(57)【要約】      （修正有）【課題】ジヒドロピリジン系の血圧降下剤クレビジピンを含み、微生物混入に対して安定である、乳化型の医薬製剤の提供。【解決手段】有効量のクレビジピンまたは製薬上許容され得るその塩もしくはエステル、０．００１〜１．５％（ｗ／ｖ）で存在する抗菌剤、脂質、乳化剤、浸透圧調整剤、および水を含む乳化型の医薬製剤であって、前記抗菌剤がキレート剤である、医薬製剤。該キレート剤は、ＥＤＴＡの塩、クエン酸ナトリウム、およびそれらの混合物から成る群より選択されることが好ましい。該乳化剤は、卵黄リン脂質類、ダイズリン脂質類、合成ホスファチジルコリン類、精製ホスファチジルコリン類、および水素化ホスファチジルコリン、ならびにそれらの２つ以上の混合物から成る群より選択されることが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（a）約0.01から約1.0％w/vで存在するクレビジピンまたは製薬上許容され得るその塩もしくはエステル、
（b）約0.001から約1.0％w/vで存在する抗菌剤、
（c）約2から約30％w/vで存在する脂質、
（d）約0.2から約2.0％w/vで存在する乳化剤、
（e）約2から約3％w/vで存在する浸透圧調整剤、および
（f）全量を100％とするための水
を含む医薬製剤。
【請求項２】
抗菌剤が、ベンジルアルコール、EDTA、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸、ならびにそれらの混合物、誘導体、および塩から成る群より選択される、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
脂質が、ダイズ油、ベニバナ種子油、オリーブ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、プロピレングリコールジエステル、モノグリセリド、およびそれらの２つ以上の混合物から成る群より選択される、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４】
乳化剤が、卵黄リン脂質類、ダイズリン脂質類、合成ホスファチジルコリン類、精製ホスファチジルコリン類、および水素化ホスファチジルコリン、ならびにそれらの２つ以上の混合物から成る群より選択される、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項５】
製剤が約6.0から約8.8のpHを有する、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項６】
製剤が滅菌充填シリンジ内に含まれる、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項７】
（a）約0.01から約0.1％w/vで存在するクレビジピンもしくは製薬上許容され得るその塩またはエステル、
（b）約0.001から約1.0％w/vで存在する抗菌剤、
（c）約2から約30％w/vで存在する脂質、
（d）約0.2から約2％w/vで存在する乳化剤、
（e）約0.01から約1.0％w/vで存在する抗酸化剤、
（f）約2から約3％w/vで存在する浸透圧調整剤、および
（g）全量を100％とするための水
を含む医薬製剤。
【請求項８】
抗菌剤が、ベンジルアルコール、EDTA、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸、ならびにそれらの混合物、誘導体、および塩から成る群より選択される、請求項７に記載の医薬製剤。
【請求項９】
脂質が、ダイズ油、ベニバナ種子油、オリーブ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、プロピレングリコールジエステル、モノグリセリド、およびそれらの２つ以上の混合物から成る群より選択される、請求項７に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
乳化剤が、卵黄リン脂質類、ダイズリン脂質類、合成ホスファチジルコリン類、精製ホスファチジルコリン類、および水素化ホスファチジルコリン、ならびにそれらの２つ以上の混合物から成る群より選択される、請求項７に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
抗酸化剤が、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、没食子酸プロピル、トコフェロール、およびそれらの製薬上許容され得る塩から成る群より選択される、請求項７に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
製剤が約6.0から約8.8のpHを有する、請求項７に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
製剤が滅菌充填シリンジ内に含まれる、請求項７に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
（a）約0.01から約1％w/vで存在するクレビジピンもしくは製薬上許容され得るその塩またはエステル、
（b）約0.001から約1.0％w/vで存在する抗菌剤、
（c）約2から約30％w/vで存在する脂質、
（d）約0.2から約2％w/vで存在する乳化剤、
（e）約0.01から約1.0％w/vで存在する抗酸化剤、
（f）約0.01から約2％w/vで存在する共乳化剤、
（g）約2から約3％w/vで存在する浸透圧調整剤、および
（h）全量を100％とするための水
を含む医薬製剤。
【請求項１５】
抗菌剤が、ベンジルアルコール、EDTA、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ならびにそれらの混合物、誘導体、および塩から成る群より選択される、請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
脂質が、ダイズ油、ベニバナ種子油、オリーブ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、プロピレングリコールジエステル、モノグリセリド、およびそれらの２つ以上の混合物から成る群より選択される、請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
乳化剤が、卵黄リン脂質、ダイズリン脂質類、合成ホスファチジルコリン類、精製ホスファチジルコリン類、および水素化ホスファチジルコリン、ならびにそれらの２つ以上の混合物から成る群より選択される、請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
抗酸化剤が、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、没食子酸プロピル、トコフェロール、およびそれらの製薬上許容され得る塩から成る群より選択される、請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
共乳化剤が、グリセロール、グリセリン、ポロクサマー類、クレモフォール（Cremophor 商標）、ポロクサミン類、ステアリン酸ポリオキシエチレン類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート類、コハク酸トコフェロールＰＥＧ、コール酸、デオキシコール酸、オレイン酸、および製薬上許容され得るそれらの塩から成る群より選択される、請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
H324/78が製剤中に約0.2％以下で存在する、請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
製剤が約6.0から約8.8のpHを有する、請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
製剤が滅菌充填シリンジ内に含まれる、請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
（a）約0.01から約1％w/vで存在する酪酸クレビジピン、
（b）約0.001から約0.1％w/vで存在するEDTA、
（c）約4から約30％w/vで存在するダイズ油、
（d）約0.2から約2％w/vで存在する精製卵黄リン脂質類、
（e）約2から約3％w/vで存在するグリセリン、および
（f）全量を100％とするための水
を含む医薬製剤。
【請求項２４】
製剤が約6から約8.8のpHを有する、請求項２３に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
（a）約0.01から約1％w/vで存在する酪酸クレビジピン、
（b）約0.001から約0.1％w/vで存在するEDTA、
（c）約4から約30％w/vで存在するダイズ油、
（d）約0.2から約2％w/vで存在する精製卵黄リン脂質類、
（e）約0.005から約0.5％w/vで存在するクエン酸ナトリウム、
（f）約2から約3％w/vで存在するグリセリン、および
（g）全量を100％とするための水
を含む医薬製剤。
【請求項２６】
製剤が約6から約8.8のpHを有する、請求項２５に記載の医薬製剤。
【請求項２７】
（a）約0.01から約1％w/vで存在する酪酸クレビジピン、
（b）約0.001から約0.1％w/vで存在するEDTA、
（c）約4から約30％w/vで存在するダイズ油、
（d）約0.2から約2％w/vで存在する精製卵黄リン脂質類、
（e）約0.01から約1％w/vで存在するアスコルビン酸ナトリウム、
（f）約2から約3％w/vで存在するグリセリン、および
（g）全量を100％とするための水
を含む医薬製剤。
【請求項２８】
製剤が約6から約8.8のpHを有する、請求項２７に記載の医薬製剤。
【請求項２９】
（a）約0.01から約1％w/vで存在する酪酸クレビジピン、
（b）約0.001から約0.1％w/vで存在するEDTA、
（c）約0.01から約2.0％w/vで存在するオレイン酸、
（d）約4から約30％w/vで存在するダイズ油、
（e）約0.2から約2％w/vで存在する精製卵黄リン脂質類、
（f）約2から約3％w/vで存在するグリセリン、および
（g）全量を100％とするための水
を含む医薬製剤。
【請求項３０】
製剤が約6から約8.8のpHを有する、請求項２９に記載の医薬製剤。
【請求項３１】
（a）約0.01から約1％w/vで存在する酪酸クレビジピン、
（b）約0.001から約0.1％w/vで存在するEDTA、
（c）約0.01から約2.0％w/vで存在するオレイン酸、
（d）約4から約30％w/vで存在するダイズ油、
（e）約0.2から約2％w/vで存在する精製卵黄リン脂質類、
（f）約0.005から約0.5％w/vで存在するクエン酸ナトリウム、
（g）約2から約3％w/vで存在するグリセリン、および
（h）全量を100％とするための水
を含む医薬製剤。
【請求項３２】
製剤が約6から約8.8のpHを有する、請求項３１に記載の医薬製剤。
【請求項３３】
（a）約0.01から約1％w/vで存在する酪酸クレビジピン、
（b）約0.001から約0.1％w/vで存在するEDTA、
（c）約0.01から約2％w/vで存在するオレイン酸、
（d）約4から約30％w/vで存在するダイズ油、
（e）約0.2から約2％w/vで存在する精製卵黄リン脂質類、
（f）約0.05から約1.0％w/vで存在するアスコルビン酸ナトリウム、
（g）約2から約3％w/vで存在するグリセリン、および
（h）全量を100％とするための水
を含む医薬製剤。
【請求項３４】
製剤が約6から約8.5のpHを有する、請求項３３に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クレビジピンおよび抗菌剤を含む、非経口投与のための安定な医薬水中油型乳化製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
クレビジピンは、ジヒドロピリジン系カルシウムチャネル遮断剤であり、投与した対象の血圧を低下させる。これは、短時間作用型で高度選択的な薬剤として特徴付けられ、約１分間の初期相半減期およびおよそ15分間の終末相半減期を示す迅速な代謝のために、一般的に病院で使用される。短時間作用型ジヒドロピリジン化合物のさらに詳細な情報は、米国特許番号第5,856,346号に見ることができ、そのすべての開示をそれがあたかも記載されているかの如く完全な形で参照により本明細書に組み込む。
【０００３】
クレビジピンはさらに、水への低い溶解度および脂質への中程度から高い溶解度を特徴とする。クレビジピンを水中油型乳剤に溶解する場合、他の従来の溶液製剤を使用する場合より溶解度がより高く、および／または副作用がより少なくなる。クレビプレックス（Cleviprex 登録商標）は、主に救命処置室および集中治療室において、手術前、手術中、および手術後に、急性高血圧症の治療における静脈内投与をするための、米国食品医薬品局により承認されたクレビジピン水中油型乳化製剤である。
【０００４】
クレビプレックス（登録商標）は、ダイズ油および卵黄リン脂質類を含むため、微生物の増殖を補助することができる。従って、クレビジピン水中油型乳化製剤は、患者間の感染を引き起こし得る微生物混入を回避するために、操作中および投与中に厳重な無菌技術を必要とする。微生物混入の可能性を最小限にするため、前記の製剤は開封して4時間後に廃棄することが推奨されている。このような要件は、患者を治療する間、新規の薬剤バイアルが継続的に提供および準備されなければならないという点で、医療提供者に負担となる。従って、より優れた抗菌特性を有する安定なクレビジピン乳化製剤の必要性があり、これにより、患者への微生物混入の危険性を減少させ、そして操作においてより優れた簡便性をもたらす。このような製剤はまた、薬剤を含むバイアルの操作および交換に関わるクレビジピンの廃棄量の減少および時間のかかる労力の軽減において、医療提供者および患者にとって経費削減となる。
【発明の概要】
【０００５】
最先端技術に基づいて、本発明の目的は、微生物混入について減少傾向を有する安定なクレビジピン乳化製剤を提供することである。
【０００６】
本発明の第１の実施形態において、クレビジピンまたは製薬上許容され得るその塩もしくはエステル、抗菌剤、脂質、乳化剤、浸透圧調整剤、および水を含む医薬製剤を提供する。
【０００７】
この実施形態の第１の態様において、本発明は水中油型乳剤を提供し、ここでクレビジピンをダイズ油などの脂質中に分散または溶解し、そして水中で卵黄リン脂質類により乳化する。乳剤の浸透圧はグリセリンで調整され、偶発的な外因性の混入の事象において、製剤中の微生物の増殖を阻害するのに十分な量のEDTAをさらに含む。
【０００８】
この実施形態の第２の態様において、本発明は水中油型乳剤を提供し、ここでクレビジピンをダイズ油などの脂質中に分散または溶解し、そして水中で卵黄リン脂質類により乳化する。乳剤の浸透圧はグリセリンで調整され、偶発的な外因性の混入の事象において、製剤中の微生物の増殖を阻害するのに十分な量のEDTAおよびクエン酸ナトリウムをさらに含む。
【０００９】
本発明の第２の実施形態において、クレビジピンまたは製薬上許容され得るその塩もしくはエステル、抗菌剤、脂質、乳化剤、共乳化剤、浸透圧調整剤、および水を含む医薬製剤を提供する。
【００１０】
この実施形態の第１の態様において、本発明は水中油型乳剤を提供し、ここでクレビジピンをダイズ油などの脂質中に分散または溶解し、そして水中で卵黄リン脂質類により乳化し、ここで乳剤をさらに共乳化剤オレイン酸によって安定化させる。乳剤の浸透圧はグリセリンで調整され、製剤中の微生物の増殖を阻害するのに十分な量のEDTAをさらに含む。
【００１１】
この実施形態の第２の態様において、本発明は水中油型乳剤を提供し、ここでクレビジピンをダイズ油などの脂質中に分散または溶解し、そして水中で卵黄リン脂質類により乳化し、ここで乳剤はさらに共乳化剤オレイン酸によって安定化される。乳剤の浸透圧はグリセリンで調整され、偶発的な外因性の混入の事象において、製剤中の微生物の増殖を阻害するのに十分な量のEDTAおよびクエン酸ナトリウムをさらに含む。
【００１２】
本発明の第３の実施形態において、本発明はクレビジピンまたは製薬上許容され得るその塩もしくはエステル、抗菌剤、抗酸化剤、脂質、乳化剤、浸透圧調整剤、および水を含む医薬製剤を提供する。
【００１３】
この実施形態の第１の態様において、本発明は水中油型乳剤を提供し、ここでクレビジピンをダイズ油などの脂質中に分散または溶解し、そして同様に水中で卵黄リン脂質類により乳化し、抗酸化剤アスコルビン酸ナトリウムによって安定化する。乳剤の浸透圧は、グリセリンで調整され、製剤中の微生物の増殖を阻害するのに十分な量のEDTAをさらに含む。
【００１４】
本発明の第４の実施形態において、クレビジピンまたは製薬上許容され得るその塩もしくはエステル、抗菌剤、抗酸化剤、脂質、乳化剤、共乳化剤、浸透圧調整剤、および水を含む医薬製剤を提供する。
【００１５】
この実施形態の一つの態様において、本発明は水中油型乳剤を提供し、ここでクレビジピンをダイズ油などの脂質中に分散または溶解し、そして水中で卵黄リン脂質類により乳化し、ここで乳剤はさらに共乳化剤オレイン酸により物理的に安定化され、抗酸化剤アスコルビン酸ナトリウムにより化学的に安定化される。乳剤の浸透圧は、グリセリンで調整され、製剤中の微生物の増殖を阻害するのに十分な量のEDTAをさらに含む。
【００１６】
製剤が抗酸化剤を含む実施形態の態様において、抗酸化剤は酸化分解物H324/78およびH152/66の生成を減少させ得る。
【００１７】
本発明の各実施形態の好ましい態様において、抗菌剤はアルコールまたはキレート剤である。より好ましくは、抗菌剤はエデト酸二ナトリウム（EDTA）もしくはクエン酸ナトリウム、またはその両方である。
【００１８】
本発明の各実施形態の好ましい態様において、医薬製剤は無菌である。偶発的な混入事象において、医薬製剤は微生物の増殖を少なくとも約24時間以内にわずか1 logに抑制することができる。
【００１９】
本発明の各実施形態において、クレビジピンおよび乳剤は製剤中でそれらの安定性を維持する。本発明の各実施形態において、医薬製剤は非経口投与のためのものである。本発明の各実施形態において、医薬製剤は約6.0から約8.8の範囲のpHであり得る。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
本発明の理解は、以下の本発明の実施形態の詳細な記載を、添付の図面と共に考慮することにより容易となる。
【００２１】
【図１】図１は、クレビジピン分解経路を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
当然のことながら、本発明の図面および記載は、本発明の明確な理解に関連する要素を説明するために簡略化しており、一方、明確化を目的として、一般的な医薬組成物および安定化方法において見られる多くの他の要素を削除している。当業者は、本発明の実施にあたって、他の要素および／または工程が、望ましく、および／または必要であることを認識するものである。しかしながら、このような要素および工程は当技術分野においてよく知られているため、そしてそれらは本発明のより良い理解の助けとならないため、このような要素および工程の説明は本明細書においては提供しない。本明細書の開示は、当業者に知られているすべてのこのような要素および方法のあらゆる改変および変更を対象とする。さらに、本明細書において特定および説明される実施形態は、単に例示を目的とし、そして本発明のそれらの記載において排他的または限定的にすることを意図していない。
【００２３】
本明細書で使用される用語「クレビジピン」は、クレビジピンのすべての多様な形態を意味し、かつ含むものとする。他に特定しないかぎり、このような形態の例示は、すべての製薬上許容され得る塩、エステル、異性体、立体異性体、結晶および非結晶形態を含む。１つの特定の例示は、酪酸クレビジピンである。本発明の製剤中のクレビジピンの量は、製剤の総容量および他の成分の濃度によって変化し得る。しかしながら、製剤中のクレビジピンの量は、一般的に約0.005から約1.0％w/vに及び、そして約0.03から約0.5％w/vの範囲、および約0.01から約1.0％w/vの範囲を含み得る。特定の実施形態において、製剤中のクレビジピンの量は、約0.05、0.1、または0.3％w/vである。
【００２４】
本明細書で使用する用語「製薬上許容され得る塩」は、無機塩基または有機塩基および無機酸または有機酸を含む、製薬上許容され得る非毒性の塩基または酸から調製される塩を意味するものとする。無機塩基由来の塩の例示は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン酸塩(manganic salts)、マンガン塩(manganous salts)、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などを含む。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、およびナトリウム塩である。製薬上許容され得る非毒性の有機塩基由来の塩は、１級アミン、２級アミン、および３級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂の塩を含み、例として、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチル-モルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
【００２５】
本明細書で使用する用語「製薬上許容され得るエステル」は、オキソ酸とヒドロキシル基を含む化合物との反応により調製されるエステルを意味するものとする。一般的に、エステルは無機酸または有機酸とアルコールとに由来する。より一般的には、エステルは有機酸とアルコールとを縮合することにより調製する。本発明の製剤に使用可能な適切なエステルの例示は、例えば米国特許第5856346、第5739152、第6350877号などの教示に従って調製されるような、酪酸エステルを含む。
【００２６】
クレビジピンは、4-(2',3'-ジクロロフェニル)-1,4-ジヒドロ-5-メトキシカルボニル-2,6-ジメチル-3-ピリジンカルボン酸と酪酸クロロメチルとの反応により製造され、クレビジピンを得る。この反応は、任意に、アセトニトリル還流中でKHCO3などの対応する炭酸水素塩の存在下において実施され得る。無機塩は、濾過により除去することができ、そして生成物を、イソプロパノールおよび水の添加後に冷却することで結晶化する。生成物はまた、蒸発を繰り返しながら、アセトニトリルからエタノールまたはイソプロパノールなどのアルコールと水との混合液へと溶媒を交換することによっても、結晶化が可能である。生成物のさらなる精製において、結晶を水とエタノールまたはイソプロパノールとの混合液で洗浄する。生成物を、イソプロパノール還流中に溶解し、冷却により結晶化し、濾過により単離し、そして最後に水とイソプロパノールとの混合液で洗浄することができる。クレビジピンの製造過程のより詳細な説明は、米国特許第6,350,877号に見ることができ、そのすべての開示をそれがあたかも記載されているかの如く完全な形で参照により本明細書に組み込む。本明細書で使用する場合、製剤中に使用され得るクレビジピンの範囲は、約0.005％w/vから約1％w/vの範囲を含む。
【００２７】
活性化成分としてクレビジピンを含む組成物は、水、熱、および光に感受性である。クレビジピンは、悪条件下において、クレビジピンの効力が損なわれたいくつかの不純物に分解する。クレビジピンの分解経路を図１に示す。この経路は、例えばH152/81、H168/79、H207/59、H324/78、およびH152/66を含むいくつかのクレビジピン分解生成物を特定する。
【００２８】
本明細書に記載される医薬組成物の任意の例示的な実施形態と同様に、組成物中のクレビジピン不純物のレベルは可能な限り低いことが好ましい。従って、医薬組成物のいろいろな例示的な実施形態が、組成物全体に対して許容され、かつ有効な範囲内のレベルの不純物を含む一方、より純度の高い組成物ほどより望ましい組成物である。本発明の製剤中に存在するクレビジピン分解生成物の量は、約5％、3％、2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、もしくは0.2％未満、またはそれ未満である。
【００２９】
本発明の医薬製剤は、乳化製剤である。水中の溶解度が低く不安定な化合物に対して、乳剤は従来の水溶液よりはるかに優れた溶解度および安定性を示す。水中油型乳剤はまた、化合物を投与する場合に使用するプラスチック製輸液セットに化合物が付着するのを回避する。クレビジピンの製剤に関するさらなる情報は、米国特許第5,739,152号に見ることができ、そのすべての開示をそれがあたかも記載されているかの如く完全な形で参照により本明細書に組み込む。
【００３０】
本明細書で使用する用語「抗菌剤」は、細菌および菌類（カビおよび酵母）などの微生物の増殖を阻害する薬剤を意味する。抗菌剤の特定の種類は、キレート剤およびアルコール類を含む。キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）およびその塩、クエン酸およびその塩などを含むが、これらに限定されない。例示的なキレート剤は、エデト酸二ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムである。アルコールは、ベンジルアルコールおよびクロロブタノールを含むが、これらに限定されない。代表的な抗菌剤は、EDTA、アスコルビン酸、BHA/BHT、ベンジルアルコール、安息香酸、クエン酸、エデト酸、パラベン類、フェノール、没食子酸プロピル、ソルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、安息香酸、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、デヒドロ酢酸、フェノール、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、デヒトロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チモール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、エチルパラベン、メチルパラベン、メチルパラベンナトリウム、プロピルパラベン、プリピルパラベンナトリウム、クロロクレゾール、クレゾール、デヒドロ酢酸、エチルパラベン、メチルパラベン、メチルパラベンナトリウム、フェノール、ソルビン酸カリウム、チメロサール、およびこれらの化合物の様々な塩形態を含む。
【００３１】
一般的に、用語「EDTA」はエチレンジアミン四酢酸ならびにその誘導体および塩を意味する。本発明で使用する特定の誘導体は、エデト酸二ナトリウムを含む。EDTA誘導体または塩の性質は、本発明の製剤中の微生物の増殖を阻害するのであれば重要ではない。
【００３２】
本発明の製剤中の抗菌剤の量は、製剤の総容量および他の成分の濃度によって変化し得る。しかしながら、製剤中の抗菌剤の量は、一般的に約0.001から約1.5％w/vに及び、そして約0.005から約0.5％w/v、約0.001から約0.1％w/v、約0.01から約0.1％w/v、および約0.1から約1％w/vを含む。特定の実施形態において、製剤中の抗菌剤の量は、約0.1、0.2、または0.4％w/vであり得る。抗菌剤としてキレート剤を使用する場合、製剤中のキレート剤の量は一般的に、約0.001から約0.5％w/vの範囲であり得る。抗菌剤は、１種類、または２、３、４種類などの１種類を超える異なる抗菌剤を含み得る。
【００３３】
本明細書で使用する用語である、製剤中の「抗酸化剤」は、アスコルビン酸ナトリウム、塩酸システイン、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、没食子酸プロピル、トコフェロール、およびそれらの製薬上許容され得る塩を含む。例示的な抗酸化剤は、アスコルビン酸ナトリウムである。本発明の製剤中の抗酸化剤の量は、製剤の総容量および他の成分の濃度によって変化し得る。しかしながら、製剤中の抗酸化剤の量は、一般的に約0.01から約1.0％w/vに及び、そして約0.05から約1.0％w/vおよび約0.05から約0.5％w/vを含む。特定の実施形態において、製剤中の抗酸化剤の量は約0.1％w/vである。
【００３４】
本明細書で使用する用語である、製剤中の「脂質」は、製薬上許容され得る任意の油、好ましくはダイズ油、ベニバナ種子油、オリーブ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、中鎖脂肪酸トリグリセリド（例えばMiglyol（商標）812または810）、またはトリアセチンなどのトリグリセリドである。脂質はまた、プロピレングリコールジエステルまたはモノグリセリド（アセチル化（acetylareal）モノグリセリドなど）であってもよい。脂質はまた、これらの脂質類の１以上の混合物であり得る。例示的な脂質は、ダイズ油である。本発明の製剤中の脂質の量は、製剤の総容量および他の成分の濃度によって変化し得る。しかしながら、製剤中の脂質の量は、一般的に約2から約30％w/vに及び、そして約5から約30％w/vおよび約10から約20％w/vを含む。特定の実施形態において、製剤中の脂質の量は約20％w/vである。
【００３５】
本明細書で使用する用語「乳化剤」は、製剤中に使用される適切な製薬上許容され得る界面活性剤を意味し、好ましくは卵黄またはダイズより抽出される天然のリン脂質類、合成ホスファチジルコリン類、または植物性の精製ホスファチジルコリン類である。水素化ホスファチジルコリン（卵）および水素化ホスファチジルコリン（ダイズ）などの水素化誘導体もまた使用することができる。本発明の製剤中のリン脂質乳化剤の量は、製剤の総容量および他の成分の濃度によって変化し得る。しかしながら、製剤中の乳化剤の量は、一般的に約0.2から約2.0％w/vに及び、そして約0.5から約1.5％w/vを含む。特定の実施形態において、製剤中の乳化剤の量は約1.2％w/vである。
【００３６】
本明細書で使用する用語「共乳化剤」は、本発明の製剤中に含み得る第２の製薬上許容され得る界面活性剤を意味する。そのような界面活性剤は、ポロクサマー類（例えば、ポロクサマー188および407）、クレモフォール（Cremophor（商標））、ポロクサミン類、ステアリン酸ポリオキシエチレン類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、もしくはソルビタン脂肪酸エステルなどの非イオン性合成界面活性剤、コハク酸トコフェロールＰＥＧなどのトコフェロールの誘導体、オレイン酸、ステアリン酸、パルミチン酸などの長鎖脂肪酸類、コール酸およびデオキシコール酸などの胆汁酸類、または界面活性誘導体、およびこれらの製薬上許容され得る塩を含む。例示的な界面活性剤はオレイン酸である。本発明の製剤中の共乳化剤の量は、存在する場合、製剤の総容量および他の成分の濃度によって変化し得る。しかしながら、製剤中の界面活性剤の量は、一般的に約0.005から約2％w/vに及び、そして約0.01から約2％w/vおよび約0.01から約1.0％w/vを含む。特定の実施形態において、製剤中の界面活性剤の量は約0.03％w/vである。
【００３７】
本明細書で使用する用語である、本発明の製剤中の「浸透圧調整剤」は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、スクロース、ラクトース、フルクトース、マルトース、デキストロース、無水デキストロース、プロピレングリコール、グリセロール、およびグリセリンを含む。例示的な浸透圧調整剤はグリセリンである。本発明の製剤中の浸透圧調整剤の量は、製剤の総容量および他の成分の濃度によって変化し得る。しかしながら、製剤中の浸透圧調整剤の量は、一般的に約2から約3％w/vに及び、そして約2から約2.75％w/vを含む。特定の実施形態において、製剤中の浸透圧調整剤の量は約2.25％w/vである。用語「浸透圧調整剤」および「等張調整剤」は本明細書において互換的に使用される。
【００３８】
注射用水などの、本発明の製剤中の水の量は、容量が100％w/vとなるように調製するのに使用され、製剤の総容量および他の成分の濃度によって変化し得る。
【００３９】
非経口投与を目的とする場合、当業者は、非経口製剤に使用する１以上の付加的な成分を含み得ることを理解するだろう。そのような付加的な成分は、安定化剤（例えば、炭水化物、アミノ酸、およびポリソルベート；例えば5％デキストロース）、可溶化剤（例えば、セトリミド、ドキュセートナトリウム、モノオレイン酸グリセリル、ポリビニルピロリドン(PVP)、およびポリエチレングリコール(PEG)）、緩衝剤（例えば、酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、アミノ酸など）、保存剤（例えば、BHA、BHT、ゲンチシン酸類、ビタミンE、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、および亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、メタ亜硫酸水素塩、チオグリセロール類、チオグリコール酸塩などの硫黄含有物質）、懸濁化剤または増粘剤、キレート剤、および投与補助薬（例えば、局所麻酔薬、抗炎症剤、抗凝固剤、作用持続のための血管収縮薬、および組織浸透性を向上させる薬剤）を含む。
【００４０】
非経口的な投与方法は、皮内、皮下（s.c.、s.q.、sub-Q、Hypo）、筋肉内（i.m.）、静脈内（i.v.）、腹腔内（i.p.）、動脈内、髄内、心臓内、関節内（関節）、滑膜内（滑液領域）、頭蓋内、脊髄内、およびくも膜下腔内（髄液）を含むが、これらに限定されない。製剤の非経口的な注射または注入に有用な任意の既知の機器を、上記の投与を実施するのに使用することができる。
【００４１】
静脈内への使用において、本発明の滅菌製剤を通常使用される任意の滅菌静脈内輸液中に溶解または懸濁し、注入によって投与することができる。静脈内輸液は、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、水またはリンゲル（商標）溶液中の5％デキストロースを含むが、これらに限定されない。本発明の製剤の非経口投与形態はまた、例えば、滅菌封入バイアル内、密封アンプル内、または滅菌充填済みシリンジ内に入った、すぐ使用できる溶液であり得る。
【００４２】
滅菌充填済みシリンジは、単位用量の本発明の医薬製剤を含むシリンジである。適切なシリンジは広く入手可能であり、当業者によく知られている。例示的な滅菌充填済みシリンジは、単位用量の医薬製剤が充填され、不透過の、酸素が除去されたパッケージに密封されているものである。例えば、酸素がCO2および／またはN2と置換されてもよい。
【００４３】
本発明の医薬製剤は、約6.0から約8.8に及ぶpHを有する。特定の実施形態において、pHは約6.5から約8.0に及ぶ。特定の実施形態において、pHは6.2、6.5、6.75、7.0、または7.5である。NaOH、KOH、Ca(OH)2などの塩基を、所望のpHとするために使用し得る。
【００４４】
本明細書で使用する用語「阻害する（inhibit）」、「阻害すること（inhibiting）」、および「阻害（inhibition）」は、これらの通常および通例の意味を有し、および本発明の製剤中の細菌または菌類の増殖を阻害することを含む。このような阻害は、低レベル（1〜1000 Cfu/mL）の外因性の混入後に少なくとも24時間でわずか約10倍にしか増殖しないことであるとして説明され得る。そのような増殖は、例えば、室温で培養した場合の製剤中のコロニー形成単位の数を測定することによって測定され得る。
【００４５】
微生物増殖の阻害が維持される継続時間は、製剤が暴露される環境条件、例えば製剤の滅菌バイアルが針で穴を開けられていたり、または別の点で滅菌性に欠陥のある条件下であることによって変化し得る。しかしながら、本発明の１つの実施形態において、微生物増殖は、製剤が低レベルの外因性微生物混入に暴露されてから少なくとも約24時間以上にわたって阻害される。
【００４６】
当業者は、本発明の医薬製剤が、乳化製剤を調製するのに当技術分野で許容される手段を用いて調製され得ることを理解することができる。クレビジピン製剤を調製するための一般的な手順は、以下に記載する通りである。ダイズ油を含む油相、クレビジピン、および卵黄リン脂質類を、グリセリンを含む水相と約70℃で混合して、粗乳剤を形成する。粗乳剤のpHを、水酸化ナトリウムを用いて調整する。pH調整後、粗乳剤を高圧下で均質化して、微細な粒子サイズひいては安定な乳剤を生成する。乳剤を適切な容器に充填し、オートクレーブ内で滅菌する。
【実施例】
【００４７】
本発明は、以下の非限定的な実施例を参照することにより、さらに詳細に記載する。
【００４８】
[実施例１〜５]
[実施例１]：以下の表１に示す抗菌剤を含む製剤は、抗菌剤の保存液を適切な濃度でクレビジピン乳剤に添加することにより調製した。
【表１】
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【００４９】
上記のように調製した水中油型滅菌クレビジピン組成物を、微生物増殖について評価した。微生物増殖阻害は、標準的なUSP試験生物を用いて試験した。各製剤を５つの標準的なUSP試験生物：黄色ブドウ球菌（S. aureus）（SA, ATCC #6538）、緑膿菌（P. aeruginosa）（PA, ATCC #9027）、大腸菌（E. coli）（EC, ATCC #8739）、カンジダ・アルビカンス（C. albicans）（CA, ATCC #10231）、およびクロコウジカビ（A. niger）（AN, ATCC #16404）について試験した。フィルター当たり100 CFU（コロニー形成単位）未満を回収する量で、各生物の懸濁液を製剤に接種した。各製剤への接種は３連で実施した。
【００５０】
試験サンプルは、試験期間中、20〜25℃で保管した。試験は、接種後0、24、および48時間の時点で実施した。微生物を回収することを目的として、適切な時点でサンプルを0.45μｍ膜フィルターを通して濾過し、0.1％滅菌ペプトン溶液で洗浄して保存剤を除去した。洗浄したフィルターを無菌的に剥がし、適切な微生物増殖培地に置いた。
【００５１】
黄色ブドウ球菌、緑膿菌、および大腸菌をトリプチケースソイ寒天培地に置き、好気的に30〜35℃で2日間または計数可能なコロニーが形成されるまでのどちらかが先に起こるまでインキュベーションした。カンジダ・アルビカンスおよびクロコウジカビは、サブローデキストロース寒天培地に置き、そして好気的に20〜25℃で7日間または計数可能なコロニーが形成されるまでのどちらかが先に起こるまでインキュベーションした。
【００５２】
微生物阻害は、24時間にわたって生存コロニーが10倍（1 log）未満であるというような、増殖の開始の遅延または増殖の抑制があれば、条件を満たしたと認められる。
【００５３】
24時間にわたる微生物の阻害に対する、EDTA単独またはベンジルアルコールとの組み合わせの効果を、以下の表２に示す。これらの実験から、EDTAおよびベンジルアルコールが単独で存在するかまたは組み合わせて存在することにより、微生物の抑制能力が示されることを結論付けることができる。
【表２】
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【００５４】
[実施例２]：以下の表３に示す抗菌剤を含む製剤は、抗菌剤の保存液を適切な濃度でクレビジピン乳剤に添加することにより調製した。
【表３】
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【００５５】
上記の組成物を、前述の手順に従って微生物増殖について評価した。24時間にわたる微生物の増殖抑制に対する、クエン酸ナトリウムまたはアスコルビン酸ナトリウムと組み合わせたEDTAの効果を以下の表４に示す。これらの実験から、クエン酸ナトリウムまたはアスコルビン酸ナトリウムと組み合わせたEDTAの存在が、微生物の抑制能力を示すことを結論付けることができる。
【表４】
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【００５６】
[実施例３]：クレビジピン乳化製剤は、化学的安定性に対する光の影響を示すために、高強度の光（クール白色蛍光と近紫外光との組み合わせ）に暴露した。その結果を以下の表５に示す。
【表５】
2014196322.tif 000006
予想に反し、EDTA存在下におけるアスコルビン酸の添加は、EDTAの微生物への抗菌効果を抑制することなく、乳剤中のクレビジピンの光分解の阻害に効果的であることが分かった。
【００５７】
[実施例４]：EDTAを単独で含むか、またはクエン酸ナトリウムと組み合わせて含むクレビジピン乳化製剤は、調製した乳剤に溶液として添加した場合にすでに観察された抗菌特性を確認するために、EDTAおよび／またはクエン酸ナトリウムを乳化過程の一部として添加することにより調製した。以下に示す乳化製剤を、以下の通り調製した。ダイズ油および卵黄リン脂質類を含む油相を、グリセリンとエデト酸二ナトリウムとを含み、クエン酸ナトリウムを含むかまたは含まず、水を含む水相と共に約70℃で混合して、粗乳剤を生成した。粗乳剤のpHを水酸化ナトリウムで調整した。pH調整後、粗乳剤を高圧下で均質化して、微細な粒子サイズひいては安定な乳剤を生成した。乳剤を適切な容器に充填し、オートクレーブ内で滅菌した。
【００５８】
これらの製剤を、微生物の増殖阻害について評価し、結果を以下の表６に示す。
【表６】
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【００５９】
結果は、様々な濃度のEDTA単独またはクエン酸ナトリウムとの組み合わせが、製造過程の一部として添加された場合に、微生物の増殖を抑制するのに効果的であったことを示す。
【００６０】
[実施例５]：抗菌剤を含む乳剤の物理的安定性を、ゼータ電位測定によって評価した。ゼータ電位は、油滴の周囲の電荷の大きさであり、抗菌剤を含む乳化製剤の物理的安定性を評価するために測定した。ゼータ電位の絶対値が大きいと、油滴間の静電反発力が増加することになり、これは、物理的安定性の向上を示す。結果は、EDTA単独またはクエン酸ナトリウムと組み合わせたEDTA存在下で、ゼータ電位の絶対値が低下したことを示し、これは、これらの濃度が低かったことを考えると意外なことであった。
【００６１】
乳剤の物理的安定性を向上させるために、オレイン酸を共乳化剤として使用することについて調べた。以下の実施例に示すようなオレイン酸を含むクレビジピン乳剤を、以下の過程により製造した。ダイズ油、クレビジピン、卵黄リン脂質類、およびオレイン酸を含む油相を、グリセリン、エデト酸二ナトリウム、および水を含む水相と共に約70℃で混合して、粗乳剤を生成した。粗乳剤のpHを水酸化ナトリウムで調整した。pH調整後、粗乳剤を高圧下で高圧下で均質化して、微細な粒子サイズひいては安定な乳剤を生成した。乳剤を適切な容器に充填し、オートクレーブ内で滅菌した。
【表７】
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【００６２】
上記組成物を、ゼータ電位および微生物の増殖阻害について評価した。
【００６３】
実施例１２についての微生物の増殖阻害を、以下の表８において、12、24および30時間について示す。
【表８】
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【００６４】
ゼータ電位についての結果を以下の表９に示す。結果は、予想外にも、低濃度でオレイン酸を含むことが、EDTAを単独でまたはクエン酸ナトリウムと組み合わせて含む乳剤と比較して、乳剤のゼータ電位および物理的安定性をかなり増加させることを示した。
【表９】
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【００６５】
さらに以下の表１０に示される通り、オレイン酸はEDTAの抗菌効果には影響を及ぼさなかった。
【表１０】
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【図１】
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【手続補正書】
【提出日】平成26年6月12日(2014.6.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（a）有効量のクレビジピンまたは製薬上許容され得るその塩もしくはエステル、
（b）0.001から1.5％w/vで存在する抗菌剤、
（c）脂質、
（d）乳化剤、
（e）浸透圧調整剤、および
（f）水
を含む医薬製剤であって、前記抗菌剤がキレート剤である、医薬製剤。
【請求項２】
キレート剤が、EDTAの塩、クエン酸ナトリウム、およびそれらの混合物から成る群より選択される、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記キレート剤が0.001から0.5%w/vで存在する、請求項１または２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
脂質が、ダイズ油、ベニバナ種子油、オリーブ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、プロピレングリコールジエステル、モノグリセリド、およびそれらの２つ以上の混合物から成る群より選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項５】
乳化剤が、卵黄リン脂質類、ダイズリン脂質類、合成ホスファチジルコリン類、精製ホスファチジルコリン類、および水素化ホスファチジルコリン、ならびにそれらの２つ以上の混合物から成る群より選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項６】
アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、没食子酸プロピル、トコフェロール、およびそれらの製薬上許容され得る塩から成る群より選択される抗酸化剤をさらに含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項７】
製剤が6.0から8.8のpHを有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項８】
グリセリン、ポロクサマー類、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポロクサミン類、ステアリン酸ポリオキシエチレン類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート類、コハク酸トコフェロールＰＥＧ、コール酸、デオキシコール酸、オレイン酸、および製薬上許容され得るそれらの塩から成る群より選択される共乳化剤をさらに含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
0.01から2.0％w/vのオレイン酸をさらに含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
微生物の増殖は、24時間にわたって生存微生物コロニーが10倍（1 log）未満に遅延または抑制される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【外国語明細書】
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