(57)【要約】      （修正有）【課題】角層内の薬剤濃度を向上せしめた医薬軟膏組成物の提供。【解決手段】疎水性軟膏基剤、一般式（1）に表される化合物及び／又はその塩、並びに炭酸ジエステルを含有する組成物で、該炭酸ジエステルは炭酸プロピレンが好ましい。2014152138.tif 000010【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）疎水性軟膏基剤、２）以下に示す一般式（1）に表される化合物及び／又はその塩
、及び３）炭酸ジエステル、を含有することを特徴とする、医薬組成物。
【化１】
2014152138.tif 000009
（但し、式中Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立に水素原子又はハロゲン原子を表す。）
【請求項２】
前記一般式（1）に表される化合物は、ルリコナゾールであることを特徴とする、請求
項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記炭酸ジエステルは、炭酸プロピレンであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記医薬組成物は、第１６改正日本薬局方における油脂性軟膏に属することを特徴とする、請求項１〜３の何れか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物に関し、更に詳細には、可溶化剤形の軟膏に好適な医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
水虫などの真菌症の治療においては、患部が損傷し、体液が滲出するなどを呈するが故に、浸出液によって有効成分が拡散せず、傷口に対しても刺激性を呈しない軟膏剤形が有用であると考えられている。軟膏剤形には、ポリエチレングリコールなどの親水性軟膏基剤やワセリンなどの疎水性軟膏基剤に薬剤を直接分散させた、薬剤分散剤形、軟膏基剤となじみの良い薬剤を溶かしこんだ薬剤可溶化剤形、薬剤を溶解せしめた液滴を分散させた液滴分散剤形などが知られている。中でも、ワセリンなどの疎水性軟膏基剤に、多価アルコールなどに薬剤を溶解せしめた溶液を液滴として分散させた、疎水性液滴分散剤形はその応用範囲が広いことから、一般的に用いられている(例えば、特許文献１、特許文献２
を参照）。特に軟膏剤形は、抗真菌医薬組成物では糜爛部分に刺激無く投与できる利点を有しているため、必須のアイテムとなっている。
【０００３】
その一方で、医薬組成物においては、病巣である角層において、有効成分を長時間にわたって有効濃度を保つように設計することも重要である(例えば、特許文献３を参照）が
、軟膏においては、有効濃度の維持は大きな課題となっていた。このことは単調減少カーブで角層内濃度が減少する傾向にある軟膏製剤においては、投与直後の角層内薬剤濃度を上昇せしめることが必要であることを意味し、その様な手段の開発が望まれていたと言える。
【０００４】
【化１】
2014152138.tif 000002
【０００５】
（但し、式中Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立に水素原子又はハロゲン原子を表す。）
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特表２００７−５０５１０７号公報
【特許文献２】特表２００５−５２８４２５号公報
【特許文献３】特開２００２−２６５３８８ 号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、角層内の薬剤濃度を向上せしめた軟膏剤形の医薬組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
この様な状況に鑑みて、本発明者らは、抗真菌剤を例に取り、軟膏製剤において、抗真菌剤である一般式（1）に表される化合物及び／又はその塩の濃度を高く長時間角層内に
維持する作用を有する製剤を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、疎水性軟膏基剤の軟膏であって、疎水性軟膏基剤において、炭酸ジエステルを含有するものにそのような特徴がみられることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示すとおりである。
【０００９】
＜１＞  １）疎水性軟膏基剤、２）以下に示す一般式（1）に表される化合物及び／又は
その塩、及び３）炭酸ジエステル、を含有することを特徴とする、医薬組成物。
【００１０】
【化２】
2014152138.tif 000003
【００１１】
（但し、式中Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立に水素原子又はハロゲン原子を表す。）
＜２＞  前記一般式（1）に表される化合物は、ルリコナゾールであることを特徴とする
、＜１＞に記載の医薬組成物。
＜３＞  前記炭酸ジエステルは、炭酸プロピレンであることを特徴とする、＜１＞又は＜２＞に記載の医薬組成物。
＜４＞  前記医薬組成物は、第１６改正日本薬局方における油脂性軟膏に属することを特徴とする、＜１＞〜＜３＞の何れかに記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、角層内の薬剤濃度を向上せしめた軟膏剤形の医薬組成物が提供できる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
＜１＞本発明の医薬組成物の必須成分である疎水性軟膏基剤
本発明の医薬組成物は、疎水性軟膏基剤を基剤とする軟膏であることを特徴とする。ここで、疎水性軟膏基剤とは、軟膏の性状を決定する組成物群であって、水とは相溶しない
ものを意味し、具体的には、ワセリン、シリコーンエラストマー、モクロウ、カルナウバワックス、ミツロウ、ゲイロウ、キャンデリラワックス流動パラフィン、スクワラン、グリセリンの脂肪酸エステル、高級アルコールの脂肪酸エステル等から選ばれる１種乃至は２種以上を混合し、ペースト状に調整したものを言う。好ましい基剤としてはワセリンが挙げられる。特に好ましい基剤としてはワセリン８０質量％以上に、流動パラフィン、スクワラン等の液体炭化水素、モクロウ、ゲイロウ、カルナウバワックス、ミツロウ、キャンデリラワックスなどの固形脂を適宜加えて、ペースト状に調整したものである。ワセリンとしては、通常のワセリンであっても、サンホワイトワセリンなどの精製ワセリンであってもよい。疎水性軟膏基剤の混合は、成分を加熱し、全成分が液体になった後に攪拌冷却して成分一様なペースト状組成物とすることが好ましい。基剤は医薬組成物全量に対して８０〜９８質量％であることが好ましく、８５〜９５質量％であることがより好ましい。
【００１４】
＜２＞本発明の医薬組成物の必須成分である一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩
本発明の医薬組成物は軟膏剤形であって、抗真菌効果を有する一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩を含有することを特徴とする。すなわち、本発明の医薬組成物は、抗真菌医薬組成物として使用できる。一般式（１）に表される化合物としては、例えば、式中のＲ1が塩素原子であり、Ｒ2が水素原子であるラノコナゾール、Ｒ1とＲ2とがともに塩素原子であるルリコナゾールが具体的に好ましく例示でき、取り分けルリコナゾールが好ましい。かかる化合物は、例えば、特開平０９−１００２７９号公報に記載の方法によって製造することが出来る。かかる成分の好ましい含有量は、総量で、医薬組成物全量に対して０．１〜２０質量％であり、より好ましくは０．５〜１０質量％である。これは多すぎると本発明の医薬組成物の効果を奏しない場合が存し、少なすぎると抗真菌効果を奏しない場合が存するからである。
【００１５】
＜３＞本発明の医薬組成物の必須成分である炭酸ジエステル
本発明の医薬組成物は、軟膏剤形であって、炭酸ジエステルを必須成分として含有する。該炭酸ジエステルとしては、炭酸エチレン、炭酸プロピレンなどの環状炭酸ジエステル、炭酸ジエチル、炭酸ジカプリルなどの非環状炭酸ジエステルなどが好ましく例示できる。これらで最も好ましいものは、環状のジエステルが好ましく、炭酸エチレン、炭酸プロピレンなどが特に好適に例示できる。本発明の医薬組成物では、かかる炭酸ジエステルから選択される１種乃至は２種以上を含有する。これらの炭酸ジエステルの内で特に好ましいものは炭酸プロピレンである。これは、本発明の軟膏製剤において、初期の角層内濃度の向上作用と、長時間経過後の角層内の濃度維持の２つの作用を兼ね備えるためである。この様な作用を発揮するためには、前記炭酸ジエステルの含有量は、医薬組成物全量に対して、０．１〜１０質量％であり、より好ましくは０．５〜５質量％である。また、炭酸ジエステルは、ベンジルアルコール及びＮ−アルキル−２−ピロリドンの質量の和との質量比において、１：１０〜１０：１であることが好ましい。この様な質量比を採用することにより、投与後３０分の角層内貯留量と２４時間後の角層内貯留量の傾きを調整することが出来る。
【００１６】
＜４＞本発明の医薬組成物
本発明の医薬組成物は、軟膏剤形であって多価アルコールを好ましくは含有することを特徴とする。かかる多価アルコールとしては、１分子内に水酸基を２個以上有するものであれば特段の限定はないが、１気圧２５℃で液状のものが好ましい。具体的には、プロピレングリコール、グリセリン、1，3−ブタンジオール、ジプロピレングリコール、分子量２００〜８００のポリエチレングリコール、ジグリセリン、トリグリセリンなどが好適に例示でき、プロピレングリコール、グリセリン、1，3−ブタンジオール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びジグリセリンから選択される１種乃至は２種以上
が特に好ましい。これらの内では、プロピレングリコールのみを含有させることが特に好ましい。かかる多価アルコールの好ましい含有量は、総量で１〜１０質量％であることが好ましく、３〜８質量％であることが特に好ましい。また、好ましい形態においては、この質量は前記一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩の総質量に対して、４００〜７００％であることが好ましい。かかる成分は、後記非イオン界面活性剤とともに働いて、角層内における一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩の濃度をかさ上げする作用を有する。
【００１７】
本発明の医薬組成物は、前記の必須成分以外に、非イオン界面活性剤を含有することが好ましい。かかる非イオン界面活性剤としては、ポリオキシエチレンのエステルの構造を取るものが好ましく、基剤と同程度のペースト状のものが好ましい。また、ＨＬＢ１０以上の親水性の界面活性剤であることが好ましい。具体的にはオキシエチレンの付加モル数が１４以上のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、オキシエチレンの付加モル数が２０以上のソルビタン脂肪酸エステル等が好適に例示できる。かかる非イオン界面活性剤は唯一種を含有させることも出来るし、二種以上を組み合わせて含有させることも出来る。これらの非イオン界面活性剤の好ましい含有量は、総量で医薬組成物全量に対して、０．５〜６質量％であることが好ましく、１．５〜３．５質量％であることが特に好ましい。この範囲において、前記多価アルコールとともに働いて、角層内の薬剤濃度のかさ上げをする作用を有する。
【００１８】
本発明の医薬組成物は、前記必須成分を含有し、通常には、１気圧２５℃でペースト状であり、液滴分散状態又は一相の状態を呈することを特徴とする。ここで、一相の状態とは、製剤を取り、顕微鏡下観察した場合、液滴を明瞭に観察し得ないことを意味する。本発明の医薬組成物では、前記必須成分以外に、溶剤類や、抗酸化剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、紫外線吸収剤などの成分安定化の為の任意成分を含有することが出来る。ｐＨ調整剤としては、有機酸が好ましく、より好ましくは乳酸、グリコール酸、グルコン酸などのα−ヒドロキシ酸が例示できる。中でも乳酸が特に好ましい。かかるｐＨ調整剤は、抗真菌剤の含有量に対して１〜１０質量％であることが好ましい。又、安定剤としては、抗酸化成分、キレート剤が特に好ましく例示でき、抗酸化剤としては、ＢＨＴ、ＢＨＡ、トコフェロール、アスコルビン酸及びその誘導体などが好適に例示でき、キレート剤としてはエデト酸、フィチン酸、ペンテト酸などが好ましく例示できる。溶剤類としては、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−プロピル−２−ピロリドン、Ｎ−へキシル−２−ピロリドン等のＮ−アルキル−２−ピロリドン、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル等の二塩基酸ジエステル、トリアセチン、エチルグリコール等のエチレングリコールのモノアルキルエステル、クエン酸トリエチルなどのクエン酸のトリアルキルエステル、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、フェノキシエタノール等を挙げることができる。中でも、Ｎ−アルキル−２−ピロリドンが好ましく、用いることができる。Ｎ−アルキル−２−ピロリドンが角層内の薬剤濃度の経時的変動を抑制し、一定の濃度を長時間維持する作用に優れるためである。この様な効果を奏するためには、Ｎ−アルキル−２−ピロリドンを総量で、医薬組成物全量に対して、０．１〜５質量％含有させることが好ましく、０．５〜３質量％が特に好ましい。
【００１９】
本発明の医薬組成物は、常法に従って製造することが出来る。上記必須成分及び任意成分は、市販のものを用いることができ、又は常法により合成したものを用いることができる。例えば、疎水性軟膏基剤を９０〜９９℃で加熱溶解する。疎水性軟膏基剤、一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩以外の成分を同様に９０〜９９℃で加熱溶解し、これに一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩を加えて溶解させた後、これを溶解した疎水性軟膏基剤に攪拌下徐々に加え、室温まで攪拌冷却し、ペースト状の医薬組成物とする様な方法で製造できる。この様に作製される本発明の医薬組成物は、第１６改正日本薬局方に言う「油脂性軟膏」に分類される製剤であることが好ましい。かかる製剤は、油性基剤に有効成分を溶解又は分散させた半固形製剤を意味する。この様な製剤はクリーム製剤と異なり、水とのエマルションを形成していない。水とのエマルションを形成していないことが、角層内動態をクリーム製剤と大きく異なるものにしている。
【００２０】
本発明の医薬組成物は、ルリコナゾール等の一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩の特性を利用し、真菌による疾病の治療又は悪化の予防に用いることが好ましい。真菌による疾病としては、水虫のような足部白癬症、カンジダ、デンプウのような体部白癬症、爪白癬のようなハードケラチン部分の白癬症が例示でき、その角層への効果が顕著なことから、足部白癬症、カンジダ、デンプウのような体部白癬症などのソフトケラチン部分、言い換えれば角層の明確な部分の処置に用いることが特に好ましい。本発明の医薬組成物の効果は皮膚に特に好適に発現されるが、爪や角質増殖部の真菌症にも及ぶので、本発明の構成を充足する爪や角質増殖部の真菌症に対する医薬組成物も本発明の技術的範囲に属する。
【００２１】
その使用態様は、患者の体重、年令、性別、症状等を考慮して適宜選択できるが、通常成人の場合、ルリコナゾール等を１日当たり０．０１〜１ｇ投与するのが好ましい。また、真菌による疾病に通常使用されているルリコナゾール等の使用量を参考にすることができる。
例えば、一日に一回又は数回、疾病の箇所に適量を塗布することが例示でき、かかる処置は連日行われることが好ましい。
【実施例】
【００２２】
以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
＜実施例１＞
以下の処方に従って、本発明の医薬組成物である軟膏を作製した。即ち、イ、ロの成分をそれぞれ９５℃で攪拌溶解した。ロの成分にハの成分を加え可溶化を確認した後、攪拌下イに徐々に加え、攪拌冷却し、本発明の医薬組成物である、軟膏を得た。同時に、炭酸プロピレンをワセリンに置換した比較例１も同様に作製した。これらについて、ブタ耳の角層を用いて、角層内のルリコナゾールの濃度を経時的に測定した。結果を表２に示す。これより、投与後６時間、２４時間の長時間のところで炭酸プロピレンにより、角層内のルリコナゾールの濃度が高く維持されていることが判る。
【００２３】
＜角層内のルリコナゾールの濃度の測定方法＞
ブタの耳の角層をフランツセルに装着し、レシーバー側に生理食塩水を充填したものに検体を塗布し、経時的に角層から薬剤を抽出し、薬剤濃度を求め、角層内に貯留していた薬剤濃度を調べる。尚、角層内濃度の定量は、角層質量を秤量したのち、メタノールで抽出し、メタノール中のルリコナゾールの濃度をＬＣ−ＭＳ−ＭＳ法（装置名：UPLC-MS/MSシステムACQUITY TQD；販売社名：日本ウォーターズ株式会社）で計測した。ＬＣ−ＭＳ
−ＭＳのＬＣの条件は、ワコーシル５Ｃ１８（和光純薬工業株式会社製）を充填した４．６×２５０ｍｍのカラムを用い、カラムの温度を４０℃に調整し、５ｍＭギ酸水溶液：メタノール＝２０：８０を移動相とし、流速を１ｍｌ／ｍｉｎとした条件であった。
【００２４】
【表１】
2014152138.tif 000004
【００２５】
【表２】
2014152138.tif 000005
【００２６】
＜実施例２＞
実施例1と同様に下記の処方に従って、本発明の医薬組成物である、軟膏を得た。
【００２７】
【表３】
2014152138.tif 000006
【００２８】
＜実施例３＞
実施例１、２の医薬組成物について、下記に処方を示す比較例の軟膏とともに豚の耳を用いて角層内濃度を経時的に調べた。又、市販の「ルリコンクリーム」の角層内濃度も調べた。結果を表５に示す。本発明の医薬組成物はクリーム製剤と角層内濃度の挙動が類似していることが判る。
【００２９】
【表４】
2014152138.tif 000007
【００３０】
＜角層内濃度変化＞
豚の耳を用いて、角層内の抗真菌剤の濃度を測定した。即ち、直径2.5ｃｍの円状の部
位を作製し、検体25μＬを投与し、投与後６時間、２４時間にテープストリッピングにより角層を採取し、メタノールで抽出し、高速液体クロマトグラフィータンデム型質量分析計（装置名：UPLC-MS/MSシステムACQUITY TQD；販売社名：日本ウォーターズ株式会社）
で抗真菌剤量を定量し、皮膚１ｃｍ2あたりの角層内濃度を計測した。
【００３１】
【表５】
2014152138.tif 000008
【産業上の利用可能性】
【００３２】
本発明は、医薬組成物に応用できる。