(57)【要約】      （修正有）【課題】標準状態下で、長期間にわたり貯蔵しても安定であり、かつ多方面で使用可能で、容易に処理し得るペースト、懸濁液又は分散液の形のインプラント材料を、特に骨セメント、骨代替材料、骨接着剤、歯の充填材料及び植込み可能な有効物質担体の提供。【解決手段】カルシウム化合物及び／又はマグネシウム化合物を含有する、粉末状で反応性の少なくとも１種の固形物を含んでおり、水性液体との混合の際又は水性液体中への投入後に硬化して固体になるペースト、懸濁液、又は分散液の形の、少なくとも１種の成分から成る水硬性セメントをベースとするインプラント材料。その際、この少なくとも１種の成分は固形物及び担体液を含んでおり、この担体液は実質的に無水であり、かつ化学的な意味で水と混合不能である。ペースト、懸濁液又は分散液の稠度は、標準状態下では工作用粘土塊の稠度を超えないインプラント材。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルシウム化合物および／またはマグネシウム化合物を含有する少なくとも１種の粉末状固形物を含んでおり、水性液体との混合の際または水性液体中への投入後に硬化して固体になるペースト、懸濁液、または分散液の形の少なくとも１種の成分から成る水硬性セメントをベースとするインプラント材料であって、前記少なくとも１種の成分が、固形物および担体液を含んでおり、前記担体液が無水であり、および担体液は水に溶けないかまたは体積基準で＜２５％でしか水中に溶けず、及び水が溶けないかまたは体積基準で水が＜２５％でしか溶けず、および水と混合した時にエマルジョンを形成し、およびこの際、前記ペースト、懸濁液、または分散液が標準状態下で液状乃至ペースト状の稠度を有する、インプラント材料。
【請求項２】
固形物が粉末として懸濁／分散していること、および固形物の少なくとも１０％が１０μｍ未満の粒度を有すること、および固形物の少なくとも１０％が５０μｍ超の粒度を有することを特徴とする請求項１に記載のインプラント材料。
【請求項３】
固形物の３０％超がケイ酸の塩もしくはその縮合物および／またはリン酸の塩もしくはその縮合物および／またはグリセロールリン酸塩および／または硫酸塩および／または炭酸塩から成ることを特徴とする請求項１または２に記載のインプラント材料。
【請求項４】
固形物の７５％超がカルシウム塩および／またはマグネシウム塩、および／またはカルシウムおよび／またはマグネシウムの酸化物および／または水酸化物から成ることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項５】
固形物の５０％超がリン酸カルシウムおよび／またはリン酸マグネシウムから成ることを特徴とする請求項３または４に記載のインプラント材料。
【請求項６】
カルシウム化合物が、リン酸一カルシウム一水和物（ＭＣＰＭ）、リン酸一カルシウム無水物（ＭＣＰＡ）、リン酸二カルシウム無水物（ＤＣＰＡ）、リン酸二カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）、リン酸八カルシウム（ＯＣＰ）、α−リン酸三カルシウム（α−ＴＣＰ）、β−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）、非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）、ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）、カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト（ＣｄＨＡ）、置換ヒドロキシアパタイト、非化学量論的ヒドロキシアパタイト、ナノヒドロキシアパタイト、リン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ）、硫酸カルシウム（ＣａＳＯ４）、硫酸カルシウム半水和物（ＣａＳＯ４×０．５Ｈ２Ｏ）、硫酸カルシウム二水和物（ＣａＳＯ４×２Ｈ２Ｏ）、酸化カルシウム（ＣａＯ）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）、グリセロリン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、乳酸カルシウム、酢酸カルシウム、酒石酸カルシウム、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）、ケイ酸カルシウム、およびそれらの相互の混合物から選択されることを特徴とする請求項３または４に記載のインプラント材料。
【請求項７】
マグネシウム化合物が、水和物の形でのおよび無水物質としてのリン酸水素マグネシウム（ＭｇＨＰＯ４）、リン酸三マグネシウム（Ｍｇ３（ＰＯ４）２）、水和物の形でのおよび無水物質としてのリン酸二水素マグネシウム（Ｍｇ（Ｈ２ＰＯ４）２）、水和物の形でのおよび無水物質としての塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、グリセロリン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム（Ｍｇ（ＯＨ）２）、炭酸水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、クエン酸マグネシウム、炭酸カルシウムマグネシウム（ＣａＭｇ（ＣＯ３）２、ドロマイト）、およびそれらの相互の混合物から選択されることを特徴とする請求項３または４に記載のインプラント材料。
【請求項８】
固形物が２５％超のα−またはβ−リン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、リン酸二カルシウム無水物、または非晶質リン酸カルシウムを含むことを特徴とする請求項３または４に記載のインプラント材料。
【請求項９】
固形物がさらにアンモニウム塩を含んでおり、前記アンモニウム塩が、マグネシウム化合物のうちの１種と共に硬化してリン酸マグネシウムアンモニウム固体物質となり得ることを特徴とする請求項３〜７のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項１０】
固形物が５％超のリン酸水素カルシウムまたはリン酸水素マグネシウムを水和物または無水物質として含むことを特徴とする請求項３〜７のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項１１】
固形物が、１０％超の硫酸カルシウムを含むことを特徴とする請求項３〜７のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項１２】
前記少なくとも１種の成分がミネラル粉末混合物を含んでおり、前記ミネラル粉末混合物が、水溶液と組み合わせた場合に、１．３５を上回るカルシウム／リン酸塩のモル比を有することを特徴とする請求項１〜１１のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項１３】
前記少なくとも１種の成分がミネラル粉末混合物を含んでおり、前記ミネラル粉末混合物が、水溶液と組み合わせた場合に、０．９〜１．３５のカルシウム／リン酸塩のモル比を有することを特徴とする請求項１〜１１のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項１４】
固形物が、部分的または全体的に担体液中に分散していること、および担体液自体は２５％未満しか水に溶けないことを特徴とする請求項１〜１３のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項１５】
担体液が、溶解、懸濁、または分散した固形物または液体を含んでおり、前記固形物または液体が、水に１％（Ｗ／Ｗ）超で溶ける、または水中で膨潤可能である、または水と混合可能であることを特徴とする請求項１〜１４のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項１６】
担体液が水および／または水溶液と物理的な意味で混合可能であること、および／または担体液が、水または水溶液との物理的混合物（エマルジョン）の形成を助成し、かつ前記混合物を安定化させる物質を含むことを特徴とする請求項１〜１５のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項１７】
担体液が、標準状態で液状である少なくとも２種の物質から成り、前記物質のそれぞれが担体液中に少なくとも０．１％含まれていることを特徴とする請求項１〜１６のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項１８】
担体液の５０％超が、分子量が２５００未満の脂肪族炭化水素、エステル、エーテル、有機酸、または一価もしくは多価アルコール、またはそれらの混合物から成ることを特徴とする請求項１〜１７のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項１９】
担体液の５０％超が、一価および／または多価アルコールの脂肪酸エステルから成ることを特徴とする請求項１〜１８のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項２０】
担体液の５０％超が、一価または多価アルコールとヒドロキシ酸とのエステルまたはオリゴエステルから成ることを特徴とする請求項１〜１８のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項２１】
担体液の１％超がエチレングリコールおよび／またはプロピレングリコールのオリゴマーもしくはポリマーおよび／またはこれら相互のおよび／またはこれらと別の構成単位とのコオリゴマーもしくはコポリマーから成り、その際、エチレングリコール単位とプロピレングリコール単位が合計で対応する化合物の５０重量％超になり、かつ前記化合物が標準状態で液状であることを特徴とする請求項１〜１８のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項２２】
分散した固形物が、液体と固形物から成るペースト、懸濁液、または分散液中に２５重量％〜７５重量％含まれていることを特徴とする請求項１〜２１のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項２３】
分散した固形物が、液体と固形物から成るペースト、懸濁液、または分散液中に７０重量％超で含まれていることを特徴とする請求項１〜２１のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項２４】
ペースト、懸濁液、または分散液が、懸濁／分散した固形物および担体液のほかに、１種または複数の界面活性剤を含むことを特徴とする請求項１〜２３のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項２５】
ペースト、懸濁液、または分散液が、物理的混合物（エマルジョン）の形成および安定性を助成するさらなる高分散性固形物として酸化鉄類、粘土鉱物、二酸化ケイ素類、硫酸バリウム、またはステアリン酸グリセリンを含むことを特徴とする請求項１〜２４のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項２６】
ペースト、懸濁液、または分散液が、懸濁／分散した固形物、担体液、１種または複数の界面活性剤、および／または高分散性固形物のほかに、溶解または懸濁した分子量が２５００超のポリマーを含むことを特徴とする請求項２４または２５に記載のインプラント材料。
【請求項２７】
ペースト、懸濁液、または分散液が、１種または複数の溶解または懸濁した薬理有効物質を含むことを特徴とする請求項１〜２６のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項２８】
さらなる成分として水溶液または純水を含むことを特徴とする請求項１〜２７のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項２９】
水溶液が、硬化反応に関与し、かつ／またはその反応キネティクスに影響を及ぼす物質を含むことを特徴とする請求項２８に記載のインプラント材料。
【請求項３０】
水溶液が、水溶液の粘度を上昇させる物質を含むことを特徴とする請求項２８または２９に記載のインプラント材料。
【請求項３１】
ミネラルセメント固形物の非反応性成分が、部分的または完全に水溶液中に含まれていることを特徴とする請求項２８〜３０のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項３２】
水溶液が、硬化反応において形成される固形物相の結晶構造に影響を及ぼす物質を含むことを特徴とする請求項２８〜３１のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項３３】
水溶液が、懸濁および／または溶解した薬理有効物質、および／または有効物質の安定性および／または遊離キネティクスに影響を及ぼす補助物質を含むことを特徴とする請求項２８〜３２のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項３４】
請求項１〜３３のいずれか一つに記載のインプラント材料を含み、混合装置を備えた多成分適用システム。
【請求項３５】
硬化反応を引き起こすのに必要な、水以外の全ての物質を含んでおり、かつ水性媒体中への投入および／または水を含有する表面との接触の際に自然に硬化反応が引き起こされる請求項１〜２７のいずれか一つに記載のインプラント材料を含む１成分適用システム。
【請求項３６】
骨セメント、骨代替材料、骨接着剤、歯の充填材料、および／または植込み可能な有効物質担体を製造するための請求項１〜３３のいずれか一つに記載のインプラント材料の使用。
【請求項３７】
骨粗しょう症またはその他の病理学的に変化した骨領域を増強するための、およびあらゆる種類の骨欠損を補充するための、適用システムと組み合わせた請求項１〜３３のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ミネラルおよび／または有機および／または有機ミネラル性固形物を含んでおり、水性液体との組合せまたは反応の際にセメント様の硬化反応において反応して固形物になる１種または複数のペースト、懸濁液、または分散液の形の水硬性セメントをベースとするインプラント材料、ならびにその技術、医療技術、および／または医薬用製品としての、特に骨セメント、骨代替材料、骨接着剤、歯の充填材料、および植込み可能な有効物質担体としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミネラル反応系は、様々な種類のセメント、石膏などの形でずっと以前から一般的に使用されている。この反応系は、典型的にはミネラル粉末から成り、この粉末が水と混合される。この混合物は、数分から数日で硬化するか、この混合物の最終的な組成に達するのはしばしば数日から数カ月後になってからである。硬化反応とは一般的に、水溶性の粉末成分が溶解し、次いでより安定な相もしくはより難溶性の相もしくは塩形態が沈澱することであり、または準安定の粉末成分が、適用条件下で熱力学的に安定な変種へと再結晶化することである。２種以上の水溶性粉末成分が反応して難溶性物質になることもしばしばある。
【０００３】
ミネラルセメントを純粋な形で使用することはめったになく、たいていはミネラルまたは有機の充填物質を大きな割合で含んでおり、かつ／または有機、ミネラル、もしくは金属の繊維（またはその他の補強要素）を添加することで補強されている。
【０００４】
ミネラル反応系の普及は、金属、セラミック、およびプラスチックのような代替材料の増加および普及にもかかわらず、ここ数十年の間に大幅に拡大している。本質的な理由は、比較的少数の原理的に異なる反応系で、非常に多様な用途に適用可能なことである。この多様性はとりわけ、反応成分が用途に合わせて、充填物質、補強要素、流動性、付着性、硬化のキネティクス、耐寒性などに影響を及ぼす物質と事前配合されることに基づく。例としては、昔ながらのポルトランドセメントおよび石膏のほかにも、既に床または化粧塗りとしての使用に合わせて適切な種類および量の砂とブレンドされた配合物がある。様々なポリマーとのブレンド（溶解および／または分散）は、ミネラル反応系に、ミネラル性原材料だけでは実現できないであろう新しい適用分野を開拓し（例えば薄床タイル接着剤、注入可能なダボ止め剤）、それによってこの産業の付加価値を明らかに上昇させた。
【０００５】
医療（技術）においてもミネラルセメントの使用が数年前から増加している。ミネラルセメントは最初は歯科用充填材料（例えば歯根充填）として使用され、１９９０年頃からは口腔顎顔外科（ＭＫＧ外科）および整形外科での骨欠損用の充填材料および補強材料としても使用されている。まさに医療分野では、とりわけ体内での使用が許容され得る物質の選択肢が非常に限られており、かつ製品の純度および品質に関して非常に高い要件を課さなければならないという理由から、ミネラル反応系の使用はまだ始まったばかりである。これに加え原料に関しては、多くの物質が必要な品質では入手できず、この用途のために特別に製造しなければならない。
【０００６】
医療および技術におけるミネラル反応系の使用を拡大するにあたって存在しているさらなるハードルは、粉末および液体からの典型的な混合である。この混合は、どんな場合でも手間がかかり、かつ結果の質が使用者の熟練度および慎重さに左右される。医療用途に関しては、医療分野でこれまで採用されていたミネラルセメントが、粉末／液体比率の狂いに非常に敏感に反応すること、および臨床での使用者が技術において（例えば組立において）とは違い、ミネラル反応系の調合においてはこれまであまり訓練および経験をしていないことからさらに困難である（さらにポリマーベースの反応系であるＰＭＭＡ骨セメントでの長年の経験は、ミネラル反応系が全く異なる挙動を示すことからむしろ邪魔になる）。
【０００７】
粉末・液体混合を簡略化するための努力はこれまで著しい成果を上げてこなかった。医療技術においては、とりわけ使用者によるばらつきを低減させ、かつ使用者の利便性を向上させるであろう様々な混合システムが開発された。
【０００８】
ＥＰ１５２０５６２Ａ２（特許文献１）は、混合シリンダと、作動棒を使って混合シリンダ内で軸方向に回転可能に動かし得る突き通された混合ピストンと、軸方向に変位可能な吐出ピストンと、混合シリンダの表面で封鎖可能な吐出ピストンとを備えた医療用途用の、液状材料と粉末状材料を混合し吐出するための装置を開示している。この特許出願は、手術条件下での粉末／液体混合の問題点を解決する策として骨セメントメーカーが提案している機構の複雑さを例示的に示している。しかし原理的に、この提案では（別の提案と同様に）問題が解決されるのではなく、機構をより複雑にすることで問題をある程度補償しているだけである。さらに実際の経験から、この装置が複雑な機構にもかかわらず、徹底的な訓練および熟達なしでは全く満足できる結果をもたらさないことが分かっている。したがって機構による解決策は除外される。
【０００９】
ＵＳ２００４／２４４６５１Ａ１（特許文献２）は、液状またはペースト状の少なくとも２種の反応性成分から成るリン酸カルシウムセメントの組成物について記載しており、この組成物は、担体液として専ら水および／または水溶液を含んでいる。例示的に挙げられたセメントの組成は、確かに一般的に使用されているリン酸カルシウムセメントに基づいているが、生成されたペーストを安定化させるためにさらなるミネラル成分を含んでいる。さらに、リン酸カルシウムセメントの分野のいかなる専門家にとっても、例示的に挙げられた配合物の１つが、記載された組成で比較的長期間にわたって貯蔵安定性であるか疑問である。いずれにせよ、挙げられた準安定性のリン酸カルシウム（リン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ）、β−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）、およびα−リン酸三カルシウム（α−ＴＣＰ））は、実質的に無水の条件下でしか安定的でないとされている。このため当該セメントの全メーカーは、セメント粉末への水（または湿気）の侵入を最小限にする製造条件およびパッケージにも重点を置いている。
【００１０】
Ｓ．  Ｔａｋａｇｉ、Ｓ．  Ｈｉｒａｙａｍａ、Ａ．  Ｓｕｇａｗａｒａ、およびＬ．Ｃ．  Ｃｈｏｗは、その論文ＰＲＥＭＩＸＥＤ  ＣＡＬＣＩＵＭ  ＰＨＯＳＰＨＡＴＥ  ＣＥＭＥＮＴ  ＰＡＳＴＥＳ（Ｓｉｘｔｈ  Ｗｏｒｌｄ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ、２０００）（非特許文献１）中で、様々なリン酸カルシウムセメントを、担体液としてのグリセリンと混合することに関する調査について記載している。この調製物を水溶液中に投入することで、この調製物は反応して固形物になるが、この固形物は、強度値が比較的低く、かつ硬化時間が非常に長い。加えてグリセリンは水を吸収しやすい非常に高吸湿性の物質であり、したがって貯蔵安定性が制限される。原理的にはこの問題は、化学的な意味で水と混合可能な全ての液体に当てはまり、加えてこれらの液体はたいていの場合、多大な手間をかけなければ無水にはできない。同じ著者グループがより新しい発表（Ｐｒｅｍｉｘｅｄ  ｒａｐｉｄ  ｓｅｔｔｉｎｇ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｅｓ  ｆｏｒ  ｂｏｎｅ  ｒｅｐａｉｒ；Ｃａｒｅｙ、Ｘｕ、Ｓｉｍｓｏｎ、Ｔａｋａｇｉ、Ｃｈｏｗ；Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ２６  （２００５）  ５００２〜５０１４（非特許文献２））中で改良された配合を記載しており、この配合は、同様に水溶性の担体液を使用しており、かつ組成を改変することで上述の欠点の一部を部分的に補償している。ただしこれについては潜在的な貯蔵安定性が低いという欠点および非常に多種多様な反応性有機ミネラル反応系への普遍的な適用性が不十分であることが解決されないままである。
【００１１】
ＷＯ２００２／０６２７２１Ａ１（特許文献３）およびＷＯ２００４／０９３７３４Ａ２（特許文献４）は、様々な添加物を含み、リン酸カルシウムと担体液としてのグリセリンとから成る混合物で構成された予め混合されたリン酸カルシウムセメントペーストを開示しており、このペーストは、水溶液と接触することで固形物へと硬化し得る。この配合物は、リン酸カルシウムおよびグリセリンから成るセメントペーストの上述の欠点を酸およびゲル形成剤の添加によって低減し、かつ特に硬化時間の短縮およびペースト凝集性の改善をもたらすという。しかしこれでは水溶性の担体液をベースとするセメントペーストの原理的な欠点（上記参照）は払拭されない。添加物質は欠点を部分的に補償することしかできない。これでは貯蔵安定性のあるペーストベースの（骨）セメントを製造するための普遍的に適用可能な方法および組成は不可能である。
【００１２】
ＵＳ６，６４２，２８５Ｂ１（特許文献５）は、疎水性の液体を含むリン酸カルシウムセメントの組成を内容としている。これによれば、まずリン酸カルシウム粉末を対応する水性混合溶液と混合し、得られたペーストをさらに油と混合し、乳化剤を添加した上で撹拌強度に応じてエマルジョンを生成する。このエマルジョンが、リン酸カルシウムペーストの硬化後に多孔性のセメント構造を生じさせる。このようにして得られた多孔性の成形体および粒状物質は低い強度しか有していないらしく、したがって成形体および粒状物質を強化するために、後に続く熱処理が必要になる。セメント状の調製物としてのこの組成物および上述の方法は、機械的強度が低いだけでなく、製造においても粉末／液体の混合自体より明らかに難しいので、製造に適していない。
【００１３】
ＷＯ０１／７６６４９Ａ１（特許文献６）は、骨セメントのレオロジーを改善し、かつ薬理的有効物質の混入を容易にするために、疎水性液体、特に油または脂肪を、ミネラル骨セメントの粉末成分と混合することを記載している。特に、疎水性液体が体内での医薬的有効物質（例えばビタミンＥ）の遊離を改善するという。ＷＯ０１／７６６４９Ａ１（特許文献６）によれば、疎水性液体を最大１０％（および好ましくは２〜６％）混合した結果得られる粉末は、やはり注入前に慎重かつ効率的な混合を必要とする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】ＥＰ１５２０５６２Ａ２
【特許文献２】ＵＳ２００４／２４４６５１Ａ１
【特許文献３】ＷＯ２００２／０６２７２１Ａ１
【特許文献４】ＷＯ２００４／０９３７３４Ａ２
【特許文献５】ＵＳ６，６４２，２８５Ｂ１
【特許文献６】ＷＯ０１／７６６４９Ａ１
【特許文献７】ＥＰ１２９６９０９Ｂ１
【特許文献８】ＰＣＴ／ＳＥ９９／０２４７５
【特許文献９】ＵＳ０００００５３３６２６４Ａ
【特許文献１０】ＵＳ６，１１７，４５６
【特許文献１１】ＵＳ５，２６２，１６６
【特許文献１２】ＥＰ１３０２４５３Ａ１
【特許文献１３】ＤＥ１９８５８８９１
【特許文献１４】ＤＥ１９９８１２１９
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｓ．  Ｔａｋａｇｉ、Ｓ．  Ｈｉｒａｙａｍａ、Ａ．  Ｓｕｇａｗａｒａ、およびＬ．Ｃ．  Ｃｈｏｗ、ＰＲＥＭＩＸＥＤ  ＣＡＬＣＩＵＭ  ＰＨＯＳＰＨＡＴＥ  ＣＥＭＥＮＴ  ＰＡＳＴＥＳ（Ｓｉｘｔｈ  Ｗｏｒｌｄ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ、２０００）
【非特許文献２】Ｐｒｅｍｉｘｅｄ  ｒａｐｉｄ  ｓｅｔｔｉｎｇ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｅｓ  ｆｏｒ  ｂｏｎｅ  ｒｅｐａｉｒ；Ｃａｒｅｙ、Ｘｕ、Ｓｉｍｓｏｎ、Ｔａｋａｇｉ、Ｃｈｏｗ；Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ２６  （２００５）  ５００２〜５０１４
【非特許文献３】Ｓｃｈｗａｒｄｔら、Ｋｙｐｈｏｓ  ＦＳ（商標）Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｆｏｒ  Ｂａｌｌｏｏｎ  Ｋｙｐｈｏｐｌａｓｔｙ：Ｖｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｖｅ  Ｓｔｒｅｎｇｔｈ  ａｎｄ  Ｉｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｕｓｅ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｖｏｌ．  １１．  Ｓｕｐｐｌ．  １．  ２００６（２８ページ）
【非特許文献４】Ｂｒｏｗｎ  ＰＷ編、Ｃｅｍｅｎｔｓ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｐｒｏｇｒｅｓｓ；Ｗｅｓｔｅｒｖｉｌｌｅ、ＯＨ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｅｒａｍｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ；１９８６、３５２〜７９ページのＢｒｏｗｎ  ＷＥ、Ｃｈｏｗ  ＬＣ：Ａ  ｎｅｗ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｗａｔｅｒ  ｓｅｔｔｉｎｇ  ｃｅｍｅｎｔ
【非特許文献５】Ｂｏｈｎｅｒ  Ｍ、Ｍｅｒｋｌｅ  ＨＰ、ｖａｎ  Ｌａｎｄｕｙｔ  Ｐ、Ｔｒｏｐｈａｒｄｙ  Ｇ、Ｌｅｍａｉｔｒｅ  Ｊ：Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｓｅｖｅｒａｌ  ａｄｄｉｔｉｖｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ａｄｍｉｘｔｕｒｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｐｈｉｓｉｃｏ−ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ａ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｃｅｍｅｎｔ：Ｊ  Ｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ  Ｍａｔｅｒ  Ｍｅｄ、２０００、１１：１１１〜１１６ページ
【非特許文献６】Ｄｒｉｅｓｓｅｎｓ  ＦＣＭ、Ｂｏｌｔｏｎｇ  ＭＧ、Ｂｅｒｍｕｄｅｚ  Ｏ、Ｐｌａｎｅｌｌ  ＪＡ：Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｏｎｅ  ｃｅｍｅｎｔｓ：Ｊ  Ｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ  Ｍａｔｅｒ  Ｍｅｄ、１９９４、５：１６４〜１７０ページ
【非特許文献７】「Ｄｉｅ  Ｔｅｎｓｉｄｅ」、Ｋｏｓｓｗｉｇ／Ｓｔａｃｈｅ、Ｃａｒｌ  Ｈａｎｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｍｕｅｎｃｈｅｎ  Ｗｉｅｎ、１９９３、ＩＳＢＮ  ３−４４６−１６２０１−１
【非特許文献８】Ｈ．−Ｄ．  Ｄｏｅｒｆｌｅｒ著、Ｇｒｅｎｚｆｌａｅｃｈｅｎ  ｕｎｄ  ｋｏｌｌｏｉｄ−ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｅ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、Ｂｅｒｌｉｎ、２００２、第１３章「Ｍａｋｒｏ−  ｕｎｄ  Ｍｉｋｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎｅｎ」
【非特許文献９】Ｆｉｅｄｌｅｒ著「Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ」（０１／２００２版）
【非特許文献１０】Ｐｉｔｔｅｔ  Ｃ、Ｌｅｍａｉｔｒｅ  Ｊ：Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｒｕｓｈｉｔｅ  ｃｅｍｅｎｔｓ  ：  Ａ  Ｍｏｈｒ  ｃｉｒｃｌｅｓ’  ａｐｐｒｏａｃｈ：Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｍａｔｅｒ  Ｒｅｓ  ２０００、５３  （６）、７６９〜７８０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の課題は、標準状態下で長期間にわたって貯蔵安定性であり、かつ多方面で使用可能で、容易に処理し得るペースト、懸濁液、または分散液の形のインプラント材料を、特に骨セメント、骨代替材料、骨接着剤、歯の充填材料、および植込み可能な有効物質担体としても提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明によればこの課題は、カルシウム化合物および／またはマグネシウム化合物を含有する粉末状で反応性の少なくとも１種の固形物を含んでおり、水性液体との混合の際または水性液体中への投入後に硬化して固体になるペースト、懸濁液、または分散液の形の、少なくとも１種の成分から成る水硬性セメントをベースとするインプラント材料によって解決される。その際、本発明によれば、この少なくとも１種の成分は固形物および担体液を含んでおり、この担体液は実質的に無水であり、かつ化学的な意味で水と混合不能である。本発明によれば、ペースト、懸濁液、または分散液の稠度は、標準状態下では工作用粘土塊（ｋｎｅａｄａｂｌｅ  ｍａｓｓ）の稠度を超えない。
【００１８】
カルシウム化合物および／またはマグネシウム化合物を含有する粉末状で反応性の固形物は、水性液体との混合の際または水性液体中への投入後に水硬性セメント反応において硬化して固体になり得る固形物である。
【００１９】
第１の液体中にミネラルおよび／または有機および／または有機ミネラル性固形物を含む１種または複数のペースト、懸濁液、または分散液の形の本発明によるインプラント材料は、ペースト、懸濁液、または分散液が、標準状態（標準状態の定義は２５℃および１０１．３ｋＰａ）では比較的長期間にわたって貯蔵安定性であるように、かつペースト、懸濁液、または分散液が、水性の第２の液体と合わせる際または水性の第２の液体中への投入後に、セメント様の硬化反応において反応し、硬化して固体になるように処方される。その際、第１の液体、つまりミネラル性ペースト、懸濁液、または分散液の担体液は実質的に無水であり、かつ化学的な意味で水と混合不能であるか、または水に溶けない、もしくは少ししか溶けない。
【００２０】
化学的な意味で水と混合可能とは、担体液が水中に分子レベルで均質に分布することを意味しており、したがって分子は、水との混合において個々の分子として存在している。これには例えばグリセリン、低分子の一価および二価のアルコール、アセトン、液体ポリエチレングリコールなどが該当する。その反対は、化学的な意味で水と混合不能な液体および／または水に少ししか溶けない液体である。その例は典型的な油である（俗に油と呼ばれる液体は、単一クラスの物質ではないが）。本発明の意味における可溶性の境界として、担体液の水中での最大可溶性を２５％とする。なぜならこの値で、可溶液体と不溶液体がうまく区別されるからである。実際には、特許請求した液体の可溶性はもっと低い。物理的に混合可能な場合は、液体が分子レベルで分布するのではなく、混合された液体が集合体として、例えば一方の液体がもう一方の液体の連続相中に小滴として存在しているので、化学的に混合可能であることと物理的に混合可能であることとは明確に区別することができる。典型的な例は、水中の油のエマルジョンおよびその逆である。
【００２１】
液体の混合可能性は、周囲条件、特に温度によって大きく左右される。本発明の意味においては、本発明による製品の用途にとって重要な条件が、標準的な周囲条件であり、それは一般的に標準状態と呼ばれる２５℃および１０１．３ｋＰａの値である。
【００２２】
本発明によれば、ペースト、懸濁液、または分散液は標準状態下では工作用粘土塊の稠度を超えない。いずれの場合でも、どの担体液を分散剤として使用したか、分散された固形物がどのような組成、粒度、粒子形状、および濃度で存在するか、またはさらなる添加物質によってどの程度まで稠度が狙い通りに調整されたかに応じて、得られるペースト、懸濁液、または分散液が、標準状態下で液状乃至ペースト状の稠度を有することが特徴である。
【００２３】
その際、少なくとも１種の成分の範囲は、比較的希薄な分散型塗料の稠度から、高い構造粘性をもつペースト、工作用粘土塊（ｋｎｅａｄｉｎｇ  ｍａｓｓ）、およびパテの稠度にまで及ぶ。その際、例えば分散型塗料が非常に高い固形物含有率を有し得るにもかかわらず比較的低い粘度を有するという事実が示すように、分散した固形物の濃度は稠度にしか影響を及ぼすことができない。本発明による、界面活性剤が添加された希薄な油（例えばＭｉｇｌｙｏｌ８１２）中のリン酸カルシウムセメントの分散液についても同様であり、この分散液は、７５％を超える固形物含有率でも、徹底的に粉砕することでシロップの稠度に調整することができる。したがって本発明の実施形態を限定することはなく、分散液の稠度は、とりわけ２成分系としての使用および２チャンバ・シリンジ内での使用が企図される場合は、シロップまたは練り歯磨きの稠度に調整することが好ましい。シリンジを用いて吐出すべき１成分系として分散液を企図する場合にも、これに匹敵する稠度を選択することが好ましい。開放的な形で適用すべき１成分系として分散液を企図する場合には、かなり高い粘度を選択することが好ましい。医療領域では、例えば骨ロウの使用、または開放的植込みの際の骨充填物質としての使用の場合がそうであり得る。この場合、必要に応じて強い構造粘性を有する高い粘度が特に好ましい。稠度を具体的に示す比較材料は、塑造材料、工作用粘土、パテなどである。
【００２４】
本発明の核心は、無水で、かつ化学的な意味では水と混合不能な反応性のミネラルまたは有機ミネラル性担体液中のセメント成分の処方である。本発明によれば、担体液は水に溶けない、もしくは少ししか（２５％未満）溶けない、または水が少ししか（２５％未満）担体液に溶けない。（有機）ミネラル粉末は、この非水性液体中での最終的な混合において懸濁されてペーストになることが好ましく、粉末が細かく分散しており、かつ適切な担体液が選択されていれば、この形で貯蔵がきく。場合によっては、分散液の安定性を永久に保証するために、セメントに応じて特殊な製造工程および措置、特に徹底的な粉砕、界面活性剤の添加、ポリマーの添加などが有意義である。
【００２５】
無水で水と混合不能な液体中に分散され、水で硬化可能な反応性固形物は、得られたペースト、懸濁液、または分散液を適切な水溶液と混合するか、または水性液体中に投入するとすぐに反応する。無水で水と混合不能な液体中に分散した固形物は、この固形物と水が相互に反応し得る前に、まず水相中に入り込まなければならないので、この事実は特に意外である。その際、硬化反応用の媒体および／または反応相手としての水溶液の組成は、２成分系の場合、従来のセメントの混合でも使用される組成に基づいている。しかし原理的には、水溶液の組成はほぼ自由に、例えば好ましい硬化速度が得られるように溶解する物質の濃度を調整することによって、所期の使用目的に合わせることができる。重要なのはむしろ、使用した水硬性セメントの成分のうち、水と（または水と相互に、もしくは水中で相互に）反応する全ての成分が、無水で水と混合不能な液体中に分散されていることである。したがってセメントの他の全ての成分は、水溶液中に含まれていてもよく、または水溶液中に含み得ることが好ましい。これに対応して、２成分型において水溶液を第２のペーストの稠度にすることができる。
【００２６】
一般的に既知のミネラル反応系または有機ミネラル反応系、ならびに水硬性セメントをベースとするインプラント材料は、硬化反応用の媒体および／または反応相手として水を必要とする。多くの場合、粉末／液体系における典型的な液体は、水のほかに、さらに溶解または懸濁した有機または無機の物質を含んでおり（あるいはこの有機または無機の物質が、水と接触した場合に非常に迅速に粉末成分から溶け出し、したがってこの物質は実際には混合直後に自由な状態にある）、この物質が、硬化反応のキネティクス、硬化生成物の結晶構造、液体またはセメントペーストの粘度、浸潤挙動および混合挙動などに影響を及ぼす。本発明によれば、全ての粉末成分か、または粉末成分のうちの少なくとも水溶液と反応し得る、もしくは水溶液中で相互に反応し得る全ての成分が、水と化学的な意味では混合不能な非水性担体液中で分散されてペーストとなり、このペースト中でこれらの粉末成分は比較的長期間、特に６カ月を上回り、好ましくは２年未満の間、標準状態下で貯蔵安定性がある。原理的に、反応性の有機ミネラル性セメント成分を、水を配合する溶液中に配合するには、適切な安定剤の選択または極端なｐＨ値によってその反応性を阻害することで、セメント成分をほぼ非反応性に保つようにするしかない。しかしそのような措置は、本発明のコンセプトにそぐわず、特に、骨のミネラル化を妨げる可能性がある安定剤も許容できず、酸領域またはアルカリ領域での極端なｐＨ値も許容できない医療用インプラント材料としての使用にそぐわない。したがって本発明によれば、とりわけその原理的な設計において有機ミネラル反応系として様々な種類のインプラント材料に普遍的に適用可能な新式の処方を記述するために、有機ミネラルペーストの製造に関し、実質的に無水の担体液だけが考慮される。
【００２７】
ペースト、懸濁液、または分散液を製造するのに必要な担体液をできるだけ少なくすることで、インプラント材料を個々の用途に応じて処方するための相応に大きな自由度を得ることが開発の目的なので、有機ミネラル固形物が細かい粉末として懸濁／分散しているインプラント材料が好ましい。その際、ペースト、懸濁液、または分散液を製造するために、高エネルギーの導入を伴う混合を利用する場合が特に有利であることが分かった。このため特に、ペーストの液体中の固形物含有率が、２：１超（粉末の質量：担体液の質量）、特に好ましくは３：１超であり、その際、固形物の１０％超（質量）が１０μｍ未満の粒度を有する処方が好ましい。これに加え試験では、粒度の幅広い分布が達成される場合、特に固形物の１０％超が１０μｍ未満の粒子から成り、かつ固形物の１０％超が５０μｍ超の粒子から成る場合に、特に有利なセメント特性およびペーストの特に高い固形物含有率が達成されることが示されている。
【００２８】
本発明によるインプラント材料に適した（有機）ミネラルセメントを選択した場合、結局のところ全てが同じ原理に基づき、つまり（有機）ミネラル粉末および水溶液または純水から混合されるので、実際上何の制限もない。石膏もシリカセメント粉末も、例えばリン酸カルシウムと同じように無水の担体液中に分散することができる。これは特に、担体液としての非常に様々な油に当てはまる。有機セメント系、特にポリマーセメント系の範囲内では、本発明によるインプラント材料は、硬化および固形物形成に至る反応が基本的に無機の反応相手を含んでいること、およびこの反応相手が、ケイ酸塩、リン酸塩、硫酸塩、炭酸塩、酸化物、水酸化物、および／またはそれらの混合物の群から成ることを特徴としている。市販のセメントは既に上で言及したように、表面的にしか反応に関与しない（つまり特にセメントマトリクス内に組み込まれる）が、しかし間接的にしか硬化反応に加わらない充填物質を時として大量に含んでいる。この関与は、例えば充填物質が硬化反応中にミネラル化のための結晶化核として機能し、したがって特に硬化のキネティクスには影響を及ぼすが、それ自体は別のものに変換されないことであってもよい。これは、例えばリン酸カルシウムセメントの場合、沈澱したヒドロキシアパタイトの添加に該当する。技術用セメントに関しては、しばしば経済的な理由からも安価な添加物が添加される。請求項３によれば、インプラント材料は、分散したミネラル固形物に対して３０％超の、ケイ酸の塩もしくはその縮合物および／またはリン酸の塩もしくはその縮合物および／または硫酸の塩および／または炭酸の塩、またはそれらの混合物または酸化物もしくは水酸化物を含む。
【００２９】
前述の酸の塩の陽イオンとしては、とりわけカルシウムイオンおよびマグネシウムイオンが考慮される。技術用途には、さらに異なる量の別の塩を加えることができる。特に医療用途には、分散した固形物の７５％超がカルシウム塩および／またはマグネシウム塩あるいはその酸化物および／または水酸化物から成るインプラント材料が特に好ましい。
【００３０】
特に医療用途向けのさらなる指定は、オルトリン酸のカルシウム塩およびマグネシウム塩の好ましい使用である。市販のリン酸カルシウムセメントおよび特に実験用のリン酸カルシウムセメントには、既に存在するほぼ全てのリン酸のカルシウム塩およびマグネシウム塩が用いられている（ここでは、かなりの量のマグネシウム塩を含むリン酸カルシウムセメントも含まれる）。ここでは、さらなるイオン、特にＮａ、Ｋ、ＮＨ４を含むような、および／または同時にＣａおよびＭｇを含むような、ＣａおよびＭｇの塩、酸化物、および水酸化物も含まれる。グリセロリン酸のＣａ塩およびＭｇ塩、および別の一置換または二置換の有機リン酸エステルのＣａ塩およびＭｇ塩も明らかに含まれる。請求項５によれば、懸濁したミネラル固形物の５０％超がリン酸カルシウムおよび／またはリン酸マグネシウムから成るインプラント材料が好ましい。固形物はその他に例えばＣａＣＯ３および／またはＳｒＣＯ３のような通常の充填物質を含むことができる。
【００３１】
特に好ましいカルシウム化合物は、リン酸一カルシウム一水和物（ＭＣＰＭ）、リン酸一カルシウム無水物（ＭＣＰＡ）、リン酸二カルシウム無水物（ＤＣＰＡ）、リン酸二カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）、リン酸八カルシウム（ＯＣＰ）、α−リン酸三カルシウム（α−ＴＣＰ）、β−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）、非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）、ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）、カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト（ＣｄＨＡ）、置換ヒドロキシアパタイト、非化学量論的ヒドロキシアパタイト、ナノヒドロキシアパタイト、リン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ）、硫酸カルシウム（ＣａＳＯ４）、硫酸カルシウム半水和物（ＣａＳＯ４×０．５Ｈ２Ｏ）、硫酸カルシウム二水和物（ＣａＳＯ４×２Ｈ２Ｏ）、酸化カルシウム（ＣａＯ）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）、グリセロリン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、乳酸カルシウム、酢酸カルシウム、酒石酸カルシウム、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）、ケイ酸カルシウム、および／またはそれらの相互の混合物および／または５重量％未満の割合の別の物質との混合物である。
【００３２】
特に好ましいマグネシウム化合物は、水和物の形でのおよび無水物質としてのリン酸水素マグネシウム（ＭｇＨＰＯ４）、リン酸三マグネシウム（Ｍｇ３（ＰＯ４）２）、水和物の形でのおよび無水物質としてのリン酸二水素マグネシウム（Ｍｇ（Ｈ２ＰＯ４）２）、水和物の形でのおよび無水物質としての塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、グリセロリン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム（Ｍｇ（ＯＨ）２）、炭酸水酸化マグネシウム（例えば４ＭｇＣＯ３×Ｍｇ（ＯＨ）２×５Ｈ２Ｏとして）、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、クエン酸マグネシウム（Ｍｇ３（Ｃ６Ｈ５Ｏ７）２またはＭｇ（Ｃ６Ｈ６Ｏ７））、炭酸カルシウムマグネシウム（ＣａＭｇ（ＣＯ３）２、ドロマイト）、および／またはそれらの相互の（および／または５重量％未満の割合の別の物質との）混合物である。
【００３３】
文献に記載された可能な多数のリン酸カルシウムセメント（ＣＰセメント）の中で特に、準安定性のリン酸カルシウムの使用を基礎とし、適切な周囲条件または反応条件下で、単独でまたは反応相手と共に、自然に、熱力学的により安定した形であるヒドロキシアパタイト、カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト、置換ヒドロキシアパタイト、またはリン酸水素カルシウムへと変換されるＣＰセメントが好ましい。とりわけこれらのＣＰセメントは、骨の生物系によって有利な条件下で硬化する。結晶質のリン酸または酸化カルシウムを含み、したがって少なくとも一時的には周辺で４未満または１０超の極端なｐＨ値を生じさせるセメント系も記載されており、この場合、特に極端に低いｐＨ値は骨に害を及ぼす。原理的に本発明による提供形態は、反応空間をより狭く制限することができ、かつ反応相手の相互の間隔をより良く定義できるので、後者の（極端な）セメント配合物に対しても、従来の形態より良く適している。主要な成分としてＭＣＰＭ、ＭＣＰＡ、ＤＣＰＡ、ＤＣＰＤ、ＯＣＰ、α−ＴＣＰ、β−ＴＣＰ、ＡＣＰ、ＨＡ、ＣｄＨＡ、置換ＨＡ、非化学量論的ＨＡ、ナノＨＡ、ＴＴＣＰ、ＣａＳＯ４、ＣａＳＯ４×０．５Ｈ２Ｏ、ＣａＳＯ４×２Ｈ２Ｏ、ＣａＯ、Ｃａ（ＯＨ）２、もしくはＣａＣＯ３、またはそれらの混合物を含むＣＰセメントが特に好ましい。医療用途には、請求項８に基づき、懸濁したミネラル固形物の２５％超がリン酸三カルシウム（ＴＣＰ）のα型もしくはβ型、ＴＴＣＰ（リン酸四カルシウム）、ＤＣＰＡ（リン酸二カルシウム無水物）、またはＡＣＰ（非晶質リン酸カルシウム）から成るインプラント材料がとりわけ好ましい。
【００３４】
これに加えて、より新しい文献では、医療用途向けに、ストルバイトの結晶構造中で硬化する、または反応を終えたセメントのうちの特定の割合でストルバイトを含むセメントも記載されている（ＥＰ１２９６９０９Ｂ１（特許文献７）リン酸マグネシウムアンモニウムセメント、その製造および使用）。このリン酸マグネシウムアンモニウムセメントは、典型的にはかなりの割合でリン酸カルシウムを含んでおり、本発明によるインプラント材料の特別な一実施形態である。このストルバイトセメントに関しては、非常に優れた凝集性を有しており、かつ混合後に比較的速く、急激に強度が上昇すると記載されている（Ｓｃｈｗａｒｄｔら、Ｋｙｐｈｏｓ  ＦＳ（商標）Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｆｏｒ  Ｂａｌｌｏｏｎ  Ｋｙｐｈｏｐｌａｓｔｙ：Ｖｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｖｅ  Ｓｔｒｅｎｇｔｈ  ａｎｄ  Ｉｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｕｓｅ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｖｏｌ．  １１．  Ｓｕｐｐｌ．  １．  ２００６（２８ページ）（非特許文献３））。請求項９によれば、リン酸マグネシウムアンモニウムをベースとするインプラント材料と、疎水性で水と混合不能な液体とのペーストとしての組合せは、本発明のさらなる好ましい一実施形態である。これに関し固形物はアンモニウム塩も含んでおり、このアンモニウム塩は、マグネシウム化合物のうちの１種と共に固化してリン酸マグネシウムアンモニウム固体物質になることができる。その際、アンモニウム塩は、リン酸水素二アンモニウム、リン酸二水素アンモニウム、硫酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、および生体適合性のある陰イオンを含む水溶性アンモニウム塩から選択される。
【００３５】
技術用ミネラル反応系も医療用ミネラル反応系も、しばしば充填物質を含んでいる。医療用途に関しては特に、直接的にセメント反応に加わるのではなく、セメント反応を主に生理的条件下で進行させるのに寄与する充填物質が重要である。特に、これはＣａおよびＭｇのリン酸水素塩に該当し、水和物にも無水の物質にも該当する。このリン酸水素塩は、リン酸三カルシウムとしてのその比較的高い可溶性、およびはっきり現れた中性領域での緩衝作用により、場合によっては硬化反応の際に生じる極端なｐＨ値またはイオン濃度を抑制する強い作用を示す。請求項１０に基づくさらなる一変形形態によれば、インプラント材料は、ミネラル固形物として５％超のリン酸水素カルシウムまたはリン酸水素マグネシウム（ＣａＨＰＯ４またはＭｇＨＰＯ４）を水和物または無水の物質として含んでいる。この点で、ＭｇおよびＣａのリン酸水素塩は特別な役割を果たす。というのもＭｇおよびＣａのリン酸水素塩は同様に比較的長期間にわたって変換されるからである。それどころかアンモニウム塩と組み合わせたストルバイトセメントの場合、リン酸水素マグネシウムが反応を決定する相手である。さらなる重要な充填物質は、やはり長期間変換される炭酸カルシウムである。
【００３６】
同様に医療用途向けに何年も前から硫酸カルシウム、つまり石膏から成るインプラント有効物質が用いられている。数年前からは、硫酸カルシウムだけでなくリン酸カルシウムをも含む形態も加わっている（ＰＣＴ／ＳＥ９９／０２４７５（特許文献８））。その際、硫酸カルシウムは一般的にリン酸カルシウムのための結合剤として働き、この場合リン酸カルシウムは一般的に非反応性であり、つまりそれ自体は硬化反応を示さない。ただし反応性のリン酸カルシウムおよび硫酸カルシウムからセメントを製造したという文献報告も存在する。本発明による処方はどちらの場合にも制限なく適用可能である。請求項１１に基づき、懸濁したミネラル固形物が１０％超の硫酸カルシウムを、特に１０％超の硫酸カルシウム半水和物を含むインプラント材料を特許請求する。
【００３７】
医療用途のための様々なＣＰセメントの中で特に、反応生成物として骨ミネラル性組成に類似の組成を生じさせるＣＰセメントが興味深く、かつ好ましい。このため請求項１２によれば、水溶液または純水とのセメント様の硬化反応の最終生成物は、５０％超のヒドロキシアパタイト、カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト、置換ヒドロキシアパタイト、および／またはナノ結晶ヒドロキシアパタイト、またはそれらの混合物を生じさせ、その際、最終生成物のカルシウム／リン酸塩のモル比（Ｃ／Ｐ比率）が１．３５を上回るインプラント材料が好ましい。化学量論的ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）のＣ／Ｐ比は１．６７であり、カルシウム欠損ＨＡのＣ／Ｐ比は１．５である。選択された１．３５という境界値は、１．５未満のＣ／Ｐ比でもまだＨＡとして結晶化され、かつ比較的高い置換度が生じ得るという事実を顧慮している。このため請求項１２に基づき、カルシウム化合物およびリン酸塩化合物の全体のＣ／Ｐ比が１．３５を上回るインプラント材料を特許請求する。
【００３８】
ＨＡまたはカルシウム欠損ＨＡまたは置換ＨＡまたはナノＨＡまたは弱結晶性ＨＡとして硬化する様々な種類のリン酸カルシウムセメントの例は、１９８６年頃以降の文献（Ｂｒｏｗｎ  ＰＷ編、Ｃｅｍｅｎｔｓ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｐｒｏｇｒｅｓｓ；Ｗｅｓｔｅｒｖｉｌｌｅ、ＯＨ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｅｒａｍｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ；１９８６、３５２〜７９ページのＢｒｏｗｎ  ＷＥ、Ｃｈｏｗ  ＬＣ：Ａ  ｎｅｗ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｗａｔｅｒ  ｓｅｔｔｉｎｇ  ｃｅｍｅｎｔ（非特許文献４））にいくつも記載されている。以下は、特に重要なリン酸カルシウムセメントに関する幾つかの例証である。
１．Ｃｈｏｗ（上記参照）
２．ＵＳ０００００５３３６２６４Ａ（特許文献９）（Ｃｏｎｓｔａｎｚ、Ｎｏｒｉａｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）
３．ＵＳ６，１１７，４５６（特許文献１０）（Ｌｅｅら、ＥＴＥＸ  ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）
４．ＵＳ５，２６２，１６６（特許文献１１）（Ｓｕｎｇ−Ｔｓｕｅｎ  Ｌｉｕ）
５．ＥＰ１３０２４５３Ａ１（特許文献１２）（Ｈｉｒａｎｏ、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）
６．Ｂｏｈｎｅｒ  Ｍ、Ｍｅｒｋｌｅ  ＨＰ、ｖａｎ  Ｌａｎｄｕｙｔ  Ｐ、Ｔｒｏｐｈａｒｄｙ  Ｇ、Ｌｅｍａｉｔｒｅ  Ｊ：Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｓｅｖｅｒａｌ  ａｄｄｉｔｉｖｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ａｄｍｉｘｔｕｒｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｐｈｉｓｉｃｏ−ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ａ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｃｅｍｅｎｔ：Ｊ  Ｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ  Ｍａｔｅｒ  Ｍｅｄ、２０００、１１：１１１〜１１６ページ（非特許文献５）
７．Ｄｒｉｅｓｓｅｎｓ  ＦＣＭ、Ｂｏｌｔｏｎｇ  ＭＧ、Ｂｅｒｍｕｄｅｚ  Ｏ、Ｐｌａｎｅｌｌ  ＪＡ：Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｏｎｅ  ｃｅｍｅｎｔｓ：Ｊ  Ｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ  Ｍａｔｅｒ  Ｍｅｄ、１９９４、５：１６４〜１７０ページ（非特許文献６）
【００３９】
ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）は生理的条件下で安定しており、したがって骨ミネラルと同様に細胞によってしか分解されない。リン酸水素カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）はかなり溶解しやすいことが知られている。硬化生成物としてのＤＣＰＤを含むＣＰセメントが、同様に文献に記載されており、とりわけ材料の比較的速い溶解をめざす用途向けに好ましい。ＤＣＰＤセメント用の一般的な原材料は、β−ＴＣＰおよびリン酸一カルシウムである。純粋な原材料を使用する場合、反応生成物のＣ／Ｐ比は１である。水溶液または純水とのセメント様の硬化反応の最終生成物は５０％超がリン酸水素カルシウムであり、その際、有利で、かつ特に特許請求された請求項１３に基づく本発明の一変形形態は、最終生成物のカルシウム／リン酸塩のモル比が０．９〜１．３５のインプラント材料である。したがってこのインプラント材料のカルシウム化合物およびリン酸塩化合物の全体のＣ／Ｐ比は０．９〜１．３５である。
【００４０】
本発明の主要な点は、固形物としての反応性有機ミネラル物質の組成に関わらず、これらの物質を非水性担体液中に導入することであり、その際この担体液は、水と化学的な意味では混合不能であり、かつ事実上水に溶けず、かつ水中でも同様に実際には溶けない有機液体であることが好ましい。その際、相互の可溶性に関する境界値は（体積に対して）２５％と見なす。一般的におよび好ましくは、この境界値はもっと低く、つまり例えば１０％未満、特に好ましくは５％未満である。これが該当する液体は一般の人にも当業者にも十分に知られている。ここで医療用途に関しては、上述の指定が該当する特に医薬、化粧品、および食料技術用の液状補助物質が考慮される。
【００４１】
この液体は水に溶けない、または少ししか溶けないものの、請求項１５に基づき、水に良く溶ける、または少なくとも強く膨潤可能である、または化学的な意味で水と混合可能である固体または液体の分散物質を含むことが好ましい。この分散物質は、セメントの反応性物質であってよく、または反応自体にはさほど関与せずにセメントの反応性に影響を及ぼす物質であってよい。さらに、有機液体中でのセメントの分散を助成する補助物質、または水性液体とペーストの混合性を有効物質よりも改善する補助物質、または最終的なセメントにおいて細孔系を生成するのに役立つ補助物質でもよい。後者には特に、超吸収剤として知られており、例えば易架橋性のポリアクリル酸またはカルボキシメチルデンプンから成るような、易架橋性高分子電解質が該当する。特にこれらの物質には、非常に速く水に溶ける機能、および両方の相の巨視的に均質な物理的混合が形成され得るように水相の粘度に影響を及ぼす機能が備わっているべきである。
【００４２】
インプラント材料のセメント様の硬化反応を引き起こすには、有機液体中に分散した固形物を、前記／或る水溶液または純水と密接に接触させなければならず、これによりこれらの固形物は、少なくとも部分的に水に溶解し、そして再結晶化し得るか、または水相中で再び沈澱し得る。このためには、ペーストと水溶液の密接な混合が、物理的混合の意味で行われなければならず（つまり特にエマルジョンおよび／または分散液の形成）、その際、相界面としてできるだけ大きな面を形成し、この相界面を介して水と固形物は互いに接触することができ、それによってペーストの水溶性成分の溶解が可能になる。その際、水と化学的な意味で混合不能な様々な有機液体が、様々な形で、水との物理的混合に適していることは当業者には既知である。そのような物理的混合物の形成および安定性は、液体の種類のほかにも、加えられる相手方を混合する際に投入されるエネルギーにかなり依存する。本発明に基づくペーストと水溶液の混合では、高いエネルギー量をもたらすための複雑な機構の装置を通常は自由に使えないので、有機液体の選択が大きな意味をもつ。液体の混合に必要なエネルギーは、界面活性物質によって大幅に下げることができ、特別な場合には、そうでなければ混合不能な液体間でエマルジョン、特にマイクロエマルジョンが自然に形成される範囲内にまで下げることができる。この点は、ここでは詳しく述べないが、手での混合が実際に不可能であり、かつ硬化反応または固形物形成に至らなかった混合しにくい液体（ペーストおよび水溶液）を用いた試験が示したように、本発明に関して決定的な意味を持っている。したがって本発明に基づく本質的な点は、ペーストのための担体媒体として使われる有機液体が水および／または水溶液と物理的な意味で混合可能であり、かつ／またはその際にこの有機液体が、水または水溶液との物理的混合物の形成（エマルジョンの形成）を助成し、かつそのような混合物を安定化させ得る物質を含んでいるインプラント材料である。そのような物質は、界面活性剤または高分散性固体物質であってよい。モノグラフ「Ｄｉｅ  Ｔｅｎｓｉｄｅ」、Ｋｏｓｓｗｉｇ／Ｓｔａｃｈｅ、Ｃａｒｌ  Ｈａｎｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｍｕｅｎｃｈｅｎ  Ｗｉｅｎ、１９９３、ＩＳＢＮ  ３−４４６−１６２０１−１（非特許文献７）を参照のこと。エマルジョンというテーマに関しては、論文Ｈ．−Ｄ．  Ｄｏｅｒｆｌｅｒ著、Ｇｒｅｎｚｆｌａｅｃｈｅｎ  ｕｎｄ  ｋｏｌｌｏｉｄ−ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｅ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、Ｂｅｒｌｉｎ、２００２、第１３章「Ｍａｋｒｏ−  ｕｎｄ  Ｍｉｋｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎｅｎ」（非特許文献８）を参照のこと。
【００４３】
請求項１７に基づく本発明の特定の一実施形態では、ペーストと水溶液の間でマイクロエマルジョンを自然に形成させることをめざしている。形成のために通常はエネルギーの導入が必要であるが、熱力学的に安定していないマクロエマルジョンとは異なり、このマイクロエマルジョンは周囲条件下でも自然に形成され、かつ熱力学的に安定している。このマイクロエマルジョンは、水相および有機（油）相のほかに少なくとも１種の界面活性剤、および一般的には、通常は共界面活性剤または溶解仲介剤と呼ばれる低分子有機液体を含んでおり、この有機液体は、例えば短鎖乃至中鎖アルコールでよいが、有機液体として別の多くの有機液体も考慮される。界面活性剤または乳化剤と同様に、共界面活性剤または溶解仲介剤も、ペースト中または水溶液中に存在することができる。この選択は一般的に、とりわけそれぞれの相における添加物のより良い可溶性に依存する。したがって本発明によれば、この特定の実施形態では、有機液体が標準状態では液状である少なくとも２種の物質から成り、かつそれぞれの物質が第１の液体中に少なくとも０．１％含まれているインプラント材料を特許請求する。この実施形態では、有機液体の低い水溶性という指定は、共に有機液体を形成する２種の物質の一方にだけ当てはまる。
【００４４】
上で既に述べたように、非常に多くの有機液体が、本発明による有機ミネラルペースト用の担体液として適している。原理的に適切でないのは、非常に低い沸点を有し、場合によっては爆発の危険性がある液体、毒物学上の理由から制限を受ける液体、粘度が非常に高いため粉末状の固形物を混入させるのが困難な液体、通常の温度付近で既に固体になる液体、または有機ミネラル固形物の１種または複数と適合しないか、もしくは望ましくない反応をする可能性のある液体である。それ自体が貯蔵安定性でない有機液体、または貯蔵安定性を達成するために手間のかかる措置を必要とする有機液体も不適切である。ここでは例示的に、原理的に非常に良く適している油（トリグリセリド）を挙げることとし、その際このグループ内で、手間のかかる措置なしでは傷みがちであるような代表物は不適切と見なすことができる。植込み可能な医療製品または薬としての本発明によるインプラント材料の好ましい使用に関してはＦｉｅｄｌｅｒ著「Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ」（０１／２００２版）（非特許文献９）を参照のこと。ペーストの特殊な特性を達成させ得る２種以上の有機液体を混合することが好ましい。この意味で、請求項１８に基づき、とりわけ有機液体の５０％超が、分子量が２５００未満の脂肪族炭化水素、エステル、エーテル、ほぼ水に溶けない有機酸、またはほぼ水に溶けない一価または多価アルコール、またはそれらの混合物から成るインプラント材料が請求される。
【００４５】
医療または医療技術用途に関しては、ほぼ水に溶けず、かつ無毒であり、体内で分解または排出されやすい有機液体が特に好ましい。さらに好ましいのは、（有機）ミネラル粉末を混入させやすくするために、標準状態下で低粘度の有機液体である。とりわけ好ましいのは、以下に挙げる有機液体、それらの同族体、それらの相互の混合物、およびそれらの同族体との混合物であり、すなわち三酢酸グリセリン、トリ酪酸グリセリン、トリオレイン酸グリセリン、ジオレイン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリン、カプリン酸カプリル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸、オレイルアルコール、オレイン酸オレイル、短鎖トリグリセリド、中鎖トリグリセリド（例えばＭｙｒｉｔｏｌ（登録商標）３１８ＰＨ、Ｍｉｇｌｙｏｌ８１０、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８２９）、プロピレングリコールの短鎖および中鎖の脂肪酸エステル（例えばＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８４０）、ベンゾイル酢酸エチル、酪酸エチル、ブチリル酢酸エチル、オレイン酸エチル、カプロン酸エチル、カプリル酸エチル、カプリン酸エチル、ラウリン酸エチル、レブリン酸エチル、ミリスチン酸エチル、パルミチン酸エチル、リノール酸エチル、ステアリン酸エチル、リシノール酸、リノール酸、リノレン酸、アラキン酸、オレイン酸、アラキジン酸エチル、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ブチルマロン酸ジエチル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、エチルマロン酸ジエチル、フェニルマロン酸ジエチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、スベリン酸ジエチル、コハク酸ジエチル、マレイン酸ジブチル、フタル酸ジブチル、レシチン、パラフィン油、ペトロラタム、液体パラフィン、セバシン酸のエステル、特にセバシン酸ジブチルエステル、セバシン酸ジエチルエステル、セバシン酸ジイソプロピルエステル、セバシン酸ジオクチルエステルである。さらに、上述の疎水性有機液体の中でとりわけ好ましいのは、単独での、および相互に組み合わせた、および別の物質と組み合わせた、希薄な短鎖および中鎖トリグリセリドおよびプロピレングリコールの中鎖脂肪酸エステルである。特に医療用途には、上述の物質およびその誘導体および同族体のうち、ＣＦＲ２１（米国連邦規則集）に対応しており、かつ「ＧＲＡＳ」（一般に安全と認められる）に分類されているものがとりわけ好ましい。
【００４６】
インプラント材料および有効物質担体として使用するためには、有機液体に関して特に比較的低粘度の中性油が興味深い。これは典型的には比較的短鎖の脂肪酸とのグリセリンまたはプロピレングリコールのエステルである。このグループ中で、モノグリセリド、ジグリセリドならびにトリグリセリドが注目される。トリグリセリドは実質的に水と混合不能であり、一方、モノグリセリドおよびジグリセリドは、組成に応じて容易に水とエマルジョンまたはミセル溶液を形成することができる。分子レベルでの溶解という印象を与え得るこの集合体も、相界面の形成を伴う物理的な意味での混合なので、担体液は化学的な意味では水と混合不能であり、したがって主請求項の制限と矛盾しない。グリセリンの脂肪酸エステルのほかに、ここでは別の一価および多価アルコールの脂肪酸エステルも考慮され、特にエチレングリコールおよびプロピレングリコール（プロパンジオール）の脂肪酸エステル、およびさらに特に好ましくはエチレングリコールおよびプロピレングリコールから成る液体のオリゴマーおよび／またはコオリゴマーの脂肪酸エステルが考慮される。さらなる好ましい多価アルコールのエステルは、糖および糖アルコールのエステルであり、特にソルビトール、ソルビタン、およびキシリトールのエステルである。このようなエステルが好ましい理由は、容易な生物分解性または酵素分解性であり、かつそれに続く分解生成物の排出または代謝可能性である。さらなる理由は、これらの物質が簡単に合成しやすいことであり、これにより液体に関する大きな可変性が提供され、または提供させることが可能であり、かつこうしてそれぞれの要件に適合させることができる。このため、有機液体が主として、つまり５０％超で、脂肪酸との一価および／または多価アルコールのエステルから成るインプラント材料が全般的に特許請求される。
【００４７】
本発明によるペーストの特定の形態は、再吸収可能なポリマーの合成にも使用されるヒドロキシ酸の液体オリゴマーを担体液として含んでいる。最も広く普及しているのは、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酪酸、カプロラクトンのポリマー、およびそれらのコポリマーである。低重合度でのこれらのヒドロキシ酸の化合物は、標準状態では粘性の液体である。このグループ中の特に適した担体液は、前述のヒドロキシ酸の、一価または多価アルコールとのオリゴエステルと見なされる。この化合物は、非常に簡単に合成することができ、かつヒドロキシ酸に対するアルコールの比およびヒドロキシ酸の相互の混合比によって、化合物の特性を広い範囲で調整することができる。これの例はエチレングリコール・オリゴラクチドまたはグリセリン・オリゴラクチドであり、これはアルコールの乳酸に対するモル比が０．１超の場合、流動可能な粘性液体であり、この液体は、水と隔離されている場合は貯蔵安定性があり、かつ水と混合不能である。これらの担体液の場合、生物分解の容易性および骨との優れた適合性が有利であり、この適合性に基づきこれらのオリゴマーは、例えば再吸収可能な骨ロウを使用するために利用された（ＤＥ１９８５８８９１（特許文献１３）、ＤＥ１９９８１２１９（特許文献１４））。ここではさらに詳述しない試験により、この粘性液体中に問題なく大量の（上述のような）ミネラル固形物を混入させ得ることが明らかになった。したがって本発明によれば、有機液体の５０％超が、ヒドロキシ酸、特に乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酪酸、カプロラクトンとの一価または多価アルコールのエステルまたはオリゴエステル、それらの混合物およびまたはコオリゴマーおよびまたは立体異性体から成るインプラント材料を特許請求する。
【００４８】
さらに、インプラント材料にはエチレングリコール（ＥＯ）およびプロピレングリコール（ＰＯ）の液体のオリゴマー誘導体およびポリマー誘導体が特に適している。なぜならこの物質群の代表物も、生物学的に特に適合性のあることが知られており、かつ非常に多方面で補助物質として、薬、医療製品、および化粧品において用いられているからである（ＰｌｕｒｏｎｉｃおよびＴｅｔｒｏｎｉｃ）。このグループに属するものとして、ＥＯ単位および／またはＰＯ単位のほかに、さらにこれらの構成単位を５０％（質量）未満含んでいる全ての化合物も考慮される。したがってこの群は、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）およびＰＰＧ（ポリプロピレングリコール）のほかにも、これらの構成単位のコポリマー／コオリゴマーを含んでいることが特に好ましく、このコポリマー／コオリゴマーは、単位の順番がランダムでもよく、ブロックコポリマー／コオリゴマーとして存在してもよい。同様に特に好ましいのは、以下の化合物、すなわちアルコール、脂肪酸、糖、糖アルコール、アミンからなるさらなる単位を含む（コ）ポリマー／（コ）オリゴマーである。このグループの典型的な代表物は、ＰＥＧおよびＰＰＧと共に、そのコポリマー、アルコールエトキシレート、脂肪酸エトキシレート、脂肪アミンエトキシレート、糖エトキシレート、多価アルコールおよび糖の脂肪酸エステルのエトキシレート、特にソルビトール／ソルビタンの脂肪酸エステルのエトキシレートであり、ここでは特にＴｗｅｅｎ型およびＳｐａｎ型の製品の代表物（Ｂｒｉｊ、Ｔｒｉｔｏｎ）である。これに関連して、有機液体の０．１％超がエチレングリコールおよび／またはプロピレングリコールのオリゴマーもしくはポリマーおよび／またはこれら相互のおよびこれらと別の構成単位とのコオリゴマーもしくはコポリマーから成り、その際エチレングリコール単位とプロピレングリコール単位を合わせると、対応する化合物の５０％（質量）超になり、この化合物が標準状態では液状であるインプラント材料を全般的に特許請求する。上述の物質および物質群は、少なくとも一部が水溶性である。この場合その物質および物質群は、好ましくは水に溶けない物質と一緒に、担体液の成分として特許請求される。水に溶けない物質の代表物は、担体液の主要成分として単独で使用してもよく、またはさらなる物質と組み合わせて使用してもよい。
【００４９】
本発明によるインプラント材料の使用可能性は非常に多種多様であり、かつ医療用途の場合、小さな機械的負荷にしか曝されない植込み可能な有効物質担体としての使用から、インプラントの固定、機械的に大きな負荷のかかる骨の増強、および多くの場合に高い負荷に曝され得る骨格構造の復元のための骨セメントにまで及ぶ。本発明によるインプラント材料の大きな利点は、それぞれの使用分野に特性を適合させ得ることである。その際、重要な調節要素は、ペースト中に分散する有機ミネラル固形物の量である。本発明によれば、この量は、固形分散物を水溶液と混合した場合に、この固形分散物の粒子間の硬化反応が保証され得る程度に高くなければならない。（反応性）固形物粒子のクリティカルな濃度は、一連の要因に強く依存している。反応性固形物の種類と共に、ここではとりわけ粒度および粒子形状が決定的な役割を果たす。請求項２２に基づく本発明の選択された一実施形態では、インプラント材料が、有機液体および固形物から成るペースト中に、２５％〜７５％（重量パーセント）の分散したミネラル固形物を含んでいる。この実施形態では、固形物粒子は少なくとも部分的には比較的高分散性の形で存在しており、この比較的高分散性の形は、例えばナノサイズのリン酸カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、酸化カルシウム、硫酸カルシウム、クエン酸カルシウム、酸化マグネシウム、炭酸水酸化マグネシウム、様々な陽イオンのケイ酸塩、および（グラスイオノマーセメントに使用されるような）ゾル／ゲル法によって製造された反応性ガラスに対して付与することができる。この場合の適用分野は特に、非常に高い生物活性を備えた有効物質担体および骨充填物質である。
【００５０】
以下に、小さな機械的負荷を伴う有効物質担体または骨充填材料としての用途向けの組成（重量パーセント）を例示的に挙げる。
【００５１】
【表１】
2014196335.tif 000002
【００５２】
上記の組成は２成分系にも適しており、この表に挙げた組成は無水成分にあたる。
【００５３】
さらなる一実施形態では、強度の高いセメントを得るという目的をもった本発明によるペーストの、特に高い固形物含有率に着目する。これは、実質的に全ての技術用途に該当し、医療分野では特に高負荷用の骨セメントおよび骨充填物質としての使用に該当する。この実施形態の主題は、分散した有機ミネラル固形物が、有機液体および固形物から成るペースト中に７５％（重量パーセント）超で含まれるインプラント材料である。この実施形態の例は実施例において示される。固形物の特に高い含有率は、例で示すように、粉末としての反応性固形物を担体液と組み合わせ、続いて高エネルギー導入下で混合し、さらに小さく砕く場合に達成することができる。このようにして、主にリン酸カルシウムから成る固形混合物により、８０％を上回る充填度を達成することができる。さらに高い固形物含有率は、典型的には比較的粗いさらなる固形物を、予め混合したペースト中に混入させることで達成することができ、したがって既に７０％の固形物含有率を有する油およびリン酸カルシウムから成るペーストの混合物の場合、β−ＴＣＰから成る焼結したほぼ隙間のない粒子を比１：１で混入することによって、固形物含有率が８５％超のペーストを得ることができる。この措置は、別の物質系にも転用可能であり、かつ本発明の特に好ましい一実施形態である。したがって分散した有機ミネラル固形物が、有機液体および固形物から成るペースト中に７０％（重量パーセント）超で含まれるインプラント材料を特許請求する。
【００５４】
以下に、高い機械的負荷を伴う骨充填物質、有効物質担体、または骨セメントとしての用途のための組成（重量パーセント）を例示的に挙げる。
【００５５】
【表２】
2014196335.tif 000003
【００５６】
上記の組成は２成分系にも適しており、この表に挙げた組成は無水成分にあたる。
【００５７】
液体と粉末の混合、および液体の相互のまたはペーストとの混合の際に助成的に作用する物質の使用は、本発明において特別な意味を持っている。適切な界面活性剤または別の作用と共に界面活性剤としても作用し得る物質の一部は液体の形で存在しており、かつ上述のように、担体液の一部としても、または担体液自体としても使用することができる。しかしここでは例２でも示すように標準状態では固形物として存在する界面活性剤も、本発明によるインプラント材料において有利に使用可能であることを明示的に述べておく（Ａｍｐｈｉｓｏｌ  ＡおよびＳＤＳも、室温では固形物として存在する）。独自の試験により、界面活性剤の添加が、担体液中への固形物の混入に強く有利に働き、かつ特に得られたペーストと水溶液の混合に相応に影響を及ぼし得ることが示された。ここで適切な界面活性剤を包括的に列挙することは断念する。なぜならそのようなことを完璧に行うことは全く不可能であり、かつ本発明による生成物の多種多様な組成および多数の潜在的な適用分野を鑑みれば、実際には客観的な理由から除外すべきであろう界面活性剤は存在しないからである。背景および外観に関し、もう一度モノグラフ「Ｄｉｅ  Ｔｅｎｓｉｄｅ」（非特許文献７）を参照するよう指摘しておく。したがってペーストが、懸濁／分散した有機ミネラル固形物および有機液体のほかに、１種または複数の界面活性剤を含む全てのインプラント材料を特許請求する。以下に、界面活性剤の幾つかの好ましい群、特に医療技術／医薬用途向けに考慮される群を特に強調しておく。
【００５８】
●陰イオン性界面活性剤
〇脂肪酸およびその塩（Ｎａ、Ｋ、ＮＨ４、Ｃａ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｆｅ）
・例えばオレイン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム
〇脂肪酸のエステルおよびその塩
・例えばジラウレス−７クエン酸ナトリウム、ステアロイル酒石酸二ナトリウム
〇カルボン酸エーテル
・例えば脂肪アルコールポリグリコールエーテルカルボン酸（および塩）
〇アルキル硫酸塩／アルキルエーテル硫酸塩（およびその塩）
・例えばアルキル硫酸ナトリウム（特にラウリル硫酸ナトリウム）
〇アルキルスルホン酸塩
・例えばラウリルスルホン酸ナトリウム
〇スルホコハク酸塩
・例えばジアルキルスルホコハク酸ナトリウム
〇リン酸エステル（アルキルリン酸塩およびアルキルエーテルリン酸塩）およびその塩
・モノアルキルリン酸エステルおよびジアルキルリン酸エステル
〇アシルアミノ酸およびその塩
・アシルグルタミン酸塩、アシルペプチド、アシルサルコシド
●陽イオン性界面活性剤
〇アルキルアミン塩
〇アルキルイミダゾリン
〇テトラアルキル（アリール）アンモニウム塩
〇複素環式アンモニウム塩
・例えばアルキルエチルモルホリンエトサルフェート
〇エトキシ化アミン
・例えばポリエチレングリコール−６−ラウリルアミン
●両性界面活性剤
〇アシルエチルジアミンおよび誘導体
〇Ｎ−アルキルアミノ酸および／またはイミノジカルボン酸
〇ベタイン
・例えばアルキルアミドプロピルベタイン
〇レシチン
●非イオン性界面活性剤
〇脂肪アルコール
・例えばデシルアルコール、ドデシルアルコール（特に好ましくは共界面活性剤として）
〇エトキシ化脂肪アルコール
・ＣＨ３（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−Ｈ  この場合ｘ＝８〜１８およびｙ＝約２〜約３００
〇エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー
〇アルキルフェノールエトキシレート
〇アルキルポリグルコシド
〇エトキシ化した脂肪および油
〇アルカノールアミド
〇エトキシ化アルカノールアミド
〇ポリエチレングリコール脂肪酸エステル
〇グリコールエステルおよびグリコールエステル
・エチレングリコール脂肪酸エステル
・プロピレングリコール脂肪酸エステル
・グリセリン脂肪酸エステル（モノエステルおよびジエステル）
〇ソルビタンエステル（モノエステルおよびトリエステル）
〇糖エステル
〇エステル／エーテル界面活性剤
・エトキシ化したグリコールエステルおよびグリセリンエステル
・エトキシ化ソルビタンエステル
・脂肪酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸のエトキシ化ソルビタンエステル（例えばＴｗｅｅｎ型）
・ポリグリセリンモノエステル
・アミノキシド
●アルコキシ化ポリシロキサン（シリコーン界面活性剤）
●フッ素界面活性剤
【００５９】
最後に挙げた２つのグループは、本発明によるインプラント材料との組合せにおいて、とりわけ技術用途で潜在的可能性を有している。
【００６０】
それゆえ以下には、本発明によるインプラント材料における使用が好ましい幾つかの選ばれた界面活性剤だけを挙げる（ただしこれによって別の界面活性剤、挙げられる界面活性剤の誘導体または同族体を除外する意図は全くない）。すなわち、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸グリセリン、ポリソルベート２０、２１、４０、６０、６１、６５、８０、８１、８５、１２０、ジイソステアリン酸ソルビタン、ジオレイン酸ソルビタン、モノイソステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、トリラウリン酸ソルビタン、トリカプリル酸ソルビタン／トリカプリン酸ソルビタン、ミリスチン酸イソプロピル、レシチン、リゾレシチン、オレイン酸、オレイン酸、ポリエチレングリコールモノセチルエーテル、ポリエチレングリコールモノステアリルエーテル、ポリエチレングリコールモノラウリルエーテル、ポリエチレングリコールモノオレイルエーテル、ポリエトキシ化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル４０、ステアリン酸ポリオキシル５０、パルミチン酸アスコルビル、リン酸セチル（（Ａｍｐｈｉｓｏｌ（登録商標））およびその塩）、ＰＥＧセチルステアリルエーテル（Ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−６（−１１、−２５）セチルアルコール／ステアリルアルコール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  Ａ（登録商標）型）である。
【００６１】
本発明の医療技術および医薬用途向けにとりわけ好ましい界面活性剤は、既に医薬の調製において用いられている。ここで特に優れているのは、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８、およびＣｒｅｍｏｐｈｏｒという名称で提供されている製品およびレシチンである。さらに脂肪酸およびその塩および中鎖脂肪アルコールがとりわけ好ましい。
【００６２】
界面活性剤のほかに、非常に細かく分かれた固形物も、固形物と液体および液体相互の間の物理的混合物の形成および安定性を助成することができる（論文Ｈ．−Ｄ．  Ｄｏｅｒｆｌｅｒ著、Ｇｒｅｎｚｆｌａｅｃｈｅｎ  ｕｎｄ  ｋｏｌｌｏｉｄ−ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｅ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、Ｂｅｒｌｉｎ、２００２、第１３章「Ｍａｋｒｏ−  ｕｎｄ  Ｍｉｋｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎｅｎ」（非特許文献８）を参照）。したがって特にペーストが、セメントのような硬化反応に加わる懸濁／分散した有機ミネラル固形物、有機液体、および必要に応じてさらなる補助物質および有効物質のほかに、物理的混合物（エマルジョン）の形成および安定性を助成する高分散性固形物として酸化鉄類、粘土鉱物、二酸化ケイ素類、硫酸バリウム、またはステアリン酸グリセリンを含む本発明によるインプラント材料の全ての実施形態も特許請求する。上記の列挙は全てを網羅しているわけではなく、したがって同様に作用する別の物質も含むべきである。
【００６３】
本発明による製品の最良の変形形態のためのさらに有意義なおよび／または必要な補助物質の中では、ポリマーが特別な意味を有している。ポリマーにより、特にペーストの粘度、およびペーストの貯蔵安定性に影響を及ぼすことができる。さらにポリマーは、ペーストの凝集性に影響を及ぼし、これは特に１成分系としての実施形態において大変重要であり得る。医療用途では、ポリマーは生物活性を上昇させることができ、または再吸収性に影響を及ぼすことができる。ポリマーとしては、特にバイオポリマー、コラーゲンおよびその誘導体（とりわけゼラチンも）、デンプンおよびその誘導体（特にヒドロキシエチルデンプンおよびカルボキシメチルデンプン）、セルロース誘導体、キチン／キトサン誘導体、および合成ポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、その他のポリアクリル誘導体（例えばＥｕｄｒａｇｉｔという商標で知られるＤｅｇｕｓｓａ社のポリアクリル酸誘導体）、高分子ＰＥＧおよびＰＰＧ誘導体（特に高分子のＰｌｕｒｏｎｉｃおよびＴｅｔｒｏｎｉｃおよび同族のポリエーテルも）が考慮される。上述の列挙は全てを網羅しているわけではなく、したがって同様に作用する別の物質も含むべきである。ペーストが、懸濁／分散した有機ミネラル固形物および有機液体および１種または複数の界面活性剤および／または高分散性固形物のほかに、溶解または懸濁した分子量が２５００を上回るポリマーを含むインプラント材料を全般的に特許請求する。
【００６４】
ここで特に強調すべきは、確かにペースト中に存在してはいるが、水溶液との混合中および混合後に、とりわけ水溶液の特性の影響によってその機能を果たすポリマー、高分散性固形物、および界面活性剤である。これは特に、粘度および表面張力の影響を介した、有機液体および水溶液から成るエマルジョンの形成に関する。
【００６５】
本発明によるインプラント材料は、まさに骨および歯の領域で、特に局所的に有効な有効物質のための有効物質担体として使用することを予定している。このような有効物質を、有機質ベースのペースト中または水溶液中に存在させ得るという可能性は、このインプラント材料を実質的に、重要な有効物質の全てのクラスに適した担体材料にする。これに加え、硬化した固形物の多孔度を広い範囲で調整することができ、これにより遊離キネティクスも要件に適合させることができる。そのうえ特に上述の高分散性固形物、界面活性剤、およびポリマーのような適切な補助物質を使用することで、有効物質遊離のさらなる微調整が可能になる。適切な有効物質としては、骨の疾患の局所的処置のために重要な全ての物質が考慮され、特に、（例えば抗生物質、防腐薬、抗菌性ぺプチドのような）抗菌作用、（例えば細胞増殖抑制剤、抗体、ホルモンのような）抗癌作用、（例えばビスホスホネート、コルチコイド、フッ素、プロトンポンプ阻害薬のような）再吸収阻害作用、抗炎症性作用、（成長因子、ビタミン、ホルモン、モルフォゲンのような）骨成長刺激作用などを備えた物質が考慮される。ここでも、上述の列挙は全てを網羅しているわけではなく、したがって骨および隣接組織において局所的に有効であることができ、かつインプラント材料の機能を望ましく助成し得る別の物質も含むべきである。つまりペーストが、分散した有機ミネラル固形物および有機液体のほかに、溶解または懸濁した１種または複数の薬理学的有効物質を含む全てのインプラント材料を全体的に特許請求する。
【００６６】
請求項２９に基づき、本発明によるインプラント材料は、ペースト／懸濁液または分散液のほかに、さらなる成分として水溶液または純水を含む。この実施形態では、本発明によるインプラント材料は、有機液体および分散した固形物から成り上述の指定の１つに基づき製造されたペーストが、定義された水溶液または必要に応じて純水（定義された溶液の特別な形態）と混合され、そしてこの混合物が続いて固形物へと硬化するように設計される。
【００６７】
この実施形態は、さらに下で挙げる第２の実施形態と比べて、硬化にも最終生成物のさらなる特性にも、狙い通りに影響が及び得るように水溶液を調整し得るという利点を有する。このために、それ自体が硬化反応にも関与するか、または硬化キネティクスに影響を及ぼす物質を、水溶液に添加することができる。さらに水溶液には、特に水溶液とペーストの混合に望ましく影響を及ぼす物質を添加することができる。原理的には、ミネラルセメントの全ての非反応性成分、特に水溶液中にも処方し得る充填物質および有効物質がこれに属する。これらの物質は、そこで溶解して存在していてもよく、分散または懸濁して存在していてもよい。これに応じて水溶液も同様に、かなりの固形物割合を有するペーストの性質を持つことができる。２成分系での無水ペーストと水溶液の均質な混合は、両方の成分の粘度および稠度ができるだけ類似している場合に最もうまく成功するので、懸濁した充填物質、高分散性固形物、および／または溶解もしくは膨潤したポリマーを含む水溶液の処方は、本発明の好ましい一変形形態である。適切な充填物質の例は、ＣａＣＯ３、細かく分かれたリン酸カルシウム（特にナノ結晶のヒドロキシアパタイト）、細かく分かれたリン酸マグネシウムもしくは炭酸マグネシウム、高分散性のケイ酸もしくはその塩、およびコロイド状に溶解したポリマーである。
【００６８】
特に言及すべきことは、水溶液への、水溶液の粘度に影響を及ぼし得る添加であり、つまり特にポリマー、高分散性固形物、および界面活性剤の添加であり、そのうちの幾つか（特に高エトキシ化ソルビタンエステルおよびＰｌｕｒｏｎｉｃ［ＰＥＧ−ＰＰＧブロックコポリマー］のような）は水溶液と共に特定の濃度で、本発明による製品のために有意義な粘性ゲルを形成する。
【００６９】
請求項３１に基づく実施形態によれば、ミネラルセメント固形物の非反応性成分は、部分的または全体的に水溶液中に含まれている。
【００７０】
水溶液への添加物として、それ自体はミネラル固形物の硬化反応に関与しないが、例えば固形物の結晶構造に影響を及ぼすことができ、そうして形成される最終生成物の特性を決定的に改変し得る物質も特に言及すべきである。これは、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸塩、またはポリアクリレートのようなポリマー物質であることができ、クエン酸、酒石酸、アミノ酸、糖、およびそれらの誘導体、およびそれらのそれぞれの塩のような低分子有機物質、または無機物質であることができ、その際、後者は一般的に結晶構造内に少なくとも部分的に組み込まれる。
【００７１】
重要な有効物質は、有効物質が水溶液中に溶解または懸濁した形で十分に安定している場合に限り、その形で存在することもできる。その際、化学的安定性および遊離キネティクスによって、有効物質が油相で存在するのが好ましいかそれとも水相で存在するのが好ましいかがほぼ決まる。
【００７２】
原理的に、２種以上の成分から成る本発明によるインプラント材料は、硬化反応を引き起こすため、および固形物の形成を達成するために、様々なやり方で相互に組み合わせることができ、混合することができる。ただしその際、それぞれの成分は、ペーストまたは（粘性）液体の形で容器内に供されており、かつインプラント材料の成分は、適用前または適用中に相互におよび混合装置と組み合わされ、それによりこの混合装置を介して巨視的に均質に混合され得ることが特に好ましい。これに関し最も簡単な場合には、一方が油相を形成し、第２のものが水相を形成する２種のペーストが、それぞれ別のカートリッジに充填される。適用直前にカートリッジがその一方の端部の開口部で、Ｔ字形の部品を介して相互におよびスタティックミキサと接続される。両方のカートリッジは、この両方のカートリッジの均等な吐出を保証する装置によって吐出される。その際、両方のペーストはスタティックミキサ内に押し込まれ、そしてその中を流れながら、巨視的に均質に相互に混合される。このような装置は原理的には知られており、例えば自己由来のフィブリン接着剤を使用する際にフィブリノゲンとトロンビンを混合するために利用されている。本発明において初めて、この装置が本発明によるインプラント材料の混合に関連して記載される。
【００７３】
骨充填物質または骨セメントとしての用途のための２成分系の例示的な組成（それぞれの成分の全体量に対する重量パーセントで提示）
【００７４】
【表３】
2014196335.tif 000004
【００７５】
両方の成分は、広い範囲で相互に混合することができる。混合比は１０：１〜１：１（ペースト１：ペースト２）の範囲であることが好ましく、硬化促進剤は、水溶液中に溶解または懸濁しており、ミネラルセメントの硬化キネティクスに影響を及ぼす物質（例えばリン酸塩または有機酸もしくはその塩）であることが好ましい。
【００７６】
混合装置を備えた多成分適用システムの特に好ましい一実施形態では、両方のペーストを、市販のダブルチャンバ・シリンジのそれぞれのチャンバ内に充填し、密閉する。侵襲性の医療用途の場合、ペーストはこの形で滅菌される。使用する際は、ダブルチャンバ・シリンジをスタティックミキサに接続し、手で、または連動する手軽な道具（ピストル）によって、または外部駆動される装置を介して、吐出および混合する。両方の成分をこのように混合すると硬化反応が引き起こされる。これに対応するダブルチャンバ・シリンジおよびスタティックミキサも原理的には（例えばＭｉｘｐａｃ社の製品として）知られているが、ここで初めて本発明による製品の適用に関連して記載される。
【００７７】
１成分適用システムとしてのさらなる同様に特に好ましい本発明の一実施形態では、インプラント材料は１種類の成分だけから成り、この成分は、硬化反応を引き起こすのに必要な、水以外の全ての物質を含んでおり（必要に応じてさらなる補助物質および有効物質を含んでおり）、この成分中では、水性媒体中への投入および／または水を含有する表面との接触の際に自然に硬化反応が引き起こされる。典型的には、この実施形態でのインプラント材料はペースト中に、（有機）ミネラル粉末、（１種または複数の）界面活性剤、および必要に応じてさらなる補助物質および有効物質を組み合わせて含んでいる。本発明によればこのペーストは、上述の説明のように水と混合することができる。ただしこの実施形態の特殊性は、１種類の成分から成るペーストを、さらなる混合なしで水性環境へと投入することができ、その環境から水を吸収することで、または有機液体（油）を水と交換することで、固形物へと硬化することにある。
【００７８】
この実施形態での本発明によるインプラント材料は、単純なカートリッジとして、例えばシリンジとして形成し得ることが有利であり、それにより非常に単純で、かつ使用しやすい実施形態として機能することができる。この実施形態は、水性表面または液体に対して全面的に接触している比較的薄い層内で、またはその中で有効物質が完全に硬化するのに比較的長い時間を有する比較的薄い層内で、本発明によるインプラント材料を適用するのに特に適している。この処方は、湿潤な有効物質表面用の有機ミネラル接着剤としての用途に、および特に骨構造を貼り付けるために特に有利である。
【００７９】
本発明によるインプラント材料は、多くの技術、医療（技術）、および／または医薬用途に有益に用いることができる。示した本発明の点は、インプラント材料を、医療製品および薬の製造に、ここでは特に骨セメント、骨代替材料、骨接着剤、歯の充填材料、および／または植込み可能な有効物質担体の製造に特に適したものにする。このなかでとりわけ、完全に生体適合性のある材料から成り、滅菌した形で提供され、体内で硬化する１成分系または２成分系としての本発明の実施形態を特許請求する。
【００８０】
これらの利点から、本発明によるインプラント材料の使用は、骨代替材料、骨セメント、骨接着剤、および植込み可能な有効物質担体の製造用に特に好ましい。したがって骨セメントは、本発明によるインプラント材料を基礎とし、個々の用途に適合される。骨代替材料は、例えば骨欠損を補充するために、本発明によるインプラント材料を基に調合されたものである。この場合、本発明によるインプラント材料から成る骨代替材料が、体内に植え込まれる前に、硬化した中身の詰まった半加工品の形に成形され、続いて骨欠損内に導入される／植え込まれることが有利であり得る。
【００８１】
骨接着剤は、例えば骨折後の骨片を結合および固定するために、または例えば金属もしくはセラミックもしくはポリマーのインプラント材料を骨の表面または中に固定するために、本発明によるインプラント材料を基に調合されたものである。この機能において骨接着剤は、本発明によるインプラント材料のほかに、例えば歯科領域で付着プロモータとして知られている、付着を助成する物質および／またはポリアクリレートのような物質および／または陰イオン性モノマーから製造されたポリマーおよび／またはコポリマーを含んでいる。これらの物質は、歯科領域において、とりわけ歯質の表面での充填材料の付着を改善するために使用される（歯質は骨質と大いに類似している）。本発明によるインプラント材料に対して、これらの物質は特に有利であり、かつ多面的に組み合わせることができる。なぜならこれらの物質は、ペーストとも、水溶液とも幅広い濃度範囲で組み合わせ得るからである。この点で、本発明によるインプラント材料は従来の調合物と区別される。なぜなら特にこの点で特に有効な帯電したまたは極性の強い付着プロモータは、従来のミネラルセメントとは容易に組み合わせられないからである。付着プロモータの添加は、骨組織の表面でのインプラント材料のより強い付着をもたらす。
【００８２】
有効物質担体は、本発明によるインプラント材料を基に調合されたものであり、この有効物質担体は、薬理学的有効物質を人または動物の生体内で治療機能を引き起こし得る濃度で含んでいる。この有効物質は、植込み後にインプラント材料から遊離される。したがって、直接的で局所的な作用を展開する有効物質、つまりインプラント材料の周辺にある組織に直接に作用する有効物質との組合せが好ましい。骨代謝を刺激し、局所的な炎症に作用する有効物質との組合せが好ましい。本発明によるインプラント材料をベースとし、抗生物質のような抗菌性有効物質を含むか、または骨形成タンパク質（ＢＭＰ）もしくはパラトルモンに由来するペプチドのような骨同化タンパク質および／もしくはペプチドを含むか、またはビスホスホネートもしくはプロトンポンプ阻害薬のような骨再吸収抑制物質を含む有効物質担体が特に好ましい。
【００８３】
本発明によるポリマー系の特に好ましい用途は、骨欠損の補充および骨粗しょう症の骨の増強にある。大多数の場合は、この適用は侵襲性が最小の手術技術において行われる。
【００８４】
この典型的な例は、椎体形成術の様々な方法であり、この椎体形成術は、近年にますます普及しており、その臨床的な有効性はますますより良く記載されている。したがって、この処置技術がさらに練り上げられ、処置事例が大幅に増加することを基礎に置くべきである。椎体形成術（いわゆる脊柱後弯形成術を含む）の方法がさらに発展するかどうかは、全く本質的に、より良い増強材料が自由に使えるかどうかに依存する。これまでの骨セメントは、条件付きでしか適しておらず、幾つかの製品が椎体形成術向けに特別に提供されてはいるが、これらの製品は相変わらず、僅かに改変された粘性、硬化キネティクス、およびＸ線造影材料の含有率上昇を備えた従来の骨セメントにすぎない。本発明によるインプラント材料は特にその処理が明らかにより簡単であるので、本発明によるインプラント材料は原理的にこれらの用途において優っている。この用途の臨床的な成果を高めるためには、本発明によるインプラント材料を、骨内にインプラント材料を導入するための適切な適用システムと組み合わせなければならない。それには、最も簡単な場合、今日でも既に椎体形成術で用いられているように、単純なシリンジ・システムを使用することができる。ただし、ダブルチャンバ・シリンジおよびスタティックミキサ内でのインプラント材料の混合、および注入針または植込み部位まで届く適切な管との組合せが有用である。ここでは特に、インプラント材料を押出の際に初めて混合することが有利であり、つまり簡単なやり方で、１種のセメント・カートリッジによって複数の注入を行うことができ、ポリマー系が使用準備ができてすぐにシリンジから出てくるので、時間的に同調した準備作業を必要としない。それどころか１成分系としてのインプラント材料は、全く事前の混合なしで骨内に適用することができる。これは、冒頭で示した従来技術に対してかなりの使用技術上の利点であり、かつインプラント材料の準備に関する手術スタッフの各訓練が不要である。
【００８５】
特に好ましい適用例は、脊柱後弯形成術として知られた方法であり、この方法では、まず椎体の骨粗しょう症の骨をバルーンによって広げ、かつ周辺では圧縮し、続いてできた空洞内に骨セメントを投入する。まさにこの用途の場合、適用器具一式を本発明によるインプラント材料と組み合わせることが特に有利である。なぜならこの場合、有利な適用システムを有利な充填材料と組み合わせ得るからである。したがって本発明によるインプラント材料を骨欠損、骨折間隙、骨粗しょう症の骨、骨腫瘍、または別の形で粗になった骨構造内に最小の侵襲性で投入するのに適した適用システムと、本発明によるインプラント材料との全ての組合せを特許請求する。同様に、前述のダブルチャンバ・シリンジ型の混合システムに取り付けることができる全ての付属品、またはそれを用いて本発明によるインプラント材料を目標部位へ適用する目的でそのようなシステムと結合される全ての付属品を特許請求する。
【００８６】
本発明によるインプラント材料は、特に好ましいやり方で手術中に処理することができ、つまり体内に投与するために調製することができる。これは原理的に、本発明によるインプラント材料を、粉末および液体から混合される従来の骨セメントと区別する。同時に材料特性が、カニューレを介した簡単かつ信頼できる最小侵襲性の適用を可能にする。非常に幅広い混合比（例えば１：１、１：２、１：４、１：１０）でインプラント材料の第１および第２の成分を自由に組み合わせることができるので、インプラント材料を、植込み部位で初めて添加され得るまたはされるべき非常に様々な生物因子と組み合わせることも可能になる。これは特に、血小板が豊富な血漿のような血清成分、手術中に採取される細胞懸濁液、および事前の培養で得られた懸濁液に当てはまる。
【発明を実施するための形態】
【００８７】
実施例
本発明を、以下の実施例に基づきさらに詳しく説明する。
実施例１：２成分系としてのリン酸カルシウムセメントＣＰＣ
【００８８】
第１の成分
使用するＣＰＣは、６０重量部のα−ＴＣＰ、２６重量部のＣａＨＰＯ４、１０重量部のＣａＣＯ３、および４重量部の沈澱させたヒドロキシアパタイトから成る。予め小さく砕いた粉末をボールミル内で混合し、徹底的に粉砕する。
【００８９】
ＣＰＣの粉末成分１００ｇを、２０ｍｌのＭｉｇｌｙｏｌ８１２と共に、遊星ボールミル（Ｆｒｉｔｓｃｈ  Ｐｕｌｖｅｒｉｓｅｔｔｅ  ６）の５００ｍｌポット内で、５０個のボール（直径１０ｍｍ、それぞれ二酸化ジルコニウムから成る）によって、３×１５分間（それぞれ３０分休止）、５００回転／分の回転数で混合する。結果は、ピーナッツバターの稠度を有する均質な粘性ペーストである。
【００９０】
第２の成分
水を含有する担体液として、６％のヒドロキシエチルデンプン、５％のＴｗｅｅｎ８０、および４％のＮａ２ＨＰＯ４を水中に投入する。
【００９１】
両方の成分で以下の試験を行う。
ａ）本発明によるセメント混合物として、上記ペースト１０ｇを上記水溶液２ｍｌと共に混合カップ内に入れ、ヘラで混合する。ペーストおよび水性液体は短時間で均質にすり混ぜることができ、その際、混合物の粘度はゆっくり上昇する。混合開始から約３分でペーストが固まり、初期強度に達する。６時間後、本発明による配合物の圧縮強度は約１２ＭＰａに達し、３日後の圧縮強度は１５ＭＰａである。
ｂ）ペーストを標準状態下で６カ月間貯蔵した後、ａ）での試験を繰り返す。このためにペーストを単純なねじ込み蓋付きのガラス容器内で、さらなる措置を施さずに保管した。混合挙動に関し、ａ）での試験に対する認識可能な相違は示されない。６時間後の圧縮強度は１２ＭＰａであり、３日後は１５ＭＰａである。
ｃ）上記ペースト１０ｇおよび上記水溶液２．５ｍｌで、ａ）での試験を繰り返す。水溶液の量が増えたことにより、ペーストと溶液が均質に分布するまでに少し長くかかる。その他に両方のバージョンの間での認識可能な相違は見られない。初期強度には同様に３分後に達する。６時間後の圧縮強度は１０ＭＰａであり、３日後には１４ＭＰａである。
ｄ）Ｍｉｘｐａｃ社の従来のダブルチャンバ・シリンジ（容積１０ｍｌ、カートリッジ比率４：１）で、ｃ）での試験を繰り返す。最初の吐出物は少し不均質であるが、その後のひも状の吐出物は均質であり、手で混合した試料のように約３分で硬化する。
【００９２】
例１では、２チャンバ・シリンジ（Ｍｉｘｐａｃ）内でのセメントの使用に関し、非常に短い硬化時間を選択した。なぜならこの場合にはセメントを直接的に植込み部位に適用できるからである。混合カップ内での開放混合のために、Ｎａ２ＨＰＯ４溶液の濃度を１．０％に低下させることで初期の硬化時間を約５〜７分の値に調整することができる。これに関しては、例１に基づくリン酸カルシウムセメントが、対応する従来のリン酸カルシウムセメントより速く硬化することが確認されたことも意外であり、かつ注目すべきである。これにより結果は、新式の処方を用いることで反応して固形物になるセメントが得られることを示している。この固形物が得る強度値は、粉末および混合液体から成る従来の対応する固形物の場合より約３０〜４０％低い。ただしさらに最適化すれば、明らかにより高い強度値を見込むことができ（従来のベースセメントも膨大な最適化作業の結果である）、これに加え、測定された値は海綿状骨の水準にあり、またはその水準を超えており、したがってテストした処方も既に多数の適用において臨床使用に適しており、特に、骨代替材料の機械的特性が決定的に重要ではないような場合に適しており、このことは多くの場合においても当てはまる。
【００９３】
実施例２：１成分系としてのリン酸カルシウムセメント
例１に基づくＣＰＣセメント粉末２０ｇを、４ｍｌのＭｉｇｌｙｏｌ８１２、３００ｍｇのＮａ２ＨＰＯ４、５００ｍｇのＴｗｅｅｎ８０、および２００ｍｇのＡｍｐｈｉｓｏｌ  Ａと共に予め手で混合し、続いて１００ｍｌポット内で、直径１０ｍｍの１０個のボール（二酸化ジルコニウム製）により、それぞれ３０分の休止を挟んで３×１５分間、５００回転／分で混合する。結果は、均質な粘性ペーストである。このペーストを、１０ｍｌシリンジ内に充填し、続いてビーカー内に疑似体液（ＳＢＦ）と共に（カニューレなしで）注入する。押し出されたひも状のものは軽い振動でも全く損傷ないままであり、このひも状のものを崩壊させずに液体から取り出し得るという範囲において、６０分未満で硬化する。液体は完全に澄んだままであり、このことからセメント粒子が洗い出されなかったことが認識できる。最終的な強度は、従来通りに混合した粉末＋液体の場合のように約２４時間後に達成される。
【００９４】
実施例３：１成分セメント
以下の配合に基づく１成分セメントを実施例２に基づき処方し、こうして得られたそれぞれのペーストを６×６×１２ｍｍの形状にし、疑似体液中で硬化させてテストした。１００時間の定温放置の後、万能試験機で圧縮強度を決定した。硬化時間の決定はＡＳＴＭ２６６Ｃに従って行った。ペーストの稠度は（室温での）ピーナッツバターに匹敵する値に調整した。
【００９５】
【表４】
2014196335.tif 000005
ＣＰＣ：例１に基づくリン酸カルシウムセメント
ＭｇＰＣ：リン酸マグネシウムセメント；ＭｇＰＣセメント粉末の製造は、量比（２：１）のＭｇＨＰＯ４およびＭｇ（ＯＨ）２を、１１００℃で３時間かけて焼結することによって行われ、これによりＭｇ３（ＰＯ４）２のモル組成が生じる。焼結後、セメント粉末をボールミル内で４時間かけて粉砕して２５μｍ未満の平均粒度とした。Ａｍｐｈｉｓｏｌ：界面活性剤
＊）リン酸マグネシウムセメントは、アンモニウム塩との、この例ではリン酸水素二アンモニウム（（ＮＨ４）２ＨＰＯ４）との反応によって硬化する。したがって１０％の（ＮＨ４）２ＨＰＯ４をセメント粉末に算入され、これにより全体の粉末量は８４％になる。
油としてＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２を使用した。
【００９６】
上記セメント処方の構成は、ミネラル性水硬性骨セメント用の担体液として無水であり水と化学的な意味で混合不能な液体を利用する本発明に基づく原理が、非常に多面的で普遍的に使用可能であり、かつ有益であることを示している。
【００９７】
実施例４：さらなる２成分セメント
以下の配合に基づく２成分セメントを、実施例１ｂに基づいて処方およびテストした。
【００９８】
【表５】
2014196335.tif 000006
ＣＭＳ：カルボキシメチルデンプン
Ｓｐａｎ：界面活性剤
＊）この例では、無水ペーストが固形物として１０％の（ＮＨ４）２ＨＰＯ４を含んでおり、さらにこのアンモニウム塩の一部は水性混合溶液中に溶解して存在しているので、セメント粉末の全体量は８５％である。
ブラッシャイトセメント：Ｐｉｔｔｅｔ  Ｃ、Ｌｅｍａｉｔｒｅ  Ｊ：Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｒｕｓｈｉｔｅ  ｃｅｍｅｎｔｓ  ：  Ａ  Ｍｏｈｒ  ｃｉｒｃｌｅｓ’  ａｐｐｒｏａｃｈ：Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｍａｔｅｒ  Ｒｅｓ  ２０００、５３  （６）、７６９〜７８０（非特許文献１０）によるセメント粉末
ＨＡセメント：  Ｂｒｏｗｎ  ＰＷ編、Ｃｅｍｅｎｔｓ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｐｒｏｇｒｅｓｓ；Ｗｅｓｔｅｒｖｉｌｌｅ、ＯＨ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｅｒａｍｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ；１９８６、３５２〜７９ページのＢｒｏｗｎ  ＷＥ、Ｃｈｏｗ  ＬＣ：Ａ  ｎｅｗ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｗａｔｅｒ  ｓｅｔｔｉｎｇ  ｃｅｍｅｎｔ（非特許文献４）によるセメント粉末。
【００９９】
固形物を含む全てのペースト（それぞれペースト１）を、粉末および油の量比を相応に調整することで、室温でのピーナッツバターの稠度に調整した。
【０１００】
示した結果は、実行可能性調査からの測定値である。調査した全てのセメントタイプが、さらに最適化作業をすれば強度値をかなり上昇させ得ると予測できる。テストしたＭｇＣａＰセメントは、第１の調査に基づき既に非常に良い機械的特性を示している。硬化時間も同様に、本調査で既に、既知の対応する粉末／液体形態の範囲にある。
【０１０１】
略語
ＡＣＰ                  非晶質リン酸カルシウム
ＣｄＨＡ                カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト
ＣＰ                    リン酸カルシウム
ＣＰＣ                  リン酸カルシウムセメント
ＤＣＰＡ                リン酸二カルシウム無水物
ＤＣＰＤ                リン酸二カルシウム二水和物
ＨＡ                    ヒドロキシアパタイト
Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２    鎖長８〜１２の脂肪酸を含む飽和トリグリセリド
ＭＣＰＡ                リン酸一カルシウム無水物
ＭＣＰＭ                リン酸一カルシウム一水和物
ＯＣＰ                  リン酸八カルシウム
ＳＤＳ                  ドデシル硫酸ナトリウム
ＴＣＰ                  リン酸三カルシウム
ＴＴＣＰ                リン酸四カルシウム
【手続補正書】
【提出日】平成26年7月15日(2014.7.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルシウム化合物および／またはマグネシウム化合物を含有する少なくとも１種の粉末状固形物を含んでおり、水性液体との混合の際または水性液体中への投入後に硬化して固体になるペースト、懸濁液、または分散液の形の少なくとも１種の成分から成る水硬性セメントをベースとするインプラント材料であって、前記少なくとも１種の成分が、固形物および担体液を含んでおり、前記担体液が無水であり、および担体液は水に溶けないかまたは体積基準で＜２５％でしか水中に溶けず、及び水が溶けないかまたは体積基準で水が＜２５％でしか溶けず、および水と混合した時にエマルジョンを形成し、およびこの際、前記ペースト、懸濁液、または分散液が１種または複数の界面活性剤を含み、標準状態下で液状乃至ペースト状の稠度を有し、及び無水である、インプラント材料。
【請求項２】
固形物が粉末として懸濁／分散していること、および固形物の少なくとも１０％が１０μｍ未満の粒度を有すること、および固形物の少なくとも１０％が５０μｍ超の粒度を有することを特徴とする請求項１に記載のインプラント材料。
【請求項３】
固形物の３０％超がケイ酸の塩もしくはその縮合物および／またはリン酸の塩もしくはその縮合物および／またはグリセロールリン酸塩および／または硫酸塩および／または炭酸塩から成ることを特徴とする請求項１または２に記載のインプラント材料。
【請求項４】
固形物の７５％超がカルシウム塩および／またはマグネシウム塩、および／またはカルシウムおよび／またはマグネシウムの酸化物および／または水酸化物から成ることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項５】
固形物の５０％超がリン酸カルシウムおよび／またはリン酸マグネシウムから成ることを特徴とする請求項３または４に記載のインプラント材料。
【請求項６】
カルシウム化合物が、リン酸一カルシウム一水和物（ＭＣＰＭ）、リン酸一カルシウム無水物（ＭＣＰＡ）、リン酸二カルシウム無水物（ＤＣＰＡ）、リン酸二カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）、リン酸八カルシウム（ＯＣＰ）、α−リン酸三カルシウム（α−ＴＣＰ）、β−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）、非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）、ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）、カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト（ＣｄＨＡ）、置換ヒドロキシアパタイト、非化学量論的ヒドロキシアパタイト、ナノヒドロキシアパタイト、リン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ）、硫酸カルシウム（ＣａＳＯ４）、硫酸カルシウム半水和物（ＣａＳＯ４×０．５Ｈ２Ｏ）、硫酸カルシウム二水和物（ＣａＳＯ４×２Ｈ２Ｏ）、酸化カルシウム（ＣａＯ）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）、グリセロリン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、乳酸カルシウム、酢酸カルシウム、酒石酸カルシウム、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）、ケイ酸カルシウム、およびそれらの相互の混合物から選択されることを特徴とする請求項３または４に記載のインプラント材料。
【請求項７】
マグネシウム化合物が、水和物の形でのおよび無水物質としてのリン酸水素マグネシウム（ＭｇＨＰＯ４）、リン酸三マグネシウム（Ｍｇ３（ＰＯ４）２）、水和物の形でのおよび無水物質としてのリン酸二水素マグネシウム（Ｍｇ（Ｈ２ＰＯ４）２）、水和物の形でのおよび無水物質としての塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、グリセロリン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム（Ｍｇ（ＯＨ）２）、炭酸水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、クエン酸マグネシウム、炭酸カルシウムマグネシウム（ＣａＭｇ（ＣＯ３）２、ドロマイト）、およびそれらの相互の混合物から選択されることを特徴とする請求項３または４に記載のインプラント材料。
【請求項８】
固形物が２５％超のα−またはβ−リン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、リン酸二カルシウム無水物、または非晶質リン酸カルシウムを含むことを特徴とする請求項３または４に記載のインプラント材料。
【請求項９】
固形物がさらにアンモニウム塩を含んでおり、前記アンモニウム塩が、マグネシウム化合物のうちの１種と共に硬化してリン酸マグネシウムアンモニウム固体物質となり得ることを特徴とする請求項３〜７のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項１０】
固形物が５％超のリン酸水素カルシウムまたはリン酸水素マグネシウムを水和物または無水物質として含むことを特徴とする請求項３〜７のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項１１】
固形物が、１０％超の硫酸カルシウムを含むことを特徴とする請求項３〜７のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項１２】
前記少なくとも１種の成分がミネラル粉末混合物を含んでおり、前記ミネラル粉末混合物が、水溶液と組み合わせた場合に、１．３５を上回るカルシウム／リン酸塩のモル比を有することを特徴とする請求項１〜１１のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項１３】
前記少なくとも１種の成分がミネラル粉末混合物を含んでおり、前記ミネラル粉末混合物が、水溶液と組み合わせた場合に、０．９〜１．３５のカルシウム／リン酸塩のモル比を有することを特徴とする請求項１〜１１のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項１４】
固形物が、部分的または全体的に担体液中に分散していること、および担体液自体は２５％未満しか水に溶けないことを特徴とする請求項１〜１３のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項１５】
担体液が、溶解、懸濁、または分散した固形物または液体を含んでおり、前記固形物または液体が、水に１％（Ｗ／Ｗ）超で溶ける、または水中で膨潤可能である、または水と混合可能であることを特徴とする請求項１〜１４のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項１６】
担体液が水および／または水溶液と物理的な意味で混合可能であること、および／または担体液が、水または水溶液との物理的混合物（エマルジョン）の形成を助成し、かつ前記混合物を安定化させる物質を含むことを特徴とする請求項１〜１５のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項１７】
担体液が、標準状態で液状である少なくとも２種の物質から成り、前記物質のそれぞれが担体液中に少なくとも０．１％含まれていることを特徴とする請求項１〜１６のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項１８】
担体液の５０％超が、分子量が２５００未満の脂肪族炭化水素、エステル、エーテル、有機酸、または一価もしくは多価アルコール、またはそれらの混合物から成ることを特徴とする請求項１〜１７のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項１９】
担体液の５０％超が、一価および／または多価アルコールの脂肪酸エステルから成ることを特徴とする請求項１〜１８のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項２０】
担体液の５０％超が、一価または多価アルコールとヒドロキシ酸とのエステルまたはオリゴエステルから成ることを特徴とする請求項１〜１８のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項２１】
担体液の１％超がエチレングリコールおよび／またはプロピレングリコールのオリゴマーもしくはポリマーおよび／またはこれら相互のおよび／またはこれらと別の構成単位とのコオリゴマーもしくはコポリマーから成り、その際、エチレングリコール単位とプロピレングリコール単位が合計で対応する化合物の５０重量％超になり、かつ前記化合物が標準状態で液状であることを特徴とする請求項１〜１８のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項２２】
分散した固形物が、液体と固形物から成るペースト、懸濁液、または分散液中に２５重量％〜７５重量％含まれていることを特徴とする請求項１〜２１のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項２３】
分散した固形物が、液体と固形物から成るペースト、懸濁液、または分散液中に７０重量％超で含まれていることを特徴とする請求項１〜２１のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項２４】
ペースト、懸濁液、または分散液が、物理的混合物（エマルジョン）の形成および安定性を助成するさらなる高分散性固形物として酸化鉄類、粘土鉱物、二酸化ケイ素類、硫酸バリウム、またはステアリン酸グリセリンを含むことを特徴とする請求項１〜２３のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項２５】
ペースト、懸濁液、または分散液が、懸濁／分散した固形物、担体液、１種または複数の界面活性剤、および／または高分散性固形物のほかに、溶解または懸濁した分子量が２５００超のポリマーを含むことを特徴とする請求項２４に記載のインプラント材料。
【請求項２６】
ペースト、懸濁液、または分散液が、１種または複数の溶解または懸濁した薬理有効物質を含むことを特徴とする請求項１〜２５のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか一つに記載のインプラント材料を含み、混合装置を備えた多成分適用システム。
【請求項２８】
硬化反応を引き起こすのに必要な、水以外の全ての物質を含んでおり、かつ水性媒体中への投入および／または水を含有する表面との接触の際に自然に硬化反応が引き起こされる請求項１〜２６のいずれか一つに記載のインプラント材料を含む１成分適用システム。
【請求項２９】
骨セメント、骨代替材料、骨接着剤、歯の充填材料、および／または植込み可能な有効物質担体を製造するための請求項１〜２６のいずれか一つに記載のインプラント材料の使用。
【請求項３０】
骨粗しょう症またはその他の病理学的に変化した骨領域を増強するための、およびあらゆる種類の骨欠損を補充するための、適用システムと組み合わせた請求項１〜２６のいずれか一つに記載のインプラント材料。