(57)【要約】      （修正有）【課題】抗癌剤として有用性が示されているトリアゾール−３−オン誘導体（１）の、短工程で効率的な製造方法の提供。【解決手段】下記式のトリアゾリルスルフィド誘導体（２）を、非プロトン性溶媒中、前記トリアゾリルスルフィド誘導体（２）に対して１当量以上の水、及び前記水の当量よりも過剰当量の塩基；Ｍ−Ｗ（３）を用いて処理することにより、該化合物（２）から１工程でトリアゾール−３−オン誘導体（１）に変換する、トリアゾール−３−オン誘導体の新規な製造法。2014240356.tif 000034(式中、Mはカリウム等を示し、Wはアルコキシ基等を示し、Xは水素原子等を示し、Yはアルキル基等を示し、Rはアリール基等を示し、Z１およびZ２は水素原子等を示す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
2014240356.tif 000027
［式中、Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素環アリール基、置換基を有していてもよい複素環アリール基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよい脂肪族アミノ基、置換基を有していてもよい芳香族アミノ基、またはシリル基を示し、
Ｒは、置換基を有していてもよい炭素環アリール基、置換基を有していてもよい複素環アリール基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいアルキニル基を示し、
Ｚ１及びＺ２は、互いに同じであっても異なっていても良く、水素原子または水酸基の保護基を示す］で表される［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体の製造法であって、
下記一般式（２）
【化２】
2014240356.tif 000028
［式中、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、及びＲは前記一般式（１）のＸ、Ｚ１、Ｚ２、及びＲと同じ意味を表し、Ｙは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、または置換基を有していてもよいアリール基を示す］で表されるトリアゾリルスルフィド誘導体を、非プロトン性溶媒中、前記一般式（２）で表されるトリアゾリルスルフィド誘導体に対して１当量以上の水、及び前記一般式（２）で表されるトリアゾリルスルフィド誘導体に対する前記水の当量よりも過剰当量の下記一般式（３）
［化３］
Ｍ−Ｗ    （３）
［式中、Ｍはカリウム、ナトリウムまたはリチウムを示し、ＷはＯ（Ｑ１）で表されるアルコキシ基またはＮ（Ｑ２）（Ｑ３）で表されるアミノ基を示し、前記Ｑ１は２級または３級アルキル基を示し、前記Ｑ２及び前記Ｑ３は、互いに同じであっても異なっていても良く、アルキル基またはトリアルキルシリル基を示す］で表される塩基で処理することを特徴とする、下記一般式（１）
【化４】
2014240356.tif 000029
［式中、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２及びＲは、前記と同じ意味を表す］で表されるトリアゾール−３−オン誘導体の製造法。
【請求項２】
前記一般式（３）において、ＷがＯ（Ｑ１）で表されるアルコキシ基であり、前記Ｑ１基がｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはイソプロピル基である請求項１に記載のトリアゾール−３−オン誘導体の製造法。
【請求項３】
前記一般式（３）において、ＷがＮ（Ｑ２）（Ｑ３）で表されるアミノ基であり、前記Ｑ２及び前記Ｑ３が共にイソプロピル基、または前記Ｑ２及び前記Ｑ３が共にトリメチルシリル基である請求項１に記載のトリアゾール−３−オン誘導体の製造法。
【請求項４】
前記非プロトン性溶媒が、沸点が８０℃以上のエーテル溶媒である請求項１〜３のいずれか１項に記載のトリアゾール−３−オン誘導体の製造法。
【請求項５】
前記水の添加量が、前記一般式（２）で表されるトリアゾリルスルフィド誘導体に対し１〜５０当量であり、前記一般式（３）Ｍ−Ｗで表される塩基の添加量が、前記一般式（２）で表されるトリアゾリルスルフィド誘導体に対し２〜１００当量である請求項１〜４のいずれか１項に記載に記載のトリアゾール−３−オン誘導体の製造法。
【請求項６】
反応温度が６０℃から１５０℃である請求項１〜５のいずれか１項に記載のトリアゾール−３−オン誘導体の製造法。
【請求項７】
前記水の添加量が、前記一般式（２）で表されるトリアゾリルスルフィド誘導体に対し１〜１０当量であり、前記一般式（３）Ｍ−Ｗで表される塩基の添加量が、前記一般式（２）で表されるトリアゾリルスルフィド誘導体に対し２〜２０当量であり、且つ前記塩基の添加量が、前記水の添加量よりも１〜１０当量過剰である請求項１〜６のいずれか１項に記載のトリアゾール−３−オン誘導体の製造法。
【請求項８】
前記Ｙが、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０アルキル基である請求項１〜７のいずれか１項に記載のトリアゾール−３−オン誘導体の製造法。
【請求項９】
前記Ｒが、置換基として脂肪族アミノ基を有する炭素環アリール基、置換基として脂肪族アミノアルキル基を有する炭素環アリール基、または置換基を有していてもよい複素環アリール基である請求項１〜８のいずれか１項に記載のトリアゾール−３−オン誘導体の製造法。
【請求項１０】
前記請求項１〜９のいずれか１項に記載のトリアゾール−３−オン誘導体の製造法において、前記Ｚ１及び前記Ｚ２が水酸基の保護基である前記一般式（１）のトリアゾール−３−オン誘導体を、更に、脱保護反応により前記Ｚ１及び前記Ｚ２を脱離させ、下記一般式（７）
【化５】
2014240356.tif 000030
［式中、Ｘ、Ｒは前記一般式（１）のＸ、Ｒと同じ意味を表す］で表されるトリアゾール−３−オン誘導体に変換する脱保護工程を含む、トリアゾール−３−オン誘導体の製造法。
【請求項１１】
前記一般式（１）で表される化合物が、下記一般式（１ａ）
【化６】
2014240356.tif 000031
［式中、Ｘａはエチル基、イソプロピル基またはｔｅｒｔ−ブチル基を示し、ｍは０乃至５を示し、Ａは脂肪族アミノ基を示し、Ｚａ１及びＺａ２はエーテル型保護基またはアセタール型保護基を示す］であり、
前記一般式（２）で表される化合物が、下記一般式（２ａ）
【化７】
2014240356.tif 000032
［式中、Ｘａはエチル基、イソプロピル基またはｔｅｒｔ−ブチル基を示し、Ｙａは置換基を有していてもよい炭素数１〜２０アルキル基を示し、ｍは０乃至５を示し、Ａは脂肪族アミノ基を示し、Ｚａ１及びＺａ２はエーテル型保護基またはアセタール型保護基を示す］であり、
更に、前記一般式（７）で表される化合物が、下記一般式（７ａ）
【化８】
2014240356.tif 000033
［式中、Ｘａはエチル基、イソプロピル基またはｔｅｒｔ−ブチル基を示し、ｍは０乃至５を示し、Ａは脂肪族アミノ基を示す］である請求項１〜１０のいずれか１項に記載のトリアゾール−３−オン誘導体の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体の新規な製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体がＨＳＰ９０阻害活性を有し、制癌剤として有望であることが報告されている。例えば特許文献１には、優れたＨＳＰ９０阻害活性を有し、動物実験においても優れた制癌活性を示す５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体が記載されている。また特許文献２及び３、並びに非特許文献１において、５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体またはそのプロドラッグが、ＨＳＰ９０阻害活性を有することが報告されている。これらの５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体の有用性に基づき、当該化合物誘導体のＨＳＰ９０阻害活性を利用した医薬品開発が進められている。このため、当該化合物を含有する医薬品の安定供給を可能とする、当該化合物の効率的な合成方法の開発が望まれている。
【０００３】
［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体の合成法として、特許文献１には下記［１，２，４］トリアゾール−３−チオン誘導体（４）を調製し、これから３工程を経由して、その［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体に変換する合成法が開示されている（反応式１）。
【０００４】
反応式１；
【化１】
2014240356.tif 000002
【０００５】
上記反応式１に従う製造方法は、出発物質である［１，２，４］トリアゾール−３−チオン誘導体（４）が合成容易であり、穏やかな条件下で、高収率で［１，２，４］トリアゾール環構築ができる利点がある。しかしながら、［１，２，４］トリアゾール−３−チオン誘導体（４）から［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体（１）へ変換するためには、トリアゾリルスルフィド誘導体（２）を調製した後、該スルフォン誘導体（５）を経由することが必要であり、反応工程数が多いことが課題であった。また、該スルフォン誘導体（５）を製造するにあたり酸化反応を要するため、分子内に酸化され易い部分構造を有している場合、スルフォニル基の生成と同時に、その他の部位の置換基も酸化されることが問題になる。例えば、該トリアゾリルスルフィド誘導体（２）が分子内にアミノ基を有する場合、酸化反応によりスルフォニル基の生成と共に、Ｎ−オキシドの生成を伴う。このため、目的とするスルフォン誘導体（５）を得るためには、Ｎ−オキシド部分の選択的還元が必要になる。結果として、更に反応工程数が増え、操作が煩雑になり、収率にも悪影響を及ぼす課題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００６／０９５７８３号
【特許文献２】国際公開第２００９／０２３２１１号
【特許文献３】国際公開第２００７／１３４６７８号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】ＳＴＡ−９０９０，  ａ  ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｈｓｐ９０  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｙ．  Ｗａｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，  １１（１２），  １４６６−１４７６（２０１０）．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本願は、［１，２，４］トリアゾール−３−チオン誘導体から、効率的に［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体の製造法を提供することを課題とする。具体的には、前記反応式１で示される［１，２，４］トリアゾール−３−チオン誘導体（４）を、該トリアゾール−３−オン誘導体（１）に変換する反応に於いて、スルフォン誘導体（５）を経由することなく、該トリアゾリルスルフィド誘導体（２）から１工程で該［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体（１）に変換する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記課題を解決するために本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、下記反応式２に示すように、
反応式２；
【化２】
2014240356.tif 000003
一般式（２）で表されるトリアゾリルスルフィド誘導体を、非プロトン性溶媒中、前記一般式（２）で表されるトリアゾリルスルフィド誘導体に対して１当量以上の水、及び前記一般式（２）で表されるトリアゾリルスルフィド誘導体に対する前記水の当量よりも過剰当量の下記一般式（３）
［化３］
Ｍ−Ｗ    （３）
［式中、Ｍはカリウム、ナトリウムまたはリチウムを示し、ＷはＯ（Ｑ１）で表されるアルコキシ基またはＮ（Ｑ２）（Ｑ３）で表されるアミノ基を示し、前記Ｑ１は２級または３級アルキル基を示し、前記Ｑ２及び前記Ｑ３は、互いに同じであっても異なっていても良く、アルキル基またはトリアルキルシリル基を示す］で表される塩基を用いて処理することにより、前記トリアゾリルスルフォン誘導体（５）を経由することなく、該トリアゾリルスルフィド誘導体（２）から１工程で一般式（１）で表される該トリアゾール−３−オン誘導体に変換できることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、本願は以下［１］乃至［１１］に示す発明を、その要旨とする。
［１］下記一般式（１）
【化４】
2014240356.tif 000004
［式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素環アリール基、置換基を有していてもよい複素環アリール基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基，置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよい脂肪族アミノ基、置換基を有していてもよい芳香族アミノ基またはシリル基を示し、
Ｒは置換基を有していてもよい炭素環アリール基、置換基を有していてもよい複素環アリール基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基または置換基を有していてもよいアルキニル基を示し、
Ｚ１及びＺ２は、互いに同じであっても異なっていても良く、水素原子または水酸基の保護基を示す］で表される［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体の製造法であって、
下記一般式（２）
【化５】
2014240356.tif 000005
［式中Ｘ、Ｚ１、Ｚ２及びＲは、前記一般式（１）のＸ、Ｚ１、Ｚ２及びＲと同じ意味を表し、Ｙは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基または置換基を有していてもよいアリール基を示す］で表されるトリアゾリルスルフィド誘導体を、非プロトン性溶媒中、前記一般式（２）で表されるトリアゾリルスルフィド誘導体に対して１当量以上の水、及び前記一般式（２）で表されるトリアゾリルスルフィド誘導体に対する前記水の当量よりも過剰当量の下記一般式（３）
［化６］
Ｍ−Ｗ    （３）
［式中、Ｍはカリウム、ナトリウムまたはリチウムを示し、ＷはＯ（Ｑ１）で表されるアルコキシ基またはＮ（Ｑ２）（Ｑ３）で表されるアミノ基を示し、前記Ｑ１は２級または３級アルキル基を示し、前記Ｑ２及び前記Ｑ３は、互いに同じであっても異なっていても良く、アルキル基またはトリアルキルシリル基を示す］で表される塩基で処理することを特徴とする、下記一般式（１）
【化７】
2014240356.tif 000006
［式中Ｘ、Ｚ１、Ｚ２及びＲは、前記と同じ意味を表す］で表されるトリアゾール−３−オン誘導体の製造法。
【００１１】
［２］前記一般式（３）において、ＷがＯ（Ｑ１）で表されるアルコキシ基であり、前記Ｑ１基がｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはイソプロピル基である前記［１］に記載のトリアゾール−３−オン誘導体の製造法。
【００１２】
［３］前記一般式（３）において、ＷがＮ（Ｑ２）（Ｑ３）で表されるアミノ基であり、前記Ｑ２及び前記Ｑ３が共にイソプロピル基、または前記Ｑ２及び前記Ｑ３が共にトリメチルシリル基である前記［１］に記載のトリアゾール−３−オン誘導体の製造法。
【００１３】
［４］前記非プロトン性溶媒が沸点８０℃以上のエーテル溶媒である，前記［１］〜［３］のいずれか１項に記載のトリアゾール−３−オン誘導体の製造法。
【００１４】
［５］前記水の添加量が、前記一般式（２）で表されるトリアゾリルスルフィド誘導体に対し１〜５０当量であり、前記一般式（３）Ｍ−Ｗで表される塩基の添加量が、前記一般式（２）で表されるトリアゾリルスルフィド誘導体に対し２〜１００当量である前記［１］〜［４］のいずれか１項に記載に記載のトリアゾール−３−オン誘導体の製造法。
【００１５】
［６］反応温度が６０℃から１５０℃である前記［１］〜［５］のいずれか１項に記載のトリアゾール−３−オン誘導体の製造法。
【００１６】
［７］前記水の添加量が、前記一般式（２）で表されるトリアゾリルスルフィド誘導体に対し１〜１０当量であり、前記一般式（３）Ｍ−Ｗで表される塩基の添加量が、前記一般式（２）で表されるトリアゾリルスルフィド誘導体に対し２〜２０当量であり、且つ前記塩基の添加量が、前記水の添加量よりも１〜１０当量過剰である前記［１］〜［６］のいずれか１項に記載のトリアゾール−３−オン誘導体の製造法。
【００１７】
［８］前記Ｙが、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０アルキル基である前記［１］〜［７］に記載のトリアゾール−３−オン誘導体の製造法。
【００１８】
［９］前記Ｒが、置換基として脂肪族アミノ基を有する炭素環アリール基、置換基として脂肪族アミノアルキル基を有する炭素環アリール基、または置換基を有していてもよい複素環アリール基である前記［１］〜［８］に記載のトリアゾール−３−オン誘導体の製造法。
【００１９】
［１０］前記［１］〜［９］に記載のトリアゾール−３−オン誘導体の製造法において、前記Ｚ１及び前記Ｚ２が水酸基の保護基である前記一般式（１）のトリアゾール−３−オン誘導体を、更に、脱保護反応により前記Ｚ１及び前記Ｚ２を脱離させ、下記一般式（７）
【化８】
2014240356.tif 000007
［式中、Ｘ、Ｒは前記一般式（１）のＸ、Ｒと同じ意味を表す］で表されるトリアゾール−３−オン誘導体に変換する脱保護工程を含む、トリアゾール−３−オン誘導体の製造法。
【００２０】
［１１］前記一般式（１）で表される化合物が、下記一般式（１ａ）
【化９】
2014240356.tif 000008
［式中、Ｘａはエチル基、イソプロピル基またはｔｅｒｔ−ブチル基を示し、ｍは０乃至５を示し、Ａは脂肪族アミノ基を示し、Ｚａ１及びＺａ２は、エーテル保護基またはアセタール型保護基を示す］であり、
前記一般式（２）で表される化合物が、下記一般式（２ａ）
【化１０】
2014240356.tif 000009
［式中、Ｘａはエチル基、イソプロピル基またはｔｅｒｔ−ブチル基を示し、Ｙａは置換基を有していてもよい炭素数１〜２０アルキル基を示し、ｍは０乃至５を示し、Ａは脂肪族アミノ基を示し、Ｚａ１およびＺａ２はエーテル型保護基またはアセタール型保護基を示す］であり、
前記一般式（７）で表される化合物が、下記一般式（７ａ）
【化１１】
2014240356.tif 000010
［式中、Ｘａはエチル基、イソプロピル基またはｔｅｒｔ−ブチル基を示し、ｍは０乃至５を示し、Ａは脂肪族アミノ基を示す］である前記［１］〜［９］のいずれか１項に記載のトリアゾール−３−オン誘導体の製造法。
【発明の効果】
【００２１】
本発明により、［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体の効率的な製造方法が提供される。当該化合物は必要に応じ脱保護工程を経由し、優れたＨＳＰ９０阻害活性を有する５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体に変換される。本発明により、優れたＨＳＰ９０阻害活性を有し、特に癌治療剤の有効成分として用いることができる５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を、短工程で簡便に提供することが可能となる。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下に本発明の詳細を述べる。
（用語の説明）
本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示す。
【００２３】
本発明において、アルキル基とは特に記載しない場合は炭素数１〜３０の直鎖状、分岐状、又は環状アルキル基を示す。直鎖状アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−へキシル基、ｎ―ドデシル基，ｎ−テトラデシル基，ｎ−ヘキサデシル基、等が挙げられる。分岐状アルキル基としては、例えば、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−メチル−プロピル基、２−メチル−プロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、等が挙げられる。環状アルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アダマンチル基、等が挙げられる。
【００２４】
本発明において、アルケニル基とはいずれか１カ所以上に炭素−炭素二重結合を有する、炭素数２〜３０の直鎖状、分岐状、又は環状アルケニル基を示す。直鎖状アルケニル基としては、例えば、エテニル基、プロパ−１−エニル基又はブタ−1−エニル基、等の１−アルケニル基、若しくはブタ−２−エニル基、又はペンタ−２−エニル基、等の２−アルケニル基、等が挙げられる。分岐状アルケニル基としては、例えばイソプロペニル基、３−メチルブタ−１−エニル基、又はゲラニル基、等が挙げられる。環状アルケニル基としては、シクロヘキサ−２−エニル基、シクロヘキサ−２，５−ジエニル基、ジシクロペンタエニル基、ジシクロペンタジエニル基、等が挙げられる。
【００２５】
本発明において、アルキニル基とはいずれか１カ所以上に炭素−炭素三重結合を有する、炭素数２〜３０のアルキニル基を示す。例えば、エチニル基、プロパ−１−イニル基、３，３−ジメチルブタ−１−イニル基、等の１−アルキニル基、若しくはプロパ−２−イニル基、ブタ−２−イニル基、等の２−アルキニル基、等が挙げられる。
【００２６】
本発明において、炭素環アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、等が挙げられる。複素環アリール基としては、例えば、ピリジル基、ピリミジニル基、キノリル基、キナゾリニル基、ナフチリジニル基、フリル基、ピロリル基、インドリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、トリアゾリル基、等が挙げられる。
【００２７】
本発明において、アルキルチオ基としては置換基を有していても良い炭素数１〜２０のアルキルチオ基を示し、例えば、メチルチオ基、イソプロピルチオ基、ベンジルチオ基，ドデシルチオ基、等が挙げられる。アリールチオ基としては、例えば、フェニルチオ基、ナフチルチオ基、ピリジルチオ基、等が挙げられる。
【００２８】
本発明において、アルコキシ基とは置換基を有していても良い炭素数１〜１０のアルコキシ基を示す。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基、等の１級アルコキシ基、イソプロポキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、等の２級アルコキシ基、若しくはｔｅｒｔ−ブトキシ基、等の３級アルコキシ基が挙げられる。アリールオキシ基としては、例えばフェノキシ基、ナフチルオキシ基、ピリジルオキシ基、等が挙げられる。
【００２９】
本発明において、脂肪族アミノ基とは非環状の１級アミノ基または非環状の２級アミノ基、若しくは環状の２級アミノ基を示す。非環状の脂肪族１級アミノ基としては、炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状、または環状アルキル基がＮ−モノ置換したアミノ基である。例えば、メチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、ｎ−オクチルアミノ基、等が挙げられる。非環状の脂肪族２級アミノ基としては、同一であっても異なっていても良く、炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状、または環状アルキル基がＮ，Ｎ−ジ置換したアミノ基である。例えばジメチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ基、等が挙げられる。環状の脂肪族２級アミノ基としては、モルフォリノ基、ピペラジン−１−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、等が挙げられる。
本発明において、芳香族アミノ基とは芳香族基が窒素原子に結合したアミノ基を示し、例えばフェニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジルアミノ基、ジフェニルアミノ基、等が挙げられる。
【００３０】
本発明において、シリル基としてはトリメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、等が挙げられる。
【００３１】
本発明において、置換基を有していてもよい、と記載した場合の置換基としては、例えば、メルカプト基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜８アルキル基、炭素数２〜１０アルケニル基、炭素数２〜１０アルキニル基、炭素環または複素環アリール基、炭素数１〜８アルキルチオ基、アリールチオ基、炭素数１〜８アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、炭素数１〜８アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、炭素数１〜８アルコキシ基、アリールオキシ基、脂肪族又は芳香族アミノ基、脂肪族アミノ基が置換された炭素数１〜８アルキル基、ホルミル基、アシル基、カルボキシル基、若しくはシリル基、等を挙げることができる。芳香環上の置換位置は、オルト位でも、メタ位でも、パラ位でもよい。
本発明において、アルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、シクロヘキシルスルフィニル基、等が挙げられる。
アリールスルフィニル基としては、フェニルスルフィニル基、ナフチルスルフィニル基、等が挙げられる。
アルキルスルフォニル基としては、メチルスルフォニル基、エチルスルフォニル基、イソプロピルスルフォニル基、シクロヘキシルスルフォニル基、等が挙げられる。
アリールスルフォニル基としては、フェニルスルフォニル基、ナフチルスルフォニル基、等が挙げられる。
アシル基としては、アセチル基、ベンゾイル基、ピバロイル基、等が挙げられる。
【００３２】
（一般式中の置換基の説明）
本発明において、［１，２，４］トリアゾールとは、前記一般式（１）において、カルボニル基が該トリアゾール環骨格に組み込まれている位置を３位とし、前記Ｒ基の置換位置を４位とし、４位にＺ１Ｏ基、２位にＺ２Ｏ基が置換し、更にＸ基を備えるフェニル基が配する位置を５位とする［１，２，４］トリアゾールである。
前記一般式（１）で表される化合物（１）は、ケト−エノール互変異性体が存在し、下記一般式（１Ｅ）で示される異性体構造を取り得る。すなわち本発明において、前記（１）及び（１Ｅ）は同一化合物である。したがって、本発明は、一般式（１Ｅ）の製造法も包含するものである。
【００３３】
【化１２】
2014240356.tif 000011
【００３４】
本発明において、Ｘで表される置換基は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素環アリール基、置換基を有していてもよい複素環アリール基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよい脂肪族アミノ基、置換基を有していてもよい芳香族アミノ基、またはシリル基を示す。
【００３５】
Ｘで表される置換基を有していてもよいアルキル基としては、炭素数１〜３０の直鎖状、分岐状又は環状アルキル基である。好ましくは置換基を有していても良い炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状又は環状アルキル基である。例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、シクロプロピル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル基、モルホリニルメチル基、ピペリジニルメチル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル基、メトキシエチル基、メトキシメチル基、ベンジル基、２−フェニルエチル基、ピリジルメチル基、等を挙げることができる。Ｘにおける置換基を有していても良いアルキル基としては、炭素数１〜８の直鎖状または分岐状アルキル基が好ましい。中でもエチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が好ましく、イソプロピル基が特に好ましい。
【００３６】
Ｘで表される置換基を有していてもよいアルケニル基としては、炭素数２〜３０の１−アルケニル基または２−アルケニル基が挙げられる。好ましくは置換基を有していても良い炭素数２〜１０の１−アルケニル基または２−アルケニル基である。１−アルケニル基としては、例えばエテニル基、イソプロペニル基、３−ヒドロキシプロパ−１−エニル基、２−アセチル−エテニル基、２−フェニル−エテニル基、等が挙げられる。２−アルケニル基としては、例えばアリル基、ブタ−２−エニル基、等が挙げられる。
【００３７】
Ｘで表される置換基を有していてもよいアルキニル基としては、炭素数２〜３０の１−アルキニル基または２−アルキニル基が挙げられる。好ましくは置換基を有していても良い炭素数２〜１０の１−アルキニル基または２−アルキニル基である。１−アルキニル基としては、例えばエチニル基、３，３−ジメチルブタ−１−イニル基、２−フェニル−エチニル基、２−トリメチルシリル−１−エチニル基、等が挙げられる。２−アルキニル基としては、例えばプロパ−２−イニル基、ブタ−２−イニル基、３−フェニルプロパ−２−イニル基、４，４−ジメチルペンタ−２−イニル基、３−トリメチルシリルプロパ−２−イニル基、等が挙げられる。炭素数２〜１０の２−アルキニル基が好ましく、プロパ−２−イニル基またはブタ−２−イニル基が特に好ましい。
【００３８】
Ｘで表される置換基を有していてもよい炭素環アリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基、クロロフェニル基、メトキシフェニル基、等が挙げられる。
Ｘで表される置換基を有していてもよい複素環アリール基としては、例えば２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−キノリル基、４−キノリル基、６−キノリル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、２−フリル基、等が挙げられる。
【００３９】
Ｘで表される置換基を有していてもよいアルキルチオ基としては、炭素数１〜２０のアルキルチオ基を示す。好ましくは置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキルチオ基である。例えばメチルチオ基、イソプロピルチオ基、ベンジルチオ基、フェニルエチルチオ基、等が挙げられる。
置換基を有していてもよいアリールチオ基としては、例えばフェニルチオ基、ナフチルチオ基、ピリジルチオ基、等が挙げられる。
【００４０】
Ｘで表されるアルコキシ基としては、炭素数１〜１０の１級、２級、３級アルコキシ基を示す。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基、等の１級アルコキシ基、またはイソプロポキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、等の２級アルコキシ基、若しくはｔｅｒｔ−ブトキシ基、等の３級アルコキシ基が挙げられる。
Ｘで表されるアリールオキシ基としては、例えばフェノキシ基、ナフチルオキシ基、ピリジルオキシ基、等が挙げられる。
【００４１】
Ｘで表される置換基を有していてもよい脂肪族アミノ基とは、非環状の１級アミノ基または非環状の２級アミノ基、若しくは環状の２級アミノ基を示す。非環状の脂肪族１級アミノ基としては、炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状、または環状アルキル基がＮ−モノ置換したアミノ基である。例えば、メチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、ｎ−オクチルアミノ基、等が挙げられる。非環状の脂肪族２級アミノ基としては、同一であっても異なっていても良く、炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状、または環状アルキル基がＮ，Ｎ−ジ置換したアミノ基である。例えばジメチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ基、等が挙げられる。環状の脂肪族２級アミノ基としては、モルフォリノ基、ピペラジン−１−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、等が挙げられる。
Ｘで表される置換基を有していてもよい芳香族アミノ基としては、芳香族基が窒素原子に結合したアミノ基を示し、例えばフェニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジルアミノ基、ジフェニルアミノ基、等が挙げられる。
【００４２】
Ｘで表されるシリル基としては、例えば、トリメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基，ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、等が挙げられる。
【００４３】
２，４−ジヒドロキシフェニル基上のＸの位置は、３、５、６位の何れでもよく、モノ置換、ジ置換、トリ置換のいずれでもよい。
【００４４】
Ｘで表される好ましい置換基としては、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、若しくは置換基を有していてもよいアルキニル基である。中でも、炭素数１〜８の直鎖状または分岐状のアルキル基、若しくは炭素数２〜１０の２−アルキニル基が特に好ましい。特に好ましいＸで表される置換基の具体例としては、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、プロパ−２−イニル基またはブタ−２−イニル基である。
２，４−ジヒドロキシフェニル基上のＸの置換位置は５位が好ましく、５位モノ置換体であることがより好ましい。すなわち、Ｘで表される置換基の好適な例としては、５位にエチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、プロパ−２−イニル基またはブタ−２−イニル基から選択される１種がモノ置換された態様が挙げられる。中でもＸ基として、５位にイソプロピル基を備えた態様が特に好ましい。
【００４５】
本発明においてＲで表される置換基は、置換基を有していてもよい炭素環アリール基、置換基を有していてもよい複素環アリール基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、又は置換基を有していてもよいアルキニル基を示す。
【００４６】
Ｒで表される置換基を有していてもよい炭素環アリール基において、炭素環アリール基としては、フェニル基、ナフチル基が挙げられる。置換基を有していてもよい炭素環アリール基としては、置換基としてアルキル基を有する炭素環アリール基、置換基としてハロゲン原子を有する炭素環アリール基、置換基としてアルコキシ基を有する炭素環アリール基、置換基としてアミノ基を有する炭素環アリール基、または置換基としてアミノアルキル基を有する炭素環アリール基が挙げられる。
【００４７】
前記置換基としてアルキル基を有する炭素環アリール基としては、炭素数１〜３０の直鎖状、分岐状、又は環状アルキル基が少なくとも１つ以上を置換する炭素環アリール基である。好ましくは炭素数１〜８の直鎖状、又は分岐状アルキル基が置換するフェニル基である。例えば、２−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、３−イソプロピルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、ｎ−ヘキシルフェニル基、ｎ−オクチルフェニル基、１−エチルプロピル基、２−メチルプロピル基、等が挙げられる。
前記置換基としてハロゲン原子を有する炭素環アリール基としては、少なくとも１つ以上のハロゲン原子が置換された炭素環アリール基である。好ましくはモノハロゲン置換フェニル基、またはジハロゲン置換フェニル基である。例えば２−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２，４−ジブロモフェニル基、等が挙げられる。
前記置換基としてアルコキシ基を有する炭素環アリール基としては、少なくとも１つ以上の炭素数１〜１０の１級、２級、または３級アルコキシ基を有する炭素環アリール基である。例えば、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基が挙げられる。中でも４−メトキシフェニル基が好ましい。
【００４８】
Ｒで表される置換基としてアミノ基を有する炭素環アリール基としては、前記アミノ基として、無置換のアミノ基、非環状の１級または２級アミノ基、若しくは環状の２級アミノ基を置換基として備える炭素環アリール基が挙げられる。
置換基として備わる前記アミノ基において、非環状の１級アミノ基としては、炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状または環状アルキル基、若しくはアリール基が置換したアミノ基が挙げられる。例えばメチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、ｎ−オクチルアミノ基、フェニルアミノ基、等が挙げられる。
非環状の２級アミノ基としては、同一てあっても異なっていても良く、炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状または環状アルキル基、若しくはアリール基がＮ，Ｎ−ジ置換したアミノ基である。例えばジメチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジルアミノ基、ジフェニルアミノ基、等が挙げられる。
環状の２級アミノ基としては、モルフォリノ基、ピペラジン−１−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、等が挙げられる。
【００４９】
前記置換基のアミノ基は、非環状の脂肪族１級または非環状の２級アミノ基、若しくは環状の脂肪族２級アミノ基が好ましい。すなわち、非環状の脂肪族１級アミノ基としては、メチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、ｎ−オクチルアミノ基、を好ましい例として挙げることができる。非環状の脂肪族２級アミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ基を好ましい例として挙げる事ができる。環状の脂肪族２級アミノ基としては、モルフォリノ基、ピペラジン−１−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、を好ましい例として挙げることができる。
置換基としてアミノ基を有する炭素環アリール基における、炭素環アリール基としてはフェニル基またはナフチル基が挙げられる。炭素環アリール基としてはフェニル基が好ましい。該フェニル基上のアミノ基の置換位置は特に限定されるものではなく、２〜６位の何れの置換体であって良い。３位または４位のアミノ基置換体が好ましい。
置換基としてアミノ基を有する炭素環アリール基において、好ましい態様としては、４位に非環状の脂肪族２級アミノ基が置換されたフェニル基、または４位に環状の脂肪族２級アミノ基が置換されたフェニル基が挙げられる。特に４−ジメチルアミノフェニル基、４−（モルフォリノ）フェニル基、または４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル基が好ましい。
【００５０】
Ｒで表される置換基としてアミノアルキル基を有する炭素環アリール基としては、前記アミノ基として、無置換のアミノ基、非環状の１級または非環状の２級アミノ基、若しくは環状の２級アミノ基を置換基として有する炭素数１〜８アルキル基が置換した炭素環アリール基が挙げられる。
非環状の１級アミノ基としては、炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状または環状アルキル基、若しくはアリール基が置換したアミノ基が挙げられる。例えばメチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、ｎ−オクチルアミノ基、フェニルアミノ基、等が挙げられる。
非環状の２級アミノ基としては、同一てあっても異なっていても良く、炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状または環状アルキル基、若しくはアリール基がＮ，Ｎ−ジ置換したアミノ基である。例えばジメチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジルアミノ基、ジフェニルアミノ基、等が挙げられる。
環状の２級アミノ基としては、モルフォリノ基、ピペラジン−１−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、等が挙げられる。
【００５１】
前記置換基のアミノ基は、非環状の脂肪族１級または非環状の２級アミノ基、若しくは環状の脂肪族２級アミノ基が好ましい。すなわち、非環状の脂肪族１級アミノ基としては、メチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、ｎ−オクチルアミノ基、を好ましい例として挙げることができる。非環状の脂肪族２級アミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ基を好ましい例として挙げる事ができる。環状の脂肪族２級アミノ基としては、モルフォリノ基、ピペラジン−１−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、を好ましい例として挙げることができる。
前記アミノ基を置換基として有する炭素数１〜８アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、オクチル基、等を挙げることができる。
置換基としてアミノアルキル基を有する炭素環アリール基としては、フェニル基またはナフチル基が挙げられる。炭素環アリール基としてはフェニル基が好ましい。該フェニル基上の、アミノアルキル基の置換位置は特に限定されるものではなく、２〜６位の何れの置換体であって良い。３位または４位のアミノ基置換体が好ましい。
置換基としてアミノアルキル基を有する炭素環アリール基において、好ましい態様としては、炭素数１〜５アルキル基の末端位に環状の脂肪族２級アミノ基が置換され、もう一方の末端基がフェニル基の４位に置換された態様が挙げられる。特に、４−（モルフォリノメチル）フェニル基、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル基、４−（２−モルフォリノエチル）フェニル基、４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］フェニル基、４−（４−モルフォリノブチル）フェニル基、４−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペンチル］フェニル基である。更に好ましい態様としては、４−（モルフォリノメチル）フェニル基、または４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル基である。
【００５２】
Ｒで表される置換基を有していてもよい複素環アリール基としては、置換基を有していても良いピリジル基、置換基を有していても良いピリミジニル基、置換基を有していても良いキノリル基、置換基を有していても良いキナゾリニル基、置換基を有していても良いナフチリジニル基、置換基を有していても良いフリル基、置換基を有していても良いピロリル基、置換基を有していても良いインドリル基、置換基を有していても良いイミダゾリル基、置換基を有していても良いピラゾリル基、置換基を有していても良いオキサゾリル基、置換基を有していても良いイソキサゾリル基、置換基を有していても良いトリアゾリル基、等が挙げられる。好ましくは、置換基を有していても良いピリジル基、置換基を有していても良いピリミジニル基、置換基を有していても良いインドリル基、置換基を有していても良いイミダゾリル基を挙げることができる。特に好ましくは置換基を有していても良いピリジル基、置換基を有していても良いピリミジニル基、置換基を有していても良いインドリル基である。
【００５３】
すなわち、本発明における、Ｒで表される置換基を有していてもよい複素環アリール基の好ましい態様としては、ピリジル基、置換基としてアルキル基を有するピリジル基、置換基としてアミノ基を有するピリジル基、ピリミジニル基、置換基としてアルキル基を有するピリミジニル基、置換基としてアミノ基を有するピリミジニル基、インドリル基、置換基としてアルキル基を有するインドリル基、である。
置換基としてアルキル基を有するピリジル基としては、６−メチルピリジン−２−イル基、２−メチルピリジン−４−イル基、等が挙げられる。置換基としてアミノ基を有するピリジル基としては、４−ジメチルアミノピリジン−２−イル基、等が挙げられる。置換基としてアルキル基を有するピリミジニル基としては、２−メチルピリミジン−４−イル基、２−メチルピリミジン−３−イル基、等が挙げられる。置換基としてアミノ基を有するピリミジニル基としては、２−ジメチルアミノピリミジン−４−イル基、２−モルフォリノピリミジン−４−イル基、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル基、等が挙げられる。置換基としてアルキル基を有するインドリル基としては、１−メチルインドール−５−イル基、１−エチルインドール−５−イル基、等が挙げられる。
【００５４】
Ｒで表される置換基を有していてもよいアルキル基としては、置換基を有していてもよい炭素数１〜３０の直鎖状、分岐状または環状アルキル基である。好ましくは、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状または環状アルキル基である。直鎖状アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−へキシル基、ｎ―ドデシル基，ｎ−テトラデシル基，ｎ−ヘキサデシル基、等が挙げられる。分岐状アルキル基としては、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−メチル−プロピル基、２−メチル−プロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、等が挙げられる。環状アルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アダマンチル基、等が挙げられる。
置換基を有していてもよいアルキル基における置換基としては、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、炭素環アリール基、複素環アリール基、脂肪族若しくは芳香族アミノ基、炭素数１〜８アルキルチオ基、炭素数１〜８アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシル基、が挙げられる。
置換基を有していてもよいアルキル基の具体例としては、エチル基、イソプロピル基、２−メチルプロピル基、ｎ−へキシル基、シクロへキシル基、４−ヒドロキシブチル基、１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル基、４−ブロモブチル基、２−メトキシエチル基、４−メトキシエチル基、テトラヒロドフラニルメチル基、２−（３−ピリジル）エチル基、４−（３−ピリジル）ブチル基、２−モルフォリノエチル基、３−モルフォリノプロピル基、等が挙げられる。
【００５５】
Ｒで表される置換基を有していてもよいアルケニル基としては、置換基を有していてもよい、いずれか１カ所以上に炭素−炭素二重結合を有する炭素数２〜３０の直鎖状、分岐状又は環状アルケニル基である。好ましくは、炭素数２〜１２の直鎖状、分岐状又は環状アルケニル基である。アルケニル基の具体例としては、エテニル基、プロパ−１−エニル基、又はブタ−１−エニル基、等の１−アルケニル基、若しくはブタ−２−エニル基、又はペンタ−２−エニル基、等の２−アルケニル基が挙げられる。分岐状アルケニル基としては、例えば、イソプロペニル基、３−メチルブタ−１−エニル基、又はゲラニル基、等が挙げられる。環状アルケニル基としては、シクロヘキサ−２−エニル基、シクロヘキサ−２,５−ジエニル基、ジシクロペンタエニル基、ジシクロペンタジエニル基、等が挙げられる。
置換基を有していてもよいアルケニル基における置換基としては、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、炭素環アリール基、複素環アリール基、脂肪族または芳香族アミノ基、炭素数１〜８アルキルチオ基、炭素数１〜８アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシル基、が挙げられる。前記アルケニル基において、これら置換基は任意に備えられていても良い。
【００５６】
Ｒで表される置換基を有していてもよいアルキニル基としては、置換基を有していてもよい、いずれか１カ所以上に炭素−炭素三重結合を有する炭素数２〜３０のアルキニル基を示す。好ましくは、炭素数２〜８のアルキニル基である。例えば、エチニル基、プロパ−１−イニル基、３，３−ジメチルブタ−１−イニル基、等の１−アルキニル基、若しくはプロパ−２−イニル基、ブタ−２−イニル基、等の２−アルキニル基が挙げられる。
置換基を有していてもよいアルキニル基における置換基としては、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、炭素環アリール基、複素環アリール基、脂肪族または芳香族アミノ基、炭素数１〜８アルキルチオ基、炭素数１〜８アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシル基、が挙げられる。前記アルキニル基において、これら置換基は任意に備えられていても良い。
【００５７】
本発明において、Ｚ１及びＺ２は、互いに同じであっても異なっていても良く、水素原子または水酸基の保護基を示す。Ｚ１及びＺ２で表される水酸基の保護基としては、後にＺ１基及びＺ２基を脱離させ、相当する水酸基が生成することができるものであれば、特に限定されるものではない。Ｚ１及びＺ２における水酸基の保護基としては、エーテル型保護基、アセタール型保護基、チオアセタール型保護基、シリル型保護基、アシル型保護基、等が挙げられる。
【００５８】
本発明において前記エーテル型保護基とは、保護基の結合によりエーテル構造を形成する水酸基の保護基であって、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有しても良いアルケニル基、置換基を有しても良いアルキニル基を示す。好ましくは、炭素数１〜６の直鎖状、分岐状、または環状アルキル基、炭素数２〜８の１−アルケニル基または２−アルケニル基、若しくは置換基を有していても良いアリール基を置換基とする炭素数１〜４の直鎖状アルキル基である。エーテル型保護基としては、例えばベンジル基、パラメトキシベンジル基、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アリル基、プロパルギル基、等が挙げられる。特にベンジル基、パラメトキシベンジル基、メチル基、アリル基、が好ましい。
【００５９】
本発明において前記アセタール型保護基とは、保護基の結合によりアセタール構造又はケタール構造を形成する水酸基の保護基であって、置換基を有していても良い炭素数１〜１０のアルコキシ基を１位に置換するアルキル基を示す。アセタール型保護基としては、例えばメトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、１−エトキシエチル基、１−メチル−１−メトキシエチル基、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル基、テトラヒドロピラニル基、４−メトキシテトラヒドロピラニル基、等が挙げられる。特にメトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、１−エトキシエチル基、１−メチル−１−メトキシエチル基、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル基、テトラヒドロピラニル基、４−メトキシテトラヒドロピラニル基が好ましい。
【００６０】
本発明において前記チオアセタール型保護基とは、保護基の結合によりチオアセタール構造、又はチオケタール構造を形成する水酸基の保護基であって、置換基を有していても良い炭素数１〜１０アルキルチオ基を１位に置換するアルキル基、または置換基を有していても良い１−アリールチオアルキル基を示す。チオアセタール型保護基としては、例えばメチルチオメチル基、フェニルチオメチル基、等が挙げられる。
【００６１】
本発明において前記シリル型保護基とは、保護基の結合によりシリルエーテル構造を形成する水酸基の保護基であって、置換基を有していてもよいアルキル基及び／または置換基を有して位いてもよいアリール基が置換したシリル基が挙げられる。シリル型保護基としては、トリメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル基，ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シリル基、等が挙げられる。
【００６２】
本発明において前記アシル型保護基とは、保護基の結合によりエステル構造を形成する水酸基の保護基であって、置換基を有していても良い炭素数１〜１２のアルキルカルボニル基、または炭素数７〜１６のアリールカルボニル基を示す。アシル型保護基としては、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、２−フェニルアセチル基、等が挙げられる。
【００６３】
本発明の反応条件を考慮すると、Ｚ１及びＺ２で示される水酸基の保護基としては、アルカリ条件下で脱離しない水酸基の保護基であることが好ましい。したがって、Ｚ１及びＺ２における好ましい水酸基の保護基として、エーテル型保護基またはアセタール型保護基が挙げられる。Ｚ１及びＺ２で表される水酸基の保護基としては、中でもアセタール型保護基が特に好ましく、中でもメトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基が特に好ましい。
【００６４】
本発明において一般式（２）におけるＹは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、または置換基を有していてもよいアリール基を示す。
Ｙで表される置換基を有していても良いアルキル基としては、炭素数１〜３０の直鎖状、分岐状又は環状アルキル基が挙げられる。好ましくは炭素数１〜２０の直鎖状、分岐状又は環状アルキル基が挙げられる。直鎖状アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ―ドデシル基，ｎ−テトラデシル基，ｎ−ヘキサデシル基、等が挙げられる。分岐状アルキル基としては、例えばイソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、等が挙げられる。環状アルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、等が挙げられる。
【００６５】
Ｙで表される置換基を有していても良いアルケニル基としては、いずれか１カ所以上に炭素−炭素二重結合を有する炭素数２〜３０の直鎖状、分岐状又は環状アルケニル基が挙げられる。好ましくは炭素数２〜２０の直鎖状、分岐状又は環状アルケニル基が挙げられる。直鎖状アルケニル基としては、例えばエテニル基、１−プロペニル基又は１−ブテニル基、等の１−アルケニル基、若しくは２−ブテニル基又は２−ペンテニル基、等の２−アルケニル基が挙げられる。分岐状アルケニル基としては、例えばイソプロペニル基、３−メチル−１−ブテニル基、又はゲラニル基、等が挙げられる。
【００６６】
Ｙで表される置換基を有していても良いアルキニル基としては、いずれか１カ所以上に炭素−炭素三重結合を有する炭素数２〜３０のアルキニル基が挙げられる。好ましくは炭素数２〜２０のアルキニル基が挙げられる。例えばエチニル基、１−プロピニル基、３，３−ジメチル−１−ブチニル基、等の１−アルキニル基、若しくは２−プロピニル基、２−ブチニル基、等の２−アルキニル基が挙げられる。
【００６７】
Ｙで表される置換基を有していても良いアリール基としては、炭素環アリール基又は複素環アリール基を示す。炭素環アリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基、等が挙げられる。複素環アリール基としては、例えばピリジル基、ピリミジニル基、キノリル基、キナゾリニル基、ナフチリジニル基、フリル基、ピロリル基、インドリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、トリアゾリル基、等が挙げられる。
【００６８】
本発明においてＹとしては、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の直鎖状または分岐状のアルキル基が好ましい。中でもメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−へキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ―ドデシル基、ｎ−テトラデシル基、３−メチルブチル基、２−シクロヘキシルエチル基、ベンジル基、２−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、等が挙げられる。特に好ましくは炭素数１〜１６の直鎖状のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−へキシル基、ｎ−オクチル基、またはｎ―ドデシル基が特に好ましい。
【００６９】
一般式（１）で表される［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体において、下記一般式（１ａ）で表される［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体が、本発明のより好ましい態様として挙げることができる。
【００７０】
【化１３】
2014240356.tif 000012
【００７１】
以下に、一般式（１ａ）で表される、Ｘａ基が５位フェニル基の５位に配され、且つ（ＣＨ２）ｍ−Ａ基；（ｍ＝０〜５の整数、Ａは脂肪族アミノ基を示す）が置換されたフェニル基が４位に置換された［１，２，４］トリアゾール−３−オンについて、その詳細について述べる。
一般式（１ａ）におけるＸａ基はエチル基、イソプロピル基またはｔｅｒｔ−ブチル基から選ばれる１種である。Ｚａ１及びＺａ２基は、水酸基の保護基であり、エーテル型保護基またはアセタール型保護基である。エーテル型保護基またはアセタール型保護基としては、前述した一般式（１）におけるＺ１基及びＺ２基について規定したエーテル型保護基、及びアセタール型保護基と同義である。前記Ｚａ１及び前記Ｚａ２基は、同一の水酸基の保護基であっても良く、若しくはそれぞれ異なる水酸基の保護基であっても良い。
【００７２】
一般式（１ａ）において、前記Ａは脂肪族アミノ基を表す。Ａで表される脂肪族アミノ基としては、脂肪族１級アミノ基または脂肪族２級アミノ基が挙げられる。脂肪族１級アミノ基としては、炭素数１〜８の直鎖状、分岐状または環状アルキル基を有するＮ−アルキルアミノ基がある。例えばメチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、等が挙げられる。脂肪族２級アミノ基としては、炭素数１〜８の直鎖状、分岐状または環状アルキル基を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、若しくは環状の２級アミノ基が挙げられる。Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基としては、例えばジメチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミノ基、等が挙げられる。環状の脂肪族２級アミノ基としては、モルフォリノ基、４−メチルピペラジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、等が挙げられる。Ａで現される脂肪族アミノ基としては、環状の２級アミノ基が好ましい。中でもモルフォリノ基または４−メチルピペラジン−１−イル基が特に好ましい。
一般式（１ａ）において、ｍは０乃至５の整数を表す。中でもｍは０または１が好ましい。
【００７３】
一般式（２）で表される［１，２，４］トリアゾリルスルフィド誘導体において、下記一般式（２ａ）で表される［１，２，４］トリアゾリルスルフィド誘導体が、本発明のより好ましい態様として挙げることができる。
【００７４】
【化１４】
2014240356.tif 000013
【００７５】
一般式（２ａ）で示される［１，２，４］トリアゾリルスルフィド誘導体について、その詳細について述べる。一般式（２ａ）において、Ｘａ、Ｚａ１，Ｚａ２、Ａ、ｍについては、前記一般式（１ａ）で規定されたものと同義である。
一般式（２ａ）において、Ｙａは置換基を有しても良い炭素数１〜２０の直鎖状または分岐状のアルキル基である。例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−へキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ―ドデシル基、ｎ−テトラデシル基、３−メチルブチル基、２−シクロヘキシルエチル基、ベンジル基、２−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、等が挙げられる。特に好ましくは炭素数１〜１６の直鎖状のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−へキシル基、ｎ−オクチル基、またはｎ―ドデシル基が特に好ましい。
【００７６】
本発明において一般式（３）
［化１５］
Ｍ−Ｗ    （３）
［式中、Ｍはカリウム、ナトリウムまたはリチウムを示し、ＷはＯ（Ｑ１）で表されるアルコキシ基またはＮ（Ｑ２）（Ｑ３）で表されるアミノ基を示し、前記Ｑ１は２級または３級アルキル基を示し、前記Ｑ２及び前記Ｑ３は、互いに同じであっても異なっていても良く、アルキル基またはトリアルキルシリル基を示す］で表される塩基が用いられる。一般式（３）におけるＭはアルカリ金属であり、カリウム、ナトリウムまたはリチウムを示す。ＷはＯ（Ｑ１）で表されるアルコキシ基、またはＮ（Ｑ２）（Ｑ３）で表されるアミノ基を示す。すなわち、本発明で用いる一般式（３）で示す塩基は、アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ金属アミドである。
【００７７】
本発明において、一般式（３）のＷがＯ（Ｑ１）で表されるアルコキシ基において、前記Ｑ１は２級または３級アルキル基を示す。特に好ましくは炭素数３〜６の２級または３級アルキル基である。Ｑ１としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル基，ｓｅｃ−ブチル基，ｓｅｃ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基またはイソプロピル基が挙げられる。中でも，ｔｅｒｔ−ブチル基が特に好ましい．本発明において、ＷがＯ（Ｑ１）で表されるアルコキシ基の場合、一般式（３）で示される塩基としては、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが特に好ましい。
【００７８】
本発明において、一般式（３）のＷがＮ（Ｑ２）（Ｑ３）で表されるアミノ基において、Ｑ２及びＱ３は互いに同じであっても異なっていても良く、アルキル基またはトリアルキルシリル基を示す。前記Ｑ２及び前記Ｑ３で表されるアルキル基としては、炭素数１〜８の直鎖状、分岐状または環状アルキル基であることが好ましい。例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、シクロヘキシル基、等が挙げられる。中でも、イソプロピル基が特に好ましい。本発明において、前記Ｑ２及び前記Ｑ３で表されるトリアルキルシリル基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、等が挙げられる。中でも、トリメチルシリル基が好ましい。本発明において、ＷがＮ（Ｑ２）（Ｑ３）で表されるアミノ基の場合の塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、またはカリウムヘキサメチルジシラジドが好ましい。
【００７９】
本発明において、Ｗで表される置換基としては，Ｏ（Ｑ１）で表されるアルコキシ基が好ましく、一般式（３）で表される塩基；Ｍ−Ｗで表される塩基としては、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが特に好ましい。
【００８０】
（反応の説明）
次に、下記反応式２に示す一般式（２）で表されるトリアゾリルスルフィド誘導体（２）を、非プロトン性溶媒中、前記一般式（２）で表されるトリアゾリルスルフィド誘導体に対して１当量以上の水、及び前記一般式（２）で表されるトリアゾリルスルフィド誘導体に対する前記水の当量よりも過剰当量の下記一般式（３）Ｍ−Ｗで表される塩基を用いて処理することにより、一般式（１）で表されるトリアゾール−３−オン誘導体（１）に変換する反応について説明する。
【００８１】
反応式２；
【化１６】
2014240356.tif 000014
【００８２】
本発明は、一般式（２）で示すトリアゾリルスルフィド誘導体（２）を、非プロトン性溶媒中、前記トリアゾリルスルフィド誘導体（２）に対して１当量以上の水、及び前記トリアゾリルスルフィド誘導体（２）に対する前記水の当量よりも過剰当量の一般式（３）Ｍ−Ｗで表される塩基と混合することで達成される。前記トリアゾリルスルフィド誘導体（２）、水、前記塩基（３）の混合様式は特に限定されるものではなく、前記トリアゾリルスルフィド誘導体（２）を、それぞれ所定当量の水及び前記塩基（３）と、非プロトン性溶媒の溶液中、またはその懸濁液中で混合する工程を含むことにより、本発明は達成される。
本発明において、前記トリアゾリルスルフィド誘導体（２）、水、及び前記一般式（３）で表される塩基を混合する操作としては、前記塩基（３）の非プロトン性溶媒の溶液、またはその懸濁液中に、前記トリアゾリルスルフィド誘導体（２）をそのまま、またはその非プロトン性溶媒の溶液、または懸濁液として加え、最後に水を添加する操作が挙げられる。別の態様として、前記塩基（３）及び水の非プロトン性溶媒の溶液、またはその懸濁液中に、前記トリアゾリルスルフィド誘導体（２）をそのまま、若しくはその非プロトン性溶媒の溶液、またはその懸濁液を加える操作を挙げることができる。或いは、反対に、前記トリアゾリルスルフィド誘導体（２）の非プロトン性溶媒の溶液、またはその懸濁液中に、前記塩基及び水を加える操作であっても良い。
本発明において、非プロトン性溶媒中で、前記トリアゾリルスルフィド誘導体（２）と前記塩基（３）の混合物を予め調製し、これに対し最後に水を添加する操作が好ましい。
【００８３】
本発明の反応において、水の添加量は、一般式（２）で示すトリアゾリルスルフィド誘導体（２）に対し化学量論当量以上であることが、満足すべき反応収率を得るためには必要である。好ましくは、水の添加量は一般式（２）の化合物に対し１〜５０当量である。水の添加量が、トリアゾリルスルフィド誘導体（２）に対し５０当量以上用いると、前記塩基（３）の使用量もそれに伴い増加するため、製造上不利である。特に好ましい水の添加量は、トリアゾリルスルフィド誘導体（２）に対し１〜３０当量である。更に好ましくは１〜１０当量である。
【００８４】
本発明において添加する一般式（３）Ｍ−Ｗで表される塩基の量は、一般式（２）で示すトリアゾリルスルフィド誘導体（２）に対する前記水の添加当量よりも、過剰当量であることが必要である。前記塩基の添加量は、トリアゾリルスルフィド誘導体（２）に対する化学量論当量として、前記水の添加当量よりも１当量以上過剰であることが好ましい。具体的な前記塩基の添加量としては、一般式（２）のトリアゾリルスルフィド誘導体（２）に対し２〜１００当量であって、且つトリアゾリルスルフィド誘導体（２）に対する前記水の添加当量よりも１当量以上過剰当量であることが好ましい。前記塩基の添加量として、特に好ましくは該誘導体（２）に対し２〜５０当量であって、且つトリアゾリルスルフィド誘導体（２）に対する前記水の添加当量よりも１当量以上過剰当量であることが好ましい。更に好ましい前記塩基の添加量は、該誘導体（２）に対して２〜２０等量であって、該誘導体（２）に対する前記水の添加当量よりも、１当量以上過剰当量である。
【００８５】
本発明の反応において、水の添加量、及び一般式（３）Ｍ−Ｗで表される塩基の添加量の組み合わせとしては、水の添加量が一般式（２）のトリアゾリルスルフィド誘導体（２）に対し１〜５０当量であり、一般式（３）Ｍ−Ｗで表される塩基の添加量が、一般式（２）のトリアゾリルスルフィド誘導体（２）に対し２〜１００当量であって、前記塩基（３）の添加量が、一般式（２）のトリアゾリルスルフィド誘導体（２）に対する前記水の添加当量より過剰である組合せが好ましい。更に好ましくは、水の添加量が一般式（２）のトリアゾリルスルフィド誘導体（２）に対し１〜５０当量であり、一般式（３）Ｍ−Ｗで表される塩基の添加量が、一般式（２）のトリアゾリルスルフィド誘導体（２）に対し２〜１００当量であって、且つ該塩基（３）の添加当量が、前記水の添加当量よりも１〜３０当量過剰である組み合わせが特に好ましい。
【００８６】
本発明の反応において、水の添加量、及び一般式（３）Ｍ−Ｗで表される塩基の添加量のより好適な組み合わせとしては、水の添加量が一般式（２）のトリアゾリルスルフィド誘導体（２）に対し１〜１０当量であり、一般式（３）Ｍ−Ｗで表される塩基の添加量が、一般式（２）のトリアゾリルスルフィド誘導体（２）に対し２〜２０当量であって、且つ該塩基（３）の添加当量が、前記水の添加当量よりも１〜１０当量過剰である組み合わせが特に好ましい。
【００８７】
本発明の反応は、非プロトン性溶媒を反応溶媒として使用する。本発明の反応に用いる非プロトン性溶媒とはプロトン供与性を持たない溶媒を意味し、例えばエーテル溶媒、炭化水素溶媒、ハロゲン溶媒等が挙げられる。
本発明において、エーテル溶媒とはエーテル構造を有する溶媒を意味し、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル、メチルフェニルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、等が挙げられる。
炭化水素溶媒としては、ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、等の脂肪族炭化水素系溶媒、若しくはベンゼン、トルエン、キシレン、等の芳香族炭化水素系溶媒が挙げられる。
ハロゲン溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、等が挙げられる。
本発明の反応溶媒は、非プロトン性溶媒であれば特に限定されるものではないが、中でも沸点６０℃以上のエーテル溶媒が好ましい。例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル、等が挙げられる。特に好ましくは沸点が８０℃以上のエーテル溶媒であり、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル、等が好適な反応溶媒として挙げることができる。これらは単独で用いても良く、混合溶媒として用いても良い。
【００８８】
本発明において、非プロトン性溶媒の使用量は特に限定されるものではない。しかしながら、トリアゾリルスルフィド誘導体（２）が当該反応条件において、全て溶解するのに十分な溶媒量を用いることが好ましい。すなわち、本発明において用いる非プロトン性溶媒は、トリアゾリルスルフィド誘導体（２）に対し１〜１００質量部である。より好ましくは、トリアゾリルスルフィド誘導体（２）に対し２〜５０質量部である。
【００８９】
本発明の反応温度は、反応が進行する限りにおいて特に限定されるものではない。しかしながら、反応促進のため、加熱条件で反応させることが好ましい。反応温度は，６０℃から１５０℃で行なうことが好ましい。特に８０℃から１２０℃で反応を行なうことで、反応時間の短縮と、十分な反応収率を達成できることから特に好ましい。
【００９０】
本発明における好ましい反応条件としては、第１の態様としては、非プロトン性溶媒として１，４−ジオキサンを用い、水を前記トリアゾリルスルフィド誘導体（２）に対して１〜１０当量用い、塩基としてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを前記トリアリルスルフィド誘導体（２）に対して２〜２０当量用い、前記カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドは前記水より１〜１０当量過剰で混合する製法が挙げられる。第２の態様として、非プロトン性溶媒としてジメトキシエタンを用い、水を前記トリアゾリルスルフィド誘導体（２）に対して１〜１０当量用い、塩基としてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを前記トリアリルスルフィド誘導体（２）に対して２〜２０当量用い、前記カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドは前記水より１〜１０当量過剰で混合する製法が挙げられる。第３の態様として、非プロトン性溶媒としてビス（２−ジメトキシエチル）エーテルを用い、水を前記トリアゾリルスルフィド誘導体（２）に対して１〜１０当量用い、塩基としてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを前記トリアリルスルフィド誘導体（２）に対して２〜２０当量用い、前記カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドは前記水より１〜１０当量過剰で混合する製法が挙げられる。
【００９１】
本発明は、当該反応終了後、通常行なわれる水性後処理により、容易に目的生成物である一般式（１）で示される［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体（１）を単離することができる。すなわち、当該反応混合物を水性処理し、有機溶媒にて抽出し、目的生成物（１）を単離できる。単離された目的生成物（１）は必要に応じ、クロマトグラフィー又は懸濁精製、等による精製工程を経由しても良い。
【００９２】
本発明において、一般式（２）で表されるトリアゾリルスルフィド誘導体が、前記一般式（２ａ）においても、非プロトン性溶媒中、前記一般式（２ａ）で表されるトリアゾリルスルフィド誘導体に対して１当量以上の水、及び前記一般式（２ａ）で表されるトリアゾリルスルフィド誘導体に対する前記水の当量よりも過剰当量の下記一般式（３）Ｍ−Ｗで表される塩基を用いて処理することにより、一般式（１ａ）で表されるトリアゾール−３−オン誘導体（１ａ）に変換する事ができる（反応式３）。
【００９３】
反応式３；
【化１７】
2014240356.tif 000015
【００９４】
本発明により得られる一般式（１）で表される［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体（１）は、Ｚ１及びＺ２基が水酸基の保護基である場合、下記反応式４で表されるように脱保護反応により、ＨＳＰ９０阻害活性を有する［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体（７）［式中、Ｘ，Ｒは、前述した一般式（１）における規定と同義である］に変換できる。
【００９５】
反応式４；
【化１８】
2014240356.tif 000016
【００９６】
なお、一般式（７）で表される［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体（７）は、ケト／エノール互変異性体の関係にある下記一般式（７Ｅ）で表される異性体構造を取り得る事は自明であって、前記化合物（７）及び前記化合物（７Ｅ）は同じ化合物である。
【００９７】
【化１９】
2014240356.tif 000017
【００９８】
同様に、本発明により得られる一般式（１ａ）で表される［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体（１ａ）は、Ｚ１及びＺ２基が水酸基の保護基である場合、下記反応式５で表されるように脱保護反応により、ＨＳＰ９０阻害活性を有する［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体（７ａ）［式中、Ｘａ，Ａ，ｍは、前述した一般式（１ａ）における規定と同義である］に変換できる。
【００９９】
反応式５；
【化２０】
2014240356.tif 000018
【０１００】
なお、一般式（７ａ）で表される［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体（７ａ）は、ケト／エノール互変異性体の関係にある下記一般式（７ａＥ）で表される異性体構造を取り得る事は自明であって、前記化合物（７ａ）及び前記化合物（７ａＥ）は同じ化合物である。
【０１０１】
【化２１】
2014240356.tif 000019
【０１０２】
反応式４または反応式５によるＺ１基及びＺ２基、並びにＺａ１基及びＺａ２基の脱保護反応は、Ｚ１基及びＺ２基等の該水酸基の保護基の化学反応性に応じ、適宜設定されるものである。例えばＺ１基及びＺ２基がアセタール型保護基であり、例えばメトキシメチル基の場合、酸性条件による処理またはトリメチルシリルブロマイドによる処理、等により脱保護反応をすることができる。好ましくは、酸性条件による処理方法が採用される。
一般式（１）において、Ｚ１及びＺ２基がメトキシメチル基の場合における脱保護反応の具体例としては、塩酸−１，４−ジオキサン溶液、塩酸−エタノール溶液、または塩酸−イソプロパノール−テトラヒドロフラン溶液、等で処理することにより、脱保護反応を行なうことができる。
生成した［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体（７）または（７ａ）は、公知の単離操作により単離され、必要に応じ精製操作、任意に造塩工程を経由し、目的生成物をして製造することができる。
【０１０３】
本発明の原料化合物である一般式（２）で表されるトリアゾリルスルフィド誘導体は、公知の方法により調製できる。例えば、特許文献１の実施例３−１等に記載の方法に準じて合成できる。すなわち下記反応式６に従い、［１，２，４］トリアゾール−３−チオン誘導体（４）に対し、塩基存在下で、ハロゲン原子等適当な脱離基を有する置換基Ｙ残基を有する反応試薬を反応させることにより、トリアゾリルスルフィド誘導体（２）が調製できる。一般式（２ａ）で表されるトリアゾリルスルフィド誘導体も、同様の方法により合成することができる。
【０１０４】
反応式６；
【化２２】
2014240356.tif 000020
【０１０５】
また、前記［１，２，４］トリアゾール−３−チオン誘導体（４）は、公知の方法により調製できる。例えば、特許文献１の実施例１−１等に記載の方法に準じて合成できる。すなわち、下記反応式７に従い、チオセミカルバジド（８）を塩基性条件下で加熱処理することにより、［１，２，４］トリアゾール−３−チオン誘導体（４）を調製することができる。
【０１０６】
反応式７；
【化２３】
2014240356.tif 000021
【実施例】
【０１０７】
次に本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらの例によって何ら制限されるものではない。
実施例として、トリアゾリルメチルスルフィド誘導体（２ｂ）またはトリアゾリル−ｎ−ドデシルスルフィド誘導体（２ｃ）を用いた、本発明による、５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（１ｂｃ）の合成について示す（スキーム１）。
【０１０８】
スキーム１；
【化２４】
2014240356.tif 000022
【０１０９】
実施例化合物、及び合成例化合物の検出及び同定、並びに純度測定のためのＬＣ／ＭＳ測定条件は次のとおりである。
機種：島津  ＬＣＭＳ−２０１０Ａ
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３、２．１ｍｍ×１００ｍｍ、
移動相Ａ：アセトニトリル／ギ酸  （９９．９／０．１）
移動相Ｂ：水／ギ酸  （９９．９／０．１）
グラジェント：時間（分）  ０．０    ５．５    ６．５    ６．５１    １０．０
Ａ濃度        ５      ９０      ９０          ５          ５
流速：０．３ｍＬ／分
【０１１０】
実施例１
３−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−５−（ｎ−ドデシルチオ）−［１，２，４］トリアゾール（２ｃ）の加水分解反応。
【０１１１】
実施例１−１
アルゴン雰囲気中、室温撹拌下、３−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−５−（ｎ−ドデシルチオ）−［１，２，４］トリアゾール（２ｃ）（１２．７４ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（１２７ｍＬ）溶液中に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３．５６ｇ，１２０．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分撹拌した。次いで、室温撹拌下、水（０．７２５ｍＬ，４０．３ｍｍｏｌ）を加え、１０時間加熱還流した。氷冷撹拌下、反応液に、食塩水（１２７ｍＬ）、及び１Ｎ硫酸水素カリウム（１２１ｍＬ）を加えてｐＨ約７−８とし、酢酸エチル（２００ｍＬ，１００ｍＬ，６０ｍＬ）で抽出した。抽出液を、食塩水（１００ｍＬ，２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、酢酸エチル溶液（１）を得た。ｐＨ約７−８の水層に、固形炭酸水素ナトリウム（３．０７５ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液（１５０ｍＬ）を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、酢酸エチル溶液（２）を得た。酢酸エチル溶液（１）と酢酸エチル溶液（２）の乾燥剤を濾去し、濾液を合して減圧下溶媒を留去し、淡黄色ペースト状の粗生成物を得た。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル，５００ｍＬ）（溶出溶媒：酢酸エチル−メタノール  ４９：１〜１９：１）により精製し、白色固体５０２７ｍｇを得た。この白色固体に、ジイソプロピルエーテル（４０ｍＬ）及びｎ−ヘキサン（１０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を室温で３時間撹拌した。析出している固体を濾取し、ジイソプロピルエーテル−ｎ−ヘキサン（２：１）（５ｍＬ，１０ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥して５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（１ｂｃ）４７６９ｍｇ（５１％）を白色固体として得た。
【０１１２】
得られた生成物の分析結果を以下に示す。
ＨＰＬＣ面比：９９．７％（２１０ｎｍ）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３；４．６×１５０ｍｍ；  カラム温度：３０℃
溶出溶媒：アセトニトリル−１％Ｈ３ＰＯ４
０−２０ｍｉｎ：アセトニトリル濃度  ２０→８０％；  ２０−３０ｍｉｎ：アセトニトリル濃度  ８０％
試料０．５ｍｇをアセトニトリル（１ｍＬ）−水（１ｍＬ）に溶解し、１０μＬをインジェクトした。
ＬＣ／ＭＳ  保持時間：４．４０３分；  面比：１００．０％（２１０ｎｍ）；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）：５１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ］ｐｐｍ：１．１５８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２８５（３Ｈ，ｓ），２．４４９（８Ｈ，ｂｒｓ），３．１７０（３Ｈ，ｓ），３．２３４（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４４６（２Ｈ，ｓ），３．４７６（３Ｈ，ｓ），４．６３０（２Ｈ，ｓ），５．１７４（２Ｈ，ｓ），６．８１２（１Ｈ，ｓ），７．１３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０９（１Ｈ，ｓ），７．２９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１０．０２１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【０１１３】
実施例１−２、実施例１−３、実施例１−４ 
３−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−５−（ｎ−ドデシルチオ）−［１，２，４］トリアゾール（２ｃ）の加水分解反応における、水及び塩基の当量比を変えた例を示す。
【０１１４】
実施例１−２
アルゴン雰囲気中、室温撹拌下、３−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−５−（ｎ−ドデシルチオ）−［１，２，４］トリアゾール（２ｃ）１モル当量部の乾燥１，４−ジオキサン溶液中に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを該化合物（２ｃ）に対し１０モル当量部を加え、室温で１５分撹拌した。次いで、室温撹拌下、水を該化合物（２ｃ）に対し７モル当量部を加え、４時間加熱還流した。反応溶液を採取し、以下のＨＰＬＣ条件にて原料（２ｃ）、及び生成物（１ｂｃ）の定量分析を行なった。結果を表１に示した。
【０１１５】
原料（２ｃ）及び生成物（１ｂｃ）の定量分析に用いたＨＬＰＣ分析条件を示す。
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３；４．６×１５０ｍｍ；  カラム温度：室温
溶出溶媒：アセトニトリル−１％Ｈ３ＰＯ４
０−２０ｍｉｎ：アセトニトリル濃度  ２０→８０％；  ２０−３０ｍｉｎ：アセトニトリル濃度  ８０％
試料：１ｍＬのメスフラスコに反応液２０μＬをとり、５０％アセトニトリル水溶液を加えてメスアップして試料溶液とし、２μＬをインジェクトした。
検出波長：２５４ｎｍ
【０１１６】
実施例１−３
実施例１−２における、水の添加量を該化合物（２ｃ）に対し４モル当量部とした以外は、同様の反応条件にて同様の操作を行なった。反応時間４時間時点での反応系内における原料（２ｃ）、及び生成物（１ｂｃ）の定量分析を行なった。結果を表１に示した。
【０１１７】
実施例１−４
実施例１−２における、水の添加量を該化合物（２ｃ）に対し２モル当量部とした以外は、同様の反応条件にて同様の操作を行なった。反応時間４時間時点での反応系内における原料（２ｃ）、及び生成物（１ｂｃ）の定量分析を行なった。結果を表１に示した。
【０１１８】
表１：実施例１−２，１−３，１−４の結果一覧
2014240356.tif 000023
＊１；２ｃに対する当量、  ＊２；ＨＰＬＣ面積換算値
【０１１９】
実施例１−２、１−３、及び１−４の結果から、本発明の製造方法は、水及び塩基の添加当量により、反応速度を制御できることが明らかとなった。すなわち、トリアゾリルスルフィド誘導体（２ｃ）に対し水の添加量を７当量とし、塩基であるカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、添加水に対して３当量過剰に用いた実施例１−２は、比較的穏やかな反応速度で、目的化合物である［１，２，４］トリアゾール−３−オン（１ｂｃ）を生成した。一方、該化合物（２ｃ）に対する水の添加量が４当量で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが添加水に対して６当量過剰に用いた実施例１−３、及び該化合物（２ｃ）に対する水の添加量が２当量で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが添加水に対して８当量過剰に用いた実施例１−４は比較的速い反応速度で、目的化合物である［１，２，４］トリアゾール−３−オン（１ｂｃ）を生成した。本反応結果から、本発明の製造方法は、添加する塩基の過剰当量が多いほど、より速い反応速度で当該反応を進行させられる事が明らかとなった。
【０１２０】
実施例２：３−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオ−［１，２，４］トリアゾール（２ｂ）の加水分解反応を、種々の反応溶媒を用いて実施した。
【０１２１】
実施例２−１
アルゴン雰囲気中、室温撹拌下、３−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオ−［１，２，４］トリアゾール（２ｂ）（１０８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液中に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４８ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）、及び水（０．００７９ｍＬ，７．９ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で６時間撹拌した。反応液を冷水（１３ｍＬ）中に加え、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液、及び５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ約８とした。更に、塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を合して塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液に固形炭酸カリウムを加えて室温で５０分撹拌した。炭酸カリウムを濾去し、減圧下溶媒を留去して、粗生成物（１００ｍｇ）を得た。この粗生成物（９５ｍｇ）を、酢酸エチルーメタノール（２９：１）（２ｍＬ）に溶解し、カラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル，４５ｍＬ）（溶出溶媒：酢酸エチル−メタノール  ２９：１）により精製し、５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（１ｂｃ），５９ｍｇ（６１％）を白色固体として得た。
得られた生成物のＬＣ／ＭＳ分析結果を示す。 
ＬＣ／ＭＳ
保持時間：４．３６８分；  面比：１００．０％（２１０ｎｍ）；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）：５１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２２】
実施例２−２
アルゴン雰囲気中、室温撹拌下、３−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオ−［１，２，４］トリアゾール（２ｂ）（１０８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；２ｍＬ）溶液中に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４８ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）、及び水（０．００７９ｍＬ，７．９ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間４５分撹拌し、次いで、１５．５時間加熱還流した。
反応液のＬＣ／ＭＳ面比は、原料化合物（２ｂ）８３．０％、目的物（１ｂｃ）１５．４％であった。
【０１２３】
実施例２−３
実施例２−２の反応溶液を用い、次いで、反応液に乾燥ビス（２−メトキシエチル）エーテル（ジグライム；１ｍＬ）、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４８ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３．５時間撹拌した。
反応液のＬＣ／ＭＳ面比は、原料化合物（２ｂ）が５％以下、目的物（１ｂｃ）が９０％であった。
実施例２−２、２−３の結果を下記表２にまとめた。
【０１２４】
表２；実施例２−２、実施例２−３の反応結果
2014240356.tif 000024
＊１；ＨＰＬＣ面積換算値
【０１２５】
実施例２−３の反応液を冷水（１２ｍＬ）中に加え、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液、及び５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ約８とした。更に、塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を合して塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧下溶媒を留去して、淡黄色オイルを得た。得られた淡黄色オイルにｎ−ヘキサン（５ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を室温で４．５時間撹拌した。析出している固体を濾取し、ｎ−ヘキサン（２ｍＬ）、及びｎ−ヘキサン（２ｍＬ）−ジイソプロピルエーテル（０．５ｍＬ）で洗浄し、白色固体（７３．９ｍｇ）を得た。この粗生成物を、酢酸エチル−メタノール（２９：１）（２．５ｍＬ）、及びジクロロメタン（０．６ｍＬ）に溶解し、カラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル，４０ｍＬ）（溶出溶媒：酢酸エチル−メタノール  ２９：１）により精製し、５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（１ｂｃ），５７ｍｇ（５６％）を，白色固体として得た。
得られた生成物のＬＣ／ＭＳ分析結果を示す。
ＬＣ／ＭＳ
保持時間：４．３８５分；  面比：１００．０％（２１０ｎｍ）；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）：５１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２６】
実施例２−４
アルゴン雰囲気中、室温撹拌下、３−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオ−［１，２，４］トリアゾール（２ｂ）（１０８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の乾燥１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ；２ｍＬ）溶液中に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４８ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）、及び水（０．００７９ｍＬ，７．９ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、８時間加熱還流した。室温撹拌下、反応液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７４ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を追加し、更に７時間加熱還流した。反応液を冷水（１３ｍＬ）中に加え、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液（１．７ｍＬ）を加えてｐＨ７−８とし、更に、塩化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を合して塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧下溶媒を留去して、粗生成物（８７ｍｇ）を得た。この粗生成物（８７ｍｇ）を、酢酸エチルーメタノール（２９：１）（２ｍＬ）に溶解し、カラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル，４５ｍＬ）（溶出溶媒：酢酸エチル−メタノール  ２９：１）により精製して，５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（１ｂｃ）、５６ｍｇ（５５％）を白色固体として得た。
得られた生成物のＬＣ／ＭＳ分析結果を示す。
ＬＣ／ＭＳ
保持時間：４．３６９分；  面比：９９．７％（２１０ｎｍ）；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）：５１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２７】
実施例２では、本発明の反応溶媒として用いられる非プロトン性溶媒において、種々のエーテル溶媒を用いた反応条件の検討を示した。実施例２−１（１，４−ジオキサン／１００℃）、実施例２−２（テトラヒドロフラン／加熱還流）、実施例２−３（ビス（２−メトキシエチル）エーテル／１００℃）、実施例２−４（１，２−ジメトキシエタン／加熱還流）にて反応を行なった結果、何れの反応エーテル溶媒を用いても反応は進行し、目的物（１ｂｃ）が得られた。したがって、本発明における好適な非プロトン性反応溶媒としては、エーテル溶媒が好ましい。
実施例２において、反応温度を１００℃以上にすると、本発明の製造方法は反応速度が速くなる傾向が認められた。したがって高温の反応条件に設定できる、１，４−ジオキサン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル、１，２−ジメトキシエタンが特に好ましい反応溶媒である。
【０１２８】
比較例１
３−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオ−［１，２，４］トリアゾール（２ｂ）の水酸化ナトリウム水溶液による加水分解検討。
室温撹拌下、３−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオ−［１，２，４］トリアゾール（２ｂ）（５４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のビス（２−メトキシエチル）エーテル（ジグライム；０．４ｍＬ）溶液中に、５％水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７．５時間、次いで９０℃で２時間１５分撹拌した。反応液は原料の（２ｂ）のみで、目的物の（１ｂｃ）は認められなかった（薄層クロマトグラフィーによる検出分析）。
【０１２９】
比較例１の製造方法は、本発明において用いる水及び塩基として水酸化ナトリウム水溶液を用いた反応条件である。比較例１の反応条件では、目的物（１ｂｃ）の生成は認められなかった。
実施例１及び２、並びに比較例１の結果を踏まえると、トリアゾリルスルフィド誘導体（２ｂまたは２ｃ）から［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体（１ｂｃ）へ変換する反応は、水酸化カリウム以上の強塩基を、添加した水の当量より過剰当量に用いる場合において進行する結果であった。本発明に係る実施例は、塩基としてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、水と共に用いた反応条件である。添加した水は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応し、水酸化カリウムに変換され、反応に供せられる。すなわち、本発明に係る反応は、水酸化カリウムとカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの２種類の塩基を、トリアゾリルスルフィド誘導体（２ｂまたは２ｃ）に対し反応させる事を特徴とするものである。このような特殊な反応条件が、通常のアルカリ加水分解反応では進行しないトリアゾリルスルフィド誘導体（２ｂまたは２ｃ）から［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体（１ｂｃ）への直接変換の反応を進行させていると言える。
【０１３０】
合成例１
５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（４ｃ）のアルキル化反応による、３−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−５−（ｎ−ドデシルチオ）−［１，２，４］トリアゾール（２ｃ）の合成反応（スキーム２）。
【０１３１】
スキーム２；
【化２５】
2014240356.tif 000025
【０１３２】
５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（４ｃ）は、特許文献１；国際公開ＷＯ２００６／０９５７８３号の実施例２−５の記載に従い合成した。
５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（４ｃ）（１８ｇ，３４．１ｍｍｏｌ）のエタノール（９０ｍＬ）懸濁液を浴温５０℃（内温４４℃）で加温した後、炭酸セシウム（１２．２３ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）を加え、油浴上、浴温５０℃（内温４４℃）で１時間撹拌した。次いで、１−ヨードドデカン（８．６ｍＬ，１０．３ｇ，３４．９ｍｍｏｌ）を加え、油浴上、浴温５０℃（内温４４〜４７℃）で４時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水（７２ｍＬ）を加え、酢酸エチル（７２ｍＬ，３６ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３６ｍＬ）、次いで、飽和食塩水（３６ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、残渣を減圧乾燥して、３−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−５−（ｎ−ドデシルチオ）−［１，２，４］トリアゾール（２ｃ）（２３．７８ｇ，収率１００％；  ＨＰＬＣ  ９６．５％）を得た。このものを精製することなく、本発明に係る加水分解反応の原料として用いた。
【０１３３】
実施例３
５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（１ｂｃ）の脱保護反応による、５−（２，４−ジヒドロキシー５−イソプロピルフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン・２塩酸塩（７ｂｃ）の製造（スキーム３）。
【０１３４】
スキーム３；
【化２６】
2014240356.tif 000026
【０１３５】
室温下、５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（１ｂｃ）（６．０７ｇ，１１．８７ｍｍｏｌ）に２規定塩酸／エタノール溶液（４８．６ｍＬ）を加え、室温で２４時間撹拌した。析出している結晶を濾取、エタノール（４８．６ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して粗結晶（５．９６ｇ）を得た。反応が完結していなかったため、この粗結晶に再び２規定塩酸／エタノール溶液（４８．６ｍＬ）を加え、５５℃で６．５時間撹拌した。析出している結晶を濾取、エタノール（４８．６ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン・２塩酸塩（７ｂｃ）（５．７８ｇ，９８．１％）を白色結晶として得た。
【０１３６】
得られた生成物の分析結果を以下に示す。
ＨＰＬＣ面比：９８．６％（２５４ｎｍ）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３；４．６×１５０ｍｍ；  カラム温度：室温
溶出溶媒：アセトニトリル−１％Ｈ３ＰＯ４
０−２０ｍｉｎ：アセトニトリル濃度  １０→３０％；  ２０−３０ｍｉｎ：アセトニトリル濃度  ３０％
試料２ｍｇをアセトニトリル−水（１：１）を加えて１ｍＬとし、５μＬをインジェクトした。
ＬＣ／ＭＳ
保持時間：３．６５分；  面比：９９．０％（２１０ｎｍ）；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）：４２４［Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ］＋
融点：＞２３０℃
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）ｐｐｍ：０．９０９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９７２（３Ｈ，ｓ），２．９７７（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２９５（４Ｈ，ｂｓ），３．４９５（４Ｈ，ｂｓ），４．１５２（２Ｈ，ｓ），６．３８８（１Ｈ，ｓ），６．８８４（１Ｈ，ｓ），７．３２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．