(57)【要約】      （修正有）【課題】アミロイドβ蛋白質産生抑制作用、特にβクレターゼ（ＢＡＣＥ１）阻害作用を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌及び／又は沈着により誘発される疾患の治療又は予防剤として有用な化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩。2014101354.tif 000074[Ｒ１及びＲ２はアルキル基等であり、Ｒ３及びＲ４は水素原子又はハロゲン原子等であり、環Ａはベンゼン環又は５員芳香族複素環あり、環Ｂはピリジン環等である。]【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014101354.tif 000066
（式中、
Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ２は水素または置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、シアノまたは置換若しくは非置換のシクロアルキルであり、または、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれが結合している炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の芳香族炭素環または置換若しくは非置換の芳香族複素環を形成してもよく、
Ｒ４は水素またはハロゲンであり、
環Ａはベンゼン環または５員芳香族複素環であり、
【化２】
2014101354.tif 000067
ＲＢ１はハロゲンまたはシアノであり、
ＲＢ２は水素、置換若しくは非置換のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアミノまたは置換若しくは非置換のシクロアルキルであり、
ＲＢ３は置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであり、
ＲＢ４は水素若しくは置換若しくは非置換のアミノである。
ただし、
１）Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がモノフルオロメチルであり、かつ環Ａがベンゼン環であるとき、
【化３】
2014101354.tif 000068
であり、ＲＢ１２はハロゲンであり、かつＲＢ２２は水素、ヒドロキシまたはアミノであり、
２）Ｒ１がモノフルオロメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がメチルであり、かつ環Ａがベンゼン環であるとき、以下の２つの条件の少なくとも一方を満たし、
２−１）Ｒ４は水素である、
２−２）
【化４】
2014101354.tif 000069
である、
３）Ｒ１がモノフルオロメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、かつ環Ａがベンゼン環であるとき、
【化５】
2014101354.tif 000070
であり、ＲＢ３２はジハロアルキルであり、かつＲＢ４２は上記と同義であり、
かつ
４）以下の化合物を除く
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素、メチルまたはジフルオロメチルであり、かつ環Ａがベンゼン環である化合物、
および以下の化合物。
【化６】
2014101354.tif 000071
）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
【化７】
2014101354.tif 000072
である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
【化８】
2014101354.tif 000073
である、請求項１または２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ３が水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルケニル、シアノまたはシクロアルキルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が水素、アルキル、ハロアルキルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３はそれらが結合している炭素原子と一緒になってハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環を形成する、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１がメチル、ハロメチルまたはシクロアルキルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有するＢＡＣＥ１阻害活性を有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミロイドβ産生抑制作用を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療または予防剤として有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー症患者の脳内には、アミロイドβタンパク質と呼ばれる約４０個のアミノ酸からなるペプチドが神経細胞外に蓄積した不溶性の斑点（老人斑）が広範に認められる。この老人斑が神経細胞を死滅させることによりアルツハイマー症が発症すると考えられており、アルツハイマー症治療剤としてアミロイドβタンパク質の分解促進剤、アミロイドβワクチン等が研究されている。
【０００３】
セクレターゼはアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）と呼ばれるタンパク質を細胞内で切断しアミロイドβタンパク質を生成させる酵素である。アミロイドβタンパク質のN末端の生成をつかさどる酵素はβセクレターゼ（beta-site  APP-cleaving  enzyme  1、ＢＡＣＥ１）と呼ばれており、この酵素を阻害することによりアミロイドβタンパク質生成が抑制され、アルツハイマー症治療または予防剤になり得ると考えられる。
【０００４】
特許文献１〜４２および非特許文献１および２には本発明と構造が類似した化合物が記載されており、アルツハイマー症、アルツハイマー関連症状または糖尿病の治療剤となり得る旨が記載されているが、実質的に開示された化合物は、いずれも本発明化合物とは異なる構造を有するものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００７／０４９５３２号
【特許文献２】国際公開第２００８／１３３２７３号
【特許文献３】国際公開第２００８／１３３２７４号
【特許文献４】国際公開第２００９／１５１０９８号
【特許文献５】国際公開第２０１０／０４７３７２号
【特許文献６】国際公開第２０１０／１１３８４８号
【特許文献７】国際公開第２０１１／０７１０５７号
【特許文献８】国際公開第２０１１／０５８７６３号
【特許文献９】国際公開第２０１１／０７０７８１号
【特許文献１０】国際公開第２０１１／０７７７２６号
【特許文献１１】国際公開第２０１１／０７１１３５号
【特許文献１２】国際公開第２０１１／０７１１０９号
【特許文献１３】国際公開第２０１２／０５７２４７号
【特許文献１４】国際公開第２０１２／０５７２４８号
【特許文献１５】国際公開第２０１２／１４７７６２号
【特許文献１６】国際公開第２０１２／１４７７６３号
【特許文献１７】日本公開第２０１２／２５０９３３号
【特許文献１８】国際公開第２０１１／００９９４３号
【特許文献１９】国際公開第２０１１／０２０８０６号
【特許文献２０】国際公開第２０１１／０７００２９号
【特許文献２１】国際公開第２０１１／０６９９３４号
【特許文献２２】国際公開第２０１１／１３８２９３号
【特許文献２３】国際公開第２００７／０５８５８３号
【特許文献２４】国際公開第２０１１／１５４４３１号
【特許文献２５】国際公開第２０１２／１１０４５９号
【特許文献２６】国際公開第２０１２／１０７３７１号
【特許文献２７】国際公開第２０１２／０９５５２１号
【特許文献２８】国際公開第２０１２／００６９５３号
【特許文献２９】国際公開第２０１１／００９８９８号
【特許文献３０】米国公開第２０１２／０２５８９６２号
【特許文献３１】国際公開第２０１２／１６８１６４号
【特許文献３２】国際公開第２０１２／１６８１７５号
【特許文献３３】国際公開第２０１３／０４１４９９号
【特許文献３４】国際公開第２０１３／０２７１８８号
【特許文献３５】国際公開第２０１２／０９５４６３号
【特許文献３６】国際公開第２０１２／０９５４６９号
【特許文献３７】国際公開第２０１２／０９５４５１号
【特許文献３８】国際公開第２０１１／０５７９７３号
【特許文献３９】国際公開第２０１１／０２０８０６号
【特許文献４０】国際公開第２００９／１０３６２６号
【特許文献４１】国際公開第２０１１／１５４４３１号
【特許文献４２】国際公開第２０１３／０８３５５７号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）、2013年、56(10)、3980-3995頁
【非特許文献２】オーガニック＆バイオモレキュラー・ケミストリー（Organic & Biomolecular Chemistry）、2012年、10、6758-6766頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、ＢＡＣＥ１阻害作用を有する新規化合物を提供することにある。本発明は、より好ましくは、ＢＡＣＥ１阻害作用を有することによって、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防効果を有する新規化合物およびそれを含有する医薬を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、以下に関する。
【０００９】
（１）式（Ｉ）：
【化１】
2014101354.tif 000002
（式中、
Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ２は水素または置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、シアノまたは置換若しくは非置換のシクロアルキルであり、または、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれが結合している炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の芳香族炭素環または置換若しくは非置換の芳香族複素環を形成してもよく、
Ｒ４は水素またはハロゲンであり、
環Ａはベンゼン環または５員芳香族複素環であり、
【化２】
2014101354.tif 000003
ＲＢ１はハロゲンまたはシアノであり、
ＲＢ２は水素、置換若しくは非置換のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアミノまたは置換若しくは非置換のシクロアルキルであり、
ＲＢ３は置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであり、
ＲＢ４は水素若しくは置換若しくは非置換のアミノである。
ただし、
１）Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がモノフルオロメチルであり、かつ環Ａがベンゼン環であるとき、
【化３】
2014101354.tif 000004
であり、ＲＢ１２はハロゲンであり、かつＲＢ２２は水素、ヒドロキシまたはアミノであり、
２）Ｒ１がモノフルオロメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がメチルであり、かつ環Ａがベンゼン環であるとき、以下の２つの条件の少なくとも一方を満たし、
２−１）Ｒ４は水素である、
２−２）
【化４】
2014101354.tif 000005
である、
３）Ｒ１がモノフルオロメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、かつ環Ａがベンゼン環であるとき、
【化５】
2014101354.tif 000006
であり、ＲＢ３２はジハロアルキルであり、かつＲＢ４２は上記と同義であり、
かつ
４）以下の化合物を除く
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素、メチルまたはジフルオロメチルであり、かつ環Ａがベンゼン環である化合物、
および以下の化合物。
【化６】
2014101354.tif 000007
）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（１’）式（Ｉ’）：
【化７】
2014101354.tif 000008
（式中、
Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ２は水素または置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、シアノまたは置換若しくは非置換のシクロアルキルであり、または、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれが結合している炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の芳香族炭素環または置換若しくは非置換の芳香族複素環を形成してもよく、
Ｒ４は水素またはハロゲンであり、
【化８】
2014101354.tif 000009
ＲＢ１はハロゲンまたはシアノであり、
ＲＢ２は水素、置換若しくは非置換のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアミノまたは置換若しくは非置換のシクロアルキルであり、
ＲＢ３は置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであり、
ＲＢ４は水素若しくは置換若しくは非置換のアミノである。
ただし、
１）Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素であり、かつＲ３がモノフルオロメチルであるとき、
【化９】
2014101354.tif 000010
であり、ＲＢ１２はハロゲンであり、かつＲＢ２２は水素、ヒドロキシまたはアミノであり、
２）Ｒ１がモノフルオロメチルであり、Ｒ２が水素であり、かつＲ３がメチルであるとき、以下の２つの条件の少なくとも一方を満たし、
２−１）Ｒ４は水素である、
２−２）
【化１０】
2014101354.tif 000011
である、
３）Ｒ１がモノフルオロメチルであり、Ｒ２が水素であり、かつＲ３が水素であるとき、
【化１１】
2014101354.tif 000012
であり、ＲＢ３２はジハロアルキルであり、かつＲＢ４２は上記と同義であり、
かつ
４）以下の化合物を除く
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素であり、かつＲ３が水素、メチルまたはジフルオロメチルである化合物、
および以下の化合物。
【化１２】
2014101354.tif 000013
）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（２）
【化１３】
2014101354.tif 000014
である、項目（１）または項目（１’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３）
【化１４】
2014101354.tif 000015
である、項目（１）、（１’）または（２）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４）Ｒ３が水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルケニル、シアノまたはシクロアルキルである、項目（１）、（１’）、（２）および（３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５）Ｒ２が水素、アルキル、ハロアルキルである、項目（１）、（１’）、（２）〜（４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（６）Ｒ２およびＲ３はそれらが結合している炭素原子と一緒になってハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環を形成する、項目（１）、（１’）、（２）〜（５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（７）Ｒ１がメチル、ハロメチルまたはシクロアルキルである、項目（１）、（１’）、（２）〜（６）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（８）項目（１）、（１’）、（２）〜（７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
（９）項目（１）、（１’）、（２）〜（７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有するＢＡＣＥ１阻害活性を有する医薬組成物。
【００１０】
（１０）項目（１）、（１’）、（２）〜（７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＢＡＣＥ１活性を阻害する方法。
（１１）ＢＡＣＥ１活性を阻害するために使用する項目（１）、（１’）、（２）〜（７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１２）ＢＡＣＥ１活性を阻害するための医薬を製造するための、項目（１）、（１’）、（２）〜（７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
（１３）項目（１）、（１’）、（２）〜（７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防方法。
（１４）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防のための医薬を製造するための、項目（１）、（１’）、（２）〜（７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
（１５）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防のために使用する項目（１）、（１’）、（２）〜（７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１６）項目（１）、（１’）、（２）〜（７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、アルツハイマー型認知症の治療または予防方法。
（１６’）項目（１）、（１’）、（２）〜（７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、アルツハイマー症の治療または予防方法。
（１７）アルツハイマー型認知症の治療または予防のための医薬を製造するための、項目（１）、（１’）、（２）〜（７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
（１７’）アルツハイマー症の治療または予防のための医薬を製造するための、項目（１）、（１’）、（２）〜（７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
（１８）アルツハイマー型認知症の治療または予防のために使用する、項目（１）、（１’）、（２）〜（７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１８’）アルツハイマー症の治療または予防のために使用する、項目（１）、（１’）、（２）〜（７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１９）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防のための医薬である項目（８）または（９）記載の医薬組成物。
（２０）アルツハイマー型認知症の治療または予防のための医薬である項目（８）または（９）記載の医薬組成物。
（２０’）アルツハイマー症の治療または予防のための医薬である項目（８）または（９）記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【００１１】
本発明化合物は、ＢＡＣＥ１阻害活性を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患（アルツハイマー型認知症等）等の治療剤および／または予防剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
【００１３】
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を包含する。特にフッ素原子、および塩素原子が好ましい。
【００１４】
「アルキル」とは、炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。
「アルキル」の態様として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルが挙げられる。さらに他の態様として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００１５】
「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する、炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等が挙げられる。
「アルケニル」の態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。
【００１６】
「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する、炭素数２〜１５、炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。
「アルキニル」の態様として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルが挙げられる。
【００１７】
「アルキレン」とは、炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の２価の炭化水素基を包含する。例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等が挙げられる。
「アルキレンジオキシ」のアルキレン部分は上記「アルキレン」と同様である。具体的にはメチレンジオキシおよびジメチレンジオキシ等である。
【００１８】
「アルケニレン」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する、炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖又は分枝状の２価の炭化水素基を包含する。例えば、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン等が挙げられる。
【００１９】
「アルキニレン」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する、炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖又は分枝状の２価の炭化水素基を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。例えば、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン等が挙げられる。
【００２０】
「芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状芳香族炭化水素基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」の態様として、フェニルが挙げられる。
【００２１】
「非芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状飽和炭化水素基または環状非芳香族不飽和炭化水素基を意味する。２環以上の非芳香族炭素環式基は、単環または２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
【化１５】
2014101354.tif 000016
単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数３〜１６が好ましく、より好ましくは炭素数３〜１２、さらに好ましくは炭素数４〜８である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
２環以上の非芳香族炭素環式基としては、例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
【００２２】
「シクロアルキル」とは炭素数３〜１０、例えば、炭素数３〜８、例えば、炭素数４〜８の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。
「シクロアルカン」とは炭素数３〜１０、例えば、炭素数３〜８、例えば、炭素数４〜８の炭素環であり、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナンおよびシクロデカン等を包含する。
「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルアルキルオキシ」、「シクロアルキルスルファニル」、「シクロアルキルアミノ」、「シクロアルキルアルキルアミノ」、「シクロアルキルスルファモイル」、「シクロアルキルスルホニル」、「シクロアルキルカルバモイル」、「シクロアルキルアルキルカルバモイル」および「シクロアルキルオキシカルボニル」のシクロアルキル部分も上記「シクロアルカン」と同様である。
【００２３】
「芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、芳香族環式基を意味する。
２環以上の芳香族複素環式基は、単環または２環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
単環の芳香族複素環式基としては、５〜８員を包含し、例えば５員または６員である。例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。
２環の芳香族複素環式基としては、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
３環以上の芳香族複素環式基としては、例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
「５員芳香族複素環」とは、例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール等が挙げられる。
【００２４】
「非芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、非芳香族環式基を意味する。
２環以上の非芳香族複素環式基は、単環または２環以上の非芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」、および／または「芳香族複素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
【化１６】
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単環の非芳香族複素環式基としては、３〜８員が好ましく、より好ましくは４員、５員または６員である。例えば、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。
２環以上の非芳香族複素環式基としては、例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
【００２５】
「ヒドロキシアルキル」とは、１以上のヒドロキシ基が、上記「アルキル」の炭素原子に結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１，２−ヒドロキシエチル等が挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」の態様として、ヒドロキシメチルが挙げられる。
【００２６】
「アルキルオキシ」とは、上記「アルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、へキシルオキシ等が挙げられる。
「アルキルオキシ」の態様として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシが挙げられる。
【００２７】
「アルケニルオキシ」とは、上記「アルケニル」が酸素原子に結合した基を意味する。
例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、２−ヘキセニルオキシ、２−ヘプテニルオキシ、２−オクテニルオキシ等が挙げられる。
【００２８】
「アルキニルオキシ」とは、上記「アルキニル」が酸素原子に結合した基を意味する。
例えば、エチニルオキシ、１−プロピニルオキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、２−ペンチニルオキシ、２−ヘキシニルオキシ、２−ヘプチニルオキシ、２−オクチニルオキシ等が挙げられる。
【００２９】
「ハロアルキル」とは、１以上の上記「ハロゲン」が上記「アルキル」に結合した基を意味する。例えば、モノフルオロメチル、モノフルオロエチル、モノフルオロプロピル、ジフルオロメチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、モノクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２−ジフルオロエチル、１，２−ジブロモエチル、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル等が挙げられる。
「ハロアルキル」の好ましい態様として、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２、２−ジフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２-トリフルオロエチルが挙げられる。
「ジハロアルキル」の態様として、ジフルオロメチルが挙げられる。
「ハロメチル」の態様として、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルが挙げられる。
「ハロアルケニル」とは、１以上の上記「ハロゲン」が上記「アルケニル」に結合した基を意味する。例えば、モノフルオロビニル、モノフルオロアリル、モノフルオロプロペニル、ジフルオロビニル、ジフルオロアリル、ジフルオロプロペニル等が挙げられる。
「ハロアルキニル」とは、１以上の上記「ハロゲン」が上記「アルキニル」に結合した基を意味する。例えば、フルオロエチニル、モノフルオロプロピニル、ジフルオロプロピニル、モノフルオロブチニル、クロロエチニル、モノクロロプロピニル、モノクロロブチニル、ジクロロプロピニル等が挙げられる。
【００３０】
「ハロアルキルオキシ」とは、上記「ハロアルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、モノフルオロメトキシ、モノフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリクロロエトキシ等が挙げられる。
「ハロアルキルオキシ」の態様として、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシが挙げられる。
「シアノアルキルオキシ」とは、上記「アルキルオキシ」にシアノ基が置換した基を意味する。例えば、シアノメトキシ、シアノエトキシ等が挙げられる。
【００３１】
「アルキルオキシアルキル」とは、上記「アルキルオキシ」が上記「アルキル」に結合した基を意味する。例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル等が挙げられる。
【００３２】
「アルキルオキシアルキルオキシ」とは、上記「アルキルオキシ」が上記「アルキルオキシ」に結合した基を意味する。例えば、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシ等が挙げられる。
【００３３】
「アルキルカルボニル」とは、上記「アルキル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、へキシルカルボニル等が挙げられる。
「アルキルカルボニル」の態様として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニルが挙げられる。
【００３４】
「アルケニルカルボニル」とは、上記「アルケニル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルカルボニル、プロペニルカルボニル、ブテニルカルボニル等が挙げられる。
【００３５】
「アルキニルカルボニル」とは、上記「アルキニル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル等が挙げられる。
【００３６】
「モノアルキルアミノ」とは、上記「アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ等が挙げられる。
「モノアルキルアミノ」の態様として、メチルアミノ、エチルアミノが挙げられる。
【００３７】
「ジアルキルアミノ」とは、上記「アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノ等が挙げられる。
「ジアルキルアミノ」の態様として、ジメチルアミノ、ジエチルアミノが挙げられる。
【００３８】
「アルキルスルホニル」とは、上記「アルキル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル等が挙げられる。
「アルキルスルホニル」の態様として、メチルスルホニル、エチルスルホニルが挙げられる。
【００３９】
「アルケニルスルホニル」とは、上記「アルケニル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルスルホニル、プロペニルスルホニル、ブテニルスルホニル等が挙げられる。
【００４０】
「アルキニルスルホニル」とは、上記「アルキニル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル、ブチニルスルホニル等が挙げられる。
【００４１】
「モノアルキルカルボニルアミノ」とは、上記「アルキルカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「モノアルキルカルボニルアミノ」の態様としては、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノが挙げられる。
【００４２】
「ジアルキルカルボニルアミノ」とは、上記「アルキルカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキルカルボニル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルカルボニルアミノ、ジエチルカルボニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「ジアルキルカルボニルアミノ」の態様として、ジメチルカルボニルアミノ、ジエチルカルボニルアミノが挙げられる。
【００４３】
「モノアルキルスルホニルアミノ」とは、上記「アルキルスルホニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
「モノアルキルスルホニルアミノ」の態様としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノが挙げられる。
【００４４】
「ジアルキルスルホニルアミノ」とは、上記「アルキルスルホニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキルスルホニル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルスルホニルアミノ、ジエチルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルホニルアミノ等が挙げられる。
「ジアルキルスルホニルアミノ」の態様として、ジメチルスルホニルアミノ、ジエチルスルホニルアミノが挙げられる。
【００４５】
「アルキルイミノ」とは、上記「アルキル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルイミノ、エチルイミノ、ｎ−プロピルイミノ、イソプロピルイミノ等が挙げられる。
【００４６】
「アルケニルイミノ」とは、上記「アルケニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルイミノ、プロペニルイミノ等が挙げられる。
【００４７】
「アルキニルイミノ」とは、上記「アルキニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルイミノ、プロピニルイミノ等が挙げられる。
【００４８】
「アルキルカルボニルイミノ」とは、上記「アルキルカルボニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルカルボニルイミノ、エチルカルボニルイミノ、ｎ−プロピルカルボニルイミノ、イソプロピルカルボニルイミノ等が挙げられる。
【００４９】
「アルケニルカルボニルイミノ」とは、上記「アルケニルカルボニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルカルボニルイミノ、プロペニルカルボニルイミノ等が挙げられる。
【００５０】
「アルキニルカルボニルイミノ」とは、上記「アルキニルカルボニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルカルボニルイミノ、プロピニルカルボニルイミノ等が挙げられる。
【００５１】
「アルキルオキシイミノ」とは、上記「アルキルオキシ」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルオキシイミノ、エチルオキシイミノ、ｎ−プロピルオキシイミノ、イソプロピルオキシイミノ等が挙げられる。
【００５２】
「アルケニルオキシイミノ」とは、上記「アルケニルオキシ」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルオキシイミノ、プロペニルオキシイミノ等が挙げられる。
【００５３】
「アルキニルオキシイミノ」とは、上記「アルキニルオキシ」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルオキシイミノ、プロピニルオキシイミノ等が挙げられる。
【００５４】
「アルキルカルボニルオキシ」とは、上記「アルキルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ」の態様としては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシが挙げられる。
【００５５】
「アルケニルカルボニルオキシ」とは、上記「アルケニルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、エチレニルカルボニルオキシ、プロペニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００５６】
「アルキニルカルボニルオキシ」とは、上記「アルキニルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、エチニルカルボニルオキシ、プロピニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００５７】
「アルキルオキシカルボニル」とは、上記「アルキルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、へキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
「アルキルオキシカルボニル」の好ましい態様としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニルが挙げられる。
【００５８】
「アルケニルオキシカルボニル」とは、上記「アルケニルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００５９】
「アルキニルオキシカルボニル」とは、上記「アルキニルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００６０】
「アルキルスルファニル」とは、上記「アルキル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル等が挙げられる。
「シアノアルキルスルファニル」とは、上記「アルキルスルファニル」にシアノ基が置換した基を意味する。例えば、シアノメチルスルファニル、シアノエチルスルファニル、シアノプロピルスルファニル等が挙げられる。
【００６１】
「アルケニルスルファニル」とは、上記「アルケニル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルスルファニル、プロペニルスルファニル、ブテニルスルファニル等が挙げられる。
【００６２】
「アルキニルスルファニル」とは、上記「アルキニル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルスルファニル、プロピニルスルファニル、ブチニルスルファニル等が挙げられる。
【００６３】
「アルキルスルフィニル」とは、上記「アルキル」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル等が挙げられる。
【００６４】
「アルケニルスルフィニル」とは、上記「アルケニル」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル、ブテニルスルフィニル等が挙げられる。
【００６５】
「アルキニルスルフィニル」とは、上記「アルキニル」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル、ブチニルスルフィニル等が挙げられる。
【００６６】
「モノアルキルカルバモイル」とは、上記「アルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ−プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル等が挙げられる。
【００６７】
「ジアルキルカルバモイル」とは、上記「アルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル等が挙げられる。
【００６８】
「モノアルキルスルファモイル」とは、上記「アルキル」がスルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ｎ−プロピルスルファモイル、イソプロピルスルファモイル、等が挙げられる。
【００６９】
「ジアルキルスルファモイル」とは、上記「アルキル」がスルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル等が挙げられる。
【００７０】
「トリアルキルシリル」とは、上記「アルキル」３個がケイ素原子に結合している基を意味する。３個のアルキルは同一でも異なっていてもよい。例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等が挙げられる。
【００７１】
「アルキリデン」とは、上記「アルキル」の結合手を有する炭素原子からさらに１個の水素を除去することにより生成する２価の基であり、、例えばメチリデン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ブチリデン、ペンチリデンおよびヘキシリデン等である。
【００７２】
「アルケニルカルボニルアミノ」、「アルキルオキシアルケニルオキシ」、「アルケニルスルファニル」、「アルケニルアミノ」のアルケニル部分は上記「アルケニル」と同様である。
「アルキニルカルボニルアミノ」、「アルキルオキシアルキニルオキシ」、「アルキニルスルファニル」および「アルキニルアミノ」のアルキニル部分は上記「アルキニル」と同様である。
「アルキルスルホニルアルキル」、「ヒドロキシアルキルオキシ」、「モノアルキルカルボニルアミノ」、「ジアルキルカルボニルアミノ」、「ハロアルキルオキシカルボニル」、「モノアルキルアミノ」、「ジアルキルアミノ」、「アミノアルキル」、「アルキルオキシアルケニルオキシ」、「アルキルオキシアルキニルオキシ」、「アルキルカルボニル」、「モノアルキルカルバモイル」、「ジアルキルカルバモイル」、「ヒドロキシアルキルカルバモイル」、「アルキルオキシアミノ」、「アルキルスルファニル」、「モノアルキルスルホニルアミノ」、「ジアルキルスルホニルアミノ」、「アルキルスルホニルアルキルアミノ」、「アルキルスルホニルイミノ」、「アルキルスルフィニルアミノ」、「アルキルスルフィニルアルキルアミノ」、「アルキルスルフィニルイミノ」、「モノアルキルスルファモイル」、「ジアルキルスルファモイル」、
「芳香族炭素環アルキル」、「非芳香族炭素環アルキル」、「芳香族複素環アルキル」、および「非芳香族複素環アルキル」、
「芳香族炭素環アルキルオキシ」、「非芳香族炭素環アルキルオキシ」、「芳香族複素環アルキルオキシ」、および「非芳香族複素環アルキルオキシ」、
「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」、「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」、「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」、および「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」、
「芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」、「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」、「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」、および「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」、ならびに
「芳香族炭素環アルキルアミノ」、「非芳香族炭素環アルキルアミノ」、「芳香族複素環アルキルアミノ」、および「非芳香族複素環アルキルアミノ」、
「芳香族炭素環アルキルカルバモイル」、「非芳香族炭素環アルキルカルバモイル」「芳香族複素環アルキルカルバモイル」および「非芳香族複素環アルキルカルバモイル」、「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルキルアルキルオキシ」、「シクロアルキルアルキルアミノ」、「シクロアルキルアルキルカルバモイル」、
のアルキル部分も、上記「アルキル」と同様である。
【００７３】
「芳香族炭素環アルキル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルを意味する。例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピニル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル、以下に示される基
【化１７】
2014101354.tif 000018
等が挙げられる。
「芳香族炭素環アルキル」の好ましい態様としては、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリルが挙げられる。
【００７４】
「非芳香族炭素環アルキル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、以下に示される基
【化１８】
2014101354.tif 000019
等が挙げられる。
【００７５】
「芳香族複素環アルキル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルを意味する。また、「芳香族複素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキル」も包含する。例えば、ピリジルメチル、フラニルメチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、ベンゾチオフェニルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、イソピラゾリルメチル、ピロリジニルメチル、ベンズオキサゾリルメチル、以下に示される基
【化１９】
2014101354.tif 000020
等が挙げられる。
【００７６】
「非芳香族複素環アルキル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルを意味する。また、「非芳香族複素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチル、モルホリニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、以下に示される基
【化２０】
2014101354.tif 000021
等が挙げられる。
【００７７】
「芳香族炭素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピニルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、トリチルオキシ、ナフチルメチルオキシ、以下に示される基
【化２１】
2014101354.tif 000022
等が挙げられる。
【００７８】
「非芳香族炭素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロへキシルメチルオキシ、以下に示される基
【化２２】
2014101354.tif 000023
等が挙げられる。
【００７９】
「芳香族複素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。また、「芳香族複素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシ、フラニルメチルオキシ、イミダゾリルメチルオキシ、インドリルメチルオキシ、ベンゾチオフェニルメチルオキシ、オキサゾリルメチルオキシ、イソキサゾリルメチルオキシ、チアゾリルメチルオキシ、イソチアゾリルメチルオキシ、ピラゾリルメチルオキシ、イソピラゾリルメチルオキシ、ピロリジニルメチルオキシ、ベンズオキサゾリルメチルオキシ、以下に示される基
【化２３】
2014101354.tif 000024
等が挙げられる。
【００８０】
「非芳香族複素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシ、モルホリニルエチルオキシ、ピペリジニルメチルオキシ、ピペラジニルメチルオキシ、以下に示される基
【化２４】
2014101354.tif 000025
等が挙げられる。
【００８１】
「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、フェニルプロピニルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、トリチルオキシカルボニル、ナフチルメチルオキシカルボニル、以下に示される基
【化２５】
2014101354.tif 000026
等が挙げられる。
【００８２】
「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロへキシルメチルオキシカルボニル、以下に示される基
【化２６】
2014101354.tif 000027
等が挙げられる。
【００８３】
「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。また、「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシカルボニル、フラニルメチルオキシカルボニル、イミダゾリルメチルオキシカルボニル、インドリルメチルオキシカルボニル、ベンゾチオフェニルメチルオキシカルボニル、オキサゾリルメチルオキシカルボニル、イソキサゾリルメチルオキシカルボニル、チアゾリルメチルオキシカルボニル、イソチアゾリルメチルオキシカルボニル、ピラゾリルメチルオキシカルボニル、イソピラゾリルメチルオキシカルボニル、ピロリジニルメチルオキシカルボニル、ベンズオキサゾリルメチルオキシカルボニル、以下に示される基
【化２７】
2014101354.tif 000028
等が挙げられる。
【００８４】
「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシ、モルホリニルエチルオキシ、ピペリジニルメチルオキシ、ピペラジニルメチルオキシ、以下に示される基
【化２８】
2014101354.tif 000029
等が挙げられる。
【００８５】
「芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。例えば、ベンジルオキシメチル、フェネチルオキシメチル、フェニルプロピニルオキシメチル、ベンズヒドリルオキシメチル、トリチルオキシメチル、ナフチルメチルオキシメチル、以下に示される基
【化２９】
2014101354.tif 000030
等が挙げられる。
【００８６】
「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」は、非芳香族炭素環が結合しているアルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシメチル、シクロブチルメチルオキシメチル、シクロペンチルメチルオキシメチル、シクロへキシルメチルオキシメチル、以下に示される基
【化３０】
2014101354.tif 000031
等が挙げられる。
【００８７】
「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。また、「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」は、芳香族複素環が結合しているアルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシメチル、フラニルメチルオキシメチル、イミダゾリルメチルオキシメチル、インドリルメチルオキシメチル、ベンゾチオフェニルメチルオキシメチル、オキサゾリルメチルオキシメチル、イソキサゾリルメチルオキシメチル、チアゾリルメチルオキシメチル、イソチアゾリルメチルオキシメチル、ピラゾリルメチルオキシメチル、イソピラゾリルメチルオキシメチル、ピロリジニルメチルオキシメチル、ベンズオキサゾリルメチルオキシメチル、以下に示される基
【化３１】
2014101354.tif 000032
等が挙げられる。
【００８８】
「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシ」は、非芳香族複素環が結合しているアルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシメチル、モルホリニルエチルオキシメチル、ピペリジニルメチルオキシメチル、ピペラジニルメチルオキシメチル、以下に示される基
【化３２】
2014101354.tif 000033
等が挙げられる。
【００８９】
「芳香族炭素環アルキルアミノ」とは、上記「芳香族炭素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、ベンジルアミノ、フェネチルアミノ、フェニルプロピニルアミノ、ベンズヒドリルアミノ、トリチルアミノ、ナフチルメチルアミノ、ジベンジルアミノ等が挙げられる。
【００９０】
「非芳香族炭素環アルキルアミノ」とは、上記「非芳香族炭素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、シクロへキシルメチルアミノ等が挙げられる。
【００９１】
「芳香族複素環アルキルアミノ」とは、上記「芳香族複素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルメチルアミノ、フラニルメチルアミノ、イミダゾリルメチルアミノ、インドリルメチルアミノ、ベンゾチオフェニルメチルアミノ、オキサゾリルメチルアミノ、イソキサゾリルメチルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、イソチアゾリルメチルアミノ、ピラゾリルメチルアミノ、イソピラゾリルメチルアミノ、ピロリジニルメチルアミノ、ベンズオキサゾリルメチルアミノ等が挙げられる。
【００９２】
「非芳香族複素環アルキルアミノ」とは、上記「非芳香族複素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルアミノ、モルホリニルエチルアミノ、ピペリジニルメチルアミノ、ピペラジニルメチルアミノ等が挙げられる。
「芳香族炭素環アルキルカルバモイル」とは、上記「芳香族炭素環アルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイル、フェニルプロピニルカルバモイル、ベンズヒドリルカルバモイル、トリチルカルバモイル、ナフチルメチルカルバモイル、ジベンジルカルバモイル等が挙げられる。
【００９３】
「非芳香族炭素環アルキルカルバモイル」とは、上記「非芳香族炭素環アルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルメチルカルバモイル、シクロブチルメチルカルバモイル、シクロペンチルメチルカルバモイル、シクロへキシルメチルカルバモイル等が挙げられる。
【００９４】
「芳香族複素環アルキルカルバモイル」とは、上記「芳香族複素環アルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルメチルカルバモイル、フラニルメチルカルバモイル、イミダゾリルメチルカルバモイル、インドリルメチルカルバモイル、ベンゾチオフェニルメチルカルバモイル、オキサゾリルメチルカルバモイル、イソキサゾリルメチルカルバモイル、チアゾリルメチルカルバモイル、イソチアゾリルメチルカルバモイル、ピラゾリルメチルカルバモイル、イソピラゾリルメチルカルバモイル、ピロリジニルメチルカルバモイル、ベンズオキサゾリルメチルカルバモイル等が挙げられる。
【００９５】
「非芳香族複素環アルキルカルバモイル」とは、上記「非芳香族複素環アルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルカルバモイル、モルホリニルエチルカルバモイル、ピペリジニルメチルカルバモイル、ピペラジニルメチルカルバモイル等が挙げられる。
【００９６】
「芳香族炭素環」、「芳香族炭素環オキシ」、「芳香族炭素環カルボニル」、「芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「芳香族炭素環オキシカルボニル」、「芳香族炭素環カルボニルアミノ」、「芳香族炭素環アミノ」、「芳香族炭素環スルファニル」、「芳香族炭素環スルホニル」、「芳香族炭素環スルファモイル」および「芳香族炭素環カルバモイル」の「芳香族炭素環」部分も、上記「芳香族炭素環式基」と同様である。
「芳香族炭素環オキシ」とは、「芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
「芳香族炭素環カルボニル」とは、「芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環カルボニルオキシ」とは、「芳香族炭素環」がカルボニルオキシ基に結合した基を意味する。例えば、フェニルカルボニルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環カルボニルアミノ」とは、上記「芳香族炭素環カルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、ベンゾイルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「芳香族炭素環アミノ」とは、上記「芳香族炭素環」がアミノ基の窒素原子と結合している水素１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルアミノ、ナフチルアミノ等が挙げられる。
「芳香族炭素環スルファニル」とは、「芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルスルファニル、ナフチルスルファニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環スルホニル」とは、「芳香族炭素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環スルファモイル」とは、「芳香族炭素環」がスルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルスルファモイル、ナフチルスルファモイル等が挙げられる。
「芳香族炭素環カルバモイル」とは、「芳香族炭素環」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル等が挙げられる。
【００９７】
「非芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環オキシ」、「非芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「非芳香族炭素環カルボニル」、「非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「非芳香族炭素環カルボニルアミノ」、「非芳香族炭素環アミノ」、「非芳香族炭素環スルファニル」、「非芳香族炭素環スルホニル」、「非芳香族炭素環スルファモイル」および「非芳香族炭素環カルバモイル」の「非芳香族炭素環」部分も、上記「非芳香族炭素環式基」と同様である。
「非芳香族炭素環オキシ」とは、「非芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロへキセニルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族炭素環カルボニル」とは、「非芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロへキセニルカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環カルボニルオキシ」とは、「非芳香族炭素環」がカルボニルオキシ基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルカルボニルオキシ、シクロヘキシルカルボニルオキシ、シクロへキセニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロへキセニルオキシカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環カルボニルアミノ」とは、上記「非芳香族炭素環カルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキセニルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「非芳香族炭素環アミノ」とは、上記「非芳香族炭素環」がアミノ基の窒素原子と結合している水素１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘキセニルアミノ等が挙げられる。
「非芳香族炭素環スルファニル」とは、「非芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルスルファニル、シクロヘキシルスルファニル、シクロヘキセニルスルファニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環スルホニル」とは、「非芳香族炭素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘキセニルスルホニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環スルファモイル」とは、「非芳香族炭素環」がスルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル、シクロヘキセニルスルファモイル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環カルバモイル」とは、「非芳香族炭素環」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、シクロヘキセニルカルバモイル等が挙げられる。
【００９８】
「芳香族複素環オキシ」、「芳香族複素環カルボニル」、「芳香族複素環カルボニルオキシ」、「芳香族複素環オキシカルボニル」、「芳香族複素環カルボニルアミノ」、「芳香族複素環アミノ」、「芳香族複素環スルファニル」、「芳香族複素環スルホニル」、「芳香族複素環スルファモイル」および「芳香族複素環カルバモイル」の「芳香族複素環」部分も、上記「芳香族複素環式基」と同様である。
「芳香族複素環オキシ」とは、「芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシ、オキサゾリルオキシ等が挙げられる。
「芳香族複素環カルボニル」とは、「芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルカルボニル、オキサゾリルカルボニル等が挙げられる。
「芳香族複素環カルボニルオキシ」とは、「芳香族複素環」がカルボニルオキシ基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルカルボニルオキシ、オキサゾリルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシカルボニル、オキサゾリルオキシカルボニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環カルボニルアミノ」とは、上記「芳香族炭素環カルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルカルボニルアミノ、オキサゾリルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「芳香族複素環アミノ」とは、「芳香族複素環」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルアミノ、オキサゾリルアミノ等が挙げられる。
「芳香族複素環スルファニル」とは、「芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルスルファニル、オキサゾリルスルファニル等が挙げられる。
「芳香族複素環スルホニル」とは、「芳香族複素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルスルホニル、オキサゾリルスルホニル等が挙げられる。
「芳香族複素環スルファモイル」とは、「芳香族複素環」がスルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルスルファモイル、オキサゾリルスルファモイル等が挙げられる。
「芳香族複素環カルバモイル」とは、「芳香族複素環」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルカルバモイル、オキサゾリルカルバモイル等が挙げられる。
【００９９】
「非芳香族複素環オキシ」、「非芳香族複素環カルボニル」、「非芳香族複素環カルボニルオキシ」、「非芳香族複素環オキシカルボニル」、「非芳香族複素環カルボニルアミノ」、「非芳香族複素環アミノ」、「非芳香族複素環スルファニル」、「非芳香族複素環スルホニル」、「非芳香族複素環スルファモイル」および「非芳香族複素環カルバモイル」の「非芳香族複素環」部分も、上記「非芳香族複素環式基」と同様である。
「非芳香族複素環オキシ」とは、「非芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族複素環カルボニル」とは、「非芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環カルボニルオキシ」とは、「非芳香族複素環」がカルボニルオキシ基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルカルボニルオキシ、テトラヒドロフリルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシカルボニル、テトラヒドロフリルオキシカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環カルボニルアミノ」とは、上記「非芳香族複素環カルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「非芳香族複素環アミノ」とは、「非芳香族複素環」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルアミノ、テトラヒドロフリルアミノ等が挙げられる。
「非芳香族複素環スルファニル」とは、「非芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルスルファニル、テトラヒドロフリルスルファニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環スルホニル」とは、「非芳香族複素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルスルホニル、テトラヒドロフリルスルホニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環スルファモイル」とは、「非芳香族複素環」がスルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルスルファモイル、テトラヒドロフリルスルファモイル等が挙げられる。
「非芳香族複素環カルバモイル」とは、「非芳香族複素環」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルカルバモイル、テトラヒドロフリルカルバモイル等が挙げられる。
【０１００】
「置換若しくは非置換のアルキル」、「置換若しくは非置換のアルケニル」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」の置換基としては、次の置換基が挙げられる。任意の位置の炭素原子が次の置換基から選択される１以上の基と結合していてもよい。
置換基：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、ジアルキルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、および非芳香族複素環スルホニル。
【０１０１】
「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基は、例えば以下の置換基群αから選択される１以上の基である。
置換基群αとは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、芳香族炭素環カルボニルオキシ、非芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族複素環カルボニルオキシ、非芳香族複素環カルボニルオキシ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、芳香族炭素環カルボニルアミノ、非芳香族炭素環カルボニルアミノ、芳香族複素環カルボニルアミノ、非芳香族複素環カルボニルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルキルオキシアミノ、アルキルスルファニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、モノアルキルスルホニルアミノ、ジアルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基および非芳香族複素環式基（それぞれの芳香族炭素環、非芳香族炭素環、芳香族複素環および非芳香族複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルキルオキシから選択される１以上の基で置換されていてもよい）からなる群である。
「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基は、例えばハロゲン、ヒドロキシ、アルキルスルホニル等である。
【０１０２】
「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルケニル」の置換基は、例えば上記置換基群αから選択される１以上の基である。例えば、ハロゲン、ヒドロキシ等である。
【０１０３】
「置換若しくは非置換のアミノ」の置換基としては、アルキル、アルキルカルボニル、
アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基および非芳香族複素環式基等から選択される１〜２個の基が挙げられる。例えば、アルキル、アルキルカルボニル等である。
【０１０４】
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環」、「置換若しくは非置換のシクロアルキル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環」の「芳香族炭素環」、「シクロアルキル」および「芳香族複素環」の環上の置換基としては、次の置換基が挙げられる。環上の任意の位置の原子が次の置換基から選択される１以上の基と結合していてもよい。
置換基：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、ジアルキルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、芳香族複素環アルキルオキシアルキル、非芳香族複素環アルキルオキシアルキル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、および非芳香族複素環スルホニル。
【０１０５】
また、「置換若しくは非置換のシクロアルキル」は「オキソ」で置換されていてもよい。この場合、以下のように炭素原子上の２個の水素原子が置換されている基を意味する。
【化３３】
2014101354.tif 000034
【０１０６】
「置換若しくは非置換のシクロアルキル」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。好ましくは非置換シクロアルキルである。
【０１０７】
Ｒ２およびＲ３はそれぞれが結合している炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の芳香族炭素環または置換若しくは非置換の芳香族複素環を形成する場合とは、
【化３４】
2014101354.tif 000035
（式中、Ｒｘは上記置換基群αから選択される基であり、Ｒｙは水素または上記置換基群αから選択される基であり、ｐは０〜２の整数であり、複数のＲｘが存在する場合、独立して異なっていてもよい）
である場合を意味する。Ｒｘは好ましくはハロゲンまたはアルコキシである。
【０１０８】
本発明の具体的実施形態を、以下に例示する。
【０１０９】
式（Ｉ）：
【化３５】
2014101354.tif 000036
において、環Ａがベンゼン環またはチオフェン環であり、
【０１１０】
Ｒ１がアルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルである（以下、Ｒ１１とする）。
Ｒ１がメチル、ハロメチルまたはシクロプロピルである（以下、Ｒ１２とする）。
Ｒ１がアルキルである（以下、Ｒ１３とする）。
Ｒ１がハロアルキルである（以下、Ｒ１４とする）。
Ｒ１がシクロアルキルである（以下、Ｒ１５とする）。
【０１１１】
Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、シアノまたはシクロアルキルである（以下、Ｒ２３１とする）。
Ｒ２がハロアルキルであり、Ｒ３が水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、シアノまたはシクロアルキルである（以下、Ｒ２３２とする）
Ｒ２がアルキルであり、Ｒ３が水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、シアノまたはシクロアルキルである（以下、Ｒ２３３とする）。
【０１１２】
Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノまたはシクロアルキルである（以下、Ｒ２３４とする）。
Ｒ２がハロアルキルであり、Ｒ３が水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノまたはシクロアルキルである（以下、Ｒ２３５とする）。
Ｒ２がアルキルであり、Ｒ３が水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノまたはシクロアルキルである（以下、Ｒ２３６とする）。
【０１１３】
Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素、アルキル、ハロアルキル、シアノまたはシクロアルキルである（以下、Ｒ２３７とする）。
Ｒ２がハロアルキルであり、Ｒ３が水素、アルキル、ハロアルキル、シアノまたはシクロアルキルである（以下、Ｒ２３８とする）。
Ｒ２がアルキルであり、Ｒ３が水素、アルキル、ハロアルキル、シアノまたはシクロアルキルである（以下、Ｒ２３９とする）。
【０１１４】
Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素、アルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｒ２３１０とする）。
Ｒ２がハロアルキルであり、Ｒ３が水素、アルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｒ２３１１とする）。
Ｒ２がアルキルであり、Ｒ３が水素、アルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｒ２３１２とする）。
【０１１５】
Ｒ２およびＲ３がそれぞれが結合している炭素原子と一緒になって置換基群αで置換されていてもよいベンゼン環を形成する（以下、Ｒ２３１３とする）。
【０１１６】
Ｒ４が水素である（以下、Ｒ４１とする）。
Ｒ４がハロゲンである（以下、Ｒ４２とする）。
【０１１７】
【化３６】
2014101354.tif 000037
（式中、Ａｌｋはアルキル、Ｈａｌはハロゲン、Ｈａｌ−Ａｌｋはハロアルキル、Ｃｙはシクロアルキルである）
である(以下、環ＢがＢ１〜Ｂ１１であるとする)。
【０１１８】
式（Ｉ）で示される化合物のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および環Ｂの組み合わせ（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３、Ｒ４、環Ｂ）として、以下の化合物が挙げられる。
(R11,R231,R41,B1),(R11,R231,R41,B2),(R11,R231,R41,B3),(R11,R231,R41,B4),(R11,R231,R41,B5),(R11,R231,R41,B6),(R11,R231,R41,B7),(R11,R231,R41,B8),(R11,R231,R41,B9),(R11,R231,R41,B10),(R11,R231,R41,B11),(R11,R231,R42,B1),(R11,R231,R42,B2),(R11,R231,R42,B3),(R11,R231,R42,B4),(R11,R231,R42,B5),(R11,R231,R42,B6),(R11,R231,R42,B7),(R11,R231,R42,B8),(R11,R231,R42,B9),(R11,R231,R42,B10),(R11,R231,R42,B11),(R11,R232,R41,B1),(R11,R232,R41,B2),(R11,R232,R41,B3),(R11,R232,R41,B4),(R11,R232,R41,B5),(R11,R232,R41,B6),(R11,R232,R41,B7),(R11,R232,R41,B8),(R11,R232,R41,B9),(R11,R232,R41,B10),(R11,R232,R41,B11),(R11,R232,R42,B1),(R11,R232,R42,B2),(R11,R232,R42,B3),(R11,R232,R42,B4),(R11,R232,R42,B5),(R11,R232,R42,B6),(R11,R232,R42,B7),(R11,R232,R42,B8),(R11,R232,R42,B9),(R11,R232,R42,B10),(R11,R232,R42,B11),(R11,R233,R41,B1),(R11,R233,R41,B2),(R11,R233,R41,B3),(R11,R233,R41,B4),(R11,R233,R41,B5),(R11,R233,R41,B6),(R11,R233,R41,B7),(R11,R233,R41,B8),(R11,R233,R41,B9),(R11,R233,R41,B10),(R11,R233,R41,B11),(R11,R233,R42,B1),(R11,R233,R42,B2),(R11,R233,R42,B3),(R11,R233,R42,B4),(R11,R233,R42,B5),(R11,R233,R42,B6),(R11,R233,R42,B7),(R11,R233,R42,B8),(R11,R233,R42,B9),(R11,R233,R42,B10),(R11,R233,R42,B11),(R11,R234,R41,B1),(R11,R234,R41,B2),(R11,R234,R41,B3),(R11,R234,R41,B4),(R11,R234,R41,B5),(R11,R234,R41,B6),(R11,R234,R41,B7),(R11,R234,R41,B8),(R11,R234,R41,B9),(R11,R234,R41,B10),(R11,R234,R41,B11),(R11,R234,R42,B1),(R11,R234,R42,B2),(R11,R234,R42,B3),(R11,R234,R42,B4),(R11,R234,R42,B5),(R11,R234,R42,B6),(R11,R234,R42,B7),(R11,R234,R42,B8),(R11,R234,R42,B9),(R11,R234,R42,B10),(R11,R234,R42,B11),(R11,R235,R41,B1),(R11,R235,R41,B2),(R11,R235,R41,B3),(R11,R235,R41,B4),(R11,R235,R41,B5),(R11,R235,R41,B6),(R11,R235,R41,B7),(R11,R235,R41,B8),(R11,R235,R41,B9),(R11,R235,R41,B10),(R11,R235,R41,B11),(R11,R235,R42,B1),(R11,R235,R42,B2),(R11,R235,R42,B3),(R11,R235,R42,B4),(R11,R235,R42,B5),(R11,R235,R42,B6),(R11,R235,R42,B7),(R11,R235,R42,B8),(R11,R235,R42,B9),(R11,R235,R42,B10),(R11,R235,R42,B11),(R11,R236,R41,B1),(R11,R236,R41,B2),(R11,R236,R41,B3),(R11,R236,R41,B4),(R11,R236,R41,B5),(R11,R236,R41,B6),(R11,R236,R41,B7),(R11,R236,R41,B8),(R11,R236,R41,B9),(R11,R236,R41,B10),(R11,R236,R41,B11),(R11,R236,R42,B1),(R11,R236,R42,B2),(R11,R236,R42,B3),(R11,R236,R42,B4),(R11,R236,R42,B5),(R11,R236,R42,B6),(R11,R236,R42,B7),(R11,R236,R42,B8),(R11,R236,R42,B9),(R11,R236,R42,B10),(R11,R236,R42,B11),(R11,R237,R41,B1),(R11,R237,R41,B2),(R11,R237,R41,B3),(R11,R237,R41,B4),(R11,R237,R41,B5),(R11,R237,R41,B6),(R11,R237,R41,B7),(R11,R237,R41,B8),(R11,R237,R41,B9),(R11,R237,R41,B10),(R11,R237,R41,B11),(R11,R237,R42,B1),(R11,R237,R42,B2),(R11,R237,R42,B3),(R11,R237,R42,B4),(R11,R237,R42,B5),(R11,R237,R42,B6),(R11,R237,R42,B7),(R11,R237,R42,B8),(R11,R237,R42,B9),(R11,R237,R42,B10),(R11,R237,R42,B11),(R11,R238,R41,B1),(R11,R238,R41,B2),(R11,R238,R41,B3),(R11,R238,R41,B4),(R11,R238,R41,B5),(R11,R238,R41,B6),(R11,R238,R41,B7),(R11,R238,R41,B8),(R11,R238,R41,B9),(R11,R238,R41,B10),(R11,R238,R41,B11),(R11,R238,R42,B1),(R11,R238,R42,B2),(R11,R238,R42,B3),(R11,R238,R42,B4),(R11,R238,R42,B5),(R11,R238,R42,B6),(R11,R238,R42,B7),(R11,R238,R42,B8),(R11,R238,R42,B9),(R11,R238,R42,B10),(R11,R238,R42,B11),(R11,R239,R41,B1),(R11,R239,R41,B2),(R11,R239,R41,B3),(R11,R239,R41,B4),(R11,R239,R41,B5),(R11,R239,R41,B6),(R11,R239,R41,B7),(R11,R239,R41,B8),(R11,R239,R41,B9),(R11,R239,R41,B10),(R11,R239,R41,B11),(R11,R239,R42,B1),(R11,R239,R42,B2),(R11,R239,R42,B3),(R11,R239,R42,B4),(R11,R239,R42,B5),(R11,R239,R42,B6),(R11,R239,R42,B7),(R11,R239,R42,B8),(R11,R239,R42,B9),(R11,R239,R42,B10),(R11,R239,R42,B11),(R11,R2310,R41,B1),(R11,R2310,R41,B2),(R11,R2310,R41,B3),(R11,R2310,R41,B4),(R11,R2310,R41,B5),(R11,R2310,R41,B6),(R11,R2310,R41,B7),(R11,R2310,R41,B8),(R11,R2310,R41,B9),(R11,R2310,R41,B10),(R11,R2310,R41,B11),(R11,R2310,R42,B1),(R11,R2310,R42,B2),(R11,R2310,R42,B3),(R11,R2310,R42,B4),(R11,R2310,R42,B5),(R11,R2310,R42,B6),(R11,R2310,R42,B7),(R11,R2310,R42,B8),(R11,R2310,R42,B9),(R11,R2310,R42,B10),(R11,R2310,R42,B11),(R11,R2311,R41,B1),(R11,R2311,R41,B2),(R11,R2311,R41,B3),(R11,R2311,R41,B4),(R11,R2311,R41,B5),(R11,R2311,R41,B6),(R11,R2311,R41,B7),(R11,R2311,R41,B8),(R11,R2311,R41,B9),(R11,R2311,R41,B10),(R11,R2311,R41,B11),(R11,R2311,R42,B1),(R11,R2311,R42,B2),(R11,R2311,R42,B3),(R11,R2311,R42,B4),(R11,R2311,R42,B5),(R11,R2311,R42,B6),(R11,R2311,R42,B7),(R11,R2311,R42,B8),(R11,R2311,R42,B9),(R11,R2311,R42,B10),(R11,R2311,R42,B11),(R11,R2312,R41,B1),(R11,R2312,R41,B2),(R11,R2312,R41,B3),(R11,R2312,R41,B4),(R11,R2312,R41,B5),(R11,R2312,R41,B6),(R11,R2312,R41,B7),(R11,R2312,R41,B8),(R11,R2312,R41,B9),(R11,R2312,R41,B10),(R11,R2312,R41,B11),(R11,R2312,R42,B1),(R11,R2312,R42,B2),(R11,R2312,R42,B3),(R11,R2312,R42,B4),(R11,R2312,R42,B5),(R11,R2312,R42,B6),(R11,R2312,R42,B7),(R11,R2312,R42,B8),(R11,R2312,R42,B9),(R11,R2312,R42,B10),(R11,R2312,R42,B11),(R11,R2313,R41,B1),(R11,R2313,R41,B2),(R11,R2313,R41,B3),(R11,R2313,R41,B4),(R11,R2313,R41,B5),(R11,R2313,R41,B6),(R11,R2313,R41,B7),(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R42,B8),(R14,R2311,R42,B9),(R14,R2311,R42,B10),(R14,R2311,R42,B11),(R14,R2312,R41,B1),(R14,R2312,R41,B2),(R14,R2312,R41,B3),(R14,R2312,R41,B4),(R14,R2312,R41,B5),(R14,R2312,R41,B6),(R14,R2312,R41,B7),(R14,R2312,R41,B8),(R14,R2312,R41,B9),(R1
4,R2312,R41,B10),(R14,R2312,R41,B11),(R14,R2312,R42,B1),(R14,R2312,R42,B2),(R14,R2312,R42,B3),(R14,R2312,R42,B4),(R14,R2312,R42,B5),(R14,R2312,R42,B6),(R14,R2312,R42,B7),(R14,R2312,R42,B8),(R14,R2312,R42,B9),(R14,R2312,R42,B10),(R14,R2312,R42,B11),(R14,R2313,R41,B1),(R14,R2313,R41,B2),(R14,R2313,R41,B3),(R14,R2313,R41,B4),(R14,R2313,R41,B5),(R14,R2313,R41,B6),(R14,R2313,R41,B7),(R14,R2313,R41,B8),(R14,R2313,R41,B9),(R14,R2313,R41,B10),(R14,R2313,R41,B11),(R14,R2313,R42,B1),(R14,R2313,R42,B2),(R14,R2313,R42,B3),(R14,R2313,R42,B4),(R14,R2313,R42,B5),(R14,R2313,R42,B6),(R14,R2313,R42,B7),(R14,R2313,R42,B8),(R14,R2313,R42,B9),(R14,R2313,R42,B10),(R14,R2313,R42,B11),(R15,R231,R41,B1),(R15,R231,R41,B2),(R15,R231,R41,B3),(R15,R231,R41,B4),(R15,R231,R41,B5),(R15,R231,R41,B6),(R15,R231,R41,B7),(R15,R231,R41,B8),(R15,R231,R41,B9),(R15,R231,R41,B10),(R15,R231,R41,B11),(R15,R231,R42,B1),(R15,R231,R42,B2),(R15,R231,R42,B3),(R15,R231,R42,B4),(R15,R231,R42,B5),(R15,R231,R42,B6),(R15,R231,R42,B7),(R15,R231,R42,B8),(R15,R231,R42,B9),(R15,R231,R42,B10),(R15,R231,R42,B11),(R15,R232,R41,B1),(R15,R232,R41,B2),(R15,R232,R41,B3),(R15,R232,R41,B4),(R15,R232,R41,B5),(R15,R232,R41,B6),(R15,R232,R41,B7),(R15,R232,R41,B8),(R15,R232,R41,B9),(R15,R232,R41,B10),(R15,R232,R41,B11),(R15,R232,R42,B1),(R15,R232,R42,B2),(R15,R232,R42,B3),(R15,R232,R42,B4),(R15,R232,R42,B5),(R15,R232,R42,B6),(R15,R232,R42,B7),(R15,R232,R42,B8),(R15,R232,R42,B9),(R15,R232,R42,B10),(R15,R232,R42,B11),(R15,R233,R41,B1),(R15,R233,R41,B2),(R15,R233,R41,B3),(R15,R233,R41,B4),(R15,R233,R41,B5),(R15,R233,R41,B6),(R15,R233,R41,B7),(R15,R233,R41,B8),(R15,R233,R41,B9),(R15,R233,R41,B10),(R15,R233,R41,B11),(R15,R233,R42,B1),(R15,R233,R42,B2),(R15,R233,R42,B3),(R15,R233,R42,B4),(R15,R233,R42,B5),(R15,R233,R42,B6),(R15,R233,R42,B7),(R15,R233,R42,B8),(R15,R233,R42,B9),(R15,R233,R42,B10),(R15,R233,R42,B11),(R15,R234,R41,B1),(R15,R234,R41,B2),(R15,R234,R41,B3),(R15,R234,R41,B4),(R15,R234,R41,B5),(R15,R234,R41,B6),(R15,R234,R41,B7),(R15,R234,R41,B8),(R15,R234,R41,B9),(R15,R234,R41,B10),(R15,R234,R41,B11),(R15,R234,R42,B1),(R15,R234,R42,B2),(R15,R234,R42,B3),(R15,R234,R42,B4),(R15,R234,R42,B5),(R15,R234,R42,B6),(R15,R234,R42,B7),(R15,R234,R42,B8),(R15,R234,R42,B9),(R15,R234,R42,B10),(R15,R234,R42,B11),(R15,R235,R41,B1),(R15,R235,R41,B2),(R15,R235,R41,B3),(R15,R235,R41,B4),(R15,R235,R41,B5),(R15,R235,R41,B6),(R15,R235,R41,B7),(R15,R235,R41,B8),(R15,R235,R41,B9),(R15,R235,R41,B10),(R15,R235,R41,B11),(R15,R235,R42,B1),(R15,R235,R42,B2),(R15,R235,R42,B3),(R15,R235,R42,B4),(R15,R235,R42,B5),(R15,R235,R42,B6),(R15,R235,R42,B7),(R15,R235,R42,B8),(R15,R235,R42,B9),(R15,R235,R42,B10),(R15,R235,R42,B11),(R15,R236,R41,B1),(R15,R236,R41,B2),(R15,R236,R41,B3),(R15,R236,R41,B4),(R15,R236,R41,B5),(R15,R236,R41,B6),(R15,R236,R41,B7),(R15,R236,R41,B8),(R15,R236,R41,B9),(R15,R236,R41,B10),(R15,R236,R41,B11),(R15,R236,R42,B1),(R15,R236,R42,B2),(R15,R236,R42,B3),(R15,R236,R42,B4),(R15,R236,R42,B5),(R15,R236,R42,B6),(R15,R236,R42,B7),(R15,R236,R42,B8),(R15,R236,R42,B9),(R15,R236,R42,B10),(R15,R236,R42,B11),(R15,R237,R41,B1),(R15,R237,R41,B2),(R15,R237,R41,B3),(R15,R237,R41,B4),(R15,R237,R41,B5),(R15,R237,R41,B6),(R15,R237,R41,B7),(R15,R237,R41,B8),(R15,R237,R41,B9),(R15,R237,R41,B10),(R15,R237,R41,B11),(R15,R237,R42,B1),(R15,R237,R42,B2),(R15,R237,R42,B3),(R15,R237,R42,B4),(R15,R237,R42,B5),(R15,R237,R42,B6),(R15,R237,R42,B7),(R15,R237,R42,B8),(R15,R237,R42,B9),(R15,R237,R42,B10),(R15,R237,R42,B11),(R15,R238,R41,B1),(R15,R238,R41,B2),(R15,R238,R41,B3),(R15,R238,R41,B4),(R15,R238,R41,B5),(R15,R238,R41,B6),(R15,R238,R41,B7),(R15,R238,R41,B8),(R15,R238,R41,B9),(R15,R238,R41,B10),(R15,R238,R41,B11),(R15,R238,R42,B1),(R15,R238,R42,B2),(R15,R238,R42,B3),(R15,R238,R42,B4),(R15,R238,R42,B5),(R15,R238,R42,B6),(R15,R238,R42,B7),(R15,R238,R42,B8),(R15,R238,R42,B9),(R15,R238,R42,B10),(R15,R238,R42,B11),(R15,R239,R41,B1),(R15,R239,R41,B2),(R15,R239,R41,B3),(R15,R239,R41,B4),(R15,R239,R41,B5),(R15,R239,R41,B6),(R15,R239,R41,B7),(R15,R239,R41,B8),(R15,R239,R41,B9),(R15,R239,R41,B10),(R15,R239,R41,B11),(R15,R239,R42,B1),(R15,R239,R42,B2),(R15,R239,R42,B3),(R15,R239,R42,B4),(R15,R239,R42,B5),(R15,R239,R42,B6),(R15,R239,R42,B7),(R15,R239,R42,B8),(R15,R239,R42,B9),(R15,R239,R42,B10),(R15,R239,R42,B11),(R15,R2310,R41,B1),(R15,R2310,R41,B2),(R15,R2310,R41,B3),(R15,R2310,R41,B4),(R15,R2310,R41,B5),(R15,R2310,R41,B6),(R15,R2310,R41,B7),(R15,R2310,R41,B8),(R15,R2310,R41,B9),(R15,R2310,R41,B10),(R15,R2310,R41,B11),(R15,R2310,R42,B1),(R15,R2310,R42,B2),(R15,R2310,R42,B3),(R15,R2310,R42,B4),(R15,R2310,R42,B5),(R15,R2310,R42,B6),(R15,R2310,R42,B7),(R15,R2310,R42,B8),(R15,R2310,R42,B9),(R15,R2310,R42,B10),(R15,R2310,R42,B11),(R15,R2311,R41,B1),(R15,R2311,R41,B2),(R15,R2311,R41,B3),(R15,R2311,R41,B4),(R15,R2311,R41,B5),(R15,R2311,R41,B6),(R15,R2311,R41,B7),(R15,R2311,R41,B8),(R15,R2311,R41,B9),(R15,R2311,R41,B10),(R15,R2311,R41,B11),(R15,R2311,R42,B1),(R15,R2311,R42,B2),(R15,R2311,R42,B3),(R15,R2311,R42,B4),(R15,R2311,R42,B5),(R15,R2311,R42,B6),(R15,R2311,R42,B7),(R15,R2311,R42,B8),(R15,R2311,R42,B9),(R15,R2311,R42,B10),(R15,R2311,R42,B11),(R15,R2312,R41,B1),(R15,R2312,R41,B2),(R15,R2312,R41,B3),(R15,R2312,R41,B4),(R15,R2312,R41,B5),(R15,R2312,R41,B6),(R15,R2312,R41,B7),(R15,R2312,R41,B8),(R15,R2312,R41,B9),(R15,R2312,R41,B10),(R15,R2312,R41,B11),(R15,R2312,R42,B1),(R15,R2312,R42,B2),(R15,R2312,R42,B3),(R15,R2312,R42,B4),(R15,R2312,R42,B5),(R15,R2312,R42,B6),(R15,R2312,R42,B7),(R15,R2312,R42,B8),(R15,R2312,R42,B9),(R15,R2312,R42,B10),(R15,R2312,R42,B11),(R15,R2313,R41,B1),(R15,R2313,R41,B2),(R15,R2313,R41,B3),(R15,R2313,R41,B4),(R15,R2313,R41,B5),(R15,R2313,R41,B6),(R15,R2313,R41,B7),(R15,R2313,R41,B8),(R15,R2313,R41,B9),(R15,R2313,R41,B10),(R15,R2313,R41,B11),(R15,R2313,R42,B1),(R15,R2313,R42,B2),(R15,R2313,R42,B3),(R15,R2313,R42,B4),(R15,R2313,R42,B5),(R15,R2313,R42,B6),(R15,R2313,R42,B7),(R15,R2313,R42,B8),(R15,R2313,R42,B9),(R15,R2313,R42,B10)または(R15,R2313,R42,B11)。
【０１１９】
ただし、上記組み合わせにおいて、
１）Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がモノフルオロメチルであり、かつ環Ａがベンゼン環であるとき、環Ｂは上記Ｂ５、Ｂ６またはＢ７であり、
２）Ｒ１がモノフルオロメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がメチルであり、かつ環Ａがベンゼン環であるとき、以下の条件の少なくとも一方を満たし、
２−１）Ｒ４が上記Ｒ４１である、
２−２）環Ｂが上記Ｂ１である
３）Ｒ１がモノフルオロメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、かつ環Ａがベンゼン環であるとき、環Ｂは上記Ｂ９またはＢ１１であり、Ｈａｌ−Ａｌｋはジハロアルキルであり、かつ
４）以下の化合物は含まれない。
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素、メチルまたはジフルオロメチルであり、かつ環Ａがベンゼン環である化合物、および以下の化合物。
【化３７】
2014101354.tif 000038
【０１２０】
本発明の具体的実施形態として、例えば以下の化合物が挙げられる。
式（Ｉ’）：
【化３８】
2014101354.tif 000039
（式中、
Ｒ１はアルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ２は水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ３は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、シアノまたはシクロアルキルＲ４は水素またはハロゲンであり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環または芳香族炭素環（例えばピリジン環）を形成してもよく、
Ｒ４は水素またはハロゲンであり、
環Ｂが以下の基である。
【化３９】
2014101354.tif 000040
（式中、Ａｌｋはアルキル、Ｈａｌはハロゲン、Ｈａｌ−Ａｌｋはハロアルキル、Ｃｙはシクロアルキルである）
ただし、
１）Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素であり、かつＲ３がモノフルオロメチルであるとき、環Ｂは上記Ｂ５、Ｂ６またはＢ７であり、
２）Ｒ１がモノフルオロメチルであり、Ｒ２が水素であり、かつＲ３がメチルであるとき、
２−１）Ｒ４が水素であり、環Ｂが上記Ｂ１、Ｂ２、Ｂ５、Ｂ１０またはＢ１１であるか、または
２−２）Ｒ４がハロゲンであり、環ＢがＢ１であり、
３）Ｒ１がモノフルオロメチルであり、Ｒ２が水素であり、かつＲ３が水素であるとき、
環ＢはＢ９であり、Ｈａｌ−Ａｌｋはジハロアルキルであり、
かつ
４）以下の化合物を除く
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素であり、かつＲ３が水素、メチルまたはジフルオロメチルである化合物、
および以下の化合物。
【化４０】
2014101354.tif 000041
）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１２１】
式（Ｉ）で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。例えば式（Ｉ）で示される化合物は、以下のような互変異性体を包含する。
【０１２２】
【化４１】
2014101354.tif 000042
【０１２３】
また、式（Ｉ）で示される化合物は、不斉炭素原子を有しており、以下のような光学異性体のいずれをも包含する。
【化４２】
2014101354.tif 000043
好ましくは
【化４３】
2014101354.tif 000044
である。
式（Ｉ）で示される化合物の光学活性体は、光学活性な出発原料を用いる、適当な段階で不斉合成を行い光学活性な中間体を得る、またはラセミ体である中間体若しくは最終物を適当な段階で光学分割することにより製造することができる。光学分割の手法としては、光学活性カラムを用いて光学異性体を分離する方法、酵素反応等を利用した速度論的光学分割、キラルな酸、キラルな塩基を用いての塩形成によるジアステレオマーの晶析分割、優先晶出法等がある。
【０１２４】
式（Ｉ）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、123Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式（Ｉ）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
式（Ｉ）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）で示されるトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｐａｒｔ  Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ  ６  （１９８７年）を参照にできる。１４Ｃ−標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【０１２５】
式（Ｉ）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解などを受けて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸などにより加水分解されて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド（アルキルカルボニルハライド等）、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体（アルキルカルボニルオキシ誘導体等）やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えばＣＨ３ＣＯＯ−、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ−、ｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ−、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＳＯ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３−、ＣＦ３ＳＯ３−、ＣＨ２ＦＳＯ３−、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３−、p-ＣＨ３-Ｏ-ＰｈＳＯ３−、ＰｈＳＯ３−、p-ＣＨ３ＰｈＳＯ３−が挙げられる。
【０１２６】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。また、抽出、精製等は、有機化学の実験で行う通常の処理を行えばよい。
本発明の化合物の合成は、当該分野において公知の手法を参酌しながら実施することができる。
下記の工程において、反応の障害となる置換基（例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシル等）を有する場合には、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  Theodora  W  Greene(John  Wiley  &  Sons)等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去してもよい。
また、下記すべての工程について、実施する工程の順序を適宜変更することができ、各中間体を単離して次の工程に用いてもよい。反応時間、反応温度、溶媒、試薬、保護基等は全て単なる例示であり、反応に支障が無い限り、特に限定されない。
【０１２７】
（一般合成法１）
【化４４】
2014101354.tif 000045
（式中、Ｘは水素、ハロゲンまたはＰ１で保護されたアミノであり、Ｐ１およびP２は置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルカルボニル等のアミノ保護基であり、Rはアルキルであり、その他の各記号は前記と同義である）
式（A8）で示される化合物は、式（A1）で示される化合物から工程１〜工程7を経て合成することができる。なお、式（A1）で示される原料は、当業者にとって公知の方法で合成できる（例えば、Chem. Rev. 2010, 110, 3600-3740）。
工程１：
本工程は式（A1）で示されるスルフィニルイミンに対してマンニッヒ反応を用いて式（A2）に示される化合物を合成する工程である。本反応はスルフィニルイミンに対して通常用いられる条件（例えば、Chem. Rev. 2010, 110, 3600-3740）を用いることで実施できる。例えば、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基を用いてエステル由来のエノラートとした後に、クロロチタニウムトリイソプロポキシドなどでチタンエノラートに変換し、スルフィニルイミン（A1）と反応させることにより式（A1）で示される化合物を合成できる。反応溶媒は、反応を阻害しなければ特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼンなどを用いることができる。反応温度は、通常-100〜0℃であり、好ましくは-78〜-30℃である。反応時間は、特に限定されないが通常5分〜24時間であり、好ましくは30分〜6時間である。
【０１２８】
工程2：
本工程は式（A2）で示される化合物を脱保護して式（A3）で示されるアミンを合成する工程である。本反応は当業者にとって既知の方法であり、例えばChem. Rev. 2010, 110, 3600-3740に記載の方法で実施できる。具体的には、塩酸などの酸性条件下で、メタノール、ジオキサン、酢酸エチルなどの溶媒中、室温〜60℃程度の温度で実施することができる。反応時間は特に限定されないが通常1時間〜24時間であり、好ましくは1時間〜6時間である。
工程3：
本工程は式（A3）で示される化合物に対してウレア化を行い式（A4）で示される化合物を合成する工程である。本反応は、例えば4-ニトロフェニルクロロフォルメート、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲンなどの試薬を用いてイソシアネートに変換し、1級、または2級アミンを作用させることにより実施できる。反応溶媒は、反応を阻害しない限り特に限定されないが、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、トルエン、水、またはその混合溶媒などである。必要に応じて炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンなどの塩基を加えて実施する。反応時間は特に制限されないが、通常1時間〜24時間、好ましくは3時間〜6時間である。反応温度は0℃〜60℃程度であり、好ましくは0℃〜室温である。また、アミン試薬は円滑に脱保護できる置換基を有している試薬であれば特に限定されないが、アミンの例としてはビス（2,4-ジメトキシベンジル）アミンが挙げられる。
工程4：
本工程は式（A4）で示されるエステルを還元して式（A5）で示されるアルデヒドを合成する工程である。本反応は、当業者にとって公知の方法であるが、例えば水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて、ジクロロメタン、トルエン、またはテトラヒドロフラン溶媒中で実施できる。反応温度は通常-100℃〜-45℃であり、好ましくは-78℃〜-60℃である。反応時間は通常30分〜12時間であり、好ましくは1時間〜3時間である。
【０１２９】
工程5：
本工程は式（A5）で示されるアルデヒドに対して、各種求核剤を反応させて式（A6）で示される化合物を合成する工程である。本反応は当業者にとって公知の方法であるが、例えば、メチルマグネシウムブロミドやエチルマグネシウムブロミドなどのGrignard試薬、またはメチルリチウムやブチルリチウムなどアルキル、またはアリールリチウム試薬、トリメチルアルミニウムなどのアルミニウム試薬を作用させることで実施できる。反応溶媒は反応の進行を阻害しない限り特に限定されないが、好ましくはテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼンである。反応時間も特に限定されないが、通常5分〜24時間であり、好ましくは5分〜6時間である。反応温度は通常-100℃〜室温であり、好ましくは-78℃〜室温である。
工程6：
本工程は式（A6）で示されるアルコールを酸化して式（A7）で示されるケトン、またはアルデヒド（R3=Hの場合）を合成する工程である。本反応は当業者にとって公知の方法であり、例えば、March’s Advanced Organic Chemistry（John Wiley & Sons）に記載の方法で実施できる。一例を挙げると、DMP（デスマーチンペルヨージナン）やIBX（2-ヨードキシ安息香酸）を用い、ジクロロメタン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中で実施できる。反応温度は通常0℃〜室温であり、反応時間は特に限定されないが、1時間〜24時間、好ましくは1時間〜6時間である。
工程7：
本工程は式（A7）で示される化合物を環化させて式（A8）で示されるオキサジンを合成する工程である。本反応は、バージェス試薬や五酸化二リンなどの脱水剤存在下、テトラヒドロフランやトルエンなどの有機溶媒中で実施できる。反応温度は通常、室温〜100℃であり、好ましくは50℃〜80℃である。反応時間は通常5分〜48時間であり、好ましくは30分〜6時間である。
【０１３０】
（一般合成法2）
【化４５】
2014101354.tif 000046
（式中、P2およびP3は各々独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキルカルボニル等のアミノ保護基であり、Ｘ１は水素であり、その他の各記号は前記と同義である）
本一般合成法は、一般合成法1で合成した式（A8）で示される化合物より工程１〜工程4を経て、式（I）で示される化合物を合成する方法である。
【０１３１】
工程１：
本工程は式（A8）で示される化合物の保護基P2（P2は前記と同義）を脱保護し式（B2）で示される置換基を合成する工程である。本反応は当業者にとって既知の方法で実施でき、例えばProtective Group in Organic Synthesis, Theodora W. Greene（John Wiley & Sons.）に記載の方法が挙げられる。具体的には、P2の両方が2,4-ジメトキシベンジルの場合、トリフルオロ酢酸、または硫酸水溶液中で実施できる。反応温度は通常、50℃〜100℃であり、好ましくは60℃〜80℃である。反応時間は通常3時間〜48時間であり、好ましくは12時間〜24時間である。
工程2：
本工程は式（B2）で示される化合物をニトロ化反応により式（B3）で示される化合物を合成する工程である。本反応は当業者にとって既知の反応であるが、例えば硫酸、または硫酸とトリフルオロ酢酸の混合溶媒中、硝酸、または硝酸塩（ナトリウム、またはカリウム塩）を作用させることにより実施できる。反応温度は通常0℃〜-30℃であるが、好ましくは-20℃〜0℃である。反応時間は通常1分〜3時間であるが、好ましくは1分〜1時間である。
工程3：
本工程は式（B3）で示される化合物のアミノ基を保護し式（B4）で示される化合物を合成する工程である。本反応は当業者にとって公知の方法であるが、例えばProtective Group in Organic Synthesis, Theodora W. Greene（John Wiley & Sons）に記載の方法に従って実施できる。一例を挙げると、2つのP2の両方がBoc（tert-ブトキシカルボニル）基の場合、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの有機溶媒中、ジ-tert-ブチルカーボネートを用いて、触媒量のDMAP（N,N-ジメチル-4-アミノピリジン）存在下で実施できる。反応温度は通常0℃〜60℃であり、好ましくは0℃〜室温である。反応時間は特に限定されないが通常30分〜24時間であり、好ましくは1時間〜12時間である。
【０１３２】
工程4：
本工程は式（B4）で示される化合物を還元して式（B5）で示されるアミンを合成する工程である。本反応は当業者にとって公知の方法であるが、例えば1）還元鉄の存在下、塩酸、または塩化アンモニウムを用いる方法、2）パラジウム−炭素の存在下、水素を用いる方法、などが挙げられる。１）の場合、水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどの溶媒中、またはその混合溶媒中で実施できる。反応温度は通常室温〜100℃であり、好ましくは50℃〜80℃である。反応時間は通常1時間〜24時間であり、好ましくは3時間〜8時間である。2）の場合も、反応溶媒、反応温度、および反応時間は１）の場合と同様に実施できる。
工程5：
本工程は式（B5）で示される化合物を、アミド化反応により式（B6）で示される化合物を合成する工程である。本反応は当業者にとって公知であり、例えばChem. Rev. 2011, 111, 6557-6602に記載の方法を用いることで実施できるが、これらに限定されるものではない。具体的には、1）式（B5）と対応するカルボン酸を各種縮合剤を用いてカップリングさせる方法、2）式（B5）と対応する酸クロライドまたは酸フルオライドをカップリングさせる方法、が挙げられる。
１）の場合、縮合剤として、DCC（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、DIC（ジイソプロピルカルボジイミド）EDC塩酸塩（1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、HATU（O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、PyBOP（(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）などが挙げられる。HATUやPyBOPなどのウロニウム塩やホスホニウム塩を用いる場合は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下で実施できる。また、本反応はHOBt（1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）やHOAt（1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール）などの添加剤を触媒量加えることで反応を促進できる場合がある。反応溶媒は、反応を阻害しない限り特に限定されないが、通常、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、テトラヒドロフランを用いることができる。反応温度は通常0℃〜50℃であり、好ましくは室温である。
工程6：
本工程は式（B6）で示される化合物のアミノ基を脱保護し式（I）で示される化合物を合成する工程である。本反応は当業者にとって公知であり、例えばProtective Group in Organic Synthesis, Theodora W. Greene（John Wiley & Sons）に記載の方法に従って実施できる。一例を挙げると、2つのP2の両方がBoc（tert-ブトキシカルボニル）基の場合、トリフルオロ酢酸、または塩酸を用いて実施できる。反応溶媒は、前者の場合通常ジクロロメタン、後者の場合、ジオキサン、酢酸エチルなどを挙げることができる。反応温度は通常0℃〜50℃であり、好ましくは室温である。反応時間は通常30分〜24時間で、好ましくは1時間〜12時間である。
【０１３３】
（一般合成法3）
【化４６】
2014101354.tif 000047
（式中、Ｘ２はハロゲンであり、その他の記号は前記と同義である）
本一般合成法は、一般合成法1で合成した式（A8）で示される化合物より工程１、工程2を経て、式（I）で示される化合物を合成する方法である。また別法として、式（A8）で示される化合物より工程2-1、工程2-2、工程2-3、工程2を経て合成することもできる。
【０１３４】
工程1：
本工程は式（A8）で示される化合物をクロスカップリング反応により式（C1）で示される化合物を合成する工程である。本反応は当業者にとって公知であり特に限定はされないが、例えば、Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2nd Ed（WILEY-VCH）に記載の方法で実施できる。具体的には、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0）、パラジウムアセテート（II）などの遷移金属触媒を用い、BINAP（2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル）、Xantphos（4,5'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9'-ジメチルキサンテン）、X-Phos（2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル）などの配位子存在下、ナトリウム-tert-ブトキシド、炭酸セシウム、リン酸カリウムなどの塩基を用いて実施できる。反応温度は通常40℃〜150℃であり、好ましくは60℃〜100℃である。反応の進行が遅い場合、マイクロウェーブ照射下で実施することにより反応を促進できる場合がある。反応溶媒は、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなどの有機溶媒が用いられる。
【０１３５】
工程2：
本工程は式（C1）で示される化合物を脱保護することにより式（I）で示される化合物を合成する工程である。本反応は一般合成法2の工程6と同様に実施することができる。
工程2-1：
本工程は式（A8）で示される化合物にアジド基を導入し式（C2）で示される化合物を合成する工程である。本反応はヨウ化銅などの触媒存在下、N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミンなどのアミン系配位子を用いて、アジ化ナトリウムなどのアジ化試薬を作用させることにより実施できる。反応溶媒は、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、トルエンを用いることができる。反応温度は通常40℃〜100℃であり、好ましくは60℃〜100℃である。反応時間は通常1時間〜24時間であり、好ましくは3時間〜12時間である。
工程2-2：
本工程は式（C2）で示される化合物を還元して式（C3）で示されるアミンを合成する工程である。本反応は当業者にとって公知の方法であるが、例えば1）水素化アルミニウムリチウムなどの金属試薬を用いる方法、2）パラジウム−炭素の存在下、水素を用いる方法、3）トリフェニルホスフィンなどのリン化合物と反応させて加水分解する方法、などが挙げられる。１）の場合、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどの溶媒中で実施できる。反応温度は通常0℃〜室温であり、好ましくは50℃〜80℃である。反応時間は通常5分〜24時間であり、好ましくは１時間〜8時間である。2）の場合、反応溶媒は酢酸エチル、メタノール、エタノール、水などを使用でき、反応温度、および反応時間は１）の場合と同様に実施できる。
工程2-3：
本工程は式（C3）で示される化合物を脱保護することにより式（C1）で示される化合物を合成する工程である。本反応は一般合成法2の工程5と同様に実施することができる。
【０１３６】
（一般合成法4）
【化４７】
2014101354.tif 000048
（式中、Ｘ３はＰ１で保護されたアミノであり、その他の各記号は前記と同義である）
本一般合成法は、一般合成法1で合成した式（A8）で示される化合物のXが-N(P1)P1を有する場合、式（I）に示される化合物を合成する方法である。式（I）に示される化合物は、式（A8）で示される化合物を脱保護し、式（D1）で示される化合物から一般合成法2の工程5、工程6と同様の方法で合成できる。
工程1：
本工程は式（C3）で示される化合物を公知の方法で脱保護することにより式（C1）で示される化合物を合成する工程である。本反応は一般合成法2の工程6と同様に実施することができる。
【０１３７】
（一般合成法5）
【化４８】
2014101354.tif 000049
（式中、P3はメトキシメチル基、メチル基、アセチル基、ピバロイル基などのヒドロキシ保護基であり、その他の各記号は前記と同義である）
式（I’）で示される化合物は、式（D1）で示される化合物から工程１〜工程6を経て式（D7）で示される化合物を合成し、化合物（D7）より一般合成法2〜4に示した方法で合成できる。なお、式（D1）で示される原料は市販品を利用するか、当業者にとって公知の方法で合成した化合物を用いることができる。
【０１３８】
工程1：
本工程は式（D1）で示される化合物を各種求核剤を作用させて式（D2）で示される化合物を合成する工程である。アリールリチウムまたはGrignard試薬はブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムなどを用い、対応する臭化物またはヨウ化物から調製でき、それを式（D1）で示される化合物と処理する。P3がメチル基やメトキシメチル基である場合は、臭素またはヨウ素を有しない化合物を用いてもアリールリチウム試薬が調製できる。反応溶媒は、反応を阻害しなければ特に限定されないが、テトラヒドロフラン、トルエンなどを用いることができる。反応温度は通常-100℃〜0℃であるが、好ましくは-78℃〜-30℃である。反応時間は特に限定されないが、通常5分〜12時間、好ましくは1時間〜6時間である。
工程2：
本工程は式（D2）で示されるアルコールを酸化して式（D3）で示されるケトンを合成する工程である。本反応は当業者にとって公知の方法であり、例えば、March’s Advanced Organic Chemistry（John Wiley & Sons）に記載の方法で実施できる。一例を挙げると、DMP（デスマーチンペルヨージナン）やIBX（2-ヨードキシ安息香酸）を用い、ジクロロメタン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中で実施できる。反応温度は通常0℃〜室温であり、反応時間は特に限定されないが、1時間〜24時間、好ましくは1時間〜6時間である。
工程3：
本工程は式（D3）で示されるケトンとtert-ブチルスルフィンアミドと反応させてイミン（D4）を合成する工程である。本反応は、当業者にとって公知の方法であり、例えばChem. Rev. 2010, 110, 3600-3740に記載の方法で実施できる。具体的には、チタンテトラエトキシドなどのルイス酸触媒存在下、tert-スルフィンアミドを作用させることにより実施できる。反応溶媒は、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルを用いることができる。反応温度は通常室温〜100℃であり、好ましくは50℃〜80℃である。反応時間は通常1時間〜24時間であり、好ましくは1時間〜12時間である。
【０１３９】
工程4：
本工程は式（D4）で示されるアルデヒドに対して、各種求核剤を反応させて式（D5）で示される化合物を合成する工程である。本反応は当業者にとって公知の方法であるが、例えば、メチルマグネシウムブロミドやエチルマグネシウムブロミドなどのGrignard試薬、またはメチルリチウムやブチルリチウムなどアルキルリチウム試薬、トリメチルアルミニウムなどのアルミニウム試薬を作用させることで実施できる。反応溶媒は反応の進行を阻害しない限り特に限定されないが、好ましくはテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼンである。反応時間も特に限定されないが、通常5分〜24時間であり、好ましくは5分〜6時間である。反応温度は通常-100℃〜室温であり、好ましくは-78℃〜室温である。
工程5：
本工程は式（D5）で示される化合物を脱保護して式（D6）で示されるアミンを合成する工程である。本反応は当業者にとって既知の方法であり、例えばChem. Rev. 2010, 110, 3600-3740に記載の方法で実施できる。具体的には、塩酸などの酸性条件下で、メタノール、ジオキサン、酢酸エチルなどの溶媒中、室温〜60℃程度の温度で実施することができる。反応時間は特に限定されないが通常1時間〜24時間であり、好ましくは1時間〜6時間である。なお、P3がメトキシメチル基など上記の酸性条件下で脱保護できる保護基の場合、1工程で化合物（D6）を得ることができる。それ以外の場合は公知の方法に従いP3を脱保護することで化合物（D6）を合成できる。
工程6：
本工程は式（D6）示される化合物を環化させて式（D7）で示される化合物を合成する工程である。本反応は、酢酸カリウムなどの塩基存在下、臭化シアンを作用させることで実施できる。反応温度は通常0℃〜60℃であり、好ましくは室温である。反応時間は通常1時間〜24時間であり、好ましくは1時間〜12時間である。
【０１４０】
本発明化合物は、ＢＡＣＥ１阻害作用を有するため、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患、例えばアルツハイマー型症（アルツハイマー型認知症、アルツハイマー型老年認知症等）、ダウン症、記憶障害、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病等）、軽度認知障害（MCI）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性認知症、混合型認知症(たとえばアルツハイマー型認知症と血管性認知症の併発など)、パーキンソン病に随伴する認知症、進行性核上麻痺に随伴する認知症、皮質基底核変性症に随伴する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、加齢黄斑変性症、パーキンソン病、アミロイドアンジオパシー等の治療剤、予防剤および／または症状改善剤として有用である。
「アルツハイマー型認知症の治療または予防」または「アルツハイマー症の治療または予防」という場合、MCIの重症化の予防、および家族性アルツハイマー症の発症予防等を包含する。「アルツハイマー型認知症の治療または予防のための医薬」または「アルツハイマー症の治療または予防のための医薬」という場合、MCIの重症化を予防するための医薬組成物、および家族性アルツハイマー症の発症を予防するための医薬組成物等を包含する。
【０１４１】
本発明化合物は、ＢＡＣＥ１阻害活性のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記のいずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４等）に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）代謝安定性が高い。
ｄ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ３Ａ４）に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。ｓ
ｅ）変異原性を有さない。
ｆ）心血管系のリスクが低い。
ｇ）高い溶解性を示す。
ｈ）脳移行性が高い。
ｉ）経口吸収性が高い。
ｊ）半減期が長い。
ｋ）非タンパク結合率が高い。
ｌ）Ａｍｅｓ試験が陰性である。
本発明化合物は、ＢＡＣＥ１に対する阻害活性が高い、および／または他の酵素に対する選択性が高いため、副作用が軽減された医薬品となりうる。さらに細胞系でのアミロイドβ産生抑制効果が高い、とりわけ脳内でのアミロイドβ産生抑制効果が高いため、優れた医薬品となりうる。また、適切な立体化学を有する光学活性体とすることで、副作用に対するより安全マージンの広い医薬品となりうる。
【０１４２】
本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与製剤は、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の通常用いられる剤型に常法に従って調製して投与すればよい。非経口投与製剤は、注射剤等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。本発明化合物は経口吸収性が高いため、経口剤として好適に使用できる。
【０１４３】
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。
【０１４４】
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤等の他のアルツハイマー症、アルツハイマー型認知症等の治療剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
併用薬剤としては、例えば、塩酸ドネペジル、タクリン、ガランタミン、リバスチグミン、ザナペジル、メマンチン、ビンポセチン等が挙げられる。
【実施例】
【０１４５】
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【０１４６】
また、本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
Ｍｅ  メチル
Ｅｔ  エチル
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｐｈ  フェニル
Ｍｓ  メタンスルホニル
ＴＭＳ  トリメチルシリル
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ  4-ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＩＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＢＡＬ  水素化ジイソブチルアルミニウム
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＥＤＣ  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＬＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド
ＤＭＢ  ２，４−ジメトキシベンジル
【０１４７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルはブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）Ａｄｖａｎｃｅ  ４００ＭＨｚまたはバリアン（Ｖａｒｉａｎ）Ｇｅｍｉｎｉ  ３００ＭＨｚスペクトロメータを用いて測定し、テトメチルシランまたは残留溶媒（ＣＤＣｌ３＝７．２６ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６＝２．５０ｐｐｍ）を基準物質として用いた。
【０１４８】
分析ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ陽イオンまたは陰イオンモード、リテンションタイム（ＲＴ））データは島津（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）ＵＦＬＣまたはウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）ＵＰＬＣシステムを用い、以下の条件で測定した。
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ（２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６  ｍＬ／分
カラムオーブン：５０℃
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
【０１４９】
実施例1  化合物(Ｉ−３)の合成
【化４９】
2014101354.tif 000050
工程１  化合物１−２の合成
窒素雰囲気下、後述の実施例６記載の方法で合成される化合物１−１（４．９０ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、デスマーチンペルヨージナン（５．８１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和重曹水（２０ｍＬ）を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１−２（３．９６ｇ、収率８１％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：3.75 (s, 6H), 3.80 (s, 6H), 4.51 (d, J = 16 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 16 Hz, 2H), 6.42-6.44 (m, 4H), 6.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.95-7.01 (m, 2H), 7.16-7.22 (m, 3H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H).
工程２  化合物１−３の合成
窒素雰囲気下、メトキシメチルトリフェニルホスフィニウムクロリド（１１．２ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液に対して、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ｍｏｌ／Ｌ  テトラヒドロフラン溶液、２９．６ｍＬ、２９．６  ｍｍｏｌ）を−２０℃で加え、０℃で１時間撹拌した。反応液を−２０℃に再び冷却し、化合物１−２（７．９２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸安トリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１−３（５．７８ｇ、収率６９％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：3.48 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 3.80 (s, 6H), 4.46 (d, J = 16 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 16 Hz, 2H), 5.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.43-6.46 (m, 4H), 6.61 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.93-6.99 (m, 2H), 7.11-7.21 (m, 3H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
【０１５０】
工程３  化合物１−４の合成
化合物１−３（３．１０ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／ジクロロメタン（３０ｍＬ、４：１）に溶解し、濃塩酸（３ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に飽和重曹水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を続く反応に使用した。
上記の反応で得られた残渣をジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解し、（ビス（２−メトキシエチル）−アミノサルファートリフルオライド）（１０．２ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１−４（１．１４ｇ、収率３６％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：2.53 (dt, J = 8.16 Hz, 2H), 3.51 (s, 6H), 3.75 (s, 6H), 4.42 (d, J = 16 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 16 Hz, 2H), 5.63 (tt, J = 4.56 Hz, 1H), 6.44-6.46 (m, 4H), 6.96-7.00 (m, 2H), 7.14-7.16 (m, 3H), 7.53 (t, J = 8 Hz, 1H).
【０１５１】
工程４  化合物１−５の合成
化合物１−４（１．１４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１１ｍＬ）に溶解し、アニソール（１．５ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１５時間撹拌した。放冷後、反応液を飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１−５（３９２ｍｇ、収率７３％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：2.62 (dt, J = 8.16 Hz, 2H), 5.42 (s, 1H), 5.93 (tt, J = 4.56 Hz, 1H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.11 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.53 (t, J = 8 Hz, 1H).
【０１５２】
工程５  化合物１−６の合成
化合物１−５（３８８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を濃硫酸／トリフルオロ酢酸（４ｍＬ、１：４）に溶解し、濃硝酸（９６μＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を−２０℃で加え、同温度で１５分撹拌した。反応液を氷に注ぎ２０％炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１−６（３５９ｍｇ、収率７９％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：2.65 (dt, J = 8.16 Hz, 2H), 4.28 (brs, 2H), 5.43 (s, 1H), 5.92 (tt, J = 4.56 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.12 Hz, 1H), 8.11-8.15 (m, 1H), 8.51 (dd, J = 8.12 Hz, 1H).
【０１５３】
工程６  化合物１−７の合成
化合物１−６（３５９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（０．６６ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌと４−ジメチルアミノピリジン（２８ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１−７（４７２ｍｇ、収率８０％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.52 (s, 9H), 2.67 (dt, J = 8.16 Hz, 2H), 5.41 (s, 1H), 5.92 (tt, J = 4.56 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.12 Hz, 1H), 8.16-8.20 (m, 1H), 8.50 (dd, J = 8.12 Hz, 1H).
【０１５４】
工程７  化合物１−８の合成
化合物１−７（４２７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をエタノール／テトラヒドロフラン／水（１０ｍＬ、２：１：１）に溶解し、還元鉄（４０９ｍｇ、７．３３ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（５８８ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１−８（３５９ｍｇ、収率８１％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.51 (s, 9H), 2.65 (dt, J = 8.16 Hz, 2H), 3.53 (brs, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.92 (tt, J = 4.56 Hz, 1H), 6.42-6.53 (m, 1H), 6.80-6.85 (m, 2H).
工程８  化合物１−９の合成
化合物１−８（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解し、参考例１で合成したカルボン酸５（１４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．７６ｍｇ、６．１８μｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に飽和重曹水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１−９（４０ｍｇ、収率９８％）を得た。
MS: m/z = 656.6 [M+H]+.
工程９  化合物（Ｉ−３）の合成
化合物１−９（４０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）をギ酸（０．５ｍＬ）に溶解し、室温で３時間撹拌した。反応液を２０％炭酸（５ｍＬ）で中和し、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物（Ｉ−３）（２１ｍｇ、収率７６％）を得た。
【０１５５】
参考例１  カルボン酸５の合成
【化５０】
2014101354.tif 000051
工程１  化合物２の合成
市販化合物１（６．１５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、トシル酸１水和物（５．４４ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を加え、還流下で３時間撹拌した。反応液を放冷、溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物２（６．１４ｇ、収率９４％）を得た。
MS: m/z = 251.9 [M+H]+.
工程２  化合物３の合成
窒素雰囲気下、化合物２（６．１４ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、亜鉛ジシアニド（３．４５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（１６０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔブチルホスフィン）パラジウム（０）（１．２５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間撹拌した。反応液に飽和重曹水（３０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物３（２．０２ｇ、収率４２％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：4.05 (s, 3H), 8.12 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2 Hz, 1H).
工程３  化合物４の合成
窒素雰囲気下、化合物３（２．０２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をトルエン／水（２０ｍＬ、１：１）に溶解し、ポタシオトリフルオロシクロプロピル（１．６７ｇ、１１．３  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４２０ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。反応液に飽和重曹水（１０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物４（５９０ｍｇ、収率２８％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：0.74-0.78 (m, 2H), 1.15-1.19 (m, 2H), 2.56 (tt, J = 4.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 7.60 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2 Hz, 1H).
工程４  カルボン酸５の合成
化合物４（５９０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化リチウム水溶液（０．７５ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣固体をエーテルで洗浄し濾取した。得られた白色固体を水（２ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌの塩酸（０．８５ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を０℃加え、同温度で１５分攪拌した。反応終了後析出した固体を濾取し、水洗後、乾燥してカルボン酸５（２７０ｍｇ、収率９３％）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：0.85-0.89 (m, 2H), 1.03-1.08 (m, 2H), 2.23 (tt, J = 4.8 Hz, 7.98 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2 Hz, 1H).
【０１５６】
実施例２  化合物（Ｉ−９）の合成
【化５１】
2014101354.tif 000052
工程１
ジイソプロピルアミン（１．１８ｍＬ、８．２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を―７０℃に冷却した後、２．６９ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ブチルリチウム（３．０８ｍＬ、８．２９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１５分攪拌した後、再び―７０℃に冷却してプロピオン酸エチル（９５３μＬ、８．２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を滴下した。続いて、トリイソプロポキシチタニウムクロリド（２．６７ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を滴下した後、化合物２−１（１．００ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液を滴下し、―７０℃で４０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてセライト濾過し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して化合物２（１．３０ｇ、収率９１％）を得た。化合物２−２は３：１のジアステレオマー混合物として得られた。
主要ジアステレオマー:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.95 (s, 3H), 3.14 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.01 (m, 2H), 4.90 (s, 1H), 6.98-7.15 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.41 (m, 1H).
工程２
化合物２−２（１．３０ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）をメタノール（１３ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ  塩酸―ジオキサン溶液（１．３３ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して、化合物２−３（９５７ｍｇ、収率１０６％）を得た。化合物３は３：１のジアステレオマー混合物として得られた。
主要ジアステレオマー:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.98 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.82 (brs, 2H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.10 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.56 (m, 1H).
【０１５７】
工程３
化合物２−３（９５７ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）を加えた。氷冷下、炭酸水素ナトリウム（１．１１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）とクロロギ酸４−ニトロフェニル（７６４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を加えて０℃にて３０分攪拌した。ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミン（１．６０ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を加えて０℃にて３時間攪拌した後、炭酸ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。炭酸ナトリウム水溶液と水で有機層を洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、クロマトグラフィーで精製して、化合物２−４（２．３１ｇ、収率１０５％）を得た。化合物４は３：１のジアステレオマー混合物として得られた。
主要ジアステレオマー:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.78 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.98 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 3.97 (m, 2H), 4.43 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 5.96 (s, 1H), 6.42-6.49 (m, 4H), 6.98 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.15-7.22 (m, 3H), 7.28 (m, 1H).
工程４
化合物２−４（２．３１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１６ｍＬ）に溶解し、―７０℃に冷却した後、１．０２ｍｏｌ／Ｌ  ＤＩＢＡＬ（１３．９ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を加えた。―７０℃にて５０分間攪拌した後、酢酸エチルとロシェル塩水溶液を加えて室温で１時間攪拌した。酢酸エチルで抽出した後、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、クロマトグラフィーで精製して、化合物２−５（１．２３ｇ、収率６０％）を得た。化合物５は２：１のジアステレオマー混合物として得られた。
Major:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.82 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.98 (s, 3H), 3.23 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 4.38 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 5.50 (s, 1H), 6.43-6.51 (m, 4H), 7.01 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18-7.26 (m, 2H), 9.68 (s, 1H).
【０１５８】
工程５
化合物２−５（１．２３ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、室温にてパラトルエンスルホン酸ピリジン塩（１．１５ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）とバージェス試薬（１．０９ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を加え、７５℃にて１．５時間攪拌した。室温に冷却した後、水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して化合物２−６（６２８ｍｇ、収率５３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.44 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 3.70 (s, 6H), 3.80 (s, 6H), 4.40 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.37-6.46 (m, 4H), 6.98 (dd, J = 12.2, 8.2 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.38 (m, 1H).
工程６
化合物２−６（６２８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（４．６５ｍＬ、６０．３ｍｍｏｌ）に溶解し、アニソール（９２２μＬ、８．４４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて２０．５時間攪拌した。室温に冷却した後、炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層に２ｍｏｌ／Ｌ  塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルにて逆抽出した。続いて水層に炭酸ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して化合物２−７（２４５ｍｇ、収率９２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.42 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 3.97 (brs, 2H), 6.22 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 12.3, 8.2 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.34 (m, 1H).
【０１５９】
工程７
化合物２−７（２３５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、―２０℃に冷却した後、硫酸（０．５ｍＬ）を加えた。硝酸（７２μＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃で２５分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して化合物２−８（２８７ｍｇ、収率１０１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 4.22 (brs, 2H), 6.28 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 10.5, 9.0 Hz, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.30 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H).
工程８
化合物２−８（２７７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．７ｍＬ）に溶解し、室温にてＢｏｃ２Ｏ（５３３μＬ、２．３０ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（１２．８ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４５分間攪拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して化合物２−９（４４２ｍｇ、収率９１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (s, 3H), 1.51 (s, 18H), 1.86 (s, 3H), 6.36 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.37 (dd, J = 6.7, 2.5 Hz, 1H).
【０１６０】
工程９
化合物２−９（２３２ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）とエタノール（３ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）に溶解し、室温で塩化アンモニウム（３２０ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）と鉄粉（２２３ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１．５時間攪拌した。室温に冷却した後、水を加えてセライト濾過して、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をヘキサン−酢酸エチルから固化し、化合物２−１０（１６６ｍｇ、収率７７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.50 (s, 3H), 1.50 (s, 18H), 1.76 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 11.2, 8.7 Hz, 1H).
工程１０
化合物２−１０（１３５ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、室温にて５−シアノピコリン酸一水和物（６１．８ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１０８μＬ、０．６２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４１ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して化合物２−１１（１７５ｍｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.52 (s, 18H), 1.53 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 6.31 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.87 (s, 1H).
工程１１
化合物２−１１（１７５ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）をギ酸（２ｍＬ、５２．１ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で３．５時間撹拌した。氷冷した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルで温浸し、ヘキサンを加えた後濾取した。風乾後、８０℃で真空乾燥することにより化合物（Ｉ−９）（８５．８ｍｇ、収率７６％）を得た。
【０１６１】
実施例３  化合物（Ｉ−１４）の合成
【化５２】
2014101354.tif 000053
工程１  化合物３−２の合成
化合物３−１（１．００ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメチルトリメチルシラン（５３２ｍｇ，３．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下でＴＢＡＦ・テトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ；１８７μＬ，０．１８７ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で４時間撹拌した後に、１０％炭酸カリウム水溶液にあけた。１時間撹拌した後に酢酸エチルを加え、水相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過し、溶媒を減圧留去した後に得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント：１０−３０％酢酸エチル）で精製することにより化合物３−２（７３９ｍｇ，６５％収率）を無色アモルファスとして得た。
MS-ESI (m/z) = 605 [M+H]+
工程２  化合物３−３の合成
化合物３−２（９５０ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）およびピリジン（３８１μＬ，４．７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液にフェニルクロロチオノフォルメート（２５４μＬ，１．８９ｍｍｏｌ）を室温で加え、２時間撹拌した。反応液に飽和重曹水、及び酢酸エチルを加え、水相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過し、溶媒を減圧留去した後に得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント：１０−３０％酢酸エチル）で精製することにより化合物３−３（１．０６ｇ，９１％収率）を白色アモルファスとして得た。
MS-ESI (m/z) = 741 [M+H]+
【０１６２】
工程３  化合物３−４の合成
化合物３−３（１．０５ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）およびトリブチルスズヒドリド（１．８９ｍＬ，７．０７ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液にＡＩＢＮ（１１．６ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント：１０−３０％酢酸エチル）で精製することにより化合物３−４（８５２ｍｇ，ｑｕａｎｔ）を無色オイルとして得た。
MS-ESI (m/z) = 589 [M+H]+
工程４  化合物３−５の合成
化合物３−４（８４５ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）およびアニソール（１．１０ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１．５０ｍＬ）溶液を加熱還流下、２４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後に溶媒を減圧留去した。得られた残渣を１０％炭酸カリウム水溶液、および酢酸エチルで希釈し、水相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮した。得られた残渣に塩酸水溶液、および酢酸エチルを加え有機相を分離した。有機相を塩酸水溶液で抽出し、合わせた水相を酢酸エチルで洗浄した。水相を水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過し、溶媒を減圧濃縮することにより化合物３−５（１２５ｍｇ，３０％収率）を無色オイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.67 (s, 3H), 2.89 (q, J = 9.7 Hz, 2H), 5.55 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 12.2, 8.2 Hz, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H)
MS-ESI (m/z) = 289 [M+H]+
【０１６３】
工程５  化合物３−６の合成
化合物３−５（１３８ｍｇ，０．４７９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（０．７５ｍＬ）溶液に硫酸（０．２３ｍＬ）を−１５℃で加えた。この反応液に同温で硝酸（３２μＬ，０．７１８ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。反応液を氷水にあけた後に、酢酸エチルで洗浄した。水相を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過し、溶媒を留去することにより化合物３−６（１３４ｍｇ，８４％収率）を無色オイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.90 (q, J = 9.9 Hz, 2H), 5.53 (s, 1H), 7.17 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 8.12-8.19 (m, 1H), 8.51 (dd, J = 6.7, 2.5 Hz, 1H)
工程６  化合物３−７の合成
化合物３−６（１３２ｍｇ，０．３９６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（０．２３０ｍＬ，０．９９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液にＤＭＡＰ（４．８４ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）を室温で加え、３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント：１０−３０％酢酸エチル）で精製することにより化合物３−７（１５０ｍｇ，７１％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.51 (s, 18H), 1.73 (s, 3H), 2.89-2.98 (m, 2H), 5.49 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 6.7, 2.6 Hz, 1H)
【０１６４】
工程７  化合物３−８の合成
化合物３−７（１４６ｍｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）、還元鉄（１２２ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（１７６ｍｇ，３．２８ｍｍｏｌ）のエタノール／テトラヒドロフラン／水（１．０ｍＬ／０．５ｍＬ／０．５ｍＬ）溶液を６０℃で５時間撹拌した。反応液を室温に戻し、セライトろ過した後にろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル、及び水を加え水相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過し、溶媒を減圧留去した後に得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント：２０−４０％酢酸エチル）で精製することにより化合物３−８（４８．９ｍｇ，３６％収率）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.50 (s, 18H), 1.68 (s, 3H), 2.90 (q, J = 9.8 Hz, 2H), 3.52 (br. s., 2H), 5.51 (s, 1H), 6.47-6.55 (m, 1H), 6.80-6.85 (m, 2H)
MS-ESI (m/z) = 504 [M+H]+
工程８  化合物３−９の合成
化合物３−８（４８．９ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３４μＬ，０．１９４ｍｍｏｌ）、および５−シアノピコリン酸（１９．４ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（４４．３ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間撹拌した。反応液に水、および酢酸エチルを加え水相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過し、溶媒を減圧留慮した後に得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント：２０−４０％酢酸エチル）で精製することにより化合物３−９（５２．４ｍｇ，８４％収率）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.52 (s, 18H), 1.74 (s, 3H), 2.92 (q, J = 9.8 Hz, 2H), 5.55 (s, 1H), 7.11 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.13-8.23 (m, 2H), 8.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.90 (s, 1H)
MS-ESI (m/z) = 634 [M+H]+
工程９  化合物（Ｉ−１４）の合成
化合物３−９（５２ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）のギ酸（１．０ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応液を１０％炭酸カリウム水溶液にあけて酢酸エチルで希釈した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過し、溶媒を減圧濃縮した後に得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント：３０−５０％酢酸エチル）で精製することにより化合物（Ｉ−１４）（３３．３ｍｇ，９４％収率）を白色固体として得た。
【０１６５】
実施例４  化合物（Ｉ−１５）の合成
【化５３】
2014101354.tif 000054
工程１
化合物４−１（２５０ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、室温でトリフェニルホスフィン（４９１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）と２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（３５６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間攪拌した後、氷水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して化合物４−２（２５３ｍｇ、収率９５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.60 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 4.43 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 4.69 (dd, J = 23.8, 3.1 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.42-6.47 (m, 4H), 6.92-7.01 (m, 2H), 7.11-7.19 (m, 3H), 7.51 (m, 1H).
工程２
化合物４−２（２５３ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１．７１ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）に溶解し、アニソール（３４０μＬ、３．１１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて１９．５時間攪拌した。室温に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して化合物４−３（１０２ｍｇ、収率８５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.64 (s, 3H), 4.31 (brs, 2H), 4.72 (dd, J = 23.7, 2.9 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 12.1, 8.1 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.53 (m, 1H).
【０１６６】
工程３
化合物４−３（１４９ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１．０ｍＬ）に溶解し、―２０℃に冷却した後、硫酸（０．２５ｍＬ）を加えた。硝酸（３７μＬ、０．８３４ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃で３０分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して化合物４−４（１１１ｍｇ、収率６４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.64 (s, 3H), 4.74 (dd, J = 23.6, 2.8 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.51 (dd, J = 6.7, 2.8 Hz, 1H).
工程４
化合物４−４（１１１ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、室温にてＢｏｃ２Ｏ（２７２μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（８．７ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して化合物４−５（１３５ｍｇ、収率７４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.52 (s, 18H), 1.74 (s, 3H), 4.77 (dd, J = 23.3, 2.5 Hz, 1H), 5.42 (brs, 1H), 7.20 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.51 (dd, J = 6.5, 2.8 Hz, 1H).
【０１６７】
工程５
化合物４−５（１３５ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）とエタノール（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）に溶解し、室温で塩化アンモニウム（１６９ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）と鉄粉（１１７ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１．５時間攪拌した。０℃に冷却した後、水を加えてセライト濾過して、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して化合物４−６（８０．４ｍｇ、収率６３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.50 (s, 18H), 1.67 (s, 3H), 3.54 (brs, 2H), 4.75 (dd, J = 23.5, 2.6 Hz, 1H), 5.44 (brs, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.79-6.88 (m, 2H).
工程６
化合物４−６（５０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、室温にて５−シアノピコリン酸一水和物（２０．６ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（３６μＬ、０．２０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４７．２ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２．５時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して化合物４−７（５８．０ｍｇ、収率９１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.54 (s, 18H), 1.74 (s, 3H), 4.78 (dd, J = 23.5, 2.4 Hz, 1H), 5.48 (brs, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.93 (s, 1H).
工程７
化合物４−７（５８．０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）をギ酸（１ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で２．５時間撹拌した。氷冷した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、ヘキサンを加えた後濾取した。風乾後、真空乾燥することにより化合物（Ｉ−１５）（１４．０ｍｇ、収率３６％）を得た。
【０１６８】
実施例５  化合物（Ｉ−１８）の合成
【化５４】
2014101354.tif 000055
工程１  化合物５−２の合成
市販化合物５−１（７．３０ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２０．０ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）とメトキシメチルクロリド（４．３５ｍＬ、５７．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物５−２（９．１１ｇ、収率９６％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：3.49 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 6.64 (ddd, J = 4.4, 8 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 4.12 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.12 Hz, 1H).
工程２  化合物５−３の合成
窒素雰囲気下、化合物５−２（９．７３ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、２．６９ｍｏｌ／Ｌのｎ−ブチルリチウム（１５．４ｍＬ、４１．４  ｍｍｏｌ）を−７８℃で３５分かけて滴下し、同温度で１５分撹拌した。続いて、５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（７．０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を−７８℃で２０分かけて滴下し、同温度で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物５−３（１０．８ｇ、収率８７％）を得た。
MS: m/z = 360.1 [M+H]+.
【０１６９】
工程３  化合物５−４の合成
窒素雰囲気下、化合物５−３（１０．８ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、２−ヨードキシ安息香酸（１２．６ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）を加え、還流下２時間撹拌した。反応液を放冷後、固体をセライトろ過し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物５−４（３．８５ｇ、収率３６％）を得た。
MS: m/z = 358.1 [M+H]+.
工程４  化合物５−５の合成
窒素雰囲気下、化合物５−４（３．８５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．５７ｇ、１２．９  ｍｍｏｌ）とオルトチタン酸テトラエチル（３．８４ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間撹拌した。反応液を放冷後、アセトニトリル（４０ｍＬ）と水（４ｍＬ）を反応液に加え、析出した固体をセライトろ過し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物５−５（８６５ｍｇ、収率１７％）を得た。
MS: m/z = 462.0 [M+H]+.
【０１７０】
工程５  化合物５−６の合成
窒素雰囲気下、化合物５−５（８６５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９ｍＬ）に溶解し、１．１４ｍｏｌ／Ｌのメチルリチウム（２．８０ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物５−６（７２７ｍｇ、収率８１％）を得た。
MS: m/z = 477.1 [M+H]+.
工程６  化合物５−７の合成
化合物５−６（７２７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌの塩酸／ジオキサン溶液（７．６３ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温で６時間撹拌した。反応液を２０％炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物５−７（５０１ｍｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.17 (s, 3H), 2.39 (brs, 2H), 6.78-6.85 (m, 2H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.88 (d, J = 4 Hz, 1H), 9.68 (brs, 1H).
【０１７１】
工程７  化合物５−８の合成
窒素雰囲気下、化合物５−７（１００ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（９０ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）、シアン化臭素（６１ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に飽和重曹水（２ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジクロロエタン（１ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌの塩酸／ジオキサン溶液（２．８２ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を２０％炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物５−８（７６ｍｇ、収率７１％）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.76 (s, 3H), 6.08 (s, 2H), 6.83 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.04-7.11 (m, 2H), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.61 (d, J = 4 Hz, 1H).
工程８  化合物５−９の合成
窒素雰囲気下、化合物５−８（７６ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）をエタノール／水（１．６ｍＬ、３：１）に溶解し、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１１μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）、Ｌ（＋）−アスコルビン酸ナトリウム（４．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（５６．２ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（８．２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応液に飽和重曹水（２ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物５−９（３５．５ｍｇ、収率５２％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.86 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 6.66 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.89-6.98 (m, 3H), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.08 (d, J = 4 Hz, 1H).
【０１７２】
工程９  化合物５−１０の合成
化合物５−９（３５．５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（５８μＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物５−１０（５８ｍｇ、収率９９％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.46 (s, 9H), 2.04 (s, 3H), 6.56-6.70 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.77-6.82 (m, 2H), 6.90 (t, J = 8 Hz, 1H).
工程１０  化合物５−１１の合成
化合物５−１０（５８ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）をエタノール／テトラヒドロフラン／水（１ｍＬ、２：１：１）に溶解し、還元鉄（５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（７２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物５−１１（４１ｍｇ、収率７４％）を得た。
MS: m/z = 490.3 [M+H]+.
【０１７３】
工程１１  化合物５−１２の合成
化合物５−１１（４１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、カルボン酸（１６．７ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８．２ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２９μＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和重曹水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物５−１２（４７．７ｍｇ、収率９２％）を得た。
MS: m/z = 620.6 [M+H]+.
工程１２  化合物（Ｉ−１８）の合成
化合物５−１２（４７．７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）をギ酸（０．６ｍＬ）に溶解し、室温で３時間撹拌した。反応液を２０％炭酸（５ｍＬ）で中和し、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物（Ｉ−１８）（２０．２ｍｇ、収率６３％）を得た。
【０１７４】
実施例６  化合物（Ｉ−２６）の合成
【化５５】
2014101354.tif 000056
工程１  化合物６−２の合成
化合物６−１（６７．８ｇ，２８１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２６８ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−３０℃でアリルマグネシウムブロミド（２ｍｏｌ／Ｌのジエチルエーテル溶液；８００ｍＬ，８００ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけて、酢酸エチルで希釈した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント：３０−５０％酢酸エチル）で精製することにより化合物６−２（７３ｇ、９２％収率）を無色オイルとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00 (s, 1H), 1.22 (s, 9H), 1.81 (s, 3H), 2.78-2.95 (m, 2H), 3.98 (s, 1H), 5.04-5.21 (m, 2H), 5.45-5.59 (m, 1H), 6.98-7.13 (m, 2H), 7.22-7.31 (m, 1H), 7.37 (td, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H)
工程２  化合物６−３の合成
化合物６−２（７３ｇ，２５８ｍｍｏｌ）のメタノール（３６５ｍＬ）溶液に、塩酸−ジオキサン溶液（４ｍｍｏｌ／Ｌ；９７ｍＬ）を室温で加えて３０分間撹拌した。残渣に水、およびジエチルエーテルを加え、水相を分離し、エーテルで洗浄した。水相を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後に、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、溶媒を留去することにより化合物６−３（５０．９ｇ，８９％純度、９８％収率）を無色オイルとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.61-1.73 (m, 3H), 2.04 (s, 1H), 2.50 (dd, J = 13.6, 7.9 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 4.98-5.11 (m, 2H), 5.44-5.63 (m, 1H), 6.97-7.12 (m, 2H), 7.17-7.26 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H)
【０１７５】
工程３  化合物６−４の合成
化合物６−３（５０．９ｇ，２５２ｍｍｏｌ，８９％純度）、および炭酸水素ナトリウム（７４．１ｇ，８８３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０００ｍＬ）懸濁液に４−ニトロクロロフォルメート（５３．４ｇ，２６４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。３０分後に、反応液にビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミン（８４ｇ，２６５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で終夜撹拌した。酢酸エチル、および１０％炭酸カリウム水溶液で希釈し水相を分離した後に、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を１０％炭酸カリウム水溶液、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、溶媒を留去し、得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント：１０−５０％酢酸エチル）で精製することにより化合物６−４（１１３ｇ，８６％収率）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.76 (s, 3H), 2.04 (s, 1H), 2.51 (dd, J = 13.6, 7.9 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 13.6, 6.9 Hz, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.80 (s, 6H), 4.40 (s, 4H), 4.86-4.95 (m, 2H), 5.35 (s, 1H), 5.38-5.54 (m, 1H), 6.41-6.47 (m, 4H), 6.92-7.07 (m, 2H), 7.13-7.22 (m, 3H), 7.22-7.29 (m, 1H)
工程４  化合物６−５の合成
化合物６−４（２．９７ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）のアセトン／２ｍｏｌ／Ｌ酢酸緩衝液（３０ｍＬ／９ｍＬ）に過マンガン酸カリウム（１．６２ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）のアセトン／１ｍｏｌ／Ｌ酢酸緩衝液（２０ｍＬ／１５ｍＬ）を室温にて１５分かけて滴下した。３０分撹拌した後に、１０％ＮａＨＳＯ３水溶液及び酢酸エチルで希釈した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、溶媒を減圧留去して、得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント：５０−８０％酢酸エチル）で精製することにより化合物６−５（２．１３ｇ，６８％収率）を白色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.77 (s, 3H), 3.06-3.14 (m, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 4.08 (t, J = .96 Hz, 2H), 4.32-4.52 (m, 4H), 5.86 (s, 1H), 6.42-6.51 (m, 4H), 6.95-7.08 (m, 2H), 7.11-7.24 (m, 4H)
【０１７６】
工程５  化合物６−６の合成
化合物６−５（８．４ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１８５ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１．５９ｍＬ，１９．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４２ｍＬ）溶液に無水酢酸（１．７２ｍＬ，１８．２ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、１時間撹拌した。１０％塩化アンモニウム水溶液、及びジクロロメタンを加えた後に水相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント：１５−６０％酢酸エチル）で精製することにより化合物６−６（８．４４ｇ，８４％）を黄色オイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.76 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.11 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 3.88 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.30-4.65 (m, 6H), 5.89 (s, 1H), 6.42-6.50 (m, 4H), 6.95-7.07 (m, 2H), 7.13-7.22 (m, 4H)
工程６  化合物６−７の合成
化合物６−６（８８．２ｇ，１４２ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（１７８ｇ，７１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３００ｍＬ）溶液にバージェス試薬（１６９ｇ，７１０ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下、３時間撹拌した。反応溶液を室温に戻した後に、氷水にあけた。炭酸ナトリウム（５０ｇ）を加えた後に、酢酸エチルで希釈した。水相を分離し酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過し、溶媒を減圧留去することにより化合物６−７（８９．８ｇ，ｑｕａｎｔ）を茶色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.60 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.90 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 4.39-4.53 (m, 4H), 4.63 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 5.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.42-6.46 (m, 4H), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.12-7.21 (m, 3H), 7.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H)
【０１７７】
工程７  化合物６−８の合成
化合物６−７（８２ｇ，１４２ｍｍｏｌ）のメタノール（９００ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド・メタノール溶液（１ｍｏｌ／Ｌ；３５５ｍＬ）を室温で加え、４０分撹拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで希釈した。水相を分離した後に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過し、溶媒を減圧留去した後に得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント：２５−４５％酢酸エチル）で精製することにより化合物６−８（３７．８ｇ，５０％収率）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.59 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 3.80 (s, 6H), 3.95 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 4.59-4.73 (m, 2H), 5.58 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 6.41-6.46 (m, 4H), 6.90-6.99 (m, 2H), 7.09-7.22 (m, 3H), 7.50 (td, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H)
工程８  化合物６−９の合成
化合物６−８（３７．７ｇ，７０．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９．５ｍＬ，１４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３７７ｍＬ）溶液に、氷冷下で無水メタンスルホン酸（８．２１ｍＬ，１０５ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応液に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、水相を分離した後に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過し溶媒を減圧留去した後に、得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント：１０−３０％酢酸エチル）で精製することにより化合物６−９（３４．８ｇ，８１％収率）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.61 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 4.46 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.66 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 5.82 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.43-6.47 (m, 4H), 6.94-7.02 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.43-7.54 (m, 1H)
【０１７８】
工程９  化合物６−１０の合成
化合物６−９（３４．８ｇ，５６．６ｍｍｏｌ）のアセトン（３４８ｍＬ）溶液にヨウ化ナトリウム（１７．０ｇ，１１３ｍｍｏｌ）を室温で加え１時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣にチオ硫酸ナトリウム水溶液、および酢酸エチルを加えて水相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過し、溶媒を減圧留去した後に得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント：０−３０％酢酸エチル）で精製することにより化合物６−１０（３１．０ｇ，８５％）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55 (s, 3H), 3.68-3.74 (m, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 4.49 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 5.72 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.34-6.53 (m, 4H), 6.90-7.05 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.51 (td, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H)
工程１０  化合物６−１１の合成
化合物６−１０（３１．０ｇ，４８．０ｍｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３１０ｍＬ）溶液にフッ化銀（２４．３ｇ，１９２ｍｍｏｌ）を室温で加え、終夜で撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル・ヘキサンン＝１／３）で精製することにより化合物６−１１（２４．９ｇ，９６％）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.60 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 4.46 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 4.60-4.75 (m, 4H), 5.75-5.78 (m, 1H), 6.42-6.46 (m, 4H), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.12-7.21 (m, 3H), 7.47-7.53 (m, 1H)
【０１７９】
工程１１  化合物６−１２の合成
化合物６−１１（２４．９ｇ，４６．２ｍｍｏｌ）およびアニソール（３５．３ｍＬ，３２４ｍＬ）のトリフルオロ酢酸（２５０ｍＬ）溶液を加熱還流下、２０時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後に溶媒を減圧留去した。得られた残渣を１０％炭酸カリウム水溶液、および酢酸エチルで希釈し、水相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮した。得られた残渣に塩酸水溶液、および酢酸エチルを加え有機相を分離した。有機相を塩酸水溶液で抽出し、合わせた水相を酢酸エチルで洗浄した。水相を水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過し、溶媒を減圧濃縮した後に得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント：５０−１００％酢酸エチル）で精製することにより化合物６−１２（１０．７ｇ，９７％）をオレンジ色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.61 (br. s., 2H), 1.65 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.65 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 4.08-4.29 (m, 2H), 4.78 (d, J = 47.1 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 4.9, 2.5 Hz, 1H), 7.01 (ddd, J = 12.1, 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.54 (td, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H)
MS-ESI (m/z) = 239 [M+H]+
工程１２  化合物６−１３の合成
化合物６−１２（１０．７ｇ，４４．９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（７２ｍＬ）溶液に硫酸（１８ｍＬ）を−１５℃で加えた。この反応液に同温で硝酸（３，０ｍＬ，６７．４ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。反応液を氷水にあけた後に、酢酸エチルで洗浄した。水相を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過し、溶媒を留去した後に得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント：５０−１００％酢酸エチル）で精製することにより化合物６−１３（１２．２ｇ，９６％収率）を無色オイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.61 (br. s., 1H), 1.65 (s, 3H), 4.30 (br. s., 2H), 4.74 (d, J = 46.3 Hz, 2H), 5.66-5.71 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 8.14 (dt, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 6.8, 2.9 Hz, 1H)
【０１８０】
工程１３化合物６−１４の合成
化合物６−１３（１２．２ｇ，４３．１ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（２２．０ｍＬ，４５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２２ｍＬ）溶液にＤＭＡＰ（５２６ｍｇ，４．３１ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント：１０−３０％酢酸エチル）で精製することにより化合物６−１４（１７．４ｇ，８４％収率）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.52 (s, 19H), 1.75 (s, 3H), 4.65-4.90 (m, 2H), 5.61-5.65 (m, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 8.19 (dt, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 6.7, 2.8 Hz, 1H)
工程１４  化合物６−１５の合成
化合物６−１４（１６．８ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）、還元鉄（１５．６ｇ，２７９ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（２２．４ｇ，４１８ｍｍｏｌ）のエタノール／テトラヒドロフラン／水（１６８ｍＬ／８４ｍＬ／８４ｍＬ）溶液を６０℃で４時間撹拌した。反応液を室温に戻し、セライトろ過した後にろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル、及び水を加え水相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過し、溶媒を減圧留去した後に得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント：５０−１００％酢酸エチル）で精製することにより化合物１５（１２．８ｇ，８１％収率）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.51 (s, 18H), 1.68 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 4.64-4.84 (m, 2H), 5.66 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 6.49-6.54 (m, 1H), 6.80-6.88 (m, 2H)
MS-ESI (m/z) = 454 [M+H]+
【０１８１】
工程１５  化合物６−１６の合成
化合物６−１５（１５０ｍｇ，０．３３１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５８μＬ，０．３３１ｍｍｏｌ）、および５−フルオロピコリン酸（４６．７ｍｇ，０．３３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（１２６ｍｇ，０．３３１ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間撹拌した。反応液に水、および酢酸エチルを加え水相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過し、溶媒を減圧留慮した後に得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製することにより化合物６−１６（１８７ｍｇ，９８％収率）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.53 (s, 18H), 1.59 (s, 3H), 4.63-4.87 (m, 2H), 5.67-5.71 (m, 1H), 7.09 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15-8.20 (m, 1H), 8.32 (dd, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.89 (s, 1H)
MS-ESI (m/z) = 577 [M+H]+
工程１６  化合物（Ｉ−２６）の合成
化合物６−１６（１８７ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を室温で加え３時間撹拌した。反応液を１０％炭酸カリウム水溶液にあけて酢酸エチルで希釈した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過し、溶媒を減圧濃縮した後に得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝２／１）で精製することにより化合物（Ｉ−２６）（９１ｍｇ，７５％収率）を白色固体として得た。
【０１８２】
実施例７  化合物（Ｉ−３１）の合成
【化５６】
2014101354.tif 000057
工程１
１．３０ｍｏｌ／Ｌ  ＬＨＭＤＳ（１８１ｍＬ、２３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液をテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）で希釈し、―６５℃に冷却した後、２‘−フルオロアセトフェノン（１）（２５．０ｇ、１８１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を２５分かけて滴下した。―６５℃で１５分間攪拌した後、トリメチルシリルクロリド（３０．1ｍＬ、２３５ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。０℃で４５分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をアセトニトリル（２７５ｍＬ）に溶解し、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（７７ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、濾過マトグラフィーで精製した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をヘキサンで洗浄して濾別し、化合物７−２（２５ｇ、収率８９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.39 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 8.05 (m, 1H).
工程２
化合物７−２（２５．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）をトルエン（１２５ｍＬ）に溶解し、室温で（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１．４ｇ、１７６ｍｍｏｌ）とチタニウムテトラエトキシド（５７．０ｍＬ、２７３ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１．５時間攪拌した後、アセトニトリル（５００ｍＬ）と水（１８．５ｍＬ）を加え、セライト濾過した。セライトは酢酸エチルで洗浄した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して、化合物７−３（２３．５ｇ、収率５７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (s, 9H), 5.00-6.02 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.41-7.58 (m, 2H).
【０１８３】
工程３
ジイソプロピルアミン（１．１０ｍＬ、７．７１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、―６５℃に冷却した後、２．６９ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ブチルリチウム（２．８７ｍＬ、７．７１ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液を滴下した。０℃で１５分攪拌した後、再び―６５℃に冷却してプロピオン酸エチル（８８７μＬ、７．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下した。続いて、トリイソプロポキシチタニウムクロリド（２．４９ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下した後、化合物７−３（１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、―６５℃で２５分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてセライト濾過し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して化合物７−４（１．２８ｇ、収率９２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.07 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 3.08 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.04 (dd, J = 46.0, 9.8 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 47.3, 9.8 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 12.4, 8.7 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.51 (m, 1H).
工程４
化合物７−４（１．０８ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ  塩酸―ジオキサン溶液（１．０５ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して化合物７−５（５６２ｍｇ、収率７３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.97 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.00 (brs, 2H), 3.25 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.64-4.86 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 12.5, 8.0 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.70 (m, 1H).
【０１８４】
工程５
化合物７−５（５６２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（６ｍＬ）に溶解し、水（３ｍＬ）を加えた。氷冷下、炭酸水素ナトリウム（６４２ｍｇ、７．６５ｍｍｏｌ）とクロロギ酸４−ニトロフェニル（４４０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えて０℃にて３０分間攪拌した。ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミン（６９３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えて０℃にて４０分間攪拌した後、炭酸ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。炭酸ナトリウム水溶液と水で有機層を洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、クロマトグラフィーで精製して、化合物７−６（１．２２ｇ、収率９３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.76 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.01 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 4.07 (m, 2H), 4.43 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 5.18 (m, 1H), 5.44 (dd, J = 46.2, 8.9 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.41-6.51 (m, 4H), 6.99 (dd, J = 12.4, 8.3 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.37 (m, 1H).
工程６
化合物７−６（１．２２ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）をトルエン（１２ｍＬ）に溶解し、―６５℃に冷却した後、１．０２ｍｏｌ／Ｌ  ＤＩＢＡＬ（６．２７ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）を滴下した。―６５℃にて１時間攪拌した後、酢酸エチルとロシェル塩水溶液を加えて室温で１時間攪拌した。酢酸エチルで抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、室温でデスマーチンペルヨージナン（６８９ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４５分間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、クロマトグラフィーで精製して、化合物７−７（７４４ｍｇ、収率６６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.92 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.14 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 4.39 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 5.24 (dd, J = 46.4, 9.4 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 47.7, 9.4 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 6.42-6.50 (m, 4H), 7.05 (dd, J = 12.7, 8.3 Hz, 1H), 7.11-7.18 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 9.65 (s, 1H).
【０１８５】
工程７
化合物７−７（７０４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をトルエン（１４ｍＬ）に溶解し、―６５℃に冷却した後、２ｍｏｌ／Ｌ  トリメチルアルミニウム（４．１６ｍＬ、８．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。―６５℃にて２．５時間攪拌した後、ロシェル塩水溶液を加えて室温で１時間攪拌した。酢酸エチルで抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、クロマトグラフィーで精製して、化合物７−８（５１４ｍｇ、収率７１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 1.96 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 4.42 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 4.38-4.49 (m, 1H), 4.54 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 5.16 (m, 1H), 5.41 (dd, J = 46.8, 9.2 Hz, 1H), 6.39-6.52 (m, 5H), 6.96 (dd, J = 12.4, 8.2 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (m, 1H).
工程８
化合物７−８（５４４ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、室温でデスマーチンペルヨージナン（４８３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４０分間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、クロマトグラフィーで精製して、化合物７−９（５０９ｍｇ、収率９４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.25 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 4.38 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 5.20 (dd, J = 47.2, 9.2 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 46.6, 9.2 Hz, 1H), 6.41-6.51 (m, 4H), 6.57 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 12.5, 8.4 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.37 (m, 1H).
【０１８６】
工程９
化合物７−９（４０９ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、室温でバージェス試薬（３７６ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、７５℃にて２．５時間攪拌した。室温に冷却した後、水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して化合物７−１０（１２７ｍｇ、収率３２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.56 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 3.70 (s, 6H), 3.79 (s, 6H), 4.41 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 4.62 (dd, J = 48.0, 8.7 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 47.5, 8.7 Hz, 1H), 6.36-6.46 (m, 4H), 6.96 (dd, J = 12.0, 8.3 Hz, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.35 (m, 1H).
工程１０
化合物７−１０（１４７ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１．０３ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）に溶解し、アニソール（２０４μＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて２０．５時間攪拌した。室温に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して化合物７−１１（５５．３ｍｇ、収率８２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.53 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 4.09 (brs, 2H), 4.69 (dd, J = 47.5, 9.0 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 47.5, 9.0 Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.28 (m, 1H).
【０１８７】
工程１１
化合物７−１１（５５．３ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．８ｍＬ）に溶解し、―２０℃に冷却した後、硫酸（０．２ｍＬ）を加えた。硝酸（１５μＬ、０．３２９ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃で４５分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して化合物７−１２（６２．０ｍｇ、収率９５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 4.18 (brs, 2H), 4.69 (dd, J = 47.2, 9.0 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 47.2, 9.0 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.28 (m, 1H).
工程１２
化合物７−１２（６２．０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、室温で鉄粉（５８．２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）と塩酸（３５μＬ、０．４１７ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で４時間攪拌した。室温に冷却した後、セライトと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて攪拌した。セライト濾過した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、化合物７−１３（５８．２ｍｇ、収率１０４％）を得た。
MS-ESI (m/z) = 268 [M+H]+.
工程１３
化合物７−１３（５８．２ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、室温にて５−シアノピコリン酸一水和物（３８．２ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）と２ｍｏｌ／Ｌ  塩酸（１０５μＬ、０．２０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４８．１ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロマトグラフィーで精製した。得られた固体を酢酸エチルで温浸し、ヘキサンを加えた後濾取した。風乾後、真空乾燥することにより化合物（Ｉ−３１）（３１．８ｍｇ、収率３８％）を得た。
【０１８８】
実施例８  化合物（Ｉ−３２）の合成
【化５７】
2014101354.tif 000058
工程１  化合物８−２の合成
窒素雰囲気下、実施例６記載の方法で合成される化合物８−１（１０２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。これにトリエチルアミン（０．０５３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（４９．７ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間攪拌した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物８−２（１１０ｍｇ、収率９４％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.61 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 4.46 (d, J = 15.6Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.67 (d, J = 15.6Hz, 2H), 5.82 (m, 1H), 6.43-6.46 (m, 4H), 6.96-7.00 (m, 2H), 7.15-7.18 (m, 3H), 7.49 (m, 1H).
工程２  化合物８−３の合成
窒素雰囲気下、化合物８−２（１１０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にナトリウムチオメトキシド（１３．８ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物８−３（９３ｍｇ、収率９２％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.59 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 3.02, (s, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 4.46 (d, J = 16.0Hz, 2H), 4.67 (d, J = 16.0Hz, 2H), 5.49 (m, 1H), 6.42-6.46 (m, 4H), 6.92-6.98 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.52 (t, J = 8.0Hz, 1H).
【０１８９】
工程３  化合物８−４の合成
化合物８−３（９３ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）に溶解し、アニソール（０．０９ｍＬ、０．８２１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２０時間攪拌した。室温まで冷却した後、炭酸カリウム水溶液で中和し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物８−４（３７．１ｍｇ、収率８５％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.63 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 3.08 (s, 2H), 5.41 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 12.4, 8.0Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.54 (t, J = 8.0Hz, 1H).
工程４  化合物８−５の合成
化合物８−４（３７．１ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．７６ｍＬ）に溶解し、−２０℃に冷却した。これに濃硫酸（０．２２ｍＬ）を加え、５分間攪拌した後、濃硝酸（０．０１８ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３０分間攪拌した。反応溶液を氷に注ぎ、１０％炭酸カリウム水溶液で中和し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して粗生成物として化合物８−５を得た。
【０１９０】
工程５  化合物８−６の合成
化合物８−５（２１．６ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液にＤＭＡＰ（０．８１ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（０．０６１ｍＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物８−６（２４．４ｍｇ）を１：１のジアステレオマー混合物として得た。
MS-ESI (m/z) = 528 [M+H]+.
工程６  化合物８−７の合成
化合物８−６（２４．４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のアセトン/水（１．３ｍＬ、３：１）溶液にペルオキシ一硫酸カリウム［Ｏｘｏｎｅ、ＣＡＳ  １０３６１−７６−９］（４２．６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加え、５時間攪拌した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して粗生成物として化合物８−７を得た。
【０１９１】
工程７  化合物８−８の合成
工程６で得た化合物８−７（２４．４ｍｇ）のエタノール/水/ＴＨＦ（２ｍＬ、２：１：１）溶液に還元鉄（２０．１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２８．８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応溶液をセライトろ過し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物８−８（１４．２ｍｇ、２工程の収率６１％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.52 (s, 18H), 1.72 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 5.68 (s, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.81-6.87 (m, 2H).
工程８  化合物８−９の合成
窒素雰囲気下、化合物８−８（２４．８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に５−シアノピコリン酸水和物（１０．４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２．０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０１７ｍＬ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物８−９（２６．８ｍｇ、収率８６％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.54 (s, 18H), 1.78 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 5.72 (s, 1H), 7.12 (t, J = 10.0Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.21 (d, J = 8.0Hz,1H), 8.43 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.91 (s, 1H).
工程９  化合物（Ｉ−３２）の合成
化合物８−９（２６．８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をギ酸（０．５ｍＬ）に溶解し、室温で２時間攪拌した。反応溶液を炭酸カリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製した。ヘキサン−酢酸エチルを加え、固体を析出させた後、濾取することにより化合物（Ｉ−３２）（１２．９ｍｇ、収率７０％）を得た。
【０１９２】
実施例９  化合物（Ｉ−３５）の合成
【化５８】
2014101354.tif 000059
工程１  化合物９−２の合成
ＬＨＭＤＳ（１．３ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液；１９５ｍＬ，２５３ｍｍｏｌ）溶液に３−ニトロアセトフェノン（３８．０ｇ，２３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を−７０℃で２０分かけて滴下した。２０分撹拌した後に、トリメチルシリルクロリド（３２．４ｍＬ，２５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を同温で２０分かけて滴下した。２時間撹拌した後に０℃まで昇温させ２０分撹拌した。反応液をヘキサンで希釈し、セライトろ過した後にろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を蒸留することにより化合物９−２（４１．２ｇ，７５％）を淡黄色液体として得た。
bp: 102-115℃, 0.60 mmHg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.30 (s, 9H), 4.57 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H)
工程２  化合物９−３の合成
Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（８５．０ｇ，２４０ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス４Ａ（粒状、４０ｇ）のアセトニトリル（３５０ｍＬ）溶液に化合物９−２（３７．９ｇ，１６０ｍｍｏｌ）を室温で１０分かけて滴下した。１時間撹拌した後にセライトろ過し、ろ液を水で希釈した。ろ液を濃縮し、酢酸エチル、及び水で希釈した後に水相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過し、溶媒を減圧留去した後に得られた残渣をジクロロメタン／ジエチルエーテルで固化させることにより化合物９−３（２４．７ｇ，８４％収率）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.54 (d, J = 46.7 Hz, 2H), 7.75 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H)
【０１９３】
工程３  化合物９−４の合成
化合物９−３（２３．１ｇ，１１５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（１８．１ｇ，１４９ｍｍｏｌ）、およびチタンテトラエトキシド（４８ｍＬ，２２９ｍｍｏｌ）のトルエン（２３０ｍＬ）溶液を加熱還流下で１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後にアセトニトリル（５００ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈し１０分間撹拌した。この懸濁液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント：１０−３０％酢酸エチル）で精製することにより化合物９−４（１４．７ｇ，４２％収率）を黄色オイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (s, 9H), 5.73-6.29 (m, 2H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.63 (br. s., 1H)
工程４  化合物９−５の合成
ジイソプロピルアミン（１３．８ｍＬ，９７．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウム・ヘキサン溶液（２．６９ｍｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液，３５．９ｍＬ，９７．０ｍｍｏｌ）を−６５℃で５分間かけて滴下した。０℃で２０分間撹拌した後に、反応液を−６５℃まで冷却した。酢酸エチル（９．４６ｍＬ，９７．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を５分間かけて滴下し、クロロチタントリイソプロポキシド（３１．２ｍＬ，１３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を同温で１０分間かけて滴下した。さらに化合物９−４（１４．７ｇ，４８．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を−７２℃で１０分間かけて滴下した後に、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけて酢酸エチルで希釈した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した後に、合わせて有機相を水、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した後に得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント：２０−４０％酢酸エチル）で精製することにより化合物９−５（７．４７ｇ，４１％収率）を黄色オイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H), 3.02 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.77-5.20 (m, 2H), 5.63 (s, 1H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H)
MS-ESI (m/z) = 375 [M+H]+
【０１９４】
工程５  化合物９−６の合成
化合物９−５（７．４４ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４０ｍＬ）溶液にジイソブチルアルミニウムヒドリド・トルエン溶液（１．０４ｍｏｌ／Ｌ；３８．２ｍＬ，３９．７ｍｍｏｌ）を−６９℃で加えて１時間撹拌した。反応液をロッシェル塩水溶液にあけてジクロロメタンで希釈し、水相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過し、溶媒を減圧留去した後に得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント：３０−５０％酢酸エチル）で精製することにより化合物９−６（２．９８ｇ，４５％収率）を黄色オイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (s, 9H), 3.27 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 4.77-5.11 (m, 3H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.78 (s, 1H)
MS-ESI (m/z) = 331 [M+H]+
工程６  化合物９−７の合成
化合物９−６（２．９８ｇ，９．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液にトリメチルアルミニウム・トルエン溶液（１６．７ｍＬ，３３．４ｍｍｏｌ）を−６８℃で滴下した。２時間撹拌した後に、反応液をロッシェル塩水溶液にあけて、ジクロロメタンで希釈した。水相を分離し、ジクロロメタンで抽出した後に有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過し、溶媒を減圧留去することにより化合物９−７（３．２０ｇ，ｑｕａｎｔ）を黄色オイルとして得た。
MS-ESI (m/z) = 347 [M+H]+
【０１９５】
工程７  化合物９−８の合成
化合物９−７（３．２０ｇ，９．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６４ｍＬ）溶液にデスマーチンペルヨージナン（４．３１ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を室温で加え２時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えジクロロメタンで希釈した。水相を分離し、ジクロロメタンで抽出した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過し、溶媒を減圧留去し得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント：４０−６０％酢酸エチル）で精製することにより化合物９−８（２．３７ｇ，７５％収率）を茶色オイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (s, 9H), 2.23 (s, 3H), 3.10-3.18 (m, 1H), 3.41 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 4.71-5.10 (m, 2H), 5.51 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.54-7.61 (m, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H)
工程８  化合物９−９の合成
化合物９−８（２．３７ｇ，６．８８ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）溶液に、塩酸−ジオキサン溶液（４ｍｍｏｌ／Ｌ；２．５８ｍＬ）を室温で加えて３０分間撹拌した。残渣に水、およびジエチルエーテルを加え、水相を分離し、エーテルで洗浄した。水相を１０％炭酸カリウム水溶液で塩基性にした後に、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、溶媒を留去することにより化合物９−９（１．８９ｇ，ｑｕａｎｔ）を茶色オイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.82 (br. s, 2H), 2.13 (s, 3H), 3.02-3.20 (m, 2H), 4.35-4.61 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H)
MS-ESI (m/z) = 241 [M+H]+
【０１９６】
工程９  化合物９−１０の合成
化合物９−９（１．８９ｇ，７．８６ｍｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（２．３１ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル／水（２０ｍＬ／１０ｍＬ）懸濁液に４−ニトロクロロフォルメート（１．７４ｇ，８．６５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。３０分攪拌後、反応液にビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミン（３．２４ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で終夜撹拌した。酢酸エチル、および１０％炭酸カリウム水溶液で希釈し水相を分離した後に、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を１０％炭酸カリウム水溶液、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、溶媒を留去し、得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント：２０−４０％酢酸エチル）で精製することにより化合物９−１０（３．０２ｇ，６６％収率）を茶色オイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.10 (s, 3H), 3.14 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 16.3, 3.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 4.35-4.49 (m, 4H), 4.66-5.25 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 6.43-6.51 (m, 4H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H)
MS-ESI (m/z) = 584 [M+H]+
工程１０  化合物９−１１の合成
化合物９−１０（２．９４ｇ，５．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液にバージェス試薬（２．４０ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下、２時間撹拌した。反応溶液を室温に戻した後に、氷水にあけて酢酸エチルで希釈した。水相を分離し酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過し、溶媒を減圧留去した後に得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント：１０−３０％酢酸エチル）で精製することにより化合物９−１１（２．１１ｇ，７４％）を白色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.84 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.80 (s, 6H), 4.16-4.41 (m, 2H), 4.42-4.66 (m, 4H), 5.19 (s, 1H), 6.40-6.46 (m, 4H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H)
MS-ESI (m/z) = 566 [M+H]+
【０１９７】
工程１１  化合物９−１２の合成
化合物９−１１（２．０１ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）およびアニソール（１．１７ｍＬ，１０．７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）溶液を加熱還流下、１３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後に溶媒を減圧留去した。得られた残渣を１０％炭酸カリウム水溶液、および酢酸エチルで希釈し、水相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過し、溶媒を減圧濃縮した後に得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント：１０−４０％酢酸エチル）で精製することにより化合物９−１２（１．１８ｇ，ｑｕａｎｔ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.93 (s, 3H), 3.75 (br. s., 2H), 4.28-4.40 (m, 1H), 4.41-4.52 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H)
MS-ESI (m/z) = 266 [M+H]+
工程１２  化合物９−１３の合成
化合物９−１２（１．１８ｇ，４．４３ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（２．５７ｍＬ，１１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液にＤＭＡＰ（５４．１ｍｇ，０．４４３ｍｍｏｌ）を室温で加え、３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント：１０−３０％酢酸エチル）で精製することにより化合物９−１３（１．５８ｇ，７７％収率）を白色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 18H), 1.96 (s, 3H), 4.46 (d, J = 48.7 Hz, 2H), 5.07 (s, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H).
MS-ESI (m/z) = 466 [M+H]+
【０１９８】
工程１３  化合物９−１４の合成
化合物９−１３（１．５７ｇ，３．３７ｍｍｏｌ）、還元鉄（１．５１ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（２．１７ｇ，４０．５ｍｍｏｌ）のエタノール／テトラヒドロフラン／水（２０ｍＬ／１０ｍＬ／１０ｍＬ）溶液を６０℃で４時間撹拌した。反応液を室温に戻し、セライトろ過した後にろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル、及び水を加え水相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過し、溶媒を減圧留去した後に得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント：２０−４０％酢酸エチル）で精製することにより化合物９−１４（９７５ｍｇ，６６％収率）を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 18H), 1.92 (s, 3H), 4.30-4.55 (m, 2H), 4.98 (s, 1H), 6.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.76-6.81 (m, 2H), 7.13 (s, 1H)
MS-ESI (m/z) = 436 [M+H]+
工程１４  化合物９−１５の合成
化合物９−１４（１００ｍｇ，０．２３０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（８０μＬ，０．４５９ｍｍｏｌ）、および５−シアノ−３−メチルピコリン酸（４８．４ｍｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（９６．２ｍｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間撹拌した。反応液に水、および酢酸エチルを加え水相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過し、溶媒を減圧留慮した後に得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント：２０−４０％酢酸エチル）で精製することにより化合物９−１５（１２７ｍｇ，９６％）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 18H), 1.94 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 4.47 (d, J = 54.2 Hz, 2H), 5.07 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 10.09 (s, 1H)
MS-ESI (m/z) = 580 [M+H]+
工程１５  化合物（Ｉ−３５）の合成
化合物９−１５（１２７ｍｇ，０．２１９ｍｍｏｌ）のギ酸（１．０ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応液を１０％炭酸カリウム水溶液にあけて酢酸エチルで希釈した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過し、溶媒を減圧濃縮した後に得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント：３０−５０％酢酸エチル）で精製することにより化合物（Ｉ−３５）（６１．８ｍｇ，７４％）を白色固体として得た。
【０１９９】
上記と同様にして以下の化合物を合成する。表中、ＲＴは保持時間（分）を表す。
【０２００】
【表１−１】
2014101354.tif 000060
【０２０１】
【表１−２】
2014101354.tif 000061
【０２０２】
【表１−３】
2014101354.tif 000062
【０２０３】
【表１−４】
2014101354.tif 000063
【０２０４】
【表１−５】
2014101354.tif 000064
【０２０５】
【表１−６】
2014101354.tif 000065
【０２０６】
以下に、本発明化合物の生物試験例を記載する。
（試験例１：ＢＡＣＥ１阻害作用の測定）
96穴ハーフエリアプレート（黒色プレート；コースター社製）の各ウェルに48.5μlの基質ペプチド（ビオチン-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu：X=ε-アミノ-n-カプロン酸、Eu=ユーロピウムクリプテート）溶液を入れ、0.5μlの本発明化合物((DMSO：ジメチルスルホキシド溶液)および1μlの組み替えヒトBACE1(R&D  systems社製)をそれぞれ添加した後30℃にて3.5時間反応させた。基質ペプチドはビオチン-XSEVNLDAEFRHDSGC（ペプチド研究所製）にクリプテート  TBPCOOH  mono  SMP（CIS  bio  international社製）を反応させることにより合成した。基質ペプチドの最終濃度は18nmol/L、組み替えヒトBACE1の最終濃度は7.4nmol/Lとし、反応バッファーには酢酸ナトリウム緩衝液（50mmol/L酢酸ナトリウム、pH5.0、0.008%  Triton  X-100）を用いた。反応終了後、リン酸緩衝液(150mmol/L  K2HPO4-KH2PO4  pH7.0、0.008  %  Triton  X-100、0.8mol/L  KF)に溶解した8.0μg/mlのストレプトアビジン-XL665(CIS  bio  international社製)を各ウェルに50μlずつ添加し、30℃にて４５分間静置した。その後、蛍光強度（励起波長320nm、測定波長620nmおよび665nm）をワラック1420マルチラベルカウンター（Perkin  Elmer  life  sciences社製）を用いて測定した。酵素活性は各測定波長のカウント率（10000xカウント665/カウント620)から求め、酵素活性を50%阻害する用量(IC50)を算出した。
化合物Ｉ−５：  IC50値３０．６nmol/L
化合物Ｉ−１９：  IC50値９２．１nmol/L
化合物Ｉ−２５：  IC50値３７２nmol/L
化合物Ｉ−３０：IC50値４７．４nmol/L
化合物Ｉ−１〜４、６、７、９、１２〜１８、２０〜２２、２４、２６、２８、２９、３１〜３５、３８、３９および４２もIC50値が１μmol/L以下であった。
【０２０７】
（試験例２：細胞におけるβアミロイド(Ａβ)産生抑制作用の測定）
ヒト野生型βAPPを過剰発現させた神経芽細胞腫SH-SY5Y細胞(SH/APPwt)を8×105セル/mLに調整し、1ウェルあたり150μlずつ96ウェル培養プレート(Falcon社製)に蒔き、37℃、5%炭酸ガスインキュベータ内で2時間培養した。その後、本発明化合物(DMSO：ジメチルスルホキシド溶液)を2μl/50μl培地となるようにあらかじめ添加・懸濁した溶液を細胞液に添加した。すなわち、最終DMSO濃度が1%、細胞培養液は200μlとなる。本発明化合物添加から24時間インキュベートした後、培養上清を100μlずつ回収し、その中に含まれるＡβ量を測定した。
Ａβ量の測定方法は、384ウェルハーフエリアプレート(黒色プレート；コースター社製）に、均一系時間分解蛍光(HTRF)測定試薬(Amyloidβ1-40ペプチド；CIS bio international社）を10μlと、培養上清10μlを入れて混ぜ合わせ、遮光して4℃一晩静置した。その後、蛍光強度（励起波長  337nm、測定波長620nmおよび665nm）を蛍光マイクロプレートリーダー（Artemis K-101；古野電気社）を用いて測定した。Ａβ量は各測定波長のカウント率（10000xカウント  665/カウント  620)から求め、Ａβ産生を50%阻害する用量(IC50)を少なくとも異なる6用量から算出した。
以下の化合物はIC50値が１μmol/L以下であった。
Ｉ−１〜９、１２〜２６および２８〜４２。
【０２０８】
（試験例３−１：ラット脳内βアミロイド減少作用）
本発明化合物を０．５％メチルセルロースに懸濁させ、最終濃度２ｍｇ／ｍＬとなるように調製し、雄性Ｃｒｌ：ＳＤラット（７〜９週齢）に対し、１０ｍｇ／ｋｇとなるように経口投与する。基剤対照群は０．５％メチルセルロースのみを投与し、各群３〜８匹で投与試験を実施する。投与３時間後に脳を摘出し、大脳半球を単離し、重量を測定した後、速やかに液体窒素中にて凍結させ、抽出日まで−８０℃にて保存する。凍結した大脳半球を氷冷下テフロン（登録商標）製ホモゲナイザーに移し、重量の４倍容量の抽出バッファー（１％ＣＨＡＰＳ（｛３−〔（３−クロルアミドプロピル）ジメチルアンモニオ〕−１−プロパンスルホネート｝）、２０mmol/L  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１５０mmol/L  ＮａＣｌ、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（Ｒｏｃｈｅ社製）プロテアーゼ阻害剤含有）を加え、上下動を繰り返し２分間ホモゲナイズし可溶化する。懸濁液を遠心用のチューブに移し、３時間以上氷上にて放置し、その後、１００，０００ｘｇ、４℃、２０分遠心する。遠心後、上清をβアミロイド４０測定用のＥＬＩＳＡプレート（和光純薬工業製：製品番号２９４−６２５０１）に移す。ＥＬＩＳＡ測定は添付の説明書に従い行う。減少作用は各試験の基剤対照群の脳内βアミロイド４０に対する割合として算出する。
【０２０９】
（試験例３−２：  マウス脳内βアミロイド減少作用）
本発明化合物を２０％ヒドロキシルベータシクロデキストリンに溶解し、最終濃度２ｍｇ／ｍＬとなるように調製し、雄性Ｃｒｌ：ＣＤ１（ＩＣＲ）マウス（６〜８週齢）に対し、１０ｍｇ／ｋｇとなるように経口投与する。溶媒対照群は２０％ヒドロキシルベータシクロデキストリンのみを投与し、各群３〜６匹で投与試験を実施する。投与１〜６時間後に脳を摘出し、大脳半球を単離し、重量を測定した後、速やかに液体窒素中にて凍結させ、抽出日まで−８０℃にて保存する。凍結した大脳半球を脳重量の８倍容量の抽出バッファー（０．４％ＤＥＡ（ジエチルアミン）、５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（Ｒｏｃｈｅ社製）プロテアーゼ阻害剤含有）とセラミックビーズが入ったホモジナイズチューブに移し２０分間氷上に静置する。その後、ＭＰ  ＢＩＯ  ＦａｓｔＰｒｅｐ（登録商標）−２４を用い、Lysing matrix D（１．４ｍｍセラミックビーズ）で６ｍ／ｓ、２０秒間ホモジナイズする。チューブを１分間遠心し、上清を遠心用のチューブに移し、２２１，０００ｘｇ、４°Ｃ、５０分遠心する。遠心後、上清をβアミロイドのＮ末端に対する抗体でコートしたＮｕｎｃマキシソープ（登録商標）プレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）に移し、４℃で一晩インキュベートする。プレートをＴＢＳ−Ｔ（０．０５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００含有トリスバッファー塩）で洗浄し、０．１％カゼインを含むＰＢＳ（ｐＨ７．４）に溶解したＨＲＰ標識４Ｇ８をプレートに添加し４℃で１時間インキュベートする。ＴＢＳ−Ｔで洗浄後、Ｓｕｐｅｒ Ｓｉｇｎａｌ（登録商標）ＥＬＩＳＡ ルミノメーター用化学発光基質（Ｐｉｃｏ  Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）をプレートに添加する。化学発光をＡＲＶＯ（登録商標）ＭＸ１４２０マルチラベルカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社）で速やかに測定する。減少作用は各試験の溶媒対照群の脳内βアミロイドに対する割合として算出する。
【０２１０】
（試験例４：ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験）
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験である。ＣＹＰ３Ａ４酵素（大腸菌発現酵素）により７-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＢＦＣ）が脱ベンジル化されて、蛍光を発する代謝物７-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＨＦＣ）が生じる。７−ＨＦＣ生成反応を指標としてＣＹＰ３Ａ４阻害を評価する。
反応条件は以下のとおり：基質、５．６μｍｏｌ／Ｌ  ７−ＢＦＣ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ、反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。
９６穴プレートにプレ反応液としてＫ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１（Ｖ／Ｖ）を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１（Ｖ／Ｖ）を加えることによって反応を停止する。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７−ＨＦＣの蛍光値を測定する（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）。
本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出する。ＩＣ５０値の差が５μＭ以上の場合を（＋）とし、３μＭ以下の場合を（−）とする。
【０２１１】
（試験例５：ＣＹＰ阻害試験）
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７−エトキシレゾルフィンのＯ−脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価する。
反応条件は以下のとおり：基質、０．５μｍｏｌ／Ｌ  エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００μｍｏｌ／Ｌ  トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０μｍｏｌ／Ｌ  Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ  デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１μｍｏｌ／Ｌ  テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム  ０．２ｍｇ  タンパク質／ｍＬ；本発明化合物濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明化合物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始する。３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液を添加することで反応を停止する。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光プレートリーダーで、ヒドロキシトルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、４’−ヒドロキシメフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール代謝物（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量する。
本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出する。
【０２１２】
（試験例６：Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ  Ａｍｅｓ  Ｔｅｓｔ）
本発明化合物の変異原性を評価する。
凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ  ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０  ｍＬ液体栄養培地（２．５％  Ｏｘｏｉｄ  ｎｕｔｒｉｅｎｔ  ｂｒｏｔｈ  Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養する。ＴＡ９８株は７．７０ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去する。７．７０ｍＬのＭｉｃｒｏ  Ｆ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ２ＰＯ４：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ４）２ＳＯ４：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２０：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１１０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加し、ＴＡ１００株は３．４２ｍＬ菌液に対しＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１２０ｍＬに添加し試験菌液を調製する。本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２〜３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４−ニトロキノリン−１−オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２−（２−フリル）−３−（５−ニトロ−２−フリル）アクリルアミド  ＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９ｍｉｘ  ９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養する。本発明化合物を暴露した菌液４６０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）２３００μＬに混和し５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養する。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを（−）、陽性のものを（＋）として示す。
【０２１３】
（試験例７：溶解性試験）
本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定する。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液６μＬをｐＨ６．８人工腸液（０．２ｍｏｌ／Ｌ  リン酸二水素カリウム試液  ２５０ｍＬに０．２ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨ試液１１８ｍＬ、水を加えて１０００ｍＬとする）５９４μＬに添加する。２５℃で１６時間静置させた後、混液を吸引濾過する。濾液をメタノール／水＝１／１（Ｖ／Ｖ）にて２倍希釈し、絶対検量線法によりＨＰＬＣまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて濾液中濃度を測定する。
【０２１４】
（試験例８：代謝安定性試験）
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価する。
ヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇ  タンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化カリウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応させる（酸化的反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液の１００μＬに反応液５０μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心する。その遠心上清中の本発明化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を０分反応時の化合物量を１００％として計算する。
【０２１５】
（試験例９：ｈＥＲＧ試験）
本発明化合物の心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ  （ｈＥＲＧ）チャネルを発現させたＣＨＯ細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｒ）への本発明化合物の作用を検討する。
全自動パッチクランプシステム（ＱＰａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａ／Ｓ）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を−８０ｍＶの膜電位に保持し、−５０ｍＶのリーク電位を与えた後、＋２０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに−５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩＫｒを記録する。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液（ＮａＣｌ：１４５  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：４  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２：２  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２：１  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）：１０  ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０  ｍｍｏｌ／Ｌ，ｐＨ＝７．４）を室温条件下で、１０分間細胞に適用させる。得られたＩＫｒから、解析ソフト（Ｆａｌｓｔｅｒ  Ｐａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａ／Ｓ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測する。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群（０．１％ジメチルスルホキシド溶液）と比較して、本発明化合物のＩＫｒへの影響を評価する。
【０２１６】
（試験例１０：粉末溶解度試験）
適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器に溶出試験第１液（塩化ナトリウム２．０ｇを塩酸７．０ｍＬ及び水に溶かして１０００ｍＬとする）、溶出試験第2液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液１容量に水１容量を加える）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  タウロコール酸ナトリウム（ＴＣＡ）／溶出試験第2液（ＴＣＡ１．０８ｇに溶出試験第2液を加え１００ｍＬとする）を２００μＬずつ添加する。試験液添加後に溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加する。密閉し３７℃で１時間振とう後に濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて本発明化合物を定量する。
【０２１７】
（試験例１１：ＢＡ試験）
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスまたはＳＤラットを使用する。
（２）飼育条件：マウスまたはＳＤラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与する。以下のように群を設定する（化合物ごとで投与量は変更有）。
経口投与  １〜３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
静脈内投与  ０.５〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与する。静脈内投与は可溶化して投与する。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与する。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ/ＭＳ/ＭＳを用いて測定する。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣから本発明化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出する。
【０２１８】
（試験例１２：脳移行性試験）
ラットに０．５ｍｇ／ｍＬ／ｋｇの用量で本発明化合物を静脈内投与し、３０分後にイソフルラン麻酔下で下大動脈より全採血により放血死させる。
その後、脳を摘出し、蒸留水で２０−２５％のホモジネートを調製する。
一方、得られた血液は遠心処理後、血漿にする。その後、脳サンプルにはコントロール血漿を、血漿サンプルにはコントロール脳を１：１で添加し、それぞれのサンプルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定する。得られた測定時のエリア比（脳／血漿）を脳Ｋｐ値とする。
【０２１９】
（試験例１３：Ａｍｅｓ試験）
サルモネラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）ＴＡ９８、ＴＡ１００、ＴＡ１５３５、ＴＡ１５３７および大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）ＷＰ２ｕｖｒＡを試験菌株として用い、プレインキュベーション法による非代謝活性化条件下および代謝活性化条件下においてＡｍｅｓ試験を実施し、本発明化合物の遺伝子突然変異誘発性の有無を調べる。
【０２２０】
（試験例１４：Ｐ−ｇｐ基質試験）
ヒトＭＤＲ１発現細胞または親細胞を単層培養したトランスウェル（登録商標、CORNING社）の片側に本発明化合物を添加し、一定時間反応させる。ＭＤＲ１発現細胞と親細胞のＥｆｆｌｕｘ  Ｒａｔｉｏ（ＥＲ値）を比較し、本発明化合物がＰ−ｇｐ基質であるか否かを判断する。Ａｐｉｃａｌ側からＢａｓｏｌａｔｅｒａｌ側方向（Ａ→Ｂ）とＢａｓｏｌａｔｅｒａｌ側からＡｐｉｃａｌ側方向（Ｂ→Ａ）の膜透過係数を算出し、ＭＤＲ１発現細胞と親細胞のＥｆｆｌｕｘ  Ｒａｔｉｏ（ＥＲ；Ｂ→ＡとＡ→Ｂの膜透過係数の比）値を算出する。
【０２２１】
（試験例１５：Ｐ−ｇｐ阻害効果評価試験）
材料
１．細胞：
ａ．ＭＤＲ１／ＬＬＣ−ＰＫ１（ベクトン・ディッキンソン）
ｂ．ＬＬＣ−ＰＫ１（ベクトン・ディッキンソン）
２．対照基質：
ａ．［３Ｈ］ジゴキシン（１μＭ）
ｂ．［１４Ｃ］マンニトール（５μＭ）
３．対照阻害物質：
シクロスポリンＡ（１０μＭ）
方法
１．ＭＤＲ１発現ＬＬＣ−ＰＫ１細胞およびその親細胞をＡ培地（１９９培地（インビトロジェン）に１０％ＦＢＳ（インビトロジェン）、ゲンタマイシン（０．０５ｍｇ／ｍＬ、インビトロジェン）およびハイグロマイシンＢ（１００μｇ／ｍＬ、インビトロジェン）を添加）で３７℃、５％ＣＯ２／９５％Ｏ２ガス下で培養する。輸送実験のため、これらの細胞はトランスウェル（２４ウェル、孔径：０．４μｍ、コースター）に４×１０４細胞／インサートの密度で播種し、Ｂ培地（１９９培地に１０％ＦＢＳおよびゲンタマイシン０．０５ｍｇ／ｍＬを添加）をフィーダートレイに添加する。これらの細胞はＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２／９５％Ｏ２ガス、３７℃）でインキュベートし、培養開始後４８〜７２時間ごとにａｐｉｃａｌおよびｂａｓｏｌａｔｅｒａｌの培地を交換する。細胞は播種後６〜９日で使用する。
２．ＭＤＲ１発現細胞または親細胞を培養した培地を吸引により除きＨＢＳＳでリンスする。インサートを２４ウェルプレートに移し、ａｐｉｃａｌ側（２５０μＬ）またはｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ側（８５０μＬ）を、輸送バッファ（対照基質を含み、本発明化合物の存在下または非存在下）で置換し、その後、ドナー側の所定の液量（５０μＬ）の輸送バッファを採取し、対照基質の初期濃度を求める。３７℃で一定時間インキュベーションした後、レシーバー側の所定の液量（５０μＬ）の輸送バッファを採取する。
３．一定量（５０μＬ）の輸送バッファを５ｍＬのシンチレーションカクテルと混合し、液体シンチレーションカウンターにより放射能を測定する。
解析
単層のＭＤＲ１発現細胞と親細胞の膜透過量を測定し、膜透過係数（Ｐｅ）をＥｘｃｅｌ  ２００３を用い、以下の式により求める：
Ｐｅ（ｃｍ／ｓｅｃ）＝膜透過量（ｐｍｏｌ）／細胞膜面積（ｃｍ２）／初期濃度（ｎＭ）／インキュベーション時間（秒）
ここで、膜透過量は所定時間（秒）のインキュベーション後の基質の透過濃度（ｎＭ、レシーバー側の濃度）に量（ｍＬ）を乗じて算出し、細胞膜面積は０．３３（ｃｍ２）とする。
Ｅｆｆｌｕｘ  Ｒａｔｉｏは以下の式により求める：
Ｅｆｆｌｕｘ  Ｒａｔｉｏ＝Ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ側からＡｐｉｃａｌ側方向のＰｅ／Ａｐｉｃａｌ側からＢａｓｏｌａｔｅｒａｌ側方向のＰｅ
正味フラックス（Ｎｅｔ  ｆｌｕｘ）は以下の式により求める：
Ｎｅｔ  ｆｌｕｘ＝ＭＤＲ１発現細胞のＥｆｆｌｕｘ  Ｒａｔｉｏ／親細胞のＥｆｆｌｕｘ  Ｒａｔｉｏ
対照群の割合は、本発明化合物存在下および非存在下の対照化合物の正味フラックス比として求める。
ＩＣ５０値はＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）薬物動態解析プログラムを用いて求める。
【０２２２】
（試験例１６：ｍｄｒ１ａ（−／−）Ｂ６マウスＰ−ｇｐ基質試験）
材料
動物：ｍｄｒ１ａ（−／−）Ｂ６マウス（ノックアウトマウス）またはＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（野生マウス）
方法
１．動物は本発明化合物の投与前に食餌を摂取させてもよい。
２．本発明化合物は３匹の動物に各時点で投与し、血液及び脳サンプルは投与後の所定時点（例：１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間または２４時間）で採取する。血液（０．３〜０．７ｍＬ）は血液凝固防止剤（ＥＤＴＡおよびヘパリン）を含むシリンジで採取する。血液および組織（脳など）サンプルは直ちに氷冷する。
３．血液サンプルは遠心分離（１７８０ｘｇ、１０分間）し細胞を除去し、血漿を得る。その後、血漿サンプルをチューブに移し、−７０℃で保存する。
４．組織（脳など）サンプルは組織重量：蒸留水重量比＝１：３でホモジナイズし、チューブに移して−７０℃で保存する。
５．血漿および組織（脳など）サンプルは除タンパクを用いて調整し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析する。測定にははブランク血漿またはブランク脳から作成した検量線を用いて、測定法の真度及び精度の確認を行うためにクオリティーコントロール用サンプルを用いた。 
６．血漿および脳濃度値（ｎｇ／ｍＬおよびｎｇ／ｇ）は薬物動態パラメーターを求めるための適切な方法、例えばＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）薬物動態解析ソフトウェアプログラムで解析する。
解析 
Ｋｐ；組織／血中濃度比
Ｋｐ比＝ノックアウトマウス（ＫＯ）のＫｐ値／野生マウス（Ｗｉｌｄ）のＫｐ値
組織ＡＵＣ／血漿ＡＵＣのＫＯ／Ｗｉｌｄ比
＝｛組織ＡＵＣ／血漿ＡＵＣ（ＫＯ）｝／｛Ａ組織ＡＵＣ／血漿ＡＵＣ（Ｗｉｌｄ）｝
【０２２３】
試験例１７  麻酔モルモット心血管系試験
動物：モルモット（Ｓｌｃ：Ｈａｒｔｌｅｙ、４〜６週齢、雄性）、Ｎ＝４
投与量：３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ（本発明化合物は累積的に投与する）
組成：
媒体組成：ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）：ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）：蒸留水＝１：７：２
本発明化合物をＤＭＡに溶解し、ＰＥＧ４００および蒸留水を添加する。最終濃度１．５、５および１５ｍｇ／ｍＬ溶液を調製する。
投与経路および投与スケジュール：
以下のスケジュールによる静脈内注射（１０分間、２ｍＬ／ｋｇ）
０〜１０分：３ｍｇ／ｋｇ、３０〜４０分：１０ｍｇ／ｋｇ、６０〜７０分：３０ｍｇ／ｋｇ
媒体対照群も上記と同様のスケジュールで投与する。
投与グループ：
媒体対照群および本発明化合物群（各群４匹）
評価方法
評価項目：
平均血圧（ｍｍＨｇ）、心拍数（血圧波形より計測（拍／分））、ＱＴｃ（ｍｓ）およびトキシコキネティクス（ＴＫ）
試験手順：
モルモットをウレタン（１．４ｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）による麻酔下におき、ポリエチレンチューブを頸動脈（血圧測定および血液サンプリングのため）および頸静脈（本発明化合物の注入のため）に挿入する。電極を皮下に装着する（第II誘導）。血圧、心拍数および心電図（ＥＣＧ）をＰｏｗｅｒＬａｂ（登録商標）システム（ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて測定する。
トキシコキネティクス：
各評価時点で、約０．３ｍＬの血液（血漿として約１５０μＬ）を頸動脈からヘパリンナトリウムを含むシリンジを用いて採取し、直ちに氷冷する。血漿サンプルは遠心分離（４°Ｃ、１００００ｒｐｍ、９３００×ｇ、２分）する。血漿の分離は氷冷下または４℃で行う。得られた血漿（ＴＫサンプル）は超低温庫（設定温度：−８０℃）で保管する。
分析方法：
平均血圧および心拍数は各評価時点で３０秒間の平均値をとる。ＥＣＧパラメーター（ＱＴインターバル（ｍｓ）およびＱＴｃは評価時点における10秒間の連続拍動より計測する。ＱＴｃ（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの補正式；ＱＴｃ＝ＱＴ／（ＲＲ）１／３））はＰｏｗｅｒＬａｂ（登録商標）システムを用いて計算する。不整脈の発現はすべての動物において、投与０．５時間前から試験終了まですべてのＥＣＧ記録から目視で評価する。評価時点：
投与前（ｐｒｅ  ｄｏｓｉｎｇ）および最初の投与から１０、２５、４０、５５、７０および８５分後
ＱＴｃデータ解析：  
投与前値を１００％とし、ＱＴｃの変化率（％）を求める。同一の評価時点において，相対するＱＴｃを媒体対照値と比較する。
【０２２４】
製剤例
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１  錠剤
本発明化合物                  １５ｍｇ
乳糖                          １５ｍｇ
ステアリン酸カルシウム          ３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
【０２２５】
製剤例２  カプセル剤
本発明化合物                  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １０ｍｇ
乳糖                          ８０ｍｇ
を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
【０２２６】
製剤例３  顆粒剤
本発明化合物                      ３０ｇ
乳糖                            ２６５ｇ
ステアリン酸マグネシウム            ５ｇ
をよく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
【産業上の利用可能性】
【０２２７】
本発明化合物は、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療または予防剤として有用な医薬となり得る。