(57)【要約】      （修正有）【課題】有用な経皮的送達システムの提供。【解決手段】経皮的薬物含有投薬単位であって、経皮的に送達される薬物に実質的に不浸透性の支持層；支持層と接触している第一ポリマー性接着マトリックスであって、その中に薬物を分散させていて且つ薬物の第一送達プロフィール速度を有するもの；該第一ポリマー性接着マトリックスと接触している第二ポリマー性接着マトリックスであって、その中に薬物を分散させていて且つ薬物の第二送達プロフィールを有し、第一ポリマー性接着マトリックスは、薬物を、第二ポリマー性接着マトリックスより速やかにまたは遅く放出する。【選択図】図１
2014196327.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経皮的薬物含有投薬単位であって、
（ａ）経皮的に送達される薬物に実質的に不浸透性の支持層；
（ｂ）該支持層と接触している第一ポリマー性接着マトリックスであって、その中に該
薬物を分散させていて且つ該薬物の第一初期送達速度を有するもの；
（ｃ）該第一ポリマー性接着マトリックスと接触している第二ポリマー性接着マトリッ
クスであって、その中に該薬物を分散させていて且つ該薬物の第二初期送達速度を有し、
ここにおいて、該第二初期送達速度が、該第一初期送達速度とは異なるもの；および
（ｄ）該第二ポリマー性接着マトリックスと少なくとも一部分接触している剥離ライナ
ー
を含む積層品を含む経皮的薬物含有投薬単位。
【請求項２】
前記第一ポリマー性接着マトリックスが、前記薬物を、前記第二ポリマー性接着マトリ
ックスより遅く送達する、請求項１に記載の経皮的薬物含有投薬単位。
【請求項３】
前記第二ポリマー性接着マトリックスが、前記薬物を、前記第一ポリマー性接着マトリ
ックスより遅く送達する、請求項１に記載の経皮的薬物含有投薬単位。
【請求項４】
前記第一接着マトリックスおよび第二接着マトリックスの一方が、該接着マトリックス
の内のもう一方の場合より少なくとも約１０％早い、ある一定量の前記薬物の初期送達速
度を有する、請求項１に記載の経皮的薬物含有投薬単位。
【請求項５】
前記第一ポリマー性接着マトリックスかまたは前記第二ポリマー性接着マトリックスが
、アクリル系接着剤を含む、請求項１に記載の経皮的薬物含有投薬単位。
【請求項６】
前記第一接着マトリックスが、アクリル系接着剤を含み、そして前記第二接着マトリッ
クスが、シリコーン接着剤を含む、請求項１に記載の経皮的薬物含有投薬単位。
【請求項７】
前記第一接着マトリックスが、アクリル系接着剤を含み、そして前記第二接着マトリッ
クスが、ポリイソブチレン接着剤を含む、請求項１に記載の経皮的薬物含有投薬単位。
【請求項８】
前記シリコーン接着剤が、標準シリコーン接着剤またはアミン相溶性シリコーン接着剤
を含む、請求項６に記載の経皮的薬物含有投薬単位。
【請求項９】
経皮的薬物含有投薬単位であって、
（ａ）経皮的に送達される薬物に実質的に不浸透性の支持層；
（ｂ）該支持層と接触している第一ポリマー性接着マトリックスであって、その中に該
薬物を分散させていて且つ該薬物の第一初期送達速度を有するもの；
（ｃ）該第一接着マトリックスと接触している第二ポリマー性接着マトリックスであっ
て、その中に該薬物を分散させていて且つ該薬物の第二初期送達速度を有するもの；
（ｄ）該第二接着マトリックスと接触している第三ポリマー性接着マトリックスであっ
て、その中に該薬物を分散させていて且つ該薬物の第三初期送達速度を有するもの；およ
び
（ｅ）該第三ポリマー性接着マトリックスと少なくとも一部分接触している剥離ライナ
ー
を含む積層品を含み；
ここにおいて、少なくとも二つの該マトリックスの該初期送達速度が、互いに異なる、
経皮的薬物含有投薬単位。
【請求項１０】
前記第一ポリマー性接着マトリックスと第二ポリマー性接着マトリックスとの間に、少
なくとも一つの追加の薬物含有ポリマー性接着マトリックスを更に含む、請求項９に記載
の経皮的薬物含有投薬単位。
【請求項１１】
前記第一初期送達速度、第二初期送達速度および第三初期送達速度が各々、該他の初期
送達速度とは異なる、請求項９に記載の経皮的薬物含有投薬単位。
【請求項１２】
前記第一接着マトリックスおよび第三接着マトリックスかまたは前記第二接着マトリッ
クスが、アクリル系接着剤を含む、請求項９に記載の経皮的薬物含有投薬単位。
【請求項１３】
前記薬物が、心臓血管薬、アンドロゲン性ステロイド、エストロゲン、プロゲステロン
薬、中枢神経系に作用する薬物、栄養剤、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、縮瞳薬、外皮用薬
、鎮痙薬、抗うつ薬、抗癌薬、抗糖尿病薬、抗エストロゲン、抗精神病薬、抗感染薬、抗
アレルギー薬、解熱薬、抗片頭痛薬または精神安定薬を含む、請求項１に記載の経皮的薬
物含有投薬単位。
【請求項１４】
前記薬物が、エストロゲンまたはエストロゲンおよびプロゲスチンの組合せを含む、請
求項１に記載の経皮的薬物含有投薬単位。
【請求項１５】
前記エストロゲンが、経皮吸収性であるエストラジオールまたはそのモノエステルまた
はジエステルを含む、請求項１４に記載の経皮的薬物含有投薬単位。
【請求項１６】
前記プロゲスチンが、ノルエチンドロン（norethindrone）アセテートまたはレボノル
ゲストレル（levonorgestrel）を含む、請求項１４に記載の経皮的薬物含有投薬単位。
【請求項１７】
経皮的薬物含有投薬単位であって、
（ａ）経皮的に送達される薬物に実質的に不浸透性の支持層；
（ｂ）該支持層と接触している第一ポリマー性接着マトリックス；
（ｃ）該第一ポリマー性接着マトリックスと接触している第二ポリマー性接着マトリッ
クス；および
（ｄ）該第二ポリマー性接着マトリックスと少なくとも一部分接触している剥離ライナ
ー
を含む積層品を含み、
ここにおいて、経皮的に送達される薬物を、最初に、該第一接着マトリックスおよび第
二接着マトリックスの少なくとも一つ中に懸濁させまたは分散させ、そしてここにおいて
、該薬物が、該第一接着マトリックスおよび第二接着マトリックスの双方中に懸濁してい
るまたは分散している場合、該薬物を、最初に、該第一接着マトリックスから、該第二接
着マトリックスの初期送達速度とは異なる速度で送達する経皮的薬物含有投薬単位。
【請求項１８】
約０．１％ｗ／ｗ〜約４．０％ｗ／ｗの薬物を含む、請求項１に記載の経皮的薬物含有
投薬単位。
【請求項１９】
約０．１％〜約４．０％の前記エストロゲンを含む、請求項１４に記載の経皮的薬物含
有投薬単位。
【請求項２０】
約０．１％〜約２０％のプロゲスチンを更に含む、請求項１９に記載の経皮的薬物含有
投薬単位。
【請求項２１】
薬物の経皮投与を必要としている個体に薬物を経皮投与する方法であって、該個体の皮
膚に、
（ａ）経皮的に送達される薬物に実質的に不浸透性の支持層；
（ｂ）該支持層と接触している第一ポリマー性接着マトリックスであって、その中に該
薬物を分散させていて且つ該薬物の第一初期送達速度を有するもの；および
（ｃ）該第一ポリマー性接着マトリックスと接触している第二ポリマー性接着マトリッ
クスであって、その中に該薬物を分散させていて且つ該薬物の第二初期送達速度を有し、
ここにおいて、該第二送達速度が、該第一送達速度とは異なるもの
を含む経皮的投薬単位を適用することを含む方法。
【請求項２２】
経皮的投薬単位が、
前記第二接着マトリックスと接触している第三ポリマー性接着マトリックスであって、
その中に前記薬物を分散させていて且つ該薬物の第三初期送達速度を有するもの
を更に含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記初期送達速度が各々、他のものと異なる、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願のクロス・リファレンス
[001]本出願は、本明細書中にそのまま援用される、２００４年３月９日に出願され且
つ米国特許公報２００５／０２０２０７３号として公開されている米国特許出願第１０／
７９５，５８４号に優先権を主張する。本出願は、更に、本明細書中にそのまま援用され
る、２００５年２月１８日に出願され且つＷＯ２００５／０９１８５２号として公開され
ているＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００５２２３号に優先権を主張する。
【０００２】
[002]本発明は、皮膚を介する薬物などの物質の送達用の経皮的感圧接着剤送達システ
ムに関する。より詳しくは、本発明は、多層接着マトリックスを含むこのようなシステム
に関する。
【背景技術】
【０００３】
[003]特定の薬物を時間経過中に制御方式で送達する周知の方法は、薬物を含有する感
圧接着剤などの経皮的組成物の使用による。既知の送達システムは、ポリマー性マトリッ
クスおよび／または感圧接着剤配合物などの担体中への所望の薬物の包含を必要とする。
このような送達システムが遭遇する問題は、経皮吸収の速度および持続時間への不十分な
制御を包含していたので、いろいろな組成物は、所望の薬物の放出および送達単位（deli
very unit）の効力の制御を最大限にするように開発されてきた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
[004]多数の商業的に有用な経皮的送達システムが生産されてきたが、更なる改善が求
められている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
[005]本発明により、経皮的薬物含有投薬単位は、
（ａ）経皮的に送達される薬物に実質的に不浸透性の支持層；
（ｂ）支持層の少なくとも一部分と接触している第一ポリマー性接着マトリックスであ
って、その中に薬物を分散させていて且つ薬物の第一初期送達プロフィールを有するもの
；
（ｃ）その第一ポリマー性接着マトリックスの少なくとも一部分と接触している第二ポ
リマー性接着マトリックスであって、その中に薬物を分散させていて且つ薬物の第二送達
プロフィールを有し、ここにおいて、その第二送達プロフィールが、その第一送達プロフ
ィールとは異なるもの；および
（ｄ）第二ポリマー性接着マトリックスの少なくとも一部分と接触している除去可能な
剥離ライナー
を含む。
【０００６】
[006]本発明は、更に、薬物の経皮投与を必要としている個体に薬物を経皮投与する方
法であって、その個体の皮膚に、
（ａ）経皮的に送達される薬物に実質的に不浸透性の支持層；
（ｂ）支持層の少なくとも一部分と接触している第一ポリマー性接着マトリックスであ
って、その中に薬物を分散させていて且つ薬物の第一初期送達プロフィールを有するもの
；および
（ｃ）その第一ポリマー性接着マトリックスの少なくとも一部分と接触している第二ポ
リマー性接着マトリックスであって、その中に薬物を分散させていて且つ薬物の第二送達
プロフィールを有し、ここにおいて、その第二送達プロフィールが、その第一送達プロフ
ィールとは異なるもの
を含む経皮的投薬単位を適用することを含む方法を含む。
【０００７】
[007]第一ポリマー性接着マトリックスは、薬物を、第二ポリマー性接着マトリックス
より速やかにまたは遅く放出することができる。それら二つのマトリックスの選択によっ
て、皮膚を介する薬物の送達プロフィールは、単一の接着マトリックスのみを含む送達デ
バイスでは不可能な程度に、選択的に変更し且つ制御することができる。
【０００８】
[008]所望ならば、それら組成物は、更に、架橋剤、可塑剤、粘着付与剤、増量剤、酸
化防止剤および賦形剤または浸透促進剤（penetration enhancers）を含めた、感圧接着
剤での使用について知られている他の成分を含有するまたは用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】[009]図１は、本発明による二重層マトリックスを含めた三つのマトリックスの経皮的流動（送達速度）を示すグラフである。
【図２】[010]図２は、図１の三つのマトリックスの累積送達を示すグラフである。
【図３ａ】[011]図３ａおよび図３ｂは、緩慢皮膚接触接着剤接着二重層の累積送達を示すグラフである（すなわち、より遅い初期薬物送達速度を有する接着マトリックスは、皮膚接触層である）。図３ａは、急速接着剤モノリスおよび本発明によるいくつかの二重層マトリックスの in vitro 経皮データを示す。
【図３ｂ】図３ｂは、急速接着剤モノリスおよび本発明によるいくつかの二重層マトリックスの多項相関を示す。
【図４ａ】[012]図４ａおよび図４ｂは、緩慢皮膚接触接着剤二重層の３次元相関グラフである。図４ａは、緩慢皮膚接触接着剤二重層の３−Ｄ累積送達相関を示す。
【図４ｂ】図４ｂは、緩慢皮膚接触接着剤二重層の３−Ｄ流動相関を示す。
【図５ａ】[013]図５ａおよび図５ｂは、急速皮膚接触接着剤接着二重層の累積送達を示すグラフである（すなわち、より速い初期薬物送達速度を有する接着マトリックスは、皮膚接触層である）。図５ａは、本発明によるいくつかの二重層マトリックスの in vitro 経皮データを示す。
【図５ｂ】図５ｂは、本発明によるいくつかの二重層マトリックスの多項相関を示す。
【図６ａ】[014]図６ａおよび図６ｂは、急速皮膚接触接着剤二重層の３次元相関グラフである。図６ａは、急速皮膚接触接着剤二重層の３−Ｄ累積送達相関を示す。
【図６ｂ】図６ｂは、急速皮膚接触接着剤二重層の３−Ｄ流動相関を示す。
【図７】[015]図７は、その構成成分モノリスに相対するいろいろな層厚み比率を有する二重層システムの、一定の平均濃度における熱力学的活性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
[016]本発明は、皮膚を介する薬物の送達に適する皮膚用組成物に関する。それら組成
物は、所望の薬物送達プロフィールを与えるように選択され且つ重層することができる二
つまたはそれを超える異なった接着マトリックスの独特の組合せによって、極めて制御さ
れた薬物送達を可能にする。
【００１１】
[017]具体的には、本発明の組成物は、
（ａ）経皮的に送達される薬物に実質的に不浸透性の支持層；
（ｂ）支持層の少なくとも一部分と接触している第一ポリマー性接着マトリックスであ
って、その中に薬物を分散させていて且つ薬物の第一送達プロフィールを有するもの；
（ｃ）その第一ポリマー性接着マトリックスの一部分と接触している第二ポリマー性接
着マトリックスであって、その中に薬物を分散させていて且つ薬物の第二送達プロフィー
ルを有するもの；および
（ｄ）第二ポリマー性接着マトリックスの少なくとも一部分と接触している除去可能な
剥離ライナー
を含む。
【００１２】
[018]二マトリックス組成物中の第一および第二ポリマー性接着マトリックスは、それ
ぞれ、アンカー接着剤層および皮膚接触接着剤層とも称されるであろう。それらは、各々
の層からの薬物送達速度に有意差が存在するように選択される。更に、それら二つの接着
剤は、二つの層各々において、薬物または所望の賦形剤の溶解性、混和性または安定性な
どの一つまたはそれを超える他の物理的特性に有意差が存在するように選択することもで
きるが、それは、その組成物からのおよびその組成物を着用しているヒトの皮膚を介する
薬物の送達に更に影響を及ぼすことがありうる。本明細書中で用いられる「有意差」は、
二つの接着マトリックスまたは層の間の少なくとも約１０％〜１００％、好ましくは、少
なくとも約１５％〜６０％の薬物送達差を意味する。二層間の所望の薬物送達速度差は、
二つの接着マトリックスの選択によって、または各々の層の相対厚みの選択肢と組み合わ
せた各々のマトリックスの接着剤の選択によって簡単に達成することができる。
【００１３】
[019]第一および第二接着マトリックスは、薬物送達速度が、最初は、第二マトリック
スまたは皮膚接触層から、第一マトリックスまたはアンカー層からの場合より速いように
選択することができる。このような場合、着用者の皮膚を介して送達される薬物の初期バ
ーストまたはスパイクの後、より遅い且つより一定の薬物放出が存在するであろう。或い
は、それら接着マトリックスは、薬物送達速度が、最初は、第一マトリックスまたはアン
カー層から、第二マトリックスまたは皮膚接触層からの場合より速いように選択すること
ができる。このようなシステムは、それら二つの層の厚みに依存した送達プロフィールの
同調を可能にする。具体的には、皮膚に接触している、より遅く送達する接着剤層は、皮
膚を介する送達を制御し、そしてより速く送達する接着剤層の速く薬物を送達する性質を
モジュレーションする。このような場合、それらマトリックスの厚みおよび組成および薬
物濃度に依存して、おそらくは、特定の適用後時間における送達の「バースト」を伴って
、連続的薬物送達が存在するであろう。例えば、そのバーストは、皮膚接触層が有するこ
とがありうるいずれの律速性も克服するほど大きい駆動力を有するアンカー層による薬物
および成分の放出によって説明されうると考えられる。このような放出パターンは、例え
ば、日周期リズム（例えば、テストステロン）を模擬するように身体に薬物を送達する場
合に有用である。
【００１４】
[020]接着マトリックスからの放出速度は、その機能的寿命の経過にわたって変更する
ことができる。しばしば、これは、着用者の皮膚の表面からの水または他の成分の吸収に
よって引き起こされる。或いは、皮膚接触マトリックス中に消耗性の浸透遅延剤を包含し
て、または皮膚接触マトリックスに固形薬物結晶を負荷して、皮膚を介する薬物の初期送
達を損なうことができる。
【００１５】
[021]本発明の一つの態様において、組成物は、三つまたは四つまたは五つの接着マト
リックスなどの三以上の接着マトリックスを含む。例えば、組成物は、支持層と接触して
いる接着マトリックスと、剥離ライナーと接触している接着マトリックスとの間に挟まれ
た一つまたはそれを超える追加の接着マトリックスを含みうると考えられる。三つまたは
それを超えるマトリックスを包含する利点は、異なった層の使用によってかまたは、送達
速度を変更するまたは制御するように異なった賦形剤を異なった層に加えることによって
、送達速度を制御する能力を増加させていることである。他の利点には、増加した化学安
定性、加工上の、化粧品用のまたは物理的な（改善された着用）利点が含まれる。組成物
中に三以上の接着マトリックスが存在する場合、それらマトリックスの一つからの薬物の
初期送達速度は、他のマトリックスの少なくとも一つからのそれとは異なる。一つの態様
において、各々のマトリックスにおける初期薬物送達速度は、互いのマトリックスのそれ
とは異なる。
【００１６】
[022]本発明の組成物または単位剤形中で用いられる接着剤は、粘着性であるまたは触
れるとべたつくものであり、しかも典型的には、緩圧の適用時に皮膚などの支持体に付着
するものである。したがって、それらは、しばしば、感圧接着剤と称される。
【００１７】
[023]各々の接着マトリックス層の選択肢は、経皮送達デバイスに慣用的に用いられる
いずれの感圧接着剤から得ることができるが、但し、選択される二つのマトリックスは、
有意に異なった薬物送達速度を有するという条件付きである。一つの好ましい態様におい
て、一つのマトリックスは、アクリル系接着剤を含み、そして他のマトリックスは、シリ
コーン接着剤を含む。この組合せにおいて、アクリル系接着剤は、比較的遅い送達特性を
有する；シリコーン接着剤は、より速い送達特性を有する。第二の好ましい態様において
、一つのマトリックスは、アクリル系接着剤を含み、そして他は、ポリイソブチレン接着
剤を含む。この態様において、アクリル系接着剤は、再度、比較的遅い送達特性を有する
；ポリイソブチレン接着剤は、薬物をより速く送達する。
【００１８】
[024]組成物が、三つの接着マトリックスを含む場合、それは、例えば、二つのシリコ
ーン接着剤層の間に挟まれたアクリル系接着剤層、または二つのアクリル系接着剤層の間
のシリコーン接着剤層を含むことがありうる。或いは、各々の層は、シリコーン・ポリイ
ソブチレン・アクリレート接着剤多層システムなどの異なったポリマーを有することがあ
りうると考えられる。各々の層のための接着剤の選択肢は、最終組成物に望まれる送達プ
ロフィールによって決定されるであろう。
【００１９】
[025]適するシリコーン接着剤には、シリコーンポリマーおよび樹脂から作られる感圧
接着剤が含まれる。ポリマー対樹脂比率は、異なった粘着性レベルを達成するために変動
することがありうる。商業的に入手可能である有用なシリコーン接着剤の具体的な例には
、Dow Corning 製の標準的なＢＩＯＰＳＡ（登録商標）系列（７−４４００、７−４５０
０および７−４６００系列）およびアミン相溶性（末端付き（endcapped））ＢＩＯＰＳ
Ａ（登録商標）系列（７−４１００、７−４２００および７−４３００系列）が含まれる
。好ましい接着剤には、ＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）７−４２０２、ＢＩＯ−ＰＳＡ（登
録商標）７−４３０１、ＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）７−４３０２、ＢＩＯ−ＰＳＡ（登
録商標）７−４５０１、ＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）７−４５０２およびＢＩＯ−ＰＳＡ
（登録商標）７−４６０２が含まれる。
【００２０】
[026]適するポリイソブチレン接着剤は、感圧性であり且つ適する粘着性を有するもの
である。そのポリイソブチレンは、高分子量および低分子量のポリイソブチレンの混合物
を含むことがありうる。具体的には、高分子量ポリイソブチレンは、少なくとも１，００
０，０００の分子量を有するものである。低分子量ポリイソブチレンは、少なくとも１０
０であるが１，０００，０００未満の分子量を有するものである。望ましくは、高分子量
ポリイソブチレンは、全ポリイソブチレンの約２０〜８０重量％、好ましくは、約４０％
〜５０％、最も好ましくは、約４５％を構成し、そして低分子量ポリイソブチレンは、全
ポリイソブチレンの約８０重量％〜２０重量％、好ましくは、約５０％〜６０％、最も好
ましくは、約５５％を構成する。有用なポリイソブチレンの具体的な例は、ｎ−ヘプタン
中に約２５％の固形分で、４５％の高分子量ポリマー（約１，２５０，０００）および５
５％の低分子量ポリマー（約４４，０００）を含むものである。
【００２１】
[027]有用なアクリル系ポリマーには、いろいろなホモポリマー、コポリマー、ターポ
リマーおよびアクリル酸類似物が含まれる。それらには、アルキルアクリレートまたはメ
タクリレートのコポリマーが含まれる。ポリアクリレートには、アクリル酸、メタクリル
酸、Ｎ−ブチルアクリレート、ｎ−ブチルメタクリレート、ヘキシルアクリレート、２−
エチルブチルアクリレート、イソオクチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレー
ト、２−エチルヘキシルメタクリレート、デシルアクリレート、デシルメタクリレート、
ドデシルアクリレート、ドデシルメタクリレート、トリデシルアクリレートおよびトリデ
シルメタクリレートが含まれる。有用なアクリル系接着剤には、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録
商標）８７−２１９４などの架橋カルボキシル機能性接着剤；ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商
標）８７−２０５１などの非架橋カルボキシル機能性接着剤；ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商
標）８７−２５１６などの架橋ヒドロキシル機能性接着剤；ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標
）８７−２２８７などの非架橋ヒドロキシル機能性接着剤；ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標
）８７−５２９８などのグラフト接着剤；およびＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−４
０９８などの非機能性接着剤が含まれる。好ましいアクリル系接着剤には、National Sta
rch and Chemical Co. 製のＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２１９４などの架橋カ
ルボキシル機能性アクリル系接着剤が含まれる。
【００２２】
[028]前述の接着剤に加えて、本発明による組成物に有用な他の接着剤には、ホットメ
ルトであれ、帯水（waterborne）であれまたは溶液型であれ、他のアクリレート、ゴム系
またはシリコーン圧力接着剤が含まれる。
【００２３】
[029]二つまたはそれを超える接着剤層に加えて、本発明による組成物は、支持体およ
び剥離ライナーを含み、それらは各々、経皮パッチ組成物に慣用的に用いられる材料を含
むことができる。支持体用に選択される材料は、柔軟性で、薬物に不浸透性で、そして所
望ならば、着色または標識することができるものである。支持体は、投薬単位を支持し且
つそのための保護カバーを与える。適する支持材料には、感圧接着剤での使用について当
該技術分野において知られているものが含まれる。例えば、支持体は、ポリオレフィン、
ポリエステル、多層ＥＶＡフィルムおよびポリエステル、ポリウレタンまたはその組合せ
を含むことができる。好ましい支持材料は、Mylan Technologies, Inc. 製のポリオレフ
ィンであるＭＥＤＩＦＬＥＸ（登録商標）１０００である。
【００２４】
[030]剥離ライナーは、組成物から除去され且つ廃棄されて、皮膚接触接着剤層を露出
し、それが、組成物を患者に適用する手段として機能し、そしてそれを介して、薬物は、
患者に送達されるように通過する。適する剥離ライナーには、感圧接着剤組成物での使用
について当該技術分野において知られているものが含まれる。例えば、剥離ライナーは、
フルオロシリコーン被覆ポリエステルまたはシリコーン被覆ポリエステルを含むことがで
きる。好ましい剥離ライナーは、各々、Mylan Technologies, Inc. 製のＭＥＤＩＲＥＬ
ＥＡＳＥ（登録商標）２５００、ＭＥＤＩＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）２２４９およびＭ
ＥＤＩＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）ＭＲ２２２６、または３Ｍ Pharmaceuticals／Ｄ．Ｄ
．Ｓ．製の Scotchpak（登録商標）１０２２である。剥離ライナーは、しかしながら、紙
または紙含有層または積層品、いろいろな熱可塑性樹脂、ポリエステルフィルム、箔ライ
ナー等を含めた他の材料を含むことができる。
【００２５】
[031]投薬単位形態がいったん製造されたら、それらは、経皮的処置において適用され
るまで、貯蔵用の適当な包装中に入れられる。
【００２６】
[032]本発明の組成物は、剥離ライナーがいったん除去され、そして組成物が皮膚に適
用されたら、その組成物が、その中に含有される所望量の薬物を分布させるのに十分な時
間、低い剥離発生率で適所に存続しうる十分な接着性を有する。
【００２７】
[033]本発明の組成物は、最初に、投薬単位の各層について別々の接着剤ブレンドを製
造後、選択した感圧接着剤と適する溶媒を混合することによって各々製造されたそれらブ
レンドの少なくとも一つの中に選択した薬物を溶解させるまたは懸濁させることによって
製造することができる。アンカー層は、最小限の残留溶媒レベルを生じる温度および滞留
時間（ライン速度）などの所定のパラメーターにしたがって、最初に、剥離ライナー上に
コーティングし、乾燥後、所望の支持フィルムに積層する。次に、皮膚接触層を、別の剥
離ライナー上にコーティングし、乾燥させる。剥離ライナーを、アンカー層から除去し、
そして皮膚接触層の接着剤側を、アンカー層の接着剤側上に積層して、アンカー層が、支
持体と皮膚接触層との間にあるようにする。薬物を、最初に、二つの接着剤層の一方だけ
に懸濁させるまたは溶解させる場合、それは、時間経過中に、共通平衡に達するまで、他
方の接着剤層中へと平衡するであろう。二つの接着剤層の一方だけに薬物を最初に懸濁さ
せたまたは分散させた組成物を製造することは、例えば、他方の接着剤層を、薬物に有害
であると考えられるが、加工（コーティングおよび乾燥）中に蒸発する溶媒で製造する場
合、望ましいことがありうる。
【００２８】
[034]三以上の層を与える予定の場合、第三の（中心）層は、液体として剥離ライナー
上にコーティングし、乾燥させ、乾燥した皮膚接触層の接着剤側かまたは乾燥したアンカ
ー層の接着剤側に積層し、その剥離ライナーが、いったん後者から除去されたら、次に、
投薬単位の二つの部材を上のように互いに積層する。
【００２９】
[035]接着剤ブレンドを製造する場合に用いるのに適する溶媒には、アセトン、ヘプタ
ン、酢酸エチル、イソプロパノール、エタノール、ヘキサン、トルエン、キシレン、２，
−ペンタンジオン、メタノールおよび水が含まれる。
【００３０】
[036]本発明による経皮送達投薬単位を生産するまたは達成する別の方法は、当業者に
明らかでありうるし、そしてこのような別の方法も、本発明の範囲内である。例えば、接
着剤ブレンドは、剥離ライナーよりもむしろ支持フィルム上にコーティングすることがで
きる。或いは、接着剤コーティングは、接着剤をその融解温度へ加熱すること（ホットメ
ルト接着剤）などによって、溶媒を用いることなく生じることができる。この技術では、
接着剤を乾燥させる必要がなく、冷却するだけである。
【００３１】
[037]支持体上に連続液体コーティングを適用するには、グラビアロール、リバースロ
ール、流下フィルム、インクジェット等を含めた多くのコーティング技術が存在する。こ
れらは全て、当業者に周知であり、そして溶媒和ブレンドから感圧接着剤層を生じるのに
用いることができる。或いは、薄い接着剤コーティングは、押出によって行うことができ
るが、その場合、接着剤ブレンドは、加圧下のダイを介して、連続コーティングとしてか
または印刷（断続）パターンとして支持体上に押し込まれる。
【００３２】
[038]本発明の組成物のアンカー層および皮膚接触層の厚みは、組成物から送達される
薬物の量および所望の着用時間などの因子に依存して変動しうる。しかしながら、概して
、皮膚接触層は、約５〜１５０ｇｓｍ、好ましくは、約２５〜５０ｇｓｍの厚みを有する
。アンカー層は、概して、約５〜１５０ｇｓｍ、好ましくは、約２５〜１００ｇｓｍの厚
みを有する。変型は、常套実験の問題として当業者が決定することができる。
【００３３】
[039]本発明の組成物は、広範囲の薬物の経皮送達に適している。「薬物」という用語
は、所望の有益な作用を生じるように生体に送達される、いずれか治療的に、予防的にお
よび／または薬理学的にまたは生理学的に有益な活性物質またはその混合物を包含すると
するその広義の解釈を有する意味である。より詳しくは、局所または全身に、事実上、治
療的であれ、診断用であれ、または予防的であれ、薬理学的応答を生じることができる薬
物はいずれも、本発明の考察の範囲内である。更に、本発明の範囲内に包含されるのは、
昆虫忌避剤、サンスクリーン、化粧剤等のような生物活性物質である。薬物は、疾患また
は他の状態を治癒させる、診断するまたは処置するのに十分な量で与えることができる。
この定義には、次が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００３４】
１．心臓血管薬であって、ニトログリセリン、プロプラノロール、イソソルビドジニト
レート、イソソルビドモノニトレート、ジルチアゼム、ニフェジピン、プロカインアミド
、クロニジンおよびその他などのもの、
２．アンドロゲン性ステロイドであって、テストステロン、メチルテストステロンおよ
びフルオキシメステロンなどのもの、
３．エストロゲンであって、抱合エストロゲン、エストロゲンエステル、エトロピペー
ト（etropipate）、１７−βエストラジオール、１７−βエストラジオールバレレート、
エキリン、メストラノール（mestranol）、エストロン、エストリオールおよびジエチル
スチルベストロールなどのもの、
４．プロゲステロン薬であって、プロゲステロン、１９−ノルプロゲステロン、ノルエ
チンドロン（norethindrone）、ノルエチンドロンアセテート、メレンゲストロールクロ
ラジノン（melengestrol chloradinone）、エチステロン、メドロキシプロゲステロンア
セテート、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、ノルエチノドレル（norethynodrel
）、ジメチステロン、エチニルエストレノール（ethinylestrenol）、ノルゲストレル（n
orgestrel）、メゲストロールアセテート（megestrolacetate）およびエチノジオールジ
アセテート（ethinodiol diacetate）などのもの、
５．中枢神経系に作用する薬物であって、サリチル酸誘導体、アヘン剤、オピオイド等
のような；鎮静薬、催眠薬、鎮痛薬、麻酔薬および抗不安薬を含めた；抱水クロラール、
ベンゾジアゼピン、ナロキソン、ハロペリドール、ペントバルビトール（pentobarbitol
）、フェノバルビトール（phenobarbitol）、セコバルビタール（secobarbital）、コデ
イン、リドカイン、ジブカイン、ベンゾカイン（benzocaine）、フェンタニール、フェン
タニール類似体およびニコチンを含めたもの、
６．栄養剤であって、ビタミン、必須アミノ酸および必須脂肪を含めたもの、
７．抗炎症薬であって、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾ
ロン、プレドニゾン、ハルシノニド（halcinonide）、メチルプレドニゾロン、フルロコ
ルチゾン（flurocortisone）、コルチコステロン、パラメタゾン、イブプロフェン、ナプ
ロキセン、フェノプロフェン、フェンブフェン、インドプロフェン、サリチル酸、サリチ
ル酸メチル、スリンダク、メフェナム酸、ピロキシカム、インドニシロン（indonisilone
）およびトルメチンを含めたもの、
８．抗ヒスタミン薬であって、ジフェンヒドラミン、トリプロリジン、クロルシクリジ
ン、プロメタジン、シクリジン、クロルプレナリン（chlorprenaline）、テレナジン（te
rrenadine）、フェニルプロパノールアミンおよびクロルフェニラミンなどのもの、
９．縮瞳薬であって、ピロカルピンなどのもの、
１０．外皮用薬であって、ビタミンＡおよびビタミンＥなどのもの、
１１．鎮痙薬であって、アトロピン、メタンテリン、パパベリン（papverine）、シン
メドリン（cinnmedrine）およびメトスコポラミンを含めたもの、
１２．抗うつ薬であって、イソカボキサジド（isocaboxazid）、フェネルジン（phenel
zine）、イミプラミン、アミトリプチリン（amitrptyline）、トリメプラミン（trimepra
mine）、ドゼピン（dozepin）、デシプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、
アモキサピンおよびマプロチリンなどのもの、
１３．抗癌薬、
１４．抗糖尿病薬であって、インスリンなどのもの、
１５．抗エストロゲンまたはホルモン剤であって、タモキシフェンまたはＨＣＧを含め
たもの、
１６．抗感染薬であって、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、スルフアセトア
ミド、スルファジアジン、スルファメラジン、スルホキサゾール、イドクスウリジンおよ
びエリスロマイシンなどの抗生物質、抗細菌薬および抗ウイルス薬を含めたもの、
１７．抗アレルギー薬であって、アンタゾリン（antazoline）、メタピリレン（metapy
rilene）およびピリラミン（pyrilamine）などのもの、
１８．解熱薬であって、アスピリンおよびサリチルアミドを含めたもの、
１９．抗片頭痛薬であって、ジヒドロエルゴタミンおよびピゾチリン（pizotyline）を
含めたもの、
２０．精神安定薬であって、レセルピン、クロルプロマジンおよび抗不安薬ベンゾジア
ゼピンを含めたもの、および
２１．抗精神病薬であって、ハロペリドール  イオキサピン（Ioxapine）、モリンドン
（molindone）、チオチキセン、ピモジド、リスペリドン（risperidone）、クエチアピン
フマレート（quetiapine fumarate）、オランザピン（olanzapine）および／フェノチア
ジン誘導体を含めたもの。
【００３５】
[040]経皮的システムを用いた送達に適する他の薬物は、当業者が容易に決定すること
ができる。更に、経皮投与に適するエーテル、エステル、アミド、アセタール、塩等のよ
うな、薬物の薬理学的に許容しうる誘導体を用いることができる。
【００３６】
[041]好ましい態様において、本発明の組成物は、エストラジオール、エストラジオー
ルおよびノルエチンドロンアセテートの組合せ、またはエストラジオールおよびレボノル
ゲストレル（levonorgestrel）または他のプロゲスチンの組合せを含む。このようなパッ
チは、閉経後の女性にホルモン補充療法として処方される。経皮吸収されることが可能な
エストラジオールの一つまたはそれを超える生物活性で且つ生物適合性の誘導体は、エス
トラジオールの代わりに、またはそれと組み合わせて用いることができる。エストラジオ
ールの誘導体には、エストラジオールの１３−または１７−モノエステルまたはジエステ
ルであって、エストラジオール−３，１７−ジアセテート；エストラジオール−１７−ア
セテート；エストラジオール−３，１７−バレレート；エストラジオール−３−バレレー
ト；エストラジオール−１７−バレレート；３−モノ−、１７−モノ−および３，１７−
ジピリベート（dipilivate）エステル；３−モノ−、１７−モノ−および３，１７−ジプ
ロピオネートエステル；該当するヘプタノエートおよびベンゾエートエステルを含めたも
の；エタノールエストラジオール；エストロン；および経皮吸収可能である他のエストロ
ゲン様ステロイドおよび誘導体が含まれる。
【００３７】
[042]他の適するプロゲスチンには、プロゲステロン、メドロキシプロゲステロンアセ
テート、エチノジオールジアセテート等が含まれる。
【００３８】
[043]エストラジオールを、投薬単位中の単独活性薬物として用いる場合、単位は各々
、典型的に、約０．１％〜約４．０％（ｗ／ｗ）のエストラジオールを含む。エストラジ
オールを、ノルエチンドロンかまたはレボノルゲストレルかまたは他のプロゲスチンと組
み合わせて与える場合、投薬単位は各々、典型的に、約０．１％〜約４．０％（ｗ／ｗ）
のエストラジオールおよび約０．１％〜約２０％のプロゲスチンを含む。これら範囲は、
単に指針とするものである；与えられる薬物の実際量は、皮膚接触層およびアンカー層の
接着剤の選択肢；特定の時間内に患者へ経皮送達されることが望まれる薬物の量；および
投薬単位またはパッチを着用しているヒトの皮膚を介して薬物が浸透することできる速度
に依存する。
【００３９】
[044]本発明の一つの特定の態様において、経皮的投薬単位は、約２５ｇｓｍ（グラム
／ｍ２）のシリコーン皮膚接触層および約７５ｇｓｍのアクリレートアンカー層を含み、
そして約１．４％（ｗ／ｗ）のエストラジオールを含有する。第二の特定の態様において
、経皮的投薬単位は、約５０ｇｓｍのシリコーン皮膚接触層および約７５ｇｓｍのアクリ
レートアンカー層を含み、そして約１．４％のエストラジオールを含有する。第三の特定
の態様において、経皮的投薬単位は、約１．４％のエストラジオールを各々含有する、約
２５ｇｓｍのシリコーン皮膚接触層および約１００ｇｓｍのアクリレートアンカー層を含
む。
【００４０】
[045]第四の特定の態様において、経皮的投薬単位は、１．０％（ｗ／ｗ）のエストラ
ジオールを含有する約５０ｇｓｍのポリイソブチレン皮膚接触層と、アクリレート接着剤
中に約１．４％（ｗ／ｗ）のエストラジオールを含有する５０ｇｓｍアンカー層を含む。
【００４１】
[046]本発明の組成物中に包含される薬物の量は、目的の薬物または薬物組合せ；所望
の治療的作用；およびその組成物が薬物を放出し且つ治療を行うであろう経過時間長さに
依存して変動する。皮膚を介する薬物の通過は、しばしば、律速段階であるので、選択さ
れる薬物の量および接着剤からの放出速度は、典型的に、薬物の送達を長時間与えるよう
に選択され、ここにおいて、そのシステム中の薬物の最少量は、その組成物で治療を行う
予定の時間中に薬物が皮膚を介して通過するであろう速度に基づく。組成物中の薬物の量
は、典型的に、送達デバイスの約０．０５重量％〜約４０重量％でありうるし、そして好
ましくは、約０．１重量％〜約２０重量％の範囲内、最も好ましくは、約０．１重量％〜
約４．０重量％の範囲内である。
【００４２】
[047]一つまたは複数の目的の薬物は、患者への所望の薬物の経皮投与に適合性である
他の成分との混合物で与えることができる。このような他の成分には、架橋剤、可塑剤、
粘着付与剤、増量剤、酸化防止剤、分散助剤、およびプロピレングリコールなどの賦形剤
が含まれる。
【００４３】
[048]本発明は、層厚みを変更することによっておよび薬物結晶化の危険を冒すことな
く、経皮的送達プロフィール（例えば、最大流動対平均流動）を同調させる能力を提供す
る。二つのマトリックスを共通界面において密に接触させておくことは、どちらのマトリ
ックス中の薬物も、その薬物が、マトリックス中のどこでも同じ活性となるまで、その界
面を越えて平衡することを可能にする。一つの態様において、二つのマトリックスの全表
面積は、互いに接触している。別の態様において、双方のマトリックスの少なくとも７５
％の表面積は、互いに接触している。
【００４４】
[049]一つの好ましい態様において、モノリス層は各々、亜飽和（sub-saturated）であ
る濃度の薬物を含む。したがって、これらモノリスの組合せはいずれも、亜飽和であろう
。二つのマトリックス中の薬物の平衡濃度は、層厚みの比率に依存するが、その二重層シ
ステムは、常に、飽和または飽和未満であろう。したがって、各々の層が亜飽和であり、
そしてそれら層が互いに平衡状態にあることから、層厚み組合せは全て、亜飽和である。
したがって、層厚み比率は、溶解度を超えることなく所望の経皮送達プロフィールを与え
るように選択することができる。
【００４５】
[050]いずれの層においても溶解度を超えないデバイスを形成する能力は、これが、マ
トリックス中で薬物を再結晶させないし且つ安定性問題を最小限にすることから、本発明
のこの側面に特に関係がある。再結晶した薬物は、概して、非再結晶薬物と比較して異な
ったサイズおよび形状を有する粒子を含む。これら再結晶した薬物粒子は、本発明の組成
物に、異なった且つしばしば好ましくない放出プロフィールをもたせるであろう。更に、
再結晶は、しばしば、マトリックスの表面において溶媒が蒸発するにつれて一層容易に起
こって、接着剤の表面に一層高濃度の再結晶した薬物を生じ且つデバイスの粘着性を制限
し、そして更に、送達に影響することがありうる。各々の層が薬物で亜飽和しているそれ
ら組成物の一つの追加の利点は、いろいろな厚みを有し、したがっていろいろな薬物活性
を有するデバイスを、組成物の安定性に関与することなく形成することができるというこ
とである。
【００４６】
[051]したがって、一つの特定の態様において、本発明の組成物は、各々の層中に亜飽
和である薬物を含有する。
【００４７】
[052]一つの特定の態様において、組成物は、緩慢皮膚接触接着剤を有し（すなわち、
二重層システムにおいて、より遅い初期薬物送達速度を有する接着マトリックスは、皮膚
接触層であり、そしてより速い初期薬物送達速度を有する接着マトリックスは、アンカー
層であり）、そして薬物の累積送達は、図３ａに二重層デバイスで示されているように、
送達時間にわたって実質的に直線である。
【００４８】
[053]一つの特定の態様において、組成物は、急速皮膚接触接着剤を有し（すなわち、
二重層システムにおいて、より速い初期薬物送達速度を有する接着マトリックスは、皮膚
接触層であり）、そして薬物流動速度は、送達スパイクを含み、そして次に定常状態流動
を含む。一つの態様において、送達スパイクは、定常状態流動の少なくとも１．２倍の強
さを有する。一つの態様において、送達スパイクは、定常状態流動の少なくとも１．５倍
の強さを有する。
【００４９】
[054]本発明を、次の実施例によって更に詳しく説明するが、それは、制限するものと
して解釈されるべきではない。
【実施例】
【００５０】
実施例１
二層送達デバイスの製造
[055]別々の接着剤ブレンドを、完成システムの各々の層について、少なくとも一つの
ブレンド中に薬物を溶解させてまたは懸濁させて製造する。それらブレンドは、溶媒、接
着剤および場合により賦形剤の組合せ中に薬物を懸濁させるまたは溶解させることによっ
て製造する。各々のブレンドに望まれる残存成分は、薬物と一緒に、プレミックス中に分
散させることができるしまたは直接的に接着剤ブレンドに加えることができる。成分を全
て、それらのそれぞれのブレンド中に一緒に加えたら、それらブレンドを、空気駆動ミキ
サーで別々に、均一になるまで混合する。各々の成分ブレンドの実施例量について、下の
表１を参照されたい。
【００５１】
【表１】
2014196327.tif 000003
【００５２】
[056]十分に混合後、アンカー層ブレンドを、適当な剥離ライナー上に指定の厚みでコ
ーティングして、所望のｇｓｍを得る。その積層品を、４１℃で４分間、次に強制空気オ
ーブン中において７７℃で４分間乾燥後、所望の支持フィルムへ積層する。皮膚接触層ブ
レンドを、アンカー層積層品を製造するのに用いられたのと同じ条件を用いて、別の剥離
ライナー上にコーティングし、乾燥させる。
【００５３】
[057]完成品を組み立てるために、アンカー層剥離ライナーを除去し、そして乾燥した
皮膚接触層の接着剤側を、アンカー層の接着剤側に積層する。
【００５４】
実施例２
[058]経皮送達デバイスを、実施例１の内容にしたがって製造した。デバイスは各々、
合計０．１〜４．０％（ｗ／ｗ）の薬物を含有した。各々の送達デバイスのアンカー接着
マトリックスは、アクリル系感圧接着剤であり、最初は、０．１％〜４．０％の薬物およ
び０〜５．０％（ｗ／ｗ）のポビドンを含有した。各々の送達デバイスの皮膚接触マトリ
ックスは、シリコーン感圧接着剤を含み、最初は、０．１％〜４．０％の薬物、０〜５％
（ｗ／ｗ）のポビドンおよび０〜５％の粘着付与剤／可塑剤を含有した。各々のデバイス
のシリコーン接触層は、５〜１００ｇｓｍの厚みを有し、そしてアンカー層は、５〜１５
０ｇｓｍの厚みを有した。一つの態様において、そのデバイスは、アクリル系接着剤層お
よび皮膚接触層の各々に１．４％のエストラジオール、アクリル系接着剤層および皮膚接
触層の各々に３．４％のポビドンを含み、そして皮膚接触層は、５％の３６０ Medical F
luid（１００ｃＳｔ）を粘着付与剤／可塑剤として含んだ。
【００５５】
実施例３
[059]経皮送達デバイスを、実施例１の内容にしたがって製造した。デバイスは各々、
合計０．１〜４．０％（ｗ／ｗ）の薬物を含有した。各々の送達デバイスのアンカー接着
マトリックスは、アクリル系感圧接着剤であり、最初は、１．４％の薬物および０〜５．
０％（ｗ／ｗ）のポビドンを含有した。アンカー層は、更に、０〜１０％（ｗ／ｗ）のプ
ロピレングリコールを含有した。各々の送達デバイスの皮膚接触マトリックスは、ポリイ
ソブチレン感圧接着剤を含み、最初は、１．０％の薬物、０〜５％（ｗ／ｗ）のポビドン
および１０〜５０％の粘着付与剤／可塑剤を含有した。各々のデバイスにおいて、皮膚接
触層は、５〜１００ｇｓｍの厚みを有し、そしてアンカー層は、５〜１００ｇｓｍの厚み
を有した。一つの態様において、そのデバイスは、アクリル系接着剤層および皮膚接触層
の各々に３．４％のポビドンを含み、そして皮膚接触層は、３０％の鉱油を粘着付与剤／
可塑剤として含んだ。
【００５６】
実施例４
[060]経皮的デバイスを、実施例２の内容にしたがって製造した。シリコーン皮膚接触
層は、２５ｇｓｍの厚みを有し、そしてアンカー層は、７５ｇｓｍの厚みを有した。
【００５７】
実施例５
[061]経皮的デバイスを、実施例２の内容にしたがって製造した。シリコーン皮膚接触
層は、５０ｇｓｍの厚みを有し、そしてアンカー層は、７５ｇｓｍの厚みを有した。
【００５８】
実施例６
[062]経皮送達デバイスを、実施例３の内容にしたがって製造した。ポリイソブチレン
皮膚接触層は、５０ｇｓｍの厚みを有し、そしてアクリレートアンカー層は、５０ｇｓｍ
の厚みを有した。
【００５９】
実施例７
[063]経皮送達デバイスを、実施例２および実施例３各々の内容にしたがって製造した
。各々のデバイスにおいて、薬物は、エストラジオール、エストラジオールおよびノルエ
チンドロンアセテートの組合せ、またはエストラジオールおよびレボノルゲストレルの組
合せであった。
【００６０】
実施例８
[064]経皮送達デバイスを、実施例２の内容にしたがって製造した。各々のデバイスに
おいて、シリコーン（silicon）接着剤は、ＢＩＯＰＳＡ（登録商標）７−４２０２、７
−４３０１、７−４３０２、７−４５０１、７−４５０２または７−４６０２であった。
【００６１】
実施例９
[065]経皮送達デバイスを、実施例３の内容にしたがって製造した。各々のデバイスに
おいて、ポリイソブチレン接着剤は、２０〜８０％の少なくとも１，０００，０００の分
子量を有するポリイソブチレン、および８０％〜２０％の１００〜１，０００，０００の
分子量を有するポリイソブチレンを含んだ。
【００６２】
実施例１０
[066]経皮送達デバイスを、実施例９の内容にしたがって製造した。各々のデバイスに
おいて、ポリイソブチレン接着剤は、４５％の少なくとも１，０００，０００の分子量を
有するポリイソブチレン、および５５％の１００〜１，０００，０００の分子量を有する
ポリイソブチレンを含んだ。
【００６３】
実施例１１
[067]経皮送達デバイスを、実施例２の内容にしたがって製造した。５０ｇｓｍ皮膚接
触層は、医用グレードのシリコーン感圧接着剤ＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）７−４５０２
中に１．４％のエストラジオール半水和物、３．４％のポビドンおよび５％の３６０ Med
ical Fluid（１００ｃＳｔ）を含有した。７５ｇｓｍアンカー層は、医用グレードのアク
リレート感圧接着剤であるＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２１９４中に１．４％の
エストラジオール半水和物および３．４％のポビドンを含有した。支持体は、ポリオレフ
ィン（ＭＥＤＩＦＬＥＸ（登録商標）１０００）から成った。剥離ライナーは、フルオロ
シリコーン被覆ポリエステル（ＭＥＤＩＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）２５００または Sco
tchpak（登録商標）１０２２）であった。百分率は全て、ｗ／ｗである。
【００６４】
[068]送達システムは、３０ｃｍ２のサイズを有し、エストラジオールの送達スパイク
を生じ、そして約０．１ｍｇ／日を in vitro で送達した。
【００６５】
実施例１２
[069]経皮送達デバイスを、実施例３の内容にしたがって製造した。５０ｇｓｍ皮膚接
触層は、医用グレードのポリイソブチレン感圧接着剤中に１．０％のエストラジオール半
水和物、３．４％のポビドンおよび３０％の鉱油を含有した。５０ｇｓｍアンカー層は、
医用グレードのアクリレート感圧接着剤であるＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２１
９４中に１．３７％のエストラジオール半水和物、８．０％のプロピレングリコールおよ
び３．４％のポビドンを含有した。支持体は、ポリオレフィン（ＭＥＤＩＦＬＥＸ（登録
商標）１０００）から成った。剥離ライナーは、シリコーン処理済みポリエステル（ＭＥ
ＤＩＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）２２４９）であった。百分率は全て、ｗ／ｗ基準で与え
ている。
【００６６】
[070]送達デバイスは、３０ｃｍ２のサイズを有し、エストラジオールの送達スパイク
を生じ、そして０．１ｍｇ／日を in vitro で送達した。
【００６７】
実施例１３
[071]経皮送達デバイスを、実施例１の内容にしたがって製造した。アンカー層マトリ
ックスは、５０ｇｓｍのＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２１９４を含み、それに、
５０ｇｓｍポリイソブチレン皮膚接触層マトリックスを積層した。そのアンカー層マトリ
ックスは、１．３７％のエストラジオール半水和物、４．０％のプロピレングリコール、
３．４％のポビドンおよび１．１３％のコロイド二酸化ケイ素を含有した。皮膚接触層マ
トリックスは、ポリイソブチレン接着剤中に１．３７％のエストラジオール半水和物、３
．４％のポビドン、４．０％のプロピレングリコール、１．１３％のコロイド二酸化ケイ
素および３０％の鉱油を含有した。支持体は、ＭＥＤＩＦＬＥＸ（登録商標）１０００で
あり、そして剥離ライナーは、ＭＥＤＩＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）２２２６であった。
【００６８】
実施例１４
[072]経皮送達デバイスを、実施例１の内容にしたがって製造した。アンカー層マトリ
ックスは、７５ｇｓｍのＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２１９４を含み、それに、
ＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）７−４５０２の５０ｇｓｍ皮膚接触層マトリックスを積層し
た。そのアンカー層マトリックスは、１．３７％のエストラジオール半水和物および３．
４％のポビドンを含有した。皮膚接触層マトリックスは、１．３７％のエストラジオール
半水和物、３．４％のポビドンおよび５％の３６０ Medical Fluid（１００ｃＳｔ）を含
有した。支持体は、ＭＥＤＩＦＬＥＸ（登録商標）１０００であり、そして剥離ライナー
は、ＭＥＤＩＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）２５００であった。
【００６９】
実施例１５
[073]送達デバイスであって、皮膚接触層からの薬物の送達速度が、アンカー層からの
放出速度より遅いものを製造した。二重層および構成性単一層の経皮送達プロフィールは
、その二重層が、緩慢送達（アクリル系）マトリックスに特有の一定速度以外の、急速送
達性（シリコーン）マトリックスと同じ規格化速度で、皮膚を介して薬物を送達するとい
うことを示している。
【００７０】
[074]急速送達性接着フィルムは、シリコーン接着剤ブレンドを、１．２５％のエスト
ラジオール、５％のポリビニルピロリドン、４％のオレイン酸およびＢＩＯ−ＰＳＡ（登
録商標）７−４５０２シリコーン接着剤を含有する均一乾燥接着剤層を生じるようにコー
ティングすることによって製造した。そのブレンドを、３Ｍ Scotchpak（登録商標）１０
２２剥離ライナー上にコーティングし、そして４１℃で４分間および７７℃で４分間乾燥
させて、約１００グラム／平方メートル（ｇｓｍ）の接着フィルムを生じた。
【００７１】
[075]緩慢送達性接着フィルムは、アクリル系接着剤ブレンドを、１．２５％のエスト
ラジオール、５％のポリビニルピロリドン、４％のオレイン酸および National Starch a
nd Chemical Co. 製のＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２５１６アクリル系接着剤を
含有する均一乾燥接着剤層を生じるようにコーティングすることによって製造した。その
ブレンドを、ＭＥＤＩＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）２２４９剥離ライナー上にコーティン
グし、そして４０℃で４分間および７７℃で４分間乾燥させて、それぞれ約２５ｇｓｍお
よび１００ｇｓｍの二つの乾燥接着フィルムを生じた。
【００７２】
[076]二つの薬物送達システムを、１００ｇｓｍ急速送達性シリコーン接着フィルムか
または１００ｇｓｍ緩慢送達性アクリル系接着フィルムを、３Ｍ CoTran ９７２２支持フ
ィルムに積層することによって製造した。
【００７３】
[077]第三の薬物送達システムは、急速送達性シリコーン接着フィルムを、剥離ライナ
ーから３Ｍ CoTran ９７２２支持フィルムへ最初に移すことによって製造した。２５ｇｓ
ｍ緩慢送達性アクリル系接着フィルムを、急速送達性シリコーン接着フィルムの上に積層
した。完成システムは、支持フィルム、１００ｇｓｍシリコーン接着剤層、２５ｇｓｍア
クリル系接着剤層および剥離ライナーから成った。全てのシステムを平衡させた後、それ
らのヒト皮膚を介する薬物の in vitro 送達について調べた。下の表は、調べた三つのシ
ステムを要約している。
【００７４】
【表２】
2014196327.tif 000004
【００７５】
[078]二つの層を一緒に積層することにより、得られた経皮的システムは、緩慢送達性
マトリックスに一層特有の一定連続速度以外の、急速送達性マトリックスと同じ規格化速
度で皮膚を介して薬物を送達した。図１および図２を参照されたい。
【００７６】
実施例１６
[079]二重層経皮的デバイスを、実施例１の内容にしたがって製造した。皮膚接触層と
してのより遅い接着剤およびアンカー層としてのより速い接着剤を用いたデバイス（緩慢
皮膚接触接着剤二重層）並びに皮膚接触層としてのより速い接着剤およびアンカー層とし
てのより遅い接着剤を用いたデバイス（急速皮膚接触接着剤二重層）を製造した。比較の
ために、単一層（モノリス）経皮的デバイスも、この内容にしたがって製造した。
【００７７】
[080]それら薬物送達デバイスを、熱分離したヒト死体表皮の角質層に付着させ、水平
拡散室中に取り付けた。この研究に用いられたデバイスは、２ｃｍ２の拡散面積を有し、
そして少なくとも３回の反復試験を、各々の製剤／ドナー組合せについて行った。レセプ
ター溶液の温度は、絶えず撹拌しながら３２℃で保持した。そのレセプター溶液（０．０
１５％ＮａＮ３を含む規定食塩水）を集め、薬物濃度についてＨＰＬＣによって所定の間
隔で分析して、各々の時点に送達された薬物の累積量および時点間の平均流動を計算した
。
【００７８】
[081]図３ａおよび３ｂは、緩慢皮膚接触接着剤を有するデバイスについての結果を与
える。より遅い接着剤を皮膚接触層として用いることは、より速く送達する接着剤から得
られたモノリスに関連した送達スパイクを制限する。二つの層の間の厚み比率を１０％〜
５０％にすることは、定常状態流動に相対する送達スパイクの同調を可能にした。図４ａ
および４ｂは、急速接着剤と、５０％までの緩慢皮膚接触接着剤を有する急速接着剤アン
カー層についての、累積送達および流動双方の三次元図を与える。緩慢皮膚接触接着剤は
、より速い接着剤に特有の流動スパイクを展開して、どちらかの接着剤がモノリスとして
達成しうるよりも高い定常状態流動を引き起こす。
【００７９】
[082]図５ａおよび５ｂは、急速皮膚接触接着剤を有するデバイスについての結果を与
える。より速い接着剤を皮膚接触層として用いることは、より遅く送達する接着剤から得
られたモノリスに関連した長時間定常状態送達を犠牲にすることなく、可変送達スパイク
を生じる。二つの層の間の厚み比率を１０％〜５０％にすることは、送達スパイクの同調
を可能にし、同時に、より遅い接着剤に関連した長時間定常状態流動を保持する。図６ａ
および６ｂは、緩慢接着剤についておよび５０％までの急速皮膚接触接着剤を有する緩慢
接着剤アンカー層についての、累積送達および流動双方の三次元図を与える。急速皮膚接
触接着剤は、可変ボーラスまたは初回（priming）用量の後、より遅い接着剤に特有の長
時間定常状態流動を生じる。
【００８０】
[083]図７は、それらデバイス中の各々の接着剤の相対量が、一定の平均濃度で変化し
ている時の、モノリス中の接着剤の全活性の直線関係を示す。
【図１】
2014196327.tif 000005
【図２】
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【図３ａ】
2014196327.tif 000007
【図３ｂ】
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【図４ａ】
2014196327.tif 000009
【図４ｂ】
2014196327.tif 000010
【図５ａ】
2014196327.tif 000011
【図５ｂ】
2014196327.tif 000012
【図６ａ】
2014196327.tif 000013
【図６ｂ】
2014196327.tif 000014
【図７】
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【手続補正書】
【提出日】平成26年7月17日(2014.7.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経皮的薬物含有投薬単位であって、
（ａ）経皮的に送達される薬物に実質的に不浸透性の支持層；
（ｂ）該支持層と接触しているアンカー接着層であって、その中に該薬物を分散させていて且つ該薬物の第一初期送達速度を有するもの；
（ｃ）該アンカー接着層と接触している皮膚接触粘着層であって、その中に該薬物を分散させていて且つ該薬物の第二初期送達速度を有し、ここにおいて、該第二初期送達速度が、該第一初期送達速度よりも遅いもの；および
（ｄ）該皮膚接触粘着層と少なくとも一部分接触している剥離ライナー
を含む積層品を含み、
ここにおいて、該薬物の累積送達は、送達時間にわたって実質的に直線である、経皮的薬物含有投薬単位。
【請求項２】
経皮的薬物含有投薬単位であって、
（ａ）経皮的に送達される薬物に実質的に不浸透性の支持層；
（ｂ）該支持層と接触しているアンカー接着層であって、その中に該薬物を分散させていて且つ該薬物の第一初期送達速度を有するもの；
（ｃ）該アンカー接着層と接触している皮膚接触粘着層であって、その中に該薬物を分散させていて且つ該薬物の第二初期送達速度を有し、ここにおいて、該第二初期送達速度が、該第一初期送達速度よりも速いもの；および
（ｄ）該皮膚接触粘着層と少なくとも一部分接触している剥離ライナー
を含む積層品を含み、
ここにおいて、該薬物の流動速度は、送達スパイクを含み、次に定常状態流動を含む、経皮的薬物含有投薬単位。
【請求項３】
送達スパイクが定常状態流動の少なくとも１．２倍の強さを有する、請求項２に記載の経皮的薬物含有投薬単位。
【請求項４】
送達スパイクが定常状態流動の少なくとも１．５倍の強さを有する、請求項２に記載の経皮的薬物含有投薬単位。
【請求項５】
経皮的薬物含有投薬単位であって、
（ａ）経皮的に送達される薬物に実質的に不浸透性の支持層；
（ｂ）該支持層と接触しているアンカー接着層であって、その中に該薬物を分散させているもの；
（ｃ）該アンカー接着層と接触している皮膚接触粘着層であって、その中に該薬物を分散させているもの；および
（ｄ）該皮膚接触粘着層と少なくとも一部分接触している剥離ライナー
を含む積層品を含み、
ここにおいて、アンカー接着層及び皮膚接触粘着層からの薬物の初期送達速度が、互いに異なり、薬物が各層において亜飽和である、経皮的薬物含有投薬単位。
【請求項６】
アンカー接着層及び皮膚接触粘着層の厚みは、所望の送達プロフィールを達成するように選択される、請求項５に記載の経皮的薬物含有投薬単位。
【請求項７】
投薬単位の経皮的送達プロフィールを、薬物結晶化の危険を冒すことなく、同調させる方法であって、請求項５に記載の経皮的薬物含有投薬単位を調製し、アンカー接着層及び皮膚接触粘着層の厚みを、溶解度を超えることなく、所望の送達プロフィールを達成するように選択し、
ここで、アンカー接着層及び皮膚接触粘着層は、共通界面において密に接触させて、どちらの層中の薬物も界面を超えて平衡する方法。
【請求項８】
該２つの層の全表面積は、互いに接触している、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
該両方の層の少なくとも７５％の表面積は、互いに接触している、請求項６に記載の方法。