(57)【要約】【課題】  医薬的に活性な化合物、特に、アリスキレンなどのレニン阻害剤の合成に有用な新規製法、新規製法工程および新規中間体を提供する。【解決手段】  本発明は、特に、式(II)で示される化合物またはその塩の製造法、および式(VI)で示される化合物またはその塩(式中、Ｒ３およびＲ４ならびにActは明細書に記載した通りである)、およびそれらの製造法を提供する。さらに、アリスキレン調製のための直接の前駆体である新規化合物(VIII)、および化合物(VI)と金属有機化合物(VII)を反応させて化合物(VIII)を製造する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(II)：
【化１】
2014196312.tif 000099
[式中、
Ｒ３はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；そして
Ｒ４はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキルであり、それぞれが未置換であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されている]
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ３およびＲ４が独立して分枝Ｃ３−６アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
以下の立体化学を有する請求項１または２に記載の化合物。
【化２】
2014196312.tif 000100
【請求項４】
式：
【化３】
2014196312.tif 000101
を有する請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
式(II')：
【化４】
2014196312.tif 000102
[式中、
Ｒ３はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；そして
Ｒ４はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキルであり、それぞれが未置換であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されている]
で示される化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４が独立して分枝のＣ３−６アルキルである請求項５記載の化合物。
【請求項７】
以下の立体化学を有する請求項５または６に記載の化合物。
【化５】
2014196312.tif 000103
【請求項８】
式：
【化６】
2014196312.tif 000104
を有する請求項５ないし７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
請求項１ないし４のいずれかに記載の式(II)で示される化合物の製造法であって、式(Ｉ')：
【化７】
2014196312.tif 000105
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II)で示される化合物について定義したとおりであり、Aux＊はカルボニル官能基とエステルまたはアミドを形成し得る補助基である]
で示される化合物またはその塩を水素化反応に付してアジド部分をアミンに変換し、ラクタム環を閉環させることを含んでなる、製造法。
【請求項１０】
請求項１ないし４のいずれかに記載の式(II)で示される化合物の製造法であって、式：
【化８】
2014196312.tif 000106
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II)で示される化合物について定義したとおりである]
で示される化合物またはその塩を水素化反応に付してアジド部分をアミンに変換し、ラクタム環を閉環させることを含んでなる、製造法。
【請求項１１】
請求項１ないし４のいずれかに記載の式(II)で示される化合物の製造法であって、式(III)：
【化９】
2014196312.tif 000107
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II)で示される化合物について定義したとおりである]
で示される化合物またはその塩を式(IV)：
【化１０】
2014196312.tif 000108
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II)で示される化合物について定義したとおりであり、Ｒ６はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルである]
で示される無水物またはその塩に変換し、その酸部分を活性化し、次いで水素化してアジド部分をアミンに変換し、ラクタム環を閉環させることを含んでなる、製造法。
【請求項１２】
請求項１ないし４のいずれかに記載の式(II)で示される化合物の製造法であって、式(III)：
【化１１】
2014196312.tif 000109
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II)で示される化合物について定義したとおりである]
で示される化合物またはその塩を式(Ｖ)：
【化１２】
2014196312.tif 000110
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II)で示される化合物について定義したとおりであり、Ｒ７はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルである]
で示されるエステルまたはその塩に変換し、次いで水素化してアジド部分をアミンに変換し、ラクタム環を閉環させることを含んでなる、製造法。
【請求項１３】
請求項１ないし４のいずれかに示した式(II)で示される化合物またはその塩の窒素に活性化基を導入することを含んでなる、式(VI)：
【化１３】
2014196312.tif 000111
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II)で示される化合物について定義したとおりであり、Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]
で示される化合物またはその塩の製造法。
【請求項１４】
式(VI)：
【化１４】
2014196312.tif 000112
[式中、
Ｒ３はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ４はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキルであり、それぞれが未置換であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されており；また
Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]
で示される化合物またはその塩。
【請求項１５】
式：
【化１５】
2014196312.tif 000113
を有する請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
式：
【化１６】
2014196312.tif 000114
を有する請求項１４または１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式(VIII)：
【化１７】
2014196312.tif 000115
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II)の化合物について定義したとおりであり、Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基であり、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシである]
で示される化合物またはその塩の製造法であって、式(VII)：
【化１８】
2014196312.tif 000116
[式中、Ｙは−Ｌｉ、−ＭｇＸ、−マグネセート、アリールマグネシウム種、アルキルマグネシウム種、−ＭｎＸ、(アルキル)３ＭｎＬｉ−、または−ＣｅＸ２などの金属含有基であり(ただし、Ｘはハロゲン、例えば、Ｃｌ、ＩまたはＢｒ、より好ましくはＢｒである)、またＲ１およびＲ２は式(VIII)の化合物について定義したとおりである]
で示される化合物により、上記定義の式(VI)で示される化合物またはその塩のＮ−活性化ラクタムラクトンのラクタム環開環の工程を含んでなる、製造法。
【請求項１８】
式(VII)で示されるＮ−活性化ラクタムラクトンを以下の式で示される化合物と反応させることを含んでなる、請求項１７記載の方法。
【化１９】
2014196312.tif 000117
【請求項１９】
式(VII)：
【化２０】
2014196312.tif 000118
[式中、Ｙは−Ｌｉ、−ＭｇＸ、−マグネセート、アリールマグネシウム種、例えば、
【化２１】
2014196312.tif 000119
(式中、Ｒ１およびＲ２はここに定義したとおりである)、
アルキルマグネシウム種(例えば、分枝Ｃ１−７アルキル−Ｍｇ−)、−ＭｎＸ、(アルキル)３ＭｎＬｉ−、または−ＣｅＸ２などの金属含有基である(ただし、Ｘはハロゲン、例えば、Ｃｌ、ＩまたはＢｒ、より好ましくはＢｒである)；Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；そしてＲ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシである]
で示される化合物またはその塩。
【請求項２０】
ＹがＭｇＢｒ、マグネセートまたはＬｉである請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
以下の式を有する請求項１９または２０記載の化合物。
【化２２】
2014196312.tif 000120
【請求項２２】
式(VIII)：
【化２３】
2014196312.tif 000121
[式中、
Ｒ３はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ４はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキルであり、それぞれが未置換であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されており；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；そして
Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]
で示される化合物またはその塩。
【請求項２３】
式：
【化２４】
2014196312.tif 000122
を有する請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
式：
【化２５】
2014196312.tif 000123
を有する請求項２２または２３記載の化合物。
【請求項２５】
式(VIII')：
【化２６】
2014196312.tif 000124
[式中、
Ｒ３はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ４はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキルであり、それぞれが未置換であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されており；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；そして
Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]
で示される化合物またはその塩。
【請求項２６】
塩の形状の請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、一級、二級または三級アミン塩の形状である請求項２５または２６記載の化合物。
【請求項２８】
式：
【化２７】
2014196312.tif 000125
を有する請求項２５ないし２７のいずれかに記載の化合物または好ましくはその塩。
【請求項２９】
式：
【化２８】
2014196312.tif 000126
を有する請求項２５ないし２８のいずれかに記載の化合物または好ましくはその塩。
【請求項３０】
式(IX)：
【化２９】
2014196312.tif 000127
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II)の化合物について定義したとおりであり、Ｒ１およびＲ２は式(VIII)の化合物について定義したとおりであり、Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]
で示される化合物またはその塩の製造法であって、請求項２２ないし２４に定義した式(VIII)の化合物または請求項２５ないし２９に定義した式(VIII')の化合物のベンジルカルボニルを還元してメチレン部分とすることを含んでなる、製造法。
【請求項３１】
式(Ｘ)：
【化３０】
2014196312.tif 000128
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II)の化合物について定義したとおりであり、Ｒ１およびＲ２は式(VIII)の化合物について定義したとおりであり、Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]
で示される化合物またはその塩の製造法であって、請求項２２ないし２４に定義した式(VIII)の化合物のベンジルカルボニルを還元してヒドロキシル部分とすることを含んでなる、製造法。
【請求項３２】
式(Ｘ)：
【化３１】
2014196312.tif 000129
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II)の化合物について定義したとおりであり、Ｒ１およびＲ２は式(VIII)の化合物について定義したとおりであり、Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]
で示される化合物またはその塩の製造法であって、ワン−ポット合成として、
請求項１４ないし１６に定義した式(VI)で示されるＮ−活性化ラクタムラクトンまたはその塩を式(VII)：
【化３２】
2014196312.tif 000130
[式中、Ｙは−Ｌｉ、−ＭｇＸ、−マグネセート、アリールマグネシウム種、例えば、
【化３３】
2014196312.tif 000131
(式中、Ｒ１およびＲ２はここに定義したとおりである)、
アルキルマグネシウム種(例えば、分枝Ｃ１−７アルキル−Ｍｇ−)、−ＭｎＸ、(アルキル)３ＭｎＬｉ−、または−ＣｅＸ２などの金属含有基である(ただし、Ｘはハロゲン、例えば、Ｃｌ、ＩまたはＢｒ、より好ましくはＢｒである)；またＲ１およびＲ２は式(Ｘ)の化合物について定義したとおりである]
で示される化合物によりラクタム環開環して、請求項２５ないし２９に定義した式(VIII')の化合物またはその塩とする工程；
次いで、式(VIII')の化合物またはその塩のベンジルカルボニル基を還元して、請求項３４ないし３９に定義した式(Ｘ')で示される化合物またはその塩とする工程；そして
式(Ｘ')で示される化合物をラクトン化して式(Ｘ)で示される化合物を得る工程；
を含んでなる、製造法。
【請求項３３】
式(Ｘ')：
【化３４】
2014196312.tif 000132
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II)の化合物について定義したとおりであり、Ｒ１およびＲ２は式(VIII)の化合物について定義したとおりであり、Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]
で示される化合物またはその塩の製造法であって、請求項２５ないし２９に定義した式(VIII')の化合物のベンジルカルボニルを還元してヒドロキシル部分とすることを含んでなる、製造法。
【請求項３４】
式(Ｘ')：
【化３５】
2014196312.tif 000133
[式中、
Ｒ３はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ４はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキルであり、それぞれが未置換であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されており；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；そして
Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]
で示される化合物またはその塩。
【請求項３５】
塩の形状にある請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、一級、二級または三級アミン塩の形状である請求項３４または３５記載の化合物。
【請求項３７】
式：
【化３６】
2014196312.tif 000134
を有する請求項３４ないし３６のいずれかに記載の化合物または好ましくはその塩。
【請求項３８】
式：
【化３７】
2014196312.tif 000135
を有する請求項３４ないし３８のいずれかに記載の化合物または好ましくはその塩。
【請求項３９】
式(IX)：
【化３８】
2014196312.tif 000136
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II)の化合物について定義したとおりであり、Ｒ１およびＲ２は式(VIII)の化合物について定義したとおりであり、Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]
で示される化合物またはその塩の製造法であって、請求項３１に記載した式(Ｘ)の化合物を、または請求項３４ないし３８に記載した式(Ｘ')の化合物を調製し、次いで式(Ｘ)または(Ｘ')の化合物を水素化して式(IX)の化合物とすることを含んでなる、製造法。
【請求項４０】
式(XI)：
【化３９】
2014196312.tif 000137
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II)の化合物について定義したとおりであり、Ｒ１およびＲ２は式(VIII)の化合物について定義したとおりであり、Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]
で示される化合物またはその塩の製造法であって、ベンジルアルコールおよび請求項３２のいずれかに定義の式(Ｘ)で示される化合物のアミノ部分を環化してピロリジン部分とすることを含んでなる、製造法。
【請求項４１】
式(IX)：
【化４０】
2014196312.tif 000138
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II)の化合物について定義したとおりであり、Ｒ１およびＲ２は式(VIII)の化合物について定義したとおりであり、Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]
で示される化合物またはその塩の製造法であって、請求項４０に記載した式(XI)の化合物を調製し、次いで式(XI)の化合物のピロリジン部分を水素化または還元して開環し、８位置のメチレン部分を得ることを含んでなる、製造法。
【請求項４２】
式(XI)で示される化合物が、式(XI')のピロリジン塩または式(XI”)のピロリジン遊離塩基に変換される請求項４１記載の製造法：
【化４１】
2014196312.tif 000139
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II)の化合物について定義したとおりであり、Ｒ１およびＲ２は式(VIII)の化合物について定義したとおりであり、Ｘ−はハロゲン化物、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、スルホン酸塩、トリフラート塩、ホスホン酸塩またはリン酸塩などのアニオンである]。
【請求項４３】
式(XI')：
【化４２】
2014196312.tif 000140
[式中、
Ｒ３はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ４はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキルであり、それぞれが未置換であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されており；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；そして
Ｘ−はハロゲン化物、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、スルホン酸塩、トリフラート塩、ホスホン酸塩またはリン酸塩などのアニオンである]
で示される化合物。
【請求項４４】
式：
【化４３】
2014196312.tif 000141
を有する請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】
式：
【化４４】
2014196312.tif 000142
を有する請求項４３または４４に記載の化合物。
【請求項４６】
式(IX')：
【化４５】
2014196312.tif 000143
[式中、
Ｒ３はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ４はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキルであり、それぞれが未置換であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されており；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；そして
Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]
で示される化合物またはその塩。
【請求項４７】
塩の形状にある請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、一級、二級または三級アミン塩の形状である請求項４６または４７記載の化合物。
【請求項４９】
式：
【化４６】
2014196312.tif 000144
を有する請求項４６ないし４８のいずれかに記載の化合物または好ましくはその塩。
【請求項５０】
式：
【化４７】
2014196312.tif 000145
を有する請求項４６ないし４８のいずれかに記載の化合物または好ましくはその塩。
【請求項５１】
式(IX)：
【化４８】
2014196312.tif 000146
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II)の化合物について定義したとおりであり、Ｒ１およびＲ２は式(VIII)の化合物について定義したとおりであり、Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]
で示される化合物またはその塩の製造法であって、式(Ｘ”)：
【化４９】
2014196312.tif 000147
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II)の化合物について定義したとおりであり、Ｒ１およびＲ２は式(VIII)の化合物について定義したとおりであり、Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基であり、Act”は電子吸引基である]
で示される化合物またはその塩を、請求項３２に定義した式(Ｘ)で示される化合物のベンジルアルコールを活性化アルコール部分に変換することにより、製造することを含んでなる製造法。
【請求項５２】
請求項５０に記載の製造法であって、請求項４９に定義した式(Ｘ”)で示される化合物の活性化アルコール部分を水素化または還元して、８位をメチレン部分とすることを含んでなる、製造法。
【請求項５３】
Act”が−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ９(ただし、Ｒ９は置換されたアルキル、アルキル−オキシ−Ｒ１０、置換されたアラルキル、置換されたアリール、置換されたまたは未置換のＯ−アルキル、置換されたＯ−アリール、ＮＨ−Ｒ１０であり得る；ただし、Ｒ１０は置換されたアルキル、置換されたアリール、置換アラルキル(例えば、置換されたベンジル)、ベンゾイル、置換されたスルホニルであり得る；ただし、該置換基は各事例において１つ以上の電子吸引性部分(例えば、ＦまたはＣＦ３)である)である請求項５０または５１に記載の製造法。
【請求項５４】
式(IX)：
【化５０】
2014196312.tif 000148
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II)の化合物について定義したとおりであり、Ｒ１およびＲ２は式(VIII)の化合物について定義したとおりであり、Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]
で示される化合物またはその塩の製造法であって、請求項３２に定義した式(Ｘ)で示される化合物をチオカルボニル誘導体に転換し、次いでそれをラジカルによる還元に付して式(IX)で示される化合物を得ることを含んでなる、製造法。
【請求項５５】
チオカルボニル誘導体が、イミダゾリル誘導体などのチオノカルバメート、キサンテートなどのチオカルボニル、およびチオノカルボネートからなる群より選択される請求項５３に記載の製造法。
【請求項５６】
チオカルボニル誘導体が、式(XV)：
【化５１】
2014196312.tif 000149
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II)の化合物について定義したとおりであり、Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基であり、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシである]
で示されるチオノカルボネートまたはその塩である請求項５３または５４に記載の製造法。
【請求項５７】
チオカルボニル誘導体をＢｕ３ＳｎＨまたはトリス(トリメチルシリル)シランと反応させる請求項５３ないし５５のいずれかに記載の製造法。
【請求項５８】
式(XII)
【化５２】
2014196312.tif 000150
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II)の化合物について定義したとおりであり、Ｒ１およびＲ２は式(VIII)の化合物について定義したとおりであり、Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]
で示される化合物またはその塩の製造法であって、請求項３０に定義の式(IX)で示される化合物または請求項４６ないし４９に記載の式(IX')で示される化合物またはその塩と、式(XIII)：
【化５３】
2014196312.tif 000151
(式中、アミド窒素は要すれば保護されていてもよく、また保護基は式(XII)の対応する保護化合物においてその後に除去される)
で示されるアミンまたはその塩を反応させることを含んでなる、製造法。
【請求項５９】
式(XIV)：
【化５４】
2014196312.tif 000152
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II)の化合物について定義したとおりであり、Ｒ１およびＲ２は式(VIII)の化合物について定義したとおりである]
で示される化合物またはその塩の製造法であって、以下の工程の１つ以上を個々に、または組み合わせて実施する、製造法：
請求項９、１０、１１または１２の１つに記載された式(II)の化合物またはその塩を製造する工程；
請求項１３に記載された式(VI)の化合物またはその塩を製造する工程；
請求項１７に記載された式(VIII)の化合物またはその塩を製造する工程；および
請求項３０に記載された式(IX)の化合物またはその塩を製造する工程。
【請求項６０】
請求項９の１つに記載された式(II)の化合物またはその塩を製造する工程；
請求項１３に記載された式(VI)の化合物またはその塩を製造する工程；および／または
請求項１７に記載された式(VIII)の化合物またはその塩を製造する工程；
を含んでなる、請求項５８記載の製造法。
【請求項６１】
請求項９の１つに記載された式(II)の化合物またはその塩を製造する工程；および／または
請求項１３に記載された式(VI)の化合物またはその塩を製造する工程；
を含んでなる、請求項５８または５９に記載の製造法。
【請求項６２】
請求項１２の１つに記載された式(II)の化合物またはその塩を製造する工程；
請求項１３に記載された式(VI)の化合物またはその塩を製造する工程；および／または
請求項１７に記載された式(VIII)の化合物またはその塩を製造する工程；
を含んでなる、請求項５８記載の製造法。
【請求項６３】
請求項１２の１つに記載された式(II)の化合物またはその塩を製造する工程；および／または
請求項１３に記載された式(VI)の化合物またはその塩を製造する工程；
を含んでなる、請求項５８または６１に記載の製造法。
【請求項６４】
請求項１７に記載された式(VIII)の化合物または請求項２５に記載された式(VIII')の化合物またはそれらの塩を製造する工程；
請求項３０に記載された式(IX)の化合物または請求項４６に記載された式(IX')の化合物またはそれらの塩を製造する工程；
を含んでなる、請求項５８記載の製造法。
【請求項６５】
請求項３１に記載された式(Ｘ)の化合物または請求項３３に記載された式(Ｘ')の化合物またはそれらの塩を製造する工程；および／または
請求項３５に記載された式(IX)の化合物または請求項４６に記載された式(IX')の化合物またはそれらの塩を製造する工程；
を含んでなる、請求項６３記載の製造法。
【請求項６６】
請求項３１に記載された式(Ｘ)の化合物またはその塩を製造する工程；および／または
請求項３６に記載された式(XI)の化合物またはその塩を製造する工程；および
請求項３７に記載された式(IX)の化合物またはその塩を製造する工程；
を含んでなる、請求項４８記載の製造法。
【請求項６７】
式(XIV)：
【化５５】
2014196312.tif 000153
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II)の化合物について定義したとおりであり、Ｒ１およびＲ２は式(VIII)の化合物について定義したとおりである]
で示される化合物またはその塩の製造法であって、以下の工程の１つ以上を個々に、または組み合わせて実施する、製造法：
請求項９、１０、１１または１２の１つに記載された式(II)の化合物またはその塩を製造する工程；
請求項１５に記載された式(VI)の化合物またはその塩を製造する工程；
請求項３２に記載された式(Ｘ)の化合物またはその塩を製造する工程；および
請求項３９に記載された式(IX)の化合物またはその塩を製造する工程。
【請求項６８】
請求項９の１つに記載された式(II)の化合物またはその塩を製造する工程；
請求項１５に記載された式(VI)の化合物またはその塩を製造する工程；および／または
請求項３２に記載された式(Ｘ)の化合物またはその塩を製造する工程；
を含んでなる、請求項４１に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＣ−８ラクタムラクトン化合物に関する。さらに、本発明はこれらのＣ−８ラクタムラクトン化合物の製造方法に関する。
【０００２】
これらのＣ−８ラクタムラクトン化合物は、より具体的には下記に示す式(II)に対応する５−(５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル)−ピロリジン−２−オン化合物である。かかる化合物はレニン阻害剤、とりわけ、２(Ｓ),４(Ｓ),５(Ｓ),７(Ｓ)−２,７−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−アリール−オクタノイルアミド誘導体またはその医薬的に許容される塩の製造においてキーとなる中間体である。それ故、本発明はこれらのレニン阻害剤の製造における有用な中間体ならびにこれらレニン阻害剤およびその中間体の製造法を目的とするものである。
【背景技術】
【０００３】
レニンは腎臓から血液に移行し、そこでアンギオテンシノーゲンの切断に関与してデカペプチド・アンギオテンシンＩを放出し、それが次いで、肺、腎臓および他の臓器において切断され、オクタペプチド・アンギオテンシンIIを形成する。このオクタペプチドは、直接的には動脈血管収縮により、また間接的には副腎からナトリウム−イオン−維持ホルモン・アルドステロンを放出することにより、その両方で血圧を上昇させ、それが細胞外液量の増大を伴い、その増大がアンギオテンシンIIの作用に寄与し得る。レニンの酵素活性阻害剤は、アンギオテンシンＩの形成を低下させ、その結果、アンギオテンシンIIの産生量が少なくなる。その活性ペプチドホルモンの濃度低下が、レニン阻害剤の降圧作用の直接の原因となる。
【０００４】
アリスキレン(aliskiren；ＩＮＮ名称；(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−Ｎ−(２−カルバモイル−２−メチルプロピル)−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシプロポキシ)ベンジル]−８−メチルノナンアミド)などの化合物とともに、新しい降圧剤が開発されているが、このものはアンギオテンシンII生合成の開始時にレニン−アンギオテンシン系を妨害する。
【０００５】
該化合物は４つのキラル炭素原子を含んでなり、エナンチオマーとして純粋な化合物を合成することは至難である。それ故、この極めて複雑なタイプの分子のより簡便な合成を可能とする改善された合成ルートが歓迎される。
【０００６】
かかる２(Ｓ),４(Ｓ),５(Ｓ),７(Ｓ)−２,７−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−アリール−オクタノイルアミド誘導体は、レニン阻害活性を有し、従って医薬的用途を有する誘導体であり、例えば、米国特許ＵＳ５,５５９,１１１に開示された誘導体を包含する。従来、２(Ｓ),４(Ｓ),５(Ｓ),７(Ｓ)−２,７−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−アリール−オクタノイルアミド誘導体の製造については、様々な方法が文献に記載されている。
【０００７】
ＥＰ−Ａ−０６７８５０３には、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカンカルボキサミドが記載されているが、この化合物はレニン−阻害作用を示し、医薬製剤における降圧剤として使用することができよう。
【０００８】
ＷＯ０２／０２５０８には、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカンカルボキサミドを得るための多工程製法が記載されているが、そこでの中心的中間体は２,７−ジアルキル−８−アリール−４−オクテン酸または２,７−ジアルキル−８−アリール−４−オクテン酸エステルである。この中間体の二重結合は、ハロ−ラクトン化条件経由(下)にて、４／５位でのハロゲン化および４位でのヒドロキシル化が同時になされる。ハロラクトンはヒドロキシラクトンに変換され、次いでヒドロキシ基が脱離基に変換され、脱離基がアジドと置換され、ラクトンがアミド化され、次いでアジドがアミン基に変換される。
【０００９】
δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカンカルボキサミドを製造するための中間体のさらなる製造法が、２−アルキル−５−ハロゲンペンタン−４−エンカルボン酸エステルの調製に関連してＷＯ０２／０９２８２８に、２−アルキル−５−ハロゲンペンタン−４−エンカルボン酸類の調製に関連してＷＯ２００１／００９０７９に、２,７−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−アリールオクタノイルアミド類の調製に関連してＷＯ０２／０８１７２に、２−アルキル−３−フェニルプロピオン酸類に関連してＷＯ０２／０２５００に、また２−アルキル−３−フェニルプロパノール類に関連してＷＯ０２／０２４８７８に記載されている。
【００１０】
ＥＰ−Ａ−１２１５２０１には、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカンカルボキサミドを得るための代替ルートが開示されている。ＧＢ−Ａ−０５１１６８６.８には、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカンカルボキサミドを得るための、ピロリジン中間体を使用するさらなる代替ルートが開示されている。
【００１１】
既存の方法は所望のレニン阻害剤、とりわけ、２(Ｓ),４(Ｓ),５(Ｓ),７(Ｓ)−２,７−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−アリール−オクタノイルアミド誘導体に導き得るが、簡単かつ効率的な様式でその製造を確実なものとするための、これらの２(Ｓ),４(Ｓ),５(Ｓ),７(Ｓ)−２,７−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−アリール−オクタノイルアミド誘導体への代替合成ルートを提供する必要がある。
【発明の概要】
【００１２】
発明の概要
本発明により、驚くべきことに、レニン阻害剤、とりわけ、２(Ｓ),４(Ｓ),５(Ｓ),７(Ｓ)−２,７−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−アリール−オクタノイルアミド誘導体が、出発原料としての新規のＣ−８ラクタムラクトン化合物、とりわけ、５−(５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル)ピロリジン−２−オン化合物を用い、経済的な方式で、また高いジアステレオマー／エナンチオマー純度で入手し得ることが判明した。とりわけ、Ｃ−８ラクタムラクトン化合物、とりわけ、５−(５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル)ピロリジン−２−オン化合物をキラル構築ブロックとして使用し、合成の最後に有機芳香族部分を導入することにより、合成工程の初期の段階で有機芳香族部分を骨格に導入する先行技術の方法よりも、より経済的であることが判明した。さらに、Ｃ−８ラクタムラクトン化合物を利用することが、立体化学を都合よく固定、保存し、結果としてかかる極めて複雑なタイプの分子の製造方法を簡単なものとする。
【００１３】
発明の詳細な説明
従って、第一の側面において、本発明は式(II)：
【化１】
2014196312.tif 000002
[式中、
Ｒ３はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；そして
Ｒ４はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキルであり、それぞれが未置換であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されている]
で示される化合物またはその塩に関する。
【００１４】
好適な態様において、Ｒ３はＣ１−７アルキル、好ましくは分枝Ｃ３−６アルキル、最も好ましくはイソプロピルである。
好適な態様において、Ｒ４はＣ１−７アルキル、好ましくは分枝Ｃ３−６アルキル、最も好ましくはイソプロピルである。
【００１５】
好ましくは、式(II)で示される化合物は以下の立体化学を有する：
【化２】
2014196312.tif 000003
【００１６】
最も好ましくは、式(II)の化合物は以下の構造を有する：
【化３】
2014196312.tif 000004
【００１７】
式(II)で示される化合物は、特に、医薬的に活性な物質、好ましくはアリスキレン(aliskiren)などのレニン阻害剤、とりわけ以下に記載する物質の合成に使用し得る。
【００１８】
本発明者らは以下に詳細に記載するように、式(II)の重要な中間体を調製する簡便な方法を見出した。いずれの反応工程も単独で、または適切に組み合わせて使用し、式(II)で示される化合物を生成し得る。さらに、以下の反応工程のいずれもが単独で、または適切に組み合わせて、アリスキレンなどのレニン阻害剤の合成に使用し得る。
【００１９】
従って、一側面において、本発明は、上に記載の式(II)で示される化合物の製造法であって、式(Ｉ)：
【化４】
2014196312.tif 000005
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II)で示される化合物について定義したとおりである]
で示される化合物またはその塩を水素化反応に付してアジド部分をアミンに変換し、ラクタム環を閉環させることを含んでなる、製造法に関する。本方法の工程はそのまま本発明の一態様を形成する。
【００２０】
Ｒ３およびＲ４についての好適な態様は、式(II)の化合物についての定義から判断し得る。好ましくは、式(Ｉ)による化合物は以下の立体化学を有する：
【化５】
2014196312.tif 000006
【００２１】
式(Ｉ)で示される化合物は、当該技術分野で周知の方法、とりわけ、ＥＰ−Ａ−０６７８５１４(参照により本明細書の一部とする)における化合物(III)の調製手法、特に実施例、とりわけ、変換２.ｃ１を用いる実施例２に開示された手法に従って、入手し得る。
【００２２】
別法として、式(II)で示される化合物は、式(Ｉ)で示される化合物で採用された補助剤とは異なる補助剤を用いて調製することができる。
従って、一側面において、本発明は上記の式(II)で示される化合物の製造法であって、式(Ｉ')：
【化６】
2014196312.tif 000007
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II)で示される化合物について定義したとおりであり、Aux＊はカルボニル官能基とエステルまたはアミドを形成し得る補助基である]
で示される化合物またはその塩を水素化反応に付してアジド部分をアミンに変換し、ラクタム環を閉環させることを含んでなる、製造法に関する。本方法の工程はそのまま本発明の一態様を形成する。
【００２３】
Aux＊の好適な例は、エフェドリン化合物、オキサゾリドン類似体、メチルピロリドン類似体、炭水化物類似体、および環状アルコールまたはアミンなどである。代表例は下記に記載のもの、ならびにその類似体、とりわけ、オキサゾリドン類似体、例えば、エバンス(Evans)補助剤またはより一般的な名称では、キラルα−置換オキサゾリジノン類似体である。これら補助剤調製についての文献は、さらに詳細に下記に示してある。式(Ｉ)で示される化合物において使用するエバンス補助剤は別としては、エフェドリン型の補助剤および環状アルコール型の補助剤、例えば、(＋)−フェンコールなどが好適である。
【００２４】
【化７】
2014196312.tif 000008
【００２５】
式(Ｉ')で示される化合物は、エバンス補助剤についてＥＰ−Ａ−０ ６７８ ５１４に概略記載されている実験手法に従って調製し得る。従って、塩化３-メチル−ブチリルなどの式(Ｉ'i)：
【化８】
2014196312.tif 000009
[式中、Ｒ３は式(II)で示される化合物について定義したとおりである]
で表される適切な酸塩化物またはその塩を、適切な塩基の存在下に、それぞれのAux＊−Ｈ(ただし、Aux＊は式(Ｉ')の化合物に定義したとおりである)と反応させ、式(Ｉ'ii)：
【化９】
2014196312.tif 000010
で示される化合物とする。
【００２６】
同様に、該反応は式(Ｉ'iii)：
【化１０】
2014196312.tif 000011
[式中、Ｒ４は式(II)で示される化合物について定義したとおりである]
で示される酸塩化物またはその塩およびそれぞれのAux＊−Ｈ(ただし、Aux＊は式(Ｉ')の化合物に定義したとおりである)と、適切な塩基の存在下に実施し、式(Ｉ'iv)：
【化１１】
2014196312.tif 000012
で示される化合物を得る。
【００２７】
式(Ｉ'ii)および(Ｉ'iv)で示される化合物は次に、式(Ｉ'ｖ)：
【化１２】
2014196312.tif 000013
で示される(Ｅ)−１,４−ジブロモ−ブタン−２−エンと強塩基の存在下に反応させ、式(Ｉ'vi)：
【化１３】
2014196312.tif 000014
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II)で示される化合物について定義したとおりであり、Aux＊は式(Ｉ')の化合物について定義したとおりである]
で示される化合物またはその塩とする。
【００２８】
Ｒ３およびＲ４が同一、すなわち、Ｒ３＝Ｒ４である場合、２当量以上の式(Ｉ'ii)で示される化合物を式(Ｉ'ｖ)で示される(Ｅ)−１,４−ジブロモ−ブタン−２−エンと反応させることは認められる。
従って、式(Ｉ'vi)：
【化１４】
2014196312.tif 000015
[式中、
Ｒ３はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ４はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキルであり、それぞれが未置換であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されており；また
Aux＊はカルボニル官能基とエステルまたはアミドを形成し得る補助基である]
で示される化合物またはその塩は、効率的な方式により、アリスキレンなどのレニン阻害剤を製造する方法の有用な中間体である。それ故、かかる化合物ならびにこの中間体(Ｉ'vi)を用いて化合物(II)を得る方法も、本発明の態様を形成する。
【００２９】
式(Ｉ'vi)で示される化合物は、さらにハロゲン化の反応条件下に、ハロゲン化剤、例えば、ＮＣＳ、ＮＢＳ、ＮＩＳ(すべてＮ−ハロコハク酸イミド)、Ｂｒ２またはブロモヒダントインと反応させて、式(Ｉ'vii)：
【化１５】
2014196312.tif 000016
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II)で示される化合物について定義したとおりであり、Aux＊は式(Ｉ')の化合物について定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲンである]
で示される化合物またはその塩を形成する。
【００３０】
式(Ｉ'vii)で示される化合物のハロゲン官能基は、次いで、Ｎ３−源を用いる転移によりアジドに変換し、式(Ｉ')で示される化合物を得る。Ｎ３−源の例は、ＬｉＮ３、ＮａＮ３、ＫＮ３、ＭｅＮ３、(アルキル)４ＮＮ３型のアジ化アルキルアンモニウムまたはアルキル)３ＮＨＮ３または例えばアジ化テトラアルキルグアニジニウムまたはアジ化有機金属などの標準的な試薬である。反応は当該技術分野で周知の条件下、例えば、均一系もしくは二相系溶媒混合物中、またはイオン性液体もしくはイオン性液体の混合物中で進行する。好ましくは、反応は０ないし１２０℃の範囲、例えば、２０ないし１００℃、好ましくは５０ないし８０℃の温度で行われる。
【００３１】
式(Ｉ)または(Ｉ')で示される化合物のアジド部分をアミンに変換し、ラクタム環閉環をもたらす反応は、当該分子上の他の官能基が変化を受けないような条件下で好ましくは実施する。水素化は一般的に不均一系触媒または均一系触媒から選択される触媒、例えば、ウイルキンソン触媒、好ましくは不均一系触媒の存在下に行われる。触媒の例は、ラネーニッケル、パラジウム／Ｃ、Ｐｄ(ＯＨ)２(パールマン触媒)、ホウ化ニッケル、白金金属もしくは白金金属酸化物、ロジウム、ルテニウムおよび酸化亜鉛、より好ましくは、パラジウム／Ｃ、白金金属または白金金属酸化物、最も好ましくはパラジウム／Ｃである。触媒は、好ましくは１ないし２０％の量、より好ましくは５ないし１０％の量で使用する。反応は大気圧または２〜１０バールなどの高圧、例えば、５バールで実施可能であり、より好ましくは大気圧で実施する。水素化は、好ましくは、不活性溶媒中で、より好ましくはテトラヒドロフランまたはトルエン中で行われる。アルコール、例えば、エタノールもしくはメタノールなどのプロトン性溶媒、または酢酸エチルなども適当である。これらの溶媒は水の存在下に使用し得る。反応時間および反応温度は、不所望の副産物を生成することなく、最短の時間で反応を完結させるように選択する。一般的に、反応は０℃ないし還流温度、好ましくは０ないし６０℃、例えば、０ないし４０℃、より好ましくは１５〜３０℃、例えば、室温で、１０分ないし１２時間、好ましくは２０分ないし６時間、最も好ましくは３０分ないし４時間、例えば、１ないし３時間または６ないし１２時間実施する。
【００３２】
化合物(Ｉ)または(Ｉ')の水素化に際し、化学量論量のプロトン化補助剤Aux＊−Ｈ、例えば、オキサゾリジノン、すなわちキラル補助剤(例えば、(Ｓ)−エバンス剤)が分断される。化合物(II)とエバンス補助剤などの補助剤両方は、共に結晶性であり、同様の性質を有するので、両方の化合物を分離し、同時に簡単な分離技法(結晶化または抽出)により高価な補助剤をリサイクルすることが好ましい。ラクタム・ラクトン(II)のラクトン環のけん化により、ラクトン環が開環し、水相への移動が可能となる；一方、オキサゾリジノン(または一般的には補助剤)は有機相に留まることが判明した。簡単な相分離と、引き続く水相の酸性化により、再ラクトン化が可能となり、それが純粋な化合物(II)の単離を可能とする。けん化は、好ましくは、有機または無機塩基、好ましくは無機塩基などの塩基により処理することで達成される。その例はＬｉＯＨまたはＮａＯＨである。けん化は一般的に適当な溶媒中で実施する。その例は水性系または水性／有機溶媒混合物およびさらにはアルコールまたはトルエンなどの有機溶媒であり、その場合、アルコール／水混合物、例えば、エタノール性／水性溶液が好適である。相分離した後、水相は一般的に酸性としてγ−ヒドロキシ酸塩をプロトン化し、γ−ヒドロキシ酸を遊離の形状で得る。酸性化に適切な代表的な酸は、それらがγ−ヒドロキシ酸よりより強いが、その分子上の他の官能性が未変化のまま維持されるように選択する。適切な酸は有機酸、例えば、クエン酸、酒石酸もしくは類似の酸、または希ＨＣｌなどの希釈無機酸である。この遊離酸は、好ましくは該混合物を、例えば、３０ないし８０℃、より好ましくは５０℃などの４０〜６０℃に加熱することにより、ラクトン(II)を再形成する。
【００３３】
従って、式(II')：
【化１６】
2014196312.tif 000017
[式中、
Ｒ３はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；そして
Ｒ４はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキルであり、それぞれが未置換であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されている]
で示される化合物またはその塩は、効率的な方式により、アリスキレンなどのレニン阻害剤を製造する方法の有用な中間体である。それ故、かかる化合物ならびにこの中間体(II')を用いて化合物(II)を得る方法も、本発明の態様を形成する。
【００３４】
化合物(II)の好適な態様は、化合物(II')にとっても好適である。とりわけ、以下の立体化学が好適である：
【化１７】
2014196312.tif 000018
【００３５】
好ましくは、該化合物は以下の式を有する
【化１８】
2014196312.tif 000019
【００３６】
式(II)で示される化合物を得るための代替法として、本発明は上記定義の式(II)の化合物に別の側面で関連する；当該方法は式(III)：
【化１９】
2014196312.tif 000020
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II)の化合物について定義したとおりである]
で示される化合物またはその塩を式(IV)：
【化２０】
2014196312.tif 000021
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II)の化合物について定義したとおりであり、Ｒ６はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルである]
の無水物またはその塩に変換して酸部分を活性化し、次いで水素化してアジド部分をアミンに変換し、ラクタム環を閉環させることを含む。この方法の工程それ自体ならびに式(IV)で示される化合物もまた本発明の態様を形成する。
【００３７】
Ｒ３およびＲ４の好適な態様は式(II)の化合物についての定義から判断し得る。
好適な態様において、Ｒ６はＣ１−７アルキルであり、より好ましくは直鎖または分枝のＣ１−４アルキル、最も好ましくは、メチル、エチル、イソプロピルまたはイソブチルである。
【００３８】
好ましくは、式(IV)で示される化合物は以下の立体化学を有する：
【化２１】
2014196312.tif 000022
【００３９】
式(III)で示される化合物は当該技術分野で周知の方法により、とりわけ、上記定義の式(Ｉ)で示される化合物から、特に、ＥＰ−Ａ−０６７８５１４(参照により本明細書の一部とする)に記載されたかかる化合物の製造手法、特に、実施例、とりわけ、実施例３に開示された手法に従い、入手し得る。同様に、式(Ｉ')の化合物はこれらの手法に従い、式(II)の化合物に変換することができる。
【００４０】
変換は共に別個の工程で、式(IV)の無水物を単離することにより、またはそれらを単離せずにワン−ポット合成として実施することにより実施し得る。好ましくは、式(IV)の無水物を形成した後に得られる反応混合物を直接水素化反応に付す。
【００４１】
式(III)の化合物の酸部分を活性化するために、式(IV)の混合無水物を形成する反応は、分子上の他の官能基を未反応のまま維持するような条件下で行う。この無水物は一般的に酸クロリド、Ｒ６−ＣＯ−Ｃｌなどの活性化した酸を用いて導入される。活性化した酸は一定の時間を要して加えることが好ましい。好ましくは、塩基性または酸性の条件下、より好ましくは塩基性の条件下に実施する。適当な塩基は、有機または無機の塩基、好ましくは有機塩基、より好ましくは窒素塩基、さらにより好ましくは三級窒素塩基である。三級窒素塩基の例は、トリメチルアミン、ＤＢＵ、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンである。反応はいずれかの適切な溶媒、好ましくはエーテルなどの非プロトン性溶媒、とりわけＴＨＦおよびＴＢＭＥ、芳香族またはハロゲン化溶媒、より好ましくはＴＨＦまたはトルエン中で実施し得る。反応時間および温度は、不所望の副産物を生成することなく、最短の時間で反応を完結させるように選択する。一般的に、反応は−２０℃ないし還流温度、好ましくは−１０ないし４０℃、より好ましくは０〜３０℃、例えば、０ないし１０℃で、１分ないし１２時間、好ましくは１０分ないし４時間、最も好ましくは１５分ないし２時間、例えば、３０分ないし１時間実施する。当業者周知の標準的手法については、例えば、Houben-Weyl, Vol. E5/2 (1985), p. 934-1183, Houben-Weyl, Vol. E5/1 (1985), p. 193-773, および Houben-Weyl, Vol. 8 (1952), p. 359-680(これらを参照により本明細書の一部とする)に記載されている。
【００４２】
式(IV)で示される化合物のアジド部分をアミンに変換し、ラクタム環を閉環させる反応は、好ましくは分子上の他の官能基を未反応のまま維持するような条件下で行う。水素化は一般的に不均一系触媒または均一系触媒から選択される触媒、例えば、ウイルキンソン触媒、好ましくは不均一系触媒の存在下に行われる。触媒の例は、ラネーニッケル、パラジウム／Ｃ、Ｐｄ(ＯＨ)２(パールマン触媒)、ホウ化ニッケル、白金金属もしくは白金金属酸化物、ロジウム、ルテニウムおよび酸化亜鉛、より好ましくは、パラジウム／Ｃ、白金金属または白金金属酸化物、最も好ましくはパラジウム／Ｃである。触媒は、好ましくは１ないし２０％の量、より好ましくは５ないし１０％の量で使用する。反応は大気圧または２〜１０バールなどの高圧、例えば、５バールで実施可能であり、より好ましくは大気圧で実施する。水素化は、好ましくは、不活性溶媒中で、より好ましくはテトラヒドロフランまたはトルエン中で行われる。反応時間および反応温度は、不所望の副産物を生成することなく、最短の時間で反応を完結させるように選択する。一般的に、反応は０℃ないし還流温度、好ましくは０ないし４０℃、より好ましくは１５〜３０℃、例えば、室温で、３０分ないし４８時間、好ましくは２時間ないし３６時間、最も好ましくは１２分ないし２４時間、例えば、１７ないし２３時間で実施し得る。
【００４３】
現時点で、式(II)で示される化合物を得る代替法として、本発明は別の側面で上記定義の式(II)で示される化合物の製造法に関し、当該方法は式(III)：
【化２２】
2014196312.tif 000023
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II)の化合物について定義したとおりである]
で示される化合物またはその塩を、式(Ｖ)：
【化２３】
2014196312.tif 000024
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II)の化合物について定義したとおりであり、Ｒ７はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルである]
で示されるエステルまたはその塩に変換すること、次いで水素化してアジド部分をアミンに変換し、ラクタム環閉環させることを含む。この方法の工程それ自体ならびに式(IV)で示される化合物もまた本発明の態様を形成する。
【００４４】
Ｒ３およびＲ４の好適な態様は、式(II)で示される化合物についての定義から判断し得る。
好適な態様において、Ｒ７はＣ１−７アルキルであり、より好ましくは直鎖または分枝のＣ１−４アルキル、最も好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルまたはイソブチルである。
【００４５】
好ましくは、式(Ｖ)で示される化合物は以下の立体化学を有する：
【化２４】
2014196312.tif 000025
【００４６】
この変換の出発原料として使用される式(III)で示される化合物は上記のように入手し得る。
【００４７】
変換は共に別個の工程で、式(Ｖ)のエステルを単離することにより、またはそれらを単離せずにワン−ポット合成として実施することにより実施し得る。好ましくは、式(Ｖ)のエステルを形成した後に得られる反応混合物を直接水素化反応に付す。
【００４８】
式(Ｖ)のエステルを形成する式(III)の化合物の反応は、好ましくは、分子上の他の官能基が未反応のまま維持されるような条件下で行われる。エステルは一般的に酸(III)をＳＯＣｌ２などの適当な試薬で活性化した酸、例えば、酸クロリドに変換することにより導入する。別法として、エステルはアルキル供与体として適当なＲ７−トリアゼンを用いて、同時に窒素を発生する迅速、効率的な方法で導入することができる。トリアゼンの例としては、３−メチル−１−(ｐ−トリル)−トリアゼンなどのアリールトリアゼンである。反応は好ましくは中性の条件下に実施し得る。反応はいずれかの適切な溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒、例えば、ＴＨＦまたはＴＢＭＥなどのエーテル、芳香族またはハロゲン化溶媒、より好ましくはＴＨＦ、塩化メチレンまたはトルエン中で実施し得る。反応時間および反応温度は、不所望の副産物を生成することなく、最短の時間で反応を完結させるように選択する。一般的に、反応は０℃ないし還流温度、好ましくは１０ないし４０℃、より好ましくは１５〜３０℃、例えば、室温で、１分ないし１２時間、好ましくは１０分ないし６時間、最も好ましくは３０分ないし４時間、例えば、２ないし３時間、または窒素の発生がすべて停止するまで実施し得る。カルボン酸からエステルを作製するいくつかの他の手法が文献(例：Organicum, Wiley-VCH, Ed. 20, (1999) p. 442；参照により本明細書の一部とする)に記載されている。
【００４９】
式(Ｖ)で示される化合物のアジド部分をアミンに変換し、ラクタム環を閉環させる反応は、好ましくは分子上の他の官能基を未反応のまま維持するような条件下で行う。水素化は一般的に不均一系触媒または均一系触媒から選択される触媒、例えば、ウイルキンソン触媒、好ましくは不均一系触媒の存在下に行われる。触媒の例は、ラネーニッケル、パラジウム／Ｃ、Ｐｄ(ＯＨ)２(パールマン触媒)、ホウ化ニッケル、白金金属もしくは白金金属酸化物、ロジウム、ルテニウムおよび酸化亜鉛、より好ましくは、パラジウム／Ｃ、白金金属または白金金属酸化物、最も好ましくはパラジウム／Ｃである。触媒は、好ましくは１ないし２０％の量、より好ましくは５ないし１０％の量で使用する。反応は大気圧または２〜１０バールなどの高圧、例えば、５バールで実施可能であり、より好ましくは大気圧で実施する。水素化は、好ましくは、不活性溶媒中で、より好ましくはテトラヒドロフランまたはトルエン中で行われる。反応時間および反応温度は、不所望の副産物を生成することなく、最短の時間で反応を完結させるように選択する。一般的に、反応は０℃ないし還流温度、好ましくは０ないし４０℃、より好ましくは１５〜３０℃、例えば、室温で、３０分ないし４８時間、好ましくは２時間ないし３６時間、最も好ましくは１２ないし２４時間、例えば、１７ないし２３時間で実施し得る。
【００５０】
式(II)で示される化合物を入手するための様々な方法を、以下の反応工程図１に要約して示す：
【化２５】
2014196312.tif 000026
反応工程図１：式(II)のＣ−８ラクタムラクトンへの経路
【００５１】
反応工程図１は補助剤としてエバンス補助剤を例示するが、化合物(Ｉ')について概説した補助剤も可能である。従って、反応工程図１に示した式(II)のＣ−８ラクタムラクトンへとの同じ経路が、出発原料として式(Ｉ')の化合物を使用することにより適用される。
【００５２】
本発明の好適なさらなる態様において、この合成はさらなる工程として、または個々の合成として、式(VI)で示される化合物またはその塩の製造にも関わる：
【化２６】
2014196312.tif 000027
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II)の化合物について定義したとおりであり、Actはアミノ保護基から選択される活性化基であり、とりわけカルバメートである]
該方法は式(II)の化合物またはその塩の窒素に活性化基を導入することからなる。この方法の工程それ自体もならびに式(VI)の化合物もまた本発明の態様を形成する。
【００５３】
この変換は標準的な条件下で進行し、例えば、標準的参照文献(J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie”(Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Amino-saeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate”(Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974)(これらを参照により本明細書の一部とする)に記載されているように進行する。
【００５４】
特に、Actがカルバメートを形成するようなアルコキシカルボニル基である場合、反応は好ましくは塩基性条件下に実施する。塩基は化学当量的または触媒的に使用し得る。適切な塩基は、有機または無機塩基、好ましくは有機塩基、より好ましくは窒素塩基、さらにより好ましくは三級窒素塩基である。三級窒素塩基の例は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ＴＭＥＤＡおよびトリメチルアミンである。ＤＭＡＰは触媒として使用し得る。反応は適切な溶媒、好ましくは極性溶媒、例えば、酢酸エチルもしくは酢酸イソプロピル、エーテル、例えば、ＴＨＦもしくはＴＢＭＥ、またはハロゲン化溶媒、より好ましくは、ＴＨＦ、塩化メチレンまたは酢酸イソプロピル中で実施し得る。反応時間および反応温度は、不所望の副産物を生成することなく、最短の時間で反応を完結させるように選択する。一般的に、反応は０℃ないし還流温度、好ましくは０ないし６０℃、より好ましくは１５〜５０℃、例えば、２０〜４５℃で、１０分ないし３６時間、好ましくは３時間ないし２４時間、最も好ましくは６時間ないし２４時間、例えば、１２ないし１７時間で実施し得る。
【００５５】
本発明の別の重要な態様は、式(VI)：
【化２７】
2014196312.tif 000028
[式中、
Ｒ３はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ４はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキルであり、それぞれが未置換であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されており；そして
Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]
で示される化合物またはその塩に関する。別の好適な態様において、Actはアシルまたは置換基を有するスルホニル基である。
【００５６】
好適な態様において、Ｒ３はＣ１−７アルキル、好ましくは分枝Ｃ３−６アルキル、最も好ましくはイソプロピルである。
好適な態様において、Ｒ４はＣ１−７アルキル、好ましくは分枝Ｃ３−６アルキル、最も好ましくはイソプロピルである。
【００５７】
好適な態様において、ActはＮ−保護基、例えば、ペプチド化学にて常套的に使用されるアミノ保護基(参照：“Protective groups in Organic Synthesis”, 5th. Ed. T. W. Greene & P. G. M. Wuts；参照により本明細書の一部とする)、とりわけ、保護ピロリジンの化学における保護基である。以下において、用語法“Act”は合成経路全般にわたり、一貫してその意味で使用する。“Act”はラクタム窒素上に存在する場合、活性化基として作用し、ラクタム開環後のActは保護基であることが評価される。
【００５８】
好適な保護基は、例えば、(ｉ)フェニルがモノ−、ジ−またはトリ−置換したＣ１−Ｃ２−アルキル、例えば、ベンジル、(または)ベンズヒドリルまたはトリチル(ただし、該フェニル環は未置換であるか、または１個以上の、例えば、２または３個の残基、例えば、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ３；フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルコキシカルボニル；およびアリルまたはシンナミルにより置換されている)からなる。特に好適なのは、ベンジルオキシカルボニル(Ｃbz)、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Ｆｍoc)、ベンジルオキシメチル(ＢＯＭ)、ピバロイルオキシメチル(ＰＯＭ)、トリクロロエトキシカルボニル(Ｔroc)、１−アダマンチルオキシカルボニル(Ａdoc)であるが、さらにベンジル、クミル、ベンズヒドリル、トリチル、アリル、アロック(アリルオキシカルボニル)などのＣ１−１０アルケニルオキシカルボニルでもよい。該保護基はトリアルキルシリルなどのシリル、とりわけ、トリメチルシリル、tert−ブチル−ジメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリルエトキシメチル(ＳＥＭ)でもよく、また置換基を有するスルホニル(例えば、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニルなどのアリール、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシルもしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ置換フェニルなどの置換したアリールの置換したスルホニル、特に、トシル(４−メチル−フェニルスルホニル)、またはカンファースルホニル)または置換スルフェニル(置換アリールスルフェニル)でもよい。スルホニルおよびアシル基の使用については、文献(D. Savoia, et al., J. Org. Chem., 54, 228 (1989), およびそこに引用された文献)に言及されている。
【００５９】
Actについての例は、Ｃ１−１０アルケニルオキシカルボニル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル−スルホニル、またはＣ６−１０アリール−スルホニル、例えば、Ｃ１−１０アルケニルオキシカルボニル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、およびＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルである。好適な態様において、ActはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、アリルオキシカルボニルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、例えば、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである。好適な態様において、Actはｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである。
【００６０】
好ましくは、式(VI)で示される化合物は以下の立体化学を有する：
【化２８】
2014196312.tif 000029
【００６１】
より好ましくは、式(VI)で示される化合物は以下の構造を有する：
【化２９】
2014196312.tif 000030
【００６２】
最も好ましくは、式(VI)で示される化合物は以下の構造を有する：
【化３０】
2014196312.tif 000031
【００６３】
式(VI)の化合物は、特に、医薬的に活性な物質、好ましくはアリスキレンなどのレニン阻害剤、とりわけ以下に記載の物質の合成に使用し得る。
【００６４】
本発明の好適なさらなる態様において、この合成はさらなる工程として、または個々の合成として、式(VIII)：
【化３１】
2014196312.tif 000032
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II)の化合物について定義したとおりであり、またActはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基であり、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシである]
で示される化合物またはその塩を製造することからなり、式(VII)：
【化３２】
2014196312.tif 000033
[式中、Ｙは−Ｌｉ、−ＭｇＸ、−マグネセート、
【化３３】
2014196312.tif 000034
などのアリールマグネシウム種(Ｒ１およびＲ２は本明細書に定義したとおりである)、アルキルマグネシウム種(分枝Ｃ１−７アルキル−Ｍｇなど)、−ＭｎＸ、(アルキル)３ＭｎＬｉ−、または−ＣｅＸ２などの金属含有基であり(ただし、Ｘはハロゲン、例えば、Ｃｌ、ＩまたはＢｒ、より好ましくはＢｒである)、またＲ１およびＲ２は式(VIII)の化合物について定義したとおりである]
で示される化合物により、上記定義の式(VI)で示されるＮ−活性化ラクタムラクトンまたはその塩をラクタム環開環する工程を含んでなることを含む。この製法工程それ自体ならびに化合物(VIII)および(VII)も本発明の態様を形成する。この変換については文献(D. Savoia, et al., J. Org. Chem., 54, 228 (1989)、およびその引用文献)を参照されたい。
【００６５】
式(VIII)で示される化合物のＲ３、Ｒ４およびActの好適な態様は、式(VI)の化合物についての定義から判断し得る。
好適な態様において、Ｒ１はヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、より好ましくは、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルオキシ、最も好ましくは、メトキシプロポキシである。
好適な態様において、Ｒ２はヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ、より好ましくは分枝のＣ１−４アルコキシ、最も好ましくは、メトキシである。
【００６６】
好ましくは、式(VIII)で示される化合物は以下の立体化学を有する：
【化３４】
2014196312.tif 000035
【００６７】
好適な例において、式(VIII)で示される化合物は以下の式を有する：
【化３５】
2014196312.tif 000036
【００６８】
式(VII)で示される化合物は、式(VII')の化合物から、好ましくはインサイチュで入手可能である：
【化３６】
2014196312.tif 000037
[式中、Ｘはハロゲン、例えば、Ｃｌ、ＩまたはＢｒ、より好ましくはＢｒであり；Ｒ１およびＲ２は上記式(VIII)の化合物について定義したとおりである]。
【００６９】
式(VII)で示される化合物は、当業者周知の方法に従って、特に、ハロゲン金属交換手法、例えば、数種の異なる方法を記載する以下の参照文献の記載に従って、調製し得る：
【００７０】
文献１(マグネセートについて)：a) K. Oshima et al., Angew. Chem., Int. Ed. 2000, 39, 2481 およびそこでの引用文献；b) K. Oshima et al.; J. Organomet. Chem., 1999, 575, 1−20；c) K. Oshima et al., J. Org. Chem., 66, 4333 (2001); d) A. Akao et al., Tetrahedron Lett., 47, 1877 (2006)；e) K. Ishihara et al., Org. Lett., 7, 573 (2005), トリアルキルＭｇＬｉ−マグネセートのカルボニル基への付加を報告；f) T. Mase et al., Tetrahedron Lett., 42, 4841 (2001)。
【００７１】
文献２(グリニヤール試薬)：
a) P. Knochel et al., Angew. Chem. Int. Ed 2000, 39, 4414
b) P. Knochel et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 4438
c) Houben-Weyl, Vol. 13/2a, page 53 - 526
d) P. Knochel et al.; Synthesis 2002, 565,
e) P. Knochel et al., Angew. Chem., 118, 165 (2006), 電子豊富ジアリールＭｇ化合物
f) S. Hall et al., Heterocycles, 24, 1205 (1987), Ｌｉ金属による直接的Ｌｉ−ハロゲン交換
g) Pat. Appl.; DE 10240262 A1, 2004.03.11, Ｌｉ金属による直接的Ｌｉ−ハロゲン交換
h) C. Feugeas, Bull. Soc. Chim. Fr., (8) 1892-1895 (1964); 電子豊富Ｍｇ化合物を生じる電子豊富ブロモアリール化合物へのＭｇ金属の直接作用
i) C. Feugeas, Comptes Rendus, 90, (1), 113-116 (1965); 電子豊富ブロモアリール化合物へのＭｇ金属の直接作用
j) B. Bogdanovic et al., Angew. Chem., Int. Ed., 39, 4610 (2000)
k) Handbook of Grignard Reagents (Eds. G. S. Silverman, P.E. Rakita) Marcel Dekker, New York, 1996
l) N. Krause, “Metallorganische Chemie”, Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg, 1996, Chapter 3
m) “Grignard Reagents - New Developments”, Ed. H.G. Richey, John Wiley & Sons, Chichester, 2000
これらのすべてを参照により本明細書の一部とする。
【００７２】
一般的に、有機金属種(VII)は上記の異なる文献に従って、化合物(VII')から調製する。通常、反応は不活性溶媒中、より好ましくは、テトラヒドロフラン、その他のエーテル類またはトルエン中、または溶媒混合物、例えば、ＴＨＦなどのエーテル類とヘキサン、ヘプタンもしくはシクロヘキサンなどのアルカン類との混合物中で行う。反応時間および反応温度は、不所望の副産物を生成することなく、最短の時間で反応を完結させるように選択する。一般的に、反応は低温または室温で、例えば、０ないし３０℃、より好ましくは０ないし２０℃で実施し得る。一態様において、反応は０℃以下、好ましくは、−８０ないし−２０℃、より好ましくは−８０ないし−４０℃、例えば、−７８ないし−５０℃で、３０分ないし１０時間、好ましくは１時間ないし５時間、最も好ましくは、１.５ないし４時間、例えば、２ないし３時間、実施し得る。
【００７３】
(VII')などの金属有機種と反応する化合物(VIII)の場合における特別のチャレンジは、ラクタム部分での反応と、対するラクトン部分での反応との間で、それを化学選択的に差別することにある。ラクタム窒素に活性化基Actを導入することにより、驚くべきことに、ラクタム環のみが開環し、ラクトンは未変化のまま留まることを本発明者らは見出した。
【００７４】
式(VII)で示される化合物は、上記の変換、従って、レニン阻害剤合成における重要な試薬であることが判明した。それ故、一側面において、本発明は式(VII)で示される化合物またはその塩にも関係する：
【化３７】
2014196312.tif 000038
[式中、Ｙは−Ｌｉ、−ＭｇＸ、−マグネセート、
【化３８】
2014196312.tif 000039
などのアリールマグネシウム種(Ｒ１およびＲ２は本明細書に定義したとおりである)、アルキルマグネシウム種(分枝Ｃ１−７アルキル−Ｍｇなど)、−ＭｎＸ、(アルキル)３ＭｎＬｉ−、または−ＣｅＸ２などの金属含有基である(ただし、Ｘはハロゲン、例えば、Ｃｌ、ＩまたはＢｒ、より好ましくはＢｒである)；Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；そしてＲ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシである]。かかる化合物はレニン阻害剤の芳香性部分を炭素鎖に効率的様式で結合することを可能とする。
【００７５】
好ましくは、ＹはＬｉ、マグネセートまたはＭｇＢｒであり、より好ましくは、ＬｉまたはＭｇＢｒであり、さらにより好ましくは、ＭｇＢｒである。好ましくは、式(VII)の化合物は以下の構造を有する：
【化３９】
2014196312.tif 000040
【００７６】
一態様においては、以下の構造を有する化合物が好適である：
【化４０】
2014196312.tif 000041
【００７７】
好ましくは、式(VII')で示される化合物は以下の構造を有する：
【化４１】
2014196312.tif 000042
【００７８】
化合物(VI)を化合物(VIII)に変換した後、大規模な精製技法を用いずに、簡単かつ簡便な方法で、化合物(VIII)を分離することが好ましい。化合物(II)の後処理と同様に、化合物(VIII)のラクトン環のけん化により、水相への移行がラクトン環の開環のため可能となるが、一方で可能性のある副生物は有機相に留まる。簡単な相分離と、引き続く水相の酸性化により、再ラクトン化が可能となり、それが純粋な化合物(VIII)の単離を可能とする。けん化は有機塩基または無機塩基などの塩基、好ましくは無機塩基での処理により達成される。その例は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３、好ましくはＬｉＯＨまたはＮａＯＨである。環化は一般に適切な溶媒中で実施される。例示は水系または水性／有機溶媒混合物、さらには有機溶媒、例えば、アルコールまたはトルエンであるが、実際にはアルコール／水混合物、例えば、エタノール／水性溶液が好ましい。相分離の後、水相は一般に酸性としてγ−ヒドロキシ酸塩をプロトン化し、γ−ヒドロキシ酸を遊離の形で得る。酸性化に適する代表的な酸は、γ−ヒドロキシ酸よりも強い酸ではあるが、分子上の他の官能基、特にAct基は未変化のままに維持するように選択する。適切な酸は有機酸、例えば、クエン酸、酒石酸、シュウ酸もしくは類似の酸、または希釈無機酸、例えば、希釈ＨＣｌである。遊離の酸は、好ましくは混合物を、例えば、３０ないし８０℃に、より好ましくは４０ないし６０℃、例えば、５０℃に加熱することにより、化合物(VIII)のラクトン部分を再形成する。
【００７９】
従って、式(VIII')；
【化４２】
2014196312.tif 000043
[式中、
Ｒ３はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ４はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキルであり、それぞれが未置換であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されており；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；そして
Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]
で示される化合物またはその塩は、アリスキレンなどのレニン阻害剤の効率的な方法による製造法の有用な中間体である。従って、かかる化合物ならびに中間体(VIII')を用いての化合物(VIII)の取得方法もまた本発明の一態様を形成する。
【００８０】
式(VIII')の化合物の特に好適な例は、塩、すなわち、カルボン酸塩である。好適な例は、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩などの無機塩、例えば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａの塩、または有機塩、例えば、一級、二級もしくは三級のアミン塩である。一級アミンの例は、Ｃ３−８シクロアルキルアミン(シクロヘキシルアミンなど)、一級芳香族アミン(アニリンなど)、アリールアルキルアミン(ベンジルアミンなど)およびアリール分枝アルキルアミン(フェニル−またはナフチルエチルアミンなど)を包含する。二級アミンは、Ｎ−ジ置換(Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、および／またはフェニル−Ｃ１−４アルキル)アミン、例えば、ジ(Ｃ１−７アルキル)アミンまたはジシクロへキシルアミンを包含する。三級アミンは、Ｎ−トリ置換(Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、および／またはフェニル−Ｃ１−４アルキル)アミンを包含する。とりわけ好適なのはＬｉ塩である。
【００８１】
式(VIII)で示される化合物を塩の形状で使用することの利点は、製造過程で取り扱い易い固体、好ましくは結晶性物質を生成させる機会のあることである。もう一つの利点は、Ｃ１カルボニルがカルボン酸の塩であり、ラクトンの部分ではない場合のＣ８カルボニル基の還元のために、広範囲の還元剤を使用し得ることである。
【００８２】
かかる塩は当該技術分野で既知の、また実施例に記載したような標準的手法により得られる。一つの方法として、該塩は上記のそれぞれの塩基により式(VIII)の化合物の開環後に、けん化することにより直接入手される。別法として、式(VIII')の遊離酸を塩基性とし、γ−ヒドロキシ酸塩を脱プロトン化して、γ−ヒドロキシ酸を塩の形状で得ることができる。塩の形成に適する代表的な塩基は、該酸を塩に変化させるが、分子上の他の官能基、特にAct基を未変化のままに維持するように選択する。適当な塩基は、無機塩基、例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、Ｃａ(ＯＨ)２、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｍｇ(ＯＨ)２、ＭｇＣＯ３、または有機塩基、例えば、アミン塩基、とりわけ、一級、二級または三級のアミン塩基、とりわけ上記の塩基である。
【００８３】
化合物(VIII)の好適な態様は、化合物(VIII')にとっても好適である。特に、以下の立体化学：
【化４３】
2014196312.tif 000044
またはその塩、特に本明細書に記載されたものが好適である。好ましくは、該化合物は以下の式：
【化４４】
2014196312.tif 000045
を有し、または好ましくはその塩、特に本明細書に記載されたものが好適である。
【００８４】
本発明の好適なさらなる態様においては、この合成はさらなる工程として、または個々の合成として、式(IX)：
【化４５】
2014196312.tif 000046
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II)の化合物について定義したとおりであり、Ｒ１およびＲ２は式(VIII)の化合物について定義したとおりであり、Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]
で示される化合物またはその塩の製造法であって、上記定義の式(VIII)で示される化合物のベンジルカルボニルをメチレン部分に還元することを含む。この製法の工程もそれ自体で本発明の態様を形成する。同様に、この反応は出発原料として式(VIII')で示される化合物を用いて実施し得る。
【００８５】
Ｒ３、Ｒ４およびActにとっての好適な態様は、式(VI)の化合物についての定義から判断し得るし、またＲ１およびＲ２についての好適な態様は、式(VIII)の化合物についての定義から判断し得る。好ましくは、式(IX)により示される化合物は、以下の立体化学を有する：
【化４６】
2014196312.tif 000047
Ｃ８メチレン部分への還元は様々な手段により達成し得る。代表的には、水素化および／またはヒドリド還元が採用される；本出願において一般的用語して「還元」という用語が使用される場合、その用語は水素化およびヒドリド還元の両方を包含する。可能な変換および中間体を反応工程図２に示す。各方法の工程それ自体も、またそれぞれの中間体も本発明の態様を形成する。
【００８６】
【化４７】
2014196312.tif 000048
反応工程図２:式(IX)で示される化合物への経路
【００８７】
化合物(IX)への還元は、単一工程で進行するか、または中間体としての対応するアルコール(Ｘ)またはその塩を経て２工程で進行し得る：
【化４８】
2014196312.tif 000049
[式中、
Ｒ３はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ４はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキルであり、それぞれが未置換であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されており；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；そして
Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]。
【００８８】
式(Ｘ)で示される化合物は、上記の変換において、従って、レニン阻害剤の合成において重要な反応体であることが判明した。それ故、本発明の一側面は、式(Ｘ)で示される化合物を目的とするものでもある。好適な態様は化合物(VIII)についてと同様である。アルコール官能基は一般にエピマーであり、両方のエピマーを単離し得る。好ましくは、式(Ｘ)で示される化合物は以下の立体化学を有する：
【化４９】
2014196312.tif 000050
【００８９】
最も好ましくは、式(Ｘ)で示される化合物は以下の構造を有する：
【化５０】
2014196312.tif 000051
【００９０】
単一工程法を採用する場合も、反応は単離可能なアルコール(Ｘ)を経由して進行する。８位のアルコール部分をメチレン官能基に変換するためのこの反応は、好ましくは、分子上の他の官能基、特に基Actを未反応のまま維持するような条件下で行う。メチレン部分への変換は一般に水素化により行う。水素化は一般的に不均一系触媒または均一系触媒から選択される触媒、例えば、ウイルキンソン触媒、好ましくは不均一系触媒の存在下に行われる。触媒の例は、ラネーニッケル、パラジウム／Ｃ、Ｐｄ(ＯＨ)２(パールマン触媒)、ホウ化ニッケル、白金金属もしくは白金金属酸化物、ロジウム複合体、ルテニウム複合体および酸化亜鉛、より好ましくは、パラジウム／Ｃ、白金金属または白金金属酸化物、またはラネーニッケル、最も好ましくはパラジウム／Ｃである。触媒は、好ましくは１ないし２０％の量、より好ましくは５ないし１０％の量で使用する。反応は大気圧または２〜１０バールなどの高圧、例えば、５バールで実施可能であり、より好ましくは、反応は昇圧下で実施する。水素化は、好ましくは、不活性溶媒中で、より好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、メタノール、エタノール中で行い、この溶媒と水との混合物もまた可能である。反応時間および反応温度は、不所望の副産物を生成することなく、最短の時間で反応を完結させるように選択する。一般的に、反応は０℃ないし還流温度、好ましくは０ないし１００℃、より好ましくは１５〜７０℃、例えば、３０〜６０℃で、６０分ないし１２時間、例えば、２時間ないし６時間実施し得る。反応時間を引き延ばすこと、例えば、８ないし２４時間とすることは、完全な変換を確かなものとするために適切である。
【００９１】
別法として、カルボニル部分は先ず錯体水素化物で還元してアルコール(Ｘ)とし、次いでさらに還元(水素化分解)に付して式(IX)で示される化合物を得る。
【００９２】
アルコールへの還元は、好ましくは、分子上の他の官能基、特に、Act基およびラクトン部分を未変化のままに維持するような条件下で行う。参照文献：M. Larcheveque, et al., J.C.S. Chem. Commun., 83 (1985)。かかる反応は当業者周知であり、例えば、以下の文献に記載されている：Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume IV/c, Reduction I & II. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, pp. 1-486；これらのすべてを参照により本明細書の一部とする。
【００９３】
a) R. L. Augustine, “Reduktion”, Marcel Dekker, Inc., New York, 1968, 1 - 94；
b) F. Zymalkowski, “Katalytische Hydrierungen”, Ferdinand Enke Verlag, Stuttgart, 1965, pp. 103-114, 121-125, 126 - 144；
c) O.H. Wheeler, in “Chemistry of the carbonyl group”, Ed. S. Patai, Interscience, New York, 1966, Chapt. 11；
d) R. H. Mitchell et al., Tetrahedron Lett., 21, 2637 (1980);
e) R. T. Blickenstaff et al., Tetrahedron, 24, 2495 (1968);
【００９４】
一般に、還元は、Ｌ−セレクトリド(L-Selectride)、水素化トリアルコキシアルミニウム、例えば、水素化トリ−tert−ブチルオキシアルミニウムリチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム(スーパーヒドリド；登録商標)、水素化トリ−sec−ブチルホウ素リチウム)または水素化トリ−ｎ−ブチルホウ素リチウム(文献：A.-M. Faucher et al., Tetrahedr. Let., 39, 8425 (1998), および M. Larcheveque et al., J.C.S. Chem. Commun., 83 (1985))、または水素化トリ−tert−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化テトラアルキル−アンモニウムホウ素、Ｚn(ＢＨ４)２およびＮａＢＨ４などの存在下に行うか、またはＮａＢＨ４にＣｅＣｌ３などのルイス酸を添加することにより行う。還元は、好ましくは、不活性溶媒中、より好ましくは、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンもしくはトルエンまたはその溶媒の混合物中、またはＴＨＦ／水またはエタノール／水(ＮａＢＨ４または水素化テトラアルキル−アンモニウムホウ素などによる水溶性基質の場合)中で行う。文献：Fieser & Fieser, Vol. XII, page 441, およびその他の巻。反応時間および反応温度は、不所望の副産物を生成することなく、最短の時間で反応を完結させるように選択する。一般的に、反応は０℃ないし還流温度、好ましくは１０ないし１００℃、より好ましくは２０〜８０℃、例えば、３０〜６０℃で、１ないし４８時間、好ましくは、２時間ないし１２時間、最も好ましくは、３時間ないし６時間で実施し得る。
【００９５】
次工程として、アルコール(Ｘ)はさらに還元して式(IX)で示される化合物とする。このメチレン部分への変換は、一般に、水素化により行う。水素化は一般的に不均一系触媒または均一系触媒から選択される触媒、例えば、ウイルキンソン触媒、好ましくは不均一系触媒の存在下に行われる。触媒の例は、ラネーニッケル、パラジウム／Ｃ、Ｐｄ(ＯＨ)２(パールマン触媒)、ホウ化ニッケル、白金金属もしくは白金金属酸化物、ロジウム、ルテニウムおよび酸化亜鉛、より好ましくは、パラジウム／Ｃ、白金金属または白金金属酸化物、最も好ましくはパラジウム／Ｃである。触媒は、好ましくは１ないし２０％の量、より好ましくは５ないし１０％の量で使用する。反応は大気圧または２〜１０バールなどの高圧、例えば、５バールで実施可能であり、より好ましくは、反応は昇圧下で実施する。水素化は、好ましくは、不活性溶媒中で、より好ましくはテトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、メタノール、エタノール、イソプロパノール中で行い、この溶媒と水との混合物もまた可能である。反応時間および反応温度は、不所望の副産物を生成することなく、最短の時間で反応を完結させるように選択する。一般的に、反応は０℃ないし還流温度、好ましくは０ないし１００℃、より好ましくは１５〜７０℃、例えば、３０〜６０℃で、６時間ないし４８時間、好ましくは、１０時間ないし３７時間、最も好ましくは１２時間ないし２４時間、例えば、２０時間ないし２４時間で実施し得る。
【００９６】
化合物(IX)への還元もまた上記の出発原料としての対応する化合物(VIII')、とりわけＬｉ塩などの塩の形状の化合物により進行し得る。好適な態様は上に記載したとおりである。上記開示と同様の方法で、この反応は単一工程で、または中間体として対応するアルコール(Ｘ')またはその塩を経由して進行し得る：
【化５１】
2014196312.tif 000052
[式中、
Ｒ３はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ４はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキルであり、それぞれが未置換であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されており；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；そして
Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]。
【００９７】
式(VIII')で示される化合物から式(Ｘ')への変換は、出発原料としての式(VIII)の化合物について開示した方法と条件に従って進行させ得る。好ましくは、還元は標準的条件下にヒドリド源により遂行する。ヒドリド源の例は、ＮａＢＨ４、ＬｉＡlＨ４、ＬｉＢＨ４、Ｃａ(ＢＨ４)２などである。上に引用した文献に言及されている。特に好ましいのは、錯体ヒドリドである。これらは一般的には上記のものなどのヒドリド試薬、特に、ＮａＢＨ４またはＬｉＡlＨ４などと、キラルリガンド、例えば、ビノール(BINOL)、アミノ酸、キラルアミノアルコール、および上記ヒドリド試薬のいずれかと複合体を形成し得る他のキラルリガンドとのヒドリド試薬である。好適な手法および条件については、以下に言及されている：
１)Org. Proc. Res.& Dev., 4, (2), 107 (2000)
２)Heteroatom Chemistry, 14, (7), 603 (2003)
３)Synth. Commun., 34, 1359, (2004)
４)J. Org. Chem., 61 (24), 8586, (1996)
５)J. Org. Chem., 67, (26), 9186, (2002)
６)Synthesis, (2), 217 (2004) およびそこに引用されている文献；
これらのすべてを参照により本明細書の一部とする。
【００９８】
２つのエピマー(ＯＨ基とＲ３に関してsynおよびanti)は異なる反応性を示し得る。特に、anti−エピマーはベンジルＯＨ結合の水素とＰｄ/Ｃなどの触媒による所望の水素化分解開裂に顕著により反応性である。
【００９９】
式(Ｘ')で示される化合物は、上記の変換において、従って、レニン阻害剤の合成において重要な反応体である。それ故、本発明の一側面は式(Ｘ')で示される化合物をも目的とする。好適な態様は化合物(VIII')についてと同様である。とりわけ、式(Ｘ')で示される化合物は、式(VIII')の化合物について記載した塩の形状にあることが好ましい。アルコール官能基は一般にエピマーであり、両方のエピマーを単離し得る。好ましくは、式(Ｘ')で示される化合物またはその塩は、特に式(VIII')の化合物について本明細書に記載したように、以下の立体化学を有する：
【化５２】
2014196312.tif 000053
【０１００】
最も好ましくは、式(Ｘ')で示される化合物または好ましくはその塩は、特に式(VIII')の化合物について本明細書に記載したように、以下の構造を有する：
【化５３】
2014196312.tif 000054
【０１０１】
式(Ｘ')で示される化合物から式(IX)で示される化合物への変換は、出発原料としての上記の式(Ｘ)の化合物について開示した方法および条件に従って進行し得る。
【０１０２】
式(Ｘ)で示される化合物を直接式(IX)の化合物にさらに還元する代わりに、別法として、反応工程図２に示すように、式(Ｘ)の化合物を環化して式(XI)で示されるピロリジン化合物またはその塩とすることもできる：
【化５４】
2014196312.tif 000055
[式中、
Ｒ３はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ４はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキルであり、それぞれが未置換であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されており；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；そして
Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]。
好適な態様は化合物(VIII)についてと同じである。
【０１０３】
本発明の好適なさらなる態様においては、この合成はさらなる工程として、または個々の合成として、式(XI)：
【化５５】
2014196312.tif 000056
[式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１、Ｒ２およびActは上記定義のとおりである]
で示される化合物またはその塩を調製することからなり、上記定義の式(Ｘ)で示される化合物のベンジルアルコールとアミン部分とを環化させてピロリジン部分とすることを含む。本方法の工程それ自体も本発明の態様を形成する。
【０１０４】
Ｒ３、Ｒ４およびActにとっての好適な態様は、式(VI)の化合物についての定義から判断し得るし、またＲ１およびＲ２についての好適な態様は、式(VIII)の化合物についての定義から判断し得る。
【０１０５】
式(Ｘ)で示される化合物から式(XI)のピロリジンを形成する反応は、好ましくは、分子上の他の官能基を未反応のまま維持するような条件下で行う。この反応に際してはベンジルアルコールのプロトン化が起こり、次いで水が除去されてベンジル・カルボカチオンを生じ、これが分子内で窒素原子に捕捉され、これらの条件下で安定なＢｏｃ−基またはＣbz−基などのAct基と結合すると考えられる。環化反応は一般に酸性条件下で実施される。適切な酸は強有機酸もしくは無機酸または酸性イオン交換樹脂である。適切な強酸は、好ましくは、ｐＫa＜４.７５を有するべきである。好適なのは、酒石酸およびシュウ酸などの有機酸、またはアリールもしくはアルキルスルホン酸、リン酸もしくはホスホン酸などの鉱酸、または酸性イオン交換樹脂、例えば、アンバーリストまたはダウエックス(ダウエックス５０ＷＸ２−１００、５０ＷＸ２−２００、５０ＷＸ２−４００など)であり、より好ましくは、反応は酸性イオン交換樹脂にて実施する。有機酸または無機酸を使用する場合、反応は好ましくは無水の条件下に実施する。反応は適切な溶媒、好ましくは、不活性溶媒、例えば、芳香族またはハロゲン化溶媒、より好ましくは、塩化メチレンまたはトルエン中で実施し得る。反応時間および反応温度は、不所望の副産物を生成することなく、最短の時間で反応を完結させるように選択する。一般的に、反応は０℃ないし還流温度、好ましくは１０ないし４０℃、より好ましくは１５〜３０℃、例えば、室温で、１分ないし１２時間、好ましくは、１０分ないし６時間、最も好ましくは、３０分ないし４時間、例えば、２ないし３時間で実施し得る。
【０１０６】
式(XI)のピロリジンは、次いで、本発明の別の好適な態様において、還元または水素化反応により式(IX)で示される化合物に変換する。従って、本発明の好適なさらなる態様においては、この合成はさらなる工程として、または個々の合成として、式(IX)：
【化５６】
2014196312.tif 000057
[式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１、Ｒ２およびActは上記定義のとおりである]
で示される化合物またはその塩の製造法であって、上記定義の式(XI)で示される化合物のピロリジン部分を水素化または還元して開環し、８位のメチレン部分を得る。本方法の工程それ自体も本発明の態様を形成する。
【０１０７】
化合物(XI)から化合物(IX)への変換は、単一の工程で進行するか、または中間体としての対応するピロリジン塩(XI')またはピロリジン遊離塩基(XI”)を経て進行し得る(反応工程図２参照)。
【０１０８】
単一工程としての変換を実施する場合、反応は、好ましくは金属開始還元を利用する。使用される代表的な金属は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、好ましくは、Ｌｉ、Ｎａ、またはＣａである。かかる還元は、典型的には、液体アンモニア中で、または当業者周知の、また文献(例：Houben-Weyl, Vol. XI /1, page 968-975, およびさらに Houben-Weyl, Vol. 4/1c, pp. 645 - 657, and R. L. Augustine, “Reduktion”, Marcel Dekker, Inc., New York, 1968, “dissolving metal reduction”、参照により本明細書の一部とする)記載の低級アルキルアルコールもしくは低級アルキルアミンなどの同様の反応条件で実施する。
【０１０９】
中間体(XI')または(XI”)を経て式(IX)の化合物を得る場合、該ピロリジンは、好ましくは水素化に付す。水素化は一般に不均一触媒から選択される触媒の存在下に行う。触媒の例は、ラネーニッケル、パラジウム／Ｃ、Ｐｄ(ＯＨ)２(パールマン触媒)、ホウ化ニッケル、白金金属もしくは白金金属酸化物、ロジウム、ルテニウムおよび酸化亜鉛、より好ましくは、パラジウム／Ｃ、白金金属または白金金属酸化物、最も好ましくはパラジウム／Ｃである。触媒は、好ましくは１ないし２０％の量、より好ましくは５ないし１０％の量で使用する。反応は大気圧または２〜１０バールなどの高圧、例えば、５バールで実施可能であり、より好ましくは大気圧で実施する。水素化は、好ましくは、不活性溶媒中で、より好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、アルコール、例えば、メタノール、エタノールなどの溶媒中で行う；また、これらの溶媒と水との混合物も可能であり、最も好ましくは、メタノール、エタノール、およびこれらの溶媒と水との混合物である。反応時間および反応温度は、不所望の副産物を生成することなく、最短の時間で反応を完結させるように選択する。一般的に、反応は０℃ないし還流温度、好ましくは０ないし１００℃、より好ましくは１５〜７０℃、例えば、３０〜６０℃または室温で、１０分ないし１２時間、好ましくは２０分ないし６時間、最も好ましくは３０分ないし４時間、例えば、１ないし３時間、実施する。より詳細については、以下の文献を参照：Tetrahedron, 54, 1753 (1998)。他の方法については、以下を参照されたい：Houben-Weyl, Vol. 4/1c, Reduktion I, page 400-405, and Houben-Weyl, Vol. XI /1, page 968-975；これらのすべてを参照により本明細書の一部とする。
【０１１０】
この反応に際してAct基が開裂離脱する場合、式(VI)の化合物の調製において記載されているように、それを再導入し得る。
【０１１１】
式(XI')で示される化合物は上記の変換、および従ってレニン阻害剤の合成において重要な反応体であることが判明した。それ故、本発明の一側面は、式(XI')で示される化合物に関する：
【化５７】
2014196312.tif 000058
[式中、
Ｒ３はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ４はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキルであり、それぞれが未置換であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されており；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；そして
Ｘ−はハロゲンイオン、トリフルオロ酢酸イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、シュウ酸イオン、スルホン酸イオン、トリフレートイオン、ホスホン酸イオン、またはリン酸イオンなどのアニオンであり、好ましくは、ハロゲンイオン、トリフルオロ酢酸イオン、硫酸イオン、ホスホン酸イオン、リン酸イオンまたはシュウ酸イオンである]。
【０１１２】
Ｒ３およびＲ４についての好適な態様は、式(VI)の化合物についての定義から判断し得るし、またＲ１およびＲ２についての好適な態様は、式(VIII)の化合物についての定義から判断し得る。
【０１１３】
式(XI”)で示される化合物は上記の変換、および従ってレニン阻害剤の合成において重要な反応体であることが判明した。それ故、本発明の一側面は、式(XI”)で示される化合物に関する：
【化５８】
2014196312.tif 000059
[式中、
Ｒ３はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ４はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキルであり、それぞれが未置換であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されており；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；そして
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシである]
【０１１４】
Ｒ３およびＲ４についての好適な態様は、式(VI)の化合物についての定義から判断し得るし、またＲ１およびＲ２についての好適な態様は、式(VIII)の化合物についての定義から判断し得る。
【０１１５】
式(Ｘ)で示される化合物を直接式(IX)の化合物に向けてさらに還元する代わりに、別法として、式(Ｘ)で示される化合物を式(Ｘ”)で示される活性化化合物に変換し得る。従って、本発明の好適なさらなる態様においては、この合成はさらなる工程として、または個々の合成として、式(Ｘ”)：
【化５９】
2014196312.tif 000060
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II)の化合物について定義したとおりであり、Ｒ１およびＲ２は式(VIII)の化合物について定義したとおりであり、Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基であり、またAct”は電子吸引性基である]
で示される化合物またはその塩の製造法であって、上記定義の式(Ｘ)で示される化合物のベンジルアルコールを活性化アルコール部分に変換することを含む。この方法の工程それ自体ならびに(Ｘ”)で示される化合物も本発明の態様を形成する。
【０１１６】
Ｒ３、Ｒ４およびActについての好適な態様は、式(VI)の化合物についての定義から判断し得るし、またＲ１およびＲ２についての好適な態様は、式(VIII)の化合物についての定義から判断し得る。
【０１１７】
活性基Act”は文献(F. J. McQuillin, et al., J.C.S., (C), 136 (1967)およびHouben-Weyl, Vol. 4/1c, pp 73, 379-383)によると、電子吸引性基であるべきである。例えば、トリフルオロアセチル、または同様の電子吸引性基である。かかる電子吸引性基、例えば、−ＣＯ−ＣＦ３または−ＣＯ−ＣｎＦｍ(ただし、Ｃｎは２ないし８個の飽和炭素鎖を意味し、ｍは１ないし１２である)は、不活性のベンジルＯＨ基に比べて、３０〜７０以上のファクターでベンジル炭素−酸素結合の水素化分解切断を強める。従って、Act”基は、Act”＝−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ９タイプであるべきであり；ただし、Ｒ９は置換基を有するアルキル、アルキル−オキシ−Ｒ１０、アラルキル、アリール、置換基を有するアリール(とりわけ、Ｆ、ＣＦ３、ＮＯ２またはＳＯ２アルキルもしくはＳＯ２アリールなどのＥＷＧ−置換基が置換する)、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、ＮＨ−Ｒ１０(ただし、Ｒ１０はアルキル、アリール、アラルキル、ベンジル、ベンゾイル、置換スルホニルであり得る)であり得る。すべての事例において、ＥＷＧ部分、例えば、１つ以上のＦまたはＣＦ３はこれらの残基の一部であるべきである。
【０１１８】
Act”のような活性化基の付着は、非プロトン性不活性溶媒、例えば、トルエン、ＴＢＭＥ、ＥtＯＡc、ジクロロメタンなど中、タイプ(Ｘ)の化合物と、上記カルボン酸の酸ハロゲン化物もしくは対称無水物もしくは他の酸との混合無水物、またはホスゲン誘導体、または炭酸エステル、またはイソシアン酸エステル、またはベンゾイルイソシアン酸エステルもしくはスルホニルイソシアン酸エステルなどと反応させることにより活性化することができる。
【０１１９】
次いで、式(Ｘ”)で示される化合物は、式(IX)の化合物に変換し得る。従って、本発明の好適なさらなる態様においては、この合成はさらなる工程として、または個々の合成として、式(IX)：
【化６０】
2014196312.tif 000061
[式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１、Ｒ２およびActは上記定義のとおりである]
で示される化合物またはその塩の製造法であって、上記定義の式(Ｘ”)で示される化合物の活性化したアルコール部分を水素化または還元して、８位のメチレン部分を得る。本製法の工程それ自体も本発明の態様を形成する。
本方法の条件は式(Ｘ)の化合物から式(IX)の化合物に変換するのと同様の方法で選択し得る。
【０１２０】
さらなる代替法として、式(Ｘ)で示される化合物はラジカルに基づく脱酸素反応(還元)に付し、式(IX)で示される化合物とする。ラジカルに基づく還元は立体化学的に差異を生じ難い；その理由は、通常平面の炭素ラジカル中間体を生じ、それが水素ラジカルとの組換えにより還元されるからである。このことがこの場合、式(Ｘ)の化合物の両方のエピマーに同じ還元性を与える。
【０１２１】
従って、本発明の代替となる態様において、この合成はさらなる工程として、または個々の合成として、式(IX)：
【化６１】
2014196312.tif 000062
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II)の化合物について定義したとおりであり、Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基であり、またＲ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシである]
で示される化合物またはその塩の製造法であって、本明細書に定義の式(Ｘ)で示される化合物をチオカルボニル誘導体に転換し、引き続きそれをラジカルに基づく還元に付して、式(IX)で示される化合物を得ることからなる。本製法の工程それ自体も本発明の態様を形成する。
【０１２２】
チオカルボニル誘導体はラジカルに基づく脱酸素反応に適する技術上知られた既知のチオカルボニル誘導体であり得る。好適な例は、イミダゾリルなどのチオノカルバメート、キサンテートなどのチオカルボニル、またはチオノカルボネートである。特に好適なのは式(XV)で示されるチオノカルバメートまたはその塩である。
【化６２】
2014196312.tif 000063
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II)の化合物について定義したとおりであり、またActはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基であり、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシである]。
【０１２３】
式(XV)で示される化合物は上記の変換、および従ってレニン阻害剤の合成において重要な反応体であることが判明した。それ故、本発明の一側面は、式(XV)で示される化合物を目標とする。好適な態様は化合物(VIII)についてと同様である。アルコール官能基は一般的にエピマーであり、両方のエピマーを単離し得る。好ましくは、式(XV)で示される化合物は以下の立体化学を有する：
【化６３】
2014196312.tif 000064
【０１２４】
ベンジルアルコールからチオノカルボニル誘導体への転換のためには、当該技術分野で既知の方法を採用し得る。チオノカルバメート、とりわけ式(XV)で示される化合物については以下の文献を参照されたい；例えば、方法については：Derek H. R. Barton and Stuart W. McCombie, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1975, 1574；キサンテートなどのチオカルボニルについては：Derek H. R. Barton, Doo Ok Jang, Joseph Cs. Jaszberenyi, Tetrahedron Letters 1990, 31, 3991; チオノカルボネートについては： M.J. Robins, J. S. Wilson, J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 933およびM.J. Robins, J. S. Wilson, J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 4059。
【０１２５】
ラジカルに基づく脱酸素反応は、標準的な方法論、とりわけ、チオカルボニル誘導体形成についての参照文献に示されたバートン−マックコビー(Barton. McCombie)条件を用いて実施する。還元剤として、Ｂｕ３ＳｎＨまたはトリス(トリメチルシリル)シランを使用することが好ましい。トリス(トリメチルシリル)シランを還元剤として使用する場合、ドデシル−メルカプタンなどの三級チオールを触媒として加える。トリス(トリメチルシリル)シランを用いる条件については、文献(例：Dietmar Schummer, Gerhard Hofle, Synlett. 1990, 705)を参照されたい。別法として、別の還元剤、例えば、ＮａＢＨ４の存在下に触媒量のＢｕ３ＳｎＨを採用し得る。他のシラン類、例えば、フェニルシラン、ジフェニルシランおよびトリフェニルシランもこの還元工程にとって有用であり；参照例：D. H. R. Barton, P. Blundell, J. Dorchak, D. O. Jang and, J. Cs. Jaszberenyi, Tetrahedron 1991, 47, 8969; D. H. Barton, D. O. Jang, J. Cs. Jaszberenyi, Tetrahedron 1993, 49, 7193。文献上、ラジカルに基づく脱酸素反応に使用されているさらなる還元剤、例えば、亜リン酸ジアルキル、次亜リン酸およびその塩(参照例：T. Sato, H. Koga, K. Tsuzuki, Heterocycles 1996, 42, 499)ならびにジラウロイル過酸化物存在下の２−プロパノール(参照例：A. Liard, B. Quicklet-Sire, S. Z. Zard, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 5877)なども所望の脱酸素反応を達成するために有用である。
【０１２６】
式(VI)で示される化合物から、中間体を単離せずに、ワン−ポット合成として、直接式(Ｘ)の化合物を得ることも可能である。従って、本発明の代替となる態様において、この合成はさらなる工程として、または個々の合成として、式(Ｘ)：
【化６４】
2014196312.tif 000065
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II)の化合物について定義したとおりであり、またActはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基であり、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシである]
で示される化合物またはその塩の製造法であって、上記定義の式(VI)で示されるＮ−活性化したラクタムラクトンまたはその塩を、上記定義の式(VII)：
【化６５】
2014196312.tif 000066
[式中、Ｙは−Ｌｉ、−ＭｇＸ、−マグネセート、
【化６６】
2014196312.tif 000067
などのアリールマグネシウム種(Ｒ１およびＲ２は本明細書に定義したとおりである)、アルキルマグネシウム種(分枝Ｃ１−７アルキル−Ｍｇなど)、−ＭｎＸ、(アルキル)３ＭｎＬｉ−、または−ＣｅＸ２などの金属含有基であり(ただし、Ｘはハロゲン、例えば、Ｃｌ、ＩまたはＢｒ、より好ましくはＢｒである)、またＲ１およびＲ２は上記式(Ｘ)の化合物について定義したとおりである]
で示される化合物またはその塩により、ラクタム環開環し、上記定義の式(VIII')で示される化合物またはその塩とし、次いで、式(VIII')で示される化合物またはその塩のベンジルカルボニル基を還元して、上記定義の式(Ｘ')で示される化合物またはその塩とし、式(Ｘ')で示される化合物をラクトン化して、式(Ｘ)で示される化合物を得る工程を含んでなることを含む。この製法の工程それ自体もまた本発明の態様を形成する。この変換についても文献(D. Savoia, et al., J. Org. Chem., 54, 228 (1989), およびその引用文献)を参照されたい。
【０１２７】
式(VI)、(VII)、(VIII')、(Ｘ') および (Ｘ) で示される化合物についての好適な態様は、上記定義のこれら化合物のそれぞれについての定義から判断し得る。最も好ましくは、化合物(VIII')および(Ｘ')の両方が塩の形状、特にＬｉ塩として用いる。
【０１２８】
式(VIII')で示される化合物から式(Ｘ)で示される化合物への変換については、各変換について個々に上に記載した方法と同じまたは類似の方法が採用され得る；すなわち、式(VI)で示される化合物から式(VIII)で示される化合物への変換(式(VIII')で示される化合物への塩形成、および式(Ｘ')で示される化合物へのさらなる変換を含む)について記載したとおりである。この最終工程については、とりわけ、式(VIII')で示される化合物から式(Ｘ')で示される化合物への変換について開示した方法が採用されるべきであり、好ましくは、そこに言及されているヒドリド還元条件、例えば、ＮａＢＨ４またはＬｉＡｌＨ４などのヒドリド試薬、およびそこに記載された錯体ヒドリド条件などである。該遊離の酸は、好ましくは、混合物を、例えば、３０ないし８０℃に、より好ましくは４０ないし６０℃、例えば、５０℃に加熱することにより、化合物(Ｘ)のラクトン部分を形成する。ラクトン形成のためには、一般的に、当該技術分野で既知の緩和な酸性条件などの酸性条件、例えば、クエン酸などの有機酸が採用される。
【０１２９】
本発明の好適なさらなる態様においては、この合成はさらなる工程として、または個々の合成として、式(XII)：
【化６７】
2014196312.tif 000068
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II)の化合物について定義したとおりであり、Ｒ１およびＲ２は式(VIII)の化合物について定義したとおりであり、またActはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]
で示される化合物またはその塩の製造法であって、上記定義の式(IX)で示される化合物またはその塩と、式(XIII)：
【化６８】
2014196312.tif 000069
[式中、アミド窒素は所望により保護されていてもよく、その保護基は式(XII)の対応する保護化合物において除去し得る]
で示されるアミンまたはその塩を反応させることを含む。本方法の工程それ自体も本発明の態様を形成する。
【０１３０】
この変換は当該技術分野で周知の典型的なペプチドカップリング反応に従って、例えば、ＥＰ−Ａ−６７８ ５０３(参照により本明細書の一部とする)に開示された類似の方法(特に、実施例１２４および１３１参照)に従って、またはＷＯ０２／０２５０８(参照により本明細書の一部とする)に開示された類似の方法(特に、３５ページの実施例Ｈ１(Ｊ１の調製))に従って、進行させ得る。
【０１３１】
Ｒ３、Ｒ４およびActについての好適な態様は、式(VI)の化合物についての定義から判断し得る；またＲ１およびＲ２およびActについての好適な態様は、式(VIII)の化合物についての定義から判断し得る。好ましくは、式(XII)で示される化合物は以下の立体化学を有する：
【化６９】
2014196312.tif 000070
【０１３２】
反応は、好ましくは、ラクトンからアミドを形成するための標準的な条件下、例えば、適切な溶媒または溶媒混合物中、例えば、tert−ブチルメチルエーテルなどのエーテル中、好ましくは、弱酸性および弱塩基性基を有する二官能性触媒、たとえば、２−ヒドロキシピリジンもしくはプロリンの存在下に、適切な塩基、例えば、トリエチルアミンなどの三級窒素塩基の存在下、適切な温度、例えば、反応混合物の０℃ないし還流温度の範囲の温度、例えば、０ないし８５℃の温度で行う。
【０１３３】
上記のように式(XIII)で示される化合物を用いる化合物(XII)へのアミドカップリングは、式(IX)で示される化合物の開環類似体を用いて、上記と同様の方法で進行させ得る。従って、本反応は出発原料として式(IX')の対応する化合物またはその塩を使用することで進行させ得る：
【化７０】
2014196312.tif 000071
[式中、
Ｒ３はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ４はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキルであり、それぞれが未置換であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されており；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；
また、Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]。本方法の工程それ自体も本発明の態様を形成する。
【０１３４】
式(IX)で示される化合物から式(IX')で示される化合物への変換は、上記式(II)の化合物から式(II')の化合物へのラクトン環開環について開示した方法と条件に従って進行させ得る。推奨されることは、アミドカップリング結合に先立って、式(IX')で示される化合物のアルコール部分を保護することであり、標準的アルコール保護／脱保護化学が採用され得る。
【０１３５】
式(IX')で示される化合物は、上記の変換において、従って、レニン阻害剤の合成において重要な反応体であることが判明した。それ故、本発明の一側面は式(IX')で示される化合物を目標とするものでもある。好適な態様は化合物(VIII')についてと同様である。特に、式(IX')で示される化合物は式(VIII')で示される化合物について記載した塩の形状にあることが好ましい。好ましくは、式(Ｘ')で示される化合物または好ましくはその塩は、特に、式(VIII')の化合物について本明細書に記載したように、以下の立体化学を有する：
【化７１】
2014196312.tif 000072
【０１３６】
最も好ましくは、式(IX')で示される化合物または好ましくはその塩は、特に、式(VIII')の化合物について本明細書に記載したように、以下の構造を有する：
【化７２】
2014196312.tif 000073
【０１３７】
式(IX')で示される化合物から式(XII)で示される化合物への変換は、出発原料としての上記の式(IX)で示される化合物について開示した方法と条件に従って、進行させ得る。
【０１３８】
式(XII)で示される化合物は、次いで、式(XIV)：
【化７３】
2014196312.tif 000074
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II)の化合物について定義したとおりであり、Ｒ１およびＲ２は式(VIII)の化合物について定義したとおりである]
で示される化合物またはその塩に変換し得る：当該変換は活性化基Actを除去すること；所望により、得られる式(XIV)で示される遊離の化合物を塩に変換する(こちらが好ましい)か、または得られる塩を式(XIV)で示される遊離の化合物もしくはその異なる塩に変換することからなる。例えば、Actが(好ましい基)Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル基、例えば、tert−ブトキシカルボニルである場合、その除去は通例の条件下、例えば、ハロゲン化水素酸などの酸の存在下、ジオキサンなどの適切な溶媒中、例えば、０ないし５０℃の温度、例えば、室温で行うことができる。Act基の除去は、下記引用文献に記載された手法に従い、標準的保護基化学を用いて、または当該技術分野で周知の方法を用いて実施する；参照例：ＥＰ−Ａ−０６７８５０３(参照により本明細書の一部とする)、特に、実施例１３０、また選択肢として、例えば、ＵＳ−Ａ−５,５５９,１１１(参照により本明細書の一部とする)に記載された反応条件を用いる塩形成、特に、実施例８３参照。
【０１３９】
上記方法の各工程は、アリスキレンなどのレニン阻害剤を製造する方法において、個々に使用することができる。好ましくは、これらの工程は１つ以上を組合わせて、最も好ましくは、すべてを組合わせて使用し、アリスキレンなどのレニン阻害剤を製造する。
【０１４０】
Ｒ３、Ｒ４およびActについての好適な態様は、式(VI)の化合物についての定義から判断し得る；またＲ１およびＲ２およびActについての好適な態様は、式(VIII)の化合物についての定義から判断し得る。最も好ましくは、該化合物はアリスキレンである。
【０１４１】
これらの異なる合成工程および経路のすべてが、式(II)と(VI)の化合物とともに、非常に重要な新規化合物が、特に、アリスキレンなどのレニン阻害剤の合成のための多くの可能な合成経路に対する中心的中間体であることが判明したことを示している。従って、これらの式(II)と(VI)の化合物またはその塩、ならびにそれらの合成は、本発明の極めて良好な態様を形成する。
【０１４２】
下記に掲載したのは、本発明の新規の中間体および合成工程を記載するために使用される種々の用語の定義である。これらの定義は、本開示に使用される１つ、またはそれ以上またはすべての一般的表記または記号に置き換えたときに、結果として本発明の好適な態様を生み出し、それらが明細書全体で使用された場合に、個々にまたはより大きなグループの一部として特定の事例に制限されるものでない限り、この用語に適用される。
【０１４３】
「低級」または「Ｃ１−Ｃ７−」という用語は、最大７個を含む７個までの炭素原子、特に最大４個を含む４個までの炭素原子からなる部分と定義し、当該部分は分枝(１回以上)または直鎖であり、末端でまたは非末端経由で結合する。低級またはＣ１−Ｃ７−アルキルとは、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルであるか、または好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、sec−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルである。
【０１４４】
ハロまたはハロゲンは、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり、最も好ましくは、フルオロ、クロロまたはブロモであり；ハロという場合、これは１個以上(例えば、３個まで)のハロゲン原子が存在することを意味し得る；例えば、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルはトリフルオロメチル、２,２−ジフルオロエチルまたは２,２,２−トリフルオロエチルなどである。
【０１４５】
アルキルは好ましくは２０個までの炭素原子を有し、より好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルである。アルキルは直鎖または分枝(１回または、所望により、また可能であればそれ以上)である。とりわけ好ましいのはメチルである。
【０１４６】
ハロゲンアルキルは直鎖または分枝でもよく、好ましくは、１ないし４Ｃ原子、とりわけ１または２Ｃ原子で構成される。その例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２−クロロエチルおよび２,２,２−トリフルオロエチルである。
【０１４７】
分枝アルキルは、好ましくは、３ないし６Ｃ原子から構成される。その例は、ｉ−プロピル、ｉ−およびｔ−ブチル、およびペンチルおよびヘキシルの分枝した異性体である。
【０１４８】
シクロアルキルは、好ましくは、３ないし８個の環炭素原子から構成され、３または５個が特に好ましい。一部の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチルである。該シクロアルキルは選択肢として１個以上の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、ヘテロシクリルなどである。
【０１４９】
アルケニルは二重結合を含む直鎖または分枝のアルキルであり、好ましくは、２ないし１２Ｃ原子から構成され、２ないし８Ｃ原子が特に好ましい。特に好ましいのは、直鎖のＣ２−４アルケニルである。アルキル基の一部の例は、エチルおよびプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタシルおよびエイコシルの異性体であり、そのそれぞれが二重結合を含む。特に好適なのはアリルである。
【０１５０】
アルキルアミノおよびジアルキルアミノは直鎖であっても、分枝であってもよい。そのいくつかの例は、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、およびジエチルアミノである。
【０１５１】
アルコキシ−アルキルオキシは直鎖であっても、分枝であってもよい。アルコキシ基は、好ましくは、１ないし４Ｃ原子、特に、１または２Ｃ原子から構成され、アルキルオキシ基は、好ましくは、１ないし４Ｃ原子から構成される。その例は、メトキシメチルオキシ、２−メトキシエチルオキシ、３−メトキシプロピルオキシ、４−メトキシブチルオキシ、５−メトキシペンチルオキシ、６−メトキシヘキシルオキシ、エトキシメチルオキシ、２−エトキシエチルオキシ、３−エトキシプロピルオキシ、４−エトキシブチルオキシ、５−エトキシペンチルオキシ、６−エトキシヘキシルオキシ、プロピルオキシメチルオキシ、ブチルオキシメチルオキシ、２−プロピルオキシエチルオキシおよび２−ブチルオキシエチルオキシである。
【０１５２】
アルコキシアルキルは直鎖であっても、分枝であってもよい。アルコキシ基は、好ましくは、１ないし４Ｃ原子、特に、１または２Ｃ原子から構成され、アルキル基は、好ましくは、１ないし４Ｃ原子から構成される。その例は、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、４−メトキシブチル、５−メトキシペンチル、６−メトキシヘキシル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、４−エトキシブチル、５−エトキシペンチル、６−エトキシヘキシル、プロピルオキシメチル、ブチルオキシメチル、２−プロピルオキシエチルおよび２−ブチルオキシエチルである。
【０１５３】
アルコキシ基は直鎖であっても、分枝であってもよく、好ましくは、１ないし４Ｃ原子から構成される。その例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−およびｉ−プロピルオキシ、ｎ−、ｉ−およびｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシである。
【０１５４】
保護基が存在してもよく(“一般的製法条件”の項も参照)、保護基は不所望の二次反応、例えば、環化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および同様の反応に対して関わる官能基を保護すべきものである。保護基の特徴とするところは、それらがそれ自体で容易に、すなわち、不所望の二次反応なしに、一般的には、加溶媒分解、還元、光分解により、または酵素活性によっても、例えば、生理的条件に類似の条件下での除去に適していること、そしてそれらが最終産物には存在していないことである。専門家は本明細書にすでに述べた反応および以下に述べる反応に、どの保護基が適しているかを知っており、または容易に設定することができる。好ましくは、もし本明細書に示した１つの中間体に２つ以上の保護基が存在するならば、それらは、その基の１つを除去する必要のある場合、例えば、異なる条件下で切断し得る２つ以上の異なる保護基を使用し、選択的に切断を実施し得る；例えば、一方のものは緩和な加水分解により、他方はより強い条件による；一方は酸の存在下の加水分解により、また他方は塩基の存在下の加水分解による；または一方は還元的切断により(例えば、接触還元により)、他方は加水分解により、などである。
【０１５５】
ヒドロキシル保護基としては、ヒドロキシ基の可逆的保護に適する基、例えば、“一般的製法条件”の項、標準的教科書に示されている基が可能である。ヒドロキシル保護基は、２〜３の例について述べると、以下の(とりわけ、以下からなる)群より選択し得る：シリル保護基、とりわけ、ジアリール−低級アルキル−シリル、例えば、ジフェニル−tert−ブチルシリル、またはより好ましくは、トリ−低級アルキルシリル、例えば、tert−ブチルジメチルシリルまたはトリメチルシリル；アシル基、例えば、アセチルなどの低級アルカノイル；ベンゾイル；tert−ブトキシカルボニル(Ｂｏｃ)などの低級アルコキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルなどのフェニル−低級アルコキシカルボニル；テトラヒドロピラニル；未置換または置換１−フェニル−低級アルキル、例えば、ベンジルもしくはｐ−メトキシベンジル、およびメトキシメチル。Ｂｏｃ(加水分解により選択的に除去し得る)およびベンジル(水素化分解により選択的に除去し得る)が特に好適である。
【０１５６】
アミノ保護基としては、ヒドロキシ基の可逆的保護に適する基、例えば、“一般的製法条件”の項、標準的教科書に示されている基が可能である。アミノ保護基は、２〜３の例について述べると、以下の(とりわけ、以下からなる)群より選択し得る：アシル(とりわけ、カルボニル基経由で結合する有機炭酸の残基またはスルホニル基経由で結合する有機スルホン酸の残基)、アリールメチル、エーテル化メルカプト、２−アシル−低級１−アルケニル、シリルまたはＮ−低級アルキルピロリジニリデン。好適なアミノ保護基は、低級アルコキシカルボニル、特に、tert−ブトキシカルボニル(Ｂｏｃ)、フェニル−低級アルコキシカルボニル、たとえば、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニル−低級アルコキシカルボニル、例えば、フルオレニルメトキシカルボニル、２−低級アルカノイル−低級１−アルケン−２−イルおよび低級アルコキシカルボニル−低級１−アルケン−２−イルであり、最も優先的には、イソブチリル、ベンゾイル、フェノキシアセチル、４−tert−ブチルフェノキシアセチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミジニル、Ｎ−メチルピロリジン−２−イリデンまたは特に、tert−ブトキシカルボニルである。
【０１５７】
未置換または置換アリールは、好ましくは、単環状または多環状、特に、６ないし２２個の炭素原子を有する単環状、二環状もしくは三環状基、とりわけ、フェニル(非常に好適)、ナフチル(非常に好適)、インデニル、フルオレニル、アセナプチレニル、フェニレニルまたはフェナントリルであり、未置換であるか、または１個以上の、特に、１ないし３個の、好ましくは以下の群から独立して選択される部分により置換される；該部分は、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルケニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(トリフルオロメチルなど)、ハロ(特に、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード)、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよび／またはフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル)−アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、スルホ、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルおよびニトロである。
【０１５８】
塩とは、とりわけ、式(XIV)の化合物の医薬的に許容される塩であるか、または本明細書に言及する中間体のいずれかの一般的な塩であり；塩は、当業者が容易に理解するであろうという化学的理由で、除外されるものではない。これらは、塩基性または酸性基などの塩形成基が存在して、それが少なくとも部分的に、例えば、水溶液中でｐＨ４〜１０の範囲において解離した形状で存在し得る場合に形成されるか、または特に、固形で、特に、結晶形で単離され得る。
【０１５９】
かかる塩は、好ましくは式(XIV)で示される化合物から、または塩基性窒素原子(例えば、イミノまたはアミノ)をもつ本明細書に言及した中間体のいずれかから、好ましくは有機または無機の酸により、例えば、酸付加塩として、とりわけ医薬的に許容される塩として形成される。適切な無機酸は、例えば、塩酸などのハロゲン酸、硫酸、またはリン酸である。適切な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸類、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アミノ酸(グルタミン酸またはアスパラギン酸など)、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スフファミン酸、または他の有機プロトン酸(アスコルビン酸など)である。
【０１６０】
カルボキシまたはスルホなど、負荷電ラジカルの存在下に、塩基によっても塩は形成され得る；例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩などの金属またはアンモニウムの塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウムの塩、またはアンモニアもしくは適切な有機アミン(三級モノアミンなど)とのアンモニウム塩、例えば、トリエチルアミンもしくはトリ(２−ヒドロキシエチル)アミン、またはヘテロ環状塩基、例えば、Ｎ−エチル−ピペリジンもしくはＮ,Ｎ'−ジメチルピペラジンとの塩などである。
【０１６１】
塩基性基と酸性基が同じ分子中に存在する場合、式(XIV)で示される化合物または本明細書に言及した中間体のいずれもが、内部塩をも形成し得る。
【０１６２】
式(XIV)で示される化合物または一般的に本明細書に言及した中間体のいずれかについて単離または精製を目的とする場合、医薬としては許容できない塩、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸塩などを用いることも可能である。治療用途の場合、式(XIV)で示される化合物の医薬的に許容される塩または遊離の化合物のみが採用され(適用可能な場合、医薬製剤に含まれる)、これらは従って少なくとも式(XIV)で示される化合物の場合に好適である。
【０１６３】
遊離の形状およびその塩の形状にある該化合物と中間体間の密接な関連性に鑑みて、中間体として使用し得るこれらの塩を含め、例えば、該化合物またはその塩の精製または同定において、本明細書においてすでに示した、また後に示す「化合物」、「出発原料」および「中間体」に言及すること、特に式(XIV)で示される化合物に言及することは、対応する遊離の化合物の１種以上のその塩または混合物、中間体または出発原料および１種以上のその塩にも言及していると理解すべきであり；それらのそれぞれは、適切かつ好都合であり、明示的な断りのない限り、式(XIV)で示される化合物の溶媒和物、エステルもしくはアミドなどの代謝前駆体、またはこれらのいずれか１種以上の塩をも包含するものとする。異なる結晶形が得られる可能性があり、その場合も包含される。
【０１６４】
化合物、出発原料、中間体、塩、医薬製剤、疾患、障害などについて複数形が使用される場合、これは１種(好適)またはそれ以上の単一の化合物、塩、医薬製剤、疾患、障害などをも意味するものとし、単数表現が用いられる場合にも、これは複数を排除するものではないが、好ましくは「１つ」を意味するものである。
【０１６５】
出発原料は、特に、本明細書に言及した式I、III、VII および／または XIII の化合物であり、中間体は、特に式II、II'、IV、V、VI、VIII、VIII'、IX、IX'、X、X'、X“'、XI、XI'、XI”、XIIおよび／またはXVの化合物である。
【０１６６】
本発明は上記の式II、II'、IV、V、VI、VIII、VIII'、IX、IX'、X、X'、X”、XI、XI'、XI”、XIIおよび／またはXVで示される中間体の、それぞれ対応する上記の前駆体からの合成法にも関係し、式(XIV)で示される化合物に導く一連の単一工程からなる方法、当該合成の１つを超えるまたはすべての工程、および／または医薬的に活性な物質、とりわけレニン阻害剤、最も好ましくはアリスキレンを含む；式(XIV)で示される化合物に導く一連の単一工程からなる方法、当該合成の１つを超えるまたはすべての工程、および／または医薬的に活性な物質、とりわけレニン阻害剤、最も好ましくはアリスキレンを含む。
【０１６７】
一般的製法条件
以下は、単一反応の場合の可能性のある制限について、当業者の知識に従うと、一般的に本明細書にすでに示した、また後に示すすべての製法に当てはまる；反応条件は、上記または下記に具体的に示した条件が好ましい。
【０１６８】
本明細書にすでに示した、また後に示す反応のいずれにおいても、保護基は、適切であるかまたは所望の場合に使用し、たとえそのことが具体的に言及されていなくとも、所定の反応に関与することを望まない官能基を保護するために使用し得る；またそれらは適切な段階または所望の段階で導入および／または除去することができる。従って、保護基の使用を含む反応は、保護および／または脱保護の具体的な言及のない反応が本明細書に記載されている場合にも、可能なものとして包含される。
【０１６９】
本開示の範囲内に限って、式(XIV)で示される特定の所望の最終産物において、その構成物ではない容易に除去し得る基は、文言上特に断りのない限り、「保護基」と呼称する。かかる保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびそれらの導入および除去に適する反応は、例えば、以下の標準的参照著作物に記載されている：J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973；T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999；“The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981；“Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Petides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982；“Protecting Groups”, Philip J. Kocienski, 3rd Edition, GeorgThieme Verlag, Stuttgart, ISBN 3-13-137003-3；およびJochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974；これらのすべてを参照により本明細書の一部とする。保護基の特徴は、それらが例えば、加溶媒分解、還元、光分解により、または代替として生理的条件下(例えば、酵素による切断)、容易に(すなわち、不所望の二次的反応を起こさずに)除去し得ることである。異なる保護基は、異なる工程で他の保護基を未変化のままとして、選択的に除去し得るように選択することができる。相当する代替品は、上記の標準的参照著作物に記載されたものから、または本明細書に提示した実施例から、当業者が容易に選択し得る。
【０１７０】
上記の製法工程はすべてそれ自体既知の反応条件下で実施し得る；好ましくは、具体的に言及した条件、溶媒または希釈剤の不存在下、または慣例的にその存在下、好ましくは使用する試薬に対して不活性であり、またそれらを溶解する溶媒または希釈剤の存在下、触媒、縮合剤または中和剤の不存在下または存在下、例えば、イオン交換体(例：カチオン交換体)、例えば、反応の、および／または反応体の性質に応じてＨ＋形状で、低下温度、通常温度または上昇温度で、例えば、約−１００℃ないし約１９０℃の温度範囲で、好ましくは約−８０℃ないし約１５０℃、例えば、−８０ないし−６０℃、室温、−２０ないし４０℃または還流温度で、大気圧下または密封容器中で、適切な場合には加圧下で、および／または不活性気流中、例えば、アルゴンまたは窒素気流中で実施する。
【０１７１】
いずれか特定の反応に適するものとして選択し得る溶媒は、製法の記載に特段の断りのない限り、具体的には、または例示としては、水、エステル(低級アルカン酸低級アルキルエステルなど、例えば、酢酸エチル)、エーテル(脂肪族エーテルなど、例えば、ジエチルエーテル；環状エーテル、例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサンなど)、液体芳香族炭化水素(ベンゼンまたはトルエンなど)、アルコール(メタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノールなど)、ニトリル(アセトニトリルなど)、ハロゲン化炭化水素(例えば、塩化メチレンまたはクロロホルム)、酸アミド(ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなど)、塩基(ヘテロ環状窒素塩基など、例えば、ピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン)、無水カルボン酸(低級アルカン酸無水物など、例えば、無水酢酸)、環状、鎖状もしくは分枝状炭化水素(シクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタンなど)、またはそれらの混合物、例えば、水溶液である。かかる溶媒混合物は、例えば、クロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用し得る。必要により、または所望により、無水または絶対無水溶媒が使用し得る。
【０１７２】
要すれば、反応混合物の後処理、とりわけ所望の化合物または中間体を単離するための処理は、常套の手法と工程、例えば、限定されるものではないが、抽出、中和、結晶化、クロマトグラフィー、蒸発、乾燥、濾過、遠心分離などからなる群から選択される手法・工程に従う。
【０１７３】
本発明はまた、該製法のいずれかの段階で、中間体として入手し得る化合物を出発原料として使用し、残りの製法工程を実施するか、または出発原料をその反応条件下で形成させるか、または誘導体の形状、例えば、保護された形状または塩の形状で使用するか、または本発明の製法により得られる化合物を該製法の条件下に生成させ、さらにインサイチュで処理加工するこれら製法の形態に関する。本発明の製法において、これらの出発原料は、好ましいものとして記載されている式(XIV)の化合物を生じるものを好適に使用する。特別の優先性は実施例に言及した条件に一致するか、または類似の反応条件に対して与えられる。本発明はまた新規の出発化合物および本明細書に記載した中間体、とりわけ本明細書に好適であると記載した化合物に導く化合物に関する。
【０１７４】
本発明は特にアリスキレンまたはその医薬的に許容される塩に導く、本明細書にすでに記載した、また後に記載する方法のいずれかに関係する。
【０１７５】
以下の実施例は本発明の範囲を制限することなく本発明を説明するものであり、他方、これら実施例はアリスキレンまたはその塩の製造の反応工程、中間体および／または製法の好適な態様を提示するものである。
実施例中で言及する場合、「boc」はtert−ブトキシカルボニルを意味する。
【実施例】
【０１７６】
１)無水物を経由する式(II)のラクタムラクトンの調製
[３−イソプロピル−５−(４−イソプロピル−５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル)ピロリジン−２−オン](IIa)
【化７４】
2014196312.tif 000075
化合物(IIIa)(２６.４５ｇ；８８.９ｍｍｏｌ)をトルエン(１５０ｍｌ)に溶かす。トリエチルアミン(１０.３５ｇ；１０２.３ｍｍｏｌ)をトルエン(１０ｍｌ)に溶かし、該出発原料の溶液に室温で加える。次いで、この溶液を０〜５℃に冷却する。この温度でクロロギ酸イソブチル(１３.９７ｇ)をトルエン(１０ｍｌ)に溶かした溶液を２５分で加える。０〜５℃で３０分間攪拌した後、その懸濁液を室温まで昇温する。反応容器を水素化装置に移し、５％Ｐｄ/Ｃ(５ｇ)(エンゲルハード(Engelhard)４５２２)を加えて水素化する。２１時間後、反応懸濁液を濾過する。濾液を水１５０ｍｌで希釈し、有機相を分離する。水洗後、有機層を蒸発させる。粗製の物質を還流下に酢酸エチル４０ｍｌとヘプタン２０ｍｌに、澄明な溶液が得られるまで溶解する。この溶液を室温に放冷する。直ぐに結晶化が始まり、２３〜２５℃でさらに２１時間攪拌することで完結させる。この懸濁液を０〜５℃に冷却し、この温度でさらに３時間攪拌を続ける。濾過後、生成物(IIa)をヘプタン/酢酸エチル(２：１)の冷却混合物３０ｍｌで洗い、４０℃の減圧下で乾燥する。
【０１７７】
単結晶Ｘ線測定により、４ヶ所すべての立体中心が(Ｓ,Ｓ,Ｓ,Ｓ)の絶対配位であることを確認する。
Mp : 136-138 ℃；色：無色
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 6.04 (s,1H), 4.22-4.16 (m,1H), 3.51-3.46 (m,1H), 2.55-2.51 (m,1H), 2.44-2.38 (m,1H), 2.17-2.09 (m,3H), 2.07-1.99 (m,1H), 1.94-1.87 (m,1H), 1.80-1.73 (m,1H) 0.99-0.97 (d, 3H), 0.95-.93 (d,3H), 0.91-0.89 (d,3H), 0.85-0.84 (d,3H)
MS: MH+ = 254
IR: 1775 = ラクトン, 1704 = ラクタム, cm-1 (ＦＴＩＲ顕微鏡法；透過光)
【０１７８】
２)  直接水素化による式(II)のラクタムラクトンの別方法
[３−イソプロピル−５−(４−イソプロピル−５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル)ピロリジン−２−オン](IIa)
【化７５】
2014196312.tif 000076
化合物(Ｉa)(９.０ｇ；１９.７ｍｍｏｌ)、５％パラジウム/Ｃ(１.０８ｇ)をトルエン(５５ｍｌ)と共に、水素化用フラスコに容れる。水素化は室温、常圧下に実施する。２４時間後に変換を分析し、完結する。反応混合物を濾過助剤床で濾過し、トルエンで洗浄して触媒を除く。減圧下にトルエンを蒸発させて白色結晶性固体を得るが、このものは化合物(IIa)とエバンス補助剤との混合物からなる。該補助剤から所望の化合物(IIa)を分離するために、結晶性固体(９.０３ｇ)をトルエン５０ｍｌに溶かす。得られる澄明な無色溶液に、室温で２Ｎ水酸化ナトリウム２０ｍｌを加える。得られるエマルジョンを室温で１時間攪拌する。ここで所望の産物はナトリウム塩として塩基性水相にあり、補助剤はトルエン相に留まる。水相をトルエン２０ｍｌで３回洗い、補助剤を完全に抽出する。次いで、水相を１０％クエン酸７０ｍｌで酸性とし、ｐＨを３に調整する。酸性化に際し、ラクタムヒドロキシル酸(II'a)が沈殿する。さらに３０分間攪拌した後、結晶を濾取し、減圧乾燥し、化合物(II'a)の白色結晶性粉末を得る。
【０１７９】
Mp : 152-155℃
1H-NMR (DMSO-d6): 0.78 (d,3H), 0.87-0.91 (3xd,9 H), 1.36 (m,1H), 1.52 (m,1H), 1.72-1.85 (cm,3H), 1.91-1.98 (m,1H), 2.19-2.24 (m,1H), 2.33-2.38 (m,1H), 3.10-3.18 (m,1H), 3.21-3.25 (m,1H), 4.73 (broad,1H,-OH), 7.55 (bs, 1H, NH), 12.03 (broad, 1H, CO2H).
IR: 1730, 1702, 1661, cm-1 (ＦＴＩＲ顕微鏡法；透過光)
MS: MH+ = 272
【０１８０】
次いで、化合物(II'a)(３.６５ｇ)を再度トルエンに溶かし、５０℃で触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物(０.２５ｇ)で処理する。５時間後(ＴＬＣ分析)、該酸を所望のラクタム−ラクトン(IIa)に変換する。トルエン相を水５０ｍｌで２回抽出し、次いで、減圧下にトルエン相を蒸発させ、乾燥して白色結晶性の化合物(IIa)(融点１３６−１３８℃)を得る。スペクトルデータは実施例の１)の物質と一致する。
【０１８１】
３)  式(Ｖa)の「アジド酸」メチルエステルの調製
【化７６】
2014196312.tif 000077
３.０ｇ(１０.１ｍｍｏｌ)のIIIａをジクロロメタン１５ｍｌに室温で溶かす。３−メチル−１−ｐ−トリルトリアジン(１.６６ｇ；１１.１ｍｍｏｌ)を室温で２５分を要して加える。添加後、反応溶液を２０〜２５℃で２時間攪拌放置した。反応の間、窒素ガスが生成する。後処理のために、水３０ｍｌをこの溶液に加える。有機相を３０ｍｌの１Ｎ−ＨＣｌ(２×１５ｍｌ)および３０ｍｌの８％ＮａＨＣＯ３(２×１５ｍｌ)で洗う。有機相を中性ｐＨとなるまで水４５ｍｌ(３×１５ｍｌ)で洗い、蒸発させてＶａを黄色油として得る；このものは冷蔵庫中で結晶化する。
1H-NMR (400MHz, CDCL3): 4.40-4.36 (m,1H), 3.70 (s,3H), 3.18-3.13 (m, 1H), 2.68-2.62 (m,1H), 2.52-2.47 (m,1H), 2.18-2.10 (m, 3H), 1.98-1.93 (q,1H), 1.89-1.82 (m,1H), 1.74-1.67 (m,1H), 1.02-1.00 (d, 3H), 0.94-0.91 (m, 9H)
GC/MS: MH+ = 312
【０１８２】
３ｂ)  式(Ｖa)の「アジド酸」メチルエステルの(IIa)への水素化
【化７７】
2014196312.tif 000078
１.５ｇの(Ｖａ)(４.８ｍｍｏｌ)をトルエン１５ｍｌに溶かす。５％Ｐｄ/Ｃ触媒(エンゲルハード)０.３を加え、室温、常圧下に２４時間水素化を実施し、水素取り込み完結した。触媒を濾過し、濾液を減圧下に蒸発させて白色粉末を得る；このものは１Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＴＬＣにおいて化合物(IIa)に一致する。
【０１８３】
４)  式(VIa)のＢｏｃ保護ラクタム−ラクトンの調製
【化７８】
2014196312.tif 000079
ラクタム−ラクトン(IIa)(１４ｇ；５５.３ｍｍｏｌ)とジメチル−アミノ−ピリジン(６.７ｍｇ；０.０５５ｍｍｏｌ)を共に酢酸イソプロピル１００ｍｌに溶かす。この溶液にトリエチルアミン(５.６ｇ；５５.３ｍｍｏｌ)を加える。この溶液を内部温度４０〜４５℃に加温する。この温度で二炭酸ジ−tert−ブチル(１３.３ｇ；６０.８ｍｍｏｌ)と酢酸イソプロピル(６０ｍｌ)との溶液を３０分の時間をかけて加える。反応溶液を４０〜４５℃で一夜攪拌する。この後、反応溶液を室温に冷却し、１６０ｍｌのヘプタンで希釈する。次いで、この懸濁液を０〜５℃に冷やし、この温度で５時間攪拌を続ける。濾過後、生成物ケーキを５０ｍｌの冷ヘプタン/酢酸エチルで洗い、減圧下に４０℃で乾燥する。
【０１８４】
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 4.52-4.48 (m,1H, 4.34-4.29 (m,1H), 2.68-2.62 (m,1H),
2.55-2.49 (m,1H), 2.24-2.08 (m,4H), 2.03-1.94 (m,1H), 1.81-1.75 (m,1H), 1.52 (s,9H), 1.02-0.98 (pst,6H), 0.92-0.91 (d,3H, 0.85-0.84 (d,3H)
MS : MH+ = 354
IR：1777-1760 ラクタム/ラクトン/Ｂｏｃ, 1185 Ｂｏｃ cm-1 (ＦＴＩＲ顕微鏡法；透過光)
Mp: 144-145 ℃、透明、無色
【０１８５】
５)  Ｂｏｃ−ラクタム−ラクトン(VIa)とアリール−Ｌｉ化合物(VIIa)との化合物(VIIIa)への反応：
【化７９】
2014196312.tif 000080
臭化アリール(VII'a)(８.５６ｇ；３１.１２ｍｍｏｌ)を第一フラスコ中でＴＨＦ１２５ｍｌに溶かす。この溶液を内部温度−７０℃に冷却する。この溶液に、ｎ−ブチルリチウム(１.６Ｍヘキサン溶液)(１９.８ｍｌ；３１.６９ｍｍｏｌ)を１時間かけて加える。そこで反応液は桃赤色となった。この溶液を−７０℃で１時間攪拌放置する。
【０１８６】
Ｂｏｃ−ラクタム−ラクトン(VIa)(１０.０ｇ；２８.２９ｍｍｏｌ)を第二のフラスコ中で乾燥ＴＨＦ１２５ｍｌに溶かす。この溶液をアルゴン気流下に内部温度−５０℃に冷却する。この溶液にアリール−リチウム化合物(VIIa)の溶液(第一のフラスコから)を−５５ないし−５０℃で３０分間かけて加える。反応混合物を次いで−５０℃で３時間攪拌する。反応液を−７０℃の温度に一夜冷却する。
【０１８７】
翌日、第二部分のアリール−リチウム化合物を上記同様に、臭化アリール(VII'a)(１.２８ｇ；４.６５ｍｍｏｌ)およびｎ−ブチルリチウム３ｍｌから調製し、内部温度−５０℃で１０分間で該反応混合物に加える。反応混合物を−５０℃で４時間攪拌放置する。後処理のため、反応混合物をトルエン１２５ｍｌと１０％クエン酸水溶液２５０ｍｌの混合物に、０〜５℃で２０分間で注ぐ。このクエンチングは発熱反応である。有機相を１５０ｍｌの１０％クエン酸/水(２×７５ｍｌ)および１５０ｍｌの８％ＮａＨＣＯ３(２×７５ｍｌ)で洗う。有機相を１５０ｍｌの水(２×７５ｍｌ)で中性ｐＨとなるまで洗い、蒸発させて粗製の化合物(VIIIa)をほぼ白色の無定形固体として得る。
【０１８８】
所望の化合物を精製するために、固体の一部(６.７２ｇ、１２.２２ｍｍｏｌ)をエタノール６０ｍｌに溶かす。得られる澄明な無色溶液に、０〜５℃で、２８ｍｌの１Ｎ水酸化リチウム溶液を２０分の時間で加える。この混合物を室温(２１℃)に昇温し、この温度で１時間攪拌する。この後に、水とエタノールを部分的に蒸発させ、得られる沈殿を１００ｍｌの水と５０ｍｌのトルエンで希釈し、澄明な溶液とする。ここで所望の産物は塩基性の水相にある。水相をトルエン１５０ｍｌ(３×５０ｍｌ)で洗う。この水相に酢酸エチル７５ｍｌを加える。この反応混合物にクエン酸(７.１ｇ；３３.６６ｍｏｌ)を加える。ここでプロトン化された生成物は有機相にある。この混合物を初めは室温で、次いでその後に５０℃で攪拌する。１２時間攪拌した後、クエン酸(３.６ｇ；１７.１ｍｍｏｌ)を反応混合物に加え、５０℃で２４時間攪拌を続ける。次いで、水相を分離し、水５０ｍｌ中のクエン酸７.１ｇを有機溶液に加える。次いで、二相溶液を５０℃でさらに６時間攪拌する。層分離し、７.１ｇのクエン酸を水溶液として再び加える。反応混合物を内部温度５０℃で一夜攪拌する。後処理のために、反応溶液に室温で水５０ｍｌを加える。有機相を水５０ｍｌ(２×２５ｍｌ)および８％ＮａＨＣＯ３５０ｍｌ(２×２５ｍｌ)で洗う。有機相を水５０ｍｌ(２×２５ｍｌ)で中性のｐＨとなるまで洗い、蒸発させて(VIIIa)を非常に粘稠な油として得る。
【０１８９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): (２種の回転異性体), 7.52-7.50 (d,1H), 7.37 (s,1H), 7.04-7.02 (d,1H), 6.99 (s,1H), 4.35-4.31 (m,1H), 4.06-4.04 (t,2H), 3.83 (s,3H), 3.49-3.46 (m,3H), 3.25 (s,3H), 2.51-2.49 (m,1H), 2.05-1.95 (m, 4H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.63-1.58 (t,1H), 1.25 (s,9H), 0.97-0.95 (d, 3H), 0.92-0.91 (d,3H), 0.86-0.84 (d,3H), 0.83-0.81 (d,3H), 0.80-0.78 (d,3H)。
MS: [MH - Boc]H+ = 450
Rf = 0.45 (ヘプタン : EtOAc = 1 : 1)
【０１９０】
５ａ)  結晶性Ｌｉ−塩(VIIIa')を生じる塩形成を介しての化合物(VIIIa)の精製
【化８０】
2014196312.tif 000081
粗製の化合物(VIIIa)(３０ｇ；５５ｍｍｏｌ)をエタノール(１２０ｍｌ)に溶かし澄明な溶液とする。この溶液を０℃に冷やし、１１０ｍｍｏｌのＬｉＯＨ(２.６５ｇ/１００ｍｌ水)を攪拌下に４５分間でゆっくりと加える。反応は僅かに発熱する。２時間後、ＨＰＬＣ分析は出発原料が完全にヒドロキシル酸Ｌｉ化合物(VIIIa')に変換していることを示す。僅かに黄色がかった濁りのある溶液を部分的に蒸発させ、約１００ｍｌのエタノール−水混合物を留出する。Ｌｉ−塩の残留濃厚水溶液を酢酸エチル(２×１００ｍｌ)で２回抽出する。ここでＬｉ塩(XII)を含有する併合した酢酸エチル相を飽和塩化ナトリウム溶液５０ｍｌで逆抽出する。次いで、有機相を減圧下蒸発させ、３３.０ｇの泡状物を得、これをジイソプロピルエーテル３０ｍｌに溶かす。この溶液に０℃でｎ−ヘプタン(異性体混合物)６０ｍｌを加える。この混合物に種結晶を加え、冷蔵庫に一夜放置する。形成される結晶性物質を濾取し、２部(２×３０ｍｌ)の冷ｎ−ヘプタンで洗い、減圧オーブン内で一夜乾燥し、白色結晶性粉末を得る。
【０１９１】
m.p.: 62 - 70 ℃ (融解範囲)
MS: [M - Li] = 566; Li-塩: MH+: 574
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): 室温で回転異性体混合物 (ca.1:3): 7.58 (d,min.), 7.5 (d, maj.), 7.43 (br.s, min.), 7.38 (br.s., maj.), 7.05 (d, min.), 6.98 (d,maj.),6.1 (br.d, -OH, min. +maj.), 4.03 (br.m., -OCH2), 3.82 (s,-OCH3), 3.5-3.35 (br.m., -OCH2, +H2O), 3.22 (s, -OCH3), 3.05 (br.m, 1H), 2.0-1.9 (br.m,3H), 1.85-1.7 (br.m,3H), 1.65-1.55 (br.m, 1H), 1.4-1.3 (br.m, 4H),1.28 (Boc, maj.), 0.95 (Boc, min.), 0.85-0.72 (m,12 H + ヘプタン)。300 ° ケルビン: 7.52 (br.d, 1H), 7.45 (br.d, 1H), 7.0 (2d, 1H)
IR: 3350 (br, NH,OH), 2960, 2932, 2873 (s,as CHn), 1686 (C=O), 1581 (as-COO-),1515 (アミド, 芳香性), 1428 (sy.COO-), 1267 (C-O), 1174 (C-O-Boc), [cm-1]
【０１９２】
５ｂ)  Ｂｏｃ−ラクタム−ラクトン(VIa)からアリール−アルキル−Ｍｇ−種経由化合物(VIIIa)への反応：
【化８１】
2014196312.tif 000082
乾燥フラスコ(Ｎｏ.１；１００ｍｌ)に乾燥ＴＨＦ１５ｍｌを容れ、それを次いでアルゴン下に０℃に冷却する。温度が０℃に達したところで、塩化イソプロピルマグネシウム溶液(２.０モル；ＴＨＦ中、１２.５ｍｍｏｌ)６.２５ｍｌを加える。次いで、７.５ｍｌのｎ−ブチルリチウム溶液(１.６モル／ｎ−へキサン＝１２.５ｍｍｏｌ)をシリンジから１０分間で加える。反応混合物を２０〜２５℃で３０分間攪拌する。この後、化合物(VII')(Ｘ＝Ｂｒ；２.７５ｇ；１０ｍｍｏｌ)と乾燥ＴＨＦ(７.５ｍｌ)との溶液を反応混合物に２５℃、１５分間で滴下する；混合物は僅かに発熱し、ガスを発生する。滴下漏斗をＴＨＦ２ｍｌですすぎ、次いで反応混合物を２５℃で少なくとも３時間攪拌し、次いでVII'の変換をチェックするためにＨＰＬＣ分析を行う。第二のフラスコ(Ｎｏ.２)には化合物(VIa)(３.５３ｇ；１０ｍｍｏｌ)をアルゴン下に乾燥ＴＨＦ２２.５ｍｌと共に容れる。次いで、この溶液を−１０℃に冷やす。フラスコＮｏ.２中、(VIa)の懸濁液に、アルゴン圧下、アリールアルキル種(VIIb)をテフロンチューブから１〜２時間で加える。反応混合物を次いで−１０℃でさらに１５時間攪拌する。
【０１９３】
ＨＰＬＣ分析が(VIa)の完全な変換を示した後、反応混合物を２５ｍｌのｔＢＭＥと２２ｍｌの水との溶媒混合物(３.２ｍｌの酢酸含有)上で、０℃で３０分間激しく攪拌することで不活化する。次いで、水相を分離し、有機相は水１５ｍｌで３回(合計４５ｍｌ)抽出する。次いで有機相を減圧下に蒸発させ、油状残渣とする。残渣は再びエタノール３５ｍｌに溶かし、水酸化リチウム０.４８ｇと水２０ｍｌとの水溶液により、攪拌下に０℃で５時間処理してリチウム塩(VIIIa')とする。次いで、反応混合物を減圧下に濃縮してエタノールの大部分を除去し、次いで水３５ｍｌとＴＢＭＥ２０ｍｌで希釈し、５分間攪拌する。有機相を分離し、水相を再度２０ｍｌのＴＢＭＥで抽出する。併合した有機相は不所望の親油性芳香族副生物を含み、一方、水相は所望のリチウム塩(VIIIa')を含有する。塩基性の水相は攪拌下に固形のクエン酸５.３ｇを加えて中和し、次いで酢酸エチル４０ｍｌを加える。中和した水相を分取し、３０ｍｌの水に溶かした追加のクエン酸３.２ｇと置き換える。次いで、反応混合物を６５℃で２時間激しく攪拌し、ラクトン化を達成する。ＨＰＬＣ分析が完全なラクトン化を示した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を攪拌下にゆっくりと加える。攪拌を止め、水相を除く一方、生成物(VIIIa)を含む有機相を水２５ｍｌで２回(合計５０ｍｌ)再度洗浄する。最後に、有機相を減圧蒸発させ、非常にねばねばした粘稠な残渣(VIIIa)を得る；このものはＨＰＬＣ分析によると純粋である。
【０１９４】
５ｃ)  水素化ホウ素ナトリウム還元による化合物(VIIIa')を経由し、(VIIIa)を経由しないＢｏｃ−ラクタム−ラクトン(VIa)とアリール−Ｌｉ−種(VIIa)の反応：
【化８２】
2014196312.tif 000083
７５０ｍｌ容量の三頚フラスコをアルゴン気流下、１５０℃に加熱して乾燥した。アルゴン下室温まで冷やした後、このフラスコに２５ｇの臭化物(９０.８ｍｍｏｌ)を容れる。次いでこの固形物は４４０ｍｌの乾燥(モレキュラーシーブ)テトラヒドロフランを加えて溶解する。次いで、この溶液を−７８℃に冷却する。この温度でｎ−ブチルリチウム(１.６モル)とｎ−ヘキサン(５７ｍｌ)との溶液を３０分間でゆっくりと加え、澄明な無色溶液を得る。反応混合物はこの温度に１時間維持する。この後、ＨＰＬＣ分析は約１０〜１５％のホモカップリング産物と共に、完全なハロゲン−金属化交換を示した。
【０１９５】
第二のフラスコ中、Ｂｏｃ−化合物(VIa)(２６.７３ｇ；７５.６ｍｍｏｌ)を４４０ｍｌの乾燥ＴＨＦ(モレキュラーシーブによる)に溶かし、−７０℃に冷却する。この溶液に、アルゴン圧下、フラスコ１からのＬｉ−種(VIIa)を１５分以内で加え、ほぼ無色の澄明な溶液を得る。２０分後に、ＨＰＬＣ分析が(VIa)の完全な変換を示した。反応混合物は１０％クエン酸水溶液６００ｍｌとＴＢＭＥ５００ｍｌとの二相混合物により、０℃で激しく攪拌しながら不活化する。
【０１９６】
水相をＴＢＭＥ２５０ｍｌで抽出する。併合した有機相をクエン酸水溶液で２回(２×２００ｍｌ)、次いで重炭酸ナトリウムで２回(２×２００ｍｌ)、最後に水(２×２００ｍｌ)で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧蒸発して濃厚な油を得る。次いで、この油(４８.６ｇ)をエタノール５００ｍｌに溶かし、無色の溶液を得る。この溶液に水酸化リチウム(０.１５１ｍｏｌ)の１モル溶液１５１ｍｌを０℃で攪拌しながら加える。反応混合物をゆっくりと室温まで昇温し、２時間後にラクトン環の開環が完結し(ＨＰＬＣ)、リチウム塩(VIIIa')を得た。
【０１９７】
この溶液に４０℃で少量の水素化ホウ素ナトリウム(３.８ｇ；１００ｍｍｏｌ)を２時間かけて加える。ＨＰＬＣ分析は５時間後に出発原料の６６％が変換していることを示した。追加のＮａＢＨ４(７５６ｍｇ；２０ｍｍｏｌ)を加え、４０℃での攪拌を一夜続ける。ＨＰＬＣ分析は(Ｘa')のエピマー混合物への完全な変換を示した。反応混合物を０℃に冷却し、〜１０％クエン酸水溶液４００mlを攪拌下０℃でｐＨ３となるまでゆっくりと加えて、過剰な水素化ホウ素を分解した。激しい水素ガスの発生が観察される。反応混合物を減圧濃縮し、エタノールを除去する。水相を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル相を再度クエン酸水溶液３００ｍｌと混合し、次いで５０〜６０℃まで１２時間昇温する；これによりラクトン化が起こり、相分離と蒸発の後、濃厚油として２つのエピマーアルコール(Ｘa)を得る；これをＴＢＭＥ/ヘプタン混合物から結晶化して、９５：５の比率の白色結晶性固体を得た。スペクトルデータは(Ｘa)エピマー混合物に相当する。
【０１９８】
６)  化合物(VIIIa)の直接水素化による化合物(IX)(最後から２番目の前駆体)の調製：
【化８３】
2014196312.tif 000084
化合物(VIIIa)(２.７５ｇ；５ｍｍｏｌ)をエタノール/酢酸(２：１)の混合物３０ｍｌに溶かし、１０％Ｐｄ−Ｃ触媒(エンゲルハード４５０５)０.３５ｇを加える。水素化は５０℃、５バール圧で実施する。１０時間後、サンプルは変換が未完であることを示す。追加量の触媒(０.３５ｇ)を加え、水素化を継続する。４６時間後、ほぼすべての出発原料が変換される。反応混合物を濾過し、エタノールで洗い、濾液を減圧蒸発させて殆ど無色の油を得る。粗製産物の混合物をトルエンに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液２５ｍｌで３回洗って酢酸を中和し、それを水相に抽出した。減圧下にトルエンを蒸発させた後、ほぼ無色の粘稠油(２.２１ｇ)が得られた。この混合物のＴＬＣ(ＳiＯ２、ヘプタン：酢酸エチル(１：１)は、少量の出発原料(VIII；Ｒf＝０.４５)の他に４つの異なるスポットを示した；これらはドラーゲンドルフ試薬をスプレーすることにより可視化した。Ｒf＝０.６０の最先端のスポットが所望の化合物(IXa)であった。Ｒf０.３３および０.４０の２つのスポットはアルコール誘導体(Ｘa)の２つの異なるエピマーである。Ｒf０.５５のすぽっとは化合物(XI)であり、このものはＲf０.３３および０.４０のエピマー化合物(Ｘa)から酸性条件(ＡcＯＨ)、高温で形成されるか、または室温でイオン交換樹脂により形成される。同様の挙動はＨＰＬＣにおいて観察された。
【０１９９】
粗製の混合物２.２１ｇの分取カラムクロマトグラフィーの後、所望の化合物(IXa)の２０の純フラクション(Ｒf＝０.６０)を集め、その油から直接結晶化し得た。結晶性物質はヘプタンから再結晶した。
化合物(IXａ)：
M.p.: 78-79℃
【化８４】
2014196312.tif 000085
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 0.74-0.76 (2xd, 6H), 0.85-0.87 (d,3H), 0.92-0.94 (d,3H), 1.16-1.23 (bm,1H), 1.38, (s,9H,Boc), 1.5-1.65 (br-m, 2H), 1.95-2.15 (br-m, 5H), 2.50-2.35 (br-m, 1H), 2.45-2.52 (brm,1H), 2.50-2.59 (brm,1H), 3.28 (s,3H), 3.50 (t,2H), 3.70-3.80 (s+m,4H), 4.03 (t,2H), 4.28-4.35 (m,2H), 6.62 (d,1H), 6.67 (s,1H), 6.69 (d,1H)。
IR: 3358 (-NH), 1773 (ラクトン), 1705 (カルバミン酸エステル), 1518 (アミド II) cm-1; (ＦＴＩＲ顕微鏡法；透過光)
MS: MH+ = 535.7
【０２００】
他の「スポット」もまた単離し、スペクトルデータにより特性化する：
Ｒf＝０.５５のスポットは化合物(XIa)に相当する
【化８５】
2014196312.tif 000086
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 0.77-0.79 (d, 3H), o.86-0.88 (d, 3H), 0.88-0.90 (d, 3H), 0.97-0.99 (d, 3H), 1.10-1.30 (br-peak, 9H, boc), 1.78-1.86 (m, 1H), 2.0-2.06 (m, 2H), 2.08-2.16 (brm, 3H), 2.50-2.60 (brm, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.0-4.10 (brm, 3H), 4.20-4.40 (br-peak, 2H), 6.72-6.74 (d, 1H), 6.75-6.77 (d, 1H), 6.83 (s, 1H).
m.p.: 63-69 ℃
IR: 3057, 2970, 1773 (ラクトン), 1688 (Boc), 1515, 1390, 1368 [cm-1]
MS: MH+ = 534; M-NH4+ = 551
【０２０１】
Ｒf＝０.４０のスポットは化合物(Ｘa)−エピマー１に相当する(Ｘ線構造回折によるとsyn−エピマー：
【化８６】
2014196312.tif 000087
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 0.82-0.88 (3xd, 9H), 0.92-0.94 (d, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.80-1.93 (brm, 2H), 2.03-2.11 (brm, 4H), 2.37-2.45 (brm, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.35 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.05-4.20 (brm, 3H), 4.25 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.83 (dd, 1H), 6.95 (s, 1H)。
MS: M + NH4+ = 569; M -H = 550
【０２０２】
７)  ＥtＯＨ中、化合物(VIIIa)の直接水素化による化合物(IXa)の調製：
１０％Ｐｄ−Ｃ(湿潤、ＪＭ−タイプ３９)による常圧および室温でのＨ２Ｏ(９：１)：
【化８７】
2014196312.tif 000088
化合物(VIIIa)(５.５ｇ；１０ｍｍｏｌ)をエタノール９０ｍｌと水１０ｍｌとの混合物に溶かした。この混合物に１０％Ｐｄ−Ｃ触媒５ｇ(水分含有約５０％；ジョンソン・マッセイから；タイプ３９)を加える。混合物を室温・常圧で２０時間攪拌する。この後、化合物(VIIIa)の変換は９８％であり、所望の化合物(IXa)６６％がエピマーアルコール(Ｘa)２８％およびピロリジンラクトン(XIa)４％と共に形成された。同じ条件下の水素化は、触媒を追加せずにさらに４８時間継続した。この後、触媒を濾去し、溶媒を減圧下に蒸発させて油(５.９ｇ)を得た；このものはＨＰＬＣによると、化合物(IXa)８９％およびそれぞれ５％の化合物(XIa)と出発原料(VIIIa)を含んでいた。この油を１０ｍｌのｎ−ヘプタン(異性体混合物)と０℃で処理攪拌し、少量の化合物(IXa)を種結晶として加えると、産物が結晶し始めた。フラスコを冷蔵庫に一夜、さらに−１８℃に２４時間保存した。生成物を濾取し、少量の極冷却ヘプタンで洗い、減圧乾燥後、所望の産物を得た；このものはＨＰＬＣ、ＴＬＣおよび１Ｈ−ＮＭＲでは純粋であった。
【０２０３】
８)  ギ酸カリウムの存在下、１０％Ｐｄ−Ｃ触媒によるＥtＯＡc中、６バール、２０〜６０℃での化合物(VIIIa)の水素化による化合物(Xa)(syn−antiエピマーアルコール)の調製
【化８８】
2014196312.tif 000089
化合物(VIIIa)(２２.０ｇ；４０ｍｍｏｌ)を油として酢酸エチル１５０ｍｌに溶かす。１０％Ｐｄ/Ｃ(タイプ、エンゲルハード４５０５)１０ｇおよびギ酸カリウム５００ｍｇを触媒のバッファー酸性成分に加えた。水素化は６バール、開始時室温で実施し、後に６０℃に昇温した。８日後に、追加の触媒(５ｇ)を加えた；９日後、変換率は９１％となり、２つのエピマーアルコールが９３：７(syn：anti)の比率で形成された；さらなる化合物(IXa)への水素化分解または化合物(XIa)の形成はまったくなかった。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に蒸発させ油を得た；このものは室温に放置し、結晶化した(１９.０ｇ)。この物質はtert−ブチルメチルエーテル(２０ｍｌ)およびｎ−ヘプタン(６０ｍｌ、異性体混合物)から、種結晶添加により２０℃で再結晶した。結晶化がほぼ終了(２時間)した後、さらに４０ｍｌのｎ−ヘプタンを２０℃で加え、２時間攪拌して、冷蔵庫に一夜放置し、濾過、冷ｎ−ヘキサンで洗浄、乾燥して白色結晶性物質(syn/anti比＝９３：７、ＨＰＬＣ)を得る。syn/antiアルコール混合物の m.p. 69-71℃。
【０２０４】
８)  化合物(Ｘa')の調製(syn/antiエピマーアルコール(Ｘa)からのヒドロキシ酸の塩)
【化８９】
2014196312.tif 000090
結晶性アルコール(Ｘa)のエピマー混合物(約９；１の比)(１ｇ；１.８ｍｍｏｌ)をエタノール１０ｍｌに溶かす。この溶液を０℃に冷やし、水酸化リチウム(３.６ｍｍｏｌ)と水(４ｍｌ)からなる溶液を攪拌下に加える。外気温度で２時間攪拌した後、反応は完結する。エタノールの殆どを留去し、残留水相を酢酸エチル(２×２０ｍｌ)で抽出する。併合した酢酸エチル抽出物を食塩水５ｍｌで洗浄し、次いで蒸発させて油状固体とする。これにｎ−ヘプタン５ｍｌを加え、該物質を結晶化する。結晶性懸濁液を冷蔵庫内に一夜放置し、次いで濾過し、冷ｎ−ヘプタンで洗い、減圧乾燥して白色固体を得る。
m.p.: 118 - 128 ℃ (融解範囲)
MS: [M-Li]- = 568; MH+ = 576
IR: FTIR 顕微鏡 i. 透過光: 3440, 3355, 3167 (br, NH, OH); 2958, 2874 (脂肪族-CH), 1686 (C=O,Boc), 1605 (as, COO-), 1555 (アミド-II), 1514, 1438 (sy, COO-), 1367, 1258, 1171, 1028, [cm-1]
【０２０５】
９)  (IXa)からの化合物(IXａ')ヒドロキシ酸Ｌｉ塩の調製
【化９０】
2014196312.tif 000091
結晶性化合物(IXa)(１ｇ；１.８６ｍｍｏｌ)をエタノール１０ｍｌに溶かした。この溶液に、水酸化リチウム(８８.６ｍｇ；３.７ｍｍｏｌ)と水５ｍｌからなる溶液を加えた。均一な反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＨＰＬＣはその時間後に完全な変換を示した。この溶液を減圧蒸発させ、エタノールの大部分を除去した。水相を酢酸エチル(２×２０ｍｌ)で抽出した。併合した酢酸エチル相を食塩水５ｍｌで洗浄し、次いで蒸発させてねばねばした固体を得た。これに攪拌下０℃でｎ−ヘプタン１０ｍｌを加え、その物質を結晶化する。結晶性懸濁液を冷蔵庫中に一夜保存し、次いで濾過し、冷ｎ−ヘプタンで洗浄し、減圧乾燥して白色固体を得る。
m.p.: 88−98℃ (融解範囲)
IR: FTIR-顕微鏡、透過光: 3573 (-OH), 3377 (-NH), 2955, 2933, 2871,1679 (Boc), 1572 (COO-), 1514(アミド-II), 1439, 1423 (COO-),1366, 1260, 1239, 1170, 1122, 1026 [cm-1]
MS: [M−Li]- = 552; MH+ = 560
【０２０６】
１０)  Ｐｄ−Ｃによる化合物(VIIIa')((VIIIa)からのヒドロキシ酸の塩)からエピマー混合物としての化合物(Ｘa')への水素化
【化９１】
2014196312.tif 000092
カルボキシ−Ｌｉ−塩(化合物VIIIa')(２.８ｇ；５.０ｍｍｏｌ)をイソプロパノール４０ｍｌに溶かした。１０％Ｐｄ−Ｃ(ＪＭタイプ３９、湿潤)(２.５ｇ)を加え、２５℃、０.２バールで一夜(１７時間)水素化した。この時点での化合物(VIIIa')の変換は８６％であった(ＨＰＬＣ)。温度を５０℃に上昇させ、さらに２４時間水素化を続けた。４１時間後、観察された変換の変化はほんの僅かであったが、syn/antiエピマーアルコールの比は、８３％syn／１７％antiから６７％syn／３３％antiに変っていた。それ故、さらに触媒(１ｇ)を加え、さらに６時間、５０℃で水素化を続けた。この時点でのＨＰＬＣ分析はそれ以上の変換を示さなかったが、再びsyn/anti比が６２：３８に変化していた。追加の触媒を加えることなく、さらに３６時間、５０℃で水素化を続けた。この時点でのＨＰＬＣ分析は４５：５５のsyn/anti比を示したが、出発原料の変換(８３％)にさらなる変化はなかった。このことはこの反応条件下、酸化−還元サイクルによるsynエピマーアルコールとantiエピマーの相互変換を示す。水素化を停止し、触媒を濾去し、溶媒を蒸発させて半固体状油とした。
【０２０７】
１１)  エタノール−水(１:１)中での水素化ホウ素ナトリウムによるＬｉ−塩(VIIIa')から (Ｘa)'経由、(Ｘa)への還元：
【化９２】
2014196312.tif 000093
2014196312.tif 000094
Ｌｉ−塩(VIIIa')(２.３ｇ；４ｍｍｏｌ)を室温で水１０ｍｌとエタノール１０ｍｌの混合物に溶かす。この溶液を４０℃まで昇温し、水素化ホウ素ナトリウム(１５１ｍｇ；４ｍｍｏｌ)を１時間かけて少量に分け加える。ＨＰＬＣ分析は４時間後に出発原料の６６％の変換を示した。追加のＮａＢＨ４(３８ｍｇ；１ｍｍｏｌ)を加え、４０℃での攪拌を一夜継続する。ＨＰＬＣ分析は完全な変換を示した。過剰の水素化ホウ素を１０％クエン酸水溶液４０ｍｌを加えてｐＨ３として不活化分解した。反応混合物を減圧濃縮し、エタノールを除去する。水相を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル相を再度クエン酸水溶液１０ｍｌと混合し、５０〜６０℃に２時間加温する；これによりラクトン化が起こり、相分離と蒸発の後に２種のエピマーアルコール(Ｘa)を粘つく油として得る；これはＴＢＭＥ／ヘプタンから９５：５の比率の白色固体として結晶化した。ＨＰＬＣおよびスペクトルデータは(Ｘa)混合物の他のサンプルに相応する。
ＴＨＦ/水、またはｉ−プロパノール/水または水単独または２０容量％水分含有エタノールなどの他の溶媒混合物も、この水素化ホウ素還元にとって良好な溶媒である。
【０２０８】
１２)  化合物(IXa)へのバートン−マックコビー(Barton.McCombie)経路
ａ)化合物(IXa)(＝イミダゾール−１−カルボチオン酸 Ｏ−{(Ｓ)−２−[(Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−((２Ｓ,４Ｓ)−４−イソプロピル−５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル)−エチル]−１−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−３−メチル−ブチル｝エステル)の調製
【化９３】
2014196312.tif 000095
エピマー化合物(Ｘa)(１.６６ｇ；３ｍｍｏｌ)をトルエン(１８ｍＬ)に溶かし、１,１−チオカルボニル−ジイミダゾール(０.８０４ｇ、４.５ｍｍｏｌ)を加え、次いで、ジメチルアミノピリジン(０.０３７ｇ)を加える。反応混合物を室温で一夜攪拌する。後処理のために、水性飽和ＮａＨＣＯ３(２０ｍL)を加え、層分離する。有機相を水性飽和ＮａＨＣＯ３(２０ｍL)および水(２０ｍＬ)で抽出する。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下に溶媒を蒸発させ、粗製産物２.０８ｇを粘稠液体として得る。粗製の産物をシリカゲル上、tert−ブチルメチルエーテルを移動相とするフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して、純化合物(XVa)を白色泡状物として得る。生成物は１Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＨＲ−ＭＳスペクトルによりジアステレオ異性体(エピマー)の混合物として提案された構造であることを確認した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは回転異性体の存在により複雑であった。
【０２０９】
1H-NMR (400 MHz, 354K, d6-DMSO): 0.65-0.99 (m, 12H), 1.42 (s, 9H), 1.44-2.44 (m, 10H), 3.24 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.76-3.90 (m, 1H), 4.01 (t, 2H), 4.06-4.40 (m, 1H), 4.73-4.89 (m, 1H), 6.81-7.03 (m, 3H), 7.05 (broad s, 1H), 7.62 (broad s, 1H), 8.28 (broad s, 1H). FT-IR (透過光): 3317, 3125, 2961, 2933, 2875, 2836, 1769, 1701, 1604, 1591, 1517, 1469, 1427, 1390, 1366, 1331, 1290, 1265, 1221, 1168, 1143, 1120, 1097, 1064, 1046, 1026, 968, 949, 886, 811, 753, 725, 694, 666, 646 cm-1. HR-MS: C34H51N3O8S. 計算値：MNa+= 684.32891；測定値: 684.32894;計算値： MK+= 700.30284；測定値：700.30306。
【０２１０】
ｂ)  水素化トリブチル錫での化合物(XVa)の還元による化合物(IXa)の調製：
【化９４】
2014196312.tif 000096
化合物(XVa)(＝イミダゾール−１−カルボチオン酸 Ｏ−{(Ｓ)−２−[(Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−((２Ｓ,４Ｓ)−４−イソプロピル−５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル)−エチル]−１−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−３−メチル−ブチル｝エステル)(０.４ｇ、０.６０４ｍｍｏｌ)をトルエン(８ｍＬ)に溶かす。この溶液を１００℃に加熱する。水素化トリブチル錫(０.９１６ｇ)をこの温度でシリンジにより加え、次いで、ＡＩＢＮ(０.０１９８４ｇ)とテトラヒドロフラン(０.４ｍＬ)との溶液を加える。反応混合物を１００℃で１時間攪拌した後、追加量のＡＩＢＮ(０.０１９８４ｇ)とテトラヒドロフラン(０.４ｍＬ)との追加部分を加える。さらに１時間１００℃で攪拌を続け、反応混合物を−２０℃の冷メタノール(１０ｍＬ)に加えて反応停止させる。トルエン(１０ｍＬ)を加え、その混合物を１Ｎ−ＨＣｌ水(２×１０ｍＬ)と水(１０ｍＬ)で抽出する。水層を併合し、トルエン(１０ｍＬ)で抽出する。有機層を併合し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下に溶媒を蒸発させる。油状の粗製産物をシリカゲル上ヘキサンフラクション／イソプロパノール(９：１)でのフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して、化合物(IXa)を得た。本産物はＨＰＬＣおよび１Ｈ−ＮＭＲにおいて標品の化合物(IXa)と一致した。
【０２１１】
ｃ) トリス(トリメチルシリル)シランでの化合物(XVa)の還元による化合物(IXa)の調製：
【化９５】
2014196312.tif 000097
化合物(XVa)(＝イミダゾール−１−カルボチオン酸 Ｏ−{(Ｓ)−２−[(Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−((２Ｓ,４Ｓ)−４−イソプロピル−５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル)−エチル]−１−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−３−メチル−ブチル｝エステル)(０.４ｇ、０.６０４ｍｍｏｌ)をトルエン(４ｍＬ)とtert−ドデシルメルカプタン(４ｍＬ)の混合物に溶かす。この溶液を１００℃に加熱する。トリス(トリメチルシリル)シラン(７７４.５ｇ；３ｍｍｏｌ)を加え、次いで、ＡＩＢＮ(２０ｍｇ)とトルエン(０.４ｍＬ)の溶液を加える。反応混合物を１００℃で１５分間攪拌し、−２０℃の冷メタノール(１０ｍＬ)に加えて反応停止させる。トルエン(１０ｍＬ)を加え、その混合物を１Ｎ−ＨＣｌ水(２×１０ｍＬ)と水(１０ｍＬ)で抽出する。水層を併合し、トルエン(１０ｍＬ)で抽出する。有機層を併合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下に溶媒を蒸発させる。粗製の産物をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して、化合物(４)(３０ｍｇ、１８.５％収率)を得た。本産物はＨＰＬＣおよび１Ｈ−ＮＭＲにおいて標品の化合物(IXa)と一致した。
【０２１２】
１３)  補助体としての(＋)−(１Ｓ,２Ｓ)−プソイド−エフェドリンからのビス−プソイドエフェドリン前駆体 (Ia'vi) の合成；参照文献: A. Myers et al., J.A.C.S., 119, 6496 (1997)
【化９６】
2014196312.tif 000098
１００ｍｌ容量の三頚フラスコをアルゴン気流下に１５０℃に加熱して乾燥した。アルゴン下に室温まで冷やした後、乾燥した塩化リチウム２.５４ｇ(６０ｍｍｏｌ)を加えた。次いで、乾燥ＴＨＦ１２ｍｌに溶かしたジイソプロピルアミン３.１５ｍｌを攪拌下に加える。得られる懸濁液をアルゴン下に−７８℃に冷却する。この懸濁液に−７８℃攪拌下に１.６モル−ブチルリチウム／ヘキサン溶液１３ｍｌをシリンジから加え、ＬＤＡを得る。さらに１５分間懸濁液を攪拌した後、１０ｍｌのＴＨＦに溶かしたＮ−イソバレリル−(Ｓ,Ｓ)−プソイド−エフェドリン(２.５ｇ；１０ｍｍｏｌ)を−７８℃でシリンジから加える。次いで、この懸濁液を３０分以内で、０℃まで昇温する。この温度で、trans−１,４−ジブロモ−２−ブテン(１.１８ｇ；５.５ｍｍｏｌ)とＴＨＦ５ｍｌからなる溶液をシリンジで加える。さらに３０分間、０〜５℃で攪拌を続ける。反応混合物を室温で一夜攪拌した後、ＨＰＬＣ分析は完全な変換を示した。反応混合物は塩化アンモニウム水溶液(８０ｍｌ)とＴＢＭＥ５０ｍｌとの混合物で反応停止させる。水相をＴＢＭＥ２５ｍｌで２回抽出する。次いで、併合した有機相を食塩水(５０ｍｌ)で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、最後に濾過し、減圧下に蒸発させて、非常に粘稠な油を得る；この油は高真空排気により、白色泡状物となる。ＭＳ、１Ｈ−ＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ中、室温(３００°Ｋ)および上昇温度(３９４°Ｋ)で)により構造を確認する。該化合物は室温で２種の回転異性体の混合物として(〜２：１)の比で存在する。
MS: 551 (MH+)
IR: 3350 (br, OH), 2960, 1608(amid), 1450, 1407, 1030, 970, 755, 700 [cm-1]
1H-NMR, 600 MHz (d6-DMSO): 複雑なスペクトル；３００°Ｋで２セットのシグナル(回転異性体の混合物(〜２：１))。
【手続補正書】
【提出日】平成26年6月19日(2014.6.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(II')：
【化１】
2014196312.tif 000154
[式中、
Ｒ３はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；そして
Ｒ４はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキルであり、それぞれが未置換であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されている]
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ３およびＲ４が独立して分枝状Ｃ３−６アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
以下の立体化学を有する請求項１または２に記載の化合物。
【化２】
2014196312.tif 000155
【請求項４】
式：
【化３】
2014196312.tif 000156
を有する請求項１ないし３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
式(VII)：
【化４】
2014196312.tif 000157
[式中、Ｙは−Ｌｉ、−ＭｇＸ、−マグネセート、アリールマグネシウム種(例えば、
【化５】
2014196312.tif 000158
(式中、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；そしてＲ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシである))、アルキルマグネシウム種(例えば、分枝Ｃ１−７アルキル−Ｍｇ−)、−ＭｎＸ、(アルキル)３ＭｎＬｉ−、または−ＣｅＸ２などの金属含有基である(ただし、Ｘはハロゲンである)；Ｒ１およびＲ２はここに定義したとおりである]
で示される化合物またはその塩。
【請求項６】
ＹがＭｇＢｒ、マグネセートまたはＬｉである請求項５記載の化合物。
【請求項７】
以下の式を有する請求項５または６記載の化合物。
【化６】
2014196312.tif 000159
【請求項８】
式(VIII)：
【化７】
2014196312.tif 000160
[式中、
Ｒ３はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ４はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキルであり、それぞれが未置換であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されており；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；そして
Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]
で示される化合物またはその塩。
【請求項９】
式：
【化８】
2014196312.tif 000161
を有する請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
式：
【化９】
2014196312.tif 000162
を有する請求項８または９記載の化合物。
【請求項１１】
式(VIII')：
【化１０】
2014196312.tif 000163
[式中、
Ｒ３はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ４はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキルであり、それぞれが未置換であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されており；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；そして
Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]
で示される化合物またはその塩。
【請求項１２】
塩の形状の請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、一級、二級または三級アミン塩の形状である請求項１１または１２記載の化合物。
【請求項１４】
式：
【化１１】
2014196312.tif 000164
を有する請求項１１ないし１３のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
式：
【化１２】
2014196312.tif 000165
を有する請求項１１ないし１４のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
式(IX)：
【化１３】
2014196312.tif 000166
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II')の化合物について定義したとおりであり、Ｒ１およびＲ２は式(VIII)の化合物について定義したとおりであり、Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]
で示される化合物またはその塩の製造法であって、請求項８ないし１０に定義した式(VIII)の化合物または請求項１１ないし１５に定義した式(VIII')の化合物のベンジルカルボニルを還元してメチレン部分とすることを含んでなる、製造法。
【請求項１７】
式(Ｘ)：
【化１４】
2014196312.tif 000167
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II')の化合物について定義したとおりであり、Ｒ１およびＲ２は式(VIII)の化合物について定義したとおりであり、Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]
で示される化合物またはその塩の製造法であって、請求項８ないし１０に定義した式(VIII)の化合物のベンジルカルボニルを還元してヒドロキシル部分とすることを含んでなる、製造法。
【請求項１８】
式(Ｘ')：
【化１５】
2014196312.tif 000168
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II')の化合物について定義したとおりであり、Ｒ１およびＲ２は式(VIII)の化合物について定義したとおりであり、Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]
で示される化合物またはその塩の製造法であって、請求項１１ないし１５に定義した式(VIII')の化合物のベンジルカルボニルを還元してヒドロキシル部分とすることを含んでなる、製造法。
【請求項１９】
式(Ｘ')：
【化１６】
2014196312.tif 000169
[式中、
Ｒ３はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ４はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキルであり、それぞれが未置換であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されており；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；そして
Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]
で示される化合物またはその塩。
【請求項２０】
塩の形状にある請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、一級、二級または三級アミン塩の形状である請求項１９または２０記載の化合物。
【請求項２２】
式：
【化１７】
2014196312.tif 000170
を有する請求項１９ないし２１のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項２３】
式：
【化１８】
2014196312.tif 000171
を有する請求項１９ないし２２のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項２４】
式(Ｘ)：
【化１９】
2014196312.tif 000172
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II')の化合物について定義したとおりであり、Ｒ１およびＲ２は式(VIII)の化合物について定義したとおりであり、Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]
で示される化合物またはその塩の製造法であって、ワン−ポット合成として、
式(VI)：
【化２０】
2014196312.tif 000173
[式中、
Ｒ３はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ４はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキルであり、それぞれが未置換であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されており；また
Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]
で示されるＮ−活性化ラクタムラクトンまたはその塩を式(VII)：
【化２１】
2014196312.tif 000174
[式中、Ｙは−Ｌｉ、−ＭｇＸ、−マグネセート、アリールマグネシウム種(例えば、
【化２２】
2014196312.tif 000175
(式中、Ｒ１およびＲ２は式(Ｘ)の化合物について定義したとおりである))、
アルキルマグネシウム種(例えば、分枝Ｃ１−７アルキル−Ｍｇ−)、−ＭｎＸ、(アルキル)３ＭｎＬｉ−、または−ＣｅＸ２などの金属含有基である(ただし、Ｘはハロゲンである)；またＲ１およびＲ２は上記に定義したとおりである]
で示される化合物によりラクタム環開環して、請求項１１ないし１５に定義した式(VIII')の化合物またはその塩とする工程；
次いで、式(VIII')の化合物またはその塩のベンジルカルボニル基を還元して、請求項１９ないし２３に定義した式(Ｘ')で示される化合物またはその塩とする工程；そして
式(Ｘ')で示される化合物をラクトン化して式(Ｘ)で示される化合物を得る工程；
を含んでなる、製造法。
【請求項２５】
式(IX)：
【化２３】
2014196312.tif 000176
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II')の化合物について定義したとおりであり、Ｒ１およびＲ２は式(VIII)の化合物について定義したとおりであり、Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]
で示される化合物またはその塩の製造法であって、請求項１７に記載した式(Ｘ)の化合物を、または請求項１９ないし２３に記載した式(Ｘ')の化合物を調製し、次いで式(Ｘ)または(Ｘ')の化合物を水素化して式(IX)の化合物とすることを含んでなる、製造法。
【請求項２６】
式(XI)：
【化２４】
2014196312.tif 000177
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II')の化合物について定義したとおりであり、Ｒ１およびＲ２は式(VIII)の化合物について定義したとおりであり、Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]
で示される化合物またはその塩の製造法であって、ベンジルアルコールおよび請求項２４に定義の式(Ｘ)で示される化合物のアミノ部分を環化してピロリジン部分とすることを含んでなる、製造法。
【請求項２７】
式(IX)：
【化２５】
2014196312.tif 000178
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II')の化合物について定義したとおりであり、Ｒ１およびＲ２は式(VIII)の化合物について定義したとおりであり、Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]
で示される化合物またはその塩の製造法であって、請求項２６に記載した式(XI)の化合物を調製し、次いで式(XI)の化合物のピロリジン部分を水素化または還元して開環し、８位置のメチレン部分を得ることを含んでなる、製造法。
【請求項２８】
式(XI)で示される化合物が、式(XI')のピロリジン塩または式(XI”)のピロリジン遊離塩基に変換される請求項２７記載の製造法：
【化２６】
2014196312.tif 000179
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II')の化合物について定義したとおりであり、Ｒ１およびＲ２は式(VIII)の化合物について定義したとおりであり、Ｘ−はハロゲン化物、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、スルホン酸塩、トリフラート塩、ホスホン酸塩またはリン酸塩などのアニオンである]。
【請求項２９】
式(XI')：
【化２７】
2014196312.tif 000180
[式中、
Ｒ３はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ４はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキルであり、それぞれが未置換であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されており；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；そして
Ｘ−はハロゲン化物、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、スルホン酸塩、トリフラート塩、ホスホン酸塩またはリン酸塩などのアニオンである]
で示される化合物。
【請求項３０】
式：
【化２８】
2014196312.tif 000181
を有する請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
式：
【化２９】
2014196312.tif 000182
を有する請求項２９または３０に記載の化合物。
【請求項３２】
式(IX')：
【化３０】
2014196312.tif 000183
[式中、
Ｒ３はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ４はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキルであり、それぞれが未置換であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されており；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；そして
Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]
で示される化合物またはその塩。
【請求項３３】
塩の形状にある請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、一級、二級または三級アミン塩の形状である請求項３２または３３記載の化合物。
【請求項３５】
式：
【化３１】
2014196312.tif 000184
を有する請求項３２ないし３４のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項３６】
式：
【化３２】
2014196312.tif 000185
を有する請求項３２ないし３５のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項３７】
式(IX)：
【化３３】
2014196312.tif 000186
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II')の化合物について定義したとおりであり、Ｒ１およびＲ２は式(VIII)の化合物について定義したとおりであり、Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]
で示される化合物またはその塩の製造法であって、式(Ｘ”)：
【化３４】
2014196312.tif 000187
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II')の化合物について定義したとおりであり、Ｒ１およびＲ２は式(VIII)の化合物について定義したとおりであり、Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基であり、Act”は電子吸引基である]
で示される化合物またはその塩を、請求項２４に定義した式(Ｘ)で示される化合物のベンジルアルコールを活性化アルコール部分に変換することにより、製造することを含んでなる製造法。
【請求項３８】
請求項３７に記載の製造法であって、請求項３７に定義した式(Ｘ”)で示される化合物の活性化アルコール部分を水素化または還元して、８位をメチレン部分とすることを含んでなる、製造法。
【請求項３９】
Act”が−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ９(ただし、Ｒ９は置換されたアルキル、アルキル−オキシ−Ｒ１０、置換されたアラルキル、置換されたアリール、置換されたまたは未置換のＯ−アルキル、置換されたＯ−アリール、ＮＨ−Ｒ１０であり得る；ただし、Ｒ１０は置換されたアルキル、置換されたアリール、置換アラルキル(例えば、置換されたベンジル)、ベンゾイル、置換されたスルホニルであり得る；ただし、該置換基は各事例において１つ以上の電子吸引性部分(例えば、ＦまたはＣＦ３)である)である、請求項３７または３８に記載の製造法。
【請求項４０】
式(IX)：
【化３５】
2014196312.tif 000188
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II')の化合物について定義したとおりであり、Ｒ１およびＲ２は式(VIII)の化合物について定義したとおりであり、Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]
で示される化合物またはその塩の製造法であって、請求項２４に定義した式(Ｘ)で示される化合物をチオカルボニル誘導体に転換し、次いでそれをラジカルによる還元に付して式(IX)で示される化合物を得ることを含んでなる、製造法。
【請求項４１】
チオカルボニル誘導体が、イミダゾリル誘導体などのチオノカルバメート、キサンテートなどのチオカルボニル、およびチオノカルボネートからなる群より選択される請求項４０に記載の製造法。
【請求項４２】
チオカルボニル誘導体が、式(XV)：
【化３６】
2014196312.tif 000189
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II')の化合物について定義したとおりであり、Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基であり、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシである]
で示されるチオノカルボネートまたはその塩である請求項４０または４１に記載の製造法。
【請求項４３】
チオカルボニル誘導体をＢｕ３ＳｎＨまたはトリス(トリメチルシリル)シランと反応させる請求項４０ないし４２のいずれかに記載の製造法。
【請求項４４】
式(XII)
【化３７】
2014196312.tif 000190
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II')の化合物について定義したとおりであり、Ｒ１およびＲ２は式(VIII)の化合物について定義したとおりであり、Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]
で示される化合物またはその塩の製造法であって、請求項１６に定義の式(IX)で示される化合物または請求項３２ないし３５に記載の式(IX')で示される化合物またはその塩と、式(XIII)：
【化３８】
2014196312.tif 000191
(式中、アミド窒素は要すれば保護されていてもよく、また保護基は式(XII)の対応する保護化合物においてその後に除去される)
で示されるアミンまたはその塩を反応させることを含んでなる、製造法。
【請求項４５】
式(XIV)：
【化３９】
2014196312.tif 000192
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II')の化合物について定義したとおりであり、Ｒ１およびＲ２は式(VIII)の化合物について定義したとおりである]
で示される化合物またはその塩の製造法であって、請求項１６に記載された式(IX)の化合物またはその塩を製造する工程を含んでなる、製造法。
【請求項４６】
請求項１７に記載された式(Ｘ)の化合物または請求項１９に記載された式(Ｘ')の化合物またはそれらの塩を製造する工程；および／または
請求項２５に記載された式(IX)の化合物または請求項３２に記載された式(IX')の化合物またはそれらの塩を製造する工程；
を含んでなる、請求項４４記載の製造法。
【請求項４７】
請求項１７に記載された式(Ｘ)の化合物またはその塩を製造する工程；および／または
請求項２６に記載された式(XI)の化合物またはその塩を製造する工程；および
請求項２５に記載された式(IX)の化合物またはその塩を製造する工程；
を含んでなる、請求項４４記載の製造法。
【請求項４８】
式(XIV)：
【化４０】
2014196312.tif 000193
[式中、Ｒ３およびＲ４は式(II')の化合物について定義したとおりであり、Ｒ１およびＲ２は式(VIII)の化合物について定義したとおりである]
で示される化合物またはその塩の製造法であって、以下の工程の１つ以上を個々に、または組み合わせて実施することを含んでなる、製造法：
請求項１７に記載された式(Ｘ)の化合物またはその塩を製造する工程；および
請求項２５に記載された式(IX)の化合物またはその塩を製造する工程。
【請求項４９】
請求項１７に記載された式(Ｘ)の化合物またはその塩を製造する工程；
を含んでなる、請求項４８に記載の製造法。
【外国語明細書】
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