(57)【要約】【課題】本発明は、有害な加齢の影響、並びに例えば、有害な日光の放射、ストレスおよび疲労などの侵襲に続発する損傷から皮膚を保存するために、エネルギー生成システムおよび、クレアチン化合物（例えば、クレアチン、クレアチンホスフェート）またはクレアチンのアナログ（例えば、クレアチンピルベート、クレアチンアスコルベート、シクロクレアチン、３−グアニジノプロピオン酸、グアニジノアセテート、ホモシクロクレアチン、グアニジノベンゾエート）の抗酸化剤としての使用に関する。【解決手段】本発明の方法で使用することができるクレアチン化合物としては、（１）クレアチン、クレアチンホスフェート、およびクレチンキナーゼに対して基質または基質アナログとして作用することができるこれらの化合物のアナログ；（２）クレアチンの生物学的な活性を模倣する分子；（３）クレアチンキナーゼシステムをモジューレートする分子を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療学的に有効な量のクレアチンアスコルベート、および医薬的に許容し得る担体を含有する、被験者における日光の放射、ストレス、疲労、もしくは遊離ラジカルから生じる皮膚の損傷の処置のための、局所投与用の医薬組成物。
【請求項２】
該皮膚の損傷が遊離ラジカルに関連している、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
該皮膚の損傷が日光の放射に関連している、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
該皮膚の損傷がストレスまたは疲労に関連している、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
該被験者が皮膚のしわに悩んでいる、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
該被験者が皮膚の損傷の危険な状態である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
該皮膚の損傷を処置することにより、少なくとも１つの予め存在する皮膚の損傷の症状を軽減させるかまたは排除する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】
該症状が皮膚のしわまたは皮膚の弾性の低下である、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
該皮膚の損傷の処置に皮膚の損傷の予防が含まれる、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１０】
治療学的に有効な量のクレアチンアスコルベート、および医薬的に許容し得る担体を含有する、被験者における加齢に関連している少なくとも１つの症状を軽減させるかまたは排除するための、局所投与用の医薬組成物。
【請求項１１】
該症状が皮膚のしわである、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
該症状が皮膚の弾性の低下である、請求項１０記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
クレアチンおよびクレアチン化合物については、米国特許第０８／８５３，１７４号（これは、１９９７年５月７日に出願）；米国特許第０８／９１４，８８７号（これは、１９９７年８月１９日に出願）；米国特許第０８／７３６，９６７号（これは、１９９６年１０月２５日に出願）および米国特許第０９／２８５，３９５号（これは、１９９９年４月２日に出願）を含む関連出願に記載されている。これらの各出願の内容（それら出願に引用されている全ての文献を含む）は、本明細書の一部を構成する。
【背景技術】
【０００２】
（背景技術）
クレアチンキナーゼ／クレアチンホスフェートエネルギーシステムは、高くて変動性のエネルギーを必要とする組織にみられる同化エネルギー生成システムのほんの１構成成分である。クレアチンエネルギーシステムの構成成分としては、例えば酵素のクレアチンキナーゼ、基質のクレアチンおよびクレアチンホスフェート、並びにクレアチンのトランスポーターを含む。クレアチンキナーゼによって触媒される反応は、ＭｇＡＤＰ＋ＰＣｒ＝＋Ｈ＋ＭｇＡＴＰ＋Ｃｒである。このシステムに関連するいくつかの機能としては、変動性で高いエネルギーを要求する細胞におけるエネルギーの効率的な再生、細胞の異なる部分へのエネルギー輸送、ホスホリル転移活性、イオン運搬の調節およびシグナル形質転換経路の改善を含む。
【０００３】
クレアチンは、天然に存在して、哺乳動物の脳および他の興奮性の組織（例えば、骨格筋肉、網膜および心臓）にみられる化合物である。そのホスホリル形態であるクレアチンホスフェートもまた同じ器官においてみられ、このものは基質としてクレアチンを利用するクレアチンキナーゼ反応の生成物である。クレアチンホスフェートは細胞中で最大のエネルギーを産生する化合物の１つであって、クレアチンは酸化的なホスホリル化および高エネルギー生産における優れた刺激物質である。クレアチンは、骨格筋肉中でのエネルギー生産を刺激する手法として、ボディービルダーによって広く用いられている。クレアチンおよびクレアチンホスフェートは比較的に容易に製造することができ、これらは哺乳動物にとって無毒であると考えられている。クレアチン、クレアチンホスフェートおよびそれらを基質として使用する酵素（すなわち、クレアチンキナーゼ）は、エネルギーの速い再生についての効率的なシステムである。Ｋａｄｄｕｒａｈ−Ｄａｏｕｋら（特許文献１（これは、１９９２年５月２９日に公開）、特許文献２（これは、１９９０年８月２３日に公開）、特許文献３、並びに特許文献４）は、関連化合物を用いて哺乳動物細胞における増殖、形質転換および／または転移（metastasis）を阻害する方法について記載している。Ｋａｄｄｕｒａｈ−Ｄａｏｕｋらによって記載されている化合物の例としては、シクロクレアチン、ｂ−グアニジノプロピオン酸、ホモシクロクレアチン、１−カルボキシメチル−２−イミノヘキサヒドロピリミジン、グアニジノアセテートおよびカルボクレアチンを含む。これら同一の発明者は、ウイルス感染との闘いについてのそれら化合物の効能についても示している（特許文献３）。Ｅｌｅｂａｌｙ（特許文献５）は、筋肉組織の機能性の回復のためのシクロクレアチンの使用について開示している。Ｃｏｈｎ（特許文献６）は、クレアチンおよび関連化合物を用いたいくつかの腫瘍の増殖を阻害する方法について開示している。Ｋａｄｄｕｒａｈ−Ｄａｏｕｋら（特許文献７）は、特に神経変性疾患（例えば、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、ＡＬＳ、アルツハイマー病）に対するクレアチン化合物の神経保護的な効果について報告している。
【０００４】
加齢は、遊離ラジカルの産生に起因する細胞死または細胞機能不全、酸化的損傷、およびミトコンドリア機能不全に起因するエネルギー欠失を伴なう。Ｈａｒｍａｎ（１９８８年）は、老化または死と、代謝中に酸素の１電子還元から生じる遊離ラジカルの有害な影響とを関連付けている。異種の動物間における自己酸化速度および同種の動物間における平均余命との間には逆の関係がある（Ｃｕｔｌｅｒによる１９８５年；Ｓｏｈａｌによる１９９５年）。ミトコンドリアは、呼吸鎖を通しての酸化ラジカルの主要な供給源であって、また活性酸素種（ＲＯＳ）によって深く影響を受けて、それらの機能に深刻な危険を招く。ミトコンドリア機能不全は、電子輸送、酸化的ホスホリル化およびエネルギー生産における欠陥を引き起こし、これらは細胞損傷、究極的には細胞死を引き起こす。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ９２／０８４５６
【特許文献２】ＷＯ９０／０９１９２
【特許文献３】米国特許第５，３２１，０３０号
【特許文献４】米国特許第５，３２４，７３１号
【特許文献５】米国特許第５，０９１，４０４号
【特許文献６】ＰＣＴ公開公報ＷＯ９４／１６６８７号
【特許文献７】ＷＯ９６／１４０６３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
（本発明の概要）
本発明は、エネルギープールを貯蔵し、遊離ラジカルおよび酸化的ストレスから保護することによって、加齢に関連する損傷または侵襲（例えば、有害なＵＶ放射、ストレスおよび疲労）から皮膚組織を保護する方法に関連する。このことは、皮膚の損傷または皮膚の加齢を防止し、減少し、または緩和するのに十分な量の、クレアチン化合物または、クレアチンキナーゼ／ホスホクレアチンシステムの１つ以上の構造的なまたは機能的な構成成分をモジュレートする化合物を投与することによって達成される。この目的に有効な化合物としては、様々な水和物または塩形態の天然のクレアチン化合物、およびクレアチンアナログを含む。それらの化合物は、皮膚表面上に容易に広げるために、クリーム剤、油、乳化剤などと一緒に混合することができる。あるいは、それら化合物をサプリメントの形態でパッケージすることもできる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、クレアチン化合物を医薬的にもしくは美容的に許容し得る担体、並びに有効な量の組織保存の点で作用する他の薬剤（例えば、抗酸化剤（例えば、ＣｏＱ１０）、ビタミン（例えば、Ｃ、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ９、Ｅ）、エネルギー増強剤（例えば、ＡＴＰ、ピルビン酸、ニコチンアミド）および加齢のプロセスを遅らせる皮膚軟化剤）と組合せて含有する組成物をも提供する。
【０００８】
加齢のプロセスを防止するかまたは遅らせるパッケージ製剤もまた、本発明の主題である。該パッケージ製剤としては、クレアチン化合物を、医薬的にまたは美容的に許容し得る担体と組合せて保持する容器、および皮膚の加齢または皮膚の損傷を防止し、緩和し、抑制しまたは排除する目的でその同一物を投与する指示を含む。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、ＦＡＬＳマウスにおいて１％のクレアチン補給が３−ニトロチロシン／チロシン濃度に及ぼす影響について示す。動物を、７０日齢にて１％のクレアチン補給下に置き、３−ニトロチロシン／チロシン濃度のレベルを１２０日齢で測定した。白色カラムは野生型マウスの場合を示し、黒色カラムは標準食を与えたトランスジェニックマウスを示すものであって、灰色のカラムは１％クレアチン食を与えたＧ９３Ａトランスジェニックマウスの場合を示すものである。＊同腹仔コントロールの場合と比較してｐが０．０５より小さいことを示す。♯クレアチン補給の場合と比較してｐが０．０５より小さいことを示す。
【図２】図２は、ミトコンドリア毒素である３−ＮＰの全身投与後にＦＡＬＳマウス（Ｇ９３Ａトランスジェニックマウス）におけるサリチル酸からその副生成物への変換速度を測定することによる、１％のクレアチン補給がヒドロキシラジカル産生に及ぼす影響を示す。３−ＮＰを投与することにより、標準食を与えたマウスにおける４ＨＢＡに対する３，４ＤＨＢＡの比率は有意に増加し、このことは１％のクレアチン補給を受けたマウスにおいて有意に弱毒化されたことを示す。黒色カラムは基底レベルを示し、白色カラムは３−ＮＰ投与後のレベルを示す。＊基底レベルの場合と比較してｐが０．０５より小さいことを意味し、♯３−ＮＰを用いて処理し、次いでコントロール食を与えたマウスの場合と比較してｐが０．０５より小さいことを示す。
【図３】図３は、クレアチンを与えたコントロール動物、およびシクロクレアチンを与えたコントロール動物における、マロン酸の線条体内注入後の、２，３および２，５ＤＨＢＡ、並びに３−ニトロチロシンの産生を示す。＊＊非注入の場合と比較してｐが０．０１より小さいことを示す。♯コントロールにおけるＤＨＢＡの上昇の場合と比較してｐが０．０５より小さいこと示す。各群において、８匹の動物を使用した。
【図４】図４は、コントロールおよびクレアチン食を与えた動物にミトコンドリア毒素である３−ＮＰを全身投与後の、３−ニトロチロシンレベルを示す。＊＊生理食塩水コントロールの場合と比較してｐが０．０１より小さいことを示す。  ♯♯３−ＮＰを注射した標準食を与える動物の場合と比較してｐが０．０１より小さいことを示す。各群において、１０匹の動物を使用した。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（発明の詳細な記載）
本発明の方法は、通常、被験者にある量の１つまたは複数のクレアチン化合物を投与することを含む。クレアチン化合物は、皮膚の加齢または損傷の症状を防止し、軽減し、または緩和するために十分な量のクレアチン／ホスホクレアチンシステムの構造的なまたは機能的な構成成分の１つ以上をモジュレートすると考えられている。モジュレートすることができるシステムの構成成分としては、例えば酵素のクレアチンキナーゼ、基質のクレアチンおよびクレアチンホスフェート、並びにクレアチンのトランスポーターを含む。用語「モジュレートする」、「モジュレート」または「モジュレートするため」とは、クレアチンキナーゼ／ホスホクレアチンシステムのうちのいずれかの構成成分の活性を増減することを含む。
【００１１】
一実施態様において、本発明は被験者に有効な量のクレアチン化合物を投与して、その結果、皮膚損傷を処置することによって、皮膚障害について被験者（例えば、哺乳動物、ヒトが好ましい）を処置する方法に関する。
【００１２】
用語「哺乳動物」とは、本発明の組成物によって処置することができるいずれかの動物を含む。哺乳動物の例としては、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ウシ、げっし類、ウマ、クマ、サル、ゴリラ、チンパンジーを含むが、ヒトが好ましい。
【００１３】
クレアチン化合物は、皮膚のエネルギー貯蔵を上昇させることによって、および酸化的な損傷および細胞死に関与する機構を抑止することによって、組織を保存すると予想される。この目的に特に有効な化合物としては、例えばクレアチン、クレアチンホスフェート、および以下に詳細な記載するそれらのアナログを含む。用語「クレアチン化合物」とは、クレアチン、クレアチンホスフェート、およびクレアチンまたはクレアチンホスフェートと構造的に同じ化合物、並びにクレアチンおよびクレアチンホスフェートのアナログを含む。用語「クレアチン化合物」とは、クレアチン、クレアチンホスフェートまたはクレアチンアナログの活性を「模倣する」化合物をも含む。該用語「模倣する」とは、構造的にはクレアチンと同じではないが、クレアチン、クレアチンホスフェートまたは構造的に同じ化合物の治療学的な活性を模倣する化合物を意図する。用語「クレアチン化合物」とは、「クレアチンキナーゼシステムのモジュレーター」を含むが、これらは例えば酵素の活性、クレアチンのトランスポーターの活性、または他のプロテイン、酵素もしくは脂質が該システムと相互作用する能力をモジュレートする化合物を含む。
【００１４】
用語「処置」とは、処置する障害に関連するか、または該障害によって引き起こされる少なくとも１つの症状の軽減または緩和を含む。例えば、処置は、障害のいくつかの症状の軽減または障害の完全な根絶であり得る。
【００１５】
語句「皮膚障害の処置」とは、障害の予防、該障害プロセスの寛解および／または抑止を含む。皮膚障害の例としては、日光の照射、ストレス、疲労および／または遊離ラジカルから生じる加齢および損傷を含むが、これらに限定されない。理論により拘束されることを欲するものではないが、本明細書に記載するクレアチン化合物は、皮膚および他の組織の損傷および加齢の進展における治療学的なおよび予防学的な効果の両方を有すると考えられる。該語句は、例えば障害プロセス（例えば、しわ）に関連するいずれかの症状の寛解または抑止をも含む。例えば、しわを処置するとは、皮膚（例えば、哺乳類の皮膚、好ましくはヒトの皮膚）におけるしわの形成のプロセスを防止し、遅延し、抑止し、または逆転させることを含む。
【００１６】
更なる実施態様において、該方法はクレアチン化合物と、医薬的に許容し得る担体とを共に投与することを含む。医薬的に許容し得る担体は、局所投与に適当であることが好ましい。
【００１７】
用語「局所投与」とは、皮膚上に置くかまたは広げるなどの運搬方法を含む。それは、皮膚に関与するいずれの投与形態をも含む。局所投与に適当な組成物としては、例えば軟膏、ローション剤、クリーム剤、化粧品および皮膚洗浄剤を含むが、これらに限定されない。別の例としては、エアロゾル剤、固形剤（例えば、バーソープ）およびゲル剤を含むが、これらに限定されない。
【００１８】
用語「医薬的に許容し得る」とは、合理的な利益／危険の割合が釣り合っている、過度の毒性、不適合性、不安定性、刺激作用、アレルギー応答などを有しない、ヒトおよびその下級動物の組織と接触させて使用するのに適当な薬物、医薬および不活性成分を含む。該用語は美容的に許容し得る活性成分をも包含する。
【００１９】
用語「治療学的にまたは美容的に有効な量」とは、処置する被験者において、皮膚の加齢もしくは損傷の発症を防止するか、または損傷の進行を有意に軽減するのに十分な量のクレアチン化合物を含むことを意図する。治療学的にまたは美容的に有効な量は、個別の根拠によって決定することができ、少なくとも幾分は、処置する症状の重症度、およびアナログを使用する場合には選択した特定のアナログの活性の考察に基づくであろう。更に、クレアチン化合物の有効な量は、処置する被験者の年齢によって変化させてもよい。従って、クレアチン化合物の治療学的にあるいは美容的に有効な量は、上記のそれら因子を用いて１つ以上のヘルスケアの管理における通常の操作を用いて、当業者によって決定され得る。
【００２０】
本明細書で使用する用語「医薬的に許容し得る担体」とは、本発明の化合物を目的の機能を発揮することができるように被験者中にまたは被験者へ運搬することまたは輸送することに関与する、医薬的に許容し得る物質、組成物または賦形剤（例えば、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入剤）を意味する。典型的に、それらの化合物は体内のある器官または部分から、体内の別の器官または部分に運搬されるか、または輸送される。各々の担体は、製剤中の他の成分と適合することができ、且つ患者にとって有害でないという意味で「許容し得る」ものでなければいけない。医薬的に許容し得る担体として機能する物質としては、例えば、糖類（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、コーンデンプンおよびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセテート）；粉末状のトラガカントガム；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、ココアバターおよび坐剤ワックス）；油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油）；グリコール（例えば、プロピレングリコール）；ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチル）；寒天；緩衝化剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；フルーツ酸；パイロジェンフリー水；等張性生理食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；並びに、製剤中で使用される他の無毒で適合可能な物質を含むが、これらに限定されない。
【００２１】
本発明の局所的な医薬組成物は、様々な製品のタイプに調製することができる。これらは、例えば液剤、ローション剤、クリーム剤、ビーチ製品（beach products）、ゲル剤、粘着剤、スプレー剤、パッド、軟膏、ペースト剤、ムース剤および化粧品を含むが、これらに限定されない。これら製品のタイプは、数種類の担体システム（例えば、液剤、乳化剤、ゲル剤および固形剤）を含んでよい。
【００２２】
液剤として製剤化される本発明の局所用の医薬組成物としては、医薬的に許容し得る水溶液または有機溶媒を含有する。用語「医薬的に許容し得る水性の溶媒」および「医薬的に許容し得る有機溶媒」とは、それらの中に活性化合物を分散したり、または溶解することができて、且つ許容し得る安全な性質（例えば、刺激作用および感作の性質）を有する溶媒を意味する。典型的な水性溶媒は水である。適当な有機溶媒としては、例えばプロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール（２００−６００）、ポリプロピレングリコール（４２５−２０２５）、グリセロール、１，２，４−ブタントリオール、ソルビトールエステル、１，２，６−ヘキサントリオール、エタノール、イソプロパノール、ブタンジオールおよびそれらの混合物が挙げられる。これらの液剤は、活性化合物を約０．０１％〜約５０％（約０．１％〜約２０％がより好ましい）、および許容し得る水性溶媒もしくは有機溶媒を約１％〜約８０％（約１％〜約４０％がより好ましい）含有することが好ましい。
【００２３】
本発明の局所用の医薬組成物をエアロゾル剤として製剤化し、スプレー剤として皮膚に適用する場合には、プロペラントを液剤組成物に加える。本明細書において有用なプロペラントについてのより完全な開示については、Ｓａｇａｒｉｎ，Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２版、２巻、４４３−４６５頁（１９７２年）において知ることができる。
【００２４】
本発明の局所用の医薬組成物は、緩和剤を含有する液剤として製剤化することができる。この方法で製剤化される組成物の例としては、日焼け止めを含有する製品を挙げられるであろう。それらの組成物は、活性化合物を約０．１％〜約５０％、および局所用の医薬的に許容し得る緩和剤を約２％〜約５０％含有することが好ましい。
【００２５】
本明細書で使用する「緩和剤」とは、乾燥の防止または軽減、並びに皮膚の保護に使用する物質を意味する。様々な種類の適当な緩和剤が知られており、それらは本発明において使用することができる。Ｓａｇａｒｉｎ，Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２版、１巻、３２−４３頁（１９７２）（これらは本明細書の一部を構成する）は、適当な物質の多数の例を含む。
【００２６】
ローション剤を溶液担体システムから製造することができる。ローション剤は、活性化合物を約０．１％〜約２０％（約１％〜約５％がより好ましい）、緩和剤を約１％〜約２０％（約５％〜約１０％がより好ましい）、および水を約５０％〜約９０％（約６０％〜約８０％がより好ましい）含有することが好ましい。
【００２７】
溶液担体システムから製剤化されうる別の種類の製品としては、クリーム剤が挙げられる。本発明のクリーム剤は活性化合物を約０．１％〜約２０％（約１％〜約５％がより好ましい）、緩和剤を約５％〜約５０％（約１０％〜約２０％がより好ましい）、および水を約４５％〜約８５％（約５０％〜約７５％がより好ましい）含有することが好ましい。
【００２８】
液剤担体システムから製剤化することができるさらに別の種類の製品は軟膏である。軟膏は、単一ベースの動物性もしくは植物性の油、または半固体の炭化水素（油性）を含有してもよい。軟膏はまた、水を吸収して乳濁液を生成する吸収性の軟膏基剤を含有してもよい。軟膏担体は水に可溶であってもよい。軟膏はまた、約２％〜約１０％の緩和剤に加えて、約０．１％〜約２％の増粘剤も含有していてよい。本明細書において有用な増粘剤についてのより完全な開示については、Ｓｅｇａｒｉｎ，Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２版、１巻、７２−７３頁（１９７２）において知ることができる。
【００２９】
担体をエマルションとして製剤化する場合には、乳化剤を該担体システムの約１％〜約１０％（約２％〜約５％が好ましい）含有する。適当な乳化剤については、例えば米国特許第３，７５５，５６０号（これは、１９７３年８月２８日に発行、Ｄｉｃｋｅｒｔらによる）；米国特許第４，４２１，７６９号（これは、１９８３年１２月２０日に発行、Ｄｉｘｏｎらによる）；およびＭｃＣｕｔｃｈｅｒｏｎ’ｓ  Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ、Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、３１７−３２４頁（１９８６）（これらは、本明細書の一部を構成する）に開示されている。他のタイプのものも使用することができるが、好ましい乳化剤はアニオン性または非イオン性である。
【００３０】
ローション剤およびクリーム剤をエマルションならびに液剤として製剤化することができる。それらローション剤は、活性化合物を約０．１％〜約２０％（約１％〜約５％がより好ましい）、緩和剤を約１％〜約２０％（約５％〜約１０％がより好ましい）、水を約２５％〜約７５％（約４５％〜約９５％がより好ましい）、および乳化剤を約０．１％〜約１０％（約０．５％〜約５％がより好ましい）含有することが好ましい。それらクリーム剤は、活性化合物を約０．１％〜約２０％（約１％〜約５％がより好ましい）、緩和剤を約１％〜約２０％（約５％〜約１０％がより好ましい）、水を約２０％〜約８０％（約３０％〜約７０％がより好ましい）、および乳化剤を約１％〜約１０％（約２％〜約５％がより好ましい）含有することが好ましいであろう。
【００３１】
ｏ／ｗ型（水中油型）およびｗ／ｏ型（油中水型）の単一のエマルションスキンケア製剤（例えば、ローション剤およびクリーム剤）は化粧品分野においてよく知られており、また本発明において有用である。多相性エマルション組成物（例えば、ｗ／ｏ／ｗ型、これは例えば、１９８１年３月に発行されたＦｕｋｕｄａらによる米国特許第４，２５４，１０５号、これは本明細書の一部を構成する）もまた、本発明において有用である。一般的に、それら単相性または多相性のエマルションは、必須成分として水、緩和剤および乳化剤を含有する。
【００３２】
ｏ／ｗ／シリコン液型のエマルション組成物を含めた三相性のエマルション担体システム（これは、Ｆｉｇｕｅｒｏａらによって１９９０年１０月２日に発行された、米国特許第４，９６０，７６４号に開示されている）もまた本発明において有用である。好ましくは、この三相性のエマルション担体システムを、約０．１％〜約２０％（約１％〜約５％がより好ましい）の活性化合物と組合せて、本発明の局所用の医薬組成物を得ることができる。
【００３３】
本発明の局所用の医薬組成物において有用な別のエマルション担体システムは、マイクロエマルション担体システムである。該担体システムは、スクアランを約９％〜約１５％、シリコン油を約２５％〜約４０％、脂肪アルコールを約８％〜約２０％、ポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸（これは、登録商標Ｔｗｅｅｎとして商業的に入手することができる）もしくは他の非イオン性界面活性剤を約１５％〜約３０％、および水を約７％〜約２０％含有する。この担体システムは、約１％〜約５％の活性化合物と組合せることが好ましい。
【００３４】
本発明の局所用の医薬組成物をゲル剤またはスティック状化粧品として製剤化する場合には、適当な量の上記の増粘剤をクリーム製剤またはローション製剤に加える。
【００３５】
本発明の局所用医薬組成物はまた、メーキャップ物（例えば、ファウンデーション）として製剤化することもできる。
【００３６】
本発明の局所用医薬組成物はまた、医薬的なパッドとして製剤化することができる。これらのパッドの適当な例については、Ｔｈａｍａｎらによる米国特許第４，８９１，２２７号および第４，８９１，２２８号（これらは共に、１９９０年１月２日に発行されており、これらは本明細書の一部を構成する）に十分に開示されている。
【００３７】
本発明の局所用の医薬組成物は、上記の成分に加えて、局所用の組成物において通常用いられる、様々なさらなる油溶性物質および／または水溶性物質を、当該分野で確立されたレベルで含有してもよい。
【００３８】
様々な水溶性の物質が本発明の組成物に存在することもできる。これらとしては、湿潤剤、プロテインおよびポリペプチド、保存剤およびアルカリ性試薬を含む。加えて、本発明における局所用の組成物は、従来の化粧用補助剤（例えば、色素、乳白剤（例えば、二酸化チタン）、顔料および芳香剤）を含むことができる。
【００３９】
本発明の局所用の医薬組成物はまた、安全で有効な量の浸透増強剤を含むことができる。浸透増強剤の好ましい量は、組成物の約１％〜約５％である。本発明における別の有用な浸透増強剤は、ＣＴＦＡ指定の非イオン性ポリマー；ポリアクリルアミドおよびイソパラフィンおよびラウレス−７（これらは、Ｓｅｐｐｉｃ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＳｅｐｉｇｅｌとして入手可能である）である。ポリクオタニウム−３２、および鉱油（例えば、Ａｌｌｉｅｄ  Ｃｏｌｌｏｉｄｓ，Ｓｕｆｆｏｌｋ，Ｖａから入手することができるＳａｌＣａｒｅ  ＳＣ９２として知られる）もまた有用である。これはカチオン性ポリマーの類であり、これについては通常、米国特許第４，６２８，０７８号（Ｇｌｏｖｅｒらによる、１９８６年１２月９日に発行）および米国特許第４，５９９，３７９号（Ｆｌｅｓｈｅｒらによる、１９８６年７月８日に発行）（これらは共に本明細書の一部を構成する）に記載されている。
【００４０】
有用な浸透増強剤の例については、とりわけ、米国特許第４，５３７，７７６号（Ｃｏｏｐｅｒらによる、１９８５年８月２７日に発行）、第４，５５２，８７２号（Ｃｏｏｐｅｒらによる、１９８５年１１月１２日に発行）、第４，５５７，９３４号（Ｃｏｏｐｅｒらによる、１９８５年８月２７日に発行）、第４，１３０，６６７号（Ｓｍｉｔｈらによる、１９７８年１２月１９日に発行）、第３，９８９，８１６号（Ｒｈａａｄｈｙａｋｓｈａによる、１９７６年１１月２日に発行）、第４，０１７，６４１号（ＤｉＧｉｕｌｉｏらによる、１９７７年４月１２日に発行）および欧州特許第００４３７３８号（Ｃｏｏｐｅｒらによる、１９８２年１月１３日に公開）に開示されている。
【００４１】
他の従来のスキンケア添加物もまた、本発明の組成物に含んでもよい。例えば、コラーゲン、ヒアルロン酸、エラスチン、加水分解物、サクラソウ油、ホホバ油、上皮細胞成長因子、大豆サポニン、ムコ多糖類およびそれらの混合物を使用することができる。
【００４２】
様々なビタミンも本発明の組成物に含むことができる。例えば、ビタミンＡ、アスコルビン酸、ビタミンＢ、ビオチン、パントテン酸、ビタミンＤ、ビタミンＥ、並びにそれらの混合物および誘導体を包含する。
【００４３】
本発明の活性化合物および美容的に許容し得る界面活性剤の両方を含有する皮膚洗浄組成物をも包含する。用語「美容的に許容し得る界面活性剤」とは、有効な皮膚洗浄剤であるだけでなく、それらは過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答などを有することなく使用することができる。その上、皮膚の損傷（例えば、しわ）を調節する際に、組成物の効能を実質的に低下させうる相互作用が存在しないような方法で、該界面活性剤を活性化合物と混合することができなければならない。
【００４４】
本発明の皮膚洗浄組成物は、クレアチン化合物（例えば、クレアチン、シクロクレアチンまたは別のクレアチン化合物）を約０．１％〜約２０％（約１％〜約５％がより好ましい）、および美容的に許容し得る界面活性剤を約１％〜約９０％（約１％〜約１０％がより好ましい）含有することが好ましい。
【００４５】
皮膚洗浄組成物の物理的な形態は重要ではない。該組成物は、例えばトイレットバー、液体、ペースト、ムースまたはパッドとして製剤化することができる。
【００４６】
本発明の組成物における界面活性剤の成分は、アニオン性、非イオン性、双性イオン、両性および両性電解質の界面活性剤、並びにこれらの界面活性剤の混合物から選択することができる。それらの界面活性剤については界面活性分野における当業者にとってよく知られている。
【００４７】
本発明の洗浄組成物はまた、場合により、皮膚洗浄組成物において従来使用されている物質を当該分野で確立されたレベルで含むことができる。
【００４８】
クレアチン化合物を包含するサンブロック剤またはサンスクリーン剤をも包含する。用語「サンブロック剤」または「サンスクリーン剤」とは、ＵＶ光を遮断する組成物を含む。日サンブロック剤の例としては、酸化亜鉛および二酸化チタンが挙げられる。
【００４９】
日光の放射は、皮膚の損傷（例えば、しわ）の主な原因の１つである。従って、しわの治療または予防の目的で、クレアチン化合物と、ＵＶＡおよび／またはＵＶＢサンスクリーン剤との組み合わせは有利となるであろう。本発明の組成物中にサンスクリーン剤を含有することにより、急性のＵＶ損傷に対する速効の保護を与えるであろう。従って、サンスクリーン剤がＵＶの放出によって生じる皮膚の損傷を防止するのに対し、本発明の化合物は存在する皮膚の損傷を再生する。
【００５０】
広範囲にわたる従来のサンスクリーン剤が、活性化合物と組合せて使用するのに適当であり得る。Ｓｅｇａｒｉｎら（ＶＩＩＩ章、１８９頁、Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）は、多数の適当な試薬を開示している。特定の適当なサンスクリーン剤としては、例えばｐ−アミノ安息香酸、その塩およびその誘導体（例えば、エチル、イソブチル、グリセリルエステル；ｐ−ジメチルアミノ安息香酸）；アントラニル酸エステル（すなわち、ｏ−アミノ安息香酸エステル；メチル、メンチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、リナリル、テルピニルおよびシクロヘキセニルエステル）；サリチル酸エステル（例えば、アミル、フェニル、ベンジル、メンチル、グリセリルおよびジプロピレングリコールエステル）；桂皮酸誘導体（例えば、メチルおよびベンジルエステル、α−フェニル桂皮酸ニトリル、シンナモイルピルビン酸ブチル）；ジヒドロキシ桂皮酸誘導体（ウンベリフェロン、メチルウンベリフェロン、メチルアセト−ウンベリフェロン）；トリヒドロキシ桂皮酸誘導体（例えば、エスクレチン、メチルエスクレチン、ダフネチンおよびグルコシド、エスクリンおよびダフニン）；炭化水素（例えば、ジフェニルブタジエン、スチルベン）；ジベンザルアセトンおよびベンザルアセトフェノン；ナフトールスルホン酸塩（例えば、２−ナフトール−３，６−ジスルホン酸および２−ナフトール−６，８−ジスルホン酸のナトリウム塩）；ジヒドロキシ−ナフトエ酸およびその塩；ｏ−およびｐ−ヒドロキシビフェニルジスルホネート；クマリン誘導体（７−ヒドロキシ、７−メチル、３−フェニル）；ジアゾール（２−アセチル−３−ブロモインダゾール、フェニルベンゾオキサゾール、メチルナフトオキサゾール、様々なアリールベンゾチアゾール）；キニン塩（例えば、重硫酸塩、硫酸塩、塩化物、オレイン酸塩およびタンニン酸塩）；キノリン誘導体（例えば、８−ヒドロキシキノリン塩、２−フェニルキノリン）；ヒドロキシ−もしくはメトキシ置換のベンゾフェノン；尿酸およびビオルル酸；タンニン酸およびその誘導体（例えば、ヘキサエチルエーテル）（ブチルカルボトール）（６−プロピルピペロニル）エーテル；ヒドロキノン；ベンゾフェノン（オキシベンゼン、スルイソベンゾン、ジオキシベンゾン、ベンゾレゾルシノール、２，２’，４，４’−テトラヒドロキシベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４，４’−ジメトキシベンゾフェノン、オクタベンゾン；４−イソ−プロピルジベンゾイルメタン；ブチルメトキシジベンゾイルメタン；エトクリレン（Etocrylene）および４−イソプロピル−ジ−ベンゾイルメタンを含む。
【００５１】
本発明の組成物に有用な好ましいサンスクリーン剤としては、２−エチルヘキシル−ｐ−メトキシシンナメート、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、オクチルジメチル−ｐ−アミノ安息香酸およびそれらの混合物が挙げられる。
【００５２】
安全で有効な量のサンスクリーン剤を、本発明の組成物において使用することができる。サンスクリーン剤は活性化合物と適合し得なければいけない。通常、該組成物は、約１％〜約２０％（約２％〜約１０％が好ましい）のサンスクリーン剤を含むことができる。正確な量は、選択したサンスクリーン剤および目的のサン・プロテクション因子（ＳＰＦ）によって変わるであろう。
【００５３】
Ｓａｂａｔｅｌｌｉによる米国特許第０５４，０８５号（これは、１９８７年６月２日に出願）およびＳａｂａｔｅｌｌｉらによる米国特許第０５４，０４６号（これは、１９８７年６月２日に出願）に開示されているサンスクリーン剤は本発明において特に有用でもある。それらに開示されているサンスクリーン剤は単一の分子中に、２つの別個の発色団を有しており、これらは異なる紫外線吸収スペクトルを示す。発色団部分の１つはＵＶＢ放射範囲において優先的に吸収し、他方はＵＶＡ放射範囲において強く吸収する。
【００５４】
本発明のいずれかの組成物にある薬剤を加えて、それらの組成物の持続性を改善し、特に水によって洗浄除去されたりもしくはすり落とされるのに対するそれらの抵抗性を増大することができる。この利点を与える好ましい薬剤は、エチレンとアクリル酸との共重合体である。この共重合体を含有する組成物については、米国特許第４，６６３，１５７号（Ｂｒｏｃｋらによる、１９８７年５月５日に発行、これは本明細書の一部を構成する）に開示されている。
【００５５】
本発明の別の実施態様において、本発明のクレアチン化合物と一緒に、抗炎症剤を活性薬剤として含む。該抗炎症剤はＵＶＡ放射範囲において強く保護（同様に、ある程度のＵＶＢ保護も与えるが）することにより、ＵＶ放射によって引き起こされるさらなる皮膚損傷を防止し、一方で、本発明のクレアチン化合物は存在する損傷に対処する。従って、組合せることにより、広い保護が得られる。抗炎症剤を局所的に使用することにより、ＵＶ放射への慢性的な曝露から生じる皮膚の光による加齢（photo-aging）が軽減される（米国特許第４，８４７，０７１号（Ｂｉｓｓｅｔｔ、ＢｕｓｈおよびＣｈａｔｔｅｒｊｅｅによる、１９８９年７月１１日に発行、これは本明細書の一部を構成する）；および米国特許第４，８４７，０６９号（ＢｉｓｓｅｔｔおよびＣｈａｔｔｅｒｊｅｅによる、１９８９年７月１１日に発行、これは本明細書の一部を構成する）を参照のこと）。
【００５６】
安全で有効な量の抗炎症剤を本発明の組成物に加えることができ、該量は組成物の約０．１％〜約１０％が好ましく、０．５％〜約５％がより好ましい。それらの薬剤は効能の点で広範囲にわたるので、該組成物において使用する抗炎症剤の正確な量は使用する抗炎症剤に依存するであろう。
【００５７】
ステロイド性の抗炎症剤（これは、コルチコステロイドを含むが、これに限定されない）を使用することができ、該コルチコステロイドとしては、例えばヒドロコルチゾン、ヒドロキシトリアムシノロン、α−メチルデキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、吉草酸クロベタゾール、デソニド、デスオキシメタゾン、酢酸デスオキシコルチコルステロン、デキサメタゾン、ジクロリゾン、二酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルアドレノロン（fluadrenolone）、フルクロロンアセトニド、フルドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノシド、フルコルチンジブチルエステル、フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン（フルプレドニリデン）、フルランドレノロン、ハルシノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド、フルドコルチゾン、二酢酸ジフルオロゾン、フルアドレノロンアセトニド、メドリゾン、アムシナフェル、アムシナフィド、ベタンメタゾンおよびそのエステルのバランス、クロロプレドニゾン、酢酸クロロプレドニゾン、クロコルテロン、クレスシノロン、ジクロロリゾン、ジフルプレドナート、フルクロロニド、フルニソニド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、シクロペンチルプロピオネート、ヒドロコルタメート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
【００５８】
本発明の組成物において有用な第２群の抗炎症剤としては、非ステロイド性抗炎症剤を含む。この群に包含される多数の化合物が当該分野の当業者にとってよく知られている。非ステロイド性抗炎症剤の化学的な構造、合成、副作用などについてのより詳細な記載については、標準的なテキスト（Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｎｔｉ−Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ，Ｋ．Ｄ．Ｒａｉｎｓｆｏｒｄ，Ｉ〜ＩＩＩ巻、ＣＲＣプレス、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ（１９８５）；およびＡｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｔｓ，Ｃｈｅｍｉｓｙｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１，Ｒ．Ａ．Ｓｃｈｅｒｒｅｒら，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９７４）を含む）を参照してもよい。これらの薬剤の医薬的に許容し得る塩およびエステルと同様に、これらの非ステロイド性抗炎症剤の混合物をまた使用することができる。例えば、エトフェナメート、フルフェナム酸誘導体は局所適用に特に有用である。本発明において有用である更に別のクラスの抗炎症剤については、米国特許第４，９１２，２４８号（これは、Ｍａｅｌｌｅｒらによる、１９９０年３月２７日に発行）に開示されている。この特許は、特定の２−ナフチルを含有するエステル化合物、および該化合物のジアステレオマー混合物、特に２つ以上のキラル中心を有するナプロキセンエステルおよびナプロキソールエステル化合物を開示している。最後に、いわゆる「天然の」抗炎症剤は本発明において有用である。例えば、カンデリア蝋、αビサボロール、アロエベラ、マンジスタ（Manjistha）（これは、アカネ属の植物、特にルビア・コーディフォリア（Rubia Cordifolia）から抽出される）およびグッグル（Guggal）（これは、ミルラノキ属の植物、特にコンミフォラ・ムクル（Commiphora Mukul）から抽出される）を使用することができる。
【００５９】
別の実施態様において、皮膚組成物は更に安全で有効な量の皮膚保護剤を含有する。該皮膚保護剤は、約０．００１％〜約２％（約０．０１％〜約１％がより好ましい）の該組成物を含有することが好ましい。有用な皮膚保護剤についてはＦｅｄｅｒａｌ  Ｒｅｇｉｓｔｅｒ，４８巻、３２号に開示されており、これは例えばアラントイン、水酸化アルミニウムゲル、次硝酸ビスマス、ボロン酸、カラミン、ココアバター、コーンスターチ、ジメチコン、グリセリン、カオリン、生きている酵母細胞の誘導体、ワセリン、サメの肝臓油、炭酸水素ナトリウム、硫酸、タンニン酸、白ワセリン、酢酸亜鉛、炭酸亜鉛および酸化亜鉛、並びにそれらの混合物を含む。
【００６０】
上記のように、本発明のある実施態様は、塩基性の官能基（例えば、アミノまたはアルキルアミノ）を含むことができ、従って、医薬的に許容し得る酸との医薬的に許容し得る塩を形成することができる。この点で、用語「医薬的に許容し得る塩」とは、本発明の化合物の比較的に無毒な無機あるいは有機の酸付加塩を意味する。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間にインシチューで製造することができるか、あるいは遊離塩基の形態である本発明の精製した化合物を適当な有機酸もしくは無機酸と別々に反応させて、その結果生成した塩を単離することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオチン酸塩およびラウリルスルホン酸塩などを含む（例えば、Ｂｅｒｇｅらによる（１９９７）「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ． ６６：１−１９を参照のこと）。
【００６１】
他の場合において、本発明の化合物は１つ以上の酸性官能基を含むことができ、従って医薬的に許容し得る塩基との医薬的に許容し得る塩を形成することができる。本発明における用語「医薬的に許容し得る塩」とは、本発明の化合物の比較的に無毒な無機または有機塩基の付加塩を意味する。それらの塩は同様に、本化合物の最終的な単離および精製の間にインシチューで製造することができるか、あるいは遊離の酸形態である精製した化合物を適当な塩基（例えば、医薬的に許容し得る金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩）と、アンモニアか、または医薬的に許容し得る１級、２級もしくは３級のアミンとを別々に反応させることによって製造することができる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩などを含む。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、例えばエチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。
【００６２】
用語「医薬的に許容し得るエステル」とは、本発明の化合物の比較的に無毒なエステル化された生成物を意味する。これらのエステルは、化合物の最終的な単離および精製の間にインシチューで製造することができるか、あるいは遊離の酸形態もしくはヒドロキシル形態である精製した化合物を適当なエステル化剤と別々に反応させることによって製造することができる。触媒の存在下でアルコールを用いて処理することによって、カルボン酸をエステルに変換することができる。エステル化剤（例えば、アルカノイルハライド）を用いて処理することによって、ヒドロキシルをエステルに変換することができる。該用語はさらに、生理学的な条件下で溶媒和することができる低級炭化水素基（例えばアルキルエステル、メチル、エチルおよびプロピルエステル）を含むことを意図する（例えば、Ｂｅｒｇｅらによる上記を参照のこと）。
【００６３】
湿潤剤、乳化剤および滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）、並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および抗酸化剤もまた組成物中に存在してもよい。
【００６４】
本発明の製剤としては、例えば局所、経口、鼻腔、経皮、頬側、舌下、直腸、膣および／または非経口投与に適当な製剤を含む。該製剤は好都合なことに単位用量形態で得ることができ、そして薬学の分野においてよく知られているいずれの方法によっても製造することができる。担体物質と組合せて単位用量形態を得ることができる活性成分の量は通常、治療学的な効果を与える化合物の量である。通常、１００％のうちで、この量は活性成分の約１％〜約９９％の範囲にわたり、約５％〜約７０％が好ましく、約１０％〜約３０％が最も好ましい。
【００６５】
これらの製剤または組成物の製造方法としては、例えば本発明の化合物を担体、および場合に１つ以上の成分と組合せる工程を含む。通常、該製剤は、本発明の化合物を液体担体もしくは細かく粉砕した固体の担体またはその両方と均一に且つ完全に混合し、次いで必要ならば生成物を成型することによって製される。
【００６６】
活性化合物に加えて、懸濁液は懸濁化剤（例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガントガム、並びにそれらの混合物）を含有することができる。
【００６７】
直腸または膣投与のための本発明の医薬組成物の製剤は坐剤として製造することができる。このものは１つ以上の本発明の化合物を１つ以上の適当な非刺激性の賦形剤または担体（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤用のワックスまたはサリチル酸を含む）と混合することによって製造することができる。また、このものは室温では固体であるが、体内温度では液体であって、従って直腸または膣腔内で融解して活性化合物を放出する。
【００６８】
膣投与に適当な本発明の製剤に適当な製剤としては、例えばペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡体またはスプレー剤をも含み、これらは当該分野において適当であることが知られている。
【００６９】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための投与形態としては、例えば散剤、スプレー剤、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤および吸入剤を含む。活性化合物は、減菌条件下で医薬的に許容し得る担体と、およびいずれの保存剤、緩衝化剤もしくは噴霧剤（必要なこともあり得る）と混合することができる。
【００７０】
軟膏、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤（例えば、動物性および植物性の脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガントガム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物）を含むことができる。
【００７１】
散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、賦形剤（例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミド粉末、またはそれら物質の混合物）を含むことができる。スプレー剤はさらに、通常の噴霧剤（例えば、クロロフルオロハイドロカーボン）および揮発性の無置換の炭化水素（例えば、ブタンおよびプロパン）を含むことができる。
【００７２】
経皮パッチは、本発明の化合物の体内への制御された運搬を与えるという更なる利点を有する。該投与形態は、適当な媒質中に溶解または分散することによって製造することができる。吸収増強剤もまた、該化合物が皮膚を通る流れを増大させるのに使用することができる。速度制御膜を与えるか、あるいはポリマーマトリックスもしくはゲル中に活性化合物を分散させることによって、それらの流れの速度を制御することができる。
【００７３】
これらの組成物はまた、補助剤（例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤）を含むことができる。微生物の作用を防止することは、様々な抗菌剤または抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール性ソルビン酸など）を含有することによって保証することができる。組成物中に、等張性剤（例えば、糖類、塩化ナトリウムなどを）を含有することが望ましいこともある。加えて、注射可能な医薬形態の持続的吸収は、吸収を遅らせる剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）を含有することによって得ることができる。
【００７４】
場合により、薬物の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望まれる。このことは、水に溶解性が低い結晶性またはアモルファス状の物質の液体懸濁液を使用することによって達成することができる。その結果、薬物の吸収速度はその溶解の速度に依存し、結晶のサイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与の薬物形態の遅延した吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解させるか、または懸濁させることによって達成される。
【００７５】
本発明の製剤を、非経口、局所または直腸によって与えることができる。それらは、当然に各投与経路に適当な形態で与えられる。例えば、それらは、錠剤またはカプセル形態を注射、吸入投与によって、目薬、軟膏、坐剤などを注射、注入または吸入投与によって、ローション剤または軟膏を局所投与によって、および坐剤を直腸投与によって与えられる。局所投与が好ましい。
【００７６】
本明細書で使用する、用語「非経口的投与」および「非経口的に投与する」とは、経腸および局所の投与以外の投与方法（通常は注射による）を意味し、例えば静脈内、筋肉内、動脈内、鞘内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹膜内、経気管、皮下、角質下、関節内、被膜内、くも膜下、脊髄内および胸骨内の注射および注入を含むが、これらに限定されない。
【００７７】
本明細書で使用する、用語「全身投与」、「全身に投与された」、「末梢投与」および「末梢に投与された」とは、化合物、薬物または他の物質を、中枢神経システムに直接投与する以外の投与によって患者の系内に入れ、その結果、代謝および他の同様なプロセスを起こさせることを意味し、例えば皮下投与を意味する。
【００７８】
これらの化合物は、治療のために、いずれの適当な投与経路によってヒトおよびいずれの動物に投与することができる。該投与経路としては、経口、鼻腔（例えば、スプレーによる）、直腸、膣内、非経口、大槽内および局所（例えば、散剤、軟膏または点滴剤による）による投与、頬側および舌下による投与を含む。
【００７９】
選択した投与経路に関わらず、本発明の化合物（これは、適当な水和形態でおよび／または本発明の医薬組成物の形態で使用することができる）は、当該分野の当業者によって知られた通常の方法によって医薬的に許容し得る投与形態に製剤化される。
【００８０】
患者にとって有毒とはならずに、患者、組成物および投与方法にとって望ましい治療学的な応答を得るのに有効な量の活性成分を得るために、本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投与レベルを変えることができる。
【００８１】
該選択した投与レベルは、多数の因子（例えば、使用する本発明の化合物またそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用する化合物の排出速度、処置期間、使用する化合物と組合せて用いる他の薬物、化合物および／または物質、処置を受ける患者の年齢、性別、体重、体調、通常の健康状態および患者の以前の病歴を含む）および医学分野でよく知られている同様の因子に依存するであろう。
【００８２】
当該分野における通常の知識を有する医師または獣医師は、必要とされる医薬組成物の有効な量を容易に決定し、且つ処方することができる。例えば、医師または獣医師は、医薬組成物中で使用する本発明の化合物の用量を、所望する治療学的な効果を達成するのに必要とされるレベルよりも低いレベルで開始し、該所望する効果が達成されるまで該用量を徐々に増大させることができる。
【００８３】
通常、本発明の化合物の適当な１日用量は、治療学的な効果を得るのに有効な最も低い用量である化合物の量であろう。該有効な用量は、通常上記の因子に依存するであろう。通常、指定の効果のために使用する場合に、患者にとっての本発明の化合物の静脈内および皮下用量は、約０．０００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／１日の範囲にわたるであろう。クレアチンは、アスリートによって合理的で安全なプロフィールを用いて、１日当り約２〜３０ｇの範囲で摂取されている。０．０１〜１０％のクレアチンを有する局所的なクリーム剤は、十分に許容的であると見積もられている。所望するならば、該活性化合物の有効な１日用量を、１日にわたって適当な間隔で分けて投与する２回、３回、４回、５回、６回もしくは多数回の用量として、場合により単位用量形態で投与することができる。
【００８４】
用語「慢性処置」とは、被験者の生存期間中、長期間にわたって（これは、少なくとも約３週間が好ましく、約３ヶ月〜約２０年がより好ましく、約６ヶ月〜約１０年がより一層好ましく、約１年〜約５年が更により一層好ましい）、クレアチン化合物を用いて連続して処置することを含む。
【００８５】
本発明の化合物を単独で投与することは可能であるが、該化合物を医薬組成物として投与することが好ましい。
【００８６】
更なる実施態様において、皮膚障害は遊離ラジカル、加齢、日光の放射、ストレスまたは疲労に関連する。別の実施態様においては、被験者はしわ、または皮膚障害の危険に苦しめられている。
【００８７】
用語「遊離ラジカルに関連する」とは、遊離ラジカルから直接的または間接的に生じる皮膚にとってのいずれの障害または損傷をも含む。遊離ラジカルは、例えば日光の照射（例えば、ＵＶ放射）または汚染によって惹起し得る。
【００８８】
用語「加齢」とは、本明細書に記載のクレアチン化合物によって発症、寛解、抑止または排除が実現されるような、酸化的な損傷、エネルギーの枯渇またはミトコンドリアの機能不全が存在するプロセスを含む。加齢の症状としては、しわ、皮膚の弾性の低下および皮膚の不均一な色素沈着を含むが、これらに限定されない。
【００８９】
用語「被験者」とは、皮膚損傷または加齢を受けやすい生体を含む。被験者の例としては、ヒト、イヌ、ネコ、ヤギ、乳牛、蓄牛を含む。用語「被験者」は、さらにトランスジェニック種を含むことを意図する。
【００９０】
本発明はまた、被験者の皮膚の処置のための組成物を特徴とする。該組成物は有効な量のクレアチン、クレアチンホスフェート、クレアチン化合物またはそれらの塩、並びに医薬的に許容し得る担体を含む。有効な量は皮膚障害を治療するか、または予防するのに有効であることが好ましい。組成物は局所投与に適当であることが好ましい。組成物は、ローション剤、クリーム剤、軟膏、ゲル剤、または固形剤として製剤化することができる。１つの有利な実施態様において、組成物はまた、サンブロック剤またはサンスクリーン剤（例えば、酸化亜鉛または二酸化チタン）を含む。更に別の実施態様において、組成物は美容ファウンデーションとして、または皮膚洗浄剤として製剤化することができる。有利なことに、組成物は浸透剤を含有し得る。本発明の組成物中に包含することができる化合物の例としては、ヒドロキシ酸、レチノール、アロエ、カモミールまたはそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。更なる実施態様において、皮膚障害は遊離ラジカル、加齢、日光の放射、ストレスまたは疲労に関連する。
【００９１】
更なる実施態様において、本発明は有効な量の皮膚保存剤を被験者に共に投与することを含む。皮膚保存剤の例としては、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、ビタミン、補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）およびその誘導体、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど）；油溶性の抗酸化剤（例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェノールなど）；および金属キレート剤（例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）を含む。好ましい抗酸化剤はＣｏＱ１０およびビタミンＥを含む。皮膚保存剤の他の例としては、エネルギー増強剤（例えば、ＡＴＰ、ニコチンアミドまたはピルビン酸）、ビタミン（例えば、Ｅ、Ｃ、Ｂ５、Ｂ６およびＢ９）およびビタンミン前駆体を含む。
【００９２】
用語「エネルギー増強剤」とは、細胞中の至るところでのミトコンドリアの機能またはＡＴＰ生産についての刺激物質をも含む。例えば、ピルビン酸、ニコチンアミドおよびＣｏＱ１０などの中間体を含む。
【００９３】
加齢性酸化的ストレスおよびミトコンドリアの機能不全
実質的に全ての多細胞生物のライフサイクルに共通の特徴は、一生のうちの生産期が終わった後の、様々な生理学的なプロセスの効率の進行性低下である。データは、機能性能力の低下に二次的な老化細胞死は分子酸化的な損傷の蓄積が原因であるという仮説を支持する（Ｈａｒｍａｎによって１９５６年；Ｓｔａｄｔｍａｎによって１９９２年；Ａｍｅｓらによって１９９３年；Ｓｏｈａｌによって１９９５年）。該仮説は、酸素が潜在的な毒性物質であって、好気性菌による使用はそれらの即時の生存にとっては必要ではあるが、長期間の生存にとっては危険であり得るという事実に基づいている。分子酸素はスーパーオキシド、過酸化水素およびヒドロキシルラジカルの前駆体である。更なる反応において、これらはマクロ分子に対して大規模な酸化的損傷を引き起こすような活性酸素種を生成することができる。脂質の過酸化、ＤＮＡ損傷およびプロテインのカルボニル化はいくつかの荒廃的な影響である。加齢の間に酸化的なストレスの量が増加し、これにより活性酸素種の生成速度の増加、あるいは抗酸化上の防御の低下または損傷した分子の修復もしくは排除の効率の低下を引き起こし得る（Ｓｏｈａｌらによる１９９６年）。加齢と共に、ミトコンドリアからのＲＯＳの生産が増加し、これにより内部のミトコンドリア膜の損傷が生じる。正のフィードバック機構によって、これはＲＯＳの更なる増加を生じる。ハエ（flies）のうち、より長い平均余命を有しているハエは、ミトコンドリアスーパーオキシド、過酸化水素の生産のより低い速度、プロテインの酸化的な損傷のより低い速度、より小さいＤＮＡの酸化的損傷、ＳＯＤおよびカタラーゼのより高い活性、グルタチオン（多用途の細胞内還元体）の増加を示すことが分かった。異種間における最大余命の変化は、代謝速度（酸素の消費の速度）、代謝能力（寿命の間の体重のグラム当りに消費したエネルギーの総量）および酸化的なストレスのレベルの違いに関連することが多い。最も高い程度の酸化的な損傷は、長期間生存している有糸分裂後の細胞で主に構成される組織（例えば、脳、心臓および骨格筋）において生じる。これらの組織は、酸化的なストレスが関与しているいくつかの加齢に関連する変性障害の標的でもある（Ｄａｖｉｅｓによる１９９５年；Ｗｅｉｎｄｒｕｓｈらによる１９９３年）。活性酸素種の生産を最小化する薬物は、保護的であると予想される。
【００９４】
クレアチンキナーゼアイソザイム
細胞は、生存するのに、および生物学的な活性を特徴づける多数の仕事（task）を行なうのにエネルギーを必要とする。細胞エネルギーの要求および供給は、通常エネルギーの経済性および効率とバランスをとっており、そして密接に調節されている。クレアチンキナーゼは、高くて変動性のエネルギーの断続的な要求を有する細胞（例えば、骨格および心筋、脳および神経組織（例えば、網膜および精子を含む））のエネルギー代謝および電解質の使用において重要な役割を果たしている（Ｂｅｓｓｍａｎによる１９８５年；Ｗａｌｌｉｍａｎによる１９９２年；ＷｙｓｓおよびＫａｄｄｕｒａｈ−Ｄａｏｕｋによる１９９９年）。上記の通り、該酵素はクレアチンホスフェートからＡＤＰへのホスホリル基の可逆的な転移を触媒して、ＡＴＰを生成する。筋肉（ＣＫ−ＭＭ）、脳（ＣＫ−ＢＢ）およびミトコンドリア（ＣＫ−Ｍｉａ、ＣＫ−Ｍｉｂ）イソ型を含む多くのクレアチンキナーゼ（ＣＫ）のイソ型が存在する。ミトコンドリアクレアチンキナーゼは主に内部および外部のミトコンドリア膜に存在し、そこではアデノシンヌクレオチド転移酵素および他のプロテインと一緒にＡＴＰをホスホクレアチンに形質転換し、エネルギーを使用するために、そのものを細胞の他の部位に輸送することができる。ミロコンドリアの８量体のクレアチンキナーゼは、ミトコンドリア透過性転移および細胞死プロセスに関与している（Ｏ’Ｇｏｒｍａｎによる１９９７年）。クレアチンは酸化的ホスホリル化の優れた刺激物質であって、このものは８量体のミトコンドリアのクレアチンキナーゼの生成を誘発して、ミトコンドリアのポア開口を阻害すると考えられる。細胞質のイソ型はホフホクレアチンを利用して細胞の働きのためにＡＴＰを生産する。基質のクレアチンとホスホクレアチンによるミトコンドリアおよび細胞質イソ型との間の伝達は、エネルギー生産部位およびエネルギー消費部位の間との連結性を保証する。
【００９５】
実験データにより、ＣＫはエネルギー生成が起こる細胞中の部位の近くに位置することが示唆される。例えば、そこでは、イオンのポンピングの次に、モータータンパク質による強制的な産生が起こり、膜に輸送され、他のＡＴＰ−依存性のプロセスが起こる。そのものは、細胞によるエネルギーホメオスタシスにおいて複雑な多数の面にわたって役割を果たしていると考えられる。クレアチンキナーゼシステムは、エネルギーの緩衝化／エネルギーの輸送の活性に関与している。そのものは、ＡＤＰ／ＡＴＰの比率と同様に、ＡＤＰおよびＡＴＰレベルを細胞内で調節するのにも関与している。プロトンの緩衝化および無機リン酸の生産は、該システムにおいて重要な部分である。
【００９６】
クレアチンキナーゼ、皮膚の加齢および皮膚の損傷
クレアチン含有物およびクレアチンキナーゼシステムの効率は加齢と共に減少する。加齢およびいくつかの侵襲は、酸化的ストレスを引き起こし、且つエネルギーを損なわせる。ここで、クレアチンキナーゼシステムのモジュレートにより、酸化的な損傷に関連する分子の生産速度は最小化されることが示されている。それら最小化とエネルギーの追加効果とを組合せることにより、加齢または侵襲への曝露の間での組織への損傷が遅延される。クレアチンキナーゼによるＡＴＰ合成の速度を改変するクレアチンおよびクレアチンアナログは、エネルギー生産、ミトコンドリアの機能を維持し、且つ遊離ラジカル生産から保護することができる。それらの効果は加齢または侵襲に関連する皮膚の損傷について正のインパクトを有し得る。
【００９７】
クレアチンキナーゼ／ホスホクレアチンシステムの構成成分としては、酵素のクレアチンキナーゼ、基質のクレアチンおよびクレアチンホスフェート、並びにクレアチンのトランスポーターを含む。このシステムに関連するいくつかの機能としては、例えば変動性で高いエネルギーを要求する細胞中でのエネルギーの効率的な再生、ホスホリル転移活性、イオン輸送調節、細胞骨格の会合、ヌクレオチド貯蔵物の保存、プロトンの緩衝化、およびシグナル伝達経路への関与を含む。
【００９８】
理論により拘束されることを欲することなく、クレアチンキナーゼ活性をモジュレートすることによりエネルギーの流れがモジュレートされ、皮膚細胞の機能、整合性および生存に影響を与えるであろう。活性化エネルギー状態は、酸化的な損傷を最小化させ、細胞が、加齢に続発する侵襲、または例えばＵＶ放射などの侵襲に耐えることができるようにする。
【００９９】
アスリートは、バースト活動（burst activity）の間（総説として、ＷｙｓｓおよびＫａｄｄｕｒａｈ−Ｄａｏｕｋによる１９９９年）および競技の間に、筋肉機能を強化するために、クレアチンを摂取する。クレアチンは、神経変性疾患を有するいくつかの動物モデルにおいて神経保護的な性質を有することが分かっている（Ｍａｔｔｈｅｗｓらによる１９８８年；Ｋｌｉｖｅｎｙらによる１９９９年；Ｍａｔｔｈｅｗｓらによる１９９９年）。
【０１００】
クレアチンアナログの経口摂取は、異なる速度論的および熱力学的な性質を有する合成ホスファゲンによる組織ホスホクレアチン貯蔵物の置換を生じることが分かっている。このことにより、細胞内エネルギー代謝のわずかな変化（高エネルギーリン酸の貯蔵の総量の増加を含む）が生じる（Ｒｏｂｅｒｔｓ、Ｊ．Ｊ．およびＪ．Ｂ．ＷａｌｋｅｒによるＡｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，２２０（２）：５６３−５７１（１９８３）を参照）。より遅く作用する合成ホスフェート（例えば、クレアチンアナログ）によるホスホクレアチン貯蔵物の置換は、より長く持続するエネルギー源を供給することによって、神経変性障害に有利となることができる。それらのアナログの１つ（例えば、１−カルボキシメチル−２−アミノイミダゾリジン）はストレス状態にある細胞のエネルギーの流れを改変し、細胞の働きの部位でのＡＴＰの利用を妨害することができる。
【０１０１】
スキンケアに有用なクレアチン化合物
本発明に有用なクレアチン化合物は、クレアチンキナーゼ／ホスホクレアチンシステムにおける１つ以上の構造的または機能的な構成成分をモジュレートする化合物を含む。この目的に有効な化合物としては、例えばクレアチン、クレアチンホスフェートおよびそれらのアナログ、それらの活性を模倣する化合物、並びに上で定義するこれらの化合物の塩を含む。典型的なクレアチン化合物を以下に記載する。
【０１０２】
クレアチン（これは、Ｎ−（アミノイミノメチル）−Ｎ−メチルグリシン；メチルグリコサミンまたはＮ−メチル−グアニジノ酢酸）としても知られる）はよく知られている物質である（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，１１版、２５７０番（１９８９）を参照）。
【０１０３】
クレアチンはクレアチンキナーゼによって化学的にまたは酵素的にホスホリル化されてクレアチンホスフェートを生成し、このものもよく知られている（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ、７３１５番を参照）。クレアチンおよびクレアチンホスフェート（ホスホクレアチン）は共に、動物組織から抽出されるか、または化学的に製造される。これらは共に商業的に入手可能である。
【０１０４】
シクロクレアチンは本質的に、クレアチンの平面的な環状アナログである。シクロクレアチンはクレアチンと構造的に似ているが、それら２つの化合物は動力学的におよび熱力学的に区別することができる。シクロクレアチンは上記の反応においてインビトロおよびインビボの両方でクレアチンキナーゼによって効率的にホスホリル化される。Ｒｏｗｌｅｙ，Ｇ．Ｌ．によるＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９３：５５４２−５５５１（１９７１）；ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ、Ａ．Ｃ．らによるＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２４７，４３８２−４３８８（１９７２）。
【０１０５】
該ホスホリル化された化合物であるホスホシクロクレアチンはホスホクレアチンと構造的に似ているが、しかしながら、シクロクレアチンホスフェートとのリン−窒素（Ｐ−Ｎ）結合はホスホクレアチンの結合よりもより安定である。ＬｏＰｒｅｔｉ，ＰおよびＭ．ＣｏｈｎによるＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．，９９８：３１７−３２０（１９８９）；Ａｎｎｅｓｌｅｙ，Ｔ．Ｍ．およびＪ．Ｂ．ＷａｌｋｅｒによるＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２５３：８１２０−８１２５（１９７８）；Ａｎｎｅｓｌｅｙ，Ｔ．Ｍ．およびＪ．Ｂ．ＷａｌｋｅｒによるＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，７４：１８５−１９０（１９７７）。
【０１０６】
３−グアニジノプロピオン酸（３−ＧＰＡ）は、動物およびヒトにおいて見られる内因性の代謝物である（ＨｉｒａｇａらによるＪ．ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，３４２巻、２６９−２７５、１９８５；Ｗａｔａｎａｂｅらによる、Ｇｕａｎｉｄｉｎｅｓ、Ｍｏｒｉによる編、Ｐｌｅｎｕｍ、ＮＹ、４９−５８（１９８３）。該化合物はシグマ社から入手可能であり、広く研究されているクレアチンのアナログである。
【０１０７】
グアニジノ酢酸はクレアチンの更に別のアナログであって、生合成経路におけるクレアチン前駆体である。
【０１０８】
グアニジノ安息香酸は構造的にクレアチンと関連している。また、アミノ酸様分子がクレアチンと共有結合している化合物とは、目的のクレチン化合物である。例としては、クレアチンアスコルベートおよびクレアチンピルベートが挙げられる。他の種類の分子が共有結合する場合もあり得る。
【０１０９】
クレアチン生合成酵素の活性またはクレアチントランスポーターを妨害するように作用するクレアチンアナログまたは他の薬剤は、加齢に関連する損傷を治療または予防する本発明の方法において有用である。従って、それらの化合物の効果はある機構によって直接的にまたは間接的に操作することができ、該機構としては、例えばクレアチンの取り込みもしくは生合成、クレアチンホスフェートシャトルの機能、酵素活性、または関連する酵素の活性に影響を及ぼすこと、または反応速度を変えるために反応基質もしくは反応生成物のレベルを変えることを含むが、これらに限定されない。
【０１１０】
本発明において使用することができる、クレアチンキナーゼ／ホスホクレアチンシステムによるエネルギー生産を改変することが知られているか、またはそう考えられている物質を、以下に記載する。典型的な化合物を表１および表２に示す。
【０１１１】
以下に記載する物質を改変して、増大した性質（例えば、酵素に対するより大きな特異性、安定性の増大、細胞への取り込みの増大、または良好な結合活性）を有するアナログを得ることができるであろう。
【０１１２】
クレアチンキナーゼ／クレアチンホスフェートシステムの構造または機能を直接的にまたは間接的に改変する化合物は、組織（例えば、皮膚）に対する加齢に関連する損傷を予防および／または治療するのにも有用である。
【０１１３】
クレアチンのトランスポーター、クレアチンキナーゼと膜中の他のプロテインもしくは脂質分子との会合、またはクレアチンおよびクレアチンホスフェートの基質濃度を調節する分子は、加齢に関連する組織（例えば、皮膚）の損傷を予防しおよび／または治療するのに有用でもある。
【０１１４】
本発明において有用な化合物は、基質、酵素活性のモディファイヤーまたはクレアチンキナーゼの基質アナログであり得る。加えて、クレアチンキナーゼと一緒に作用する酵素のモジュレーターを今では設計することができ、且つ、個別にクレアチン化合物と組合せたり、またはそれに加えて使用することができる。クレアチン化合物と他のサプリメントまたは他の薬物との組み合わせを提案する。
【０１１５】
クレアチンおよびクレアチンホスフェートの生合成および代謝の経路は、クレアチンキナーゼシステムによるエネルギー生産または高エネルギーホスホリルの転移を改変することができる化合物を選択し、設計する際に標的とすることができる。特定の段階（ステップ）を標的とする化合物は、クレアチンまたはその前駆体との構造的なアナログとすることができる。置換、鎖の伸張、および／または環化によってクレアチンと異なる新規なクレアチンアナログを設計することができる。ＡＴＰ生産を持続しないクレアチンホスフェートを模倣するように、非加水分解性のリン酸化アナログを設計することもできる。
【０１１６】
多数のクレアチンおよびクレアチンホスフェートアナログが、これまで多数の文献に記載されており、または容易に製造することができる。例としては、表１および表２に示すものが挙げられる。それらのいくつかは、クレアチンキナーゼにとって遅い基質である。
【０１１７】
表１および表２は、クレアチン、シクロクレアチン（１−カルボキシメチル−２−イミノイミダゾリジン）、Ｎ−ホスホロクレアチン（Ｎ−ホスホリルクレアチン）、シクロクレアチンホスフェート（３−ホスホリル−１−カルボキシメチル−２−イミノイミダゾリジン）および、以下の他の化合物を例示する。
【表１】
2014240406.tif 000002
【表２】
2014240406.tif 000003
【表３】
2014240406.tif 000004
【表４】
2014240406.tif 000005
加えて、１−カルボキシメチル−２−アミノイミダゾール、１−カルボキシメチル−２，２−イミノメチルイミダゾリジン、１−カルボキシエチル−２−イミノイミダゾリジン、Ｎ−エチル−Ｎ−アミジノグリシンおよびｂ−グアニジノプロピオン酸が有効であると考えられている。
【０１１８】
シクロクレアチン（１−カルボキシメチル−２−イミノイミダゾリジン）は、クレアチンキナーゼの基質アナログ群の１例であって、このものはクレアチンキナーゼによってリン酸化されることができ、そして活性であると考えられている。
【０１１９】
クレアチンキナーゼが標的とする化合物群は、クレアチン連結部分（すなわち、クレアチンまたはクレアチンアナログ）へ修飾可能な橋で連結したアデノシン様部分を含有する二基質アナログである。それらの化合物は、各個々の基質の結合相互作用（例えば、クレアチンとＡＴＰ）の総計よりもより大きなアフィニティーで結合することが期待される。５’−炭素上のアデノシン様部分とクレアチン様部分とを連結する該修飾可能な橋とは、カルボニル基、アルキル（１つ以上の炭素原子を含有する分枝または直鎖の炭化水素基）、または置換アルキル基（これは、１つ以上の官能基を有するアルキル基であって、該官能基としては、不飽和のヘテロ原子置換基、カルボン酸および無機酸の誘導体、並びに求電子性部分を含むが、これらに限定されない）であり得る。エネルギー増強性である他の分子、またはビタミンもしくは抗酸化剤とクレアチンとの結合もまた推奨される。例えば、クレアチンピルビレートまたはクレアチンアスコルベートが挙げられる。
【０１２０】
Ｎ−ホスホリル基を模倣した非移転性の部分を有する、Ｎ−ホスホロクレアチンアナログをも設計することができる。これらはＡＴＰ生産を持続することができない。
【０１２１】
一実施態様において、本発明は被験者に以下の一般式Ｉによって示されるクレアチン化合物およびその医薬的に許容し得る塩の有効な量を投与することによって皮膚障害を処置する方法を特徴とする。
【化１】
2014240406.tif 000006
［式中、
ａ）Ｙは、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｊおよび−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＪ）からなる群から選ばれて、Ｊは水素、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６の分枝アルキル、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル、Ｃ３〜Ｃ６の分枝アルケニルおよびアリールからなる群から選ばれる。
ｂ）Ａは、Ｃ、ＣＨ、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、Ｃ２〜Ｃ５のアルケニル、Ｃ２〜Ｃ５のアルキニルおよびＣ１〜Ｃ５のアルコイル鎖からなる群から選ばれ、その各々は独立して、
１）Ｋ（ここで、ＫはＣ１〜Ｃ６の直鎖アルキル、Ｃ２〜Ｃ６の直鎖アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖アルコイル、Ｃ３〜Ｃ６の分枝アルキル、Ｃ３〜Ｃ６の分枝アルケニルおよびＣ４〜Ｃ６の分枝アルコイルからなる群から選ばれ、該Ｋは独立してブロモ、クロロ、エポキシおよびアセトキシからなる群から選ばれる０〜２個の置換基を有している）；
２）アリール基（ここで、アリール基は、１〜２環の炭素環および１〜２環のヘテロ環からなる群から選ばれ、該アリール基は独立して−ＣＨ２Ｌおよび−ＣＯＣＨ２Ｌからなる群から選ばれる置換基を０〜２個有している。Ｌは独立してブロモ、クロロ、エポキシおよびアセトキシからなる群から選ばれる）；および
３）−ＮＨ−Ｍ（ここで、Ｍは水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル、Ｃ２〜Ｃ４のアルケニル、Ｃ１〜Ｃ４のアルコイル、Ｃ３〜Ｃ４の分枝アルキル、Ｃ３〜Ｃ４の分枝アルケニルおよびＣ４の分枝アルコイルからなる群から選ばれる）
からなる群から選ばれる置換基を０〜２個有している。
ｃ）ＸはＮＲ１、ＣＨＲ１、ＣＲ１、ＯおよびＳからなる群から選ばれる。ここで、Ｒ１は群：
１）水素；
２）Ｋ（ここで、ＫはＣ１〜Ｃ６の直鎖アルキル、Ｃ２〜Ｃ６の直鎖アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖アルコイル、Ｃ３〜Ｃ６の分枝アルキル、Ｃ３〜Ｃ６の分枝アルケニルおよびＣ４〜Ｃ６の分枝アルコイルからなる群から選ばれる。該Ｋは独立して、ブロモ、クロロ、エポキシおよびアセトキシからなる群から選ばれる置換基を０〜２個有している）；
３）アリール基（ここで、アリール基は、１〜２環の炭素環および１〜２環のヘテロ環からなる群から選ばれ、該アリール基は独立して、−ＣＨ２Ｌおよび−ＣＯＣＨ２Ｌからなる群から選ばれる置換基を０〜２個有している。Ｌは独立して、ブロモ、クロロ、エポキシおよびアセトキシからなる群から選ばれる）；
４）ｗ−メチル炭素によって連結した、Ｃ５〜Ｃ９α−アミノ−ｗ−メチル−ｗ−アデノシルカルボン酸；
５）ｗ−メチル炭素によって連結した、Ｃ５〜Ｃ９α−アミノ−ｗ−アザ−ｗ−メチル−ｗ−アデノシルカルボン酸；
６）ｗ−メチル炭素によって連結した、Ｃ５〜Ｃ９α−アミノ−ｗ−チア−ｗ−メチル−ｗ−アデノシルカルボン酸
からなる群から選ばれる。
ｄ）Ｚ１およびＺ２は独立して＝Ｏ、−ＮＨＲ２、−ＣＨ２Ｒ２、−ＮＲ２ＯＨからなる群から選ばれる。ここでＺ１およびＺ２は共に＝Ｏでなくてもよく、Ｒ２は、
１）水素；
２）Ｋ（ここで、ＫはＣ１〜Ｃ６の直鎖アルキル、Ｃ２〜Ｃ６の直鎖アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖アルコイル、Ｃ３〜Ｃ６の分枝アルキル、Ｃ３〜Ｃ６の分枝アルケニルおよびＣ４〜Ｃ６の分枝アルコイルからなる群から選ばれる。該Ｋは独立して、ブロモ、クロロ、エポキシおよびアセトキシからなる群から選ばれる置換基を０〜２個有している）；
３）アリール基（ここで、アリール基は、１〜２環の炭素環および１〜２環のヘテロ環からなる群から選ばれ、該アリール基は独立して、−ＣＨ２Ｌおよび−ＣＯＣＨ２Ｌからなる群から選ばれる置換基を０〜２個有している。Ｌは独立して、ブロモ、クロロ、エポキシおよびアセトキシからなる群から選ばれる）；
４）ｗ−炭素によって連結した、Ｃ４〜Ｃ８のα−アミノ−カルボン酸；
５）Ｂ（ここで、Ｂは−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＯ２、ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＨ)(ＯＪ)および−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＨ)(ＯＪ)からなる群から選ばれ、Ｊは水素、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６の分枝アルキル、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル、Ｃ３〜Ｃ６の分枝アルケニルおよびアリールからなる群から選ばれる。また、Ｂは場合により、Ｃ１〜Ｃ２のアルキル、Ｃ２のアルケニルおよびＣ１〜Ｃ２のアルコイルからなる群から選ばれる連結基によって窒素と結合していてよい）；
６）−Ｄ−Ｅ（ここで、Ｄは、Ｃ１〜Ｃ３の直鎖アルキル、Ｃ３の分枝アルキル、Ｃ２〜Ｃ３の直鎖アルケニル、Ｃ３の分枝アルケニル、Ｃ１〜Ｃ３の直鎖アルコイル、アリールおよびアロイルからなる群から選ばれる。そして、
Ｅは、−(ＰＯ３)ｎＮＭＰ（ここでｎは０〜２であり、ＮＭＰは５’−ホスフェート、３’−ホスフェートまたは塩基の芳香環によって結合したリボヌクレオチド・モノリン酸塩である）；−[Ｐ(＝Ｏ)(ＯＣＨ３)(Ｏ)]ｍ−Ｑ（ここで、ｍは０〜３であって、Ｑはリボースまたは塩基の芳香環によって結合したリボヌクレオシドである）；−[Ｐ(＝Ｏ)(ＯＨ)(ＣＨ２)]ｍ−Ｑ（ここで、ｍは０〜３であって、Ｑはリボースまたは塩基の芳香環によって結合したリボヌクレオシドである）からなる群から選ばれる。
該アリール基は、独立してＣｌ、Ｂｒ、エポキシ、アセトキシ、−ＯＧ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｇおよび−ＣＯ２Ｇからなる群から選ばれる置換基を０〜３個有しており、ここでＧは独立して、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖アルキル、Ｃ２〜Ｃ６の直鎖アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖アルコイル、Ｃ３〜Ｃ６の分枝アルキル、Ｃ３〜Ｃ６の分枝アルケニル、Ｃ４〜Ｃ６の分枝アルコイルからなる群から選ばれる。
また、Ｅはいずれの位置でＤと結合することができて、Ｄがアルキルまたはアルケニルである場合には、Ｄはアミド結合によって一方の末端または両方の末端で結合することができる）；
７）−Ｅ（ここで、Ｅは、−(ＰＯ３)ｎＮＭＰ（ここでｎは０〜２であり、ＮＭＰは５’−ホスフェート、３’−ホスフェートまたは塩基の芳香環によって結合したリボヌクレオチド・モノリン酸塩である）；−[Ｐ(＝Ｏ)(ＯＣＨ３)(Ｏ)]ｍ−Ｑ（ここで、ｍは０〜３であって、Ｑはリボースまたは塩基の芳香環によって結合したリボヌクレオシドである）；−[Ｐ(＝Ｏ)(ＯＨ)(ＣＨ２)]ｍ−Ｑ（ここで、ｍは０〜３であって、Ｑはリボースまたは塩基の芳香環によって結合したリボヌクレオシドである）からなる群から選ばれる。
該アリール基は、独立してＣｌ、Ｂｒ、エポキシ、アセトキシ、−ＯＧ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｇおよび−ＣＯ２Ｇからなる群から選ばれる置換基を０〜３個有しており、ここでＧは独立してＣ１〜Ｃ６の直鎖アルキル、Ｃ２〜Ｃ６の直鎖アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖アルコイル、Ｃ３〜Ｃ６の分枝アルキル、Ｃ３〜Ｃ６の分枝アルケニル、Ｃ４〜Ｃ６の分枝アルコイルからなる群から選ばれる。
そして、Ｅがアリールである場合には、Ｅはアミド結合によって連結していてもよい）
からなる群から選ばれる。
ｅ）Ｒ１および少なくとも１つのＲ２基が存在する場合には、Ｒ１はＲ２基に単結合もしくは二重結合によって連結して、５〜７員の環を形成してもよい。
ｆ）２つのＲ２基が存在する場合には、それらは単結合もしくは二重結合によって連結して、４〜７員の環を形成してもよい。
ｇ）Ｒ１が存在していて、Ｚ１またはＺ２が−ＮＨＲ２、−ＣＨ２Ｒ２および−ＮＲ２ＯＨからなる群から選ばれる場合には、Ｒ１はＺ１またはＺ２のいずれかの炭素または窒素と単結合または二重結合によって結合して、４〜７員の環を形成してもよい］
【０１２２】
クレアチン、クレアチンホスフェートおよび多数のクレアチンナログを商業的に入手することができる。加えて、クレアチンのアナログを通常の方法によって製造することができる。例えば、式Ｉによって包含される少なくともいくつかのアナログを製造するために、クレアチンを出発物質として使用することができる。適当な合成試薬（例えば、アルキル化剤、アルケニル化剤またはアルキニル化剤）を、それぞれの基を標的部位と結合させるのに使用することができる。別法として、クレアチン構造を改変するのに、スペーサー基を挿入することができる試薬を使用してもよい。目的部位を合成試薬によって標的とする一方で、該標的部位以外の部位を従来の保護基を用いて保護する。
【０１２３】
クレアチンアナログが環構造を有している場合には、該アナログをシクロクレアチンについて記載の方法と類似した方法で製造することができる（Ｗａｎｇ，Ｔ．によるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３９：３５９１−３５９４（１９７４））。環を形成する前または後に、様々な他の置換基を導入することができる。
【０１２４】
多数のクレアチンアナログがこれまでに製造されて、記載されている（ＲｏｗｌｅｙらによるＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９３：５５４２−５５５１（１９７１）；ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎらによるＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍｎ．，２４７：４３８２−４３８８（１９７２）；Ｎｇｕｙｅｎ，Ａ．Ｃ．Ｋ．による「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｎｚｙｍｅ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｕｓｉｎｇ  ｃｒｅａｔｉｎｅ  ａｎａｌｏｇｓ」，Ｔｈｅｓｉｓ，Ｄｅｐｔ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，カリフォルニア大学、サンフランシスコ（１９８３）；ＬｏｗｅらによるＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２２５：３９４４−３９５１（１９８０）；ＲｏｂｅｒｔｓらによるＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６０：１３５０２−１３５０８（１９８５）；ＲｏｂｅｒｔｓらによるＡｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，２２０：５６３−５７１（１９８３）；およびＧｒｉｆｆｉｔｈらによるＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２５１：２０４９−２０５４（１９７６））。上記のこれら引用文献は本明細書の一部を構成する。上記の文献に加えて、Ｋａｄｄｕｒａｈ−Ｄａｕｏｋらによる（ＷＯ９２／０８４５６、ＷＯ９０／０９１９２、米国特許第５，３２４，７３１号、米国特許第５，３２１，０３０号）もまた、大多数のクレアチンアナログの製造についての引用を与える。クレアチンピルベートおよびクレアチンアスコルベートの製造については、一連の特許ＷＰＩ  ９８−４８１１２３／１９９８４１；ＷＰＩ  ９８−４５７９９７／１９９８４０；ＷＰＩ  ９８−３８７６５１／１９９８３３に記載されている。これらは本発明の一部を構成する。
【０１２５】
現在入手することができるか、または製造されているクレアチン化合物としては、例えば、クレアチン、ｂ−グアニジノプロピオン酸、グアニジノ酢酸、クレアチンホスフェート二ナトリウム塩、シクロクレアチン、ホモシクロクレアチン、ホスフィン酸クレアチン（phosphinic creatine）、ホモクレアチン、エチルクレアチン、シクロクレアチンホスフェート二リチウム塩およびグアニジノ酢酸ホスフェート二ナトリウム塩、４−グアニジノ安息香酸およびその誘導体、クレアチンピルベート、クレアチンアスコルベートなどを含む。
【０１２６】
クレアチンホスフェート化合物を、化学的にまたは酵素的に製造することもできる。化学的な製造についてはよく知られている。Ａｎｎｅｓｌｅｙ，Ｔ．Ｍ．およびＷａｌｋｅｒ，Ｊ．Ｂ．によるＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，（１９７７），７４，１８５−１９０：Ｃｒａｍｅｒ，Ｆ．、Ｓｃｈｅｉｆｆｅｌｅ，Ｅ．およびＶｏｌｌｍａｒ，Ａ．によるＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．，（１９６２）、９５，１６７０−１６８２。
【０１２７】
生成物の塩は、通常のプロトコールを用いて他の塩に変換することができる。酵素学的な製造は、クレアチンキナーゼ酵素（これは商業的に入手可能である）を使用してクレアチン化合物をリン酸化する。リン酸化において、ＡＴＰはクレアチンキナーゼによって必要とされ、したがって、絶えず補充されて反応を前進させる必要がある。クレアチンキナーゼ反応とＡＴＰを産生する別の反応とを組合せて、その反応を前進させる必要がある。得られた化合物の純度は、公知の分析技術（例えば、１Ｈ  ＮＭＲ、１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣおよび元素分析を含む）を用いて確認することができる。
【０１２８】
投与方法
クレアチン化合物を、苦しんでいる個体に、単独で、または別のクレアチンアナログもしくは他の薬剤と組み合わせて投与することができる。その他の薬剤としては、認可された治療薬、酸化的損傷を防止するサプリメント、エネルギー増強剤、糖類、代謝の中間体および栄養剤などであり得る。クレアチン化合物を、医薬的に許容し得る担体中の医薬的に許容し得る塩として投与することができる。該化合物を、様々な経路によって被験者に投与することができ、該経路としては、例えば、局所、経口（食事）、経皮または非経口（例えば、皮下、筋肉内、静脈注射、ボーラス注入または連続注入）の投与経路を含むが、必ずしもこれらに限定されない。クレアチンアナログを含有する組成物の有効な量（すなわち、個体における所望の効果を得るのに十分な量）をその個体に投与する。投与する薬物の実際の量は、例えば、個体の大きさおよび年齢などの因子に加えて、症状の重症度、他の医学的状態および所望する処置の目標に依存するであろう。上記の通り、化合物は局所投与することが好ましい。
【０１２９】
これまでの研究では、インビボでのクレアチン化合物の投与および効能について記載している。例えば、クレアチンホスフェートは、心臓疾患を有する患者に静脈内注射によって投与されている。最大８グラム／日まで、有害な副作用なしで投与されている。アスリートおよびボディービルダーは、１日に２〜３０ｇのクレアチンモノ水和物を摂取し、初期のローディング期には１日に約２０ｇを使用し、その後はレベルを持続するために１日に約２〜５ｇを使用する。筋肉の虚血発症中にＡＴＰレベルを持続するかまたは硬直を遅らせるための、選択したクレアチンキナーゼ基質アナログの効能については研究されている。ある研究においては、シクロクレアチンをマウス、ラットおよびニワトリに与えると、これらの動物において十分に許容であることが分かった。孵化直後のニワトリに、１％のシクロクレアチンを含有する食餌を与えた。抗生物質の存在下では、該ニワトリは１％のシクロクレアチンに対しては許容であって、有意な死亡率を有しないが、該ニワトリはコントロールのニワトリよりも成長が遅かった（Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，Ｇ．Ｒ．およびＪ．Ｂ．ＷａｌｋｅｒによるＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２５１（７）：２０４９−２０５４（１９７６））。別の研究において、マウスに１％のシクロクレアチンを含有する食餌を１０日間与えた（Ａｎｎｅｓｌｅｙ，Ｔ．Ｍ．およびＪ．Ｂ．ＷａｌｋｅｒによるＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２５３（２２）：８１２０−８１２５（１９７８））。食餌の最大１％までのシクロクレアチンを２週間または４週間以上、マウスに与えたが、大きな有害な副作用はなかった。ＬｉｌｌｅらによるＣａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５３：３１７２−３１７８（１９９３）。動物にシクロクレアチン（例えば、食餌の１％）を与えることにより、異なる器官にシクロクレアチンの蓄積（ｎＭ単位の濃度）が生じることが分かった。例えば、シクロクレアチンは、食餌の１％のシクロクレアチンを与えたラットにおいて、筋肉、心臓および脳に取り込まれることが報告されている。Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，Ｇ．Ｒ．およびＪ．Ｂ．ＷａｌｋｅｒによるＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２５１（７）：２０４９−２０５４（１９７６）。これまでに示されている通り、食餌の１％のシクロクレアチンを投与した場合に、シクロクレアチンの抗ウイルス活性が観察されている。上記の引用研究の多数は、クレアチンアナログが血液脳関門を通過できることを示している。食餌の１％〜３％のクレアチンは、ハンチントン病において有利な効果を有することが分かった。
【０１３０】
クレアチン化合物を、選択した投与経路に従って製剤化することができる（例えば、エマルション、液剤、クリーム剤、散剤、錠剤、カプセル剤、経皮パッチ、移植可能なカプセル剤）。クレアチンアナログを含有する適当な組成物を、生理学的に許容し得るビヒクルまたは担体中に製造することができる。例えば、錠剤形態の組成物は、目的に応じて１つ以上の添加物を含むことができ、該添加物としては例えば、充填剤（例えば、ラクトース）、結合剤（例えば、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、アラビアガム）、芳香剤、着色剤またはコーティング物質が挙げられる。通常の液剤またはエマルションの場合には、担体としては水性またはアルコール性／水性の溶液、乳濁液または懸濁液（これらは、生理食塩水および緩衝化した媒質を含む）を含めることができる。非経口ビヒクルとしては、塩化ナトリウム溶液、リンガーデキストロース、デキストロースと塩化ナトリウム、乳酸リンガーまたは固定油を含めることができる。加えて、静脈内ビグクルとしては、例えば液体の栄養補給剤および電解質補給剤（例えば、リンガーデキストロースをベースとする補給剤）を含めることができる。保存剤および他の添加物が存在してもよい。例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤および不活性ガスを加えることができる（通常、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ’ｓ  Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６版、Ｍａｃｋ編、１９８０を参照のこと）。
【０１３１】
用語「投与」とは、クレアチン化合物が、被験者において神経系の疾患を予防し、寛解し、抑止し、および／または排除するというそれらの意図する機能を発揮することができる投与経路を含めることを意図する。使用することができる投与経路の例としては、注射（局所、経口、皮下、静脈内、非経口、腹膜内、吸入、経皮および直腸）を含めることができる。投与経路に応じて、意図する機能を発揮する能力に対して有害な影響を及ぼす天然の条件から保護するために、クレアチン様化合物を、ミネラルと一緒にまたはその中でコーティングすることができる。クレアチン様化合物の投与は、加齢の症状を軽減し、寛解し、または除去するのに有効な用量および期間で、行なうことができる。投与レジメを、化合物の治療学的または予防学的な応答を改善する目的で、調節することができる。例えば、いくつかに分割した用量を１日で投与したり、または該用量を治療学的な状況の緊急性によって示される通りに、比例して減少させることができる。
【実施例】
【０１３２】
本発明の実施例
１．ＦＡＬＳマウスにおいて、１％クレアチン補給が３−ニトロチロシン／チロシン濃度に及ぼす影響
酸化的損傷は、一酸化窒素産生および過酸化亜硝酸産生の活性化（これらは、プロテインのニトロ化を生じる）に関与している。プロテインのニトロ化は、チロシンに対する３−ニトロチロシンの比率を測定することによって決定することができた。ＦＡＬＳマウスは、家族性ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）を有する患者においてみられる、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ由来の変異体を発現するトランスジェニック動物である。これらの動物は、運動ニューロンの損失および筋肉の脱力感を徐々に伴なってＡＬＳを発症し、１３５日以内に死亡する。酸化的ストレスは、運動ニューロンの死と関連している。３−ニトロチロシンのレベルは、これらのマウスの脊髄において有意に増加する（Ｆｅｒｒａｎｔｅによる１９９７年）。記載の通り、Ｇ９３Ａ突然変異を有するトランスジェニックマウスおよび同腹仔コントロール（各群は８匹のマウスである）に、７０日齢にて１％のクレアチン食かまたは非補給食を与え、その後、３−ニトロチロシンの測定のために１２０日齢で屠殺した（Ｆｅｒｒａｎｔｅによる１９９７年）。図１（左のパネル）は、クレアチンがトランスジェニックＦＡＬＳの下方脊髄におけるより高レベルな３−ニトロチロシン／チロシンを有意に阻害することができることを示す。また、右パネルは、クレアチンが上方脊髄における３−ニトロチロシン／チロシンの産生の活性化を阻害することができることを示している。
【０１３３】
２．ＦＡＬＳマウス中の生成物によって、サリチル酸のその副生成物への変換率により測定される、１％クレアチン補給がヒドロキシラジカルの産生に及ぼす影響
インビボにおける遊離ラジカル産生のレべルは、微量透析法（Ｍａｔｔｈｅｗｓらによる１９９８年）を用いて測定することができる。ミトコンドリアの毒素である３−ニトロプロピオン酸を投与することにより、線条体におけるサリチル酸の２，３−ＤＨＢＡへの変換が有意に増加し、この変換はＣｕ、Ｚｎ  ＳＯＤを過剰発現するマウスにおいて遮断される（Ｂｏｇｄａｎｏｖらによる、１９９８年）。本明細書において、我々は、３−ニトロプロピオン酸（３−ＮＰ）を全身投与することにより、非補給食を与えたＧ９３Ａトランスジェニックマウスにおいて４−ＨＢＡの３，４−ＤＨＢＡへの変換が有意に増加することを示す（図２）。１％のクレアチン補給食を与えた動物の場合には、３−ＮＰを投与後の３，４−ＤＨＢＡ/４ＨＢＡの有意な増加はなかった。このことは、クレアチンが加齢に関連する損傷に関与しているヒドロキシラジカルの産生を最小限とすることができることを示している。
【０１３４】
３．クレアチンを与えたコントロール動物およびシクロクレアチンを与えたコントロール動物における、マロン酸の線条体内の注入後の２，３および２，５ＤＨＢＡ、並びに３ニトロチロシン（酸化的ストレスの指標）の産生
マロン酸を注入後の線条体の組織におけるヒドロキシラジカルのレベルを側定するために、サリチル酸ヒドロキシラジカルをトラップする方法を使用した。マロン酸の線条体内注入を行なう前に、各群の８匹の動物に標準食かまたは１％のクレアチンもしくは１％のシクロクレアチンを補給した食餌を２週間与えた。マロン酸の注入を行なう直前に、動物に２００ｍｇ／ｋｇのサリチル酸を注射して、約１時間後に屠殺した。次いで、線条体を２ｍｍの厚さのスライスですぐに解剖して、このものを冷却した０．１Ｍ過塩素酸（０．２５ｍＬ）中にいれた。続いて、試料を超音波処理し、すぐに凍結し、解凍して２回遠心分離した。上清のアリコートを１６−電極電気化学的検出を用いたＨＰＬＣによる分析を行なった（Ｂｅａｌらによる１９９０年）。サリチル酸、２，３および２，５ＤＨＢＡ、チロシン、３−ニトロチロシンについて、それぞれ２０．５、９．４、６．３、１０．５、１８．２分の保持時間で、８４０、２４０、１２０、６００および８００ｍＶでの酸化によって電気化学的に測定を行なった。異なる脳のサリチル酸濃度についてＤＨＢＡ濃度を規格化するために、該データをサリチル酸に対する２，３および２，５ＤＨＢＡの比率として表わす。同様に、３−ニトロチロシンレベルをチロシンレベルに規格化させた。我々はまた、２週間の１％クレアチン補給が３−ＮＰによって誘発される３−ニトロチロシンレベルの増加に与える影響についても調べた。雄性スプレーグドーリーラットについて、２０ｍｇ／ｋｇの用量で３−ＮＰを腹腔内処理した後、３時間で屠殺した。各群について１０匹の動物を調べた。該線条体を解剖して、冷却した０．１Ｍの過塩素酸中にいれた。３−ニトロチロシンおよびチロシンの濃度を、電気化学検出を用いたＨＰＬＣによって測定を行なった（Ｍａｔｔｈｅｗｓによる、１９９８年）。統計学上の比較を、独立スチューデントｔ−検定または一元分散分析を行い、続いて事後比較のために、フィッシャープロテクト（protected）最小有意差検定によって行なった。
【０１３５】
図３は、クレアチンおよびシクロクレアチンが、ミトコンドリアの毒素であるマロン酸を注入後の、サリチル酸誘導体である２，３ＤＨＢＡまたは２，５ＤＨＢＡのレベルの増加を防止することができることを示す。このことにより、クレアチン化合物が、実際に酸化的ストレスおよびミトコンドリア機能不全に関与するヒドロキシラジカルの産生を防止することを確認する。図３はまた、クレアチンおよびシクロクレアチンがミトコンドリアの毒素であるマロン酸によって誘発されるプロテインのニトロ化に対して保護的な効果を有することを示す。一酸化窒素および過酸化亜硝酸の産生は、酸化的損傷のカスケードの一部である。図４は、別のミトコンドリア毒素である３−ＮＰによって誘発されるプロテインのニトロ化に対するクレアチンの保護的な効果を例示する。
【０１３６】
上記の実験結果の結論は、酸化的ストレスのカスケードから防止する際のクレアチンキナーゼシステムおよびクレアチン化合物の機能の重要性を確認するものである。加齢のプロセスは、ヒドロキシラジカル様分子、一酸化窒素および過酸化亜硝酸の産生が原因で生じるミトコンドリア機能不全および酸化的損傷に関与していると考えられる。我々の結果は、加齢のプロセスの間にクレアチン化合物が損傷を実際に最小限とすることができることを強く示唆するものである。
【０１３７】
有用性
本発明において、加齢または侵襲に関連する皮膚の損傷の予防または治療のために、クレアチン化合物を個体（例えば、哺乳動物）に単独でまたは別の化合物と組合せて投与することができる。皮膚保存のための薬物として、クレアチン化合物は、クレアチンキナーゼ／ホスホクレアチン機能、エネルギー状態、酸化的損傷および／または細胞の生存を改変し、その結果、加齢、ＵＶ放射への曝露、ストレス、疲労または他の侵襲における皮膚損傷への直接的および／または間接的な影響を防止、寛解、抑止または排除することができる。クレアチン化合物と一緒に投与することができる他の化合物としては、例えば抗酸化剤、ビタミン、エネルギー増強剤およびスキンケアのために用いられる他の薬物を含む。
【０１３８】
様々な皮膚疾患をクレアチンまたはクレアチンアナログを用いて処置することができ、該疾患としては、例えば加齢または有害な日光の放射において誘発される損傷を含むが、これらに限定されない。クレアチンまたはクレアチンアナログを、損傷の重症度を軽減するため、またはその発症を抑制するために使用することができる。クレアチン、クレアチンホスフェートまたはアナログ（例えば、３−グアニジノプロピオン酸、グアニジノアセテート、クレアチン−ピルベート、クレアチンアスコルベート）を、加齢に関連する皮膚損傷を処置するために使用することができる。
【０１３９】
均等物
本明細書に記載の本発明のある実施態様についての多数の均等物は、１つ以上の通常の実験操作を用いて、当該分野の当業者によって認識されるかまたは確認され得るであろう。該均等物は特許請求の範囲に包含されることを意図する。
【０１４０】
本明細書における全ての文献、特許および特許出願は、本明細書の一部を構成する。
【図１】
2014240406.tif 000007
【図２】
2014240406.tif 000008
【図３】
2014240406.tif 000009
【図４】
2014240406.tif 000010