(57)【要約】  【課題】  本発明は、一態様においては、酸に触れると成分が劣化する薬剤等を含むハードカプセル製剤において、ハードカプセル被膜に浸み込んでくる胃酸によって、当該薬剤等が劣化しないようにすることを課題とする。  【解決手段】  耐酸性を有するハードカプセルを含む、ハードカプセル製剤であって、前記ハードカプセルは、腸溶性コーティングが施されておらず、前記ハードカプセル製剤は、胃液侵入阻止剤および薬剤を前記ハードカプセルの中に含む製剤である、ことを特徴とする、ハードカプセル製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
耐酸性を有するハードカプセルを含む、ハードカプセル製剤であって、
前記ハードカプセルは、腸溶性コーティングが施されておらず、
前記ハードカプセル製剤は、胃液侵入阻止剤および薬剤を前記ハードカプセルの中に含む製剤である、
ことを特徴とする、
ハードカプセル製剤。
【請求項２】
請求項１に記載のハードカプセル製剤であって、
前記胃液侵入阻止剤が、ゲル化剤および／または撥水剤である、
ことを特徴とする、
ハードカプセル製剤。
【請求項３】
請求項２に記載のハードカプセル製剤であって、
前記胃液侵入阻止剤が、ゲル化剤である、
ことを特徴とする、
ハードカプセル製剤。
【請求項４】
請求項３に記載のハードカプセル製剤であって、
前記ゲル化剤が、グアガム、ペクチン、ι（イオタ）型カラギーナン、λ（ラムダ）型カラギーナン、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アルギン酸塩、アルギン酸、タマリンドガム、グルコマンナン、寒天、カードラン、ジェランガム、および、コラーゲンからなる群から選択されることを特徴とする、ハードカプセル製剤。
【請求項５】
請求項３に記載のハードカプセル製剤であって、
前記ゲル化剤が、グアガム、λ（ラムダ）型カラギーナン、キサンタンガム、および、ローカストビーンガムからなる群から選択されることを特徴とする、ハードカプセル製剤。
【請求項６】
請求項３に記載のハードカプセル製剤であって、
前記胃液侵入阻止剤が、撥水剤である、
ことを特徴とする、
ハードカプセル製剤。
【請求項７】
請求項６に記載のハードカプセル製剤であって、
前記撥水剤が、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、および、カルナバロウからなる群から選択されることを特徴とする、ハードカプセル製剤。
【請求項８】
請求項１に記載のハードカプセル製剤であって、前記薬剤が、タンパク質類、酵素類、生菌であることを特徴とする、ハードカプセル製剤。
【請求項９】
ハードカプセルを含む、ハードカプセル製剤であって、
前記ハードカプセル製剤は、胃液侵入阻止剤および薬剤を前記ハードカプセルの中に含み、
前記胃液侵入阻止剤が、グアガム、λ（ラムダ）型カラギーナン、キサンタンガム、ローカストビーンガム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、および、カルナバロウからなる群から選択されることを特徴とする、ハードカプセル製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ハードカプセル製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤を胃で崩壊させずに腸に送達させる手段として、ハードカプセルの皮膜（すなわち、外殻フィルム）の上に腸溶性のコーティングを施す方法が知られている。
【０００３】
また、近年、ハードカプセルの皮膜（外殻フィルム）自体が、耐酸性を有するハードカプセルが開発され、販売されている（例えば、カプスゲル社製ＤＲ  ｃａｐｓ）。かかるハードカプセルは、カプセルの皮膜（外殻フィルム）の上にさらに腸溶性のコーティングを施す必要性が必ずしもない点で優れる。
【０００４】
このような耐酸性を有するハードカプセルは、通常、ｐＨ１．２の酸性溶液に入れても被膜は溶解しないため（すなわち、生体内においては、胃中でハードカプセルが崩壊しないため）、有用である。とりわけ、胃中でハードカプセルが崩壊しなければ十分である薬剤等（例えば、戻り臭が気になるニンニクなど）の物質をハードカプセルの中に充填する場合には、期待した効果が得られ、特段の問題が無い。
【０００５】
しかし、本発明者は、十分な効果が得られない耐酸性を有するハードカプセルを含むハードカプセル製剤を鋭意検討した結果、驚くべきことに、胃中でハードカプセルが崩壊しないとしても、ハードカプセルの被膜自体が防水であるというわけではないため、時間の経過と共に、胃酸が徐々に、ハードカプセル被膜を通じて浸み込んでくることを発見した。すなわち、その結果、ハードカプセルの中に充填された薬剤等の物質が酸（胃酸）に触れるため、酸に触れると成分が劣化する（変化する／分解される／死滅する）薬剤等（例えば、タンパク質類（ローヤルゼリー、乳タンパクなど）、酵素類（ナットウキナーゼや補酵素など）、生菌（乳酸菌、ビフィズス菌など））の物質をハードカプセルの中に充填する場合には、期待した効果が得られない、ことを発見した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許公開公報２０１２／０２８８５６２Ａ１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記の問題点を鑑み、本発明は、一態様においては、酸に触れると成分が劣化する薬剤等を含むハードカプセル製剤において、ハードカプセル被膜に浸み込んでくる胃酸によって、当該薬剤等が劣化しないようにすることを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、長期に渡る鋭意検討の結果、以下の構成を有するハードカプセル製剤を開発することによって、上述の課題を解決することを見出した。
【０００９】
すなわち、本発明のハードカプセル製剤は、一態様において、耐酸性を有するハードカプセルを含む、ハードカプセル製剤であって、前記ハードカプセルは、腸溶性コーティングが施されておらず、前記ハードカプセル製剤は、胃液侵入阻止剤および薬剤を前記ハードカプセルの中に含む製剤である、ことを特徴とする、ハードカプセル製剤である。
【００１０】
前記胃液侵入阻止剤は、酸性溶液（生体内における胃液）がハードカプセル皮膜を通じて、ハードカプセルの内部への侵入し、ハードカプセル内の充填物に浸み入るのを、実質的に（完全に、または、部分的に、）防ぐことができるのに貢献する剤をいう。
【００１１】
前記胃液侵入阻止剤は、一態様においては、ゲル化剤および／または撥水剤である。すなわち、ゲル化剤と撥水剤の両方を用いることもできる。これらは、異なるメカニズムにより、本発明の効果に寄与していると考えられるため、これらの両者を用いることは、さらに有用であると考えられる。すなわち、ゲル化剤は、膨潤することにより、ハードカプセル内の充填物に酸性溶液（生体内における胃液）が浸み入るのを防ぐのに貢献すると考えられる。これに対し、撥水剤は、その撥水作用により、酸性溶液（生体内における胃液）が浸み入るのを防ぐのに貢献すると考えられる。
【００１２】
本発明のハードカプセル製剤は、一態様においては、ゲル化剤を、粉末として、含むことができる。そのようなゲル化剤は、好ましくは、グアガム、ペクチン、ι（イオタ）型カラギーナン、λ（ラムダ）型カラギーナン、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アルギン酸塩、アルギン酸、タマリンドガム、グルコマンナン、寒天、カードラン、ジェランガム、および、コラーゲンからなる群から選択されることができる。そのようなゲル化剤は、さらに好ましくは、グアガム、λ（ラムダ）型カラギーナン、キサンタンガム、および、ローカストビーンガムからなる群から選択されることができる。
【００１３】
本発明のハードカプセル製剤は、一態様においては、撥水剤を、粉末として、含むことができる。そのような撥水剤は、好ましくは、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、および、カルナバロウからなる群から選択されることができる。
【００１４】
本発明のハードカプセル製剤は、一態様においては、薬剤を含むが、本発明のハードカプセル製剤の技術をもっとも効果的に利用するためには、酸に触れると成分が劣化する（変化する／分解される／死滅する）薬剤を用いることができる。そのような薬剤としては、例えば、タンパク質類（ローヤルゼリー、乳タンパクなど）、酵素類（ナットウキナーゼや補酵素など）、生菌（乳酸菌、ビフィズス菌など）が挙げられる。
【００１５】
本発明のハードカプセル製剤において、用いられるゲル化剤や撥水剤の量に特に制限はない。所与の条件下（薬剤、賦形剤、ハードカプセル、それらの容量、その他）において、期待する程度の効果を発揮できる量で含ませることができる。例えば、重量ベースで、ハードカプセルの中の充填物の全重量の２５％以下、好ましくは、２０％以下、より好ましくは、１０％以下、さらに好ましくは、９％以下、とすることができる。
【００１６】
本発明のハードカプセル製剤は、それが適当である限りどのような目的に用いてもよいが、特に医療用又は健康食品用のカプセルとして用いることができる。
【００１７】
本発明のハードカプセル製剤に用いるハードカプセルは、当業者に周知の方法により製造することができ、また、商業的に入手可能なものを用いることもできる。本発明において用いるハードカプセルの素材は、いかなるものであってもよい、その中でも、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および、プルランが、より好ましい。ハードカプセルは、上記のハードカプセルの素材（および、所望により、ゲル化剤、および／または、ゲル化補助剤）を溶解した水溶液（ジェル）中に、成型ピンを浸漬し、これを引き上げ、上記のハードカプセルの素材をゲル化させ、続いて、乾燥させるという方法により、ハードカプセルを製造することができる。
【００１８】
ハードカプセルをより良く生産するための、可塑剤、保存剤、分散剤、その他の添加剤が知られているが、本発明のカプセルにおいても、これらを適宜使用することは、当業者に期待し得る変形の範囲内である。
【００１９】
また、本発明のハードカプセル製剤は、一態様において、ハードカプセルを含む、ハードカプセル製剤であって、前記ハードカプセル製剤は、胃液侵入阻止剤および薬剤を前記ハードカプセルの中に含むハードカプセル製剤である。ここで、ハードカプセルは、ハードカプセルの皮膜（すなわち、外殻フィルム）の上に腸溶性のコーティングを施されたものであってもよい。しかし、本発明のハードカプセル製剤の技術をもっとも効果的に利用するためには、ハードカプセルの皮膜の上に腸溶性のコーティングを施されていないものを用いることも望ましい。また、本発明のハードカプセル製剤の技術をもっとも効果的に利用するためには、ハードカプセルは、耐酸性を有するハードカプセルであることが望ましい。ここで、耐酸性とは、生体内（胃）において、胃酸によって実質的に溶けない（崩壊しない）という性質を含意する。なお、ハードカプセルは、胃では溶けないが、腸では溶けることが好ましい。そのような耐酸性を有するハードカプセルは商業的に入手可能である（例えば、カプスゲル社製ＤＲ  ｃａｐｓ）。なお、一態様においては、前記胃液侵入阻止剤が、グアガム、λ（ラムダ）型カラギーナン、キサンタンガム、ローカストビーンガム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、および、カルナバロウからなる群から選択されることができる。
【００２０】
以上述べた本発明の一又は複数の特徴を、任意に組み合わせたものも、本発明の範囲に含まれることはいうまでもない。
【本発明の効果】
【００２１】
本発明は、一態様においては、ハードカプセルの中に酸に触れると成分が劣化する薬剤等を含むハードカプセル製剤において、ハードカプセル被膜に浸み込んでくる胃酸によって、当該薬剤等が劣化しないようにすることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、ハードカプセルに、乳糖のみを充填したハードカプセルについての断面の写真である。
【図２Ａ】図２Ａは、ペクチン（三晶（株）／ＧＥＮＵ  Ｐｅｃｔｉｎ  ＤＤ  ｓｌｏｗ  ｓｅｔ−Ｊ）を乳糖に対して重量で１０％となるように混合した混合粉末を充填したハードカプセルについての断面の写真である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、ペクチン（三晶（株）／ＧＥＮＵ  Ｐｅｃｔｉｎ  ＤＤ  ｓｌｏｗ  ｓｅｔ−Ｊ）を乳糖に対して重量で２５％となるように混合した混合粉末を充填したハードカプセルについての断面の写真である。
【図２Ｃ】図２Ｃは、グアガムを乳糖に対して重量で１０％となるように混合した混合粉末を充填したハードカプセルについての断面の写真である。
【図２Ｄ】図２Ｄは、グアガムを乳糖に対して重量で２５％となるように混合した混合粉末を充填したハードカプセルについての断面の写真である。
【図２Ｅ】図２Ｅは、λ型カラギーナンを乳糖に対して重量で１０％となるように混合した混合粉末を充填したハードカプセルについての断面の写真である。
【図２Ｆ】図２Ｆは、λ型カラギーナンを乳糖に対して重量で２５％となるように混合した混合粉末を充填したハードカプセルについての断面の写真である。
【図３】図３は、アルギン酸を乳糖に対して重量で１０％となるように混合した混合粉末を充填したハードカプセルについての断面の写真である。
【図４】図４は、実施例１および実施例２の実験の模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本明細書において用いられる用語は、特定の実施態様を説明するために用いられるのであり、発明を限定する意図ではない。
【００２４】
また、本明細書において用いられる「含む」との用語は、文脈上明らかに異なる理解をすべき場合を除き、記載された事項（部材、ステップ、要素または数字等）が存在することを意図するものであり、それ以外の事項（部材、ステップ、要素または数字等）が存在することを排除しない。
【００２５】
異なる定義が無い限り、ここに用いられるすべての用語（技術用語及び科学用語を含む。）は、本発明が属する技術の当業者によって広く理解されるのと同じ意味を有する。ここに用いられる用語は、異なる定義が明示されていない限り、本明細書及び関連技術分野における意味と整合的な意味を有するものとして解釈されるべきであり、理想化され、又は、過度に形式的な意味において解釈されるべきではない。
【００２６】
本発明の実施態様は模式図を参照しつつ説明される場合があるが、模式図である場合、説明を明確にするために、誇張されて表現されている場合がある。
【００２７】
本明細書中に引用される文献は、それらのすべての開示が、本明細書中に援用されているとみなされるべきであって、当業者は、本明細書の文脈に従って、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、それらの先行技術文献における関連する開示内容を、本明細書の一部として援用して理解する。
【００２８】
以下において、本発明を、実施例を参照してより詳細に説明する。しかしながら、本発明はいろいろな態様により具現化することができ、ここに記載される実施例に限定されるものとして解釈されてはならない。
【実施例】
【００２９】
<<実施例１>>
食品添加物または医薬品添加物である表１の粉末を他の紛体と混ぜることなく、カプスゲル社製耐酸性ハードカプセル（ＤＲ  ｃａｐｓ、サイズ１号、無色透明）の分離したボディー部に開口端面まで充填し、青色１号で着色した薬局方第１液（ｐＨ１．２液）１００μＬを滴下して６０分後の浸透率（％）を測定した（図４参照）。
【００３０】
浸透率は、ボディー長（１６．６ｍｍ）に対して、当該青色溶液が浸透した距離で定義される。すなわち、当該青色溶液が４．１５ｍｍ浸透したならば、浸透率は２５％となる（四捨五入を行った。）。浸透率がより小さいことは、酸性溶液の浸透がより大きく阻止されたことを意味する（これは、生体内で言えば、胃液の浸透がより大きく阻止されることを意味する。）。
【００３１】
本実施例においては、浸透率について、以下の基準により判定を行った。
優：１０％以下
良：１１％以上２０％以下
可：２１％以上５０％以下
不適：５１％以上
【００３２】
本実験に用いた粉末は、ゲル化剤（適宜、ゲル化剤粉末ともいう。なお、ゲル化補助剤は用いていない。）および撥水剤（適宜、撥水性粉末ともいう。）である。また、比較例として、通常の賦形剤を用いた。
【００３３】
表１に、実験結果を示す。
【表１】
2014172850.tif 000002
【００３４】
表１に示すとおり、ゲル化剤または撥水剤を用いた場合においては、比較例（通常の賦形剤）と比べて、極めて顕著に、酸性溶液の浸透が阻止されたことが明らかである。なお、比較例である乳糖に関しては、浸透率が１００％である。これは、本実験において、ボディー長（１６．６ｍｍ）をフルに浸透したことを意味する。
【００３５】
<<実施例２>>
カプセルの賦形剤としてポピュラーである乳糖（なお、乳糖は、実施例１において浸透率が１００％であった。）に、所定の粉末（ゲル化剤または撥水剤）を重量で１０％、２５％、５０％を混合した場合の浸透率を実施例１と同じ方法により測定した。
【００３６】
本実施例においては、浸透率について、以下の基準により判定を行った。
ランクＡＡ：１０％混合時の浸透率が１０％以下のもの
ランク  Ａ：２５％混合時の浸透率が１０％以下のもの
ランク  Ｂ：２５％混合時の浸透率が１５％以下のもの
ランク  Ｃ：２５％混合時の浸透率が５０％以下のもの
ランク不適：上記以外のもの。
【００３７】
表２に、実験結果を示す。
【００３８】
【表２】
2014172850.tif 000003
【００３９】
表２に示すとおり、ゲル化剤または撥水剤を用いた場合においては、極めて顕著に、酸性溶液の浸透が阻止されたことが明らかである。なお、比較例として乳糖（賦形剤）のみを用いた場合には、浸透率は１００％となることは、実施例１から明らかである。なお、アルギン酸に関しては、それほどよい結果を示さなかった（Ｃ判定）。
【００４０】
すなわち、表２に示すとおり、グアガム、λ型カラギーナン、ペクチン（三晶（株）／ＧＥＮＵ  Ｐｅｃｔｉｎ  ＤＤ  ｓｌｏｗ  ｓｅｔ−Ｊ）については、ランクＡＡであった。キサンタンガム、ローカストビーンガムについては、ランクＡであった。ステアリン酸マグネシウム、タマリンドガム、グルコマンナン、ι（イオタ）型カラギーナンについては、ランクＢであった。アルギン酸はついては、ランクＣであった。
【００４１】
<<実施例３>>
実施例２においてランクＡＡと判定された３種の紛体（すなわち、グアガム、λ型カラギーナン、ペクチン（三晶（株）／ＧＥＮＵ  Ｐｅｃｔｉｎ  ＤＤ  ｓｌｏｗ  ｓｅｔ−Ｊ））について、乳糖に対して重量で１０％、２５％となるように混合した混合粉末を、カプスゲル社製耐酸性ハードカプセル（ＤＲ  ｃａｐｓ、サイズ１号、無色透明）に充填した。同様に、実施例２においてランクＣと判定された紛体（アルギン酸）について、乳糖に重量で１０％となるように混合した混合粉末を、同じハードカプセルに充填した。また、同じハードカプセルに、乳糖のみを充填したものを、比較例として、調製した。
【００４２】
これらの充填されたハードカプセルを、青色１号で着色した３７℃のｐＨ１．２液（薬局方第１液）に２時間浸漬した後、ハードカプセルを引き上げ、良く切れるメスでカプセルを長軸方向に切断して断面を露出させた。そして、ハードカプセル被膜を通じて侵入する青色の酸性溶液が、カプセルの内部にどのように、そして、どの程度、侵入しているのか（または、侵入が阻止されているのか）を観察した。
【００４３】
断面の写真を図１、図２、図３に示す。
【００４４】
図１は、ハードカプセルに、乳糖のみを充填したハードカプセルについての断面の写真である。この図に示されるとおり、乳糖のみを充填した場合には、ハードカプセルの深部にまで、青色の酸性溶液が浸み入っており、充填された粉体と酸性溶液との接触が広範に生じている。
【００４５】
図２は、グアガム、λ型カラギーナン、ペクチン（三晶（株）／ＧＥＮＵ  Ｐｅｃｔｉｎ  ＤＤ  ｓｌｏｗ  ｓｅｔ−Ｊ）を乳糖に対して重量で１０％、２５％となるように混合した混合粉末を充填したハードカプセルについての断面の写真である。この図に示されるとおり、これらの粉末を１０％含ませるだけで、驚くべきことに、ハードカプセルの外側付近までしか青色の酸性溶液が浸み入っていなかった。また、ハードカプセルの内側は、大部分が乾いており、充填された粉体と酸性溶液との接触が大きく阻止（阻害）されている。
【００４６】
図３は、アルギン酸を乳糖に対して重量で１０％となるように混合した混合粉末を充填したハードカプセルについての断面の写真である。ある程度、充填された粉体と酸性溶液との接触が阻止（阻害）されている。
【００４７】
<<実施例４>>
実施例２においてランクＡＡと判定された３種の紛体（すなわち、グアガム、λ型カラギーナン、ペクチン（三晶（株）／ＧＥＮＵ  Ｐｅｃｔｉｎ  ＤＤ  ｓｌｏｗ  ｓｅｔ−Ｊ））について、乳糖に対して重量で１０％、２５％となるように混合した混合粉末を、カプスゲル社製耐酸性ハードカプセル（ＤＲ  ｃａｐｓ、サイズ１号、無色透明）に充填した。また、同じハードカプセルに、乳糖のみを充填したものを、比較例として、調製した。
【００４８】
これらの充填されたハードカプセルを、（実施例３とは異なり、青色１号で着色していない）３７℃のｐＨ１．２液（薬局方第１液）に２時間浸漬した後、ハードカプセルを引き上げ、良く切れるメスでカプセルを長軸方向に切断して断面を露出させた。
【００４９】
各カプセルの露出した断面に対して、２色呈色指示薬であるブロモフェノールブル（Ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｏｌ  ｂｌｕｅ：ｐＨが３．０から４．６の間で用いられる酸塩基指示薬の１つである。水溶液のｐＨが３．０以下のときは黄色であるが、ｐＨが４．６以上になると青紫色となる。この変化は可逆である。）を１滴、滴下した。
【００５０】
その結果、実施例２においてランクＡＡと判定された３種の紛体（すなわち、グアガム、λ型カラギーナン、ペクチン（三晶（株）／ＧＥＮＵ  Ｐｅｃｔｉｎ  ＤＤ  ｓｌｏｗ  ｓｅｔ−Ｊ））について、乳糖に対して重量で１０％、２５％となるように混合した混合粉末を充填した場合には、充填物の内部は青紫となりｐＨが４．６以上であり、酸性溶液の侵入の影響を効果的に防止できている事が分かった。ない、比較例である、乳糖のみを充填した場合には、充填物の内部は全て黄色となり、酸性溶液の侵入の影響が顕著であった。
【図１】
2014172850.tif 000004
【図２Ａ】
2014172850.tif 000005
【図２Ｂ】
2014172850.tif 000006
【図２Ｃ】
2014172850.tif 000007
【図２Ｄ】
2014172850.tif 000008
【図２Ｅ】
2014172850.tif 000009
【図２Ｆ】
2014172850.tif 000010
【図３】
2014172850.tif 000011
【図４】
2014172850.tif 000012