(57)【要約】      （修正有）【課題】ＡＴＭ（血管拡張性失調症変異）キナーゼ及び多くの他のタンパク質と作用し、通常ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）と称されるＤＮＡ損傷に対する細胞の応答を調節するＡＴＲ（ＡＴＭ及びＲａｄ３関連）タンパク質キナーゼの阻害剤の提供。【解決手段】下式Ｉのピラジン化合物又はその薬学的に許容される塩。2014240410.tif 000230（Ｒ１はＮ、Ｏ、又はＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香はヘテロ芳香環；Ｒ２は−Ｑ又は−Ｑ−Ｑ１；ＱはＮ、Ｏ、又はＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３−７員の単環式飽和又は不飽和非芳香族環；Ｑ１はＮ、Ｏ、又はＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３−８員の単環式飽和又は不飽和の環；Ｑ及びＱ１は縮合二環式環を形成しても良い）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ＡＴＲ（「ＡＴＭおよびＲａｄ３関連）キナーゼは、ＤＮＡ損傷に対する細胞応答に関与するタンパク質キナーゼである。ＡＴＲキナーゼは、ＡＴＭ（「血管拡張性失調症変異」）キナーゼおよび多くの他のタンパク質と作用し、通常ＤＮＡ損傷応答（「ＤＤＲ」）と称されるＤＮＡ損傷に対する細胞の応答を調節する。ＤＤＲは、細胞周期チェックポイントを活性化させることにより、ＤＮＡ修復を活性化させ、生存を促進し、細胞周期進行を遅らせ、これにより修復の時間を与える。ＤＤＲがないと、細胞はＤＮＡ損傷に対していっそう感受性であり、ＤＮＡ複製などの内因性細胞過程または癌治療に通常使用される外因性ＤＮＡ損傷剤により誘発されるＤＮＡ損傷から容易に死亡する。
【０００２】
健康な細胞は、ＤＤＲキナーゼＡＴＲを含むＤＮＡ修復のための多数の種々のタンパク質に依存し得る。一部の場合には、これらのタンパク質は、機能的に冗長なＤＮＡ修復過程を活性化させることにより互いに代償し得る。一方、多くの癌細胞は、それらのＤＮＡ修復過程、例えば、ＡＴＭ信号伝達の一部に欠陥を持ち、したがって、ＡＴＲを含む、それらの残存する無傷のＤＮＡ修復タンパク質に、より大きい依存性を示す。さらに、多くの癌細胞は、活性化腫瘍遺伝子を発現しまたは主要な腫瘍抑制因子を欠き、これにより、これらの癌細胞をＤＮＡ複製の無調節段階に陥りやすくさせることができ、そして次にＤＮＡ損傷を引き起こす。
【０００３】
ＡＴＲは、破壊されたＤＮＡ複製に対する応答におけるＤＤＲの重要な要素として関連づけられてきた。結果として、これらの癌細胞は、健康な細胞より生存のためのＡＴＲ活性により依存している。したがって、ＡＴＲ阻害剤は、単独でまたはＤＮＡ損傷剤と組み合わせて用いられて、癌治療に有用であり得るが、その理由は、それらが健康な正常細胞におけるより多くの癌細胞において細胞生存にとってより重要であるＤＮＡ修復機構を停止させるからである。実際、ＡＴＲ阻害は、単一の薬剤としておよび放射線療法および遺伝毒性化学療法に対する強力な増感剤として癌細胞で有効であることが示されている。
【０００４】
さらに、ＡＴＲは、他の疾患、例えば、ＨＩＶ１：（非特許文献１、非特許文献２、および非特許文献３参照）；Ｂ型肝炎（例えば、非特許文献４、非特許文献５参照）；アデノウイルス（例えば、非特許文献６参照）、および乾癬（例えば、非特許文献７参照）にも関与している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｗａｒｄら、２００９年、ＰＬＯＳ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ  ５巻：ｅ１０００６１３頁
【非特許文献２】Ｌａｉら、２００５年、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  ７９巻：１５４４頁
【非特許文献３】Ｄａｎｉｅｌら、２００３年、ＰＮＡＳ  １００巻：４７７８頁
【非特許文献４】Ｚｈａｏら、２００８年、Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  １４巻：６１６３頁
【非特許文献５】Ｗａｎｇら、２００８年、ＪＢＣ  ２８３巻：２５４５５頁
【非特許文献６】Ｎｉｃｈｏｌｓら、２００９年、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  ８３巻：５９８７頁
【非特許文献７】Ｄｅｒｈｅｉｍｅｒら、２００９年、Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ７５巻：５９９頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、これらの疾患を治療するための強力で選択的なＡＴＲ阻害剤の開発の必要性がある。より具体的には、単独の薬剤としてまたは放射線療法もしくは遺伝毒性化学療法との併用療法として、癌の治療のための強力で選択的なＡＴＲ阻害剤の開発の必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、ＡＴＲタンパク質キナーゼの阻害剤として有用なピラジン化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物；本発明の化合物を使用して様々な疾患、障害および状態を治療する方法；本発明の化合物を調製する方法；本発明の化合物の調製のための中間体；ならびに生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究；このようなキナーゼに仲介される細胞内シグナル伝達経路の研究；および新規なキナーゼ阻害剤の比較評価などのインビトロ利用において本化合物を使用する方法に関する。
【０００８】
本発明の化合物は、式Ｉ：
【０００９】
【化１】
2014240410.tif 000002
【００１０】
（式中、可変基は、本明細書で定義されるとおりである）
を有する。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉ：
【化１２７】
2014240410.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式アリールまたはヘテロアリール環であり；ここで、該単環式アリールまたはヘテロアリール環は、別の環に場合によって縮合して、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式アリールまたはヘテロアリール環を形成し；Ｒ１は１〜５個のＪ１基で場合によって置換されており；
Ｃ２、Ｃ３およびＣ５は、炭素であり；
Ｒ２は、−Ｑまたは−Ｑ−Ｑ１であり；
Ｑは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の単環式飽和または不飽和の非芳香族環であり；それぞれのＱは、１〜４個のＪＱ基で独立して場合によって置換されており；Ｑは、０から２個のＪで置換されているかまたは環員としてＪを含み；
Ｑは、Ｑ１に場合によって縮合して、縮合二環式環Ｑ−Ｑ１を形成するか；またはＱおよびＱ１は、炭素原子において場合によって一緒に連結されて、スピロ環の二環式環Ｑ−Ｑ１を形成するか；またはＱおよびＱ１は、一緒になって架橋二環式環Ｑ−Ｑ１を形成し、該架橋は、１〜３個の原子長であり；Ｑ−Ｑ１は、１〜２個のＪ基で場合によって置換されていてもよく；ここで、ＪはＱもしくはＱ１いずれかに結合することができ；
Ｑ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の単環式飽和または不飽和の環であり；それぞれのＱ１は、１〜４個のＪＱ１基で独立して場合によって置換されており；
Ｊは、フルオロ、オキソ、または水素結合アクセプターを含む部分であり、
前記水素結合アクセプターは、
ａ）球の中心が、Ｃ２から離れる方向にＣ２−Ｃ５軸によって画定される線上のＣ５から６Åに位置し、
ｂ）球の半径が４Åである
球内に位置し；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−であり；
ｎは、０または１であり；
それぞれのＪＱおよびＪＱ１は、独立して、ハロ、オキソ、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｖ−Ｒ、または−（Ｖ）ｍ−Ｑ２であり；
Ｊ１は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｖ−Ｒ、または−（Ｖ２）ｍ−Ｑ３であり；
Ｖは、Ｃ１〜１０脂肪族鎖であり、ここで、０〜３個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で場合によって独立して置き換えられており；Ｖは、１〜６個のＪＶで場合によって置換されており；
Ｖ２は、Ｃ１〜１０脂肪族鎖であり、ここで、０〜３個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で場合によって独立して置き換えられており；Ｖは、１〜６個のＪＶ２で場合によって置換されており；
ｍは、０または１であり；
Ｑ２は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは不飽和の単環式環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和もしくは不飽和の二環式環であり、それぞれのＱ２は、１〜５個のＪＱ２で場合によって置換されており；
Ｑ３は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは不飽和の単環式環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和もしくは不飽和の二環式環であり、それぞれのＱ３は、１〜５個のＪＱ３で場合によって置換されており；
それぞれのＪＶおよびＪＶ２は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１〜４脂肪族、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、またはＮ（Ｃ１〜４脂肪族）ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）であり、ここで、該Ｃ１〜４脂肪族は、ハロで場合によって置換されており；
それぞれのＪＱ２およびＪＱ３は、独立して、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｘ−Ｒ、または−（Ｘ）ｐ−Ｑ４であり、
ｐは、０または１であり；
Ｘは、Ｃ１〜１０脂肪族であり、ここで、該Ｃ１〜６脂肪族の１〜３個のメチレン単位は、−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）で場合によって置き換えられており、ここで、Ｘは、１〜４個の、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＳＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）で場合によって独立して置換されており、ここで、前記Ｃ１〜４脂肪族は、１〜３個のハロで場合によって置換されており；
Ｑ４は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは不飽和の単環式環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和もしくは不飽和の二環式環であり；それぞれのＱ４は、１〜５個のＪＱ４で場合によって置換されており；
ＪＱ４は、ハロ、ＣＮ、またはＣ１〜４アルキルであり、ここで、最大２個のメチレン単位は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で場合によって置き換えられており；
Ｒは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、ここで、該Ｃ１〜４アルキルは、１〜４個のハロで場合によって置換されている）。
（項目２）
Ｒ１が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式アリールまたはヘテロアリール環であり；ここで、前記単環式アリールまたはヘテロアリール環は、別の環に場合によって縮合して、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式アリールまたはヘテロアリール環を形成し；Ｒ１は１〜５個のＪ１基で場合によって置換されており；
Ｑが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の単環式飽和または部分的不飽和の非芳香族環であり；ＱはＱ１に場合によって縮合することができ；それぞれのＱは、１〜４個のＪＱ基で独立して場合によって置換されており；Ｑは、１から２個のＪで置換されているかまたは環員としてＪを含み；
Ｑ１が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員の単環式飽和または不飽和の環であり；それぞれのＱ１は、１〜４個のＪＱ１基で独立して場合によって置換されており；
Ｊが、フルオロ、または水素結合アクセプターを含む部分であり；
Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
それぞれのＪＱおよびＪＱ１が、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｖ−Ｒ、または−（Ｖ）ｍ−Ｑ２であり；
それぞれのＪＱ２およびＪＱ３が、独立して、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、またはＣ１〜６脂肪族であり、ここで、最大１個のメチレン単位は、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、ＳＲ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮ（Ｒ）２、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＳＯＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＯＣＯＮ（Ｒ）２、またはＮＲＣＯＮ（Ｒ）２で場合によって置き換えられており；ここで、該Ｃ１〜６脂肪族は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族から選択される１〜４個の置換基で場合によって置換されており；
それぞれのＪＶは、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｊが、オキソまたは（Ｖ１）−Ｒ”であり；
Ｖ１がＣ１〜６脂肪族鎖であり、ここで、該脂肪族鎖の最大３個のメチレン単位は、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−で場合によって置き換えられていてもよく；ここで、結合点から離れた第１または第２のメチレン基は、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ、またはＯで置き換えられており；
Ｒ’が、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ”が、Ｈであるか、またはＯ、Ｎ、もしくはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環式環であり；ここで、該Ｒ”は、１〜３個の、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、またはアセチルで場合によって置換されている、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１が、
【化１２８】
2014240410.tif 000004
である、項目２に記載の化合物。
（項目５）
Ｑが、Ｃ３〜７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルである、項目２に記載の化合物。
（項目６）
Ｑが、
【化１２９】
2014240410.tif 000005
である、項目２に記載の化合物。
（項目７）
ＪがＣ１〜６脂肪族鎖であり、ここで、Ｃ１〜６脂肪族の最大２個のメチレン単位が、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択されるヘテロ原子で場合によって置き換えられている、項目２に記載の化合物。
（項目８）
式Ｉａ：
【化１３０】
2014240410.tif 000006
の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式アリールまたはヘテロアリール環であり；ここで、前記単環式アリールまたはヘテロアリール環は、別の環に場合によって縮合して、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式アリールまたはヘテロアリール環を形成し；Ｒ１は１〜５個のＪ１基で場合によって置換されており；
Ｒ２は、−Ｑまたは−Ｑ−Ｑ１であり；
Ｑは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の単環式飽和または不飽和の非芳香族環であり；Ｑは、１〜４個のＪＱ基で場合によって置換されており；Ｑは、１〜２個のＪ基で場合によって置換されており；
Ｑ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の単環式飽和または不飽和の環であり；それぞれのＱ１は、１〜４個のＪＱ１基で独立して場合によって置換されており；
Ｑは、Ｑ１に場合によって縮合して、縮合二環式環Ｑ−Ｑ１を形成するか；またはＱおよびＱ１は、炭素原子において場合によって一緒に連結されて、スピロ環の二環式環Ｑ−Ｑ１を形成するか；またはＱおよびＱ１は、一緒になって架橋二環式環Ｑ−Ｑ１を形成し、ここで、該架橋は、１〜３個の原子長であり；Ｑ−Ｑ１は、１〜２個のＪ基で場合によって置換されていてもよく；ここで、Ｊは、ＱもしくはＱ１いずれかに結合することができ；
それぞれのＪＱおよびＪＱ１は、独立して、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｖ−Ｒ、または−（Ｖ）ｍ−Ｑ２であり；
Ｊは、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｖ１−Ｒ”、または−（Ｖ）ｍ−Ｒ＊であり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−であり；
ｎは、０または１であり；
Ｊ１は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｖ−Ｒ、または−（Ｖ２）ｍ−Ｑ３であり；
Ｖは、Ｃ１〜１０脂肪族鎖であり、ここで、０〜３個のメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で場合によって置き換えられており；Ｖは、１〜６個のＪＶで場合によって置換されており；
Ｖ１は、Ｃ１〜１０脂肪族鎖であり、ここで、０〜３個のメチレン単位は、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で場合によって置き換えられており；Ｖ１は、１〜６個のＪＶ１で場合によって置換されており；
Ｖ２は、Ｃ１〜１０脂肪族鎖であり、ここで、０〜３個のメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で場合によって独立して置き換えられており；Ｖ２は、１〜６個のＪＶ２で場合によって置換されており；
ｍは、０または１であり；
Ｑ２は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは不飽和の単環式環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和もしくは不飽和の二環式環であり、それぞれのＱ２は、１〜５個のＪＱ２で場合によって置換されており；
Ｑ３は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは不飽和の単環式環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和もしくは不飽和の二環式環であり、それぞれのＱ３は、１〜５個のＪＱ３で場合によって置換されており；
Ｒ”は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは不飽和の単環式環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和もしくは不飽和の二環式環であり、それぞれのＲ”は、１〜５個のＪ’で場合によって置換されており；
それぞれのＪＶ、ＪＶ１およびＪＶ２は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１〜４脂肪族、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、またはＮ（Ｃ１〜４脂肪族）ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）であり、ここで、該Ｃ１〜４脂肪族は、ハロで場合によって置換されており；
それぞれのＪＱ２、ＪＱ３、およびＪ’は、独立して、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｘ−Ｒ、または−（Ｘ）ｐ−Ｑ４であり、
ｐは、０または１であり；
Ｘは、Ｃ１〜１０脂肪族であり、ここで、該Ｃ１〜６脂肪族の１〜３個のメチレン単位は、−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）で場合によって置き換えられており、ここで、Ｘは、１〜４個の、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＳＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、またはＮ（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）で場合によって独立して置換されており、ここで、該Ｃ１〜４脂肪族は、１〜３個のハロで場合によって置換されており；
Ｑ４は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の単環式環であり；それぞれのＱ４は、ＪＱ４で場合によって置換されており；
ＪＱ４は、ハロ、ＣＮ、またはＣ１〜４アルキルであり、ここで、最大２個のメチレン単位は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で場合によって置き換えられており；
それぞれのＲ＊、Ｒ’、およびＲは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、ここで、該Ｃ１〜４アルキルは、１〜４個のハロで場合によって置換されている）。
（項目９）
それぞれのＪＱおよびＪＱ１が、独立して、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、またはＶ−Ｒである、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
ＱまたはＱ１が、１〜２個のＪで置換されている、項目８に記載の化合物。
（項目１１）
ＱまたはＱ１が、０個のＪＱおよびＪＱ１ならびに１個のＪで置換されている、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
それぞれのＪが、独立して、オキソ、（Ｖ１）−Ｒ”または−（Ｖ）ｍ−Ｒ＊であり；
それぞれのＶおよびＶ１が、独立して、Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ここで、該脂肪族鎖の最大３個のメチレン単位は、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−で場合によって置き換えられていてもよく；ここで、結合点から離れた第１または第２のメチレン基は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−、または−Ｏ−で置き換えられており；
それぞれのＪＶおよびＪＶ１は、独立して、ハロまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ’は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ＊は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ”は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員の単環式環であり；ここで、該Ｒ”は、１〜３個のＪ’で場合によって置換されており；
Ｊ’は、オキソ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルキル、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、またはアセチルである、項目１０に記載の化合物。
（項目１３）
Ｑが、環員として硫黄、窒素、または酸素を含む、項目８に記載の化合物。
（項目１４）
Ｑが、環員として窒素を含む、項目０に記載の化合物。
（項目１５）
前記Ｑの窒素が、１個のＪＱで置換されており；
ＪＱが、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、Ｃ１〜６脂肪族、またはベンジルであり；ここで、ＪＱは、１〜３個のＪＱ２で場合によって置換されており；
ＪＱ２が、ハロ、ハロＣ１〜６脂肪族、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１〜６脂肪族であり、ここで、前記Ｃ１〜６脂肪族の１〜３個のメチレン単位は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）で場合によって置き換えられている、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
ｎが１である、項目８に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ１が二環式環である、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
前記環が、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む８〜９員のヘテロアリールである、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
前記ヘテロ原子が窒素である、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
前記環が、ベンゾイミダゾイル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、またはチアゾロピリジルから選択される、項目１８に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ１が、単環式５〜６員環である、項目１６に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ１が、ピラゾリル、フェニル、ピリジル、またはピラジニルである、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
ｎが０である、項目８に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ１が、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり；それぞれのＲ１は、１〜５個のＪ１基で場合によって置換されている、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ１が、ピリミジルまたはピリジルから選択される６員の単環式環である、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ１が、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環式５員のヘテロアリール環であるか；またはＲ１が、０〜４個の窒素原子を含む６員のアリールもしくはヘテロアリール環に縮合した、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５員のヘテロアリール環である、項目２４に記載の化合物。
（項目２７）
前記環ヘテロ原子（Ｇとして示される）が、以下の式ＩＩ：
【化１３１】
2014240410.tif 000007
に示されるとおりのＣ３に結合した炭素原子の隣に位置する、項目２３に記載の化合物。（項目２８）
Ｒ１が、別の環に場合によって縮合した５員環であるか、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環式５員環である、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ１が、５員環であり、
【化１３２】
2014240410.tif 000008
から選択され；ここで、それぞれのＲ１は、１〜２個のＪ１で場合によって置換されている、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ１が、
【化１３３】
2014240410.tif 000009
【化１３４】
2014240410.tif 000010
から選択される、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ１が、
【化１３５】
2014240410.tif 000011
である、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ１が、
【化１３６】
2014240410.tif 000012
である、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
Ｊ１が、Ｃ１〜４アルキル、シクロヘキシル、フェニル、チエニル、フラニル、またはＮＨ−フェニルである、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
Ｊ１が、フェニルである、項目３３に記載の化合物。
（項目３５）
Ｊ１のフェニルが、１〜３個のＪＱ３で場合によって置換されており；ここで、ＪＱ３は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｘ−Ｒ、または−（Ｘ）ｐ−Ｑ４から選択され；ｐは０〜１であり；ＸはＣ１〜１０脂肪族であり、ここで、該Ｃ１〜６脂肪族の１〜３個のメチレン単位は、−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）で場合によって置き換えられており；ＲはＨであり；Ｑ４は、ＯまたはＮから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む３〜６員の単環式環であり；ここで、Ｘは、１〜３個のハロまたはＣＮで場合によって置換されている、項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
ＪＱ３がＣ１〜１０脂肪族鎖であり、ここで、Ｘの１〜２個のメチレン単位は、−Ｏ−または−ＮＲ−で置き換えられている、項目３５に記載の化合物。
（項目３７）
Ｑ４が、場合によって置換された３〜６員のシクロアルキル環である、項目３５に記載の化合物。
（項目３８）
ＪＱ３が、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２．ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−シクロプロピル、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）３、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ−シクロプロピル、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、アゼチジニルまたはピロリジニルである、項目３５に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ１が、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、ベンゾフラニル、またはベンゾチアゾリルから選択される、項目２３に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ１が、
【化１３７】
2014240410.tif 000013
から選択され、ここで、それぞれのＲ１は、１〜２個のＪ１で場合によって置換されており；ＡはＣまたはＮであり、但し、少なくとも２個のＡは、炭素であり；Ｘ１は、Ｏ、Ｎ、またはＳである、項目３９に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ１が、
【化１３８】
2014240410.tif 000014
であり、ここで、それぞれのＲ１は、１〜２個のＪ１で場合によって置換されており；Ａは、炭素または窒素であり；Ｘ１は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される、項目４０に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ１がベンゾイミダゾリルである、項目４１に記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ２がＱ（すなわち、単環式環）である、項目８、１６、または２３に記載の化合物。（項目４４）
Ｑが、Ｃ３〜７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルである、項目４３に記載の化合物。
（項目４５）
Ｑが、炭素原子を介して結合している、項目８に記載の化合物。
（項目４６）
Ｑが、
【化１３９】
2014240410.tif 000015
である、項目４５に記載の化合物。
（項目４７）
ＱまたはＱ−Ｑ１が、Ｃ３〜８脂環式環、
【化１４０】
2014240410.tif 000016
から選択され；ここで、該ピリドンに結合した該Ｃ１〜４脂肪族は、ハロ、ハロＣ１〜３アルキル、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、またはアセチルで場合によって置換されている、項目４５に記載の化合物。
（項目４８）
Ｑが、場合によって置換された
【化１４１】
2014240410.tif 000017
である、項目４７に記載の化合物。
（項目４９）
Ｑが、
【化１４２】
2014240410.tif 000018
である、項目４５に記載の化合物。
（項目５０）
Ｑが、窒素原子を介して結合している、項目８に記載の化合物。
（項目５１）
Ｑが、場合によって置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり、ここで、該Ｑは、Ｑ１に場合によって縮合して、縮合二環式環Ｑ−Ｑ１を形成するか；またはＱおよびＱ１は、炭素原子において場合によって一緒に連結されて、スピロ環の二環式環Ｑ−Ｑ１を形成するか；またはＱおよびＱ１は一緒になって、架橋二環式環Ｑ−Ｑ１を形成し、ここで、該架橋は、１〜３個の原子長であり；Ｑ−Ｑ１は、１〜２個のＪ基で場合によって置換されていてもよく；ここで、Ｊは、ＱまたはＱ１いずれかに結合することができる、項目５０に記載の化合物。
（項目５２）
Ｑが、
【化１４３】
2014240410.tif 000019
から選択される、場合によって置換された基である、項目５１に記載の化合物。
（項目５３）
Ｊが、
【化１４４】
2014240410.tif 000020
【化１４５】
2014240410.tif 000021
に示されるとおりのＱの位置に結合しており、ここで、Ｑは、１〜４個のＪＱで場合によって置換されている、項目５２に記載の化合物。
（項目５４）
ＱおよびＱ１が一緒に合わさって、
【化１４６】
2014240410.tif 000022
からなる群から選択される二環式環を形成し、ここで、それぞれのＱまたはＱ１は、それぞれ１〜２個のＪＱまたはＪＱ１で、場合によって１個のＪで独立して場合によって置換されている、項目５１に記載の化合物。
（項目５５）
Ｊが、
【化１４７】
2014240410.tif 000023
に示されるとおりのＱまたはＱ１の位置に結合しており；ここで、Ｑは、それぞれ、１〜４個のＪＱまたはＪＱ１で場合によって置換されている、項目５４に記載の化合物。
（項目５６）
Ｊが、Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ここで、Ｃ１〜６脂肪族の最大２個のメチレン単位は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択されるヘテロ原子で場合によって置き換えられている、項目１６、２３、５２、および５４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５７）
Ｊが、オキソ、Ｖ１−Ｒ”、または−（Ｖ）ｍ−Ｒ＊であり、ここで、それぞれのＶおよびＶ１は独立して、Ｃ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、０〜３個のメチレン単位は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、またはＳＯ２で置き換えられており；
Ｒ＊は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ”は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和または不飽和の単環式環である、項目１または８に記載の化合物。
（項目５８）
Ｒ２が、ピペラジンまたはテトラヒドロピリジニルであり；ｍが０であり；Ｊが、オキソ、Ｖ１−Ｒ”、または−（Ｖ）ｍ−Ｒ＊であり、ここで、Ｒ”は、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、フェニルであり；Ｒ＊は、ハロ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ハロＣ１〜４アルキル、またはＣＮで場合によって置換されている、項目５７に記載の化合物。
（項目５９）
Ｖが、Ｏ、Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、（Ｃ１〜４アルキル）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）Ｎ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）Ｏ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＳＯ２、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）−、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）−、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨＳＯ２、またはＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２であり；
Ｒ＊が、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ”が、Ｃ３〜Ｃ８脂環式、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、フラニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピロリル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはテトラヒドロピラニルである、項目５７に記載の化合物。（項目６０）
Ｖが、Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜６脂肪族）、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２、ＳＯ２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２、ＮＨＳＯ２、またはＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２であり；
Ｒが、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｑ２が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、フラニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはテトラヒドロピラニルであり；ここで、該Ｑ２は、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、ハロ、ハロＣ１〜４アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、またはＯ（Ｃ１〜６アルキル）で場合によって置換されている、項目５９に記載の化合物。
（項目６１）
Ｊが、Ｃ１〜６脂肪族、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）（ベンジル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（ベンジル）、−Ｃ（Ｏ）（ピリジル）、−Ｃ（Ｏ）（ピロリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（ピペリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（ピペラジニル）、−Ｃ（Ｏ）（ホモピペラジニル）、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）（テトラヒドロピラニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ベンジル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６脂肪族）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｓ（Ｏ）２（フェニル）、−Ｓ（Ｏ）２（ベンジル）、−Ｓ（Ｏ）２（ピリジル）、−Ｓ（Ｏ）２（フラニル）、−Ｓ（Ｏ）２（イミダゾリル）、−Ｓ（Ｏ）２（チエニル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６脂肪族）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（フェニル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ベンジル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜６脂肪族）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ピリジル）、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６脂肪族）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜６脂肪族）２から選択され；
ここで、該フェニル、ベンジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、またはＣ１〜６脂肪族は、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、アセチル、ＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）で場合によって置換されている、項目１６、２３、５２、および５４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６２）
Ｊが、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２から選択される、項目６１に記載の化合物。
（項目６３）
Ｊが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（フェニル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２（フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ピリジル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ＣＦ３、ピリミジル（ｐｙｒｉｍｉｄｉｙｌ）から選択され、ここで、該フェニル、ピリジル、またはピリミジル基は、ハロ、Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）（フラニル）で場合によって置換されている、項目１６、２３、５２、および５４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６４）
【化１４８】
2014240410.tif 000024
【化１４９】
2014240410.tif 000025
【化１５０】
2014240410.tif 000026
から選択される化合物。
（項目６５）
【化１５１】
2014240410.tif 000027
から選択される化合物。
（項目６６）
【化１５２】
2014240410.tif 000028
【化１５３】
2014240410.tif 000029
【化１５４】
2014240410.tif 000030
【化１５５】
2014240410.tif 000031
【化１５６】
2014240410.tif 000032
【化１５７】
2014240410.tif 000033
【化１５８】
2014240410.tif 000034
【化１５９】
2014240410.tif 000035
【化１６０】
2014240410.tif 000036
【化１６１】
2014240410.tif 000037
【化１６２】
2014240410.tif 000038
【化１６３】
2014240410.tif 000039
【化１６４】
2014240410.tif 000040
から選択される化合物。
（項目６７）
【化１６５】
2014240410.tif 000041
【化１６６】
2014240410.tif 000042
【化１６７】
2014240410.tif 000043
【化１６８】
2014240410.tif 000044
【化１６９】
2014240410.tif 000045
【化１７０】
2014240410.tif 000046
【化１７１】
2014240410.tif 000047
【化１７２】
2014240410.tif 000048
【化１７３】
2014240410.tif 000049
【化１７４】
2014240410.tif 000050
から選択される化合物。
（項目６８）
【化１７５】
2014240410.tif 000051
【化１７６】
2014240410.tif 000052
【化１７７】
2014240410.tif 000053
【化１７８】
2014240410.tif 000054
【化１７９】
2014240410.tif 000055
【化１８０】
2014240410.tif 000056
【化１８１】
2014240410.tif 000057
から選択される化合物。
（項目６９）
【化１８２】
2014240410.tif 000058
【化１８３】
2014240410.tif 000059
【化１８４】
2014240410.tif 000060
から選択される化合物。
（項目７０）
式Ｉの化合物を含む組成物であって、可変基が、項目１から６９のいずれか一項に定義されたとおりである、組成物。
（項目７１）
患者におけるＡＴＲを阻害する方法であって、項目１から６９のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
（項目７２）
式Ｉの化合物を患者に投与する工程を含む、癌、ＨＩＶ、肝炎、アデノウイルス、または乾癬から選択される疾患を治療する方法であって、可変基が、項目１から６９のいずれか一項に定義されたとおりである、方法。
（項目７３）
前記疾患が癌である、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
前記患者に、ＤＮＡ損傷剤から選択される追加の治療剤を投与する工程を含み、前記追加の治療剤が、治療される疾患に適しており；該追加の治療剤が、単一剤形として前記化合物と一緒に、または複数剤形の一部として該化合物と別個に投与される、項目７３に記載の方法。
（項目７５）
前記ＤＮＡ損傷剤が、電離放射線、放射線類似作用ネオカルジノスタチン、白金酸塩剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、アルキル化剤、アルキルスルホネート、代謝拮抗剤、または抗生物質から選択される、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
前記ＤＮＡ損傷剤が、電離放射線、白金酸塩剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、または代謝拮抗剤から選択される、項目７５に記載の方法。
（項目７７）
前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダクおよびアロプラチンから選択され；前記トポＩ阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよびベロテカンから選択され；前記トポＩＩ阻害剤が、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンおよびテニポシドから選択され；前記代謝拮抗剤が、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフル、カルモフル、フロクスウリジン、シタラビン、ゲンシタビン、アザシチジンおよびヒドロキシ尿素から選択され；前記アルキル化剤が、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロランブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレスルファン、カルボクオン、チオＴＥＰＡ、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、およびプリカマイシンから選択される、項目７５に記載の方法。
（項目７８）
前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンから選択され；前記トポＩ阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンから選択され；前記トポＩＩ阻害剤が、エトポシドから選択され；前記代謝拮抗剤が、メトトレキサート、ペメトレキセド、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲンシタビン、６−メルカプトプリン、または５−フルオロウラシルから選択され；前記アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアゼン、アルキルスルホネート、プロカルバジン、またはアジリジンから選択され；前記抗生物質が、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン、アントラセネジオン、またはストレプトマイセスファミリーから選択される、項目７５に記載の方法。
（項目７９）
前記ＤＮＡ損傷剤が、白金酸塩剤または電離放射線である、項目７６に記載の方法。
（項目８０）
前記癌が、以下の癌：口腔：頬腔、唇、舌、口腔、咽頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞または類表皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、胞巣状（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、咽頭、腺腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋腫）、膵臓（管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（ｓｍａｌｌ  ｂｏｗｅｌ  ｏｒ  ｓｍａｌｌ  ｉｎｓｔｅｓｔｉｎｅｓ）（腺腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（ｌａｒｇｅ  ｂｏｗｅｌ  ｏｒ  ｌａｒｇｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅｓ）（腺腫、管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸（ｃｏｌｏｎ−ｒｅｃｔｕｍ）、結腸直腸（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ）；直腸、尿生殖路：腎臓（腺腫、ウィルム腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺腫）、前立腺（腺腫、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、悪性奇形腫、絨毛癌、肉腫、間細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーム（肝細胞癌）、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆管経路；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫  脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性グリア芽腫、希突起グリオーマ、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性腺癌、粘液性腺癌、未分類癌］、顆粒膜−髄膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺腫、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋腫）、ファロピウス管（癌）、乳房；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑（ｍｏｌｅｓ  ｄｙｓｐｌａｓｉｔｃ  ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬；甲状腺：乳頭状甲状腺癌腫、小胞状甲状腺癌腫；髄質甲状腺癌腫、多発性内分泌腺腫２Ａ型、多発性内分泌腺腫２Ｂ型、家族性髄質甲状腺癌腫、褐色細胞腫、傍神経節腫；ならびに副腎：神経芽細胞腫から選択される固形腫瘍である、項目７２から７９のいずれか一項に記載の方法。
（項目８１）
前記癌が、肺癌、頭頚部癌、膵臓癌、胃癌、および脳腫瘍からなる群から選択される、項目８０に記載の方法。
（項目８２）
式Ｉの化合物を患者に投与する工程を含む、癌細胞における細胞死を促進する方法であって、可変基が、項目１から６９のいずれか一項に定義されたとおりである、方法。
（項目８３）
式Ｉの化合物を患者に投与する工程を含む、癌細胞におけるＤＮＡ損傷の修復を予防する方法であって、可変基が、項目１から６９のいずれか一項に定義されたとおりである、方法。
（項目８４）
生物試料におけるＡＴＲを阻害する方法であって、式Ｉの化合物を該生物試料と接触させる工程を含む方法。
（項目８５）
前記生物試料が細胞である、項目８４に記載の方法。
（項目８６）
式Ｉの化合物を患者に投与する工程を含む、ＤＮＡ損傷剤に細胞を感作させる方法であって、可変基が、項目１から６９のいずれか一項に定義されたとおりである、方法。
（項目８７）
前記細胞が、ＡＴＭシグナル伝達カスケードにおける欠陥を有する癌細胞である、項目８２から８６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８８）
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１またはＨ２ＡＸの１種または複数の変化した発現または活性である、項目８７に記載の方法。
（項目８９）
前記癌が、ＤＮＡ損傷腫瘍遺伝子を発現する癌細胞である、項目８２から８６のいずれか一項に記載の方法。
（項目９０）
前記癌細胞が、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｙｃ、Ｍｏｓ、Ｅ２Ｆ、Ｃｄｃ２５Ａ、ＣＤＣ４、ＣＤＫ２、サイクリンＥ、サイクリンＡおよびＲｂの１種または複数の変化した発現または活性を有する、項目８９に記載の方法。
（項目９１）
放射線増感剤または化学療法増感剤としての項目１から６９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目９２）
癌を治療するための単一剤（単剤療法）としての項目１から６９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目９３）
ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠陥を伴う癌を有する患者を治療するための項目１から６９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目９４）
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、またはＨ２ＡＸの突然変異または欠失である、項目９３に記載の使用。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の一態様では、式Ｉ：
【００１２】
【化２】
2014240410.tif 000061
【００１３】
の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式アリールまたはヘテロアリール環であり；ここで、前記単環式アリールまたはヘテロアリール環は、別の環に場合によって縮合して、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式アリールまたはヘテロアリール環を形成し；Ｒ１は１〜５個のＪ１基で場合によって置換されており；
Ｃ２、Ｃ３およびＣ５は、炭素であり；
Ｒ２は、−Ｑまたは−Ｑ−Ｑ１であり；
Ｑは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の単環式飽和または部分的不飽和の非芳香族環であり；ＱはＱ１に場合によって縮合することができ；それぞれのＱは、１〜４個のＪＱ基で独立して場合によって置換されており；Ｑは、１から２個のＪで置換されているかまたは環員としてＪを含み；
Ｑ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員の単環式飽和または不飽和の環であり；それぞれのＱ１は、１〜４個のＪＱ１基で独立して場合によって置換されており；
Ｊは、フルオロ、または水素結合アクセプターを含む部分であり、
前記水素結合アクセプターは、
ａ）球の中心が、Ｃ２から離れる方向にＣ２−Ｃ５軸によって画定される線上のＣ５から６Åに位置し、
ｂ）球の半径が４Åである
球に位置し；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
ｎは、０または１であり；
それぞれのＪ１、ＪＱおよびＪＱ１は、独立して、ハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｖ−Ｒ、または−（Ｖ）ｍ−Ｑ２であり；
Ｖは、Ｃ１〜１０脂肪族鎖であり、ここで、０〜３個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で場合によって置き換えられており；Ｖは、１〜６個のＪＶで場合によって置換されており；
ｍは、０または１であり；
Ｑ２は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは不飽和の単環式環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和もしくは不飽和の二環式環であり、それぞれのＱ２は、１〜５個のＪＱ２で場合によって置換されており；
それぞれのＪＶは、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族であり；
それぞれのＪＱ２が、独立して、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、またはＣ１〜６脂肪族であり、ここで、最大１個のメチレン単位は、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、ＳＲ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮ（Ｒ）２、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＳＯＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＯＣＯＮ（Ｒ）２、またはＮＲＣＯＮ（Ｒ）２で場合によって置き換えられており；ここで、前記Ｃ１〜６脂肪族は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族から選択される１〜４個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、１〜４個のハロで場合によって置換されている）が提供される。
【００１４】
以下は、Ｊの水素結合アクセプターの位置を示す絵画的表現である。上記のとおり、水素結合アクセプターは、球の中心が、Ｃ２から離れる方向にＣ２−Ｃ５軸によって画定される線上のＣ５から６Åに位置し、球の半径が４Åである球に位置する。
【００１５】
【化３】
2014240410.tif 000062
【００１６】
本発明の一態様では、Ｑは、１個のＪで置換されている。一部の実施形態では、Ｊは、オキソまたは（Ｖ１）−Ｒ”であり；Ｖ１はＣ１〜６脂肪族鎖であり、ここで、該脂肪族鎖の最大３個のメチレン単位は、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−で場合によって置き換えられていてもよく、ここで、結合点から離れた第１または第２のメチレン基は、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ、またはＯで置き換えられており；Ｒ’は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ”は、Ｈであるか、またはＯ、Ｎ、もしくはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環式環であり；ここで、前記Ｒ”は、１〜３個の、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、またはアセチルで場合によって置換されている。一部の実施形態では、脂肪族鎖の最大２個のメチレン単位は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択されるヘテロ原子で場合によって置換されている。
【００１７】
本発明の別の態様では、Ｑは、環員としてＪを含む。一部の実施形態では、Ｊは、硫黄、窒素、または酸素から選択される。このようなＱの環の例には、限定されるものではないが、モルホリニルおよびチオモルホリニルが含まれる。
【００１８】
一部の実施形態では、ｎは１であり；他の実施形態では、ｎは０である。
【００１９】
一部の実施形態では、Ｒ１は、単環式６員環、例えば、フェニルまたはピリジルである。他の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり；それぞれのＲ１は、１〜５個のＪ１基で場合によって置換されている。
【００２０】
一部の実施形態では、ｎは１であり、Ｒ１は単環式６員環である。一部の実施形態では、前記６員環は、フェニルまたはピリジルである。
【００２１】
他の実施形態では、ｎは０であり、Ｒ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり；それぞれのＲ１は、１〜５個のＪ１基で場合によって置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１は、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環式５員のヘテロアリール環であるか、または０〜４個の窒素原子を含む６員のアリールもしくはヘテロアリール環に縮合した、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール環である。
【００２２】
一部の実施形態では、Ｒ１は、炭素原子を介してＣ３に結合しており、ここで、Ｒ１は、少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、前記環ヘテロ原子（Ｇとして示される）は、以下で式ＩＩ：
【００２３】
【化４】
2014240410.tif 000063
【００２４】
に示されるとおりにＣ３に結合した炭素原子の隣に位置する。
【００２５】
一部の実施形態では、Ｒ１は、別の環に場合によって縮合した５員環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環式５員環である。一部の実施形態では、Ｒ１は５員環であり、
【００２６】
【化５】
2014240410.tif 000064
【００２７】
（式中、それぞれのＲ１は、１〜２個のＪ１で場合によって置換されている）
から選択される。
【００２８】
一部の実施形態では、Ｒ１は、
【００２９】
【化６】
2014240410.tif 000065
【００３０】
である。
【００３１】
他の実施形態では、Ｒ１は、別の環に縮合した５員環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
【００３２】
【化７】
2014240410.tif 000066
【００３３】
（式中、それぞれのＲ１は、１〜２個のＪ１で場合によって置換されており；Ａは炭素または窒素であり、但し、少なくとも２個のＡは炭素であり；Ｘ１は、Ｏ、Ｎ、またはＳである）
から選択される。一部の実施形態では、Ｒ１は、
【００３４】
【化８】
2014240410.tif 000067
【００３５】
（式中、それぞれのＲ１は、１〜２個のＪ１で場合によって置換されており；Ａは炭素であり；Ｘ１は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される）
である。
【００３６】
本発明の別の態様では、Ｒ２は、−Ｑまたは−Ｑ−Ｑ１であり得る。一実施形態では、Ｒ２は、Ｑ（すなわち、単環式環）である。一部の実施形態では、Ｑは６員環であり、０、１、または２つの二重結合を含み得る。一部の実施形態では、Ｑは、Ｃ３〜７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルである。一部の実施形態では、Ｑは、
【００３７】
【化９】
2014240410.tif 000068
【００３８】
から選択される。
【００３９】
一部の実施形態では、Ｑは、
【００４０】
【化１０】
2014240410.tif 000069
【００４１】
である。他の実施形態では、Ｑは、
【００４２】
【化１１】
2014240410.tif 000070
【００４３】
である。一部の実施形態では、Ｊがオキソである場合、Ｒ２は、
【００４４】
【化１２】
2014240410.tif 000071
【００４５】
である。
【００４６】
本発明の別の態様では、Ｊは、
【００４７】
【化１３】
2014240410.tif 000072
【００４８】
に示されるとおりにＱの位置で結合している。
【００４９】
一部の実施形態では、Ｊは、Ｃ１〜６脂肪族の最大２個のメチレン単位が、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択されるヘテロ原子で場合によって置き換えられているＣ１〜６脂肪族鎖である。他の実施形態では、Ｊは、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）（ベンジル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（ベンジル）、−Ｃ（Ｏ）（ピリジル）、−Ｃ（Ｏ）（ピロリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（ピペリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（ピペラジニル）、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）（テトラヒドロピラニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ベンジル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６脂肪族）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｓ（Ｏ）２（フェニル）、−Ｓ（Ｏ）２（ベンジル）、−Ｓ（Ｏ）２（ピリジル）、−Ｓ（Ｏ）２（フラニル）、−Ｓ（Ｏ）２（イミダゾール）、−Ｓ（Ｏ）２（チエニル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６脂肪族）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（フェニル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ベンジル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜６脂肪族）から選択され；ここで、前記フェニル、ベンジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、またはＣ１〜６脂肪族は、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、アセチルで場合によって置換されている。さらに他の実施形態では、Ｊは、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２から選択される。
【００５０】
別の実施形態では、式Ｉ：
【００５１】
【化１４】
2014240410.tif 000073
【００５２】
の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式アリールまたはヘテロアリール環であり；ここで、前記単環式アリールまたはヘテロアリール環は、別の環に場合によって縮合して、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式アリールまたはヘテロアリール環を形成し；Ｒ１は１〜５個のＪ１基で場合によって置換されており；
Ｃ２、Ｃ３およびＣ５は、炭素であり；
Ｒ２は、−Ｑまたは−Ｑ−Ｑ１であり；
Ｑは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の単環式飽和または不飽和の非芳香族環であり；それぞれのＱは、１〜４個のＪＱ基で独立して場合によって置換されており；Ｑは、０から２個のＪで置換されているかまたは環員としてＪを含み；
Ｑは、Ｑ１に場合によって縮合して、縮合二環式環Ｑ−Ｑ１を形成するか；またはＱおよびＱ１は、炭素原子において場合によって一緒に連結されて、スピロ環の二環式環Ｑ−Ｑ１を形成するか；またはＱおよびＱ１は、一緒になって架橋二環式環Ｑ−Ｑ１を形成し、前記架橋は、１〜３個の原子長であり；Ｑ−Ｑ１は、１〜２個のＪ基で場合によって置換されていてもよく；ここで、ＪはＱもしくはＱ１に結合することができ；
Ｑ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の単環式飽和または不飽和の環であり；それぞれのＱ１は、１〜４個のＪＱ１基で独立して場合によって置換されており；
Ｊは、フルオロ、オキソ、または水素結合アクセプターを含む部分であり、
前記水素結合アクセプターは、
ａ）球の中心が、Ｃ２から離れる方向にＣ２−Ｃ５軸によって画定される線上のＣ５から６Åに位置し、
ｂ）球の半径が４Åである球に位置し；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−であり；
ｎは、０または１であり；
それぞれのＪＱおよびＪＱ１は、独立して、ハロ、オキソ、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｖ−Ｒ、または−（Ｖ）ｍ−Ｑ２であり；
Ｊ１は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｖ−Ｒ、または−（Ｖ２）ｍ−Ｑ３であり；
Ｖは、Ｃ１〜１０脂肪族鎖であり、ここで、０〜３個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で場合によって独立して置き換えられており；Ｖは、１〜６個のＪＶで場合によって置換されており；
Ｖ２は、Ｃ１〜１０脂肪族鎖であり、ここで、０〜３個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で場合によって独立して置き換えられており；Ｖは、１〜６個のＪＶ２で場合によって置換されており；
ｍは、０または１であり；
Ｑ２は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは不飽和の単環式環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和もしくは不飽和の二環式環であり、それぞれのＱ２は、１〜５個のＪＱ２で場合によって置換されており；
Ｑ３は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは不飽和の単環式環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和もしくは不飽和の二環式環であり、それぞれのＱ３は、１〜５個のＪＱ３で場合によって置換されており；
それぞれのＪＶおよびＪＶ２は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１〜４脂肪族、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、またはＮ（Ｃ１〜４脂肪族）ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）であり、ここで、前記Ｃ１〜４脂肪族は、ハロで場合によって置換されており；
それぞれのＪＱ２およびＪＱ３は、独立して、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｘ−Ｒ、または−（Ｘ）ｐ−Ｑ４であり、
ｐは、０または１であり；
Ｘは、Ｃ１〜１０脂肪族であり、ここで、前記Ｃ１〜６脂肪族の１〜３個のメチレン単位は、−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）で場合によって置き換えられており、ここで、Ｘは、１〜４個の、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＳＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）で場合によって独立して置換されており、ここで、前記Ｃ１〜４脂肪族は、１〜３個のハロで場合によって置換されており；
Ｑ４は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは不飽和の単環式環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和もしくは不飽和の二環式環であり；それぞれのＱ４は、１〜５個のＪＱ４で場合によって置換されており；
ＪＱ４は、ハロ、ＣＮ、またはＣ１〜４アルキルであり、ここで、最大２個のメチレン単位は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で場合によって置き換えられており；
Ｒは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜４アルキルは、１〜４個のハロで場合によって置換されている）
が提供される。
【００５３】
一部の実施形態では、
Ｒ１が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式アリールまたはヘテロアリール環であり；ここで、前記単環式アリールまたはヘテロアリール環は、別の環に場合によって縮合して、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式アリールまたはヘテロアリール環を形成し；Ｒ１は１〜５個のＪ１基で場合によって置換されており；
Ｑが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の単環式飽和または部分的不飽和の非芳香族環であり；ＱはＱ１に場合によって縮合することができ；それぞれのＱは、１〜４個のＪＱ基で独立して場合によって置換されており；Ｑは、１から２個のＪで置換されているかまたは環員としてＪを含み；
Ｑ１が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員の単環式飽和または不飽和の環であり；それぞれのＱ１は、１〜４個のＪＱ１基で独立して場合によって置換されており；
Ｊが、フルオロ、または水素結合アクセプターを含む部分であり；
Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
それぞれのＪＱおよびＪＱ１が、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｖ−Ｒ、または−（Ｖ）ｍ−Ｑ２であり；
それぞれのＪＱ２およびＪＱ３が、独立して、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、またはＣ１〜６脂肪族であり、ここで、最大１個のメチレン単位は、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、ＳＲ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮ（Ｒ）２、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＳＯＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＯＣＯＮ（Ｒ）２、またはＮＲＣＯＮ（Ｒ）２で場合によって置き換えられており；ここで、前記Ｃ１〜６脂肪族は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族から選択される１〜４個の置換基で場合によって置換されており；
それぞれのＪＶは、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族である。
【００５４】
他の実施形態では、Ｊはハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｖ１−Ｒ”、または−（Ｖ）ｍ−Ｒ＊である。他の実施形態では、水素結合アクセプターを含む部分はオキソ、または（Ｖ１）−Ｒ”から選択される。
【００５５】
一部の実施形態では、
Ｊが、オキソまたは（Ｖ１）−Ｒ”であり；
Ｖ１がＣ１〜６脂肪族鎖であり、ここで、前記脂肪族鎖の最大３個のメチレン単位は、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−で場合によって置き換えられていてもよく；ここで、結合点から離れた第１または第２のメチレン基は、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ、またはＯで置き換えられており；
Ｒ’が、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ”が、Ｈであるか、またはＯ、Ｎ、もしくはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環式環であり；ここで、前記Ｒ”は、１〜３個の、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、またはアセチルで場合によって置換されている。
【００５６】
他の実施形態では、Ｒ１が、
【００５７】
【化１５】
2014240410.tif 000074
【００５８】
である。
【００５９】
一部の実施形態では、Ｑが、Ｃ３〜７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルである。一部の実施形態では、Ｑが、
【００６０】
【化１６】
2014240410.tif 000075
【００６１】
である。
【００６２】
他の実施形態では、ＪがＣ１〜６脂肪族鎖であり、ここで、Ｃ１〜６脂肪族の最大２個のメチレン単位が、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択されるヘテロ原子で場合によって置き換えられている。
【００６３】
別の実施形態では、
式Ｉａ：
【００６４】
【化１７】
2014240410.tif 000076
【００６５】
の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式アリールまたはヘテロアリール環であり；ここで、前記単環式アリールまたはヘテロアリール環は、別の環に場合によって縮合して、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式アリールまたはヘテロアリール環を形成し；Ｒ１は１〜５個のＪ１基で場合によって置換されており；
Ｒ２は、−Ｑまたは−Ｑ−Ｑ１であり；
Ｑは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の単環式飽和または不飽和の非芳香族環であり；Ｑは、１〜４個のＪＱ基で場合によって置換されており；Ｑは、１〜２個のＪ基で場合によって置換されており；
Ｑ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の単環式飽和または不飽和の環であり；それぞれのＱ１は、１〜４個のＪＱ１基で独立して場合によって置換されており；
Ｑは、Ｑ１に場合によって縮合して、縮合二環式環Ｑ−Ｑ１を形成するか；またはＱおよびＱ１は、炭素原子において場合によって一緒に連結されて、スピロ環の二環式環Ｑ−Ｑ１を形成するか；またはＱおよびＱ１は、一緒になって架橋二環式環Ｑ−Ｑ１を形成し、ここで、前記架橋は、１〜３個の原子長であり；Ｑ−Ｑ１は、１〜２個のＪ基で場合によって置換されていてもよく；ここで、Ｊは、ＱもしくはＱ１に結合していることができ；
それぞれのＪＱおよびＪＱ１は、独立して、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｖ−Ｒ、または−（Ｖ）ｍ−Ｑ２であり；
Ｊは、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｖ１−Ｒ”、または−（Ｖ）ｍ−Ｒ＊であり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−であり；
ｎは、０または１であり；
Ｊ１は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｖ−Ｒ、または−（Ｖ２）ｍ−Ｑ３であり；
Ｖは、Ｃ１〜１０脂肪族鎖であり、ここで、０〜３個のメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で場合によって置き換えられており；Ｖは、１〜６個のＪＶで場合によって置換されており；
Ｖ１は、Ｃ１〜１０脂肪族鎖であり、ここで、０〜３個のメチレン単位は、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で場合によって置き換えられており；Ｖ１は、１〜６個のＪＶ１で場合によって置換されており；
Ｖ２は、Ｃ１〜１０脂肪族鎖であり、ここで、０〜３個のメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で場合によって独立して置き換えられており；Ｖ２は、１〜６個のＪＶ２で場合によって置換されており；
ｍは、０または１であり；
Ｑ２は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは不飽和の単環式環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和もしくは不飽和の二環式環であり、それぞれのＱ２は、１〜５個のＪＱ２で場合によって置換されており；
Ｑ３は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは不飽和の単環式環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和もしくは不飽和の二環式環であり、それぞれのＱ３は、１〜５個のＪＱ３で場合によって置換されており；
Ｒ”は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは不飽和の単環式環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和もしくは不飽和の二環式環であり、それぞれのＲ”は、１〜５個のＪ’で場合によって置換されており；
それぞれのＪＶ、ＪＶ１およびＪＶ２は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１〜４脂肪族、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、またはＮ（Ｃ１〜４脂肪族）ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）であり、ここで、前記Ｃ１〜４脂肪族は、ハロで場合によって置換されており；
それぞれのＪＱ２、ＪＱ３、およびＪ’は、独立して、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｘ−Ｒ、または−（Ｘ）ｐ−Ｑ４であり、
ｐは、０または１であり；
Ｘは、Ｃ１〜１０脂肪族であり、ここで、前記Ｃ１〜６脂肪族の１〜３個のメチレン単位は、−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）で場合によって置き換えられており、ここで、Ｘは、１〜４個の、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＳＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、またはＮ（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）で場合によって独立して置換されており、ここで、前記Ｃ１〜４脂肪族は、１〜３個のハロで場合によって置換されており；
Ｑ４は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の単環式環であり；それぞれのＱ４は、ハロ、ＣＮ、またはＣ１〜４アルキルで場合によって置換されており、ここで、最大２個のメチレン単位は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で場合によって置き換えられており；
それぞれのＲ＊、Ｒ’、およびＲは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜４アルキルは、１〜４個のハロで場合によって置換されている）
が提供される。
【００６６】
一実施形態では、Ｑは非置換の環であり、Ｑ１は存在しない。一部の実施形態では、Ｑは、ピロリジニルまたはピペリジニルである。一部の実施形態では、それぞれのＪＱおよびＪＱ１は、独立して、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、またはＶ−Ｒである。
【００６７】
一部の実施形態では、ＱまたはＱ１は、１〜２個のＪで置換されている。他の実施形態では、ＱまたはＱ１は、１個のＪで置換されている。他の実施形態では、ＱまたはＱ１は、０個のＪＱおよびＪＱ１ならびに１個のＪで置換されている。一部の実施形態では、Ｑ−Ｑ１は、１個のＪで置換されている。
【００６８】
一実施形態では、
それぞれのＪが、独立して、オキソ、（Ｖ１）−Ｒ”または−（Ｖ）ｍ−Ｒ＊であり；
それぞれのＶおよびＶ１が、独立して、Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ここで、前記脂肪族鎖の最大３個のメチレン単位は、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−で場合によって置き換えられていてもよく；ここで、結合点から離れた第１または第２のメチレン基は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−、または−Ｏ−で置き換えられており；
それぞれのＪＶおよびＪＶ１は、独立して、ハロまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ’は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ＊は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ”は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員の単環式環であり；ここで、前記Ｒ”は、１〜３個のＪ’で場合によって置換されており；
Ｊ’は、オキソ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルキル、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、またはアセチルである。
【００６９】
一部の実施形態では、Ｑが、環員として硫黄、窒素、または酸素を含む。一部の実施形態では、Ｑが、環員として窒素を含む。一部の実施形態では、前記Ｑの窒素が、１個のＪＱで置換されており；ここで、ＪＱは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、Ｃ１〜６脂肪族、またはベンジルであり；ここで、ＪＱは、１〜３個のＪＱ２で場合によって置換されており；ＪＱ２が、ハロ、ハロＣ１〜６脂肪族、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１〜６脂肪族であり、ここで、前記Ｃ１〜６脂肪族の１〜３個のメチレン単位は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）で場合によって置き換えられている。
【００７０】
一態様では、ｎが１である化合物が提供される。
【００７１】
一部の実施形態では、一部の実施形態によって、Ｒ１は二環式環であり、前記二環式環は８〜９員環である。他の実施形態では、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む８〜９員のヘテロアリールである。さらに他の実施形態では、前記環は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、またはトリアゾロピリジルから選択される。他の実施形態では、前記環は、１〜４個の窒素原子を含む８〜９員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、前記環は、ベンゾイミダゾリルまたはインダゾリルから選択される。
【００７２】
他の実施形態では、Ｒ１は単環式５〜６員の環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、ピラゾリル、フェニル、ピリジル、またはピラジニルである。他の実施形態では、Ｒ１は、２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジルである。
【００７３】
別の態様では、ｎが０である化合物が提供される。一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり；それぞれのＲ１は、１〜５個のＪ１基で場合によって置換されている。
【００７４】
一部の実施形態では、Ｒ１は、ピリミジルまたはピリジルから選択される６員の単環式環である。他の実施形態では、Ｒ１は、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環式５員のヘテロアリール環であるか；またはＲ１は、０から４個の窒素原子を含む６員のアリールもしくはヘテロアリール環に縮合した、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、炭素原子を介してＣ３に結合しており、ここで、Ｒ１は、少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む。
【００７５】
一実施形態によれば、前記環ヘテロ原子（Ｇとして示される）は、以下で式ＩＩ：
【００７６】
【化１８】
2014240410.tif 000077
【００７７】
に示されるとおりにＣ３に結合した炭素原子の隣に位置する。
【００７８】
一部の実施形態では、Ｒ１は、別の環に場合によって縮合した５員環である。
【００７９】
他の実施形態では、Ｒ１は、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環式５員環である。
【００８０】
一部の実施形態では、Ｒ１が、５員環であり、
【００８１】
【化１９】
2014240410.tif 000078
【００８２】
から選択され；ここで、それぞれのＲ１は、１〜２個のＪ１で場合によって置換されている。
【００８３】
他の実施形態では、Ｒ１が、
【００８４】
【化２０】
2014240410.tif 000079
【００８５】
から選択される。
【００８６】
一部の実施形態では、Ｒ１が、
【００８７】
【化２１】
2014240410.tif 000080
【００８８】
である。
【００８９】
他の実施形態では、Ｒ１が、
【００９０】
【化２２】
2014240410.tif 000081
【００９１】
である。
【００９２】
さらに他の実施形態では、Ｒ１が、
【００９３】
【化２３】
2014240410.tif 000082
【００９４】
である。
【００９５】
一部の実施形態では、Ｊ１が、Ｃ１〜４アルキル、シクロヘキシル、フェニル、チエニル、フラニル、またはＮＨ−フェニルである。ある種の実施形態では、Ｊ１が、フェニルである。
【００９６】
一部の実施形態では、Ｊ１のフェニルが、１〜３個のＪＱ３で場合によって置換されており；ここで、ＪＱ３は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｘ−Ｒ、または−（Ｘ）ｐ−Ｑ４から選択され；ｐは０〜１であり；ＸはＣ１〜１０脂肪族であり、ここで、前記Ｃ１〜６脂肪族の１〜３個のメチレン単位は、−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）で場合によって置き換えられており；ＲはＨであり；Ｑ４は、ＯまたはＮから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む３〜６員の単環式環であり；ここで、Ｘは、１〜３個のハロまたはＣＮで場合によって置換されている。
【００９７】
一部の実施形態では、ＪＱ３がＣ１〜１０脂肪族鎖であり、ここで、Ｘの１〜２個のメチレン単位は、−Ｏ−または−ＮＲ−で置き換えられている。一部の実施形態では、Ｑ４が、３〜６員の脂環式環である。一部の実施形態では、Ｑ４が、シクロプロピルである。
【００９８】
別の実施形態では、ＪＱ３が、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２．ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）３、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ−シクロプロピル、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、アゼチジニル、またはピロリジニルである。
【００９９】
別の実施形態では、Ｒ１が、
【０１００】
【化２４】
2014240410.tif 000083
【０１０１】
である。
【０１０２】
さらに別の実施形態では、Ｒ１が、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、ベンゾフラニル、またはベンゾチアゾリルから選択される。
【０１０３】
一部の実施形態では、Ｒ１が、
【０１０４】
【化２５】
2014240410.tif 000084
【０１０５】
から選択され、ここで、それぞれのＲ１は、１〜２個のＪ１で場合によって置換されており；ＡはＣまたはＮであり、但し、少なくとも２個のＡは、炭素であり；Ｘ１は、Ｏ、Ｎ、またはＳである。
【０１０６】
他の実施形態では、Ｒ１が、
【０１０７】
【化２６】
2014240410.tif 000085
【０１０８】
であり、ここで、それぞれのＲ１は、１〜２個のＪ１で場合によって置換されており；Ａは、炭素または窒素であり；Ｘ１は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される。
【０１０９】
ある種の実施形態では、Ｒ１がベンゾイミダゾリルである。
【０１１０】
別の態様では、Ｒ２がＱ（すなわち、単環式環）である化合物が提供される。それぞれのＱは、１〜４個のＪＱ基および１〜２個のＪ基で場合によって置換されている。置換基をまったく示さないかまたはＪ−置換基のみを示す、本明細書で表現されているＱ、Ｑ１、またはＱ−Ｑ１構造（例えば、段落［００７０］、および［００７３］から［００７５］参照）も、ＪＱまたはＪＱ１の１〜４つの出願で場合によって置換されていることが意図される。
【０１１１】
一部の実施形態では、Ｑは、
【０１１２】
【化２７】
2014240410.tif 000086
【０１１３】
（ここで、それぞれのＱは、１〜４個のＪＱ基および１〜２個のＪ基で場合によって置換されている）
から選択される。
【０１１４】
他の実施形態では、Ｑは、
【０１１５】
【化２８】
2014240410.tif 000087
【０１１６】
（ここで、それぞれのＱは、１〜４個のＪＱ基および１〜２個のＪ基で場合によって置換されている）
から選択される。さらに別の実施形態では、Ｑは、
【０１１７】
【化２９】
2014240410.tif 000088
【０１１８】
から選択される。さらに別の実施形態では、Ｑは、
【０１１９】
【化３０】
2014240410.tif 000089
【０１２０】
である。
【０１２１】
さらに別の実施形態では、Ｑは、Ｃ３〜７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルである。
【０１２２】
一実施形態によれば、Ｑは、炭素原子を介して結合している。一部の実施形態では、Ｑ、Ｑ１、またはＱ−Ｑ１は、それぞれ１〜２個のＪＱまたはＪＱ１で、場合によって１個のＪで場合によって置換されている。
【０１２３】
一部の実施形態では、ＱまたはＱ−Ｑ１が、Ｃ３〜８脂環式環、
【０１２４】
【化３１】
2014240410.tif 000090
【０１２５】
から選択され；ここで、前記ピリドンに結合した前記Ｃ１〜４脂肪族は、ハロ、ハロＣ１〜３アルキル、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、またはアセチルで場合によって置換されている。
【０１２６】
一部の実施形態では、Ｑが、
【０１２７】
【化３２】
2014240410.tif 000091
【０１２８】
である。
【０１２９】
別の実施形態によれば、Ｑが、窒素原子を介して結合している。
【０１３０】
一部の実施形態では、Ｑが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり、ここで、前記Ｑは、Ｑ１に場合によって縮合しており；またはＱおよびＱ１は、炭素原子において場合によって一緒に連結されて、スピロ環の二環式環を形成するか、またはＱおよびＱ１は一緒になって、架橋二環式環Ｑ−Ｑ１を形成し、ここで、前記架橋は、１〜３個の原子長であり；Ｑ−Ｑ１は、１〜２個のＪ基で場合によって置換されており；ここで、Ｊは、ＱまたはＱ１に結合することができる。
【０１３１】
他の実施形態では、Ｑが、
【０１３２】
【化３３】
2014240410.tif 000092
【０１３３】
から選択される。
【０１３４】
さらに他の実施形態では、ＱおよびＱ１が一緒に合わさって、
【０１３５】
【化３４】
2014240410.tif 000093
【０１３６】
からなる群から選択される二環式環を形成し、ここで、それぞれのＱまたはＱ１は、それぞれ１〜２個のＪＱまたはＪＱ１で、場合によって１個のＪで場合によって置換されている。
【０１３７】
一部の実施形態では、Ｊが、
【０１３８】
【化３５】
2014240410.tif 000094
【０１３９】
に示されるとおりのＱの位置に結合している。
【０１４０】
他の実施形態では、Ｊが、
【０１４１】
【化３６】
2014240410.tif 000095
【０１４２】
に示されるとおりのＱまたはＱ１の位置に結合している。
【０１４３】
一部の実施形態では、Ｊが、Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ここで、Ｃ１〜６脂肪族の最大２個のメチレン単位は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択されるヘテロ原子で場合によって置き換えられている。
【０１４４】
さらに別の実施形態では、Ｊが、オキソ、Ｖ１−Ｒ”、または−（Ｖ）ｍ−Ｒ＊であり、ここで、それぞれのＶおよびＶ１は独立して、Ｃ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、０〜３個のメチレン単位は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、またはＳＯ２で置き換えられており；
Ｒ＊は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ”は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和または不飽和の単環式環である。
【０１４５】
一部の実施形態では、Ｒ２が、ピペラジンまたはテトラヒドロピリジニルであり；ｍが０であり；Ｊが、オキソ、Ｖ１−Ｒ”、または−（Ｖ）ｍ−Ｒ＊であり、ここで、Ｒ”は、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、フェニルであり；Ｒ＊は、ハロ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ハロＣ１〜４アルキル、またはＣＮで場合によって置換されている。
【０１４６】
さらに別の実施形態では、Ｖが、Ｏ、Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、（Ｃ１〜４アルキル）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）Ｎ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）Ｏ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＳＯ２、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）−、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）−、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨＳＯ２、またはＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２であり；
Ｒ＊が、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ”が、Ｃ３〜Ｃ８脂環式、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、フラニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピロリル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはテトラヒドロピラニルである。
【０１４７】
さらに別の実施形態では、Ｖが、Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜６脂肪族）、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２、ＳＯ２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２、ＮＨＳＯ２、またはＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２であり；
Ｒが、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｑ２が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、フラニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはテトラヒドロピラニルであり；ここで、前記Ｑ２は、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、ハロ、ハロＣ１〜４アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、またはＯ（Ｃ１〜６アルキル）で場合によって置換されている。
【０１４８】
一部の実施形態では、Ｊが、Ｃ１〜６脂肪族、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）（ベンジル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（ベンジル）、−Ｃ（Ｏ）（ピリジル）、−Ｃ（Ｏ）（ピロリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（ピペリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（ピペラジニル）、−Ｃ（Ｏ）（ホモピペラジニル）、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）（テトラヒドロピラニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ベンジル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６脂肪族）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｓ（Ｏ）２（フェニル）、−Ｓ（Ｏ）２（ベンジル）、−Ｓ（Ｏ）２（ピリジル）、−Ｓ（Ｏ）２（フラニル）、−Ｓ（Ｏ）２（イミダゾリル）、−Ｓ（Ｏ）２（チエニル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６脂肪族）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（フェニル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ベンジル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜６脂肪族）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ピリジル）、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６脂肪族）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜６脂肪族）２から選択され；ここで、前記フェニル、ベンジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、またはＣ１〜６脂肪族は、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、アセチル、ＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）で場合によって置換されている。
【０１４９】
他の実施形態では、Ｊが、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２から選択される。
【０１５０】
さらに他の実施形態では、Ｊが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（フェニル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２（フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ピリジル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ＣＦ３、ピリミジイルから選択され、ここで、前記フェニル、ピリジル、またはピリミジル基は、ハロ、Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）（フラニル）で場合によって置換されている。
【０１５１】
一実施形態では、同じ炭素原子に結合した２個のＪ基は一緒になって、１，３−ジオキサラン（１，３  ｄｉｏｘａｌａｎｅ）を形成する。
【０１５２】
一部の実施形態では、可変基は、以下の表の化合物で表現されるとおりである。別の実施形態では、以下の表：
【０１５３】
【表１−１】
2014240410.tif 000096
【０１５４】
【表１−２】
2014240410.tif 000097
【０１５５】
【表１−３】
2014240410.tif 000098
【０１５６】
から選択される化合物が提供される。
【０１５７】
【表２】
2014240410.tif 000099
【０１５８】
【表３−１】
2014240410.tif 000100
【０１５９】
【表３−２】
2014240410.tif 000101
【０１６０】
【表３−３】
2014240410.tif 000102
【０１６１】
【表３−４】
2014240410.tif 000103
【０１６２】
【表３−５】
2014240410.tif 000104
【０１６３】
【表３−６】
2014240410.tif 000105
【０１６４】
【表３−７】
2014240410.tif 000106
【０１６５】
【表３−８】
2014240410.tif 000107
【０１６６】
【表３−９】
2014240410.tif 000108
【０１６７】
【表３−１０】
2014240410.tif 000109
【０１６８】
【表３−１１】
2014240410.tif 000110
【０１６９】
【表３−１２】
2014240410.tif 000111
【０１７０】
【表３−１３】
2014240410.tif 000112
【０１７１】
【表４−１】
2014240410.tif 000113
【０１７２】
【表４−２】
2014240410.tif 000114
【０１７３】
【表４−３】
2014240410.tif 000115
【０１７４】
【表４−４】
2014240410.tif 000116
【０１７５】
【表４−５】
2014240410.tif 000117
【０１７６】
【表４−６】
2014240410.tif 000118
【０１７７】
【表４−７】
2014240410.tif 000119
【０１７８】
【表４−８】
2014240410.tif 000120
【０１７９】
【表４−９】
2014240410.tif 000121
【０１８０】
【表４−１０】
2014240410.tif 000122
【０１８１】
【表５−１】
2014240410.tif 000123
【０１８２】
【表５−２】
2014240410.tif 000124
【０１８３】
【表５−３】
2014240410.tif 000125
【０１８４】
【表５−４】
2014240410.tif 000126
【０１８５】
【表５−５】
2014240410.tif 000127
【０１８６】
【表５−６】
2014240410.tif 000128
【０１８７】
【表６−１】
2014240410.tif 000129
【０１８８】
【表６−２】
2014240410.tif 000130
【０１８９】
【表６−３】
2014240410.tif 000131
【０１９０】
【表６−４】
2014240410.tif 000132
【０１９１】
本発明の化合物は、本明細書で一般的に記載されるものを含み、本明細書で開示されるクラス、サブクラス、および種でさらに説明される。本明細書で用いられる場合、特に断りのない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のために、化学的元素は、元素の周期律表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ（第７５版）に従って特定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、および「Ｍａｒｃｈ'ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」
、第５版、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．ＢおよびＭａｒｃｈ，Ｊ．編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されており、それらの内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１９２】
本明細書で記載される場合、原子の特定の数値範囲は、その中の任意の整数を含む。例えば、１〜４個の原子を有する基は、１、２、３、または４個の原子を有し得る。
【０１９３】
本明細書で記載される場合、本発明の化合物は、本明細書で一般的に説明される、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種で例示されるとおりの１種または複数の置換基で場合によって置換され得る。「場合によって置換された」という表現は、「置換されたまたは非置換の」という表現と同義的に用いられる。一般に、「場合によって」という用語が、前に置かれるか否かにかかわらず、「置換された」という用語は、所与の構造における水素ラジカルの特定の置換基のラジカルによる置き換えを指す。特に断りのない限り、場合によって置換された基は、その基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有することができ、任意の所与の構造における２つ以上の位置が、特定の基から選択される２個以上の置換基で置換することができ、該置換基は、あらゆる位置で同じかまたは異なっていてもよい。本発明で想定される置換基の組合せは好ましくは、安定なまたは化学的に可能な化合物の形成をもたらすものである。
【０１９４】
特に断りのない限り、環の中心から引かれた結合で連結される置換基は、その置換基が環の任意の位置に結合できることを意味する。例えば、以下の例ｉでは、Ｊ１は、ピリジル環上の任意の位置に結合することができる。二環式環について、両方の環を通して引かれた結合は、その置換基が、二環式環の任意の位置から結合できることを示す。例えば、以下の例ｉｉでは、Ｊ１は、５員環に（例えば、窒素原子上に）、および６員環に結合することができる。
【０１９５】
【化３７】
2014240410.tif 000133
【０１９６】
本明細書で用いられる場合、「安定な」という用語は、本明細書で開示される１つ以上の目的のための、それらの生成、検出、回収、精製、および使用を可能にさせる条件下に置いた場合、実質的に変化しない化合物を指す。一部の実施形態において、安定な化合物または化学的に可能な化合物は、水分または他の化学的反応性条件の不存在下、４０℃以下の温度で少なくとも１週間保存される場合、実質的に変化しないものである。
【０１９７】
本明細書で用いられる場合、「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、完全に飽和されているか、または分子の残部への単一の結合点を有する１つもしくは複数の不飽和を含む、直鎖（すなわち、非分岐）、分岐、または環状の、置換されたまたは非置換の炭化水素鎖を意味する。
【０１９８】
特に断りのない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。一部の実施形態では、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含み、さらに他の実施形態では、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。脂肪族基は、直鎖または分岐の、置換されたまたは非置換のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基であり得る。具体的な例には、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニル、およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１９９】
「脂環式」（または「炭素環」もしくは「カルボシクリル」）という用語は、その分子の残部への単一の結合点を有する、完全に飽和されているかまたは１個もしくは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではない、単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素を指し、ここで、前記二環式環系における任意の個々の環は、３〜７員を有する。脂環式基の例には、シクロアルキル基およびシクロアルケニル基が含まれるが、これらに限定されない。具体的な例には、シクロヘキシル、シクロプロペニル、およびシクロブチルが含まれるが、これらに限定されない。
【０２００】
本明細書で用いられる「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」という用語は、１つまたは複数の環員が、独立して選択されるヘテロ原子である非芳香族の、単環式、二環式、または三環式環系を意味する。一部の実施形態では、「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」基は、１つまたは複数の環員が、酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立して選択されるヘテロ原子である、３から１４の環員を有し、系におけるそれぞれの環は、３から７つの環員を含む。
【０２０１】
複素環の例には、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが含まれるが、これらに限定されない。
【０２０２】
環式基（例えば、脂環式および複素環）は、線状に縮合している、架橋している、またはスピロ環式であることができる。
【０２０３】
「ヘテロ原子」という用語は、１種または複数の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態または；複素環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）またはＮＲ+（Ｎ−置換ピロ
リジニルにおけるような）を含む）を意味する。
【０２０４】
本明細書で用いられる場合、「不飽和の」という用語は、部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。当業者に公知であるように、不飽和基は、部分的不飽和または完全に不飽和であり得る。部分的不飽和基の例には、ブテン、シクロヘキセン、およびテトラヒドロピリジンが含まれるが、これらに限定されない。完全不飽和基は、芳香族、反芳香族、または非芳香族であり得る。完全不飽和基の例には、フェニル、シクロオクタテトラエン、ピリジル、チエニル、および１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンが含まれるが、これらに限定されない。疑いを避けるために、フェニル、ピリジル、およびチエニルなどの環は芳香族であり、一方、シクロオクタテトラエンおよび１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンは芳香族でないことが理解されるべきである。
【０２０５】
本明細書で用いられる「芳香族」という用語は、非局在化電子雲中に４ｎ＋２個の電子を有する、ヒュッケル則を満たす部分を記述するために用いられる。
【０２０６】
本明細書で用いられる場合、「アルコキシ」、または「チオアルキル」という用語は、酸素（「アルコキシ」）または硫黄（「チオアルキル」）原子を介して結合した、前に定義されたとおりのアルキル基を指す。
【０２０７】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」、および「ハロアルコキシ」という用語は、場合によっては、１個または複数のハロゲン原子で置換された、アルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。この用語には、例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３などのペルフルオロアルキル基が含まれる。
【０２０８】
「ハロゲン」、「ハロ」、および「ｈａｌ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【０２０９】
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」におけるようなより大きな部分の一部として用いられる「アリール」という用語は、合計５から１４個の環員を有する、単環式、二環式、および三環式の環系を指し、系における少なくとも１つの環は芳香族であり、系におけるそれぞれの環は３から７つの環員を含む。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と同義的に用いることができる。
【０２１０】
単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」におけるようにより大きな部分の一部として用いられる「ヘテロアリール」という用語は、合計で５から１４個の環員を有する、単環式、二環式、および三環式の環系を指し、系における少なくとも１つの環は芳香族であり、系における少なくとも１つの環は、１個または複数のヘテロ原子を含み、系におけるそれぞれの環は３から７個の環員を含む。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語または「複素環式芳香族」という用語と同義的に用いることができる。ヘテロアリール環の例には、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１１】
「水素結合アクセプター」という用語は、水素原子と水素結合を形成し得る相対的に電気陰性の原子を指す。水素結合アクセプターの例には、フッ素、酸素、窒素、および硫黄が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１２】
本明細書で用いられる「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）」および「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ）」という用語は同義的であり、複数の反応性部位を有する化合物における１個または複数の所望の官能基を一時的に封鎖するために用いられる作用因子を指す。ある種の実施形態では、保護基は、以下の特性の１つもしくは複数、または好ましくはすべてを有する：ａ）官能基に対して良好な収率で選択的に付加されて、保護基質を与え、これは、ｂ）他の反応性部位の１つまたは複数で行われる反応に安定であり；およびｃ）再生されて、脱保護された官能基を攻撃しない反応剤で良好な収率で選択的に除去可能である。当業者に理解されるように、一部の場合に、この反応剤は、化合物における他の反応性基を攻撃しない。他の場合に、この反応剤はまた、化合物における他の反応性基と反応し得る。保護基の例は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇにおいて、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９年（およびこの本の他の版）に詳述されている。本明細書で用いられる場合、「窒素保護基」という用語は、多官能性化合物における１個または複数の所望の窒素反応性部位を一時的に封鎖するために用いられる作用因子を指す。好ましい窒素保護基は、上記保護基について例示された特性も保有し、ある種の例示的な窒素保護基は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．における、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９年の第７章にも詳述されている。
【０２１３】
一部の実施形態では、アルキルまたは脂肪族鎖のメチレン単位は、別の原子または基で場合によって置き換えられる。このような原子または基の例には、窒素、酸素、硫黄、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−ＳＯ−、および−ＳＯ２−が含まれるが、これらに限定されない。これらの原子または基は、より大きな基を形成するために組み合わせることができる。このようなより大きな基の例には、−Ｏ（ＣＯ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、および−ＮＲＳＯ２ＮＲ−（ここで、Ｒは、例えば、ＨまたはＣ１〜６脂肪族である）が含まれるが、これらに限定されない。これらの基は、単結合、二重結合、または三重結合を介して脂肪族鎖のメチレン単位に結合できることが理解されるべきである。二重結合を介して脂肪族鎖に結合している場合による置き換え（この場合は、窒素原子）の例は、−ＣＨ２ＣＨ＝Ｈ−ＣＨ３である。一部の場合に、特に終末端において、場合による置き換えは、三重結合を介して脂肪族基に結合することができる。この一例は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｎである。この状況において、末端窒素は、別の原子に結合していないことが理解されるべきである。
【０２１４】
特に断らない限り、この場合による置き換えは、化学的に安定な化合物を形成する。場合による置き換えは、分子鎖内および／または分子鎖のいずれかの末端での両方で；すなわち、結合点および／あるいはまた終末端での両方で行われ得る。２つの場合による置き換えは、それが化学的に安定な化合物をもたらす限り、分子鎖内で互いに隣接していることもできる。例えば、Ｃ３脂肪族は、２個の窒素原子で場合によって置き換えられ、−Ｃ−Ｎ≡Ｎを形成し得る。場合による置き換えは、分子鎖中の炭素原子のすべてを完全に置き換え得る。例えば、Ｃ３脂肪族は、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、および−ＮＲ−で場合によって置き換えられ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−（尿素）を形成し得る。
【０２１５】
特に断らない限り、置き換えが終末端で行われる場合、その置き換え原子は、終末端上の水素原子に結合している。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３のメチレン単位が、−Ｏ−で場合によって置き換えられる場合、得られる化合物は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり得る。末端原子が、遊離の原子価電子をまったく含まない場合、水素原子は、終末端で必要でないことが理解されるべきである（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｏまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｎ）。
【０２１６】
特に断らない限り、本明細書で表現される構造は、その構造の異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性、配座、および回転）型すべてを含むことも意味される。例えば、それぞれの不斉中心に対するＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体は、本発明に含まれる。当業者に理解されるように、置換基は、任意の回転可能な結合の周りを自由に回転できる。例えば、
【０２１７】
【化３８】
2014240410.tif 000134
【０２１８】
として描かれた置換基は、
【０２１９】
【化３９】
2014240410.tif 000135
【０２２０】
も表す。
【０２２１】
したがって、本化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性、配座、および回転の混合物は、本発明の範囲内である。
【０２２２】
特に断らない限り、本発明の化合物の互変異性体のすべては、本発明の範囲内である。
【０２２３】
さらに、特に断らない限り、本明細書で表現される構造は、１個または複数の同位体標識原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことも意味される。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃ標識炭素による炭素の置き換えを除いて、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【０２２４】
薬学的に許容される塩
本発明の化合物は、処理のために遊離の形態で、または適切な場合は、薬学的に許容される塩として存在し得る。
【０２２５】
「薬学的に許容される塩」は、受容者に投与後に、本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝産物もしくは残基を直接または間接的に供与することができる、本発明の化合物の任意の非毒性の塩を意味する。本明細書で用いられる場合、「その阻害的に活性な代謝産物または残基」という用語は、その代謝産物または残基も、ＡＴＲタンパク質キナーゼの阻害剤であることを意味する。
【０２２６】
薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．  Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書で組み込まれる、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９９７年、６６巻、１〜１９頁に薬学的に許容される塩について詳細に記述している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものを含む。これらの塩は、本化合物の最終的な単離および精製の間にその場で調製され得る。酸付加塩は、１）その遊離の塩基形態の本精製化合物を適切な有機または無機の酸と反応させ、および２）このように形成された塩を単離することによって調製され得る。
【０２２７】
薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸と、もしくは有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸と形成される、またはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
【０２２８】
塩基付加塩は、１）その酸形態の本精製化合物を適切な有機または無機の塩基と反応させ、および２）そのようにして形成された塩を単離することによって調製され得る。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、リチウム、およびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウムおよびカルシウム）、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４の塩が含まれる。本発明は、本明細書で開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。水溶性もしくは油溶性または分散性生成物を、このような四級化により得ることができる。
【０２２９】
さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合に、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンのカチオンが含まれる。他の酸および塩基（それら自体薬学的に許容されないが）は、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸または塩基付加塩を得る際に中間体として有用な塩の調製に用いることができる。
【０２３０】
略語
以下の略語が用いられる：
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＡＴＰ          アデノシン三リン酸
ＤＴＴ          ジチオスレイトール
１ＨＮＭＲ      プロトン核磁気共鳴
ＨＰＬＣ        高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ        液体クロマトグラフィー−質量分析
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
Ｒｔ            保持時間
化合物の使用
本発明の一態様では、ＡＴＲキナーゼの阻害剤であり、したがって、ＡＴＲが、疾患、状態、または障害に関与している疾患、状態、または障害の重症度を治療または軽減するのに有用である化合物が提供される。
【０２３１】
本発明の別の態様では、過剰または異常細胞増殖を特徴とする疾患、障害、および状態の治療に有用である化合物が提供される。このような疾患は、増殖性または過剰増殖性疾患を含む。増殖性および過剰増殖性疾患の例には、癌および骨髄増殖性疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３２】
［癌」という用語には、以下の癌が含まれるが、これらに限定されない。口腔：頬腔、唇、舌、口腔、咽頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞または類表皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、胞巣状（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、咽頭、腺腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋腫）、膵臓（管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（ｓｍａｌｌ  ｂｏｗｅｌ  ｏｒ  ｓｍａｌｌ  ｉｎｓｔｅｓｔｉｎｅ）（腺腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（ｌａｒｇｅ  ｂｏｗｅｌ  ｏｒ  ｌａｒｇｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）（腺腫、管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸（ｃｏｌｏｎ−ｒｅｃｔｕｍ）、結腸直腸（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ）；直腸、尿生殖路：腎臓（腺腫、ウィルム腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺腫）、前立腺（腺腫、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、悪性奇形腫、絨毛癌、肉腫、間細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーム（肝細胞癌）、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆管経路；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｘｏｆｉｂｒｏｍａ）、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性グリア芽腫、希突起グリオーマ、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性腺癌、粘液性腺癌、未分類癌］、顆粒膜−髄膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺腫、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋腫）、ファロピオ管（癌）、胸；血液学的：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキンス病、非ホジキンスリンパ腫［悪性リンパ腫］毛髪様細胞、リンパ性障害；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫（Ｋａｒｐｏｓｉ'ｓ  ｓａｒｃｏｍａ）、ケラトアカントーマ、異形成母斑（ｍｏｌｅｓ  ｄｙｓ
ｐｌａｓｉｔｃ  ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬；甲状腺：乳頭状甲状腺癌腫、小胞状甲状腺癌腫、未分化甲状腺癌腫、髄質甲状腺癌腫、多発性内分泌腺腫２Ａ型、多発性内分泌腺腫２Ｂ型、家族性髄質甲状腺癌腫、褐色細胞腫、傍神経節腫；ならびに副腎：神経芽細胞腫。
【０２３３】
したがって、本明細書で与えられる「癌細胞」という用語は、上に特定された状態のいずれか１つに罹った細胞を含む。一部の実施形態では、癌は、結腸直腸、甲状腺、または乳癌から選択される。
【０２３４】
「骨髄増殖性障害」という用語には、真性赤血球増加症、血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生症、好酸球増加症候群、若年性骨髄単球性白血病、全身性肥満細胞疾患、および造血器障害、特に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、および急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）などの障害が含まれる。
【０２３５】
薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグは、本明細書で特定される障害を治療または予防するための組成物に用いることもできる。
【０２３６】
本発明の化合物は、薬学的に許容される誘導体としても存在し得る。
【０２３７】
「薬学的に許容される誘導体」は、必要としている患者に投与後に、本明細書で別に記載されるとおりの化合物、またはその代謝産物もしくは残基を直接または間接に与えることができる付加体または誘導体である。薬学的に許容される誘導体の例には、エステルおよびこのようなエステルの塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３８】
「薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ」は、受容者に投与後に、本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝産物もしくは残基を直接または間接に与えることができる、本発明の化合物の任意の薬学的に許容されるエステル、エステルの塩または他のその誘導体もしくは塩を意味する。特に好都合な誘導体またはプロドラッグは、このような化合物が患者に投与される場合に本発明の化合物の生物学的利用能を増加させる（例えば、経口投与された化合物を血液中により容易に吸収させることによって）、または親化合物の生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への送達を親種に比べて増強するものである。
【０２３９】
本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグには、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルが含まれるが、これらに限定されない。
【０２４０】
薬学的組成物
本発明は、ＡＴＲキナーゼの阻害剤として有用である化合物および組成物も提供する。
【０２４１】
本発明の一態様は、本明細書で記載されるとおりの任意の化合物を含み、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを場合によって含む薬学的に許容される組成物を提供する。
【０２４２】
本明細書で用いられる場合、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルは、所望される特定の剤形に適した、溶媒、希釈剤、もしくは他の液体ビヒクル、分散助剤もしくは懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、潤滑剤などのいずれかおよびすべてを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｅ．  Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８０年）には、薬学的に許容される組成物を製剤化する際に使用される種々の担体およびその調製のための公知技術が開示されている。例えば任意の望ましくない生物学的効果をもたらす、またはそうでなければ薬学的に許容される組成物の任意の他の成分（複数可）と有害な仕方で相互作用することによって、任意の従来の担体媒体が、本発明の化合物と適合しない場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内にあることが企図される。
【０２４３】
薬学的に許容される担体として役立ち得る物質の一部の例には、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、もしくはソルビン酸カリウムなど）、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩もしくは電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウムなど）、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖類（ラクトース、グルコースおよびスクロースなど）；デンプン（トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど）；セルロースおよびその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど）；粉末状トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（ココアバターおよび坐薬ワックスなど）；油（ラッカセイ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油など）；グリコール（プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど）；エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど）；寒天；緩衝剤（水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）；アルギン酸；発熱物質不含有水；等張生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、およびリン酸塩緩衝剤溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の適合性潤滑剤が含まれるが、これらに限定されず、また、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤ならびに酸化防止剤も、製剤者の判断に従って本組成物に存在させることもできる。
【０２４４】
併用療法
本発明の別の態様は、癌の治療を必要としている患者において癌を治療する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および追加の治療剤を投与する工程を含む方法に関する。一部の実施形態では、前記方法は、本化合物またはその薬学的に許容される塩、および追加の治療剤を連続的にまたは共投与する工程を含む。
【０２４５】
一部の実施形態では、前記追加の治療剤は抗癌剤である。他の実施形態では、前記追加の治療剤はＤＮＡ損傷剤である。さらに他の実施形態では、前記追加の治療剤は、放射線療法剤、化学療法剤、または放射線療法もしくは化学療法と併用して通常使用される他の薬剤、例えば、放射線増感剤および化学療法増感剤などから選択される。
【０２４６】
当業者に公知であるように、放射線増感剤は、放射線療法と併用して使用され得る薬剤である。放射線増感剤は、限定されるものではないが、癌細胞を放射線療法に対してより感受性にさせること、放射線療法と相乗効果で働いて、改善された相乗効果を与えること、放射線療法と加算的に作用すること、または周囲の健康な細胞を放射線療法で引き起こされる損傷から保護することを含む様々な異なる仕方で働く。同様に、化学療法増感剤は、化学療法と併用して使用され得る薬剤である。同様に、化学療法増感剤は、限定されるものではないが、癌細胞を化学療法に対してより感受性にさせること、化学療法と相乗効果で働いて、改善された相乗効果を与えること、化学療法に対して加算的に作用すること、または健康な細胞を化学療法で引き起こされる損傷から保護することを含む様々な異なる仕方で働く。
【０２４７】
本発明の化合物と併用して使用され得るＤＮＡ損傷剤の例には、放射線、放射線類似作用ネオカルジノスタチン、白金酸塩剤（Ｐｌａｔｉｎａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダク、アロプラチンおよび他の誘導体；トポＩ阻害剤、例えば、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカン、ベロテカン、および他の誘導体；トポＩＩ阻害剤、例えば、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンおよびテニポシド；代謝拮抗剤、例えば、葉酸ファミリー（メトトレキサート、ペメトレキセドおよび関連物質）；プリン拮抗剤およびピリミジン拮抗剤（チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲンシタビン、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）および関連物質）；代謝拮抗剤の一部の他の例：（アミノプテリン、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフル、カルモフル、フロクスウリジン、アザシチジンおよびヒドロキシ尿素）；アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード（シクロホスファミド、メルファラン、クロルアンブシル、メクロルエタミン、イホスファミドおよび関連物質）；ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン）；トリアゼン（ダカルバジン、テモゾロミド）；アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）；プロカルバジンおよびアジリジン；アルキル化剤の一部の他の例：（メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロランブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、ロムスチン、セムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレスルファン、カルボクオン、チオＴＥＰＡ、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、およびプリカマイシン）、抗生物質、例えば、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン（ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよび他の誘導体）；アントラセンジオン（ミトキサントロンおよび関連物質）；ストレプトマイセスファミリー（ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシン）；ならびに紫外線が含まれるが、これらに限定されない。
【０２４８】
本発明の発明薬剤と併用して使用され得る他の療法または抗癌剤には、外科的処置、放射線療法（ほんの数例において、数例を挙げると、ガンマ−放射線、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、陽子線療法、近接照射療法、および全身放射性同位体）、内分泌療法、生物学的反応修飾物質（数例を挙げると、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、発熱療法および凍結療法、任意の有害事象を軽減する薬剤（例えば、制吐剤）、ならびに他の認可化学療法剤（本明細書で記載されるＤＮＡ損傷剤、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタクセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、ニトロソ尿素（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、およびホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、およびメゲストロール）、グリベック（商標）、アドリアマイシン、デキサメタゾン、およびシクロホスファミドが含まれるが、これらに限定されない）が含まれる。
【０２４９】
本発明の化合物はまた、以下の治療剤と組み合わせて、癌を治療するために有用であり得る：アバレリクス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ  ｄｅｐｏｔ（登録商標））、アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））、アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））、アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））；アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））、アミフォスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））、アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））、ベヴァクチマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、ベキサロテンカプセル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））、ベキサロテンゲル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、ブスルファン静脈用（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、ブスルファン経口用（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、カルステロン（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））、カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ  ２０インプラント付カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ（登録商標））、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｔａｂｌｅｔ（登録商標））、シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））、ダーベポエチンアルファ（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））、ダウノルビシンリポソーム（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））、ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、デニロイキンディフチトクス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））、デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎｅ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ
Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））、ドキソルビシンリポソーム（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、プロピオン酸ドロモスタノロン（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ（登録商標））、プロピオン酸ドロモスタノロン（ｍａｓｔｅｒｏｎｅ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））、ＥｌｌｉｏｔｔのＢ溶液（Ｅｌｌｉｏｔｔ'ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標
））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、エポエチンアルファ（ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、エトポシドホスフェート（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））、エトポシド、ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））、フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、フルオロウラシル、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））、酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ  Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））、酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））、酢酸ヒストレリン（ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ａｃｅｔａｔｅ）（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、インターフェロンアルファ２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ（登録商標））、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、ロイコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））、酢酸ロイプロリド（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））、レバミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））、ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））、メクロレタミン（ｍｅｃｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、ナイトロジェンマスタード（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））、酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））、メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、メルカプトプリン、６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））、メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ  ｔａｂｓ（登録商標））、メトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））、メトキサレン（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））、マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））、ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、ナンドロロンフェンプロピオネート（ｎａｎｄｒｏｌｏｎｅ  ｐｈｅｎｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０（登録商標））、ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））、ノフェツモマブ（Ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））、オプレルベキン（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））、パクリタキセル（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、パクリタキセ���タンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、パリフェルミン（ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ）（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））、ペガデマーゼ（ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ）（Ａｄａｇｅｎ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ  Ｂｏｖｉｎｅ（ウシペガデマーゼ））（登録商標））、ペグアスパラガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））、ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））、ペメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））、ピポブロマン（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））、プリカマイシン、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））、ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））、プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））、キナクリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））、ラスブリカーゼ（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、サルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））、サルグラモスチム（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））、マレイン酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テモゾロマイド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））、テニポシド、ＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））、チオグアニン、６−ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））、チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））、トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、トシツモマブ／Ｉ−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、トレチノイン、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））、ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ（登録商標））、バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、ゾレドロネート（ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ）（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））およびボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））。
【０２５０】
最新の癌療法の総合的な検討には、それらの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍにおけるＦＤＡ承認の腫瘍学薬剤の一覧、およびＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、第１７版、１９９９年を参照されたい。
【０２５１】
対象への投与のための組成物
ＡＴＲキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、動物またはヒトへの投与のために薬学的組成物中に製剤化され得る。本明細書で記載される疾患または状態を治療または予防するために有効なＡＴＲ阻害剤の量、および薬学的に許容される担体を含むこれらの薬学的組成物は、本発明の別の実施形態である。
【０２５２】
治療に必要な化合物の正確な量は、対象の種、年齢、および一般状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方式などに依存して、対象ごとに変わる。本発明の化合物は好ましくは、投与の容易性および投薬量の均一性のために、投与量単位の形態に製剤化される。本明細書で用いられる「投与量単位の形態」という表現は、治療される患者に適した薬剤の物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の総一日使用は、健全な医学的判断の範囲内で担当医師により決定される。任意の特定の患者または生物に対する具体的な有効な用量レベルは、治療される障害およびその障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成；患者の年齢、体重、一般健康、性および食事；投与時間、投与経路、および用いられる特定の化合物の排泄率；治療期間；用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬剤、および医学分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存する。本明細書で用いられる場合、「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０２５３】
一部の実施形態では、これらの組成物は、１種または複数の追加の治療剤を場合によってさらに含む。例えば、化学療法剤または他の抗増殖剤は、増殖性疾患および癌を治療するために、本発明の化合物と組み合わせることができる。これらの組成物が組み合わせることができる公知の薬剤の例は、「併用療法」のセクション下で上に、およびまた本明細書を通して記載される。一部の実施形態では、組み合わせた製剤の同時の、別個のまたは連続的使用が提供される。
【０２５４】
投与方式および剤形
本発明の薬学的に許容される組成物は、ヒトおよび他の動物に、治療される感染の重症度に依存して、経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏または点滴剤によってのように）、頬側（経口または鼻腔スプレーとして）などで投与され得る。ある種の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日当たり対象の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで、１日１回または複数回経口または非経口投与され得る。
【０２５５】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれるが、これらに限定されない。本活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に用いられる不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、プロピレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤の外に、経口組成物には、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香味料、および芳香剤なども含まれ得る。
【０２５６】
注射製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術によって製剤化され得る。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液またはエマルション、例えば、１，３−ブタンジオール中溶液であってもよい。用いられ得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の固定油は、溶媒または懸濁化媒体として従来通り用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無菌性固定油が用いられ得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。
【０２５７】
注射製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通してろ過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散させ得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を取り込むことによって滅菌され得る。
【０２５８】
本発明の化合物の効果を延長させるために、皮下または筋内注射からの本化合物の吸収を遅延させることがしばしば望ましい。これは、水難溶性の結晶性または非晶質の物質の液体懸濁液を使用することによって行われ得る。次いで、本化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、そして次に、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された化合物形態の遅延吸収は、本化合物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることにより達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコシドなどの生分解性ポリマー中に本化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成させることによって作製される。化合物対ポリマーの比および用いられる特定のポリマーの性質に依存して、化合物放出の速度は制御され得る。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。デポー注射用製剤は、リポソームまたは生体組織に適合するマイクロエマルション中に本化合物を捕捉させることによっても調製される。
【０２５９】
直腸または膣投与のための組成物は好ましくは、本発明の化合物を適当な非刺激性賦形剤または担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または周囲温度で固体であるが、体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で融解し、本活性化合物を放出する坐薬ワックスと混合することにより調製され得る坐薬である。
【０２６０】
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。このような固体剤形では、本活性化合物は、少なくとも１種の不活性の薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムおよび／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなど、ｃ）保湿剤、例えば、グルセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレー、およびｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含むこともできる。
【０２６１】
同様の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟および硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬学的製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで調製され得る。それらは、不透明化剤を場合によって含有することができ、腸管の特定の部分で、場合によって遅延様式で本活性成分（複数可）のみを、または優先的に放出する組成物からできていることもできる。使用され得る包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。同様の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟および硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いることができる。
【０２６２】
本活性化合物は、１種または複数の上記のとおりの賦形剤とともにマイクロカプセル化形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび薬学的製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。このような固体剤形では、本活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性な希釈剤と混合され得る。このような剤形は、通常の慣例であるとおりに、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、打錠滑沢剤および他の打錠助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースも含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。それらは、不透明化剤を場合によって含有し得、腸管の特定の部分で、場合によって、遅延様式で、本活性成分（複数可）のみを、または優先的に放出する組成物からできていることもできる。用いることのできる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
【０２６３】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏剤、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、散剤、液剤、スプレー、吸入剤またはパッチが含まれる。本活性成分は、薬学的に許容される担体、および必要に応じて任意の必要とされる保存剤または緩衝剤と滅菌条件下で混合される。眼科用製剤、点耳剤、および点眼液も、本発明の範囲内にあると企図される。さらに、本発明では、身体に化合物の制御された送達を与える追加の利点を有する経皮パッチの使用が企図される。このような剤形は、本化合物を適当な媒体に溶解または分散させることにより作製され得る。吸収促進薬も、皮膚を通して本化合物のフラックスを増加させるために用いられ得る。その速度は、速度制御膜を与えるかまたは本化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることにより制御され得る。
【０２６４】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーで、局所的に、直腸に、鼻腔に、頬側に、膣にまたは包埋貯蔵器を介して投与され得る。本明細書で用いられる「非経口の」という用語には、皮下、静脈内、筋内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、肝内、病変内および頭蓋内の注射または輸液技術が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、本組成物は、経口的に、腹腔内にまたは静脈内に投与される。
【０２６５】
本発明の組成物の滅菌注射用形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当技術分野で公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中、例えば、１，３−ブタンジオール中溶液として滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来通りに用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含めて、任意の無刺激性固定油が用いられ得る。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンで、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油がそうであるように、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、またはエマルションおよび懸濁液を含む薬学的に許容される剤形の製剤組成に通常用いられる同様の分散剤も含有し得る。他の通常用いられる界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓ、および薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造に通常用いられる他の乳化剤または生物学的利用能増強剤も、製剤組成の目的に用いられ得る。
【０２６６】
本発明の薬学的組成物は、限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液または液剤を含む任意の経口的に許容される剤形で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、通常用いられる担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれるが、これらに限定されない。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も通常添加される。カプセル剤の形態における経口投与のために、有用な希釈剤にはラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁液が経口使用に必要とされる場合、本活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と混合される。必要に応じて、ある種の甘味剤、香味料または着色剤も添加され得る。
【０２６７】
あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のための坐薬の形態で投与され得る。これらは、本剤を、室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、したがって、直腸で融解して、薬剤を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合することにより調製され得る。このような物質には、ココアバアー、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。
【０２６８】
本発明の薬学的組成物はまた、特に、治療の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含めて、局所適用により容易に到達できる領域または器官を含む場合、局所投与され得る。適当な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれのために容易に調製される。
【０２６９】
下部腸管に対する局所適用は、直腸坐薬製剤（上記参照）または適当な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチも使用され得る。
【０２７０】
局所適用のために、本薬学的組成物は、１種または複数の担体に懸濁または溶解させた本活性成分を含有する適当な軟膏で製剤化され得る。本発明の化合物の局所投与のための担体には、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が含まれるが、これらに限定されない。あるいは、本薬学的組成物は、１種または複数の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解させた本活性成分を含有する適当なローションまたはクリームで製剤化され得る。適当な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれるが、これらに限定されない。
【０２７１】
眼科用使用のために、本薬学的組成物は、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤と一緒にまたは一緒にではなく、等張性のｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、または好ましくは、等張性のｐＨ調整滅菌生理食塩水中の溶液として製剤化され得る。あるいは、眼科用使用のために、本薬学的組成物は、ペトロラタムなどの軟膏で製剤化され得る。
【０２７２】
本発明の薬学的組成物は、鼻腔エアロゾルまたは吸入によっても投与され得る。このような組成物は、薬学的製剤の技術分野で周知の技術によって調製され、およびベンジルアルコールもしくは他の適当な保存剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中溶液として調製され得る。
【０２７３】
単一剤形を作製するために担体と混合され得るタンパク質キナーゼ阻害剤の量は、治療される宿主、特定の投与方法に依存して変わる。好ましくは、本組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量の阻害剤がこれらの組成物を受ける患者に投与され得るように製剤化されるべきである。
【０２７４】
任意の特定の患者のための特定の投与量および治療計画は、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般健康、性、食事、投与時間、排泄率、薬剤組合せ、および治療医師の判断ならびに治療される特定の疾患の重症度を含む、様々な要因に依存する。阻害剤の量は、本組成物中の特定の化合物にも依存する。
【０２７５】
別の薬剤と一緒の投与
治療または予防される特定のタンパク質キナーゼ仲介状態に依存して、その状態を治療または予防するために通常投与される追加の薬剤が、本発明の化合物と一緒に投与され得る。
【０２７６】
それらの追加の薬剤は、多剤投与計画の一部として、本タンパク質キナーゼ阻害剤含有化合物または組成物と別個に投与され得る。あるいは、それらの薬剤は、単一組成物中のタンパク質キナーゼ阻害剤と一緒に混合された単一剤形の一部であり得る。
【０２７７】
本発明の別の態様は、癌の治療を必要としている患者の癌を治療する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および抗癌剤を連続的にまたは共投与する工程を含む方法に関する。一部の実施形態では、前記抗癌剤は、白金酸塩剤、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンおよび他の誘導体；トポＩ阻害剤、例えば、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよび他の誘導体；代謝拮抗剤、例えば、葉酸ファミリー（メトトレキサート、ペメトレキセドおよび関連物質）；プリンファミリー（チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、６−メルカプトプリンおよび関連物質）；ピリミジンファミリー（シタラビン、ゲンシタビン、５−フルオロウラシルおよび関連物質）；アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード（シクロホスファミド、メルファラン、クロルアンブシル、メクロルエタミン、イホスファミドおよび関連物質）；ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン）；トリアゼン（ダカルバジン、テモゾロミド）；アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）；プロカルバジンおよびアジリジン；抗生物質、例えば、ヒドロキシ尿素；アントラサイクリン（ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよび他の誘導体）；アントラセンジオン（ミトキサントロンおよび関連物質）；ストレプトマイセスファミリー（ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシン）；ならびに紫外線から選択される。
【０２７８】
生物試料
ＡＴＲキナーゼの阻害剤として、本発明の化合物および組成物は、生物試料にも有用である。本発明の一態様は、生物試料におけるＡＴＲキナーゼ活性の阻害に関し、この方法は、前記生物試料を式Ｉの化合物または前記化合物を含む組成物と接触させる工程を含む。本明細書で用いられる場合、「生物試料」という用語は、限定なしに、細胞培養液またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検物質またはその抽出物；血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、または他の体液もしくはその抽出物を含めて、インビボまたはエクスビボの試料を意味する。
【０２７９】
生物試料におけるＡＴＲキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知である様々な目的に有用である。このような目的の例には、輸血、臓器移植、および生物学的試料の保存が含まれるが、これらに限定されない。
【０２８０】
タンパク質キナーゼの研究
本発明の別の態様は、生物学的および病理学的現象におけるタンパク質キナーゼの研究；このようなタンパク質キナーゼに仲介される細胞内シグナル伝達経路の研究；および新規なタンパク質キナーゼ阻害剤の比較評価に関する。このような使用の例には、酵素アッセイおよび細胞系アッセイなどの生物学的アッセイが含まれるが、これらに限定されない。
【０２８１】
タンパク質キナーゼ阻害剤としての本化合物の活性は、インビボ、インビトロまたは細胞株でアッセイされ得る。インビトロアッセイには、活性化キナーゼのキナーゼ活性またはＡＴＰ合成酵素活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが含まれる。代わりのインビボアッセイは、阻害剤がタンパク質キナーゼに結合する能力を定量し、結合前に阻害剤を放射性標識化し、阻害剤／キナーゼ複合体を単離し、結合した放射性標識の量を決定することによって、または新規な阻害剤が公知の放射性リガンドに結合したキナーゼと一緒にインキュベートされる場合、競争実験を行うことによって測定され得る。ＡＴＲの阻害剤として本発明で用いられる化合物をアッセイする詳細な条件は、以下の実施例で示される。
【０２８２】
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物をＡＴＲキナーゼと接触させることにより酵素活性を調節する方法が提供される。
【０２８３】
治療の方法
一態様では、本発明では、ＡＴＲキナーゼが疾患状態に関与している疾患、状態、または障害の重症度を治療または軽減する方法が提供される。別の態様では、本発明では、酵素活性の阻害が疾患の治療に関与しているＡＴＲキナーゼ疾患、状態、または障害の重症度を治療または軽減する方法が提供される。別の態様では、本発明では、ＡＴＲキナーゼに結合することにより酵素活性を阻害する化合物で、疾患、状態、または障害の重症度を治療または軽減する方法が提供される。別の態様では、ＡＴＲキナーゼの酵素活性をＡＴＲキナーゼ阻害剤で阻害することによりキナーゼ疾患、状態、または障害の重症度を治療または予防する方法が提供される。
【０２８４】
本発明の一態様は、患者におけるＡＴＲキナーゼ活性を阻害する方法であって、患者に式Ｉの化合物、または前記化合物を含む組成物を投与する工程を含む方法に関する。一部の実施形態では、前記方法は、増殖性および過剰増殖性疾患、例えば、癌から選択される状態を治療または予防するために使用される。別の実施形態では、前記方法は、ＨＩＶ、肝炎、アデノウイルス、または乾癬を治療または予防するために使用される。一部の実施形態では、前記方法は、ＨＩＶ１、Ｂ型肝炎、アデノウイルス、または乾癬を治療または軽減するために使用される。
【０２８５】
本発明の別の態様では、増殖性または過剰増殖性疾患の重症度を治療、予防、または軽減する方法であって、有効量の化合物、または化合物を含む薬学的に許容される組成物を、それを必要としている対象に投与する工程を含む方法が提供される。一部の実施形態では、前記対象は患者である。本明細書で用いられる場合、「患者」という用語は、動物、好ましくはヒトを意味する。
【０２８６】
一部の実施形態では、前記方法は、癌を治療または予防するために使用される。一部の実施形態では、前記方法は、固形腫瘍を伴う癌の種類を治療または予防するために使用される。さらに別の実施形態では、前記癌は、以下の癌から選択される：口腔：頬腔、唇、舌、口腔、咽頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞または類表皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、胞巣状（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、咽頭、腺腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋腫）、膵臓（管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（ｓｍａｌｌ  ｂｏｗｅｌ  ｏｒ  ｓｍａｌｌ  ｉｎｓｔｅｓｔｉｎｅｓ）（腺腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（ｌａｒｇｅ
ｂｏｗｅｌ  ｏｒ  ｌａｒｇｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅｓ）（腺腫、管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸（ｃｏｌｏｎ−ｒｅｃｔｕｍ）、結腸直腸（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ）；直腸、尿生殖路：腎臓（腺腫、ウィルム腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺腫）、前立腺（腺腫、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、悪性奇形腫、絨毛癌、肉腫、間細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーム（肝細胞癌）、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆管経路；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫  脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性グリア芽腫、希突起グリオーマ、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性腺癌、粘液性腺癌、未分類癌］、顆粒膜−髄膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺腫、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋腫）、ファロピウス管（癌）、乳房；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑（ｍｏｌｅｓ  ｄｙｓｐｌａｓｉｔｃ
ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬；甲状腺：乳頭状甲状腺癌腫、小胞状甲状腺癌腫；髄質甲状腺癌腫、多発性内分泌腺腫２Ａ型、多発性内分泌腺腫２Ｂ型、家族性髄質甲状腺癌腫、褐色細胞腫、傍神経節腫；ならびに副腎：神経芽細胞腫。一部の実施形態では、癌は、本明細書で記載される癌から選択される。一部の実施形態では、前記癌は、肺癌、頭頚部癌、膵臓癌、胃癌、または脳腫瘍である。
【０２８７】
ある種の実施形態では、本化合物または薬学的に許容される組成物の「有効量」は、前記疾患を治療するために有効なその量である。本発明の方法によって、本化合物および組成物は、前記疾患の重症度を治療または軽減するために有効な任意の量および投与の経路を用いて投与され得る。
【０２８８】
一態様では、患者におけるＡＴＲを阻害する方法であって、本明細書で記載されるとおりの式Ｉの化合物を投与する工程を含む方法が提供される。別の実施形態では、癌を治療する方法であって、式Ｉ（式中、該可変基は本明細書で定義されるとおりである）の化合物を患者に投与する工程を含む方法が提供される。
【０２８９】
一部の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤から選択される追加の治療剤を前記患者に投与する工程を含み；ここで、前記追加の治療剤は、治療される疾患に適切であり；および前記追加の治療剤は、単一剤形として前記化合物と一緒にまたは複数剤形の一部として前記化合物と別個に投与される。
【０２９０】
一部の実施形態では、前記ＤＮＡ損傷剤は、電離放射線、放射線類似作用ネオカルチノスタチン、白金酸塩剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、アルキル化剤、アルキルスルホネート、代謝拮抗剤または抗生物質から選択される。他の実施形態では、前記ＤＮＡ損傷剤は、電離放射線、白金酸塩剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、または抗生物質から選択される。さらに他の実施形態では、前記ＤＮＡ損傷剤は、白金酸塩剤または電離放射線である。
【０２９１】
白金酸塩剤の例には、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチンおよび他の誘導体が含まれる。他の白金酸塩剤には、ロバプラチン、およびトリプラチンが含まれる。他の白金酸塩剤には、テトラニトレート、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダクおよびアロプラチンが含まれる。
【０２９２】
トポＩ阻害剤の例には、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよび他の誘導体が含まれる。他のトポＩ阻害剤にはベロテカンが含まれる。
【０２９３】
トポＩＩ阻害剤の例には、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンおよびテニポシドが含まれる。
【０２９４】
代謝拮抗剤の例には、葉酸ファミリー、プリンファミリー（プリンアンタゴニスト）、またはピリミジンファミリー（ピリミジンアンタゴニスト）のメンバーが含まれる。葉酸ファミリーの例は、メトトレキサート、ペメトレキセドおよび関連物質が含まれ；プリンファミリーの例には、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、６−メルカプトプリン、および関連物質が含まれ；ピリミジンファミリーの例には、シタラビン、ゲンシタビン、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）および関連物質が含まれる。代謝拮抗剤の一部の他の具体例には、アミノプテリン、メトトレキセート、ペメトレキシド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフル、カルモフル、フロクスウリジン、シタラビン、ゲンシタビン、アザシチジンおよびヒドロキシ尿素が含まれる。
【０２９５】
アルキル化剤の例には、ナイトロジェンマスタード、トリアゼン、アルキルスルホネート、プロカルバジンおよびアジリジンが含まれる。ナイトロジェンマスタードの例には、シクロホスファミド、メルファラン、クロルアンブシルおよび関連物質が含まれ；ニトロソ尿素の例には、カルムスチンが含まれ；トリアゼンの例には、ダカルバジンおよびテモゾロミドが含まれ；アルキルスルホネートの例には、ブスルファンが含まれる。アルキル化剤の他の具体例には、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロランブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレスルファン、カルボクオン、チオＴＥＰＡ、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシンおよびプリカマイシンが含まれる。
【０２９６】
抗生物質の例には、マイトマイシン、ヒドロキシ尿素；アントラサイクリン、アントラセネジオン、ストレプトマイセスファミリーが含まれる。アントラサイクリンの例には、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよび他の誘導体が含まれ；アントラセネジオンの例には、ミトキサントロンおよび関連物質が含まれ；ストレプトマイセスファミリーの例には、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、およびアクチノマイシンが含まれる。
【０２９７】
ある種の実施形態では、前記白金酸塩剤は、シスプラチンまたはオキサリプラチンであり；前記トポＩ阻害剤はカンプトテシンであり；前記トポＩＩ阻害剤はエトポシドであり；および前記抗生物質はマイトマイシンである。他の実施形態では、前記白金酸塩剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンから選択され；前記トポＩ阻害剤は、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンから選択され；前記トポＩＩ阻害剤は、エトポシドから選択され；前記代謝拮抗剤は、葉酸ファミリー、プリンファミリー、またはピリミジンファミリーのメンバーから選択され；前記アルキル化剤は、ナチトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアゼン、アルキルスルホネート、プロカルバジン、またはアジリジンから選択され；前記抗生物質は、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン、アントラセネジオン、またはストレプトマイセスファミリーから選択される。
【０２９８】
別の実施形態では、癌細胞における細胞死を促進する方法であって、式Ｉの化合物、または前記化合物を含む組成物を患者に投与する工程を含む方法が提供される。
【０２９９】
さらに別の実施形態では、癌細胞におけるＤＮＡ損傷の細胞修復を予防する方法であって、式Ｉの化合物、または前記化合物を含む組成物を患者に投与する工程を含む方法が提供される。さらに別の実施形態では、癌細胞におけるＤＮＡ損傷によって引き起こされる細胞修復を予防する方法であって、式Ｉの化合物、または前記化合物を含む組成物を患者に投与する工程を含む方法が提供される。
【０３００】
別の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤に対して細胞を感作させる方法であって、式Ｉの化合物、または前記化合物を含む組成物を患者に投与する工程を含む方法が提供される。
【０３０１】
一部の実施形態では、前記細胞は、ＡＴＭシグナル伝達カスケードに欠陥を有する癌細胞である。一部の実施形態では、前記欠陥は、以下の１種または複数の変化した発現または活性である：ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１またはＨ２ＡＸ。他の実施形態では、前記細胞は、ＤＮＡ損傷腫瘍遺伝子を発現する癌細胞である。一部の実施形態では、前記癌細胞は、以下の１種または複数の変化した発現または活性を有する：Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｙｃ、Ｍｏｓ、Ｅ２Ｆ、Ｃｄｃ２５Ａ、ＣＤＣ４、ＣＤＫ２、サイクリンＥ、サイクリンＡおよびＲｂ。
【０３０２】
さらに別の実施形態では、放射線増感剤または化学療法増感剤としての式Ｉの化合物の使用が提供される。さらに他の実施形態では、癌を治療するための単一の薬剤（単独療法）としての式Ｉの化合物の使用が提供される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠陥を持つ癌を有する患者を治療するために使用される。他の実施形態では、前記欠陥は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、またはＨ２ＡＸの突然変異または損失である。
【０３０３】
合成方法論
一般スキームＡ
【０３０４】
【化４０】
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【０３０５】
本発明の化合物は、上に示される一般スキームによって作ることができる。特に断らない限り、スキーム中の可変基のすべては、本明細書で定義されるとおりである。
【０３０６】
アミノエステルｉの臭素化により迅速に得られる中間体ｉｉは、構築ブロックとして用いて、本発明の化合物の調製に有用な様々な進行した中間体ｉｉｉ．１〜ｉｉｉ．４を生成させることができる。化合物ｉｉを用いて、進行した中間体ｉｉｉ．１を生成させ、Ｒ２が窒素原子を介してアミノピラジン部分に連結されている化合物を作ることができる。これは、（ａ）環状アミノによる求核置換のための手掛かり（ｈａｎｄｌｅ）として臭素原子を用い、続いて、（ｂ）エステル加水分解して、酸ｉｉｉ．１を生成させることにより行うことができる。カルボン酸部分を当技術分野で公知の方法論を用いて、複数の方法で操作し、本発明の化合物ｉｖ（ここで、ｎは０であり、Ｒ１は、単環式または二環式（ヘテロ）芳香族環である）を生成させることができる。Ｈ結合アクセプターはまだ存在していない化合物ｉｖについて、環Ｑをさらに操作し、Ｈ結合アクセプターの特徴を持つ本発明の化合物ｖに誘導体化することができる。さらに、ｉｉｉ．１のカルボン酸基は、本発明のアミドｖｉ（ここで、ｎは１であり、Ｒ１は、単環式または二環式（ヘテロ）芳香族環である）に転換させることができる。これは、アミド結合形成のための当技術分野で公知の方法を用いて行うことができる。Ｈ結合アクセプターはまだ存在していない化合物ｖｉについて、環Ｑをさらに操作し、Ｈ結合アクセプターの特徴を持つ本発明の化合物ｖｉｉに誘導体化することができる。
【０３０７】
同様の工程順序で、化合物ｉｉを用いて、進行した中間体ｉｉｉ．４を生成させ、Ｒ２が炭素原子を介してアミノピラジン部分に連結されている化合物を作ることができる。これは、（ａ）金属により触媒されるクロスカップリング（例えば、ボロン酸とのパラジウムにより触媒されるカップリング）のための手掛かりとして臭素原子を用い、続いて、（ｂ）エステル加水分解して酸ｉｉｉ．４を生成させることにより行うことができる。カルボン酸部分は、当技術分野で公知の方法論を用いて、複数の方法で操作し、本発明の化合物ｖｉｉｉ（ここで、ｎは０であり、Ｒ１は、単環式または二環式（ヘテロ）芳香族環である）を生成させることができる。Ｈ結合アクセプターはまだ存在していない化合物ｖｉｉｉについて、環Ｑをさらに操作して、Ｈ結合アクセプターの特徴を持つ本発明の化合物ｉｘに誘導体化することができる。さらに、ｉｉｉ．４におけるカルボン酸基は、本発明のアミドｘ（ここで、ｎは１であり、Ｒ１は、単環式または二環式（ヘテロ）芳香族環である）に転換することができる。これは、アミド結合形成のための当技術分野で公知の方法を用いて行うことができた。Ｈ結合アクセプターはまだ存在していない化合物ｘについて、環Ｑをさらに操作して、Ｈ結合アクセプターの特徴を持つ本発明の化合物ｘｉに誘導体化することができる。
【０３０８】
あるいは、この合成順序は変更することができ、化合物ｉｉを用いて、進行した中間体ｉｉｉ．２およびｉｉｉ．３を調製することができる。
【０３０９】
化合物ｉｉｉ．２は、ｉｉにおけるエステルを加水分解し、続いて、当技術分野で公知の様々な方法論により、カルボン酸部分を進行した中間体（ｉｉｉ．２）（ここで、ｎは０であり、Ｒ１は、単環式または二環式（ヘテロ）芳香族環である）に変換させることができる。次いで、ｉｉｉ．２における臭素原子を環状アミンによる求核置換のための手掛かりとして用い、本発明の化合物ｉｖ（ここで、Ｒ２は、窒素原子を介してアミノピラジン部分に連結されている）を生成させることができる。ｉｉｉ．２における臭素原子は、金属により触媒されるクロスカップリング（例えば、ボロン酸とのパラジウムにより触媒されるカップリング）のための手掛かりとして用い、本発明の化合物ｖｉｉｉ（ここで、Ｒ２は、炭素原子を介してアミノピラジン部分に連結されている）を生成させることができる。
【０３１０】
ｉｉにおけるエステルの加水分解、続いて、当技術分野で公知の方法を用いるアミド結合形成により、進行した中間体ｉｉｉ．３（ここで、ｎは１であり、Ｒ１は、単環式または二環式（ヘテロ）芳香族環である）を得た。次いで、ｉｉｉ．３における臭素原子を環状アミンによる求核置換のための手掛かりとして用い、本発明の化合物ｖｉ（ここで、Ｒ２は、窒素原子を介してアミノピラジン部分に連結されている）を生成させることができる。ｉｉｉ．３における臭素原子は、金属により触媒されるクロスカップリング（例えば、ボロン酸とのパラジウムにより触媒されるカップリング）のための手掛かりとして用い、本発明の化合物ｘ（ここで、Ｒ２は、炭素原子を介してアミノピラジン部分に連結されている）を生成させることもできる。
【０３１１】
スキームＢ
【０３１２】
【化４１】
2014240410.tif 000137
【０３１３】
スキームＢでは、式ＩＩＩ［式中、Ｊ１基の１個は、ＣＨ２Ｎ（ＲＢ）２であり、ここで、ＲＢは、ＣＨ２Ｎ（ＲＢ）２が本明細書で定義されるとおりのＪＱ３の範囲内であるように定義される］の化合物を作る一般方法が示される。式Ｂ−ｉｉのヒドラジドは、ＮＨ２ＮＨ２および適当な溶媒の存在下で式Ｂ−ｉのエステルから形成される。次いで、得られた式Ｂ−ｉｉのカルボヒドラジドを様々な異なるカルボン酸と混合して、式Ｂ−ｉｉｉのオキサジアゾールを形成することができ、これは、置換反応を受けて、式Ｂ−ｉｖのアミンを形成することができる。次いで、式Ｂ−ｉｖのアミンは、適当なアミン保護基（「ＰＧ」）で保護して、式Ｂ−ｖの化合物を形成することができ、これは、ＳＮＡｒ反応または金属介在カップリング反応を受けて、式Ｂ−ｖｉの化合物を形成することができる。次いで、この窒素保護基の脱保護を適当な脱保護条件下で行い、式ＩＩＩの化合物を形成する。
【０３１４】
適当なヒドラジド形成溶媒には、限定されるものではないが、アルコール溶媒、例えば、ＥｔＯＨおよびＭｅＯＨが含まれる。適当な縮合反応条件には、限定されるものではないが、以下が含まれる：ＣＨ３ＣＮおよびＤＩＥＡの存在下でのＰＰｈ３Ｂｒ２。
【０３１５】
ＳＮＡｒ反応を用いて、Ｒ２が窒素原子を介してピラジンに結合している化合物を調製する。Ｂ−ｖのブロモ−アミノピラジンは、適当な還元ＳＮＡｒ条件下で適当なＲ２環状アミンと混合して、式Ｂ−ｖの化合物を形成する。適当な還元ＳＮＡｒ条件には、限定されるものではないが、適当な溶媒（例えば、ＤＭＳＯまたはＤＭＦ）、適当な塩基（例えば、ＴＥＡ）、および熱が含まれる。
【０３１６】
金属介在カップリング条件を用いて、Ｒ２が炭素原子を介してピラジンに結合している化合物を調製する。Ｂ−ｖのブロモ−アミノピラジンを適当な金属介在カップリング条件下で適当なＲ２ボロン酸またはエステルと混合して、式Ｂ−ｖの化合物を形成する。適当な金属介在カップリング条件には、限定されるものではないが、触媒（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４など）、塩（Ｎａ２ＣＯ３など）、および適当な溶媒（ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＥ、または水など）が含まれる。
【０３１７】
適当な脱保護条件には、限定されるものではないが、ＢＯＣ保護基のためのＴＦＡ／ＤＣＭまたはジオキサン／ＨＣｌが含まれる。
【実施例】
【０３１８】
本発明の化合物は、当業者に一般的に公知の工程を用いて本明細書に照らして調製し得る。それらの化合物は、限定されるものではないが、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）およびＮＭＲ（核磁気共鳴）を含めて、公知の方法で分析し得る。本発明の化合物はまた、これらの実施例によって試験し得る。以下に示される特定の条件は単に例であり、本発明の化合物を製造、分析、または試験するために使用し得る条件の範囲を限定することを意味しない。代わりに、本発明には、本発明の化合物を製造、分析、および試験するための当業者に公知の条件も含まれる。
【０３１９】
ＨＰＬＣ法
本明細書で用いられる場合、「Ｒｔ（分）」という用語は、本化合物に関連して、分単位のＨＰＬＣ保持時間を指す。特に断らない限り、報告される保持時間を得るために用いたＨＰＬＣ法は以下のとおりである：
カラム：ＡＣＥ  Ｃ８カラム、４．６×１５０ｍｍ
勾配：０〜１００％アセトニトリル＋メタノール  ６０：４０（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓリン酸塩）
流量：１．５ｍＬ／分
検出：２２５ｎｍ
ＨＮＭＲ法
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ４００装置を用いて４００ＭＨｚで記録した。
【０３２０】
質量分析法
質量分析試料は、エレクトロスプレーイオン化とともに単一ＭＳモードで操作されるＭｉｃｒｏＭａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ質量分析計で分析した。試料は、クロマトグラフィーを用いて質量分析計に導入した。質量分析の分析すべての移動相は、１０ｍＭ  ｐＨ７の酢酸アンモニウムおよびアセトニトリルとメタノールの１：１混合物からなり、カラム勾配条件は、ＡＣＥ  Ｃ８  ３．０×７５ｍｍカラム上３．５分の勾配時間にわたって５％〜１００％アセトニトリル−メタノール、および５分間の実行時間である。流量は１．２ｍｌ／分である。
【０３２１】
式Ｉの以下の化合物を調製し、以下のとおり分析した。
（実施例１）
１−（４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）エタノン（化合物Ｉ−１）
スキーム１
【０３２２】
【化４２】
2014240410.tif 000138
【０３２３】
方法Ａ：
工程１：メチル３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシレート
メチル３−アミノピラジン−２−カルボキシレート（８．３５ｇ、５４．５３ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモ−スクシンイミド（９．７０５ｇ、５４．５３ｍｍｏｌ）の混合物をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中室温で一晩撹拌した。得られた沈殿物をろ過し、ＭｅＣＮで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を黄色の固体として得た（１１．６８ｇ、９２％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ３．８５（ｓ，３Ｈ），７．５５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）および８．４２（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；
ＭＳ（ＥＳ＋）２３３。
【０３２４】
工程２：３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸
メチル３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボキシレート（３ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１．５４８ｇ、６４．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１１．７４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１１．７４ｍＬ）中混合物を９０℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却させ、ＨＣｌで中和し、水で希釈し、得られた沈殿物をろ過により収集した（２．２ｇ、７８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ７．５７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）および８．３９（ｓ，１Ｈ），１３．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ．
工程３：５−ブロモ−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン
３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸（２．５ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（１．４０１ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）、ジエトキシホスホリル−ホルモニトリル（２．０５８ｇ、１．８７１ｍＬ、１２．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３２１ｇ、３．１９７ｍＬ、２２．９４ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＥ（７５．００ｍＬ）中マイクロ波において１７０℃で１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、茶色の固体まで濃縮した。この混合物をＤＣＭ中にスラリー化し、ジエチルエーテル／石油エーテルで処理した。得られた固体をエーテルで洗浄し、乾燥させて、生成物をオレンジ／茶色の固体として得た（１．６ｇ、４６％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）３０５。
【０３２５】
工程４：１−（４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）エタノン（化合物Ｉ−１）
５−ブロモ−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３２８８ｍｍｏｌ）および１−（１，４−ジアゼパン−１−イル）エタノン（７０１ｍｇ、４．９３２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２００．０μＬ）中混合物をマイクロ波において１９０℃で２時間加熱した。反応混合物をＤＣＭおよび水間に分配し、有機物を分離させ、濃縮乾燥させた。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Ａカラム、２５ｍＬ／分で１６分かけて勾配１０％〜９５％Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）］で精製した。画分を収集し、炭酸水素ナトリウムカートリッジを通過させ、凍結乾燥させて、表題化合物を得た（６７．７ｍｇ、５４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．８０  −１．９４（２Ｈ，ｍ），１．７８（３Ｈ，ｓ），２．４３−２．４６（３Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．８３（５Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．１１（３Ｈ，ｍ），７．３８−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｍ），１２．３７（１Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３６６。
【０３２６】
以下の化合物はすべて、方法Ａを用いて調製した。
【０３２７】
化合物Ｉ−２（１−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２２（２Ｈ，ｍ），１．５９（１Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．７２（２Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｄ），４．５２（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｓ），７．３７−７．５７（３Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），１２．４４（１Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３３９
化合物Ｉ−３  ３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−モルホリノピラジン−２−アミン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ２．４５（３Ｈ，ｓ），３．４５（４Ｈ，ｍ），３．７９（４Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．５８（４Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），１２．５０（１Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３１１
化合物Ｉ−４（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）エタンアミド１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２２（２Ｈ，ｍ），１．５９（１Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．７２（２Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｄ），４．５２（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｓ），７．３７−７．５７（３Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），１２．４４（１Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３５２
化合物Ｉ−５  １−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−オール
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  １．４８（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｍ），２．４３，２．４５（３Ｈ，ｓ），３．０２（２Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ），７．１８（２Ｈ，ｓ），７．３６−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ），１２．４５（１Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３２５
化合物Ｉ−６  ５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．３１（３Ｈ，ｔ），２．５０（３Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｍ），３．３５（４Ｈ，ｍ），３．６６（４Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．６６（４Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ），１２．６１（１Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４０２
化合物Ｉ−７  ４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；ＭＳ（ＥＳ＋）３２４
化合物Ｉ−８  ３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−チオモルホリノピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３２７
化合物Ｉ−９（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）エタンアミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３５２
化合物Ｉ−１０  １−（４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；ＭＳ（ＥＳ＋）３５２
化合物Ｉ−１１  １−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−オン；ＭＳ（ＥＳ＋）３２３
化合物Ｉ−１２  ５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３３９
化合物Ｉ−１３  １−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３６６
化合物Ｉ−１４  １−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３５２
化合物Ｉ−３０  ３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン  １Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ２．４９，２．５０（３Ｈ，２ｘｓ），３．３１（４Ｈ，ｍ），３．６４（４Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｍ），７．０５，７．０７（２Ｈ，２ｘｓ），７．１７．２５（４Ｈ，ｍ），７．３５−７．６０（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，２ｘｓ），１２．５５，１２．５８  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３８６．０６
化合物Ｉ−３１  ３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３７７．０５
化合物Ｉ−３２  エチル４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；ＭＳ（ＥＳ＋）３８２．０５
化合物Ｉ−３３  ３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３６７．１４
化合物Ｉ−３４  １−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．９０（２Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｍ），２．４９，２．５２（３Ｈ，２ｘｓ），３．１６（１Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｍ），７．１０，７．１６（１Ｈ，２ｘｄ），７．３１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４２，７．５６（１Ｈ，２ｘｓ），７．５２，７．６４（１Ｈ，２ｘｄ），８．０７（１Ｈ，ｓ），１２．５４（１Ｈ，２ｘｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３３４．０９
化合物Ｉ−３５  ３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３８８．１７
化合物Ｉ−４３  Ｎ−（１−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタンアミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３６６．０８
化合物Ｉ−４４  １−（１−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）エタノン；ＭＳ（ＥＳ＋）４２７．２
化合物Ｉ−４５  ５−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）４０４．１６
化合物Ｉ−４６  ３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３９３．１
化合物Ｉ−４７  ５−（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）４０４．１６
化合物Ｉ−４８  ５−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ２．４４＋２．４５（３Ｈ，２ｘｓ），３．３２（４Ｈ，ｍ），３．６３（４Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ），６．５６（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ），７．０６＋７．１１（１Ｈ，２ｘｄ），７．１６（１Ｈ，ｔ），７．２８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３７＋７．５１（１Ｈ，２ｘｓ），７．４７＋７．５９（１Ｈ，２ｘｄ），８．０５，８．０６（１Ｈ，２ｘｓ），１２．１２（１Ｈ，２ｘｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４１６．１７
化合物Ｉ−４９  ５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３５２．１１
化合物Ｉ−５０  ２−（４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル；ＭＳ（ＥＳ＋）４１１．１３
化合物Ｉ−５１  ５−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３５２．１１
化合物Ｉ−５２  ３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）４５５．０４
化合物Ｉ−５３（４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（フラン−２−イル）メタノン；ＭＳ（ＥＳ＋）４０４．１３
化合物Ｉ−５６  ５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピラジン−２−アミン；１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．４５（３Ｈ，ｔ），３．１７（２Ｈ，ｑ），３．３７−３．４（４Ｈ，ｍ），３．６５−３．７（４Ｈ，ｍ），７．３−７．３５（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．４２−８．４５（１Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３８９
化合物Ｉ−６３（１−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（フェニル）メタノン；１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．７０（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ），２．４３＋２．４５（３Ｈ，２ｘｓ），２．９９（２Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ），７．２３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３５−７．６７（５Ｈ，ｍ），８．０３（３Ｈ，ｍ），１２．５０（１Ｈ，ｄ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４１３．１
化合物Ｉ−６４  ３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン；１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ２．４３＋２．４６（３Ｈ，２ｘｓ），３．６０（４Ｈ，ｍ），３．６８（４Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ），７．２８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５１−７．６１（３Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ），８．１７（１ｈ，ｄ），１２．５０（１ｈ，ｄ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３８７．０６
化合物Ｉ−６５  １−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ２．４３＋２．４６（３Ｈ，２ｘｓ），２．５５（２Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｍ），３．８０（４Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ），７．１２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３６−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ），１２．４０（１Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３３８．０３
化合物Ｉ−７０（Ｓ）−１−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−カルボキサミド；１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ２．１５（２Ｈ，ｍ），２．４３＋２．４５（３Ｈ，２ｘｓ），２．６３＋２．６５（３Ｈ，２ｘｓ），３．０６（１Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｍ），７．０１（３Ｈ，ｍ），７．３５−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｍ），１２．３５（１Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３５２．０３
化合物Ｉ−７５  １−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−オン１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ２．０５−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｔ），４．１８（２Ｈ，ｔ），７．２５−７．３（２Ｈ，ｍ），７．７−７．７５（２Ｈ，ｍ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１３．１５（１Ｈ，ｖｂｒｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２９５
化合物Ｉ−７７（Ｒ）−１−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３５２．０８
化合物Ｉ−１５８  ５−（５−（エチルスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２３（３Ｈ，ｍ），２．４３＋２．４６（３Ｈ，２ｘｓ），３．１１−３．２０（６Ｈ，ｍ），３．３４−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．６１（４Ｈ，ｍ），７．００−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．３５−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１２．３７＋１２．４０（１Ｈ，２ｘｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４２８．０１
以下の化合物Ｉ−２８１について、分析データは表７および表８を参照されたい。
【０３２８】
化合物Ｉ−２８１  ５−（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン
（実施例２）
５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−１５）
スキームＩＩ
【０３２９】
【化４３】
2014240410.tif 000139
【０３３０】
方法Ｂ
工程１：３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド
メチル３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボキシレート（７．５ｇ、３２．３２ｍｍｏｌ）を４０％メチルアミン水溶液に懸濁させ、得られた混合物を室温で４時間激しく撹拌した。得られた沈殿物を収集し、水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を得た（６．７３ｇ、９０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ２．７６（ｓ，３Ｈ），７．７５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｂ  ｒｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２３２。
【０３３１】
工程２：６−ブロモ−３−メチルプテリジン−４（３Ｈ）−オン
トリエチルオルトホルメート（３２．２３ｇ、３６．１７ｍＬ、２１７．５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（３８．４９ｇ、３５．５７ｍＬ、３７７．０ｍｍｏｌ）の混合物を３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−メチル−ピラジン−２−カルボキサミド（６．７ｇ、２９．００ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を還流で２時間加熱した。室温に冷却後、得られた沈殿物を収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて、生成物をベージュ色の固体として得た（５．５２ｇ、７９％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ３．５４（ｓ，３Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２４２。
【０３３２】
工程３：６−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチルプテリジン−４（３Ｈ）−オン
６−ブロモ−３−メチル−プテリジン−４−オン（５．５１６ｇ、２２．８８ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（５０．８１ｍＬ）中溶液を１−エチルスルホニルピペラジン（６．１１８ｇ、３４．３２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた懸濁液を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を氷−水浴中で冷却し、得られた沈殿物を収集し、冷メタノールで洗浄して、生成物を黄色の固体として得た（５．０２ｇ、６５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２５（ｔ，３Ｈ），３．１０（ｑ，２Ｈ），３．３４（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｍ，４Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３３９。
【０３３３】
工程４：３−アミノ−６−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸
６−（４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル）−３−メチル−プテリジン−４−オン（５ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ）のメタノール（５１．００ｍＬ）中溶液を水酸化ナトリウム（１０％ｗ／ｖの４５．９２ｍＬ、１１４．８ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水で希釈し、ギ酸で中和した。得られた沈殿物をろ別し、ろ液を、ギ酸を添加してｐＨ４に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物を明るい黄色の固体として得た（４．６６ｇ、５２％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ｄ  １．４５（３Ｈ，ｔ），３．０５（２Ｈ，ｑ），３．５４（８Ｈ，ｍ），６．０５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３１６。
【０３３４】
工程５：５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−１５）
３−アミノ−６−（４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３１７１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（４２．６１ｍｇ、３９．６４μＬ、０．３４８８ｍｍｏｌ）、ジエトキシホスホリルホルモニトリル（５６．８９ｍｇ、５１．７２μＬ、０．３４８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６４．１７ｍｇ、８８．３９μＬ、０．６３４２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３．０００ｍＬ）中混合物をマイクロ波において１５０℃で２０分間加熱した。反応混合物を冷却させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Ａカラム、２５ｍＬ／分で１６分かけて勾配１０％〜９５％Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）］で精製した。画分を収集し、炭酸水素ナトリウムカートリッジを通過させ、凍結乾燥させて、表題化合物を黄色の固体として得た（７９ｍｇ、６０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２４（３Ｈ，ｔ），３．１３（２Ｈ，ｑ），３．３１  隠れたシグナル，３．５０（４Ｈ，ｍ），４．２３（３Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６７（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４０２。
【０３３５】
以下の化合物はすべて、上の化合物Ｉ−１５について記載した方法を用いて調製した。
【０３３６】
化合物Ｉ−１６  ３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミンも、方法Ｂ、工程１〜５を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２５（３Ｈ，ｔ），３．１２（２Ｈ，ｑ），３．３４（４Ｈ，ｍ），３．６０（４Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３８８。
【０３３７】
化合物Ｉ−３０８  ５−（４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル）−３−（１−フェニルベンズイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ｄ  １．３７（ｔ，３Ｈ），２．７６（ｔ，４Ｈ），２．９３（ｑ，２Ｈ），３．１１−３．１４（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ）および７．８３（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４６４．０。
（実施例３）
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−１７）
スキームＩＩＩ
【０３３８】
【化４４】
2014240410.tif 000140
【０３３９】
化合物Ｉ−１７は、方法Ｂ、工程１〜４、続いて方法Ｃ、工程１および２を用いて調製した。
【０３４０】
方法Ｃ
工程１：３−アミノ−６−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニルクロリド
塩化チオニル（１．８８７ｇ、１．１５７ｍＬ、１５．８６ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−６−（４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１．２５ｇ、３．９６４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に添加し、得られた暗色溶液を還流下で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、真空中で濃縮し、次の段階に未精製のまま使用した。
【０３４１】
工程２：３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−（４−エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−１７）
３−アミノ−６−（４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニルクロリド（１００ｍｇ、０．２９９６ｍｍｏｌ）および２−アミノベンゼンチオール（１１２．５ｍｇ、９６．９８μＬ、０．８９８８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中混合物を７０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、ろ過し、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Ａカラム、２５ｍＬ／分で１６分かけて勾配１０％〜９５％Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）］で精製した。画分を合わせたが、なお不純物を含んだ。したがって、この混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でシリカゲル上精製して、表題化合物を明るいオレンジ色の固体として得た（２３．２ｍｇ、２０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２４（３Ｈ，ｔ），３．１２（２Ｈ，ｑ），３．３６  隠れたシグナル，３．５４（４Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４４−７．４８（１Ｈ，ｄ），７．５２−７．５７（１Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４０５。
（実施例４）
５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−１９）
スキームＩＶ
【０３４２】
【化４５】
2014240410.tif 000141
【０３４３】
化合物Ｉ−１９は、方法Ｂ、工程１〜４、続いて方法Ｄ、工程１を用いて調製した。
【０３４４】
方法Ｄ
工程１：５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−１９）
ＣＤＩ（１０２．８ｍｇ、０．６３４２ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−６−（４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３１７１ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシベンズアミジン（８６．３５ｍｇ、０．６３４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０００ｍＬ）中溶液に添加し、得られた溶液を室温で３時間撹拌し、次いで、１００℃で一晩撹拌した。混合物を冷却させ、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、水（２×）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Ａカラム、２５ｍＬ／分で１６分かけて勾配１０％〜９５％Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）］で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させて、表題化合物を明るい黄色の固体として得た（５３．６ｍｇ、３０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２４（３Ｈ，ｔ），３．１１（２Ｈ，ｑ），３．３３（４Ｈ，ｍ），３．５５（４Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５９−７．６６（３Ｈ，ｍ），８．１９（２Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４１６。
（実施例５）
５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−１８）
スキームＶ
【０３４５】
【化４６】
2014240410.tif 000142
【０３４６】
化合物Ｉ−１８は、方法Ｂ、工程１〜４、続いて方法Ｅ、工程１〜２を用いて調製した。
【０３４７】
方法Ｅ
工程１：３−アミノ−Ｎ’−ベンゾイル−６−（４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボヒドラジド  ＴＢＴＵ（７６３．９ｍｇ、２．３７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６０．５ｍｇ、２２１．１μＬ、１．５８６ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−６−（４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、１．５８６ｍｍｏｌ）およびベンゾヒドラジド（２５９．１ｍｇ、１．９０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液に添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔおよび水で希釈し、層を分離させた。さらに水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。酢酸エチルで溶出するシリカ上カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を合わせて、真空中で濃縮して、生成物を黄色の固体として残した（５２２ｍｇ、７６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ
１．３６（３Ｈ，ｔ），３．２４（２Ｈ，ｑ），３．４１（４Ｈ，ｍ），３．６５（４Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５８（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ），８．０５（２Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｍ），１０．４１（１Ｈ，ｓ），１０．５５（１Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４３４。
【０３４８】
工程２：５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−１８）
３−アミノ−Ｎ’−ベンゾイル−６−（４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボヒドラジド（５０ｍｇ、０．１１５３ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（８８４．０ｍｇ、５３７．４μＬ、５．７６５ｍｍｏｌ）中混合物を１００℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却させ、氷水に注意深く添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を１Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Ａカラム、２５ｍＬ／分で１６分かけて勾配１０％〜９５％Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）］で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させて、表題化合物を得た（４８．８ｍｇ、８０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２４（３Ｈ，ｔ），３．１１（２Ｈ，ｑ），３．３３−３．３６（４Ｈ，ｍ），３．５６（４Ｈ，隠れたシグナル），６．９５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６３−７．６９（３Ｈ，ｍ），８．１１−８．１３（２Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４１６．０１。
【０３４９】
以下の化合物はすべて、上の化合物Ｉ−１８について記載したものと同じ方法または類似の方法を用いて調製した。
【０３５０】
化合物Ｉ−６９  ５−（３−アミノ−６−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン  １Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２４（ｔ，３Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．４８−３．５０（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｔ  ，１Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６７（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）および１０．８９（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４３０．９９
化合物Ｉ−２８３  ５−（４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［５−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２４（ｔ，３Ｈ），３．１１（ｑ，２Ｈ），３．３３（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．９８（ｍ，１Ｈ）および８．２９（１Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４３４．１６
化合物Ｉ−２８７  ５−（４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［５−（ｏ−トリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２４（ｔ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｑ，２Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ）  ３．５４（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ）および８．２８（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４３０．２０
化合物Ｉ−２８９  ３−［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２３（ｔ，３Ｈ），３．１０（ｑ，２Ｈ），３．３２（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．８５（ｍ，１Ｈ）および  ８．３１（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４５２．１２
化合物Ｉ−２９２  ５−（４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２４（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ），３．３１  隠れたシグナル，３．５６（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｍ，２Ｈ）および８．２８（１Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４３４．１２
化合物Ｉ−２９４  ５−（４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［５−（３−メチル−２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２３（ｔ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｑ，２Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ）および８．２７（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４３６．１１
化合物Ｉ−２９７  ５−（４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２４（ｔ，３Ｈ），３．１１（ｑ，２Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ）および８．２７（１Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４０６．１５
化合物Ｉ−２９９  ５−（４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２４（ｔ，３Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．４７−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ）および８．２９（１Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４３４．１５
化合物Ｉ−３１２  ５−（４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［５−（２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２４（ｔ，３Ｈ），３．１１（ｑ，２Ｈ），３．３４（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ）および８．２７（１Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４２２．１０
（実施例６）
３−アミノ−６−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド（化合物Ｉ−２０）
スキームＶＩ
【０３５１】
【化４７】
2014240410.tif 000143
【０３５２】
化合物Ｉ−２０は、方法Ａ，工程１〜２、続いて方法Ｆ、工程１〜２を用いて調製した。
【０３５３】
方法Ｆ
工程１：３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸（３．５ｇ、１６．０５ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５．２０５ｇ、３２．１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＰＡ（２．２８２ｇ、３．０７５ｍＬ、１７．６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９８．０４ｍｇ、０．８０２５ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＳＯ（１３１．２ｍＬ）中で合わせて、３０分間撹拌した。次いで、アニリン（１．４９５ｇ、１．４６３ｍＬ、１６．０５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。この時間後、水を添加し、生成物をろ過により収集して、茶色の粉末を得た（３．５ｇ、７４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ７．０４（１Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｍ），７．７２（４Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｓ），１０．２２（２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２９５。
【０３５４】
工程２：３−アミノ−６−（４−エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−フェニル−ピラジン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１７０６ｍｍｏｌ）を未希釈の１−エチルスルホニルピペラジン（過剰）中マイクロ波において１９０℃で１１５分間加熱した。混合物を水およびＥｔＯＡｃ間に分配し、水層を分離させた。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Ａカラム、２５ｍＬ／分で１６分かけて勾配１０％〜９５％Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）］で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させて、表題化合物を得た（４１．２ｍｇ、５８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３４−３．３１（ｍ，４Ｈ），３．５８−３．５６（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７５（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ）および９．９９（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３９１。
（実施例７）
５−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−２１）
スキームＶＩＩ
【０３５５】
【化４８】
2014240410.tif 000144
【０３５６】
化合物Ｉ−２１は、方法Ａ、工程１〜３、続いて方法Ｇ、工程１〜２を用いて調製した。
【０３５７】
方法Ｇ
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−ブロモピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート  ５−ブロモ−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（８００ｍｇ、２．６３０ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．５８４ｇ、２．７２０ｍＬ、１１．８４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３２．１３ｍｇ、０．２６３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物中混合物を室温で一晩撹拌させた。この混合物を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でシリカゲル上精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た（１．１０ｇ、６９％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）６０６。
【０３５８】
工程２：５−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ブロモ−ピラジン−２−イル］−６−メチル−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１１５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液をチオモルホリン（５９．７４ｍｇ、０．５７９０ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃に３時間加熱した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ｍＣＰＢＡ（５９．９５ｍｇ、０．３４７４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の１：１溶液で洗浄後、ＴＦＡ（２６４．１ｍｇ、１７８．４μＬ、２．３１６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。これを真空中で濃縮し、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Ａカラム、２５ｍＬ／分で１６分かけて勾配１０％〜９５％Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）］で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させて、表題化合物を得た（１３．１ｍｇ、３１％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ２．４５（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．２（４Ｈ，ｍ），４．１５−４．２（４Ｈ，ｍ），７．１−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．４−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．５−７．５５（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３５９。
（実施例８）
３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−２２）
スキームＶＩＩＩ
【０３５９】
【化４９】
2014240410.tif 000145
【０３６０】
化合物Ｉ−２２は、方法Ａ、工程１〜３、続いて方法Ｈ、工程１を用いて調製した。
【０３６１】
方法Ｈ：工程１：３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）ピラジン−２−アミン
５−ブロモ−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（１５０ｍｇ、０．４９３２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イルボロン酸（１８１．５ｍｇ、０．９８６４ｍｍｏｌ）、ジクロロパラジウム；トリエチルホスファン（１０．２０ｍｇ、０．０２４６６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍの７４０．０μＬ、１．４８０ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１．５００ｍＬ）中マイクロ波において１３０℃で３０分間加熱した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。得られた油を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Ａカラム、２５ｍＬ／分で１６分かけて勾配１０％〜９５％Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）］で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させて、表題化合物を黄色の固体として得た（１１３ｍｇ、６３％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．８６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｍ，５Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，４Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）および８．３７（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３６４。
（実施例９）
４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−スルホンアミド（化合物Ｉ−２３）
スキームＩＸ
【０３６２】
【化５０】
2014240410.tif 000146
【０３６３】
化合物Ｉ−２３は、方法Ａ、工程１〜３、続いて方法Ｉ、工程１〜３を用いて調製した。
【０３６４】
方法Ｉ
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
５−ブロモ−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（５００ｍｇ、１．６４４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（６６０．８ｍｇ、２．１３７ｍｍｏｌ）、ジクロロパラジウム；トリエチルホスファン（３４．００ｍｇ、０．０８２２０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍの２．４６６ｍＬ、４．９３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０００ｍＬ）中混合物をマイクロ波において１３０℃で６０分間加熱した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。この混合物を、次の段階に未精製のまま使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）４０７。
【０３６５】
工程２：３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（６２０ｍｇ、１．５２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中ＴＦＡ（４ｍＬ）と一緒に２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。ＤＣＭを添加し、得られた固体をろ過により収集し、次の段階にそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）３０７。
【０３６６】
工程３：４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−スルホンアミド（化合物Ｉ−２３）
３−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（５８ｍｇ、０．１８９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３８．３１ｍｇ、５２．７７μＬ、０．３７８６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．４５０ｍＬ）中溶液をＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド（３５．３４ｍｇ、２６．４３μＬ、０．２４６１ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび水間に分配した。水層を分離させ、有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色の固体を得、これをＭｅＯＨで洗浄し、ろ過して、所望の生成物を得た（４７ｍｇ、５７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ２．４６（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｓ，６Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．４０（ｍ，３Ｈ）および８．３４（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４１４。
（実施例１０）
１−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（化合物Ｉ−２４）
スキームＸ
【０３６７】
【化５１】
2014240410.tif 000147
【０３６８】
化合物Ｉ−２４は、方法Ａ、工程１〜３、続いて方法Ｊ、工程１を用いて調製した。
【０３６９】
方法Ｊ：１−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（８０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、ピリジン−４（１Ｈ）−オン（２８７ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２５７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および銅（５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物をＮＭＰ（２ｍＬ）中１５０℃で１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、有機層をセライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。得られた固体を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Ａカラム、２５ｍＬ／分で１６分かけて勾配１０％〜９５％Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）］で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させて、表題化合物を得た（２４．７ｍｇ、３０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  ｄ  ２．５（３Ｈ，ｓ），６．６５（２Ｈ，ｄ），７．１−７．２（１Ｈ，ｍ），７．４−７．５（１Ｈ，ｍ），７．５−  ７．６（１Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．６（２Ｈ，ｄ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３１９。
【０３７０】
以下の化合物はすべて、上の実施例１０の化合物Ｉ−２４について記載したものと類似の方法を用いて調製した。
【０３７１】
化合物Ｉ−３１０  １−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ６．４５（ｔ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），７．３−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．５−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．６−７．７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．０５−８．１（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ）および１３．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３０５．１。
【０３７２】
化合物Ｉ−３１１  １−［５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］ピリジン−４−オン１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ
６．３４（ｄ，２Ｈ），７．２６−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｄ，２Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ）および１３．１７（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３０５．１５。
（実施例１１）
５−（５−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物Ｉ−２５）
スキームＸＩ
【０３７３】
【化５２】
2014240410.tif 000148
【０３７４】
化合物Ｉ−２５は、方法Ａ、工程１〜３、続いて方法Ｋ、工程１を用いて調製した。
【０３７５】
方法Ｋ：工程１：５−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３２８８ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１５４．６ｍｇ、０．６５７８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３６．４ｍｇ、０．９８６７ｍｍｏｌ）および［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２６．８６ｍｇ、０．０３２８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を１１０℃に２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、有機層を真空中で濃縮した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Ａカラム、２５ｍＬ／分で１６分かけて勾配１０％〜９５％Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）］で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させて、表題化合物を得た（４７．４ｍｇ、４０％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）３３３。
（実施例１２）
３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１−（エチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−７１）
スキームＸＩＩ
【０３７６】
【化５３】
2014240410.tif 000149
【０３７７】
化合物Ｉ−７１は、方法Ａ、工程１〜３、続いて方法Ｇ、工程１、続いて方法Ｌ、工程１〜３を用いて調製した。
【０３７８】
方法Ｌ：工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ブロモ−ピラジン−２−イル］ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（５ｇ、８．４６４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（３．１４２ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）、４−ジｔｅｒｔ−ブチルホスファニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アニリン；ジクロロパラジウム（５９．９６ｍｇ、０．０８４６８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．３４１ｇ、１６．９４ｍｍｏｌ）のトルエン（４５．００ｍＬ）および水（５．０００ｍＬ）中混合物を１００℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、ＤＣＭおよび水で希釈した。ＤＣＭ層を分離させ、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発乾固させて、茶色の油を得た。これをフラッシュカラムクロマトグフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によりシリカゲル上で精製して、表題化合物を得た（４．８１８ｇ、８２％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．１６（１８Ｈ，ｓ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．６３（２Ｈ，ｍ），  ３．６１（２Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｍ），９．０２（１Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）６９３．３８。
【０３７９】
方法Ｌ：工程２：３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル］ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（５．８０８ｇ、８．３８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５８．０８ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（７．６４６ｇ、５．１６６ｍＬ、６７．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌させた。分析により、ＳＭが残存していることが示され、したがって、１０ｍＬのＴＦＡをさらに添加し、反応混合物を２４時間撹拌させたままとした。反応混合物を真空中で蒸発させて、生成物を黄色の固体として得た（４．３６２ｇ、８４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ２．９０（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，２Ｈ）および１２．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２９３．０。
【０３８０】
方法Ｌ：工程３：３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１−（エチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン
エタンスルホニルクロリド（１６．３０ｍｇ、１２．０１μＬ、０．１２６８ｍｍｏｌ）を、３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（６０ｍｇ、０．１１５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４４．７１ｍｇ、６０．２６μＬ、０．３４５９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に添加し、得られた溶液を周囲温度で撹拌した。３０分後の分析により、ＳＭがまだ残存していることが示され、したがって、反応物をさらにエタンスルホニルクロリド（４μＬ、０．０４２２２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をさらに１０分間撹拌させ、次いで、ＥｔＯＡｃおよび水間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）、ＤＣＭ（２×）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。混合物をＤＣＭと一緒に粉砕し、得られた黄色の固体を真空下５０℃で乾燥させた（４４．３３ｍｇ、５７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．７９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１６（ｑ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）および１２．８５（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３８５．０。
【０３８１】
以下の化合物はすべて、上の実施例１２の化合物Ｉ−７１について記載したものと同じ方法または類似の方法を用いて調製した。
化合物Ｉ−２６  ４−（５−アミノ−６−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−スルホンアミド１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ８．４８−８．４４（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，６Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４０１
化合物Ｉ−２７  ５−（１−（エチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピラジン−２−アミン１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ８．４８−８．４４（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）および１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３８６
化合物Ｉ−５８  ５−（１−（エチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３８６
化合物Ｉ−６０  ４−（５−アミノ−６−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−スルホンアミド  ＭＳ（ＥＳ＋）４０１
化合物Ｉ−６６  ３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ２．９０（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，２Ｈ）および１２．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２９３
化合物Ｉ−６７  １−（４−（５−アミノ−６−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オンＨ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）  ｄ  ８．５１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４２−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６３（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｄｔ，Ｊ＝２３．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ）および１．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．１Ｈｚ，６Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３６４
化合物Ｉ−７６  ２−（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタンニトリル１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ２．７８−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．０（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．４５（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｓ），６．８−６．８３（１Ｈ，ｍ），７．３−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．７（２Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３３２．１
化合物Ｉ−７８（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノン１ＨＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．６５（４Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．６７−２．８５（４Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｍ），４．１９，４．２９（２Ｈ，２ｘｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ），７．２７（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄ），１２．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４１８．０５
化合物Ｉ−７９  ３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１−（チオフェン−２−イルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）４３９．１
化合物Ｉ−８２（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）（フェニル）メタノン；ＭＳ（ＥＳ＋）３９６．２
化合物Ｉ−８９  ４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−スルホンアミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３９９．２
化合物Ｉ−９３  ３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３９６．１
化合物Ｉ−９４  ３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）４３６．１
化合物Ｉ−１０５  ３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１−（チオフェン−３−イルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）４３８．１
化合物Ｉ−１３６  １−（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン；ＭＳ（ＥＳ＋）３３４．２
化合物Ｉ−１３７  １−（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フェノキシエタノン；ＭＳ（ＥＳ＋）４２６．２
化合物Ｉ−１３８  １−（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシエタノン；ＭＳ（ＥＳ＋）３６４．２
化合物Ｉ−１３９（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン；ＭＳ（ＥＳ＋）３９７．２
化合物Ｉ−１４０  １−（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）エタノン；ＭＳ（ＥＳ＋）４０８．２
化合物Ｉ−１６１（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ２．１９（３Ｈ，ｓ），２．３２（４Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｍ），３．１９（４Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ），８．３６（１Ｈ，ｓ），１２．８２（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４１９．０６
化合物Ｉ−１７３（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．３５（２Ｈ，ｍ），１．７６（２Ｈ，ｄ），２．１９（６Ｈ，ｓ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．７４（４Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｄ），３．９４（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｄｔ），７．６１（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ），８．３６（１Ｈ，ｓ），１２．８２（１Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４４７．０９
以下の化合物Ｉ−１８６からＩ−２８０については、表７および表８の分析データを参照されたい。
化合物Ｉ−１８６  １−（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタノン
化合物Ｉ−１９１  ４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン
化合物Ｉ−２００（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）（シクロブチル）メタノン
化合物Ｉ−２０６（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）（シクロペンチル）メタノン
化合物Ｉ−２１０  ３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１−（フェニルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン
化合物Ｉ−２１３  １−（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フェニルエタノン
化合物Ｉ−２１４  １−（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
化合物Ｉ−２１５（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）（２，６−ジフルオロフェニル）メタノン
化合物Ｉ−２２７（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）（モルホリノ）メタノン
化合物Ｉ−２３４  ４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
化合物Ｉ−２３５（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン
化合物Ｉ−２４１  ３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン
化合物Ｉ−２４３  ２−メトキシエチル４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
化合物Ｉ−２４４  メチル４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
化合物Ｉ−２４９（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン
化合物Ｉ−２５０  エチル４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
化合物Ｉ−２５４  ブタ−２−イニル４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
化合物Ｉ−２５９（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）（シクロヘキシル）メタノン
化合物Ｉ−２６１  ベンジル４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
化合物Ｉ−２６３（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）（２，６−ジメチルフェニル）メタノン
化合物Ｉ−２７８（Ｒ）−（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン
化合物Ｉ−２７９（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）（１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン
化合物Ｉ−２８０（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン
化合物Ｉ−２８４  ［４−［５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−シクロプロピル−メタノン１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ０．７５−０．７８（ｍ，４Ｈ），２．００−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ）および１２．８５（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３６１．２１
化合物Ｉ−２９１  ３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（１−プロピルスルホニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン１Ｈ
ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ０．９９−１．０３（ｍ，３Ｈ），１．６９−１．７９（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）および１２．８５（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３９９．１４
化合物Ｉ−２９３  １−［４−［５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．０４−１．０７（ｍ，６Ｈ），２．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．８９−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ）および１２．８４（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３６３．２２
化合物Ｉ−３０９  １−［４−［５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］プロパン−１−オン１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．０１−１．０６（ｍ，３Ｈ），２．３３−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ），３．６７−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．２３（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ）および１２．８４（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３４９．１９
（実施例１３）
３−アミノ−６−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物Ｉ−５５）
スキームＸＩＩＩ
【０３８２】
【化５４】
2014240410.tif 000150
【０３８３】
化合物Ｉ−５５は、方法Ａ、工程１、続いて方法Ｍ、工程１〜５を用いて調製した。
【０３８４】
方法Ｍ：工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
６−ブロモ−３−メチル−プテリジン−４−オン（１７．７５ｇ、７３．６４ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１６３．５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２４．７０ｇ、１３２．６ｍｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を氷−水浴中で冷却させ、形成した沈殿物を収集し、冷メタノールで洗浄し、所望の生成物を黄色の固体として得た（２５．０８ｇ、９８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ｄ  １．５０（９Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．６２（４Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．８３（４Ｈ，ｂｒ  ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３４７．０８。
【０３８５】
方法Ｍ：工程２：３−アミノ−６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピペラジン−２−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−４−オキソ−プテリジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２５ｇ、７２．１７ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（１０％ｗ／ｗの２５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中室温で一晩撹拌した。得られた懸濁液を濃縮し、次いで、ギ酸で酸性にし、続いて水層をＤＣＭで抽出した。この混合物を水で処理し、ｐＨ１０にして、ろ過した。水層を再度酸性にし、得られた沈殿生成物をＤＣＭ中に抽出し、濃縮して、生成物を黄色の固体として得た（８ｇ、２４．７４ｍｍｏｌ、３４％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）３２４．０２。
【０３８６】
方法Ｍ：工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−６−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
３−アミノ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸（８．０８ｇ、２４．９９ｍｍｏｌ）、ジ（イミダゾール−１−イル）メタノン（４．８６３ｇ、２９．９９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１５２．７ｍｇ、１．２５０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミン（８．０７４ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ、６２．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８０．８０ｍＬ）中混合物に、ピリジン−２−アミン（４．７０４ｇ、４９．９８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を１１０℃で２０時間撹拌した。水（５００ｍＬ）を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）中に抽出し、乾燥させ、濃縮し、残渣を得て、これをＥｔＯＡｃと一緒に粉砕し、ろ過して、必要な生成物を黄色の固体として得た（５．４８ｇ、５５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １０．０８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝０．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，４Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）および１．４３（ｓ，９Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４００．０８。
【０３８７】
方法Ｍ：工程４：３−アミノ−６−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−アミノ−６−（２−ピリジルカルバモイル）ピラジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５．４３ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に懸濁させ、ＴＦＡ（１０ｍＬ）の添加の間０℃で撹拌した。反応混合物を２時間かけて室温に加温したが、分析により脱保護はほとんど示されなかった。反応物をさらに３０ｍＬのＴＦＡで処理し、室温で１５分間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、暗赤色の油を得て、これをＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解させ、トルエンと共沸させて、強いオレンジ色の固体を得て、これをろ過し、エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた（５．４１ｇ、７３％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ    ３．２９（４Ｈ，ｍ），３．６５（４Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄ），８．３８（２Ｈ，ｍ），８．８８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．１０（１Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３００．０。
【０３８８】
方法Ｍ：工程５：３−アミノ−６−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−６−ピペラジン−１−イル−Ｎ−（２−ピリジル）ピラジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１８９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ３Ｎ（５７．５６ｍｇ、７９．２８μＬ、０．５６８８ｍｍｏｌ）、続いてエタンスルホニルクロリド（２６．８２ｍｇ、１９．７６μＬ、０．２０８６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２時間撹拌させ、次いで、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水層をさらにジクロロメタンで抽出し、有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によりシリカゲル上で精製して、表題化合物を得た（７４．２ｍｇ、３７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３４−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．５４（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）および１０．０８（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３９２．０。
【０３８９】
以下の化合物はすべて、上の実施例１３の化合物Ｉ−５５について記載したものと同じ方法または類似の方法を用いて調製した。
化合物Ｉ−４２  ３−アミノ−６−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ３．２９（４Ｈ，ｍ），３．６５（４Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄ），８．３８（２Ｈ，ｍ），８．８８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．１０  １Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３００
化合物Ｉ−６８  ３−アミノ−６−（４−（２−メチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．０３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．７１（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．９０（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｓ，２Ｈ）および１０．０９（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３７０．１
化合物Ｉ−８１  ３−アミノ−６−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４０６．２
化合物Ｉ−１０９  ３−アミノ−６−（４−（フェニルカルボニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４０３．２
化合物Ｉ−１１３  エチル４−（５−アミノ−６−（ピリジン−２−イルカルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；ＭＳ（ＥＳ＋）３７１．２
化合物Ｉ−１１４  ３−アミノ−６−（４−（モルホリン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４１２．２
化合物Ｉ−１１６  ３−アミノ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−６−（４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４４５．１
化合物Ｉ−１１７  ３−アミノ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−６−（４−（チオフェン−３−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４４５．１
化合物Ｉ−１１８  ３−アミノ−６−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４０３．１
化合物Ｉ−１１９  ３−アミノ−６−（４−（フラン−３−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドＭＳ（ＥＳ＋）４２９．１
化合物Ｉ−１４１  ３−アミノ−６−（４−（２−フェニルエタノイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４１７．２
化合物Ｉ−１４２  ３−アミノ−６−（４−エタノイルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３４１．２
化合物Ｉ−１４３  ３−アミノ−６−（４−（２−フェノキシエタノイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４３３．２
化合物Ｉ−１４４  ３−アミノ−６−（４−（シクロペンタンカルボニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３９５．２
化合物Ｉ−１４５  ３−アミノ−６−（４−（シクロブタンカルボニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３８１．２
化合物Ｉ−１４６  ３−アミノ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−６−（４−（ピリジン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４０４．２
化合物Ｉ−１４７  ３−アミノ−６−（４−（２−メトキシエタノイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３７１．２
化合物Ｉ−１４８  ３−アミノ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−６−（４−（ピリジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４０４．２
化合物Ｉ−１４９  ３−アミノ−６−（４−（２，６−ジフルオロフェニルカルボニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４３９．２
化合物Ｉ−１５０  ３−アミノ−６−（４−（２−（ジメチルアミノ）エタノイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３８４．２
化合物Ｉ−１５１  ３−アミノ−６−（４−（２−（２−メトキシエトキシ）エタノイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４１５．２
以下の化合物Ｉ−２０７からＩ−２６２については、表７および表８の分析データを参照されたい。
化合物Ｉ−２０７  ３−アミノ−６−（４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
化合物Ｉ−２０９  ３−アミノ−６−（４−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
化合物Ｉ−２１２  ３−アミノ−６−（４−（２−エチルブタノイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
化合物Ｉ−２１９  ３−アミノ−６−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
化合物Ｉ−２２９  ３−アミノ−６−（４−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
化合物Ｉ−２３０  ３−アミノ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−６−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
化合物Ｉ−２３３  ３−アミノ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−６−（４−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
化合物Ｉ−２３７  ２−メトキシエチル４−（５−アミノ−６−（ピリジン−２−イルカルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
化合物Ｉ−２３９  ３−アミノ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−６−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
化合物Ｉ−２４０  ３−アミノ−６−（４−（プロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
化合物Ｉ−２４２  メチル４−（５−アミノ−６−（ピリジン−２−イルカルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
化合物Ｉ−２４７  ３−アミノ−６−（４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
化合物Ｉ−２４８  ３−アミノ−６−（４−（シクロペンチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
化合物Ｉ−２５２  ブタ−２−イニル４−（５−アミノ−６−（ピリジン−２−イルカルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
化合物Ｉ−２５３  ３−アミノ−６−（４−（ベンジルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
化合物Ｉ−２５６  ３−アミノ−６−（４−（シクロヘキサンカルボニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
化合物Ｉ−２６０  ベンジル４−（５−アミノ−６−（ピリジン−２−イルカルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
化合物Ｉ−２６２  ３−アミノ−６−（４−（２，６−ジメチルフェニルカルボニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
（実施例１４）
５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−１８）
スキームＸＩＶ
【０３９０】
【化５５】
2014240410.tif 000151
【０３９１】
化合物Ｉ−１８は、方法Ａ、工程１〜２、続いて方法Ｎ、工程１〜６を用いて調製した。
【０３９２】
方法Ｎ：工程１：３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ’−（フェニルカルボニル）ピラジン−２−カルボヒドラジド
ＴＢＴＵ（２２．０９ｇ、６８．８０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４．６４２ｇ、６．３９４ｍＬ、４５．８７ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸（１０ｇ、４５．８７ｍｍｏｌ）およびベンゾヒドラジド（７．４９４ｇ、５５．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００．０ｍＬ）中溶液に添加し、得られた溶液を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、得られた沈殿物をろ過し、真空下で乾燥させた。これを高温ＥｔＯＡｃと一緒に粉砕し、得られた沈殿物をろ過し、乾燥させて、所望の生成物を得た（１３．１１ｇ、８５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ７．５３（ｔ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ）および１０．５５（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３３８．９２。
【０３９３】
方法Ｎ：工程２：５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン
ポリリン酸（８４％ｗ／ｖの２５ｍＬ、２５６．１ｍｍｏｌ）を１００℃に加熱し、３−アミノ−Ｎ’−ベンゾイル−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボヒドラジド（６．８２ｇ、２０．２９ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理した。１時間後の分析により、ＳＭが残存していることが示され、したがって、さらにポリリン酸を添加した（８４％ｗ／ｖの２５ｍＬ、２５６．１ｍｍｏｌ）。反応物を合計３時間加熱し、次いで、冷却させた。水を添加し、混合物を撹拌させて、沈殿物を得て、これをろ過し、真空下で乾燥させた（５．０２ｇ、７８％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）３１７．８６。
【０３９４】
方法Ｎ：工程３：ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イルカルバメート
５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（５．０２ｇ、１５．７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７５ｍＬ）に懸濁させ、ＤＭＡＰ（１９２．８ｍｇ、１．５７８ｍｍｏｌ）を添加した。ＢＯＣ無水物（１０．３３ｇ、１０．８７ｍＬ、４７．３４ｍｍｏｌ）を少量ずつ分けて添加し、反応物を周囲温度で撹拌させた。さらにＢＯＣ無水物（３．４４４ｇ、３．６２５ｍＬ、１５．７８ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（２．３９５ｇ、３．２９９ｍＬ、２３．６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃に加熱した。反応物を周囲温度に冷却させ、溶媒を真空中で除去した。混合物をＤＣＭに再溶解させ、１Ｍ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾燥させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）によりシリカゲル上で精製し、表題化合物を黄色の固体として得た（５．１２ｇ、７８％収率）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２９（ｓ，９Ｈ），７．５７−７．７５（ｍ，４Ｈ），８．１２−８．１４（ｍ，２Ｈ）および９．１６（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ  ；ＭＳ（ＥＳ＋）４２０．０１。
【０３９５】
方法Ｎ：工程４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イルカルバメート（２．５６ｇ、６．１２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、ピペラジン（５．２７２ｇ、６１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃に３０分間加熱し、周囲温度に冷却させ、溶媒を真空中で除去した。混合物をＤＣＭ／水間に分配し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、黄色の油を得た。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によりシリカゲル上で精製して、表題化合物を得た（２．２９ｇ、８９％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．３０（ｓ，９Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６３−７．６９（ｍ，３Ｈ），８．０６−８．０７（ｍ，２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）および９．５５（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４２４．１７。
【０３９６】
方法Ｎ：工程５：３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−フェニル−１，３，４−キサジアゾール−２−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イルカルバメート（２．２９ｇ、５．４０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（５ｍＬ、６４．９０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を周囲温度で１時間撹拌させ、次いで、溶媒を真空中で除去した。この混合物をＮａＨＣＯ３／ブラインおよびＥｔＯＡｃで処理し、２層を層に分離させた。水層をＥｔＯＡｃ、続いてＤＣＭおよびＣＨＣｌ３で抽出した。混合物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、生成物をオレンジ色の固体として得た（１．４４ｇ、８２％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ３．００（４Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．４３（４Ｈ，ｂｒ  ｍ），６．０５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２０（１Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｍ），８．１３（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３２４．０３。
【０３９７】
方法Ｎ：工程６：５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン
エタンスルホニルクロリド（３７．５１ｍｇ、２７．６４μＬ、０．２９１７ｍｍｏｌ）を、３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−ピペラジン−１−イル−ピラジン−２−アミン（１１６ｍｇ、０．２６５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５３．６７ｍｇ、７３．９３μＬ、０．５３０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に０℃で添加し、得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、水層をさらにジクロロメタンで抽出した。有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によりシリカゲル上で精製して、まだ不純である表題化合物を得た。これを逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Ａカラム、２５ｍＬ／分で１６分かけて勾配１０％〜９５％Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）］で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させて、表題化合物を得た（２５．２ｍｇ、１８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２４（３Ｈ，ｔ），３．１１（２Ｈ，ｑ），３．３３−３．３６（４Ｈ，ｍ），３．５６（４Ｈ，ｍ），６．９７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６３−７．６８（３Ｈ，ｍ），８．１１−８．１３（２Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４１６．０１。
【０３９８】
以下の化合物はすべて、上の実施例１４の化合物Ｉ−１８について記載したものと同じ方法または類似の方法を用いて調製した。
化合物Ｉ−３７  ３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ３．２７（ｓ，４Ｈ），３．６７−３．６９（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．７０（ｍ，３Ｈ），８．１０−８．１３（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）および８．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３２３．９９
化合物Ｉ−７２  ３−（５−シクロヘキシル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン；１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２４（３Ｈ，ｔ），１．３８−１．４７（３Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｑ），６．８９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４２２．０３
化合物Ｉ−８３  ４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４３０．２
化合物Ｉ−８７  ５−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）４６７．２
化合物Ｉ−９０  ５−（４−（フラン−３−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）４５３．１
化合物Ｉ−９２  ５−（４−（シクロペンチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）４５５．２
化合物Ｉ−９６  ３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）４６９．１
化合物Ｉ−９８  ３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（４−（チオフェン−３−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）４６９．１
化合物Ｉ−９９  ５−（４−（ベンジルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）４７７．２
化合物Ｉ−１０１  ６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン；ＭＳ（ＥＳ＋）４２７．２
以下の化合物Ｉ−１７８からＩ−２５８については、表７および表８の分析データを参照されたい。
化合物Ｉ−１７８  １−（４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）エタノン
化合物Ｉ−１７９  １−（４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メトキシエタノン
化合物Ｉ−１８０  １−（４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
化合物Ｉ−１８３（４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン
化合物Ｉ−１８７（４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
化合物Ｉ−１８９（４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（シクロブチル）メタノン
化合物Ｉ−１９０  １−（４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン
化合物Ｉ−１９４（４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン
化合物Ｉ−１９５  １−（４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−フェノキシエタノン
化合物Ｉ−１９６  ３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン
化合物Ｉ−１９７  １−（４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−フェニルエタノン
化合物Ｉ−１９８  １−（４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
化合物Ｉ−２０２  ５−（４−（２，６−ジフルオロフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン
化合物Ｉ−２０３（４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（２，６−ジフルオロフェニル）メタノン
化合物Ｉ−２１６（４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（モルホリノ）メタノン化合物Ｉ−２１８  ４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド
化合物Ｉ−２２１  ２−メトキシエチル４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
化合物Ｉ−２２３（４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
化合物Ｉ−２２５  メチル  ４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
化合物Ｉ−２３１（４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン
化合物Ｉ−２３２  エチル４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
化合物Ｉ−２４６  ブタ−２−イニル４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
化合物Ｉ−２５１（４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（シクロヘキシル）メタノン
化合物Ｉ−２５５  ベンジル  ４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
化合物Ｉ−２５８（４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（２，６−ジメチルフェニル）メタノン
（実施例１５）
５−（１−（エチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−２８）
スキームＸＶ
【０３９９】
【化５６】
2014240410.tif 000152
【０４００】
化合物Ｉ−２８は、方法Ａ、工程１〜２、続いて方法Ｎ、工程１〜２、続いて方法Ｏ、工程１〜４を用いて調製した。
【０４０１】
方法Ｏ：工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート
５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（３．８３４８ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５７．２９ｍＬ）に懸濁させ、ＴＨＦ（５７．２９ｍＬ）およびＤＭＡＰ（１４７．２ｍｇ、１．２０５ｍｍｏｌ）、続いてＢＯＣ無水物（７．８９０ｇ、８．３０５ｍＬ、３６．１５ｍｍｏｌ）を少量ずつ分けて添加した。反応物を室温で撹拌させた。１時間後、反応物をトリエチルアミン（２．５２ｍＬ、１８．０８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を撹拌させた。分析により、ＳＭがまだ残存していることが示され、したがって、さらに０．１当量のＤＭＡＰ、続いて５ｇのＢＯＣ無水物（１．９当量）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌させたままとした。溶媒を真空中で除去し、混合物をＤＣＭに再溶解させ、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、茶色の油を得て、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）によりシリカゲル上で精製して、表題化合物を浅黄色の固体として得た（３．９６ｇ、６３％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）５１９．９５。
【０４０２】
方法Ｏ：工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（２．４６３３ｇ、４．７５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１９．２４ｍＬ）に溶解させ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（２．２０４ｇ、７．１２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１９６．６ｍｇ、０．４７５２ｍｍｏｌ）、続いてＮａ２ＣＯ３（２Ｍの７．１３０ｍＬ、１４．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素下１００℃で１５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空中で除去した。この混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、有機層を水（×４）、続いてブライン（×３）で洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥後、反応物をろ過し、蒸発乾固させて、暗褐色の油を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）によりシリカゲル上で精製して、表題化合物を得た（２．４０ｇ、８１％収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．０２（２７Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｍ），８．１５（２Ｈ，ｍ），８．８７（１Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ
方法Ｏ：工程３：３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２．４ｇ、３．８６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（８ｍＬ、１０３．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を一晩撹拌させ、次いで、溶媒を真空中で除去した。この混合物をＤＣＭ（×３）と共沸させ、真空下で乾燥させ、所望の生成物をオレンジ色の固体として得た（１．８９ｇ、１００％収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ２．８３（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），３．３９（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），３．９１（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１），７．６６−７．７３（ｍ，３Ｈ），８．１１−８．１４（ｍ，２Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ）および８．８６（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３２１．０。
【０４０３】
方法Ｏ：工程４：５−（１−（エチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン
３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１１５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ３Ｎ（３４．９４ｍｇ、４８．１３μＬ、０．３４５３ｍｍｏｌ）、続いてエタンスルホニルクロリド（１６．２８ｍｇ、１２．００μＬ、０．１２６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間撹拌させ、次いで、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水層をさらにジクロロメタンで抽出し、有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によりシリカゲル上で精製して、表題化合物を得た（４７．４７ｍｇ、６０％収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．７４（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），３．１５（ｑ，２Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），４．００（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），６．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６９（ｍ，５Ｈ），８．１４（ｄ，２Ｈ）および８．５８（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４１３．０。
【０４０４】
以下の化合物はすべて、上の実施例１５の化合物Ｉ−２８について記載したものと同じ方法または類似の方法を用いて調製した。
化合物Ｉ−４１  ３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン；１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ２．８３（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），３．３９（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），３．９１（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．７３（ｍ，３Ｈ），８．１１−８．１４（ｍ，２Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ）および８．８６（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３２１
化合物Ｉ−５４  ５−（１−（エチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）４１３
化合物Ｉ−８４  ４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−スルホンアミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４２７．１
化合物Ｉ−１００  ５−（１−（ベンジルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）４７４．２
化合物Ｉ−１０２  ３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−（フェニルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）４６０．１
化合物Ｉ−１０３（４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）（フェニル）メタノン；ＭＳ（ＥＳ＋）４２４．２
化合物Ｉ−１１５  ブタ−２−イニル４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；ＭＳ（ＥＳ＋）４１６．２
化合物Ｉ−１２０  ５−（１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）４６４．１化合物Ｉ−１２１  ３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−（チオフェン−３−イルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）４６６．１
化合物Ｉ−１２２  ５−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）４２４．１
化合物Ｉ−１２３  ５−（１−（フラン−３−イルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）４５０．１
化合物Ｉ−１２４  ３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−（プロピルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）４２６．２
化合物Ｉ−１２５  １−（４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン；ＭＳ（ＥＳ＋）３６２．２
化合物Ｉ−１２６  １−（４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フェノキシエタノン；ＭＳ（ＥＳ＋）４５４．２
化合物Ｉ−１２７（４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）（シクロペンチル）メタノン；ＭＳ（ＥＳ＋）４１６．２
化合物Ｉ−１２８（４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）（シクロブチル）メタノン；ＭＳ（ＥＳ＋）４０２．２
化合物Ｉ−１２９（４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン；ＭＳ（ＥＳ＋）４２５．２
化合物Ｉ−１３０  １−（４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシエタノン；ＭＳ（ＥＳ＋）３９２．２
化合物Ｉ−１３１  １−（４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−エチルブタン−１−オン；ＭＳ（ＥＳ＋）４１８．２
化合物Ｉ−１３２（４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン；ＭＳ（ＥＳ＋）４２５．２
化合物Ｉ−１３３（４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）（２，６−ジフルオロフェニル）メタノン；ＭＳ（ＥＳ＋）４６０．２
化合物Ｉ−１３４  １−（４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタノン；ＭＳ（ＥＳ＋）４０５．２
化合物Ｉ−１３５  １−（４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）エタノン；ＭＳ（ＥＳ＋）４３６．２
化合物Ｉ−１６３  Ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．４４（９Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６９（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｍ），８．２５（２Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ：  ＭＳ（ＥＳ＋）４２１．０２
以下の化合物Ｉ−１９２からＩ−２５７について、分析データは表７および表８を参照されたい。
化合物Ｉ−１９２  １−（４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン
化合物Ｉ−２０１  １−（４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フェニルエタノン
化合物Ｉ−２１７（４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）（モルホリノ）メタノン
化合物Ｉ−２２０  ４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
化合物Ｉ−２２２  ３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン
化合物Ｉ−２２４  ２−メトキシエチル４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
化合物Ｉ−２２６（４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
化合物Ｉ−２２８  メチル  ４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
化合物Ｉ−２３６（４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン
化合物Ｉ−２３８  エチル４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
化合物Ｉ−２４５  ３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−（チオフェン−２−イルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン
化合物Ｉ−２５７  ベンジル  ４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
化合物Ｉ−２８５  ［４−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−シクロプロピル−メタノン１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ０．７４−０．７８（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｂｒ  ｓ  ，０．５Ｈ），２．０９（ｂｒ  ｓ  ，０．５Ｈ），２．６１（ｂｒ  ｓ  ，１Ｈ），２．６８（ｂｒ  ｓ  ，１Ｈ），３．７３（ｂｒ  ｓ  ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ  ｓ  ，１Ｈ），４．１９（ｂｒ  ｓ  ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ  ｓ  ，１Ｈ），６．６７（ｂｒ  ｓ  ，１Ｈ），７．６３−７．７０（ｍ，５Ｈ），８．１３（ｄ  ，２Ｈ）および８．５９（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３８９．１６
化合物Ｉ−３０１  １−［４−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］プロパン−１−オン１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．０４（ｔ，３Ｈ），２．３６−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６５−３．７２（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．６９（ｍ，５Ｈ），８．１１−８．１３（ｄ，２Ｈ）および８．５６（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３７７．１７
（実施例１６）
３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−１６）
スキームＸＶＩ
【０４０５】
【化５７】
2014240410.tif 000153
【０４０６】
化合物Ｉ−１６は、方法Ａ、工程１〜３、続いて方法Ｐ、工程１〜３を用いて調製した。
【０４０７】
方法Ｐ：工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−ブロモピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート
３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−５−ブロモ−ピラジン−２−アミン（５ｇ、１７．２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７０ｍＬ）およびＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＡＰの数個の結晶で処理し、続いてＢＯＣ無水物（１６．９２ｇ、１７．８１ｍＬ、７７．５４ｍｍｏｌ）を４回に分けて１５分かけて添加した。反応物を室温で一晩撹拌させ、油に濃縮し、次いで、再溶解させ、ＤＣＭから２回濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によりシリカゲル上で精製して、表題化合物を得た（９．９４ｇ、９８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．１０（２７Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｍ）および９．１０（１Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）５９１．９０。
【０４０８】
方法Ｐ：工程２：３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ブロモ−ピラジン−２−イル］ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（１２ｇ、２０．３２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３０ｍＬ）に溶解させ、続いてＤＩＰＥＡ（５．２５２ｇ、７．０７８ｍＬ、４０．６４ｍｍｏｌ）およびピペラジン（１２．２５ｇ、１４２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃に４時間加熱し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、続いてブラインで洗浄し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、続いてＭｅＯＨ中３％ＮＨ４ＯＨ）によりシリカゲル上で精製して、ＢＯＣ保護生成物を得た。これをＤＣＭ／メタノールに溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（４Ｍの５０．８０ｍＬ、２０３．２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を固体に濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、固体を得て、これをＤＣＭにスラリー化し、エーテルをゆっくり添加して粉砕し、所望の生成物をオレンジ色の固体として得た（７．０７ｇ、８５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ２．９５（４Ｈ，ｍ），３．５２（４Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｍ）および１２．６１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２９６．０２。
【０４０９】
方法Ｐ：工程３：３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（４−エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン
３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（７０．０μＬ、０．５０７ｍｍｏｌ）に溶解させ、続いてエタンスルホニルクロリド（１７．６μＬ、０．１８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間撹拌させ、次いで、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水層をさらにジクロロメタンで抽出し、有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によりシリカゲル上で精製して、表題化合物を得た（４２．６ｍｇ、６５％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）３８８．０。
【０４１０】
以下の化合物はすべて、上の実施例１６の化合物Ｉ−１６について記載したものと同じ方法または類似の方法を用いて調製した。
化合物Ｉ−３９（Ｓ）−５−（３−アミノピロリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．７−１．７５（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．１（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．４（１Ｈ，ｍ），３．４−３．５（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．６５（３Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｓ），７．３−７．４（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．６５−７．７（２Ｈ，ｍ），１２．５（１Ｈ，ｖｂｒｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２９６
化合物Ｉ−４０  ３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ２．９−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．４−３．５（４Ｈ，ｍ），７．３−７．４（４Ｈ，ｍ），７．６（１Ｈ，ｄ），７．７（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｓ），１２．７（１Ｈ，ｖｂｒｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２９６
化合物Ｉ−８０  ３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（４−（チオフェン−３−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）４４１．１
化合物Ｉ−８５（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）プロパン−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４０２．２
化合物Ｉ−８６  ３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３７３．１
化合物Ｉ−８８  ４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４０２．２
化合物Ｉ−９１  ３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）４３９．２
化合物Ｉ−９５  ３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（４−（プロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）４０１．２
化合物Ｉ−９７  ３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）４０１．２
化合物Ｉ−１０４  ３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）４４１．１
化合物Ｉ−１０６  ３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（４−（ベンジルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）４４９．２
化合物Ｉ−１０７（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４３５．２
化合物Ｉ−１０８（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）ベンズアミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３９９．２
化合物Ｉ−１１０  ３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）４３５．２
化合物Ｉ−１１１（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３７９．２
化合物Ｉ−１１２（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（シクロヘキシル）メタノン；ＭＳ（ＥＳ＋）４０５．２
化合物Ｉ−１７４からＩ−２７５については、表７および表８の分析データを参照されたい。
化合物Ｉ−１７４（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（シクロブチル）メタノン
化合物Ｉ−１７５  １−（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−エチルブタン−１−オン化合物Ｉ−１７６（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
化合物Ｉ−１７７（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（２，６−ジフルオロフェニル）メタノン
化合物Ｉ−１８１（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）エタンアミド
化合物Ｉ−１８２（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−２−メトキシエタンアミド
化合物Ｉ−１８４（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタンアミド
化合物Ｉ−１８５（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）エタンアミド
化合物Ｉ−１８８（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
化合物Ｉ−１９３（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
化合物Ｉ−１９９  １−（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン
化合物Ｉ−２０４（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）シクロペンタンカルボキサミド
化合物Ｉ−２０５（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−２−フェノキシエタンアミド
化合物Ｉ−２０８（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン
化合物Ｉ−２１１（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−２−エチルブタンアミド
化合物Ｉ−２６４  １−（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）エタノン
化合物Ｉ−２６５  １−（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メトキシエタノン
化合物Ｉ−２６６  ２−メトキシエチル４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
化合物Ｉ−２６７（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
化合物Ｉ−２６８  メチル  ４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
化合物Ｉ−２６９  ３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（４−（フラン−３−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン
化合物Ｉ−２７０（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン
化合物Ｉ−２７１  エチル４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
化合物Ｉ−２７２  ブタ−２−イニル４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
化合物Ｉ−２７３  １−（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−フェノキシエタノン
化合物Ｉ−２７４  ベンジル  ４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
化合物Ｉ−２７５（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（２，６−ジメチルフェニル）メタノン
化合物Ｉ−２９５  ３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（２−エチルスルホニル−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）ピラジン−２−アミンＭＳ（ＥＳ＋）４１４．２
（実施例１７）
３−アミノ−６−（１−（エチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物Ｉ−１６６）
スキームＸＶＩＩ
【０４１１】
【化５８】
2014240410.tif 000154
【０４１２】
化合物Ｉ−１６６は、方法Ａ、工程１、続いて方法Ｑ、工程１〜４を用いて調製した。
【０４１３】
方法Ｑ：工程１：メチル３−アミノ−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−カルボキシレート
メチル３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボキシレート（６ｇ、２５．８６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（７．９９６ｇ、２５．８６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍの３８．７９ｍＬ、７７．５８ｍｍｏｌ）およびジクロロパラジウム；トリフェニルホスファン（５４４．５ｍｇ、０．７７５８ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＥ（１２０．０ｍＬ）中１００℃で５時間撹拌した。この時間後、水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機物を分離させ、乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＴＦＡ（２０ｍＬ）に再溶解させ、得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌した。この時間後、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、有機物を分離させ、乾燥させ、濃縮した。次いで、固体をＭｅＯＨと一緒に粉砕し、ろ過し、ＭｅＯＨで洗浄して、所望の生成物を黄色の固体として得た（４．１５ｇ、６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ２．４３（３Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｍ），３．８０−４．０２（５Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２３４．９７。
【０４１４】
方法Ｑ：工程２：メチル３−アミノ−６−（１−（エチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−カルボキシレート
メチル３−アミノ−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（４．１５ｇ、１７．７２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミン（４．５８０ｇ、６．１７３ｍＬ、３５．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６８．８９ｍＬ）中溶液をエタンスルホニルクロリド（２．５０６ｇ、１．８４７ｍＬ、１９．４９ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１６時間撹拌させた。反応混合物を水で処理し、得られた沈殿物を収集し、水で洗浄した（５．５ｇ、９５％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）３２７．０１。
【０４１５】
方法Ｑ：工程３：３−アミノ−６−（１−（エチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−カルボン酸
メチル３−アミノ−６−（１−エチルスルホニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（５．５ｇ、１６．８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液を、ＮａＯＨ（２Ｍの８．４２５ｍＬ、１６．８５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中溶液で処理した。得られた混合物を６０℃に２時間加熱した。この時間後、溶液を冷却させ、ＨＣｌで中和し、得られた沈殿物をろ過した（３．６ｇ、６５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２０（３Ｈ，ｔ），２．６５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１１（２Ｈ，ｑ），３．４４（２Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３１２．９７。
【０４１６】
方法Ｑ：工程４：３−アミノ−６−（１−（エチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−６−（１−エチルスルホニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）ピラジン−２−カルボン酸（７９．８７ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（８２．９２ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０７μＬ、０．７６７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１．５６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液を２−メチルピリジン−４−アミン（５５．３０ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１００℃で１６時間撹拌させ、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Ａカラム、２５ｍＬ／分で１６分かけて勾配１０％〜９５％Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）］で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させて、表題化合物を得た（３０．４ｍｇ、２１％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １１．１０（ｓ，１Ｈ），８．６９−８．６７（ｍ，２Ｈ），８．２５−８．２２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）および１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４０３．０。
【０４１７】
以下の化合物はすべて、上の実施例１７の化合物Ｉ−１６６について記載したものと同じ方法または類似の方法を用いて調製した。
化合物Ｉ−１６５  ３−アミノ−６−（１−（エチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
ＭＳ（ＥＳ＋）４１９
化合物Ｉ−１６７  ３−アミノ−６−（１−（エチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）４０３
化合物Ｉ−１６８  ３−アミノ−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（１−（エチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）４０６
化合物Ｉ−１６９  ３−アミノ−６−（１−（エチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）４２８
化合物Ｉ−１７０  ３−アミノ−６−（１−（エチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）３９０
化合物Ｉ−１７１  ３−アミノ−６−（１−（エチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）３８９
化合物Ｉ−１７２  ３−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−６−（１−（エチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）４２８
（実施例１８）
３−（５−（３−アミノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−５７）
スキームＸＶＩＩＩ
【０４１８】
【化５９】
2014240410.tif 000155
【０４１９】
化合物Ｉ−５７は、方法Ａ、工程１、続いて方法Ｒ、工程１〜３を用いて調製した。
【０４２０】
方法Ｒ：工程１：３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボヒドラジド
メチル３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボキシレート（５ｇ、２１．５５ｍｍｏｌ）およびヒドラジド水和物（５．３９７ｇ、５．２４５ｍＬ、１０７．８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に１．５時間加熱した。水を添加し、生成物をろ過により収集し、メタノールで洗浄し、乾燥させて、３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボヒドラジドを黄色の固体として得た（５．０２ｇ、１００．４％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）２３３．７８。
【０４２１】
方法Ｒ：工程２：３−（５−（３−アミノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−ブロモピラジン−２−アミン
【０４２２】
【化６０】
2014240410.tif 000156
【０４２３】
３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボヒドラジド（５ｇ、２１．５５ｍｍｏｌ）、３−アミノベンズアミジン二塩酸塩（４．４８４ｇ、２１．５５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（４．３９９ｇ、６４．６５ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（５０．００ｍＬ）中で合わせて、マイクロ波において１００℃に２０分間加熱した。水を添加し、沈殿物を収集した。さらに精製することなく使用した。推定１００％収率。ＭＳ（ＥＳ＋）３３４．０２。
【０４２４】
方法Ｒ：工程３：３−（５−（３−アミノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン
【０４２５】
【化６１】
2014240410.tif 000157
【０４２６】
３−［５−（３−アミノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−５−ブロモ−ピラジン−２−アミン（２２０ｍｇ、０．６６２３ｍｍｏｌ）を未希釈の１−エタンスルホニルピペラジン（５９０．４ｍｇ、３．３１２ｍｍｏｌ）中マイクロ波において１９０℃で２時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで処理し、２層を分離させ、有機物を乾燥させ、濃縮して、黄色の油を得て、これを逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Ａカラム、２５ｍＬ／分で１６分かけて勾配１０％〜９５％Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）］で精製した。画分を収集し、炭酸水素ナトリウムのカートリッジを通過させ、凍結乾燥させて、表題化合物を黄色の固体として得た（２３．９ｍｇ、８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ８．３８（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｓ，４Ｈ），３．２８（ｓ，４Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）および１．２０（ｓ，３Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４３０．０。
（実施例１９）
５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−（イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−６２）
スキームＸＩＸ
【０４２７】
【化６２】
2014240410.tif 000158
【０４２８】
化合物Ｉ−６２は、方法Ａ、工程１、続いて方法Ｂ、工程１〜４、続いて方法Ｓ、工程１〜４を用いて調製した。
【０４２９】
方法Ｓ：工程１：３−アミノ−６−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−６−（４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１ｇ、３．１７１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メトキシメタンアミン塩酸塩（３７１．２ｍｇ、３．８０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７０５．９ｍｇ、９７２．３μＬ、６．９７６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＴＢＴＵ（１．５２７ｇ、４．７５６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を周囲温度で１時間撹拌させた。反応物を水で処理し、ＥｔＯＡｃ（４×）で抽出し、有機物を分離させ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）によりシリカゲル上で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（８６４ｍｇ、７６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２１（ｔ，３Ｈ），３．１０（ｑ，２Ｈ），３．２７−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），５．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）および７．９９（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３５９．０。
【０４３０】
方法Ｓ：工程２：１−（３−アミノ−６−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）エタノン
３−アミノ−６−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド（８６４ｍｇ、２．４１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素下で−２０℃に冷却させた。ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍの２．４１１ｍＬ、７．２３３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物をこの温度で１５分間撹拌させたままにして、その時間後、反応物を周囲温度にゆっくり加温させた。さらにＭｅＭｇＢｒ（３Ｍの８０３．７μＬ、２．４１１ｍｍｏｌ）を添加し、１０分後に分析により、ＳＭがまったく残存していないことが示された。この混合物を１０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、５分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空中で除去して、生成物をオレンジ色の固体として得た（５１０ｍｇ、６８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２３（ｔ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｑ，２Ｈ），３．３０−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．４９（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）および８．３４（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３１４．０。
【０４３１】
方法Ｓ：工程３：１−（３−アミノ−６−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−２−ブロモエタノン
ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中１−（３−アミノ−６−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）エタノン（５１０ｍｇ、１．６２７ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（３３％ｗ／ｖの０．５ｍＬ、２．０３９ｍｍｏｌ）中ＨＢｒの溶液をピリジニウムトリブロミド（５４４．５ｍｇ、１．７０８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を周囲温度で２時間撹拌させた。反応物をエーテル（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ／水間に分配し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。この混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、完全に蒸発させ、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）によりシリカゲル上で精製して、表題化合物をオレンジ色の油として得た（６８ｍｇ、１１％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２３（ｔ，３Ｈ），３．１２（ｑ，２Ｈ），３．３１（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３９３．９１。
【０４３２】
方法Ｓ：工程４：５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−（イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）ピラジン−２−アミン
１−［３−アミノ−６−（４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル］−２−ブロモ−エタノン（３５ｍｇ、０．０８９２２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に懸濁させ、２−アミノチアゾール（２  ａｍｉｎｏｔｈｉａｚｏｌｅ）（８．９３５ｍｇ、０．０８９２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で４時間加熱し、次いで、周囲温度に冷却させた。この溶液を、０．４５μｍｎＰＴＦＥフィルターを通してろ過し、溶媒を窒素の流れ下で除去した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Ａカラム、２５ｍＬ／分で１６分かけて勾配１０％〜９５％Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）］で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させて、表題化合物を得た（５５ｍｇ、１０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．１４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．３６（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）および８．２３（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３９４．０。
（実施例２０）
５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−（６−フェニルピリミジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−７４）
スキームＸＸ
【０４３３】
【化６３】
2014240410.tif 000159
【０４３４】
化合物Ｉ−７４は、方法Ａ、工程１、続いて方法Ｂ、工程１〜４、続いて方法Ｓ、工程１〜２、続いて方法Ｔ、工程１〜２を用いて調製した。
【０４３５】
方法Ｔ：工程１：（Ｅ）−１−（３−アミノ−６−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−３−フェニルプロパ−２−エン−１−オン
ＮａＯＨのメタノール中溶液（１０％ｗ／ｖの１９１．５μＬ、０．４７８７ｍｍｏｌ）を、１−（３−アミノ−６−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）エタノン（１５０ｍｇ、０．４７８７ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（５０．８０ｍｇ、４８．６６μＬ、０．４７８７ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中の溶液（１ｍＬのジクロロメタンを、溶解性を補助するために添加した）に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌させ、次いで、ろ過し、少量のメタノールで洗浄した。明るいオレンジ色に着色した固体を次の段階に未精製のまま使用した。（１０４．６ｍｇ、５４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２１（ｔ，３Ｈ），３．１３（ｑ，２Ｈ），３．３５−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．５７（ｍ，４Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．７９−７．８１（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４０２．０１。
【０４３６】
方法Ｔ：工程２：５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−（６−フェニルピリミジン−４−イル）ピラジン−２−アミン
１−（３−アミノ−６−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−３−フェニルプロパ−２−エン−１−オン（４５ｍｇ、０．１１２１ｍｍｏｌ）、ホルムアミジン塩酸塩（９．０２６ｍｇ、０．１１２１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（４．９３２ｍｇ、０．１２３３ｍｍｏｌ）の混合物を還流で１時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却させ、溶媒を真空中で除去した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Ａカラム、２５ｍＬ／分で１６分かけて勾配１０％〜９５％Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）］で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させて、表題化合物を得た（７３ｍｇ、４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２５（ｔ，３Ｈ），３．１２（ｑ，２Ｈ），３．３６−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．５９（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．６０−７．６１（ｍ，３Ｈ），８．２５−８．２６（ｍ，３Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ）および９．３１（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４２６．０。
【０４３７】
化合物Ｉ−７３も、方法Ａ、工程１、続いて方法Ｂ、工程１〜４、続いて方法Ｓ、工程１〜２、続いて方法Ｔ、工程１を用いて調製した。
【０４３８】
化合物Ｉ−７３（Ｅ）−１−（３−アミノ−６−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル］−３−フェニルプロパ−２−エン−１−オン；１Ｈ
ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２１（ｔ，３Ｈ），３．１３（ｑ，２Ｈ），３．３５−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．５７（ｍ，４Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．７９−７．８１（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４０２．０１。
（実施例２１）
３−（１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−１６０）
スキームＸＸＩ
【０４３９】
【化６４】
2014240410.tif 000160
【０４４０】
化合物Ｉ−１６０は、方法Ｕ、工程１〜７を用いて調製した。
【０４４１】
方法Ｕ：工程１：５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−アミン
【０４４２】
【化６５】
2014240410.tif 000161
【０４４３】
（トリメチルシリル）アセチレン（１．８４５ｇ、２．６５５ｍＬ、１８．７８ｍｍｏｌ）を、３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（５ｇ、１９．７７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０．００ｇ、１３．７７ｍＬ、９８．８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４５１．７ｍｇ、２．３７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１４２ｇ、０．９８８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５．００ｍＬ）中溶液に滴下し、得られた溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、層を分離させた。水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。この混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）によりシリカゲル上で精製して、生成物を黄色の固体として得た（３．９９ｇ、７５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ０．３０（ｓ，９Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２７１．８２。
【０４４４】
方法Ｕ：工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−イル］カルバメート
５−ブロモ−３−（２−トリメチルシリルエチニル）ピラジン−２−アミン（４８０ｍｇ、１．７７６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、ＢＯＣ無水物（１．１６３ｇ、１．２２４ｍＬ、５．３２８ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（２１．７０ｍｇ、０．１７７６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で一晩撹拌させた。反応物をＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＤＣＭ（３×）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。得られた茶色の油を精製し（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）、４０ｇカラム、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）、生成物を無色の油として得た（６４１ｍｇ、７７％収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ０．００（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｓ，１８Ｈ）および８．６３（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ
方法Ｕ：工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（ピペラジン−１−イル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−イルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−イル］カルバメート（６４０ｍｇ、１．３６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ピペラジン（３５１．４ｍｇ、４．０８０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１００℃で１５分間加熱させ、次いで、周囲温度に冷却させ、ＥｔＯＡｃ／水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を水（２×）およびブライン（２×）で洗浄した。これを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）、１２ｇカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ペトロールから１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、表題化合物を黄色の油として得た（４９４ｍｇ、７６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ０．０３（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｓ，１８Ｈ），２．９９（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｍ，４Ｈ）および７．８８（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４７６．０８。
【０４４５】
方法Ｕ：工程４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−イルカルバメート
エタンスルホニルクロリド（１４７．０ｍｇ、１０８．３μＬ、１．１４３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（ピペラジン−１−イル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−イルカルバメート（４９４ｍｇ、１．０３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６１．２ｍｇ、２１７．３μＬ、１．２４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に周囲温度でゆっくりと添加した。反応物を５分間撹拌させ、次いで、ＥｔＯＡｃ／水間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、生成物をテラコッタ色の油として得た（６４５ｍｇ、定量的収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）５９０．０５。
【０４４６】
方法Ｕ：工程５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−（４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル）−３−エチニル−ピラジン−２−イル］カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−イルカルバメート（５８９ｍｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（１４．３３ｍｇ、０．１０３７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を周囲温度で４５分間撹拌させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をＤＣＭに再溶解させ、水、続いてブラインで洗浄した。この溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）、２４ｇカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）により精製して、表題化合物をオレンジ色の固体として得た（２８７ｍｇ、６０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓ，１８Ｈ），３．１１（ｑ，２Ｈ），３．２６−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．７１（ｍ，４Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ）および８．２７（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３９６．０。
【０４４７】
方法Ｕ：工程６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−（４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル）−３−エチニル−ピラジン−２−イル］カルバメート（５０ｍｇ、０．１００９ｍｍｏｌ）および４−アジドアニリン塩酸塩（１７．３２ｍｇ、０．１００９ｍｍｏｌ）の混合物をｔ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）／水（１．０００ｍＬ）に懸濁させた。反応物を（＋）−Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（１．９９９ｍｇ、０．０１００９ｍｍｏｌ）、続いてＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（０．２５１９ｍｇ、０．１１０３μＬ、０．００１００９ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を周囲温度で１６時間撹拌させた。反応物をＤＩＰＥＡ（１３．０４ｍｇ、１７．５７μＬ、０．１００９ｍｍｏｌ）で処理し、４０℃で５時間加熱させ、次いで、周囲温度に冷却させた。この混合物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３間に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。この物質を次の工程で未精製のまま使用した（推定定量的収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）６３０．００。
【０４４８】
方法Ｕ：工程７：３−（１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イルカルバメート（６４ｍｇ、０．１０１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（５００μＬ、６．４９０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を周囲温度で一晩撹拌させ、次いで、溶媒を真空中で除去した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Ａカラム、２５ｍＬ／分で１６分かけて勾配１０％〜９５％Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）］で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させて、表題化合物を得た（２４．３ｍｇ、３０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），３．１１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．５２（ｍ，４Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）および９．０９（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４３０．０。
（実施例２２）
３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−５−（１−（エチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−２７６）
スキームＸＸＩＩ
【０４４９】
【化６６】
2014240410.tif 000162
【０４５０】
化合物Ｉ−２７６は、方法Ａ、工程１、続いて方法Ｖ、工程１〜５を用いて調製した。
【０４５１】
方法Ｖ：工程１：３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−５−ブロモピラジン−２−アミン
ピリジン−１−イウム−１，２−ジアミン（１８５ｍｇ、０．７８０５ｍｍｏｌ）、メチル３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボキシレート（２１７．３ｍｇ、０．９３６６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（４９．９６ｍｇ、１．２４９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７ｍＬ）中混合物を８０℃で加熱した。１時間後、さらにメチル３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２１５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに１．５時間加熱させた。反応物を周囲温度に冷却させ、溶媒を真空中で除去した。この混合物をＤＣＭ／水間に分配し、層を分離させた。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、生成物をオフホワイトの固体として得た（１３４ｍｇ、５９％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ７．３４（ｔｄ，Ｊ＝６．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）および９．０９（ｄ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２９２．８。
【０４５２】
方法Ｖ：工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−５−ブロモピラジン−２−イルカルバメート
３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−５−ブロモピラジン−２−アミン（１６８ｍｇ、０．５７７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液をＢＯＣ無水物（３７７．８ｍｇ、３９７．７μＬ、１．７３１ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（７．０５０ｍｇ、０．０５７７１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を周囲温度で１６時間撹拌させた。分析により、ＳＭが残存していることが示され、したがって、さらにＢＯＣ無水物（３７７．８ｍｇ、３９７．７μＬ、１．７３１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７．０５０ｍｇ、０．０５７７１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をさらに１６時間撹拌させた。反応物をＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＤＣＭ（３×）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）、２４ｇカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）により精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１６７ｍｇ、５９％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２８（ｓ，１８Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．９９−８．０２（ｍ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ）および９．０５−９．１０（ｍ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４９３．０。
【０４５３】
方法Ｖ：工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−５−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−５−ブロモピラジン−２−イルカルバメート（９２ｍｇ、０．１８７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（８６．８３ｍｇ、０．２８０８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１３．１４ｍｇ、０．０１８７２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２Ｍの２８０．８μＬ、０．５６１６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１００℃で１時間加熱させ、次いで、周囲温度に冷却させた。反応物をＥｔＯＡｃ／水で処理し、有機物を分離させ、水（２×）、続いてブライン（２×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、茶色の油に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）、１２ｇカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）により精製して、表題化合物を白色の固体として得た（７７ｍｇ、６９％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）５９４．０。
【０４５４】
方法Ｖ：工程４：３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）ピラジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（７７ｍｇ、０．１２９７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．６ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（４００μＬ、５．１９２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で２時間撹拌させ、溶媒を真空中で除去した。この混合物をＤＣＭ（３×）およびエーテル（３×）と共沸させ、真空下で乾燥させて、生成物を黄色の固体として得た（１０４ｍｇ、定量的収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）２９４．０。
【０４５５】
方法Ｖ：工程５：３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−５−（１−（エチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン
５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）ピラジン−２−アミン（８２ｍｇ、０．１２９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（７８．３８ｍｇ、１０８．０μＬ、０．７７４６ｍｍｏｌ）、続いてエタンスルホニルクロリド（１８．２６ｍｇ、１３．４６μＬ、０．１４２０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌させ、このとき、分析により、ＳＭが残存していることが示された。混合物をさらにエタンスルホニルクロリド（１６．６０ｍｇ、１２．２３μＬ、０．１２９１ｍｍｏｌ）で処理し、さらに１時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、水層をさらにジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）、１２ｇカラム、０〜２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を得、これを凍結乾燥させて、黄色の固体を得た（９ｍｇ、１７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．７５−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）および９．１１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３８６．０。
（実施例２３）
３−（ベンゾフラン−２−イル）−５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−２９）
スキームＸＸＩＩＩ
【０４５６】
【化６７】
2014240410.tif 000163
【０４５７】
化合物Ｉ−２９は、方法Ｗ、工程１〜３を用いて調製した。
【０４５８】
方法Ｗ：工程１：３−（ベンゾフラン−２−イル）−５−ブロモピラジン−２−アミン
３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．７９０８ｍｍｏｌ）、ベンゾフラン−２−イルボロン酸（１４０．９ｍｇ、０．８６９９ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１９９．３ｍｇ、２．３７２ｍｍｏｌ）およびパラジウム；トリフェニルホスファン（９１．３８ｍｇ、０．０７９０８ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（２．０００ｍＬ）および水（１．０００ｍＬ）中溶液をマイクロ波において１２０℃で１０分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、層を分離させた。水層をさらにＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。この混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）によりシリカゲル上で精製して、生成物を明るい黄色の固体として得た（１９１ｍｇ、８３％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）２９１．８９。
【０４５９】
方法Ｗ：工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンゾフラン−２−イル）−５−ブロモピラジン−２−イルカルバメート
３−（ベンゾフラン−２−イル）−５−ブロモ−ピラジン−２−アミン（１７９ｍｇ、０．６１７０ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（５ｍＬ）中ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４０４．０ｍｇ、４２５．３μＬ、１．８５１ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（７．５３８ｍｇ、０．０６１７０ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌させた。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１×）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×）およびブライン（１×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。この物質を次の工程で未精製のまま使用した（２３５ｍｇ、９８％収率）。
【０４６０】
方法Ｗ：工程３：３−（ベンゾフラン−２−イル）−５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（ベンゾフラン−２−イル）−５−ブロモ−ピラジン−２−イル］カルバメート、１−エチルスルホニルピペラジン（１６４．５ｍｇ、０．９２２８ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（３ｍＬ）の溶液を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍの３８４．５μＬ、１．５３８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌させた。この混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Ａカラム、２５ｍＬ／分で１６分かけて勾配１０％〜９５％Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）］で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させて、表題化合物をオレンジ色の固体として得た（１５．５ｍｇ、１２％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２４（３Ｈ，ｔ），３．１１（２Ｈ，ｑ），３．４５  隠れたシグナル，３．５１（４Ｈ，ｍ），６．１２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．７１（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ）
ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３８８．０１。
（実施例２４）
５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−３６）
スキームＸＸＩＶ
【０４６１】
【化６８】
2014240410.tif 000164
【０４６２】
化合物Ｉ−３６は、方法Ａ、工程１、続いて方法Ｂ、工程１〜４、続いて方法Ｘ、工程１〜２を用いて調製した。
【０４６３】
方法Ｘ：工程１：３−アミノ−６−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ピラジン−２−カルボキサミド
２−アミノ−１−フェニル−エタノン塩酸塩（１３６．１ｍｇ、０．７９２８ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−６−（４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、０．７９２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５１２．３ｍｇ、６９０．４μＬ、３．９６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．３３２ｍｌ）およびＤＭＦ（８３３．２μＬ）中溶液に添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、層を分離させた。水層をさらにＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機物を水（３×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。この混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）によりシリカゲル上で精製して、生成物を得た（２２９ｍｇ、６７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
ｄ  １．２８（３Ｈ，ｔ），３．０６（２Ｈ，ｑ），３．５１−３．５３（４Ｈ，ｍ），３．５６−３．５９（４Ｈ，ｍ），４．９５（２Ｈ，ｄ），６．２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５６（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｍ），８．０５（３Ｈ，ｍ），８．６５（１Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４３３．０。
【０４６４】
方法Ｘ：工程２：５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン
Ｈ２ＳＯ４（１．５ｍＬ）中３−アミノ−６−（４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェナシル−ピラジン−２−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１８５０ｍｍｏｌ）を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を、ＮａＨＣＯ３溶液を添加して中和し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Ａカラム、２５ｍＬ／分で１６分かけて勾配１０％〜９５％Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）］で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させて、表題化合物をオレンジ色の固体として得た（４．５ｍｇ、６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２５（３Ｈ，ｔ），３．１１（２Ｈ，ｑ），３．３５
隠れたシグナル，３．５４（４Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４２（１Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｍ），７．８４（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４１５．０。
（実施例２５）
５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−３８）
スキームＸＸＶ
【０４６５】
【化６９】
2014240410.tif 000165
【０４６６】
化合物Ｉ−３８は、方法Ｙ、工程１〜７を用いて調製した。
【０４６７】
方法Ｙ：工程１：３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボニトリル
３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボキサミド（５００ｍｇ、２．３０４ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶解させ、ＰＯＣｌ３（６６６μＬ、７．１４５ｍｍｏｌ）によって０℃で一滴ずつ処理した。添加が終了後に、反応物を周囲温度に加温させ、１．５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、反応物をＮａＨＣＯ３で注意深く処理して塩基性にした。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離させた。水層をさらにＥｔＯＡｃ（１×）で抽出し、合わせた有機物をブライン（１×）、０．１Ｍ  ＨＣｌ（１×）および水（１×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、生成物を茶色の固体として得た（１９７ｍｇ、４３％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）  ｄ  ７．６２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ
方法Ｙ：工程２：（Ｅ）−３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ’−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシイミドアミド
３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボニトリル（４．５９５８ｇ、２３．０９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（９１．９２ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６０５ｇ、２３．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３３６ｇ、３．２１８ｍＬ、２３．０９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を周囲温度に加温させ、４８時間撹拌し、次いで、蒸発乾固させた。メタノール（最小量）を添加し、この混合物を超音波処理し、ろ過し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物を茶色の固体として得た（５．２７ｇ、９８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ５．８８（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）および１０．３８（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２３３．７５。
【０４６８】
方法Ｙ：工程３：（Ｅ）−３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ’−（エタノイルオキシ）ピラジン−２−カルボキシイミドアミド
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ’−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシイミドアミド（５．２６９７ｇ、２２．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６８．４６ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．５２８ｇ、３．４８２ｍＬ、２４．９８ｍｍｏｌ）中懸濁液を塩化アセチル（１．９６１ｇ、１．７７６ｍＬ、２４．９８ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１５分間撹拌させた。溶媒および揮発性反応物質を真空中で除去し、残渣をＭｅＯＨ／エーテルから粉砕した。得られた沈殿物をろ過により単離し、生成物を茶色の固体として得た（８．４０ｇ、定量的収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ２．１８（３Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２７５．７８。
【０４６９】
方法Ｙ：工程４：５−ブロモ−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピラジン−２−アミン
（Ｅ）−３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ’−（エタノイルオキシ）ピラジン−２−カルボキシイミドアミド（８．４０５ｇ、２２．７１ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（３０ｍＬ）の混合物を７０℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却させ、水で希釈し、次いで、固体ＮａＨＣＯ３で中和した。得られた暗色に着色した沈殿物をろ別した（３．８３ｇ、６６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ２．６８（ｓ，３Ｈ），７．３１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）および８．３４（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２５８．８０。
【０４７０】
方法Ｙ：工程５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート
ＢＯＣ無水物（１．３５５ｇ、１．４２６ｍＬ、６．２１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２５．２９ｍｇ、０．２０７０ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピラジン−２−アミン（５３０ｍｇ、２．０７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．９１８ｍＬ）中溶液に添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌させた。この混合物をＤＣＭで希釈し、水（１×）、１Ｎ  ＨＣｌ（１×）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）によりシリカゲル上で精製して、生成物をベージュ色の固体として得た（６８６ｍｇ、７３％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ｄ  １．３７（１８Ｈ，ｓ），２．７３（３Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ
方法Ｙ：工程６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−ピペラジン−１−イル−ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（２００ｍｇ、０．４３８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５６２ｍＬ）中混合物をピペラジン（３７７．５ｍｇ、４．３８３ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を１００℃で３０分間加熱した。反応物を室温に冷却させ、ＥｔＯＡｃ／水で希釈し、層を分離させた。有機層を水（３×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。この物質を次の工程で未精製のまま使用した（１５０ｍｇ、６７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ｄ  １．３７（１８Ｈ，ｓ），２．７３（３Ｈ，ｓ），３．１４（４Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４６２．１４。
【０４７１】
方法Ｙ：工程７：５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピラジン−２−アミン
エタンスルホニルクロリド（４１．３８ｍｇ、３０．４９μＬ、０．３２１８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−ピペラジン−１−イル−ピラジン−２−イル］カルバメート（１５０ｍｇ、０．２９２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５９．２０ｍｇ、８１．５４μＬ、０．５８５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．８１８ｍＬ）中溶液に０℃で添加し、得られた溶液を周囲温度で１．５時間撹拌した。反応物をジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍの３５６．８μＬ、１．４６３ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で一晩撹拌させた。反応物を真空中で濃縮し、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Ａカラム、２５ｍＬ／分で１６分かけて勾配１０％〜９５％Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）］で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させて、表題化合物を得た（１９．８ｍｇ、１２％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２３（３Ｈ，ｔ），２．７０（３Ｈ，ｓ），３．０８−３．１３（２Ｈ，ｑ），３．３１（４Ｈ，ｍ），３．４８（４Ｈ，ｍ），６．５０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３５３．９９。
（実施例２６）
３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−（４−エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−５９）
スキームＸＸＶＩ
【０４７２】
【化７０】
2014240410.tif 000166
【０４７３】
化合物Ｉ−５９は、方法Ｚ、工程１〜３を用いて調製した。
【０４７４】
方法Ｚ：工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（ベンゾチオフェン−２−イル）−５−ブロモ−ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート
３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．７９０８ｍｍｏｌ）、ベンゾチオフェン−２−イルボロン酸（１４０．８ｍｇ、０．７９０８ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１９９．３ｍｇ、２．３７２ｍｍｏｌ）およびパラジウム；トリフェニルホスファン（４５．６９ｍｇ、０．０３９５４ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（２．０００ｍＬ）および水（１．０００ｍＬ）中混合物をマイクロ波において１２０℃で１０分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、層を分離させた。水層をさらにＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解させ、ＢＯＣ無水物（５１７．７ｍｇ、５４４．９μＬ、２．３７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９．６６１ｍｇ、０．０７９０８ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で一晩撹拌させた。反応物を真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）によりシリカゲル上で精製して、生成物を明るい黄色の固体として得た（３０２ｍｇ、７５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）  ｄ  １．３３（１８Ｈ，ｓ），７．４２（２Ｈ，ｍ），７．８９（２Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）５０７．７９。
【０４７５】
方法Ｚ：工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（ベンゾチオフェン−２−イル）−５−ピペラジン−１−イル−ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（ベンゾチオフェン−２−イル）−５−ブロモ−ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（１００ｍｇ、０．１９７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７８１．２μＬ）に溶解させ、ピペラジン（１７０．１ｍｇ、１．９７５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を１００℃で３０分間加熱した。反応物を周囲温度に冷却させ、ＥｔＯＡｃ／水で希釈し、層を分離させた。有機層を水（３×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。この物質を次の工程で未精製のまま使用した（９２ｍｇ、９１％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２３（１８Ｈ，ｓ），２．９８（４Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｍ），７．７４（３Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）５１１．９８。
【０４７６】
方法Ｚ：工程３：３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン
エタンスルホニルクロリド（２５．４３ｍｇ、１８．７４μＬ、０．１９７８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（ベンゾチオフェン−２−イル）−５−ピペラジン−１−イル−ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（９２ｍｇ、０．１７９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３６．３９ｍｇ、５０．１２μＬ、０．３５９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．９６５ｍＬ）中溶液に０℃で添加し、得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。次いで、反応物をジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍの２２４．８μＬ、０．８９９０ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で一晩撹拌させた。混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Ａカラム、２５ｍＬ／分で１６分かけて勾配１０％〜９５％Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）］で精製した。画分を収集し、炭酸水素ナトリウムカートリッジを通過させ、凍結乾燥させて、表題化合物を黄色の固体として得た（１４．４ｍｇ、２０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２４（３Ｈ，ｔ），２．５１（２Ｈ，ｑ），３．３０  隠れたシグナル，３．５２（４Ｈ，ｍ），５．９１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３６−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．８６（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４０４．０２。
（実施例２７）
５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−６１）
スキームＸＸＶＩＩ
【０４７７】
【化７１】
2014240410.tif 000167
【０４７８】
化合物Ｉ−６１は、方法ＡＡ、工程１〜３を用いて調製した。
【０４７９】
方法ＡＡ：工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−ブロモピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．７９０８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドール−１−カルボキシレート（２７１．４ｍｇ、０．７９０８ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１９９．３ｍｇ、２．３７２ｍｍｏｌ）およびパラジウム；トリフェニルホスファン（４５．６９ｍｇ、０．０３９５４ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（２．０００ｍＬ）および水（１．０００ｍＬ）中混合物をマイクロ波において１２０℃で１０分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、層を分離させた。水層をさらにＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、ＢＯＣ無水物（５１７．７ｍｇ、５４４．９μＬ、２．３７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９．６６１ｍｇ、０．０７９０８ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で一晩撹拌させた。反応物を真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）によりシリカゲル上で精製して、生成物を明るい黄色の固体として得た（２５４ｍｇ、５５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）  ｄ  １．３３（１８Ｈ，ｓ），１．５３（９Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｍ）  ８．５６（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５９０．８９。
【０４８０】
方法ＡＡ：工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ブロモ−ピラジン−２−イル］インドール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１６９６ｍｍｏｌ）およびピペラジン（１４６．１ｍｇ、１．６９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を１００℃で３０分間加熱し、次いで、周囲温度に冷却させた。反応物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、有機層をさらに水（２×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。この物質を次の工程で未精製のまま使用した（定量的収率推定）。ＭＳ（ＥＳ＋）５９５．０９。
【０４８１】
方法ＡＡ：工程３：５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミン
エタンスルホニルクロリド（４３．２５ｍｇ、３１．８７μＬ、０．３３６４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−ピペラジン−１−イル−ピラジン−２−イル］インドール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１６８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８．７２ｍｇ、２５．７９μＬ、０．１８５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に０℃で添加し、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌させた。次いで、反応物をジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍの２１０．２μＬ、０．８４１０ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で一晩撹拌させた。この混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製した［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Ａカラム、２５ｍＬ／分で１６分かけて勾配１０％〜９５％Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）］。画分を収集し、炭酸水素ナトリウムカートリッジを通し、凍結乾燥させて、表題化合物を黄色の固体として得た（５．５ｍｇ、８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２５（３Ｈ，ｔ），３．１２（２Ｈ，ｑ），３．３０  隠れたシグナル，３．５９（４Ｈ，ｍ），５．６６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．００−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），１１．２５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３８６．８７。
（実施例２８）
５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−１６２）
スキームＸＸＶＩＩＩ
【０４８２】
【化７２】
2014240410.tif 000168
【０４８３】
化合物Ｉ−１６２は、方法Ｕ、工程１〜５、続いて方法ＡＢ、工程１を用いて調製した。
【０４８４】
方法ＡＢ：工程１：５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−アミン
トリエチルアミン（１０．２１ｍｇ、１４．０６μＬ、０．１００９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−（４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル）−３−エチニル−ピラジン−２−イル］カルバメート（５０ｍｇ、０．１００９ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（１５．７０ｍｇ、０．１００９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌させた。この時間後、反応混合物を還流下で３時間加熱し、室温に冷却させた。反応物をジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍの１２６．１μＬ、０．５０４５ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で一晩撹拌させ、真空中で濃縮し、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Ａカラム、２５ｍＬ／分で１６分かけて勾配１０％〜９５％Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）］で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させて、表題化合物をオレンジ色の固体として得た（９．９ｍｇ、１８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）  ｄ  １．０３（３Ｈ，ｔ），２．９０（２Ｈ，ｑ），３．１１（４Ｈ，ｍ），３．３３（４Ｈ，ｍ），５．８８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３４−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．７７（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４１４．９８。
（実施例２９）
３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−１５９）
スキームＸＸＩＸ
【０４８５】
【化７３】
2014240410.tif 000169
【０４８６】
化合物Ｉ−１５９は、方法Ａ、工程１〜３、続いて方法ＡＣ、工程１〜３を用いて調製した。
【０４８７】
方法ＡＣ：工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−ブロモピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート
３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−５−ブロモ−ピラジン−２−アミン（８．０４４３ｇ、２７．７３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００．６ｍＬ）およびＴＨＦ（１００．６ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＡＰ（３３８．８ｍｇ、２．７３３ｍｍｏｌ）で処理し、続いてＢＯＣ無水物（２７．２４ｇ、２８．６７ｍＬ、１２４．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応物を周囲温度で一晩撹拌させた。この混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３（３×）で洗浄した。水層をさらにＤＣＭ（２×）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）、３３０ｇカラム、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）により精製して、表題化合物を得、これを凍結乾燥させて、黄色の固体を得た（１３．０５ｇ、８０％収率）。１Ｈ
ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２６（ｓ，１８Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），７．４５−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．８１（ｍ，１Ｈ），８．０２−８．０４（ｍ，１Ｈ）および９．０８（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）５９２．０９。
【０４８８】
方法ＡＣ：工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（１−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ブロモ−ピラジン−２−イル］ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１６９４ｍｍｏｌ）、１−フェニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン（５８ｍｇ、０．２０３４ｍｍｏｌ）、４−ジｔｅｒｔ−ブチルホスファニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アニリン；ジクロロパラジウム（２ｍｇ、０．００２８２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２８ｍｇ、０．２０２６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０００μＬ）および水（１２０μＬ）中混合物を１００℃に一晩加熱した。反応物をＤＣＭで希釈し、水、続いて１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。この物質を次の工程で未精製のまま使用した（定量的収率推定）。ＭＳ（ＥＳ＋）６６９．０２。
【０４８９】
方法ＡＣ：工程３：３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（１−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１４９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液をＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で４０分間撹拌させた。反応物を真空中で濃縮し、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Ａカラム、２５ｍＬ／分で１６分かけて勾配１０％〜９５％Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）］で精製した。画分を収集し、炭酸水素ナトリウムのカートリッジを通過させ、凍結乾燥させて、表題化合物を薄茶色の固体として得た（８．０ｍｇ、１４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ２．８４（２Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｍ），６．７６−６．９０（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．６９（６Ｈ，ｍ），７．７０−９．３９（４Ｈ，ｍ），１２．８８（１Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３６９．０２。
（実施例３０）
３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１−チアゾール−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−１６４）
スキームＸＸＸ
【０４９０】
【化７４】
2014240410.tif 000170
【０４９１】
化合物Ｉ−１６４は、方法Ａ、工程１〜３、続いて方法ＡＣ、工程１、続いて方法ＡＤ、工程１〜３を用いて調製した。
【０４９２】
方法ＡＤ：工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ブロモ−ピラジン−２−イル］ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（１．７０６８ｇ、１．７３４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（６４３．５ｍｇ、２．０８１ｍｍｏｌ）、４−ジｔｅｒｔ−ブチルホスファニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アニリン；ジクロロパラジウム（１２．２８ｍｇ、０．０１７３４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４７９．３ｍｇ、３．４６８ｍｍｏｌ）のトルエン（９．２１６ｍＬ）および水（１．０２４ｍＬ）中混合物を１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、ＤＣＭおよび水間に分配した。有機層を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮して、茶色の油を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）、４０ｇカラム、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）により精製して、表題化合物を黄色の油として得た（１．０２８ｇ、６０％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）６９３．３８。
【０４９３】
方法ＡＤ：工程２：３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１．７２４８ｇ、２．４９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１７．２５ｍＬ）中溶液をＴＦＡ（５ｍＬ、６４．９０ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で４時間撹拌させたままとした。反応混合物を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ／トルエンから粉砕し、得られたオレンジ色の固体をろ別した（６２２ｍｇ、４８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ２．９０（２Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．８２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２９３．０３。
【０４９４】
方法ＡＤ：工程３：３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１−（チアゾール−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン
３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．１９２２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．０００ｍＬ）中溶液をトリエチルアミン（５８．３５ｇ、８０．３７μＬ、０．５７６６ｍｍｏｌ）および２−クロロチアゾール（２７．５７ｍｇ、０．２３０６ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波において１６０℃で４０分間加熱した。反応混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Ａカラム、２５ｍＬ／分で１６分かけて勾配１０％〜９５％Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）］で精製した。画分を収集し、炭酸水素ナトリウムのカートリッジを通過させ、凍結乾燥させて、表題化合物を得た（２０．６ｍｇ、１５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ２．８９（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．９４−６．９６（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｓ，２Ｈ）および８．４１（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３７６．０。
（実施例３１）
５−（１−（エチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−１５７）
スキームＸＸＸＩ
【０４９５】
【化７５】
2014240410.tif 000171
【０４９６】
化合物Ｉ−１５７は、方法Ａ、工程１、続いて方法Ｑ、工程１〜３、続いて方法ＡＥ、工程１を用いて調製した。
【０４９７】
方法ＡＥ：工程１：５−（１−（エチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン
３−アミノ−６−（１−エチルスルホニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（３９．１２ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、ジエトキシホスホリルホルモニトリル（４７．８３μＬ、０．３２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４４．６３μＬ、０．３２０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１ｍＬ）中混合物をマイクロ波において１７０℃で９０分間加熱した。この時間後、反応混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Ａカラム、２５ｍＬ／分で１６分かけて勾配１０％〜９５％Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）］で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させて、表題化合物を得た（４６．８ｍｇ、２１％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）および１．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３９９。
【０４９８】
以下の化合物はすべて、上の実施例３１の化合物Ｉ−１５７について記載したものと同じ方法または類似の方法を用いて調製した。
化合物Ｉ−１５２  ３−（６，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１−（エチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １２．６８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）および１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４１３
化合物Ｉ−１５３  ３−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１−（エチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン）；ＭＳ（ＥＳ＋）４２１
化合物Ｉ−１５４  ３−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１−（エチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン）；ＭＳ（ＥＳ＋）４１３
化合物Ｉ−１５５  ５−（１−（エチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン）；ＭＳ（ＥＳ＋）４０３
化合物Ｉ−１５６  ３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１−（エチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン）；ＭＳ（ＥＳ＋）４４１
以下の化合物Ｉ−１９１からＩ−１９２については、表７および表８の分析データを参照されたい。
化合物Ｉ−１９１  ４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン
化合物Ｉ−１９２  １−（４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン
（実施例３２）
１−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−カルボン酸（化合物Ｉ−２８８）
スキームＸＸＸＩＩ
【０４９９】
【化７６】
2014240410.tif 000172
【０５００】
化合物Ｉ−２８８は、方法Ａ、工程１〜２、続いて方法Ｎ、工程１〜２、続いて方法Ｏ、工程１および方法ＡＦ、工程１を用いて調製した。
【０５０１】
方法ＡＦ：工程１：１−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−カルボン酸
１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸（３６．１８ｍｇ、０．２８４６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イルカルバメート（８０ｍｇ、０．１４２３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４３．２０ｍｇ、５９．５０μＬ、０．４２６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８００．３μＬ）中混合物をマイクロ波において１００℃で２０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、油に濃縮した。この油をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１６２．３ｍｇ、１０９．７μＬ、１．４２３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、油を残させ、これを逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Ａカラム、２５ｍＬ／分で１６分かけて勾配１０％〜９５％Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）］で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させて、生成物を得た（１５ｍｇ、２０％収率）。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  ｄ  １．７０−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），３．３５−３．４（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．７−６．８（ｍ，４Ｈ）および７．２５−７．４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３６５．１。
【０５０２】
以下の化合物はすべて、上の実施例３２の化合物Ｉ−２８８について記載した方法を用いて調製した。
【０５０３】
化合物Ｉ−２９０  ３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（４−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ピラジン−２−アミン１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  ｄ  １．９５−２．０（ｍ，２Ｈ），３．０（ｔ，２Ｈ），３．３５−３．４（ｍ，２Ｈ），５．９５−６．０（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．７−６．８（ｍ，４Ｈ）および７．２５−７．３５（ｍ，４Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４０４．１８。
（実施例３３）
Ｎ−（１−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）エタナミド（化合物Ｉ−２８２）
スキームＸＸＸＩＩＩ
【０５０４】
【化７７】
2014240410.tif 000173
【０５０５】
化合物Ｉ−２８２は、方法Ａ、工程１〜２、続いて方法Ｎ、工程１〜２、続いて方法Ｏ、工程１および方法ＡＨ、工程１〜２を用いて調製した。
【０５０６】
方法ＡＧ：工程１：５−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イルカルバメート（２００ｍｇ、０．３８５８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（アゼチジン−３−イル）カルバメート（６６．４４ｍｇ、０．３８５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９９．７２ｍｇ、１３４．４μＬ、０．７７１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を９０℃で加熱した。この時間後に、反応混合物を室温に冷却させ、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、固体を残させた。この固体をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１．３１９ｇ、８９１．２μＬ、１１．５７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して油を残させた。この油をジクロロメタンに溶解させ、真空中で濃縮して、生成物を残させ、これを次の工程で未精製のまま使用した。
【０５０７】
方法ＡＧ：工程２：Ｎ−［１−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］アゼチジン−３−イル］アセトアミド
塩化アセチル（１２．６９ｍｇ、１１．４９μＬ、０．１６１６ｍｍｏｌ）を、５−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１６１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２７．１５ｍｇ、３６．５９μＬ、０．２１０１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に添加し、得られた溶液を室温で２０分間撹拌した。この時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、固体を残させた。生成物を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ
Ｃ１８、１０μＭ、１００Ａカラム、２５ｍＬ／分で１６分かけて勾配１０％〜９５％Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）］で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させて、生成物を得た（１２．５ｍｇ、２１％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ｄ  １．９８（ｓ，３Ｈ），３．４（ｑ，１Ｈ），３．７−３．７６（ｍ，２Ｈ），４．４−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．７５−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．２（ｓ，２Ｈ），７．５−７．６（ｍ，３Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ）および８．２−８．３（ｍ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３５２．１。
【０５０８】
以下の化合物はすべて、上の実施例３４の化合物Ｉ−２８２について記載したものと類似の方法を用いて調製した。
【０５０９】
化合物Ｉ−３０２  Ｎ−［１−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］アゼチジン−３−イル］エタンスルホンアミド１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．３（ｔ，３Ｈ），３．１（ｑ，２Ｈ），３．８−３．８５（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．４２（ｍ，３Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），７．７−７．８（ｍ，３Ｈ），７．８−７．８５（ｍ，２Ｈ）および８．０５−８．１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４０２．２。
（実施例３４）
５−（２−エチルスルホニル−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−３０５）
スキームＸＸＸＩＶ
【０５１０】
【化７８】
2014240410.tif 000174
【０５１１】
化合物Ｉ−３０５は、方法Ａ、工程１〜２、続いて方法Ｎ、工程１〜２、続いて方法Ｏ、工程１、続いて方法ＡＩ、工程１を用いて調製した。
【０５１２】
方法ＡＨ：工程１：５−（２−エチルスルホニル−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン
２−エチルスルホニル−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（３６．３４ｍｇ、０．１７７９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５４．０１ｍｇ、７４．３９μＬ、０．５３３７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イルカルバメート（１００ｍｇ、０．１７７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に添加し、得られた溶液を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水（２×５ｍＬ）、続いてブライン（１×５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、固体を残させた。この固体をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（４０５．７ｍｇ、２７４．１μＬ、３．５５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、反応混合物を油に真空中で濃縮した。この油をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に再溶解させ、真空中で濃縮して、固体を残させた。この固体を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Ａカラム、２５ｍＬ／分で１６分かけて勾配１０％〜９５％Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）］で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させて、生成物を得た（３４．４ｍｇ、４０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２５（ｔ，３Ｈ），３．１−３．２（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．３（ｍ，２Ｈ），３．４−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．５−３．７（ｍ，４Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），７．６−７．６５（ｍ，３Ｈ）および８．０５−８．１（ｍ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４４２．１。
（実施例３５）
５−［４−（２−メチルスルホニルエチル）ピペラジン−１−イル］−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−２９６）
スキームＸＸＸＶ
【０５１３】
【化７９】
2014240410.tif 000175
【０５１４】
化合物Ｉ−２９６は、方法Ａ、工程１〜２、続いて方法Ｎ、工程１〜２、続いて方法Ｏ、工程１、続いて方法ＡＪ、工程１〜２を用いて調製した。
【０５１５】
方法ＡＩ：工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（４−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イルカルバメート（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペラジン（７７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封管中１００℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、ＣＨ２Ｃｌ２および水間に分配し、相分離カートリッジを用いて層を分離させた。有機層を真空中で濃縮して、生成物を得た（８４．０１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）。
【０５１６】
方法ＡＩ：工程２：５−［４−（２−メチルスルホニルエチル）ピペラジン−１−イル］−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［４−（２−メチルスルホニル）エチル）ピペラジン−１−イル］３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イルカルバメート（８４．０１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Ａカラム、２５ｍＬ／分で１６分かけて勾配１０％〜９５％Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）］で精製した。生成物を、炭酸水素塩のカートリッジを通過させ、このカートリッジをメタノールで洗浄し、ろ液を真空中で濃縮して、固体を残させた。この固体をアセトニトリルおよび水に溶解させ、凍結乾燥させて、生成物を得た（２０．６ｍｇ、３４％収率）。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ２．６０（ｍ，５Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．３６  隠れたシグナル，３．５６（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，３Ｈ），８．１１（ｍ，２Ｈ）および８．２５（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４３０．２。
【０５１７】
以下の化合物はすべて、上の実施例３６の化合物Ｉ−２９６について記載した方法を用いて調製した。
化合物Ｉ−２９８  ３−［４−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］プロパンニトリル１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ２．６０−２．６６（ｍ，６Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，３Ｈ），８．１１（ｍ，２Ｈ）および８．２４（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３７７．２
化合物Ｉ−３００  ５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ３．３１  隠れたシグナル，３．４６（ｍ，４Ｈ）  ３．５５（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，４Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，３Ｈ），８．１１（ｍ，２Ｈ）および８．２３（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４１４．２
化合物Ｉ−３０３  ２−［４−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］−１−モルホリノ−エタノン１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ２．５９（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｍ，６Ｈ）  ３．５６（ｍ，６Ｈ），６．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，３Ｈ），８．１１（ｍ，２Ｈ）および８．２３（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４５１．３
化合物Ｉ−３０６  ２−［４−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］エタノール１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ２．４６（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．６４−７．６９（ｍ，３Ｈ），８．１１（ｍ，２Ｈ）および８．２４（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ
（実施例３６）
１−［５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］ピリジン−４−オン（化合物Ｉ−２８６）
スキームＸＸＸＶＩ
【０５１８】
【化８０】
2014240410.tif 000176
【０５１９】
化合物Ｉ−２８６は、方法Ａ、工程１〜２、方法Ｎ、工程１〜２、続いて方法ＡＫ、工程１を用いて調製した。
【０５２０】
方法ＡＪ：工程１：１−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］ピリジン−４−オン
５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（１５０．０ｍｇ、０．４７１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０００ｍＬ）中溶液に、銅（５．９９２ｍｇ、０．０９４３０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３０７．２ｍｇ、０．９４３０ｍｍｏｌ）、続いてピリジン−４−オール（４４８．４ｍｇ、４．７１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波において１６０℃で１時間加熱した。反応混合物をろ過し、ＤＭＦ（２ｍＬ）で洗浄した。ろ液に酢酸エチルおよび水を添加し、層を分離させた。水層をさらに酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（３×５ｍＬ）で洗浄した。この有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。この物質をメタノールおよびエーテルの混合物で粉砕し、生成物を残させた（４２．６ｍｇ、２５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ６．３３（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｓ，２Ｈ），８．１５−８．１８（ｍ，２Ｈ），８．３５（ｄ，２Ｈ）および８．７８（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３３３．１１。
（実施例３７）
２−［５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］イソインドリン−１−オン（化合物Ｉ−３０４）
スキームＸＸＸＶＩＩ
【０５２１】
【化８１】
2014240410.tif 000177
【０５２２】
化合物Ｉ−３０４は、方法Ａ、工程１〜３、続いて方法ＡＬ、工程１〜２を用いて調製した。
【０５２３】
方法ＡＫ：工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ブロモ−３−（１−トシル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イルカルバメート
水素化ナトリウム（４９６．４ｍｇ、５５１．６μＬ、１２．４１ｍｍｏｌ）を、３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−５−ブロモ−ピラジン−２−アミン（３ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。得られた懸濁液を５分間撹拌し、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（２．１６８ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をさらに３０分間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、固体に真空中で濃縮した。この固体をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．１９０ｇ、５．４６３ｍＬ、２３．７８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２６．３ｍｇ、１．０３４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、油を残させた。この油をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、エーテルをゆっくり添加して生成物を沈殿させ、ろ過により単離した（３．１ｇ、４７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．７５（ｍ，１８  Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），７．７０−７．８０（ｍ，４Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｍ，２Ｈ）および８．６０（ｓ，１Ｈ）；；ＭＳ（ＥＳ＋）６４６．２０。
【０５２４】
方法ＡＫ：工程２：２−［５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］イソインドリン−１−オン
Ｃ２８Ｈ３０ＢｒＮ５Ｏ６Ｓ（１００ｍｇ、０．１５５２ｍｍｏｌ）、イソインドリン−１−オン（３１．００ｍｇ、０．２３２８ｍｍｏｌ）、（５−ジフェニルホスファニル−９，９−ジメチル−キサンテン−４−イル）−ジフェニル−ホスファン（１３．４７ｍｇ、０．０２３２８ｍｍｏｌ）、１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オンパラジウム（７．１０６ｍｇ、０．００７７６０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１０１．１ｍｇ、０．３１０４ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）中７０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（１×１０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３５３．９ｍｇ、２３９．１μＬ、３．１０４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ
Ｃ１８、１０μＭ、１００Ａカラム、２５ｍＬ／分で１６分かけて勾配１０％〜９５％Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）］で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させて、生成物を得た（７．５ｍｇ、１３．４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  ｄ  ５．２５（ｓ，２Ｈ），７．３−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．６（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．７（ｍ，４Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ）および９．２２（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３４３．１。
（実施例３８）
５−（１−エチルスルホニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−３０７）
スキームＸＸＸＶＩＩＩ
【０５２５】
【化８２】
2014240410.tif 000178
【０５２６】
化合物Ｉ−３０７は、方法Ｙ、工程１〜４、続いて方法ＡＭ、工程１〜３を用いて調製した。
【０５２７】
方法ＡＬ：工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ＤＭＦ（１．５００ｍＬ）中５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピラジン−２−アミン（１５０ｍｇ、０．４７１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（１８９．５ｍｇ、０．６１３０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２Ｍの７０７．０μＬ、１．４１４ｍｍｏｌ）をマイクロ波において１２０℃に４５分間加熱した。この時間後、反応混合物を水（５ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。有機層を水（３×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、表題化合物を黄色／オレンジ色の固体として残させた（１７５．６ｍｇ、８８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．４４（ｓ，９Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｍ，２Ｈ）および８．５１（１Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４２１．０２。
【０５２８】
方法ＡＬ：工程２：３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン
ＨＣｌのジオキサン中溶液（４Ｍの５０５．５μＬ、２．０２２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピラジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．４０４３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に室温で添加し、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物を得た（１２９ｍｇ、９９％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）３２１．０３。
【０５２９】
方法ＡＬ：工程３：５−（１−エチルスルホニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピラジン−２−アミン
エタンスルホニルクロリド（６２．１３ｍｇ、４５．７８μＬ、０．４８３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２２．２ｍｇ、１６８．３μＬ、１．２０８ｍｍｏｌ）を、３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（１２９ｍｇ、０．４０２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に０℃で添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Ａカラム、２５ｍＬ／分で１６分かけて勾配１０％〜９５％Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）］で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させた。この固体をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物を残させた（６５ｍｇ、４０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２４（ｔ，３Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｑ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｍ，２Ｈ）および８．５２（１Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４１２．９７。
【０５３０】
【化８３】
2014240410.tif 000179
【０５３１】
式ＩＩＩの化合物の調製のための例示的な方法を以下に説明する。
【０５３２】
ブロモ中間体の調製のための手順
【０５３３】
【化８４】
2014240410.tif 000180
【０５３４】
方法ＢＦ：
工程１：３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボヒドラジド
メチル３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボキシレート（２．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中懸濁液に、ヒドラジン水和物（３．２ｇ、３．１ｍＬ、６４．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１．５時間加熱し、濃い黄色の固体を形成させた。この固体をろ過により単離し、水（２０ｍＬ）およびエタノール（４０ｍＬ）で洗浄した。固体を高真空下で乾燥させて、３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボヒドラジド（２．３５ｇ、９４％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ２３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３５】
工程２：５−ブロモ−３−（５−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン
３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボヒドラジド（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）安息香酸（１８５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４ｍＬ）中懸濁液に室温で、ジブロモ（トリフェニル）ホスホラン（１．７ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物をアセトニトリル（２ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（６６８ｍｇ、９００μＬ、５．２ｍｍｏｌ）を滴下し、この懸濁液を一晩撹拌させた。懸濁液をろ過し、ＣＨ３ＣＮおよびヘキサンで洗浄し、空気乾燥させて、５−ブロモ−３−（５−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（２４０ｍｇ、６８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３６】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−［５−［４−（ブロモメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート
５−ブロモ−３−［５−［４−（ブロモメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン（２４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＰＡ（３０２ｍｇ、４０７μＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６３７ｍｇ、６７１μＬ、２．９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ヘキサン中１０〜７０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−［５−［４−（ブロモメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（１２０ｍｇ、３４％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｓ，１８Ｈ）．
アミン中間体の調製のための手順
本発明者らは、アミン中間体を調製するいくつかの方法を提供してきた。本明細書で提供される方法は、様々な条件下で用いられる窒素保護基および脱保護剤の使用を含む。当業者は、本明細書で提供される方法（例えば、方法ＢＧ、ＢＧ−１、ＢＧ−２、ＢＨ、ＢＨ−１、ＢＩ、）が、種々のアミンに適用することができ、本明細書で示される特定の実施例に限定されないことを理解する。一般に、用いることができる適当なアミン保護基には、［Ｆ−ｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｂｎ、Ｔｓ］が含まれるが、これらに限定されない。これらの反応のための適当な溶媒には、［ジオキサン、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２］が含まれるが、これらに限定されない。適当な脱保護基には、［ピペリジン、ＴＦＡ、ＨＣｌ、Ｈ２／Ｐｄ−Ｃ、ＢＢｒ３、ＨＢｒ−ＡｃＯＨ］が含まれるが、これらに限定されない。
【０５３７】
アミン中間体：例１：１−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）プロパン−１−オン
【０５３８】
【化８５】
2014240410.tif 000181
【０５３９】
方法ＢＧ：
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル７−プロピオニル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート
氷水浴中に冷却した、ｔｅｒｔ−ブチル３，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシレート（１２７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５７ｍｇ、７８μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、塩化プロパノイル（５７ｍｇ、５４μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．２ｍＬ）中溶液として添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（×２）およびブライン（×１）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−プロパノイル−３，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシレート（１５４ｍｇ、９７％）をオレンジ色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ３．７３−３．１１（ｍ，８Ｈ），２．３４−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ２８３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４０】
工程２：１−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）プロパン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル３−プロパノイル−３，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシレート（１５３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に、塩化水素（４Ｍの１．４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）のジオキサン中溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を高真空で１時間乾燥させて、１−（３，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）プロパン−１−オンをオフホワイトのガムとして得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ１８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４１】
以下のアミンは、上に記載した手順を用いて調製した。
【０５４２】
【化８６】
2014240410.tif 000182
【０５４３】
２−エチルスルホニル−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５４４】
【化８７】
2014240410.tif 000183
【０５４５】
２−（エチルスルホニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン。
【０５４６】
【化８８】
2014240410.tif 000184
【０５４７】
１−（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １７１．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５４８】
【化８９】
2014240410.tif 000185
【０５４９】
１−（エチルスルホニル）−２，２−ジメチルピペラジン。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５５０】
【化９０】
2014240410.tif 000186
【０５５１】
１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １４３．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５５２】
【化９１】
2014240410.tif 000187
【０５５３】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−イソプロピル−４−プロパノイル−ピペラジン−１−カルボキシレート。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １８５．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５５４】
【化９２】
2014240410.tif 000188
【０５５５】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−イソプロピル−４−プロパノイル−ピペラジン−１−カルボキシレート。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５５６】
【化９３】
2014240410.tif 000189
【０５５７】
１−［（１Ｓ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロパン−１−オン。
【０５５８】
【化９４】
2014240410.tif 000190
【０５５９】
１−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン。
【０５６０】
【化９５】
2014240410.tif 000191
【０５６１】
１−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン。
【０５６２】
【化９６】
2014240410.tif 000192
【０５６３】
（２Ｓ）−１−エチルスルホニル−２−メチル−ピペラジン。
【０５６４】
【化９７】
2014240410.tif 000193
【０５６５】
Ｎ−［［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］メチル］アセトアミド。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ
１４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５６６】
【化９８】
2014240410.tif 000194
【０５６７】
Ｎ−［［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］メチル］アセトアミド。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ
１４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５６８】
【化９９】
2014240410.tif 000195
【０５６９】
Ｎ−（（１Ｒ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピオンアミド。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５７０】
【化１００】
2014240410.tif 000196
【０５７１】
Ｎ−（（１Ｒ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパン−２−スルホンアミド。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５７２】
【化１０１】
2014240410.tif 000197
【０５７３】
Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）プロピオンアミド。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５７４】
【化１０２】
2014240410.tif 000198
【０５７５】
Ｎ−（ピペリジン−４−イル）プロピオンアミド。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５７６】
【化１０３】
2014240410.tif 000199
【０５７７】
１−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−イル）プロパン−１−オン。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
アミン中間体：例２：（Ｒ）−Ｎ−エチルピロリジン−２−カルボキサミド
【０５７８】
【化１０４】
2014240410.tif 000200
【０５７９】
方法ＢＧ−１：
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（エチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート
（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−カルボン酸（８１０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．４０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．５ｍＬ）中溶液に、エタナミン（２Ｍの３．８ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＥＡ（１．０ｇ、１．４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインの溶液で連続的に洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（エチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６２４ｍｇ、６８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ２４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８０】
工程２：（Ｒ）−Ｎ−エチルピロリジン−２−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（エチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５６１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）にジオキサン中塩化水素（４Ｍの５８０μＬ、２．３ｍｍｏｌ）を窒素の雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、（２Ｒ）−Ｎ−エチルピロリジン−２−カルボキサミド（２２５ｍｇ、５４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ１４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８１】
以下のアミンは、上に記載した手順を用いて調製した。
（Ｓ）−Ｎ−エチルピロリジン−２−カルボキサミド
【０５８２】
【化１０５】
2014240410.tif 000201
【０５８３】
（Ｓ）−Ｎ−エチルピロリジン−２−カルボキサミド。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ１４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８４】
アミン中間体：例３：（Ｓ）−ピロリジン−３−イルエチルカルバメート
【０５８５】
【化１０６】
2014240410.tif 000202
【０５８６】
方法ＢＧ−２：
工程１：（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（３６０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２５３ｍｇ、３４９μＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、続けてＣＤＩ（３７４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を５０℃に３時間加熱し、室温に冷却させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（３４５ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝３３．８，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，１Ｈ），２．０４−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ２８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（エチルカルバモイルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
［（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル］イミダゾール−１−カルボキシレート（１７３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中溶液に窒素の雰囲気下、室温で、エタナミン（３６９ｍｇ、２Ｍの４６１μＬ、０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液、続いてＤＩＥＡ（１１９ｍｇ、１６１μＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１．５時間加熱し、室温に冷却させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を５ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（エチルカルバモイルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ２５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８８】
工程３：（Ｓ）−ピロリジン−３−イルエチルカルバメート
工程２由来の粗ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（エチルカルバモイルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートをジオキサン中塩化水素（４Ｍの４６１μＬ、１．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−エチルカルバメート（８８ｍｇ、７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５６−８．９８（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），３．２９−３．０５（ｍ，４Ｈ），３．０３−２．９４（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ１５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８９】
アミン中間体：例４：（３ａＳ，６ａＲ）−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オール
【０５９０】
【化１０７】
2014240410.tif 000203
【０５９１】
方法ＢＨ：
工程１：（３ａＳ，６ａＲ）−２−ベンジルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（５Ｈ）−オン
アルゴンでパージした丸底フラスコに、Ｎ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）メタンアミン（３１．２ｇ、１３１．４ｍｍｏｌ）およびシクロペンタ−２−エン−１−オン（９．０ｇ、９．２ｍＬ、１０９．５ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を０℃に冷却させ、それにトリフルオロ酢酸（１．２５ｇ、８４７μＬ、１１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１ｍＬ）中溶液を添加した。この反応混合物を０℃で４時間撹拌し、室温に加温させ、１８時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウムの添加によりクエンチし、層を分離させた。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をヘキサン中４０〜８０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３ａＲ，６ａＳ）−２−ベンジル−１，３，３ａ，４，５，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−６−オン（１９．８ｇ、８４％）を淡黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ２１６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９２】
工程２：（３ａＳ，６ａＲ）−ベンジル−４−オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
（３ａＲ，６ａＳ）−２−ベンジル−１，３，３ａ，４，５，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−６−オン（１９．８ｇ、９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７７０ｍＬ）中溶液をベンジルクロロホルメート（２６．７ｇ、２２．３ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）によって室温で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗物質をヘキサン中４０から９９％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、ベンジル（３ａＲ，６ａＳ）−６−オキソ−１，３，３ａ，４，５，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボキシレート（１１．２ｇ、４３．１９ｍｍｏｌ、４７％）を淡黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４１−７．２３（ｍ，５Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８２−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．２９−３．１４（ｍ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−２．９３（ｍ，Ｊ＝１１．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８１−２．６８（ｍ，Ｊ＝８．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２６−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９３】
工程３：（３ａＳ，６ａＲ）−ベンジル−４−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
ベンジル（３ａＲ，６ａＳ）−６−オキソ−１，３，３ａ，４，５，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボキシレート（８５０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、水素化ホウ素リチウム（８６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中懸濁液に−７８℃で滴下した。反応混合物を室温に加温させ、一晩撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却させ、Ｈ２Ｏ２（Ｈ２Ｏ中３０％）でクエンチし、次いで、Ｈ２Ｏ上に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、ベンジル（３ａＲ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボキシレート（８５０ｍｇ、９９％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ２６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９４】
工程４：（３ａＳ，６ａＲ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オール
ベンジル（３ａＲ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボキシレート（８５０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）のＴＨＦ（５．０００ｍＬ）中混合物をパーシェーカー（Ｐａｒｒ  ｓｈａｋｅｒ）中２５〜３０ｐｓｉで水素化した。１２時間後、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、セライトのプラグを通してろ過した。溶媒を減圧下で除去して、定量的収率で（３ａＳ，６ａＲ）−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オールを得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ１２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９５】
アミン中間体：例５：２−（イソプロピルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン
【０５９６】
【化１０８】
2014240410.tif 000204
【０５９７】
方法ＢＨ−１：
工程１：ベンジル２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
６−ベンジル２−ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２，６−ジカルボキシレート（７０５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液をジオキサン中塩化水素（４Ｍの５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、ベンジル２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボキシレートを得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ２４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９８】
工程２：ベンジル２−（イソプロピルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
ベンジル２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボキシレート（１９２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液をトリエチルアミン（１３７ｍｇ、１８９μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）および塩化イソプロピルスルホニル（１０７ｍｇ、８４μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）によって０℃で処理した。反応混合物を２０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、ベンジル２−イソプロピルスルホニル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（２３０ｍｇ、９６％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ３５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９９】
工程３：２−（イソプロピルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン
ベンジル２−イソプロピルスルホニル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２ｍＬ）中溶液をＰｄ（７．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）（活性炭上１０％）で処理し、水素の雰囲気下で１.５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ろ過し、１Ｎ  ＨＣｌおよびブライン
で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、定量的収率で２−イソプロピルスルホニル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタンを得た。ＬＣ／ＭＳ
ｍ／ｚ２１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６００】
アミン中間体：例５：８−（エチルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０６０１】
【化１０９】
2014240410.tif 000205
【０６０２】
方法ＢＩ：
工程１：３−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル８−ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，８−ジカルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）およびトリエチルアミン（１００ｍｇ、１３８μＬ、１．０ｍｍｏｌ）中溶液を、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルカルボノクロリダート（１２８．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ、水、５０％飽和炭酸水素塩およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して３−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル８−ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，８−ジカルボキシレートのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を得て、これを次の工程で直接用いた。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４３５．５［Ｍ＋Ｈ］｜。
【０６０３】
工程２：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート
工程１由来の３−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル８−ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，８−ジカルボキシレートのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を、室温でＴＦＡ（２．２ｇ、１．５ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）によって一滴ずつ処理し、反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解させ、エーテルで洗浄した。この溶液を飽和炭酸水素塩溶液で塩基性にし、水層をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレートのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を得て、これを次の工程に直接用いた。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ３３５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０４】
工程３：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル８−（エチルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート
工程２由来の（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレートのＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（１００ｍｇ、１３８μＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびエタンスルホニルクロリド（１９０ｍｇ、１４０μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を５０％飽和炭酸水素塩溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル８−（エチルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレートを得て、これを次の工程に直接用いた。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４２７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０５】
工程４：８−（エチルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
工程３から得られた粗９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル８−エチルスルホニル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレートをＤＭＦ（５００μＬ）に溶解させ、ピペリジン（４ｍｇ、５μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をメタノール／ＤＣＭで希釈し、カーボネート樹脂で処理した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、８−（エチルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンを得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接用いた。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ２０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３２）
５−（１−（２−（アミノエチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−３１３）。
【０６０６】
【化１１０】
2014240410.tif 000206
【０６０７】
化合物Ｉ−３１３は、方法Ａ、工程１〜３、続いて方法Ｇ、工程１、続いて方法Ｌ、工程１〜２、続いて方法ＢＪ、工程１〜２を用いて調製した。
【０６０８】
方法ＢＪ：工程１：２−（２−（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（７３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５１ｍｇ、７０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に０℃で、２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エタンスルホニルクロリド（６８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温させ、３時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび水間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗物質をＤＭＳＯに溶解させ、ｐｒｅｐＨＰＬＣで精製して、２−（２−（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２３ｍｇ、１７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ５３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０９】
方法ＢＪ：工程２：５−（１−（２−アミノエチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン
２−（２−（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のエタノール（２４０μＬ）中懸濁液に、ヒドラジン（１．５ｍｇ、１．４μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、０．５ｍｌのＤＭＳＯに溶解させ、Ｈ２Ｏ中１から９９％ＭｅＯＨ（調節剤として０．０５％ＨＣｌ）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製して、５−（１−（２−アミノエチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（４ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８１−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１０】
化合物Ｉ−３３１は、上の実施例３２の化合物Ｉ−３１３について記載した方法を用いて調製した。
【０６１１】
化合物Ｉ−３３１：５−（１−（３−アミノプロピルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１８−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３２−２．０５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３３）
４−（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−オキソブタン酸（化合物Ｉ−３２４）
【０６１２】
【化１１１】
2014240410.tif 000207
【０６１３】
化合物Ｉ−３２４は、方法Ａ、工程１〜３、続いて方法Ｇ、工程１、続いて方法Ｌ、工程１〜２、続いて方法ＢＫ、工程１を用いて調製した。
【０６１４】
方法ＢＫ：工程１：４−（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−オキソブタン酸
３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に０℃で、メチル４−クロロ−４−オキソ−ブタノエート（１９ｍｇ、１５μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（５０ｍｇ、６９μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび水間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗物質をＤＭＳＯに溶解させ、Ｈ２Ｏ中１〜９９％ＭｅＯＨを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製して、メチル４−（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−オキソブタノエートを得て、これをＴＨＦ（１．０ｍＬ）に再溶解させ、ＮａＯＨ（２．５Ｍの９９６μＬ、２．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃ＨＣｌでｐＨ７まで酸性にし、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗物質をＨ２Ｏ中１〜９９％ＭｅＯＨ（調節剤として０．０５％ＨＣｌ）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−オキソブタン酸（５ｍｇ、１１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ），２．８０−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．５６−２．４７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ３９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３４）
１−（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オン（化合物Ｉ−３４６）
【０６１５】
【化１１２】
2014240410.tif 000208
【０６１６】
化合物Ｉ−３４６は、方法Ａ、工程１〜３、続いて方法Ｇ、工程１、続いて方法Ｌ、工程１〜２、続いて方法ＢＬ、工程１を用いて調製した。
【０６１７】
方法ＢＬ：工程１：１−（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オン
３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパン酸（１４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４４５μＬ）中溶液に、室温でＨＡＴＵ（２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（２８ｍｇ、３８μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）および３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび水間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗物質に１：１ＤＣＭ：ＴＦＡ（３ｍｌ）を添加し、それを１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗物質をＤＭＳＯに溶解させ、Ｈ２Ｏ中１〜９９％ＭｅＯＨ（０．０５％ＨＣｌ調節剤）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、１−（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オン（２ｍｇ、７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．３１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｄｔ，Ｊ＝３９．３，５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｄｔ，Ｊ＝２４．１，６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｓ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ３７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１８】
化合物Ｉ−３３８は、上の実施例３４の化合物Ｉ−３４６について記載した方法を用いて調製した。
【０６１９】
化合物Ｉ−３３８  ３−アミノ−１−（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．２６（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝３６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝２２．０，２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｄｔ，Ｊ＝４４．５，５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．７２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ３６４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３５）
５−（４−（エチルアミノ）シクロヘキサ−１−エニル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−３１４）：
【０６２０】
【化１１３】
2014240410.tif 000209
【０６２１】
化合物Ｉ−３１４は、方法Ａ、工程１〜２、続いて方法Ｎ、工程１〜２、続いて方法Ｏ、工程１、続いて方法ＢＭ、工程１〜３を用いて調製した。
【０６２２】
方法ＢＭ：工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（２５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１２８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、４−ジｔｅｒｔ−ブチルホスファニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アニリン；ジクロロパラジウム（３．５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）および水（２５０．０μＬ）中溶液を８０℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、ＤＣＭ（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）で希釈した。層を分離させ、有機層を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗物質を０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］カルバメート（１８０ｍｇ、６５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４７８．２６［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０６２３】
方法ＢＭ：工程２：４−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］カルバメート（４０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（８３２ｍｇ、７８８μＬ、１３．８５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（５０ｍｇ、５０μＬ、２．８ｍｍｏｌ）中溶液を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を１０ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、ｐＨを１Ｎ  ＮａＯＨで８に調整した。反応混合物を２０ｍｌのＮａＨＣＯ３で洗浄した。層を分離させ、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、４−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−オン（１９ｍｇ、８２％）を得て、これを次の工程で未精製のまま用いた。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ３３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２４】
方法ＢＭ  工程３：５−［４−（エチルアミノ）シクロヘキセン−１−イル］−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン
４−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−オン（１５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５００μＬ）中溶液に、エタナミン（２Ｍの３４μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を添加し、反応混合物を５分間撹拌した。その後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＡｃＯＨ（３ｍｇ、３μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗物質をＤＭＳＯに溶解させ、１−９９ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＨＣｌ調節剤）を用いる逆粗ＨＰＬＣにより精製して、５−［４−（エチルアミノ）シクロヘキセン−１−イル］−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（２ｍｇ、９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ３６３．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。（実施例３６）
エチル２−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）シクロプロパンカルボキシレート（化合物Ｉ−３３７）
【０６２５】
【化１１４】
2014240410.tif 000210
【０６２６】
化合物Ｉ−３３７は、方法Ａ、工程１〜２、続いて方法Ｎ、工程１〜２、続いて方法Ｏ、工程１、続いて方法ＢＮ、工程１〜３を用いて調製した。
【０６２７】
方法ＢＮ：工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−ビニル−ピラジン−２−イル］カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（５００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）中溶液に、ピリジン；２，４，６−トリビニル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（２９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５３３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素の雰囲気下、６０℃で１時間加熱した。反応混合物をろ過し、濃縮し、得られた粗物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−ビニル−ピラジン−２−イル］カルバメート（４４９ｍｇ、１００％）を得た。
【０６２８】
方法ＢＮ：工程２：３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−ビニル−ピラジン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−ビニル−ピラジン−２−イル］カルバメート（１３８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．７ｍＬ）中溶液にＮ２の雰囲気下、室温で、ＴＦＡ（３３８ｍｇ、２２８μＬ、３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３でゆっくりクエンチした。層を分離させ、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−ビニル−ピラジン−２−アミン（６７ｍｇ、８５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ２６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２９】
方法ＢＮ：工程３：エチル２−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］シクロプロパンカルボキシレート
３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−ビニル−ピラジン−２−アミン（２６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を充填したバイアルに窒素の雰囲気下、室温で、エチル２−ジアゾアセテート（３４ｍｇ、３１μＬ、０．１ｍｍｏｌ）のトルエン（３５０μＬ）中溶液を１０分間にわたってゆっくり添加した。反応混合物を１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ、ろ過し、１０から９９％ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（ＴＦＡ調節剤）を用いる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル２−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］シクロプロパンカルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ  ３  ）  δ  ８．２３−８．１５（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，３Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６６−１．６１（ｍ，２Ｈ）および１．３９−１．２４（ｍ，３Ｈ）  ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３７）
３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−３４０）
【０６３０】
【化１１５】
2014240410.tif 000211
【０６３１】
化合物Ｉ−３４０は、方法Ａ、工程１〜２、続いて方法Ｎ、工程１〜２、続いて方法Ｏ、工程１、続いて方法ＢＯ  工程１〜２を用いて調製した。
【０６３２】
方法ＢＯ：工程１：ｔｅｒｔ−ブチル７−［５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−３，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシレート（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３５ｍｇ、４７μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブライン（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質をヘキサン中０〜３５％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−［５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−３，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシレート（５６ｍｇ、６２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１５−８．０４（ｍ，３Ｈ），７．７１−７．６０（ｍ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），３．７４−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９Ｈ），１．２９（ｓ，１８Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ６６４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３３】
方法ＢＯ：工程２：３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピラジン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル７−［５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−３，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシレート（５０．９ｍｇ、０．０７６６８ｍｍｏｌ）を、塩化水素（４Ｍの１９２μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）のジオキサン中溶液で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＭＦに溶解させ、（１〜９９％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５ｍＭ  ＨＣｌ））を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製して、３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピラジン−２−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３４（ｓ，２Ｈ），８．２５−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），３．６０−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．３６−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｔｔ，Ｊ＝１２．１，６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１９−１．８３（ｍ，Ｊ＝１７．８，１２．７，５．９Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３４】
以下の化合物はすべて、上の実施例３７の化合物Ｉ−３４０について記載した方法を用いて調製した。
【０６３５】
化合物Ｉ−３１８：（３ａＲ，６ａＳ）−２−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−６−オール。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３８）
（３ａＳ，６ａＲ）−２−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（５Ｈ）−オン（化合物Ｉ−３１９）
【０６３６】
【化１１６】
2014240410.tif 000212
【０６３７】
化合物Ｉ−３１９は、方法Ａ、工程１〜２、続いて方法Ｎ、工程１〜２、続いて方法Ｏ、工程１、続いて方法ＢＰ、工程１〜３を用いて調製した。
【０６３８】
方法ＢＰ：工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［（３ａＲ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（１１５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、（３ａＳ，６ａＲ）−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オール（７３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４ｍｇ、４６μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液を９０℃に９０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質をＤＣＭ中５〜６０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［（３ａＲ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（１０４ｍｇ、８３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４６５．５［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０６３９】
方法ＢＰ：工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［（３ａＲ，６ａＳ）−６−オキソ−１，３，３ａ，４，５，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（ｃａｒｂａｍａｔ）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［（３ａＲ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（１０４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を０℃で、ＤＣＭ中Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンの溶液（９２１μＬ０．３Ｍ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温に加温させ、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗物質をＤＣＭ中５〜６０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［（３ａＲ，６ａＳ）−６−オキソ−１，３，３ａ，４，５，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（５７ｍｇ、５５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４６３．５［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０６４０】
方法ＢＰ：工程３：（３ａＲ，６ａＳ）−２−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−１，３，３ａ，４，５，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−６−オン
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［（３ａＲ，６ａＳ）−６−オキソ−１，３，３ａ，４，５，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（５７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液をＴＦＡ（１．５ｇ、１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＭＦに溶解させ、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、（３ａＲ，６ａＳ）−２−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−１，３，３ａ，４，５，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−６−オンを得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３９）
１−（７−（５−アミノ−６−（５−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）プロパン−１−オン（化合物Ｉ−３４２）
【０６４１】
【化１１７】
2014240410.tif 000213
【０６４２】
化合物Ｉ−３４２は、方法ＢＦ、工程１〜２、続いて方法ＢＱ、工程１〜４を用いて調製した。
【０６４３】
方法ＢＱ：工程１：５−ブロモ−３−（５−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン
５−ブロモ−３−［５−［４−（ブロモメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン（２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．５５ｇ、１４．６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中懸濁液をＴＨＦ中メタンアミン（２Ｍの３．６ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。この反応物を冷却させ、水で希釈し、有機層をジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、５−ブロモ−３−（５−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（１．７ｇ、９７％）を黄色の固体として得、これを次の工程で精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ３６３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４４】
方法ＢＱ：工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ブロモ−ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート
５−ブロモ−３−（５−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（２．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６２ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（６．３ｇ、６．７ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を４５℃で１６時間加熱し、室温に冷却させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ブロモ−ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（２．６ｇ、６７％収率）を白色の泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，２７Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ６６３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４５】
方法ＢＱ：工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（３−プロパノイル−３，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ブロモ−ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１５３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および１−（３，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル］プロパン−１−オン（１０１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７０ｍｇ、９７μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密閉し、９０℃で４０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（２×）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＤＣＭ中０〜６０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（３−プロパノイル−３，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメートを得た（１３３ｍｇ、７５％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ７６３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４６】
方法ＢＱ：工程４：１−（７−（５−アミノ−６−（５−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）プロパン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（３−プロパノイル−３，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１２９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．３ｍＬ）中溶液を、塩化水素（４Ｍの４２３μＬ、１．７ｍｍｏｌ）のジオキサン中溶液で処理し、反応混合物を４０分間撹拌させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、（１０〜９９％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５ｍＭ  ＨＣｌ調節剤））を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製して、１−（７−（５−アミノ−６−（５−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）プロパン−１−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ９．４４（ｓ，２Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２６−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．５１−３．２９（ｍ，５Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），２．２４（ｄｔ，Ｊ＝１５．１，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｄｄｔ，Ｊ＝３２．７，１３．２，６．６Ｈｚ，４Ｈ），０．９９（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４６３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４７】
以下の化合物はすべて、上の実施例３９の化合物Ｉ−３４２について記載した方法を用いて調製した。
化合物Ｉ−３３２：５−（２−エチルスルホニル−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）−３−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ９．５７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，５．５Ｈｚ，４Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ／ＭＳ
ｍ／ｚ  ４８５．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物Ｉ−３３０：５−（３−エチルスルホニル−３，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）−３−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ９．４５（ｓ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２６−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０９−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．７Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物Ｉ−３２９：１−［４−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３４（ｓ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８１−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），２．３４（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ／ＭＳ
ｍ／ｚ  ４５１．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物Ｉ−３２８：５−（４−エチルスルホニル−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−３−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１５（ｓ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．５４（ｍ，４Ｈ，Ｈ２Ｏピークで一部不明確），３．４４（ｓ，２Ｈ，Ｈ２Ｏピークで一部不明確），３．１４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物Ｉ−３４４：８−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．２９（ｓ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．００（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）．  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４９．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物Ｉ−３４１：５−（８−エチルスルホニル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．２５（ｓ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８５．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物Ｉ−３３４：１−［（１Ｓ，４Ｒ）−２−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロパン−１−オン。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０９−４．９４（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．８２−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝４５．５，１５．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｄｔ，Ｊ＝３６．９，７．５Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５．５４［Ｍ＋Ｈ］＋．化合物Ｉ−３１５：１−［（２Ｒ）−４−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５３−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．２７−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．３９（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝４１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５．５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物Ｉ−３２１：５−イソインドリン−２−イル−３−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ９．４４（ｓ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．３，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．８４（ｓ，４Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物Ｉ−３４５：５−［（３Ｓ）−４−エチルスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．２５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物Ｉ−３４７：１−［（２Ｒ）−４−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４４−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２１−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．７６（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），２．９０−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），２．４３−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，１Ｈ），１．２２−１．０９（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８．３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物Ｉ−３２３：Ｎ−［［（３Ｓ）−１−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］メチル］アセトアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ９．１７（ｓ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝２０．４，１０．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−３．０１（ｍ，３Ｈ），２．６３−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．４６−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝２６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ）．  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物Ｉ−３１７：Ｎ−［［（３Ｒ）−１−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］メチル］アセトアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ９．０６（ｓ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝２０．３，１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ）．  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物Ｉ−３１６：３−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（３−フェニルピロリジン−１−イル）ピラジン−２−アミン。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物Ｉ−３２２：５−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７８（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３７−４．１５（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，３Ｈ），３．３６−３．２４（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．０４（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物Ｉ−３２７：１−［４−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３３（ｓ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ，４Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），２．３９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物Ｉ−３２５：５−（４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．２４（ｓ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５９−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物Ｉ−３３３：１−［（２Ｒ）−４−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−２−イソプロピル−ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３０（ｓ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５０−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．２１（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，０．６Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，０．４Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，０．６Ｈ），２．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８１−２．６５（ｍ，１．５Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４８−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．００（ｍ，１Ｈ），１．１４−０．９９（ｍ，６Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１．２Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１．８Ｈ）．  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物Ｉ−３２６：１−［（２Ｓ）−４−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−２−イソプロピル−ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３０（ｓ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５０−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．２１（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，０．６Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，０．４Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，０．６Ｈ），２．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８１−２．６５（ｍ，１．５Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４８−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．００（ｍ，１Ｈ），１．１４−０．９９（ｍ，６Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１．２Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１．８Ｈ）．  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物Ｉ−３４３：  ３−［５−［４−（アエチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−アミン。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．００（ｓ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ）．  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物Ｉ−３４８：（２Ｓ）−１−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ−エチル−ピロリジン−２−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８５（ｓ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３６−４．２２（ｍ，３Ｈ），３．５２−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄｔｄ，Ｊ＝１９．９，１３．４，６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．３Ｈｚ，３Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物Ｉ−３５２：［（２Ｓ）−１−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］ピロリジン−２−イル］メタノール。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ
８．８７（ｓ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０５−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．４４−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物Ｉ−３５６：［（２Ｒ）−１−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］ピロリジン−２−イル］メタノール。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ
９．３４（ｓ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．１７（ｍ，３Ｈ），４．０９−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物Ｉ−３５７：（２Ｒ）−１−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ−エチル−ピロリジン−２−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．０３（ｓ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３７−４．２１（ｍ，３Ｈ），３．１３−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），２．２７−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９０（ｍ，４Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物Ｉ−３６１：３−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］ピラジン−２−アミン。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８５（ｓ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｓ，１Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），２．４５（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物Ｉ−３６２：３−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］ピラジン−２−アミン。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８５（ｓ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｓ，１Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物Ｉ−３５９：（Ｒ）−１−（４−（５−アミノ−６−（５−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）  プロパン−１−オン。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６３−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝４２．９，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．３６（ｍ，３Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．４４（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．０７（ｍ，８Ｈ）．  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物Ｉ−３６０：８−（５−アミノ−６−（５−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物Ｉ−３６３：１−（７−（５−アミノ−６−（５−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−イル）プロパン−１−オン；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３９（ｓ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２９−４．１７（ｍ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ），３．８２−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ），１．１１−０．９７（ｍ，７Ｈ）．  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物Ｉ−３６４：１−（１−（５−アミノ−６−（５−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），８．２８（ｓ，；１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物Ｉ−３６５：Ｎ−（１−（５−アミノ−６−（５−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４１（ｓ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，３Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝２４．８，１２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），２．４４−２．３８（ｍ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−１．６７（ｍ，Ｊ＝１４．０，１０．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０４−０．９５（ｍ，Ｊ＝１１．４，７．４Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物Ｉ−３６６：Ｎ−（１−（５−アミノ−６−（５−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロピオンアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
ｄ  ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８７−３．６５（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝２０．２，１０．９Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物Ｉ−３６８：５−（２−（イソプロピルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−３−（５−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ９．１４（ｓ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物Ｉ−３５８：Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ）−３−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］プロパンアミド；１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ９．１１（ｓ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｓ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物Ｉ−３６９：Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ）−３−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］エタンスルホンアミド；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ９．０３（ｓ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），４．２４−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），１．９６（ｓ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ
４７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物Ｉ−３７０：Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ）−３−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］プロパン−２−スルホンアミド；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ９．０５（ｓ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），１．９６（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８５．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物Ｉ−３７１：（３Ｓ）−１−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］ピロリジン−３−オール；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物Ｉ−３７２：［（３Ｓ）−１−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］Ｎ−エチルカルバメート；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７２（ｓ，１．５Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．４６（ｍ，３Ｈ），３．００（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，１．５Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，１．５Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．５  Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０．５  Ｈ）．  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３９．１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物Ｉ−３７３：［（３Ｓ）−１−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］  Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバメート。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ
４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例４０）
［（３ａＲ，６ａＳ）−２−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−６−イル］メタンスルホナート（化合物Ｉ−３２０）
【０６４８】
【化１１８】
2014240410.tif 000214
【０６４９】
化合物Ｉ−３２０は、方法ＢＦ、工程１〜２、続いて方法ＢＱ、工程１〜３、続いて方法ＢＲ、工程１〜２を用いて調製した。
【０６５０】
方法ＢＲ：工程１：［（３ａＲ，６ａＳ）−２−［５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［５−［４−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−６−イル］メタンスルホネート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［６−［（３ａＲ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に０℃で、トリエチルアミン（１１ｍｇ、１５μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてメタンスルホニルクロリド（１２ｍｇ、８μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に１．５時間かけて加温し、次の工程で直接用いた。
【０６５１】
方法ＢＲ：工程２：［（３ａＲ，６ａＳ）−２−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−６−イル］メタンスルホネート
工程１由来の粗反応混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗物質をＤＭＳＯに再溶解させ、逆相ＨＰＬＣにより精製して、［（３ａＲ，６ａＳ）−２−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−６−イル］メタンスルホネート（８ｍｇ、２３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４１）
Ｎ−（（３ａＳ，６ａＲ）−２−（５−アミノ−６−（５−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）エタンスルホンアミド（化合物Ｉ−３５４）。
【０６５２】
【化１１９】
2014240410.tif 000215
【０６５３】
化合物Ｉ−３５４は、方法ＢＦ、工程１〜２、続いて方法ＢＱ、工程１〜３、続いて方法ＢＲ、工程１、続いて方法ＢＳ、工程１〜４を用いて調製した。
【０６５４】
方法ＢＳ：工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［６−［（３ａＲ，６ａＳ）−６−アジド−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート
［（３ａＲ，６ａＳ）−２−［５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［５−［４−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−６−イル］メタンスルホネート（４６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１９０ｍｇ、５７３μＬ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液を、７０℃で４８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させた。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［６−［（３ａＲ，６ａＳ）−６−アジド−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（４０１ｍｇ、９３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ７３３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５５】
方法ＢＳ：工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［６−［（３ａＲ，６ａＳ）−６−アミノ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［６−［（３ａＲ，６ａＳ）−６−アジド−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（４００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を充填したフラスコをＮ２でフラッシュし、続いて真空下で排気した。ＥｔＯＨ（３ｍＬ）を不活性雰囲気下で添加し、続いて真空下で排気した。反応混合物をＨ２の雰囲気下で４．５時間撹拌した。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［６−［（３ａＲ，６ａＳ）−６−アミノ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（３００ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ７０７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５６】
方法ＢＳ：工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［６−［（３ａＲ，６ａＳ）−６−（エチルスルホニルアミノ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［６−［（３ａＲ，６ａＳ）−６−アミノ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４ｍｇ、３３μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に０℃で、エタンスルホニルクロリド（２９ｍｇ、２１μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質をＤＣＭ中１０から７０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［６−［（３ａＲ，６ａＳ）−６−（エチルスルホニルアミノ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１１０ｍｇ、６５０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ７９９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５７】
方法ＢＳ：工程４：Ｎ−［（３ａＲ，６ａＳ）−２−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−６−イル］エタンスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［６−［（３ａＲ，６ａＳ）−６−（エチルスルホニルアミノ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液をＴＦＡ（１．０ｇ、６７６μＬ、８．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水中１０から９９％ＡＣＮ（５ｍＭ  ＨＣｌ調節剤）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［（３ａＲ，６ａＳ）−２−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−６−イル］エタンスルホンアミドを得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５８】
化合物Ｉ−３５５は、上の実施例４１の化合物Ｉ−３５４について記載した方法を用いて調製した。
【０６５９】
化合物Ｉ−３５５：Ｎ−（（３ａＳ，６ａＲ）−２−（５−アミノ−６−（５−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）プロピオンアミド。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４２）
１−（７−（５−アミノ−６−（５−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）プロパン−１−オン（化合物Ｉ−３４９）
【０６６０】
【化１２０】
2014240410.tif 000216
【０６６１】
化合物Ｉ−３４９は、方法ＢＦ、工程１〜２、続いて方法ＢＱ、工程１〜３、続いて方法ＢＴ、工程１〜２を用いて調製した。
【０６６２】
方法ＢＴ：工程１：（１Ｒ，５Ｓ）−３−［５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［５−［４−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸
エチル（１Ｒ，５Ｓ）−３−［５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［５−［４−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の２：１ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍの５５０μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、（１Ｒ，５Ｓ）−３−［５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［５−［４−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸を得て、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０６６３】
方法ＢＴ：工程２：（１Ｒ，５Ｓ）−３−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ）−３−［５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［５−［４−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５００μＬ、６．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＭＳＯに溶解させ、ろ過し、１０から９９％ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（ＴＦＡ調節剤）の勾配を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｒ，５Ｓ）−３−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．２３（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４７−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１９（ｓ，２Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例４３）
１−（７−（５−アミノ−６−（５−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）プロパン−１−オン（化合物Ｉ−３５１）
【０６６４】
【化１２１】
2014240410.tif 000217
【０６６５】
化合物Ｉ−３５１は、方法ＢＦ、工程１〜２、続いて方法ＢＱ、工程１〜３、続いて方法ＢＴ、工程１、続いて方法ＢＵ、工程１〜２を用いて調製した。
【０６６６】
方法ＢＵ：工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［（１Ｒ，５Ｓ）−６−（ジメチルカルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］ピリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート
（１Ｒ，５Ｓ）−３−［５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［５−［４−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（１２７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７２０μＬ）中溶液に室温で、ＤＩＥＡ（４９ｍｇ、６６μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ−メチルメタンアミン（２５３ｍｇ、２Ｍの２７０μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブライン溶液で洗浄した。有機物を分離させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＤＣＭ中２〜１５％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［（１Ｒ，５Ｓ）−６−（ジメチルカルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］ピリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（８１ｍｇ、６１％）を得た。
【０６６７】
方法ＢＵ：工程２：（１Ｒ，５Ｓ）−３−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［（１Ｒ，５Ｓ）−６−（ジメチルカルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（７５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の０．８ｍＬの５０％ＴＦＡ−ＤＣＭ混合物中溶液を、窒素の雰囲気下、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質を水中１０から９９％メタノール（ＴＦＡ調節剤）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｒ，５Ｓ）−３−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８７（ｓ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０９（ｓ，２Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６８】
化合物Ｉ−３５０は、上の実施例４３の化合物Ｉ−３５１について記載した方法を用いて調製した。
【０６６９】
化合物Ｉ−３５０：（１Ｒ，５Ｓ）−３−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８６（ｓ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，９．４Ｈｚ，４Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ），１．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４４）
１−（７−（５−アミノ−６−（５−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）プロパン−１−オン（化合物Ｉ−３３５）
【０６７０】
【化１２２】
2014240410.tif 000218
【０６７１】
化合物Ｉ−３５５は、方法ＢＦ、工程１〜３、続いて方法ＢＶ、工程１〜４を用いて調製した。
【０６７２】
方法ＢＶ：工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［５−［４−（ブロモメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−［５−［４−（ブロモメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（５００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のトルエン（４．４ｍＬ）／水（４８４μＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（３０４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４−ジｔｅｒｔ−ブチルホスファニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アニリン；ジクロロパラジウム（５８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２２６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間加熱した。反応混合物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液間に分配し、層を分離させ、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、茶色の油に濃縮した。粗物質をヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［５−［４−（ブロモメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝３３．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，１８Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）．
方法ＢＶ：工程２：３−［５−［４−（ブロモメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−「５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［５−［４−（ブロモメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（５４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、４Ｍ塩化水素（４Ｍの３７６μＬ、１．５ｍｍｏｌ）のジオキサン中溶液で処理し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、３−［５−［４−（ブロモメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミンをオフホワイトの白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４１５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７３】
方法ＢＶ：工程３：１−［４−［５−アミノ−６−［５−［４−（ブロモメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］プロパン−１−オン
氷水浴中で冷却した、３−［５−［４−（ブロモメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（３４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５００μＬ）中溶液に窒素の雰囲気下、ＤＩＥＡ（４９ｍｇ、６６μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化プロパノイル（８ｍｇ、７μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．２ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を１５分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液で３回、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、次いでブラインの溶液で２回洗浄した。層を分離させ、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮させて、１−［４−［５−アミノ−６−［５−［４−（ブロモメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］プロパン−１−オン（２０ｍｇ、５７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７４】
方法ＢＶ：工程４：１−［４−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］プロパン−１−オン
１−［４−［５−アミノ−６−［５−［４−（ブロモメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］プロパン−１−オン（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびメタンアミン（２Ｍの１０７μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を６５℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗物質をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、ろ過し、質量分析計直結逆相ＬＣ／ＭＳ（１〜９９％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５ｍＭ  ＨＣｌ））により精製して、１−［４−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］プロパン−１−オン（９ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．２８（ｓ，２Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．１３（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｄｔ，Ｊ＝１６．２，５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．４１（ｄｔ，Ｊ＝２１．８，７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４２０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７５】
化合物Ｉ−３３９は、上の実施例４４の化合物Ｉ−３３５について記載した方法を用いて調製した。
【０６７６】
化合物Ｉ−３３９：５−（１−エチルスルホニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−３−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４５）
３−（５−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（４−メチルシクロヘキサ−１−エニル）ピラジン−２−アミン。（化合物Ｉ−３３６）
【０６７７】
【化１２３】
2014240410.tif 000219
【０６７８】
化合物Ｉ−３３６は、方法ＢＦ、工程１〜２、続いて方法ＢＲ、工程１〜２、続いて方法ＢＷ、工程１を用いて調製した。
【０６７９】
方法ＢＷ：工程１：３−（５−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（４−メチルシクロヘキサ−１−エニル）ピラジン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ブロモ−ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４−ジｔｅｒｔ−ブチルホスファニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アニリン；ジクロロパラジウム（０．７５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のトルエン（６３０μＬ）および水（７０μＬ）中懸濁液を８０℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、ＤＣＭ（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）で希釈した。層を分離させ、有機層を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾燥させた。得られた粗物質をＤＣＭとＴＦＡの１：１混合物（３ｍＬ）中で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗物質を水中１から９９％ＭｅＯＨ（０．０５％ＨＣｌ）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、３−（５−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（４−メチルシクロヘキサ−１−エニル）ピラジン−２−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．３３−８．２１（ｍ，３Ｈ），７．７９−７．６８（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．１，１８．２，５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．００−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄｔ，Ｊ＝１６．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ３７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４６）
Ｎ−（４−（５−アミノ−６−（５−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エニル）プロピオンアミド（化合物Ｉ−３６７）
【０６８０】
【化１２４】
2014240410.tif 000220
【０６８１】
化合物Ｉ−３６７は、方法ＢＦ、工程１〜２、続いて方法ＢＲ、工程１〜２、続いて方法ＢＶ、工程１、続いて方法ＢＸ、工程１〜５を用いて調製した。
【０６８２】
方法ＢＸ：工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（４−オキソシクロヘキセン−１−イル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（６８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、１ＭのＨＣｌ水溶液（１Ｍの１．９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で６時間加熱した。反応物を室温に冷却させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離させ、有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で１回、次いでブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（４−オキソシクロヘキセン−１−イル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（４８７ｍｇ、７６％）を得て、さらに精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ６７７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８３】
方法ＢＸ：工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシシクロヘキセン−１−イル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（４−オキソシクロヘキセン−１−イル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（４３１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液を氷水浴中で冷却させた。ナトリウムボラヌイド（２７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で４０分間撹拌し、その後、氷浴を取り除いた。室温で８時間撹拌後、反応混合物を水およびＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃでさらに１回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗物質をＤＣＭ中０〜４０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシシクロヘキセン−１−イル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１２６ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．９３−３．８６（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，５Ｈ），２．６４−２．５３（ｍ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９７−１．９０（ｍ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｓ，１８Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ５７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８４】
方法ＢＸ：工程３：［４−［５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［５−［４−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−イル］メタンスルホネート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシシクロヘキセン−１−イル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＥｔ３Ｎ（２０ｍｇ、２８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を窒素の雰囲気下で添加した。反応混合物を氷水浴中で冷却させ、次いで、メタンスルホニルクロリド（２２ｍｇ、１５μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．１ｍＬ）中溶液で一滴ずつ処理した。この反応混合物を４５分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ／１Ｍ  ＨＣｌ水溶液間に分配した。層を分離させ、有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で２回、ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブライン溶液で１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾燥させて、［４−［５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［５−［４−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−イル］メタンスルホネート（１３８ｍｇ、１００％）を得て、さらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ７５７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８５】
方法ＢＸ：工程４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［６−（４−アジドシクロヘキセン−１−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート
［４−［５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［５−［４−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−イル］メタンスルホネート（１３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、アジ化ナトリウム（５９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素の雰囲気下７０℃で１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。飽和ブライン水溶液を添加し、層を分離させ、有機層を飽和ブライン水溶液でさらに２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で茶色の油に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［６−（４−アジドシクロヘキセン−１−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１０３ｍｇ、９４％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ６０４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８６】
方法ＢＸ：工程５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［６−（４−アミノシクロヘキセン−１−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［６−（４−アジドシクロヘキセン−１−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１０３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（６７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後に水（６１μＬ、３．４１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を６５℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、ＥｔＯＡｃ／ブライン水溶液間に分配した。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃでさらに１回抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾燥させた。粗物質を、ＥｔＯＡｃ中２０％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［６−（４−アミノシクロヘキセン−１−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（２１ｍｇ、２１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ５７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８７】
方法ＢＸ：工程６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−［４−（プロパノイルアミノ）シクロヘキセン−１−イル］ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［６−（４−アミノシクロヘキセン−１−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２００μＬ）中溶液にＥｔ３Ｎ（５ｍｇ、７μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を氷水浴中で冷却させた。塩化プロパノイル（３．８４３ｍｇ、３．６２５μＬ、０．０４１５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．１ｍＬ）中溶液を上記反応混合物に滴下した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で洗浄し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＥｔＯＡＣ中１０％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−［４−（プロパノイルアミノ）シクロヘキセン−１−イル］ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（２１ｍｇ、９６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ６３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８８】
方法ＢＸ：工程７：Ｎ−（４−（５−アミノ−６−（５−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エニル）プロピオンアミド
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［４−（プロパノイルアミノ）シクロヘキセン−１−イル］ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２２０μＬ）の溶液に、ＴＦＡ（３２６ｍｇ、２２０μＬ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、（５〜９９％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５ｍＭ  ＨＣｌ））を用いるギルソン逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（４−（５−アミノ−６−（５−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エニル）プロピオンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  ｄ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．１１−３．９８（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，４Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），２．１５−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ
ｍ／ｚ４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４２）
１−（４−（５−アミノ−６−（５−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン（化合物Ｉ−３５３）
【０６８９】
【化１２５】
2014240410.tif 000221
【０６９０】
化合物Ｉ−３５３は、方法ＢＹ、工程１〜８を用いて調製した。
【０６９１】
方法ＢＹ：工程１：メチル３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボキシレート
メチル３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボキシレート（３ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５８．０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４５ｍＬ）に懸濁させ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１１．３ｇ、１１．９ｍＬ、５１．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液で一滴ずつ処理した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、０．２Ｎ  ＨＣｌ、５０％飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボキシレート（５．４０ｇ、９７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１１（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１８Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４３４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９２】
方法ＢＹ：工程２：メチル３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）ピラジン−２−カルボキレート
窒素の雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（８５８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、４−ジｔｅｒｔ−ブチルホスファニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アニリン；ジクロロパラジウム（１６４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、メチル３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボキシレート（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（４９０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中懸濁液を９５℃に２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、５０％飽和炭酸水素ナトリウム溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）ピラジン−２−カルボキレート（１．２ｇ、９７％）を琥珀色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，１８Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ５３５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９３】
方法ＢＹ：工程３：メチル３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）ピラジン−２−カルボキシレート
メチル３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）ピラジン−２−カルボキレート（７００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２８ｍＬ）中溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（ウェット）（５５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と一緒に、水素の雰囲気下３５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮し、１０〜７０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）ピラジン−２−カルボキシレート（２８５ｍｇ）を薄オレンジ色の粘着性固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｂｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｑｄ，Ｊ＝１２．６，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，１８Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ５３７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９４】
方法ＢＹ：工程４：メチル３−アミノ−６−（４−ピペリジル）ピラジン−２−カルボキシレート
メチル３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）ピラジン−２−カルボキシレート（２８５ｍｇ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、アセトニトリルで希釈し、真空中で濃縮した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５０％飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×２０ｍＬ）、水、およびブラインで洗浄した。生成物は、酢酸エチルで水層から抽出することができず、ショッテン−バウマン（Ｓｃｈｏｔｔｎｅ−Ｂａｕｍｅｎ）条件を用いるその後のアシル化工程に直接進めた。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
方法ＢＹ：工程５：メチル３−アミノ−６−（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−カルボキシレート
メチル３−アミノ−６−（４−ピペリジル）ピラジン−２−カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の５０％飽和炭酸水素ナトリウムおよびジクロロメタン（２０ｍＬ）中の急速に撹拌する二相溶液に２５℃で、塩化プロパノイル（７９ｍｇ、７５μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で３０分間撹拌した。有機層を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、メチル３−アミノ−６−（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（１１１ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．５，７．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６９−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ２９３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９５】
方法ＢＹ：工程６：３−アミノ−６−（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−カルボヒドラジド
メチル３−アミノ−６−（１−プロパノイル−４−ピペリジル）ピラジン−２−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に懸濁させ、ヒドラジン水和物（９４ｍｇ、９２μＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１．５時間加熱し、続いて３５℃で１６時間加熱し、濃い黄色の固体を形成させた。固体をろ過により単離し、水（２０ｍＬ）およびエタノール（４０ｍＬ）で洗浄した。固体を高真空下で乾燥させ、３−アミノ−６−（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−カルボヒドラジド（１０５ｍｇ、９５％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｂｓ，２Ｈ），４．５７−４．４３（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｂｓ，２Ｈ），３．１３−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８３−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６９−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ２９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９６】
方法ＢＹ：工程７：１−［４−［５−アミノ−６−［５−［４−（ブロモメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−１−ピペリジル］プロパン−１−オン
ジブロモ（トリフェニル）ホスホラン（６８２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−６−（１−プロパノイル−４−ピペリジル）ピラジン−２−カルボヒドラジド（１０５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）安息香酸（７７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）中懸濁液に室温で添加し、得られた溶液を窒素の雰囲気下で１時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（２７８．５ｍｇ、３７５．３μＬ、２．１５５ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５０％飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×２０ｍＬ）、水、およびブラインで洗浄した。この溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、１−［４−［５−アミノ−６−［５−［４−（ブロモメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−１−ピペリジル］プロパン−１−オンを得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４７２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９７】
方法ＢＹ：工程８：１−（４−（５−アミノ−６−（５−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
１−［４−［５−アミノ−６−［５−［４−（ブロモメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−１−ピペリジル］プロパン−１−オンおよびＮａ２ＣＯ３（１１４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中溶液を、メチルアミン（２Ｍの１．３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液で処理し、６５℃で３０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５０％飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×２０ｍＬ）、水、およびブラインで洗浄した。この溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（１〜５０％ＣＨ３ＣＮ／５ｍＭ  ＨＣｌ）により精製して、１−（４−（５−アミノ−６−（５−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１６（ｓ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝３３．０，２０．８，１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４２２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４３）
（２−（５−アミノ−６−（５−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）シクロプロピル）（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）メタノン（化合物Ｉ−３７４）
【０６９８】
【化１２６】
2014240410.tif 000222
【０６９９】
化合物Ｉ−３７４は、方法ＢＦ、工程１〜２、続いて方法ＢＱ、工程１〜２、続いて方法ＢＮ、工程１、続いて方法ＢＺ、工程１〜４を用いて調製した。
【０７００】
方法ＢＺ：工程１：エチル２−［５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［５−［４−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］シクロプロパンカルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ビニル−ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（８５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のトルエン（０．２ｍＬ）中溶液に１１０℃で、エチル２−ジアゾアセテート（６３７ｍｇ、５８７μＬ、５．６ｍｏｌ）のトルエン（０．７ｍＬ）中溶液を３０分間かけてゆっくり添加した。室温で撹拌した場合、反応混合物は生成物への不完全な転換を示し、したがって別の４当量のエチル２−ジアゾアセテート（６３７ｍｇ、５８７μＬ、５．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で２０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をヘキサン中５から１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル２−［５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［５−［４−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］シクロプロパンカルボキシレート（９２１ｍｇ、１．３２６ｍｍｏｌ、９４．９６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ５９５．６［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０７０１】
方法ＢＺ：工程２：２−［５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカボニル）アミノ］−６−［５−［４−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸
エチル２−［５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［５−［４−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］シクロプロパンカルボキシレート（８２５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ溶媒混合物（３．２ｍＬ：１．６ｍＬ）中溶液に室温で、ＮａＯＨ水溶液（４Ｍの５９４μＬ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で２０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液で洗浄した。層を分離させ、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、２−［５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカボニル）アミノ］−６−［５−［４−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  １０．１９（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｓ，５Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ），１．４９−１．３３（ｍ，２７Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ５６７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。（１未満Ｂｏｃ）
方法ＢＺ：工程３：［２−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］シクロプロピル］−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］メタノン
２−［５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカボニル）アミノ］−６−［５−［４−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］カルバメート（３１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）中溶液に室温で、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＥＡ（４８ｍｇ、６５μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液、次いでブラインで洗浄した。層を分離させ、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［２−［（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］シクロプロピル］ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメートを得て、これを５０％ＴＦＡ−ＤＣＭ（１ｍＬ）混合物に溶解させ、室温で２５分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ、ろ過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中１０〜９９％ＭｅＯＨおよびＨＣｌ調節剤）を用いて精製して、［２−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］シクロプロピル］−（（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］メタノンを得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０２】
以下の化合物はすべて、上の実施例４３の化合物Ｉ−３７４について記載した方法を用いて調製した。
【０７０３】
化合物Ｉ−３７５：２−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ−エチル−シクロプロパンカルボキサミド。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ３９４．０５［Ｍ＋Ｈ］−。
【０７０４】
化合物Ｉ−３７６：２−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパンカルボキサミド。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０５】
化合物Ｉ−３７７：２−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ９．２３（ｓ，２Ｈ），８．２６（ｓ，０．３Ｈ，少量），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，少量），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｂｓ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．７Ｈｚ，４Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，０．５Ｈ，少量），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５２−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４３８．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０６】
以下の表７および表８は、本開示の一部の化合物についての一部の分析データを含む。
【０７０７】
【表７】
2014240410.tif 000223
【０７０８】
【表８−１】
2014240410.tif 000224
【０７０９】
【表８−２】
2014240410.tif 000225
【０７１０】
【表８−３】
2014240410.tif 000226
【０７１１】
（実施例３２）
細胞ＡＴＲ阻害アッセイ
ヒドロキシ尿素で処理した細胞中のＡＴＲ基質ヒストンＨ２ＡＸのリン酸化反応を検出するために免疫蛍光顕微鏡アッセイを用いて、化合物を、それらの細胞内ＡＴＲを阻害する能力についてスクリーニングした。１０％ウシ胎児血清（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｉｅｎｃｅｓ  １２００３）、１：１００に希釈したペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｓｉｇｍａ  Ｐ７５３９）、および２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ  Ｇ７５１３）を補給したマッコイ５Ａ培地（Ｓｉｇｍａ  Ｍ８４０３）において、９６ウェル黒色イメージングプレート（ＢＤ３５３２１９）にウェル当たり１４，０００個の細胞でＨＴ２９細胞を蒔き、５％ＣＯ２中３７℃で一晩付着させた。次いで、３倍の連続希釈における最終濃度２５μＭから細胞培地に、化合物を添加し、細胞を５％ＣＯ２中３７℃でインキュベートした。１５分後、ヒドロキシ尿素（Ｓｉｇｍａ  Ｈ８６２７）を最終濃度２ｍＭに添加した。
【０７１２】
ヒドロキシ尿素による処理４５分後に、すべて室温において、細胞をＰＢＳで洗浄し、ＰＢＳ（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ  １８８１４）中希釈した４％ホルムアルデヒドにおいて１０分間固定し、ＰＢＳ中０．２％Ｔｗｅｅｎ−２０（洗浄緩衝剤）中で洗浄し、ＰＢＳ中０．５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００において１０分間浸透させた。次いで、細胞を洗浄緩衝剤中で１回洗浄し、洗浄緩衝剤（ブロック緩衝剤）中に希釈した１０％ヤギ血清（Ｓｉｇｍａ  Ｇ９０２３）中で、室温で３０分間ブロッキングした。Ｈ２ＡＸリン酸化反応レベルを検出するために、次いで、ブロック緩衝剤中１：２５０に希釈した一次抗体（マウスモノクローナル抗リン酸化ヒストンＨ２ＡＸ  Ｓｅｒ１３９抗体；最新情報０５−６３６）中室温で１時間細胞をインキュベートした。次いで、細胞を洗浄緩衝剤中５回洗浄し、その後、それぞれ、洗浄緩衝剤中１：５００および１：５０００に希釈した、二次抗体（ヤギ抗マウスＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８複合抗体；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ａ１１０２９）およびＨｏｅｃｈｓｔ染色液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｈ３５７０）の混合物において暗所中、室温で１時間インキュベートした。次いで、細胞を洗浄緩衝剤で５回洗浄し、最後に１００μＬのＰＢＳをそれぞれのウェルに添加し、その後画像化した。
【０７１３】
それぞれ、リン酸化Ｈ２ＡＸ  Ｓｅｒ１３９およびＤＮＡ染色を定量化するために、ＢＤ  Ｐａｔｈｗａｙ  ８５５  ＢｉｏｉｍａｇｅｒおよびＡｔｔｏｖｉｓｉｏｎソフトウェア（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、バージョン１．６／８５５）を用いて、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８およびＨｏｅｃｈｓｔの強度について画像化した。次いで、ＢＤ
Ｉｍａｇｅ  Ｄａｔａ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒソフトウェア（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓバージョン２．２．１５）を用いて、２０×倍率での９画像のモンタージュにおけるリン酸化Ｈ２ＡＸ−ポジティブ核の比率を、それぞれのウェルについて計算した。リン酸化Ｈ２ＡＸ−ポジティブ核は、ヒドロキシ尿素で処理されていない細胞における平均Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８強度の１．７５倍のＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８強度を有する目的のＨｏｅｃｈｓｔ−ポジティブ領域と定義した。Ｈ２ＡＸポジティブ核の比率は、それぞれの化合物について濃度に対して最終的にプロットし、細胞内ＡＴＲ阻害についてのＩＣ５０は、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍバージョン３．０ｃｘ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉｎａ，ＵＳＡ）を用いて決定した。化合物Ｉ−２７は、１μＭ未満のＩＣ５０値を有することがわかった。化合物Ｉ−２４および化合物Ｉ−２６は、１μＭ以上であるが、５μＭ未満のＩＣ５０値を有することがわかった。化合物Ｉ−２５および化合物Ｉ−２８は、５μＭ以上であるが、１０μＭ未満のＩＣ５０値を有することがわかった。化合物Ｉ−１６は、１０μＭ以上であるが、３０μＭ未満のＩＣ５０値を有することがわかった。
【０７１４】
本明細書で記載される化合物は、当技術分野で公知の他の方法に従って試験することもできる（Ｓａｒｋａｒｉａら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡＴＭ  ａｎｄ  ＡＴＲ
Ｋｉｎａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ，Ｃａｆｆｅｉｎｅ」：  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５９巻：４３７５〜５３８２頁（１９９９年）；Ｈｉｃｈｓｏｎら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  ａｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｔａｘｉａ−Ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ  Ｍｕｔａｔｅｄ  Ｋｉｎａｓｅ  ＡＴＭ」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６４巻：９１５２〜９１５９頁（２００４年）；Ｋｉｍら、「Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ
Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｔａｔｉｖｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ  ｏｆ  ＡＴＭ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｍｅｍｂｅｒｓ」、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２７４巻（５３号）：３７５３８〜３７５４３頁（１９９９年）；およびＣｈｉａｎｇら、「Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｍＴＯＲ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｍｅｍｂｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ−３−ｋｉｎａｓｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ
ｆａｍｉｌｙ」、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．２８１巻：１２５〜４１頁（２００４年）参照）。
（実施例３３）
ＡＴＲ阻害アッセイ
放射性リン酸塩取り込みアッセイ（ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ａｓｓａｙ）を用いて、試験化合物をそれらのＡＴＲキナーゼを阻害する能力についてスクリーニングした。アッセイは、５０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２および１ｍＭのＤＴＴの混合物において行った。最終基質濃度は、１０μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（３ｍＣｉ  ３３Ｐ  ＡＴＰ／ｍｍｏｌ  ＡＴＰ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）および８００μＭ標的ペプチド（ＡＳＥＬＰＡＳＱＰＱＰＦＳＡＫＫＫ）であった。アッセイは、５ｎＭの完全長ＡＴＲの存在下２５℃で行った。アッセイ原液緩衝剤溶液は、上に挙げた試薬すべてを含んで調製し、ＡＴＰおよび目的の試験化合物は除いた。１３．５μＬの原液を９６ウェルプレートに入れ、続いて２通りで試験化合物の連続希釈（通常、１５μＭの最終濃度から出発し、３倍の連続希釈）を含む２μＬのＤＭＳＯ原液を添加した（最終ＤＭＳＯ濃度７％）。プレートは２５℃で１０分間プレインキュベートし、反応は、１５μＬ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰを添加して開始させた（最終濃度１０μＭ）。
【０７１５】
反応は、２ｍＭのＡＴＰを含有する３０μＬの０．１Ｍリン酸の添加により２４時間後に停止させた。４５μＬの停止アッセイ混合物の添加前に、マルチスクリーンホスホセルロースフィルター９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）を１００μＬの０．２Ｍリン酸で前処理した。プレートは、５×２００μＬの０．２Ｍリン酸で洗浄した。乾燥後、１００μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ［ＳｕｐｅｒＭｉｘ］液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）をシンチレーション計数（１４５０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ、Ｗａｌｌａｃ）の前にウェルに添加した。
【０７１６】
データ点のすべての平均バックグラウド値を除いた後、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  バージョン３．０ｃｘ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を用いて、Ｋｉ（ａｐｐ）データを初期の比率データの非線形回帰分析から計算した。
【０７１７】
以下は、本開示の化合物のＫｉ値を示す表である。
【０７１８】
１００ｎＭ以下のＫｉ値を有する化合物は、「＋＋＋」で印される。１００ｎＭを超え、１μＭ以下のＫｉ値を有する化合物は、「＋＋」で印される。１μＭを超え、１０μＭ未満のＫｉ値を有する化合物は「＋」で印される。
【０７１９】
【表９−１】
2014240410.tif 000227
【０７２０】
【表９−２】
2014240410.tif 000228
【０７２１】
【表９−３】
2014240410.tif 000229
【０７２２】
本発明の多数の実施形態を説明してきたが、本発明者らの基本実施例は、本発明の化合物、方法、およびプロセスを利用する他の実施形態を与えるために変更され得ることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、本明細書で実施例によって示された特定の実施形態によるよりは、むしろ添付の特許請求の範囲により定義されるべきであることが理解される。
【外国語明細書】
2014240410000001.pdf