(57)【要約】      （修正有）【課題】親油性の類似体と比較して腎排泄を向上させた錯体、及び治療用途の放射性医薬品ばかりでなく、様々な臨床診断用途の放射線撮像における該錯体の提供。【解決手段】下記式を含むピリジル及びイミダゾロイルのようなヘテロ環式基を有する配位子、該配位子を有するテクネチウム（Ｔｃ）及びレニウム（Ｒｅ）錯体。2014240394.tif 000145（式中、Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、アンモニウムイオン、又はアルカリ又はアルカリ土類金属イオンである。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式（Ｉ）
【化１】
2014240394.tif 000133
（式中、
Ｒは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０、又はアミノ酸ラジカルであり、
Ｒ８０は、出現毎に独立にカルボキシアルデヒド、カルボン酸塩、カルボキシアミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、糖類、リボ核酸、（デオキシ）リボ核酸、又はＧタンパク質共役型受容体、オキソ還元酵素、転移酵素、加水分解酵素、リガーゼ、オソメラーゼ、リガーゼ、ＧＰＣＲ、直接配位子ゲートチャネル受容体、サイトカイン受容体、インテグリン受容体、チロシンキナーゼ関連受容体、核受容体、ペプチド受容体、膜貫通型受容体、転写因子、骨格細胞タンパク質、構造タンパク質又は信号タンパク質の配位子であり、
ｄは、０〜１２の範囲の整数（０と１２を含む）であり、
ｍは、０〜６の範囲の整数（０と６を含む）であり、
ｎは、０〜６の範囲の整数（０と６を含む）であり、
Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６及びＲ７７は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸塩、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、尿素、チオ尿素、又は−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０であり、
但し、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、又はＲ７３のうち少なくとも１つは水素ではなく、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６又はＲ７７のうち少なくとも１つは水素ではない。）、
（ｂ）式（ＩＩ）
【化２】
2014240394.tif 000134
（式中、
Ｒは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０、又はアミノ酸ラジカルであり、
Ｒ８０は、出現毎に独立にカルボキシアルデヒド、カルボン酸塩、カルボキシアミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、糖類、リボ核酸、（デオキシ）リボ核酸、又はＧタンパク質共役型受容体、オキソ還元酵素、転移酵素、加水分解酵素、リガーゼ、オソメラーゼ、リガーゼ、ＧＰＣＲ、直接配位子ゲートチャネル受容体、サイトカイン受容体、インテグリン受容体、チロシンキナーゼ関連受容体、核受容体、ペプチド受容体、膜貫通型受容体、転写因子、骨格細胞タンパク質、構造タンパク質又は信号タンパク質の配位子であり、
ｄは、０〜１２の範囲の整数（０と１２を含む）であり、
ｍは、０〜６の範囲の整数（０と６を含む）であり、
ｎは、０〜６の範囲の整数（０と６を含む）であり、
Ｚは、チオアルキル、カルボン酸塩、２−（カルボキシ）アリール、２−（カルボキシ）ヘテロアリール、２−（ヒドロキシ）アリール、２−（ヒドロキシ）ヘテロアリール、２−（チオール）アリール、又は２−（チオール）ヘテロアリールであり、
Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２及びＲ７３は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸塩、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、尿素、チオ尿素、又は−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０であり、
但し、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、及びＲ７３のうち少なくとも１つは水素ではなく、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６及びＲ７７のうち少なくとも１つは水素ではない。）、
（ｃ）式（ＩＩＩ）
【化３】
2014240394.tif 000135
（式中、
Ｒは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０、又はアミノ酸ラジカルであり、
Ｒ８０は、出現毎に独立にカルボキシアルデヒド、カルボン酸塩、カルボキシアミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、糖類、リボ核酸、（デオキシ）リボ核酸、又はＧタンパク質共役型受容体、オキソ還元酵素、転移酵素、加水分解酵素、リガーゼ、オソメラーゼ、リガーゼ、ＧＰＣＲ、直接配位子ゲートチャネル受容体、サイトカイン受容体、インテグリン受容体、チロシンキナーゼ関連受容体、核受容体、ペプチド受容体、膜貫通型受容体、転写因子、骨格細胞タンパク質、構造タンパク質又は信号タンパク質の配位子であり、
ｄは、０〜１２の範囲の整数（０と１２を含む）であり、
ｍは、０〜６の範囲の整数（０と６を含む）であり、
ｎは、０〜６の範囲の整数（０と６を含む）であり、
Ｄは、下式のいずれかであり、
【化４】
2014240394.tif 000136
Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６及びＲ７７は、個々の出現毎に独立に水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸塩、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、尿素、チオ尿素又は−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０である。）、
（ｄ）式（ＩＶ）
【化５】
2014240394.tif 000137
（式中、
Ｒは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０、又はアミノ酸ラジカルであり、
Ｒ８０は、出現毎に独立にカルボキシアルデヒド、カルボン酸塩、カルボキシアミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、糖類、リボ核酸、（デオキシ）リボ核酸、又はＧタンパク質共役型受容体、オキソ還元酵素、転移酵素、加水分解酵素、リガーゼ、オソメラーゼ、リガーゼ、ＧＰＣＲ、直接配位子ゲートチャネル受容体、サイトカイン受容体、インテグリン受容体、チロシンキナーゼ関連受容体、核受容体、ペプチド受容体、膜貫通型受容体、転写因子、骨格細胞タンパク質、構造タンパク質又は信号タンパク質の配位子であり、
ｄは、０〜１２の範囲の整数（０と１２を含む）であり、
ｍは、０〜６の範囲の整数（０と６を含む）であり、
ｎは、０〜６の範囲の整数（０と６を含む）であり、
Ｚは、チオアルキル、カルボン酸塩、２−（カルボキシ）アリール、２−（カルボキシ）ヘテロアリール、２−（ヒドロキシ）アリール、２−（ヒドロキシ）ヘテロアリール、２−（チオール）アリール又は２−（チオール）ヘテロアリールであり、
Ｄは、下式のいずれかであり、
【化６】
2014240394.tif 000138
Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６及びＲ７７は、個々の出現毎に独立に水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸塩、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、尿素、チオ尿素、又は−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０である。）、
（ｅ）式（Ｖ）
【化７】
2014240394.tif 000139
（式中、
Ｒは、Ｈ、又は置換又は非置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、アルキルケト、アミノアルコキシアルキル、ボラートアルキル、ホスホン酸アルキル、ホスフィン酸アルキル、（ＣＨ２）４ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ）ＮＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２（ＣＨ）ＮＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＣ）（ＣＨ２）２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨＣＨ）（ＣＨ２）２ＣＨＮＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）２（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）ＣＨＮＨ２ＣＯ２Ｈ又は（ＣＨ２）（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）２ＣＨＮＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＯ２Ｈ）２、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０、又はアミノ酸ラジカルであり、
Ｒ８０は、発現毎に独立にカルボキシアルデヒド、カルボン酸塩、カルボキシアミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＯＣＨ３）２、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｄＣ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、（ＣＨ２）ｄＢ（ＯＨ）２、ペプチド、糖類、リボ核酸、（デオキシ）リボ核酸、又はＧタンパク質共役型受容体、オキソ還元酵素、転移酵素、加水分解酵素、リガーゼ、オソメラーゼ、リガーゼ、ＧＰＣＲ、直接配位子ゲートチャネル受容体、サイトカイン受容体、インテグリン受容体、チロシンキナーゼ関連受容体、核受容体、ペプチド受容体、膜貫通型受容体、転写因子、骨格細胞タンパク質、構造タンパク質又は信号タンパク質の配位子であり、
ｄは、０〜１２の範囲の整数（０と１２を含む）であり、
ｍは、０〜６の範囲の整数（０と６を含む）であり、
ｎは、０〜６の範囲の整数（０と６を含む）であり、
Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４、Ｒ８５及びＲ８６は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、又は置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸塩、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エーテル、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アリールエーテル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、尿素、チオ尿素、−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０、（ＣＨ２）ｄ（ＣＯ２Ｈ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＯＣＨ３）２、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、（ＣＨ２）ｄＢ（ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０、（ＣＨ２）ｄＲ８７又は−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８８であり、
Ｒ８７及びＲ８８は、それぞれ独立に１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、テトラゾール、オキサゾール、アジリジン、トリアゾール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ヒドロキサム酸、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、チオール、チオエーテル、多糖類、糖類、ヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドである。）又は
（ｆ）式（ＶＩ）
【化８】
2014240394.tif 000140
（式中、
Ｒは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、アルキルケト、アミノアルコキシルアルキル、ボラートアルキル、ホスホン酸アルキル、ホスフィン酸アルキル、（ＣＨ２）４ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ）ＮＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２（ＣＨ）ＮＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＣ）（ＣＨ２）２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨＣＨ）（ＣＨ２）２ＣＨＮＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）２（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）ＣＨＮＨ２ＣＯ２Ｈ又は（ＣＨ２）（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）２ＣＨＮＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＯ２Ｈ）２、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０又はアミノ酸ラジカルであり、
Ｒ８０は、出現毎に独立にカルボキシアルデヒド、カルボン酸塩、カルボキシアミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＯＣＨ３）２、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｄＣ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、（ＣＨ２）ｄＢ（ＯＨ）２、ペプチド、糖類、リボ核酸、（デオキシ）リボ核酸、又はＧタンパク質共役型受容体、オキソ還元酵素、転移酵素、加水分解酵素、リガーゼ、オソメラーゼ、リガーゼ、ＧＰＣＲ、直接配位子ゲートチャネル受容体、サイトカイン受容体、インテグリン受容体、チロシンキナーゼ関連受容体、核受容体、ペプチド受容体、膜貫通型受容体、転写因子、骨格細胞タンパク質、構造タンパク質又は信号タンパク質の配位子であり、
ｄは、０〜１２の範囲の整数（０と１２を含む）であり、
ｍは、０〜６の範囲の整数（０と６を含む）であり、
ｎは、０〜６の範囲の整数（０と６を含む）であり、
Ｚは、置換又は非置換チオアルキル、カルボン酸塩、カルボキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、（アミノ酸）、（アミノ酸）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、２−（カルボキシ）アリール、２−（カルボキシ）ヘテロアリール、２−（ヒドロキシ）アリール、２−（ヒドロキシ）ヘテロアリール、２−（チオール）アリール、２−ピロリジンボロン酸又は２−（チオール）ヘテロアリールであり、
Ｒ８１、Ｒ８２及びＲ８３は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸塩、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エーテル、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アリールエーテル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、尿素、チオ尿素、−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０、（ＣＨ２）ｄ（ＣＯ２Ｈ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＯＣＨ３）２、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｄＣ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、（ＣＨ２）ｄＢ（ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０、（ＣＨ２）ｄＲ８７又は−（ＣＨ２）ｄＲ８８であり、
Ｒ８７及びＲ８８は、それぞれ独立にヘテロアリール、ヘテロシクリル、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、テトラゾール、オキサゾール、アジリジン、トリアゾール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ヒドロキサム酸、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、チオール、チオエーテル、多糖類、糖類、ヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドである。）
で表される化合物。
【請求項２】
式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）において、ｍが１であり、ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ）、（ＩＶ）又は（ＶＩ）において、Ｚがカルボン酸塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚがカルボン酸塩であり、ｍが１であり、ｎが１である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉ）において、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２又はＲ７３のうち少なくとも１つがアミノであり、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６又はＲ７７のうち少なくとも１つがアミノ基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記アミノ基が−Ｎ（Ｒ９０）２である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
−Ｎ（Ｒ９０）２が下式のいずれかである、請求項６に記載の化合物。
【化９】
2014240394.tif 000141
【請求項８】
前記アミノ基が−Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（ＶＩ）において、Ｒが−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）において、ｍが１であり、ｎが１であり、Ｒが−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉ）、（ＩＩＩ）又は（Ｖ）において、Ｒがアミノ酸ラジカルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記アミノ酸ラジカルが、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、又は
−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈであり、
ｘが３〜９の整数（３と９を含む）である、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ８１、Ｒ８２又はＲ８３のうち少なくとも１つが親水基であるか、又はＲ８４、Ｒ８５又はＲ８６のうち少なくとも１つが親水基であるか、又はＲ８１、Ｒ８２又はＲ８３のうち少なくとも１つ及びＲ８４、Ｒ８５又はのうち少なくとも１つが親水基である、請求項１の式（Ｖ）に記載の化合物。
【請求項１４】
各親水基が、個々にエーテル、アルコキシアラルキル、カルボン酸塩、アルコール又はアミドである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ８１、Ｒ８２又はＲ８３のうち少なくとも１つが親水基である、請求項１の式（ＶＩ）に記載の化合物。
【請求項１６】
各親水基が、独立にエーテル、アルコキシアラルキル、カルボン酸塩、アルコール又はアミドである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒが、Ｈ、ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（ＯＣＨ３）２、ＣＨ２（１８−クラウン−６）、ＣＨ２（１５−クラウン−５）、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ）（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＰｈ（ＳＯ２ＮＨ２）、（ＣＨ２）ｄＰ（Ｏ）ＯＨ２、（ＣＨ２）ｄＯＣＨ２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮＨＣＨ２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）ｄＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ）Ｐｈ（ＳＯ２ＮＨ２）、（ＣＨ２）ｄＣ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄＢ（ＯＨ）３、（ＣＨ２）ｄ（トリアゾール）、（ＣＨ２）ｄ（チオール）、（ＣＨ２）ｄ（チオエーテル）、（ＣＨ２）ｄ（チアゾール）、（ＣＨ２）ｄ（テトラゾール）、（ＣＨ２）ｄ（糖類）、（ＣＨ２）ｄ（ピラゾール）、（ＣＨ２）ｄ（多糖類）、（ＣＨ２）ｄ（ホスホン酸塩）、（ＣＨ２）ｄ（ホスフィン酸塩）、（ＣＨ２）ｄ（オキサゾール）、（ＣＨ２）ｄ（オリゴヌクレオチド）、（ＣＨ２）ｄ（ヌクレオチド）、（ＣＨ２）ｄ（イミダゾール）、（ＣＨ２）ｄ（ヒドロキサム酸）、（ＣＨ２）ｄ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄ（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄ（アジリジン）、（ＣＨ２）ｄＯＨ、（ＣＨ２）ｄＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（Ｃ≡Ｃ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４、Ｒ８５及びＲ８６が、それぞれ独立にＨ，Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（ＯＣＨ３）２、ＣＨ２（１８−クラウン−６）、ＣＨ２（１５−クラウン−５）、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ）（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＰｈ（ＳＯ２ＮＨ２）、（ＣＨ２）ｄＰ（Ｏ）ＯＨ２、（ＣＨ２）ｄＯＣＨ２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮＨＣＨ２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）ｄＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ）Ｐｈ（ＳＯ２ＮＨ２）、（ＣＨ２）ｄＣ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄＢ（ＯＨ）３、（ＣＨ２）ｄ（トリアゾール）、（ＣＨ２）ｄ（チオール）、（ＣＨ２）ｄ（チオエーテル）、（ＣＨ２）ｄ（チアゾール）、（ＣＨ２）ｄ（テトラゾール）、（ＣＨ２）ｄ（糖類）、（ＣＨ２）ｄ（ピラゾール）、（ＣＨ２）ｄ（多糖類）、（ＣＨ２）ｄ（ホスホン酸塩）、（ＣＨ２）ｄ（ホスフィン酸塩）、（ＣＨ２）ｄ（オキサゾール）、（ＣＨ２）ｄ（オリゴヌクレオチド）、（ＣＨ２）ｄ（ヌクレオチド）、（ＣＨ２）ｄ（イミダゾール）、（ＣＨ２）ｄ（ヒドロキサム酸）、（ＣＨ２）ｄ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄ（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄ（アジリジン）、（ＣＨ２）ｄＯＨ、（ＣＨ２）ｄＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（Ｃ≡Ｃ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈであり、
ｄが、それぞれ独立に０〜６の範囲の整数（０と６を含む）である、
請求項１の式（Ｖ）に記載の化合物。
【請求項１８】
下式のいずれか、
【化１０】
2014240394.tif 000142
又は薬学的に許容可能な塩又はその溶媒和化合物であり、
式中、
Ｒｔが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、アンモニウムイオン、又はアルカリ又はアルカリ土類金属イオンであり、
Ｒ８４が、アルキルである、
請求項１又は１２の式（Ｖ）に記載の化合物。
【請求項１９】
下式のいずれか、
【化１１】
2014240394.tif 000143
又は薬学的に許容可能な塩又はその溶媒和化合物であり、
式中、
Ｒｔが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、アンモニウムイオン、又はアルカリ又はアルカリ土類金属イオンであり、
Ｒ８４が、アルキルである、
請求項１又は１２の式（Ｖ）に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８５及びＲ８６がＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒｖが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
各Ｒｔが、独立にＨ又はｔｅｒｔ−ブチルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｙが請求項１の前記化合物のいずれか１つから誘導される、式Ｙ−ソマトスタチンの化合物。
【請求項２４】
前記ソマトスタチンが、オクトレオチド又は３−Ｔｙｒ−オクトレオチドである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈから誘導される、請求項２３又は２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｙが下式のいずれかであり、
【化１２】
2014240394.tif 000144
Ｒｔが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、アンモニウムイオン、又はアルカリ又はアルカリ土類金属イオンである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８５及びＲ８６がＨである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
放射性核種及び請求項１の前記化合物を含む錯体。
【請求項２９】
前記放射性核種が、テクネチウム、レニウム、コバルト、モリブデン、ルテニウム、インジウム、ルテチウム、ガリウム、イットリウム、又は鉄である、請求項２８に記載の錯体。
【請求項３０】
前記放射性核種が、テクネチウム又はレニウムである、請求項２９に記載の錯体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２００８年１２月５日出願の米国仮特許出願第６１／１２０，２２６号、２００９年１月８日出願の米国特許出願第１２／３５０，８９４号、及び２００９年５月２１日出願の米国仮特許出願第６１／１８０，３４１号に対する優先権を主張し、この出願はあらゆる意味ですべて参照によりその全体を本明細書に組み込むものとする。
【背景技術】
【０００２】
放射性医薬品は、その構成放射性核種の物理的特性により診断又は治療薬として使用することができる。したがって、その使用はそれ自体のいかなる薬理作用にも基づいていない。このクラスの大部分の臨床薬は、ガンマ放射核種を組み込んだ診断薬であり、これはその配位結合した配位子の物理、代謝又は生化学的特性により、静脈注射後に特定の器官内に局在する。その結果得られる像は、器官の構造又は機能を反映することができる。これらの像は、放射性分子によって放出された電離放射線の分布を検出するガンマカメラによって得られる。
【０００３】
放射線撮像では、放射性標識はガンマ線放出放射性核種であり、放射性トレーサはガンマ線検出カメラを使用して位置特定される（このプロセスは往々にしてガンマシンチグラフィと呼ばれる）。撮像した部位が検出可能であるのは、放射性トレーサを病理学的部位に局在化するように選択する（ポジティブコントラストと称する）か、又は放射性トレーサをこのような病理学的部位に特に局在化しないように選択する（ネガティブコントラストと称する）からである。
【０００４】
核医学の分野で現在実行されている手順の多くは、主要な器官内及び腫瘍内の血流（灌流）の診断画像を提供する放射性医薬品を含む。対象とする器官内におけるこれらの放射性医薬品の局所摂取は流れに比例し、高い流量の領域は放射性医薬品の最高濃度を示し、流れが少ないか、又は流れがない領域は比較的低い濃度を有する。これらの領域の差を示す診断画像は、灌流が乏しい区域を識別する際に有用であるが、灌流が明らかに少ない領域内における組織の状態の生化学的情報又は代謝情報を提供することはない。
【０００５】
腫瘍は、その悪性表現型を伴う独特のタンパク質を発現するか、又は正常な構成タンパク質を正常な細胞より多数、過剰発現することがある。腫瘍細胞の表面に独特のタンパク質が発現することで、腫瘍の表現型アイデンティティ及び生化学的組成及び活性を探索することによって疾患を診断し、特徴付ける機会が提供される。特定の腫瘍細胞表面のタンパク質に選択的に結合する放射性分子によって、腫瘍に関連するタンパク質の存在及び量を検出し、それによって疾患の診断及び程度、予後及び治療管理の選択肢に関する極めて重要な情報を提供し得る、分子撮像又は核医学のような非侵襲的撮像技術を使用することができる。また、疾患を撮像するばかりでなく、治療用放射性核種を患部組織に送達することもできる放射性医薬品を調製することができるので、治療、特に癌治療を実現することができる。腫瘍上にペプチド受容体又は他の配位子受容体が発現すると、これを標的とする放射線治療ばかりでなく、非侵襲的撮像にも活用できる魅力的な標的となる。
【０００６】
Ｇａ−６７、Ｔｃ−９９ｍ、Ｉｎ−１１１、Ｉ−１２３、及びＩ−１３１を含め、様々な放射性核種が放射線撮像に有用であることが知られている。恐らく、医用撮像に最も広く使用されている放射性同位元素はＴｃ−９９ｍである。その１４０ｋｅＶのガンマ線光子は、広く入手可能なガンマカメラで使用するのに理想的である。これは短い半減期（６時間）を有し、患者の線量測定を考慮した場合に望ましい。Ｔｃ−９９ｍは、商用生産された９９Ｍｏ／Ｔｃ−９９ｍ発生システムにより比較的低コストで容易に入手可能である。
【０００７】
医学的に有用な放射性核種、すなわち、テクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ）とレニウム−１８６／１８８（１８６／１８８Ｒｅ）との組合せは、その配位化学の類似性、及びそれぞれ撮像及び治療を可能にする非常に優れた物理的減衰特性のため、分子撮像及び分子放射性医薬品の開発にとって魅力的である。９９ｍＴｃと１８６／１８８Ｒｅの配位化学は、Ｍ（ＣＯ）３Ｌ３の核に関して非常に類似し、９９ｍＴｃと１８６／１８８Ｒｅの配位錯体は親近構造である。その結果の錯体は、ｐＨの極端な状態で長期間にわたって、競合するキレート及び配位子が１０００倍余分に存在しても、強固な安定性を示す。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
概略的には、ピリジル及びイミダゾロイルのようなヘテロ環式基を有する配位子、及び配位子のテクネチウム（Ｔｃ）及びレニウム（Ｒｅ）錯体を提供する。ヘテロ環式配位子は親水性であり、それによってこれより親油性の類似体と比較して腎排泄を向上させることができる。治療用途の放射性医薬品ばかりでなく、様々な臨床診断用途の放射線撮像における配位子及びその金属錯体の使用法も提供する。配位子は、Ｔｃ及びＲｅのような金属を、撮像及び治療用途に使用するために、ソマトスタチンを含むペプチド、及びＰＳＭＡ、ＣＡ−ＩＸ又はセプラーゼを含む小分子拮抗物質のような生体分子に結合させるためにも使用することができる。配位子、テクネチウム及びレニウム錯体、及び標識付き生体分子を調製する方法も述べる。また、錯体を使用して哺乳動物内の部位を撮像する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】ＡＲ４２Ｊマウスの腫瘍モデルにおける、ＳＳＲＴ２受容体を媒介にした９９ｍＴｃ−ＤｐＫ−エドトレオチド（中）及び９９ｍＴｃ−ＣＯＯＨ−イミダゾール（化合物２）−エドトレオチド（下）に対する１１１Ｉｎ−ＤＯＴＡ−エドトレオチド（上）の組織体内分布のグラフである。
【図２】ＨｅＬａ異種移植片における化合物２２の９９ｍＴｃ錯体の組織体内分布を％ＩＤ／ｇ±（ＳＥＭ）として表したグラフである。
【図３】化合物４８の９９ｍＴｃ錯体の正常マウスにおける組織体内分布を％ＩＤ／ｇ±（ＳＥＭ）として表したグラフである。
【図４】セプラーゼ＋／−細胞に対する化合物８０及び４８Ａの飽和結合に関する飽和結合実験のグラフである。
【図５】ＦａＤｕ異種移植マウスにおける化合物８０の化合物の組織分布のグラフ（％ＩＤ／ｇ）である。
【図６】ＦａＤｕ、Ｈ２２（＋）及びＨ１７（−）異種移植マウスにおける化合物８０の化合物の組織分布を（％ＩＤ／ｇ）として表したグラフである。
【図７】ＦａＤｕ、Ｈ２２（＋）及びＨ１７（−）異種移植マウスにおける化合物８０の化合物の組織分布を（％ＩＤ／ｇ）として表したグラフである。
【図８】ＦａＤｕ、Ｈ２２（＋）及びＨ１７（−）異種移植マウスにおける化合物８０の化合物の組織分布を（％ＩＤ／ｇ）として表したグラフである。
【図９】ＨｅＬａ異種移植マウスにおける化合物１６Ａの９９ｍＴｃ錯体の組織分布の表（％ＩＤ／ｇ）である。
【図１０】ＨｅＬａ異種移植マウスにおける化合物２６の化合物の９９ｍＴｃ錯体の組織分布のグラフ（％ＩＤ／ｇ）である。
【図１１】ＨｅＬａ異種移植マウスにおける様々な化合物の錯体の組織分布のグラフ（％ＩＤ／ｇ）である。
【図１２】ＬＮＣａＰ異種移植マウスにおける化合物３６の化合物の９９ｍＴｃ錯体の組織分布のグラフ（％ＩＤ／ｇ）である。
【図１３】ＬＮＣａＰ異種移植マウスにおける様々な化合物の錯体の組織分布のグラフ（％ＩＤ／ｇ）である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
一態様では、三座単一アミノ酸キレーター（ｔｒｉｄｅｎｔａｔｅ  ｓｉｎｇｌｅ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｃｈｅｌａｔｏｒ，ＳＡＡＣ）配位子である化合物を提供する。幾つかの実施形態によると、このような配位子は、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）及び単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）で使用することができる。この化合物により、運動特性が改善された撮像と、親油性の低下によって金属中心の迅速かつ強固なキレート化が可能になる。例えば幾つかの実施形態では、金属中心はＭ（ＣＯ）３基である。他の実施形態では、キレート化は穏やかな状態で、例えば室温、中性のｐＨ、及び／又は水性溶媒中で生じる。
【００１１】
一般的に、ＳＡＡＣ化合物は、小分子と結合するかペプチド（ＳＳＴＲ２ペプチドを含む）に組み込まれる場合に、キレーターの全体的親油性を低下させるために、キレート基として含有機能化極性ヘテロ環式環を含む。このような化合物は腫瘍異種移植片に局在し、劇的に腎クリアランスを向上させ、肝胆道摂取を減少させる。ＳＡＡＣ化合物は、放射性金属での容易な標識付けを示し、強固な錯体安定性を呈する。ＳＡＡＣ化合物はアミノ酸類似体であるので、ペプチド配列に直接組み込むことができる。
【００１２】
別の態様では、このようなＳＡＡＣ配位子を使用して、これが結合する９９ｍＴｃ放射性標識付き化合物の薬物動態学的プロファイルを誘導し、変化させる。このように誘導された化合物は、９９ｍＴｃ標識付き放射性医薬品のベースを形成することができる。１つの実施形態では、ε−アミンにおいて、１つ又は複数の環基を有する別個の２組の供与体原子官能基でリジンを変質させ、環基に結合した酸素及び窒素置換基の結果として親油性が低下した三座キレーターを生成する。例えば幾つかの実施形態では、環基はイミダゾリル及び／又はピリジル誘導体である。このような誘導体化した化合物は、向上した腎クリアランス及び迅速な背景クリアランスを呈することができる。
【００１３】
定義
便宜上、本明細書及び添付の特許請求の範囲内で使用する特定の用語をここに集めた。
【００１４】
本明細書で使用する場合、「約」は当業者に理解され、それが使用する文脈に応じて多少変動する。それが使用されている文脈から当業者に明白でない用語の使用がある場合、「約」は特定の用語の±１０％までを意味する。
【００１５】
本明細書で例示的に記載される実施形態は、本明細書で個別に開示されていない任意の１つ又は複数の要素、１つ又は複数の制限がない状態で適切に実践することができる。したがって、例えば「含む」、「備える」、「含有する」などの用語は、広義に制限なしに読まれるものとする。また、本明細書で使用される用語及び表現は、制限するためではなく説明の意味で使用されており、そのような用語及び表現を使用する際には、図示及び記載された特徴又はその一部のいかなる均等物も排除するものではなく、特許請求の範囲にある技術の範囲内で様々な変化が可能であることを理解されたい。また、「基本的に、〜で構成される」という句は、特許請求の範囲にある技術の基本的及び新規の特徴に具体的に影響しない、個別に列挙された要素、及び追加の要素を含むものと理解されたい。「〜のみで構成される」という句は、指定されていないいかなる要素も除外する。
【００１６】
要素を説明する文脈において（特に添付の特許請求の範囲の文脈において）「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という用語を使用し、同様のことに言及するのは、本明細書に別段の指定がない限り、又は文脈と明らかに矛盾していない限り、単数及び複数の両方を含むものと解釈すべきである。
【００１７】
本明細書で使用する「親油基」及び「親油性部分」という用語は、極性又は水性環境に対して非極性又は非水性環境により大きい親和性を有する基、部分又は置換基を指す。例えばＭｅｒｒｉａｍ  Ｗｅｂｓｔｅｒのオンライン辞書は、「親油性」を「（脂肪としての）脂質に対して親和性を有する」と定義している。例示的な親油性部分は、脂肪族炭化水素基、例えばアルキル基、芳香族炭化水素基、及び長鎖アシル基を含み、これはすべて、成分炭素の数が増加するにつれて親油性が増大する。一般的に、特定の化合物に親油性部分を添加すると、標準的なオクタノール／水分配係数決定プロトコルにおいて、オクタノールに対する化合物の親和性が増大し、このプロトコルを使用して、化合物の相対的な疎水性（親油性）及び親水性を測定することができる。
【００１８】
「ルイス塩基」及び「ルイス塩基の」という用語は、特定の反応状態で一対の電子を供与することができる化学的部分を指す。ルイス塩基を、ルイス塩基及び金属イオンのアイデンティティに応じて、特定の錯体内で１つの電子を供与するものと特徴付けることが可能なこともあるが、大部分の趣旨では、ルイス塩基を２つの電子の供与体と理解するのが最善である。ルイス塩基部分の例は、アルコール、チオール及びアミンのような無電荷化合物、及びアルコキシド、チオレート、カルボニオン、及び様々な他の有機陰イオンのような荷電部分を含む。特定の例では、ルイス塩基は酸化物（Ｏ２−）のような１つの原子で構成することができる。それほど一般的ではない特定の状況では、ルイス塩基又は配位子は正の荷電状態であってもよい。ルイス塩基は、金属イオンと配位結合されると、配位子と呼ばれることが多い。
【００１９】
「配位子」という用語は、何らかの方法で別の種と相互作用する種を指す。一例では、配位子は、ルイス酸と配位結合を形成することができるルイス塩基とすることができる。他の例では、配位子は、金属イオンと配位結合を形成する種であり、往々にして有機体である。配位子は、配位結合して金属イオンになると、当業者に周知の様々な結合モードを有することができ、それは例えば末端（すなわち、１つの金属イオンに結合する）及び架橋（すなわち、ルイス塩基の１つの原子が複数の金属イオンと結合する）を含む。
【００２０】
「キレート剤」という用語は、金属イオンへの供与に使用可能な２つ以上の非共有電子対を有する分子を指し、往々にして有機分子であり、往々にしてルイス塩基である。金属イオンは通常、２つ以上の電子対によってキレート剤に配位結合する。「二座キレート剤」、「三座キレート剤」及び「四座キレート剤」という用語は、キレート剤によって配位結合した金属イオンに同時に供与するためにすぐ使用可能なそれぞれ２つ、３つ、及び４つの電子対を有するキレート剤を指す。通常、キレート剤の電子対は、１つの金属イオンとの配位結合を形成するが、特定の例では、キレート剤は、複数の金属イオンと配位結合を形成することができ、様々な結合モードが可能である。
【００２１】
「配位結合」という用語は、複数の電子対がある１つの供与体が１つの金属イオンと配位結合する（「配位結合される」）相互作用である。
【００２２】
「錯体」という用語は、それぞれが別々に存在することができる１つ又は複数の電子が少ない分子とともに、これも別々に存在することができる１つ又は複数の電子が多い、及び電子が少ない分子又は原子が結合することによって形成された化合物を指す。
【００２３】
本明細書で使用する「治療的に有効な量」という句は、任意の治療に適用可能な妥当なベネフィット／リスクの比率で、動物の細胞の少なくとも部分集団に何らかの所望の治療効果を生じるために有効である、化合物、材料、又は化合物を含む組成物の量を意味する。
【００２４】
本明細書で使用する「治療する」又は「治療」という用語は、診断、予防、治療及び治癒も含むものとする。この治療を受ける患者は、これを必要としている任意の動物であり、霊長類、特に人間、及びウマ、ウシ、ブタ及びヒツジのような他の哺乳動物、及び一般に家禽及び愛玩動物を含む。
【００２５】
「薬学的に許容可能」という句は、本明細書では、健全な薬学的判断の範囲内で、妥当なベネフィット／リスクの比率に対応した過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題又は合併症がない状態で、人間及び動物の組織との接触状態で使用するのに適切な化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指すために使用される。
【００２６】
本明細書で使用する「薬学的に許容可能な担体」という句は、対象化合物を１つの器官又は体の一部から別の器官又は体の一部へと運ぶ又は輸送することに係わる液体又は固体充填剤、希釈剤、補形剤、又は溶媒封入材料のような薬学的に許容可能な材料、組成物又は賦形剤を意味する。各担体は、組成物の他の成分と適合性であり、患者にとって有害ではないという意味で、「許容可能」でなければならない。薬学的に許容可能な担体として働くことができる材料の幾つかの例は、（１）乳糖、ブドウ糖及び蔗糖のような糖類、（２）コーンスターチ及びジャガイモデンプンのようなデンプン、（３）カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースのようなセルロース及びその誘導体、（４）粉末状トラガカントゴム、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）滑石、（８）カカオ脂及び座剤ワックスのような補形剤、（９）落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油のような油、（１０）プロピレングリコールのようなグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールのようなポリオール、（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱性物質を含まない水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）ｐＨ緩衝液、（２１）ポリエステル、ポリカーボネート及び／又はポリ無水物、及び（２２）薬学的な処方に使用されるその他の無毒性で適合性の物質を含む。
【００２７】
本明細書で使用する「非経口投与」及び「非経口投与した」という句は、経腸及び局所投与以外で通常は注射による投与モードを意味し、静脈内、筋内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、蜘蛛膜下、脊椎内及び胸骨内注射及び注入などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
本明細書で使用する「全身投与」、「全身投与する」、「末梢投与」及び「末梢投与する」という句は、患者の器官系に入り、したがって代謝及び他の同様のプロセスの支配下にあるように、中枢神経系への直接投与以外に、化合物、薬剤又は他の材料を投与することを意味し、例えば皮下投与である。
【００２９】
「アミノ酸」という用語は、アミノ酸類似体及び誘導体など、アミノ官能基及び酸官能基の両方を含む天然であれ、合成であれ、すべての化合物を指す。
【００３０】
「ヘテロ原子」という用語は、炭素又は水素以外の任意の元素の原子を指す。例示的なヘテロ原子はホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄及びセレンを含む。
【００３１】
通常、「置換」は、以下で定義されるように（例えばアルキル基）、自身に含有される水素原子への１つ又は複数の結合が非水素又は非炭素原子への結合に取って代わられるアルキル又はアルケニル基を指す。置換基は、炭素又は水素原子への１つ又は複数の結合が、ヘテロ原子への二重結合又は三重結合を含む１つ又は複数の結合によって取って代わられる基も含む。したがって、置換基は他に指定されていない限り、１つ又は複数の置換基で置換される。幾つかの実施形態では、置換基は１、２、３、４、５又は６個の置換基で置換される。置換基の例としては、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ）；水酸基；アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルアルコキシ基；カルボニル（オキソ）；カルボキシル；エステル；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；チオール；硫化物；スルホキシド；スルホン；スルホニル；スルホンアミド；アミン；Ｎ酸化物；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；アミド；尿素；アミジン；グアニジン；エナミン；イミド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；イミン；ニトロ基；ニトリル（すなわち、ＣＮ）などが挙げられる。
【００３２】
アルキル基は、１〜１２個の炭素原子、代表的には１〜１０個の炭素、幾つかの実施形態では１〜８個、１〜６個、又は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び分岐状のアルキル基を含む。直鎖状のアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、及びｎ−オクチル基のような基が挙げられる。分岐状のアルキル基の例としては、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、及び２，２−ジメチルプロピル基が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は置換していても又は置換していなくてもよい。炭素の数が他で指定されていない限り、「低級アルキル」とは以上で定義した通りであるが、その主鎖構造に１〜約１０個の炭素、或いは１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。同様に、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は同様の鎖長を有する。
【００３３】
「環式アルキル」又は「シクロアルキル」という用語は、３〜１４個の炭素原子があり、環ヘテロ原子がなく、縮合及び橋かけ環構造を含む１つの環又は複数の環を有する飽和状又は部分飽和状の非芳香族環式アルキル基を指す。シクロアルキル基は置換していても又は置換していなくてもよい。シクロアルキル又は環式アルキル基は、環に３〜１４個の炭素原子、又は幾つかの実施形態では３〜１２個、３〜１０個、３〜８個、又は３〜４、５、６又は７個の炭素原子を有する１環、２環、又は３環アルキル基を含む。例示的な１環シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。２環系及び３環系としては、これらに限定されないが、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、アダマンタイル、デカリニルなどの橋かけシクロアルキル基及び縮合環の両方が挙げられる。
【００３４】
アルケニル基は、以上で定義したような直鎖状及び分岐状及びシクロアルキル基を含むが、２つの炭素原子間に少なくとも１つの二重結合が存在する。したがって、アルケニル基は、幾つかの実施形態では２〜約１２個の炭素原子、他の実施形態では２〜１０個の炭素原子、及び他の実施形態では２〜８個の炭素原子を有する。その例としては、ビニル、アリール、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、及びヘキサジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基は置換していても又は置換していなくてもよい。代表的な置換アルケニル基としては、一置換又は複数回置換することができ、以上で列挙したような置換基で一置換、二置換又は三置換されるが、これらに限定されない。
【００３５】
アリール基は、ヘテロ原子を含有しない環状芳香族炭化水素である。アリール基は１環、２環及び多環式環系を含む。したがってアリール基としては、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニレニル、インダセニル、フルオレニル、フェナントレニル、トリフェニレニル、ピレニル、ナフタセニル、クリセニル、ビフェニル、アントラセニル、インデニル、インダニル、ペンタレニル、及びナフチル基が挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、アリール基は、基の環部分に６から１４個の炭素、及び他の実施形態では６〜１２個、さらには６〜１０個の炭素原子を含有する。アリール基は置換及び非置換アリール基の両方を含む。置換アリール基は一置換又は複数回置換することができる。例えば、一置換アリール基としては、以上で列挙したような置換基で置換することができる２−、３−、４−、５−又は６−置換フェニル又はナフチル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
アラルキル基は、アルキル基の水素又は炭素結合が以上で定義したようなアリール基との結合で置換される、以上で定義したようなアルキル基である。幾つかの実施形態では、アラルキル基は７〜２０個の炭素原子、７〜１４個の炭素原子又は７〜１０個の炭素原子を含む。
【００３７】
複素環基は、３個以上の環員を含有し、そのうち１個以上がＮ、Ｏ及びＳ（これに限定されない）のようなヘテロ原子である非芳香族環化合物を含むことを指す。幾つかの実施形態では、ヘテロシクリル基は３〜２０個の環員を含み、他のこのような基は３〜６個、３〜１０個、３〜１２個、又は３〜１５個の環員を有する。ヘテロシクリル基は、例えばイミダゾリル、イミダゾリニル及びイミダゾリジニル基のような不飽和、部分飽和、及び飽和環式構造を包含する。ヘテロシクリル基は置換していても又は置換していなくてもよい。ヘテロシクリル基としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアン、ジオキシル、ジチアニル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、アザインドリル（ピロロピリジル）、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジチイニル、ベンゾオキサチイニル、ベンゾチアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル（アザベンゾイミダゾリル）、トリアゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、チアナフタレニル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリアゾリル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロピラゾロピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、及びテトラヒドロキノリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は置換していても又は置換していなくてもよい。代表的な置換ヘテロシクリル基としては、１置換又は複数回置換することができ、以上で列挙したような様々な置換基で２、３、４、５又は６置換される、又は置換されないピリジル又はモルホリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
ヘテロアリール基は、５個以上の環員を含有し、そのうち１個以上が、これらに限定されないが、Ｎ、Ｏ、及びＳのようなヘテロ原子である、芳香族環式化合物である。ヘテロアリール基は置換していても又は置換していなくてもよい。ヘテロアリール基としては、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル（ピロロピリジル）、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル（アザベンゾイミダゾリル）、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジル、イソチアゾロピリジル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、及びキナゾリニル基のような基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
アルコキシ基は、水素原子との結合が以上で定義したような置換又は非置換アルキル基の炭素原子との結合に置き換えられた水酸基（−ＯＨ）である。直鎖状のアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。分岐状のアルコキシ基の例としては、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ、イソヘキソキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルコキシ基の例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシ基は置換していても又は置換していなくてもよい。代表的な置換アルコキシ基は、以上に列挙したような置換基で１回又は複数回置換することができる。
【００４０】
「ポリシクリル」又は「多環基」という用語は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通である２つ以上の環（例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又はヘテロシクリル）を指し、例えば環は「縮合環」である。隣接していない原子を通して結合された環は「橋かけ」環と呼ばれる。多環の環はそれぞれ、上述したような置換基、例えばハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、水酸基、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族又はヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどで置換することができる。
【００４１】
「炭素環」という用語は、環の各原子が炭素である芳香族又は非芳香族環を指す。
【００４２】
「ニトロ」という用語は−ＮＯ２を指し、「ハロゲン」という用語は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを指し、「スルフヒドリル」という用語は−ＳＨを指し、「水酸基」という用語は−ＯＨを指し、「スルホニル」という用語は−ＳＯ２−を指す。「ハライド」はハロゲンの対応する陰イオンを示し、「擬ハライド」はＣｏｔｔｏｎ及びＷｉｌｋｉｎｓｏｎによる「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」の５６０に述べられた定義を有する。
【００４３】
「アミン」及び「アミノ」という用語は、非置換及び置換アミンの両方、例えば一般式−ＮＲαＲβ及び−［ＮＲαＲβＲγ］＋で表すことができる部分を指し、式中、Ｒα、Ｒβ及びＲγは、それぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒδを表し、又はＲα及びＲβは、それに結合するＮ原子と合わせて、環構造に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成し、Ｒδはアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環又は多環を表し、ｍはゼロ又は１〜８の範囲の整数である。他の実施形態ではＲα及びＲβ（及び任意選択でＲγ）は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒδを表す。したがって、「アルキルアミン」という用語は、以上で定義したように、自身に結合した置換又は非置換アルキルを有するアミン基を含み、すなわち、Ｒα及びＲβのうち少なくとも１つはアルキル基である。
【００４４】
「アシルアミノ」という用語は、一般式−Ｎ（Ｒα）Ｃ（Ｏ）Ｒβで表すことができる部分を指し、式中、Ｒα及びＲβは以上で定義した通りである。
【００４５】
「アミド」という用語はアミノ置換カルボニルであり、一般式−Ｃ（Ｏ）ＮＲαＲβで表すことができる部分を含み、式中、Ｒα、Ｒβ及びｍは以上で定義した通りである。幾つかの実施形態によると、アミドは不安定になり得るイミドを含まない。
【００４６】
「アルキルチオ」という用語は、以上で定義したように、自身に結合した硫黄ラジカルを有するアルキル基を指す。特定の実施形態では、「アルキルチオ」部分は−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、及び−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒδのうち１つで表され、ここでｍ及びＲδは以上で定義されている。代表的なアルキルチオ基はメチルチオ、エチルチオなどを含む。
【００４７】
「カルボキシル」及び「カルボン酸塩」という用語は、以下の一般式で表すことができるような部分を含む。
【化１】
2014240394.tif 000002
式中、Ｅ’は結合、Ｏ又はＳであり、Ｒα及びＲβは以上で定義された通りである。Ｅ’がＯであり、Ｒα及びＲβが水素ではない場合、式はエステルを表す。Ｅ’がＯであり、Ｒαが以上で定義された通りである場合、この部分を本明細書ではカルボキシル基と呼び、特にＲβが水素である場合、式はカルボン酸を表す。Ｅ’がＯであり、Ｒβが水素である場合、式は蟻酸塩を表す。一般に、上式のＯをＳで置き換えると、式はチオールカルボニル基を表す。Ｅ’がＳであり、Ｒα及びＲβが水素ではない場合、式はチオールエステルを表す。Ｅ’がＳであり、Ｒαが水素である場合、式はチオールカルボン酸を表す。Ｅ’がＳであり、Ｒβが水素である場合、式はチオール蟻酸塩を表す。他方で、Ｅ’が結合であり、Ｒαが水素ではない場合、上式はケトンを表す。Ｅ’が結合であり、Ｒαが水素である場合、上式はアルデヒド基を表す。
【００４８】
「カルバモイル」という用語は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲεＲκを指し、式中、Ｒε及びＲκはそれぞれ独立にＨ、脂肪族の基、アリール基又はヘテロアリール基である。「オキソ」という用語はカルボニル酸素（＝Ｏ）を指す。
【００４９】
「オキシム」及び「オキシムエーテル」という用語は、以下の一般式で表すことができる部分を指す。
【化２】
2014240394.tif 000003
式中、Ｒτは水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒδであり、Ｒδは以上で定義した通りである。この部分は、ＲがＨである場合は「オキシム」であり、Ｒωがアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒδである場合は「オキシムエーテル」である。
【００５０】
「アルコキシル」又は「アルコキシ」という用語は、以上で定義したように、自身に結合した酸素ラジカルを有するアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを含む。「エーテル」は酸素によって共有結合された２個の炭化水素である。したがって、アルキルをエーテルにするそのアルキルの置換基は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒδのうち１つで表すことができるようなアルコキシルであるか、それに類似し、ここでｍ及びＲδは上述してある。「エーテル」は、複数のエーテル基又は結合を所与の基内で表すことができるポリエーテルも含む。「エーテル」は、環状エーテル及びクラウンエーテルも含み、エーテル結合は環式基内にある。
【００５１】
「スルホネート」という用語は、一般式−Ｓ（Ｏ）２ＯＲπで表すことができる部分を指し、式中、Ｒπは電子対、結合、水素、アルキル、シクロアルキル、又はアリールである。「硫酸塩」という用語は、一般式−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲπで表すことができる部分を含む。「スルホンアミド」という用語は、一般式−Ｎ（Ｒα）Ｓ（Ｏ）２ＯＲδで表すことができる部分を含み、式中、Ｒα及びＲδは以上で定義した通りである。「スルファモイル」という用語は、一般式−Ｓ（Ｏ）２ＮＲαＲβで表すことができる部分を指し、Ｒα及びＲδ及びＲβは以上で定義した通りである。「スルホニル」という用語は、一般式−Ｓ（Ｏ）２Ｒηで表すことができる部分を指し、Ｒηは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである。「スルホキシド」という用語は、一般式−Ｓ（Ｏ）Ｒηで表すことができる部分を指し、Ｒηは以上で定義されている。
【００５２】
「ホスホリル」という用語は通常、下式で表すことができる。
【化３】
2014240394.tif 000004
式中、Ｅ’はＳ又はＯ、Ｒφは水素、低級アルキル又はアリールを表す。置換に使用される場合、例えばアルキルでは、ホスホリルアルキルのホスホリル基は以下の一般式で表すことができる。
【化４】
2014240394.tif 000005
式中、Ｅ’及びＲφは、それぞれ独立に以上で定義され、Ｅ”はＯ、Ｓ又はＮを表す。Ｅ’がＳである場合、ホスホリル部分は「ホスホロチオエート」である。
【００５３】
各式、例えばアルキル、ｍ、ｎなどの定義は、任意の構成中で複数回生じる場合、同じ構成中で他にあるその定義とは無関係であるよう意図される。
【００５４】
トリフリル、トシル、メシル、及びノナフリルという用語は、それぞれトリフルオロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニル、及びノナフルオロブタンスルホニル基を指す。トリフレート、トシレート、メシレート、及びノナフレートという用語は、それぞれトリフルオロメタンスルホネートエステル、ｐ−トルエンスルホネートエステル、メタンスルホネートエステル、及びノナフルオロブタンスルホネートエステル官能基及び該基を含有する分子を指す。略語Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ及びＭｓは、それぞれメチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル及びメタンスルホニルを表す。当業者の有機化学者が使用する略語のさらに包括的なリストは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の第１号にあり、このリストは通常、Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｌｉｓｔ  ｏｆ  Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓと題した表で表される。
【００５５】
組成物に含有される特定の化合物は、特定の幾何学的又は立体異性形態で存在することができる。また、化合物は光学活性でもよい。また、化合物は、シス及びトランス異性体、Ｒ−及びＳ−鏡像体、ジアステレオ異性体、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、そのラセミ混合物、及び他のその混合物も含むことができる。追加の非対称炭素原子がアリール基のような置換基内に存在することができる。例えば化合物の特定の鏡像体が望ましい場合、これは不斉合成によって、又はキラル助剤によって調製することができ、その結果のジアステレオ異性混合物が分離され、助剤基が分割されて純粋な所望の鏡像体を提供する。あるいは、分子がアミノのような塩基性官能基、又はカルボキシルのような酸性官能基を含有する場合、ジアステレオ異性塩が適切な光学活性酸又は塩基で形成され、その後に分別結晶化又は当技術分野で周知のクロマトグラフィ法によってこのように形成されたジアステレオ異性体が分割され、それに続いて純粋な鏡像体が回収される。
【００５６】
本明細書で使用する「保護基」という句は、潜在的に反応性の官能基を望ましくない化学的変換から保護する一時的置換基を意味する。このような保護基の例としては、カルボキシル酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、及びそれぞれアルデヒド及びケトンのアセタール及びケタールが挙げられる。保護基の化学的性質の分野はレビューされている（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク、１９９９）。
【００５７】
一態様では、式Ｉの化合物を提供する。
【化５】
2014240394.tif 000006
式中、ＲはＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０、又はアミノ酸ラジカルであり、Ｒ８０は出現毎に独立にカルボキシアルデヒド、カルボン酸塩、カルボキシアミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、糖類、リボ核酸、（デオキシ）リボ核酸、又はＧタンパク質共役型受容体、オキソ還元酵素、転移酵素、加水分解酵素、リガーゼ、オソメラーゼ、リガーゼ、ＧＰＣＲ、直接配位子ゲートチャネル受容体、サイトカイン受容体、インテグリン受容体、チロシンキナーゼ関連受容体、核受容体、ペプチド受容体、膜貫通型受容体、転写因子、骨格細胞タンパク質、構造タンパク質又は信号タンパク質の配位子であり、ｄは０〜１２の範囲の整数であり、ｍは０〜６の範囲の整数であり、ｎは０〜６の範囲の整数であり、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６及びＲ７７は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸塩、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、尿素、チオ尿素、又は−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０である。あるいは、Ｒ７０とＲ７１、Ｒ７１とＲ７２、又はＲ７２とＲ７３は結びつけられて環を形成することができ、Ｒ７４とＲ７５、Ｒ７５とＲ７６、又はＲ７６とＲ７７は結びつけられて環を形成することができる。幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２又はＲ７３のうち少なくとも１つが水素ではなく、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６又はＲ７７のうち少なくとも１つが水素ではないという条件に従う。
【００５８】
幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は以下のいずれか１つによる一般構造を有する。
【化６】
2014240394.tif 000007
式中、Ｒｖはアルキルである。幾つかの実施形態によると、Ｒｖはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルである。他の実施形態では、Ｒｖはメチルである。幾つかの実施形態では、Ｒはヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０、又はアミノ酸ラジカルであり、Ｒ８０は出現毎に独立にカルボキシアルデヒド、カルボン酸塩、カルボキシアミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、糖類、リボ核酸、（デオキシ）リボ核酸、又はＧタンパク質共役型受容体、オキソ還元酵素、転移酵素、加水分解酵素、リガーゼ、オソメラーゼ、リガーゼ、ＧＰＣＲ、直接配位子ゲートチャネル受容体、サイトカイン受容体、インテグリン受容体、チロシンキナーゼ関連受容体、核受容体、ペプチド受容体、膜貫通型受容体、転写因子、骨格細胞タンパク質、構造タンパク質又は信号タンパク質の配位子であり、ｄは０〜１２の範囲の整数であり、ｍは０〜６の範囲の整数であり、ｎは０〜６の範囲の整数である。
【００５９】
別の態様では、式ＩＩの化合物を提供する。
【化７】
2014240394.tif 000008
式中、Ｒ、ｍ及びｎは式Ｉの化合物に関して以上で定義した通りである。式ＩＩでは、Ｚはチオアルキル、カルボン酸塩、２−（カルボキシ）アリール、２−（カルボキシ）ヘテロアリール、２−（ヒドロキシ）アリール、２−（ヒドロキシ）ヘテロアリール、２−（チオール）アリール、又は２−（チオール）ヘテロアリールであり、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２及びＲ７３は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸塩、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、尿素、チオ尿素、又は−（ＣＨ２）ｄＲ８０である。あるいは、Ｒ７０とＲ７１、Ｒ７１とＲ７２又はＲ７２とＲ７３は結びつけられて環を形成することができる。幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２及びＲ７３のうち少なくとも１つが水素ではなく、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６及びＲ７７のうち少なくとも１つが水素ではないという条件に従う。
【００６０】
幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物は以下の一般構造を有する。
【化８】
2014240394.tif 000009
式中、ＲｔはＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、アンモニウムイオン、又はアルカリ又はアルカリ土類金属イオンである。幾つかの実施形態では、ＲｔはＨ又はｔｅｒｔ−ブチルである。さらに他の実施形態では、ＲｔはＨである。
【００６１】
幾つかの実施形態では、式Ｉ又はＩＩの化合物は放射性核種で錯化される。幾つかの実施形態では、式Ｉ又はＩＩの化合物が放射性核種で錯化され、放射性核種はテクネチウム又はレニウムである。
【００６２】
幾つかの実施形態では、式Ｉ又はＩＩの化合物でｍは１である。幾つかの実施形態では、式Ｉ又はＩＩの化合物でｎは１である。幾つかの実施形態では、式Ｉ又はＩＩの化合物でｍは１であり、ｎは１である。
【００６３】
幾つかの実施形態では、式Ｉ又はＩＩの化合物でＲ７０、Ｒ７１、Ｒ７２又はＲ７３のうち少なくとも１つはアミノである。幾つかの実施形態では、式Ｉ又はＩＩの化合物でＲ７４、Ｒ７５、Ｒ７６又はＲ７７のうち少なくとも１つはアミノである。幾つかの実施形態では、式Ｉ又はＩＩの化合物でＲ７０、Ｒ７１、Ｒ７２又はＲ７３のうち少なくとも１つはアミノであり、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６又はＲ７７のうち少なくとも１つはアミノである。幾つかの実施形態では、式Ｉ又はＩＩの化合物でＲ７１はアミノである。幾つかの実施形態では、式Ｉ又はＩＩの化合物でＲ７２はアミノである。幾つかの実施形態では、式Ｉ又はＩＩの化合物でＲ７５はアミノである。幾つかの実施形態では、式Ｉ又はＩＩの化合物でＲ７６はアミノである。幾つかの実施形態では、式Ｉ又はＩＩの化合物でＲ７２は−Ｎ（ＣＨ３）２である。幾つかの実施形態では、式Ｉ又はＩＩの化合物でＲ７５は−Ｎ（ＣＨ３）２である。幾つかの実施形態では、式Ｉ又はＩＩの化合物でＲ７１は−Ｎ（Ｒ９０）２である。幾つかの実施形態では、式Ｉ又はＩＩの化合物でＲ７６は−Ｎ（Ｒ９０）２である。幾つかの実施形態では、−Ｎ（Ｒ９０）２は下式になる。
【化９】
2014240394.tif 000010
【００６４】
幾つかの実施形態では、式Ｉ又はＩＩの化合物でＲは−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０である。幾つかの実施形態では、式Ｉ又はＩＩの化合物でｍは１であり、ｎは１であり、Ｒは−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０である。幾つかの実施形態では、式Ｉ又はＩＩの化合物でＲはアミノ酸ラジカルである。幾つかの実施形態では、アミノ酸ラジカルは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈであり、ｘは３〜９の整数である。
【００６５】
幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物でＺはカルボン酸塩である。幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物でＺはカルボン酸塩であり、ｍは１であり、ｎは１である。
【００６６】
別の態様では、式Ｉ又はＩＩの化合物、及び薬学的に許容可能な補形剤を含む処方物を提供する。
【００６７】
別の態様では、患者内の部位を撮像する方法は、診断上有効な量の式Ｉ又はＩＩの化合物を患者に投与するステップを含む。幾つかの実施形態では、方法はさらに、上記患者の上記部位の像を入手するステップを含む。
【００６８】
別の態様では、式Ｉ又はＩＩの化合物を組み込んだペプチド抱合体を調製する方法は、固体相ペプチド合成技術を使用してペプチド抱合体を合成するステップを含む。
【００６９】
別の態様では、式ＩＩＩの化合物を提供する。
【化１０】
2014240394.tif 000011
式中、ＲはＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０、又はアミノ酸ラジカルであり、Ｒ８０は出現毎に独立にカルボキシアルデヒド、カルボン酸塩、カルボキシアミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、糖類、リボ核酸、（デオキシ）リボ核酸、又はＧタンパク質共役型受容体、オキソ還元酵素、転移酵素、加水分解酵素、リガーゼ、オソメラーゼ、リガーゼ、ＧＰＣＲ、直接配位子ゲートチャネル受容体、サイトカイン受容体、インテグリン受容体、チロシンキナーゼ関連受容体、核受容体、ペプチド受容体、膜貫通型受容体、転写因子、骨格細胞タンパク質、構造タンパク質又は信号タンパク質の配位子であり、ｄは０〜１２の範囲の整数であり、ｍは０〜６の範囲の整数であり、ｎは０〜６の範囲の整数であり、Ｄは下式のいずれかであり、
【化１１】
2014240394.tif 000012
Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６及びＲ７７は個々の出現毎に独立に水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸塩、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、尿素、チオ尿素又は−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０である。
【００７０】
別の態様では、式ＩＶの化合物を提供する。
【化１２】
2014240394.tif 000013
式中、ＲはＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０、又はアミノ酸ラジカルであり、Ｒ８０は出現毎に独立にカルボキシアルデヒド、カルボン酸塩、カルボキシアミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、糖類、リボ核酸、（デオキシ）リボ核酸、又はＧタンパク質共役型受容体、オキソ還元酵素、転移酵素、加水分解酵素、リガーゼ、オソメラーゼ、リガーゼ、ＧＰＣＲ、直接配位子ゲートチャネル受容体、サイトカイン受容体、インテグリン受容体、チロシンキナーゼ関連受容体、核受容体、ペプチド受容体、膜貫通型受容体、転写因子、骨格細胞タンパク質、構造タンパク質又は信号タンパク質の配位子であり、ｄは０〜１２の範囲の整数であり、ｍは０〜６の範囲の整数であり、ｎは０〜６の範囲の整数であり、Ｚはチオアルキル、カルボン酸塩、２−（カルボキシ）アリール、２−（カルボキシ）ヘテロアリール、２−（ヒドロキシ）アリール、２−（ヒドロキシ）ヘテロアリール、２−（チオール）アリール又は２−（チオール）ヘテロアリールであり、Ｄは下式のいずれかであり、
【化１３】
2014240394.tif 000014
Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６及びＲ７７は個々の出現毎に独立に水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸塩、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、尿素、チオ尿素、又は−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０である。
【００７１】
幾つかの実施形態では、式ＩＩＩ又はＩＶの化合物が放射性核種で錯化される。幾つかの実施形態では、式ＩＩＩ又はＩＶの化合物が放射性核種で錯化され、放射性核種はテクネチウム又はレニウムである。
【００７２】
幾つかの実施形態では、式ＩＩＩ又はＩＶの化合物でｍは１である。幾つかの実施形態で、式ＩＩＩ又はＩＶの化合物でｎは１である。幾つかの実施形態で、式ＩＩＩ又はＩＶの化合物でｍは１であり、ｎは１である。
【００７３】
幾つかの実施形態で、式ＩＩＩ又はＩＶの化合物でＲ７０、Ｒ７１、Ｒ７２又はＲ７３のうち少なくとも１つはアミノである。幾つかの実施形態では、式ＩＩＩ又はＩＶの化合物でＲ７４、Ｒ７５、Ｒ７６又はＲ７７のうち少なくとも１つはアミノである。幾つかの実施形態では、式ＩＩＩ又はＩＶの化合物でＲ７０、Ｒ７１、Ｒ７２又はＲ７３のうち少なくとも１つはアミノであり、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６又はＲ７７のうち少なくとも１つはアミノである。幾つかの実施形態では、式ＩＩＩ又はＩＶの化合物でＲ７１はアミノである。幾つかの実施形態では、式ＩＩＩ又はＩＶの化合物でＲ７２はアミノである。幾つかの実施形態では、式ＩＩＩ又はＩＶの化合物でＲ７５はアミノである。幾つかの実施形態では、式ＩＩＩ又はＩＶの化合物でＲ７６はアミノである。幾つかの実施形態では、式ＩＩＩ又はＩＶの化合物でＲ７２は−Ｎ（ＣＨ３）２である。幾つかの実施形態では、式ＩＩＩ又はＩＶの化合物でＲ７５は−Ｎ（ＣＨ３）２である。幾つかの実施形態では、式ＩＩＩ又はＩＶの化合物でＲ７１は−Ｎ（Ｒ９０）２である。幾つかの実施形態では、式ＩＩＩ又はＩＶの化合物でＲ７６は−Ｎ（Ｒ９０）２である。幾つかの実施形態では、−Ｎ（Ｒ９０）２は下式になる。
【化１４】
2014240394.tif 000015
【００７４】
幾つかの実施形態では、式ＩＩＩ又はＩＶの化合物でＲは−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０である。幾つかの実施形態では、式ＩＩＩ又はＩＶの化合物でｍは１であり、ｎは１であり、Ｒは−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０である。幾つかの実施形態では、式ＩＩＩ又はＩＶの化合物でＲはアミノ酸ラジカルである。幾つかの実施形態では、アミノ酸ラジカルはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈであり、ｘは３〜９の整数である。
【００７５】
幾つかの実施形態では、式ＩＶの化合物でＺはカルボン酸塩である。幾つかの実施形態では、式ＩＶの化合物でＺはカルボン酸塩であり、ｍは１であり、ｎは１である。
【００７６】
別の態様では、式ＩＩＩ又はＩＶの化合物、及び薬学的に許容可能な補形剤を含む処方物を提供する。
【００７７】
別の態様では、患者内の部位を撮像する方法は、診断上有効な量の式ＩＩＩ又はＩＶの化合物を患者に投与するステップを含む。幾つかの実施形態では、方法はさらに、上記患者の上記部位の像を入手するステップを含む。
【００７８】
別の態様では、式ＩＩＩ又はＩＶの化合物を組み込んだペプチド抱合体を調製する方法は、固体相ペプチド合成技術を使用してペプチド抱合体を合成するステップを含む。
【００７９】
別の態様では、式Ｖの化合物を提供する。
【化１５】
2014240394.tif 000016
式中、ＲはＨ、又は置換又は非置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、アルキルケト、アミノアルコキシアルキル、ボラートアルキル、ホスホン酸アルキル、ホスフィン酸アルキル、（ＣＨ２）４ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ）ＮＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２（ＣＨ）ＮＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＣ）（ＣＨ２）２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨＣＨ）（ＣＨ２）２ＣＨＮＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）２（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）ＣＨＮＨ２ＣＯ２Ｈ又は（ＣＨ２）（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）２ＣＨＮＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＯ２Ｈ）２、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０、又はアミノ酸ラジカルであり、Ｒ８０は発現毎に独立にカルボキシアルデヒド、カルボン酸塩、カルボキシアミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＯＣＨ３）２、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｄＣ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、（ＣＨ２）ｄＢ（ＯＨ）２、ペプチド、糖類、リボ核酸、（デオキシ）リボ核酸、又はＧタンパク質共役型受容体、オキソ還元酵素、転移酵素、加水分解酵素、リガーゼ、オソメラーゼ、リガーゼ、ＧＰＣＲ、直接配位子ゲートチャネル受容体、サイトカイン受容体、インテグリン受容体、チロシンキナーゼ関連受容体、核受容体、ペプチド受容体、膜貫通型受容体、転写因子、骨格細胞タンパク質、構造タンパク質又は信号タンパク質の配位子であり、ｄは０〜１２の範囲の整数であり、ｍは０〜６の範囲の整数であり、ｎは０〜６の範囲の整数であり、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４、Ｒ８５及びＲ８６は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、又は置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エーテル、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アリールエーテル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、尿素、チオ尿素、−（ＣＨ２）ｄＲ８０、（ＣＨ２）ｄ（ＣＯ２Ｈ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＯＣＨ３）２、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、（ＣＨ２）ｄＢ（ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０、（ＣＨ２）ｄＲ８７又は−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８８であり、Ｒ８７及びＲ８８は、それぞれ独立に１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、テトラゾール、オキサゾール、アジリジン、トリアゾール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ヒドロキサム酸、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、チオール、チオエーテル、多糖類、糖類、ヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドである。幾つかの実施形態では、式Ｖの化合物は、Ｒ８１、Ｒ８２又はＲ８３のうち少なくとも１つが親水基であるという条件に従う。幾つかの実施形態では、式Ｖの化合物はＲ８４、Ｒ８５又はＲ８６のうち少なくとも１つが親水基であるという条件に従う。幾つかの実施形態では、式Ｖの化合物はＲ８１、Ｒ８２又はＲ８３のうち少なくとも１つが親水基であり、Ｒ８４、Ｒ８５又はのうち少なくとも１つが親水基であるという条件に従う。幾つかの実施形態では、式Ｖの化合物はＲ８１及びＲ８４のうち少なくとも１つが親水基であるという条件に従う。幾つかの実施形態では、親水基はエーテル、アルコキシアラルキル、カルボン酸塩、アルコール又はアミドである。幾つかの実施形態では、式Ｖの化合物はＲ８１、Ｒ８２又はＲ８３のうち少なくとも１つが親水基であるという条件に従う。
【００８０】
幾つかの実施形態では、ＲはＨ、ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（ＯＣＨ３）２、ＣＨ２（１８−クラウン−６）、ＣＨ２（１５−クラウン−５）、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ）（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＰｈ（ＳＯ２ＮＨ２）、（ＣＨ２）ｄＰ（Ｏ）ＯＨ２、（ＣＨ２）ｄＯＣＨ２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮＨＣＨ２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）ｄＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ）Ｐｈ（ＳＯ２ＮＨ２）、（ＣＨ２）ｄＣ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄＢ（ＯＨ）３、（ＣＨ２）ｄ（トリアゾール）、（ＣＨ２）ｄ（チオール）、（ＣＨ２）ｄ（チオエーテル）、（ＣＨ２）ｄ（チアゾール）、（ＣＨ２）ｄ（テトラゾール）、（ＣＨ２）ｄ（糖類）、（ＣＨ２）ｄ（ピラゾール）、（ＣＨ２）ｄ（多糖類）、（ＣＨ２）ｄ（ホスホン酸塩）、（ＣＨ２）ｄ（ホスフィン酸塩）、（ＣＨ２）ｄ（オキサゾール）、（ＣＨ２）ｄ（オリゴヌクレオチド）、（ＣＨ２）ｄ（ヌクレオチド）、（ＣＨ２）ｄ（イミダゾール）、（ＣＨ２）ｄ（ヒドロキサム酸）、（ＣＨ２）ｄ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄ（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄ（アジリジン）、（ＣＨ２）ｄＯＨ、（ＣＨ２）ｄＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（Ｃ≡Ｃ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈであり、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４、Ｒ８５及びＲ８６は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（ＯＣＨ３）２、ＣＨ２（１８−クラウン−６）、ＣＨ２（１５−クラウン−５）、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ）（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＰｈ（ＳＯ２ＮＨ２）、（ＣＨ２）ｄＰ（Ｏ）ＯＨ２、（ＣＨ２）ｄＯＣＨ２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮＨＣＨ２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）ｄＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ）Ｐｈ（ＳＯ２ＮＨ２）、（ＣＨ２）ｄＣ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄＢ（ＯＨ）３、（ＣＨ２）ｄ（トリアゾール）、（ＣＨ２）ｄ（チオール）、（ＣＨ２）ｄ（チオエーテル）、（ＣＨ２）ｄ（チアゾール）、（ＣＨ２）ｄ（テトラゾール）、（ＣＨ２）ｄ（糖類）、（ＣＨ２）ｄ（ピラゾール）、（ＣＨ２）ｄ（多糖類）、（ＣＨ２）ｄ（ホスホン酸塩）、（ＣＨ２）ｄ（ホスフィン酸塩）、（ＣＨ２）ｄ（オキサゾール）、（ＣＨ２）ｄ（オリゴヌクレオチド）、（ＣＨ２）ｄ（ヌクレオチド）、（ＣＨ２）ｄ（イミダゾール）、（ＣＨ２）ｄ（ヒドロキサム酸）、（ＣＨ２）ｄ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄ（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄ（アジリジン）、（ＣＨ２）ｄＯＨ、（ＣＨ２）ｄＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（Ｃ≡Ｃ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈであり、ｄは、それぞれ独立に０〜６の範囲の整数である。
【００８１】
別の態様では、式ＶＩの化合物を提供する。
【化１６】
2014240394.tif 000017
式中、ＲはＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、（ＣＨ２）４ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ）ＮＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２（ＣＨ）ＮＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＣ）（ＣＨ２）２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨＣＨ）（ＣＨ２）２ＣＨＮＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）２（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）ＣＨＮＨ２ＣＯ２Ｈ又は（ＣＨ２）（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）２ＣＨＮＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＯ２Ｈ）２、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０又はアミノ酸ラジカルであり、Ｒ８０は出現毎に独立にカルボキシアルデヒド、カルボン酸塩、カルボキシアミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＯＣＨ３）２、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｄＣ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、（ＣＨ２）ｄＢ（ＯＨ）２、ペプチド、糖類、リボ核酸、（デオキシ）リボ核酸、又はＧタンパク質共役型受容体、オキソ還元酵素、転移酵素、加水分解酵素、リガーゼ、オソメラーゼ、リガーゼ、ＧＰＣＲ、直接配位子ゲートチャネル受容体、サイトカイン受容体、インテグリン受容体、チロシンキナーゼ関連受容体、核受容体、ペプチド受容体、膜貫通型受容体、転写因子、骨格細胞タンパク質、構造タンパク質又は信号タンパク質の配位子であり、ｄは０〜１２の範囲の整数であり、ｍは０〜６の範囲の整数であり、ｎは０〜６の範囲の整数であり、Ｚは置換又は非置換チオアルキル、カルボン酸塩、２−（カルボキシ）アリール、２−（カルボキシ）ヘテロアリール、２−（ヒドロキシ）アリール、２−（ヒドロキシ）ヘテロアリール、２−（チオール）アリール、２−ピロリジンボロン酸又は２−（チオール）ヘテロアリールであり、Ｒ８１、Ｒ８２及びＲ８３は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸塩、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エーテル、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アリールエーテル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、尿素、チオ尿素、−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０、（ＣＨ２）ｄ（ＣＯ２Ｈ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＯＣＨ３）２、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｄＣ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、（ＣＨ２）ｄＢ（ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０、（ＣＨ２）ｄＲ８７又は−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８８であり、Ｒ８７及びＲ８８は、それぞれ独立に１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、テトラゾール、オキサゾール、アジリジン、トリアゾール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ヒドロキサム酸、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、チオール、チオエーテル、多糖類、糖類、ヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドである。幾つかの実施形態では、式ＶＩの化合物はＲ８１、Ｒ８２又はＲ８３のうち少なくとも１つの親水基であるという条件に従う。幾つかの実施形態では、式ＶＩの化合物はＲ８１が親水基であるという条件に従う。幾つかの実施形態では、親水基はエーテル、アルコキシアラルキル、カルボン酸塩、アルコール又はアミドである。
【００８２】
幾つかの実施形態では、ＲはＨ、ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（ＯＣＨ３）２、ＣＨ２（１８−クラウン−６）、ＣＨ２（１５−クラウン−５）、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ）（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＰｈ（ＳＯ２ＮＨ２）、（ＣＨ２）ｄＰ（Ｏ）ＯＨ２、（ＣＨ２）ｄＯＣＨ２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮＨＣＨ２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）ｄＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ）Ｐｈ（ＳＯ２ＮＨ２）、（ＣＨ２）ｄＣ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄＢ（ＯＨ）３、（ＣＨ２）ｄ（トリアゾール）、（ＣＨ２）ｄ（チオール）、（ＣＨ２）ｄ（チオエーテル）、（ＣＨ２）ｄ（チアゾール）、（ＣＨ２）ｄ（テトラゾール）、（ＣＨ２）ｄ（糖類）、（ＣＨ２）ｄ（ピラゾール）、（ＣＨ２）ｄ（多糖類）、（ＣＨ２）ｄ（ホスホン酸塩）、（ＣＨ２）ｄ（ホスフィン酸塩）、（ＣＨ２）ｄ（オキサゾール）、（ＣＨ２）ｄ（オリゴヌクレオチド）、（ＣＨ２）ｄ（ヌクレオチド）、（ＣＨ２）ｄ（イミダゾール）、（ＣＨ２）ｄ（ヒドロキサム酸）、（ＣＨ２）ｄ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄ（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄ（アジリジン）、（ＣＨ２）ｄＯＨ、（ＣＨ２）ｄＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（Ｃ≡Ｃ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈであり、Ｒ８１、Ｒ８２及びＲ８３は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（ＯＣＨ３）２、ＣＨ２（１８−クラウン−６）、ＣＨ２（１５−クラウン−５）、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ）（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＰｈ（ＳＯ２ＮＨ２）、（ＣＨ２）ｄＰ（Ｏ）ＯＨ２、（ＣＨ２）ｄＯＣＨ２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮＨＣＨ２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）ｄＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ）Ｐｈ（ＳＯ２ＮＨ２）、（ＣＨ２）ｄＣ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄＢ（ＯＨ）３、（ＣＨ２）ｄ（トリアゾール）、（ＣＨ２）ｄ（チオール）、（ＣＨ２）ｄ（チオエーテル）、（ＣＨ２）ｄ（チアゾール）、（ＣＨ２）ｄ（テトラゾール）、（ＣＨ２）ｄ（糖類）、（ＣＨ２）ｄ（ピラゾール）、（ＣＨ２）ｄ（多糖類）、（ＣＨ２）ｄ（ホスホン酸塩）、（ＣＨ２）ｄ（ホスフィン酸塩）、（ＣＨ２）ｄ（オキサゾール）、（ＣＨ２）ｄ（オリゴヌクレオチド）、（ＣＨ２）ｄ（ヌクレオチド）、（ＣＨ２）ｄ（イミダゾール）、（ＣＨ２）ｄ（ヒドロキサム酸）、（ＣＨ２）ｄ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄ（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄ（アジリジン）、（ＣＨ２）ｄＯＨ、（ＣＨ２）ｄＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（Ｃ≡Ｃ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈであり、ｄは、それぞれ独立に０〜６の範囲の整数である。
【００８３】
幾つかの実施形態では、式Ｖの化合物は以下のいずれか１つによる一般構造を有する。
【化１７】
2014240394.tif 000018
【化１８】
2014240394.tif 000019
ＲｔはＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、アンモニウムイオン、又はアルカリ又はアルカリ土類金属イオンであり、Ｒｖはアルキルである。幾つかの実施形態によると、Ｒｖはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。他の実施形態では、Ｒｖはメチルである。幾つかの実施形態では、Ｒｔは、それぞれ独立にＨ又はｔｅｒｔ−ブチルである。さらに他の実施形態では、ＲｔはＨである。幾つかの実施形態では、Ｒはヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアシル、ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０又はアミノ酸ラジカルであり、Ｒ８０は発現毎に独立にカルボン酸塩、カルボキシアミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、アミノ酸、ペプチド、糖類、リボ核酸、（デオキシ）リボ核酸、又はＧタンパク質共役型受容体の配位子、又はオキソ還元酵素、転移酵素、加水分解酵素、リガーゼ、オソメラーゼ、リガーゼ、直接配位子ゲートチャネル受容体、サイトカイン受容体、インテグリン受容体、チロシンキナーゼ関連受容体、核受容体、ペプチド受容体、膜貫通型受容体、転写因子、骨格細胞タンパク質、構造タンパク質又は信号タンパク質の配位子であり、ｄは０〜１２の範囲の整数であり、ｍは０〜６の範囲の整数であり、ｎは０〜６の範囲の整数である。
【００８４】
幾つかの実施形態では、式ＶＩの化合物は以下のいずれか１つによる一般構造を有する。
【化１９】
2014240394.tif 000020
Ｒｔは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、アンモニウムイオン、又はアルカリ又はアルカリ土類金属イオンであり、Ｒｖは、Ｈ又はアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒｖは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。他の実施形態では、Ｒｖはメチルである。他の実施形態では、ＲｖはＨである。幾つかの実施形態では、Ｒｔは、それぞれ独立にＨ又はｔｅｒｔ−ブチルである。さらに他の実施形態では、ＲｔはＨである。幾つかの実施形態では、Ｒはヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアシル、ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０又はアミノ酸ラジカルであり、Ｒ８０は発現毎に独立にカルボン酸塩、カルボキシアミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、アミノ酸、ペプチド、糖類、リボ核酸、（デオキシ）リボ核酸、又はＧタンパク質共役型受容体の配位子、又はオキソ還元酵素、転移酵素、加水分解酵素、リガーゼ、オソメラーゼ、リガーゼ、直接配位子ゲートチャネル受容体、サイトカイン受容体、インテグリン受容体、チロシンキナーゼ関連受容体、核受容体、ペプチド受容体、膜貫通型受容体、転写因子、骨格細胞タンパク質、構造タンパク質又は信号タンパク質の配位子であり、ｄは０〜１２の範囲の整数であり、ｍは０〜６の範囲の整数であり、ｎは０〜６の範囲の整数である。
【００８５】
幾つかの実施形態では、式Ｖ又はＶＩの化合物は放射性核種で錯化される。幾つかの実施形態では、式Ｖ又はＶＩの化合物は放射性核種で錯化され、放射性核種はテクネチウム又はレニウムである。
【００８６】
幾つかの実施形態では、式Ｖ又はＶＩの化合物でｍは１である。幾つかの実施形態では、式Ｖ又はＶＩの化合物でｎは１である。幾つかの実施形態では、式Ｖ又はＶＩの化合物でｍは１であり、ｎは１である。
【００８７】
幾つかの実施形態では、式Ｖ又はＶＩの化合物でＲ８１、Ｒ８２又はＲ８３のうち少なくとも１つはエーテル、アルコキシアラルキル、カルボン酸塩、アルコール又はアミドである。幾つかの実施形態では、式Ｖの化合物でＲ８４、Ｒ８５又はＲ８６のうち少なくとも１つはエーテル、アルコキシアルキル、カルボン酸塩、アルコール又はアミドである。幾つかの実施形態では、式Ｖの化合物でＲ８１、Ｒ８２又はＲ８３のうち少なくとも１つ、及びＲ８４、Ｒ８５又はＲ８６のうち少なくとも１つはエーテル、アルコキシアラルキル、カルボン酸塩、アルコール又はアミドである。幾つかの実施形態では、式Ｖ又はＶＩの化合物でＲ８１はエーテル、アルコキシアラルキル、カルボン酸塩、アルコール又はアミドである。幾つかの実施形態では、式Ｖの化合物でＲ８４はエーテル、アルコキシアラルキル、カルボン酸塩、アルコール又はアミドである。幾つかの実施形態では、Ｒ８１及び／又はＲ８４は独立に２−エトキシエチル基、２−（エトキシメトキシメトキシ）エチル基、２，２−ジメトキシエチル基、ジメトキシフェニルメチル基、２−ヒドロキシエタノール基、３−プロパン酸基、３−プロポキシアミド基又は１５−クラウン−５−エーテル基である。リジン残基を含む基本式Ｖの例示的化合物を以下に示す。
【化２０】
2014240394.tif 000021
【００８８】
幾つかの実施形態では、式Ｖ又はＶＩの化合物でＲは、−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０である。幾つかの実施形態では、式Ｖ又はＶＩの化合物でｍは１であり、ｎは１であり、Ｒは−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０である。幾つかの実施形態では、式Ｖ又はＶＩの化合物でＲはアミノ酸ラジカルである。幾つかの実施形態で、アミノ酸ラジカルは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈであり、ｘは３〜９の整数である。
【００８９】
幾つかの実施形態では、式ＶＩの化合物でＺはカルボン酸塩である。幾つかの実施形態では、式ＶＩの化合物でＺはカルボン酸塩であり、ｍは１であり、ｎは１である。
【００９０】
別の態様では、式Ｖ又はＶＩの化合物、及び薬学的に許容可能な補形剤を含む処方物を提供する。
【００９１】
別の態様では、哺乳動物の組織を撮像する方法が提供され、それは置換又は非置換ジ（イミダゾリルアルキル）アミンを含む化合物でキレート化された放射性核種を含み、少なくとも１つの親水性置換基を有する撮像剤を哺乳動物に投与することと、哺乳動物内で撮像剤の空間的分布を検出することとを含む。
【００９２】
別の態様では、患者内の部位を撮像する方法は、診断上有効な量の式Ｖ又はＶＩの化合物を患者に投与するステップを含む。幾つかの実施形態では、方法はさらに、上記患者の上記部位の像を入手するステップを含む。
【００９３】
別の態様では、式Ｖ又はＶＩの化合物を組み込んだペプチド抱合体を調製する方法は、固体相ペプチド合成技術を使用してペプチド抱合体を合成するステップを含む。
【００９４】
別の態様では、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）系のキレーターを組み込んだ式ＶＩＩの化合物を提供する。
【化２１】
2014240394.tif 000022
ＶＩＩで表される化合物では、Ｒはアルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、（ＣＨ２）４ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ）ＮＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２（ＣＨ）ＮＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＣ）（ＣＨ２）２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨＣＨ）（ＣＨ２）２ＣＨＮＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）２（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）ＣＨＮＨ２ＣＯ２Ｈ又は（ＣＨ２）（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）２ＣＨＮＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＯ２Ｈ）２、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０、又はアミノ酸ラジカルであり、Ｒ８０は出現毎に独立にカルボキシアルデヒド、カルボン酸塩、カルボキシアミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＯＣＨ３）２、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｄＣ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、（ＣＨ２）ｄＢ（ＯＨ）２、ペプチド、糖類、リボ核酸、（デオキシ）リボ核酸、又はＧタンパク質共役型受容体、オキソ還元酵素、転移酵素、加水分解酵素、リガーゼ、オソメラーゼ、リガーゼ、ＧＰＣＲ、直接配位子ゲートチャネル受容体、サイトカイン受容体、インテグリン受容体、チロシンキナーゼ関連受容体、核受容体、ペプチド受容体、膜貫通型受容体、転写因子、骨格細胞タンパク質、構造タンパク質又は信号タンパク質の配位子であり、ｄは０〜１２の範囲の整数であり、Ｒ８４、Ｒ８５及びＲ８６は独立にＨ又はアルキルである。
【００９５】
幾つかの実施形態では、ＲはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（ＯＣＨ３）２、ＣＨ２（１８−クラウン−６）、ＣＨ２（１５−クラウン−５）、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ）（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＰｈ（ＳＯ２ＮＨ２）、（ＣＨ２）ｄＰ（Ｏ）ＯＨ２、（ＣＨ２）ｄＯＣＨ２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮＨＣＨ２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）ｄＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ）Ｐｈ（ＳＯ２ＮＨ２）、（ＣＨ２）ｄＣ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄＢ（ＯＨ）３、（ＣＨ２）ｄ（トリアゾール）、（ＣＨ２）ｄ（チオール）、（ＣＨ２）ｄ（チオエーテル）、（ＣＨ２）ｄ（チアゾール）、（ＣＨ２）ｄ（テトラゾール）、（ＣＨ２）ｄ（糖類）、（ＣＨ２）ｄ（ピラゾール）、（ＣＨ２）ｄ（多糖類）、（ＣＨ２）ｄ（ホスホン酸塩）、（ＣＨ２）ｄ（ホスフィン酸塩）、（ＣＨ２）ｄ（オキサゾール）、（ＣＨ２）ｄ（オリゴヌクレオチド）、（ＣＨ２）ｄ（ヌクレオチド）、（ＣＨ２）ｄ（イミダゾール）、（ＣＨ２）ｄ（ヒドロキサム酸）、（ＣＨ２）ｄ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄ（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄ（アジリジン）、（ＣＨ２）ｄＯＨ、（ＣＨ２）ｄＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ及び（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（Ｃ≡Ｃ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態では、Ｒ８４、Ｒ８５及びＲ８６はＨである。
【００９６】
幾つかの実施形態では、このようなＤＯＴＡ系のキレーターを、イットリウム、ルテチウム、ガリウム及びインジウムを含むが、これらに限定されない金属のキレート化に使用することができる。このような金属キレート化した化合物は一般式ＶＩＩ−Ｍを有することができ、式中、ＭはＹ、Ｌｕ、Ｇａ又はＩｎである。
【化２２】
2014240394.tif 000023
【００９７】
別の態様では、式ＶＩＩ又はＶＩＩ−Ｍの化合物、及び薬学的に許容可能な補形剤を含む処方物を提供する。
【００９８】
別の態様では、患者内の部位を撮像する方法は、診断上有効な量の式ＶＩＩ又はＶＩＩ−Ｍの化合物を患者に投与するステップを含む。幾つかの実施形態では、方法はさらに、上記患者の上記部位の像を入手するステップを含む。
【００９９】
別の態様では、式ＶＩＩ又はＶＩＩ−Ｍの化合物を組み込んだペプチド抱合体を調製する方法は、固体相ペプチド合成技術を使用してペプチド抱合体を合成するステップを含む。
【０１００】
上記配位子／キレーターは、放射線撮像剤として使用される放射性核種錯体に組み込むことができる。さらに、これらの配位子又は錯体は、抗体、酵素、ペプチド、ペプチド模倣体、ホルモンなどのような生物学的活性担体分子に共有結合又は非共有結合することができる。錯体は、放射性核種錯体を形成する反応条件で、上記配位子の１つを放射性核種含有溶液と反応させることによって調製される。特に、テクネチウム剤が望ましい場合、反応は、テクネチウム−９９ｍ錯体を形成する反応条件で、過テクネチウム酸溶液で実行される。次に、蒸発のような任意の適切な手段によって溶媒を除去することができる。次に、薬学的に許容可能な媒体中に溶解又は懸濁させることによって、患者に投与する錯体を調製する。
【０１０１】
別の態様では、薬学的に許容可能な放射線医学賦形剤とともに、上述したような放射性核種錯体を撮像するのに十分な量含有する撮像剤を提供する。放射線医学賦形剤は、ヒト血清アルブミンや、例えばトリス（ヒドロメチル）アミノメタン（及びその塩）、リン酸塩、クエン酸塩、重炭酸塩などの緩衝水溶液や、滅菌水や、生理食塩水や、塩化物及び／又は重炭酸塩、又はカルシウム、カリウム、ナトリウム及びマグネシウムのような正常な血漿陽イオンを含有する平衡イオン溶液のように、注入又は吸入に適切でなければならない。
【０１０２】
放射線医学賦形剤中の撮像剤の濃度は、満足できる撮像を提供するのに十分でなければならない。例えば、水溶液を使用する場合、線量は約１．０〜５０ミリキュリーである。撮像剤は、約１時間〜３時間、患者の体内に留まるように投与しなければならないが、これより長い期間及び短い期間の両方が許容可能である。したがって、１〜１０ｍＬの水溶液を含有する都合の良いアンプルを調製することができる。
【０１０３】
撮像は通常の方法で、例えば適切な撮像を提供するのに十分な量の撮像組成物を注入し、次にガンマカメラのような適切な機械で走査することによって実行することができる。特定の実施形態では、患者内の部位を撮像する方法は、放射性核種で錯化した化合物を診断上有効な量、患者に投与するステップと、上記患者の部位を放射線に曝露するステップと、上記患者の上記部位の像を入手するステップとを含む。患者の部位を撮像する方法の特定の実施形態では、上記患者の上記部位は頭部又は胸部である。
【０１０４】
別の態様では、患者からの放射性医薬品化合物の腎クリアランスを改善する方法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ又はＶＩＩの錯体を被験者に投与することを含む。幾つかの実施形態では、化合物は式Ｖ又はＶＩのものである。他の実施形態では、Ｒは親水基である。幾つかの実施形態では、化合物は下式を有する。
【化２３】
2014240394.tif 000024
【０１０５】
別の態様では、式Ｙ−ターゲットの化合物が提供され、Ｙは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩで表される化合物から誘導され、ターゲットは関心薬物のターゲットであり、以下を含むが、これらに限定されない。すなわち、シクロオキシゲナーゼ、アロマターゼ、ジヒドロ葉酸レダクターゼ、キサンチン酸化酵素及び５−アルファテストステロンレダクターゼで例示されるが、これらに限定されないオキソレダクターゼと、タンパク質キナーゼＣ、ＤＮＡ及びＲＮＡポリメラーゼ及びチロシンキナーゼで例示されるが、これらに限定されない転移酵素と、アスパルチルプロテアーゼ、セリンプロテアーゼ（例えばプラスミノゲン、トロンビン）、金属プロテアーゼ（例えばＡＣＥ、セプラーゼ、ＰＳＭＡ、ＤＰＰＩＶ）、システインプロテアーゼ（カスパーゼ）、ゼラチナーゼ（ＭＭＰ−９）、リパーゼ、ホスファターゼ、ホスホリラーゼ及びＧＴＰアーゼで例示されるが、これらに限定されない加水分解酵素と、炭酸脱水酵素、特にＣＡ−ＩＸ及びグアニリルシクラーゼで例示されるが、これらに限定されないリアーゼと、ＤＮＡジャイレース及びトポイソメラーゼで例示されるが、これらに限定されないオソメラーゼと、チミジル酸シンターゼ及びｍＴＯＲで例示されるが、これらに限定されない、シンターゼとしても知られるリガーゼと、ソマトスタチン受容体及びＧＲＰ／ボンベシン受容体、アンギオテンシン受容体、カンナビノイド受容体、アデノシン受容体、ＧＬＰ−１受容体、オピオイド受容体、アドレナリン受容体、プロスタノイド受容体、セロトニン受容体、ドーパミン受容体及びバソプレシン受容体で例示されるペプチド受容体で例示されるが、これらに限定されないＧＰＣＲと、ＧＡＢＡ受容体及びグルタミン酸受容体で例示されるが、これらに限定されない直接配位子ゲートチャネル受容体と、ＴＮＦ−アルファ受容体で例示されるが、これらに限定されないサイトカイン受容体と、ＶＬＡ−４、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ、αｖβ３及びαｖβ６で例示されるが、これらに限定されないインテグリン受容体と、インスリン受容体で例示されるが、これらに限定されないチロシンキナーゼ関連受容体と、プロゲステロン受容体、エストロゲン受容体及びアンドロゲン受容体で例示されるが、これらに限定されない核受容体（ステロイドホルモン受容体）と、ソマトスタチン受容体、ＧＲＰ／ボンベシン受容体、接着タンパク質で例示されるが、これらに限定されないペプチド受容体と、ノッチのような膜貫通型受容体と、転写因子と、骨格細胞タンパク質と、構造タンパク質と、信号タンパク質である。
【０１０６】
別の態様では、式Ｙ−ターゲットの化合物を提供する。幾つかの実施形態では、ターゲットはソマトスタチンであり、したがってＹ−ターゲットは式Ｙ−ソマトスタチンの化合物である。このような実施形態では、Ｙは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩで表される化合物から誘導される。幾つかの実施形態では、ソマトスタチンはオクトレオチド又は３−チロシン−オクトレオチドである。幾つかの実施形態では、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩの誘導式それぞれで、Ｒは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈから誘導される。一例として、誘導体化したチロシン−３−オクトレオチド（エドトレオチド）は、式ＤｐＫ−エドトレオチドを有することができる。
【化２４】
2014240394.tif 000025
この例では、ＤｐＫは［ε−｛Ｎ，Ｎ−ジ（ピリジル−２−メチル）｝α−リジン］の略語であるが、ジ（ピリジンメチル）アミン（ＤＰＭＡ）及びジ（イミダゾリルメチル）アミン（ＤＩＭＡ）誘導体のような他のＳＡＡＣ誘導体。エドトレオチド及びオクトレオチドのようなソマトスタチンの追加のＳＡＡＣ誘導体は、ＤＯＴＡのものを含む。
【化２５】
2014240394.tif 000026
このような化合物は、一般構造のＳＡＡＣ−エドトレオチドを有することができる。
【化２６】
2014240394.tif 000027
【０１０７】
幾つかの実施形態では、医薬品又は生体分子の生物学的挙動が変更されていないキレート化−Ｔｃ−９９ｍ標識付き医薬品又は生体分子を提供する。これらの標識付けの方法では、キレート化された放射性核種が、受容体結合部位から離れたペンダント鎖を介して生体分子に結合される。この設計の利点は、ペンダント鎖の長さ及び位置を変化させることができること、及びキレート部分を変更できることを含む。
【０１０８】
幾つかの態様では、化合物は、患者の腎クリアランスを提供するように構成される。幾つかの実施形態によると、親油性が低下した化合物を提供する。幾つかの実施形態では、親油性の低下は、様々なエーテル、アミン、酸及び他の水溶性官能基をＳＡＡＣ配位子の環構造に組み込むことにより達成される。水溶性官能基を組み込むことにより、ＳＡＡＣ配位子、及びＳＡＡＣ配位子が結合する生体関連分子の薬物動態学的特性を実現することができる。
【０１０９】
式Ｙ−ソマトスタチンの化合物の幾つかの実施形態では、化合物は下式を有する。
【化２７】
2014240394.tif 000028
このような実施形態では、Ｙは下式のいずれかである。
【化２８】
2014240394.tif 000029
【化２９】
2014240394.tif 000030
【０１１０】
カルボキシル基を通して以上の錯体を結合することは、結合の一手段にすぎないことが、当業者には認識される。何故なら、リジン又は他のアミノ酸残基は、結合するためにアクセスできるアミノ官能基を有する、又は有することができるからである。カルボキシル基を通してソマトスタチンに結合された、以上で示したような錯体と同様に、アミノ基を通してペプチド又はソマトスタチンとの他の結合を達成することができる。
【０１１１】
別の態様では、薬学的に許容可能な補形剤を含む化合物Ｙ−ソマトスタチンの処方物を提供する。
【０１１２】
別の態様では、診断上有効な量の式Ｙ−ソマトスタチンの化合物を患者に投与するステップと、上記患者内の部位の像を入手するステップを含む、患者内の部位を撮像する方法を提供する。
【０１１３】
式Ｉ又はＩＩの化合物を調製する１つの非限定的な例では、スキーム１で示すように、ピリジルアルデヒドの調製を通して合成を開始することができる。
スキーム１：反応物／条件：（ｉ）ジメチルアミンと１１０℃で反応、（ｉｉ）二酸化マンガン
【化３０】
2014240394.tif 000031
【０１１４】
スキーム２に示すように、次にスキーム１の生成物をさらに官能基化し、ＳＡＡＣ配位子を形成する。
スキーム２：保護されたリジン残基の還元アルキル化を介した４−ジメチルアミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドの２つの等価物からのＤＰＭＡ類似体の合成
【化３１】
2014240394.tif 000032
【０１１５】
他のＤＰＭＡ類似体を、様々な実施形態に従って合成してもよい。例えば、ハロゲン化ピリジル類似体も調製してもよい。例えば、スキーム１で例示したアルデヒド調製の開始材料として、４−ブロモ−３−クロロ−１−ヒドロキシメタノールピリジン、４−フルオロ−３−クロロ−１−ヒドロキシメタノールピリジン、３，４−ジクロロ−１−ヒドロキシメタノールピリジン及び３−クロロ−２−フルオロ−１−ヒドロキシメタノールピリジンを使用してもよい。スキーム３は、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化を介したＤＰＭＡ類似体への代替経路を示す。
スキーム３．反応物／条件：（ｉｉｉ）Ｐｄ（０）、ＮＨ（Ｒ９０）２
【化３２】
2014240394.tif 000033
【０１１６】
当業者に周知であるように、スキーム１、２及び３に示したピリジン基は、アミノ基の置換により、非置換ピリジン基より電子が豊富である。このような置換の結果であるピリジル基の極性は、化合物の水溶性も増大させる。化合物は金属キレート化の向上も呈する。
【０１１７】
テクネチウムを錯化する窒素原子の能力は、錯化に係わる供与体窒素のｐＫａに関連づけることができる。非置換２−ピリジン環構造より電子が豊富な環構造を有するヘテロ環は、より大きいｐＫａを有する可能性が高く、したがって酸性が弱くなり、その結果、塩基性が強くなる（スキーム４）。追加の供与能力は９９ｍＴｃ及び／又はＲｅの結合を改善し、その結果、同じ強固な安定性で化合物の比放射能が高くなるはずである。
スキーム４．ピリジン環構造のｐＫａに対する追加の環窒素及び窒素置換の効果
【化３３】
2014240394.tif 000034
【０１１８】
Ｉで表されたジピリジル化合物がＤＰＭＡ類似体に組み込まれるスキーム２及び３に示した化合物と同様に、ＩＩによって表された化合物もそのようにできる。Ｒがリシニルであるこのような対応する化合物は、ＶＩＩＩで表すことができる。
【化３４】
2014240394.tif 000035
式中、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、ｍ、ｎ及びＺは以上で定義した通りであり、ＮＨ２基は図示の通りであってもよく、又は保護してもよい。幾つかの実施形態では、Ｚはカルボン酸基である。ピリジル基と比較して、Ｚ基の方が立体プロファイルが小さいので、このようなＳＡＡＣ配位子は金属中心にある方が小さく、妨害も少ない。
【０１１９】
式ＩＩ、ＩＶ又はＶＩの化合物の代替合成スキームも使用することができる。例えばＲがリジンである場合、このような化合物は、保護されたリジンの二重還元アルキル化シークエンスで調製することができる。第１のアルデヒドを添加し、その後に還元すると、式ＩＩ、ＩＶ又はＶＩの化合物が式ＩＸの化合物を形成できるようにすることができる。その後にシュウ酸塩でＩＸを処理し、続いて保護を解除すると、その結果、式ＩＩ、ＩＶ又はＶＩの化合物になり、式中、Ｒはリジン基である。これを以下のスキーム５で示す。
スキーム５：Ｘ’はＩＩ、ＩＶ又はＶＩで表された化合物で示すように、イミダゾリル又はピリジル基を表す
【化３５】
2014240394.tif 000036
【０１２０】
１つの実施形態では、イミダゾールエーテルを誘導して、リジンイミダゾールエーテル（ＬＩＭＥＳ）を形成する。１つの例示的な合成スキームをスキーム６に示す。上述し、Ｖ及びＶＩで表した化合物の実施形態として表されたようなＬＩＭＥＳ化合物を、Ｖの例として示した特定の化合物とともに調製することができ、式中、Ｒ８１及びＲ８４は、エチレン基がアルコール、エーテル、酸又はアミド基をイミダゾリル環に結合する基である。
スキーム６：ＬＩＭＥＳ化合物の調製
【化３６】
2014240394.tif 000037
【０１２１】
別の態様では、少なくとも１つの親水性置換基を有する置換又は非置換ジ（イミダゾリルアルキル）アミンを有する化合物、又はその薬物学的に許容可能な塩、及び生理学的に許容可能な担体を提供する。
【０１２２】
別の態様では、上記化合物のうち１つ又は複数を治療上有効な量含み、１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体（添加剤）及び／又は希釈剤とともに配合された、薬学的に許容可能な組成物を提供する。以下で詳細に述べるように、医薬品組成物は、固体又は液体の形態で投与するために特に配合することができ、以下に適合するようなものを含む。すなわち、（１）経口投与、例えば飲薬（水溶液又は非水溶液又は懸濁液）、錠剤、例えば頬側、舌下、及び全身吸収、丸薬、粉剤、顆粒、舌に塗布するペースト剤、（２）例えば皮下、筋内、静脈内又は硬膜外注射による、例えば滅菌溶液又は懸濁液、又は徐放性処方物としての非経口投与、（３）例えば皮膚に塗布するクリーム、軟膏、又は放出制御パッチ又は噴霧などの局所適用、（４）例えば膣坐剤、クリーム又は泡などの膣内又は直腸内、（５）舌下、（６）目、（７）経皮的、又は（８）経鼻的である。
【０１２３】
化合物の配合は、部分的にリポゾームに基づくことができる。リポゾームは、水性の核の周囲に殻を形成するリン脂質二重層で構成される。患者に投与するリポゾームを調製する方法は当業者に周知であり、例えば米国特許第４，７９８，７３４号は、リポゾームに生物学的材料を封入する方法を述べている。生物学的材料を水溶液に溶解させ、必要に応じて界面活性剤とともに、適切なリン脂質及び脂質を添加する。次に、材料を必要に応じて透析又は音波処理する。既知の方法の概観が、Ｇ．Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓの、「Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」の第１４章（「リポゾーム」）、ｐｐ．２８７〜３４１（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９７９）に表されている。
【０１２４】
化合物の配合は、部分的にポリマー微粒子に基づくことができる。ポリマー又はタンパク質で形成された微小球も当業者には周知であり、例えば米国特許第４，９０６，４７４号、第４，９２５，６７３号及び第３，６２５，２１４号に述べられているように、胃腸管を通過するように調整することができる。微小球を調製するために、溶媒蒸発及びコアセルベーション／相分離など、幾つかの周知の方法がある。Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ他の、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉ．３５、７５５〜７７４（１９８８）及びＰ．Ｄｅａｓｙの「Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ」のｐｐ．６１〜１９３（Ｄｅｋｋｅｒ、１９８４）で述べているように、薬剤を送達する微小球を作成するために開発された方法のいずれかを使用して、生体侵食性微小球を調製することができ、その教示は本明細書に組み込まれる。方法の選択は、例えばＢｅｎｉｔａ他の、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７３、１７２１〜１７２４（１９８４）、Ｊａｌｉｌ及びＪ．Ｎｉｘｏｎの「Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ」、７、２９７〜３２５（１９９０）、及びＭａｔｈｉｏｗｉｔｚ他の、「Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  ４」、３２９〜３４０（１９９０）で検討されているように、薬物の特性及びポリマーの選択、さらに所望のサイズ、外部形態、及び結晶度によって決定され、その教示は本明細書に組み込まれる。
【０１２５】
例えばＭａｔｈｉｏｗｉｔｚ他（１９９０）、Ｂｅｎｉｔａ及びＪａｆｆｅの米国特許第４，２７２，３９８号で述べられた溶媒蒸発では、ポリマーを揮発性有機溶媒に溶解させる。可溶性又は微粒子の形態の薬物をポリマー溶液に添加し、混合物を、ポリ（ビニルアルコール）のような表面活性剤を含有する水相に懸濁させる。得られた乳剤を、有機溶媒の大部分が蒸発して、固体の微小球が残るまで攪拌する。不安定ではないポリマーに有用なこの方法で、様々なサイズ（１〜１０００ミクロン）及び形態の微小球を獲得することができる。
【０１２６】
コアセルベーション／相分離技術は、固体及び液体の核材料を様々なポリマーコーティングで封入するために使用されてきた。例えばＧｒｅｅｎ及びＳｃｈｌｅｉｃｈｔｅｒの米国特許第２，７３０，４５６号、第２，７３０，４５７号及び第２，８００，４５７号が、ゼラチン及びゼラチン−アカシア（アラビアゴム）コーティング構造について述べている。簡単なコアセルベーションは１つのコロイド（例えば水中のゼラチン）を使用し、アルコール及び塩のような水に対する親和性が比較的高い薬品で、分散したコロイドの周囲から関連する水を除去することを含む。複雑なコアセルベーションは、複数のコロイドを使用し、分離は主に脱水ではなく、反対の電荷を有するコロイドの電荷中性化によって進行する。コアセルベーションは、例えばＮａｋａｎｏ他の、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ、４、２９−２９８（１９８０）に記載されているように、非水性媒質を使用して誘導することもできる。
【０１２７】
アルギン酸塩又はポリフォスファゼン又は他のジカルボン酸ポリマーのようなゲルタイプのポリマーで作成されたヒドロゲル微小球は、ポリマーを水溶液に溶解させ、混合物に組み込むべき材料を懸濁させ、窒素ガスジェットを装備した微小滴形成装置を通してポリマー混合物を押出することによって調製することができる。その結果の微小球を、例えばＳａｌｉｂ他の、Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ  ４０−１１Ａ、１２３０（１９７８）で図示されているように、ゆっくり攪拌するか、イオン硬化浴に入れ、その教示は本明細書に組み込まれる。このシステムの利点は、例えばＬｉｍ他の、Ｊ．Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．７０、３５１〜３５４（１９８１）に記載されているように、作製した後にこれをポリカチオンポリマーでコーティングすることによって、微小球の表面をさらに変質できることである。微小球の粒子サイズは、押出装置のサイズ、さらにポリマー及び気体の流量によって決定される。
【０１２８】
使用することができるポリマーの例としては、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン及びその誘導体、例えばポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタレート、アクリル及びメタクリルエステルのポリマー、例えばポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）、及びポリ（アクリル酸オクタデシル）、ポリビニルポリマー、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ハロゲン化ポリビニル、ポリ（酢酸ビニル）、及びポリビニルピロリドン、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタン及びその共重合体、セルロース、例えばアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、酢酸セルロース、セルロースプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシルエチルセルロース、セルローストリアセテート、及び硫酸セルロースナトリウム塩、ポリプロピレン、ポリエチレン、例えばポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、及びポリ（エチレンテレフタレート）、及びポリスチレンが挙げられる。
【０１２９】
生分解性ポリマーの例としては、乳酸及びグリコール酸のポリマー、ポリ無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリウレタン、ポリ（酪酸）（ｐｏｌｙ（ｂｕｔｉｃ  ａｃｉｄ））、ポリ（吉草酸）、及びポリ（ラクチド−コカプロラクトン）のような合成ポリマーと、デキストラン及びセルロースを含むアルブミンアルギン酸及び他の多糖類、コラーゲン、その化学的誘導体（置換、化学基、例えばアルキル、アルキレンの添加、水酸化、酸化、及び当業者が日常実行する他の修飾）、アルブミン及び他の親水性タンパク質、ゼイン及び他のプロラミン及び疎水性タンパク質、共重合体及びその混合物のような天然ポリマーが挙げられる。一般に、これらの材料は酵素加水分解、又は表面又はバルク侵食による生体内での水への曝露によって分解する。
【０１３０】
特に関連がある生体接着性ポリマーは、その教示を本明細書に組み込むものとするＨ．Ｓ．Ｓａｗｈｎｅｙ、Ｃ．Ｐ．Ｐａｔｈａｋ及びＪ．Ａ．Ｈｕｂｂｅｌｌの、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ（１９９３、２６、５８１〜５８７）に記載された生体侵食性ヒドロゲル、ポリヒアルロン酸、カゼイン、ゼラチン、グルテン、ポリ無水物、ポリアクリル酸、アルギン酸、キトサン、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）及びポリ（アクリル酸オクタデシル）を含む。
【０１３１】
組成物中で使用される希釈剤は、有効成分の密度を高めて所望の質量を与えることができる１つ又は複数の化合物とすることができる。好ましい希釈剤は、リン酸カルシウムのような鉱物リン酸塩；水化又は無水ラクトース、又はマンニトールのような糖類；セルロース又はセルロース誘導体、例えば微結晶セルロース、デンプン、コーンスターチ又はα化デンプンである。非常に特段に好ましい希釈剤は、単独又は混合物で使用される乳酸１水和物、マンニトール、微結晶セルロール及びコーンスターチ、例えば乳酸１水和物とコーンスターチの混合物又は乳酸１水和物とコーンスターチと微結晶セルロースの混合物である。
【０１３２】
組成物中に使用される結合剤は、式（Ｉ）の化合物の密度を高め、それを流れ特性が向上し、密度が低下した粒子及び密度が上昇した粒子に変換することができる１つ又は複数の化合物とすることができる。好ましい結合剤はアルギン酸又はアルギン酸ナトリウムと、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はメチルセルロース、ゼラチンのようなセルロース及びセルロース誘導体と、アクリル酸ポリマーと、ポビドン、例えばポビドンＫ−３０であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポビドンＫ−３０が非常に特段に好ましい結合剤である。
【０１３３】
崩壊剤は組成物に含めることができ、水性媒体中に配置した場合に調製した処方物の分解を容易にする１つ又は複数の化合物を含む。好ましい崩壊剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、セルロース粉末、クロスポビドンのようなセルロース又はセルロース誘導体と、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、又はデンプンである。クロスプロビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及びカルボキシメチルスターチナトリウムが好ましい崩壊剤である。
【０１３４】
化合物中で使用される付着防止剤は、処方物の粘着性特徴を低下させ、例えば金属表面への付着を防止することができる１つ又は複数の化合物とすることができる。適切な付着防止剤は、ケイ素、例えばシリカ又は滑石を含有する化合物を含む。
【０１３５】
幾つかの実施形態によると、流れ促進剤を組成物に含めることができる。流れ促進剤は、調製された処方物の流れを容易にすることができる１つ又は複数の化合物でよい。適切な促進剤は、ケイ素、例えば無水コロイドシリカ又は沈降シリカを含有する化合物を含む。
【０１３６】
幾つかの実施形態によると、潤滑剤を組成物に含めることができる。潤滑剤は、圧縮又は充填中に機械中で発生する粘着及び／又は焼き付きの問題のように、乾燥形態の調製に伴う問題を防止することができる１つ又は複数の化合物でよい。適切な潤滑剤は、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリールフマル酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛又はステアリン酸のような脂肪酸又は脂肪酸誘導体か、硬化植物油、例えば硬化ヒマシ油か、ポリアルキレングリコール又はポリエチレングリコールか、安息香酸ナトリウムか、滑石を含む。幾つかの実施形態では、潤滑剤はステアリン酸マグネシウム又はステアリールフマル酸ナトリウムである。
【０１３７】
幾つかの実施形態によると、使用される着色剤は組成物に含めることができる。着色剤は、調製した処方物に所望の色を与えることができる１つ又は複数の化合物とすることができる。着色剤の追加は、例えば様々な用量の有効成分を含有する処方物を区別する働きをすることができる。好ましい着色剤は酸化鉄である。
【０１３８】
以上で述べたように、本化合物の特定の実施形態は、アミノ又はアルキルアミノのような塩基性官能基を含有することができ、したがって薬学的に許容可能な酸で薬学的に許容可能な塩を形成することができる。塩は、投与賦形剤又は調剤形態の製造プロセス中にin situで調製するか、遊離塩基形態の精製化合物を適切な有機又は無機酸と別個に反応させ、その後の精製中に、このように形成された塩を分離することによって調製することができる。代表的な塩は臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トリラート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩及びラウリルスルホン酸塩などを含む。（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９参照。）
【０１３９】
薬学的に許容可能な塩は例えば無毒性の有機又は無機酸からの化合物の無毒塩又は第四級アンモニウム塩を含む。例えばこのような従来の無毒塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などのような無機酸や、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン二スルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸などのような有機酸から調製した塩を含む。
【０１４０】
幾つかの実施形態では、化合物は１つ又は複数の酸性官能基を含有し、したがって薬学的に許容可能な塩基とともに薬学的に許容可能な塩を形成することができる。これらの塩は同様に、投与賦形剤又は調剤形態の製造プロセス中にその場で調製するか、遊離酸形態の精製化合物を、水酸化物、薬学的に許容可能な金属陽イオンの炭酸塩又は重炭酸塩のような適切な塩基と、アンモニアと、又は薬学的に許容可能な有機第一級、第二級又は第三級アミンと別個に反応させることによって調製することができる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類塩はリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム塩などを含む。追加の塩基性塩を形成するのに有用な代表的有機アミンはエチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。上記Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．を参照されたい。
【０１４１】
組成物中には、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのような湿潤剤、乳化剤及び潤滑剤ばかりでなく、着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、着香剤及び香料、保存剤及び酸化防止剤も存在することができる。
【０１４２】
薬学的に許容可能な酸化防止剤の例としては、（１）アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、硫酸ナトリウムなどのような水溶性酸化防止剤、（２）アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなどのような油溶性酸化防止剤、及び（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などのような金属キレート剤が挙げられる。
【０１４３】
化合物の処方物は、経口、経鼻、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣及び／又は非経口投与に適切なものを含む。処方物は、単位調剤の形態で提示することができ、薬学の技術分野で周知の任意の方法で調製することができる。１つの処方物形態を生成するために担体材料と組み合わせることができる有効成分の量は、治療を受けるホスト、特定の投与モードに非常に依存する。１つの処方物形態を生成するために担体材料と組み合わせることができる有効成分の量は通常、治療効果を生じる化合物の量となる。通常、１００パーセントのうち、この量は有効成分の約１パーセント〜約９９パーセント、約５パーセント〜約７０パーセント、又は約１０パーセント〜約３０パーセントになる。
【０１４４】
特定の実施形態では、化合物の処方物はシクロデキストリン、リポゾーム、ミセル形成剤、例えば胆汁酸、及びポリマー担体、例えばポリエステル、又はポリ無水物から選択される補形剤を含む。特定の実施形態では、上記処方物により、生物が化合物を経口利用可能になる。
【０１４５】
これらの処方物又は組成物を調製する方法は、化合物を担体と、及び任意選択で１つ又は複数の補助成分と合わせるステップを含む。一般に、処方物は、均一かつ均質に化合物を液体担体と、又は細かく分割した固体担体、又はその両方と合わさせ、次に必要に応じて生成物を成形することによって調製される。
【０１４６】
非経口投与に適した薬剤組成物は、１つ又は複数の薬学的に許容可能な無菌等張水溶液又は非水溶液、分散液、懸濁液又は乳剤、又は使用する直前に再構成して注入可能な無菌溶液又は分散液にすることができる無菌粉末と組み合わせた１つ又は複数の化合物を含むことができ、これは糖類、アルコール、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、処方物を意図される受容者の血液と等張にする溶質、又は懸濁又は増粘剤を含有することができる。
【０１４７】
薬剤組成物に使用することができる適切な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどのような）ポリオール、及びその適切な混合物、オリーブ油のような植物油、及びオレイン酸エチルのような注入可能な有機エステルが挙げられる。例えばレシチンのようなコーティング材料を使用する、分散液の場合に必要な粒子サイズを維持する、及び界面活性剤を使用することによって、適切な流動性を維持することができる。
【０１４８】
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のような補助剤も含有することができる。対象の化合物に対する微生物の作用を防止することは、様々な抗菌剤及び抗カビ剤、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含むことによって確実にすることができる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を化合物に含めることも望ましいことがある。また、注入可能な薬剤形態の長期間の吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンのような吸収を遅らせる作用物質を含むことによって実行することができる。
【０１４９】
幾つかの場合、薬物の効果を長引かせるために、皮下又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性が低い結晶質又は非晶質材料の液体懸濁を使用することによって達成することができる。これで、薬物の吸収速度は溶解速度に依存し、ひいては結晶のサイズ及び結晶質の形態に依存することがある。あるいは、非経口投与の薬物形態の遅延吸収は、薬物を油媒質中に溶解又は懸濁させることによって達成される。
【０１５０】
注入可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー内に対象化合物のマイクロカプセル基質を形成することによって作成される。ポリマーに対する薬物の比率に応じて、使用される特定のポリマーの性質、薬物放出の速度を制御することができる。他の生適合性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。注入可能なデポー処方物は、リポゾーム又は体組織と適合性であるマイクロエマルジョンで薬物を閉じ込めることによっても調製される。
【０１５１】
化合物を薬剤として人間又は動物に投与する場合、これは、それ自体で、又は例えば薬学的に許容可能な担体と組み合わせた０．１〜９９．５％（さらに好ましくは０．５〜９０％）の有効成分を含有する薬学的組成物として生成することができる。
【０１５２】
薬学的処方物は経口、非経口、局所又は直腸内で与えることができる。これらは言うまでもなく、各投与経路に適した形態で与えられる。これは例えば錠剤又はカプセルの形態で、注射、吸入、目薬、軟膏、座剤などによって投与され、注射、注入又は吸入による投与、ローション剤又は軟膏による局所適用、及び座剤による直腸内適用である。幾つかの実施形態では、処方物は経口投与される。
【０１５３】
選択された投与の形態に関係なく、化合物は適切な水和形態で使用されてもよく、及び／又は薬学的組成物は当業者に周知である従来の方法で処方され、薬学的に許容可能な剤形になる。
【０１５４】
薬学的組成物中の有効成分の実際の投与量レベルは、患者に有害にならない状態で、特定の患者、組成物及び投与モードに応じて所望の治療を達成するのに効果的である有効成分の量を獲得するように変更することができる。選択される投与量レベルは、使用される特定の化合物、又はそのエステル、塩又はアミドの活性、投与の経路、投与時間、使用されている特定の化合物の排出又は代謝の速度、治療の継続時間、使用される特定の化合物との組合せで使用される他の薬物、化合物及び／又は材料、治療されている患者の年令、性別、体重、状態、全体的健康及び以前の病歴、などの医学分野で周知の要素に依存する。一般に、化合物の適切な１日の投与量は、治療効果を生じるのに有効な最低投与量の化合物の量でよい。このような有効投与量は通常、上記要素に依存する。一般に、指示された鎮痛効果のために使用する場合、患者のための化合物の静脈内、脳室内及び皮下投与量は、体重１キログラムにつき毎日約０．０００１〜約１００ｍｇの範囲になる。所望に応じて、有効な化合物の１日の有効投与量を、１日中を通して適切な間隔で別個に投与される２つ、３つ、４つ、５つ、６つ又はそれ以上の部分投与量として、任意選択で単位投与量の形態で投与することができる。
【０１５５】
別の態様では、薬学的に許容可能な組成物を提供する。幾つかの実施形態によると、薬学的に許容可能な組成物は、１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体（添加剤）及び／又は希釈剤と一緒に処方された式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ又はＶＩＩＩの化合物のうち１つ又は複数を治療に有効な量含む。以下で詳細に述べるように、薬学的組成物は固体又は液体の形態で投与するために特別に処方することができ、以下に適合したものを含む。すなわち、（１）経口投与、例えば飲薬（水性又は非水性溶液又は懸濁液）、錠剤、丸薬、粉末、顆粒、舌に塗布するペースト剤、（２）例えば無菌溶液又は懸濁液として、例えば皮下、筋肉内又は静脈内注射による非経口投与、（３）例えば皮膚、肺、又は口腔に適用されるクリーム、軟膏又は噴霧としての局所適用、又は（４）例えば膣座薬として膣内又は直腸内、（５）舌下、（６）眼、（７）経皮、又は（８）鼻である。
【０１５６】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ又はＶＩＩＩの化合物はこのように、又は薬学的に許容可能な担体との混合剤で投与することができ、ペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシド及び糖ペプチドのような抗菌剤と組み合わせて投与することもできる。したがって、結合的治療は、最初に投与したものの治療効果が、その後を投与する時に完全には消えていないという方法で、有効化合物を同時及び別個に投与することを含む。
【０１５７】
一態様では、必要とする哺乳動物に、薬学的に許容可能な担体内に少なくとも１つの親水性置換基を有し、置換又は非置換ジ（イミダゾリルアルキル）アミンを含む治療薬を投与することを含む治療処理の方法を提供する。
【０１５８】
このように概略的に述べた本発明は、本発明の例示として提供され、それを限定するものではない以下の実施例を参照することにより、さらに容易に理解される。
【実施例】
【０１５９】
本開示を、以下の実施例及び例示的化合物によってさらに例示するが、これはいかなる意味でも限定を意図するものではない。
【０１６０】
基本的方法。他に明記されていない限り、すべての反応はアルゴン雰囲気下にて乾燥したガラス器具内で実行された。反応物は、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４を使用し、中圧にてカラムクロマトグラフィで、又はＶａｒｉａｎ  Ｐｒｏｓｔａｒモデル３２０の紫外線可視光検出器に接続され、波長２５４ｎｍをモニタする半分取Ｖｙｄａｃ  Ｃ１８逆相カラム（２５０ｍｍ×１０ｍｍ×５μｍ）を装備したＶａｒｉａｎ  Ｐｒｏｓｔａｒ  ２１０の分取ＨＰＬＣシステムを使用し、分取高圧液体クロマトグラフィで精製した。５〜５０％のＢの二元溶媒勾配を２１分間にわたって使用し、最終的なテクネチウム錯体精製物を得た（Ａ＝アンモニウムリン酸トリエチル（ＴＥＡＰ）、ｐＨ３、Ｂ＝メタノール）。分析的Ｖｙｄａｃ  Ｃ１８逆相カラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）と同じ方法を使用して、放射性ヨウ化化合物の分析的ＨＰＬＣを実行した。Ｂｒｕｋｅｒの４００ＭＨｚの計器で１Ｈ  ＮＭＲのスペクトルを得た。スペクトルをｐｐｍの単位で報告し、ＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ−ｄ６又はメタノール−ｄ４の溶媒共振と関連づけた。Ｐｒｅｖａｌｅｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．が元素分析を実行した。９９ｍＴｃを食塩水中のＮａ９９ｍＴｃＯ４溶液として、商用の９９Ｍｏ／９９ｍＴｃ発生剤溶離液として使用した（Ｃａｒｄｉｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ）。９９ｍＴｃを含有する溶液は、常に十分な鉛遮蔽物の背後に維持した。使用する［９９ｍＴｃ（ＣＯ）３（Ｈ２Ｏ）３］＋は、市販のＩｓｏｌｉｎｋ（商標）キット（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）から調製した。溶媒はすべてＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。試薬はＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ（ミズーリ州セントルイス）、Ｂａｃｈｅｍ（スイス）、Ａｋａａｌ（カリフォルニア州ロングビーチ）、又はＡｎａｓｐｅｃ（カリフォルニア州サンノゼ）から購入した。以下の略語を使用した。すなわち、Ｆｍｏｃ＝フルオレニルメチルオキシカルボニル、ＤＰＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピロリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、ＩＤ／ｇ＝グラム当たりの注入投与量、ＰＢＳ＝リン酸緩衝食塩水、ＲＣＰ＝放射化学純度、ＲＣＹ＝放射化学収率である。
【０１６１】
上記のスキーム６は、ＳＡＡＣ類似体を調製するために使用した、及び使用することができる基本手順を示している。このスキームで、塩基は、アミン塩基のような当業者に周知の塩基であってもよい。例示的アミン塩基は、アンモニアか、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ（ｎ−又はイソ−）プロピルアミン、トリ（ｎ−、イソ−、又はｔｅｒｔ−）ブチルアミンのようなトリアルキルアミンか、ジエチルメチルアミンのような混合トリアルキルアミンか、置換又は非置換ピリジン及びピペラジンのようなヘテロ環式アミンか、又はジアザビシクロウンデカンを含む。Ｒは親水基である。
【０１６２】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中に２−イミダゾールカルボキシアルデヒドを含む溶液に、それぞれ１当量の臭化アルキル及び炭酸カリウム、及び触媒量のヨウ化カリウムを添加する。反応物を約１１０℃で１８時間加熱し、その後に乾燥状態まで蒸発させる。次に、ＤＣＭ中に５〜５０％のメタノールという勾配法でＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４を使用し、精製していないＲ−アルキルイミダゾールカルボキシアルデヒド生成物を精製することができる。
【０１６３】
ジクロロエタン（ＤＣＥ）（２ｍＬ）中にＬ−Ｆｍｏｃ−リジン−ＯＨ  ＨＣｌ（９０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を含む溶液に、２．１当量のＲ−アルキルイミダゾールカルボキシアルデヒドを添加する。反応物を約５０℃で１時間加熱し、その後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３６ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を添加する。次に反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次に乾燥状態まで蒸発させた。これで、ＤＣＭ中に５〜５０％のメタノールという勾配法でＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４を使用し、ｆｍｏｃ−保護化合物を精製することができる。次に、精製したｆｍｏｃ−保護化合物（２４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中のピペリジン（「塩基」、１：１、１ｍＬ）で処理することによって保護解除し、反応物を室温で２時間攪拌する。揮発性成分が蒸発した後、残留物を水抽出し、過剰量の塩化メチレンで洗浄して、オフホワイトの固体として所望の化合物を生じる。
【０１６４】
化合物１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸
【化３７】
2014240394.tif 000038
【０１６５】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中に２−イミダゾールカルボキシアルデヒド（１．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を含む溶液に１当量のｔｅｒｔ−臭化酢酸ブチル、炭酸カリウム及び触媒量のヨウ化カリウムを添加した。反応物を１１０℃で１８時間加熱し、その後に乾燥状態まで蒸発させ、ＤＣＭ中に５〜５０％のメタノールという勾配法でＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４を使用して精製し、所望の化合物（８５０ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ、３９％収率）を産生した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.6 (s, H), 7.23 (s, H), 5.15 (s, 2H), 1.40 (s, 9H).
【０１６６】
化合物２：２，２’−（２，２’−（５−アミノ−５−カルボキシペンチルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（１Ｈ−イミダゾール−２，１−ジイル））二酢酸
【化３８】
2014240394.tif 000039
【０１６７】
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中にＬ−Ｆｍｏｃ−リジン−ＯＨ  ＨＣｌ（２００ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸（２１９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で１時間加熱し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１２時間攪拌し、その後に乾燥状態まで蒸発させ、ＤＣＭ中に５〜５０％のメタノールという勾配法でＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４を使用して、Ｆｍｏｃ−保護生成物として精製した（１５５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、４２％収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.67 (d, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.30 (m, 2H), 7.05 (s, H), 6.7 (s, H), 4.70 (s, 4H), 4.2 (m, 4H), 3.4 (d, 2H), 2.4 (m, 2H), 1.8 (s, 2H), 1.39 (s, 18H). 1.2 (m, 2H). ESMS m/z: 758 (M+H)+.精製した化合物を、ピペリジン／ＤＭＦ１：１（１ｍＬ）で処理することによって保護解除し、反応物を室温で１８時間攪拌した。残留物が出るまで蒸発した後、塩化メチレンによる水抽出がオフホワイトの固体として所望の化合物を生じた（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、２５％収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.0 (s, 2H), 6.65 (s, H), 4.70 (s, 4H), 4.2 (m, 4H), 3.2 (d, 2H), 2.4 (m, 2H), 1.8 (s, 2H), 1.39 (s, 18H). 1.15 (m, 2H). ESMS m/z: 535 (M+H)+.
【０１６８】
化合物３：１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド
【化３９】
2014240394.tif 000040
ＤＭＦ（１ｍＬ）中にイミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（２．００ｇ、２１ｍｍｏｌ）を含む溶液に１．１当量の１−ブロモ−２−エトキシエタン（３．５１ｇ、２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム及び触媒量のヨウ化カリウムを添加した。反応物を１１０℃で１８時間加熱し、その後に乾燥状態まで蒸発させ、ＤＣＭ中に５〜５０％のメタノールという勾配法でＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４を使用して精製し、所望の化合物を産生した（５８０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ、１７％収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.63 (s, H), 7.6 (s, H), 7.21 (s, H), 4.45 (dd, 2H), 3.62 (dd, 2H), 3.38 (m, 2H), 1.05 (t, 3H).
【０１６９】
化合物４：２−アミノ−６−（ビス（（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ヘキサン酸
【化４０】
2014240394.tif 000041
【０１７０】
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中にＬ−Ｆｍｏｃ−リジン−ＯＨ  ＨＣｌ（２００ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（１６９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で１時間加熱し、その後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１２時間攪拌し、その後に乾燥状態まで蒸発させ、ＤＣＭ中に５〜５０％の勾配法でＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４を使用し、Ｆｍｏｃ−保護生成物として精製した（１４１ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、４４％収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.67 (d, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.30 (m, 2H), 7.05 (s, H), 6.75 (s, H), 3.95 (m, 4H), 3.58 (d, 4H), 3.55 (s, 4H), 3.3 (s, 4H), 2.30 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.50 (m, 2H). 1.15 (s, 2H), 1.05 (t, 6H). ESMS m/z: 674 (M+H)+.精製した化合物をピペリジン／ＤＭＦ１：１（１ｍＬ）で処理することによって保護解除し、反応物を室温で１８時間攪拌した。残留物が出るまで蒸発した後、塩化メチレンでの水抽出によりオフホワイトの固体として所望の化合物を生じた（３１ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、９１％収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.35 (s, H), 7.98 (s, H), 7.05 (s, H), 6.75 (s, H), 3.95 (m, 4H), 3.58 (d, 4H), 3.55 (s, 4H), 3.3 (s, 4H), 2.30 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.50 (m, 2H). 1.15 (s, 2H), 1.05 (t, 6H). ESMS m/z: 451 (M+H)+.
【０１７１】
化合物５：１−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド
【化４１】
2014240394.tif 000042
【０１７２】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中にイミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（０．４１ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を含む溶液に、１．１当量の２−ブロモ−１，１−ジメトキシエチル（０．７９ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム及び触媒量のヨウ化カリウムを添加した。反応物を１１０℃で１８時間加熱し、その後に乾燥状態まで蒸発させ、ＤＣＭ中に５〜５０％の勾配法でＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４を使用して精製し、所望の化合物を産生した（２４８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、３２％収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.9 (s, H), 7.85 (s, H), 7.55 (s, H), 5.82 (m, H), 4.75 (d, 2H), 3.45 (s, 6H).
【０１７３】
化合物６：２−アミノ−６（ビス（（１−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ヘキサン酸
【化４２】
2014240394.tif 000043
【０１７４】
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中にＬ−Ｆｍｏｃ−リジン−ＯＨ  ＨＣｌ（１００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、１−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（９５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で１時間加熱し、その後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１２時間攪拌し、その後に乾燥状態まで蒸発させ、ＤＣＭ中に５〜５０％の勾配法でＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４を使用し、Ｆｍｏｃ−保護生成物として精製した（９３ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、５４％収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.90 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.05 (s, H), 6.75 (s, H), 4.45 (m, 3H), 4.2 (m, 4H), 3.95 (d, 2H), 3.80 (m, H), 3.55 (s, 2H), 3.2 (s, 6H), 2.3 (m, 2H), 1.60 (m, H), 1.35 (m, H) 1.15 (m, 2H). ESMS m/z: 705 (M+H)+.精製した化合物をピペリジン／ＤＭＦ１：１（１ｍＬ）で処理することによって保護解除し、反応物を室温で１８時間攪拌した。残留物が出るまで蒸発した後、塩化メチレンでの水抽出によりオフホワイトの固体として所望の化合物を生じた（４４ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、７６％収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.98 (s, H), 7.05 (s, H), 6.85 (s, H), 4.45 (s, 2H), 3.95 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.2 (s, 6H), 2.85 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.40 (m, 2H). 1.15 (m, 2H). ESMS m/z: 483 (M+H)+.
【０１７５】
化合物７：２，２’−（５−アミノ−５−カルボキシペンチルアザンジイル）二酢酸
【化４３】
2014240394.tif 000044
【０１７６】
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中にＬ−Ｆｍｏｃ−リジン−ＯＨ  ＨＣｌ（２００ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソアセテート（１３４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で１時間加熱し、その後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１２時間攪拌し、その後に乾燥状態まで蒸発させ、ＤＣＭ中に５〜５０％の勾配法でＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４を使用し、Ｆｍｏｃ−保護生成物として精製した（１００ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、３４％収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.67 (d, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.30 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 3.3 (d, 2H), 2.4 (m, 2H), 1.8 (s, 2H), 1.45 (m, 2H). ESMS m/z: 484 (M+H)+.精製した化合物をピペリジン／ＤＭＦ１：１（１ｍＬ）で処理することによって保護解除し、反応物を室温で１８時間攪拌した。残留物が出るまで蒸発した後、塩化メチレンでの水抽出によりオフホワイトの固体として所望の化合物を生じた（３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、５５％収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.9 (s, 2H), 3.5 (m, H), 3.3 (d, 2H), 2.4 (m, 2H), 1.8 (s, 2H), 1.45 (m, 2H). 1.15 (m, 2H). ESMS m/z: 263 (M+H)+.
【０１７７】
化合物８：（Ｓ）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−１４，１４−ジメチル−３，１２−ジオキソ−１０−（ピリジン−２−イルメチル）−２，１３−ジオキサ−４，１０−ジアザペンタデカン−５−カルボン酸（ＰＡＭＡ−Ｋ）
【化４４】
2014240394.tif 000045
【０１７８】
ＤＣＥ（１００ｍＬ）中にＦｍｏｃ−Ｌｙｓ−ＯＨ・ＨＣｌ（４．８５９ｇ、１２ｍｍｏｌ）及び２−ピリジンカルボキシアルデヒド（１．２８５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を窒素下で３０分間還流した。反応混合物を０℃まで冷却し、その後にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）及び精製していないｔｅｒｔ−ブチルグリオキシレート（２．３４ｇ、１８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水で分解した。反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を減圧して乾燥・濃縮した。残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィによって精製し、（（Ｓ）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−１４，１４−ジメチル−３，１２−ジオキソ−１０−（ピリジン−２−イルメチル）−２，１３−ジオキサ−４，１０−ジアザペンタデカン−５−カルボン酸）を生じた（１．９２４ｇ、２８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.89 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.88 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.66 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.60-7.53 (m, 4 H), 6.03 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.67-4.22 (m, 8 H), 3.64-3.53 (m, 2 H), 3.12 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.19-2.08 (m, 2 H), 1.92-1.79 (m, 2 H), 1.73 (s, 9 H); MS (ESI), 564 (M+H)+.
【０１７９】
化合物９：（Ｓ）−１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−１４，１４−ジメチル−３，１２−ジオキソ−２，１３−ジオキサ−４，１０−ジアザペンタデカン−５−カルボン酸
【化４５】
2014240394.tif 000046
【０１８０】
ＤＣＥ（５０ｍＬ）中にＦｍｏｃ−Ｌｙｓ−ＯＨ（１．４７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び精製していないｔｅｒｔ−ブチルグリオキシレート（３．６０ｇ）を含む溶液を窒素下で３０分間７５℃で攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、水で分解した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を減圧して乾燥・濃縮した。残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィによって精製し、（Ｓ）−１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−１４，１４−ジメチル−３，１２−ジオキソ−２，１３−ジオキサ−４，１０−ジアザペンタデカン−５−カルボン酸を生じた（１．７０ｇ、７１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.30 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.63 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.40-4.34 (m, 3 H), 4.22 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.49 (s, 4 H), 2.83-2.64 (m, 4 H), 1.96-1.77 (m, 4 H), 1.40 (s, 18 H); MS (ESI), 564 (M+H)+.
【０１８１】
化合物１０：（Ｓ）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−１４，１４−ジメチル−３，１２−ジオキソ−１０−（チアゾール−２−イルメチル）−２，１３−ジオキサ−４，１０−ジアザペンタデカン−５−カルボン酸（ＭＴＭＡ−Ｋ）
【化４６】
2014240394.tif 000047
【０１８２】
ＤＣＥ（１００ｍＬ）中にＦｍｏｃ−Ｌｙｓ−ＯＨ・ＨＣｌ（６．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びチアゾール−２−カルバルデヒド（１．６９７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を窒素下で３０分間還流した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７．９５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）及び精製していないｔｅｒｔ−ブチルグリオキシレート（３．５３ｇ）で順番に処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水で分解した。反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を減圧して乾燥・濃縮した。残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィによって精製し、（Ｓ）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−１４，１４−ジメチル−３，１２−ジオキソ−１０−（チアゾール−２−イルメチル）−２，１３−ジオキサ−４，１０−ジアザペンタデカン−５−カルボン酸を生じた（１．８５ｇ、２１％）。MS (ESI), 580 (M+H)+.
【０１８３】
化合物１１：（Ｓ）−２−アミノ−６−（（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）（チアゾール−２−イルメチル）アミノ）ヘキサン酸
【化４７】
2014240394.tif 000048
【０１８４】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中に（Ｓ）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−１４，１４−ジメチル−３，１２−ジオキソ−１０−（チアゾール−２−イルメチル）−２，１３−ジオキサ−４，１０−ジアザペンタデカン−５−カルボン酸（７２．５ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を含む溶液にピペリジン（０．２０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧して蒸発させて、残留物を生じ、これをシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィによって精製し、（Ｓ）−２−アミノ−６−（（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）（チアゾール−２−イルメチル）アミノ）ヘキサン酸を生じた（２５ｍｇ、３５％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.70 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 4.15 (s, 2 H), 3.52 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz, 1 H), 3.38 (s, 2 H), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.91-1.76 (m, 2 H), 1.60-1.44 (m, 13 H); MS (ESI), 358 (M+H)+.
【０１８５】
化合物１２：（Ｓ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−６−（ビス（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ヘキサン酸
【化４８】
2014240394.tif 000049
【０１８６】
ＤＣＥ（５０ｍＬ）中にＦｍｏｃ−Ｌｙｓ−ＯＨ・ＨＣｌ（１．８２２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（１．１０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を含む溶液を窒素下で３０分間７５℃で攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．１６５ｇ、１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水で分解した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を減圧して乾燥・濃縮した。残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィによって精製し、（Ｓ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−６−（ビス（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ヘキサン酸を生じた（２．３０ｇ、９２％）。MS (ESI), 557 (M+H)+.
【０１８７】
化合物１３：（Ｓ）−２−アミノ−６−（ビス（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ヘキサン酸
【化４９】
2014240394.tif 000050
【０１８８】
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中に（Ｓ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−６−（ビス（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ヘキサン酸（５５６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を含む溶液にピペリジン（０．８０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧して蒸発させ、残留物を生じ、これをＡｍｂｅｒｃｈｒｏｍで精製して、（Ｓ）−２−アミノ−６−（ビス（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ヘキサン酸を生じた（３３０ｍｇ、９９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.94 (s, 1 H), 7.04 (d, J = 3=1.2 Hz, 2 H), 6.74 (d, J = 1.2 Hz, 2 H), 3.54 (s, 4 H), 3.98 (brs, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 2.35 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.60-1.54 (m, 1 H), 1.43-1.29 (m, 3 H), 1.16-1.11 (m, 2 H); MS (ESI), 335 (M+H)+.
【０１８９】
化合物１４：（Ｓ）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−１４，１４−ジメチル−１０−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３，１２−ジオキソ−２，１３−ジオキサ−４，１０−ジアザペンタデカン−５−カルボン酸
【化５０】
2014240394.tif 000051
【０１９０】
標題の化合物は、化合物１の調製で述べたものと同じ手順を辿って調製したが、但し、２−ピリジンカルボキサルデヒド（２−ｐｙｒｉｄｉｎｅｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）の代わりに１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドを使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.71 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 2 H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 4 H), 7.01 (s, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 4.27-4.18 (m, 3 H), 3.88-3.83 (m, 1 H), 3.72 (s, 2 H), 3.14 (s, 2 H), 1.62-1.50 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H), 1.33-1.21 (m, 4 H); MS (ESI), 577 (M+H)+.
【０１９１】
化合物１５：（Ｓ）−２−アミノ−６−（（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ヘキサン酸
【化５１】
2014240394.tif 000052
【０１９２】
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中に（Ｓ）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−１４，１４−ジメチル−１０−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３，１２−ジオキソ−２，１３−ジオキサ−４，１０−ジアザペンタデカン−５−カルボン酸（１９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を含む溶液にピペリジン（０．４０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧して蒸発させ、残留物を生じ、これをＡｍｂｅｒｃｈｒｏｍで精製し、（Ｓ）−２−アミノ−６−（（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ヘキサン酸を生じた（１１５ｍｇ、１００％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) 7.27 (brs, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 3.73 (s, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.15 (s, 2 H), 3.04 (dd, J = 6.8, 5.2 Hz, 1 H), 2.47 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.65-1.46 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H), 1.30-1.21 (m, 4 H); MS (ESI), 355 (M+H)+.
【０１９３】
化合物１６（保護）：２，２’−（２，２’−（４−スルファモイルフェネチルアザネジイル）−ビス（メチレン）ビス（１Ｈ−イミダゾール−２，１−ジイル））二酢酸
【化５２】
2014240394.tif 000053
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中に４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド（１１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．１０ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸（２５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を含む溶液を窒素下で８０℃にて３０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．１６５ｇ、１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水で分解した。反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を減圧して乾燥・濃縮した。残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（２，２’−（４−スルファモイルフェネチルアザネジイル）ビス（メチレン）ビス（１Ｈ−イミダゾール−２，１−ジイル））二酢酸を生じた（１３２ｍｇ、４１％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.07 (s, 2 H), 6.93 (s, 2 H), 4.58 (s, 4 H), 3.68 (s, 4 H), 2.84-2.74 (m, 4 H), 1.44 (s, 18 H); MS (ESI), 589.4 (M+H)+.
【０１９４】
化合物１７（保護、金属錯化の前）：２−（２−（（（カルボキシメチル）（４−スルファモイルフェネチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸
【化５３】
2014240394.tif 000054
【０１９５】
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中に４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド（０．７０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．２０ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸（０．７３５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を含む溶液を窒素下で８０℃にて３０分間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．２５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及び精製されていないｔｅｒｔ−ブチルグリオキシレート（１．８０ｇ）１で順番に処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水で分解した。反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を減圧して乾燥・濃縮した。残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）（４−スルファモイルフェネチル）アミノ）酢酸を生じた（０．６３ｇ、３５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.25 (s, 2 H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.04 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 4.82 (s, 2 H), 3.74 (s, 2 H), 3.24 (s, 2 H), 2.69-2.66 (m, 4 H), 1.41 (s, 9 H), 1.40 (s, 9 H); MS (ESI), 509 (M+H)+.
【０１９６】
上述したように、及び上記の保護された実施例１６及び１７から明白であるように、下記の表１の化合物は単離してもしなくてもよい。むしろ、酸又は他の基を保護してもよい。
【０１９７】
化合物２４：４−（２−（ビス（イソキノリン−１−イルメチル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド
【化５４】
2014240394.tif 000055
ＤＣＥ（５０ｍＬ）中に４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）及びイソキノリン−１−カルバルデヒド（２．０９ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を含む溶液を窒素下で７５℃にて３０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．１６５ｇ、１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水で分解した。反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を減圧して乾燥・濃縮した。残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィによって精製し、４−（２−（ビス（イソキノリン−１−イルメチル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミドを生じた（１．８６ｇ、７７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.30 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.29 (s, 2 H), 4.01 (s, 4 H), 2.94 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.78 (t, J = 7.0 Hz, 2 H); MS (ESI), 483.3 (M+H)+.
【０１９８】
以下の例は、保護された基に関して上述したように単離するか、又は上述のようにin situで、上記の方法によって調製された又は調製される。
【表１−１】
2014240394.tif 000056
【表１−２】
2014240394.tif 000057
【表１−３】
2014240394.tif 000058
【表１−４】
2014240394.tif 000059
【表１−５】
2014240394.tif 000060
【表１−６】
2014240394.tif 000061
【表１−７】
2014240394.tif 000062
【表１−８】
2014240394.tif 000063
【表１−９】
2014240394.tif 000064
【０１９９】
化合物２１４：［Ｒｅ（ＣＯ）３］［（Ｓ）−６−（ビス（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−２−（３−（（Ｓ）−１−カルボキシ−４−オキソ−４−（４−スルファモイルフェネチルアミノ）ブチル）ウレイド）ヘキサン酸］（２１４−Ｒｅ）
【化５５】
2014240394.tif 000065
【０２００】
ステップ１．（９Ｓ，１３Ｓ）−１５−ベンジル  １３，９−ジーｔｅｒｔ−ブチル  ３，１１−ジオキソ−１−フェニル−２−オキサ−４，１０，１２−トリアザペンタデカン−９，１３，１５−トリカルボキシラート
【化５６】
2014240394.tif 000066
−７８℃に冷却したＤＣＥ（７０ｍＬ）中にＬ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）−ＯｔＢｕ塩酸塩（３．１３ｍｇ、９．４９ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（９２３ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を含む溶液に、窒素下でトリエチルアミン（２．８０ｍＬ）を添加した。−７８℃で２時間攪拌した後、ＤＣＥ（１０ｍＬ）中にＬ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯｔＢｕ（３．８８ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．５ｍＬ）を含む溶液を添加した。混合物を１時間の期間、室温になるようにし、室温で一晩攪拌した。反応物を１ＮのＨＣｌで反応停止し、ＤＣＭで抽出した。有機層を減圧して乾燥・濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４を使用して残留物を精製し、（９Ｓ，１３Ｓ）−１５−ベンジル  １３，９−ジーｔｅｒｔ−ブチル  ３，１１−ジオキソ−１−フェニル−２−オキサ−４，１０，１２−トリアザペンタデカン−９，１３，１５−トリカルボキシラートを無色油として生じた（４．７１ｇ、７６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.34-7.29 (m, 10H), 5.13-5.04 (m, 6H), 4.97 (brs, 1H), 4.38-4.28 (m, 2H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.50-2.35 (m, 2H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.79-1.72 (m, 1H), 1.58-1.33 (m, 21H).
【０２０１】
ステップ２．（Ｓ）−４−（３−（（Ｓ）−６−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソペンタン酸
【化５７】
2014240394.tif 000067
空のバルーンの下でＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中に（９Ｓ，１３Ｓ）−１５−ベンジル１３，９−ジーｔｅｒｔ−ブチル  ３，１１−ジオキソ−１−フェニル−２−オキサ−４，１０，１２−トリアザペンタデカン−９，１３，１５−トリカルボキシラート（４．３０ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）、１０％のＰｄ／Ｃ（１．０ｇ）及び蟻酸アンモニウム（４．０ｇ）を含む懸濁液を、室温で一晩攪拌した。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を蒸発させて、（Ｓ）−４−（３−（（Ｓ）−６−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソペンタン酸（４．０７ｇ、７０％）を生成し、これはさらに精製せずに使用した。ESMS m/z: 432.3(M/2+H)+.
【０２０２】
ステップ３．（Ｓ）−４−（３−（（Ｓ）−６−（ビス（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソペンタン酸
【化５８】
2014240394.tif 000068
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中に（Ｓ）−４−（３−（（Ｓ）−６−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソペンタン酸（４３２ｍｇ、純度７０％、０．７０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．１０ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸（４７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を含む溶液を、窒素下で７５℃で３０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．６３３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で攪拌する状態で一晩、反応が進めるようにした。反応混合物を水で反応停止し、減圧して濃縮し、残留物を生じて、これをＤＣＭ中に５〜５０％のＭｅＯＨを含む勾配を使用し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４で精製して、（Ｓ）−４−（３−（（Ｓ）−６−（ビス（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソペンタン酸（３００ｍｇ、５２％）を無色油として生じた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ6.99 (s, 2H), 6.84 (s, 2H), 4.57 (s, 4H), 4.29-4.19 (m, 2H), 3.66-3.56 (m, 4H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.49-2.37 (m, 4H), 1.95-1.41 (m, 42H); ESMS m/z: 410.8 (M/2+H)+.
【０２０３】
ステップ４．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（ビス（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−２−（３−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，５−ジオキソ−５−（４−スルファモイルフェネチルアミノ）ペンタン−２−イル）ウレイド）ヘキサノアート
【化５９】
2014240394.tif 000069
ＤＭＦ（５ｍＬ）中に（Ｓ）−４−（３−（（Ｓ）−６−（ビス（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソペンタン酸（８０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−（１−Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−ヘキサフルオロリン酸テトラメチルウロニウムメタンアミニウム（ＨＡＴＵ、５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．５０ｍＬ）を含む溶液を４０℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧して蒸発させ、残留物を生成し、これをＤＣＭ中に０〜２０％のＭｅＯＨを含む勾配を使用してＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４で精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（ビス（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−２−（３−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，５−ジオキソ−５−（４−スルファモイルフェネチルアミノ）ペンタン−２−イル）ウレイド）ヘキサン酸（１００ｍｇ、１００％）を生じた。ESMS m/z: 501.9 (M/2+H)+.
【０２０４】
ステップ５．［Ｒｅ（ＣＯ）３］［（Ｓ）−６−（ビス（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−２−（３−（（Ｓ）−１−カルボキシ−４−オキソ−４−（４−スルファモイルフェネチルアミノ）ブチル）ウレイド）ヘキサン酸］（２１４）。ＭｅＯＨ中に（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（ビス（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−２−（３−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，５−ジオキソ−５−（４−スルファモイルフェネチルアミノ）ペンタン−２−イル）ウレイド）ヘキサノアート（６０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）及び［ＮＥｔ４］２［ＲｅＢｒ３（ＣＯ）３］（６０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を含む溶液（４．０ｍＬ）を、密封した圧力管に入れて８０℃で一晩攪拌した。溶液を減圧して蒸発させ、残留物を生成した。以上の単離した残留物の溶液をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧して除去し、残留物を生じた。これをＨＰＬＣで精製し、［Ｒｅ（ＣＯ）３］［（Ｓ）−６−（ビス（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−２−（３−（（Ｓ）−１−カルボキシ−４−オキソ−４−（４−スルファモイルフェネチルアミノ）ブチル）ウレイド）ヘキサン酸］（１６ｍｇ、２ステップで２５％）を白い固体として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.94 (brs, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.17 (s, 2H), 7.03 (s, 2H), 6.37-6.33 (m, 2H), 4.83 (s, 4H), 4.55 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 4.14-4.02 (m, 2H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 2H), 2.74 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.05-1.30 (m, 10H); ESMS m/z: 524.8 (M/2+H)+.
【０２０５】
化合物２１７〜２２０、２３０及び２３１ａ、ｂ及びｃはすべて、スキーム７で描かれた経路に従って、２０〜４０％の範囲の全体的歩留まりで調製された。最初のステップは、不活性状態で０℃にて実行され、塩基の存在下でＣＤＩを有するグルタミン酸のジ−ｔ−ブチルエステルを使用し、中間のＧｌｕ−尿素−イミダゾール誘導体２を形成した。この中間物を塩基性状態でＭｅＯＴｆで活性化させて、メチル化イミダゾール３を生じ、これは不活性状態でアミンに容易に反応した。ＤＣＭ中の２０％のＴＦＡを使用し、室温で１〜４時間かけてｔｅｒｔ−ブチルエステル保護基を除去した。保護解除が終了したら、反応物をロータリーエバポレータで濃縮するか、窒素を吹き付けて乾燥させ、シリカカラムで精製するか、再結晶化させた。最終生成物をin vitro及びin vivoで試験した。
スキーム７．
【化６０】
2014240394.tif 000070
【０２０６】
化合物２１７：［Ｒｅ（ＣＯ）３｛（Ｓ）−２−（３−（（Ｒ）−５−（ビス（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−１−カルボキシペンチル）ウレイド）ペンタンジオン酸｝］
【化６１】
2014240394.tif 000071
スキーム７に示したものと同じ基本手順を使用し、２−［３−（５−アミノ−１−カルボキシ−ペンチル）−ウレイド］−ペンタンジオン酸ジｔ−ブチルエステルを使用して、（Ｓ）−２−（３−（（Ｒ）−５−（ビス（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−１−カルボキシペンチル）ウレイド）ペンタンジオン酸を調製した。レニウムの基本実験で述べたものと同じ手順を使用し、レニウムエステル錯体を調製した。ＴＦＡを使用する上記方法を使用して、化合物の保護を解除し、オフホワイトの固体として所望の生成物（４．０ｍｇ、２９％）を産生した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.2 (s, 2H), 7.0 (s, 2H), 6.3 (s, 2H), 4.85 (s, 4H), 4.55 (d, 2H), 4.4 (d, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.5 (s, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.7 (m, 6H), 1.25 (m, 2H). ESMS m/z: 866 (M+H)+.
【０２０７】
化合物２１８：［Ｒｅ（ＣＯ）３｛（１４Ｒ，１８Ｓ）−１−（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−８，１６−ジオキソ−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボン酸｝］
【化６２】
2014240394.tif 000072
スキーム７に示したものと同じ基本手順を使用し、既に調製して保護した２−［３−（５−アミノ−１−カルボキシ−ペンチル）−ウレイド］−ペンタンジオン酸ジｔ−ブチルエステルを使用して、（１４Ｒ，１８Ｓ）−１−（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−８，１６−ジオキソ−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボン酸を調製した。レニウムの基本実験で述べたものと同じ手順を使用し、レニウムエステル錯体を調製した。ＴＦＡを使用する上記方法を使用して、化合物の保護を解除し、オフホワイトの固体として所望の生成物（８．０ｍｇ、１３％）を産生した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.9 (s, H), 7.2 (s, 2H), 7.0 (2, 2H), 6.3 (s, 2H), 4.85 (s, 4H), 4.55 (d, 2H), 4.4 (d, 2H), 4.1 (m, 2H), 3.5 (s, 2H), 2.9 (s, 4H), 2.2 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.6 (m, 6H), 1.3 (m, 4H). ESMS m/z: 979 (M+H)+.
【０２０８】
化合物２１９：［Ｒｅ（ＣＯ）３｛（１９Ｒ，２３Ｓ）−１−（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１３，２１−ジオキソ−２，１４，２０，２２−テトラアザペンタコサン−１９，２３，２５−トリカルボン酸｝］
【化６３】
2014240394.tif 000073
スキーム７に示したものと同じ基本手順を使用し、既に調製して保護した２−［３−（５−アミノ−１−カルボキシ−ペンチル）−ウレイド］−ペンタンジオン酸ジｔ−ブチルエステルを使用して、（１９Ｒ，２３Ｓ）−１−（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１３，２１−ジオキソ−２，１４，２０，２２−テトラアザペンタコサン−１９，２３，２５−トリカルボン酸を調製した。レニウムの基本実験で述べたものと同じ手順を使用し、レニウムエステル錯体を調製した。ＴＦＡを使用する上記方法を使用して、化合物の保護を解除し、オフホワイトの固体として所望の生成物（７．０ｍｇ、２４％）を産生した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.8 (s, H), 7.2 (s, 2H), 7.0 (2, 2H), 6.3 (s, 2H), 4.8 (s, 4H), 4.55 (d, 2H), 4.4 (d, 2H), 4.1 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.05 (m, 4H), 1.9 (m, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.4 (m, 2H) 1.3 (m, 16H). ESMS m/z: 525 (M/2).
【０２０９】
化合物２３０：［Ｒｅ（ＣＯ）３｛（１９Ｒ，２３Ｓ）−１３，２１−ジオキソ−２−（ピリジン−２−イルメチル）−２，１４，２０，２２−テトラアザペンタコサン−１，１９，２３，２５−トリカルボン酸｝］
【化６４】
2014240394.tif 000074
スキーム７で概略した基本手順と同じ基本手順を使用し、既に調製して保護した２−［３−（５−アミノ−１−カルボキシ−ペンチル）−ウレイド］−ペンタンジオン酸ジｔ−ブチルエステルを使用して、Ｃ１１−ＰＡＭＡ化合物、（１９Ｒ，２３Ｓ）−１３，２１−ジオキソ−２−（ピリジン−２−イルメチル）−２，１４，２０，２２−テトラアザペンタコサン−１，１９，２３，２５−トリカルボン酸を調製した。レニウムの基本実験で述べたものと同じ手順を使用し、レニウムエステル錯体を調製した。上記方法を使用して、化合物の保護を解除し、オフホワイトの固体として所望の生成物（３．０ｍｇ、７５％）を産生した。ESMS m/z: 922 (M+H)+.
【０２１０】
化合物２２０：［Ｒｅ（ＣＯ）３｛（１７Ｒ，２１Ｓ）−１−（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１１，１９−ジオキソ−５，８−ジオキサ−２，１２，１８，２０−テトラアザトリコサン−１７，２１，２３−トリカルボン酸｝］
【化６５】
2014240394.tif 000075
スキーム７に示したものと同じ基本手順を使用し、既に調製して保護した２−［３−（５−アミノ−１−カルボキシ−ペンチル）−ウレイド］−ペンタンジオン酸ジｔ−ブチルエステルを使用して、（１７Ｒ，２１Ｓ）−１−（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１１，１９−ジオキソ−５，８−ジオキサ−２，１２，１８，２０−テトラアザトリコサン−１７，２１，２３−トリカルボン酸を調製した。レニウムの基本実験で述べたものと同じ手順を使用し、レニウムエステル錯体を調製した。ＴＦＡを使用する上記方法を使用して、化合物の保護を解除し、オフホワイトの固体として所望の生成物（６．０ｍｇ、３８％）を産生した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.9 (s, H), 7.2 (s, 2H), 7.0 (s, 2H), 6.3 (s, 2H), 4.85 (s, 4H), 4.6 (d, 2H), 4.5 (d, 2H), 3.80 (m, 12H), 3.5 (m, 10H), 2.4 (m, 4H).  ESMS m/z: 738 (M+H)+.
【０２１１】
化合物２３１ａ、ｂ及びｃ：
【化６６】
2014240394.tif 000076
【０２１２】
化合物２３１ａ（ｎ＝２）：Ｇｌｕ−尿素−Ｌｙｓ−ＰＥＧ２−ＲｅＤＰ：［Ｒｅ（ＣＯ）３｛（１７Ｒ，２１Ｓ）−１１，１９−ジオキソ−１−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）−５，８−ジオキサ−２，１２，１８，２０−テトラアザトリコサン−１７，２１，２３−トリカルボン酸｝］［Ｂｒ］。化合物２２０のそれと同じ基本手順を使用し、既に調製して保護した２−［３−（５−アミノ−１−カルボキシ−ペンチル）−ウレイド］−ペンタンジオン酸ジｔ−ブチルエステルを使用して、ＰＥＧ２ジピリジル化合物、（１７Ｒ，２１Ｓ）−１１，１９−ジオキソ−１−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）−５，８−ジオキサ−２，１２，１８，２０−テトラアザトリコサン−１７，２１，２３−トリカルボン酸を調製した。レニウムの基本実験で述べたものと同じ手順を使用し、レニウムエステル錯体を調製した。上記方法を使用して、化合物の保護を解除し、オフホワイトの固体として所望の生成物（２ｍｇ、２０％）を産生した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.8 (d), 8.00 (dd), 7.55 (d), 7.42 (dd), 6.45 (s), 3.95 (m), 3.4-3.6 (m), 2.45 (m), 1.25 (m), 1.1 (m), 0.8 (m).  ESMS m/z: 931 (M+H)+.
【０２１３】
化合物２３１ｂ（ｎ＝４）：Ｇｌｕ−尿素−Ｌｙｓ−ＰＥＧ４−ＲｅＤＰ：［Ｒｅ（ＣＯ）３｛（２３Ｒ，２７Ｓ）−１７，２５−ジオキソ−１−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）−５，８，１１，１４−テトラアザオキサ−２，１８，２４，２６−テトラアザノナコサン−２３，２７，２９−トリカルボン酸｝］［Ｂｒ］。化合物２３１ａのそれと同じ基本手順を使用し、以前に調製して保護した２−［３−（５−アミノ−１−カルボキシ−ペンチル）−ウレイド］−ペンタンジオン酸ジｔ−ブチルエステルを使用して、ＰＥＧ４ジピリジル化合物、（２３Ｒ，２７Ｓ）−１７，２５−ジオキソ−１−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）−５，８，１１，１４−テトラオキサ−２，１８，２４，２６−テトラアザノナコサン−２３，２７，２９−トリカルボン酸を調製した。レニウムの基本実験で述べたものと同じ手順を使用し、レニウムエステル錯体を調製した。上記方法を使用して、化合物の保護を解除し、白い固体として所望の生成物（５．１ｍｇ、２９．６％）を産生した。ESMS m/z: 1019 (M+H)+.
【０２１４】
化合物２３１ｃ（ｎ＝８）：Ｇｌｕ−尿素−Ｌｙｓ−ＰＥＧ８−ＲｅＤＰ：［Ｒｅ（ＣＯ）３｛（３５Ｒ，３９Ｓ）−２９，３７−ジオキソ−１−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−オクタオキサ−２，３０，３６，３８−テトラアザヘンテトラコンタン−３５，３９，４１−トリカルボン酸｝］［Ｂｒ］。化合物２３１ａと同じ基本手順を使用し、以前に調製して保護した２−［３−（５−アミノ−１−カルボキシ−ペンチル）−ウレイド］−ペンタンジオン酸ジｔ−ブチルエステルを使用して、ＰＥＧ８ジピリジル化合物、（３５Ｒ，３９Ｓ）−２９，３７−ジオキソ−１−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−オクタオキサ−２，３０，３６，３８−テトラアザヘンテトラコンタン−３５，３９，４１−トリカルボン酸を調製した。レニウムの基本実験で述べたものと同じ手順を使用し、レニウムエステル錯体を調製した。上記方法を使用して、化合物の保護を解除し、白い固体として所望の生成物（８．０ｍｇ、３０．４％）を産生した。ESMS m/z: 1195 (M+H)+.
【０２１５】
化合物２２１：［Ｒｅ（ＣＯ）３］［（１９Ｓ，２３Ｓ）−２−（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１３，２１−ジオキソ−２，１４，２０，２２−テトラアザペンタコサン−１，１９，２３，２５−テトラカルボン酸］
【化６７】
2014240394.tif 000077
【０２１６】
ステップ１．１１−（（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メチル）アミノ）ウンデカン酸
【化６８】
2014240394.tif 000078
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中に１１−アミノウンデカン酸（６０３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、２−ピリジンカルボキシアルデヒド（６３０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．２０ｍＬ）を含む懸濁液を、窒素下で３０分間還流した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．９０８ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及び精製されていないｔｅｒｔ−ブチルグリオキシレート（１．５０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）で順番に処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水で分解した。反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を減圧して乾燥・濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でｂｉｏｔａｇｅで精製し、黄色い油として１１−（（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ウンデカン酸（３４３ｍｇ、２２％）を産生した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.01 (d, J = 1.2 Hz, 0.46 H), 6.99 (d, J = 1.2 Hz, 0.54 H), 6.88 (d, J = 1.2 Hz, 0.54 H), 6.86 (d, J = 1.2 Hz, 0.46 H), 5.30 (s, 1.08 H), 5.07 (s, 0.92 H), 4.67 (s, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 3.83 (s, 0.92 H), 3.17 (s, 1.08 H), 2.41-2.32 (m, 2 H), 1.66-1.63 (m, 2 H), 1.47 (s, 9 H), 1.45 (s, 9 H), 1.42-1.10 (m, 14 H); MS (ESI), 510 (M+H)+.
【０２１７】
ステップ２．（１９Ｓ，２３Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メチル）−１３，２１−ジオキソ−２，１４，２０，２２−テトラアザペンタコサン−１，１９，２３，２５−テトラカルボン酸
【化６９】
2014240394.tif 000079
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中に（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−６−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオン酸（８５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、１１−（（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ウンデカン酸（８９ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２６ｍｇ、０．２０）及びＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ）を含む溶液を室温で３日間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ中の１％〜１０％のＭｅＯＨでｂｉｏｔａｇｅで溶出することによって精製し、黄色い油として（１９Ｓ，２３Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メチル）−１３，２１−ジオキソ−２，１４，２０，２２−テトラアザペンタコサン−１，１９，２３，２５−テトラカルボン酸（１１１ｍｇ、６５％）を産生した。MS (ESI), 490.5 (M/2+H)+.
【０２１８】
ステップ３．［Ｒｅ（ＣＯ）３］［（１９Ｓ，２３Ｓ）−２−（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メチル）−１３，２１−ジオキソ−２，１４，２０，２２−テトラアザペンタコサン−１，１９，２３，２５−テトラカルボン酸］（２２１）。ＴＦＡ（１．０ｍＬ）／ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中に（１９Ｓ，２３Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１３，２１−ジオキソ−２，１４，２０，２２−テトラアザペンタコサン−１，１９，２３，２５−テトラカルボン酸塩（１８．８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を含む溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、無色の油として１９Ｓ，２３Ｓ）−２−（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１３，２１−ジオキソ−２，１４，２０，２２−テトラアザペンタコサン−１，１９，２３，２５−テトラカルボン酸を生成した。水（１．０ｍＬ）中で保護を解除し、２ＮのＮａＯＨでｐＨ＝９に調節した上記生成物の溶液に、Ｒｅ（ＣＯ）３（Ｈ２Ｏ）ＯＴｆ（０．５０ｍＬ、０．１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、ＨＰＬＣで精製して、白い固体として標題の化合物（４．０ｍｇ、１９％）を生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.70 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.13 (s, 2 H), 6.29 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.96 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 4.56 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 4.12 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 4.07-3.90 (m, 2 H), 3.70 (d, J = 17.2 Hz, 1 H), 3.40 (d, J = 17.2 Hz, 1 H), 2.98-2.94 (m, 4 H), 2.21 (q, J = 7.73, 2 H), 1.99 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.70-1.22 (m, 24 H); MS (ESI), 485.2 (M/2+H)+.
【０２１９】
化合物２２２：［Ｒｅ（ＣＯ）３］［（７Ｓ，１４Ｓ，１８Ｓ）−７−アミノ−１−（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−８，１６−ジオキソ−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボン酸］
【化７０】
2014240394.tif 000080
【０２２０】
ステップ１．（５Ｓ，１２Ｓ，１６Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（ビス（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ブチル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，６，１４−トリオキソ−２−オキサ−４，７，１３，１５−テトラアザ−オクタデカン−１２，１６，１８−トリカルボキシラート
【化７１】
2014240394.tif 000081
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中に（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２（３−（（Ｓ）−６−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオアート（９７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、化合物２（１５１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２６ｍｇ、０．２０）及びＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ）を含む溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭ中の１％〜１０％のＭｅＯＨでｂｉｏｔａｇｅで溶出することによって精製し、白い固体として（５Ｓ，１２Ｓ，１６Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（ビス（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ブチル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，６，１４−トリオキソ−２−オキサ−４，７，１３，１５−テトラアザオクタデカン−１２，１６，１８−トリカルボキシラート（８５．７ｍｇ、３５％）を生じた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.29 (dd, J = 7.6, 4.4 Hz, 2 H), 7.02 (brs, 1 H), 6.93 (s, 2 H), 6.80 (s, 2 H), 6.08 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.75 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.67 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 4.56 (s, 2 H), 4.55-4.52 (m, 1 H), 4.36-4.29 (m, 3 H), 4.21 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.13 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.63 (s, 4 H), 3.48-3.46 (m, 1 H), 3.05-3.01 (m, 1 H), 2.53 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.33-2.26 (m, 2 H), 2.07-2.00 (m, 2 H), 1.77-1.26 (m, 55 H); MS (ESI), 614.0 (M/2+H)+.
【０２２１】
ステップ２．（７Ｓ，１４Ｓ，１８Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−１−（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−８，１６−ジオキソ−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボキシラート
【化７２】
2014240394.tif 000082
ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中に（５Ｓ，１２Ｓ，１６Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（ビス（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ブチル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，６，１４−トリオキソ−２−オキサ−４，７，１３，１５−テトラアザオクタデカン−１２，１６，１８−トリカルボキシラート（８４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ピペリジン（０．５０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧して蒸発させ、残留物を生じた。これを、ＤＣＭ中の５％のＭｅＯＨから２５％のＭｅＯＨでｂｉｏｔａｇｅで溶出することによって精製し、（７Ｓ，１４Ｓ，１８Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−１−（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−８，１６−ジオキソ−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボキシラート（５９ｍｇ、８６％）を生じた。1H NMR (400 MHz, , CDCl3) 6.96 (d, J = 0.8 Hz, 2 H), 6.85 (d, J = 0.8 Hz, 2 H), 5.55 (brs, 1 H), 5.43 (brs, 1 H), 4.59 (s, 4 H), 4.37-4.28 (m, 2 H), 3.61 (s, 4 H), 3.35-3.27 (m, 2 H), 3.18-3.12 (m, 1 H), 2.53 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.34-2.28 (m, 2 H), 2.10-2.00 (m, 2 H), 1.85-1.26 (m, 55 H); MS (ESI), 503.0 (M/2+H)+.
【０２２２】
ステップ３．［Ｒｅ（ＣＯ）３］［（７Ｓ，１４Ｓ，１８Ｓ）−７−アミノ−１−（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−８，１６−ジオキソ−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボン酸］。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に（７Ｓ，１４Ｓ，１８Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−１−（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−８，１６−ジオキソ−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボキシラート（４２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及び［ＮＥｔ４］２［Ｒｅ（ＣＯ）３Ｂｒ３］（４２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を含む溶液を圧力管にて９０℃で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を生成した。これは次のステップに直接使用した。ＴＦＡ（３．０ｍＬ）／ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中に上記生成物を含む溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、精製されていない生成物が得られ、これをＨＰＬＣで精製して白い固体として標題の化合物（２７．９ｍｇ、２ステップで６７％）を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.42 (brs, 1 H), 8.10 (brs, 2 H), 7.18 (s, 2 H), 7.04 (s, 2 H), 6.32 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.29 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.02 (s, 4 H), 4.56-4.37 (m, 4 H), 4.08-4.01 (m, 2 H), 3.68-3.61 (m, 3 H), 3.11-3.08 (m, 2 H), 2.23-1.29 (m, 16 H); MS (ESI), 497.7 (M/2+H)+.
【０２２３】
化合物２２３：［Ｒｅ（ＣＯ）３］［（１９Ｓ，２３Ｓ）−１−（１−（２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１３，２１−ジオキソ−２，１４，２０，２２−テトラアザペンタコサン−１９，２３，２５−トリカルボン酸］
【化７３】
2014240394.tif 000083
【０２２４】
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（２−ブロモアセチルアザンジイル）ジアセテート。ＤＣＭ（１００ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル２，２’−二酢酸アザンジイル（３．００ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）及び２−臭化ブロモアセチル（１．３９ｍＬ、３．２３ｇ、１６．００ｍｍｏｌ）を含む溶液に、室温でＥｔ３Ｎ（２．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧して蒸発させ、残留物を生じた。これをＥｔＯＡｃ中の１０％のヘキサンからＥｔＯＡｃ中の５０％のヘキサンでｂｉｏｔａｇｅで溶出することによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（２−ブロモアセチルアザンジイル）ジアセテート（４．６８ｇ、１００％）にした。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 4.09 (s, 2 H), 4.07 (s, 2 H), 3.86 (s, 2 H), 1.49 (s, 9 H), 1.46 (s, 9 H); MS (ESI), 388, 390 (M+Na)+.
【０２２５】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（２−（２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチルアザンジイル）ジアセテート
【化７４】
2014240394.tif 000084
ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（２−ブロモアセチルアザンジイル）ジアセテート（４．５５ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（１．５３６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．０ｍＬ）、及びＫＩ（０．６４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で一晩攪拌した。溶液を減圧して蒸発させた後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄して、乾燥した。溶媒を減圧して蒸発させ、残留物を生じ、これをＤＣＭでＤＣＭ中の３％のＭｅＯＨに対してｂｉｏｔａｇｅで溶出することによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（２−（２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチルアザンジイル）ジアセテート（３．９６ｇ、８４％）にした。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.76 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 4.14 (s, 2 H), 4.07 (s, 2 H), 1.51 (s, 9 H), 1.43 (s, 9 H); MS (ESI), 382 (M+H)+.
【０２２６】
ステップ３．１１−（ビス（（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ウンデカン酸
【化７５】
2014240394.tif 000085
ＤＣＥ（３０ｍＬ）中に１１−ウンデカン酸アミノ（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（２−（２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチルアザンジイル）ジアセテート（３８１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．０２ｍＬ）を含む溶液を、窒素下で７５℃で３０分間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３１６５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水で分解した。溶媒を減圧して蒸発させ、残留物を生じ、これをＤＣＭ中の１〜１０％のＭｅＯＨでｂｉｏｔａｇｅで溶出し、１１−（ビス（（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ウンデカン酸（３６８ｍｇ、７９％）にした。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6.93 (s, 2 H), 6.76 (s, 2 H), 5.02 (s, 4 H), 4.29 (s, 4 H), 3.93 (s, 4 H), 3.44 (s, 4 H), 2.30 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.09 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.43 (s, 18 H), 1.35 (s, 18 H), 1.29-1.00 (m, 16 H); MS (ESI), 466.9 (M/2+H)+.
【０２２７】
ステップ４．（１９Ｓ，２３Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１３，２１−ジオキソ−２，１４，２０，２２−テトラアザペンタコサン−１９，２３，２５−トリカルボキシラート
【化７６】
2014240394.tif 000086
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中に（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−６−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオアート（８５ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、１１−（ビス（（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ウンデカン酸（１１８ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２６ｍｇ、０．２０）及びＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ）を含む溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭ中に１％〜１０％のＭｅＯＨでｂｉｏｔａｇｅで溶出することによって精製し、無色の油として（１９Ｓ，２３Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１３，２１−ジオキソ−２，１４，２０，２２−テトラアザペンタコサン−１９，２３，２５−トリカルボキシラート（３８ｍｇ、２１％）を生じた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 6.95 (d, J = 1.2 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 0.80 Hz, 2 H), 5.97 (s, 1 H), 5.28 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.23 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.94 (s, 4 H), 4.33-4.25 (m, 2 H), 4.12 (s, 4 H), 4.03 (s, 4 H), 3.63 (s, 4 H), 3.25-3.16 (m, 2 H), 2.53 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.33-2.24 (m, 2 H), 2.15 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.08-2.03 (m, 2 H), 2.02-1.20 (m, 85 H); MS (ESI), 701.6 (M/2+H)+.
【０２２８】
ステップ５．［Ｒｅ（ＣＯ）３］［（１９Ｓ，２３Ｓ）−１−（１−（２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１３，２１−ジオキソ−２，１４，２０，２２−テトラアザペンタコサン−１９，２３，２５−トリカルボン酸］（２２３）。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に（１９Ｓ，２３Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１３，２１−ジオキソ−２，１４，２０，２２−テトラアザペンタコサン−１９，２３，２５−トリカルボキシラート（２８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び［ＮＥｔ４］２［Ｒｅ（ＣＯ）３Ｂｒ３］（３０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を含む溶液を圧力管にて９０℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて残留物を生成し、これは次のステップで直接使用した。ＴＦＡ（３．０ｍＬ）／ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中に以上の生成物を含む溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させて精製されていない生成物が得られ、これをＨＰＬＣによって精製して、白い固体として標題の化合物（１７．６ｍｇ、２ステップで６９％）を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.70 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.10 (s, 2 H), 7.03 (s, 2 H), 6.29 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.02 (s, 4 H), 4.37-3.97 (m, 14 H), 3.60-3.57 (m, 2 H), 3.01-2.94 (m, 2 H), 2.24-1.22 (m, 28 H); MS (ESI), 640.3 (M/2+H)+.
【０２２９】
化合物２２４：［Ｒｅ（ＣＯ）３］［（７Ｓ，１４Ｓ，１８Ｓ）−７−アミノ−１−（１−（２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−８，１６−ジオキソ−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボン酸］
【化７７】
2014240394.tif 000087
【０２３０】
ステップ１．２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−６−（ビス（（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ヘキサン酸
【化７８】
2014240394.tif 000088
ＤＣＥ（３０ｍＬ）中にＬ−Ｆｍｏｃ−リジン−ＯＨ（０．２０２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（２−（２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチルアザンジイル）ジアセテート（０．３８１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を含む溶液を８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３１６５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１２時間攪拌し、水で分解した。反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を減圧して乾燥・濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中に５〜２５％のメタノールという勾配法でＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４によって精製し、白い固体として２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−６−（ビス（（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ヘキサン酸（０．４０８ｇ、７４％収率）を生じた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.67 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 6.92 (s, 2 H), 6.29 (s, 2 H), 6.19 (brs, 1 H), 5.09-5.04 (m, 2 H), 4.81-4.79 (m, 1 H), 4.39-4.30 (m, 4 H), 4.23 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.22-3.58 (m, 10 H), 3.48 (s, 2 H), 2.34-2.30 (m, 2 H), 1.67-1.26 (m, 6 H), 1.50 (s, 18 H), 1.42 (s, 18 H). ESMS m/z: 550.5 (M/2+H)+.
【０２３１】
ステップ２．（７Ｓ，１４Ｓ，１８Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−１−（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−８，１６−ジオキソ−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボキシラート
【化７９】
2014240394.tif 000089
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中に（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−６−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオアート（９７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−６−（ビス（（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ヘキサン酸（１３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２６ｍｇ、０．２０）及びＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ）を含む溶液を室温で２日間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ中の１％のＭｅＯＨでｂｉｏｔａｇｅで溶出することによって精製し、油として（５Ｓ，１２Ｓ，１６Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（ビス（（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ブチル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，６，１４−トリオキソ−２−オキサ−４，７，１３，１５−テトラアザオクタデカン−１２，１６，１８−トリカルボン酸（不純）を生じた。
【０２３２】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中に上記生成物、すなわち、（５Ｓ，１２Ｓ，１６Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（ビス（（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ブチル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，６，１４−トリオキソ−２−オキサ−４，７，１３，１５−テトラアザオクタデカン−１２，１６，１８−トリカルボキシラートを含む溶液に、ピペリジン（０．５０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧して蒸発させて、残留物を生じ、これをＤＣＭ中の５％のＭｅＯＨから５０％のＭｅＯＨでｂｉｏｔａｇｅで溶出させることによって精製し、白い固体として（７Ｓ，１４Ｓ，１８Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−１−（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−８，１６−ジオキソ−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボキシラート（４０ｍｇ、２５％）を生じた。1H NMR (400 MHz, , CDCl3) 6.96 (s, 2 H), 6.83 (d, 2 H), 6.37 (brs, 1 H), 6.33 (brs, 1 H), 5.05 (s, 4 H), 4.87 (brs, 2 H), 4.27-4.24 (m, 2 H), 4.18 (s, 4 H), 4.10 (s, 4 H), 3.88 (d, J = 15.2 Hz, 2 H), 3.62 (d, J = 15.2 Hz, 2 H), 3.14-3.12 (m, 1 H), 2.30-1.24 (m, 83 H); MS (ESI), 674.1 (M/2+H)+.
【０２３３】
ステップ３．［Ｒｅ（ＣＯ）３］［（７Ｓ，１４Ｓ，１８Ｓ）−７−アミノ−１−（１−（２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−８，１６−ジオキソ−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボン酸］（２２４）。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に（７Ｓ，１４Ｓ，１８Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−１−（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−８，１６−ジオキソ−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボキシラート（１９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び［ＮＥｔ４］２［Ｒｅ（ＣＯ）３Ｂｒ３］（１９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を含む溶液を圧力管にて９０℃で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、残留物を生成し、これは次のステップで直接使用した。ＴＦＡ（３．０ｍＬ）／ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中に以上の生成物を含む溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、精製されていない生成物が得られ、これをＨＰＬＣによって精製し、白い固体として［Ｒｅ（ＣＯ）３］［（７Ｓ，１４Ｓ，１８Ｓ）−７−アミノ−１−（１−（２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−８，１６−ジオキソ−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボン酸］（１４．１ｍｇ、２ステップで８２％）を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.43 (brs, 1 H), 8.09 (brs, 3 H), 7.10 (s, 2 H), 7.03 (s, 2 H), 6.51 (brs, 1 H), 6.31 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.00 (s, 4 H), 4.40-4.01 (m, 14 H), 3.70-3.64 (m, 3 H), 3.11-3.08 (m, 2 H), 2.26-1.29 (m, 16 H); MS (ESI), 612.8 (M+H)/2+.
【０２３４】
化合物２２５：Ｒｅ（ＣＯ）３］［（７Ｓ，１４Ｓ，１８Ｓ）−１−（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−９，１４−ジオキソ−２，８，１３，１５−テトラアザオクタデカン−７，１２，１６，１８−テトラカルボン酸］
【化８０】
2014240394.tif 000090
【０２３５】
ステップ１．（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオアート
【化８１】
2014240394.tif 000091
ＣＨ３ＣＨ（５．０ｍＬ）中に（Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（３−（（Ｓ）−１，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）ウレイド）−５−オキソペンタン酸（Ｓ．Ａ．Ｋｕｌａｒａｔｎｅ他、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、２００９、６、７９０〜８００）（１６４ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−炭酸ジスクシンイミジル（１２８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１０ｍＬ）を含む溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧して除去し、残留物を生成し、これをヘキサン中の１０％〜７０％のＥｔＯＡｃでｂｉｏｔａｇｅで溶出することによって精製し、白い固体として（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオン酸（１９０ｍｇ、９７％）を生じた。
【０２３６】
ステップ２．（２Ｓ，７Ｓ，１１Ｓ）−２−（４−（ビス（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ブチル）−７，１１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１６，１６−ジメチル−４，９，１４−トリオキソ−１５−オキサ−３，８，１０−トリアザヘプタデカン−１−オイック酸
【化８２】
2014240394.tif 000092
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中に（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオン酸（１３８ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−６−（ビス（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ヘキサン酸（１２７ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５０ｍＬ）を含む溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧して除去し、残留物を生成し、これをＤＣＭ中の１％〜５０％のＭｅＯＨでｂｉｏｔａｇｅで溶出することによって精製し、白い固体として（２Ｓ，７Ｓ，１１Ｓ）−２−（４−（ビス（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ブチル）−７，１１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１６，１６−ジメチル−４，９，１４−トリオキソ−１５−オキサ−３，８，１０−トリアザヘプタデカン−１−オイック酸（２０３ｍｇ、８６％）を生じた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.40 (brs, 1 H), 6.99 (s, 2 H), 6.79 (s, 2 H), 6.12 (brs, 1 H), 5.62 (brs, 1 H), 4.67-4.28 (m, 7 H), 3.68 (d, J = 14.0 Hz, 2 H), 3.62 (d, J = 14.0 Hz, 2 H), 2.62-2.53 (m, 2 H), 2.34-2.02 (m, 8 H), 1.83-1.42 (m, 51 H); MS (ESI), 503.5 (M/2+H)+.
【０２３７】
ステップ３．［Ｒｅ（ＣＯ）３］［（７Ｓ，１２Ｓ，１７Ｓ）−１−（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−９，１４−ジオキソ−２，８，１３，１５−テトラアザオクタデカン−７，１２，１６，１８−テトラカルボン酸］（２２５）。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に（（２Ｓ，７Ｓ，１１Ｓ）−２−（４−（ビス（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ブチル）−７，１１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１６，１６−ジメチル−４，９，１４−トリオキソ−５−オキサ−３，８，１０−トリアザヘプタデカン−１−オイック酸（４５ｍｇ、０．０４４８ｍｍｏｌ）及び［ＮＥｔ４］２［Ｒｅ（ＣＯ）３Ｂｒ３］（４５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を含む溶液を圧力管にて９０℃で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させて残留物を生成し、これは次のステップで直接使用した。ＴＦＡ（２．０ｍＬ）／ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中に上記生成物を含む溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて精製されていない生成物が得られ、これをＨＰＬＣで精製して、白い固体として［Ｒｅ（ＣＯ）３］［（７Ｓ，１２Ｓ，１６Ｓ）−１−（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−９，１４−ジオキソ−２，８，１３，１５−テトラアザオクタデカン−７，１２，１６，１８−テトラカルボン酸］（３０ｍｇ、２ステップで６７％）を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.14 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 0.8 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 1.2 Hz, 2 H), 6.37-6.34 (m, 2 H), 4.85 (s, 4 H), 4.58 (dd, J = 16.4, 2.8 Hz, 2 H), 4.40 (dd, J = 16.0, 2.8 Hz, 2 H), 4.22-4.04 (m, 3 H), 3.65 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.25-1.32 (m, 16 H); MS (ESI), 995.3 M+.
【０２３８】
化合物２２６：［Ｒｅ（ＣＯ）３］［（７Ｓ，１２Ｓ，１６Ｓ）−１−（１−（２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−９，１４−ジオキソ−２，８，１３，１５−テトラアザオクタデカン−７，１２，１６，１８−テトラカルボン酸］
【化８３】
2014240394.tif 000093
【０２３９】
ステップ１．（Ｓ）−２−アミノ−６−（ビス（（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ヘキサン酸
【化８４】
2014240394.tif 000094
ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中に２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−６−（ビス（（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ヘキサン酸（１９０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０．５０ｍＬ）を含む溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧して蒸発させ、精製されていない生成物が得られた。精製されていない生成物を、ＤＣＭ中に５〜５０％のメタノールという勾配法でＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４によって精製し、（Ｓ）−２−アミノ−６−（ビス（（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ヘキサン酸（０．１２０ｇ、７９％）を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6.92 (s, 2 H), 6.76 (s, 2 H), 5.01 (s, 4 H), 4.32 (s, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 3.92 (s, 4 H), 3.44 (s, 4 H), 3.01-2.99 (m, 1 H), 2.30 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.60-1.57 (m, 2 H), 1.43 (s, 18 H), 1.35 (m, 18 H). 1.30-1.12 (m, 4 H); MS (ESI), 439.4 (M/2+H)+.
【０２４０】
ステップ２．（２Ｓ，７Ｓ，１１Ｓ）−２−（４−（ビス（（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ブチル）−７，１１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１６，１６−ジメチル−４，９，１４−トリオキソ−１５−オキサ−３，８，１０−トリアザヘプタデカン−１−オイック酸
【化８５】
2014240394.tif 000095
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中に（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオアート（８２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（（Ｓ）−２−アミノ−６−（ビス（（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ヘキサン酸（９８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５０ｍＬ）を含む溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧して除去し、残留物を生成し、これをＤＣＭ中の１％〜４０％のＭｅＯＨでｂｉｏｔａｇｅで溶出することによって精製し、白い固体として（２Ｓ，７Ｓ，１１Ｓ）−２−（４−（ビス（（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ブチル）−７，１１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１６，１６−ジメチル−４，９，１４−トリオキソ−５−オキサ−３，８，１０−トリアザヘプタデカン−１−オイック酸（１２５ｍｇ、８４％）を生じた。MS (ESI), 674.6 (M/2+H)+.
【０２４１】
ステップ３．［Ｒｅ（ＣＯ）３］［（７Ｓ，１２Ｓ，１６Ｓ）−１−（１−（２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−９，１４−ジオキソ−２，８，１３，１５−テトラアザオクタデカン−７，１２，１６，１８−テトラカルボン酸］（２２６）。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に（２Ｓ，７Ｓ，１１Ｓ）−２−（４−（ビス（（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ブチル）−７，１１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１６，１６−ジメチル−４，９，１４−トリオキソ−１５−オキサ−３，８，１０−トリアザヘプタデカン−１−オイック酸（５４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及び［ＮＥｔ４］２［Ｒｅ（ＣＯ）３Ｂｒ３］（４７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を含む溶液を圧力管にて９０℃で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させて残留物を生成し、これは次のステップで直接使用した。ＴＦＡ（２．０ｍＬ）／ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中に以上の生成物を含む溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて精製されていない生成物が得られ、これをＨＰＬＣで精製して、白い固体として標題の化合物（４４．８ｍｇ、２ステップで９１％）を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.17 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 1.2 Hz, 2 H), 7.03 (d, J = 1.2 Hz, 2 H), 6.37-6.33 (m, 2 H), 5.02 (s, 4 H), 4.40-3.98 (m, 15 H), 3.65 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.25-1.32 (m, 14 H); MS (ESI), 613.3 (M+H)/2+.
【０２４２】
適切な試薬の選択し上記方法で調製した追加の化合物には、以下の化合物３２〜３７及び５０が含まれる。
【０２４３】
化合物３２：（７Ｓ，２２Ｓ，２６Ｓ）−９，１６，２４−トリオキソ−１−（キノリン−２−イル）−２−（キノリン−２−イルメチル）−２，８，１７，２３，２５−ペンタアザオクタコサン−７，２２，２６，２８−テトラカルボン酸
【化８６】
2014240394.tif 000096
【０２４４】
化合物３３：（７Ｓ，２２Ｓ，２６Ｓ）−９，１６，２４−トリオキソ−１−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）−２，８，１７，２３，２５−ペンタアザオクタコサン−７，２２，２６，２８−テトラカルボン酸
【化８７】
2014240394.tif 000097
【０２４５】
化合物３４：（２２Ｓ，２６Ｓ）−９，１６，２４−トリオキソ−２−（ピリジン−２−イルメチル）−２，８，１７，２３，２５−ペンタアザオクタコサン−１，７，２２，２６，２８−ペンタカルボン酸
【化８８】
2014240394.tif 000098
【０２４６】
化合物３５：（７Ｓ，２２Ｓ，２６Ｓ）−１−（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（３−（カルボキシメチル）−３Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−９，１６，２４−トリオキソ−２，８，１７，２３，２５−ペンタアザオクタコサン−７，２２，２６，２８−テトラカルボン酸
【化８９】
2014240394.tif 000099
【０２４７】
化合物３６：（１９Ｓ，２３Ｓ）−１−（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１３，２１−ジオキソ−２，１４，２０，２２−テトラアザペンタコサン−１９，２３，２５−トリカルボン酸
【化９０】
2014240394.tif 000100
【０２４８】
化合物５０：（７Ｓ，１１Ｓ，２６Ｓ）−２６−（４−（ビス（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ブチル）−７，１１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４，９，１７，２４−テトラオキソ−３−オキサ−８，１０，１６，２５−テトラアザヘプタコサン−２７−オイック酸
【化９１】
2014240394.tif 000101
【０２４９】
他の化合物は、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）に基づいたキレーターを組み込んで調製することができる。このようなＤＯＴＡ系のキレーターは、イットリウム、ルテチウム、ガリウム及びインジウムを含むが、これらに限定されない撮像金属をキレート化するために使用することができる。ＤＯＴＡ系のキレーターは、すでに概略したように、ＤＯＴＡの酸基のうち１つを利用し、他のＲ基に結合して調製することができる。例示的なＤＯＴＡ系の化合物は下式を含むが、それに限定されず、ここでＭはＹ、Ｌｕ、Ｇａ又はＩｎであり、ｎは０〜２０である。
【化９２】
2014240394.tif 000102
【０２５０】
９９ｍＴｃ及びＲｅ錯体の基本調製。９９ｍＴｃ−ＳＡＡＣの放射性標識。ＳＡＡＣ構造の放射性標識を達成し、同様の方法を使用して遊離α−アミノ酸、又は適切にＮ保護したアミノ酸誘導体として錯体を形成し、ＳＡＡＣ構造の調製の容易さ及びその設計の融通性を示した。９９ｍＴｃ（Ｉ）（ＣＯ）３＋の放射性標識は、２ステップで達成し、市販のＩｓｏＬｉｎｋ（商標）キット（Ｃｏｖｉｄｉｅｎ）を使用して、［９９ｍＴｃ（ＣＯ）３（Ｈ２Ｏ）３］＋中間体を形成し、これが１：１のアセトニトリルとリン酸緩衝液の等量混合液中で適切なＳＡＡＣ配位子（１０−６Ｍ−１０−４Ｍ）と反応した。密封したバイアルを１００℃で３０分間加熱した。冷却した後、ＲＰ−ＨＰＬＣにより反応物の純度を分析した。ＨＰＬＣ精製の後、放射化学的純度（ＲＣＰ）は、「担体なし」生成物となり、これはＨＰＬＣにより求められ、一貫して９５％以上になることが示された。初期結果は、１０−６Ｍしかない濃度で放射性標識を示したが、ＲＣＹは８０％未満であった。７５℃で９５％超のＲＣＹを達成するには、反応濃度を１０−４Ｍまで増加させる必要があった。多くの場合、試験及び取り扱いの目的で非放射性類似体を調製するために、対応するＲｅ錯体が調製され、Ｔｃ錯体として試験される。したがって、Ｒｅを特に示すことができるが、Ｔｃ錯体も含むことが理解される。
【０２５１】
化合物１６−Ｒｅ。実施例１６からの化合物のＲｅ（ＣＯ）３錯体。ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（２，２’−（４−スルファモイルフェネチルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（１Ｈ−イミダゾール−２，１−ジイル））ジアセテート（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び［ＮＥｔ４］２［ＲｅＢｒ３（ＣＯ）３］（９２．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含む溶液を圧力管にて９５℃で４時間攪拌した。反応混合物を、ＭｅＯＨ／Ｈ２ＯでＡｍｂｅｒｃｈｒｏｍで溶出することによって精製し、白い固体として［Ｒｅ（ＣＯ）３］［ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（２，２’−（４−スルファモイルフェネチル−アザンジイル）ビス（メチレン）ビス（１Ｈ−イミダゾール−２，１−ジイル））ジアセテート］（５１ｍｇ、５４％）を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.31 (s, 2 H), 7.26 (d, J = 1.2 Hz, 2 H), 7.12 (d, J = 1.2 Hz, 2 H), 4.95 (s, 4 H), 4.74 (d, J = 16.4 Hz, 2 H), 4.62 (d, J = 16.4 Hz, 2 H), 3.90-3.86 (m, 2 H), 3.16-3.14 (m, 2 H), 1.45 (s, 18 H); MS (ESI), 859.3 M+.ＴＦＡ（１．０ｍＬ）及びＤＣＭ（１．０ｍＬ）中に［Ｒｅ（ＣＯ）３］［ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（２，２’−（４−スルファモイルフェネチル−アザンジイル）ビス（メチレン）ビス（１Ｈ−イミダゾール−２，１−ジイル））ジアセテート］（２０ｍｇ）を含む溶液を、次に室温で４時間攪拌した。次に、溶媒を減圧して除去し、［Ｒｅ（ＣＯ）３］［２，２’−（２，２’−（４−スルファモイルフェネチルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（１Ｈ−イミダゾール−２，１−ジイル））二酢酸］（２１．５ｍｇ）を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.30 (s, 2 H), 7.23 (d, J = 1.2 Hz, 2 H), 7.08 (d, J = 1.2 Hz, 2 H), 4.91 (s, 4 H), 4.72 (s, 4 H), 3.89-3.85 (m, 2 H), 3.18-3.14 (m, 2 H); MS (ESI), 747.2 M+.
【０２５２】
化合物１７−Ｒｅ．実施例１７からの化合物のＲｅ（ＣＯ）３錯体
【化９３】
2014240394.tif 000103
【０２５３】
ステップ１．ＤＣＥ（２０ｍＬ）中に４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド（０．７０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．２０ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテート（０．７３５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を含む溶液を窒素下で８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．２５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及び精製されていないｔｅｒｔ−グリオキサン酸ブチル（１．８０ｇ）１で順番に処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水で分解した。反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を減圧して乾燥・濃縮した。残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）（４−スルファモイルフェネチル）アミノ）アセテート（０．６３ｇ、３５％）を生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.25 (s, 2 H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.04 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 4.82 (s, 2 H), 3.74 (s, 2 H), 3.24 (s, 2 H), 2.69-2.66 (m, 4 H), 1.41 (s, 9 H), 1.40 (s, 9 H); MS (ESI), 509 (M+H)+.
【０２５４】
ステップ２．ＤＣＭ（２．０ｍＬ）及びＴＦＡ（２．０ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）（４−スルファモイルフェネチル）アミノ）アセテート（４０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を含む溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧して除去し、２−（２−（（（カルボキシメチル）（４−スルファモイルフェネチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸を生成した。ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）中に２−（２−（（（カルボキシメチル）（４−スルファモイルフェネチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸及び［ＮＥｔ４］２［ＲｅＢｒ３（ＣＯ）３］（７０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を含む溶液を、２ＮのＮａＯＨを使用してｐＨ＝９に調節した。混合物を圧力管にて９５℃で一晩攪拌した。反応混合物をＨＰＬＣによって精製し、白い固体として［Ｒｅ（ＣＯ）３］［２−（２−（（（カルボキシメチル）（４−スルファモイルフェネチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸］（２０ｍｇ、３８％）を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.36 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.26 (s, 2 H), 7.16 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 5.05 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 4.98 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 4.73 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 4.43 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 4.00(d, J = 16.8 Hz, 1 H), 3.60-3.51 (m, 3 H), 3.10-3.05 (m, 2 H); MS (ESI), 667.2 (M+H)+.
【０２５５】
化合物２３−Ｒｅ．実施例２３のＲｅ（ＣＯ）３錯体
【化９４】
2014240394.tif 000104
【０２５６】
ステップ１．ＤＣＥ（５０ｍＬ）中に４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド（１．６０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．３０ｍＬ）及び２−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．７６ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を含む溶液を、窒素下で７５℃で３０分加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）及び精製されていないｔｅｒｔ−グリオキサン酸ブチル（２．０８ｇ）１で順番に処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水で分解した。反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を減圧して乾燥・濃縮した。残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ピリジン−２−イルメチル）（４−スルファモイルフェネチル）アミノ）アセテート（１．０４ｇ、３２％）及びｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（４−スルファモイルフェネチルアザンジイル）ジアセテート（０．６２４ｇ、１８％）を生じた。ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ピリジン−２−イルメチル）（４−スルファモイルフェネチル）アミノ）アセテート：1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.45 (d, J = 4.8 Hz, 0.42 H), 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 0.58 H), 7.83 (t, J = 6.4 Hz, 0.42 H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1.58 H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 0.58 H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 0.58 H), 7.34-7.24 (m, 4 H), 5.49 (s, 1 H), 4.70 (s, 1 H), 3.93 (s, 2 H), 2.91 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.83 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.47 (s, 9 H); MS (ESI), 406 (M+H)+;ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（４−スルファモイルフェネチルアザンジイル）ジアセテート: 1H NMR (400 MHz, CD3Cl3) 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.45 (s, 4 H), 2.97 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.87 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.49 (s, 18 H); MS (ESI), 429 (M+H)+.
【０２５７】
ステップ２．ＤＣＭ（３．０ｍＬ）及びＴＦＡ（３．０ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル２−（（ピリジン−２−イルメチル）（４−スルファモイル−フェネチル）アミノ）アセテート（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を含む溶液を、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧して除去し、２−（（ピリジン−２−イルメチル）（４−スルファモイルフェネチル）アミノ）酢酸（１２９ｍｇ、１００％）を生成した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.73 (d, J = 5.6 Hz, 0.46 H), 8.58 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.57 (t, J = 8.0 Hz, 0.46 H), 8.16 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 0.54 H), 7.96 (t, J = 6.8 Hz, 0.54 H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.51 (s, 2 H), 4.06 (s, 2 H), 3.36 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.05 (t, J = 7.6 Hz, 2 H); MS (ESI), 355 (M+H)+.
【０２５８】
ステップ３．ＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）中に２−（（ピリジン−２−イルメチル）（４−スルファモイルフェネチル）アミノ）酢酸（６１ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、［ＮＥｔ４］２［ＲｅＢｒ３（ＣＯ）３］（１９２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ）を含む溶液を圧力管にて１００℃で５時間攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨ／Ｈ２ＯでＡｍｂｅｒｃｈｒｏｍ（ＣＧ−１６１）で溶出することによって精製し、白い固体として［Ｒｅ（ＣＯ）３］［２−（（ピリジン−２−イルメチル）（４−スルファモイルフェネチル）アミノ）酢酸］（１８．９ｍｇ、１８％）を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.77 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.17 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.58 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.29 (s, 2 H), 4.92 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 4.77 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 4.10 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 3.74-3.68 (m, 1 H), 3.64-3.58 (m, 1 H), 3.53 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 3.14-3.08 (m, 2 H), ; MS (ESI), 620 (M+H)+.
【０２５９】
化合物２４−Ｒｅ．実施例２４の化合物のＲｅ（ＣＯ）３錯体
【化９５】
2014240394.tif 000105
【０２６０】
ＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）中に化合物２４（２３０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）及び［ＮＥｔ４］２［ＲｅＢｒ３（ＣＯ）３］（３６７ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を含む溶液を圧力管にて１００℃で３時間攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨ／Ｈ２ＯでＡｍｂｅｒｃｈｒｏｍで溶出することによって精製し、黄色い固体として［Ｒｅ（ＣＯ）３］［４−（２−（ビス（イソキノリン−１−イルメチル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド］（１７３ｍｇ、４８％）を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.95 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.75 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.34 (s, 2 H), 5.46 (d, J = 18.0 Hz, 2 H), 5.25 (d, J = 18.0 Hz, 2 H), 4.07-4.03 (m, 2 H), 3.32-2.99 (m, 2 H); MS (ESI), 753.2 M+.
【０２６１】
化合物２５−Ｒｅ．実施例２５のＲｅ（ＣＯ）３錯体
【化９６】
2014240394.tif 000106
【０２６２】
ＤＣＥ（４０ｍＬ）中に４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド（１．４０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．３０ｍＬ）及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（０．７７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を含む溶液を窒素下で８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．４５ｇ、２１ｍｍｏｌ）及び精製されていないｔｅｒｔ−グリオキサン酸ブチル（１．８０ｇ）１で順番に処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水で分解した。反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を減圧して乾燥・濃縮した。残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）（４−スルファモイルフェネチル）アミノ）アセテート（０．６３ｇ、２２％）にした。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.26 (s, 2 H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.99 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 3.76 (s, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 3.28 (s, 2 H), 2.79 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.69 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.40 (s, 9 H); MS (ESI), 409 (M+H)+.
【０２６３】
ステップ２．ＤＣＭ（３．０ｍＬ）及びＴＦＡ（３．０ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）（４−スルファモイルフェネチル）アミノ）アセテート（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を含む溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧して除去し、２−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）（４−スルファモイルフェネチル）アミノ）酢酸を生成した。ＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）中に２−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）（４−スルファモイルフェネチル）アミノ）酢酸、［ＮＥｔ４］２［ＲｅＢｒ３（ＣＯ）３］（２７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７８ｍｇ）を含む溶液を圧力管にて９０℃で４時間攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨ／Ｈ２ＯでＡｍｂｅｒｃｈｒｏｍ（ＣＧ−１６１）で溶出することによって精製し、白い固体として［Ｒｅ（ＣＯ）３］［２−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）（４−スルファモイルフェネチル）アミノ）酢酸］（１０５ｍｇ、６３％）を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.36 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.25 (s, 2 H), 7.15 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 4.76 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 3.67 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 3.65-3.49 (m, 2 H), 3.17-3.09 (m, 2 H); MS (ESI), 623 (M+H)+.
【０２６４】
化合物３４−Ｒｅ．実施例３４の化合物のＲｅ（ＣＯ）３錯体
【化９７】
2014240394.tif 000107
【０２６５】
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中にＰＡＭＡ−Ｋ（０．６００ｇ、１．０４７ｍｍｏｌ）及びピペリジン（１．０ｍＬ）を含む溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧して蒸発させ、残留物を生成し、これをＭｅＯＨ／Ｈ２ＯでＡｍｂｅｒｃｈｒｏｍ（ＣＧ−１６１Ｃ）で溶出することによって精製し、（Ｓ）−２−アミノ−６−（（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ヘキサン酸（０．２５６ｇ、７０％）を生成した。MS (ESI), 352 (M+H)+.
【０２６６】
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中に（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−（８−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）−８−オキソオクタンアミド）−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオアート（０．５２８ｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−６−（（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ヘキサン酸（０．２５ｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ）を含む溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、残留物を生成し、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨでＢｉｏｔａｇｅで溶出することによって精製し、（７Ｓ，１１Ｓ，２６Ｓ）−２６−（４−（（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ブチル）−７，１１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４，９，１７，２４−テトラオキソ−３−オキサ−８，１０，１６，２５−テトラアザヘプタコサン−２７−オイック酸（０．２２６ｇ、３２％）を生成した。MS (ESI), 489.5 (M/2+H)+.
【０２６７】
ＴＦＡ（１．０ｍＬ）及びＤＣＭ（１．０ｍＬ）中に（７Ｓ，１１Ｓ，２６Ｓ）−２６−（４−（（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ブチル）−７，１１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４，９，１７，２４−テトラオキソ−３−オキサ−８，１０，１６，２５−テトラアザヘプタコサン−２７−オイック酸（５６．５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を含む溶液を室温で攪拌した。溶媒を減圧して蒸発させ、残留物を生成した。ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中に上記残留物を含む溶液を、２ＮのＮａＯＨを使用してｐＨ＝９に調節した。［ＮＥｔ４］２［Ｒｅ（ＣＯ）３Ｂｒ３］（５０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、圧力管で９５℃で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、残留物を生成し、これをＨＰＬＣによって精製し、白い固体として［Ｒｅ（ＣＯ）３］［（７Ｓ，２２Ｓ，２６Ｓ）−９，１６，２４−トリオキソ−２−（ピリジン−２−イルメチル）−２，８，１７，２３，２５−ペンタアザオクタコサン−１，７，２２，２６，２８−ペンタカルボン酸］（１３．３ｍｇ）を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.5 (brs, 4 H), 8.74 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.13 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.72-7.68 (m, 2 H), 7.57 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.74 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 4.52 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 4.24-3.98 (m, 3 H), 3.80 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 3.38 (d, J = 16.8 Hz , 1 H), 2.97-2.95 (m, 2 H), 2.22 (q, J = 7.7 Hz, 2 H), 2.11 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.00 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.78-1.60 (m, 8 H), 1.52-1.19 (m, 16 H); MS (ESI), 512.3 (M/2+H)+.
【０２６８】
化合物３５−Ｒｅ．実施例３５の化合物のＲｅ（ＣＯ）３錯体
【化９８】
2014240394.tif 000108
【０２６９】
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中に化合物２の化合物（３００ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０．４０ｍＬ）を含む溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧して蒸発させ、精製されていない生成物が得られた。精製されていない生成物をＨ２Ｏ／ＡｃＣＮでＡｍｂｅｒｃｈｒｏｍ（ＣＧ−１６１Ｃ）で溶出することによって精製し、（Ｓ）−２−アミノ−６−（ビス（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ヘキサン酸（０．２１１ｇ、１００％）を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.0 (s, 2 H), 6.65 (s, 2 H), 4.70 (s, 4 H), 4.2 (m, 4 H), 3.2 (d, 2 H), 2.4 (m, 2 H), 1.8 (s, 2 H), 1.39 (s, 18 H). 1.15 (m, 2 H); MS (ESI), 535.4 (M+H)+.
【０２７０】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−６−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオアート（０．４８８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含む溶液を１滴ずつ、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中にスベリン酸ビス（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）（１．４７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を含む溶液にシリンジポンプを介して添加した。２時間後、溶媒を減圧して蒸発させ、残留物を生成し、これをＡｃＣｎ／ＤＣＭで溶出したシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィによって精製し、（Ｓ）−ジーｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−（８−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）−８−オキソオクタンアミド）−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオアート（０．５４ｇ、７３％）を生成した。MS (ESI), 741.6 (M+H)+.
【０２７１】
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中に（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−（８−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）−８−オキソオクタンアミド）−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオアート（０．２９１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−６−（ビス（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ヘキサン酸（０．２２ｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ）を含む溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて残留物を生成し、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨでＢｉｏｔａｇｅで溶出することによって精製し、（７Ｓ，１１Ｓ，２６Ｓ）−２６−（４−（ビス（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ブチル）−７，１１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４，９，１７，２４−テトラオキソ−３−オキサ−８，１０，１６，２５−テトラアザヘプタコサン−２７−オイック酸（０．１０８９ｇ、２１％）を生成した。MS (ESI), 581 (M/2+H)+.
【０２７２】
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に（７Ｓ，１１Ｓ，２６Ｓ）−２６−（４−（ビス（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ブチル）−７，１１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４，９，１７，２４−テトラオキソ−３−オキサ−８，１０，１６，２５−テトラアザヘプタコサン−２７−オイック酸（３０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及び［ＮＥｔ４］２［Ｒｅ（ＣＯ）３Ｂｒ３］（３０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を含む溶液を圧力管にて９５℃で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させて残留物を生成し、これは次のステップで直接使用した。ＴＦＡ／ＤＣＭ中に以上の生成物を含む溶液を室温で５時間攪拌した。溶媒を蒸発させて精製されていない生成物が得られ、これをＨＰＬＣによって精製し、白い固体として［Ｒｅ（ＣＯ）３］［（２２Ｓ，２６Ｓ）−１−（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−９，１６，２４−トリオキソ−２，８，１７，２３，２５−ペンタアザオクタコサン−７，２２，２６，２８−テトラカルボン酸］（２．２ｍｇ）を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 1.2 Hz, 2 H), 7.04 (d, J = 1.2 Hz, 2 H), 6.30 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.27 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.84 (s, 4 H), 4.56 (d, J = 16.8 Hz, 2 H), 4.38 (d, J = 16.4 Hz, 2 H), 4.30-4.18 (m, 1 H), 4.01-3.98 (m, 2 H), 3.60-3.58 (m, 2 H), 2.97-2.92 (m, 2 H), 2.24-2.11 (m, 2 H), 2.07 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 1.99 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.80-1.19 (m, 22 H); MS (ESI), 575.9 (M/2+H)+.
【０２７３】
化合物４９−Ｔｃ：放射性標識付き化合物４９。化合物４９は、Ｔｃ（ＣＯ）３を、ｔ−ブチル保護二酸として錯化されたビス−イミダゾール化合物で錯化し、これをその後、ＴＦＡで保護解除し、以下で述べるような所望の錯体を生じることによって、Ｔｃ−９９ｍで放射性標識を付けた。
【化９９】
2014240394.tif 000109
【０２７４】
化合物５０−Ｒｅ．実施例５０の化合物のＲｅ（ＣＯ）３錯体
【化１００】
2014240394.tif 000110
【０２７５】
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中に（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−（８−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）−８−オキソオクタンアミド）−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオアート（０．３５６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、化合物１３の化合物（０．１６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ）を含む溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて残留物を生成し、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨでＢｉｏｔａｇｅで溶出することによって精製し、（７Ｓ，１１Ｓ，２６Ｓ）−２６−（４−（ビス（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ブチル）−７，１１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４，９，１７，２４−テトラオキソ−３−オキサ−８，１０，１６，２５−テトラアザヘプタコサン−２７−オイック酸（８１ｍｇ、１８％）を生成した。MS (ESI), 481 (M/2+H)+.
【０２７６】
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に（７Ｓ，１１Ｓ，２６Ｓ）−２６−（４−（ビス（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ブチル）−７，１１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４，９，１７，２４−テトラオキソ−３−オキサ−８，１０，１６，２５−テトラアザヘプタコサン−２７−オイック酸（７２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及び［ＮＥｔ４］２［Ｒｅ（ＣＯ）３Ｂｒ３］（７２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を含む溶液を圧力管にて９５℃で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させて残留物を生成し、これは次のステップで直接使用した。ＴＦＡ／ＤＣＭ中に上記生成物を含む溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて精製されていない生成物が得られ、これをＨＰＬＣによって精製し、白い固体として［Ｒｅ（ＣＯ）３］［（７Ｓ，２２Ｓ，２６Ｓ）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−９，１６，２４−トリオキソ−２，８，１７，２３，２５−ペンタアザオクタコサン−７，２２，２６，２８−テトラカルボン酸］（４．０ｍｇ）を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.72 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 1.2 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 1.2 Hz, 2 H), 6.31 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.69 (d, J = 16.8 Hz, 2 H), 4.54 (d, J = 16.8 Hz, 2 H), 4.28-4.23 (m, 1 H), 4.11-4.03 (m, 2 H), 3.78 (s, 6 H), 2.97-2.92 (m, 2 H), 2.26-2.20 (m, 2 H), 2.11 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.99 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.90-1.20 (m, 24 H); MS (ESI), 531.8 (M/2+H)+.
【０２７７】
レニウム標識、テクネチウム標識又は他の金属標識が付いた他の化合物を、上記例示的な方法で調製することができる。調製されている化合物は、表２に列挙されているような化合物を含む。ランタニドの収縮により、レニウム及びテクネチウムは同様のサイズ及び反応性を有するが、レニウムは放射性ではない安定した同位元素を幾つか有し、したがってレニウム化合物は、対応する放射性テクネチウム化合物の挙動の良好な合成及び試験モデルになる。したがって、表２の化合物はそれぞれ、Ｔｃ類似体として調製することもできるが、材料の取扱者の安全性を考慮する観点で、実際には調製されないことがある。
【表２−１】
2014240394.tif 000111
【表２−２】
2014240394.tif 000112
【表２−３】
2014240394.tif 000113
【表２−４】
2014240394.tif 000114
【表２−５】
2014240394.tif 000115
【表２−６】
2014240394.tif 000116
【表２−７】
2014240394.tif 000117
【０２７８】
実施例１：ｌｏｇＰ値の決定。９９ｍＴｃ（Ｉ）錯体のｌｏｇＰ値を以下のように求めた。９９ｍＴｃ−ＳＡＡＣ錯体を調製し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。所望のピークを収集し、サンプルを窒素流で蒸発させた。残留物を２５μＬの食塩水に溶解させ、等量のｎ−オクタノール（３ｍＬ）及び２５ｍＭでｐＨ＝７．４のリン酸緩衝液（３ｍＬ）に入れた。サンプルをボルテックスで２０分間混合して、８０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、１００μＬのアリコートを３個を、ガンマカウンタ（Ｗａｌｌａｃ１２８２）で分析するために水層及び有機層の両方から得た。その後、１ｍＬのリン酸緩衝液−Ｔｃ−錯体の溶液を得て、有機成分がすべて完全に確実に抽出されるようにするために、新しいｎ−オクタノールでプロセスを、すなわち、抽出を合計６回繰り返した。式：Ｐ＝（ｎ−オクタノール中の放射能濃度）／（水層中の放射能濃度）を使用して、分配係数を計算した。報告されたｌｏｇＰ値は、様々な測定値の平均値から計算したものである。
【０２７９】
【表３】
2014240394.tif 000118
【０２８０】
実施例２：ラットの組織分布の研究。尾の静脈を介して０．１ｍｌの一定量をボーラス注入（約１０μＣｉ／匹）として投与された正常なオスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（１８０〜２００グラム）で、選択された９９ｍＴｃ−ＳＡＡＣ錯体の分布及び薬物動態を評価した。動物（ｎ＝５／時点）は、注射後５、３０、６０及び１２０分に二酸化炭素で窒息させ、安楽死させた。組織（血液、心臓、肺、肝臓、脾臓、腎臓、副腎、胃、腸（内容物を含む）、精巣、骨格筋、骨及び脳）を切開、切除、湿式計量、及び自動γカウンタ（ＬＫＢ  Ｍｏｄｅｌ  １２８２、Ｗａｌｌａｃ  Ｏｙ、フィンランド）でカウントした。組織１グラム当たりのパーセント注入量（％ＩＤ／ｇ）として表される組織の時間・放射能レベルを測定した。
【０２８１】
実施例３：化合物５１の調製及びＴｃ−９９ｍの標識付けの研究
【０２８２】
ステップ１．［ε−｛Ｎ，Ｎ−ジ（ピリジル−２−メチル）｝α−（ｆｍｏｃ）リジン］（Ｆｍｏｃ−ＤｐＫ）。
【化１０１】
2014240394.tif 000119
ｆｍｏｃ−リジン、２−ピリジンカルボキシアルデヒド及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを１，２−ジクロロエタン中で混合した。懸濁液をアルゴン雰囲気中で周囲温度にて１時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムと水に分割した。残留物を、メタノール−クロロホルムを使用してシリカゲルのパッドに通して精製し、８５％の収率で生成物を得た。Ｆｍｏｃの保護解除には、４−ジメチルアミノピリジンをＤＭＦ／メタノール中で２５℃にて１２時間攪拌することを使用した。１Ｈ及び１３ＣのＮＭＲで構造確認を実行した。1H NMR (CDCl3):δ10.85 (bs, 1H, CO2H), 8.50 (d, J = 5.10 Hz, 2H, PyH), 7.70 (d, J = 7.24 Hz, 2H, FlH), 7.55 (m, 4H, PyH, FlH), 7.46 (d, J =7.24, 2H, FlH), 7.32 (t, J =7.72, 2H, Py), 7.22(t, J =7.52, 2H, Py), 7.09 (t, J =6.20, 2H, FlH), 6.0 (d, J =9.31, 1H, NH), 4.29 (m, 3H, OCH2 , NCHCO2), 4.17 (t, J =6.20,1H, CH), 3.86 (s, 4H, PyCH2), 2.57 (t, 2H, NCH2), 1.90-1.20 (m, 6H, CH2).  13C NMR (CDCl3):δ175.96 (C, CO2H), 157.74 (2C, Py), 156.15 (C, CONH), 148.29 (2CH, Py), 144.12 (2C, Fl), 141.27(2C, Fl), 137.38 (2CH, Py), 127.68 (2CH, Py), 127.08 (2CH, Py), 125.26(2CH, Fl), 123.92(2CH, Fl), 122.64(2CH, Fl), 119.96(2CH, Fl), 66.81(1C, OCH2), 59.03 (2C, PyCH2), 54.48 (C, NCHCO2), 53.87 (C, NCH2), 47.24 (C, Fl), 32.54 (C, CH2), 26.04(C, CH2), 22.86(C, CH2).
【０２８３】
ステップ２．［Ｒｅ（ＣＯ）３｛η３−ε−［（Ｎ，Ｎ−ジ（ピリジル−２−メチル）］α（ｆｍｏｃ）リジン｝］［Ｂｒ］。化合物５１。メタノール（２０ｍＬ）中に［ＮＥｔ４］２［Ｒｅ（ＣＯ）３Ｂｒ３］（１．１２ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、２ｍＬのメタノール中の［ε−｛Ｎ，Ｎ−ジ（ピリジル−２−メチル）｝α−（ｆｍｏｃ）リジン］（０．８ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、溶液を５時間還流して濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、水で洗浄して、乾燥し（ＮａＳＯ４）、乾燥状態まで蒸発させて無色の生成物（１．０４ｇ、８０％）を生成した。1H NMR (MeOH-d4):δ8.88(d, J =5.29, 2H), 8.02-7.37 (m, 14H),5.05 (d, J = 17.64 Hz, 2H, PyCH2), 4.82 (d, J = 17.64 Hz, 2H, PyCH2), 4.44-4.35 (m, 4H), 3.88 (m, 2H), 2.20-1.50 (m, 6H, CH2).  13C NMR (MeOH-d4):δ197.47, 196.44 (fac-Re-CO3), 175.42 (C, CO2H), 161.82 (2C, Py), 158.30(C, CONH),152.87 (2CH, Py), 145.13 (2C, FlH),142.29 (2C, FlH), 141.48 (2CH, Py), 129.07 (2CH, Py), 128.46 (2CH, Py), 126.94 (2CH, FlH), 126.58(2CH, FlH), 124.83(2CH, FlH), 121.23(2CH, FlH), 71.66 (NCH2), 68.72 (2C, PyCH2), 67.70 (C, OCH2), 55.27(NCHCO2), 32.15(C, CH2), 25.71 (2C,CH2), 24.39(C, CH2).
【０２８４】
３．Ｔｃ−９９ｍの標識付け。［９９ｍＴｃ（ＣＯ）３（Ｈ２Ｏ）３］＋を、０．５ｍＬのメタノール中の［ε−｛Ｎ，Ｎ−ジ（ピリジル−２−メチル）｝α−（ｆｍｏｃ）リジン］（ＤｐＫ）（１ｍｇ／ｍＬ）とともに１００℃で３０分間加熱した。Ｃ１８  ＨＰＬＣで分析した純度は９９％超のＲＣＹを示した。負荷実験で、ＨＰＬＣで精製した生成物は、３７℃のｐＨ７．２のＰＢＳ中で１８時間かけ、１００ｍＭのシステインでもヒスチジンでも減成を示さなかった。わずか２μｇ／ｍＬというレベルで、５０％超のＲＣＹという標識付け収率が達成可能であった。
【表４】
2014240394.tif 000120
【０２８５】
実施例４：Ｔｃ（Ｖ）−オキソ及びＴｃ（Ｉ）（ＣＯ）３Ｌ３の核に基づく標識付け方法を使用したＴｃ−９９ｍでのＤＰＭＡ類似体の標識付け。（ａ）Ｔｃ（Ｖ）−オキソの核：Ｔｃ−９９ｍ標識付きＤＰＭＡ誘導体の調製は、１０ｍＣｉのＴｃＯ４−をＤＰＭＡ誘導体の０．９％食塩水（２００ｍｇ／３ｍＬ）に添加することによって達成された。混合物を８０℃で３０分間加熱した。生物学的配位子に応じて、溶液を必要に応じて使用するか、酢酸エチル（３．１ｍＬ部分）で混合物を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、Ｎ２で乾燥させた。次に、残留物をエタノール（４００μＬ）に再溶解させ、反応生成物を溶出するためにメタノールを使用し、Ｖｙｄａｃ  Ｃ１８（５ｍｍ、２５ｃｍ）のカラムによってＨＰＬＣで純度をチェックした。
【０２８６】
（ｂ）Ｔｃ（Ｉ）（ＣＯ）３＋の核：Ｔｃ（Ｉ）のカルボニルの化学的性質により、安定した９９ｍＴｃ−ＤＰＭＡ錯体を形成する代替経路を可能にすることができる。この標識付け方法を調査するために、まずＮａ２ＣＯ３（０．００４ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（０．００５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及び２ｍｇのＤＰＭＡ誘導体をバイアルに入れた。次に、バイアルを密封し、ＣＯを１０分間流した。バイアルに１ｍＬの食塩水中のＮａ９９ｍＴｃＯ４−を添加した。最後に、溶液を１００℃まで３０分間加熱した。冷却後、次に、反応生成物を溶出するためにメタノールを使用し、Ｖｙｄａｃ  Ｃ１８（５ｍｍ、２５ｃｍ）のカラムによってＨＰＬＣで反応物の純度をチェックした。
【０２８７】
あるいは、「２ポット」合成を実行することができ、ここで［９９ｍＴｃ（ＯＨ２）３（ＣＯ）３］＋の形成後にＤＰＭＡ誘導体を添加した。冷却後に０．３ｍＬの１ＭのＰＢＳ溶液を添加し（ｐＨ７．４）、その結果、［９９ｍＴｃ（ＯＨ２）３（ＣＯ）３］＋が安定して形成された。次に、このＴｃ（Ｉ）トリカルボニル核種をＤＰＭＡ誘導体とともに７５℃で３０分間加熱し、９９ｍＴｃ−ＤＰＭＡ錯体を形成した。次に、反応生成物を溶出するためにメタノールを使用し、Ｖｙｄａｃ  Ｃ１８（５ｍｍ、２５ｃｍ）のカラムによってＨＰＬＣで反応生成物の純度をチェックした。反応の融通性によって、様々な生物学的感受性ＤＰＭＡ誘導体化配位子の反応を、理想化された条件で維持することができる。
【０２８８】
実施例５：ＳＡＡＣ配位子の調製。ＳＡＡＣ配位子の調製に使用した化学的性質は、以上で述べたように還元的アルキル化反応の使用に基づいていた。化合物は、カラムクロマトグラフィによって精製し、純粋な基本型ＳＡＡＣ構造、（ジピリジル）リジン（ＤｐＫ）、（ジチアゾール）リジン（ＤＴＫ）、（ピリジルアミン）一酢酸リジン（ＰＡＭＡＫ）、及びジフェノールリジン（ジフェノールＫ）を生じることができる。ＳＡＡＣのペプチド配列への取り込み、又は小分子への結合は、ＳＡＡＣのカルボン酸又はアミン官能基への標準的なアミド結合カップリングによって達成される。
【０２８９】
実施例６：ＳＡＡＣ（９９ｍＴｃ−ＳＡＡＣ錯体）の放射性標識。ＳＡＡＣ配位子の放射性標識は、同様の方法を使用して遊離アミノ酸上で、又は適切にＮ保護したアミノ酸誘導体として実行することができ、ＳＡＡＣ配位子の調製の容易さ及びその設計の融通性を示す。９９ｍＴｃ（Ｉ）（ＣＯ）３＋の放射性標識は、２ステップで達成し、市販のＩｓｏＬｉｎｋ（商標）キット（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）を使用して、［９９ｍＴｃ（ＣＯ）３（Ｈ２Ｏ）３］＋中間体を形成し、これが０．５ｍＬのアセトニトリル中の適切なＳＡＡＣ（１×１０−４Ｍ）と反応した。密封したバイアルを７５℃で３０分間加熱した。冷却した後、Ｖｙｄａｃ  Ｃ１８（４．６ｍｍ、２５ｃｍ）のカラムを使用し、ＨＰＬＣを介して反応生成物の純度を分析した。Ｃ１８高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）により放射化学的純度（ＲＣＰ）を測定し、８５％であることが示された。初期結果は、特定の場合では１０−６Ｍしかない濃度で放射性標識を示したが、放射化学収率（ＲＣＹ）は高くて５５％未満であった。
【０２９０】
実施例７：錯体の安定性：９９ｍＴｃ負荷実験。システイン及びヒスチジンの負荷に対して、ＨＰＬＣで錯体の安定性を経時分析した。生成物（担体なし）は、３７℃でｐＨ＝７．２のリン酸緩衝液（ＰＢＳ）中で１８時間、１００ｍＭのシステイン又は１００ｍＭのヒスチジンでインキュベートしてもＨＰＬＣ分析で減少は示されなかった。９９ｍＴｃ−ＳＡＡＣ錯体は、ＤｐＫ、ＤＴＫ及びＰＡＭＡＫキレーターについて、過度のヒスチジン及びシステイン負荷に対して１８時間以上３７℃で安定していたが、陰イオン錯体９９ｍＴｃ−ジフェノールＫは安定性がはるかに低かった。
【０２９１】
実施例８：ペプチドの合成及び特徴付け。ペプチドは、カップリング剤としてｐ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）を使用し、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ  ３４８  Ω  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒで調製する。Ｆｍｏｃ保護キレート、又は臭化物塩としてその有機金属錯体をＤＭＦに溶解させ、約４倍過剰な配位子を使用して成長中のペプチド鎖に結合する。完全な転化を与えるための結合ステップの継続時間は、反応混合物から採取した樹脂のサンプルを、ニンヒドリン含有溶液に曝すことによって求められる。両方のケースでアミンからアミドへの転化を完了する時間は、天然アミノ酸誘導体に使用する条件と同一である。その結果、標準的なペプチドカップリングプロトコルを変更する必要はない。ペプチドは、エタンジチオール（ＥＤＴ、２％）、水（２％）及びトリイソプロピルシラン（ＴＩＳ、２％）を含有するＴＦＡ溶液を使用して樹脂から分割される。メチオニンが存在するので、チオエーテルがスルホキシドに酸化するのを回避するために、酸素を除外し、新たに蒸留したＥＤＴを使用することが必要である。低温エーテルでの粉砕によって、ペプチドＴＦＡ塩の析出が生じる。その結果の固体を遠心分離で収集し、低温エーテルで洗浄する。蒸留水に溶解し、凍結乾燥した後、化合物を固体として回収する。
【０２９２】
実施例９：正常なラットの組織分布の研究。正常なラットの組織分布の研究を、オスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットのグループ（ｎ＝４／グループ、それぞれ１８０〜２００グラム）で注入後５、３０、６０、及び１２０分に［９９ｍＴｃ（ＣＯ）３｛η３−（ＤＰＫ）｝］、［Ｔｃ（ＣＯ）３｛η３−（ＤＴＫ）｝］及び［Ｔｃ（ＣＯ）３｛η３−（ＰＡＭＡＫ）｝］で実行した。化合物を食塩水に入れて（１０μＣｉ／１００μｌ）尾の静脈を介して注入した。選択された組織からのクリアランスを表５に示す。３つのＳＡＡＣ配位子、すなわち、［９９ｍＴｃ（ＣＯ）３｛η３−（ＤＰＫ）｝］、［Ｔｃ（ＣＯ）３｛η３−（ＤＴＫ）｝］及び［Ｔｃ（ＣＯ）３｛η３−（ＰＡＭＡＫ）｝］はそれぞれ、腎臓及び肝臓で有意に異なる薬物動態学的プロファイル及びクリアランスパターンを呈した。［Ｔｃ（ＣＯ）３｛η３−（ＤＴＫ）｝］は、［９９ｍＴｃ（ＣＯ）３｛η３−（ＤＰＫ）｝］又は［Ｔｃ（ＣＯ）３｛η３−（ＰＡＭＡＫ）｝］のいずれよりも血液からゆっくり消失した。３つのＳＡＡＣ配位子はすべて、胃腸（ＧＩ）管における蓄積及び保持が非常に高かった。これらのデータは、一般に、親油性置換を有するＳＡＡＣ配位子は高い肝胆汁排出を呈することを示す。親水性ＳＡＡＣ配位子の設計は、錯体の親油性を緩和し、肝臓及びＧＩのクリアランスに対して腎臓のクリアランスを潜在的に優先することによって薬物動態学を変更することができる。このような結果は、望ましい薬物動態学的特性を有する、臨床的に関連のある分子撮像放射性医薬品の開発を容易にすることができる。
【表５】
2014240394.tif 000121
【０２９３】
実施例１０：ＡＲ４２Ｊ担癌マウスのＳＡＡＣ及びＤＯＴＡソマトスタチンの薬物動態学的特性の評価。ＳＡＡＣ  ＤｐＫを、Ｔｙｒ−３−オクトレオチドのＮ末端、ソマトスタチン受容体ＩＩ（ＳＳＴＲＩＩ）選択的ペプチドアゴニストに組み込んだ。ＳＡＡＣ  ＤｐＫを、ＡＲ４２Ｊ異種移植片を担持するマウスにおける組織分布、腫瘍の取り込み及び保持、クリアランス、及び排出経路に関して、１１１Ｉｎ−ＤＯＴＡ−Ｔｙｒ−３−オクトレオチド、すなわち、カルチノイド及び他の神経内分泌腫瘍検出用撮像剤と比較した。結果を図１に示す。９９ｍＴｃ−ＤｐＫ−Ｔｙｒ−３−オクトレオチド及び１１１Ｉｎ−ＤＯＴＡ−Ｔｙｒ−３−オクトレオチドは両方とも、腫瘍及び膵臓のような標的組織内の取り込み及び保持を示しているが、肝臓及び胃腸の９９ｍＴｃ−ＤｐＫ−Ｔｙｒ−３−オクトレオチドの取り込みは１１１Ｉｎ−ＤＯＴＡ−Ｔｙｒ−３−オクトレオチドより有意に多い。この結果は、ラットにキレーターのみで得たデータと同様であり、それにより腎クリアランスを優先する薬物動態学的プロファイルを有するＳＡＡＣ配位子の開発の必要性が強調される。
【０２９４】
実施例１１：Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける様々な例示的配位子の９９ｍＴｃ錯体。データを表６に提示する。
【表６−１】
2014240394.tif 000122
【表６−２】
2014240394.tif 000123
【０２９５】
実施例１２：炭酸脱水酵素活性の選択的阻害。化合物を、炭酸脱水イソ酵素ＩＩ及びＩＸをin vitroで阻害するその能力について試験した。精製したヒト酵素はＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（ミネソタ州ミネアポリス）から得た。ＣＡ−ＩＩ及びＣＡ−ＩＸの阻害定数（Ｋｉ）を、Ｐｏｃｋｅｒ及びＳｔｏｎｅの方法で測定した。様々な炭酸脱水イソ酵素で触媒下での４−ニトロフェニルアセテート加水分解の初速度を、分光光度計で４００ｎｍにて測定した。無水アセトニトリル中で基質の溶液（１×１０−２〜１×１０−６Ｍ）を調製した。実験条件（９ｍＭのトリスＨＣｌ、８１ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．４、２５℃）で加水分解によって形成された４−ニトロフェノラートについて、１８，０００Ｍ−１・ｃｍ−１のモル吸光係数を使用した。酵素濃度は、ＣＡ−ＩＸは１００ｎＭ、ＣＡ−ＩＩは３０ｎＭであった。添加した酵素がない状態で測定した非酵素の加水分解速度を、観察した速度から引いた。阻害剤の原液は、１０〜２０％のＤＭＳＯ（酵素活性を阻害しない）を含む脱イオン水で作成した。阻害剤の希釈溶液を酵素溶液に添加し、１０分間プレインキュベートして、基質を添加する前にＥ−Ｉ錯体が形成できるようにした。全分析試験に、正の対照としてアセタゾールアミドを含めた。幾つかの実施例の結果を表７に提示する。
【表７】
2014240394.tif 000124
【０２９６】
実施例１３：化合物２２の組織分布研究。ＨｅＬａ異種移植マウスで、化合物２２−Ｒｅの９９ｍＴｃ類似キレートで組織分布データを得た。データを図２に示す。
【０２９７】
実施例１４：化合物１６の組織分布研究。ＨｅＬａ異種移植マウスで、９９ｍＴｃキレート類似化合物１６−Ｒｅで組織分布データを得た。データを図９に示す。
【０２９８】
実施例１５：セプラーゼ＋／−細胞に対する化合物８０及び化合物４８−Ｒｅの飽和結合について、飽和結合実験を実施した。結果を図４にグラフで示す。１２３Ｉ−標識付き化合物８０は以下の構造を有する。
【化１０２】
2014240394.tif 000125
【０２９９】
実施例１６：セプラーゼ酵素を分析評価し、幾つかの化合物の結果を表８に示す。
【表８】
2014240394.tif 000126
【０３００】
実施例１７：正常なマウスで、化合物４８−ＲｅのＴｃキレート類似体で組織分布データを得た。結果を図３に示す。
【０３０１】
実施例１８：ＦａＤｕ異種移植マウスで、１２３Ｉ−化合物８０に関する組織分布データを得て、（％ＩＤ／ｇ）で表した。結果を図５に示す。
【０３０２】
実施例１９：ＦａＤｕ、Ｈ２２（＋）及びＨ１７（−）異種移植マウスの１２３Ｉ−化合物８０に関する組織分布データ（％ＩＤ／ｇ）の比較を、それぞれ図６、図７及び図８に示す。データは、遮断して１時間で得た。
【０３０３】
実施例２０：ＨｅＬａ異種移植マウスで、化合物２６−Ｒｅ（すなわち、２６−Ｔｃ）の９９ｍＴｃキレート類似体で、組織分布データを得た。データを図１０に示す。
【０３０４】
実施例２１：Ｔｃ−ＰＳＭＡ錯体の遊離配位子の幾つかの例について、ＩＣ５０値を測定し、表９に示す。
【表９】
2014240394.tif 000127
【０３０５】
実施例２２：ＬＮＣａｐ異種移植マウスで、化合物３６の組織分布データの比較を％ＩＤ／ｇで表し、図１２に示す。
【０３０６】
実施例２３：ＬＮＣａＰ異種移植マウスで、化合物８５、７６−Ｒｅ、７７−Ｒｅ、７８−Ｒｅ、３３−Ｒｅ及び３６−Ｒｅの組織分布データの比較を図１３に示す。１２３Ｉ標識付き化合物８５は２−｛３−［１−カルボキシ−５−（４−ヨード−ベンジルアミノ）−ペンチル］−ウレイド｝−ペンタンジオン酸である。
【化１０３】
2014240394.tif 000128
【０３０７】
下表（表１０）は、式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ及びＸの化合物のリストであり、これは通常、上記方法を使用して得ることができる。これらの化合物は、以上で例示したものと同様の特性及び活性を呈すると予想される。
【表１０−１】
2014240394.tif 000129
【表１０−２】
2014240394.tif 000130
【表１０−３】
2014240394.tif 000131
【表１０−４】
2014240394.tif 000132
【０３０８】
均等物
特定の実施形態を図示し、説明してきたが、添付の特許請求の範囲で定義されるようなより広義の態様における技術から逸脱することなく、当技術分野の通常の技術に従って、変更及び修正をできることを理解されたい。
【０３０９】
本開示は、本出願で述べた特定の実施形態によって制限されるものではない。当業者には明白なように、その精神及び範囲から逸脱することなく、多くの変更及び変形が可能である。本明細書で列挙されているものに加えて、開示の範囲内にある機能的に同等の方法及び組成物が、以上の説明から当業者には明白になる。このような修正及び変形は、特許請求の範囲に入るものとする。本開示は、特許請求の範囲、及びこのような請求項によって資格を与えられた均等物の全範囲によってのみ限定される。本開示は、特定の方法、試薬、化合物、組成物又は生物学的構造に限定されず、これが言うまでもなく変化できることを理解されたい。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、限定するものではないことも理解されたい。
【０３１０】
また、マーカッシュグループに関して開示の特徴又は態様を述べる場合、その開示はマーカッシュグループの個々のメンバ又はメンバのサブグループに関しても述べられることが、当業者には認識される。
【０３１１】
当業者には理解されるように、いかなる意味でも、特に書面による説明の提供に関して、本明細書で開示された範囲はすべて、任意かつすべての可能な部分範囲及びその部分範囲の組合せも含む。列挙されたいかなる範囲も、同じ範囲を少なくとも均等の２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分割することを十分に説明し、それを可能にすると容易に認識することができる。非限定的な例として、本明細書で検討した各範囲は、下位３分の１、中位３分の１及び上位３分の１などに容易に分割することができる。も当業者に理解されるように、「最大」、「少なくとも」、「より大きい」、「未満」などの言語はすべて、列挙された数を含み、以上で検討したように後で部分範囲に分割することができる範囲を指す。最後に、当業者に理解されるように、ある範囲は個々の数をそれぞれ含む。
【０３１２】
本明細書で言及されたすべての出版物、特許出願、発行された特許、又は他の文書は、個々の各出版物、特許出願、発行された特許、又は他の文書が参照により全体が特に個別に組み込まれたかのように、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれた文章に含まれる定義は、本開示の定義と矛盾する場合は除外される。
【０３１３】
他の実施形態は、添付の特許請求の範囲に記載されている。
【図１】
2014240394.tif 000146
【図２】
2014240394.tif 000147
【図３】
2014240394.tif 000148
【図４】
2014240394.tif 000149
【図５】
2014240394.tif 000150
【図６】
2014240394.tif 000151
【図７】
2014240394.tif 000152
【図８】
2014240394.tif 000153
【図９】
2014240394.tif 000154
【図１０】
2014240394.tif 000155
【図１１】
2014240394.tif 000156
【図１２】
2014240394.tif 000157
【図１３】
2014240394.tif 000158
【手続補正書】
【提出日】平成26年7月18日(2014.7.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下式
【化１】
2014240394.tif 000159
（式中、
Ｒは、Ｈ、又は置換又は非置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、アルキルケト、アミノアルコキシアルキル、ボラートアルキル、ホスホン酸アルキル、ホスフィン酸アルキル、（ＣＨ２）３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ）ＮＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２（ＣＨ）ＮＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＣ）（ＣＨ２）２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨＣＨ）（ＣＨ２）２ＣＨＮＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）２（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）ＣＨＮＨ２ＣＯ２Ｈ又は（ＣＨ２）（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）２ＣＨＮＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＯ２Ｈ）２、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、又は−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈであって、ｘが３〜９の整数（３と９を含む）であり、
Ｒｔが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、アンモニウムイオン、又はアルカリ又はアルカリ土類金属イオンであり、
Ｒ８０は、出現毎に独立にカルボキシアルデヒド、カルボン酸塩、カルボキシアミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＯＣＨ３）２、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｄＣ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、（ＣＨ２）ｄＢ（ＯＨ）２、糖類、リボ核酸、又は（デオキシ）リボ核酸であり、
ｄは、０〜１２の範囲の整数（０と１２を含む）であり、
ｍは、０〜６の範囲の整数（０と６を含む）であり、
ｎは、０〜６の範囲の整数（０と６を含む）であり、
Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８５及びＲ８６は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、又は置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸塩、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エーテル、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アリールエーテル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、尿素、チオ尿素、−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０、（ＣＨ２）ｄ（ＣＯ２Ｈ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＯＣＨ３）２、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、（ＣＨ２）ｄＢ（ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０、（ＣＨ２）ｄＲ８７又は−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８８であり、
Ｒ８７及びＲ８８は、それぞれ独立に１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、テトラゾール、オキサゾール、アジリジン、トリアゾール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ヒドロキサム酸、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、チオール、チオエーテル、多糖類、糖類、ヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドである。）
で表される化合物。
【請求項２】
Ｒが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、又は−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈであり、ｘが３〜９の整数（３と９を含む）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ８２又はＲ８３のうち少なくとも１つが親水基であるか、又はＲ８５又はＲ８６のうち少なくとも１つが親水基であるか、又はＲ８２又はＲ８３のうち少なくとも１つ及びＲ８５又はＲ８６のうち少なくとも１つが親水基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが、Ｈ、ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（ＯＣＨ３）２、ＣＨ２（１８−クラウン−６）、ＣＨ２（１５−クラウン−５）、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ）（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＰｈ（ＳＯ２ＮＨ２）、（ＣＨ２）ｄＰ（Ｏ）ＯＨ２、（ＣＨ２）ｄＯＣＨ２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮＨＣＨ２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）ｄＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ）Ｐｈ（ＳＯ２ＮＨ２）、（ＣＨ２）ｄＣ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄＢ（ＯＨ）３、（ＣＨ２）ｄ（トリアゾール）、（ＣＨ２）ｄ（チオール）、（ＣＨ２）ｄ（チオエーテル）、（ＣＨ２）ｄ（チアゾール）、（ＣＨ２）ｄ（テトラゾール）、（ＣＨ２）ｄ（糖類）、（ＣＨ２）ｄ（ピラゾール）、（ＣＨ２）ｄ（多糖類）、（ＣＨ２）ｄ（ホスホン酸塩）、（ＣＨ２）ｄ（ホスフィン酸塩）、（ＣＨ２）ｄ（オキサゾール）、（ＣＨ２）ｄ（オリゴヌクレオチド）、（ＣＨ２）ｄ（ヌクレオチド）、（ＣＨ２）ｄ（イミダゾール）、（ＣＨ２）ｄ（ヒドロキサム酸）、（ＣＨ２）ｄ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄ（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄ（アジリジン）、（ＣＨ２）ｄＯＨ、（ＣＨ２）ｄＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（Ｃ≡Ｃ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８５及びＲ８６が、それぞれ独立にＨ，Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（ＯＣＨ３）２、ＣＨ２（１８−クラウン−６）、ＣＨ２（１５−クラウン−５）、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ）（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＰｈ（ＳＯ２ＮＨ２）、（ＣＨ２）ｄＰ（Ｏ）ＯＨ２、（ＣＨ２）ｄＯＣＨ２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮＨＣＨ２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）ｄＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ）Ｐｈ（ＳＯ２ＮＨ２）、（ＣＨ２）ｄＣ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄＢ（ＯＨ）３、（ＣＨ２）ｄ（トリアゾール）、（ＣＨ２）ｄ（チオール）、（ＣＨ２）ｄ（チオエーテル）、（ＣＨ２）ｄ（チアゾール）、（ＣＨ２）ｄ（テトラゾール）、（ＣＨ２）ｄ（糖類）、（ＣＨ２）ｄ（ピラゾール）、（ＣＨ２）ｄ（多糖類）、（ＣＨ２）ｄ（ホスホン酸塩）、（ＣＨ２）ｄ（ホスフィン酸塩）、（ＣＨ２）ｄ（オキサゾール）、（ＣＨ２）ｄ（オリゴヌクレオチド）、（ＣＨ２）ｄ（ヌクレオチド）、（ＣＨ２）ｄ（イミダゾール）、（ＣＨ２）ｄ（ヒドロキサム酸）、（ＣＨ２）ｄ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄ（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄ（アジリジン）、（ＣＨ２）ｄＯＨ、（ＣＨ２）ｄＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（Ｃ≡Ｃ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈであり、
ｄが、それぞれ独立に０〜６の範囲の整数（０と６を含む）である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８５及びＲ８６がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒｔが、独立にＨ又はｔｅｒｔ−ブチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
以下式
【化２】
2014240394.tif 000160
【化３】
2014240394.tif 000161
【化４】
2014240394.tif 000162
【化５】
2014240394.tif 000163
【化６】
2014240394.tif 000164
又は、
【化７】
2014240394.tif 000165
で表される請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
放射性核種及び請求項１に記載の化合物を含む錯体であって、
前記放射性核種が、テクネチウム、レニウム、コバルト、モリブデン、ルテニウム、インジウム、ルテチウム、ガリウム、イットリウム、又は鉄である、錯体。
【請求項９】
前記放射性核種が、テクネチウム又はレニウムである、請求項８に記載の錯体。
【請求項１０】
以下式
【化８】
2014240394.tif 000166
【化９】
2014240394.tif 000167
又は、
【化１０】
2014240394.tif 000168
で表される請求項９の錯体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
別の態様では、式Ｖの化合物を提供する。
【化１５】
2014240394.tif 000169
式中、ＲはＨ、又は置換又は非置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、アルキルケト、アミノアルコキシアルキル、ボラートアルキル、ホスホン酸アルキル、ホスフィン酸アルキル、（ＣＨ２）４ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ）ＮＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２（ＣＨ）ＮＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＣ）（ＣＨ２）２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨＣＨ）（ＣＨ２）２ＣＨＮＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）２（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）ＣＨＮＨ２ＣＯ２Ｈ又は（ＣＨ２）（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）２ＣＨＮＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＯ２Ｈ）２、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０、又はアミノ酸ラジカルであり、Ｒ８０は発現毎に独立にカルボキシアルデヒド、カルボン酸塩、カルボキシアミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＯＣＨ３）２、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｄＣ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、（ＣＨ２）ｄＢ（ＯＨ）２、ペプチド、糖類、リボ核酸、（デオキシ）リボ核酸、又はＧタンパク質共役型受容体、オキソ還元酵素、転移酵素、加水分解酵素、リガーゼ、オソメラーゼ、リガーゼ、ＧＰＣＲ、直接配位子ゲートチャネル受容体、サイトカイン受容体、インテグリン受容体、チロシンキナーゼ関連受容体、核受容体、ペプチド受容体、膜貫通型受容体、転写因子、骨格細胞タンパク質、構造タンパク質又は信号タンパク質の配位子であり、ｄは０〜１２の範囲の整数であり、ｍは０〜６の範囲の整数であり、ｎは０〜６の範囲の整数であり、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４、Ｒ８５及びＲ８６は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、又は置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エーテル、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アリールエーテル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、尿素、チオ尿素、−（ＣＨ２）ｄＲ８０、（ＣＨ２）ｄ（ＣＯ２Ｈ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＯＣＨ３）２、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、（ＣＨ２）ｄＢ（ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０、（ＣＨ２）ｄＲ８７又は−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８８であり、Ｒ８７及びＲ８８は、それぞれ独立に１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、テトラゾール、オキサゾール、アジリジン、トリアゾール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ヒドロキサム酸、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、チオール、チオエーテル、多糖類、糖類、ヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドである。幾つかの実施形態では、式Ｖの化合物は、Ｒ８１、Ｒ８２又はＲ８３のうち少なくとも１つが親水基であるという条件に従う。幾つかの実施形態では、式Ｖの化合物はＲ８４、Ｒ８５又はＲ８６のうち少なくとも１つが親水基であるという条件に従う。幾つかの実施形態では、式Ｖの化合物はＲ８１、Ｒ８２又はＲ８３のうち少なくとも１つが親水基であり、Ｒ８４、Ｒ８５又はＲ８６のうち少なくとも１つが親水基であるという条件に従う。幾つかの実施形態では、式Ｖの化合物はＲ８１及びＲ８４のうち少なくとも１つが親水基であるという条件に従う。幾つかの実施形態では、親水基はエーテル、アルコキシアラルキル、カルボン酸塩、アルコール又はアミドである。幾つかの実施形態では、式Ｖの化合物はＲ８１、Ｒ８２又はＲ８３のうち少なくとも１つが親水基であるという条件に従う。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１３】
他の実施形態は、添付の特許請求の範囲に記載されている。
なお、原出願（特願２０１１−５３９７５２号、ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６６８３２）の出願当初の特許請求の範囲は以下の通りである。
〔請求項１〕（ａ）式（Ｉ）
【化１０４】
2014240394.tif 000170
（式中、
Ｒは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０、又はアミノ酸ラジカルであり、
Ｒ８０は、出現毎に独立にカルボキシアルデヒド、カルボン酸塩、カルボキシアミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、糖類、リボ核酸、（デオキシ）リボ核酸、又はＧタンパク質共役型受容体、オキソ還元酵素、転移酵素、加水分解酵素、リガーゼ、オソメラーゼ、リガーゼ、ＧＰＣＲ、直接配位子ゲートチャネル受容体、サイトカイン受容体、インテグリン受容体、チロシンキナーゼ関連受容体、核受容体、ペプチド受容体、膜貫通型受容体、転写因子、骨格細胞タンパク質、構造タンパク質又は信号タンパク質の配位子であり、
ｄは、０〜１２の範囲の整数（０と１２を含む）であり、
ｍは、０〜６の範囲の整数（０と６を含む）であり、
ｎは、０〜６の範囲の整数（０と６を含む）であり、
Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６及びＲ７７は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸塩、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、尿素、チオ尿素、又は−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０であり、
但し、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、又はＲ７３のうち少なくとも１つは水素ではなく、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６又はＲ７７のうち少なくとも１つは水素ではない。）、
（ｂ）式（ＩＩ）
【化１０５】
2014240394.tif 000171
（式中、
Ｒは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０、又はアミノ酸ラジカルであり、
Ｒ８０は、出現毎に独立にカルボキシアルデヒド、カルボン酸塩、カルボキシアミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、糖類、リボ核酸、（デオキシ）リボ核酸、又はＧタンパク質共役型受容体、オキソ還元酵素、転移酵素、加水分解酵素、リガーゼ、オソメラーゼ、リガーゼ、ＧＰＣＲ、直接配位子ゲートチャネル受容体、サイトカイン受容体、インテグリン受容体、チロシンキナーゼ関連受容体、核受容体、ペプチド受容体、膜貫通型受容体、転写因子、骨格細胞タンパク質、構造タンパク質又は信号タンパク質の配位子であり、
ｄは、０〜１２の範囲の整数（０と１２を含む）であり、
ｍは、０〜６の範囲の整数（０と６を含む）であり、
ｎは、０〜６の範囲の整数（０と６を含む）であり、
Ｚは、チオアルキル、カルボン酸塩、２−（カルボキシ）アリール、２−（カルボキシ）ヘテロアリール、２−（ヒドロキシ）アリール、２−（ヒドロキシ）ヘテロアリール、２−（チオール）アリール、又は２−（チオール）ヘテロアリールであり、
Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２及びＲ７３は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸塩、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、尿素、チオ尿素、又は−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０であり、
但し、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、及びＲ７３のうち少なくとも１つは水素ではなく、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６及びＲ７７のうち少なくとも１つは水素ではない。）、
（ｃ）式（ＩＩＩ）
【化１０６】
2014240394.tif 000172
（式中、
Ｒは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０、又はアミノ酸ラジカルであり、
Ｒ８０は、出現毎に独立にカルボキシアルデヒド、カルボン酸塩、カルボキシアミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、糖類、リボ核酸、（デオキシ）リボ核酸、又はＧタンパク質共役型受容体、オキソ還元酵素、転移酵素、加水分解酵素、リガーゼ、オソメラーゼ、リガーゼ、ＧＰＣＲ、直接配位子ゲートチャネル受容体、サイトカイン受容体、インテグリン受容体、チロシンキナーゼ関連受容体、核受容体、ペプチド受容体、膜貫通型受容体、転写因子、骨格細胞タンパク質、構造タンパク質又は信号タンパク質の配位子であり、
ｄは、０〜１２の範囲の整数（０と１２を含む）であり、
ｍは、０〜６の範囲の整数（０と６を含む）であり、
ｎは、０〜６の範囲の整数（０と６を含む）であり、
Ｄは、下式のいずれかであり、
【化１０７】
2014240394.tif 000173
Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６及びＲ７７は、個々の出現毎に独立に水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸塩、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、尿素、チオ尿素又は−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０である。）、
（ｄ）式（ＩＶ）
【化１０８】
2014240394.tif 000174
（式中、
Ｒは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０、又はアミノ酸ラジカルであり、
Ｒ８０は、出現毎に独立にカルボキシアルデヒド、カルボン酸塩、カルボキシアミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、糖類、リボ核酸、（デオキシ）リボ核酸、又はＧタンパク質共役型受容体、オキソ還元酵素、転移酵素、加水分解酵素、リガーゼ、オソメラーゼ、リガーゼ、ＧＰＣＲ、直接配位子ゲートチャネル受容体、サイトカイン受容体、インテグリン受容体、チロシンキナーゼ関連受容体、核受容体、ペプチド受容体、膜貫通型受容体、転写因子、骨格細胞タンパク質、構造タンパク質又は信号タンパク質の配位子であり、
ｄは、０〜１２の範囲の整数（０と１２を含む）であり、
ｍは、０〜６の範囲の整数（０と６を含む）であり、
ｎは、０〜６の範囲の整数（０と６を含む）であり、
Ｚは、チオアルキル、カルボン酸塩、２−（カルボキシ）アリール、２−（カルボキシ）ヘテロアリール、２−（ヒドロキシ）アリール、２−（ヒドロキシ）ヘテロアリール、２−（チオール）アリール又は２−（チオール）ヘテロアリールであり、
Ｄは、下式のいずれかであり、
【化１０９】
2014240394.tif 000175
Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６及びＲ７７は、個々の出現毎に独立に水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸塩、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、尿素、チオ尿素、又は−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０である。）、
（ｅ）式（Ｖ）
【化１１０】
2014240394.tif 000176
（式中、
Ｒは、Ｈ、又は置換又は非置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、アルキルケト、アミノアルコキシアルキル、ボラートアルキル、ホスホン酸アルキル、ホスフィン酸アルキル、（ＣＨ２）４ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ）ＮＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２（ＣＨ）ＮＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＣ）（ＣＨ２）２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨＣＨ）（ＣＨ２）２ＣＨＮＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）２（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）ＣＨＮＨ２ＣＯ２Ｈ又は（ＣＨ２）（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）２ＣＨＮＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＯ２Ｈ）２、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０、又はアミノ酸ラジカルであり、
Ｒ８０は、発現毎に独立にカルボキシアルデヒド、カルボン酸塩、カルボキシアミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＯＣＨ３）２、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｄＣ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、（ＣＨ２）ｄＢ（ＯＨ）２、ペプチド、糖類、リボ核酸、（デオキシ）リボ核酸、又はＧタンパク質共役型受容体、オキソ還元酵素、転移酵素、加水分解酵素、リガーゼ、オソメラーゼ、リガーゼ、ＧＰＣＲ、直接配位子ゲートチャネル受容体、サイトカイン受容体、インテグリン受容体、チロシンキナーゼ関連受容体、核受容体、ペプチド受容体、膜貫通型受容体、転写因子、骨格細胞タンパク質、構造タンパク質又は信号タンパク質の配位子であり、
ｄは、０〜１２の範囲の整数（０と１２を含む）であり、
ｍは、０〜６の範囲の整数（０と６を含む）であり、
ｎは、０〜６の範囲の整数（０と６を含む）であり、
Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４、Ｒ８５及びＲ８６は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、又は置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸塩、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エーテル、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アリールエーテル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、尿素、チオ尿素、−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０、（ＣＨ２）ｄ（ＣＯ２Ｈ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＯＣＨ３）２、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、（ＣＨ２）ｄＢ（ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０、（ＣＨ２）ｄＲ８７又は−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８８であり、
Ｒ８７及びＲ８８は、それぞれ独立に１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、テトラゾール、オキサゾール、アジリジン、トリアゾール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ヒドロキサム酸、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、チオール、チオエーテル、多糖類、糖類、ヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドである。）又は
（ｆ）式（ＶＩ）
【化１１１】
2014240394.tif 000177
（式中、
Ｒは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、アルキルケト、アミノアルコキシルアルキル、ボラートアルキル、ホスホン酸アルキル、ホスフィン酸アルキル、（ＣＨ２）４ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ）ＮＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２（ＣＨ）ＮＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＣ）（ＣＨ２）２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨＣＨ）（ＣＨ２）２ＣＨＮＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）２（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）ＣＨＮＨ２ＣＯ２Ｈ又は（ＣＨ２）（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）２ＣＨＮＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＯ２Ｈ）２、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０又はアミノ酸ラジカルであり、
Ｒ８０は、出現毎に独立にカルボキシアルデヒド、カルボン酸塩、カルボキシアミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＯＣＨ３）２、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｄＣ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、（ＣＨ２）ｄＢ（ＯＨ）２、ペプチド、糖類、リボ核酸、（デオキシ）リボ核酸、又はＧタンパク質共役型受容体、オキソ還元酵素、転移酵素、加水分解酵素、リガーゼ、オソメラーゼ、リガーゼ、ＧＰＣＲ、直接配位子ゲートチャネル受容体、サイトカイン受容体、インテグリン受容体、チロシンキナーゼ関連受容体、核受容体、ペプチド受容体、膜貫通型受容体、転写因子、骨格細胞タンパク質、構造タンパク質又は信号タンパク質の配位子であり、
ｄは、０〜１２の範囲の整数（０と１２を含む）であり、
ｍは、０〜６の範囲の整数（０と６を含む）であり、
ｎは、０〜６の範囲の整数（０と６を含む）であり、
Ｚは、置換又は非置換チオアルキル、カルボン酸塩、カルボキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、（アミノ酸）、（アミノ酸）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、２−（カルボキシ）アリール、２−（カルボキシ）ヘテロアリール、２−（ヒドロキシ）アリール、２−（ヒドロキシ）ヘテロアリール、２−（チオール）アリール、２−ピロリジンボロン酸又は２−（チオール）ヘテロアリールであり、
Ｒ８１、Ｒ８２及びＲ８３は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸塩、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エーテル、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アリールエーテル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、尿素、チオ尿素、−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０、（ＣＨ２）ｄ（ＣＯ２Ｈ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＯＣＨ３）２、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｄＣ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、（ＣＨ２）ｄＢ（ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０、（ＣＨ２）ｄＲ８７又は−（ＣＨ２）ｄＲ８８であり、
Ｒ８７及びＲ８８は、それぞれ独立にヘテロアリール、ヘテロシクリル、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、テトラゾール、オキサゾール、アジリジン、トリアゾール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ヒドロキサム酸、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、チオール、チオエーテル、多糖類、糖類、ヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドである。）
で表される化合物。
〔請求項２〕式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）において、ｍが１であり、ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
〔請求項３〕式（ＩＩ）、（ＩＶ）又は（ＶＩ）において、Ｚがカルボン酸塩である、請求項１に記載の化合物。
〔請求項４〕Ｚがカルボン酸塩であり、ｍが１であり、ｎが１である、請求項３に記載の化合物。
〔請求項５〕式（Ｉ）において、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２又はＲ７３のうち少なくとも１つがアミノであり、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６又はＲ７７のうち少なくとも１つがアミノ基である、請求項１に記載の化合物。
〔請求項６〕前記アミノ基が−Ｎ（Ｒ９０）２である、請求項５に記載の化合物。
〔請求項７〕−Ｎ（Ｒ９０）２が下式のいずれかである、請求項６に記載の化合物。
【化１１２】
2014240394.tif 000178
〔請求項８〕前記アミノ基が−Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項５に記載の化合物。
〔請求項９〕式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（ＶＩ）において、Ｒが−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０である、請求項１に記載の化合物。
〔請求項１０〕前記式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）において、ｍが１であり、ｎが１であり、Ｒが−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ８０である、請求項１に記載の化合物。
〔請求項１１〕式（Ｉ）、（ＩＩＩ）又は（Ｖ）において、Ｒがアミノ酸ラジカルである、請求項１に記載の化合物。
〔請求項１２〕前記アミノ酸ラジカルが、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、又は
−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈであり、
ｘが３〜９の整数（３と９を含む）である、
請求項１１に記載の化合物。
〔請求項１３〕Ｒ８１、Ｒ８２又はＲ８３のうち少なくとも１つが親水基であるか、又はＲ８４、Ｒ８５又はＲ８６のうち少なくとも１つが親水基であるか、又はＲ８１、Ｒ８２又はＲ８３のうち少なくとも１つ及びＲ８４、Ｒ８５又はのうち少なくとも１つが親水基である、請求項１の式（Ｖ）に記載の化合物。
〔請求項１４〕各親水基が、個々にエーテル、アルコキシアラルキル、カルボン酸塩、アルコール又はアミドである、請求項１３に記載の化合物。
〔請求項１５〕Ｒ８１、Ｒ８２又はＲ８３のうち少なくとも１つが親水基である、請求項１の式（ＶＩ）に記載の化合物。
〔請求項１６〕各親水基が、独立にエーテル、アルコキシアラルキル、カルボン酸塩、アルコール又はアミドである、請求項１３に記載の化合物。
〔請求項１７〕Ｒが、Ｈ、ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（ＯＣＨ３）２、ＣＨ２（１８−クラウン−６）、ＣＨ２（１５−クラウン−５）、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ）（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＰｈ（ＳＯ２ＮＨ２）、（ＣＨ２）ｄＰ（Ｏ）ＯＨ２、（ＣＨ２）ｄＯＣＨ２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮＨＣＨ２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）ｄＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ）Ｐｈ（ＳＯ２ＮＨ２）、（ＣＨ２）ｄＣ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄＢ（ＯＨ）３、（ＣＨ２）ｄ（トリアゾール）、（ＣＨ２）ｄ（チオール）、（ＣＨ２）ｄ（チオエーテル）、（ＣＨ２）ｄ（チアゾール）、（ＣＨ２）ｄ（テトラゾール）、（ＣＨ２）ｄ（糖類）、（ＣＨ２）ｄ（ピラゾール）、（ＣＨ２）ｄ（多糖類）、（ＣＨ２）ｄ（ホスホン酸塩）、（ＣＨ２）ｄ（ホスフィン酸塩）、（ＣＨ２）ｄ（オキサゾール）、（ＣＨ２）ｄ（オリゴヌクレオチド）、（ＣＨ２）ｄ（ヌクレオチド）、（ＣＨ２）ｄ（イミダゾール）、（ＣＨ２）ｄ（ヒドロキサム酸）、（ＣＨ２）ｄ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄ（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄ（アジリジン）、（ＣＨ２）ｄＯＨ、（ＣＨ２）ｄＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（Ｃ≡Ｃ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４、Ｒ８５及びＲ８６が、それぞれ独立にＨ，Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（ＯＣＨ３）２、ＣＨ２（１８−クラウン−６）、ＣＨ２（１５−クラウン−５）、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ）（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＰｈ（ＳＯ２ＮＨ２）、（ＣＨ２）ｄＰ（Ｏ）ＯＨ２、（ＣＨ２）ｄＯＣＨ２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮＨＣＨ２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）ｄＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ）Ｐｈ（ＳＯ２ＮＨ２）、（ＣＨ２）ｄＣ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄＢ（ＯＨ）３、（ＣＨ２）ｄ（トリアゾール）、（ＣＨ２）ｄ（チオール）、（ＣＨ２）ｄ（チオエーテル）、（ＣＨ２）ｄ（チアゾール）、（ＣＨ２）ｄ（テトラゾール）、（ＣＨ２）ｄ（糖類）、（ＣＨ２）ｄ（ピラゾール）、（ＣＨ２）ｄ（多糖類）、（ＣＨ２）ｄ（ホスホン酸塩）、（ＣＨ２）ｄ（ホスフィン酸塩）、（ＣＨ２）ｄ（オキサゾール）、（ＣＨ２）ｄ（オリゴヌクレオチド）、（ＣＨ２）ｄ（ヌクレオチド）、（ＣＨ２）ｄ（イミダゾール）、（ＣＨ２）ｄ（ヒドロキサム酸）、（ＣＨ２）ｄ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄ（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄ（アジリジン）、（ＣＨ２）ｄＯＨ、（ＣＨ２）ｄＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｄＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（Ｃ≡Ｃ）（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈであり、
ｄが、それぞれ独立に０〜６の範囲の整数（０と６を含む）である、
請求項１の式（Ｖ）に記載の化合物。
〔請求項１８〕下式のいずれか、
【化１１３】
2014240394.tif 000179
又は薬学的に許容可能な塩又はその溶媒和化合物であり、
式中、
Ｒｔが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、アンモニウムイオン、又はアルカリ又はアルカリ土類金属イオンであり、
Ｒ８４が、アルキルである、
請求項１又は１２の式（Ｖ）に記載の化合物。
〔請求項１９〕下式のいずれか、
【化１１４】
2014240394.tif 000180
又は薬学的に許容可能な塩又はその溶媒和化合物であり、
式中、
Ｒｔが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、アンモニウムイオン、又はアルカリ又はアルカリ土類金属イオンであり、
Ｒ８４が、アルキルである、
請求項１又は１２の式（Ｖ）に記載の化合物。
〔請求項２０〕Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８５及びＲ８６がＨである、請求項１９に記載の化合物。
〔請求項２１〕Ｒｖが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルである、請求項２０に記載の化合物。
〔請求項２２〕各Ｒｔが、独立にＨ又はｔｅｒｔ−ブチルである、請求項２０に記載の化合物。
〔請求項２３〕Ｙが請求項１の前記化合物のいずれか１つから誘導される、式Ｙ−ソマトスタチンの化合物。
〔請求項２４〕前記ソマトスタチンが、オクトレオチド又は３−Ｔｙｒ−オクトレオチドである、請求項２３に記載の化合物。
〔請求項２５〕Ｒが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈから誘導される、請求項２３又は２４に記載の化合物。
〔請求項２６〕Ｙが下式のいずれかであり、
【化１１５】
2014240394.tif 000181
Ｒｔが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、アンモニウムイオン、又はアルカリ又はアルカリ土類金属イオンである、請求項２５に記載の化合物。
〔請求項２７〕Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８５及びＲ８６がＨである、請求項２６に記載の化合物。
〔請求項２８〕放射性核種及び請求項１の前記化合物を含む錯体。
〔請求項２９〕前記放射性核種が、テクネチウム、レニウム、コバルト、モリブデン、ルテニウム、インジウム、ルテチウム、ガリウム、イットリウム、又は鉄である、請求項２８に記載の錯体。
〔請求項３０〕前記放射性核種が、テクネチウム又はレニウムである、請求項２９に記載の錯体。
【外国語明細書】
2014240394000001.pdf