(57)【要約】【課題】  高光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を、安価で入手容易な原料を使用して工業的に適した製造方法を提供する。【解決手段】  （Ｒ）−および（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の混合物とベンジルアミンを作用させて、炭素数２〜４の脂肪族アルコールまたは炭素数２〜４の脂肪族アルコールを含む混合溶媒中で晶析精製することにより、９９．０％ｅ．ｅ．以上の光学純度を有する（Ｒ）−または（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を製造する光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2014172820.tif 000008
で表される（Ｒ）−および（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の混合物とベンジルアミンを作用させて、炭素数２〜４の脂肪族アルコールまたは炭素数２〜４の脂肪族アルコールを含む混合溶媒中で晶析精製することにより、一般式
【化２】
2014172820.tif 000009
（式中、＊は当該炭素原子が光学活性中心であることを示す）で表される９９．０％ｅ．ｅ．以上の光学純度を有する（Ｒ）−または（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を製造する光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の製造方法。
【請求項２】
炭素数２〜４の脂肪族アルコールが、２−プロパノールである請求項１に記載の光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の製造方法。
【請求項３】
一般式
【化３】
2014172820.tif 000010
で表される（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸・ベンジルアミン塩。
【請求項４】
一般式
【化４】
2014172820.tif 000011
で表される（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸・ベンジルアミン塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬中間体原料として重要な光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の工業的製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸は、医薬等産業上有用な化合物として知られており、例えば、β−ラクタム抗生物質の中間体原料として使用されていることが報告されている（特許文献１参照）。
【０００３】
光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を製造する方法としては、例えば、
（１）ラセミ体のテトラヒドロフラン−２−カルボン酸を光学活性芳香族アミンまたは光学活性アミノ酸アミドを用いて光学分割して光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を製造する方法（特許文献２参照）、
（２）ラセミ体のテトラヒドロフラン−２−カルボン酸を（Ｒ）−フェニルエチルアミンで光学分割して（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を製造する方法（特許文献３参照）、
（３）低純度の光学活性を有する（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸をアキラルアミンであるジシクロヘキシルアミンを用いて光学精製して高純度の光学活性を有するテトラヒドロフラン−２−カルボン酸を製造する方法（特許文献４参照）などが知られている。
【０００４】
しかしながら、上記（１）の方法は、高価な光学分割剤を使用している点、その光学分割剤が不安定なため、回収利用時に光学純度低下を避けるのに煩雑な精製工程を必要とする点、また上記（２）の方法は、工程中に光学分割剤である（Ｒ）−フェニルエチルアミンを由来とする不純物としてアセトフェノンを副生し、これが製品中に残存してしまう点、また上記（３）の方法は、高価な光学精製剤を使用しているにもかかわらず、光学精製工程の収率が非常に低い点とそれぞれ問題を有している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開昭６１−２０７３８７号公報
【特許文献２】特開平９−１４３１０１号公報
【特許文献３】中国公開１０１４２９１８０号
【特許文献４】特開２００２−１７１９９４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
９９．０％以上の化学純度を有し、且つ９９．０％ｅ．ｅ．以上の光学純度を有する高光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を高い生産性で効率的に製造する方法の創出が強く望まれている。
【０００７】
本発明の目的は、医薬原料として重要な高光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を、安価で入手容易な原料を使用して工業的に適した製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者等は、前記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、本発明を見出すに至った。即ち、本発明は、一般式
【０００９】
【化１】
2014172820.tif 000002
【００１０】
で表される（Ｒ）−および（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の混合物とベンジルアミンを作用させて、炭素数２〜４の脂肪族アルコールまたは炭素数２〜４の脂肪族アルコールを含む混合溶媒中で晶析精製することにより、一般式
【００１１】
【化２】
2014172820.tif 000003
【００１２】
（式中、＊は当該炭素原子が光学活性中心であることを示す）で表される９９．０％ｅ．ｅ．以上の光学純度を有する（Ｒ）−または（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を製造する光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の製造方法である。
【発明の効果】
【００１３】
光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を医薬原料として用いる場合、高純度の光学活性を有することが強く求められている。本発明により、医薬原料として重要な高純度テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を安価で入手容易な原料から、高い生産性で効率的に工業的に適した方法で製造することが可能である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１５】
本発明は、一般式
【００１６】
【化３】
2014172820.tif 000004
【００１７】
で表される（Ｒ）−および（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の混合物とベンジルアミンを作用させて、炭素数２〜４の脂肪族アルコールまたは炭素数２〜４の脂肪族アルコールを含む混合溶媒中で晶析精製することにより、一般式
【００１８】
【化４】
2014172820.tif 000005
【００１９】
（式中、＊は当該炭素原子が光学活性中心であることを示す）で表される９９．０％ｅ．ｅ．以上の光学純度を有する（Ｒ）−または（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を製造する光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の製造方法である。
【００２０】
本発明では、低純度の光学活性を有するテトラヒドロフラン−２−カルボン酸を出発原料とした場合であっても、ベンジルアミンを光学精製剤に用い、１回の晶析操作によって所望の高光学活性を有するテトラヒドロフラン−２−カルボン酸の塩を効率的に優先晶析させる。
【００２１】
本発明で使用する（Ｒ）−および（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の混合物の光学純度は、好ましくは、９０．０％ｅ．ｅ．以上、さらに好ましくは、９５．０％ｅ．ｅ．以上である。
【００２２】
本発明で使用する光学精製剤は、ベンジルアミンである。低光学純度の（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸にベンジルアミンを作用させた場合、晶析操作を実施することで高光学純度の（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸・ベンジルアミン塩を得ることができる。一方、低光学純度の（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を用いた場合は、同様にして高光学純度の（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸・ベンジルアミン塩を得ることができる。
【００２３】
ベンジルアミンの使用量は、テトラヒドロフラン−２−カルボン酸に対して、好ましくは、０．８〜１．２モル倍、さらに好ましくは１．０〜１．１モル倍である。
【００２４】
本発明で使用する炭素数２〜４の脂肪族アルコールとしては、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールが挙げられるが、好ましくは、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、さらに好ましくは、２−プロパノールである。
【００２５】
本発明で使用する炭素数２〜４の脂肪族アルコールを含む混合溶媒としては、溶媒における上記アルコールの割合が８０重量％以上であることが好ましく、さらに好ましくは、９０重量％以上である。アルコール以外の成分として各種の溶媒を用いることができる。例えば、水、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒、アセトニトリル等のニトリル溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒等が挙げられるが、好ましくは水である。
【００２６】
本発明における混合順序は、好ましくは、炭素数２〜４の脂肪族アルコールまたは炭素数２〜４の脂肪族アルコールを含む混合溶媒、（Ｒ）−および（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の混合物を仕込んだ後、ベンジルアミンを添加する。ベンジルアミンの添加温度は、室温付近の場合、一気に結晶化が進行し、撹拌不能となるおそれがあるので、好ましくは、５０〜８０℃であり、さらに好ましくは、６０〜７０℃である。
【００２７】
本発明の昇温熟成の温度は、好ましくは、５０〜８０℃であり、さらに好ましくは、６０〜７０℃である。本発明は、一度、均一溶液にすることが好ましい。均一溶液の場合、降温して種晶を添加し十分に熟成してから、さらに降温する。その温度は、好ましくは、１０〜３０℃であり、さらに好ましくは、１５〜２５℃である。熟成時間は、好ましくは、３０分〜２４時間、さらに好ましくは、１〜１２時間である。
【００２８】
このようにして１回の晶析操作によって得られた光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸・ベンジルアミン塩は、９９．０％ｅ．ｅ．以上の高い光学純度を有している。析出した塩は、ろ過や遠心分離等の固液分離操作により、母液中の塩と分離することができる。
【００２９】
光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸・ベンジルアミン塩は、一般式
【００３０】
【化５】
2014172820.tif 000006
【００３１】
で表される（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸・ベンジルアミン塩、または、
一般式
【００３２】
【化６】
2014172820.tif 000007
【００３３】
で表される（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸・ベンジルアミン塩を含有し、９９．０％ｅ．ｅ．以上の高い光学純度を有している。
【００３４】
本工程で得られた光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸・ベンジルアミン塩から、一般的な回収プロセスによって、光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を単離することができる。すなわち、結晶として単離した光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸・ベンジルアミン塩を、水中で塩基によってアルカリ性にした後、トルエン、ヘキサン、ジクロロメタン等の一般的な有機溶媒での洗浄によりベンジルアミンを除去し、次いで残った水層に酸を加えてフリー化してからジクロロメタン、メチルエチルケトン等の一般的な有機溶媒で抽出後、最後に濃縮して有機溶媒を留去することにより光学活性ニペコチン酸誘導体を取得することができる。
【実施例】
【００３５】
以下実施例により本発明を説明する。
【００３６】
実施例中の光学純度は以下に示す方法で測定した。
【００３７】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析条件
カラム：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ  ＯＡ−６０００  ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ，５μｍ（住化分析センター）
移動相：２ｍＭ硫酸銅（II）水溶液／アセトニトリル＝９０／１０（ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
検出器：ＵＶ（２５４ｎｍ）
保持時間：５．４分（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸）
７．９分（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸）。
【００３８】
実施例１
（晶析精製工程）
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた２Ｌ四つ口フラスコに、（Ｒ）−および（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の混合物２００ｇ（１．７２モル，９６．２％ｅ．ｅ．（Ｒ））、２−プロパノール７００ｇを加え、６５℃まで昇温した。６０〜７０℃でベンジルアミン２０３ｇ（１．９０モル）を滴下し、完溶後、６５℃まで降温してから種晶を添加し、同温度付近で１時間熟成した。その後、２０℃まで緩やかに冷却し、同温度付近で１時間熟成してから析出結晶をろ過し、減圧乾燥後、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸・ベンジルアミン塩３３７．２ｇを得た。その塩の光学純度は、９９．５％ｅ．ｅ．であり、仕込みテトラヒドロフラン−２−カルボン酸のＲ体に対する取得塩中のＲ体収率は、８９．６％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ： ７．４３−７．２７（ｍ，５Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，３Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１７６．４，１３７．１，１２８．４，１２７．７，７８．３，６７．５，４２．９，３０．０，２５．０ 
ｍ．ｐ．：１３４−１３５℃。
【００３９】
（回収工程）
晶析精製工程で得た（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸・ベンジルアミン塩の水溶解液に、苛性ソーダ水、トルエンを加え、ベンジルアミンをトルエン層側に抽出除去した。ベンジルアミンが除去されたことを確認した後、水層に濃硫酸を滴下してフリー化し、目的物をメチルエチルケトンで抽出した。最後に濃縮、蒸留を実施して、光学純度：９９．５％ｅ．ｅ．の（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を得た。
【００４０】
実施例２
（晶析精製工程）
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた２Ｌ四つ口フラスコに、（Ｒ）−および（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の混合物２００ｇ（１．７２モル，９％ｅ．ｅ．（Ｓ））、２−プロパノール７００ｇを加え、６５℃まで昇温した。６０〜７０℃でベンジルアミン２０３ｇ（１．９０モル）を滴下し、完溶後、６５℃まで降温してから種晶を添加し、同温度付近で１時間熟成した。その後、２０℃まで緩やかに冷却し、同温度付近で１時間熟成してから析出結晶をろ過し、減圧乾燥後、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸・ベンジルアミン塩３３２．２ｇを得た。その塩の光学純度は、９９．５％ｅ．ｅ．であり、仕込みテトラヒドロフラン−２−カルボン酸のＳ体に対する取得塩中のＳ体収率は、８８．３％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ： ７．４３−７．２７（ｍ，５Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，３Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１７６．４，１３７．１，１２８．４，１２７．７，７８．３，６７．５，４２．９，３０．０，２５．０ 
ｍ．ｐ．：１３４−１３５℃。  
【００４１】
（回収工程）
晶析精製工程で得た（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸・ベンジルアミン塩を用いて実施例１の回収工程と同様の操作をおこない、光学純度：９９．５％ｅ．ｅ．の（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を得た。
【００４２】
実施例３
（晶析精製工程）
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた２Ｌ四つ口フラスコに、（Ｒ）−および（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の混合物２００ｇ（１．７２モル，９４．５％ｅ．ｅ．（Ｒ））、エタノール７００ｇを加え、６５℃まで昇温した。６０〜７０℃でベンジルアミン２０３ｇ（１．９０モル）を滴下し、完溶後、４５℃まで降温してから種晶を添加し、同温度付近で１時間熟成した。その後、２０℃まで緩やかに冷却し、同温度付近で１時間熟成してから析出結晶をろ過し、減圧乾燥後、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸・ベンジルアミン塩２３１．２ｇを得た。その塩の光学純度は、９９．3％ｅ．ｅ．であり、仕込みテトラヒドロフラン−２−カルボン酸のＲ体に対する取得塩中のＲ体収率は、６１．９％であった。
【００４３】
（回収工程）
晶析精製工程で得た（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸・ベンジルアミン塩を用いて実施例１の回収工程と同様の操作をおこない、光学純度：９９．３％ｅ．ｅ．の（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を得た。
【００４４】
実施例４
（晶析精製工程）
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた２Ｌ四つ口フラスコに、（Ｒ）−および（S）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の混合物２００ｇ（１．７２モル，９４．５％ｅ．ｅ．（Ｒ））、１−プロパノール７００ｇを加え、６５℃まで昇温した。６０〜７０℃でベンジルアミン２０３ｇ（１．９０モル）を滴下し、完溶後、４１℃まで降温してから種晶を添加し、同温度付近で１時間熟成した。その後、１７℃まで緩やかに冷却し、同温度付近で１時間熟成してから析出結晶をろ過し、減圧乾燥後、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸・ベンジルアミン塩２０９．６ｇを得た。その塩の光学純度は、９９．５％ｅ．ｅ．であり、仕込みテトラヒドロフラン−２−カルボン酸のＲ体に対する取得塩中のＲ体収率は、５６．１％であった。
【００４５】
（回収工程）
晶析精製工程で得た（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸・ベンジルアミン塩を用いて実施例１の回収工程と同様の操作をおこない、光学純度：９９．５％ｅ．ｅ．の（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を得た。
【００４６】
実施例５
（晶析精製工程）
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた２Ｌ四つ口フラスコに、（Ｒ）−および（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の混合物２００ｇ（１．７２モル，９４．５％ｅ．ｅ．（Ｒ））、１−ブタノール７００ｇを加え、６５℃まで昇温した。６０〜７０℃でベンジルアミン２０３ｇ（１．９０モル）を滴下し、完溶後、５５℃まで降温してから種晶を添加し、同温度付近で１時間熟成した。その後、１８℃まで緩やかに冷却し、同温度付近で１時間熟成してから析出結晶をろ過し、減圧乾燥後、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸・ベンジルアミン塩２５３．５ｇを得た。その塩の光学純度は、９９．５％ｅ．ｅ．であり、仕込みテトラヒドロフラン−２−カルボン酸のＲ体に対する取得塩中のＲ体収率は、６７．９％であった。
【００４７】
（回収工程）
晶析精製工程で得た（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸・ベンジルアミン塩を用いて実施例１の回収工程と同様の操作をおこない、光学純度：９９．５％ｅ．ｅ．の（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を得た。
【００４８】
実施例６
（晶析精製工程）
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた２Ｌ四つ口フラスコに、（Ｒ）−および（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の混合物２００ｇ（１．７２モル，９４．５％ｅ．ｅ．（Ｒ））、９７重量％の２−プロパノールと３重量％の水を混合した溶媒７００ｇを加え、６５℃まで昇温した。６０〜７０℃でベンジルアミン２０３ｇ（１．９０モル）を滴下し、完溶後、６５℃まで降温してから種晶を添加し、同温度付近で１時間熟成した。その後、２０℃まで緩やかに冷却し、同温度付近で１時間熟成してから析出結晶をろ過し、減圧乾燥後、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸・ベンジルアミン塩２９２．３ｇを得た。その塩の光学純度は、９９．７％ｅ．ｅ．であり、仕込みテトラヒドロフラン−２−カルボン酸のＲ体に対する取得塩中のＲ体収率は、７８．３％であった。
【００４９】
（回収工程）
晶析精製工程で得た（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸・ベンジルアミン塩を用いて実施例１の回収工程と同様の操作をおこない、光学純度：９９．７％ｅ．ｅ．の（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を得た。
【００５０】
比較例１
（晶析精製工程）
実施例１の晶析精製工程において、溶媒を、９８重量％の２−プロパノールと２重量％の水を混合した溶媒に、光学精製剤を苛性ソーダに変えた以外は実施例１と同様に操作をおこなった。得られた塩２９６．５ｇの光学純度は、９４．０％ｅ．ｅ．であり、仕込みテトラヒドロフラン−２−カルボン酸のＲ体に対する取得塩中のＲ体収率は、７７．３％であった。
【００５１】
（回収工程）
晶析精製工程で得た（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸・ベンジルアミン塩を用いて実施例１の回収工程と同様の操作をおこない、光学純度：９４．０％ｅ．ｅ．の（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を得た。
【００５２】
比較例２
実施例１の晶析精製工程において、光学精製剤をＮ，Ｎ−ジメチルベンジルアミンに変えた以外は実施例１と同様の操作をおこなった。２０℃まで冷却後も結晶化せず、塩は得られなかった。
【００５３】
比較例３
実施例１の晶析精製工程において、光学精製剤をＮ，Ｎ−ジメチルアニリンに変えた以外は実施例１と同様の操作をおこなった。２０℃まで冷却後も結晶化せず、塩は得られなかった。
【００５４】
比較例４
実施例１の晶析精製工程において、光学精製剤をアニリンに変えた以外は実施例１と同様の操作をおこなった。２０℃まで冷却後も結晶化せず、塩は得られなかった。
【００５５】
比較例５
実施例１の晶析精製工程において、溶媒をメタノールに変えた以外は実施例１と同様の操作をおこなった。５℃まで冷却後も結晶化せず、塩は得られなかった。
【００５６】
比較例６
（晶析精製工程）
実施例１の晶析精製工程において、溶媒をメチルエチルケトンに変えた以外は実施例１と同様の操作をおこなった。得られた塩２８１．２ｇの光学純度は、９３．３％ｅ．ｅ．であり、仕込みテトラヒドロフラン−２−カルボン酸のＲ体に対する取得塩中のＲ体収率は、７３．０％であった。
【００５７】
（回収工程）
晶析精製工程で得た（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸・ベンジルアミン塩を用いて実施例１の回収工程と同様の操作をおこない、光学純度：９３．３％ｅ．ｅ．の（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を得た。
【００５８】
比較例７
（晶析精製工程）
実施例１の晶析精製工程において、溶媒をテトラヒドロフランに変えた以外は実施例１と同様の操作をおこなった。得られた塩３６８．８ｇの光学純度は、９５．２％ｅ．ｅ．であり、仕込みテトラヒドロフラン−２−カルボン酸のＲ体に対する取得塩中のＲ体収率は、９６．７％であった。
【００５９】
（回収工程）
晶析精製工程で得た（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸・ベンジルアミン塩を用いて実施例１の回収工程と同様の操作をおこない、光学純度：９５．２％ｅ．ｅ．の（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を得た。
【００６０】
比較例８
（晶析精製工程）
実施例１の晶析精製工程において、溶媒をアセトンに変えた以外は実施例１と同様の操作をおこなった。得られた塩３８２．２ｇの光学純度は、９４．５％ｅ．ｅ．であり、仕込みテトラヒドロフラン−２−カルボン酸のＲ体に対する取得塩中のＲ体収率は、９９．９％であった。
【００６１】
（回収工程）
晶析精製工程で得た（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸・ベンジルアミン塩を用いて実施例１の回収工程と同様の操作をおこない、光学純度：９４．５％ｅ．ｅ．の（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を得た。