(57)【要約】【課題】本発明の目的は、透析液中の総酢酸イオン含量を低い値に設定可能で、しかも保存安定性に優れ、酢酸臭を低減でき、透析液調製装置や透析装置の腐食を抑制できる透析用Ａ剤、及び当該透析用Ａ剤を利用した２剤型透析用剤を提供することである。【解決手段】重炭酸透析液の調製に使用される透析用Ａ剤において、酢酸及び酢酸塩を含有させ、且つ酢酸：酢酸塩のモル比が１：０．５〜２を充足させることによって、総酢酸イオン濃度が２ｍＥｑ／Ｌ以上６ｍＥｑ／Ｌ未満となるように重炭酸透析液を調製可能になり、透析用Ａ剤中の成分の安定性が優れていることに加え、酢酸臭を低減でき、しかも透析液調製装置や透析装置の腐食を抑制できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
重炭酸透析液の調製に使用される透析用Ａ剤であって、
酢酸及び酢酸塩を含み、酢酸：酢酸塩のモル比が１：０．５〜２であり、且つ
総酢酸イオンが２ｍＥｑ／Ｌ以上６ｍＥｑ／Ｌ未満である透析液の調製に使用される、
２剤型の透析用Ａ剤。
【請求項２】
酢酸：酢酸塩のモル比が１：０．７５〜１．５である、請求項１に記載の透析用Ａ剤。
【請求項３】
酢酸：酢酸塩のモル比が１：１〜１．５である、請求項１又は２に記載の透析用Ａ剤。
【請求項４】
総酢酸イオンが２ｍＥｑ／Ｌ以上５．５ｍＥｑ／Ｌ以下である透析液の調製に使用される、請求項１〜３のいずれかに記載の透析用Ａ剤。
【請求項５】
総酢酸イオンが３ｍＥｑ／Ｌ以上５ｍＥｑ／Ｌ以下である透析液の調製に使用される、請求項１〜４のいずれかに記載の透析用Ａ剤。
【請求項６】
透析用Ａ剤を、最終的に調製される透析液中の各成分濃度の３５倍に濃縮した水溶液の状態にした際に、ｐＨが３．９〜４．６を示す、請求項１〜５のいずれかに記載の透析用Ａ剤。
【請求項７】
透析用Ａ剤を、最終的に調製される透析液中の各成分濃度の３５倍に濃縮した水溶液の状態にした際に、ｐＨが４．１〜４．４を示す、請求項１〜６のいずれかに記載の透析用Ａ剤。
【請求項８】
酢酸塩が酢酸ナトリウムである、請求項１〜７のいずれかに記載の透析用Ａ剤。
【請求項９】
更に、酢酸及び酢酸塩以外の生理的に利用可能な電解質を含む、請求項１〜８のいずれかに記載の透析用Ａ剤。
【請求項１０】
前記電解質として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、及び塩化カルシウムを含む、請求項９に記載の透析用Ａ剤。
【請求項１１】
更に、ブドウ糖を含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の透析用Ａ剤。
【請求項１２】
前記電解質として、更に酢酸塩以外の有機酸塩を含む、及び／又はｐＨ調節剤として酢酸以外の有機酸を含む請求項１０又は１１に記載の透析用Ａ剤。
【請求項１３】
固体状である、請求項１〜１２のいずれかに記載の透析用Ａ剤。
【請求項１４】
酢酸及び酢酸塩が、酢酸と酢酸塩の混合物として含まれる、請求項１３に記載の透析用Ａ剤。
【請求項１５】
酢酸及び酢酸塩が、氷酢酸と無水酢酸ナトリウムの混合物として含まれる、請求項１３又は１４のいずれかに記載の透析用Ａ剤。
【請求項１６】
酢酸及び酢酸塩の混合物からなる第１原料と、酢酸及び酢酸塩以外の生理的に利用可能な電解質を含む組成物からなる第２原料を含み、
透析用Ａ剤中の酢酸塩の全てが前記第１原料に含まれ、又は透析用Ａ剤中の酢酸塩の一部が前記第２原料にも含まれ、且つ
ブドウ糖が前記第２原料の組成物に含まれる、及び／又は第１原料と第２原料とは別にブドウ糖を含む第３原料が含まれる、
請求項１３〜１５のいずれかに記載の透析用Ａ剤。
【請求項１７】
透析用Ａ剤中の酢酸の一部が、前記第１原料、第２原料、及び第３原料とは別に、第４原料として含まれる、請求項１６に記載の透析用Ａ剤。
【請求項１８】
前記第２原料に、電解質として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、及び塩化カルシウムを含む、請求項１６又は１７に記載の透析用Ａ剤。
【請求項１９】
前記第２原料に、電解質として、更に酢酸塩以外の有機酸塩が含まれる、請求項１８に記載の透析用Ａ剤。
【請求項２０】
有機酸塩が、乳酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、及びコハク酸ナトリウムよりなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１９に記載の透析用Ａ剤。
【請求項２１】
水分含量が１．０重量％以下である、請求項１３〜２０のいずれかに記載の透析用Ａ剤。
【請求項２２】
水分含量が０．８重量％以下である、請求項１３〜２１のいずれかに記載の透析用Ａ剤。
【請求項２３】
酢酸及び酢酸塩の混合物の水分含量が１．０重量％以下である、請求項１４〜２２のいずれかに記載の透析用Ａ剤。
【請求項２４】
酢酸及び酢酸塩の混合物の水分含量が０．８重量％以下である、請求項１４〜２３のいずれかに記載の透析用Ａ剤。
【請求項２５】
透湿度が０．５ｇ／ｍ2・２４ｈ以下の包装容器に収容されてなる、請求項１３〜２４のいずれかに記載の透析用Ａ剤。
【請求項２６】
包装容器に、乾燥剤と共に収容されてなる、請求項１３〜２５のいずれかに記載の透析用Ａ剤。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれかに記載の透析用Ａ剤と、炭酸水素ナトリウムを含む透析用Ｂ剤を含む、２剤型透析用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酢酸及び酢酸塩を含む２剤型透析剤として使用される透析用Ａ剤に関する。より具体的には、本発明は、炭酸水素ナトリウムを含む透析用Ｂ剤と共に重炭酸透析液を調製するために使用される透析用Ａ剤であって、透析液中の総酢酸イオン濃度を６ｍＥｑ／Ｌ未満となるように調製可能で、しかも保存安定性に優れ、酢酸臭を低減でき、透析液調製装置や透析装置の腐食を抑制できる透析用Ａ剤に関する。更に、本発明は、当該透析剤用Ａ剤を含む２剤型透析用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
透析療法は、腎不全患者の治療法として確立されており、血中電解質成分濃度の調節、尿毒症性物質の除去、酸塩基平衡の是正等を目的として実施されている。この透析治療に用いられる透析液には複数の成分が含まれているが、治療の目的に合致し、かつ生体に対する負担の少ない成分が適切な濃度で配合されるべきである。
【０００３】
近年、透析液には酸塩基平衡の是正のために炭酸水素ナトリウムを用いた重炭酸透析液が主流になっており、透析液を中性にするために酸を配合することも必須となっている。また、これらを同一の容器に共存して流通させると、容器内で炭酸ガスを発生して非常に不安定になるため、透析液の調製に使用される透析用剤としてＡ剤及びＢ剤の２剤に分けて製造し、使用時に混合することが一般的となっている。
【０００４】
通常、Ａ剤には塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、ｐＨ調節剤（酸および任意成分としてのバッファー成分）およびブドウ糖が含まれており、Ｂ剤には炭酸水素ナトリウムが含まれている。また、不溶性塩の析出を防ぐため、Ｂ剤には塩化カルシウムや塩化マグネシウムの配合が禁忌されている。
【０００５】
従来、これらＡ剤及びＢ剤はポリエチレン容器に充填された液体として使用されていたが、輸送コストや病院内での作業性の悪さ（重量、保管スペ−ス、ポリエチレン容器の廃棄方法など）が問題となり、今日では、用時に水と混合される粉末状の透析用剤が実用化されている。
【０００６】
粉末状の透析用剤は、当初は電解質及びｐＨ調節剤を含むＡ−１剤と、ブドウ糖のみからなるＡ−２剤、炭酸水素ナトリウムからなるＢ剤の３剤で構成されていたが、現在ではＡ−１剤とＡ−２剤が組み合わされ、Ａ剤及びＢ剤からなる２剤型が主流となっている。
【０００７】
今日では、重炭酸透析剤は、臨床において透析液として使用する際に以下のような組成並びに濃度となるように処方されている。
【０００８】
【表１】
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【０００９】
透析液は透析治療時に、液体型のＡ剤、又は粉末型のＡ剤を溶解して得られるＡ液、又は粉末型のＡ−１剤及びＡ−２剤を溶解して得られるＡ液と、液体型のＢ剤、又は粉末型のＢ剤を溶解して得られるＢ液を、希釈、混合して用いられているが、前述したように重炭酸透析液では、酸及び炭酸水素ナトリウムの共存によって、時間の経過とともに炭酸ガスが発生し、同時にｐＨも上昇して不溶性の炭酸カルシウム等を生成してしまうことがある。この現象によって、治療に有効なカルシウム濃度が減少したり、透析装置の配管やホースに結晶が付着したりすることが問題となっている。
【００１０】
一方、ｐＨ調節剤としては酢酸が長期に渡って使用されてきたが、近年になって酢酸の末梢血管拡張作用や心機能抑制作用、炎症性サイトカインの誘発、酢酸不耐症の患者への負担が問題視されていた。即ち、酢酸は、短時間で代謝されるために生体への蓄積はないが、心機能抑制、末梢血管拡張効果があり、結果的に血圧を低下させる作用を持っている。透析治療は体内の水分を除去するための治療でもあるため、透析中並びに透析後は水分除去による血圧低下が必然的に起こってしまう。それを防止するために除水コントロールや昇圧剤の投与等の対処療法が併用されることが多々ある。これらの作用による症状発現の有無は患者毎に異なることから、透析液に含まれる酢酸の濃度も起因しているとも考えられている。近年になって、このような状況を打開するためのひとつの手法として無酢酸（アセテートフリー）透析という方法が提唱されるようになった。
【００１１】
そこで今日では、酢酸の代わりにクエン酸をｐＨ調節剤として配合されたものが市販され、臨床使用されるようになってきている（例えば、特許文献１〜４参照）。しかしながら、クエン酸は強いキレート作用を持つために透析液中のカルシウムの一部分をキレートし、イオン化カルシウム濃度を下げてしまうこと、酢酸よりも強酸であるために濃厚液であるＡ液のｐＨが低くなり、溶解装置や透析装置の部品腐食の恐れがあること、逆にＡ液のｐＨを高くするために有機酸塩を多く配合すると、クエン酸カルシウムの結晶が析出して組成に影響を及ぼすこと等の問題点を有している。即ち、クエン酸は、アルカリ土類金属とキレートしやすいので、透析液成分中のカルシウムやマグネシウムとキレートする。この作用は特にカルシウムに対して強いのであるが、透析治療においてはカルシウム量の調節が非常に重要であるので、キレートによるイオン化カルシウム濃度の減少は患者のカルシウム収支に大きく影響するという欠点がある。例えば、クエン酸とカルシウムが透析液中でほぼ同濃度（イオン当量比）で含まれていた場合、３５％程度のカルシウムがキレートされ、その分だけ透析液中のイオン化カルシウム濃度が減少し、結果的に血中カルシウム濃度のコントロールが困難になってしまう。また、クエン酸も透析により体内に入るため、血中でクエン酸とカルシウムが結合することにより、難溶性のクエン酸カルシウムが生成して血管内に沈着する恐れがあり、またクエン酸とカルシウムが同時に血中に入った後のそれら成分の動態が明確でないことによって、透析患者において重要な体内のカルシウム管理が困難になることも懸念されている。更に、クエン酸によるイオン化カルシウム濃度の低下は心筋や血管平滑筋の弛緩を促し、低血圧を招く点、クエン酸の抗凝固作用により出血傾向の患者には使いにくい点でも問題がある。
【００１２】
また、クエン酸は固体であるために通常の取り扱いにおいては扱いやすいが、濃厚液は強酸性であるため、粉末状態で保管していても部分的な吸湿があった場合には塩化水素ガスが発生し易くなり、溶解装置等の部分的な金属腐食や樹脂劣化等を生じさせることもある。例えば、特許文献１は、クエン酸を用いることにより不溶性化合物の生成防止や炭酸カルシウムの沈殿抑制、ブドウ糖の分解を防止できる無酢酸の粉末型透析剤について記載しているが、これはクエン酸をｐＨ２．２〜２．９という限定された範囲で用いることによって達成されるものである。この限定されたｐＨ範囲では溶解装置や透析装置の腐食の恐れがある点で問題があり、また、クエン酸の強いキレート作用によりイオン化カルシウム濃度が下がって上記のように治療効果に影響を与える恐れもある。
【００１３】
そのため、酢酸以外の酸成分としてクエン酸を用いることは最適とは言えず、またクエン酸以外の有機酸として乳酸やリンゴ酸、フマル酸、グルコン酸等の生体に安全な物質の使用も考えられるが、慢性的な使用における透析後の体内での挙動については明確になっていないことから極力使用量を減らすこと、更にはこれら酸成分による透析液調製装置や透析装置への影響も考慮することが重要である。
【００１４】
一方、前述するように、クエン酸等は強いキレート作用からイオン化カルシウム濃度を下げてしまうことが懸念されるが、厳密に言えば酢酸もイオン化カルシウム濃度を下げている。おそらく酢酸の代謝が速いことで、臨床上の問題は軽視されてきたが、実際には、ｐＨ調節剤として塩酸を用いたものよりも透析液とした時のイオン化カルシウムの濃度は低くなり、酢酸の含量が増えるにつれ、更にイオン化カルシウム濃度は下がる。一般的には知られていないことであるが、酢酸の含量が多いと、クエン酸ほどではないものの透析液中のイオン化カルシウム濃度を下げる要因となることは確かである。このようなことからも酢酸含量は少ない方が望ましいことは明らかである。
【００１５】
これまで国内において販売されている酢酸含有の透析用Ａ剤は、液体、固体を問わず、総酢酸含量はすべて８ｍＥｑ／Ｌ以上、かつ酢酸１に対して酢酸ナトリウムの比率が２．２以上となっており、それ未満のものは使用されていない。この条件においてはＡ液のｐＨが４．６以上となることから、液体製剤の製造面からみると、透析液調製装置が腐食されにくく、取り扱いやすいというメリットがある。
【００１６】
国内で８ｍＥｑ／Ｌ以上の処方になっている理由は過去のアセテート透析剤（重炭酸ナトリウムを使用せず酢酸ナトリウムが３０ｍＥｑ／Ｌ以上配合されている）から重炭酸透析剤に変わった際に、重炭酸のメリットとアセテートのメリット、すなわち直接血液の重炭酸イオンを是正するものと、アセテートの代謝を経てゆっくりと重炭酸イオンを是正することのメリットを兼ね備えた処方としたためである。
【００１７】
一方、海外では液体製剤（Ａ液）が主として販売されている。国内においては、酢酸ナトリウムはアルカリ化剤の一部として用いられているが、海外においてはＢ剤の炭酸水素ナトリウムのみがアルカリ化剤として用いられているため、酢酸ナトリウムは使用されていない。故に、酢酸成分としては主として通常４ｍＥｑ／Ｌ以下となる量の酢酸のみをｐＨ調節剤として用いている。
【００１８】
しかしながら、上記のように酢酸ナトリウムが含まれない場合には、Ａ液のｐＨは３以下となり、透析液調製装置や透析装置の金属部材の腐食や皮膚への強い刺激等の悪影響をもたらす。近年、Ａ液（Ａ剤粉末を溶解して調製したものも含む）のｐＨが３以下のものが市販されたことにより、透析液調製装置メーカーも腐食に強い耐酸性の素材を部品として用いることによって対応しているが、それら素材は高価であるために経済的に好ましくない。
【００１９】
また、酢酸を含む透析液では、液体といえども大量に取り扱う透析施設においては、非常に酢酸臭が強く不快であることより、製造時や使用時に出来るだけ透析剤が開放系にならないような工夫も必要となってくる。
【００２０】
次に国内では透析剤の粉末化の流れから粉末製剤が主流になり、粉末化に対応した重炭酸透析剤に関する特許も数多く開示されている。例えば、特許文献５には、粉末状の透析用Ａ剤においては酢酸に対し酢酸ナトリウムの比率（モル比）が１．５６〜３．２９、好ましくは２．４９〜３．２９配合すると、酢酸ナトリウムが酢酸を吸着しやすく、揮発しにくいことから、粉末製剤の製造がより容易になることが記載されている。しかしながら、特許文献５が開示する技術でも、最終的に調製される透析液中の総酢酸イオン含量は８ｍＥｑ／Ｌ以上が想定されている。
【００２１】
この他にも酢酸に対し酢酸ナトリウムが２倍超５倍以下で配合されるのが通例であり、例えば市販品のリンパックＴＡ−１は２．２倍（酢酸２．５ｍＥｑ／Ｌ：酢酸ナトリウム５．５ｍＥｑ／Ｌ）、キンダリー２Ｅは３倍（酢酸２ｍＥｑ／Ｌ：酢酸ナトリウム６ｍＥｑ／Ｌ）、ハイソルブＦは４．５倍（酢酸２ｍＥｑ／Ｌ：酢酸ナトリウム９ｍＥｑ／Ｌ）、ハイソルブＤは５倍（酢酸２ｍＥｑ／Ｌ：酢酸ナトリウム１０ｍＥｑ／Ｌ）となっている。過去の処方の変遷は別にしても酢酸に対する酢酸ナトリウムの比率が２倍以下のものが開示されていないのは酢酸臭の問題があったからである。すなわち３倍、４倍と酢酸ナトリウムの比率が上がるほど、粉末製剤としての酢酸臭は低減される。逆に２倍に近づくか、２倍以下になると耐え難いほどの酢酸臭が生じ、実用できるものではなくなる。
【００２２】
このように国内外合わせても、酢酸を使用する透析液においては総酢酸イオン含量が４ｍＥｑ／Ｌ以下又は８ｍＥｑ／Ｌ以上のものが使用されるに止まっており、固体状Ａ剤を水に溶解して得られたＡ液（濃縮液）のｐＨが４程度となるように設定され、且つ透析液中の総酢酸イオン含量が４〜８ｍＥｑ／Ｌになるように設定されている透析用剤は存在していない。
【００２３】
唯一、特許文献６において、酢酸と酢酸ナトリウムを使用し、透析液中の総酢酸イオン含量が最大で５ｍＥｑ／Ｌが望ましいことが開示されている。しかしながら、特許文献６には、基本濃縮物（炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム及び酢酸ナトリウム）と個別濃縮物（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、塩酸／又は酢酸、ブドウ糖）が開示されており、基本濃縮物と個別濃縮物を合わせた最終透析液では、アセテート／ナトリウムのモル比は０．０３以下とある。即ち、透析液中のナトリウム含量が一般的に設定されている１４０ｍＥｑ／Ｌであれば、透析液中の総酢酸イオン含量が４．２ｍＥｑ／Ｌ以下に相当する。更に基本濃縮物に配合する酢酸ナトリウムは、アセテート／ナトリウムとして０．０３未満とあり、これからも、透析液中の酢酸イオン含量が４ｍＥｑ／Ｌ程度未満であることが示されている。つまり、特許文献６は、その実態としては、総酢酸イオン含量が４ｍＥｑ／Ｌ程度未満となる透析液の製造に有効となる透析用剤が開示されているに止まっている。
【００２４】
更に、特許文献６の透析用剤は、患者個々に選択できる多様な個別濃縮物の提供を可能にするものであり、その酢酸ナトリウムの配合目的は、基本濃縮物の低温時における安定性、保存性の向上である。即ち基本濃縮物中の少量の酢酸は炭酸水素ナトリウムの溶解性を高め、その沈殿物生成を抑制するとある。
【００２５】
つまり、特許文献６の透析用剤は、個々の患者に応じた多様な処方透析（カルシウム、マグネシウム、カリウム等）を可能にするものであって、かなり複雑なシステムを要するものであり、酢酸と酢酸塩がそれぞれ異なる製剤に配合されるように設計されているため、一般的なＡ剤及びＢ剤からなる２剤型透析用剤とは、その剤型、透析液の調製法の点で異なっている。また、特許文献６では、透析用剤の酢酸臭を低減するための技術的手段については一切検討されていない。更に、特許文献６の透析用剤では、個別濃縮液とするものは塩酸もしくは酢酸を含み、且つ塩基性成分を含まないために、ｐＨが３以下という強い酸性に晒されることになるため、透析液製造装置の腐食の問題、ブドウ糖等の安定性においても決して良好な製剤であるとは言えない。
【００２６】
以上のように、一般的な２剤型透析用剤として汎用されているＡ剤（電解質、酸、ブドウ糖等）、Ｂ剤（炭酸水素ナトリウム）の組み合わせにおいては、透析液中の総酢酸イオン含量が４〜８ｍＥｑ／Ｌとなるものは存在せず、ましてや粉末状の透析用剤については強い酢酸臭のために実用的なものはなかった。
【００２７】
実際、国内、海外合わせても、透析液中の総酢酸イオン含量が８ｍＥｑ／Ｌ未満となるように設定された粉末状の透析用剤を実際の実用化に成功した事例は皆無である。これは粉末状の透析用剤として流動性や安定性、酢酸臭の点で臨床使用に耐え得る製品化が困難であるためと考えられる。例えば、酢酸は、刺激臭がある点において環境への影響が大きい。臨床における透析液調製は一般に臨床工学技士が行うこととなるが、刺激臭に伴う不快感が生じるという点で問題がある。従って、このような問題点についても十分に考慮しつつ、最適な処方を見出す必要がある。
【００２８】
近年、透析液中の総酢酸イオン含量が低いほど生理的に望ましく、６ｍＥｑ／Ｌ未満または４ｍＥｑ／Ｌ未満が望ましいとも学会等で報告されており、低い総酢酸イオン含量に設定できる透析用剤の開発が益々強く求められている。このように総酢酸イオン含量を低く抑えることにより、酢酸は他の有機酸よりも代謝速度が速く、また含量も従来品より少ないため、透析中に患者の血中酢酸濃度を殆ど上げることがなく、透析時の血圧低下などの症状発現を抑制でき、安全性が格段に向上すると考えられている。
【００２９】
このような従来技術を背景として、透析液中の総酢酸イオン含量を低い値に設定可能で、しかも保存安定性に優れ、酢酸臭を低減でき、透析液調製装置や透析装置の腐食を抑制できて、実用可能な透析用剤の開発が切望されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３０】
【特許文献１】特開２００３−１０４８６９号公報
【特許文献２】国際公開第２００５／０９４９１８号
【特許文献３】特開平１０−０８７４７８号公報
【特許文献４】国際公開第２０１０／１１２５７０号
【特許文献５】特開平７−２４０６１号公報
【特許文献６】特開平６−２４５９９５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３１】
本発明の目的は、透析液中の総酢酸イオン含量を低い値に設定可能で、しかも保存安定性に優れ、酢酸臭を低減でき、透析液調製装置や透析装置の腐食を抑制できる透析用Ａ剤、及び当該透析用Ａ剤を利用した２剤型透析用剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００３２】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、重炭酸透析液の調製に使用される透析用Ａ剤において、酢酸及び酢酸塩を含有させ、且つ酢酸：酢酸塩のモル比が１：０．５〜２を充足させることによって、総酢酸イオン濃度が２ｍＥｑ／Ｌ以上６ｍＥｑ／Ｌ未満となるような重炭酸透析液が調製可能となり、透析用Ａ剤中の成分の安定性が優れていることに加え、酢酸臭を低減でき、しかも透析液調製装置や透析装置の腐食を抑制できることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。
【００３３】
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．  重炭酸透析液の調製に使用される透析用Ａ剤であって、
酢酸及び酢酸塩を含み、酢酸：酢酸塩のモル比が１：０．５〜２であり、且つ
総酢酸イオンが２ｍＥｑ／Ｌ以上６ｍＥｑ／Ｌ未満である透析液の調製に使用される、
２剤型の透析用Ａ剤。
項２．  酢酸：酢酸塩のモル比が１：０．７５〜１．５である、項１に記載の透析用Ａ剤。
項３．  酢酸：酢酸塩のモル比が１：１〜１．５である、項１又は２に記載の透析用Ａ剤。
項４．  総酢酸イオンが２ｍＥｑ／Ｌ以上５．５ｍＥｑ／Ｌ以下である透析液の調製に使用される、項１〜３のいずれかに記載の透析用Ａ剤。
項５．  総酢酸イオンが３ｍＥｑ／Ｌ以上５ｍＥｑ／Ｌ以下である透析液の調製に使用される、項１〜４のいずれかに記載の透析用Ａ剤。
項６．  透析用Ａ剤を、最終的に調製される透析液中の各成分濃度の３５倍に濃縮した水溶液の状態にした際に、ｐＨが３．９〜４．６を示す、項１〜５のいずれかに記載の透析用Ａ剤。
項７．  透析用Ａ剤を、最終的に調製される透析液中の各成分濃度の３５倍に濃縮した水溶液の状態にした際に、ｐＨが４．１〜４．４を示す、項１〜６のいずれかに記載の透析用Ａ剤。
項８．  酢酸塩が酢酸ナトリウムである、項１〜７のいずれかに記載の透析用Ａ剤。
項９．  更に、酢酸及び酢酸塩以外の生理的に利用可能な電解質を含む、項１〜８のいずれかに記載の透析用Ａ剤。
項１０．  前記電解質として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、及び塩化カルシウムを含む、項９に記載の透析用Ａ剤。
項１１．  更に、ブドウ糖を含む、項１〜１０のいずれかに記載の透析用Ａ剤。
項１２．  前記電解質として、更に酢酸塩以外の有機酸塩を含む、及び／又はｐＨ調節剤として酢酸以外の有機酸を含む項１０又は１１に記載の透析用Ａ剤。
項１３．  固体状である、項１〜１２のいずれかに記載の透析用Ａ剤。
項１４．  酢酸及び酢酸塩が、酢酸と酢酸塩の混合物として含まれる、項１３に記載の透析用Ａ剤。
項１５．  酢酸及び酢酸塩が、氷酢酸と無水酢酸ナトリウムの混合物として含まれる、項１３又は１４のいずれかに記載の透析用Ａ剤。
項１６．  酢酸及び酢酸塩の混合物からなる第１原料と、酢酸及び酢酸塩以外の生理的に利用可能な電解質を含む組成物からなる第２原料を含み、
透析用Ａ剤中の酢酸塩の全てが前記第１原料に含まれ、又は透析用Ａ剤中の酢酸塩の一部が前記第２原料にも含まれ、且つ
ブドウ糖が前記第２原料の組成物に含まれる、及び／又は第１原料と第２原料とは別にブドウ糖を含む第３原料が含まれる、
項１３〜１５のいずれかに記載の透析用Ａ剤。
項１７．  透析用Ａ剤中の酢酸の一部が、前記第１原料、第２原料、及び第３原料とは別に、第４原料として含まれる、項１６に記載の透析用Ａ剤。
項１８．  前記第２原料に、電解質として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、及び塩化カルシウムを含む、項１６又は１７に記載の透析用Ａ剤。
項１９．  前記第２原料に、電解質として、更に酢酸塩以外の有機酸塩が含まれる、項１８に記載の透析用Ａ剤。
項２０．  有機酸塩が、乳酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、及びコハク酸ナトリウムよりなる群から選択される少なくとも１種である、項１９に記載の透析用Ａ剤。
項２１．  水分含量が１．０重量％以下である、項１３〜２０のいずれかに記載の透析用Ａ剤。
項２２．  水分含量が０．８重量％以下である、項１３〜２１のいずれかに記載の透析用Ａ剤。
項２３．  酢酸及び酢酸塩の混合物の水分含量が１．０重量％以下である、項１４〜２２のいずれかに記載の透析用Ａ剤。
項２４．  酢酸及び酢酸塩の混合物の水分含量が０．８重量％以下である、項１４〜２３のいずれかに記載の透析用Ａ剤。
項２５．  透湿度が０．５ｇ／ｍ2・２４ｈ以下の包装容器に収容されてなる、項１３〜２４のいずれかに記載の透析用Ａ剤。
項２６．  包装容器に、乾燥剤と共に収容されてなる、項１３〜２５のいずれかに記載の透析用Ａ剤。
項２７．  項１〜２６のいずれかに記載の透析用Ａ剤と、炭酸水素ナトリウムを含む透析用Ｂ剤を含む、２剤型透析用剤。
【発明の効果】
【００３４】
本発明の透析用Ａ剤は、総酢酸イオン濃度が６ｍＥｑ／Ｌ未満になるように重炭酸透析液を調製できるので、透析時の血圧低下等の症状発現を抑制でき、安全性を格段に向上させることが可能になっており、更には透析液中でイオン化カルシウム濃度が低下するのを効果的に抑制することもできる。また、本発明の透析用Ａ剤は、ブドウ糖等の他の含有成分の安定性の向上、酢酸臭の低減、及び透析液調製装置や透析装置の腐食抑制ができており、品質の向上、医療現場での使用環境の改善等が図られ、医療現場での操作性が格段に向上している。
【００３５】
とりわけ、本発明の透析用Ａ剤において、透析液中の総酢酸イオン濃度が３〜５ｍＥｑ／Ｌとなるように設定し、且つ酢酸：酢酸塩のモル比を１：１〜１．５程度に設定することにより、固体状Ａ剤を水に溶解して得られたＡ液（濃縮液）のｐＨ又は液体状Ａ剤のｐＨを４．３付近にすることができ、より一層、臨床的に安全で、且つ製造及び品質的にも安定性に優れた重炭酸透析用剤を提供することが可能になる。
【００３６】
このように、本発明によれば、総酢酸イオン濃度が６ｍＥｑ／Ｌ未満になるように重炭酸透析液を調製でき、従来の固体状又は液体状の透析用Ａ剤よりも、臨床的に有用で且つ保存性やハンドリングの点でも優れた透析用Ａ剤を提供できる。
【００３７】
また、本発明によれば、当該透析用Ａ剤と、炭酸水素ナトリウムを含む透析用Ｂ剤を組み合わせて２剤型透析用剤として提供することにより、透析液調製装置や透析装置に悪影響を与えることなく、優れた安全性、品質、操作性をもって、総酢酸イオン濃度が６ｍＥｑ／Ｌ未満になる重炭酸透析液を調製することが可能になる。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本明細書において、数値範囲を示す「〜」の表示は、その左側に付している数値以上且つその右側に付している数値以下であることを示し、例えば数値範囲「Ｘ〜Ｙ」の表記はＸ以上Ｙ以下であることを意味する。
【００３９】
１．透析用Ａ剤
本発明の透析用Ａ剤は、重炭酸透析液の調製に使用されるＡ剤であって、酢酸及び酢酸塩を含み、酢酸：酢酸塩のモル比が１：０．５〜２であり、且つ総酢酸イオンが２ｍＥｑ／Ｌ以上６ｍＥｑ／Ｌ未満である透析液の調製に使用されることを特徴とする。以下、本発明の透析用Ａ剤について詳述する。
【００４０】
＜酢酸及び酢酸塩＞
本発明の透析用Ａ剤には、酢酸及び酢酸塩が含まれる。本発明で使用される酢酸は氷酢酸であってもよい。また、本発明で使用される酢酸塩としては、透析液の成分として許容されるものである限り、特に制限されないが、例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸マグネシウム等が挙げられる。これらの酢酸塩の中でも、長年の使用実績による安全性、コストの観点から、好ましくは酢酸ナトリウムが挙げられる。また、これらの酢酸塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。なお、これらの酢酸塩は無水酢酸塩であってもよい。
【００４１】
本発明の透析用Ａ剤は、酢酸及び酢酸塩を、酢酸：酢酸塩のモル比が１：０．５〜２を充足するように含有する。このようなモル比を充足することによって、透析液中の総酢酸イオン濃度を６ｍＥｑ／Ｌ未満に設定しても、酢酸−酢酸塩の緩衝作用により透析液が適度なｐＨを備えさせることが可能になる。また、このようなモル比を充足することによって、固体状Ａ剤を水に溶解して得られたＡ液（濃縮液）のｐＨ又は液体状Ａ剤のｐＨを３．９〜４．６程度に調製することができ、透析液調製装置や透析装置の腐食を抑制することが可能になる。更に、このようなモル比を充足することによって、透析用Ａ剤の保存安定性を高め、更には酢酸臭の低減を図ることが可能になる。
【００４２】
本発明の透析用Ａ剤における酢酸と酢酸塩の比率としては、透析用Ａ剤の保存安定性の向上、酢酸臭の低減、及び透析液調製装置や透析装置の腐食を抑制等の作用をより一層効果的に発揮させるという観点から、酢酸：酢酸塩のモル比が、好ましくは１：０．７５〜１．７５、より好ましくは１：０．７５〜１．５、更に好ましくは１：１〜１．５、特に好ましくは１：１〜１．２５が挙げられる。
【００４３】
本発明の透析用Ａ剤中の酢酸と酢酸塩の含量については、固体状又は液体状であるかに応じて適宜設定すればよいが、通常、最終的に調製される透析液中の総酢酸イオン含量が６ｍＥｑ／Ｌ未満、好ましくは２ｍＥｑ／Ｌ以上６ｍＥｑ／Ｌ未満、更に好ましくは２ｍＥｑ／Ｌ以上５．５ｍＥｑ／Ｌ以下、特に好ましくは３ｍＥｑ／Ｌ以上５ｍＥｑ／Ｌ以下を満たすように設定される。このように、本発明の透析用Ａ剤によれば、従来の２剤型の透析剤では実現できていないレベルにまで透析液中の総酢酸イオン含量を低く設定できるので、透析時に酢酸イオンによって誘発される血圧低下等の症状発現を抑制でき、安全性を格段に向上させることが可能になる。
【００４４】
＜他の配合成分＞
本発明の透析用Ａ剤には、酢酸及び酢酸塩の他に、透析液に使用される生理的に利用可能な電解質が含まれていてもよい。このような電解質としては、例えば、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、塩化物イオン、クエン酸イオン、乳酸イオン、グルコン酸イオン、コハク酸イオン、リンゴ酸イオン等の供給源となり得るものが挙げられる。本発明の透析用Ａ剤に含まれる電解質（酢酸及び酢酸塩以外）として、少なくともナトリウムイオン、塩化物イオン、マグネシウムイオン及びカルシウムイオンの供給源になるものが含まれていることが好ましく、これらに加えてカリウムイオンの供給源になるものが更に含まれていることがより好ましい。
【００４５】
マグネシウムイオンの供給源としては、マグネシウム塩が挙げられる。本発明の透析用Ａ剤に使用されるマグネシウム塩については、透析液の成分として許容されるものである限り、特に制限されないが、例えば、塩化マグネシウム、乳酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、コハク酸マグネシウム、リンゴ酸マグネシウム等が挙げられる。これらのマグネシウム塩の中でも、塩化マグネシウムは、水に対する溶解度が高いため、マグネシウムの供給源として好適に使用される。これらのマグネシウム塩は、水和物の形態であってもよい。また、これらのマグネシウム塩は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００４６】
カルシウムイオンの供給源としては、カルシウム塩が挙げられる。本発明の透析用Ａ剤に使用されるカルシウム塩としては、透析液の成分として許容されるものである限り、特に制限されないが、例えば、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、クエン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、コハク酸カルシウム、リンゴ酸カルシウム等が挙げられる。これらのカルシウム塩の中でも、塩化カルシウムは、水に対する溶解度が高いため、カルシウムの供給源として好適に使用される。これらのカルシウム塩は、水和物の形態であってもよい。また、これらのカルシウム塩は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００４７】
ナトリウムイオンの供給源としては、ナトリウム塩が挙げられる。酢酸塩として酢酸ナトリウムを使用する場合には、当該酢酸ナトリウムがナトリウムイオンの供給源となるが、酢酸ナトリウム以外のナトリウム塩も使用することによって、ナトリウムイオンを補充し、透析液に所望のナトリウムイオン濃度を備えさせることができる。ナトリウム塩は、透析液の成分として許容されるものである限り、特に制限されないが、例えば、塩化ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム等が挙げられる。これらのナトリウム塩の中でも、塩化ナトリウムは、最も生理的な物質であるため、ナトリウムの供給源として好適に使用される。これらのナトリウム塩は、水和物の形態であってもよい。また、これらのナトリウム塩は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００４８】
カリウムイオンの供給源としては、カリウム塩が挙げられる。本発明の透析用Ａ剤に配合されるカリウム塩についても、透析液の成分として許容されるものである限り、特に制限されないが、例えば、塩化カリウム、乳酸カリウム、クエン酸カリウム、グルコン酸カリウム、コハク酸カリウム、リンゴ酸カリウム等が挙げられる。これらのカリウム塩の中でも、塩化カリウムは、塩化物イオンが最も生理的な物質であるため、カリウムの供給源として好適に使用される。これらのカリウム塩は、水和物の形態であってもよい。また、これらのカリウム塩は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００４９】
塩化物イオンの供給源としては、塩化物塩が挙げられる。本発明の透析用Ａ剤に配合される塩化物塩についても、透析液の成分として許容されるものである限り、特に制限されないが、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カリウム等が挙げられる。これらの塩化物塩は、水に対する溶解度が高く、しかもナトリウム、カリウム、マグネシウム、又はカリウムの供給源としての役割も果たし得るので、好適に使用される。これらの塩化物塩は、水和物の形態であってもよい。また、これらの塩化物塩は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、ｐＨ調節剤としての役割も果たす塩酸を塩化物イオンの供給源として用いることもできる。
【００５０】
本発明の透析用Ａ剤に配合される電解質の種類と組み合わせについては、最終的に調製される透析液に含有させる各イオンの組成に応じて適宜設定されるが、Ａ剤に含まれる電解質（酢酸及び酢酸塩以外）の好適な例として、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、及び塩化カリウムの組み合わせが挙げられる。また、電解質として、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、及び塩化カリウムを組み合わせて使用する場合、更に有機酸塩（酢酸塩以外）を含んでいてもよい。このような有機酸塩としては、例えば、乳酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム等が挙げられる。これらの有機酸塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００５１】
Ａ剤に含まれる各電解質の含有量は、最終的に調製される透析液に備えさせる各イオン濃度に応じて適宜設定される。具体的には、Ａ剤に含まれる電解質成分の含有量（酢酸及び酢酸塩以外）は、酢酸塩の種類とその含有量、Ｂ剤として処方される重炭酸ナトリウム量等を勘案し、最終的に調製される透析液が下記表２に示す各イオン濃度を満たすように、適宜設定すればよい。
【００５２】
【表２】
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【００５３】
なお、前記表２に示す各イオン濃度は、酢酸塩に由来する各イオンを含むものであり、本発明の透析用Ａ剤に含まれる各電解質の量は、酢酸塩から供給されるイオンの量も勘案して決定される。また、本発明の透析用Ａ剤に含まれるナトリウムの供給源となる電解質（酢酸ナトリウム以外）量については、透析用Ｂ剤中の炭酸水素ナトリウムから供給されるナトリウム量と、酢酸塩として酢酸ナトリウムを使用する場合には酢酸ナトリウムから供給されるナトリウム量を勘案した上で、前記表２に示すナトリウムイオン濃度を充足するように決定される。
【００５４】
例えば、本発明の透析用Ａ剤において、酢酸及び酢酸塩以外の電解質として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、及び塩化カルシウムを用いる場合、透析液に含まれる各イオン濃度を前記表１に示す範囲を充足させるには、例えば、酢酸と酢酸ナトリウム合計モル数１モル当たり、塩化ナトリウムが１３〜６５モル、好ましくは１６〜６３モル；塩化カリウムが０．０８〜１．５モル、好ましくは０．２５〜１．２５モル；塩化マグネシウムが０〜０．５モル、好ましくは０．０４〜０．３８モル；塩化カルシウムが０．１３〜１．１３モル、好ましくは０．２１〜０．８８モルを満たす比率に設定すればよい。
【００５５】
また、本発明の透析用Ａ剤には、前述する電解質の他に、患者の血糖値の維持の目的で、ブドウ糖を含んでいてもよい。Ａ剤中のブドウ糖の含有量は、最終的に調製される透析液に備えさせるブドウ糖濃度に応じて適宜設定される。具体的には、透析用Ａ剤中のブドウ糖の含有量は、最終的に調製される透析液におけるブドウ糖濃度が０〜２．５ｇ／Ｌ、好ましくは１．０〜２．０ｇ／Ｌとなるように適宜設定すればよい。
【００５６】
本発明の透析用Ａ剤には、所定の比率で酢酸及び酢酸塩を含有することにより、ｐＨも適度な範囲を備えるように調製されているが、更に必要に応じて、別途、ｐＨ調節剤を含んでいてもよい。本発明の透析用Ａ剤に使用可能なｐＨ調節剤としては、透析液の成分として許容されるものである限り、特に制限されないが、例えば、塩酸、乳酸、グルコン酸等の液状の酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、グルコノデルタラクトン等の固形状の酸、及びこれらのナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム塩等が挙げられる。これらのｐＨ調節剤の中でも、有機酸が好適に使用される。ｐＨ調節剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、本発明の透析用Ａ剤に、これらのｐＨ調節剤を含有させる場合、その含有量については、後述する、固体状Ａ剤を水に溶解して得られたＡ液又は液体状Ａ剤のｐＨ、並びに最終的に得られる透析液のｐＨを充足できるように適宜設定すればよい。
【００５７】
＜製剤形態＞
本発明の透析用Ａ剤の製剤形態については、特に制限されず、固体状又は液体状のいずれであってもよい。本明細書において、固形状の透析用Ａ剤を「固体状Ａ剤」、液体状の透析用Ａ剤を「液体状Ａ剤」と表記することもある。本発明の透析用Ａ剤の製剤形態として、省スペース化、作業者の負担軽減という観点からは、好ましくは固体状Ａ剤が挙げられる。
【００５８】
固体状Ａ剤の形状については、特に制限されないが、例えば、粉末剤、顆粒剤等が挙げられる。また、固体状Ａ剤における各成分含量については、前述する透析液中の各イオン濃度を充足するように適宜設定すればよい。
【００５９】
また、液体状Ａ剤における各成分含量については、特に制限されないが、例えば、最終的に調製される透析液中の各成分濃度の２５〜４０倍、好ましくは３０〜４０倍程度に濃縮されていればよい。
【００６０】
＜ｐＨ＞
本発明の透析用Ａ剤は、酢酸及び酢酸塩が前述する比率を満たすことにより、固体状Ａ剤を水に溶解して得られたＡ液又は液体状Ａ剤のｐＨは４付近になるため、透析液調製装置や透析装置を腐食させることがなく、しかも臨床や製造現場における作業員や在宅透析における患者等の皮膚に触れた場合の安全性も確保されている。
【００６１】
固体状Ａ剤を水に溶解して得られたＡ液又は液体状Ａ剤のｐＨについて、より具体的には、透析用Ａ剤を最終的に調製される透析液中の各成分濃度の３５倍に濃縮した水溶液の状態とした場合（以下、「３５倍濃縮Ａ剤溶液」と表記する）に、そのｐＨが通常３．９〜４．６、好ましくは４．１〜４．４、更に好ましくは４．３程度になるものが挙げられる。ここで、３５倍濃縮Ａ剤溶液のｐＨは、２５℃にて測定される値である。
【００６２】
本発明の透析用Ａ剤が、前述するｐＨ範囲を満たすことによって、ブドウ糖を含有させる場合には、その安定性を確保することも可能になっている。ブドウ糖は、一般的にはｐＨ３前後が最も安定であるとされているが（食品成分の相互作用、発行者：野間省一、５−１５頁、編集者：並木満夫、松下雪郎、１９８０年５月１日発行）、前述するｐＨ範囲で極めて安定に保持されることが確認されている。
【００６３】
更に、発明の透析用Ａ剤が、前述するｐＨ範囲を満たすことによって、酢酸臭を効果的に低減させることも可能になっている。透析用Ａ剤において、酢酸１モル当たり酢酸塩が０．５モルよりも少なく、ｐＨが前述する範囲を下回る場合には、酢酸臭が増大する傾向を示す。
【００６４】
＜好適な態様＞
本発明の透析用Ａ剤として、保存安定性、酢酸臭の低減、透析液調製装置や透析装置の腐食抑制等の作用をより一層向上させて発揮させるという観点から、好ましくは、酢酸及び酢酸塩のモル比が１：０．５〜２であり、透析液としたときの総酢酸イオンが２ｍＥｑ／Ｌ以上６ｍＥｑ／Ｌ未満に設定されており、且つ３５倍濃縮Ａ剤溶液のｐＨが３．９〜４．６である透析用Ａ剤；より好ましくは酢酸及び酢酸塩のモル比が１：０．７５〜１．５（更に好ましくは１：１〜１．５）であり、透析液としたときの総酢酸イオンが２ｍＥｑ／Ｌ以上５．５ｍＥｑ／Ｌ以下に設定されており、且つ３５倍濃縮Ａ剤溶液のｐＨが４．１〜４．４である透析用Ａ剤；特に好ましくは酢酸及び酢酸塩のモル比が１：１〜１．２５であり、透析液としたときの総酢酸イオンが３ｍＥｑ／Ｌ以上５ｍＥｑ／Ｌ以下に設定されており、且つ３５倍濃縮Ａ剤溶液のｐＨが４．３程度である透析用Ａ剤が挙げられる。
【００６５】
＜水分含量＞
本発明の透析用Ａ剤が固体状Ａ剤である場合、その水分含量として、好ましくは１．０重量％以下、更に好ましくは０．８重量％以下が挙げられる。本発明透析用Ａ剤では、前述する範囲にまで水分含量を低減させることによって、酢酸臭をより一層効果的に低減させ、保存安定性をより一層向上させることが可能になる。
【００６６】
＜製造方法及び包装＞
本発明の透析用Ａ剤の製造方法については、特に制限されず、その製剤形態に応じて適宜設定されるが、以下に、固体状Ａ剤と液体状Ａ剤に分けて、好適な製造方法について説明する。
【００６７】
固体状Ａ剤の製造方法及び包装
固体状Ａ剤の好適な製造方法としては、酢酸と酢酸塩を混合する第１工程、及び第１工程で得られた混合物を他の配合成分と混合する第２工程を経て製造する方法が挙げられる。
【００６８】
前記第１工程において、酢酸と酢酸塩の混合物（以下、第１原料と表記することもある）を予め調製することによって、最終的に得られる固体状Ａ剤の酢酸臭を大幅に軽減することが可能になる。とりわけ無水酢酸ナトリウムを用いた場合に、より効果的に酢酸臭の抑制が可能になるので、固体状Ａ剤の製造において、酢酸として氷酢酸を使用し、酢酸塩として無水酢酸ナトリウムを使用することが好ましい。
【００６９】
また、固体状Ａ剤に含まれる酢酸塩の全量を第１工程における混合物の調製に供してもよく、また、固体状Ａ剤に含まれる酢酸塩の一部を第１工程における混合物の調製に供し、残部の酢酸塩は第２工程において混合してもよい。固体状Ａ剤に含まれる酢酸塩の内、第１工程に供される酢酸塩の量については、特に制限されないが、例えば、固体状Ａ剤に含まれる酢酸塩の総量１００重量部当たり、第１工程に供される酢酸塩の量が通常２０〜１００重量部、好ましくは５０〜１００重量部が挙げられる。
【００７０】
更に、固体状Ａ剤に含まれる酢酸の全量を第１工程における混合物の調製に供してもよく、また、固体状Ａ剤に含まれる酢酸の一部を第１工程における混合物の調製に供し、残部の酢酸は第２工程において混合してもよい。固体状Ａ剤に含まれる酢酸は第１工程に供される量が多い程、酢酸臭をより一層効果的に低減させることができ、固体状Ａ剤に含まれる酢酸全量が第１工程に供されることが好ましい。固体状Ａ剤に含まれる酢酸の内、第１工程に供される酢酸の量としては、具体的には、固体状Ａ剤に含まれる酢酸の総量１００重量部当たり、第１工程に供される酢酸の量が通常５０〜１００重量部、好ましくは７５〜１００重量部、更に好ましくは１００重量部が挙げられる。
【００７１】
第１工程において、酢酸と酢酸塩の混合方法については特に制限されないが、酢酸臭をより一層効果的に低減させるという観点からは、加熱混合、乾燥、送風、減圧処理等の低水分状態で混合する方法が好適である。
【００７２】
第１工程で得られる混合物は水分含量が少なく低湿度環境では、酢酸臭を僅かにしか発しないが、水分含量が多い場合や高湿度環境では強い酢酸臭を発する傾向があるので、製造工程における当該混合物の含有水分量や保管時の湿度を下げることによって、酢酸臭を抑制可能である。例えば、酢酸ナトリウムを５０〜１５０℃程度に加熱して含有水分量を十分に低くし、氷酢酸にはモレキュラーシーブスなどの水分吸着剤を添加することによって含有水分を除去することもできる。これらを６０％ＲＨ以下、好ましくは５０％ＲＨ以下、さらに好ましくは４０％ＲＨ以下（ともに２５℃の場合）の条件下で混合することによって、酢酸臭の少ない混合物を得ることが可能となる。また、混合時に３０〜７０℃に加温したり、絶対湿度の低い、例えば１．５ｇ／ｍ3以下の乾燥空気を送風したり、減圧したりする等、余分な水分を除去する手段を用いることによって、或いは混合後、密閉容器内で一時的に保存、又は必要に応じて加温したりすることで更に酢酸臭の抑制効果を向上させることができる。
【００７３】
第１工程で得られる混合物の水分含量としては、例えば、１．０重量％以下、好ましくは０．８重量％以下が挙げられる。
【００７４】
前記第２工程では、第１工程で得られた第１原料を他の配合成分と混合することにより、固体状Ａ剤を調製する。本第２工程における第１工程で得られた混合物と他の配合成分の混合は、単純混合であってもよく、また撹拌造粒、流動層造粒、転動流動層造粒、加圧造粒等の乾式及び湿式造粒法を用いて行ってもよい。
【００７５】
前記第２工程において、混合される他の配合成分は、それぞれ個別に前記第１原料と混合されてもよく、また混合される他の配合成分の一部又は全部を含む組成物を予め調製し、当該組成物を前記第１原料と混合してもよい。好ましくは、酢酸と酢酸塩以外の電解質と必要に応じて酢酸塩を含む組成物（以下、第２原料と表記することもある）を予め調製し、これを前記第１原料と混合する方法が挙げられる。本発明の透析用Ａ剤に有機酸塩を含有させる場合には、当該有機酸塩は、前記第２原料中に含有させておくことが好ましい。また、本発明の透析用Ａ剤にブドウ糖を含有させる場合には、当該ブドウ糖は、前記第２原料に含有させてもよく、また第１原料及び第２原料とは別に、第３原料として前記第１原料及び第２原料と共に混合してもよい。更に、ブドウ糖は、一部を前記第２原料に含有させ、残部を第３原料として混合してもよい。更に、酢酸の一部を第２工程で混合する場合には、酢酸は、前記第２原料中に混合してもよいが、別途、前記第１原料及び第２原料、必要に応じて混合される第３原料とは別に、第４原料として混合してもよい。また、酢酸以外の有機酸についても、前記第２原料、第３原料、及び第４原料のいずれか少なくとも１つに含有させてもよく、またこれらとは別に、第５原料として混合してもよい。
【００７６】
また、前記第２原料として第２工程に供される組成物は、酢酸と酢酸塩以外の電解質を含む混合物の状態であればよいが、造粒物の状態であることが好ましい。造粒物の状態の第２原料を製造する方法については、特に制限されないが、例えば、電解質として塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムを含む造粒物(第２原料)を製造する場合であれば、塩化ナトリウム及び塩化カリウムの混合物に対して、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムの水溶液を添加し、５０〜９０℃で加温混合後、必要に応じて他の配合成分（有機酸塩やブドウ糖等）を加えて、さらに加温混合することにより造粒物を形成する方法が挙げられる。また、当該造粒物の形成において、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムの水溶液を添加する代わりに、粉末状の塩化カルシウム及び塩化マグネシウムを添加し、その前若しくは後に適量の水を添加してもよい。ただし、どのような造粒操作を経たとしても造粒物は十分に乾燥されておくことが好ましい。
【００７７】
第２工程の好適な具体例として、第１原料（酢酸と酢酸塩の混合物）と、第２原料（酢酸と酢酸塩以外の電解質を含む組成物）と、必要に応じて第３原料（ブドウ糖）と、必要に応じて第４原料（酢酸）と、必要に応じて第５原料（酢酸以外の有機酸）を、低湿度下（６０％ＲＨ以下、好ましくは５０％ＲＨ以下、更に好ましくは４０％ＲＨ以下（ともに２５℃の場合））で混合する方法が挙げられる。第２工程における混合時には、前記第１工程と同様に、３０〜７０℃に加温したり、絶対湿度の低い乾燥空気を送風したり、減圧したりする等、余分な水分を除去する手段を用いることによって、より一層酢酸臭の抑制効果を高めることができる。また、製造される固体状Ａ剤の酢酸臭をより一層低減させるという観点から、第１原料、第２原料、並びに必要に応じて添加される第３原料等は、水分含量が低い状態にしておくことが好ましい。このように水分含量を低減させる方法としては、例えば、第２工程の混合に供される各原料を予め９０〜１４０℃で乾燥し、絶対湿度１．５ｇ／ｍ3以下の冷風により冷却する方法が挙げられる。
【００７８】
斯して製造される固体状Ａ剤は、前述する水分含量になるように、必要に応じて乾燥処理に供した後に包装容器に収容して提供される。固体状Ａ剤の包装に使用される包装容器としては、例えば、フレキシブルバッグやハードボトルが使用される。当該包装容器として、具体的には、シリカ蒸着ラミネート袋やアルミ蒸着ラミネート袋、酸化アルミ蒸着ラミネート袋、アルミラミネート袋、ポリエチレン製ハードボトル等が挙げられる。とりわけ、アルミニウム箔等の金属箔が用いられている包装袋（アルミラミネート袋等）は、透湿度を低くでき、酢酸が揮発するのをより効果的に抑制できる。また、これらの包装容器の透湿度については、酢酸臭をより一層有効に低減させるという観点から、好ましくは０．５ｇ／ｍ2・２４ｈ（４０℃、９０％ＲＨ）以下、更に好ましくは０．２ｇ／ｍ2・２４ｈ（４０℃、９０％ＲＨ）以下が挙げられる。当該透湿度は、ＪＩＳ Ｚ０２０８  防湿包装材料の透湿度試験方法（カップ法）に規定の測定方法に準拠して測定される値である。
【００７９】
更に、包装容器に収容される固体状Ａ剤の水分含量をより効果的に低減させるために、包装容器内には、固体状Ａ剤と共に、乾燥剤を収容してもよい。乾燥剤としては、特に制限されないが、例えば、ゼオライト、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、シリカゲル、アルミナ等が挙げられる。包装容器に乾燥剤を収容する場合、これら物質が容器を構成するプラスチックの一部（例えば、ポリエチレン層）に配合された容器を用いてもよいし、包装容器内に乾燥剤を収納できるスペース（別室）を設けてもよい。また乾燥剤を不織布等に入れた状態で、固体状Ａ剤に混入しないようにして包装容器に収容してもよい。
【００８０】
液体状Ａ剤の製造方法及び包装
液体状Ａ剤は、酢酸、酢酸塩、他の電解質、必要に応じてブドウ糖を所定量はかり取り、水に混合して溶解させることにより調製される。また、前述する固体状Ａ剤の所定量を水に溶解させることにより調製することもできる。また、各配合成分を水に溶解させた後に、必要に応じて濾過等の処理に供してもよい。
【００８１】
斯して調製された液体状Ａ剤は、包装容器に収容して提供される。液体状Ａ剤の包装に使用される包装容器としては、例えばポリエチレンボトル等のプラスチック容器が挙げられる。
【００８２】
２．透析用剤
本発明は、更に、前記透析用Ａ剤と、炭酸水素ナトリウムを含む透析用Ｂ剤を含む、２剤タイプの透析用剤を提供する。
【００８３】
本発明の透析用剤に使用される透析用Ｂ剤は、重炭酸ナトリウム以外の電解質成分が含まれていないことが好ましく、含有成分が実質的に重炭酸ナトリウムのみからなるものが好適である。
【００８４】
また、透析用Ｂ剤は、固体状又は液体状のいずれであってもよいが、輸送や保管の容易性の観点から、好ましくは固体状が挙げられる。
【００８５】
透析用Ｂ剤が液体状である場合、液体状の透析用Ｂ剤に含まれる重炭酸ナトリウムの含量は、最終的に調製される透析液において所望の重炭酸イオン濃度を充足させ得る量であればよいが、例えば４〜８ｇ／１００ｍＬ、好ましくは６〜８ｇ／１００ｍＬが挙げられる。
【００８６】
本発明の透析用剤において、透析用Ｂ剤の使用量については、前記透析用Ａ剤中の酢酸及び酢酸ナトリウムの比率、総酢酸イオン量及び、透析液のｐＨ等を考慮すると、最終的に調製される透析液における重炭酸イオン濃度が２５〜３５ｍＥｑ／Ｌとなるように設定することが好ましい。特に、透析患者のアシドーシスの是正及び透析液の総アルカリ量を適切な範囲に制御するという観点から、透析用Ｂ剤の使用量として、更に好ましくは最終的に調製される透析液における重炭酸イオン濃度が２７〜３３ｍＥｑ／Ｌとなる量が挙げられる。
【００８７】
本発明の透析用剤は、重炭酸透析液を調製するために使用される。具体的には、透析用Ａ剤と、透析用Ｂ剤を、所定量の水（好ましくは精製水）に混合し希釈させることによって、重炭酸透析液が調製される。透析用Ａ剤が固体状Ａ剤である場合には、必要に応じて、固体状Ａ剤を適量の水に溶解させてＡ液（濃縮液）を調製し、これを透析液の調製に使用してもよい。更に、透析用Ｂ剤が固体状である場合にも、必要に応じて、固体状のＢ剤を適量の水に溶解させてＢ液（濃縮液）を調製し、これを透析用Ａ剤及び所定量の水と混合してもよい。
【００８８】
また、本発明の透析用剤によって調製される透析液のｐＨについては、透析液として許容される範囲を充足する限り、特に制限されないが、透析患者の過剰なアシドーシス是正の危険性を避けるという観点から、好ましくは７．２〜７．６、更に好ましくは７．３〜７．５が挙げられる。このような透析液のｐＨ範囲は、透析用Ａ剤の組成、透析用Ａ剤と透析用Ｂ剤の使用比率を適宜設定することによって調整される。
【実施例】
【００８９】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。但し、本発明は、以下の実施例に限定して解釈されるものではない。
【００９０】
試験例１
塩化カリウム２．６１ｇ、塩化カルシウム水和物３．８６ｇ、塩化マグネシウム水和物１．７８ｇ、ブドウ糖２６．２５ｇ、塩化ナトリウム（表３に示す所定量）、氷酢酸（表３に示す所定量）、及び無水酢酸ナトリウム（表３に示す所定量）を水に溶かし、総量を５００ｍＬにした透析用液体状Ａ剤を調製した。当該透析用液体状Ａ剤は、最終的に調製される透析液中の各成分濃度の３５倍に濃縮した水溶液（ナトリウムイオン濃度が３７８０ｍＥｑ／Ｌ）の状態のものである。
【００９１】
【表３】
2014094928.tif 000004
【００９２】
この透析用液体状Ａ剤のｐＨ、ブドウ糖の分解物である５−ヒドロキシメチルフルフラール（以下５−ＨＭＦと記載）量、揮発酢酸濃度を測定した。また、加速試験（４０℃／７５％ＲＨ）条件下でポリエチレン製ボトルに各透析用Ａ剤を収容し、１，２カ月間保存後に５−ＨＭＦ量を測定した。ｐＨはｐＨメーター（製造元：堀場製作所、型番：Ｆ−７３）を用いて液温２５℃で測定した。揮発酢酸濃度については、三角フラスコに各透析用液体状Ａ剤を収容し、１５分間静置後に液面上部に酢酸測定用の検知管をセットし、一定量の試料気体を検知管に通気させて、検知管式気体測定器（製造元：ＧＡＳＴＥＣ、型番：ＧＶ−１００Ｓ）で測定した。また、５−ＨＭＦ量については、０．２μｍフィルターでろ過した液について分光光度計を用いて、５−ＨＭＦの吸収波長（波長２８４ｎｍ）の吸光度を測定した。
【００９３】
また、調製後の透析用液体状Ａ剤１０ｍＬを正確に量り、精製水を加えて約３００ｍＬとし、ここに透析用Ｂ剤（炭酸水素ナトリウム）０．９４ｇを添加し（透析液の重炭酸イオン濃度は３２ｍＥｑ／Ｌ）、精製水を加えて正確に３５０ｍＬとし、重炭酸透析液を調製した。得られた重炭酸透析液（実施例１〜７及び比較例１〜２の透析用液体状Ａ剤使用）には、いずれも、ナトリウムイオン１４０ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオン２ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムイオン３ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウムイオン１ｍＥｑ／Ｌが含まれている。得られた重炭酸透析液のｐＨ及びイオン化カルシウム濃度を測定した。ｐＨはｐＨメーター（製造元：堀場製作所、型番：Ｆ−７３）を用いて液温２５℃で測定し、またイオン化カルシウム濃度は血液ガス分析装置ｃｏｂａｓ  ｂ１２１（製造元：ロシュ・ダイアグノスティックス）を用いて測定した。
【００９４】
調製後の透析用液体状Ａ剤について、ｐＨ、５−ＨＭＦ量、及び揮発酢酸濃度を測定した結果を表４に示し、加速試験後に５−ＨＭＦ量を測定した結果を表５に示す。更に、得られた重炭酸透析液について、含有する総酢酸イオン濃度、ｐＨの測定結果、及びイオン化カルシウム濃度の測定結果を表６に示す。
【００９５】
表４から明らかなように、酢酸：酢酸塩のモル比が１：０の透析用液体状Ａ剤（比較例１）では、ｐＨが２．３１と低く、強い酸性であって、取扱い上の十分な安全性が確保できていなかった。また、比較例１の透析用液体状Ａ剤は、揮発酢酸濃度そのものは高値ではないものの、他の比較例２や実施例に比べ明らかに高く不快臭が強いことがわかった。すなわち、比較例１の透析用液体状Ａ剤は、透析液調製装置や透析装置の腐食が懸念される処方になっていた。更に比較例１の透析用液体状Ａ剤は、５−ＨＭＦの吸収波長である２８４ｎｍでの吸光度が調製後においても既に他の実施例に比し高めであり、更に加速試験後ではより顕著に高くなっていた。このことは、ｐＨの低い透析用液体状Ａ剤では、ブドウ糖が安定に保持できていないことを示している。
【００９６】
また、酢酸：酢酸塩のモル比が１：２超の透析用液体状Ａ剤（比較例２）では、イオン化カルシウム濃度が比較例１及び他の実施例に比し低下していた。
【００９７】
これら比較例に対して、酢酸：酢酸塩のモル比が１：０．５〜２の範囲内である透析用液体状Ａ剤（実施例１〜７）は、ｐＨが３．９以上であり、臨床現場で安全に取り扱うことができ、透析液調製装置や透析装置の腐食の心配がないものであった。また、実施例１〜７の透析用液体状Ａ剤は調製後及び加速試験後の５−ＨＭＦの吸収波長である波長２８４ｎｍでの吸光度が比較例１に比べると低い値を示しており、ブドウ糖の分解が十分に抑制できていた。
【００９８】
更に、実施例１〜７の透析用液体状Ａ剤を用いて調製した重炭酸透析液は、総酢酸イオン濃度が２ｍＥｑ／Ｌ以上６ｍＥｑ／Ｌ未満であって、透析液として適したｐＨを保持しており、しかも比較例２に比して、イオン化カルシウム濃度を高く維持することができた。
【００９９】
【表４】
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【０１００】
【表５】
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【０１０１】
【表６】
2014094928.tif 000007
【０１０２】
試験例２
(1)透析用液体状Ａ剤の調製
以下に示す方法で、比較例３〜５の透析用液体状Ａ剤を調製した。また、再度、前記試験例１に示す実施例１〜７並びに比較例１及び２の透析用液体状Ａ剤の調製も行った。
（比較例３）
塩化カリウム２．６１ｇ、塩化カルシウム水和物３．８６ｇ、塩化マグネシウム水和物１．７８ｇ、ブドウ糖２６．２５ｇ、塩化ナトリウム１０６．９７ｇ、無水クエン酸１．７９ｇ、及びクエン酸ナトリウム水和物０．６９ｇを水に溶かし、総量を５００ｍＬにした透析用液体状Ａ剤を調製した。当該透析用液体状Ａ剤は、最終的に調製される透析液中の各成分濃度の３５倍に濃縮した水溶液（ナトリウムイオン濃度が３６７５ｍＥｑ／Ｌ）の状態のものである。
【０１０３】
（比較例４）
塩化カリウム２．６１ｇ、塩化カルシウム水和物３．２２ｇ、塩化マグネシウム水和物１．７８ｇ、ブドウ糖１７．５０ｇ、塩化ナトリウム１０６．８７ｇ、氷酢酸２．６３ｇ、及び無水酢酸ナトリウム７．８９ｇを水に溶かし、総量を５００ｍＬにした透析用液体状Ａ剤を調製した。当該透析用液体状Ａ剤は、最終的に調製される透析液中の各成分濃度の３５倍に濃縮した水溶液（ナトリウムイオン濃度が３８５０ｍＥｑ／Ｌ）の状態のものである。
【０１０４】
（比較例５）
塩化カリウム２．６１ｇ、塩化カルシウム水和物３．２２ｇ、塩化マグネシウム水和物１．７８ｇ、ブドウ糖２６．２５ｇ、塩化ナトリウム１０６．８７ｇ、氷酢酸２．６３ｇ、及び無水酢酸ナトリウム７．８９ｇを水に溶かし、総量を５００ｍＬにした透析用液体状Ａ剤を調製した。当該透析用液体状Ａ剤は、最終的に調製される透析液中の各成分濃度の３５倍に濃縮した水溶液（ナトリウムイオン濃度が３８５０ｍＥｑ／Ｌ）の状態のものである。
【０１０５】
(2)透析用液体状Ａ剤のｐＨ及び５−ＨＭＦ量の評価
上記で得られた各透析用液体状Ａ剤について、調製後のｐＨ及びブドウ糖の分解物である５−ＨＭＦ量、並びに加速試験（４０℃／７５％ＲＨ）条件下で１、２カ月間保存後の５−ＨＭＦ量を、上記試験例１と同様の方法で測定した。
【０１０６】
得られた結果を表７に示す。表７から明らかなように、酢酸：酢酸Naのモル比が１：０の透析用液体状Ａ剤（比較例１）、及び酢酸及び酢酸Naの代わりにクエン酸とクエン酸Naを配合した透析用液体状Ａ剤（比較例３）では、ｐＨが３未満の強い酸性を示し、取扱い上の十分な安全性が確保できていなかった。一方、酢酸：酢酸Naのモル比が１：０．５〜２の範囲内である透析用液体状Ａ剤（実施例１〜７）は、ｐＨが３．９以上であり、臨床現場で安全に取り扱うことができ、透析液調製装置や透析装置の腐食の心配がないものであった。また、５−ＨＭＦの吸収波長である波長２８４ｎｍでの吸光度は、実施例１〜７の透析用液体状Ａ剤では、比較例１及び３の透析用液体状Ａ剤に比して、調製直後及び加速試験後ともに低い値を示しており、ブドウ糖の分解が十分に抑制できていた。
【０１０７】
【表７】
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【０１０８】
試験例３
上記試験例２で調製した実施例１〜７並びに比較例１及び２の透析用液体状Ａ剤について、以下の方法で揮発酢酸濃度を測定した。
【０１０９】
先ず、透析用液体状Ａ剤７００ｍＬを、撹拌子を入れた１０００ｍＬ容のガラス容器Ａに穏やかに投入し、このガラス容器Ａ上部をガラス管Ｘ及びＹ1が連通された栓で密封した。当該ガラス管Ｘは、一方の端がガラス容器Ａ外の空気中に露出されており、他方の端はガラス容器Ａ内の透析用液体状Ａ剤中に浸漬した状態になっている。また、当該ガラス管Ｙ1の一方の端はガラス容器Ａ内の気相中に露出した状態になっている。
【０１１０】
別途、５００ｍＬ容のガラス容器Ｂに０．００１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液３００ｍＬ及びフェノールフタレイン液数滴を投入し、ガラス容器Ｂの上部をガラス管Ｙ2及びガラス管Ｚが連通された栓で密封した。当該ガラス管Ｙ2の一方の端は、ゴム管を介して前記ガラス管Ｙ1に連結されている。そして、当該ガラス管Ｙ2の他端はガラス容器Ｂ内の水酸化ナトリウム水溶液中に浸漬した状態になっている。また、当該ガラス管Ｚの一方の端はガラス容器Ｂ内の気相中に露出した状態になっており、他方の端はアスピレーター（製造元：ＡＤＶＡＮＴＥＣ、型番：０８０９０１３７）に連結されている。
【０１１１】
上記の様に構成された装置を用いて、透析用液体状Ａ剤を撹拌子で撹拌しながら、アスピレーターにより１５Ｌ／ｍｉｎの速度で１０分間吸引を行った。このようにガラス容器Ａ内の透析用液体状Ａ剤から揮発した酢酸を、ガラス容器Ｂ内の水酸化ナトリウム水溶液に吸収させることにより、揮発した酢酸を捕捉した。次いで、ガラス容器Ｂ内の水酸化ナトリウム水溶液を０．００５Ｍの塩酸で滴定することにより、透析用液体状Ａ剤の揮発酢酸量を求めた。
【０１１２】
得られた結果を表８に示す。この結果も、上記試験例１の結果と同様に、実施例１〜７の透析用液体状Ａ剤は、比較例１の透析用液体状Ａ剤と比べて、揮発酢酸量が少なかった。大量の透析液を取り扱う透析施設での使用を想定すると、実施例１〜７の透析用液体状Ａ剤は、比較例１の透析用液体状Ａ剤に対して、作業環境の改善（不快臭の低減）の点で歴然とした差になり得るといえる。
【０１１３】
【表８】
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【０１１４】
試験例４
(1)透析用液体状Ａ剤の調製
以下に示す方法で、比較例６の透析用液体状Ａ剤を調製した。また、再度、前記試験例１に示す実施例２〜７、比較例１及び２の透析用液体状Ａ剤、並びに前記試験例２に示す比較例３の透析用液体状Ａ剤の調製も行った。
（比較例６）
塩化カリウム２．６１ｇ、塩化カルシウム水和物３．８６ｇ、塩化マグネシウム水和物１．７８ｇ、ブドウ糖２６．２５ｇ、塩化ナトリウム１０６．３６ｇ、６Ｍ塩酸５．８３ｍＬ、及び無水酢酸ナトリウム５．７４ｇを水に溶かし、総量を５００ｍＬにした透析用液体状Ａ剤を調製した。当該透析用液体状Ａ剤は、最終的に調製される透析液中の各成分濃度の３５倍に濃縮した水溶液（ナトリウムイオン濃度が３７８０ｍＥｑ／Ｌ）の状態のものである。
【０１１５】
(2)透析用液体状Ａ剤のｐＨと腐食性の評価
上記で得られた各透析用液体状Ａ剤について、調製後のｐＨを上記試験例１と同様の方法で測定した。また、上記で得られた各透析用液体状Ａ剤のステンレスに対する腐食性について、以下の方法で評価した。２００ｍＬ容の透明スチロール容器に各透析用液体状Ａ剤１００ｍＬを入れ、更に４０ｍｍ×１００ｍｍのステンレス（ＳＵＳ３０４）プレートのほぼ半分の面積が透析用液体状Ａ剤に浸漬するように静置し、透明スチロール容器に蓋を載せ、室温で２カ月間放置した。保存１及び２カ月後に、透析用液体状Ａ剤中の鉄濃度を測定した。鉄濃度の測定は、第十六改正日本薬局方の「一般試験法  １.化学的試験法  １．１０鉄試験法」で規定されているＡ法に準じて行った。具体的な測定条件は、以下の通りである。透析用液体状Ａ剤５ｍＬに鉄試験用酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液５ｍＬ、Ｌ−アスコルビン酸溶液（１ｇ→１００ｍＬ）２ｍＬを加え混和し、３０分間放置した。次に、２、２’−ビピリジルのエタノール（９５）溶液（０．２５ｇ→５０ｍＬ）１ｍＬを加え、水で正確に５０ｍＬとし、混和し、３０分間放置し、試料溶液とした。標準溶液には日局鉄標準液（日局０．０１ｍｇ／ｍＬ）２ｍＬを用いた。試料溶液及び標準溶液について、分光光度計を用いて、吸収波長（波長５２２ｎｍ）の吸光度を測定し、鉄濃度を算出した。なお、腐食性の評価はｎ＝２で測定を行い、透析用液体状Ａ剤中の鉄濃度の平均値を算出した。
【０１１６】
得られた結果を表９に示す。表９から明らかなように、ｐＨが低い比較例１及び３の透析用液体状Ａ剤では、鉄濃度が高く、ステンレスプレートの腐食が進行していた。また、塩酸が含まれる比較例６の透析用液体状Ａ剤では、ｐＨが４．２６であるにも拘らず、鉄濃度が高く、ステンレスプレートの明らかな腐食が認められ、透析液調製装置や透析装置の腐食が懸念される処方であった。これに対して、実施例２〜７の透析用液体状Ａ剤では、保存後の鉄濃度が低い値で維持されており、透析液調製装置や透析装置の腐食を抑制できるものであった。なお、実施例１の透析用液体状Ａ剤を用いても、同様に、ステンレスプレートの腐食抑制効果が認められた。
【０１１７】
【表９】
2014094928.tif 000010
【０１１８】
試験例５
(1)透析用固体状Ａ剤の調製
以下に示す方法で、実施例８〜１６、比較例７及び８の透析用固体状Ａ剤を調製した。
（実施例８）
先ず、塩化ナトリウム１１．１５ｋｇ、塩化カリウム０．２６１ｋｇ、塩化カルシウム水和物０．３８６ｋｇ、及び塩化マグネシウム水和物０．１７８ｋｇを加熱混合し、さらに水０．１７８ｋｇを加え造粒し、１３０℃で乾燥することにより電解質組成物を得た。また、別に氷酢酸０．１０５ｋｇと無水酢酸ナトリウム０．１４４ｋｇを混合し、酢酸／酢酸ナトリウム混合物を得た。前記電解質組成物２３９．４ｇ、前記酢酸／酢酸ナトリウム混合物４．９７ｇ、氷酢酸２．１０ｇ及びブドウ糖５２．５ｇを攪拌混合し透析用固体状Ａ剤を得た。得られた透析用固体状Ａ剤における酢酸：酢酸ナトリウムのモル比は、１：０．５である。
【０１１９】
（実施例９）
先ず、塩化ナトリウム１１．１０ｋｇ、塩化カリウム０．２６１ｋｇ、塩化カルシウム水和物０．３８６ｋｇ、及び塩化マグネシウム水和物０．１７８ｋｇを加熱混合し、さらに水０．１７８ｋｇを加え造粒し、１３０℃で乾燥することにより電解質組成物を得た。また、別に氷酢酸０．１０５ｋｇと無水酢酸ナトリウム０．１４４ｋｇを混合し、酢酸／酢酸ナトリウム混合物を得た。前記電解質組成物２３８．４ｇ、前記酢酸／酢酸ナトリウム混合物７．４６ｇ、氷酢酸１．０５ｇ及びブドウ糖５２．５ｇを攪拌混合し透析用固体状Ａ剤を得た。得られた透析用固体状Ａ剤における酢酸：酢酸ナトリウムのモル比は、１：０．７５である。
【０１２０】
（実施例１０）
先ず、塩化ナトリウム１１．０５ｋｇ、塩化カリウム０．２６１ｋｇ、塩化カルシウム水和物０．３８６ｋｇ、及び塩化マグネシウム水和物０．１７８ｋｇを加熱混合し、さらに水０．１７８ｋｇを加え造粒し、１３０℃で乾燥することにより電解質組成物を得た。また、別に氷酢酸０．１０５ｋｇと無水酢酸ナトリウム０．１４４ｋｇを混合し、酢酸／酢酸ナトリウム混合物を得た。前記電解質組成物２３７．４ｇ、前記酢酸／酢酸ナトリウム混合物９．９５ｇ及びブドウ糖５２．５ｇを攪拌混合し透析用固体状Ａ剤を得た。得られた透析用固体状Ａ剤における酢酸：酢酸ナトリウムのモル比は、１：１である。
【０１２１】
（実施例１１）
先ず、塩化ナトリウム１０．９９ｋｇ、塩化カリウム０．２６１ｋｇ、塩化カルシウム水和物０．３８６ｋｇ、及び塩化マグネシウム水和物０．１７８ｋｇ及び無水酢酸ナトリウム０．０７２ｋｇを加熱混合し、さらに水０．１７８ｋｇを加え造粒し、１３０℃で乾燥することにより電解質組成物を得た。また、別に氷酢酸０．１０５ｋｇと無水酢酸ナトリウム０．１４４ｋｇを混合し、酢酸／酢酸ナトリウム混合物を得た。前記電解質組成物２３７．８ｇ、前記酢酸／酢酸ナトリウム混合物９．９５ｇ及びブドウ糖５２．５ｇを攪拌混合し透析用固体状Ａ剤を得た。得られた透析用固体状Ａ剤における酢酸：酢酸ナトリウムのモル比は、１：１．２５である。
【０１２２】
（実施例１２）
先ず、塩化ナトリウム１０．９４ｋｇ、塩化カリウム０．２６１ｋｇ、塩化カルシウム水和物０．３８６ｋｇ、及び塩化マグネシウム水和物０．１７８ｋｇ及び無水酢酸ナトリウム０．１４４ｋｇを加熱混合し、さらに水０．１７８ｋｇ加え造粒し、１３０℃で乾燥することにより電解質組成物を得た。また、別に氷酢酸０．１０５ｋｇと無水酢酸ナトリウム０．１４４ｋｇを混合し、酢酸／酢酸ナトリウム混合物を得た。前記電解質組成物２３８．２ｇ、前記酢酸／酢酸ナトリウム混合物９．９５ｇ及びブドウ糖５２．５ｇを攪拌混合し透析用固体状Ａ剤を得た。得られた透析用固体状Ａ剤における酢酸：酢酸ナトリウムのモル比は、１：１．５である。
【０１２３】
（実施例１３）
先ず、塩化ナトリウム１０．８９ｋｇ、塩化カリウム０．２６１ｋｇ、塩化カルシウム水和物０．３８６ｋｇ、及び塩化マグネシウム水和物０．１７８ｋｇ及び無水酢酸ナトリウム０．２１５ｋｇを加熱混合し、さらに水０．１７８ｋｇを加え造粒し、１３０℃で乾燥することにより電解質組成物を得た。また、別に氷酢酸０．１０５ｋｇと無水酢酸ナトリウム０．１４４ｋｇを混合し、酢酸／酢酸ナトリウム混合物を得た。前記電解質組成物２３８．６ｇ、前記酢酸／酢酸ナトリウム混合物９．９５ｇ及びブドウ糖５２．５ｇを攪拌混合し透析用固体状Ａ剤を得た。得られた透析用固体状Ａ剤における酢酸：酢酸ナトリウムのモル比は、１：１．７５である。
【０１２４】
（実施例１４）
先ず、塩化ナトリウム１０．８４ｋｇ、塩化カリウム０．２６１ｋｇ、塩化カルシウム水和物０．３８６ｋｇ、及び塩化マグネシウム水和物０．１７８ｋｇ及び無水酢酸ナトリウム０．２８７ｋｇを加熱混合し、さらに水０．１７８ｋｇを加え造粒し、１３０℃で乾燥することにより電解質組成物を得た。また、別に氷酢酸０．１０５ｋｇと無水酢酸ナトリウム０．１４４ｋｇを混合し、酢酸／酢酸ナトリウム混合物を得た。前記電解質組成物２３９．１ｇ、前記酢酸／酢酸ナトリウム混合物９．９４ｇ及びブドウ糖５２．５ｇを攪拌混合し透析用固体状Ａ剤を得た。得られた透析用固体状Ａ剤における酢酸：酢酸ナトリウムのモル比は、１：２である。
【０１２５】
（実施例１５）
先ず、塩化ナトリウム１１．６６ｋｇ、塩化カリウム０．２６１ｋｇ、塩化カルシウム水和物０．３８６ｋｇ、及び塩化マグネシウム水和物０．１７８ｋｇを加熱混合し、さらに水０．１７８ｋｇを加え造粒し、１３０℃で乾燥することにより電解質組成物を得た。また、別に氷酢酸０．１０５ｋｇと無水酢酸ナトリウム０．１４４ｋｇを混合し、酢酸／酢酸ナトリウム混合物を得た。前記電解質組成物２４９．７ｇ、前記酢酸／酢酸ナトリウム混合物４．９７ｇ、及びブドウ糖５２．５ｇを攪拌混合し透析用固体状Ａ剤を得た。得られた透析用固体状Ａ剤における酢酸：酢酸ナトリウムのモル比は、１：１である。
【０１２６】
（実施例１６）
先ず、塩化ナトリウム１１．５８ｋｇ、塩化カリウム０．２６１ｋｇ、塩化カルシウム水和物０．３８６ｋｇ、及び塩化マグネシウム水和物０．１７８ｋｇ及び無水酢酸ナトリウム０．０７２ｋｇを加熱混合し、さらに水０．１７８ｋｇを加え造粒し、１３０℃で乾燥することにより電解質組成物を得た。また、別に氷酢酸０．１０５ｋｇと無水酢酸ナトリウム０．１４４ｋｇを混合し、酢酸／酢酸ナトリウム混合物を得た。前記電解質組成物２４９．６ｇ、前記酢酸／酢酸ナトリウム混合物６．２２ｇ、及びブドウ糖５２．５ｇを攪拌混合し透析用固体状Ａ剤を得た。得られた透析用固体状Ａ剤における酢酸：酢酸ナトリウムのモル比は、１：１．４である。
【０１２７】
（比較例７）
先ず、塩化ナトリウム１１．２５ｋｇ、塩化カリウム０．２６１ｋｇ、塩化カルシウム水和物０．３８６ｋｇ、及び塩化マグネシウム水和物０．１７８ｋｇを加熱混合し、さらに水０．１７８ｋｇを加え造粒し、１３０℃で乾燥することにより電解質組成物を得た。次いで、前記電解質組成物２４１．５ｇ、氷酢酸４．２０ｇ、及びブドウ糖５２．５ｇを攪拌混合し透析用固体状Ａ剤を得た。得られた透析用固体状Ａ剤における酢酸：酢酸ナトリウムのモル比は、１：０である。
【０１２８】
（比較例８）
先ず、塩化ナトリウム１０．６４ｋｇ、塩化カリウム０．２６１ｋｇ、塩化カルシウム水和物０．３８６ｋｇ、及び塩化マグネシウム水和物０．１７８ｋｇ及び無水酢酸ナトリウム０．５７４ｋｇを加熱混合し、さらに水０．１７８ｋｇを加え造粒し、１３０℃で乾燥することにより電解質組成物を得た。次いで、前記電解質組成物２４０．７ｇ、氷酢酸４．２０ｇ、無水酢酸ナトリウム５．７４ｇ、及びブドウ糖５２．５ｇを攪拌混合し透析用固体状Ａ剤を得た。得られた透析用固体状Ａ剤における酢酸：酢酸ナトリウムのモル比は、１：３である。
【０１２９】
(2)透析用固体状Ａ剤の評価
（透析用固体状Ａ剤の揮発酢酸濃度及び水分含量）
上記で得られた各透析用固体状Ａ剤について、揮発酢酸濃度を測定した。揮発酢酸濃度は、各透析用固体状Ａ剤をシリカ蒸着ラミネート袋に表１０に示す所定量を収容し、当該Ａ剤の上部に検知管をセットし、一定量の試料気体を検知管に通気させて検知管式気体測定器（製造元：ＧＡＳＴＥＣ、型番：ＧＶ-１００Ｓ）で測定した。
【０１３０】
更に、実施例１１、１３、１５及び１６の透析用固体状Ａ剤については、水分含量をカールフィッシャー水分計（製造元：平沼産業、型番：ＡＶＱ−６）を用いて測定した。
【０１３１】
（３５倍濃縮Ａ剤溶液のｐＨ及び５−ＨＭＦ量）
また、上記で得られた各透析用固体状Ａ剤を精製水に溶解し、最終的に調製される透析液中の各成分濃度の３５倍に濃縮した水溶液の状態にして、３５倍濃縮Ａ剤溶液を調製した。具体的には、各透析用固体状Ａ剤を、表１０に示す所定量を精製水に溶解して５００ｍＬとすることにより、３５倍濃縮Ａ剤溶液を調製した。
【０１３２】
【表１０】
2014094928.tif 000011
【０１３３】
得られた３５倍濃縮Ａ剤溶液について、ｐＨ及び５−ＨＭＦ量を、上記試験例１と同様の方法で測定した。
【０１３４】
（重炭酸透析液のｐＨ及びイオン化カルシウム濃度）
実施例８〜１４及び比較例７及び８の透析用固体状Ａ剤から得られた３５倍濃縮Ａ剤溶液（ナトリウムイオン濃度が３８５０ｍＥｑ／Ｌ）を用いて、以下の方法で重炭酸透析液を調製した。各３５倍濃縮Ａ剤溶液１０ｍＬを正確に量り、精製水を加えて約３００ｍＬとし、ここに透析用Ｂ剤（炭酸水素ナトリウム）０．８８ｇを添加し（透析液の重炭酸イオン濃度は３０ｍＥｑ／Ｌ）、精製水を加えて正確に３５０ｍＬとし、重炭酸透析液を調製した。得られた重炭酸透析液には、いずれも、ナトリウムイオン１４０ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオン２ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムイオン３ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウムイオン１ｍＥｑ／Ｌが含まれている。
【０１３５】
また、実施例１５及び１６の透析用固体状Ａ剤から得られた３５倍濃縮Ａ剤溶液を用いて、以下の方法で重炭酸透析液を調製した。各３５倍濃縮Ａ剤溶液１０ｍＬを正確に量り、精製水を加えて約３００ｍＬとし、ここに透析用Ｂ剤（炭酸水素ナトリウム）０．７４ｇを添加し（透析液の重炭酸イオン濃度は２５ｍＥｑ／Ｌ）、精製水を加えて正確に３５０ｍＬとし、重炭酸透析液を調製した。得られた重炭酸透析液には、いずれも、ナトリウムイオン１４０ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオン２ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムイオン３ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウムイオン１ｍＥｑ／Ｌが含まれている。
【０１３６】
得られた各重炭酸透析液のｐＨ及びイオン化カルシウム濃度を、上記試験例１と同様の方法で測定した。
【０１３７】
（結果）
透析用固体状Ａ剤の揮発酢酸濃度について測定した結果、並びに３５倍濃縮Ａ剤溶液についてｐＨを測定した結果を表１１に示す。また、得られた各重炭酸透析液について、含有する総酢酸イオン濃度、ｐＨの測定結果、及びイオン化カルシウム濃度の測定結果を表１２に示す。
【０１３８】
表１１から明らかなように、酢酸：酢酸塩のモル比が１：０の透析用固体状Ａ剤（比較例７）から調製した３５倍濃縮Ａ剤溶液では、ｐＨが２．５付近と低く、強い酸性であって、取扱い上の十分な安全性が確保できておらず、更には透析液調製装置や透析装置の腐食が懸念される処方になっていた。また、比較例７の透析用固体状Ａ剤から調製した３５倍濃縮Ａ剤溶液では、５−ＨＭＦの吸収波長である２８４ｎｍでの吸光度が調製後においてもすでに他の実施例に比して高めであり、ブドウ糖が安定に保持できていなかった。更に、比較例７の透析用固体状Ａ剤では、揮発酢酸濃度も１０００ｐｐｍを超えており、臨床現場では許容できないレベルであった。さらに比較例８の透析用固体状Ａ剤においては酢酸：酢酸塩のモル比が１：３にも拘らず揮発酢酸濃度は７００ｐｐｍと高い値を示した。
【０１３９】
また、表１２から分かるように、酢酸：酢酸塩のモル比が１：２超の透析用固体状Ａ剤（比較例８）から調製した重炭酸透析液では、イオン化カルシウム濃度が比較例７及び他の実施例に比して低下していた。
【０１４０】
これら比較例に対して、酢酸：酢酸塩のモル比が１：０．５〜２の範囲内である透析用固体状Ａ剤（実施例８〜１４）から調製した３５倍濃縮Ａ剤溶液では、ｐＨが３．９以上であり、臨床現場で安全に取り扱うことができ、透析液調製装置や透析装置の腐食の心配がないものであった。また、実施例８〜１４の透析用固体状Ａ剤から調製した３５倍濃縮Ａ剤溶液は、調製後の５−ＨＭＦの吸収波長である波長２８４ｎｍでの吸光度が比較例７に比べると低い値を示しており、ブドウ糖の分解が十分に抑制できていた。更に、実施例８〜１４の透析用固体状Ａ剤では、揮発酢酸濃度が比較例７、８よりも低かった。とりわけ実施例９〜１６（酢酸：酢酸塩＝１：０．７５〜２）、特に実施例１０〜１６（酢酸：酢酸塩＝１：１〜２）において、揮発酢酸濃度が顕著に低い値を示しており、格段に優れていた。更に、実施例８〜１４の透析用固体状Ａ剤から調製した重炭酸透析液では、総酢酸イオン濃度が２ｍＥｑ／Ｌ以上６ｍＥｑ／Ｌ未満であって、透析液として適したｐＨを保持しており、しかも比較例８に比し、イオン化カルシウム濃度を高く維持することができていた。
【０１４１】
【表１１】
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【０１４２】
【表１２】
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【０１４３】
試験例６
(1)透析用固体状Ａ剤の調製
以下に示す方法で、実施例１７及び１８の透析用固体状Ａ剤を調製した。また、再度、前記試験例５に示す実施例８〜１６並びに比較例７の透析用固体状Ａ剤の調製も行った。
（実施例１７）
先ず、塩化ナトリウム１０．９９ｋｇ、塩化カリウム０．２６１ｋｇ、塩化カルシウム水和物０．３８６ｋｇ、及び塩化マグネシウム水和物０．１７８ｋｇ及び乳酸ナトリウム（７０％）０．１４０ｋｇを加熱混合し、さらに水０．１７８ｋｇを加え造粒し、１３０℃で乾燥することにより電解質組成物を得た。また、別に氷酢酸０．１０５ｋｇと無水酢酸ナトリウム０．１４４ｋｇを混合し、酢酸／酢酸ナトリウム混合物を得た。前記電解質組成物２３８．３ｇ、前記酢酸／酢酸ナトリウム混合物９．９５ｇ及びブドウ糖５２．５ｇを攪拌混合し透析用固体状Ａ剤を得た。得られた透析用固体状Ａ剤における酢酸：酢酸ナトリウムのモル比は、１：１である。
【０１４４】
（実施例１８）
先ず、塩化ナトリウム１１．１０ｋｇ、塩化カリウム０．２６１ｋｇ、塩化カルシウム水和物０．３８６ｋｇ、及び塩化マグネシウム水和物０．１７８ｋｇ及び無水酢酸ナトリウム０．０７２ｋｇを加熱混合し、さらに水０．１７８ｋｇを加え造粒し、１３０℃で乾燥することにより電解質組成物を得た。また、別に氷酢酸０．１０５ｋｇと無水酢酸ナトリウム０．１４４ｋｇを混合し、酢酸／酢酸ナトリウム混合物を得た。前記電解質組成物２３９．９ｇ、前記酢酸／酢酸ナトリウム混合物４．９７ｇ、無水クエン酸２．２４ｇ及びブドウ糖５２．５ｇを攪拌混合し透析用固体状Ａ剤を得た。得られた透析用固体状Ａ剤における酢酸：酢酸ナトリウムのモル比は、１：１．５である。
【０１４５】
(2)保存後の揮発酢酸濃度及び３５倍濃縮Ａ剤溶液の５−ＨＭＦ量の測定
各透析用固体状Ａ剤を表１４に示す所定量、ポリエチレン製の袋に収容した。更に、これを表１３に示す包装袋に収容して密封し、２５℃で２カ月間保存した。
【０１４６】
【表１３】
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【０１４７】
保存前、保存１カ月後、及び保存２カ月後に、各透析用固体状Ａ剤を収容したポリエチレン製袋内に検知管をセットし、一定量の試料気体を酢酸測定用の検知管に通気させて、検知管式気体測定器（製造元：ＧＡＳＴＥＣ、型番：ＧＶ−１００Ｓ）で揮発酢酸濃度を測定した。
【０１４８】
また、保存前、保存１カ月後、及び保存２カ月後の各透析用固体状Ａ剤を、表１４に示す所定量を精製水に溶解して５００ｍＬとすることにより、最終的に調製される透析液中の各成分濃度の３５倍に濃縮した３５倍濃縮Ａ剤溶液を調製した。得られた３５倍濃縮Ａ剤溶液の５−ＨＭＦ量を上記試験例１と同様の方法で測定した。また、調製後の透析用固体状Ａ剤を用いて調製した３５倍濃縮Ａ剤溶液については、ｐＨを上記試験例１と同様の方法で測定した。
【０１４９】
【表１４】
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【０１５０】
保存前の透析用固体状Ａ剤を用いて調製した３５倍濃縮Ａ剤溶液のｐＨを測定した結果を表１５、保存前後で透析用固形状Ａ剤の揮発酢酸濃度を測定した結果を表１６、保存前後の透析用固体状Ａ剤を用いて調製した３５倍濃縮Ａ剤溶液の５−ＨＭＦ量を測定した結果を表１７に示す。
【０１５１】
この結果、保存前の比較例７の透析用固体状Ａ剤では、揮発酢酸濃度及び５−ＨＭＦ量が高く、酢酸の揮発とブドウ糖の分解を抑制できていなかった。また、PET/AL/PE袋での保存１カ月及び２カ月後の比較例７の透析用固体状Ａ剤では、塩化水素ガスの発生も認められたため、塩化水素測定用の検知管を用いて揮発酢酸濃度と同様の測定方法によって揮発塩化水素濃度も測定したところ、１カ月で１００ｐｐｍ、２カ月で８０ｐｐｍ発生していた。一方、実施例９〜１８の透析用固体状Ａ剤では、保存２カ月後であっても、酢酸の揮発とブドウ糖の分解を十分に抑制できていた。また、本試験結果から、透析用固体状Ａ剤を保存する包装体に乾燥剤を添加しておくことにより、酢酸の揮発とブドウ糖の分解をより一層有効に抑制できることも明らかとなった。
【０１５２】
【表１５】
2014094928.tif 000016
【０１５３】
【表１６】
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【０１５４】
【表１７】
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【０１５５】
試験例７
(1)透析用固体状Ａ剤の調製
（実施例１９）
先ず、塩化ナトリウム１０．９９ｋｇ、塩化カリウム０．２６１ｋｇ、塩化カルシウム水和物０．３８６ｋｇ、及び塩化マグネシウム水和物０．１７８ｋｇ及び無水酢酸ナトリウム０．０７２ｋｇを加熱混合し、さらに水０．１７８ｋｇを加え造粒し、その後、この造粒物を１３０℃で乾燥する際に、乾燥時間を変えることにより水分量の異なる電解質組成物を得た。また、別に氷酢酸０．１０５ｋｇと無水酢酸ナトリウム０．１４４ｋｇを混合した。前記電解質組成物２３７．８ｇ、前記酢酸／酢酸ナトリウム混合物９．９５ｇ及びブドウ糖５２．５ｇを攪拌混合し透析用固体状Ａ剤を得た。この操作により得られた透析用固体状Ａ剤の水分含量はそれぞれ０．８重量％（実施例１９−１）、１．０重量％（実施例１９−２）、１．１重量％（実施例１９−３）、１．２重量％（実施例１９−４）であった。また、得られた透析用固体状Ａ剤における酢酸：酢酸ナトリウムのモル比は、１：１．２５である。
【０１５６】
(2)透析用固体状Ａ剤の評価
上記で得られた各透析用固体状Ａ剤について、上記試験例５と同様の方法で揮発酢酸濃度を測定した。
【０１５７】
得られた結果を表１８に示す。表１８から明らかなように、透析用固体状Ａ剤の水分含量が１．０重量％以下の場合には、揮発酢酸濃度が３０ｐｐｍ以下と顕著に低い値を示しており、酢酸臭の低減効果が格別顕著に認められた。
【０１５８】
【表１８】
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【０１５９】
試験例８
(1)酢酸／酢酸ナトリウムの混合物の調製
酢酸ナトリウムを１３０℃で十分に乾燥させ、水分含量が０．２７重量％の無水酢酸ナトリウムを得た。次に、モレキュラーシーブ（製造元：和光純薬工業、型番：１３３−０８６４５）を使用して、氷酢酸の水分を除し、これに水分含量が１．０５重量％、１．５２重量％、２．００重量％、２．２３重量％、２．４７重量％、２．９４重量％となるように精製水をそれぞれ添加した。斯して調製した各酢酸０．３００ｋｇと無水酢酸ナトリウム０．４１０ｋｇを混合し、酢酸／酢酸ナトリウムの混合物を得た。得られた混合物の水分含量は、０．６重量％、０．８重量％、１．０重量％、１．１重量％、１．２重量％、１．４重量％であった。なお、本試験において、水分含量は、いずれもカールフィッシャー水分計（製造元：平沼産業、型番：ＡＶＱ−６）を用いて測定した。
【０１６０】
(2)酢酸／酢酸ナトリウムの混合物の評価
上記で得られた各混合物について、上記試験例５と同様の方法で揮発酢酸濃度を測定した。
【０１６１】
得られた結果を表１９に示す。この結果、酢酸／酢酸ナトリウムの混合物の水分含量が１．０重量％以下、とりわけ０．８重量％以下の場合、３０ｐｐｍ以下と顕著に低くなり、格別顕著に酢酸臭が低減されることが確認された。
【０１６２】
【表１９】
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