(57)【要約】      （修正有）【課題】光学活性α−置換プロリン類を、短工程かつ温和な条件で製造する実用上適した工業的方法の提供。【解決手段】(d)光学活性Ｎ，α−置換プロリンアミド類(4)を加水分解することにより光学活性Ｎ，α−置換プロリン類(5)を得る工程、及び(e)光学活性Ｎ，α−置換プロリン類(5)の保護基Ｒ２を除去することにより光学活性α−置換プロリン類(6)を得る工程を含む、光学活性α−置換プロリン類(6)の製造方法。2014101330.tif 000049【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記工程（ｄ）及び（ｅ）を含む、一般式（６）
【化１】
2014101330.tif 000034
（式中、Ｒ１は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、Ｒ３はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、又はハロゲン原子を示し、２つ以上のＲ３が１つ又は複数の環構造を形成していてもよく、＊は不斉炭素を示し、該不斉炭素の立体配置について、Ｒ体：Ｓ体（モル比）＝９０：１０〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝１０：９０〜０：１００である。）で表される光学活性α−置換プロリン類又はその塩の製造方法；
（ｄ）下記一般式（４）
【化２】
2014101330.tif 000035
（式中、Ｒ１、Ｒ３及び＊は前述と同義であり、Ｒ２はアミノ基の保護基を示す。）で表される光学活性Ｎ，α−置換プロリンアミド類又はその塩を加水分解することにより、一般式（５）
【化３】
2014101330.tif 000036
（式中、各記号は前述と同義である。）で表される光学活性Ｎ，α−置換プロリン類又はその塩を得る；及び
（ｅ）一般式（５）で表される光学活性Ｎ，α−置換プロリン類又はその塩の保護基Ｒ２を除去することにより、一般式（６）
【化４】
2014101330.tif 000037
（式中、各記号は前述と同義である。）で表される光学活性α−置換プロリン類又はその塩を得る。
【請求項２】
下記工程（ａ）乃至（ｅ）を含む、一般式（６）
【化５】
2014101330.tif 000038
（式中、各記号は請求項１と同義である。）で表される光学活性α−置換プロリン類又はその塩の製造方法；
（ａ）一般式（１）
【化６】
2014101330.tif 000039
（式中、Ｒ１及びＲ３は前述と同義であり、Ｘはハロゲン原子、又はスルホニルオキシ基を示す。）で表される鎖状ケトン化合物を１級アミン又はその塩、及びシアノ化剤と反応させることにより、一般式（２）
【化７】
2014101330.tif 000040
（式中、各記号は請求項１と同義である。）で表される２−シアノピロリジン類又はその塩を得る；
（ｂ）一般式（２）で表される２−シアノピロリジン類又はその塩を水和することにより、一般式（３）
【化８】
2014101330.tif 000041
（式中、各記号は前述と同義である。）で表されるＮ，α−置換プロリンアミド類又はその塩を得る；
（ｃ）一般式（３）で表されるＮ，α−置換プロリンアミド類又はその塩を分割することにより、一般式（４）
【化９】
2014101330.tif 000042
（式中、各記号は前述と同義である。）で表される光学活性Ｎ，α−置換プロリンアミド類又はその塩を得る；
（ｄ）一般式（４）で表される光学活性Ｎ，α−置換プロリンアミド類又はその塩を加水分解することにより、一般式（５）
【化１０】
2014101330.tif 000043
（式中、各記号は前述と同義である。）で表される光学活性Ｎ，α−置換プロリン類又はその塩を得る；及び
（ｅ）一般式（５）で表される光学活性Ｎ，α−置換プロリン類又はその塩の保護基Ｒ２を除去することにより、一般式（６）
【化１１】
2014101330.tif 000044
（式中、各記号は前述と同義である。）で表される光学活性α−置換プロリン類又はその塩を得る。
【請求項３】
さらに、一般式（５）
【化１２】
2014101330.tif 000045
（式中、各記号は請求項１と同義である。）で表される光学活性Ｎ，α−置換プロリン類又はその塩の精製工程を含む請求項１又は２に記載の方法であって、精製方法が、極性有機溶媒を用いた抽出、又は、一般式（５）で表されるＮ，α−置換プロリン類又はその塩を金属塩として晶析する方法である方法。
【請求項４】
さらに、一般式（６）
【化１３】
2014101330.tif 000046
（式中、各記号は請求項１と同義である。）で表される光学活性α−置換プロリン類のハロゲン化水素塩をエポキシ化合物の存在下に精製することを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
一般式（６）
【化１４】
2014101330.tif 000047
（式中、各記号は請求項１と同義である。）で表される光学活性α−置換プロリン類を、水を含有する溶媒系から晶析することにより精製することを特徴とする、一般式（６）で表される光学活性α−置換プロリン類の製造方法。
【請求項６】
式（７）
【化１５】
2014101330.tif 000048
（式中、＊は不斉炭素を示す。）で表される光学活性α−メチル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鎖状ケトン化合物から光学活性α−置換プロリン類を製造する工業的方法に関する。本発明によって製造される光学活性α−置換プロリン類は、ペプチドの構造化学において、また医薬中間体として有用な化合物である。
【背景技術】
【０００２】
光学活性α−置換プロリン類は、それを含むペプチドにおいて非常に限られたねじれ角しか許容しないため、回転自由度が低く限られた立体構造のペプチドのみを生成すると考えられ、近年非常に注目されている（例えば非特許文献１参照。）。さらにその揺らぎの少ない構造から、高選択的な医薬品の部分構造として有用であると考えられ、創薬研究において盛んに利用されている。
【０００３】
光学活性α−置換プロリン類の合成法としては、Ｌ−プロリンを原料とし、アミノ酸をピバルアルデヒドで保護した後、強塩基とアルキル化剤を用いてアルキル化する方法が知られている（例えば非特許文献２参照。）。また、この改良法として、ピバルアルデヒドの替わりにクロラールを用いる方法（例えば非特許文献３参照。）がある。しかしながらいずれの方法でも、−７８℃の極低温でＬＤＡ等の高価な強塩基を用いる必要があり、工業的に適しているとはいえない。また、これらの方法では、安価なＬ−プロリンからはＳ体のα−置換プロリンのみしか製造できないという問題もある。
【０００４】
Ｌ−アラニン等のアミノ酸を原料とし、分子内環化反応で光学活性α−置換プロリン類を合成する方法も知られている（例えば非特許文献４、特許文献１参照。）。しかしながら分子内環化反応工程でカリウムヘキサメチルジシラジドやリチウムヘキサメチルジシラジド等の高価な強塩基を必要とするという問題があった。一方、類似の反応を安価な水酸化カリウムを用いて実施する方法（非特許文献５参照。）も報告されているが、水酸化カリウムを粉体にすりつぶすという工業的に困難な操作が必要であり、また溶媒として３０倍体積量のＤＭＳＯを用いるため生産性が低いという課題が残されていた。さらにいずれの場合でも、分子内環化反応工程で、カルボキシル基及びアミノ基を保護しておく必要があり、保護、脱保護のため、全体の製造工程が多くなるという欠点があった。
【０００５】
光学活性４級アンモニウム塩を用いた触媒的不斉合成法も知られている（例えば非特許文献６参照。）。この方法の立体選択性及び収率は非常に高いものの、基質としてターシャリーブチルエステル、アルキル化剤としてヨウ化物、塩基として水酸化セシウムを用いる必要がある。これらの資材はいずれも工業的に高価であり、この手法は安価な製造が求められる医農薬中間体向けには適切ではない。
【０００６】
一方、ラセミ体のα−メチルプロリンアミドを酵素的に分割し、光学活性α−メチルプロリン及び光学活性α−メチルプロリンアミドを得る方法も知られている（非特許文献１参照。）。この文献において、酵素分割自体は比較的効率的であるものの、分割の原料であるラセミ体のα−メチルプロリンアミドの合成に多段階を要する。すなわち、アラニンアミドとベンズアルデヒドのイミン形成、水素化ナトリウムを用いたアクリロニトリルへの付加、イミンの加水分解、水素添加の４工程が必要である。また、酵素分割で得られる（Ｓ）−α−メチルプロリンと（Ｒ）−α−メチルプロリンアミドの分離にイオン交換樹脂精製を用いているが、イオン交換樹脂精製では生成物が希薄な水溶液として得られるため、その濃縮に多量のエネルギーと時間が必要であり、安価な工業的製造法として好ましいとはいえない。
【０００７】
イオン交換樹脂精製を行わず、晶析によってα−メチルプロリンを取得する例も知られている（非特許文献７参照）。この文献では、α−メチルプロリン前駆体を塩酸と反応させ、α−メチルプロリン塩酸塩を含む溶液を得た後に、エタノール中で酸化プロピレンと反応させることでα−メチルプロリンの結晶を得ている。しかしながら、本発明者らが検討したところ、アルコール中で酸化プロピレンと反応させて得られるα−メチルプロリンは、純度の点から、高い純度が要求される医薬中間体用としては十分ではない。また、その他の晶析方法として、イオン交換樹脂精製の後、メタノールと酢酸エチルを用いて晶析する例が知られている（非特許文献２及び８参照）。
【０００８】
しかしながら、これらの方法は、比較的極性の低い酢酸エチルを溶媒として用いているため、極性の高いα−メチルプロリンの光学異性体や、α−メチルプロリンに近い物性を有する不純物の除去には適当ではないと考えられる。また、高極性溶媒である水を用いた晶析の例は知られていない。これは、α−メチルプロリン類が水に対して非常に高い溶解度を有しているため、水を用いた場合はα−メチルプロリン類の回収率が下がると考えられるためである。
【０００９】
短工程でラセミ体のα−置換プロリンアミドを製造する方法として、２−シアノ−２−置換ピロリジン類を水和することによって合成する方法が考えられる。この方法の鍵となる２−シアノ−２−置換ピロリジン類のうち、１−（１−フェニルエチル）−２−シアノ−２−メチルピロリジンの合成例が報告されているが（非特許文献９参照。）、特殊なアミノニトリルを必要とする上、目的物は１３％の低収率でしか得られていない。一方、同一著者の別の論文（非特許文献１０参照。）では、ビシクロ骨格を有する２−シアノピロリジンが比較的高収率（最大８０％）で得られている。この結果の違いは、ビシクロ骨格によってシアノ基の脱離が抑制されている系では高収率で２−シアノピロリジンが得られるものの、そのような安定化がない場合には、２−シアノピロリジンを高収率で得ることは困難であることを示している。また、１，７−ジクロロ−４−ヘプタノンからビシクロ骨格を有する２−シアノピロリジンを合成する例も報告されている（非特許文献１１参照。）。この例においてもビシクロ骨格が高収率の達成に必須であることは明白である。なお、この報告においてシアン化カリウムを用いた含水溶媒中の反応では副反応が顕著であり、アセトンシアノヒドリンや２−アミノ−２−メチルプロパンニトリルを用い、非水系で反応させる必要があると述べられているが、いずれも熱分解等で青酸ガスを発生する危険があり、工業的に好ましい製造方法とはいえない。
【００１０】
本発明と類似の化合物として、ビシクロ骨格を有するＮ−保護プロリンアミドからプロリン誘導体を合成する方法が知られている（非特許文献１２参照。）。塩酸水でアミドを加水分解し、さらにパラジウム炭素を用いた水素添加で１−フェニルエチル基を除去しているが、この文献では、生成物であるプロリン誘導体はイオン交換樹脂を用いて精製している。このように、従来の方法では、アミドの加水分解で用いる酸や生成するアンモニアを除去するためには、製造上コストの高いイオン交換樹脂精製が不可避であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２００６／１１０８１６号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．，２００９，１５，８０１５．
【非特許文献２】Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，１９９５，７２，６２．
【非特許文献３】Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９９，３３．
【非特許文献４】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００６，１２８，１５３９４．
【非特許文献５】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００８，１３０，４１５３．
【非特許文献６】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０１０，６６，４９００．
【非特許文献７】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍ．，１９９８，９，２７６９．
【非特許文献８】Ｊ．Ｐｏｌｙ．Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．，１９７７，１５，１４１３．
【非特許文献９】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍ．，２００７，１８，２９０．
【非特許文献１０】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍ．，２００６，１７，２５２．
【非特許文献１１】Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９７，４５，１４４７．
【非特許文献１２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍ．，２０１０，２１，２８６８．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、光学活性α−置換プロリン類を、短工程かつ温和な条件で製造する実用上適した工業的方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らが上記課題を解決するために鋭意検討した結果、光学活性Ｎ，α−置換プロリンアミド類を加水分解して光学活性Ｎ，α−置換プロリン類とする工程、当該光学活性Ｎ，α−置換プロリンアミド類の窒素原子上の置換基を脱保護して光学活性α−置換プロリン類とする工程を経ることで、光学活性α−置換プロリン類が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。光学活性Ｎ，α−置換プロリンアミド類は、鎖状ケトン化合物を１級アミン又はその塩、及びシアノ化剤と反応させることで２−シアノピロリジン類とする工程、更に当該２−シアノピロリジン類を水和してＮ，α−置換プロリンアミド類とする工程、当該Ｎ，α−置換プロリンアミド類を分割して光学活性Ｎ，α−置換プロリンアミド類とする工程により、製造することができる。
【００１５】
即ち、本発明によれば、以下の発明が提供される。
［１］  下記工程（ｄ）及び（ｅ）を含む、一般式（６）
【００１６】
【化１】
2014101330.tif 000002
【００１７】
（式中、Ｒ１は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、Ｒ３はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、又はハロゲン原子を示し、２つ以上のＲ３が１つ又は複数の環構造を形成していてもよく、＊は不斉炭素を示し、該不斉炭素の立体配置について、Ｒ体：Ｓ体（モル比）＝９０：１０〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝１０：９０〜０：１００である。）で表される光学活性α−置換プロリン類又はその塩の製造方法；
（ｄ）下記一般式（４）
【００１８】
【化２】
2014101330.tif 000003
【００１９】
（式中、Ｒ１、Ｒ３及び＊は前述と同義であり、Ｒ２はアミノ基の保護基を示す。）で表される光学活性Ｎ，α−置換プロリンアミド類又はその塩を加水分解することにより、一般式（５）
【００２０】
【化３】
2014101330.tif 000004
【００２１】
（式中、各記号は前述と同義である。）で表される光学活性Ｎ，α−置換プロリン類又はその塩を得る；及び
（ｅ）一般式（５）で表される光学活性Ｎ，α−置換プロリン類又はその塩の保護基Ｒ２を除去することにより、一般式（６）
【００２２】
【化４】
2014101330.tif 000005
【００２３】
（式中、各記号は前述と同義である。）で表される光学活性α−置換プロリン類又はその塩を得る。
［２］  下記工程（ａ）乃至（ｅ）を含む、一般式（６）
【００２４】
【化５】
2014101330.tif 000006
【００２５】
（式中、各記号は前記［１］と同義である。）で表される光学活性α−置換プロリン類又はその塩の製造方法；
（ａ）一般式（１）
【００２６】
【化６】
2014101330.tif 000007
【００２７】
（式中、Ｒ１及びＲ３は前述と同義であり、Ｘはハロゲン原子、又はスルホニルオキシ基を示す。）で表される鎖状ケトン化合物を１級アミン又はその塩、及びシアノ化剤と反応させることにより、一般式（２）
【００２８】
【化７】
2014101330.tif 000008
【００２９】
（式中、各記号は前記［１］と同義である。）で表される２−シアノピロリジン類又はその塩を得る；
（ｂ）一般式（２）で表される２−シアノピロリジン類又はその塩を水和することにより、一般式（３）
【００３０】
【化８】
2014101330.tif 000009
【００３１】
（式中、各記号は前述と同義である。）で表されるＮ，α−置換プロリンアミド類又はその塩を得る；
（ｃ）一般式（３）で表されるＮ，α−置換プロリンアミド類又はその塩を分割することにより、一般式（４）
【００３２】
【化９】
2014101330.tif 000010
【００３３】
（式中、各記号は前述と同義である。）で表される光学活性Ｎ，α−置換プロリンアミド類又はその塩を得る；
（ｄ）一般式（４）で表される光学活性Ｎ，α−置換プロリンアミド類又はその塩を加水分解することにより、一般式（５）
【００３４】
【化１０】
2014101330.tif 000011
【００３５】
（式中、各記号は前述と同義である。）で表される光学活性Ｎ，α−置換プロリン類又はその塩を得る；及び
（ｅ）一般式（５）で表される光学活性Ｎ，α−置換プロリン類又はその塩の保護基Ｒ２を除去することにより、一般式（６）
【００３６】
【化１１】
2014101330.tif 000012
【００３７】
（式中、各記号は前述と同義である。）で表される光学活性α−置換プロリン類又はその塩を得る。
［３］  さらに、一般式（５）
【００３８】
【化１２】
2014101330.tif 000013
【００３９】
（式中、各記号は前記［１］と同義である。）で表される光学活性Ｎ，α−置換プロリン類又はその塩の精製工程を含む請求項１又は２に記載の方法であって、精製方法が、極性有機溶媒を用いた抽出、又は、一般式（５）で表されるＮ，α−置換プロリン類又はその塩を金属塩として晶析する方法である方法。
［４］  さらに、一般式（６）
【００４０】
【化１３】
2014101330.tif 000014
【００４１】
（式中、各記号は前記［１］と同義である。）で表される光学活性α−置換プロリン類のハロゲン化水素塩をエポキシ化合物の存在下に精製することを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
［５］  一般式（６）
【００４２】
【化１４】
2014101330.tif 000015
【００４３】
（式中、各記号は前記［１］と同義である。）で表される光学活性α−置換プロリン類を、水を含有する溶媒系から晶析することにより精製することを特徴とする、一般式（６）で表される光学活性α−置換プロリン類の製造方法。
［６］  式（７）
【００４４】
【化１５】
2014101330.tif 000016
【００４５】
（式中、＊は不斉炭素を示す。）で表される光学活性α−メチル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン又はその塩。
【発明の効果】
【００４６】
本発明によれば、安価かつ入手容易な公知化合物から医薬品の鍵合成中間体として有用な光学活性α−置換プロリン類を効率的に製造できる。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
本発明において、Ｒ１は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を示す。
【００４８】
「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、炭素数１〜１０の直鎖、分枝鎖又は環状のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等の炭素数１〜１０の直鎖状アルキル基；イソプロピル基、１−メチルプロピル基、ｔ−ブチル基等の炭素数３〜１０の分岐状アルキル基；シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数３〜１０の環状アルキル基が挙げられる。
当該アルキル基が有していてもよい置換基としては、フッ素原子；炭素数２〜６のアルケニル基（例、ビニル基等）；炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基等）；炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル基、エチル基、イソプロピル基等）、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、炭素数２〜６のアルケニル基（例、ビニル基等）、炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基等）などから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基等）等が挙げられる。当該置換基の数は、特に限定されないが、１〜３個が好ましい。置換基が２個以上ある場合は、置換基の種類は同一でも異なっていてもよい。
置換アルキル基としては、具体的には、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、アリル基、２−フルオロエチル基等が挙げられる。
【００４９】
「置換されていてもよいアリール基」の「アリール基」としては、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。
当該アリール基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）；炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル基、エチル基、イソプロピル基等）；炭素数２〜６のアルケニル基（例、ビニル基等）；炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基等）；ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル基、エチル基、イソプロピル基等）、炭素数２〜６のアルケニル基（例、ビニル基等）、炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基等）などから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基等）等が挙げられる。当該置換基の数は、特に限定されないが、１〜３個が好ましい。置換基が２個以上ある場合は、置換基の種類は同一でも異なっていてもよい。
【００５０】
「置換されていてもよいヘテロアリール基」の「ヘテロアリール基」としては、環構成原子として、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５又は６員の芳香族へテロ環基、例えば、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、オキサジアゾリル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）、チアジアゾリル（１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル）、テトラゾリル、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル、３−ピラジニル）等が挙げられる。
当該ヘテロアリール基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）；炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル基、エチル基、イソプロピル基等）；炭素数２〜６のアルケニル基（例、ビニル基等）；炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基等）；ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル基、エチル基、イソプロピル基等）、炭素数２〜６のアルケニル基（例、ビニル基等）、炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基等）などから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基等）等が挙げられる。当該置換基の数は、特に限定されないが、１〜３個が好ましい。置換基が２個以上ある場合は、置換基の種類は同一でも異なっていてもよい。
【００５１】
これらの中で好ましくは、Ｒ１は置換されていてもよいアルキル基であり、更に好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ベンジル基、アリル基であり、特に好ましくは、最も簡単な構造でα−置換プロリンの特性を示すメチル基である。
【００５２】
本発明において、Ｒ２はアミノ基の保護基を示す。
【００５３】
アミノ基の保護基の具体例は以下に挙げられ、これらに限定されるものではないが、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基等のアシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等の置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；ベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−ブロモベンジル基、１−フェニルエチル基、１−（１−ナフチル）エチル基、１−（２−ナフチル）エチル基、カルボキシフェニルメチル基、カルバモイルフェニルメチル基、２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル基等の置換されていてもよいアリールアルキル基；アリル基、クロチル基等の置換されていてもよいアリル基；プロパルギル基；メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、２−ニトロベンゼンスルホニル基等のスルホニル基が挙げられる。またアミノ基の保護基が不斉点を有する場合、Ｒ体であってもＳ体であっても、ラセミ体であってもよい。
【００５４】
これらの中で好ましくは、Ｒ２は置換されていてもよいアリールアルキル基又は置換されていてもよいアリル基であり、より好ましくは幅広い反応条件下で高い安定性を有するアリールアルキル基であり、更に好ましくは容易に除去可能なベンジル基、１−フェニルエチル基、１−（１−ナフチル）エチル基、１−（２−ナフチル）エチル基、カルバモイルフェニルメチル基であり、特に好ましくは、工業的にも安価な１級アミン又はその塩から誘導可能なベンジル基、１−フェニルエチル基、カルバモイルフェニルメチル基である。
【００５５】
本発明において、Ｒ３はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、又はハロゲン原子を示す。また、可能な場合は２つ以上のＲ３が１つ又は複数の環構造を形成してもよい。
【００５６】
「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、炭素数１〜１０の直鎖、分枝鎖又は環状のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等の炭素数１〜１０の直鎖状アルキル基；イソプロピル基、１−メチルプロピル基、ｔ−ブチル基等の炭素数３〜１０の分岐状アルキル基；シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数３〜１０の環状アルキル基が挙げられる。
当該アルキル基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）；炭素数２〜６のアルケニル基（例、ビニル基等）；炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基等）；炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル基、エチル基、イソプロピル基等）、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、炭素数２〜６のアルケニル基（例、ビニル基等）、炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基等）などから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基等）等が挙げられる。当該置換基の数は、特に限定されないが、１〜３個が好ましい。置換基が２個以上ある場合は、置換基の種類は同一でも異なっていてもよい。
置換アルキル基としては、具体的には、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、アリル基、２−クロロエチル基等が挙げられる。
【００５７】
「置換されていてもよいアリール基」の「アリール基」としては、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。
当該アリール基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）；炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル基、エチル基、イソプロピル基等）；炭素数２〜６のアルケニル基（例、ビニル基等）；炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基等）；ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル基、エチル基、イソプロピル基等）、炭素数２〜６のアルケニル基（例、ビニル基等）、炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基等）などから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基等）等が挙げられる。当該置換基の数は、特に限定されないが、１〜３個が好ましい。置換基が２個以上ある場合は、置換基の種類は同一でも異なっていてもよい。
【００５８】
「置換されていてもよいヘテロアリール基」の「ヘテロアリール基」としては、環構成原子として、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５又は６員の芳香族へテロ環基、例えば、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、オキサジアゾリル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）、チアジアゾリル（１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル）、テトラゾリル、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル、３−ピラジニル）等が挙げられる。
当該ヘテロアリール基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）；炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル基、エチル基、イソプロピル基等）；炭素数２〜６のアルケニル基（例、ビニル基等）；炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基等）；ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル基、エチル基、イソプロピル基等）、炭素数２〜６のアルケニル基（例、ビニル基等）、炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基等）などから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基等）等が挙げられる。当該置換基の数は、特に限定されないが、１〜３個が好ましい。置換基が２個以上ある場合は、置換基の種類は同一でも異なっていてもよい。
【００５９】
置換されていてもよい水酸基としては、水酸基及びその保護体；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−デシルオキシ基、１−メチルエトキシ基、１，１−ジメチルエトキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等の炭素数１〜１０のアルコキシ基；フェニルオキシ基、２−ナフチルオキシ基等の炭素数６〜１０のアリールオキシ基；２−チエニルオキシ基、３−ピリジルオキシ基等のヘテロアリールオキシ基が挙げられ、当該アルコキシ基、アリールオキシ基及びヘテロアリールオキシ基は、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）；炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル基、エチル基、イソプロピル基等）；炭素数２〜６のアルケニル基（例、ビニル基、アリル基等）；炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基等）；アリールアルキル基（例、ベンジル基等）などから選ばれる任意の置換基を有してもよい。当該置換基の数は、特に限定されないが、１〜３個が好ましい。置換基が２個以上ある場合は、置換基の種類は同一でも異なっていてもよい。
また、水酸基の保護体として用いられる保護基は通常の条件で除去可能なものであれば特に限定されないが、その具体例は、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基等のアシル基；ベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−ブロモベンジル基、１−フェニルエチル基等の置換されていてもよいアリールアルキル基；メトキシメチル基、エトキシエチル基、ベンジルオキシメチル基等のアセタール型保護基；トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリル基が挙げられる。
【００６０】
置換されていてもよいアミノ基は、任意の置換基及び／又は保護基を１又は２個有していてもよい。
置換基の具体例は以下に挙げられ、これらに限定されるものではないが、炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル基、エチル基、イソプロピル基等）；炭素数２〜６のアルケニル基（例、ビニル基、アリル基等）；水酸基；炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基等）；アリールアルキル基（例、ベンジル基等）が挙げられる。
保護基の具体例は以下に挙げられ、これらに限定されるものではないが、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基等のアシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等の置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；ベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−ブロモベンジル基、１−フェニルエチル基等の置換されていてもよいアリールアルキル基；メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、２−ニトロベンゼンスルホニル基等のスルホニル基が挙げられる。
【００６１】
置換されていてもよいチオール基としては、チオール基及びその保護体；メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｎ−デシルチオ基、１−メチルエチルチオ基、１，１−ジメチルエチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロヘキシルチオ基等の炭素数１〜１０のアルキルチオ基；フェニルチオ基、２−ナフチルチオ基等の炭素数６〜１０のアリールチオ基；２−チエニルチオ基、３−ピリジルチオ基等のヘテロアリールチオ基が挙げられ、当該アルキルチオ基、アリールチオ基及びヘテロアリールチオ基は、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）；炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル基、エチル基、イソプロピル基等）；炭素数２〜６のアルケニル基（例、ビニル基、アリル基等）；炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基等）；アリールアルキル基（例、ベンジル基等）などから選ばれる任意の置換基を有してもよい。当該置換基の数は、特に限定されないが、１〜３個が好ましい。置換基が２個以上ある場合は、置換基の種類は同一でも異なっていてもよい。
また、チオール基の保護体として用いられる保護基は通常の条件で除去可能なものであれば特に限定されないが、その具体例は、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基等のアシル基；ベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−ブロモベンジル基、１−フェニルエチル基等の置換されていてもよいアリールアルキル基；メトキシメチル基、エトキシエチル基、ベンジルオキシメチル基等のアセタール型保護基；トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリル基が挙げられる。
【００６２】
ハロゲン原子の具体例は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
これらの中で好ましくは、Ｒ３は水素原子である。
【００６３】
本発明においてＸはハロゲン原子、又はスルホニルオキシ基を示す。
【００６４】
ハロゲン原子の具体例は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
【００６５】
スルホニルオキシ基の具体例は以下に挙げられ、これらに限定されるものではないが、メタンスルホニルオキシ基、クロロメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基；ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ基、２−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基等の置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。
【００６６】
これらの中でＸとして好ましくは、ハロゲン原子であり、更に好ましくは対応する鎖状ケトン化合物が工業的に安価な塩素原子である。
【００６７】
上記一般式（１）で表される鎖状ケトン化合物は、１−置換−１−ブタノンの４位にハロゲン原子等の脱離基を有する化合物である。
【００６８】
上記一般式（１）で表される鎖状ケトン化合物の具体例としては、５−フルオロ−２−ペンタノン、５−クロロ−２−ペンタノン、５−ブロモ−２−ペンタノン、５−ヨード−２−ペンタノン、５−（メタンスルホニルオキシ）−２−ペンタノン、５−（クロロメタンスルホニルオキシ）−２−ペンタノン、５−（トルエンスルホニルオキシ）−２−ペンタノン、６−クロロ−３−ヘキサノン、６−ブロモ−３−ヘキサノン、１−クロロ−４−オクタノン、６−クロロ−２−メチル−３−ヘキサノン、４−クロロ−１−シクロプロピル−１−ブタノン、４−クロロ−１−シクロヘキシル−１−ブタノン、４−ブロモ−１−シクロヘキシル−１−ブタノン、７−クロロ−１−ヘプテン−４−オン、４−クロロ−１−フェニル−１−ブタノン、４−ブロモ−１−フェニル−１−ブタノン、４−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−１−ブタノン、４−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１−ブタノン、４−クロロ−１−（２−チエニル）−１−ブタノン、４−クロロ−１−（３−ピリジル）−１−ブタノンが挙げられる。
【００６９】
上記一般式（２）で表される２−シアノピロリジン類は、ピロリジンの２位に置換基とシアノ基を有し、ピロリジンの窒素原子上にアミノ基の保護基を有する化合物である。
上記一般式（２）で表される２−シアノピロリジン類は、ピロリジンの２位の炭素原子に不斉点を有する。分子内にこれ以外の不斉点を有しない場合、ラセミ体であっても、８０％ｅｅ未満の任意の光学純度を有するＳ体又はＲ体のいずれの光学活性体であってもよい。この場合の光学純度は、好ましくは、７０％ｅｅ以下、より好ましくは６０％ｅｅ以下、特に好ましくは５０％ｅｅ以下である。
【００７０】
また、分子内に複数の不斉点を有する場合、いずれの立体化学を有するジアステレオマー又はジアステレオマー混合物であってもよい。この場合、ジアステレオマー純度は任意の値でよく、通常、ピロリジンの２位の立体化学について、Ｒ体：Ｓ体（モル比）＝１０：９０〜９０：１０の任意の比率を持つジアステレオマー又はジアステレオマー混合物である。好ましくは、ピロリジン２位の立体化学について、Ｒ体：Ｓ体（モル比）＝１５：８５〜８５：１５、より好ましくはＲ体：Ｓ体（モル比）＝２０：８０〜８０：２０、特に好ましくはＲ体：Ｓ体（モル比）＝２５：７５〜７５：２５である。また、Ｓ体に対するＲ体の比率の低い混合物の方がより容易に合成できるため好ましい。
【００７１】
上記一般式（２）で表される２−シアノピロリジン類の具体例としては、１−ベンジル−２−シアノ−２−メチルピロリジン、２−シアノ−２−メチル−１−（１−フェニルエチル）ピロリジン、２−シアノ−２−メチル−１−（１−（１−ナフチル）エチル）ピロリジン、２−シアノ−２−メチル−１−（１−（２−ナフチル）エチル）ピロリジン、１−（カルバモイルフェニルメチル）−２−シアノ−２−メチルピロリジン、２−シアノ−２−エチル−１−（１−フェニルエチル）ピロリジン、２−ブチル−２−シアノ−１−（１−フェニルエチル）ピロリジン、２−シアノ−２−（１−メチルエチル）−１−（１−フェニルエチル）ピロリジン、２−シアノ−２−シクロプロピル−１−（１−フェニルエチル）ピロリジン、２−シアノ−２−シクロへキシル−１−（１−フェニルエチル）ピロリジン、２−アリル−２−シアノ−１−（１−フェニルエチル）ピロリジン、２−シアノ−２−フェニル−１−（１−フェニルエチル）ピロリジン、２−シアノ−２−（４−メトキシフェニル）−１−（１−フェニルエチル）ピロリジン、２−（４−クロロフェニル）−２−シアノ−１−（１−フェニルエチル）ピロリジン、２−シアノ−１−（１−フェニルエチル）−２−（２−チエニル）ピロリジン、２−シアノ−１−（１−フェニルエチル）−２−（３−ピリジル）ピロリジンが挙げられる。
【００７２】
上記一般式（３）で表されるＮ，α−置換プロリンアミド類、及び、上記一般式（４）で表される光学活性Ｎ，α−置換プロリンアミド類は、ピロリジンの２位に置換基とカルバモイル基を有し、ピロリジンの窒素原子上にアミノ基の保護基を有する化合物である。
【００７３】
上記一般式（３）で表されるＮ，α−置換プロリンアミド類は、カルバモイル基が結合するピロリジン２位の炭素原子に不斉点を有する。分子内にこれ以外の不斉点を有しない場合、ラセミ体であっても、８０％ｅｅ未満の任意の光学純度を有するＳ体又はＲ体のいずれの光学活性体であってもよい。この場合の光学純度は、好ましくは、７０％ｅｅ以下、より好ましくは６０％ｅｅ以下、特に好ましくは５０％ｅｅ以下である。
【００７４】
また、分子内に複数の不斉点を有する場合、いずれの立体化学を有するジアステレオマー又はジアステレオマー混合物であってもよい。この場合、ジアステレオマー純度は任意の値でよく、通常、ピロリジンの２位の立体化学について、Ｒ体：Ｓ体（モル比）＝１０：９０〜９０：１０の任意の比率を持つジアステレオマー又はジアステレオマー混合物である。好ましくは、ピロリジン２位の立体化学について、Ｒ体：Ｓ体（モル比）＝１５：８５〜８５：１５、より好ましくはＲ体：Ｓ体（モル比）＝２０：８０〜８０：２０、特に好ましくはＲ体：Ｓ体（モル比）＝２５：７５〜７５：２５である。また、Ｓ体に対するＲ体の比率の低い混合物の方がより容易に合成できるため好ましい。
【００７５】
上記一般式（４）で表される光学活性Ｎ，α−置換プロリンアミド類は、カルバモイル基が結合するピロリジン２位の炭素原子に不斉点を有する。分子内にこれ以外の不斉点を有しない場合、８０％ｅｅ以上の任意の光学純度を有するＳ体又はＲ体のいずれの光学活性体であってもよい。この場合の光学純度は、好ましくは９０％ｅｅ以上、更に好ましくは９５％ｅｅ以上、医薬品及びその中間体の場合、高い光学純度が要求されるため、特に好ましくは９９％ｅｅ以上である。
【００７６】
また、分子内に複数の不斉点を有する場合、いずれの立体化学を有するジアステレオマー又はジアステレオマー混合物であってもよい。この場合、ジアステレオマー純度は任意の値でよく、通常、ピロリジンの２位の立体化学について、Ｒ体：Ｓ体（モル比）＝９０：１０〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝１０：９０〜０：１００、純度が高いほど、後段の工程での精製負荷が小さくなるため、更に好ましくはＲ体：Ｓ体（モル比）＝９７．５：２．５〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝２．５：９７．５〜０：１００である。医薬品及びその中間体の場合、高い光学純度が要求されるため、より好ましくはＲ体：Ｓ体（モル比）＝９９：１〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝１：９９〜０：１００、特に好ましくはＲ体：Ｓ体（モル比）＝９９．５：０．５〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝０．５：９９．５〜０：１００である。
【００７７】
上記一般式（３）で表されるＮ，α−置換プロリンアミド類、及び、上記一般式（４）で表される光学活性Ｎ，α−置換プロリンアミド類の具体例としては、Ｎ−ベンジル−α−メチルプロリンアミド、α−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）プロリンアミド、α−メチル−Ｎ−（１−（１−ナフチル）エチル）プロリンアミド、α−メチル−Ｎ−（１−（２−ナフチル）エチル）プロリンアミド、Ｎ−（カルバモイルフェニルメチル）−α−メチルプロリンアミド、α−エチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）プロリンアミド、α−ブチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）プロリンアミド、α−（１−メチルエチル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）プロリンアミド、α−シクロプロピル−Ｎ−（１−フェニルエチル）プロリンアミド、α−シクロヘキシル−Ｎ−（１−フェニルエチル）プロリンアミド、α−アリル−Ｎ−（１−フェニルエチル）プロリンアミド、α−フェニル−Ｎ−（１−フェニルエチル）プロリンアミド、α−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）プロリンアミド、α−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）プロリンアミド、Ｎ−（１−フェニルエチル）−α−（２−チエニル）プロリンアミド、Ｎ−（１−フェニルエチル）−α−（３−ピリジル）プロリンアミドが挙げられる。
【００７８】
上記化合物は、塩基性の官能基を有する場合があり、塩を形成していてもよい。そのような塩としては、無機酸塩（例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等）；有機酸塩（例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、メタンスルホン酸塩、４−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等）；酒石酸類（Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、（２Ｓ，３Ｓ）−ジベンゾイル酒石酸、（２Ｒ，３Ｒ）−ジベンゾイル酒石酸、（２Ｓ，３Ｓ）−ジ（ｐ−トルオイル）酒石酸、（２Ｒ，３Ｒ）−ジ（ｐ−トルオイル）酒石酸等）；マンデル酸類（（Ｓ）−マンデル酸、（Ｒ）−マンデル酸等）；アミノ酸誘導体（Ｎ−アセチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルグリシン、Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルグリシン、Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルグリシン、Ｎ−ベンジル−Ｄ−フェニルグリシン、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸等）；光学活性スルホン酸（（Ｓ）−１０−カンファースルホン酸、（Ｒ）−１０−カンファースルホン酸、（Ｓ）−１−フェニルエタンスルホン酸、（Ｒ）−１−フェニルエタンスルホン酸等）等が挙げられる。これらの中で好ましくは、ジアステレオマー塩同士の溶解度差が大きいと期待できる光学活性な酸との塩であり、さらに好ましくは酒石酸類、マンデル酸類との塩であり、特に好ましくは、安価なＬ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、（Ｓ）−マンデル酸、（Ｒ）−マンデル酸との塩である。
【００７９】
上記一般式（４）で表される光学活性Ｎ，α−置換プロリンアミド類のうち、Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミドと光学活性な酸及び／又はアキラルな酸との塩の具体例としては、（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・Ｄ−酒石酸塩、（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・Ｌ−酒石酸塩、（２Ｓ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・Ｄ−酒石酸塩、（２Ｓ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・Ｌ−酒石酸塩、（２Ｒ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・Ｄ−酒石酸塩、（２Ｒ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・Ｌ−酒石酸塩、（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・Ｄ−酒石酸塩、（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・Ｌ−酒石酸塩、（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・（Ｓ）−マンデル酸塩、（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・（Ｒ）−マンデル酸塩、（２Ｓ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・（Ｓ）−マンデル酸塩、（２Ｓ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・（Ｒ）−マンデル酸塩、（２Ｒ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・（Ｓ）−マンデル酸塩、（２Ｒ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・（Ｒ）−マンデル酸塩、（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・（Ｓ）−マンデル酸塩、（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・（Ｒ）−マンデル酸塩、（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・４−トルエンスルホン酸塩、（２Ｒ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・４−トルエンスルホン酸塩、（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・シュウ酸塩、（２Ｒ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・シュウ酸塩が挙げられる。
【００８０】
上記一般式（５）で表される光学活性Ｎ，α−置換プロリン類は、ピロリジンの２位に置換基とカルボキシル基を有し、ピロリジンの窒素原子上にアミノ基の保護基を有する化合物である。また、上記一般式（５）で表される光学活性Ｎ，α−置換プロリン類は、カルボキシル基が結合する炭素原子に不斉点を有する光学活性体であり、分子内にこれ以外の不斉点を有しない場合、Ｓ体及びＲ体のいずれでもよい。光学純度は任意の値でよいが、好ましくは８０％ｅｅ以上、より好ましくは９０％ｅｅ以上、更に好ましくは９５％ｅｅ以上、医薬品及びその中間体の場合、高い光学純度が要求されるため、特に好ましくは９９％ｅｅ以上である。
【００８１】
分子内に複数の不斉点を有する場合、いずれの立体化学を有するジアステレオマー又はジアステレオマー混合物であってもよい。ジアステレオマー純度及び／又は光学純度は任意の値でよいが、ピロリジンの２位の立体化学について、好ましくはＲ体：Ｓ体（モル比）＝９０：１０〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝１０：９０〜０：１００、より好ましくはＲ体：Ｓ体（モル比）＝９７．５：２．５〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝２．５：９７．５〜０：１００、更に好ましくはＲ体：Ｓ体（モル比）＝９９：１〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝１：９９〜０：１００である。医薬品及びその中間体の場合、高い光学純度が要求されるため、特に好ましくはＲ体：Ｓ体（モル比）＝９９．５：０．５〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝０．５：９９．５〜０：１００である。
【００８２】
上記一般式（５）で表される光学活性Ｎ，α−置換プロリン類の具体例としては、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−α−メチルプロリン、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−α−メチルプロリン、（２Ｓ，１’Ｓ）−α−メチル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｓ，１’Ｒ）−α−メチル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｒ，１’Ｓ）−α−メチル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｒ，１’Ｒ）−α−メチル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｓ，１’Ｓ）−α−メチル−Ｎ−（１’−（１−ナフチル）エチル）プロリン、（２Ｓ，１’Ｒ）−α−メチル−Ｎ−（１’−（１−ナフチル）エチル）プロリン、（２Ｒ，１’Ｓ）−α−メチル−Ｎ−（１’−（１−ナフチル）エチル）プロリン、（２Ｒ，１’Ｒ）−α−メチル−Ｎ−（１’−（１−ナフチル）エチル）プロリン、（２Ｓ，１’Ｓ）−α−メチル−Ｎ−（１’−（２−ナフチル）エチル）プロリン、（２Ｓ，１’Ｒ）−α−メチル−Ｎ−（１’−（２−ナフチル）エチル）プロリン、（２Ｒ，１’Ｓ）−α−メチル−Ｎ−（１’−（２−ナフチル）エチル）プロリン、（２Ｒ，１’Ｒ）−α−メチル−Ｎ−（１’−（２−ナフチル）エチル）プロリン、（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（カルバモイルフェニルメチル）−α−メチルプロリン、（２Ｓ，１’Ｒ）−Ｎ−（カルバモイルフェニルメチル）−α−メチルプロリン、（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（カルバモイルフェニルメチル）−α−メチルプロリン、（２Ｒ，１’Ｒ）−Ｎ−（カルバモイルフェニルメチル）−α−メチルプロリン、（２Ｓ，１’Ｓ）−α−エチル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｓ，１’Ｒ）−α−エチル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｒ，１’Ｓ）−α−エチル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｒ，１’Ｒ）−α−エチル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｓ，１’Ｓ）−α−ブチル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｓ，１’Ｒ）−α−ブチル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｒ，１’Ｓ）−α−ブチル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｒ，１’Ｒ）−α−ブチル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｓ，１’Ｓ）−α−（１−メチルエチル）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｓ，１’Ｒ）−α−（１−メチルエチル）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｒ，１’Ｓ）−α−（１−メチルエチル）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｒ，１’Ｒ）−α−（１−メチルエチル）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｓ，１’Ｓ）−α−シクロプロピル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｓ，１’Ｒ）−α−シクロプロピル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｒ，１’Ｓ）−α−シクロプロピル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｒ，１’Ｒ）−α−シクロプロピル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｓ，１’Ｓ）−α−シクロヘキシル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｓ，１’Ｒ）−α−シクロヘキシル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｒ，１’Ｓ）−α−シクロヘキシル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｒ，１’Ｒ）��α−シクロヘキシル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｓ，１’Ｓ）−α−アリル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｓ，１’Ｒ）−α−アリル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｒ，１’Ｓ）−α−アリル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｒ，１’Ｒ）−α−アリル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｓ，１’Ｓ）−α−フェニル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｓ，１’Ｒ）−α−フェニル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｒ，１’Ｓ）−α−フェニル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｒ，１’Ｒ）−α−フェニル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｓ，１’Ｓ）−α−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｓ，１’Ｒ）−α−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｒ，１’Ｓ）−α−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｒ，１’Ｒ）−α−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｓ，１’Ｓ）−α−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｓ，１’Ｒ）−α−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｒ，１’Ｓ）−α−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｒ，１’Ｒ）−α−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−（２−チエニル）プロリン、（２Ｓ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−（２−チエニル）プロリン、（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−（２−チエニル）プロリン、（２Ｒ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−（２−チエニル）プロリン、（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−（３−ピリジル）プロリン、（２Ｓ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−（３−ピリジル）プロリン、（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−（３−ピリジル）プロリン、（２Ｒ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−（３−ピリジル）プロリンが挙げられる。
【００８３】
上記化合物は、塩基性又は酸性の官能基を有する場合があり、塩を形成していてもよい。そのような塩としては、例えば無機酸塩（例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等）；有機酸塩（例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、メタンスルホン酸塩、４−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等）；酒石酸類（Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、（２Ｓ，３Ｓ）−ジベンゾイル酒石酸、（２Ｒ，３Ｒ）−ジベンゾイル酒石酸、（２Ｓ，３Ｓ）−ジ（ｐ−トルオイル）酒石酸、（２Ｒ，３Ｒ）−ジ（ｐ−トルオイル）酒石酸等）；マンデル酸類（（Ｓ）−マンデル酸、（Ｒ）−マンデル酸等）；アミノ酸誘導体（Ｎ−アセチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルグリシン、Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルグリシン、Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルグリシン、Ｎ−ベンジル−Ｄ−フェニルグリシン、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸等）；光学活性スルホン酸（（Ｓ）−１０−カンファースルホン酸、（Ｒ）−１０−カンファースルホン酸、（Ｓ）−１−フェニルエタンスルホン酸、（Ｒ）−１−フェニルエタンスルホン酸等）；アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）；アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）；有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等）等が挙げられる。
これらの中で好ましくは、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、有機塩基塩等のカルボン酸と塩基の塩であり、更に好ましくは、一般に水に対する溶解度が低く、水溶液からの精製が可能なアルカリ土類金属塩であり、特に好ましくはカルシウム塩、バリウム塩である。
【００８４】
上記一般式（５）で表される光学活性Ｎ，α−置換プロリン類の塩の具体例としては、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−α−メチルプロリンカルシウム、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−α−メチルプロリンバリウム、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−α−メチルプロリンカルシウム、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−α−メチルプロリンバリウム、（２Ｓ，１’Ｓ）−α−メチル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリンカルシウム、（２Ｓ，１’Ｓ）−α−メチル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリンバリウム、（２Ｓ，１’Ｒ）−α−メチル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリンカルシウム、（２Ｓ，１’Ｒ）−α−メチル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリンバリウム、（２Ｒ，１’Ｓ）−α−メチル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリンカルシウム、（２Ｒ，１’Ｓ）−α−メチル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリンバリウム、（２Ｒ，１’Ｒ）−α−メチル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリンカルシウム、（２Ｒ，１’Ｒ）−α−メチル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリンバリウムが挙げられる。
【００８５】
上記一般式（６）で表される光学活性α−置換プロリン類は、ピロリジンの２位に置換基とカルボキシル基を有する化合物である。
また、上記一般式（６）で表される光学活性α−置換プロリン類は、カルボキシル基が結合する炭素原子に不斉点を有する光学活性体であり、分子内にこれ以外の不斉点を有しない場合、Ｓ体及びＲ体のいずれでもよい。光学純度は任意の値でよいが、好ましくは８０％ｅｅ以上、より好ましくは９０％ｅｅ以上、更に好ましくは９５％ｅｅ以上である。医薬品及びその中間体の場合、高い光学純度が要求されるため、特に好ましくは９９％ｅｅ以上である。
【００８６】
分子内に複数の不斉点を有する場合、いずれの立体化学を有するジアステレオマー又はジアステレオマー混合物であってもよい。ジアステレオマー純度は任意の値でよいが、ピロリジンの２位の立体化学について、好ましくはＲ体：Ｓ体（モル比）＝９０：１０〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝１０：９０〜０：１００、より好ましくはＲ体：Ｓ体（モル比）＝９７．５：２．５〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝２．５：９７．５〜０：１００、更に好ましくはＲ体：Ｓ体（モル比）＝９９：１〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝１：９９〜０：１００である。医薬品及びその中間体の場合、高い光学純度が要求されるため、特に好ましくはＲ体：Ｓ体（モル比）＝９９．５：０．５〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝０．５：９９．５〜０：１００である。
【００８７】
上記一般式（６）で表される光学活性α−置換プロリン類の純度は任意の値でよいが、一般には９０重量パーセント以上、及び／又は、ＨＰＬＣ分析で９０Ａｒｅａ％以上である。医薬品及びその中間体の場合、高い純度が要求されるため、好ましくは９５重量パーセント以上、及び／又は、ＨＰＬＣ分析で９５Ａｒｅａ％以上、更に好ましくは９８重量パーセント以上、及び／又は、ＨＰＬＣ分析で９８Ａｒｅａ％以上、特に好ましくは９９重量パーセント以上、及び／又は、ＨＰＬＣ分析で９９Ａｒｅａ％以上である。
【００８８】
上記一般式（６）で表される光学活性α−置換プロリン類の具体例としては、（Ｓ）−α−メチルプロリン、（Ｒ）−α−メチルプロリン、（Ｓ）−α−エチルプロリン、（Ｒ）−α−エチルプロリン、（Ｓ）−α−ブチルプロリン、（Ｒ）−α−ブチルプロリン、（Ｓ）−α−（１−メチルエチル）プロリン、（Ｒ）−α−（１−メチルエチル）プロリン、（Ｓ）−α−シクロプロピルプロリン、（Ｒ）−α−シクロプロピルプロリン、（Ｓ）−α−シクロヘキシルプロリン、（Ｒ）−α−シクロヘキシルプロリン、（Ｓ）−α−アリルプロリン、（Ｒ）−α−アリルプロリン、（Ｓ）−α−フェニルプロリン、（Ｒ）−α−フェニルプロリン、（Ｓ）−α−（４−メトキシフェニル）プロリン、（Ｒ）−α−（４−メトキシフェニル）プロリン、（Ｓ）−α−（４−クロロフェニル）プロリン、（Ｒ）−α−（４−クロロフェニル）プロリン、（Ｓ）−α−（２−チエニル）プロリン、（Ｒ）−α−（２−チエニル）プロリン、（Ｓ）−α−（３−ピリジル）プロリン、（Ｒ）−α−（３−ピリジル）プロリンが挙げられる。
【００８９】
上記化合物は、塩基性又は酸性の官能基を有しており、塩を形成していてもよい。そのような塩としては、例えば無機酸塩（例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等）；有機酸塩（例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、メタンスルホン酸塩、４−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等）；酒石酸類（Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、（２Ｓ，３Ｓ）−ジベンゾイル酒石酸、（２Ｒ，３Ｒ）−ジベンゾイル酒石酸、（２Ｓ，３Ｓ）−ジ（ｐ−トルオイル）酒石酸、（２Ｒ，３Ｒ）−ジ（ｐ−トルオイル）酒石酸等）；マンデル酸類（（Ｓ）−マンデル酸、（Ｒ）−マンデル酸等）；アミノ酸誘導体（Ｎ−アセチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルグリシン、Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルグリシン、Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルグリシン、Ｎ−ベンジル−Ｄ−フェニルグリシン、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸等）；光学活性スルホン酸（（Ｓ）−１０−カンファースルホン酸、（Ｒ）−１０−カンファースルホン酸、（Ｓ）−１−フェニルエタンスルホン酸、（Ｒ）−１−フェニルエタンスルホン酸等）；アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）；アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）；有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等）等が挙げられる。
また、上記一般式（６）で表される光学活性α−置換プロリン類を医薬中間体として使用する際に、酸または塩基の塩の場合、中和する必要があるため、上記一般式（６）で表される光学活性α−置換プロリン類は塩を形成していないことが好ましい。
【００９０】
上記式（７）で表される光学活性α−メチル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリンは、ピロリジンの２位にメチル基とカルボキシル基を有し、ピロリジンの窒素原子上に１−フェニルエチル基を有する化合物である。
当該光学活性α−メチル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリンはピロリジンの２位とピロリジン窒素原子上の置換基（１’位）の２つの不斉点を有しており、いずれの立体化学を有するジアステレオマー又はジアステレオマー混合物であってもよい。ピロリジン窒素原子上の置換基（１’位）の不斉炭素は、対応する工程（ａ）で用いられる１級アミン又はその塩であるα−メチルベンジルアミンに由来するため、反応中にエピメリ化がない場合は、用いたα−メチルベンジルアミンの光学純度が１’位の不斉純度となる。１’位の絶対配置はＲ体、Ｓ体、ラセミ体のいずれであってもよく、その不斉純度は任意の値でよいが、１’位の不斉によってピロリジン２位についての異性体を分割することができるため、高いことが好ましく、１’位についてＲ体：Ｓ体（モル比）＝９０：１０〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝１０：９０〜０：１００、更に好ましくはＲ体：Ｓ体（モル比）＝９７．５：２．５〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝２．５：９７．５〜０：１００、特に好ましくはＲ体：Ｓ体（モル比）＝９９．５：０．５〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝０．５：９９．５〜０：１００である。
ピロリジン２位の絶対配置はＲ体、Ｓ体、ラセミ体のいずれであってもよく、その不斉純度は任意の値でよいが、ピロリジン２位の不斉純度が脱保護後の光学活性α−メチルプロリンの光学純度となるため、高いことが好ましく、２位についてＲ体：Ｓ体（モル比）＝９０：１０〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝１０：９０〜０：１００、更に好ましくはＲ体：Ｓ体（モル比）＝９７．５：２．５〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝２．５：９７．５〜０：１００、特に好ましくはＲ体：Ｓ体（モル比）＝９９．５：０．５〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝０．５：９９．５〜０：１００である。
【００９１】
上記式（７）で表される光学活性α−メチル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリンは、塩基性のアミノ基、及び酸性のカルボキシル基を有しており、塩を形成していてもよい。そのような塩としては、例えば無機酸塩（例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等）；有機酸塩（例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、メタンスルホン酸塩、４−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等）；酒石酸類（Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、（２Ｓ，３Ｓ）−ジベンゾイル酒石酸、（２Ｒ，３Ｒ）−ジベンゾイル酒石酸、（２Ｓ，３Ｓ）−ジ（ｐ−トルオイル）酒石酸、（２Ｒ，３Ｒ）−ジ（ｐ−トルオイル）酒石酸等）；マンデル酸類（（Ｓ）−マンデル酸、（Ｒ）−マンデル酸等）；アミノ酸誘導体（Ｎ−アセチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルグリシン、Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルグリシン、Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルグリシン、Ｎ−ベンジル−Ｄ−フェニルグリシン、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸等）；光学活性スルホン酸（（Ｓ）−１０−カンファースルホン酸、（Ｒ）−１０−カンファースルホン酸、（Ｓ）−１−フェニルエタンスルホン酸、（Ｒ）−１−フェニルエタンスルホン酸等）；アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）；アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）；有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等）等が挙げられる。
これらの中で好ましくは、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、有機塩基塩等のカルボン酸と塩基の塩であり、更に好ましくは、一般に水に対する溶解度が低く、水溶液からの精製が可能なアルカリ土類金属塩であり、特に好ましくはカルシウム塩、バリウム塩である。
【００９２】
上記式（７）で表される光学活性α−メチル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン及びその塩の具体例としては、（２Ｓ，１’Ｓ）−α−メチル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｓ，１’Ｒ）−α−メチル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｒ，１’Ｓ）−α−メチル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｒ，１’Ｒ）−α−メチル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリン、（２Ｓ，１’Ｓ）−α−メチル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリンカルシウム、（２Ｓ，１’Ｓ）−α−メチル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリンバリウム、（２Ｓ，１’Ｒ）−α−メチル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリンカルシウム、（２Ｓ，１’Ｒ）−α−メチル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリンバリウム、（２Ｒ，１’Ｓ）−α−メチル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリンカルシウム、（２Ｒ，１’Ｓ）−α−メチル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリンバリウム、（２Ｒ，１’Ｒ）−α−メチル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリンカルシウム、（２Ｒ，１’Ｒ）−α−メチル−Ｎ−（１’−フェニルエチル）プロリンバリウムが挙げられる。
【００９３】
工程（ａ）
上記一般式（２）で表される２−シアノピロリジン類は、上記一般式（１）で表される鎖状ケトン化合物を１級アミン又はその塩、及びシアノ化剤と反応させることにより合成できる。
上記一般式（１）で表される鎖状ケトン化合物は、５−クロロ−２−ペンタノン、４−クロロ−１−フェニル−１−ブタノン等が試薬として購入可能である。また、その他の化合物については、３−クロロプロピオン酸クロリドと芳香族化合物のフリーデルクラフツ反応、γ−ブチロラクトンとエステル類のクライゼン縮合と続くハロゲン化水素での処理等の方法で任意に製造できる（例えばＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８９，３７，９５８．参照）。
【００９４】
工程（ａ）で用いられる１級アミン又はその塩とは、反応系中において１級アミンを提供できる化合物であればよく、その具体例は以下に挙げられ、これらに限定されるものではないが、ベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミン、α−メチルベンジルアミン、１−（１−ナフチル）エチルアミン、α−フェニルグリシン、α−フェニルグリシンアミド、α−フェニルグリシノール、アリルアミン、プロパルギルアミン等の１級アミン；及びこれらの塩が挙げられる。これらの１級アミン又はその塩から選ばれる２種以上を混合して用いてもよい。なお、１級アミン又はその塩は塩酸塩、酢酸塩、炭酸塩等の塩であってもよく、また不斉点を有する場合、Ｒ体であってもＳ体であっても、ラセミ体であってもよい。これらの中で好ましくは、安価なベンジルアミン、不斉点を有することでジアステレオ選択的に反応を行うことができる（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン及び（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンである。
１級アミン又はその塩の使用量は、上記一般式（１）で表される鎖状ケトン化合物に対して０．５〜１０当量、好ましくは０．７〜３当量、さらに好ましくは０．８〜１．５当量である。
【００９５】
工程（ａ）で用いられるシアノ化剤の具体例は以下に挙げられ、これらに限定されるものではないが、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅等の無機シアン化物；トリメチルシリルシアニド、テトラブチルアンモニウムシアニド、トリブチルチンシアニド等の有機シアン化物；青酸；アセトンシアンヒドリン等のシアンヒドリン類；２−アミノ−２−メチルプロパンニトリル等のアミノニトリル化合物等が挙げられる。これらから選ばれる複数のシアノ化剤を混合して用いてもよい。なお、使用するシアノ化剤がアミノニトリル化合物の場合、１級アミン又はその塩を兼ねることもできる。これらの中で好ましくは、自然分解で猛毒の青酸ガスを発生する恐れの少ない無機シアン化物であり、さらに好ましくは、工業的に安価なシアン化ナトリウム、シアン化カリウムである。
シアノ化剤の過剰使用は高濃度のシアン廃液を生じるため好ましくなく、上記一般式（１）で表される鎖状ケトン化合物に対して１〜３当量、好ましくは１．０〜１．５当量、さらに好ましくは１．０〜１．２当量である。
【００９６】
工程（ａ）において、反応系内を弱酸性〜弱アルカリ性にする目的で、酸性物質を添加することが好ましい。酸性物質の添加は、強アルカリ性で起こりうるシクロプロパン化等の副反応を抑制し、反応を円滑に進行させる目的で行われる。そのため、添加時に酸性でなくても反応系中において加水分解等により酸を発生するカルボン酸エステル等の化合物であってもよく、またアンモニウム塩等の弱塩基と酸の塩であってもよい。その具体例は以下に挙げられ、これらに限定されるものではないが、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸；酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、シュウ酸等のカルボン酸類；メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等のスルホン酸類；リン酸、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム等のリン酸類；酢酸エチル、酢酸メチル、安息香酸メチル等のカルボン酸エステル類；塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、硫酸水素アンモニウム、硝酸アンモニウム等の鉱酸アンモニウム塩；炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、リン酸一アンモニウム、リン酸水素二アンモニウム等の無機酸アンモニウム塩；酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、クエン酸アンモニウム等の有機酸アンモニウム塩が挙げられる。これらから選ばれる複数の酸性物質を混合して用いてもよい。
【００９７】
これらの酸性物質の中で好ましくは、反応によって塩化水素が発生しても反応液を弱酸性に保つことのできる弱酸性のカルボン酸類、カルボン酸エステル類、又は緩衝能の高いリン酸類であり、さらに好ましくはカルボン酸類であり、特に好ましくは工業的に安価な酢酸、ギ酸である。
酸性物質の使用量は、強アルカリ性にならないように部分的に中和できればよく、上記一般式（１）で表される鎖状ケトン化合物に対して０．０１〜１０当量、好ましくは０．１〜５当量、さらに好ましくは０．３〜３当量である。
【００９８】
工程（ａ）で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に限定されないが、具体的にはヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒；エチルエーテル、プロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒；炭酸ジメチル、炭酸ジエチル等の炭酸エステル系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン等の含硫黄系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；水等が挙げられる。これらから選ばれる複数の溶媒を任意の割合に混合して用いてもよい。好ましい溶媒としては、上記一般式（１）で表される鎖状ケトン化合物、１級アミン又はその塩、及び／又はシアノ化剤を溶解する、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アルコール系溶媒、水、及びこれらを含む混合溶媒が挙げられ、更に好ましくは、好ましいシアノ化剤であるシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、添加することが好ましい酸性物質等を比較的よく溶解し、反応系内を弱酸性〜弱アルカリ性にすることで副反応を抑制できるアルコール系溶媒、水、及びこれらを含む混合溶媒であり、特に好ましくは、水、及び水を含む混合溶媒である。また、溶媒の使用量としては、任意の量の溶媒を用いることができるが、通常は上記一般式（１）で表される鎖状ケトン化合物に対して１〜５０倍体積量、好ましくは１〜２０倍体積量、更に好ましくは２〜１０倍体積量である。
【００９９】
工程（ａ）の反応温度は、反応に悪影響を与えない範囲であれば特に限定はないが、通常、−２０〜１２０℃であり、好ましくは１０〜８０℃、更に好ましくは３０〜７０℃である。
【０１００】
工程（ａ）の反応時間は、反応に悪影響を与えない範囲であれば特に限定はないが、１０分間〜２４時間の範囲で行うことが製造コストを抑える観点からも好ましく、更に好ましくは１〜１０時間である。
【０１０１】
工程（ａ）で得られる上記一般式（２）で表される２−シアノピロリジン類は、晶析、抽出及び／又は蒸留等の方法で精製することもでき、精製することなく工程（ｂ）の水和反応に使用することもできる。この際、抽出のみで十分な純度と水分除去が達成されるため、それ以上の精製操作を行わず、必要に応じて濃縮操作をした後に次工程に用いることが、作業を簡便にし生産性を高めるため好ましい。
【０１０２】
抽出に用いる溶媒は特に限定されないが、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒；エチルエーテル、プロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；炭酸ジメチル、炭酸ジエチル等の炭酸エステル系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。これらから選ばれる複数の溶媒を任意の割合に混合して用いてもよく、また、抽出の際に溶媒を添加せず、反応溶媒のみを抽出溶媒として用いてもよい。反応溶媒が水のみの場合は、有機溶媒を使用せずに、分離した水層を除去する抽出であってもよい。好ましい抽出溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、酢酸エチル、ｔ−ブタノール、反応溶媒又はこれらの混合溶媒が挙げられ、有機溶媒を添加することなく抽出を行うことが生産性を高めるため更に好ましい。
【０１０３】
工程（ｂ）
上記一般式（３）で表されるＮ，α−置換プロリンアミド類は、上記一般式（２）で表される２−シアノピロリジン類を水和させることにより合成できる。
【０１０４】
工程（ｂ）の水和反応は、ニトリルからアミドへの水和反応を進行させる触媒の存在下で行うことができる。水和反応で用いられる触媒の具体例は以下に挙げられ、これらに限定されるものではないが、過酸化水素；ｔ−ブチルハイドロパーオキシド等のハイドロパーオキシド類；過酢酸、メタクロロ過安息香酸等の有機過酸；過硫酸、過ヨウ素酸等の無機過酸；塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸；トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基；［｛Ｒｈ(ＯＭｅ)（ｃｏｄ）｝２］ＰＣｙ３、｛ＰｔＨ（ＰＭｅ２ＯＨ）（ＰＭｅ２Ｏ）２Ｈ｝等の錯体触媒；ニトリルヒドラターゼ活性を有する酵素等が挙げられる。これらから選ばれる複数の触媒を混合して用いてもよい。
これらの中で好ましい触媒は、上記一般式（２）で表される２−シアノピロリジン類の窒素上の置換基によって異なるが、Ｒ２が置換されていてもよいアリールアルキル基又は置換されていてもよいアリル基の場合、不安定な基質の分解等の副反応を抑制できる無機酸、有機酸、錯体触媒、酵素であり、さらに好ましくは、工業的に安価な無機酸である。
一方、Ｒ２がアセチル基又はｔ−ブトキシカルボニル基の場合、好ましい触媒は、温和な条件で水和反応を行うことのできる、過酸化水素水と無機塩基の組み合わせ、錯体触媒、酵素であり、さらに好ましくは、工業的に安価な過酸化水素水と無機塩基の組み合わせである。
用いる触媒の活性によってその好ましい使用量は変わるが、一般に上記一般式（２）で表される２−シアノピロリジン類に対して０．０１〜１００当量、好ましくは０．０２〜２０当量、さらに好ましくは０．１〜１０当量である。
【０１０５】
工程（ｂ）では、必要に応じて溶媒を用いても良い。用いられる溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に限定されないが、具体的にはヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒；エチルエーテル、プロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒；炭酸ジメチル、炭酸ジエチル等の炭酸エステル系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン等の含硫黄系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；水等が挙げられる。これらから選ばれる複数の溶媒を任意の割合に混合して用いてもよい。好ましい溶媒としては、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アルコール系溶媒、水、及びこれらの混合溶媒が挙げられ、更に好ましくはアルコール系溶媒、水、及びこれらの混合溶媒である。また、溶媒の使用量としては、任意の量の溶媒を用いることができるが、通常は上記一般式（２）で表される２−シアノピロリジン類に対して０〜５０倍体積量、好ましくは０〜２０倍体積量、更に好ましくは０〜１０倍体積量である。特に触媒が好ましい無機酸の場合、過剰の溶媒は触媒の活性を低下させるため、好ましい溶媒の使用量は０〜５倍体積量、更に好ましくは０〜１倍体積量である。
【０１０６】
工程（ｂ）の反応温度は、反応に悪影響を与えない範囲であれば特に限定はないが、通常、−２０〜１２０℃であり、好ましくは１０〜８０℃、更に好ましくは３０〜７０℃である。
【０１０７】
工程（ｂ）の反応時間は、反応に悪影響を与えない範囲であれば特に限定はないが、１０分間〜２４時間の範囲で行うことが製造コストを抑える観点からも好ましく、更に好ましくは１〜１０時間である。
【０１０８】
工程（ｂ）で得られる上記一般式（３）で表されるＮ，α−置換プロリンアミド類は、抽出、蒸留及び／又は晶析等の方法で精製することもでき、精製することなく工程（ｃ）の分割反応に使用することもできる。
【０１０９】
抽出及び／又は晶析等に用いる溶媒は特に限定されないが、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒；エチルエーテル、プロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；炭酸ジメチル、炭酸ジエチル等の炭酸エステル系溶媒；１−ブタノール、２−ブタノール、１−ヘキサノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。これらから選ばれる複数の溶媒を任意の割合に混合して用いてもよい。好ましい抽出溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、酢酸エチル、１−ブタノール又はこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１１０】
ここで晶析とは、溶液中に貧溶媒、酸、塩基等の添加、又は水等の富溶媒の共沸除去により溶解度を下げることで目的物を結晶として取り出す通常の晶析に加え、一旦得られた粗結晶等を適当な溶媒に溶解させた後、再度結晶化させる再結晶も含む。ここで得られる結晶は、酸又は塩基成分を含まないα−置換プロリンアミド類であっても、α−置換プロリンアミド類と酸又は塩基の塩であってもよい。
【０１１１】
工程（ｃ）
ピロリジンの２位の立体化学がＲ体：Ｓ体（モル比）＝９０：１０〜１０：９０である、上記一般式（３）で表されるＮ，α−置換プロリンアミド類異性体混合物を分割することによって、ピロリジンの２位の立体化学がＲ体：Ｓ体（モル比）＝９０：１０〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝１０：９０〜０：１００である、上記一般式（４）で表される光学活性Ｎ，α−置換プロリンアミド類とすることができる。
効率的に分割できる手法であれば特に限定されないが、具体的には（ｆ）ジアステレオマー塩形成による分割；（ｇ）カラムクロマトグラフィーによる分離が挙げられる。本発明の分割工程は、工程（ｆ）又は（ｇ）のいずれか単独の工程でもよいし、工程（ｆ）又は（ｇ）の工程を組み合わせてもよい。
【０１１２】
工程（ｆ）：ジアステレオマー塩形成による分割
工程（ｆ）におけるジアステレオマー塩形成による分割とは、一般式（３）で表されるＮ，α−置換プロリンアミド類異性体混合物がピロリジンの２位以外に不斉点を持たない場合は光学活性な酸、Ｎ，α−置換プロリンアミド類異性体混合物が不斉点を複数持つジアステレオマー混合物の場合は、光学活性な酸又はアキラルな酸を作用させ、生成した結晶性及び／又は非晶性の塩をろ過等の方法により分離することで分割する方法である。この操作により、ピロリジンの２位の立体化学がＲ体：Ｓ体（モル比）＝９０：１０〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝１０：９０〜０：１００である、上記一般式（４）で表される光学活性Ｎ，α−置換プロリンアミド類が得られる。
【０１１３】
工程（ｆ）において用いられる光学活性な酸の具体例は以下に挙げられ、これらに限定されるものではないが、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、（２Ｓ，３Ｓ）−ジベンゾイル酒石酸、（２Ｒ，３Ｒ）−ジベンゾイル酒石酸、（２Ｓ，３Ｓ）−ジ（ｐ−トルオイル）酒石酸、（２Ｒ，３Ｒ）−ジ（ｐ−トルオイル）酒石酸等の酒石酸類；（Ｓ）−マンデル酸、（Ｒ）−マンデル酸等のマンデル酸類；Ｎ−アセチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルグリシン、Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルグリシン、Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルグリシン、Ｎ−ベンジル−Ｄ−フェニルグリシン、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸等のアミノ酸誘導体；（Ｓ）−１０−カンファースルホン酸、（Ｒ）−１０−カンファースルホン酸、（Ｓ）−１−フェニルエタンスルホン酸、（Ｒ）−１−フェニルエタンスルホン酸等の光学活性スルホン酸等が挙げられる。これらの中で好ましくは、工業的に安価で一般に高い分割能を示す酒石酸類、又はマンデル酸類である。
工程（ｆ）において用いられるアキラルな酸の具体例は以下に挙げられ、これらに限定されるものではないが、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸；酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸等のカルボン酸類；メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等のスルホン酸類が挙げられる。これらの中で好ましくは、工業的に安価で一般に塩の結晶性が高い塩酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸である。
なお、用いられる光学活性な酸及び／又はアキラルな酸が、酸性基を複数有する２価以上の酸である場合、生成するジアステレオマー塩は１対１の塩でも１対２以上の塩であってもよい。
光学活性な酸及び／又はアキラルな酸の使用量は、上記一般式（３）で表されるＮ，α−置換プロリンアミド類異性体混合物に対して０．１〜１０当量、過剰使用は結晶化を妨げることから、好ましくは０．２〜３当量、さらに好ましくは０．３〜１当量である。なお、ここでいう使用量とは、塩形成に使用される酸の当量である。
【０１１４】
工程（ｆ）において用いられる溶媒は特に限定されないが、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒；エチルエーテル、プロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；炭酸ジメチル、炭酸ジエチル等の炭酸エステル系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン等の含硫黄系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；水等が挙げられる。これらから選ばれる複数の溶媒を任意の割合に混合して用いてもよい。
好ましい溶媒としては、上記一般式（３）で表されるＮ，α−置換プロリンアミド類異性体混合物、及び光学活性な酸、又はアキラルな酸に対して十分な溶解度を持ち、生成するジアステレオマー塩の溶解度が十分低いものが良く、エチルエーテル、プロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒及びこれらの溶媒と任意の溶媒の混合溶媒であり、さらに好ましくは酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒及びこれらの溶媒と任意の溶媒の混合溶媒である。
また、ジアステレオマー塩の溶解度が低い溶媒を反応溶液に添加することで、結晶化を促進してもよい。この時用いられる溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒が挙げられる。
用いられる溶媒の使用量は、通常上記一般式（３）で表されるＮ，α−置換プロリンアミド類異性体混合物に対して１〜５０倍体積量、析出したジアステレオマー塩の流動性が確保できる量が必要で、かつ使用量が少ない方が生産性が高いため、好ましくは２〜２０倍体積量、さらに好ましくは３〜１０倍体積量である。
【０１１５】
結晶化を誘起するために種結晶を添加しても良い。工程（ｆ）で得られるジアステレオマー塩を種結晶として用いることができる。また、純度の高い、上記一般式（４）で表される光学活性Ｎ，α−置換プロリンアミド類と光学活性な酸、又はアキラルな酸を溶解させた後、濃縮乾固、冷却、物理的衝撃等の操作を行うことにより得たものでもよい。
【０１１６】
工程（ｆ）の温度は特に限定はないが、通常、−２０〜１２０℃、好ましくは−１０〜８０℃、更に好ましくは０〜７０℃である。種結晶を用いる場合、比較的溶解度の高い高温で種結晶を添加し、徐々に冷却することが、純度の高い結晶を得るうえで好ましい。
【０１１７】
工程（ｆ）において、ろ液のジアステレオマー純度及び／又は光学純度を高めることで分割を達成しても良いが、結晶の純度を高めることは一般に容易であるため、結晶として得られるジアステレオマー塩のジアステレオマー純度を高めることで分割を達成することが好ましい。また、得られる上記一般式（４）で表される光学活性Ｎ，α−置換プロリンアミド類のジアステレオマー純度及び／又は光学純度が不十分である場合は、再結晶等の方法で純度を高めることが好ましい。
【０１１８】
工程（ｆ）で得られる上記一般式（４）で表される光学活性Ｎ，α−置換プロリンアミド類のジアステレオマー純度及び／又は光学純度は任意の値でよいが、純度が低い場合は本工程以外で純度を高める必要があるため、ピロリジンの２位の立体化学について、好ましくはＲ体：Ｓ体（モル比）＝９０：１０〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝１０：９０〜０：１００、更に好ましくはＲ体：Ｓ体（モル比）＝９７．５：２．５〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝２．５：９７．５〜０：１００であることが好ましい。医薬品及びその中間体の場合、高い光学純度が要求されるため、より好ましくはＲ体：Ｓ体（モル比）＝９９：１〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝１：９９〜０：１００、特に好ましくはＲ体：Ｓ体（モル比）＝９９．５：０．５〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝０．５：９９．５〜０：１００である。
【０１１９】
工程（ｆ）で得られる上記一般式（４）で表される光学活性Ｎ，α−置換プロリンアミド類のジアステレオマー塩は、抽出等の方法で光学活性α−置換プロリンアミド類と光学活性な酸及び／又はアキラルな酸を分離することができる。また、分離した光学活性な酸及び／又はアキラルな酸は、回収、再利用してもよい。
工程（ｆ）の後に続けて反応を行う場合、上記ジアステレオマー塩を原料として用いてもよく、光学活性な酸及び／又はアキラルな酸を分離した上記一般式（４）で表される光学活性Ｎ，α−置換プロリンアミド類を原料として用いてもよい。
【０１２０】
工程（ｇ）：カラムクロマトグラフィーによる分離
工程（ｇ）におけるカラムクロマトグラフィーによる分離とは、上記一般式（３）で表されるＮ，α−置換プロリンアミド類異性体混合物がジアステレオマー混合物の場合に、アキラルな充填剤を詰めたカラムを通すことでそれぞれのジアステレオマーを分離する方法である。この操作により、上記一般式（４）で表される光学活性α−置換プロリンアミド類が得られる。
【０１２１】
工程（ｇ）に用いられるカラムクロマトグラフィーの例は以下に挙げられ、これらに限定されるものではないが、球状シリカゲル（中性）、球状シリカゲル（酸性）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー；炭素数１８、炭素数８等の直鎖状アルキル基が結合したシリカゲルを用いた逆相カラムクロマトグラフィー；スチレン−ジビニルベンゼン系合成吸着剤を用いたカラムクロマトグラフィー等が挙げられる。なお、合成吸着剤の具体例としては、三菱化学社製ＨＰ２０、ＨＰ２１、ＳＰ７０、ＳＰ２０７、ＳＰ７００、ＳＰ８２５、ＳＰ８５０等が挙げられる。これらの中で好ましくは、安価かつ繰り返し利用の容易なシリカゲルカラムクロマトグラフィー、合成吸着剤を用いたカラムクロマトグラフィーであり、さらに好ましくは、溶離液に安価な水系溶媒を用いることができる合成吸着剤を用いたカラムクロマトグラフィーである。
また、分離の方法としては、毎回チャージしたサンプルを完全溶出させるバッチ式カラムクロマトグラフィーであってもよく、擬似移動床を用いた連続式カラムクロマトグラフィーであってもよい。
【０１２２】
工程（ｇ）において用いられる溶媒は特に限定されないが、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒；エチルエーテル、プロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；炭酸ジメチル、炭酸ジエチル等の炭酸エステル系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン等の含硫黄系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；水等が挙げられる。これらから選ばれる複数の溶媒を任意の割合に混合して用いてもよい。
好ましい溶媒は用いられるカラムクロマトグラフィーの種類によって異なるが、好ましい合成吸着剤を用いたカラムクロマトグラフィーの場合、ケトン系溶媒；ニトリル系溶媒；アルコール系溶媒；水が好ましく、さらに好ましくは安価なアセトン、メタノール、水である。
また、必要に応じてｐＨ調整のための添加剤を加えても良い。添加剤の具体例としては、酢酸、ギ酸等の酸；酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウム、塩化アンモニウム等の塩；アンモニア、水酸化ナトリウム等の塩基等が挙げられ、これらを任意の割合で混合して用いても良い。
【０１２３】
工程（ｇ）において得られる上記一般式（４）で表される光学活性α−置換プロリンアミド類は、カルバモイル基が結合する炭素原子のみに不斉点を有する場合、８０％ｅｅ以上とすることが好ましく、９０％ｅｅとすることがより好ましく、９５％ｅｅ以上とすることが更に好ましい。医薬品及びその中間体の場合、高い光学純度が要求されるため、９９％ｅｅ以上とすることが特に好ましい。また、分子内に複数の不斉点を有する場合、ピロリジンの２位の立体化学について、Ｒ体：Ｓ体（モル比）＝９０：１０〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝１０：９０〜０：１００とすることが好ましく、Ｒ体：Ｓ体（モル比）＝９７．５：２．５〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝２．５：９７．５〜０：１００とすることが更に好ましい。医薬品及びその中間体の場合、高い光学純度が要求されるため、より好ましくはＲ体：Ｓ体（モル比）＝９９：１〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝１：９９．５〜０：１００であり、Ｒ体：Ｓ体（モル比）＝９９．５：０．５〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝０．５：９９．５〜０：１００とすることが特に好ましい。
【０１２４】
工程（ｄ）
上記一般式（５）で表される光学活性Ｎ，α−置換プロリン類は、上記一般式（４）で表される光学活性Ｎ，α−置換プロリンアミド類を、１当量以上の水の存在下、加水分解することにより合成できる。
【０１２５】
工程（ｄ）の加水分解反応は、アミドをカルボン酸へ加水分解する触媒及び／又は反応試薬の存在下で行うことができる。加水分解反応で用いられる触媒及び／又は反応試薬の具体例は以下に挙げられ、これらに限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸；トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基；アミダーゼ活性を有する酵素等が挙げられる。これらから選ばれる複数の触媒を混合して用いてもよい。
これらの中で好ましい触媒及び／又は反応試薬は、工業的に安価な無機酸、有機酸、無機塩基、酵素であり、さらに好ましくは無機酸である。
用いる触媒及び／又は反応試薬の活性によってその好ましい使用量は変わるが、一般に上記一般式（４）で表される光学活性Ｎ，α−置換プロリンアミド類に対して０．０１〜１００当量、好ましくは０．０２〜２０当量、さらに好ましくは０．１〜１０当量である。
【０１２６】
工程（ｄ）では、必要に応じて溶媒を用いても良い。用いられる溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に限定されないが、具体的にはヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒；エチルエーテル、プロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン等の含硫黄系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；水等が挙げられる。これらから選ばれる複数の溶媒を任意の割合に混合して用いてもよい。好ましい溶媒としては、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルスルホキシド、アルコール系溶媒、水、及びこれらの混合溶媒が挙げられ、更に好ましくはアルコール系溶媒、水、及びこれらの混合溶媒である。また、溶媒の使用量としては、任意の量の溶媒を用いることができるが、通常は上記一般式（４）で表される光学活性Ｎ，α−置換プロリンアミド類に対して０〜５０倍体積量、好ましくは０〜２０倍体積量、更に好ましくは０〜１０倍体積量である。特に触媒が好ましい無機酸の場合、過剰の溶媒は触媒の活性を低下させるため、好ましい溶媒の使用量は０〜５倍体積量、更に好ましくは０〜１倍体積量である。
【０１２７】
工程（ｄ）の反応温度は、反応に悪影響を与えない範囲であれば特に限定はないが、通常、−２０〜１２０℃であり、好ましくは１０〜８０℃、更に好ましくは３０〜７０℃である。
【０１２８】
工程（ｄ）の反応時間は、反応に悪影響を与えない範囲であれば特に限定はないが、１０分間〜２４時間の範囲で行うことが製造コストを抑える観点からも好ましく、更に好ましくは１〜１０時間である。
【０１２９】
工程（ｄ）で得られる上記一般式（５）で表される光学活性Ｎ，α−置換プロリン類は、精製することなく次工程に使用することができるが、以降の工程での精製負荷軽減のため、精製することが好ましい。特に、好ましい触媒及び／又は反応試薬である無機酸を用いた場合、無機酸と反応で生成するアンモニアの塩が混入するため、工程（ｄ）において塩を除去しておくことが好ましい。効率的に塩及び不純物が除去できる方法であれば精製方法は特に限定されないが、具体的には極性有機溶媒による抽出、金属塩としての晶析等が挙げられる。
【０１３０】
極性有機溶媒による抽出に用いる溶媒は特に限定されないが、エチルエーテル、プロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；炭酸ジメチル、炭酸ジエチル等の炭酸エステル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；１−ブタノール、２−ブタノール、１−ヘキサノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。これらから選ばれる複数の溶媒を任意の割合に混合して用いてもよい。好ましい抽出溶媒は、高極性物質の抽出に優れたアルコール系溶媒であり、更に好ましくは１−ブタノールである。
また、上記一般式（５）で表される光学活性Ｎ，α−置換プロリン類の回収率を高める目的で、分液後の水層を有機溶媒で繰り返し抽出することが好ましい。好ましい再抽出の回数は１〜１０回、更に好ましくは２〜６回、繰り返し回数が多いと作業時間が増えて煩雑になるため、特に好ましくは２〜４回である。
【０１３１】
抽出においてｐＨを適切にコントロールすることが、カルボキシル基とアミノ基の両方を有する光学活性Ｎ，α−置換プロリン類の抽出効率を高める上で好ましい。好ましいｐＨの範囲は２〜７であり、更に好ましくは３〜６であり、特に好ましくは４〜５である。
【０１３２】
晶析に用いる溶媒は特に限定されないが、具体的にはヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒；エチルエーテル、プロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン等の含硫黄系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；水等が挙げられる。これらから選ばれる複数の溶媒を任意の割合に混合して用いてもよい。
【０１３３】
加水分解反応に好ましい無機酸を用いた場合、反応液中には無機酸と加水分解で生じるアンモニアが含まれるため、これらを溶解させることができる、水、又は水と混和する溶媒と水の混合溶媒等が好ましく、更に好ましくはアルコール系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒である。また、溶媒の使用量としては、任意の量の溶媒を用いることができるが、通常は上記一般式（５）で表される光学活性Ｎ，α−置換プロリン類に対して１〜５０倍体積量、好ましくは２〜２０倍体積量、更に好ましくは３〜１０倍体積量である。
【０１３４】
ここで晶析とは、溶液中に貧溶媒、酸、塩基等の添加、又は水等の富溶媒の共沸除去により溶解度を下げることで目的物を結晶として取り出す通常の晶析に加え、一旦得られた粗結晶等を適当な溶媒に溶解させた後、再度結晶化させる再結晶も含む。ここで得られる結晶は、酸又は塩基成分を含まない光学活性Ｎ，α−置換プロリン類であっても、光学活性Ｎ，α−置換プロリン類と酸又は塩基の塩であってもよい。
上記一般式（５）で表される光学活性Ｎ，α−置換プロリン類は、晶析において好ましい溶媒である水、又は水と混和する溶媒と水の混合溶媒に対して溶解度が高いため、光学活性Ｎ，α−置換プロリン類を金属塩としての晶析させることが好ましい。一般に、カルボン酸のアルカリ土類金属塩は水やその他の溶媒に対して難溶性であるため、アルカリ土類金属塩として結晶を析出させることがより好ましく、カルシウム塩、バリウム塩として結晶を析出させることが特に好ましい。
好ましい光学活性Ｎ，α−置換プロリン類の金属塩を晶析させる方法としては、光学活性Ｎ，α−置換プロリン類を含む溶液に金属の水酸化物及び／又はその溶液を添加してもよく、溶液をアルカリ性とした後に、金属の塩化物等の中性塩及び／又はその溶液を添加してもよい。また、光学活性Ｎ，α−置換プロリン類を含む溶液を、金属を含む溶液に添加してもよい。
【０１３５】
金属塩として晶析させることによって得られる光学活性Ｎ，α−置換プロリン類の金属塩は、酸と反応させることによって塩を含まない光学活性Ｎ，α−置換プロリン類とすることができる。その方法は塩が除去できれば特に限定されないが、溶媒中に懸濁させ、光学活性Ｎ，α−置換プロリン類より強い酸を添加することで塩の交換を行い、通常析出する添加した酸の金属塩をろ過等により除去することが、抽出等より簡便に光学活性Ｎ，α−置換プロリン類を取得できるため好ましい。
【０１３６】
塩の除去に用いる酸は、塩交換を行うことができる光学活性Ｎ，α−置換プロリン類より強い酸であれば特に限定されないが、具体的には、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、ヘキサン酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、シュウ酸等のカルボン酸類；メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等のスルホン酸類；リン酸、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム等のリン酸類等が挙げられる。これらから選ばれる複数の酸を混合して用いてもよい。
これらの酸の中で好ましくは、過剰に加えても光学活性Ｎ，α−置換プロリン類と塩を形成しないカルボン酸類であり、さらに好ましくはギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、ヘキサン酸であり、特に好ましくは工業的に安価な酢酸、プロピオン酸である。
酸性物質の使用量は、光学活性Ｎ，α−置換プロリン類金属塩に対して０．８〜１０当量、好ましくは１．０〜５当量、さらに好ましくは１．１〜２当量である。
【０１３７】
塩の除去に用いる溶媒は特に限定されないが、具体的にはヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒；エチルエーテル、プロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン等の含硫黄系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。これらから選ばれる複数の溶媒を任意の割合に混合して用いてもよい。
これらの溶媒の中で好ましくは、塩交換により生じる光学活性Ｎ，α−置換プロリン類の溶解度の高い、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、ケトン系溶媒、アルコール系溶媒であり、更に好ましくは次の工程（ｅ）において好ましい溶媒であるアルコール系溶媒であり、特に好ましくはメタノール、エタノールである。また、溶媒の使用量としては、任意の量の溶媒を用いることができるが、通常は上記一般式（５）で表される光学活性Ｎ，α−置換プロリン類に対して１〜５０倍体積量、好ましくは２〜２０倍体積量、更に好ましくは３〜１０倍体積量である。
【０１３８】
塩の除去によって得られる光学活性Ｎ，α−置換プロリン類の溶液は、濃縮して結晶を取得してから次工程に用いてもよいが、得られた溶液のまま次工程に用いることが、操作の簡略化のため好ましい。
【０１３９】
工程（ｅ）
上記一般式（６）で表される光学活性α−置換プロリン類は、上記一般式（５）で表される光学活性Ｎ，α−置換プロリン類の保護基を除去、すなわち置換基Ｒ２を水素原子へと変換することにより合成できる。
【０１４０】
工程（ｅ）の保護基の除去反応は、用いられる保護基の種類によりその反応条件が異なるが、Ｒ２がより好ましい保護基であるアリールアルキル基の場合、金属触媒を用いた水素添加反応、三臭化ホウ素等のルイス酸を用いた反応、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノパラベンゾキノン等の酸化剤を用いた反応等が挙げられる。これらの中では、好ましくは、触媒のろ過後に原料由来の不純物が残存しない、金属触媒を用いた水素添加反応である。
【０１４１】
用いられる金属触媒の具体例は以下に挙げられ、これらに限定されるものではないが、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素等のパラジウム触媒；白金炭素、酸化白金等の白金触媒、ラネーニッケル、ニッケル炭素等のニッケル触媒等が挙げられる。これらの中で好ましくは、安価かつ回収も容易なパラジウム触媒である。
金属触媒の使用量は、上記一般式（５）で表される光学活性Ｎ，α−置換プロリン類に対して通常０．０００１〜１当量、好ましくは０．００１〜０．２当量、さらに好ましくは０．００５〜０．１当量である。
【０１４２】
工程（ｅ）で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に限定されないが、具体的にはヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒；エチルエーテル、プロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピペリジノン等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン等の含硫黄系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；水等が挙げられる。これらから選ばれる複数の溶媒を任意の割合に混合して用いてもよい。好ましい溶媒としては、原料である光学活性Ｎ，α−置換プロリン類及び生成物である光学活性α−置換プロリン類の溶解度が高いアルコール系溶媒であり、更に好ましくはメタノール、エタノールである。
また、溶媒の使用量としては、任意の量の溶媒を用いることができるが、通常は上記一般式（５）で表される光学活性Ｎ，α−置換プロリン類に対して１〜５０倍体積量、好ましくは２〜２０倍体積量、更に好ましくは３〜１０倍体積量である。
【０１４３】
工程（ｅ）の反応温度は、反応に悪影響を与えない範囲であれば特に限定はないが、通常、−２０〜１２０℃であり、好ましくは１０〜８０℃、更に好ましくは３０〜７０℃である。
【０１４４】
工程（ｅ）の反応時間は、反応に悪影響を与えない範囲であれば特に限定はないが、１０分間〜２４時間の範囲で行うことが製造コストを抑える観点からも好ましく、更に好ましくは１〜１０時間である。
【０１４５】
工程（ｅ）で好ましい金属触媒を用いた場合、イオン交換樹脂等で精製することもできるが、触媒をろ過で除去した後、晶析により上記一般式（６）で表される光学活性α−置換プロリン類を取得することが、工業的に簡便であり、好ましい。なお、残留金属を含む不純物除去の目的で、活性炭等で処理した後に晶析を行ってもよい。また、上記一般式（６）で表される光学活性α−置換プロリン類がハロゲン化水素との塩を形成している場合、エポキシ化合物と反応させることにより、塩を含まない光学活性α−置換プロリン類として晶析することが、医薬中間体として使用する際にハロゲン化水素塩を中和する必要がないため好ましい。
【０１４６】
一般式（６）で表される光学活性α−置換プロリン類のハロゲン化水素塩としては、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩が挙げられる。これらの中で好ましくは、着色等の恐れや毒性の懸念が少ない塩酸塩である。
【０１４７】
ここで用いられるエポキシ化合物は、塩を形成しているハロゲン化水素を効率的に除去できれば特に限定されないが、具体的には、酸化エチレン、酸化プロピレン、酸化イソブチレン等の脂肪族エポキシ化合物；酸化スチレン、酸化ジビニルベンゼン等の芳香族エポキシ化合物等が挙げられ、好ましくは沸点が低く濃縮操作で除去の容易な脂肪族エポキシ化合物であり、更に好ましくは工業的に安価で低沸点ながら常温で液体のため扱いの容易な酸化プロピレンである。
また、エポキシ化合物の使用量としては、任意の量を用いることができるが、通常は上記一般式（６）で表される光学活性α−置換プロリン類に対して１〜５０倍体積量、好ましくは２〜２０倍体積量、更に好ましくは３〜１０倍体積量である。
【０１４８】
晶析に用いる溶媒は特に限定されないが、具体的にはヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒；エチルエーテル、プロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；炭酸ジメチル、炭酸ジエチル等の炭酸エステル系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピペリジノン等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン等の含硫黄系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；水等が挙げられる。これらから選ばれる複数の溶媒を任意の割合に混合して用いてもよい。好ましい溶媒としては、エーテル系溶媒、ケトン系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、含硫黄系溶媒、アルコール系溶媒、水及びこれらの混合溶媒であり、より好ましくはエーテル系溶媒、ケトン系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、含硫黄系溶媒、及びアルコール系溶媒から選ばれる１種類以上の溶媒と水の混合溶媒であり、更に好ましくは、エーテル系溶媒、ケトン系溶媒、ニトリル系溶媒、及び含硫黄系溶媒から選ばれる１種類以上の溶媒とアルコール系溶媒と水の混合溶媒であり、特に好ましくはケトン系溶媒、アルコール系溶媒、及び水のそれぞれから１種類以上を選択する混合溶媒である。
また、溶媒の添加方法として、好ましくは光学活性α−置換プロリン類に対する溶解度が適度に高いアルコール系溶媒及び水、又はこれらの混合溶媒に光学活性α−置換プロリン類を溶解した後に、光学活性α−置換プロリン類に対する溶解度が比較的低く、その他の不純物を比較的良好に溶解させるケトン系溶媒を加える方法が好ましい。
溶媒の使用量としては、任意の量の溶媒を用いることができるが、通常は上記一般式（６）で表される光学活性α−置換プロリン類に対して１〜５０倍体積量、好ましくは２〜２０倍体積量、更に好ましくは３〜１０倍体積量である。また、混合溶媒として添加することが好ましい水の使用量は、少なすぎると不純物の除去効果が少ない一方、多すぎると光学活性α−置換プロリン類の回収率が著しく低下するため、通常は上記一般式（６）で表される光学活性α−置換プロリン類に対して０．０１〜５倍体積量、好ましくは０．１〜３倍体積量、更に好ましくは０．２〜１倍体積量である。
【０１４９】
ここで晶析とは、溶液中に貧溶媒、酸、塩基等を添加する又は水等の富溶媒を共沸除去することによって、目的物の溶解度を下げ、目的物を結晶として取り出す通常の晶析に加え、一旦得られた粗結晶等を適当な溶媒に溶解させた後、再度結晶化させる再結晶も含む。本発明で得られる結晶は、酸又は塩基成分を含まない光学活性α−置換プロリン類であってもよく、光学活性α−置換プロリン類と酸又は塩基の塩であってもよい。
【実施例】
【０１５０】
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【０１５１】
［実施例１］
１−ベンジル−２−シアノ−２−メチルピロリジンの製造（上記一般式（２）において、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｂｎ、Ｒ３＝Ｈ；工程（ａ）ベンジルアミン、酢酸使用、ｔ−ブタノール−水溶媒での反応）
【０１５２】
【化１６】
2014101330.tif 000017
【０１５３】
フラスコに５−クロロ−２−ペンタノン０．５７ｍｌ（５．０ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム２７０ｍｇ（５．５ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン１．６４ｍｌ（１５ｍｍｏｌ）、酢酸０．８６ｍｌ（１５ｍｍｏｌ）、水２．５ｍｌ、ｔ−ブタノール２．５ｍｌを仕込み、５０℃で２時間反応させた。反応液に酢酸エチル１０ｍｌと５０ｗ／ｖ％ＮａＯＨ水溶液１．２ｍｌを加えた後、水層を除去した。有機層を濃縮し、淡褐色油状物質２．１５ｇを得た。ＮＭＲ分析の結果から、この油状物質は１−ベンジル−２−シアノ−２−メチルピロリジンを４７重量％（１．０１ｇ、定量的）、ベンジルアミンを４８重量％、酢酸エチルを２重量％、ｔ−ブタノールを３重量％含有する混合物であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５６（３Ｈ，ｓ），１．７４−１．９５（３Ｈ，ｍ），２．３０−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，８．３，３．３Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），７．２４−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
【０１５４】
［実施例２］
１−ベンジル−２−シアノ−２−メチルピロリジンの製造（上記一般式（２）において、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｂｎ、Ｒ３＝Ｈ；工程（ａ）酢酸エチル−水溶媒での反応）
フラスコに５−クロロ−２−ペンタノン２．２８ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム１．０８ｇ（２２ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン２．４０ｍｌ（２２ｍｍｏｌ）、酢酸１．２６ｍｌ（２２ｍｍｏｌ）、水４．６ｍｌ、酢酸エチル９．１ｍｌを仕込み、５０℃で３時間反応させた。反応液に５０ｗ／ｖ％ＮａＯＨ水溶液０．８ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）とシアン化ナトリウム０．５０ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた後、さらに５０℃で２時間反応させた。室温に冷却した後、水層を除去し、有機層を濃縮し、淡褐色油状物質４．３０ｇを得た。ＮＭＲ分析の結果から、この油状物質は１−ベンジル−２−シアノ−２−メチルピロリジンを７８重量％（３．３５ｇ、収率８４％）、５−クロロ−２−ペンタノンを２重量％、鎖状中間体である２−ベンジルアミノ−５−クロロ−２−シアノペンタンを１２重量％、ベンジルアミンを６重量％、酢酸エチルを１重量％含有する混合物であった。
【０１５５】
［実施例３］
１−ベンジル−２−シアノ−２−メチルピロリジンの製造（上記一般式（２）において、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｂｎ、Ｒ３＝Ｈ；工程（ａ）トルエン−水溶媒での反応）
フラスコに５−クロロ−２−ペンタノン０．５７ｍｌ（５．０ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム２７０ｍｇ（５．５ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン０．６０ｍｌ（５．５ｍｍｏｌ）、酢酸０．３２ｍｌ（５．５ｍｍｏｌ）、水１．１ｍｌ、トルエン２．３ｍｌを仕込み、５０℃で２時間反応させた。反応液にシアン化ナトリウム０．１７ｇ（３．５ｍｍｏｌ）を加えた後、さらに５０℃で４時間反応させた。反応液をＮＭＲで分析したところ、原料である５−クロロ−２−ペンタノン、目的物である１−ベンジル−２−シアノ−２−メチルピロリジン、及び鎖状中間体である２−ベンジルアミノ−５−クロロ−２−シアノペンタンが０．０４：１：０．２７の比率で存在していた。
【０１５６】
［実施例４］
Ｎ−ベンジル−α−メチルプロリンアミドの製造（上記一般式（３）において、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｂｎ、Ｒ３＝Ｈ；工程（ａ）エタノール−水溶媒での反応、工程（ｂ）硫酸による水和）
【０１５７】
【化１７】
2014101330.tif 000018
【０１５８】
フラスコに５−クロロ−２−ペンタノン０．５７ｍｌ（５．０ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム２７０ｍｇ（５．５ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン０．６０ｍｌ（５．５ｍｍｏｌ）、酢酸０．３２ｍｌ（５．５ｍｍｏｌ）、水１．１ｍｌ、エタノール１．１ｍｌを仕込み、４０℃で３時間反応させた。反応液にベンジルアミン０．１６ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）を加えた後、さらに４０℃で２時間反応させた。反応液をＮＭＲで分析したところ、原料である５−クロロ−２−ペンタノン、目的物である１−ベンジル−２−シアノ−２−メチルピロリジン、鎖状中間体である２−ベンジルアミノ−５−クロロ−２−シアノペンタン、及び原料のシアノヒドリンである５−クロロ−２−シアノ−２−ペンタノールが０．０２：１：０．０２：０．０８の比率で存在していた。この反応液に５０ｗ／ｖ％ＮａＯＨ水溶液０．４０ｍｌ（５．０ｍｍｏｌ）を加えた後、トルエンで抽出し、有機層を濃縮して、橙色油状物質１．４４ｇを得た。
【０１５９】
別のフラスコに水０．０９０ｍｌ、硫酸１．４７ｇ（１５ｍｍｏｌ）を仕込み、氷冷下、上記橙色油状物質１．４４ｇを添加し、トルエン０．３０ｍｌで洗い入れた。６０℃で３時間反応させた後、氷冷下、水０．５７ｍｌ、２８％アンモニア水２．４ｍｌをゆっくり添加した。酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮して、橙色油状物質２．０ｇを得た。ＨＰＬＣにより分析したところ、Ｎ−ベンジル−α−メチルプロリンアミドが７７０ｍｇ（３．５２ｍｍｏｌ、収率７０％）含まれていた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３４（３Ｈ，ｓ），１．６８−１．８９（３Ｈ，ｍ），２．１３−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．１，７．３Ｈｚ），２．９７−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２４−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【０１６０】
［実施例５］
Ｎ−ベンジル−α−メチルプロリンアミドの製造（上記一般式（３）において、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｂｎ、Ｒ３＝Ｈ；工程（ａ）水溶媒での反応、工程（ｂ）硫酸による水和）
フラスコに５−クロロ−２−ペンタノン６．０３ｇ（５０ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム２．７ｇ（５５ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン６．０ｍｌ（５５ｍｍｏｌ）、酢酸３．２ｍｌ（５５ｍｍｏｌ）、水１１．４ｍｌを仕込み、４０℃で３時間反応させた。反応液に５０ｗ／ｖ％ＮａＯＨ水溶液４．０ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）を加えた後、さらに６０℃で１時間反応させた。反応液をＮＭＲで分析したところ、ほぼ目的物である１−ベンジル−２−シアノ−２−メチルピロリジンであった。水層を分離して、淡褐色油状物質を得た。
【０１６１】
別のフラスコに硫酸１４．７ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を仕込み、氷冷下、上記淡褐色油状物質を添加し、トルエン２．０ｍｌで洗い入れた。６０℃で７時間、７０℃で２時間反応させた後、内温５０℃以下で、水５０ｍｌ、トルエン６．０ｍｌ、５０ｗ／ｖ％ＮａＯＨ水溶液３２ｍｌをゆっくり添加し、ｐＨを１０とした。生じた結晶をろ過し、水で洗浄し、減圧乾燥して、淡褐色固体としてＮ−ベンジル−α−メチルプロリンアミド８．６７ｇを得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度９８ｗｔ％（３９．０ｍｍｏｌ、収率７８％）であった。
【０１６２】
［実施例６］
１−ベンジル−２−シアノ−２−メチルピロリジンの製造（上記一般式（２）において、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｂｎ、Ｒ３＝Ｈ；工程（ａ）酢酸添加なし、エタノール−水溶媒での反応）
フラスコに５−クロロ−２−ペンタノン０．５７ｍｌ（５．０ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム２７０ｍｇ（５．５ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン０．６０ｍｌ（５．５ｍｍｏｌ）、水１．１ｍｌ、エタノール１．１ｍｌを仕込み、５０℃で１．５時間反応させた。反応液をＮＭＲで分析したところ、原料である５−クロロ−２−ペンタノン、目的物である１−ベンジル−２−シアノ−２−メチルピロリジン、及び原料から副生したシクロペンチルメチルケトンが０．０２：１：０．３２の比率で存在していた。本実施例は、酢酸を添加した後述の実施例２０と比較して系内が強い塩基性となったため、シクロペンチルメチルケトンが副生したが、目的物である１−ベンジル−２−シアノ−２−メチルピロリジンを主生成物として得た。
【０１６３】
［実施例７］
１−ベンジル−２−シアノ−２−メチルピロリジンの製造（上記一般式（２）において、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｂｎ、Ｒ３＝Ｈ；工程（ａ）酢酸添加なし、酢酸エチル−水溶媒での反応）
フラスコに５−クロロ−２−ペンタノン０．５７ｍｌ（５．０ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム２７０ｍｇ（５．５ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン０．６０ｍｌ（５．５ｍｍｏｌ）、水１．１ｍｌ、酢酸エチル２．３ｍｌを仕込み、５０℃で４．５時間反応させた。反応液をＮＭＲで分析したところ、原料である５−クロロ−２−ペンタノン、目的物である１−ベンジル−２−シアノ−２−メチルピロリジン、及び鎖状中間体である２−ベンジルアミノ−５−クロロ−２−シアノペンタンが０．０２：１：０．０６の比率で存在しており、シクロペンチルメチルケトンは観測されなかった。本実施例は、後述の実施例２２と同様に酸を添加していないが、酢酸エチルが加水分解を受けて酢酸が生じたため、系内が強い塩基性とならず、シクロペンチルメチルケトンの副生が抑制されたと考えられる。
【０１６４】
［実施例８］
（２Ｒ，１’Ｒ）−１−（１’−フェニルエチル）−２−シアノ−２−メチルピロリジン及び（２Ｓ，１’Ｒ）−１−（１’−フェニルエチル）−２−シアノ−２−メチルピロリジンの製造（上記一般式（２）において、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝（Ｒ）−１−フェニルエチル、Ｒ３＝Ｈ；工程（ａ）（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン使用、水溶媒での反応）
【０１６５】
【化１８】
2014101330.tif 000019
【０１６６】
フラスコに５−クロロ−２−ペンタノン１．１４ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム０．５４ｇ（１１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン１．４ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）、酢酸０．６３ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）、水２．３ｍｌを仕込み、４０℃で３時間反応させた。反応液に５０ｗ／ｖ％ＮａＯＨ水溶液０．８０ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を加えた後、さらに６０℃で１時間反応させた。室温に冷却した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、有機層を濃縮して、淡褐色油状物質２．３５ｇを得た。ＮＭＲ分析の結果、この油状物質は（２Ｒ，１’Ｒ）−１−（１’−フェニルエチル）−２−シアノ−２−メチルピロリジン及び（２Ｓ，１’Ｒ）−１−（１’−フェニルエチル）−２−シアノ−２−メチルピロリジンを８３重量％（１．９５ｇ、収率９１％）、５−クロロ−２−ペンタノンを２重量％、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンを１１重量％、酢酸エチルを４重量％含有する混合物であり、ジアステレオマー比は、（２Ｒ，１’Ｒ）：（２Ｓ，１’Ｒ）＝７：３であった。２位の立体化学は、光学活性α−メチルプロリンに誘導し決定した（参考例２参照）。
（２Ｒ，１’Ｒ）−１−（１’−フェニルエチル）−２−シアノ−２−メチルピロリジン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０２（３Ｈ，ｓ），１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７９−１．９２（３Ｈ，ｍ），２．２２−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．８３（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２１−７．３９（５Ｈ，ｍ）．
（２Ｓ，１’Ｒ）−１−（１’−フェニルエチル）−２−シアノ−２−メチルピロリジン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６７（３Ｈ，ｓ），１．６９−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．６，８．１Ｈｚ），２．８４−２．９１（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２１−７．３９（５Ｈ，ｍ）．
【０１６７】
［実施例９］
（２Ｒ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド及び（２Ｓ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミドの製造（上記一般式（４）において、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝（Ｒ）−１−フェニルエチル、Ｒ３＝Ｈ；工程（ａ）（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン使用、水溶媒での反応、工程（ｂ）硫酸による水和、工程（ｇ）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分離）
【０１６８】
【化１９】
2014101330.tif 000020
【０１６９】
フラスコに５−クロロ−２−ペンタノン１．２５ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム０．５４ｇ（１１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン１．２８ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）、酢酸０．６３ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）、水２．０ｍｌを仕込み、４０℃で３時間反応させた。反応液に５０ｗ／ｖ％ＮａＯＨ水溶液０．８０ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を加えた後、さらに６０℃で２時間反応させた。室温に冷却した後、水層を分離し、淡褐色油状物質を得た。
【０１７０】
別のフラスコに硫酸３．９ｇ（４０ｍｍｏｌ）を仕込み、水浴上で上記淡褐色油状物質を添加し、トルエン１．０ｍｌで洗い入れた。６０℃で６時間反応させた後、水浴上で水２．０ｍｌ、５０ｗ／ｖ％ＮａＯＨ水溶液６．４ｍｌをゆっくり添加し、ｐＨを１０とした。酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、有機層を濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、（２Ｒ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド及び（２Ｓ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミドの２つの分画を得た。２位の立体化学は、光学活性α−メチルプロリンに誘導し決定した（参考例２参照）。
【０１７１】
分画１：０．４８ｇ。ＮＭＲ分析の結果、（２Ｒ，１’Ｒ）：（２Ｓ，１’Ｒ）＝９６：４、純度８５％、１．７５ｍｍｏｌ、収率１８％であった。
分画２：１．５２ｇ。ＮＭＲ分析の結果、（２Ｒ，１’Ｒ）：（２Ｓ，１’Ｒ）＝６０：４０、純度８８％、５．８０ｍｍｏｌ、収率５８％であった。
（２Ｒ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｓ），１．６４−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．７５（１Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２２−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（２Ｓ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４１（３Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６６−１．８９（３Ｈ，ｍ），２．１２−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．００（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．１５（１Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２０−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３５（４Ｈ，ｍ）．
【０１７２】
［参考例１］
（Ｒ）−α−メチルプロリンアミドの製造（１−フェニルエチル基の除去）
【０１７３】
【化２０】
2014101330.tif 000021
【０１７４】
フラスコに実施例９で得られた分画１の（２Ｒ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド０．４８ｇ（１．７５ｍｍｏｌ、ジアステレオマー比９６：４）、酢酸０．１１ｍｌ（１．９ｍｍｏｌ）、メタノール２．０ｍｌ、１０％パラジウム炭素（ＮＥケムキャット社製、ＰＥ−ｔｙｐｅ、５５％含水品）２１ｍｇ（０．００９０ｍｍｏｌ）を添加した。常圧水素雰囲気下、６０℃で２時間反応させた。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮して、無色油状物質として（Ｒ）−α−メチルプロリンアミド０．４０ｇを得た。ＮＭＲ分析の結果、純度５８ｗｔ％（定量的）であった。
【０１７５】
［参考例２］
（Ｒ）−α−メチルプロリンの製造（上記一般式（６）において、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｈ；アミド加水分解、α−メチルプロリンの絶対配置決定）
【０１７６】
【化２１】
2014101330.tif 000022
【０１７７】
フラスコに参考例１で得られた（Ｒ）−α−メチルプロリンアミド０．４０ｇ（純度５８ｗｔ％、１．７８ｍｍｏｌ）、６ｍｏｌ／ｌ塩酸２．０ｍｌを仕込み、９０℃で４時間反応させた。ＨＰＬＣ分析の結果、光学純度８９％ｅｅの（Ｒ）−α−メチルプロリン２０４ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ、収率９０％）を含んでいた。
【０１７８】
［実施例１０］
（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド及び（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミドの製造（上記一般式（３）において、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝（Ｓ）−１−フェニルエチル、Ｒ３＝Ｈ；工程（ａ）（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン使用、水溶媒での反応、工程（ｂ）硫酸による水和）
【０１７９】
【化２２】
2014101330.tif 000023
【０１８０】
フラスコに５−クロロ−２−ペンタノン１３．３ｇ（１１０ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム５．４ｇ（１１０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン１２．１ｇ（１００ｍｍｏｌ）、酢酸６．３ｍｌ（１１０ｍｍｏｌ）、水２４ｍｌを仕込み、４０℃で３時間反応させた。反応液に５０ｗ／ｖ％ＮａＯＨ水溶液８．０ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）を加えた後、さらに６０℃で２時間反応させた。室温に冷却した後、水層を分離し、淡褐色油状物質を得た。
【０１８１】
別のフラスコに硫酸３９ｇ（４００ｍｍｏｌ）を仕込み、水浴上で上記淡褐色油状物質を添加し、トルエン６．０ｍｌで洗い入れた。６０℃で３時間、７０℃で３時間反応させた後、水浴上で水３６ｍｌ、２８％アンモニア水６０ｍｌ、酢酸エチル６０ｍｌをゆっくり添加し、ｐＨを９とした。酢酸エチルで抽出し、有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、有機層を濃縮して、淡褐色油状物質として（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド及び（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド２３．８ｇを得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度８０ｗｔ％、８１．４ｍｍｏｌ、収率８１％、（２Ｓ，１’Ｓ）：（２Ｒ，１’Ｓ）＝７：３）であった。
【０１８２】
［実施例１１］
（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド及び（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミドの製造（上記一般式（４）において、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝（Ｓ）−１−フェニルエチル、Ｒ３＝Ｈ；工程（ｇ）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分離）
実施例１０の方法に準じて得られた（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド及び（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド（純量９．８０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）に酢酸２．５ｍｌ（４４ｍｍｏｌ）を添加して、シリカゲル１００ｇ（関東化学社製シリカゲル６０Ｎ（球状、中性）粒子径６３〜２１０μｍ）を用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド及び（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミドの２つの分画を得た（溶離液／ヘキサン：酢酸エチル（ｗ：ｗ）＝２：１〜１：１）。
分画１：６．７１ｇ。ＮＭＲ分析の結果、（２Ｓ，１’Ｓ）：（２Ｒ，１’Ｓ）＝１００：０、純度７２％、２０．８ｍｍｏｌ、収率４９％であり、酢酸２０ｗｔ％、酢酸エチル８ｗｔ％を含んでいた。
分画２：３．１１ｇ。ＮＭＲ分析の結果、（２Ｒ，１’Ｓ）：（２Ｓ，１’Ｓ）＝８７：１３、純度８２％、１１．０ｍｍｏｌ、収率２５％であり、酢酸１３ｗｔ％、酢酸エチル５ｗｔ％を含んでいた。
【０１８３】
［実施例１２］
（２Ｓ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・Ｄ−酒石酸塩の製造（上記一般式（４）において、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝（Ｒ）−１−フェニルエチル、Ｒ３＝Ｈ；工程（ｆ）Ｄ−酒石酸によるジアステレオマー塩分割）
【０１８４】
【化２３】
2014101330.tif 000024
【０１８５】
バイアルに実施例９で得られた分画２の（２Ｒ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド及び（２Ｓ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド４８．４ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ、（２Ｒ，１’Ｒ）：（２Ｓ，１’Ｒ）＝６０：４０）、Ｄ−酒石酸３１．３ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、酢酸エチル０．２０ｍｌ、メタノール０．１０ｍｌを添加し、５０℃に加熱し、溶解させた。室温に冷却し、生じた結晶をろ過し、減圧乾燥して、白色結晶１８．９ｍｇを得た。ＨＰＬＣ分析及びＮＭＲ分析の結果、得られた結晶は、（２Ｓ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミドとＤ−酒石酸の１：１塩（０．０４９ｍｍｏｌ、収率２４％、（２Ｓ，１’Ｒ）：（２Ｒ，１’Ｒ）＝２０：１）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２８（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６２−１．７９（３Ｈ，ｍ），１．９５−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．９１（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．９９−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１９−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．３９（２Ｈ，ｍ）．
【０１８６】
［実施例１３］
（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・Ｌ−酒石酸塩及び（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミドの製造（上記一般式（４）において、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝（Ｓ）−１−フェニルエチル、Ｒ３＝Ｈ；工程（ｆ）Ｌ−酒石酸によるジアステレオマー塩分割）
【０１８７】
【化２４】
2014101330.tif 000025
【０１８８】
フラスコにＬ−酒石酸０．１８ｇ（１．２ｍｍｏｌ）とメタノール０．６０ｍｌを仕込み、６０℃に加熱し溶解させた。この混合物に実施例１０の方法に準じて製造した（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド及び（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミドの酢酸エチル溶液２．２４ｇ（純度３２ｗｔ％、３．０ｍｍｏｌ、（２Ｓ，１’Ｓ）：（２Ｒ，１’Ｓ）＝７：３）、メタノール０．４０ｍｌ、酢酸エチル３．０ｍｌを添加し、氷冷下で撹拌した。生じた結晶をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥し、白色結晶として（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・Ｌ−酒石酸塩３１４ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ、収率２７％、（２Ｒ，１’Ｓ）：（２Ｓ，１’Ｓ）＝９４：６）を得た。また、ろ液を濃縮後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、水層を除去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、淡黄色油状物質として（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド６８３ｍｇを得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度７７ｗｔ％、２．２６ｍｍｏｌ、収率７３％、（２Ｓ，１’Ｓ）：（２Ｒ，１’Ｓ）＝９５：５であった。
【０１８９】
［実施例１４］
（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・（Ｓ）−マンデル酸塩の製造（上記一般式（４）において、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝（Ｓ）−１−フェニルエチル、Ｒ３＝Ｈ；工程（ｆ）（Ｓ）−マンデル酸塩種結晶の取得）
【０１９０】
【化２５】
2014101330.tif 000026
【０１９１】
バイアルに実施例１１で得られた（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミドの分画１を５０ｍｇ（純度７２％、０．１６ｍｍｏｌ、（２Ｓ，１’Ｓ）：（２Ｒ，１’Ｓ）＝１００：０）、（Ｓ）−マンデル酸３２．７ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、酢酸エチル０．２０ｍｌを添加し、加熱溶解させた。室温で開放系にして放置し、酢酸エチルを揮発させた。２週間後、生じた結晶を酢酸エチルに懸濁させた後、ろ過し、減圧乾燥して、白色結晶４１ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。ＨＰＬＣ及びＮＭＲ分析の結果、得られた結晶は（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・（Ｓ）−マンデル酸塩（１：１）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ１．２８（３Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．６５−１．８１（３Ｈ，ｍ），２．０７−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２．６８−２．７５（１Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．３４−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．５３（２Ｈ，ｍ）．
【０１９２】
［実施例１５］
（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・（Ｓ）−マンデル酸塩の製造（上記一般式（４）において、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝（Ｓ）−１−フェニルエチル、Ｒ３＝Ｈ；工程（ｆ）（Ｓ）−マンデル酸によるジアステレオマー塩分割）
フラスコに実施例１０の方法に準じて製造した（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド及び（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミドの酢酸エチル溶液２．２３ｇ（純度３２ｗｔ％、３ｍｍｏｌ、（２Ｓ，１’Ｓ）：（２Ｒ，１’Ｓ）＝７：３）、（Ｓ）−マンデル酸４５６ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で加熱溶解させた。３０℃に冷却後、実施例１４の方法に準じて製造した（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・（Ｓ）−マンデル酸塩の種結晶を極少量添加したところ、結晶が析出した。２０℃に冷却した後、結晶をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥し、白色結晶として（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・（Ｓ）−マンデル酸塩７５３ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ、収率６４％、９４．２％ｄｅ）を得た。
【０１９３】
［実施例１６］
（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・（Ｓ）−マンデル酸塩の製造（上記一般式（４）において、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝（Ｓ）−１−フェニルエチル、Ｒ３＝Ｈ；工程（ｆ）（Ｓ）−マンデル酸によるジアステレオマー塩分割）
フラスコに実施例１０の方法に準じて製造した（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド及び（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミドの酢酸エチル溶液７．２６ｇ（純度３２ｗｔ％、１０．０ｍｍｏｌ、（２Ｓ，１’Ｓ）：（２Ｒ，１’Ｓ）＝７：３）、（Ｓ）−マンデル酸１．２２ｇ（８．０ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で加熱溶解させた。４０℃で実施例１４の方法に準じて製造した（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・（Ｓ）−マンデル酸塩の種結晶を極少量添加したところ、結晶が析出した。氷冷下で撹拌した後、結晶をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥し、白色結晶として（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・（Ｓ）−マンデル酸塩２．３６ｇを得た。（６．１３ｍｍｏｌ、収率６１％、９６．６％ｄｅ）
【０１９４】
［実施例１７］
（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド及び（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミドの逆相ＨＰＬＣ分離（工程（ｇ）逆相ＨＰＬＣによる分離）
実施例１０で得られた（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド及び（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド（（２Ｓ，１’Ｓ）：（２Ｒ，１’Ｓ）＝７：３）を以下の逆相ＨＰＬＣ条件で分析したところ、保持時間の大きな差が認められた。このことより、擬似移動床を含む逆相カラム分取クロマトグラフィーが効率的に適応可能であるといえる。
逆相ＨＰＬＣ条件
カラム：化学物質評価研究機構製Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）、移動相：２０ｍｍｏｌ／ｌ酢酸−２０ｍｍｏｌ／ｌ酢酸アンモニウム水溶液／メタノール（ｗ／ｗ）＝４０／６０、流速：１．０ｍｌ／分、カラム温度：４０℃、ＵＶ：２２０ｎｍ、保持時間：（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド５．８分、（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド９．３分
【０１９５】
［実施例１８］
（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド及び（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミドの合成吸着剤カラムクロマトグラフィー分離（工程（ｇ）合成吸着剤カラムクロマトグラフィーによる分離）
実施例１０で得られた（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド及び（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド（（２Ｓ，１’Ｓ）：（２Ｒ，１’Ｓ）＝７：３）を以下の合成吸着剤カラムを用いたＨＰＬＣ条件で分析したところ、保持時間の大きな差が認められた。このことより、擬似移動床を含む合成吸着剤カラム分取クロマトグラフィーが効率的に適応可能であるといえる。
合成吸着剤カラムを用いたＨＰＬＣ条件
カラム：三菱化学社製ＭＣＩ（登録商標）−ＧＥＬ  ＣＨＰ１０Ｍ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）、移動相：２０ｍｍｏｌ／ｌ酢酸−２０ｍｍｏｌ／ｌ酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝５０／５０、流速：１．０ｍｌ／分、カラム温度：４０℃、ＵＶ：２２０ｎｍ、保持時間：（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド３．７分、（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド５．１分
【０１９６】
［実施例１９］
（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリン塩酸塩の製造（上記一般式（５）において、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝（Ｓ）−１−フェニルエチル、Ｒ３＝Ｈ；工程（ｄ）塩酸での加水分解反応）
【０１９７】
【化２６】
2014101330.tif 000027
【０１９８】
実施例１６の方法に準じて製造した（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・（Ｓ）−マンデル酸塩１４２g（３７０ｍｍｏｌ、ジアステレオマー純度９９．９％ｄｅ以上）及びトルエン７１１ｍｌの混合液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液２８５ｍｌを滴下し室温で撹拌後、分液し、水層を分離した。得られた有機層に再度１０％水酸化ナトリウム水溶液２１３ｍｌを滴下し室温で撹拌した。撹拌終了後、分液し、水層を分離して有機層を回収した。得られた有機層に、室温で３５％塩酸２１３ｍｌを滴下し撹拌した。撹拌終了後、分液し水層を回収した。残った有機層に再度３５％塩酸２１３ｍｌを滴下し撹拌した後、水層を再度回収した。
【０１９９】
回収した水層を合わせ、加熱還流した。反応時間は１２時間であり、転化率は１００％に達した。反応終了後、反応液を冷却し、外温６０℃で減圧濃縮した。２２９ｇまで濃縮した後、２−プロパノール４２７ｍｌを添加し、減圧濃縮した。１９０ｇまで濃縮した後、２−プロパノール４２７ｍｌを添加して減圧濃縮した。１５８ｇまで濃縮した後、濃縮残渣に２−プロパノール３５６ｍｌを添加し、冷却した。９℃で１時間撹拌後、析出した固形物をろ過により除去し、２−プロパノール７１ｍｌで洗い込んだ。得られたろ液は（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリン塩酸塩を含む４５３ｇの淡黄色溶液であった。
【０２００】
［実施例２０］
（Ｓ）−α−メチルプロリンの製造（上記一般式（６）において、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｈ；工程（ｅ）パラジウム炭素を用いた水素添加による脱保護反応、酸化プロピレンを用いた精製）
実施例１９で得られた（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリン塩酸塩を含む溶液４００ｇと５％パラジウム炭素５１．７ｇ（Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ社製、Ｔｙｐｅ３９、５９．５％含水品）を仕込み、温度４０℃〜６０℃、水素圧０．５ＭＰａの条件で水素添加を実施した。反応時間は１４時間であり、転化率は９９．５％に達した。反応終了後、加圧ろ過によりパラジウム炭素を除去し、２−プロパノール６６ｍｌで洗い込んだ。得られたろ液は４８９gの青緑色溶液であった。そのろ液に活性炭４．４g（日本エンバイロケミカルズ社製、商品名：白鷺Ｐ）を添加し、室温で１時間撹拌後、ろ過した。２−プロパノール４４ｍｌで洗い込み、ろ液５０９ｇを得た。得られたろ液を外温４０℃で留出液がなくなるまで減圧濃縮した。
【０２０１】
得られた濃縮残渣に２−プロパノール２６５ｍｌを加え溶液とし、室温で酸化プロピレン１４１ｇを滴下した。滴下後、４３℃まで昇温すると結晶の析出が確認された。再度、酸化プロピレン１８ｇを滴下し撹拌した。撹拌終了後、外温５０℃で３７０ｍｌまで濃縮した（留出液１３７ｇ）。析出した結晶を２−プロパノール４４ｍｌで洗浄し、ろ過することにより１番晶として粗（Ｓ）−α−メチルプロリンの湿体２７．３ｇを得た。ＨＰＬＣ分析の結果、１番晶の純度は９７．９Ａｒｅａ％であった。母洗液を濃縮し、濃縮残渣にアセトンを滴下し２番晶を得た（湿体として９．０２ｇ）。ＨＰＬＣ分析の結果、２番晶の純度は５４．０Ａｒｅａ％であった。得られた湿体を集め、乾燥することにより粗（Ｓ）−α−メチルプロリン２３．１ｇを得た。
【０２０２】
得られた粗（Ｓ）−α−メチルプロリン２３．０ｇ、水１０．４g及びエタノール５８ｍｌを仕込み、６６℃に昇温して完溶させた。次いで６０℃に冷却し、アセトン７６ｍｌを滴下した。滴下後、１時間撹拌し、３時間かけて１５℃まで冷却した。１５℃で１時間撹拌後、結晶をろ過した。得られた結晶をエタノール８．１ｍｌと水２．３ｍｌの混合溶液で洗浄し、６０℃で減圧乾燥して、白色針状結晶の（Ｓ）−α−メチルプロリン１６．０ｇ（１２４ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度９９．９Ａｒｅａ％以上、光学純度９９．９％ｅｅ以上であり、市販品を基準とした含量分析の結果は１０２％であった。
【０２０３】
以上のように、２−プロパノール中、酸化プロピレンと反応させた後、２−プロパノール中から得られた（Ｓ）−α−メチルプロリンの結晶の純度は十分に高いものではなかった。一方、水、エタノール及びアセトンの混合溶媒から得られた（Ｓ）−α−メチルプロリンの結晶は、ＨＰＬＣ純度９９．９Ａｒｅａ％以上、光学純度９９．９％ｅｅ以上であり、非常に高い純度であった。このことより、水を含有する溶媒系からの晶析が、純度向上に有効であると言える。
ＨＰＬＣの分析条件は以下の通りである。
工程分析
カラム：インタクト株式会社製Ｕｎｉｓｏｎ  ＵＫ−Ｃ１８（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、３μｍ)、移動相：Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液  Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムメタノール溶液、Ｇｒａｄｉｅｎｔ（Ｂ濃度）：０分０％→５分０％→２５分９０％→３５分９０％、流速：１．０ｍｌ／分、カラム温度：４０℃、検出波長：ＵＶ２１０ｎｍ
含量分析
カラム：ＡＳＴＥＣ社製ＣＬＣ−Ｄ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ)、移動相：２ｍＭ  ＣｕＳＯ４水溶液、流速：１．０ｍｌ／分、カラム温度：４５℃、検出波長：ＵＶ２５４ｎｍ
【０２０４】
［実施例２１］
（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンの製造（上記一般式（５）において、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝（Ｓ）−１−フェニルエチル、Ｒ３＝Ｈ；工程（ｄ）塩酸での加水分解反応、１−ブタノールを用いた抽出精製）
【０２０５】
【化２７】
2014101330.tif 000028
【０２０６】
実施例１６の方法に準じて製造した（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・（Ｓ）−マンデル酸塩６９．２g（１８０ｍｍｏｌ、ジアステレオマー純度９９．９％ｄｅ以上）及びトルエン３４６ｍｌの混合液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液１３８ｍｌを滴下し室温で撹拌後、分液し、水層を分離した。得られた有機層に再度１０％水酸化ナトリウム水溶液１０４ｍｌを滴下し室温で撹拌した。撹拌終了後、分液し、水層を分離した後、有機層を濃縮し、淡黄褐色油状物質として（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド４２．１ｇ（１８１ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
【０２０７】
得られた（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド２０ｇ（８６．１ｍｍｏｌ）と３５％塩酸１３２ｍｌを仕込み、加熱還流した。反応時間は１１時間であり、転化率は１００％に達した。反応終了後、反応液を外温７５℃で減圧濃縮し、濃縮残渣６２ｇを得た。これに５０％水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、ｐＨを８．８に調整した後、１−ブタノール９９ｍｌを添加し１０℃で撹拌した。そこに酢酸を滴下し、ｐＨを４．５に調整した後、分液して有機層を回収した。同様にして水層を１０℃で撹拌しながら酢酸でｐＨを４．５に調整しつつ、１−ブタノール６６ｍｌで３回再抽出した。得られた有機層を合わせて、外温７０℃で含水率が１０００ｐｐｍ以下となるまで減圧濃縮した。得られた濃縮残渣９０g（水分５７３ｐｐｍ）にメタノール１００ｍｌを加え、１５℃で１時間撹拌した。その後、ろ過により固形物を除去し、１−ブタノール／メタノール＝１／１（ｖ／ｖ）溶液１７ｍｌで洗浄し、（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリン／１−ブタノール・メタノール溶液１７４ｇを得た。ＨＰＬＣ分析の結果、（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンを６９ｍｍｏｌ含有しており、収率８０％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．６５（３Ｈ，ｓ），１．６５−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．９５−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．９３−３．９４（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．４３（５Ｈ，ｍ）．
【０２０８】
［実施例２２］
（Ｓ）−α−メチルプロリンの製造（上記一般式（６）において、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｈ；工程（ｅ）パラジウム炭素を用いた水素添加による脱保護反応）
実施例２１で得られた（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリン／１−ブタノール・メタノール溶液１０８ｇ（４３ｍｍｏｌ）及び水２０ｍｌをオートクレーブに仕込み、５％パラジウム炭素１．０ｇ（Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ社製、Ｔｙｐｅ４３４、５４．７％含水品）を加え撹拌した。その後、反応液を３５〜４５℃に調整し、０．８ＭＰａの窒素で３回反応器内を置換した後、０．８ＭＰａの水素で３回反応器内を水素で置換した。水素置換終了後、水素圧０．５ＭＰａ、３５〜４５℃の条件で脱フェネチル反応を行った。反応時間は８時間であり、転化率は９９．５％に達した。反応終了後、反応液を冷却し、吸引ろ過によりパラジウム炭素をろ別し、５０％メタノール水溶液１０ｍｌで洗浄した。得られたろ液を外温６０℃で減圧濃縮した。４０ｍｌまで濃縮した後、アセトン５０ｍｌを加え、氷冷下で１時間撹拌した。その後、吸引ろ過により結晶を回収し、アセトン５．０ｍｌで洗浄した。得られた結晶５．４４gを減圧乾燥して、白色粉体の粗（Ｓ）−α−メチルプロリン（３９ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、粗体の純度は９１．３Ａｒｅａ％であった。
［実施例２３］
【０２０９】
実施例２２の方法に準じて製造した粗（Ｓ）−α−メチルプロリン０．８０g（ＨＰＬＣ９５．８Ａｒｅａ％、純度１００ｗｔ％として６．２ｍｍｏｌ）と８０％２−プロパノール水溶液２．４ｍｌ（２−プロパノール１．９２ｍｌ、水０．４８ｍｌ）を仕込み、加熱還流した。その後、５０℃でアセトン３．２ｍｌを滴下し、その後７℃に冷却した。７℃で１時間撹拌後、吸引ろ過し、冷２−プロパノール１ｍｌで洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥させ、白色粉体の（Ｓ）−α−メチルプロリン０．６８g（５．３ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度は９９．９Ａｒｅａ％以上であった。
【０２１０】
［実施例２４］
（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンカルシウムの製造（上記一般式（５）において、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝（Ｓ）−１−フェニルエチル、Ｒ３＝Ｈ；工程（ｄ）カルシウム塩での晶析精製）
【０２１１】
【化２８】
2014101330.tif 000029
【０２１２】
実施例１９の方法に準じて製造した（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミドの加水分解反応液７０ｍｌ（５２ｍｍｏｌ、ジアステレオマー純度９９．９％ｄｅ以上）に、５０％水酸化ナトリウム水溶液を約１３０ｍｌ滴下し、ｐＨを１１〜１２に調整した。３０〜４０℃で５％塩化カルシウム水溶液９１．８ｇ（６２．４ｍｍｏl）を滴下し、カルシウム塩化を行った。滴下終了後、０〜１０℃まで冷却し、１時間撹拌後、ろ過した。これを水１００ｍｌ及びエタノール５０ｍｌで洗浄し、４０℃で減圧乾燥させ、白色粉体の（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンカルシウム１３．９ｇ（１／２カルシウム塩として５４ｍｍｏｌ、定量的）を得た。
【０２１３】
［実施例２５］
（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンバリウムの製造（上記一般式（５）において、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝（Ｓ）−１−フェニルエチル、Ｒ３＝Ｈ；工程（ｄ）バリウム塩での晶析精製）
実施例１９の方法に準じて製造した（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミドの加水分解反応液２０ｍｌ（１５ｍｍｏｌ、ジアステレオマー純度９９．９％ｄｅ以上）に５０％水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、ｐＨを１１〜１２に調整した。３０〜４０℃で５％水酸化バリウム水溶液を滴下し、バリウム塩化を行った。滴下終了後、０〜１０℃まで冷却し、１時間撹拌後、ろ過した。これを水５０ｍｌ及びエタノール３０ｍｌで洗浄し、５０℃で減圧乾燥させて、白色粉体の（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンバリウム０．４０ｇ（１／２バリウム塩として１．３ｍｍｏｌ、収率９％）を得た。
【０２１４】
［実施例２６］
（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンの製造（上記一般式（５）において、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝（Ｓ）−１−フェニルエチル、Ｒ３＝Ｈ；工程（ｄ）カルシウム塩のフリー化）
実施例２４で得られた（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンカルシウム５．０ｇ（１／２カルシウム塩として１９．８ｍｍｏｌ）とエタノール５０ｍｌを仕込み、３５〜４５℃で撹拌した。そこにプロピオン酸１．８ｇ（２５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液を滴下し、３５〜４５℃で１時間撹拌した。その後、５〜１５℃まで冷却し、さらに１時間撹拌した。撹拌後、固形物をろ別し、エタノール５．０ｍｌで洗い込み、得られた溶液を５０℃で２５ｍｌまで減圧濃縮することにより、（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンのエタノール溶液２０．２ｇを得た。
【０２１５】
［実施例２７］
（Ｓ）−α−メチルプロリンの製造（上記一般式（６）において、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｈ；工程（ｅ）パラジウム炭素を用いた水素添加による脱保護反応）
実施例２６で得られた（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンのエタノール溶液２０．２ｇをオートクレーブに仕込み、５％パラジウム炭素０．２１ｇ（Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ社製、Ｔｙｐｅ４３４、５４．７％含水品）を加え撹拌した。その後、反応液を３５〜４５℃に調整し、０．８ＭＰａの窒素で３回反応器内を置換した後、０．８ＭＰａの水素で３回反応器内を水素で置換した。水素置換終了後、水素圧０．５ＭＰａ、３５〜４５℃の条件で脱フェネチル反応を行った。反応時間は７時間であり、転化率は９９．５％に達した。反応終了後、冷却し、吸引ろ過によりパラジウム炭素をろ別し、エタノール５．０ｍｌで洗浄した。得られたろ液を外温５０℃で減圧濃縮した。９．６３ｇまで濃縮した後、１−ブタノール２５ｍｌを加え、外温６０℃で減圧濃縮し、濃縮残渣１１．１ｇを得た。濃縮残渣に室温でアセトン２５ｍｌを滴下し撹拌した。滴下終了後、氷水で冷却し、さらに１時間撹拌した。その後、吸引ろ過により結晶を回収し、アセトン５．０ｍｌで洗浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥させ、白色粉体の粗（Ｓ）−α−メチルプロリン１．３６ｇ（１０．５ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。
【０２１６】
［参考例３］
α−メチルプロリンアミド塩酸塩の製造
フラスコに、酢酸アンモニウム９５．９ｇ（１．２５ｍｏｌ）、水１００ｍｌ、酢酸エチル２００ｍｌ、５−クロロ−２−ペンタノン５０ｇ（０．４２ｍｏｌ）、シアン化ナトリウム１２．２ｇ（０．２５ｍｏｌ）を仕込み、６０℃に加熱した。２８％アンモニア水２８．８ｇを分割添加し、ｐＨを７．４〜７．６に調整しながら反応を行った。３時間後、シアン化ナトリウム１２．２ｇ（０．２５ｍｏｌ）を添加し、更に３時間反応させた。室温に冷却した後、水層を除去し、２−シアノ−２−メチルピロリジンの酢酸エチル溶液を得た。
別のフラスコに、硫酸４０．７ｇ（０．４２ｍｏｌ）を仕込み、氷冷下、得られた２−シアノ−２−メチルピロリジンの酢酸エチル溶液を滴下した。静置後、酢酸エチル層を除去し、硫酸層をシクロヘキサン５０ｍｌで２回洗浄した。更に硫酸８１．４ｇ（０．８３ｍｏｌ）を添加し、４０〜６０℃で４時間反応させた。反応液を氷冷し、水１８０ｍｌ、２８％アンモニア水１５１ｇをゆっくり添加した。得られた溶液に１−ブタノール３３０ｍｌを添加した後、水層を除去し、水層を１−ブタノール１６５ｍｌで再抽出し、α−メチルプロリンアミドの１−ブタノール溶液を得た。この溶液を濃縮して水を除去した後、析出した固形分をろ別した。濃塩酸２７．３ｇ（０．２６ｍｏｌ）、シクロヘキサン５０ｍｌを添加し、常圧加熱還流下ディーンスタークで共沸脱水を行った。室温に冷却した後、結晶をろ過し、１−ブタノールと酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥し、淡黄色結晶としてα−メチルプロリンアミド塩酸塩２９．７ｇを得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度９４ｗｔ％、０．１７１ｍｏｌ、収率４１％であった。
【０２１７】
［参考例４］
（Ｓ）−α−メチルプロリンの製造
５００ｍｌ三角フラスコに、参考例３の方法に準じて製造したα−メチルプロリンアミド塩酸塩３２．２ｇ（純度９７ｗｔ％、１９０ｍｍｏｌ）と水３４．７ｍｌを仕込み、５％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを７．０にした。混合液にペプチダーゼＲ（商品名、天野エンザイム社製、リゾプス・オリゼー由来）２．３ｇの水（１５．５ｍｌ）溶液を添加し、４０℃、撹拌数２５０ｒｐｍで６０時間反応させた。ＨＰＬＣ分析の結果、（Ｓ）−α−メチルプロリンの純分は１０．５ｇ（８１．０ｍｍｏｌ、収率３４２．７％）で、光学純度は９９．０％ｅｅであった。得られた反応液に、水５０ｍｌと活性炭１５ｇを添加し、２５℃で１時間振とうさせた。セライトろ過で活性炭を除去し、得られた水溶液をイオン交換樹脂（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）  Ａ−２６（ＯＨ））に通液し、その後水を通液して（Ｒ）−α−メチルプロリンアミドを回収した。ＨＰＬＣ分析の結果、（Ｒ）−α−メチルプロリンアミドが１２．６ｇ（９８．５ｍｍｏｌ、収率５２％、８７．１％ｅｅ）回収されていた。さらに１ｍｏｌ／ｌ酢酸水溶液を通液し、（Ｓ）−α−メチルプロリンを溶出させ、（Ｓ）−α−メチルプロリン１１．３ｇ（８７．６ｍｍｏｌ、収率４６％、９９．０％ｅｅ、ＨＰＬＣ分析）を回収した。
【０２１８】
［実施例２８］
フラスコに、参考例４の方法に準じて製造した（Ｓ）−α−メチルプロリン１８９．６ｇ（化学純度７９．９ｗｔ％、光学純度９７．８％ｅｅ）を入れ、水８０ｍｌ、エタノール４００ｍｌを添加し、５０℃に加温して溶解させた後、アセトン５００ｍｌを滴下した。滴下途中で、結晶が析出し溶液が白濁した。さらに、温度を徐々に下げ、６〜８℃で、約３０分間攪拌した。その後、析出した結晶を吸引ろ過し、１０℃以下に冷却したエタノールとアセトンの混合溶液（エタノール／アセトン（ｖ／ｖ）＝１／５）６０ｍｌで懸洗した。得られた結晶は、恒量になるまで（５時間以上）、６０℃で乾燥させ、白色結晶として（Ｓ）−α−メチルプロリン１１６．５ｇ（収率７６．９％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、化学純度９８．９ｗｔ％、光学純度９９．８％ｅｅであった。結果を表１に示す。なお、表１において、（Ｓ）−α−メチルプロリンをＡＭＰと表記する。
【０２１９】
［実施例２９］
フラスコに、（Ｓ）−α−メチルプロリン１７．３４ｇ（化学純度７０．５ｗｔ％、光学純度９５．２％ｅｅ）を入れ、水４ｍｌ、エタノール２０ｍｌを添加し、５５℃に加温して溶解させた後、アセトン７０ｍｌを滴下した。滴下途中で、結晶が析出し溶液が白濁した。さらに、温度を徐々に下げ、４〜７℃で、約３０分間攪拌した。その後、析出した結晶を吸引ろ過し、１０℃以下に冷却したエタノールとアセトンの混合溶液（エタノール／アセトン（ｖ／ｖ）＝１／７）４ｍｌで懸洗した。得られた結晶は、恒量になるまで（５時間以上）、６０℃で乾燥させ、白色結晶として（Ｓ）−α−メチルプロリン１１．８ｇ（収率９６．２％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、化学純度９６．５ｗｔ％、光学純度９８．６％ｅｅであった。結果を表１に示す。
【０２２０】
［実施例３０］
（Ｓ）−α−メチルプロリン１７．６２ｇ（化学純度６３．０ｗｔ％、光学純度９５．２％ｅｅ）、水６ｍｌ、エタノール５０ｍｌ、アセトン５０ｍｌを使用したこと以外は、実施例２８と同様に行った。結果を表１に示す。
【０２２１】
［実施例３１］
（Ｓ）−α−メチルプロリン５．２８ｇ（化学純度６２．１ｗｔ％、光学純度９８．０％ｅｅ）、水１ｍｌ、エタノール３ｍｌ、アセトン９ｍｌを使用したこと以外は、実施例２８と同様に行った。結果を表１に示す。
【０２２２】
［実施例３２］
（Ｓ）−α−メチルプロリン３．６７ｇ（化学純度８２．０ｗｔ％、光学純度９８．０％ｅｅ）、水１．５ｍｌ、エタノール５ｍｌ、アセトン６ｍｌを使用したこと以外は、実施例２８と同様に行った。結果を表１に示す。
【０２２３】
［実施例３３］
（Ｓ）−α−メチルプロリン２．２１ｇ（化学純度５６．９ｗｔ％、光学純度９８．０％ｅｅ）、水１ｍｌ、エタノール５ｍｌ、アセトン５ｍｌを使用したこと以外は、実施例２８と同様に行った。結果を表１に示す。
【０２２４】
【表１】
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【０２２５】
表１に示された通り、水を含む有機溶媒中で晶析することにより、化学純度の低いサンプルであっても、一度の晶析でほぼ満足できる水準まで化学純度および光学純度を高めることができる。化学純度については、晶析前が５６．９〜８２．０ｗｔ％であったものが、晶析後には９６．５〜９９．２ｗｔ％に向上している。特に回収率が高かった実施例２９を除くと、いずれも９８ｗｔ％以上である。また、光学純度については、晶析前が９５．２〜９８．０％ｅｅであったものが、晶析後には９８．６〜９９．８％ｅｅに向上している。特に回収率が高かった実施例２９を除くと、いずれも９９．６ｅｅ％以上である。さらに実施例２９では、回収率が９６．２％と非常に高かったにも関わらず、化学純度が７０．５ｗｔ％から９６．５ｗｔ％へ、光学純度が９５．２％ｅｅから９８．６％ｅｅへと向上している。また、実施例２８、３０〜３３においても、回収率は６１．３〜８０．５％と十分高かった。以上のように、水を含む晶析によって、（Ｓ）−α−メチルプロリン（ＡＭＰ）を効率的に精製することができる。一方、実施例２０に示した通り、水を含まない溶媒系から晶析を行った場合、化学純度を十分に向上させることができない。
【０２２６】
［実施例３４］
１−（カルバモイルフェニルメチル）−２−シアノ−２−メチルピロリジンの製造（上記一般式（２）において、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝カルバモイルフェニルメチル、Ｒ３＝Ｈ；工程（ａ）Ｄ−フェニルグリシンアミド塩酸塩使用、酢酸エチル−水溶媒での反応）
【０２２７】
【化２９】
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【０２２８】
フラスコに、５−クロロ−２−ペンタノン０．６０ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム０．３７ｇ（７．５ｍｍｏｌ）、Ｄ−フェニルグリシンアミド塩酸塩０．９３ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、酢酸０．４３ｍｌ（７．５ｍｍｏｌ）、５０ｗ／ｖ％ＮａＯＨ水溶液０．４０ｍｌ（５．０ｍｍｏｌ）、水１．２ｍｌ及び酢酸エチル２．４ｍｌを仕込み、４０℃で２時間、５０℃で２時間反応させた。反応液に５０ｗ／ｖ％ＮａＯＨ水溶液０．２０ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）を加え、さらに６０℃で２時間反応させた後、室温に冷却した。反応液に５０ｗ／ｖ％ＮａＯＨ水溶液０．２０ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）と酢酸０．０８６ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）を加えた後、結晶をろ過し、水と酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥した。白色結晶として１−（カルバモイルフェニルメチル）−２−シアノ−２−メチルピロリジン０．９６ｇ（３．９ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。なお、α−メチルプロリンへと誘導したところラセミ体であったことから、本反応中にカルバモイルフェニルメチル基のエピメリ化が進行したものと考えられる（参考例５参照）。
１Ｈ−ＮＭＲでは７：３のジアステレオマー混合物を観測した。
主生成物：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６２（３Ｈ，ｓ），１．７４−１．９９（３Ｈ，ｍ），２．２９−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．８４（１Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｓ），５．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３１−７．４４（５Ｈ，ｍ）．
副生成物：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８５（３Ｈ，ｓ），１．７４−１．９９（３Ｈ，ｍ），２．２９−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．７８（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．５０（１Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｓ），５．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３１−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．５２−７．５８（２Ｈ，ｍ）．
【０２２９】
［実施例３５］
Ｎ−（カルバモイルフェニルメチル）−α−メチルプロリンアミドの製造（上記一般式（３）において、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝カルバモイルフェニルメチル、Ｒ３＝Ｈ；工程（ｂ）硫酸による水和）
【０２３０】
【化３０】
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【０２３１】
フラスコに、実施例３４で得られた１−（カルバモイルフェニルメチル）−２−シアノ−２−メチルピロリジン０．３０ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）及び硫酸１．０ｇ（１０ｍｍｏｌ）を仕込み、５０℃で２時間反応させた後、水浴上で水及び２８％アンモニア水を添加した。酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、無色油状物質としてＮ−（カルバモイルフェニルメチル）−α−メチルプロリンアミドの粗生成物０．５０ｇを得た。ＮＭＲ分析の結果、ジアステレオマー比＞５：１であった。なお、得られたジアステレオマーの立体化学は未確認である。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４５（３Ｈ，ｓ），１．６３−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．１９−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．４９（１Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｓ），５．３１（１Ｈ，ｂｒｓ），５．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），５．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２９−７．４７（５Ｈ，ｍ）．
【０２３２】
［参考例５］
α−メチルプロリンの製造（上記一般式（６）において、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｈ；カルバモイルフェニルメチル基の除去、アミド加水分解）
フラスコに、実施例３５で得られたＮ−（カルバモイルフェニルメチル）−α−メチルプロリンアミドの粗生成物０．５０ｇ、酢酸０．０７０ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（ＮＥケムキャット社製、ＰＥ−ｔｙｐｅ、５５％含水品）２９ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）及びメタノール２．０ｍｌを添加し、常圧水素雰囲気下、６０℃で２時間反応させた。反応液をセライトろ過後、濃縮し、α−メチルプロリンアミドの粗生成物を得た。この粗生成物に水１．０ｍｌ及び硫酸０．２６ｍｌ（４．９ｍｍｏｌ）を添加し、５時間還流し、アミドの加水分解を行った後、反応液をキラルＨＰＬＣで分析したところ、ラセミ体のα−メチルプロリンが生成していた。
【０２３３】
［実施例３６］
１−（カルバモイルフェニルメチル）−２−シアノ−２−メチルピロリジンの製造（上記一般式（２）において、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝カルバモイルフェニルメチル、Ｒ３＝Ｈ；工程（ａ）Ｄ−フェニルグリシンアミド塩酸塩使用、ＤＭＳＯ溶媒での反応）
フラスコに、５−クロロ−２−ペンタノン０．２５ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム０．２９ｇ（６．０ｍｍｏｌ）、Ｄ−フェニルグリシンアミド塩酸塩０．３７ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、酢酸０．３４ｍｌ（６．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ１．０ｍｌ及び水０．２０ｍｌを仕込み、室温で６時間反応させた。反応液に水３．８ｍｌを加えた後、結晶をろ過し、水で洗浄し、減圧乾燥した。淡褐色結晶として１−（カルバモイルフェニルメチル）−２−シアノ−２−メチルピロリジン０．３２ｇ（１．３ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。なお、実施例３５、参考例５と同様にしてα−メチルプロリンへと誘導したところラセミ体であったことから、本反応中にカルバモイルフェニルメチル基のエピメリ化が進行したものと考えられる。
【０２３４】
［実施例３７］
１−ベンジル−２−シアノ−２−フェニルピロリジンの製造（上記一般式（２）において、Ｒ１＝Ｐｈ、Ｒ２＝Ｂｎ、Ｒ３＝Ｈ；工程（ａ）４−クロロ−１−フェニル−１−ブタノン、ベンジルアミン及び酢酸使用、ｔ−ブタノール−水溶媒での反応）
【０２３５】
【化３１】
2014101330.tif 000033
【０２３６】
フラスコに、４−クロロ−１−フェニル−１−ブタノン０．３２ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム０．１１ｇ（２．２ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン０．６６ｍｌ（６．０ｍｍｏｌ）、酢酸０．３４ｍｌ（６．０ｍｍｏｌ）、水１．０ｍｌ及びｔ−ブタノール１．０ｍｌを仕込み、５０℃で９時間反応させた。反応液に５０ｗ／ｖ％ＮａＯＨ水溶液０．４８ｍｌと食塩を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、淡黄色油状物質１．０５ｇを得た。
ＮＭＲ分析の結果から、この油状物質は１−ベンジル−２−シアノ−２−フェニルピロリジンを４５重量％（０．４７ｇ、収率９０％）、ベンジルアミンを４６重量％、酢酸エチルを９重量％含有する混合物であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．９１−２．２８（４Ｈ，ｍ），２．５２−２．６０（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．２８(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），３．７４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），７．２３−７．３９（６Ｈ，ｍ），７．４１−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．７３−７．７７（２Ｈ，ｍ）．