(57)【要約】【課題】本発明は、少ない工数で、空隙率の高いハイドロキシアパタイト多孔質体を製造することができる製造方法を、提供する。【解決手段】本発明に係る製造方法は、リン酸三カルシウム粒子を含む原料粒子と溶媒とを含有する、スラリー状又はペースト状の混合物を調製する工程、前記混合物を基材２上に塗布することで成形体１を形成する工程、及び前記成形体１に気相中で水蒸気処理を施す工程を含む。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン酸三カルシウム粒子を含む原料粒子と溶媒とを含有する、スラリー状又はペースト状の混合物を調製する工程、
前記混合物を基材上に塗布することで成形体を形成する工程、及び
前記成形体に気相中で水蒸気処理を施す工程を含むことを特徴とするハイドロキシアパタイト多孔質体の製造方法。
【請求項２】
前記水蒸気処理の前に前記成形体から前記溶媒を揮発させる工程を更に含む請求項１に記載のハイドロキシアパタイト多孔質体の製造方法。
【請求項３】
前記水蒸気処理における最高加熱温度を１２５℃以上とする請求項１又は２に記載のハイドロキシアパタイト多孔質体の製造方法。
【請求項４】
請求項１乃至３のいずれか一項に記載の製造方法で製造されるハイドロキシアパタイト多孔質体。
【請求項５】
請求項１乃至３のいずれか一項に記載の製造方法で製造されるハイドロキシアパタイト多孔質体と、前記ハイドロキシアパタイト多孔質体を支持する前記基材とを備えるハイドロキシアパタイト多孔質体部材。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ハイドロキシアパタイト多孔質体の製造方法、この製造方法で製造されるハイドロキシアパタイト多孔質体、及びこのハイドロキシアパタイト多孔質体を備えるハイドロキシアパタイト多孔質体部材に関する。
【背景技術】
【０００２】
ハイドロキシアパタイトは、生体親和性が高いことから、人工骨、人工歯等の、種々の用途に適用されている。
【０００３】
ハイドロキシアパタイトは、例えばリン酸カルシウム化合物、リン酸エステル化合物等を原料として製造される。例えば特許文献１では、リンとカルシウムとのモル比が０．１以下のカルシウム化合物と、特定の構造を有するリン酸エステル化合物又は亜リン酸エステル化合物とを、水、親水性溶媒等の溶媒に混合することで混合液を調製し、この混合液を、１２０℃以上かつ加圧条件下で水熱合成することで、アパタイト粒子を製造することが、開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第４６４２１８０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは、ハイドロキシアパタイトの有する生体親和性に着目し、ハイドロキシアパタイトの、生体分子反応場、培地、プロテインチップ、ＤＮＡチップなどのいわゆるバイオデバイスへの適用の可能性について、検討した。そして、本発明者らは、ハイドロキシアパタイトから構成される多孔質体（ハイドロキシアパタイト多孔質体）を容易に得ることができれば、この多孔質体に生体物質を良好に保持させることができ、この多孔質体をバイオデバイスに適用することが可能であるとの着想に至った。
【０００６】
しかし、特許文献１に開示されている従来技術で製造されるアパタイト粒子は、溶媒中に分散している。このため、多孔質体を得るためには、アパタイト粒子を溶媒から分離し、更に充填、造粒、焼成等の複数の工程を経る必要がある。
【０００７】
また、多孔質体に生体物質を保持させるためには、多孔質体の空隙率が高い方が有利であるが、アパタイト粒子を原料として空隙率の高い多孔質体を得ることは容易ではない。例えば、アパタイト粒子を焼成して多孔質体を得ようとしても、アパタイト粒子同士が強固に結合することで多孔質体の外形寸法が小さくなり、そのため空隙率が小さくなってしまう。
【０００８】
従って、バイオデバイスとして適用可能なハイドロキシアパタイト多孔質体を、リン酸カルシウム化合物を原料として製造するためには、製造に要する工数を少なくし、且つ製造されるハイドロキシアパタイト多孔質体の空隙率を高く保つための手法が必要となる。
【０００９】
本発明は上記事由に鑑みてなされたものであり、少ない工数で、空隙率の高いハイドロキシアパタイト多孔質体を製造することができる製造方法、この製造方法により製造されるハイドロキシアパタイト多孔質体、及びこのハイドロキシアパタイト多孔質体を備えるハイドロキシアパタイト多孔質体部材を提供することを、課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の第１の態様に係るハイドロキシアパタイト多孔質体の製造方法は、リン酸三カルシウム粒子を含む原料粒子と溶媒とを含有する、スラリー状又はペースト状の混合物を調製する工程、
前記混合物を基材上に塗布することで成形体を形成する工程、及び
前記成形体に気相中で水蒸気処理を施す工程を含むことを特徴とする。
【００１１】
本発明の第２の態様に係るハイドロキシアパタイト多孔質体の製造方法は、第１の態様において、前記水蒸気処理の前に前記成形体から前記溶媒を揮発させる工程を更に含む。
【００１２】
本発明の第３の態様に係るハイドロキシアパタイト多孔質体の製造方法では、第１又は第２の態様において、前記水蒸気処理における最高加熱温度を１２５℃以上とする。
【００１３】
本発明の第４の態様に係るハイドロキシアパタイト多孔質体は、第１乃至第３のいずれか一の態様に係る製造方法で製造される。
【００１４】
本発明の第５の態様に係るハイドロキシアパタイト多孔質体部材は、第１乃至第３のいずれか一の態様に係る製造方法で製造されるハイドロキシアパタイト多孔質体と、前記ハイドロキシアパタイト多孔質体を支持する前記基材とを備える。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、成形体に水蒸気処理を施すことで、ハイドロキシアパタイト粒子が生成すると同時に、このハイドロキシアパタイト粒子から構成される、空隙率の高いハイドロキシアパタイト多孔質体が形成される。従って、本発明によれば、少ない工数で、空隙率の高いハイドロキシアパタイト多孔質体を製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明の一実施形態を示す概略の断面図である。
【図２】前記実施形態で得られる、基材に支持されているハイドロキシアパタイト多孔質体を示す斜視図である。
【図３】本発明の実施例で製造されたハイドロキシアパタイト多孔質体の、走査型電子顕微鏡画像である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本実施形態では、リン酸三カルシウム粒子を含む原料粒子と溶媒とを含有する、スラリー状又はペースト状の混合物を調製し、この混合物を基材２上に塗布することで成形体１を形成し、この成形体１に気相中で水蒸気処理を施すことで、ハイドロキシアパタイト多孔質体６を製造する。
【００１８】
本実施形態では、水蒸気処理によって、針状又は髭状のハイドロキシアパタイト粒子が生成し、更に複数のハイドロキシアパタイト粒子が絡み合って一体化することで、ハイドロキシアパタイト多孔質体６が生成する。このハイドロキシアパタイト多孔質体６内では、ハイドロキシアパタイト粒子は、焼結することなく絡み合っているため、ハイドロキシアパタイト粒子間の空隙が小さくなりにくい。このため、空隙率の高いハイドロキシアパタイト多孔質体６が得られる。
【００１９】
本実施形態について、更に詳細に説明する。
【００２０】
まず、混合物を製造する工程について説明する。原料粒子は、上記の通り、リン酸三カルシウム粒子を含む。原料粒子は、特にリン酸三カルシウム粒子のみを含むことが好ましい。この場合、ハイドロキシアパタイト粒子が針状又は髭状に成長しやすくなることで、ハイドロキシアパタイト多孔質体６の空隙率が、より高くなる。リン酸三カルシウム粒子は、α−リン酸三カルシウムと、β−リン酸三カルシウムとのうち、いずれを含有してもよい。特にリン酸三カルシウム粒子がα−リン酸三カルシウムを含有すると、ハイドロキシアパタイト粒子が、更に針状又は髭状に成長しやすくなることで、ハイドロキシアパタイト多孔質体６の空隙率が、より高くなる。
【００２１】
原料粒子が、リン酸三カルシウム粒子以外の化合物の粒子を更に含んでもよい。リン酸三カルシウム粒子以外の化合物は、例えば炭酸カルシウム、水酸化カルシウムなどのカルシウム化合物；リン酸エステル化合物、亜リン酸エステル化合物などのリン化合物；並びにリン酸三カルシウムを除くリン酸カルシウムなどのカルシウムとリンを含む化合物から選択される、一種以上を含むことができる。
【００２２】
但し、ハイドロキシアパタイト多孔質体６の空隙率を向上するためには、原料粒子中のリン酸三カルシウム粒子の割合が高いことが好ましい。原料粒子全体に対するリン酸三カルシウム粒子の割合は、９０質量％以上であることが好ましく、９９質量％以上であれば更に好ましい。
【００２３】
原料粒子の平均粒径は、特に制限されないが、０．５〜５０μｍの範囲内であることが好ましく、０．５〜１０μｍの範囲内であれば更に好ましい。この場合、ハイドロキシアパタイト多孔質体６の空隙率が、より向上しやすくなる。尚、この平均粒径は、レーザ回折式粒子径分布測定装置により測定される値である。
【００２４】
溶媒は、特に制限されないが、例えば水、イソプロピルアルコールなどのアルコール類、ブチルカルビトールなどのエーテル類、酢酸ブチルなどのエステル類、並びにトルエンなどの有機溶剤から選択される一種以上を含有することができる。
【００２５】
原料粒子と溶媒とが混合されることで、混合物が調製される。混合物中の原料粒子の割合は、混合物の塗布しやすさ等を考慮して適宜調整されるが、特に３０〜６０質量％の範囲内であることが好ましい。
【００２６】
混合物は、ハイドロキシアパタイト多孔質体６の生成を過度に阻害しない範囲で、適宜の添加剤を含有してもよい。添加剤としては、混合物の特性を調整するための分散剤、可塑剤、沈殿防止剤、チクソ剤等が挙げられる。
【００２７】
次に、成形体１を形成する工程について説明する。基材２上に混合物が塗布されることで、成形体１が形成される。基材２の材質は、特に制限されず、金属、樹脂、ガラス、セラミックス、カーボン材等から、適宜選択されうる。基材２の形状は、特に制限されないが、例えば板状である。
【００２８】
混合物の塗布方法に特に制限はないが、塗布方法は、例えばスクリーン印刷法、メタルマスク印刷法等の印刷法、ロールコート法、ディップコート法、カーテンコート法、並びにスプレーコート法から選択される。特に印刷法が採用される場合、基材２上に所望の形状の成形体１が容易に形成されうる。更に、印刷法が採用されると、基材２上に同時に複数の成形体１が容易に形成されうる。成形体１は、例えば厚み１０μｍ〜１ｍｍの範囲内の膜状に形成される。
【００２９】
成形体１が形成された後、水蒸気処理の前に、成形体１から溶媒を揮発させてもよい。この場合、水蒸気処理前に基材２が取り扱われる際に、成形体１の形状が崩れることを防ぐことができる。溶媒は、適宜の方法によって揮発されうる。例えば、成形体１を加熱することで、成形体１から溶媒を揮発させることができる。この場合の加熱温度は、溶媒の種類に応じて適宜調整される。溶媒の揮発性が高い場合には、成形体１を風乾することで溶媒を揮発させてもよい。尚、水蒸気処理によって溶媒が容易に揮発するのであれば、水蒸気処理の前に予め溶媒を揮発させなくてもよい。
【００３０】
次に、水蒸気処理について説明する。水蒸気処理は、気相中で成形体１が水蒸気に曝露されることで、おこなわれる。水蒸気処理は、加熱加圧雰囲気下でおこなわれることが好ましい。
【００３１】
水蒸気処理は、例えばオートクレーブ等の圧力容器３内でおこなわれる。圧力容器３内でおこなわれる水蒸気処理の例を、図１に示す。この例では、圧力容器３内に、水４が配置される。更に、圧力容器３内に台５が配置される。この台５の上面は、水面よりも上方に配置される。この台５上に、成形体１が、この成形体１を支持している基材２と共に、配置される。尚、圧力容器３内で成形体１が水４と接触せずに配置されるのであれば、水４及び成形体１の配置は、本例に限られない。
【００３２】
この圧力容器３が加熱されることで、水４が加熱されて水蒸気が発生し、圧力容器３内が水蒸気で満たされる。それに伴って、圧力容器３内が加圧される。これにより、成形体１が高温高圧下で水蒸気に曝露されて、水蒸気処理が施される。
【００３３】
水蒸気処理の条件は、適宜設定される。例えば加熱温度は、１００〜２００℃の範囲内に設定される。特に、水蒸気処理における最高加熱温度が、１２５℃以上であることが好ましい。この場合、ハイドロキシアパタイト粒子の成長が特に促進される。この最高加熱温度は、特に１２５〜１７５℃の範囲内であることが好ましい。最高加熱温度が維持される時間も適宜設定されるが、０分を超えて１００分以下の範囲内であることが好ましい。この場合、アパタイト粒子の成長が特に促進される。
【００３４】
成形体１に水蒸気処理が施されると、成形体１中のリン酸三カルシウム粒子を含む原料粒子が反応することで、ハイドロキシアパタイト粒子が生成し、このハイドロキシアパタイト粒子が針状又は髭状に成長して、互いに絡まり合う。このため、微細な連続気孔（開放気孔）を備えるハイドロキシアパタイト多孔質体６が形成される。更に、このハイドロキシアパタイト多孔質体６内では、焼結の場合のようなハイドロキシアパタイト粒子同士の強固な結合は生じないため、ハイドロキシアパタイト粒子間の空隙が保たれやすい。従って、ハイドロキシアパタイト多孔質体６の空隙率が高く保たれる。
【００３５】
更に、本実施形態では、溶媒を含有する混合物が塗布されることで成形体１が形成されるため、成形体１中では、原料粒子間に溶媒が充填されることで、原料粒子間の間隔が大きくなりやすい。この溶媒が揮発しても、原料粒子間の間隔は、ある程度保たれる。このため、成形体１からハイドロキシアパタイト多孔質体６が形成されると、ハイドロキシアパタイト多孔質体６を構成するハイドロキシアパタイト粒子間の間隔も大きくなりやすい。このため、ハイドロキシアパタイト多孔質体６の空隙率が更に向上しやすくなる。
【００３６】
本実施形態では、成形体１が形成されてから、成形体１に水蒸気処理が施されるまでの間に、成形体１に圧縮荷重がかけられないことが好ましい。この場合、原料粒子間の間隔が圧縮荷重によって狭められることが抑制され、そのため、ハイドロキシアパタイト多孔質体６の空隙率が更に向上しやすくなる。
【００３７】
ハイドロキシアパタイト多孔質体６を構成するハイドロキシアパタイト粒子のアスペクト比は、５以上であることが好ましい。この場合、ハイドロキシアパタイト粒子同士が特に絡み合いやすくなり、その結果、ハイドロキシアパタイト多孔質体６からハイドロキシアパタイト粒子が脱落しにくくなると共に、ハイドロキシアパタイト多孔質体６の空隙率が更に向上しやすくなる。このアスペクト比は、ハイドロキシアパタイト多孔質体６内のハイドロキシアパタイト粒子を電子顕微鏡で撮影した画像を画像処理することで測定される。
【００３８】
本実施形態では、成形体１に水蒸気処理が施されることで、ハイドロキシアパタイト粒子が生成すると同時にハイドロキシアパタイト多孔質体６が形成される。このため、ハイドロキシアパタイト粒子からハイドロキシアパタイト多孔質体６を形成するための追加的な工程が不要となり、少ない工数でハイドロキシアパタイト多孔質体６が製造されうる。
【００３９】
更に、本実施形態で得られるハイドロキシアパタイト多孔質体６は、高い生体親和性と高い空隙率とを併せ持つ。このため、ハイドロキシアパタイト多孔質体６が、生体分子反応場、培地、プロテインチップ、ＤＮＡチップなどのバイオデバイスとして、好ましく適用されうる。
【００４０】
例えば、ハイドロキシアパタイト多孔質体６は比表面積が大きいため大量のタンパク質を吸着することが可能であり、且つハイドロキシアパタイトは蛍光を発しないため、ハイドロキシアパタイト多孔質体６を、蛍光標識されたタンパク質の吸着を利用して分析をおこなうプロテインアレイチップに適用することができる。この場合、高感度のタンパク質分析が可能となる。また、ハイドロキシアパタイトは細胞分子の活性を損なわないため、ハイドロキシアパタイト多孔質体６を細胞培養の培地に適用することができる。
【００４１】
また、本実施形態では、図２に示されるように、基材２と、この基材２に支持されているハイドロキシアパタイト多孔質体６とを備えるハイドロキシアパタイト多孔質体部材７が得られる。このようにハイドロキシアパタイト多孔質体６が、基材２に支持されているため、ハイドロキシアパタイト多孔質体６の取り扱い性が良好になる。ハイドロキシアパタイト多孔質体６は、基材２に支持されたままで、バイオデバイスに適用されてもよい。すなわち、ハイドロキシアパタイト多孔質体部材７が、バイオデバイスに適用されてもよい。
【００４２】
また、本実施形態では、ハイドロキシアパタイト多孔質体６が、基材２に支持されているため、ハイドロキシアパタイト多孔質体６の取り扱い性が良好になる。ハイドロキシアパタイト多孔質体６は、基材２に支持されたままで、バイオデバイスに適用されてもよい。
【実施例】
【００４３】
以下に、本発明の具体的な実施例を示す。
【００４４】
発明者らは、次のようにして、ハイドロキシアパタイト多孔質体を製造した。
【００４５】
まず、平均粒径３μｍのα−リン酸三カルシウム粒子を用意した。このα−リン酸三カルシウム粒子と、水とを混合することで、α−リン酸三カルシウム粒子を５０質量％の割合で含有する混合物を調製した。
【００４６】
この混合物を、ガラス製の基材２上に、メタルマスク印刷法により塗布した。これにより、基材２上に、平面視寸法１０ｍｍ×１０ｍｍ、厚み０．５ｍｍの、成形体１を形成した。この成形体１を加熱することで乾燥した。
【００４７】
続いて、オートクレーブ内に純水と台５を配置した。台５の上面は、純水の水面より上方に配置した。この台５の上に成形体１を、この成形体１を支持する基材２と共に、配置した。この状態で、オートクレーブ内を加熱することで、成形体１に水蒸気処理を施した。この場合の処理条件は、最高加熱温度を１５０℃、最高加熱温度保持時間を１０分とした。
【００４８】
水蒸気処理後に、オートクレーブから基材２を取り出すと、基材２上に、ハイドロキシアパタイト多孔質体が形成されていることが、確認された。このハイドロキシアパタイト多孔質体の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を、図３に示す。この図３によると、ハイドロキシアパタイト多孔質体が針状又は髭状のハイドロキシアパタイト粒子から構成され、且つ空隙率が高いことが、確認できる。
【符号の説明】
【００４９】
１    成形体
２    基材
６    ハイドロキシアパタイト多孔質体
７    ハイドロキシアパタイト多孔質体部材
【図１】
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【図２】
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【図３】
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