(57)【要約】【課題】タンパク質受容体チロシンキナーゼ阻害薬を提供すること。【解決手段】本発明は、受容体チロシンキナーゼのファミリー、トロポミオシン（Ｔｒｏｐｏｍｙｓｏｓｉｎ）関連キナーゼ（Ｔｒｋ）、特に神経成長因子（ＮＧＦ）受容体、ＴｒｋＡを、阻害または拮抗することができる新規合成置換複素環式化合物およびそれを含有する医薬組成物に関する。本発明はさらに、疼痛、癌、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、乾癬、血栓症、または髄鞘発育不全もしくは髄鞘脱落に関連した疾患、障害もしくは損傷、またはＮＧＦ受容体ＴｒｋＡの異常活性に関連した疾患もしくは障害の、処置および／または予防における、そのような化合物の使用にも関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２００８年１２月８日出願の、「ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ  ＯＦ  ＰＲＯＴＥＩＮ  ＲＥＣＥＰＴＯＲ  ＴＹＲＯＳＩＮＥ  ＫＩＮＡＳＥ  ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ」と題された米国仮特許出願第６１／１２０，８２７号に対して優先権を主張し、すべての目的に対して、その内容が全体にわたって本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
１．発明の分野
本発明は、受容体チロシンキナーゼのファミリー、トロポミオシン（Ｔｒｏｐｏｍｙｓｏｓｉｎ）関連キナーゼ（Ｔｒｋ）、特に神経成長因子（ＮＧＦ）受容体、ＴｒｋＡを、阻害または拮抗することができる合成置換複素環式化合物およびそれを含有する医薬組成物に関する。本発明はさらに、疼痛、癌、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、乾癬、血栓症、または髄鞘発育不全もしくは髄鞘脱落に関連した疾患、障害もしくは損傷、またはＮＧＦ受容体ＴｒｋＡの異常活性に関連した疾患もしくは障害の、処置および／または予防における、そのような化合物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００３】
２．発明の背景
Ｔｒｋファミリータンパク質は、３つのファミリーメンバー、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣから成る受容体チロシンキナーゼである。それらは、リガンドのニューロトロフィンファミリー（そのプロトタイプメンバーは、神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）およびニューロトロフィン３−５（ＮＴ３−５）である）に、高親和力で結合し、かつ、それによって誘発されるシグナル伝達を媒介する。さらに、全てのニューロトロフィン（ＮＴ）に低い親和力で結合し、ニューロトロフィンシグナル伝達を調整する、酵素活性が欠如した補助受容体、ｐ７５が、同定されている。中枢および末梢神経系の発達中のＴｒｋおよびそれらのリガンドの重要な役割は、マウスにおける遺伝子破壊試験によって確認されている。特に、ＴｒｋＡ−ＮＧＦ相互作用は、疼痛シグナル伝達の媒介に関与する特定の末梢神経集団の生存の必要条件として、示されている。膵癌の場合に、ＴｒｋＡの発現増加が、疼痛のレベル増加にも相関することが示されている（非特許文献１）。ＮＧＦおよびＴｒｋＡの増加発現が、ヒト骨関節炎の軟骨細胞においても観察された（非特許文献２）。
【０００４】
ＴｒｋＡ（トロポミオシン（Ｔｒｏｐｏｎｙｏｓｉｎ）−受容体キナーゼＡ）は、細胞外、膜内外および細胞質キナーゼドメインを含有する細胞表面受容体キナーゼである。ニューロトロフィンの結合は、受容体のオリゴマー化、キナーゼドメインにおけるチロシン残基の燐酸化、および細胞間シグナル伝達経路（Ｒａｓ／ＭＡＰＫカスケード、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ、およびＩＰ３依存性Ｃａ２＋放出を包含する）の活性化を誘発する。チロシンキナーゼ活性は、この種類の受容体を介する信号伝達の絶対必要条件である。ＮＧＦ受容体は、神経系以外の種々の細胞型においても見出されている。例えば、ＴｒｋＡは、ヒト単球、Ｔ−およびＢ−リンパ球およびマスト細胞においても見出されている。
【０００５】
当分野において既知の抗ＴｒｋＡ抗体または抗ＮＧＦ抗体のいくつかの例が存在する。例えば、特許文献１、特許文献２および特許文献３は、炎症性および神経障害性疼痛の生体内動物モデルにおける有効な鎮痛薬としての、抗ＴｒｋＡ抗体の使用を開示している。特許文献４、特許文献５および特許文献６は、疼痛の予防または処置のためのＮＧＦ拮抗薬の使用を開示している。特許文献７は、抗ＮＧＦ抗体およびオピオイド鎮痛薬の共投与による、疼痛の処置または予防の方法を記載している。特許文献８は、抗ＴｒｋＡ抗体およびオピオイド鎮痛薬の共投与による、疼痛の処置または予防の方法を開示している。さらに、前立腺癌転移によって生じた骨疼痛の顕著なまたは有意な減衰が、抗ＮＧＦ抗体の使用によって達成されている（非特許文献３）。
【０００６】
しかし、抗体の他に、ＴｒｋＡ阻害薬はほとんど知られておらず、高いＴｒｋＡキナーゼ選択性を示すものは（あるとしても）ごく少ない（スタウロスポリン由来ＴｒｋＡ阻害薬、ＣＥＰ−７５１およびＣＥＰ−７０１を包含する）。合成有機分子または化合物が、特に疼痛の処置または予防用の、直接的ＴｒｋＡまたはＮＧＦ阻害薬または拮抗薬として使用されていることは、当分野において（知られているとしても）ほとんど知られていない。それは、主に、ＴｒｋＡ受容体との錯体におけるＮＧＦの結晶構造は決定されているが（非特許文献４）、強力かつ特に選択的抗ＴｒｋＡまたは抗ＮＧＦ小有機化合物を同定するこが困難であるという事実によるものと考えられる。
【０００７】
有効なＴｒｋ阻害薬の治療的意味は、疼痛治療を充分に超えうる。ある種の悪性疾患における、この受容体およびそのシグナル伝達経路の破壊も記載されている。Ｔｒｋのチロシンキナーゼ活性は、細胞増殖機構の無調整活性化を促進すると考えられる。ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢまたはＴｒｋＣキナーゼの阻害薬は、個々に、または組み合わせて、いくつかの最も一般的な癌（例えば、脳、メラノーマ、多発性骨髄腫、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、頸部、食道、前立腺、結腸、直腸、肺、腎臓、卵巣、婦人科、甲状腺癌）およびあるタイプの血液悪性疾患に対して、有用性を有すると考えられる。レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１、Ｃｅｐｈａｌｏｎ）、Ｆｌｔ−３およびＴｒｋＡを包含するいくつかのチロシンキナーゼのインドロカルバゾール阻害薬、ならびにＣＥＰ−７５１、汎Ｔｒｋ阻害薬は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、膵癌および多発性骨髄腫（ＭＭ）および／または前立腺癌の処置ためのＩＩ相臨床試験（ｔｒａｉｌｓ）に入っている。
【０００８】
特に注目すべきは、下記の報告である：ＮＧＦおよびＴｒｋＡ受容体キナーゼの異常発現が、ヒト前立腺癌および膵管腺癌の発生および進行、および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、甲状腺癌および乳癌におけるＴｒｋの染色体再配列の活性化、および結腸腫瘍において構成的に活性化すると予測される受容体点変異に関与している。これらの活性化メカニズムに加えて、増大したＴｒｋ受容体およびリガンドは、種々の腫瘍型（多発性骨髄腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、卵巣および膵癌腫を包含する）においても報告されている。ニューロトロフィンおよびそれらの対応するＴｒｋ受容体サブタイプは、悪性細胞において種々の多面発現性反応（増強した腫瘍侵襲性および化学走性、アポトーシスの活性化、クローン増殖の刺激、および変更細胞形態を包含する）を示すことが示されている。これらの作用は、前立腺、乳房、甲状腺、結腸、悪性メラノーマ、肺癌腫、グリア芽細胞腫、膵癌様体、ならびに多種多様な小児および神経外胚葉由来腫瘍（ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫および髄芽細胞腫を包含する）において観察されている。ニューロトロフィンおよびそれらの受容体サブタイプは、癌腫細胞および周囲実質および間質組織に影響を与えるオートクリンまたはパラクリンメカニズムによって、これらの癌に関与している。概して、多発性腫瘍型におけるＴｒｋシグナル伝達の発癌特性は、Ｔｒｋ受容体シグナル伝達の調整を、種々の悪性疾患における潜在的に妙味ある治療的介入点にする。
【０００９】
ＴｒｋＡの阻害に関連した治療有望性、および強力かつ選択的阻害薬の相対的欠如により、特に、ＴｒｋＡ活性に関連した疾患または障害の可能な処置または予防のための経口活性合成小分子の、強力かつ特定アイソフォーム選択的ＴｒｋＡ阻害薬を見出すことが極めて必要とされる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００６／１３１９５２号
【特許文献２】国際公開第２００５／０６１５４０号
【特許文献３】欧州特許第１１８１３１８号明細書
【特許文献４】国際公開第０１／７８６９８号
【特許文献５】国際公開第２００４／０５８１８４号
【特許文献６】国際公開第２００５／０１９２６６号
【特許文献７】国際公開第２００４／０９６１２２号
【特許文献８】国際公開第２００６／１３７１０６号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｚｈｕら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１７：２４１９−２４２８（１９９９）
【非特許文献２】Ｉａｎｎｏｎｅら、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ４１：１４１３−１４１８（２００２）
【非特許文献３】Ｓｅｖｉｋ，ＭＡら、Ｐａｉｎ  １１５：１２８−１４１（２００５）
【非特許文献４】Ｎａｔｕｒｅ  ４０１：１８４−１８８（１９９６）および２５４：４１１（１９９１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
３．発明の概要
本発明の目的は、ＴｒｋＡの阻害に関連した疾患（疼痛、癌、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、乾癬、血栓症、または髄鞘発育不全もしくは髄鞘脱落に関連した疾患、障害もしくは損傷を包含する）の処置および／または予防用薬剤の製造のための、ＮＧＦ受容体ＴｒｋＡ阻害薬および／拮抗薬としての合成小分子の使用である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
構造式（Ｉ）：
【化５９】
2014218524.tif 000002
［式中、
ｎは、１、２または３であり；
ｍは、０または１であり；
Ａは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１、Ｃ＝ＣＲ１（ＥおよびＺ異性体）、Ｃ＝ＮＲ１（ＥおよびＺ異性体）、またはＣ（Ｒ１Ｒ２）、ＣＲ１＝ＣＲ２−ＣＲ１’Ｒ２’（ＥおよびＺ異性体）、またはＣＲ１＝ＣＲ２−ＮＲ１’（ＥおよびＺ異性体）であり；
ｎが２または３であるとき、任意の２個の隣接するＡは、他の原子と共に、１個または２個の環を形成し、各環は任意に置換されていてもよく；
Ｂは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３またはＣ（Ｒ３Ｒ４）であり；
Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭは、独立に、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６またはＣ（Ｒ６Ｒ７）であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキルまたは置換ヘテロアルキルであるか、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と共に、４−、５−、６−または７−員シクロヘテロアルキル環を形成し、但し、Ｒ８およびＲ９の両方ともが水素でないものとする］
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体。
（項目２）
構造式（ＩＶ）：
【化６０】
2014218524.tif 000003
［式中、
Ａ４およびＡ４’は、独立に、ＮＲ１、Ｃ＝ＣＲ１（ＥおよびＺ異性体）、Ｃ＝ＮＲ１（ＥおよびＺ異性体）またはＣ（Ｒ１Ｒ２）から選択されるか、またはＡ４およびＡ４’は、他の原子と共に、任意に置換されていてもよい環を形成し；
Ａ４とＡ４’の結合は一重または二重結合であることができる］
を有する、項目１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体。
（項目３）
構造式（ＩＶｄ）：
【化６１】
2014218524.tif 000004
［式中、
Ａ４およびＸ４は、独立に、ＣＲ１１Ｒ１２またはＮＲ１１であり；
Ｃ＝Ｘ４は、ＥおよびＺ異性体であることができ；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルである］
を有する、項目２に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体。
（項目４）
下記から成る群から選択される、項目３に記載の化合物：
ＩＤ  ＩＵＰＡＣ名
２０３  （２Ｚ）−２−ベンジリデン−Ｎ−［３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）プロピル］−４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
２０５  Ｎ−［３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）プロピル］−２−［（２Ｅ）−２−（３−ブロモ−４−メトキシベンジリデン）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル］アセトアミド
２０７  ４−｛（Ｅ）−［４−（３−クロロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イリデン］メチル｝−Ｎ−［２−（ジブチルアミノ）エチル］ベンズアミド
２０９  Ｎ−［３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）プロピル］−２−［（２Ｚ）−２−（３−クロロベンジリデン）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル］アセトアミド
２１１  （２Ｚ）−２−ベンジリデン−Ｎ−｛３−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］プロピル｝−４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
２１３  （２Ｚ）−２−ベンジリデン−Ｎ−［３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）プロピル］−４−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
２１５  （２Ｚ）−２−ベンジリデン−Ｎ−｛３−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］プロピル｝−４−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
２１７  Ｎ−［３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）プロピル］−２−［（２Ｅ）−２−（３−ブロモベンジリデン）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル］アセトアミド
２１９  （２Ｚ）−Ｎ−［２−（アゼパン−１−イル）エチル］−２−ベンジリデン−４−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
２２１  Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル］−４−｛（Ｅ）−［４−（２，５−ジメチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イリデン］メチル｝ベンズアミド
２２３  （２Ｚ）−２−ベンジリデン−Ｎ−［３−（２−エチルピペリジン−１−イル）プロピル］−４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
２２５  ４−｛（Ｅ）−［４−（３−クロロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イリデン］メチル｝−Ｎ−｛３−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］プロピル｝ベンズアミド
２２７  （２Ｚ）−Ｎ−［３−（アゼパン−１−イル）プロピル］−２−ベンジリデン−４−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
２２９  （２Ｚ）−２−ベンジリデン−４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［３−（３−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
２３１  Ｎ−［２−（アゼパン−１−イル）エチル］−４−｛（Ｅ）−［４−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イリデン］メチル｝ベンズアミド
２３３  Ｎ−｛３−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］プロピル｝−４−｛（Ｅ）−［４−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イリデン］メチル｝ベンズアミド
２３５  Ｎ−［２−（アゼパン−１−イル）エチル］−４−｛（Ｅ）−［４−（３−クロロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イリデン］メチル｝ベンズアミド
２３７  （２Ｚ）−Ｎ−｛２−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチリデン］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド
２３９  ２−［（２Ｚ）−２−（３−クロロベンジリデン）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル］−Ｎ−｛３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝アセトアミド
２４１  （２Ｚ）−２−ベンジリデン−Ｎ−｛３−［４−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−４−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
２４３  ４−｛（Ｅ）−［４−（３−クロロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イリデン］メチル｝−Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド
２４５  Ｎ−｛３−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］プロピル｝−４−｛（Ｅ）−［４−（２−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イリデン］メチル｝ベンズアミド
２４７  （２Ｚ）−２−ベンジリデン−Ｎ−［３−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）プロピル］−４−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
２４９  （２Ｚ）−２−ベンジリデン−Ｎ−［３−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）プロピル］−４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
２５１  Ｎ−｛３−［ベンジル（メチル）アミノ］プロピル｝−４−｛（Ｅ）−［４−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イリデン］メチル｝ベンズアミド
２５３  Ｎ−［２−（アゼパン−１−イル）エチル］−２−［（２Ｅ）−２−（３−クロロベンジリデン）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル］アセトアミド
２５５  ２−［（２Ｅ）−２−（３−ブロモ−４−メトキシベンジリデン）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル］−Ｎ−｛３−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝アセトアミド
２５７  Ｎ−｛３−［ベンジル（メチル）アミノ］プロピル｝−２−［（２Ｚ）−２−（３−クロロベンジリデン）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル］アセトアミド
２５９  ２−［（２Ｚ）−２−（３−クロロベンジリデン）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル］−Ｎ−｛３−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝アセトアミド
２６１  Ｎ−｛２−［ブタン−２−イル（シクロヘキシル）アミノ］エチル｝−４−｛（Ｅ）−［４−（２−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イリデン］メチル｝ベンズアミド
２６３  Ｎ−｛２−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］エチル｝−４−｛（Ｅ）−［４−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イリデン］メチル｝ベンズアミド
２６５  ２−［（２Ｅ）−２−（３−ブロモベンジリデン）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル］−Ｎ−［３−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）プロピル］アセトアミド
２６７  Ｎ−｛３−［ベンジル（ブチル）アミノ］プロピル｝−４−｛（Ｅ）−［４−（３−クロロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イリデン］メチル｝ベンズアミド
２６９  Ｎ−［２−（アゼパン−１−イル）エチル］−２−［（２Ｅ）−２−（３−ブロモ−４−メトキシベンジリデン）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル］アセトアミド
２７１  ２−［（２Ｚ）−２−（３−クロロベンジリデン）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル］−Ｎ−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝アセトアミド
２７３  ２−［（２Ｅ）−２−（３−ブロモベンジリデン）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル］−Ｎ−［３−（２−エチルピペリジン−１−イル）プロピル］アセトアミド
２７５  Ｎ−｛３−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−４−｛（Ｅ）−［４−（２−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イリデン］メチル｝ベンズアミド
２７７  Ｎ−［２−（ジプロピルアミノ）エチル］−４−｛（Ｅ）−［４−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イリデン］メチル｝ベンズアミド
２７９  （２Ｚ）−Ｎ−［２−（アゼパン−１−イル）エチル］−２−ベンジリデン−４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
２８１  ４−｛（Ｅ）−［４−（３−クロロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イリデン］メチル｝−Ｎ−｛３−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝ベンズアミド
２８３  ２−［（２Ｚ）−２−（３−クロロベンジリデン）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル］−Ｎ−｛３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝アセトアミド
２８５  ２−［（２Ｅ）−２−（３−クロロベンジリデン）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル］−Ｎ−［３−（２−エチルピペリジン−１−イル）プロピル］アセトアミド
２８７  Ｎ−｛３−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−４−｛（Ｅ）−［４−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イリデン］メチル｝ベンズアミド
２９１  （２Ｚ）−２−ベンジリデン−Ｎ−［３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル］−４−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
２９３  ２−［（２Ｅ）−２−（３−ブロモ−４−メトキシベンジリデン）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル］−Ｎ−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝アセトアミド
２９５  ４−｛（Ｅ）−［４−（３−クロロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イリデン］メチル｝−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド
２９７  ２−［（２Ｅ）−２−（３−ブロモベンジリデン）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル］−Ｎ−｛２−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］エチル｝アセトアミド
２９９  ４−｛（Ｅ）−［４−（３−クロロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イリデン］メチル｝−Ｎ−［３−（３−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］ベンズアミド
３０１  （２Ｚ）−２−ベンジリデン−Ｎ−｛３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−４−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
３０３  （２Ｚ）−Ｎ−［３−（アゼパン−１−イル）プロピル］−２−ベンジリデン−４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
３０５  Ｎ−｛３−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−４−｛（Ｅ）−［４−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イリデン］メチル｝ベンズアミド
３０７  Ｎ−｛３−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−４−｛（Ｅ）−［４−（２−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イリデン］メチル｝ベンズアミド
３０９  Ｎ−｛３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−４−｛（Ｅ）−［４−（４−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イリデン］メチル｝ベンズアミド
３１１  ２−［（２Ｅ）−２−（３−クロロベンジリデン）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル］−Ｎ−［３−（３−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］アセトアミド
３１３  （２Ｅ）−２−（４−エトキシ−３−メトキシベンジリデン）−Ｎ−｛３−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
３１５  ２−［（２Ｅ）−２−（２−クロロベンジリデン）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル］−Ｎ−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝アセトアミド
３１７  （２Ｚ）−Ｎ−｛３−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−４−メチル−２−（３−メチルベンジリデン）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
３１９  ２−［（２Ｅ）−２−（３−クロロベンジリデン）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル］−Ｎ−［３−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）プロピル］アセトアミド
３２１  （２Ｅ）−Ｎ−｛３−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−２−（２−メトキシベンジリデン）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
３２３  （２Ｚ）−Ｎ−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−４−メチル−２−（２−メチルベンジリデン）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
４２１  ４−｛（Ｚ）−［４−（４−クロロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イリデン］メチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド４２３  ４−｛（Ｚ）−［４−（４−クロロベンジル）−３−チオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イリデン］メチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド
４２５  Ｎ−メチル−４−［（Ｚ）−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イリデン）メチル］ベンズアミド
４２７  Ｎ−メチル−４−［（１Ｚ）−１−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イリデン）−２−フェニルエチル］ベンズアミド
４２９  Ｎ−メチル−４−［（１Ｚ）−１−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イリデン）−３−フェニルプロピル］ベンズアミド
４３１  Ｎ−メチル−４−［（１Ｚ）−１−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−フェニルプロピル］ベンズアミド
４３３  Ｎ−メチル−４−［（１Ｚ）−１−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン）−２−フェニルエチル］ベンズアミド
４３５  ４−｛（Ｚ）−［４−（シクロヘキシルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イリデン］メチル｝−Ｎ−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド
４３７  ４−｛（Ｚ）−［４−（シクロヘキシルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−イリデン］メチル｝−Ｎ−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド
４３９  ４−｛（Ｚ）−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−イリデン］メチル｝−Ｎ−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド
４４１  ４−｛［（２Ｚ）−１−ベンジル−２−エチリデン−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］メチル｝−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド
４４３  ４−｛［（２Ｚ）−１−ベンジル−２−エチリデン−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド
４４５  ４−｛［（３Ｅ）−４−ベンジル−３−エチリデン−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド
４４７  ４−｛［（３Ｅ）−４−ベンジル−３−エチリデン−２−チオキソ−３，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド
４４９  ４−｛［（３Ｅ）−４−（シクロヘキシルメチル）−３−エチリデン−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド
４５１  （２Ｚ）−２−ベンジリデン−３−オキソ−Ｎ−［３−（２−プロピルピペリジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
４５３  ４−ベンジル−Ｎ−［３−（２−エチルピペリジン−１−イル）プロピル］−２−イミノ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
４５５  ４−ベンジル−Ｎ−［３−（２−エチルピペリジン−１−イル）プロピル］−２−イミノ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン６−カルボキサミド
４５７  （２Ｚ）−２−ベンジリデン−Ｎ−［３−（２−エチルピペリジン−１−イル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン６−カルボキサミド
４５９  （３Ｚ）−３−ベンジリデン−Ｎ−［３−（２−エチルピペリジン−１−イル）プロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド
４６１  （３Ｚ）−３−ベンジリデン−Ｎ−［３−（２−エチルピペリジン−１−イル）プロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド
４６３  （３Ｚ）−３−ベンジリデン−Ｎ−［３−（２−エチルピペリジン−１−イル）プロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキサミド
４６５  （２Ｚ）−４−ベンジル−２−エチリデン−Ｎ−［３−（２−エチルピペリジン−１−イル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
４６７  （３Ｚ）−１−ベンジル−３−エチリデン−Ｎ−［３−（２−エチルピペリジン−１−イル）プロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド
４６９  （３Ｚ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−エチリデン−Ｎ−［３−（２−エチルピペリジン−１−イル）プロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド
４７１  （３Ｚ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−エチリデン−Ｎ−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド
４７３  （２Ｚ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−エチリデン−３−イミノ−Ｎ−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
４７５  （２Ｚ）−４−ベンジル−２−エチリデン−３−イミノ−Ｎ−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
４７７  （３Ｚ）−３−エチリデン−４−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−Ｎ−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−カルボキサミド
４７９  （３Ｚ）−３−エチリデン−４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−２−チオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン７−カルボキサミド
４８１  ４−｛［４−（２−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ベンズアミド
４８３  ４−｛（Ｚ）−［４−（２−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イリデン］メチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド
４８５  ４−｛（Ｅ）−［４−（２−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イリデン］メチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド
４８７  ４−｛［（２Ｚ）−４−（２−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イリデン］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド
４８９  ４−｛［（２Ｅ）−４−（２−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イリデン］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド
（項目５）
構造式（ＩＶｂ）：
【化６２】
2014218524.tif 000005
［式中、Ｒ環は、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール環である］
を有する、項目２に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体。
（項目６）
構造式（ＩＶｂ．２）：
【化６３】
2014218524.tif 000006
［式中、
Ａ４−Ｕ１、Ｕ１−Ｕ２、Ｕ２−Ｕ３、Ｕ３−Ｘ３、Ａ４’−Ｘ３、Ａ４−Ａ４’は、独立に、一重または二重結合であり；
Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、およびＸ３は、独立に、Ｓ、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ２０）、Ｃ（Ｒ２０）、またはＣ（Ｒ２０Ｒ２１）であり；
Ａ４およびＡ４’は、独立に、Ｎ、Ｃ、またはＣＲ２２であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２は、独立に、水素、ハロゲン、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルである］
を有する、項目５に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体。
（項目７）
下記から成る群から選択される、項目６に記載の化合物：
ＩＤ  ＩＵＰＡＣ名
５１５  Ｎ−｛３−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−９−オキソ−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキサミド
５１７  ５−ベンジル−Ｎ−｛３−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピリド［１，２−ａ］キノキサリン−３−カルボキサミド
５１９  ５−ベンジル−６−オキソ−Ｎ−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−カルボキサミド
５２１  ５−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−６−チオキソ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［１，２−ａ］キノキサリン−３−カルボキサミド
（項目８）
構造式（ＩＶｂ．２１）：
【化６４】
2014218524.tif 000007
を有する、項目６に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体。
（項目９）
下記から成る群から選択される、項目８に記載の化合物：
ＩＤ  ＩＵＰＡＣ名
２０１  Ｎ−｛３−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピリド［１，２−ａ］キノキサリン−３−カルボキサミド
２８９  Ｎ−｛３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピリド［１，２−ａ］キノキサリン−３−カルボキサミド
５５１  Ｎ−｛３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−６−オキソ−６，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［１，２−ａ］キノキサリン−３−カルボキサミド
５５３  Ｎ−（３−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝プロピル）−５−メチル−６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピリド［１，２−ａ］キノキサリン−３−カルボキサミド
５５５  Ｎ−（｛２−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］シクロプロピル｝メチル）−６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピリド［１，２−ａ］キノキサリン−３−カルボキサミド
５５７  Ｎ−｛３−［４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピリド［１，２−ａ］キノキサリン−３−カルボキサミド
（項目１０）
構造式（ＩＶｂ．２２）：
【化６５】
2014218524.tif 000008
を有する、項目６に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体。
（項目１１）
下記から成る群から選択される、項目１０に記載の化合物：
ＩＤ  ＩＵＰＡＣ名
５２５  Ｎ−｛３−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−９−オキソ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−２−カルボキサミド
５２７  ５−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−６−チオキソ−５，６−ジヒドロフェナントリジン−３−カルボキサミド
５２９  ６−ベンジル−５−オキソ−Ｎ−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−８−カルボキサミド
５３１  ５−ベンジル−Ｎ−｛３−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−６−オキソ−５，６−ジヒドロフェナントリジン−３−カルボキサミド
（項目１２）
構造式（Ｖ）：
【化６６】
2014218524.tif 000009
［式中、
Ａ４−Ｘ４、Ａ５−Ｘ５は、独立に、ＮＲ１、Ｃ＝ＣＲ１（ＥおよびＺ異性体）、Ｃ＝ＮＲ１、またはＣ（Ｒ１Ｒ２）であり；  
Ｚ３およびＺ４は、独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、またはＣ（Ｒ３Ｒ４）であるか；または、Ｚ３−Ａ４−Ｘ４、またはＸ４−Ａ４−Ａ５−Ｘ５は、他の原子と共に、任意に置換されていてもよい６−または７−員環を形成する］
を有する、項目１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体。
（項目１３）
下記から成る群から選択される、項目１２に記載の化合物：
ＩＤ  ＩＵＰＡＣ名
８０１  ４−｛（Ｚ）−［５−（２−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−２（３Ｈ）−イリデン］メチル｝−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ベンズアミド
８０３  ４−｛（Ｅ）−［５−（２−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−２（３Ｈ）−イリデン］メチル｝−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ベンズアミド
８０５  ４−｛［（２Ｚ）−５−（２−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ベンズアミド
８０７  ４−｛［（２Ｅ）−５−（２−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ベンズアミド
８０９  ４−｛２−［５−（２−フルオロベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］エチル｝−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ベンズアミド
（項目１４）
構造式（Ｖｄ）：
【化６７】
2014218524.tif 000010
［式中、
Ｚ３−Ｕ４  Ｕ４−Ｕ５、Ｕ５−Ｕ６、Ｕ６−Ｘ４、Ａ４−Ｘ４、Ｚ３−Ａ４は、独立に、一重または二重結合であり；
Ｕ４、Ｕ５、Ｕ６、およびＸ４は、独立に、Ｓ、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ１９）、Ｃ（Ｒ１９）、Ｃ（Ｒ１９Ｒ２０）であり；
Ｚ３およびＡ４は、独立に、Ｎ、Ｃ、またはＣＲ２１であり；
Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、独立に、水素、ハロゲン、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルである］
を有する、項目１２に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体。
（項目１５）
下記から成る群から選択される、項目１４に記載の化合物：
ＩＤ  ＩＵＰＡＣ名
１１３１  （７ａＳ，１１ａＳ）−Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル］−５−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−３−カルボキサミド
１１３３  （１２ａＲ）−Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３−フルオロベンジル）−６−オキソ−５，６，７，９，１０，１１，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
１１３５  （４ａＲ）−Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル］−７−（２−クロロベンジル）−６−オキソ−３，４，４ａ，５，６，７−ヘキサヒドロチオピラノ［４，３−ｄ］［１］ベンズアゼピン−９−カルボキサミド
１１３７  （７ａＲ）−Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−６−オキソ−５，６，７，７ａ，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］［１，５］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
（項目１６）
構造式（Ｖｆ．１）：
【化６８】
2014218524.tif 000011
［式中、
Ｘ４、Ｕ７、Ｕ８、およびＸ５は、独立に、ＮまたはＣＲ２５である］
を有する、項目１２に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体。
（項目１７）
下記から成る群から択される、項目１６に記載の化合物：
ＩＤ  ＩＵＰＡＣ名
１２３５  １０−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−１１−オキソ−Ｎ−［２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル］−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド
１２３７  Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル］−６−（３−フルオロベンジル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾキサゼピン−８−カルボキサミド
１２３９  Ｎ−｛２−［４−（シクロペンタ−１，３−ジエン−１−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−５−（５−フルオロ−２−メチルベンジル）−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−カルボキサミド
１２４１  Ｎ−［２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）エチル］−６−メチル−５，１１−ジオキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］［１］ベンズアゼピン−８−カルボキサミド
１２４３  Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル］−１０−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド
１２４５  １０−（３−クロロベンジル）−１１−オキソ−Ｎ−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド
（項目１８）
構造式（ＶＩ）：
【化６９】
2014218524.tif 000012
［式中、
Ａ６１、Ａ６２およびＡ６３は、独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１、Ｃ＝ＣＲ１（ＥおよびＺ  異性体）、Ｃ＝ＮＲ１（ＥおよびＺ異性体）、またはＣ（Ｒ１Ｒ２）であり；
Ａ６１−Ａ６２およびＡ６２−Ａ６３は、独立に、一重または二重結合である］
を有する、項目１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体。
（項目１９）
構造式（ＶＩａ）：
【化７０】
2014218524.tif 000013
［式中、
Ａ６４は、ＯまたはＳであり；
Ａ６５は、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｒ６６は、水素、アルキル、または置換アルキルである］
を有する、項目１８に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体。
（項目２０）
構造式（ＶＩａ．１１）：
【化７１】
2014218524.tif 000014
［式中、
ｎｎは、０〜４の整数であり；
Ａ６６は、ＮＲ７３またはＣＲ７３Ｒ７４であり；
Ｒ７２、Ｒ７３、およびＲ７４は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、スルホニル、置換スルホニル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ７５Ｒ７６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７５Ｒ７６、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルであり；
Ｒ７５およびＲ７６は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルであるか、またはＲ７５およびＲ７６は、それらが結合している窒素原子と共に、４−、５−、６−または７−員シクロヘテロアルキル環を形成する］
を有する、項目１９に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体。
（項目２１）
下記から成る群から選択される、項目２０に記載の化合物：
ＩＤ  ＩＵＰＡＣ名
１１  ５−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−フロ［４’，３’，２’：５，１０］アントラ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソル−６−オン
１３  ２−［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）メチル］−５−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−６Ｈ−アントラ［９，１−ｂｃ］フラン−６−オン
１５  ４−｛［３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−２−メチル−６−オキソ−６Ｈ−フロ［４’，３’，２’：５，１０］アントラ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル］アミノ｝安息香酸
１７  ５−［（３−エトキシプロピル）アミノ］−２−｛［４−（フラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−６Ｈ−アントラ［９，１−ｂｃ］フラン−６−オン
４１  ５−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［６，７］アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン
４３  ４−｛［３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［６，７］アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−５−イル］アミノ｝安息香酸
１００１  ５−［（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）アミノ］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン
１００３  ５−（ベンジルアミノ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン
１００５  ５−［（シクロペンタ−１，３−ジエン−１−イルメチル）アミノ］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン
１００７  ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−［（１Ｈ−ピロル−２−イルメチル）アミノ］−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン
１００９  ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン
１０１１  ５−［（ヒドロキシメチル）アミノ］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン
１０１３  Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−５−イル］グリシン
１０１５  ５−［２−（フラン−２−イル）エチル］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン
１０１７  ５−［２−（１，４−ジオキサン−２−イル）エチル］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン
１０１９  ５−［２−（１，４−ジオキシン−２−イル）エチル］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン
７０１  ４−｛［３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−５−イル］アミノ｝安息香酸
７０３  ３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−５−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン
７０５  ５−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン
７０７  ５−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン７０９  ３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−５−［（３−エトキシプロピル）アミノ］−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン
７１１  ５−（ブチルアミノ）−３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン
７１３  ５−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン
７１５  ５−（シクロヘキシルアミノ）−３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン
７１７  ３−［４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−５−［４−（フラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン
１０２１  メチル４−｛［３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−５−イル］アミノ｝ベンゾエート
１０２３  メチル４−｛［３−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−５−イル］アミノ｝ベンゾエート
１０２５  メチル４−｛［６−オキソ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−５−イル］アミノ｝ベンゾエート
１０２７  エチル４−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−５−イル］アミノ｝ベンゾエート
１０２９  ５−［（４−エトキシフェニル）アミノ］−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン
１０３１  ５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルアミノ）−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン
１０３３  ４−（｛３−［４−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−５−イル｝アミノ）安息香酸
１０３５  ４−｛［３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−５−イル］アミノ｝ブタン酸
１０３７  Ｎ−（３−｛４−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−５−イル）グリシン
１０３９  ３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−５−｛［４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル］アミノ｝−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン
１０４１  Ｎ−［（４−｛［３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−５−イル］アミノ｝フェニル）スルホニル］アセトアミド
１０４３  ３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−５−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン
１０４５  ４−（｛３−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−５−イル｝アミノ）安息香酸
（項目２２）
治療有効量の化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体；および、少なくとも１つの薬学的に許容されるビヒクルを含んで成る医薬組成物であって、前記化合物が項目１〜２１のいずれか１つに記載の化合物である医薬組成物。
（項目２３）
患者における不整ＴｒｋＡ活性に関連した疾患、障害、症候または状態を処置する方法であって、治療有効量の項目１〜２１のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体を患者に投与することを含んで成る方法。
（項目２４）
経口用量、または注射、または経皮パッチ、またはデポー配合物の埋め込みに組み込まれる、項目２２に記載の医薬組成物。
（項目２５）
下記を含んで成る医薬組成物：（ａ）項目１〜２１のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体、および（ｂ）下記から成る群から選択される少なくとも１つの付加的活性剤：タンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）の阻害薬、ｃＡＭＰシグナル伝達の阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬、プロスタグランジン合成阻害薬、局所麻酔薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、オピオイド受容体作動薬、神経弛緩薬、ＧＡＢＡＡ受容体の作動薬、ＴｒｋＡ拮抗薬と異なるメカニズムによって作用する鎮痛剤または抗癌剤、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、神経ステロイド、および吸入麻酔薬、麻酔薬、抗癌薬、ｍＧｌｕＲ５受容体の調節因子、およびそれらの組合せ。
（項目２６）
患者における不整ＴｒｋＡ活性に関連した疾患、障害、症候または状態を処置する方法であって、治療有効量の下記物質を患者に共投与することを含んで成る方法：
（ａ）項目１〜２１のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体；それと組み合わせた
（ｂ）下記から成る群から選択される少なくとも１つの付加的活性剤：タンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）の阻害薬、ｃＡＭＰシグナル伝達の阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬、プロスタグランジン合成阻害薬、局所麻酔薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、オピオイド受容体作動薬、神経弛緩薬、ＧＡＢＡＡ受容体の作動薬、ＴｒｋＡ拮抗薬と異なるメカニズムによって作用する鎮痛剤または抗癌剤、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、神経ステロイド、および吸入麻酔薬、麻酔薬、抗癌薬、ｍＧｌｕＲ５受容体の調節因子、およびそれらの組合せ。
（項目２７）
疾患、障害、症候または状態が、下記から成る群から選択される、項目２３または２６に記載の方法：
急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、緊張性疼痛、持続性疼痛、術後疼痛、化学誘発疼痛、化学療法誘発疼痛、癌疼痛、薬剤誘発疼痛、骨疼痛、アルコール誘発通覚過敏に関連した疼痛、全身性疼痛障害、不安、骨格筋痙縮、痙攣発作、癲癇、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、乾癬、血栓症、熱傷、心的外傷後ストレス障害、心臓障害、喫煙、炎症および免疫媒介障害（微生物感染および器官移植を包含する）、癌（乳癌、頭頸部癌、前立腺癌および肺癌を包含する）、髄鞘発育不全または髄鞘脱落に関連した疾患、障害または損傷、およびそれらの組合せ。
（項目２８）
疾患、障害または症候または状態が、下記によるかまたは関連している、項目２３または２６に記載の方法：
カウザルギー、糖尿病、膠原血管病、三叉神経痛、脊髄損傷、脳幹損傷、視床痛症候群、複合性局所疼痛症候群Ｉ型／反射性交感神経性ジストロフィー、ファブリー症候群、小径線維ニューロパシー、癌、癌化学療法、慢性アルコール中毒、脳卒中、膿瘍、脱髄疾患、ウイルス感染、抗ウイルス療法、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ療法、熱傷、日焼け、関節炎、大腸炎、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、粘膜炎、尿道炎、膀胱炎、胃炎、肺炎、膠原血管病、外傷、手術、切断術、毒素、不適応物質使用、物質依存、アルコール使用または乱用、物質使用または乱用、薬物使用または乱用、薬剤関連作用、転移、線維筋痛症、過敏性腸症候群、側頭下顎障害、炎症、免疫異常、およびそれらの組合せ。
（項目２９）
項目１〜２１のいずれか１つに記載の化合物、または項目２２、２４または２５のいずれか１つに記載の医薬組成物を含んで成るキット。
【００１４】
１つの態様において、本発明は、構造式（Ｉ）：
【００１５】
【化１】
2014218524.tif 000015
［式中、
ｎは、１、２または３であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ａは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１、Ｃ＝ＣＲ１（ＥおよびＺ異性体）、Ｃ＝ＮＲ１（ＥおよびＺ異性体）、Ｃ（Ｒ１Ｒ２）、ＣＲ１＝ＣＲ２−ＣＲ１’Ｒ２’（ＥおよびＺ異性体）、またはＣＲ１＝ＣＲ２−ＮＲ１’（ＥおよびＺ異性体）であり；
ｎが２または３であるとき、任意の２個の隣接するＡは、他の原子と共に、１個または２個の環を形成し、各環は任意に置換されていてもよく；
Ｂは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３またはＣ（Ｒ３Ｒ４）であり；
Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭは、独立に、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６またはＣ（Ｒ６Ｒ７）であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、ハロゲン、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキルまたは置換ヘテロアルキルであるか、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と共に、４−、５−、６−または７−員シクロヘテロアルキル環を形成し、但し、Ｒ８およびＲ９の両方ともが水素でないものとする］
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体を提供する。
【００１６】
他の態様において、本発明は、１つ以上の前記化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体、および薬学的に許容される賦形剤を含んで成る医薬組成物を提供する。
【００１７】
さらに他の態様において、本発明は、疼痛、癌、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、乾癬、血栓症、または髄鞘発育不全もしくは髄鞘脱落に関連した疾患、障害もしくは損傷の処置および／または予防のために、治療有効量の前記化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体を用いて、ＮＧＦ受容体ＴｒｋＡを選択的に阻害または拮抗する方法を提供する。
【００１８】
さらに他の態様において、本発明は、（ａ）治療有効量の前記化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体、および（ｂ）オピオイド鎮痛薬、またはＴｒｋＡ拮抗薬と異なるメカニズムによって作用する少なくとも１つの鎮痛薬の組合せを使用して、疼痛、癌、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、乾癬、血栓症、または髄鞘発育不全もしくは髄鞘脱落に関連した疾患、障害もしくは損傷を、処置および／または予防する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
５．発明の詳細な説明
本発明は、Ｔｒｋファミリータンパク質キナーゼのメンバー、特にＮＧＦ受容体、ＴｒｋＡの、阻害薬および／または拮抗薬として作用する新規合成小分子に関する。
【００２０】
５．１  定義
特許請求の範囲および明細書に使用されている用語は、特に指定しない限り、下記のように定義される。
【００２１】
「本発明の１つの化合物」、「本発明のその化合物」、「本発明の化合物（複数形）」、または「その本発明化合物（複数形）」という用語は、本明細書に開示されている構造式および／または任意の準包括的式に含まれる１つ以上の化合物を意味し、本明細書に構造が開示されているこれらの包括的式に含まれる任意の特定化合物を包含する。本発明の化合物は、１個以上のキラル中心および／または二重結合を含有することができ、従って、立体異性体、例えば、二重結合異性体（即ち、幾何異性体）、ラセミ混合物、鏡像異性体またはジアステレオ異性体として存在しうる。従って、本明細書に描かれている化学構造は、示されている化合物の全ての可能な鏡像異性体および立体異性体を含み、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的純粋、鏡像異性的純粋またはジアステレオ異性的純粋）、ならびに鏡像異性体および立体異性体混合物を包含する。本発明の化合物は、いくつかの互変異性形態でも存在しうる。従って、本明細書に描かれている化学構造は、示されている化合物の全ての可能な互変異性形態を含む。化合物は、同位体的標識化合物も包含し、それにおいて、１個以上の原子が、天然に一般的に見出される原子質量と異なる原子質量を有する。化合物に組み込みうる同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ等を包含するが、それらに限定されない。化合物は、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態（水和形態を包含する）において、およびＮ−オキシドとして、存在しうる。一般に、塩、水和、溶媒和およびＮ−オキシド形態は、本発明の範囲に含まれる。本発明のある種の化合物は、多結晶形態または非晶質形態で存在しうる。一般に、全ての物理的形態は、本発明が意図する使用に関して等価であり、本発明の範囲に含まれるものとする。
【００２２】
本明細書において使用される「生理学的機能性誘導体」という用語は、本発明の化合物の任意の生理学的に許容される誘導体、例えば、エステルまたはプロドラッグを意味し、これは、哺乳動物、例えばヒトに投与した際に、直接的または間接的に、式（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｉ）、（ＩＩ）またはその活性代謝産物に変換される。生理学的機能性誘導体は、本発明の化合物のプロドラッグを包含する。プロドラッグの例は、Ｈ．Ｏｋａｄａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９４，４２，５７−６１に記載されている。そのようなプロドラッグは、生体内で本発明の化合物に代謝することができる。これらのプロドラッグは、それら自身で活性であってもよく、そうでなくてもよい。
【００２３】
単独の、または他の置換基の一部としての「アルキル」は、親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される飽和または不飽和、分岐鎖、直鎖または環式一価炭化水素基を意味する。「アルキル」という用語は、特に、任意の飽和度またはレベルを有する基、即ち、一重炭素−炭素結合のみを有する基、１個以上の二重炭素−炭素結合を有する基、１個以上の三重炭素−炭素結合を有する基、および一重、二重および三重炭素−炭素結合の混合を有する基を包含するものとする。特定レベルの飽和を意図する場合、「アルカニル」、「アルケニル」および「アルキニル」という表現が使用される。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜２０個の炭素原子を有する（Ｃ１−Ｃ２０アルキル）。他の実施形態において、アルキル基は１〜１０個の炭素原子を有する（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）。さらに他の実施形態において、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する（Ｃ１−Ｃ６アルキル）。典型的なアルキル基は、下記を包含するが、それらに限定されない：メチル；エチル、例えば、エタニル、エテニル、エチニル；プロピル、例えば、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、シクロプロパ−１−エン−１−イル；シクロプロパ−２−エン−１−イル、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル等；ブチル、例えば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イル等；等。
【００２４】
単独の、または他の置換基の一部としての「アルカニル」は、親アルカンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される飽和分岐鎖、直鎖または環式アルキル基を意味する。典型的なアルカニルは、下記を包含するが、それらに限定されない：メタニル；エタニル；プロパニル、例えば、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イル等；ブタニル、例えば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イル等；等。
【００２５】
単独の、または他の置換基の一部としての「アルケニル」は、親アルケンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、飽和分岐鎖、直鎖または環式アルキル基を意味する。その基は、二重結合についてシスまたはトランス配置であってよい。典型的なアルケニル基は、下記を包含するが、それらに限定されない：エテニル；プロペニル、例えば、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、プロパ−２−エン−２−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イル；シクロプロパ−２−エン−１−イル；ブテニル、例えば、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル等；等。
【００２６】
単独の、または他の置換基の一部としての「アルキニル」は、親アルキンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、飽和分岐鎖、直鎖または環式アルキル基を意味する。典型的なアルキニル基は、下記を包含するが、それらに限定されない：エチニル；プロピニル、例えば、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル等；ブチニル、例えば、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イル等；等。
【００２７】
単独の、または他の置換基の一部としての「アルキルジイル」は、親アルカン、アルケンまたはアルキンの２個の異なる炭素原子のそれぞれから１個の水素原子を除去するか、または親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一炭素原子から２個の水素原子を除去することによって誘導される、飽和または不飽和分岐鎖、直鎖または環式二価炭化水素基を意味する。２個の一価基中心または二価基中心の各原子価は、同じかまたは異なる原子との結合を形成することができる。典型的なアルキルジイル基は、下記を包含するが、それらに限定されない：メタンジイル；エチルジイル、例えば、エタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、エテン−１，１−ジイル、エテン−１，２−ジイル；プロピルジイル、例えば、プロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，１−ジイル、プロパ−１−エン−１，２−ジイル、プロパ−２−エン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，３−ジイル、シクロプロパ−１−エン−１，２−ジイル、シクロプロパ−２−エン−１，２−ジイル、シクロプロパ−２−エン−１，１−ジイル、プロパ−１−イン−１，３−ジイル等；ブチルジイル、例えば、ブタン−１，１−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−２，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，１−ジイル、２−メチル−プロパン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル；シクロブタン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１，１−ジイル、ブタ−１−エン−１，２−ジイル、ブタ−１−エン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１，４−ジイル、２−メチル−プロパ−１−エン−１，１−ジイル、２−メタニリデン−プロパン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，２−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，４−ジイル、シクロブタ−１−エン−１，２−ジイル、シクロブタ−１−エン−１，３−ジイル、シクロブタ−２−エン−１，２−ジイル、シクロブタ−１，３−ジエン−１，２−ジイル、シクロブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、ブタ−１−イン−１，３−ジイル、ブタ−１−イン−１，４−ジイル、ブタ−１，３−ジイン−１，４−ジイル等；等。特定レベルの飽和が意図される場合、標準名称アルカニルジイル、アルケニルジイルおよび／またはアルキニルジイルが使用される。いくつかの実施形態において、アルキルジイル基は（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルジイル、より好ましくは（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルジイル、最も好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルジイルである。
【００２８】
単独の、または他の置換基の一部としての「アルキルエノ」は、直鎖親アルカン、アルケンまたはアルキンの２個の末端炭素原子のそれぞれから１個の水素原子を除去することによって誘導される、２個の末端一価基中心を有する、直鎖アルキルジイル基を意味する。典型的なアルキルエノ基は、下記を包含するが、それらに限定されない：メタノ；エチルエノ、例えば、エタノ、エテノ、エチノ；プロピルエノ、例えば、プロパノ、プロパ［１］エノ、プロパ［１，２］ジエノ、プロパ［１］イノ等；ブチルエノ、例えば、ブタノ、ブタ［１］エノ、ブタ［２］エノ、ブタ［１，３］ジエノ、ブタ［１］イノ、ブタ［２］イノ、ブタ［１，３］ジイノ等；等。特定レベルの飽和が意図される場合、標準名称アルカノ、アルケノおよび／またはアルキノが使用される。
【００２９】
単独の、または他の置換基の一部としての「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ２００を意味し、ここで、Ｒ２００は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル（それらは本明細書において定義されている）である。代表的な例は、下記を包含するが、それらに限定されない：ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル等。
【００３０】
単独の、または他の置換基の一部としての「アミノ」は、基−ＮＲａＲｂ意味し、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル（それらは本明細書において定義されている）であるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に、シクロヘテロアルキル環を形成する。代表的な例は、下記を包含するが、それらに限定されない：−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、ピロリジン等。
【００３１】
単独の、または他の置換基の一部としての「アリール」は、本明細書において定義されている親芳香族環系の単一炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される一価芳香族炭化水素基を意味する。典型的なアリール基は、下記を包含するが、それらに限定されない：アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等から誘導される基。いくつかの実施形態において、アリール基は６〜２０個の炭素原子を有する（Ｃ６−Ｃ２０アリール）。他の実施形態において、アリール基は６〜１５個の炭素原子を有する（Ｃ６−Ｃ１５アリール）。さらに他の実施形態において、アリール基は６〜１０個の炭素原子を有する（Ｃ６−Ｃ１０アリール）。
【００３２】
単独の、または他の置換基の一部としての「アリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子、に結合した水素原子の１つが、本明細書において定義されているアリール基で置き換えられている非環式アルキル基を意味する。典型的なアリールアルキル基は、下記を包含するが、それらに限定されない：ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル等。特定のアルキル成分が意図される場合、標準名称アリールアルカニル、アリールアルケニルおよび／またはアリールアルキニルが使用される。いくつかの実施形態において、アリールアルキル基は（Ｃ６−Ｃ３０）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル成分は（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、アリール成分は（Ｃ６−Ｃ２０）アリールである。他の実施形態において、アリールアルキル基は（Ｃ６−Ｃ２０）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル成分は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、アリール成分は（Ｃ６−Ｃ１２）アリールである。さらに他の実施形態において、アリールアルキル基は（Ｃ６−Ｃ１５）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル成分は（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、アリール成分は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。
【００３３】
単独の、または他の置換基の一部としての「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ２０１の基を意味し、ここで、Ｒ２０１は、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルである。
【００３４】
単独の、または他の置換基の一部としての「アリールオキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２０１の基を意味し、ここで、Ｒ２０１は、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルである。
【００３５】
単独の、または他の置換基の一部としての「シクロアルキル」または「カルボシクリル」は、本明細書において定義されている飽和または不飽和環式アルキル基を意味する。特定レベルの飽和が意図される場合、標準名称「シクロアルカニル」または「シクロアルケニル」が使用される。典型的なシクロアルキル基は、下記を包含するが、それらに限定されない：シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等から誘導される基。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜１０個の環原子を含有する（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）。他の実施形態において、シクロアルキル基は、３〜７個の環原子を含有する（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）。
【００３６】
単独の、または他の置換基の一部としての「シクロヘテロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、１個以上の炭素原子（および場合により任意の付随水素原子）が独立に、同じかまたは異なるヘテロ原子で置き換えられている飽和または不飽和環式アルキル基を意味する。炭素原子と置き換わる典型的なヘテロ原子は、Ｂ、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ等を包含するが、それらに限定されない。特定レベルの飽和が意図される場合、標準名称「シクロヘテロアルカニル」または「シクロヘテロアルケニル」が使用される。典型的なシクロヘテロアルキル基は、下記を包含するが、それらに限定されない：エポキシド、アジリン、チイラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリドン、キヌクリジン、ボロラン、ジオキサボロラン等から誘導される基。いくつかの実施形態において、シクロヘテロアルキル基は、３〜１０個の環原子を含有する（３〜１０員シクロヘテロアルキル）。他の実施形態において、シクロアルキル基は、５〜７個の環原子を含有する（５〜７員シクロヘテロアルキル）。
【００３７】
シクロヘテロアルキル基は、ヘテロ原子、例えば窒素原子において、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい。特定の例として、Ｎ−メチル−イミダゾリジニル、Ｎ−メチル−モルホリニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピラゾリジニルおよびＮ−メチル−ピロリジニルが、「シクロヘテロアルキル」の定義に包含される。シクロヘテロアルキル基は、環炭素原子または環ヘテロ原子を介して分子の残りに結合しうる。
【００３８】
単独の、または他の置換基の一部としての「ヘテロアルキル、ヘテロアルカニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルカニル、ヘテロアルキルジイルおよびヘテロアルキルエノ」は、１個以上の炭素原子（および任意の付随水素原子）がそれぞれ独立に同じかまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられているアルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アルキルジイルおよびアルキルエノ基をそれぞれ意味する。これらの基に含むことができる典型的なヘテロ原子基は、下記を包含するが、それらに限定されない：−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−ＮＲ２０３Ｒ２０４−、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ２０５Ｒ２０６、−ＰＲ２０７−、−Ｐ（Ｏ）２−、−ＰＯＲ２０８−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳｎＲ２０９Ｒ２１０−、−ＢＲ２１１Ｒ２１２、ＢＯＲ２１３ＯＲ２１４等（ここで、Ｒ２０３、Ｒ２０４、Ｒ２０５、Ｒ２０６、Ｒ２０７、Ｒ２０８、Ｒ２０９、Ｒ２１０、Ｒ２１１、Ｒ２１２、Ｒ２１３およびＲ２１４は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである）。
【００３９】
単独の、または他の置換基の一部としての「ヘテロアリール」は、本明細書において定義されている親ヘテロ芳香族環系の単一原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される一価ヘテロ芳香族基を意味する。典型的なヘテロアリール基は、下記を包含するが、それらに限定されない：アクリジン、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、フロピリジン等から誘導される基。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は５〜２０個の環原子を有する（５〜２０員ヘテロアリール）。他の実施形態において、ヘテロアリール基は５〜１０個の環原子を有する（５〜１０員ヘテロアリール）。例示的ヘテロアリール基は、フラン、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インドール、ピリジン、ピラゾール、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾールおよびピラジンから誘導される基を包含する。
【００４０】
単独の、または他の置換基の一部としての「へテロアリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子、に結合した水素原子の１つが、ヘテロアリール基で置き換えられている非環式アルキル基を意味する。特定のアルキル成分が意図される場合、標準名称ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニルおよび／またはヘテロアリールアルキニルが使用される。いくつかの実施形態おいて、ヘテロアリールアルキル基は６〜２１員ヘテロアリールアルキルであり、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニルまたはアルキニル成分は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ヘテロアリール成分は５〜１５員ヘテロアリールである。他の実施形態において、ヘテロアリールアルキルは６〜１３員ヘテロアリールアルキルであり、例えば、アルカニル、アルケニルまたはアルキニル成分は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、ヘテロアリール成分は５〜１０員ヘテロアリールである。
【００４１】
単独の、または他の置換基の一部としての「へテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ２０１の基を意味し、ここで、Ｒ２０１は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。
【００４２】
単独の、または他の置換基の一部としての「へテロアリールオキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２０１の基を意味し、ここで、Ｒ２０１は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。
【００４３】
「調節」は、調整、変化または変更を意味する。本明細書において使用されるカルシウムイオンチャンネルの調節は、拮抗、作動または部分的拮抗を包含する。即ち、本発明の化合物は、カルシウムイオンチャンネル活性の拮抗薬、作動薬または部分拮抗薬として作用しうる。
【００４４】
「親芳香族環系」は、共役π電子系を有する不飽和環式または多環式環系を意味する。「親芳香族環系」の定義に特に含まれるのは、縮合環系であって、それにおいて、１個以上の環が芳香族であり、１個以上の環が飽和または不飽和であり、例えば、フルオレン、インダン、インデン、フェナレン等である。典型的な親芳香族環系は、下記を包含するが、それらに限定されない：アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等。
【００４５】
「親複素芳香族環系」は、１個以上の炭素原子（および場合により任意の付随水素原子）がそれぞれ独立に同じかまたは異なるヘテロ原子で置き換えられている親芳香族環系を意味する。炭素原子と置き換わる典型的なヘテロ原子は、Ｂ、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ等を包含するが、それらに限定されない。「親複素芳香族環系」の定義に特に含まれるのは縮合環系であって、それにおいて、１個以上の環が芳香族であり、１個以上の環が飽和または不飽和であり、例えば、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテン等である。典型的な親複素芳香族環系は、下記を包含するが、それらに限定されない：アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン等。
【００４６】
「患者」または「対象」は、動物、例えば哺乳動物を包含するが、それに限定されない。好ましくは、患者はヒトである。
【００４７】
「予防する」または「予防」は、疾患または障害を得るリスクの減少（即ち、疾患に曝されるかまたは罹患しやすいと考えられるが、疾患の症候をまだ経験していないかまたは示していない患者において、疾患の少なくとも１つの臨床症候を発生させないこと）を意味する。
【００４８】
「保護基」は、分子マスクにおいて反応性官能基に結合させた場合に、官能基の反応性を減少するかまたは防止する原子の集団を意味する。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、（Ｗｉｌｅｙ、第２版、１９９１）、およびＨａｒｒｉｓｏｎら、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ
ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」、第１〜８巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９７１−１９９６）に見出すことができる。代表的なアミノ保護基は、下記を包含するが、それらに限定されない：ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＳＥＳ」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）等。代表的なヒドロキシ保護基は、下記を包含するが、それらに限定されない：ヒドロキシ基がアシル化またはアルキル化される基、例えば、ベンジル、およびトリチルエーテルならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテル。
【００４９】
「塩」は、親化合物の所望の薬理活性を有する化合物の塩を意味する。そのような塩は、下記を包含する：（１）酸付加塩であって、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸等を使用して形成されるか、または有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、琥珀酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等を使用して形成される塩；（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンによって置き換えられるか、または有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン等と配位結合した場合に形成される塩。
【００５０】
「溶媒和物」は、溶媒和（溶媒分子と、溶質の分子またはイオン、即ち本発明化合物との化合）によって形成される化合物、または溶質イオンまたは分子（本発明化合物）と１つ以上の溶媒分子から成る凝集体を意味する。
【００５１】
「薬学的に許容される」は、不当な毒性、刺激、アレルギー反応等を有さずにヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比と釣り合い、穏当な医学判断の範囲内でそれらの意図する使用に有効であることを意味する。
【００５２】
「プロドラッグまたはソフトドラッグ」は、薬学的に活性な化合物の先駆物質を意味し、該先駆物質自体が薬学的に活性であってもなくてもよいが、投与時に、代謝的にまたはその他の方法で、関心対象の薬学的に活性な化合物または薬剤に変換される。例えば、プロドラッグまたはソフトドラッグは、薬学的に活性な化合物のエステルまたはエーテル形態である。いくつかのプロドラッグが、種々の医薬品のために製造され、開示されている。例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．およびＭｏｓｓ，Ｊ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７８：１２２−１２６（１９８９）参照。従って、当業者は、一般的に使用される有機合成法を使用して、これらの先駆物質、プロドラッグまたはソフトドラッグを製造する方法を知っている。
【００５３】
特定の基またはラジカルを修飾するために使用される「置換されている」は、特定の基またはラジカルの１個以上の水素原子が、それぞれ互いに独立に、同じかまたは異なる置換基で置き換えられていることを意味する。特定の基またはラジカルにおける飽和炭素原子を置換するのに有用な置換基は、下記を包含するが、それらに限定されない：−Ｒａ、ハロ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲｃＲｃ、＝ＮＲｂ、＝Ｎ−ＯＲｂ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂおよび−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、ここでＲａは、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、アルキルジイル、置換アルキルジイル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルキルジイル、置換ヘテロアルキルジイル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル置換ヘテロアリールアルキルから成る群から選択され；各Ｒｂは、独立に、水素またはＲａであり；各Ｒｃは、独立に、Ｒｂであるか、または２個のＲｃが、それらが結合している窒素原子と共に、シクロヘテロアルキル環を形成し、該環は、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から選択される１〜４個の同じかまたは異なる付加的ヘテロ原子を任意に含有しうる。特定の例として、−ＮＲｃＲｃは、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、Ｎ−ピロリジニルおよびＮ−モルホリニルを包含することを意味する。
【００５４】
同様に、特定の基またはラジカルにおける不飽和炭素原子を置換するのに有用な置換基は、下記を包含するが、それらに限定されない：−Ｒａ、ハロ、−Ｏ−、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲｃＲｃ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂおよび−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、先に定義した通りである。
【００５５】
ヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキル基における窒素原子を置換するのに有用な置換基は、下記を包含するが、それらに限定されない：−Ｒａ、−Ｏ−、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲｃＲｃ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂおよび−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、先に定義した通りである。
【００５６】
他の特定の基または原子を置換するのに有用な前記列挙からの置換基は、当業者に明らかであろう。特定の基を置換するのに使用される置換基は、典型的には前記の種々の基から選択される１個以上の同じかまたは異なる基で、さらに置換することができる。
【００５７】
いくつかの実施形態における、任意の疾患または障害を「処置すること」、「処置する」または「処置」は、疾患または障害を改善または予防すること（即ち、疾患、または少なくとも１つのその臨床症候の発生を、阻止、予防、抑制または減少させること）を意味する。他の実施形態において、「処置すること」、「処置する」または「処置」は、患者によって認識されない場合もある少なくとも１つの身体的パラメーターを改善することを意味する。さらに他の実施形態において、「処置すること」、「処置する」または「処置」は、疾患または障害の進行を、身体的（例えば、認識されない症候の安定化）、生理的（例えば、身体的パラメーターの安定化）、またはその両方において、阻害、または抑制または予防することを意味する。さらに他の実施形態において「処置すること」、「処置する」または「処置」は、疾患または障害の開始を遅らせることを意味する。
【００５８】
「治療有効量」は、疾患を処置するために患者に投与する場合に、疾患のそのような処置を行なうのに充分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患、およびその重症度、ならびに処置される患者の年齢、体重等に依存して変化する。
【００５９】
「ビヒクル」は、希釈剤、補助剤、賦形剤または担体を意味し、それと共に化合物が投与される。
【００６０】
次に、本発明の好ましい実施形態について詳しく記載する。本発明を好ましい実施形態に関して記載するが、それは、本発明をそれらの好ましい実施形態に限定するものではないと理解されるであろう。それと反対に、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の趣旨および範囲に含みうる代替物、変更物および等価物を含むものとする。
【００６１】
「受容体」という用語は、分子または分子の錯体、典型的には（必ずではないが）タンパク質を意味し、それは、特に、１個以上の特定リガンドによって結合されている。受容体は、そのようなリガンドの受容体であると言われる。リガンド−受容体結合は、多くの場合、１つ以上の生物学的応答を誘発する。ポリペプチドの「調節薬」は、ポリペプチドの作用または機能の阻害薬または賦活薬である。同様に、シグナル伝達経路の「調節薬」は、シグナル伝達経路によって媒介される少なくとも１つの機能の阻害薬または賦活薬である。調節薬の態様は、ポリペプチドに関して下記に定義されるが、当業者は、これらの定義がシグナル伝達経路にも適用されることを理解する。
【００６２】
ポリペプチドの「非選択的」調節薬は、特定のポリペプチドの調節に一般的に使用される濃度において、ポリペプチドの同じファミリーの他のメンバーを調節する薬剤である。
【００６３】
ポリペプチドの「選択的」調節薬は、ポリペプチドの同じファミリーの他のメンバーが有意に調節されない濃度において、特定のポリペプチドを有意に調節する。
【００６４】
調節薬がポリペプチドと直接的に相互作用することによってその作用を発揮する場合に、調節薬はポリペプチドに「直接的に作用する」。
【００６５】
調節薬がポリペプチド以外の分子と相互作用することによってその作用を発揮し、その相互作用がポリペプチドの作用または機能の調節を生じる場合に、調節薬はポリぺプチドに「間接的に作用する」。
【００６６】
ポリペプチドの「阻害薬」または「拮抗薬」は、何らかのメカニズムによって、ポリペプチドの何らかの作用または機能を、その薬剤の不在（または、より少ない量の存在）において観察される場合と比較して、減少させる薬剤である。ポリペプチドの阻害薬は、下記に影響を及ぼすことができる：（１）ポリペプチドの、発現、ｍＲＮＡ安定性、タンパク質輸送、修飾（例えば、燐酸化）、または分解、または（２）ポリペプチドの１つ以上の正常な作用または機能。ポリペプチドの阻害薬は、非選択的または選択的であることができる。好ましい阻害薬（拮抗薬）は、一般に、標的ポリペプチドに対して、直接的に作用し、選択的である小分子である。
【００６７】
「可逆性」阻害薬は、その作用を逆転させることができる阻害薬（即ち、標的ポリペプチドを不可逆的に不活性化しない阻害薬）である。
【００６８】
ポリペプチドの「競合的」阻害薬は、ポリペプチドへの結合に関して、ポリペプチド機能に必要とされる他の成分と競合する阻害薬である。例えば、ＴｒｋＡ機能は、ＡＴＰおよび基質の結合を必要とする。従って、ＴｒｋＡの競合的阻害薬は、例えば、ＡＴＰまたは基質結合部位において結合することによって、作用することができる。この阻害は、一般に、反応混合物へのＡＴＰまたは基質の濃度を増加させることによって可逆性である。そのような阻害薬は、ＡＴＰまたは基質のそれぞれに対して、ＴｒｋＡを競合的に阻害すると言われる。
【００６９】
ポリペプチドの「非競合的」阻害薬は、一般に、ポリペプチド機能に必要とされる他の成分の結合部位以外の部位でポリペプチドに結合する。この阻害は、ポリペプチド機能に必要とされる成分の濃度を増加することによって逆転させることができない。
【００７０】
本明細書において使用される、ポリペプチド、典型的には酵素または受容体の「アロステリック調節薬」は、標的ポリペプチドの活性部位以外の位置で結合し、標的ポリペプチドの形状のアロステリック変化を誘発することによって活性を変化させる調節薬である。
【００７１】
「ポリペプチド」および「タンパク質」という用語は、本明細書において同義で使用され、アミノ酸のポリマーを意味し、特に限定されなければ、天然アミノ酸と同様に機能することができる非定型アミノ酸を包含する。
【００７２】
「特異的結合」という用語は、本明細書において、特定部位における、結合パートナーの他のパートナーへの優先的結合（例えば、２つのポリペプチド、ポリペプチドと核酸分子、または２つの核酸分子）として定義される。「特異的に結合する」という用語は、標的分子／配列への結合優先度（例えば、親和性）が、非特異的標的分子（例えば、特異的認識部位を欠いた無作為発生分子）と比較して、少なくとも２倍、より好ましくは少なくとも５倍、最も好ましくは少なくとも１０倍または２０倍であることを示す。
【００７３】
「有効量」および「〜に充分な量」という語句は、意図する生物学的活性を生じる生物学的に活性な薬剤の量を意味する。
【００７４】
Ｔｒｋ（即ち、ＴｒｋＡ）拮抗薬および他の薬剤の投与に関して使用される「共投与」または「共投与する」という用語は、該拮抗薬および他の薬剤が協調的に投与され、それによって、対象へのそれらの生理活性において少なくともいくらかの経時的オーバーラップが存在することを意味する。従って、ＴｒｋＡ拮抗薬を、他の薬剤と同時に、および／または順次に、投与することができる。順次投与において、第二投与薬剤が投与されるか、または対象において活性になる際に、第一投与薬剤が生体において何らかの生理学的作用を発揮している限り、第二薬剤の投与前に、いくらかの実質的遅延（例えば、数分、さらには数時間または数日）が存在してもよい。
【００７５】
本明細書において使用される「疼痛を減少させる」という用語は、対象が知覚する疼痛のレベルを、介入がない場合に患者が知覚したであろう疼痛のレベルと比較して、減少させることを意味する。対象が人である場合、その人が知覚する疼痛のレベルは、疼痛を説明するかまたは疼痛を他の疼痛経験と比較するように彼または彼女に頼むことによって評価できる。または、疼痛レベルは、疼痛に対する対象の身体的応答、例えば、ストレス関連因子の放出または末梢神経系もしくはＣＮＳにおける疼痛伝達神経の活性、を測定することによって判定できる。疼痛が存在しないと人が報告するか、または対象が疼痛の症候を示すのを止めるのに必要とされる、特徴がはっきりした鎮痛薬の量を測定することによって、疼痛レベルを判定することもできる。疼痛の減少は、対象が所定の刺激を痛いと感じる閾値の増加としても測定することができる。ある実施形態において、疼痛の減少は「痛覚過敏」（侵害刺激に対する高まった感受性）を減少させることによって達成され、そのような阻害は「痛覚」（「侵害」刺激に対する対象の正常な感受性）を損なわずに行なうことができる。
【００７６】
疼痛減少に関して使用される「それを必要とする対象」は、近い将来に疼痛を経験することが予期される動物、または人、好ましくは人を意味する。そのような動物または人は、疼痛を生じている進行中の状態を有していると考えられ、疼痛を継続的に生じる可能性がある。または、その動物または人は、通常は痛みを伴う結果を有する処置または事象に耐えているか、またはこれから耐える。慢性疼痛状態、例えば、糖尿病性神経障害性痛覚過敏および膠原血管病は、第一のタイプの例であり；デンタルワーク（特に、炎症または神経損傷を伴う）、および毒素暴露（化学療法薬への暴露を包含する）は後者のタイプの例である。
【００７７】
「炎症性疼痛」は、炎症から生じる疼痛を意味する。炎症性疼痛は、多くの場合、機械的刺激に対する増加した感受性（機械的痛覚過敏または圧痛）として現れる。例えば、炎症性疼痛は、下記から成る群から選択される状態による：熱傷、日焼け、関節炎、大腸炎、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、粘膜炎、尿道炎、膀胱炎、胃炎、肺炎、および膠原血管病。
【００７８】
「神経障害性疼痛」は、神経損傷を生じる状態または事象から生じる疼痛を意味する。「神経障害」は、神経への損傷を生じる疾患過程を意味する。「カウザルギー」は、神経損傷後の慢性疼痛の状態を意味する。「異痛」は、通常は無痛の刺激、例えば優しい接触に反応して、人が痛みを感じる状態を意味する。例えば、神経障害性疼痛は、下記から成る群から選択される状態による：カウザルギー、糖尿病、膠原血管病、三叉神経痛、脊髄損傷、脳幹損傷、視床痛症候群、複合性局所疼痛症候群Ｉ型／反射性交感神経性ジストロフィー、ファブリー症候群、小径線維ニューロパシー、癌、癌化学療法、慢性アルコール中毒、脳卒中、膿瘍、脱髄疾患、ウイルス感染、抗ウイルス療法、ＡＩＤＳ、およびＡＩＤＳ療法。神経障害性疼痛は、下記から成る群から選択される作用因による：外傷、手術、切断術、毒素および化学療法。
【００７９】
本明細書において使用される「全身性疼痛障害」という用語は、特発性疼痛症候群の群（例えば、線維筋痛症、過敏性腸症候群、および側頭下顎障害）を意味し、それについて、発症メカニズムは、現在、不明であり、広汎性または全身性疼痛を特徴とし、疼痛の直接原因としての炎症またはニューロパシーの診断は除外される。
【００８０】
「鎮痛薬」は、疼痛の減少を生じる分子または分子の組合せを意味する。
【００８１】
「急性」および「慢性」疼痛の違いは、タイミングの違いである：急性疼痛は、そのような疼痛に導いた事象（例えば、炎症または神経損傷）の発生後すぐに（一般に約４８時間以内、より典型的には約２４時間以内、最も典型的には約１２時間以内）、経験される。これに対して、慢性疼痛の体験と、そのような疼痛に導いた事象の発生との間には、有意な時間差が存在する。そのような時間差は、一般に、そのような事象後少なくとも約４８時間、より典型的には、そのような事象後少なくとも約９６時間、最も典型的には、そのような事象後少なくとも約１週間である。
【００８２】
「薬剤関連作用」という語句は、薬剤に反応して生じる生体内作用を意味する。例示的作用は、刺激、鎮静、催眠および失調作用を包含する。
【００８３】
「鎮静作用」は、対象における活性および／または興奮の減少を意味する。
【００８４】
「催眠作用」は、嗜眠状態の増加、および／または睡眠の開始および／または維持の促進を包含する。
【００８５】
「失調作用」は、運動協調性の減少を意味する。
【００８６】
「不適応物質使用」という用語は、使用者にとって、物質から得られるどのような利益をも超える有害な結果を生じる任意の物質の使用を意味する。不適応に使用される物質は、一般に、任意の投与経路によって体に消費または投与（通常、自己投与）されて、使用者が一般に気持ちよいと感じる体への作用を生じる。該物質は、単一の物質（例えば、コカイン）または物質のタイプ（例えば、一般に食品）であることができる。有害な結果は、例えば、健康、自己管理能力、人間関係の形成および維持能力、および／または労働能力への有害作用を包含しうる。有害な結果は、一般に、使用者が物質使用を抑制、減少または中止することをしたいと思うか、または使用者の家族および／または友人が使用者に物質使用を抑制、減少または中止してほしいと思うのに充分に重大である。不適応物質使用は、下記を包含しうる：物質への抑制不能な欲求；物質依存（生理的および／または身体的依存を包含する）；および不適応物質使用；ならびに以下に列挙する物質依存および／または乱用の任意の各症候。
【００８７】
「物質乱用」は、１２ヵ月以内に起こる１つ（またはそれ以上）の下記事態によって表わされる、臨床的に重大な機能障害または窮迫に導く物質使用の不適応パターンを包含する：（１）職場、学校または家庭での主要役割義務を果たすことができない結果となる反復物質使用（例えば、物質使用に関連した繰り返される欠勤または劣った仕事遂行；物質に関連した学校の欠席、停学または退学；子供または家族の放任）；（２）身体的に危険な状況における反復物質使用（例えば、物質使用によって機能が損なわれている際の、自動車の運転または機械の操作）；（３）頻発する物質関連法律問題（例えば、物質に関連した治安紊乱行為による逮捕）；および（４）物質の作用によって生じるかまたは悪化される持続するまたは頻発する社会的または対人関係の問題を有するにも関わらない継続物質使用（例えば、中毒の結果についての配偶者との口論、身体的争い）（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  ＤＳＭ−ＩＶ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ，ＡＰＡ，１９９４参照）。
【００８８】
「乱用薬物」は、その過度の消費または投与が、本明細書に定義されているか、またはＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎによって公表されている現行ＤＳＭ基準または同等基準によって定義されている、物質依存または乱用と診断される結果となる任意の物質を包含する。乱用薬物は、限定されないが、オピオイド、精神刺激薬、カンナビノイド、エンパソゲン、解離薬およびエタノールを包含する。従って、例えば、ヘロイン、コカイン、メタンフェタミン、大麻、３−４−メチレンジオキシ−メタンフェタミン（ＭＤＭＡ）、バルビツレート、フェンシクリジン（ＰＣＰ）、ケタミンおよびエタノールは全て、本明細書において定義されている乱用薬物である。
【００８９】
「神経弛緩薬」は、精神病状態を治療するのに使用されるある種の精神安定薬を意味し、それは、中枢神経系における神経伝達物質活性を調節し、アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニンまたはγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）伝達を調節することによって作用しうる。
【００９０】
「神経ステロイド」という用語は、ある種のステロイドを意味し、その天然形態は、内分泌腺のステロイド産生活性から独立に、中枢または末梢神経系の細胞によって産生される。神経ステロイドはコレステロールから誘導され、神経ステロイドの例は、３α，５α−テトラヒドロプロゲステロン、３α，５β−テトラヒドロプロゲステロン、および３α，５α−テトラヒドロデオキシコルチコステロンを包含する。例えば、ガナキサロンおよびアルファキサロン。
【００９１】
「ベンゾジアゼピン」は、下記から成る群から選択される薬剤を意味する：アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、塩酸クロルジアゼポキシド、クロルメザノン、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペートジカリウム、ジアゼパム、ドロペリドール、エスタゾラム、クエン酸フェンタニル、塩酸フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、塩酸ミダゾラム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラム。
【００９２】
「バルビチュレート」は、下記から成る群から選択される薬剤を意味する：アモバルビタール、アモバルビタールナトリウム、アプロバルビタール、ブタバルビタールナトリウム、ヘキソバルビタールナトリウム、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタールナトリウム、ペントバルビタール、ペントバルビタールナトリウム、フェノバルビタール、フェノバルビタールナトリウム、セコバルビタール、セコバルビタールナトリウム、タルブタール、チアミラールナトリウム、およびチオペンタールナトリウム。
【００９３】
本明細書において使用される「組成物」という用語は、特定量の特定成分を含有する製剤、ならびに特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の製剤を含むものとする。医薬組成物に関するそのような用語は、活性成分、および担体を構成する不活性成分を含有する製剤、ならびに、任意の２つ以上の成分の組合せ、錯体化または凝集からか、または１つ以上の成分の解離からか、または１つ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から、直接的または間接的に得られる任意の製剤を含むものとする。従って、本発明の医薬組成物は、本発明化合物および薬学的に許容される担体を混合するよって製造される任意の組成物を含む。「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、配合物の他の成分と適合性であるべきこと、およびその受容者に有害であってはならないことを意味する。
【００９４】
「癌」という用語は、典型的に無秩序細胞増殖を特徴とする哺乳動物における生理学的状態を意味するか、または表わす。癌の例は、例えば、白血病、リンパ腫、芽細胞腫、癌腫および肉腫を包含する。そのような癌の特定の例は、下記を包含する：慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）、扁平上皮癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神経膠腫、胃腸癌、腎癌、卵巣癌、肝臓癌、結腸直腸癌、子宮体癌、腎臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、多形性グリア芽細胞腫、子宮頸癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、生殖細胞腫瘍、小児肉腫、副鼻腔ナチュラルキラー、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＭＬ）。
【００９５】
本発明は、特定の方法、試薬、化合物、組成物または生物学系に限定されず、それらは、当然、変化しうると理解すべきである。本明細書において使用されている専門用語は、特定の態様を記述することを目的とするにすぎず、限定するものではないことも理解すべきである。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されている、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、特に文脈が明らかに指示しない限り、複数の指示対象を包含する。従って、例えば、「化合物」に関する言及は、２つ以上の化合物または分子の組合せ等を包含する。
【００９６】
５．２  化合物
１つの態様において、本発明は、構造式（Ｉ）：
【００９７】
【化２】
2014218524.tif 000016
［式中、
ｎは、１、２または３であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ａは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１、Ｃ＝ＣＲ１（ＥおよびＺ異性体）、Ｃ＝ＮＲ１（ＥおよびＺ異性体）、Ｃ（Ｒ１Ｒ２）、ＣＲ１＝ＣＲ２−ＣＲ１’Ｒ２’（ＥおよびＺ異性体）、またはＣＲ１＝ＣＲ２−ＮＲ１’（ＥおよびＺ異性体）であり；
ｎが２または３であるとき、任意の２個の隣接するＡは、他の原子と共に、１個または２個の環を形成し、各環は任意に置換されていてもよく；
Ｂは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３またはＣ（Ｒ３Ｒ４）であり；
Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭは、独立に、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６またはＣ（Ｒ６Ｒ７）であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、ハロゲン、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキルまたは置換ヘテロアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキルまたは置換ヘテロアルキルであるか、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と共に、４−、５−、６−または７−員シクロヘテロアルキル環を形成し、但し、Ｒ８およびＲ９の両方ともが水素でないものとする］
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体を提供する。
【００９８】
式（Ｉ）の１つの実施形態において、ｍ＝０、ｎ＝１、およびＡ＝Ａ１−Ｘ１である。
【００９９】
式（Ｉ）の１つの実施形態において、構造式（ＩＩ）：
【０１００】
【化３】
2014218524.tif 000017
［式中、
Ａ１−Ｘ１は、ＮＲ１、Ｃ＝ＣＲ１（ＥおよびＺ異性体）、Ｃ＝ＮＲ１（ＥおよびＺ異性体）、またはＣ（Ｒ１Ｒ２）である］
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体である。
【０１０１】
式（ＩＩ）の１つの実施形態において、下記から成る群から選択される構造を有する化合物である：
【０１０２】
【化４】
2014218524.tif 000018
表１．１に列挙した化合物は、下記のように、それらの化学名によって表わすこともできる：
ＩＤ  ＩＵＰＡＣ名
１０１  ７−ベンジル−８−オキソ−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−カルボキサミド
１０３  （７Ｅ）−７−ベンジリデン−８−オキソ−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−カルボキサミド
１０５  ７−ベンジル−８−オキソ−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］−７−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−カルボキサミド
１０７  （８Ｚ）−８−ベンジリデン−７−オキソ−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］−２−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−４−カルボキサミド
式（Ｉ）の１つの実施形態において、ｍ＝１、ｎ＝１、およびＡ＝Ａ２−Ｘ２である。
【０１０３】
式（Ｉ）の１つの実施形態において、構造式（ＩＩＩ）：
【０１０４】
【化５】
2014218524.tif 000019
［式中、Ａ２−Ｘ２は、ＮＲ１、Ｃ＝ＣＲ１（ＥおよびＺ異性体）、Ｃ＝ＮＲ１（ＥおよびＺ異性体）、またはＣ（Ｒ１Ｒ２）である］
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体である。
【０１０５】
式（ＩＩＩ）の１つの実施形態において、下記から成る群から選択される構造を有する化合物である：
【０１０６】
【化６】
2014218524.tif 000020
表１．２に列挙した化合物は、下記のように、それらの化学名によって表わすこともできる：
ＩＤ  ＩＵＰＡＣ名
１０９  ４−｛［１−（２−フルオロベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ベンズアミド
１１１  ４−｛（Ｅ）−［５−（２−フルオロベンジル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イリデン］メチル｝−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ベンズアミド
１１３  ４−｛（Ｚ）−［１−（２−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドル−３−イリデン］メチル｝−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ベンズアミド
１１５  ４−｛［（３Ｅ）−１−（２−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドル−３−イリデン］アミノ｝−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ベンズアミド
１１７  ４−｛［（３Ｚ）−１−（２−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドル−３−イリデン］アミノ｝−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ベンズアミド
式（Ｉ）の１つの実施形態において、ｍ＝１、ｎ＝２、Ａ＝Ｚ１であり、Ａは、Ａ４−Ａ４’によって表わされる。
【０１０７】
式（Ｉ）の１つの実施形態において、構造式（ＩＶ）：
【０１０８】
【化７】
2014218524.tif 000021
［式中、Ａ４およびＡ４’は、独立に、ＮＲ１、Ｃ＝ＣＲ１（ＥおよびＺ異性体）、Ｃ＝ＮＲ１（ＥおよびＺ異性体）またはＣ（Ｒ１Ｒ２）から選択されるか；または、Ａ４およびＡ４’は、他の原子と共に、任意に置換されていてもよい環を形成し；Ａ４とＡ４’の結合は一重または二重結合であることができる。Ａ４およびＡ４’と他の原子とによって形成される環は、４−、５−、６−、７−または８−員炭素環式または複素環式環であってよい］
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体である。
【０１０９】
式（ＩＶ）の１つの実施形態において、Ａ４’はＣ＝Ｘ４であり、Ａ４とＡ４’の結合は一重結合である。
【０１１０】
式（ＩＶ）の１つの実施形態において、構造式（ＩＶｄ）：
【０１１１】
【化８】
2014218524.tif 000022
［式中、
Ａ４およびＸ４は、独立に、ＣＲ１１Ｒ１２またはＮＲ１１であり；
Ｃ＝Ｘ４は、ＥおよびＺ異性体であることができ；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルである］
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体である。
【０１１２】
１つの実施形態において、構造式（ＩＶｄ）を有する化合物は、下記から成る群から選択される：
【０１１３】
【化９】
2014218524.tif 000023
【０１１４】
【化１０】
2014218524.tif 000024
【０１１５】
【化１１】
2014218524.tif 000025
【０１１６】
【化１２】
2014218524.tif 000026
【０１１７】
【化１３】
2014218524.tif 000027
表１．３に列挙した化合物は、下記のように、それらの化学名によって表わすこともできる：
ＩＤ  ＩＵＰＡＣ名
２０３  （２Ｚ）−２−ベンジリデン−Ｎ−［３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）プロピル］−４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
２０５  Ｎ−［３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）プロピル］−２−［（２Ｅ）−２−（３−ブロモ−４−メトキシベンジリデン）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル］アセトアミド
２０７  ４−｛（Ｅ）−［４−（３−クロロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イリデン］メチル｝−Ｎ−［２−（ジブチルアミノ）エチル］ベンズアミド
２０９  Ｎ−［３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）プロピル］−２−［（２Ｚ）−２−（３−クロロベンジリデン）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル］アセトアミド
２１１  （２Ｚ）−２−ベンジリデン−Ｎ−｛３−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］プロピル｝−４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
２１３  （２Ｚ）−２−ベンジリデン−Ｎ−［３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）プロピル］−４−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
２１５  （２Ｚ）−２−ベンジリデン−Ｎ−｛３−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］プロピル｝−４−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
２１７  Ｎ−［３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）プロピル］−２−［（２Ｅ）−２−（３−ブロモベンジリデン）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル］アセトアミド
２１９  （２Ｚ）−Ｎ−［２−（アゼパン−１−イル）エチル］−２−ベンジリデン−４−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
２２１  Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル］−４−｛（Ｅ）−［４−（２，５−ジメチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イリデン］メチル｝ベンズアミド
２２３  （２Ｚ）−２−ベンジリデン−Ｎ−［３−（２−エチルピペリジン−１−イル）プロピル］−４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
２２５  ４−｛（Ｅ）−［４−（３−クロロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イリデン］メチル｝−Ｎ−｛３−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］プロピル｝ベンズアミド
２２７  （２Ｚ）−Ｎ−［３−（アゼパン−１−イル）プロピル］−２−ベンジリデン−４−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
２２９  （２Ｚ）−２−ベンジリデン−４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［３−（３−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
２３１  Ｎ−［２−（アゼパン−１−イル）エチル］−４−｛（Ｅ）−［４−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イリデン］メチル｝ベンズアミド
２３３  Ｎ−｛３−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］プロピル｝−４−｛（Ｅ）−［４−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イリデン］メチル｝ベンズアミド
２３５  Ｎ−［２−（アゼパン−１−イル）エチル］−４−｛（Ｅ）−［４−（３−クロロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イリデン］メチル｝ベンズアミド
２３７  （２Ｚ）−Ｎ−｛２−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチリデン］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド
２３９  ２−［（２Ｚ）−２−（３−クロロベンジリデン）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル］−Ｎ−｛３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝アセトアミド
２４１  （２Ｚ）−２−ベンジリデン−Ｎ−｛３−［４−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−４−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
２４３  ４−｛（Ｅ）−［４−（３−クロロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イリデン］メチル｝−Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド
２４５  Ｎ−｛３−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］プロピル｝−４−｛（Ｅ）−［４−（２−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イリデン］メチル｝ベンズアミド
２４７  （２Ｚ）−２−ベンジリデン−Ｎ−［３−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）プロピル］−４−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
２４９  （２Ｚ）−２−ベンジリデン−Ｎ−［３−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）プロピル］−４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
２５１  Ｎ−｛３−［ベンジル（メチル）アミノ］プロピル｝−４−｛（Ｅ）−［４−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イリデン］メチル｝ベンズアミド
２５３  Ｎ−［２−（アゼパン−１−イル）エチル］−２−［（２Ｅ）−２−（３−クロロベンジリデン）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル］アセトアミド
２５５  ２−［（２Ｅ）−２−（３−ブロモ−４−メトキシベンジリデン）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル］−Ｎ−｛３−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝アセトアミド
２５７  Ｎ−｛３−［ベンジル（メチル）アミノ］プロピル｝−２−［（２Ｚ）−２−（３−クロロベンジリデン）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル］アセトアミド
２５９  ２−［（２Ｚ）−２−（３−クロロベンジリデン）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル］−Ｎ−｛３−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝アセトアミド
２６１  Ｎ−｛２−［ブタン−２−イル（シクロヘキシル）アミノ］エチル｝−４−｛（Ｅ）−［４−（２−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イリデン］メチル｝ベンズアミド
２６３  Ｎ−｛２−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］エチル｝−４−｛（Ｅ）−［４−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン２−イリデン］メチル｝ベンズアミド
２６５  ２−［（２Ｅ）−２−（３−ブロモベンジリデン）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル］−Ｎ−［３−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）プロピル］アセトアミド
２６７  Ｎ−｛３−［ベンジル（ブチル）アミノ］プロピル｝−４−｛（Ｅ）−［４−（３−クロロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イリデン］メチル｝ベンズアミド
２６９  Ｎ−［２−（アゼパン−１−イル）エチル］−２−［（２Ｅ）−２−（３−ブロモ−４−メトキシベンジリデン）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル］アセトアミド
２７１  ２−［（２Ｚ）−２−（３−クロロベンジリデン）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル］−Ｎ−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝アセトアミド
２７３  ２−［（２Ｅ）−２−（３−ブロモベンジリデン）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル］−Ｎ−［３−（２−エチルピペリジン−１−イル）プロピル］アセトアミド
２７５  Ｎ−｛３−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−４−｛（Ｅ）−［４−（２−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イリデン］メチル｝ベンズアミド
２７７  Ｎ−［２−（ジプロピルアミノ）エチル］−４−｛（Ｅ）−［４−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イリデン］メチル｝ベンズアミド
２７９  （２Ｚ）−Ｎ−［２−（アゼパン−１−イル）エチル］−２−ベンジリデン−４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
２８１  ４−｛（Ｅ）−［４−（３−クロロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イリデン］メチル｝−Ｎ−｛３−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝ベンズアミド
２８３  ２−［（２Ｚ）−２−（３−クロロベンジリデン）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル］−Ｎ−｛３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝アセトアミド
２８５  ２−［（２Ｅ）−２−（３−クロロベンジリデン）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル］−Ｎ−［３−（２−エチルピペリジン−１−イル）プロピル］アセトアミド
２８７  Ｎ−｛３−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−４−｛（Ｅ）−［４−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン２−イリデン］メチル｝ベンズアミド
２９１  （２Ｚ）−２−ベンジリデン−Ｎ−［３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル］−４−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
２９３  ２−［（２Ｅ）−２−（３−ブロモ−４−メトキシベンジリデン）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル］−Ｎ−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝アセトアミド
２９５  ４−｛（Ｅ）−［４−（３−クロロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イリデン］メチル｝−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド
２９７  ２−［（２Ｅ）−２−（３−ブロモベンジリデン）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル］−Ｎ−｛２−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］エチル｝アセトアミド
２９９  ４−｛（Ｅ）−［４−（３−クロロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イリデン］メチル｝−Ｎ−［３−（３−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］ベンズアミド
３０１  （２Ｚ）−２−ベンジリデン−Ｎ−｛３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−４−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
３０３  （２Ｚ）−Ｎ−［３−（アゼパン−１−イル）プロピル］−２−ベンジリデン−４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
３０５  Ｎ−｛３−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−４−｛（Ｅ）−［４−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イリデン］メチル｝ベンズアミド
３０７  Ｎ−｛３−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−４−｛（Ｅ）−［４−（２−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イリデン］メチル｝ベンズアミド
３０９  Ｎ−｛３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−４−｛（Ｅ）−［４−（４−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イリデン］メチル｝ベンズアミド
３１１  ２−［（２Ｅ）−２−（３−クロロベンジリデン）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル］−Ｎ−［３−（３−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］アセトアミド
３１３  （２Ｅ）−２−（４−エトキシ−３−メトキシベンジリデン）−Ｎ−｛３−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
３１５  ２−［（２Ｅ）−２−（２−クロロベンジリデン）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル］−Ｎ−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝アセトアミド
３１７  （２Ｚ）−Ｎ−｛３−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−４−メチル−２−（３−メチルベンジリデン）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
３１９  ２−［（２Ｅ）−２−（３−クロロベンジリデン）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル］−Ｎ−［３−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）プロピル］アセトアミド
３２１  （２Ｅ）−Ｎ−｛３−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−２−（２−メトキシベンジリデン）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
３２３  （２Ｚ）−Ｎ−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−４−メチル−２−（２−メチルベンジリデン）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
４２１  ４−｛（Ｚ）−［４−（４−クロロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン２−イリデン］メチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド
４２３  ４−｛（Ｚ）−［４−（４−クロロベンジル）−３−チオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イリデン］メチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド
４２５  Ｎ−メチル−４−［（Ｚ）−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン２−イリデン）メチル］ベンズアミド
４２７  Ｎ−メチル−４−［（１Ｚ）−１−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン２−イリデン）−２−フェニルエチル］ベンズアミド
４２９  Ｎ−メチル−４−［（１Ｚ）−１−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン２−イリデン）−３−フェニルプロピル］ベンズアミド
４３１  Ｎ−メチル−４−［（１Ｚ）−１−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−フェニルプロピル］ベンズアミド
４３３  Ｎ−メチル−４−［（１Ｚ）−１−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン）−２−フェニルエチル］ベンズアミド
４３５  ４−｛（Ｚ）−［４−（シクロヘキシルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン２−イリデン］メチル｝−Ｎ−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド
４３７  ４−｛（Ｚ）−［４−（シクロヘキシルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−イリデン］メチル｝−Ｎ−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド
４３９  ４−｛（Ｚ）−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−イリデン］メチル｝−Ｎ−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド
４４１  ４−｛［（２Ｚ）−１−ベンジル−２−エチリデン−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］メチル｝−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド
４４３  ４−｛［（２Ｚ）−１−ベンジル−２−エチリデン−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド
４４５  ４−｛［（３Ｅ）−４−ベンジル−３−エチリデン−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド
４４７  ４−｛［（３Ｅ）−４−ベンジル−３−エチリデン−２−チオキソ−３，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド
４４９  ４−｛［（３Ｅ）−４−（シクロヘキシルメチル）−３−エチリデン−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド
４５１  （２Ｚ）−２−ベンジリデン−３−オキソ−Ｎ−［３−（２−プロピルピペリジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
４５３  ４−ベンジル−Ｎ−［３−（２−エチルピペリジン−１−イル）プロピル］−２−イミノ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
４５５  ４−ベンジル−Ｎ−［３−（２−エチルピペリジン−１−イル）プロピル］−２−イミノ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン６−カルボキサミド
４５７  （２Ｚ）−２−ベンジリデン−Ｎ−［３−（２−エチルピペリジン−１−イル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン６−カルボキサミド
４５９  （３Ｚ）−３−ベンジリデン−Ｎ−［３−（２−エチルピペリジン−１−イル）プロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド
４６１  （３Ｚ）−３−ベンジリデン−Ｎ−［３−（２−エチルピペリジン−１−イル）プロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド
４６３  （３Ｚ）−３−ベンジリデン−Ｎ−［３−（２−エチルピペリジン−１−イル）プロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキサミド
４６５  （２Ｚ）−４−ベンジル−２−エチリデン−Ｎ−［３−（２−エチルピペリジン−１−イル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
４６７  （３Ｚ）−１−ベンジル−３−エチリデン−Ｎ−［３−（２−エチルピペリジン−１−イル）プロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド
４６９  （３Ｚ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−エチリデン−Ｎ−［３−（２−エチルピペリジン−１−イル）プロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド
４７１  （３Ｚ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−エチリデン−Ｎ−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド
４７３  （２Ｚ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−エチリデン−３−イミノ−Ｎ−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
４７５  （２Ｚ）−４−ベンジル−２−エチリデン−３−イミノ−Ｎ−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
４７７  （３Ｚ）−３−エチリデン−４−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−Ｎ−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−カルボキサミド
４７９  （３Ｚ）−３−エチリデン−４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−２−チオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン７−カルボキサミド
４８１  ４−｛［４−（２−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ベンズアミド
４８３  ４−｛（Ｚ）−［４−（２−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン２−イリデン］メチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド４８５  ４−｛（Ｅ）−［４−（２−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン２−イリデン］メチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド４８７  ４−｛［（２Ｚ）−４−（２−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン２−イリデン］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド
４８９  ４−｛［（２Ｅ）−４−（２−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン２−イリデン］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド
式（ＩＶ）の１つに実施形態において、Ａ４−Ａ４’の結合は二重結合であり、Ａ４’はＣＲ４１である。
【０１１８】
式（ＩＶ）の１つの実施形態において、構造式（ＩＶａ）：
【０１１９】
【化１４】
2014218524.tif 000028
［式中、
Ｒ４１は、水素、ハロゲン、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、−ＮＲ４２Ｒ４３、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルであり；
Ｒ４２およびＲ４３は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキルまたは置換ヘテロアルキルであるか、またはＲ４２およびＲ４３は、それらが結合している窒素原子と共に、４−、５−、６−または７−員シクロヘテロアルキル環を形成する］
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体である。
【０１２０】
式（ＩＶａ）の１つの実施形態において、下記から成る群から選択される構造を有する化合物である：
【０１２１】
【化１５】
2014218524.tif 000029
表１．４に列挙した化合物は、下記のように、それらの化学名によって表わすこともできる：
ＩＤ  ＩＵＰＡＣ名
４９１  Ｎ−［３−（アゼパン−１−イル）プロピル］−２−ベンジル−４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミド
４９３  Ｎ−［３−（アゼパン−１−イル）プロピル］−７−ベンジル−５−（４−フルオロベンジル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
４９５  ６−ベンジル−８−（４−フルオロベンジル）−７−オキソ−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボキサミド
式（ＩＶ）の１つの実施形態において、Ａ４およびＡ４’は、他の原子と共に、５、６または７員環系を形成する。
【０１２２】
式（ＩＶ）の１つの実施形態において、構造式（ＩＶｂ）：
【０１２３】
【化１６】
2014218524.tif 000030
［式中、Ｒ環は、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール環である。Ｒ環は４−、５−、６−または７−員炭素環式または複素環式環であってよい］
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体である。
【０１２４】
式（ＩＶｂ）の１つの実施形態において、Ｒ環は５員環系である。
【０１２５】
式（ＩＶｂ）の１つの実施形態において、構造式（ＩＶｂ．０）：
【０１２６】
【化１７】
2014218524.tif 000031
［式中、
Ａ４−Ｑ１、Ｑ１−Ｑ２、Ｑ２−Ｘ３、Ａ４’−Ｘ３、Ａ４−Ａ４’は、独立に、一重または二重結合であり：
Ｑ１、Ｑ２、およびＸ３は、独立に、Ｓ、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ１５）、Ｃ（Ｒ１５）、Ｃ（Ｒ１５Ｒ１６）であり；
Ａ４およびＡ４’は、独立に、Ｎ、Ｃ、またはＣＲ１７であり；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立に、水素、ハロゲン、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルである］
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体である。
【０１２７】
式（ＩＶｂ．０）の１つの実施形態において、下記から成る群から選択される構造を有する化合物である：
【０１２８】
【化１８】
2014218524.tif 000032
表１．５に列挙した化合物は、下記のように、それらの化学名によって表わすこともできる：
ＩＤ  ＩＵＰＡＣ名
４９７  Ｎ−｛３−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−４−オキソ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−７−カルボキサミド
４９９  ５−ベンジル−Ｎ−｛３−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−４−オキソ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−７−カルボキサミド
５０１  ５−ベンジル−４−オキソ−Ｎ−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−４，５−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボキサミド
５０３  ５−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−４−チオキソ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−７−カルボキサミド
式（ＩＶｂ．０）の１つの実施形態において、Ａ４−Ｑ１およびＱ２−Ｘ３は二重結合であり、Ｑ１−Ｑ２、Ａ４’−Ｘ３およびＡ４−Ａ４’は一重結合である。
【０１２９】
式（ＩＶｂ．０）の１つの実施形態において、構造式（ＩＶｂ．１）：
【０１３０】
【化１９】
2014218524.tif 000033
［式中、
Ａ４は、Ｃであり；
Ａ４’は、ＮまたはＣＲ１８であり；
Ｘ３、Ｑ１およびＱ２は、独立に、ＮまたはＣＲ１９であり；
Ｒ１８およびＲ１９は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキルである］
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体である。
【０１３１】
式（ＩＶｂ．１）の１つの実施形態において、下記から成る群から選択される構造を有する化合物である：
【０１３２】
【化２０】
2014218524.tif 000034
表１．６に列挙した化合物は、下記のように、それらの化学名によって表わすこともできる：
ＩＤ  ＩＵＰＡＣ名
５０５  Ｎ−｛３−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−７−カルボキサミド
５０７  ５−（２−フルオロベンジル）−２−メチル−Ｎ−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−４−チオキソ−４，５−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−７−カルボキサミド
５０９  ６−ベンジル−５−オキソ−Ｎ−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−カルボキサミド
５１１  ５−ベンジル−Ｎ−｛３−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボキサミド
式（ＩＶｂ）の１つの実施形態において、Ｒ環は６員環である。
【０１３３】
式（ＩＶｂ）の１つの実施形態において、構造式（ＩＶｂ．２）：
【０１３４】
【化２１】
2014218524.tif 000035
［式中、
Ａ４−Ｕ１、Ｕ１−Ｕ２、Ｕ２−Ｕ３、Ｕ３−Ｘ３、Ａ４’−Ｘ３、Ａ４−Ａ４’は、独立に、一重または二重結合であり；
Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、およびＸ３は、独立に、Ｓ、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ２０）、Ｃ（Ｒ２０）、Ｃ（Ｒ２０Ｒ２１）であり；
Ａ４およびＡ４’は、独立に、Ｎ、Ｃ、またはＣＲ２２であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２は、独立に、水素、ハロゲン、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルである］
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体である。
【０１３５】
式（ＩＶｂ．２）の１つの実施形態において、下記から成る群から選択される構造を有する化合物である：
【０１３６】
【化２２】
2014218524.tif 000036
表１．７に列挙した化合物は、下記のように、それらの化学名によって表わすこともできる：
ＩＤ  ＩＵＰＡＣ名
５１５  Ｎ−｛３−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−９−オキソ−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキサミド
５１７  ５−ベンジル−Ｎ−｛３−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピリド［１，２−ａ］キノキサリン−３−カルボキサミド
５１９  ５−ベンジル−６−オキソ−Ｎ−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−カルボキサミド
５２１  ５−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−６−チオキソ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［１，２−ａ］キノキサリン−３−カルボキサミド
式（ＩＶｂ．２）の１つの実施形態において、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｘ３、Ａ４’、およびＡ４は、６員シクロヘテロ環を形成する。
【０１３７】
式（ＩＶｂ．２）の１つの実施形態において、Ａ４はＮであり、ＢはＮＲ５である。
【０１３８】
式（ＩＶｂ．２）の１つの実施形態において、構造式（ＩＶｂ．２１）：
【０１３９】
【化２３】
2014218524.tif 000037
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体である。
【０１４０】
式（ＩＶｂ．２１）の１つの実施形態において、下記から成る群から選択される構造を有する化合物である：
【０１４１】
【化２４】
2014218524.tif 000038
表１．８に列挙した化合物は、下記のように、それらの化学名によって表わすこともできる：
ＩＤ  ＩＵＰＡＣ名
２０１  Ｎ−｛３−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピリド［１，２−ａ］キノキサリン−３−カルボキサミド
２８９  Ｎ−｛３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピリド［１，２−ａ］キノキサリン−３−カルボキサミド
５５１  Ｎ−｛３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−６−オキソ−６，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［１，２−ａ］キノキサリン−３−カルボキサミド
５５３  Ｎ−（３−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝プロピル）−５−メチル−６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピリド［１，２−ａ］キノキサリン−３−カルボキサミド
５５５  Ｎ−（｛２−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］シクロプロピル｝メチル）−６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピリド［１，２−ａ］キノキサリン−３−カルボキサミド
５５７  Ｎ−｛３−［４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピリド［１，２−ａ］キノキサリン−３−カルボキサミド
式（ＩＶｂ．２）の１つの実施形態において、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｘ３、Ａ４’、およびＡ４は、ベンゼン環を形成する。
【０１４２】
式（ＩＶｂ．２）の１つの実施形態において、構造式（ＩＶｂ．２２）：
【０１４３】
【化２５】
2014218524.tif 000039
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体である。
【０１４４】
式（ＩＶｂ．２２）の１つの実施形態において、下記から成る群から選択される構造を有する化合物である：
【０１４５】
【化２６】
2014218524.tif 000040
表１．９に列挙した化合物は、下記のように、それらの化学名によって表わすこともできる：
ＩＤ  ＩＵＰＡＣ名
５２５  Ｎ−｛３−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−９−オキソ−９，１０−ジヒドロフェネントレン−２−カルボキサミド
５２７  ５−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−６−チオキソ−５，６−ジヒドロフェナントリジン−３−カルボキサミド
５２９  ６−ベンジル−５−オキソ−Ｎ−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−８−カルボキサミド
５３１  ５−ベンジル−Ｎ−｛３−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−６−オキソ−５，６−ジヒドロフェナントリジン−３−カルボキサミド
５３５  Ｎ−｛３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−６−オキソ−５，６−ジヒドロフェナントリジン−３−カルボキサミド
５３７  Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−６−オキソ−５，６−ジヒドロフェナントリジン−３−カルボキサミド
式（Ｉ）の１つの実施形態において、ｍ＝１；ｎ＝３；Ａは「Ｚ３、Ａ４−Ｘ４、およびＡ５−Ｘ５」であり；ＢはＺ４である。
【０１４６】
式（Ｉ）の１つの実施形態において、構造式（Ｖ）：
【０１４７】
【化２７】
2014218524.tif 000041
［式中、
Ａ４−Ｘ４、Ａ５−Ｘ５は、独立に、ＮＲ１、Ｃ＝ＣＲ１（ＥおよびＺ異性体）、Ｃ＝ＮＲ１、Ｃ＝（Ｏ）またはＣ（Ｒ１Ｒ２）であり；  
Ｚ３およびＺ４は、独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、またはＣ（Ｒ３Ｒ４）であるか；または、Ｚ３−Ａ４−Ｘ４、またはＸ４−Ａ４−Ａ５−Ｘ５は、他の原子と共に、任意に置換されていてもよい６−または７−員環を形成する］
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体である。
【０１４８】
式（Ｖ）の１つの実施形態において、下記から成る群から選択される構造を有する化合物である：
【０１４９】
【化２８】
2014218524.tif 000042
表２．０に列挙した化合物は、下記のように、それらの化学名によって表わすこともできる：
ＩＤ  ＩＵＰＡＣ名
８０１  ４−｛（Ｚ）−［５−（２−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−２（３Ｈ）−イリデン］メチル｝−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ベンズアミド
８０３  ４−｛（Ｅ）−［５−（２−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−２（３Ｈ）−イリデン］メチル｝−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ベンズアミド
８０５  ４−｛［（２Ｚ）−５−（２−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ベンズアミド
８０７  ４−｛［（２Ｅ）−５−（２−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ベンズアミド
８０９  ４−｛２−［５−（２−フルオロベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］エチル｝−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ベンズアミド
式（Ｖ）の１つの実施形態において、Ｚ３−Ａ４は二重結合であり、Ａ４−Ｘ４はＣＲ１であり、Ａ５−Ｘ５は、Ｃ（Ｒ１Ｒ２）、ＮＲ１、Ｃ＝ＣＲ１（ＥおよびＺ異性体）、またはＣ＝ＮＲ１（ＥおよびＺ異性体）である。
【０１５０】
式（Ｖ）の１つの実施形態において、構造式（Ｖａ）：
【０１５１】
【化２９】
2014218524.tif 000043
［式中、Ｚ３およびＺ４は、独立に、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｎ（Ｒ３）、またはＣ（Ｒ３Ｒ４）である］
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体である。
【０１５２】
式（Ｖ）の１つの実施形態において、Ａ４−Ａ５は二重結合であり、Ａ４（Ｘ４）はＣＲ１であり、Ａ５（Ｘ５）はＣＲ２である。
【０１５３】
式（Ｖ）の１つの実施形態において、構造式（Ｖｂ）：
【０１５４】
【化３０】
2014218524.tif 000044
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体である。
【０１５５】
式（Ｖ）の１つの実施形態において、下記から成る群から選択される構造を有する化合物である：
【０１５６】
【化３１】
2014218524.tif 000045
【０１５７】
【化３２】
2014218524.tif 000046
表２．１に列挙した化合物は、下記のように、それらの化学名によって表わすこともできる：
ＩＤ  ＩＵＰＡＣ名
８１１  ２−ベンジル−５−（４−フルオロベンジル）−３−メチル−４−オキソ−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−カルボキサミド
８１３  （７Ｅ）−Ｎ−［３−（アゼパン−１−イル）プロピル］−７−ベンジリデン−５−（４−フルオロベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−３−カルボキサミド
８１５  ２−ベンジル−５−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］−４，５−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド
８１７  Ｎ−［３−（アゼパン−１−イル）プロピル］−３−ベンジル−１−（４−フルオロベンジル）−５−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボキサミド
式（Ｖ）の１つの実施形態において、Ｚ３は、ＮＲ３またはＣ（Ｒ３Ｒ４）である。
【０１５８】
式（Ｖ）の１つの実施形態において、Ｒ３は、Ａ４−Ｘ４と共に、５員環系を形成する。
【０１５９】
式（Ｖ）の１つの実施形態において、構造式（Ｖｃ）：
【０１６０】
【化３３】
2014218524.tif 000047
［式中、
Ｚ３−Ｑ３、Ｑ３−Ｑ４、Ｑ４−Ｘ４、Ａ４−Ｘ４、Ｚ３−Ａ４は、独立に、一重または二重結合であり；
Ｑ３、Ｑ４、およびＸ４は、独立に、Ｓ、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ１６）、Ｃ（Ｒ１６）、Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）であり；
Ｚ３およびＡ４は、独立に、Ｎ、Ｃ、またはＣＲ１８であり；
Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立に、水素、ハロゲン、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルである］
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体である。
【０１６１】
式（Ｖｃ）の１つの実施形態において、下記から成る群から選択される構造を有する化合物である：
【０１６２】
【化３４】
2014218524.tif 000048
表２．２に列挙した化合物は、下記のように、それらの化学名によって表わすこともできる：
ＩＤ  ＩＵＰＡＣ名
１１０１  （７ａＳ，１０ａＳ）−Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル］−５−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−６−オキソ−５，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｂ］シクロペンタ［ｄ］アゼピン−３−カルボキサミド
１１０３  （１１ｂＲ）−７−ベンジル−Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル］−６−オキソ−２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−９−カルボキサミド
１１０５  （３ａＳ）−Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル］−６−（３−フルオロベンジル）−５−オキソ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］［１］ベンズアゼピン−８−カルボキサミド
１１０７  （７ａＲ）−Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，５］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
式（Ｖｃ）の１つの実施形態において、Ｚ３−Ｑ３およびＱ４−Ｘ４は、二重結合である。
【０１６３】
式（Ｖｃ）の１つの実施形態において、Ｚ３−Ａ４、Ｑ３−Ｑ４、およびＡ４−Ｘ４は、一重結合である。
【０１６４】
式（Ｖｃ）の１つの実施形態において、構造式（Ｖｃ．１）：
【０１６５】
【化３５】
2014218524.tif 000049
［式中、
Ｚ３は、Ｃであり；
Ａ４は、ＮまたはＣＲ１８であり、
Ｘ４、Ｑ３およびＱ４は、独立に、ＮまたはＣＲ１６である］
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体である。
【０１６６】
式（Ｖｃ．１）の１つの実施形態において、下記から成る群から選択される構造を有する化合物である：
【０１６７】
【化３６】
2014218524.tif 000050
表２．３に列挙した化合物は、下記のように、それらの化学名によって表わすこともできる：
ＩＤ  ＩＵＰＡＣ名
１１２１  ６−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−５−オキソ−Ｎ−［２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］［１］ペンズアゼピン−８−カルボキサミド
１１２３  Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル］−６−（３−フルオロベンジル）−５−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］［１］ペンズアゼピン−８−カルボキサミド
１１２５  ６−（２−クロロベンジル）−Ｎ−｛２−［４−（シクロペンタ−１，３−ジエン−１−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｄ］［１］ペンズアゼピン−８−カルボキサミド
１１２７  Ｎ−［２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）エチル］−５−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］シクロペンタ［ｄ］アゼピン−３−カルボキサミド
式（Ｖ）の１つの実施形態において、Ｒ３は、Ａ４−Ｘ４と共に、６員環系を形成する。
【０１６８】
式（Ｖ）の１つの実施形態において、構造式（Ｖｄ）：
【０１６９】
【化３７】
2014218524.tif 000051
［式中、
Ｚ３−Ｕ４  Ｕ４−Ｕ５、Ｕ５−Ｕ６、Ｕ６−Ｘ４、Ａ４−Ｘ４、Ｚ３−Ａ４は、独立に、一重または二重結合であり；
Ｕ４、Ｕ５、Ｕ６、およびＸ４は、独立に、Ｓ、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ１９）、Ｃ（Ｒ１９）、Ｃ（Ｒ１９Ｒ２０）であり；
Ｚ３およびＡ４は、独立に、Ｎ、Ｃ、またはＣＲ２１であり；
Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、独立に、水素、ハロゲン、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルである］
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体である。
【０１７０】
式（Ｖｄ）の１つの実施形態において、下記から成る群から選択される構造を有する化合物である：
【０１７１】
【化３８】
2014218524.tif 000052
表２．４に列挙した化合物は、下記のように、それらの化学名によって表わすこともできる：
ＩＤ  ＩＵＰＡＣ名
１１３１  （７ａＳ，１１ａＳ）−Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル］−５−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−３−カルボキサミド
１１３３  （１２ａＲ）−Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３−フルオロベンジル）−６−オキソ−５，６，７，９，１０，１１，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
１１３５  （４ａＲ）−Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル］−７−（２−クロロベンジル）−６−オキソ−３，４，４ａ，５，６，７−ヘキサヒドロチオピラノ［４，３−ｄ］［１］ベンズアゼピン−９−カルボキサミド
１１３７  （７ａＲ）−Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−６−オキソ−５，６，７，７ａ，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］［１，５］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
式（Ｖｄ）の１つの実施形態において、Ｚ３−Ｕ４  Ｕ４−Ｕ５、Ｕ５−Ｕ６、Ｕ６−Ｘ４、Ａ４−Ｘ４、Ｚ３−Ａ４は、一緒になって、芳香族系を形成する。
【０１７２】
式（Ｖｄ）の１つの実施形態において、構造式（Ｖｄ．１）：
【０１７３】
【化３９】
2014218524.tif 000053
［式中、
Ｚ３およびＡ４は、Ｃであり；
Ｕ４、Ｕ５、Ｕ６、およびＸ４は、独立に、ＮまたはＣＲ１９である］
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体である。
【０１７４】
式（Ｖｄ．１）の１つの実施形態において、下記から成る群から選択される構造を有する化合物である：
【０１７５】
【化４０】
2014218524.tif 000054
表２．５に列挙した化合物は、下記のように、それらの化学名によって表わすこともできる：
ＩＤ  ＩＵＰＡＣ名
１１４１  ５−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−６−オキソ−Ｎ−［２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−３−カルボキサミド
１１４３  Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル］−７−（３−フルオロベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］［１］ベンズアゼピン−９−カルボキサミド
１１４５  ５−（２−クロロベンジル）−Ｎ−｛２−［４−（シクロペンタ−１，３−ジエン−１−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ａ］［３］ベンズアゼピン−３−カルボキサミド
１１４７  Ｎ−［２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）エチル］−７−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］［１］ベンズアゼピン−９−カルボキサミド
式（Ｖ）の１つの実施形態において、Ａ４−Ｘ４およびＡ５−Ｘ５は、５員環系を形成する。
【０１７６】
式（Ｖ）の１つの実施形態において、構造式（Ｖｅ）：
【０１７７】
【化４１】
2014218524.tif 000055
［式中、
Ａ４−Ｘ４、Ｘ４−Ｑ６、Ｑ６−Ｘ５、Ａ５−Ｘ５、Ａ４−Ａ５は、独立に、一重または二重結合であり；
Ｘ４、Ｘ５、およびＱ６は、独立に、Ｓ、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ２２）、Ｃ（Ｒ２２）、またはＣ（Ｒ２２Ｒ２３）であり；
Ａ４およびＡ５は、独立に、Ｎ、Ｃ、またはＣＲ２４であり；
Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４は、独立に、水素、ハロゲン、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルである］
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体である。
【０１７８】
式（Ｖｅ）の１つの実施形態において、下記から成る群から選択される構造を有する化合物である：
【０１７９】
【化４２】
2014218524.tif 000056
表２．６に列挙した化合物は、下記のように、それらの化学名によって表わすこともできる：
ＩＤ  ＩＵＰＡＣ名
１２０１  （３ａＳ，１０ａＳ）−Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル］−９−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−１０−オキソ−２，３，３ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］シクロペンタ［ｆ］［１，４］チアゼピン−７−カルボキサミド
１２０３  （１１ａＳ）−Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル］−６−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−５−オキソ−１，２，３，５，６，１１ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，１−ｂ］［１，３，５］ベンゾチアジアゼピン−８−カルボキサミド
１２０５  （１０ａＲ）−Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル］−９−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−１０−オキソ−４，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−カルボキサミド
１２０７  （１１ａＲ）−Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル］−１０−メチル−５，１１−ジオキソ−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−カルボキサミド
式（Ｖｅ）の１つの実施形態において、Ａ４−Ｘ４およびＱ６−Ｘ５は、二重結合である。
【０１８０】
式（Ｖｅ）の１つの実施形態において、Ａ４−Ａ５、Ｘ４−Ｑ６、およびＡ５−Ｘ５が一重結合である化合物である。
【０１８１】
式（Ｖｅ）の１つの実施形態において、構造式（Ｖｅ．１）：
【０１８２】
【化４３】
2014218524.tif 000057
［式中、
Ａ４およびＡ５は、Ｃであり；
Ｘ５は、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ２４、またはＣＲ２４であり；
Ｘ４、およびＱ６は、独立に、ＮまたはＣＲ２０である］
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体である。
【０１８３】
式（Ｖｅ．１）の１つの実施形態において、下記から成る群から選択される構造を有する化合物である：
【０１８４】
【化４４】
2014218524.tif 000058
【０１８５】
【化４５】
2014218524.tif 000059
表２．７に列挙した化合物は、下記のように、それらの化学名によって表わすこともできる：
ＩＤ  ＩＵＰＡＣ名
１２１５  ９−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−１０−オキソ−Ｎ−［２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル］−９，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］［１，５］ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド
１２１７  Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル］−９−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−１０−オキソ−９，１０−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］［１，５］ベンゾキサゼピン−７−カルボキサミド
１２１９  ９−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−Ｎ−｛２−［４−（シクロペンタ−１，３−ジエン−１−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１０−オキソ−９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−カルボキサミド
１２２１  Ｎ−［２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）エチル］−５−メチル−４，１０−ジオキソ−３，４，５，１０−テトラヒドロベンゾ［ｂ］シクロペンタ［ｅ］アゼピン−７−カルボキサミド
式（Ｖ）の１つの実施形態において、Ａ４−Ｘ４およびＡ５−Ｘ５は、６員環系を形成する。
【０１８６】
式（Ｖ）の１つの実施形態において、構造式（Ｖｆ）：
【０１８７】
【化４６】
2014218524.tif 000060
［式中、
Ａ４−Ｘ４、Ｘ４−Ｕ７、Ｕ７−Ｕ８、Ｕ８−Ｘ５、Ａ５−Ｘ５、およびＡ４−Ａ５は、独立に、一重または二重結合であり；
Ｘ４、Ｕ７、Ｕ８、およびＸ５は、独立に、Ｓ、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ２５）、Ｃ（Ｒ２５）、またはＣ（Ｒ２５Ｒ２６）であり；
Ａ４およびＡ５は、独立に、Ｎ、Ｃ、またはＣＲ２７であり；
Ｒ２５、Ｒ２６、およびＲ２７は、独立に、水素、ハロゲン、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキルである］
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体である。
【０１８８】
式（Ｖｆ）の１つの実施形態において、下記から成る群から選択される構造を有する化合物である：
【０１８９】
【化４７】
2014218524.tif 000061
表２．８に列挙した化合物は、下記のように、それらの化学名によって表わすこともできる：
ＩＤ  ＩＵＰＡＣ名
１２２５  （４ａＳ，１１ａＳ）−Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル］−１０−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド
１２２７  （１１ａＳ）−Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル］−５−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−６−オキソ−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３，５］ベンゾチアジアゼピン−３−カルボキサミド
１２２９  （４ａＲ）−Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル］−６−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−５−オキソ−３，４，４ａ，５，６，１１−ヘキサヒドロチオピラノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボキサミド
１２３１  （６ａＲ）−Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−６，１２−ジオキソ−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
式（Ｖｆ）の１つの実施形態において、Ａ４−Ｘ４、Ｘ４−Ｕ７、Ｕ７−Ｕ８、Ｕ８−Ｘ５、Ａ５−Ｘ５、およびＡ４−Ａ５は、共に芳香族系を形成する。
【０１９０】
式（Ｖｆ）の１つの実施形態において、構造式（Ｖｆ．１）：
【０１９１】
【化４８】
2014218524.tif 000062
［式中、
Ａ４およびＡ５は、Ｃであり；
Ｘ４、Ｕ７、Ｕ８、およびＸ５は、独立に、ＮまたはＣＲ２５である］
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体である。
【０１９２】
式（Ｖｆ．１）の１つの実施形態において、下記から成る群から選択される構造を有する化合物である：
【０１９３】
【化４９】
2014218524.tif 000063
表２．９に列挙した化合物は、下記のように、それらの化学名によって表わすこともできる：
ＩＤ  ＩＵＰＡＣ名
１２３５  １０−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−１１−オキソ−Ｎ−［２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル］−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド
１２３７  Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル］−６−（３−フルオロベンジル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾキサゼピン−８−カルボキサミド
１２３９  Ｎ−｛２−［４−（シクロペンタ−１，３−ジエン−１−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−５−（５−フルオロ−２−メチルベンジル）−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−カルボキサミド
１２４１  Ｎ−［２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）エチル］−６−メチル−５，１１−ジオキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］［１］ベンズアゼピン−８−カルボキサミド
１２４３  Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル］−１０−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド
１２４５  １０−（３−クロロベンジル）−１１−オキソ−Ｎ−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド
式（Ｉ）の１つの実施形態において、ｎ＝３、ｍ＝０であり、Ａは「Ａ６１−Ａ６２−Ａ６３」である。
【０１９４】
式（Ｉ）の１つの実施形態において、構造式（ＶＩ）：
【０１９５】
【化５０】
2014218524.tif 000064
［式中、
Ａ６１、Ａ６２およびＡ６３は、独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１、Ｃ＝ＣＲ１（ＥおよびＺ異性体）、Ｃ＝ＮＲ１（ＥおよびＺ異性体）、またはＣ（Ｒ１Ｒ２）であり；
Ａ６１−Ａ６２およびＡ６２−Ａ６３は、独立に、一重または二重結合である］
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体である。
【０１９６】
式（ＶＩ）の１つの実施形態において、Ａ６１およびＡ６２はＣであり、それらは、３個の他の原子と共に、５員環を形成する。
【０１９７】
式（ＶＩ）の１つの実施形態において、構造式（ＶＩａ）：
【０１９８】
【化５１】
2014218524.tif 000065
［式中、
Ａ６４は、ＯまたはＳであり；
Ａ６５は、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｒ６６は、水素、アルキル、または置換アルキルある］
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体である。
【０１９９】
式（ＶＩａ）の１つの実施形態において、Ａ６３はＣであり、Ａ６３およびＲ６６は、４個の他の原子と共に、置換６員芳香環を形成する。
【０２００】
式（ＶＩａ）の１つの実施形態において、構造式（ＶＩａ．１）：
【０２０１】
【化５２】
2014218524.tif 000066
［式中、
Ｒ６７、Ｒ６８、およびＲ６９は、独立に、水素、ハロゲン、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ７０Ｒ７１、−ＮＲ７０Ｒ７１、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルであり；
Ｒ７０およびＲ７１は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルであるか、またはＲ７０およびＲ７１は、それらが結合している窒素原子と共に、４−、５−、６−または７−員シクロヘテロアルキル環を形成する］
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体である。
【０２０２】
式（ＶＩａ．１）の１つの実施形態において、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭはＣＲ５であり、Ｒ６８はＨであり、Ｒ６７は置換６員シクロヘテロアルキル環であり、Ｒ６９は−ＮＨＲ７０である。
【０２０３】
式（ＶＩａ．１）の１つの実施形態において、構造式（ＶＩａ．１１）：
【０２０４】
【化５３】
2014218524.tif 000067
［式中、
ｎｎは、０〜４の整数であり；
Ａ６６は、ＮＲ７３、またはＣＲ７３Ｒ７４であり；
Ｒ７２、Ｒ７３、およびＲ７４は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、スルホニル、置換スルホニル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ７５Ｒ７６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７５Ｒ７６、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルであり；
Ｒ７５およびＲ７６は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルであるか、またはＲ７５およびＲ７６は、それらが結合している窒素原子と共に、４−、５−、６−または７−員シクロヘテロアルキル環を形成する］
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体である。
【０２０５】
式（ＶＩａ．１１）の１つの実施形態において、下記の構造を有する化合物である：
【０２０６】
【化５４】
2014218524.tif 000068
【０２０７】
【化５５】
2014218524.tif 000069
表３．０に列挙した化合物は、下記のように、それらの化学名によって表わすこともできる：
ＩＤ  ＩＵＰＡＣ名
１１  ５−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−フロ［４’，３’，２’：５，１０］アントラ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソル−６−オン
１３  ２−［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）メチル］−５−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−６Ｈ−アントラ［９，１−ｂｃ］フラン−６−オン
１５  ４−｛［３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−２−メチル−６−オキソ−６Ｈ−フロ［４’，３’，２’：５，１０］アントラ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル］アミノ｝安息香酸
１７  ５−［（３−エトキシプロピル）アミノ］−２−｛［４−（フラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−６Ｈ−アントラ［９，１−ｂｃ］フラン−６−オン
４１  ５−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［６，７］アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン
４３  ４−｛［３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［６，７］アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−５−イル］アミノ｝安息香酸
１００１  ５−［（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）アミノ］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン
１００３  ５−（ベンジルアミノ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン
１００５  ５−［（シクロペンタ−１，３−ジエン−１−イルメチル）アミノ］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン
１００７  ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−［（１Ｈ−ピロル−２−イルメチル）アミノ］−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン
１００９  ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン
１０１１  ５−［（ヒドロキシメチル）アミノ］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン
１０１３  Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−５−イル］グリシン
１０１５  ５−［２−（フラン−２−イル）エチル］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン
１０１７  ５−［２−（１，４−ジオキサン−２−イル）エチル］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン
１０１９  ５−［２−（１，４−ジオキシン−２−イル）エチル］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン
７０１  ４−｛［３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−５−イル］アミノ｝安息香酸
７０３  ３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−５−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン
７０５  ５−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン
７０７  ５−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン７０９  ３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−５−［（３−エトキシプロピル）アミノ］−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン
７１１  ５−（ブチルアミノ）−３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン
７１３  ５−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン
７１５  ５−（シクロヘキシルアミノ）−３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン
７１７  ３−［４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−５−［４−（フラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン
１０２１  メチル４−｛［３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−５−イル］アミノ｝ベンゾエート
１０２３  メチル４−｛［３−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−５−イル］アミノ｝ベンゾエート
１０２５  メチル４−｛［６−オキソ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−５−イル］アミノ｝ベンゾエート
１０２７  エチル４−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−５−イル］アミノ｝ベンゾエート
１０２９  ５−［（４−エトキシフェニル）アミノ］−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン
１０３１  ５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルアミノ）−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン
１０３３  ４−（｛３−［４−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−５−イル｝アミノ）安息香酸
１０３５  ４−｛［３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−５−イル］アミノ｝ブタン酸
１０３７  Ｎ−（３−｛４−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−５−イル）グリシン
１０３９  ３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−５−｛［４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル］アミノ｝−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン
１０４１  Ｎ−［（４−｛［３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−５−イル］アミノ｝フェニル）スルホニル］アセトアミド
１０４３  ３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−５−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−６−オン
１０４５  ４−（｛３−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソキサゾル−５−イル｝アミノ）安息香酸
５．３  化合物の合成
本発明の化合物を製造するいくつかの方法を、下記の反応式および実施例において示す。出発物質は、当分野において既知の手順に従って、または本明細書において示されているように、調製される。下記の略語が本明細書において使用される：Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル、Ａｒ：アリール、ｐＨ：フェニル、Ｂｎ：ベンジル、ＢｕＬｉ：ブチルリチウム、Ｐｉｖ：ピバロイル、Ａｃ：アセチル、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド、Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＣＥ：ジクロロエタン、ＤＭＥ：ジメトキシエタン、ＤＢＡ：ジエチルアミン、ＤＡＳＴ：ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド、ＥｔＭｇＢｒ：エチルマグネシウム（ｅｔｈｙｌａｍｇｎｅｓｉｕｍ）ブロミド、ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＳＯＣｌ２：塩化チオニル、ＣＤＩ：カルボニルジイルニダゾール、ｒｔ：室温、ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー、ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。本明細書に記載されている化合物は、当業者に既知の種々の方法で製造しうる。
【０２０８】
本発明の化合物を合成するための、本明細書に記載されている手順は、１つ以上の保護および脱保護段階（例えば、アセタール基の形成および除去）を含みうる。さらに、下記に開示される合成手順は、種々の精製、例えば、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、再結晶、蒸留、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等を含みうる。さらに、化学反応生成物の同定および定量化のために、化学分野において周知の種々の方法、例えば、プロトンおよび炭素−１３核磁気共鳴（１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲ）、赤外および紫外分光法（ＩＲおよびＵＶ）、Ｘ線結晶構造解析、元素分析（ＥＡ）、ＨＰＬＣおよび質量分析（ＭＳ）も使用することができる。保護および脱保護、精製、ならびに同定および定量化の方法は、化学分野において周知である。
【実施例】
【０２０９】
反応式１．  式ＩＶｄ（化合物４８１）の一般的反応式の実施例：
【０２１０】
【化５６−１】
2014218524.tif 000070
４−（２−フルオロベンジル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン（２）：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）および１−（ブロモエチル）−２−フルオロベンゼン（０．７６ｍＬ、１．０５等量）の混合物に、ｔ−ＢｕＯＫ（０．７５ｇ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。水を添加し、得られた固形物を濾過し、水で濯ぎ、真空乾燥して、４−（２−フルオロベンジル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンを得た（１．５１ｇ、９１％）。
【０２１１】
４−（（Ｚ）−（４−（２−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）安息香酸（３）：
４−（２−フルオロベンジル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン（１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）およびメチル４−ホルミルベンゾエート（１．２ｇ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、その溶液にＮａＯＥｔ（１ｇ）を添加した。反応溶液を７０℃で一晩加熱し、ＨＣｌ水溶液（５％、１０ｍＬ）を添加して、反応を停止させた。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出し、合わした有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過した後、溶媒を真空除去して、４−（（Ｚ）−（４−（２−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）安息香酸を得た（１．１３ｇ、７１％）。
【０２１２】
４−（（Ｚ）−（４−（２−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物４８１）：
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の、４−（（Ｚ）−（４−（２−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）安息香酸（７０４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２適）の溶液に、（ＣＯＣｌ）２（０．２３ｍＬ）を滴下した。その反応溶液を室温で１時間撹拌し、溶媒を蒸発させて、酸塩化物を得た。塩化メチレン（１０ｍＬ）中の、３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−アミン（２６７ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）の別の溶液に、塩化メチレン中の前記の（ａｂｏｃｅ）酸化塩化物を添加した。反応を室温で６時間撹拌した。溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過した後、残渣をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ５：１）によって精製して、４−（（Ｚ）−（４−（２−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）−Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ベンズアミドを得た（７９７ｍｇ、８９％）。
【０２１３】
【化５６−２】
2014218524.tif 000071
反応式２．  式ＩＶｂ（化合物２８９）の一般的反応式の実施例：
【０２１４】
【化５７−１】
2014218524.tif 000072
メチル１−（４−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル）ピペリジン−２−カルボキシレート（４）：
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の、メチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート（６．４６ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）およびメチルピペリジン−２−カルボキシレート（５．５７ｇ、１．２等量）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２．７ｇ）を添加した。反応混合物を、５５℃で一晩撹拌した。固形物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで再結晶して、メチル１−（４−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル）ピペリジン−２−カルボキシレートを得た（９．４ｇ、９０％）。
【０２１５】
メチル６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２−ａ］キノキサリン−３−カルボキシレート（５）：
メチル１−（４−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル）ピペリジン−２−カルボキシレート（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）に溶解し、その溶液に亜鉛（０．８０ｇ）を添加した。その反応混合物を一晩還流させ、次に、室温に冷却した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ｍａｇｎｉｓｕｍ）で乾燥させた。濾過した後、溶媒を除去して、メチル６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２−ａ］キノキサリン−３−カルボキシレートを得た（０．９２ｇ、８８％）。
【０２１６】
６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２−ａ］キノキサリン−３−カルボン酸（６）：
メチル６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２−ａ］キノキサリン−３−カルボキシレート（０．７６２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．２５ｇ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）に懸濁させた。その混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を、ほぼ乾燥状態に蒸発させ、２Ｎ  ＨＣｌを添加して、ｐＨを約２に調節した。固形物を濾過し、乾燥させて、６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２−ａ］キノキサリン−３−カルボン酸を、白色固形物として得た（０．７２ｇ、１００％）。
【０２１７】
２−（３−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（９）：
アセトン中の、２−（３−ブロモプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（２．６８ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２０ｍｍｏｌ）の混合物を、５時間還流させ、次に、それに、１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン（２．１１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。還流を１２時間継続した。次に、反応を室温に冷却し、セライトで濾過し、濃縮した。粗生成物をアセトンから再結晶して、標記化合物を白色固形物として得た（３．２１ｇ、８１％）。
【０２１８】
３−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミン（１０）：
エタノール（５ｍＬ）中の、２−（３−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（３９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水化物（５２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、固形物を濾去し、濾液を蒸発させて、標記化合物を得、さらに精製せずに使用した。
【０２１９】
（６ａＳ／Ｒ）−Ｎ−｛３−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピリド［１，２−ａ］キノキサリン−３−カルボキサミド（化合物２０１）：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２−ａ］キノキサリン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、３−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミン（１．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ）の溶液に、ＥＤＣ（０．３７７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を添加した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜１０％メタノール）によって精製して、Ｎ−（３−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−６，６ａ，７，８，９，１０−６−ヘキサヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２−ａ］キノキサリン−３−カルボキサミドを白色固形物として得た（６．２８ｇ、７８％）。
【０２２０】
【化５７−２】
2014218524.tif 000073
反応式３．  式ＶＩ（化合物７０３）の一般的反応式の実施例：
【０２２１】
【化５８−１】
2014218524.tif 000074
化合物７０３の合成を以下のように行なった：  ＮａＮＯ２（０．５７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を、５．２ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４に、３０〜４０℃で２０分間にわたって添加した。その混合物を３０分間撹拌した。次に、２．９ｇの化合物１をその溶液に添加し、溶液を５０〜５５℃で４時間撹拌した。得られた溶液を氷（５０ｇ）に注ぎ、黄色沈殿物を濾過し、５０ｍＬの氷水、次に、１５０ｍＬのエタノール−エーテルの１：１混合物で洗浄した。湿った濾過ケークを、１００ｍＬの水中のＮａＮ３（０．７８ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、３０分間撹拌した。生成物を濾過し、１００ｍＬの水、次に、５０ｍＬのアセトンおよび水の混合物（９：１）で洗浄した。生成物を、３０ｍＬのトルエンに懸濁させ、７０℃に８時間加熱した。次に、懸濁液を濾過し、５０ｍＬのメタノールで洗浄し、乾燥させて、黄色固形物を得た。
【０２２２】
【化５８−２】
2014218524.tif 000075
他の化合物のスペクトル情報の例：
【０２２３】
【化５８−３】
2014218524.tif 000076
【０２２４】
【化５８−４】
2014218524.tif 000077
【０２２５】
【化５８−５】
2014218524.tif 000078
５．３  生物活性
放射測定ベース混合ミセルアッセイにおける化合物阻害：  ２５μＬの最終反応量において、ＴｒｋＡ（ｈ）（３ｎＭ）を、キナーゼ反応緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０２％  Ｂｒｉｊ  ３５、０．０２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ  ＤＴＴ、１％  ＤＭＳＯ）、０．２ｍｇ／ｍＬ  基質  ＰｏｌｙＥＹ（４：１）および２ｎＭ  ＭｎＣｌ２、および［３３Ｐ−ＡＴＰ］（比放射能  約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要濃度）共に、インキュベートする。反応を、ＭｇＡＴＰミックスの添加によって開始させる。室温で少なくとも４０分間のインキュベーション後、５μＬの３％燐酸溶液の添加によって反応を停止させる。次に、１０μＬの反応物を、Ｐ３０フィルターマットに染み込ませ、７５ｍＭの燐酸で５分間（３回）およびメタノール（１回）で洗浄し、次に、乾燥し、シンチレーション計数する。ＴｒｋＡ：組換えヒト細胞質ドメイン（アミノ酸４４１−７９６）、ヒスチジン標識、昆虫細胞において発現。自己燐酸化によって生体外で活性化。Ｍｗ＝４２．８ｋＤａ。キナーゼ用の基質：ＴＲＫＡ用のｐｏｌｙ（ＥＹ）；ｐｏｌｙ（ＥＹ）（４：１）および２ｍＭ  ＭｎＣｌ２、平均Ｍｗ＝１６ｋＤａ。標準条件（特に指定がない場合）：３０ｎＭ  ＴＲＫＡ、０．２ｍｇ／ｍＬ  Ｐｏｌｙ（ＥＹ）＋２ｍＭ  ＭｎＣｌ２、および１０μＭ（［γ−３３Ｐ］）ＡＴＰ。同様のアッセイ条件、および組換えヒト細胞質ドメインの他のキナーゼを使用して、他のキナーゼの活性も測定しうる。
【０２２６】
本発明に使用しうる化合物のＴｒｋＡキナーゼ拮抗活性は、これらのアッセイによって測定しうる。特に、表１．１〜３．０を包含する前記の例の本発明化合物は、一般に約２５μＭ未満のＩＣ５０で、前記アッセイにおいてＴｒｋＡキナーゼ活性に拮抗する活性を有していた。本発明に含まれる好ましい化合物は、約２．５μＭ未満のＩＣ５０で、前記アッセイにおいてＴｒｋＡキナーゼ活性に拮抗する活性を有していた。本発明に含まれるさらに好ましい化合物は、約０．２５μＭ未満のＩＣ５０で、前記アッセイにおいてＴｒｋＡキナーゼ活性に拮抗する活性を有していた。本発明に含まれるさらに好ましい化合物は、約０．１μＭ未満のＩＣ５０で、前記アッセイにおいてＴｒｋＡキナーゼ活性に拮抗する活性を有していた。例えば、本発明の化合物Ａ（即ち、化合物２０１）は０．０８５μＭのＩＣ５０を有し；本発明の化合物Ｂは、０．００７μＭのＩＣ５０を有し、かつ、例えば下記の構造的に関連したタンパク質キナーゼに拮抗する約１０μＭより大のＩＣ５０値を有する：ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＡＢＬ１、ＡＫＴ１、ＡＬＫ５／ＴＧＦＢ−Ｒ１、ＡＲＡＦ、ＡＸＬ、ＢＭＸ、ＢＴＫ、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ｃ−ＭＥＴ、ｃ−Ｓｒｃ、ＥＰＨＡ１、ＦＥＳ／ＦＰＳ、ＦＧＦＲ１、、ＦＧＲ、、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３（ＣＤ）、ＦＭＳ、ＦＹＮ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲ、ＩＴＫ、ＪＡＫ３、ＪＮＫ３、ＬＣＫ、ＬＹＮ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＭＬＫ１／ＭＡＰ３Ｋ９、ＭＵＳＫ、Ｐ３８ａ／ＭＡＰＫ１４、Ｐ３８ｂ／ＭＡＰＫ１１、ＰＤＧＦＲａ、ＰＤＧＦＲｂ、ＰＫＡ、ＰＫＣアルファ、ＰＫＣベータＩ、ＰＫＣベータＩＩ、ＰＫＣデルタ、ＰＫＣエプシロン、ＰＫＣイータ、ＰＫＣガンマ、ＰＫＣイオタ、ＰＫＣｍｕ／ＰＫＤ１、ＰＫＣシータ、ＰＫＣゼータ、ＰＫＤ２／ＰＲＫＤ２、ＰＫＧ１ａ、ＰＫＧ１ｂ、ＲＡＦ１、ＲＥＴ、ＴＥＣ、ＴＧＦｂＲ２、ＴＩＥ２／ＴＥＫ、ＶＥＧＦＲ２／ＫＤＲ、ＶＥＧＦＲ３／ＦＬＴ４（二重反復試験、パン−キナーゼ阻害薬の正の対照化合物、スタウロスポリンまたはＫ−２５２ａを使用）。そのような結果は、ＴｒｋＡキナーゼ活性のアイソフォーム選択的拮抗薬としての使用における、該化合物の固有活性を示している。
【０２２７】
全生細胞ベース・ファンクショナル・アッセイにおける化合物阻害：  生細胞において、天然リガンドまたはアゴニスト（ａｎｇｏｎｉｓｔ）ＮＧＦによって刺激された全長ＴｒｋＡ活性化を測定するいくつかの方法がある。例えば、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ（Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ）によって提供されているＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇサービスである。ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ技術は、タンパク質−タンパク質相互作用を検出するための新規ジェネリック・ファンクショナル・セル−ベース・アッセイ・フォーマットを提供する、酵素フラグメント相補の適応である。この細胞ベースアッセイ法において、Ｕ２ＯＳ細胞バックグラウンドを使用して、小ペプチドエピトープ（ＰＫ）を、組換え的に、ＴｒｋＡ（ヒト全長）の細胞内Ｃ末端に発現させる。これは、より大きい配列、ＴｒｋＡと細胞内的に相互作用する細胞質タンパク質ＳＨＣ１に結合する末端酵素受容体（ＥＡ）と共に、共発現する。ＴｒｋＡ受容体のＮＧＦ誘発活性化は、ＴｒｋＡのホモ−またはヘテロ−二量体化を生じ、それによって交差燐酸化を生じる。次に、ＳＨＣ１−ＥＡ融合タンパク質が、燐酸化ＴｒｋＡ受容体に結合し、ＰＫおよびＥＡフラグメントの相補を強制する。この相互作用は、活性ベータ−ガラクトシダーゼ酵素を産生し、該酵素は化学発光基質を使用して検出される。
【０２２８】
そのような細胞ベース・ファンクショナル・アッセイにおいて、本発明の化合物Ｃは、低ナノモル濃度（細胞ＩＣ５０＝０．０４７μＭ、三重反復試験の平均）において、ＮＧＦ刺激ＴｒｋＡ活性化を阻害し、一方で、ＢＤＮＦ刺激ＴｒｋＢまたはＮＴ３刺激ＴｒｋＣ活性化において、実質的に作用を有さない（両方の場合にＩＣ５０＞１０μＭ；三重反復試験；パン−キナーゼ阻害薬の正の対照化合物、スタウロスポリンまたはＫ−２５２ａ、内部アゴニスト対照および負の対照化合物を使用）。
【０２２９】
ＡＴＰに関する阻害モード：  ＴｒｋＡキナーゼアッセイを、室温で行なった。音波技術を使用して、４つの濃度の化合物（０、０．０３７、０．１１、および０．３３μＭ）を、酵素／基質混合物に添加し、４０分間インキュベートして、全ての化合物が平衡し、酵素に結合することを確実にした。次に、種々の濃度のＡＴＰ（１０、１００、２００、３５０、および５００μＭ  ＡＴＰおよび０．２ｍｇ／ｍＬ  ｐｏｌｙ（ＥＹ））を添加して、反応を開始させた。活性を５〜１５分ごとに経時的にモニターした。そのような動態学的分析は、例えば化合物Ｄが、ＡＴＰに関して非競合的にＴｒｋＡを阻害することを示す：ラインウィーバー・バーク二重逆数プロットは、４つの条件に関して、Ｖｍａｘにおいて違いを示すが、ｋｍにおいては示さない。
【０２３０】
基質に関する阻害モード：  キナーゼアッセイを、ＡＴＰ試験と同様に行なった。音波技術を使用して、種々の濃度の化合物（０、０．０３７、０．１１、および０．３３μＭ）を、酵素／基質混合物に添加し、４０分間インキュベートして、全ての化合物が平衡し、酵素に結合することを確実にした。次に、１０μＭ  ＡＴＰおよび種々の濃度の基質（０．０２、０．０５、０．１、０．２、および０．５ｍｇ／ｍＬ  ｐｏｌｙ（ＥＹ））を添加して、反応を開始させた。活性を５〜１５分ごとに経時的にモニターした。そのような動態学的分析は、例えば化合物Ｄが、基質に関して非競合的にＴｒｋＡを阻害することを示す：ラインウィーバー・バーク二重逆数プロットは、４つの条件に関して、Ｖｍａｘにおいて違いを示すが、ｋｍにおいては示さない。
【０２３１】
ラットにおける神経障害性疼痛の絞扼性神経損傷（ＣＣＩ）モデル：  ＣＣＩモデルは、ＢｅｎｎｅｔｔおよびＸｉｅ（Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＧＪ，Ｘｉｅ  ＹＫ．Ｐａｉｎ．１９８８；３３（１）：８７−１０７）によって最初に詳しく記載された最も一般的に使用される単神経障害性疼痛のモデルの１つである。それは、重要な臨床的慢性疼痛症候、例えば、機械的異痛および熱痛覚過敏を模倣する。坐骨神経の絞扼性神経損傷は、ＢｅｎｎｅｔｔおよびＸｉｅの方法に従って、左坐骨神経のまわりを４本の結さつ糸でゆるく縛ることによって生じさせた。この処置は、左後足に接触性異痛を生じた。校正ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを使用して、ラット後足に活発な足引っ込め反射を誘発するのに必要とされる最低機械的（接触）閾値を決定した。ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験の前に１５〜２０分間、ラットを金網ケージにおいて順化させた。ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを使用した足引っ込め閾値（ＰＷＴ）の査定を、ＣＣＩ外科処置前に行なった（第０日における外科処置前ベースライン）。第１４日における薬剤投与の前に、投与前ベースラインを各ラットについて記録した。ラットは、それらが運動機能不全（例えば、足の引きずり、または下垂）を示さず、それらのＰＷＴが４ｇ未満であった場合にのみ、試験に含めた。薬剤未処置ＣＣＩラット（ｎ＝４〜６／グループ）を使用した。経口ビヒクルは、蒸留水中の０．５％  ＣＭＣ−Ｎａ／０．１％  Ｔｗｅｅｎ  ８０であった。正の対照ガバペンチンをビヒクルに溶解させ、１００ｍｇ／ｋｇで経口的に与えた（経口強制飼養による）。試験化合物をビヒクルに懸濁させ、５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇで経口的に与えた。各ＣＣＩラットに、単一経口用量の試験化合物、ガバペンチンまたはビヒクル対照を、ＰＷＴ評価の２時間前に投与した。
【０２３２】
結果は、例えば、本発明の化合物Ｄの経口投与が、神経障害性疼痛モデルのＣＣＩラットにおいて、機械的異痛を用量依存的に有意に減少させることを示した。さらに、同じ経口用量の１００ｍｇ／ｋｇにおいて、化合物Ｄは、ガバペンチン（神経障害性疼痛用の、現在のゴールド標準薬）と比較して、ＣＣＩ神経障害性疼痛における機械的異痛の抑制において約９８％高い有効性であり、５０ｍｇ／ｋｇの経口化合物Ｄでも、１００ｍｇ／ｋｇ経口ガバペンチンより約２８％高い有効性である。注目されるのは、ガバペンチンを投与されたＣＣＩラットは、嗜眠状態または運動失調を示し、これはガバペンチンの既知の副作用と一致する。しかし、そのような作用またはその他の異常は、化合物Ｄを投与されたＣＣＩラットにおいて観察されなかった。さらに、１００ｍｇ／ｋｇにおいて、同じ単一経口用量の化合物Ｄで処置した同じグループのＣＣＩラットに関して、第１４日および第２０日に測定した抗異痛作用の統計的に有意な差はなく、これは耐性の問題がないことを示している。
【０２３３】
ラットにおける脊髄神経結さつ（ＳＮＬ）単神経障害性疼痛モデル：  ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ（Ｋｉｍ  ＳＨ，Ｃｈｕｎｇ  ＪＭ．Ｐａｉｎ．１９９２；５０（３）：３５５−６３）によって最初に記載された方法に従って、外科的処置を行なう。この処置は、左後足に接触性異痛を生じる。ラットは、それらが運動機能不全（例えば、足の引きずり、または下垂）を示さず、それらのＰＷＴが４．０ｇ未満であった場合にのみ、試験に含めた。試験化合物の用量反応性抗異痛作用：  外科処置から１４日目に、ラットを、４つの用量のうちの１つの試験化合物、ビヒクルまたは正の対照で、経口強制飼養によって処置し、ＰＷＴを、校正ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントによって、０（薬剤投与の直前、投与前ベースライン）、０．５、１、２、４および６時間の時点で測定する。耐性作用：  第１４日の試験から６日後、即ち、外科処置から２０日目に、第１４日と同じ手順を、第１４日と同じ（有効）用量で処置した同じグループのＣＣＩラットにおいて第２０日に繰り返す。第１４日および第２０日に試験した試験化合物の抗異痛作用の結果を比較して、動物において試験化合物の何らかの耐性作用があるかを調べる。試験化合物の反復投与の抗異痛作用：  試験化合物の投与を、外科処置から７日目に開始し、１日１回で７日間行なう。ＰＷＴを、１日１回、化合物投与から２時間後に、校正ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントによって測定する。７日間の投与後に、さらに７日間にわたって、化合物を投与せずに１日おきに測定を継続する。ＰＷＴを前記の時点で測定する。熱痛覚過敏作用：  熱痛覚過敏は、ＳＮＬラットにおいて、足底試験によって、単一用量の試験化合物を用いて前記の時点で評価しうる。
【０２３４】
Ｄ２．２．３．ストレプトゾトシン誘発糖尿病性多発性神経障害性疼痛モデル（ａ）：
糖尿病性末梢神経障害は、真性糖尿病の長期合併症である。ラットはストレプトゾトシン（ＳＴＺ、５０ｍｇ／ｋｇ、注射の直前にクエン酸緩衝液ｐＨ４．５に溶解させる）の腹腔内注射を受けて、インスリン依存性真性糖尿病を誘発し、接触性異痛を生じる。１週間後、標準試験紙および比色計を使用して、尾静脈から採取した試料から、血中グルコースレベルを定量する。血中グルコースレベル＞３５０ｍｇ／ｄＬを有する動物だけを、糖尿病とみなし、試験に含める。神経障害性疼痛（接触性異痛）の典型的特徴は、後足に現れ、ＳＴＺ注射してから約２〜３週間後に始まる。４週間後に、異痛の安定レベルに一般に達する。この時点で、４．５ｇ未満のＰＷＴを有するラットを、化合物試験の対象として登録する。ＳＴＺ注射後８週目まで、異痛状態をそのまま維持する。試験期間中、全ての動物を毎日観察し、定期的に計量する。この神経障害性疼痛モデルは、糖尿病患者における神経障害の症候を模倣する（Ｌｙｎｃｈ  ＪＪ，３ｒｄら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９；３６４（２−３）：１４１−６；Ｃａｌｃｕｔｔ  ＮＡ，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ．２００４；２２０（１−２）：１３７−９）。試験化合物の用量反応性抗異痛作用：  ＳＴＺ注射から２８日目に、ラットを、４つの用量うちの１つの試験化合物、または対照（ビヒクルおよび正の対照）で、経口強制飼養によって処置し、ＰＷＴを、校正ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントによって、０（薬剤投与の直前、投与前ベースライン）、０．５、１、２、４および６時間の時点で測定する。耐性作用：  第２８日の試験から６日後、即ち、ＳＴＺ注射から３４日目に、第２８日と同じ手順を、第２８日と同じ（有効）用量で処置した同じグループのＳＴＺラットにおいて第３４日に繰り返す。第２８日および第３４日に測定した試験化合物の抗異痛作用の２つの結果を比較して、動物において試験化合物の何らかの耐性作用があるかを調べる。試験化合物の反復投与の抗異痛作用：  試験化合物の投与（経口）を、ＳＴＺ注射から２１日目に開始し、１日１回で７日間行なう。ＰＷＴを、１日１回、化合物投与から１時間後に、校正ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントによって測定する。７日間の投与後に、さらに７日間にわたって、化合物を投与せずに１日おきに測定を継続する。ＰＷＴを前記の時点で測定する。足底試験によって評価される熱痛覚過敏を、ＳＴＺモデルにおいて単一用量を用いて行なうことができ、ＰＷＬを前記の時点で測定する。
【０２３５】
５．４  治療的使用
本発明によれば、本発明の化合物またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグ、または、該化合物またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグを含有する医薬組成物を、種々の障害に罹患している患者、好ましくはヒトに投与する。これらは、癌、不安、全身疼痛障害、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛および神経障害性疼痛を包含する。
【０２３６】
本発明をある種の好ましい実施形態に関して記載し例示したが、当業者は、本発明の趣旨および範囲を逸脱せずに、種々の変更、改変および置き換えをそれらに行ないうることを理解するであろう。
【０２３７】
５．５  治療的／予防的投与
本発明化合物、またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグ、または、本発明化合物またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグを含有する医薬組成物を、ヒト医療に好都合に使用しうる。前記セクション６．４で記載したように、本発明化合物は種々の疾患の処置または予防に有用である。
【０２３８】
前記疾患または障害の処置または予防に使用する場合、本発明の化合物は、単独で、または他の活性剤（例えば、他の疼痛剤）と組み合わせて、投与しうる。
【０２３９】
本発明は、治療有効量の１つ以上の本発明化合物、またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグを、処置を必要とする患者に投与することによって、処置および予防する方法を提供する。患者は、動物、より好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトであってよい。
【０２４０】
本発明化合物、またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグは、経口的に投与しうる。本発明化合物、またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグは、任意の他の都合のよい経路、例えば、注入または大量注射、上皮または粘膜皮膚内層（例えば、口腔粘膜、直腸または腸管粘膜等）からの吸収によっても投与しうる。投与は、全身的または局所的であることができる。化合物および／またはその医薬組成物を投与するのに使用できる種々の送達システム（例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセル等への封入）が既知である。投与方法は、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、鼻腔内、脳内、膣内、経皮、直腸投与、吸入による投与、または局所投与（特に、耳、鼻、眼または皮膚への投与）を包含するが、それらに限定されない。好ましい投与方法は、医師の裁量に任され、部分的に、医学的状態の部位に依存する。ほとんどの場合、投与は、患者の血流への、本発明化合物、またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグの放出を生じる。
【０２４１】
特定の実施形態において、１つ以上の本発明化合物、またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグを、局所的に、処置を必要とする領域に投与するのが望ましい場合がある。これは、限定するものではないが、例えば、手術中の局所注入、局所適用（例えば、手術後の創傷被覆材と共に適用）、注射、カテーテル、坐剤、またはインプラントによって行なうことができ、該インプラントは、多孔質、非多孔質またはゼラチン様物質（膜、例えばシラスティック（ｓｉａｌａｓｔｉｃ）膜、または繊維を包含する）である。いくつかの実施形態において、投与は、癌または関節炎の部位（または前部位）における直接注入によって行なうことができる。
【０２４２】
特定の実施形態において、１つ以上の本発明化合物、またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグを、患者の中枢神経系に、任意の好適経路（脳室内、髄腔内および硬膜外注射を包含する）によって、投与するのが望ましい場合がある。脳室内注射は、例えば、レザバー（例えば、オマヤレザバー）に取り付けた脳室内カテーテルよって容易にしうる。
【０２４３】
本発明化合物、またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグを、吸入によって肺に直接的に投与することもできる。吸入による投与のために、本発明化合物、またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグを、多くの種々の装置によって、肺に都合よく送達しうる。例えば、好適な低沸点噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または任意の他の好適なガス）を含有するキャニスターを使用する計量吸入器（「ＭＤＩ」）を、本発明化合物の肺への直接的送達に使用しうる。
【０２４４】
または、乾燥粉末吸入器（「ＤＰＩ」）装置を使用して、本発明化合物、またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグを、肺に投与しうる。ＤＰＩ装置は典型的に、ガス噴出などの機序を用いて、容器内に乾燥粉末を噴霧し、次に患者がこれを吸入しうる。ＤＰＩ装置も当分野において周知である。ポピュラーな変形物は、多用量ＤＰＩ（「ＭＤＤＰＩ」）システムであり、これは、２以上の治療用量の送達を可能にする。例えば、本発明化合物および好適な粉末ベース（例えば、ラクトースまたはデンプン）の粉末ミックスを含有する、吸入器または注入器に使用するためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジを、これらのシステムのために配合しうる。
【０２４５】
本発明化合物、またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグを、肺に送達するために使用しうる他のタイプの装置は、例えばＡｒａｄｉｇｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｈａｙｗａｒｄ，ＣＡ．によって供給されている液体スプレー装置である。液体スプレーシステムは、極めて小さいノズル穴を使用して、液体薬剤配合物をエーロゾル化し、次に、それを肺に直接的に吸入しうる。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、ネブライザーが、本発明化合物、またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグを、肺に送達するために使用される。ネブライザーは、例えば、容易に吸入しうる微粒子を形成するために超音波エネルギーを使用することによって、液体薬剤配合物からエーロゾルを形成する（例えば、Ｖｅｒｓｃｈｏｙｌｅら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９９，８０，Ｓｕｐｐｌ．２，  ９６参照）。ネブライザーは、多くの市販源、例えば、Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ／Ｓｙｓｔｅｍｉｃ
Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｌｔｄ．Ａｖｅｎｔｉｓ  ａｎｄ  Ｂａｔｅｌｌｅ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから入手できる。
【０２４７】
他の実施形態において、電気流体力学（「ＥＨＤ」）エーロゾル装置を使用して、本発明化合物、またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグを、肺に送達する。ＥＨＤエーロゾル装置は、電気エネルギーを使用して、液体薬剤溶液または懸濁液をエーロゾル化する（例えば、Ｎｏａｋｅｓら、米国特許第４７６５５３９号参照）。配合物の電気化学的特性は、本発明化合物、またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグをＥＨＤエーロゾル装置によって肺に送達する際に、最適化するための重要なパラメーターとなり得、そのような最適化は、当業者によって日常的に行なわれる。ＥＨＤエーロゾル装置は、既存の肺送達技術より効率的に、薬剤を肺に送達しうる。
【０２４８】
他の実施形態において、本発明化合物、またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグを、小胞、特にリポソームにおいて送達することができる（Ｌａｎｇｅｒ，１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９：１５２７−１５３３；Ｔｒｅａｔら、「Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ」、Ｌｏｐｅｚ−ＢｅｒｅｓｔｅｉｎおよびＦｉｄｌｅｒ（編集者），Ｌｉｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３５３−３６５（１９８９）参照；一般に「Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ」、Ｌｏｐｅｚ−ＢｅｒｅｓｔｅｉｎおよびＦｉｄｌｅｒ（編集者），Ｌｉｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３５３−３６５  （１９８９）参照）。
【０２４９】
他の実施形態において、本発明化合物、またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグを、持続放出システムによって送達することができる。さらに他の実施形態において、持続放出システムは、経口持続放出システムである。さらに他の実施形態において、ポンプを使用しうる（前記Ｌａｎｇｅｒ；Ｓｅｆｔｏｎ，１９８７，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ  Ｒｅｆ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｅｎｇ．１４：２０１；Ｓａｕｄｅｋら、１９８９，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ  Ｍｅｄ．３２１：５７４参照）。
【０２５０】
さらに他の実施形態において、本発明化合物、またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグを含有する医薬組成物において、高分子物質を使用することができる（例示的高分子物質については、「Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ」、ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ（編集者），ＣＲＣ  Ｐｒｅｓ．，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ（１９７４）；「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ」、Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，ＳｍｏｌｅｎおよびＢａｌｌ（編集者），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４）；ＲａｎｇｅｒおよびＰｅｐｐａｓ，１９８３，Ｊ  Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ  Ｃｈｅｍ．２３：６１参照；さらに、Ｌｅｖｙら、１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２８：１９０；  Ｄｕｒｉｎｇら、１９８９，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１；Ｈｏｗａｒｄら、１９８９，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５参照）。さらに他の実施形態において、ポリマー物質を、経口医薬組成物の持続放出送達に使用する。例示的ポリマーは、下記を包含するが、それらに限定されない：カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシエチルセルロース（最も好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）。他のセルロースエーテルが記載されている（Ａｌｄｅｒｍａｎ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．＆
Ｐｒｏｄ．Ｍｆｒ．，１９８４，５（３）１−９）。薬剤放出に影響を与える要素は、当業者に周知であり、当分野において記載されている（Ｂａｍｂａら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９７９，２，３０７）。
【０２５１】
他の実施形態において、腸溶コーティング製剤を、経口持続放出投与に使用することができる。コーティング物質は、下記を包含するが、それらに限定されない：ｐＨ依存性溶解性を有するポリマー（即ち、ｐＨ制御放出）、膨潤、溶解または侵食の遅いまたはｐＨ依存性の速度を有するポリマー（即ち、時間制御放出）、酵素によって分解するポリマー（即ち、酵素制御放出）、および圧力増加によって破壊される堅固な層を形成するポリマー（即ち、圧力制御放出）。
【０２５２】
さらに他の実施形態において、浸透圧送達システムを、経口持続放出投与に使用する（Ｖｅｒｍａら、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．，２０００，２６：６９５−７０８）。さらに他の実施形態において、ＯＲＯＳ（商標）浸透圧装置を、経口持続放出送達装置に使用する（Ｔｈｅｅｕｗｅｓら、米国特許第３８４５７７０号；Ｔｈｅｅｕｗｅｓら、米国特許第３９１６８９９号）。
【０２５３】
さらに他の実施形態において、制御放出システムを、本発明化合物、またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグの標的の近くに配置することができ、それによって全身用量の一部のみを必要とする（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、「Ｍｅｄｉｃａｌ
Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ」、前記、第２巻、ｐｐ．１１５−１３８（１９８４）参照）。Ｌａｎｇｅｒ，１９９０，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３に記載されている他の制御放出システムも使用しうる。
【０２５４】
５．６  本発明の医薬組成物
１つの局面において、本発明は、１つ以上の本発明化合物（構造式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物、および任意のそれらのサブジェネリック群および前記セクション５．２に記載した特定実施形態を包含する）を含有する医薬組成物を提供する。
【０２５５】
本発明の医薬組成物は、治療有効量の１つ以上の本発明化合物、またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグ（好ましくは精製形態）、ならびに患者への適切な投与のための形態を与えるための適量の薬学的に許容されるビヒクルを含有する。患者に投与される場合、本発明化合物および薬学的に許容されるビヒクルは、好ましくは滅菌されている。化合物を静脈内的に投与する場合、水が好ましいビヒクルである。食塩水およびデキストロースおよびグリセロール水溶液も、特に注射可能溶液のために、液体ビヒクルとして使用することができる。好適な薬学的ビヒクルは、賦形剤、例えば、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等を包含する。本発明の医薬組成物は、所望で有れば、少量の、湿潤または乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含有することができる。さらに、補助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤および着色剤も使用しうる。
【０２５６】
医薬組成物は、通常の混合、溶解、造粒、糖剤形成、湿式粉砕、乳化、カプセル化、閉じ込め、または凍結乾燥法によって製造しうる。医薬組成物は、通常の方法で、１つ以上の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または補助剤を使用して製造でき、それらは、本発明化合物を薬学的に使用できる製剤に加工するのを容易にする。適切な配合は、選択される投与経路に依存する。
【０２５７】
本発明の医薬組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液体含有カプセル剤、散剤、持続放出配合物、坐剤、乳剤、エーロゾル剤、スプレー剤、懸濁剤、または使用に好適な任意の他の形態をとることができる。いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるビヒクルは、カプセルである（例えば、Ｇｒｏｓｓｗａｌｄ、米国特許第５６９８１５５号参照）。好適な薬学的ビヒクルの他の例が、当分野において記載されている（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２０版、２０００参照）。
【０２５８】
局所投与のために、当分野において周知であるように、化合物を、液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤等として配合しうる。
【０２５９】
全身配合物は、注射（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内または腹腔内注射）による投与用に設計された配合物、ならびに、経皮、経粘膜、経口または肺内投与用に設計された配合物を包含する。全身配合物は、他の活性剤、例えば他の抗癌剤と組み合わせて製造しうる。
【０２６０】
いくつかの実施形態において、本発明化合物、またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグは、通常手順に従って、ヒトへの静脈内投与用に適合させた医薬組成物として配合される。典型的には、静脈内投与用の化合物は、滅菌等張水性緩衝液中の溶液である。注射用に、本発明化合物、またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグを、水溶液中において、好ましくは生理学的適合性緩衝液、例えば、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩水緩衝液中において、配合しうる。その溶液は、配合剤、例えば、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤を含有しうる。必要であれば、医薬組成物は可溶化剤も含有しうる。静脈内投与用の医薬組成物は、注射部位における痛みを和らげるために、局所麻酔薬、例えばリグノカインを任意に含有してもよい。一般に、成分は、単位投与形態において、例えば、活性剤の量を表示するアンプルまたはサッシェのような気密封止容器中の凍結乾燥粉末または無水濃縮物として、別々に、または混合して与えられる。本発明化合物、またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグを、注入によって投与する場合、それは、例えば、滅菌医薬グレード水または食塩水を含有する注入ボトルを使用して、投薬することができる。本発明化合物、またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグを、注射によって投与する場合、成分を投与前に混合しうるように、注射用の滅菌水または食塩水のアンプルを提供することができる。
【０２６１】
経粘膜投与については、浸透すべきバリヤーに適した浸透剤を、配合物に使用する。そのような浸透剤は、一般に、当分野において既知である。
【０２６２】
経口送達用の医薬組成物は、例えば、錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁剤、顆粒剤、散剤、乳剤、カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形態であってよい。経口投与される医薬組成物は、１つ以上の任意の剤、例えば、甘味剤、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリン；香味剤、例えば、ペパーメント、ウインターグリーン油、または、サクランボ色着色剤、および防腐剤を含有して、薬学的に快い製剤を提供しうる。さらに、錠剤または丸剤形態において、組成物をコーティングして、胃腸管における崩壊および吸収を遅らせ、それによって長期間にわたる持続作用を付与しうる。浸透圧的活性駆動化合物のまわりの選択的透過膜も、本発明化合物の経口投与化合物に好適である。これら後者のプラットホームにおいて、カプセルのまわりの環境からの流体が、駆動化合物によって吸収され、該化合物が膨潤して、孔から薬剤または薬剤組成物を移動させる。これらの送達プラットホームは、即時放出配合物のスパイクプロフィールに対して、本質的にゼロオーダーの送達プロフィールを付与することができる。時間遅延物質、例えば、グリセロールモノステアレートまたはグリセロールステアレートも使用しうる。経口組成物は、標準ビヒクル、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース、炭酸マグネシウム等を含有することができる。そのようなビヒクルは、好ましくは、薬学グレードである。
【０２６３】
経口液体製剤、例えば、懸濁剤、エリキシル剤および液剤について、好適な担体、賦形剤または希釈剤は、水、食塩水、アルキレングリコール（例えば、プロピレングリコール）、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）油、アルコール、弱酸性緩衝液（ｐＨ４〜ｐＨ６）（例えば、酢酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、約５．０ｍＭ〜約５０．０ｍＭ）等を包含する。さらに、香味剤、防腐剤、着色剤、胆汁酸塩、アシルカルニチン等も添加しうる。
【０２６４】
口腔内投与について、医薬組成物は、従来の方法で配合される錠剤、ロゼンジ剤等の形態をとりうる。
【０２６５】
ネブライザーおよび液体スプレー装置およびＥＨＤエーロゾル装置と共に使用するのに好適な液体薬剤配合物は、典型的には、本発明の化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含有する。いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるビヒクルは、アルコール、水、ポリエチレングリコールまたはペルフルオロカーボンのような液体である。任意に、本明細書に開示されている化合物の溶液または懸濁液のエーロゾル特性を変化させるために、他の物質を添加してもよい。好ましくは、この物質は、アルコール、グリコール、ポリグリコールまたは脂肪酸のような液体である。エーロゾル装置に使用するのに好適な液体薬剤溶液または懸濁液を配合する他の方法は、当分野において既知である（例えば、Ｂｉｅｓａｌｓｋｉ、米国特許第５１１２５９８号；Ｂｉｅｓａｌｓｋｉ、米国特許第５５５６６１１号参照）。
【０２６６】
本発明化合物、またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグは、直腸または膣医薬組成物、例えば、坐剤または停留浣腸（例えば、通常の坐剤ベース、例えばカカオ脂または他のグリセリドを含有する）においても配合しうる。
【０２６７】
前記の配合物の他に、本発明化合物、またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグは、デポー製剤としても配合しうる。そのような長時間作用配合物は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって、投与しうる。従って、例えば、本発明化合物、またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグは、好適な高分子物質または疎水性物質と共に（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂と共に、または、やや溶けにくい誘導体として、例えば、やや溶けにくい塩として、配合しうる。
【０２６８】
５．７  治療用量
本発明化合物、またはその塩、プロドラッグまたはソフトドラッグ、プロドラッグまたはソフトドラッグの塩、溶媒和物または水和物、および薬学的に許容されるビヒクルが提供され、意図する目的を達成するために有効量で一般に使用される。下方制御アポトーシスを特徴とする疾患または障害を処置または予防するための使用において、化合物および／またはその医薬組成物を、治療有効量で投与または適用する。
【０２６９】
本明細書に開示されている特定の障害または状態の処置に有効な、本発明化合物、またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグの量は、障害または状態の種類に依存し、当分野において既知の標準臨床技術によって決定することができる。さらに、生体外または生体内アッセイを任意に使用して、最適投与量範囲を特定するのを助けることができる。投与される本発明化合物、またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグの量は、当然、処置されている対象、対象の体重、病気の重症度、投与方法、および処方する医師の判断に特に依存する。
【０２７０】
例えば、投与量を、医薬組成物において、単回投与、多回適用または制御放出によって送達しうる。いくつかの実施形態において、本発明化合物、またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグを、経口持続放出投与によって送達する。投与は、断続的に繰り返してもよく、単独で、または他の薬剤と組み合わして与えてもよく、疾患状態または障害の有効な処置に必要とされる限り継続してよい。
【０２７１】
経口投与に好適な投与量範囲は、本発明化合物の効力に依存するが、一般に、体重１キログラム当たり約０．００１ｍｇ〜約２００ｍｇの本発明化合物である。投与量範囲は、当業者に既知の方法によって容易に決定しうる。
【０２７２】
静脈内（ｉ．ｖ．）投与に好適な投与量範囲は、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／キログラム体重である。鼻腔内投与に好適な投与量範囲は、一般に、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１ｍｇ／ｋｇ体重である。坐剤は、一般に、約０．０１ミリグラム〜約５０ミリグラムの本発明化合物／ｋｇ体重を含有し、活性成分を約０．５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の範囲で含有する。皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、硬膜外、舌下または脳内投与の推奨投与量は、約０．００１ｍｇ〜約２００ｍｇ／キログラム体重である。有効投与量は、生体外または動物モデル試験システムから誘導される用量反応曲線から推定しうる。そのような動物モデルおよび系は当分野において周知である。
【０２７３】
本発明化合物、またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグは、好ましくは、ヒトにおける使用前に所望の治療的または予防的活性について生体外および生体内で効力検定される。例えば、生体外アッセイを使用して、本発明の特定化合物または化合物の組合せの投与が、ｂｃｌ−２タンパク質を過剰発現する細胞においてアポトーシスを誘発するのに好ましいかどうかを判定することができる。動物モデル系を使用して、本発明化合物、またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグが、有効かつ安全であること立証することもできる。
【０２７４】
好ましくは、治療有効用量の本発明化合物、またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグは、実質的毒性を生じずに、治療的利益を与える。本発明化合物、またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグの毒性は、標準薬学的手順を使用して測定でき、当業者によって容易に確認できる。毒性作用と治療作用との用量比は、治療指数である。本発明化合物、またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグは、一般に、アポトーシス関連疾患および障害の治療において特に高い治療指数を示す。本発明化合物、またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグの用量は、好ましくは、毒性がないかまたはほとんどない有効用量を包含する循環濃度の範囲内である。
【０２７５】
５．８  併用療法
本発明のある種の実施形態において、本発明化合物、またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグは、少なくとも１つの付加的活性剤または治療剤と併用して使用することができる。本発明化合物、またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグ、および少なくとも１つの付加的活性剤または治療剤は、付加的に、または、より好ましくは相乗的に、作用することができる。いくつかの実施形態において、本発明化合物、またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグは、もう１つの治療剤と同時に、順次に、または別々に、投与される。例示的活性剤または化学療法剤は、下記を包含するが、それらに限定されない：アセグラトン、アクラルビシン、アルトレタミン、アミノグルテチミド；５−アミノグレアブリニックアシッド、アムサクリン、アナストロゾール、塩酸アンシタビン、１７−１ａ抗体、抗リンパ球免疫グロブリン、アンチネオプラストンａ１０、アスパラギナーゼ、ペグアスパルガーセ、アザシチジン、アザチオプリン、バチマスタット、ベンゾポルフィリン誘導体、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナールナトリウム、ブロクスウリジン、ブスルファン、カムパト−ｉｈ、カラセミド、カルベチメル、カルボプラチン、カルボクオン、カルモフール、カルムスチン、クロラムブシル、クロロゾトシン、クロモマイシン、シスプラチン、クラドリビン、コリネバクテリウムパルブム、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、ジアジクオン、ジクロロジエチルスルフィド、ジデムニンｂ、ドセタキセル、ドキシフルリジン、塩酸（ｈｙｃｈｌｏｒｉｄｅ）ドキソルビシン、ドロロキシフェン、エチノマイシン、エダトレキサート、エリプチニウム、エルムスチン、エンロプラチン、エノシタビン、塩酸エピルビシン、燐酸エストラムスチンナトリウム、エタニダゾール、エトグルシド、エトポシド、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、燐酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、ホルメスタン、フォテムスチン、硝酸ガリウム、ゲンシタビン、グスペリムス、ホモハリントニン、ヒドロキシウレア、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イルモホシン、トシル酸インプロスルファン、イノリモマブ、インターロイキン−２；イリノテカン、ｊｍ−２１６、レトロゾール、ガモレン酸リチウム、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マホスファミド、メイファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、ミボプラチン、ミルテホシン、ミソニダゾール、ミトブロニトール、ミトグアゾンジヒドロクロリド、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、塩酸ミトザントロン、ミゾリビン、モピダモール、ムイトライキルペプチド、ムロモナブ−ｃｄ３、塩酸ムスチン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、ネダプラチン、ニルタミド、塩酸ニムスチン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ｐｃｎｕ、ペノスタチン、硫酸ペプロマイシン、ピポブロマン、ピアルビシン、イセチオン酸ピリトレキシム、塩酸ピロキサントロン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、ログレチミド、ロキニメクス、セブリプラチン、セムスチン、シロリムス、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムブロメブレート、スパルホス酸、スパルホセートナトリウム、スレプトゾシン、スロフェヌール、タクロリムス、タモキシフェン、テガフール、塩酸テロキサントロン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、テトラソジウムメソテトラフェニルポルフィン−スルホネート、チオグアニン、チオイノシン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トレスルファン、トリメトレキサート、トロホスファミド、腫瘍壊死因子、ウベニメクス、ウラムスチン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、酒石酸ビノレルビン、ボロゾール、ジノスタチン、ゾリモマブアリトクス、および塩酸ゾルビシン等（個々に、または任意組合せ）、タンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）の阻害薬、ｃＡＭＰシグナル伝達の阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬、プロスタグランジン合成阻害薬、局所麻酔薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、オピオイド受容体作動薬、および神経弛緩薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、神経ステロイド、および吸入麻酔薬、麻酔薬および他の鎮痛剤。
【０２７６】
本明細に記載されている全ての刊行物および特許出願は、個々の刊行物または特許出願が明確にかつ個々に参照により組み入れられることが示されているのと同じ程度に、参照により組み入れられる。変更を加えうることが当業者に明らかであるので、前記の詳細な記載は、明確な理解のためにすぎず、不要な限定のためのものではない。本明細書に記載されているいずれかの情報が、先行技術であるかまたは現在特許請求されている発明に関連性があること、または、明確にまたは暗に参照されているいずれかの刊行物が先行技術であること、を認めるものではない。
【０２７７】
本発明の実施形態（本発明者らに既知の、発明を実施するのに最適な方法を包含する）が、本明細書に記載されている。これらの好ましい実施形態の変形は、先の記載を読めば当業者に明らかとなりうる。本発明者らは、当業者が必要に応じてそのような変形を使用することを予期し、本発明者らは、本発明が本明細書に具体的にされているのと異なる方法で実施されることも意図している。従って、本発明は、準拠法によって許可されているように、本明細書に添付されている特許請求の範囲に記載されている目的物のあらゆる変更物および等価物を包含する。さらに、本明細書において特に指示されない限り、または明らかに文脈によって否定されない限り、あらゆる可能な実施形態の変形における前記の要素の任意組合せが、本発明に含まれる。
【外国語明細書】
2014218524000001.pdf