(57)【要約】【課題】Ｓ１Ｐ受容体（特にＥＤＧ−６、好ましくはＥＤＧ−１およびＥＤＧ−６）結合能を有する化合物の提供。【効果】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグはＳ１Ｐ受容体（特にＥＤＧ−６、好ましくはＥＤＧ−１およびＥＤＧ−６）結合能を有し、移植に対する拒絶反応、移植片対宿主病、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患等の予防および／または治療に有用である。2014240432.tif 000123（式中、環Ａは環状基；環Ｂは置換基を有していてもよい環状基；Ｘは主鎖の原子数１〜８のスペーサー等；Ｙは主鎖の原子数１〜１０のスペーサー等；ｎは０、１；ｎが０の場合、ｍは１、かつＲ1は水素原子、置換基；ｎが１の場合、ｍは０、１〜７の整数、かつＲ1は置換基、かつｍが２以上のときＲ1は同じでも異なっていてもよい）。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2014240432.tif 000112
［式中、環Ａは環状基を表し、環Ｂはさらに置換基を有していてもよい環状基を表し、Ｘは結合手またはスペーサーの原子１つが環Ｂの置換基と一緒になって、置換基を有していてもよい環を形成してもよい主鎖の原子数１〜８のスペーサーを表し、Ｙは結合手またはスペーサーの原子１つが環Ｂの置換基と一緒になって、置換基を有していてもよい環を形成してもよい主鎖の原子数１〜１０のスペーサーを表し、ｎは０または１を表し、ｎが０の場合、ｍは１を表し、かつＲ1は水素原子または置換基を表し、ｎが１の場合、ｍは０または１〜７の整数を表し、かつＲ1は置換基（ｍが２以上のとき複数のＲ1は同じでも異なっていてもよい。）を表すものとする。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
一般式（Ｉ）
【化２】
2014240432.tif 000113
［式中、すべての記号は請求項１記載の記号と同じ意味を表す。ただし一般式（Ｉａ）
【化３】
2014240432.tif 000114
（式中、Ｒ1aはＣ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリフルオロメチル基を表し、Ａa環はＣ５〜７の単環式炭素環、または１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環式複素環を表し、Ｅaは−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ6a−を表し（基中、Ｒ6aは、水素原子またはＣ１〜８アルキル基を表す。）、Ｒ2aはＣ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ3aは水素原子またはＣ１〜８アルキル基を表し、Ｒ4aは水素原子またはＣ１〜８アルキル基を表すか、Ｒ2aとＲ4aは一緒になって、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、Ｇaは−ＣＯＮＲ7a−、−ＮＲ7aＣＯ−、−ＳＯ2ＮＲ7a−、−ＮＲ7aＳＯ2−、−ＣＨ2ＮＲ7a−または−ＮＲ7aＣＨ2−を表し（基中、Ｒ7aは水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ１またはＣｙｃ１によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表し、Ｃｙｃ１はＣ５〜７の単環式炭素環、または１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環式複素環を表す。）、ＱaはＣ１〜４アルキレン基または
【化４】
2014240432.tif 000115
基を表し、Ｊ1、Ｊ2、Ｊ3およびＪ4はそれぞれ独立して炭素原子または窒素原子を表し（ただし、窒素原子は２個以下である。）、Ｒ5aは（１）Ｃ１〜８アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）ニトロ基、（４）シアノ基、（５）トリフルオロメチル基、（６）トリフルオロメトキシ基、（７）フェニル基、（８）テトラゾリル基、（９）−ＯＲ9a基、（１０）−ＳＲ10a基、（１１）−ＣＯＯＲ11a基、（１２）−ＮＲ12aＲ13a基、（１３）−ＣＯＮＲ14aＲ15a基、（１４）−ＳＯ2ＮＲ16aＲ17a基、（１５）−ＮＲ18aＣＯＲ19a基、（１６）−ＮＲ20aＳＯ2Ｒ21a基、（１７）−ＳＯ2Ｒ22a基、または（１８）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ23a）2基を表し（基中、Ｒ9a〜Ｒ18a、Ｒ20aおよびＲ23aはそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ２またはＣｙｃ２によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表すか、Ｒ12aとＲ13a、Ｒ14aとＲ15a、Ｒ16aとＲ17aはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環式複素環（この複素環は、Ｃ１〜８アルキル基、水酸基またはアミノ基によって置換されていてもよい。）を表し、Ｒ19aおよびＲ21aはそれぞれ独立して、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ２またはＣｙｃ２によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表し、Ｒ22aは水酸基、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ２またはＣｙｃ２によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表し、Ｃｙｃ２はＣ５〜７の単環式炭素環、または１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環式複素環を表す。）、ｐは０または１〜５の整数を表し、ｑは４〜６の整数を表し、ｒは０または１〜４の整数を表し、ｓは０または１〜４の整数を表し、
【化５】
2014240432.tif 000116
は一重結合または二重結合を表す。）で示される化合物を除く。］で示される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
一般式（ＩＡ）
【化６】
2014240432.tif 000117
［式中、Ｙ1およびＹ2は、それぞれ独立して、結合手または主鎖の原子数１〜９のスペーサーを表し（ただし、Ｙ1とＹ2の主鎖の原子数の総数は９を超えないものとする。）、Ｒ7は水素原子または置換基を表すか、Ｙ1および／またはＹ2で示されるスペーサーの原子１つと一緒になって、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよく、その他の記号は請求項１記載の記号と同じ意味を表す。］で示される請求項２記載の化合物。
【請求項４】
一般式（ＩＢ）
【化７】
2014240432.tif 000118
［式中、環Ｂ1はＹで示されるスペーサーの窒素原子１つが環Ｂの置換基およびＹ1と一緒になって形成する置換基を有していてもよい含窒素複素環を表し、その他の記号は請求項１および３記載の記号と同じ意味を表す。］で示される請求項２記載の化合物。
【請求項５】
環Ａがベンゼン、インダン、インデンまたはナフタレン環である請求項２記載の化合物。
【請求項６】
環Ｂが置換基を有していてもよいＣ５〜１２の単環または二環式炭素環である請求項２記載の化合物。
【請求項７】
環Ｂが置換基を有していてもよいベンゼンまたはナフタレン環である請求項６記載の化合物。
【請求項８】
環Ｂが置換基を有していてもよい、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい５〜１２員の単環または二環式複素環である請求項２記載の化合物。
【請求項９】
環Ｂが置換基を有していてもよいジヒドロナフタレン、インデン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン、ピリジン、インドール、クロメン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾオキセピン、テトラヒドロイソキノリン、イソインドリンまたはテトラヒドロベンゾアゼピン環である請求項２記載の化合物。
【請求項１０】
環Ｂ1で示される含窒素複素環がピロール、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピロールまたはテトラヒドロアゼピン環である請求項４記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが置換されていてもよいＣ１〜８アルキレン基、置換されていてもよいＣ２〜８アルケニレン基、置換されていてもよい窒素原子、−ＣＯ−、−Ｏ−、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキレン基および置換されていてもよいフェニレン基からなる群より選ばれる１〜４個の組み合わせからなる、主鎖の原子数１〜８の二価基である請求項２記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが置換されていてもよい−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−、−（ＣＨ2）6−、−（ＣＨ2）7−、−（ＣＨ2）8−、−ＣＨ2−Ｏ−、−（ＣＨ2）2−Ｏ−、−（ＣＨ2）3−Ｏ−、−（ＣＨ2）4−Ｏ−、−（ＣＨ2）5−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ−または−シクロプロピレン−ＣＨ2−Ｏ−（ただし、各基の右側が環Ｂと結合するものとする。）である請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙが置換されていてもよいＣ１〜１０アルキレン基、置換されていてもよいＣ２〜１０アルケニレン基、置換されていてもよいＣ２〜１０アルキニレン基、置換されていてもよい窒素原子、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、置換されていてもよいフェニレン基、−（置換されていてもよいアジリジン）−、−（置換されていてもよいアゼチジン）−、−（置換されていてもよいピロリジン）−、−（置換されていてもよいピペリジン）−、−（置換されていてもよいピペラジン）−および−（置換されていてもよいテトラヒドロピリジン）−基からなる群より選ばれる１〜４個の組み合わせからなる、主鎖の原子数１〜１０の二価基である請求項２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙが置換されていてもよい−（ＣＨ2）3−ＮＨＣＨ2−、−（ＣＨ2）3−ＮＣＨ3−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）3−ＮＨ−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）2−ＣＯＮＨＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−ＣＯＮＨ−（ｍ−フェニレン）−、−ＣＲY1＝ＣＨ−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）4−、−ＣＲY1＝ＣＨ−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）5−、−ＣＲY1＝ＣＨ−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ＝ＣＲY1−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−、−ＣＲY1＝ＣＨ−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−（アゼチジン）−、−（ＣＨ2）2−（アゼチジン）−、−（ＣＨ2）3−（アゼチジン）−、−ＣＲY1＝ＣＨ−ＣＨ2−（アゼチジン）−、−ＣＨ＝ＣＲY1−ＣＨ2−（アゼチジン）−、−（ＣＨ2）3−（ピペリジン）−または−ＣＲY1＝ＣＨ−ＣＨ2−（ピペリジン）−（基中、ＲY1は水素原子、ハロゲン原子、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基を表し、各基の右側が環Ｂと結合するものとする。）である請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙ1が置換されていてもよいＣ１〜３アルキレン基および−ＣＯ−からなる群より選ばれる１〜４個の組み合わせからなる主鎖の原子数１〜４の二価基である請求項３記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙ1が置換されていてもよい−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）2−ＣＯ−、−ＣＯ−（ＣＨ2）2−または−（ＣＨ2）3−である請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙ2が置換されていてもよいＣ１〜３アルキレン基および置換されていてもよいフェニレン基からなる群より選ばれる１〜４個の組み合わせからなる、主鎖の原子数１〜５の二価基である請求項３記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙ2が置換されていてもよい−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−または−（ｍ−フェニレン）−である請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ1で示される置換基がハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜２０アルキル基、または置換されていてもよいＣ１〜２０アルキルオキシ基である請求項２記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ1で示される置換基がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、トリフルオロメチル基またはメトキシ基である請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ7が水素原子または置換されていてもよいＣ１〜２０アルキル基である請求項３記載の化合物。
【請求項２２】
一般式（Ｉ−Ｓ−３ａ）
【化８】
2014240432.tif 000119
［式中、ＸSは請求項１記載のＸと同じ意味を表し（ただしＸSは−（ＣＨ2）q−Ｅa−を表さないものとする。）、ＲS0、ＲS1、ＲS2、ＲS3、ＲS4、ＲS5、ＲS6、ＲS7、ＲS8、ＲS9、ＲS10およびＲS11はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基を表し、Ｅa、ｑおよびその他の記号は請求項１および２記載の記号と同じ意味を表す。］または一般式（Ｉ−Ｓ−７ａ）
【化９】
2014240432.tif 000120
［式中、ＲS0、ＲS1、ＲS2、ＲS3、ＲS4、ＲS5およびＲS6はそれぞれ前記と同じ意味を表し、ＲS12、ＲS13、ＲS14およびＲS15はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基を表し、Ｅa、ｑおよびその他の記号は請求項１および２記載の記号と同じ意味を表す。］で示される請求項２記載の化合物。
【請求項２３】
一般式（Ｉ−Ｔ）
【化１０】
2014240432.tif 000121
［式中、ＲS16、ＲS17、ＲS18、ＲS19およびＲS20はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基を表し、その他の記号は請求項１、２および２２記載の記号と同じ意味を表す。］で示される請求項２記載の化合物。
【請求項２４】
一般式（Ｉ−Ｕ）
【化１１】
2014240432.tif 000122
［式中、ＲS21、ＲS22、ＲS23、ＲS24、ＲS25およびＲS26はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基を表し、その他の記号は請求項１、２および２２記載の記号と同じ意味を表す。］で示される請求項２記載の化合物。
【請求項２５】
(1) Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロパ−２−エニル｝−β−アラニン、(2) Ｎ−｛［６−（３−フェニルプロポキシ）−２−ナフチル］メチル｝−β−アラニン、(3) １−｛［６−（３−フェニルプロポキシ）−２−ナフチル］メチル｝アゼチジン−３−カルボン酸、(4) １−｛［６−（３−フェニルプロポキシ）−２−ナフチル］メチル｝ピペリジン−４−カルボン酸、(5) Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［２−メチル−４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロパ−２−エニル｝−β−アラニン、(6) １−｛（２Ｅ）−３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］−２−プロペニル｝ピペリジン−４−カルボン酸、(7) １−｛（２Ｅ）−３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］−２−プロペニル｝アゼチジン−３−カルボン酸、(8) Ｎ−｛３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン、(9) ３−（｛（２Ｅ）−３−［４−（３−フェニルプロピル）フェニル］−２−ブテニル｝アミノ）プロパン酸、(10) ３−（｛（２Ｅ）−３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）−２−メチルフェニル］−２−プロペニル｝アミノ）プロパン酸、(11) １−｛［１−メチル−６−（４−フェニルブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸、(12) Ｎ−｛［１−（５−フェニルペンチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−β−アラニン、(13) ３−［４−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸、(14) １−（６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニルメチル）−３−アゼチジンカルボン酸、および(15) １−（６−［３−（４−フルオロフェニル）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニルメチル）−３−アゼチジンカルボン酸である請求項２記載の化合物。
【請求項２６】
(1) Ｎ−（（２Ｅ）−３−｛２−メチル−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エニル）−β−アラニン、(2) Ｎ−（（２Ｅ）−３−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−２−プロペニル）−β−アラニンまたは(3) ３−（｛［１−メチル−６−（４−フェニルブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝アミノ）プロパン酸である請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
【請求項２８】
Ｓ１Ｐ受容体結合剤である請求項２７記載の医薬組成物。
【請求項２９】
ＥＤＧ−１結合能を有していてもよいＥＤＧ−６結合剤である請求項２８記載の医薬組成物。
【請求項３０】
ＥＤＧ−１結合能を有していてもよいＥＤＧ−６結合剤がＥＤＧ−１アゴニスト作用を有していてもよいＥＤＧ−６アゴニストである請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３１】
ＥＤＧ−１および／またはＥＤＧ−６が関与する疾患の予防および／または治療剤である請求項２７記載の医薬組成物。
【請求項３２】
ＥＤＧ−１および／またはＥＤＧ−６が関与する疾患が移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患および／またはアレルギー性疾患である請求項３１記載の医薬組成物。
【請求項３３】
ＥＤＧ−１および／またはＥＤＧ−６が関与する疾患が腎臓、肝臓、心臓、肺、皮膚移植片、角膜、骨、骨髄細胞および／または膵島細胞の移植に対する拒絶反応、膠原病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、自己免疫性糖尿病、肺線維症、アトピー性皮膚炎および／または喘息である請求項３１記載の医薬組成物。
【請求項３４】
免疫抑制剤である請求項２７記載の医薬組成物。
【請求項３５】
リンパ球減少作用剤である請求項２７記載の医薬組成物。
【請求項３６】
(1) ２−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］酢酸、(2) ３−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロピルアミノ］プロパン酸、(3) ３−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノ］プロパン酸、(4) ２−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロピルアミノ］酢酸、(5) ２−［Ｎ−メチル−３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロピルアミノ］酢酸、(6) Ｎ−（（２Ｅ）−３−｛２−メチル−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エニル）−β−アラニン、(7) Ｎ−（（２Ｅ）−３−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−２−プロペニル）−β−アラニン、(8) ３−（｛［１−メチル−６−（４−フェニルブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝アミノ）プロパン酸、(9) ３−カルボキシ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、または(10) ２−クロロ−５−［３−（２−フルオロ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる請求項２８、３１、３４または３５記載の医薬組成物。
【請求項３７】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、代謝拮抗薬、アルキル化薬、Ｔ細胞活性化阻害薬、カルシニューリン阻害薬、増殖シグナル阻害薬、ステロイド薬、免疫抑制薬、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質、抗ウィルス薬および抗真菌薬から選ばれる１種または２種以上とを組み合わせてなる医薬。
【請求項３８】
ＥＤＧ−１結合能を有していてもよいＥＤＧ−６結合能を有する化合物を含有してなる免疫抑制剤および／またはリンパ球減少作用剤。
【請求項３９】
移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患および／またはアレルギー性疾患の予防および／または治療剤である請求項３８記載の免疫抑制剤および／またはリンパ球減少作用剤。
【請求項４０】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるＥＤＧ−１および／またはＥＤＧ−６が関与する疾患の予防および／または治療方法。
【請求項４１】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における免疫抑制および／またはリンパ球減少方法。
【請求項４２】
ＥＤＧ−１および／またはＥＤＧ−６が関与する疾患の予防および／または治療剤を製造するための、請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
【請求項４３】
免疫抑制剤および／またはリンパ球減少作用剤を製造するための、請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用なスフィンゴシン−１−リン酸（以下、Ｓ１Ｐと略記することがある。）受容体結合能を有する化合物およびそれらを有効成分として含有する医薬に関する。
【０００２】
さらに詳しく言えば、本発明は
（１）Ｓ１Ｐ受容体（特にＥＤＧ−６、好ましくはＥＤＧ−１およびＥＤＧ−６）結合能を有する化合物、
（２）それらを有効成分として含有する医薬、
（３）一般式（Ｉ）
【化１】
2014240432.tif 000002
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表す。）で示される化合物、そのプロドラッグおよびそれらの塩、ならびに
（４）一般式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグおよびそれらの塩を有効成分として含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００３】
構造式を式（Ａ）に示すスフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）は細胞内でのスフィンゴ脂質の代謝回転や、細胞外での分泌性スフィンゴシンキナーゼの作用で合成される脂質であり、細胞間および細胞内のメッセンジャーとして働くことが提唱されている（バイオケミカル・ファーマコロジー（Biochem. Pharm.）， 58， 201 (1999)）（非特許文献１）。
【化２】
2014240432.tif 000003
【０００４】
Ｓ１Ｐの受容体としては、Ｇタンパク共役型受容体のＥＤＧ−１とその類縁分子であるＥＤＧ−３、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−６およびＥＤＧ−８（それぞれＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５とも命名されている。）が知られており、これらは、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）受容体であるＥＤＧ−２、ＥＤＧ−４およびＥＤＧ−７とあわせてＥＤＧ受容体ファミリーと呼ばれている。Ｓ１Ｐ受容体はＳ１Ｐと結合し、同受容体にカップリングしたＧタンパクを介して細胞内にシグナルを伝える。Ｓ１Ｐ受容体に結合しうるＧタンパクとしてはＧｓ、Ｇｉ、Ｇｑ、Ｇ１２／１３等が知られており、同受容体は細胞増殖亢進作用、細胞増殖抑制作用、細胞遊走作用、細胞遊走抑制作用等の応答に関与すると考えられている。
【０００５】
Ｓ１Ｐの生物学的作用として、インビトロ（in vitro）実験では平滑筋細胞や癌細胞の運動抑制作用、血小板凝集作用、細胞遊走促進作用、細胞遊走抑制作用等が、またインビボ（in vivo）実験では血圧調節作用、血管新生促進作用、腎血流減少作用、肺線維化抑制作用、リンパ球のリンパ器官へのホーミング促進作用等が知られている。このような様々な生理作用は、細胞膜に存在するＳ１Ｐ受容体を介して起こると考えられているが、実際にＳ１Ｐ受容体のどのサブタイプを介して引き起こされているのかは、一部を除いてほとんど明らかにされていなかった。
【０００６】
近年、ＥＤＧ−１のノックアウトマウスの研究から、Ｓ１Ｐの血管新生作用がＥＤＧ−１を介している可能性が強く示唆された（Yujing Liuら，ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（J. Clin. Invest.）， 106， 951 (2000)（非特許文献２））。したがって、ＥＤＧ−１アゴニストは血管形成不全からくる疾患の治療薬として用いられる可能性がある。例えば、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、バージャー病、糖尿病性ニューロパチー等の末梢動脈疾患、痔核、裂肛、痔瘻等の静脈瘤、解離性大動脈瘤あるいは敗血症、血管炎、腎炎、肺炎等の炎症性疾患、各臓器の虚血性異常、血液透過性亢進異常からくる各種浮腫性疾患、例えば、心筋梗塞症、脳梗塞、狭心症、ＤＩＣ（Disseminated intravascular coagulation：汎発性血管内凝固症）、胸膜炎、うっ血性心不全、多臓器不全等の予防および／または治療薬として利用できる。また、角膜、皮膚、消化器等の創傷治癒の亢進薬、例えば、とこずれ、火傷、潰瘍性大腸炎、クローン病の予防および／または治療薬としても利用できる。その他、各種臓器移植に伴なう術前、術後および／または予後の血管賦活薬、例えば、心移植、腎移植、皮膚移植、肝移植等における移植臓器の生着促進薬としても利用できる。
【０００７】
一方、ＥＤＧ−６は、他のＥＤＧ受容体とは異なり、脾臓、白血球、リンパ腺、胸腺、骨髄、肺等のリンパ系および造血系の細胞および組織に局在して強く発現しており、炎症過程あるいは免疫系におけるＳ１Ｐの作用に深く関わっている可能性が示唆された（バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Biochem. Biophys. Res. Commun.）， 268， 583 (2000)（非特許文献３））。
【０００８】
また、ＥＤＧ−６ポリペプチドあるいはそのホモログが、免疫調節作用、抗炎症作用等に関与する可能性があり、それらが、自己免疫性疾患（全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、重症筋無力症等）、アレルギー性疾患（アトピー性皮膚炎、喘息等）、炎症、感染症、潰瘍、リンパ腫、悪性腫瘍、白血病、動脈硬化、組織へのリンパ球浸潤を伴う疾患等の治療に利用できる可能性が知られている。
【０００９】
したがって、ＥＤＧ−６に作用する薬剤は、移植に対する拒絶反応、移植臓器廃絶、移植片対宿主病、自己免疫性疾患（全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、重症筋無力症等）、アレルギー性疾患（アトピー性皮膚炎、喘息等）、炎症、感染症、潰瘍、リンパ腫、悪性腫瘍、白血病、動脈硬化、組織へのリンパ球浸潤を伴う疾患等の予防および／または治療薬として有用であると考えられる。
【００１０】
ところで、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］−１，３−プロパンジオール  塩酸塩（ＣＡＳ登録番号：162359-56-0、以下、FTY720と略記する。）はスフィンゴシンに類似した構造をしており、免疫抑制作用を有することが知られているが、長らくその標的分子は不明であった。最近になって、ＦＴＹ７２０は生体内でリン酸化を受け、Ｓ１Ｐ受容体に結合することが明らかになった（サイエンス（Science）， 296， 346 (2002)（非特許文献４）およびザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J. Biol. Chem.）， 277， 21453 (2002)（非特許文献５）参照）。詳細な検討の結果、ＦＴＹ７２０のリン酸化体は前記Ｓ１Ｐ受容体のうち、ＥＤＧ−１、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−６およびＥＤＧ−８といった複数のサブタイプに結合することが明らかになった。
【００１１】
このＦＴＹ７２０は、一般式（Ｙ）
【化３】
2014240432.tif 000004
［式中、ＲYは置換基を有していてもよい直鎖あるいは分枝鎖状の炭素鎖、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいシクロアルキル基等を、Ｒ2Y、Ｒ3Y、Ｒ4YおよびＲ5Yは同一または異なってそれぞれ水素原子、アルキル基、アラルキル基、アシル基またはアルコキシカルボニル基を表す（必要な部分のみ抜粋）。］で示される２−アミノ−１，３−プロパンジオール化合物の一つであり、それらが免疫抑制剤として有用であることが開示されている（WO94/008943号パンフレット（特許文献１）参照）。
【００１２】
現在、ＦＴＹ７２０はヒトで腎移植を対象とした臨床試験が行われ、急性拒絶反応発現率を有意に低下させる作用を持つことが発表された。ＦＴＹ７２０は主作用として末梢血中のリンパ球数を減少させるが、リンパ球の増殖、活性化、記憶機能およびウイルス感染時における異物認識機能に対しては抑制作用を示さないことが分かり、臓器移植に対する拒絶反応をはじめとする疾患の治療においてＦＴＹ７２０は有用であることが示唆された。
【００１３】
しかしながら、ＦＴＹ７２０は、投与後に徐脈が認められるとの副作用も報告されており（ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ソサイエティ・オブ・ネフロロジー（J. Am. Soc. Nephrol.）， 13， 1073 (2002)（非特許文献６））、使用にあたっては十分な注意が必要である。そこで、高い効果を示しかつ副作用の少ない安全性の高い薬剤が求められている。
【００１４】
近年、ＥＤＧ−１アゴニストが免疫抑制剤として有用であることが報告されたが、ＥＤＧ−６アゴニストまたはアンタゴニストが免疫抑制剤として有用であるとの記載は全くない（WO03/061567号パンフレット（特許文献２）参照）。
【００１５】
また、一般式（Ｓ）
【化４】
2014240432.tif 000005
［式中、ＡｒSはフェニル基またはナフチル基を表し、ＡSはカルボキシル基等を表し、ｎSは２、３または４を表し、Ｒ1SおよびＲ2Sはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒ3Sは水素原子、または１〜３個のヒドロキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基を表し、それぞれのＲ4Sは独立してヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基等を表し、ＣSはＣ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、フェニル基等を表すかまたは存在しないものとし、ＢSはフェニル基、Ｃ５〜１６アルキル基等を表す（必要な部分のみ抜粋）。］で示される化合物、その薬学的に許容される塩およびその水和物、および一般式（Ｔ）
【化５】
2014240432.tif 000006
［式中、ＡｒTはフェニル基またはナフチル基を表し、ＡTはカルボキシル基等を表し、ｍTは０または１を表し、ｎTは０または１を表し、Ｒ1TおよびＲ2Tはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基またはフェニル基等を表し、Ｒ3Tは水素原子、またはヒドロキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基等を表し、それぞれのＲ4Tはハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基またはＣ１〜３アルコキシ基等を表し、ＣTはＣ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、フェニル基等を表すか、または存在しないものとし、ＢTはフェニル基、Ｃ５〜１６アルキル基等を表す（必要な部分のみ抜粋）。］で示される化合物、その薬学的に許容される塩およびその水和物がＥＤＧ−１アゴニストとして有用であることが開示されている（WO03/062248号パンフレット（特許文献３）およびWO03/062252号（特許文献４）パンフレット参照）。
【００１６】
また、一般式（Ｚ）
【化６】
2014240432.tif 000007
［式中、Ｒ1ZはＣ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリフルオロメチル基を表し、ＡZ環はＣ５〜７の単環炭素環、または１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環ヘテロ環を表し、ＥZは−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ6Z−を表し（基中、Ｒ6Zは水素原子またはＣ１〜８アルキル基を表す。）、Ｒ2ZはＣ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ3Zは水素原子またはＣ１〜８アルキル基を表し、Ｒ4Zは水素原子またはＣ１〜８アルキル基を表すか、Ｒ2ZとＲ4Zは一緒になって−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、ＧZは−ＣＯＮＲ7Z−、−ＮＲ7ZＣＯ−、−ＳＯ2ＮＲ7Z−、−ＮＲ7ZＳＯ2−、−ＣＨ2ＮＲ7Z−または−ＮＲ7ZＣＨ2−を表し（基中、Ｒ7Zは水素原子、Ｃ１〜８アルキル基等を表す。）、ＱZはＣ１〜４アルキレン基等を表し、ｐZは０または１〜５の整数を表し、ｑZは４〜６の整数を表し、ｒZは０または１〜４の整数を表し、
【化７】
2014240432.tif 000008
は一重結合または二重結合を表す。］で示されるカルボン酸誘導体、それらのプロドラッグ体またはそれらの非毒性塩がＥＤＧ−１アゴニストとして知られている（WO02/092068号パンフレット（特許文献５）参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】国際公開第９４／００８９４３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３／０６１５６７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０３／０６２２４８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０３／０６２２５２号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０３／０９２０６８号パンフレット
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】バイオケミカル・ファーマコロジー（Biochem. Pharm.）， 58， 201 (1999)）
【非特許文献２】ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（J. Clin. Invest.）， 106， 951 (2000)
【非特許文献３】バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Biochem. Biophys. Res. Commun.）， 268， 583 (2000)
【非特許文献４】サイエンス（Science）， 296， 346 (2002)
【非特許文献５】ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J. Biol. Chem.）， 277， 21453 (2002)
【非特許文献６】ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ソサイエティ・オブ・ネフロロジー（J. Am. Soc. Nephrol.）， 13， 1073 (2002)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
免疫抑制剤は、炎症性疾患、アレルギー疾患および／または移植に対する拒絶反応の予防および／または治療に有用である。しかしながら、現在多く用いられている免疫抑制剤は、かなりの頻度で重篤な副作用が発現することが知られており、しかも短時間で効果が減弱するものが多い。前記したＦＴＹ７２０も代謝酵素の影響が懸念され、また実際に臨床で用いた際に徐脈等の副作用も報告されている。そこで、薬理効果が長時間持続し、副作用の少ない、安全で、かつ代謝酵素に影響されない薬剤が切望されている。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明者らは、医薬として有用なスフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体について鋭意研究を行ったところ、意外にも本発明化合物がＥＤＧ−６に対して強い結合能を示すことを見出した。また本発明化合物の一部は強いＥＤＧ−１アゴニスト作用をも有することを見出した。さらにこれらのＥＤＧ−６に結合する本発明化合物、とりわけＥＤＧ−１アゴニスト活性も有する本発明化合物が末梢血中のリンパ球を減少させ、免疫抑制作用を発現することもあわせて見出した。また驚くべきことにこれらの本発明化合物の薬理活性が長時間持続することも見出し、本発明を完成した。
【００２１】
本発明は、
１．一般式（Ｉ）
【化８】
2014240432.tif 000009
［式中、環Ａは環状基を表し、環Ｂはさらに置換基を有していてもよい環状基を表し、Ｘは結合手またはスペーサーの原子１つが環Ｂの置換基と一緒になって、置換基を有していてもよい環を形成してもよい主鎖の原子数１〜８のスペーサーを表し、Ｙは結合手またはスペーサーの原子１つが環Ｂの置換基と一緒になって、置換基を有していてもよい環を形成してもよい主鎖の原子数１〜１０のスペーサーを表し、ｎは０または１を表し、ｎが０の場合、ｍは１を表し、かつＲ1は水素原子または置換基を表し、ｎが１の場合、ｍは０または１〜７の整数を表し、かつＲ1は置換基（ｍが２以上のとき複数のＲ1は同じでも異なっていてもよい。）を表すものとする。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
２．一般式（Ｉ）
【化９】
2014240432.tif 000010
［式中、すべての記号は前項１記載の記号と同じ意味を表す。ただし一般式（Ｉａ）
【化１０】
2014240432.tif 000011
（式中、Ｒ1aはＣ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリフルオロメチル基を表し、Ａa環はＣ５〜７の単環式炭素環、または１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環式複素環を表し、Ｅaは−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ6a−を表し（基中、Ｒ6aは、水素原子またはＣ１〜８アルキル基を表す。）、Ｒ2aはＣ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ3aは水素原子またはＣ１〜８アルキル基を表し、Ｒ4aは水素原子またはＣ１〜８アルキル基を表すか、Ｒ2aとＲ4aは一緒になって、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、Ｇaは−ＣＯＮＲ7a−、−ＮＲ7aＣＯ−、−ＳＯ2ＮＲ7a−、−ＮＲ7aＳＯ2−、−ＣＨ2ＮＲ7a−または−ＮＲ7aＣＨ2−を表し（基中、Ｒ7aは水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ１またはＣｙｃ１によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表し、Ｃｙｃ１はＣ５〜７の単環式炭素環、または１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環式複素環を表す。）、ＱaはＣ１〜４アルキレン基または
【化１１】
2014240432.tif 000012
基を表し、Ｊ1、Ｊ2、Ｊ3およびＪ4はそれぞれ独立して炭素原子または窒素原子を表し（ただし、窒素原子は２個以下である。）、Ｒ5aは（１）Ｃ１〜８アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）ニトロ基、（４）シアノ基、（５）トリフルオロメチル基、（６）トリフルオロメトキシ基、（７）フェニル基、（８）テトラゾリル基、（９）−ＯＲ9a基、（１０）−ＳＲ10a基、（１１）−ＣＯＯＲ11a基、（１２）−ＮＲ12aＲ13a基、（１３）−ＣＯＮＲ14aＲ15a基、（１４）−ＳＯ2ＮＲ16aＲ17a基、（１５）−ＮＲ18aＣＯＲ19a基、（１６）−ＮＲ20aＳＯ2Ｒ21a基、（１７）−ＳＯ2Ｒ22a基、または（１８）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ23a）2基を表し（基中、Ｒ9a〜Ｒ18a、Ｒ20aおよびＲ23aはそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ２またはＣｙｃ２によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表すか、Ｒ12aとＲ13a、Ｒ14aとＲ15a、Ｒ16aとＲ17aはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環式複素環（この複素環は、Ｃ１〜８アルキル基、水酸基またはアミノ基によって置換されていてもよい。）を表し、Ｒ19aおよびＲ21aはそれぞれ独立して、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ２またはＣｙｃ２によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表し、Ｒ22aは水酸基、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ２またはＣｙｃ２によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表し、Ｃｙｃ２はＣ５〜７の単環式炭素環、または１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環式複素環を表す。）、ｐは０または１〜５の整数を表し、ｑは４〜６の整数を表し、ｒは０または１〜４の整数を表し、ｓは０または１〜４の整数を表し、
【化１２】
2014240432.tif 000013
は一重結合または二重結合を表す。）で示される化合物を除く。］で示される前項１記載の化合物、
３．一般式（ＩＡ）
【化１３】
2014240432.tif 000014
［式中、Ｙ1およびＹ2は、それぞれ独立して、結合手または主鎖の原子数１〜９のスペーサーを表し（ただし、Ｙ1とＹ2の主鎖の原子数の総数は９を超えないものとする。）、Ｒ7は水素原子または置換基を表すか、Ｙ1および／またはＹ2で示されるスペーサーの原子１つと一緒になって、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよく、その他の記号は前項１記載の記号と同じ意味を表す。］で示される前項２記載の化合物、
４．一般式（ＩＢ）
【化１４】
2014240432.tif 000015
［式中、環Ｂ1はＹで示されるスペーサーの窒素原子１つが環Ｂの置換基およびＹ1と一緒になって形成する置換基を有していてもよい含窒素複素環を表し、その他の記号は前項１および３記載の記号と同じ意味を表す。］で示される前項２記載の化合物、
５．環Ａがベンゼン、インダン、インデンまたはナフタレン環である前項２記載の化合物、
６．環Ｂが置換基を有していてもよいＣ５〜１２の単環または二環式炭素環である前項２記載の化合物、
７．環Ｂが置換基を有していてもよいベンゼンまたはナフタレン環である前項６記載の化合物、
８．環Ｂが置換基を有していてもよい、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい５〜１２員の単環または二環式複素環である前項２記載の化合物、
９．環Ｂが置換基を有していてもよいジヒドロナフタレン、インデン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン、ピリジン、インドール、クロメン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾオキセピン、テトラヒドロイソキノリン、イソインドリンまたはテトラヒドロベンゾアゼピン環である前項２記載の化合物、
１０．環Ｂ1で示される含窒素複素環がピロール、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピロールまたはテトラヒドロアゼピン環である前項４記載の化合物、
１１．Ｘが置換されていてもよいＣ１〜８アルキレン基、置換されていてもよいＣ２〜８アルケニレン基、置換されていてもよい窒素原子、−ＣＯ−、−Ｏ−、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキレン基および置換されていてもよいフェニレン基からなる群より選ばれる１〜４個の組み合わせからなる、主鎖の原子数１〜８の二価基である前項２記載の化合物、
１２．Ｘが置換されていてもよい−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−、−（ＣＨ2）6−、−（ＣＨ2）7−、−（ＣＨ2）8−、−ＣＨ2−Ｏ−、−（ＣＨ2）2−Ｏ−、−（ＣＨ2）3−Ｏ−、−（ＣＨ2）4−Ｏ−、−（ＣＨ2）5−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ−または−シクロプロピレン−ＣＨ2−Ｏ−（ただし、各基の右側が環Ｂと結合するものとする。）である前項１１記載の化合物、
１３．Ｙが置換されていてもよいＣ１〜１０アルキレン基、置換されていてもよいＣ２〜１０アルケニレン基、置換されていてもよいＣ２〜１０アルキニレン基、置換されていてもよい窒素原子、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、置換されていてもよいフェニレン基、−（置換されていてもよいアジリジン）−、−（置換されていてもよいアゼチジン）−、−（置換されていてもよいピロリジン）−、−（置換されていてもよいピペリジン）−、−（置換されていてもよいピペラジン）−および−（置換されていてもよいテトラヒドロピリジン）−基からなる群より選ばれる１〜４個の組み合わせからなる、主鎖の原子数１〜１０の二価基である前項２記載の化合物、
１４．Ｙが置換されていてもよい−（ＣＨ2）3−ＮＨＣＨ2−、−（ＣＨ2）3−ＮＣＨ3−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）3−ＮＨ−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）2−ＣＯＮＨＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−ＣＯＮＨ−（ｍ−フェニレン）−、−ＣＲY1＝ＣＨ−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）4−、−ＣＲY1＝ＣＨ−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）5−、−ＣＲY1＝ＣＨ−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ＝ＣＲY1−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−、−ＣＲY1＝ＣＨ−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−（アゼチジン）−、−（ＣＨ2）2−（アゼチジン）−、−（ＣＨ2）3−（アゼチジン）−、−ＣＲY1＝ＣＨ−ＣＨ2−（アゼチジン）−、−ＣＨ＝ＣＲY1−ＣＨ2−（アゼチジン）−、−（ＣＨ2）3−（ピペリジン）−または−ＣＲY1＝ＣＨ−ＣＨ2−（ピペリジン）−（基中、ＲY1は水素原子、ハロゲン原子、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基を表し、各基の右側が環Ｂと結合するものとする。）である前項１３記載の化合物、
１５．Ｙ1が置換されていてもよいＣ１〜３アルキレン基および−ＣＯ−からなる群より選ばれる１〜４個の組み合わせからなる主鎖の原子数１〜４の二価基である前項３記載の化合物、
１６．Ｙ1が置換されていてもよい−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）2−ＣＯ−、−ＣＯ−（ＣＨ2）2−または−（ＣＨ2）3−である前項１５記載の化合物、
１７．Ｙ2が置換されていてもよいＣ１〜３アルキレン基および置換されていてもよいフェニレン基からなる群より選ばれる１〜４個の組み合わせからなる、主鎖の原子数１〜５の二価基である前項３記載の化合物、
１８．Ｙ2が置換されていてもよい−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−または−（ｍ−フェニレン）−である前項１７記載の化合物、
１９．Ｒ1で示される置換基がハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜２０アルキル基、または置換されていてもよいＣ１〜２０アルキルオキシ基である前項２記載の化合物、
２０．Ｒ1で示される置換基がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、トリフルオロメチル基またはメトキシ基である前項１９記載の化合物、
２１．Ｒ7が水素原子または置換されていてもよいＣ１〜２０アルキル基である前項３記載の化合物、
２２．一般式（Ｉ−Ｓ−３ａ）
【化１５】
2014240432.tif 000016
［式中、ＸSは前項１記載のＸと同じ意味を表し（ただしＸSは−（ＣＨ2）q−Ｅa−を表さないものとする。）、ＲS0、ＲS1、ＲS2、ＲS3、ＲS4、ＲS5、ＲS6、ＲS7、ＲS8、ＲS9、ＲS10およびＲS11はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基を表し、Ｅa、ｑおよびその他の記号は前項１および２記載の記号と同じ意味を表す。］または一般式（Ｉ−Ｓ−７ａ）
【化１６】
2014240432.tif 000017
［式中、ＲS0、ＲS1、ＲS2、ＲS3、ＲS4、ＲS5およびＲS6はそれぞれ前記と同じ意味を表し、ＲS12、ＲS13、ＲS14およびＲS15はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基を表し、Ｅa、ｑおよびその他の記号は前項１および２記載の記号と同じ意味を表す。］で示される前項２記載の化合物、
２３．一般式（Ｉ−Ｔ）
【化１７】
2014240432.tif 000018
［式中、ＲS16、ＲS17、ＲS18、ＲS19およびＲS20はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基を表し、その他の記号は前項１、２および２２記載の記号と同じ意味を表す。］で示される前項２記載の化合物、
２４．一般式（Ｉ−Ｕ）
【化１８】
2014240432.tif 000019
［式中、ＲS21、ＲS22、ＲS23、ＲS24、ＲS25およびＲS26はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基を表し、その他の記号は前項１、２および２２記載の記号と同じ意味を表す。］で示される前項２記載の化合物、
２５．(1) Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロパ−２−エニル｝−β−アラニン、(2) Ｎ−｛［６−（３−フェニルプロポキシ）−２−ナフチル］メチル｝−β−アラニン、(3) １−｛［６−（３−フェニルプロポキシ）−２−ナフチル］メチル｝アゼチジン−３−カルボン酸、(4) １−｛［６−（３−フェニルプロポキシ）−２−ナフチル］メチル｝ピペリジン−４−カルボン酸、(5) Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［２−メチル−４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロパ−２−エニル｝−β−アラニン、(6) １−｛（２Ｅ）−３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］−２−プロペニル｝ピペリジン−４−カルボン酸、(7) １−｛（２Ｅ）−３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］−２−プロペニル｝アゼチジン−３−カルボン酸、(8) Ｎ−｛３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン、(9) ３−（｛（２Ｅ）−３−［４−（３−フェニルプロピル）フェニル］−２−ブテニル｝アミノ）プロパン酸、(10) ３−（｛（２Ｅ）−３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）−２−メチルフェニル］−２−プロペニル｝アミノ）プロパン酸、(11) １−｛［１−メチル−６−（４−フェニルブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸、(12) Ｎ−｛［１−（５−フェニルペンチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−β−アラニン、(13) ３−［４−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸、(14) １−（６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニルメチル）−３−アゼチジンカルボン酸および(15) １−（６−［３−（４−フルオロフェニル）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニルメチル）−３−アゼチジンカルボン酸である前項２記載の化合物、
２６．(1) Ｎ−（（２Ｅ）−３−｛２−メチル−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エニル）−β−アラニン、(2) Ｎ−（（２Ｅ）−３−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−２−プロペニル）−β−アラニンまたは(3) ３−（｛［１−メチル−６−（４−フェニルブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝アミノ）プロパン酸である前項１記載の化合物、
２７．前項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、
２８．Ｓ１Ｐ受容体結合剤である前項２７記載の医薬組成物、
２９．ＥＤＧ−１結合能を有していてもよいＥＤＧ−６結合剤である前項２８記載の医薬組成物、
３０．ＥＤＧ−１結合能を有していてもよいＥＤＧ−６結合剤がＥＤＧ−１アゴニスト作用を有していてもよいＥＤＧ−６アゴニストである前項２９記載の医薬組成物、
３１．ＥＤＧ−１および／またはＥＤＧ−６が関与する疾患の予防および／または治療剤である前項２７記載の医薬組成物、
３２．ＥＤＧ−１および／またはＥＤＧ−６が関与する疾患が移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患および／またはアレルギー性疾患である前項３１記載の医薬組成物、
３３．ＥＤＧ−１および／またはＥＤＧ−６が関与する疾患が腎臓、肝臓、心臓、肺、皮膚移植片、角膜、骨、骨髄細胞および／または膵島細胞の移植に対する拒絶反応、膠原病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、自己免疫性糖尿病、肺線維症、アトピー性皮膚炎および／または喘息である前記３１記載の医薬組成物、
３４．免疫抑制剤である前項２７記載の医薬組成物、
３５．リンパ球減少作用剤である前項２７記載の医薬組成物、
３６．(1) ２−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］酢酸、(2) ３−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロピルアミノ］プロパン酸、(3) ３−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノ］プロパン酸、(4) ２−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロピルアミノ］酢酸、(5) ２−［Ｎ−メチル−３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロピルアミノ］酢酸、(6) Ｎ−（（２Ｅ）−３−｛２−メチル−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エニル）−β−アラニン、(7) Ｎ−（（２Ｅ）−３−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−２−プロペニル）−β−アラニン、(8) ３−（｛［１−メチル−６−（４−フェニルブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝アミノ）プロパン酸、(9) ３−カルボキシ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、または(10) ２−クロロ−５−［３−（２−フルオロ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる前項２８、３１、３４または３５記載の医薬組成物、
３７．前項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、代謝拮抗薬、アルキル化薬、Ｔ細胞活性化阻害薬、カルシニューリン阻害薬、増殖シグナル阻害薬、ステロイド薬、免疫抑制薬、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質、抗ウィルス薬および抗真菌薬から選ばれる１種または２種以上とを組み合わせてなる医薬、
３８．ＥＤＧ−１結合能を有していてもよいＥＤＧ−６結合能を有する化合物を含有してなる免疫抑制剤および／またはリンパ球減少作用剤、
３９．移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患および／またはアレルギー性疾患の予防および／または治療剤である前項３８記載の免疫抑制剤および／またはリンパ球減少作用剤、
４０．前項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるＥＤＧ−１および／またはＥＤＧ−６が関与する疾患の予防および／または治療方法、
４１．前項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における免疫抑制および／またはリンパ球減少方法、
４２．ＥＤＧ−１および／またはＥＤＧ−６が関与する疾患の予防および／または治療剤を製造するための、前項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用、
４３．免疫抑制剤および／またはリンパ球減少作用剤を製造するための、前項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用、
４４．Ｓ１Ｐ受容体結合能を有する化合物を含有してなる医薬、
４５．免疫抑制剤および／またはリンパ球減少作用剤である前項４４記載の医薬、
４６．Ｓ１Ｐ受容体がＥＤＧ−１およびＥＤＧ−６である前項４５記載の医薬、
４７．Ｓ１Ｐ受容体がＥＤＧ−６である前項４５記載の医薬、
４８．ＥＤＧ−１およびＥＤＧ−６結合能を有する化合物がＥＤＧ−１アゴニストおよびＥＤＧ−６アゴニストである前項４６記載の医薬、
４９．ＥＤＧ−６結合能を有する化合物がＥＤＧ−６アゴニストである前項４７記載の医薬、
５０．拒絶反応の予防および／または抑制剤である前項４５記載の医薬、
５１．拒絶反応が移植に対する拒絶反応、Ｔ細胞介在性の拒絶反応、急性拒絶反応および／または慢性拒絶反応である前項５０記載の医薬、
５２．移植が臓器、組織および／または細胞の移植である前項５１記載の医薬、
５３．臓器が腎臓、肝臓、心臓および／または肺、組織が皮膚移植片、角膜および／または骨、細胞が骨髄細胞および／または膵島細胞である前項５２記載の医薬、
５４．自己免疫性疾患および／またはアレルギー性疾患の予防および／または治療剤である前項４５記載の医薬、
５５．アレルギー性疾患がアトピー性皮膚炎である前項５４記載の医薬、
５６．リンパ球減少作用剤が二次リンパ系組織へのホーミング促進作用剤、リンパ節からの血中へのリンパ球再循環抑制剤またはガンの治療時における末梢血リンパ球保護作用剤である前項４５記載の医薬、
５７．Ｓ１Ｐ受容体結合能を有する化合物と、代謝拮抗薬、アルキル化薬、Ｔ細胞活性化阻害薬、カルシニューリン阻害薬、増殖シグナル阻害薬、ステロイド薬、免疫抑制薬、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質、抗ウイルス薬および抗真菌薬から選ばれる１種または２種以上とを組み合わせてなる医薬、および
５８．一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの製造方法等に関する。
【発明の効果】
【００２２】
Ｓ１Ｐ受容体（特にＥＤＧ−６、好ましくはＥＤＧ−１およびＥＤＧ−６）結合能を有する化合物は、免疫抑制剤として有用である。
【００２３】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、ＥＤＧ−６結合能を有する化合物であり、かつ長時間薬理活性が持続することから、哺乳動物、特にヒトにおいて、移植に対する拒絶反応、移植臓器廃絶、移植片対宿主病、自己免疫性疾患（全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、重症筋無力症等）、アレルギー性疾患（アトピー性皮膚炎、喘息等）、炎症、感染症、潰瘍、リンパ腫、悪性腫瘍、白血病、動脈硬化、組織へのリンパ球浸潤を伴う疾患等の予防および／または治療薬として有用である。
【００２４】
また本発明化合物の一部はＥＤＧ−６結合能に加えてさらにＥＤＧ−１アゴニスト作用を有することにより、免疫抑制作用を有し、また長時間薬理活性が持続することから、移植に対する拒絶反応、移植片対宿主病、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患等の予防および／または治療薬としてより有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本明細書中、「Ｓ１Ｐ」とは、スフィンゴシン−１−リン酸（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−２−アミノ−３−ヒドロキシオクタデカ−４−エニル−１−リン酸）を表す。また、「ＥＤＧ」とは、「Endothelial Differentiation Gene」を表し、ＥＤＧ−１からＥＤＧ−８までを総称していう。そのうちＥＤＧ−１、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−６およびＥＤＧ−８（それぞれ別にＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５と命名されている。）をＳ１Ｐ受容体という。
【００２６】
本明細書中、受容体結合能を有する化合物には、アゴニスト、アンタゴニストおよびインバースアゴニストが含まれる。
本明細書中、アゴニストには、フルアゴニストおよびパーシャルアゴニストが含まれる。
【００２７】
本明細書中、ＥＤＧ−６が関与する疾患としては、例えば、移植に対する拒絶反応、移植臓器廃絶、移植片対宿主病、自己免疫性疾患（全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、重症筋無力症等）、アレルギー性疾患（アトピー性皮膚炎、喘息等）、炎症、感染症、潰瘍、リンパ腫、悪性腫瘍、白血病、動脈硬化、組織へのリンパ球浸潤を伴う疾患等が挙げられる。
【００２８】
本明細書中、ＥＤＧ−１が関与する疾患としては、例えば、急性心不全、狭心症、脳卒中、外傷性傷害、遺伝病、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、バージャー病、糖尿病性ニューロパチーの末梢動脈疾患、敗血症、血管炎、腎炎、肺炎、脳梗塞、心筋梗塞症、浮腫性疾患、痔核、裂肛、痔瘻等の静脈瘤、解離性大動脈瘤、ＤＩＣ、胸膜炎、うっ血性心不全、多臓器不全、とこずれ、火傷、潰瘍性大腸炎、クローン病、骨粗しょう症、肺線維症、間質性肺炎、慢性肝炎、肝硬変、慢性腎不全または腎糸球体硬化症等が挙げられる。またＥＤＧ−１は各種臓器移植に伴なう術前、術後および／または予後の血管賦活、例えば、心移植、腎移植、皮膚移植、肝移植等における移植臓器の生着促進にも関与している。
【００２９】
本明細書中、移植に対する拒絶反応とは、移植片を移植後、３ヶ月以内に起こる急性拒絶反応およびそれ以降に起こる慢性拒絶反応、ならびに移植片対宿主病を表す。
【００３０】
本明細書中、移植片とは、移植臓器（例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、小腸等）、移植組織（例えば、皮膚移植片（例えば、全層皮膚移植片、表皮移植片、真皮移植片、デーヴィス移植片等）、角膜、骨、胎児組織等）または、移植細胞（例えば、骨髄細胞、造血幹細胞、末梢血幹細胞、臍帯血幹細胞、膵島細胞、その一部であるランゲルハンス島細胞、肝細胞、神経細胞、腸管上皮細胞等）をいう。臓器として好ましくは、腎臓、肝臓、心臓、肺が挙げられる。組織として好ましくは、皮膚移植片、角膜が挙げられる。細胞として好ましくは、骨髄細胞、膵島細胞が挙げられる。
【００３１】
本明細書中、Ｔ細胞介在性とは、疾患の形成、増悪、または継続の何れかの過程にＴ細胞が関与していることをいう。
【００３２】
本明細書中、自己免疫性疾患とは、例えば、膠原病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、ネフローゼ症候群、ループス腎炎、シェーグレン症候群、強皮症、多発性筋炎、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、混合型結合組織病、原発性粘液水腫、アジソン病、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性糖尿病（Ｉ型糖尿病）、ブドウ膜炎、抗受容体病、重症筋無力症、甲状腺中毒症、甲状腺炎および橋本病等をいう。
【００３３】
本明細書中、アレルギー性疾患とは、例えば、アトピー性皮膚炎、喘息、鼻炎、結膜炎、花粉症等をいう。アレルギー性疾患として好ましくは、アトピー性皮膚炎が挙げられる。
【００３４】
本明細書中、免疫抑制剤とは、移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患、各種悪性腫瘍、がん、アレルギー疾患等の予防および／または治療の目的に用いられる薬剤をいう。このような薬剤としては、代謝拮抗剤、アルキル化薬、Ｔ細胞活性化阻害薬（Ｔ細胞機能抑制薬）、カルシニューリン阻害薬、増殖シグナル阻害薬、ステロイド薬、免疫抑制に用いる抗体、その他の拒絶反応治療剤等が用いられる。
【００３５】
本明細書中、リンパ球減少作用剤とは、末梢血中のリンパ球の減少、循環リンパ球の減少、リンパ球の浸潤量の減少、リンパ球の二次リンパ系組織へのホーミング促進、リンパ節からの血中へのリンパ球再循環抑制、リンパ球の核酸合成経路（ピリミジン代謝系およびプリン代謝系）の酵素阻害等の作用を有する薬剤をいう。
【００３６】
本明細書中、二次リンパ系組織とは、リンパ節、パイエル板（腸管リンパ組織）、脾臓等をいう。
本明細書中、二次リンパ系組織へのホーミング促進作用とは、リンパ球が二次リンパ系組織へ移行するのを促進すること、リンパ球の二次リンパ系組織への隔離を増強すること、リンパ球が二次リンパ系組織中に保持されるのを延長すること等をいい、これらにより炎症部位や拒絶反応が起きている部位等からリンパ球を減少させることができる。
【００３７】
本明細書中、ガンの治療時における末梢血リンパ球保護作用とは、ガンの治療（特に化学療法、放射線療法等）時に末梢血中のリンパ球をあらかじめ二次リンパ系組織へホーミングさせておくこと等によって、リンパ球を保護する作用をいう。本作用には移植前の抗ガン剤の大量投与時におけるリンパ球保護作用も含む。抗ガン剤を用いた化学療法等によるガンの治療時には、造血細胞の機能低下等の強い副作用がおこり易感染性になること等が知られているが、本作用によりこれらの副作用を軽減することができる。
本明細書中、「環状基」とは、例えば「炭素環」または「複素環」をいう。
【００３８】
本明細書中、「炭素環」とは、例えば「Ｃ３〜１５の炭素環」をいう。「Ｃ３〜１５の炭素環」には、Ｃ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリール、その一部または全部が飽和されている炭素環、スピロ結合した二環式炭素環および架橋した二環式炭素環が含まれる。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン、５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環等が挙げられる。
【００３９】
本明細書中、「Ｃ５〜１２の単環または二環式炭素環」とは、Ｃ５〜１２の単環または二環式炭素環アリールまたはそれらが一部または全部飽和したものを表す。例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン、５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン環等が挙げられる。
【００４０】
本明細書中、「Ｃ５〜７の単環式炭素環」とは、Ｃ５〜７の単環式炭素環アリールまたはそれらが一部または全部飽和したものを表す。例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、ベンゼン環等が挙げられる。
【００４１】
本明細書中、「複素環」とは、例えば「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、３〜１５員の複素環」をいう。「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、３〜１５員の複素環」には、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式複素環アリール、スピロ結合した二環式複素環および架橋した二環式複素環が含まれる。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロ���ソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロメン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環等が挙げられる。
【００４２】
本明細書中、「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい５〜１２員の単環または二環式複素環」とは、「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい５〜１２員の単環または二環式複素環アリール、スピロ結合した二環式複素環および架橋した二環式複素環」を表す。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ジヒドロベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環等が挙げられる。
【００４３】
本明細書中、「１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環式複素環」とは、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環式複素環アリールまたはそれらが一部または全部飽和したものを表す。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チアイン（チオピラン）、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトロヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチアイン（ジヒドロチオピラン）、テトラヒドロチアイン（テトラヒドロチオピラン）、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチオジアゾール、テトラヒドロチオジアゾール、テトラヒドロオキサジアジン、テトラヒドロチアジアジン、テトラヒドロオキサアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン環等が挙げられる。
【００４４】
本明細書中、「それらが結合する窒素原子と一緒になって形成する、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環式複素環」とは、１〜２個の窒素原子と、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環式複素環アリール、またはその一部または全部が飽和したものである。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトロヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチオジアゾール、テトラヒドロチオジアゾール、テトラヒドロオキサジアジン、テトラヒドロチアジアジン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン環等が挙げられる。
【００４５】
本明細書中、「さらに置換基を有していてもよい環状基」、「置換されていてもよい環状基」および「環状基で置換された」における「環状基」とは、前記した「環状基」と同じ意味を表す。
【００４６】
本明細書中、「置換基を有していてもよい」における「置換基」とは、置換基であれば特に限定されないが、例えば以下に例示する置換基が挙げられる。置換されていてもよいＣ１〜２０アルキル基、置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニル基、置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニル基、置換されていてもよいＣ１〜２０アルキリデン基、置換されていてもよい環状基、オキソ基、水酸基、置換されていてもよいＣ１〜２０アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニルオキシ基、置換されていてもよい環状基で保護されていてもよい水酸基、置換されていてもよいＣ１〜２０アシルオキシ基、チオキソ基、メルカプト基、置換されていてもよいＣ１〜２０アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニルチオ基、置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニルチオ基、置換されていてもよい環状基で置換されたメルカプト基、置換されていてもよいＣ１〜２０アルキルスルフィニル基、置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニルスルフィニル基、置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニルスルフィニル基、置換されていてもよい環状基で置換されたスルフィニル基、置換されていてもよいＣ１〜２０アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニルスルホニル基、置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニルスルホニル基、置換されていてもよい環状基で置換されたスルホニル基、置換されていてもよいスルフィノ基、置換されていてもよいスルホ基、置換されていてもよいスルファモイル基（置換基が２個のときは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環式複素環を形成してもよい。（この複素環は、Ｃ１〜８アルキル基、水酸基、またはアミノ基によって置換されていてもよい。））、置換されていてもよいカルボニル基、置換されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいＣ１〜２０アシル基、置換されていてもよいカルバモイル基（置換基が２個のときは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環式複素環を形成してもよい。（この複素環は、Ｃ１〜８アルキル基、水酸基、またはアミノ基によって置換されていてもよい。））、シアノ基、置換されていてもよいアミジノ基（置換基が２個のときは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環式複素環を形成してもよい。（この複素環は、Ｃ１〜８アルキル基、水酸基、またはアミノ基によって置換されていてもよい。））、ニトロ基、ニトロソ基、置換されていてもよいイミノ基、置換されていてもよいアミノ基（置換基が２個のときは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環式複素環を形成してもよい。（この複素環は、Ｃ１〜８アルキル基、水酸基、またはアミノ基によって置換されていてもよい。））、ハロゲン原子等が挙げられる。
【００４７】
本明細書中、Ｒ1、Ｒ7、Ｒ27、Ｒ29、Ｒ30およびＲ31で示される「置換基」とは、前記した「さらに置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ意味を表す。
【００４８】
本明細書中、「置換されていてもよい」における「置換」基としては、例えば、Ｃ１〜２０アルキル基、Ｃ２〜２０アルケニル基、Ｃ２〜２０アルキニル基、Ｃ１〜２０アルキリデン基、環状基、環状基で置換されたＣ１〜２０アルキル基、オキソ基、水酸基、Ｃ１〜２０アルキルオキシ基、Ｃ２〜２０アルケニルオキシ基、Ｃ２〜２０アルキニルオキシ基、環状基で保護されていてもよい水酸基、Ｃ１〜２０アシルオキシ基、チオキソ基、メルカプト基、Ｃ１〜２０アルキルチオ基、Ｃ２〜２０アルケニルチオ基、Ｃ２〜２０アルキニルチオ基、環状基で置換されたメルカプト基、Ｃ１〜２０アルキルスルフィニル基、Ｃ２〜２０アルケニルスルフィニル基、Ｃ２〜２０アルキニルスルフィニル基、環状基で置換されたスルフィニル基、Ｃ１〜２０アルキルスルホニル基、Ｃ２〜２０アルケニルスルホニル基、Ｃ２〜２０アルキニルスルホニル基、環状基で置換されたスルホニル基、環状基で置換されたＣ１〜２０アルキルスルホニル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、カルボキシ基、Ｃ１〜２０アシル基、環状基で置換されたＣ１〜２０アシル基、環状基で置換されたカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、アミジノ基、ニトロ基、ニトロソ基、イミノ基、アミノ基、ハロゲン原子等をいい、これらは置換可能な任意の位置に、置換可能な任意の数だけ置換していてもよい。
【００４９】
本明細書中、Ｃ１〜２０アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル基およびそれらの異性体である。
【００５０】
本明細書中、Ｃ１〜８アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ２〜２０アルケニル基とは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、イコセニル基およびそれらの異性体である。
【００５１】
本明細書中、Ｃ２〜２０アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシニル、ヘキサデシニル、ヘプタデシニル、オクタデシニル、ノナデシニル、イコシニル基およびそれらの異性体である。
【００５２】
本明細書中、Ｃ１〜２０アルキリデン基とは、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデン、ヘプチリデン、オクチリデン、ノニリデン、デシリデン、ウンデシリデン、ドデシリデン、トリデシリデン、テトラデシリデン、ペンタデシリデン、ヘキサデシリデン、ヘプタデシリデン、オクタデシリデン、ノナデシリデン、イコシリデン基およびこれらの異性体である。
【００５３】
本明細書中、Ｃ１〜２０アルキルオキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ、トリデシルオキシ、テトラデシルオキシ、ペンタデシルオキシ、ヘキサデシルオキシ、ヘプタデシルオキシ、オクタデシルオキシ、ノナデシルオキシ、イコシルオキシ基およびそれらの異性体である。
【００５４】
本明細書中、Ｃ１〜８アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ基およびそれらの異性体である。
【００５５】
本明細書中、Ｃ２〜２０アルケニルオキシ基とは、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、ヘプテニルオキシ、オクテニルオキシ、ノネニルオキシ、デセニルオキシ、ウンデセニルオキシ、ドデセニルオキシ、トリデセニルオキシ、テトラデセニルオキシ、ペンタデセニルオキシ、ヘキサデセニルオキシ、ヘプタデセニルオキシ、オクタデセニルオキシ、ノナデセニルオキシ、イコセニルオキシ基およびそれらの異性体である。
【００５６】
本明細書中、Ｃ２〜２０アルキニルオキシ基とは、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ、ヘプチニルオキシ、オクチニルオキシ、ノニニルオキシ、デシニルオキシ、ウンデシニルオキシ、ドデシニルオキシ、トリデシニルオキシ、テトラデシニルオキシ、ペンタデシニルオキシ、ヘキサデシニルオキシ、ヘプタデシニルオキシ、オクタデシニルオキシ、ノナデシニルオキシ、イコシニルオキシ基およびそれらの異性体である。
【００５７】
本明細書中、Ｃ１〜２０アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオ、ウンデシルチオ、ドデシルチオ、トリデシルチオ、テトラデシルチオ、ペンタデシルチオ、ヘキサデシルチオ、ヘプタデシルチオ、オクタデシルチオ、ノナデシルチオ、イコシルチオ基およびそれらの異性体である。
【００５８】
本明細書中、Ｃ２〜２０アルケニルチオ基とは、エテニルチオ、プロペニルチオ、ブテニルチオ、ペンテニルチオ、ヘキセニルチオ、ヘプテニルチオ、オクテニルチオ、ノネニルチオ、デセニルチオ、ウンデセニルチオ、ドデセニルチオ、トリデセニルチオ、テトラデセニルチオ、ペンタデセニルチオ、ヘキサデセニルチオ、ヘプタデセニルチオ、オクタデセニルチオ、ノナデセニルチオ、イコセニルチオ基およびそれらの異性体である。
【００５９】
本明細書中、Ｃ２〜２０アルキニルチオ基とは、エチニルチオ、プロピニルチオ、ブチニルチオ、ペンチニルチオ、ヘキシニルチオ、ヘプチニルチオ、オクチニルチオ、ノニニルチオ、デシニルチオ、ウンデシニルチオ、ドデシニルチオ、トリデシニルチオ、テトラデシニルチオ、ペンタデシニルチオ、ヘキサデシニルチオ、ヘプタデシニルチオ、オクタデシニルチオ、ノナデシニルチオ、イコシニルチオ基およびそれらの異性体である。
【００６０】
本明細書中、Ｃ１〜２０アルキルスルフィニル基とは、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、ヘプチルスルフィニル、オクチルスルフィニル、ノニルスルフィニル、デシルスルフィニル、ウンデシルスルフィニル、ドデシルスルフィニル、トリデシルスルフィニル、テトラデシルスルフィニル、ペンタデシルスルフィニル、ヘキサデシルスルフィニル、ヘプタデシルスルフィニル、オクタデシルスルフィニル、ノナデシルスルフィニル、イコシルスルフィニル基およびそれらの異性体である。
【００６１】
本明細書中、Ｃ２〜２０アルケニルスルフィニル基とは、エテニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル、ブテニルスルフィニル、ペンテニルスルフィニル、ヘキセニルスルフィニル、ヘプテニルスルフィニル、オクテニルスルフィニル、ノネニルスルフィニル、デセニルスルフィニル、ウンデセニルスルフィニル、ドデセニルスルフィニル、トリデセニルスルフィニル、テトラデセニルスルフィニル、ペンタデセニルスルフィニル、ヘキサデセニルスルフィニル、ヘプタデセニルスルフィニル、オクタデセニルスルフィニル、ノナデセニルスルフィニル、イコセニルスルフィニル基およびそれらの異性体である。
【００６２】
本明細書中、Ｃ２〜２０アルキニルスルフィニル基とは、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル、ブチニルスルフィニル、ペンチニルスルフィニル、ヘキシニルスルフィニル、ヘプチニルスルフィニル、オクチニルスルフィニル、ノニニルスルフィニル、デシニルスルフィニル、ウンデシニルスルフィニル、ドデシニルスルフィニル、トリデシニルスルフィニル、テトラデシニルスルフィニル、ペンタデシニルスルフィニル、ヘキサデシニルスルフィニル、ヘプタデシニルスルフィニル、オクタデシニルスルフィニル、ノナデシニルスルフィニル、イコシニルスルフィニル基およびそれらの異性体である。
【００６３】
本明細書中、Ｃ１〜２０アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニル、オクチルスルホニル、ノニルスルホニル、デシルスルホニル、ウンデシルスルホニル、ドデシルスルホニル、トリデシルスルホニル、テトラデシルスルホニル、ペンタデシルスルホニル、ヘキサデシルスルホニル、ヘプタデシルスルホニル、オクタデシルスルホニル、ノナデシルスルホニル、イコシルスルホニル基およびそれらの異性体である。
【００６４】
本明細書中、Ｃ２〜２０アルケニルスルホニル基とは、エテニルスルホニル、プロペニルスルホニル、ブテニルスルホニル、ペンテニルスルホニル、ヘキセニルスルホニル、ヘプテニルスルホニル、オクテニルスルホニル、ノネニルスルホニル、デセニルスルホニル、ウンデセニルスルホニル、ドデセニルスルホニル、トリデセニルスルホニル、テトラデセニルスルホニル、ペンタデセニルスルホニル、ヘキサデセニルスルホニル、ヘプタデセニルスルホニル、オクタデセニルスルホニル、ノナデセニルスルホニル、イコセニルスルホニル基およびそれらの異性体である。
【００６５】
本明細書中、Ｃ２〜２０アルキニルスルホニル基とは、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル、ブチニルスルホニル、ペンチニルスルホニル、ヘキシニルスルホニル、ヘプチニルスルホニル、オクチニルスルホニル、ノニニルスルホニル、デシニルスルホニル、ウンデシニルスルホニル、ドデシニルスルホニル、トリデシニルスルホニル、テトラデシニルスルホニル、ペンタデシニルスルホニル、ヘキサデシニルスルホニル、ヘプタデシニルスルホニル、オクタデシニルスルホニル、ノナデシニルスルホニル、イコシニルスルホニル基およびそれらの異性体である。
【００６６】
本明細書中、Ｃ１〜２０アシル基とは、メタノイル、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノイル、イコサノイル基およびそれらの異性体である。
【００６７】
本明細書中、Ｃ１〜２０アシルオキシ基とは、メタノイルオキシ、エタノイルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ、オクタノイルオキシ、ノナノイルオキシ、デカノイルオキシ、ウンデカノイルオキシ、ドデカノイルオキシ、トリデカノイルオキシ、テトラデカノイルオキシ、ペンタデカノイルオキシ、ヘキサデカノイルオキシ、ヘプタデカノイルオキシ、オクタデカノイルオキシ、ノナデカノイルオキシ、イコサノイルオキシ基およびそれらの異性体である。
【００６８】
本明細書中、「保護されていてもよい水酸基」における「保護」基としては、前記した「置換されていてもよい」における「置換」基と同じ意味を表す。
本明細書中、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。
本明細書中、結合手とは、間に他の原子を介さずに直接結合することをいう。
【００６９】
本明細書中、「主鎖の原子数１〜１０のスペーサー」とは、主鎖の原子が１〜１０個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。「主鎖の原子数１〜１０のスペーサー」としては、例えば、置換されていてもよいＣ１〜１０アルキレン基、Ｃ２〜１０アルケニレン基、Ｃ２〜１０アルキニレン基、置換されていてもよい窒素原子（−ＮＨ−）、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−（置換されていてもよい炭素環）−、−（置換されていてもよい複素環）−基等から選ばれる１〜４個の組み合わせからなる、主鎖の原子数１〜１０の二価基等が挙げられる。
【００７０】
本明細書中、Ｃ１〜１０アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン基およびそれらの異性体である。
【００７１】
本明細書中、Ｃ２〜１０アルケニレン基とは、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン、ノネニレン、デセニレン基およびそれらの異性体である。
【００７２】
本明細書中、Ｃ２〜１０アルキニレン基とは、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン、ヘプチニレン、オクチニレン、ノニニレン、デシニレン基およびそれらの異性体である。
【００７３】
本明細書中、「主鎖の原子数１〜９のスペーサー」とは、主鎖の原子が１〜９個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。「主鎖の原子数１〜９のスペーサー」としては、例えば、置換されていてもよいＣ１〜９アルキレン基、Ｃ２〜９アルケニレン基、Ｃ２〜９アルキニレン基、置換されていてもよい窒素原子（−ＮＨ−）、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−（置換されていてもよい炭素環）−、−（置換されていてもよい複素環）−基等から選ばれる１〜４個の組み合わせからなる、主鎖の原子数１〜９の二価基等が挙げられる。
【００７４】
本明細書中、Ｃ１〜９アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン基およびそれらの異性体である。
【００７５】
本明細書中、Ｃ２〜９アルケニレン基とは、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン、ノネニレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ２〜９アルキニレン基とは、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン、ヘプチニレン、オクチニレン、ノニニレン基およびそれらの異性体である。
【００７６】
本明細書中、「主鎖の原子数１〜８のスペーサー」とは、主鎖の原子が１〜８個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。「主鎖の原子数１〜８のスペーサー」としては、例えば、置換されていてもよいＣ１〜８アルキレン基、Ｃ２〜８アルケニレン基、Ｃ２〜８アルキニレン基、置換されていてもよい窒素原子（−ＮＨ−）、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−（置換されていてもよい炭素環）−、−（置換されていてもよい複素環）−基等から選ばれる１〜４個の組み合わせからなる、主鎖の原子数１〜８の二価基等が挙げられる。
【００７７】
本明細書中、Ｃ１〜８アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン基およびそれらの異性体である。
【００７８】
本明細書中、Ｃ２〜８アルケニレン基とは、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ２〜８アルキニレン基とは、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン、ヘプチニレン、オクチニレン基およびそれらの異性体である。
【００７９】
本明細書中、Ｃ１〜３アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ３〜６シクロアルキレン基とは、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン基およびそれらの異性体である。
【００８０】
本明細書中、Ｘで示されるスペーサーの原子１つが環Ｂの置換基と一緒になって表す「置換基を有していてもよい環」とは、Ｘで示されるスペーサーの原子１つおよび環Ｂの置換基の１つが一緒になって形成する「置換基を有していてもよい環」である。「置換基を有していてもよい環」は、前記した「さらに置換基を有していてもよい環状基」と同じ意味を表す。
【００８１】
本明細書中、Ｙで示されるスペーサーの原子１つが環Ｂの置換基と一緒になって表す「置換基を有していてもよい環」とは、Ｙで示されるスペーサーの原子１つおよび環Ｂの置換基の１つが一緒になって形成する「置換基を有していてもよい環」である。「置換基を有していてもよい環」は、前記した「さらに置換基を有していてもよい環状基」と同じ意味を表す。
【００８２】
本明細書中、Ｙ1および／またはＹ2で示されるスペーサーの原子１つがＲ7と一緒になって表す「置換基を有していてもよい含窒素複素環」とは、Ｙ1および／またはＹ2で示されるスペーサーの原子１つ、Ｒ7、およびＹ1またはＹ2が結合している窒素原子が一緒になって形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」である。「置換基を有していてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば「１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい、３〜１５員の複素環」等が挙げられる。「１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい、３〜１５員の複素環」には、１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい、一部または全部飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式複素環アリール、スピロ結合した二環式複素環および架橋した二環式複素環が含まれる。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、アゼピン、ジアゼピン、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、ピロロピリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、フェノチアジン、フェノキサジン、ピラゾロイソキノリン、ピラゾロナフチリジン、ピリミドインドール、インドリジノインドール、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼ��ン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、テトラヒドロピロロピリジン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン等）、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、テトラピリドナフチリジン、テトラヒドロ−β−カルボリン、ジヒドロアゼピノインドール、ヘキサヒドロアゼピノインドール、テトラヒドロピラゾロイソキノリン、テトラヒドロピラゾロナフチリジン、ジヒドロアゼピノインダゾール、ヘキサヒドロアゼピノインダゾール、ジヒドロピラゾロピリドアゼピン、ヘキサヒドロピラゾロピリドアゼピン、テトラヒドロピリミドインドール、ジヒドロチアジノインドール、テトラヒドロチアジノインドール、ジヒドロオキサジノインドール、テトラヒドロオキサジノインドール、ヘキサヒドロインドリジノインドール、ジヒドロインドロベンゾジアゼピン、オクタヒドロインドロキノリジン、ヘキサヒドロイミダゾピリドインドール、ヘキサヒドロピロロチアゼピノインドール、アザスピロ［４．４］ノナン、オキサザスピロ［４．４］ノナン、オキサアザスピロ［２．５］オクタン、アザスピロ［４．５］デカン、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、オキサザスピロ［４．５］デカン、アザスピロ［５．５］ウンデカン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン等）、アザビシクロ［２．２．２］オクタン（２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン等）、アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン（５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン等）等が挙げられる。
【００８３】
本発明中、環Ｂ1で示される「Ｙ1で示されるスペーサーの窒素原子１つが環Ｂの置換基と一緒になって表す「置換基を有していてもよい含窒素複素環」」とは、前記した「置換基を有していてもよい含窒素複素環」と同じ意味を表す。
【００８４】
本発明中、環Ａとしては、「Ｃ３〜１５の炭素環」が好ましく、「Ｃ５〜１２の単環または二環式炭素環」がより好ましく、ベンゼン、インダン、インデン、ナフタレン環が最も好ましい。
【００８５】
本発明中、環Ｂの「置換基を有していてもよい環状基」の「環状基」としては、「Ｃ３〜１５の炭素環」および「３〜１５員の複素環」が好ましく、「Ｃ５〜１２の単環または二環式炭素環」および「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい５〜１２員の単環または二環式複素環」がより好ましく、ベンゼン、インデン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン、ピリジン、インドール、クロメン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾオキセピン、テトラヒドロイソキノリン、イソインドリン、テトラヒドロベンゾアゼピン環が最も好ましい。
【００８６】
本発明中、環Ｂ1で示される「含窒素複素環」としては、ピロール、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピロール、テトラヒドロアゼピン等が好ましい。
【００８７】
本発明中、環Ｂの「置換基を有していてもよい環状基」の「置換基」としては、置換されていてもよいＣ１〜２０アルキル基、置換されていてもよいＣ１〜２０アルキルオキシ基、置換されていてもよいカルボキシ基、ハロゲン原子が好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基、メトキシ基、カルボキシ基、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基がより好ましい。
【００８８】
本発明中、Ｘとしては、置換されていてもよいＣ１〜８アルキレン基、置換されていてもよいＣ２〜８アルケニレン基、置換されていてもよい窒素原子（−ＮＨ−）、−ＣＯ−、−Ｏ−、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキレン基、置換されていてもよいフェニレン基等から選ばれる１〜４個の組み合わせからなる、主鎖の原子数１〜８の二価基が好ましく、置換されていてもよい−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−、−（ＣＨ2）6−、−（ＣＨ2）7−、−（ＣＨ2）8−、−ＣＨ2−Ｏ−、−（ＣＨ2）2−Ｏ−、−（ＣＨ2）3−Ｏ−、−（ＣＨ2）4−Ｏ−、−（ＣＨ2）5−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ−、−シクロプロピレン−ＣＨ2−Ｏ−（ただし、各基の右側が環Ｂと結合するものとする。）がより好ましい。
【００８９】
本発明中、Ｙとしては、置換されていてもよいＣ１〜１０アルキレン基、置換されていてもよいＣ２〜１０アルケニレン基、置換されていてもよいＣ２〜１０アルキニレン基、置換されていてもよい窒素原子（−ＮＨ−）、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、置換されていてもよいフェニレン基、−（置換されていてもよいアジリジン）−、−（置換されていてもよいアゼチジン）−、−（置換されていてもよいピロリジン）−、−（置換されていてもよいピペリジン）−、−（置換されていてもよいピペラジン）−、−（置換されていてもよいモルホリン）−、−（置換されていてもよいアザビシクロ［３．２．１］オクタン）−、−（置換されていてもよいアザビシクロ［２．２．２］オクタン）−、−（置換されていてもよいアザビシクロ［２．１．１］ヘキサン）−、−（置換されていてもよいテトラヒドロピリジン）−基等から選ばれる１〜４個の組み合わせからなる、主鎖の原子数１〜１０の二価基が好ましく、置換されていてもよい−（ＣＨ2）3−ＮＨＣＨ2−、−（ＣＨ2）3−ＮＣＨ3−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）3−ＮＨ−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）2−ＣＯＮＨＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−ＣＯＮＨ−（ｍ−フェニレン）−、−ＣＲY1＝ＣＨ−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）4−、−ＣＲY1＝ＣＨ−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）5−、−ＣＲY1＝ＣＨ−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ＝ＣＲY1−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−、−ＣＲY1＝ＣＨ−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−（アゼチジン）−、−（ＣＨ2）2−（アゼチジン）−、−（ＣＨ2）3−（アゼチジン）−、−ＣＲY1＝ＣＨ−ＣＨ2−（アゼチジン）−、−ＣＨ＝ＣＲY1−ＣＨ2−（アゼチジン）−、−（ＣＨ2）3−（ピペリジン）−、−ＣＲY1＝ＣＨ−ＣＨ2−（ピペリジン）−（基中、ＲY1は水素原子、ハロゲン原子、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基を表し、各基の右側が環Ｂと結合するものとする。）がより好ましい。
【００９０】
本発明中、Ｙ1としては、置換されていてもよいＣ１〜３アルキレン基および−ＣＯ−から選ばれる１〜４個の組み合わせからなる主鎖の原子数１〜４の二価基が好ましく、置換されていてもよい−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）2−ＣＯ−、−（ＣＨ2）3−がより好ましい。
【００９１】
本発明中、Ｙ2としては、置換されていてもよいＣ１〜３アルキレン基および置換されていてもよいフェニレン基等から選ばれる１〜４個の組み合わせからなる、主鎖の原子数１〜５の二価基が好ましく、置換されていてもよい−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ｍ−フェニレン）−がより好ましい。
【００９２】
本発明中、Ｒ1で示される置換基としては、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜２０アルキル基、置換されていてもよいＣ１〜２０アルキルオキシ基が好ましく、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、トリフルオロメチル基またはメトキシ基がより好ましい。
【００９３】
本発明中、Ｒ7としては、水素原子または置換されていてもよいＣ１〜２０アルキル基が好ましく、水素原子またはメチル基がより好ましい。
【００９４】
本発明中、Ｙ1で示されるスペーサーの原子１つがＲ7と一緒になって形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」としては、置換基を有していてもよいピペリジン、テトラヒドロピリジン、ピラジン等が好ましく、置換基を有していてもよいテトラヒドロピリジンがより好ましい。
【００９５】
本発明中、Ｙ2で示されるスペーサーの原子１つがＲ7と一緒になって形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」としては、置換基を有していてもよいアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン等が好ましく、置換基を有していてもよいアゼチジンがより好ましい。
【００９６】
本発明中、ｍは０、１または２が好ましい。
本発明中、ｎは０または１が好ましい。
【００９７】
本発明のＳ１Ｐ受容体結合能を有する化合物として好ましくは、ＥＤＧ−１結合能を有していてもよいＥＤＧ−６結合能を有する化合物であり、該化合物のＥＤＧ−１結合作用においてさらに好ましくは作動（アゴニスト）作用である。
【００９８】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、好ましい化合物としては、一般式（ＩＡ−１）
【化１９】
2014240432.tif 000020
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、一般式（ＩＡ−２）
【化２０】
2014240432.tif 000021
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、一般式（ＩＡ−３）
【化２１】
2014240432.tif 000022
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、一般式（ＩＡ−４）
【化２２】
2014240432.tif 000023
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）および一般式（ＩＢ）
【化２３】
2014240432.tif 000024
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示されるカルボン酸誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの塩が挙げられる。
【００９９】
より好ましい化合物としては、一般式（ＩＡ−１−１）
【化２４】
2014240432.tif 000025
（式中、Ｙ1-1は置換されていてもよいエチレン基、置換されていてもよいプロピレン基、または置換されていてもよいプロペニレン基を表し、Ｙ2-1は置換されていてもよいエチレン基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）、一般式（ＩＡ−１−２）
【化２５】
2014240432.tif 000026
（式中、Ｙ2-2は置換されていてもよいメチレン基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）、一般式（ＩＡ−１−３）
【化２６】
2014240432.tif 000027
（式中、Ｙ1-2は置換されていてもよいメチレン基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）、一般式（ＩＡ−２−１）
【化２７】
2014240432.tif 000028
（式中、環Ｄ1は含窒素複素環を表し、Ｙ1-3は置換されていてもよいメチレン基、置換されていてもよいエチレン基、置換されていてもよいプロピレン基、または置換されていてもよいプロペニレン基を表し、Ｒ27は水素原子、または置換基を表し、ｔは０または１〜５の整数を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）、一般式（ＩＡ−２−２）
【化２８】
2014240432.tif 000029
（式中、環Ｄ2は含窒素複素環を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）、一般式（ＩＡ−３−１）
【化２９】
2014240432.tif 000030
（式中、環Ｄ3は含窒素複素環を表し、Ｙ1-4は結合手、または置換されていてもよいメチレン基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）、一般式（ＩＡ−３−２）
【化３０】
2014240432.tif 000031
（式中、環Ｄ4は含窒素複素環を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）、一般式（ＩＡ−３−３）
【化３１】
2014240432.tif 000032
（式中、環Ｄ5は含窒素複素環を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）、一般式（ＩＢ−１−１）
【化３２】
2014240432.tif 000033
（式中、環Ｂ1-1は含窒素複素環を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）、一般式（ＩＢ−１−２）
【化３３】
2014240432.tif 000034
（式中、環Ｂ1-2は含窒素複素環を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）、一般式（Ｉ−１）
【化３４】
2014240432.tif 000035
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、一般式（Ｉ−２）
【化３５】
2014240432.tif 000036
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、一般式（Ｉ−Ｓ−１）
【化３６】
2014240432.tif 000037
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、一般式（Ｉ−Ｓ−２）
【化３７】
2014240432.tif 000038
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、一般式（Ｉ−Ｓ−３）
【化３８】
2014240432.tif 000039
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）、一般式（Ｉ−Ｓ−３ａ）
【化３９】
2014240432.tif 000040
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）、一般式（Ｉ−Ｓ−４）
【化４０】
2014240432.tif 000041
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）、一般式（Ｉ−Ｓ−５）
【化４１】
2014240432.tif 000042
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）、一般式（Ｉ−Ｓ−６）
【化４２】
2014240432.tif 000043
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）、一般式（Ｉ−Ｓ−７）
【化４３】
2014240432.tif 000044
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）、一般式（Ｉ−Ｓ−７ａ）
【化４４】
2014240432.tif 000045
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）、一般式（Ｉ−Ｔ）
【化４５】
2014240432.tif 000046
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）および一般式（Ｉ−Ｕ）
【化４６】
2014240432.tif 000047
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）で示されるカルボン酸誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの塩が挙げられる。
【０１００】
本発明中、ＲS0としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基またはトリフルオロメチル基が好ましく、水素原子、メチル基またはトリフルオロメチル基がより好ましい。
【０１０１】
環Ｄ1、環Ｄ3および環Ｄ5で示される「含窒素複素環」としては、例えば１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい、一部または全部飽和されていてもよい３〜９員の単環式複素環アリールおよび架橋した二環式複素環等が挙げられる。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン等）、アザビシクロ［２．２．２］オクタン（２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン等）、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン（５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン等）等が挙げられる。
【０１０２】
環Ｄ2および環Ｄ4で示される「含窒素複素環」としては、例えば１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい、一部または全部飽和されていてもよい４〜９員の単環式複素環アリールおよび架橋した二環式複素環等が挙げられる。例えば、ピロール、ピラゾール、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン等）、アザビシクロ［２．２．２］オクタン（２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン等）、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン（５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン等）等が挙げられる。
【０１０３】
環Ｂ1-1で示される「含窒素複素環」としては、例えば１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい、一部または全部飽和されていてもよい４〜９員の単環式複素環アリール等が挙げられる。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。
【０１０４】
環Ｂ1-2で示される「含窒素複素環」としては、例えば１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい、一部または全部飽和されていてもよい５〜９員の単環式複素環アリール等が挙げられる。例えば、ピロール、ピラゾール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。
【０１０５】
一般式（ＩＡ−２−１）における
【化４７】
2014240432.tif 000048
として、具体的には例えば
【化４８】
2014240432.tif 000049
等が挙げられる。
【０１０６】
一般式（ＩＡ−２−２）における
【化４９】
2014240432.tif 000050
として、具体的には例えば
【化５０】
2014240432.tif 000051
等が挙げられる。
【０１０７】
一般式（ＩＡ−３−１）における
【化５１】
2014240432.tif 000052
として、具体的には例えば
【化５２】
2014240432.tif 000053
等が挙げられる。
【０１０８】
一般式（ＩＡ−３−２）における
【化５３】
2014240432.tif 000054
として、具体的には例えば
【化５４】
2014240432.tif 000055
等が挙げられる。
【０１０９】
一般式（ＩＡ−３−３）における
【化５５】
2014240432.tif 000056
として、具体的には例えば
【化５６】
2014240432.tif 000057
等が挙げられる。
【０１１０】
一般式（ＩＢ−１−１）における
【化５７】
2014240432.tif 000058
として、具体的には例えば
【化５８】
2014240432.tif 000059
等が挙げられる。
【０１１１】
一般式（ＩＢ−１−２）における
【化５９】
2014240432.tif 000060
として、具体的には例えば
【化６０】
2014240432.tif 000061
等が挙げられる。
【０１１２】
医薬組成物を製造するための一般式（Ｉａ）で示される化合物中、Ｒ1aとしては、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基またはハロゲン原子が好ましく、メチル基、メトキシ基、塩素原子またはフッ素原子がより好ましく；Ａa環としては、Ｃ５〜７の単環炭素環が好ましく、ベンゼン環がより好ましく；Ｅaとしては、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ6a−が好ましく、−Ｏ−がより好ましく；Ｒ2aとしては、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基またはハロゲン原子が好ましく、メチル基、メトキシ基、塩素原子またはフッ素原子がより好ましく；Ｒ3aとしては水素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはハロゲン原子が好ましく、水素原子、メチル基または塩素原子がより好ましく；Ｒ4aとしては水素原子が好ましく；Ｒ2aとＲ4aが一緒になって表す基としては−ＣＨ2ＣＨ2−が好ましく；Ｇaとしては、−ＣＯＮＲ7a−、−ＮＲ7aＣＯ−、−ＮＲ7aＳＯ2−、−ＣＨ2ＮＲ7a−または−ＮＲ7aＣＨ2−が好ましく、−ＣＯＮＲ7a−、−ＣＨ2ＮＲ7a−または−ＮＲ7aＣＨ2−がより好ましく；Ｒ7aとしては、水素原子またはＣ１〜８アルキル基が好ましく、水素原子またはメチル基がより好ましく；Ｑaとしては、Ｃ１〜４アルキレン基または
【化６１】
2014240432.tif 000062
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）が好ましく、メチレン基、エチレン基またはフェニレン基がより好ましく；Ｊ1、Ｊ2、Ｊ3およびＪ4としては、炭素原子または窒素原子が好ましく、すべて炭素原子を表すものがより好ましく；Ｒ5aとしては、ハロゲン原子または−ＣＯＯＲ11aが好ましく、塩素原子または−ＣＯＯＨ基がより好ましく；ｐとしては、０、１または２が好ましく、０または１がより好ましく；ｑとしては、４、５または６が好ましく；ｒとしては、０または１が好ましく；ｓとしては、０または１が好ましい。
【０１１３】
また、本発明においては、好ましい基、好ましい環として上に列挙した組み合わせを含む一般式（Ｉ）の化合物がすべて好ましい。特に、本発明においては、実施例に記載した化合物、および２−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］酢酸、３−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロピルアミノ］プロパン酸、３−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノ］プロパン酸、２−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロピルアミノ］酢酸、２−［Ｎ−メチル−３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロピルアミノ］酢酸、３−カルボキシ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸または２−クロロ−５−［３−（２−フルオロ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロパ−２−エニル｝−β−アラニン、Ｎ−｛［６−（３−フェニルプロポキシ）−２−ナフチル］メチル｝−β−アラニン、１−｛［６−（３−フェニルプロポキシ）−２−ナフチル］メチル｝アゼチジン−３−カルボン酸、１−｛［６−（３−フェニルプロポキシ）−２−ナフチル］メチル｝ピペリジン−４−カルボン酸、Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［２−メチル−４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロパ−２−エニル｝−β−アラニン、１−｛（２Ｅ）−３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］−２−プロペニル｝ピペリジン−４−カルボン酸、１−｛（２Ｅ）−３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］−２−プロペニル｝アゼチジン−３−カルボン酸、またはＮ−｛３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン、Ｎ−（（２Ｅ）−３−｛２−メチル−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エニル）−β−アラニン、Ｎ−（（２Ｅ）−３−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−２−プロペニル）−β−アラニン、そのプロドラッグまたはそれらの塩がより好ましい。
【０１１４】
さらに具体的な態様として、以下に示す化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグまたは実施例に記載した化合物等が挙げられる。
(1) ４−｛３−［４−（４−フェニルブトキシ）フェニル］プロピル｝モルホリン−２−カルボン酸、(2) ４−（（２Ｅ）−３−｛４−［４−（４−クロロフェニル）ブチル］−２−メチルフェニル｝−２−プロペニル）−１−メチルピペラジン−２−カルボン酸、(3) ５−オキソ−１−｛［６−（５−フェニルペンタノイル）−２−ナフチル］メチル｝ピロリジン−３−カルボン酸、(4) １−（３−｛２−メチル−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−４−カルボン酸、(5) ４−ヒドロキシ−１−（２−｛６−［（４−イソブチルベンジル）オキシ］−１−ナフチル｝エチル）ピペリジン−４−カルボン酸、(6) １−（２−｛５−［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロポキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝エチル）アゼチジン−３−カルボン酸、(7) １−（（２Ｅ）−３−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−２−プロペニル）アジリジン−２−カルボン酸、(8) Ｎ−（｛６−［４−（３−クロロフェニル）ブトキシ］−２−ナフチル｝メチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−β−アラニン、(9) ５−｛（２Ｅ）−３−［２−メチル−４−（４−フェニルブトキシ）フェニル］−２−プロペニル｝−５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−６−カルボン酸、(10) ８−｛［６−（４−フェニルブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸、(11) １−（｛７−［４−（４−クロロフェニル）ブチル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル｝メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、(12) Ｎ−｛［６−（３−フェニルプロポキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル｝−β−アラニン、(13) １−（｛２−［４−（２−クロロフェニル）ブチル］−１−ベンゾチエン−５−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸、(14) １−（｛２−［４−（２−ナフチル）ブチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボン酸、(15) Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（｛５−［（７Ｅ）−８−フェニル−７−オクテノイル］ピリジン−２−イル｝メチル）−β−アラニン、(16) Ｎ−（｛３−［３−（２，４−ジメチルフェニル）プロポキシ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−８−イル｝メチル）−β−アラニン、(17) １−｛［８−（４−フェニルブトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−イル］メチル｝ピロリジン−３−カルボン酸、(18) １−（｛２−［（３−イソブチルベンジル）オキシ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−６−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸、(19) Ｎ−［（５−ノニル−１−ベンゾチエン−２−イル）メチル］−β−アラニン、(20) ３−｛４−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝プロパン酸、(21) ３−［５−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）ベンジル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸、(22) ３−［５−｛３−［（６−フェニルヘキシル）オキシ］フェニル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸、(23) ３−｛４−［３−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）���ェニル］ペンチル｝オキシ）フェニル］−２−アザビシクロ［２．２．２］−２−オクチル｝プロパン酸、(24) ３−（４−｛３−［３−（３−イソブチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝−２−アザビシクロ［２．２．２］−２−オクチル）プロパン酸、(25) ３−［３−（３−｛２−［３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エトキシ｝フェニル）ピペリジン−１−イル］プロパン酸、(26) ３−｛４−［３−（オクチルオキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝プロパン酸、(27) ３−（３−｛６−［２−（２−クロロ−６−メチルフェニル）エトキシ］−２−ナフチル｝ピロリジン−１−イル）プロパン酸、(28) ３−（２−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパン酸、(29) ３−（３−｛３−［（５−メチルヘキシル）オキシ］フェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパン酸、(30) ３−メチル−３−［６−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ブタン酸、(31) ３−（５−クロロ−６−｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロポキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパン酸、(32) ３−［６−メトキシ−５−（オクチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸、(33) ３−［７−（３−シクロヘキシルプロポキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−イル］プロパン酸、(34) ３−｛７−［２−（１，１’−ビフェニル−３−イル）エチル］−８−クロロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル｝プロパン酸。
【０１１５】
［異性体］
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルオキシ基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、アシル基およびアシルオキシ基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ体、Ｚ体、シス体、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ体、Ｓ体、α配置、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ体、Ｌ体、ｄ体、ｌ体）、クロマトグラフィー分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、およびこれらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
【０１１６】
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
【化６２】
2014240432.tif 000063
は紙面の向こう側（すなわちα配置）に結合していることを表し、
【化６３】
2014240432.tif 000064
は紙面の手前側（すなわちβ配置）に結合していることを表し、
【化６４】
2014240432.tif 000065
はα配置、β配置またはそれらの任意の比率の混合物であることを表し、
【化６５】
2014240432.tif 000066
は、α配置とβ配置の混合物であることを表す。
【０１１７】
［塩および溶媒和物］
本発明化合物は公知の方法で塩に変換される。塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。
【０１１８】
本発明化合物の塩としては、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）が挙げられる。
【０１１９】
本発明化合物またはその塩は、公知の方法により溶媒和物に変換することもできる。溶媒和物は毒性のない、水溶性のものが好ましい。
【０１２０】
本発明化合物の溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。
【０１２１】
［プロドラッグ］
一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物はそれ自体の公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」163-198頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物は同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。
【０１２２】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のプロドラッグとしては、例えば一般式（Ｉ−Ａ）
【化６６】
2014240432.tif 000067
（式中、Ｒ２４はＣ１〜８アルキル基または１〜２個の水酸基またはアミノ基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、
一般式（Ｉ−Ｂ）
【化６７】
2014240432.tif 000068
（式中、Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基または１〜２個の水酸基またはアミノ基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、または一般式（Ｉ−Ｃ）
【化６８】
2014240432.tif 000069
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物等が挙げられる。
【０１２３】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、溶解性および吸収性に優れ、かつ長時間薬理活性（Ｓ１Ｐ受容体（特にＥＤＧ−６、好ましくはＥＤＧ−１およびＥＤＧ−６）結合能）が持続し、しかも薬物代謝酵素の阻害が弱く、毒性も低い化合物である。これらの性質は医薬品として開発するにあたって要求される最も重要な物理的、化学的、薬学的性質であり、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物はこれらの条件を満たし、大変優れた医薬品となる可能性を有している［ザ・メルク・マニュアル・オブ・ダイアグノウシス・アンド・セラピー（第１７版）、メルク＆Ｃｏ．出版（The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17th Ed.)， Merck & Co.）参照］。
【０１２４】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物が、医薬品として有用であることは、以下に示す各種実験系、生物学的実施例に記載の方法およびそれらを適宜改良して実施できる方法により評価することができる。また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物が動態学的に、例えば、血中半減期の長さ、消化管内安定性、経口吸収性、バイオアベイラビリティ等の点において優れているということは、公知の方法、例えば、「薬物バイオアベイラビリティ（評価と改善の科学）」、現代医療社、1998年７月６日発行に記載の方法等によっても容易に評価することができる。
【０１２５】
（Ｉ）化合物の物性を評価する実験系
本発明化合物の溶解性評価
［実験方法］
ラルボ試験管にあらかじめ３７℃（実温度計測定）に加温しておいた被験化合物を約３〜５ｍｇ測り取り、ここにあらかじめ水浴中で３７℃に加温しておいた溶媒（日本薬局方記載の局方第Ｉ液、日本薬局方記載の局方第II液、人工胆汁（0.5％（ｗ／ｗ）のウシ胆汁酸（シグマ社）を局方第II液に加えて調製した。）、ｐＨ7.4緩衝液（マッキルバイン緩衝液を４倍希釈して調製した。）、ｐＨ4.0緩衝液（マッキルバイン緩衝液を４倍希釈して調製した。）、精製水および生理食塩水）を、それぞれ1.5ｍｇ／ｍＬの濃度になるように加える。３７℃の恒温下で３０分間撹拌後、フィルター（原則としてDISMIC-13cp、酢酸セルロース、hydrophilic、0.20μｍ、advantec）でろ過し、直ちにろ液を被験化合物が易溶な有機溶媒（アセトニトリルまたはメタノール）で２倍希釈し撹拌する。ＨＰＬＣによる外部標準法にて濃度の算出を行うことで、被験化合物の溶解性を評価できる。
【０１２６】
本発明化合物のイヌ経口投与時の吸収実験
［実験方法］
絶食下のビーグル成犬に、ペンタガストリン（１０μｇ／ｋｇ）を筋肉注射（i.m.）により投与し、１５分後に、被験化合物を、各々水（２０ｍＬ）を用いて、経口投与する（１００ｍｇ／body）。さらに、１５分後に、ペンタガストリン（１０μｇ／ｋｇ）を筋肉注射（i.m.）により投与する。被験化合物を投与してから１５、３０分、１、２、３、４、６、８および１０時間後に採血し、アセトニトリルで抽出し、高速液体クロマトグラフィー（内部標準法）により、血漿中の化合物濃度を測定する。また、得られた血漿中の化合物濃度を用いて、血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ、μｇ・ｍｉｎ／ｍＬ）、最高血漿中濃度（Ｃmax、ｎｇ／ｍＬ）を求めることができる。
【０１２７】
（II）本発明化合物の有効性評価実験系（サイトカイン測定系）
本発明化合物の、サイトカイン産生に対する影響は、以下の実験系によって確認することができる。例えば、ヒト単球系細胞株であるＴＨＰ−１、ヒト希釈全血、マウスまたはラットを用いた、サイトカインを誘導する物質によるサイトカイン産生系における、本発明化合物の作用をこれらの系で評価することができる。サイトカインの１つであるＴＮＦ−αにおける産生阻害作用の評価系の例を説明する。
【０１２８】
ヒト細胞株を用いたＴＮＦ−α産生阻害作用
［実験方法］
細胞培養用９６穴プレートに、１０％ウシ胎児血清を含むRPMI-1640培地（以下、RPMI-1640と略記する。）を用いて、４０ｎｇ／ｍＬに調製したリポポリサッカライド（ＬＰＳ；Difco #3120-25-0）、および被験化合物を含有するRPMI-1640を、共に５０μＬ添加する。RPMI-1640を用いて、２×１０６cells／ｍＬに調製したＴＨＰ−１（大日本製薬#06-202）細胞懸濁液を、１００μＬ添加し、９０分間、３７℃のインキュベーター（５％ＣＯ2、９５％Ａｉｒ）内で培養を行う。反応終了後、培養上清を回収し、産生されたＴＮＦ−α量をＥＬＩＳＡキット（Invitrogen #850090192）を用いて測定する。
【０１２９】
ＴＮＦ−αの産生阻害活性は、以下の式により、阻害率（％）として算出することができる。
【数１】
2014240432.tif 000070
各濃度の化合物における阻害率を計算し、阻害曲線から阻害率５０％を示す濃度（ＩＣ５０値）を決定することができる。
【０１３０】
ヒト希釈全血を用いたＴＮＦ−α産生阻害作用
［実験方法］
ヒト末梢血は、健常男性ボランテイアよりへパリン加採血することにより得、採取した末梢血は、RPM1640培地（GibcoBRL製）にて、最終的に１０倍希釈して使用する。
【０１３１】
細胞培養用９６穴プレートにリポポリサッカライド（ＬＰＳ）溶液（終濃度１００ｎｇ／ｍｌ）（Bacto W. E. coli 055：B5； DIFCO Lab.製）、被験化合物の溶液および希釈全血液を添加する。混合物を３７℃で、６時間インキュベーションした後、９６穴プレートを遠心し、上清を回収する。上清のＴＮＦ−α産生量を、ＥＬＩＳＡキット（R&D system製）を用いて測定する。無処置群とＬＰＳ惹起群のＴＮＦ−α量の差を１００％とし、被験化合物の阻害率（％）を求め、５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出する。
【０１３２】
マウスにおけるＴＮＦ−α産生阻害作用（静脈内投与）
［実験方法］
ＴＮＦ−α産生阻害活性の測定は、文献（大内和雄編集，生物科学実験講座12， 707頁（1994年）廣川書店，東京）記載の方法を適宜改良して行うことができる。例えば、雌性マウス（BALB/c、７週齢）に各種濃度の被験化合物を静脈内投与した後、ＬＰＳ（１００μｇ／マウス）（Bacto W. E. coli 055：B5； DIFCO Lab. 製）を腹腔内投与する。ＬＰＳ投与９０分後、エーテル麻酔下にて腹部大動脈よりヘパリン加血を採取し、ただちに血漿を調製し、−８０℃で保存する。血漿中ＴＮＦ−α量の測定は、マウスサイトカインＥＬＩＳＡキット（Genzyme社製）を用いて行う。無処置群とＬＰＳ投与群の血漿中ＴＮＦ−α量の差を１００％とし、被験化合物の阻害率（％）および５０％阻害用量（ＥＤ５０）を算出する。
【０１３３】
マウスにおけるＴＮＦ−α産生阻害作用（経口投与）
［実験方法］
マウス（雄性Ｃ５７ＢＬ／６）に、溶媒に懸濁した被験化合物を経口投与し、0.5時間後にリポポリサッカライド（LPS、055：B5、Sigma）を６０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与する。対照群には溶媒のみを経口投与する。ＬＰＳ処置６０分後にエーテル麻酔下、腹部大静脈よりへパリン加採血を行い、４℃で３分間、遠心分離（12000rpm）を行うことにより血漿を得る。得られた血漿サンプルは使用時まで−８０℃で保存する。血漿中のＴＮＦ−αは、ＥＬＩＳＡキット（R&D systems）を用いて定量する。
【０１３４】
ラットにおけるＴＮＦ−α産生阻害作用（経口投与）
［実験方法］
雌性Ｌｅｗラット（日本チャールスリバー（株））に、被験化合物を含む溶媒を経口投与し、２時間後にリポポリサッカライド（LPS、055：B5、Difco）を１０μｇ／ｋｇの用量で静脈内投与する（各群５例）。対照群（コントロール）には溶媒のみを経口投与する（５例）。ＬＰＳ処置９０分後にエーテル麻酔下に腹部大静脈よりへパリン加採血を行い、遠心分離（12，000rpm、３ｍｉｎ、４℃）により血漿を得る。得られた血漿サンプルは使用時まで−８０℃で保存する。血漿中のＴＮＦ−αは、Genzyme/Techne社(♯10516)のＥＬＩＳＡキットを用いて定量する。
【０１３５】
ＴＮＦ−αの産生阻害活性は、以下の式により、阻害率（％）として算出することができる。
【数２】
2014240432.tif 000071
【０１３６】
ＴＮＦ−αの代わりに、他のサイトカインにおいても、上記した方法を適宜改良することによって、本発明化合物のサイトカイン産生に与える影響を評価することができる。例えば、ＴＮＦ−αのＥＬＩＳＡキットの代わりに、市販の他のサイトカイン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＴＧＦ−β、インターフェロンγ等のＴｈ１型あるいはＴｈ２型サイトカイン）のＥＬＩＳＡキットを、各サイトカインに適合した時間インキュベートし、各サイトカインを誘導する物質（例えば、ホルボール−１２−ミリステート−１３−アセテート（ＰＭＡ）、コンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）等）を用いること等により、測定することができる。
【０１３７】
（III）本発明化合物の有効性評価実験系（病態モデル）
本発明化合物が、アレルギー性疾患の予防および／または治療効果を有することは、以下の系によって確認することができる。例えば、アトピー性皮膚炎またはアレルギー性鼻炎の予防および／または治療効果を有することは、以下の系によって確認することができる。
【０１３８】
マウス遅延型皮膚炎モデル
［実験方法］
１４週齢のＢＡＬＢ／ｃＡｎＣｒｊ雄性マウス（日本チャールスリバー）の腹部の毛を剃毛し、翌日、７％ピクリルクロリド（ＰＣ、東京化成工業、cat. C0307）エタノール溶液を0.1ｍＬ、剃毛部分の全面にピペットマンを用いて塗布し、感作する。その４日後に両耳介の表裏に２％ＰＣ−オリーブオイル溶液を0.02ｍＬ／耳ずつ、ピペットマンを用いて塗布し、マウス遅延型皮膚炎を惹起する。２４時間後の左右両耳介の厚さをダイヤルシックネスゲージ（尾崎製作所）で測定し、平均値を算出して耳介浮腫の評価を行う。被験化合物は、惹起３０分前に0.5％メチルセルロース溶液に縣濁し、単回経口投与または、塗布剤として投与を行う。
【０１３９】
なお、ハプテンとしてはピクリルクロリドの代わりに、４−エトキシメチレン−２−フェニル−２−オキサゾリン−５−オン（4-ETHOXYMETHYLENE- 2-PHENYL-2-OXAZOLIN-5-ONE、オキザロン）等を用いることもできる。
【０１４０】
マウスＤＴＨモデル
［実験方法］
マウス（雄性Ｂａｌｂ／ｃ）の腹部をバリカンで剃毛し、腹部に７％（ｗ／ｖ）２，４，６−トリニトロクロロベンゼン（ＴＮＣＢ）エタノール溶液（１００μＬ）を塗布し、感作を行う。感作から７日後、マウス耳介（右耳両側）に１％（ｗ／ｖ）ＴＮＣＢオリーブ油溶液（２０μＬ）を塗布することにより惹起を行う。被験化合物は溶媒に溶解し、ＴＮＣＢ塗布前に、経口投与あるいは、右耳両側に塗布（２０μＬ）する。対照群には溶媒のみを塗布する。被験化合物投与の直前およびＴＮＣＢ塗布２４時間後に、Dialthickness gauge（尾崎製作所）を用いてマウス耳介厚を測定し、マウスＤＴＨモデルでの有効性の指標とする。
【０１４１】
なお、ハプテンとしてはＴＮＣＢの代わりに、４−エトキシメチレン−２−フェニル−２−オキサゾリン−５−オン（4-ETHOXYMETHYLENE- 2-PHENYL-2-OXAZOLIN-5-ONE、オキザロン）等を用いることもできる。
【０１４２】
マウスハプテン連続塗布皮膚炎モデル
［実験方法］
マウス（雄性Ｂａｌｂ／ｃ）の耳介（右耳両側）に１％（ｗ／ｖ）ＴＮＣＢ溶液（アセトン：オリーブ油＝４：１）を塗布（２０μＬ）し、初回感作を行う。感作から７日後、マウス耳介に１％（ｗ／ｖ）ＴＮＣＢ（アセトン：オリーブ油＝４：１）溶液を塗布（２０μＬ）することにより惹起を行う（Ｄａｙ０）。さらにＤａｙ２、４、６、８、１０、１２、１４、１６に、Ｄａｙ０と同様の操作を繰り返す。被験化合物は溶媒に溶解し、ＴＮＣＢ塗布前に、経口投与あるいは、右耳両側に塗布（２０μＬ）する。対照群には溶媒のみを塗布する。被験化合物投与の直前およびＴＮＣＢ塗布２４時間後に、Dialthickness gauge（尾崎製作所）を用いてマウス耳介厚を測定し、マウスハプテン連続塗布皮膚炎モデルでの有効性の指標とする。
【０１４３】
なお、ハプテンとしてはＴＮＣＢの代わりに、４−エトキシメチレン−２−フェニル−２−オキサゾリン−５−オン（4-ETHOXYMETHYLENE-2- PHENYL-2-OXAZOLIN-5-ONE、オキザロン）等を用いることもできる。
【０１４４】
皮膚炎を自然発症したＮＣマウスの自発性掻き行動に対する本発明化合物の抑制効果
［実験方法］
皮膚炎を自然発症した雄性ＮＣマウスを用いる。マウスを観察ケージ入れ３０分間環境に馴化させ、１時間の掻き行動を無人下にてビデオ撮影する。ビデオ再生によりマウスが後肢で顔、耳、頚背部およびその周辺を掻く一連の行動を１回の掻き行動と判定し、その回数を数える。３０分毎に被験化合物または対照として0.5％メチルセルロース水溶液を合計３〜５回経口投与する。２回目の投与直後から１〜３時間ビデオ撮影を行い、マウスの掻き回数を数えることにより、評価することができる。
ＤＮＦＢ惹起皮膚炎ＢＮラットの自発性掻き行動に対する抑制効果
【０１４５】
ブラウン・ノルウェー（ＢＮ）ラットの頭皮に0.3％ジニトロフルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）を反復塗布し皮膚炎を惹起させると、自発性掻き行動の増加が塗布後２４〜２７時間にみられる。この掻き行動に対する本発明化合物の抑制効果を検討できる。
【０１４６】
［実験方法］
雄性ＢＮラットの刈毛した頭皮に、ハプテンとしてアセトン・オリーブ油混合液に溶解した0.3％ＤＮＦＢを塗布する。また、非惹起群としてアセトン・オリーブ油混合液を塗布する。これらを１週間後に再び頭皮に塗布し、その後隔日で３回の塗布を繰り返す。４回目塗布後２４〜２７時間に、ラットを無人下にてビデオ撮影した。ビデオ再生によりラットが後肢でハプテン塗布部位周辺を掻く一連の行動を１回の掻き行動と判定し、その回数を数える。３〜６回目塗布後１２〜４８時間後に被験化合物または対照として0.5％メチルセルロース水溶液を経口投与する。非惹起群には0.5％メチルセルロース水溶液を経口投与する。投与後３０分から３時間ビデオ撮影を行い、ラットの掻き回数を数えることにより、評価することができる。
【０１４７】
アレルギー性鼻炎モデル
［実験方法］
Ｃｒｊハートレイ雄性モルモット（６週齢）に、表１に示す手順で卵白アルブミン（ovalbumin）を投与することにより、アレルギー性鼻炎モデルを作製する。
【０１４８】
【表１】
2014240432.tif 000072
【０１４９】
開始後４２日目に、モルモットを麻酔下、気管にチューブを挿入し、ヒートパットで保温する。被験化合物または生理食塩水を両側に４０μＬずつ点鼻し、１０分後１％卵白アルブミンを両側に４０μＬずつ点鼻する。卵白アルブミン点鼻後、３０分に鼻中の水分を脱脂綿で取り除き、さらに１５分後、重量測定した脱脂綿を鼻に１５分間挿入する。脱脂綿の前後の重量差を鼻汁量とし、評価することができる。
【０１５０】
本発明化合物が、免疫抑制作用を有することは、以下の系によって確認することができる。例えば、移植に対する拒絶反応の治療効果を有することは、心臓、腎臓、肝臓、膵臓、肺、骨髄、皮膚等の移植モデルによって確認することができる。例として、心移植モデルについて、以下に示す。
【０１５１】
ラット異所性心移植モデル
［実験方法］
ラットを用いてドナーラットより心臓を摘出し、レシピエントラットの腹部に心臓を移植する。被験化合物をレシピエントラットに予防的に経口投与することにより、心臓の生着日数を評価することにより、治療的効果を測定することができる。
【０１５２】
本発明化合物が、自己免疫性疾患の予防および／または治療効果を有することは、以下の系によって確認することができる。例えば、関節リウマチ（例えば、関節炎、変形性関節症等）の予防および／または治療効果を有することは、以下の系によって確認することができる。
【０１５３】
ラットコラーゲン関節炎モデルに対する効果
［実験方法］
８週齢の雌性ＤＡラット（ＳＬＣ）を使用し、実験期間中、室温２４±２℃、湿度５５±５％、照明１日１２時間サイクルに人工的に調整された動物室で飼育する。動物には、固形飼料（ＣＥ−２；日本クレア）および水道水を自由摂取させ、１週間の予備飼育後、実験に使用する。コラーゲン関節炎モデルは以下の方法により作製する。すなわち、ウシII型コラーゲン（0.3％溶液、コラーゲン技術研修会；#K-41、lot.11214、以下、ＣＩＩと略す。）とフロインドの不完全アジュバント（adjuvant incomplete freund、DIDCO #0639-60、以下、ＩＦＡと略す。）を用いて、ＣＩＩ：生理食塩水：ＩＦＡを１：１：２の比で混和した後、超音波処理（１分間隔で２０秒×３回）にてエマルジョンを調製する。このエマルジョン（0.75ｍｇｏｆ  ＣＩＩ／ｍＬ）をラット背部皮内に0.1ｍＬずつ４ヶ所に投与する。さらに、追感作として１週間後に0.15ｍＬの同エマルジョンを尾根部皮内に投与して関節炎を誘発する。被験化合物は0.5％カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁し、投与日から２８日目までの間、朝および夕の１日２回、経口ゾンデを用いて胃内に強制経口投与する。関節炎の評価は、Osterman T. et al.（Inflamm. Res.， 44， 258-263， 1995）の方法に準じ、関節炎の程度をスコア化する。また、プレシスモメーター（UNICOM、TK-101CMP）を用いて各個体の足容積を測定することができる。
【０１５４】
マウスカクテル抗体惹起関節炎
［実験方法］
雄性ＤＢＡ／１ＪＮＣｒｊ系マウスにタイプＩＩコラーゲンに対する抗体のカクテルを２ｍｇ／0.5ｍＬ／mouseの用量で静脈内投与する。さらに、３日後にリポポリサッカライド（Lipopolysaccharide）を２５μｇ／0.1ｍＬ／mouseの用量で腹腔内投与し、関節炎を惹起する。１０日目に紅斑と腫脹の強さに応じて、四肢各々に４点満点で評点を付け評価することができる。被験化合物は等モルの0.02ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液に溶解した後、蒸留水にて希釈したものをリポポリサッカライド（Lipopolysaccharide）投与３０分前から１日３回経口投与する。
【０１５５】
アジュバント惹起関節炎モデル
［実験方法］
７週齢のＬｅｗｉｓ雄性ラットもしくは、雌性ラットを用いて評価する。ラット左後肢容積を測定後、アジュバントとして流動パラフィンに懸濁したマイコバクテリウムブチリカム乾燥菌体（Difco）６００μｇ／１００μＬを右後肢足蹠皮内に注射し、アジュバント関節炎ラットを作製する。被験化合物を経口投与した群と投与しない群を比較することにより、治療的もしくは、予防的効果を測定する。
【０１５６】
アジュバント惹起関節炎モデルの疼痛反応に対する本発明化合物の抑制効果
慢性関節炎疼痛モデルであるアジュバント惹起関節炎モデルの疼痛反応に対する被験化合物の抑制効果を、啼鳴反応を指標として以下のように検討できる。
【０１５７】
［実験方法］
７週齢のＬｅｗｉｓ雄性ラットを用いることができる。ラット左後肢容積を測定後、アジュバントとして流動パラフィンに懸濁したマイコバクテリウムブチリカム乾燥菌体（Difco）６００μｇ／１００μＬを右後肢足蹠皮内に注射し、アジュバント関節炎ラットを作製する。アジュバント注入２２日後、被験化合物経口投与前において左後肢膝関節屈曲・伸展を５回施行し、５回とも啼鳴した個体を実験に使用する。前日の左後肢浮腫量にもとづいて１群１０匹として群分けを行い、各用量の被験化合物および対照として0.5％メチルセルロース水溶液を５ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与する。投与後１、２、３および４時間に啼鳴反応の観察を行う。啼鳴反応を指標とした鎮痛効果の判定は、各観察ポイントにおいて、左後肢膝関節屈曲・伸展を５回施行し、５回とも啼鳴を発しなかった場合のみを啼鳴反応陰性とし、１ポイント以上の評価ポイントで啼鳴反応陰性を示した個体を鎮痛作用陽性とすることにより評価する。
【０１５８】
ウサギ外側半月部分切除モデル
［実験方法］
ウサギ（雌性Ｋｂｓ：ＮＺＷ（Healthy）系ウサギ）を１週間予備飼育した後、以下の方法によって半月板切除の手術を施す。
ウサギにセラクタール２％注射液（0.05ｍｌ／ｋｇ）を頚背部皮下に投与し、ネンブタール注射液（２０ｍｇ／ｋｇ）を耳介辺縁静脈内に投与して、麻酔を施す。右膝を蒸留水で５倍希釈したヨードチンキで消毒する。必要に応じて、切開部分にキシロカイン注射液２％を滴下し、局所麻酔を施す。
【０１５９】
次に、右後肢の膝の外側の上皮および関節包を膝蓋靭帯に対して９０°に切開し、外側側副靭帯を切離し、次に、種子骨靭帯を切離する。その際、止血にはボスミン注射液を滴下する。外側半月板前方の組織と結合した組織を鉗子でつまみ、半月板を手前に引き出し、中央１／３を切除する。生理食塩注射液で術部を洗浄し、滑膜および関節包を縫合する。さらに、筋層および外皮もそれぞれ縫合する。
【０１６０】
術後、感染を予防するため、結晶ペニシリンＧカリウム（5000U/animal）および硫酸ストレプトマイシン（１００ｍｇ／animal）を左後肢に筋肉内注射する。手術後７日目に解剖するまで飼育し、その間、被験化合物を、１回当たり各投与量を、１日２回投与する。
【０１６１】
ネンブタール注射液（４０ｍｇ／ｋｇ）を耳介辺縁静脈内に投与して麻酔を施す。その後、動物を放血致死せしめ、右の膝関節部分を採取する。膝関節を切開し、大腿骨および脛骨頭を採取する。大腿骨および脛骨頭は、１０％中性緩衝ホルマリン中、室温で保存する。全サンプルの採取が終了した後、大腿骨および脛骨頭をマスク化する。実体顕微鏡を用いて侵蝕面積の計測を行う。
【０１６２】
統計処理方法は、対照群（vehicle）と被検化合物投与群の軟骨侵蝕面積の比較をウイリアムズ（Williams）の多重比較（EXSAS， Ver5.00)で行うことにより、評価できる。
【０１６３】
上記実験モデルは、ヒトの変形性関節症に酷似した軟骨破壊を誘導することができ、ＯＡモデルとして一般的に認知されたものである。
【０１６４】
本発明化合物が、自己免疫性疾患の予防および／または治療効果を有することは、以下の系によって確認することができる。例えば、神経疾患（多発性硬化症等）、炎症性腸疾患、肝炎の予防および／または治療効果を有することは、以下の系によって確認することができる。
【０１６５】
ＥＡＥモデル（実験的アレルギー性脳脊髄炎）
［実験方法］
Ｌｅｗｉｓラットを用いて、Spinal cord、またはＭＯＧ（myelin oligodendrocyte glycoprotein）など、各種抗原を用いて、実験的アレルギー性脳髄膜炎を発症させる。被験化合物を経口投与した群と投与しない群を比較することにより、治療的もしくは、予防的効果を測定することができる。
【０１６６】
酢酸誘発大腸炎モデル
［実験方法］
ディスポーザブル経口ゾンデ（マウス用）を装着した１ｍＬのシリンジに、５％酢酸溶液を必要量充填する。ソムノペンチル麻酔下、雄性ＳＤ（ＣＤ）ＩＧＳ系ラット（７週齢）の肛門から大腸内へ、ゾンデをその先端から５ｃｍ部位まで挿入する。挿入後、５％酢酸溶液（0.25ｍＬ）を大腸内に約１０秒かけて注入する。ゾンデを引き抜き、約１分間肛門を閉じる。ディスポーザブル経口ゾンデ（ラット用）を装着した５０ｍＬのシリンジに生理食塩液を必要量充填する。肛門から大腸内へ、ゾンデをその先端から８ｃｍ部位まで挿入する。挿入後、生理食塩液（約１０ｍＬ）で腸管内を洗浄する。
【０１６７】
被験化合物および溶媒は、大腸炎惹起３０分前および惹起８時間後に各用量ずつ経口投与する。
【０１６８】
惹起２４時間後に解剖を行い、全大腸（肛門部位から盲腸との付け根まで）を摘出し、大腸内容物を生理食塩水で洗浄する。摘出洗浄した大腸をトリミングした後、肛門から９ｃｍ部位を切断し、切断した大腸の余分な水分を拭き取り、電子天秤を用いて湿重量を測定する。また切開した大腸の傷害面積（ｍｍ２）を画像解析により算出する。
【０１６９】
ＴＮＢＳ誘発大腸炎モデル
［実験方法］
ソムノペンチル麻酔下、雄性ＳＤ（ＣＤ）ＩＧＳ系ラット（７週齢）の肛門から大腸内に、フレキシブル経口ゾンデをその先端から８ｃｍ部位まで挿入し、５０ｍｇＴＮＢＳ（２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸）／２０％エタノール／0.25ｍＬ／ラットあるいは２０％エタノール／0.25ｍＬ／ラットを注入する。注入部を閉じ、約２時間静置させて大腸炎を惹起する。また、被験化合物は惹起日の惹起３０分前と８時間後に、翌日からは朝夕２回にそれぞれ経口投与する。惹起３日後、ラットをエーテル麻酔下で放血致死させ、全大腸を摘出し、大腸内容物を生理食塩水で洗浄し、大腸全長を測定する。大腸をトリミングした後、肛門から９ｃｍ部位を切断し、切断した大腸の余分な水分を拭き取り、電子天秤を用いて湿重量を測定する。
【０１７０】
潰瘍性大腸炎モデル
［実験方法］
ペントバルビタール麻酔下、Syrian系雄ハムスター（６〜７週齢）の肛門からラット用フレキシブル経口ゾンデを用いて、１％酢酸水溶液（１０ｍｌ／ｋｇ）を大腸腔内に注入し、３０分間肛門部をクリッピングして大腸炎を惹起する。ノーマル群には蒸留水を同様に注入する。被験化合物は、大腸炎惹起１８時間前および１時間前と、惹起６時間後の計３回経口投与する。惹起２４時間後に解剖し、肛門から７ｃｍ長の大腸をサンプリングする。腸管膜付着部位に沿って切開し、腸管内を生理食塩水（５ｍｌ）で洗浄する。切開した大腸を写真撮影し、潰瘍面積率を算出する（全潰瘍面積×１００／全大腸面積）。また、大腸洗浄液の上清は潜血反応に使用する。
【０１７１】
潰瘍性大腸炎抑制作用
［実験方法］
雄性Ｃ５７ＢＬ／６系マウスに７％デキストラン硫酸ナトリウム（以下、ＤＳＳと略記する）水溶液を自由に飲水させる。飲水開始から１日置きに、体重およびクリニカルスコアを測定する。クリニカルスコアは下痢スコア（正常：０、軟便：２、下痢：４）および血便スコア（正常：０、出血：２、大出血：４）の合計で算出する。ＤＳＳ水溶液飲水１０日にエーテル麻酔下、後大静脈よりヘパリン加採血し、血球カウンターを用いてヘマトクリット値を測定する。ＤＳＳ水溶液飲水０日から１０日まで被験化合物を各用量で１日２回反復経口投与する。
【０１７２】
ガラクトサミン／ＬＰＳ惹起肝障害モデルにおけるその抑制効果
［実験方法］
一晩絶食させた雄性マウス（ＢＡＬＢ／ｃ、７〜８週齢）に、各種濃度の被験化合物を経口投与する。３０分後、ガラクトサミン（Galactosamine）（７００ｍｇ／ｋｇ）およびＬＰＳ（１０μｇ／ｋｇ）（Bacto W. E. coli 055：B5； DIFCO Lab.製）混合液を、腹腔内投与し、肝障害を惹起する。なお、被験化合物は全て0.5％メチルセルロースに懸濁して調製する。
【０１７３】
惹起７時間後、エーテル麻酔下にて腹部大動脈より、ヘパリン加血を採取し、ただちに血漿を調製する。肝障害の程度は、血漿中ＧＰＴの上昇を指標に評価する。血漿ＧＰＴはＧＰＴ測定試薬（和光純薬製）を用い、自動分析装置にて測定する。無処置群と肝障害惹起群の血漿中ＧＰＴ量の差を１００％とし、被験化合物の阻害率（％）を算出することができる。
【０１７４】
本発明化合物が、多臓器不全、敗血症の予防および／または治療効果を有することは、以下の系によって確認することができる。
【０１７５】
多臓器障害モデル
［実験方法］
約２４時間絶食したラットを、ペントバルビタール（４０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与することにより麻酔する。両大腿静脈にカテーテル、尾静脈には翼状針を装着し、リポポリサッカライド（ＬＰＳ；0.3ｍｇ／ｋｇ／ｈ）および被験化合物、あるいは対照群として被験化合物投与時の溶媒のみを任意の静脈より持続投与する。なお、投与期間中は被験動物の覚醒状態に応じて適宜追加麻酔を行う。静脈内持続投与開始から６時間経過後、腹部大静脈より採血し、エラスターゼ活性、凝固線溶系のパラメータ（Fibrinogen、ＦＤＰ、血小板数等）、血液生化学パラメーター（ＧＯＴ、ＧＰＴ、クレアチニン、ＢＵＮ等）を測定する。また、肺を摘出し、湿重量を測定するか、あるいは全身投与された蛍光標識蛋白の肺胞中への漏出を測定することにより肺障害の指標とする。
【０１７６】
（IV）本発明化合物の薬物代謝酵素の阻害作用および／または薬物代謝酵素の誘導阻害作用の評価実験系
発現系ミクロソームを用いたＣＹＰ１Ａ２阻害作用
［実験方法］
酵素系としては、ヒトリンパ芽球様細胞で発現し調製したＣＹＰ１Ａ２発現系ミクロソーム（Gentest）を用い、蛍光基質には３−シアノ−７−エトキシクマリン（ＣＥＣ、Molecular Probes）を用いる。
【０１７７】
反応系としては、ＣＹＰ１Ａ２発現系ミクロソーム（0.05ｍｇ／ｍｌ）、ＭｇＣｌ2（５ｍｍｏｌ／ｌ）およびＮＡＤＰＨ（１ｍｍｏｌ／ｌ）を含む、リン酸緩衝液（１００ｍｍｏｌ／ｌ、２００μｌ；ｐＨ7.4）を用い、その中に、蛍光基質ＣＥＣ（最終濃度１０μｍｏｌ／ｌ）、および被験化合物（最終濃度３、１０および３０μｍｏｌ／ｌ）または陽性対照阻害剤としてα−ナフトフラボン（最終濃度0.003および0.01μｍｏｌ／ｌ；東京化成）を加え、３７℃で３０分間反応させる。基質の代謝物の蛍光強度（Ｅｘ＝４０９ｎｍ、Ｅｍ＝４０９ｎｍ）を測定する（蛍光検出器：Spectra Max Gemini(Molecular Devices））。
【０１７８】
阻害作用は、被験化合物が基質の代謝物生成を抑えることを指標とし、阻害率（％）で評価できる。
【０１７９】
ヒトＣＹＰ２Ｃ９阻害作用
［実験方法］
佐藤らの方法（薬物動態，Xenobio. Metabol. and Dispos.， 16(2)， 115-126 (2001)）をもとに測定精度の向上および／または測定感度の改良等を加えることにより、本発明化合物のＣＹＰ２Ｃ９阻害活性を評価できる。
【０１８０】
ヒトＣＹＰ３Ａ４阻害作用
［実験方法］
ＣＹＰ３Ａ４の阻害試験については、DRUG METABOLISM AND DISPOSITION. Vol.28， No.12， 1440-1448， 2000に記載されている方法を適宜改善することで本発明化合物を評価できる。
【０１８１】
例えば、リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ7.4）（最終濃度２００ｍＭ）および塩化マグネシウム・六水和物（最終濃度５ｍＭ）、基質（７−ベンジルオキシキノリン（７−ＢＱ）、最終濃度４０μＭ）、発現系ミクロソーム（第一化学薬品、最終濃度0.25ｍｇ／ｍＬ）を加えた反応混合液を調製する。この反応混合液１００μｌを添加した９６ウェルプレートに、アセトニトリル濃度が0.8％となるように水で調製した被験化合物溶液を５０μｌ添加し、３７℃で１０分間プレインキュベーションする。さらに、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ、４ｍＭ）５０μｌを加えることにより反応を開始する。ＮＡＤＰＨ添加時、および３０分間のインキュベーション後に各ウェルの蛍光強度を測定し、基質の代謝物であるキノリノール（quinolinol）を励起波長（excitation wavelength）４０９ｎｍ、蛍光波長（emission wavelength）５３０ｎｍで測定する。阻害率を次式によって計算しＩＣ５０値を求めることができる。
【数３】
2014240432.tif 000073
【０１８２】
ヒトＣＹＰ３Ａ４誘導作用
［実験方法］
ＨｅｐＧ２  細胞は、改変イーグルＭＥＭ培地アール（Minimum Essential Medium Eagle (Mod.) with Earle's Salts without L-Glutamine、ＩＣＮ社、製品番号1210254）に、１／１００量のイーグルＭＥＭ培地用非必須アミノ酸（Non-Essential Amino Acids For MEM Eagle (100X)、ＩＣＮ社、製品番号1681049）、Antibiotic-Antimycotic（（100X）、GIBCO社、製品番号15240-096）、Ｌ−グルタミン−２００ｍＭ（（100X）、GIBCO社、製品番号25030-081）および１／１０量のウシ胎仔血清（Fetal Bovine Serum、Sigma社、製品番号F9423）を混和した培地（ＭＥＭ（＋））を用いて、３７℃、５％ＣＯ2インキュベーターで培養する。２〜３日に一度培地交換を行い、１週間に一度、コンフルエントになるまで培養した細胞の約１／５を継代する。２２５ｃｍ2培養フラスコでほぼコンフルエントになるまで培養したＨｅｐＧ２細胞を、２４穴プレート（IWAKI社、製品番号3820-024）に５×１０4個／ＭＥＭ（＋）５００μＬ／穴になるように播種し、３７℃、５％ＣＯ2インキュベーターで２日間培養した後、以下の形質導入を行う。すなわち、２４穴プレート１穴当たり、ＭＥＭ（１００μＬ）に、自家調製したｈＰＸＲベクター（１０ｎｇ）、ＣＹＰ３Ａ４ベクター（２００ｎｇ）およびｐＲＬ−ＴＫベクター（２００ｎｇ）を混和した溶液に、予め調製したＴｆｘ（登録商標）−２０試薬（0.75μＬ、Promega社、製品番号E2391、取扱説明書に従って調製）を添加し、数回転倒混和した後に、室温で１５分間放置する（ＤＮＡ・リポソーム混合液）。２日間培養した細胞を、ＰＢＳ（−）で１回洗浄した後（１穴あたり１ｍＬ）、調製したＤＮＡ・リポソーム混合液（１００μＬ）を添加し、１時間、３７℃、５％ＣＯ2インキュベーターで培養後、ＭＥＭ（＋）（４４０μＬ／穴）および被験化合物（１％ＤＭＳＯを含むＭＥＭ（＋）で終濃度の１０倍に調製したもの、６０μＬ／穴）を添加し、３７℃、５％ＣＯ2インキュベーターで２日間培養する。被験化合物添加後２日間培養した細胞を、ＰＢＳ（−）（１穴あたり１ｍＬ）で１回洗浄した後、細胞溶解バッファー（Passive Lysis Buffer （ＰＬＢ）、１００μＬ／穴）を添加し、室温で１５分間以上放置する（細胞溶解液）。調製した細胞溶解液のうち２０μＬ／穴を９６穴ホワイトプレート（パーキンエルマー社、製品番号２３３００）に移し替え、ルミノメーター（ベルトールドジャパン社、Microlumat LB96P）を用いて、ルシフェラーゼアッセイ試薬II（Luciferase Assay ReagentII（LARII）、１００μＬ／穴）を添加後２〜１４秒間、ストップ＆グロー試薬（Stop&Glo Reagent、１００μＬ／穴）を添加後２〜１４秒間、各々の化学発光を測定する。添付試薬（ＰＬＢ、ＬＡＲIIおよびストップ＆グロー試薬）の調製方法および操作手順については、デュアル−ルシフェラーゼレポーターアッセイシステム（Dual-LuciferaseR Reporter Assay System、Promega社、製品番号E1910）の取扱説明書に従うことによって行う。
【０１８３】
ＣＹＰ３Ａ４誘導活性は、陽性対照薬としてリファンピシン（１０μｍｏｌ／Ｌ）使用時のＣＹＰ３Ａ４転写活性の上昇を１００％として計算する。
【０１８４】
（Ｖ）本発明化合物の毒性評価実験系
変異原性試験
本発明化合物の変異原性については、「安衛法における変異原性試験−テストガイドラインとＧＬＰ−（労働省安全衛生部化学物質調査課編、中央労働災害防止協会、１９９１年刊）  第４章」に記載の方法に従って評価することができる。
【０１８５】
ラット単回急性毒性作用
６週齢のＣｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）系雌雄ラットに、被験化合物を単回静脈内または単回経口投与し、溶媒投与群と比較して毒性検討を行うことができる。一般状態観察、自発運動観察等、基本的な毒性評価を行うことにより評価できる。
【０１８６】
ラット心毒性作用（徐脈）
ＳＤラットを用い、麻酔下で頸静脈および頸動脈（あるいは大腿静脈および大腿動脈）にカテーテルを挿入した。動脈カニューレの先端を圧トランスデューサー（ＤＸ−１００，日本光電）に接続し、ひずみ圧力用アンプ（AP-641G，日本光電）を介して血圧を、また瞬時心拍計ユニット（AT-601G，日本光電）を介して心拍数をそれぞれ測定した。麻酔下にて、または、覚醒を促して覚醒下にて、被験物質を静脈内投与または、経口投与して血圧および心拍数の変動を測定した。
【０１８７】
本発明化合物のｈＥＲＧ  ＩKr電流に対する作用の評価
［実験方法］
Ｚｏｕらの報告（バイオフィジカル・ジャーナル（Biophys. J.），７４巻，２３０−２４１頁（１９９８年））に従い、ヒト ether-a-go-go-related gene（ｈＥＲＧ）を過剰発現したＨＥＫ２９３細胞を用いて、脱分極パルスに続く再分極パルスによって誘導されるｈＥＲＧ  ＩKr電流の最大テール電流をパッチクランプ法で測定し、被験物質適用前の最大テール電流に対する被験物質適用１０分後の変化率（抑制率）を算出する。被験物質によるｈＥＲＧ  ＩKr電流に対する影響はこの抑制率をもとに評価できる。
【０１８８】
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法、例えばWO02/092068号パンフレット、シンセティック・コミュニケーションズ（Synth. Commun.，），３３巻，１９号，３３４７頁（２００３年）、コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（第２版）（Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations，2nd Ed.）（Richard C.Larock著， John Wiley & Sons Inc.(1999)）等に記載の方法、あるいは以下に示す方法および／またはそれに準じた方法、または実施例記載の方法を適宜改良して組み合わせて用いることで製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した一般式（Ｉ）で示される化合物の塩として記載したものが用いられる。
【０１８９】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｘが環Ｂと酸素を介して結合している化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｄ）
【化６９】
2014240432.tif 000074
（式中、Ｘ’は結合手または主鎖の原子数１〜７のスペーサーを表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、以下に示す（１）あるいは（２）の方法によって製造することができる。
【０１９０】
（１）  一般式（Ｉ−Ｄ）で示される化合物は、一般式（II）
【化７０】
2014240432.tif 000075
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物と、一般式（III）
【化７１】
2014240432.tif 000076
（式中、Ｒ28は水素原子、またはカルボキシ基の保護基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を光延反応に付し、次いで必要に応じて保護基を脱保護することで製造できる。この光延反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン等）中、アゾ化合物（アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等）およびホスフィン化合物（トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン、ポリマーサポートトリフェニルホスフィン等）の存在下、０〜６０℃で反応させることにより行われる。また、カルボキシ基の保護基の脱保護反応は、公知の方法、例えばWO02/092068号パンフレットに記載の方法、それに準じた方法および／またはプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）（T.W.Greene著,John Wiley & Sons Inc,(1999)）に記載された方法を用いて行うことができる。カルボキシ基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。
【０１９１】
（２）  一般式（Ｉ−Ｄ）で示される化合物は、一般式（II）
【化７２】
2014240432.tif 000077
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物と、一般式（IV）
【化７３】
2014240432.tif 000078
（式中、Ｌはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基（ＯＭｓ基）、トルエンスルホニルオキシ基（ＯＴｓ基）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基（ＯＴｆ基）、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、ヒドロキシスルホニル基等の脱離基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、あるいは、一般式（Ｖ）
【化７４】
2014240432.tif 000079
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物と、一般式（III）
【化７５】
2014240432.tif 000080
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物をそれぞれエーテル化反応に付し、次いで必要に応じて保護基を脱保護することで製造できる。このエーテル化反応は公知であり、例えば有機溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル  ｔ−ブチル  エーテル等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）もしくは炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム，炭酸セシウム等）またはその水溶液あるいはこれらの混合物の存在下、０〜１００℃で反応させることにより行われる。保護基の脱保護反応は前記した方法に準じて行うことができる。
【０１９２】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｙが
【化７６】
2014240432.tif 000081
（式中、Ｙ2およびＹ3は、それぞれ独立して、結合手または主鎖の原子数１〜８のスペーサーを表し（ただし、Ｙ2とＹ3の主鎖の原子数の総数は８を超えないものとする。）、Ｒ7は水素原子または置換基を表すか、Ｙ2で示されるスペーサーの原子１つはＲ7と一緒になって、置換基を有していてもよい複素環を形成してもよい。）である化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｅ）
【化７７】
2014240432.tif 000082
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、一般式（VI）
【化７８】
2014240432.tif 000083
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物と、一般式（VII）
【化７９】
2014240432.tif 000084
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を還元的アミノ化反応に付し、次いで必要に応じて保護基を脱保護することで製造できる。この還元的アミノ化反応は、公知であり、例えば、有機溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒）中、有機酸（酢酸等）存在下または非存在下あるいは、有機塩基（トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム等）存在下または非存在下、還元剤（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム等）を用いて、０〜１００℃の温度で反応させることにより行われる。保護基の脱保護反応は前記した方法に準じて行うことができる。
【０１９３】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｙが
【化８０】
2014240432.tif 000085
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）である化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｆ）
【化８１】
2014240432.tif 000086
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、一般式（VIII）
【化８２】
2014240432.tif 000087
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物と、一般式（IX）
【化８３】
2014240432.tif 000088
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、あるいは一般式（Ｘ）
【化８４】
2014240432.tif 000089
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物と、一般式（XI）
【化８５】
2014240432.tif 000090
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物をそれぞれアルキル化反応に付し、次いで必要に応じて保護基を脱保護することにより製造できる。このアルキル化反応は公知であり、例えば有機溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル  ｔ−ブチル  エーテル等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）もしくは炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム，炭酸セシウム等）またはその水溶液あるいはこれらの混合物の存在下、０〜１００℃で反応させることにより行われる。保護基の脱保護反応は前記した方法に準じて行うことができる。
【０１９４】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｙが
【化８６】
2014240432.tif 000091
（式中、Ｙ4は結合手または主鎖の原子数１〜７のスペーサーを表し、Ｒ29、Ｒ30およびＲ31はそれぞれ独立して、水素原子または置換基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）である化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｇ）
【化８７】
2014240432.tif 000092
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、一般式（XII）
【化８８】
2014240432.tif 000093
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物と、一般式（XIII）
【化８９】
2014240432.tif 000094
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物をアミンの付加反応に付し、次いで必要に応じて保護基を脱保護することで製造できる。このアミンの付加反応は公知であり、例えば有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等）中もしくは無溶媒で、−７８℃〜還流温度で反応させることにより行われる。保護基の脱保護反応は前記した方法に準じて行うことができる。
【０１９５】
本発明において、原料として用いられる一般式（II）〜（XIII）で示される化合物は、それ自体公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
【０１９６】
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
【０１９７】
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行ってもよいし、いくつかの反応終了後に行ってもよい。
【０１９８】
［医薬品への適用］
Ｓ１Ｐ受容体（特にＥＤＧ−６、好ましくはＥＤＧ−１およびＥＤＧ−６）結合能を有する化合物は、免疫抑制剤として有用である。ＥＤＧ−１の結合様式として好ましくは、作動（アゴニスト）作用である。
【０１９９】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、ＥＤＧ−６結合能を有する化合物であり、かつ長時間薬理活性が持続することから、哺乳動物、特にヒトにおいて、移植に対する拒絶反応、移植臓器廃絶、移植片対宿主病、自己免疫性疾患（全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、重症筋無力症等）、アレルギー性疾患（アトピー性皮膚炎、喘息等）、炎症、感染症、潰瘍、リンパ腫、悪性腫瘍、白血病、動脈硬化、急性心不全、狭心症、脳卒中、外傷性傷害、遺伝病等の予防および／または治療薬として有用である。
【０２００】
また本発明化合物の一部はＥＤＧ−６結合能に加えてさらにＥＤＧ−１アゴニスト作用を有することにより、免疫抑制作用を有し、また長時間薬理活性が持続することから、移植に対する拒絶反応、移植片対宿主病、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患等の予防および／または治療薬としてより有用である。
【０２０１】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、または一般式（Ｉ）で示される本発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、0.1ｎｇから１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
【０２０２】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、または一般式（Ｉ）で示される本発明化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。
【０２０３】
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。また錠剤には舌下錠、口腔内貼付錠、口腔内速崩壊錠等が含まれる。このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【０２０４】
舌下錠は公知の方法に準じて製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、膨潤剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、膨潤補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）、安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。口腔内貼付錠は公知の方法に準じて調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、付着剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、付着補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）、安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。口腔内速崩壊錠は公知の方法に準じて調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質をそのまま、あるいは原末もしくは造粒原末粒子に適当なコーティング剤（エチルセルロース、ヒドキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸メタクリル酸コポリマー等）、可塑剤（ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル等）を用いて被覆を施した活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、分散補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）、安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。
【０２０５】
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
【０２０６】
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により製造される。
【０２０７】
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて製造される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２０８】
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて製造される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２０９】
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて製造される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２１０】
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２１１】
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２１２】
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて製造される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２１３】
噴霧剤、吸入剤、スプレー剤およびエアロゾル剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えばUS2，868，691号およびUS3，095，355号に詳しく記載されている。
【０２１４】
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【０２１５】
非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。点眼剤の溶剤としては、例えば、滅菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水性用剤（例えば、植物油等）等およびそれらの組み合わせが用いられる。点眼剤は、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、界面活性化剤（ポリソルベート８０（登録商標）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等）、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）等を必要に応じて適宜選択して含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか、無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【０２１６】
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤または吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させて使用する形態であってもよい。これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
【０２１７】
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
【０２１８】
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
【０２１９】
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【０２２０】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
【０２２１】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また時間差による投与は、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【０２２２】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤の併用剤は、本明細書中に例示したものに限定されない。また、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤の併用剤には、本明細書中に示したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく、今後見出されるものも含まれる。
【０２２３】
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。例えば、ＥＤＧ−６アゴニストの適応疾患である移植の拒絶反応の予防および／または治療効果の補完および／または増強のために用いるものとして、他の免疫抑制薬、抗生物質等が挙げられる。自己免疫性疾患の予防および／または治療に用いるものとしては、ステロイド薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ、遅効性抗リウマチ薬）、他の免疫抑制薬、Ｔ細胞阻害薬、消炎酵素薬、軟骨保護薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ＩＬ−１阻害薬、ＩＬ−６阻害薬（抗ＩＬ−６受容体抗体等の蛋白質製剤を含む）、ＴＮＦ−α阻害薬（抗ＴＮＦ−α抗体等の蛋白質製剤を含む）、インターフェロンγ作動薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬等が挙げられる。ＥＤＧ−６アゴニストはこれらの方法と併用して用いることができる。また、アレルギー性疾患の予防および／または治療効果の補完および／または増強のために用いるものとしては、例えばアトピー性皮膚炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、免疫抑制薬、ステロイド薬、非ステロイド系抗炎症薬、プロスタグランジン類、抗アレルギー薬、メディエーター遊離抑制薬、抗ヒスタミン薬、フォルスコリン製剤、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬等が挙げられる。
【０２２４】
免疫抑制薬としては、例えば、アザチオプリン（商品名：イムラン、アザニン）、ミゾリビン（商品名：プレディニン）、メトトレキサート（商品名：メトトレキセート、リウマトレックス）、ミコフェノール酸モフェチル（商品名：セルセプト）、シクロホスファミド（商品名：エンドキサンＰ）、シクロスポリンＡ（商品名：ネオーラル、サンディミュン）、タクロリムス（ＦＫ５０６、商品名：プログラフ）、シロリムス（ラパマイシン）、エベロリムス（商品名：サーティカン）、プレドニゾロン（商品名：プレドニン）、メチルプレドニゾロン（商品名：メドロール）、オルソクローンＯＫＴ３（商品名：モロナブＣＤ３）、抗ヒトリンパ球グロブリン（ＡＬＧ、商品名：アールブリン）、デオキシスパーガリン（ＤＳＧ、塩酸グスペリムス、商品名：スパニジン）等が挙げられる。
【０２２５】
抗生物質としては、例えば、セフロキシムナトリウム、メロペネム三水和物、硫酸ネチルマイシン、硫酸シソマイシン、セフチブテン、ＰＡ−１８０６、ＩＢ−３６７、トブラマイシン、ＰＡ−１４２０、ドキソルビシン、硫酸アストロマイシン、塩酸セフェタメトピボキシル等が挙げられる。吸入の抗生薬としては、例えば、ＰＡ−１８０６、ＩＢ−３６７、トブラマイシン、ＰＡ−１４２０、ドキソルビシン、硫酸アストロマイシン、塩酸セフェタメトピボキシル等が挙げられる。
【０２２６】
ステロイド薬としては、例えば、外用薬として、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、プデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ペクロメタゾン、フルドロキシコルチド等が挙げられる。内服薬、注射剤としては、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメサゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン等が挙げられる。吸入剤としては、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。
【０２２７】
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン・ダイアルミネート配合、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、モフェゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、エピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスＧ、アミピロ−Ｎ、ソルボン、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合剤、非ピリン系感冒薬等が挙げられる。
【０２２８】
疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ、遅効性抗リウマチ薬）としては、例えば、金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、アクタリット、Ｄ−ペニシラミン製剤、ロベンザリット二ナトリウム、ブシラミン、ヒドロキシクロロキン、サラゾスルファピリジン、メトトレキセート、レフルノミド等が挙げられる。
【０２２９】
消炎酵素薬としては、例えば、塩化リゾチーム、ブロメライン、プロナーゼ、セラペプターゼ、ストレプトキナーゼ・ストレプトドルナーゼ配合剤等が挙げられる。
軟骨保護薬としては、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、グルコサミン、コンドロイチン硫酸、多硫酸グリコサミノグリカン等が挙げられる。
【０２３０】
プロスタグランジン類（以下、ＰＧと略記する。）としては、ＰＧ受容体アゴニスト、ＰＧ受容体アンタゴニスト等が挙げられる。ＰＧ受容体としては、ＰＧＥ受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４）、ＰＧＤ受容体（ＤＰ、ＣＲＴＨ２）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ受容体（ＩＰ）、ＴＸ受容体（ＴＰ）等が挙げられる。
【０２３１】
プロスタグランジン合成酵素阻害薬としては、例えば、サラゾスルファピリジン、メサラジン、オサラジン、４−アミノサリチル酸、ＪＴＥ−５２２、オーラノフィン、カルプロフェン、ジフェンピラミド、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メロキシカム、オキサプロジン、パーサルミド、ピプロキセン、ピロキシカム、ピロキシカムベータデックス、ピロキシカムシンナメート、トロピンインドメタシネート、ザルトプロフェン、プラノプロフェン等が挙げられる。
【０２３２】
ＩＬ−１阻害薬（ヒトＩＬ−１レセプターアンタゴニスト等の蛋白質製剤を含む）としては、例えば、アナキンラ等が挙げられる。
ＩＬ−６阻害薬（抗ＩＬ−６受容体抗体等の蛋白質製剤を含む）としては、例えば、ＭＲＡ等が挙げられる。
【０２３３】
ＴＮＦ−α阻害薬（抗ＴＮＦ−α抗体等の蛋白質製剤を含む）としては、例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト等が挙げられる。
【０２３４】
ホスホジエステラーゼ阻害薬としては、例えば、ＰＤＥ４阻害薬であるロリプラム、シロミラスト（商品名アリフロ）、Ｂａｙ１９−８００４、ＮＩＫ−６１６、ロフルミラスト（ＢＹ−２１７）、シパムフィリン（ＢＲＬ−６１０６３）、アチゾラム（ＣＰ−８０６３３）、ＳＣＨ−３５１５９１、ＹＭ−９７６、Ｖ−１１２９４Ａ、ＰＤ−１６８７８７、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５、ＯＮＯ−６１２６等が挙げられる。
【０２３５】
メディエーター遊離抑制薬としては、例えば、トラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ダザノラスト、ペミロラストカリウム等が挙げられる。
【０２３６】
抗ヒスタミン薬としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、テルフェナジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、塩酸セチリジン、ベポタスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、塩酸オロパタジン、ＴＡＫ−４２７、ＺＣＲ−２０６０、ＮＩＰ−５３０、モメタゾンフロエート、ミゾラスチン、ＢＰ−２９４、アンドラスト、オーラノフィン、アクリバスチン等が挙げられる。
【０２３７】
［毒性］
本発明化合物の毒性は低いものであり、医薬として使用するために十分に安全であると判断できる。
【実施例】
【０２３８】
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇所、ＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。ＴＬＣに用いたアンモニア水は市販の２８％アンモニア水を用いた。ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。ＭＳは、特に記載していなければＥＳＩ（エレクトロンスプレーイオン）法を用い、陽イオン（ｐｏｓ．）のみの検出を行った。
【０２３９】
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行うコンピュータプログラム、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標、Advanced Chemistry Development Inc.社製）またはＡＣＤ／Ｎａｍｅバッチ（登録商標、Advanced Chemistry Development Inc.社製）を用いるか、または、ＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。
【０２４０】
実施例１：メチル  ３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロパノエート
メチル  ３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（２．５０ｇ）および３−フェニルプロパン−１−オール（２．８ｍＬ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液に室温でトリフェニルホスフィン（５．４６ｇ）を加え、ジエチルアゾジカルボキシレート（９．４ｍＬ；４０％トルエン溶液）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１→５：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（３．０２ｇ）を得た。
TLC : Rf 0.45 （ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.09 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.89 (t, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.94 (t, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.29 (m, 2H)。
【０２４１】
実施例２：３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロパナール
実施例１で製造した化合物（１．０ｇ）の無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（３．５ｍＬ；０．９５Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液）を滴下し、−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物にメタノール（０．５ｍＬ）を滴下し、室温で４０分間撹拌した。反応混合物をセライト（商品名）でろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→６：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（６１４ｍｇ）を得た。
TLC : Rf 0.20 （ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.09 (m, 2H), 2.77 (m, 4H), 2.90 (t, 2H), 3.94 (t, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.27 (m, 2H), 9.82 (t, 1H)。
【０２４２】
実施例３：Ｎ−｛３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロピル｝アラニン
【化９０】
2014240432.tif 000095
アラニン（７．１ｍｇ）のメタノール（０．３０ｍＬ）懸濁液に室温で水酸化ナトリウム（３．４ｍｇ）を加え、実施例２で製造した化合物（３０ｍｇ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応混合物に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（４．０ｍｇ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１４ｍｇ）を得た。
TLC : Rf 0.24 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.23 (d, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.72 (m, 4H), 3.14 (q, 1H), 3.91 (t, 2H), 6.83 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.23 (m, 5H)。
【０２４３】
実施例３（１）〜３（３８）
アラニンの代わりに相当するアミン化合物、および実施例２で製造した化合物またはその代わりに相当するアルデヒド化合物を用いて、実施例３と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換し、以下の化合物を得た。
【０２４４】
実施例３（１）：Ｎ−｛３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロピル｝グリシン
TLC : Rf 0.52 （酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 2.03 (m, 4H), 2.64 (t, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.92 (t, 2H), 6.83 (d, 2H), 7.18 (m, 7H)。
【０２４５】
実施例３（２）：４−（｛３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロピル｝アミノ）ブタン酸
TLC : Rf 0.25 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.83 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.92 (t, 2H), 6.83 (d, 2H), 7.19 (m, 7H)。
【０２４６】
実施例３（３）：５−（｛３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロピル｝アミノ）ペンタン酸
TLC : Rf 0.28 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.66 (m, 4H), 2.03 (m, 4H), 2.21 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.94 (m, 4H), 3.92 (t, 2H), 6.83 (d, 2H), 7.18 (m, 7H)。
【０２４７】
実施例３（４）：２−メチル−Ｎ−｛３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロピル｝アラニン
TLC : Rf 0.36 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CDCl3：CD3OD = 5：1)：δ 1.34 (s, 6H), 1.89 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.73 (m, 4H), 3.87 (t, 2H), 6.76 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 7.13 (m, 3H), 7 .20 (m, 2H)。
【０２４８】
実施例３（５）：Ｎ−｛３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロピル｝バリン
TLC : Rf 0.42 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CDCl3：CD3OD = 5：1)：δ 0.94 (m, 6H), 1.89 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.72 (m, 4H), 3.13 (d, 1H), 3.86 (t, 2H), 6.75 (d, 2H), 6 .99 (d, 2H), 7.12 (m, 3H), 7.20 (m, 2H)。
【０２４９】
実施例３（６）：Ｎ−｛３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロピル｝フェニルアラニン
TLC : Rf 0.41 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CDCl3：CD3OD = 5：1)：δ 1.72 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.62 (m, 4H), 2.87 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 6.71 (d, 2H), 6.89 (d, 2H) 7.16 (m, 10H)。
実施例３（７）：Ｎ−｛３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロピル｝セリン
TLC : Rf 0.12 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CDCl3：CD3OD = 5：1)：δ 2.10 (m, 4H), 2.67 (m, 2H), 2.81 (t, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.44 (t, 1H), 3.93 (m, 4H), 6.84 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.29 (m, 2H)。
【０２５０】
実施例３（８）：Ｎ−｛３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロピル｝ホモセリン
TLC : Rf 0.18 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CDCl3：CD3OD = 5：1)：δ 1.99 (m, 6H), 2.57 (t, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.87 (t, 2H), 6.76 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 7.12 (m, 3H), 7.20 (m, 2H)。
【０２５１】
実施例３（９）：２−ヒドロキシ−３−（｛３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロピル｝アミノ）プロパン酸
TLC : Rf 0.12 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CDCl3：CD3OD = 5：1)：δ 2.06 (m, 4H), 2.65 (t, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.97 (m, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 4.03 (t, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.29 (m, 2H)。
【０２５２】
実施例３（１０）：２−メチル−Ｎ−｛３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロピル｝セリン
TLC : Rf 0.22 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CDCl3：CD3OD = 5：1)：δ 1.34 (s, 3H), 2.07 (m, 4H), 2.67 (t, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.54 (d, 1H), 3.94 (m, 3H), 6.84 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.21 (m, 3H), 7.29 (m, 2H)。
【０２５３】
実施例３（１１）：Ｎ−｛［６−（３−フェニルプロポキシ）−２−ナフチル］メチル｝グリシン
TLC : Rf 0.13 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CDCl3：CD3OD = 5：1)：δ 2.19 (m, 2H), 2.87 (t, 2H), 3.43 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.22 (s, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.27 (m, 6H), 7.44 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.82 (d, 1H)。
【０２５４】
実施例３（１２）：４−（｛［６−（３−フェニルプロポキシ）−２−ナフチル］メチル｝アミノ）ブタン酸
TLC : Rf 0.17 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CDCl3：CD3OD = 5：1)：δ 1.84 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 4.09 (t, 2H), 4.13 (s, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.27 (m, 6H), 7.43 (dd, 1H), 7.76 (m, 3H)。
【０２５５】
実施例３（１３）：２−ヒドロキシ−３−（｛［６−（３−フェニルプロポキシ）−２−ナフチル］メチル｝アミノ）プロパン酸
TLC : Rf 0.11 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CDCl3：CD3OD = 5：1)：δ 2.19 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.11 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 4.09 (m, 3H), 4.23 (d, 1H), 4.29 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.27 (m, 6H), 7.44 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.82 (s, 1H)。
【０２５６】
実施例３（１４）：Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロパ−２−エニル｝−β−アラニン
TLC : Rf 0.13 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 2.07 (m, 2H), 2.49 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 3.16 (t, 2H), 3.76 (dd, 2H), 3.96 (t, 2H), 6.12 (dt, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.88 (d, 2H), 7.20 (m, 5H), 7.39 (d, 2H)。
【０２５７】
実施例３（１５）：１−｛３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロピル｝アゼチジン−３−カルボン酸  酢酸塩
TLC : Rf 0.44 （酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.71-1.92 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.99-2.12 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 3.09-3.20 (m, 2H), 3.32-3.46 (m, 1H), 3.92 (t, 2H), 4.09-4.26 (m, 4H), 6.79-6.88 (m, 2H), 7.07-7.13 (m, 2H), 7.14-7.29 (m, 5H)。
【０２５８】
実施例３（１６）：１−｛３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロピル｝プロリン
TLC : Rf 0.46 （酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.82-2.19 (m, 7H), 2.32-2.48 (m, 1H), 2.64 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.96-3.16 (m, 2H), 3.15-3.29 (m, 1H), 3.61-3.77 (m, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.91 (t, 2H), 6.76-6.90 (m, 2H), 7.07-7.13 (m, 2H), 7.14-7.35 (m, 5H)。
【０２５９】
実施例３（１７）：１−｛３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロピル｝ピロリジン−３−カルボン酸
TLC : Rf 0.46 （酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.92-2.12 (m, 4H), 2.13-2.38 (m, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.98-3.09 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.22-3.47 (m, 3H), 3.52-3.65 (m, 1H), 3.92 (t, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.16-7.33 (m, 5H)。
【０２６０】
実施例３（１８）：１−｛３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロピル｝ピペリジン−２−カルボン酸
TLC : Rf 0.51 （酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.44-1.64 (m, 1H), 1.65-1.91 (m, 4H), 1.97-2.12 (m, 4H), 2.12-2.27 (m, 1H), 2.49-2.70 (m, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.83-3.06 (m, 2H), 3.16-3.29 (m, 1H), 3.34-3.47 (m, 1H), 3.47-3.62 (m, 1H), 3.92 (t, 2H), 6.77-6.87 (m, 2H), 7.08-7.14 (m, 2H), 7.14-7.31 (m, 5H)。
【０２６１】
実施例３（１９）：１−｛３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロピル｝ピペリジン−３−カルボン酸
TLC : Rf 0.44 （酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.66-1.99 (m, 4H), 1.99-2.15 (m, 4H), 2.57-2.71 (m, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.88-3.39 (m, 6H), 3.92 (t, 2H), 6.77-6.89 (m, 2H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.16-7.31 (m, 5H)。
【０２６２】
実施例３（２０）：１−｛３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロピル｝ピペリジン−４−カルボン酸
TLC : Rf 0.51 （酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.78-2.15 (m, 8H), 2.31-2.47 (m, 1H), 2.63 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.88-3.08 (m, 4H), 3.34-3.50 (m, 2H), 3.92 (t, 2H), 6.79-6.88 (m, 2H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.14-7.31 (m, 5H)。
【０２６３】
実施例３（２１）：Ｎ−｛［６−（３−フェニルプロポキシ）−２−ナフチル］メチル｝−β−アラニン
TLC : Rf 0.13 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.14-2.24 (m, 2H), 2.47 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 3.09 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.23 (s, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.18-7.33 (m, 6H), 7.43 (dd, 1H), 7.75-7.82 (m, 3H)。
【０２６４】
実施例３（２２）：Ｎ−｛［６−（３−フェニルプロポキシ）−２−ナフチル］メチル｝−β−アラニン  塩酸塩
TLC : Rf 0.13 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 2.09-2.19 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.30-3.34 (m, 2H), 4.09 (t, 2H), 4.36 (s, 2H), 7.13-7.29 (m, 7H), 7.50 (dd, 1H), 7.79-7.86 (m, 2H), 7.91 (s, 1H)。
【０２６５】
実施例３（２３）：１−｛［６−（３−フェニルプロポキシ）−２−ナフチル］メチル｝アゼチジン−３−カルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.20 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 2.09-2.19 (m, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.64-3.76 (m, 1H), 4.09 (t, 2H), 4.28-4.38 (m, 4H), 4.52 (s, 2H), 7.13-7.29 (m, 7H), 7.45 (dd, 1H), 7.81-7.85 (m, 2H), 7.90 (s, 1H)。
【０２６６】
実施例３（２４）：１−｛［６−（３−フェニルプロポキシ）−２−ナフチル］メチル｝ピペリジン−４−カルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.21 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.75-1.93 (m, 2H), 2.09-2.27 (m, 4H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.84 (t, 2H), 3.03-3.14 (m, 2H), 3.53-3.61 (m, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.43 (s, 2H), 7.13-7.29 (m, 7H), 7.50 (dd, 1H), 7.81-7.87 (m, 2H), 7.93 (s, 1H)。
【０２６７】
実施例３（２５）：Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［２−メチル−４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロパ−２−エニル｝−β−アラニン  塩酸塩
TLC : Rf 0.21 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.99-2.12 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.74-2.81 (m, 4H), 3.27-3.31 (m, 2H), 3.83 (d, 2H), 3.95 (t, 2H), 6.02 (dt, 1H), 6.71-6.76 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.12-7.29 (m, 5H), 7.44 (d, 1H)。
【０２６８】
実施例３（２６）：Ｎ−（（２Ｅ）−３−｛２−メチル−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エニル）−β−アラニン  塩酸塩
TLC : Rf 0.21 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.44-1.55 (m, 2H), 1.61-1.84 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.63 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 3.25-3.30 (m, 2H), 3.82 (d, 2H), 3.95 (t, 2H), 6.02 (dt, 1H), 6.70-6.74 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.10-7.26 (m, 5H), 7.43 (d, 1H)。
【０２６９】
実施例３（２７）：１−｛（２Ｅ）−３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］−２−プロペニル｝ピペリジン−４−カルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.20 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.81-2.16 (m, 6H), 2.36-2.48 (m, 1H), 2.79 (t, 2H), 2.90-3.07 (m, 2H), 3.38-3.51 (m, 2H), 3.78 (d, 2H), 3.97 (t, 2H), 6.07-6.18 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.89 (d, 2H), 7.11-7.29 (m, 5H), 7.41 (d, 2H)。
【０２７０】
実施例３（２８）：１−｛（２Ｅ）−３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］−２−プロペニル｝アゼチジン−３−カルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.10 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 2.01-2.12 (m, 2H), 2.79 (t, 2H), 3.63-3.71 (m, 1H), 3.92-3.99 (m, 4H), 4.23-4.40 (m, 4H), 5.97-6.09 (m, 1H), 6.81-6.92 (m, 3H), 7.11-7.28 (m, 5H), 7.40 (d, 2H)。
【０２７１】
実施例３（２９）：Ｎ−（（２Ｅ）−３−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−２−プロペニル）−β−アラニン  塩酸塩
TLC : Rf 0.20 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.41-1.57 (m, 2H), 1.61-1.74 (m, 2H), 1.74-1.85 (m, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 3.25-3.33 (m, 2H), 3.80 (d, 2H), 3.97 (t, 2H), 6.11 (dt, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.88 (d, 2H), 7.08-7.30 (m, 5H), 7.39 (d, 2H)。
【０２７２】
実施例３（３０）：Ｎ−（｛６−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−２−ナフチル｝メチル）−β−アラニン  塩酸塩
TLC : Rf 0.17 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.48-1.63 (m, 2H), 1.64-1.79 (m, 2H), 1.80-1.94 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 3.18-3.42 (m, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.35 (s, 2H), 7.07-7.29 (m, 7H), 7.50 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.88-7.93 (m, 1H)。
【０２７３】
実施例３（３１）：１−（｛６−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−２−ナフチル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.14 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.46-1.64 (m, 2H), 1.64-1.79 (m, 2H), 1.79-1.95 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.58-3.76 (m, 1H), 4.09 (t, 2H), 4.26-4.39 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 7.06-7.29 (m, 7H), 7.45 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.88-7.92 (m, 1H)。
【０２７４】
実施例３（３２）：１−（｛６−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−２−ナフチル｝メチル）ピペリジン−４−カルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.16 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.46-1.64 (m, 2H), 1.63-1.79 (m, 2H), 1.79-1.97 (m, 4H), 2.10-2.32 (m, 2H), 2.55-2.74 (m, 1H), 2.65 (t, 2H), 2.98-3.23 (m, 2H), 3.45-3.65 (m, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.43 (s, 2H), 7.07-7.30 (m, 7H), 7.50 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.90-7.97 (m, 1H)。
【０２７５】
実施例３（３３）：Ｎ−｛［６−（４−フェニルブトキシ）−２−ナフチル］メチル｝−β−アラニン  塩酸塩
TLC : Rf 0.17 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.78-1.95 (m, 4H), 2.64-2.79 (m, 4H), 3.23-3.36 (m, 2H), 4.07-4.16 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 7.09-7.31 (m, 7H), 7.50 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.87-7.92 (m, 1H)。
【０２７６】
実施例３（３４）：１−｛［６−（４−フェニルブトキシ）−２−ナフチル］メチル｝アゼチジン−３−カルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.13 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.79-1.94 (m, 4H), 2.64-2.77 (m, 2H), 3.65-3.77 (m, 1H), 4.06-4.17 (m, 2H), 4.22-4.42 (m, 4H), 4.52 (s, 2H), 7.08-7.30 (m, 7H), 7.46 (dd, 1H), 7.83 (t, 2H), 7.88-7.94 (m, 1H)。
【０２７７】
実施例３（３５）：１−｛［６−（４−フェニルブトキシ）−２−ナフチル］メチル｝ピペリジン−４−カルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.14 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）。
【０２７８】
実施例３（３６）：Ｎ−（｛６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−２−ナフチル｝メチル）−β−アラニン  塩酸塩
TLC : Rf 0.14 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 2.03-2.24 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.25-3.36 (m, 2H), 4.09 (t, 2H), 4.36 (s, 2H), 7.16-7.30 (m, 6H), 7.50 (dd, 1H), 7.83 (t, 2H), 7.88-7.94 (m, 1H)。
【０２７９】
実施例３（３７）：１−（｛６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−２−ナフチル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.11 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 2.05-2.21 (m, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.60-3.79 (m, 1H), 4.09 (t, 2H), 4.24-4.40 (m, 4H), 4.52 (s, 2H), 7.17-7.31 (m, 6H), 7.46 (dd, 1H), 7.79-7.87 (m, 2H), 7.88-7.94 (m, 1H)。
【０２８０】
実施例３（３８）：１−（｛６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−２−ナフチル｝メチル）ピペリジン−４−カルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.15 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.72-1.97 (m, 2H), 2.03-2.32 (m, 4H), 2.52-2.71 (m, 1H), 2.83 (t, 2H), 2.95-3.20 (m, 2H), 3.47-3.69 (m, 2H), 4.09 (t, 2H), 4.43 (s, 2H), 7.13-7.32 (m, 6H), 7.52 (dd, 1H), 7.76-7.90 (m, 2H), 7.90-7.99 (m, 1H)。
【０２８１】
実施例４：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］−β−アラニエート
４−（３−アミノプロピル）フェノール（１．８３ｇ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に室温でｔｅｒｔ−ブチル  アクリレート（１．７ｍＬ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝３：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１．５５ｇ）を得た。
TLC : Rf 0.24 （酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.45 (s, 9H), 1.79 (m, 2H), 2.44 (t, 2H), 2.60 (m, 4H), 2.83 (t, 2H), 6.68 (d, 2H), 6.99 (d, 2H)。
【０２８２】
実施例５：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］−β−アラニエート
実施例４で製造した化合物（１．５５ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に０℃でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．１５ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を滴下し、０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１→３：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１．５７ｇ）を得た。
TLC : Rf 0.45 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.43 (m, 18H), 1.79 (m, 2H), 2.51 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 4.92 (s, 1H), 6.75 (d, 2H), 7.03 (d, 2H)。
【０２８３】
実施例６：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニエート
実施例５で製造した化合物（３．６ｇ）のジメチルホルムアミド（３６ｍＬ）溶液に室温で炭酸カリウム（４．２０ｇ）を加え、（３−ブロモプロピル）ベンゼン（２．３１ｍＬ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に加え、混合溶媒（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１；２回）で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１→４：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（４．４４ｇ）を得た。
TLC : Rf 0.18 （ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.43 (s, 18H), 1.81 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.52 (m, 4H), 2.81 (t, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.94 (t, 2H), 6.81 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.21 (m, 3H), 7.29 (m, 2H)。
【０２８４】
実施例７：Ｎ−｛３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン  塩酸塩
【化９１】
2014240432.tif 000096
実施例６で製造した化合物（４．６８ｇ）の１，４−ジオキサン（９ｍＬ）溶液に室温で４Ｎ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（３８ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。析出物をろ取後、乾燥することにより、下記物性値を有する標題化合物（２．８７ｇ）を得た。
TLC : Rf 0.31 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 2.02 (m, 4H), 2.65 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.20 (m, 5H)。
【０２８５】
実施例８〜８（３）
（３−ブロモプロピル）ベンゼンの代わりに相当する誘導体を用いて、実施例６→実施例７と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換し、以下の化合物を得た。
【０２８６】
実施例８：Ｎ−（３−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  塩酸塩
TLC : Rf 0.25 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 2.00 (m, 4H), 2.69 (m, 6H), 3.01 (m, 2H), 3.23 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.90 (t, 2H), 6.82 (m, 4H), 7.11 (m, 4H)。
【０２８７】
実施例８（１）：Ｎ−（３−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  酢酸塩
TLC : Rf 0.25 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.90 (s, 3H), 2.02 (m, 4H), 2.47 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.96 (m, 2H), 3.11 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.91 (t, 2H), 6.76 (m, 2H), 6.84 (m, 3H), 7.12 (d, 2H)。
【０２８８】
実施例８（２）：Ｎ−（３−｛４−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  塩酸塩
TLC : Rf 0.25 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 2.02 (m, 4H), 2.65 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.25 (d, 2H)。
【０２８９】
実施例８（３）：Ｎ−（３−｛４−［（７−クロロキノリン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  塩酸塩
TLC : Rf 0.14 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.84 (m, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.66 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.06 (m, 2H), 8.47 (d, 1H), 8.66 (s, 2H)。
【０２９０】
実施例９：メチル  Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−Ｎ−（トリフルオロアセチル）−β−アラニエート
チラミン（３．０ｇ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液にメチル  アクリレート（０．９８ｍＬ）のメタノール（５．０ｍＬ）を室温で滴下し、室温で１３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンで共沸した。残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、０℃でトリフルオロ酢酸無水物（４．６ｍＬ）およびピリジン（２．６ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物にクロロホルム（３０ｍＬ）を加えた。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水および１Ｎ塩酸で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１．４３ｇ）を得た。
TLC : Rf 0.63 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８：１：０．１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 2.63 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.90-2.96 (m, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.59-3.68 (m, 2H), 6.71 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 8.83 (s, 1H)。
【０２９１】
実施例１０：メチル  Ｎ−（２−｛４−［（３−フェニルプロパ−２−イニル）オキシ］フェニル｝エチル）−Ｎ−（トリフルオロアセチル）−β−アラニエート
メチル  ３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートの代わりに実施例９で製造した化合物、および３−フェニルプロパン−１−オールの代わりに３−フェニルプロパ−２−イン−１−オールを用いて、実施例１と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.43 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.55 (t, 1.2H), 2.68 (t, 0.8H), 2.79-2.92 (m, 2H), 3.51-3.70 (m, 4H), 3.67-3.70 (m, 3H), 4.90 (s, 2H), 6.93-7.04 (m, 2H), 7.08-7.19 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 3H), 7.39-7.47 (m, 2H)。
【０２９２】
実施例１１：Ｎ−（２−｛４−［（３−フェニルプロパ−２−イニル）オキシ］フェニル｝エチル）−β−アラニン
【化９２】
2014240432.tif 000097
実施例１０で製造した化合物（３９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）の混合溶液に室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加えて、３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：ギ酸＝１５：１：０．５）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１８ｍｇ）を得た。
TLC : Rf 0.26 （クロロホルム：メタノール：ギ酸＝１０：１：０．５）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 2.48 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 3.11-3.26 (m, 4H), 4.93 (s, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.27-7.35 (m, 3H), 7.35-7.43 (m, 2H)。
【０２９３】
実施例１２〜１２（２）
メチル  ３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートの代わりに相当するアルコール化合物、および３−フェニルプロパン−１−オールの代わりに相当するアルコール化合物を用いて、実施例１→実施例１１と同様の操作に付すことにより、さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換し、以下の化合物を得た。
【０２９４】
実施例１２：Ｎ−［２−（４−｛［（２Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エニル］オキシ｝フェニル）エチル］−β−アラニン  ギ酸塩
TLC : Rf 0.28 （クロロホルム：メタノール：ギ酸＝１０：１：０．５）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 2.52 (t, 2H), 2.93 (t, 2H), 3.14-3.27 (m, 4H), 4.69 (dd, 2H), 6.43 (dt, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.14-7.26 (m, 3H), 7.30 (t, 2H), 7.41 (d, 2H), 8.32 (s, 1H)。
【０２９５】
実施例１２（１）：Ｎ−（３−｛４−［（３−フェニルプロパ−２−イニル）オキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン
TLC : Rf 0.31 （クロロホルム：メタノール：ギ酸＝１０：１：０．５）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.89-2.05 (m, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.94-3.05 (m, 2H), 3.17 (t, 2H), 4.91 (s, 2H), 6.98 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.28-7.35 (m, 3H), 7.35-7.42 (m, 2H)。
【０２９６】
実施例１２（２）：Ｎ−［３−（４−｛［（２Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エニル］オキシ｝フェニル）プロピル］−β−アラニン
TLC : Rf 0.35 （クロロホルム：メタノール：ギ酸＝１０：１：０．５）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.83-2.06 (m, 2H), 2.51 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.92-3.05 (m, 2H), 3.14 (t, 2H), 4.68 (dd, 2H), 6.43 (dt, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.37-7.45 (m, 2H)。
【０２９７】
実施例１３：エチル  （２Ｅ）−２−シアノ−３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］アクリレート
４−（３−フェニルプロポキシ）ベンズアルデヒド（２４０ｍｇ）、シアノ酢酸エチル（０．０９４ｍＬ）および酢酸アンモニウム（７４ｍｇ）を混合し、マイクロウェーブ照射（５０Ｗ、１００℃、１０分間）下、反応させた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。上記操作を三回繰り返し、３つの残渣を得た。あわせた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→７：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（６２９ｍｇ）を得た。
TLC : Rf 0.28 （ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.39 (t, 3H), 2.15 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 4.04 (t, 2H), 4.37 (q, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.21 (m, 3H), 7.29 (m, 2H), 7.9 9 (d, 2H), 8.17 (s, 1H)。
【０２９８】
実施例１４：エチル  ２−シアノ−３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロパノエート
アルゴン雰囲気下、１０％含水パラジウム炭素（２５０ｍｇ）にエタノール（１ｍＬ）を加えた後、実施例１３で製造した化合物（６２０ｍｇ）のエタノール（４ｍＬ）および酢酸エチル（４ｍＬ）の混合溶液を加え、水素置換後、室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライト（商品名）でろ過した。ろ液を濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（５９４ｍｇ）を得た。
TLC : Rf 0.26 （ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.28 (t, 3H), 2.10 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.67 (dd, 1H), 3.95 (t, 2H), 4.24 (q, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.19 (m, 5H), 7.28 (m, 2H)。
【０２９９】
実施例１５：３−アミノ−２−［４−（３−フェニルプロポキシ）ベンジル］プロパン−１−オール
水素化リチウムアルミニウム（１３１ｍｇ）に無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、実施例１４で製造した化合物（２９０ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を滴下し、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物に０℃で１Ｎ塩酸を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に無水硫酸ナトリウムを加え、セライト（商品名）でろ過した。ろ液を濃縮し、下記物性値を有する粗製の標題化合物（２８４ｍｇ）を得た。得られた化合物はさらに精製せずに次の反応に用いた。
TLC : Rf 0.43 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）。
【０３００】
実施例１６：Ｎ−｛３−ヒドロキシ−２−［４−（３−フェニルプロポキシ）ベンジル］プロピル｝−β−アラニン
【化９３】
2014240432.tif 000098
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−｛３−ヒドロキシ−２−［４−（３−フェニルプロポキシ）ベンジル］プロピル｝−β−アラニエート（６５ｍｇ；４−（３−アミノプロピル）フェノールの代わりに実施例１５で製造した化合物を用いて実施例４と同様の操作に付すことにより、製造した。）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に０℃でトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）で精製した。得られた粗精製体をエーテルで洗浄し、下記物性値を有する標題化合物（３８ｍｇ）を得た。
TLC : Rf 0.56 （酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.86 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 2.18 (t, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.71 (m, 3H), 2.80 (t, 2H), 3.37 (m, 4H), 3.91 (t, 2H), 6.83 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.23 (m, 5H)。
【０３０１】
実施例１７：シアノ［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］メチル  アセテート
無水ジクロロメタン（３ｍＬ）に０℃でチタンテトライソプロポキシド（０．０７４ｍＬ）および４−（３−フェニルプロポキシ）ベンズアルデヒド（３００ｍｇ）の無水ジクロロメタン（３ｍＬ）溶液、およびトリメチルシリルシアニド（０．３３ｍＬ）を順次滴下し、室温で一晩撹拌した。反応混合物に０℃で１Ｎ塩酸（３ｍＬ）を加え、室温で６．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液に室温で無水酢酸（０．２４ｍＬ）およびピリジン（０．２０ｍＬ）を順次滴下し、室温で一晩撹拌し、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１６０ｍｇ）を得た。
TLC : Rf 0.30 （ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.05-2.20 (m, 5H), 2.81 (t, 2H), 3.98 (t, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.93 (d, 2H), 7.16-7.24 (m, 3H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.44 (d, 2H)。
【０３０２】
実施例１８：３−ヒドロキシ−３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロパンニトリル
無水テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（０．９４ｍＬ；１．６Ｍヘキサン溶液）および無水アセトニトリル（０．０８２ｍＬ）を順次滴下し、３０分撹拌後、−７８℃で４−（３−フェニルプロポキシ）ベンズアルデヒド（３００ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌後、氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をエーテルおよびヘキサンの混合溶媒で洗浄後、ろ取することにより、下記物性値を有する標題化合物（２３８ｍｇ）を得た。
TLC : Rf 0.52 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.11 (m, 2H), 2.18 (d, 1H), 2.76 (m, 4H), 3.97 (t, 2H), 5.00 (td, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.30 (m, 4H)。
【０３０３】
実施例１９〜１９（１）
実施例１４で製造した化合物の代わりに実施例１７または実施例１８で製造した化合物を用いて、実施例１５→実施例４→実施例１１と同様の操作に付すことにより、以下の化合物を得た。
【０３０４】
実施例１９：Ｎ−｛２−ヒドロキシ−２−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］エチル｝−β−アラニエート  ナトリウム塩
TLC : Rf 0.55 （酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 2.00-2.10 (m, 2H), 2.38 (t, 2H), 2.68-2.90 (m, 6H), 3.94 (t, 2H), 4.70 (dd, 1H), 6.86 (d, 2H), 7.12-7.28 (m, 7H)。
【０３０５】
実施例１９（１）：Ｎ−｛３−ヒドロキシ−３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン
TLC : Rf 0.48 （酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.98-2.10 (m, 4H), 2.48 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 3.04-3.20 (m, 4H), 3.94 (t, 2H), 4.78 (t, 1H), 6.89 (d, 2H), 7.12-7.31 (m, 7H)。
【０３０６】
実施例２０：１−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−オール
４−（３−フェニルプロポキシ）ベンズアルデヒド（１０．４ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に０℃でブロモ（ビニル）マグネシウムのテトラヒドロフン溶液（１４％、c.a.１Ｍ）を加え、１５分間撹拌した。反応混合物を冷飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→３：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１０．０１ｇ）を得た。
TLC : Rf 0.24 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.85 (d, 1H), 2.04-2.17 (m, 2H), 2.81 (t, 2H), 3.96 (t, 2H), 5.14-5.21 (m, 2H), 5.34 (dt, 1H), 6.05 (ddd, 1H), 6.88 (d, 2H), 7.16-7.23 (m, 3H), 7.25-7.32 (m, 4H)。
【０３０７】
実施例２１：オキシラン−２−イル［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］メタノール
実施例２０で製造した化合物（３．０ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に室温でｍ−クロロ過安息香酸（７．６７ｇ；ｍＣＰＢＡ）を加え、４時間撹拌した。反応混合物を冷０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に加え、混合溶媒（ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→２：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１．９６ｇ）を得た。
TLC : Rf 0.29 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.06-2.15 (m, 2H), 2.23 (d, 0.5H), 2.76-2.89 (m, 3.5H), 2.98 (dd, 0.5H), 3.17-3.27 (m, 1H), 3.97 (t, 2H), 4.43 (t, 0.5H), 4.89 (d, 0.5H), 6.87-6.93 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 3H), 7.26-7.36 (m, 4H)。
【０３０８】
実施例２２：Ｎ−｛２，３−ジヒドロキシ−３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン
【化９４】
2014240432.tif 000099
β−アラニン（５５０ｍｇ）の２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．２ｍＬ）に室温で実施例２１で製造した化合物（３５０ｍｇ）の２−プロパノール（２．２ｍＬ）溶液を滴下し、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を放冷後、０℃で１Ｎ塩酸（５．５ｍＬ）を加え、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（３１３ｍｇ）を得た。
TLC : Rf 0.16 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：４０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 2.01-2.10 (m, 2H), 2.42-2.51 (m, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.85-3.18 (m, 4H), 3.84-3.97 (m, 3H), 4.52 (d, 0.5H), 4.59 (d, 0.5H), 6.88-6.92 (m, 2H), 7.11-7.26 (m, 5H), 7.26-7.34 (m, 2H)。
【０３０９】
実施例２３：Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン
【化９５】
2014240432.tif 000100
実施例２０で製造した化合物の代わりに１−アリル−４−（３−フェニルプロポキシ）ベンゼンを用いて、実施例２１→実施例２２と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.19 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 2.00-2.10 (m, 2H), 2.46 (t, 2H), 2.66-2.90 (m, 5H), 2.99-3.19 (m, 3H), 3.92 (t, 2H), 3.96-4.04 (m, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.11-7.29 (m, 7H)。
【０３１０】
実施例２４：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］−β−アラニン
【化９６】
2014240432.tif 000101
実施例１４で製造した化合物の代わりに３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンニトリルを用いて、実施例１５→実施例４→実施例５→実施例１１と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.40 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.45 (s, 9H), 1.81 (m, 2H), 2.52 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.47 (t, 2H), 6.76 (d, 2H), 7.02 (d, 2H)。
【０３１１】
実施例２５：Ｎ−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］−β−アラニン  塩酸塩
【化９７】
2014240432.tif 000102
実施例６で製造した化合物の代わりに実施例２４で製造した化合物を用いて、実施例７と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.69 （酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.95 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.24 (t, 2H), 6.71 (d, 2H), 7.03 (d, 2H)。
【０３１２】
実施例２６：Ｎ−［２−（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エトキシ｝フェニル）エチル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
【化９８】
2014240432.tif 000103
（工程Ａ）Ｗａｎｇ樹脂（アルゴノートテクノロジー社製；Ｃａｔ  Ｎｏ．  ８００２９６）（１．０６ｍｍｏｌ／ｇ、１０．６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）懸濁液に−７８℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７．４ｍＬ；１００ｍｍｏｌ）を加え、アクリル酸クロリド（４．０６ｍＬ；５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩振とうした。溶媒を吸引除去し、得られた樹脂をジクロロメタンで４回洗浄後、アクリレート樹脂（１０．９ｇ）を得た。
【０３１３】
（工程Ｂ）アクリレート樹脂（１．５ｇ）に室温で４−（２−アミノエチル）フェノール（２０ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（２０ｍＬ）溶液を加え、室温で一晩振とうした。溶媒を吸引除去し、得られた樹脂をジクロロメタンで４回洗浄後、乾燥し、フェノール樹脂（１．７８ｇ、１．２ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。
【０３１４】
（工程Ｃ）フェノール樹脂（５０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）に室温で２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エタノール（０．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合溶媒（１ｍＬ；ジクロロメタン：無水テトラヒドロフラン＝１：１）を加え、トリーｎ−ブチルホスフィン（０．３０ｍｍｏｌ）を加え、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（０．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩振とうした。樹脂をろ過し、混合溶媒（ジクロロメタン：テトラヒドロフラン＝１：１）で３回、ジクロロメタンで３回、メタノールで４回、混合溶媒（ジクロロメタン：メタノール＝３：１）で２回、およびジクロロメタンで３回洗浄後、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）およびジクロロメタン（０．５ｍＬ）を加え、室温で４時間振とうした。樹脂をろ別し、ジクロロメタンで４回洗浄後、ろ液を濃縮することにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.67；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 839 (2M+H)+, 420 (M+H)+。
【０３１５】
なお、ＨＰＬＣの測定条件は、特に記載がない限り、以下の条件で測定を行った。
使用したカラム：Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）  ＭＳ  Ｃ18  ５μｍ、４．６×５０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．
使用した流速：３ｍｌ／ｍｉｎ
使用した溶媒
Ａ液：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液
Ｂ液：０．１％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル溶液
【０３１６】
測定開始後０．５分間はＡ液とＢ液の混合比を９５／５に固定した。その後２．５分間でＡ液とＢ液の混合比を０／１００に直線的に変えた。その後０．５分間Ａ液とＢ液の混合比を０／１００に固定した。その後０．０１分間でＡ液とＢ液の混合比を９５／５に直線的に変えた。
【０３１７】
実施例２６（１）〜実施例２６（２４４）
４−（２−アミノエチル）フェノールまたはその代わりに相当する誘導体、および２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エタノールまたはその代わりに相当する誘導体を用いて、実施例２６と同様の操作に付すことにより、以下の化合物を得た。
【０３１８】
実施例２６（１）：Ｎ−｛２−［４−（２−フェノキシエトキシ）フェニル］エチル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.34；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 659 (2M+H)+, 330 (M+H)+, 266。
実施例２６（２）：Ｎ−｛２−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］エチル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.48；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 655 (2M+H)+, 328 (M+H)+。
実施例２６（３）：Ｎ−｛２−［４−（４−フェニルブトキシ）フェニル］エチル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.58；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 683 (2M+H)+, 342 (M+H)+。
実施例２６（４）：Ｎ−（２−｛４−［４−（４−メトキシフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.54；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 743 (2M+H)+, 372 (M+H)+。
【０３１９】
実施例２６（５）：Ｎ−（２−｛４−［２−（ベンジルスルファニル）エトキシ］フェニル｝エチル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.48；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 719 (2M+H)+, 360 (M+H)+。
実施例２６（６）：Ｎ−｛２−［４−（３−フェノキシプロポキシ）フェニル］エチル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.45；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 687 (2M+H)+, 344 (M+H)+。
実施例２６（７）：Ｎ−｛２−［４−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル］エチル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.56；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 611 (2M+H)+, 306 (M+H)+。
実施例２６（８）：Ｎ−（２−｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］フェニル｝エチル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.46；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 699 (2M+H)+, 350 (M+H)+。
【０３２０】
実施例２６（９）：Ｎ−（２−｛４−［（３−フェノキシベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.62；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 783 (2M+H)+, 392 (M+H)+。
実施例２６（１０）：Ｎ−｛２−［４−（２−シクロヘキシルエトキシ）フェニル］エチル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.64；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 639 (2M+H)+, 320 (M+H)+。
実施例２６（１１）：Ｎ−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.34；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 599 (2M+H)+, 300 (M+H)+。
実施例２６（１２）：Ｎ−｛２−［４−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.41；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 627 (2M+H)+, 314 (M+H)+。
【０３２１】
実施例２６（１３）：Ｎ−｛２−［４−（３，３−ジメチルブトキシ）フェニル］エチル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.51；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 587 (2M+H)+, 294 (M+H)+。
実施例２６（１４）：Ｎ−｛２−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］エチル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.77；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 667 (2M+H)+, 334 (M+H)+。
実施例２６（１５）：Ｎ−（２−｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.50；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 711 (2M+H)+, 356 (M+H)+。
実施例２６（１６）：Ｎ−（２−｛４−［（４−シクロヘキシルベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.65；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 763 (2M+H)+, 382 (M+H)+。
【０３２２】
実施例２６（１７）：Ｎ−｛３−［４−（２−フェニルエトキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.39；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 655 (2M+H)+, 328 (M+H)+。
実施例２６（１８）：Ｎ−（３−｛４−［２−（２−メチルフェニル）エトキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.46；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 683 (2M+H)+, 342 (M+H)+。
実施例２６（１９）：Ｎ−（３−｛４−［２−（３−メチルフェニル）エトキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.47；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 683 (2M+H)+, 342 (M+H)+。
実施例２６（２０）：Ｎ−（３−｛４−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.48；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 683 (2M+H)+, 342 (M+H)+。
【０３２３】
実施例２６（２１）：Ｎ−｛３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.30；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 627 (2M+H)+, 314 (M+H)+。
実施例２６（２２）：Ｎ−（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エトキシ｝ベンジル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.56；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 406 (M+H)+。
実施例２６（２３）：Ｎ−［４−（２−フェノキシエトキシ）ベンジル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.22；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 316 (M+H)+, 227。
実施例２６（２４）：Ｎ−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］ベンジル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.21；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 330 (M+H)+, 241。
【０３２４】
実施例２６（２５）：Ｎ−［４−（３−フェニルプロポキシ）ベンジル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.35；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 314 (M+H)+, 225。
実施例２６（２６）：Ｎ−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンジル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.43；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 328 (M+H)+, 239。
実施例２６（２７）：Ｎ−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ベンジル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.54；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 342 (M+H)+, 253。
実施例２６（２８）：Ｎ−［４−（２−チエン−２−イルエトキシ）ベンジル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.21；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 306 (M+H)+, 217。
【０３２５】
実施例２６（２９）：Ｎ−｛４−［２−（ベンジルスルファニル）エトキシ］ベンジル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.33；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 346 (M+H)+, 151。
実施例２６（３０）：Ｎ−｛４−［（６−フェニルヘキシル）オキシ］ベンジル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.61；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 356 (M+H)+。
実施例２６（３１）：Ｎ−｛４−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］ベンジル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.28；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 344 (M+H)+, 255。
実施例２６（３２）：Ｎ−｛４−［（７−フェニルヘプチル）オキシ］ベンジル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.72；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 370 (M+H)+。
【０３２６】
実施例２６（３３）：Ｎ−［４−（３−フェノキシプロポキシ）ベンジル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.32；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 330 (M+H)+, 241。
実施例２６（３４）：Ｎ−｛４−［（９−フェニルノニル）オキシ］ベンジル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.91；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 398 (M+H)+, 309。
実施例２６（３５）：Ｎ−｛４−［（８−フェニルオクチル）オキシ］ベンジル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.82；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 384 (M+H)+, 295。
実施例２６（３６）：Ｎ−［４−（シクロヘキシルメトキシ）ベンジル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.41；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 292 (M+H)+, 203。
【０３２７】
実施例２６（３７）：Ｎ−［４−（２−シクロペンチルエトキシ）ベンジル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.41；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 292 (M+H)+, 203。
実施例２６（３８）：Ｎ−（４−｛［５−（ベンジルオキシ）ペンチル］オキシ｝ベンジル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.43；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 372 (M+H)+, 283。
実施例２６（３９）：Ｎ−｛４−［４−（ベンジルオキシ）ブトキシ］ベンジル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.36；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 358 (M+H)+, 269。
実施例２６（４０）：Ｎ−｛４−［（３−フェノキシベンジル）オキシ］ベンジル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.48；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 378 (M+H)+, 289。
【０３２８】
実施例２６（４１）：Ｎ−［４−（２−シクロヘキシルエトキシ）ベンジル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.50;ＭＳ（ｍ／ｚ）： 306 (M+H)+, 217。
実施例２６（４２）：Ｎ−（４−ブトキシベンジル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.15；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 252 (M+H)+, 163。
実施例２６（４３）：Ｎ−［４−（シクロペンチルメトキシ）ベンジル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.31；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 278 (M+H)+, 189。
実施例２６（４４）：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.18；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 286 (M+H)+, 197。
【０３２９】
実施例２６（４５）：Ｎ−［４−（２−フェニルエトキシ）ベンジル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.26；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 300 (M+H)+, 211。
実施例２６（４６）：Ｎ−（４−イソブトキシベンジル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.17；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 252 (M+H)+, 163。
実施例２６（４７）：Ｎ−｛４−［（４−メチルペンチル）オキシ］ベンジル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.38；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 280 (M+H)+, 191。
実施例２６（４８）：Ｎ−［４−（３，３−ジメチルブトキシ）ベンジル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.34；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 280 (M+H)+, 191。
【０３３０】
実施例２６（４９）：Ｎ−｛４−［（２−プロピルペンチル）オキシ］ベンジル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.59；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 308 (M+H)+, 219。
実施例２６（５０）：Ｎ−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）ベンジル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.61；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 320 (M+H)+, 231。
実施例２６（５１）：Ｎ−［４−（ペンチルオキシ）ベンジル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.29；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 266 (M+H)+, 177。
実施例２６（５２）：Ｎ−［４−（ヘキシルオキシ）ベンジル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.40；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 280 (M+H)+, 191。
【０３３１】
実施例２６（５３）：Ｎ−［４−（ヘプチルオキシ）ベンジル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.50；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 294 (M+H)+, 205。
実施例２６（５４）：Ｎ−［４−（オクチルオキシ）ベンジル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.62；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 308 (M+H)+, 219。
実施例２６（５５）：Ｎ−｛４−［（４−クロロベンジル）オキシ］ベンジル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.32；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 320 (M+H)+, 231。
実施例２６（５６）：Ｎ−［３−（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロピル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.60；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 434 (M+H)+, 219。
【０３３２】
実施例２６（５７）：Ｎ−｛３−［４−（２−フェノキシエトキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.33；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 344 (M+H)+。
実施例２６（５８）：Ｎ−（３−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.31；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 358 (M+H)+。
実施例２６（５９）：Ｎ−｛３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.45；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 342 (M+H)+。
実施例２６（６０）：Ｎ−｛３−［４−（２−チエン−２−イルエトキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.34；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 334 (M+H)+。
【０３３３】
実施例２６（６１）：Ｎ−（３−｛４−［２−（ベンジルスルファニル）エトキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.44；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 374 (M+H)+。
実施例２６（６２）：Ｎ−（３−｛４−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.38；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 372 (M+H)+。
実施例２６（６３）：Ｎ−｛３−［４−（３−フェノキシプロポキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.42；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 358 (M+H)+。
実施例２６（６４）：Ｎ−（３−｛４−［（９−フェニルノニル）オキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 4.00；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 426 (M+H)+。
【０３３４】
実施例２６（６５）：Ｎ−（３−｛４−［（８−フェニルオクチル）オキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.93；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 412 (M+H)+。
実施例２６（６６）：Ｎ−｛３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.55；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 320 (M+H)+, 219。
実施例２６（６７）：Ｎ−｛３−［４−（２−シクロペンチルエトキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.53；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 320 (M+H)+。
実施例２６（６８）：Ｎ−［３−（４−｛［５−（ベンジルオキシ）ペンチル］オキシ｝フェニル）プロピル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.53；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 400 (M+H)+。
【０３３５】
実施例２６（６９）：Ｎ−（３−｛４−［４−（ベンジルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.45；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 386 (M+H)+。
実施例２６（７０）：Ｎ−（３−｛４−［（３−フェノキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.58；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 406 (M+H)+, 219。
実施例２６（７１）：Ｎ−｛３−［４−（２−シクロヘキシルエトキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.60；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 334 (M+H)+, 219。
実施例２６（７２）：Ｎ−｛３−［４−（シクロペンチルメトキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.44；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 306 (M+H)+。
【０３３６】
実施例２６（７３）：Ｎ−［３−（４−イソブトキシフェニル）プロピル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.31；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 280 (M+H)+。
実施例２６（７４）：Ｎ−（３−｛４−［（４−メチルペンチル）オキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.51；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 308 (M+H)+。
実施例２６（７５）：Ｎ−｛３−［４−（３，３−ジメチルブトキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.49；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 308 (M+H)+。
実施例２６（７６）：Ｎ−（３−｛４−［（２−プロピルペンチル）オキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.71；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 336 (M+H)+。
【０３３７】
実施例２６（７７）：Ｎ−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.75；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 348 (M+H)+。
実施例２６（７８）：Ｎ−（３−｛４−［（４−クロロベンジル）オキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.42；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 350, 348 (M+H)+。
実施例２６（７９）：Ｎ−（３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エトキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.69；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 384 (M+H)+。
実施例２６（８０）：Ｎ−（３−｛４−［２−（２−ナフチル）エトキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.56；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 378 (M+H)+。
【０３３８】
実施例２６（８１）：Ｎ−｛３−［４−（デシルオキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.99；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 364 (M+H)+。
実施例２６（８２）：Ｎ−｛２−［４−（２−チエン−２−イルエトキシ）フェニル］エチル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.27；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 320 (M+H)+。
実施例２６（８３）：Ｎ−（２−｛４−［（６−フェニルヘキシル）オキシ］フェニル｝エチル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.67；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 370 (M+H)+, 219。
実施例２６（８４）：Ｎ−（２−｛４−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル｝エチル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.34；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 358 (M+H)+。
【０３３９】
実施例２６（８５）：Ｎ−（２−｛４−［（７−フェニルヘプチル）オキシ］フェニル｝エチル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.77；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 384 (M+H)+。
実施例２６（８６）：Ｎ−（２−｛４−［（９−フェニルノニル）オキシ］フェニル｝エチル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.95；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 412 (M+H)+。
実施例２６（８７）：Ｎ−（２−｛４−［（８−フェニルオクチル）オキシ］フェニル｝エチル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.86；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 398 (M+H)+。
実施例２６（８８）：Ｎ−｛２−［４−（２−シクロペンチルエトキシ）フェニル］エチル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.47；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 306 (M+H)+。
【０３４０】
実施例２６（８９）：Ｎ−［２−（４−｛［５−（ベンジルオキシ）ペンチル］オキシ｝フェニル）エチル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.49；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 386 (M+H)+。
実施例２６（９０）：Ｎ−（２−｛４−［４−（ベンジルオキシ）ブトキシ］フェニル｝エチル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.40；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 372 (M+H)+。
実施例２６（９１）：Ｎ−［２−（４−ブトキシフェニル）エチル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.23；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 266 (M+H)+。
実施例２６（９２）：Ｎ−｛２−［４−（シクロペンチルメトキシ）フェニル］エチル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.38；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 292 (M+H)+。
【０３４１】
実施例２６（９３）：Ｎ−［２−（４−イソブトキシフェニル）エチル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.23；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 266 (M+H)+。
実施例２６（９４）：Ｎ−（２−｛４−［（４−メチルペンチル）オキシ］フェニル｝エチル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.44；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 294 (M+H)+。
実施例２６（９５）：Ｎ−（２−｛４−［（２−プロピルペンチル）オキシ］フェニル｝エチル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.64；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 322 (M+H)+, 219。
実施例２６（９６）：Ｎ−｛２−［４−（ペンチルオキシ）フェニル］エチル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.34；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 280 (M+H)+。
【０３４２】
実施例２６（９７）：Ｎ−｛２−［４−（ヘキシルオキシ）フェニル］エチル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.45；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 294 (M+H)+。
実施例２６（９８）：Ｎ−｛２−［４−（ヘプチルオキシ）フェニル］エチル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.56；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 308 (M+H)+, 219。
実施例２６（９９）：Ｎ−｛２−［４−（オクチルオキシ）フェニル］エチル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.67；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 322 (M+H)+。
実施例２６（１００）：Ｎ−（２−｛４−［（４−クロロベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.38；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 336, 334 (M+H)+。
【０３４３】
実施例２６（１０１）：Ｎ−（２−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エトキシ］フェニル｝エチル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.66；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 370 (M+H)+。
実施例２６（１０２）：Ｎ−（２−｛４−［２−（２−ナフチル）エトキシ］フェニル｝エチル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.49；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 364 (M+H)+。
実施例２６（１０３）：Ｎ−（２−｛４−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］フェニル｝エチル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.40；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 328 (M+H)+。
実施例２６（１０４）：Ｎ−｛２−［４−（ノニルオキシ）フェニル］エチル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.80；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 336 (M+H)+。
【０３４４】
実施例２６（１０５）：Ｎ−（２−｛４−［２−（３−メチルフェニル）エトキシ］フェニル｝エチル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.40；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 328 (M+H)+。
実施例２６（１０６）：Ｎ−｛２−［４−（デシルオキシ）フェニル］エチル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.89；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 350 (M+H)+。
実施例２６（１０７）：Ｎ−（２−｛４−［２−（２−メチルフェニル）エトキシ］フェニル｝エチル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.40；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 328 (M+H)+。
実施例２６（１０８）：Ｎ−［２−（３−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エトキシ｝フェニル）エチル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.58；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 420 (M+H)+。
【０３４５】
実施例２６（１０９）：Ｎ−｛２−［３−（２−フェノキシエトキシ）フェニル］エチル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.27；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 330 (M+H)+。
実施例２６（１１０）：Ｎ−｛２−［３−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］エチル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.38；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 328 (M+H)+。
実施例２６（１１１）：Ｎ−｛２−［３−（４−フェニルブトキシ）フェニル］エチル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.47；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 342 (M+H)+。
実施例２６（１１２）：Ｎ−（２−｛３−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝エチル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.56；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 356 (M+H)+, 219。
【０３４６】
実施例２６（１１３）：Ｎ−（２−｛３−［２−（ベンジルスルファニル）エトキシ］フェニル｝エチル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.38；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 360 (M+H)+。
実施例２６（１１４）：Ｎ−（２−｛３−［（６−フェニルヘキシル）オキシ］フェニル｝エチル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.64；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 370 (M+H)+。
実施例２６（１１５）：Ｎ−（２−｛３−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル｝エチル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.34；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 358 (M+H)+。
実施例２６（１１６）：Ｎ−（２−｛３−［（７−フェニルヘプチル）オキシ］フェニル｝エチル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.75；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 384 (M+H)+。
【０３４７】
実施例２６（１１７）：Ｎ−（２−｛３−［（９−フェニルノニル）オキシ］フェニル｝エチル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.95；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 412 (M+H)+。
実施例２６（１１８）：Ｎ−（２−｛３−［（８−フェニルオクチル）オキシ］フェニル｝エチル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.84；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 398 (M+H)+。
実施例２６（１１９）：Ｎ−｛２−［３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル］エチル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.45；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 320, 306 (M+H)+。
実施例２６（１２０）：Ｎ−｛２−［３−（２−シクロペンチルエトキシ）フェニル］エチル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.45；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 306 (M+H)+。
【０３４８】
実施例２６（１２１）：Ｎ−［２−（３−｛［５−（ベンジルオキシ）ペンチル］オキシ｝フェニル）エチル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.47；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 386 (M+H)+。
実施例２６（１２２）：Ｎ−（２−｛３−［４−（ベンジルオキシ）ブトキシ］フェニル｝エチル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.42；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 372 (M+H)+。
実施例２６（１２３）：Ｎ−（２−｛３−［（３−フェノキシベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.51；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 392 (M+H)+。
実施例２６（１２４）：Ｎ−｛２−［３−（２−シクロヘキシルエトキシ）フェニル］エチル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.58；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 320 (M+H)+, 219。
【０３４９】
実施例２６（１２５）：Ｎ−［２−（３−ブトキシフェニル）エチル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.22；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 266 (M+H)+。
実施例２６（１２６）：Ｎ−｛２−［３−（シクロペンチルメトキシ）フェニル］エチル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.40；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 336, 320, 292 (M+H)+。
実施例２６（１２７）：Ｎ−｛２−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.23；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 300 (M+H)+。
実施例２６（１２８）：Ｎ−｛２−［３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.33；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 314 (M+H)+。
【０３５０】
実施例２６（１２９）：Ｎ−［２−（３−イソブトキシフェニル）エチル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.23；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 266 (M+H)+。
実施例２６（１３０）：Ｎ−（２−｛３−［（４−メチルペンチル）オキシ］フェニル｝エチル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.44；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 294 (M+H)+。
実施例２６（１３１）：Ｎ−｛２−［３−（３，３−ジメチルブトキシ）フェニル］エチル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.40；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 294 (M+H)+。
実施例２６（１３２）：Ｎ−（２−｛３−［（２−プロピルペンチル）オキシ］フェニル｝エチル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.62；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 322 (M+H)+。
【０３５１】
実施例２６（１３３）：Ｎ−｛２−［３−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］エチル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.66；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 334 (M+H)+。
実施例２６（１３４）：Ｎ−｛２−［３−（ペンチルオキシ）フェニル］エチル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.33；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 280 (M+H)+。
実施例２６（１３５）：Ｎ−｛２−［３−（ヘキシルオキシ）フェニル］エチル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.44；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 294 (M+H)+。
実施例２６（１３６）：Ｎ−｛２−［３−（ヘプチルオキシ）フェニル］エチル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.56；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 308 (M+H)+。
【０３５２】
実施例２６（１３７）：Ｎ−｛２−［３−（オクチルオキシ）フェニル］エチル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.67；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 322 (M+H)+。
実施例２６（１３８）：Ｎ−（２−｛３−［（４−クロロベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.37；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 336, 334 (M+H)+。
実施例２６（１３９）：Ｎ−（２−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エトキシ］フェニル｝エチル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.62；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 370 (M+H)+。
実施例２６（１４０）：Ｎ−（２−｛３−［２−（２−ナフチル）エトキシ］フェニル｝エチル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.47；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 364 (M+H)+。
【０３５３】
実施例２６（１４１）：Ｎ−（２−｛３−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］フェニル｝エチル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.40；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 328 (M+H)+。
実施例２６（１４２）：Ｎ−｛２−［３−（ノニルオキシ）フェニル］エチル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.78；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 336 (M+H)+。
実施例２６（１４３）：Ｎ−（２−｛３−［２−（３−メチルフェニル）エトキシ］フェニル｝エチル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.40；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 328 (M+H)+。
実施例２６（１４４）：Ｎ−｛２−［３−（デシルオキシ）フェニル］エチル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.88；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 350 (M+H)+。
【０３５４】
実施例２６（１４５）：Ｎ−（２−｛３−［２−（２−メチルフェニル）エトキシ］フェニル｝エチル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.38；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 328 (M+H)+。
実施例２６（１４６）：Ｎ−（３−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エトキシ｝ベンジル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.55；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 406 (M+H)+。
実施例２６（１４７）：Ｎ−［３−（３−フェニルプロポキシ）ベンジル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.33；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 314 (M+H)+。
実施例２６（１４８）：Ｎ−［３−（４−フェニルブトキシ）ベンジル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.42；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 328 (M+H)+。
【０３５５】
実施例２６（１４９）：Ｎ−｛３−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ベンジル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.51；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 342 (M+H)+。
実施例２６（１５０）：Ｎ−｛３−［２−（ベンジルスルファニル）エトキシ］ベンジル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.34；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 360, 346 (M+H)+。
実施例２６（１５１）：Ｎ−｛３−［（６−フェニルヘキシル）オキシ］ベンジル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.60；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 356 (M+H)+。
実施例２６（１５２）：Ｎ−｛３−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］ベンジル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.29；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 344 (M+H)+。
【０３５６】
実施例２６（１５３）：Ｎ−｛３−［（７−フェニルヘプチル）オキシ］ベンジル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.69；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 370 (M+H)+。
実施例２６（１５４）：Ｎ−［３−（３−フェノキシプロポキシ）ベンジル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.31；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 330 (M+H)+。
実施例２６（１５５）：Ｎ−｛３−［（９−フェニルノニル）オキシ］ベンジル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.88；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 330 (M+H)+。
実施例２６（１５６）：Ｎ−｛３−［（８−フェニルオクチル）オキシ］ベンジル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.77；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 384 (M+H)+。
【０３５７】
実施例２６（１５７）：Ｎ−［３−（２−シクロペンチルエトキシ）ベンジル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.38；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 292 (M+H)+。
実施例２６（１５８）：Ｎ−（３−｛［５−（ベンジルオキシ）ペンチル］オキシ｝ベンジル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.42；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 372 (M+H)+。
実施例２６（１５９）：Ｎ−｛３−［４−（ベンジルオキシ）ブトキシ］ベンジル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.33；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 358 (M+H)+。
実施例２６（１６０）：Ｎ−｛３−［（３−フェノキシベンジル）オキシ］ベンジル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.45；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 378 (M+H)+。
【０３５８】
実施例２６（１６１）：Ｎ−［３−（２−シクロヘキシルエトキシ）ベンジル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.45；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 306 (M+H)+。
実施例２６（１６２）：Ｎ−（３−ブトキシベンジル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.14；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 252 (M+H)+。
実施例２６（１６３）：Ｎ−［３−（シクロペンチルメトキシ）ベンジル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.29；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 278 (M+H)+。
実施例２６（１６４）：Ｎ−［３−（ベンジルオキシ）ベンジル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.16；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 286 (M+H)+。
【０３５９】
実施例２６（１６５）：Ｎ−［３−（２−フェニルエトキシ）ベンジル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.25；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 300 (M+H)+。
実施例２６（１６６）：Ｎ−（３−イソブトキシベンジル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.16；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 252 (M+H)+。
実施例２６（１６７）：Ｎ−｛３−［（４−メチルペンチル）オキシ］ベンジル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.36；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 280 (M+H)+。
実施例２６（１６８）：Ｎ−［３−（３，３−ジメチルブトキシ）ベンジル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.33；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 280 (M+H)+。
【０３６０】
実施例２６（１６９）：Ｎ−｛３−［（２−プロピルペンチル）オキシ］ベンジル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.56；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 308 (M+H)+。
実施例２６（１７０）：Ｎ−［３−（３−シクロヘキシルプロポキシ）ベンジル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.58；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 320 (M+H)+。
実施例２６（１７１）：Ｎ−［３−（ペンチルオキシ）ベンジル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.25；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 266 (M+H)+。
実施例２６（１７２）：Ｎ−［３−（ヘキシルオキシ）ベンジル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.40；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 280 (M+H)+。
【０３６１】
実施例２６（１７３）：Ｎ−［３−（ヘプチルオキシ）ベンジル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.47；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 294 (M+H)+。
実施例２６（１７４）：Ｎ−［３−（オクチルオキシ）ベンジル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.60；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 308 (M+H)+。
実施例２６（１７５）：Ｎ−｛３−［（４−クロロベンジル）オキシ］ベンジル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.31；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 322, 320 (M+H)+。
実施例２６（１７６）：Ｎ−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エトキシ］ベンジル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.58；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 356 (M+H)+。
【０３６２】
実施例２６（１７７）：Ｎ−｛３−［２−（２−ナフチル）エトキシ］ベンジル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.42；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 350 (M+H)+。
実施例２６（１７８）：Ｎ−｛３−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］ベンジル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.34；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 314 (M+H)+。
実施例２６（１７９）：Ｎ−［３−（ノニルオキシ）ベンジル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.71；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 322 (M+H)+。
実施例２６（１８０）：Ｎ−｛３−［２−（３−メチルフェニル）エトキシ］ベンジル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.34；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 314 (M+H)+。
【０３６３】
実施例２６（１８１）：Ｎ−［３−（デシルオキシ）ベンジル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.80；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 336 (M+H)+。
実施例２６（１８２）：Ｎ−｛３−［２−（２−メチルフェニル）エトキシ］ベンジル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.33；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 314 (M+H)+。
実施例２６（１８３）：Ｎ−［３−（３−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロピル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.64；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 434 (M+H)+。
実施例２６（１８４）：Ｎ−｛３−［３−（２−フェノキシエトキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.33；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 344 (M+H)+。
【０３６４】
実施例２６（１８５）：Ｎ−｛３−［３−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.45；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 342 (M+H)+。
実施例２６（１８６）：Ｎ−｛３−［３−（４−フェニルブトキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.53；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 356 (M+H)+。
実施例２６（１８７）：Ｎ−（３−｛３−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.64；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 370 (M+H)+。
実施例２６（１８８）：Ｎ−（３−｛３−［（６−フェニルヘキシル）オキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.73；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 384 (M+H)+。
【０３６５】
実施例２６（１８９）：Ｎ−（３−｛３−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.40；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 372 (M+H)+。
実施例２６（１９０）：Ｎ−（３−｛３−［（７−フェニルヘプチル）オキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.82；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 398 (M+H)+。
実施例２６（１９１）：Ｎ−（３−｛３−［（９−フェニルノニル）オキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 4.00；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 426 (M+H)+。
実施例２６（１９２）：Ｎ−（３−｛３−［（８−フェニルオクチル）オキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.89；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 412 (M+H)+。
【０３６６】
実施例２６（１９３）：Ｎ−｛３−［３−（２−シクロペンチルエトキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.51；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 320 (M+H)+。
実施例２６（１９４）：Ｎ−［３−（３−｛［５−（ベンジルオキシ）ペンチル］オキシ｝フェニル）プロピル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.51；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 400 (M+H)+。
実施例２６（１９５）：Ｎ−（３−｛３−［４−（ベンジルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.45；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 386 (M+H)+。
実施例２６（１９６）：Ｎ−（３−｛３−［（３−フェノキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.55；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 406 (M+H)+。
【０３６７】
実施例２６（１９７）：Ｎ−｛３−［３−（２−シクロヘキシルエトキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.60；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 334 (M+H)+。
実施例２６（１９８）：Ｎ−［３−（３−ブトキシフェニル）プロピル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.29；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 280 (M+H)+。
実施例２６（１９９）：Ｎ−｛３−［３−（シクロペンチルメトキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.42；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 306 (M+H)+。
実施例２６（２００）：Ｎ−｛３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.29；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 314 (M+H)+。
【０３６８】
実施例２６（２０１）：Ｎ−｛３−［３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.38；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 328 (M+H)+。
実施例２６（２０２）：Ｎ−［３−（３−イソブトキシフェニル）プロピル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.29；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 280 (M+H)+。
実施例２６（２０３）：Ｎ−（３−｛３−［（４−メチルペンチル）オキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.49；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 308 (M+H)+。
実施例２６（２０４）：Ｎ−｛３−［３−（３，３−ジメチルブトキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.45；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 308 (M+H)+。
【０３６９】
実施例２６（２０５）：Ｎ−（３−｛３−［（２−プロピルペンチル）オキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.69；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 336 (M+H)+。
実施例２６（２０６）：Ｎ−｛３−［３−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.71；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 348 (M+H)+。
実施例２６（２０７）：Ｎ−｛３−［３−（ペンチルオキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.42；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 294 (M+H)+。
実施例２６（２０８）：Ｎ−｛３−［３−（ヘキシルオキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.51；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 308 (M+H)+。
【０３７０】
実施例２６（２０９）：Ｎ−｛３−［３−（ヘプチルオキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.60；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 322 (M+H)+。
実施例２６（２１０）：Ｎ−｛３−［３−（オクチルオキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.71；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 336 (M+H)+。
実施例２６（２１１）：Ｎ−（３−｛３−［（４−クロロベンジル）オキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.42；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 350, 348 (M+H)+。
実施例２６（２１２）：Ｎ−（３−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エトキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.67；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 384 (M+H)+。
【０３７１】
実施例２６（２１３）：Ｎ−（３−｛３−［２−（２−ナフチル）エトキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.53；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 378 (M+H)+。
実施例２６（２１４）：Ｎ−（３−｛３−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.45；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 342 (M+H)+。
実施例２６（２１５）：Ｎ−｛３−［３−（ノニルオキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.84；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 350 (M+H)+。
実施例２６（２１６）：Ｎ−（３−｛３−［２−（３−メチルフェニル）エトキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.45；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 342 (M+H)+。
【０３７２】
実施例２６（２１７）：Ｎ−｛３−［３−（デシルオキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.93；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 364 (M+H)+。
実施例２６（２１８）：Ｎ−（３−｛３−［２−（２−メチルフェニル）エトキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.44；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 342 (M+H)+。
実施例２６（２１９）：Ｎ−（３−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.49；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 360 (M+H)+。
実施例２６（２２０）：Ｎ−（３−｛４−［３−（４−ブロモフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.60；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 422, 420 (M+H)+。
【０３７３】
実施例２６（２２１）：Ｎ−［３−（４−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロポキシ｝フェニル）プロピル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.62；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 410 (M+H)+。
実施例２６（２２２）：Ｎ−（３−｛４−［３−（３−メチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.55；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 356 (M+H)+。
実施例２６（２２３）：Ｎ−（３−｛４−［３−（２−クロロフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.55；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 378, 376 (M+H)+。
実施例２６（２２４）：Ｎ−（３−｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.64；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 412, 410 (M+H)+。
【０３７４】
実施例２６（２２５）：Ｎ−（３−｛４−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.58；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 378, 376 (M+H)+。
実施例２６（２２６）：Ｎ−（３−｛４−［３−（２−メチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.49；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 356 (M+H)+。
実施例２６（２２７）：Ｎ−（３−｛４−［３−（３−クロロフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.56；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 378, 376 (M+H)+。
実施例２６（２２８）：Ｎ−（３−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.44；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 372 (M+H)+。
【０３７５】
実施例２６（２２９）：Ｎ−（３−｛４−［３−（２−ブロモフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.58；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 422, 420 (M+H)+。
実施例２６（２３０）：Ｎ−（３−｛４−［３−（３−ニトロフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.44；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 387 (M+H)+。
実施例２６（２３１）：Ｎ−（３−｛４−［３−（３−フルオロフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.49；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 360 (M+H)+。
実施例２６（２３２）：Ｎ−（３−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.34；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 402 (M+H)+。
【０３７６】
実施例２６（２３３）：Ｎ−（３−｛４−［３−（３−フェノキシフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.71；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 434 (M+H)+。
実施例２６（２３４）：Ｎ−（３−｛４−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.53；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 378 (M+H)+。
実施例２６（２３５）：Ｎ−（３−｛４−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.31；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 432 (M+H)+。
実施例２６（２３６）：Ｎ−［３−（４−｛３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロポキシ｝フェニル）プロピル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.64；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 426 (M+H)+。
【０３７７】
実施例２６（２３７）：Ｎ−［３−（４−｛３−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロポキシ｝フェニル）プロピル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.69；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 478 (M+H)+。
実施例２６（２３８）：Ｎ−（３−｛４−［３−（３−ブロモフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.60；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 422, 420 (M+H)+。
実施例２６（２３９）：Ｎ−［３−（４−｛３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロポキシ｝フェニル）プロピル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.75；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 478 (M+H)+。
実施例２６（２４０）：Ｎ−［３−（４−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロポキシ｝フェニル）プロピル］−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.60；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 410 (M+H)+。
【０３７８】
実施例２６（２４１）：Ｎ−｛３−［４−（３−フェニルブトキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.53；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 356 (M+H)+。
実施例２６（２４２）：Ｎ−｛３−［４−（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.44；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 340 (M+H)+。
実施例２６（２４３）：Ｎ−｛３−［４−（２−メチル−３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.55；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 356 (M+H)+。
実施例２６（２４４）：Ｎ−｛３−［４−（３，３−ジフェニルプロポキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間（分）： 3.62；ＭＳ（ｍ／ｚ）： 418 (M+H)+。
【０３７９】
実施例２７：Ｎ−｛３−［４−（４−フェニルブトキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン  塩酸塩
【化９９】
2014240432.tif 000104
（工程Ａ）クロロトリチル樹脂（アルゴノートテクノロジー社製；Ｃａｔ  Ｎｏ．  ８００３８０）（１．００ｍｍｏｌ／ｇ、１．０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）懸濁液に０℃で、実施例２４で製造した化合物（３２３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）の混合溶液を滴下し、ジクロロメタン（２ｍＬ）で洗いこみ、室温で５時間振とうした。樹脂をろ過し、混合溶媒（ジクロロメタン：メタノール：ジイソプロピルエチルアミン＝５１：６：３）で３回、ジクロロメタンで３回、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで２回、ジクロロメタンで２回洗浄後、乾燥することでフェノール樹脂（１．１９５ｇ）を得た。
【０３８０】
（工程Ｂ）フェノール樹脂（１００ｍｇ）に室温で４−フェニルブタン−１−オール（０．４２ｍｍｏｌ）を加えた後、無水テトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）、ジクロロメタン（０．４ｍＬ）を加え、室温でトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．４２ｍｍｏｌ）を滴下し、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（０．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間振とうした。樹脂をろ過し、混合溶媒（ジクロロメタン：テトラヒドロフラン＝１：１）で４回、ジクロロメタンで２回洗浄後、乾燥することでフェニルエーテル樹脂（ｃ．ａ．１００ｍｇ）を得た。
【０３８１】
（工程Ｃ）フェニルエーテル樹脂（ｃ．ａ．１００ｍｇ）に室温で酢酸（０．２ｍＬ）、トリフルオロエタノール（０．２ｍＬ）およびジクロロメタン（０．６ｍＬ）を加え、室温で３時間振とうした。樹脂をろ別し、混合溶媒（酢酸：トリフルオロエタノール：ジクロロメタン＝１：１：３）で２回、ジクロロメタンで４回洗浄後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→酢酸エチル）で精製することにより、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛３−［４−（４−フェニルブトキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン（２ｍｇ；Ｂｏｃ体）を得た。
【０３８２】
（工程Ｄ）Ｂｏｃ体に室温で４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。反応液を濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（２ｍｇ）を得た。
TLC : Rf 0.20 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.76 (m, 4H), 1.96 (m, 2H), 2.68 (m, 6H), 3.01 (m, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.94 (m, 2H), 6.83 (d, 2H), 7.17 (m, 7H)。
【０３８３】
実施例２７（１）〜２７（９）
４−フェニルブタン−１−オールの代わりに相当する化合物を用いて、実施例２７と同様の操作に付すことにより、以下に示す化合物を得た。なお、実施例２７（９）の化合物を製造するにおいては、工程Ｄは行わなかった。
【０３８４】
実施例２７（１）：Ｎ−（３−｛４−［（６−フェニルヘキシル）オキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  塩酸塩
TLC : Rf 0.29 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.42 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.66 (m, 6H), 3.01 (m, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.91 (t, 2H), 6.83 (d, 2H), 7. 13 (m, 5H), 7.22 (m, 2H)。
【０３８５】
実施例２７（２）：Ｎ−（３−｛４−［（７−フェニルヘプチル）オキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン  塩酸塩
TLC : Rf 0.31 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.38 (m, 6H), 1.62 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.66 (m, 6H), 3.01 (m, 2H), 3.23 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 6.83 (d, 2H), 7. 12 (m, 5H), 7.23 (m, 2H)。
【０３８６】
実施例２７（３）：Ｎ−［３−（４−ブトキシフェニル）プロピル］−β−アラニン  塩酸塩
TLC : Rf 0.21 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 0.97 (t, 3H), 1.47 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.67 (m, 4H), 3.01 (m, 2H), 3.23 (t, 2H), 3.93 (t, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.12 (d, 2H)。
【０３８７】
実施例２７（４）：Ｎ−｛３−［４−（ペンチルオキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン  塩酸塩
TLC : Rf 0.24 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 0.94 (t, 3H), 1.41 (m, 4H), 1.72 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.12 (d, 2H)。
【０３８８】
実施例２７（５）：Ｎ−｛３−［４−（ヘキシルオキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン  塩酸塩
TLC : Rf 0.27 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 0.91 (m, 3H), 1.35 (m, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.24 (t, 2H), 3. 93 (t, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.12 (d, 2H)。
【０３８９】
実施例２７（６）：Ｎ−｛３−［４−（ヘプチルオキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン  塩酸塩
TLC : Rf 0.29 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 0.90 (m, 3H), 1.32 (m, 8H), 1.72 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.23 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.12 (d, 2H)。
【０３９０】
実施例２７（７）：Ｎ−｛３−［４−（オクチルオキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン  塩酸塩
TLC : Rf 0.30 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 0.90 (m, 3H), 1.31 (m, 10H), 1.74 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.12 (d, 2H)。
【０３９１】
実施例２７（８）：Ｎ−｛３−［４−（ノニルオキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン  塩酸塩
TLC : Rf 0.31 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 0.89 (m, 3H), 1.29 (m, 12H), 1.73 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.12 (d, 2H)。
【０３９２】
実施例２７（９）：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝プロピル）−β−アラニン
TLC : Rf 0.40 （クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.45 (s, 9H), 1.67 (m, 8H), 2.53 (t, 2H), 2.64 (m, 4H), 3.23 (t, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 6.81 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.27 (m, 3H)。
【０３９３】
実施例２８：Ｎ−｛３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロピル｝−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩
【化１００】
2014240432.tif 000105
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−｛３−［４−（４−フェニルブトキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニエート（８．０ｍｇ）のジクロロエタン（０．２ｍＬ）溶液に３−フェニルプロパナール（０．００８ｍＬ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２１ｍｇ）を加えて１７時間室温で振とうした。反応混合物にメタノール（１．０ｍＬ）を加えて希釈し、ランタントシルスルホン酸樹脂（ミモトープ社製；Ｃａｔ  Ｎｏ．  ＭＩＬ１０２５）（２ピン、０．３ｍｍｏｌ）を加えて１時間放置した。ランタンを反応混合物から取り出し、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄した後、５％トリエチルアミン−メタノール溶液（１．０ｍＬ×２）に３０分間浸した。得られた液を回収し、それらを合わせて濃縮した。残渣にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）およびジクロロメタン（１．０ｍＬ）を加えて、室温で１６時間撹拌後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（１０ｍｇ）を得た。
TLC : Rf 0.81 （酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.83-2.00 (m, 4H), 1.99-2.13 (m, 2H), 2.57-2.69 (m, 4H), 2.70-2.84 (m, 4H), 3.04-3.20 (m, 4H), 3.40 (t, 2H), 3.91 (t, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.14-7.33 (m, 10H)。
【０３９４】
実施例２９：３−（｛（２Ｅ）−３−［４−（３−フェニルプロピル）フェニル］−２−ブテニル｝アミノ）プロパン酸  塩酸塩
【化１０１】
2014240432.tif 000106
β−アラニン（４３３ｍｇ）のメタノール（３０ｍｌ）懸濁液に水酸化ナトリウム（２０４ｍｇ）を加えた。混合物に０℃でトリメトキシメタン（５３２μｌ）を加え、（２Ｅ）−３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］ブタ−２−エナール（１．４３ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）混合溶液を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２２１ｍｇ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸（５．５ｍｌ）を加え、濃縮した。得られた残渣にクロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：１０：１の混合溶媒を加え、ろ過した。得られた析出物に水を加え、遠心分離し、析出物を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）で精製した。得られた精製物のジオキサン（１００ｍｌ）と水（１５ｍｌ）懸濁液に０℃で４ｍｏｌ／ｌの塩化水素−ジオキサン溶液（０．９ｍｌ）を加えた。反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、以下の物性値を有する標題化合物（１．１６ｇ）を得た。
融点：１８１〜１８６℃；
TLC:Rf 0.19 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.39 (d, J=9.00Hz, 2H), 7.11-7.28 (m, 5H), 6.88 (d, J=9.00Hz, 2H), 5.77 (tq, J=7.50, 1.50Hz, 1H), 3.96 (t, J=6.50Hz, 2H), 3.88 (d, J=7.50Hz, 2H), 3.30-3.34 (m, 2H), 2.74-2.83 (m, 4H), 2.15 (d, J=1.50Hz, 3H), 2.00-2.11 (m, 2H)。
【０３９５】
実施例２９（１）〜２９（４）
（２Ｅ）−３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］ブタ−２−エナールの代わりに相当するアルデヒド化合物と相当するアミン化合物を用いて、実施例２９と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。ただし、実施例２９（４）の化合物は、塩酸塩への変換反応を行わなかった。
【０３９６】
実施例２９（１）：３−（｛（２Ｅ）−３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）−２−メチルフェニル］−２−プロペニル｝アミノ）プロパン酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.22 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 0.84-1.01 (m, 2H) 1.13-1.40 (m, 6H) 1.61-1.83 (m, 7H) 2.34 (s, 3H) 2.77 (t, J=6.50Hz, 2H) 3.22-3.29 (m, 2H) 3.82 (d, J=7.00Hz, 2H) 3.93 (t, J=6.50Hz, 2H) 5.95-6.09 (m, 1H) 6.68-6.76 (m, 2H) 7.06 (d, J=15.50Hz, 1H) 7.43 (d, J=9.50Hz, 1H)。
【０３９７】
実施例２９（２）：３−（｛［１−メチル−６−（４−フェニルブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝アミノ）プロパン酸  塩酸塩
融点：１６２．５−１６３．３℃；
TLC:Rf 0.16 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.09-7.33 (m, 6H), 6.66-6.80 (m, 2H), 3.95-4.01 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.25-3.34 (m, 2H), 2.71-2.83 (m, 4H), 2.61-2.71 (m, 2H), 2.26-2.38 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.72-1.83 (m, 4H)。
【０３９８】
実施例２９（３）：１−｛［１−メチル−６−（４−フェニルブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.14 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.03-7.39 (m, 6H), 6.64-6.82 (m, 2H), 4.20-4.48 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.92-4.06 (m, 2H), 3.57-3.82 (m, 1H), 3.24-3.36 (m, 2H), 2.61-2.79 (m, 4H), 2.17-2.29 (m, 5H), 1.72-1.83 (m, 4H)；
融点：１２１〜１２２℃。
【０３９９】
実施例２９（４）：Ｎ−｛［１−（５−フェニルペンチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−β−アラニン
TLC:Rf 0.23 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.66 (d, J=1.50Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.16-7.26 (m, 4H), 7.06-7.14 (m, 3H), 6.46 (d, J=3.00Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.18 (t, J=7.00Hz, 2H), 3.15 (t, J=6.50Hz, 2H), 2.53 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.48 (t, J=6.50Hz, 2H), 1.78-1.90 (m, 2H), 1.54-1.66 (m, 2H), 1.23-1.36 (m, 2H)。
【０４００】
実施例３０：３−［４−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸  トリフルオロ酢酸塩
【化１０２】
2014240432.tif 000107
４−（３−アミノプロピル）フェノールの代わりに４−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを用いて、実施例４→実施例１６で示される方法と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.24 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８：２：０．４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.40 (d, J=8.97Hz, 2H), 7.10-7.30 (m, 5H), 6.90 (d, J=8.97Hz, 2H), 5.92-6.09 (m, 1H), 3.96 (t, J=6.22Hz, 2H), 3.89-4.00 (m, 2H), 3.52 (t, J=7.04Hz, 2H), 3.47-3.68 (m, 2H), 2.88 (t, J=7.04Hz, 2H), 2.83-2.92 (m, 2H), 2.79 (t, J=7.80Hz, 2H), 1.97-2.14 (m, 2H)。
【０４０１】
実施例３１−０１〜実施例３１−９４
β−アラニンの代わりに相当するアミン化合物を、（２Ｅ）−３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］ブタ−２−エナールの代わりに相当するアルデヒド化合物を用いて、実施例２９と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
【０４０２】
実施例３１−０１：  ３−（｛（２Ｅ）−３−［３−メチル−４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］−２−プロペニル｝アミノ）プロパン酸  塩酸塩
【化１０３】
2014240432.tif 000108
TLC : Rf 0.15 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 2.05-2.13 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.73-2.86 (m, 4H), 3.24-3.29 (m, 2H), 3.79 (d, J=7.50Hz, 2H), 3.97 (t, J=6.00Hz, 2H), 6.03-6.14 (m, 1H), 6.72-6.83 (m, 2H), 7.11-7.29 (m, 7H)。
【０４０３】
実施例３１−０２：  ３−（｛（２Ｅ）−３−［３−メチル−４−（４−フェニルブトキシ）フェニル］−２−プロペニル｝アミノ）プロパン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.16 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.78-1.86 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.64-2.79 (m, 4H), 3.23-3.28 (m, 2H), 3.78 (d, J=7.00Hz, 2H), 3.96-4.03 (m, 2H), 6.03-6.14 (m, 1H), 6.76 (d, J=15.50Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.00Hz, 1H), 7.09-7.28 (m, 7H)。
【０４０４】
実施例３１−０３：  ３−［（（２Ｅ）−３−｛３−メチル−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−２−プロペニル）アミノ］プロパン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.18 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.48-1.58 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.77-1.87 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.64 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.75 (t, J=6.50Hz, 2H), 3.19-3.28 (m, 2H), 3.78 (d, J=7.50Hz, 2H), 3.97 (t, J=6.00Hz, 2H), 6.02-6.14 (m, 1H), 6.76 (d, J=16.00Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.00Hz, 1H), 7.08-7.27 (m, 7H)。
【０４０５】
実施例３１−０４：  ３−（｛（２Ｅ）−３−［４−（４−フェニルブトキシ）フェニル］−２−ブテニル｝アミノ）プロパン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.20 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.76-1.82 (m, 4H), 2.14 (d, J=1.50Hz, 3H), 2.64-2.71 (m, 2H), 2.76 (t, J=6.50Hz, 2H), 3.30-3.35 (m, 2H), 3.87 (d, J=7.50Hz, 2H), 3.96-4.01 (m, 2H), 5.75 (tq, J=7.50, 1.50Hz, 1H), 6.88 (d, J=9.00Hz, 2H), 7.09-7.28 (m, 5H), 7.38 (d, J=9.00Hz, 2H)。
【０４０６】
実施例３１−０５：  ３−［（（２Ｅ）−３−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−２−ブテニル）アミノ］プロパン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.20 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.45-1.56 (m, 2H), 1.63-1.74 (m, 2H), 1.74-1.85 (m, 2H), 2.15 (d, J=1.50Hz, 3H), 2.63 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.76 (t, J=6.50Hz, 2H), 3.31-3.37 (m, 2H), 3.87 (d, J=7.50Hz, 2H), 3.96 (t, J=6.50Hz, 2H), 5.75 (tq, J=7.50, 1.50Hz, 1H), 6.87 (d, J=9.00Hz, 2H), 7.10-7.26 (m, 5H), 7.38 (d, J=9.00Hz, 2H)。
【０４０７】
実施例３１−０６：  ３−（｛［６−（４−フェニルブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝アミノ）プロパン酸  塩酸塩
【化１０４】
2014240432.tif 000109
TLC : Rf 0.19 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.75-1.82 (m, 4H) 2.34 (t, J=8.00Hz, 2H) 2.63-2.71 (m, 2H) 2.77 (t, J=6.50Hz, 2H) 2.85 (t, J=8.00Hz, 2H) 3.23-3.28 (m, 2H) 3.79 (s, 2H) 3.97 (t, J=6.00Hz, 2H) 6.62 (s, 1H) 6.68-6.73 (m, 2H) 7.00 (d, J=7.50Hz, 1H) 7.11-7.28 (m, 5H)。
【０４０８】
実施例３１−０７：  ３−（｛［６−（４−フェニルブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝アミノ）ブタン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.32 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.42 (d, J=7.00Hz, 3H) 1.75-1.81 (m, 4H) 2.29-2.44 (m, 2H) 2.64-2.71 (m, 2H) 2.73-2.78 (m, 2H) 2.86 (t, J=8.00Hz, 2H) 3.61-3.72 (m, 1H) 3.82 (s, 2H) 3.97 (t, J=6.00Hz, 2H) 6.64 (s, 1H) 6.68-6.73 (m, 2H) 7.00 (d, J=7.50Hz, 1H) 7.11-7.28 (m, 5H)。
【０４０９】
実施例３１−０８：  ２−メチル−３−（｛［６−（４−フェニルブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝アミノ）プロパン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.29 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.30 (d, J=7.00Hz, 3H) 1.73-1.82 (m, 4H) 2.33 (t, J=7.50Hz, 2H) 2.63-2.71 (m, 2H) 2.81-2.95 (m, 3H) 3.06 (dd, J=13.00, 4.50Hz, 1H) 3.21-3.29 (m, 1H) 3.79 (s, 2H) 3.97 (t, J=6.00Hz, 2H) 6.62 (s, 1H) 6.68-6.74 (m, 2H) 7.01 (d, J=8.00Hz, 1H) 7.10-7.28 (m, 5H)。
【０４１０】
実施例３１−０９：  ２−フルオロ−３−（｛［６−（４−フェニルブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝アミノ）プロパン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.16 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.74-1.82 (m, 4H) 2.35 (t, J=8.00Hz, 2H) 2.64-2.71 (m, 2H) 2.86 (t, J=8.00Hz, 2H) 3.47-3.72 (m, 2H) 3.85 (s, 2H) 3.97 (t, J=6.00Hz, 2H) 5.36 (ddd, J=48.50, 8.00, 3.50Hz, 1H) 6.64 (s, 1H) 6.67-6.76 (m, 2H) 7.01 (d, J=8.00Hz, 1H) 7.10-7.30 (m, 5H)。
【０４１１】
実施例３１−１０：  ３−（｛（２Ｅ）−３−［２−メチル−４−（４−フェニルブトキシ）フェニル］−２−プロペニル｝アミノ）プロパン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.22 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.72-1.83 (m, 4H) 2.34 (s, 3H) 2.64-2.71 (m, 2H) 2.77 (t, J=6.50Hz, 2H) 3.23-3.29 (m, 2H) 3.82 (d, J=7.00Hz, 2H) 3.96 (t, J=6.00Hz, 2H) 5.96-6.08 (m, 1H) 6.70-6.75 (m, 2H) 7.06 (d, J=15.50Hz, 1H) 7.09-7.28 (m, 5H) 7.42 (d, J=9.50Hz, 1H)。
【０４１２】
実施例３１−１１：  ３−（｛（２Ｅ）−３−［４−（４−シクロヘキシルブトキシ）−２−メチルフェニル］−２−プロペニル｝アミノ）プロパン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.23 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 0.81-1.00 (m, 2H) 1.13-1.35 (m, 6H) 1.41-1.54 (m, 2H) 1.62-1.80 (m, 7H) 2.34 (s, 3H) 2.77 (t, J=6.50Hz, 2H) 3.24-3.29 (m, 2H) 3.82 (d, J=7.50Hz, 2H) 3.95 (t, J=6.50Hz, 2H) 5.95-6.10 (m, 1H) 6.70-6.76 (m, 2H) 7.06 (d, J=15.50Hz, 1H) 7.43 (d, J=9.00Hz, 1H)。
【０４１３】
実施例３１−１２：  ３−（｛（２Ｅ）−３−［４−（４−フェニルブトキシ）フェニル］−２−プロペニル｝アミノ）プロパン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.29 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.39 (d, J=8.79Hz, 2H) 7.09-7.30 (m, 5H) 6.89 (d, J=8.79Hz, 2H) 6.80 (d, J=16.11Hz, 1H) 6.10 (dt, J=16.11, 7.32Hz, 1H) 3.92-4.04 (m, 2H) 3.79 (dd, J=7.32, 1.01Hz, 2H) 3.24-3.29 (m, 2H) 2.75 (t, J=6.59Hz, 2H) 2.60-2.71 (m, 2H) 1.71-1.86 (m, 4H)。
【０４１４】
実施例３１−１３：  ３−［（（２Ｅ）−３−｛４−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］フェニル｝−２−プロペニル）アミノ］プロパン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.28 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.40 (d, J=8.79Hz, 2H) 7.25 (d, J=8.60Hz, 2H) 7.19 (d, J=8.60Hz, 2H) 6.89 (d, J=8.79Hz, 2H) 6.81 (d, J=15.74Hz, 1H) 6.11 (dt, J=15.74, 7.14Hz, 1H) 3.96 (t, J=6.13Hz, 2H) 3.79 (d, J=7.14Hz, 2H) 3.20-3.29 (m, 2H) 2.69-2.84 (m, 4H) 1.98-2.11 (m, 2H)。
【０４１５】
実施例３１−１４：  ３−［（（２Ｅ）−３−｛４−［（４−メチルペンチル）オキシ］フェニル｝−２−プロペニル）アミノ］プロパン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.27 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.40 (d, J=8.79Hz, 2H) 6.89 (d, J=8.79Hz, 2H) 6.81 (d, J=15.74Hz, 1H) 6.11 (dt, J=15.74, 7.32Hz, 1H) 3.96 (t, J=6.50Hz, 2H) 3.80 (d, J=7.32Hz, 2H) 3.22-3.29 (m, 2H) 2.75 (t, J=6.59Hz, 2H) 1.70-1.84 (m, 2H) 1.51-1.68 (m, 1H) 1.28-1.43 (m, 2H) 0.93 (d, J=6.59Hz, 6H)。
【０４１６】
実施例３１−１５：  ３−［（（２Ｅ）−３−｛２−クロロ−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−２−プロペニル）アミノ］プロパン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.29 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.59 (d, J=8.79Hz, 1H) 7.08-7.28 (m, 6H) 6.95 (d, J=2.56Hz, 1H) 6.87 (dd, J=8.79, 2.56Hz, 1H) 6.18 (dt, J=15.70, 7.16Hz, 1H) 3.97 (t, J=6.41Hz, 2H) 3.85 (dd, J=7.16, 1.01Hz, 2H) 3.25-3.34 (m, 2H) 2.77 (t, J=6.59Hz, 2H) 2.63 (t, J=7.69Hz, 2H) 1.74-1.87 (m, 2H) 1.61-1.74 (m, 2H) 1.41-1.57 (m, 2H)。
【０４１７】
実施例３１−１６：  ３−（｛（２Ｅ）−３−［２−クロロ−４−（４−フェニルブトキシ）フェニル］−２−プロペニル｝アミノ）プロパン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.29 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.58 (d, J=8.79Hz, 1H) 7.08-7.31 (m, 6H) 6.96 (d, J=2.56Hz, 1H) 6.88 (dd, J=8.79, 2.56Hz, 1H) 6.18 (dt, J=15.84, 7.19Hz, 1H) 3.93-4.04 (m, 2H) 3.85 (dd, J=7.19, 1.10Hz, 2H) 3.25-3.33 (m, 2H) 2.77 (t, J=6.59Hz, 2H) 2.62-2.72 (m, 2H) 1.74-1.84 (m, 4H)。
【０４１８】
実施例３１−１７：  ３−［（（２Ｅ）−３−｛２−クロロ−４−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］フェニル｝−２−プロペニル）アミノ］プロパン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.29 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.59 (d, J=8.79Hz, 1H) 7.12-7.31 (m, 5H) 6.96 (d, J=2.56Hz, 1H) 6.88 (dd, J=8.79, 2.56Hz, 1H) 6.18 (dt, J=15.74, 7.32Hz, 1H) 3.97 (t, J=6.22Hz, 2H) 3.85 (dd, J=7.32, 1.10Hz, 2H) 3.26-3.34 (m, 2H) 2.71-2.84 (m, 4H) 1.96-2.14 (m, 2H)；
融点：１１９〜１２４℃。
【０４１９】
実施例３１−１８：  ３−（｛［６−（３−フェニルプロポキシ）−２−ナフチル］メチル｝アミノ）プロパン酸
TLC : Rf 0.13 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CDCl3+CD3OD=5:1)：δ 2.19 (m, 2H) 2.47 (t, J=6.00Hz, 2H) 2.87 (m, 2H) 3.10 (t, J=6.00Hz, 2H) 4.10 (t, J=6.50Hz, 2H) 4.22 (s, 2 H) 7.12 (d, J=2.00Hz, 1H) 7.26 (m, 6H) 7.43  (dd, J=8.50, 2.00Hz, 1H) 7.79 (m, 3H)。
【０４２０】
実施例３１−１９：  ３−［（（２Ｅ）−３−｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］−２−クロロフェニル｝−２−プロペニル）アミノ］プロパン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.40 （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.61 (d, J=8.78Hz, 1H) 7.41 (d, J=8.70Hz, 2H) 7.34 (d, J=8.70Hz, 2H) 7.17 (d, J=15.92Hz, 1H) 7.05 (d, J=2.56Hz, 1H) 6.96 (dd, J=8.78, 2.56Hz, 1H) 6.21 (dt, J=15.92, 7.25Hz, 1H) 5.06 (s, 2H) 3.86 (dd, J=7.25, 0.82Hz, 2H) 3.25-3.35 (m, 2H) 2.78 (t, J=6.68Hz, 2H) 1.31 (s, 9H)。
【０４２１】
実施例３１−２０：  ３−（｛（２Ｅ）−３−［４−（１，１’−ビフェニル−４−イルメトキシ）−２−クロロフェニル］−２−プロペニル｝アミノ）プロパン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.41 （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.57-7.67 (m, 5H) 7.50 (d, J=8.40Hz, 2H) 7.39-7.46 (m, 2H) 7.29-7.37 (m, 1H) 7.19 (d, J=15.73Hz, 1H) 7.10 (d, J=2.38Hz, 1H) 7.00 (dd, J=8.78, 2.38Hz, 1H) 6.19 (dt, J=15.73, 7.25Hz, 1H) 5.16 (s, 2H) 3.85 (dd, J=7.25, 1.10Hz, 2H) 3.26-3.36 (m, 2H) 2.76 (t, J=6.59Hz, 2H)。
【０４２２】
実施例３１−２１：  ３−［（（２Ｅ）−３−｛２−クロロ−４−［３−（２−フルオロフェニル）プロポキシ］フェニル｝−２−プロペニル）アミノ］プロパン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.39 （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.61 (d, J=8.78Hz, 1H) 7.12-7.30 (m, 3H) 6.96-7.13 (m, 2H) 6.95 (d, J=2.38Hz, 1H) 6.88 (dd, J=8.60, 2.38Hz, 1H) 6.21 (dt, J=15.74, 7.32Hz, 1H) 3.99 (t, J=6.13Hz, 2H) 3.86 (dd, J=7.32, 1.10Hz, 2H) 3.27-3.36 (m, 2H) 2.75-2.88 (m, 4H) 2.00-2.13 (m, 2H)。
【０４２３】
実施例３１−２２：  １−｛［６−（４−フェニルブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.11 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.75-1.80 (m, 4H), 2.27 (t, J=8.00Hz, 2H), 2.63-2.71 (m, 2H), 2.82 (t, J=8.00Hz, 2H), 3.64-3.78 (m, 1H), 3.93-4.01 (m, 4H), 4.16-4.46 (m, 4H), 6.62 (s, 1H), 6.68-6.72 (m, 2H), 7.03 (d, J=9.00Hz, 1H), 7.10-7.27 (m, 5H)；
融点：１５２〜１５５℃。
【０４２４】
実施例３１−２３：  ３−（｛（２Ｅ）−３−［２−メトキシ−４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］−２−プロペニル｝アミノ）プロパン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.27 （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.36 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.11-7.30 (m, 5H), 7.03 (d, J=16.1Hz, 1H), 6.35-6.62 (m, 2H), 6.05-6.26 (m, 1H), 3.89-4.06 (m, 2H), 3.64-3.89 (m, 5H), 3.15-3.37 (m, 2H), 2.65-2.89 (m, 4H), 1.94-2.16 (m, 2H)。
【０４２５】
実施例３１−２４：  ３−（｛（２Ｅ）−３−［２−メトキシ−４−（４−フェニルブトキシ）フェニル］−２−プロペニル｝アミノ）プロパン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.28 （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.36 (d, J=8.23Hz, 2H) 7.09-7.30 (m, 5H) 7.02 (d, J=16.28Hz, 1H) 3.88-4.07 (m, 2H) 3.62-3.88 (m, 5H) 3.16-3.40 (m, 2H) 2.46-2.85 (m, 4H) 1.71-1.87 (m, 4H)。
【０４２６】
実施例３１−２５：  ３−［（（２Ｅ）−３−｛２−メトキシ−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−２−プロペニル）アミノ］プロパン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.30 （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.36 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.09-7.29 (m, 5H), 7.02 (d, J=15.9Hz, 1H), 6.41-6.58 (m, 2H), 6.04-6.30 (m, 1H), 3.98 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.67-3.89 (m, 5H), 3.05-3.43 (m, 2H), 2.74 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.54-2.71 (m, 2H), 1.76-1.88 (m, 2H), 1.60-1.76 (m, 2H), 1.42-1.59 (m, 2H)。
【０４２７】
実施例３１−２６：  ３−｛［（６−｛３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロポキシ｝−２−ナフチル）メチル］アミノ｝プロパン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.16 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０．５）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.73-7.97 (m, 6H) 7.52 (dd, J=8.32, 1.56Hz, 1H) 7.25 (d, J=2.47Hz, 1H) 7.19 (dd, J=8.87, 2.47Hz, 1H) 4.37 (s, 2H) 4.14 (t, J=5.95Hz, 2H) 3.28-3.37 (m, 2H) 3.01-3.13 (m, 2H) 2.71-2.86 (m, 2H) 2.15-2.31 (m, 2H)。
【０４２８】
実施例３１−２７：  ３−［（｛６−［３−（２−クロロフェニル）プロポキシ］−２−ナフチル｝メチル）アミノ］プロパン酸  酢酸塩
TLC : Rf 0.17 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０．５）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.89 (s, 1H) 7.82 (d, J=8.42Hz, 1H) 7.80 (d, J=8.42Hz, 1H) 7.49 (dd, J=8.60, 1.65Hz, 1H) 7.33-7.39 (m, 1H) 7.27-7.33 (m, 1H) 7.11-7.26 (m, 4H) 4.31 (s, 2H) 4.12 (t, J=6.13Hz, 2H) 3.20 (t, J=6.22Hz, 2H) 2.92-3.04 (m, 2H) 2.52 (t, J=6.22Hz, 2H) 2.08-2.24 (m, 2H) 1.95 (s, 3H)。
【０４２９】
実施例３１−２８：  ３−［（｛６−［３−（２，６−ジクロロフェニル）プロポキシ］−２−ナフチル｝メチル）アミノ］プロパン酸  酢酸塩
TLC : Rf 0.17 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０．５）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.89 (s, 1H) 7.83 (d, J=8.50Hz, 1H) 7.80 (d, J=8.50Hz, 1H) 7.50 (dd, J=8.42, 1.46Hz, 1H) 7.35 (d, J=8.50Hz, 2H) 7.25 (d, J=2.38Hz, 1H) 7.14-7.21 (m, 2H) 4.32 (s, 2H) 4.19 (t, J=6.04Hz, 2H) 3.15-3.25 (m, 4H) 2.49-2.57 (m, 2H) 2.08-2.20 (m, 2H) 1.93 (s, 3H)。
【０４３０】
実施例３１−２９：  ３−（｛（２Ｚ）−３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］−２−ブテニル｝アミノ）プロパン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.27 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.10-7.29 (m, 7H), 6.94 (d, J=9.00Hz, 2H), 5.55 (tq, J=7.00, 1.50Hz, 1H), 3.97 (t, J=6.00Hz, 2H), 3.63 (dd, J=7.00, 1.00Hz, 2H), 3.12 (t, J=6.50Hz, 2H), 2.80 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.62 (t, J=6.50Hz, 2H), 2.12-2.15 (m, 3H), 2.02-2.11 (m, 2H)。
【０４３１】
実施例３１−３０：  ３−［（（２Ｅ）−３−｛２−クロロ−４−［（４−プロピルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−プロペニル）アミノ］プロパン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.25 （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.59 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.14-7.23 (m, 3H), 7.06 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.96 (dd, J=8.8, 2.6Hz, 1H), 6.18 (dt, J=9.0, 8.8Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.85 (dd, J=7.3, 0.9Hz, 2H), 3.26-3.34 (m, 2H), 2.76 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.55-2.63 (m, 2H), 1.56-1.71 (m, 2H), 0.93 (t, J=7.3Hz, 3H)。
【０４３２】
実施例３１−３１：  ３−［（（２Ｅ）−３−｛２−クロロ−４−［（４−ペンチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−プロペニル）アミノ］プロパン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.22 （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.60 (d, J=8.78Hz, 1H) 7.32 (d, J=8.23Hz, 2H) 7.12-7.23 (m, 3H) 7.06 (d, J=2.56Hz, 1H) 6.96 (dd, J=8.60, 2.56Hz, 1H) 6.09-6.31 (m, 1H) 5.06 (s, 2H) 3.85 (dd, J=7.23, 1.01Hz, 2H) 3.22-3.39 (m, 2H) 2.76 (t, J=6.59Hz, 2H) 2.61 (t, J=8.10Hz, 2H) 1.54-1.68 (m, 2H) 1.25-1.42 (m, 4H) 0.89 (t, J=6.90Hz, 3H)。
【０４３３】
実施例３１−３２：  ３−［（（２Ｅ）−３−｛２−クロロ−４−［（４−ヘキシルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−プロペニル）アミノ］プロパン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.25 （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.59 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.11-7.25 (m, 3H), 7.06 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.96 (dd, J=8.8, 2.6Hz, 1H), 6.06-6.30 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.85 (dd, J=7.2, 1.0Hz, 2H), 3.19-3.40 (m, 2H), 2.76 (t, J=6.3Hz, 2H), 2.54-2.66 (m, 2H), 1.50-1.69 (m, 2H), 1.26-1.38 (m, 6H), 0.83-0.93 (m, 3H)。
【０４３４】
実施例３１−３３：  ３−［（（２Ｅ）−３−｛２−クロロ−４−［（４−シクロヘキシルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−プロペニル）アミノ］プロパン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.22 （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.59 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.13-7.25 (m, 3H), 7.06 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.96 (dd, J=8.9, 2.6Hz, 1H), 6.04-6.30 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.84 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.70-2.79 (m, 2H), 2.42-2.58 (m, 2H), 1.69-1.89 (m, 5H), 1.20-1.52 (m, 6H)。
【０４３５】
実施例３１−３４：  ３−［（（２Ｅ）−３−｛２−クロロ−４−［（４−イソブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−プロペニル）アミノ］プロパン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.24 （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.60 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.07 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.97 (dd, J=9.0, 2.6Hz, 1H), 6.18 (dt, J=15.6, 7.2Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.85 (dd, J=7.2, 1.2Hz, 2H), 3.25-3.35 (m, 2H), 2.75 (t, J=6.5Hz, 2H), 2.48 (d, J=7.3Hz, 2H), 1.76-1.95 (m, 1H), 0.89 (d, J=6.6Hz, 6H)。
【０４３６】
実施例３１−３５：  ３−［（（２Ｅ）−３−｛４−［２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）エトキシ］−２−クロロフェニル｝−２−プロペニル）アミノ］プロパン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.25 （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.48-7.68 (m, 5H) 7.24-7.47 (m, 4H) 7.18 (d, J=15.92Hz, 1H) 6.99 (d, J=2.56Hz, 1H) 6.91 (dd, J=8.69, 2.56Hz, 1H) 6.05-6.28 (m, 1H) 4.25 (t, J=6.68Hz, 2H) 3.85 (dd, J=7.32, 1.10Hz, 2H) 3.20-3.39 (m, 2H) 3.11 (t, J=6.68Hz, 2H) 2.76 (t, J=6.68Hz, 2H)。
【０４３７】
実施例３１−３６：  ３−［（（２Ｅ）−３−｛４−［（４−ブチルベンジル）オキシ］−２−クロロフェニル｝−２−プロペニル）アミノ］プロパン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.20 （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.60 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.11-7.24 (m, 3H), 7.06 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.96 (dd, J=8.8, 2.3Hz, 1H), 6.18 (dt, J=15.9, 7.1Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.85 (dd, J=7.1, 1.1Hz, 2H), 3.24-3.38 (m, 2H), 2.76 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.61 (t, J=7.8Hz, 2H), 1.50-1.68 (m, 2H), 1.25-1.43 (m, 2H), 0.93 (t, J=7.3Hz, 3H)。
【０４３８】
実施例３１−３７：  ３−｛［（２Ｅ）−３−（２−クロロ−４−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロポキシ｝フェニル）−２−プロペニル］アミノ｝プロパン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.19 （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.49-7.67 (m, 3H), 7.41 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.18 (d, J=15.7Hz, 1H), 6.97 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.89 (dd, J=8.8, 2.6Hz, 1H), 6.07-6.29 (m, 1H), 4.00 (t, J=6.1Hz, 2H), 3.85 (d, J=7.2Hz, 2H), 3.17-3.41 (m, 2H), 2.89 (dd, J=8.1, 7.3Hz, 2H), 2.68-2.82 (m, 2H), 2.01-2.19 (m, 2H)。
【０４３９】
実施例３１−３８：  ３−（｛［１−メチル−６−（３−フェニルプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝アミノ）プロパン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.25 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.31 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.11-7.28 (m, 5H), 6.71-6.79 (m, 2H), 3.92-3.99 (m, 4H), 3.27-3.33 (m, 2H), 2.73-2.82 (m, 6H), 2.33 (t, J=7.00Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.01-2.11 (m, 2H)。
【０４４０】
実施例３１−３９：  １−｛［１−メチル−６−（３−フェニルプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.20 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.32 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.11-7.28 (m, 5H), 6.76 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.20-4.45 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.96 (t, J=6.50Hz, 2H), 3.67-3.78 (m, 1H), 2.69-2.83 (m, 4H), 2.20-2.29 (m, 5H), 2.01-2.11 (m, 2H)。
【０４４１】
実施例３１−４０：  ３−（｛［６−（４−フェニルブトキシ）−１Ｈ−インデン−２−イル］メチル｝アミノ）プロパン酸
TLC : Rf 0.24 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.04-7.33 (m, 7H), 6.92-6.97 (m, 1H), 6.74-6.84 (m, 1H), 4.03-4.10 (m, 2H), 3.96-4.02 (m, 2H), 3.44-3.52 (m, 2H), 3.14-3.21 (m, 2H), 2.63-2.72 (m, 2H), 2.46-2.54 (m, 2H), 1.75-1.83 (m, 4H)。
【０４４２】
実施例３１−４１：  ３−（｛（２Ｅ）−２−メチル−３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］−２−プロペニル｝アミノ）プロパン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.27 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.12-7.29 (m, 7H), 6.91 (d, J=8.50Hz, 2H), 6.65-6.68 (m, 1H), 3.97 (t, J=6.00Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.25-3.30 (m, 2H), 2.75-2.85 (m, 4H), 2.01-2.12 (m, 2H), 2.00 (d, J=1.00Hz, 3H)。
【０４４３】
実施例３１−４２：  ３−（｛（２Ｅ）−２−メチル−３−［４−（４−フェニルブトキシ）フェニル］−２−プロペニル｝アミノ）プロパン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.27 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.10-7.29 (m, 7H), 6.91 (d, J=8.50Hz, 2H), 6.64-6.67 (m, 1H), 3.97-4.02 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.25-3.29 (m, 2H), 2.78 (t, J=6.50Hz, 2H), 2.64-2.71 (m, 2H), 2.00 (d, J=1.00Hz, 3H), 1.76-1.82 (m, 4H)。
【０４４４】
実施例３１−４３：  ３−［（｛６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）アミノ］プロパン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.30 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.31 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.50Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.50Hz, 2H), 6.75 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.50Hz, 1H), 3.91-3.99 (m, 4H), 3.27-3.34 (m, 2H), 2.73-2.82 (m, 6H), 2.29-2.38 (m, 2H), 2.16 (t, J=1.5Hz, 3H), 2.00-2.11 (m, 2H)。
【０４４５】
実施例３１−４４：  １−（｛６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.22 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.32 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.50Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.50Hz, 2H), 6.76 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.15-4.47 (m, 6H), 3.96 (t, J=6.00Hz, 2H), 3.65-3.80 (m, 1H), 2.69-2.82 (m, 4H), 2.20-2.29 (m, 5H), 1.99-2.11 (m, 2H)；
融点：１４７〜１５０℃。
【０４４６】
実施例３１−４５：  ３−（｛［６−（３−シクロヘキシルプロポキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝アミノ）プロパン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.30 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.30 (d, J=8.50Hz, 1H), 6.71-6.78 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 4H), 3.26-3.34 (m, 2H), 2.73-2.82 (m, 4H), 2.29-2.37 (m, 2H), 2.16 (t, J=1.50Hz, 3H), 1.61-1.83 (m, 7H), 1.12-1.40 (m, 6H), 0.84-1.01 (m, 2H)。
【０４４７】
実施例３１−４６：  １−｛［６−（３−シクロヘキシルプロポキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.22 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.32 (d, J=8.50Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.18-4.48 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.94 (t, J=6.50Hz, 2H), 3.67-3.79 (m, 1H), 2.70-2.77 (m, 2H), 2.20-2.29 (m, 5H), 1.61-1.82 (m, 7H), 1.11-1.39 (m, 6H), 0.83-1.00 (m, 2H)；
融点：１６０〜１６３℃。
【０４４８】
実施例３１−４７：  １−（｛１−メチル−６−［３−（４−メチルフェニル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.31 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.32 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.06-7.08 (m, 4H), 6.75 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.17-4.48 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.94 (t, J=6.00Hz, 2H), 3.65-3.78 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 4H), 2.19-2.29 (m, 8H), 1.97-2.09 (m, 2H)。
【０４４９】
実施例３１−４８：  １−［（１−メチル−６−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.30 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.56 (d, J=8.00Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.00Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.50Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.17-4.49 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.98 (t, J=6.00Hz, 2H), 3.64-3.78 (m, 1H), 2.89 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.69-2.77 (m, 2H), 2.20-2.29 (m, 5H), 2.05-2.15 (m, 2H)。
【０４５０】
実施例３１−４９：  １−（｛６−［３−（２−クロロフェニル）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.30 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.25-7.38 (m, 3H), 7.13-7.24 (m, 2H), 6.77 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.73 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.18-4.43 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.99 (t, J=6.00Hz, 2H), 3.65-3.76 (m, 1H), 2.90-2.97 (m, 2H), 2.70-2.77 (m, 2H), 2.20-2.29 (m, 5H), 2.02-2.13 (m, 2H)。
【０４５１】
実施例３１−５０：  １−（｛６−［３−（２−フルオロフェニル）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.30 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.33 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.16-7.27 (m, 2H), 6.98-7.10 (m, 2H), 6.76 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.19-4.46 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.98 (t, J=6.00Hz, 2H), 3.65-3.78 (m, 1H), 2.83 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.70-2.77 (m, 2H), 2.20-2.29 (m, 5H), 2.00-2.11 (m, 2H)；
融点：１３３〜１３５℃。
【０４５２】
実施例３１−５１：  １−｛［１−クロロ−６−（４−フェニルブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.15 （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.56 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.06-7.35 (m, 5H), 6.63-6.88 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.22-4.59 (m, 4H), 3.94-4.06 (m, 2H), 3.61-3.81 (m, 1H), 2.84 (t, J=8.40Hz, 2H), 2.60-2.75 (m, 2H), 2.47 (t, J=7.20Hz, 2H), 1.67-1.90 (m, 4H)。
【０４５３】
実施例３１−５２：  ３−（｛［１−クロロ−６−（４−フェニルブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝アミノ）プロパン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.27 （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.55 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.00-7.35 (m, 5H), 6.64-6.86 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.94-4.04 (m, 2H), 3.19-3.45 (m, 2H), 2.88 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.79 (t, J=6.5Hz, 2H), 2.63-2.72 (m, 2H), 2.53 (t, J=7.5Hz, 2H), 1.74-1.84 (m, 4H)。
【０４５４】
実施例３１−５３：  １−（｛６−［３−（４−フルオロフェニル）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.26 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.32 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.50, 5.50Hz, 2H), 6.98 (t, J=8.50Hz, 2H), 6.76 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.18-4.43 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.95 (t, J=6.00Hz, 2H), 3.66-3.75 (m, 1H), 2.69-2.82 (m, 4H), 2.20-2.28 (m, 5H), 1.99-2.10 (m, 2H)；
融点：１３５〜１３７℃。
【０４５５】
実施例３１−５４：  １−（｛６−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エトキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.27 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.30-7.35 (m, 3H), 7.20 (d, J=8.50Hz, 2H), 6.77 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.20-4.46 (m, 4H), 4.13-4.19 (m, 4H), 3.61-3.78 (m, 1H), 3.01 (t, J=7.00Hz, 2H), 2.69-2.76 (m, 2H), 2.18-2.28 (m, 5H), 1.30 (s, 9H)。
【０４５６】
実施例３１−５５：  １−｛［６−（１，１’−ビフェニル−４−イルメトキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.28 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.58-7.64 (m, 4H), 7.49 (d, J=8.00Hz, 2H), 7.42 (t, J=8.00Hz, 2H), 7.29-7.36 (m, 2H), 6.87 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.83 (d, J=2.50Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.21-4.44 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 3.64-3.77 (m, 1H), 2.70-2.79 (m, 2H), 2.19-2.30 (m, 5H)。
【０４５７】
実施例３１−５６：  １−（｛６−［３−（２，６−ジクロロフェニル）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.17 （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.30-7.37 (m, 3H), 7.14-7.20 (m, 1H), 6.77 (dd, J=8.7, 2.6Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.6Hz, 1H), 4.19-4.45 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 4.06 (t, J=6.1Hz, 2H), 3.62-3.78 (m, 1H), 3.07-3.18 (m, 2H), 2.68-2.78 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.19-2.29 (m, 2H), 1.97-2.10 (m, 2H)。
【０４５８】
実施例３１−５７：  １−［（６−｛３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロポキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.20 （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.82 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.75 (dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.6Hz, 1H), 4.19-4.45 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 4.00 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.62-3.77 (m, 1H), 2.95-3.04 (m, 2H), 2.67-2.76 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.19-2.30 (m, 2H), 2.07-2.18 (m, 2H)。
【０４５９】
実施例３１−５８：  １−｛［１−メチル−６−（オクチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.17 （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.32 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.6Hz, 1H), 4.18-4.44 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.96 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.63-3.77 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.17-2.31 (m, 2H), 1.68-1.81 (m, 2H), 1.23-1.53 (m, 10H), 0.84-0.95 (m, 3H)。
【０４６０】
実施例３１−５９：  １−｛［６−（３，３−ジフェニルプロポキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.27 （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.10-7.37 (m, 11H), 6.63-6.73 (m, 2H), 4.19-4.45 (m, 5H), 4.15 (s, 2H), 3.88 (t, J=6.3Hz, 2H), 3.64-3.77 (m, 1H), 2.66-2.76 (m, 2H), 2.44-2.57 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.16-2.29 (m, 2H)；
融点：７７〜８３℃。
【０４６１】
実施例３１−６０：  １−（｛１−メチル−６−［（４−プロピルベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.23 （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.27-7.36 (m, 3H), 7.18 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.84 (dd, J=8.1, 2.7Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.7Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.21-4.43 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 3.62-3.76 (m, 1H), 2.68-2.78 (m, 2H), 2.58 (t, J=7.8Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.19-2.30 (m, 2H), 1.56-1.71 (m, 2H), 0.93 (t, J=7.3Hz, 3H)；
融点：１４４〜１５０℃。
【０４６２】
実施例３１−６１：  １−（｛６−［（４−イソブチルベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.20 （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.24-7.43 (m, 3H), 7.15 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.73-6.94 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.06-4.47 (m, 4H), 3.60-3.82 (m, 1H), 2.73 (t, J=8.4Hz, 2H), 2.48 (d, J=7.1Hz, 2H), 2.13-2.31 (m, 5H), 1.69-1.98 (m, 1H), 0.90 (d, J=6.6Hz, 6H)。
【０４６３】
実施例３１−６２：  １−（｛６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.20 （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.37-7.43 (m, 2H), 7.29-7.36 (m, 3H), 6.84 (dd, J=8.4, 2.7Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.7Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.19-4.43 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.62-3.78 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.19-2.29 (m, 2H), 1.31 (s, 9H)。
【０４６４】
実施例３１−６３：  １−（｛１−メチル−６−［３−（２−メチルフェニル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.22 （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.33 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.02-7.15 (m, 4H), 6.77 (dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 6.73 (d, J=2.6Hz, 1H), 4.21-4.42 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.98 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.63-3.77 (m, 1H), 2.68-2.84 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.19-2.32 (m, 2H), 1.96-2.07 (m, 2H)；
融点：１６０〜１６５℃。
【０４６５】
実施例３１−６４：  １−（｛１−メチル−６−［（４−フェニルブチル）スルファニル］−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.17 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.31 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.05-7.27 (m, 7H), 4.23-4.42 (m, 4H), 4.18 (s, 2H), 3.62-3.77 (m, 1H), 2.95 (t, J=7.0Hz, 2H), 2.67-2.78 (m, 2H), 2.61 (t, J=7.4Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.20-2.30 (m, 2H), 1.57-1.81 (m, 4H)。
【０４６６】
実施例３１−６５：  １−｛［１−メチル−６−（２−ナフチルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.32 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.81-7.91 (m, 4H), 7.54 (dd, J=8.50, 1.50Hz, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.35 (d, J=8.50Hz, 1H), 6.91 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.50Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.19-4.45 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.64-3.77 (m, 1H), 2.74 (t, J=8.00Hz, 2H), 2.20-2.29 (m, 5H)。
【０４６７】
実施例３１−６６：  １−｛［１−メチル−６−（２−キノリニルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸  二塩酸塩
TLC : Rf 0.29 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 9.17 (d, J=8.50Hz, 1H), 8.32-8.41 (m, 2H), 8.15-8.24 (m, 2H), 7.95-8.03 (m, 1H), 7.44 (d, J=9.00Hz, 1H), 7.03-7.07 (m, 2H), 5.73 (s, 2H), 4.38-4.49 (m, 2H), 4.16-4.34 (m, 4H), 3.65-3.82 (m, 1H), 2.80 (t, J=8.00Hz, 2H), 2.23-2.34 (m, 5H)。
【０４６８】
実施例３１−６７：  １−｛［６−（１−ベンゾチエン−２−イルメトキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.31 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.80-7.84 (m, 1H), 7.73-7.79 (m, 1H), 7.27-7.39 (m, 4H), 6.91 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.50Hz, 1H), 5.38 (d, J=1.00Hz, 2H), 4.18-4.43 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.63-3.77 (m, 1H), 2.75 (t, J=8.00Hz, 2H), 2.20-2.29 (m, 5H)。
【０４６９】
実施例３１−６８：  １−（｛６−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.32 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.33 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.07-7.18 (m, 2H), 6.96-7.03 (m, 1H), 6.76 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.18-4.47 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.96 (t, J=6.00Hz, 2H), 3.66-3.78 (m, 1H), 2.68-2.82 (m, 4H), 2.20-2.30 (m, 5H), 2.00-2.10 (m, 2H)；
融点：１３２〜１３３℃。
【０４７０】
実施例３１−６９：  １−｛［６−（４−ブチルフェノキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル｝アゼチジン−３−カルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.14 （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.38 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.85-6.98 (m, 2H), 6.73-6.83 (m, 2H), 4.20-4.45 (m, 4H), 4.17 (s, 2H), 3.58-3.81 (m, 1H), 2.67-2.79 (m, 2H), 2.60 (t, J=7.8Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.17-2.32 (m, 2H), 1.52-1.66 (m, 2H), 1.29-1.44 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.3Hz, 3H)。
【０４７１】
実施例３１−７０：  １−｛［６−（１−ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.28 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.55-7.59 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.36 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 6.92 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.85-6.88 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.20-4.45 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.66-3.78 (m, 1H), 2.75 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.19-2.29 (m, 5H)。
【０４７２】
実施例３１−７１：  １−（｛１−メチル−６−［（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.27 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 8.03-8.09 (m, 2H), 7.47-7.57 (m, 3H), 7.39 (d, J=8.50Hz, 1H), 6.90-6.97 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.20-4.43 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.63-3.76 (m, 1H), 2.77 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.20-2.31 (m, 5H)。
【０４７３】
実施例３１−７２：  １−［（１−メチル−６−｛［（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニル］オキシ｝−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.28 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.37-7.45 (m, 2H), 7.27-7.38 (m, 3H), 7.19-7.26 (m, 1H), 6.85 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.50Hz, 1H), 6.74 (dt, J=16.00, 1.50Hz, 1H), 6.44 (dt, J=16.00, 5.50Hz, 1H), 4.71 (dd, J=5.50, 1.50Hz, 2H), 4.19-4.44 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.65-3.76 (m, 1H), 2.72-2.79 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 5H)。
【０４７４】
実施例３１−７３：  １−（｛６−［３−（３−フルオロフェニル）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.28 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.33 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.21-7.30 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.00Hz, 1H), 6.84-6.98 (m, 2H), 6.76 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.20-4.43 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.96 (t, J=6.00Hz, 2H), 3.64-3.78 (m, 1H), 2.81 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.73 (t, J=8.00Hz, 2H), 2.19-2.29 (m, 5H), 2.01-2.12 (m, 2H)；
融点：１５７〜１６１℃。
【０４７５】
実施例３１−７４：  １−（｛６−［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.14 （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.41 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.6, 2.4Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.4Hz, 1H), 4.19-4.42 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.99 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.62-3.76 (m, 1H), 2.87-2.96 (m, 2H), 2.69-2.78 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.18-2.29 (m, 2H), 2.00-2.12 (m, 2H)；
融点：１２１〜１２６℃。
【０４７６】
実施例３１−７５：  １−（｛６−［３−（２，４−ジメチルフェニル）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.16 （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.32 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.88 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.6Hz, 1H), 4.19-4.43 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.96 (t, J=6.1Hz, 2H), 3.62-3.77 (m, 1H), 2.67-2.80 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.15-2.32 (m, 2H), 1.91-2.04 (m, 2H)；
融点：１３２〜１３６℃。
【０４７７】
実施例３１−７６：  １−（｛６−［（４−エチルベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.16 （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.29-7.37 (m, 3H), 7.20 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.84 (dd, J=8.5, 2.8Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.8Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.22-4.42 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 3.63-3.78 (m, 1H), 2.70-2.79 (m, 2H), 2.64 (q, J=7.6Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.19-2.30 (m, 2H), 1.22 (t, J=7.6Hz, 3H)。
【０４７８】
実施例３１−７７：  １−（｛６−［（４−シクロヘキシルベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.14 （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.27-7.41 (m, 3H), 7.20 (d, J=7.8Hz, 2H), 6.84 (dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.6Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.20-4.43 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 3.62-3.77 (m, 1H), 2.66-2.78 (m, 2H), 2.45-2.57 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.17-2.29 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 5H), 1.34-1.54 (m, 5H)；
融点：１５４〜１５８℃。
【０４７９】
実施例３１−７８：  １−（｛６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−１−エチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.27 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：５：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.34 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.17-7.22 (m, 2H), 6.77 (dd, J=8.60, 2.56Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.56Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.09-4.54 (m, 4H), 3.96 (t, J=6.13Hz, 2H), 3.63-3.78 (m, 1H), 2.64-2.85 (m, 6H), 2.20 (t, J=7.80Hz, 2H), 1.96-2.13 (m, 2H), 1.11 (t, J=7.50Hz, 3H)；
融点：１０２〜１０５℃。
【０４８０】
実施例３１−７９：  １−｛［３−メチル−６−（４−フェニルブトキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アゼチジン−３−カルボン酸
TLC : Rf 0.30 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR （DMSO-D6）：δ 7.36 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.13-7.32 (m, 5H), 7.06 (d, J=2.20Hz, 1H), 6.82 (dd, J=8.60, 2.20Hz, 1H), 3.97-4.03 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.36-3.44 (m, 2H), 3.25 (t, J=6.68Hz, 2H), 3.08-3.20 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.68-1.79 (m, 4H)。
【０４８１】
実施例３１−８０：  １−（｛６−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.20 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.33 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.21-7.30 (m, 1H), 6.82-6.92 (m, 2H), 6.76 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.18-4.44 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.97 (t, J=6.00Hz, 2H), 3.66-3.77 (m, 1H), 2.81 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.69-2.77 (m, 2H), 2.20-2.29 (m, 5H), 1.99-2.10 (m, 2H)；
融点：１２６〜１２９℃。
【０４８２】
実施例３１−８１：  １−（｛６−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エトキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.20 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.34 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.03-7.10 (m, 2H), 6.80 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.75 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.19-4.43 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 4.08 (t, J=6.50Hz, 2H), 3.64-3.77 (m, 1H), 2.99-3.14 (m, 2H), 2.60-2.79 (m, 5H), 2.20-2.30 (m, 5H), 1.92-2.02 (m, 2H)；
融点：１２９〜１３２℃。
【０４８３】
実施例３１−８２：  １−｛［６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメトキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.20 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.33 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.15-7.21 (m, 2H), 7.07-7.13 (m, 2H), 6.79 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.74 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.21-4.41 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 3.97 (d, J=7.00Hz, 2H), 3.63-3.76 (m, 1H), 3.06-3.18 (m, 2H), 2.78-2.99 (m, 3H), 2.69-2.77 (m, 2H), 2.19-2.29 (m, 5H)。
【０４８４】
実施例３１−８３：  １−｛［６−（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イルメトキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.20 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.33 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.05-7.24 (m, 4H), 6.81 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.77 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.24-4.43 (m, 4H), 4.20 (d, J=7.00Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.85-3.95 (m, 1H), 3.64-3.77 (m, 1H), 3.38 (dd, J=14.00, 5.00Hz, 1H), 2.96 (dd, J=14.00, 2.50Hz, 1H), 2.70-2.78 (m, 2H), 2.20-2.29 (m, 5H)。
【０４８５】
実施例３１−８４：  １−［（１−メチル−６−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
TLC : Rf 0.26 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.42-7.54 (m, 4H), 7.31 (d, J=8.60Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.60, 2.75Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.75Hz, 1H), 4.11-4.27 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.97 (t, J=6.13Hz, 2H), 3.33-3.51 (m, 1H), 2.89 (t, J=7.87Hz, 2H), 2.72 (t, J=8.05Hz, 2H), 2.18-2.29 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.00-2.16 (m, 2H)；
融点：１２５〜１３３℃。
【０４８６】
実施例３１−８５：  １−（｛１−メチル−６−［３−（３−メチルフェニル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
TLC : Rf 0.26 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.30 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.06-7.19 (m, 1H), 6.92-7.04 (m, 3H), 6.74 (dd, J=8.60, 2.74Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.74Hz, 1H), 4.07-4.24 (m, 4H), 4.05 (s, 2H), 3.94 (t, J=6.22Hz, 2H), 3.33-3.49 (m, 1H), 2.64-2.81 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.16-2.29 (m, 2H), 1.95-2.10 (m, 2H)；
融点：１４８〜１５３℃。
【０４８７】
実施例３１−８６：  １−（｛６−［３−（３−クロロフェニル）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
TLC : Rf 0.26 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.31 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.08-7.20 (m, 2H), 6.75 (dd, J=8.60, 2.74Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.74Hz, 1H), 4.10-4.26 (m, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.96 (t, J=6.13Hz, 2H), 3.34-3.51 (m, 1H), 2.79 (t, J=7.87Hz, 2H), 2.66-2.75 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.16-2.28 (m, 2H), 1.98-2.11 (m, 2H)；
融点：１５１〜１５３℃。
【０４８８】
実施例３１−８７：  １−（｛６−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
TLC : Rf 0.26 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.39 (d, J=8.23Hz, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.42Hz, 1H), 7.14 (dd, J=8.23, 2.20Hz, 1H), 6.75 (dd, J=8.42, 2.65Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.65Hz, 1H), 4.06-4.25 (m, 4H), 4.04 (s, 2H), 3.96 (t, J=6.13Hz, 2H), 3.33-3.47 (m, 1H), 2.79 (t, J=8.05Hz, 2H), 2.67-2.75 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.16-2.28 (m, 2H), 1.99-2.12 (m, 2H)；
融点：７４〜８１℃。
【０４８９】
実施例３１−８８：  １−（｛６−［２−（４−エチルフェニル）エトキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
TLC : Rf 0.28 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.30 (d, J=8.42Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.80Hz, 2H), 7.12 (d, J=7.80Hz, 2H), 6.76 (dd, J=8.42, 2.56Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.56Hz, 1H), 4.07-4.27 (m, 6H), 4.08 (s, 2H), 3.34-3.48 (m, 1H), 3.01 (t, J=6.86Hz, 2H), 2.66-2.76 (m, 2H), 2.60 (q, J=7.75Hz, 2H), 2.18-2.27 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.20 (t, J=7.68Hz, 3H)；
融点：１５８〜１６３℃。
【０４９０】
実施例３１−８９：  １−（｛６−［２−（４−イソプロピルフェニル）エトキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
TLC : Rf 0.30 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.30 (d, J=8.42Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.24Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.24Hz, 2H), 6.76 (dd, J=8.42, 2.65Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.65Hz, 1H), 4.10-4.27 (m, 6H), 4.07 (s, 2H), 3.33-3.49 (m, 1H), 3.01 (t, J=6.86Hz, 2H), 2.77-2.93 (m, 1H), 2.62-2.77 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.15-2.29 (m, 2H), 1.22 (d, J=6.95Hz, 6H)；
融点：１４８〜１５２℃。
【０４９１】
実施例３１−９０：  １−［（１−メチル−６−｛３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
TLC : Rf 0.28 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.28-7.40 (m, 2H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.02-7.15 (m, 2H), 6.76 (dd, J=8.60, 2.75Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.75Hz, 1H), 4.12-4.28 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.97 (t, J=6.13Hz, 2H), 3.35-3.52 (m, 1H), 2.84 (t, J=7.86Hz, 2H), 2.65-2.78 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.16-2.31 (m, 2H), 1.97-2.14 (m, 2H)；
融点：１３６〜１３９℃。
【０４９２】
実施例３１−９１：  １−｛［１−メチル−６−（３−フェニルブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.30 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.10-7.34 (m, 6H), 6.68 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.64 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.18-4.46 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 3.65-3.94 (m, 3H), 2.91-3.04 (m, 1H), 2.67-2.75 (m, 2H), 2.18-2.28 (m, 5H), 1.93-2.12 (m, 2H), 1.30 (d, J=7.00Hz, 3H)；
融点：１２７〜１３３℃。
【０４９３】
実施例３１−９２：  １−｛［１−メチル−６−（２−メチル−３−フェニルプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.30 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.32 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 3H), 6.75 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.36-4.48 (m, 2H), 4.19-4.33 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.65-3.86 (m, 3H), 2.84 (dd, J=13.00, 6.50Hz, 1H), 2.73 (t, J=8.00Hz, 2H), 2.55 (dd, J=13.00, 7.50Hz, 1H), 2.15-2.29 (m, 6H), 1.01 (d, J=7.00Hz, 3H)；
融点：１０５〜１１０℃。
【０４９４】
実施例３１−９３：  １−｛［１−メチル−６−（１−メチル−３−フェニルプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.30 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.31 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.10-7.18 (m, 3H), 6.72 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.65 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.20-4.47 (m, 5H), 4.16 (s, 2H), 3.64-3.80 (m, 1H), 2.66-2.79 (m, 4H), 2.19-2.31 (m, 5H), 1.80-2.09 (m, 2H), 1.29 (d, J=6.00Hz, 3H)。
【０４９５】
実施例３１−９４：  １−（｛６−［１−（４−イソブチルフェニル）エトキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.18 （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.19-7.29 (m, 3H), 7.09 (d, J=7.9Hz, 2H), 6.65-6.75 (m, 2H), 5.37 (q, J=6.4Hz, 1H), 4.18-4.40 (m, 4H), 4.12 (s, 2H), 3.60-3.75 (m, 1H), 2.59-2.73 (m, 2H), 2.43 (d, J=7.1Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.11-2.25 (m, 2H), 1.75-1.88 (m, 1H), 1.57 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.87 (d, J=6.6Hz, 6H)。
【０４９６】
実施例３２：  ３−［メチル（｛６−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−２−ナフチル｝メチル）アミノ］プロパン酸
メチル（｛６−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−２−ナフチル｝メチル）アミン（１５ｍｇ）にアクリル酸（６．２μＬ）を加え、さらに全量が３９０μＬになるまでメタノールを加え、６０℃で２４時間撹拌した。反応液を濃縮後、プレパラティブＴＬＣ（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（１１．２ｍｇ）を得た。
TLC : Rf 0.35 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.79 (s, 1H) 7.77 (d, J=8.51Hz, 1H) 7.76 (d, J=8.97Hz, 1H) 7.46 (dd, J=8.51, 1.74Hz, 1H) 7.03-7.31 (m, 7H) 4.01-4.11 (m, 4H) 3.09 (t, J=7.04Hz, 2H) 2.63 (t, J=7.50Hz, 2H) 2.53 (s, 3H) 2.48-2.57 (m, 2H) 1.77-1.93 (m, 2H) 1.63-1.77 (m, 2H) 1.43-1.62 (m, 2H)。
【０４９７】
実施例３２−０１〜実施例３２−１２
メチル（｛６−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−２−ナフチル｝メチル）アミンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、実施例３２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
【０４９８】
実施例３２−０１：  ３−［エチル（｛６−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−２−ナフチル｝メチル）アミノ］プロパン酸
TLC : Rf 0.43 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.84 (s, 1H) 7.72-7.82 (m, 2H) 7.47 (dd, J=8.42, 1.83Hz, 1H) 7.06-7.29 (m, 7H) 4.22 (s, 2H) 4.05 (t, J=6.31Hz, 2H) 3.20 (t, J=6.86Hz, 2H) 3.00 (q, J=7.20Hz, 2H) 2.62 (t, J=7.50Hz, 2H) 2.53 (t, J=6.86Hz, 2H) 1.76-1.93 (m, 2H) 1.62-1.75 (m, 2H) 1.43-1.61 (m, 2H) 1.25 (t, J=7.20Hz, 3H)。
【０４９９】
実施例３２−０２：  ３−［（｛６−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−２−ナフチル｝メチル）（プロピル）アミノ］プロパン酸
TLC : Rf 0.24 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.89 (s, 1H) 7.84 (d, J=8.78Hz, 1H) 7.80 (d, J=9.15Hz, 1H) 7.49 (dd, J=8.42, 1.65Hz, 1H) 7.06-7.30 (m, 7H) 4.39 (s, 2H) 4.08 (t, J=6.40Hz, 2H) 3.26-3.40 (m, 2H) 2.93-3.13 (m, 2H) 2.64 (t, J=7.68Hz, 2H) 2.59 (t, J=6.31Hz, 2H) 1.80-1.94 (m, 2H) 1.62-1.79 (m, 4H) 1.46-1.62 (m, 2H) 0.90 (t, J=7.41Hz, 3H)。
【０５００】
実施例３２−０３：  ３−［イソプロピル（｛６−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−２−ナフチル｝メチル）アミノ］プロパン酸
TLC : Rf 0.54 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.79 (s, 1H) 7.75 (d, J=8.60Hz, 1H) 7.73 (d, J=9.15Hz, 1H) 7.48 (dd, J=8.60, 1.74Hz, 1H) 7.04-7.29 (m, 7H) 4.07 (t, J=6.31Hz, 2H) 4.01-4.13 (m, 2H) 2.93-3.13 (m, 2H) 2.65 (t, J=7.50Hz, 2H) 2.44 (t, J=6.68Hz, 2H) 1.79-1.94 (m, 2H) 1.64-1.79 (m, 2H) 1.47-1.63 (m, 2H) 1.25-1.34 (m, 1H) 1.21 (d, J=6.59Hz, 6H)。
【０５０１】
実施例３２−０４：  ３−［（２−ヒドロキシエチル）（｛６−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−２−ナフチル｝メチル）アミノ］プロパン酸
TLC : Rf 0.28 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：１０：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.90 (s, 1H) 7.75-7.87 (m, 2H) 7.52 (dd, J=8.32, 1.74Hz, 1H) 7.05-7.30 (m, 7H) 4.46 (s, 2H) 4.09 (t, J=6.40Hz, 2H) 3.83 (t, J=5.20Hz, 2H) 3.37 (t, J=6.31Hz, 2H) 3.20 (t, J=5.20Hz, 2H) 2.65 (t, J=7.55Hz, 2H) 2.60 (t, J=6.31Hz, 2H) 1.80-1.95 (m, 2H) 1.64-1.79 (m, 2H) 1.46-1.63 (m, 2H)。
【０５０２】
実施例３２−０５：  ３−｛４−メトキシ−４−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロパン酸
TLC : Rf 0.29 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.33 (d, J=8.97Hz, 2H) 7.09-7.29 (m, 5H) 6.93 (d, J=8.97Hz, 2H) 3.97 (t, J=6.31Hz, 2H) 3.38-3.52 (m, 2H) 3.17-3.38 (m, 4H) 2.95 (s, 3H) 2.79 (t, J=7.55Hz, 2H) 2.57 (t, J=6.59Hz, 2H) 2.26-2.41 (m, 2H) 1.98-2.24 (m, 4H)。
【０５０３】
実施例３２−０６：  ３−｛４−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロパン酸  トリフルオロ酢酸塩
TLC : Rf 0.29 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.09-7.30 (m, 7H) 6.86 (d, J=8.78Hz, 2H) 3.93 (t, J=6.31Hz, 2H) 3.60-3.74 (m, 2H) 3.44 (t, J=7.04Hz, 2H) 3.06-3.23 (m, 2H) 2.84 (t, J=7.04Hz, 2H) 2.78 (t, J=7.04Hz, 2H) 2.71-2.91 (m, 1H) 1.98-2.17 (m, 4H) 1.86-1.98 (m, 2H)。
【０５０４】
実施例３２−０７：  ３−［５−メチル−４−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸
TLC : Rf 0.23 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.13-7.31 (m, 5H), 7.11 (d, J=8.78Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.78Hz, 2H), 3.95 (t, J=6.22Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.26-3.37 (m, 4H), 2.79 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.52-2.69 (m, 4H), 1.95-2.13 (m, 2H), 1.64 (s, 3H)。
【０５０５】
実施例３２−０８：  ３−｛４−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］−１−ピペラジニル｝プロパン酸  ニ塩酸塩
TLC : Rf 0.18 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.10-7.33 (m, 5H) 6.97-7.10 (m, 2H) 6.88 (d, J=7.32Hz, 2H) 3.92 (t, J=6.31Hz, 2H) 3.52 (t, J=7.23Hz, 2H) 3.34-3.78 (m, 8H) 2.89 (t, J=7.23Hz, 2H) 2.78 (t, J=7.59Hz, 2H) 1.93-2.14 (m, 2H)。
【０５０６】
実施例３２−０９：  ３−［６−（３−フェニルプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］プロパン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.18 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 6.99-7.37 (m, 6H) 6.85 (dd, J=8.60, 2.74Hz, 1H) 6.79 (d, J=2.74Hz, 1H) 4.21-4.66 (m, 2H) 3.95 (t, J=6.31Hz, 2H) 3.55 (t, J=7.04Hz, 2H) 3.35-3.85 (m, 2H) 3.03-3.26 (m, 2H) 2.93 (t, J=7.04Hz, 2H) 2.78 (t, J=7.59Hz, 2H) 1.96-2.15 (m, 2H)。
【０５０７】
実施例３２−１０：  ３−［６−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］プロパン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.22 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.01-7.32 (m, 6H) 6.83 (dd, J=8.42, 2.56Hz, 1H) 6.79 (d, J=2.56Hz, 1H) 4.40 (s, 2H) 3.95 (t, J=6.31Hz, 2H) 3.51-3.68 (m, 2H) 3.54 (t, J=7.04Hz, 2H) 3.09-3.23 (m, 2H) 2.91 (t, J=7.04Hz, 2H) 2.63 (t, J=7.55Hz, 2H) 1.73-1.90 (m, 2H) 1.59-1.73 (m, 2H) 1.36-1.59 (m, 2H)。
【０５０８】
実施例３２−１１：  ３−｛（３Ｚ）−３−［４−（３−フェニルプロポキシ）ベンジリデン］−１−ピペリジニル｝プロパン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.35 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.15-7.30 (m, 5H) 7.13 (d, J=8.78Hz, 2H) 6.91 (d, J=8.78Hz, 2H) 6.67 (s, 1H) 3.95 (t, J=6.31Hz, 2H) 3.87-3.96 (m, 2H) 3.31-3.35 (m, 2H) 3.21 (t, J=6.68Hz, 2H) 2.79 (t, J=7.50Hz, 2H) 2.45-2.54 (m, 2H) 2.42 (t, J=6.68Hz, 2H) 2.00-2.14 (m, 2H) 1.88-2.01 (m, 2H)。
【０５０９】
実施例３２−１２：  ３−｛（３Ｅ）−３−［４−（３−フェニルプロポキシ）ベンジリデン］−１−ピペリジニル｝プロパン酸  塩酸塩
TLC : Rf 0.26 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.06-7.30 (m, 7H) 6.89 (d, J=8.78Hz, 2H) 6.61 (s, 1H) 3.96 (t, J=6.22Hz, 2H) 3.84 (s, 2H) 3.19-3.40 (m, 4H) 2.79 (t, J=7.50Hz, 2H) 2.58-2.68 (m, 2H) 2.58 (t, J=6.68Hz, 2H) 1.98-2.12 (m, 2H) 1.79-1.96 (m, 2H)。
【０５１０】
実施例３３：  ３−［（３−｛４−［３−（４−メチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロピル）アミノ］プロパン酸  塩酸塩
実施例５で製造した化合物（４８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に３−（４−メチルフェニル）プロパノール（１９ｍｇ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（６０ｍｇ）およびポリマーサポーテッドトリフェニルホスフィン（２．３ｍｍｏｌ／ｇ，６０ｍｇ）を加え室温で２日撹拌した。不溶物をろ去し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、エーテル化合物を得た。得られた化合物の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（０．８ｍＬ）を加え、４０℃にて１時間撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルにて洗浄し、以下の物性値を有する本発明化合物（３２．５ｍｇ）を得た。
TLC : Rf 0.29 （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.01-7.17 (m, 6H), 6.76-6.91 (m, 2H), 3.90 (t, J=6.31Hz, 2H), 3.24 (t, J=6.59Hz, 2H), 2.93-3.08 (m, 2H), 2.57-2.80 (m, 6H), 2.28 (s, 3H), 1.87-2.10 (m, 4H)。
【０５１１】
実施例３４：  ［６−（４−フェニルブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］アセトニトリル（Ｅ／Ｚ混合物）
６−（４−フェニルブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にシアノメチルホスホン酸ジエチル（１９９ｍｇ）および水素化ナトリウム（６０％、９７．８ｍｇ）を加え、室温にて２４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（Ｅ／Ｚ混合物、２０７ｍｇ）を得た。
TLC : Rf 0.68 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。
【０５１２】
実施例３５：  ３−（｛２−［６−（４−フェニルブトキシ）−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニル］エチル｝アミノ）プロパン酸  塩酸塩
【化１０５】
2014240432.tif 000110
実施例３４で製造した化合物（２０５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６．５ｍＬ）溶液に１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン溶液（１．４ｍＬ）を０℃にて加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に２Ｎ塩酸を加え１５分撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、アルデヒド化合物を得た。得られたアルデヒド化合物を（２Ｅ）−３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］ブタ−２−エナールの代わりに用いて、実施例２９と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC : Rf 0.25 （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.08-7.32 (m, 6H) 6.67-6.82 (m, 2H) 5.89 (t, J=4.57Hz, 1H) 3.89-4.07 (m, 2H) 3.23-3.40 (m, 2H) 3.19 (t, J=7.50Hz, 2H) 2.83 (t, J=7.59Hz, 2H) 2.62-2.77 (m, 6H) 2.19-2.29 (m, 2H) 1.72-1.85 (m, 4H)。
【０５１３】
実施例３６−１〜実施例３６−２
メチル  ２−メトキシ−５−アミノベンゾエートの代わりに相当するアミン化合物を用いて、ＷＯ０２／０９２０６８号パンフレット記載の実施例１→実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
【０５１４】
実施例３６−１：  ｛３−［（３−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝プロパノイル）アミノ］フェニル｝酢酸
ＨＰＬＣ保持時間（分：ＨＰＬＣの測定条件は実施例２６参照）： 4.31；
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 891 (2M+H)+, 446 (M+H)+。
【０５１５】
実施例３６−２：  ｛４−［（３−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝プロパノイル）アミノ］フェニル｝酢酸
ＨＰＬＣ保持時間（分：ＨＰＬＣの測定条件は実施例２６参照）： 4.27；
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 891 (2M+H)+, 446 (M+H)+。
【０５１６】
実施例３７−０１〜実施例３７−３２
β−アラニンの代わりに相当するアミン化合物を、（２Ｅ）−３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］ブタ−２−エナールの代わりに相当するアルデヒド化合物を用いて、実施例２９と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
【０５１７】
実施例３７−０１：  １−［（１−メチル−６−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］メトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
TLC：Rf 0.26（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.31 (d, J=8.60 Hz, 1H), 7.17-7.26 (m, 2H), 7.04-7.16 (m, 3H), 6.79 (dd, J=8.60, 2.74 Hz, 1H), 6.74 (d, J=2.74 Hz, 1H), 4.11-4.28 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.90-4.08 (m, 2H), 3.36-3.50 (m, 1H), 2.65-2.78 (m, 2H), 2.15-2.30 (m, 5H), 1.86-2.02 (m, 1H), 1.44-1.64 (m, 1H), 1.03 (t, J=6.68 Hz, 2H)；
融点：７０〜８４℃。
【０５１８】
実施例３７−０２：  １−（｛６−［３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
TLC：Rf  0.26（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.30 (d, J=8.60 Hz, 1H), 6.95-7.10 (m, 2H), 6.81-6.94 (m, 1H), 6.75 (dd, J=8.60, 2.75 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.75 Hz, 1H), 4.11-4.27 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.94 (t, J=6.22 Hz, 2H), 3.35-3.48 (m, 1H), 2.66-2.78 (m, 4H), 2.15-2.31 (m, 8H), 1.94-2.10 (m, 2H)。
融点：１４９〜１５２℃。
【０５１９】
実施例３７−０３：  １−｛［１−メチル−６−（キノリン−７−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル｝アゼチジン−３−カルボン酸
TLC：Rf 0.23 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 8.83 (dd, J=4.5, 1.0 Hz, 1H), 8.36 (dd, J=8.5, 1.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.5, 4.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.83-6.97 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.11-4.28 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.34-3.52 (m, 1H), 2.66-2.79 (m, 2H), 2.13-2.28 (m, 5H)。
【０５２０】
実施例３７−０４：  １−（｛６−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
TLC：Rf 0.23 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝５０：１０：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.31 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.14-7.29 (m, 1H), 6.85-6.95 (m, 2H), 6.74 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.12-4.27 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 3.99 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.34-3.52 (m, 1H), 2.87 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.72 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.17-2.28 (m, 5H), 1.95-2.10 (m, 2H)；
融点：１４４〜１５０℃。
【０５２１】
実施例３７−０５：  １−［（１−メチル−６−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
TLC：Rf  0.18 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝５０：１０：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.64 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.49-7.57 (m, 1H), 7.44 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.30-7.39 (m, 2H), 6.78 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.13-4.26 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 4.02 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.34-3.50 (m, 1H), 2.98 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.73 (t, J=8.1 Hz, 2H), 2.18-2.29 (m, 5H), 1.99-2.14 (m, 2H)；
融点：１２５〜１２７℃。
【０５２２】
実施例３７−０６：  １−（｛６−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
TLC：Rf  0.17 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝５０：１０：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.12-4.28 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 3.94 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.33-3.49 (m, 1H), 2.66-2.76 (m, 4H), 2.15-2.28 (m, 11H), 1.89-2.09 (m, 2H)；
融点：１６７〜１７２℃。
【０５２３】
実施例３７−０７：  １−｛［１−メチル−６−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル｝アゼチジン−３−カルボン酸
TLC：Rf 0.31 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.33 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.04-7.06 (m, 4H), 6.81 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.77 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.11-4.24 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.96 (d, J=6.50Hz, 2H), 3.35-3.47 (m, 1H), 2.96 (dd, J=16.00, 5.00Hz, 1H), 2.80-2.88 (m, 2H), 2.70-2.77 (m, 2H), 2.61 (dd, J=16.00, 10.50Hz, 1H), 2.19-2.28 (m, 6H), 2.06-2.14 (m, 1H), 1.53-1.64 (m, 1H)。
【０５２４】
実施例３７−０８：  １−（｛６−［（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メトキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
TLC：Rf 0.29 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 7.63-7.73 (m, 4H), 7.51 (d, J=8.00Hz, 2H), 7.28 (t, J=9.00Hz, 2H), 7.17 (d, J=9.50Hz, 1H), 6.81-6.85 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.13-3.56 (m, 7H), 2.53-2.65 (m, 2H), 2.10-2.21 (m, 2H), 2.01 (s, 3H)。
【０５２５】
実施例３７−０９：  １−（｛６−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
TLC：Rf 0.32 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.25-7.32 (m, 5H), 6.99 (t, J=9.00Hz, 4H), 6.69 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.65 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.14-4.31 (m, 5H), 4.10 (s, 2H), 3.87 (t, J=6.00Hz, 2H), 3.38-3.49 (m, 1H), 2.66-2.74 (m, 2H), 2.42-2.51 (m, 2H), 2.17-2.27 (m, 5H)。
【０５２６】
実施例３７−１０：  １−｛［１−メチル−６−（５−フェニルペンチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.25 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.30 (d, J=8.50 Hz, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.09-7.19 (m, 3H), 6.74 (dd, J=8.50, 2.50 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.50 Hz, 1H), 4.12-4.26 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.96 (t, J=6.50 Hz, 2H), 3.36-3.49 (m, 1H), 2.67-2.76 (m, 2H), 2.63 (t, J=8.00 Hz, 2H), 2.17-2.28 (m, 5H), 1.73-1.84 (m, 2H), 1.62-1.72 (m, 2H), 1.43-1.55 (m, 2H)；
融点：１２９〜１３３℃。
【０５２７】
実施例３７−１１：  １−［（６−｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロポキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
TLC：Rf  0.24（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.64 (d, J=2.56 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.23, 2.56 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.23 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.23 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=8.23, 2.74 Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.74 Hz, 1H), 4.09-4.24 (m, 4H), 4.06 (s, 2H), 4.03 (t, J=6.04 Hz, 2H), 3.33-3.49 (m, 1H), 2.88-3.03 (m, 2H), 2.64-2.79 (m, 2H), 2.16-2.30 (m, 5H), 1.98-2.14 (m, 2H)；
融点：１２７〜１２８℃。
【０５２８】
実施例３７−１２：  １−｛［６−（１，１’−ビフェニル−３−イルメトキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル｝アゼチジン−３−カルボン酸  塩酸塩
TLC：Rf  0.15 （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１），  1H-NMR（CD3OD）：δ 7.67 (s, 1H), 7.54-7.62 (m, 3H), 7.39-7.47 (m, 4H), 7.30-7.36 (m, 2H), 6.89 (dd, J=8.70, 2.38 Hz, 1H), 6.85 (d, J=2.38 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.21-4.43 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.63-3.81 (m, 1H), 2.69-2.78 (m, 2H), 2.14-2.30 (m, 5H)；
融点：１１９〜１２０℃。
【０５２９】
実施例３７−１３：  １−［（６−｛３−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロポキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
TLC：Rf  0.25（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.87 (d, J=8.23 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.23 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.60 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=8.60, 2.38 Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.38 Hz, 1H), 4.12-4.27 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 4.04 (t, J=5.95 Hz, 2H), 3.35-3.48 (m, 1H), 3.03-3.11 (m, 2H), 2.69-2.77 (m, 2H), 2.20-2.29 (m, 5H), 2.03-2.17 (m, 2H)；
融点：１１９〜１２４℃。
【０５３０】
実施例３７−１４：  １−（｛１−メチル−６−［３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
TLC：Rf  0.26（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.30 (d, J=8.60 Hz, 1H), 7.14-7.26 (m, 1H), 7.02-7.13 (m, 1H), 6.75 (dd, J=8.60, 2.56 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.56 Hz, 1H), 4.04-4.22 (m, 4H), 4.02 (s, 2H), 3.98 (t, J=6.04 Hz, 2H), 3.32-3.46 (m, 1H), 2.80 (t, J=7.59 Hz, 2H), 2.66-2.75 (m, 2H), 2.15-2.29 (m, 5H), 1.96-2.11 (m, 2H)；
融点：１５９〜１６４℃。
【０５３１】
実施例３７−１５：  １−［（６−｛３−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロポキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
TLC：Rf  0.29（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.45-7.55 (m, 2H), 7.31 (d, J=8.60 Hz, 1H), 7.21 (t, J=10.43 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=8.60, 2.65 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.65 Hz, 1H), 4.11-4.27 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.97 (t, J=6.13 Hz, 2H), 3.33-3.50 (m, 1H), 2.80-2.91 (m, 2H), 2.66-2.78 (m, 2H), 2.16-2.29 (m, 5H), 2.00-2.13 (m, 2H)。
【０５３２】
実施例３７−１６：  １−［（６−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロポキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
TLC：Rf  0.26（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.48 (dd, J=8.60, 5.49 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=9.24, 2.65 Hz, 1H), 7.24-7.34 (m, 2H), 6.77 (dd, J=8.60, 2.56 Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.56 Hz, 1H), 4.11-4.27 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 4.02 (t, J=6.04 Hz, 2H), 3.33-3.49 (m, 1H), 2.90-3.03 (m, 2H), 2.66-2.78 (m, 2H), 2.16-2.32 (m, 5H), 1.93-2.13 (m, 2H)；
融点：１２６〜１２８℃。
【０５３３】
実施例３７−１７：  １−（｛１−メチル−６−［３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
TLC：Rf  0.25（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 7.09-7.30 (m, 3H), 6.65-6.75 (m, 2H), 3.94 (t, J=6.13 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.09-3.22 (m, 5H), 2.78 (t, J=7.50 Hz, 2H), 2.53-2.62 (m, 2H), 2.10-2.19 (m, 2H), 1.92-2.04 (m, 5H)；
融点：１５１〜１５５℃。
【０５３４】
実施例３７−１８：  １−（｛１−メチル−６−［３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
TLC：Rf  0.29（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.31 (d, J=8.42 Hz, 1H), 6.93-7.03 (dd, J=9.00, 7.00 Hz, 2H), 6.76 (dd, J=8.42, 2.74 Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.74 Hz, 1H), 4.09-4.26 (m, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.97 (t, J=6.04 Hz, 2H), 3.33-3.51 (m, 1H), 2.75-2.84 (m, 2H), 2.72 (t, J=8.41 Hz, 2H), 2.17-2.29 (m, 5H), 1.98-2.13 (m, 2H)；
融点：１４０〜１４４℃。
【０５３５】
実施例３７−１９：  １−（｛６−［３−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
TLC：Rf  0.24（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.32 (d, J=8.60 Hz, 1H), 6.78 (dd, J=8.60, 2.84 Hz, 1H), 6.74 (d, J=2.84 Hz, 1H), 6.71 (d, J=9.15 Hz, 2H), 4.11-4.25 (m, 4H), 4.07 (s, 2H), 4.02 (t, J=5.85 Hz, 2H), 3.35-3.49 (m, 1H), 2.77-2.86 (m, 2H), 2.69-2.76 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.17-2.28 (m, 5H), 1.81-1.98 (m, 2H)；
融点：１４４〜１４６℃。
【０５３６】
実施例３７−２０：  １−（｛６−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
TLC：Rf  0.25（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.27-7.34 (m, 2H), 7.05-7.20 (m, 2H), 6.75 (dd, J=8.51, 2.65 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.65 Hz, 1H), 4.11-4.27 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.96 (t, J=6.13 Hz, 2H), 3.34-3.48 (m, 1H), 2.67-2.83 (m, 4H), 2.20-2.29 (m, 5H), 1.98-2.10 (m, 2H)；
融点：１１８〜１１９℃。
【０５３７】
実施例３７−２１：  １−（｛６−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
TLC：Rf  0.26（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.30-7.37 (m, 2H), 7.10 (dd, J=10.43, 2.01 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=7.96, 2.01 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=8.60, 2.65 Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.65 Hz, 1H), 4.10-4.26 (m, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.97 (t, J=6.22 Hz, 2H), 3.36-3.50 (m, 1H), 2.77-2.86 (m, 2H), 2.66-2.76 (m, 2H), 2.16-2.30 (m, 5H), 1.99-2.12 (m, 2H)；
融点：１２６〜１２８℃。
【０５３８】
実施例３７−２２：  １−（｛６−［３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
TLC：Rf  0.24（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.31 (d, J=8.42 Hz, 1H), 7.24 (t, J=8.42 Hz, 1H), 7.06-7.16 (m, 2H), 6.75 (dd, J=8.42, 2.47 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.47 Hz, 1H), 4.10-4.27 (m, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.97 (t, J=6.13 Hz, 2H), 3.35-3.50 (m, 1H), 2.78-2.87 (m, 2H), 2.67-2.76 (m, 2H), 2.15-2.32 (m, 5H), 1.96-2.12 (m, 2H)；
融点：１６０〜１６２℃。
【０５３９】
実施例３７−２３：  １−［（６−｛３−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロポキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸  塩酸塩
TLC：Rf  0.20 （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.60 (d, J=1.10 Hz, 1H), 7.41-7.53 (m, 2H), 7.32 (d, J=8.60 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=8.60, 2.38 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.38 Hz, 1H), 4.20-4.45 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.98 (t, J=6.04 Hz, 2H), 3.59-3.78 (m, 1H), 2.88 (t, J=7.80 Hz, 2H), 2.67-2.77 (m, 2H), 2.18-2.30 (m, 5H), 2.00-2.14 (m, 2H)；
融点：１２０〜１２４℃。
【０５４０】
実施例３７−２４：  １−（｛６−［３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸  塩酸塩
TLC：Rf  0.17 （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.26-7.36 (m, 2H), 7.17 (dd, J=8.78, 2.74 Hz, 1H), 6.98 (td, J=8.42, 2.74 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=8.40, 2.38 Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.38 Hz, 1H), 4.21-4.41 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.99 (t, J=6.13 Hz, 2H), 3.62-3.77 (m, 1H), 2.91 (t, J=7.50 Hz, 2H), 2.73 (t, J=6.30 Hz, 2H), 2.19-2.29 (m, 5H), 2.00-2.12 (m, 2H)；
融点：１２５〜１２７℃。
【０５４１】
実施例３７−２５：  １−（｛６−［３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
TLC：Rf  0.23（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 7.35 (td, J=9.01, 4.94 Hz, 1H), 7.26 (td, J=9.01, 4.67 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.23 Hz, 1H), 6.65-6.72 (m, 2H), 3.97 (t, J=5.95 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.13-3.20 (m, 5H), 2.86-2.97 (m, 2H), 2.52-2.62 (m, 2H), 2.09-2.20 (m, 2H), 1.89-2.00 (m, 5H)；
融点：１５６〜１５９℃。
【０５４２】
実施例３７−２６：  １−（｛１−メチル−６−［３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
TLC：Rf  0.21（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.30 (d, J=8.50 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=9.00, 8.00 Hz, 2H), 6.73 (dd, J=8.50, 2.50 Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.50 Hz, 1H), 4.11-4.25 (m, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.98 (t, J=6.00 Hz, 2H), 3.35-3.48 (m, 1H), 2.84 (t, J=7.50 Hz, 2H), 2.68-2.76 (m, 2H), 2.18-2.28 (m, 5H), 1.97-2.08 (m, 2H)；
融点：１５９〜１６２℃。
【０５４３】
実施例３７−２７：  １−｛［６−（２，２−ジメチル−３−フェニルプロポキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル｝アゼチジン−３−カルボン酸  塩酸塩
TLC：Rf  0.19 （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.34 (d, J=8.23 Hz, 1H), 7.03-7.26 (m, 5H), 6.70-6.85 (m, 2H), 4.20-4.50 (m, 4H), 4.17 (s, 2H), 3.60-3.81 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.67-2.81 (m, 4H), 2.20-2.32 (m, 5H), 1.01 (s, 6H)；
融点：１２４〜１２７℃。
【０５４４】
実施例３７−２８：  １−（｛１−メチル−６−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
TLC：Rf  0.37（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.33 (d, J=8.50 Hz, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H), 7.01-7.08 (m, 3H), 6.79 (dd, J=8.50, 2.50 Hz, 1H), 6.74 (d, J=2.50 Hz, 1H), 4.03-4.25 (m, 8H), 3.34-3.49 (m, 1H), 3.01-3.10 (m, 1H), 2.69-2.80 (m, 4H), 2.09-2.29 (m, 6H), 1.70-2.03 (m, 5H)；
融点：９９〜１０７℃。
【０５４５】
実施例３７−２９：  １−（｛６−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エトキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
TLC：Rf 0.32（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.33 (d, J=8.50 Hz, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.08-7.13 (m, 2H), 6.79 (dd, J=8.50, 2.50 Hz, 1H), 6.75 (d, J=2.50 Hz, 1H), 4.14-4.25 (m, 4H), 4.07-4.14 (m, 4H), 3.35-3.48 (m, 1H), 3.28-3.32 (m, 1H), 2.69-3.01 (m, 4H), 2.19-2.39 (m, 7H), 1.71-1.91 (m, 2H)；
融点：１６３〜１６７℃。
【０５４６】
実施例３７−３０：  １−（｛６−［２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エトキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
TLC：Rf  0.29（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.32 (d, J=8.50 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.50, 5.00 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=9.00, 2.50 Hz, 1H), 6.76-6.87 (m, 2H), 6.74 (d, J=2.50 Hz, 1H), 4.05-4.24 (m, 8H), 3.34-3.47 (m, 1H), 3.28-3.32 (m, 1H), 2.69-3.02 (m, 4H), 2.19-2.43 (m, 7H), 1.76-1.92 (m, 2H)；
融点：１４９〜１５３℃。
【０５４７】
実施例３７−３１：  １−（｛６−［２−（４−イソブチルフェニル）エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸  塩酸塩
TLC：Rf  0.19 （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.29 (d, J=7.87 Hz, 1H), 6.99-7.10 (m, 5H), 6.94 (s, 1H), 4.24-4.46 (m, 4H), 4.17 (s, 2H), 3.53-3.86 (m, 1H), 2.84-2.86 (m, 4H), 2.63-2.75 (m, 2H), 2.41 (d, J=7.14 Hz, 2H), 2.15-2.30 (m, 5H), 1.68-1.90 (m, 1H), 0.87 (d, J=6.77 Hz, 6H)；
融点：１５４〜１５７℃。
【０５４８】
実施例３７−３２：  １−｛［９−メチル−３−（４−フェニルブトキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−８−イル］メチル｝アゼチジン−３−カルボン酸
【化１０６】
2014240432.tif 000111
TLC：Rf 0.42（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：420 (M+H)+, 319, 187。
【０５４９】
参考例０１：  ６−（ベンジロキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（２４．３ｇ）のアセトン（１６０ｍＬ）溶液に室温で臭化ベンジル（２９．４ｍＬ）および炭酸カリウム（３１．１ｇ）を加え、４０℃で３．５時間撹拌した。不溶物をろ去後、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル−ヘキサン（１：４）混合溶媒にて洗浄し、以下の物性値を有する標題化合物（３４．５ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.38（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。
【０５５０】
参考例０２：  ７−（ベンジロキシ）−４−メチル−１，２−ジヒドロナフタレン
参考例０１で製造した化合物（３４．５ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液にメチルマグネシウムブロミド（３Ｍジエチルエーテル溶液、５５ｍＬ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、氷−飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、２Ｎ塩酸を加え室温で３時間撹拌した。酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（２４．８ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.57（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）。
【０５５１】
参考例０３：  ６−（ベンジロキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボアルデヒド
オキシ塩化リン（２６．７ｇ）に０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）を滴下し、２０分撹拌した。ここに、参考例０２で製造した化合物（２４．８ｇ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、室温で９０分撹拌した。反応液を０℃に冷却し、氷にあけしばらく放置後、ヘキサン−酢酸エチル（１：２）混合溶媒にて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルにて洗浄し、以下の物性値を有する標題化合物（１９．９ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.50（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。
【０５５２】
参考例０４：  ６−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボアルデヒド
チオアニソール（３５ｍＬ）に０℃でトリフルオロ酢酸（１４０ｍＬ）を加え、ここに参考例０３で製造した化合物（９．１７ｇ）を少しずつ加え、室温にて４時間撹拌した。反応液を氷にあけ、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルにて洗浄した。水層に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を乾燥後濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→２：１）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（６．０３ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.26（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。
【０５５３】
参考例０５：  ６−［３−（４−フルオロフェニル）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボアルデヒド
６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンの代わりに参考例０４で製造した化合物を、臭化ベンジルの代わりに１−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）プロパンを用いて、参考例０１と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.40（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）;
1H-NMR (CDCl3)：δ 10.32 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.50, 5.50Hz, 2H), 6.97 (t, J=8.50Hz, 2H), 6.78 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.73 (d, J=2.50Hz, 1H), 3.99 (t, J=6.00Hz, 2H), 2.79 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.69-2.75 (m, 2H), 2.47-2.56 (m, 5H), 2.04-2.14 (m, 2H)。
【０５５４】
参考例０６：  ５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  トリフルオロメタンスルホナート
６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（２．０ｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃にてトリエチルアミン（５．１６ｍＬ）および無水トリフルオロメタンスルホン酸（２．４９ｍＬ）を加え、０℃で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌後、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（２．３４ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.34（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）。
【０５５５】
参考例０７：  ６−［（４−イソブチルフェニル）エチニル］−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
ヨウ化第一銅（４８ｍｇ）に参考例０６で製造した化合物（３５３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液、トリエチルアミン（２７９μＬ）および１−エチニル−４−イソブチルベンゼン（１５８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を加え室温で５分撹拌した。ここにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ）を加え、１９時間撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（２０９ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.35（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）。
【０５５６】
参考例０８：  ６−［（４−イソブチルフェニル）エチニル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール
参考例０７で製造した化合物（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にメチルマグネシウムブロミド（３Ｍジエチルエーテル溶液、０．３３ｍＬ）を０℃で加え、３０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８７：１３）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（１５４ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.36（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。
【０５５７】
参考例０９：  ６−［（４−イソブチルフェニル）エチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール
参考例０８で製造した化合物（１５０ｍｇ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（１５ｍｇ）を加え、水素気流下１５分撹拌した。触媒をセライトろ過後、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（１５３ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.40（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。
【０５５８】
参考例１０：  ７−［２−（４−イソブチルフェニル）エチル］−４−メチル−１，２−ジヒドロナフタレン
参考例０９で製造した化合物（１５０ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（１２９ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.35（ヘキサン）。
【０５５９】
参考例１１：  ６−［２−（４−イソブチルフェニル）エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボアルデヒド
参考例０２で製造した化合物の代わりに参考例１０で製造した化合物を用いて、参考例０３と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.66（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）;
1H-NMR (CDCl3)：δ 10.35 (s, 1H), 7.46 (d, J=7.87Hz, 1H), 7.00-7.14 (m, 6H), 2.90 (s, 4H), 2.71 (t, J=7.32Hz, 2H), 2.42-2.56 (m, 7H), 1.76-1.93 (m, 1H), 0.90 (d, J=6.59Hz, 6H)。
【０５６０】
参考例１２：  ３−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．０ｇ）のアセトン（１２０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（８．５ｇ）およびメトキシメチルクロリド（４．０ｇ）を加え、５０℃で６時間撹拌した。反応液を濃縮後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（６．０ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.56（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。
【０５６１】
参考例１３：  エチル  ５−（３−ヒドロキシフェニル）ペンタノアート
ビニルマグネシウムブロミド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、２４．４ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に参考例１２で製造した化合物（２．７ｇ）を−２０℃で加え、１時間撹拌した。反応液に水を加え、濃縮後、さらに飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた残さのトルエン（５０ｍＬ）溶液に、オルト酢酸トリエチル（１４．９ｍＬ）およびプロピオン酸（１２２μＬ）を加え、１３０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製した。得られた化合物のメタノール（６０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（２８５ｍｇ）を加え、水素気流下２時間撹拌した。触媒をセライトろ過後、濃縮した。得られた化合物のエタノール（４０ｍＬ）溶液に濃塩酸（４ｍＬ）を加え、７０℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（２．３７ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.37（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。
【０５６２】
参考例１４：  ５−［３−（４−フェニルブトキシ）フェニル］ペンタン酸
６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンの代わりに参考例１３で製造した化合物（１．１３ｇ）を、臭化ベンジルの代わりに１−ブロモ−４−フェニルブタン（１．６３ｇ）を用いて、参考例０１と同様の操作をした。得られた化合物のメタノール（２ｍＬ）−テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）混合溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、３日間撹拌した。５Ｎ塩酸を加え塩化エチレンで抽出した。有機層を乾燥後濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（１．４５ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.56（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
【０５６３】
参考例１５：  ２−（４−フェニルブトキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−オン
参考例１４で製造した化合物（１００ｍｇ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびオキザリルクロリド（４０μＬ）を加え、３０分撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残さのトルエン（２ｍＬ）溶液に０℃で塩化第二スズ（４３μＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１→６：１）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（８８ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.34（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）。
【０５６４】
参考例１６：  ９−メチル−３−（４−フェニルブトキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−８−カルボアルデヒド
参考例１で製造した化合物の代わりに参考例１５で製造した化合物を用いて、参考例２→参考例３と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.47（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）。
【０５６５】
［生物学的実施例］
以下に示す生物学的実施例において本発明化合物の薬理活性を確認した。全体の操作は、基本的な遺伝子工学的手法に基づき、遺伝子高発現細胞を作製し、常法となっている方法を活用した。また、本発明化合物を評価するための、本発明の測定方法は、測定方法、測定精度および／または測定感度に改良等を加えたものである。以下に詳細を示す。組織プレパラートの作製についても、基本的な遺伝子工学的手法に基づき、常法となっている方法を活用し、適宜改良等を加えた。
【０５６６】
生物学的実施例１：［3Ｈ］−Ｓ１ＰのＥＤＧ−６への結合に対する本発明化合物の阻害作用の測定
［実験方法］
ＥＤＧ−６過剰発現細胞を１２穴プレートに２×１０5個播き、１２時間後に細胞を０．５ｍＬのアッセイバッファーで２回洗浄した。ＫD値、Ｂmax値を出すための飽和結合実験においては種々の濃度のＤ−エリスロ−スフィンゴシン−３−［3Ｈ］−１−ホスフェートと２μＬの０．０１Ｎ  ＮａＯＨを加えた０．４ｍＬのアッセイバッファー中において、６０分氷上の条件で細胞をインキュベートした。次にウェルを０．８ｍＬのアッセイバッファーで２回洗浄した後、０．１ｍＬの０．５％ＴＣＡ（トリクロロ酢酸）、０．４ｍＬのライシスバッファー（２％  Ｎａ2ＣＯ3、４％  ＮａＯＨ、０．１％  ＳＤＳ）、０．１ｍＬの１Ｎ  塩酸を加えて、細胞全体を破砕させた。０．５ｍＬの破砕液をピペットマンにてガラスバイアル（ＰＡＣＫＡＲＤ）へ回収し、７ｍＬのＡＣＳＩＩ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を加え、よく撹拌させた後に、液体シンチレーションカウンター（ＴＲＩ−ＣＡＲＢ  ２９００ＴＲ  ＰＡＣＫＡＲＤ）で放射活性を測定し、ＫD値を求めた。なお、非特異的結合は０．０１Ｎ  ＮａＯＨの代わりに非標識Ｓ１Ｐを終濃度で２５μＭとなるように加えることにより求めた。また以上より求めたＫD値をもとにＫi値を求める競合結合実験では、５ｎＭのＤ−エリスロ−スフィンゴシン−３−［3Ｈ］−１−ホスフェートと０〜１μＭの被験化合物を加えた０．４ｍＬのアッセイバッファー中において、６０分氷上の条件で細胞をインキュベートした。以下、洗浄作業以降は飽和結合実験と同様にして放射活性を測定した。
【０５６７】
［結果］
本発明化合物は、１００μｍｏｌ／ＬにてＳ１ＰのＥＤＧ−６への結合に対して５０％以上の阻害活性を示した。例えば、３−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロピルアミノ］プロパン酸のＫi値は０．３５２μｍｏｌ／Ｌであった。
【０５６８】
生物学的実施例２：［3Ｈ］−ＰｈＳ１ＰのＥＤＧ−６への結合に対する本発明化合物の阻害作用の測定
［実験方法］
ＥＤＧ−６を過剰発現させたＣＨＯ細胞膜画分を用いて、同様の実験を行った。膜各分１ｍｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬを使用し、９６穴アッセイプレート内で反応した。各ウェルに２ｘ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒ（１００ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５，２００ｍＭ  ＮａＣｌ，３０ｍＭ  ＮａＦ，１％  ＢＳＡ）で希釈したｖｅｈｉｃｌｅ（ＤＭＳＯ）溶液または２倍濃度のリガンド溶液８０μＬと４０μＬの１０ｎｍｏｌ／Ｌ  ［3Ｈ］−ＰｈＳ１Ｐ（５，５，６，６−テトラトリチウムフィトスフィンゴシン１リン酸：本品は以下の方法に従って製造した。文献（テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Lett.），３８（３４），６０２７−６０３０（１９９７））記載の方法に準じて製造した化合物（ａｎｔｉ−７：tert-ブチル  （４Ｓ）−４−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ベンジロキシ）−２−ヒドロキシヘキサデカ−３−イン−１−イル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシラート）を、カリウムヘキサメチルジシリルアミド存在下テトラヒドロフラン中臭化ベンジルと反応させることにより水酸基を保護し、続いて塩化水素／メタノール溶液で処理し、アセトニド基を脱保護した。得られた化合物を塩化メチレン中テトラゾール存在下Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，５−ジヒドロ−２，４，３−ベンゾジオキサホスフェピン−３−アミンと反応させた後、メタクロロ過安息香酸により酸化後、ＡＳＣＡ−２触媒（エヌ・イーケムキャット（株）製、活性炭担持の４．５％パラジウム−０．５％白金触媒、ファインケミカル  ２００２年１０月１日号，５−１４ページ参照）存在下メタノール中トリチウム雰囲気下で反応させた。得られた化合物を塩化メチレン中、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液で処理して、目的とする化合物を得た。）を加えた後、膜画分溶液４０μＬを加えて室温で６０分反応させた。反応後、９６穴ＵＮＩＦＩＬＴＥＲを用いて吸引ろ過し、洗浄バッファー（５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５，０．５％  ＢＳＡ）  ５０ｍＬで３回洗浄した後、６０℃で４５分間乾燥させた。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０  ５０μＬ／ｗｅｌｌを加えて、プレートをＴｏｐＳｅａｌ−Ｐでカバーした後、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で放射活性を計測した。
【０５６９】
［結果］
本発明化合物は、１００μｍｏｌ／ＬにてＳ１ＰのＥＤＧ−６への結合に対して５０％以上の阻害活性を示した。
【０５７０】
生物学的実施例３：細胞内カルシウムイオン［Ｃａ2+］iの濃度変化をモニターすることによる本発明化合物のＥＤＧ作動活性の評価
［実験方法］
ヒトＥＤＧ−１、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−５またはＥＤＧ−８遺伝子をそれぞれ過剰発現させたチャイニーズハムスターオーバリー（ＣＨＯ）細胞を、１０％ＦＢＳ（ウシ胎児血清）、ペニシリン／ストレプトマイシンおよびブラスチサイジン（５μｇ／ｍｌ）含有のＨａｍ’ｓＦ１２培地（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ社製）で培養した。培養した細胞を５μＭ  Ｆｕｒａ２−ＡＭ溶液（１０％ＦＢＳ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）、および２．５ｍＭ  プロベネシド含有のＨａｍ’ｓＦ１２培地）中で、３７℃、６０分間インキュベートした。２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）および２．５ｍＭ  プロベネシドを含むＨａｎｋｓ液で１回洗浄し、同液に浸した。蛍光ドラッグスクリーニングシステム（ＦＤＳＳ６０００；浜松ホトニクス（株））にプレートをセットし、３０秒間無刺激で細胞内カルシウムイオン濃度を測定した。被験化合物（終濃度：１ｎＭ〜１０μＭ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液）を添加し、その５分後にＳ１Ｐ（終濃度：１００ｎＭ）を添加して、Ｓ１Ｐ添加前後の細胞内カルシウムイオン濃度の上昇を３秒間隔で測定した（励起波長３４０ｎｍおよび３８０ｎｍ、蛍光波長５００ｎｍ）。
【０５７１】
本発明化合物の各ＥＤＧに対する作動活性は、被験化合物の代わりにＤＭＳＯを添加したウエルでのＳ１Ｐ刺激でのピーク値をコントロール値（Ａ）とし、被験化合物の添加前の値から添加後の蛍光比の上昇値（Ｂ）とを比較し、細胞内カルシウムイオン［Ｃａ2+］i濃度上昇率を％で、上昇率（％）＝（Ｂ／Ａ）×１００で算出した。被験化合物の各濃度での上昇率を求めＥＣ50値を算出した。
【０５７２】
［結果］
例えば、ＥＤＧ−１について、３−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロピルアミノ］プロパン酸のＥＣ50値は０．２５５μｍｏｌ／Ｌであった。
【０５７３】
生物学的実施例４：血中リンパ球数の測定（その１）
［実験方法］
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（日本チャールスリバー、使用時６週齢）に被験化合物を経口投与した。投与４時間後から７２時間後に、エーテル麻酔下において、腹部大静脈より採血した。得られた血液の一部を、多項目自動血球計数装置（Ｓｙｓｍｅｘ  ＳＦ−３０００）を用い、血球数を計測し、リンパ球数、好中球数、血小板数を測定した。例数は４または５で行った。
【０５７４】
［結果］
本発明化合物は、血中リンパ球数を減少させ、強いリンパ球のホーミング作用を示した。また、投与７２時間後においても本発明化合物の血中リンパ球の減少作用は持続していることがわかった。例えば、３−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロピルアミノ］プロパン酸は、投与４時間後において、１０、３０、１００ｍｇ／ｋｇで濃度依存的に血中リンパ球数を減少させた。
【０５７５】
本発明化合物はＥＤＧ−１作動（アゴニスト）活性およびＥＤＧ−６結合活性を有し、さらに長時間にわたってリンパ球数を減少させる作用を有することがわかった。
【０５７６】
生物学的実施例５：血中リンパ球数の測定（その２）
［実験方法］
雄性ＢＡＬＢ／ｃ系マウスを用いて、被験化合物を経口投与し、４時間後から７２時間後に、エーテル麻酔下において、腹部大静脈より採血した。血液中の総白血球数、リンパ球数、好中球数、赤血球数、血小板数、ヘマトクリット値を多項目自動血球計数装置（ＳＦ−３０００，  Ｓｙｓｍｅｘ）にて測定した。評価方法は、溶媒投与群（Vehicle群）における平均血球数を１００％とし、各化合物投与群の平均血球数から％ of Vehicle値を算出した。被験化合物投与量と％ of Vehicle値から検量線を作成し、血中血球数を５０％にまで落とすのに必要な化合物投与量をＥＤ50値として算出した。
【０５７７】
生物学的実施例６：血中リンパ球数の測定（その３）
［実験方法］
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（日本チャールスリバー、使用時６週齢）に本発明被験化合物またはvehicleを連日経口投与した。その後被験化合物またはvehicleの投与を中止し、経時的に血中リンパ球数の回復速度を観察した。例えば、ラットを１０群に分け、被験化合物を１０日間投与するラットを５群、またvehicleを１０日間投与するラットを５群に割り付けた。１０日間の投与後、休薬して１日、２日、３日、４日、５日目にそれぞれvehicle投与群および、被験化合物投与群から１群ごとを用いてラットの血中リンパ球数を測定した。ラットをエーテル麻酔下において腹部大静脈より全血を採血し、得られた血液の一部を、多項目自動血球計数装置（ＳＦ−３０００、Ｓｙｓｍｅｘ）を用い、血球数を計測し、リンパ球数、好中球数、血小板数を測定した。各群例数は４または５で行った。
【０５７８】
生物学的実施例７：本発明化合物のリンパ器官へのホーミング促進作用の検討（その１：リンパ節の組織染色）
［実験方法］
生物学的実施例４で使用した、被験化合物投与を行った雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（日本チャールスリバー、使用時６週齢）および溶媒のみを投与したラットより、それぞれ種々リンパ節を摘出した。定法に従い、組織をホルマリン固定した後、組織断片を作製し、ヘマトキシリン・エオジン重染色法により、リンパ組織内の皮質部、髄質部、辺縁洞部、リンパ洞部等の状態を観察した。
【０５７９】
生物学的実施例８：本発明化合物のリンパ器官へのホーミング促進作用の検討（その２：リンパ器官のリンパ球数の計測）
［実験方法］
雄性ＢＡＬＢ／ｃ系マウスを用いて、被験化合物を経口投与し、２４時間後に、エーテル麻酔下において、脱血死させた後、直ちにパイエル板、胸腺等の各種リンパ器官を摘出した。これらよりリンパ球を調製し、以後の解析を行った。すなわち、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＤ４抗体、抗ＣＤ８、抗Ｂ２２０抗体などを用いて細胞を染色し、フローサイトメーターを用いて各種陽性細胞を計測した。
【０５８０】
生物学的実施例９：ケモタキシスアッセイ
［実験方法］
マウスより脾臓またはリンパ節を摘出し、それぞれより定法に従って（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７１：３５００−３５０７，２００３）リンパ球を調製した。調製したリンパ球（例えば１×１０7個／ｍＬ）をケモタクティックチャンバーの上層に加え、下層にはＳ１ＰあるいはＣＣＬ−５やＣＣＬ−２１等の各種ケモカインを加えた。また、被験化合物を同時にあるいは単独で下層もしくは上層に加え、リンパ球の遊走作用に対する抑制作用、または亢進作用を観察した。
【０５８１】
生物学的実施例１０：血液細胞フェノタイプの解析
［実験方法］
被験化合物を投与あるいは溶媒のみを投与したラットより全血を採血し、抗ＣＤ３抗体，抗ＣＤ４５ＲＡ抗体、抗ＣＤ４抗体、抗ＣＤ８ａ抗体および抗ＣＤ１６１ａ抗体などを用いて細胞を染色し、被験化合物の血液細胞フェノタイプに及ぼす影響を観察した。例えば、スピッツ型テストチューブに細胞を浮遊させて、７−ＡＡＤ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ｄｙｅ、ＦＩＴＣ標識抗ＣＤ３抗体、ＦＩＴＣ標識抗ＣＤ４５ＲＡ抗体、ＦＩＴＣ標識抗ＣＤ８ｂ抗体、ＰＥ標識抗ＣＤ４抗体、ＦＩＴＣ標識抗ＣＤ１６１ａ抗体を加え混和し、室温暗所で１５分間放置した。その後、溶血試薬ＩＯＴｅｓｔ  ３  Ｌｙｓｉｎｇ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎを加えて撹拌し、室温暗所で１０分間放置した。その後、１３００ｒｐｍ（３２０ｇ）で５分間遠心し、沈渣を１ｍＬのＤＰＢＳに浮遊させ、フローサイトメーターＥＰＩＣＳ  ＸＬ（ベックマンコールター）で１００００個またはそれ以上の細胞を測定した。
【０５８２】
生物学的実施例１１：ＥＤＧ−１蛋白質のインタナリゼーション解析
［実験方法］
ＥＤＧ−１を過剰発現させたＣＨＯ細胞を用いて、被験化合物刺激によるＥＤＧ−１蛋白質の細胞内へのインタナリゼーションを観察した。方法はＦＡＳＥＢ  １８：５５１−５５３，２００４に従った。
【０５８３】
［製剤例］
本発明の実施に用いられる製剤例を以下に示す。
製剤例１：
３−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロピルアミノ］プロパン酸（１００ｇ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）（２０．０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）（１０．０ｇ）、微結晶セルロース（８７０ｇ）の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
【０５８４】
製剤例２：
３−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロピルアミノ］プロパン酸（２００ｇ）、マンニトール（２ｋｇ）、蒸留水（５０Ｌ）の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍｌずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得た。
【産業上の利用可能性】
【０５８５】
本発明は、以下に示すような医薬品への適用が可能である。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、Ｓ１Ｐ受容体、特にＥＤＧ−６結合能を有する化合物であり、かつ長時間薬理活性が持続することから、哺乳動物、特にヒトにおいて、移植に対する拒絶反応、移植臓器廃絶、移植片対宿主病、自己免疫性疾患（全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、重症筋無力症等）、アレルギー性疾患（アトピー性皮膚炎、喘息等）、炎症、感染症、潰瘍、リンパ腫、悪性腫瘍、白血病、組織へのリンパ球浸潤を伴う疾患等の予防および／または治療薬として有用である。
【０５８６】
また本発明化合物の一部はＥＤＧ−６結合能に加えてさらにＥＤＧ−１アゴニスト活性を有することにより、免疫抑制作用を有し、また長時間薬理活性が持続することから、移植に対する拒絶反応、移植片対宿主病、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患等の予防および／または治療薬としてより有用である。
【手続補正書】
【提出日】平成26年10月17日(2014.10.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＩＡ−２−１）
【化１】
2014240432.tif 000124
［式中、環Ａは環状基を表し、環Ｂはさらに置換基を有していてもよい環状基を表し、Ｘは結合手または−Ｏ−を表し、環Ｄ1は含窒素複素環を表し、Ｙ1-3は置換されていてもよいメチレン基、置換されていてもよいエチレン基、置換されていてもよいプロピレン基、または置換されていてもよいプロペニレン基を表し、Ｒ27は水素原子、または置換基を表し、ｔは０または１〜５の整数を表し、ｎは１を表し、ｍは０または１〜７の整数を表し、かつＲ1は置換基（ｍが２以上のとき複数のＲ1は同じでも異なっていてもよい。）を表すものとする。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのカルボキシ基がエステル化された化合物。
【請求項２】
環Ｂがジヒドロナフタレン、または６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン環である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1およびＲ27で示される置換基が、置換されていてもよいＣ１〜２０アルキル基、置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニル基、置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニル基、置換されていてもよいＣ１〜２０アルキリデン基、置換されていてもよい環状基、オキソ基、水酸基、置換されていてもよいＣ１〜２０アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニルオキシ基、置換されていてもよい環状基で保護されていてもよい水酸基、置換されていてもよいＣ１〜２０アシルオキシ基、チオキソ基、メルカプト基、置換されていてもよいＣ１〜２０アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニルチオ基、置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニルチオ基、置換されていてもよい環状基で置換されたメルカプト基、置換されていてもよいＣ１〜２０アルキルスルフィニル基、置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニルスルフィニル基、置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニルスルフィニル基、置換されていてもよい環状基で置換されたスルフィニル基、置換されていてもよいＣ１〜２０アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニルスルホニル基、置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニルスルホニル基、置換されていてもよい環状基で置換されたスルホニル基、置換されていてもよいスルフィノ基、置換されていてもよいスルホ基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいカルボニル基、置換されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいＣ１〜２０アシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、シアノ基、置換されていてもよいアミジノ基、ニトロ基、ニトロソ基、置換されていてもよいイミノ基、置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
環Ｄ1で示される含窒素複素環が、
2014240432.tif 000125
から選択される環である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
請求項１記載の一般式（ＩＡ−２−１）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのカルボキシ基がエステル化された化合物を含有してなる医薬組成物。
【請求項６】
Ｓ１Ｐ受容体結合剤である請求項５記載の医薬組成物。