(57)【要約】      （修正有）【課題】喘息および好酸球性気管支炎における好酸球数および他の炎症性成分の抑制に極めて有効であるにもかかわらず、重度の喘息患者、そして、より最近では、軽度から中等度の喘息患者の双方において副作用が懸念されているコルチコステロイドに代わる、好酸球性気管支炎の治療方法の提供。【解決手段】好酸球性気管支炎を患うヒトに少なくとも１種の抗ＩＬ−５抗体またはそのフラグメント（例えば、Ｆｖ、ＦａｂまたはＦ（ａｂ）２等）を含んでなる組成物を投与する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
好酸球性気管支炎を患うヒトに少なくとも１種の抗ＩＬ−５抗体を含んでなる組成物を投与することを含んでなる、好酸球性気管支炎の処置方法。
【請求項２】
前記ヒトが、ステロイド依存性好酸球性気管支炎である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ステロイドが、プレドニゾンおよび／またはプレドニゾロンである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記好酸球性気管支炎が、重度である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記少なくとも１種の抗ＩＬ−５抗体が、ヒトＩＬ−５対するものである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記少なくとも１種の抗ＩＬ−５抗体が、中和型である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記少なくとも１種の抗ＩＬ−５抗体が、ヒト化されている、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記少なくとも１種の抗ＩＬ−５抗体が、配列番号１９を含んでなる重鎖を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも１種の抗ＩＬ−５抗体が、配列番号２１を含んでなる軽鎖を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ヒトが、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、喘息、重度の喘息、慢性好酸球性肺炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、セリアック病、チャーグ・シュトラウス症候群、好酸球性筋肉痛症候群、過好酸球性症候群、偶発性血管性浮腫を含む浮腫反応、蠕虫感染症、寄生虫感染および／または寄生虫感染の処置に関連する好酸球増加症、オンコセルカ皮膚炎、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性腸炎、好酸球性大腸炎、鼻マイクロポリープ症、鼻ポリープ症、アスピリン不耐性喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、慢性喘息、クローン病、硬皮症および心内膜心筋線維症からなる群から選択される過剰な好酸球産生に関連する少なくとも１つの付加的障害を患っている、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記少なくとも１種の抗ＩＬ−５抗体を含んでなる組成物が、静脈内に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記少なくとも１種の抗ＩＬ−５抗体を含んでなる組成物が、７５０ｍｇの用量で投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記静脈用量が、３０分以上かけて静脈内に投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ヒトが、前記ステロイド依存性好酸球性気管支炎に対してプレドニゾンを投与され、前記プレドニゾンが、ステロイド依存性好酸球性気管支炎を患う前記ヒトにおいて、前記少なくとも１種の抗ＩＬ−５抗体を含んでなる組成物による処置後、少なくとも約９０％減量される、請求項２に記載の方法。
【請求項１５】
ステロイド依存性好酸球性気管支炎を患うヒトが、前記少なくとも１種の抗ＩＬ−５抗体を含んでなる組成物を少なくとも１回用量を受容した後、好酸球性気管支炎の増悪の統計学的に有意な軽減を受ける、請求項２に記載の方法。
【請求項１６】
前記ヒトにおける好酸球レベルが、前記少なくとも１種の抗ＩＬ−５抗体を含んでなる組成物を少なくとも１回投与した後に正常範囲内まで減少される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記好酸球レベルが、前記抗ＩＬ−５抗体を含んでなる組成物の最終投与後少なくとも８週間、正常範囲内にとどまる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記少なくとも１種の抗ＩＬ−５抗体を含んでなる組成物が、一次抗ＩＬ−５抗体および二次抗ＩＬ−５抗体を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記少なくとも１種の抗ＩＬ−５抗体を含んでなる組成物が、ステロイドと併用投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記少なくとも１種の抗ＩＬ−５抗体を含んでなる組成物が、好酸球性気管支炎の増悪を制御するために患者に必要なステロイドの量をプラセボに比べて統計学的に有意に減量させる、請求項２に記載の方法。
【請求項２１】
前記好酸球レベルが、前記ヒトの血液および／または痰において減少される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
前記患者が喘息も患っている、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記喘息が重度である、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の参照】
【０００１】
本願は、引用することによりそのまま本明細書の一部とされる２００８年３月２８日に出願された米国仮出願第６１／０４０，３６３号の利益を主張する。
【発明の背景】
【０００２】
発明の分野
本発明は、一般に、ＩＬ−５および過剰な好酸球産生によって媒介される症状の処置および診断のための方法、より詳しくは、抗ＩＬ−５抗体を用いた好酸球性気管支炎の処置に関する。
【０００３】
発明の背景
好酸球は、肺組織における過敏性反応に関連するアレルギー性障害を含む多様な炎症性病態の病因に関連づけられている(Butterfield et al., In: Immunopharmacology of Eosinophils, H. Smith and R. Cook, Eds., p.151-192, Academic Press, London(1993))。
顕著な例は喘息、すなわち、非特異的な気管支過敏症に至る気道の可逆的閉塞を特徴とする疾患である。そして、これは気管支粘膜のレベルでの慢性の炎症性反応およびマクロファージ、リンパ球および好酸球による特徴的な浸潤の発生に依存する。好酸球は、この疾患に典型的な粘膜損傷の開始に中枢的役割を果たすようである(Corrigan et al., Immunol. Today, 13:501-507(1992))。慢性喘息患者の循環、気管支分泌物および肺実質において活性化された好酸球の数の増加が報告され、様々な肺機能検査により測定される疾患の重篤度は血中の好酸球数と相関する(Griffen et al., J. Aller. Clin. Immunol., 67:548-557(1991))。好酸球数の増加は、多くは脱顆粒過程で、遅発型喘息反応を受けている患者の気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液中にも回収され、好酸球数を減らすことは、通常、ステロイド治療の結果として、臨床症状の改善に関連している(Bousquet et al., N. Eng. J. Med., 323:1033-1039(1990))。
【０００４】
インターロイキン５（ＩＬ−５）は、主として活発化されたＣＤ４＋Ｔリンパ球によって産生されるホモ二量体糖タンパク質である。ヒトにおいて、ＩＬ−５は、主として好酸球の増殖および分化の制御を担う。ＩＬ−５レベルの上昇は、喘息患者の気管支肺胞洗液中で検出される(Motojima et al., Allergy, 48:98(1993))。ＩＬ−５を遺伝子導入されたマウスは、抗原性刺激の不在下で末梢血および組織の著しい好酸球増加を示し(Dent et al., J. Exp. Med., 172:1425(1990))、抗ネズミＩＬ−５モノクローナル抗体は、マウスの血液および組織における好酸球増加(Hitoshi et al., Int. Immunol., 3:135(1991))ならびに実験動物における寄生虫感染およびアレルゲン曝露に関連した好酸球増加(Coffman et al., Science, 245:308-310(1989), Sher et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 83:61-65(1990), Chand et al., Eur. J. Pharmacol., 211:121-123(1992))の軽減に効果を有することが示されている。
【０００５】
好酸球性気道炎症、好酸球性気管支炎は、コルチコステロイドによる処置に対する応答を予測することが知られている喘息の構成要素である(Hargreave, FE, J Allergy Clin Immunol, 102:S102-5 (1998))。これは、痰中の好酸球増加により特定することができ、また、喘息ではない患者においても発症し得る(Hargreave, FE and Paramerwaran, K. Eur Respir J, 28:264-7 (2006))。喘息患者(Jayaram, et al. Eur Respir J. 27:483-94 (2006))または慢性閉塞性肺疾患患者(Siva, et al. Eur Respir J, 29:906-13 (2007))において、気道における好酸球の正常化は喘息管理を改善し、増悪を予防する。
【０００６】
コルチコステロイドは、喘息および好酸球性気管支炎における好酸球数および他の炎症性成分の抑制に極めて有効であるにもかかわらず、重度の喘息患者、そして、より最近では、軽度から中等度の喘息患者の双方において副作用が懸念されている。唯一の他の主要な抗炎症薬治療法であるクロモグリク酸塩（クロモリンナトリウムおよびネドクロミル）は、コルチコステロイドよりもかなり有効性は低く、その正確な作用機序はまだ確認されていない。
【０００７】
現在のところ、好酸球性気管支炎の処置において、プレドニゾン節約効果を有し得るような優れた薬剤はない。従って、それを必要とするヒトにおいて好酸球を減少させるための本発明の方法が必要とされる。
【発明の開示】
【０００８】
発明の概要
本発明の一実施態様において、好酸球性気管支炎を患う前記ヒトに少なくとも１種類の抗ＩＬ−５抗体を含んでなる組成物を投与することを含んでなる、好酸球性気管支炎の処置方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】研究デザイン
【図２】無作為化後の最初の増悪までの時間
【図３】痰（パネルＡ）および血液（パネルＢ）中の好酸球
【００１０】
発明の詳細な説明
Ｉ．定義
本明細書において「抗ＩＬ−５抗体」とは、任意の種に由来するＩＬ−５に結合する任意の抗体、抗体フラグメントまたは単鎖抗体を意味する。抗体フラグメントとしては、免疫グロブリン定常領域の全部または一部を欠いた抗体、例えば、Ｆｖ、ＦａｂまたはＦ（ａｂ）２などが挙げられる。抗ＩＬ−５抗体は、ネズミ抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体または完全ヒト抗体であり得る。抗体は中和されていてもよい。抗ＩＬ−５抗体のいくつかの例は、引用することにより本明細書の一部とされる米国特許第５，６８３，８９２号、同第５，６９３，３２３号、同第５，７８３，１８４号、同第５，８５１，５２５号、同第６，１２９，９１３号、同第５，０９６，０７１号、同第６，０５６，９５７号および同第６，４５１，９８２号に記載されている。加えて、ヒト化抗ＩＬ−５抗体は様々な参考文献に記載されており、レリズマブ（ＳＣＨ５５７００）およびメポリズマブ（ＳＢ２４０５６３）が挙げられる(Greenfeder, et al., Respiratory Research, 2(2):71-79(2001))。メポリズマブ（ＳＢ２４０５６３）は、ヒトインターロイキン−５（ＩＬ−５）に特異的な完全ヒト化モノクローナル抗体（ＩｇＧ１、κ、ｍＡｂ）である。他の抗ＩＬ−５抗体は米国特許第７，４２２，７４２号および同第７，１４１，６５３号に記載されており、これらもまた引用することにより本明細書の一部とされる。
【００１１】
「中和する」とは、ヒトＩＬ−５がその特異的受容体へ結合するのを妨げることによって、またはその受容体を介したＩＬ−５のシグナル伝達を阻害することによって、ＩＬ−５活性を阻害する抗体が結合を生じることを意味する。Ｂ１３細胞のバイオアッセイにおいて測定されるＩＬ−５活性の阻害において９０％有効、好ましくは９５％有効、最も好ましくは１００％有効である場合に、ｍＡｂは中和される。抗体結合は、ＢＩＡｃｏｒｅオプティカルバイオセンサー(Pharmacia Biosensor, Uppsala, Sweden) および／またはＥＬＩＳＡアッセイの使用を含む当技術分野で公知のいくつかのアッセイにより測定することができる。
【００１２】
「高い親和性」とは、光学バイオセンサー分析によって決定されるヒトＩＬ−５に対する３.５×１０−１１Ｍ以下のＫｄを特徴とする結合親和性を有する抗体を意味する。Ｆａｂフラグメントに対するＩＬ−５のＫｄは、光学バイオセンサーによって決定される約９×１０ー１１Ｍと評価され得る。
【００１３】
「ヒトＩＬ−５に対する結合特異性」とは、抗体はヒトＩＬ−５に対して、限定されるものではないが、ネズミＩＬ−５などの非ヒトＩＬ−５相同分子種に比べて高い親和性を有することを意味する。例えば、ヒトＩＬ−５に対して結合特異性を有する抗体は、ヒトＩＬ−５に対しては２．２×１０−１１Ｍ以下のＫｄを有するが、非ヒトＩＬ−５相同分子種に対してのＫｄは２．２×１０−１１Ｍより大きい。
【００１４】
Ｆｖ、Ｆｃ、Ｆｄ、ＦａｂまたはＦ（ａｂ）２はそれらの標準的な意味で用いられる（例えば、Harlow et al., Antibodies A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, (1988)参照）。
【００１５】
本明細書において「操作された抗体」とは、一種の変更された抗体、すなわち、選択されたアクセプター抗体の軽鎖および／または重鎖可変ドメインの一部が選択されたエピトープに対して特異性を有する１以上のドナー抗体に由来する類似部分で置換されている全長合成抗体（例えば、抗体フラグメントに対してキメラ抗体またはヒト化抗体）を表す。
例えば、このような分子は、変更されていない軽鎖（またはキメラ軽鎖）と会合したヒト化重鎖（またはその逆）を特徴とする抗体を含み得る。操作された抗体は、ドナー抗体の結合特異性を保持するために、アクセプター抗体の軽鎖および／または重鎖可変ドメインフレームワーク領域をコードする核酸配列の変更も特徴とし得る。これらの抗体は、本明細書に記載されている、アクセプター抗体由来の１以上のＣＤＲ（好ましくは全て）をドナー抗体由来のＣＤＲで置換することを含み得る。
【００１６】
「キメラ抗体」とは、アクセプター抗体に由来する軽鎖および重鎖定常領域と会合したドナー抗体に由来する天然型の可変領域（軽鎖および重鎖）を含む一種の操作された抗体を意味する。
【００１７】
「ヒト化抗体」とは、非ヒトドナー免疫グロブリンに由来するそのＣＤＲを有する（その分子の残りの免疫グロブリン由来部分は１つ（またはそれを超える）ヒト免疫グロブリンに由来する）一種の操作された抗体を意味する。加えて、フレームワークサポート残基は、結合親和性を保存するために変更することもできる（例えば、Queen et al., Proc. Natl Acad Sci USA, 86:10029-10032（1989), Hodgson et al., Bio/Technology, 9:421（1991）参照）。
【００１８】
「ドナー抗体」とは、変更免疫グロブリンコード領域および結果として発現される変更抗体に、ドナー抗体に特徴的な抗原特異性および中和活性を提供するように、第１の免疫グロブリンパートナーに、その可変領域、ＣＤＲまたは他の機能的フラグメントまたはそれらの類似体の核酸配列を与える（モノクローナルまたは組み換え）抗体を意味する。本発明において用いるのに適した１つのドナー抗体として、２Ｂ６と呼ばれる非ヒト（すなわち、ネズミ）モノクローナル抗体がある（引用することにより本明細書の一部とされる米国特許第５，６８３，８９２号、同第５，６９３，３２３号、同第５，７８３，１８４号、同第５，８５１，５２５号および同第６，１２９，９１３号参照）。抗体２Ｂ６は、高親和性の、ヒトＩＬ−５特異的な（すなわち、ネズミＩＬ−５を認識しない）、適切なネズミＩｇＧ定常領域にそれぞれ配列番号２および１６の可変軽鎖ＤＮＡおよびアミノ酸配列とそれぞれ配列番号１および１５の可変重鎖ＤＮＡおよびアミノ酸配列を有するイソ型ＩｇＧ１の中和抗体として定義される。
【００１９】
「アクセプター抗体」とは、第１の免疫グロブリンパートナーにその重鎖および／または軽鎖フレームワーク領域および／またはその重鎖および／または軽鎖定常領域をコードする核酸配列の全て（または任意の部分、しかしながら好ましくは全て）を与える、ドナー抗体とは異種の（モノクローナルまたは組換え）抗体を意味する。好ましくは、ヒト抗体はアクセプター抗体である。
【００２０】
「ＣＤＲ」は、免疫グロブリン重鎖および軽鎖の超可変領域である抗体の相補性決定領域アミノ酸配列として定義される。例えば、Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 4th Ed., U.S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health（1987）参照。免疫グロブリンの可変部分には、３つの重鎖および３つの軽鎖ＣＤＲ（またはＣＤＲ領域）がある。従って、本明細書において「ＣＤＲ」は、３つ全ての重鎖ＣＤＲまたは３つ全ての軽鎖ＣＤＲ（または、適切であれば、全ての重鎖と全ての軽鎖ＣＤＲの双方）を意味する。
【００２１】
ＣＤＲは、抗体が抗原またはエピトープに結合するための大多数の接触残基を提供する。本発明において注目されるＣＤＲは、ドナー抗体の可変重鎖および軽鎖配列に由来し、天然型ＣＤＲの類似体を含み、この類似体も、それらが由来するドナー抗体と同じ抗原結合特異性および／または中和能力を共有または保持する。
【００２２】
「抗原結合特異性または中和能力を共有する」とは、例えば、ｍＡｂ ２Ｂ６（米国特許番号５，６８３，８９２号、同第５，６９３，３２３号、同第５，７８３，１８４号、同第５，８５１，５２５号および同第６，１２９，９１３号参照）は特定レベルの抗原親和性を特徴づけることができるが、適切な構造環境の２Ｂ６の核酸配列によってコードされるＣＤＲが、より低い、またはより高い親和性を持ち得ることを意味する。しかしながらこのような環境にある２Ｂ６のＣＤＲも、２Ｂ６と同じエピトープを認識すると思われる。２Ｂ６の重鎖ＣＤＲの例としては配列番号７、配列番号８、配列番号９が挙げられ、２Ｂ６の軽鎖ＣＤＲとしては配列番号１０、配列番号１１および配列番号１２が挙げられる。
【００２３】
「機能的断片」とは、その断片が由来する抗体と同じ抗原結合特異性および／または中和能力を保持する部分的な重鎖または軽鎖可変配列（例えば、免疫グロブリン可変領域のアミノ末端またはカルボキシ末端の軽微な欠失）である。
【００２４】
「類似体」とは、少なくとも１つのアミノ酸によって改変されるアミノ酸配列であり、この改変は化学的なものであっても、あるいは数個（すなわち、１０以下）のアミノ酸の置換または再配列であってもよく、この改変は、そのアミノ酸配列に、改変されていない配列の生物学的特徴（例えば、抗原特異性および高親和性）をそのアミノ酸配列に保持させるものである。例えば、特定のエンドヌクレアーゼ制限部位がＣＤＲコード領域内またはその周辺に作出される場合、（サイレント）突然変異が置換により構築することができる。
【００２５】
類似体は、対立遺伝子変異としても生じ得る。「対立遺伝子変異または改変」は、本発明のアミノ酸またはペプチド配列をコードする核酸配列の改変である。このような変異または改変は、遺伝コードの縮重のためであるか、または所望の特徴を提供するために故意に操作されてもよい。これらの変異または改変は、コードされる任意のアミノ酸配列に変更をもたらすものであってもなくてもよい。
【００２６】
「エフェクター因子」とは、改変された抗体、および／またはドナー抗体の天然もしくは合成の軽鎖もしくは重鎖、またはドナー抗体の他のフラグメントを常法により結合させることができる非タンパク質性の担体分子を意味する。このような非タンパク質性担体は診断分野にて用いられる通常の担体、例えば、ポリスチレンまたは他のプラスチックビーズ、例えばＢＩＡｃｏｒｅ[Pharmacia]系において用いられる多糖類、または医薬分野にて有用で、ヒトおよび動物への投与が安全な他の非タンパク質性物質を包含し得る。他のエフェクター因子は、重金属原子をキレートするための大環状分子または放射性同位元素を含み得る。このようなエフェクター因子、例えばポリエチレングリコールは、変更された抗体の半減期を増加させるためにも有用であり得る。
【００２７】
「ポリペプチド」とは、ペプチド結合または改変ペプチド結合（すなわち、ペプチドイソスター）によって互いに結合された２つ以上のアミノ酸を含んでなる任意のペプチドまたはタンパク質を意味する。「ポリペプチド」は、ペプチド、オリゴペプチドまたはオリゴマーと呼ばれる短い鎖と、一般にタンパク質と呼ばれる長い鎖の双方を意味する。ポリペプチドは、遺伝子によりコードされている２０のアミノ酸以外のアミノ酸を含んでもよい。「ポリペプチド」は、翻訳後プロセシングなどの天然のプロセスによるか、または当技術分野で周知の化学修飾技術によって改変されたアミノ酸配列を含む。このような改変は、基本テキストおよびより詳細なモノグラフ、ならびに膨大な研究論文に十分記載されている。改変は、ペプチド主鎖、アミノ酸側鎖およびアミノ末端またはカルボキシ末端を含め、ポリペプチドのどこにでも生じ得る。言うまでもなく、あるタンパク質のいくつかの部位に同程度または異なる程度で同種の改変が存在してもよい。また、あるポリペプチドが多種の改変を含んでもよい。ポリペプチドはユビキチン化の結果として分枝していてもよく、分枝の有無にかかわらず、それらは環状であってもよい。環状、分枝型および分枝した環状のポリペプチドは翻訳後の天然プロセスから生じたものでも、または合成法により製造されたものでもよい。改変はアセチル化、アシル化、ＡＤＰリボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホスファチジルイノシトールの共有結合、架橋、環化、ジスルフィド橋の形成、脱メチル化、共有結合的架橋の形成、システインの形成、ピログルタミン酸の形成、ホルミル化、γ−カルボキシル化、グリコシル化、ＧＰＩアンカーの形成、ヒドロキシル化、ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質分解プロセシング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸化、トランスファーＲＮＡにより媒介されるタンパク質へのアミノ酸の付加（例えばアルギニン化）、およびユビキチン化が挙げられる。例えば、PROTEINS-STRUCTURE AND MOLECULAR PROPERTIES, 2nd Ed., T. E. Creighton, W. H. Freeman and Company
, New York, 1993 and Wold, F., Posttranslational Protein Modifications: Perspectives and Prospects, pgs. 1-12 in POSTTRANSLATIONAL COVALENT MODIFICATION OF PROTEINS, B. C. Johnson, Ed., Academic Press, New York, 1983; Seifter, et al., "Analysis for protein modifications and nonprotein cofactors", Meth. Enzymol.（1990） 182:626-646およびRattan, et al., “Protein Synthesis: Posttranslational Modifications and Aging”, Ann NY Acad Sci（1992）663:48-62参照。
【００２８】
本願明細書において用語としての「変異体」は、それぞれ参照ポリヌクレオチドまたはポリペプチドとは異なるが、必須の特性を保持するポリヌクレオチドまたはポリペプチドである。ポリヌクレオチドの典型的変異体は、もう一方の参照ポリヌクレオチドとヌクレオチド配列が異なる。変異体のヌクレオチド配列の変化は、参照ポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドのアミノ酸配列を変化させるものであっても変化させないものであってもよい。ヌクレオチド変化は、後述するように、参照配列によりコードされるポリペプチドのアミノ酸の置換、付加、欠失、融合および末端切断をもたらし得る。ポリペプチドの典型的な変異体は、別の参照ポリペプチドとはアミノ酸配列が異なる。通常、違いは、参照ポリペプチドと変異体の配列は全体的によく似ており、また、多くの領域において同一であるように限定される。変異体および参照ポリペプチドは、１以上の置換、付加、欠失の任意の組合せでアミノ酸配列が異なってもよい。置換または挿入されたアミノ酸残基は、遺伝コードによりコードされるものであってもなくてもよい。ポリヌクレオチドまたはポリペプチドの変異体は、対立遺伝子変異体などの天然に存在するものでも、あるいは天然に存在することが知られていない変異体であってもよい。ポリヌクレオチドおよびポリペプチドの非天然変異体は、突然変異誘発技術または直接的合成によって作出することができる。
【００２９】
本明細書において、「好酸球性気管支炎」とは、哺乳類が、コルチコステロイド治療に応答する量的痰中細胞数（好酸球が２％を上回る）を有する状態を意味する。それは、単独でも、または喘息に合併して、もしくは慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有する患者の一部に発症し得る。一般に、喘息患者と比較して、好酸球性気管支炎患者の症状は咳のみであり、肺機能および気道反応性は双方とも正常である(Thomson and Chaudhuri American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 170:4-5 (2004)、およびGibson, et al. Thorax 57:178-182 (2002))。大部分の患者において、好酸球性気管支炎はステロイド吸入による処置に応答するが、一部の患者では、管理を維持するために最少用量のプレドニゾンが必要である。患者がいずれかの状態の症状を管理するために少なくとも３５〜４０ｍｇ／日のプレドニゾン(predisone)を必要とする場合、その好酸球性気管支炎および／または喘息は重度であるとみなし得る。
【００３０】
本明細書において「気道好酸球増加症」とは、患者が、限定されるものではないが、肺などの任意の気道において、量にかかわらず好酸球を有するいずれの疾患または障害も意味する。好酸球は、例えば、生検により、または痰および／もしくは洗浄液において検出することができる。気道好酸球増加症に関連する疾患としては、限定されるものではないが、好酸球性喘息、好酸球性ＣＯＰＤ、好酸球性気管支炎、および限定されるものではないが、ライノウイルスなどのウイルス感染に関連する気道好酸球増加症が挙げられる(Shinohara, et al. Allergol Int. 2008 Dec 1;57(4); Wos, et al. Am JRespir Crit Care Med. 2008; Handzel, et al. T cells. J Immunol. 1998 Feb 1;160(3):1279-84.PMID; Mercer, et al. Respir Res. 2005; 6:151;およびSaetta, et al. Clin Exp Allerg 1996;26:766-774)。
【００３１】
本明細書において、「難治性喘息」とは、患者が以下に示す1つまたは両方の主要判定基準および２つの副次的判定基準を有する状態を意味する。
【００３２】
主要な特徴
軽度から中等度の持続性喘息レベルへの管理を達成するためには：
１．連続的またはほぼ連続的な（一年の５０％以上）経口コルチコステロイドによる処置２．高用量の吸入コルチコステロイドによる処置が必要：
薬物                            用量（μｇ／日）    用量（吸入回数／日）
ａ．二プロピオン酸ベクロメタゾン  ＞１，２６０    ＞４０回（４２μｇ／吸入）
＞２０回（８４μｇ／吸入）
ｂ．ブデソニド                    ＞１，２００    ＞６回
ｃ．フルニソリド                  ＞２，０００    ＞８回
ｄ．プロピオン酸フルチカゾン      ＞  ８８０      ＞８回（１１０μｇ）
＞４回（２２０μｇ）
ｅ．トリアムシノロンアセトニド    ＞２，０００    ＞２０回
【００３３】
副次的特徴
１．例えば長時間作用型βアゴニスト、テオフィリンまたはロイコトリエンアンタゴニストなどの吸入コルチコステロイドに加え、対照投薬による毎日の処置が必要。
２．毎日、またはほぼ毎日の短時間作用型βアゴニストの使用が必要な喘息症状。
３．持続性気道閉塞（ＦＥＶ１＜８０％  予測値；日内ＰＥＦ変動＞２０％）４．喘息の救急受診が１年に１回以上
５．経口ステロイドの「バースト」が１年に３回以上
６．経口または吸入コルチコステロイド用量の２５％以下の減量で急速に悪化
７．過去に致死に近い喘息事象
＊他の状態は除外されていること、増悪因子が処置されていること、患者は一般に服薬順守することが必要。
Fahy, J. Am. J. Respir. Crit. Care Med., Volume 162, Number 6, December 2000, 2341-2351
【００３４】
本明細書において「重度の喘息」とは、難治性喘息患者を含めるものとする。重度喘息患者とは、必ずしも常に気流閉塞がなくてもよく、また、気道過敏性があってもなくてもよいが、比較的安定した疾患（治療中）背景を持ちながら突然増悪した場合でもよい。「重度の喘息」とはまた、当技術分野において、ＡＴＳ以外の様々な臨床基準、例えば、喘息の管理と予防のための世界戦略、喘息に関する国際指針（ＧＩＮＡ）２００７により設定されたガイドライン、ならびに当技術分野で公知の他のガイドラインにより定義されると理解される。
【００３５】
本明細書において、好酸球を「低減する」とは、少なくとも１種類の抗ＩＬ−５抗体の投与後に患者の血液および／または痰（sputum）中に見られる好酸球の量が減少することを意味する。
【００３６】
本明細書において「併用投与」または「併用投与する」とは、同じ患者に２種類以上の化合物を投与することを意味する。このような化合物の同時投与は、同時もしくはほぼ同時（例えば、同じ時間内）、または互いに数時間内もしくは数日以内であってよい。例えば、第１の化合物を１週間に１回投与し、第２の化合物を毎日併用投与してもよい。
【００３７】
本明細書において「過剰な好酸球産生に関連する障害」は、異常な症状が好酸球の産生のための発現し得るいずれの障害または疾患も意味する。過剰な好酸球産生に関連する障害としては、限定されるものではないが、好酸球性気管支炎、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、喘息、重度の喘息、慢性好酸球性肺炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、セリアック病（coeliac disease）、チャーグ・シュトラウス症候群（結節性動脈周囲炎およびアトピー）、好酸球性筋肉痛症候群、過好酸球性症候群、偶発性血管性浮腫を含む浮腫反応、蠕虫感染症、寄生虫感染および／または寄生虫感染の処置に関連する好酸球増加症、オンコセルカ（onchocercal）皮膚炎、好酸球関連胃腸疾患（限定されるものではないが、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性腸炎および好酸球性大腸炎を含む）、鼻マイクロポリープ症およびポリープ症、アスピリン不耐性、喘息および閉塞性睡眠時無呼吸が含まれる。好酸球由来の分泌生成物は、腫瘍における脈管形成および結合組織形成の促進および例えば慢性喘息、クローン病、硬皮症および心内膜心筋線維症などの症状で見られる線維症反応とも関連づけられている(Munitz A, Levi-Schaffer F. Allergy 2004; 59: 268-75, Adamko et al. Allergy 2005; 60: 13-22, Oldhoff, et al. Allergy 2005; 60: 693-6）。
【００３８】
本発明の方法により誘発される治療応答は、ヒトＩＬ−５に対する抗ＩＬ−５抗体に結合し、そしてその後、好酸球刺激を遮断することによって生じる。従って、本発明の方法は好酸球性気管支炎を受けている人に極めて望ましい。
【００３９】
本明細書では、その方法は好酸球性気管支炎を患うヒトに少なくとも１種類の抗ＩＬ−５抗体を含んでなる組成物を投与することを含む、好酸球性気管支炎の処置方法が提供される。いくつかの態様において、前記の好酸球性気管支炎を患うヒトは、ステロイド依存性好酸球性気管支炎である。いくつかの態様において、ステロイドはプレドニゾンおよび／またはプレドニゾロンである。抗ＩＬ抗体は中和型であってもよい。別の態様において、少なくとも１種類の抗ＩＬ−５抗体はヒト化されている。少なくとも１種類の抗ＩＬ−５抗体は、配列番号１９を含んでなる重鎖を含んでなり得る。少なくとも１種類の抗ＩＬ−５抗体は、配列番号２１を含んでなる軽鎖を含んでなり得る。さらにもう１つの態様では、ヒトは、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、喘息、重度の喘息、慢性好酸球性肺炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、セリアック病、チャーグ・シュトラウス症候群、好酸球性筋肉痛症候群、過好酸球性症候群、偶発性血管性浮腫を含む浮腫、蠕虫感染症、寄生虫感染および／または寄生虫感染の処置に関連する好酸球増加症、オンコセルカ（onchocercal）皮膚炎、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性腸炎、好酸球性大腸炎、鼻マイクロポリープ症、鼻ポリープ症、アスピリン不耐性喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、慢性喘息、クローン病、硬皮症および心内膜心筋線維症からなる群から選択される過剰な好酸球産生に関連する少なくとも１つの付加的障害を患っている。
【００４０】
さらにもう１つの態様では、少なくとも１種類の抗ＩＬ−５抗体を含んでなる組成物は静脈内に投与される。少なくとも１種類の抗ＩＬ−５抗体を含んでなる組成物は、７５０ｍｇの用量で投与されてよい。この静脈用量は３０分以上かけて静脈内に投与してよい。
もう１つの態様では、少なくとも１種類の抗ＩＬ−５抗体を含んでなる組成物は、約１０分から約４時間以上の範囲、またはより具体的には、約２０分から約６０分間の範囲にわたって静脈内に投与されてよい。本発明のもう１つの態様では、少なくとも１種類の抗ＩＬ−５抗体を含んでなる組成物は皮下投与され、それは２５０ｍｇの用量であってよい。
皮下用量は、ヒトに対して１〜３回またはそれ以上投与可能である。
【００４１】
さらにもう１つの態様では、ヒトは前記ステロイド依存性好酸球性気管支炎に対してプレドニゾンおよび／またはプレドニゾロンを投与され、そして前記プレドニゾンは、ステロイド依存性好酸球性気管支炎を患う前記ヒトにおいて、前記少なくとも１種類の抗ＩＬ−５抗体を含んでなる組成物による処置後、少なくとも約９０％減量される。ステロイド依存性好酸球性気管支炎を患うヒトは、前記少なくとも１種類の抗ＩＬ−５抗体を含んでなる組成物を少なくとも１回用量を受容した後、好酸球性気管支炎の増悪における統計学的に有意な軽減を受ける。前記ヒトにおける好酸球レベルは、当技術分野で理解されている正常範囲内まで減少し、限定されるものではないが、気管支洗浄などの様々な方法により測定することができる。例として、正常範囲内には、限定されるものではないが、好酸球２％未満の量的痰中細胞数が含まれる。好酸球レベルは、前記抗ＩＬ−５抗体を含んでなる組成物の最終投与後少なくとも８週間、正常範囲内にとどまる。血液および／または痰中の好酸球レベルは減少させることができる。
【００４２】
もう１つの態様では、好酸球性気管支炎のヒトを処置するための方法が提供され、そこでは前記少なくとも１種類の抗ＩＬ−５抗体を含んでなる組成物は、一次抗ＩＬ−５抗体および二次抗ＩＬ−５抗体を含んでなる。少なくとも１種類の抗ＩＬ−５抗体を含んでなる組成物は、ステロイドと併用投与可能である。
【００４３】
本発明ではまた、好酸球性気管支炎を患うヒトにおいて、好酸球を減少させるための方法も提供され、その方法は、一次抗ＩＬ−５抗体および二次抗ＩＬ−５抗体を含んでなる組成物を投与することを含んでなる。本明細書では、少なくとも１種類の抗ＩＬ−５抗体がステロイドとともに併用投与される方法も提供される。
【００４４】
本発明はまた、好酸球性気管支炎の処置のための薬剤の製造における少なくとも１種類の抗ＩＬ−５抗体の使用も提供する。本発明は、好酸球性気管支炎の処置のための抗ＩＬ−５抗体またはそのフラグメントの使用を提供し、その使用はそれを必要とする患者に少なくとも１種類の抗ＩＬ−５抗体を含んでなる組成物を投与することを含んでなる。本明細書ではまた、好酸球性気管支炎を処置し得る、またはそれにより引き起こされる症状を緩和し得る、また、本明細書に記載の方法および使用のために処方された医薬組成物が提供される。本発明は、好酸球性気管支炎の処置における使用のための、単独またはステロイドと組み合わせて投与するための抗ＩＬ−５抗体を提供する。本発明の抗ＩＬ−５抗体はまた、本明細書に記載の総ての方法および使用のための抗ＩＬ−抗体を提供する。
【実施例】
【００４５】
以下の実施例は、本発明の様々な態様を例示する。実施例１の結果は、参照によりそのまま本明細書の一部とされるParameswaran, et al. The New Engl J Med 360(10):985-993 (2009)に公開されている。
実施例１
【００４６】
試験は、２６週間までの無作為化プラセボ対照並行群間治験であった。患者は２週間毎に受診し、２週目に処置に無作為化された。ＩＬ−５に対するヒト化モノクローナル抗体である用量７５０ｍｇのメポリズマブまたはプラセボを２、６、１０、１４および１８週目に３０分かけて投与した。患者が１日用量１０ｍｇ以上のプレドニゾンを必要とする場合を除き、プレドニゾンの用量は、６、１０、１４、１８および２２週目に減量した。２週間毎に測定された変数は：Ｊｕｎｉｐｅｒの喘息管理質問票（ＡＣＱ）、Ｌｉｋｅｒｔ症状スコア、ＦＥＶ１を測定するための最大呼気流量容量曲線、およびサルブタモール２００μｇ投与前および投与後１５分の肺活量（ＶＣ）、痰中量的細胞数および血中好酸球数であった。プレドニゾン減量の結果として、患者は、臨床増悪または厄介なステロイド離脱症状を起こす場合があった。増悪は、４回以上の吸入／日または２日連続の夜間もしくは覚醒時の呼吸器系症状のためのサルブタモール使用の増加、またはサルブタモール投与後ＦＥＶ１の、無作為化を行った来診時からの１５％を上回る減少、または咳に関するＬｉｋｅｒｔスコアにおける２ポイントの変化により定義されるか、または治験責任医師により判定された。
【００４７】
米国胸部学会に従い(American Thoracic Society, Standardization of Spiromerty, 1994 update, Am J Respir Crit Care Med, 152:1107-1136 (1995))、肺活量測定を実施し、予測値は、Crapo, et al.(Crapo, et al. Am Rev Respir Pis. 123:659-94 (1981))から得た。喘息管理は、有効な喘息管理質問票(Juniper, et al, Eur Respir J, 14:902-7 (1999))を用いて評価した。さらに、咳、喘鳴、胸部圧迫感および息切れの症状は、各来診前の７日間に関して、７ポイントのＬｉｋｅｒｔスケールで評価した（７  症状無し、１  悪化）(Guyatt, et al., J Chronic Dis, 40:1129-33 (1987))。Pizzichini, et al.(Pizzichini, et al. Eur Respir J, 9:1174-1180 (1996))が記載しているように痰を生じさせ、処理した。メタコリンに対する気道反応性は、β−アゴニストの投与を２４時間差し控えた後に、Cockcroft, et al.(Cockcroft, et al. Clin Allergy. 7:235-43 (1977))が記載している安静換気法を用いて測定した。
【００４８】
この実施例に関して増悪は、胸部圧迫感の症状を管理するための、アルブテロール１日用量を４回以上の吸入とする患者主導型の増量、または以下に示すいずれか、すなわち、２日間連続の夜間または覚醒時呼吸器系症状、アルブテロール使用後のＦＥＶ１の、無作為化時のレベルからの１５％を上回る減少、または一般的な臨床的増悪に基づく治験責任医師の裁量による、咳に関するＬｉｋｅｒｔスコアの２ポイントの悪化、として定義した。後者の増悪に関しては、痰中の細胞数は、この判断を行う時には、処置を行っている医師には知らせず、増悪の定義においては考慮に入れなかった。
【００４９】
増悪は、痰中の好中球増加症を伴わない限り、プレドニゾン３０ｍｇで７日間処置した。この期間中、患者は試験から離脱し、２および４週間目に再度受診した。増悪が好中球性気道炎症（痰１ｇ中の総細胞数が＞１５×１０６個；好中球＞８０％）を伴う場合、５００ｍｇのアモキシシリン−クラブラン酸を用いて１日２回、１０日間処置し；好中球の増悪がある患者は、試験から離脱させず、プレドニゾン減量に関するプロトコールを継続した。
【００５０】
サンプルサイズは、各処置群の増悪するであろう患者の割合の主要転帰に基づいていた。プラセボ投与のすべての患者は、用量が５０％減量された場合に増悪することは予想されていたが、一方、処置群においては、多くて４人の患者が同様の用量の減量に対して増悪した。本試験のこの差異を検出する力は９０％であった。正規分布したデータの群間比較を、対応のないｔ検定を用いて比較し、非正規分布しているデータは、包括解析における中央値検定を用いて比較した。比例するデータはフィッシャーの正確確率検定を用いて解析した。累積確率および処置群間の増悪までの時間は、コックス比例ハザード法により比較した。すべての検定は両側検定であり、有意性は９５％レベルで認め、解析はStatistical Package for Social Sciences, version 13.0 (SPSS, Chicago, IL)を用いて行った。
【００５１】
以下の試験対象患者基準に適合する患者を、全身および高用量コルチコステロイド吸入により慢性的に処置されている喘息患者における、好酸球性気管支炎の痰中好酸球増加症のための抗ＩＬ５モノクローナル抗体療法の試験に登録した：
・外来患者として追跡調査されており、たびたび起こる誘導痰中好酸球増加症を伴う増悪を予防するために（高用量のステロイド吸入処置に加えて）最小用量のプレドニゾン処置が必要であることが分っている、年齢１８〜７０歳の成人患者。
・スクリーニングおよびベースライン調査の来診時に、痰中好酸球増加症および症状を示した患者。症状は、活動および睡眠に影響を与える程度でもよいが、処置する医師の意見では、憂慮するほど重度のものであってはならない。
・気管支拡張薬を適切に差し控えた後に、サルブタモール（２００ｍｇ）、およびメタコリンＰＣ２０吸入前後のＦＥＶ１が測定されるが、これらが異常である必要はない。なぜならプレドニゾンは好酸球性気管支炎の管理およびその臨床的帰結のために必要であり、気管支炎は、喘息のこれらの特徴なしに起こりうるからである。
・同じ用量のコルチコステロイドを、少なくとも１ヶ月間服用している。
【００５２】
試験は、以下および図１に示すように、３つの連続する試験期間に分けられた：
期間１：症候性好酸球性気管支炎（喘息ありまたは無し）プレドニゾンが同用量で６週間以上投与される。
期間２：臨床的および好酸球性増悪、または厄介なステロイド離脱の影響がみられるまで、４週間間隔で、標準化されたプレドニゾン減量（および吸入ステロイド（プレドニゾンが試験処置中に中断された場合））を行う。
期間３：ウォッシュアウト
【００５３】
患者は、２週間毎に来診した。抗ＩＬ−５抗体（メポリズマブ）７５０ｍｇまたはプラセボの静脈内注射を、２、６、１０、１４および１８週目に行った。プレドニゾンの用量は、標準的な方法で減量した。患者のデモグラフィックデータおよびベースライン特性の概要を表１に示す。
【００５４】
【表１】
2014240408.tif 000002
【００５５】
結果
２０人の患者のうち、１９人が試験を終了した。作用性薬物を投与された１人の被験体は、心不全のため、３回目の注入後に離脱したが、解析には含められた。従って、主要解析には２０人の患者を含め、評価可能例のみの解析には、ベースライン評価時に気道好酸球増加症がみられた１８人の被験体のみが含められた。
【００５６】
主要転帰
増悪
プラセボ群では、１２例の喘息増悪がみられた。９例は痰中好酸球増加症を、３例は痰中好中球増加症を伴っており、そのうちの２例は、痰中好酸球増加症を伴う増悪のために最終的に処置が施された患者であった。このように、プラセボ群では１１人の患者のうち１０人にプレドニゾンまたは抗生物質による処置につながる増悪がみられた。対照的に、メポリズマブ治療群では２例の事象がみられた（１例の好中球の増悪、および１例の副作用による離脱）（ｐ＝０．００８）。増悪は、７人の患者におけるＦＥＶ１およびさらなる判定基準における減少（１人は積極的処置群、および６人はプラセボ群）、β２−アゴニスト救済の増加（プラセボ群３人の患者）、ならびに夜間症状（プラセボ群１人の患者）により特定された。Ｌｉｋｅｒｔスケールのみにおける変化、または医師の裁量を、患者における増悪の特定またはプレドニゾン用量の変更に用いることはなかった。増悪までの時間の中央値は（気管支炎のタイプに関係なく）、プラセボ群では１２週間、およびメポリズマブ群では２０週間であった（ｐ＝０．００３）（図２）。
【００５７】
メポリズマブ群において好中球性気管支炎を伴う増悪はみられなかったが、一方、プラセボ群では３例認められた。
【００５８】
プレドニゾン用量の減量
メポリズマブ群において、患者のプレドニゾンの平均（±標準偏差）減少量は、プロトコールに合致する最大可能減少量の８３．８％±３３．４％であったのに対し、プラセボ群では４７．４％±４０．５％（ｐ＜０．０４）であった。絶対的には、プレドニゾンの平均用量は、メポリズマブ群では１１．９ｍｇから３．９ｍｇに減少し、プラセボ群では１０．７ｍｇから６．４ｍｇに減少した（２群における減少の中央値、１０ｍｇから５ｍｇ）（Ｐ＝０．１１）。
【００５９】
事前設定サブグループ解析
プラセボ群の１０人の患者のうち、痰中好酸球増加症を伴う増悪がみられた８人のデータはその時に検閲したが、一方で、メポリズマブを投与された患者では、痰中好酸球増加症を伴う増悪はみられなかった（Ｐ＝０．０２）。プラセボ群において、痰中好中球増加症を伴う３例の増悪がみられた。メポリズマブ群では、定期的な来診の間に痰中好中球数の増加が５例発現したが（４人の患者において）、その発現は、増悪と定義される評価基準の変化を伴っていなかったため、処置されなかった。
【００６０】
メポリズマブ群では、プレドニゾンの使用の平均（±標準偏差）減少量は、プロトコールに合致する最大可能減少量の９４．３％±１２．９％であったが、これに対してプラセボ群では４７．５％±４２．２％であった（ｐ＝０．０１）。
事前設定二次転帰
【００６１】
メポリズマブの単回注入は、痰中（Ｐ＝０．００５）および血液中の（Ｐ＝０．００４）好酸球数を正常範囲内へと減少させた。そのレベルは、メポリズマブの最終注入後、プレドニゾン用量の減量後８週に至るまで、依然として正常範囲内にとどまった（Ｐ＝０．０１）。対照的に、プレドニゾン用量の減量は、プラセボ群における痰中および血液中の好酸球数を有意に増加させた（図３および表２Ａ）。５回目の注入後４週間に、痰中のリンパ球の有意な減少（Ｐ＝０．００１）がみられたことを除けば、痰中または血液中の好酸球以外の細胞種に対するメポリズマブの有意な効果はなかった。メポリズマブ処置により、ＦＥＶ１における中等度の改善（平均３００ｍｌ）、喘息症状の有意ではない改善、およびＪｕｎｉｐｅｒの喘息管理質問票のスコアの有意な改善（Ｐ＝０．０１）が認められた（表２Ａおよび図３）。
【００６２】
二次転帰
メポリズマブの単回注入は、痰中および血液中の好酸球を正常範囲内へ減少させ、その値はプレドニゾン用量の減量後（ｐ＜０．０５）、およびメポリズマブの最終注入後８週間続いた。対照的に、プラセボ治療群においては、プレドニゾン減量により痰中および血液中の好酸球は有意に増加した（表２Ｂ）。メポリズマブ処置は、表２Ａに示されるように、ＦＥＶ１、喘息症状および喘息管理質問票スコアを改善させた。
【００６３】
メポリズマブにより処置された患者の、処置前および処置後の変数の要約を、表２Ａに示した。プラセボにより処置された患者の、処置前および処置後の変数の要約を、表２Ｂに示した。
【００６４】
【表２】
2014240408.tif 000003
【００６５】
【表３】
2014240408.tif 000004
【００６６】
安全性
メポリズマブ群の１人の患者において、薬物注入３回後に進行性の息切れが起こり、試験から除外された。試験群の割付を知らない治験責任医師は、この患者は冠動脈疾患の既往症があると判断した；息切れは、虚血性心筋症による心不全に起因するものであった。
患者は、好酸球性心筋症を除外するための心内膜生検または心臓の磁気共鳴診断は受けなかった。プラセボ群の１人の患者は、全試験が完了した６ヶ月後に自宅にて急死した。剖検では、死因は、おそらく心室の頻脈性不整脈による突然の心停止と特定され、喘息の悪化が原因ではないとされた。メポリズマブ群の１人の患者では、プレドニゾンの用量が２．５ｍｇに減量された時に、痛みと疲労感があると報告した。プラセボ群の１人の患者は、プレドニゾン１２．５ｍｇ／日を５ｍｇ／日に減量する期間中に副腎機能低下症を示した（短期間コルチコトロピン刺激試験に対するコルチゾール反応の鈍麻により示される）。他に重篤な副作用はなかった。メポリズマブに起因する血液化学的検査値の有意な異常はなかった。
【００６７】
考察
これらのデータは、経口のプレドニゾンおよびコルチコステロイド高用量吸入で処置された場合でさえ、痰中好酸球増加症が継続する、稀な喘息患者において、ＩＬ−５に対するヒト化モノクローナル抗体を用いる処置により、喘息の増悪の発生なしに、プレドニゾン用量の減量ができるようになることを示している。これらの結果は、類似抗体(Leckie, Qt al. Lancet 2000; 356: 2144-8; Kips, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 1655-9; and Flood-Page, et al. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 1062-71)の、より一般的な型の喘息患者、および過好酸球増加症症候群（ＨＥＳ）と一致する患者(Klion, et al. Blood 2004; 103: 2939-2941; Garrett, et al. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 115-119; and Rothenberg, et al. N EnglJ Med 2008; 358: 1215-28)、ならびに痰中好酸球増加症を伴う喘息の２例の症例報告概要(Korn, et al. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: A486)、および喘息を伴うＨＥＳ（Hargreave, et al. Clin Exp Allergy (abstract) 2004; 34: 1807)における以前の試験の否定的な結果とは対照的である。
【００６８】
本試験の成人発症喘息の患者において、経口および吸入コルチコステロイド処置を行っても持続する痰中好酸球増加症は、抗ＩＬ−５処置により回復に向かい、患者は臨床的に改善した。対照的に、以前の試験では、痰中好酸球はいずれも測定されず、または試験開始時に痰中好酸球増加症はほとんどあるいは全くといっていいほどみられなかった(Kips, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 1655-9 and Flood-Page, et al Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 1062-71)。以前の試験で、ベースライン時に気道好酸球増加症がある患者の小下部集団に対するこの処置の効果を報告したものはなかった。従って、以前の治験において臨床的利益が認められなかったのは、無作為化された患者の大半が、本発明者らが試験した臨床的表現である、コルチコステロイド処置にもかかわらず持続する気道好酸球増加症に罹患していない患者であったためである可能性がある。
【００６９】
本試験には、重大な限界がある。第一に、メポリズマブ群の方が痰中好酸球数が多く、２つの処置群間で痰中好酸球の開始時の割合がアンバランスであったことが挙げられる。
メポリズマブに応答する患者は、コルチコステロイド処置にもかかわらず痰中の好酸球数がより多い患者であると考えられる。第二に、本試験では有意なプレドニゾン節約効果が示されたにもかかわらず、２つの処置群において、臨床的により重要な転帰である最終プレドニゾン用量に統計学的に有意な差がなかったことが挙げられる。第三に、本試験は、変わりやすい気流制限により示される、喘息の過去の客観的エビデンスに依存していることが挙げられる。大部分の患者は、過去において頻繁な増悪があり、長時間作用型気管支拡張薬の維持量を服用しているか、またはベースライン時に中等度の気流閉塞があり、本試験では、ベースライン時にすべての患者においてアルブテロールの回復度、もしくはメタコリン気道過敏性を再テストしなかった。第四に、試験した患者は喘息および持続性の痰中好酸球増加症患者のほんの一部に過ぎず、本発明者らの得た結果は喘息の大部分の患者にあてはまるものではないであろう。第五に、努力にもかかわらず、治験責任医師はある程度痰中細胞数を知っていたために、彼らが処置の割り付けに対して完全にブラインド化されていなかった可能性がある。第六に、本試験は非常に小規模なものであり、臨床的方向性を示すものとみなすことはできないことが挙げられる。
【００７０】
まとめれば、メポリズマブの静脈内投与は、経口プレドニゾン投与および高用量吸入ステロイド処置にもかかわらず痰中に好酸球が存在する喘息患者において、血液および痰中の好酸球を減少させ、プレドニゾン節約効果をもたらす。この小規模な予備的研究は、臨床的方向性を示す可能性があり、喘息における抗好酸球薬を試験するためには、気道好酸球増加症の被験体を選択することが重要であることを強調している。
【図１】
2014240408.tif 000005
【図２】
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【図３】
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【配列表】
2014240408000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成26年8月27日(2014.8.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の中和型ヒト化抗ヒトＩＬ−５抗体を含んでなる、ステロイドと併用投与してステロイド依存性好酸球性気管支炎の処置に用いるための医薬組成物であって、ステロイドが、プレドニゾンであり、プレドニゾンが処置後少なくとも約９０％減量される、医薬組成物。
【請求項２】
前記少なくとも１種の中和型ヒト化抗ヒトＩＬ−５抗体が、配列番号１９を含んでなる重鎖を含んでなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記少なくとも１種の中和型ヒト化抗ヒトＩＬ−５抗体が、配列番号２１を含んでなる軽鎖を含んでなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記少なくとも１種の中和型ヒト化抗ヒトＩＬ−５抗体が、配列番号１９を含んでなる重鎖と配列番号２１を含んでなる軽鎖とを含んでなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ステロイド依存性好酸球性気管支炎を患う被験体が、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、喘息、重度の喘息、慢性好酸球性肺炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、セリアック病、チャーグ・シュトラウス症候群、好酸球性筋肉痛症候群、過好酸球性症候群、偶発性血管性浮腫を含む浮腫反応、蠕虫感染症、寄生虫感染および／または寄生虫感染の処置に関連する好酸球増加症、オンコセルカ皮膚炎、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性腸炎、好酸球性大腸炎、鼻マイクロポリープ症、鼻ポリープ症、アスピリン不耐性喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、慢性喘息、クローン病、硬皮症および心内膜心筋線維症からなる群から選択される過剰な好酸球産生に関連する少なくとも１つの付加的障害を患っている、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
静脈内に投与するための、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
７５０ｍｇの用量で投与するための、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記静脈用量を、３０分以上かけて静脈内に投与するための、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
少なくとも１回用量を受容した後、ステロイド依存性好酸球性気管支炎の増悪を統計学的に有意に軽減するための、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
少なくとも１回投与した後に好酸球レベルを正常範囲内まで減少させるための、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
最終投与後前記好酸球レベルを少なくとも８週間、正常範囲内にとどめるための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
一次中和型ヒト化抗ヒトＩＬ−５抗体および二次中和型ヒト化抗ヒトＩＬ−５抗体を含んでなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記好酸球レベルを、血液および／または痰において減少させるための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
少なくとも１種の中和型ヒト化抗ヒトＩＬ−５抗体とプレドニゾンを含んでなる、ステロイド依存性好酸球性気管支炎の処置に用いるための組合せ医薬。
【外国語明細書】
2014240408000001.pdf