(57)【要約】【課題】  血中尿酸レベルの調節に有用な化合物、その化合物を含む処方物、及びその化合物を用いた方法が、本願に記載されている。ある実施例では、本願記載の化合物が、異常な尿酸レベルに関連した障害の治療及び予防に用いられる。【解決手段】本発明は又、構造式(I)、構造式(II)、又は構造式(III)、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、その多形体、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグ化合物を個体に投与する段階を含む、個体におけるヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（HPRT）欠損の治療法を提供する。【選択図】  図１
2014196373.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
高尿酸血症を治療するための薬剤の製造のための、下記構造を有する化合物のナトリウム塩の使用。
【化１】
2014196373.tif 000110
【請求項２】
血清尿酸を減少させる薬剤の製造のための、下記構造を有する化合物のナトリウム塩の使用。
【化２】
2014196373.tif 000111
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2007年11月27日出願の米国仮特許出願第60/990,574号「新規組成物及びそれらを使用する方法」及び2008年9月4日出願の米国仮特許出願第61/094,388号「化合物、組成物、及びそれらを使用する方法」の優先権を主張する出願であり、前記米国仮特許出願はそのまま本願に参照として組み込まれている。
【背景技術】
【０００２】
尿酸はキサンチン酸化の結果である。尿酸代謝障害は、これらに限定される訳ではないが、赤血球増加症、骨髄化生、痛風、再発性痛風発作、痛風性関節炎、高尿酸血症、高血圧、心疾患、冠動脈性心疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー-シーグミラー症候群、腎臓病、腎臓結石、腎不全、関節炎症、関節炎、尿結石症、鉛中毒、副甲状腺機能高進症、乾癬、又はサルコイドーシスを含む。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、尿酸レベルを減少させる量の構造式(I)、構造式(II)、又は構造式(III)、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、その多形体、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグ（prodrug）を個体に投与する段階を含む、尿酸レベルの減少を必要とする個体の1つ又はそれ以上の組織又は臓器、血、血清、尿、又はそれらを組み合わせたものにおいて、尿酸レベルを減少する方法を提供する。
【０００４】
本発明は又、構造式(I)、構造式(II)、又は構造式(III)、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、その多形体、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグ化合物を個体に投与する段階を含む、個体における尿酸産生を減らす、尿酸排出を高める、又はそれら両方を促す方法も提供する。
【０００５】
本発明は又、構造式(I)、構造式(II)、又は構造式(III)、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、その多形体、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグの有効量化合物を個体に投与する段階を含む、尿酸の異常組織レベルによって特徴づけられる疾患に苦しむ個体を治療する方法も提供する。ある実施例では、疾患は尿酸の低い組織レベルによって特徴づけられる。更なる又は付随的な実施例では、疾患は尿酸の高い組織レベルによって特徴づけられる。更なる又は付随的な実施例では、尿酸の過剰産生、尿酸の低排出、腫瘍溶解、血液障害、又はそれらの組み合わせによって障害は特徴づけられる。更なる又は付随的な実施例では、血液障害は赤血球増加症及び骨髄化生である。更なる又は付随的な実施例では、血清尿酸レベルの減少を必要とする個体は、痛風、再発性痛風発作、痛風性関節炎、高尿酸血症、高血圧、心疾患、冠動脈性心疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー-シーグミラー症候群、腎臓病、腎臓結石、腎不全、関節炎症、関節炎、尿結石症、鉛中毒、副甲状腺機能高進症、乾癬、又はサルコイドーシスに苦しんでいる。ある好ましい実施例では、疾患は痛風である。ある実施例では、疾患は関節に尿酸の結晶が蓄積することによって引き起こされる、関節炎症である。更なる又は付随的な実施例では、尿酸の結晶は関節液（滑液）又は関節表層（滑膜表層）に蓄積する。
【０００６】
本発明は又、構造式(I)、構造式(II)、又は構造式(III)、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、その多形体、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグ化合物の有効量を個体に投与する段階も含む、個体における高尿酸血症を治療又は予防する方法を提供する。ここで前記有効量とは、尿酸のレベルを低下させるのに有効な量である。
【０００７】
本発明は又、構造式(I)、構造式(II)、又は構造式(III)、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、その多形体、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグ化合物の有効量を個体に投与する段階を含む、疾患が進行する増大した危険にある個体において、尿酸の異常組織レベルによって特徴づけられる疾患を、治療又は予防する方法も提供する。更なる又は付随的な実施例では、疾患は赤血球増加症、骨髄化生、痛風、再発性痛風発作、痛風性関節炎、高尿酸血症、高血圧、心疾患、冠動脈性心疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー-シーグミラー症候群、腎臓病、腎臓結石、腎不全、関節炎症、関節炎、尿結石症、鉛中毒、副甲状腺機能高進症、乾癬、又はサルコイドーシスである。ある好ましい実施例では、疾患は痛風である。ある実施例では、疾患は関節に尿酸の結晶が蓄積することによって引き起こされる、関節炎症である。更なる又は付随的な実施例では、尿酸の結晶は関節液（滑液）又は関節表層（滑膜表層）に蓄積する。
【０００８】
本発明は又、構造式(I)、構造式(II)、又は構造式(III)、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、その多形体、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグ化合物の有効量を個体に投与する段階を含む、個体での赤血球増加症、骨髄化生、痛風、再発性痛風発作、痛風性関節炎、高尿酸血症、高血圧、心疾患、冠動脈性心疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー-シーグミラー症候群、腎臓病、腎臓結石、腎不全、関節炎症、関節炎、尿結石症、鉛中毒、副甲状腺機能高進症、乾癬、又はサルコイドーシスの治療又は予防法も提供する。ある好ましい実施例では、本発明は構造式(I)、構造式(II)、又は構造式(III)、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、その多形体、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグ化合物の有効量を個体に投与する段階を含む、痛風の治療法を提供する。
【０００９】
本発明は又、構造式(I)、構造式(II)、又は構造式(III)、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、その多形体、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグ化合物の有効量を個体に投与する段階を含む、個体での痛風結節の形成予防、又はサイズを減少する方法を提供する。
【００１０】
本発明は又、尿酸レベルを低下させる量の構造式(I)、構造式(II)、又は構造式(III)、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、その多形体、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグを個体に投与する段階を含む、個体の1つ又はそれ以上の組織又は臓器、血、血清、尿、又はこれらを組み合わせたものにおける尿酸レベルを減少させる方法も提供する。ここで尿酸レベルの低下は、高血圧又は心血管系イベントの減少を結果として引き起こす。
【００１１】
本発明は又、構造式(I)、構造式(II)、又は構造式(III)、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、その多形体、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグ化合物を個体に投与する段階を含む、個体におけるヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（HPRT）欠損の治療法を提供する。
【００１２】
ある実施例では、上記の方法は更に、疾患の治療に有効な第2の薬剤を投与する段階を含む。更なる又は付随的な実施例では、その第2の薬剤は、尿酸の組織レベルを低減するのに有効である。更なる又は付随的な実施例では、その第2の薬剤は、非ステロイド系抗炎症薬剤（NSAIDs）、コルヒチン、コルチコステロイド、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）、プロベネシド、サルフィンピラゾン、アロプリノール、フェブクソスタト、FYX-051（4-(5-ピリジン-4-イル-1H-[1,2,4]トリアゾール3-イル)ピリジン-2-カルボニトリル)、又はこれらを組み合わせたものである。
【００１３】
ある実施例では、上記の方法は更に、疾患の治療に有効な第2の薬剤を投与する段階を含む。ある実施例では、その第2の薬剤は、URAT 1阻害剤、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、キサンチンデヒドロゲナーゼ、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤、又はそれらを組み合わせたものである。更なる又は付随的な実施例では、その第2の薬剤は、非ステロイド系抗炎症薬剤（NSAIDs）、コルヒチン、コルチコステロイド、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）、プロベネシド、サルフィンピラゾン、アロプリノール、フェブクソスタト、FYX-051（4-(5-ピリジン-4-イル-1H-[1,2,4]トリアゾール3-イル)ピリジン-2-カルボニトリル)、又はこれらを組み合わせたものである。
【００１４】
特定の実施例では、血及び/又は尿中の異常な尿酸レベルによって特徴づけられる障害を治療する方法が、本願で開示されている。ある実施例では、その方法は（a）本願開示化合物；及び（b）URAT 1阻害剤、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、キサンチンデヒドロゲナーゼ、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤、又はそれらを組み合わせたものを投与する段階を含む。ある実施例では、その方法はアロプリノール、フェブクソスタト、FYX-051（4-(5-ピリジン-4-イル-1H-[1,2,4]トリアゾール3-イル)ピリジン-2-カルボニトリル)、又はこれらを組み合わせたものを投与する段階を含む。
【００１５】
ある実施例では、構造式(I)の化合物を投与する段階を含む方法が、本願に記述されている。更なる又は付随的な実施例では、構造式(I)の化合物の薬学的に許容できる塩を投与する段階を含む方法が、本願に記述されている。更なる又は付随的な実施例では、構造式(I)の化合物の溶媒和物を投与する段階を含む方法が、本願に記述されている。更なる又は付随的な実施例では、構造式(I)の化合物の多形体を投与する段階を含む方法が、本願に記述されている。更なる又は付随的な実施例では、構造式(I)の化合物のエステルを投与する段階を含む方法が、本願に記述されている。更なる又は付随的な実施例では、構造式(I)の化合物の互変異性体を投与する段階を含む方法が、本願に記述されている。更なる又は付随的な実施例では、構造式(I)の化合物のプロドラッグを投与する段階を含む方法が、本願に記述されている。更なる又は付随的な実施例では、構造式(I)の化合物の代謝物を投与する段階を含む方法が、本願に記述されている。更なる又は付随的な実施例では、代謝物は以下より選択される構造をもつ。
【００１６】
【化１】
2014196373.tif 000003
【００１７】
更なる又は付随的な実施例では、代謝物は以下より選択される構造をもつ。
【００１８】
【化２】
2014196373.tif 000004
【００１９】
ある実施例では、構造式(II)の化合物を投与する段階を含む方法が、本願に記述されている。更なる又は付随的な実施例では、構造式(II)の化合物の薬学的に許容できる塩を投与する段階を含む方法が、本願に記述されている。更なる又は付随的な実施例では、構造式(II)の化合物の溶媒和物を投与する段階を含む方法が、本願に記述されている。更なる又は付随的な実施例では、構造式(II)の化合物の多形体を投与する段階を含む方法が、本願に記述されている。更なる又は付随的な実施例では、構造式(II)の化合物のエステルを投与する段階を含む方法が、本願に記述されている。更なる又は付随的な実施例では、構造式(II)の化合物の互変異性体を投与する段階を含む方法が、本願に記述されている。更なる又は付随的な実施例では、構造式(II)の化合物のプロドラッグを投与する段階を含む方法が、本願に記述されている。更なる又は付随的な実施例では、構造式(II)の化合物の代謝物を投与する段階を含む方法が、本願に記述されている。
【００２０】
ある実施例では、構造式(III)の化合物を投与する段階を含む方法が、本願に記述されている。更なる又は付随的な実施例では、構造式(III)の化合物の薬学的に許容できる塩を投与する段階を含む方法が、本願に記述されている。更なる又は付随的な実施例では、構造式(III)の化合物の溶媒和物を投与する段階を含む方法が、本願に記述されている。更なる又は付随的な実施例では、構造式(III)の化合物の多形体を投与する段階を含む方法が、本願に記述されている。更なる又は付随的な実施例では、構造式(III)の化合物のエステルを投与する段階を含む方法が、本願に記述されている。更なる又は付随的な実施例では、構造式(III)の化合物の互変異性体を投与する段階を含む方法が、本願に記述されている。更なる又は付随的な実施例では、構造式(III)の化合物のプロドラッグを投与する段階を含む方法が、本願に記述されている。更なる又は付随的な実施例では、構造式(III)の化合物の代謝物を投与する段階を含む方法が、本願に記述されている。
【００２１】
ある実施例では、個体は哺乳類である。更なる又は付随的な実施例では、哺乳類はヒトである。ある実施例では、個体はその体内に、異常に高い尿酸含有によって特徴づけられる障害をもつ。更なる又は付随的な実施例では、障害は尿酸の過剰産生、尿酸の低排出、腫瘍溶解、又は血液障害によって特徴づけられる。更なる又は付随的な実施例では、血液障害は赤血球増加症及び骨髄化生である。更なる又は付随的な実施例では、血清尿酸レベルの減少を必要とする個体は、痛風、再発性痛風発作、痛風性関節炎、高尿酸血症、高血圧、心疾患、冠動脈性心疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー-シーグミラー症候群、腎臓病、腎臓結石、腎不全、関節炎症、関節炎、尿結石症、鉛中毒、副甲状腺機能高進症、乾癬、又はサルコイドーシスに苦しんでいる。
【００２２】
更なる又は付随的な実施例では、尿酸レベルは少なくとも約5%まで減少する。更なる又は付随的な実施例では、尿酸レベルは少なくとも約10%まで減少する。更なる又は付随的な実施例では、尿酸レベルは少なくとも約15%まで減少する。更なる又は付随的な実施例では、尿酸レベルは少なくとも約20%まで減少する。更なる又は付随的な実施例では、尿酸レベルは少なくとも約15%まで減少する。更なる又は付随的な実施例では、尿酸レベルは少なくとも約30%まで減少する。更なる又は付随的な実施例では、尿酸レベルは少なくとも約40%まで減少する。更なる又は付随的な実施例では、尿酸レベルは少なくとも約50%まで減少する。更なる又は付随的な実施例では、尿酸レベルは少なくとも約60%まで減少する。更なる又は付随的な実施例では、尿酸レベルは少なくとも約75%まで減少する。更なる又は付随的な実施例では、血中尿酸レベルは少なくとも約0.5 mg/dLまで減少する。更なる又は付随的な実施例では、血中尿酸レベルは少なくとも約1 mg/dLまで減少する。更なる又は付随的な実施例では、血中尿酸レベルは少なくとも約1.5 mg/dLまで減少する。更なる又は付随的な実施例では、血中尿酸レベルは少なくとも約2 mg/dLまで減少する。更なる又は付随的な実施例では、血中尿酸レベルは少なくとも約2.5 mg/dLまで減少する。
【００２３】
更なる又は付随的な実施例では、組織又は臓器は、血、血清、又は血漿である。
【００２４】
本発明は又、有効量の本願開示化合物、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、その多形体、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグを含む、薬学的組成物にも向けられている。ある実施例では、薬学的組成物は更に、薬学的に許容できるキャリアを含む。ある実施例では、本願開示組成物は、アジュバント、賦形剤、保存剤、吸収を遅らせる薬剤、増量剤、結合剤、吸着剤、緩衝液、崩壊剤、溶解剤、他のキャリア、他の不活性な成分、又はこれらを組み合わせたものを含む。ある実施例では、薬学的組成物は、経口投与に適した形態である。更なる又は付随的な実施例では、薬学的組成物は、タブレット、カプセル、ピル、粉末、徐放性製剤、溶液、懸濁液の形態であり、無菌溶液、懸濁液、又はエマルションとして非経口注入に、軟膏又はクリームとして局所投与に、又は座薬として直腸投与に用いられる。更なる又は付随的な実施例では、薬学的組成物は、正確な用量の単回投与に適した単位用量形態にある。更なる又は付随的な実施例では、構造式Iの化合物の量は、約0.001から約1000 mg/kg体重/日の範囲である。更なる又は付随的な実施例では、構造式Iの化合物の量は、約0.5から約50 mg/kg /日の範囲である。更なる又は付随的な実施例では、構造式Iの化合物の量は、約0.001から約7 g /日である。更なる又は付随的な実施例では、構造式Iの化合物の量は、約0.002から約6 g /日である。更なる又は付随的な実施例では、構造式Iの化合物の量は、約0.005から約5 g /日である。更なる又は付随的な実施例では、構造式Iの化合物の量は、約0.01から約5 g /日である。更なる又は付随的な実施例では、構造式Iの化合物の量は、約0.02から約5 g /日である。更なる又は付随的な実施例では、構造式Iの化合物の量は、約0.05から約2.5 g /日である。更なる又は付随的な実施例では、構造式Iの化合物の量は、約0.1から約1 g /日である。更なる又は付随的な実施例では、前記範囲の下限値以下の用量レベルで十分以上である。更なる又は付随的な実施例では、前記範囲の上限値以上の用量レベルが必要とされる。更なる又は付随的な実施例では、構造式Iの化合物は、単回用量で1日に1回投与される。更なる又は付随的な実施例では、構造式Iの化合物は、多様な用量で1日に1回以上投与される。更なる又は付随的な実施例では、構造式Iの化合物は1日に2回投与される。更なる又は付随的な実施例では、構造式Iの化合物は1日に3回投与される。更なる又は付随的な実施例では、構造式Iの化合物は1日に4回投与される。更なる又は付随的な実施例では、構造式Iの化合物は1日に4回以上投与される。ある実施例では、薬学的組成物は哺乳類への投与に用いられる。更なる又は付随的な実施例では、哺乳類はヒトである。更なる又は付随的な実施例では、薬学的組成物は更に、薬学的キャリア、賦形剤及び/又はアジュバントを含む。更なる又は付随的な実施例では、薬学的組成物は更に、少なくとも1つの治療薬剤を含む。
【００２５】
ある実施例では、薬学的組成物は、尿酸レベルを低減するのに有効である。更なる又は付随的な実施例では、薬学的組成物は、高血圧又は心血管系イベントを減少させるのに有用である。
【００２６】
ある実施例では、薬学的組成物はi)構造式(I)、構造式(II)、又は構造式(III)の化合物、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、その多形体、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグ；及びii)任意に1つ又はそれ以上の薬学的に許容できるキャリアを含む。
【００２７】
更なる又は付随的な実施例では、構造式(I)、構造式(II)、又は構造式(III)の化合物の量は、尿酸レベルを低減させるのに十分である。
【００２８】
更なる又は付随的な実施例では、薬学的組成物はi)構造式(I)、構造式(II)、又は構造式(III)の化合物、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、その多形体、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグ；ii)URAT 1阻害剤、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、キサンチンデヒドロゲナーゼ、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤、又はそれらを組み合わせたもの；及びiii)任意に1つ又はそれ以上の薬学的に許容できるキャリアを含む。
【００２９】
更なる又は付随的な実施例では、薬学的組成物はi)構造式(I)、構造式(II)、又は構造式(III)の化合物、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、その多形体、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグ；ii)アロプリノール、フェブクソスタト、FYX-051（4-(5-ピリジン-4-イル-1H-[1,2,4]トリアゾール3-イル)ピリジン-2-カルボニトリル)、又はこれらを組み合わせたもの；及びiii)任意に1つ又はそれ以上の薬学的に許容できるキャリアを含む。
【００３０】
本発明は又、i)抗高血圧薬；ii)尿酸レベルを維持する、又は低下させる量の構造式(I)、構造式(II)、又は構造式(III)の化合物、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、その多形体、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグ；及びiii)任意に1つ又はそれ以上の薬学的に許容できるキャリアを含む、前治療レベルに尿酸レベルを維持する、又は尿酸レベルの減少を引き起こす、浮腫及び高血圧の治療に有用な薬学的組成物も提供する。
【００３１】
本発明は又、i)抗癌剤；ii)尿酸レベルを維持する、又は低下させる量の構造式(I)、構造式(II)、又は構造式(III)の化合物、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、その多形体、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグ；及びiii)任意に1つ又はそれ以上の薬学的に許容できるキャリアを含む、前治療レベルに尿酸レベルを維持する、又は尿酸レベルの減少を引き起こす、癌の治療に有用な薬学的組成物も提供する。
【００３２】
本発明は又、i)尿酸レベルを維持する、又は低下させる量の構造式(I)、構造式(II)、又は構造式(III)の化合物、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、その多形体、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグ；及びii)任意に1つ又はそれ以上の薬学的に許容できるキャリアを含む、癌個体における化学療法の副作用を低減するのに有用な薬学的組成物を提供する。ここで副作用とは、上昇した尿酸レベルに関連するものである。
【００３３】
ある実施例では、薬学的組成物は構造式(I)、構造式(II)、又は構造式(III)の化合物の代謝物を含む。
【００３４】
ある実施例では、代謝物は以下より選択される構造をもつ。
【００３５】
【化３】
2014196373.tif 000005
【００３６】
ある実施例では、代謝物は以下より選択される構造をもつ。
【００３７】
【化４】
2014196373.tif 000006
【００３８】
一つの態様では、構造式(I)の化合物、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグが与えられる。
【００３９】
【化５】
2014196373.tif 000007
【００４０】
ここで、
XはCH又はNであり、
WはO、S、S(O)、S(O)2、NH、N（任意に置換されたアルキル）、NC(O)（任意に置換されたアルキル）、又はCH2であり、
R1はH、Cl、Br、I、NH2、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、任意に置換されたメチル、任意に置換されたエチル、任意に置換されたn-プロピル、任意に置換されたi-プロピル、CF3、CHF2、又はCH2Fであり、 
R3及びR3'は、H及び低級アルキルより独立に選択される、もしくはR3及びR3'はこれらが結合する炭素と共に、任意にN、S、及びOより選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む4、5、又は6員環を形成し、
R4はH、低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アルキニルであり、
R5、R5'、R6、R6'、及びR7は、H、F、Cl、Br、I、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、置換メチル、置換エチル、置換n-プロピル、置換i-プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、CF3、CHF2、CH2F、NH2、NHR'、NR'R''、OR'、SR'、C(O)R'、CO2H 、CO2Hの塩、COOR'、CONH2、CONHR'、CONR'R''、SO3H、SO3Hの塩、S(O)2R'、S(O)2NH2、S(O)2NHR'、S(O)2NR'R''、アリル、又はヘテロサイクルより独立に選択され、
ここで、
R'はH、C1-3アルキル、置換C1-3アルキル、ここで置換基はCF3、OH、OC1-3アルキル、COC1-3アルキル、COOH、COOC1-3アルキル、NH2、NHC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)(C1-3アルキル)、CONHC1-3アルキル、アリル、又はヘテロサイクルより選択され、そして、
R''はH、C1-3アルキル、置換C1-3アルキル、ここで置換基はCF3、OH、OC1-3アルキル、COC1-3アルキル、COOH、COOC1-3アルキル、NH2、NHC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)(C1-3アルキル)、CONHC1-3アルキル、アリル、又はヘテロサイクルより選択され、
R'及びR''は、これらが結合する窒素原子と共に、4、5、又は複素6員環を形成し、
R2は(a)、(b)、(c)、及び(d)から成る群より選択される。
【００４１】
【化６】
2014196373.tif 000008
【００４２】
ここで、
----は炭素‐炭素単結合、又は炭素‐炭素二重結合を表わし、
Q及びQ'は、N及びCHより独立に選択され、
RPはメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロプロピルメチルであり、
R8、R9及びR10は、H、F、Cl、Br、CH3、CF3、CFH2、CF2H、エチル、i-プロピル、シクロプロピル、メトキシ、OH、OCF3、NH2、及びNHCH3より独立に選択され、
R11は、Cl、Br、I、CH3、CF3、メトキシ、i-プロピル、シクロプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、又はメチルであり、そして、
R12、R13、R14及びR15は、独立にH又はメチルである。
【００４３】
ある実施例では、XはCRX又はNであり、ここでRXはH、低級アルキル、又は置換低級アルキルである。
【００４４】
ある実施例では、R2は(a)である。更なる又は付随的な実施例では、R2は(b)である。更なる又は付随的な実施例では、R2は(c)である。更なる又は付随的な実施例では、R2は(d)である。
【００４５】
更なる又は付随的な実施例では、RPはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。更なる又は付随的な実施例では、R8、R9、及びR10はHである。更なる又は付随的な実施例では、R2は(a)であり、RPはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。更なる又は付随的な実施例では、R2は(a)であり、RPはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、そしてR8、R9、及びR10はHである。
【００４６】
ある実施例では、XはNである。更なる又は付随的な実施例では、XはCHである。更なる又は付随的な実施例では、XはC低級アルキである。ある実施例では、WはOである。更なる又は付随的な実施例では、WはSである。ある実施例では、R1はCl、Br、I、メチル、エチル、n-プロピル、又はi-プロピルである。ある実施例では、R3、R3'、及びR4はHである。更なる又は付随的な実施例では、XはNであり、WはO又はSであり、R1はCl、Br、又はIであり、R3、R3'、及びR4はHである。ある実施例では、R5はCl、Br、又はIである。ある実施例では、R6はHである。更なる又は付随的な実施例では、R5はCl、Br、又はIであり、R6はHである。更なる又は付随的な実施例では、R7はCO2H、CO2Hの塩、又はCOOR'である。更なる又は付随的な実施例では、R7はCO2H、CO2Hの塩、又はCOOR'であり、R6はHである。更なる又は付随的な実施例では、R5はCl、Br、又はIであり、R7はCO2H、CO2Hの塩、又はCOOR'であり、R6はHである。更なる又は付随的な実施例では、R5はClであり、R7はCO2H、CO2Hの塩であり、R6はHである。更なる又は付随的な実施例では、XはNであり、WはO又はSであり、R1はCl、Br、又はIであり、R3はHであり、R4はHであり、R5はCl、Br、又はIであり、R6はHであり、R7はCO2H、CO2Hの塩、又はCOOR'である。
【００４７】
ある実施例では、構造式(I)の化合物は、4-(2-(5-ブロモ-4-(1-シクロプロピルナフタレン-4-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール3-イルチオ)アセトアミド)-3-クロロ安息香酸、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、その多形体、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグである。
【００４８】
【化７】
2014196373.tif 000009
【００４９】
ある実施例では、構造式(I)の化合物は、4-(2-(5-ブロモ-4-(1-シクロプロピルナフタレン-4-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール3-イルチオ)アセトアミド)-3-クロロ安息香酸の代謝物である。
【００５０】
更なる又は付随的な実施例では、代謝物は以下より選択される構造をもつ。
【００５１】
【化８】
2014196373.tif 000010
【００５２】
一つの態様では、構造式(III)の化合物、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグが与えられる。
【００５３】
【化９】
2014196373.tif 000011
【００５４】
ここで、
XはCH又はNであり、
WはO、S、S(O)、S(O)2、NH、N（任意に置換されたアルキル）、NC(O)（任意に置換されたアルキル）、又はCH2であり、
R1はH、Cl、Br、I、NH2、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、任意に置換されたメチル、任意に置換されたエチル、任意に置換されたn-プロピル、任意に置換されたi-プロピル、CF3、CHF2、又はCH2Fであり、 
R3及びR3'は、H及び低級アルキルより独立に選択される、もしくはR3及びR3'はこれらが結合する炭素と共に、任意にN、S、及びOより選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む4、5、又は6員環を形成し、
R2は(a)、(b)、(c)、及び(d)から成る群より選択される。
【００５５】
【化１０】
2014196373.tif 000012
【００５６】
ここで、
----は炭素‐炭素単結合、又は炭素‐炭素二重結合を表わし、
Q及びQ'は、N及びCHより独立に選択され、
RPはメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロプロピルメチルであり、
R8、R9及びR10は、H、F、Cl、Br、CH3、CF3、CFH2、CF2H、エチル、i-プロピル、シクロプロピル、メトキシ、OH、OCF3、NH2、及びNHCH3より独立に選択され、
R11は、Cl、Br、I、CH3、CF3、メトキシ、i-プロピル、シクロプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、又はメチルであり、そして、
R12、R13、R14及びR15は、独立にH又はメチルである。
【００５７】
ある実施例では、XはNである。他の実施例では、WはS又はOである。
【００５８】
一つの態様では、R2は(a)である。ある一つの態様では、----は炭素‐炭素二重結合を表わす。ある実施例では、RPはシクロプロピルである。
【００５９】
【化１１】
2014196373.tif 000013
【００６０】
ある実施例では、XはNであり、WはSであり、そしてR1はCl、Br、I、任意に置換されたメチル、CF3、CHF2、又はCH2Fである。
【００６１】
ある実施例では、R3及びR3'はHではない。一つの態様では、R3及びR3'はHである。
【００６２】
ある実施例では、R3及びR3'はこれらが結合する炭素と共に、任意にN、S、及びOより選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む4、5、又は6員環を形成する。ある他の実施例では、R3及びR3'はこれらが結合する炭素と共に、4、5、又は6員環を形成する。
【００６３】
一つの態様では、3位の置換基が-RBである、3-置換-5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾールである構造式(II)の化合物、もしくはその薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、又はその互変異性体が、本願で与えられている。
ここで、
RBは-SCH2C(=O)R1a、-SCH2-テトラゾリル、-SCH2C(=O)NHOH、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)R3a、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)OR3a、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)NR4aR4b、又は-SCH2C(Oアルキル)3であり、
R1aは、OR2a、SR3a、NR4aR4b、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、又はこれらを組み合わせたものであり、
ここで、
R2aは置換C1-C4アルキル、任意に置換されたC5-C10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリル、又は任意に置換されたヘテロアリル、もしくは、
R2aは薬学的に許容できる陽イオン、もしくは、
R2aは-[C(R5a)(R5b)]mR5cであり、
R3aは水素、任意に置換されたC1-C10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリル、又は任意に置換されたヘテロアリル、もしくは、
R3aは-[C(R5a)(R5b)]nR5cであり、
R4aは水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロシクロアルキル、そして、
R4bは水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロシクロアルキル、もしくは、
R4bは-[C(R5a)(R5b)]nR5cであり、
それぞれのR5aは独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、置換-L-C1-C3アルキル、任意に置換された-L-C4-C9アルキル、任意に置換されたL-C2-C5アルケニル、任意に置換されたL-C2-C5アルキニル、任意に置換されたL-C2-C5ヘテロアルキル、任意に置換された-L-C3-C7シクロアルキル、任意に置換されたL-C3-C7シクロアルケニル、任意に置換された-L-C3-C7ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4ハロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4アルコキシ、任意に置換された-L-C1-C4アルキルアミン、任意に置換された-L-ジ-(C1-C4)アルキルアミン、任意に置換された-L-C5-C7アリル、任意に置換された-L-C5-C7ヘテロアリルである。
【００６４】
【化１２】
2014196373.tif 000014
【００６５】
それぞれのR5bは独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、置換-L-C1-C3アルキル、任意に置換された-L-C4-C9アルキル、任意に置換されたL-C2-C5アルケニル、任意に置換されたL-C2-C5アルキニル、任意に置換されたL-C2-C5ヘテロアルキル、任意に置換された-L-C3-C7シクロアルキル、任意に置換されたL-C3-C7シクロアルケニル、任意に置換された-L-C3-C7ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4ハロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4アルコキシ、任意に置換された-L-C1-C4アルキルアミン、任意に置換された-L-ジ-(C1-C4)アルキルアミン、任意に置換された-L-C5-C7アリル、任意に置換された-L-C5-C7ヘテロアリルである。
【００６６】
【化１３】
2014196373.tif 000015
【００６７】
R5cは水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、置換-L-C1-C3アルキル、任意に置換された-L-C4-C9アルキル、任意に置換されたL-C2-C5アルケニル、任意に置換されたL-C2-C5アルキニル、任意に置換されたL-C2-C5ヘテロアルキル、任意に置換された-L-C3-C7シクロアルキル、任意に置換されたL-C3-C7シクロアルケニル、任意に置換された-L-C3-C7ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4ハロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4アルコキシ、任意に置換された-L-C1-C4アルキルアミン、任意に置換された-L-ジ-(C1-C4)アルキルアミン、任意に置換された-L-C5-C7アリル、任意に置換された-L-C5-C7ヘテロアリルである。
【００６８】
【化１４】
2014196373.tif 000016
【００６９】
ここで、Lは結合、-C(O)-、-S(O)、又は-S(O)2であり、
y1は0、1、2、又は3であり、
YはOH、OMe、COOH、SO3H、OSO3H、OS(O)2NH2、P(O)(OH)2、OP(O)(OH)2、OP(O)(OH)(O-C1-4アルキル)、又はNY2Y3Y4であり、ここで、
Y2及びY3は、それぞれ独立に水素又はメチル、もしくは、
Y2及びY3は、これらが結合する窒素と共に、任意に酸素原子又は第2の窒素原子を含む、5又は6員環を形成し、そして、
Y4は電子対又は酸素原子であり、
mは1、2、3、又は4であり、
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、
ここで、R2aが-[C(R5a)(R5b)]mR5cのとき、R5a、R5b、及びR5cの少なくとも1つは水素ではない。
【００７０】
ある実施例では、R1aは少なくとも1つのアミノ酸である。ある実施例では、R1aはペプチドである。ある実施例では、R1aは脂質である。ある実施例では、R1aはリン脂質である。ある実施例では、R1aはグリコシドである。ある実施例では、R1aはヌクレオシドである。ある実施例では、R1aはヌクレオチドである。ある実施例では、R1aはポリエチレングリコールである。
【００７１】
ある実施例では、R1aは少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、及びポリエチレングリコールより選択される、1つ又はそれ以上の群を組み合わせたものである。ある実施例では、1つ又はそれ以上のR1a群は、共有結合により結ばれている。ある実施例では、1つ又はそれ以上のR1a群は、複合体を形成する。
【００７２】
ある実施例では、R1aはOR2aである。
【００７３】
ある実施例では、R2aは置換C1-C4アルキル、又は任意に置換されたC5-C10アルキルである。ある実施例では、R2aは薬学的に許容できる陽イオンである。ある実施例では、R2aはLi+、Na+、K+、Mg++、Ca++、及びプロトン化されたアミンより選択される、薬学的に許容できる陽イオンである。
【００７４】
ある実施例では、R2aは-[C(R5a)(R5b)]mR5cであり、mは1、2、3、4であり、そしてここでR5a、R5b、及びR5cの少なくとも1つは水素ではない。ある実施例では、R5aは水素であり、R5bは水素であり、そしてR5cは水素ではない。
【００７５】
ある実施例では、R5cは少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、又はポリエチレングリコールである。
【００７６】
ある実施例では、R1aはSR3aである。ある実施例では、R3aは任意に置換されたC1-C10アルキルである。
【００７７】
ある実施例では、R3aは-[C(R5a)(R5b)]nR5cである。
【００７８】
ある実施例では、R5aは水素であり、R5bは水素であり、そしてR5cは水素ではない。ある実施例では、R5cは少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、又はポリエチレングリコールである。
【００７９】
ある実施例では、R1aはNR4aR4bである。
【００８０】
ある実施例では、R4aは水素である。ある実施例では、R4bは任意に置換されたアルキルである。
【００８１】
ある実施例では、R4bは-[C(R5a)(R5b)]nR5cである。
【００８２】
ある実施例では、R5aは水素であり、R5bは水素であり、そしてR5cは水素ではない。ある実施例では、R5cは少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、又はポリエチレングリコールである。
【００８３】
ある実施例では、RBは-SCH2C(=O)R1a、-SCH2-テトラゾリル、-SCH2C(=O)NHOH、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)R3a、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)OR3a、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)NR4aR4b、又は-SCH2C(Oアルキル)3であり、
R1aはOR2a、NR4aR4b、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、又はグリコシドであり、
R2aは置換C1-C4アルキル、任意に置換されたC5-C10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリル、又は任意に置換されたヘテロアリル、もしくは、
R2aは薬学的に許容できる陽イオンであり、
R3aは水素、任意に置換されたC1-C10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリル、任意に置換されたヘテロアリルであり、
R4aは水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり、そして、
R4bは水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。
【００８４】
ある実施例では、RBは-SCH2C(=O)R1aである。ある実施例では、RBは-SCH2C(=O)-少なくとも1つのアミノ酸である。ある実施例では、RBは-SCH2C(=O)-リシンである。ある実施例では、RBは-SCH2C(=O)-グリコシドである。ある実施例では、RBは-SCH2C(=O)O-グルクロニドである。ある実施例では、RBは-SCH2-テトラゾリルである。ある実施例では、RBは-SCH2C(=O)NHOHである。ある実施例では、RBは-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)R3aである。ある実施例では、-SCH2C(=O)O-CH2-OC(=O)R3aである。ある実施例では、RBは-SCH2C(=O)O-CH(CH3)-OC(=O)R3aである。ある実施例では、RBは-SCH2C(=O)O-CH2-OC(=O)R3aである。ある実施例では、RBは-SCH2C(=O)O-CH(CH3)-OC(=O)R3aである。一つの態様では、RBは-SCH2C(Oアルキル) 3である。
【００８５】
一つの態様では、R1aはOR2aである。他の態様では、R1aはNR4aR4bである。
【００８６】
一つの態様では、尿酸レベルを低減する量の以下の薬剤を個体に投与する段階を含む、尿酸レベルの低下を必要とする個体の1つ又はそれ以上の組織又は臓器、血、血清、尿、又はこれらを組み合わせたものにおいて、尿酸を低減させる方法が与えられる。
(i) 構造式(I)の化合物、又は
(ii) 構造式(II)の化合物、又は
(iii) 構造式(III)の化合物、又は
(iv) これらを組み合わせたもの。
【００８７】
一つの態様では、尿酸レベルの低下は、高血圧又は心血管系イベントの減少を結果として引き起こす。
【００８８】
一つの態様では、方法は構造式(I)の化合物の1つ又はそれ以上の代謝物を投与する段階を含む。
【００８９】
一つの態様では、構造式(I)の化合物は4-(2-(5-ブロモ-4-(1-シクロプロピルナフタレン-4-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール3-イルチオ)アセトアミド)-3-クロロ安息香酸、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグである。
【００９０】
一つの態様では、構造式(III)の化合物は2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール3-イルチオ)酢酸、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグである。
【００９１】
ある実施例では、方法は構造式(III)の化合物、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグを、個体に投与する段階を含む。
【００９２】
ある実施例では、方法は構造式(II)の化合物、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグを、個体に投与する段階を含む。ここで、構造式(II)の化合物は、3位の置換基が-RBであり、5位の置換基が-RAである、3,5-2基置換-4-(4-RC-ナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾールである。
【００９３】
ある実施例では、方法は構造式(II)の化合物、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグを、個体に投与する段階を含む。ここで構造式(II)の化合物は、3位の置換基が-RBである、3-置換-4-(4-シクロプロピル-ナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾールである。
【００９４】
ある実施例では、方法は構造式(I)の化合物、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグを、個体に投与する段階を含む。
【００９５】
一つの態様では、有効量の以下の薬剤を個体に投与する段階を含む、個体における尿酸の異常組織又は臓器レベルによって特徴づけられる疾患を、治療又は予防する方法が与えられる。
(i) 構造式(I)の化合物、又は
(ii) 構造式(II)の化合物、又は
(iii) 構造式(III)の化合物、又は
(iv) これらを組み合わせたもの。
【００９６】
ある実施例では、疾患は痛風、再発性痛風発作、痛風性関節炎、高尿酸血症、高血圧、心疾患、冠動脈性心疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー-シーグミラー症候群、腎臓病、腎臓結石、腎不全、関節炎症、関節炎、尿結石症、鉛中毒、副甲状腺機能高進症、乾癬、サルコイドーシス、ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（HPRT）欠損、又はこれらの組み合わせである。
【００９７】
一つの態様では、疾患は痛風である。ある実施例では、方法は更に痛風の治療に有効な、付随的な薬剤を投与する段階を含む。ある実施例では、付随的な薬剤はアロプリノール、フェブクソスタト、FYX-051（4-(5-ピリジン-4-イル-1H-[1,2,4]トリアゾール3-イル)ピリジン-2-カルボニトリル)、又はそれらを組み合わせたものである。
【００９８】
一つの態様では、以下の薬剤を投与する段階を含む、前治療レベルに尿酸レベルを維持する、又は尿酸レベルの減少を引き起こす、癌の治療又は予防方法が与えられる。
a) 有効量の抗癌剤
b) 尿酸レベルを維持又は低下させるような量の、
(i) 構造式(I)の化合物、又は
(ii) 構造式(II)の化合物、又は
(iii) 構造式(III)の化合物、又は
(iv) これらを組み合わせたもの。
【００９９】
一つの態様では、以下の薬剤を含む薬学的組成物が与えられる。
(i) 構造式(I)の化合物、又は
(ii) 構造式(II)の化合物、又は
(iii) 構造式(III)の化合物、又は
(iv) (i)、(ii)、及び(iii)を組み合わせたもの、及び
(v) 任意に1つ又はそれ以上の薬学的に許容できるキャリア。
【０１００】
ある実施例では、薬学的組成物は更にアロプリノール、フェブクソスタト、FYX-051（4-(5-ピリジン-4-イル-1H-[1,2,4]トリアゾール3-イル)ピリジン-2-カルボニトリル)、又はそれらを組み合わせたものを含む。
【０１０１】
明細書を通じて、安定した構成成分及び組成物を提供するため、基及びその置換基は当業者によって選択される。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
発明の新規的性質は、添付の請求項においてその特性と共に説明される。本発明の性質及び利点のより良い理解は、本発明の原理が利用された例証的実施例、及び付随する図を説明する、以下の詳細な記述を参照することにより得られるであろう。
【０１０３】
【図１】300 mg、400 mg、又は500 mg b.i.d.（1日2回）の用量で、ヒトに4-(2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール3-イルチオ)アセトアミド)-3-クロロ安息香酸カリウム塩を投与後、0、3、7、及び14日目における血清尿酸レベル（mg/dL）
【０１０４】
【図２】300 mg、400 mg、又は500 mg b.i.d.（1日2回）の用量で、ヒトに4-(2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール3-イルチオ)アセトアミド)-3-クロロ安息香酸カリウム塩を投与後、0、3、7、及び14日目における血清尿酸レベル（μmol/L）
【０１０５】
【図３】300 mg、400 mg、又は500 mg b.i.d.の用量で、ヒトに4-(2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール3-イルチオ)アセトアミド)-3-クロロ安息香酸カリウム塩を投与後、3、7、及び14日目における血清尿酸レベル（mg/dL）の変化
【０１０６】
【図４】300 mg、400 mg、又は500 mg b.i.d.の用量で、ヒトに4-(2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール3-イルチオ)アセトアミド)-3-クロロ安息香酸カリウム塩を投与後、3、7、及び14日目における血清尿酸レベル（μmol/L）の変化
【０１０７】
【図５】300 mg、400 mg、又は500 mg b.i.d.の用量で、ヒトに4-(2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール3-イルチオ)アセトアミド)-3-クロロ安息香酸カリウム塩を投与後、治療日数ごとの血清尿酸レベル（μmol/dL）の変化
【０１０８】
【図６】2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール3-イルチオ)酢酸溶液の経口投与後における1日尿酸産生量の増加
【発明を実施するための形態】
【０１０９】
発明の新規的性質は、添付の請求項においてその特性と共に説明される。本発明の性質及び利点のより良い理解は、本発明の原理が利用された例証的実施例を説明する、以下の詳細な記述を参照することにより得られるであろう。
【０１１０】
本願発明の好ましい実施例が明細書中に記載及び記述されているが、そのような実施例はほんの一例にすぎないことは、当業者にとって明らかである。本発明から逸脱することなく、今、数多くの変更、変化、及び置換が当業者に思い当たるであろう。本願記載発明の実施例に対する様々な代替手段が、本願発明を実行するのに用いられ得ることを理解すべきである。以下の請求項は、発明の範囲を定義し、且つこれらの請求項及びそれらと等価なものの範囲内に属する方法及び構造物を、対象とするよう意図されている。
【０１１１】
本願で用いられる項見出しは、構成目的のためだけのものであり、記載されている題目を制限するものとして解釈されない。
（特定の化学専門用語）
特に定義されない限り、本願で使用されるすべての技術及び科学用語は、請求する対象物が属する分野の当業者によって、共通に理解されるものと同じ意味をもつ。本願における語彙に対して定義が複数ある場合には、この項にあるものが使われる。
【０１１２】
前述の一般的な記述、及び以下の詳細な記述は、単に例証及び説明のためのものであり、請求されるあらゆる題目を制限するものではないと理解される。本出願では、特に述べられない限り、単数形の使用は複数形を含む。明細書及びそれに付随する請求項で用いられているように、文中で明らかに指示されない限り、単数形形体である「一つの（a）」、「一つの（an）」、及び「その（the）」は、複数形対象物を含むことに留意しなければならない。又、特に述べられない限り、「又は」の使用は「及び/又は」を意味することにも留意すべきである。更に、「含んでいる（including）」、並びに「含む（include）」、「含む（includes）」、及び「含まれている（included）」のような他の形体の語彙の使用は、限定的なものではない。
【０１１３】
標準的な化学用語の定義は、Carey及びSundberg「ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED.」ボリュームA（2000）及びB（2001）、プレナムプレス、ニューヨークを含む参照文献中に見られ得る。特に指示されない限り、通常の質量分析法、NMR、HPLC、IR、及びUV/可視分光法、及び薬理学が、当業者の技術範囲で活用される。特定の定義が与えられない限り、本願で用いられる術語は標準的な定義である。標準的な技術が、化学合成、化学分析、薬学的調製、処方、及び送達、そして個体の治療に用いられ得る。反応及び精製技術は、例えば、製造者仕様のキットを用いて、又はこの分野で共通に行われているように、又は本願で記載されているように為され得る。前述の技術及び操作は、この分野でよく知られた通常の方法により、及び本願明細書を通じて引用及び議論されている種々の一般的及びより特異的な参考文献に記載されているように為される。明細書を通じて、基及びその置換基は当業者によって選択される。
【０１１４】
置換基が通常の化学式で特定化され、左から右に書かれている場合、それらは右から左に構造が書かれた化学的に同一の置換基を等しく含有する。限定されない例として、-CH2O-は-OCH2-と等価である。
【０１１５】
特に記されない限り、これらに限定されるわけではないが、「アルキル」、「アミン」、「アリル」のような一般的な化学用語の使用は、それらの随意に置換された形体と等価である。例えば、本願で用いられる「アルキル」は、随意に置換されたアルキルを含む。
【０１１６】
ある実施例では、本願で提示される化合物は、1つ又はそれ以上の立体中心をもつ。ある実施例では、立体中心はR配置、S配置、又はそれらを組み合わせた状態にある。ある実施例では、本願で提示される化合物は1つ又はそれ以上の二重結合をもつ。ある実施例では、本願で提示される化合物は1つ又はそれ以上の二重結合をもち、ここでそれぞれの二重結合はE（トランス）又はZ（シス）配置、又はそれらを組み合わせた状態にある。1つの特定の立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、又はエピマーの提示は、すべての可能な立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、又はエピマー、及びそれらの混合物を含むと理解すべきである。従って、本願で提示される化合物は、すべての別個の配置立体異性、位置異性、ジアステレオメリック、エナンチオメリック、及びエピメリック形体、及びそれらの対応する混合物を含む。特定の立体中心を反転又は据え置く技術、及び立体異性体の混合物を分離する技術は、例えば、Furnissなど（eds.）VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED.、Longman Scientific and Technical Ltd.、エセックス、1991、809-816、及びHeller、Acc. Chem. Res.、1990、23、128に見られる。
【０１１７】
本願で用いられる「部位」、「化学部位」、「基」、及び「化学基」という用語は、分子の特定の部分、又は官能基のことを言う。化学部位はしばしば、分子に埋め込まれた、又は付随する化学部位として認識される。
【０１１８】
本願で用いられる「反応物」という用語は、共有結合を作り出すのに用いられる、求核試薬又は求電子試薬のことを言う。
【０１１９】
「結合」又は「単結合」という用語は、2つの原子間、又は結合によってつなぎとめられた原子が大きなサブ構造の一部であると考えられる場合の2つの部位間の、化学結合のことを指す。
【０１２０】
「任意の」又は「任意に」という用語は、次に記述される出来事又は状況が起こり得る又は起こらないこと、並びに前記出来事又は状況が起こる例、及び起こらない例を記述が含むことを意味する。例えば、「任意に置換されたアルキル」は、以下に記述されるよう「アルキル」又は「置換アルキル」のどちらも意味する。更に、任意に置換された基は、置換されない（例えば、-CH2CH3）、完全置換（例えば、-CF2CF3）、一置換（例えば、-CH2CH2F）、又は完全置換から一置換の間のあらゆるレベルでの置換（例えば、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CFHCHF2など）であり得る。1つ又はそれ以上の置換基を含むあらゆる基に関して、そのような基は（例えば、置換アルキルは任意に置換されたシクロアルキル基を含み、それは同じく任意に置換されたアルキル基を含むものとして定義され、これが無限に続く）、立体的に非現実的及び/又は合成的に実現不可能なあらゆる置換又は置換パターンを導入することは意図されていないと、当業者には理解されるであろう。従って、記述されているあらゆる置換基は約1,000ダルトンの、より典型的には約500ダルトンまでの最大分子量をもつと、一般的には理解すべきである（例えば、ポリペプチド、多糖、ポリエチレングリコール、DNA、RNA、及びこれらの類似体など、巨大分子置換基が明らかに意図されている例を除く）。
【０１２１】
本願で使用されているように、C1-CxはC1-C2、C1-C3・・・C1-Cxを含む。ほんの一例であるが、「C1-C4」と表記される基は、その部分に1個から4個の炭素原子が、すなわち1炭素原子、2炭素原子、3炭素原子、又は4炭素原子を含む基が存在することを示しており、範囲C1-C2及びC1-C3も同様である。従って、ほんの一例ではあるが、「C1-C4アルキル」はそのアルキル基に1個から4個の炭素原子が存在する、すなわちアルキル基はメチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、及びt-ブチルより選択される。本願で現れるときはいつも、「1から10」のような数値範囲は、与えられた範囲内にあるそれぞれの整数を言及し、例えば、「1から10の炭素原子」は、基が1炭素原子、2炭素原子、3炭素原子、4炭素原子、5炭素原子、6炭素原子、7炭素原子、8炭素原子、9炭素原子、又は10炭素原子を含み得ることを意味する。
【０１２２】
本願において使用される、アルキル、アルケニル、又はアルキニルという用語と組み合わせられる「低級」という用語は（すなわち、「低級アルキル」、「低級アルケニル」、又は「低級アルキニル」）、1個から約6個の炭素原子をもつ、より好ましくは1個から3個の炭素原子をもつ、任意に置換された直鎖又は任意に置換された分岐鎖飽和炭化水素モノラジカルを指す。例として、これらに限定される訳ではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-3-ブチル、2,2-ジメチル-1-プロピル、2-メチル-1-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1-ブチル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-アミル、及びヘキシルを含む。
【０１２３】
本願で用いられる「炭化水素」という用語は、単独又は組み合わせて、炭素及び水素原子のみを含む化合物又は化学基のことを指す。
【０１２４】
本願で用いられる「ヘテロ原子」又は「ヘテロ」という用語は、単独又は組み合わせて、炭素又は水素以外の原子を指す。ヘテロ原子は酸素、窒素、硫黄、リン、シリコン、セレン、及びスズより独立して選択され得るが、これらの原子に限定される訳ではない。2個又はそれ以上のヘテロ原子が存在する実施例では、2個又はそれ以上のヘテロ原子は互いに同一であり得、又は2個又はそれ以上のヘテロ原子の幾つか又はすべてが、他のものとそれぞれ違い得る。
【０１２５】
本願で用いられる「アルキル」という用語は、単独又は組み合わせて、1個から約10個の炭素原子をもつ、より好ましくは1個から6個の炭素原子をもつ、任意に置換された直鎖又は任意に置換された分岐鎖飽和炭化水素モノラジカルのことを指す。例として、これらに限定される訳ではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-3-ブチル、2,2-ジメチル-1-プロピル、2-メチル-1-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1-ブチル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-アミル、及びヘキシル、並びにヘプチル、オクチル、及びこれらの類似体のような長いアルキル基を含む。本願で現れるときはいつも、「C1-C6アルキル」又は「C1-6アルキル」のような数値範囲は、アルキル基が1炭素原子、2炭素原子、3炭素原子、4炭素原子、5炭素原子、又は6炭素原子を含み得ることを意味するが、本定義は又、数値範囲の表記がない用語「アルキル」の存在も含む。
【０１２６】
本願で用いられる「アルキレン」という用語は、単独又は組み合わせて、上で定義されたモノラジカルであるアルキルに由来するジラジカルを指す。例として、これらに限定される訳ではないが、メチレン（-CH2-）、エチレン（-CH2CH2-）、プロピレン（-CH2CH2CH2-）、イソプロピレン（-CH(CH3)CH2-）、及びこれらの類似体を含む。
【０１２７】
本願で用いられる「アルケニル」という用語は、単独又は組み合わせて、1つ又はそれ以上の炭素‐炭素二重結合をもち、且つ2個から約10個の炭素原子、より好ましくは2個から約6個の炭素原子をもつ、任意に置換された直鎖、又は任意に置換された分岐鎖炭化水素モノラジカルを指す。基はその二重結合に関して、シス又はトランス配置のどちらかにあり得、両方の異性体を含むと理解されるべきである。例として、これらに限定される訳ではないが、エテニル（-CH=CH2）、1-プロペニル（-CH2CH=CH2）、イソプロペニル（-C(CH3)=CH2）、ブテニル、1,3-ブタジエニル、及びこれらの類似体を含む。本願で現れるときはいつも、「C2-C6アルケニル」又は「C2-6アルケニル」のような数値範囲は、アルケニル基が2炭素原子、3炭素原子、4炭素原子、5炭素原子、又は6炭素原子を含み得ることを意味するが、本定義は又、数値範囲の表記がない用語「アルケニル」の存在も含む。
【０１２８】
本願で用いられる「アルケニレン」という用語は、単独又は組み合わせて、上で定義されたモノラジカルであるアルケニルに由来するジラジカルを指す。例として、これらに限定される訳ではないが、エテニレン（-CH=CH-）、プロペニレン異性体（例えば、-CH2CH=CH-及び-C(CH3)=CH-）、及びこれらの類似体を含む。
【０１２９】
本願で用いられる「アルキニル」という用語は、単独又は組み合わせて、1つ又はそれ以上の炭素‐炭素三重結合をもち、且つ2個から約10個の炭素原子、より好ましくは2個から約6個の炭素原子をもつ、任意に置換された直鎖、又は任意に置換された分岐鎖炭化水素モノラジカルを指す。例として、これらに限定される訳ではないが、エチニル、2-プロピニル、2-ブチニル、1,3-ブタジニル、及びこれらの類似体を含む。本願で現れるときはいつも、「C2-C6アルキニル」又は「C2-6アルキニル」のような数値範囲は、アルキニル基が2炭素原子、3炭素原子、4炭素原子、5炭素原子、又は6炭素原子を含み得ることを意味するが、本定義は又、数値範囲の表記がない用語「アルキニル」の存在も含む。
【０１３０】
本願で用いられる「アルキニレン」という用語は、単独又は組み合わせて、上で定義されたモノラジカルであるアルキニルに由来するジラジカルを指す。例として、これらに限定される訳ではないが、エチニレン（-C≡C-）、プロパルギレン（-CH2C≡C-）、及びこれらの類似体を含む。
【０１３１】
本願で用いられる「脂肪族の」という用語は、単独又は組み合わせて、任意に置換された、直鎖又は分岐鎖、非環状、飽和、部分的に非飽和、又は完全に非飽和な非芳香族炭化水素を指す。従って、その用語は集合的にアルキル、アルケニル、アルキニル基を含む。
【０１３２】
本願で用いられる「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、及び「ヘテロアルキニル」という用語は、単独又は組み合わせて、上で記述されているように、任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニル構造をそれぞれ指す。ここで、1個又はそれ以上の骨格鎖炭素原子が（及び、必要に応じてあらゆる付随する水素原子が）、ヘテロ原子（すなわち、これらに限定される訳ではないが、酸素、窒素、硫黄、シリコン、リン、スズ、又はこれらを組み合わせたもののような炭素以外の原子）、又はこれらに限定される訳ではないが、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-S-O-、=N-N=、-N=N-、-N=N-NH-、-P(O)2-、-O-P(O)2-、-P(O)2-O-、-S-O-、-S(O)2-、-SnH2-、及びこれらの類似体のようなヘテロ原子基に、それぞれ独立に置換されている。
【０１３３】
本願で用いられる「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、及び「ハロアルキニル」という用語は、単独又は組み合わせて、上で定義されたように、任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニル基をそれぞれ指し、ここで1個又はそれ以上の水素原子がフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素、もしくはこれらの組み合わせによって置換されている。ある実施例では、2個又はそれ以上の水素原子が、互いに同一のハロゲン原子で置換され（例えば、ジフルオロメチル）；他の実施例では、2個又はそれ以上の水素原子が、互いに同一ではないハロゲン原子で置換され得る（例えば、1-クロロ-1-フルオロ-1-ヨードエチル）。ハロアルキル基の限定されない例として、フルオロメチル及びブロモエチルがある。ハロアルケニル基の限定されない例として、ブロモエテニルがある。ハロアルキニル基の限定されない例として、クロロエチニルがある。
【０１３４】
本願で用いられる「ペルハロ」という用語は、単独又は組み合わせて、すべての水素原子がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、又はこれらを組み合わせたもので置換された基のことを指す。従って、限定されない例として、「ペルハロアルキル」という用語は、本願で定義されるように、すべての水素原子がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、又はこれらを組み合わせたもので置換されたアルキル基のことを指す。ペルハロアルキルの限定されない例は、ブロモ、クロロ、フルオロメチルである。ペルハロアルケニルの限定されない例は、トリクロロエテニルである。ペルハロアルキニルの限定されない例は、トリブロモプロピニルである。
【０１３５】
本願で用いられる「炭素鎖」という用語は、単独又は組み合わせて、直鎖状、環状、又はそれらの組み合わせである、あらゆるアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、又はヘテロアルキニル基を指す。仮に鎖がリンカーの一部であり、リンカーが核骨格の一部として1つ又はそれ以上の環を含むとすると、鎖長を計算する目的には、与えられた環の底部又は上部、及び底部でも上部でもない部分を構成する炭素原子のみを「鎖」は含む。ここで、環の上部及び底部が長さにおいて等価でない場合には、より短い方が鎖長を決定するのに用いられる。仮に鎖が骨格の一部としてヘテロ原子を含む場合は、それらの原子は炭素鎖長の一部としては計算されない。
【０１３６】
本願で用いられる「環（cycle）」、「環状（cyclic）」、「環（ring）」、及び「員環（membered ring）」という用語は、単独又は組み合わせて、本願に記載されているように、脂環式、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、及びポリ環式融合又は非融合環系を含む、あらゆる共有結合で閉ざされた構造を指す。環は任意に置換され得る。環は融合環系の一部を形成し得る。「員（membered）」という用語は、環を構成する骨格原子の数を記すものである。従って、ほんの一例として、シクロヘキサン、ピリジン、ピラン、及びピリミジンは6員環であり、シクロペンタン、ピロール、テトラヒドロフラン、及びチオフェンは5員環である。
【０１３７】
本願で用いられる「融合した」という用語は、単独又は組み合わせて、2つ又はそれ以上の環が、1つ又はそれ以上の結合を共有している環状構造を指す。
【０１３８】
本願で用いられる「シクロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせて、3個から約15個の環炭素原子、又は3個から約10個の環炭素原子を含む、任意に置換された飽和炭化水素モノラジカル環を指すが、置換基として更に非環状炭素原子を含み得る（例えば、メチルシクロプロピル）。本願で現れるときはいつも、「C3-C6シクロアルキル」又は「C3-6シクロアルキル」のような数値範囲は、シクロアルキル基が3炭素原子、4炭素原子、5炭素原子、又は6炭素原子を含み得る、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル、を意味するが、本定義は又、数値範囲の表記がない用語「シクロアルキル」の存在も含む。その用語は融合、非融合、橋かけ、及びスピロラジカルを含む。融合シクロアルキルは、連結環がシクロアルキル環であり、及びほかの個々の環が脂環式、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、又はあらゆるこれらの組み合わせであり得る、2個から4個の融合環を含み得る。例として、これらに限定される訳ではないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニル、及びビシクロ[2.2.1]ヘプチル、及びアダマンチル環系を含む。実例として以下の構造を含むが、これらに限定される訳ではない。
【０１３９】
【化１５】
2014196373.tif 000017
【０１４０】
本願で用いられる「シクロアルケニル」という用語は、単独又は組み合わせて、1つ又はそれ以上の炭素-炭素二重結合、及び3個から約20個の環炭素原子、3個から約12個の環炭素原子、又は3個から約10個の環炭素原子をもつ、任意に置換された炭化水素、非芳香族、モノラジカル環を指す。その用語は融合、非融合、橋かけ、及びスピロラジカルを含む。融合シクロアルケニルは、連結環がシクロアルケニル環であり、及びほかの個々の環が脂環式、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、又はあらゆるこれらの組み合わせであり得る、2個から4個の融合環を含み得る。融合環系は、炭素-炭素単結合、又は炭素-炭素二重結合を横断して融合し得る。例として、これらに限定される訳ではないが、シクロヘキセニル、シクロペンタジエニル、及びビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エン環系を含む。実例として以下の構造を含むが、これらに限定される訳ではない。
【０１４１】
【化１６】
2014196373.tif 000018
【０１４２】
本願で用いられる「脂環式」又は「脂環状」という用語は、単独又は組み合わせて、3個から約20個の環炭素原子、3個から約12個の環炭素原子、又は3個から約10個の環炭素原子を含む、任意に置換された、飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和な非芳香族炭化水素環系を指す。従って、その用語は集合的に、シクロアルキル及びシクロアルケニル基を含む。
【０１４３】
本願で用いられる「非芳香族ヘテロ環式」及び「ヘテロ脂環式」という用語は、単独又は組み合わせて、3個から約20個の環原子を含む、任意に置換された、飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和な非芳香族環モノラジカルを指し、ここで1個又はそれ以上の環原子が、これらに限定される訳ではないが、酸素、窒素、硫黄、リン、シリコン、セレン、及びスズから独立に選択される、炭素以外の原子である。環に2個又はそれ以上のヘテロ原子が存在する実施例では、2個又はそれ以上のヘテロ原子はお互いに同一、又は2個又はそれ以上のヘテロ原子の幾つか又はすべてが、それぞれ他のものと違い得る。その用語は融合、非融合、橋かけ、及びスピロラジカルを含む。融合非芳香属ヘテロ環状ラジカルは、連結環が非芳香族ヘテロ環であり、及びほかの個々の環が脂環式、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、又はあらゆるこれらの組み合わせであり得る、2つから4つの融合環を含み得る。融合環系は、単結合又は二重結合を横断して、又は炭素-炭素、炭素-ヘテロ原子、又はヘテロ原子-ヘテロ原子を横断して融合し得る。この用語は又、3個から約12個の骨格環原子をもつラジカル、及び3個から約10個の骨格環原子をもつラジカルも含む。非芳香族ヘテロ環状サブユニットの親分子への結合は、ヘテロ原子又は炭素原子を介して行われ得る。同様に、更なる置換がヘテロ原子又は炭素原子を介して行われ得る。限定されない例として、イミダゾリジン非芳香族ヘテロ環は、その窒素原子（イミダゾリジン-1-イル又はイミダゾリジン-3-イル）、又はあらゆるその炭素原子（イミダゾリジン-2-イル、イミダゾリジン-4-イル、又はイミダゾリジン-5-イル）を介して、親分子へと結合され得る。特定の実施例では、非芳香族ヘテロ環は、例えば、オキソ-及びチオ-含有基のような、1つ又はそれ以上のカルボニル又はチオカルボニル基を含む。例として、これらに限定される訳ではないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オクセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロエチニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H-インドリル、及びキノリジニルを含む。非芳香族ヘテロ環とも呼ばれる、ヘテロシクロアルキル基の実例は、以下の化合物及びこれらの類似体を含む。その用語は又、これらに限定される訳ではないが、単糖、ニ糖、及びオリゴ糖を含む、すべての炭水化物の環形態を含む。
【０１４４】
【化１７】
2014196373.tif 000019
【０１４５】
本願で用いられる「芳香族の」という用語は、4n+2個のπ電子を含む、ここでnは整数、非局在化したπ-電子系をもつ、平面、環状、又はポリ環状環構造を指す。芳香族環は5個、6個、7個、8個、9個、又は9個以上の原子によって形成され得る。芳香族化合物は任意に置換され得、且つモノ環状又は融合環ポリ環状であり得る。芳香族という用語は、環を含むすべての炭素（例えば、フェニル）、及び1個又はそれ以上のヘテロ原子を含む環（例えば、ピリミジン）の両方を含む。
【０１４６】
本願で用いられる「アリル」という用語は、単独又は組み合わせて、6環から約20環炭素原子から成る、任意に置換された芳香族炭化水素ラジカルを指し、融合又は非融合アリル環を含む。融合アリル環ラジカルは、連結環がアリル環、及びほかの個々の環が脂環式、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、又はあらゆるこれらの組み合わせであり得る、2個から4個の融合環を含む。更に、アリルという用語は、6環から約12環炭素原子、及び6環から約10環炭素原子を含む、融合又は非融合環を含む。単環アリル基の限定されない例は、フェニルを含み、融合環アリル基はナフチル、フェナントレニル、アントラセニル、アズレニルを含み、非融合ビアリル基はビフェニルを含む。
【０１４７】
本願で用いられる「アリレン」という用語は、単独又は組み合わせて、上で定義されたモノラジカルであるアリルに由来するジラジカルを指す。例として、これらに限定される訳ではないが、1,2-フェニレン、1,3-フェニレン、1,4-フェニレン、1,2-ナフチレン、及びこれらの類似体を含む。
【０１４８】
本願で用いられる「ヘテロアリル」という用語は、単独又は組み合わせて、約5個から約20個の骨格環原子を含む、任意に置換された芳香族環モノラジカルを指し、ここで1個又はそれ以上の環原子が、これらの原子に限定される訳ではないが、酸素、窒素、硫黄、リン、シリコン、セレン、及びスズから独立に選択されるヘテロ原子であり、ただし前記基の環は2個の隣接したO又はS原子を含まない。環に2個又はそれ以上のヘテロ原子が存在する実施例では、2個又はそれ以上のヘテロ原子はお互いに同一、又は2個又はそれ以上のヘテロ原子の幾つか又はすべてが、それぞれ他のものと異なり得る。ヘテロアリルという用語は、少なくとも1個のヘテロ原子を含む、任意に置換された融合又は非融合ヘテロアリルラジカルを含む。ヘテロアリルという用語は又、5個から約12個の骨格環原子、及び5個から約10個の骨格環原子をもつ、融合又は非融合ヘテロアリルを含む。ヘテロアリル基への結合は、炭素原子又はヘテロ原子を介して行われ得る。従って、限定されない例として、イミダゾール基は、その炭素原子（イミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イル、又はイミダゾール-5-イル）、又はその窒素原子（イミダゾール-1-イル又はイミダゾール-3-イル）のいずれかを介して親分子へと結合され得る。同様にヘテロアリル基は、その炭素原子のいずれか又はすべて、及び/又はそのヘテロ原子のいずれか又はすべてを介して、更に置換され得る。融合ヘテロアリルラジカルは、連結環がヘテロ芳香族環であり、及びほかの個々の環が脂環式、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、又はあらゆるこれらの組み合わせであり得る、2個から4個の融合環を含み得る。単環ヘテロアリル基の限定されない例は、ピリジルを含み、融合環ヘテロアリル基はベンズイミダゾルイル、キノリニル、アクリジニルを含み、そして非融合ビアリル基はビピリジニルを含む。ヘテロアリルの更なる例は、これらに限定される訳ではないが、フラニル、チエニル、オクサゾリル、アクリジニル、フェナジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソクサゾリル、イソキノリニル、インドリジニル、イソチアゾリル、イソインドリルオキサジアゾリル、インダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、プリニル、フタラジニル、プテリジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノクサリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアジニル、チアジアゾニル、及びこれらの類似体、並びに例えば、ピリジル-N-オキシドのようなこれらの酸化物を含む。ヘテロアリル基の実例は、以下の構造を含む。
【０１４９】
【化１８】
2014196373.tif 000020
【０１５０】
本願で用いられる「ヘテロアリレン」という用語は、単独又は組み合わせて、上で定義されたモノラジカルであるヘテロアリルに由来する、ジラジカルを指す。例として、これらに限定される訳ではないが、ピリジニル及びピリミジニルを含む。
【０１５１】
本願で用いられる「ヘテロ環式」という用語は、単独又は組み合わせて、集合的にヘテロ脂環式及びヘテロアリル基を指す。ここで、ヘテロ環中で炭素原子の数が示されているときはいつも（例えば、C1-C6ヘテロ環）、少なくとも1個の非炭素原子（ヘテロ原子）が環中に存在する必要がある。「C1-C6ヘテロ環」のような記号表示は、環中の炭素原子数のみを言及しており、環中の原子の総数には言及していない。「4-6員ヘテロ環」のような記号表示は、環中に含まれる原子の総数を言及している（すなわち、少なくとも1個の原子が炭素原子であり、少なくとも1個の原子がヘテロ原子であり、残りの2個から4個の原子が炭素原子又はヘテロ原子である、4、5、又は6員環）。2個又はそれ以上のヘテロ原子をもつヘテロ環の場合、それらの2個又はそれ以上のヘテロ原子は、お互い同一又は異なるものになり得る。ヘテロ環は任意に置換され得る。非芳香族ヘテロ環基は、環中に3個の原子しかもたない基を含む一方、芳香族ヘテロ環基は、少なくとも環中に5個の原子をもたなければならない。ヘテロ環への結合（すなわち、親分子又は更なる置換への連結）は、ヘテロ原子又は炭素原子を介して起こり得る。
【０１５２】
本願で用いられる「カルボ環式」という用語は、単独又は組み合わせて、集合的に脂環式及びアリル基、すなわち、飽和した、部分的に不飽和の、完全に不飽和の、又は芳香族であり得る、共有結合的に閉ざされた環構造中の全ての炭素原子を指す。カルボ環式環は、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、又は9個以上の炭素原子によって形成され得る。カルボ環は任意に置換され得る。その用語はカルボ環式を、環骨格が少なくとも1個の炭素とは異なる原子を含むヘテロ環式環と区別する。
【０１５３】
本願で用いられる「ハロゲン」、「ハロ」、又は「ハロゲン化物」という用語は、単独又は組み合わせて、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。
【０１５４】
本願で用いられる「ヒドロキシ」という用語は、単独又は組み合わせて、モノラジカル-OHを指す。
【０１５５】
本願で用いられる「シアノ」という用語は、単独又は組み合わせて、モノラジカル-CNを指す。
【０１５６】
本願で用いられる「シアノメチル」という用語は、単独又は組み合わせて、モノラジカル-CH2CNを指す。
【０１５７】
本願で用いられる「ニトロ」という用語は、単独又は組み合わせて、モノラジカル-NO2を指す。
【０１５８】
本願で用いられる「オキシ」という用語は、単独又は組み合わせて、ジラジカル-O-を指す。
【０１５９】
本願で用いられる「オキソ」という用語は、単独又は組み合わせて、ジラジカル=Oを指す。
【０１６０】
本願で用いられる「カルボニル」という用語は、単独又は組み合わせて、-C(O)-とも書かれ得るジラジカル-C(=O)を指す。
【０１６１】
本願で用いられる「カルボキシ」又は「カルボキシル」という用語は、単独又は組み合わせて、-COOHとも書かれ得る構造-C(O)OHを指す。
【０１６２】
本願で用いられる「アルコキシ」という用語は、単独又は組み合わせて、-O-脂肪族及び-O-カルボ環式基を含むアルキルエーテルラジカルである-O-アルキルを指し、ここでアルキル、脂肪族、及びカルボ環式基は任意に置換され得、そしてアルキル、脂肪族、及びカルボ環式という用語は本願で定義されている。アルコキシラジカルの限定されない例は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、iso-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、及びこれらの類似体を含む。
【０１６３】
本願で用いられる「スルフィニル」という用語は、単独又は組み合わせて、ジラジカル-S(=O)-を指す。
【０１６４】
本願で用いられる「スルホニル」という用語は、単独又は組み合わせて、ジラジカル-S(=O)2-を指す。
【０１６５】
本願で用いられる「スルホンアミド（sulfonamide）」、「スルホンアミド（sulfonamido）」、及び「スルホンアミジル」という用語は、単独又は組み合わせて、ジラジカル基-S(=O)2-NH-及び-NH-S(=O)2-を指す。
【０１６６】
本願で用いられる「スルファミド（sulfamide）」、「スルファミド（sulfamido）」、及び「スルファミジル」という用語は、単独又は組み合わせて、ジラジカル基-NH-S(=O)2-NH-を指す。
【０１６７】
例えば、構造体に付加された置換基を定義するために、2個又はそれ以上のラジカルが連続して用いられる場合、最初に名付けられたラジカルは末端であると考慮され、そして最後に名付けられたラジカルが、問題となっている構造体に付加されていると考えられると理解される。従って、例えば、ラジカルアリルアルキルは、問題になっている構造体に、アルキル基を介して付加されている。
【０１６８】
本願で用いられる「3,5-二置換4-(4-RC-ナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール」は、以下の化学式の物質を指す。
【０１６９】
【化１９】
2014196373.tif 000021
【０１７０】
本願で用いられる「3-置換-5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール」は、以下の化学式の物質を指す。
【０１７１】
【化２０】
2014196373.tif 000022
【０１７２】
本願で用いられる「自然な」という用語は、自然界に存在する、又は自然界でつくられる基又は化合物を指す。
【０１７３】
「不自然な」又は「非自然な」という用語は、自然界に存在しない、又は自然界でつくられない基又は化合物を指す。「不自然な」又は「非自然な」基又は化合物は、通常人間の介入によって産生される。「不自然な」又は「非自然な」基又は化合物は、人工的である。
【０１７４】
本願で使用される「アミノ酸」という用語は、アミノ基、カルボキシル基、水素原子、及び異なるR基（又は側鎖）から成る基又は化合物を指す。「アミノ酸」はα-アミノ酸、β-アミノ酸、δ-アミノ酸、及びγ-アミノ酸を含む。α‐アミノ酸は、アミノ基、カルボキシル基、水素原子、及びα-炭素原子に結合した異なるR基から成る。「アミノ酸」は、自然アミノ酸、非自然アミノ酸、アミノ酸アナログ、アミノ酸模倣剤、及びこれらの類似体を含む。
【０１７５】
一つの態様では、以下に示されるように、「アミノ酸」という用語は自然界に存在する20のアミノ酸（α-アミノ酸）の1つを指す。アミノ酸は、アミノ基、カルボキシル基、水素原子、及び異なるR基（又は側鎖）から成り、これらすべてがα-炭素原子に結合している。α-炭素原子に3つの異なる基が含まれる結果、アミノ酸はキラル中心を含み、その結果2つの光学的に活性なエナンチオマー、D-及びL-、のどちらかとして存在し得る。自然界に存在するアミノ酸は、L-誘導体として見出される。
【０１７６】
【化２１】
2014196373.tif 000023
【０１７７】
もう一つの態様では、アミノ酸は「不自然アミノ酸」、「非自然アミノ酸」、「アミノ酸アナログ」、「アミノ酸模倣剤」である。本願で用いられる「不自然アミノ酸」、「非自然アミノ酸」、「アミノ酸アナログ」、「アミノ酸模倣剤」、及びこれらの類似体とは、20個の自然アミノ酸の1つではないアミノ酸を指す。これらの用語は、何らかの方法により基本アミノ酸分子が修飾されたアミノ酸を指す。そのような修飾は、これらに限定される訳ではないが、側鎖変化、アミノ-CH-カルボキシル骨格上での置換又は変化、D-エナンチオマー、これらを組み合わせたもの、及びこれらの類似体を含む。
【０１７８】
【化２２】
2014196373.tif 000024
【０１７９】
これらの用語は又、限定される訳ではないが、N-アセチルグルコサミニル-L-セリン、N-アセチルグルコサミニル-L-スレオニン、O-ホスホチロシン、及びこれらの類似体のような、自然界に存在はするが、自然界で伸長するポリペプチド鎖には組み込まれないアミノ酸も含むが、これらに限定される訳ではない。更に、これらの用語は又、これらに限定される訳ではないが、自然界には存在しないアミノ酸、並びに合成的に得られうるアミノ酸、もしくは自然、自然界に存在する、又は非自然アミノ酸の修飾により得られうるアミノ酸も含む。
【０１８０】
側鎖変化の実例は、これらに限定される訳ではないが、O-t-ブチル-セリン、ヒドロキシプロリン、4-クロロフェニルアラニン、ホモセリン、メチオニンスルホキシド、チエニルアラニン、及びこれらの類似体を含む。
【０１８１】
【化２３】
2014196373.tif 000025
【０１８２】
骨格変化の実例は、これらに限定される訳ではないが、β-アラニンのようなβ-アミノ酸、ホモプロリン、アミノ基のアルキル化、α-炭素原子上での置換、チオカルボキシル、及びこれらの類似体を含む。
【０１８３】
【化２４】
2014196373.tif 000026
【０１８４】
ペプチドは自然又は不自然であり得、互いに繋ぎ合されたアミノ酸から成る。本願で用いられる「自然ペプチド」、「自然ポリペプチド」、「自然タンパク質」、及びこれらの類似体という用語は、共有ペプチド結合により連結された自然アミノ酸のポリマーのことを指し、全長タンパク質を含む、あらゆる長さのアミノ酸鎖を含む。本願で用いられる「不自然ペプチド」、「ペプチド模倣剤」、「ペプチドアナログ」、「不自然ポリペプチド」、「不自然タンパク質」、及びこれらの類似体という用語は、全長タンパク質を含む、あらゆる長さのアミノ酸残基のポリマーを指す。ここで、1つ又はそれ以上のアミノ酸が不自然アミノ酸であり、及び/又は1つ又はそれ以上のアミノ酸が、自然ペプチド結合以外の化学的方法により結合されている。自然ペプチド結合の代替物として用いられ得る結鎖基の実例は、これらに限定される訳ではないが、エチレン（-CH2-CH2-）、エチニレン（-CH=CH-）、ケトメチレン（-C(=O)CH2-又は-CH2C(=O)-）、アミノメチレン（-CH2-NH-又は-NH-CH2-）、メチレンエーテル（-CH2-O-又は-O-CH2-）、チオエーテル（-CH2-S-又は-S-CH2-）、チオアミド（-C(=S)NH-又は-NH-C(=S)-）、エステル（-C(=O)O-又はO-C(=O)-）、テトラゾール、チアゾール、及びこれらの類似体を含む。
【０１８５】
「ヌクレオシド」は、リボース又はデオキシリボース糖に結合した核酸塩基（しばしば単に塩基と言われる）を含む、グリコシルアミンである。ヌクレオシドは自然ヌクレオシド、又は不自然ヌクレオシドであり得る。本願で用いられる「自然ヌクレオシド」という用語は、リボース又はデオキシリボース糖に結合した核酸塩基のことを指す。これらの例は、シチジン、アデノシン、グアノシン、チミジン、及びイノシンを含む。
【０１８６】
【化２５】
2014196373.tif 000027
【０１８７】
本願で用いられる「不自然ヌクレオシド」、「ヌクレオシドアナログ」、及びこれらの類似体は、6個のヌクレオシドの1つではないヌクレオシドを指す。これらの用語は、何らかの方法により基本ヌクレオシド分子が修飾されたヌクレオシドを指す。そのような修飾は、これらに限定される訳ではないが、塩基修飾、糖修飾、塩基と糖の間の結合の変化、代替立体化学の使用、これらを組み合わせたもの、及びこれらの類似体を含む。
【０１８８】
本願で用いられる「ヌクレオチド」、「ポリヌクレオチド」、「オリゴヌクレオチド」、「核酸」、「核酸ポリマー」、及びこれらの類似体は、デオキシリボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオシド、リボヌクレオシド、又はリボヌクレオチド、及び1本鎖又は2本鎖形態のどちらかにあるこれらのポリマーのことを指す。これらは、限定される訳ではないが、(i)対照核酸と同様の結合特性をもち、自然界に存在するヌクレオチドと同様の様式により代謝される、自然ヌクレオチドのアナログ、(ii)これらに限定される訳ではないが、PNA（ペプチド核酸）、アンチセンス技術（ホスホロチオエート、ホスホロアミデート、及びこれらの類似体）に用いられるDNAアナログを含む、オリゴヌクレオチドアナログを含む。
【０１８９】
本願で用いられる「脂質」という用語は、脂肪、オイル、ワックス、コレステロール、ステロール、脂溶性ビタミン（ビタミンA、D、E、及びK）、モノグリセリド、ジグリセリド、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸エステル、及びこれらの類似体のような、あらゆる脂溶性（親油性）である自然界に存在する分子のことを指す。脂質は自然又は不自然であり得る。一つの態様では、脂質は脂肪酸である。脂肪酸は飽和又は非飽和である。飽和脂肪酸は、これらに限定される訳ではないが、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸を含む。不飽和脂肪酸は、これらに限定される訳ではないが、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸を含む。
【０１９０】
「リン脂質」は両親媒性である脂質タイプである。リン脂質は脂質の1つのクラスであり、グリセロール骨格を含み、ここでグリセロール骨格のヒドロキシル基の2つが脂肪酸（飽和、非飽和、自然、不自然）によりエステル化されており、そして3番目のヒドロキシルはリン酸とリン酸エステルを形成するのに用いられる。結果として生ずるホスファチジン酸のリン酸部分は、更にエタノールアミン、コリン、又はセリンによりエステル化される。リン脂質は自然又は不自然である。自然リン脂質は、これらに限定される訳ではないが、プラズマロゲン、カルジオリピン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、グリセロリン脂質、グリセロリン酸、レシチン、リゾホスファチジン酸、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルイノシトール(3,4)-ビスリン酸、ホスファチジルイノシトール(3,4,5)-トリリン酸、ホスファチジルイノシトール(3,5)-ビスリン酸、ホスファチジルイノシトール(4,5)-ビスリン酸、ホスファチジルイノシトール3-リン酸、ホスファチジルイノシトール4-リン酸、ホスファチジルイノシトールリン酸、ホスファチジルミオ-イノシトールマンノシド、ホスファチジルセリン、血小板活性化因子、スフィンゴミエリン、スフィンゴシルホスファチドを含む。「不自然リン脂質」はジグリセリド、リン酸基、コリンのような単純な有機分子を含むが、自然によって産生される。
【０１９１】
本願で用いられる「グリコシド」は、あらゆる水溶性糖（例えば、スクロース、マルトース、グルコース、グルクロン酸、及びこれらの類似体）を含む基である。グリコシドは、グリコシド結合により結合した、あらゆる糖基である。グリコシドは自然グリコシド又は不自然グリコシドを含む。グリコシドは非対称炭素を含み、L-体又はD-体で存在する。自然グリコシドは、優先的にD-体として存在する。グリコシドはモノサッカリド、ジサッカリド、及びポリサッカリドを含む。モノサッカリドの例は、これらに限定される訳ではないが、トリオース（例えば、グリセルアルデヒド、ジヒドロキシアセトン）、テトロース（例えば、エリスロース、スレオース、エリスルロース）、ペントース（例えば、アラビノース、リキソース、リボース、デオキシリボース、キシロース、リブロース、キシルロース）、ヘキソース（例えば、アロース、アルトロース、ガラクトース、グルコース、グロース、イドース、マンノース、タロース、フルクトース、プシコース、ソルボース、タガトース）、ヘプトース（例えば、マンノヘプチュロース、セドヘプチュロース）、オクトース（例えば、オクトロース、2-ケト-3-デオキシ-マンノ-オクトナート）、ノノース（例えば、シアロース）を含む。ジサッカリドは、これらに限定される訳ではないが、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、セロビオース、コジビオース、ニゲロース、イソマルトース、β,β-トレハロース、ソフォロース、ラミナリビオース、ゲンチオビオース、ツラノース、マルツロース、パラチノース、ゲンチオビウロース、マンノビオース、メリビオース、メリビウロース、ルチノース、ルチヌロース、キシロビオースを含む。ポリサッカリドはグリカンを含む。アザ-糖も又、用語「グリコシド」に含まれる。
【０１９２】
「ポリエチレングリコール」という用語は、直鎖又は分岐重合したポリエーテルポリオールを指す。
【０１９３】
（特定の薬学的専門用語）
「患者」、「被験体」、又は「個体」という用語は、相互変換可能に使用される。本願で用いられるように、それらは障害及びそれに類似したものに苦しむ個体を指し、哺乳類及び非哺乳類を含む。個体が医学専門家のケア及び/又は管理下に置かれることを、用語は必要としない。哺乳類とは哺乳類分類のあらゆるメンバーであり、これらに限定される訳ではないが、ヒト、チンパンジーのような非ヒト霊長類、及び他の類人猿や猿種；牛、馬、羊、ヤギ、豚のような家畜；ウサギ、犬、及び猫のような家畜；ラット、マウス、及びハムスターのようなげっ歯動物を含む実験動物；並びにこれらの類似生物を含む。非哺乳類の例は、これらに限定される訳ではないが、鳥、魚、及びこれらの類似生物を含む。本願で与えられる方法及び組成物のある実施例では、個体は哺乳類である。好ましい実施例では、個体はヒトである。
【０１９４】
本願で用いられる「治療する」、「治療している」、又は「治療」、及び他の文法的に等価な単語は、病気又は疾患、もしくは1つ又はそれ以上のそれらの兆候を軽減、減少、又は緩和する；更なる兆候を予防する；兆候の原因となる代謝原因を緩和又は予防する；例えば、病気又は疾患の進行を停止するなど、病気又は疾患を阻害する；病気又は疾患を和らげる；病気又は疾患の退縮を引き起こす；病気又は疾患によって引き起こされる症状を和らげる；病気又は疾患の兆候を停止することを含み、そして予防を含むことを意図されている。これらの用語は更に、治療的恩恵及び/又は予防的恩恵を達成することも含む。治療的恩恵とは、治療されている原因となる障害の根絶又は緩和を意味する。又、個体が依然として原因となる障害に苦しんでいるにもかかわらず、個体において改善が見られるような、原因となる障害に付随する1つ又はそれ以上の生理学的兆候の根絶又は緩和によって、治療的恩恵は達成される。予防学的恩恵としては、その病気だと診断されてはいないが、特定の病気が進行する危険のある個体、又は病気の1つ又はそれ以上の生理学的兆候を報告している個体に、組成物は投与される。
【０１９５】
本願で用いられる「投与する」、「投与している」、「投与」という用語、及びこれらの類似語は、生物学的活動の所望部位への、化合物又は組成物の送達を可能とするのに用いられ得る方法を指す。これらの方法は、限定される訳ではないが、経口経路、十二指腸経路、非経口注入（静脈、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、又は点滴を含む）、局所及び直腸投与を含む。本願に記述される化合物及び方法に用いられ得る投与技術は、この分野の当業者にとってなじみ深いものである。好ましい実施例では、本願記述の化合物及び組成物は、経口的に投与される。
【０１９６】
本願で用いられる「有効量」、「治療的有効量」、又は「薬学的有効量」とは、治療されている病気又は疾患の1つ又はそれ以上の兆候をある程度和らげるような、投与される少なくとも1つの薬剤又は化合物の十分量を指す。その結果は、病気の兆し、兆候、又は原因の減少及び/又は低減、もしくは生体系のあらゆる他の所望の変化である。例えば、治療的使用の「有効量」とは、病気の臨床的に意義のある低減を提供するのに必要とされる、本願で開示された化合物を含む組成物の量である。適切な「有効」量は、個体間で異なり得る。個々の場合における適切な「有効」量は、用量漸増実験のような技術を用いて決定され得る。
【０１９７】
本願で用いられる「許容できる」という用語は、処方、組成物、又は成分に関して、治療を受けている個体の一般的な健康に、持続性の有害な効果をもたないことを意味している。
【０１９８】
本願で用いられる「薬学的に許容できる」という用語は、本願記述の組成物の生物学的活性又は性質を妨害せず、比較的無毒性、すなわち、望ましくない生物学的効果を引き起こさず、又は組成物のいずれの成分とも有害な様式で相互作用せず個体に投与され得る、キャリア又は希釈剤のような物質を指す。
【０１９９】
本願で用いられる「プロドラッグ」という用語は、個体への投与及びその後の吸収により、代謝経路による変換のようなある経路を介して、活性な又はより活性な種へと変換される薬剤前駆体を指す。従って、この用語は、受容者への投与に伴い、直接的又は間接的に本発明の化合物、又は薬学的に活性な代謝物、又はその残渣を提供することができる、化合物のあらゆる誘導体を含む。幾つかのプロドラッグは、プロドラッグを活性の低い状態にとどめる、及び/又は薬剤に溶解性又はある他の特性を与えるような化学基をプロドラッグ上にもつ。一旦プロドラッグよりそれらの化学基が解裂する、及び/又は改変されると、活性薬剤が生み出される。ある場合は、親薬剤に比べてプロドラッグは投与するのが容易であり得るため、プロドラッグはしばしば有用である。例えば、プロドラッグは経口投与によりバイオアベイラブルであり得る一方、親薬剤はそうではない。特に好ましい誘導体又はプロドラッグは、そのような化合物が個体に投与されたときに、本発明化合物のバイオアベイラビリティを増加するようなもの（例えば、経口的に投与された化合物の、より速やかな血中への吸収を許容することによって）、又は生物学的部分（例えば、脳又はリンパ系）への親化合物の送達を高めるものである。
【０２００】
本願で用いられる「薬学的に許容できる塩」という用語は、特定の化合物の遊離酸又は塩基の生物学的有効性を維持している塩、及び生物学的又はその他の点で望ましくないものではない塩を指す。本願記述の化合物は、酸性又は塩基性基を持ち得、従って多くの無機又は有機塩基、及び無機又は有機酸と反応して、薬学的に許容できる塩を形成し得る。これらの塩は、本発明化合物の最終単離及び精製の際に、その場（in situ）で調製される、又は遊離塩基形体にある精製化合物を、適切な有機又は無機酸と別個に反応させ、形成された塩を単離することによって調製され得る。
【０２０１】
本願で用いられる「薬学的組成物」という用語は、生物学的に活性な化合物を指し、任意に、これらに限定される訳ではないが、キャリア、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、賦形剤、及びこれらの類似剤のような、少なくとも1つの薬学的に許容できる化学成分と混合される。
【０２０２】
本願で用いられる「キャリア」という用語は、化合物の細胞又は組織への取り込みを促進する、比較的無毒性な化学化合物又は物質を指す。
【０２０３】
本願で用いられる「薬学的組み合わせ」、「付加的治療を施す」、「付加的治療剤の投与」、及びこれらの類似体とは、1つ以上の活性成分を混合又は組み合わせた薬学的治療のことを指し、活性成分の多剤及び非多剤混合薬の両方を含む。「多剤混合薬」という用語は、本願記述化合物の少なくとも1つと、少なくとも1つの共薬剤を共に、単一体又は単一調剤の形態で個体に同時に投与することを意味する。「非多剤混合薬」という用語は、本願記述化合物の少なくとも1つと、少なくとも1つの共薬剤を、別個の形で個体に同時に、共に、又は変化し得る時間間隔をおいて連続的に投与することを意味する。ここで、そのような投与は、個体の体内における2つ又はそれ以上の化合物の有効レベルを提供する。これらは又、例えば、3つ又はそれ以上の活性成分を投与するカクテル治療にも応用される。
【０２０４】
本願で用いられる「共投与」、「組み合わせて投与」、及びそれらの文法的に等価な言い回し、又はこれらの類似体は、単一個体への選択された治療剤の投与を含み、同一又は異なった経路で、もしくは同一又は異なった時間に薬剤が投与されるような治療計画を含むよう意図されている。ある実施例では、本願記述の化合物は、他の薬剤と共に共投与される。これらの用語は、2つ又はそれ以上の薬剤及び/又はそれらの代謝物が、動物中に同じ時間に存在するように、2つ又はそれ以上の薬剤を動物に投与することを含む。それらは別個の組成物の同時投与、別個の組成物の異なった時間での投与、及び/又は両方の薬剤が存在する組成物の投与を含む。従って、ある実施例では、本発明の化合物及びその他の薬剤は、単一組成物として投与される。ある実施例では、本発明の化合物及びその他の薬剤は、組成物中で混合される。
【０２０５】
本願で用いられる「代謝物」という用語は、化合物が代謝されたときに形成される、化合物の誘導体のことを指す。
【０２０６】
本願で用いられる「活性代謝物」という用語は、化合物が代謝されたときに形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体のことを指す。
【０２０７】
本願で用いられる「代謝される」という用語は、生体によって特定の物質が変換される過程（加水分解反応及び酵素によって触媒される反応を含むが、これらに限定される訳ではない）の総計のことを指す。従って、酵素は化合物に対して、特定の構造的変化を与え得る。例えば、シトクロムP450は様々な酸化的及び還元的反応を触媒する一方、ウリジンジホスフェートグルクロニルトランスフェラーゼは活性化グルクロン酸分子の芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、及び遊離スルフヒドリル基への転位を触媒する。代謝に関する更なる情報は、The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)より得られうる。
【０２０８】
（化合物）
構造式Iの化合物、その代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、その多形体、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグが、本願に記述される。
【０２０９】
【化２６】
2014196373.tif 000028
【０２１０】
ここで、
XはCH又はNであり、
WはO、S、S(O)、S(O)2、NH、N（任意に置換されたアルキル）、NC(O)（任意に置換されたアルキル）、又はCH2であり、
R1はH、Cl、Br、I、NH2、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、任意に置換されたメチル、任意に置換されたエチル、任意に置換されたn-プロピル、任意に置換されたi-プロピル、CF3、CHF2、又はCH2Fであり、
R3及びR3'は、H及び低級アルキルより独立に選択される、もしくはR3及びR3'はこれらが結合する炭素と共に、任意にN、S、及びOより選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む4、5、又は6員環を形成し、
R4はH、低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アルキニルであり、
R5、R5'、R6、R6'、及びR7は、H、F、Cl、Br、I、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、置換メチル、置換エチル、置換n-プロピル、置換i-プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、CF3、CHF2、CH2F、NH2、NHR'、NR'R''、OR'、SR'、C(O)R'、CO2H 、CO2Hの塩、COOR'、CONH2、CONHR'、CONR'R''、SO3H、SO3Hの塩、S(O)2R'、S(O)2NH2、S(O)2NHR'、S(O)2NR'R''、アリル、又はヘテロサイクルより独立に選択され、
ここで、
R'はH、C1-3アルキル、置換C1-3アルキル、ここで置換基はCF3、OH、OC1-3アルキル、COC1-3アルキル、COOH、COOC1-3アルキル、NH2、NHC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)(C1-3アルキル)、CONHC1-3アルキル、アリル、又はヘテロサイクルより選択され、
R''はH、C1-3アルキル、置換C1-3アルキル、ここで置換基はCF3、OH、OC1-3アルキル、COC1-3アルキル、COOH、COOC1-3アルキル、NH2、NHC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)(C1-3アルキル)、CONHC1-3アルキル、アリル、又はヘテロサイクルより選択され、もしくは、
R'及びR''は、これらが結合する窒素原子と共に、4、5、又は複素6員環を形成し、
R2は(a)、(b)、(c)、及び(d)から成る群より選択される。
【０２１１】
【化２７】
2014196373.tif 000029
【０２１２】
ここで、
----は炭素‐炭素単結合、又は炭素‐炭素二重結合を表わし、
Q及びQ'は、N及びCHより独立に選択され、
RPはメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロプロピルメチルであり、
R8、R9及びR10は、H、F、Cl、Br、CH3、CF3、CFH2、CF2H、エチル、i-プロピル、シクロプロピル、メトキシ、OH、OCF3、NH2、及びNHCH3より独立に選択され、
R11は、Cl、Br、I、CH3、CF3、メトキシ、i-プロピル、シクロプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、又はメチルであり、そして、
R12、R13、R14及びR15は、独立にH又はメチルである。
【０２１３】
ある実施例では、R2は(a)である。更なる又は付随的な実施例では、R2は(b)である。更なる又は付随的な実施例では、R2は(c)である。更なる又は付随的な実施例では、R2は(d)である。
【０２１４】
更なる又は付随的な実施例では、RPはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。更なる又は付随的な実施例では、R8、R9、及びR10はHである。更なる又は付随的な実施例では、R2は(a)であり、RPはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。更なる又は付随的な実施例では、R2は(a)であり、RPはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、そしてR8、R9、及びR10はHである。
【０２１５】
ある実施例では、XはNである。更なる又は付随的な実施例では、XはCHである。更なる又は付随的な実施例では、XはC低級アルキである。ある実施例では、WはOである。更なる又は付随的な実施例では、WはSである。ある実施例では、R1はCl、Br、I、メチル、エチル、n-プロピル、又はi-プロピルである。ある実施例では、R3、R3'、及びR4はHである。更なる又は付随的な実施例では、XはNであり、WはO又はSであり、R1はCl、Br、又はIであり、R3、R3'、及びR4はHである。ある実施例では、R5はCl、Br、又はIである。ある実施例では、R6はHである。更なる又は付随的な実施例では、R5はCl、Br、又はIであり、R6はHである。更なる又は付随的な実施例では、R7はCO2H、CO2Hの塩、又はCOOR'である。更なる又は付随的な実施例では、R7はCO2H、CO2Hの塩、又はCOOR'であり、R6はHである。更なる又は付随的な実施例では、R5はCl、Br、又はIであり、R7はCO2H、CO2Hの塩、又はCOOR'であり、R6はHである。更なる又は付随的な実施例では、R5はClであり、R7はCO2H、CO2Hの塩であり、R6はHである。更なる又は付随的な実施例では、XはNであり、WはO又はSであり、R1はCl、Br、又はIであり、R3はHであり、R4はHであり、R5はCl、Br、又はIであり、R6はHであり、R7はCO2H、CO2Hの塩、又はCOOR'である。
【０２１６】
ある実施例では、構造式(I)の化合物は、構造式(I)の化合物の代謝物である。更なる又は付随的な実施例では、代謝物は以下より選択される構造をもつ。
【０２１７】
【化２８】
2014196373.tif 000030
【０２１８】
ある実施例では、構造式(I)の化合物は4-(2-(5-ブロモ-4-(1-シクロプロピルナフタレン-4-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール3-イルチオ)アセトアミド)-3-クロロ安息香酸、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、その多形体、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグである。
【０２１９】
【化２９】
2014196373.tif 000031
【０２２０】
ある実施例では、構造式(I)の化合物は4-(2-(5-ブロモ-4-(1-シクロプロピルナフタレン-4-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール3-イルチオ)アセトアミド)-3-クロロ安息香酸の代謝物である。
【０２２１】
更なる又は付随的な実施例では、代謝物は以下より選択される構造をもつ。
【０２２２】
【化３０】
2014196373.tif 000032
【０２２３】
一つの態様では、3位の置換基が-RBであり、5位の置換基が-RAである、3,5-二置換-4-(4-RC-ナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾールである構造式(II)の化合物、もしくはその薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、又はその互変異性体が、本願で与えられている。
ここで、
RAはH、Cl、Br、I、NH2、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、任意に置換されたメチル、任意に置換されたエチル、任意に置換されたn-プロピル、任意に置換されたi-プロピル、CF3、CHF2、又はCH2Fであり、
RBは-SCH2C(=O)R1a、-SCH2-テトラゾリル、-SCH2C(=O)NHOH、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)R3a、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)OR3a、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)NR4aR4b、-SCH2C(Oアルキル)3であり、
RCはメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロプロピルメチルであり、
R1aはOR2a、SR3a、NR4aR4b、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、又はこれらを組み合わせたものであり、
ここで、
R2aは置換C1-C4アルキル、任意に置換されたC5-C10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリル、又は任意に置換されたヘテロアリル、もしくは、
R2aは薬学的に許容できる陽イオン、
R2aは-[C(R5a)(R5b)]mR5cであり、もしくは、
R3aは水素、任意に置換されたC1-C10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリル、又は任意に置換されたヘテロアリル、もしくは、
R3aは-[C(R5a)(R5b)]nR5cであり、
R4aは水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロシクロアルキル、そして、
R4bは水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロシクロアルキル、もしくは、
R4bは-[C(R5a)(R5b)]nR5cであり、
それぞれのR5aは独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、置換-L-C1-C3アルキル、任意に置換された-L-C4-C9アルキル、任意に置換されたL-C2-C5アルケニル、任意に置換されたL-C2-C5アルキニル、任意に置換されたL-C2-C5ヘテロアルキル、任意に置換された-L-C3-C7シクロアルキル、任意に置換されたL-C3-C7シクロアルケニル、任意に置換された-L-C3-C7ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4ハロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4アルコキシ、任意に置換された-L-C1-C4アルキルアミン、任意に置換された-L-ジ-(C1-C4)アルキルアミン、任意に置換された-L-C5-C7アリル、任意に置換された-L-C5-C7ヘテロアリルである。
【０２２４】
【化３１】
2014196373.tif 000033
【０２２５】
それぞれのR5bは独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、置換-L-C1-C3アルキル、任意に置換された-L-C4-C9アルキル、任意に置換されたL-C2-C5アルケニル、任意に置換されたL-C2-C5アルキニル、任意に置換されたL-C2-C5ヘテロアルキル、任意に置換された-L-C3-C7シクロアルキル、任意に置換されたL-C3-C7シクロアルケニル、任意に置換された-L-C3-C7ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4ハロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4アルコキシ、任意に置換された-L-C1-C4アルキルアミン、任意に置換された-L-ジ-(C1-C4)アルキルアミン、任意に置換された-L-C5-C7アリル、任意に置換された-L-C5-C7ヘテロアリルである。
【０２２６】
【化３２】
2014196373.tif 000034
【０２２７】
R5cは水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、置換-L-C1-C3アルキル、任意に置換された-L-C4-C9アルキル、任意に置換されたL-C2-C5アルケニル、任意に置換されたL-C2-C5アルキニル、任意に置換されたL-C2-C5ヘテロアルキル、任意に置換された-L-C3-C7シクロアルキル、任意に置換されたL-C3-C7シクロアルケニル、任意に置換された-L-C3-C7ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4ハロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4アルコキシ、任意に置換された-L-C1-C4アルキルアミン、任意に置換された-L-ジ-(C1-C4)アルキルアミン、任意に置換された-L-C5-C7アリル、任意に置換された-L-C5-C7ヘテロアリルである。
【０２２８】
【化３３】
2014196373.tif 000035
【０２２９】
ここで、Lは結合、-C(O)-、-S(O)、又は-S(O)2であり、
y1は0、1、2、又は3であり、
YはOH、OMe、COOH、SO3H、OSO3H、OS(O)2NH2、P(O)(OH)2、OP(O)(OH)2、OP(O)(OH)(O-C1-4アルキル)、又はNY2Y3Y4であり、ここで、
Y2及びY3は、それぞれ独立に水素又はメチル、もしくは、
Y2及びY3は、これらが結合する窒素と共に、任意に酸素原子又は第2の窒素原子を含む、5又は6員環を形成し、そして、
Y4は電子対又は酸素原子であり、
mは1、2、3、又は4であり、
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10である。
【０２３０】
ある実施例では、RAは臭素であり、RCはシクロプロピルである。
【０２３１】
一つの態様では、構造式(II)の化合物は、3位の置換基が-RBである、3-置換-5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾールである。
【０２３２】
ある実施例では、R1aは少なくとも1つのアミノ酸である。ある実施例では、R1aはペプチドである。ある実施例では、R1aは脂質である。ある実施例では、R1aはリン脂質である。ある実施例では、R1aはグリコシドである。ある実施例では、R1aはヌクレオシドである。ある実施例では、R1aはヌクレオチドである。ある実施例では、R1aはポリエチレングリコールである。
【０２３３】
ある実施例では、R1aは少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、及びポリエチレングリコールより選択される、1つ又はそれ以上の群を組み合わせたものである。ある実施例では、1つ又はそれ以上のR1a群は、共有結合的に連結される。ある実施例では、1つ又はそれ以上のR1a群は共役物を形成する。
【０２３４】
ある実施例では、R1aはOR2aである。
【０２３５】
ある実施例では、R2aは置換C1-C4アルキル、又は任意に置換されたC5-C10アルキルである。ある実施例では、R2aは薬学的に許容できる陽イオンである。ある実施例では、R2aはLi+、Na+、K+、Mg++、Ca++、及びプロトン化されたアミンより選択される、薬学的に許容できる陽イオンである。
【０２３６】
ある実施例では、R2aは-[C(R5a)(R5b)]mR5cであり、mは1、2、3、4であり、そしてここでR5a、R5b、及びR5cの少なくとも1つは水素ではない。ある実施例では、R5aは水素であり、R5bは水素であり、そしてR5cは水素ではない。
【０２３７】
ある実施例では、R5cは少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、又はポリエチレングリコールである。
【０２３８】
ある実施例では、R1aはSR3aである。ある実施例では、R3aは任意に置換されたC1-C10アルキルである。
【０２３９】
ある実施例では、R3aは-[C(R5a)(R5b)]nR5cである。
【０２４０】
ある実施例では、R5aは水素であり、R5bは水素であり、そしてR5cは水素ではない。ある実施例では、R5cは少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、又はポリエチレングリコールである。
【０２４１】
ある実施例では、R1aはNR4aR4bである。
【０２４２】
ある実施例では、R4aは水素である。ある実施例では、R4bは任意に置換されたアルキルである。
【０２４３】
ある実施例では、R4bは-[C(R5a)(R5b)]nR5cである。
【０２４４】
ある実施例では、R5aは水素であり、R5bは水素であり、そしてR5cは水素ではない。ある実施例では、R5cは少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、又はポリエチレングリコールである。
【０２４５】
ある実施例では、RBは-SCH2C(=O)R1a、-SCH2-テトラゾリル、-SCH2C(=O)NHOH、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)R3a、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)OR3a、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)NR4aR4b、又は-SCH2C(Oアルキル)3であり、
R1aはOR2a、NR4aR4b、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、又はグリコシドであり、
R2aは置換C1-C4アルキル、任意に置換されたC5-C10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリル、又は任意に置換されたヘテロアリル、もしくは、
R2aは薬学的に許容できる陽イオンであり、
R3aは水素、任意に置換されたC1-C10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリル、任意に置換されたヘテロアリルであり、
R4aは水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり、そして、
R4bは水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。
【０２４６】
ある実施例では、RBは-SCH2C(=O)R1aである。ある実施例では、RBは-SCH2C(=O)-少なくとも1つのアミノ酸である。ある実施例では、RBは-SCH2C(=O)-リシンである。ある実施例では、RBは-SCH2C(=O)-グリコシドである。ある実施例では、RBは-SCH2C(=O)O-グルクロニドである。ある実施例では、RBは-SCH2-テトラゾリルである。ある実施例では、RBは-SCH2C(=O)NHOHである。ある実施例では、RBは-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)R3aである。ある実施例では、-SCH2C(=O)O-CH2-OC(=O)R3aである。ある実施例では、RBは-SCH2C(=O)O-CH(CH3)-OC(=O)R3aである。ある実施例では、RBは-SCH2C(=O)O-CH2-OC(=O)R3aである。ある実施例では、RBは-SCH2C(=O)O-CH(CH3)-OC(=O)R3aである。一つの態様では、RBは-SCH2C(Oアルキル) 3である。
【０２４７】
一つの態様では、R1aはOR2aである。他の態様では、R1aはNR4aR4bである。
【０２４８】
一つの態様では、RBがin vivoで代謝されて-SCH2C(=O)OHを提供するために、RBは-SCH2C(=O)R1a、-SCH2-テトラゾリル、-SCH2C(=O)NHOH、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)R3a、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)OR3a、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)NR4aR4b、又は-SCH2C(Oアルキル)3より選択される基である。
【０２４９】
一つの態様では、構造式(III)の化合物、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグが与えられる。
【０２５０】
【化３４】
2014196373.tif 000036
【０２５１】
ここで、
XはCH又はNであり、
WはO、S、S(O)、S(O)2、NH、N（任意に置換されたアルキル）、NC(O)（任意に置換されたアルキル）、又はCH2であり、
R1はH、Cl、Br、I、NH2、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、任意に置換されたメチル、任意に置換されたエチル、任意に置換されたn-プロピル、任意に置換されたi-プロピル、CF3、CHF2、又はCH2Fであり、 
R3及びR3'は、H及び低級アルキルより独立に選択される、もしくはR3及びR3'はこれらが結合する炭素と共に、任意にN、S、及びOより選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む4、5、又は6員環を形成し、
R2は(a)、(b)、(c)、及び(d)から成る群より選択される。
【０２５２】
【化３５】
2014196373.tif 000037
【０２５３】
ここで、
----は炭素‐炭素単結合、又は炭素‐炭素二重結合を表わし、
Q及びQ'は、N及びCHより独立に選択され、
RPはメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロプロピルメチルであり、
R8、R9及びR10は、H、F、Cl、Br、CH3、CF3、CFH2、CF2H、エチル、i-プロピル、シクロプロピル、メトキシ、OH、OCF3、NH2、及びNHCH3より独立に選択され、
R11は、Cl、Br、I、CH3、CF3、メトキシ、i-プロピル、シクロプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、又はメチルであり、そして、
R12、R13、R14及びR15は、独立にH又はメチルである。
【０２５４】
ある実施例では、XはNである。他の実施例では、WはS又はOである。
【０２５５】
一つの態様では、R2は(a)である。ある一つの態様では、----は炭素‐炭素二重結合を表わす。ある実施例では、RPはシクロプロピルである。
【０２５６】
【化３６】
2014196373.tif 000038
【０２５７】
ある実施例では、XはNであり、WはSであり、そしてR1はCl、Br、I、任意に置換されたメチル、CF3、CHF2、又はCH2Fである。
【０２５８】
ある実施例では、R3及びR3'はHではない。一つの態様では、R3及びR3'はHである。
【０２５９】
ある実施例では、R3及びR3'は、これらが結合する炭素と共に、任意にN、S、及びOより選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む4、5、又は6員環を形成する。ある他の実施例では、R3及びR3'は、これらが結合する炭素と共に4、5、又は6員環を形成する。
【０２６０】
更なる又は付随的な実施例では、構造式(III)の化合物は以下の構造をもつ。
【０２６１】
【化３７−１】
2014196373.tif 000039
【０２６２】
【化３７−２】
2014196373.tif 000040
【０２６３】
【化３７−３】
2014196373.tif 000041
【０２６４】
【化３７−４】
2014196373.tif 000042
【０２６５】
（合成操作）
もう一つの態様では、本願記述の化合物の合成法が与えられる。ある実施例では、本願記述の化合物は、以下の方法によって調製され得る。以下のその操作及び例は、それらの方法を例証することを意図されている。操作及び例は、決して本発明を制限するものとは解釈されない。ある実施例では、本願記述の化合物は、あらゆる適した方法により合成される。
【０２６６】
ある実施例では、本願記述の化合物の合成に用いられる開始物質は、Aldrich Chemical Co.（ミルウォーキー、ウィスコンシン）、Sigma Chemical Co.（セントルイス、ミズーリ）のような商業的供給源より得られる。ある実施例では、本願記述の化合物の合成に用いられる開始物質は、例えば、MarchのADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH Ed., (Wiley 1992); Carey及びSundbergのADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH Ed., Vols. A及びB (Plenum 2000, 2001); Green及びWutsのPROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed., (Wiley 1999)（すべての文献が、そのような開示に際し参照として組み込まれている）に記載されている技術及び物質を用いて合成される。ある実施例では、以下の合成法が利用される。
【０２６７】
（求電子試薬の求核試薬との反応による共有結合の形成）
本願記述の化合物は、様々な求電子試薬又は求核試薬を用いて、新たな官能基又は置換基を形成するよう修飾され得る。「共有結合及びその前駆体の例」という題名が付けられた下の表は、共有結合、及びそれを生み出す前駆体官能基の選択例をリスト化したものであり、利用可能な様々な求電子試薬及び求核試薬の組み合わせに対するガイダンスとして使用できる。前駆体の官能基は、求電子基及び求核基として示されている。
【０２６８】
【表１】
2014196373.tif 000043
【０２６９】
（保護基の使用）
本願に記載された反応のある実施例では、反応性官能基の反応への不要な参加を防ぐために、最終産物において所望される、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、又はカルボキシル基といった反応性官能基を保護する必要がある。幾つか又はすべての反応性部分をブロックし、保護基が外されるまで、そのような基が化学反応に参加するのを防ぐために、保護基が用いられる。それぞれの保護基は、異なった方法により除去できることが望ましい。完全に異なる反応条件のもとで解離する保護基が、差別的除去の必要要件を満たす。保護基は酸、塩基、及び水素化分解により除去され得る。水素化分解によって除去可能なCbz基、及び塩基に不安定であるFmoc基によって保護されたアミノ基の存在下で、トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール、及びt-ブチルジメチルシリルのような酸に不安定な基は、ある実施例において、カルボキシ及びヒドロキシ反応性部分を保護するのに用いられる。ある実施例では、t-ブチルカルバメートのような酸に不安定な基、又は酸及び塩基に対して安定であるが、加水分解により除去できるカルバメートでブロックされたアミンの存在下で、カルボキシル及びヒドロキシ反応性部分は、これらに限定される訳ではないがメチル、エチル、及びアセチルのような塩基に不安定な基でブロックされる。
【０２７０】
ある実施例では、酸と水素結合することができるアミン基が、Fmocのような塩基に不安定な基でブロックされる一方、カルボン酸及びヒドロキシ反応性部分は又、ベンジル基のような加水分解により除去可能な保護基によりブロックされる。ある実施例では、共存するアミノ基がフッ素に不安定なカルバミン酸シリルでブロックされる一方、カルボン酸反応性部分は、本願で例示されているように単純なエステル化合物へ変換されることにより保護される、又は2,4-ジメトキシベンジルのような酸化によって除去可能な保護基でブロックされる。
【０２７１】
酸保護基は安定であり、次の段階で金属又はpi-酸触媒により除去できるため、アリルブロック基は酸及び塩基保護基の存在下で有用である。例えば、酸に不安定なカルバミン酸t-ブチル、又は塩基に不安定な酢酸アミン保護基の存在下で、アリルでブロックされたカルボン酸は、Pd触媒反応により脱保護化され得る。ある実施例では、本願開示化合物又はその中間体は、樹脂に結合される。残基が樹脂に結合している限り、官能基はブロックされており反応できない。一旦樹脂から解放されると、官能基は反応することができるようになる。
【０２７２】
ある実施例では、保護又はブロック基は、以下の構造より選択される。
【０２７３】
【化３８】
2014196373.tif 000044
【０２７４】
他の保護基、並びに保護基の創出、及びそれらの除去に応用できる技術の詳細な記述は、そのような開示に対する参照として本願に組み込まれている、Greene及びWutsのProtective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999、及びKocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994に記載されている。
【０２７５】
（構造式Iの化合物の調製）
構造式Iの化合物を調製する過程が、本願に記述されている。ある実施例では、本発明化合物の合成はWO 2004/030611、WO 2004/050643、WO/2004/030611、US 2008/0176850、US 2006/013556、US 5,939,462、及びUS 7,435,752に記載されている以下の操作に従って実質的に行われる。
【０２７６】
1つの合成経路では、適切に置換された（R5, R6, R7）アニリンが、活性化されたカルボン酸化合物（L2-CHR3-C(O)-L1、好ましくはL1はハロゲン化物）でアミド化され、ここで活性化されたカルボン酸化合物は更に、離脱基L2（好ましくは臭化物）を含む。アニリドの形成後、以下に記された所望の化合物を形成するため、離脱基を置き換える-WH置換トリアゾール又はイミダゾールと反応産物は反応させられる。
【０２７７】
【化３９】
2014196373.tif 000045
【０２７８】
このスキームは最終段階まで使用されず、中間体の合成操作の間に起きる不可避の損失を受けないため、トリアゾール又はイミダゾールがアニリンに対して有益である場合に、このスキームは有利である。離脱基L1及びL2の選択は、ある程度アミンの特定の選択に、そしてより程度は低いが、特定のトリアゾール又はイミダゾールに依存する。L1及びL2はハロゲン化物であることが特に好まれ、最も好ましくは塩化物又は臭化物である。アミド化反応に適当な溶媒はエーテル、アルコール、及び炭化水素（好ましくは、ハロゲン化されたもの）を含み、適切な溶媒の選択は、少なくとも部分的には反応物の化学的性質に依存する。上記の反応に活用される溶媒、触媒及び/又は塩基に関しては、Connellらによって記載された考察（U.S. Pat. No. 5,939,462）が一般的には応用される。トリアゾール/イミダゾール及びアニリド前駆体の反応は、炭酸カリウムのような塩基の存在下で、典型的にはDMFのような極性非プロトン性溶媒中で行われる。ある場合には、塩基は必要とされない。
【０２７９】
クロロアセチル塩化物を用いたアニリド形成反応の例が、以下に示される。
【０２８０】
【化４０】
2014196373.tif 000046
【０２８１】
様々なR1置換基（Me、CHF2、NH2、CH2OMe、CF3）を用いた、トリアゾール前駆体調製の合成経路が、以下に示される。
【０２８２】
【化４１】
2014196373.tif 000047
【０２８３】
ある実施例では、以下に示されるように、トリアゾールの脱ハロゲン化、その後の1つのハロゲン化物の置き換えにより、R1ハロゲン置換トリアゾールは調製される。
【０２８４】
【化４２】
2014196373.tif 000048
【０２８５】
ある実施例では、以下に示されるように、アミノトリアゾールのジアゾ化により、R1ハロゲン置換トリアゾールは調製される。
【０２８６】
【化４３】
2014196373.tif 000049
【０２８７】
イミダゾール誘導体の調製合成経路は、以下に示される。
【０２８８】
【化４４】
2014196373.tif 000050
【０２８９】
（構造式IIの化合物の調製）
本願記述の化合物は、化学合成の当業者であれば理解できるであろう、様々な合成経路を介して調製され得る。例証目的のために、これらの経路の幾つかの例を以下に示す。
【０２９０】
合成中間体2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸は、そのエステル、そのチオエステル、又はそのアミド誘導体を形成するために、カップリング試薬（N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド（DIC）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（EDC）、及びこれらの類似体）の存在下で、アルコール、チオール、第1級又は第2級アミンと反応され得る。
【０２９１】
【化４５】
2014196373.tif 000051
【０２９２】
2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸は又、そのエステル又はそのアミド誘導体を形成するために、弱く塩化物で処理した後、アルコール、チオール、第1級又は第2級アミンと反応させることで、2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸塩化物へと変換され得る。
【０２９３】
【化４６】
2014196373.tif 000052
【０２９４】
わずかに異なったアプローチでは、中間体5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオールを、上記と同一のエステル、チオエステル、又はアミド誘導体を与えるために、2-クロロ-酢酸、2-クロロエタンチオエート、又は2-クロロ-アセトアミド誘導体と反応させ得る。
【０２９５】
【化４７】
2014196373.tif 000053
【０２９６】
合成中間体5-アミノ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオールは、その対応するエステル、チオエステル、又はアミドを形成するために、アルコール、チオール、第1級又は第2級アミンと反応させ、その後、例えば、亜硝酸ナトリウム/ジクロロ酢酸/臭化N-ベンジル-N,N-ジエチルエタンアミニウムとの反応を介して、5-臭化誘導体へと変換される。
【０２９７】
【化４８】
2014196373.tif 000054
【０２９８】
合成中間体2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸は、以下に示されるようなアミノ酸共役物を形成するために、自然又は不自然アミノ酸残基（リシンのようなアミノ酸のα-アミン、又は非α-アミンのどちらか）のアミン官能基とカップリングされ得る（標準的なアミノ酸カップリング条件を用いて）。
【０２９９】
【化４９】
2014196373.tif 000055
【０３００】
ある実施例では、合成中間体2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸は、以下に示されるようなグリコシド共役物を形成するために、自然又は不自然グリコシドのヒドロキシ基とカップリングされ得る（標準的なカップリング条件を用いて）。ある実施例では、他のそれぞれのヒドロキシル基は保護される、保護されない（すなわち、-OH）、又は更に置換される。
【０３０１】
【化５０】
2014196373.tif 000056
【０３０２】
2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸は、2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-N-ヒドロキシアセトアミドを形成するために、ヒドロキシルアミンと反応され得る。N-置換ヒドロキシルアミンの使用は、N-置換産物を提供するであろう。
【０３０３】
【化５１】
2014196373.tif 000057
【０３０４】
（本願開示化合物の化合物の更なる形態）
（異性体）
ある実施例では、本願で開示された化合物は、幾何学異性体として存在する。ある実施例では、本願で開示された化合物は、1つ又はそれ以上の二重結合をもつ。本願で提示された化合物は、シス、トランス、シン、アンチ、entgegen（E）、及びzusammen（Z）異性体の全て、及びそれらの対応する混合物を含む。ある場合には、化合物は互変異性体として存在する。本願に記述される化合物は、本願に記述される構造式の範囲内の、全ての可能な互変異性体を含む。ある場合には、本願に記述される化合物は、1つ又はそれ以上のキラル中心をもち、それぞれの中心はR配置又はS配置にある。本願に記述される化合物は、すべてのジアステレオメリック、エナンチオメリック、及びエピメリック形体、並びにそれらの対応する混合物を含む。本願で与えられる化合物及び方法の付随的な実施例では、1回の調製段階、組み合わせ、又は内部変換により得られる、エナンチオマー及び/又はジアステレオアイソマーの混合物は、本願に記述される応用に有用である。ある実施例では、本願に記述される化合物は、一対のジアステレオアイソメリック化合物を形成するために、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させ、ジアステレオマーを分離し、そして光学的に純粋なエナンチオマーを回収することで、それらの個々のステレオアイソマーとして調製される。ある実施例では、分離可能な複合体が好まれる（例えば、結晶性ジアステレオメリック塩）。ある実施例では、ジアステレオマーは明らかに異なる物理学的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）をもち、そしてこれらの相違点を利用することで分離できる。ある実施例では、ジアステレオマーはキラルクロマトグラフィー、又は好ましくは溶解度の違いに基づいた分離/分解技術により分離される。ある実施例では、ラセミ化を引き起こさないあらゆる実際的な手法により、光学的に純粋なエナンチオマーが分割剤と共に回収される。
【０３０５】
（ラベルされた化合物）
ある実施例では、本願に記述される化合物は、アイソトープラベルされた形体で存在する。ある実施例では、本願で開示された方法は、そのようなアイソトープラベルされた化合物を投与することによって、病気を治療する方法を含む。ある実施例では、本願で開示された方法は、そのようなアイソトープラベルされた化合物を、薬学的組成物として投与することにより、病気を治療する方法を含む。従ってある実施例では、本願で開示された化合物はアイソトープラベルされた化合物を含み、1個又はそれ以上の原子が、通常自然界で見られる原子量又は質量数とは異なる、原子量又は質量数をもつ原子と置き換えられているという事実を除き、それらは本願で開示された化合物と同一である。本発明化合物に組み込まれ得るアイソトープの例は、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Clのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素のアイソトープを含む。前記アイソトープ及び/又は他の原子のアイソトープを含む本願に記述される化合物、及びその代謝物、その薬学的に許容できる塩、そのエステル、そのプロドラッグ、その溶媒和物、その水和物、又はその誘導体は、本発明の範囲に入る。例えば、3H及び14Cのような放射能性アイソトープを取り込んだ、あるアイソトープラベルされた化合物は、薬剤及び/又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち3H、及び炭素14、すなわち14C、アイソトープは、その調製及び検出が簡単なことから、特に好まれる。更に、デュートリウム、すなわち2H、のような重いアイソトープによる置換は、例えば、増加したin vivo半減期を示すなど、より高い代謝安定性、又は少ない投薬必要量に起因する、ある治療的優位性を生み出す。ある実施例では、アイソトープラベルされた化合物、もしくはその薬学的に許容できる塩、そのエステル、そのプロドラッグ、その溶媒和物、その水和物、又はその誘導体が、あらゆる適切な方法により調製される。
【０３０６】
ある実施例では、本願に記述される化合物は、これらに限定される訳ではないが、発色団又は蛍光体、生物発光ラベル、又は化学発光ラベルの使用を含む、他の方法によりラベルされる。
【０３０７】
（代謝物）
ある実施例では、本願に記述される化合物は、それらの代謝物として存在する。ある実施例では、本願で開示されている方法は、そのような代謝物を投与することにより、病気を治療する方法を含む。ある実施例では、本願で開示された方法は、そのような代謝物を薬学的組成物として投与することにより、病気を治療する方法を含む。
【０３０８】
本願に記述される化合物は、様々な代謝機構（例えば、加水分解、酸化、解糖、リン酸化、アルキル化、及びこれらの類似機構）により代謝される。任意の特定の理論に縛られることは望んでいないが、以下のスキームは示された代謝物を産生するため、構造式(I)の化合物が代謝され得る、2か所の可能な解裂部位を図示している。他の代謝物を産生するために、この分野の当業者が想像する更なる代謝経路も又、本願に含まれるものと意図される。
【０３０９】
【化５２】
2014196373.tif 000058
【０３１０】
（薬学的に許容できる塩）
ある実施例では、本願に記述される化合物は、それらの薬学的に許容できる塩として存在する。ある実施例では、本願で開示された方法は、そのような薬学的に許容できる塩を投与することにより、病気を治療する方法を含む。ある実施例では、本願で開示された方法は、そのような薬学的に許容できる塩を薬学的組成物として投与することにより、病気を治療する方法を含む。
【０３１１】
ある実施例では、本願に記述される化合物は、酸性又は塩基性基をもち、従って、薬学的に許容できる塩を形成するため、任意の多くの無機及び有機塩基、並びに無機及び有機酸と反応する。ある実施例では、これらの塩は本発明化合物の最終単離、及び精製の間にその場で（in situ）で調製される、もしくは遊離形体にある精製化合物と適切な酸又は塩基を別個に反応させ、形成された塩を単離することで調製される。
【０３１２】
薬学的に許容できる塩の例は、本願に記述される化合物と鉱物、有機酸、又は無機塩基を反応させることで調製される塩を含み、酢酸塩、アクリル酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、ブチン-1,4-ジオエート、樟脳塩、カンファースルホン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロ安息香酸塩、塩化物、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、デカン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシン-1,6-ジオエート、ヒドロキシ安息香酸塩、γ-ヒドロキシブチル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イソブチル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、モノリン酸水素塩、1-ナフタレンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルミチン酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオール酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルブチル酸塩、プロパンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートウンデコン酸塩、及びキシレンスルホン酸塩のようなものがある。
【０３１３】
更に、本願に記述される化合物は、化合物の遊離塩基形体と、薬学的に許容できる無機又は有機酸と反応することにより形成される、薬学的に許容できる塩として調製され得る。ここで、これらに限定される訳ではないが、無機酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸  メタリン酸、及びこれらの類似物を含み、有機酸は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、Q-トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリルスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-メチルビシクロ-[2.2.2]オクト-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、4,4'-メチレンビス-(-3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、4級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、及びムコン酸を含む。ある実施例では、それ自身は薬学的に許容できるものではないが、シュウ酸のような他の酸が、本発明化合物及びそれらの薬学的に許容できる酸添加塩を得る際に、中間体として有用な塩の調製に活用される。
【０３１４】
ある実施例では、遊離酸基を含む本願に記述される化合物は、薬学的に許容できる金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、硫酸塩のような適切な塩基、アンモニア、又は薬学的に許容できる有機第1級、第2級、又は第4級アミンと反応する。代表的なアルカリ又はアルカリ土類塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム塩、及びこれらの類似物を含む。塩基の実例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、N+(C1-4アルキル)4、及びこれらの類似物を含む。
【０３１５】
塩基添加塩の形成に有用な代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、及びこれらの類似物を含む。本願に記述される化合物は又、化合物が含有する塩基性窒素含有基の4級化を含むことを、理解すべきである。ある実施例では、水又は油溶解性もしくは分散性産物は、そのような4級化によって得られる。本願に記述される化合物は、親化合物中に存在する酸性プロトンが、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオンのような金属イオンによって置き換えられる、又は有機塩基と配位して形成される、薬学的に許容できる塩として調製され得る。塩基添加塩は又、本願に記述される化合物の遊離酸形体と、薬学的に許容できる無機及び有機塩基との反応によっても調製され得る。ここで有機塩基は、これらに限定される訳ではないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミン、及びこれらの類似物を含み、そして無機塩基は水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、及びこれらの類似物を含む。更に、開示された化合物の塩形体は、開始物質又は中間体の塩を用いて調製され得る。
【０３１６】
（溶媒和物）
ある実施例では、本願に記述される化合物は、溶媒和物として存在する。本発明は、そのような溶媒和物を投与することにより、病気を治療する方法を提供する。本発明は更に、そのような溶媒和物を、薬学的組成物として投与することにより、病気を治療する方法を提供する。
【０３１７】
溶媒和物は化学量論又は非化学量論量の溶媒を含有し、ある実施例では、水、エタノール、及びこれらの類似物のような、薬学的に許容できる溶媒と結晶化する過程で得られる。水和物は溶媒が水のときに形成され、又アルコラートは溶媒がアルコールのときに形成される。本願に記述される化合物の溶媒和物は、本願に記述される工程中で都合よく調製又は形成される。ほんの一例として、本願に記述される化合物の水和物は、これらに限定される訳ではないが、ジオキサン、テトラヒドロフラン、又はメタノールを含む有機性溶媒を用いた、水性/有機性溶媒混合物からの再結晶化によって都合よく調製され得る。更に、本願で与えられる化合物は、溶媒和されていない及び溶媒和された形態で存在し得る。一般に、本願で与えられる化合物及び方法の目的には、溶媒和された形態は溶媒和されていない形態と等価であると考慮される。
【０３１８】
（多形体）
ある実施例では、本願に記述される化合物は、多形体として存在する。本発明は、そのような多形体を投与することにより、病気を治療する方法を提供する。本発明は更に、そのような多形体を薬学的組成物として投与することにより、病気を治療する方法を提供する。
【０３１９】
従って、本願に記述される化合物は、多形体として知られる、すべてのそれらの結晶形体を含む。多形体は、化合物の同一元素構成の異なる結晶充填配置を含む。ある例では、多形体は異なったX線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形体、光学的及び電気的性質、安定性、及び溶解度をもつ。ある例では、再結晶化溶媒、結晶化速度、保存温度のような様々な要因が、優位となる1つの結晶形態を引き起こす。
【０３２０】
（プロドラッグ）
ある実施例では、本願に記述される化合物は、プロドラッグ形態として存在する。本発明は、そのようなプロドラッグを投与することにより、病気を治療する方法を提供する。本発明は更に、そのようなプロドラッグを薬学的組成物として投与することにより、病気を治療する方法を提供する。
【０３２１】
プロドラッグとは一般に、個体への投与及びその後の吸収に伴い、代謝経路による変換のような幾つかの過程を介して、活性又はより活性な種類へと変換される薬剤前駆体である。幾つかのプロドラッグは、より活性の低い状態に留める、及び/又は薬剤に溶解性又は他の特性を与える化学基をプロドラッグ上にもつ。一旦プロドラッグから化学基が解裂される、及び/又は修飾されると、活性薬剤が生み出される。ある場合には、親薬剤よりもプロドラッグは投与が容易であるため、プロドラッグはしばしば有用である。例えば、プロドラッグは経口投与によりバイオアベイラブルである一方、親薬剤はそうではない。ある例では、プロドラッグは又、親薬剤以上の薬学的組成物中における改善された溶解性をもつ。プロドラッグの限定されない例は、移動に水溶解性が不利益となる細胞膜の横断を容易にするため、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、水溶解性が利益となる細胞の内部に一旦入ると、プロドラッグは活性体であるカルボン酸へと代謝的に加水分解される、本願に記述される化合物である。プロドラッグの更なる例は、酸性基に結合した短いペプチド（ポリアミノ酸）であり、ペプチドが代謝されると活性部分が出現する。（例えば、本願で参照として組み込まれているBundgaard,「Design and Application of Prodrugs」 in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and Bundgaard, Ed., 1991, 章5, 113-191を参照。）
【０３２２】
ある実施例では、場所を特定した組織への薬剤輸送を高めるための調節剤として使用するため、プロドラッグは可逆薬剤誘導体として設計される。これまでのプロドラッグの設計は、水が主な溶媒である領域を対象とするため、治療的化合物の効率的な水溶解性を増加させるものである。
【０３２３】
更に、本願に記述される化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者にも周知である本願記述の方法によって調製され得る（更なる詳細はSaulnierなど、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters、1994、4、1985を参照）。ほんの一例として、適切なプロドラッグは、これらに限定される訳ではないが、1,1-アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、炭酸パラ-ニトロフェニル、又はこれらの類似物のような適切なカルバミル化試薬と、非誘導化化合物を反応させることにより調製され得る。本願で説明されているように、プロドラッグがin vivoで代謝されて誘導体を産生するような、本願記述化合物のプロドラッグ形態は、特許請求の範囲に含まれている。実際に、本願に記述される化合物の幾つかは、もう1つの誘導体又は活性化合物のプロドラッグである。
【０３２４】
ある実施例では、プロドラッグはアミノ酸残基、もしくは2つ又はそれ以上（例えば、2つ、3つ、又は4つ）のアミノ酸残基から成るポリペプチド鎖が、本発明化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、又はカルボン酸基と、アミド又はエステル結合により共有結合的に結ばれている化合物を含む。アミノ酸残基は、これらに限定される訳ではないが、20の自然界に存在するアミノ酸を含み、又4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、3-メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ-アラニン、ガンマ-アミノブチル酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンも含む。他の実施例では、核酸残基、もしくは2つ又はそれ以上（例えば、2つ、3つ、又は4つ）の核酸残基のオリゴヌクレオチドが、本願発明の化合物に共有結合的に結ばれている化合物をプロドラッグは含む。
【０３２５】
本願に記述される化合物の薬学的に許容できるプロドラッグは又、これらに限定される訳ではないが、エステル、炭酸塩、チオ炭酸塩、N-アシル誘導体、N-アシルオキシアルキル誘導体、第3級アミンの第4級誘導体、N-マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸共役物、リン酸エステル、金属塩、及びスルホン酸塩エステルも含む。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、又はカルボキシル基を備える化合物は、プロドラッグへと変換され得る。例えば、遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導化され得る。ある例では、これらプロドラッグ構造体のすべてが、これらに限定される訳ではないが、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能基を含む基を包含する。
【０３２６】
Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115で概要が述べられているように、ヒドロキシプロドラッグは、これらに限定される訳ではないが、アシルオキシアルキル（例えば、アシルオキシメチル、アシルオキシエチル）エステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリルエステル、リン酸エステル、スルホン酸エステル、硫酸エステル、及びジスルフィド含有エステルのようなエステル、エーテル、アミド、カルバメート、ヘミコハク酸塩、ジメチルアミノ酢酸塩、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む。
【０３２７】
アミン由来プロドラッグは、これらに限定される訳ではないが、以下の基及び基を組み合わせたもの、並びにスルホンアミド及びホスホナミドを含む。
【０３２８】
【化５３】
2014196373.tif 000059
【０３２９】
ある例では、あらゆる芳香環部位上のサイトは様々な代謝反応を受けやすく、その結果、芳香環構造上への適切な置換基の取り込みは、この代謝経路を低減、最小化、又は排除することができる。
【０３３０】
（薬学的組成物）
薬学的組成物が、ここで記述される。ある実施例では、薬学的組成物は有効量の構造式Iの化合物、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、そのエステル、そのプロドラッグ、その溶媒和物、その水和物、又はその誘導体を含む。ある実施例では、薬学的組成物は有効量の構造式Iの化合物、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、そのエステル、そのプロドラッグ、その溶媒和物、その水和物、又はその誘導体、及び少なくとも1つの薬学的に許容できるキャリアを含む。ある実施例では、薬学的組成物は、障害の治療のためのものである。ある実施例では、薬学的組成物は、哺乳類における障害の治療のためのものである。ある実施例では、薬学的組成物は、ヒトにおける障害の治療のためのものである。
【０３３１】
（投与様式）
ある実施例では、本願に記述される化合物及び組成物は、単独、又は薬学的に許容できるキャリア、賦形剤、又は希釈剤と薬学的組成物中で組み合わせて投与される。本願に記述される化合物及び組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能とする、あらゆる方法によって達成される。これらの方法は、これらに限定される訳ではないが、経腸的（経口、胃、又は十二指腸栄養管、直腸座剤、及び直腸浣腸）、非経口的経路（動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、鞘内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外、及び皮下を含む、注入又は点滴）、吸入的、経皮的、経粘膜的、舌下的、口腔的、及び局所的（経皮、皮膚、浣腸、点眼薬、点耳、鼻腔内、膣内）投与を介した送達を含むが、最も適した経路は、例えば、受容者の疾患及び障害に依存し得る。ほんの一例であるが、本願に記述される化合物は、治療を必要とする領域に、例えば、手術中の局所的点滴、クリーム又は軟膏のような局所的応用、注入、カテーテル、又はインプラントで局所的に投与され、ここで前記インプラントは、シアル酸膜のような膜又は繊維のような多孔質、非多孔質、又はゼラチン状の物質から成る。
【０３３２】
ある実施例では、経口投与に適した処方は、粉末又は顆粒として、水性液体又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として、もしくは水中油型乳剤又は油中水型乳剤として、それぞれあらかじめ決められた量の活性成分を含む、カプセル、カシェ剤、又はタブレットのような個別ユニットとして提示される。ある実施例では、活性成分は急速静注薬、舐剤、又はペーストとして提示される。
【０３３３】
経口的に用いられ得る薬学的調製物は、タブレット、 ゼラチンでできた押し込み型カプセル、並びにグリセロール又はソルビトールのような、ゼラチン及び可塑剤でできた柔らかい封印されたカプセルを含む。タブレットは、任意に1つ又はそれ以上の付属成分と共に、圧縮又は鋳造によって形成され得る。圧縮されたタブレットは、任意に結合剤、不活性希釈剤、もしくは潤滑、表面活性、又は分散剤と混合させて、粉末又は顆粒のような自由流動形態にある活性成分を、適切な機械で圧縮することにより調製され得る。鋳造されたタブレットは、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を、適切な機械中で鋳造することで形成され得る。ある実施例では、タブレットは被覆又は分割されており、そこに含まれる活性成分がゆっくり又は制御された放出を与えるように処方されている。経口投与に対するすべての処方は、そのような投与に適した投与量にあるべきである。押し込み型カプセルは、ラクトースのような充填剤、でんぷんのような結合剤、及び/又はタルク又はステアリン酸マグネシウムのような滑剤、並びに任意に安定化剤と混合された、活性成分を含み得る。柔らかいカプセル中では、活性化合物は脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールのような適切な液体中に、溶解又は懸濁され得る。ある実施例では、安定化剤が添加される。糖衣錠コアは、適切な被覆と共に与えられる。この目的のため、任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、及び/又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含み得る、濃縮糖溶液が用いられ得る。染料又は色素が、タブレット又は糖衣錠被覆に識別のために、又は活性化合物用量の異なった組み合わせを示すために加えられ得る。
【０３３４】
ある実施例では、薬学的調製物は、例えば、急速静脈注入又は継続的点滴といった注入による非経口投与のために処方される。注入のための処方物は、保存剤を添加した、例えば、アンプル又は多用量コンテナのような、単位用量形態で提示され得る。組成物は油性又は水性賦形剤中で、懸濁液、溶液、又はエマルションのような形態をとり得、そして懸濁剤、安定化剤、及び/又は分散剤のような処方試薬を含み得る。処方物は、例えば、封印されたアンプル及びバイアルのような、単位用量又は多用量コンテナ中に提示され得、そして使用直前に、例えば、生理食塩水又は無菌パイロジェンフリー水といった無菌液体キャリアの添加のみを必要とする、粉末状形態又はフリーズドライ（凍結乾燥された）状態で保存され得る。即時注入溶液及び懸濁液は、前に記述された種類の無菌粉末、顆粒、及びタブレットより調製され得る。
【０３３５】
非経口投与の処方物は、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、及び処方物を目的の受容者の血液と等張状態にする溶質、そして懸濁剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性無菌懸濁液を含有し得る、活性化合物の水性又は非水性（油性）無菌注入溶液を含む。適切な脂溶性溶媒又は賦形剤は、ごま油のような脂肪油、もしくはオレイン酸エチル又はトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、又はリポソームを含む。水性注入懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランのような、懸濁液の粘度を上昇させる物質を含み得る。任意に懸濁液は又、適切な安定化剤、もしくは高度に濃縮された溶液の調製を可能とするため、化合物の溶解度を向上させる試薬を含み得る。
【０３３６】
薬学的調製物は又、持続性薬剤調製物としても処方され得る。そのような長期に作用する処方物は、移植（例えば、皮下又は筋肉内に）又は筋肉内注入により投与され得る。従って、例えば、化合物は適切に重合した又は疎水性物質（例えば、許容できる油中でのエマルションとして）、もしくはイオン交換樹脂と共に、例えば、溶けにくい塩のような、溶けにくい誘導体として処方され得る。
【０３３７】
口又は舌下投与に対しては、組成物は通常の様式により処方されたタブレット、薬用キャンディー、トローチ剤、又はゲルの形態をとり得る。そのような組成物は、スクロース及びアカシア又はトラガカントのような、風味付けされた基剤中の活性成分を含み得る。
【０３３８】
薬学的調製物は又、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、もしくは他のグリセリドのような通常の座薬基剤を含む、座薬又は保持浣腸のような直腸組成物中に処方され得る。
【０３３９】
薬学的調製物は、局所的に投与、つまり非全身性に投与され得る。これは、化合物があまり血流に入らないように、表皮又は口腔への本発明化合物の外部からの応用、及びそのような化合物の耳、目及び鼻への滴下を含む。対照的に、全身性投与とは経口、静脈内、腹腔内、及び筋肉内投与を指す。
【０３４０】
局所投与に適した薬学的調製物は、ゲル、塗布薬、ローション、クリーム、軟膏、又はペーストのような、肌から炎症部位への浸透に適した液体又は半液体調製物、及び目、耳、又は鼻への投与に適した液滴を含む。局所投与のためには、活性成分は0.001%から10% w/w、例えば、処方物の重量の1%から2%を成し得る。しかし、それは処方物の10% w/wまで、しかし好ましくは5% w/w以下、より好ましくは0.1%から1% w/wを占め得る。
【０３４１】
吸引による投与のための薬学的調製物は、吸入器、噴霧器加圧パック、又はエアゾールスプレーの送達に便利な他の手法により、都合よく送達される。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガスのような、適切な推進剤を含み得る。加圧エアゾールの場合、計量された量を送達するためにバルブが与えられることにより、用量ユニットは決定され得る。あるいは、吸入又は吹送による投与には、薬学的調製物は、例えば、化合物及びラクトース又はデンプンのような適切な粉末基剤の混合粉末のような、乾燥粉末状組成物の形態をとり得る。粉末状組成物は、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチン又はブリスターパックのような単位用量形態で提示され得、粉末は吸入器又は吹送器の助けを借りて投与され得る。
【０３４２】
特に上述された成分に加え、本願に記述される化合物及び組成物は、例えば、経口投与に適したものは風味付けされた試薬を含み得るなど、問題となる処方物のタイプによって、この業界で一般的な他の試薬を含み得る。
【０３４３】
（処方）
本願に記述される化合物及び組成物は、リポソームのような賦形剤に入れられて送達され得る。本願に記述される化合物及び薬学的組成物は又、制御された放出システムにおいて送達され得、もしくは制御された放出システムは治療標的の近傍に設置され得る。一つの実施例では、ポンプが使用され得る。
【０３４４】
本願に記述される薬学的組成物は又、例えば、タブレット、トローチ、薬用キャンディー、水性又は油性懸濁液、分散粉末又は顆粒、エマルション、硬質な又は柔らかいカプセル、もしくはシロップ又はエリキシル（elixir）剤のような、経口使用に適した形態の活性成分を含む。経口使用を意図されている組成物は、任意に既知の方法に従って調製され、そのような組成物は、薬学的に上品で口当たりがいい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存剤から成る群より選択される、1つ又はそれ以上の化学物質を含み得る。タブレットは、タブレットの製造に適した、無毒性の薬学的に許容できる賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤、例えば、でんぷん、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、又はアカシアのような結合剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクのような平滑剤であり得る。タブレットは被覆されていないか、もしくは薬剤の風味を隠すため、又は崩壊及び消化管における吸収を遅延させ、その結果より長い期間に渡って維持作用を提供するために、既知の技術によって被覆され得る。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースのような水溶性風味マスキング物質、もしくはエチルセルロース又は酢酸・ブチル酸セルロースのような時間遅延物質が、適性に応じて活用され得る。経口使用に対する処方は又、活性成分が、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンのような不活性な固体希釈剤と混合される、硬質なゼラチンカプセルとして、もしくは活性成分が、ポリエチレングリコール、又は、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン、又はオリーブ油といった油溶媒のような水溶性キャリアと混合される、柔らかいゼラチンカプセルとしても提示され得る。
【０３４５】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性物質を含む。そのような賦形剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴムといった懸濁剤であり、分散又は湿潤剤は、例えば、レシチンのような自然界に存在するホスファチド、又は例えば、ポリオキシエチレンステアリン酸塩のような脂肪酸とアルキレンオキシドの濃縮産物、又は例えば、ヘプタデカエチレン-オキシセタノールのような長鎖脂肪アルコールとエチレンオキシドの濃縮産物、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレイン酸塩のような脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとエチレンオキシドの濃縮産物、又は例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレイン酸塩のような脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとエチレンオキシドの濃縮産物であり得る。水性懸濁液は又、例えば、エチル又はn-プロピルp-ヒドロキシ安息香酸塩といった1つ又はそれ以上の保存剤、1つ又はそれ以上の着色剤、1つ又はそれ以上の香味剤、及びスクロース、サッカリン、又はアスパルテームのような1つ又はそれ以上の甘味剤を含み得る。
【０３４６】
適切な薬学的キャリアは、不活性な希釈剤、又は充填剤、水、及び様々な有機溶媒を含む。所望されるのであれば、薬学的組成物は、香味剤、結合剤、賦形剤、及びこれらの類似物のような、付加的な成分を含み得る。従って経口投与には、クエン酸のような様々な賦形剤を含有するタブレットは、デンプン、アルギン酸、及びある錯体ケイ酸塩のような様々な崩壊剤、並びにスクロース、ゼラチン、及びアカシアのような結合剤と共に活用され得る。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクのような滑剤は、しばしばタブレット形成の目的に有用である。同様のタイプの固体組成物は又、柔らかい又は硬質な充填されたゼラチンカプセルにも活用され得る。従って、好まれる物質は、ラクトース又は乳糖、及び高分子量のポリエチレングリコールを含む。水性溶液又はエリキシル剤が経口投与に所望される場合は、活性化合物は様々な甘味剤、又は香味剤、着色剤、又は染料、及び所望されるのであれば乳化剤、もしくは分散剤、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、又はこれらの混合物のような希釈剤と組み合わせられ得る。
【０３４７】
油性懸濁液は、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ごま油、又はココナッツ油といった植物油、もしくは液体パラフィンのようなミネラルオイル中に、活性成分を懸濁することで処方され得る。その油性懸濁液は、例えば、蜜ろう、ハードパラフィン、又はセチルアルコールといった増粘剤を含み得る。上で説明されたような甘味剤、及び香味剤が、口当たりの良い経口調製物を提供するのに添加され得る。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソール又はアルファ-トコフェロールのような、抗酸化剤の添加によって貯蔵され得る。
【０３４８】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した、分散可能な粉末又は顆粒は、分散又は湿潤剤、懸濁剤、及び1つ又はそれ以上の保存剤との混合物として活性成分を提供する。適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、上で既に述べられたものによって例証されている。例えば、甘味剤、香味剤、及び着色剤といった更なる賦形剤も存在し得る。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって貯蔵され得る。
【０３４９】
薬学的組成物は又、水中油型エマルションの形態であり得る。その油層は、例えば、オリーブ油又はラッカセイ油といった植物油、又は例えば、液体パラフィンといったミネラルオイル、又はこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、例えば、大豆レシチンのような自然界に存在するホスファチド、例えば、ソルビタンモノオレイン酸塩といった脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸塩といった前記部分エステルとエチレンオキシドの濃縮産物であり得る。エマルションは又、甘味剤、香味剤、保存剤、及び抗酸化物質を含み得る。
【０３５０】
シロップ及びエリキシル剤は、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースといった甘味剤と共に処方され得る。そのような処方物は又、鎮痛薬、保存剤、香味及び着色剤、並びに抗酸化剤を含み得る。
【０３５１】
薬学的組成物は、無菌の注入可能な水性溶液の形態であり得る。活用され得る、許容できる賦形剤及び溶媒は、水、Ringer's溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液である。無菌の注入可能な調製物は又、活性成分が油層に溶解した、無菌の注入可能な水中油型微エマルションであり得る。例えば、活性成分は、まず大豆油及びレシチンの混合物に溶解され得る。その後、その油層が水及びグリセロール混合物に導入され、微エマルション形成するよう加工される。注入可能な溶液又は微エマルションは、局所的な急速静注法により個体の血流に導入され得る。また、そのように溶液又は微エマルションを投与することは、即時化合物の一定循環濃度を維持するのに都合がよい場合がある。そのような一定濃度を維持するために、継続的な静脈内送達機器が利用され得る。そのような機器の一例は、Deltec CADD-PLUS（登録商標）モデル5400静脈内ポンプである。薬学的組成物は、筋肉内又は皮下投与のため、無菌の注入可能な水性又は油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上で述べられた適切な分散剤、又は湿潤剤、及び懸濁剤を用いて、既知の技術により処方され得る。無菌の注入可能な調製物は又、例えば、1,3-ブタンジオールの溶液のような、無毒の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中の、無菌の注入可能な溶液又は懸濁液であり得る。更に、無菌の不揮発オイルが、溶媒又は懸濁媒体として通常活用される。この目的のため、合成モノ及びジグリセリドを含む、あらゆる無刺激性の不揮発オイルが活用され得る。更に、オレイン酸のような脂肪酸が、注入可能物の調製に利用される。
【０３５２】
薬学的組成物は又、薬剤の直腸投与のために座薬形態となり得る。これらの組成物は、通常温度では固体であるが直腸温度では液体となり、その結果直腸中で融解し薬剤を放出するような適切な非刺激性賦形剤と、活性成分を混合することにより調製され得る。そのような物質はココアバター、グリセリン化されたゼラチン、水素化された植物油、様々な分子量をもつポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを含む。
【０３５３】
局所的使用のために、本発明の化合物又は組成物を含む、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液、又は懸濁液などが使用できる。本願で使用されているように、局所的応用は洗口液及びうがい薬を含み得る。
【０３５４】
薬学的組成物は適切な鼻腔内賦形剤、及び送達装置の局所的使用を介して、もしくは経皮的皮膚パッチを使用した経皮的経路を介して、鼻腔内形態で投与され得る。経皮的送達システムの形態で投与されるには、当然、薬剤投与は投薬計画の間中、断続的というよりも継続的なものになるであろう。
【０３５５】
処方物は都合の良いように単位用量形態で提示され得、そして薬学の分野でよく知られるあらゆる方法により調製され得る。すべての方法は、対象発明の化合物、もしくはその薬学的に許容できる塩、そのエステル、そのプロドラッグ、又はその溶媒和物（「活性成分」）と、1つ又はそれ以上の付属的成分を構成するキャリアを会合させる段階を含む。一般に処方物は、活性成分と液体キャリア、又は微粉化した固体キャリア、もしくはそれら両方を均一且つ近密に会合させ、所望の処方物へと産物を形作ることで調製される。
【０３５６】
（調剤形態）
例えば、薬学的組成物は、タブレット、カプセル、ピル、粉末、長期放出処方物、溶液、懸濁液として経口投与に適した形態、無菌溶液、懸濁液、又はエマルションとして非経口投与に適した形態、軟膏又はクリームとして局所投与に適した形態、又は座薬として直腸投与に適した形態であり得る。薬学的組成物は、正確な用量の単回投与に適した、単位用量形態であり得る。薬学的組成物は、通常の薬学的キャリア又は賦形剤、及び活性成分として本発明に従った化合物を含み得る。更に、他の医薬的又は薬学的薬剤、キャリア、アジュバントなどを含み得る。
【０３５７】
例となる非経口投与形態は、例えば、水性プロピレングリコール又はデキストロース溶液といった、無菌水性溶液中の活性化合物溶液又は懸濁液を含む。所望されるのであれば、そのような薬剤形態は適切に緩衝され得る。
【０３５８】
（用量）
投与される薬学的組成物の量は、まず第一に治療されている哺乳類に依存するであろう。例えば、薬学的組成物がヒト個体に投与されるとき、日々の用量は通常処方医師によって決定され、用量は一般的に年齢、性別、食生活、体重、個体の一般的な健康及び応答、個体の兆候の重症度、治療されている正確な兆候及び疾患、治療されている正確な兆候及び疾患の重症度、投与の時間、投与の経路、組成物の性質、排出速度、薬剤の組み合わせ、及び処方医師の判断によって変化する。投与経路も又、疾患及びその重症度によって変化し得る。好ましくは、薬学的組成物は単位用量形態にある。そのような形態では、例えば、所望の目的を達成するための有効量のように、調製物は適当な量の活性組成物を含む、単位用量へと細かく分割される。特定の場面に対する適切な用量の決定は、当業者の技術による。一般に、化合物の最適用量以下の、少ない量から治療は始められる。その後、その状況下での最適効果に達するまで、用量は少量ずつ増加される。便宜上所望されるのであれば、総1日用量を分割し、1日の間に分けて投与され得る。もし他の治療薬剤及び/又は治療に応用できるのであれば、上に記述されたような因子を考慮して、本願記述化合物の投与量及び頻度は、主治医（医師）の判断に従って制御されるであろう。従って、投与されるべき薬学的組成物の量は、大きく変動し得る。投与は、1日当たり体重に対して約0.001 mg/kgから体重に対して約100 mg/kg（単回又は分割用量で投与される）、より好ましくは1日当たり体重に対して少なくとも約0.1 mg/kgの量で為され得る。特定の治療用量は、例えば、約0.01 mgから約7000 mgの化合物を含み、好ましくは例えば、約0.05 mgから約2500 mgの化合物を含む。特定の応用に従って、調製物の単位用量中における活性化合物の量は、約0.1 mgから1000 mg、好ましくは約1 mgから300 mg、更に好ましくは10 mgから200 mgの範囲で変化し得る、又は調整し得る。ある例では、前記範囲の下限値以下の用量レベルで十分以上であり得る一方、他の場合では更に多い用量が、例えば、大きい用量を複数回分の小さい用量へと分割し、1日を通じて投与することで、有害な副作用を引き起こすことなく活用され得る。投与される量は、使用される化合物の特定のIC50値に依存して変化し得る。化合物が唯一の治療物質ではない併用応用では、より少ない量の化合物を投与し、そして治療的又は予防的効果を得ることが可能であり得る。
【０３５９】
（併用療法）
本願記述の化合物、もしくはその薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、その多形体、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグは、単独治療剤として投与され得る。本願記述の化合物、もしくはその薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、その多形体、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグは、もう1つの治療又は治療などと組み合わせて投与され得る。
【０３６０】
例えば、1つの本願記述化合物の治療的有効性は、アジュバント（すなわち、アジュバント自身は最小な治療的便益しか与え得ないが、もう1つの治療剤と組み合わせると、個体に対する全体的な治療便益が増強される）の投与により増強され得る。又、ほんの一例であるが、個体が経験する便益は、1つの本願記述化合物を、治療的便益を有するもう1つの治療剤（治療計画も含む）と共に投与することで増加し得る。ほんの一例であるが、1つの本願記述化合物の投与が関わる痛風の治療では、増加した治療的便益は、個体にもう1つの痛風に対する治療薬剤も提供することによって得られうる。又、ほんの一例であるが、1つの本願記述化合物を受けることによって、個体によって経験される副作用の1つが吐き気であるとすると、その化合物と組み合わせて抗吐き気薬剤を投与することが適切であるかもしれない。又、付随的な治療又は治療などは、これらに限定される訳ではないが、理学療法、心理療法、放射線治療、病気部位への圧定布の応用、休息、食生活の変化、及びこれらの類似物を含み得る。治療されている病気、障害、又は疾患に関わらず、個体によって経験され得る全体的な便益は、2つの治療又は治療薬剤の相加的なものであり、又、個体は相乗的便益を経験し得る。
【０３６１】
本願記述の化合物が、他の治療薬剤と組み合わせて投与される例では、本願記述の化合物は、他の治療薬剤と同一の薬学的組成物として投与される必要はなく、異なった物理的及び化学的特性により、異なった経路で投与され得る。例えば、化合物/組成物は、それらの良好な血中レベルを生じさせる及び維持するために経口的に投与され得る一方、他の治療薬剤は静脈内投与され得る。従って、他の治療薬剤に対して、本願記述の化合物は共に（例えば、同時に、本質的に同時に、又は同じ治療計画内で）、連続的に、又は別個に投薬され得る。最初の投与は、この分野で知られている確立されたプロトコールに従って為され、投与様式及び投与時間は、通常の知識を備える臨床医によって修飾され得る。
【０３６２】
化合物及び他の治療薬剤の特定の選択は、主治医の診断、及び個体症状の判断、及び適切な治療プロトコールに依存するであろう。ある実施例では、付随的な薬剤はURAT 1阻害剤であり、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、キサンチンデヒドロゲナーゼ、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（PNP）阻害剤、尿酸トランスポーター阻害剤、グルコーストランスポーター（GLUT）阻害剤、GLUT-9阻害剤、溶質キャリアファミリー2（促進性グルコーストランスポーター）、メンバー9（SLC2A9）阻害剤、有機陰イオントランスポーター（OAT）阻害剤、OAT-4阻害剤、又はこれらを組み合わせたものである。ある例では、URAT 1は尿酸塩輸送を仲介するイオン交換体である。ある例では、URAT 1は尿細管において尿酸塩の輸送を担う。ある例では、URAT 1は尿細管において尿酸塩と乳酸塩及びニコチン酸塩の交換を担う。ある例では、キサンチンオキシダーゼは、ヒポキサンチンのキサンチンへ、更には尿酸へと酸化する。ある例では、キサンチンデヒドロゲナーゼは、キサンチン、NAD+、及びH2Oの、尿酸塩、NADH、及びH+への変換を触媒する。ある実施例では、付随的な薬剤はアロプリノール、フェブクソスタト（2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチル-1,3-トリアゾール-5-カルボン酸)、FYX-051（4-(5-ピリジン-4-イル-1H-[1,2,4]トリアゾール3-イル)ピリジン-2-カルボニトリル)、プロベネシド、サルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アセトアミノフェン、ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬剤（NSAIDs）、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）、コルヒチン、グルコルチコイド、アドロゲン、cox-2阻害剤、PPARアゴニスト、ナプロゼン、セベラマー、シブトマイン、トログリタゾン、プログリタゾン、もう1つの尿酸低減剤、ロサルタン、フィブリン酸、ベンズイオダロン、サリシレート、アンロジピン、ビタミンC、又はこれらを組み合わせたものである。
【０３６３】
【化５４】
2014196373.tif 000060
【０３６４】
（病気）
本願で開示された化合物、もしくはその薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、その多形体、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグを含有する、有効量の組成物を個体に投与する段階を含む、病気に苦しむ前記個体における前記病気の治療法が、ここに記述されている。
【０３６５】
病気を予防、又はその発症を遅らせるために、本願で開示された化合物、もしくはその薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、その多形体、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグを含有する、有効量の組成物を個体に投与する段階を含む、前記病気が進行する危険のある前記個体における、前記病気の予防又はその発症を遅らせる方法も又、ここで記述されている。
【０３６６】
ヒト又は他の哺乳類において、これらに限定される訳ではないが、高尿酸血症、痛風、痛風性関節炎、炎症性関節炎、腎臓病、腎石症（腎臓結石）、関節炎症、関節における尿酸塩結晶の蓄積、尿石症（尿路中での結石形成）、腎実質における尿酸塩結晶の蓄積、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー-シーグミラー症候群、痛風炎症、結節性痛風、腎不全、又はこれらの組み合わせを含む、尿酸の異常なレベルが何らかの役割を果たしている、あらゆる病気又は障害の予防又は治療法が、更にここで記述されている。本願で開示されている方法は、そのような使用、及びそのような病気又は障害を治療するための医薬物の製造に、その化合物を使用することまで拡張される。更に、本願で開示されている方法は、あらゆるそのような病気又は障害を治療するため、有効量の本願開示化合物のヒトへの投与まで拡張される。
【０３６７】
本発明の方法に従って、本願に記述される化合物、もしくは前記化合物の薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、又は誘導体を用いて治療される個体は、例えば、痛風、痛風性関節炎、炎症性関節炎、腎臓病、腎石症（腎臓結石）、関節炎症、関節における尿酸塩結晶の蓄積、尿石症（尿路中での結石形成）、腎実質における尿酸塩結晶の蓄積、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー-シーグミラー症候群、痛風炎症、結節性痛風、腎不全、又はこれらの組み合わせをもつと診断された個体である。
【０３６８】
ある実施例では、異常な尿酸レベルをもつ個体に、異常な尿酸レベルを調節するのに十分量の（例えば、医学的に許容できるレベルまで）、少なくとも1つの本願開示化合物を投与する。ある実施例では、本願で開示された化合物を用いて治療される個体は、異常な尿酸レベルを呈し、血中尿酸レベルが医学的に許容できる範囲を超えている（すなわち、高尿酸血症）。ある実施例では、本願で開示された化合物を用いて治療される個体は、異常な尿酸レベルを呈し、血中尿酸レベルが女性個体で360 μmol/L (6 mg/dL)、又は男性個体で400 μmol/L (6.8 mg/dL)を超えている。ある実施例では、本願で開示された化合物を用いて治療される個体は、異常な尿酸レベルを呈し、尿中尿酸レベルが医学的に許容できる範囲を超えている（すなわち、高尿酸尿）。ある実施例では、本願で開示された化合物を用いて治療される個体は、異常な尿酸レベルを呈し、尿中尿酸レベルが800 mg/dayを超え（男性個体において）、そして750 mg/day以上である（女性個体において）。
【０３６９】
ある実施例では、本願で開示された化合物を用いて治療される個体は、(1)異常な尿酸レベルを呈し、そして(2)心臓血管系障害に苦しむ。ある実施例では、本願で開示された化合物を用いて治療される個体は、(1)異常な尿酸レベルを呈し、そして(2)動脈瘤、狭心症、アテローム性動脈硬化、脳卒中、脳血管疾患、鬱血性心不全、冠動脈疾患、及び/又は心筋梗塞に苦しむ。ある実施例では、本願で開示された化合物を用いて治療される個体は、(1)異常な尿酸レベルを呈し、そして(2)(a)約3.0 mg/L以上のc-反応性タンパク質（CRP）レベル、(b)約15.9 mmol/L以上のホモシステインレベル、(c)約160 mg/dL以上のLDLレベル、(d)約40 mg/dL以上のHDLレベル、及び/又は(e)約1.5 mg/dL以上の血清クレアチニンレベルを呈する。
【０３７０】
ある実施例では、本願で開示された化合物を用いて治療される個体は、(1)異常な尿酸レベルを呈し、そして(2)糖尿病に苦しむ。ある実施例では、本願で開示された化合物を用いて治療される個体は、(1)異常な尿酸レベルを呈し、そして(2)I型糖尿病に苦しむ。ある実施例では、本願で開示された化合物を用いて治療される個体は、(1)異常な尿酸レベルを呈し、そして(2)II型糖尿病に苦しむ。ある実施例では、本願で開示された化合物を用いて治療される個体は、(1)異常な尿酸レベルを呈し、そして(2)膵臓ランゲルハンス島のベータ細胞喪失に苦しむ。ある実施例では、本願で開示された化合物を用いて治療される個体は、(1)異常な尿酸レベルを呈し、そして(2)インスリン耐性、及び/又は減退したインスリン感受性に苦しむ。ある実施例では、本願で開示された化合物を用いて治療される個体は、(1)異常な尿酸レベルを呈し、そして(2)(a)≧126 mg/dLの空腹時血漿グルコースレベル、(b)グルコース負荷試験後2時間の時点で≧200 mg/dLの血漿グルコースレベル、及び/又は(c)高血糖の兆候及び≧200 mg/dL（11.1 mmol/l）の随時血漿グルコースレベルを呈する。
【０３７１】
ある実施例では、本願で開示された化合物を用いて治療される個体は、(1)異常な尿酸レベルを呈し、そして(2)メタボリック症候群に苦しむ。ある実施例では、本願で開示された化合物を用いて治療される個体は、(1)異常な尿酸レベルを呈し、そして(2)(a)真性糖尿病、異常な耐糖能、異常な空腹時グルコース、及び/又はインスリン耐性、(b)(i)≧140/90 mmHgの血圧、(ii)脂質異常症、≧1.695 mmol/Lのトリグルセリド（TG）、及び≦0.9 mmol/L（男性）、≦1.0 mmol/L（女性）の高密度リポタンパク質コレステロール（HDL-C）、(iii)中心性肥満、＞0.90（男性）、＞0.85（女性）のウエスト：ヒップ比、及び/又は＞30 kg/m2の肥満度指数、並びに(iv)微量アルブミン尿、≧20 mg/minの尿中アルブミン排出比、又は≧30 mg/gのアルブミン/クレアチニン比、の少なくとも2つに苦しむ。ある実施例では、本願で開示された化合物を用いて治療される個体は、(1)異常な尿酸レベルを呈し、そして(2)インスリン耐性（すなわち、糖尿病ではない個体の間で、空腹時インスリン値のトップ25％）、並びに(b)(i)中心性肥満、≧94 cm（男性）、≧80 cm（女性）のウエスト周囲、(ii)脂質異常症、≧2.0 mmol/LのTG、及び/又は＜1.0 mmol/LのHDL-C、又は脂質異常症の治療を受けているもの、(iii)高血圧、≧140/90 mmHgの血圧、又は降圧薬を服用しているもの、並びに(iv)≧6.1 mmol/Lの空腹時血漿グルコース、の少なくとも2つに苦しむ。ある実施例では、本願で開示された化合物を用いて治療される個体は、(1)異常な尿酸レベルを呈し、そして(2)(a)男性≧40インチ（男性）及び≧35インチ（女性）の増大したウエスト周囲、(b)≧150 mg/dLの上昇したトリグルセリド、(c)＜40 mg/dL（男性）及び＜50 mg/dL（女性）の減少したHDL、(d)≧130/85 mm Hgの上昇した血圧、又は高血圧に対して薬剤を使用しているもの、並びに(e)≧100 mg/dL（5.6 mmol/L）の上昇した空腹時グルコース、又は高血糖に対して薬剤を使用しているもの、の少なくとも3つを呈する。
【０３７２】
ある実施例では、本願で開示された化合物を用いて治療される個体は、(1)異常な尿酸レベルを呈し、そして(2)腎臓病又は腎不全に苦しむ。ある実施例では、本願で開示された化合物を用いて治療される個体は、(1)異常な尿酸レベルを呈し、そして(2)乏尿（減少した尿産生）を呈する。ある実施例では、本願で開示された化合物を用いて治療される個体は、(1)異常な尿酸レベルを呈し、そして(2)1日に400 mL以下の尿を産生（成人）、0.5 mL/kg/h以下の尿を産生（小児）、又は1 mL/kg/h以下の尿を産生する（幼児）。
【０３７３】
（尿酸）
ある例では、食物又は組織の代謝回転（細胞のヌクレオチドは、継続的な代謝回転を経ている）に由来するプリン（アデニン、グアニン）は、ヒトにおいてそれらの最終酸化産物である尿酸へと異化される。ある例では、グアニンはキサンチンへと酸化され、次にキサンチンオキシダーゼの作用により更に尿酸へと酸化され、アデノシンはイノシンに変換され、更にヒポキサンチンへと酸化される。ある例では、キサンチンオキシダーゼはヒポキサンチンをキサンチン、更には尿酸へと酸化する。ある例では、逆過程の一部として、酵素ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（HGPRT）が、グアニン及びヒポキサンチンを復活させる。
【０３７４】
【化５５】
2014196373.tif 000061
【０３７５】
ある例では、尿酸のケト形体はそのエノール形体と平衡状態にあり、エノール形体は生理的pHにおいてプロトンを失って尿酸塩を形成する。ある例では、（例えば、血清条件下（pH 7.40、37℃））、約98％の尿酸はモノナトリウム尿酸塩としてイオン化されている。ある例では、尿酸塩は強い還元剤であり、有力な抗酸化剤である。ヒトでは血漿の約半分の抗酸化能が、尿酸に由来する。
【０３７６】
【化５６】
2014196373.tif 000062
【０３７７】
ある例では、ほとんどの尿酸は血中に溶解しており、腎臓へと運ばれ、そこで糸球体濾過及び尿細管分泌により排出される。ある例では、尿酸のかなりの部分が、尿細管によって再吸収される。尿酸輸送系の固有の性質の1つは、尿細管機能の基本的な活動は尿酸の再吸収であるが、分子はネフロンを通過する間に分泌及び再吸収の両方を受ける。ある例では、近位尿細管のS1及びS3区分では再吸収が優勢であり、そしてS2区分では分泌が優勢である。ある例では、この二方向性輸送は、尿酸輸送を阻害する薬剤が、尿酸の分泌を増加させるよりもむしろ減少させ、薬剤の治療的有用性を損なう結果を引き起こす。ある例では、ヒト成人における通常尿酸レベルは（5.1+/-0.93 mg/dL）、尿酸塩溶解度の限界に近く（37℃で〜7 mg/dL）、これは繊細な生理的尿酸塩バランスを作り出す。ある例では、女性の通常尿酸範囲は、男性範囲よりも約1 mg/dL低い。
【０３７８】
（高尿酸血症）
ある例では、高尿酸血症は長期に渡って維持される、通常血中レベルよりも高い尿酸レベルで特徴づけられる。ある例では、増加した血中尿酸塩レベルは、増大した尿酸産生（〜10-20％）、及び/又は減退した尿酸の腎臓での排出（〜80-90％）により起こり得る。ある例では、高尿酸血症の原因は、以下のようなものを含み得る。
・肥満/体重増加
・過剰なアルコール利用
・食餌によるプリンの過剰な取り込み（甲殻類、魚卵、ホタテ貝、豆類レンズ豆、豆類全般、及び赤身肉、特に脳、腎臓、胃袋、肝臓といった臓物）
・特定の医薬物、特に低用量アスピリン、利尿薬、ナイアシン、シクロスポリン、ピラジンアミド、エタンブトール、幾つかの高血圧薬剤、及び幾つかの癌化学療法剤、免疫抑制及び細胞毒性薬剤
・特定の病気の状態、特に高い細胞の代謝回転を伴うもの（悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、又は乾癬）、及び高血圧、ヘモグロビン障害、溶血性貧血、鎌状赤血球貧血、様々な腎症、骨髄増殖性及びリンパ増殖性疾患、副甲状腺機能高進症、腎疾患、インスリン耐性及び真性糖尿病に付随する疾患、及び移植レシピエントにおいて、及び任意に心疾患を含む。
・遺伝性酵素欠損
・異常な腎機能（例えば、増加したATP代謝回転、減少した糸球体による尿酸塩濾過）
・鉛への暴露（鉛中毒又は「鉛痛風」）
【０３７９】
ある例では、以下のような疾患を伴うが、高尿酸血症は無症状性であり得る。
・痛風
・痛風性関節炎
・尿細管における尿酸石（尿結石症）
・柔組織への尿酸蓄積（痛風結節）
・腎臓への尿酸蓄積（尿酸腎症）
・任意に慢性及び急性腎不全へとつながる、異常な腎機能
【０３８０】
（痛風）
（有病率）
痛風の発生はここ20年で増加しており、合衆国では20歳以上人口の2.7％、総計510万人以上のアメリカ成人に影響を与える。痛風は女性よりも男性に多く（3.8％又は340万人の男性vs.1.6％又は170万人の女性）、通常40及び50代の男性に影響を与える（しかしながら、痛風の発病は、尿酸レベルの増加がみられる思春期以降に起こり得る）。1990年から1999年の期間に、痛風有病率が1000人あたり2.9人から5.2人へと増加し、最も増加が大きかったのは65歳以上であった。痛風の発症は、閉経後の女性により多くなる。ある例では、痛風は関節炎の最も一般的な形態の1つであり、すべての関節炎事例の約5％を占める。ある例では、腎疾患及び尿石症は、痛風をもつ個人の10-18%に起こり、病気による罹患率及び死亡率の一般的な原因である。
【０３８１】
（主要原因）
ほとんどの場合において、痛風は高尿酸血症を伴う。ある例では、あらゆる血漿尿酸塩濃度において、痛風に苦しむ個人は、非痛風の個人よりも約40%少ない尿酸を排出する。ある例では、尿酸塩レベルは、飽和点に達するまで増加する。ある例では、飽和点に達した時点で、尿酸塩結晶の沈殿が起こる。ある例では、これらの硬い結晶化された蓄積物（石）が関節及び皮膚に形成され、関節炎症（関節炎）を引き起こす。ある例では、蓄積物は関節液（滑液）中、及び/又は関節表層（滑膜表層）中に形成される。これらの蓄積物が起こる一般的な領域は、親指、足、足首、及び手である（あまり一般的ではない領域は、耳及び目を含む）。ある例では、影響を受けている関節の周囲の皮膚が、赤くつややかになり、影響を受けた領域が敏感になり、そして触ると痛む。ある例では、痛風の発症は頻度を増す。ある例では、治療を受けていない急性痛風の発症は、永久的な間接損傷及び障害を導く。ある例では、尿酸塩の組織蓄積は、急性炎症性関節炎、慢性関節炎、腎実質への尿酸塩結晶の蓄積、及び尿石症を導く。ある例では、痛風性関節炎の発生は、血清尿酸塩レベルが7から8.9 mg/dLの個体では5倍、そして＞9 mg/dL（530 μmol/L）の個体では50倍まで増加する。ある例では、痛風をもつ個体は、腎不全及び末期腎疾患（すなわち、「痛風性腎症」）を発症する。ある例では、痛風性腎症は、尿酸モノナトリウムの髄蓄積によって促進される、慢性間質性腎症により特徴づけられる。
【０３８２】
ある例では、痛風は急性、単関節性、炎症性関節炎、関節への尿酸塩結晶の蓄積、腎実質への尿酸塩結晶の蓄積、尿石症（尿細管における結石の形成）、及び腎結石症（腎臓結石の形成）による、痛みを伴う発作を含む。ある例では、癌、特定の白血病、及び他の血液疾患（例えば、赤血球増加症、骨髄化生など）をもつ個体において、二次痛風が起こる。
【０３８３】
（兆候）
ある例では、痛風の発作は非常に迅速に発現し、しばしば夜に最初の発作が起こる。ある例では、兆候は突然の激しい関節の痛み、及び関節領域の極端な圧痛、関節の腫れ、及び関節周囲のつややかな赤色又は紫色の皮膚を含む。ある例では、発作は不定期に5-10日続き、症状発現の間は兆候が見られない。ある例では、特に障害が制御できていない際に、発作はより頻繁で、長期に続き得る。ある例では、症状の発現は、影響を受けた関節に損傷を与え、凝り、腫れ、限定された動き、及び/又は持続する軽度から中程度の痛みを結果として引き起こす。
【０３８４】
（治療）
ある例では、痛風は尿酸の産生を低下させることで治療される。ある例では、痛風は尿酸の排出を増加させることで治療される。ある例では、痛風はURAT 1、キサンチンオキシダーゼ、キサンチンデヒドロゲナーゼ、キサンチンオキシドレダクターゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（PNP）阻害剤、尿酸トランスポーター（URAT）阻害剤、グルコーストランスポーター（GLUT）阻害剤、GLUT-9阻害剤、溶質キャリアファミリー2（促進性グルコーストランスポーター）、メンバー9（SLC2A9）阻害剤、有機陰イオントランスポーター（OAT）阻害剤、OAT-4阻害剤、又はこれらを組み合わせたものによって治療される。一般に、痛風治療の目標は、i)急性発作の痛み、腫れ、及び持続時間を減少すること、そしてii)この先の発作及び関節損傷を予防することである。ある例では、治療を組み合わせることにより、痛風発作はうまく治療される。ある例では、痛風は関節炎の最も治療可能な形態の1つである。
【０３８５】
i)痛風発作の治療    ある例では、痛風の急性発作に伴う痛み及び腫れは、アセトアミノフェン、ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬剤（NSAIDs）、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）、又はコルヒチンのような医薬物を用いて対処され得る。ある例では、適切な医薬物は12から24時間痛風を制御し、数日後に治療は止められる。ある例では、医薬物は休息、大量の液体の摂取、氷パック、影響を受けた領域の挙上（elevation）及び/又は保護と組み合わせて用いられる。ある例では、前記治療は再発性発作を予防せず、そして異常な尿酸代謝の原因となる障害には作用しない。
【０３８６】
ii)今後の発作の予防    ある例では、飽和レベル以下に血清尿酸レベルを減らすことが、更なる痛風発作を予防するための目標である。ある場合には、これは尿酸の産生を減らす（アロプリノール）、又は尿酸排泄薬を用いて尿酸の排出を増加させる（例えば、プロベネシド、サルフィンピラゾン、ベンズブロマロン）ことで達成される。
【０３８７】
ある例では、アロプリノールは尿酸形成を阻害し、血清及び尿中両方の尿酸レベルの減少を引き起こし、2ヶ月から3ヶ月十分に有効である。
【０３８８】
【化５７】
2014196373.tif 000063
【０３８９】
ある例では、アロプリノールはヒポキサンチンの構造的アナログであり（7及び8位の炭素及び窒素原子の転位においてのみ異なる）、ヒポキサンチンのキサンチンへの、そしてキサンチンの尿酸への変換を担う酵素である、キサンチンオキシダーゼの作用を阻害する。ある例では、それは対応するキサンチンアナログ、アロキサンチン（オキシプリノール）、へと代謝され、これも又キサンチンオキシダーゼの阻害剤である。ある例では、アロキサンチンはより強力にキサンチンオキシダーゼを阻害するが、その低い経口アベイラビリティのため、薬学的に許容度が低い。ある例では、過敏性、骨髄抑制、肝炎、及び脈管炎による、致命的な反応がアロプリノールに関して報告されている。ある例では、副作用の発生が、薬剤で治療されたすべての個体の20%で起こり得る。尿酸代謝障害の治療は、アロプリノールの導入後の20年間、顕著な進展が見られない。
【０３９０】
ある例では、尿酸排泄薬（例えば、プロベネシド、サルフィンピラゾン、及びベンズブロマロン）が尿酸排出を増大する。ある例では、プロベネシドは尿細管による尿酸分泌の増加を引き起こし、慢性的に使用すると、尿酸の体内蓄積を動員する。ある例では、プロベネシドで治療された25-50%の個体が、＜6 mg/dLへの血清尿酸レベルの減少を達成することができない。ある例では、プロベネシドに対する非感受性は、薬物不耐性、同時に起こるサリチル酸塩の摂取、及び腎障害に起因する。ある例では、個体の3分の1が、プロベネシドに対する不耐性を発現する。ある例では、尿酸排泄薬の投与は又、尿結石、消化管閉塞、黄疸、及び貧血も引き起こす。
【０３９１】
（鉛中毒又は「鉛痛風」）
ある例では、鉛に対する過剰な暴露（鉛被毒又は鉛中毒）は、低下した尿酸の腎排出を引き起こす尿細管尿酸輸送の鉛による阻害により、「鉛痛風」と言われる鉛誘導高尿酸血症を引き起こす。ある例では、鉛腎症に苦しむ個体の50%以上が、痛風に苦しむ。ある例では、鉛痛風の急性発作は、足の親指よりも膝でしばしば起こる。ある例では、腎症は原発性痛風よりも鉛痛風の方が、より頻度も高く、より重症である。ある例では、治療は個体を鉛への更なる暴露から排し、鉛を除くためのキレート剤の使用、及び急性痛風性関節炎及び高尿酸血症の制御から成る。ある例では、鉛痛風は、原発性痛風よりも頻度の低い発作で特徴づけられる。ある例では、鉛関連痛風は閉経前の女性に起こり、これは非鉛関連痛風では稀な出来事である。
【０３９２】
（レッシュ・ナイハン症候群）
ある例では、レッシュ・ナイハン症候群（LNS又はナイハン症候群）は、100,000生児出生中の約1人に発症する。ある例では、LNSはヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（HGPRT）酵素の遺伝学的欠損により引き起こされる。ある例では、LNSはX染色体に連鎖した劣性疾患である。ある例では、LNSは男の新生児の出生時に存在する。ある例では、この障害は激しい痛風、乏しい筋肉制御、及び中程度の知能発育不全を引き起こし、これらは生涯の1年目から現れる。ある例では、この障害は又、生涯の2年目から始まる、自傷行動（例えば、唇及び指を噛む、頭部強打）を引き起こす。ある例では、障害は又関節における痛風と似た腫れ、及び重篤な腎臓の問題を引き起こす。ある例では、この障害はハンチントン病に見られるものと似た、顔を歪める、不随意の身悶え、並びに手及び足の繰り返し運動を含む、神経学的兆候を引き起こす。LNSをもつ個体の予後は芳しくない。ある例では、治療を受けていないLNSをもつ個体の平均余命は、約5年以下である。ある例では、治療を受けているLNSをもつ個体の平均余命は、約40年以上である。
【０３９３】
（高尿酸血症及びその他の病気）
ある例では、高尿酸血症は、心臓血管疾患（CVD）及び/又は腎疾患をもつ個体で見られる。ある例では、高尿酸血症は、高血圧前症、高血圧、増大した近位ナトリウム再吸収、微量アルブミン尿、タンパク質尿、腎臓病、肥満、高トリグリセリド血症、低高密度リポタンパク質コレステロール、高インスリン血症、高レプチン血症、低アディポネクチン血症；末梢、頸動脈、及び冠状動脈疾患；アテローム性動脈硬化症、鬱血性心疾患、脳卒中、腫瘍溶解症候群、内皮機能不全、酸化ストレス、上昇レニンレベル、上昇エンドセリンレベル、及び/又は上昇C-反応性タンパク質レベルをもつ個体で見られる。ある例では、高尿酸血症は、肥満（例えば、中心性肥満）、高血圧、脂質異常症、及び/又は異常空腹時グルコースをもつ個体で見られる。ある例では、高尿酸血症は、メタボリック症候群をもつ個体で見られる。ある例では、痛風性関節炎は、急性心筋梗塞の増大した危険の指標となる。ある実施例では、本願に記述される化合物の個体への投与は、これらに限定される訳ではないが、高血圧前症、高血圧、増大した近位ナトリウム再吸収、微量アルブミン尿、タンパク質尿、腎臓病、肥満、高トリグリセリド血症、低高密度リポタンパク質コレステロール、高インスリン血症、高レプチン血症、低アディポネクチン血症；末梢、頸動脈、及び冠状動脈疾患；アテローム性動脈硬化症、鬱血性心疾患、脳卒中、腫瘍溶解症候群、内皮機能不全、酸化ストレス、上昇レニンレベル、上昇エンドセリンレベル、及び/又は上昇C-反応性タンパク質レベルを含む、高尿酸血症に関連した病気又は疾患に付随した臨床的出来事の可能性を、低減するのに有用である。
【０３９４】
ある実施例では、本願に記述される化合物は、利尿薬化合物による治療を必要とする、病気又は疾患に苦しむ個体に投与される。ある実施例では、本願に記述される化合物は、利尿薬化合物による治療を必要とする、病気又は疾患に苦しむ個体に投与され、ここで利尿剤は尿酸塩の腎臓での保持を引き起こす。ある実施例では、病気又は疾患は、鬱血性心不全、又は本態性高血圧である。
【０３９５】
ある実施例では、本願に記述される化合物の個体への投与は、運動性の改善、又は生活の質の向上に有用である。
【０３９６】
ある実施例では、本願に記述される化合物の個体への投与は、癌治療の副作用を治療する又は低減するのに有用である。
【０３９７】
ある実施例では、本願に記述される化合物の個体への投与は、シスプラチンの腎毒性を低減するのに有用である。
【０３９８】
（キット）
本願に記述される化合物、組成物、及び方法は、本願で記載されているような障害の治療に対するキットを提供する。これらのキットは、コンテナ中の本願記述化合物、複数の化合物及び組成物、並びに任意に本願記述の様々な方法及びアプローチに従った、キットの使用を教授する取扱説明書を含む。そのようなキットは又、組成物の活性及び/又は利点を指示又は確立した、及び/又は健康管理プロバイダーにとって有用な、投薬、投与、副作用、薬剤相互作用、又は他の情報を記した科学文献、添付文書資料、臨床試験結果、及び/又はこれらの要約、及びこれらの類似物のような情報を含み得る。そのような情報は、例えば、in vivoモデルに関わる実験動物を用いた研究、及びヒト臨床試験に基づいた研究といった、様々な研究の結果に基づき得る。ここで記述されるキットは、医者、看護婦、薬剤師、公的職員、及びそのような人々を含む健康プロバイダーに与えられる、販売される、及び/又は宣伝される。キットは又、ある実施例では、消費者に直接販売され得る。
【０３９９】
本願に記述される化合物は、診断及び研究試薬として利用され得る。例えば、本願に記述される化合物は、単独でも又は他の化合物と組み合わせても、細胞又は組織内で発現している遺伝子の発現パターンを推察するための、差分的及び/又は組み合わせ解析への道具として使用され得る。
1つの限定されない例として、1つ又はそれ以上の化合物で処理された細胞又は組織内での発現パターンが、化合物で処理されていないコントロール細胞又は組織のものと比較され、得られたパターンは、例えば、調べる遺伝子の病気関連性、シグナル経路、細胞局在、発現レベル、大きさ、構造、又は機能と関連する、遺伝子発現の差分レベルに関して解析される。これらの解析は、刺激された又は刺激されていない細胞に関して、及び発現パターンに作用する他の化合物の存在又は非存在下において行われ得る。
【０４００】
ヒトの治療に有効であることに加え、本発明の化合物及び処方物は又、哺乳類、げっ歯類、及びこれらの類似物を含む、コンパニオン動物、珍しい動物、及び家畜の獣医による治療にも有用である。より好ましい動物として、馬、犬、及び猫が挙げられる。
【０４０１】
以下で与えられる例及び調製では更に、本願発明の化合物、及びそのような化合物を調製する方法が、解説及び例証されている。本発明の範囲は、以下の例及び調製物の範囲には全く限定されないと理解される。以下の例において、単一のキラル中心をもつ分子は、特に記されていない限り、ラセミ混合物として存在する。2つ又はそれ以上のキラル中心をもつ分子は、特に記されていない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一のエナンチオマー/ジアステレオマーは、この分野の当業者によって知られる方法により得られうる。
【実施例】
【０４０２】
（I 化学合成）
（実施例1：2-(4-(2,4-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸）
【０４０３】
【化５８】
2014196373.tif 000064
【０４０４】
段階A：エチル2-ブロモ酢酸塩（68 μl、0.611 mmol）及び炭酸カリウム（0.17 g、1.22 mmol）を、THF（2.44 mL）中の4-(2,4-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール溶液（0.2 g、0.611 mmol）に加えた。得られた混合物を、60℃で18時間加熱した。混合物を濃縮し、エチル2-ブロモ酢酸塩（68 μl、0.611 mmol）及びDMF（1.2 mL）を加え、混合物を60℃で24時間加熱した。水（40 mL）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（2 x 40 mL）。そのまとめた有機抽出物を塩水で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過、濃縮、そしてSGCで精製し（0-50%酢酸エチル/ヘキサン）、透明な油としてエチル2-(4-(2,4-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸塩を得た（0.137 g、54%）。
【０４０５】
段階B：水酸化リチウム溶液（1 M水溶性、0.436 mL、0.436 mmol）を、THF/メタノール/水（3/3/1、1.5 ml）中のエチル2-(4-(2,4-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸溶液（0.09 g、0.218 mmol）に加え、室温で18時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮、HCl（1 M水溶性、4 mL）で酸性化、そして酢酸エチルで抽出した（2 x 3 mL）。そのまとめた有機抽出物を濃縮し、オフホワイト発泡体として2-(4-(2,4-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸を得た（0.082 g、98%）。
【０４０６】
（実施例2：2-(4-(4,7-ジメチルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸）
【０４０７】
【化５９】
2014196373.tif 000065
【０４０８】
段階A：エチル2-ブロモ酢酸塩（87 μl、0.783 mmol）及び炭酸カリウム（0.216 g、1.57 mmol）を、THF（3.1 mL）中の4-(4,7-ジメチルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール溶液（0.2 g、0.783 mmol）に加えた。得られた混合物をその後、60℃で1時間加熱した。更にDMF（1 mL）を加え、混合物を60℃で18時間加熱した。水（3 mL）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（3 x 3 mL）。そのまとめた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過、濃縮、そしてSGCで精製し（0-100%酢酸エチル/ヘキサン）、透明な油としてエチル2-(4-(4,7-ジメチルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸塩を得た（0.231 g、86%）。
【０４０９】
段階B：水酸化リチウム溶液（1 M水溶性、0.88 mL、0.488 mmol）を、THF/エタノール/水（1：1：1、7 ml）中の4エチル2-(4-(4,7-ジメチルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸塩溶液（0.15 g、0.44 mmol）に加え、室温で2時間撹拌した。粗反応混合物をその後濃縮、HCl（1 M、3 mL）で酸性化、そして酢酸エチルで抽出した（3 x 5 mL）。そのまとめた有機抽出物を濃縮し、オフホワイト固体として2-(4-(4,7-ジメチルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸を得た（0.129 g、94%）。
【０４１０】
（実施例3：2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-2-メチルプロパン酸）
【０４１１】
【化６０】
2014196373.tif 000066
【０４１２】
段階A：3-ブロモプロピオン酸エチルエステル（158 μl、224 mg、1.239 mmol）を、DMF（2.5 mL）中の5-アミノ-4-(4-シクロプロピル-ナフタレン-1-イル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-チオール溶液（0.35 g、1.239 mmol）に加えた。得られた混合物を、60℃で20時間加熱した。その反応混合物を濃縮、エチルエーテルと共に数回超音波処理し、エチルエーテル層を移し替えた。得られた明るい黄色の油を高真空下に置き、直接次の段階に用いられる明るい茶色の油状発泡体として、粗3-(5-アミノ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)プロパン酸塩を得た（0.409 g、87%）。
【０４１３】
段階B：3-(5-アミノ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)プロパン酸塩（200 mg、0.523 mmol）、亜硝酸ナトリウム（361 mg、5.233 mmol、10 eq.）、及び臭化ベンジルトリエチルアンモニウム（427 mg、1.570 mmol、3 eq.）を、ブロモホルム（3 mL）中で懸濁し、室温で〜30分撹拌した。その後、ジクロロ酢酸を加え（86 μl、135 mg、1.047 mmol、2 eq.）、そして遮光するためフラスコをアルミホイルで覆い、混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え（5 mL）、そして引き続き更に30分撹拌した。その後、反応混合物を分離ファネルに移し、更なる水及びジクロロメタンを加えた。有機層を回収し、水層をジクロロメタンで洗浄した（2 x）。そのまとめた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過、濃縮、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し（6:4ヘキサン/酢酸エチル）、明るい茶色の油としてエチル3-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)プロパン酸塩を得た（111 mg、47.6%）。
【０４１４】
段階C：水性水酸化リチウム溶液（1 M、437 μl、0.437 mmol、3 eq.）を、THF（1.5 mL）及びメタノール（1 mL）中のエチル3-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)プロパン酸塩溶液（65 mg、0.146 mmol）に加えた。混合物を室温で〜2時間撹拌し、そしてHCl（1 N、584 μl、0.584 mmol、4 eq.）を加えた。混合物を濃縮、少量の水を加え、超音波処理し、そして濾過によりオフホワイト固体を単離した。単離した物質を少量のメタノール中に置き、再び超音波処理を行い、そしてその後濾過して、オフホワイト固体として5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオールを得た（39 mg、78%）。
【０４１５】
段階D：5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール溶液（50 mg、0.144 mmol）、エチル2-ブロモ-2-メチルプロピオン酸塩（22 μl、0.144 mmol）、及びジイソプロピルエチルアミン（76 μl、0.433 mmol）を、DMF（1 mL）中において60℃で20時間加熱した。その後、混合物を濃縮、エチルエーテル中で完全に溶けるまで超音波処理し、そして1 N HClにより洗浄した。混合物をジエチルエーテルで抽出し（2 x 5 mL）、そしてそのまとめた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過、そして濃縮し、茶色の油としてエチル2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-2-メチルプロパン酸塩を得た（60 mg、91%）。
【０４１６】
段階E：水酸化リチウム溶液（1 M水性、358 μl、0.358 mmol、3 eq.）を、THF（1 mL）及びメタノール（0.5 mL）中のエチル2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-2-メチルプロパン酸塩溶液（55 mg、0.119 mmol）に加え、その混合物を室温で2時間撹拌した。その後、その粗反応混合物を濃縮、HCl（1 N）で酸性化、固体を粉砕するために超音波処理を行った。濾過により、オフホワイト固体として2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-2-メチルプロパン酸を得た（39 mg、76%）。
【０４１７】
（実施例4：2-(5-(ジフルオロメチル)-4-(4-エチルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸）
【０４１８】
【化６１】
2014196373.tif 000067
【０４１９】
段階A：トリエチルアミン（0.11 ml、0.786 mmol）及びエチル2-ブロモ酢酸（80 μl、0.72 mmol）を、ジクロロメタン（2.6 mL）中の5-(ジフルオロメチル)-4-(4-エチルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール（0.2 g、0.655 mmol）に加えた。得られた混合物を2時間撹拌した。その粗反応混合物をSGCで精製し（0-50%酢酸エチル/ヘキサン）、オフホワイト固体としてエチル2-(5-(ジフルオロメチル)-4-(4-エチルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸塩を得た（0.246 g、96%）。
【０４２０】
段階B：水酸化リチウム溶液（1 M水性、0.77 ml、0.77 mmol）を、THF/水（3:1、1.5 mL）中のエチル2-(5-(ジフルオロメチル)-4-(4-エチルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸塩溶液（0.15 g、0.38 mmol）に加え、その混合物を室温で8時間撹拌した。その後、その粗反応混合物を濃縮、HCl（1 N、3 ml）で酸性化、そして酢酸エチルで抽出した（3 x 2 mL）。そのまとめた有機抽出物を濃縮し、オフホワイト発泡体として2-(5-(ジフルオロメチル)-4-(4-エチルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸を得た（0.136 g、99%）。
【０４２１】
（実施例5：2-(5-アミノ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-2-メチルプロパン酸）
【０４２２】
【化６２】
2014196373.tif 000068
【０４２３】
段階A：エチル2-ブロモ-2-メチルプロピオン酸塩（184 μl、1.239 mmol）を、DHF（2.5 mL）中の5-アミノ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール溶液（0.35 g、1.239 mmol）に加え、60℃で20時間加熱した後、少量のヨウ化カリウムの結晶を加え、その混合物を更に70℃で24時間加熱した。その後、温度を90℃に上昇し、混合物を更に6日間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、濃縮、そしてジクロロメタンに溶解した。トリエチルアミン及び水を加え、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し（2 x）、そしてそのまとめた有機抽出物をNaSO4上で乾燥、濾過、そして濃縮、カラムクロマトグラフィーにより精製し（酢酸エチル）、黄褐色固体としてエチル2-(5-アミノ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-2-メチルプロパン酸塩を得た（0.134 g、27%）。
【０４２４】
段階B：水酸化リチウム溶液（1 M水性、0.757 ml、0.757 mmol）を、THF（2 mL）及びメタノール（1 mL）中のエチル2-(5-アミノ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-2-メチルプロパン酸塩溶液（100 mg、0.252 mmol）に加え、その混合物を室温で20時間撹拌した。その粗反応混合物をHCl（1 N、1 ml）で酸性化、固体を粉砕するために超音波処理を行い、その後濾過により、白色固体として2-(5-(アミノ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-2-メチルプロパン酸を単離した（69 mg、74%）。
【０４２５】
（実施例6：2-(5-(フルオロメチル)-4-(4-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸）
【０４２６】
【化６３】
2014196373.tif 000069
【０４２７】
段階A：トリエチルアミン（0.087 mL、0.623 mmol）及びエチル2-ブロモ酢酸（63 μl、0.571 mmol）を、ジクロロメタン（2.1 mL）中の5-(フルオロメチル)-4-(4-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール（0.144 g、0.519 mmol）溶液に加え、室温で2時間撹拌した。粗反応混合物をSGC（0-100%酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、オフホワイト固体としてエチル2-(5-(フルオロメチル)-4-(4-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸塩を得た（0.168 g、89%）。
【０４２８】
段階B：水酸化リチウム溶液（1 M水性、0.59 ml、0.59 mmol）を、THF/水（3/1、1.2 mL）中のエチル2-(5-(フルオロメチル)-4-(4-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸塩溶液（107 mg、0.294 mmol）に加え、その混合物を室温で18時間撹拌した。その粗反応混合物を濃縮、HCl（1 N、3 mL）で酸性化、そして酢酸エチルで抽出した（3 x 3 mL）。そのまとめた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過、そして濃縮し、2-(5-(フルオロメチル)-4-(4-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸を得た。
【０４２９】
（実施例7：tert-ブチル2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-2-メチルプロパン酸塩）
【０４３０】
【化６４】
2014196373.tif 000070
【０４３１】
DMF（3 mL）中の5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール（上述のように調製；500 mg、1.444 mmol）、tert-ブチル2-メチルプロパン酸塩（270 μl、1.444 mmol）、及びジイソプロピルエチルアミン（755 μl、4.332 mmol）の溶液を、60℃で20時間加熱した。その後、その混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（15 mL）を加え、すべての固体が溶けるまで超音波処理を行った。その後、その溶液をHCl（1 N、10 ml）で洗浄し、そしてジエチルエーテルで抽出した（2 x 15 mL）。そのまとめた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過、そして濃縮し、明るい茶色の発泡体としてtert-ブチル2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-2-メチルプロパン酸塩を得た（532 mg、収率75%）。
【０４３２】
（実施例8：2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸）
【０４３３】
【化６５】
2014196373.tif 000071
【０４３４】
水酸化ナトリウム溶液（2 M、33.7 mL、67 mmol、2 eq）を、エタノール（200 mL）中の2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-N-(2-クロロ-4-スルファモイルフェニル)アセトアミド（以前に発表された操作により調製、20 g、34 mmol）に加え、その混合物を4時間還流により加熱した。活性炭（10 g）を加え、その混合物を室温で12時間撹拌し、活性炭を濾過により除去した。活性炭をエタノールで数回洗浄し、その後濾液を濃縮した。水（200 mL）を加え、その後エタノールを除去するため、約3分の1の体積になるまで濃縮した。水（200 mL）及び酢酸エチル（250 mL）を加え、混合物を15分間激しく撹拌し、その有機層を除いた。その水層を0℃に冷却し、HCl（1 N）で処理して酸性化し、その結果曇った油状沈殿が形成された。その混合物を酢酸エチルで抽出し（3 x）し、そのまとめた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥、そして濃縮し、オフホワイト固体として2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸を得た（11.2 g、82%）。
【０４３５】
（実施例9：2-(4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-2-メチルプロパン酸）
【０４３６】
【化６６】
2014196373.tif 000072
【０４３７】
段階A：エチル2-ブロモ-2-メチルプロピオン酸塩（89 μl、0.596 mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（0.31 mL、1.789 mmol）を、DMF（1.2 mL）中の4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール溶液（0.2 g、0.596 mmol）に加え、その混合物を60℃で20時間加熱した。その混合物を濃縮、HCl（1 M水性、2 mL）で酸性化、そして酢酸エチルで抽出した（3 x 3 mL）。そのまとめた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製し（0-25%酢酸エチル/ヘキサン）、透明な油としてエチル2-(4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-2-メチルプロパン酸塩を得た（0.1 g、37%）。
【０４３８】
段階B：水酸化リチウム溶液（1 M水性、0.67 ml、0.67 mmol）を、THF（0.88 mL）中のエチル2-(4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-2-メチルプロパン酸塩溶液（0.1 g、0.22 mmol）に加え、その混合物を室温で18時間撹拌した。その粗反応混合物を濃縮し、水（100 mL）を加え、その後酢酸エチルで洗浄した（2 x 40 mL）。その水層をHCl（1 N水性、10 mL）で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した（30 mL）。そのまとめた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥及び濃縮し、オフホワイト固体として2-(4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-2-メチルプロパン酸を得た（49 mg、53%）。
【０４３９】
（実施例10：1-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)シクロブタンカルボン酸）
【０４４０】
【化６７】
2014196373.tif 000073
【０４４１】
段階A：DMF（1 mL）中の5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール（100 mg、0.289 mmol）、1-ブロモシクロブタンカルボン酸塩（47 μl、0.289 mmol）、及びジイソプロピルエチルアミン（151 μl、0.866 mmol）の溶液を、60℃で4日間加熱した。室温に冷却した後、その混合物を濃縮、そしてジクロロメタン（15 mL）及びHCl（1 N水性、15 ml）間で分配した。その水層をジクロロメタンで抽出し（2 x 15 mL）、そしてそのまとめた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製し（40%酢酸エチル/ヘキサン）、明るい黄色の粘着性発泡体としてエチル1-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)シクロブタンカルボン酸塩を得た（75 mg、収率55%）。
【０４４２】
段階B：水酸化リチウム溶液（1 M水性、0.387 ml、0.387 mmol、3 eq）を、THF/メタノール（2/1、3 mL）中のエチル1-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)シクロブタンカルボン酸塩溶液（61 mg、0.129 mmol）に加え、その混合物を室温で18時間撹拌した。その混合物をHCL（1 N水性、0.645 mL、0.645 mmol、5 eq）で酸性化し、濃縮、水（10 mL）を加え、そしてジエチルエーテルで抽出した（2 x 15 mL）。そのまとめた有機抽出物を塩化カルシウム上で乾燥及び濃縮し、オフホワイト固体として1-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)シクロブタンカルボン酸を得た（43 mg、75%）。
【０４４３】
（実施例11）
幾つかの構造式(I)の化合物は、以前の例に記述されているプロトコールに従って調製された。これらの化合物に関する分析データは、以下の表に与えられる。
【０４４４】
（II  生物学的評価）
（実施例12：尿酸取り込みアッセイ）
hURAT1トランスポーターを発現する安定細胞株の創出：全長ヒトURAT1遺伝子（SLC22A12）を、Not I制限酵素部位を用いて、プラスミドpCMV6-XL5（Origene）から真核生物発現プラスミドpCMV6/Neo（Origene）へとサブクローニングした。遺伝子シークエンスにより、Genbank（アクセッション#NM_144585.2）に記載されているhURAT1の配列であることを確認した。HEK293ヒト胎生腎臓細胞（ATCC#CRL-1573）を、ATCCに記述されているように、5% CO2及び95%空気の大気の元、EMEM組織培養培地において増殖させた。HEK293細胞のpCMV6/Neo/URAT1コンストラクトによるトランスフェクションは、製造者によって記載されるように、L2000トランスフェクション試薬（Invitrogen）を用いて行われた。24時間後、トランスフェクションされた細胞を10センチ組織培養プレートに分けて1日成長させ、その後培地を最終濃度0.5 mg/mlのG418（Gibco）を含む新たな成長培地と交換した。薬剤耐性コロニーを約8日後に選別し、その後14C-尿酸輸送活性の試験を行った。HEK293/urat1細胞を、ポリ-D-リシンコートした96穴プレートに、1ウェル当たり75,000の密度で撒いた。
【０４４５】
細胞を一晩（20-26時間）37℃にて、インキュベーター中で成長させた。プレートを室温に戻し、250 μlの洗浄緩衝液（125 mM グルコン酸ナトリウム、10 mM Hepes ph 7.3）で一回洗浄して培地を除去した。化合物又は賦形剤を、C14尿酸を含み尿酸最終濃度40 μM、比活性54 mCi/mmolであるアッセイ緩衝液に添加した。アッセイ緩衝液は125 mMグルコン酸ナトリウム、4.8 mMグルコン酸カリウム、1.2 mMリン酸2水素カリウム、1.2 mM硫酸マグネシウム、1.3 mMグルコン酸Ca、5.6 mMグルコース、25 mM HEPES、pH 7.3であった。プレートを室温で10分間インキュベーションし、その後50 μlの洗浄緩衝液で3回洗浄、250 μlの洗浄緩衝液で3回洗浄した。Microscint 20シンチレーション流体を加え、プレートを一晩45℃で平衡化させるためインキュベーションした。その後プレートをTopCountプレートリーダーで読み取り、EC50値を算出した。（Enomoto et al, Nature, 2002, 417, 447-451及びAnzai et al, J. Biol. Chem., 2004, 279, 45942-45950を参照。）
【０４４６】
上記の実施例1-11に記述されたように調製された構造式(I)の化合物は、上に記述された操作に従って調べられ、EC50値が算出された。以下の表は、尿酸取り込みアッセイにおける化合物の活性を要約しており、ここでAはEC50が1 nMから1 μM、BはEC50が1 μMから30 μM、そしてCはEC50が30 μM以上である（N/Aはデータが利用できないことを意味する）。
【０４４７】
【表２−１】
2014196373.tif 000074
【０４４８】
【表２−２】
2014196373.tif 000075
【０４４９】
【表２−３】
2014196373.tif 000076
【０４５０】
【表２−４】
2014196373.tif 000077
【０４５１】
【表２−５】
2014196373.tif 000078
【０４５２】
【表２−６】
2014196373.tif 000079
【０４５３】
【表２−７】
2014196373.tif 000080
【０４５４】
（実施例13：In vitro代謝安定性）
In vitro代謝安定性は、ラット及びヒト肝臓ミクロソーム（RLM/HLM）で調べた。インキュベーションミキサーは、以下のものを含んでいた：1 μM試験化合物、1 mg/ml HLM/RLM、100 mM pH 7.4のリン酸カリウム、1 mM NADPH、及び5 mM MgCl2。この混合物を37℃、30分のインキュベーションの前に、3分プレインキュベーションした。反応はNADPHの添加により開始され、等量の内部標準を含むアセトニトリルの添加により終了された。NADPHなしのインキュベーション試料を、コントロール試料として用いた。ボルテックス及び遠心分離の後、その上清を定量のためにLC-MS/MSに注入した。
【０４５５】
上記の実施例3Eで調製された化合物（2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-2-メチルプロパン酸）を、この操作に従って調査し、以下の表にその結果が示されている。
【０４５６】
【表３】
2014196373.tif 000081
【０４５７】
（実施例14：メチル2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸）
【０４５８】
【化６８】
2014196373.tif 000082
【０４５９】
臭化シクロプロピルマグネシウム（150 mL、テトラヒドロフラン中で0.5 M）を、テトラヒドロフラン（10 mL）中の1-ブロモナフタレン（10 g、50 mmol）及び[1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロニッケル(II)に、0℃で撹拌しながらゆっくりと加え、その反応混合物を室温で16時間撹拌した。減圧下で溶媒を除き、酢酸エチル及び水性塩化アンモニウムを加えた。抽出した後、その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、1-シクロプロピルナフタレンを得た（6.4 g、76%）。
【０４６０】
【化６９】
2014196373.tif 000083
【０４６１】
亜硝酸ナトリウム（30 mL）を1-シクロプロピルナフタレン（6.4 g、38 mmol）に、0℃で撹拌しながらゆっくりと加えた（2時間以上をかけて）。その反応混合物を0℃で更に30分撹拌し、その後ゆっくりと氷に注いだ。水、そしてその後、酢酸エチルを添加した。抽出した後、その有機層を水性水酸化ナトリウム（1%）及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、1-シクロプロピル-4-ニトロナフタレンを得た（5.2 g、64%）。
【０４６２】
【化７０】
2014196373.tif 000084
【０４６３】
エタノール中の1-シクロプロピル-4-ニトロナフタレン（5 g、23 mmol）の溶液を、Pd/C（10%ネット、1.8 g）の存在下で水素の元撹拌した。反応混合物を一晩振とうし、セリット（celite）を通して濾過、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、1-アミノ-4-シクロプロピルナフタレンを得た（3.1 g、73%）。
【０４６４】
【化７１】
2014196373.tif 000085
【０４６５】
チオホスジン（1.1 g、9.7 mmol）を、ジクロロメタン（50 mL）中0℃で1-アミノ-4-シクロプロピルナフタレン（1.8 g、9.7 mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（2 eq）の撹拌された溶液に加えた。その反応混合物を0℃で5分撹拌し、その後水性HCl（1%溶液）を加えた。その有機層を分離し、塩水で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過、そして減圧下で溶媒を除去した。ヘキサンを加え、そして生じた沈殿を濾過した。溶媒を蒸発させ、1-シクロプロピル-4-イソチオシアナートナフタレンを得た（1.88 g、86%）。
【０４６６】
【化７２】
2014196373.tif 000086
【０４６７】
DMF（20 mL）中で塩酸アミノグアニジン（3.18 g、29 mmol）、1-シクロプロピル-4-イソチオシアナートナフタレン（3.24 g、14 mmol）、及びジイソプロピルエチルアミン（3 eq）を、50℃で15時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去し、トルエンを添加、そして溶媒を再び蒸発させた。水酸化ナトリウム溶液（2 M、30 mL）を加え、その反応混合物を50℃で60時間加熱した。その反応混合物を濾過し、その濾液を水性HCl（2 M）で中和した。混合物を再び濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、5-アミノ-4-(1-シクロプロピルナフタレン-4-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオールを得た（2.0 g、49%）。
【０４６８】
【化７３】
2014196373.tif 000087
【０４６９】
メチル2-クロロ酢酸塩（0.73 mL、8.3 mmol）を、室温DMF（40 mL）中の5-アミノ-4-(1-シクロプロピルナフタレン-4-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール（2.24 g、7.9 mmol）及び炭酸カリウム（1.21 g、8.7 mmol）懸濁液に、5分以上かけて加えた。反応物を室温で24時間撹拌し、撹拌された氷冷した水の溶液へとゆっくりと注いだ。真空濾過により黄褐色の沈殿を回収し、高真空下において50℃で16時間P2O5の存在下で乾燥、メチル2-(5-アミノ-4-(1-シクロプロピルナフタレン-4-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸塩を得た（2.24 g、80%）。
【０４７０】
【化７４】
2014196373.tif 000088
【０４７１】
亜硝酸ナトリウム（2.76 g、40 mmol）を、ブロモホルム（10 mL）中のメチル2-(5-アミノ-4-(1-シクロプロピルナフタレン-4-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸塩（0.71 g、2 mmol）及び塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（1.63 g、6 mmol）溶液に加えた。その後、ジクロロ酢酸（0.33 mL、4 mmol）を加え、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。その混合物を直接ジクロロメタン（DCM）とともに充填された、7インチシリカゲルカラムにロードした。カラムはまず、すべてのブロモホルムが溶出するまでDCMで溶出され、その後アセトン/DCM（5:95）で溶出し、メチル2-(5-ブロモ-4-(1-シクロプロピルナフタレン-4-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸塩を得た（713 mg、85%）。
【０４７２】
(実施例15：2-(5-ブロモ-4-(1-シクロプロピルナフタレン-4-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸)
【０４７３】
【化７５】
2014196373.tif 000089
【０４７４】
水（10 mL）中の水酸化リチウム（98 mg、4.1 mmol）溶液を、0℃でエタノール（10 mL）及びTHF（10 mL）中のメチル2-(5-ブロモ-4-(1-シクロプロピルナフタレン-4-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸塩溶液（上の例1で記述されたように調製；1.14 g、2.7 mmol）の溶液に、5分以上かけて一滴ずつ添加した。その混合物を0℃で更に45分撹拌し、その後0℃において0.5 N HCl溶液を添加することにより、pH 7に中和した。得られた混合物を、真空下で最初の体積の1/5まで濃縮し、その後水（〜20 mL）で希釈、そして0.5 N HClの添加によりpH 2-3へと酸性化し、粘着性のある固体を得た（もし産物が酸性化中に油として産出してきた場合は、DCMを用いた抽出が推奨される）。真空濾過により黄褐色の固体を回収し、高真空下において50℃で16時間P2O5の存在下で乾燥、2-(5-ブロモ-4-(1-シクロプロピルナフタレン-4-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸を得た（1.02 g、93%）。
【０４７５】
(実施例16：2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸ナトリウム)
【０４７６】
【化７６】
2014196373.tif 000090
【０４７７】
水性水酸化ナトリウム溶液（1 M、2.0 mL、2.0 mmol）を、10℃でエタノール（10 mL）中の2-(5-ブロモ-4-(1-シクロプロピルナフタレン-4-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸（810 mg、2.0 mmol）に、5分以上かけて一滴ずつ加えた。その混合物を10℃で更に10分間撹拌した。揮発性溶媒を真空下で除去して乾燥させ、固体として2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸ナトリウムを得た（850 mg、100％）。
【０４７８】
（実施例17：2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸カリウム）
【０４７９】
【化７７】
2014196373.tif 000091
【０４８０】
水性水酸化カリウム溶液（1 M、2.0 mL、2.0 mmol）を、10℃でエタノール（10 mL）中の2-(5-ブロモ-4-(1-シクロプロピルナフタレン-4-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸溶液（810 mg、2.0 mmol）に、5分以上かけて一滴ずつ加えた。その混合物を10℃で更に10分間撹拌した。揮発性溶媒を真空下で除去して乾燥させ、固体として2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸カリウムを得た（884 mg、100％）。
【０４８１】
（実施例18：2-(5-ブロモ-4-(1-シクロプロピルナフタレン-4-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-N-ヒドロキシアセトアミド）
【０４８２】
【化７８】
2014196373.tif 000092
【０４８３】
THF（2 mL）及びメタノール（2 mL）中の2-(5-ブロモ-4-(1-シクロプロピルナフタレン-4-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸溶液（1.0 mmol）を、水酸化ナトリウム（5 mmol）及び50％水性ヒドロキシルアミン（2 mL）溶液に加える。1時間室温で撹拌した後、水（4 mL）を加え、揮発性溶媒を真空下で除去する。その後、溶液をHCl（1 N）の添加によりpH 7-8に中和し、濾過によって単離された生じた沈殿を2-(5-ブロモ-4-(1-シクロプロピルナフタレン-4-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-N-ヒドロキシアセトアミドとする。
【０４８４】
（実施例19：2-(5-ブロモ-4-(1-シクロプロピルナフタレン-4-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-N(R4a,R4b)-アセトアミド）
【０４８５】
【化７９】
2014196373.tif 000093
【０４８６】
オキシ塩化リン（2.6 mmol）を、0℃でピリジン（22 mL）中の2-(5-ブロモ-4-(1-シクロプロピルナフタレン-4-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸（2.2 mmol）及びアミン（NHR4aR4b；2.2 mmol）溶液に、5分以上かけて一滴ずつ加える。その混合物を0℃で更に1時間撹拌し、その後水（1 mL）の添加により和らげられる。揮発性溶媒を真空下で除去し、そしてDCM（200 mL）を加える。有機層を水（1 x 50 mL）、飽和炭酸ナトリウム溶液（1 x 50 mL）、及び塩水（1 x 50 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥、そして乾燥するまで濃縮する。エタノール及び水を加えて固体を産生させ、その固体を濾過により回収する。更なる産物は、DCMによる濾液の抽出により回収される。まとめた産物を濃縮し、乾燥、そしてカラムクロマトグラフィー（アセトン/DCM溶出物）により精製し、2-(5-ブロモ-4-(1-シクロプロピルナフタレン-4-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-N(R4a,R4b)-アセトアミドを得る。
【０４８７】
（実施例20：2-(2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)アセトアミド)酢酸）
【０４８８】
【化８０】
2014196373.tif 000094
【０４８９】
塩酸グリシンエチルエステル（0.21 g、1.48 mmol）、塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（0.36 g、1.86 mmol）、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール（0.25 g、1.86 mmol）、及び2,6-ルチジン（0.43 mL、3.71 mmol、3.0）を、ジクロロメタン（6.18 mL）中の2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸溶液（0.5 g、1.24 mmol）に加え、その混合物を室温で18時間撹拌する。SGC（0-100％酢酸エチル/ヘキサン）で精製して、2-(2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)アセトアミド)酢酸を得る。
【０４９０】
（実施例21：2-(2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)アセトアミド)酢酸）
【０４９１】
【化８１】
2014196373.tif 000095
【０４９２】
水性水酸化リチウム溶液（1 M、0.8 mL、0.8 mmol）を、3:1 THF/H2O（1.6 mL）中のエチル2-(2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)アセトアミド)酢酸塩溶液（0.4 mmol）に加え、その混合物を18時間室温で撹拌する。その粗反応混合物を濃縮、水性HCl（1 M、1.2 mL）で酸性化、そしてその後酢酸エチルで抽出する（3 x 3 mL）。まとめた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過及び濃縮し、2-(2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)アセトアミド)酢酸を得る。
【０４９３】
（実施例22：メチル2-(2-(5-ブロモ-4-(1-シクロプロピルナフタレン-4-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)アセトアミド)プロパン酸塩）
【０４９４】
【化８２】
2014196373.tif 000096
【０４９５】
塩酸アラニンメチルエステル（1.48 mmol）、塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（1.86 mmol）、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール（1.86 mmol）、及び2,6-ルチジン（0.43 mL、3.71 mmol）を、ジクロロメタン（6.18 mL）中の2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸溶液（0.5 g、1.24 mmol）に加える。その混合物を室温で18時間撹拌し、その後SGCにより精製する（0-100％酢酸エチル/ヘキサン）。
【０４９６】
（実施例23：2-(2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)アセトアミド)プロパン酸）
【０４９７】
【化８３】
2014196373.tif 000097
【０４９８】
水性水酸化リチウム溶液（1 M、0.8 mL、0.8 mmol）を、3:1 THF/H2O（1.6 mL）中のメチル2-(2-(5-ブロモ-4-(1-シクロプロピルナフタレン-4-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)アセトアミド)プロパン酸塩溶液（0.4 mmol）に加え、その混合物を18時間室温で撹拌する。その粗反応混合物を濃縮、水性HCl（1 M、1.2 mL）で酸性化、そしてその後酢酸エチルで抽出する（3 x 3 mL）。まとめた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過及び濃縮し、所望の産物を得る。
【０４９９】
（実施例24：メチル2-(2-(5-ブロモ-4-(1-シクロプロピルナフタレン-4-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)アセトアミド)-3-プロパン酸塩）
【０５００】
【化８４】
2014196373.tif 000098
【０５０１】
塩酸フェニルアラニンメチルエステル（1.48 mmol）、塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（1.86 mmol）、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール（1.86 mmol）、及び2,6-ルチジン（0.43 mL、3.71 mmol）を、ジクロロメタン（6.18 mL）中の2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸溶液（0.5 g、1.24 mmol）に加える。その混合物を室温で18時間撹拌し、その後SGCにより精製する（0-100％酢酸エチル/ヘキサン）。
【０５０２】
（実施例25：2-(2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)アセトアミド)-3-フェニルプロパン酸）
【０５０３】
【化８５】
2014196373.tif 000099
【０５０４】
水性水酸化リチウム溶液（1 M、0.8 mL、0.8 mmol）を、3:1 THF/H2O（1.6 mL）中のメチル2-(2-(5-ブロモ-4-(1-シクロプロピルナフタレン-4-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)アセトアミド)-3-フェニルプロパン酸塩溶液（0.4 mmol）に加え、その混合物を18時間室温で撹拌する。その粗反応混合物を濃縮、水性HCl（1 M、1.2 mL）で酸性化、そしてその後酢酸エチルで抽出する（3 x 3 mL）。まとめた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過及び濃縮し、所望の産物を得る。
【０５０５】
（実施例26：メチル2-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-6-(2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)アセトアミド)ヘキサン酸塩）
【０５０６】
【化８６】
2014196373.tif 000100
【０５０７】
メチル2-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-6-アミノヘキサン酸塩（N-α-Fmoc-リシン(NH2)-OMe、1.48 mmol）、塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（1.86 mmol）、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール（1.86 mmol）、及び2,6-ルチジン（0.43 mL、3.71 mmol）を、ジクロロメタン（6.18 mL）中の2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸溶液（0.5 g、1.24 mmol）に加える。その混合物を室温で18時間撹拌し、その後SGCにより精製する（0-100％酢酸エチル/ヘキサン）。
【０５０８】
（実施例27：2-(1,2-ジヒドロキシエチル)-4,5-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル 2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸塩）
【０５０９】
【化８７】
2014196373.tif 000101
【０５１０】
オキシ塩化リン（2.4 mmol）を、0℃でピリジン（20 mL）中の2-(5-ブロモ-4-(1-シクロプロピルナフタレン-4-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸溶液（810 mg、2.0 mmol）に、5分以上かけて一滴ずつ加える。その混合物を0℃で更に1時間撹拌し、その後ピリジン（5 mL）中の1,2:5,6-ジ-O-イソプロピリデン-□-D-グルコフラノース（320 mg、2.0 mmol）の溶液を、5分以上かけて一滴ずつ加える。その混合物を0℃で更に1時間、そして20℃で1時間撹拌し、その後水（1 mL）の添加により和らげられる。揮発性溶媒を真空下で除去し、そしてDCM（200 mL）を加える。有機層を水（1 x 50 mL）、飽和炭酸ナトリウム溶液（1 x 50 mL）、及び塩水（1 x 50 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして乾燥するまで濃縮する。エタノール及び水を加えて固体を産生させ、その固体を濾過により回収する。更なる産物は、DCMによる濾液の抽出により回収される。まとめた産物を濃縮し、乾燥、そしてカラムクロマトグラフィー（アセトン/DCM溶出物）により精製する。まとめた固体を酢酸（25 mL）及び水（5 mL）の混合物に溶かし、60℃で3時間加熱する。揮発性溶媒を、真空下で除去する。エタノール及び水を加えて固体を産生させ、その固体を濾過により回収する。
【０５１１】
（実施例28：2-ヒドロキシ-2-(3,4,5-トリヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)エチル2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸塩）
【０５１２】
【化８８】
2014196373.tif 000102
【０５１３】
オキシ塩化リン（2.4 mmol）を、0℃でピリジン（20 mL）中の2-(5-ブロモ-4-(1-シクロプロピルナフタレン-4-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸溶液（810 mg、2.0 mmol）に、5分以上かけて一滴ずつ加える。その混合物を0℃で更に1時間撹拌し、その後ピリジン（5 mL）中の1,2-O-イソプロピリデン-□-D-グルコフラノース（440 mg、2.0 mmol）を、5分以上かけて一滴ずつ加える。その混合物を0℃で更に3時間、そして20℃で1時間撹拌し、その後水（1 mL）の添加により和らげられる。揮発性溶媒を真空下で除去し、そしてDCM（200 mL）を加える。有機層を水（1 x 50 mL）、飽和炭酸ナトリウム溶液（1 x 50 mL）、及び塩水（1 x 50 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして乾燥するまで濃縮する。エタノール及び水を加えて固体を産生させ、その固体を濾過により回収する。更なる産物は、DCMによる濾液の抽出により回収される。まとめた産物を濃縮し、乾燥、そしてカラムクロマトグラフィー（アセトン/DCM溶出物）により精製する。まとめた固体を酢酸（25 mL）及び水（5 mL）の混合物に溶かし、60℃で3時間加熱する。揮発性溶媒を、真空下で除去する。エタノール及び水を加えて固体を産生させ、その固体を濾過により回収する。
【０５１４】
（実施例29：3-(2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)アセトキシ)-2-ヒドロキシプロピルオレイン酸塩）
【０５１５】
【化８９】
2014196373.tif 000103
【０５１６】
オキシ塩化リン（2.4 mmol）を、0℃でピリジン（20 mL）中の2-(5-ブロモ-4-(1-シクロプロピルナフタレン-4-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸溶液（810 mg、2.0 mmol）に、5分以上かけて一滴ずつ加える。その混合物を0℃で更に1時間撹拌し、その後ピリジン（5 mL）に溶かしたグリセリルモノオレイン酸塩（715 mg、2.0 mmol）を、5分以上かけて一滴ずつ加える。その混合物を0℃で更に3時間、そして20℃で1時間撹拌し、その後水（1 mL）の添加により和らげられる。揮発性溶媒を真空下で除去し、そしてDCM（200 mL）を加える。有機層を水（1 x 50 mL）、飽和炭酸ナトリウム溶液（1 x 50 mL）、及び塩水（1 x 50 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥、そして乾燥するまで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（アセトン/DCM溶出物）により精製して、3-(2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)アセトキシ)-2-ヒドロキシプロピルオレイン酸塩を得る。
【０５１７】
（実施例30：((2R,3S,4R,5R)-5-(3-アミノ-9H-プリン-4-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチル2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸塩）
【０５１８】
【化９０】
2014196373.tif 000104
【０５１９】
タイトルのオキシリボヌクレオシド化合物は、上で示された合成スキームに従って調製される。保護基が活用され得、保護基は合成終了時点で除去され得る又はされ得ない。
【０５２０】
（実施例31：((2R,3S,5R)-3-ヒドロキシ-5-(5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸塩））
【０５２１】
【化９１】
2014196373.tif 000105
【０５２２】
タイトルのデオキシリボヌクレオシド化合物は、上で示された合成スキームに従って調製される。保護基が活用され得、保護基は合成終了時点で除去され得る又はされ得ない。
【０５２３】
（実施例32：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-アミノ-2-オキソピリミジン-1(2H)-イル)-4-ヒドロキシ-3-(ホスホノオキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸塩）
【０５２４】
【化９２】
2014196373.tif 000106
【０５２５】
タイトルのオキシリボヌクレオシド化合物は、上で示された合成スキームに従って調製される。保護基が活用され得、保護基は合成終了時点で除去され得る又はされ得ない。
【０５２６】
（実施例33：2-(5-ブロモ-4-(1-シクロプロピルナフタレン-4-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸-PEG共役物）
【０５２７】
【化９３】
2014196373.tif 000107
【０５２８】
タイトルのPEG共役物は、上で示された合成スキームに従って調製される。保護基が活用され得、保護基は合成終了時点で除去され得る又はされ得ない。
【０５２９】
（実施例34：2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸塩-遊離酸、ナトリウム及びピペラジン塩の溶解度）
【０５３０】
エッペンドルフバイアル中の試験溶媒1.00 mL（又は0.50 mL）に対し、様々な重量の2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸塩（遊離酸、ナトリウム及びピペラジン塩として）が加えられ、その重量が記録された。飽和点に達したと見られたときには、添加を停止し、そしてエッペンドルフバイアルを22℃で24時間、1000 rpmの一定速度で振とうした。その後、チューブを10-15,000 rpmで5分間遠心分離し、沈殿を調べた。試料をアセトニトリル/水（1/1）（又はヘキサンに対してiso-プロピルアルコール）で希釈し、既知の標準に対してHPLCで解析した。結果が以下の表に示される。
【０５３１】
【表４】
2014196373.tif 000108
【０５３２】
（II  臨床例）
（実施例35： In vivo尿酸低下活性）
本願に記述される化合物の尿酸低下活性は、以下のように、健常な成人ヒト男性志願者における多重漸増用量、二重盲式、偽薬-コントロール治験により為された。
【０５３３】
治験はヘルシンキ宣言の現行版、及び良い臨床診療ガイダンスに対するICHノート（CPMP/ICH/135/95）に従って実行された。
【０５３４】
18-45歳で、18-30 kg/m2以内の肥満度指数（BMI）をもち、書面のインフォームドコンセントを提出し、少なくとも6ヶ月は喫煙しておらず、時折のアセトアミノフェンを除いてスクリーニング前2週間に何ら薬剤治療を行っていない（酵素誘導薬剤に関しては2ヶ月）、16人の健常男性検体。検体は薬剤投与の1日前から、17日目の最終薬剤投与後72時間まで臨床現場に閉じ込められ、そして21±1日目に追跡調査来院のために戻らされる。
【０５３５】
治験はサイズ2ゼラチンカプセル中の100-mg固体粉末として、（4-(2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)アセトアミド)-3-クロロ安息香酸カリウム塩）を用いて行われた。釣り合う偽薬カプセルが、サイズ2ゼラチンカプセルとして供給された。活性検体に投与されたものと同じ数の偽薬カプセルを受けるよう、検体は無作為に選択された。
【０５３６】
カプセル（活性薬又は偽薬）は、14日間標準的な朝食（朝用量）及び夕食（夕食用量）の30分後に、240 mLの水と共に経口的に投与された。
【０５３７】
16検体（1投薬グループに対して8検体 [6活性薬及び2偽薬]）
a.  グループ1：偽薬
b.  グループ2：300 mg (3 x 100-mgカプセル)実施例1    b.i.d.（1日2回）
c.  グループ3：500 mg (5 x 100-mgカプセル)実施例1    b.i.d.（1日2回）
【０５３８】
血液が0日目、3日目、7日目、14日目、及び追跡調査の際に、検体から回収された。血清尿酸レベルが、標準的な自動化操作を用いて測定された。結果が以下の表に記されている（μmol/Lでの尿酸レベル）。
【０５３９】
【表５】
2014196373.tif 000109
【０５４０】
図1及び2は、実施例1を300 mg、400 mg、又は500 mg b.i.d.（1日2回）の用量で投与した後、0、3、7、及び14日目の尿酸レベル（それぞれ、mg/dL及びμmol/L）を表わしている。
【０５４１】
図3及び4は、実施例1を300 mg、400 mg、又は500 mg b.i.d.（1日2回）の用量で投与した後、3、7、及び14日目の尿酸レベルの変化（それぞれ、mg/dL及びμmol/L）を表わしている。
【０５４２】
図5は、実施例1を300 mg、400 mg、又は500 mg b.i.d.（1日2回）の用量で投与した後、治療日数ごとの尿酸レベルの変化（μmol/dL）を表わしている。
【０５４３】
（実施例36：4-(2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)アセトアミド)-3-クロロ安息香酸とインドメタシンを比較したヒト臨床治験）
（計画）
これは二重盲式、並行グループ、多角的、無作為、5日治験である。
【０５４４】
（評価項目）
第1有効性評価項目は、
a.  痛みの検体調査  である。
【０５４５】
第2有効性評価項目は、
a.  対象関節の圧痛
b.  対象関節の腫れ、及び
c.  有効性欠如のために中止された検体の比率  である。
【０５４６】
（治療計画）
検体は2つのグループ、コントロールグループ（n=100）及び実験グループ（n=100）に無作為選別される。
【０５４７】
コントロールグループは、全部で2週間インドメタシン（75 mg）持続放出カプセルを投与される（1日2回）。
【０５４８】
実験グループは、全部で2週間サイズ2ゼラチンカプセル中100-mg固体粉末として供給される、4-(2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)アセトアミド)-3-クロロ安息香酸カリウム塩を投与される。
【０５４９】
（治験対象患者基準）
男性又は女性。
【０５５０】
≧18歳のもの。
【０５５１】
原発性痛風の急性関節炎分類に対する1980 ARA基準に従って、痛風であると診断されるもの。
【０５５２】
無作為化の＜48時間前に、臨床的に診断された痛風の急性発作を体験するもの。
【０５５３】
少なくとも中度（すなわち、0-から4-リッカート尺度において2，3、又は4）の痛みスコアを有し、痛み（0-から4-リッカート尺度）、圧痛（0-から3-段階評価）、及び腫れ[0-から3-段階評価]に関する3つの兆候質問に渡り、総計5を記録するもの。
【０５５４】
出産能力をもつ女性検体は、陰性の妊娠試験をもたなければならない。
【０５５５】
出産能力をもつ女性検体は、不妊又は避妊していなければならない。
【０５５６】
（統計方法論）
１次解析は、包括解析アプローチを用いて、治験2日目から5日目にかけての応答の平均より算出された、痛みの検体調査におけるベースラインからの変化に基づいている。すべての検体有効性変数は（比例により定義される評価項目を除いて）、治療と2因子相互作用がない間、共分散分析（ANCOVA）（研究施設、層[単関節性 対 多関節性急性痛風]、ベースライン共変量、及び治療グループに関する用語を含むためのモデル）により調査される。治療グループの比較可能性は、一対の治療差に対して95％信頼区間により評価される。痛みの検体評価に対する95％信頼区間は、比較可能性範囲（すなわち、±0.5リッカート単位）内に完全に入らなければならない。比例により定義される評価項目は、フィッシャーの直接確率検定を用いてグループ間で比較される。正規性及び均一性の仮定は、シャピロ・ウイルク統計及びレーベン検定によりそれぞれ評価される。仮に有意な相互作用が見つかった場合は（pδ0.050）、相互作用の性質が評価され、更なる調査分析が行われる。
【０５５７】
（実施例37：高血圧の治療を受けている検体における4-(2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)アセトアミド)-3-クロロ安息香酸の有効性を比較するヒト臨床治験）
（仮説）
チアジド誘導高尿酸血症は、BPを調節するチアジド有効性を減退させ、内皮機能不全を導き、そしてインスリン耐性及び耐糖能異常の出現を増大させる。
【０５５８】
（治験計画）
この治験は8週に渡る無作為選別、二重盲式、偽薬-コントロール臨床治験であり、治療されていないステージIの高血圧をもつ総計220人のアフリカ系アメリカ人検体が、以下のように登録、無作為選別、そして治療される。
【０５５９】
実験グループは、クロルタリドン（25 mg/day）及び塩化カリウム（40 mEq/day）を4週間与えられる。その後、彼らは4-(2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)アセトアミド)-3-クロロ安息香酸カリウム塩（300 mg/day）又は偽薬を与えられるために、無作為に選別される。
【０５６０】
4-(2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)アセトアミド)-3-クロロ安息香酸の用量は、4から5.5 mg/dLの間の血清尿酸レベルを達成するように調節される。すべての検体は、低ナトリウム食を与えられる。
【０５６１】
（評価項目）
第1評価項目は、最大血圧の減少である。
【０５６２】
第2評価項目は、内皮機能、歩行時血圧、身体組成、全身性炎症、代謝的パラメーター、酸化剤ストレス、及び腎臓血行力学の変化を測定する。
【０５６３】
（治験対象患者基準）
アフリカ系アメリカ人（カリブ海、アフリカ、カナダなどで生まれた黒人検体を含む）であるもの。
【０５６４】
男性又は女性。
【０５６５】
18歳又はそれ以上であるもの。
【０５６６】
抗高血圧薬による治療を受けておらず、140/90から155/99 mm Hgの間の平均的座位臨床BPをもつもの。
【０５６７】
0.5未満のランダムスポット尿タンパク質/クレアチニン比（500 mg/dayの24時間尿タンパク質分泌にほぼ等しい）をもつもの。
【０５６８】
60 ml/分/1.73/m^2以上又はこれに匹敵する、計算MDRD GFRをもつもの。
【０５６９】
治験開始前少なくとも1ヶ月の間に、アロプリノール及びプロベネシドを摂取していないもの。
【０５７０】
（治験非対象患者基準）
・癌又は加速性高血圧の既往歴があるもの。
・2,500/mm^3未満の総白血球数、貧血、又は血小板減少症が確認されたもの。
・肝臓病の既往歴があるもの。
・高血圧の2次原因が知られるもの。
・糖尿病、もしくは126 mg/dL以上又はこれに匹敵する空腹時血中グルコースの存在が知られるもの。
・心不全、急性心筋梗塞、又は脳卒中の既往歴、もしくは血圧を下げるため以外で、心臓血管系の兆候のため、β-ブロッカー又はカルシウムチャネルブロッカーを服用しているもの。
・医療介入を必要とする異常EKGをもつもの。
・臨床的又は腎生検の過去、もしくは腎実質性疾患の痕跡があるもの。
・治験開始2週間以内における、急性痛風性発作があるもの。
・麻薬、コカイン、又はアルコール（21飲酒/週）を含む、過去2年間における薬物乱用の前歴があるもの。
・「腿」BPバンドによる測定を不能とする、52 cm以上の腕回りがあるもの。
・治験期間中に妊娠又は妊娠する計画がある、もしくは母乳を提供するもの。
・非順守の経歴、治験要件を順守することができない、もしくは現在他の治験に参加しているもの。
・スクリーニング研究室データを得る前に絶食をしない。仮に参加者が明らかに絶食をしなかったとすると、我々は200 mg/dL以上又はこれに匹敵する随時血中グルコースレベルをもつ検体を排除するであろう。空腹時血中糖が126 mg/dLを超える場合、アメリカ糖尿病学会基準に従い、次の日に得られる血中グルコース測定を元に再確認されるであろう。
【０５７１】
（実施例38：高尿酸血症又は高尿酸尿に対するヒト臨床治験）
（治験計画）
この治験は4週に渡る無作為選別、二重盲式、偽薬-コントロール臨床治験であり、アテローム性動脈硬化をもつ総計100人の検体が、以下のように登録、無作為選別、そして治療される。
【０５７２】
実験グループは、4-(2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)アセトアミド)-3-クロロ安息香酸カリウム塩（300 mg/day）を受ける。コントロールグループは、アトルバスタチン（毎日80-mg）を受ける。
（治験対象患者となる主な基準）
・男性又は女性検体。
・30-75歳であるもの。
・目測で少なくとも20%の内腔径狭窄を有する、主要な心血管中に少なくとも1つの閉塞をもつもの。
・最短30 mmの長さの区分（「標的区分」）に渡って、50%以上の内腔狭窄を有さない、血管内超音波法（IVUS）調査の「標的血管」をもつもの。標的血管は以前に医療介入されておらず、ベースライン特性評価の際に、医療介入の候補にも挙がっていない必要がある。
・仮に検体が脂質異常症の薬物治療を受けている場合は、4から10週の排斥の後、125から210 mg/dLの低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）を与えるもの。
・血中尿酸レベルが360 μmol/L（6 mg/dL）を超える女性検体、又は400 μmol/L（6.8 mg/dL）を超える男性検体、もしくは尿中尿酸レベルが800 mg/dayを超える（男性検体）、及び750 mg/day以上（女性検体）のもの。
【０５７３】
（評価項目）
第1有効性パラメーターは、医学的に許容できるレベルへの尿酸レベルの回復である。
【０５７４】
第2評価項目は、
a.  TPVの変化
b.  パーセントプラークPPVの変化
【０５７５】
（実施例39）
2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸を、以下のように12の健常な被験体に投与した。
a.  100 mg、空腹時（4被験体）
b.  100 mg、給餌時（4被験体）
c.  200 mg、空腹時（4被験体）
【０５７６】
それぞれのグループは、図6に示されているように、尿酸低下効果の兆候を示した。
【０５７７】
本願に記述される例及び実施例は、単に例証目的のものであり、当業者によって提案される様々な修正又は変更は、本出願及び付属する請求項の範囲の精神及び視野に含まれるものである。
【図１】
2014196373.tif 000112
【図２】
2014196373.tif 000113
【図３】
2014196373.tif 000114
【図４】
2014196373.tif 000115
【図５】
2014196373.tif 000116
【図６】
2014196373.tif 000117