(57)【要約】      （修正有）【課題】キナーゼインヒビターとして有用な、より具体的には、チェックポイントキナーゼ１（ｃｈｋ１）として有用であり、したがって癌治療に有用である、化合物の提供。【解決手段】下記式であらわされる１，５−ジアザカルバゾール化合物。2014196309.tif 000048【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、又は（Ｉ−ｈ）：
2014196309.tif 000046
［上式中、
ＸはＣＲ２又はＮであり；
ＹはＣＲ４又はＮであり；
ＺはＣＲ７ａ又はＮであり；
ＷはＣＲ８ａ又はＮであり；但し、（ｉ）Ｚ及びＷは双方が同時にＮではなく、（ｉｉ）Ｘ及びＹは双方が同時にＮではなく；
Ｒ２はＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＯＨ、-ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ５アルキル、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ５アルキル）、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ５アルキル)、又はＮ(Ｒ２２)２であり；
Ｒ３はＨ、ハロ、-Ｏ-Ｒ９、-Ｎ(Ｒ２２)-Ｒ９、-Ｓ(Ｏ)ｐ-Ｒ９、又はＲ９であり；
ｐは０、１又は２であり；
Ｒ４はＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、ＯＨ、-ＮＯ２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(＝Ｙ’)ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)ｐＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ’)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ’)ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(＝Ｙ’)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは１から４個のＲ１３基で置換されていてもよく；
ｎは独立して０から５であり；
Ｒ５はＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(＝Ｙ’)ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ’)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)ｐＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ’)ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(＝Ｙ’)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは１から４個のＲ１３基で置換されていてもよく；
Ｒ６はＨ、ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、ハロ、-Ｃ(＝Ｙ’)ＯＲ１１、-Ｃ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-ＯＲ１１、-ＯＣ(＝Ｙ’)Ｒ１１、-ＮＲ１１Ｒ１２、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ’)Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、-ＳＲ１１、-Ｓ(Ｏ)Ｒ１１、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、-ＯＣ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、-Ｓ(Ｏ)２(ＯＲ１１)、-ＳＣ(＝Ｙ’)Ｒ１１、-ＳＣ(＝Ｙ’)ＯＲ１１、-ＳＣ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは１から４個のＲ１３基で置換されていてもよく；
Ｒ７ａはＨ、ハロ、-ＣＮ、-ＯＨ、-ＮＯ２、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ３アルキル)、又はＣ１-Ｃ４アルキルであり、ここで、前記アルキルは、ハロ、Ｎ(Ｒ２２)２又はＯＲ２２から選択される１から３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ７ｂはＨ、ハロ、-ＯＨ、-ＣＮ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ３アルキル)、又はＣ１-Ｃ４アルキルであり、ここで、前記アルキルは、ハロ、Ｎ(Ｒ２２)２又はＯＲ２２から選択される１から３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ８ａはＨ、ハロ、-ＣＮ、-ＮＯ２、-Ｎ(Ｒ２２)２、-ＯＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ３アルキル)、又はＣ１-Ｃ３アルキルであり、ここで、それぞれの前記アルキルは、１から３個のハロゲン基で置換されていてもよく；
Ｒ８ｂはＨ、-ＯＨ、-ＣＮ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ３アルキル)、又はＣ１-Ｃ３アルキルであり、ここで、それぞれの前記アルキルは１から３個のハロ基で置換されていてもよい；
それぞれのＲ９は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ９のそれぞれのメンバーは、独立して、１から３個のＲ１０基から置換され；
それぞれのＲ１０は、独立してＨ、ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、ハロ、Ｒ１１、-ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ’)Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝ＮＲ１２)Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、-ＳＲ１１、-ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、-Ｃ(＝Ｙ’)ＯＲ１１、-Ｃ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ’)ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-ＯＣ(＝Ｙ’)Ｒ１１、-ＯＣ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、又は-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２であり、それぞれのＲ１０は独立してＨ、ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、ハロ、Ｒ１１、-ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ’)Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝ＮＲ１２)Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、-ＳＲ１１、-ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、-Ｃ(＝Ｙ’)ＯＲ１１、-Ｃ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ’)ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-ＯＣ(＝Ｙ’)Ｒ１１、-ＯＣ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、又は-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
それぞれのｑは独立して１又は２であり；
Ｒ１１及びＲ１２は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１から４個のＲ１３基で置換されていてもよく、ここで、２個のジェミナルなＲ１３基は、それらが結合している原子と一緒になってＯ、Ｓ、及びＮから選択される付加的な０から２個のヘテロ原子を有する３から６員環を形成してもよく、前記環は１から４個のＲ１３基で置換されてもよく；
Ｒ１１及びＲ１２は結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される付加的な０から２個のヘテロ原子を有する４から７員環を形成してもよく、前記環は１から４個のＲ１３基で置換されてもよく；
それぞれのＲ１３は独立して、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(＝Ｙ’)Ｒ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(＝Ｙ’)ＯＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(＝Ｙ’)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｃ(＝Ｙ’)Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｃ(＝Ｙ’)ＯＲ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１７Ｃ(＝Ｙ’)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(＝Ｙ’)Ｒ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(＝Ｙ’)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、又はＲ１６であり；
Ｒ１４及びＲ１５は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは１から４個のＲ１８基で置換されていてもよく；
Ｒ１６及びＲ１７は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは１から４個のＲ１８基で置換されていてもよく；
Ｒ１６及びＲ１７は結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される付加的な０から２個のヘテロ原子を有する５から６員環を形成してもよく、前記環は１から４個のＲ１８基で置換されてもよく；
それぞれのＲ１８は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(＝Ｙ’)Ｒ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(＝Ｙ’)ＯＲ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(＝Ｙ’)ＮＲ２３Ｒ２４、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ２３Ｒ２４、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ-ＳＲ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ２４Ｃ(＝Ｙ’)Ｒ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ２４Ｃ(＝Ｙ’)ＯＲ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ２２Ｃ(＝Ｙ’)ＮＲ２３Ｒ２４、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(＝Ｙ’)Ｒ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(＝Ｙ’)ＮＲ２３Ｒ２４、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)Ｒ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ２３、又は-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ２３Ｒ２４であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは１から４個のＲ２１基で置換されていてもよく；
Ｒ１９及びＲ２０は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは１から４個のＲ２５基で置換されていてもよく；
Ｒ２３及びＲ２４は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは１から４個のＲ２１基で置換されていてもよく；
Ｒ２３及びＲ２４は結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される付加的な０から２個のヘテロ原子を有する５から６員環を形成してもよく、前記環は１から４個のＲ２１基で置換されてもよく；
それぞれのＲ２１は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-Ｃ(＝Ｙ’)Ｒ２５、-Ｃ(＝Ｙ’)ＯＲ２５、-Ｃ(＝Ｙ’)ＮＲ２５Ｒ２６、-ＮＲ２５Ｒ２６、-ＯＲ２５、-ＳＲ２５、-ＮＲ２６Ｃ(＝Ｙ’)Ｒ２５、-ＮＲ２６Ｃ(＝Ｙ’)ＯＲ２５、-ＮＲ２２Ｃ(＝Ｙ’)ＮＲ２５Ｒ２６、-ＮＲ２６ＳＯ２Ｒ２５、-ＯＣ(＝Ｙ’)Ｒ２５、-ＯＣ(＝Ｙ’)ＮＲ２５Ｒ２６、-Ｓ(Ｏ)Ｒ２５、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ２５、又は-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２５Ｒ２６であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは１から４個のＲ２５基で置換されていてもよく；
それぞれのＲ２５及びＲ２６は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、１から４個のハロ、-ＣＮ、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＮＯ２、-Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＯＨ、オキソ、-ＳＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨ２、-ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２ＮＨ２、-ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、及び-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２５及びＲ２６は結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される付加的な０から２個のヘテロ原子を有する５から６員環を形成してもよく、前記環は１から４個のハロ、-ＣＮ、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＮＯ２、-Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＯＨ、オキソ、-ＳＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨ２、-ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２ＮＨ２、-ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、及び-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)から選択される基で置換されてもよく；
Ｙ’は独立してＯ、ＮＲ２２、又はＳであり；及び
それぞれのＲ２２は独立してＨ又はＣ１-Ｃ５アルキルである］
の化合物、又は溶媒和物、水和物、又はその塩。
【請求項２】
ＸはＣＲ２である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ２はＨである、請求項２の化合物。
【請求項４】
ＹはＣＲ４である、請求項２又は３の化合物。
【請求項５】
Ｒ４はＨである、請求項４の化合物。
【請求項６】
ＺはＣＲ７ａである、請求項４又は５の化合物。
【請求項７】
Ｒ７ａはＨである、請求項６の化合物。
【請求項８】
ＺはＮである、請求項４又は５の化合物。
【請求項９】
ＷはＣＲ８ａである、請求項６から８の何れか一項の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８ａはＨである、請求項９の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３はＢｒである、請求項９又は１０の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３はＲ９である、請求項９又は１０の化合物。
【請求項１３】
Ｒ９はＣ２-Ｃ３アルキニル、Ｃ６アリール、又は５から６員の単環又は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２個の環原子を有する８から１０員の二環ヘテロアリールであり；Ｒ９のそれぞれのメンバーは、独立して１から２個のＲ１０基で置換される、請求項１２の化合物。
【請求項１４】
Ｒ９はプロピニル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、又はベンゾチエニルであり、ここで、Ｒ９のそれぞれのメンバーは独立して１から２個のＲ１０基で置換される、請求項１３の化合物。
【請求項１５】
Ｒ９は１から２個のＲ１０基で置換されるフェニルである、請求項１４の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１０はハロ、Ｒ１１、-ＯＲ１１、ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、-ＳＲ１１、-ＮＲ１１Ｒ１２、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、-Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、又は-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１とＲ１２は結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される付加的な０から２個のヘテロ原子を有する４から７員環を形成してもよく、前記環は１から４個のＲ１３基で置換されてもよい、請求項１４又は１５の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１０はＲ１１である請求項１６の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１１はＣ１-Ｃ６アルキル、又は５から６員の単環又はＮ及びＯから選択される１から２個のヘテロ原子を有する８から１０員の二環ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル及びヘテロシクリルは、１から４個のＲ１３基で置換されていてもよく、ここで、２個のジェミナルなＲ１３基はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子を有する６員環を形成してもよく、前記環は１から４個のＲ１８基で置換されていてもよい、請求項１７の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１１はＣ１-Ｃ６アルキルであり、ここで、アルキルは１から２個のＲ１３基で置換されていてもよく、ここで、それぞれのＲ１３は独立してハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、オキソ、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(Ｏ)ＯＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、又はＲ１６である、請求項１８の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１１は５から６員の単環又はＮ及びＯから選択される１から２個のヘテロ原子を有する８から１０員の二環ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル及びヘテロシクリルは１から２個のＲ１３基で置換されていてもよく、ここで、それぞれのＲ１３は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、オキソ、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(Ｏ)ＯＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、又はＲ１６である、請求項１８の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１０は-ＯＲ１１である請求項１６の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１１はＨ、Ｃ１-Ｃ４アルキル、又は５から６員の単環又は１から２個の窒素原子を有する８から１０員の二環ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル又はヘテロシクリルは、１から２個のＲ１３基で置換されていてもよく、ここで、それぞれのＲ１３は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、オキソ、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(Ｏ)ＯＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、又はＲ１６である、請求項２１の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５はＨである、請求項１１から２２の何れか一項の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５は
2014196309.tif 000047
である、請求項１１から２２の何れか一項の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６はＣＮ、ハロ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、-ＯＲ１１、-ＮＲ１１Ｒ１２、-ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、Ｃ１-Ｃ３アルキル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、１から２個のヘテロ原子を有する５から６員のヘテロシクリル、Ｃ６アリール、又は１から２個のヘテロ原子を有する５から６員のヘテロアリールであり；前記アルキルは１から２個のＨ以外のＲ１３基で置換されていてもよく；前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは１から２個のＲ１３基で置換されていてもよく；ヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択されてもよく；それぞれのＲ１２は、Ｈ又はＣ１-Ｃ３アルキルであり、それぞれのＲ１１は独立してＨ又は１から２個のＲ１３基で置換されていてもよいＣ１-Ｃ３アルキルである、請求項２３の化合物。
【請求項２６】
Ｒ６はＣＮである請求項２５の化合物。
【請求項２７】
Ｒ６はメチルで置換されていてもよいピリジル、又はピラゾリルである請求項２５の化合物。
【請求項２８】
実施例１から２５の標題の化合物。
【請求項２９】
請求項１から２８の何れか一項の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物。
【請求項３０】
第二の化学療法在剤を更に含む、請求項２９の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記第二の化学療法剤がＤＮＡ障害剤である、請求項３０の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記哺乳類への請求項２９から３１の何れか一項の薬学的組成物の治療的有効量の投与を含む、異常細胞増殖の阻害又は哺乳類の過剰増殖障害の治療方法。
【請求項３３】
前記哺乳類への請求項２９から３１の何れか一項の薬学的組成物の治療的有効量の投与を含む、哺乳類の癌治療の方法。
【請求項３４】
癌が乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、悪性脳腫瘍、肉腫、黒色腫、リンパ腫、骨髄腫及び白血病から選択される、請求項３３の方法。
【請求項３５】
前記第二の化学療法剤が前記哺乳類に逐次的又は連続的に投与される、請求項３２から３４の何れか一項の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２００８年６月１１日に提出した米国仮出願第６１／０６０７５０号の利益及び２００９年１月２８日に提出した米国仮出願第６１／１４８００４号の利益を主張するものであり、両者の開示は、出典明示によりここにその全体が取り込まれる。
【０００２】
本発明は、キナーゼインヒビターとして有用な、より具体的には、チェックポイントキナーゼ１（ｃｈｋ１）として有用であり、したがって癌治療に有用である、１，５−ジアザカルバゾール化合物に関する。本発明は、また組成物、より具体的には、これらの化合物及び種々の形態の癌及び過剰増殖障害の治療のための同一の化合物の使用方法、並びに哺乳類又は関連の病理条件のインビトロ、インサイツ、及びインビボ診断又は治療を含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
各細胞は、それらの染色体の正確なコピーを作製し、それらを別の細胞に分離することにより複製する。このＤＮＡ複製、染色体分離及び分裂のサイクルは、工程の順序を維持し、各段階を正確に実施する細胞内の機構によって制御される。これらの工程に関係するのは、ＤＮＡ修復機構が細胞分裂への周期を持続する前に機能するための時間を有することを保証するために細胞が停止し得る細胞周期チェックポイント (Hartwell等, Science, Nov. 3, 1989, 246(4930):629-34)である。これらは、ｐ５３によって制御されるＧ１／Ｓチェックポイント及びセリン／スレオニンキナーゼチェックポイントキナーゼ１（ｃｈｋ１）によって監視されるＧ２／Ｍチェックポイントの細胞周期におけるチェックポイントである。
【０００４】
Ｃｈｋ１とＣｈｋ２は構造的に関係がないが、遺伝毒性学的刺激(Bartek等, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2001, vol. 2, pp. 877-886に概説される)に対して応答して活性化されるセリン／スレオニンキナーゼと機能的に重複している。Ｃｈｋ１とＣｈｋ２は、それらをリン酸化し活性化するＡＴＭ及びＡＴＲからのチェックポイントシグナルと中継する。Ｃｈｋ２は細胞全体で発現する安定なタンパク質であり、二重鎖ＤＮＡ切断（ＤＳＢ）に応答してＡＴＭによって主として活性化される。それに対して、Ｃｈｋ１タンパク質発現は、大部分がＳとＧ２期に制限される。ＤＮＡ損傷に対し、ＣｈＫ１は、ＡＴＭ／ＡＴＲによってリン酸化され、活性化され、ＳとＧ２／Ｍ期で細胞周期停止の結果となり、ＤＮＡ損傷の修復を可能とする（Cancer Cell, Bartek and Lukas, Volume 3, Issue 5, May 2003, Pages 421-429に概説される）。Ｃｈｋ１の阻害は細胞周期停止を阻害し、化学療法の範疇によるＤＮＡ損傷に続く腫瘍細胞死を増加させることが示されている。無傷のＧ１チェックポイントを欠く細胞は特にＳとＧ２／Ｍチェックポイントに依存し、したがって、ｃｈｋ１インヒビターの存在下における化学療法により感受性が高いことが期待されるが、それに対し、機能的なＧ１チェックポイントの正常細胞は、より細胞死を起しにくいことが予測されるであろう。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は概してキナーゼ阻害活性を有し、より具体的にはｃｈｋ１阻害活性を有する、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）及び（Ｉ−ｈ）の１，５−ジアザカルバゾール（及び／又は溶媒和物、水和物及び／又はその塩）に関する。本発明の化合物は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ−３）、ＫＤＲキナーゼ、及びＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）の阻害剤として有用である。したがって、本発明の化合物及びその組成物は、癌のような過剰増殖障害の治療において有用である。
2014196309.tif 000002
ＸはＣＲ２又はＮであり；
ＹはＣＲ４又はＮであり；
ＺはＣＲ７ａ又はＮであり；
ＷはＣＲ８ａ又はＮであり；但し、（ｉ）Ｚ及びＷは双方が同時にＮではなく、（ｉｉ）Ｘ及びＹは双方が同時にＮではなく；
Ｒ２はＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＯＨ、-ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ５アルキル、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ５アルキル）、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ５アルキル)、又はＮ(Ｒ２２)２であり；
Ｒ３はＨ、ハロ、-Ｏ-Ｒ９、-Ｎ(Ｒ２２)-Ｒ９、-Ｓ(Ｏ)ｐ-Ｒ９、又はＲ９であり；
ｐは０、１又は２であり；
Ｒ４はＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、ＯＨ、-ＮＯ２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(＝Ｙ’)ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)ｐＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ’)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ’)ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(＝Ｙ’)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは１から４個のＲ１３基で置換されていてもよく；
ｎは独立して０から５であり；
Ｒ５はＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(＝Ｙ’)ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ’)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)ｐＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ’)ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(＝Ｙ’)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは１から４個のＲ１３基で置換されていてもよく；
Ｒ６はＨ、ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、ハロ、-Ｃ(＝Ｙ’)ＯＲ１１、-Ｃ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-ＯＲ１１、-ＯＣ(＝Ｙ’)Ｒ１１、-ＮＲ１１Ｒ１２、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ’)Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、-ＳＲ１１、-Ｓ(Ｏ)Ｒ１１、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、-ＯＣ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、-Ｓ(Ｏ)２(ＯＲ１１)、-ＳＣ(＝Ｙ’)Ｒ１１、-ＳＣ(＝Ｙ’)ＯＲ１１、-ＳＣ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは１から４個のＲ１３基で置換されていてもよく；
Ｒ７ａはＨ、ハロ、-ＣＮ、-ＯＨ、-ＮＯ２、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ３アルキル)、又はＣ１-Ｃ４アルキルであり、ここで、前記アルキルは、ハロ、Ｎ(Ｒ２２)２又はＯＲ２２から選択される１から３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ７ｂはＨ、ハロ、-ＯＨ、-ＣＮ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ３アルキル)、又はＣ１-Ｃ４アルキルであり、ここで、前記アルキルは、ハロ、Ｎ(Ｒ２２)２又はＯＲ２２から選択される１から３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ８ａはＨ、ハロ、-ＣＮ、-ＮＯ２、-Ｎ(Ｒ２２)２、-ＯＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ３アルキル)、又はＣ１-Ｃ３アルキルであり、ここで、それぞれの前記アルキルは、１から３個のハロゲン基で置換されていてもよく；
Ｒ８ｂはＨ、-ＯＨ、-ＣＮ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ３アルキル)、又はＣ１-Ｃ３アルキルであり、ここで、それぞれの前記アルキルは１から３個のハロ基で置換されていてもよい；
それぞれのＲ９は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ９のそれぞれのメンバーは、独立して、１から３個のＲ１０基から置換され；
それぞれのＲ１０は、独立してＨ、ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、ハロ、Ｒ１１、-ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ’)Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝ＮＲ１２)Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、-ＳＲ１１、-ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、-Ｃ(＝Ｙ’)ＯＲ１１、-Ｃ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ’)ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-ＯＣ(＝Ｙ’)Ｒ１１、-ＯＣ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、又は-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２であり、それぞれのＲ１０は独立してＨ、ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、ハロ、Ｒ１１、-ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ’)Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝ＮＲ１２)Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、-ＳＲ１１、-ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、-Ｃ(＝Ｙ’)ＯＲ１１、-Ｃ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ’)ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-ＯＣ(＝Ｙ’)Ｒ１１、-ＯＣ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、又は-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
それぞれのｑは独立して１又は２であり；
Ｒ１１及びＲ１２は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１から４個のＲ１３基で置換されていてもよく、ここで、２個のジェミナルなＲ１３基は、それらが結合している原子と一緒になってＯ、Ｓ、及びＮから選択される付加的な０から２個のヘテロ原子を有する３から６員環を形成してもよく、前記環は１から４個のＲ１３基で置換されてもよく；
Ｒ１１及びＲ１２は結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される付加的な０から２個のヘテロ原子を有する４から７員環を形成してもよく、前記環は１から４個のＲ１３基で置換されてもよく；
それぞれのＲ１３は独立して、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(＝Ｙ’)Ｒ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(＝Ｙ’)ＯＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(＝Ｙ’)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｃ(＝Ｙ’)Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｃ(＝Ｙ’)ＯＲ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１７Ｃ(＝Ｙ’)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(＝Ｙ’)Ｒ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(＝Ｙ’)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、又はＲ１６であり；
Ｒ１４及びＲ１５は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは１から４個のＲ１８基で置換されていてもよく；
Ｒ１６及びＲ１７は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは１から４個のＲ１８基で置換されていてもよく；
Ｒ１６及びＲ１７は結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される付加的な０から２個のヘテロ原子を有する５から６員環を形成してもよく、前記環は１から４個のＲ１８基で置換されてもよく；
それぞれのＲ１８は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(＝Ｙ’)Ｒ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(＝Ｙ’)ＯＲ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(＝Ｙ’)ＮＲ２３Ｒ２４、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ２３Ｒ２４、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ-ＳＲ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ２４Ｃ(＝Ｙ’)Ｒ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ２４Ｃ(＝Ｙ’)ＯＲ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ２２Ｃ(＝Ｙ’)ＮＲ２３Ｒ２４、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(＝Ｙ’)Ｒ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(＝Ｙ’)ＮＲ２３Ｒ２４、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)Ｒ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ２３、又は-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ２３Ｒ２４であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは１から４個のＲ２１基で置換されていてもよく；
Ｒ１９及びＲ２０は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは１から４個のＲ２５基で置換されていてもよく；
Ｒ２３及びＲ２４は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは１から４個のＲ２１基で置換されていてもよく；
Ｒ２３及びＲ２４は結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される付加的な０から２個のヘテロ原子を有する５から６員環を形成してもよく、前記環は１から４個のＲ２１基で置換されてもよく；
それぞれのＲ２１は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-Ｃ(＝Ｙ’)Ｒ２５、-Ｃ(＝Ｙ’)ＯＲ２５、-Ｃ(＝Ｙ’)ＮＲ２５Ｒ２６、-ＮＲ２５Ｒ２６、-ＯＲ２５、-ＳＲ２５、-ＮＲ２６Ｃ(＝Ｙ’)Ｒ２５、-ＮＲ２６Ｃ(＝Ｙ’)ＯＲ２５、-ＮＲ２２Ｃ(＝Ｙ’)ＮＲ２５Ｒ２６、-ＮＲ２６ＳＯ２Ｒ２５、-ＯＣ(＝Ｙ’)Ｒ２５、-ＯＣ(＝Ｙ’)ＮＲ２５Ｒ２６、-Ｓ(Ｏ)Ｒ２５、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ２５、又は-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２５Ｒ２６であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは１から４個のＲ２５基で置換されていてもよく；
それぞれのＲ２５及びＲ２６は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、１から４個のハロ、-ＣＮ、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＮＯ２、-Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＯＨ、オキソ、-ＳＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨ２、-ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２ＮＨ２、-ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、及び-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２５及びＲ２６は結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される付加的な０から２個のヘテロ原子を有する５から６員環を形成してもよく、前記環は１から４個のハロ、-ＣＮ、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＮＯ２、-Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＯＨ、オキソ、-ＳＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨ２、-ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２ＮＨ２、-ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、及び-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)から選択される基で置換されてもよく；
Ｙ’は独立してＯ、ＮＲ２２、又はＳであり；及び
それぞれのＲ２２は独立してＨ又はＣ１-Ｃ５アルキルである。
【０００６】
本発明は式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）及び／又は（Ｉ−ｈ）の化合物（及び／又は溶媒和物、水和物及び／又はその塩）及び担体（薬学的に許容可能な担体）を含む組成物（例えば、薬学的組成物）を含む。本発明はまた式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）及び／又は（Ｉ−ｈ）の化合物（及び／又は溶媒和物、水和物及び／又はその塩）及び担体（薬学的に許容可能な担体）を含み、更に第二の化学療法剤を含む組成物（例えば、薬学的組成物）を含む。本組成物は、したがって異常細胞増殖の阻害又は哺乳類（例えば、ヒト）の過剰増殖障害、例えば、癌の治療に有用である。
【０００７】
本発明は、前記哺乳類への式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）及び／又は（Ｉ−ｈ）の化合物（及び／又は溶媒和物、水和物及び／又はその塩）又はその組成物の単独又は第二の化学療法剤との組み合わせの治療的有効量の異常細胞増殖の阻害又は哺乳類（例えば、ヒト）の過剰増殖障害、例えば、癌の治療の方法を含む。
【０００８】
本発明は、哺乳類細胞、組織、又は関連する病理学的症状のインビトロ、インビボ、インサイツ、及びインビボ診断又は治療のための本化合物の使用方法を含む。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
その例が添付の構造と式において記載される、本発明の特定の実施態様について以下に詳細に参照する。本発明は列挙された実施例と関連して記載される一方、本発明がこれらの実施態様に限定されるものではないことが理解されるであろう。これに対し、本発明は、請求項に定義される通り、本発明の範囲内に含まれる得る全ての代替、改変、及び等価なものを含むことを意図する。当業者は本発明を実施する際に使用し得る、ここに記載したものと類似又は等価の多くの方法及び物質を理解するであろう。本発明は記載された方法と物質に限定するものでは全くない。一以上の取り込まれた文献、特許、及び類似物が、限定されるものではないが、定義した用語、用語の使用法、記載の技術等を含む本出願と異なるか又は矛盾する場合、本出願が優先する。
【００１０】
ここで使用される「アルキル」なる用語は、１個〜１２個の炭素原子の飽和した直鎖もしくは分枝鎖の一価炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２、３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３、３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチル、などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１１】
「アルケニル」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、すなわち、炭素−炭素のｓｐ２二重結合を有する２〜１２個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖の一価炭化水素基を意味し、ここでアルケニル基は、「シス」配向及び「トランス」配向、あるいは「Ｅ」配向及び「Ｚ」配向を有する基を含む。例としては、エチレニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１２】
「アルキニル」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、すなわち、炭素−炭素のｓｐ三重結合を有する２〜１２個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖の一価炭化水素基を意味する。例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１３】
「シクロアルキル」なる用語は、単環式環としては３個〜１２個の炭素原子、又は二環式環としては６個〜１２個の炭素原子を有する一価の非芳香族の飽和又は部分不飽和環を意味する。６個〜１２個の原子を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］系、ビシクロ［５，５］系、ビシクロ［５，６］系又はビシクロ［６，６］系として配置され得、そして９個又は１０個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ［５，６］系又はビシクロ［６，６］系として、あるいは橋架け系（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナン）として配置され得る。単環式炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
「アリール」とは、親芳香族環系の１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される、６個〜１８個の炭素原子の一価の芳香族炭化水素基を意味する。いくつかのアリール基は、例示的な構造において、「Ａｒ」と表わされる。アリールは、飽和環、部分不飽和環、又は芳香族の炭素環式環もしくは複素環式環に縮合した芳香族環を含む、二環式の基を含む。代表的なアリール基としては、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環式環」なる用語は、本明細書中で交換可能に使用され、そして飽和又は部分不飽和（すなわち、環内に一又は複数の二重結合及び／又は三重結合を有する）の、３個〜１８個の環原子（このうちの少なくとも一の環原子は、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Ｃであり、一又は複数の環原子は、以下に記載される一又は複数の置換基で必要に応じて独立して置換されている）の炭素環式基をいう。複素環は、３個〜７個の環員（２個〜６個の炭素原子、並びにＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子）を有する単環であっても、７個〜１０個の環員（４個〜９個の炭素原子、並びにＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１個〜６個のヘテロ原子）を有する二環（例えば、ビシクロ［４，５］系、ビシクロ［５，５］系、ビシクロ［５，６］系、又はビシクロ［６，６］系）であってもよい。複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ Ａ．；「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６８）（特に、第１章、第３章、第４章、第６章、第７章、及び第９章）；「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９５０年〜現在）（特に、第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻、及び第２８巻）；並びにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている。「ヘテロシクリル」はまた、複素環基が、飽和環、部分不飽和環、又は芳香族の炭素環式環又は複素環式環に縮合している基を含む。複素環式環の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、及びアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。スピロ部分もまたこの定義の範囲内に含まれる。環原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環式基の例は、ピリミジノニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。
【００１６】
「ヘテロアリール」なる用語は、５〜１６原子（窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む）の、５員環又は６員環の一価の芳香族基を意味し、縮合環系（これらの環のうちの少なくとも１つが芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば、２−ヒドロキシピリジニルが挙げられる）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４−ヒドロキシピリミジニルが挙げられる）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、チアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。
【００１７】
複素環基又はヘテロアリール基は、可能である場合、炭素で結合（炭素結合）しても窒素で結合（窒素結合）してもよい。例えば、限定ではなく、炭素結合した複素環又はヘテロアリールは、ピリジンの２位、３位、４位、５位、又は６位、ピリダジンの３位、４位、５位、又は６、ピリミジンの２位、４位、５位、又は６、ピラジンの２位、３位、５位、又は６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールのの２位、３位、４位、又は５位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの２位、４位、又は５位、イソオキサゾール、ピラゾール、又はイソチアゾールの３位、４位、又は５位、アジリジンの２位又は３位、アゼチジンの２位、３位、又は４位、キノリンの２位、３位、４位、５位、６位、７位、又は８位、あるいはイソキノリンの１位、３位、４位、５位、６位、７位、又は８位で結合する。
【００１８】
例えば、限定ではなく、窒素が結合した複素環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール又はβ−カルボリンの９位で結合する。
【００１９】
「ハロ」なる用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩをいう。ヘテロアリール又はヘテロシクリルに存在するヘテロ原子は、酸化形態（例えば、Ｎ＋→Ｏ−、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２）を含む。
【００２０】
「処置する」及び「処置」なる用語は、治療処置と予防処置又は予防的処置との両方を意味し、その目的は、望ましくない生理学的変化又は障害（例えば、癌の発生又は広がり）を予防するか又は遅くする（減らす）ことである。本発明の目的で、有利又は望ましい臨床結果としては、検出可能であれ検出不可能であれ、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患の安定化された（すなわち、悪化しない）状態、疾患の進行の遅延又は減速、疾患状態の軽減又は緩和、及び寛解（部分的であれ全体的であれ）が挙げられるが、これらに限定されない。「処置」はまた、処置を受けない場合に予測される生存と比較される場合に、生存を延長することを意味し得る。処置を必要とするものとしては、その状態又は障害をすでに有するもの、及びその状態又は障害を有しやすいもの、あるいはその状態又は障害が予防されるべきであるものが挙げられる。
【００２１】
「治療有効量」なる語句は、（ｉ）本明細書中に記載される特定の疾患、状態、又は障害を処置又は予防するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態又は障害の一又は複数の症状を減衰、軽減又は排除するか、あるいは（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、又は障害の一又は複数の症状の発生を予防又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬物の治療有効量は、癌細胞の数を減少させ得；腫瘍のサイズを減少させ得；周辺器官への癌細胞の浸潤を阻害し得（すなわち、ある程度まで遅くし得、そして好ましくは停止させ得）；腫瘍の転移を阻害し得（すなわち、ある程度まで遅くし得、そして好ましくは停止させ得）；腫瘍の増殖をある程度まで阻害し得；そして／又は癌に関連する症状のうちの１つ以上をある程度まで緩和し得る。薬物が、存在する癌細胞の増殖を防止し得、そして／又は殺傷し得る場合、この薬物は、細胞増殖抑制性及び／又は細胞傷害性であり得る。癌治療のためには、効力は、例えば、疾患の無増悪期間（ＴＴＰ）を評価すること、及び／又は奏効率（ＲＲ）を決定することによって測定され得る。
【００２２】
「異常細胞増殖」及び「過剰増殖疾患」なる用語はこの出願では交換可能に使用される。ここで使用される「異常細胞増殖」は、特に断らない限り、正常な調節機構に独立である（例えば接触阻止の喪失）細胞増殖を意味する。これは、例えば（１）変異したチロシンキナーゼを発現させ又はレセプターチロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常なチロシンキナーゼ活性化が生じる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞；（３）レセプターチロシンキナーゼにより増殖する任意の腫瘍；（４）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化により増殖する任意の腫瘍；及び（５）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化が生じる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞の異常な増殖を含む。
【００２３】
「癌」及び「癌性」という用語は、典型的には調節されない細胞増殖により特徴付けられる哺乳動物における生理学的状態を意味するか記述するものである。癌の例には、これらに限定されるものではないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ性腫瘍が含まれる。このような癌のより特定な例には、扁平上皮細胞癌（例えば上皮扁平細胞癌）、肺癌、例えば小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌（gastric又はstomach）、例えば胃腸癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝腫瘍、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌（kidney又はrenal）、前立腺癌、陰門癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、頭頸部癌並びに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）が含まれる。
【００２４】
「化学療法剤」は、癌の治療に有用な化合物である。化学療法剤の例には、エルロチニブ(Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スーテント（ＳＵ１１２４８，Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、イマチニブメシル酸塩（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標），Ｓａｎｏｆｉ）、ロイコボリン、ラパマイシン（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ，ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標），Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標），ＧＳＫ５７２０１６，Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファーニブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６，Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、及びゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ、及びウレドパ；エチレンイミン及びメチラメラミン、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成アナログを含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンジスタチン；葉酸アナログ、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート、プリンアナログ、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎薬、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸リプレニッシャー、例えばフロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルホルニチン（elfornithine）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド、例えばメイタンシン及びアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラエリン（nitraerine）；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；��−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン、スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；クロラムブシル；６−チオグアニン；メルカプトプリン；イホスファミド；ミトキサントロン；ノバントロン；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ−Ｉ１；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）及び上記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が含まれる。
【００２５】
「化学療法剤」の定義にまた含まれるものは、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節し又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）、例えばタモキシフェン（例えばＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；シフェンクエン酸塩）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェンクエン酸塩）；（ｉｉ）副腎においてエストロゲン生産を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール類、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（メゲストロール酢酸エステル）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー（formestanie）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に例えばＰＫＣ−α、Ｒａｌｆ及びＨ−Ｒａｓのような異常な細胞増殖に関与するシグナリ伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの；（ｖｉｉ）；リボザイム、例えばＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば遺伝子療法ワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）のようなトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗血管新生剤、例えばベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；及び（ｘ）上記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体である。
【００２６】
ＸＬ５１８（Exelixis, Inc.)及びＡＺＤ６２４４(Astrazeneca)のような、ＭＥＫ（ＭＡＰキナーゼキナーゼ）の阻害剤；ＸＬ２８１(Exelixis, Inc)、ＰＬＸ４０３２(Plexxikon)、及びＩＳＩＳ５１３２(Isis Pharmaceuticals)のようなＲａｆの阻害剤；ラパマイシン、ＡＰ２３５７３(Ariad Pharmaceuticals)、テムシロリムス(Wyeth Pharmaceuticals)及びＲＡＤ００１(Novartis)のようなｍＴｏｒの阻害剤（ラパマイシンの哺乳類標的）；ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Exelixis, Inc.)、及びＧＤＣ−０９４１(Genentech)のようなＰＩ３Ｋ阻害剤（ホスホイノシチド−３キナーゼ）；ＰＨＡ６６５７５２(Pfizer)、ＸＬ−８８０(Exelixis, Inc.)、ＡＲＱ−１９７(ArQule)、及びＣＥ−３５５６２１のようなｃＭｅｔの阻害剤；及び薬学的に許容可能な塩、酸及び上記の任意の誘導体を含む本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい。
【００２７】
「化学療法剤」の例にはまた、チオテパ及びＣＹＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミドのようなＤＮＡ障害剤；アルキル化剤（例えば、シスプラチン；カルボプラチン；シクロホスファミド；クロランブシル、クロロナファジン(chlornaphazine)、チョロホスファミド(cholophosphamide)、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベンビチン(novembichin)、フェネステリン(phenesterine)、プレドニムスチン(prednimustine)、トロフォスファミド(trofosfamide)、ウラシルマスタードなどのようなナイトロジェンマスタード；ブスルファン；ニトロスレアス(nitrosureas)、例えばカルムスチン(carmustine)、クロロゾトシン(chlorozotocin)、フォテムスチン(fotemustine)、ロムスチン(lomustine)、ニムスチン、及びラニムスチン；及びテモゾロミド）；代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）及びテガフル、ラルチドテキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロオキシ尿素及びＧＥＭＺＡＲＲ（ゲムシタビン）のようなフルオロピリミジンのような葉酸拮抗剤；エンジエン抗生物質のような抗腫瘍抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγＩＩ及びカリケアマイシンωＩＩ（例えば、Agnew, Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)参照）；ダイネマイシンＡを含むアドリアマイシンのようなアントラサイクリン類、クロドロネートのようなビスホスフォネート；エスペラマイシン；並びにネオカルチノスタチン発色団及び関連色素蛋白エンジイン抗生物質発光団)、アクラシノマイシン(aclacinomysins)、アクチノマイシン、オースラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン(bleomycins)、カクチノマイシン(cactinomycin)、カラビシン(carabicin)、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン(detorubicin)、６-ジアゾ-５-オキソ-Ｌ-ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ(登録商標)ドキソルビシン、モルフォリノ−ドキソルビシン、シアノモルフォリノ-ドキソルビシン、２-ピロリノ-ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン(esorubicin)、イダルビシン、マセロマイシン(marcellomycin)、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン(mitomycins)、マイコフェノール酸(mycophenolic acid)、ノガラマイシン(nogalamycin)、オリボマイシン(olivomycins)、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、クエラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン(tubercidin)、ウベニメクス、ジノスタチン(zinostatin)、ゾルビシン(zorubicin)；抗有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）及びＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Bistol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)のようなタキソイド、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（クレモフォールフリー）、パクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤（American Pharmaceutical Prtners, Schaumberg, Illinois)、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル；Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、ＲＦＳ２０００、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、カンプトテシン（合成アナログトポテカンを含む）、及びイリノテカン及びＳＮ−３８）及び細胞分化促進剤（例えば、全てのトランスレチノイン酸、１３−シスレチノイン酸及びフェンレチニド）及び上述したものの製薬的に許容可能な塩類、酸類又は誘導体が含まれる。
【００２８】
「化学療法剤」はまたＡＥＧ４０８２６(Aegera Teraperutics)のようなＩＡＰの阻害剤（アポトーシスタンパク質の阻害剤）；及びＧＸ１５−０７０(Gemin X Biotechnologies)、CNDO103(Apogossypol; Coronado Biosciences)、ＨＡ１４−１（２−アミノ−６−ブロモ−４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル）、ＡＴ１０１(Ascenta Therapeutics)、ＡＢＴ−７３７及びＡＢＴ−２６３(Abbott)；及び薬学的に許容可能な塩、酸、及び上記の任意の誘導体を含むアポトーシス応答を調節する治療剤を含む。
【００２９】
この出願で用いられる用語「プロドラッグ」は、親薬剤に比較して腫瘍細胞に対する細胞障害性が低く、酵素的に活性化又はより活性な親形態に変換される製薬的活性物質の前駆体又は誘導体形態を意味する。例えば、Wilman, 「Prodrugs in Cancer Chemotherapy」, Biochemical Society Transactions, 14, :375-382, 615th Meeting, Belfast (1986)、及びStella 等, 「Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery」、Directed Drug Delivery, Borchardt等(編), 247-267項, Humana Press (1985)参照。本発明のプロドラッグは、限定するものではないが、ホスファート含有プロドラッグ、チオホスファート含有プロドラッグ、スルファート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ-アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β-ラクタム含有プロドラッグ、任意に置換されたフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ又は任意に置換されたフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、より活性のある細胞毒のない薬剤に転換可能な５-フルオロシトシン及び他の５-フルオロウリジンプロドラッグを含む。限定はしないが、本発明で使用されるプロドラッグ形態に誘導体化可能な細胞障害性剤の例には、前記の化学療法剤が含まれる。
【００３０】
「代謝物」とは、身体内で代謝により生成される、特定の化合物又はその塩の生成物である。化合物の代謝産物は、当該分野において知られている慣用的な技術、及び本明細書中に記載されるもののような試験を使用して決定されたそれらの活性を使用して、同定され得る。このようなプロドラッグは、例えば、投与される化合物の、酸化、ヒドロキシル化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素切断などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物を得るのに十分な時間にわたって哺乳動物に接触させることを含む方法によって生産される化合物を含む、本発明の化合物の代謝産物を包含する。
【００３１】
「リポソーム」とは、薬物（例えば、本明細書中に開示されるＭＥＫインヒビター、及び必要に応じて、化学療法剤）を哺乳動物に送達するために有用な、種々の型の脂質、リン脂質及び／又は界面活性剤からなる小胞体である。リポソームの成分は、生物学的膜の脂質配置と同様に、二重層の形成で通常配置される。
【００３２】
「パッケージ挿入物」なる用語は、治療製品の指示、使用、投薬量、投与、禁忌及び／又は使用に関する警告についての情報を含む、治療製品の市販パッケージ内に慣例的に含まれる指示書を指すために使用される。
【００３３】
「キラル」なる用語は、その鏡像パートナーと重ならない特性を有する分子を意味する一方、「アキラル」なる用語は、その鏡像パートナーと重なる分子を意味する。
【００３４】
「立体異性体」なる用語は、同一の化学構成及び結合を有するが、単結合の周りでの回転によっては相互に交換され得ない空間中で異なる原子の配向を有する化合物を意味する。
【００３５】
「ジアステレオマー」とは、２つ以上の不斉中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体をいう。ジアステレオマーは、異なる物理特性（例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能分析手順（例えば、結晶化、電気泳動及びクロマトグラフィー）のもとで分離され得る。
【００３６】
「エナンチオマー」とは、互いの鏡像と重ならない化合物の２つの立体異性体をいう。  
【００３７】
本明細書中で使用される立体化学の定義及び規則は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ編，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；並びにＥｌｉｅｌ，Ｅ．及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含み得、従って、異なる立体異性体形態で存在し得る。本発明の化合物の全ての立体異性体形態（ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体を含むが、これらに限定されない）、並びにこれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在する。すなわち、これらの化合物は、面偏光された光の面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物を記載する際に、接頭語Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳが使用されて、キラル中心の周りでのその分子の絶対配置を表す。接頭語ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は、面偏光された光の、その化合物による回転の符号を表すために使用され、（−）又は１は、その化合物が左旋性であることを意味する。接頭語（＋）又はｄを有する化合物は、右旋性である。所定の化学構造に関して、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて、同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称され得、このような異性体の混合物は、しばしば、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０の混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これは、キラル反応又はプロセスにおいて、立体選択も立体特異性も存在しない場合に生じ得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」なる用語は、２つのエナンチオマー種の等モル混合物であり、光学活性がないものをいう。
【００３８】
「互変異性体」又は「互変異性形態」なる用語は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトン移動互変異性体としてもまた公知）は、プロトンの移動を介する相互変換（例えば、ケト−エノール異性及びイミン−エナミン異性）を包含する。原子価互変異性体は、結合電子のうちのいくつかの再編成による相互変換を包含する。例えば、２−ヒドロキシピリジンの構造に対する任意の参照文献は、その互変異性体の２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン、２−ピリジンとしても知られる、を含み、逆の場合も同じである。
【００３９】
ここで使用される「薬学的に許容可能な塩」なる語句は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な有機塩又は無機塩を意味する。例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシレート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩）、並びにアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩は、別の分子（例えば、酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオン）の包含を含み得る。この対イオンは、親化合物の電荷を安定化する、任意の有機部分又は無機部分であり得る。更に、薬学的に許容可能な塩は、その構造中に１より多い荷電原子を有し得る。多重に荷電した原子が薬学的に許容可能な塩の一部分である例は、複数の対イオンを有し得る。従って、薬学的に許容可能な塩は、一又は複数の荷電原子及び／又は一又は複数の対イオンを有し得る。
【００４０】
本発明の化合物が塩基である場合、望ましい薬学的に許容可能な塩は、当該分野において利用可能である任意の適切な方法（例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸など）又は有機酸（例えば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸）、αヒドロキシ酸（例えば、クエン酸もしくは酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸もしくはケイ皮酸）、スルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸）などでの、遊離塩基の処理）によって調製され得る。
【００４１】
本発明の化合物が酸である場合、望ましい薬学的に許容可能な塩は、任意の適切な方法（例えば、無機塩基又は有機塩基（例えば、アミン（第一級、第二級もしくは第三級）、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物など）での、遊離酸の処理）によって調製され得る。適切な塩の例示的な例としては、アミノ酸（例えば、グリシン及びアルギニン）、アンモニア、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、及び環状アミン（例えば、ピペリジン、モルホリン及びピペラジン）から誘導される有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
「薬学的に許容可能な」なる語句は、その物質又は組成物が、その製剤を構成する他の成分、及び／又はこの製剤で処置される哺乳動物と化学的及び／又は毒物学的に適合性でなければならないことを意味する。
【００４３】
「溶媒和物」は、一又は複数の溶媒分子と、本発明の化合物との、会合体又は複合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。「水和物」なる用語は、溶媒分子が水である複合体を意味する。
【００４４】
「保護基」なる用語は、化合物上の他の官能基が反応している間に、この化合物の特定の官能基をブロック又は保護するために通常使用される置換基を意味する。例えば、「アミノ保護基」とは、この化合物中のアミノ官能基をブロック又は保護する、アミノ基に結合した置換基である。適切なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。同様に、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ官能基をブロック又は保護する、ヒドロキシ基の置換基をいう。適切な保護基としては、アセチル及びトリアルキルシリルが挙げられる。「カルボキシ保護基」とは、カルボキシ官能基をブロック又は保護する、カルボキシ基の置換基をいう。通常のカルボキシ保護基としては、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチルなどが挙げられる。保護基及びこれらの使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照のこと。
【００４５】
「この発明の化合物」及び「本発明の化合物」及び「式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）の化合物」、「式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）及び／又は（Ｉ−ｈ）の化合物」なる用語は、他に記載しない場合、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）及び／又は（Ｉ−ｈ）の化合物、及び立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）及びそのプロドラッグを含む。他に記載しない場合、ここに記述される構造は、また一以上の同位体的に濃縮された原子の存在下においてのみ区別される化合物を含むことを意図する。例えば、１以上の水素原子が重水素又は三重水素で置換されているか、又は一以上の炭素原子が、１３Ｃ又は１４Ｃを濃縮した炭素によって置換されている式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）の化合物が、本発明の範囲に含まれる。
【００４６】
本発明は、上記のようなキナーゼ阻害活性、例えば、ｃｈｋ１、ＧＳＫ−３、ＫＤＲ及び／又はＦＬＴ３阻害活性、を有する、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）及び／又は（Ｉ−ｈ）の１，５−ジアザカルバゾール（及び／又は溶媒物、水和物及び／又はその塩）を提供する。本化合物は特にｃｈｋ１キナーゼインヒビターとして有用である。
【００４７】
本発明の特定の実施態様では、ＸはＣＲ２であり、その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）に定義する通りである。本発明の特定の実施態様では、Ｒ２はＨ、ＣＦ３、Ｃ１-Ｃ５  アルキル、又はＯ(Ｃ１-Ｃ５アルキル)であり、その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）に定義する通りである。本発明の特定の実施態様では、Ｒ２はＨ、ＣＦ３、Ｃ１-Ｃ５  アルキル、又はＯ(Ｃ１-Ｃ３アルキル)であり、その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）に定義する通りである。本発明の特定の実施態様では、Ｒ２はＨであり、その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）に定義する通りである。
【００４８】
本発明の特定の実施態様では、ＸはＮであり、その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）に定義する通りである。
【００４９】
本発明の特定の実施態様では、ＹはＣＲ４であり、その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）に定義する通りである。本発明の特定の実施態様では、Ｒ４はＨであり、その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の何れか一に定義する通りである。
【００５０】
本発明の特定の実施態様では、ＹはＮであり、その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００５１】
本発明の特定の実施態様では、ＺはＣＲ７ａであり、その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。本発明の特定の実施態様では、ＺはＣＲ７ａであり、ここで、Ｒ７ａは１から３個のハロ基又はＯＨで置換されてもよいＨ、又はＣ１-Ｃ４アルキルであり；その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。本発明の特定の実施態様では、ＺはＣＲ７ａであり、ここで、Ｒ７ａはＨ、メチル又はエチルであり；その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００５２】
本発明の特定の実施態様では、ＺはＣＨであり（すなわち、ＺはＣＲ７ａであり、ここで、Ｒ７ａはＨである）；その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００５３】
本発明の特定の実施態様では、ＺはＮであり、その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００５４】
本発明の特定の実施態様では、ＷはＣＲ８ａであり、その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。本発明の特定の実施態様では、ＷはＣＲ８ａであり、ここで、Ｒ８はＣＨ３であり、その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００５５】
本発明の特定の実施態様では、ＷはＮであり、その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００５６】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ３はハロ、−Ｏ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ２２）−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ９、又はＲ９であり；その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００５７】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ３はハロであり、その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。本発明の特定の実施態様では、Ｒ３はＢｒであり、その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００５８】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ９はアルキニル、シクロアルキル、 ヘテロシクリル、アリール、又は ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ９のそれぞれのメンバーは独立して、１から３個のＲ１０基で置換され；その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００５９】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ９はＣ２-Ｃ３アルキニル、Ｃ６シクロアルキル、１から２個の窒素環原子を有する５から６員のヘテロシクリル、Ｃ６アリール、又は５−６員の単環又は８から１０員の二環ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ９のそれぞれのメンバーは独立して、１から２個のＲ１０基で置換され；その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００６０】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ９はＣ２-Ｃ３アルキニル、Ｃ６シクロアルキル、又は１から２個のＮ、Ｏ及びＳから選択される環原子を有する、５−６員の単環又は８から１０員の二環ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ９のそれぞれのメンバーは独立して、１から２個のＲ１０基で置換され；その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００６１】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ９はプロピニル、フェニル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、又はベンゾチエニルであり、ここで、Ｒ９のそれぞれのメンバーは独立して、１から２個のＲ１０基で置換され；その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００６２】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ９はシクロヘキシル又はピペリジニルであり、ここで、Ｒ９のそれぞれのメンバーは独立して、１から２個のＲ１０基で置換され；その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００６３】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ３はＲ９であり、その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００６４】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ３はＲ９であり、ここで、Ｒ９はアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、Ｒ９のそれぞれのメンバーは独立して、１から３個のＲ１０基で置換され；その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００６５】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ３はＲ９であり、ここで、Ｒ９はＣ２-Ｃ３アルキニル、Ｃ６シクロアルキル、又は１から２個のＮ、Ｏ及びＳから選択される環原子を有する、５−６員の単環又は８から１０員の二環ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ９のそれぞれのメンバーは独立して、１から２個のＲ１０基で置換され；その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００６６】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ３はＲ９であり、ここで、Ｒ９はＣ２-Ｃ３アルキニル、Ｃ６アリール、又は１から２個のＮ、Ｏ及びＳから選択される環原子を有する、５−６員の単環又は８から１０員の二環ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ９のそれぞれのメンバーは独立して、１から２個のＲ１０基で置換され；その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００６７】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ３はＲ９であり、ここで、Ｒ９はプロピニル、フェニル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、又はベンゾチエニルであり、ここで、Ｒ９のそれぞれのメンバーは独立して、１から２個のＲ１０基で置換され；その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００６８】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ３はＲ９であり、ここで、Ｒ９はシクロヘキシル又はピペリジニルであり、ここで、Ｒ９のそれぞれのメンバーは独立して、１から２個のＲ１０基で置換され；その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００６９】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ３は１から２個のＲ１０基で置換されたフェニルであり；その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００７０】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ３は、ハロ、１から２個のＲ１１、-ＯＲ１１、ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、-ＳＲ１１、-ＮＲ１１Ｒ１２、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、-Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、又は-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２から選択される基で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ１１とＲ１２は結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される０から２個の付加的なヘテロ原子を有する４から７員環を形成してもよく、前記環は、１から４個のＲ１３基で置換されていてもよく； その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００７１】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、Ｒ１１、-ＯＲ１１、ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、-ＳＲ１１、-ＮＲ１１Ｒ１２、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、-Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、又は-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１とＲ１２は結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される０から２個の付加的なヘテロ原子を有する４から７員環を形成してもよく、前記環は、１から４個のＲ１３基で置換されていてもよく；その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００７２】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ１０は、ハロ、Ｒ１１、-ＯＲ１１、ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、-ＳＲ１１、-ＮＲ１１Ｒ１２、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、-Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、又は-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１とＲ１２は結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される０から２個の付加的なヘテロ原子を有する４から７員環を形成してもよく、前記環は、１から４個のＲ１３基で置換されていてもよく；その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００７３】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ１０はハロ；-ＣＦ３；-ＯＣＦ３；-ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１１はＣ１-Ｃ４アルキルであり；Ｒ１１はＨ又はＣ１-Ｃ４アルキルである-ＳＲ１１；Ｒ１１とＲ１２は結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される０から２個の付加的なヘテロ原子を有する５から６員環を形成してもよく、前記環は、１個のＲ２２基で置換されていてもよい-ＮＲ１１Ｒ１２；Ｒ１１とＲ１２は独立してＨ又はＣ１-Ｃ４アルキル；オキソ；-Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１であり、ここで、Ｒ１１はＣ１-Ｃ４アルキル、Ｃ５-Ｃ６シクロアルキル又はＮ及びＯから選択される１から２個の付加的なヘテロ原子を有する５から６員のヘテロシクリルである-Ｃ(=Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２
【００７４】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＯＨ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＳＣＨ３、-ＮＨ２、-Ｎ(Ｅｔ)２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ｐ-メトキシベンジル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｅｔ)２、オキソ、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ-モルホリニル、Ｎ-ピペリジニル、又はＮ-ピペラジニルであり, その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００７５】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ１０はＲ１１であり、その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００７６】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ１０はＲ１１であり、ここで、Ｒ１１はアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル及びヘテロシクリルは、１から４個のＲ１３基で置換されていてもよく、ここで、２個のジェミナルのＲ１３基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される０から２個の付加的なヘテロ原子を有する３から６員環を形成してもよく、前記環は、１から４個のＲ１８基で置換されていてもよく；その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００７７】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ１０はＲ１１であり、ここで、Ｒ１１はＣ１-Ｃ６アルキル、又は５−６員の単環又はＮ及びＯから選択される１から２個のヘテロ原子を有する８から１０員の二環ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル及びヘテロシクリルは、１から４個のＲ１８基で置換されていてもよく、ここで、２個のジェミナルのＲ１３基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される０から２個のヘテロ原子を有する６員環を形成してもよく、前記環は、１から４個のＲ１８基で置換されていてもよく；その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００７８】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ１０はＲ１１であり、ここで、Ｒ１１はＣ１-Ｃ６アルキル、又は５−６員の単環又はＮ及びＯから選択される１から２個のヘテロ原子を有する８から１０員の二環ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル及びヘテロシクリルは、１から２個のＲ１３基で置換されていてもよく、ここで、それぞれのＲ１３基は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、オキソ、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(Ｏ)ＯＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、又はＲ１６であり；その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００７９】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ１０はＲ１１であり、ここで、Ｒ１１はＣ１-Ｃ６アルキルであり、ここで、アルキルは１から２個のＲ１３基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１３は独立して、 ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、オキソ、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(Ｏ)ＯＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、又はＲ１６であり；  その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００８０】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ１０はＲ１１であり、ここで、Ｒ１１はメチル、エチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ＣＨ２Ｒ２７であり、ここで、Ｒ２７はＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ピペラジニル、ピペリジニル、又はモルホリニルであり、ここで、ピペラジニル、ピペリジニルはメチル又はエチルで置換されていてもよく； その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００８１】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ１０はＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は５−６員の単環又はＮ及びＯから選択される１から２個のヘテロ原子を有する８から１０員の二環ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル及びヘテロシクリルは、１から２個のＲ１３基で置換されていてもよく、ここで、それぞれのＲ１３基は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、オキソ、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(Ｏ)ＯＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、又はＲ１６であり；その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００８２】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ１０は-ＯＲ11であり；その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００８３】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ１０は-ＯＲ11であり、ここで、Ｒ１１はＨ、アルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、 前記アルキル又はヘテロシクリルは、１から４個のＲ１３基で置換されていてもよく、その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００８４】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ１０は-ＯＲ11であり、ここで、Ｒ１１はＨ、Ｃ１-Ｃ４アルキル、又は５−６員の単環又１から２個の窒素原子を有する８から１０員の二環ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル及びヘテロシクリルは、１から４個のＲ１３基で置換されていてもよく；その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００８５】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ１０は-ＯＲ11であり、ここで、Ｒ１１はＨ、Ｃ１-Ｃ４アルキル、又は５−６員の単環又１から２個の窒素原子を有する８から１０員の二環ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル及びヘテロシクリルは、１から２個のＲ１３基で置換されていてもよく、ここで、それぞれのＲ１３基は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、オキソ、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(Ｏ)ＯＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、又はＲ１６であり；その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００８６】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ５はＨ、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１１、 アルキル、又はヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル又は ヘテロシクリルは１から４個のＲ１３基で置換されていてもよく； その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００８７】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ５はＨであり；その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００８８】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ５は-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１１、Ｃ１-Ｃ６アルキル、１から２個の窒素原子を有する５から６員の単環 ヘテロシクリルであり、 ここで、前記アルキル又はヘテロシクリルは、１から２個のＲ１３基で置換されていてもよく；ここで、Ｒ１４とＲ１５はＨであり；ｎは０から２であり；それぞれのＲ１１は独立して、Ｈ、Ｃ１-Ｃ４アルキル、又は１から２個の窒素原子を有する５から６員の単環 ヘテロシクリルであり、 ここで、前記アルキル又はヘテロシクリルは、１から２個のＲ１３基で置換されていてもよく；その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００８９】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ５は-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１１、Ｃ１-Ｃ６アルキル、１から２個の窒素原子を有する５から６員の単環 ヘテロシクリルであり、 ここで、前記アルキル又はヘテロシクリルは、１から２個のＲ１３基で置換されていてもよく；ここで、Ｒ１４とＲ１５はＨであり；ｎは０から２であり；それぞれのＲ１１は独立して、Ｈ、Ｃ１-Ｃ４アルキル、又は１から２個の窒素原子を有する５から６員の単環 ヘテロシクリルであり、 ここで、前記アルキル又はヘテロシクリルは、１から２個のＲ１３基で置換されていてもよく；Ｒ１３はＯＨ、Ｏ(Ｃ１-Ｃ３アルキル)、又はＣ１-Ｃ３アルキルであり；その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００９０】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ５は
2014196309.tif 000003
であり、
その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００９１】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ６はＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、ハロ、-Ｃ（=Ｙ’)ＯＲ１１、-Ｃ（=Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-ＯＲ１１、-ＯＣ（=Ｙ’)Ｒ１１、-ＮＲ１１Ｒ１２、-ＮＲ１２Ｃ（=Ｙ’)Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ（=Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-ＮＲ１２Ｓ（Ｏ)ｑＲ１１、-ＳＲ１１、-Ｓ（Ｏ)Ｒ１１、-Ｓ（Ｏ)２Ｒ１１、-ＯＣ（=Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-Ｓ（Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、-Ｓ（Ｏ)２（ＯＲ１１)、-ＳＣ（=Ｙ’)Ｒ１１、-ＳＣ（=Ｙ’)ＯＲ１１、-ＳＣ（=Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、 １から４個のＲ１３基で置換されていてもよく；その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００９２】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ６はＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、ハロ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、-ＯＲ１１、-ＮＲ１１Ｒ１２、-ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=ＮＲ１２)Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、-ＳＲ１１、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記アルキルは、Ｈを除く１から４個のＲ１３基で置換され、 前記ヘテロシクリル又はヘテロアリールは１から４個のＲ１３基で置換されていてもよく；その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００９３】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ６はＣＮ、ハロ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、-ＯＲ１１、-ＮＲ１１Ｒ１２、-ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、前記アルキルは 、Ｈを除く１から２個のＲ１３基で置換され、前記ヘテロアリールは１から２個のＲ１３基で置換されていてもよく；その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００９４】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ６はＣＮ、ハロ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、-ＯＲ１１、-ＮＲ１１Ｒ１２、-ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、Ｃ１-Ｃ３アルキル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、１から２個のヘテロ原子を有する５から６員のヘテロシクリル、Ｃ６アリール、又は１から２個のヘテロ原子を有する５から６員のヘテロアリールであり；前記アルキルはＨを除く１から２個のＲ１３基で置換され、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは１から２個のＲ１３基で置換されていてもよく；ここで、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；ここで、Ｒ１２はＨ又はＣ１-Ｃ３アルキルであり、それぞれのＲ１１は独立して１から２個のＲ１３基で置換されていてもよいＨ又はＣ１-Ｃ３アルキルであり；その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００９５】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ６はＣＮ、ハロ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、-ＯＲ１１、-ＮＲ１１Ｒ１２、-ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、Ｃ１-Ｃ３アルキル、又は１から２個の窒素を有する５から６員のヘテロアリールであり、ここで、前記アルキルは１から２個のＲ１３基で置換され（ここでＲ１３はＯＲ１６であり、ここで、Ｒ１６はＨ又はアルキルであり）、 前記ヘテロアリールは１から２個のＲ１３基で置換されていてもよく（ここで、Ｒ１３はＲ１８で置換されていてもよいＯＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、又はＣ１-Ｃ２アルキルであり、ここで、Ｒ１６及びＲ１７のそれぞれは独立にＨ又はアルキルであり）；ここで、それぞれのＲ１２はＨ又はＣ１-Ｃ３アルキルであり、それぞれのＲ１１は独立して１から２個のＲ１３基で置換されていてもよいＨ又はＣ１-Ｃ３アルキルであり（ここで、Ｒ１３はＯＲ１６であり、ここで、Ｒ１６はＨ又はアルキルである）；その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００９６】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ６はＣＮ、又は１から２個の窒素を有する５から６員のヘテロアリールであり、ここで、前記アルキルは１から２個のＲ１３基で置換され、 前記ヘテロアリールは１から２個のＲ１３基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１３はＣ１-Ｃ２アルキルであり；その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００９７】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ６はＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、-ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、ピリジル、又はメチルで置換されていてもよいピラゾリルであり； その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００９８】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ６はＣＮであり；その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【００９９】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ６はメチルで置換されていてもよいピリジル、又はピラゾリルであり；その他の全ての可変部は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
【０１００】
特定の実施態様では、化合物は式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）：
2014196309.tif 000004
ここで、Ｒ６はメチルで置換されていてもよいＣＮ、ピリジル、又はピラゾリルであり；Ｒ３０は
2014196309.tif 000005
2014196309.tif 000006
である。
【０１０１】
特定の実施態様では、化合物は式（ＩＶ）又は（Ｖ）：
2014196309.tif 000007
であり、ここで、Ｒ６はメチルで置換されていてもよいＣＮ、ピリジル又はピラゾリルであり；Ｒ４０はＨ、
2014196309.tif 000008
である。
【０１０２】
本発明の特定の実施態様では、化合物は式（ＶＩ）：
2014196309.tif 000009
であり、ここで、Ｒ４１はＨ又はメチルである。
【０１０３】
本発明の別の実施態様は、下の実施例１から１７に記載の標題の化合物を含む。
【０１０４】
式（６−５）の５Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ；２’，３’−ｄ］ピロール及び式（１−１０）の９Ｈ−１，５，７，９−テトラアザ−フルオレンのような本化合物はスキーム及び実施例中の下記の手順に従うか又は当該分野で知られている方法によって調製する。開始物質及び種々の中間体は、市場から入手するか、又は市場で利用可能な化合物から調製するか、よく知られている合成方法を用いて調製する。したがって、スキーム１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１及び／又は１２に従って式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、又は（Ｉ−ｈ）の本化合物の調製方法は本発明の範囲内である。
【０１０５】
例えば、式（１−１０）の９Ｈ−１，５，７，９−テトラアザ−フルオレンはスキーム１に概要を述べた合成経路を用いて調製し得る。
【０１０６】
スキーム１
2014196309.tif 000010
式（１−１）の化合物は、文献に記載の公表された方法を用いて調製し得る。それらは、フッ化カリウムのような付加剤の存在下、ＤＭＳＯのような適切な溶媒中、室温から１２０℃の温度において、グリシンアミド又はグリシンアミド誘導体と反応し得、式（１−２）の化合物を得る。式（１−２）の中間体は、Ｎ−ブロモスクシンイミドのような適切なハロゲン化剤の存在下、ＤＭＦのような適切な溶媒中、２０℃から５０℃の温度において、次いでハロゲン化し得、化合物（１−３）を得る。式（１−３）の中間体は、次いで、炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下、エタノールのような溶媒中、２０℃から１２０℃の温度において、環化し得、式（１−４）の化合物を得る。
【０１０７】
式（１−５）の化合物は、ピリジンのような塩基の存在下、中間体（１−４）と適切な酸クロリドとの反応により、２０℃から１００℃の間の温度において得ることができる。式（１−６）の化合物は、エタノールのような共溶媒中、５０℃から１７０℃の間の温度において、水酸化ナトリウム水溶液のような適切な塩基を用いた、化合物（１−５）の環化によって形成し得る。式（１−８）の化合物は、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライドのような触媒、炭酸ナトリウム水溶液のような塩基の存在下、アセトニトリルのような適切な溶媒中、溶媒の室温から還流温度の温度においてか、又は７０℃から１５０℃の温度において超音波の存在下、（適切な置換基Ｒ３を含んでいる）式（１−７）のボロン酸又はボロン酸エステルとの反応によって、式（１−６）の化合物から得ることができる。
【０１０８】
式（１−８）の化合物は、ニート又はトルエンのような適切な溶媒中、２０℃から１４０℃において、塩化オキシリンのようなハロゲン化剤との反応によって式（１−９）の化合物に変換し得る。式（１−１０）の化合物は、水素の雰囲気下、ＤＭＦ／ＥｔＯＨのような適切な溶媒中、パラジウムのような適切な触媒を使用して、式（１−９）の化合物の触媒反応から調製し得る。
【０１０９】
一般式（２−４）の化合物は、スキーム２に示す手順に従ってまた調製し得る。
スキーム２
2014196309.tif 000011
【０１１０】
一般式（２−１）の化合物は、文献に記載の公開された方法を用いて調製し得る。式（２−１）の化合物は、エタノールのような溶媒中、０℃から還流の温度において、ベンジルアミンのようなアミンと反応し得、一般式（２−２）の中間体を得る。式（２−２）の化合物は、炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下、ＤＭＦのような溶媒中、酢酸ブロモｔｅｒｔ−ブチルのような酢酸アルキルと反応してアルキル化し得、一般式（２−３）の化合物を得る。一般式（２−４）の化合物を得るための一般式（２−３）の化合物の環化は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基を用いて、ＴＨＦのような溶媒中、−４０℃から溶媒の沸点の間の温度において、達成し得る。或いは、一般式（２−４）の化合物は、一等量以上の塩基及び延長した反応時間又はより高温を用いて、一般式（２−２）の化合物から直接調製し得る。
【０１１１】
その代わりに、式（３−９）の９Ｈ−１，５，７，９−テトラアザ−フルオレン化合物は、スキーム３に概要を示す合成経路を用いて調製し得る。
スキーム３
2014196309.tif 000012
【０１１２】
一般式（３−３）の化合物は、式（３−１）の化合物から、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドのような触媒、炭酸水素ナトリウム水溶液のような塩基の存在下、アセトニトリルのような適切な溶媒中、室温から還流の間の温度において、又は、７０℃から１５０℃の間の温度における超音波照射下の、ボロン酸又は式（３−２）のボロン酸エステルとの反応によって調製し得る。一般式（３−３）の化合物は、ＴＨＦのような適切な溶媒中、０℃から５０℃の間の温度において、ヘキサメチルジシラザンのような適切な塩基を用いて、環化して式（３−４）の化合物を得る。
【０１１３】
一般式（３−４）の化合物は次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドのような触媒、及び炭酸ナトリウム水溶液のような塩基の存在下、アセトニトリルのような適切な溶媒中、室温から溶媒の還流温度までの温度においてか、又は７０℃から１５０℃の間の温度における超音波照射下、ボロン酸又は式（３−５）のボロン酸エステル（適切な置換基Ｒ６を含んでいる）との反応により一般式（３−６）の化合物に変換し得る。その代わりに、式（３−４）の化合物は、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の存在下、炭酸ナトリウムのような塩基水溶液の存在下又は非存在下、アセトニトリルのような適切な溶媒中、溶媒の室温から還流温度の温度においてか、又は７０℃から１５０℃の温度において超音波の存在下、（適切な置換基Ｒ６を含んでいる）式（３−５）のアリール又はアルキルスズ化合物とカップリングし得る。
【０１１４】
一般式（３−６）の化合物は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のような触媒の存在下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の存在下、ＤＭＥ、又は２又はそれより多い適切な溶媒の混合物のような適切な溶媒中、溶媒の室温から還流温度の間の温度においてか、又はＢｕｃｈｗａｌｄ及びＨａｒｔｗｉｇによる文献に記載の条件に類似の７０℃から１６０℃の間の温度における超音波照射下、一般式（３−７）の化合物との反応により式（３−４）の化合物から調製し得る。
【０１１５】
式（３−６）の中間体は、臭素のような適切なハロゲン化剤の存在下、酢酸のような適切な溶媒中、２０℃から１２０℃の温度において、次いでハロゲン化し得、式（３−８）の化合物を得る。式（３−８）の化合物は、次いでスキーム１に記載の方法を用いて、式（３−９）の化合物に変換し得る。
【０１１６】
その代わりに、式（３−４）の化合物は、ハロゲン化して式（３−１０）の化合物を得、次いでボロン酸、ボロン酸エステル又はスタナンとの反応によって式（３−１１）の化合物に変換し得、次いでＲ３を導入するために記載される類似の条件を用いて式（３−９）の化合物に変換し得る。
式４
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【０１１７】
式（４−１）の化合物は、文献に記載の方法に従って調製し得る。式（４−１０）の化合物は、スキーム１に示す通りの、式（１−１）の化合物から式（１−１０）の化合物を調製するために記載の方法に類似の方法を用いて、式（４−１）の化合物から得ることができる。
式５
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【０１１８】
一般式（５−２）の化合物は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素の存在下、ＥｔＯＨのような極性溶媒中、０℃から５０℃の間の温度において、アルデヒドを用いた還元的アルキル化によって、式（５−１）の化合物のアルキル化によって調製することができる。式（５−５）の化合物は、スキーム１の式（１−４）の化合物から式（１−６）の化合物を調製するための上記の方法を用いて合成し得る。
スキーム６
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【０１１９】
一般式（６−１）の化合物は、市場から得るか又は、文献に記載の公開された方法を用いて調製することができる。一般式（６−２）の化合物は、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライドのような遷移金属触媒、炭酸ナトリウム水溶液のような塩基の存在下、アセトニトリルのような適切な溶媒中、溶媒の室温から還流温度までの温度において又は７０℃から１５０℃の温度において超音波の存在下、式（６−１）の化合物、ボロン酸、又はボロン酸エステルから得ることができる。
【０１２０】
一般式（６−２）の化合物の環化は、ヘキサメチルジシラザンのような適切な塩基を用いて、ＴＨＦのような適切な溶媒中で、０℃から５０℃の温度において実施され得る。一般式（６−３）の化合物は、臭素のような適切なハロゲン化剤を用いて、酢酸のような溶媒中、溶媒の室温から還流温度においてハロゲン化し得、式（６−４）の中間体を得る。
【０１２１】
式（６−５）の化合物は、スキーム１に示す通り、式（１−６）の化合物から式（１−８）の化合物を調製するための方法に類似の方法を用いて、式（６−４）の化合物から得てもよい。
スキーム７
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【０１２２】
式（７−３）の化合物は、スキーム７に示す手順に従って調製されてもよい。式（７−２）のボロン酸は、ボロン酸トリメチルのようなボロン酸アルキルの存在下、ＴＨＦのような適切な溶媒中、−７８℃から室温の間の温度において、ブチルリチウムのような塩基を用いた処理によって、式（７−１）の化合物から調製されてもよい。
【０１２３】
その代わりに、式（７−２）のボロン酸エステルは、適切なアルキレートジボランを用いて、ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロライドのような触媒の存在下、酢酸カリウムのような適切な塩基を用いて、ジオキサンのような溶媒中、溶媒の室温から還流温度のような温度においてか、又は７０℃から１５０℃の温度における超音波照射下、式（７−１）の化合物から調製されてもよい。
【０１２４】
式（７−３）の化合物は、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライドのような触媒の存在下、酢酸ナトリウム水溶液のような塩基を用いて、アセトニトリルのような適切な共溶媒中、溶媒の室温から還流温度のような温度においてか、又は７０℃から１５０℃の温度における超音波照射下、式（７−２）の化合物と適切なハライド（適切な置換基Ｒ３を含む）との反応によって調製してもよい。
【０１２５】
式（７−１）、（７−２）及び（７−３）の化合物の保護基（Ｒ９）は、合成の任意の段階で操作してもよい。ＳＥＭ（トリメチルシリルエトキシメチル）のような保護基は、ＳＥＭ−クロリドのようなアルキル化剤を用いて、ＤＭＦのような溶媒中、水酸化ナトリウムのような適切な塩基の存在下、導入することができる。Ｒ９がＳＥＭのような保護基である式（７−３）の化合物は、フッ化テトラブチルアンモニウムのような試薬を用いて、ＴＨＦのような溶媒中、−２０℃から５０℃の温度において、脱保護され得、Ｒ９がＨである化合物を得る。
スキーム８
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【０１２６】
式（８−３）の化合物は、スキーム８に示す手順に従ってまた調製され得る。一般式（８−２）のスタナンは、一般式（８−１）の化合物から塩基と適切なスズハライドを用いてＴＨＦのような適切な溶媒中で調製され得る。
【０１２７】
その代わりに、一般式（８−２）のスタナンは、適切なアルキル二スズを用いて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような触媒の存在下、トルエンのような溶媒中、溶媒の室温から還流温度のような温度においてか、又は７０℃から１５０℃の温度における超音波照射下、一般式（８−１）の化合物から調製され得る。
【０１２８】
一般式（８−３）の化合物は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような触媒の存在下、ジオキサンのような適切な溶媒中、適切なハライドを用いて、溶媒の室温から還流温度のような温度においてか、又は７０℃から１５０℃の温度における超音波照射下、一般式（８−２）の化合物から調製され得る。
スキーム９
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【０１２９】
一般式（９−２）の化合物は、ヨウ化銅（ＩＩ）又は銅粉末のような試薬の存在下、カルボン酸セシウムのような塩基の存在下、ＤＭＦのような適切な溶媒中、一般式（ＨＸ’-Ｒ３）の化合物との反応によって、溶媒の室温から還流温度のような温度においてか、又はウルマンの文献に記載の条件に類似の、７０℃から２４０℃の温度における超音波照射下、式（９−１）の化合物から調製され得る。
【０１３０】
一般式（９−２）の化合物は、［１，１’-ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のような触媒の存在下、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシドのような塩基の存在下、ＤＭＥ、又は２以上の適切な溶媒の混合物のような適切な溶媒中、溶媒の室温から還流温度のような温度においてか、又はＢｕｃｈｗａｌｄ及びＨａｒｔｗｉｇの文献に記載の条件に類似の、７０℃から１６０℃の温度における超音波照射下、一般式（ＨＸ’-Ｒ３）の化合物との反応によって、式（９−１）の化合物から調製されてもよい。
【０１３１】
適切なボロン酸、ボロン酸エステル及びスタナンは、文献に記載の方法又はスキーム１０に概要を示した合成経路によって調製し得る。
スキーム１０
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【０１３２】
一般式（１０−２）の化合物は、ｎ−ブチルリチウムのような試薬をを用いた反応によって、ＴＨＦ又はジエチルエーテルのような極性非プロトン性溶媒中、−１００℃から０℃の間の温度において、式（１０−１）の化合物から調製し、ボロン酸トリメチル又はボロン酸トリイソプロピルのようなボロン酸エステルを用いて停止し得る。
【０１３３】
式（１０−２）の化合物は、ビス（ピナコラート）ジボランのような試薬を用いて、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のような触媒の存在下、酢酸カリウムのような塩基の存在下、ジオキサン、２以上の適切な溶媒の混合物のような適切な溶媒中、溶媒の室温から還流温度のような温度においてか、又は７０℃から１６０℃の温度における超音波照射下、式（１０−３）の化合物から調製し得る。
【０１３４】
一般式（１０−４）の化合物は、ヘキサメチル二スズ又は塩化トリエチルスズのような試薬を用いた反応によって、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような触媒の存在下、炭酸カリウムのような塩基の存在下、ＤＭＦ、又は２以上の適切な溶媒の混合物のような適切な溶媒中、溶媒の室温から還流温度のような温度においてか、又は７０℃から１６０℃の温度における超音波照射下、式（１０−１）の化合物から調製し得る。その代わりに、一般式（１０−４）のこれらの化合物は、ｎ−ブチルリチウムのような試薬を用いた反応によって、ＴＨＦのような適切な非プロトン性溶媒中、−１００℃から２５℃の間の温度において、式（１０−３）の化合物から調製し、次いで、ＴＨＦのような適切な非プロトン性溶媒中、−１００℃から５０℃の間の温度において、ヘキサメチル二スズ又は塩化トリエチルスズのような試薬と反応し得る。
【０１３５】
一般式（１０−６）の化合物は、ボロン酸又は式（１０−２）（適切な置換基Ｒ３を含む）のボロン酸エステルとの反応によって、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のような触媒、炭酸ナトリウムのような塩基水溶液の存在下、アセトニトリルのような適切な溶媒中、溶媒の室温から還流温度のような温度においてか、又は７０℃から１５０℃の温度における超音波照射下、式（１０−５）の化合物から得てもよい。その代わりに、式（１０−６）の化合物は、アリール又は式（１０−４）（適切な置換基Ｒ３を含む）のアルキルスズ化合物を用いた反応によって、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド又は［１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のような触媒の存在下、炭酸ナトリウムのような塩基性水溶液の存在下又は非存在下、アセトニトリルのような適切な溶媒中、溶媒の室温から還流温度のような温度においてか、又は７０℃から１５０℃の温度における超音波照射下、式（１０−５）の化合物から得てもよい。
スキーム１１
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【０１３６】
式（１１−７）の化合物は、文献に記載の公表された方法を用いて調製してもよい。式（１１−７）の化合物は、スキーム１１に概要を示した合成経路を用いて調製してもよい。一般式（１１−３）の化合物は、一般式（１１−１）の化合物と適切なアルキン（１１−２）（カップリング後に改変されずに維持されるか又は他の基Ｒ１０を得るように後に改変することができる基Ｒ１０を含む）から、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及びヨウ化銅（Ｉ）のような触媒系の存在下、トリエチルアミン及びＤＭＦのような適切な溶媒の存在下、室温から溶媒の沸点の間の温度において、得てもよい。このようなカップリング反応は、またパラジウム炭素、トリフェニルホスフィン、ヨウ化銅（Ｉ）及びトリエチルアミンの存在下、アセトニトリルのような適切な溶媒の存在下、室温から溶媒の還流温度における温度においてか、又は７０℃から１６０℃の温度における超音波照射下、実施され得る。
【０１３７】
一般式（１１−４）の化合物は、一般式（１１−３）の化合物及び水素から、リンドラー触媒又は硫酸バリウム上のパラジウムのような適切な触媒の存在下、キノリン及びメタノール又はエタノールのような適切な溶媒の存在下、得てもよい。一般式（１１−４）の化合物は、一般式（１１−１）の化合物と適切なアルケン（１１−５）（カップリング後に改変されずに維持されるか又は他の基Ｒ１０を得るように後に改変することができる基Ｒ１０を含む）との反応により、トリエチルアミン又は炭酸カリウムのような塩基、トリフェニルホスフィンのようなホスフィン、酢酸パラジウムのような金属種、アセトニトリルのような溶媒の存在下、室温から溶媒の沸点の間の温度において、また得てもよい。一般式（１１−４）の化合物は、ビニルスタナン（１１−６）（カップリング後に改変されずに維持されるか又は他の基Ｒ１０を得るように後に改変することができる基Ｒ１０を含む）との反応による、一般式（１１−１）の化合物の反応によって、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような金属種の存在下、トルエンのような適切な溶媒中、また得てもよい。
【０１３８】
一般式（１１−７）の化合物は、炭素上のパラジウム又は酸化プラチナ（ＩＶ）一水和物の存在下、メタノール又はエタノールのような適切な溶媒中、水素との反応によって、一般式（１１−４）又は（１１−３）の化合物から得てもよい。
【０１３９】
これらは、塩化アリルパラジウム（ＩＩ）ダイマー又はビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）パラジウム（０）のような触媒及び１，４−ジオキサンのような適切な溶媒の存在下、室温から溶媒の沸点の間の温度において、適切なアルキル亜鉛試薬（１１−８）との反応によって、一般式（１１−１）の化合物の反応から得てもよい。
スキーム１２
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【０１４０】
一般式（１２−３）の化合物は、トルエンのような適切な溶媒中、室温から溶媒の沸点の間の温度において、トリメチルシリルアジドのような、適切な１，３−双極（カップリング後に改変されずに維持されるか又は他の基Ｒ１０を得るように後に改変することができる基Ｒ１０を含む）を用いた反応によって、一般式（１２−１）の化合物から調製してもよい。
【０１４１】
一般式（１２−２）の化合物は、水素のような適切な還元剤を用いて、リンドラー触媒又は硫酸バリウム上のパラジウムのような適切な触媒の存在下、キノリン及びメタノール又はエタノールのような適切な溶媒の存在下、式（１２−１）の化合物の還元によって得てもよい。.
【０１４２】
一般式（１２−３）の化合物は、アセトニトリルのような溶媒中、超音波処理の存在下、被存在下のＮ−メトキシメチル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン及びフッ化リチウム又はトルエンのような適切な溶媒中のニトロエタン及びフェニルイソシアナートのような、適切な１，３−双極（カップリング後に改変されずに維持されるか又は他の基Ｒ１０を得るように後に改変することができる基Ｒ１０を含む）を用いた反応によって、トリエチルアミンのような塩基の存在下、０℃から溶媒の沸点の間の温度において、一般式（１２−２）の化合物から調製してもよい。
【０１４３】
ハロゲン化中間体を調製する場所で、種々の式の化合物がスキーム７、８、９、１０、１１及び１２に示す通りカップリング反応に関与して、Ｒ３基が続いて更に化学的に改変される水素基以外の官能基である化合物を得ることは当業者によって理解されるであろう。
【０１４４】
置換基Ｒ３は、合成の任意の段階で操作してもよい。例えば、Ｒ９がＨである化合物は、ＳＥＭクロリドのようなアルキル化剤を用いて、ＤＭＦのような溶媒中、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下、ＳＥＭ（エトキシトリメチルシリル）のような保護基を付加してもよい。更に、Ｒ９がＳＥＭのような保護基である種々の式の化合物は、フッ化テトラブチルアンモニウムのような試薬を用いて、ＴＨＦのような溶媒中で、−２０℃から５０℃の温度において、脱保護し、Ｒ９がＨである化合物を得てもよい。
【０１４５】
適切な官能基が存在する場所で、種々の式の化合物又はその調製に用いる任意の中間体は、置換、酸化、還元、又は開列反応を用いた１以上の標準的な合成方法によって更に誘導体化されてもよいことは当業者によって理解されるであろう。特定の置換アプローチは、慣例的なアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ホルミル化及びカップリング処理を含む。
【０１４６】
さらなる例において、第一級アミン基又は第二級アミン基は、アシル化により、アミド基（-ＮＨＣＯＲ’又はＮＲＣＯＲ’）に変換され得る。アシル化は、適切な酸塩化物との、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下での、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での反応によってか、又は適切なカルボン酸との、適切なカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ（Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)）の存在下での、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での反応によって、達成され得る。同様に、アミン基は、適切な塩化スルホニルとの、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下での、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での反応により、スルホンアミド（-ＮＨＳＯ２Ｒ’又はＮＲ”ＳＯ２Ｒ’）基に変換され得る。第一級アミン基又は第二級アミン基は、適切なイソシアネートとの、適切な塩基（例えば、トリエチルアミンの存在下での、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での反応によって、ウレア基（-ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ”又はＮＲＣＯＮＲ’Ｒ”）に変換され得る。
【０１４７】
アミン（-ＮＨ２）は、ニトロ（-ＮＯ２）基の還元（例えば、金属触媒（例えば、担体（例えば、炭素）上のパラジウム）の存在下で水素を使用する、溶媒（例えば、酢酸エチル又はアルコール（例えば、メタノール））中での触媒的水素化による）によって、得られ得る。あるいは、この変換は、例えば、金属（例えば、スズ又は鉄）を使用する、酸（例えば、塩酸）の存在下での化学的還元によって、行われ得る。
【０１４８】
さらなる例において、アミン（-ＣＨ２ＮＨ２）基は、ニトリル（-ＣＮ）の還元（例えば、金属触媒（例えば、担体（例えば、炭素）上のパラジウム又はラネーニッケル）の存在下で水素を使用する、溶媒（例えば、エーテル（例えば、テトラヒドロフランなどの環状エーテル））中での、−７８℃〜その溶媒の還流温度までの温度での触媒的水素化）によって得られ得る。
【０１４９】
さらなる例において、アミン（-ＮＨ２）基は、カルボン酸基（-ＣＯ２Ｈ）から、対応するアシルアジド（-ＣＯＮ３）への変換、クルティウス転位、及び得られるイソシアネート（-Ｎ=Ｃ=Ｏ）の加水分解により、得られ得る。
【０１５０】
アルデヒド基（-ＣＨＯ）は、アミン及びボロヒドリド（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウム）を使用する、溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）又はアルコール（例えば、エタノール））中での、必要であれば酸（例えば、酢酸）の存在下での、およそ周囲温度での還元的アミノ化によって、アミン基（-ＣＨ２ＮＲ’Ｒ”）に変換され得る。
【０１５１】
さらなる例において、アルデヒド基は、適切なホスホラン又はホスホネートを使用して、当業者に公知である標準的な条件下での、Ｗｉｔｔｉｇ反応又はＷａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応の使用によって、アルケニル基（-ＣＨ=ＣＨＲ’）に変換され得る。
【０１５２】
アルデヒド基は、水素化ジイソブチルアルミニウムを使用する、適切な溶媒（例えば、トルエン）中でのエステル基（例えば、-ＣＯ２Ｅｔ）又はニトリル（-ＣＮ）の還元によって、得られ得る。あるいは、アルデヒド基は、当業者に公知である任意の適切な還元剤を使用する、アルコール基の酸化によって得られ得る。
【０１５３】
エステル基（-ＣＯ２Ｒ’）は、Ｒの性質に依存して酸又は塩基により触媒される加水分解によって、対応する酸基（-ＣＯ２Ｈ）に変換され得る。Ｒがｔ−ブチルである場合、酸により触媒される加水分解は、例えば、有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸）での、水性溶媒中での処理によってか、又は無機酸（例えば、塩酸）での、水性溶媒中での処理によって、達成され得る。
【０１５４】
カルボン酸基（-ＣＯ２Ｈ）は、適切なアミンとの、適切なカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ）の存在下での、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での反応によって、アミド（ＣＯＮＨＲ’又はＣＯＮＲ’Ｒ”）に変換され得る。
【０１５５】
さらなる例において、カルボン酸は、対応する酸塩化物(-ＣＯＣｌ)への変換、引き続くＡｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ合成によって、１炭素だけ（すなわち、−ＣＯ２Ｈから−ＣＨ２ＣＯ２Ｈへ）同族体化され得る。
【０１５６】
さらなる例において、-ＯＨ基は、対応するエステル（例えば、-ＣＯ２Ｒ’)又はアルデヒド(−ＣＨＯ)から、例えば、ジエチルエーテル中もしくはテトラヒドロフラン中で複合金属水素化物（例えば、水素化アルミニウムリチウムを使用する還元、又はメタノールなどの溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムを使用する還元によって生成され得る。あるいは、アルコールは、対応する酸(−ＣＯ２Ｈ)の、例えば、テトラヒドロフランなどの溶媒中で水素化アルミニウムリチウムを使用する還元、又はテトラヒドロフランなどの溶媒中でボランを使用する還元によって、調製され得る。
【０１５７】
アルコール基は、当業者に公知である条件を使用して、脱離基（例えば、ハロゲン原子又はスルホニルオキシ基（例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基）又はアリールスルホニルオキシ基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基））に変換され得る。例えば、アルコールは、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）中で塩化チオニルと反応して、対応する塩化物を与え得る。塩基（例えば、トリエチルアミン）がまた、この反応において使用され得る。
【０１５８】
別の例において、アルコール基、フェノール基又はアミド基は、フェノール又はアミドを、アルコールと、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）及び活性化剤（例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、又はアゾジカルボン酸ジメチル）の存在下でカップリングすることによって、アルキル化され得る。あるいは、アルキル化は、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）を使用する脱保護、引き続くアルキル化剤（例えば、ハロゲン化アルキル）の添加によって、達成され得る。
【０１５９】
化合物中の芳香族ハロゲン置換基は、塩基（例えば、リチウム塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム又はｔ−ブチルリチウム））を用いて、必要に応じて低温（例えば、約−７８℃）で、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で処理することによるハロゲン−金属交換に供され、次いで求電子試薬でクエンチされて、所望の置換基を導入され得る。従って、例えば、ホルミル基は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを求電子試薬として使用することによって、導入され得る。あるいは、芳香族ハロゲン置換基は、金属（例えば、パラジウム又は銅）により触媒される反応に供されて、例えば、酸置換基、エステル置換基、シアノ置換基、アミド置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、アルケニル置換基、アルキニル置換基、チオ置換基、又はアミノ置換基を導入され得る。使用され得る適切な手順としては、Ｈｅｃｋ、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅ、Ｂｕｃｈｗａｌｄ又はＨａｒｔｗｉｇにより記載された手順が挙げられる。
【０１６０】
芳香族ハロゲン置換基はまた、適切な求核試薬（例えば、アミン又はアルコール）との反応後に、求核置換を受け得る。有利には、このような反応は、高温で、マイクロ波照射の存在下で行われ得る。
【０１６１】
本発明の化合物は、これらの化合物がｃｈｋ１の活性及び活性化を阻害する能力について（一次アッセイ）、ならびに増殖する細胞に対するこれらの化合物の生物学的効果について（二次アッセイ）、以下に記載されるように試験される。ｃｈｋ１活性及び実施例ｉの活性化アッセイにおいて１０μＭ未満（より好ましくは５μＭ未満、なおより好ましくは１μＭ未満、最も好ましくは０．５μＭ未満）のＩＣ５０を有する化合物、実施例ｉｉの細胞アッセイにおいて１０μＭ未満（より好ましくは５μＭ未満、最も好ましくは１μＭ未満）のＥＣ５を有する化合物、は、ｃｈｋ１インヒビターとして有用である。
【０１６２】
本発明は式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）及び／又は（Ｉ−ｈ）の化合物（及び／又は溶媒和物、水和物及び／又はその塩）及び担体（薬学的に許容可能な担体）を含む組成物（例えば、薬学的組成物）を含む。本発明はまた式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）及び／又は（Ｉ−ｈ）の化合物（及び／又は溶媒和物、水和物及び／又はその塩）及び担体（薬学的に許容可能な担体）を含み、更にここに記載されるような第２の化学療法剤を含む組成物（例えば、薬学的組成物）を含む。本発明はまた式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）及び／又は（Ｉ−ｈ）の化合物（及び／又は溶媒和物、水和物及び／又はその塩）及び担体（薬学的に許容可能な担体）を含み、更にここに記載されるものを含むＤＮＡ障害剤のような第２の化学療法剤を含む組成物（例えば、薬学的組成物）を含む。本組成物は異常細胞増殖の阻害又は哺乳類（例えば、ヒト）中の癌のような過剰増殖障害の治療に有用である。例えば、本化合物及び組成物は、哺乳類（例えば、ヒト）中の、乳癌、結腸直腸癌、悪性脳腫瘍、肉腫、黒色腫、リンパ腫、骨髄腫及び／又は白血病の治療に有用である。
【０１６３】
本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）及び／又は（Ｉ−ｈ）の化合物（及び／又は溶媒和物、水和物及び／又はその塩）又はその組成物の治療的有効量の前記哺乳類への投与を含む異常細胞増殖の阻害又は哺乳類（例えば、ヒト）中の癌のような過剰増殖障害の治療の方法を含む。例えば、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）及び／又は（Ｉ−ｈ）の化合物（及び／又は溶媒和物、水和物及び／又はその塩）又はその組成物の治療的有効量の前記哺乳類への投与を含む、哺乳類（例えば、ヒト）中の、乳癌、結腸直腸癌、大腸癌、非小細胞肺癌、悪性脳腫瘍、肉腫、黒色腫、リンパ腫、骨髄腫及び／又は白血病の治療方法を含む。
【０１６４】
本発明は、ここに記載されるような第二の化学療法剤と組み合わせる、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）及び／又は（Ｉ−ｈ）の化合物（及び／又は溶媒和物、水和物及び／又はその塩）又はその組成物の治療的有効量の前記哺乳類への投与を含む異常細胞増殖の阻害又は哺乳類（例えば、ヒト）中の癌のような過剰増殖障害の治療の方法を含む。本発明は、ここに記載されるものを含むＤＮＡ障害剤のような第二の化学療法剤と組み合わせる、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）及び／又は（Ｉ−ｈ）の化合物（及び／又は溶媒和物、水和物及び／又はその塩）又はその組成物の治療的有効量の前記哺乳類への投与を含む異常細胞増殖の阻害又は哺乳類（例えば、ヒト）中の癌のような過剰増殖障害の治療の方法を含む。例えば、本発明はここに記載に記載するもののような第二の化学療法剤と組み合わせる、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）及び／又は（Ｉ−ｈ）の化合物（及び／又は溶媒和物、水和物及び／又はその塩）又はその組成物の治療的有効量の前記哺乳類への投与を含む哺乳類（例えば、ヒト）中の、乳癌、結腸直腸癌、大腸癌、非小細胞肺癌、悪性脳腫瘍、肉腫、黒色腫、リンパ腫、骨髄腫及び／又は白血病の治療方法を含む。本発明はここに記載に記載するものを含むＤＮＡ障害剤のような第二の化学療法剤と組み合わせる、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）及び／又は（Ｉ−ｈ）の化合物（及び／又は溶媒和物、水和物及び／又はその塩）又はその組成物の治療的有効量の前記哺乳類への投与を含む哺乳類（例えば、ヒト）中の、乳癌、結腸直腸癌、大腸癌、非小細胞肺癌、悪性脳腫瘍、肉腫、黒色腫、リンパ腫、骨髄腫及び／又は白血病の治療方法を含む。
【０１６５】
本発明は、本発明の化合物を、哺乳動物細胞、生物、又は関連する病理学的状態の、インビトロ、インサイツ、及びインビボでの診断又は処置のために使用する方法を包含する。
【０１６６】
本発明の化合物（本明細書中以下で、「活性化合物」）の投与は、作用の部位への化合物の送達を可能にする、任意の方法によって行われ得る。これらの方法としては、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内又は注入が挙げられる）、局所投与、吸入投与及び直腸投与が挙げられる。
【０１６７】
投与される活性化合物の量は、処置される被験体、障害又は状態の重篤度、投与の割合、化合物の性質、及び処方する医師の判断に依存する。しかし、有効な投薬量は、単回用量又は分割用量で、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトについては、この量は、約０．０５ｇ／日〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５ｇ／日〜約２．５ｇ／日の量である。いくつかの例において、上記範囲の下限より低い投薬レベルが充分であり得、一方で、他の場合においては、いかなる危険な副作用も引き起こすことなく、さらに大きい用量が使用され得る。ただし、このようなより大きい用量は、最初に、１日にわたる投与のために、数個の小さい用量に分割される。
【０１６８】
活性化合物は、単独の治療剤として、又は１種以上の化学療法剤又は抗炎症剤（例えば、本明細書中に記載されるもの）と組み合わせて、適用され得る。このような組み合わせの処置は、処置の個々の成分の同時の投薬、連続的な投薬又は別々の投薬によって、達成され得る。
【０１６９】
薬学的組成物は、例えば、経口投与のために適切な形態（例えば、錠剤、カプセル、丸剤、散剤、徐放製剤、溶液、懸濁物）、非経口注射のために適切な形態（例えば、滅菌された溶液、懸濁液又はエマルジョン）、局所投与のために適切な形態（例えば、軟膏又はクリーム）、あるいは直腸投与のために適切な形態（例えば、坐剤）であり得る。薬学的組成物は、正確な投薬量の１回の投与のために適切な、単位投薬形態であり得る。薬学的組成物は、従来の薬学的担体又は賦形剤、及び活性成分として本発明による化合物を含有する。さらに、この組成物は、他の医薬品又は薬学的薬剤、担体、アジュバントなどを含有し得る。
【０１７０】
例示的な非経口投与形態としては、滅菌水溶液（例えば、プロピレングリコール又はブドウ糖の水溶液）中の、活性化合物の溶液又は懸濁物が挙げられる。このような投薬形態は、所望であれば、適切に緩衝され得る。
【０１７１】
適切な薬学的担体としては、不活性な希釈剤又は充填剤、水及び種々の有機溶媒が挙げられる。薬学的組成物は、所望であれば、さらなる成分（例えば、矯味矯臭剤、結合剤、賦形剤など）を含有し得る。従って、経口投与のために、種々の賦形剤（例えば、クエン酸）を含有する錠剤は、種々の崩壊剤（例えば、デンプン、アルギン酸及び特定の複合シリケート）、ならびに結合剤（例えば、スクロース、ゼラチン及びアカシア）と一緒に使用され得る。さらに、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及び滑石）が、しばしば、打錠プロセスのために有用である。類似の型の固体組成物はまた、軟質又は硬質の充填ゼラチンカプセルにおいて使用され得る。従って、好ましい材料としては、ラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与のために水性の懸濁物又はエリキシルが望ましい場合、その中の活性化合物は、希釈剤（例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、又はこれらの組み合わせ）と一緒に、種々の甘味剤又は矯味矯臭剤、着色物質又は色素、及び所望であれば、乳化剤又は懸濁剤と組み合わせられ得る。
【０１７２】
活性化合物の特定の量の種々の薬学的組成物を調整する方法は、当業者に知られているか、又は明らかであろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15.sup.th Edition (1975)を参照されたい。
【実施例】
【０１７３】
略語
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＨ  エタノール
ＨＣｌ  塩酸
ＨＭ−Ｎ  Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＨＭ−Ｎは水溶液サンプルを効率的に吸収できるケイ藻土改変形態である。
ＩＭＳ  工業用メチル化酒精
ＭｅＯＨ  メタノール
ＰＯＣｌ３  オキシ塩化リン
ＮａＨＣＯ３  炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４    テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＮＥｔ３  トリエチルアミン
Ｐｄ２ｄｂａ３  トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｓｉ−ＳＰＥ  プレパックドＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ
Ｓｉ−ＩＳＣＯ  プレパックドＩＳＣＯＲシリカフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
【０１７４】
一般的な実験条件
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、三重共鳴５ｍｍプローブを備えるＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）を使用して室温で記録された。化学シフトは、テトラメチルシランと比較してｐｐｍで表される。次の略語が使用される。ｂｒ＝ブロードシグナル、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチチプレット。
【０１７５】
保持時間（ＲＴ）及び付随する質量イオンを決定するための、高圧液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）実験は、以下の方法の一つを使用することにより実施された。
【０１７６】
方法Ａ：実験は、ダイオードアレイを備えるＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００  ＬＣシステムに連結したＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ四重極質量溶媒システムにおいて実施された。このシステムはＨｉｇｇｉｎｓ  Ｃｌｉｐｅｕｓ  ５ミクロンＣ１８  １００ｘ３．０ｍｍカラムを使用し、１ｍｌ／分の流速である。最初の１分について、０．１％のギ酸を含む９５％の水（溶媒Ａ）及び０．１％のギ酸を含む５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、次いで続く１４分間において、グラジエントを５％の溶媒Ａ及び９５％の溶媒Ｂまで上げた。最終溶媒システムは、更に５分間一定に維持された。
【０１７７】
方法Ｂ：実験は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）  ３０  ｘ  ４．６ｍｍカラムを使用して、流速２ｍｌ／分で、ダイオードアレイ検出器及び１００位置のオートサンプラーを備えるＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００  ＬＣシステムに連結したＷａｔｅｒｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ四重極質量溶媒システムにおいて実施した。最初の０．５０分について、０．１％のギ酸を含む９５％の水（溶媒Ａ）及び０．１％のギ酸を含む５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、次いで続く４分間において、グラジエントを５％の溶媒Ａ及び９５％の溶媒Ｂまで上げた。最終溶媒システムは、更に０．５０分間一定に維持された。
【０１７８】
マイクロ波実験は、単一モードの共鳴装置及び動的電磁場調整を使用するＢｉｏｔａｇｅ  ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ６０（登録商標）を用いて実施した。４０から２５０℃の温度が達成され得、３０ｂａｒまでの圧力に達し得る。
【０１７９】
実施例ｉＣｈｋ１及びｃｈｋ２アッセイ（ｃｈｋプライマリーアッセイ）
【０１８０】
ヒスチジンタグ化し、昆虫細胞中で発現させた、全長ヒト変異体組換えタンパク質を酵素活性源として使用する（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、生成物ＰＶ３９８２からのｃｈｋ１及び生成物ＰＶ３９８３からのｃｈｋ２）。
【０１８１】
ｃｈｋ１アルファスクリーンアッセイは、基質としてビオチン化したＡｋｔ基質−１ペプチド（Cell Signalling Technology、製品番号１０６５）を用いて１０μＭのＡＴＰの存在下３０分間実施した。基質のリン酸化はアルファスクリーン技術を用いて検出し定量した。これは、抗ホスホ−Ａｋｔ基質−１抗体（Cell Signalling technology製品番号９６１１）及び２個のアルファスクリーンビーズ（Perkin Elmer）から成り、抗体Ｉｇ鎖（製品６７６０１３７）に結合するＰｒｏｔｅｉｎＡで被覆された製品であり、ビオチン化Ａｋｔ基質ペプチド−１（製品６７６０００２）上でビオチンに結合するストレプトアビジンで被覆されたものである。Ｃｈｋ１活性はリン酸化Ａｋｔ基質ペプチド−１の産生の結果となり、抗体の存在下、近傍に運搬される２個のビーズ種を発生させ、Perkin Elmer reader (Fusion)で検出される発光の発生につながるイベントである。
【０１８２】
ＡＴＰ放射測定ＣｈＫ１アッセイは、サンプル毎に０．３μＣｉの3３Ｐ−ＡＴＰを含む１０μＭのＡＴＰの存在下、ＣｈＫＴｉｄｅ（ペプチド配列  ＫＫＫＶＳＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ）を基質として用いて、３０分間インキュベーションすることにより実施した。１％のリン酸を用いて酸性にし、取り込まれていないＡＴＰを除去するために洗浄した後、Perkin Elmer Topcountを用いて取り込まれた放射能を測定することにより、基質のリン酸化を検出し、定量する。
【０１８３】
ｃｈｋ２アッセイは基質としてビオチン化チロシンヒドロキシラーゼ（ｓｅｒ４０）ペプチド（Cell Signalling Technology、製品番号１１３２）を用いて３０μＭのＡＴＰの存在下３０分間実施する。基質のリン酸化は、アルファスクリーン技術を用いて検出し、定量した。これは、抗ホスホチロシンヒドロキシラーゼ（ｓｅｒ４０）ペプチド抗体（Cell Signalling technology製品番号２７９１）及び２個のアルファスクリーンビーズ（Perkin Elmer）から成り、抗体Ｉｇ鎖（製品６７６０１３７）に結合するＰｒｏｔｅｉｎＡで被覆された製品であり、ビオチン化チロシンヒドロキシラーゼ（ｓｅｒ４０）ペプチド（製品６７６０００２）上でビオチンに結合するストレプトアビジンで被覆されたものである。Ｃｈｋ２活性はリン酸化チロシンヒドロキシラーゼペプチドの産生の結果となり、抗体の存在下、近傍に運搬される２個のビーズ種を発生させ、Perkin Elmer reader (Fusion)で検出される発光の発生につながるるイベントである。
【０１８４】
ＡＴＰ放射測定ＣｈＫ２アッセイは、サンプル毎に０．３μＣｉの3３Ｐ−ＡＴＰを含む１０μＭのＡＴＰの存在下、ＣｈＫＴｉｄｅ（ペプチド配列  ＫＫＫＶＳＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ）を基質として用いて、３０分間インキュベーションすることにより実施した。１％のリン酸を用いて酸性にし、取り込まれていないＡＴＰを除去するために洗浄した後、Perkin Elmer Topcountを用いて取り込まれた放射能を測定することにより、基質のリン酸化を検出し、定量する。
【０１８５】
試験化合物はアッセイバッファーに添加する前にＤＭＳＯ中で希釈し、アッセイ中の最終ＤＭＳＯ濃度は１％である。
【０１８６】
ＩＣ５０は、与えた試験化合物がコントロールの５０％阻害に達した濃度として定義される。ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を用いて計算する。
【０１８７】
実施例１−２５の試験した標題の化合物は、ｃｈｋ１に対する実施例ｉに記載のアッセイ中、５μＭより小さいＩＣ５０を示した。
【０１８８】
実施例ｉｉ  細胞アッセイ（チェックポイント異常）
【０１８９】
化合物はヒト結腸直腸腺癌由来の細胞株ＨＴ−２９（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−３８）細胞アッセイ中で試験する。
【０１９０】
細胞株は、５％ＣＯ２の加湿インキュベーター中、１０％のＦＣＳを添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）培地（Invitrogen Gibco、番号３１３３１）中で維持した。
【０１９１】
細胞は９６ウェルプレートに３００００細胞／ウェルで播き、２４時間後、０．４％のＤＭＳＯ中、２０ｎＭのＳＮ−３８に曝す。各プレートの８ウェルの一列は、最大シグナルコントロールを得るために使用した。これらの細胞は、ＳＮ−３８の非存在下、０．４％のＤＭＳＯで処理する。細胞は、更に１６時間培養し、次いでＳＮ−３８を添加するか又はしないＤＭＳＯを含む培地を除き、３００ｎＭのノコダゾ−ルのみを含む（ベースラインを決めるため）か又はｃｈｋ１インヒビターの１０の濃度の組み合わせ（最終ＤＭＳＯ濃度は０．４％）の培地で交換する。細胞は、更に２４時間培養する。培地を除き、プロテアーゼインヒビターとホスファターゼインヒビターを含む５０μｌの溶解バッファーと交換する。該バッファーは、細胞破壊を起す洗剤を含む。完全な細胞の破壊の後、２５μｌの溶解物をＭｅｓｏＳｃａｌｅ９６ウェルの、トリス緩衝生理食塩水中の３％のウシ血清アルブミンで事前にブロックしたヒストンＨ３に対する抗体(MesoScale Discovery (MSD) Product K110EWA-3)で被覆した４−スポットプレートに移す。溶解物のＭＤＳプレートへの移動後、溶解物中のヒストンＨ３を、２時間室温でインキュベーションすることにより、被覆した抗体上で捕捉した。捕捉ステップ後、プレートを洗浄し、次いでＳｕｌｆｏ−タグにコンジュゲートしたリン酸化ヒストンＨ３に対する抗体と共にインキュベートする。このタグはＭＳＤプレートの底の電極の近辺の場合シグナルを与える。捕捉したタンパク質に対するタグ化した抗体の結合により、ＭＳＤリーダー上の検知が可能になる。
【０１９２】
ＥＣ５０は、３００ｎＭのノコダゾ−ル単独によって得られるシグナルと比較し、通常のシグモイドの投与応答曲線の範囲内において、所定の化合物がホスホ−ヒストンＨ３の測定したレベルの５０％減少を達成する濃度として定義される。ＥＣ５０値は、ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）又は可変の傾きを持つシグモイド曲線をフィットするＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ（バージョン３．０３）を使用して計算する。
【０１９３】
実施例１から２５の試験した標題の化合物は、実施例ｉｉに記載のアッセイ中、１０μＭよりも小さいＥＣ５０を示した。.
【０１９４】
３−アミノ−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸アミド
2014196309.tif 000022
【０１９５】
工程１：  ２−（３−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−アセトアミド
2014196309.tif 000023
【０１９６】
Kaspersen, Frans M. 等, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals (1989),  27(9), 1055-68の処理後、グリシンアミド（８．８ｇ、７９．４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４．６ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２００ｍｌ）中に懸濁し、１６時間室温で攪拌した。セライトを通して濾過することにより固体を除き、濾液を２−クロロニコチンにトリル（１０．０ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）とフッ化カリウム（１０．０ｇ、１７３．３ｍｍｏｌ）で処理し、４時間１２０℃で加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで水（８００ｍｌ）で希釈した。沈殿した固体を濾過して回収し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）で洗浄し、次いでジエチルエーテル（１００ｍｌ）で練和し、濾過し、放置し、風乾し、灰白色固体（６．７ｇ、５３％）として標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６、４００ＭＨｚ）８．２６（ｄｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、２Ｈ）。
【０１９７】
工程２：２−（５−ブロモ−３−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−アセトアミド
2014196309.tif 000024
【０１９８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中のＮ−ブロモスクシンアミド  （７．１ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）溶液をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の２−（３−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−アセトアミドの懸濁液に２５分かけて滴下して添加した。完全に添加した後、混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで水（４００ｍｌ）に注いだ。沈殿固体を濾過して回収し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、放置して風乾し、白色固体として標題の化合物（８．３５ｇ、９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６、３００ＭＨｚ）８．３５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．２３分、Ｍ＋Ｈ＋＝２５５／２５７。
【０１９９】
工程３： ３−アミノ−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸  アミド
2014196309.tif 000025
【０２００】
エタノール（１５０ｍｌ）中の２−（５−ブロモ−３−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−アセトアミド（８．３５  ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（５．５  ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を６６時間還流下加熱した。混合物を冷却して室温にし、次いで氷／水浴中でさらに冷却した。沈殿した固体を濾過して回収し、エタノール（１５ｍｌ）、水（２ｘ２０ｍｌ）、エタノール（２０ｍｌ）及びジエチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、放置して風乾し、黄色固体として標題の化合物（５．９ｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６、３００ＭＨｚ）８．３８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、２Ｈ）、５．８２（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．３８分、Ｍ＋Ｈ＋＝２５５／２５７。
一般的な酸クロリドの調製
【０２０１】
他に言及しない場合、酸クロリド中間体は、市場で得るか、文献の方法を用いて調製するか又は当業者によって容易に調製することができる。
【０２０２】
１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド
2014196309.tif 000026
【０２０３】
工程１：  １−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
2014196309.tif 000027
【０２０４】
アセトン（２０ｍｌ）中の１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル（０．５５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルブロミド（０．７４ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．６４ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間攪拌し、次いで１時間５０℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮し、次いで水で希釈し、ジクロロメタン（４ｘ２０ｍｌ）で抽出した。濃縮した有機相を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）と食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。得られた残渣をシリカ（ＩＳＣＯ、４０ｇ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル（０から３０％）のグラジエントでペンタンを用いて抽出した。適切な画分を回収し無色油として標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．９２−６．８６（ｍ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．２７分、Ｍ＋Ｈ＋＝２６１。
【０２０５】
工程２：  １−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
2014196309.tif 000028
【０２０６】
ＩＭＳ（６ｍｌ）中の１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．５０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）と１Ｍの水酸化ナトリウム（５．７ｍｌ、５．７ｍｍｏｌ）を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を次いで濃縮し元の体積の約半分とした。濃縮物のｐＨは１Ｍの塩酸を添加することにより４に調製し、混合物を酢酸エチル（４ｘ１０ｍｌ）によって抽出した。濃縮した有機相を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、白色固体（０．４４ｇ、９９％）として標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）８．１１（ｓ、１Ｈ）；７．８７（ｓ、１Ｈ）；７．３０−７．１７（ｍ、２Ｈ）；６．９３−６．８５（ｍ、２Ｈ）；５．２６（ｓ、２Ｈ）；３．７７（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．５２分、Ｍ＋Ｈ＋＝２３３。
【０２０７】
工程３：  １−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロライド
2014196309.tif 000029
【０２０８】
１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．４５ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、オキサリルクロリド（１．２ｍｌ）及びＤＭＦ（１滴）の混合物を６０ｏＣで１時間加熱した。該混合物を室温まで冷却し、蒸発させ、無色オイル（０．４８ｇ、９９％）として標題の化合物を得た。該物質は、更に精製せずに、次の工程に用いた。
方法１
【０２０９】
ピリジン（１５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の３−アミノ−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸  アミド（１．０等量）及び適切な酸クロリド （１．２等量）の懸濁液を８０℃で１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し次いで水に注いだ。得られた沈殿固体を濾過して回収し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、高圧下６０℃で乾燥し、標題の化合物を得た。
表１：  ３−カルボニルアミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン実施例
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一般的な方法２
【０２１０】
１０％ｗ／ｗの水酸化カリウム水溶液（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）とエタノール（１．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の適切な5-ブロモ-3-カルボニルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド(１．０等量) の懸濁液を超音波照射下１７０℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、得た沈殿固体を濾過して回収した。固体を水、メタノール：ジエチルエーテル及びジエチルエーテルで洗浄し、風乾した。
表２：  ３−ブロモ−７，９−ジヒドロ−１，５，７，９−テトラアザ−フルオレン−８−オン  実施例
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一般的なホウ酸／ホウ酸エステル精製法
【０２１１】
ホウ酸とホウ酸エステルを下記のカップリングの一般的な方法を用いて適切なアリールハライド中間体から調製した。全てのアリールハライド中間体は、市場で利用可能であるか、文献の方法を用いて調製するか又は当業者によって容易に調製できる。幾つかの場合、中間体は単離されず、カップリング反応は未精製のホウ酸／ホウ酸エステル上で実施した。スズキ反応は市場で得るか又は上記の処理で調製される化合物から得られるホウ酸／ホウ酸エステルを用いて実施した。次いで、必要であれば、任意の保護基は、下記の脱保護条件の一つを用いて除去した。スチレ反応は市場で得るか又は上記の処理で調製される化合物を用いて実施した。次いで、必要であれば、任意の保護基は、下記の脱保護条件の一つを用いて除去した。
【０２１２】
方法Ａ：適切なアリールハライド（１から３等量）を不活性雰囲気下ＴＨＦの混合物中で懸濁し、次いでｎブチルリチウム（１から３等量）を−７８℃で添加した。この温度で５から３０分間後、ホウ酸トリアルキル（１から３等量）を添加し、次いで反応混合物を室温まで加熱し、塩化アンモニウムを添加して停止した。得た混合物を下記の一般的な精製方法の一つで精製するか又は未精製物を次の工程に用いた。
【０２１３】
方法Ｂ：ビス（ピナコラト）ジボロン（１から２等量）、酢酸カリウム水溶液及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５から１０ｍｏｌ％）を添加する前に、適切なアリールハライド（１−３等量）をジオキサンとＤＭＳＯの混合物中に懸濁し、次いで、混合物を１から２０分間超音波照射（１００から１６０℃）しながら加熱した。得た混合物を下記の一般的な精製方法の一つで精製するか又は未精製物を次の工程に使用した。
【０２１４】
方法Ｃ：適切な求電子剤（１から２等量）及び炭酸カリウム（３から５等量）をアセトニトリル中の４，４，５，５−テトラメチル−２（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロランに添加し、還流下１から７日間攪拌した。混合物を下記の一般的な精製法の一つによって精製した。
【０２１５】
方法Ｄ：適切な（ブロモメチル）フェニルボロン酸（１等量）をヨードナトリウム（０．０５等量）、炭酸カリウム（３等量）と共にアセトニトリル中で攪拌し、適切なアミン（１．２等量）を添加した。混合物を２時間５０℃まで加熱し、次いで室温まで冷却し、次いで、揮発性の混合物を真空で除去し、残渣をＭｅＯＨ中で再懸濁した。得た固体を濾過で除去し、次いでメタノール溶液を回収し、減圧下で濃縮して乾燥した。得たボロン酸は更に精製せずに使用した。
一般的な方法３
【０２１６】
無水アセトニトリル（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）及び１Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の適切なホウ酸／ホウ酸エステル（１から３等量）及び適切な６−置換−３ブロモ−７，９−ジヒドロ−１，５，７，９−テトラアザ−フルオレン−８−オン（２．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）の脱気懸濁液をビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５から１０モル％）で処理し、混合物を１から３０分間超音波照射下（１００から１６０℃）で加熱した。得た残渣を下記の一般的な精製法の一つで精製した。
表３：  ３−置換−７，９−ジヒドロ−１，５，７，９−テトラアザ−フルオレン−８−オン 実施例
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一般的な方法4
【０２１７】
適切な７，９−ジヒドロ−１，５，７，９−テトラアザ−フルオレン−８−オン（１等量を不活性雰囲気下、ニートのＰＯＣｌ３中で懸濁し、次いで還流下３０分から１８時間又は超音波照射下１２０℃から１８０℃で２０から６０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し蒸発させた。得た残渣を氷で処理し、水相のｐＨを飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加することにより７から９までに調整した。得た固体を濾過で回収し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、未精製物を次の工程に使用した。
表４：  ８−クロロ−９Ｈ−１，５，７，９−テトラアザフルオレン実施例
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一般的な方法５ : クロロ中間体の還元
【０２１８】
方法Ａ：適切な８−クロロ−９Ｈ−１，５，７，９−テトラアザ−フルオレン（１．０  等量）及び  Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、０．２等量）をＤＭＦ／ＥｔＯＨ／ＮＥｔ３（２０−４０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に懸濁し、水素の雰囲気下１時間から１８時間水素化した。濾過により触媒を除き、濾液を蒸発させ残渣を得た。得た残渣を下記の一般的な精製法の一つによって精製した。
【０２１９】
方法Ｂ：水素化ホウ素ナトリウム（３．０等量）をメタノール中（３００から４００ｍｌ／ｍｍｏｌ）の適切な８−クロロ−９Ｈ−１，５，７，９−テトラアザ−フルオレン（１．０等量）に添加し、分析（ＴＬＣ／ＬＣＭＳ）が反応が完了したことを示すまで、必要であれば、更に水素化ホウ素ナトリウムを添加し、得た混合物を室温で攪拌した。水を反応混合物に添加し、次いで減圧下で混合物を濃縮した。得た残渣を下記の一般的な精製法の一つによって精製した。
表５：  ９Ｈ−１，５，７，９−テトラアザフルオレン実施例
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精製の一般的な方法
方法Ａ：  Ｓｉ−ＳＰＥ又はＳｉ−ＩＳＣＯ、酢酸エチル／ＤＣＭグラジエント
方法Ｂ：  Ｓｉ−ＳＰＥ又はＳｉ−ＩＳＣＯ、メタノール／ＤＣＭグラジエント
方法Ｃ  ：  メタノール中の基質の溶液をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに搭載した。所望の生成物を２ＭのＭｅＯＨ中のアンモニアを用いて抽出する前に、カートリッジを次いでメタノールで洗浄した。
方法Ｄ：  逆相ＨＰＬＣ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、アセトニトリルのグラジエント上の２０ｍＭの水中のトリエチルアミン
方法Ｅ：  Ｓｉ−ＳＰＥ又はＳｉ−ＩＳＣＯ、メタノール／ＤＣＭグラジエント中の２ＭのＮＨ３
方法Ｆ：  酢酸エチル／  メタノール再結晶化
方法Ｇ：  反応混合物から単離し、水で徹底的に洗浄した固体
方法Ｈ：  Ｓｉ−ＳＰＥ又はＳｉ−ＩＳＣＯ、メタノール／ＤＣＭグラジエント中の２Ｍのアンモニア
方法Ｉ：  反応混合物を水で希釈し、濾過し、得た固体をＴＨＦで洗浄した。
方法Ｊ：  反応混合物を水で希釈し、濾過し、得た固体を水とジエチルエーテルで洗浄した。
一般的な方法からの逸脱：
１メタノール中での粉末化；２酢酸エチル中での粉末化、３アセトニトリル中での粉末化；４ＤＭＳＯ−水からの再結晶化；５ジエチルエーテル中での粉末化。
【０２２０】
実施例２４: ８−メチル−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−１，５，７，９−テトラアザ−フルオレン
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【０２２１】
テトラメチルスズ（０．０２３ｍｌ、０．１６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）中の８−クロロ−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１イル）−フェニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−１，５，７，９−テトラアザ−フルオレン［１３］（７０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、リチウムクロリド（１９ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の脱気した懸濁液に添加し、１４０℃で２０分間超音波下で加熱した。反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、沈殿固体を濾過で除去し、次いで水とジエチルエーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得た残渣をジエチルエーテル次いでメタノールを用いて砕き、クリーム色の固体（２９ｍｇ、４３％）として標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６、４００ＭＨｚ）１２．３５（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．４７−２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝５．５５分、Ｍ＋Ｈ＋＝４３９。
【０２２２】
実施例２５：  ８−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ；２’，３’−ｄ］ピロール−２−カルボニトリル
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【０２２３】
工程１：  ３−アミノ−２’−フルオロ−［２，３’］ビピリジンイル−６−カルボニトリル
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【０２２４】
１Ｎの炭酸水素ナトリウム水溶液（２．５ｍｌ）とアセトニトリル（２．５ｍｌ）中の５−アミノ−６−ブロモ−ピリジン−２−カルボニトリル（２９３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジンボロン酸（２５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及びビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（１０４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の脱気懸濁液を２５分間、１４０℃で超音波下加熱した。 混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（７５ｍｌ）と水（３０ｍｌ）で分離した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。得た残渣をシリカ（ＩＳＣＯ、４０ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル（２０から１００％）のグラジエント上シクロヘキサンで抽出した。適切な画分を回収することにより白色固体（１９０ｍｇ、６０％）として標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６、３００ＭＨｚ）８．３５（ｄｄｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、７．４Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４．９Ｈｚ、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．２７分、Ｍ＋Ｈ＋＝２１５。
【０２２５】
工程２：  ５Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ；２’，３’−ｄ］ピロール−２−カルボニトリル
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【０２２６】
ヘキサメチルジシラザンナトリウム（ＴＨＦ、１．３３ｍｌ中１Ｍ、１．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中の３−アミノ−２’−フルオロ−［２，３’］ビピリジニル６−カルボニトリル（１９０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）に５分かけて滴下して添加した。滴下が完了したら、混合物を１８時間、５０℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで水（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加した。沈殿固体を濾過して回収し、水（１０ｍｌ）及びジエチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、風乾し、褐色固体（９５ｍｇ、５５％）として標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６、４００ＭＨｚ）８．７０−８．６６（ｍ、２Ｈ）、８．１１−８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、４．９Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．４３分、Ｍ＋Ｈ＋＝１９５。
【０２２７】
工程３：  ８−ブロモ−５Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ；２’，３’−ｄ］ピロール−２−カルボニトリル
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【０２２８】
臭素（０．０６  ｍｌ、１．１６  ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍｌ）中の５Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ；２’，３’−ｄ］ピロール−２−カルボニトリル（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（９８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下して添加した。  滴下が完了したら、混合物を３０分間、８０℃で加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を蒸発させ、得た残渣を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ）次いで水（５ｍｌ）で処理し、水相のｐＨを次いで飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することにより９を調整した。固体を濾過して回収し、水（５ｍｌ）及びジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、次いで、高圧下、５０℃で乾燥し、灰白色固体（９５ｍｇ、８９％）として標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６、３００ＭＨｚ）８．９１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４−８．０６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．０８分、Ｍ＋Ｈ＋＝２７４／２７６。
【０２２９】
工程４：  ８−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−ｙｌ）−フェニル］−５Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ；２’，３’−ｄ］ピロール−２−カルボニトリル
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【０２３０】
１Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）中の８−ブロモ−５Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ；２’，３’−ｄ］ピロール−２−カルボニトリル（９２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、４−（４−メチルピペラジン−１−ｙｌ）フェニルボロン酸、ピナコールエステル（１２２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の脱気懸濁液を、２０分間１４０℃で、超音波の照射下加熱した。沈殿固体を濾過して回収し、アセトニトリル（２ｍｌ）、水（２ｍｌ）及びジエチルエーテル（５ｍｌ）で洗浄し、風乾した。固体をＨＭ−Ｎにプレ吸収させ、シリカ（ＩＳＯＣ、１２ｇ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、メタノールのグラジエント（０から２０％）上のジクロロメタンで抽出した。適切な画分を回収し、加熱したメタノールで砕き、黄色固体（６５ｍｇ、５２％）として標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６、３００ＭＨｚ）８．９３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６−３．１６（ｍ、４Ｈ）、２．５３−２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝５．７４分、Ｍ＋Ｈ＋＝３６９。
【手続補正書】
【提出日】平成26年6月12日(2014.6.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、又は（Ｉ−ｈ）：
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［上式中、
ＸはＣＲ２又はＮであり；
ＹはＣＲ４又はＮであり；
ＺはＣＲ７ａ又はＮであり；
ＷはＣＲ８ａ又はＮであり；但し、（ｉ）Ｚ及びＷは双方が同時にＮではなく、（ｉｉ）Ｘ及びＹは双方が同時にＮではなく；
Ｒ２はＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＯＨ、-ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ５アルキル、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ５アルキル）、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ５アルキル)、又はＮ(Ｒ２２)２であり；
Ｒ３はＨ、ハロ、-Ｏ-Ｒ９、-Ｎ(Ｒ２２)-Ｒ９、-Ｓ(Ｏ)ｐ-Ｒ９、又はＲ９であり；
ｐは０、１又は２であり；
Ｒ４はＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、ＯＨ、-ＮＯ２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(＝Ｙ’)ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)ｐＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ’)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ’)ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(＝Ｙ’)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは１から４個のＲ１３基で置換されていてもよく；
ｎは独立して０から５であり；
Ｒ５はＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(＝Ｙ’)ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ’)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)ｐＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ’)ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(＝Ｙ’)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは１から４個のＲ１３基で置換されていてもよく；
Ｒ６はＨ、ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、ハロ、-Ｃ(＝Ｙ’)ＯＲ１１、-Ｃ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-ＯＲ１１、-ＯＣ(＝Ｙ’)Ｒ１１、-ＮＲ１１Ｒ１２、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ’)Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、-ＳＲ１１、-Ｓ(Ｏ)Ｒ１１、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、-ＯＣ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、-Ｓ(Ｏ)２(ＯＲ１１)、-ＳＣ(＝Ｙ’)Ｒ１１、-ＳＣ(＝Ｙ’)ＯＲ１１、-ＳＣ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは１から４個のＲ１３基で置換されていてもよく；
Ｒ７ａはＨ、ハロ、-ＣＮ、-ＯＨ、-ＮＯ２、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ３アルキル)、又はＣ１-Ｃ４アルキルであり、ここで、前記アルキルは、ハロ、Ｎ(Ｒ２２)２又はＯＲ２２から選択される１から３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ７ｂはＨ、ハロ、-ＯＨ、-ＣＮ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ３アルキル)、又はＣ１-Ｃ４アルキルであり、ここで、前記アルキルは、ハロ、Ｎ(Ｒ２２)２又はＯＲ２２から選択される１から３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ８ａはＨ、ハロ、-ＣＮ、-ＮＯ２、-Ｎ(Ｒ２２)２、-ＯＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ３アルキル)、又はＣ１-Ｃ３アルキルであり、ここで、それぞれの前記アルキルは、１から３個のハロゲン基で置換されていてもよく；
Ｒ８ｂはＨ、-ＯＨ、-ＣＮ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ３アルキル)、又はＣ１-Ｃ３アルキルであり、ここで、それぞれの前記アルキルは１から３個のハロ基で置換されていてもよい；
それぞれのＲ９は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ９のそれぞれのメンバーは、独立して、１から３個のＲ１０基から置換され；
それぞれのＲ１０は、独立してＨ、ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、ハロ、Ｒ１１、-ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ’)Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝ＮＲ１２)Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、-ＳＲ１１、-ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、-Ｃ(＝Ｙ’)ＯＲ１１、-Ｃ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ’)ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-ＯＣ(＝Ｙ’)Ｒ１１、-ＯＣ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、又は-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２であり、それぞれのＲ１０は独立してＨ、ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、ハロ、Ｒ１１、-ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ’)Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝ＮＲ１２)Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、-ＳＲ１１、-ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、-Ｃ(＝Ｙ’)ＯＲ１１、-Ｃ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ’)ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-ＯＣ(＝Ｙ’)Ｒ１１、-ＯＣ(＝Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、又は-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
それぞれのｑは独立して１又は２であり；
Ｒ１１及びＲ１２は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１から４個のＲ１３基で置換されていてもよく、ここで、２個のジェミナルなＲ１３基は、それらが結合している原子と一緒になってＯ、Ｓ、及びＮから選択される付加的な０から２個のヘテロ原子を有する３から６員環を形成してもよく、前記環は１から４個のＲ１３基で置換されてもよく；
Ｒ１１及びＲ１２は結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される付加的な０から２個のヘテロ原子を有する４から７員環を形成してもよく、前記環は１から４個のＲ１３基で置換されてもよく；
それぞれのＲ１３は独立して、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(＝Ｙ’)Ｒ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(＝Ｙ’)ＯＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(＝Ｙ’)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｃ(＝Ｙ’)Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｃ(＝Ｙ’)ＯＲ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１７Ｃ(＝Ｙ’)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(＝Ｙ’)Ｒ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(＝Ｙ’)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、又はＲ１６であり；
Ｒ１４及びＲ１５は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは１から４個のＲ１８基で置換されていてもよく；
Ｒ１６及びＲ１７は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは１から４個のＲ１８基で置換されていてもよく；
Ｒ１６及びＲ１７は結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される付加的な０から２個のヘテロ原子を有する５から６員環を形成してもよく、前記環は１から４個のＲ１８基で置換されてもよく；
それぞれのＲ１８は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(＝Ｙ’)Ｒ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(＝Ｙ’)ＯＲ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(＝Ｙ’)ＮＲ２３Ｒ２４、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ２３Ｒ２４、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ-ＳＲ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ２４Ｃ(＝Ｙ’)Ｒ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ２４Ｃ(＝Ｙ’)ＯＲ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ２２Ｃ(＝Ｙ’)ＮＲ２３Ｒ２４、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(＝Ｙ’)Ｒ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(＝Ｙ’)ＮＲ２３Ｒ２４、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)Ｒ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ２３、又は-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ２３Ｒ２４であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは１から４個のＲ２１基で置換されていてもよく；
Ｒ１９及びＲ２０は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは１から４個のＲ２５基で置換されていてもよく；
Ｒ２３及びＲ２４は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは１から４個のＲ２１基で置換されていてもよく；
Ｒ２３及びＲ２４は結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される付加的な０から２個のヘテロ原子を有する５から６員環を形成してもよく、前記環は１から４個のＲ２１基で置換されてもよく；
それぞれのＲ２１は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-Ｃ(＝Ｙ’)Ｒ２５、-Ｃ(＝Ｙ’)ＯＲ２５、-Ｃ(＝Ｙ’)ＮＲ２５Ｒ２６、-ＮＲ２５Ｒ２６、-ＯＲ２５、-ＳＲ２５、-ＮＲ２６Ｃ(＝Ｙ’)Ｒ２５、-ＮＲ２６Ｃ(＝Ｙ’)ＯＲ２５、-ＮＲ２２Ｃ(＝Ｙ’)ＮＲ２５Ｒ２６、-ＮＲ２６ＳＯ２Ｒ２５、-ＯＣ(＝Ｙ’)Ｒ２５、-ＯＣ(＝Ｙ’)ＮＲ２５Ｒ２６、-Ｓ(Ｏ)Ｒ２５、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ２５、又は-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２５Ｒ２６であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは１から４個のＲ２５基で置換されていてもよく；
それぞれのＲ２５及びＲ２６は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、１から４個のハロ、-ＣＮ、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＮＯ２、-Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＯＨ、オキソ、-ＳＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨ２、-ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２ＮＨ２、-ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、及び-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２５及びＲ２６は結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される付加的な０から２個のヘテロ原子を有する５から６員環を形成してもよく、前記環は１から４個のハロ、-ＣＮ、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＮＯ２、-Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＯＨ、オキソ、-ＳＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨ２、-ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２ＮＨ２、-ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、及び-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)から選択される基で置換されてもよく；
Ｙ’は独立してＯ、ＮＲ２２、又はＳであり；及び
それぞれのＲ２２は独立してＨ又はＣ１-Ｃ５アルキルである］
の化合物、又は溶媒和物、水和物、又はその塩。
【外国語明細書】
2014196309000001.pdf
2014196309000002.pdf
2014196309000003.pdf