(57)【要約】【課題】治療剤を送達可能な眼科用デバイスおよびその使用の提供。【解決手段】本発明は、眼科材料で少なくとも部分的に形成されている眼科用デバイスを対象とする。眼科材料は、典型的に、アクリル性、疎水性またはその両方である。眼科材料は、典型的に、治療剤を担持している。本発明の好ましい実施形態では、治療剤および眼科材料は、該材料への該薬剤の担持を補助するため、および眼科材料からの治療剤の放出の延長を補助するために疎水性である。眼科用デバイスは、眼内での配置、または眼の外表面上での配置に適切になり得る。好ましい実施形態では、眼科材料で部分的または完全に形成されると見込まれる眼科用デバイスは、ＩＯＬ、またはＩＯＬと共に眼内に配置するのに適したデバイスである。【選択図】図１
2014196357.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連する出願との相互参照）
本願は、米国特許法§１１９に基づき、米国仮特許出願第６１／０８２，３５２号（２００８年７月２１日）に対する優先権を主張する。この仮特許出願は、参照によりその全体が本明細書中に援用される。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は、治療剤を担持した眼科用デバイスに関する。より特定すれば、本発明は、該デバイスが、該デバイスを眼に適用した後で、治療剤（例えば、抗炎症剤、抗増殖剤、免疫抑制剤またはそれらの任意の組合せ）を眼に長期間送達できるように治療剤を担持している、眼科用デバイス（例えば、眼内レンズ（ＩＯＬ））に関する。
【背景技術】
【０００３】
近年、眼内レンズ（ＩＯＬ）を個体の眼内に内部送達する白内障手術などの眼科手術の件数が、着実に増加してきた。ＩＯＬは、開発され、眼の様々な箇所に挿入されてきており、自然の眼の水晶体がもたらす視力を補助もしくは矯正するために使用でき、または自然の眼の水晶体に置き換わることができる。自然の水晶体に置き換わることなく視力を補助または矯正するレンズを、通常有水晶体レンズと称する一方、自然の水晶体に置き換わるレンズを、通常無水晶体レンズと称する。有水晶体レンズは、前眼房（ＡＣ）（ＡＣ有水晶体レンズ）または後眼房（ＰＣ）（ＰＣ有水晶体レンズ）の中に配置することができる。
【０００４】
ＩＯＬは数百万人に視力の改善をもたらしたが、ＩＯＬは欠点も示し得る。特に、ＩＯＬは、続発性白内障または後嚢混濁（ＰＣＯ）などの眼病の原因になり得る。
【０００５】
ＰＣＯの回避を補助するために、抗炎症剤または抗増殖剤などの治療剤を、ＩＯＬを眼内に挿入した後、眼に投与することができる。こうした治療剤は、通常、軟膏または点眼液などの局所送達法により送達される。しかし、このような方法は少なくとも２つの重大な欠点を有する。第１に、局所送達されるこうした治療剤は、眼の各部分が、眼の後部内への治療剤の浸透を阻害する重要な生理的障壁として作用できるので、眼内の標的箇所に到達することが困難となり得る。第２に、こうした局所送達法の効果は、典型的に、軟膏または点眼液を眼に適用するための処方された投与計画に対する個人の遵守度に依存する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
こうした欠点に鑑みれば、白内障の手術後、眼内に挿入され、所望量の治療剤をある期間に亘って送達する眼科用デバイスを提供することは、非常に望ましい。このようなデバイスは、ＰＣＯの回避を補助する薬剤を送達するために使用できよう。その上、術後または別の時に眼内にこのようなデバイスを挿入することは、緑内障、黄斑浮腫、網膜症、黄斑変性、慢性炎症、感染症などの他の眼科疾患または眼病を阻害する治療剤を送達するために、追加または代替として使用できる。
【０００７】
このようなデバイスを有効に開発するには、治療剤を所望の期間に亘り該デバイスから継続的または周期的に放出する機構が、存在する必要がある。しかし、長期の放出期間の間、治療剤の放出を制御することは、極めて困難になり得る。有利なことに、特定の眼科材料とそうした材料からの治療剤の放出との間に、ある関係が発見されており、その関係を利用して所望の放出期間を与えることができる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、眼科材料で少なくとも部分的に形成されている眼科用デバイスを対象とする。眼科材料は、典型的に、アクリル性、疎水性またはその両方である。眼科材料は、典型的に、治療剤を担持している。本発明の好ましい実施形態では、治療剤および眼科材料は、該材料への該薬剤の担持を補助するため、および眼科材料からの治療剤の放出の延長を補助するために疎水性である。
【０００９】
眼科用デバイスは、眼内での配置、または眼の外表面上での配置に適切になり得る。好ましい実施形態では、眼科材料で部分的または完全に形成されると見込まれる眼科用デバイスは、ＩＯＬ、またはＩＯＬと共に眼内に配置するのに適したデバイスである。
【００１０】
本発明の特徴および発明的態様は、以下の詳細な説明、特許請求の範囲、および簡単な説明を次にする図面を読めば、より明白となろう。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
アクリル材料を含む材料塊であって、上記アクリル材料が疎水性アクリレートを実質的な割合で含む、材料塊と、
上記材料塊と会合している治療剤であって、疎水性であり、少なくとも１．０のＰＣＬｏｇＰを有する治療剤と
を備え、上記材料塊が、人間の眼の中に挿入されるような形状とされている眼科用デバイス。
（項目２）
上記治療剤が少なくとも２．０のＰＣＬｏｇＰを有する、項目１に記載の眼科用デバイス。
（項目３）
上記疎水性アクリレートがＨＥＭＡを含む、項目２に記載の眼科用デバイス。
（項目４）
上記アクリル材料が親水性アクリレートを実質的な割合で含む、項目１、２または３に記載の眼科用デバイス。
（項目５）
上記親水性アクリレートがＰＥＭＡを含む、項目４に記載の眼科用デバイス。
（項目６）
上記材料塊が、塩基性塩類溶液中に沈めたとき、治療剤の制御量を放出し、上記疎水性アクリレートおよび上記親水性アクリレートが、治療剤の上記制御量を、少なくとも５日の期間において全治療剤の６０％未満とするような量で、上記材料塊中に存在している、項目４または５に記載の眼科用デバイス。
（項目７）
上記親水性アクリレートおよび疎水性アクリレートの量が、上記治療剤の所定の放出プロファイルをもたらすように選定されている、項目４、５または６のいずれかに記載の眼科用デバイス。
（項目８）
上記治療剤が抗炎症剤を含む、項目１から７のいずれかに記載の眼科用デバイス。
（項目９）
上記抗炎症剤がネパフェナクである、項目８に記載の眼科用デバイス。
（項目１０）
上記材料塊が、無水晶体ＩＯＬ、ＡＣ有水晶体ＩＯＬおよびＰＣ有水晶体ＩＯＬから選択されるＩＯＬである、項目１から９のいずれかに記載の眼科用デバイス。
（項目１１）
上記材料塊がＩＯＬの支持部である、項目１から９のいずれかに記載の眼科用デバイス。
（項目１２）
上記材料塊が、個体の眼内に少なくとも部分的に配置されている、項目１から１１のいずれかに記載の眼科用デバイス。
（項目１３）
上記材料塊が、ＩＯＬの一部もしくは全体、ＩＯＬの支持部、またはＩＯＬと共にもしくはＩＯＬなしに眼内に挿入されている別の一片としての形状をもつ、項目１から１２のいずれかに記載の眼科用デバイス。
（項目１４）
上記材料塊が、塩基性塩類溶液中に沈めたとき、治療剤の制御量を放出する、項目１から１３のいずれかに記載の眼科用デバイス。
（項目１５）
上記治療剤の５０重量％未満が、少なくとも１週間の期間に亘り、上記眼科用デバイスから上記基本塩類溶液中で放出される、項目１４に記載の眼科用デバイス。
（項目１６）
上記材料塊を、溶媒および上記治療剤を含む溶液中に沈める
ことを含む、項目１から１５のいずれかに記載の眼科用デバイスを形成する方法。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、本発明のある態様による眼科用デバイスの例示的な経時的薬物放出のグラフである。
【図２】図２は、本発明のある態様による眼科用デバイスの例示的な経時的薬物放出の別のグラフである。
【図３】図３は、本発明のある態様による眼科用デバイスの例示的な経時的薬物放出の別のグラフである。
【図４】図４は、本発明のある態様による複数の眼科用デバイスの例示的な経時的薬物放出のグラフである。
【図５】図５は、本発明のある態様による複数の眼科用デバイスの例示的な経時的薬物放出の別のグラフである。
【図６】図６は、本発明のある態様による薬物放出の指標としての経時的蛍光強度のグラフである。
【図７】図７は、本発明のある態様による異なる薬物の薬物放出の比較グラフである。
【図８】図８は、本発明のある態様による例示的な眼科用デバイスの描写図である。
【図９】図９は、本発明のある態様による例示的な別の眼科用デバイスの描写図である。
【図１０】図１０は、本発明のある態様による例示的な別の眼科用デバイスの描写図である。
【図１１】図１１は、本発明のある態様によるコーティング眼科用デバイスの例示的な経時的薬物放出のグラフである。
【図１２】図１２は、本発明のある態様によるコーティング眼科用デバイスの例示的な経時的薬物放出のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、個体の眼の上に、しかしより好ましくは眼内に配置するのに適切な眼科材料で少なくとも部分的に形成されている、眼科用デバイスの提供を前提とする。該デバイスは、人体の箇所に、またはその内部にも配置してもよいが、該デバイスは、眼科用途に特に望ましい。
【００１３】
該デバイスの眼科材料は、眼に送達しようとする治療剤の担持に適している。眼科材料は、眼内レンズ（ＩＯＬ）としての使用にも適し得るが、下記で更に考察するように、該材料は、ＩＯＬとして、または別の形状で供給してもよい。該材料、または該材料の１種もしくは複数の構成要素は、典型的に相対的に疎水性であり、好ましくは治療剤も、ある程度の疎水性を示す。好ましい一実施形態では、該材料は、無水晶体ＩＯＬとして供給され、治療剤は、白内障の手術後に存在し得る炎症を軽減するために、相当量の抗炎症剤を含む。
【００１４】
眼科材料は、好ましくは、疎水性構成要素、親水性構成要素またはその両方で構成されるポリマー材料である。眼科材料は、典型的にアクリル性でもあり、アクリル性とは、本明細書で使用する場合、該材料が少なくとも１種のアクリレートを含むことを意味する。眼科材料は、以下で更に説明するように、他の成分も含むことができる。
【００１５】
疎水性構成要素は、単一のモノマーまたは複数の異なるモノマーで構成することができ、そうしたモノマーは、ホモポリマーまたはコポリマーいずれかであり得るポリマーを形成することができる。疎水性構成要素に含まれる各モノマーは、疎水性であろう、または形成された後の眼科材料に疎水性を与えることになろう。好ましくは、疎水性構成要素の実質的な割合（例えば、少なくとも６０、８０もしくは９５重量％、または全体）がアクリレートで形成されている。疎水性構成要素に適切なモノマーには、それだけに限らないが、２−エチルフェノキシメタクリレート、２−エチルフェノキシアクリレート、２−エチルチオフェニルメタクリレート、２−エチルチオフェニルアクリレート、２−エチルアミノフェニルメタクリレート、２−エチルアミノフェニルアクリレート、フェニルメタクリレート、フェニルアクリレート、ベンジルメタクリレート、ベンジルアクリレート、２−フェニルエチルメタクリレート、２−フェニルエチルアクリレート、３−フェニルプロピルメタクリレート、３−フェニルプロピルアクリレート、４−フェニルブチルメタクリレート、４−フェニルブチルアクリレート、４−メチルフェニルメタクリレート、４−メチルフェニルアクリレート、４−メチルベンジルメタクリレート、４−メチルベンジルアクリレート、２−２−メチルフェニルエチルメタクリレート、２−２−メチルフェニルエチルアクリレート、２−３−メチルフェニルエチルメタクリレート、２−３−メチルフェニルエチルアクリレート、２−４−メチルフェニルエチルメタクリレート（24-methylphenylethylmethacrylate）、２−４−メチルフェニルエチルアクリレート、２−（４−プロピルフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−プロピルフェニル）エチルアクリレート、２−（４−（１−メチルエチル）フェニル）エチルメタクリレート、２−（４−（１−メチルエチル）フェニル）エチルアクリレート、２−（４−メトキシフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−メトキシフェニル）エチルアクリレート、２−（４−シクロヘキシルフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−シクロヘキシルフェニル）エチルアクリレート、２−（２−クロロフェニル）エチルメタクリレート、２−（２−クロロフェニル）エチルアクリレート、２−（３−クロロフェニル）エチルメタクリレート、２−（３−クロロフェニル）エチルアクリレート、２−（４−クロロフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−クロロフェニル）エチルアクリレート、２−（４−ブロモフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−ブロモフェニル）エチルアクリレート、２−（３−フェニルフェニル）エチルメタクリレート、２−（３−フェニルフェニル）エチルアクリレート、２−（４−フェニルフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−フェニルフェニル）エチルアクリレート、２−（４−ベンジルフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−ベンジルフェニル）エチルアクリレート、それらの組合せなどが挙げられる。好ましい実施形態では、疎水性構成要素は、フェニルアクリレート類またはフェニルメタクリレート類、特に２−フェニルエチルアクリレート（ＰＥＡ）、２−フェニルエチルメタクリレート（ＰＥＭＡ）か���なる群から選択されるものである、１種または複数のモノマーを含む、またはそうしたモノマーから実質的に完全に形成されている（即ち、少なくとも９０重量％）。
【００１６】
疎水性構成要素の疎水性は、典型的に、液滴法に従って測定することができる。疎水性を測定するために、眼科用デバイスの硬化手順に従って、疎水性構成要素の成分を、および疎水性構成要素だけを硬化させることにより、固体の平坦な基材を形成することができる。このような硬化のために、硬化剤の量は、必要であれば当然調節することができる。詳細には、疎水性構成要素は、典型的に、眼科用デバイス中の全硬化性材料のある比率（％）を占めると見込まれ、硬化剤の量は、眼科用デバイスを形成する全硬化剤と同じ比率（％）になるように調節することができる。次いで液滴法に従って、１滴の水を基材の表面上に置く（または、ある一定の距離から落下させる）。この液が定着したとき、その接触角をゴニオメーターで測定する。本発明のために、この接触角を５０°より大にする補助となる成分、特にモノマーは、疎水性構成要素の一部と見なされており、このようにして測定される接触角は、５０°より大、より典型的には５５°より大、更に可能であれば６０°より大であるのが好ましい。
【００１７】
親水性構成要素は、含まれる場合、単一のモノマーまたは複数の異なるモノマーで構成することができ、そうしたモノマーは、ホモポリマーまたはコポリマーのいずれかであり得るポリマーを形成することができる。親水性構成要素の各モノマーは、親水性であるか、または形成された後の眼科材料に親水性を与えなければならない。疎水性構成要素と同様に、親水性構成要素の実質的な割合（例えば、少なくとも６０、８０もしくは９５重量％、または全体）は、アクリレートで形成されていることが好ましい。親水性構成要素に適切なモノマーには、それだけに限らないが、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート、Ｎ−ビニルピロリドン、グリセリルメタクリレート、グリセリルアクリレート、ポリエチレンオキシドのモノおよびジメタクリレート、ならびにポリエチレンオキシドのモノおよびジアクリレートが挙げられる。好ましい実施形態では、親水性構成要素は、ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）などのヒドロキシアルキルアクリレートまたはメタクリレートである、１種または複数のモノマーを含む、またはそうしたモノマーから実質的に完全に形成されている（即ち、少なくとも９０重量％）。
【００１８】
親水性構成要素の親水性は、疎水性構成要素について説明したのと同様にして測定することができる。本発明のために、親水性の接触角を４０°未満に押し下げる補助となる成分、特にモノマーは、疎水性構成要素の一部と見なされており、このようにして測定される接触角は、４０°未満、より典型的には３５未満、更に可能であれば３０°未満であるのが好ましい。
【００１９】
本発明の眼科用デバイスは、追加として多様な更なる成分を含むことができるが、そうした成分は、以下で更に説明するように、疎水性または親水性成分の一部となることも、ならないこともある。このような成分には、制限なしに、柔軟剤、ＵＶ吸収剤、重合剤、硬化剤および／または架橋剤、それらの組合せなどを含むことができる。
【００２０】
複数の異なる化合物が、必要に応じて眼科用デバイスを重合し、架橋して、ポリマーマトリックスを形成するために、重合剤、硬化剤および／または架橋剤として使用できると想定している。例えば、ベンゾフェノンペルオキシドもしくはペルオキシカーボネート（例えば、ビス（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）ペルオキシジカーボネート（bis-(4-t-butulcyclohexyl)peroxydicarbonate））などの過酸化物、またはアゾビスイソブチロニトリル（azobisisobytyronitrile）などのアゾニトリルなどを使用して、重合を開始し、および／または疎水性構成要素、親水性構成要素またはその両方を架橋してもよい。適切な架橋剤には、例えば、エチレングリコールジメタクリレート、ジエチレングリコールジメタクリレート、アリルメタクリレート、１，３−プロパンジオールジメタクリレート、アリルメタクリレート、１，６−ヘキサンジオールジメタクリレート、１，４−ブタンジオールジメタクリレートなども含むことができる。好ましい架橋剤は、エチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ）および１，４−ブタンジオールジアクリレート（ＢＤＤＡ）である。一般に、利用する任意の重合開始剤、架橋剤またはその両方の量は、本発明の眼科材料の約１０％（ｗ／ｗ）以下となろう。
【００２１】
眼科材料に含まれる任意の紫外線吸収物質は、典型的に、紫外光（即ち、約４００ｎｍより短い波長の光）を吸収するが、相当量の可視光は吸収しない化合物であろう。紫外線吸収化合物は、モノマー混合物中に組み入れ、モノマー混合物が重合したときにポリマーマトリックス中に捕捉することができる。適切な紫外線吸収化合物には、２−ヒドロキシベンゾフェノンなどの置換ベンゾフェノン、ならびに２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾトリアゾールおよびＯ−メチルチヌビンＰなどのスズ化合物が挙げられる。ＵＶ吸収剤は、物理的捕捉だけでもポリマーマトリックス中に捕捉され得る、または反応させてマトリックス中に入れることもなし得る。
【００２２】
紫外線吸収物質に加えて、本発明の眼科材料で作製される眼科用デバイスは、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５４７０９３２号に開示された黄色色素など、着色色素を含んでもよい。
【００２３】
眼科用デバイスは、重合および／または架橋を介して典型的に形成される。詳細には、眼科材料の成分を混ぜ合わせ、ポリマー形成構成要素、特に疎水性構成要素、親水性構成要素またはその両方を重合し、好ましくは架橋することにより、ポリマーマトリックスを形成する。必ずしも必要ではないが、好ましくは、重合および／または架橋工程中に熱を使用する。本発明の眼科材料は熱可塑性材料であり得ると一般に想定されるが、このような材料は熱硬化性であるのが一般に好ましい。
【００２４】
追加の成分は、眼科材料の疎水性構成要素または親水性構成要素の一部となることも、ならないこともある。明確にするために、こうした成分、特に紫外線吸収剤ならびに重合剤および／または架橋剤は、こうした構成要素と反応して（即ち、化学的に反応して）ポリマーマトリックス中に入るならば、疎水性または親水性構成要素の一部であると単に見なすべきであり、該成分は、眼科用デバイスの形成時に不可欠な疎水特性または親水特性を示す。したがって、例えば、架橋剤１，４−ブタンジオールジアクリレートは、典型的に、反応してポリマーマトリックス中に入ると思われるので、疎水性構成要素の一部と見なされようし、それは不可欠な疎水特性を示す。対照的に、ポリマーマトリックスに物理的に捕捉されるに過ぎない（その中へ反応しない）スズＵＶ吸収剤は、疎水性または親水性構成要素いずれかの一部とは見なされなかろう。
【００２５】
重合および架橋の前のある時点および／またはその最中に、眼科材料は、典型的に、その材料を眼科用デバイスに成形するために、型枠内に配置される。一般に、眼科材料は、眼の上の局所配置、または眼の中の硝子体内配置もしくは硝子体内デポー注射に適した任意の所望の形状に、成形できると想定している。眼科用デバイスおよび／または眼科材料は、眼内に部分的に（例えば、プラグとして）、または眼内に実質的に完全に（例えば、眼内レンズまたはレンズ関連構成要素として）配置することができる。極めて好ましい実施形態では、眼科材料は、１つまたは複数の凸面および屈折率が、人の眼に対する視力の補助または付与に適切なＩＯＬに成形される。該ＩＯＬは、ＡＣ有水晶体、ＰＣ有水晶体または無水晶体のものになりえよう。該デバイスは、ＩＯＬの支持部として成形し得ることも想定している。実例のために、図８は、眼内レンズ１２および支持部１４を有する眼内レンズアセンブリー１０を示し、その一方または両方が、本発明の眼科材料で形成される眼科用デバイスとなり得る。本発明の眼科用デバイスは、ＩＯＬもしくは支持部の一部となり得るか、またはＩＯＬから離れており、ＩＯＬと共に、もしくはＩＯＬなしに眼内に挿入し得る材料塊（例えば、ディスク）となり得ると想定している。やはり実例のために、図９は、ＩＯＬと共に眼内に配置し得るリング形状のディスク１８を示す。
【００２６】
図１０に例示されている好ましい一実施形態では、眼科材料は、水晶体嚢伸張リング２４として成形することができる。このような実施形態では、伸張リング２４は、水晶体嚢２６上の張力および／またはその中の空間を維持するために、眼の水晶体嚢２６内に配置される。このようなリング２４は、水晶体嚢２６内に配置されたＩＯＬ２８を実質的に取り囲むことができ、有利なことに、典型的に、ＩＯＬ２８を介した視覚の障害となるのを回避するであろう。
【００２７】
本発明の眼科材料は、眼内で生分解性または非生分解性であることが可能になり得ると理解されよう。しかし、眼科材料は、眼内での寿命が長い構造の一部であり、そのため典型的に、眼内で非生分解性であることが、一般に好ましい。
【００２８】
眼科用デバイスが形成された後、治療剤を眼科用デバイスに会合させることにより、そのデバイスを眼に適用した際、長期間に亘り治療剤を放出させることができる。有利なことに、本発明の疎水性構成要素は、特にその構成要素がアクリル性の場合、疎水性治療剤に対して親和性を示し、その薬剤は、他の材料からその薬剤が解離するより実質的に遅い速度で、水性環境において疎水性構成要素から解離する傾向があることが判明した。したがって、疎水性構成要素は、長期間に亘り治療剤を眼または他の水性環境に送達するために、使用することができる。
【００２９】
疎水性治療剤は、本明細書では、特に、その薬剤を可溶化する補助剤なしに水性媒体中に浸漬した際、そのような水性媒体に難溶である任意の薬剤（例えば、水性組成物中で投与する濃度で媒体中に完全には溶解しない）と定義される。一般に、該治療剤は、１種または複数の薬剤を含み得ると想定される。好ましい部類の治療剤には、眼科薬、特に疎水性および／または低溶解性の眼科薬が含まれる。非限定的な例には、抗緑内障剤、抗血管形成剤、抗感染症剤、抗炎症剤、抗増殖剤、成長因子および成長因子阻害剤、免疫抑制剤、ならびに抗アレルギー剤が挙げられる。抗緑内障剤には、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロールおよびカルテオロールなどのβ遮断薬、ピロカルピンなどの縮瞳薬、ブリンゾラミドおよびドルゾラミドなどの炭酸脱水酵素阻害剤、トラボプロスト、ビマトプロストおよびラタノプロストなどのプロスタグランジン、セロトニン作動薬（seretonergics）、ムスカリン様作動薬、ドーパミン作動性アゴニスト、ならびにアプラクロニ
ジンおよびブリモニジンなどのアドレナリン作動性アゴニストが含まれる。抗血管形成剤には、酢酸アネコルタブ（ＲＥＴＡＡＮＥ（商標）、Ａｌｃｏｎ（商標）Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｆｏｒｔ  Ｗｏｒｔｈ、Ｔｅｘ．）および受容体チロシンキナーゼ阻害剤が含まれる。抗感染症剤には、シプロフロキサシン、モキシフロキサシンおよびガチフロキサシンなどのキノロン、ならびにトブラマイシンおよびゲンタマイシンなどのアミノグリコシドが含まれる。抗炎症剤には、スプロフェン、ジクロフェナク、ブロムフェナク、ケトロラク、ネパフェナク、リメキソロンおよびテトラヒドロコルチゾールなどの非ステロイド性およびステロイド性抗炎症剤が含まれる。抗増殖剤には、制限なしに、コルヒチン、マイトマイシンＣ、メソトレキセート、ダウノマイシン（daynomycin）、ダウノルビシンおよび５−フルオロウラシルが含まれる。増殖因子には、制限なしに、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、神経増殖因子（ＮＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）およびトランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦ−β）が含まれる。免疫抑制剤には、制限なしに、カルシニューリン阻害剤（例えば、シクロスポリン）および哺乳類ラパマイシン標的（ＭＴＯＲ）阻害剤（例えば、シロリムス、ザタロリムス、エベロリムス、テムシロリムス）が含まれる。抗アレルギー剤には、オロパタジンおよびエピナスチンが含まれる。眼科薬は、マレイン酸チモロール、酒石酸ブリモニジンまたはジクロフェナクナトリウムなどの医薬として許容される塩の形態で存在してもよい。当業者には理解されようが、ネパフェナクなどの非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）は、続発性白内障の予防の補助に特に望ましい。
【００３０】
治療剤は、粒子または他の形態で眼科材料および／またはデバイスに適用することができる。治療剤またはその一部が粒子形態であれば、一実施形態では、粒子を摩砕し、さもなくば機械加工して微小サイズにすることが望ましくなり得る。粒子を機械加工してサブミクロンまたは更にナノ粒子にすることが、望ましいことさえあり得る。
【００３１】
一般に、治療剤は、比較的高い分配係数ｌｏｇＰ（ＰＣＬｏｇＰ）をもつように、ある程度の疎水性を示すことが好ましいが、その分配係数は、Sangster,James（１９９７年）Octanol-Water Partition Coefficients,Fundamentals and PhysicalChemistry、Wiley Series in Solution Chemistry ２巻、Chichester、JohnWiley & SonsLtd. [ISBN 978-0471973973] に従って決定することができる。治療剤は、典型的には少なくとも１．０、より典型的には少なくとも１．６、一層典型的には少なくとも２．０、更に可能であれば少なくとも２．５となるＰＣＬｏｇＰをもつことになろう。２種以上の疎水性薬剤で構成される治療剤については、その薬剤が共に、前記の値より大きいＰＣＬｏｇＰをもつことが好ましい。
【００３２】
治療剤を眼科用デバイスに適用するために、複数の異なる手順を採用し得る。一般に、治療剤は、眼科用デバイスの眼科材料と反応して、結合を形成し得ると想定される。代替または追加として、治療剤は、眼科材料と接触してまたは直接隣接して治療剤を維持する傾向のある他の力により、眼科材料と会合してもよい。理論には拘らないが、こうした力は、疎水性相互作用、ファンデアワールス力、物理的捕捉、水素結合力、電荷力またはそれらの任意の組合せであると考えられる。
【００３３】
好ましい一実施形態では、治療剤は、アセトン、メタノール、ベンゼン、トルエン、アルコールなどの溶媒、それらの組合せなどに溶解して、治療剤溶液を形成する。眼科材料、眼科用デバイスまたはその両方は、ある期間その溶液中に沈め、浸けられる。その後、眼科材料、眼科用デバイスまたはその両方を溶液から取り出し、例えば、加熱および／または真空条件下で乾燥することにより、ある量の治療剤が眼科材料上に配置される。該デバイスに適用された後、該薬剤は、典型的に、眼科材料で形成された外部に面する周囲表面上一帯に配置されても、該薬剤は、内表面上一帯にも配置してもよい。
【００３４】
眼科材料上に配置される治療剤の量は、治療剤自体およびその薬剤の所望の用量に応じて、広範囲に変化し得る。一般に、眼科材料上に配置される治療剤の総量は、少なくとも約０．０１μｇ、典型的には約１ｍｇ未満である。治療剤が、完全にまたは実質的に完全に、ネパフェナクなどのＮＳＡＩＤである非常に好ましい実施形態では、眼科用デバイスは、ＩＯＬ（例えば、無水晶体ＩＯＬ）または水晶体嚢中に配置されるリング（例えば、水晶体嚢伸張リング）であり、治療剤の量は、典型的には少なくとも約５ｎｇ、より典型的には少なくとも約１０μｇであり、典型的には約１０ｍｇ未満、より典型的には約５００μｇ未満である。
【００３５】
眼科材料の疎水性構成要素が、疎水性治療剤を誘引する傾向がある一方、親水性構成要素は、含まれている場合、同じ誘引力を示さない。したがって、疎水性構成要素を含めると、眼科材料および／またはデバイスによる治療剤の放出を加速する傾向があることが判明した。したがって、好ましい実施形態では、眼科用デバイスおよび材料は、治療剤の所望の排出または放出プロファイルを実現するために、ある均衡の疎水性および親水性アクリレートを含むことができる。親水性構成要素をより多量に含めることにより、治療剤の放出を加速することができる。
【００３６】
治療剤の放出速度は、使用する治療剤および眼科材料の性質に応じて、広範囲に変化し得る。その上、治療剤の放出速度は、眼科用デバイスが適用される個体に応じて、少なくともある程度変化し得る。しかし、一定の基準の放出速度は、平衡塩類溶液（ＢＳＳ）中に眼科用デバイスを浸漬し、放出量を様々な時間間隔で測定することにより、開発することができる。このような測定の詳細は、下記の実施例および比較データにおいて考察されている。本発明の場合、ＢＳＳは、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、塩化カリウム（ＫＣｌ）、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２・Ｈ２Ｏ）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ）、酢酸ナトリウム（Ｃ２Ｈ３ＮａＯ２・３Ｈ２Ｏ）およびクエン酸ナトリウム二水和物（Ｃ６Ｈ５Ｎａ３Ｏ７・２Ｈ２Ｏ）からなる無菌の生理的な平衡塩類溶液である。ＢＳＳは、眼の組織に対して等張である。各１ｍｌには、次のもの、即ち塩化ナトリウム０．６４％、塩化カリウム０．０７５％、塩化カルシウム０．０４８％、塩化マグネシウム０．０３％、酢酸ナトリウム０．３９％、クエン酸ナトリウム０．１７％、水酸化ナトリウムおよび／または塩酸（ｐＨの調節用）が含有され、残りは水である。
【００３７】
本発明の場合、一般に、治療剤の重量で８０％未満または更に５０％未満が、少なくとも３日、より典型的には少なくとも１週、更により典型的には少なくとも２週、可能であれば少なくとも３０日、更に可能であれば少なくとも９０日または１８０日の期間に亘って、ＢＳＳ中で眼科用デバイスから放出されることが望ましく、治療剤の重量で５０％超または更に８０％超が、７３０日未満、より典型的には３６５日未満、更により典型的には１８０日未満、更に可能であれば９０日未満の期間に亘って、ＢＳＳ中に放出されることが好ましい。治療剤が、完全にまたは実質的に完全に（即ち、少なくとも９０重量％）、ネパフェナクなどの非ステロイド抗炎症薬である好ましい実施形態では、治療剤の重量で８０％未満または更に５０％未満が、少なくとも２日、より典型的には少なくとも１週、更により典型的には少なくとも１０日の期間に亘って、ＢＳＳ中で放出されることが望ましく、治療剤の重量で５０％超または更に８０％超が、１８０日未満、より典型的には４５日未満、更により典型的には２５日未満、更に可能であれば１５日未満の期間に亘って、ＢＳＳ中で放出されることが好ましい。
【００３８】
眼科材料と治療剤との誘引力の利用に加えて、またはその代替として、コーティングを用いて、眼科用デバイスに治療剤を担持する補助とすることができる。このようなコーティングは、特定の眼科材料に対する治療剤の担持量を増減させ、および／または眼科材料からの治療剤の放出速度を増減させることができる。このようなコーティングは、眼科用デバイスを形成する眼科材料と治療剤との間に誘引力が殆どまたは全くない場合に、該デバイスに治療剤を適用するためにも使用することができる。
【００３９】
一実施形態では、治療剤をコーティング中に混合し、そのコーティングを眼科材料および／またはデバイスに施す（例えば、その上にディップコーティングする）。代替の実施形態では、コーティングを眼科材料および／またはデバイスに施した（例えば、その上にディップコーティングする）後、上記の溶媒／治療剤技法または他の技法を用いて、治療剤をコーティング上に直接塗布する。
【００４０】
コーティングは、多種の材料で形成できるが、好ましくは１種または複数のポリマーを含む。一実施形態では、コーティングは、典型的には生体適合性の１種または複数のポリマーを含む水性コーティングである。好ましくは、１種または複数の該ポリマーは、眼科用デバイスと共に眼に適用された後、ある期間に亘って治療剤を放出するだけのために、該薬剤を捕捉するマトリックスを形成することができる。このようなマトリックスは、コーティングおよび／またはコーティングを施した眼科用デバイスを加熱することにより、形成することができる。潜在的に適切なコーティングの例は、共にあらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６２３８７９９号および第６８６６９３６号に開示されている。１つの適切なコーティングは、ＬｕｂｒｉｌＡＳＴの商品名で販売され、ＡＳＴ（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．、９  Ｌｉｎｎｅｌｌ  Ｃｉｒｃｌｅ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ、０１８２１から商業的に入手できる。一実施形態では、ポリマーマトリックスを有するコーティングの使用によって、疎水性の眼内インプラント（例えば、アクリルのＩＯＬまたはリング）から親水性薬物（例えば、ジクロフェナクナトリウム：ｌｏｇＰ＝１．１、コルヒチン：ｌｏｇＰ＝１．３、およびマイトマイシンＣ：ｌｏｇＰ＝０．４４）を送達する方法を得ることができる。
【００４１】
眼科用デバイスからの治療剤の長期放出は、被包をアクリレートまたは他の疎水性ポリマーで作製した、薬物封入済みのナノスフェア、マイクロスフェアまたはリポソームの直接担持により実現できることも想定されている。追加または代替として、治療剤を予備処理することにより、ナノサイズまたはマイクロサイズの粒子を実質的に均一なサイズ／形状で形成でき、次いで、該粒子を眼科用デバイスに担持すると、治療剤の制御された長期放出がもたらされよう。
【００４２】
その上更に、レーザーまたは他のエネルギーの焦点を眼科材料に合わせることにより、該材料を加熱して、放出速度を変えること、および／または眼科用デバイスによる治療剤放出のために追加の細孔を開けることができることも、想定されている。なお更に、眼科用デバイスを作製する工程において、適当な工程条件を適用することにより、該デバイスの材料内部にマイクロもしくはナノポケットまたは空胞を形成できることも、想定されている。次いで、該ポケットまたは空胞は、薬物担持量を増加させる付加的貯留部として機能することができる。マイクロまたはナノポケット／空胞のサイズおよび密度は、インプラントの光学性能に影響しないように制御することができる。
【００４３】
有利なことに、本発明の眼科用デバイスは、コーティングと共にまたはそれなしで使用されようと、ある期間に亘って放出されている治療剤の全く望ましい放出プロファイルを与えることができる。その上、特に眼科用デバイスが眼内に配置されている（例えば、ＩＯＬまたは水晶体嚢伸張リングとして）場合、本発明の眼科用デバイスは、眼の眼内領域へ治療剤を非常に効率的に供給することができる。更に、本発明の治療剤担持眼科用デバイスを装着しても、光学的および／または機械的性能の損失は、あったとしてもごく僅かであることが判明した。
【実施例】
【００４４】
(実施例および比較データ)
一体成形の疎水性軟質アクリルＩＯＬを、２−フェニルエチルアクリレート（ＰＥＡ）６５％、２−フェニルエチルメタクリレート（ＰＥＭＡ）３０％、１，４  ブタンジオールジアクリレート（ＢＤＤＡ）３．２％およびＯ−メチルチヌビンＰ（ＯＭＴＰ、ＵＶ吸収剤）１．８％から形成し、Ａ１ＩＯＬと命名した。一体成形の疎水性軟質アクリルＩＯＬを、ＰＥＡ８０％、ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）１５％、ＢＤＤＡ３．２％およびＯＭＴＰ１．８％から形成し、Ａ２ＩＯＬと命名した。３７℃における相当含水量を、Ａ１およびＡ２ＩＯＬに対してそれぞれ０．２５％および１．４％と決定した。直径６ｍｍおよび厚さ１ｍｍのディスクも、上記の配合に従って作製し、同様にＡ１およびＡ２ディスクと命名した。ディスクの表面積は７５．３６ｍｍ２である。Ａ１材料で形成されたサイズ９ｍｍの眼内リングインプラントも、作製し、Ａ１眼内インプラントと命名した。リングインプラントの表面積は１２１．６２ｍｍ２である。
【００４５】
（実施例１）
ネパフェナクの１０ｍｇ／ｍＬ薬物溶液を５：１アセトン／メタノール溶液で作製した。Ａ１ＩＯＬを、この薬物溶液中に室温（ＲＴ約２３℃）で４８時間浸漬し、薬物を取り込んだ。次いで、薬物担持ＩＯＬを薬物溶液から取り出し、ブランクのメタノール溶媒で濯いで表面薬物を洗い落とした後、５０℃で４時間真空乾燥して残存溶媒を除去した。薬物放出試験のために、各薬物担持ＩＯＬをＢＳＳ０．５ｍＬ中に個別に入れ、３７℃でインキュベートした。１、１２、３０および７５日での薬物放出の総量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析し、その結果を図１に図示している。
【００４６】
（実施例２）
ネパフェナクの１０．２３ｍｇ／ｍＬを５：１アセトン／メタノール溶液で作製した。Ａ１眼内インプラントを、この溶液中にＲＴで４８時間浸漬し、薬物を取り込んだ。次いで、薬物担持ディスクを溶液から取り出し、５：１アセトン／メタノール溶液（薬物なし）できれいに濯いで表面薬物を洗い落とした後、５０℃で４時間真空乾燥して残存溶媒を除去した。薬物放出試験のために、各薬物担持ディスクをＢＳＳ０．５ｍＬ中に個別に入れ、３７℃でインキュベートした。ＢＳＳを２６日間毎日取り替えた、薬物の１日放出量をＨＰＬＣで分析し、その結果を図２に図示している。
【００４７】
（実施例３）
ネパフェナクの１０．２３ｍｇ／ｍＬを５：１アセトン／メタノール溶液で作製した。Ａ１ディスクおよびＡ２ディスクを、この溶液中にＲＴで４８時間浸漬し、薬物を取り込んだ。次いで、薬物担持ディスクを溶液から取り出し、５：１アセトン／メタノール溶液（薬物なし）中できれいに濯いで表面薬物を洗い落とした後、５０℃で４時間真空乾燥して残存溶媒を除去した。薬物放出試験のために、各薬物担持ディスクをＢＳＳ０．５ｍＬ中に個別に入れ、３７℃でインキュベートした。ＢＳＳを１週間毎日取り替えた。Ａ１およびＡ２ディスクからの薬物の１日放出量をＨＰＬＣで分析し、その結果を図３に図示している。
【００４８】
（実施例４）
治療剤の取込みおよび放出に関して他のアクリルＩＯＬを評価するために、Ａ２配合におけるＰＥＡとＨＥＭＡとの比率を変えて、軟質でより疎水性からより硬質で親水性までのＩＯＬ材料に亘る広範囲の材料物性を有する、アクリルコポリマーディスクを得、その詳細は以下の表Ａに示す。取込み試験は、５：１アセトン／メタノール溶液中のネパフェナク２．５ｍｇ／ｍＬにディスク試料をＲＴで４８時間浸漬した後、１：１アセトン／メタノール混合物（薬物なし）で洗浄して表面薬物を除去することにより、行った。薬物放出試験は、３７℃のＢＳＳ０．５ｍＬ中で個別に試料をインキュベートすることにより、行った。ＢＳＳを１０日間毎日取り替えた。薬物の１日放出量をＨＰＬＣで分析し、その結果を図４に図示している。
【００４９】
【表１】
2014196357.tif 000003
見て分かるように、より疎水性のアクリレート材料は、より親水性のアクリレート材料より薬物取込み量が高いが、材料の薬物放出はより遅い。
【００５０】
（実施例５）
異なるＩＯＬおよびコンタクトレンズの薬物の担持および放出を比較するために、アクリルＩＯＬ、シリコーンＩＯＬおよび親水性コンタクトレンズを含む市販レンズを用いた試験を行った。各レンズ材料の薬物担持能力を最大化するために、溶液成分を制限した。にも拘わらず、薬物の溶液濃度および担持時間は、レンズ材料に関係なく同じであった。薬物の担持条件は、下記の表Ｂに示してある。薬物放出試験は２週間まで行い、その結果を図５に示している。
【００５１】
【表２】
2014196357.tif 000004
見て分かるように、シリコーンＩＯＬおよびヒドロゲルコンタクトレンズの薬物担持能力は、アクリルＩＯＬより有意に小さかった。それに加え、担持薬物が、シリコーンおよびヒドロゲルレンズから最初の２、３日以内に速やかに放出された。対照的に、アクリルレンズは、より多くの薬物を保持し、長期間の間徐々に薬物を放出することができた。
【００５２】
（実施例６）
アセトン中のクルクミン薬５ｍｇ／ｍＬにＩＯＬを１２時間浸漬することにより、Ａ１ＩＯＬに薬物を担持した。アセトンおよびＢＳＳで表面洗浄した後、ニュージーランドシロウサギの両目一方内に、そのＩＯＬを無水晶体ＩＯＬとして移植した。移植の前に、ウサギの天然水晶体を、水晶体乳化吸引による標準的な白内障除去手順に従って除いた。インプラントのないもう一方の眼は、対照として役立てた。ウサギを異なる時期に犠牲にし、眼を取り出した。試料の各眼にあるクルクミン薬物分子からの蛍光発光を、共焦点レーザー顕微鏡（ＣＬＳＭ）で画像化し、高分解能の薬物分布像を得た。その結果を図６に図示しており、眼の領域ＡおよびＣ（強膜外側部）、眼の領域Ｂ（角膜および前房部）および眼の領域Ｄ（中心窩および黄斑部）が明確に示されている。
【００５３】
（実施例７）
ネパフェナク（ＰＣｌｏｇＰ＝２．１）２．５ｍｇ／ｍＬおよびジクロフェナクナトリウム（ＰＣｌｏｇＰ＝１．１）２．５ｍｇ／ｍＬの溶液を、共に作製した。Ａ１およびＡ２ディスクを、各溶液中の更新薬物を求めて４時間浸漬した。ＢＳＳにおける各日薬物放出試験は、２週間行った。担持および放出薬物量は、図７に図示してある。見て分かるように、疎水性の高いＡ１材料が、疎水性の低いＡ２材料より、ネパフェナクおよびジクロフェナクナトリウムの両薬物を多量に担持する。両材料は、疎水性薬物のネパフェナクを多量に取り込むが、疎水性の低いジクロフェナクナトリウムの取込みはごく限られている。
【００５４】
溶液中の様々な薬物濃度およびそうした溶液における様々な浸漬時間量を用いた実験を介して、該眼科用デバイスに担持する治療剤の量を変えることができることが見出された。しかし、眼科材料の疎水性および／または治療剤の疎水性が、典型的に、該デバイスに各量の薬剤を担持する能力を決定する最優先の要因であった。
【００５５】
（実施例８）
ＩＯＬをＬｕｂｒｉｌＡＳＴコーティング／薬物溶液でコーティングした。ジクロフェナクをコーティング溶液と直接混合し、ＩＯＬをコーティング／薬物溶液中でディップコーティングした。コーティングの配合は、コーティング／薬物溶液中のＰＶＰの濃度が、重量で２０％、１４％、５％および２％となるように変更した。ジクロフェナクの濃度は、３１ｍｇ／ｍＬの一定に維持した。レンズは、単一層のコーティングでディップコーティングし、６５℃のオーブンで４時間乾燥した。前記したのと同じように、レンズをＢＳＳ中で試験し、分光計を用いて測定した。
【００５６】
図１１で分かるように、薬物放出速度は、ＰＶＰ含量が減少するにつれ減少することが判明した。２０％ＰＶＰ含量では、薬物の９８．２％が５日後に平均して放出された（ｎ＝３）。しかし、２％ＰＶＰでは、全薬物の７１．９％だけが、５日後に平均して放出された（ｎ＝３）（図２Ｃ）。その上、１日基準で放出されるジクロフェナクの量は、ＰＶＰ含量の影響を有意に受けた。図１２で分かるように、２％ＰＶＰを用いたコーティングにより、ジクロフェナクは４日間定常的な速度で放出されたが、他の濃度は、１日の放出後に有意に減少した。したがって、ＰＶＰ含量の減少は、５日間に亘る薬物の放出期間を有意に延長する。
【００５７】
（実施例９）
ジクロフェナクのコーティング溶液を変更して、コーティング中に組み入れた様々な薬物濃度について、放出速度を決定した。濃度の範囲には、コーティング溶液に対してジクロフェナク５．２、１４．９、４２．８および８０．１ｍｇ／ｍＬが含まれていた。各濃度に対して計算した全薬物担持量は、それぞれ０．５４５３、１．６３６、４．６９９および８．７９５ｍｇである。ジクロフェナクは、５０ｍｇ／ｍＬまで水に溶解する。コーティングの安定性についての濃度の効果、および放出速度に対する効果を決定するために、上記の範囲外の濃度を１つ選定した。他の濃度がコーティング溶液中に容易に溶解したのに対し、その高濃度は、溶液中の非溶解結晶の存在で示されるように、溶解しなかった。架橋剤の含量は、全てのコーティングについて１．５％であった。レンズは、各コーティングを７層にコーティングした。コーティングの厚さは、コーティングレンズの乾重量測定値で示されるように、有意な相違がなかった。
【００５８】
前記したのと同じように、レンズをＢＳＳ中で試験し、分光計を用いて測定した。各コーティングの放出速度は、最初の３日間で有意に異なっていた。４日目から１０日目に、薬物放出速度は横ばいとなり、この期間を通してほぼ一致したままであった。その他の濃度に対する１０日間期末近くの薬物レベルも、この提案試験法の検出限界未満に低下した。
【００５９】
（実施例１０）
コルヒチンの放出速度を、２．６、１０．５、３０．３および６１．２ｍｇ／ｍＬを含む濃度の範囲のコーティングについて得た。各レンズのコーティング内に含有される薬物量は、コーティング後のレンズの重量増加、ならびに乾燥後のコーティングについて公知の収縮および重量の変化に基づいて計算した。２．６ｍｇ／ｍＬの薬物コーティング溶液をコーティングしたレンズは、およそコルヒチン０．０３１６ｍｇを含有していた。１０．５ｍｇ／ｍＬの薬物コーティング溶液をコーティングしたレンズは、およそコルヒチン０．１１６ｍｇを含有していた。３０．３ｍｇ／ｍＬの薬物コーティング溶液をコーティングしたレンズは、およそコルヒチン０．３３６ｍｇを含有していた。６１．２ｍｇ／ｍＬの薬物コーティング溶液をコーティングしたレンズは、およそコルヒチン０．６９４ｍｇを含有していた。インビトロ試験に基づくと、ＬＥＣの移動を示す結果に基づいて、コルヒチンの標的濃度は０．０００５ｍｇ／ｍＬであり、増殖は、０．０００５ｍｇ／ｍＬもの低い濃度で阻害された。この分析法を用いたコルヒチンの検出限界は、０．００８３ｍｇ／ｍＬであった。薬物濃度は、各試料について８日間得られた。しかし、８日後に、全ての濃度が検出限界未満になった。この時点で、試験溶液を取り替え、レンズを更に１８日間（合計２８日）浸漬することにより、測定可能な薬物濃度を得た。インビトロの薬物放出データによれば、２．６ｍｇ／ｍＬのコーティング溶液をコーティングしたレンズは、８日間こうした量を放出した後、検出限界未満になることを示している。１０．５ｍｇ／ｍＬのコーティング溶液、ならびにより高濃度のコーティング溶液をコーティングしたレンズは、少なくとも８日間０．００８３ｍｇ／ｍＬを超える量を放出した。様々な薬物濃度レベルを担持したコーティングについて、コルヒチン放出を３７℃のＢＳＳ中で２８日後に検出した（ｎ＝３）。
【００６０】
（実施例１１）
各レンズのコーティング内に含有される薬物量を、前記した方法に従って計算した。２ｍｇ／ｍＬの薬物コーティング溶液をコーティングしたレンズは、マイトマイシンＣ（ＭＭＣ）をおよそ０．１３８ｍｇ含有していた。インビトロ試験に基づくと、ＬＥＣの移動を示す結果に基づいて、ＭＭＣの標的濃度は０．０００５ｍｇ／ｍＬであり、増殖は、０．０００５ｍｇ／ｍＬもの低い濃度で阻害された。この分析法を用いたＭＭＣの検出限界は、０．０１０ｍｇ／ｍＬであった。１１日後、ＭＭＣは、検出限界を超えるレベルでコーティングから放出され続けた。最初の２日間の薬物放出後、薬物放出速度は有意に変化していない。レンズに担持した全ＭＭＣのおよそ２０％は、３７℃のＢＳＳに浸漬して１１日後に残っている。ＭＭＣは、３７℃のＢＳＳ中で水和して１１日までコーティングから放出される（ｎ＝３）。１１日後のレベルは、この方法のＭＭＣに対する検出限界未満である。
【００６１】
（実施例１２）
アクリレートレンズ（ＡＣＲＹＳＯＦＴ（登録商標）ＩＩレンズ）に、異なる６種の治療剤、アスコルビン酸、アスピリン、コルヒチン、ネパフェナク、ケトロラクおよびリドカインを別々に担持した。レンズからの各治療剤の放出を、ＨＰＬＣを用いて７日の期間に亘り決定した。放出された薬物濃度は、Ｗａｔｅｒｓ２６９９ＰＤＡ検出器およびＳｙｍｍｅｔｒｙ（登録商標）Ｃ１８カラム（４．６×７５ｍｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ２６９５Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  Ｍｏｄｕｌｅを用いて測定した。較正曲線は、各薬物について様々な濃度（１０、５０、１００、５００、１０００μｇ／ｍｌ）を用いて作成した。
【００６２】
アセトンおよび濃度３ｍｇ／ｍｌの治療剤から作製した治療剤溶液を用いて、レンズに担持した。レンズは、この溶液中に９０分間浸漬した。格子状メッシュ上にこの溶液を注ぎ出し、レンズを回収し、レンズを密閉チャンバー内で終夜風乾した。翌日、レンズをアセトン：メタノール（１：１）溶液中に５分間浸漬し、軽く渦流撹拌した。次いで、レンズを取り出し、約２時間風乾した。次いで、レンズを５０℃で終夜真空乾燥した。治療剤担持レンズ（各薬物に対しレンズ１個）をＥｐｐｅｎｄｏｒｆチューブに入れ、そこにＨＰＬＣ等級の水０．５ｍｌを添加した。そのディスクを３７℃の５％ＣＯ２でインキュベートし、放出媒体を期間７日間に亘り２４時間ごとに取り替えた。放出媒体中の薬物量を、ＨＰＬＣを用いて分析した。
【００６３】
様々な条件を試み、ＨＰＬＣ法を各治療剤について最適化した。
【００６４】
ネパフェナクは、実質的に上記の通りＨＰＬＣ法に従って試験した。
【００６５】
アスコルビン酸の場合、移動相が、蒸留水および２ｍＭの１−オクタンスルホン酸ナトリウム塩、メタノールならびに氷酢酸［５５：４４．５：０．５（ｖ／ｖ）］を含んでいた。標準液は移動相中で作製した。注入容量は２５μｌで、流速は０．５ｍｌ／分であった。検出波長は２６３ｎｍに固定した。
【００６６】
アスピリンの場合、移動相が、メタノール、氷酢酸、蒸留水［３０：２：６８（ｖ／ｖ）］を含んでいた。標準液は水中で作製し、注入容量は２５μｌであった。試料の流速は１ｍｌ／分に維持し、検出は２５４ｎｍで実施した。
【００６７】
コルヒチンの場合、移動相が、アセトニトリルおよび３％酢酸［６０：４０（ｖ／ｖ）］を含み、標準液は移動相中で作製した。ＨＰＬＣの流速は１ｍｌ／分に維持し、注入容量は２５μｌであった。検出は２４５ｎｍで実施した。
【００６８】
ケトロラクの場合、移動相が、アセトニトリルおよび０．２％ｖ／ｖ氷酢酸［４０：６０（ｖ／ｖ）］を含んでいた。標準液はメタノール中で作製し、注入容量は２０μｌであった。流速は１ｍｌ／分に維持し、検出波長は３１３ｎｍに設定した。
【００６９】
リドカインの場合、移動相が、メタノール３５０ｍｌ、蒸留水１５０ｍｌ、氷酢酸１０ｍｌおよびドデシル硫酸ナトリウム１．６ｇの混合物を含んでいた。移動相は、０．２２μｍのフィルターでろ過した。リドカイン標準液は移動相中で作製した。注入容量は２５μｌに、流速は１ｍｌ／分に設定した。検出は２５０ｎｍで実施した。
【００７０】
レンズからの治療剤の７日後の総放出量を下記の表１にまとめてある。
【００７１】
【表３】
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上記の表に示されるように、治療剤のＬｏｇＰ値がより高い（即ち、より大きい親油性または疎水性を示す）と、レンズからの治療剤の放出量が望ましいことを示す。
【００７２】
出願者は、本開示の中に引用した全参考文献の全内容を明確に組み込んでいる。更に、ある量、濃度、または他の値もしくはパラメーターを、ある範囲、好ましい範囲、または好ましい高い値および好ましい低い値のリストとして示す場合、これは、範囲が別々に開示されているか否かに関わらず、任意の範囲上限または好ましい値と任意の範囲下限または好ましい値との任意の一対から形成される、全ての範囲を明確に開示するものと理解されたい。ある範囲の数値を本明細書で挙げる場合、特に指示のない限り、その範囲は、その両端値、ならびにその範囲内の全ての整数および分数を含むことを意図している。本発明の範囲は、ある範囲を定義する際に挙げた特定の値に限定されることを意図していない。
【００７３】
本発明の他の実施形態は、本明細書の検討、および本明細書に開示した本発明の実施から、当業者には明らかとなろう。本明細書および本実施例は、単なる例示と見なされることを意図しており、本発明の真の範囲および趣旨は、以下の特許請求の範囲およびその等価物により示される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【外国語明細書】
2014196357000001.pdf