(57)【要約】【課題】がん化学療法剤に起因する末梢神経障害の発現を予防及び／又は改善する。【解決手段】式（１）で表される（±）−〔２−〔４−（３−エトキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニルカルバモイル〕エチル〕ジメチルスルホニウム  ｐ−トルエンスルホネートを有効成分とする、がん化学療法剤に起因する末梢神経障害予防剤及び／又は改善剤。2014172846.tif 000004【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で表される（±）−〔２−〔４−（３−エトキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニルカルバモイル〕エチル〕ジメチルスルホニウム  ｐ−トルエンスルホネートを有効成分とする、がん化学療法剤に起因する末梢神経障害予防剤及び／又は改善剤。
【化１】
2014172846.tif 000003
【請求項２】
がん化学療法剤が、オキサリプラチン、アドリアマイシン、及び、パクリタキセルから選ばれる１種以上を含む化学療法剤である、請求項１に記載の予防剤及び／又は改善剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（±）−〔２−〔４−（３−エトキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニルカルバモイル〕エチル〕ジメチルスルホニウム  ｐ−トルエンスルホネートを有効成分とする、がん化学療法剤に起因する末梢神経障害（CIPN）の発現の予防剤及び／又は治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
がん化学療法は、エビデンスベースで定められた用法・用量および投与期間が完了することが重要である。投与の中断は、患者が本来得られるはずの治療効果が得られない事態を招き、延命効果が期待できなくなる。がん化学療法剤に起因する末梢神経障害（Chemotherapy-induced Peripheral Neuropathy、CIPN）は、抗がん剤の種類や投与期間によって症状や重症度が異なるが、患者の生活の質（QOL）を著しく低下させることが知られている。
【０００３】
CIPNは、通常手・足先から始まり腕や脚に徐々に広がっていく。ピリピリ感やしびれ感のように感じられることもあれば、激痛や焼けるような痛み、或いは温度に過敏になる場合もある。がん化学療法を受けたがん患者の30〜40％が、このような症状を経験すると推定される。
【０００４】
CIPNのコントロールにおいては、通常別のタイプの神経痛と似た方法、すなわち理学療法、マッサージや鍼などの補完療法、及びα２δサブユニットブロッカー、非ステロイド性消炎鎮痛剤、ビタミン製剤、三環系抗うつ薬、抗けいれん剤、漢方薬、及び激痛に対するオピオイド鎮痛剤などの薬物療法の組合せにより管理される。しかしこれらの治療法は、本当にCIPNに有効であることが立証されておらず、中枢作用などの副作用から投与が限定されているのが実情である。
【０００５】
したがって、がん化学療法剤の抗腫瘍効果に悪影響を与えることなく、効果的にCIPNを予防・改善する薬剤が求められている。
【０００６】
（±）−〔２−〔４−（３−エトキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニルカルバモイル〕エチル〕ジメチルスルホニウム  ｐ−トルエンスルホネート（以下、「トシル酸スプラタスト」ということがある）は、優れたＩｇＥ抗体産生抑制作用を有し、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎の治療薬として知られている（特許文献１）。また、当該トシル酸スプラタストは、排尿障害治療剤（特許文献２）、腎透析に伴う掻痒治療薬（特許文献３）、Ｃ型又は非Ｂ非Ｃ型肝炎ウィルスによる肝機能異常改善剤（特許文献４）、化学物質過敏症治療薬（特許文献５）としても、有用であることが知られている。
【０００７】
しかしながら、トシル酸スプラタストがCIPNの予防剤、或いは改善剤として優れた効果を有することは全く知られていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特公平３−７０６９８号公報
【特許文献２】国際公開ＷＯ００／２７３８３号公報
【特許文献３】特開平１１−３１５０１９号公報
【特許文献４】特開２００２−１１４６７２号公報
【特許文献５】特開２００４−２９２４０７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題は、がん化学療法剤の抗腫瘍効果に悪影響を与えることなく、効果的に末梢神経障害を改善する薬剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、がん化学療法剤に起因する末梢神経障害や感覚異常（CIPN）の改善に有用な化合物を求めて、多数化合物につき鋭意研究を行ったところ、予想外にも、トシル酸スプラタストが、がん化学療法剤に起因する末梢神経障害に対する優れた予防効果、及び治療効果を有することを見出した。
【００１１】
すなわち本発明は、以下の発明に係る。
１．式（１）で表される（±）−〔２−〔４−（３−エトキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニルカルバモイル〕エチル〕ジメチルスルホニウム  ｐ−トルエンスルホネートを有効成分とする、がん化学療法剤に起因する末梢神経障害予防剤及び／又は治療剤。
【００１２】
【化１】
2014172846.tif 000002
２．がん化学療法剤が、オキサリプラチン、アドリアマイシン、及び、パクリタキセルから選ばれる１種以上を含む化学療法剤である、１．に記載の予防剤及び／又は治療剤。
【発明の効果】
【００１３】
本発明のトシル酸スプラタストは、がん化学療法剤に起因する末梢神経障害（CIPN）の予防及び／又は治療に優れた効果を示し、且つ副作用が少なく非常に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】オキサリプラチン誘発ラット疼痛過敏に対するトシル酸スプラタストによる予防効果を示す。
【図２】アドリアマイシン誘発ラット疼痛過敏に対するトシル酸スプラタストによる予防効果を示す。
【図３】パクリタキセル誘発ラット疼痛過敏に対するトシル酸スプラタストによる予防効果を示す。
【図４】パクリタキセル誘発ラット疼痛過敏に対するトシル酸スプラタストによる治療効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の有効成分である（±）−〔２−〔４−（３−エトキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニルカルバモイル〕エチル〕ジメチルスルホニウム  ｐ−トルエンスルホネート（トシル酸スプラタスト）は公知化合物であり、例えば特公平３−７０６８９号公報に記載の方法より製造することができる。
【００１６】
本発明でいう治療とは、疾患の予防および治療、ならびに症状の軽減および再発防止のための維持療法等を含む。
【００１７】
トシル酸スプラタストが有効性を示すがん化学療法剤に起因する末梢神経障害（CIPN）とは、四肢末端のしびれ，知覚性運動失調，深部腱反射の低下，筋力の低下等の症状を指す。
【００１８】
トシル酸スプラタストは単剤として使用することも出来るが、ガバペンチン（ガバペン）や、プレガバリン（リリカ）等のα２δサブユニットブロッカー、ロキソプロフェン（ロキソニン）やジクロフェナク（ボルタレン）等の非ステロイド性消炎鎮痛剤、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミン複合剤等のビタミン製剤、牛車腎気丸、芍薬甘草湯、疎経活血湯等の漢方薬、三環系抗うつ薬、抗けいれん剤、モルヒネ等のオピオイド鎮痛剤等と併用して、CIPNの予防又は治療に用いることもできる。
【００１９】
これらの１つ以上の薬剤と併用することにより、本発明化合物のCIPNの予防、或いは治療効果がさらに向上するばかりでなく、併用できる薬剤単独で使用する場合に比べて投与量を低減できるため、副作用の軽減という面からも好適である。
【００２０】
本発明のトシル酸スプラタストは、種々の形態でヒトに投与することができる。そのような形態としては、例えば、経口剤、注射剤、直腸坐剤、外用剤（軟膏剤、貼付剤、点眼剤など）のいずれでもよく、これら製剤は当業者に周知の慣用方法により製造できる。
【００２１】
経口剤のうち、固形製剤としては、トシル酸スプラタストに賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤などを加えた後、常法により処理して、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、ドライシロップ剤などとすることができる。また、経口液剤としては、トシル酸スプラタストに矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤などを用い、常法により処理して、内服液剤、シロップ剤などとすることができる。
【００２２】
注射剤としては、トシル酸スプラタストにｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により処理して、皮下用注射剤、筋肉内用注射剤、静脈内用注射剤などとすることができる。
【００２３】
直腸投与用坐剤としては、トシル酸スプラタストに賦形剤、さらに必要に応じて界面活性剤などを加えた後、常法により処理して、坐剤とすることができる。
【００２４】
外用剤のうち、軟膏剤、例えばペースト、クリーム、ゲルなどは、トシル酸スプラタストを含む基剤に安定化剤、湿潤剤、保存剤などを必要に応じて配合し、常法により処理して製剤化することができる。上記の基剤としては、例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイトなどが挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどが挙げられる。
【００２５】
また、外用剤としての貼付剤は、通常の支持体上に、上記の軟膏、クリーム、ゲル、ペーストなどを常法により塗布することにより製造することができる。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布、または軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタンなどのフィルム、あるいは発泡体シートなどが好適である。
【００２６】
併用できる薬剤も、上記のトシル酸スプラタストと同様の投与形態とすることができる。
【００２７】
上記したトシル酸スプラタスト以外の薬剤への賦形剤や添加剤は従来充分に確立されているので、本発明においてもそれらに従ってよい。したがって、トシル酸スプラタストと併用できる薬剤との２成分以上を用いる場合は、これらを含む単一の投与形態としてもよく、これらのそれぞれを含む２つ以上の投与形態としてもよい。そして、２つ以上の投与形態とする場合には、同一投与ルートの形態（例えば、両者ともに経口剤）としてキット化してもよいし、あるいは異なった投与ルートの形態（例えば、一方を経口剤とし、他方を注射剤）としてキット化してもよい。また、本発明の目的が達せられるかぎり、別々に調製した製剤を、同時にまたは時間差をおいて、同一の投与対象に用いてもよく、各製剤の１日当たりの投与回数は異なっていてもよい。
【００２８】
上記の各種製剤中に配合されるべきトシル酸スプラタストの量は、これを投与すべき患者の症状により、あるいはその剤型などにより適宜定め得るが、一般に、成人の投与単位当たり、経口剤では約5〜10,000mg (好ましくは5〜1,000mg)、注射剤では約0.1〜5,000mg(好ましくは0.1〜500mg)、坐剤および外用剤では約5〜10,000mg(好ましくは5〜1,000mg)とするのが望ましい。
【００２９】
また、トシル酸スプラタストの１日当たりの投与量も、患者の症状、体重、年齢、性別、その他の条件に応じて変動し得るが、成人１日当たり、約0.1〜10,000mg(好ましくは5〜1,000mg)とするのが望ましい。該製剤は、１日に１回又は２〜４回に分けて投与することができる。
【実施例】
【００３０】
以下の試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【００３１】
試験例１  オキサリプラチン誘発ラット疼痛過敏に対する予防効果
オキサリプラチン誘発ラット疼痛過敏症モデルを用いて、トシル酸スプラタストの疼痛閾値軽減作用を検討した。
【００３２】
6週齢の雄性SDラットにオキサリプラチン(4 mg/kg)を5%ブドウ糖注射液に溶解し、2日の間を空けて2回尾静脈内投与し、モデルを作製した。トシル酸スプラタスト(100 mg/kgを蒸留水に溶解しモデル作製日から1日1回連日経口投与した。なおオキサリプラチンの溶媒投与群として、シャム（Sham）群を設けた。
【００３３】
尾液浸テスト（Tail immersion test）により得られた動物の尾における冷感刺激に対する反応時間（秒）を疼痛閾値として経日的に測定し、図１に示した。なお図１中、OXAはオキサリプラチンを示す。
【００３４】
オキサリプラチン投与により発現した冷水疼痛過敏に対し、トシル酸スプラタスト投与28日目から明らかな疼痛過敏軽減効果が認められた。
【００３５】
試験例２  アドリアマイシン誘発ラット疼痛過敏に対する予防効果
アドリアマイシン誘発ラット疼痛過敏症モデルを用いて、トシル酸スプラタストの疼痛閾値軽減作用を検討した。
【００３６】
7週齢の雄性SDラットにアドリアマイシン(8 mg/kg)を生理食塩液に溶解して尾静脈内投与し、アドリアマイシン誘発ラット疼痛過敏症モデルを作製した。トシル酸スプラタスト(100 mg/kg)は蒸留水に溶解し、モデル作製日から1日1回連日経口投与した。なお陽性対照群として、塩酸モルヒネ(5 mg/kg)の皮下投与群を、アドリアマイシンの溶媒投与群としてシャム（Sham）群を設けた。
【００３７】
触覚計（Dynamic Plantar Aesthesiometer）により得られた後肢足蹠における機械刺激に対する逃避行動時圧(g)を疼痛閾値として経日的に測定し、図２に示した。なお図２中、ADRはアドリアマイシンを示す。
【００３８】
アドリアマイシン投与により発現した疼痛過敏に対し、トシル酸スプラタスト投与20日目から明らかな疼痛過敏軽減効果が認められた。
【００３９】
試験例３  パクリタキセル誘発ラット疼痛過敏に対する予防効果
パクリタキセル誘発ラット疼痛過敏症モデルを用いて、トシル酸スプラタストの疼痛閾値軽減作用を検討した。
【００４０】
7週齢の雄性SDラットに、パクリタキセル(21 mg/kg)はCremophor:エタノール=1:1（重量比）混合溶液に溶解し、2日の間を空けて2回尾静脈内投与しモデルを作製した。トシル酸スプラタスト(100 mg/kg)は蒸留水に溶解しモデル作製日から1日1回連日経口投与した。なお陽性対照群として、塩酸モルヒネ(5 mg/kg)の皮下投与群を、パクリタキセルの溶媒投与群としてシャム（Sham）群を設けた。
【００４１】
触覚計（Dynamic Plantar Aesthesiometer）により得られた後肢足蹠における機械刺激に対する逃避行動時圧(g)を疼痛閾値として経日的に測定し、図３に示した。なお図３中、PACはパクリタキセルを示す。
【００４２】
パクリタキセル投与により発現した疼痛過敏に対し、トシル酸スプラタスト投与10日目から明らかな疼痛過敏軽減効果が認められた。
試験例４  パクリタキセル誘発ラット疼痛過敏に対する治療効果
【００４３】
パクリタキセル誘発ラット疼痛過敏症モデルを用いて、トシル酸スプラタストの疼痛閾値軽減作用を検討した。
【００４４】
7週齢の雄性SDラットにパクリタキセル(21 mg/kg)をクレモフォール（Cremophor）:エタノール=1:1（重量比）混合溶液に溶解して2日の間を空けて2回尾静脈内投与し、モデルを作製した。モデル作製日から10日後に後肢足蹠の疼痛閾値を指標に群分けを行い、群分け翌日よりトシル酸スプラタストの投与を開始した。トシル酸スプラタスト(100 mg/kg)は蒸留水に溶解しモデル作製日から1日1回連日経口投与した。なお陽性対照群として、ガバペンチン(Gabapentin、100 mg/kg)の経口投与群を、パクリタキセルの溶媒投与群としてシャム（Sham）群を設けた。
【００４５】
触覚計（Dynamic Plantar Aesthesiometer）により得られた後肢足蹠における機械刺激に対する逃避行動時圧(g)を疼痛閾値として経日的に測定し、図４に示した。なお図４中、PACはパクリタキセルを示す。
【００４６】
パクリタキセル投与により発現した疼痛過敏に対し、トシル酸スプラタスト投与８日目において明らかな疼痛過敏軽減効果が認められた。
【００４７】
試験例５  パクリタキセルに起因するしびれに対する治療効果
左乳癌術後、左胸壁再発術後、多発性肝転移・肺転移の患者（60歳女性）に対し、2009年6月10日よりパクリタキセルの週一回投与（weekly Paclitaxel）（80mg/m2）を開始した。なおパクリタキセルの週一回投与（weekly Paclitaxel）は、パクリタキセルを３週投薬（第１日目、８日目、及び15日目にパクリタキセル（Paclitaxel）を点滴静注）、及び１週休薬する投与方法であり、１ヶ月を１クールとする治療方法である。
【００４８】
投与開始後、腫瘍マーカーは徐々に低下し、画像的にも肝転移の著明な縮小を認めた。パクリタキセル開始時より、しびれの予防として牛車腎気丸を投与していたが、手足、特に足底のしびれが増強した。
【００４９】
2010年10月頃よりトシル酸スプラタストを投与開始したところ、投与開始以後、しびれの増強を認めず、2011年7月まで約２年１ヶ月、パクリタキセルの週一回投与（weekly Paclitaxel）を継続した。しびれによる日常生活への支障もない。
【００５０】
試験例６  パクリタキセルに起因するしびれに対する治療効果
左乳癌術後、多発性肝転移の患者（59歳女性）に対し、2011年8月26日よりパクリタキセルの週一回投与（weekly Paclitaxel）（80mg/m2）を開始した。
【００５１】
投与開始後、腫瘍マーカーは徐々に低下し、画像的にも肝転移の著明な縮小を認めた。パクリタキセル開始時より、しびれの予防としてジクロフェナク（リリカ）を投与していたが、気分不良などの副作用により継続困難となったため、トシル酸スプラタストを投与開始した。
【００５２】
２クール目より軽度のしびれがあった。４クール目以降の治療を継続したが、転院のためトシル酸スプラタストの処方が出来なかったため、牛車腎気丸に変更したところ、しびれが増強した。
【００５３】
製剤例１  （錠剤）
トシル酸スプラタスト                ５０ｍｇ
トウモロコシデンプン                ５０ｍｇ
微結晶セルロース                    ５０ｍｇ
ハイドロキシプロピルセルロース      １５ｍｇ
乳糖                                ４７ｍｇ
タルク                                ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ２ｍｇ
エチルセルロース                    ３０ｍｇ
不飽和グリセリド                      ２ｍｇ
二酸化チタン                          ２ｍｇ
上記の配合割合からなる組成物を常法に従って処理して、１錠当たりトシル酸スプラタストを５０ｍｇ含む錠剤を調製した。
【００５４】
製剤例２  （顆粒剤）
トシル酸スプラタスト                  ３００ｍｇ
乳糖                                  ５４０ｍｇ
トウモロコシデンプン                  １００ｍｇ
ハイドロキシプロピルセルロース          ５０ｍｇ
タルク                                  １０ｍｇ
上記の配合割合からなる組成物を常法に従って処理して、１包当たりトシル酸スプラタストを３００ｍｇ含む顆粒剤を調製した。
【００５５】
製剤例３  （カプセル剤）
トシル酸スプラタスト                  １００ｍｇ
乳糖                                    ３０ｍｇ
トウモロコシデンプン                    ５０ｍｇ
微結晶セルロース                        １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ３ｍｇ
上記の配合割合からなる組成物を常法に従って処理して、１カプセル当たりトシル酸スプラタストを１００ｍｇ含むカプセル剤を調製した。
【図１】
2014172846.tif 000005
【図２】
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【図３】
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【図４】
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