(57)【要約】【課題】  骨接合のための生体適合性再吸収可能な複合体を提供する。【解決手段】  複合体は、複数の骨伝導性粒子の少なくとも一部を、ポリマーマトリックスの外面に露出する複数の流体通路を有する多孔質ポリマーマトリックス内に分散される骨伝導性粒子を含む。該複合体は、ポリマーマトリックス内に組み込まれる化学添加剤を更に含んでもよく、該化学添加剤は、ポリマーマトリックスの酸性、分解速度、融点、親水性、及び疎水性のうちの１つ又は２つ以上を改変するように構成される。該複合体を作製するための方法は、骨伝導性粒子をポリマー材料及び化学添加剤と混合して、混合物を形成することと、骨伝導性粒子をポリマー材料と結合させるように混合物を処理して、固体ユニットを作成することとを含む。【選択図】  図１Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨接合のための生体適合性再吸収可能な複合体であって、
多孔質ポリマーマトリックス内に分散される骨伝導性粒子であって、前記ポリマーマトリックスが、複数の前記骨伝導性粒子の少なくとも一部を前記ポリマーマトリックスの外面に露出する複数の流体通路を含む、骨伝導性粒子と、
前記ポリマーマトリックス内に組み込まれる化学添加剤であって、前記ポリマーマトリックスの酸性、分解速度、融点、親水性、及び疎水性のうちの１つ又は２つ以上を改変するように構成される、化学添加剤と、
を含む、複合体。
【請求項２】
前記複合体が、約４０℃〜約９０℃の温度で実質的に柔軟な状態であり、前記複合体が、約３７℃以下の温度で実質的に剛性の状態である、請求項１に記載の複合体。
【請求項３】
前記複合体が、化学反応を伴うことなく、前記実質的に柔軟な状態から前記実質的に剛性の状態に遷移するように構成される、請求項２に記載の複合体。
【請求項４】
前記骨伝導性粒子が、リン酸カルシウム、リン酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、シリカ系バイオガラス、又はそれらの混合物を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項５】
前記骨伝導性粒子が、β−リン酸三カルシウム又はヒドロキシアパタイトから本質的になる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項６】
前記ポリマーマトリックスが、ポリ−（ε）−カプロラクトン又は別のポリ（ヒドロキシカルボン酸）系ポリマーから本質的になる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項７】
前記ポリマーマトリックスが、前記骨伝導性粒子の外側表面に固着するポリマー粒子を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項８】
前記骨伝導性粒子の前記外側表面の一部が、前記ポリマー粒子によって被覆されない、請求項７に記載の複合体。
【請求項９】
前記骨伝導性粒子が、前記ポリマー粒子によって物理的に結合される、請求項７又は８に記載の複合体。
【請求項１０】
前記骨伝導性粒子が、前記ポリマーマトリックスの前記孔と流体連通している、請求項１〜９のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項１１】
前記ポリマーマトリックスが、前記複合体の重量の約５％〜約８０％を構成する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項１２】
前記ポリマーマトリックスが、前記複合体の重量の約１０％〜約５０％を構成する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項１３】
前記ポリマーマトリックスが、約２０％〜約８０％の多孔率を有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項１４】
前記骨伝導性粒子がそれぞれ、約０．５ｍｍ〜約５．６ｍｍの最大幅寸法を有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項１５】
前記化学添加剤が、前記複合体が植え込まれるときに、前記ポリマーマトリックス内に酸性環境を作成するように構成される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項１６】
前記化学添加剤が、前記複合体が植え込まれるときに、前記ポリマーマトリックスの前記分解速度を増加させるように構成される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項１７】
前記化学添加剤が、前記複合体が植え込まれるときに、前記ポリマーマトリックス内のエステル結合の切断を促進するように構成される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項１８】
前記化学添加剤が、酸性化合物を含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項１９】
前記酸性化合物が、乳酸、乳酸二量体、乳酸オリゴマー、カプリン酸単量体、カプリン酸二量体、カプリン酸オリゴマー、グリコール酸単量体、グリコール酸二量体、グリコール酸オリゴマー、アスコルビン酸、クエン酸、脂肪酸、及びそれらの金属塩、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１８に記載の複合体。
【請求項２０】
前記化学添加剤が、親水性化合物を含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項２１】
前記化学添加剤が、前記ポリマーマトリックスの湿潤性を増加させるように構成される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項２２】
前記化学添加剤が、ポリマーを含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項２３】
前記ポリマーが、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレングリコール、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、及びそれらのコポリマーからなる群から選択される、請求項２２に記載の複合体。
【請求項２４】
前記化学添加剤が、前記ポリマーマトリックスと共重合されない、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項２５】
前記複合体が、完全に合成物質である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項２６】
前記ポリマーマトリックスが、ポリカプロラクトン及び／又はカプロラクトンコポリマーを含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項２７】
前記化学添加剤が、可塑剤を含み、前記ポリマーマトリックスが、前記可塑剤の存在下でポリカプロラクトンに類似した取扱特性を有する材料を含む、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項２８】
前記骨伝導性粒子が、セラミック材料を含む、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項２９】
前記骨伝導性粒子が、結晶質、半結晶質、又は非晶質のリン酸カルシウムを含む、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項３０】
前記骨伝導性粒子が、生体活性ガラスを含む、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれか一項に記載の複合体を作製するための方法であって、
前記骨伝導性粒子をポリマー材料及び前記化学添加剤と混合して、混合物を形成する工程と、
前記骨伝導性粒子を前記ポリマー材料と結合させるように前記混合物を処理して、固体ユニットを作成する工程と、を含み、前記ポリマー材料が、前記ポリマーマトリックスを形成する、方法。
【請求項３２】
前記混合する工程が、溶媒中で前記骨伝導性粒子を前記ポリマー材料と組み合わせることを含み、前記処理する工程が、前記溶媒を除去することを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記溶媒の除去が、前記溶媒の凍結乾燥及び／又は蒸発を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記混合する工程が、前記ポリマー材料を前記骨伝導性粒子上にコーティングすることを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記骨伝導性粒子の表面が、前記ポリマー材料によって完全にコーティングされない、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ポリマー材料を前記骨伝導性粒子上にコーティングすることが、スプレーコーティング及び／又はディップコーティングを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記処理する工程が、前記混合物を加熱することを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３８】
前記処理する工程が、前記混合物をマイクロ波放射線に露出することを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３９】
前記骨伝導性粒子及び前記ポリマー材料が、溶融押出される、請求項３１に記載の方法。
【請求項４０】
前記混合する工程が、約室温で、前記骨伝導性粒子をポリマー材料粒子と混合することを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項４１】
前記混合する工程が、加熱可能な撹拌装置を用いて、前記骨伝導性粒子を前記ポリマー材料と混合することを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項４２】
前記ポリマー材料が、前記骨伝導性粒子との混合前に、前記化学添加剤と混合される、請求項３１〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
プレス又は金型を用いて前記混合物を形成することを更に含む、請求項３１〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記混合物が、円盤、円筒、タブレット、ウエハー、プラグ、錐体、錘台、又はロッドに形成される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記固体ユニットをパッケージ化することを更に含む、請求項３１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
骨接合のための生体適合性再吸収可能な複合体であって、
多孔質ポリカプロラクトンマトリックス内に分散されるβ−リン酸三カルシウムを含む骨伝導性粒子であって、前記ポリカプロラクトンマトリックスが複数の前記骨伝導性粒子の少なくとも一部を前記ポリカプロラクトンマトリックスの外面に露出する複数の流体通路を含み、前記骨伝導性粒子が、最大幅寸法約０．５ｍｍ〜約５．６ｍｍの中央粒径を有し、前記骨伝導性粒子が、前記複合体の約５０重量％〜約７０重量％であり、前記ポリカプロラクトンマトリックスが、前記複合体の約３０重量％〜約５０重量％である、骨伝導性粒子を含む、複合体。
【請求項４７】
前記骨伝導性粒子が、β−リン酸三カルシウムからなる、請求項４６に記載の複合体。
【請求項４８】
前記骨伝導性粒子が、前記複合体の約７０重量％であり、前記ポリカプロラクトンマトリックスが、前記複合体の約３０重量％である、請求項４６又は４７のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項４９】
前記骨伝導性粒子が、最大幅寸法約０．５ｍｍ〜約０．７ｍｍの中央粒径を有する、請求項４６〜４８のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項５０】
前記ポリカプロラクトンマトリックス内に組み込まれる化学添加剤であって、前記ポリカプロラクトンマトリックスの酸性、分解速度、融点、親水性、及び疎水性のうちの１つ又は２つ以上を改変するように構成される、化学添加剤を更に含む、請求項４６〜４９のいずれか一項に記載の複合体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１２年１２月２８日に出願された米国特許仮出願第６１／７４６，９９０号の利益を主張するものであり、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
好ましい実施形態では、本発明は、概して、骨接合のための患者への移植に好適な生体適合性複合体に関する。更なる実施形態では、本発明は、骨接合のための生体適合性複合体を作製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
骨欠損及び／又は骨折の修復に有用なデバイスの改善が、医学界で非常に求められている。求められている特性の中には、移植の容易さ、手術室での効率、患者による生物学的受容、回復速度、及び治療成功の改善がある。取扱及び機械的特性の改善は、脆弱性骨折での使用及び整復プロセス中での使用において特に関心が高い。上腕骨近位、大腿骨遠位、及び脛骨近位における骨幹端骨折を含む外傷性適応症治療の改善にも関心が寄せられている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
幾つかの実施形態では、本発明は、骨接合のための生体適合性再吸収可能な複合体に関し、複合体は、多孔質ポリマーマトリックス内に分散される骨伝導性粒子を含み、ポリマーマトリックスは、複数の骨伝導性粒子の少なくとも一部をポリマーマトリックスの外面に露出する複数の流体通路を含む。幾つかの実施形態では、複合体は、ポリマーマトリックス内に組み込まれる化学添加剤を更に含み、化学添加剤は、例えば、ポリマーマトリックスの酸性、分解速度、融点、親水性、及び疎水性等、ポリマーマトリックスの１つ又は２つ以上の特性を改変するように構成される。幾つかの実施形態では、ポリマーマトリックスは、複合体の重量の約５％〜約８０％を構成する。更に他の実施形態では、ポリマーマトリックスは、複合体の重量の約１０％〜約５０％を構成する。幾つかの実施形態では、複合体は、完全に合成物質である。幾つかの実施形態では、少なくとも骨伝導性粒子及び／又はポリマーマトリックスは、合成物質である。幾つかの実施形態では、化学添加剤は、合成物質であってもよく、又は合成物質でなくてもよい。
【０００５】
幾つかの実施形態では、骨伝導性粒子は、生体活性ガラスを含むか、又はそれからなる。幾つかの実施形態では、骨伝導性粒子は、シリカ系バイオガラスを含むか、又はそれからなる。他の実施形態では、骨伝導性粒子は、セラミック材料を含むか、又はそれからなる。セラミック材料は、実質的に結晶質又は半結晶質であってもよい。特定の実施形態では、骨伝導性粒子は、リン酸カルシウムを含むか、又はそれからなる。例えば、幾つかの実施形態では、骨伝導性粒子は、β−リン酸三カルシウムから本質的になる。幾つかの実施形態では、骨伝導性粒子は、ヒドロキシアパタイトを含むか、ヒドロキシアパタイトから本質的になる。幾つかの実施形態では、リン酸カルシウムは、結晶質又は半結晶質である。他の実施形態では、リン酸カルシウムは、非晶質である。幾つかの実施形態では、骨伝導性粒子は、リン酸カルシウム、リン酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、シリカ系バイオガラス、又はそれらの混合物を含む。更なる実施形態では、骨伝導性粒子はそれぞれ、約０．５ｍｍ〜約１．４ｍｍの最大幅寸法を有し得る。幾つかの実施形態では、骨伝導性粒子はそれぞれ、約０．５ｍｍ〜約５．６ｍｍの最大幅寸法を有し得る。幾つかの実施形態では、骨伝導性粒子はそれぞれ、約１．４ｍｍ〜約５．６ｍｍの最大幅寸法を有し得る。
【０００６】
幾つかの実施形態では、ポリマーマトリックスは、ポリ（ヒドロキシカルボン酸）系ポリマーを含むか、又はそれから本質的になる。幾つかの実施形態では、ポリマーマトリックスは、多孔質ポリカプロラクトンマトリックスである。これらの実施形態の幾つかの変形では、ポリマーマトリックスは、ポリ−（ε）−カプロラクトンから本質的になる。他の実施形態では、ポリマーマトリックスは、ポリカプロラクトンを含まない。幾つかの実施形態では、ポリマーマトリックスは、例えば、ＰＬＡ−ＣＬ、ＰＬＡ−ＧＡ−ＣＬ、ＰＣＬ−ＰＥＧ、又はそれらの組み合わせ等のカプロラクトンコポリマーを含む。これらの実施形態の更なる変形では、ポリマーマトリックスは、骨伝導性粒子の外側表面に固着するポリマー粒子（例えば、ポリカプロラクトン粒子）を含む。幾つかの実施形態では、骨伝導性粒子は、ポリマー粒子によって物理的に結合される。好ましくは、幾つかの実施形態に従って、骨伝導性粒子の外側表面の一部は、ポリマー粒子によって被覆されない。更に、幾つかの実施形態では、骨伝導性粒子は、ポリカプロラクトンマトリックスの孔と流体連通している。幾つかの実施形態では、ポリマーマトリックスは、約２０％〜約８０％の多孔率を有する。
【０００７】
幾つかの実施形態では、本発明の複合体は、約４０℃〜約９０℃の温度で実質的に柔軟な状態であり、該複合体は、約３７℃以下の温度で実質的に剛性の状態である。更なる実施形態では、複合体は、化学反応を伴うことなく、実質的に柔軟な状態から実質的に剛性の状態に遷移するように構成される。
【０００８】
幾つかの実施形態では、化学添加剤は、複合体が植え込まれるときに、ポリマーマトリックス内に酸性環境を作成するように構成される。そのような一実施形態では、化学添加剤は、酸性化合物を含む。例えば、酸性化合物は、乳酸、乳酸二量体、乳酸オリゴマー、カプリン酸単量体、カプリン酸二量体、カプリン酸オリゴマー、グリコール酸単量体、グリコール酸二量体、グリコール酸オリゴマー、アスコルビン酸、クエン酸、脂肪酸、及びそれらの金属塩、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択されてもよい。更なる実施形態では、化学添加剤は、複合体が植え込まれるときに、ポリマーマトリックスの分解速度を増加させるように構成される。ポリマーマトリックスがポリカプロラクトンマトリックスを含むか、又はそれからなる例示的実施形態では、化学添加剤は、複合体が植え込まれるときに、ポリカプロラクトンマトリックス内のエステル結合の切断を促進するように構成されてもよい。
【０００９】
他の実施形態では、化学添加剤は、親水性化合物を含む。幾つかの実施形態では、化学添加剤は、ポリマーマトリックスの湿潤性を増加させるように構成される。幾つかの実施形態では、化学添加剤及び／又はポリマーマトリックスの湿潤性の増加は、移植後、体液でのポリマーマトリックスの強化された親水性攻撃を可能にする。更なる実施形態では、化学添加剤は、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレングリコール、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、及びそれらのコポリマーからなる群から選択されるポリマー等のポリマーを含む。化学添加剤は、好ましくは、ポリマーマトリックスと共重合されない。幾つかの実施形態では、化学添加剤は、可塑剤を含み、ポリマーマトリックスは、可塑剤の存在下で、ポリカプロラクトンに類似した取扱特性を有するポリマーを含む。
【００１０】
本発明の別の実施形態では、骨接合のための生体適合性再吸収可能な複合体は、多孔質ポリカプロラクトンマトリックス内に分散されるβ−リン酸三カルシウムを含む骨伝導性粒子を含み、ポリカプロラクトンマトリックスは、複数の骨伝導性粒子の少なくとも一部をポリカプロラクトンマトリックスの外面に露出する複数の流体通路を含み、骨伝導性粒子は、最大幅寸法約０．５ｍｍ〜約１．４ｍｍの中央粒径を有し、骨伝導性粒子は、複合体の約５０重量％〜約７０重量％であり、ポリカプロラクトンマトリックスは、複合体の約３０重量％〜約５０重量％である。本実施形態の１つの変形では、骨伝導性粒子は、β−リン酸三カルシウムからなる。本実施形態の更なる変形では、骨伝導性粒子は、複合体の約７０重量％であり、ポリカプロラクトンマトリックスは、複合体の約３０重量％である。本実施形態の更に更なる変形では、骨伝導性粒子は、最大幅寸法約０．５ｍｍ〜約０．７ｍｍの中央粒径を有する。本複合体の幾つかの実施形態では、ポリカプロラクトンマトリックスの１つ又は２つ以上の特性を改変するように構成される化学添加剤は、複合体内に含まれる。
【００１１】
本発明の実施形態に従う複合体を作製するための方法は、骨伝導性粒子をポリマー材料（例えば、ポリカプロラクトン）及び化学添加剤と混合して、混合物を形成する工程と、骨伝導性粒子をポリマー材料と結合させるように混合物を処理して、固体ユニットを作成する工程と、を含み、該ポリマー材料は、ポリマーマトリックスを形成する。本発明の別の実施形態に従う方法は、プレス又は金型を用いて混合物を形成することを更に含む。例えば、幾つかの実施形態では、混合物は、円盤、円筒、タブレット、ウエハー、プラグ、錐体、錘台、ロッド、又は他の所望の形状に形成される。更に別の実施形態では、方法は、固体ユニットをパッケージ化することを更に含む。
【００１２】
該方法の幾つかの実施形態では、混合する工程は、溶媒中で骨伝導性粒子をポリマー材料と組み合わせることを含み、処理する工程は、溶媒を除去することを含む。そのような一実施形態では、溶媒を除去することは、溶媒の凍結乾燥及び／又は蒸発を含む。本発明の更なる実施形態では、処理する工程は、混合物を加熱することを含む。幾つかの実施形態では、処理する工程は、混合物をマイクロ波放射線に露出することを含む。
【００１３】
該方法の他の実施形態では、混合する工程は、ポリマー材料を骨伝導性粒子上にコーティングすることを含む。例えば、幾つかの実施形態では、ポリマー材料を骨伝導性粒子上にコーティングすることは、スプレーコーティング及び／又はディップコーティングを含む。好ましくは、骨伝導性粒子の表面は、ポリマー材料によって完全にコーティングされない。他の実施形態では、骨伝導性粒子及びポリマー材料は、溶融押出される。該方法の幾つかの実施形態では、混合する工程は、約室温で、骨伝導性粒子をポリマー材料粒子と混合することを含む。他の実施形態では、混合する工程は、加熱可能な撹拌装置を用いて、骨伝導性粒子をポリマー材料と混合することを含む。幾つかの実施形態では、ポリマー材料は、骨伝導性粒子と混合される前に、化学添加剤と混合される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
前述の要約、並びに本発明の以下の詳細な説明は、添付の図面とともに読むことによってより良く理解されるであろう。本発明の例証目的のため、現在好ましい実施形態を図面内に示す。しかしながら、本発明は、異なる形式で具現化されてもよく、したがって、本明細書に記載される実施形態に限定されると解釈されるべきではないことを理解されたい。
【図１Ａ】本発明の実施形態に従って作製される複合体例の側面図を示す。
【図１Ｂ】図１Ａの複合体例の平面図を示す。
【図２】本発明の実施形態に従って作製される複合体の詳細を示すマイクログラフ画像である。
【図３】本発明の更なる実施形態に従って作製される様々な複合体の８週間研究の結果を示すグラフである。
【図４Ａ】本発明の一実施形態に従う骨内への複合体例の移植を示す。
【図４Ｂ】本発明の一実施形態に従う骨内への複合体例の移植を示す。
【図４Ｃ】本発明の一実施形態に従う骨内への複合体例の移植を示す。
【図４Ｄ】本発明の一実施形態に従う骨内への複合体例の移植を示す。
【図５Ａ】本発明の別の実施形態に従う第２の複合体例の骨への移植を示す。
【図５Ｂ】本発明の別の実施形態に従う第２の複合体例の骨への移植を示す。
【図５Ｃ】本発明の別の実施形態に従う第２の複合体例の骨への移植を示す。
【図６】第２の複合体例の移植後の、図５Ａ〜５Ｃに示される骨のＸ線画像である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本主題は、これから、代表的な実施形態が示される添付の図及び実施例を参照して、以下でより完全に説明される。しかしながら、本主題は、異なる形態で具現化されてもよく、本明細書に記載される実施形態又は実施例に限定されると解釈されるべきではない。
【００１６】
本発明の幾つかの実施形態は、骨接合における使用のために構成される生体適合性複合体を含む。本発明の特定の実施形態に従う複合体は、骨の置き換え若しくは増生及び／又は骨欠損の治療若しくは修復に特に好適である。例えば、幾つかの実施形態では、複合体は、骨折若しくは骨内の窪みのため、骨幹端若しくは口腔顎顔面（ＣＭＦ）欠損の修復のため、及び／又は脊髄増生若しくは癒着のための充填剤として有用である。幾つかの実施形態では、移植後の複合体は、ドリル加工が可能であり、骨ねじ又は他の骨固定デバイスの取着を支持するのに十分な機械的強度を有する。幾つかの実施形態に従う複合体は、少なくとも部分的に再吸収可能であり、好ましくは、複合体が移植後に最終的に天然の骨組織によって置換されるように、完全に再吸収可能である。幾つかの実施形態では、複合体は、移植後２４ヶ月未満に完全に再吸収されるように構成される。幾つかの実施形態では、複合体は、移植後１８ヶ月未満に完全に再吸収されるように構成される。幾つかの実施形態では、複合体は、移植後１２ヶ月未満に完全に再吸収されるように構成される。幾つかの実施形態では、複合体は、移植後、約６ヶ月〜約１８ヶ月以内に完全に再吸収されるように構成される。更なる変形では、複合体は、完全に合成物質である。幾つかの実施形態では、合成材料は、一定の品質及び非合成材料より高い品質を生み出す可能性が高い。
【００１７】
更に、本発明の幾つかの実施形態に従う複合体は、実質的に剛性の状態から実質的に柔軟な状態の間を可逆的に遷移するように構成される。例えば、複合材料は、体温で実質的に固体であるが、正常な体温を上回る温度に加熱されるときに柔軟であってもよい。幾つかの実施形態では、実質的に固体の材料から柔軟な材料への遷移プロセスは、例えば、最大３回まで反復可能である。幾つかの実装例では、複合体は、完全に再吸収可能であり、低減手順の間に支持体を提供することも可能である。更に、幾つかの実施形態では、複合体は、骨伝導性であり、且つ機械加工可能である（例えば、ドリル加工可能又はタッピング可能）。
【００１８】
幾つかの実施形態では、実質的に柔軟な状態の複合体は、例えば、患者の骨の輪郭に整合するように、所望の形状に（例えば、手によって）形成又は成形され得る。実質的に柔軟な状態の複合体はまた、例えば、剥離器、鉗子、プライヤ、キュレット、外科用メス（scapel）、及び／又は他の器具等の外科器具を用いて操作及び形成されてもよい。幾つかの実施形態では、外科用器具又は他のデバイス（例えば、骨分割器）は、複合体が実質的に柔軟な状態にあるときに、複合体内へ挿入される又は埋め込まれてよい。そのような特性を有する複合体の１つの潜在的利点は、外科医が骨折を低減させ、固定前に欠損を充填することを可能にする柔軟性である。好ましい実施形態では、複合体は、例えば、溶媒、可塑剤、柔軟剤、又は同類のものを含む更なる添加剤（化学添加剤等）の複合体への添加を伴うことなく、実質的に剛性の状態から実質的に柔軟な状態に遷移するように構成される。例えば、骨伝導性微粒子又は顆粒としてβ−リン酸三カルシウムのみと、ポリ−（ε）−カプロラクトン（ＰＣＬ）のポリマーマトリックスとを含有する複合体は、所望の特性を提供し得る。
【００１９】
同様に、幾つかの実施形態では、実質的に柔軟な状態から実質的に剛性の状態への遷移は、溶媒、単量体、又は他の化合物の添加又は複合体からの除去を伴うことなく発生する。他の好ましい実施形態では、実質的に柔軟な状態から実質的に剛性の状態への遷移は、いかなる化学反応（例えば、重合反応）も伴うことなく発生する。
【００２０】
幾つかの実施形態では、複合体は、複合体が、例えば、ガラス転移温度（Ｔｇ）又は融点（Ｔｍ）等の所定の温度における又はそれを上回る温度に加熱されると、実質的に剛性の状態から実質的に柔軟な状態に遷移するように構成され、例えば、Ｔｇ又はＴｍを下回る遷移温度に冷却されると、実質的に剛性の状態へ戻るように更に構成される。幾つかの実施形態では、実質的に剛性の複合体は、複合体を温水浴槽に浸漬することによって、又は複合体を加熱ランプ又は他の放射線源に露出することによって、Ｔｇ又はＴｍを上回る温度まで加熱されてもよく、それは複合体を軟化し、所望の形態に成形又は形成されることを可能にするために、移植の直前に行われれ得る。複合体は、その後、患者に植え込まれ（例えば、骨空洞又は骨折を充填するために）、所望の場合、移植点において形成され得る。一度複合体が（例えば、Ｔｇ又はＴｍを下回る温度まで）冷却されると、複合体は、所望の形態を維持しながら実質的に剛性の状態に戻る。
【００２１】
幾つかの実施形態では、例えば、本発明の複合体は、複合体が移植後に実質的に剛性になるように、およそ正常なヒトの体温（約３７℃）における温度又はそれを下回る温度で実質的に剛性である。幾つかの実施形態では、複合体は、約３７℃を超える温度、例えば、約４０℃〜約９０℃で実質的に柔軟になる。幾つかの実施形態では、本発明の実施形態に従う複合体は、５０℃を超える、５５℃を超える、６０℃を超える、６５℃を超える、７０℃を超える、又は７５℃を超える温度で実質的に柔軟になるように構成される。幾つかの実施形態では、複合体のＴｇ又はＴｍは、好ましくは１００℃未満、９５℃未満、９０℃未満、８５℃未満、８０℃未満、又は７５℃未満である。
【００２２】
本発明の幾つかの実施形態に従う複合体は、実質的に剛性の状態で、少なくとも２ＭＰａ（又は約２ＭＰａ）又はそれを超える降伏強さを有する。幾つかの実施形態では、複合体は更に、実質的に剛性の状態で、約８０ＭＰａ〜約４４０ＭＰａの弾性率を有する。幾つかの実施形態では、複合体は、実質的に剛性の状態で、少なくとも８０ＭＰａの弾性率を有する。幾つかの実施形態では、複合体は、実質的に剛性の状態で、少なくとも１００ＭＰａの弾性率を有する。幾つかの実施形態では、複合体は、実質的に剛性の状態で、少なくとも２００ＭＰａの弾性率を有する。幾つかの実施形態では、複合体は、実質的に剛性の状態で、少なくとも４００ＭＰａの弾性率を有する。幾つかの実施形態では、複合体は、実質的に剛性の状態で、４４０ＭＰａを超える弾性率を有する。これら及び他の望ましい特徴は、再吸収可能ポリマーマトリックス内に分散される骨伝導性粒子を含む本発明の実施形態に従う複合体によって達成され得る。幾つかの実施形態では、本発明に従う複合体は、凝集して複合体を形成する複数の骨伝導性粒子とポリマー粒子とを含む。幾つかの実施形態では、複合体は、骨伝導性粒子の凝集体を含み、骨伝導性粒子のそれぞれは、ポリマー粒子によって部分的に被覆される。ポリマー粒子は、骨伝導性粒子の外側表面に被着されてよく、骨伝導性粒子を一緒に結合するように機能してもよい。複合体は、例えば、室温で貼着性である顆粒の配合物を含んでもよい。顆粒のそれぞれは、１つ又は２つ以上のポリマー粒子によって少なくとも部分的に被覆される１つ又は２つ以上の骨伝導性粒子を含んでもよい。いかなる特定の理論によっても拘束されることを望みはしないが、骨伝導性粒子へのポリマー粒子結合は、顆粒の塊が剛性構造物の塊を形成するような室温での粘着性によって特徴付けられる。例えば、複合体内の隣接する骨伝導性粒子は、１つ又は２つ以上のポリマー粒子によって架橋されてよい。幾つかの実施形態では、骨伝導性粒子のそれぞれの外側表面は、ポリマー粒子によって完全に被覆されない。
【００２３】
幾つかの実施形態に従って、複合体はまた、骨伝導性粒子及び／又はポリマー粒子を構成する顆粒のうちの１つ又は２つ以上が複合体から分離され得るように脆弱であってもよい。幾つかの実施形態では、複合体は、複合体が実質的に柔軟な状態であるときに、脆弱になってもよい。特定の環境下では、複合体の脆弱性は、複合体が容易に破断して分かれることを可能にしてもよく、その結果、例えば、外科医が、特定の用途に適するように複合体の寸法を低減してもよい。
【００２４】
好ましくは、ポリマー粒子から形成されるポリマーマトリックスは、多孔質である。多孔質ポリマーマトリックス内に含有される双方の骨伝導性粒子を含む複合体の１つの利益は、それによって移植の生体許容性を強化する骨伝導性粒子への体液の接近のし易さである。一実施形態では、ポリマーマトリックスは、患者への移植に際して、体液がポリマーマトリックス中に浸透し、骨伝導性粒子の少なくとも一部と直接接触し得るように、ポリマーマトリックス内に埋め込まれる骨伝導性粒子の少なくとも一部をポリマーマトリックスの外面に露出する複数の流体通路を含む。好ましい実施形態では、骨伝導性粒子は、複合体が一室的に剛性の状態から実質的に柔軟な状態へ、及びその逆に遷移する前、間、及び後に、流体通路によって少なくとも部分的に露出されたままである。
【００２５】
更なる実施形態では、本発明の複合体は、ポリマーマトリックスの１つ又は２つ以上の特性を改変するように選択及び構成される、ポリマーマトリックス内に組み込まれる少なくとも１つの添加剤を追加的に含む。例えば、幾つかの実施形態では、添加剤は、ポリマーマトリックスの酸性、分解速度、融点、親水性、及び疎水性のうちの１つ又は２つ以上を改変するように構成される。
【００２６】
本発明の実施形態に従う複合体の様々な構成要素は、以下により詳細に論じられる。本明細書に使用される見出しは、単に本開示をより理解し易くするために含まれ、いかなるようにも限定的であると見なされるべきではない。
【００２７】
Ｉ．骨伝導性粒子
本明細書で論じるとき、本発明の幾つかの実施形態に従う複合体は、複数の骨伝導性粒子を含む。好ましい実施形態では、骨伝導性粒子は、骨伝導性材料の別個の粒子を含むか、又はそれからなる。別個の粒子は、凝集材料の形態であってもよい。本明細書で使用するとき、「骨伝導性」は、骨形成又は成長のための適切な足場又は型板を提供する能力を指す。例えば、幾つかの実施形態では、骨伝導性粒子は、移植の構造物中への骨組織の成長を可能にする移植片を形成するために使用され得る。
【００２８】
幾つかの実施形態では、骨伝導性粒子は、複合体の約２０重量％〜約９５重量％を構成する。幾つかの実施形態では、骨伝導性粒子は、複合体の約５０重量％〜約９０重量％を構成する。幾つかの実施形態では、骨伝導性粒子は、複合体の約６０重量％〜約８０重量％を構成する。幾つかの実施形態では、骨伝導性粒子は、複合体の約７０重量％を構成する。幾つかの実施形態では、骨伝導性粒子は、複合体の少なくとも２０重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも４０重量％、又は少なくとも５０重量％を構成する。幾つかの実施形態では、骨伝導性粒子は、複合体の５０重量％超を構成する。
【００２９】
骨伝導性粒子のそれぞれは、略球形であってもよく、又は例えば、立方体、円筒形、円錐形、角錐形等を含む、任意の他の幾何学形状であってもよい。他の実施形態では、粒子は、不規則に形成されてもよく、又は糸状であってもよい。更に、特定の実施形態では、骨伝導性粒子はそれ自体、多孔質粒子を含んでもよい。骨伝導性材料は、顆粒、ブロック、楔、又は他の製造物で供給されてもよい。
【００３０】
幾つかの実施形態では、本発明の骨伝導性粒子は、最大幅寸法（例えば、球形粒子に関する直径）で約０．５ｍｍ〜約５．６ｍｍの寸法にわたる。幾つかの実施形態では、本発明の骨伝導性粒子は、最大幅寸法約０．５ｍｍ〜約１．４ｍｍの寸法にわたる。幾つかの実施形態では、本発明の骨伝導性粒子は、最大幅寸法約１．４ｍｍ〜約５．６ｍｍの寸法にわたる。幾つかの実施形態では、骨伝導性粒子は、最大幅寸法約０．５ｍｍ〜約０．７ｍｍの寸法にわたる。他の実施形態では、骨伝導性粒子は、最大幅寸法平均約０．７ｍｍ〜約１．４ｍｍの寸法である。幾つかの実施形態では、骨伝導性粒子は、少なくとも最大幅寸法０．１ｍｍ、少なくとも最大幅寸法０．２５ｍｍ、少なくとも最大幅寸法０．５ｍｍ、少なくとも最大幅寸法０．７ｍｍ、又は少なくとも最大幅寸法１．０ｍｍである。幾つかの実施形態では、骨伝導性粒子は、最大幅寸法１０．０ｍｍ以下、最大幅寸法５．６ｍｍ以下、最大幅寸法５．０ｍｍ以下、最大幅寸法２．０ｍｍ以下、最大幅寸法１．４ｍｍ以下、又は最大幅寸法０．７ｍｍ以下である。他の実施形態では、骨伝導性粒子は、少なくとも１．４ｍｍ又はそれを超える最大幅寸法を有する。幾つかの実施形態では、骨伝導性粒径は、得られる複合体の多孔率を操作するように選択される。例えば、幾つかの実施形態では、骨伝導性粒径は、得られる複合体の増加された多孔率を最大化する又は可能にするように選択される。
【００３１】
骨伝導性粒子における使用に好適な材料には、生体適合性天然材料及び合成材料、好ましくは再吸収可能材料が含まれる。幾つかの実施形態に従う骨伝導性粒子に好適な天然材料の例には、同種移植骨及び鉱質除去骨等の骨由来材料が挙げられる。他の実施形態では、骨伝導性粒子は、合成材料に完全に由来する。上述の通り、幾つかの実施形態では、合成材料は、天然材料と比較してより一貫した品質及びより高い品質を提供することができ、幾つかの実施形態では、１００％合成の材料が骨伝導性粒子のために選択されてもよい。
【００３２】
幾つかの実施形態では、骨伝導性粒子は、合成ポリマー、生体活性ガラス、又はバイオセラミックを含むか、又はそれらからなる。幾つかの実施形態では、骨伝導性粒子は、シリカ系バイオガラスを含むか、又はシリカ系バイオガラスからなる。幾つかの実施形態では、骨伝導性粒子は、シリカ系バイオガラスを含むか、又はそれからなる。幾つかの実施形態では、骨伝導性粒子は、実質的に結晶質、半結晶質、又は非晶質であり得る材料を含むか、又はそれらからなる。幾つかの実施形態では、骨伝導性粒子は、例えば、リン酸マグネシウム及び硫酸マグネシウム等の１つ又は２つ以上のマグネシウム含有化合物を含むか、又はそれらからなる。幾つかの実施形態では、骨伝導性粒子は、例えば、その全体を参照により本明細書に援用される米国特許出願公開第２００６／０００８５０４  Ａ１号に論じられるカルシウム化合物のうちの任意のもの等の、カルシウム含有化合物を含むか、又はそれからなる。より好ましくは、特定の実施形態では、骨伝導性粒子は、リン酸カルシウムを含むか、又はそれからなる。幾つかの実施形態では、骨伝導性粒子は、実質的に結晶質のリン酸カルシウムを含むか、又はそれからなる。他の実施形態では、骨伝導性粒子は、実質的に非晶質のリン酸カルシウムを含むか、又はそれからなる。幾つかの実施形態では、リン酸カルシウムには、以下のうちの１つ又は２つ以上が含まれる：リン酸一カルシウム一水和物、リン酸一カルシウム無水物、リン酸二カルシウム二水和物、リン酸二カルシウム無水物、リン酸四カルシウム、オルトリン酸カルシウムリン酸塩（calcium orthophosphate phosphate）、ピロリン酸カルシウム、α−リン酸三カルシウム、β−リン酸三カルシウム、及びヒドロキシアパタイト。幾つかの実施形態では、骨伝導性粒子は、以下から選択される化学式を有する１つ又は２つ以上のカルシウム化合物を含むか、又はそれらからなる。ＣａＨＰＯ４・ｎＨ２Ｏ、α−Ｃａ３（ＰＯ４）２、α−ｂａｒ−Ｃａ３（ＰＯ４）２、β−Ｃａ３（ＰＯ４）２、Ｃａ５（ＰＯ４）３ＯＨ、Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２、Ｃａ４Ｏ（ＰＯ４）２、ＣａＰ４Ｏ１１、Ｃａ２Ｐ２Ｏ７、Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２・ｎＨ２Ｏ、Ｃａ８Ｈ２（ＰＯ４）６・ｎＨ２Ｏ、又はそれらの任意の組み合わせ、ｎは、０〜５の範囲の数。幾つかの実施形態では、骨伝導性粒子は、ヒドロキシアパタイトを含むか、又はそれから本質的になる。幾つかの実施形態では、骨伝導性粒子は、ヒドロキシアパタイトを含有しない。好ましい実施形態では、骨伝導性粒子は、β−リン酸三カルシウム（β−Ｃａ３（ＰＯ４）２）の粒子を含むか、又はそれからなる。幾つかの実施形態では、骨伝導性粒子は、リン酸カルシウム、リン酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、シリカ系バイオガラス、又はそれらの混合物を含む。
【００３３】
ＩＩ．ポリマーマトリックス
本明細書に論じられる骨伝導性粒子は、本発明の幾つかの実施形態に従う三次元ポリマーマトリックス内に分散される。幾つかの実施形態における骨伝導性粒子は、三次元ポリマーマトリックスを通して実質的に均一に分布されてよい。幾つかの実施形態では、骨伝導性粒子は、ポリマーマトリックスを通して無作為に分散される。好ましい実施形態では、ポリマーマトリックスは、骨伝導性粒子を合わせて結合又は付着させて、本発明の複合体を形成する。更に、幾つかの実施形態では、ポリマーマトリックスは、本発明の複合体に対して機械的安定性及び他の特性を提供する。
【００３４】
幾つかの実施形態では、ポリマーマトリックスは、複合体の重量の約５％〜約８０％を構成する。幾つかの実施形態では、ポリマーマトリックスは、複合体の重量の約１０％〜約５０％を構成する。幾つかの実施形態では、ポリマーマトリックスは、複合体の重量の約２０％〜約４０％を構成する。更に更なる実施形態では、ポリマーマトリックスは、複合体の重量の約３０％を構成する。幾つかの実施形態では、ポリマーマトリックスは、複合体の重量の少なくとも１０％〜約５０％を構成する。幾つかの実施形態では、ポリマーマトリックスは、複合体の重量の８０％以下を構成する。
【００３５】
特定の好ましい実施形態におけるポリマーマトリックスは、完全に再吸収可能な生体適合性ポリマー材料を含むか、又はそれからなる。幾つかの実施形態では、ポリマー材料は、合成ポリマー材料である。幾つかの実施形態では、ポリマー材料は、骨伝導性粒子に結合することが可能であり、更に更なる実施形態では、およそ正常なヒトの体温（例えば、約３７℃）で、骨伝導性粒子と組み合わされた剛性の構造物を形成することが可能である。幾つかの実施形態では、ポリマー材料は、約３７℃を上回る融点を有するように選択される。幾つかの実施形態では、ポリマー材料は、１００℃未満の融点を有するように選択される。幾つかの実施形態では、ポリマー材料は、約４０℃〜約９０℃の融点を有するように選択される。幾つかの実施形態では、ポリマー材料は、約５０℃〜約８０℃の融点を有するように選択される。幾つかの実施形態では、ポリマー材料は、約５５℃〜約７５℃の融点を有するように選択される。幾つかの実施形態では、ポリマー材料は、約６０℃の融点を有するように選択される。
【００３６】
幾つかの実施形態では、ポリマー材料はそれ自体、実質的に骨伝導性でない。更に、幾つかの実施形態では、ポリマーマトリックスのポリマー材料は、生分解性ポリエステルを含むか、又はそれからなる。ポリマー材料は、幾つかの実施形態では、ポリカプロラクトンを含むか、又はそれからなる。例えば、ポリマー材料は、ポリ−（ε）−カプロラクトンを含むか、又はそれからなる。ポリマー材料は概して、式：
【化１】
2014128672.tif 000003
を有してよく、
式中、ｎは繰り返し単位の数に等しい。幾つかの実施形態では、ポリマー材料は、ポリ−（ε）−カプロラクトン又は別のポリ（ヒドロキシカルボン酸）系ポリマーを含むか、又はそれから本質的になる。他の実施形態では、ポリマー材料は、ブロックコポリマー及びジブロックコポリマーを含む、カプロラクトンの１つ又は２つ以上のコポリマーを含むか、又はそれからなる。そのような材料の非限定的な例には、ポリ（乳酸）、グリコール酸、及び／若しくはポリ（エチレングリコール）、又はそれらの組み合わせとのカプロラクトンのコポリマーが挙げられる。幾つかの実施形態では、ポリマー材料は、以下のファミリーから選択される１つ又は２つ以上の材料を含む：ＰＬＡ−ＣＬ、ＰＬＡ−ＧＡ−ＣＬ、ＰＣＬ−ＰＥＧ、又はそれらの組み合わせ。幾つかの実施形態では、ポリマー材料は、例えば、ポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ε−カプロラクトン）−ポリ（エチレングリコール）、及びそれらの組み合わせのうちの１つ又は２つ以上を含むか、又はそれからなる。幾つかの実施形態では、ポリマー材料は、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）を含むか、又はそれからなる。他の実施形態では、ポリマー材料は、ポリカプロラクトン又はカプロラクトンコポリマーを含まない幾つかの実施形態では、ポリマー材料は、ポリカプロラクトン又はカプロラクトンコポリマーを含まないが、ポリカプロラクトンのものに類似した、又は実質的に同じ１つ又は２つ以上の取扱特性を有する。更なる実施形態では、ポリマー材料は、可塑剤又は他の添加剤の存在下で、ポリカプロラクトンのものに類似した、又は実質的に同じ１つ又は２つ以上の取扱特性を有する、生体適合性再吸収可能ポリマーを含む。取扱特性には、例えば、柔軟性、形成可能性、強度、弾性率、融点／ガラス転移温度等が含まれ得る。
【００３７】
幾つかの実施形態では、ポリマーマトリックスは多孔質である。例えば、幾つかの実装例におけるポリマーマトリックスは、約２０％〜約８０％の多孔率を有し、パーセント多孔率は、ポリマーマトリックスの総体積のパーセンテージとしての孔の体積を指す。幾つかの実施形態では、ポリマーマトリックスは、約３０％〜約７０％の多孔率を有する。幾つかの実施形態では、ポリマーマトリックスは、約４０％〜約６０％の多孔率を有する。幾つかの実施形態では、ポリマーマトリックスは、約５０％の多孔率を有する。ポリマーマトリックスの孔は、ポリマーマトリックス内に分散される骨伝導性粒子の少なくとも一部をポリマーマトリックスの外面に露出する、複数の流体通路を画定するように構成され得る。これらの流体通路は、幾つかの実施形態に従って、複合体の移植後、血液及び／又は体液をポリマーマトリックス内へ灌流させ、骨伝導性粒子の少なくとも幾らかに直接接触させる。これらの実施形態に従って周辺組織（例えば、骨組織）とポリマーマトリックス内の骨伝導性粒子との間の流体連通を可能にすることは、骨接合及び骨内部成長の促進に役立つと考えられる。例えば、この流体連通は、栄養素及び新生骨成長を促進する生物学的要素の移送及び供給を可能にし得る。更に、幾つかの実施形態におけるポリマーマトリックスの多孔率は、血管が複合体内に成長することを可能にし、新たな組織発達も促進する。したがって、幾つかの実施形態では、骨伝導性粒子との流体接触を阻む又は阻害する、ポリマー材料による骨伝導性粒子の全被包が回避される。幾つかの実施形態では、骨伝導性粒子の外側表面の少なくとも一部は、ポリマーマトリックスのポリマー材料と直接接触しない。幾つかの実施形態では、骨伝導性粒子の外側表面の大部分（例えば、外側表面積の５０％超）は、ポリマーマトリックスのポリマー材料と直接接触しない。
【００３８】
更なる実施形態では、ポリマーマトリックスは、骨伝導性粒子の外側表面に固着する複数のポリマー粒子（例えば、ポリカプロラクトン粒子）を含み、骨伝導性粒子は、ポリマー粒子によって互いに物理的に結合される。ポリマー粒子は、例えば、上述及び本明細書に説明されるポリマー材料のうちの１つ又は２つ以上から形成されてもよい。好ましくは、これらの実施形態では、骨伝導性粒子の外側表面の一部は、周辺組織と骨伝導性粒子との間の流体連通を阻害しないように、ポリマー粒子と接触しない、又はポリマー粒子によって直接被覆されない。幾つかの実施形態では、ポリマーマトリックスは、ポリマーマトリックス内に介入される骨伝導性粒子を伴う多孔質構成の凝集したポリマー粒子（例えば、ポリカプロラクトン粒子）を含み、その結果、骨伝導性粒子の表面の少なくとも一部は、マトリックス内の孔に露出され、孔は、相互に結合されて、骨伝導性粒子の少なくとも一部を複合体の外側表面に露出する。幾つかの更なる実施形態に従って、ポリマー粒子は、製造方法（後述で更に説明される）中に加熱されるときに骨伝導性粒子で形態適合を作成し、冷却後、形態適合を維持する。
【００３９】
これらの実施形態に従うポリマー粒子は、（例えば、最大幅寸法）骨伝導性粒子よりも小さい寸法であってもよい。例えば、幾つかの実施形態では、ポリマーマトリックスは、最大幅寸法（例えば、直径で）で、約１００μｍ〜約３５５μｍのポリマー粒子を含むか、又はそれらからなる。幾つかの実施形態では、ポリマーマトリックスの最適なポリマー粒径及びポリマー粒子分布は、骨伝導性粒子の粒径及び粒径分布に依存してもよい。一実施形態では、本発明に従う複合体は、最大幅寸法約１００μｍ〜約３５５μｍの範囲の粒径を有するポリマー粒子と、最大幅寸法約０．５ｍｍ〜約０．７ｍｍの範囲の粒径を有する骨伝導性粒子とを含む。
【００４０】
図２は、本発明の一実施形態に従う複合体例のマイクログラフ画像を示す。この画像から分かるように、複合体は、より小さいポリマー粒子２０によってそれぞれ部分的に包囲される骨伝導性粒子１０を含む。複合体は、それに対して骨伝導性粒子１０の少なくとも一部が露出される孔空間３０を更に含む。孔空間３０は、患者への複合体の移植後の血液又は他の体液の浸透を可能にし得る、流体通路を画定する。
【００４１】
ＩＩＩ．添加剤
幾つかの実施形態では、本発明の複合体は、ポリマーマトリックス内に組み込まれる１つ又は２つ以上の化学添加剤を更に含む。幾つかの実施形態では、化学添加剤は、ポリマーマトリックスの１つ又は２つ以上の特性を改変するように選択される。幾つかの実施形態では、１つ又は２つ以上の添加剤は、可塑剤を含む。幾つかの実施形態では、１つ又は２つ以上の添加剤は、可塑剤を含まない。幾つかの実施形態では、例えば、化学添加剤は、ポリマーマトリックスの酸性、分解速度、融点、親水性、及び疎水性のうちの１つ又は２つ以上を改変するように構成される。幾つかの実施形態では、化学添加剤は、例えば、繊維組織成長又は被包を阻止することによって、複合体の生体適合性を改変する。化学添加剤は、特定の実施形態では、ポリマーマトリックスのポリマー材料とは異なり、それらによってコポリマーを形成しない。幾つかの実施形態では、化学添加剤は、合成化学物質である。他の実施形態では、化学添加剤は、合成物質ではない。幾つかの実施形態では、化学添加剤は、天然の化学物質であり、及び／又は天然の供給源に由来する。
【００４２】
幾つかの実施形態では、添加剤は、ポリマーマトリックスの分解速度を増加させるように選択され、したがって移植後、複合体の再吸収を早める。幾つかの実施形態に従って、これは、添加剤が、ポリマーマトリックスのポリマー材料内の化学結合の切断を直接的又は間接的に促進する場合に達成される。１つの例示的実施形態では、ポリマーマトリックスはポリカプロラクトンからなり、添加剤は、ポリマーマトリックス内に、移植後、ポリカプロラクトンのエステル結合の切断によってポリマーマトリックスの分解を加速する、酸性環境を作成するように構成されてもよい。本実施形態に従う好適な添加剤には、生体適合性酸性化合物が含まれ、それは、例えば、以下から選択されてもよい：乳酸、乳酸二量体、乳酸オリゴマー、カプリン酸単量体、カプリン酸二量体、カプリン酸オリゴマー、グリコール酸単量体、グリコール酸二量体、グリコール酸オリゴマー、アスコルビン酸、クエン酸、脂肪酸、及びそれらの金属塩、並びにそれらの組み合わせ。好ましくは、酸性化合物は、移植後に周囲の組織の自然のｐＨレベルに実質的に影響を及ぼすことなく、ポリマーマトリックス及び複合体内に局所的酸性環境を作成するのに十分な量で存在する。
【００４３】
幾つかの実施形態では、１つ又は２つ以上の添加剤は、複合体の親水性又は疎水性を増加させるように選択される。例えば、一実施形態では、添加剤は、上述の通り脂肪酸を、又は複合体の疎水性を代わりに増加させ得る別の実質的に疎水性の化合物を含んでもよい。他の実施形態では、親水性化合物が、複合体の親水性及び／又はポリマーマトリックスの失純正を増加させ得る添加剤として、含まれてもよい。増加された湿潤性及び／又は親水性は、骨接合及び／又は複合体の再吸収を促し得る移植後の体液の複合体中への灌流を促進するために、幾つかの実施形態において有用なことがある。幾つかの実施形態では、ポリマーマトリックスの増加された湿潤性は、移植後、体液によるポリマーマトリックスの強化された親水性攻撃を可能にする。
【００４４】
幾つかの実施形態では、添加剤は、１つ又は２つ以上のポリマーを含み、例えば、以下から選択されるポリマーが挙げられる。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、及びそれらのコポリマー。幾つかの実施形態では、添加剤は、合成ポリマーである。幾つかの実施形態では、添加剤は、二量体又はオリゴマーである。幾つかの実施形態では、複合体へのこれらのポリマー添加剤のうちの１つ又は２つ以上のものの含有は、複合体の親水性、分解プロフィール（例えば、再吸収速度）、取扱特性（例えば、柔軟性）、及び生体適合性のうちの少なくとも１つを改変する。幾つかの実施形態では、添加剤は、ポリマーマトリックス及び得られる複合体の１つ又は２つ以上の熱機械的特性を改変するように構成される。幾つかの実施形態では、添加剤は、複合体がより低い温度で実質的に剛性の状態から実質的に柔軟な状態に遷移可能であるように、ポリマーマトリックス又は複合体の融点又はガラス転移温度を下げるように構成される。
【００４５】
製造の方法
本発明の幾つかの実施形態に従う複合体を作製するための方法は、ａ）構成要素調製（例えば、骨伝導性粒子及び／又はポリマー材料の調製）、ｂ）構成要素の混合、並びにｃ）固体ユニット（例えば、最終複合体）の作成を含む。幾つかの実施形態では、上述の工程のうちの１つ又は２つ以上が、単一の工程に組み合わされてもよい。幾つかの実施形態では、例えば、ポリマー材料は、溶媒を用いるプロセスで（例えば、ロータリーエバポレーター又はｒｏｔａｖａｐｏｒ内で）、又は熱処理を用いて（例えば、熱溶融押出又は加熱可能な撹拌装置）調製され得る。溶媒の例には、ジオキサン及び酢酸エチル（ethylacetat）が挙げられる。ポリマー材料は、単一ポリマーか、上述のように、２つ以上の異なるポリマーと添加剤（例えば、クエン酸、ＰＬＡ二量体、オリゴマーＰＬＡ等）との組み合わせのいずれかであり得る。
【００４６】
構成要素の混合（例えば、骨伝導性粒子とポリマー材料との混合）には、幾つかの実施形態に従って、例えば、熱溶融押出、溶媒混合、加熱可能な撹拌装置内での混合、スプレーコーティング、ディップコーティング発生マトリックス作成（例えば、３Ｄ印刷）、及び室温での粉末混合が含まれ得る。方法は、一実施形態に従って、第１の工程にてポリマー材料を最大約１４０℃（使用するポリマー（単数又は複数）に依存する）まで加熱し、塊を攪拌しながら骨伝導性粒子を添加するものである。
【００４７】
混合された構成要素からの固体ユニットの作成は、幾つかの実施形態では、混合物をマイクロ波又はオーブンで加熱することを含む。溶媒が使用される幾つかの実施形態では、固体ユニットの作成は、凍結乾燥若しくはフリーズドライ処理、及び／又は加熱処理を伴う蒸発（例えば、オーブン、真空オーブン）を含む。更なる実施形態では、固体ユニットの作成は、複合体の定義された形態及び／又は表面を作成するための押圧又は鋳造プロセスを含む。幾つかの実施形態では、一度固体ユニットが作成されると、冷却されることが可能である（例えば、約室温まで）。この方法は、幾つかの実施形態では、機能的パッケージ（例えば、注射器、ブリスター、又はパウチ）への複合体の直接充填も含んでもよい。
【００４８】
幾つかの実施形態では、本発明に従う複合体を作製するための方法は概して、１）骨伝導性粒子をポリマーマトリックスのポリマー材料及び化学添加剤（単数又は複数）と混合して、混合物を形成する工程、及び２）骨伝導性粒子をポリマー材料と結合させるように混合物を処理して、固体ユニットを作成する工程であって、該ポリマー材料がポリマーマトリックスを形成する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、混合物を所望の形態に形成することを更に含む。例えば、幾つかの実施形態では、混合物は、金型又はプレス内で形成される。幾つかの実施形態では、混合物は、固体ユニットのために、円盤、円筒、タブレット、ウエハー、プラグ、錐体、錘台、ロッド、又は任意の他の所望の形状に形成される。更なる実施形態では、固体ユニットは、その後、パッケージ化される。
【００４９】
該方法の幾つかの実施形態では、混合する工程は、約室温で骨伝導性粒子をポリマー材料と混合することを含む。他の実施形態では、混合する工程は、加熱可能な撹拌装置内で、骨伝導性粒子をポリマー材料と混合することを含む。更に、幾つかの実施形態では、ポリマー材料は、骨伝導性粒子と混合される前に、化学添加剤（単数又は複数）と混合される。該方法の更なる実施形態では、混合する工程は、ポリマー材料を骨伝導性粒子上にコーティングすることを含む。幾つかの実施形態では、ポリマー材料を骨伝導性粒子上にコーティングすることは、スプレーコーティング及び／又はディップコーティングを含む。他の実施形態では、ポリマー材料及び骨伝導性粒子は、熱溶融押出される。本明細書に論じられる通り、本発明の特定の実施形態に従って、好ましくは骨伝導性粒子の外側表面は、ポリマー材料によって完全にコーティングされない。
【００５０】
骨伝導性粒子、ポリマー材料、及び化学添加剤（単数又は複数）の混合物が形成された後、幾つかの実施形態では、混合物は、混合物を加熱することによって処理される。幾つかの実施形態では、混合物を加熱することは、混合物を、ポリマー材料を骨伝導性粒子に結合させるのに十分な温度まで加熱することを含む。幾つかの実施形態では、混合物を加熱することは、混合物をマイクロ波放射線に露出することを含む。
【００５１】
他の実施形態では、混合する工程は、溶媒中で骨伝導性粒子をポリマー材料と組み合わせることを含み、処理する工程は、溶媒を混合物から除去することを含む。幾つかの実施形態では、溶媒は、ポリマー材料を溶解するが、骨伝導性粒子を溶解しないように構成される。更なる実施形態では、溶媒中に懸濁されるコロイド状ポリマー粒子の分散が作成される。幾つかの実施形態では、溶媒の除去は、例えば、溶媒の凍結乾燥及び／又は蒸発を含む。幾つかの実施形態では、溶媒の除去は、熱及び／又は真空の適応によって促進される。
【実施例】
【００５２】
（実施例１）
図１Ａ及び１Ｂは、約３０重量％のポリカプロラクトンと７０重量％のβ−リン酸三カルシウム粒子（０．５ｍｍ〜０．７ｍｍ直径）とを含む複合体例を示す。複合体は、示される通り、略円形タブに形成された。
【００５３】
（実施例２）
可変量のβ−リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）粒子とポリカプロラクトン（ＰＣＬ）とを含む複合体を、調製し、ヒツジへ移植した。試験された量には、約０％  ＴＣＰ／１００％  ＰＣＬ、約５０％  ＴＣＰ／５０％  ＰＣＬ、約６０％  ＴＣＰ／４０％  ＰＣＬ、約７０％  ＴＣＰ／３０％  ＰＣＬ、及び約１００％  ＴＣＰが含まれ、定められたパーセンテージは、全複合体の重量単位である。それぞれの複合体内への新生骨成長のパーセンテージを、８週後に測定し、図３のグラフに示した。見て分かるように、新生骨成長の量は、ＴＣＰのパーセンテージに伴って増加した。
【００５４】
（実施例３）
図４Ａ〜４Ｄは、本発明の実施形態に従う複合体例５０の骨４０内への移植を示す一連の写真である。本実施例では、骨４０は、空洞４２を有する死体から獲得された大腿遠位骨である。図４Ｂ及び４Ｃに示される通り、複合体５０を手で空洞４２内に成形し、少なくとも空洞４２を部分的に充填した。複合体５０の移植後、骨片４４を、空洞４２及び複合体５０の上に再配置した。
【００５５】
（実施例４）
図５Ａ〜５Ｃは、本発明の更なる実施形態に従う第２の複合体例７０の骨６０内への移植を示す一連の写真である。本例では、骨６０は、図５Ａに示される通り、空洞６２及び骨片６４を有する死体から獲得された脛骨である。骨片６４を除去して、空洞６２を露出し、複合体７０を手で空洞６２内に成形し、少なくとも部分的に空洞６２を充填した（図５Ｂ）。複合体７０の移植後、骨片６４を空洞６２の上に再配置し、複合体７０内にねじ込まれるねじ８０によって適所に固定した。図６は、骨片６４及び複合体７０（暗い塊として現れているもの）を通過するねじ８０を示す骨６０のＸ線画像である。
【００５６】
添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な変更、置換、及び修正が本明細書で行われ得ることを理解されたい。特定の実施形態に属する本明細書において特定される個々の要素が、本発明の他の実施形態に含まれてもよいことも同様に理解されたい。更に、本出願の範囲は、本明細書に説明されるプロセス、機械、製造、及び物質の組成、手段、方法、及び工程の特定の実施形態に限定されるよう意図されない。当業者であれば、本明細書に記載の対応する実施形態と実質的に同一の機能を行うか、又は実質的に同一の結果をもたらす現在存在するか、又は将来開発されるプロセス、機械、製造、物質の組成、手段、方法、又は工程が、本発明に従って利用されてもよいことを、本明細書における本開示から容易に認識するであろう。更に、本明細書で言及される全ての出版物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照によりそれらの全体が明確に組み込まれる。
【００５７】
〔実施の態様〕
（１）  骨接合のための生体適合性再吸収可能な複合体であって、
多孔質ポリマーマトリックス内に分散される骨伝導性粒子であって、前記ポリマーマトリックスが、複数の前記骨伝導性粒子の少なくとも一部を前記ポリマーマトリックスの外面に露出する複数の流体通路を含む、骨伝導性粒子と、
前記ポリマーマトリックス内に組み込まれる化学添加剤であって、前記ポリマーマトリックスの酸性、分解速度、融点、親水性、及び疎水性のうちの１つ又は２つ以上を改変するように構成される、化学添加剤と、
を含む、複合体。
（２）  前記複合体が、約４０℃〜約９０℃の温度で実質的に柔軟な状態であり、前記複合体が、約３７℃以下の温度で実質的に剛性の状態である、実施態様１に記載の複合体。
（３）  前記複合体が、化学反応を伴うことなく、前記実質的に柔軟な状態から前記実質的に剛性の状態に遷移するように構成される、実施態様２に記載の複合体。
（４）  前記骨伝導性粒子が、リン酸カルシウム、リン酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、シリカ系バイオガラス、又はそれらの混合物を含む、実施態様１〜３のいずれかに記載の複合体。
（５）  前記骨伝導性粒子が、β−リン酸三カルシウム又はヒドロキシアパタイトから本質的になる、実施態様１〜４のいずれかに記載の複合体。
【００５８】
（６）  前記ポリマーマトリックスが、ポリ−（ε）−カプロラクトン又は別のポリ（ヒドロキシカルボン酸）系ポリマーから本質的になる、実施態様１〜５のいずれかに記載の複合体。
（７）  前記ポリマーマトリックスが、前記骨伝導性粒子の外側表面に固着するポリマー粒子を含む、実施態様１〜６のいずれかに記載の複合体。
（８）  前記骨伝導性粒子の前記外側表面の一部が、前記ポリマー粒子によって被覆されない、実施態様７に記載の複合体。
（９）  前記骨伝導性粒子が、前記ポリマー粒子によって物理的に結合される、実施態様７又は８に記載の複合体。
（１０）  前記骨伝導性粒子が、前記ポリマーマトリックスの前記孔と流体連通している、実施態様１〜９のいずれかに記載の複合体。
【００５９】
（１１）  前記ポリマーマトリックスが、前記複合体の重量の約５％〜約８０％を構成する、実施態様１〜１０のいずれかに記載の複合体。
（１２）  前記ポリマーマトリックスが、前記複合体の重量の約１０％〜約５０％を構成する、実施態様１〜１１のいずれかに記載の複合体。
（１３）  前記ポリマーマトリックスが、約２０％〜約８０％の多孔率を有する、実施態様１〜１２のいずれかに記載の複合体。
（１４）  前記骨伝導性粒子がそれぞれ、約０．５ｍｍ〜約５．６ｍｍの最大幅寸法（broadest dimension）を有する、実施態様１〜１３のいずれかに記載の複合体。
（１５）  前記化学添加剤が、前記複合体が植え込まれるときに、前記ポリマーマトリックス内に酸性環境を作成するように構成される、実施態様１〜１４のいずれかに記載の複合体。
【００６０】
（１６）  前記化学添加剤が、前記複合体が植え込まれるときに、前記ポリマーマトリックスの前記分解速度を増加させるように構成される、実施態様１〜１５のいずれかに記載の複合体。
（１７）  前記化学添加剤が、前記複合体が植え込まれるときに、前記ポリマーマトリックス内のエステル結合の切断を促進するように構成される、実施態様１〜１６のいずれかに記載の複合体。
（１８）  前記化学添加剤が、酸性化合物を含む、実施態様１〜１７のいずれかに記載の複合体。
（１９）  前記酸性化合物が、乳酸、乳酸二量体、乳酸オリゴマー、カプリン酸単量体、カプリン酸二量体、カプリン酸オリゴマー、グリコール酸単量体、グリコール酸二量体、グリコール酸オリゴマー、アスコルビン酸、クエン酸、脂肪酸、及びそれらの金属塩、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される、実施態様１８に記載の複合体。
（２０）  前記化学添加剤が、親水性化合物を含む、実施態様１〜１９のいずれかに記載の複合体。
【００６１】
（２１）  前記化学添加剤が、前記ポリマーマトリックスの湿潤性を増加させるように構成される、実施態様１〜２０のいずれかに記載の複合体。
（２２）  前記化学添加剤が、ポリマーを含む、実施態様１〜２１のいずれかに記載の複合体。
（２３）  前記ポリマーが、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレングリコール、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、及びそれらのコポリマーからなる群から選択される、実施態様２２に記載の複合体。
（２４）  前記化学添加剤が、前記ポリマーマトリックスと共重合されない、実施態様１〜２３のいずれかに記載の複合体。
（２５）  前記複合体が、完全に合成物質である、実施態様１〜２４のいずれかに記載の複合体。
【００６２】
（２６）  前記ポリマーマトリックスが、ポリカプロラクトン及び／又はカプロラクトンコポリマーを含む、実施態様１〜２５のいずれかに記載の複合体。
（２７）  前記化学添加剤が、可塑剤を含み、前記ポリマーマトリックスが、前記可塑剤の存在下でポリカプロラクトンに類似した取扱特性を有する材料を含む、実施態様１〜２６のいずれかに記載の複合体。
（２８）  前記骨伝導性粒子が、セラミック材料を含む、実施態様１〜２７のいずれかに記載の複合体。
（２９）  前記骨伝導性粒子が、結晶質、半結晶質、又は非晶質のリン酸カルシウムを含む、実施態様１〜２８のいずれかに記載の複合体。
（３０）  前記骨伝導性粒子が、生体活性ガラスを含む、実施態様１〜２９のいずれかに記載の複合体。
【００６３】
（３１）  実施態様１〜３０のいずれかに記載の複合体を作製するための方法であって、
前記骨伝導性粒子をポリマー材料及び前記化学添加剤と混合して、混合物を形成する工程と、
前記骨伝導性粒子を前記ポリマー材料と結合させるように前記混合物を処理して、固体ユニットを作成する工程と、を含み、前記ポリマー材料が、前記ポリマーマトリックスを形成する、方法。
（３２）  前記混合する工程が、溶媒中で前記骨伝導性粒子を前記ポリマー材料と組み合わせることを含み、前記処理する工程が、前記溶媒を除去することを含む、実施態様３１に記載の方法。
（３３）  前記溶媒の除去が、前記溶媒の凍結乾燥及び／又は蒸発を含む、実施態様３２に記載の方法。
（３４）  前記混合する工程が、前記ポリマー材料を前記骨伝導性粒子上にコーティングすることを含む、実施態様３１に記載の方法。
（３５）  前記骨伝導性粒子の表面が、前記ポリマー材料によって完全にコーティングされない、実施態様３４に記載の方法。
【００６４】
（３６）  前記ポリマー材料を前記骨伝導性粒子上にコーティングすることが、スプレーコーティング及び／又はディップコーティングを含む、実施態様３４に記載の方法。
（３７）  前記処理する工程が、前記混合物を加熱することを含む、実施態様３１に記載の方法。
（３８）  前記処理する工程が、前記混合物をマイクロ波放射線に露出することを含む、実施態様３１に記載の方法。
（３９）  前記骨伝導性粒子及び前記ポリマー材料が、溶融押出される、実施態様３１に記載の方法。
（４０）  前記混合する工程が、約室温で、前記骨伝導性粒子をポリマー材料粒子と混合することを含む、実施態様３１に記載の方法。
【００６５】
（４１）  前記混合する工程が、加熱可能な撹拌装置を用いて、前記骨伝導性粒子を前記ポリマー材料と混合することを含む、実施態様３１に記載の方法。
（４２）  前記ポリマー材料が、前記骨伝導性粒子との混合前に、前記化学添加剤と混合される、実施態様３１〜４１のいずれかに記載の方法。
（４３）  プレス又は金型を用いて前記混合物を形成することを更に含む、実施態様３１〜４２のいずれかに記載の方法。
（４４）  前記混合物が、円盤、円筒、タブレット、ウエハー、プラグ、錐体、錘台、又はロッドに形成される、実施態様４３に記載の方法。
（４５）  前記固体ユニットをパッケージ化することを更に含む、実施態様３１〜４４のいずれかに記載の方法。
【００６６】
（４６）  骨接合のための生体適合性再吸収可能な複合体であって、
多孔質ポリカプロラクトンマトリックス内に分散されるβ−リン酸三カルシウムを含む骨伝導性粒子であって、前記ポリカプロラクトンマトリックスが複数の前記骨伝導性粒子の少なくとも一部を前記ポリカプロラクトンマトリックスの外面に露出する複数の流体通路を含み、前記骨伝導性粒子が、最大幅寸法約０．５ｍｍ〜約５．６ｍｍの中央粒径を有し、前記骨伝導性粒子が、前記複合体の約５０重量％〜約７０重量％であり、前記ポリカプロラクトンマトリックスが、前記複合体の約３０重量％〜約５０重量％である、骨伝導性粒子を含む、複合体。
（４７）  前記骨伝導性粒子が、β−リン酸三カルシウムからなる、実施態様４６に記載の複合体。
（４８）  前記骨伝導性粒子が、前記複合体の約７０重量％であり、前記ポリカプロラクトンマトリックスが、前記複合体の約３０重量％である、実施態様４６又は４７のいずれかに記載の複合体。
（４９）  前記骨伝導性粒子が、最大幅寸法約０．５ｍｍ〜約０．７ｍｍの中央粒径を有する、実施態様４６〜４８のいずれかに記載の複合体。
（５０）  前記ポリカプロラクトンマトリックス内に組み込まれる化学添加剤であって、前記ポリカプロラクトンマトリックスの酸性、分解速度、融点、親水性、及び疎水性のうちの１つ又は２つ以上を改変するように構成される、化学添加剤を更に含む、実施態様４６〜４９のいずれかに記載の複合体。
【図１Ａ】
2014128672.tif 000004
【図１Ｂ】
2014128672.tif 000005
【図２】
2014128672.tif 000006
【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
2014128672.tif 000011
【図５Ａ】
2014128672.tif 000012
【図５Ｂ】
2014128672.tif 000013
【図５Ｃ】
2014128672.tif 000014
【図６】
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【外国語明細書】
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