(57)【要約】      （修正有）【課題】動脈硬化症の予防・治療に有効な非スタチン系で非天然物由来の新規化合物の提供。【解決手段】式で示される化合物とその薬学上許容される塩、溶媒和物及び水和物。2014144922.tif 000043Ｒ1−８は特定の基。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示される化合物並びにその薬学上許容される塩、溶媒和物及び水和物。
【化４０】
2014144922.tif 000042
式中、
Ｒ1は、それぞれ置換されてもよいアリール基、アルキル基又はシクロアルキル基を意味し、
Ｒ2は、それぞれ置換されてもよいアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルキル基、又はアリール基を意味し、
Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、互いに同一でも異なっていてもよく、それぞれが水素、ヒドロキシ基、又は置換されてもよいアルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、若しくはアルコキシ基を意味するか、或いはＲ3とＲ4は一緒になって−Ｏ−ＣＲ7Ｒ8−Ｏ−で示される基を意味していてもよく、ここでＲ7とＲ8は互いに同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素、又は置換されていてもよいアリール基若しくはアルキル基を意味し、そして
Ｒ6は、−Ｃ(ＣＨ3)2−又は−ＣＨ2−を意味する。
【請求項２】
請求項１に記載された化合物又はその薬学上許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を有効成分とするＡＣＡＴ２阻害剤。
【請求項３】
請求項１に記載された化合物又はその薬学上許容される塩、溶媒和物若しくは水和物をと薬学上許容される担体とを含むＡＣＡＴ２阻害用薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、極めて優れたコレステロールアシル転移酵素アイソザイム２（以下、ＡＣＡＴ２と略す）阻害活性を有するピリピロペンＡ構造簡略型誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
心筋梗塞や脳卒中などの死に直結する疾患へと発展するリスクが高い高脂血症や動脈硬化症のわが国の患者数は、自覚症状のない予備軍を含めて３０００万人にのぼると言われている。動脈硬化性疾患ガイドラインが改訂された現在も、この過程を経た死は死因の上位を占めている。高脂血症や動脈硬化症は、日本だけでなく、欧米諸国においても重大な健康問題となっている。
【０００３】
現在、動脈硬化症の予防治療薬としては、ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ヒドロキシ-3-メチルglutaryl Co-A）（以下、ＨＭＧ−ＣｏＡと略す）還元酵素を特異的に阻害するスタチン系医薬品が主に用いられている。スタチン系医薬品は、２００１年から８年連続して世界で最も多く販売されている医薬品であり、２００８年度の売上高トップ３０に２製品も入るほど、広く使用されている。しかし、現実には、スタチン系医薬品では、３０〜４０％しか発症抑制効果が得られず、治療を受けている患者の半数が心血管疾患等を抑制していないことが明らかとなってきた（非特許文献１）。
【０００４】
動脈硬化症の予防治療薬であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が十分に心血管疾患等を抑制していない理由は、動脈硬化の発症メカニズムが複雑で、遺伝、糖尿病、薬剤などの様々な要因が重なって発症していることが多いためではないかと考えられる。従って、患者個々の病態に合わせた診断及び治療が必要である。そのため、スタチン系医薬品とは作用機序が異なり、冠状動脈での発症抑制や冠状動脈病変の退縮が期待できる新しい作用機序を有する医薬品の開発が急務である。しかし、現状ではスタチン系医薬品に代わる医薬品の開発はほとんど進んでいない。
【０００５】
コレステロールアシル転移酵素（以下、ＡＣＡＴと略す）は、コレステロールにアシル基を導入する酵素であり、スタチン耐性の動脈硬化症の治療や個々の病態に応じたテーラメイド医療への発展が期待される薬剤標的とされている（非特許文献２）。本酵素は長年動脈硬化予防治療薬の重要な標的分子として注目され、数多くの合成ＡＣＡＴ阻害剤が開発されてきたが、副作用や十分な効果が認められないことから、未だに臨床への実用化に結びついていない（非特許文献３）。
【０００６】
そのような中、最近になって、ＡＣＡＴには、生体内での機能や局在が異なる２種のアイソザイム、ＡＣＡＴ１とＡＣＡＴ２、が存在することが明らかになってきた（非特許文献４）。ＡＣＡＴ１は、生体内の多くの細胞・組織に広く分布し、特にマクロファージや平滑筋細胞に高発現し、動脈壁においては動脈硬化症の原因となるマクロファージ泡沫化を引き起こす。一方、ＡＣＡＴ２は、小腸と肝臓に特異的に発現し、それぞれの組織において食餌性コレステロールの吸収と超低密度リポタンパク質の分泌に関与していると考えられている。このようにＡＣＡＴ１とＡＣＡＴ２の生体内での機能の相違が明らかとなり、ＡＣＡＴを標的とした創薬において、その選択性を明確にすることの重要性が認識されるようになってきた。
【０００７】
これまでに開発途中で中止された合成ＡＣＡＴ阻害剤は、ＡＣＡＴ１の選択的阻害（例えば、Ｗｕ−Ｖ−２３）、あるいはＡＣＡＴ１とＡＣＡＴ２の両アイソザイムの阻害（例えば、アバシミベやパクチミベ）の特性を有していることが明らかとなった（非特許文献５）。
【０００８】
現在のところ、ＡＣＡＴ２選択的阻害剤として報告されているのは、天然有機化合物であるピリピロペンＡ（非特許文献６）並びにピリピロペンＡから半合成的手法にて導かれたピリピロペンＡ誘導体群のみであり（特許文献１〜３）、今日までＡＣＡＴ２選択的阻害活性を有する天然有機化合物由来でない合成低分子化合物は報告されていない。更に最近発表されたノックアウトマウスの結果（非特許文献７）並びにピリピロペンＡの動物実験の結果（非特許文献８）も考えあわせると、ＡＣＡＴ２選択的阻害剤からの化学的合成による創薬の可能性が強く期待されている。
【０００９】
一方、スタチン系動脈硬化予防治療薬であるアトロバスタチンは、コンパクチンから始まった構造の簡略化を進めた結果開発された、天然有機化合物をリード化合物とする創薬研究の一例である。このようにピリピロペンＡも構造の簡略化を進めることが望まれるものの、その構造の複雑さから、ピリピロペンＡを出発原料とする構造簡略化は非常に困難である。しかし最近発表されたピリピロペンＡの全合成（非特許文献９）は、全合成的手法を用いた種々の簡略型誘導体合成への応用が可能と考えられる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Libby等、J. Am. Coll. Cardiol. 46巻、1225-1228頁、2005年
【非特許文献２】Roth、Drug Discovery Today 3巻、19-25頁、1998年
【非特許文献３】Meuwese等、Curr. Opin. Lipidol. 17巻、426-431頁、2006年
【非特許文献４】Chang等、Acta. Biochim. Biophys. Sin. 38巻、151-156頁、2006年
【非特許文献５】Farese、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 26巻、1684-1686頁、2006年
【非特許文献６】Tomoda等、J. Antibiot.47巻、148-153頁、1994年
【非特許文献７】Bell等、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 27巻、1396-1402頁、2007年
【非特許文献８】Ohsh  IRo等、Arterioscler. Thromb. Vasc.Biol. 31巻、1108-1115頁、2011年
【非特許文献９】Odani等、Tetrahedron 67巻、8195-8203頁、2011年
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＷＯ２００９／０８１９５７号
【特許文献２】ＷＯ２０１０／１５０７３９号
【特許文献３】ＷＯ２０１１／１２２４６８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、スタチン系医薬品とは異なる作用機序を有する動脈硬化症の予防又は治療に有効な薬剤となる、天然有機化合物由来ではない合成医薬品を提供することである。
【００１３】
本発明の別の目的は、ＡＣＡＴ２を阻害することができ、動脈硬化症の予防又は治療に有効な薬剤として有用な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、特定のピリピロペンＡ構造簡略型誘導体が脂質異常症並びに動脈硬化症予防治療薬の標的として注目されているＡＣＡＴ２に対して極めて高い阻害活性を有していることを見いだし、本発明を完成した。
【００１５】
ここに、本発明は、下記一般式（Ｉ）で示される化合物並びにその薬学上許容される塩、溶媒和物及び水和物である。
【００１６】
【化１】
2014144922.tif 000002
【００１７】
式中、
Ｒ1は、それぞれ置換されてもよいアリール基、アルキル基又はシクロアルキル基を意味し、
Ｒ2は、それぞれ置換されてもよいアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルキル基、又はアリール基を意味し、
Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、互いに同一でも異なっていてもよく、それぞれが水素、ヒドロキシ基、又は置換されてもよいアルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、若しくはアルコキシ基を意味するか、或いはＲ3とＲ4は一緒になって−Ｏ−ＣＲ7Ｒ8−Ｏ−で示される基を意味していてもよく、ここでＲ7とＲ8は互いに同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素、又は置換されていてもよいアリール基若しくはアルキル基を意味し、そして
Ｒ6は、−Ｃ(ＣＨ3)2−又は−ＣＨ2−を意味する。
【００１８】
本明細書において、「アリール」とは、芳香環上に１又は２以上の置換基を有している置換アリール基であってもよい。芳香環の例としては、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン、インドール等が挙げられる。すなわち、アリールはヘテロアリール基をも包含する。アリールカルボニル基のような基の一部に含まれるアリールについても同様である。芳香環上の置換基の例としては、アルキル、アルコキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、ニトロ、シアノ、アミノ（モノ−及びジ−アルキル若しくはアリールアミノを含む）等が挙げられる。
【００１９】
本明細書において、「アルキル」とは、好ましくは炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を意味するが、その炭素数並びに分岐数に制限はない。「アルコキシ」の炭素数も同様である。アルキル基及びアルコキシ基は置換されていてもよい。アルキル基及びアルコキシ基に対する置換基の例としては、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、ニトロ、シアノ、アミノ（モノ−及びジ−アルキル若しくはアリールアミノを含む）、アルコキシ等が挙げられる。
【００２０】
「シクロアルキル」とは環炭素原子３〜８の飽和炭素環式基を意味する。その具体例としてはシクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。シクロアルキル基の炭素環上の水素原子は、アリール基について述べたのと同様の置換基で置換されていてもよい。
【００２１】
上記一般式（Ｉ）で示される化合物の薬学上許容される塩としては、無機酸 (例、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など)、または有機酸(例、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、コハク酸)などが例示される。また、その薬学上許容される溶媒和物としては、低級アルコール、高級アルコールなどとの溶媒和物が例示される。ここで「低級」とは炭素数１〜６を、「高級」とは炭素数７以上を意味する。
【発明の効果】
【００２２】
本発明に係るピリピロペンＡ構造簡略型誘導体及びその薬学上許容される塩、溶媒和物若しくは水和物は、ピリピロペンＡに比べて構造が簡略化されているが、ピリピロペンＡと同様に優れたＡＣＡＴ２阻害活性を有することから、ＡＣＡＴ２が関与する動脈硬化性疾患に対する予防剤若しくは治療剤として有用である。本発明に係る化合物は、以下に説明するように、ピリピロペンＡを原料とせずに、完全な化学合成により製造することができるので、ピリピロペンＡからは導くことのできない多様な低分子ＡＣＡＴ２阻害剤を供給できる可能性がある。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明に係る一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ1が３−ピリジル基、Ｒ2がｐ−シアノベンゾイル基、Ｒ3，Ｒ4及びＲ5がそれぞれＨ、Ｒ6が−ＣＨ2−を意味する化合物８は、次に示すスキーム（以下、第１スキーム）によって製造することができる。
【００２４】
【化２】
2014144922.tif 000003
【００２５】
第１スキームにおける出発化合物である化合物１は、常法（例えばE. J. Sorensen等、J. Am. Chem. Soc. 128巻、7025-7035頁、2006年）に従って調製できる。
【００２６】
化合物１から化合物２への変換は、以下のエポキシ化（epoxidation）法により行うことができる。即ち、化合物１に対して、５当量のＮ−ブロモスクシンイミド及び３当量の１Ｎ過塩素酸の存在下、含水ジオキサン溶媒中で、氷温下４時間反応させた後、通常の後処理にかけて、対応するブロモヒドリンを得る。得られたブロモヒドリンに対して、１当量のＤＢＵの存在下、ジクロロメタン溶媒中で、室温下において１０分反応させた後、通常の後処理にかけることにより化合物２を得ることができる。
【００２７】
化合物２から化合物３（式中、ＴＢＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル）への変換は以下の方法で行うことができる。即ち、化合物２に対して、常法により得られる２.５当量のイリド（好ましくは対応するホスホニウム塩と等量のカリウムｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液から氷温下調製されたもの）の存在下、テトラヒドロフラン溶媒中で、室温下１.５時間反応させた後、含水酸（好ましくは含水ギ酸）を加えて３０分反応させ、通常の後処理にかけることにより対応するアルデヒドを得る。得られたアルデヒドに対して、３当量のｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ）、６当量の塩基（好ましくはイミダゾール）並びに触媒量の有機アミン（好ましくはジメチルアミノピリジン）の存在下、ジメチルホルムアミド溶媒中、５０℃下にて１時間反応させた後、通常の後処理にかけることにより３を得ることができる。
【００２８】
化合物３から化合物６への変換は、化合物４又は化合物５を経る方法で行うことができる。
【００２９】
化合物３から化合物４への変換は以下の方法で行うことができる。即ち、化合物３に対し、常法により得られる１.５当量の酢酸エステル由来のエノレート（好ましくは−７８℃で酢酸エチルと小過剰量のＬＨＭＤＳ＜リチウムヘキサメチルジシラジド＞のテトラヒドフラン溶液から調製されたもの）の存在下、テトラヒドロフラン溶媒中で、−７８℃下に５分間反応させ、通常の後処理にかけることにより対応する中間体を得る。得られた中間体に対して、２.５当量の酸化剤（好ましくはＩＢＸ＜２−ヨードキシ安息香酸＞）の存在下、ジメチルスルホキシド溶媒中、室温下にて１時間反応させた後、通常の後処理にかけることにより化合物４を得ることができる。
【００３０】
化合物４から化合物６への変換は以下の方法で行うことができる。即ち、化合物４に対して、１.３当量の塩化マグネシウム、２.７当量の塩基（好ましくはピリジン）及び１.３当量の塩化アセチルの存在下、ジクロロメタン溶媒中で、−３０℃下５分間反応させた後、通常の後処理にかけることにより対応する中間体を得る。得られた中間体に対して、１当量のＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）の存在下、トルエン溶媒中で、還流条件下において１５分反応させた後、通常の後処理にかけることにより、化合物６を得ることができる。
【００３１】
化合物３から化合物５への変換は以下の方法で行うことができる。即ち、化合物３に対して、常法により得られる２当量の対応する有機マグネシウム試薬（P. Knochel等 Tetrahedron Lett. 42巻、6847-6850頁、2001年）の存在下、テトラヒドロフラン溶媒中で、室温下１５分間反応させ、通常の後処理にかけることにより対応する中間体を得る。得られた中間体に対して、１.５当量の酸化剤（好ましくはＤＭＰ＜デスマーチンペルヨージナン＞）の存在下、ジクロロメタン溶媒中、０℃にて３０分間反応させた後、通常の後処理にかけることにより化合物５を得ることができる。
【００３２】
化合物５から化合物６への変換は以下の方法で行うことができる。即ち、化合物５に対して、メタノール・トルエン混合溶媒中で、８０℃下５時間反応させた後、通常の後処理にかけることにより対応する中間体を得る。得られた中間体に対して１当量のＤＢＵの存在下、トルエン溶媒中で、１００℃下１２時間反応させた後、通常の後処理にかけることにより化合物６を得ることができる。
【００３３】
化合物６から化合物７への変換は以下の方法で行うことができる。即ち、化合物７に対して、５当量の塩基（好ましくはＬＨＭＤＳなど）の存在下、テトラヒドロフラン溶媒中で、室温下５時間反応させた後、２当量のニコチン酸クロリド塩酸塩を加え、室温下４時間反応させ、通常の後処理にかけることにより化合物７を得ることができる。
【００３４】
化合物７から化合物８への変換は以下の方法で行うことができる。即ち、化合物７に対して、２当量の塩化アセチルの存在下、メタノール溶媒中で、室温下２時間反応させた後、通常の後処理にかけることにより対応する中間体を得る。得られた中間体に対し、１.５当量のｐ−シアノ安息香酸、２当量の縮合剤（好ましくはＥＤＣＩ＜１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド＞）、並びに触媒量のジメチルアミノピリジンの存在下、ジクロロメタン溶媒中で、室温下２.５時間反応させた後、通常の後処理にかけることにより対応する中間体を得る。得られた中間体に対して１.２当量の水素化ホウ素ナトリウムの存在下、メタノール溶媒中で、０℃下１５分間反応させた後、通常の後処理にかけることにより化合物８の（１０Ｒ）体を得ることができる。またこの反応に塩化セリウム７水和物を添加し、同様に後処理を行うことで化合物８の（１０Ｓ）体を得ることができる。
【００３５】
第１スキームにおいて製造可能な化合物は化合物８に限られない。適宜対応する試薬を用いることで、化合物８と同一骨格を有し、異なる官能基を含んでいる化合物を合成することができる。
【００３６】
本発明に係る一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ1が３−ピリジル基、Ｒ2がｐ−シアノベンゾイル基、Ｒ3，Ｒ4及びＲ5がそれぞれＨ、Ｒ6が−ＣＭｅ2−を意味する化合物１５は、次に示すスキーム（以下、第２スキーム）によって製造することができる。
【００３７】
【化３】
2014144922.tif 000004
【００３８】
第２スキームの出発化合物９は、化合物１に対し、常法（A. Srikrishna等、Chem. Commun. 11巻、1369-1370頁、1996年）に従ってメチル基を導入することにより調製することができる。
【００３９】
化合物９から化合物１０への変換は、第１スキームにおける化合物１から化合物２への変換方法と同様の手法により行うことができる。若しくは、別法として、次の方法でも実施できる。即ち、化合物９に対して３当量のＮ−ブロモアセトアミド並びに３当量の酢酸銀の存在下、酢酸溶媒中、室温下４時間反応させた後、通常の後処理にかけることにより対応する中間体を得る。得られた中間体に対して３当量の炭酸カリウムの存在下、メタノール溶媒中、室温下にて３０分間反応させた後、通常の後処理にかけることにより化合物１０を得ることができる。
【００４０】
化合物１０から化合物１１への変換は次の方法で行うことができる。即ち、化合物１０に対し、常法により得られる３当量の有機ケイ素リチウム化合物（好ましくは対応するアルキルシランと等量のｓｅｃ−ブチルリチウムのテトラヒドロフラン溶液から−２３℃下で調製されたもの）の存在下、テトラヒドロフラン溶媒中で、−６０℃下４０分間反応させ、次いで４当量のカリウムｔ−ブトキシドを１時間反応させた後、通常の後処理にかけることにより対応するアルデヒドを得る。得られたアルデヒドに対して、３当量のｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、６当量の塩基（このましくはイミダゾール）並びに触媒量の有機アミン（好ましくはジメチルアミノピリジン）の存在下、ジメチルホルムアミド溶媒中、５０℃下にて１時間反応させた後、通常の後処理にかけることにより化合物１１を得ることができる。
【００４１】
化合物１１から化合物１２への変換は、第１スキームにおける化合物３から化合物５への変換方法と同様の手法により行うことができる。
【００４２】
化合物１２から化合物１３への変換は、第１スキームにおける化合物５から化合物６への変換方法と同様の手法により行うことができる。
【００４３】
化合物１３から化合物１４への変換は、第１スキームにおける化合物６から化合物７への変換方法と同様の手法により行うことができる。
【００４４】
化合物１４から化合物１５への変換は次の方法で行うことができる。即ち、化合物１４に対して、２当量の塩化アセチルの存在下、メタノール溶媒中で、室温下２時間反応させた後、通常の後処理にかけることにより対応する中間体を得る。得られた中間体に対して、１.５当量のｐ−シアノ安息香酸、２当量の縮合剤（好ましくはＥＤＣＩ）、並びに触媒量のジメチルアミノピリジンの存在下、ジクロロメタン溶媒中で、室温下０.５時間反応させた後、通常の後処理にかけることにより対応する中間体を得る。得られた中間体に対して１.２当量の水素化ホウ素ナトリウム並びに１.２当量の塩化セリウム７水和物の存在下、メタノール溶媒中で、０℃下１５分間反応させた後、通常の後処理にかけることにより、化合物１５を得ることができる。
【００４５】
第２スキームにおいて製造可能な化合物は化合物１５に限られない。適宜対応する試薬を用いることで、化合物１５と同一骨格を有し、異なる官能基を含んでいる化合物を合成可能である。
【００４６】
本発明に係る一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ1が３−ピリジル基、Ｒ2がアセチル基、Ｒ3，Ｒ4がそれぞれアセトキシ基、Ｒ5がＨ、Ｒ6が−ＣＭｅ2−を意味する化合物２６は、次に示すスキーム（以下、第３スキーム）によって製造することができる。
【００４７】
【化４】
2014144922.tif 000005
【００４８】
第３スキーム中の出発化合物１６は、常法（例えば、A. Srikrishna等、Chem. Commun. 11巻、1369-1370頁、1996年）により合成できる。
【００４９】
化合物１６から化合物１７への変換は次の方法で行うことができる。即ち、化合物１６に対し１.１当量の次亜塩素酸ｔ−ブチル並びにシリカゲルの存在下、ヘキサン溶媒中で、−３０℃下４０分反応させた後、通常の後処理にかけることにより化合物１７を得ることができる。
【００５０】
化合物１７から化合物１８への変換は次の方法で行うことができる。即ち、化合物１７に対して、１.３当量の亜酸化銅及び１.１当量の有機酸（好ましくはｐ−トルエンスルホン酸）の存在下、ＤＭＳＯ／水混合溶媒中で、室温下２時間反応させた後、通常の後処理にかけることにより、対応するアルコールを得る。得られたアルコールに対して、２当量のｍ−クロロ過安息香酸の存在下、ジクロロメタン溶媒中で、室温下３時間反応させた後、通常の後処理にかけることにより対応するエポキシドを得ることができる。得られたエポキシドに対して、１.５当量のｔ−ブチルジメチルシリルクロリド及び３当量の塩基（好ましくはイミダゾール）の存在下、ジクロロメタン溶媒中、室温下にて３０分間反応させた後、通常の後処理にかけることにより化合物１８を得ることができる。
【００５１】
化合物１８から化合物１９への変換は次の方法で行うことができる。即ち、化合物１８に対して２.２当量のＣｐ2ＴｉＣｌ2（チタノセンジクロリド）及び８当量のマンガンをテトラヒドロフラン溶媒中で室温下１５分間撹拌したものに、化合物１８と４０当量の水を室温下１２時間反応させた後、通常の後処理にかけることにより化合物１９を得ることができる。
【００５２】
化合物１９から化合物２０への変換は、第３スキームにおける化合物１７から化合物１８への変換における第３工程と同様の手法により行うことができる。
【００５３】
化合物２０から化合物２１、２２、２３及び２４を経た化合物２５への変換は、第２スキームにおける化合物９から化合物１０、１１、１２及び１３を経た化合物１４への変換と同様の手法により行うことができる。
【００５４】
化合物２５から化合物２６への変換は次の方法で行うことができる。即ち、化合物２５に対して、２０当量の塩化アセチルの存在下、メタノール溶媒中で、室温下１時間反応させた後、通常の後処理にかけることにより対応する中間体を得る。得られた中間体に対して、８当量の無水酢酸、１６当量のトリエチルアミン、並びに触媒量のジメチルアミノピリジンの存在下、ジクロロメタン溶媒中で、室温下１５時間反応させた後、通常の後処理にかけることにより対応する中間体を得る。得られた中間体に対して４当量の水素化ホウ素ナトリウム並びに４当量の塩化セリウム７水和物の存在下、メタノール溶媒中で、０℃下３０分間反応させた後、通常の後処理にかけることにより化合物２６を得ることができる。
【００５５】
第３スキームにおいて製造可能な化合物は化合物２６に限られない。適宜対応する試薬を用いることで、化合物２６と同一骨格を有し、異なる官能基を含んでいる化合物を合成可能である。
【００５６】
本発明に係る化合物は、ＡＣＡＴ２に対し高い阻害活性を有している。従って、この化合物は、ヒトを含む動物の動脈硬化症の予防並びに治療に用いることができる。
【００５７】
本発明はまた、上記化合物又はその薬学上許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を有効成分とするＡＣＡＴ２阻害剤、並びに上記化合物又はその薬学上許容される塩、溶媒和物若しくは水和物と薬学上許容される担体とを含むＡＣＡＴ２阻害用薬剤組成物も提供する。
【００５８】
本発明に係る薬剤組成物は、当業者に公知の方法で製剤化することができる。例えば、本発明に係る化合物又はその薬学上許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を、薬学上許容される担体、例えば、滅菌水や生理食塩水、植物油、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、安定剤、香味剤、賦形剤、ベヒクル、防腐剤、結合剤などから選ばれた１種又は２種以上と適宜組み合わせて混和し、一般に認められた製薬実施に要求される単位用量形態にすることによって製剤化することができる。
【００５９】
経口投与用には、本発明の化合物又はその薬学上許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を当該技術分野においてよく知られる薬学上許容される担体と混合することにより、錠剤、丸薬、糖衣剤、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液、散剤等として処方することができる。
【００６０】
担体としては、当該技術分野において従来公知のものを広く使用することができ、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリンカカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、澱粉等の保湿剤；澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の潤沢剤等を用いることができる。さらに錠剤は、必要に応じ、通常の剤皮を施した錠剤、例えば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【００６１】
非経口投与用には、本発明に係る化合物又はその薬学上許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を、当該技術分野においてよく知られる薬学上許容されるビヒクルを担体として使用し、通常の製剤実施に従って処方することができる。注射用の水溶性ビヒクルとしては、例えば生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬（例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンノース、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウムなどの水溶性塩）を含む等張液が挙げられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール、具体的にはエタノール、ポリアルコール、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０TM、ＨＣＯ−５０など）と併用してもよい。油性ビヒクルとしてはゴマ油、大豆油があげられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールを併用してもよい。また、緩衝剤、例えばリン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液、無痛化剤、例えば塩酸プロカイン、安定剤、例えばベンジルアルコール、フェノール、酸化防止剤を配合してもよい。調製された注射液は、通常は適当なアンプルに充填される。
【００６２】
本発明に係る薬剤組成物の適当な投与経路には、限定されないが、経口、直腸内、径粘膜、又は腸内投与、又は筋肉内、皮下、骨髄内、鞘内、直接心室内、静脈内、硝子体内、腹腔内、鼻腔内、又は眼内注射が含まれる。投与経路は、患者の年齢や病状、併用する他の薬剤等を考慮して適宜選択することができる。
【００６３】
本発明に係る薬剤組成物の投与量は、１回投与あたり０.００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で選ぶことが可能である。あるいは、１回投与あたり０.１〜１００ｍｇの範囲で投与量を選ぶことができるが、これらの数値に必ずしも制限されるものではない。投与は１日に１回又は複数回、あるいは数日に１回の割合で実施しうる。投与量、投与方法は、患者の体重や年齢、症状、併用する他の薬剤などを考慮して担当の医師が適宜選択することができる。
【００６４】
以下に合成例と実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。なお、実施例における化合物の番号は、上記第１〜第３スキームにおける番号に対応している。
【実施例１】
【００６５】
(5aS,6S,8S,9aS,10R)-10-ヒドロキシ-8-イソプロピル-5a-メチル-1-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-1,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロピラノ[4,3-b]クロメン-6-イル・アセテート (10R)-29, (PT001)の製造
1) (1S,4R,6S)-4-イソプロピル-1-メチル-7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-オン(2)の合成
【００６６】
【化５】
2014144922.tif 000006
【００６７】
(R)-(-)-カルボン (4.13 mL, 26.3 mmol) に、PtO2 (6.0 mg, 26.3μmol) を加え、水素雰囲気下14時間激しく撹拌した。その後セライトろ過を行い、ろ液を減圧下濃縮した。
【００６８】
得られた化合物(1)の粗生成物の含水ジオキサン溶液 (10%, 220 mL) に、NBS (23.4 g, 132 mmol) と1N 過塩素酸 (78.9 mL, 78.9 mmol) とを加え、0℃で4時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を止め、反応液をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、減圧下濃縮し、得られた粗物質をCH2Cl2 (88 mL) に溶解した後、DBU (3.90 mL, 26.3 mmol) を加え、室温で10分撹拌した。反応液をEtOAcで希釈し、有機層を水で3回洗浄した。得られた有機層をNa2SO4で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル200 g, ヘキサン：EtOAc＝80：1）で精製を行うことにより、無色油状物質として化合物(2) (2.44 g, 3 steps 55%) を得た。
【００６９】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.43 (d, 1H, J=4.8 Hz, CH2CH(O)), 2.56 (t, 1H, J=13.2 Hz, 1/2 COCH2), 2.11-2.03 (m, 2H, 1/2 COCH2, 1/2 CH2CH(O)), 1.89-1.81 (m, 2H, 1/2 CH2CH(O), (CH3)2CHCH), 1.55-1.48 (m, 1H, (CH3)2CHCH), 1.39 (s, 3H, Me), 0.90 (d, 3H, J=6.8 Hz, (CH3)2CHCH), 0.87 (d, 3H, J=6.8 Hz, (CH3)2CHCH);
HRMS (EI) [M]+ 次式の計算値: C10H16O2168.1150, 実測値: 168.1148。
【００７０】
2) (3S,5S)-3-ヒドロキシ-5-イソプロピル-2-メチルシクロヘキス-1-エンカルバルデヒド(27)の合成
【００７１】
【化６】
2014144922.tif 000007
【００７２】
窒素雰囲気下、MeOCH2PPh3Cl (2.44 g, 7.12 mmol) のTHF溶液 (5.0 mL) にtBuOK (799 mg, 7.12 mmol) を加え、0℃で1時間撹拌した後、化合物(2) (479 mg, 2.85 mmol) の THF (5.0 mL) 溶液を摘下し、室温下1.5時間撹拌し、さらにH2O (0.500 mL) とHCOOH (1.32 mL) を加え、室温で30分間撹拌した。K2CO3 飽和水溶液を加えて反応を止め、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮して、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル20 g, ヘキサン：EtOAc＝3：1）で精製を行うことにより無色油状物質(27) (493 mg, 95%) を得た。
【００７３】
[α]27D +960.1 (c 0.1, CHCl3);
IR (KBr) 3020, 2401, 1665, 1423, 1216, 756, 670, 472, 445, 405 cm-1;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.13 (s, 1H, CHO), 4.29-4.24 (m, 1H, C(CH3)CH(OH)CH2), 2.39 (d, 1H, J=16.6 Hz, 1/2 CH2CCHO), 2.22-2.21 (m, 3H, CH3CCH(OH)), 2.18-2.12 (m, 1H, 1/2 CH2CH(OH), 1.76-1.67 (m, 1H, 1/2 CH2CCHO), 1.58-1.50 (m, 1H, (CH3)2CHCH), 1.40-1.30 (m, 1H, (CH3)2CHCH), 1.25-1.16 (m, 1H, 1/2 CH2CH(OH)), 0.89 (d, 6H, J=6.8 Hz, (CH3)2CHCH);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 192.6, 156.3, 134.5, 72.9, 38.3, 36.5, 32.5, 26.7, 19.9, 19.6, 13.2;
HRMS (EI) [M]+ 次式の計算値: C11H18O2182.1307, 実測値: 182.1311。
【００７４】
3) (3S,5S)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-イソプロピル-2-メチルシクロヘキス-1-エンカルバルデヒド(3)の合成
【００７５】
【化７】
2014144922.tif 000008
【００７６】
窒素雰囲気下、化合物(27) (460 mg, 2.54 mmol) のDMF溶液 (25 mL) に、イミダゾール (1.03 g, 15.1 mmol)、DMAP (N,N-ジメチル-4-アミノピリジン)(37.8 mg, 0.252 mmol) 及びTBSCl (1.14 g, 7.57 mmol) を加えて、50℃で1時間撹拌した。H2O を加えて反応を止め、EtOAc を加えて有機層を2N HClと水とで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮し、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル20 g, ヘキサン:EtOAc ＝40:1) で精製することにより、無色油状物質として化合物(3) (679 mg, 76%) を得た。
【００７７】
[α]27D +53.5 (c 1.0, CHCl3);
IR (KBr) 3054, 2959, 2934, 1710, 1680, 1423, 1265, 839, 732, 707 cm-1;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.15 (s, 1H, CHO), 4.27 (br s, 1H, CH2CH(OTBS)), 2.41-2.35 (m, 1H, 1/2 CH2CCHO), 2.14 (s, 3H, C=C(CH3)), 2.04-1.96 (m, 1H, 1/2 CH2CH(OTBS), 1.78-1.68 (m, 1H, 1/2 CH2CCHO), 1.61-1.49 (m, 1H, (CH3)2CHCH), 1.33-1.24 (m, 1H, (CH3)2CHCH), 1.26 (dd, 1H, J=11.2, 10.0 Hz, 1/2 CH2CH(OTBS)), 0.92 (s, 9H, Si(CH3)2C(CH3)3) 0.90 (dd, 6H, J=6.6, 1.8 Hz, (CH3)2CHCH), 0.12 (d, 6H, J=4.2 Hz, Si(CH3)2C(CH3)3);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 192.5, 157.2, 134.3, 73.7, 38.2, 36.7, 32.5, 26.4, 26.1, 20.0, 19.5, 18.4, 13.7, -3.6, -4.6;
HRMS (FAB, PEG400) [M+Na]+ 次式の計算値: C17H32NaO2Si 319.2069, 実測値: 319.2064。
【００７８】
4) 3-((3S,5S)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-イソプロピル-2-メチルシクロヘキス-1-エニル)-3-オキソプロパン酸エチル(4a)の合成
【００７９】
【化８】
2014144922.tif 000009
【００８０】
アルゴン雰囲気下-78℃で、酢酸エチル (300μL, 2.93 mmol) のTHF溶液 (10 mL) に、LHMDS (1.06M THF溶液, 2.96 mL, 3.14 mmol) を滴下し、30分間撹拌した後、化合物(3) (580 mg, 1.96 mmol)のTHF (10 mL)溶液を滴下し、5分間撹拌した。NH4Cl飽和水溶液を加えて反応を止め、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮した。
【００８１】
得られた残渣のDMSO溶液 (20 mL) に、IBX (1.37 g, 4.90 mmol) を加え、室温下1時間撹拌した。Na2S2O3飽和水溶液を加えて反応を止め、EtOAcを加えて水で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮し、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル12.9 g, ヘキサン：EtOAc＝80：1）で精製を行うことにより無色油状物質として化合物(4a) (622 mg, 2 steps 83%) を得た。
【００８２】
[α]27D  +134.9 (c 1.0, CHCl3);
IR (KBr) 3054, 2958, 2933, 2859, 1736, 1617, 1417, 1265, 1218, 1079, 1041, 836, 741 cm-1;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.23-4.14 (m, 3H, CH2CH(OTBS), CO2CH2CH3), 3.57 (s, 2H, J=3.6 Hz, COCH2CO2Et), 2.21-2.15 (m, 1H, 1/2 CH2CCOCH2CO2Et), 2.02-1.85 (m, 2H, 1/2 CH2CH(OTBS), 1/2 CH2COCH2CO2Et), 1.82 (s, 3H, C=C(CH3)), 1.59-1.48 (m, 1H, (CH)2CHCH), 1.47-1.41 (m, 1H, (CH3) 2CHCH), 1.27 (t, 3H, J=7.2 Hz, CO2CH2CH3), 1.27-1.21 (m, 1H, 1/2 CH2CH(OTBS)), 0.95-0.85 (m, 15H, Si(CH3) 2C(CH3)3, (CH3)2CHCH), 0.10 (s, 3H, Si(CH3)2C(CH3)3), 0.08 (s, 3H, Si(CH3)2C(CH3)3);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 175.7, 168.0, 139.6, 129.1, 91.3, 73.1, 61.6, 49.1, 39.0, 36.6, 32.4, 31.6, 30.6, 26.2, 19.5, 18.5, 17.2, 16.7, 14.6, -3.7, -4.5;
HRMS (ESI, TFANa) [M+Na]+ 次式の計算値: C21H38NaO4Si 405.2437, 実測値: 405.2434。
【００８３】
5) 8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-イソプロピル-2,8a-ジメチル-4-オキソ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロン-4H-クロメン-3-カルボン酸・(4aR,6S,8S,8aS)-エチル (6a)
【００８４】
【化９】
2014144922.tif 000010
【００８５】
窒素雰囲気下、 4a (69.9 mg, 180μmol) の CH2Cl2溶液 (2.0 mL) に MgCl2 (22.6 mg, 240μmol) と ピリジンe (38μL, 480μmol) を加え 0℃下 10 分間撹拌した後、acetyl chloride (17μL, 240μmol) を加え室温下 5 分間撹拌した。H2O を加えて反応を止め、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮した。
【００８６】
得られた残渣の トルエン溶液 (2.0 mL) に窒素雰囲気下 DBU (22μL, 150μmol) を加え、還流条件下で15分間撹拌した。H2O を加えて反応を止め、EtOAcを加えて水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮して、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル1.02 g, ヘキサン：EtOAc＝60：1）で精製を行うことにより黄色油状物質 6a (64.5 mg, 2 steps 83%) を8a位の3：1のジアステレオマー混合物として得た。
【００８７】
[α]27D +27.1 (c 1.0, CHCl3);
IR (KBr) 3055, 2983, 2958, 2934, 1725, 1681, 1393, 1265, 1112, 835, 733, 706 cm-1;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.23 (q, 2H, J=4.4 Hz, CO2CH2CH3), 3.83 (dd, 1H, J=11.2, 5.2 Hz, CHOTBS), 2.44 (dd, 1H, J=12.4, 4.0 Hz, CH2CHCO), 2.17 (s, 3H, C=CCH3), 2.07 (ddd, 1H, J=17.6, 9.2, 3.2 Hz, 1/2 COCHCH2), 1.74-1.66 (m, 1H, 1/2 CH2CH(OTBS)), 1.52-1.44 (m, 1H, (CH3)2CHCH), 1.43-1.38 (m, 1H, (CH3)2CHCH), 1.28 (t, 3H, J=7.2 Hz, CO2CH2CH3), 1.16 (s, 3H, C(CH3)CH(OTBS)), 1.13 (dd, 1H, J=12.4, 1.6 Hz, 1/2 CH2CH(OTBS)), 0.91 (dd, 1H, J=14.0, 1.6 Hz, 1/2 CH2CHCO), 0.90 (s, 9H, Si(CH3)2C(CH3)3), 0.87 (d, 6H, J=3.6 Hz, (CH3)2CHCH), 0.09 (s, 3H, 1/2 Si(CH3)2C(CH3)3), 0.07 (s, 3H, 1/2 Si(CH3)2C(CH3)3);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 189.7, 174.9, 165.9, 110.9, 87.2, 76.2, 60.9, 49.9, 40.5, 36.0, 32.2, 25.9, 24.0, 20.8, 20,1, 19.7, 18.3, 14.4, 10.2, -4.4;
HRMS (ESI, TFANa) [M+Na]+ 次式の計算値: C23H40NaO5Si 447.2543, 実測値: 447.2533。
【００８８】
6) 5-((3S,5S)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-イソプロピル-2-メチルシクロヘキス-1-エンカルボニル)-2,2,6-トリメチル-4H-1,3-ジオキシン-4-オン(5)の合成
【００８９】
【化１０】
2014144922.tif 000011
【００９０】
アルゴン雰囲気下-30℃で5-ヨード-2,2,6-トリメチル-4H-1,3-ジオキシン-4−オン (テトラhedron Lett., 2001, 42, 6847-6850) (914 mg, 3.41 mmol) のTHF溶液 (13 mL) にiPrMgCl (2.0M THF溶液, 1.71 mL, 3.41 mmol) を滴下し、5分間撹拌した後、化合物(3) (505 mg, 1.71 mmol)のTHF溶液 (4.0 mL) を滴下し、-30℃で15分間撹拌した。NH4Cl 飽和水溶液を加えて反応を止め、CH2Cl2で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮した。
【００９１】
得られた残渣のCH2Cl2溶液 (10 mL) に、窒素雰囲気下0℃でDMP (1.08 g, 2.56 mmol) を加え、30分間撹拌した。Na2S2O3 飽和水溶液とNaHCO3 飽和水溶液とを加えて反応を止め、EtOAcを加えて有機層をNaHCO3 飽和水溶液と水とで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮して、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル50 g, ヘキサン:EtOAc＝20:1) で精製を行うことにより、無色油状物質として化合物(5) (508 mg, 2 steps, 68%) を得た。
【００９２】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.21 (bs, 1H, CH2CHOSi), 2.27 (s, 3H, CH3COC(CH3)2), 2.15-2.08 (m, 1H, 1/2 CHCH2CHOSi), 1.96-1.90 (m, 2H, 1/2 CHCH2COSi, 1/2 CHCH2C=CCH3), 1.70 (bs, 9H, CH3CCHOSi, C(O)OC(CH3)2), 1.53-1.46 (m, 2H, CHCH(CH3)2, 1/2 CHCH2C=CCH3), 1.34-1.28 (m, 1H, CHCH(CH3)2), 0.87 (bs, 15H, CHCH(CH3)2, Si(CH3)2C(CH3)3), 0.06 (s, 6H, Si(CH3)2C(CH3)3);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 196.8, 175.4, 158.8, 138.5, 136.1, 109.8, 106.6, 73.0, 39.1, 36.7, 32.4, 31.3, 31.1, 26.2, 25.8, 25.7, 20.2, 19.9, 19.7, 18.5, 16.5, -3.7, -4.5;
HRMS (ESI, TFANa) [M+Na]+ 次式の計算値: C24H40NaO5Si, 459.2543, 実測値: 459.2526。
【００９３】
7) 8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-イソプロピル-2,8a-ジメチル-4-オキソ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-クロメン-3-カルボン酸・(4aR,6S,8S,8aS)-メチル(6b)の合成
【００９４】
【化１１】
2014144922.tif 000012
【００９５】
化合物(5) (43.7 mg, 0.100 mmol) にトルエン (0.8 mL) とMeOH (0.2 mL) を加えて90℃で12時間撹拌した後、濃縮した。
【００９６】
得られた残渣のトルエン溶液 (1.0 mL) にDBU (15.0μL, 0.100 mmol) を加えて、100℃で12時間撹拌した。反応液をEtOAcで希釈し、H2Oで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮して、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル5 g, ヘキサン:EtOAc＝20:1) で精製を行うことにより無色油状物質として化合物(6b) (43.7 mg, 2 steps, 80%) を、8a位の4:1ジアステレオマー混合物として得た。
【００９７】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.87-3.82 (m, 1H, CHOTBS), 3.79 (s, 3H, CO2CH3), 2.47 (dd, 1H, J=16.0, 4.0 Hz, CH2CHCO), 2.22 (s, 3H, C=CCH3), 2.15-2.07 (m, 1H, 1/2 COCHCH2), 1.77-1.71 (m, 1H, 1/2 CH2CH(OTBS)), 1.57-1.47 (m, 2H, (CH3)2CHCH, (CH3)2CHCH)), 1.19 (s, 3H, C(CH3)CH(OTBS)), 1.30-1.25 (m, 1H, 1/2 COCHCH2), 1.00-0.84 (m, 16H, 1/2 CH2CH(OTBS), Si(CH3)2C(CH3)3, (CH3)2CHCH), 0.11 (d, 6H, J=9.2 Hz, Si(CH3)2C(CH3)3);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 189.4, 175.3, 166.0, 110.3, 87.5, 76.3, 69.0, 52.2, 50.1, 40.6, 36.1, 32.4, 25.4, 23.6, 20.6, 19.7, 19.4, 17.9, 9.8, -4.8, -5.3;
HRMS (ESI, TFANa) [M+Na]+ 次式の計算値: C22H38NaO5Si, 433.2386, 実測値: 433.2403。
【００９８】
8) (5aS,6S,8S,9aR)-6-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-8-イソプロピル-5a-メチル-3-(ピリジン-3-イル)-5a,6,7,8,9,9a-ヘキサヒドロピラノ[4,3-b]クロメン-1,10-ジオン(7)の合成
【００９９】
【化１２】
2014144922.tif 000013
【０１００】
アルゴン雰囲気下-78℃でLHMDS (1.06M THF溶液, 2.5 mL, 2.50 mmol) に化合物(6a) (212 mg, 500μmol) のTHF溶液 (2.5 mL) を滴下し、室温下5時間撹拌した後、-78℃で塩化ニコチノイル塩酸塩 (178 mg, 1.00 mmol) のTHF溶液（2.5 mL）を滴下し、室温下4時間撹拌した。AcOHを加えて反応を止め、EtOAcを加えて2N HClで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮して、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル51 g, ヘキサン：EtOAc＝5：1）で精製を行うことにより、黄色固体物質として化合物(7) (159 mg, 66%) を、9a位の3：1のジアステレオマー混合物として得た。
【０１０１】
[α]27D +11.1 (c 1.0, CHCl3);
IR (KBr) 3055, 2982, 2307, 1758, 1429, 1265, 738 cm-1;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (d, 1H, J=2.4 Hz, Py), 8.75 (dd, 1H, J=4.8, 1.6 Hz, Py), 8.19 (dt, 1H, J=8.0, 2.0 Hz, Py), 7.46 (ddd, 1H, J=8.0, 4.8, 2.0 Hz, Py), 6.43 (s, 1H, PyC=CH), 3.97 (dd, 1H, J=11.2, 5.3 Hz, CH(OTBS)), 2.63 (dd, 1H, J=12.0, 4.0 Hz, CH2CHCO), 2.20 (dd, 1H, J=14.0, 2.0 Hz, 1/2 CH2CHCO), 1.81 (dt, 1H, J=13.2, 2.4 Hz, 1/2 CH2CH(OTBS)), 1.56 (dd, 1H, J=12.4, 6.8 Hz, (CH3)2CHCH), 1.48-1.40 (m, 1H, (CH3)2CHCH), 1.30 (s, 3H, C(CH3)CCH(OTBS)), 1.22-1.21 (m, 1H, 1/2 CH2CHOSi(CH3)2C(CH3)3), 1.11-1.05 (m, 1H, 1/2 CH2CH(OTBS)), 0.96 (s, 9H, Si(CH3)2C(CH3)3), 0.92 (dd, 6H, J=6.8, 2.4 Hz, (CH3)2CHCH), 0.19 (s, 3H, 1/2 Si(CH3)2C(CH3)3), 0.15 (s, 3H, 1/2 Si(CH3)2C(CH3)3);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 188.0, 173.5, 162.7, 157.0, 152.8, 147.8, 134.1, 127.0, 134.1, 127.0, 124.1, 98.3, 89.9, 76.1, 51.6, 40.4, 36.0, 32.3, 30.0, 26.1, 24.3, 20.1, 19.0, 11.1, -4.1, -4.2;
HRMS (ESI, TFANa) [M+Na]+ 次式の計算値: C27H37NNaO5Si 506.2339, 実測値: 506.2345。
【０１０２】
9) (5aS,6S,8S,9aR)-6-(アセトキシ)-8-イソプロピル-5a-メチル-3-(フェニル)-5a,6,7,8,9,9a-ヘキサヒドロピラノ[4,3-b]クロメン-1,10-ジオン ((9aR)-28)及び
(5aS,6S,8S,9aS)-6-(アセトキシ)-8-イソプロピル-5a-メチル-3-(フェニル)-5a,6,7,8,9,9a-ヘキサヒドロピラノ[4,3-b]クロメン-1,10-ジオン ((9aS)-28)の合成
【０１０３】
【化１３】
2014144922.tif 000014
【０１０４】
窒素雰囲気下、化合物(7) (221 mg, 463μmol) のMeOH (4.5 mL)溶液に、AcCl (65μL, 912μmol) のMeOH溶液 (4.5 mL) を滴下し、室温下2時間撹拌した後、濃縮した。
【０１０５】
得られた残渣のCH2Cl2溶液 (4.5 mL) に、DMAP (6.1 mg, 52.1μmol) と、Et3N (254μL, 1.82 mmol) とAc2O (86μL, 911μmol) とを加えて、窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。H2Oを加えて反応を止め、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮して、得られた粗物質を分取TLC（ヘキサン：EtOAc＝1:20）で精製を行うことにより、それぞれ黄色固体物質である化合物((9aR)-28) (99.0 mg, 2 steps 53%)及び化合物((9aS)-28) (24.5 mg, 2 steps 14%) を、別々に単一のジアステレオマーとして得た。
【０１０６】
化合物((9aR)-28)の同定データ
[α]27D  +10.2 (c 1.0, CHCl3);
IR (KBr) 2930, 1757, 1628, 1536. 1431, 1262, 738 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.06 (dd, 1H, J=2.1, 0.6 Hz, Py), 8.74 (dd, 1H, J=4.8, 1.5 Hz, Py), 8.18 (ddd, 1H, J=8.4, 2.4, 1.8 Hz, Py), 7.44 (dd, 1H, J=8.1, 0.6 Hz, Py), 6.54 (s, 1H, PyC=CH), 5.26 (dd, 1H, J=11.7, 5.1 Hz, CH(OAc)), 2.75 (dd, 1H, J=12.3, 3.6 Hz, CH2CHCO), 2.27 (ddd, 1H, J=14.4, 5.7, 3.9 Hz, 1/2 CH2CHCO), 2.19 (s, 3H, COCHC(CH3)), 2.06-1.98 (m, 1H, 1/2 CH2CH(OAc)), 1.64-1.53 (m, 1H, (CH3)2CHCH), 1.39 (s, 3H, CH(OAc)C(CH3)), 1.40-1.29 (m, 1H, (CH3)2CHCH), 1.18-1.05 (m, 1H, 1/2 CH2CHCO), 0.87-0.81 (m, 1H, 1/2 CH2CH(OAc)), 0.92 (d, 6H, J=6.3 Hz, (CH3)2CHCH);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 187.0, 173.2, 170.5, 162.9, 156.9, 153.0, 147.9, 134.1, 126.9, 124.1, 100.5, 98.5, 87.4, 76.1, 51.6, 40.4, 32.3, 32.0, 24.5, 21.6, 20.2, 20.0, 12.0;
HRMS (ESI, TFANa) [M+Na]+ 次式の計算値: C23H25NNaO6 434.1580, 実測値: 434.1565。
【０１０７】
化合物((9aS)-28)の同定データ
[α]27D +63.5 (c 1.0, CHCl3);
IR (KBr) 2930, 1757, 1628, 1536, 1431, 1262, 737 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.08-9.06 (m, 1H, Py), 8.75-8.72 (m, 1H, Py), 8.22 (dd, 1H, J=7.2, 1.5 Hz, Py), 7.65 (dd, 1H, J=6.9, 5.1 Hz, Py), 6.41 (s, 1H, PyC=CH), 5.38 (dd, 1H, J=11.7, 5.1 Hz, CH(OAc)), 2.94 (dd, 1H, J=4.2, 3.0 Hz, CH2CHCO), 2.67 (dd, 1H, J=13.2, 2.1 Hz, 1/2 CH2CHCO), 2.09 (s, 3H, COCHC(CH3)), 1.91-1.85 (m, 1H, 1/2 CH2CHCO), 1.67 (s, 3H, CH(OAc)C(CH3)), 1.54-1.35 (m, 2H, (CH3)2CHCH, (CH3)2CHCH), 1.35-1.09 (m, 2H, 1/2 CH2CHCO, 1/2 CH2CH(OAc)), 0.90 (d, 6H, J=5.1 Hz, (CH3)2CHCH);
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 186.7, 173.6, 170.3, 162.8, 157.0, 152.4, 147.5, 134.6, 129.1, 124.3, 100.2, 98.7, 88.0, 70.0, 51.6, 37.7, 33.0, 32.4, 30.0, 25.7, 21.6, 21.4, 20.7;
HRMS (ESI, TFANa) [M+Na]+ 次式の計算値: C23H25NNaO6 434.1588, 実測値: 434.1565。
【０１０８】
10) (5aS,6S,8S,9aS,10R)-10-ヒドロキシ-8-イソプロピル-5a-メチル-1-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-1,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロピラノ[4,3-b]クロメン-6-イル・アセテート ((10R)-29), (PT001)
【０１０９】
【化１４】
2014144922.tif 000015
【０１１０】
窒素雰囲気下、化合物((9aR)-28) (10.1 mg, 24.6μmol) のMeOH溶液 (0.2 mL) に、NaBH4（8.1 mg, 29.5μmol）を加え、0℃下 15分間撹拌した。アセトン を加えて反応を止め、EtOAcを加えて水で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮して、得られた粗物質を分取TLC（ヘキサン：EtOAc＝1:20）で精製を行うことにより、白色固体物質として、化合物((10R)-29) (PT001) (8.0 mg, 80%) を得た。
【０１１１】
[α]27D  +17.8 (c 1.0, CHCl3);
IR (KBr) 3055, 2929, 2309, 1708, 1428, 1264, 897, 735 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.03 (d, 1H, J=4.8 Hz, Py), 8.70 (d, 1H, J=4.5 Hz, Py), 8.15 (d, 1H, J=5.1 Hz, Py), 7.44 (dd, 1H, J=4.8, 3.0 Hz, Py), 6.50 (s, 1H, PyC=CH), 5.02 (dd, 1H, J=11.7, 4.8 Hz, CH(OAc)), 4.64 (d, 1H, J=4.2 Hz, CHCH(OH)), 2.21 (s, 3H, OCHC(CH3)), 2.01-1.95 (m, 1H, 1/2 CH2CH(OAc)), 1.90-1.81 (m, 2H, 1/2 CH2CHCH(OH), CH2CHCH(OH)), 1.65-1.42 (m, 3H, 1/2 CH2CHCH(OH), (CH3)2CHCH, (CH3)2CHCH), 1.50 (s, 3H, CC(CH3)O), 1.37-1.29 (m, 1H, 1/2 CH2CH(OAc)), 0.95 (d, 3H, J=4.5 Hz, (CH3)2CHCH), 0.93 (d, 3H, J=4.5 Hz, (CH3)2CHCH);
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 170.8, 164.4, 163.4, 157.7, 151.9, 147.2, 133.4, 103.6, 99.9, 83.0, 62.0, 43.7, 41.4, 32.6, 30.1, 27.8, 23.0, 21.7, 20.2, 20.1, 14.5, 13.0;
HRMS (ESI, TFANa) [M+Na]+ 次式の計算値: C23H27NNaO6 436.1736, 実測値: 436.1723。
【実施例２】
【０１１２】
(5aS,6S,8S,9aS,10S)-10-ヒドロキシ-8-イソプロピル-5a-メチル-1-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-1,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロピラノ[4,3-b]クロメン-6-イル・アセテート ((10S)-29), (PT002)の製造
【０１１３】
【化１５】
2014144922.tif 000016
【０１１４】
窒素雰囲気下、実施例１で得られた化合物((9aR)-28) (10.0 mg, 24.6μmol) のMeOH 溶液 (0.2 mL) に、CeCl3・7H2O（11.0 mg, 29.5μmol）とNaBH4（1.1 mg, 29.5μmolとを加え、0℃下15分間撹拌した。アセトンを加えて反応を止め、EtOAcを加えて、水で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮して、得られた粗物質を分取TLC（ヘキサン：EtOAc＝1:2）で精製を行うことにより、白色固体物質として化合物((10S)-29), (PT002) (7.3 mg, 74%) を得た。
【０１１５】
[α]27D  +27.1 (c 1.0, CHCl3);
IR (KBr) 2928, 2859, 1715, 1261, 735 cm-1;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (d, 1H, J=2.0 Hz, Py), 8.69 (dd, 1H, J=4.8, 1.6 Hz, Py), 8.10 (ddd, 1H, J=8.0, 2.4, 1.6 Hz, Py), 7.40 (ddd, 1H, J=8.4, 5.2, 0.8 Hz, Py), 6.49 (s, 1H, PyC=CH), 5.06 (dd, 1H, J=12.0, 4.8 Hz, CH(OAc)), 4.45 (d, 1H, J=10.0 Hz, CHCH(OH)), 2.33-2.27 (m, 1H, 1/2 CH2CHCH(OH), 2.18 (s, 3H, CH3CO), 2.01-1.95 (m, 1H, 1/2 CH2CH(OAc)), 1.86 (ddd, 1H, J=12.4, 10.0, 3.6 Hz, CH2CHCH(OH)), 1.59-1.43 (m, 2H, (CH3)2CHCH, (CH3)2CHCH), 1.28 (s, 3H, CC(CH3)O), 1.37-1.20 (m, 1H, 1/2 CH2CH(OAc)), 1.02-0.87 (m, 1H, 1/2 CH2CHCH(OH)), 0.93 (d, 3H, J=4.8 Hz, (CH3)2CHCH), 0.91 (d, 3H, J=4.8 Hz, (CH3)2CHCH);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.6, 164.0, 163.4, 157.6, 151.2, 146.8, 133.7, 121.0, 100.0, 83.9, 64.5, 63.6, 45.0, 40.9, 32.4, 30.0, 28.9, 23.0, 21.7, 20.2, 20.1, 14.5, 12.3;
HRMS (ESI, TFANa) [M+Na]+ 次式の計算値: C23H27NNaO6 436.1736, 実測値: 436.1734。
【実施例３】
【０１１６】
(5aS,6S,8S,9aS,10R)-10-ヒドロキシ-8-イソプロピル-5a-メチル-1-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-1,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロピラノ[4,3-b]クロメン-6-イル 4-シアノベンゾエート ((10R)-8), (PT005)の製造
【０１１７】
【化１６】
2014144922.tif 000017
【０１１８】
実施例１で得られた化合物(7) (32.9 mg, 0.0681 mmol) のMeOH (800μL) 溶液に、0℃でAcCl (48μL, 0.0681 mmol) を加えて、1時間撹拌した後、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮した。窒素雰囲気下、室温で、得られた粗生成物のCH2Cl2 (0.800 mL) に、EDCI (23.5 mg, 0.122 mmol) とDMAP (1.0 mg, 0.0122 mmol) 及びp-シアノ安息香酸 (p-CNBzOH) (15.0 mg, 0.102 mmol) を加えて、室温で2.5時間撹拌した。水を加えて反応を止め、CH2Cl2で抽出した後、有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮した。得られた粗物質のMeOH (0.800 mL) 溶液に、0℃でNaBH4 (3.3 mg, 0.0868 mmol) を加えて、0℃で1時間撹拌した。アセトンを加えて反応を止め、EtOAcで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮して、得られた粗物質を分取TLC (EtOAc) で精製を行うことにより、白色固体物質として化合物((10R)-8) (PT005) (8.20 mg, 3 steps 24%) を得た。
【０１１９】
[α]27D  +55.3 (c 0.1, CHCl3);
IR (KBr) 3442, 3020, 2400, 2360, 1635, 1215, 1105, 784, 753, 669, 603, 468, 445, 421, 406 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H, Py), 8.76 (s, 1H, Py), 8.52 (s, 1H, Py), 8.21 (d, 2H, J=8.4 Hz, Ph), 7.80 (d, 3H, J=8.4 Hz, Ph, Py), 6.54 (s, 1H, PyC=CH), 5.31 (dd, 1H, J=11.1, 5.1 Hz, CHOC(O)PhCN), 4.69 (d, 1H, J=4.2 Hz, CH(OH)CH), 2.12 (d, 1H, J=5.1 Hz, 1/2 CH2CHCH(OH), 1.95 (m, 1H, 1/2 CHCH2CHOC(O)PhCN), 1.88 (s, 1H, CHCH(OH)), 1.72-1.54 (m, 1H, CH(CH3)2), 1.51-1.49 (m, 1H, CHCH(CH3)2), 1.31-1.22 (m, 2H, 1/2 CHCH2CHOC(O)PhCN, 1/2 CH2CHCH(OH), 1.25 (s, 9H, (CH3)2CHCH, CH3COC=C);
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.3, 162.1, 134.0, 132.5, 130.4, 129.4, 118.0, 116.9, 105.7, 83.6, 77.9, 77.3, 61.4, 43.5, 41.3, 32.4, 32.1, 29.8, 29.7, 29.5, 22.8, 20.0, 19.9, 14.2, 13.2;
HRMS (ESI) [M+Na]+ 次式の計算値: C29H28N2NaO6523.1845, 実測値: 523.1843。
【実施例４】
【０１２０】
(5aS,6S,8S,9aS,10S)-10-ヒドロキシ-8-イソプロピル-5a-メチル-1-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-1,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロピラノ[4,3-b]クロメン-6-イル 4-シアノベンゾエート ((10S)-8), (PT006)の製造
【０１２１】
【化１７】
2014144922.tif 000018
【０１２２】
実施例１で得られた化合物(7) (65.1 mg, 0.135 mmol) の MeOH (1.3 mL) 溶液に、0℃でAcCl (0.048 mL,  0.673 mmol) を加えて、1時間撹拌した後、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮した。
【０１２３】
得られた粗物質のCH2Cl2溶液 (1.3 mL) に窒素雰囲気下、室温でEDCI (46.4 mg, 0.242 mmol) とDMAP (1.6 mg, 0.0135 mmol) 及びp-CNBzOH (29.7 mg, 0.202 mmol) を加えて、室温で2.5時間撹拌した。水を加えて反応を止め、CH2Cl2 で抽出した後、有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮した。得られた粗物質のMeOH (1.3mL) 溶液に、0℃で、NaBH4 (6.62 mg, 0.175 mmol) とCeCl3・7H2O (65.2 mg, 0.175 mmol) を加えて、0℃で1時間撹拌した。アセトンを加えて反応を止め、EtOAcで希釈した後水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮し、得られた粗物質を分取TLC (EtOAc) で精製を行うことにより、白色固体物質として化合物((10R)-8) (PT006) (8.2 mg, 3 steps 12%) を得た。
【０１２４】
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.98 (bs, 1H, Py), 8.69 (bs, 1H, Py), 8.20 (d, 2H, J=8.4 Hz, Ph), 8.14 (dd, 1H, J=11.1 , 8.7 Hz, Py), 7.80 (d, 2H, J=8.4 Hz, Ph), 7.46 (dd, 1H, J=8.1, 5.1 Hz, Py), 6.44 (s, 1H, CH=CPy), 5.35 (dd, 1H, J=12.0, 5.0 Hz, CHOC(O)PhCN), 4.50 (d, 1H, J=9.6 Hz, CH(OH)CHCH2), 2.37 (ddd, 1H, J=12.5, 3.5, 2.0 Hz, 1/2 CH2CHCH(OH), 2.15 (ddd, 1H, J=12.0, 10.0, 3.5, 1/2 CHCH2CHOC(O)PhCN), 1.67 (s, 1H, CH2CHCH(OH)), 1.63-1.53 (m, 1H, CHCH(CH3)2), 1.46-1.37 (m, 1H, CHCH(CH3)2), 1.25-1.20 (m, 2H, 1/2 CHCH2CHOC(O)PhCN, 1/2 CH2CHCH(OH), 0.96-0.94 (m, 9H, (CH3)2CHCH, CH3COC=C);
13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 164.0, 163.4, 162.8, 156.9, 150.4, 145.7, 134.0, 132.3, 130.2, 127.5, 124.1, 117.8, 116.7, 103.1, 99.8, 83.6, 77.7, 63.1, 44.7, 40.6, 32.2, 29.7, 28.6, 19.8, 19.7, 12.3;
HRMS (ESI) [M+Na]+ 次式の計算値: C29H28N2NaO6523.1845, 実測値: 523.1847。
【実施例５】
【０１２５】
(5aS,6S,8S,9aS,10R)-10-ヒドロキシ-8-イソプロピル-5a-メチル-1-オキソ-3-フェニル-1,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロピラノ[4,3-b]クロメン-6-イル・アセテート (10R)-33, (PT003)の製造
1) (5aS,6S,8S,9aR)-6-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-8-イソプロピル-5a-メチル-3-(フェニル)-5a,6,7,8,9,9a-ヘキサヒドロピラノ[4,3-b]クロメン-1,10-ジオン (31)の合成
【０１２６】
【化１８】
2014144922.tif 000019
【０１２７】
アルゴン雰囲気下-78℃でLHMDS (1.06M THF溶液, 4.7 mL, 4.71 mmol) に、化合物(6a) (400 mg, 940μmol) とTMEDA (テトラメチルエチレンジアミン) (560μL, 3.76 mmol) のTHF溶液 (4.7 mL) を滴下し、室温下5時間撹拌した後、-78℃で上記化合物(30) (178 mg, 1.00 mmol) のTHF溶液（4.7 mL）を滴下し、室温下4時間撹拌した。AcOHを加えて反応を止め、EtOAcを加えて、2N HCl水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮して、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル51g, ヘキサン：EtOAc＝5：1）で精製を行うことにより、黄色固体物質として化合物(31) (159 mg, 49%) を、9a位の3：1のジアステレオマー混合物として得た。
【０１２８】
[α]27D  +10.2 (c 1.0, CHCl3);
IR (KBr) 3056, 2957, 1755, 1531, 1428, 1264, 739 cm-1;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, 2H, J=0.8 Hz, Ph), 7.54-7.46 (m, 3H, Ph), 6.38 (s, 1H, C=CH(Ph)), 3.97 (dd, 1H, J=11.2, 5.2 Hz, CH(OTBS)), 2.63 (dd, 1H, J=12.0, 3.6 Hz, CH2CHCO), 2.20 (dd, 1H, J=14.4, 2.0 Hz, 1/2 CH2CHCO), 1.83-1.78 (m, 1H, 1/2 CH2CH(OTBS)), 1.56 (dd, 1H, J=12.4, 6.8 Hz, (CH3)2CHCH), 1.49-1.40 (m, 1H, (CH3)2CHCH), 1.29 (s, 3H, C(CH3)CH(OTBS)), 1.22-1.21 (m, 1H, 1/2 CH2CHOSi(CH3)2C(CH3)3), 1.11-1.01 (m, 1H, 1/2 CH2CH(OTBS)), 0.96 (s, 9H, Si(CH3)2C(CH3)3), 0.92 (dd, 6H, J=6.8, 2.4 Hz, (CH3)2CHCH), 0.20 (s, 3H, 1/2 Si(CH3)2C(CH3)3), 0.15 (s, 3H, 1/2 Si(CH3)2C(CH3)3);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 188.1, 173.9, 165.2, 157.6, 132.8, 129.5, 126.8, 100.0, 97.2, 89.5, 76.2, 51.6, 40.5, 36.0, 32.3, 30.0, 26.1, 24.4, 20.1, 18.5, 11.2, -4.1, -4.5;
HRMS (ESI, TFANa) [M+Na]+ 次式の計算値: C28H38NaO5Si 505.2386, 実測値: 505.2367。
【０１２９】
2) (5aS,6S,8S,9aS,10R)-6,10-Diヒドロキシ-8-イソプロピル-5a-メチル-3-フェニル-6,7,8,9,9a,10-ヘキサヒドロピラノ[4,3-b]クロメン-1(5aH)−オン ((9aS,10R)-32)、及び
(5aS,6S,8S,9aS,10S)-6,10-Diヒドロキシ-8-イソプロピル-5a-メチル-3-フェニル-6,7,8,9,9a,10-ヘキサヒドロピラノ[4,3-b]クロメン-1(5aH)−オン ((9aS,10S)-32)の合成
【０１３０】
【化１９】
2014144922.tif 000020
【０１３１】
窒素雰囲気下、化合物(31) (24.0 mg, 49.8μmol) のMeOH溶液 (0.3 mL) に、AcCl (7μL, 100μmol) のMeOH溶液 (0.3 mL) を滴下し、室温下2時間撹拌した後、濃縮した。
【０１３２】
得られた残渣のMeOH溶液 (0.5 mL) に、NaBH4（2.2 mg, 60.0μmol）を加え、0℃下、15分間撹拌した。アセトンを加えて反応を止め、EtOAcを加えて水で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4 で乾燥後、濃縮して、得られた粗物質を分取TLC（ヘキサン：EtOAc＝1:2）で精製を行うことにより、それぞれ白色固体物質として、化合物((9aS,10R)-32) (11.4 mg, 62%) と化合物((9aS,10S)-32 (2.4 mg, 13%))を別々に得た。
【０１３３】
化合物((9aS,10R)-32)の同定データ
[α]27D  +27.0 (c 1.0, CHCl3);
IR (KBr) 3055, 2984, 2307, 1674, 1563, 1427, 1265, 745 cm-1;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.79 (m, 2H, Ph), 7.48-7.44 (m, 3H, Ph), 6.48 (s, 1H, PhC=CH), 4.65 (d, 1H, J=4.0 Hz, CHCH(OH)), 3.80 (dd, 1H, J=11.6, 4.8 Hz, CH2CH(OH)), 2.00-1.95 (m, 1H, 1/2 CH2CH(OH)), 1.83-1.76 (m, 2H, 1/2 CH2CHCH(OH), CH2CHCH(OH)), 1.62-1.52 (m, 3H , 1/2 CH2CHCH(OH), (CH3)2CHCH, (CH3)2CHCH), 1.44 (s, 3H, CC(CH3)O), 1.34-1.21 (m, 1H, 1/2 CH2CH(OH)), 0.96 (d, 3H, J=4.4 Hz, (CH3)2CHCH), 0.93 (d, 3H, J=4.4 Hz, (CH3)2CHCH);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.9, 163.8, 160.4, 131.4, 129.3, 126.0, 103.0, 98.6, 84.9, 76.4, 62.1, 43.4, 41.6, 34.3, 32.6, 30.4, 28.1, 23.0, 20.4, 20.2, 14.5, 12.0;
HRMS (ESI, TFANa) [M+Na]+ 次式の計算値: C22H26NaO5 393.1678, 実測値: 393.1670。
【０１３４】
化合物((9aS,10S)-32)の同定データ
[α]27D  +39.7 (c 1.0, CHCl3);
IR (KBr) 3054, 2369, 2342, 1693, 1265, 745 cm-1;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.76 (m, 2H, Ph), 7.47-7.43 (m, 3H, Ph), 6.48 (s, 1H, PhC=CH), 4.46 (d, 1H, J=10.0 Hz, CHCH(OH)), 3.85 (dd, 1H, J=11.6, 4.8 Hz, CH2CH(OH)), 2.31-2.25 (m, 1H, 1/2 CH2CHCH(OH)), 2.00-1.95 (m, 1H, 1/2 CH2CH(OH)), 1.78 (ddd, 1H, J=14.0, 10.0, 4.0 Hz, CH2CHCH(OH)), 1.59-1.52 (m, 1H, (CH3)2CHCH)), 1.42-1.36 (m, 1H, (CH3)2CHCH)), 1.29-1.19 (m, 1H, 1/2 CH2CH(OH)), 1.23 (s, 3H, CC(CH3)O), 1.01-0.95 (m, 1H, 1/2 CH2CHCH(OH)), 0.95 (d, 3H, J=3.6 Hz, (CH3)2CHCH), 0.92 (d, 3H, J=3.6 Hz, (CH3)2CHCH);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.6, 164.0, 163.9, 131.5, 129.3, 126.0, 102.5, 98.6, 86.0, 75.9, 63.8, 44.7, 41.0, 34.2, 32.6, 30.0, 29.3, 23.0, 20.3, 20.2, 11.3;
HRMS (ESI, TFANa) [M+Na]+ 次式の計算値: C22H26NaO5 393.1678, 実測値: 393.1690。
【０１３５】
3) (5aS,6S,8S,9aS,10R)-10-ヒドロキシ-8-イソプロピル-5a-メチル-1-オキソ-3-フェニル-1,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロピラノ[4,3-b]クロメン-6-イル・アセテート ((10R)-33), (PT003)の合成
【０１３６】
【化２０】
2014144922.tif 000021
【０１３７】
化合物((9aS,10R)-32) (4.2 mg, 11.3μmol) のCH2Cl2溶液 (0.1 mL) に、DMAP (2.0 mg, 11.3μmol), EDCI (2.3 mg, 13.5μmol)、及びAcOH (1μL, 13.5μmol) を加えて、窒素雰囲気下0℃で1時間撹拌した。H2O を加えて反応を止め、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮して、得られた粗物質を分取TLC（ヘキサン：EtOAc＝1:1）で精製を行うことにより、白色固体物質として化合物((10R)-33)、 (PT003) (1.9 mg, 36%) を得た。
【０１３８】
[α]27D  +21.8 (c 0.1, CHCl3);
IR (KBr) 2927, 1736, 1689, 1636, 1571, 1424, 1381, 1258, 733 cm-10
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.79 (m, 2H, Ph), 7.47-7.43 (m, 3H, Ph), 6.43 (s, 1H, PhC=CH), 5.02 (dd, 1H, J=11.7, 4.8 Hz, CH(OAc)), 4.64 (d, 1H, J=4.5 Hz, CHCH(OH)), 2.21 (s, 3H, OCHC(CH3)), 2.01-1.95 (m, 1H, 1/2 CH2CH(OAc)), 1.90-1.80 (m, 2H, 1/2 CH2CHCH(OH), CH2CHCH(OH)), 1.65-1.42 (m, 3H, 1/2 CH2CHCH(OH), (CH3)2CHCH, (CH3)2CHCH), 1.48 (s, 3H, CC(CH3)O), 1.37-1.29 (m, 1H, 1/2 CH2CH(OAc)), 0.95 (d, 3H, J=4.5 Hz, (CH3)2CHCH), 0.93 (d, 3H, J=4.5 Hz, (CH3)2CHCH);
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 170.7, 164.5, 163.8, 160.3, 131.4, 129.3, 126.0, 102.8, 82.6, 62.1, 43.7, 41.5, 32.6, 32.5, 30.1, 27.8, 21.7, 20.2, 20.1, 13.0;
HRMS (ESI, TFANa) [M+Na]+ 次式の計算値: C24H28NaO6 435.1784, 実測値: 435.1773。
【実施例６】
【０１３９】
(5aS,6S,8S,9aS,10S)-10-ヒドロキシ-8-イソプロピル-5a-メチル-1-オキソ-3-フェニル-1,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロピラノ[4,3-b]クロメン-6-イル・アセテート ((10S)-33), (PT004)の製造
【０１４０】
【化２１】
2014144922.tif 000022
【０１４１】
実施例５で得られた化合物((9aS,10S)-32) (12.1 mg, 32.7μmol) のCH2Cl2溶液 (0.3 mL) に、DMAP (3.7 mg, 3.27μmol)、Et3N (10μL, 71.9μmol)、及びAc2O (4μL, 3.59μmol) を加えて、窒素雰囲気下、-10℃で30分間撹拌した。H2Oを加えて反応を止め、CH2Cl2 で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮して、得られた粗物質を分取TLC（ヘキサン：EtOAc＝1:20）で精製を行うことにより、白色固体物質として化合物((10S)-33), (PT004) (9.5 mg, 77%)を得た。
【０１４２】
[α]27D  +37.5 (c 1.0, CHCl3);
IR (KBr) 2927, 1736, 1689, 1263, 740 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.77 (m, 2H, Ph), 7.47-7.26 (m, 3H, Ph), 6.42 (s, 1H, PhC=CH), 5.05 (dd, 1H, J =11.7, 4.8 Hz, CH(OAc)), 4.45 (d, 1H, J=10.2 Hz, CHCH(OH)), 2.34-2.23 (m, 1H, 1/2 CH2CHCH(OH), 2.18 (s, 3H, CH3CO2), 2.04-1.94 (m, 1H, 1/2 CH2CH(OAc)), 1.86 (ddd, 1H, J=12.3, 10.2, 3.6 Hz, CH2CHCH(OH)), 1.59-1.43 (m, 2H, (CH3)2CHCH, (CH3)2CHCH), 1.33-1.27 (m, 1H, 1/2 CH2CH(OAc)), 1.28 (s, 3H, CC(CH3)O), 1.02-0.87 (m, 1H, 1/2 CH2CHCH(OH)), 0.93 (d, 3H, J=4.8 Hz, (CH3)2CHCH), 0.91 (d, 3H, J=4.8 Hz, (CH3)2CHCH);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.7, 164.2, 163.5, 160.3, 131.4, 129.3, 126.0, 102.8, 83.2, 76.3, 63.3, 44.7, 41.5, 32.6, 32.5, 32.2, 30.1, 27.8, 21.7, 20.2, 20.1, 12.0;
HRMS (ESI, TFANa) [M+Na]+ 次式の計算値: C24H28NaO6 435.1784, 実測値: 435.1775。
【実施例７】
【０１４３】
(5aS,6S,8S,9aS,10R)-10-ヒドロキシ-8-イソプロピル-5a-メチル-1-オキソ-3-フェニル-1,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロピラノ[4,3-b]クロメン-6-イル 4-シアノベンゾエート(34), (PT007)の製造
【０１４４】
【化２２】
2014144922.tif 000023
【０１４５】
窒素雰囲気下、室温で、((9aS, 10S)-32) (17.0 mg, 0.046 mmol) のCH2Cl2溶液 (0.5 mL) にEDCI (14.2 mg, 0.074 mmol) と、DMAP (8.4 mg, 0.069 mmol) 及びp-CNBzOH (9.0 mg, 0.055 mmol) を加えて、室温で2.5時間撹拌した。MeOHを加えて反応を止め、CH2Cl2で抽出した後、有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮した。得られた粗物質を分取TLC（ヘキサン：EtOAc＝3:1）で精製することにより 白色固体物質として化合物(34), (PT007) (12.8 mg, 56%) を得た。
【０１４６】
[α]27D  +68.6 (c 1.0, CHCl3);
IR (KBr) 3436, 2958, 2230, 1723, 1637, 1575, 1415, 1269, 1209, 1100, 757, 472 cm-1;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24-8.21 (m, 1H, Ph), 8.16-8.13 (m, 1H, Ph), 7.83-7.80 (m, 2H, Ph), 7.78-7.73 (m, 3H, Ph, C(O)PhCN), 7.46-7.40 (m, 2H, C(O)PhCN), 6.39-6.34 (m, 1H, PhC=CH), 5.37-5.33 (m, 1H, CHOC(O)PhCN), 4.14-4.10 (m, 1H, CHCH(OH)), 2.27-2.23 (m, 1H, 1/2 CH2CHCH(OH), 2.16-2.13 (m, 1H, 1/2 CHCH2CHOC(O)PhCN), 2.05 (s, 1H, CHCH(OH)), 1.71-1.74 (bs, 3H, CH3COC=C), 1.55-1.15 (m, 4H, CH(CH3)2,CHCH(CH3)2, CH2CHCH(OH), 0.84 (m, 6H, (CH3)2CHCH);
13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 164.2, 163.5, 160.1, 131.1, 131.0, 129.0, 125.6, 102.1, 98.2, 85.6, 75.5, 65.7, 65.6, 63.4, 44.4, 40.7, 33.9, 32.2, 31.9, 29.7, 29.3, 29.0, 28.5, 25.8, 24.7, 22.7, 20.0, 19.8, 14.1, 10.9;
HRMS (ESI) [M+Na]+ 次式の計算値: C30H29NNaO6522.1893, 実測値: 522.1915。
【実施例８】
【０１４７】
(5aS,6S,8S,9aS,10R)-10-ヒドロキシ-8-イソプロピル-5a,9,9-トリメチル-1-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-1,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロピラノ[4,3-b]クロメン-6-イル・アセテート(35), (PT008)の製造
1) (1S,4S,6S)-4-イソプロピル-1,3,3-トリメチル-7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2−オン(10)の合成
【０１４８】
【化２３】
2014144922.tif 000024
【０１４９】
(R)-(-)-カルボン (15.0 ml, 95.5 mmol) に、PtO2 (21.7 mg, 0.096 mmol) を加え、水素雰囲気下、室温で23時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、得られた粗物質は未精製のまま次の反応に用いた。
【０１５０】
アルゴン雰囲気下、i-Pr2NH (20.2 ml, 143 mmol) のTHF (280 ml) 溶液にn-BuLi (53.3 ml, 143 mmol) を加え、0℃で1時間撹拌した。その後、上記粗物質のTHF (20 ml) 溶液を加え、3時間撹拌した。MeI (20.8 ml, 334 mmol) を加え、12時間撹拌した。NH4Clで反応を停止させた後、EtOAcで希釈し、有機層を水で洗浄した後、Na2SO4を用いて乾燥した。濃縮後、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル460 g, 100:1 ヘキサン/EtOAc) で粗精製を行い、生成物を含む画分を濃縮して粗物質を得た。
【０１５１】
アルゴン雰囲気下、iPr2NH (33.7 ml, 239 mmol) のTHF (280 ml) 溶液に、n-BuLi (88.7 ml, 239 mmol) を加え、0℃で1時間撹拌した。その後、上記粗物質のTHF (20 ml) 溶液を加え、室温で6時間撹拌した後、MeI (20.8 ml, 334 mmol) 加え、更に12時間撹拌した。NH4Cl飽和水溶液で反応を停止させた後、EtOAcで希釈し、有機層を水で洗浄した後、Na2SO4 を用いて乾燥した。濃縮後、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル400 g, 100:1 ヘキサン/EtOAc) で粗精製を行い、生成物を含む画分を濃縮して粗物質を得た。
【０１５２】
得られた粗物質のAcOH溶液 (318 mL) に、NBA (26.3 g, 191 mmol) とAgOAc (31.9 g, 191 mmol) とを加え、室温下4時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、NaHCO3飽和水溶液を加えて、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮し、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル1120 g, ヘキサン：EtOAc＝20：1）で粗精製を行い、生成物を含む画分を濃縮して粗物質を得た。
【０１５３】
得られた粗物質のMeOH溶液 (318 mL) に、K2CO3(39.6 g, 286 mmol) を加えて、室温下30分撹拌した。反応液をEtOAcで希釈した後、有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥後、濃縮した。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル1120 g, ヘキサン:EtOAc＝50:1) で精製を行うことにより、黄色油状物質として化合物(10) (11.7 g, 5 steps 62%) を得た。
【０１５４】
[α]27D  -102.7 (c 1.0, CHCl3);
IR (KBr) 2855, 2363, 2343, 1075, 857, 773, 466 cm-1;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.42 (d, 1H, J=4.8 Hz, CH(O)C), 2.15 (dd, 1H, J=15.6, 10.4 Hz, 1/2 CH2CH(O)C), 2.02 (ddd, 1H, J=15.6, 6.4, 4.8 Hz, 1/2 CH2CH(O)C), 1.96-1.89 (m, 1H, CH(CH3)2), 1.58-1.53 (m, 1H, CHCH(CH3)2), 1.38 (s, 3H, CH3COCH), 1.16 (s, 3H, CH3CCH3), 1.12 (s, 3H, CH3CCH3), 0.93 (d, 3H, J=6.8 Hz, CH(CH3)2), 0.87 (d, 3H, J=7.2 Hz, CH(CH3)2);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 210.5, 63.3, 57.1, 49.9, 47.5, 27.6, 24.8, 24.4, 20.9, 20.8, 18.9, 16.7;
HRMS (EI) [M]+ 次式の計算値: C12H20O2196.1463, 実測値: 196.1451。
【０１５５】
2) 5-((3S,5S)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-イソプロピル-2,6,6-トリメチルシクロヘキス-1-エンカルボニル)-2,2,6-トリメチル-4H-1,3-ジオキシン-4−オン (12)の合成
【０１５６】
【化２４】
2014144922.tif 000025
【０１５７】
アルゴン雰囲気下、TMSCH2OMe (0.738 mL, 4.73 mmol) のTHF溶液 (10 mL) に、-23℃で、s-BuLi (1.1M THF溶液, 4.46 mL, 4.73 mmol) を滴下し、室温下30分間撹拌した後、-78℃で化合物(10) (310 mg, 1.58 mmol)のTHF溶液 (5.8 mL) を滴下し、-60℃で40分間撹拌した。その後、t-BuOK (708 mg, 6.31 mmol) を加えて、室温まで徐々に昇温させ、室温で1時間撹拌した。NH4Cl飽和水溶液を加えて15分間撹拌して反応を止め、CH2Cl2 を加えて有機層を2N HCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥後、濃縮した。
【０１５８】
得られた残渣のDMF溶液 (16 mL) に、イミダゾール (430 mg, 6.31 mmol)、DMAP (19.3 mg, 0.158 mmol) 及びTBSCl (713 mg, 4.73 mmol) を加えて、窒素雰囲気下50℃で1時間撹拌した。H2Oを加えて反応を止め、EtOAcを加えて有機層を水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮し、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル51 g, ヘキサン:EtOAc＝100:1) で粗精製を行い、生成物を含む画分を濃縮して粗物質を得た。
【０１５９】
アルゴン雰囲気下-30℃で、5-ヨード-2,2,6-トリメチル-4H-1,3-ジオキシン-4−オン (テトラhedron Lett., 2001, 42, 6847-6850) (845 mg, 3.16 mmol) のTHF溶液 (10 mL) にiPrMgCl (2.0M THF溶液, 2.37 mL, 4.73 mmol) を滴下し、30分撹拌した後、上記で得た粗物質のTHF溶液 (5.8 mL) を滴下し、室温で15分間撹拌した。NH4Cl 飽和水溶液を加えて反応を止め、CH2Cl2で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮した。
【０１６０】
窒素雰囲気下 0℃、上で得られた残渣のCH2Cl2溶液 (16 mL) に、DMP (1.00 g, 2.37 mmol) を加え、15分間撹拌した。Na2S2O3 飽和水溶液とNaHCO3 飽和水溶液とを加えて反応を止め、CH2Cl2を加えて有機層を抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮し、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル73 g, ヘキサン:EtOAc＝10:1) で精製を行うことにより、黄色油状物質として化合物(12) (321 mg, 4 steps, 44%) を得た。
【０１６１】
[α]27D  +27.7 (c 1.0, CHCl3);
IR (KBr) 3474, 2957, 2858, 1744, 1656, 1545, 1468, 1377, 1346, 1253, 1198, 1088, 1050, 867, 836 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.18-4.13 (m, 1H, CHOTBS), 2.45 (s, 3H, CH3COC(CH3)2), 1.98-1.89 (m, 1H, CH(CH3)2), 1.79-1.71 (m, 1H, CHCH(CH3)2), 1.70 (s, 3H, CH3COC=O), 1.69 (s, 3H, CH3COC=O), 1.60-1.55 (m, 2H, CH2CHOTBS), 1.55 (s, 3H, CH3CCHOTBS), 1.13 (s, 3H, CH3C(CH3)C), 0.95 (s, 3H, CH3CH(CH3)CH), 0.93 (d, 3H, J=6.9 Hz, CH3CH(CH3)CH), 0.89 (s, 9H, (CH3)3CSi), 0.84 (d, 3H, J=6.9 Hz, CH3CH(CH3)CH), 0.10 (s, 3H, 1/2 (CH3)2Si), 0.07 (s, 3H, 1/2 (CH3)2Si);
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 197.6, 179.1, 158.2, 143.4, 132.4, 110.3, 105.8, 77.4, 72.6, 47.3, 39.5, 29.7, 26.0, 25.6, 25.3, 25.3, 25.2, 24.8, 24.6, 23.7, 21.8, 18.8, 18.3, 16.5, -3.8, -4.7;
HRMS (ESI, TFANa) [M+Na]+ 次式の計算値: C26H44NaO5Si 487.2856, 実測値: 487.2841。
【０１６２】
3) (4aR,6S,8S,8aS)-メチル-8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-イソプロピル-2,5,5,8a-テトラメチル-4-オキソ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-クロメン-3-カルボン酸(13)の合成
【０１６３】
【化２５】
2014144922.tif 000026
【０１６４】
化合物(12) (622 mg, 1.34 mmol) にトルエン (11 mL) とMeOH (2.7 mL) とを加えて、90℃で3時間撹拌した後、濃縮した。
【０１６５】
得られた残渣のトルエン溶液 (13 mL) に、DBU (0.200 mL, 1.34 mmol) を加え、100℃で4時間撹拌した。H2Oを加えて反応を止め、CH2Cl2で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮し、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル59 g, ヘキサン:EtOAc＝25:1) で精製を行うことにより、黄色油状物質として化合物(13) (407 mg, 69%) を得た。
【０１６６】
[α]27D +19.9 (c 0.1, CHCl3);
IR (KBr) 2371, 2345, 1060, 773, 618, 476 cm-1;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.82 (dd, 1H, J=11.6, 4.8 Hz, CHOTBS), 3.78 (s, 3H, CH3OC=O), 2.39 (s, 1H, CHC=O), 2.13 (s, 3H, CH3C=C), 2.02-1.97 (m, 1H, CH(CH3)2), 1.52 (ddd, 1H, J=13.2, 4.8, 3.2 Hz, 1/2 CH2CHOTBS), 1.39-1.29 (m, 1H, 1/2 CH2CHOTBS), 1.31 (s, 3H, CH3CCHOTBS), 1.25 (s, 3H, CH3CCH3), 1.04-1.00 (m, 1H, CHCH(CH3)2), 1.03 (s, 3H, CH3CCH3), 0.90 (d, 3H, J=6.8 Hz, CH3CH(CH3)CH), 0.91 (s, 9H, (CH3)3CSi), 0.79 (d, 3H, J=6.8 Hz, CH3CH(CH3)CH), 0.10 (s, 3H, 1/2 (CH3)2Si), 0.10 (s, 3H, 1/2 (CH3)2Si);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 189.3, 174.0, 166.6, 111.5, 87.9, 77.2, 58.9, 52.0, 51.3, 37.8, 29.4, 28.9, 25.9, 25.2, 24.6, 20.6, 19.0, 18.3, 16.9, 13.5, -4.4, -4.4;
HRMS (ESI, TFANa) [M+Na]+ 次式の計算値: C24H42NaO5Si 461.2699, 実測値: 461.2697。
【０１６７】
4) (5aS,6S,8S,9aR)-6-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-8-イソプロピル-5a,9,9-トリメチル-3-(ピリジン-3-イル)-5a,6,7,8,9,9a-ヘキサヒドロピラノ[4,3-b]クロメン-1,10-ジオン(14)の合成
【０１６８】
【化２６】
2014144922.tif 000027
【０１６９】
アルゴン雰囲気下、LHMDS (1.06M THF溶液, 2.12 mL, 0.212 mmol) のTHF溶液 (1.0 mL) に、-78℃で化合物(13) (93.0 mg, 0.212 mmol) のTHF溶液 (1.2 mL) を滴下して、室温で4時間撹拌した。その後、-78℃で、塩化ニコチノイル塩酸塩 (113 mg, 0.637 mmol) を加え、0℃で15分間撹拌し、次いで室温で2時間撹拌した。AcOHを加えて反応を止めた後、シリカゲル(3 g) を加えて濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル7.8 g, ヘキサン:EtOAc＝5:1) で精製を行うことにより、黄色油状物質として化合物(14) (52.0 mg, 48%) を得た。
【０１７０】
IR (KBr) 2965, 2361, 2343, 1262, 1075, 750, 669, 647, 483, 468, 428 cm-1;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (br s, 1H, Py), 8.75 (br s, 1H, Py), 8.17 (d, 1H, J=8.0 Hz, Py), 7.47-7.46 (m, 1H, Py), 6.38 (s, 1H, CH=C), 3.94 (dd, 1H, J=11.6, 4.8 Hz, CHOTBS), 2.54 (s, 1H, CHC=O), 2.08-1.99 (m, 1H, CH(CH3)2), 1.62-1.56 (m, 2H, CH2CHOTBS), 1.30 (s, 3H, CH3CCHOTBS), 1.24 (s, 3H, CH3CCH3), 1.11 (s, 3H, CH3CCH3), 1.11-1.06 (m, 1H, CHCH(CH3)2), 0.95 (s, 9H, (CH3)3CSi), 0.93 (d, 3H, J=7.2 Hz, CH3CH(CH3)CH), 0.80 (d, 3H, J=6.4 Hz, CH3CH(CH3)CH), 0.18 (s, 3H, 1/2 (CH3)2Si), 0.15 (s, 3H, 1/2 (CH3)2Si);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 187.5, 172.4, 161.9, 157.1, 151.9, 146.9, 134.5, 100.9, 98.1, 90.8, 90.5, 77.4, 76.9, 60.4, 51.1, 38.2, 29.8, 29.4, 28.8, 25.9, 25.2, 24.6, 22.8, 18.9, 18.3, 16.8, 14.2, -4.2, -4.3;
HRMS (ESI, TFANa) [M+Na]+ 次式の計算値: C29H41NNaO5 534.2652, 実測値: 534.2658。
【０１７１】
5) (5aS,6S,8S,9aS,10R)-10-ヒドロキシ-8-イソプロピル-5a,9,9-トリメチル-1-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-1,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロピラノ[4,3-b]クロメン-6-イル・アセテート(35), (PT008)の合成
【０１７２】
【化２７】
2014144922.tif 000028
【０１７３】
化合物(14) (20.0 mg, 0.0391 mmol) をMeOH (0.6 mL) とTHF (0.2 mL) との混合溶媒に溶解し、0℃でAcCl (0.028 mL, 0.391 mmol) を加えて、1時間撹拌した後、濃縮した。
【０１７４】
窒素雰囲気下、室温で、上で得られた残渣のCH2Cl2 溶液 (0.8 mL) にEt3N (0.038 mL, 0.274 mmol)、触媒量のDMAP、及びAc2O (0.013 mL, 0.137 mmol) を加えて、室温で1時間撹拌した。MeOHを加えて反応を止め、水を加えた溶液をCH2Cl2で抽出した後、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮した。
【０１７５】
得られた残渣をMeOH (0.6 mL) 及びTHF (0.2 mL) に溶解した溶液に、-78℃で、CeCl3・7H2O (18.9 mg, 0.0510 mmol) とNaBH4 (1.9 mg, 0.0510 mmol) とを加え、0℃で 30分間撹拌した。アセトンを加えて反応を止め、水を加えた溶液をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮し、得られた粗物質を分取TLC（ヘキサン：EtOAc＝1:2）で精製を行うことにより 白色固体物質として化合物(35) (PT008) (12.6 mg, 3 steps 73%) を得た。
【０１７６】
[α]27D +58.3 (c 1.0, CHCl3);
IR (KBr) 3433, 2361, 1638, 1241, 1041, 804, 669, 535, 418 cm-1;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.03 (br s, 1H, Py), 8.70 (br s, 1H, Py), 8.13 (d, 1H, J=8.4 Hz, Py), 7.44 (bs, 1H, Py), 6.47 (s, 1H, CH=C), 5.05 (d, 1H, J=4.0 Hz, CH(OH)CH), 5.00 (dd, 1H, J=12.0, 4.8 Hz, CHOAc), 2.82 (bs, 1H, HOCH), 2.18 (s, 3H, CH3C(O)OCH), 2.06-1.99 (m, 1H, CH(CH3)2), 1.79 (ddd, 1H, J=13.2, 4.8, 3.2 Hz, 1/2 CH2CHOAc), 1.67 (s, 3H, CH3CCHOAc), 1.54 (m, 2H, CHCH(OH), CHCH(CH3)2), 1.32 (m, 1H, 1/2 CH2CHOAc), 1.28 (s, 3H, CH3C(CH3)CH), 1.23 (s, 3H, CH3C(CH3)CH), 0.96 (d, 3H, J=6.8 Hz, CH3CHCH3), 0.85 (d, 3H, J=6.8 Hz, CH3CHCH3);
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 170.5, 161.7, 126.5, 105.0, 102.2, 84.3, 78.0, 77.4, 60.6, 53.0, 51.5, 39.8, 29.9, 27.8, 26.3, 25.6, 25.4, 21.6, 19.1, 19.1, 15.9, 15.8;
HRMS (ESI) [M+Na]+ 次式の計算値: C25H31NNaO6464.2049, 実測値: 464.2048。
【実施例９】
【０１７７】
(5aS,6S,8S,9aS,10R)-10-ヒドロキシ-8-イソプロピル-5a,9,9-トリメチル-1-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-1,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロピラノ[4,3-b]クロメン-6-イル 4-シアノベンゾエート(15), (PT009)の製造
【０１７８】
【化２８】
2014144922.tif 000029
【０１７９】
実施例８で得られた化合物(14) (40.0 mg, 0.078 mmol) をMeOH (0.6 mL) とTHF (0.2 mL) との混合溶媒に溶解し、0℃でAcCl (0.056 mL, 0.782 mmol) を加えて、1時間撹拌した後、濃縮した。
【０１８０】
窒素雰囲気下、室温で、得られた残渣のCH2Cl2溶液 (1.6 mL) に、EDCI (27.0 mg, 0.141 mmol)、触媒量のDMAP、及び p-CNBzOH (17.3 mg, 0.117 mmol) を加えて、室温で30分間撹拌した。H2Oを加えて反応を止め、CH2Cl2 を加えて有機層を1N HCl、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。得られた有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮した。
【０１８１】
得られた残渣をMeOH (1.3 mL) とTHF (0.3 mL) の混合溶媒に溶解した溶液に、-78℃でCeCl3・7H2O (37.8 mg, 0.106 mmol) とNaBH4 (3.8 mg, 0.106 mmol) とを加え、0℃で 30分間撹拌した。アセトンを加えて反応を止め、水を加えた溶液をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮し、得られた粗物質を分取TLC（ヘキサン：EtOAc＝1:2）で精製を行うことにより、白色固体物質として化合物(15) (PT009) (10.0 mg, 3 steps, 24%) を得た。
【０１８２】
[α]27D +88.3 (c 0.1, CHCl3);
IR (KBr) 3433, 3020, 2360, 2341, 1637, 1216, 772, 669 cm-1;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (br s, 1H, Py), 8.68 (br s, 1H, Py), 8.23 (d, 2H, J=8.4 Hz, p-CNBz), 8.14 (br s, 1H, Py), 7.80 (d, 2H, J=8.0 Hz, p-CNBz), 7.45 (br s, 1H, Py), 6.41 (s, 1H, CH=C), 5.28 (dd, 1H, J=12.2, 5.0 Hz, CHOp-CNBz), 5.09 (d, 1H, J=3.6 Hz, CH(OH)CH), 2.85 (br s, 1H, HOCH), 2.10-2.04 (m, 1H, CH(CH3)2), 1.92 (ddd, 1H, J=13.0, 4.8, 3.2 Hz, 1/2 CH2CHOp-CNBz), 1.82 (s, 3H, CH3CCHOp-CNBz), 1.70 (m, 1H, CHCH(CH3)2), 1.62 (d, 1H, J=4.0 Hz, CHCH(OH)), 1.28 (s, 3H, CH3C(CH3)CH), 1.25 (m, 4H, CH3C(CH3)CH, CH2CHOp-CNBz), 0.98 (d, 3H, J=6.8 Hz, CH3CHCH3), 0.86 (d, 3H, J=6.4 Hz, CH3CHCH3);
HRMS (ESI,TFANa) [M+Na]+ 次式の計算値: C31H32N2NaO6 551.2158, 実測値: 511.2171。
【実施例１０】
【０１８３】
2-((5aS,6S,8S,9aS,10R)-6-アセトキシ-10-ヒドロキシ-5a,9,9-トリメチル-1-オキソ-3-(ピリジン-2-イル)-1,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロピラノ[4,3-b]クロメン-8-イル)プロパン-1,3-ジイル・ジアセテート(26), (PT010)の製造
1) (R)-5-(3-クロロプロプ-1-エン-2-イル)-2,6,6-トリメチルシクロヘキス-2-エンオン(17)の合成
【０１８４】
【化２９】
2014144922.tif 000030
【０１８５】
α,α-ジメチルカルボン(16) (1.71 g, 9.59 mmol) (Srikrishna, A. et al., Chem. Commun., 1996, 11, 1369-1370.) のヘキサン (38 mL) 溶液に、シリカゲル (4.8 g) を加えた後、-30℃でt-BuOCl (1.19 mL, 10.5 mmol) を滴下し、室温で40分撹拌した。Na2S2O3飽和水溶液を加えて反応を止め、セライト濾過後、EtOAcを加えて、有機層を水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮し、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル36.8 g, ヘキサン:EtOAc＝80:1) で精製を行うことにより、黄色油状物質として化合物(17) (1.76 g, 93%) を得た。
【０１８６】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.61 (m, 1H, CH=CCH3), 5.37 (s, 1H, 1/2 CH2=C), 5.08 (s, 1H, 1/2 CH2=C), 4.04 (m, 2H, CH2Cl), 2.72 (t, 1H, J=7.2 Hz, CHC(CH3)2), 2.45 (m, 2H, CH2CH), 1.78 (m, 3H, CH3C=CH), 1.10 (s, 3H, CH3CCH3), 1.02 (s, 3H, CH3CCH3);
HRMS (EI) [M]+ 次式の計算値: C12H17ClO 212.0968, 実測値: 212.0976。
【０１８７】
2) (S)-5-(3-ヒドロキシプロプ-1-エン-2-イル)-2,6,6-トリメチルシクロヘキス-2-エンオン(36)の合成
【０１８８】
【化３０】
2014144922.tif 000031
【０１８９】
窒素雰囲気下、化合物(17) (1.53 g, 7.70 mmol) のDMSO/H2O溶液 (1:2, 12 mL) に、Cu2O (1.43 g, 10.0 mmol) とp-TsOH (1.46 g, 8.47 mmol) とを加えた後、室温で2時間撹拌した。1% H3PO4溶液とEtOAcとを加え 30分間撹拌して反応を止め、セライト濾過後にEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮し、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル32.9 g, ヘキサン:EtOAc＝5:1) で精製を行うことにより黄色油状物質として化合物(36) (1.28 g, 92%) を得た。
【０１９０】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.62 (m, 1H, CH=CCH3), 5.27 (s, 1H, 1/2 CH2=C), 5.00 (s, 1H, 1/2 CH2=C), 4.05 (m, 2H, CH2OH), 2.53 (m, 1H, CHC(CH3)2), 2.44 (m, 2H, CH2CH), 1.79 (m, 3H, CH3C=CH), 1.11 (s, 3H, CH3CCH3), 1.04 (s, 3H, CH3CCH3);
HRMS (EI) [M]+ 次式の計算値: C12H18O2194.1307, 実測値: 194.1306。
【０１９１】
3) (R)-5-((S)-2-(ヒドロキシメチル)オキシラン-2-イル)-2,6,6-トリメチルシクロヘキス-2-エンオン(37)の合成
【０１９２】
【化３１】
2014144922.tif 000032
【０１９３】
窒素雰囲気下0℃にて、化合物(36) (2.00 g, 11.1 mmol) のCH2Cl2溶液 (111 mL) に、mCPBA (m-クロロ過安息香酸) (2.95 g, 11.1 mmol) を加え、室温下で2時間40分撹拌した。0℃下、Na2S2O3飽和水溶液を加えて反応を止め、NaHCO3飽和水溶液を加えて、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮し、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル43.0 g, ヘキサン:EtOAc＝3:1) で精製を行うことにより、黄色油状物質として化合物(37) (2.16 g, 99%) をジアステレオマー混合物として得た。
【０１９４】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.60 (m, 1H, CH=CCH3), 3.60 (m, 2H, CH2OH), 3.12 (d, 1H, J=4.5 Hz, 1/2 CH2OC), 2.70 (m, 1H, 1/2 CH2CH), 2.66 (d, 1H, J=4.8 Hz, 1/2 CH2OC), 2.50 (m, 1H, 1/2 CH2CH), 1.78 (s, 3H, CH3C=CH), 1.75 (t, 1H, J=5.1 Hz, CHC(CH3)2), 1.21 (s, 3H, CH3CCH3), 1.17 (s, 3H, CH3CCH3);
HRMS (EI) [M]+ 次式の計算値: C12H18O3210.1256, 実測値: 210.1253。
【０１９５】
4) (R)-5-((R)-2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)オキシラン-2-イル)-2,6,6-トリメチルシクロヘキス-2-エンオン(18)の合成
【０１９６】
【化３２】
2014144922.tif 000033
【０１９７】
窒素雰囲気下、化合物(37) (509 mg, 2.59 mmol) のCH2Cl2 溶液 (26 mL) に、イミダゾール (529 mg, 7.77 mmol) とTBSCl (586 mg, 3.89 mmol) とを加え、室温下30分間撹拌した。H2Oを加えて反応を止め、EtOAcを加えて、有機層を水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮して、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル10.9 g, ヘキサン:EtOAc＝50:1) で精製を行うことにより、無色油状物質として化合物(18) (750 mg, 89%) をジアステレオマー混合物として得た。
【０１９８】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.58 (t, 1H, J=2.4 Hz, CH=CCH3), 3.60 (m, 2H, CH2OTBS), 2.94 (d, 1H, J=5.4 Hz, 1/2 CH2OC), 2.61 (m, 1H, 1/2 CH2CH), 2.61 (d, 1H, J=2.7 Hz, 1/2 CH2OC), 2.44 (m, 1H, 1/2 CH2CH), 1.93 (dd, 1H, J=5.1, 6.0 Hz, CHC(CH3)2), 1.76 (s, 3H, CH3C=CH), 1.21 (s, 3H, CH3CCH3), 1.19 (s, 3H, CH3CCH3), 0.86 (m, 9H, (CH3)3CSi), 0.01 (m, 6H, (CH3)2Si);
HRMS (ESI, TFANa) [M+Na]+ 次式の計算値: C18H32NaO3Si 347.2018, 実測値: 347.2021。
【０１９９】
5) (S)-5-((S)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,6,6-トリメチルシクロヘキス-2-エンオン(19)の合成
【０２００】
【化３３】
2014144922.tif 000034
【０２０１】
アルゴン雰囲気下、室温で、Cp2TiCl2 (1.26 g, 5.08 mmol) とMn (1.02 g, 18.5 mmol) とのTHF溶液 (20 mL) を15分間撹拌した後、化合物(18) (750 mg, 2.31 mmol) と H2O (1.66 mL, 92.4 mmol) とのTHF溶液(3.0 mL) 溶液を滴下し、12時間撹拌した。NaH2PO4溶液を加えて反応を止め、セライト濾過後、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮し、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル16.1 g, ヘキサン:EtOAc＝10:1) で精製を行うことにより、無色油状物質として化合物(19) (382 mg, 51%) をジアステレオマー混合物として得るとともに、未反応の化合物(18) (276 mg, 37%) を回収した。
【０２０２】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.61 (dd, 1H, J=1.2, 2.4 Hz, CH=CCH3), 3.71 (m, 2H, CH2OTBS), 3.71 (m, 2H, CH2OH), 2.31 (m, 2H, CH2CH=C), 2.03 (m, 1H, CHCH2OH), 1.82 (m, 1H, CHC(CH3)2), 1.75 (s, 3H, CH3C=CH) 1.20 (s, 3H, CH3CCH3), 1.07 (s, 3H, CH3CCH3), 0.89 (m, 9H, (CH3)3CSi), 0.07 (m, 6H, (CH3)2Si);
HRMS (ESI, TFANa) [M+Na]+ 次式の計算値: C18H34NaO3Si 349.2175, 実測値: 349.2168。
【０２０３】
6) (S)-2,6,6-トリメチル-5-(2,2,3,3,9,9,10,10-オクタメチル-4,8-ジオキサ-3,9-ジシラウンデカン-6-イル)シクロヘキス-2-エンオン(20)の合成
【０２０４】
【化３４】
2014144922.tif 000035
【０２０５】
窒素雰囲気下、化合物(19) (373 mg, 1.14 mmol) のCH2Cl2溶液 (11 mL) に、イミダゾール (233 mg, 3.43 mmol) とTBSCl (258 mg, 1.71 mmol) とを加え、室温下で30分間撹拌した。H2Oを加えて反応を止め、EtOAcを加えて有機層を水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮して、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル8.03 g, ヘキサン:EtOAc＝200:1) で精製を行うことにより、無色油状物質として化合物(20) (498 mg, 99%) を得た。
【０２０６】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.59 (dd, 1H, J=0.9 , 1.8 Hz, CH=CCH3), 3.55 (m, 4H, 2 x CH2OTBS), 2.35 (m, 2H, CH2CH=C), 2.06 (m, 1H, CH(CH2OTBS)2), 1.85 (m, 1H, CHC(CH3)2), 1.72 (s, 3H, CH3C=CH) 1.16 (s, 3H, CH3CCH3), 1.02 (s, 3H, CH3CCH3), 0.86 (m, 18H, 2 x (CH3)3CSi), 0.01 (m, 12H, 2 x (CH3)2Si);
HRMS (ESI, TFANa) [M+Na]+ 次式の計算値: C24H48NaO3Si2 463.3040, 実測値: 463.3061。
【０２０７】
7) (1S,4S,6S)-1,3,3-トリメチル-4-(2,2,3,3,9,9,10,10-オクタメチル-4,8-ジオキサ-3,9-ジシラウンデカン-6-イル)-7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-オン（21）
【０２０８】
【化３５】
2014144922.tif 000036
【０２０９】
化合物(20) (498 mg, 1.13 mmol) のAcOH溶液 (11 mL) に、NBA (3-ニトロベンジルアルコール) (468 mg, 3.39 mmol) とAgOAc (566 mg, 3.39 mmol) とを加え、室温下2時間撹拌した。セライト濾過後、NaHCO3飽和水溶液を加えて反応を止め、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮し、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル10.7 g, ヘキサン：EtOAc＝100：1）で粗精製を行い、生成物を含む画分を濃縮して粗物質を得た。
【０２１０】
得られた粗物質のMeOH溶液 (2.5 mL) に、K2CO3(309 mg, 2.23 mmol) を加えて、室温下で15分間撹拌した。H2Oを加えて反応を止め、EtOAcを加えて有機層を水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮し、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル9.05 g, ヘキサン:EtOAc＝200:1) で精製を行うことにより、白色固体物質として化合物(21) (312 mg, 2 steps 60%) を得た。
【０２１１】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.60 (m, 4H, 2 x CH2OTBS), 3.38 (ddd, 1H, J=1.2, 1.5, 3.0 Hz, CH(O)C), 2.17 (m, 2H, CH2CHO), 1.89 (m, 1H, CH(CH2OTBS)2), 1.74 (m, 1H, CHC(CH3)2), 1.38 (s, 3H, CH3COCH) 1.17 (s, 3H, CH3CCH3), 1.11 (s, 3H, CH3CCH3), 0.88 (m, 18H, 2 x (CH3)3CSi), 0.04 (m, 12H, 2 x (CH3)2Si);
HRMS (ESI, TFANa) [M+Na]+ 次式の計算値: C24H48NaO4Si2 479.2989, 実測値: 479.2967。
【０２１２】
8) 5-((3S,5S)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2,6,6-トリメチル-5-(2,2,3,3,9,9,10,10-オクタメチル-4,8-ジオキサ-3,9-ジシラウンデカン-6-イル)シクロヘキス-1-エンカルボニル)-2,2,6-トリメチル-4H-1,3-ジオキシン-4-オン(23)の合成
【０２１３】
【化３６】
2014144922.tif 000037
【０２１４】
アルゴン雰囲気下、TMSCH2OMe (0.102 mL, 0.657 mmol) のTHF溶液 (1.2 mL) に、-23℃下にてs-BuLi (1M THF溶液, 0.644 mL, 0.657 mmol) を滴下し,室温で30分間撹拌した。その後、この溶液に-78℃で化合物(21) (100 mg, 0.219 mmol) のTHF溶液 (1.0 mL) を滴下し、-60℃で20分間撹拌した。その後、t-BuOK (98.3 mg, 0.876 mmol) を加えて、室温まで徐々に昇温させ、室温で1時間撹拌した。NH4Cl飽和水溶液を加えて15分間撹拌することにより反応を止め、EtOAcを加えて、2N HCl溶液で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮した。
【０２１５】
得られた残渣のDMF溶液 (2.2 mL) に、イミダゾール (59.9 mg, 0.880 mmol)、触媒量のDMAP、及びTBSCl (99.5 mg, 0.660 mmol) を加えて、窒素雰囲気下50℃で1時間撹拌した。H2Oを加えて反応を止め、EtOAcを加えて有機層を水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮し、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル2.22 g, ヘキサン:EtOAc＝200:1) で粗精製を行い、生成物を含む画分を濃縮して、粗物質を得た。
【０２１６】
アルゴン雰囲気下-30℃で5-ヨード-2,2,6-トリメチル-4H-1,3-ジオキシン-4−オン (118 mg, 0.441 mmol) のTHF溶液 (0.7 mL) に、iPrMgCl (2.0M THF溶液, 0.221 mL, 0.441 mmol) を滴下し、1時間撹拌した後、この溶液に上記粗物質のTHF溶液 (0.7 mL) を滴下し、室温で15分間撹拌した。NH4Cl飽和水溶液を加えて反応を止め、EtOAcで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮した。
【０２１７】
窒素雰囲気下0℃で、得られた残渣のCH2Cl2溶液 (1.5 mL) に、DMP (93.5 mg, 0.221 mmol) を加え、15分間撹拌した。Na2S2O3飽和水溶液とNaHCO3飽和水溶液とを加えて反応を止め、EtOAcを加えて、有機層をNaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮して、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル1.84 g, ヘキサン:EtOAc＝30:1) で精製を行うことにより、黄色油状物質として化合物(23) (25.4 mg, 4 steps 16%) を得た。
【０２１８】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.12 (ddd, 1H, J=2.7, 6.0, 6.6 Hz, CHOTBS), 3.61 (m, 4H, 2 x CH2OTBS), 2.44 (s, 3H, CH3COC(CH3)2), 1.92 (m, 2H, CH2CHOTBS), 1.75 (m, 1H, CHC(CH3)2), 1.70 (s, 3H, CH3COC=O), 1.69 (s, 3H, CH3COC=O), 1.62 (m, 1H, CH(CH2OTBS)2), 1.52 (d, 3H, J=9.2 Hz, CH3CCHOTBS) 1.15 (s, 3H, CH3C(CH3)C), 0.97 (s, 3H, CH3C(CH3)C), 0.89 (m, 27H, 3 x (CH3)3CSi), 0.04 (m, 18H, 3 x (CH3)2Si);
HRMS (ESI, TFANa) [M+Na]+ 次式の計算値: C38H72NaO7Si3 747.4484, 実測値: 747.4481。
【０２１９】
9) (4aR,6S,8S,8aS)-メチル 8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2,5,5,8a-テトラメチル-6-(2,2,3,3,9,9,10,10-オクタメチル-4,8-ジオキサ-3,9-ジシラウンデカン-6-イル)-4-オキソ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-クロメン-3-カルボキシレート(24)
【０２２０】
【化３７】
2014144922.tif 000038
【０２２１】
化合物(23) (70 mg, 0.097 mmol) をトルエン (0.8 mL) 及びMeOH (0.2 mL) 中の溶液を90℃で3時間15分間撹拌した後、濃縮した。
【０２２２】
得られた残渣のトルエン溶液 (1.0 mL) にDBU (0.015 mL, 0.097 mmol) を加えて、100℃で4時間撹拌した。H2Oを加えて反応を止め、EtOAcを加えて有機層を水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮して、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル1.46 g, ヘキサン:EtOAc＝50:1) で精製を行うことにより、黄色油状物質として化合物(24) (29.8 mg, 44%) を得た。
【０２２３】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.79 (ddd, 4H, J=4.5, 4.8, 6.6 Hz, 2 x CH2OTBS), 3.60 (m, 3H, CH3O), 3.45 (dd, 1H, J=8.4, 9.9 Hz, CHOTBS), 2.43 (s, 1H, CHC=O), 2.14 (s, 3H, CH3C=C), 1.82 (d, 1H, J=3.0 Hz, 1/2 CH2CHOTBS), 1.69 (m, 1H, CH(CH2OTBS)2), 1.50 (d, 1H, J=13.5 Hz, 1/2 CH2CHOTBS), 1.37 (d, 1H, J=11.4 Hz, CHC(CH3)2), 1.32 (s, 3H, CH3CCHOTBS) 1.06 (s, 3H, CH3CCH3), 0.92 (s, 3H, CH3CCH3), 0.88 (m, 27H, 3 x (CH3)3CSi), 0.04 (m, 18H, 3 x (CH3)2Si);
HRMS (ESI, TFANa) [M+Na]+ 次式の計算値: C36H70NaO7Si3 721.4327, 実測値: 721.4349。
【０２２４】
10) (5aS,6S,8S,9aR)-6-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5a,9,9-トリメチル-8-(2,2,3,3,9,9,10,10-オクタメチル-4,8-ジオキサ-3,9-ジシラウンデカン-6-イル)-3-(ピリジン-2-イル)-5a,6,7,8,9,9a-ヘキサヒドロピラノ[4,3-b]クロメン-1,10-ジオン(25)の合成
【０２２５】
【化３８】
2014144922.tif 000039
【０２２６】
アルゴン雰囲気下、LHMDS (1.0M THF溶液, 0.215 mL, 0.215 mmol) のTHF溶液 (0.2 mL) に,-78℃でkago(24) (30.0 mg, 0.0429 mmol) のTHF溶液 (0.2 mL) を滴下し、室温下 4 時間撹拌した後、これに-78℃下で塩化ニコチノイル塩酸塩 (22.9 mg, 0.129 mmol) を加え、0℃で15分間撹拌し、さらに室温で2時間撹拌した。AcOHを加えて反応を止め、EtOAcを加えて、有機層を水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮して、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル0.645 g, ヘキサン:EtOAc＝5:1) で精製して、黄色油状物質として化合物（25） (11.3 mg, 34%) を得た。
【０２２７】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H, Py), 8.76 (s, 1H, Py), 8.22 (d, 1H, J=8.1 Hz, Py), 7.50 (m, 1H, Py), 6.39 (s, 1H, CH=C), 3.79 (ddd, 4H, J=5.1, 5.7, 8.7 Hz, 2 x CH2OTBS), 3.50 (m, 1H, CHOTBS), 2.60 (s, 1H, CHC=O), 1.84 (m, 1H, 1/2 CH2CHOTBS), 1.71 (m, 1H, CH(CH2OTBS)2), 1.56 (m, 1H, 1/2 CH2CHOTBS), 1.42 (m, 1H, CHC(CH3)2), 1.44 (s, 3H, CH3CCHOTBS) 1.15 (s, 3H, CH3CCH3), 0.97 (s, 3H, CH3CCH3), 0.91 (m, 27H, 3 x (CH3)3CSi), 0.04 (m, 18H, 3 x (CH3)2Si);
HRMS (ESI, TFANa) [M+]+ 次式の計算値: C41H69NO7Si3772.4460, 実測値: 772.4446。
【０２２８】
11) 2-((5aS,6S,8S,9aS,10R)-6-アセトキシ-10-ヒドロキシ-5a,9,9-トリメチル-1-オキソ-3-(ピリジン-2-イル)-1,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロピラノ[4,3-b]クロメン-8-イル)プロパン-1,3-ジイル・ジアセテート(26), (PT010)の合成
【０２２９】
【化３９】
2014144922.tif 000040
【０２３０】
化合物(25) (11.3 mg, 0.0146 mmol) のMeOH溶液 (0.5 mL) に、0℃でAcCl (0.0207 mL, 0.292 mmol) を加えて、1時間撹拌した後、濃縮した。
【０２３１】
窒素雰囲気下0℃で、得られた残渣のCH3CN 溶液 (0.5 mL) に、Et3N (0.033 mL, 0.234 mmol)、触媒量のDMAP、及びAc2O (0.011 mL, 0.117 mmol) を加えて、室温で15分間撹拌した。MeOHと水を加えて反応を止め、CH2Cl2で抽出した後、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮した。
【０２３２】
得られた残渣のMeOH溶液 (0.5 mL) に、0℃で、CeCl3・7H2O (21.8 mg, 0.0584 mmol) とNaBH4 (2.2 mg, 0.0584 mmol) とを加えて30分間撹拌した。アセトンを加えて反応を止め、水を加えた後、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮し、得られた粗物質を分取TLC（ヘキサン：EtOAc＝1:2）で精製することにより 白色固体物質として化合物(26), (PT010) (4.2 mg, 3 steps 51%) を得た。
【０２３３】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H, Py), 8.71 (s, 1H, Py), 8.20 (m, 1H, Py), 7.50 (m, 1H, Py), 6.50 (d, 1H, J=4.8 Hz, CH=C), 5.05 (d, 1H, J=4.0 Hz, CHOH), 4.94 (m, 1H, CHOAc), 4.19 (m, 2H, CH2OAc), 3.97 (m, 2H, CH2OAc), 2.29 (m, 1H, CH(CH2OAc)2), 2.16 (m, 3H, CH3C=O), 2.12 (m, 2H, CH2CHOAc), 2.08 (m, 1H, CHC(CH3)2), 2.08 (m, 6H, 2 x CH3C=O), 1.97 (m, 1H, CHCHOH), 1.58 (s, 3H, CH3CO) 1.34 (s, 3H, CH3CCH3), 1.25 (s, 3H, CH3CCH3);
HRMS (ESI, TFANa) [M+Na]+ 次式の計算値: C29H35NNaO10 580.2159, 実測値: 580.2137。
【０２３４】
(試験例１)
実施例で製造した各化合物について、ＡＣＡＴ2阻害活性を次にのべるようにして調査した。
【０２３５】
ＡＣＡＴ２の酵素源の調製方法：
Uelmenらの方法（J. Biol. Chem. 270巻, 26192-26210, 1995年）を一部改変して行った。ＡＣＡＴ２の酵素源としては、マウス肝臓ミクロソーム由来の膜画分を用いた。マウス肝臓は緩衝液Ａ［50 mMトリス塩酸液（pH 7.8）、1 mMエチレンジアミン四酢酸及び1 mMフェニルメタンスルフォニルフルオリド］中でポッター型ホモジナイザー（Tokyo-RIKO社製）を用いてホモジナイズした。これを12000×gで遠心した上清を10000×gで超遠心した沈渣をミクロソーム画分とし、この画分を5 mg/mlの蛋白質濃度となるように緩衝液Aで調整して酵素源を調製した。
【０２３６】
ＡＣＡＴ２阻害活性の測定方法とピリピロペンAに対する比活性の評価方法：
ＡＣＡＴ２活性の測定は、酵素源200μg蛋白量、200 mM牛血清アルブミン、［1-14Ｃ］オレオイルコエンザイムＡ（最終濃度170μM, 0.09μCi）と各々の誘導体を緩衝液Ａに加えて全量200μlとし、37℃で5分間反応させた。各々の誘導体の代わりにメタノールを10μl加えたものをコントロールとした。
【０２３７】
次いで、そこに1.2 mlクロロホルム／メタノール(1:2)を加えて反応を停止させ、Blish & Dyer法（Can. J. Biochem. Physiol. 37巻, 911-917, 1959年）により脂質を回収した。クロロホルム層を乾固後、薄層クロマトグラフィー（シリカゲルプレート、メルク社製、厚さ0.5 mm）にスポットし、ヘキサン／ジエチルエーテル／酢酸（70:30:1, v/v）の溶媒で展開して分離した。次に生成した［14Ｃ］コレステリルオレートの量をFLA 7000（富士フィルム社製）で定量して、コントロールと比較することにより試験化合物の阻害活性を以下の式により算出した。なお、何もスポットしていない薄層クロマトグラフィーの放射活性をバックグラウンドとした。
【０２３８】
阻害率＝100 − [(試験化合物添加時の放射活性)−(バックグラウンド)]／[(コントロールの放射活性)−(バックグラウンド)]
こうして求めた阻害率から本酵素活性を50％阻害する濃度（ＩＣ50）を算定した。結果を次の表１にまとめて示す。表中の記号の意味は次の通りである:
***:0.5μM≧阻害活性
** :10μM≧阻害活性＞0.5μM
*  :100μM≧阻害活性＞10μM
阻害活性＝ＡＣＡＴ２を５０％阻害する濃度
【０２３９】
【表１】
2014144922.tif 000041
【０２４０】
上記結果から、本発明に係る化合物はいずれもＡＣＡＴ２に対する高い阻害活性を示し、高活性なＡＣＡＴ２阻害剤として脂質異常症ならび動脈硬化症の予防治療への有用性が期待される化合物であることがわかる。また本発明に係る化合物は、ピリピロペンＡを原料とせずに、完全な化学合成により製造することができるので、医薬原料となり得る多様な化合物を供給できる可能性がある。
【０２４１】
なお、ＡＣＡＴ２阻害活性試験は上記の方法に限定されず、例えばラット、サル等の動物の小腸または肝臓から調製したミクロソームをＡＣＡＴ２酵素源として使用してもよい。またＡＣＡＴ２を高発現させた培養細胞から調製したミクロソームをＡＣＡＴ２酵素源として使用することもできる。