(57)【要約】      （修正有）【課題】グルタチオンＳ‐転移酵素ｏｍｅｇａ  １の活性抑制用化合物の提供。【解決手段】一般式（Ｉ）に示す構造を有する化合物。2014152177.tif 000013[式中、Ｒは、イソペンチルオキシ基、３，７ージメチルオクチルオキシ基などを示す]【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）に示す構造を有するグルタチオンＳ‐転移酵素ｏｍｅｇａ  １の活性抑制用化合物であって、
【化１】
2014152177.tif 000011
式中、Ａ環は、ｐ‐キノール環であり、Ｒは、下記一般式（Ｉａ）及び一般式（Ｉｂ）からなる群より選ばれるものであり、一般式（Ｉａ）におけるｎは１又は２であり、一般式（Ｉｂ）におけるｍは０又は１であり、Ｒ1はＨ又はアリールメチル基（ＡｒＣＨ2-）であり、Ｒ2はアルキル基（Ａｌｋｙｌ-）又はアリール基（Ａｒｙｌ-）である化合物。
【化２】
2014152177.tif 000012
【請求項２】
有効量の請求項１に記載の化合物、及び薬学的に許容可能なキャリヤーを含むグルタチオンＳ‐転移酵素ｏｍｅｇａ  １の活性抑制用医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物の調製方法であって、
２，６‐ジメトキシナフタレンにフリーデル−クラフツアセチル化反応を行わせる工程と、
ハロゲン含有試薬を加えて２つのメトキシ基を除去する工程と、
第１保護基含有の中間物を形成し、第２保護基含有ｐ‐ヒドロキシベンズアルデヒドとクライゼン−シュミット縮合反応を行う工程と、
ハロゲン触媒を加える工程と、
酸溶液を加えて、前記第１保護基を除去する工程と、
ハロゲン含有不飽和炭素鎖を加える工程と、
前記第２保護基を除去する工程と、
超原子価ヨウ素化合物を加えて酸化反応を行って、請求項１に記載の化合物を得る工程と、
を含む化合物の調製方法。
【請求項４】
前記ハロゲン含有試薬は、三臭化ホウ素である請求項３に記載の化合物の調製方法。
【請求項５】
前記第１保護基は、メトキシメチル基である請求項３に記載の化合物の調製方法。
【請求項６】
前記第２保護基は、ベンジル基である請求項３に記載の化合物の調製方法。
【請求項７】
前記ハロゲン触媒は、ヨウ素である請求項３に記載の化合物の調製方法。
【請求項８】
前記酸溶液は、濃塩酸である請求項３に記載の化合物の調製方法。
【請求項９】
前記ハロゲン含有不飽和炭素鎖は、臭化ゲラニルである請求項３に記載の化合物の調製方法。
【請求項１０】
前記超原子価ヨウ素化合物は、ビストリフルオロアセトキシヨードベンゼンである請求項３に記載の化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルタチオンＳ‐転移酵素ｏｍｅｇａ  １（以下、ＧＳＴ  Ｏｍｅｇａ  １又はＧＳＴＯ１と略す）の活性を抑制する化合物、その医薬組成物及びその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌の治療において、多剤耐性（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ；ＭＤＲ）は、薬物研究と開発の重要項目の１つとされている。ｐ‐糖タンパク質（ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）、ＭＲＰ１、ＡＢＣＧ２等のような熟知のチャネルタンパク以外に、薬物代謝に関与するプロテアーゼは、最近の新薬開発分野で次第に重視されており、その中でも、グルタチオンＳ‐転移酵素（Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｓ‐ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ；ＧＳＴｓ）系タンパクが最も重要なものである。
【０００３】
ＧＳＴｓは、ｐｈａｓｅ  ＩＩ代謝酵素に分類され、細胞異物を取り扱って無毒化し、細胞外からの有害物質を触媒の作用によりグルタチオンに反応させて、毒性を低下させることができる。そのためにも、多種の癌細胞において、このＧＳＴ系酵素の大量の発現が見出されることができ、また、数多くの基礎と臨床証拠によると、ＧＳＴｓは、薬物耐性の発生に関与する重要因子である。
【０００４】
従来の研究によると、ＧＳＴ  ｐｉが薬物耐性の発生過程において相当重要であると考えられ、数多くの薬物研究と開発ではＧＳＴ  ｐｉの抑制剤の設計に集中していることを見出した。現在、開発上、米国Ｔｅｌｉｋバイオ医薬品会社は、数多くのＧＳＴ  ｐｉの抑制剤の特許（例えば特許文献１、２参照）を持ち、傘下の薬物のＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標、Ｃａｎｆｏｓｆａｍｉｄｅ  ＨＣｌ）とＴＥＬＩＮＴＲＡ（登録商標、Ｅｚａｔｉｏｓｔａｔ  ＨＣｌ、ＴＬＫ１９９）がＧＳＴ  ｐｉの抑制剤である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２００６−５０８９８０号公報
【特許文献２】特表２００７−５３８１０５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、近年、ＧＳＴ  ｏｍｅｇａの重要性も次第に実証され、アドリアマイシンエトポシドプラチウム（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ  ｐｌａｔｉｕｍ）類抗癌薬物を初めて、ＧＳＴ  Ｏｍｅｇａ  １‐１に緊密に関連付けた。ＧＳＴ  Ｏｍｅｇａ  １‐１が欠乏する癌は、三酸化ヒ素、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｕｍ）、ｄａｕｎｏｒｕｂｉｎ及びエトポシドに対して薬物耐性を生じることができない。現在、癌の薬物耐性の問題を取り扱う、ＧＳＴ  ｏｍｅｇａ  １に対する抑制剤は、まだ開発されていない。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
従って、本発明の一態様は、下記の一般式（Ｉ）に示す構造を有するグルタチオンＳ‐転移酵素ｏｍｅｇａ  １の活性抑制用化合物を提供する。
【化１】
2014152177.tif 000002
【０００８】
式中、Ａ環は、ｐ‐キノール環であり、Ｒは、下記一般式（Ｉａ）及び一般式（Ｉｂ）からなる群より選ばれるものであり、一般式（Ｉａ）におけるｎは１又は２であり、一般式（Ｉｂ）におけるｍは０又は１であり、Ｒ1はＨ又はアリールメチル基（ＡｒＣＨ2-）であり、Ｒ2はアルキル基（Ａｌｋｙｌ-）又はアリール基（Ａｒｙｌ-）である。
【化２】
2014152177.tif 000003
【０００９】
本発明の別の態様は、一般式（Ｉ）に示す構造を有する有効量の化合物、及び薬学的に許容可能なキャリヤーを含むグルタチオンＳ‐転移酵素ｏｍｅｇａ  １の活性抑制用医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明のさらに他の態様は、グルタチオンＳ‐転移酵素ｏｍｅｇａ  １の活性抑制用化合物の調製方法を提供する。この調製方法は、２，６‐ジメトキシナフタレンにフリーデル−クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ‐Ｃｒａｆｔ）アセチル化反応を行わせ、ハロゲン含有試薬を加えて２つのメトキシ基を除去する工程と、第１保護基含有の中間物を形成し、第２保護基含有ｐ‐ヒドロキシベンズアルデヒドとクライゼン−シュミット（Ｃｌａｉｓｅｎ‐Ｓｃｈｍｉｄｔ）縮合反応を行い、更にハロゲン触媒及び酸溶液で第１保護基を除去する工程と、ハロゲン含有不飽和炭素鎖を加え、第２保護基を除去し、更に超原子価ヨウ素化合物を加えて酸化反応を行って、一般式（Ｉａ）に示す構造を有する化合物を得る工程と、を含む。
【００１１】
本発明の一実施例によると、用いられるハロゲン含有試薬は、三臭化ホウ素（Ｂｏｒｏｎ  ｔｒｉｂｒｏｍｉｄｅ）である。
【００１２】
本発明の別の実施例によると、用いられる第１保護基は、メトキシメチル基（Ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ；ＭＯＭ）であり、第２保護基は、ベンジル基である。
【００１３】
本発明の一実施例によると、ハロゲン触媒は、ヨウ素であり、酸溶液は、濃塩酸である。
【００１４】
本発明の別の実施例によると、ハロゲン含有不飽和炭素鎖は、臭化ゲラニル（Ｇｅｒａｎｙｌ  ｂｒｏｍｉｄｅ）である。
【００１５】
本発明の別の実施例によると、超原子価ヨウ素化合物は、ビストリフルオロアセトキシヨードベンゼンである。
【００１６】
上記によると、本発明の実施例に係る一般式（Ｉ）に示す構造を有する化合物はＧＳＴ  Ｏｍｅｇａ  １を抑制することに用いることができ、その調製方法としては、化学的方法で全合成して異なる側鎖の誘導体を生じるものであり、大量生産のメリットを有する。一般式（Ｉ）に示す構造を有する化合物は、エーテル結合によって接続されたイソペンタンモノマーにより誘導された側鎖（Ｉａ）、又は２‐ナフチル側鎖を含有するジアミド類の側鎖（Ｉｂ）を有するβ‐ナフトフラボン類（Ｐｒｏｔｏａｐｉｇｅｎｏｎｅ）誘導体である。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の実施例に係る一般式（Ｉ）に示す構造を有する化合物の標的であるＧＳＴ  Ｏｍｅｇａ  １は、新しい抗癌標的となり、長期に開発すると、多種の抗癌薬物の併用治療試薬とすることができ、極めて高い発展潜在力がある。
下記図面の説明は、本発明の前記または他の目的、特徴、メリット、実施例をより分かりやすくするためのものである。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】異なる側鎖を有する化合物のＧＳＴＯ１の酵素活性に対する影響の分析結果である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の実施例に係る一般式（Ｉ）に示す構造を有する誘導体は、グルタチオンＳ‐転移酵素ｏｍｅｇａ  １の活性を抑制可能な構造として考案されたものであり、将来、潜在力のある癌細胞毒性剤となることができる。
【００２０】
＜試験例１＞
従って、以下、一般式（Ｉ）の構造を有する化合物及び他の構造類似体の癌細胞に対する成長抑制作用（Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＧＩ50、μＭ））によって、その癌細胞毒殺活性を評価した。本発明の実施例においては、被験対象として、ヒト口腔上皮癌細胞株ＫＢ、多剤耐性鼻咽頭癌細胞株ＫＢ‐Ｖｉｎ、ヒト肺腺癌細胞株Ａ５４９及び前立腺癌細胞株ＤＵ１４５を選用し、癌細胞毒性剤であるパクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）のＧＩ50投与量を対照とした。試験結果を下記の表１に示した。
【００２１】
【表１】
2014152177.tif 000004
【００２２】
表１における化合物の何れも一般式（Ｉ）に示す構造を有する誘導体であり、主体構造は下記の化学式で示される。Ｒは、番号１-１９に示すようなものであり、番号１-１９に示す側鎖の左端が上記主体構造に接続されて、一般式（Ｉ）に示す化合物を形成する。
【化３】
2014152177.tif 000005
【００２３】
表１に示すように、他の側鎖構造を有する化合物に比べて、番号１１及び番号１２の側鎖構造を有する化合物は、被験の４つの癌細胞株の何れに対しても、毒殺作用を有するものであった。
【００２４】
中でも、番号１１の側鎖構造を有する化合物は、１つのエーテル結合によって接続されたイソペンタンモノマーを有し、被験の４つの癌細胞株に対するＧＩ50は、それぞれ０．２μＭ、０．２６９μＭ、０．３８２μＭ、０．２３１μＭであり、細胞を毒殺する能力が明らかに好適であった。
【００２５】
番号１２の側鎖構造を有する化合物は、側鎖に２つのイソペンタンモノマーを有し、被験の４つの癌細胞株に対するＧＩ50は、それぞれ０．０６７μＭ、０．３３５μＭ、０．２３３μＭ、０．０６５μＭであり、ヒト口腔上皮癌細胞株ＫＢ及び前立腺癌細胞株ＤＵ１４５に対してより著しい毒殺効果を有するものであった。
【００２６】
注意すべきなのは、側鎖のイソペンタンモノマーが続けて３つまで延びる場合、例えば、番号１３の構造は、癌細胞に対する毒殺効果が大幅に低下したことである。これより、好適な癌細胞毒殺効果を達成するには、その側鎖にイソペンタンモノマーの特異性の立体構造を必要とするだけでなく、イソペンタンモノマーの数（側鎖の長さ）も非常に大事であることが証明された。
【００２７】
＜試験例２＞
以下、更に番号１１及び１２の側鎖構造を有する化合物を例にして、本発明の実施例の一般式（Ｉ）を有する化合物の癌細胞に対する毒殺効果がグルタチオンＳ‐転移酵素ｏｍｅｇａ  １の活性の抑制に関連するかどうかを検証するために、酵素活性分析を行った。
【００２８】
ＧＳＴＯ１の酵素活性分析は、Ｂａｃｈｏｖｃｈｉｎ等によって２００９年に発表された方法で、ＧＳＴＯ１基質（Ｓ‐（４‐ニトロフェナシル）グルタチオン；４ＮＰＧ）によって行われた。分析方法としては、ＵＶ透過可能な９６穴プレートに、緩衝液（１００ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１．５ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭの２‐メルカプトエタノール）に混合された１００μｌのＧＳＴＯ１（２ｎＭ）を加え、また、１００μｌの緩衝液を空白対照群とした。
【００２９】
被験の番号１１及び１２の側鎖構造を有する化合物を、以下、化合物（Ｉ）及び化合物（ＩＩ）と略称する。また、化合物Ａ及び化合物Ｂを対照群とした。化合物Ａは、本発明の実施例の主体構造を有しなく、化合物Ｂは、本発明の主体構造にメチル側鎖を加えたものである。化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、化合物Ａ、及び化合物Ｂの構造は、下記の通りである。
【００３０】
【化４】
2014152177.tif 000006
【化５】
2014152177.tif 000007
【化６】
2014152177.tif 000008
【化７】
2014152177.tif 000009
【００３１】
化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、化合物Ａ、化合物Ｂ、薬物溶媒ジメチルスルホキシドを穴プレートに加えて、２５℃で３０分間反応させた。その後、最終濃度が０．５ｍＭとなるように基質４ＮＰＧを加えた。
【００３２】
基質４ＮＰＧは、ＧＳＴＯ１と特異的な結合を行うが、本発明の実施例の化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）は、４ＮＰＧと酵素結合位を競い合うことができるような構造に設計されている。そのため、波長３０５ｎｍで、１分間おきに検出された吸光度を記録し、穴プレートにおけるサンプルの吸光度を検出し、コントロール群を基準として吸光度の低下速度を得ることで、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）の酵素と基質との結合に対する干渉効果を理解することができた。
【００３３】
図１は、異なる側鎖を有する化合物のＧＳＴＯ１の酵素活性に対する影響の分析結果である。図１から、対照群の２つの化合物、即ち主体構造を有しない化合物Ａ、主体構造を有するがイソペンタンモノマーを有しない化合物Ｂは、酵素と基質との結合に対する干渉能力が低い。一方、本発明の実施例の化合物（Ｉ）及び化合物（ＩＩ）は、酵素と基質との結合に対する干渉能力が明らかに良く、側鎖が延びるにつれて、効果が向上する傾向となることが判明した。この結果は、表１の癌細胞毒殺試験の結果と一致した。
【００３４】
上記によると、本発明の実施例の化合物（Ｉ）及び化合物（ＩＩ）の癌細胞毒殺試験に対する効果は、他の構造のものより明らかに優れ、その構造により、ＧＳＴＯ１の基質４ＮＰＧと酵素結合位を競い合って、ＧＳＴＯ１酵素活性を抑制する効果を達成できることが実証された。
【００３５】
そのため、有効量の本発明のグルタチオンＳ‐転移酵素ｏｍｅｇａ  １の活性抑制用化合物及び薬学的に許容可能なキャリヤーを含む医薬組成物は、確かに新しい抗癌標的となり、長期に開発すると、多種の抗癌薬物の併用治療試薬とすることができ、極めて高い発展潜在力がある。
【００３６】
＜合成例＞
本発明のグルタチオンＳ‐転移酵素ｏｍｅｇａ  １の活性抑制用化合物は、常法によって製造してよい。例えば、２，６‐ジメトキシナフタレンにフリーデル−クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ‐Ｃｒａｆｔ）アセチル化反応を行わせて、ハロゲン含有試薬を加えて２つのメトキシ基を除去した。第１保護基含有の中間物を形成し、第２保護基含有ｐ‐ヒドロキシベンズアルデヒドとクライゼン−シュミット（Ｃｌａｉｓｅｎ‐Ｓｃｈｍｉｄｔ）縮合反応を行い、また、ハロゲン触媒及び酸溶液で第１保護基を除去した。ハロゲン含有不飽和炭素鎖を加えて第２保護基を除去し、超原子価ヨウ素化合物を加えて酸化反応を行って、一般式（Ｉ）に示す構造を有する化合物を得た。
【００３７】
以下、本発明の化合物（ＩＩ）を例にして、その化合物の調製方法を説明する。化合物（ＩＩ）の合成反応式は、以下のように示される。
【化８】
2014152177.tif 000010
【００３８】
まず、窒素で２，６‐ジメトキシナフタレン含有無水ベンゼン溶液に、１．６当量の四塩化スズを緩やかに加え、攪拌した。更に、１．５当量の塩化アセチルを一滴ずつ反応溶液に加えた。室温で一夜おき攪拌した後、ベンゼンを減圧濃縮で除去し、ジクロロメタン／水で抽出を行った。ジクロロメタンを減圧濃縮で除去した後、ｎ‐ヘキサン／酢酸エチルでカラムクロマトグラフィーを行ったところ、収率８６．５％で、１‐アセチル‐２，６‐ジメトキシナフタレンが得られた。
【００３９】
次に、この化合物を無水ジクロロメタンに溶解させ、窒素及び−７８℃で６当量の三臭化ホウ素を加えて、ナフタレン環上の２つのメトキシ基を除去し、２時間攪拌し続けた後、水を加えて残りの三臭化ホウ素を除去した。ジクロロメタン／水で抽出した後、減圧濃縮で有機溶剤を除去し、ｎ‐ヘキサン／酢酸エチルでカラムクロマトグラフィーを行ったところ、収率９３％で、１‐アセチル‐２，６‐ジヒドロキシナフタレンが得られた。
【００４０】
得られた化合物を再び無水ジクロロメタンに溶解させ、反応溶液が澄むようになるまで、氷浴で２当量のＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミンを加えた。次に、ジクロロメタンで希釈されたクロロメチルメチルエーテル溶液（約４０倍に希釈した）を一滴ずつ反応溶液に加え、約２時間攪拌し続けた。減圧濃縮で全ての有機溶媒を取り除き、ｎ‐ヘキサン／酢酸エチルでカラムクロマトグラフィーを行ったところ、収率４７．３％で、化合物１（第１保護基であるメトキシメチル基を含む）が得られた。
【００４１】
化合物１を４‐ベンジルオキシベンズアルデヒドとクライゼン−シュミット縮合反応を行わせた。化合物１を含有するエタノール溶液に３当量の４‐ベンジルオキシベンズアルデヒドを加え、攪拌した後でエタノール溶液と等量の５０％水酸化カリウム水溶液を加え、５５℃で１．５時間攪拌した後、減圧濃縮を行って溶媒を除去し、更にｎ‐ヘキサン／酢酸エチルでカラムクロマトグラフィーを行ったところ、収率９２．６％で、カルコン化合物２（第２保護基であるベンジル基を含む）が得られた。
【００４２】
化合物２を適量なピリジンに溶解させ、２当量のヨウ素を加えた。一夜おき加熱還流した後、チオ硫酸ナトリウムを加え酢酸エチル／水で抽出し、有機層を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー分離により、収率６５％で、β‐ナフトフラボン化合物３が得られた。
【００４３】
化合物３が溶解された適量なジクロロメタン溶液に、約１：１０の割合で濃塩酸／イソプロパノール溶液を加えた。室温で一夜おき攪拌した後、沈殿物を濾過して第１保護基が除去された化合物４を得た。窒素及び氷浴で、反応溶液が赤色に変色するまで、２当量の水素化ナトリウムを含有する無水ジメチルホルムアミド溶液に、化合物４を含有するジメチルホルムアミド溶液を一滴ずつ加え、更に２当量の臭化ゲラニル溶液を加えた。氷浴を取り除き、室温で２時間攪拌した後で水を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧濃縮によって有機溶媒を取り除いた後、ジクロロメタン／メタノールでカラムクロマトグラフィー分離を行ったところ、収率９４％で、化合物５が得られた。
【００４４】
化合物５を酢酸エチルに溶解させ、２４０ｍｇ／原料１ｍｍｏｌの割合で、１０％のパラジウム炭素を加えた。水素による触媒で一夜おき反応させ、パラジウム炭素を濾過して除去した後、溶液に対して減圧濃縮を行ったところ、収率４０％で、第２保護基（すなわちベンジル基）が除去された化合物６が得られた。
【００４５】
最後に、化合物６を約１５：１の割合のアセトニトリル／水溶液に溶解させ、２当量のビストリフルオロアセトキシヨードベンゼン（［ｂｉｓ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｏｘｙ）ｉｏｄｏ］ｂｅｎｚｅｎｅ）を加えて酸化反応を行ったところ、収率４９％で、化合物（ＩＩ）に示すイソペンタンダイマー側鎖を有する最終生成物が得られた。
【００４６】
化合物（ＩＩ）を核磁気共鳴分光計によって核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析を行ったところ、下記のデータが得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ(400MHz，CDCl3） δ= 9.78(d, J= 9.2Hz, 1H), 7.90(d, J= 9.2Hz, 1H), 7.37(dd, J=9.2Hz, 2.8Hz, 1H), 7.31(d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.18(d, J= 2.4Hz, 1H), 7.03-7.00(m,3H), 6.41(d, J=10.0Hz, 2H), 5.47(bs,1H), 4.16-4.07(m, 2H),
1.94-1.86(m,1H), 1.73-1.61(m,2H), 1.59-1.49(m,1H), 1.40-1.14(m, 6H),
0.98(d, J= 6.4Hz, 3H), 0.87 (d, J =6.8Hz, 6H) ppm;
13Ｃ  ＮＭＲ(100MHz, CDCl3) δ= 185.4, 180.9, 164.0, 158.0, 156.5, 146.7, 135.2, 132.7, 130.0, 128.6, 124.7, 121.2, 117.8, 117.4, 111.6, 108.6, 69.9, 66.7, 39.5, 37.5, 36.3, 30.1, 28.2, 24.9, 22.9, 22.8, 19.9 ppm;
ＩＲ（KBr）(cm-1): 3294, 2954, 2927, 2869, 1644, 1599, 1514, 1465, 1427, 1410, 1385, 1367, 1245, 1176, 1129, 1058, 1009;
HRESI-MS: C29H33O5, calcd. 461.2323, found 461.2328. 
【００４７】
本発明の実施例を前述の通り開示したが、これは本発明を限定するものではなく、当業者であれば、本発明の精神と範囲から逸脱しない限り、多様の変更や修正を加えることができる。従って、本発明の技術的範囲は特許請求の範囲に記載した内容を基準とする。
【図１】
2014152177.tif 000014