(57)【要約】【課題】本発明の目的は、親水性薬剤を経皮投与するに際し、経皮吸収性及びその持続性を確保できる貼付剤を提供することである。【解決手段】本発明の貼付剤は、親水性薬剤が界面活性剤により被覆されているＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ型微粒子（Ａ）と、下記一般式（１）で表される構成単位を含むアクリル系ポリマー（Ｂ）とを含有する粘着剤組成物を有する粘着剤層を有する。【化１】2014172840.tif 000007【選択図】図１
2014172840.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
親水性薬剤が界面活性剤により被覆されているＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ型微粒子（Ａ）と、下記一般式（１）で表される構成単位を含むアクリル系ポリマー（Ｂ）とを含有する粘着剤組成物を含む粘着剤層を有する貼付剤。
【化１】
2014172840.tif 000006
（一般式（１）において、Ｒ1は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ2は炭素数６〜１４のアルキル基を示す。）
【請求項２】
前記アクリル系ポリマー（Ｂ）が、さらに水酸基、アミノ基、及びカルボキシル基からなる群から選択される反応性官能基を有するビニルモノマーから導かれる構成単位を含む、請求項１に記載の貼付剤。
【請求項３】
前記粘着剤組成物が、さらに架橋剤（Ｃ）を含む、請求項１又は２に記載の貼付剤。
【請求項４】
前記架橋剤（Ｃ）が、多官能アミノ化合物、多官能イソシアネート化合物、多官能エポキシ化合物、多官能アジリジン化合物、多官能オキサゾリン化合物及び多官能金属化合物からなる群から選択される少なくとも一種を含む、請求項３に記載の貼付剤。
【請求項５】
前記アクリル系ポリマー（Ｂ）は、エステル部分のアルキル基の炭素数が６〜１４である（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、重合性不飽和基を複数有するモノマーとを含むモノマー組成物の共重合体からなる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の貼付剤。
【請求項６】
前記界面活性剤が、ＨＬＢ価が１０以下の非イオン性界面活性剤を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の貼付剤。
【請求項７】
前記界面活性剤が、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群から選択される少なくとも一種を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の貼付剤。
【請求項８】
前記界面活性剤における親油基である脂肪族基の炭素数が１４〜２２である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、貼付剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
親水性薬剤を有効成分とする製剤は、従来、経口製剤が主であった。しかし、経口投与の場合、薬物が吸収された後肝臓で初回通過効果を受けるおそれがある、投与後一時的に必要以上の血中濃度が認められるおそれがある等の欠点があった。
【０００３】
近年、医薬品の投与法として、皮膚を通して全身に所望の薬効成分を浸透させ、長時間にわたって治療効果を発現し得る経皮治療システム（ＴＴＳ）が開発され、狭心症治療用のニトログリセリン及び硝酸イソソルビド、高血圧治療用のクロニジン、更年期障害治療用のエストラジオール等が既に実用化されている。
【０００４】
しかしながら、有効成分の経皮投与法は、経口又は注射による投与法に比べて有効成分の吸収が著しく低いという欠点があり、特に有効成分が親水性である場合にはそれが顕著である。
【０００５】
親水性薬剤を経皮投与する方法として、物理的に皮膚の角質層を微小針で穿孔したり擦過したりする方法が開示されている（特許文献１、２）。また、親水性薬剤が界面活性剤により脂溶化し、被覆されているＳｏｌｉｄ  ｉｎ  Ｏｉｌ（以下、Ｓ／Ｏと略記する。）型外用剤が提案されている（特許文献３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０１２−０２５７２３号公報
【特許文献２】特開２００１−１５７７１５号公報
【特許文献３】特許第４８４３４９４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、特許文献１及び２に記載の方法では浸襲性が高く、また、皮膚の侵襲部位からウイルス等による感染が問題となる。特許文献３に記載の外用剤は、非侵襲性は高いが、外用剤が液状であるため、蒸発などにより経皮吸収性及びその持続性を確保することができないおそれがあった。
【０００８】
本発明の目的は、親水性薬剤を経皮投与するに際し、経皮吸収性及びその持続性を確保できる貼付剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、親水性薬剤を界面活性剤により被覆したＳ／Ｏ型微粒子を用いると共に、所定の構成単位を含むアクリル系ポリマーと組み合わせてなる粘着剤組成物を粘着剤層として含む貼り付け剤が、親水性薬剤の経皮吸収性及びその持続性に優れた貼付剤を提供することにある。
【００１０】
本発明の貼付剤は、親水性薬剤が界面活性剤により被覆されているＳ／Ｏ型微粒子（Ａ）と、下記一般式（１）で表される構成単位を含むアクリル系ポリマー（Ｂ）とを含有する粘着剤組成物からなる粘着剤層を有することを特徴とする。
【００１１】
【化１】
2014172840.tif 000003
（一般式（１）において、Ｒ1は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ2は炭素数６〜１４のアルキル基を示す。）
【００１２】
また、アクリル系ポリマー（Ｂ）が、さらに水酸基、アミノ基、及びカルボキシル基から成る群から選択される反応性官能基を有するビニルモノマーから導かれる構成単位を含むことが好ましい。
【００１３】
さらに、粘着剤組成物が、さらに架橋剤（Ｃ）を含むことが好ましい。
【００１４】
そして、架橋剤（Ｃ）が、多官能アミノ化合物、多官能イソシアネート化合物、多官能エポキシ化合物、多官能アジリジン化合物、多官能オキサゾリン化合物及び多官能金属化合物からなる群から選択される少なくとも一種を含むことが好ましい。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、親水性薬剤の経皮吸収性及び持続性に優れた貼付剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、本発明の貼付剤の一例の構成を模式的に示す断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
〔Ｓ／Ｏ型微粒子（Ａ）〕
本発明におけるＳ／Ｏ型微粒子（Ａ）は、親水性薬剤が界面活性剤により被覆される構成を有し、通常、親水性薬剤に界面活性剤の親水性部分が会合し、周りを被覆している。
【００１８】
親水性薬剤は特に限定されないが、例えば、ロキソプロフェンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ピロキシカム、インドメタシン、トリアムシノロン、アセトアミノフェン、フェンブフェン、トルメチンナトリウム、ハロペリドール、塩酸プロプラノロール、エストラジオール、塩酸クロニジン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、硫酸フラジオマイシン、ニフェジピン、クロトリマゾール、塩化ベンザルコニウム、ナイスタチン、ニコランジル、塩酸ニフェドリン、ハイドロコーチゾン、塩酸ジフェンヒドラミン又はフルオシノロンアセトニド等が挙げられる。
【００１９】
本発明における親水性薬剤の分子量は、１００００以下が好ましく、より好ましくは５０００以下、さらに好ましくは１０００以下である。
【００２０】
界面活性剤は、医薬用製剤において許容されるものであれば特に制限なく用いることができる。例えば、非イオン界面活性剤、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、両性界面活性剤などを挙げることができる。このうち、非イオン界面活性剤を用いることが好ましい。
【００２１】
非イオン界面活性剤としては、例えば、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、デカグリセリンエステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ショ糖脂肪酸エステル（ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖エルカ酸エステル、ショ糖混合脂肪酸エステル）等を挙げることができる。これらから１種を選択して用いるか、或いは２種以上の混合物を用いてもよい。
【００２２】
非イオン界面活性剤としては、エルカ酸又はオレイン酸などの不飽和脂肪酸を原料とするエステル化合物が好適であり、より好ましくは、ショ糖エルカ酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖混合脂肪酸エステルが挙げられる。非イオン界面活性剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油よりなる群から選択される１又は２以上を用いることもできる。これらのうち、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群から選択される１又は２以上であることが好ましい。
【００２３】
界面活性剤のＨＬＢ価は、１０以下であることが好ましく、９以下であることがより好ましく、６以下であることがさらに好ましい。界面活性剤分子の構造は、通常、親油基である直鎖若しくは分岐した、飽和若しくは不飽和の脂肪族基に親水基が結合したものであり、本発明においてはいずれも用いることができる。親油基としては、直鎖の脂肪族基が好ましく、直鎖の不飽和脂肪族基がより好ましい。また、界面活性剤における親油基である脂肪族基の炭素数は、１４〜２２であることが好ましい。このような界面活性剤を用いることにより、Ｓ／Ｏ型微粒子（Ａ）のアクリル系ポリマー（Ｂ）に対する相溶性を向上させることができる。
【００２４】
本発明におけるＳ／Ｏ型微粒子（Ａ）は、安定化剤を含んでいてもよい。
【００２５】
安定化剤としては、親水性のタンパク質、多糖類が好適に用いられる。当該安定化剤が親水性薬剤と共に界面活性剤により被覆されることによって、Ｓ／Ｏ型微粒子（Ａ）の安定性を向上させ、貼付剤中でＳ／Ｏ型微粒子（Ａ）外への親水性薬剤の漏出等を防止することができる。
【００２６】
安定化剤であるタンパク質としては、例えば、血清アルブミン（分子量：約６７，０００）、オボアルブミン（分子量：約４５，０００）、カゼイン（分子量：約１９，０００以上）、リゾチーム（分子量：約１４，０００以上）、リパーゼ（分子量：約４５，０００）などを挙げることができ、これらから１種を選択するか又は２以上を選択の上混合して用いることができる。好適には、血清アルブミン、オボアルブミン及びカゼインよりなる群から選択される１又は２以上を用いることができる。安定化剤としてのタンパク質の分子量は、１０，０００〜１５０，０００であることが好ましく、２０，０００〜１００，０００であることがより好ましい。
【００２７】
安定化剤である多糖類としては、例えば、ＬＭ（低メトキシル）ペクチン、ＨＭ（高メトキシル）ペクチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヘパリン、アルギン酸及びカルボキシメチルセルロースなどを挙げることができ、これらから１種を選択するか又は２以上を選択の上混合して用いることができる。好適には、ＬＭペクチン、ＨＭペクチン及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートよりなる群から選択される１又は２以上を用いることができる。
【００２８】
親水性薬剤に対する安定化剤の質量比は０．０１〜１００の範囲が好ましく、０．１〜１０の範囲がより好ましく、０．５〜５の範囲が特に好ましい。
【００２９】
また、安定化剤を配合する場合、親水性薬剤と安定化剤の合計に対する界面活性剤の質量比は、０．５〜１００の範囲が好ましく、より好ましくは、１〜５０の範囲であり、更に好ましくは、２〜２５の範囲内である。
【００３０】
Ｓ／Ｏ型微粒子（Ａ）の作製方法の例を挙げると以下のとおりである。親水性薬剤及び必要に応じて安定化剤を含む水溶液に、界面活性剤及び必要に応じて安定化剤を含む有機溶媒溶液を加え、ホモジナイザーによる高速撹拌などにより混合してＷａｔｅｒ  ｉｎ  Ｏｉｌ（Ｗ／Ｏ）型エマルションを調製し、次いで、このエマルションを凍結乾燥等により乾燥させることによって、Ｓ／Ｏ型微粒子を作製する。上記有機溶媒溶液に用いる有機溶媒としては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン等の炭化水素系溶媒が挙げられる。また、Ｓ／Ｏ型微粒子の集合体は、室温で液体であってよいし固体であってもよいが、液体であることが好ましい。なお、Ｓ／Ｏ型微粒子（Ａ）は、上記のように、凍結乾燥等により乾燥させることによって得られるため、通常、揮発性有機溶媒を実質的に含まない。「実質的に含まない」とは、ヘッドスペースガスクロマトグラフィーにより測定した場合の溶媒の含有量が検出限界以下であることを意味し、０であることが好ましい。
【００３１】
Ｓ／Ｏ型微粒子は、粘着剤組成物の他の成分に配合する前に油脂類に分散させることが好ましい。
【００３２】
油脂類としては、例えば、大豆油、綿実油、菜種油、ゴマ油、コーン油、落花生油、サフラワー油、サンフラワー油、オリーブ油、シソ油、ウイキョウ油、カカオ油、ケイヒ油、ハッカ油、ベルガモット油等の植物油；牛脂、豚油、魚油等の動物油；中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリオレイン、トリリノレイン、トリパルミチン、トリステアリン、トリミリスチン、トリアラキドニン等の中性脂質；アゾン等の合成脂質；コレステリルオレエート、コレステリルリノレート、コレステリルミリステート、コレステリルパルミデート、コレスレリルアラキデート等のステロール誘導体；ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸セチル、オレイン酸エチル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル等の長鎖脂肪酸エステル；乳酸エチル、乳酸セチル等の乳酸エステル；クエン酸トリエチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル等の多価カルボン酸エステル；２−エチルヘキサン酸セチル等のその他のカルボン酸のエステル；ワセリン、パラフィンスクワラン等の炭化水素類；シリコーン類などを挙げることができる。これらから１種を選択して用いてもよいし、２種以上を選択し混合して用いてもよい。油脂類としては、植物油、中性脂質、長鎖脂肪酸エステルが好ましい。好ましい植物油は、大豆油、ゴマ油、オリーブ油、サフラワー油、サンフラワー油、ナタネ油及びシソ油よりなる群から選択される１又は２以上であり、より好ましくは、トリグリセライドを主成分とする植物油である。実用的に好ましい植物油は大豆油であり、高純度に精製された大豆油がより好ましい。好ましい中性脂質はトリグリセライドであり、好ましい長鎖脂肪酸エステルはミリスチン酸イソプロピルである。
【００３３】
Ｓ／Ｏ型微粒子を油脂類に分散させる場合、Ｓ／Ｏ型微粒子に対する油脂の質量比は０．１〜５であることが好ましく、０．１５〜１であることがより好ましい。
【００３４】
〔アクリル系ポリマー（Ｂ）〕
本発明におけるアクリル系ポリマー（Ｂ）は、下記一般式（１）で表される構成単位を含む。該アクリル系ポリマー（Ｂ）は、Ｓ／Ｏ型微粒子（Ａ）と相溶性に優れ、かつＳ／Ｏ型微粒子（Ａ）の放出性に優れているので、本発明の貼付剤は良好な経皮吸収性及び持続性を発揮することができる。
【化２】
2014172840.tif 000004
（一般式（１）において、Ｒ1は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ2は炭素数６〜１４のアルキル基を示す。）
【００３５】
アルキル基Ｒ2の炭素数が６以上であることにより、アクリル系ポリマー（Ｂ）に対するＳ／Ｏ型微粒子（Ａ）の相溶性を保持することができる。また１４以下であることにより結晶性の上昇等による粘着性能の低下を防止することができる。
【００３６】
一般式（１）で表される構成単位を形成するための単量体としては、エステル部分のアルキル基の炭素数が６〜１４である（メタ）アクリル酸アルキルエステルが挙げられ、具体的にはヘキシル（メタ）アクリレート、ｎ−オクチル（メタ）アクリレート、イソオクチル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、ドデシル（メタ）アクリレート、デシル（メタ）アクリレート、イソデシル（メタ）アクリレート、ラウリル（メタ）アクリレート、ミリスチル（メタ）アクリレート等が挙げられる。これらは１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３７】
アクリル系ポリマー（Ｂ）における一般式（１）で表される構成単位の含有量は、６０モル％以上であることが好ましく、７０モル％以上であることがより好ましく、８０モル％以上であることがさらに好ましい。
【００３８】
アクリル系ポリマー（Ｂ）は、一般式（１）で表される構成単位以外の構成単位を含んでいてもよい。例えば、アクリル系ポリマー（Ｂ）は、反応性官能基を含有するビニルモノマーから導かれる構成単位を含有していてもよい。これにより、他の構成単位との反応を容易にすることができ、中でも架橋剤（Ｃ）を含有する場合、架橋剤（Ｃ）との反応を容易にすることができる。この場合、アクリル系ポリマー（Ｂ）における反応性官能基を含有するビニルモノマーから導かれる構成単位の含有量は、０．０１モル％〜２０モル％であることが好ましく、０．１モル％〜１０モル％であることがより好ましく、０．２モル％〜５モル％であることがさらに好ましい。また、反応性官能基としては、例えば、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、チオール基などが挙げられる。このような反応性官能基は、１種単独で含有されていてもよく、２種以上が含有されていてもよい。これら反応性官能基の中では、水酸基、アミノ基、カルボキシル基が好ましい。
【００３９】
アクリル系ポリマー（Ｂ）が反応性官能基を有するビニルモノマーから導かれる構成単位を含有することにより、粘着剤組成物の凝集力を制御することができる。
【００４０】
上記した反応性官能基を含有するビニルモノマーとしては、例えば、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、ヒドロキシブチル（メタ）アクリレート等の水酸基含有（メタ）アクリレート；１，４−ジ（メタ）アクリロキシエチルピロメリット酸、４−（メタ）アクリロキシエチルトリメリット酸、Ｎ−（メタ）アクリロイル−ｐ−アミノ安息香酸、２−（メタ）アクリロイルオキシ安息香酸、Ｎ−（メタ）アクリロイル−５−アミノサリチル酸、アクリル酸、メタクリル酸等のカルボキシル基含有（メタ）アクリレート；アミノエチル（メタ）アクリレート、エチルアミノエチル（メタ）アクリレート、アミノプロピル（メタ）アクリレート、エチルアミノプロピル（メタ）アクリレート等の第１級〜第２級アミノ基含有（メタ）アクリレート；２−（メチルチオ）エチルメタクリレート等のチオール基含有（メタ）アクリレートなどが挙げられる。これらは、１種単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いても良い。
【００４１】
また、アクリル系ポリマー（Ｂ）は、重合性不飽和基を複数有するモノマーから導かれる構成単位を含有していてもよい。すなわち、アクリル系ポリマー（Ｂ）は、エステル部分のアルキル基の炭素数が６〜１４である（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、重合性不飽和基を複数有するモノマーとを含むモノマー組成物の共重合体であってもよい。
【００４２】
また、アクリル系ポリマー（Ｂ）は、重合性不飽和基を複数有するモノマーから導かれる構成単位を含有している場合、上記した反応性官能基を含有するビニルモノマーから導かれる構成単位を含有していてもよいが、当該反応性官能基により分解が促進される親水性薬剤を使用する場合には、当該構成単位を含有していない方がよい。これにより、親水性薬剤の経時安定性に優れる粘着剤組成物の構成材料となるアクリル系ポリマー（Ｂ）を得ることができる。
【００４３】
重合性不飽和基を複数有するモノマーとしては、例えば、（ポリ）エチレングリコール、（ポリ）プロピレングリコール、（ポリ）ブチレングリコール、（ポリ）ペンタメチレングリコール、（ポリ）ヘキサメチレングリコール等のアルキレングリコール、トリメチロールプロパン、グリセリンポリオキシエチレングリコール、ポリオキシプロピレングリコール、（ポリ）グリセリン等のポリオール類のジ又はトリ（メタ）アクリル酸エステル類、ジアリルフタレート、ジビニルベンゼン等が挙げられ、これらのうち１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。上述した中でもアルキレングリコールジアクリレートは、他のモノマーとの反応性に優れているため、好適にアクリル系ポリマー（Ｂ）の凝集力を高めることができる。
【００４４】
アクリル系ポリマー（Ｂ）が重合性不飽和基を複数有するモノマーから導かれる構成単位を含有する場合、該構成単位の含有量は、０．０００００５モル％〜０．５モル％であることが好ましく、０．００００１モル％〜０．１モル％であることがより好ましい。これにより、粘着性能及び凝集力に優れた粘着剤層を形成することができる。
【００４５】
アクリル系ポリマー（Ｂ）の質量平均分子量は、７００００〜２００００００であることが好ましく、９００００〜１５０００００であることがより好ましい。質量平均分子量をこのような範囲にすることにより、粘着性能を良好にすることができる。
【００４６】
粘着剤組成物において、Ｓ／Ｏ型微粒子（Ａ）の配合量をＡ質量部とし、アクリル系ポリマー（Ｂ）の配合量をＢ質量部としたとき、質量比Ａ／Ｂは、１／９９〜６０／４０であることが好ましく、３／９７〜５０／５０であることがより好ましい。
【００４７】
アクリル系ポリマー（Ｂ）の製造方法は特に限定されず、各構成単位に対応する原料モノマーを溶液重合などにより重合して得ることができる。
【００４８】
〔架橋剤（Ｃ）〕
本発明における架橋剤（Ｃ）は、多官能アミノ化合物、多官能イソシアネート化合物、多官能エポキシ化合物、多官能アジリジン化合物、多官能オキサゾリン化合物及び多官能金属化合物からなる群から選択される少なくとも一種であることが好ましい。架橋剤（Ｃ）は、例えばアクリル系ポリマー（Ｂ）の反応性官能基と反応することにより、粘着剤を架橋させる成分を用いることができる。
【００４９】
上記多官能アミノ化合物としては、例えば、メチル化メラミン樹脂、ブチル化メラミン樹脂等のメラミン樹脂；メチル化尿素樹脂、ブチル化尿素樹脂等の尿素樹脂；メチル化ベンゾグアナミン樹脂、ブチル化ベンゾグアナミン樹脂等のベンゾグアナミン樹脂；エチレンジアミン、テトラメチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジフェニルエチレンジアミン、ｐ−キシリレンジアミン等のジアミン類などが挙げられる。
【００５０】
上記多官能イソシアネート化合物としては、例えば、ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）、トリレンジイソシアネート（ＴＤＩ）、ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）、トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート（ＴＭＤＩ）、キシレンジイソシアネート（ＸＤＩ）、ナフタレンジイソシアネート（ＮＤＩ）、トリメチロールプロパン（ＴＭＰ）アダクトＴＤＩ、ＴＭＰアダクトＨＤＩ、ＴＭＰアダクトＩＰＤＩ、ＴＭＰアダクトＸＤＩなどが挙げられる。
【００５１】
上記多官能エポキシ化合物としては、例えば、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラグリシジルメタキシレンジアミン、１，３−ビス（Ｎ，Ｎ−ジグリシジルアミノメチル）シクロヘキサンなどが挙げられる。
【００５２】
上記多官能アジリジン化合物としては、例えば、ジフェニルメタン−４，４'−ビス（１−アジリジンカーボキサミド）、トリメチロールプロパントリ−β−アジリジニルプロピオネート、テトラメチロールメタントリ−β−アジリジニルプロピオネート、トルエン−２，４−ビス（１−アジリジンカーボキサミド）、トリエチレンメラミン、ビスイソフタロイル−１−（２−メチルアジリジン）、トリス−１−（２−メチルアジリジン）フォスフィン、トリメチロールプロパントリ−β−（２−メチルアジリジン）プロピオネート等が挙げられる。
【００５３】
上記多官能オキサゾリン化合物としては、例えば、２位の炭素位置に不飽和炭素−炭素結合をもつ置換基を有する付加重合性２−オキサゾリン（例えば２−イソプロペニル−２−オキサゾリン）と他の不飽和単量体との共重合体等が挙げられる。
【００５４】
上記多官能金属化合物としては、例えば、アルミニウムトリスアセチルアセトナート、アルミニウムエチルアセトアセテート・ジイソプロピレート等のアルミキレート化合物； チタンテトラアセチルアセトナート、チタンアセチルアセトナート、チタンオクチレングリコレート、テトライソプロポキシチタン、テトラメトキシチタン等のチタンキレート化合物；トリメトキシアルミニウムなどが挙げられる。
【００５５】
架橋剤（Ｃ）を含む場合、架橋剤（Ｃ）の配合量は、アクリル系ポリマー（Ｂ）１００質量部に対して、０．１質量部〜３０質量部であることが好ましく、１質量部〜２０質量部であることがより好ましい。これにより、粘着性能及び凝集力に優れた粘着剤層を形成することができる。
【００５６】
〔経皮吸収促進剤（Ｄ）〕
本発明における粘着剤組成物（Ｄ）は、経皮吸収促進剤を含むことが好ましい。
【００５７】
経皮吸収促進剤（Ｄ）としては、従来皮膚での吸収促進作用が認められている化合物のいずれでもよく、例えば、炭素鎖数６〜２０の脂肪酸、脂肪族系アルコール、脂肪酸アミド、脂肪酸エーテル、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステル又はエーテル、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリソルベート系、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステル類、植物油等が挙げられる。
【００５８】
粘着剤組成物中における経皮吸収促進剤の含有量は、０．１質量％〜６０質量％であるのが好ましく、１０質量％〜５５質量％であるのがより好ましい。これにより、薬物の効果の速効性をより効果的に発揮させることができる。
【００５９】
〔粘着剤組成物及び粘着剤層〕
本発明において、粘着剤組成物の製造方法は特に限定されず、組成物を構成する各成分を混合して製造することができる。前述の通り、Ｓ／Ｏ微粒子（Ａ）は、油脂類に分散させてから混合に供することが好ましい。
【００６０】
粘着剤層は粘着剤組成物を含んでいればよく、粘着剤組成物のみからなっていてもよいし、必要に応じて他の成分を含んでいてもよい。粘着剤層の平均厚さは、通常は１０〜５００μｍであり、好ましくは３０〜１５０μｍである。
【００６１】
〔支持基材〕
本発明の貼付剤は、粘着剤層と当該粘着剤層の一方の面に支持基材を有することが好ましい。支持基材は、可撓性（柔軟性）を有し、貼付時における曲面追従性をもち、加工時における裁断又は打ち抜き等に適することが好ましい。
【００６２】
このような支持基材としては、特に限定されないが、例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）等のポリエステル、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）等のポリオレフィン、ポリアリレート、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリイミド、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリテトラフルオロエチレン、シリコーン、ポリスルホン、ナイロン、ポリ乳酸、レーヨン、アクリル等の樹脂からなるプラスチックフィルム、織物、編物及び不織布を用いることが可能である。さらに、プラスチックフィルムと、プラスチックフィルム、織物、編物、不織布又は紙等との２層以上のラミネートシートを用いることが可能である。
【００６３】
支持基材の平均厚さは、２μｍ〜４０００μｍであるのが好ましく、１０μｍ〜３００μｍであるのがより好ましい。
【００６４】
〔剥離シート〕
本発明の貼付剤は、粘着剤層と当該粘着剤層の少なくとも一方の面に剥離シートを有することが好ましい。剥離シートは、貼付剤の保管時（未使用時）において、粘着剤層の貼着面を保護する機能を有している。
【００６５】
このような剥離シートとしては、例えば、ポリエチレンラミネート紙、ポリプロピレンラミネート紙等のラミネート紙類；ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル系フィルム、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン系フィルム等の合成樹脂フィルム等が使用できる。また、剥離シートは、必要に応じてこれらの材料の片面又は両面にシリコーン樹脂等により剥離処理が施されていてもよい。
【００６６】
剥離シートの平均厚さは、１０μｍ〜２００μｍであることが好ましく、１５μｍ〜１００μｍであることがより好ましい。
【００６７】
〔貼付剤〕
本発明の貼付剤は、粘着剤層を有していればよいが、上述の通り剥離シート又は支持基板を更に有していることが好ましく、剥離シート及び支持基板の両方を有していることがより好ましい。図１は、貼付剤の一例の構成を模式的に示す断面図である。図１に示す貼付剤１００は、粘着剤層１１と、粘着剤層１１の両面にそれぞれ設けられた剥離シート１２及び支持基材１３とを備える。
【実施例】
【００６８】
次に、本発明を実施例により具体的に説明する。ただし、本発明は、これらの例によって、何ら限定されるものではない。
【００６９】
＜実施例１＞
〔Ｓ／Ｏ型微粒子（Ａ）の作製〕
親水性薬剤としてロキソプロフェンナトリウム２水和物０．０８５質量部を超純水４０質量部に溶解した水溶液に、界面活性剤としてのショ糖オレイン酸エステル（三菱化学フーズ社製、商品名「Ｏ−１７０」、オレイン酸：７０質量％、ＨＬＢ：１）２．０６５質量部をシクロヘキサン８０質量部に溶解した溶液を加え、ホモジナイザーにより２４，０００ｒｐｍで５分間高速撹拌し、Ｗ／Ｏ型エマルションを調製した。このエマルションを２日間凍結乾燥することによって、Ｓ／Ｏ型微粒子１を得た。なお、得られたＳ／Ｏ型微粒子１の集合体は、室温で透明な液体であった。
【００７０】
Ｓ／Ｏ型微粒子１中のロキソプロフェンナトリウム２水和物の含有量は、４．０質量％であった。
【００７１】
〔アクリル系ポリマー（Ｂ）の作製〕
ラウリルアクリレート９５モル％と、２−ヒドロキシエチルアクリレート５モル％とを含有するモノマー組成物を、ラジカル重合開始剤（アゾビスイソブチロニトリル）を用いて溶液重合を行うことにより、アクリル系ポリマー１の溶液（固形分３４質量％、溶媒：酢酸エチル）を得た。得られたアクリル系ポリマー１の質量平均分子量は１１４万であった。
【００７２】
〔貼付剤の作製〕
ミリスチン酸イソプロピル０．４３質量部に対してＳ／Ｏ型微粒子１を２．１５質量部加えて分散させた分散液１を調製し、アクリル系ポリマー１の溶液６．３質量部に、分散液１を２．５８質量部と架橋剤としての多官能イソシアネート化合物含有溶液（商品名「ＢＨＳ８５１５」、東洋インキ製造社製、固形分３７．５質量％）０．０２６質量部を添加し、撹拌して粘着剤層形成用塗工液１を調製した。
【００７３】
次に、剥離シートとしてのポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製リリースライナー（リンテック社製、商品名「ＳＰ−ＰＥＴ３８１０３１Ｃ」、厚さ：３８μｍ）を用意し、その離型面に、上記粘着剤層形成用塗工液１を乾燥後の平均厚さが約１００μｍとなるように塗布した。その後、形成した塗膜を加熱乾燥させ、粘着剤層（Ｓ／Ｏ型微粒子１を４５．２質量％、ロキソプロフェンナトリウム２水和物を１．８質量％、ミリスチン酸イソプロピルを９質量％含有）を形成した。
【００７４】
続いて、剥離シート上に形成された粘着剤層上に、支持基材としての平均厚さ：５０μｍのＰＥＴフィルム（東レ社製、商品名「ルミラー」）をラミネートして貼付剤を作製した。
【００７５】
＜実施例２＞
実施例１において、アクリル系ポリマー（Ｂ）の作製を下記の方法で行い、得られたアクリル系ポリマー２の溶液を用いて調製した粘着剤層形成用塗工液２を用いた以外は、実施例１と同様にして貼付剤を作製した。
【００７６】
〔アクリル系ポリマー（Ｂ）の作製〕
２−エチルヘキシルアクリレート９５モル％と、２−ヒドロキシエチルアクリレート５モル％とを含有するモノマー組成物を、ラジカル重合開始剤（アゾビスイソブチロニトリル）を用いて溶液重合を行うことにより、アクリル系ポリマー２の溶液（固形分３４質量％、溶媒：酢酸エチル）を得た。得られたアクリル系ポリマー２の質量平均分子量は１０３万であった。
【００７７】
＜比較例１＞
実施例１において、Ｓ／Ｏ型微粒子（Ａ）を用いずに、貼付剤の作製を下記に従って行った。
【００７８】
〔貼付剤の作製〕
ミリスチン酸イソプロピル０．４３質量部に対してショ糖オレイン酸エステル２．０６５質量部及びロキソプロフェンナトリウム２水和物を０．０８５質量部を加えて分散させた分散液２を調製し、アクリル系ポリマー２の溶液２．１５質量部に、分散液２を２．５８質量部添加し、撹拌して粘着剤層形成用塗工液４を調製した。
【００７９】
次に、剥離シートとしてのポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製リリースライナー（リンテック社製、商品名「ＳＰ−ＰＥＴ３８１０３１Ｃ」）を用意し、その離型面に、上記粘着剤層形成用塗工液４を乾燥後の平均厚さが約１００μｍとなるように塗布した。その後、形成した塗膜を加熱乾燥させ、粘着剤層（ロキソプロフェンナトリウム２水和物を１．８質量％、ミリスチン酸イソプロピルを９．０質量％含有）を形成した。
【００８０】
次に、剥離シート上に形成された粘着剤層上に、支持基材としての平均厚さ：５０μｍのＰＥＴフィルム（東レ社製、商品名「ルミラー」）をラミネートして貼付剤を作製した。
【００８１】
＜比較例２＞
市販されているロキソプロフェンナトリウム２水和物を有効成分とする貼付剤（商品名「ロキソニンテープ１００ｍｇ」、リードケミカル社製、ゴム系粘着剤中にロキソプロフェンナトリウム２水和物を５質量％含有）を用いた。
【００８２】
＜比較例３＞
実施例１において、アクリル系ポリマー（Ｂ）の作製を下記の方法で行い、得られたアクリル系ポリマー３の溶液を用いて調製した粘着剤層形成用塗工液３を用いた以外は、実施例１と同様にして貼付剤を作製しようとしたが、アクリル系ポリマー３の溶液に分散液１を添加混合したところ、相溶性が悪く相分離化してしまい、均一な粘着剤層の形成ができず、貼付剤が得られなかった。この原因は、アクリル系ポリマー３中のブチルアクリレートに由来する構成単位と、Ｓ／Ｏ型微粒子１中の界面活性剤（ショ糖オレイン酸エステル）との相溶性の不足によると考えられる。
【００８３】
〔アクリル系ポリマー（Ｂ）の作製〕
ブチルアクリレート９５モル％と、２−ヒドロキシエチルアクリレート５モル％とを含有するモノマー組成物を、ラジカル重合開始剤（アゾビスイソブチロニトリル）を用いて溶液重合を行うことにより、アクリル系ポリマー３の溶液（固形分３０質量％、溶媒：酢酸エチル）を得た。得られたアクリル系ポリマー３の質量平均分子量は９７万であった。
【００８４】
〔ブタ皮膚への親水性薬剤移行率〕
各実施例及び比較例の貼付剤を４ｃｍ2に裁断し、それぞれブタ皮膚に貼付した。貼付開始から３時間後、９時間後、２４時間後に貼付剤を剥がし、ブタ皮膚への親水性薬剤の移行量を高速液体クロマトグラフィーで定量した。次いで、各貼付剤中の親水性薬剤の含有量から計算される親水性薬剤移行率を算出した。
【００８５】
【表１】
2014172840.tif 000005
【符号の説明】
【００８６】
１００  貼付剤
１１    粘着剤層
１２    剥離シート
１３    支持基材
【図１】
2014172840.tif 000008