐ．４９４−６５３（全文参照により本明細書に組み入れる。）；及びＭｃＯｍｉｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｐｌｅｎｕｍ，１９７３），ｐ．４４−７４（全文参照により本明細書に組み入れる。）に記載されているものが含まれる。
【０１１０】
本発明の第５２実施形態（実施形態Ｅ５２）は、ＰＧが（１）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−１−ＣＨ＝ＣＨ２、または（２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−アリール（ここで、アリールは各々独立してハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである１から５個の置換基で置換されていてもよい。）であり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれかに定義されている通りであるステップＡ、Ｂ及びＣを含む方法である。
【０１１１】
本発明の第５３実施形態（実施形態Ｅ５３）は、ＰＧが（１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２または（２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニル（ここで、フェニルは各々独立してハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである１から３個の置換基で置換されていてもよい。）であり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれかに定義されている通りであるステップＡ、Ｂ及びＣを含む方法である。
【０１１２】
本発明の第５４実施形態（実施形態Ｅ５４）は、ＰＧがアリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニルまたは２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニルであり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれかに定義されている通りであるステップＡ、Ｂ及びＣを含む方法である。
【０１１３】
本発明の第５５実施形態（実施形態Ｅ５５）は、ＰＧがベンジルオキシカルボニルであり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれかに定義されている通りであるステップＡ、Ｂ及びＣを含む方法である。
【０１１４】
ステップＣは有機溶媒Ｃ中で実施する。有機溶媒Ｃは、例えばカルボン酸エステル、脂肪族エーテルまたはジエーテル、環状エーテルまたはジエーテル、芳香族炭化水素、第３級カルボン酸アミド、アルコール、アルコール−水混合物、またはアルコール−水−カルボン酸エステル混合物であり得る。適当な溶媒のクラスはＣ１−Ｃ４アルキルカルボン酸のＣ１−４アルキルエステル、各アルキルが独立してＣ１−Ｃ４アルキルであるジアルキルエーテル、同一または異なる２個の−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基で置換されているＣ１−Ｃ４線状または分岐状アルカン、ビス（Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル）エーテル、Ｃ４−Ｃ８環状エーテル及びジエーテル、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、キシレン混合物、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルＣ１−４アルキルカルボキサミド、第３級Ｃ４−６ラクタム、Ｃ１−４アルキルアルコール、Ｃ１−４アルキルアルコールと水の混合物、及びＣ１−４アルキルアルコールとＣ１−４アルキルＣ１−４アルキルカルボキシレートと水の混合物から構成される。１つの態様において、ステップＣにおいて使用する溶媒は酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＤＭＥ、ジメトキシメタン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル、ＴＨＦ、ジオキソラン、ジオキサン、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＮＭＰ、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、イソブタノール、メタノール−水、エタノール−水、またはメタノール−酢酸エチル−水である。この態様の特徴で、溶媒はメタノールと酢酸エチルと水の混合物である。
【０１１５】
別の態様において、ステップＣにおいて使用する溶媒は水とＣ１−３アルキルアルコールと必要に応じて酢酸Ｃ１−３アルキルの混合物である。この態様の特徴で、溶媒は水−メタノール混合物、水−エタノール混合物、水−メタノール−酢酸エチル混合物、または水−メタノール−酢酸イソプロピル混合物である。水とアルコールと必要に応じてエステルの混合物を使用する場合、水は例えば溶媒の全容量に基づいて約５から約９５容量％を占め得る。
【０１１６】
ステップＣにおける化合物Ｖの水素化分解は、化合物ＩＩを形成する反応（アミンの脱保護）を検出可能に進行させ得る温度で実施し得る。この反応は適当には約−５０から約２００℃の範囲の温度で実施し得、典型的には約０から約４０℃の範囲の温度で実施する。
【０１１７】
水素源は典型的には水素ガスであり、必要に応じてステップＣにおいて使用する反応条件で化学的に不活性なキャリアガス（例えば、窒素、またはヘリウムやアルゴンのような不活性ガス）と混合されている。圧力はステップＣにおいて重要な態様でないが、大気圧及び過圧が好都合である傾向にある。圧力は典型的には少なくとも約２ｐｓｉｇ（１１５ｋＰａ）である。ステップＣの１つの態様において、圧力は約２から約２０ｐｓｉｇの範囲である。
【０１１８】
水素の消費量は重要な方法パラメーターではないが、典型的には少なくとも化学量論量の水素ガスを使用する。
【０１１９】
水素化分解触媒は、担持または非担持８族金属、或いは８族金属の担持または非担持塩または複合体からなる。適当な触媒のクラスはＰｄ、Ｐｔ、Ｒｈ、Ｎｉ及びその塩からなる群から選択される担持及び非担持金属触媒から構成される。適当な触媒担体には炭素、シリカ、アルミナ、炭化ケイ素、フッ化アルミニウム及びフッ化カルシウムが含まれる。ステップＣの態様において、触媒は担持または非担持Ｐｄ、或いは担持または非担持Ｐｄ塩または複合体である。この態様の特徴で、触媒はＰｄ黒（すなわち、細かい金属パラジウム粒子）またはＰｄ／Ｃ（すなわち、炭素担体上のパラジウム）である。この態様の別の特徴で、触媒はＰｄ／Ｃである。
【０１２０】
水素化分解触媒は、該触媒の非存在下での反応条件及び／または反応時間と比較してより穏和な条件及び／またはより短い時間で反応を進行させる量で使用し得る。ステップＣにおいて水素化分解触媒は適当には化合物Ｖの重量に対して少なくとも約０．０１重量％の量で使用し得、典型的には化合物Ｖの重量に対して約０．０１から約１００重量％の範囲の量で使用する。ステップＣの１つの態様において、触媒は約０．２から約５重量％の範囲の量で使用する。ステップＣの別の態様において、触媒は約１から約３重量％の範囲の量で使用する。
【０１２１】
ステップＣは、必要に応じて酸（例えば、グリコール酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、ＴＦＡ、硫酸または塩酸）の存在下で実施し得る。方法のある実施形態において、酸を存在させると副生成物の形成が低減することが観察された。例えば、酸を存在させると、式Ｖを有するＮ−フルオロベンジルヒドロキシピリミジノンカルボキサミドの水素化分解において脱フルオロ副生成物が全くまたは殆ど形成されないことが知見された。酸を存在させると、遊離アミンＩＩを水素化中塩（例えば、グリコール酸塩）として溶解状態を維持する傾向にあり、こうすると固体触媒が濾過により効率的に除去できることも観察された。存在させる場合、酸は典型的には１当量の化合物Ｖあたり少なくとも約０．９当量（例えば、約１から約１０当量、または約１から約５当量）の量で使用する。
【０１２２】
水素化は固定床反応器、またはガス、溶媒、化合物Ｖ、触媒及び（必要に応じて）酸のスラリーを機械的またはガス手段を用いて連続的に攪拌する攪拌型スラリー反応器のような各種タイプの反応器を用いてバッチ式または連続的に実施し得る。比較的小規模のバッチ式水素化のために適した反応容器は反応混合物を攪拌するために攪拌機またはロッカーを備えたオートクレーブである。バッチ式方法において化合物Ｖ、触媒、溶媒及び（必要に応じて）酸の反応容器への添加順序は重要でない。反応物質及び試薬を一緒にまたは別々に同時に添加しても、任意の順序で逐次添加してもよい。或いは、一部を同時に添加し、他を同時添加の前またはその後に逐次添加してもよい。例えば、予め溶媒と混合した化合物Ｖを反応容器に装入した後、触媒を添加してもよい。次いで、必要に応じて１つ以上の不活性ガスと混合した水素ガスを容器に充填した後、所望の変換度に達するまで混合物を反応条件下で攪拌することにより水素化分解を実施し得る。
【０１２３】
化合物Ｖは、直ぐ下のステップＤに記載されているように式ＶＩの化合物から製造され得る。以下に述べるように、化合物Ｖを含む有機層をステップＤ生成物混合物から抽出し、その層をステップＣにおいて直接し得る。すなわち、ステップＣにおいて使用する前に化合物Ｖを単離しない。この状況で、化合物ＶＩのすべて乃至実質的にすべてがステップＤにおいて化合物Ｖに変換されると仮定した後、化合物ＶＩに対するステップＣにおいて使用しようとする水素、触媒及び（必要に応じて）酸の適切な量を決定するのが好都合である。この状況で、ステップＣにおいて使用するための化合物Ｖに基づく触媒の重量％、水素の量及び酸の当量の範囲は化合物ＶＩに基づく範囲及び量になる。
【０１２４】
本発明は、上記したステップＡ、Ｂ及びＣを含み、更に
（Ｄ）式ＶＩ：
【０１２５】
【化１４】
2014177461.tif 000015
の化合物を有機溶媒Ｄ中、塩基の存在下及び必要に応じてエステル化触媒の存在下で式ＶＩＩ：
【０１２６】
【化１５】
2014177461.tif 000016
（式中、ＹはハロゲンまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ２である。）
のエステル化剤と接触させて、式Ｖの化合物を得ることを含む式Ｉの化合物の製造方法をも包含する。
【０１２７】
ステップＤでは化合物ＶＩのピリミジノン環上の５−ヒドロキシ基をエステル化する。上記した実施形態Ｅ１からＥ５５がステップＡ、Ｂ、Ｃ及びＤを含む方法にも当てはまると理解される。また、ステップＣの前にステップＤを実施する、すなわちこの方法でのステップの順序はステップＤ、次いでステップＣ、次いでステップＡ、その後ステップＢであると理解される。
【０１２８】
本発明の第５６実施形態（実施形態Ｅ５６）は、Ｙがハロゲンであり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りであるステップＡ、Ｂ、Ｃ及びＤを含む方法である。
【０１２９】
本発明の第５７実施形態（実施形態Ｅ５７）は、ＹがＣｌまたはＢｒであり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りであるステップＡ、Ｂ、Ｃ及びＤを含む方法である。
【０１３０】
本発明の第５８実施形態（実施形態Ｅ５８）は、ＹがＣｌであり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りであるステップＡ、Ｂ、Ｃ及びＤを含む方法である。
【０１３１】
ステップＤは有機溶媒Ｄ中で実施する。有機溶媒Ｄは、例えばカルボン酸エステル、脂肪族エーテルまたはジエーテル、環状エーテルまたはジエーテル、芳香族炭化水素、第３級カルボン酸アミド、アルコール、アルコール−水混合物、またはアルコール−水−カルボン酸エステル混合物であり得る。適当な溶媒のクラスはＣ１−Ｃ４アルキルカルボン酸のＣ１−Ｃ４アルキルエステル、各アルキルが独立してＣ１−Ｃ４アルキルであるジアルキルエーテル、同一または異なる２個の−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基で置換されているＣ１−Ｃ４線状または分岐状アルカン、ビス（Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル）エーテル、Ｃ４−Ｃ８環状エーテル及びジエーテル、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、キシレン混合物、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルＣ１−４アルキルカルボキサミド、第３級Ｃ４−６ラクタム、Ｃ１−４アルキルアルコール、Ｃ１−４アルキルアルコールと水の混合物、及びＣ１−４アルキルアルコールとＣ１−４アルキルＣ１−４アルキルカルボキシレートと水の混合物から構成される。１つの態様において、ステップＤにおいて使用する溶媒は酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＤＭＥ、ジメトキシメタン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル、ＴＨＦ、ジオキソラン、ジオキサン、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＮＭＰ、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、イソブタノール、メタノール−水、エタノール−水、及びメタノール−水−酢酸エチルである。この態様の特徴で、ステップＤにおいて使用する溶媒はＥｔＯＡｃまたはＩＰＡｃである。
【０１３２】
別の態様において、ステップＤにおいて使用する溶媒は水とＣ１−３アルキルアルコールと必要に応じて酢酸Ｃ１−３アルキルの混合物である。この態様の特徴で、溶媒は水−メタノール混合物、水−エタノール混合物、水−メタノール−酢酸エチル混合物、または水−メタノール−酢酸イソプロピル混合物である。水とアルコールと必要に応じてエステルの混合物を使用する場合、水は例えば溶媒の全容量に基づいて約５から約９５容量％を占め得る。
【０１３３】
ステップＤにおいて使用する塩基は、例えば金属水酸化物または第３級アミンであり得る。ステップＤにおいて使用するのに適した塩基のクラスはアルカリ金属水酸化物、第３級アルキルアミン、並びに第３級環状アミン及びジアミンから構成される。塩基は、例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、トリ−Ｃ１−４アルキルアミン、或いは環炭素の１個がＯまたはＳで置換されていてもよく、環窒素の各々がＣ１−４アルキルで置換されているＣ４−６アザシクロアルカンまたはジアザシクロアルカンであり得る。１つの態様において、ステップＤにおいて使用する塩基はＮａＯＨ、ＫＯＨ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペラジンまたはＮ−メチルモルホリンである。別の態様において、ステップＤにおいて使用する塩基はトリ−Ｃ１−４アルキルアミンである。この態様の特徴で、塩基はＴＥＡである。
【０１３４】
ステップＤにおいて化合物ＶＩ、エステル化剤ＶＩＩ及び塩基は化合物Ｖの少なくとも一部が形成される量で使用し得る。通常、ステップＤにおいて化合物ＶＩの最適変換及び化合物Ｖの最適形成が所望され、よって典型的にはこの目的に適した反応物質及び試薬の相対比を使用する。ステップＤにおいてエステル化剤ＶＩＩは適当には１当量の化合物ＶＩあたり少なくとも約０．９当量（例えば、少なくとも約１当量）の量で使用し得、典型的には１当量の化合物ＶＩあたり約１から約１０当量の範囲の量で使用する。１つの態様において、ステップＤにおいてエステル化剤ＶＩＩは１当量の化合物ＶＩあたり約１から約１．５当量の範囲の量で使用する。また、ステップＤにおいて塩基は適当には１当量の化合物ＶＩあたり少なくとも約０．９当量（例えば、少なくとも約１当量）の量で使用し得、典型的には１当量の化合物ＶＩあたり約１から約１０当量の範囲の量で使用する。１つの態様において、ステップＤにおいて塩基は１当量の化合物ＶＩあたり約１から約１．５当量の範囲の量で使用する。
【０１３５】
ステップＤにおいて必要に応じてエステル化触媒を使用する。エステル化触媒は化合物ＶＩのエステル化を助け、化合物Ｖを形成する触媒であり得る。適当なエステル化触媒にはジアザビシクロアルケン及びジアルキルアミノピリジンが含まれる。１つの態様において、エステル化触媒はＤＭＡＰ、ＤＢＮまたはＤＢＵである。この態様の特徴で、エステル化触媒はＤＭＡＰである。
【０１３６】
ステップＤにおいてエステル化触媒は、該触媒の非存在下での反応条件及び／または反応時間と比較してより穏和な条件及び／またはより短い時間で反応が進行し得る量で使用し得る。ステップＤにおいてエステル化触媒は適当には１当量の化合物ＶＩあたり約０から１当量の範囲の量で使用し、典型的には１当量の化合物ＶＩあたり約０．０００００１から約０．１当量の範囲の量で使用する。１つの態様において、ステップＤにおいて触媒は１当量の化合物ＶＩあたり約０．０００００１から約０．０１当量の範囲の量で使用する。この態様の特徴で、ステップＤにおいてエステル化触媒は１当量の化合物ＶＩあたり約０．００１から約０．０１当量の範囲の量で使用する。
【０１３７】
ステップＤは、化合物Ｖを形成する反応（エステル化）を検出可能に進行させ得る温度で実施し得る。この反応は適当には約−２０から約１００℃の範囲の温度で実施し得、典型的には約０から約３０℃の範囲の温度で実施する。
【０１３８】
ステップＤにおける反応物質及び試薬の反応容器への添加順序は重要でない。反応物質及び試薬を一緒にまたは別々に同時に添加しても、または任意の順序で逐次添加してもよい。或いは、一部を同時に添加し、他を同時添加の前またはその後に逐次添加してもよい。ステップＤは例えば次のように実施し得る。化合物ＶＩ及び溶媒を反応容器に装入した後、塩基を添加し、次いで必要に応じてエステル化触媒を添加し、生じた混合物を適当な反応温度とする。次いで、混合物を反応温度で維持しながらエステル化剤を反応容器に添加する。次いで、生じたスラリーを所望の変換度（典型的には、１００％）に達するまで反応温度でエージングする。必要に応じて、反応物質及び試薬を反応容器に添加している間、必要に応じてその後エージングしている間にもステップＤ反応混合物をエージング（例えば、攪拌）する。次いで、ステップＤで形成された化合物ＶはステップＣにおいて使用するために回収し得る。例えば、生成物混合物を水を添加することにより溶媒抽出にかけ、生じた化合物Ｖを含む有機層を直接ステップＣにおいて使用してもよい。
【０１３９】
本発明は、上記したステップＡ、Ｂ、Ｃ及びＤを含み、更に
（Ｅ）式ＶＩＩＩ：
【０１４０】
【化１６】
2014177461.tif 000017
の化合物を溶媒Ｅ中、マグネシウム塩基の存在下及び必要に応じて水の存在下でアルキル化剤と接触させて、式ＶＩの化合物を得ることを含む式Ｉの化合物の製造方法をも包含し、前記アルキル化剤は
（１）Ｒ１がメチルならば、式（ＣＨ３）３Ｓ（Ｏ）Ｉの化合物、
（２）Ｒ１がメチルならば、式（ＣＨ３）３Ｓ（Ｏ）Ｚ（ここで、ＺはＣｌまたはＢｒである。）の化合物、
（３）式Ｒ１−Ｉの化合物、
（４）式（Ｒ１）２ＳＯ４の化合物、または
（５）式Ｒ１−Ｑ（ここで、Ｑはアルキルスルホネートまたはアリールスルホネートである。）の化合物
であり、アルキル化剤が（ＣＨ３）３Ｓ（Ｏ）Ｚ、（Ｒ１）２ＳＯ４またはＲ１−Ｑのときにはこのアルキル化剤をヨウ化物源と一緒に使用する。
【０１４１】
ステップＥでは化合物ＶＩＩＩのピリミジノン環の１位の窒素をアルキル化する。上記した実施形態Ｅ１からＥ５８がステップＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを含む方法にも当てはまると理解される。また、ステップＤの前にステップＥを実施する、すなわちこの方法でのステップの順序はステップＥ、次いでステップＤ、次いでステップＣ、次いでステップＡ、その後ステップＢであると理解される。
【０１４２】
本発明の第５９実施形態（実施形態Ｅ５９）は、ステップＥにおいて使用するアルキル化剤がＲ１がメチルならば（ＣＨ）３Ｓ（Ｏ）Ｉ、Ｒ１がメチルならば（ＣＨ３）３Ｓ（Ｏ）Ｚ、（Ｃ１−４アルキル）−Ｉ、（ＡｒｙＡ−ＣＨ２）−Ｉ、（Ｃ１−４アルキル）２ＳＯ４、ＡｒｙＡ−ＣＨ２ＳＯ４、Ｃ１−４アルキルトリフレート、Ｃ１−４アルキルメシレートまたはＣ１−４アルキルトシレートであり；アルキル化剤が（ＣＨ３）３Ｓ（Ｏ）Ｚ、（Ｃ１−４アルキル）２ＳＯ４、ＡｒｙＡ−ＣＨ２ＳＯ４、Ｃ１−４アルキルトリフレート、Ｃ１−４アルキルメシレートまたはＣ１−４アルキルトシレートのときにはこのアルキル化剤をヨウ化物源と一緒に使用し；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りであるステップＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを含む方法である。
【０１４３】
本発明の第６０実施形態（実施形態Ｅ６０）は、Ｒ１がメチルまたはベンジルであり；ステップＥにおいて使用するアルキル化剤が（ＣＨ３）３Ｓ（Ｏ）Ｉ、（ＣＨ３）３Ｓ（Ｏ）Ｚ、（ＣＨ３）−Ｉ、（Ｐｈ−ＣＨ２）−Ｉ、（ＣＨ３）２ＳＯ４、Ｐｈ−ＣＨ２ＳＯ４、メチルトリフレート、メチルメシレートまたはメチルトシレートであり；アルキル化剤が（ＣＨ３）３Ｓ（Ｏ）Ｚ、（ＣＨ３）２ＳＯ４、Ｐｈ−ＣＨ２ＳＯ４、メチルトリフレート、メチルメシレートまたはメチルトシレートのときにはこのアルキル化剤をヨウ化物源と一緒に使用し；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りであるステップＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを含む方法である。
【０１４４】
本発明の第６１実施形態（実施形態Ｅ６１）は、Ｒ１がメチルであり；ステップＥにおいて使用するアルキル化剤が（ＣＨ３）３Ｓ（Ｏ）Ｉであり；他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか１つに定義されている通りであるステップＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを含む方法である。
【０１４５】
ステップＥは有機溶媒Ｅ中で実施する。有機溶媒Ｅは適当には極性非プロトン性溶媒であり得る。極性非プロトン性溶媒は、例えばジアルキルエーテル、ジアルコキシアルカン、ビス（アルコキシアルキル）エーテル、環状エーテルまたはジエーテル、第３級アルキルアミン、第３級環状アミンまたはジアミン、脂肪族ニトリル、芳香族ニトリル、第３級カルボン酸アミド、ジアルキルスルホキシド、環状スルホン、Ｎ，Ｎ’−ジアルキル環状ウレアまたはヘキサアルキルホスホラミドであり得る。適当な溶媒のクラスは、各アルキルが独立してＣ１−Ｃ４アルキルであるジアルキルエーテル、同一または異なる２個の−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル基で置換されているＣ１−Ｃ４線状及び分岐状アルカン、ビス（Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル）エーテル、Ｃ４−Ｃ８環状エーテル及びジエーテル、Ｃ２−Ｃ４脂肪族ニトリル、Ｃ７−Ｃ９芳香族ニトリル、アルキル基が同一または異なるトリ−Ｃ１−４アルキルアミン、環炭素の１個がＯまたはＳで置換されていてもよく、環窒素の各々がＣ１−４アルキルで置換されているＣ４−６アザシクロアルカン及びジアザシクロアルカン、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルＣ１−４アルキルカルボキサミド、第３級Ｃ４−６ラクタム、Ｃ４−６環状スルホン、Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｃ１−４アルキル−Ｎ，Ｎ’−（ジ−、トリ−またはテトラ−メチレン）ウレア及びヘキサ（Ｃ１−４アルキル）ホスホラミドから構成される。
【０１４６】
１つの態様において、ステップＥにおいて使用する溶媒はジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＤＭＥ、ＤＭＭ、ビス（２−メトキシエチル）エーテル、ＴＨＦ、ジオキソラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル、ｏ−トルニトリル、ｐ−トルニトリル、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＮＭＰ、スルホラン、ＤＭＰＵまたはＨＭＰＡである。この態様の特徴で、ステップＥにおいて使用する溶媒はＮＭＰまたはＤＭＡＣである。この態様の別の特徴で、ステップＥにおいて使用する溶媒はＮＭＰである。
【０１４７】
ステップＥにおいて使用する塩基はマグネシウムの水酸化物、水素化物、炭酸塩、酸化物、アルコキシド、リン酸塩またはケイ化物であり得る。グリニャール試薬（例えば、ハロゲン化Ｃ１−４アルキルマグネシウム及びハロゲン化フェニルマグネシウム）も適当である。適当な塩基には、例えばＭｇ（ＯＨ）２、ＭｇＨ２、ＭｇＣＯ３、ＭｇＯ、Ｍｇ（−Ｏ−Ｃ１−４アルキル）２、一塩基性、二塩基性または三塩基性（Ｍｇ）３（ＰＯ４）２、（Ｍｇ）２Ｓｉ、塩化Ｃ１−４アルキルマグネシウム（例えば、ＭｅＭｇＣｌ）及び臭化Ｃ１−４アルキルマグネシウム（例えば、ＭｅＭｇＢｒ）が含まれる。１つの態様において、ステップＥにおいて使用する塩基はＭｇ（ＯＨ）２、ＭｇＯまたはＭｇ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）２である。この態様の特徴で、ステップＥにおいて使用する塩基はＭｇ（ＯＨ）２である。
【０１４８】
ステップＥにおいて式（ＣＨ３）３Ｓ（Ｏ）Ｚ、（Ｒ１）２ＳＯ４またはＲ１−Ｑを有するアルキル化剤と一緒に使用するヨウ化物源は、適当には金属ヨウ化物またはヨウ化第４級アンモニウムであり得る。ヨウ化物源は、例えばヨウ化アルカリ金属及びヨウ化テトラアルキルアンモニウムからなる群から選択され得る。１つの態様において、ヨウ化物源はＬｉＩ、ＮａＩ、ＫＩまたはヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムである。この態様の特徴で、ヨウ化物源はＮａＩまたはＫＩである。
【０１４９】
化合物ＶＩＩＩ、アルキル化剤及び塩基は化合物ＶＩの少なくとも一部が形成される量で使用し得る。通常、ステップＥにおいて化合物ＶＩＩＩの最適変換及び化合物ＶＩの最適形成が所望され、よって典型的にはこの目的に適した反応物質及び試薬の相対比を使用する。ステップＥにおいてアルキル化剤は適当には１当量の化合物ＶＩＩＩあたり少なくとも約０．９当量（例えば、１当量の化合物ＶＩＩＩあたり少なくとも約１当量）の量で使用し得、典型的には１当量の化合物ＶＩＩＩあたり約１から約１０当量の範囲の量で使用する。１つの態様において、ステップＥにおいてアルキル化剤は１当量の化合物ＶＩＩＩあたり約１．１から約５当量の範囲の量で使用する。別の態様において、ステップＥにおいてはアルキル化剤は１当量の化合物ＶＩＩＩあたり約１．５から約３当量の範囲の量で使用する。
【０１５０】
また、ステップＥにおいて塩基は適当には１当量の化合物ＶＩＩＩあたり少なくとも約０．９当量（例えば、少なくとも約１当量）の量で使用し得、典型的には１当量の化合物ＶＩＩＩあたり約１から約１０当量の範囲の量で使用する。１つの態様において、ステップＥにおいて塩基は１当量の化合物ＶＩＩＩあたり約１．１から約５当量の範囲の量で使用する。１つの態様において、ステップＥにおいて塩基は１当量の化合物ＶＩＩＩあたり約１．５から約３当量の範囲の量で使用する。
【０１５１】
ヨウ素源が必要ならば、適当には１当量の化合物ＶＩＩＩあたり約０．１から５当量の範囲の量で使用し得、典型的には１当量の化合物ＶＩＩＩあたり約１から約３当量の量で使用する。
【０１５２】
ステップＥにおいて必要に応じて水を使用する。水を存在させると再現性を向上させ得る。例えば、水を存在させると化合物Ａの製造におけるアルキル化ステップの再現性が向上することが観察された。水は適当には１当量の化合物ＶＩＩＩあたり約０から約２当量の量で使用し得る。１つの態様において、ステップＥにおいて水は１当量の化合物ＶＩＩＩあたり約０．２から約１．５当量の範囲の量で使用する。
【０１５３】
ステップＥは、化合物ＶＩを形成する反応（エステル化）を検出可能に進行させ得る温度で実施し得る。この反応は適当には約５０から約１３０℃の範囲の温度で実施し得、典型的には約６０から約１２０℃の範囲の温度で実施する。１つの態様において、ステップＥの反応は約９５から約１１０℃の範囲の温度で実施する。
【０１５４】
ステップＥにおける反応物質及び試薬の反応容器への添加順序は重要でない。反応物質及び試薬を一緒にまたは別々に同時に添加しても、任意の順序で逐次添加してもよい。或いは、一部を同時に添加し、他の同時添加の前またはその後に添加してもよい。ステップＥは例えば次のように実施し得る。溶媒を反応温度以下の温度で反応容器に装入した後、温度を反応温度以下に維持しながら化合物ＶＩＩＩ、塩基，アルキル化触媒及び（必要に応じて）水を逐次添加する。次いで、生じた混合物を必要に応じて脱気した後、適当な反応温度まで加温し、所望の変換度（典型的には、１００％）に達するまで前記温度でエージングする。その後、室温まで冷却する。必要に応じて反応物質及び試薬を反応容器に添加している間、その後エージングしている間にもステップＥ反応混合物をエージング（例えば、攪拌）する。次いで、ステップＥで形成された化合物ＶＩをステップＤにおいて使用するために回収し得る。例えば、冷却した反応混合物を酸でクエンチし、水性緩衝液で中和し、エージングすると、スラリーが生ずる。その後、濾過することにより所望の固体生成物を得、洗浄し、乾燥する。
【０１５５】
式ＶＩＩＩの化合物は、式ＨＮ（Ｒ３）Ｒ４を有するアミンを式ＩＸ：
【０１５６】
【化１７】
2014177461.tif 000018
を有するカルボキシレートとカップリングすることにより製造され得る。式ＩＸを有するカルボキシレートは、その開示内容を全文参照により本明細書に組み入れるＵＳ２００６／０１２２２０５及びＷＯ０３／０３５０７７に開示されている方法に従って製造され得る。
【０１５７】
本発明は、また
（Ａ’）式ＩＩＡ：
【０１５８】
【化１８】
2014177461.tif 000019
（式中、Ｒ２はＣ１−８アルキルまたはフェニルである。）
の化合物を有機溶媒Ａ’中、塩基の存在下で式ＩＩＩ−Ａ：
【０１５９】
【化１９】
2014177461.tif 000020
（式中、Ｘはハロゲンである。）
のアシル化剤と接触させて、式ＩＶ−Ａ：
【０１６０】
【化２０】
2014177461.tif 000021
を有するアシル化アミン化合物を得；
（Ｂ’）式ＩＶ−Ａの化合物を有機溶媒Ｂ’中で水性塩基と接触させて、化合物Ａ
【０１６１】
【化２１】
2014177461.tif 000022
を得ることを含む化合物Ａの製造方法（以下、方法Ｐ’とも称する。）を包含する。
【０１６２】
方法Ｐ’の態様は、以下の要件（ａ１）から（ａ９）及び（ｂ１）から（ｂ５）の１つ以上を組み込んだ本来記載されている方法を包含する：
（ａ１−ａ）ＸはＣｌまたはＢｒ；
（ａ１−ｂ）ＸはＣｌである；
（ａ２−ａ）Ｒ２は分岐状Ｃ３−６アルキルまたはフェニルである；
（ａ２−ｂ）Ｒ２はｔ−ブチルである；
（ａ３−ａ）ステップＡ’及びステップＢ’を同一ポット中で実施し、有機溶媒Ａ’及び有機溶媒Ｂ’が同一溶媒である；
（ａ３−ｂ）ステップＡ’及びステップＢ’を同一ポット中で実施し、ステップＢ’はステップＡ’から生じた反応混合物に水性塩基（例えば、水性ＫＯＨ）を添加し、所要によりステップＢ’を実施するために混合物の温度を調節することを含む；
（ａ４）ステップＡ’を約−１５から約１５℃の範囲の温度で実施する；
（ａ５−ａ）有機溶媒Ａ’はアセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＭＴＢＥまたはＮＭＰである非プロトン性溶媒である；
（ａ５−ｂ）ステップＡ’を溶媒としてのアセトニトリル中で実施する；
（ａ６−ａ）ステップＡ’において使用する塩基はＮＭＭ、ＮＥＭ、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡまたはＤＡＢＣＯである；
（ａ６−ｂ）ステップＡ’において使用する塩基はＮＭＭである；
（ａ７−ａ）ステップＡ’において式ＩＩＩ−Ａのアシル化剤を１当量の化合物ＩＩ−Ａあたり約１から約５当量の範囲の量で使用する；
（ａ７−ｂ）ステップＡ’において式ＩＩＩ−Ａのアシル化剤を１当量の化合物ＩＩＡあたり約１から約２当量の範囲の量で使用する；
（ａ７−ｃ）ステップＡ’において式ＩＩＩ−Ａのアシル化剤を１当量の化合物ＩＩＡあたり約１から約１．２当量の範囲の量で使用する；
（ａ８−ａ）ステップＡ’において塩基を１当量の化合物ＩＩ−Ａあたり約１から約５当量の範囲の量で使用する；
（ａ８−ｂ）ステップＡ’において塩基を１当量の化合物ＩＩ−Ａあたり約１から約２当量の範囲の量で使用する；
（ａ８−ｃ）ステップＡ’において塩基を１当量の化合物ＩＩ−Ａあたり約１から約１．２当量の範囲の量で使用する；
（ａ９−ａ）ステップＡ’を必要に応じて活性化剤の存在下で実施する；
（ａ９−ｂ）ステップＡ’を必要に応じてＥＤＣ、ＤＣＣ及びＢＯＰ−Ｃｌから選択される活性化剤の存在下で実施する；
（ｂ１−ａ）ステップＢ’において使用する水性塩基はアルカリ金属水酸化物である；
（ｂ１−ｂ）ステップＢ’において使用する水性塩基はＫＯＨである；
（ｂ２−ａ）ステップＢ’において水性塩基を１当量の式ＩＶの化合物あたり約１から約８当量の範囲の量で使用する；
（ｂ２−ｂ）ステップＢ’において水性塩基を１当量の式ＩＶの化合物あたり約２から約６当量の範囲の量で使用する；
（ｂ３−ａ）有機溶媒Ｂ’はアセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＭＴＢＥまたはＮＭＰである；
（ｂ３−ｂ）ステップＢ’を溶媒としてのアセトニトリル中で実施する；
（ｂ４）ステップＡ’及びＢ’において同一溶媒を使用する；
（ｂ５）ステップＢ’を約−５から約１５℃の範囲の温度で実施する。
【０１６３】
本来記載されている方法Ｐ’に要件（ａ１）から（ａ９）及び（ｂ１）から（ｂ５）の各々を単独でまたは多様に組み合わせて取り入れることができ、その各取り入れから生ずる方法は方法Ｐ’の態様であると理解される。
【０１６４】
方法Ｐ’の第１実施形態（実施形態Ｐ’−Ｅ１）は、本来記載されているステップＡ’及びＢ’を含み、更に
（Ｃ’）式Ｖ−Ａ：
【０１６５】
【化２２】
2014177461.tif 000023
（式中、ＰＧは水素化分解により開裂され得るアミン保護基である。）
の化合物を有機溶媒Ｃ’中、水素化分解触媒の存在下で水素源と接触させて、式ＩＩ−Ａの化合物を得ることを含む。ステップＡ’の前にステップＣ’を実施する、すなわちこの方法でのステップの順序はステップＣ’、次いでステップＡ’、その後ステップＢ’であると理解される。
【０１６６】
ステップＣ’の要件は以下を含む：
（ｃ１−ａ）ＰＧはアリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニルまたは２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニルである；
（ｃ１−ｂ）ＰＧはベンジルオキシカルボニルである；
（ｃ２−ａ）有機溶媒Ｃ’は酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＤＭＥ、ジメトキシメタン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル、ＴＨＦ、ジオキソラン、ジオキサン、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＮＭＰ、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、イソブタノール、メタノール−水、エタノール−水、またはメタノール−酢酸エチル−水である；
（ｃ２−ｂ）有機溶媒Ｃ’はメタノールと酢酸エチルと水の混合物である；
（ｃ３）ステップＣ’における水素源は、必要に応じて不活性キャリアガスと混合した水素ガスである；
（ｃ４−ａ）ステップＣ’における水素化分解触媒は担持または非担持ＰｄまたはＰｄ塩である；
（ｃ４−ｂ）ステップＣ’において水素化分解触媒はＰｄ／Ｃである；
（ｃ５）ステップＣ’において水素化分解触媒を約０．２から約５重量％の範囲の量で使用する；
（ｃ６−ａ）ステップＣ’をグリコール酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、ＴＦＡ、硫酸または塩酸である酸の存在下で実施する；
（ｃ６−ｂ）ステップＣ’をグリコール酸の存在下で実施する；
（ｃ７−ａ）（ｃ６−ａ）または（ｃ６−ｂ）に記載した酸を１当量の化合物Ｖ−Ａあたり約１から約１０当量の量で使用する；
（ｃ７−ｂ）（ｃ６−ａ）または（ｃ６−ｂ）に記載した酸を１当量の化合物Ｖ−Ａあたり約１から約５当量の量で使用する；
（ｃ８）ステップＣ’を約０から約４０℃の範囲の温度で実施する。
【０１６７】
実施形態Ｐ’−Ｅ１の態様は、上記した要件（ａ１）から（ａ９）、（ｂ１）から（ｂ５）及び（ｃ１）から（ｃ８）の１つ以上を組み込んだ実施形態Ｐ’−Ｅ１に記載されている方法を包含する。本来記載されている実施形態Ｐ’−Ｅ１の方法にこれらの要件の各々を単独でまたは多様に組み合わせて取り入れることができ、その各取り入れから生ずる方法は実施形態Ｐ’−Ｅ１の態様であると理解される。
【０１６８】
方法Ｐ’の第２実施形態（実施形態Ｐ’−Ｅ２）は、本来記載されているステップＡ’、Ｂ’及びＣ’を含み、更に
（Ｄ’）式ＶＩ−Ａ：
【０１６９】
【化２３】
2014177461.tif 000024
有する化合物を有機溶媒Ｄ’中、塩基の存在下及び必要に応じてエステル化触媒の存在下で式ＶＩＩ：
【０１７０】
【化２４】
2014177461.tif 000025
（式中、ＹはハロゲンまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ２である。）
のエステル化剤と接触させて、式Ｖ−Ａの化合物を得ることを含む。ステップＣ’の前にステップＤ’を実施する、すなわちこの方法でのステップの順序はステップＤ’、次いでステップＣ’、次いでステップＡ’、その後ステップＢ’であると理解される。
【０１７１】
ステップＤ’の要件は以下を含む：
（ｄ１−ａ）ＹはＣｌまたはＢｒである；
（ｄ１−ｂ）ＹはＣｌである；
（ｄ２−ａ）有機溶媒Ｄ’は酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＤＭＥ、ジメトキシメタン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル、ＴＨＦ、ジオキソラン、ジオキサン、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＮＭＰ、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、イソブタノール、メタノール−水、エタノール−水、またはメタノール−水−酢酸エチルである；
（ｄ２−ｂ）有機溶媒Ｄ’はＥｔＯＡｃまたはＩＰＡｃである；
（ｄ３−ａ）ステップＤ’において使用する塩基はトリ−Ｃ１−４アルキルアミンである；
（ｄ３−ｂ）ステップＤ’において使用する塩基はＴＥＡである；
（ｄ４−ａ）ステップＤ’において必要に応じて使用するエステル化触媒はＤＭＡＰ、ＤＢＮまたはＤＢＵである；
（ｄ４−ｂ）ステップＤ’において必要に応じて使用するエステル化触媒はＤＭＡＰである；
（ｄ５）ステップＤ’においてエステル化剤ＶＩＩを１当量の化合物ＶＩ−Ａあたり約１から約１０当量の範囲の量で使用する；
（ｄ６）ステップＤ’において塩基を１当量の化合物ＶＩ−Ａあたり約１から約１０当量の範囲の量で使用する；
（ｄ７）使用する場合、ステップＤ’においてエステル化触媒を１当量の化合物ＶＩ−Ａあたり約０．０００００１から約０．０１当量の範囲の量で使用する；
（ｄ８）ステップＤ’を約０から約３０℃の範囲の温度で実施する；及び
（ｄ９）化合物ＶＩ−ＡをステップＤ’反応混合物から有機溶媒Ｄ’中のスラリー、懸濁液または溶液として回収し（例えば、反応混合物に水を添加した後、生じた水性層を分離する。）、ステップＣにおいて直接使用する。
【０１７２】
実施形態Ｐ’−Ｅ２の態様は、上記した要件（ａ１）から（ａ９）、（ｂ１）から（ｂ５）、（ｃ１）から（ｃ８）及び（ｄ１）から（ｄ９）の１つ以上を組み込んだ本来記載されている実施形態Ｐ’−Ｅ２に記載されている方法を含む。本来記載されている実施形態Ｐ’−Ｅ２の方法にこれらの要件の各々を単独でまたは多様に組み合わせて取り入れることができ、その各取り入れから生ずる方法は実施形態Ｐ’−Ｅ２の態様であると理解される。
【０１７３】
方法Ｐ’の第３実施形態（実施形態Ｐ’−Ｅ３）は、本来記載されているステップＡ’、Ｂ’、Ｃ’及びＤ’を含み、更に
（Ｅ’）式ＶＩＩＩ−Ａ：
【０１７４】
【化２５】
2014177461.tif 000026
の化合物を有機溶媒Ｅ’中、マグネシウム塩基の存在下及び必要に応じて水の存在下でメチル化剤と接触させて、式ＶＩ−Ａの化合物を得ることを含み、前記メチル化剤は（１）（ＣＨ３）３Ｓ（Ｏ）Ｉ、（２）（ＣＨ３）３Ｓ（Ｏ）Ｚ（ここで、ＺはＣｌまたはＢｒである。）、（３）ＣＨ３Ｉ、（４）（ＣＨ３）２ＳＯ４、または（５）式ＣＨ３−Ｑ（ここで、Ｑはアルキルスルホネートまたはアリールスルホネートである。）の化合物であり、ただしメチル化剤が（ＣＨ３）３Ｓ（Ｏ）Ｚ、（ＣＨ３）２ＳＯ４またはＣＨ３−Ｑであるときにはメチル化剤をヨウ化物源と一緒に使用する。ステップＤ’の前にステップＥ’を実施する、すなわちこの方法でのステップの順序はステップＥ’の後に、ステップＤ’、次いでステップＣ’、次いでステップＡ’、次いでステップＢ’であると理解される。
【０１７５】
ステップＥ’は以下の要件を含む：
（ｅ１）ステップＥ’において使用するメチル化剤は（ＣＨ３）３Ｓ（Ｏ）Ｉである；
（ｅ２−ａ）ステップＥ’において使用する塩基はＭｇ（ＯＨ）２、ＭｇＯまたはＭｇ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）２である；
（ｅ２−ｂ）ステップＥ’において使用する塩基はＭｇ（ＯＨ）２である；
（ｅ３−ａ）有機溶媒Ｅ’はジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＤＭＥ、ＤＭＭ、ビス（２−メトキシエチル）エーテル、ＴＨＦ、ジオキソラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル、ｏ−トルニトリル、ｐ−トルニトリル、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＮＭＰ、スルホラン、ＤＭＰＵまたはＨＭＰＡである極性非プロトン性溶媒である；
（ｅ３−ｂ）有機溶媒Ｅ’はＮＭＰまたはＤＭＡＣである；
（ｅ３−ｃ）有機溶媒Ｅ’はＮＭＰである；
（ｅ４）ステップＥ’において使用するヨウ化物源はＬｉＩ、ＮａＩ、ＫＩ、またはヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムである；
（ｅ５）ステップＥ’においてメチル化剤及び塩基を各々独立して１当量の化合物ＶＩＩＩ−Ａあたり約１から約１０当量の範囲の量で使用する；
（ｅ６）ステップＥ’においてヨウ化物源を１当量の化合物ＶＩＩＩ−Ａあたり約０．１から５当量の範囲の量で使用する；
（ｅ７）使用する場合、ステップＥ’において水を１当量の化合物ＶＩＩＩ−Ａあたり約０．２から約１．５当量の範囲の量で使用する；及び
（ｅ８）ステップＥ’を約６０から約１２０℃の範囲の温度で実施する。
【０１７６】
実施形態Ｐ’−Ｅ３の態様は、上記した要件（ａ１）から（ａ９）、（ｂ１）から（ｂ５）、（ｃ１）から（ｃ８）、（ｄ１）から（ｄ９）及び（ｅ１）から（ｅ８）の１つ以上を組み込んだ本来記載されている実施形態Ｐ’−Ｅ３に記載されている方法を包含する。本来記載されている実施形態Ｐ’−Ｅ３の方法にこれらの要件の各々を単独でまたは多様に組み合わせて取り入れることができ、その各取り入れから生ずる方法は実施形態Ｐ’−Ｅ３の態様であると理解される。
【０１７７】
ＵＳ２００６／０１２２２０５及びＷＯ０３／０３５０７７に開示されている方法と比較して、化合物Ａを製造するための方法Ｐ’の利点は以下の通りである：
（ｉ）方法Ｐ’では、比較的高価なオキサジアゾリルカップリング剤が少なくてすむ。より具体的には、方法Ｐ’では、１００％変換のために１当量のアミンあたり１当量のカップリング剤しか必要としないのに対して、ＵＳ’２０５号の方法では２当量を必要とする。
（ｉｉ）ステップＡ’における遊離アミン及びエステル化ヒドロキシ基を含有する基質ＩＩ−Ａは結晶質であり、安定であり、水和されていないのに対して、ＵＳ’２０５号及びＷＯ’０７７号における対応のアミン−ジヒドロキシ基質は乾燥するのが困難な二水和物であり得る。
（ｉｉｉ）ステップＥ’はＮ−４−フルオロベンジルアミドＶＩＩＩ−Ａのメチル化を含むのに対して、ＵＳ’２０５方法は対応するメチルカルボキシレート（すなわち、ＵＳ’２０５号の実施例１、ステップ５の化合物ｅ）のメチル化を含む。アミドＶＩＩＩ−Ａのメチル化が同様の反応条件下で対応のカルボキシレート基質を用いて達成される収率（約８０％）よりも優位に高い収率（約９９％）でＮ−メチル化生成物を与えることが知見された。
【０１７８】
特定の理論に束縛されるつもりはないが、ＵＳ’２０５号に従ってメチルカルボキシレートをメチル化すると、ＣＢＺ基が喪失するためにメチルカルバメートが形成され、エステルが脱メチル化され、Ｏ−メチル化副生成物が形成され、これらのすべてにより所望Ｎ−メチル化生成物の収率が低下する。対照的に、ステップＥ’のＮ−４−フルオロベンジルアミド基質はメチル化条件下で比較的安定であり、基質の喪失が殆どまたは全くない。加えて、ステップＥ’でＮ−４−フルオロベンジルアミド基質のＯ−メチル化が生ずる程度に出発基質に開裂され、その後所望Ｎ−メチル化生成物に再メチル化される。その結果、ステップＥ’は所望Ｎ−メチル化生成物への本質的に完全な変換を与え得る。
【０１７９】
本発明は、また
（Ａ”）式ｉｉ−ａ：
【０１８０】
【化２６】
2014177461.tif 000027
の化合物をアセトニトリル中、１当量の化合物ｉｉ−ａあたり少なくとも約１当量（例えば、約１から約５当量、約１から約２当量、または約１から約１．２当量）のＮＭＭの存在下約−１５から約１５℃の範囲の温度で１当量の化合物ｉｉ−ａあたり少なくとも約１当量（例えば、約１から約５当量、約１から約２当量、または約１から約１．２当量）の式ｉｉｉ−ａ：
【０１８１】
【化２７】
2014177461.tif 000028
のアシル化剤と接触させて、式ｉｖ−ａ：
【０１８２】
【化２８】
2014177461.tif 000029
を有するアシル化アミンを得、
（Ｂ”）アシル化アミンｉｖ−ａをアセトニトリル中、約−５から約１５℃の範囲の温度で１当量の化合物ｉｉ−ａあたり少なくとも約１当量（例えば、約１から約８当量、または約２から約６当量）の水性ＫＯＨと接触させて、化合物Ａを得る
ことを含む化合物Ａの製造方法（以下、方法Ｐ”とも称する。）をも包含する。
【０１８３】
方法Ｐ”の第１実施形態（実施形態Ｐ”−Ｅ１）は、ステップＡ”及びＢ”を同一ポット中で実施する本来記載されているステップＡ”及びＢ”を含む。この実施形態の態様において、ステップＢ”はステップＡ”から生じた反応混合物に水性ＫＯＨを添加し、所要により混合物の温度を約−５から約１５℃の範囲に調節することを含む。
【０１８４】
方法Ｐ”の第２実施形態（実施形態Ｐ”−Ｅ２）は、本来記載されているかまたは実施形態Ｐ”−Ｅ１に記載されているステップＡ”及びＢ”を含み、更に
（Ｃ”）式ｖ−ａ：
【０１８５】
【化２９】
2014177461.tif 000030
の化合物を必要に応じて水または水及び酢酸エチルと混合したメタノール中、触媒としての担持または非担持ＰｄまたはＰｄ塩（例えば、Ｐｄ／Ｃ）の存在下及び１当量の化合物ｖ−ａあたり少なくとも約１当量（例えば、約１から約１０当量、または約１から約５当量）のグリコール酸の存在下で水素源と接触させて、式ｉｉ−ａの化合物を得ることを含む。ステップＡ”の前にステップＣ”を実施する、すなわちこの方法でのステップの順序はステップＣ”、次いでステップＡ”、その後ステップＢ”であると理解される。
【０１８６】
方法Ｐ”の第３実施形態（実施形態Ｐ”−Ｅ３）は、実施形態Ｐ”−Ｅ２に本来記載されているステップＡ”、Ｂ”及びＣ”を含み、更に
（Ｄ”）式ｖｉ−ａ：
【０１８７】
【化３０】
2014177461.tif 000031
の化合物を酢酸エチル中、約０から約３０℃の範囲の温度で１当量の化合物ｖｉ−ａあたり少なくとも約１当量（例えば、約１から約１０当量、または約１から約１．５当量）のトリエチルアミンの存在下及びＤＭＡＰ、ＤＢＮ及びＤＢＵ（例えば、ＤＭＡＰ）から選択されるエステル化触媒の存在下で１当量の化合物ｖｉ−ａあたり少なくとも約１当量（例えば、約１から約１０当量、または約１から約１．５当量）のピバロイルクロリドと接触させて、式ｖ−ａの化合物を得ることを含む。ステップＣ”の前にステップＤ”を実施する、すなわちこの方法でのステップの順序はステップＤ”、次いでステップＣ”、次いでステップＡ”、その後ステップＢ”であると理解される。
【０１８８】
この実施形態の態様において、化合物ｖ−ａをステップＤ”反応混合物から酢酸エチル中のスラリー、懸濁液または溶液として回収し、これを直接ステップＣ”において使用する。
【０１８９】
方法Ｐ”の第４実施形態（実施形態Ｐ”−Ｅ４）は、実施形態Ｐ”−Ｅ３に本来記載されているステップＡ”、Ｂ”、Ｃ”及びＤ”を含み、更に
（Ｅ”）式ｖｉｉｉ−ａ：
【０１９０】
【化３１】
2014177461.tif 000032
の化合物をＮＭＰ中約９５から約１１０℃の範囲の温度で１当量の化合物ｖｉｉｉ−ａあたり少なくとも約１当量（例えば、約１から約１０当量、または約１．１から約５当量）のＭｇ（ＯＨ）２の存在下及び１当量の化合物ｖｉｉｉ−ａあたり少なくとも約０．１当量（例えば、約０．２から約１．５当量）の水の存在下で１当量の化合物ｖｉｉｉ−ａあたり少なくとも約１当量（例えば、約１から約１０当量、または約１．１から約５当量）の（ＣＨ３）３Ｓ（Ｏ）Ｉと接触させて、式ｖｉ−ａの化合物を得ることを含む。ステップＤ”の前にステップＥ”を実施する、すなわちこの方法でのステップの順序はステップＥ、次いでステップＤ”、次いでステップＣ”、次いでステップＡ”、その後ステップＢ”であると理解される。
【０１９１】
ＵＳ２００６／０１２２２０５に開示されている方法と比べた化合物Ａを製造するための方法Ｐ”の利点は以下を含む：
（ｉ）方法Ｐ”では比較的高価なオキサジアゾリルカップリング剤が少なくてすむ。より具体的には、方法Ｐ”では１００％変換のために１当量のアミンあたり１当量のカップリング剤しか必要としないのに対して、ＵＳ’２０５号方法は２当量を必要とする（例えば、本明細書中の実施例１のステップ５では１．１５当量のカップリング剤しか使用していないのに対して、ＵＳ’２０５号のパラグラフ［０３０９］の実施例１、ステップ８では２．２当量を使用している。）；
（ｉｉ）ステップＡ”において使用するアミンピバレートｉｉ−ａは結晶質で安定であり、水和されていないのに対して、対応するアミンジヒドロキシ基質（ＵＳ’２０５号の実施例１のステップ７中の化合物ｈ）は乾燥するのが困難な二水和物である；
（ｉｉｉ）ステップＡ”及びＢ”はＵＳ’２０５号の対応するステップのもより簡単で、より高い収率を与える。例えば、本明細書中の実施例１のステップ５（＝ステップＡ”及びＢ”）の全収率は９７％であるのに対して、ＵＳ’２０５号のパラグラフ［０３１１］の実施例１、ステップ８における対応するカップリングでは９１％である。更に、ＵＳ’２０５号方法は化合物Ａを単離するために（例えば、蒸留により）除去しなければならないＴＨＦを使用しているのに対して、ステップＡ”は除去する必要のないアセトニトリルを使用している；
（ｉｖ）保護アミンピバレートｖ−ａは、Ｃｂｚ基を除去するために対応する保護アミンジヒドロキシ基質（ＵＳ’２０５号の実施例１のステップ７における化合物ｇ）よりもステップＣ”においてより少ないＰｄ触媒しか必要としない；
（ｖ）ステップＣ”におけるグリコール酸の使用がＵＳ’２０５号のパラグラフ［０３０３］の実施例１、ステップ７において使用されているメタンスルホン酸と比較して脱フルオロ副生成物の形成を低減させるのにより有効であり、アミンピバレートｉｉ−ａを溶解状態に保つことによりＰｄ触媒を濾過することにより除去しやすいことが知見されている；
（ｖｉ）ステップＥ”はＮ−４−フルオロベンジルアミドｖｉｉｉ−ａのメチル化を含むのに対して、ＵＳ’２０５号方法は対応するメチルカルボキシレートのメチル化を含む。ステップＥ”は、ＵＳ’２０５号の実施例１の対応するステップ５（７０％）に比してより高い収率（例えば、本明細書の実施例１のステップ２では収率８９％）を与える。特定の理論に束縛されるつもりはないが、ステップＥ”における収率の有意な向上は方法Ｐ’の作用効果を記載しているパラグラフの項目ｉｉｉで上記した理由のためと考えられる。
（ｖｉｉ）（ＣＨ３）３Ｓ（Ｏ）Ｉ及びＭｇ（ＯＨ）２をＮＭＰ溶媒中で使用するステップＥ”のメチル化はＤＭＳＯ中でＭｅＩ及びＭｇ（ＯＣＨ３）２を使用するＵＳ’２０５号の対応するステップに比して改善されている。（ＣＨ３）３Ｓ（Ｏ）Ｉは非常に有毒で比較的に揮発性のＭｅＩよりも使用するのに安全である。Ｍｇ（ＯＨ）２はより反応性のＭｇ（ＯＣＨ３）２よりもコスト的に安く、取り扱い易い。溶媒としてのＮＭＰの使用はより再現性の高い完全な反応を与えることが知見されている。
【０１９２】
本発明は、また
（ｉ）式ＩＩ：
【０１９３】
【化３２】
2014177461.tif 000033
の化合物、
（ｉｉ）式ＩＶ：
【０１９４】
【化３３】
2014177461.tif 000034
の化合物、
（ｉｉｉ）式Ｖ：
【０１９５】
【化３４】
2014177461.tif 000035
の化合物
（上記式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は発明の概要中に本来定義されている通りであり、ＰＧは水素化分解により開裂され得るアミン保護基である。）
からなる群から選択される化合物及びその医薬的に許容され得る塩を包含する。本発明の態様は、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の先の実施形態の１つ以上及び本明細書中に含まれている変数を定義している実施形態を含む化合物ＩＩを包含する。本発明の他の態様は、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の先の実施形態の１つ以上及び本明細書中に含まれている変数を定義している実施形態を含む化合物ＩＶを包含する。本発明の更に他の態様は、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＰＧの先の実施形態の１つ以上を含む化合物Ｖを包含する。先の実施形態を個々に、または化合物ＩＩ、ＩＶ及びＶの１つと組み合わせて含むことが本発明の態様であると理解される。Ｒ２が分岐状Ｃ３−６アルキルである態様が特に興味深い。
【０１９６】
本発明は、また
【０１９７】
【化３５】
2014177461.tif 000036
からなる群から選択される化合物及びその医薬的に許容され得る塩を包含する。
【０１９８】
本明細書中に記載されている反応ステップの進行は、反応物質（例えば、ステップＡでは化合物ＩＩ）の消失及び／または所望生成物（例えば、ステップＡでは化合物Ｉ）の出現をＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＩＲ、ＮＭＲまたはＧＣのような分析技術を用いてモニターすることにより追跡され得る。
【０１９９】
本明細書中に記載されている反応または処理ステップにおいて使用される有機溶媒を言及する際の用語「有機溶媒」は、当該ステップにおいて使用される反応条件下で液相中にあり、化学的に不活性であり、反応物質及び試薬を接触させ、反応が進行するように反応物質及び試薬を溶解、懸濁及び／または溶解させる有機物質を指し、前記有機物質は必要に応じて補助溶媒としての水と一緒に使用する。
【０２００】
用語「エージング」及びその変形（例えば、「エージングした」）は、所与の反応または処理ステップにおいて反応物質を所望の変換度を達成するのに有効な条件及び時間接触させ続けることを意味する。用語「エージング」及びその変形（例えば、「エージングした」）は、本明細書中で「所望の変換度に達するまで反応温度で維持する」及びその変形（例えば、「…維持した」）と互換可能に使用する。
【０２０１】
本明細書中で使用されている略号は以下を含む：
Ａｌｌｏｃ＝アリルオキシカルボニル、Ｂｎ＝ベンジル、ＢＯＰ−Ｃｌ＝塩化ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム、ＣＢＺ、ＣＢｚまたはＣｂｚ＝カルボベンゾキシ（または、ベンジルオキシカルボニル）、ＤＡＢＣＯ＝１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ＤＢＮ＝１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＣ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＤＭＭ＝ジメトキシメタン、ＤＭＰＵ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ｅｑ．（ｓ）＝モル当量、ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＨＩＶ＝ヒト免疫不全ウイルス、ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルホスホラミド、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＩＰＡｃ＝酢酸イソプロピル、Ｍｅ＝メチル、ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ＭｅＣＮ＝アセトニトリル、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＭＳＡ＝メタンスルホン酸、ＮＥＭ＝Ｎ−エチルモルホリン、ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン、ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、Ｐｈ＝フェニル、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０２０２】
下記実施例は、本発明及びその実施を説明するためにのみ役立つ。これらの実施例は本発明の範囲または趣旨を限定すると解釈されるべきでない。
【０２０３】
実施例中で化合物１から５をアッセイするために使用したＨＰＬＣ方法は以下の通りである：カラム＝Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ−１８（２５ｃｍ×４．６ｍｍ）、流速＝１．０ｍＬ分、検出＝２１０ｎｍ、温度＝３０℃、溶媒Ａ＝アセトニトリル，Ｂ＝０．１Ｍ 水性Ｈ３ＰＯ４、勾配溶離＝２０％ Ａ：８０％ Ｂで５分間、その後１０分間で８０％ Ａ：２０％ Ｂとし、１０分間保持。
【実施例１】
【０２０４】
化合物Ａの製造
【０２０５】
【化３６】
2014177461.tif 000037
ステップ１：１−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５，６−ジヒドロキシ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−１−メチルエチルカルバミン酸ベンジル（化合物２）の製造
【０２０６】
【化３７】
2014177461.tif 000038
丸底フラスコに２−（１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−メチルエチル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチル（化合物１；１当量）及びメタノール（から１．６ｍＬ／ｇ−化合物１）を充填した。スラリーを５５℃に加温した後、トリエチルアミン（１．２当量）を一度に添加した。次いで、溶液を６５℃に加温し、４−フルオロベンジルアミン（１．２当量）を６５から６８℃で添加した。次いで、混合物を還流下で７時間エージングした。溶液を５５℃まで冷却し、酢酸（２当量）を一度に添加した。水を添加した後、２の種晶を添加した（注：種晶なしでも結晶化するが、種晶添加によりより信頼性の高い結晶成長方法が提供される。）。生じたスラリーをエージング中更に水を添加しながら６０℃でエージングした。次いで、スラリーを２０℃まで冷却し、濾過し、１：１ メタノール：水で洗浄し、窒素流中で乾燥して、化合物２（ＨＰＬＣアッセイによると純度９６重量％、カールフィッシャー滴定によると１．７５重量％の水）を得た。全収率は９８％であった（純度について補正）。
【０２０７】
化合物２：
１Ｈ ＮＭＲ（６００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．３７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．９５（ｂｒ ｔ，Ｊから６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１９（ｂｒ ｍ，５Ｈ），７．０８−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ）。
【０２０８】
１３Ｃ ＮＭＲ（１５０．９２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６８．５，１６２．６（ｄ，ＪｃＦ＝２４６．６Ｈｚ），１６０．０，１５５．３，１５４．１，１４７．９，１３６．５，１３３．１（ｄ，ＪＣＦ＝３．１Ｈｚ），１２９．７（ｄ，ＪＣＦ＝７．９Ｈｚ），１２８．６，１２８．１，１２７．９，１２７．１，１１６．０（ｄ，ＪＣＦ＝２２．０Ｈｚ），６６．８，５５．５，４２．７，２６．７。
【０２０９】
ステップ２：１−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−１−メチルエチルカルバミン酸ベンジル（化合物３）の製造
【０２１０】
【化３８】
2014177461.tif 000039
頭上攪拌機、熱電対プローブ及び凝縮器を備えたジャケット付ガラス容器にＮＭＰ（から１．７３ｍＬ／ｇ−２）を２０から２５℃で充填した。次いで、温度を２０から２５℃に維持しながら、反応器に化合物２（１当量）、Ｍｇ（ＯＨ）２（２当量）、Ｍｅ３ＳＯ＋Ｉ−（２当量）及び水（０．６当量）を順次添加した。その後、３０℃で攪拌混合物の上部スペースに窒素を５分間流すことにより生じた混合物を脱ガスした。脱ガスが完了したら、反応フラスコへの窒素源の接続を断ち、反応物を凝縮器を介して窒素にガス抜きした。次いで、混合物を１．５時間かけて９７℃まで加温し、温度が９７℃に達したときに発熱が観察され、温度は約１０９℃に上昇した。混合物を９７から１０２℃で５時間維持した。次いで、混合物を２６℃まで冷却し、脱ガスしたメタノール（から１．７３ｍＬ／ｇ−２）を添加した後、５Ｎ 水性ＨＣｌ（から０．８６ｍＬ／ｇ−２）を添加した。次いで、混合物を３０分間エージングした後、ＮａＨＳＯ３の水性溶液（０．０３当量）を添加した。次いで、化合物３の種晶を添加した（注：種晶なしでも結晶化するが、種晶添加によりより信頼性の高い結晶成長方法が提供される。）。混合物を３６から４０℃で１時間エージングした後、脱ガスした５Ｎ 水性ＨＣｌ（０．８６ｍＬ／ｇ−２）を添加した。混合物を１０℃まで冷却し、水性ＮａＨＳＯ３（０．０３当量）を添加し、混合物を徐々に１０℃まで冷却した。その後、スラリーを濾過し、生じた濾過ケーキを１：１ メタノール：水混合物で洗浄した。白色顆粒状結晶性生成物を窒素流下で恒量まで乾燥して、化合物３（ＨＰＬＣアッセイによると純度９９重量％）を得た。全収率は８９％であった（純度について補正）。
【０２１１】
化合物３：（０℃で獲得したスペクトル−主要カルバメート回転異性体を報告）
１Ｈ ＮＭＲ（６００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．９５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２８（重複ｍ，７Ｈ），７．０７−７．０３（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，６Ｈ）。
【０２１２】
１３Ｃ ＮＭＲ（１５０．９２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６８．５，１６２．４（ｄ，ＪｃＦ＝２４６．０Ｈｚ），１５９．８，１５４．５，１５１．１，１４６．７，１３５．９，１３３．１（ｄ，ＪｃＦ＝３．１Ｈｚ），１２９．６（ｄ，ＪＣＦ＝７．９Ｈｚ），１２８．８，１２８．７，１２８．４，１２４．４，１１５．９（ｄ，ＪＣＦ＝２１．４Ｈｚ），６７．２，５７．３，４２．５，３３．１，２８．１。
【０２１３】
ステップ３及び４：２−（１−アミノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−６−オキソ−５−ピバリルオキシ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド（化合物５）の製造
【０２１４】
【化３９】
2014177461.tif 000040
丸底フラスコに室温で化合物３（１．０当量）及び酢酸エチル（３ｍＬ／ｇ−３）を充填した。次いで、トリエチルアミン（１．３当量）を一度に添加した後、ＤＭＡＰ（０．００１当量）を添加した。生じたスラリーを１０℃まで冷却した後、反応温度を１０から１５℃に維持しながらピバロイルクロリド（１．２当量）を約３０分間かけて添加した。添加が完了したら、スラリーを１０から１５℃で１５分間エージングした。次いで、水（１ｍＬ／ｇ−３）を添加し、室温まで加温しながら混合物を３０分間エージングした。その後、下方水性層を分離した。
【０２１５】
有機層にメタノール（２ｍＬ／ｇ−３）及びグリコール酸（１．２当量）を添加し、粗な混合物を５％ Ｐｄ／Ｃ（３に対して２．３重量％、５０％湿潤）を用いて５ｐｓｉｇ及び２５℃で４時間水素化した。触媒を小さなセライトプラグを用いて濾別し、ケーキをメタノール（１ｍＬ／ｇ−３）で洗浄した。濾液を合わせ、丸底フラスコに充填した後、トリエチルアミン（１．３当量）を室温で一度に添加した。次いで、水（３ｍＬ／ｇ−３）を室温で１時間かけて添加し、スラリーを２時間エージングし、濾過した。濾過ケーキを１：１ メタノール：水で洗浄し、Ｎ２流下で乾燥して、化合物５（ＨＰＬＣアッセイによると純度９９重量％）を得た。全収率は９４％であった（純度について補正）。
【０２１６】
化合物５：
１Ｈ ＮＭＲ（６００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．００（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０２１７】
１３Ｃ ＮＭＲ（１５０．９２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １７５．９，１６２．４（ｄ，ＪＣＦ＝２４６．０Ｈｚ），１６１．９，１６０．５，１６０．４，１３８．８，１３６．６，１３３．９（ｄ，ＪｃＦ＝３．１Ｈｚ），１２９．４（ｄ，ＪＣＦ＝７．９Ｈｚ），１１５．８（ｄ，ＪＣＦ＝２１．４Ｈｚ），５６．５，４２．６，３９．４，３４．４，３１．３，２７．３。
【０２１８】
ステップ５：化合物Ａの製造
【０２１９】
【化４０】
2014177461.tif 000041
フラスコにオキサジアゾールＫ塩（１．１５当量）、アセトニトリル（から５．５ｍＬ／ｇ−オキサジアゾールＫ塩）及びＤＭＦ（から１２．１μＬ／ｇ−オキサジアゾールＫ塩）を充填した。混合物を−５℃まで冷却し、オキサリルクロリド（１．１０当量）を攪拌し、混合物から発生するＣＯ及びＣＯ２をガス抜きしながら３０分間かけて添加した。スラリーを０から５℃で１時間エージングし、−１０℃まで冷却した後、遊離アミン５を添加した。
【０２２０】
別のフラスコに遊離アミン５（１．００当量）及びアセトニトリル（１．５ｍＬ／ｇ−５）を充填した。溶液を−１０℃まで冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（１．２０当量）を添加した。オキサジアゾール酸クロリドスラリーに遊離アミン／ＮＭＭスラリーを−１０℃で４５分間かけて添加した。ＨＰＬＣにより調べてカップリングが完了したら、２０％ 水性水酸化カリウム（５．８当量）を添加し、ＨＰＬＣにより調べてピバレートエステルの加水分解が完了するまで反応混合物を０から５℃でエージングした。次いで、酢酸（１０．０当量）を５分間かけて添加し、反応混合物を１５℃まで加温した。次いで、水（８ｍＬ／ｇ−５）をゆっくり添加し、種晶を添加した（注：種晶なしでも結晶化するが、種晶添加によりより信頼性の高い結晶成長方法が提供される。）。スラリーを１時間エージングした後、生成物スラリーを濾過し、２．５：１ 水／アセトニトリル及び水で順次洗浄した後、乾燥して、化合物Ａ（ＨＰＬＣアッセイによると純度＞９９重量％）を得た。全収率は９７％であった。
【０２２１】
ＨＰＬＣアッセイ条件：カラム＝Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｐｈｅｎｙｌ（１５ｃｍ×４．６ｍｍ）、流速＝１．０ｍＬ／分、温度＝１５℃、検出＝２２０ｎｍでＵＶ、溶媒：Ａ＝アセトニトリル，Ｂ＝０．１Ｍ 水性Ｈ３ＰＯ４；２５％ Ａ：７５％ Ｂから、３分間かけて４０％ Ａ：６０％ Ｂに勾配溶離、５分間かけて４５％ Ａ：５５％ Ｂに勾配溶離、９分間かけて９０％ Ａ：１０％ Ｂに勾配溶離、３分間かけて９５％ Ａ：５％ Ｂに勾配溶離。
【０２２２】
化合物Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．８７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．０４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７３６（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，６Ｈ）。
【０２２３】
１３Ｃ ＮＭＲ（１００．５５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６８．３，１６６．７，１６２．６（ｄ，ＪｃＦ＝２４５．７Ｈｚ），１５９．６，１５９．１，１５２．０，１５０．４，１４７．２，１３３．４（ｄ，ＪｃＦ＝３．２Ｈｚ），１２９．９（ｄ，ＪｃＦ＝８．０Ｈｚ），１２４．１，１１５．９（ｄ，ＪｃＦ＝２１．７Ｈｚ），５８．０，４２．７，３３．５，２６．７，１１．４。
【０２２４】
本明細書は例示の目的で提示されている実施例と共に本発明の原則を教示しているが、本発明の実施は特許請求の範囲に入る通常の変化、改変及び／または修飾のすべてを包含する。本明細書中で引用されているすべての刊行物、特許明細書及び特許出願明細書は全文参照により本明細書に組み入れる。