(57)【要約】【課題】ＡＴＰ結合カセット（「ＡＢＣ」）トランスポーターまたはそのフラグメントのモジュレーターを提供すること。【解決手段】本発明は、ＡＴＰ結合カセット（「ＡＢＣ」）トランスポーターまたはそのフラグメントのモジュレーター（嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子が挙げられる）、その組成物、およびそれを用いる方法に関する。本発明はまた、そのようなモジュレーターを使用してＡＢＣトランスポーター媒介性疾患を処置する方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書中に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の援用）
本願は、２００４年６月２４日に出願された、発明の名称が「ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ  ＯＦ  ＡＴＰ−ＢＩＮＤＩＮＧ  ＣＡＳＳＥＴＴ  ＴＲＡＮＳＰＯＲＴＥＲＳ」である米国仮特許出願第６０／５８２，６７６号；２００４年１１月２２日に出願された、発明の名称が「ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ  ＯＦ  ＡＴＰ−ＢＩＮＤＩＮＧ  ＣＡＳＳＥＴＴ  ＴＲＡＮＳＰＯＲＴＥＲＳ」である米国仮特許出願第６０／６３０，１２７号；２００４年１２月１３日に出願された、発明の名称が「ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ  ＯＦ  ＡＴＰ−ＢＩＮＤＩＮＧ  ＣＡＳＳＥＴＴ  ＴＲＡＮＳＰＯＲＴＥＲＳ」である米国仮特許出願第６０／６３５，６７４号；２００５年３月３日に出願された、発明の名称が「ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ  ＯＦ  ＡＴＰ−ＢＩＮＤＩＮＧ  ＣＡＳＳＥＴＴ  ＴＲＡＮＳＰＯＲＴＥＲＳ」である米国仮特許出願第６０／６５８，２１９号；ならびに２００５年３月１１日に出願された、発明の名称が「ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ  ＯＦ  ＡＴＰ−ＢＩＮＤＩＮＧ  ＣＡＳＳＥＴＴ  ＴＲＡＮＳＰＯＲＴＥＲＳ」である米国仮特許出願第６０／６６１，３１１号；に対して、米国特許法第１１９条の下での優先権を主張する。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は、ＡＴＰ結合カセット（「ＡＢＣ」）トランスポーターまたはそのフラグメントのモジュレーター（嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子が挙げられる）、その組成物、およびそれを用いる方法に関する。本発明はまた、そのようなモジュレーターを使用してＡＢＣトランスポーター媒介性疾患を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＡＢＣトランスポーターは、広範な種類の薬剤、潜在的に毒性の薬物、および生体異物、ならびにアニオンの輸送を調節する、膜トランスポータータンパク質のファミリーである。ＡＢＣトランスポーターは、細胞アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）に結合してその特定の活性のために細胞ＡＴＰを使用する、相同な膜タンパク質である。これらのトランスポーターのうちのいくつかは、多剤耐性タンパク質（ＭＤＲ１−Ｐ糖タンパク質、または多剤耐性タンパク質ＭＲＰ１など）として発見されており、化学療法剤に対して悪性癌細胞を防御する。現在までに、４８種のＡＢＣトランスポーターが同定されており、その配列同一性および機能に基づいて、７つのファミリーに分類されている。
【０００４】
ＡＢＣトランスポーターは、身体において種々の重要な生理学的役割を調節し、有害な環境化合物に対する防御を提供する。このことが原因で、これらは、そのトランスポーターにおける欠損に関連する疾患の処置のため、標的細胞から外に出る薬物輸送の防止のため、およびＡＢＣトランスポーター活性の調節が有益であり得る他の疾患における介入のための、重要な潜在的薬物標的を示す。
【０００５】
疾患に一般的に関連するＡＢＣトランスポーターファミリーの一メンバー
は、ｃＡＭＰ／ＡＴＰ媒介性アニオンチャネルであるＣＦＴＲである。ＣＦＴＲは、種々の細胞型（吸収上皮細胞および分泌上皮細胞が挙げられる）において発現され、その細胞において、ＣＦＴＲは、膜を通るアニオンフラックスならびに他のイオンチャネルおよびタンパク質の活性を調節する。上皮細胞において、ＣＦＴＲの正常な機能は、身体（呼吸組織および消化組織が挙げられる）全体にわたる電解質輸送の維持のために重要である。ＣＦＴＲは、膜貫通ドメインのタンデム反復（各々の膜貫通ドメインは、６つの膜貫通へリックスを含む）とヌクレオチド結合ドメインとから構成されるタンパク質をコードする、約１４８０アミノ酸から構成される。その２つの膜貫通ドメインは、複数のリン酸化部
位を含む大きな極性調節（Ｒ）ドメインによって連結されており、このリン酸化部位は、チャネルの活性および細胞輸送を調節する。
【０００６】
ＣＦＴＲをコードする遺伝子は、同定されて配列決定されている（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３を参照のこと）。この遺伝子における欠損は、嚢胞性線維症（「ＣＦ」）（ヒトにおいて最も一般的な致死性遺伝子疾患である）を生じるＣＦＴＲ変異を引き起こす。嚢胞性線維症は、米国において約２，５００人に１人の乳児が罹患する。全米国人口のうち、１，０００万人までの人々が、見かけ上は疾患の影響を有さない欠損性遺伝子を１コピー有する。対照的に、ＣＦ関連遺伝子を２コピー有する個体は、ＣＦによる身体を衰弱させる影響および致死性の影響（慢性肺疾患を含む）に罹患する。
【０００７】
嚢胞性線維症を有する患者において、呼吸上皮において内因性発現されるＣＦＴＲにおける変異は、先端（ａｐｉｃａｌ）アニオン分泌の低下をもたらし、イオン・流体輸送の不均衡を引き起こす。それから生じるアニオン輸送の低下は、肺における粘液蓄積の増加と、付随する微生物感染とに寄与し、これらは、最終的には、ＣＦ患者において死を引き起こす。呼吸疾患に加えて、ＣＦ患者は、代表的には、胃腸の問題および膵機能不全に罹患し、これらは、味処置のままでいると、死をもたらす。さらに、嚢胞性線維症を有する男性の大部分は、不妊症である。嚢胞性線維症を有する女性の間では、受精能が低下する。２コピーのＣＦ関連遺伝子の深刻な影響とは対照的に、１コピーのＣＦ関連遺伝子を有する個体は、コレラに対する抵抗性の増加および下痢から生じる脱水に対する抵抗性の増加を示す。これは、おそらく、その集団におけるＣＦ遺伝子の比較的高い頻度を説明する。
【０００８】
ＣＦ染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列分析は、種々の疾患の原因となる変異を明らかにした（非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６）。現在までに、ＣＦ遺伝子において１０００個を超える疾患の原因となる変異が同定されている（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａｔ／ｃｆｔｒ／）。最も一般的な変異は、ＣＦＴＲアミノ酸配列の５０８位にあるフェニルアラニンの欠失であり、これは、一般的には、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲと呼ばれる。この変異は、嚢胞性線維症の原因のうちの約７０％において存在し、重篤な疾患に関連する。
【０００９】
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失は、新生タンパク質が正確にフォールディングするのを防ぐ。これによって、その変異タンパク質が小胞体（ＥＲ）を出て形質膜への輸送ができないことを生じる。結果として、その膜中に存在するチャネルの数は、野生型ＣＦＴＲを発現する細胞において観察される数よりもはるかに少ない。輸送の損傷に加えて、この変異は、欠損性チャネルゲーティングを生じる。一緒になると、膜中のチャネルの数の減少および欠損性ゲーティングは、上皮を通るアニオン輸送の減少をもたらし、欠損性イオン・流体輸送をもたらす（非特許文献８）。しかし、研究によって、膜中の減少した数のΔＦ５０８−ＣＦＴＲは、野生型ＣＦＴＲよりも少ないにも関わらず、機能的であることが、示されている（非特許文献９；Ｄｅｎｎｉｎｇら（前出）；非特許文献１０）。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに加えて、欠損性輸送、欠損性合成、および／または欠損性チャネルゲーティングを生じる、ＣＦＴＲ中の他の疾患を引き起こす変異は、アニオン分泌を変化させて疾患の進行および／もしくは重篤度を改変するように、アップレギュレートまたはダウンレギュレートされ得る。
【００１０】
ＣＦＴＲは、アニオンのほかに種々の分子を輸送するが、この役割（アニオン輸送）は、上皮を通してイオンおよび水を輸送する重要な機構における一要素を示すことが、明らかである。他のヨウ素としては、上皮Ｎａ＋チャネル、ＥＮａＣ、Ｎａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋コトランスポーター、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰアーゼポンプ、および基底外側膜Ｋ＋チャネル（これは、細胞中への塩化物イオンの取込みを担う）が挙げられる。
【００１１】
これらの要素は、細胞におけるそれらの選択的発現および局在化を介して、上皮を通る指向性輸送を達成するように協働する。塩化物イオン吸収は、頂端膜上に存在するＥＮＡＣｌおよびＣＦＴＲと、細胞の基底外側表面上に発現されたＮａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰアーゼポンプとの協働活性によって行われる。管腔側からの塩化物イオンの二次的能動輸送は、細胞内塩化物イオンの蓄積をもたらし、これはその後、Ｃｌ−チャネルを介して受動的にその細胞中に残り得、ベクトル的（ｖｅｃｔｏｒｉａｌ）輸送を生じる。Ｎａ＋/２Ｃｌ
−/Ｋ＋コトランスポーター、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰアーゼポンプ、および基底外側膜上
のＫ＋チャネル、および管腔側にあるＣＦＴＲの配置は、管腔側にあるＣＦＴＲを介する塩化物イオンの分泌を調整する。水は多分、それ自体は決して能動輸送されないので、上皮を通る水の流れは、ナトリウムおよび塩化物イオンの大きな流れによって生成される小さな経上皮浸透圧勾配に依存する。
【００１２】
嚢胞性線維症に加えて、ＣＦＴＲ活性の調節は、ＣＦＴＲにおける変異によって直接的には引き起こされない他の疾患（例えば、分泌疾患）、およびＣＦＴＲによって媒介される他のタンパク質フォールディング疾患のために、有益であり得る。これらとしては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患、およびシェーグレン症候群が挙げられるが、これらに限定はされない。ＣＯＰＤは、進行性でありかつ完全には可逆的ではない気流制限によって特徴付けられる。変異型ＣＦＴＲのアクチベーターまたは野生型ＣＦＴＲのアクチベーターは、ＣＯＰＤにおいて共通する、粘液過剰分泌および粘液線毛クリアランス減損について可能な処置を提供する。具体的には、ＣＦＴＲを通る増加するアニオン分泌は、気道表面液中への流体輸送を促進して、粘液を水和し得、線毛周囲流体粘性（ｐｅｒｉｃｉｌｉａｒｙ  ｆｌｕｉｄ  ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ）を最適化し得る。これは、粘液線毛クリアランスの増加、およびＣＯＰＤに関連する症状の低減をもたらす。ドライアイ疾患は、涙液生成の減少ならびに涙液膜の異常な液体・タンパク質・および粘液のプロフィールによって特徴付けられる。ドライアイには多くの原因が存在する。そのうちのいくつかとしては、加齢、Ｌａｓｉｋ（レーザー角膜内切削形成）眼科手術、関節炎、投薬、化学的火傷/熱的火傷、アレルギー、ならびに疾患（例えば、嚢胞性線維症、およびシ
ェーグレン症候群）が挙げられる。ＣＦＴＲを介するアニオン分泌の増加は、角膜上皮細胞から、および目の周囲の分泌腺からの流体輸送を増強して、角膜水分補給を増加させる。このことは、ドライアイ疾患に関連する症状を軽減するのを助ける。シェーグレン症候群は、自己免疫疾患であり、この疾患において、その免疫系が、身体（眼、口、皮膚、呼吸組織、肝臓、膣、および胃が挙げられる）全体にわたって、水分生成腺を攻撃する。症状としては、ドライアイ、口の乾燥、および膣の乾燥、ならびに肺疾患が挙げられる。この疾患はまた、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、および多発性筋炎／皮膚筋炎にも関連する。欠損性タンパク質輸送が、この疾患を引き起こすと考えられ、このための処置選択肢は、限定される。ＣＦＴＲ活性のモジュレーターは、この疾患に罹患した種々の器官に水分補給し得、そして関連する症状を軽減するのを補助し得る。
【００１３】
上記のように、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ中の残基５０８の欠失は、新生タンパク質が正確にフォールディングするのを多またげて、この変異タンパク質が小胞体（ＥＲ）を出て形質膜に移動することをできなくすると、考えられる。結果として、不十分な量のその成熟タンパク質しか、形質膜に存在せず、上皮組織内の塩化物イオン輸送は、有意に減少する。実際、小胞体（ＥＲ）機構によるＡＢＣトランスポーターの欠損性小胞体（ＥＲ）プロセシングというこの細胞現象は、ＣＦ疾患の基礎であるだけでなく、他の広範な孤立した疾患および遺伝性疾患の原因でもあることが、示されている。小胞体（ＥＲ）機構が機能不全であり得る２つの様式は、それらのタンパク質の小胞体（ＥＲ）からの輸出に対する共役の喪失、またはこれらの欠損性タンパク質／ミスフォールディングしたタンパク質の小胞体（ＥＲ）での蓄積のうちのいずれかによる［非特許文献１１；非特許文献１２；非
r特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５］。第一の種類の小胞体（ＥＲ）機能
不全に関連する疾患は、嚢胞性線維症（上記のようなミスフォールディングしたΔＦ５０８−ＣＦＴＲに起因する）、遺伝性気腫（α１−アンチトリプシン（非Ｐｉｚ改変体）に起因する）、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−フィブリン溶解欠損（例えば、プロテインＣ欠）、１型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損（例えば、家族性高コレステロール血小、１型カイロミクロン血症、無βリポ蛋白血症、リソソーム蓄積症（例えば、Ｉ細胞疾患／偽ハーラー病（ｐｓｅｕｄｏ−Ｈｕｒｌｅｒ）、ムコ多糖体症（リソソーム処理酵素に起因する）、ザントホフ病／テイ−サックス病（β−ヘキソサミニダーゼに起因する）、ＩＩ型クリグラー−ナジャー病（ＵＤＰ−グルクロニル−シアリルトランスフェラーゼに起因する）、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、糖尿病（インスリンレセプターに起因する）、ラロン型小人症（成長ホルモンレセプターに起因する）、ミエロペルオキシダーゼ欠損、原発性副甲状腺機能低下症（プレプロ副甲状腺ホルモンに起因する）、黒色腫（チロシナーゼに起因する）である。後者の種類の小胞体（ＥＲ）機能不全に関連する疾患は、Ｇｌｙｃａｎｏｓｉｓ  ＣＤＧ  １型、遺伝性気腫（α１−アンチトリプシン（ＰｉＺ改変体）に起因する）、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症（Ｉ型、ＩＩ型、ＩＶ型のプロコラーゲンに起因する）、遺伝性低フィブリノーゲン血症（フィブリノーゲンに起因する）、ＡＣＴ欠損（α１−アンチキモトリプシンに起因する）、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性（ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ）ＤＩ（バソプレシンホルモン／Ｖ２レセプターに起因する）、神経性ＤＩ（アクアポリンＩＩに起因する）、シャルコー−マリー−ツース症候群（末梢ミエリンタンパク質２２に起因する）、メルツバッヒャー−ペリツェーウス病、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病（βＡＰＰおよびプレセニリンに起因する）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害（たとえば、ハンチントン病）、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、脊髄延髄筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ｄｅｎｎｔａｔｏｒｕｂａｌ  ｐａｌｌｉｄｏｌｕｙｓｉａｎ）、および筋緊張性ジストロフィ）、ならびに海綿状脳障害（例えば、遺伝性クロイツェルフェルト−ヤコブ病（プリオンタンパク質処理欠損に起因する）、ファブリー病（リソソームα−ガラクトシダーゼＡに起因する）、およびシュトロイスラー−シャインカー症候群（Ｐｒｐ処理欠損に起因する））である。
【００１４】
ＣＦＴＲ活性のアップレギュレーションに加えて、ＣＦＴＲモジュレーターによるアニオン分泌の低下は、分泌性下痢（上皮の水分輸送が、分泌促進物質により活性化された塩化物イオン輸送の結果として劇的に増加している）の処置のために有益であり得る。その機構は、ｃＡＭＰの増加およびＣＦＴＲの刺激を含む。
【００１５】
下痢には多数の原因が存在するが、過度の塩化物イオン輸送から生じる下痢疾患の主要な結果は、すべてに共通し、それには、脱水症、アシドーシス、成長減損、および死亡が挙げられる。
【００１６】
急性下痢および慢性下痢は、世界中の多くの領域において主要な医学的問題を示す。下痢は、栄養失調の重要な要因であり、かつ５歳未満の小児における主な主要原因（１年当たり５，０００，０００症例の死亡）である。
【００１７】
分泌性下痢もまた、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の患者において、危険な状態である。毎年、先進国から発展途上国へと行く１６００万人の旅行者が、下痢を発症する。下痢の重篤度および症例数は、旅行する国および領域に依存して変動する。
【００１８】
家畜およびペット（例えば、ウシ、ブタ、およびウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、およびイヌ）における下痢（ｄｉａｒｒｈｅａまたはｓｃｏｕｒｓとしても公知である）は、これらの動物の主要な死亡原因である。下痢は、何らかの大きな変化（例えば、離乳、または
身体的移動）から、ならびに種々の細菌感染もしくはウイルス感染に応答して生じ得、一般的には、動物の生涯のうちの最初の数時間において生じる。
【００１９】
最も一般的な下痢原因細菌は、Ｋ９９線毛抗原を有する腸毒性大腸菌（ＥＴＥＣ）である。下痢の一般的なウイルス性原因としては、ロタウイルスおよびコロナウイルスが挙げられる。他の感染因子としては、とりわけ、クリプトスポリジウム、ランブル鞭毛虫、およびサルモネラが挙げられる。
【００２０】
ロタウイルス感染の症状としては、水っぽい糞便、脱水症、および衰弱が挙げられる。コロナウイルスは、新生動物において比較的重篤な疾患を引き起こし、これは、ロタウイルス感染よりも高い死亡率を有する。しかし、しばしば、若い動物は、１種類よりも多くのウイルスに同時に感染し得るか、またはウイルス性微生物と細菌性微生物との組み合わせに同時に感染し得る。このことは、下痢の重篤度を劇的に増加する。
【００２１】
従って、哺乳動物の細胞膜におけるＡＢＣトランスポーターの活性を調節するために使用され得る、ＡＢＣトランスポーター活性のモジュレーターおよびその組成物についての必要性が存在する。
【００２２】
そのようなＡＢＣトランスポーター活性モジュレーターを使用して、ＡＢＣトランスポーター媒介性疾患を処置するための方法について必要性が存在する。
【００２３】
哺乳動物のエキソビボ細胞膜においてＡＢＣトランスポーター活性を調節するための方法についての必要性が存在する。
【００２４】
哺乳動物の細胞膜におけるＣＦＴＲの活性を調節するために使用され得る、ＣＦＴＲ活性のモジュレーターについての必要性が存在する。
【００２５】
そのようなＣＦＴＲ活性モジュレーターを使用して、ＣＦＴＲ媒介性疾患を処置するための方法についての必要性が存在する。
【００２６】
哺乳動物のエキソビボ細胞膜においてＣＦＴＲ活性を調節するための方法についての必要性が存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２７】
【非特許文献１】Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｒ．Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４７：３８２〜３８６
【非特許文献２】Ｒｉｃｈ，Ｄ．Ｐ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４７：３５８〜３６２
【非特許文献３】Ｒｉｏｒｄａｎ，Ｊ．Ｒ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８９）２４５：１０６６〜１０７３
【非特許文献４】Ｃｕｔｔｉｎｇ，Ｇ．Ｒ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４６：３６６〜３６９
【非特許文献５】Ｄｅａｎ，Ｍ．ら、Ｃｅｌｌ（１９９０）６１：８６３：８７０
【非特許文献６】Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８９）２４５：１０７３〜１０８０
【非特許文献７】Ｋｅｒｅｍ．Ｂ−Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９０）８７：８４４７〜８４５１
【非特許文献８】Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｐ．Ｍ．，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．（１９９０）４：２７０９〜２７２７
【非特許文献９】Ｄａｌｅｍａｎｓら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｌｏｎｄ．（１９９１）３５４：５２６〜５２８
【非特許文献１０】ＰａｓｙｋおよびＦｏｓｋｅｔｔ，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９９５）２７０：１２３４７〜５０
【非特許文献１１】Ａｒｉｄｏｒ  Ｍ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．（１９９９）５’７），ｐｐ７４５〜７５１
【非特許文献１２】Ｓｈａｓｔｒｙ，Ｂ．Ｓ．ら、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（２００３）４３，ｐｐ１〜７
【非特許文献１３】Ｒｕｔｉｓｈａｕｓｅｒ，Ｊ．ら、Ｓｗｉｓｓ  Ｍｅｄ  Ｗｋｌｙ（２００２）１３２、ｐｐ２１１〜２２２
【非特許文献１４】Ｍｏｒｅｌｌｏ，ＪＰら、ＴＩＰＳ（２０００）２１，ｐｐ．４６６〜４６９
【非特許文献１５】Ｂｒｏｓｓ  Ｐ．ら、Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔ．（１９９９）１４，ｐｐ．１８６〜１９８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２８】
（発明の要旨）
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＡＢＣトランスポータ活性のモジュレーターとして有用であることが、ここで見出された。これらの化合物は、一般式Ｉ：
【００２９】
【化２７】
2014156468.tif 000002
またはその薬学的に受容可能な塩を有し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＡｒ１は、一般に、以下のクラスおよび下位分類において、記載される。
【００３０】
これらの化合物および薬学的に受容可能な組成物は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性血色素症、凝血−線維素溶解欠損症（例えば、プロテインＣ欠乏）、Ｉ型遺伝性血管性浮腫、脂質プロセシング欠乏（例えば、家族性高コレステロール血症、Ｉ型乳糜血症、無βリポタンパク質血症）、リソソーム蓄積症（例えば、Ｉ−細胞病／偽−ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホフ病／テイ・サックス病、ＩＩ型クリグラー・ナジャー症候群、多腺性内分泌障害／高インスリン血症（Ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｅｍｉａ）、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ（Ｍｙｌｅｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）欠乏、一次副甲状腺機能低下症、黒色腫、Ｉ型グリカノシス（Ｇｌｙｃａｎｏｓｉｓ）ＣＤＧ、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシール（Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ）ＤＩ、ニューロジェニック（Ｎｅｐｒｏｇｅｎｉｃ）ＤＩ、シャルコー・マリー・ツース症候群、パーリザエウス・メルツバッヒャー（Ｐｅｒｌｉｚａｅｕｓ−Ｍｅｒｚｂａｃｈｅｒ）病）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病）、様々なポリグルタミン神経障害（例えば、ハンチントン病、Ｉ型脊髄小脳運動失調症、脊髄および延髄の筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋緊張性ジストロフィー）、ならびに海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病、ファブリ病、スタウスラー・シェインカー（Ｓｔｒａｕｓｓｌｅｒ−Ｓｃｈ
ｅｉｎｋｅｒ）病、分泌性下痢、腎多嚢胞病、ＣＯＰＤ、乾性眼症候群またはシェーグレン症候群）が挙げられるがこれらに限定されない、種々の疾患、障害または状態を処置するか、またはこれらの重篤度を減少させるために、有用である。
例えば、本発明は、以下を提供する：
（項目１）
式Ｉ
【化１】
2014156468.tif 000003
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ａｒ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族単環式環であり、ここで該環は、必要に応じて、５〜１２員の単環式環もしくは二環式環、芳香族環、部分的に不飽和の環、または飽和した環に縮合され、ここで各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含み、ここでＡｒ１は、各々−ＷＲＷから独立して選択されるｍ個の置換基を有し；
Ｗは、結合であるかもしくは必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＷの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−によって必要に応じてかつ独立して置き換えられており；
ＲＷは、独立して、Ｒ’、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３であり；
ｍは０〜５であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の各々は、独立して、−Ｘ−ＲＸであり；
Ｘは、結合または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＸの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−によって必要に応じてかつ独立して置き換えられており；
ＲＸは、独立して、Ｒ’、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３であり；
Ｒ６は、水素、ＣＦ３、−ＯＲ’、−ＳＲ’、もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜８脂肪族基であり；
Ｒ７は、水素もしくは−Ｘ−ＲＸで必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；
Ｒ’は、水素、あるいはＣ１〜Ｃ８脂肪族基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される必要に応じて置換された基から独立して選択されるか；あるいは２つのＲ’の出現例は、これらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環もしくは二環式環を形成し；
ただし：
ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素である場合、Ａｒ１は、フェニルでも、２−メトキシフェニルでも、４−メトキシフェニルでも、２−メチルフェニルでも、２，６−ジクロロフェニルでも、２，４−ジクロロフェニルでも、２−ブロモフェニルでも、４−ブロモフェニルでも、４−ヒドロキシフェニルでも、２，４−ジニトロフェニルでも、３，５−ジカルボン酸フェニルでも、２，４−ジメチルフェニルでも、２，６−ジメチルフェニルでも、２−エチルフェニルでも、３−ニトロ−４−メチルフェニルでも、３−カルボン酸フェニルでも、２−フルオロフェニルでも、３−フルオロフェニルでも、３−トリフルオロメチルフェニルでも、３−エトキシフェニルでも、４−クロロフェニルでも、３−メトキシフェニルでも、４−ジメチルアミノフェニルでも、３，４−ジメチルフェニルでも、２−エチルフェニルでも、４−エトキシカルボニルフェニルでもなく；
ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素であり、かつＲ４がメトキシである場合、Ａｒ１は、２−フルオロフェニルでも３−フルオロフェニルでもなく；
ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素であり、Ｒ２が１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル−スルホニルである場合、Ａｒ１は、３−トリフルオロメチルフェニルではなく；
ｉｖ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７が水素であり、Ｒ６がメチルである場合、Ａｒ１は、フェニルではなく；
ｖ）Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素であり、Ｒ２およびＲ３が、一緒になってメチレンジオキシである場合、Ａｒ１は、４−クロロフェニルでも、４−ブロモフェニルでも、４−ニトロフェニルでも、４−カルボエトキシフェニルでも、６−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルでも、６−カルボエトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルでも、６−ハロ−ベンゾチアゾール−２−イルでも、６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イルでも、６−チオシアノ−ベンゾチアゾール−２−イルでもなく、
ｖｉ）Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素であり、Ｒ２およびＲ３が、一緒になってメチレンジオキシである場合、Ａｒ１は、置換基が−ＳＯ２ＮＨＲＸＸである４−置換フェニルではなく、ここでＲＸＸは、２−ピリジニル、４−メチル−２−ピリミジニル、３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリルであり；
ｖｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素である場合、Ａｒ１は、チアゾール−２−イルでも、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルでも、１Ｈ−１，３，４−トリアゾール−２−イルでもなく；
ｖｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素であり、Ｒ４がＣＦ３、ＯＭｅ、クロロ、ＳＣＦ３、もしくはＯＣＦ３である場合、Ａｒ１は、５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イルでも、チアゾール−２−イルでも、４−フルオロフェニルでも、ピリミジン−２−イルでも、１−メチル−１，２−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イルでも、ピリジン−２−イルでも、フェニルでも、Ｎ−メチル−イミダゾール−２−イルでも、イミダゾール２−イルでも、５−メチル−イミダゾール−２−イルでも、１，３−オキサゾール−２−イルでも、１，３，５−（１Ｈ）−トリアゾール−２−イルでもなく；
ｉｘ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が各々水素である場合、Ａｒ１は、ピリミジン−２−イルでも、４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルでも、４−メトキシ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イルでも；５−ブロモ−ピリジン−２−イルでも、ピリジン−２−イルでも、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルでもなく；
ｘ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７が各々水素であり、Ｒ６がヒドロキシである場合、Ａｒ１は、２，６−ジクロロ−４−アミノスルホニル−フェニルではなく；
ｘｉ）Ｒ２もしくはＲ３が必要に応じて置換されたＮ−ピペラジル、Ｎ−ピペリジル、もしくはＮ−モルホリニルである場合、Ａｒ１は、チアゾール−２−イル、ピリジル、フェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾール−２−イル、もしくはインダゾリルから選択される、必要に応じて置換された環ではなく；
ｘｉｉ）Ｒ２が必要に応じて置換されたシクロヘキシルアミノである場合、Ａｒ１は、
必要に応じて置換されたフェニルでも、ピリジルでも、チアジアゾリルでもなく；
ｘｉｉｉ）Ａｒ１は、必要に応じて置換されたテトラゾリルではなく；
ｘｉｖ）Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が各々水素であり、かつＲ１およびＲ３の両方が同時にＣＦ３、クロロ、メチル、またはメトキシである場合、Ａｒ１は、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イルでも、チアゾール−２−イルでも、［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニルでもなく；
ｘｖ）Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が各々水素でありかつＡｒ１がチアゾール−２−イルである場合、Ｒ２およびＲ３のいずれも、イソプロピルでも、クロロでも、ＣＦ３でもなく；
ｘｖｉ）Ａｒ１が４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロフェニル、フェニル、もしくは３−クロロフェニルである場合、
ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が各々水素である場合、Ｒ３がメトキシではないか；または
ｂ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が各々水素である場合、Ｒ２がクロロではないか；または
ｃ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が各々水素である場合、Ｒ４がメトキシではないか；または
ｄ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々水素であり、Ｒ５がエチルである場合、Ｒ２がクロロではないか；
ｅ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が各々水素である場合、Ｒ３がクロロではなく；
ｘｖｉ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が各々水素であり、Ｒ２がＣＦ３もしくはＯＣＦ３である場合、Ａｒ１は、［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニルではなく；
ｘｖｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が各々水素であり、Ｒ３が水素もしくはＣＦ３である場合、Ａｒ１は、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ２（２−トリフルオロメチル−フェニル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）もしくは置換された１Ｈ−ピラゾール−３−イルで置換されたフェニルではなく；そして
ｘｖｉｉｉ）以下の２つの化合物：
【化２】
2014156468.tif 000004
は除外される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
Ａｒ１が以下：
【化３】
2014156468.tif 000005
から選択され；
ここで環Ａ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族単環式環であり；または
Ａ１およびＡ２は一緒に、８〜１４員の芳香族の、二環式アリール環もしくは三環式アリール環であり、ここで各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む、
項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ａ１は、０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された６員の芳香族環であり、ここで該ヘテロ原子は窒素である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ａ１は、必要に応じて置換されたフェニルである、項目２に記載の化合物。
（項目５）
Ａ２は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された６員の芳香族環である、項目２に記載の化合物。
（項目６）
Ａ２は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員の芳香族環である、項目２に記載の化合物。
（項目７）
Ａ２は、１〜２個の窒素原子を有する５員の芳香族環である、項目２に記載の化合物。
（項目８）
Ａ２は、以下：
【化４】
2014156468.tif 000006
【化５】
2014156468.tif 000007
から選択され、
ここで環Ａ２は、２個の隣接する環原子を通じて環Ａ１に縮合される、項目２に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ５およびＲ６は水素である、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ３およびＲ４は同時に水素であり；Ｒ１は水素もしくは−ＯＨであり；そしてＲ２は水素もしくはフルオロである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ７が水素である、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
ＷＲＷの各出現例は、独立して、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、もしくは−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式の芳香族環、必要に応じて置換されたアリールスルホン、必要に応じて置換された５員のヘテロアリール環、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）である、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
ＷＲＷの各出現例は、ハロ、シアノ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ（Ｍｅ）２、ＣＨＭｅＥｔ、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、Ｏ−フルオロフェニル、Ｏ−ジフルオロフェニル、Ｏ−メトキシフェニル、Ｏ−トリル、Ｏ−ベンジル、ＳＭｅ、ＳＣＦ３、ＳＣＨＦ２、ＳＥｔ、ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＰｈ、ＳＯ２−（アミノ−ピリジル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２ＮＨＰｈ
、ＳＯ２−Ｎ−モルホリノ、ＳＯ２−Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−モルホリノ、１−ピペリジル、フェニル、ベンジル、（シクロヘキシル−メチルアミノ）メチル、４−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２イル、フラン−２−イル、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３−（４’−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、２−インドリル、５−インドリル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＦ３、Ｏ−（２，３−ジメチルフェニル）、５−メチルフリル、−ＳＯ２−Ｎ−ピペリジル、２−トリル、３−トリル、４−トリル、Ｏ−ブチル、ＮＨＣＯ２Ｃ（Ｍｅ）３、ＣＯ２Ｃ（Ｍｅ）３、イソプロペニル、ｎ−ブチル、Ｏ−（２，４−ジクロロフェニル）、ＮＨＳＯ２ＰｈＭｅ、Ｏ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）、フェニルヒドロキシメチル、２，５−ジメチルピロリル、ＮＨＣＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）３、Ｏ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル、２，３−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノメチルフェニル、４−イソブチルフェニル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−イソプロピルフェニル、３−イソプロピルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−メチルチオフェニル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、２−ＯＣＦ３−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−フェノキシフェニル、４−フェノキシフェニル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−５−ピリミジル、５−イソプロピル−２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−シアノフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−イソプロピルオキシカルボニルフェニル、３−アセトアミドフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−メタンスルフィニル−フェニル、４−メタンスルホニル−フェニル、４−Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）カルバモイルフェニル、５−アセチル−２−チエニル、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル、フラン−３−イル、４−メチル−２−チエニル、５−シアノ−２−チエニル、Ｎ’−フェニルカルボニル−Ｎ−ピペラジニル、−ＮＨＣＯ２Ｅｔ、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、Ｎ−ピロリジニル、−ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）２Ｎ−ピペリジン、−ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）２Ｎ−モルホリン、−ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＯＣＨ２ＮＨＭｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、Ｏ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｃ（Ｍｅ）３、ヒドロキシ、アミノメチル、ペンチル、アダマンチル、シクロペンチル、エトキシエチル、Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｍｅ）２ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨＯＨＭｅ、ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｃ（Ｍｅ）３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＥｔ、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、ＣＯ２Ｍｅ、ヒドロキシメチル、１−メチル−１−シクロヘキシル、１−メチル−１−シクロオクチル、１−メチル−１−シクロヘプチル、Ｃ（Ｅｔ）２Ｃ（Ｍｅ）３、Ｃ（Ｅｔ）３、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）２、２−アミノメチル−フェニル、エテニル、１−ピペリジニルカルボニル、エチニル、シクロヘキシル、４−メチルピペリジニル、−ＯＣＯ２Ｍｅ、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）２、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｅｔ、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）３、−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＦ３、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｃ（Ｍｅ）３、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）３ＣＨ
３、Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＯＭｅ、Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ２−テトラヒドロフラン−３−イル、Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＭｅ、または３−エチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イルから選択される、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
上記化合物が、式ＨＡまたは式ＨＢ：
【化６】
2014156468.tif 000008
を有する、項目２に記載の化合物。
（項目１５）
上記化合物が、式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢ、式ＩＩＩＣ、式ＩＩＩＤ、または式ＩＩＩＥ：
【化７】
2014156468.tif 000009
を有し、ここで：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の各々は、独立して、ＣＨまたはＮから選択され；そして
Ｘ６は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ’である、
項目２に記載の化合物。
（項目１６）
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、ＷＲＷおよびｍと一緒になって、必要に応じて
置換されたフェニルである、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、式ＩＩＩＡの化合物において一緒になって：
【化８−１】
2014156468.tif 000010
【化８−２】
2014156468.tif 000011
から選択される、必要に応じて置換された環である、項目１５に記載の化合物。
（項目１８）
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、またはＸ６は、式ＩＩＩＢ、式ＩＩＩＣ、式ＩＩＩＤ、または式ＩＩＩＥの化合物における環Ａ２と一緒になって：
【化９−１】
2014156468.tif 000012
【化９−２】
2014156468.tif 000013
【化９−３】
2014156468.tif 000014
【化９−４】
2014156468.tif 000015
【化９−５】
2014156468.tif 000016
から選択される、必要に応じて置換された環である、項目１５に記載の化合物。
（項目１９）
上記化合物が、式ＩＶＡ、式ＩＶＢ、または式ＩＶＣ：
【化１０】
2014156468.tif 000017
を有する、項目１５に記載の化合物。
（項目２０）
環Ａ２が、必要に応じて置換された、飽和しているか、不飽和であるか、もしくは芳香族の、５〜７員環であり、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
上記化合物が、式ＶＡ−Ｉ：
【化１１】
2014156468.tif 000018
を有し、ここで、ＷＲＷ２およびＷＲＷ４の各々が、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、３−１２員の環状脂肪族、フェニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ７複素環式から独立して選択され、該ヘテロアリールまたは複素環式は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される、３個までのヘテロ原子を有し、該ＷＲＷ２およびＷＲＷ４は、独立して、３個までの置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、必要に応じて置換されたフェニルもしくはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択され；そして
ＷＲＷ５は、水素、−ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＯＲ’、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＳＯ２ＮＨＲ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、またはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’から選択されるか、あるいはＷＲＷ４およびＷＲＷ５は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員環を形成し、該環は、３個までのＷＲＷ置換基で必要に応じて置換されている、
項目１９に記載の化合物。
（項目２２）
ＷＲＷ２およびＷＲＷ４の各々が、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、３〜１２員の環状脂肪族、またはフェニルから独立して選択され、該ＷＲＷ２およびＷＲＷ４は、独立して、３個までの置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、必要に応じて置換されたフェニル、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択され；そして
ＷＲＷ５は、水素、−ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＯＲ’、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＳＯ２ＮＨＲ’、またはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ’）から選択される、
項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
ＷＲＷ２が、３個までの置換基で必要に応じて置換されたフェニル環であり、該置換基は、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、必要に応じて置換されたフェニルもしくはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２
Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択され；
ＷＲＷ４は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり；そして
ＷＲＷ５はＯＨである、
項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
ＷＲＷ２およびＷＲＷ４の各々が、ＣＦ３、ハロ、ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキルから独立して選択される、項目２２に記載の化合物。
（項目２５）
ＷＲＷ２およびＷＲＷ４の各々が、必要に応じて置換されたｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、１，１−ジメチル−２−（エトキシカルボニル）−エチル、１，１−ジメチル−３−（ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）プロピル、またはｎ−ペンチルから独立して選択される、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
ＷＲＷ２およびＷＲＷ４の各々が、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキルである、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
ＷＲＷ５が、水素、ＣＨＦ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、またはＳＯ２ＮＨＲ’から選択される、項目２１に記載の化合物。
（項目２８）
ＷＲＷ５が、水素、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＳＯ２ＮＨ２から選択される、項目２１に記載の化合物。
（項目２９）
ＷＲＷ５が、−ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＥｔ、ＣＮ、ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）、−Ｏ−（エトキシエチル）、−Ｏ−（ヒドロキシエチル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、または−ＳＯ２ＮＨ２から選択される、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
上記化合物が、以下の特徴：
ａ．ＷＲＷ２が、水素であること；
ｂ．ＷＲＷ４が、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分枝鎖の、アルキルまたは単環式脂肪族または二環式脂肪族であること；および
ｃ．ＷＲＷ５が、水素、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＳＯ２ＮＨ２から選択されること、
のうちの１つ、好ましくはより多く、またはより好ましくは全てを有する、項目２１に記載の化合物。
（項目３１）
上記化合物が、以下の特徴：
ａ．ＷＲＷ２が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、または３個までの置換基で必要に応じて置換されたフェニルであり、該置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはハロから選択されること；
ｂ．ＷＲＷ４が、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０環状脂肪族であること；および
ｃ．ＷＲＷ５が、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であること、
のうちの１つ、好ましくはより多く、またはより好ましくは全てを有する、項目２１に記載の化合物。
（項目３２）
上記化合物が、式Ｖ−Ａ−２：
【化１２】
2014156468.tif 000019
を有し、ここで：Ｙが、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２；であり、そしてｍが、０〜４である、項目１９に記載の化合物。
（項目３３）
上記化合物が、式Ｖ−Ａ−３：
【化１３】
2014156468.tif 000020
を有し、ここで：Ｑが、Ｗであり；ＲＱが、ＲＷであり；ｍが、０〜４であり；そしてｎが、０〜４である、項目１９に記載の化合物。
（項目３４）
上記化合物が、式Ｖ−Ａ−４：
【化１４】
2014156468.tif 000021
を有する、項目１９に記載の化合物。
（項目３５）
上記化合物が、式Ｖ−Ａ−５：
【化１５】
2014156468.tif 000022
を有し、ここで：ｍが、０〜４である、項目１９に記載の化合物。
（項目３６）
上記化合物が、式Ｖ−Ａ−６：
【化１６】
2014156468.tif 000023
を有し、ここで：
環Ｂが、ｎ個までの−Ｑ−ＲＱで必要に応じて置換された、５〜７員の、単環式もしくは二環式の、複素環式環もしくはヘテロアリール環であり；
Ｑが、Ｗであり；
ＲＱが、ＲＷであり；
ｍが、０〜４であり；そして
ｎが、０〜４である、
項目１９に記載の化合物。
（項目３７）
環Ｂが、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される２個までのヘテロ原子を有する、５〜７員の単環式の複素環式環であり、該環は、ｎ個までの−Ｑ−ＲＱで必要に応じて置換されている、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
環Ｂが、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される２個までのヘテロ原子を有する、５〜６員の単環式のヘテロアリール環であり、該環は、ｎ個までの−Ｑ−ＲＱで必要に応じて置換されている、項目３６に記載の化合物。
（項目３９）
環Ｂが、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、もしくは４−メチル−ピペリジン−１−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、５−メチル−フラン−２−イル、２，５−ジメチル−ピロール−１−イル、ピリジン−４−イル、インドール−５−イル、インドール−２−イル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、２−アシル−チエン−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、４−メチル−チエン−２−イル、５−シアノ−チエン−２−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルから選択される、項目３６に記載の化合物。
（項目４０）
上記化合物が、式Ｖ−Ｂ−１：
【化１７】
2014156468.tif 000024
を有し、ここで：
Ｑ１およびＱ３のうちの一方が、Ｎ（ＷＲＷ）であり、そしてＱ１およびＱ３のうちの他方が、Ｏ、Ｓ、またはＮ（ＷＲＷ）から選択され；
Ｑ２が、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＦ２、またはＣＦ２−ＣＦ２であり；そして
ｍが、０〜３である、
項目１９に記載の化合物。
（項目４１）
Ｑ３が、Ｎ（ＷＲＷ）であり、ここで、ＷＲＷは、水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、またはＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６脂肪族である、項目４０に記載の化合物。（項目４２）
Ｑ２が、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２であり、そしてＱ１がＯである、項目４１に記載の化合物。
（項目４３）
上記化合物が、式Ｖ−Ｂ−２：
【化１８】
2014156468.tif 000025
を有し、ここで：
ＲＷ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６脂肪族であるか；
ＲＷ３の各々は、水素またはＣ１〜Ｃ６脂肪族であるか；
あるいは両方のＲＷ３が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＯ、ＳもしくはＮＲ’から選択される２個までのヘテロ原子を有する複素環式環を形成し、該環は、２個までのＷＲＷ置換基で必要に応じて置換されており；そして
ｍは、０〜４である、
項目１９に記載の化合物。
（項目４４）
ＷＲＷ１が、水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、またはＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６脂肪族である、項目４３に記載の化合物。
（項目４５）
各ＲＷ３が、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか；あるいは両方のＲＷ３が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６環状脂肪族環、またはＯ、Ｓ、またはＮから選択される２個までのヘテロ原子を有する５〜７員複素環式環を形成し、ここで、該環状脂肪族環もしくは複素環式環は、ＷＲＷ１から選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されている、項目４３
に記載の化合物。
（項目４６）
上記化合物が、式Ｖ−Ｂ−３：
【化１９】
2014156468.tif 000026
を有し、ここで：
Ｑ４は、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、またはＳ（Ｏ）２であり；
ＲＷ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６脂肪族であり；そして
ｍは、０〜４である、
項目１９に記載の化合物。
（項目４７）
上記化合物が、式Ｖ−Ｂ−４：
【化２０】
2014156468.tif 000027
を有し、ここで：
ｍは、０〜４である、項目１９に記載の化合物。
（項目４８）
上記化合物が、式Ｖ−Ｂ−５：
【化２１】
2014156468.tif 000028
を有し、ここで：
環Ａ２は、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリール環であり、環Ａ２および該環Ａ２に縮合したフェニル環は、一緒になって、ＷＲＷから独立して選択される４個までの置換基を有し；そして
ｍは、０〜４である、
項目１９に記載の化合物。
（項目４９）
環Ａ２が：
【化２２】
2014156468.tif 000029
から選択され、該環が、必要に応じて置換されている、項目４８に記載の化合物。
（項目５０）
上記化合物が、式Ｖ−Ｂ−５−ａ：
【化２３】
2014156468.tif 000030
を有し、ここで：
Ｇ４は、水素、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはフェニルであり、ここで、Ｇ４は、４個までのＷＲＷ置換基で必要に応じて置換されており；該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの、２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置き換えられており；
Ｇ５は、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族であり；
該インドール環系は、ＷＲＷから独立して選択される３個までの置換基でさらに必要に応じて置換されている、
項目１９に記載の化合物。
（項目５１）
Ｇ４は、水素であり、そしてＧ５は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であり、該脂肪族は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ３で必要に応じて置換されており、そしてＣ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置き換えられている、項目５０に記載の化合物。
（項目５２）
Ｇ４は、水素であり、そしてＧ５は、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シアノメチル、メトキシエチル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔ、またはシクロペンチルである、項目５０に記載の化合物。
（項目５３）
Ｇ５は、水素であり、そしてＧ４は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはフェニルであり、該脂肪族またはフェニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ３で必要に応じて置換されており、該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの、２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置き換えられている、項目５０に記載の化合物。
（項目５４）
Ｇ５は、水素であり、そしてＧ４は、ハロ、エトキシカルボニル、ｔ−ブチル、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、（４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−ＮＭｅ２）−フェニル、２−メトキシ−４−クロロ−フェニル、ピリジン−３−イル、４−イソプロピルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル、エチル、ｔ−ブチル、またはピペリジン−１−イルカルボニルである、項目５０に記載の化合物。
（項目５５）
上記化合物が、表１から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目５６）
式Ａ−Ｉ：
【化２４】
2014156468.tif 000031
を有する化合物、またはその塩であって；
ここで：
Ｇ１は、水素、Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｒ’、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）３、Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）３、またはＢ（ＯＲ’）２であり；
Ｇ２は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、イソプロピル、またはフェニルであり、該イソプロピルまたはフェニルは、ＷＲＷから独立して選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されており、ここで、ＷおよびＲＷは、式Ｉおよびその実施形態に関して上で定義されたとおりであり；
Ｇ３は、イソプロピルまたはＣ３〜Ｃ１０環状脂肪族環であり、該Ｇ３は、ＷＲＷから独立して選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されており、ここで、ＷおよびＲＷは、式Ｉおよびその実施形態に関して上で定義されたとおりであり；
ただし、Ｇ１がメトキシであり、Ｇ３がｔｅｒｔ−ブチルである場合、Ｇ２は、２−アミノ−４−メトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルではない、化合物。
（項目５７）
Ｇ１は、水素であり；
Ｇ２は、ハロまたはイソプロピルであり、該イソプロピルは、Ｒ’から独立して選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されており；そして
Ｇ３は、イソプロピルまたはＣ３〜Ｃ１０環状脂肪族環であり、該Ｇ３は、Ｒ’から独立して選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されている、
項目５６に記載の化合物。
（項目５８）
Ｇ１は、水素であり；
Ｇ２は、ハロであり、好ましくは、フルオロであり；そして
Ｇ３は、Ｃ３〜Ｃ１０環状脂肪族環であり、該Ｇ３は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルから独立して選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されている、
項目５７に記載の化合物。
（項目５９）
Ｇ１は、水素であり；
Ｇ２は、ＣＮ、ハロ、またはＣＦ３であり；そして
Ｇ３は、イソプロピルまたはＣ３〜Ｃ１０環状脂肪族環であり、該Ｇ３は、Ｒ’から独立して選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されている、
項目５６に記載の化合物。
（項目６０）
Ｇ１は、水素であり；
Ｇ２は、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ハロ、またはＣＮから独立して選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されたフェニルであり；そして
Ｇ３は、イソプロピルまたはＣ３〜Ｃ１０環状脂肪族環であり、該Ｇ３は、Ｒ’から独立して選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されている、
項目５６に記載の化合物。
（項目６１）
Ｇ３が、必要に応じて置換されたシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはアダマンチルから選択される、項目５６に記載の化合物。
（項目６２）
Ｇ３が、Ｃ３〜Ｃ８の分枝脂肪族鎖である、項目５６に記載の化合物。
（項目６３）
式Ａ−ＩＩ：
【化２５】
2014156468.tif 000032
を有する化合物、またはその塩であって、ここで：
Ｇ４は、水素、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族、アラルキル、または４個までのＷＲＷ置換基で必要に応じて置換されたフェニル環であり；
Ｇ５は、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族であり；
ただし、Ｇ４とＧ５との両方が、同時に水素ではなく；
該インドール環系は、ＷＲＷから選択される３個までの置換基でさらに必要に応じて置換されている、
化合物。
（項目６４）
Ｇ４は、水素であり、そしてＧ５は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であり、該脂肪族は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ３で必要に応じて置換されており、そして該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置き換えられている、項目６３に記載の化合物。
（項目６５）
Ｇ４は、水素であり、そしてＧ５は、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シアノメチル、メトキシエチル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔ、またはシクロペンチルである、項目６３に記載の化合物。
（項目６６）
Ｇ５は、水素であり、そしてＧ４は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはフェニルであり、該脂肪族またはフェニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ３で必要に応じて置換されており、該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置き換えられている、項目６３に記載の化合物。
（項目６７）
Ｇ５は、水素であり、そしてＧ４は、ハロ、ＣＦ３、エトキシカルボニル、ｔ−ブチル、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−ＮＭｅ２、２−メトキシ−４−クロロ−フェニル、ピリジン−３−イル、４−イソプロピルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル、エチル、ｔ−ブチル、またはピペリジン−１−イルカルボニルである、項目６３に記載の化合物。
（項目６８）
項目１に記載の式Ｉの化合物、および薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバントを含有する、薬学的組成物。
（項目６９）
上記組成物が、粘液溶解剤、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、ＣＦＴＲモジュレーター、または栄養剤から選択されるさらなる薬剤を含有する、項目６８に記載の組成物。
（項目７０）
ＡＢＣトランスポーター活性を調節する方法であって、該方法は、該ＡＢＣトランスポーターを、式（Ｉ）：
【化２６】
2014156468.tif 000033
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と接触させる工程を包含し、ここで：
Ａｒ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の芳香族単環式環であり、該環は、５〜１２員の単環式環もしくは二環式環の、芳香族環、部分的に不飽和の環、または飽和した環と必要に応じて縮合しており、各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含み、Ａｒ１は、ｍ個の置換基を有し、各置換基は、−ＷＲＷから独立して選択され；
Ｗは、結合であるか、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｗの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−によって必要に応じてかつ独立して置き換えられ；
ＲＷは、独立して、Ｒ’、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３であり；
ｍは、０〜５であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の各々は、独立して、−Ｘ−ＲＸであり；
Ｘは、結合であるか、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｘの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−によって必要に応じてかつ独立して置き換えられ；
ＲＸは、独立して、Ｒ’、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３であり；
Ｒ６は、水素、ＣＦ３、−ＯＲ’、−ＳＲ’、または必要に応じて置換されたＣ１−８脂肪族基であり；
Ｒ７は、水素または−Ｘ−ＲＸで必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；
Ｒ’は、水素、または必要に応じて置換された基から独立して選択され、該基は、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択されるか；あるいはＲ’の２つの出現例は、該Ｒ’が結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環もしくは二環式環を形成する、
方法。
（項目７１）
上記ＡＢＣトランスポーターが、ＣＦＴＲである、項目７０に記載の方法。
（項目７２）
患者における疾患を処置するか、または該疾患の重篤度を低下させる方法であって、該疾患は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性血色素症、凝血−線維素溶解欠損症（例えば、プロテインＣ欠乏）、Ｉ型遺伝性血管性浮腫、脂質プロセシング欠乏（例えば、家族性高コレステロール血症、Ｉ型乳糜血症、無βリポタンパク質血症）、リソソーム蓄積症（例えば、Ｉ−細胞病／偽−ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホフ病／テイ・サックス病、ＩＩ型クリグラー・ナジャー病、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏、一次副甲状腺機能低下症、黒色腫、Ｉ型グリカノシスＣＤＧ、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシールＤＩ、ニューロジェニックＤＩ、シャルコー・マリー・ツース症候群、パーリザエウス・メルツバッヒャー病）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病）、様々なポリグルタミン神経障害（例えば、ハンチントン病、Ｉ型脊髄小脳運動失調症、脊髄および延髄の筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋緊張性ジストロフィー）、ならびに海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオン蛋白プロセシングの欠損に起因する）、ファブリ病、スタウスラー・シェインカー症候群、ＣＯＰＤ、乾性眼症候群またはシェーグレン症候群）から選択され、該方法は、該患者に、項目７０に記載の、有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目７３）
インビトロまたはインビボで、生物学的サンプルにおけるＡＢＣトランスポータまたはそのフラグメントの活性を測定する際に使用するためのキットであって、該キットは、
（ｉ）項目７０に記載の式（Ｉ）の化合物を含有する組成物；
（ｉｉ）
ａ）該組成物を該生物学的サンプルと接触させること；
ｂ）該ＡＢＣトランスポータまたはそのフラグメントの活性を測定すること；
についての指示書、
を備える、キット。
（項目７４）
ａ）さらなる組成物を該生物学的サンプルと接触させること；
ｂ）該さらなる化合物の存在下での、上記ＡＢＣトランスポータまたはそのフラグメントの活性を測定すること、および
ｃ）該さらなる化合物の存在下での、上記ＡＢＣトランスポータまたはそのフラグメントの活性を、式（Ｉ）の化合物の存在下でのＡＢＣトランスポータの密度と比較すること、
についての指示書をさらに備える、項目７３に記載のキット。
（項目７５）
上記キットが、ＣＦＴＲの密度を測定するために使用される、項目７４に記載のキット。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
（発明の詳細な説明）
（Ｉ．本発明の化合物の一般的な説明）
本発明は、ＡＢＣトランスポータ活性のモジュレーターとして有用な、式Ｉの化合物：
【００３２】
【化２８】
2014156468.tif 000034
またはその薬学的に受容可能な塩に関し、ここで：
Ａｒ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の芳香族単環式環であり、この環は、５〜１２員の単環式環もしくは二環式環、芳香族環、部分的に不飽和の環、または飽和した環に必要に応じて縮合しており、各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含み、Ａｒ１は、ｍ個の置換基を有し、各置換基は、−ＷＲＷから独立して選択され；
Ｗは、結合または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｗの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−により必要に応じてかつ独立して置き換えられ；
ＲＷは、独立して、Ｒ’、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３であり；
ｍは、０〜５であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の各々は、独立して、−Ｘ−ＲＸであり；
Ｘは、結合または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｘの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−により必要に応じてかつ独立して置き換えられ；
ＲＸは、独立して、Ｒ’、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３であり；
Ｒ６は、水素、ＣＦ３、−ＯＲ’、−ＳＲ’、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；
Ｒ７は、水素、または−Ｘ−ＲＸで必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；
Ｒ’は、水素、または必要に応じて置換された機から独立して選択され、該基は、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択されるか；またはＲ’の２つの存在例は、これらのＲが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環もしくは二環式環を形成する。
【００３３】
特定の他の実施形態において、式Ｉ：
【００３４】
【化２９】
2014156468.tif 000035
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、ここで：
Ａｒ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の芳香族単環式環であり、この環は、５〜１２員の単環式環もしくは二環式環、芳香族環、部分的に不飽和の環、または飽和した環と必要に応じて縮合しており、各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含み、Ａｒ１は、ｍ個の置換基を有し、各置換基は、−ＷＲＷから独立して選択され；
Ｗは、結合であるか、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｗの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−により必要に応じてかつ独立して置き換えられ；
ＲＷは、独立して、Ｒ’、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３であり；
ｍは、０〜５であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の各々は、独立して、−Ｘ−ＲＸであり；
Ｘは、結合または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｘの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ３ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−により必要に応じてかつ独立して置き換えられ；
ＲＸは、独立して、Ｒ５、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３であり；
Ｒ６は、水素、ＣＦ３、−ＯＲ’、−ＳＲ’、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８脂肪族基であり；
Ｒ７は、水素、または−Ｘ−ＲＸで必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族基であり；
Ｒ’は、独立して、水素、または必要に応じて置換された基から選択され、該基は、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択されるか；またはＲ’の２つの出現例は、これらのＲ’が結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環もしくは二環式環を形成し；
但し：
ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素である場合、Ａｒ１は、フェニルでも、２−メトキシフェニルでも、４−メトキシフェニルでも、２−メチルフェニルでも、２，６−ジクロロフェニルでも、２，４−ジクロロフェニルでも、２−ブロモフェニルでも、４−ブロモフェニルでも、４−ヒドロキシフェニルでも、２，４−ジニトロフェニルでも、３，５−ジカルボン酸フェニルでも、２，４−ジメチルフェニルでも、２，６−ジメチルフェニルでも、２−エチルフェニルでも、３−ニトロ−４−メチルフェニルでも、３−カルボン酸フェニルでも、２−フルオロフェニルでも、３−フルオロフェニルでも、３−トリフルオロメチルフェニルでも、３−エトキシフェニルでも、４−クロロフェニルでも、３−メトキシフェニルでも、４−ジメチルアミノフェニルでも、３，４−ジメチルフェニルでも、２−エチルフェニルでも、４−エトキシカルボニルフェニルでもなく；
ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、水素であり、そしてＲ４が、メトキシである場合、Ａｒ１は、２−フルオロフェニルでも３−フルオロフェニルでもなく；
ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、水素であり、Ｒ２が、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル−スルホニルである場合、Ａｒ１は、３−トリフルオロメチルフェニルではなく；
ｉｖ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７が、水素であり、Ｒ６が、メチルである場合、Ａｒ１は、フェニルではなく；
ｖ）Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、水素であり、Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、メチレンジオキシである場合、Ａｒ１は、４−クロロフェニルでも、４−ブロモフェニルでも、４−ニトロフェニルでも、Ａ−カルボエトキシフェニルでも、６−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルでも、６−カルボエトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルでも、６−ハロ−ベンゾチアゾール−２−イルでも、６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イルでも、６−チオシアノ−ベンゾチアゾール−２−イルもない。
【００３５】
ｖｉ）Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、水素であり、Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、メチレンジオキシである場合、Ａｒ１は、置換基が−ＳＯ２ＮＨＲＸＸである４−置換フェニルではなく、ＲＸＸは、２−ピリジニル、４−メチル−２−ピリミジニル、３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリルであり；
ｖｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、水素である場合、Ａｒ１は、チアゾール−２−イルでも、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルでも、１Ｈ−１，３，４−トリアゾール−２−イルでもなく；
ｖｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、水素であり、そしてＲ４が、ＣＦ３、ＯＭｅ、クロロ、ＳＣＦ３、またはＯＣＦ３である場合、Ａｒ１は、５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イルでも、チアゾール−２−イルでも、４−フルオロフェニルでも、ピリミジン−２−イルでも、１−メチル−１，２−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イルでも、ピリジン−２−イルでも、フェニルでも、Ｎ−メチル−イミダゾール２−イルでも、イミダゾール２−イルでも、５−メチル−イミダゾール２−イルでも、１，３−オキサゾール−２−イルでも、１，３，５−（１Ｈ）−トリアゾール−２−イルでもなく；
ｉｘ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々が、水素である場合、Ａｒ１は、ピリミジン−２−イルでも、４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルでも、４−メトキシ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル；５−ブロモ−ピリジン−２−イルでも、ピリジン−２−イルでも、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルでもなく；
ｘ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７の各々が、水素であり、Ｒ６が、ヒドロキシである場合、Ａｒ１は、２，６−ジクロロ−４−アミノスルホニル−フェニルではなく；
ｘｉ）Ｒ２またはＲ３が、必要に応じて置換されたＮ−ピペラジル、Ｎ−ピペリジル、またはＮ−モルホリニルである場合、Ａｒ１は、チアゾール−２−イル、ピリジル、フェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾール−２−イル、またはインダゾリルから選択される、必要に応じて置換された環ではなく；
ｘｉｉ）Ｒ２が、必要に応じて置換されたシクロヘキシルアミノである場合、Ａｒ１は、必要に応じて置換されたフェニルでも、ピリジルでも、チアジアゾリルでもなく；
ｘｉｉｉ）Ａｒ１は、必要に応じて置換されたテトラゾリルではなく；
ｘｉｖ）Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々が、水素であり、そしてＲ１とＲ３との両方が、同時にＣＦ３、クロロ、メチル、またはメトキシである場合、Ａｒ１は、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イルでも、チアゾール−２−イルでも、［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニルでもなく；
ｘｖ）Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々が、水素であり、そしてＡｒ１が、チアゾール−２−イルである場合、Ｒ２もＲ３もいずれも、イソプロピルでも、クロロでも、ＣＦ３でもなく；
ｘｖｉ）Ａｒ１が、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル  ２−フルオロフェニル、フェニル、または３−クロロフェニルである場合：
ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々が、水素である場合、Ｒ３は、メトキシではないか；もしくは
ｂ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々が、水素である場合、Ｒ２は、クロロではないか；もしくは
ｃ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々が、水素である場合、Ｒ４は、メトキシではないか；もしくは
ｄ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７の各々が、水素であり、そしてＲ５がエチルである場合、Ｒ２は、クロロではなく；
ｅ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々が、水素である場合、Ｒ３は、クロロではなく；
ｘｖｉ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々が、水素であり、そしてＲ２が、ＣＦ３またはＯＣＦ３である場合、Ａｒ１は、［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニルではなく；
ｘｖｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々が、水素であり、そしてＲ３が、水素またはＣＦ３である場合、Ａｒ１は、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ２（２−トリフルオロメチル−フェニル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）で置換されたフェニルでも、置換１Ｈ−ピラゾール−３−イルでもなく；そして
ｘｖｉｉｉ）以下の２つの化合物：
【００３６】
【化３０】
2014156468.tif 000036
は、除外される。
【００３７】
（２．化合物および定義）
本発明の化合物は、上で一般的に記載された化合物を包含し、そして本明細書中に開示されるクラス、下位分類、および種によって、さらに説明される。本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、以下の定義が適用されるべきである。
【００３８】
用語「ＡＢＣトランスポータ」とは、本明細書中で使用される場合、ＡＢＣトランスポータタンパク質またはその少なくとも１つの結合ドメインを含むフラグメントを意味し、ここで、このタンパク質またはそのフラグメントは、インビボまたはインビトロで存在する。用語「結合ドメイン」とは、本明細書中で使用される場合、モジュレーターに結合し得る、ＡＢＣトランスポータ上のドメインを意味する。例えば、Ｈｗａｎｇ，Ｔ．Ｃ．ら，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（１９９８）：１１１（３），４７７−９０を参照のこと。
【００３９】
用語「ＣＦＴＲ」とは、本明細書中で使用される場合、レギュレーター活性が可能な嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子またはそれらの突然変異体を意味し、これには、ΔＦ５０８  ＣＦＴＲおよびＧ５５１Ｄ  ＣＦＴＲが挙げられるが、これらに限定されない（例えば、ＣＦＴＲ突然変異体については、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／を参照のこと）。
【００４０】
用語「調節する」とは、本明細書中で使用される場合、測定可能な量で増加または減少することを意味する。
【００４１】
本発明の目的のために、化学元素は、ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版に従って、同定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌ１，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、編者：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１で記述されており、それらの全内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００４２】
本明細書中で記述される場合、本発明の化合物は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基（例えば、上で一般に例示したもの、または本発明の特定のクラス、下位分類お
よび種で代表されるもの）で置換され得る。「必要に応じて置換した」との語句は、「置換または非置換」との語句と交換可能に使用されることが分かる。一般に、「置換された」との用語（その前に「必要に応じて」との用語が付いていようといまいと）は、特定した置換基のラジカルで、所定の構造にある水素ラジカルを置き換えることを意味する。特に明記しない限り、必要に応じて置換した基は、その基の各置換可能位置で置換基を有し得、任意の所定の構造にある１個より多い位置が特定した基から選択される１個より多い置換基で置換され得るとき、その置換基は、どの位置でも、同一または異なり得る。本発明で想定される置換基および変数の組合せは、好ましくは、例えば、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物の形成を生じるものである。本明細書中で使用する「安定な」との用語は、それらの生成、検出、ならびに好ましくは、それらの回収、精製、および本明細書中で開示した目的の１つまたはそれ以上に使用することを可能にする条件に晒すとき、実質的に変化しない化合物を意味する。ある実施形態では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物とは、水分も他の化学的に反応性の状態もなしで、４０℃以下の温度で、少なくとも１週間保持したとき、実質的に変化しないものである。
【００４３】
本明細書中で使用する「脂肪族」または「脂肪族基」との用語は、直鎖（すなわち、分枝していない）または分枝の置換または非置換炭化水素鎖（これは、完全に飽和しているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有する）または単環式炭化水素または二環式炭化水素（これは、完全に飽和しているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有する）であるが、芳香族ではなく（これはまた、本明細書中にて、「炭素環式」または「シクロアルキル」とも呼ばれる）、分子の残りと単一の結合点を有するものを意味する。特に明記しない限り、脂肪族基は、１個〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施形態では、脂肪族基は、１個〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１個〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施形態では、「環状脂肪族」（または「炭素環式」または「シクロアルキル」）とは、単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式もしくは三環式のＣ８〜Ｃ１４炭化水素を意味し、これは、完全に飽和しているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有するが、それは、芳香族ではなく、分子の残りと単一の結合点を有し、ここで、該二環式の環系にある任意の個々の環は、３員〜７員を有する。適当な脂肪族基には、直鎖または分枝の、置換または非置換の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびそれらの混成体（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。適切な環状脂肪族基としては、シクロアルキル、二環式シクロアルキル（例えば、デカリン）、架橋ビシクロアルキル（例えば、ノルボルニルもしくは［２．２．２］ビシクロ−オクチル）、または架橋三環式（例えば、アダマンチル）が挙げられる。
【００４４】
本明細書中で使用する「ヘテロ脂肪族」との用語は、１個または２個の炭素原子を酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素のうちの１つ以上で別個に置き換えた脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、「ヘテロサイクル」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ環状脂肪族」基または「複素環」基を含む。
【００４５】
本明細書中で使用する「ヘテロサイクル」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環状脂肪族」または「複素環」との用語は、１個またはそれ以上の環メンバーが別個に選択したヘテロ原子である、非芳香族の、単環式、二環式または三環式の環系を意味する。ある実施形態では、この「ヘテロサイクル」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ環状脂肪族」基または「複素環」基は、３個〜１４個の環メンバーを有し、ここで、１個またはそれ以上の環メンバーは、酸素、硫黄、窒素またはリンから別個に選択されるヘテロ原子であり、そ
して該系内の各環は、３個〜７個の環メンバーを含有する。
【００４６】
「ヘテロ原子」との用語は、１種またはそれ以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；複素環の置換可能窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のもののように）、ＮＨ（ピロリジニル中のもののように）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル中のもののように））を含めて）を意味する。
【００４７】
本明細書中で使用する「不飽和」との用語は、ある部分が１個またはそれ以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００４８】
本明細書中で使用する「アルコキシ」または「チオアルキル」との用語は、酸素原子（「アルコキシ」）または硫黄原子（「チオアルキル」）を介して炭素主鎖に結合したアルキル基（これは、先に定義した）をいう。
【００４９】
「ハロ脂肪族」および「ハロアルコキシ」との用語は、場合によっては、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換され得る脂肪族またはアルコキシを意味する。「ハロゲン」または「ハロ」との用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。ハロ脂肪族の例には、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＦ２−、またはペルハロアルキル（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）が挙げられる。
【００５０】
「アリール」との用語は、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で５員〜１４員を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この系内の少なくとも１つの環は、芳香族であり、そしてこの環系内の各環は、３員〜７員を含有する。「アリール」との用語は、「アリール環」との用語と交換可能に使用され得る。「アリール」との用語はまた、以下で定義するヘテロアリール環系を意味する。
【００５１】
「ヘテロアリール」との用語は、単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で５員〜１４員を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この系内の少なくとも１個の環は、芳香族であり、この系内の少なくとも１個の環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、ここで、この系内の各環は、３員〜７員を含有する。「ヘテロアリール」との用語は、「ヘテロアリール環」との用語または「ヘテロ芳香族」との用語と交換可能に使用され得る。
【００５２】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含めて）基またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含めて）基は、１個またはそれ以上の置換基を含有し得る。アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適当な置換基は、以下から選択される：ハロ；−Ｒ０；−ＯＲ０；−ＳＲ０；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；必要に応じてＲ０で置換したフェニル（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換した−Ｏ（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換した−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換した−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０；−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＣＯ２Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ０；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＳＯ２Ｒ０；−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ０）２；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ０）２；または−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０；ここで、Ｒ０の各存在は、
水素、必要に応じて置換したＣ１〜６、非置換５員〜６員ヘテロアリールまたは複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）または−ＣＨ２（Ｐｈ）であるか、または上記定義にもかかわらず、Ｒ０の２個の別個の存在は、同じ置換基または異なる置換基上にて、各Ｒ０基が結合する原子と一緒になって、３員〜８員シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素または硫黄から選択される。Ｒ０の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、ここで、Ｒ０の前述のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００５３】
脂肪族またはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環は、１個またはそれ以上の置換基を含有し得る。脂肪族またはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環の飽和炭素上の適当な置換基は、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上で列挙したものから選択され、さらに、以下が挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）または＝ＮＲ＊であって、ここで、各Ｒ＊は、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族から選択される。Ｒ＊の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、ここで、Ｒ０の前述のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００５４】
非芳香族複素環の窒素上の任意の置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択される；ここで、Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基、必要に応じて置換したフェニル、必要に応じて置換した−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−（ＣＨ２）Ｈ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または非置換５員〜６員ヘテロアリールまたは複素環（これは、１個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素または硫黄から選択される）、または上記定義にもかかわらず、Ｒ＋の２個の別個の存在は、同じ置換基または異なる置換基上にて、各Ｒ＋基が結合する原子と一緒になって、３員〜８員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意の置換基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、ここで、Ｒ＋の前述のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００５５】
「アルキリデン鎖」との用語は、直鎖または分枝炭素鎖であって、完全に飽和であり得るか１個またはそれ以上の不飽和単位を有し得かつ分子の残りと２個の結合点を有するものを意味する。「スピロシクロアルキリデン」との用語は、完全に飽和であり得るか１個またはそれ以上の不飽和単位を有し得、同じ環炭素原子から分子の残りへの２個の結合点を有する炭素環を意味する。
【００５６】
上で詳述するように、ある実施形態では、Ｒ０（またはＲ＋、または本明細書中で同様に定義した他の変数）は、各変数が結合する原子と一緒になって、３員〜８員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、０個〜３
個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素または硫黄から選択される。Ｒ０（またはＲ＋、または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在が、各変数が結合する原子と一緒になるとき、形成される代表的な環には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ａ）同じ原子に結合するＲ０（またはＲ＋、または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在は、その原子と一緒になって、環、例えば、Ｎ（Ｒ０）２を形成し、ここで、Ｒ０の両方の存在は、その窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基またはモルホリン−４−イル基を形成する；ｂ）異なる原子に結合するＲ０（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在は、これらの原子の両方と一緒になって、環を形成し、例えば、ここで、フェニル基は、ＯＲ０の２個の存在で置換される場合（
【００５７】
【化３１】
2014156468.tif 000037
）、Ｒ０のこれらの２個の存在は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、以下の縮合６員酸素含有環を形成する：
【００５８】
【化３２】
2014156468.tif 000038
Ｒ０（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在が各変数が結合する原子と一緒になるときに、他の種々の環が形成でき上で詳述した例は、限定するつもりはないことが明らかである。
【００５９】
例えば、以下に示されるような二環式環系における、置換基の結合
【００６０】
【化３３】
2014156468.tif 000039
は、その置換基が、その二環式関係のいずれかの環上の、任意の置換可能な環原子に結合し得ることを意味する。
【００６１】
他に言及しない限り、本明細書中に記載される構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（すなわち、立体配座））形態；例えば、各非対称中心のＲおよびＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、および（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性体を含むことを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびに鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（すなわち、立体配座）混合物は、本発明の範囲内である。他に言及しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形状は、本発明の範囲内である。例えば、式Ｉの化合物におけるＲ５が、水素である場合、式Ｉの化合物は、互変異性体として存在し得る：
【００６２】
【化３４】
2014156468.tif 000040
さらに、他に言及しない限り、本明細書中に記載される構造はまた、１個またはそれ以上の同位体的に富んだ原子の存在下にてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置き換えるか炭素を１３Ｃ−に富んだ炭素または１４Ｃに富んだ炭素で置き換えたこと以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析手段またはプローブとして、有用である。
【００６３】
（３．例示的な化合物の説明）
本発明のいくつかの実施形態において、Ａｒ１は、以下：
【００６４】
【化３５】
2014156468.tif 000041
から選択され、上記式において、環Ａ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族単環式環であるか；または、Ａ１およびＡ２は、一緒になって、８〜１４員の芳香族の、二環式アリール環もしくは三環式アリール環であり、ここで、これらの環の各々は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む。
【００６５】
いくつかの実施形態において、Ａ１は、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された６員の芳香族環であり、ここで、上記ヘテロ原子は窒素である。いくつかの実施形態において、Ａ１は、必要に応じて置換されたフェニルである。または、Ａ１は、必要に応じて置換されたピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはトリアジニルである。または、Ａ１は、必要に応じて置換されたピラジニルまたはトリアジニルである。または、Ａ１は、必要に応じて置換されたピリジルである。
【００６６】
いくつかの実施形態において、Ａ１は、０〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員の芳香族環であり、ここで、上ヘテロ原子は、窒素、酸素、または、硫黄である。いくつかの実施形態において、Ａ１は、１〜２個の窒素原子を有する必要に応じて置換された５員の芳香族環である。１つの実施形態において、Ａ１は、チアゾリル以外の、必要に応じて置換された５員の芳香族環である。
【００６７】
いくつかの実施形態において、Ａ２は、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された６員の芳香族環であり、ここで、上記ヘテロ原子は窒素である。いくつかの実施形態において、Ａ２は、必要に応じて置換されたフェニルである。または、Ａ２は、必要に応じて置換されたピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルである。
【００６８】
いくつかの実施形態において、Ａ２は、０〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員の芳香族環であり、ここで、上記ヘテロ原子は窒素、酸素もしくは硫黄である。いくつかの実施形態において、Ａ２は、１〜２個の窒素原子を有する必要に応じて置換された５員の芳香族環である。特定の実施形態において、Ａ２は、必要に応じて置換されたピロリルである。
【００６９】
いくつかの実施形態において、Ａ２は、窒素、硫黄もしくは酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜７員の飽和もしくは不飽和の複素環式環である。例示的なこのような環としてはピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
【００７０】
いくつかの実施形態において、Ａ２は、必要に応じて置換された５〜１０員の飽和もしくは不飽和の炭素環式環である。１つの実施形態において、Ａ２は、必要に応じて置換された５〜１０員の飽和の炭素環式環である。例示的なこのような環としては、シクロヘキシル、シクロペンチルなどが挙げられる。
【００７１】
いくつかの実施形態において、環Ａ２は、以下：
【００７２】
【化３６−１】
2014156468.tif 000042
【００７３】
【化３６−２】
2014156468.tif 000043
【００７４】
【化３６−３】
2014156468.tif 000044
から選択され、上記式において、環Ａ２は、２個の隣接する環原子を介して環Ａ１に縮合している。
【００７５】
他の実施形態において、Ｗは、結合であるか、または、必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキリデン鎖であり、このＣ１〜６アルキリデン鎖において、１または２個のメチレン単位は、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＣＯＯ、ＣＯ、ＳＯ２ＮＲ’、ＮＲ’ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’で必要に応じてかつ独立して置き換えられ、そして、ＲＷは、Ｒ’またはハロである。なお他の実施形態において、ＷＲＷの各出現例は、独立して、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、ｏｒ−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式の芳香族環、必要に応じて置換されたアリールスルホン、必要に応じて置換された５員のヘテロアリール環、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、または−（ＣＨ２）Ｎ（ＲＯ（Ｒ’）である。
【００７６】
いくつかの実施形態において、ｍは０である。または、ｍは１である。または、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３である。さらに他の実施形態において、ｍは４である。
【００７７】
１つの実施形態において、Ｒ５はＸ−ＲＸである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素である。または、Ｒ５は、必要に応じて置換されたＣ１〜８脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族である。または、Ｒ５は、ベンジルである。
【００７８】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素である。または、Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ１〜８脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族である。特定の他の実施形態において、Ｒ６は、−（Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族）または−（Ｓ−Ｃ１〜４脂肪族）である。好ましくは、Ｒ６は、−ＯＭｅまたは−ＳＭｅである。特定の他の実施形態において、Ｒ６は、ＣＦ３である。
【００７９】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同時に水素である。別の実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、共に、同時に水素である。
【００８０】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同時に水素である。本発明の別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同時に水素である。
【００８１】
本発明の別の実施形態において、Ｒ２は、Ｘ−ＲＸであり、ここで、Ｘは−ＳＯ２ＮＲ
’−であり、そして、ＲＸは、Ｒ’である；すなわち、Ｒ２は、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。１つの実施形態において、内部の２個のＲ’が一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子で必要に応じて置換された５〜７員環を形成する。または、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同時に水素であり、そしてＲ２は、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。
【００８２】
いくつかの実施形態において、Ｘは、結合であるか、または、必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキリデン鎖であり、このＣ１〜６アルキリデン鎖において、１または２個の非隣接メチレン単位は、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＯＯ、ＣＯで必要に応じてかつ独立して置き換えられ、そして、ＲＸは、Ｒ’またはハロである。なお他の実施形態において、ＸＲＸの各出現例は、独立して、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、ＯＨ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、必要に応じて置換されたフェニル、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）である。
【００８３】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素である。特定の他の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１〜４直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族である。
【００８４】
いくつかの実施形態において、ＲＷは、以下から選択される：ハロ、シアノ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ（Ｍｅ）２、ＣＨＭｅＥｔ、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、Ｏ−フルオロフェニル、Ｏ−ジフルオロフェニル、Ｏ−メトキシフェニル、Ｏ−トリル、Ｏ−ベンジル、ＳＭｅ、ＳＣＦ３、ＳＣＨＦ２、ＳＥｔ、ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＰｈ、ＳＯ２−（アミノ−ピリジル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２ＮＨＰｈ、ＳＯ２−Ｎ−モルホリノ、ＳＯ２−Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−モルホリノ、１−ピペリジル、フェニル、ベンジル、（シクロヘキシル−メチルアミノ）メチル、４−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２イル、フラン−２−イル、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３−（４’−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、２−インドリル、５−インドリル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＦ３、Ｏ−（２，３−ジメチルフェニル）、５−メチルフリル、−ＳＯ２−Ｎ−ピペリジル、２−トリル、３−トリル、４−トリル、Ｏ−ブチル、ＮＨＣＯ２Ｃ（Ｍｅ）３、ＣＯ２Ｃ（Ｍｅ）３、イソプロペニル、ｎ−ブチル、Ｏ−（２，４−ジクロロフェニル）、ＮＨＳＯ２ＰｈＭｅ、Ｏ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）、フェニルヒドロキシメチル、２，５−ジメチルピロリル、ＮＨＣＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）３、Ｏ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル、２，３−ジメチルフェニル３，４−ジメチルフェニル４−ヒドロキシメチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル３−トリフルオロメチルフェニル４−トリフルオロメチルフェニル４−シアノメチルフェニル４−イソブチルフェニル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−イソプロピルフェニル、３−イソプロピルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４．−メトキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−メチルチオフェニル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、２−ＯＣＦ３−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−フェノキシフェニル、４−フェノキシフェニル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−５−ピリミジル、５−イソプロピル−２−メト
キシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−シアノフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−イソプロピルオキシカルボニルフェニル、３−アセトアミドフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル４−メタンスルフィニル−フェニル、４−メタンスルホニル−フェニル、４−Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）カルバモイルフェニル、５−アセチル−２−チエニル、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル、フラン−３−イル、４−メチル−２−チエニル、５−シアノ−２−チエニル、Ｎ’−フェニルカルボニル−Ｎ−ピペラジニル、−ＮＨＣＯ２Ｅｔ、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、Ｎ−ピロリジニル、−ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）２Ｎ−ピペリジン、−ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）２Ｎ−モルホリン、−ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＯＣＨ２ＮＨＭｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、Ｏ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｃ（Ｍｅ）３、ヒドロキシ、アミノメチル、フェニル、アダマンチル、シクロペンチル、エトキシエチル、Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｍｅ）２ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨＯＨＭｅ、ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｃ（Ｍｅ）３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＥｔ、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、ＣＯ２Ｍｅ、ヒドロキシメチル、１−メチル−１−シクロヘキシル、１−メチル−１−シクロオクチル、１−メチル−１−シクロヘプチル、Ｃ（Ｅｔ）２Ｃ（Ｍｅ）３、Ｃ（Ｅｔ）３、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）２、２−アミノメチル−フェニル、エテニル、１−ピペリジニルカルボニル、エチニル、シクロヘキシル、４−メチルピペリジニル、−ＯＣＯ２Ｍｅ、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）２、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｅｔ、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）３、−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＦ３、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｃ（Ｍｅ）３、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＯＭｅ、Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ２−テトラヒドロフラン−３−イル、Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＭｅ、または３−エチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル。
【００８５】
１つの実施形態において、Ｒ’は、水素である。
【００８６】
１つの実施形態において、Ｒ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２から選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８脂肪族基であり、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ８脂肪族の２個までのメチレン単位は、必要に応じて、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−で置き換えられる。
【００８７】
１つの実施形態において、Ｒ’は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和、部分不飽和、または、完全不飽和の単環式環であり、ここで、Ｒ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されており、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アル
キル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−で置き換えられる。
【００８８】
１つの実施形態において、Ｒ’は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系であり；ここでＲ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されており、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−で置き換えられる。
【００８９】
１つの実施形態において、Ｒ’の２個の出現例は、これらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３〜１２員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環もしくは二環式環を形成し、ここで、Ｒ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されており、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−で置き換えられる。
【００９０】
１つの実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＡまたは式ＩＩＢ：
【００９１】
【化３７】
2014156468.tif 000045
の化合物を提供する。
【００９２】
別の実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢ、式ＩＩＩＣ、式ＩＩＩＤまたは式ＩＩＩＥ：
【００９３】
【化３８】
2014156468.tif 000046
の化合物を提供し、ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５の各々は、独立して、ＣＨまたはＮから選択され；そして、Ｘ６は、Ｏ、ＳまたはＮＲ’である。
【００９４】
１つの実施形態において、式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢ、式ＩＩＩＣ、式ＩＩＩＤまたは式ＩＩＩＥの化合物は、置換基Ｘ−ＲＸのｙ個の出現例を有し、ここで、ｙは０〜４である。または、ｙは１である。または、ｙは２である。
【００９５】
式ＩＩＩＡのいくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、ＷＲＷおよびｍと一緒になって、必要に応じて置換されたフェニルである。
【００９６】
式ＩＩＩＡのいくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、一緒になって、以下：
【００９７】
【化３９】
2014156468.tif 000047
より選択される、必要に応じて置換された環である。
【００９８】
式ＩＩＩＢ、式ＩＩＩＣ、式ＩＩＩＤまたは式ＩＩＩＥのいくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５またはＸ６は、環Ａ２と一緒になって、以下より選択される必要に応じて置換された環である：
【００９９】
【化４０−１】
2014156468.tif 000048
【０１００】
【化４０−２】
2014156468.tif 000049
【０１０１】
【化４０−３】
2014156468.tif 000050
【０１０２】
【化４０−４】
2014156468.tif 000051
【０１０３】
【化４０−５】
2014156468.tif 000052
【０１０４】
【化４０−６】
2014156468.tif 000053
いくつかの実施形態において、ＲＷはハロ、シアノ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ（Ｍｅ）２、ＣＨＭｅＥｔ、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、Ｏ−フルオロフェニル、Ｏ−ジフルオロフェニル、Ｏ−メトキシフェニル、Ｏ−トリル、Ｏ−ベンジル、ＳＭｅ、ＳＣＦ３、ＳＣＨＦ２、ＳＥｔ、ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＰｈ、ＳＯ２−（アミノ−ピリジル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２ＮＨＰｈ、ＳＯ２−Ｎ−モルホリノ、ＳＯ２−Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−モルホリノ、１−ピペリジル、フェニル、ベンジル、（シクロヘキシル−メチルアミノ）メチル、４−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２イル、フラン−２−イル、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３−（４’−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（Ｏ）ＰｈまたはＮＨＳＯ２Ｍｅから選択される。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、ＸおよびＲＸは、一緒になって、Ｍｅ、Ｅｔ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）（フルオロフェニル）、ＳＯ２−（４−メチル−ピペリジン−１−イルまたはＳＯ２−Ｎ−ピロリジニルである。
【０１０６】
別の実施形態によれば、本発明は、式ＩＶＡ、式ＩＶＢまたは式ＩＶＣ：
【０１０７】
【化４１】
2014156468.tif 000054
の化合物を提供する。
【０１０８】
１つの実施形態において、式ＩＶＡ、式ＩＶＢおよび式ＩＶＣの化合物は、置換基Ｘ−ＲＸのｙ個の出現例を有し、ここで、ｙは０〜４である。または、ｙは１である。または、ｙは２である。
【０１０９】
１つの実施形態において、本発明は、式ＩＶＡ、式ＩＶＢおよび式ＩＶＣの化合物を提供し、ここで、Ｘは結合であり、そしてＲＸは、水素である。
【０１１０】
１つの実施形態において、本発明は、式ＩＶＡ、式ＩＶＢおよび式ＩＶＣの化合物を提供し、ここで、環Ａ２は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択された０〜３個のヘテロ原子で必要に応じて置換された、飽和しているか、不飽和であるか、もしくは芳香族の７員環である。例示的な環としては、アゼパニル、５，５−ジメチルアゼパニルなどが挙げられる。
【０１１１】
１つの実施形態において、本発明は、式ＩＶＢおよび式ＩＶＣの化合物を提供し、ここで、環Ａ２は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択された０〜３個のヘテロ原子で必要に応じて置換された、飽和しているか、不飽和であるか、もしくは芳香族の６員環である。例示的な環としては、ピペリジニル、４，４−ジメチルピペリジニルなどが挙げられる。
【０１１２】
１つの実施形態において、本発明は、式ＩＶＢおよび式ＩＶＣの化合物を提供し、ここで、環Ａ２は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択された０〜３個のヘテロ原子で必要に応じて置換された、飽和しているか、不飽和であるか、もしくは芳香族の５員環である。
【０１１３】
１つの実施形態において、本発明は、式ＩＶＢおよび式ＩＶＣの化合物を提供し、ここで、環Ａ２は、１個の炭素原子で必要に応じて置換された５員環（例えば、ピロリルまたはピロリジニル）である。
【０１１４】
式ＩＶＡの１つの実施形態によれば、以下の式ＶＡ−１：
【０１１５】
【化４２】
2014156468.tif 000055
の化合物が提供され、ここで、ＷＲＷ２およびＷＲＷ４の各々は、独立して、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、３〜１２員の環状脂肪族、フェニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ７複素環式から選択され、ここで、上記ヘテロアリールまたは複素環式は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択された３個までのヘテロ原子を有し、ここで、上記ＷＲＷ２およびＷＲＷ４は、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、必要に応じて置換されたフェニルもしくはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される３個までの置換基で独立して、かつ必要に応じて置換されており；そして、ＷＲＷ５は、水素、−ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＯＲ’、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＳＯ２ＮＨＲ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２またはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’から選択される。または、ＷＲＷ４およびＷＲＷ５は、一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員環を形成し、ここで、上記環は、３個までのＷＲＷ置換基で必要に応じて置換
されている。
【０１１６】
１つの実施形態において、式ＶＡ−１の化合物は、Ｘ−ＲＸのｙ個の出現例を有し、ここで、ｙは０〜４である。１つの実施形態において、ｙは０である。
【０１１７】
１つの実施形態において、本発明は、式ＶＡ−１の化合物を提供し、ここで、Ｘは結合であり、そして、ＲＸは、水素である。
【０１１８】
１つの実施形態において、本発明は、式ＶＡ−１の化合物を提供し、ここで：
ＷＲＷ２およびＷＲＷ４の各々は、独立して、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、３−１２員の環状脂肪族またはフェニルから選択され、ここで、上記ＷＲＷ２およびＷＲＷ４は、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、必要に応じて置換されたフェニル、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される３個までの置換基で独立して、かつ、必要に応じて置換されており；そして
ＷＲＷ５は、水素、−ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＯＲ’、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＳＯ２ＮＨＲ’またはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ’）から選択される。
【０１１９】
１つの実施形態において、本発明は、式ＶＡ−１の化合物を提供し、ここで：
ＷＲＷ２は、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、必要に応じて置換されたフェニルもしくはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択され得る３個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル環であり；
ＷＲＷ４は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり；そして
ＷＲＷ５は、ＯＨである。
【０１２０】
１つの実施形態において、ＷＲＷ２およびＷＲＷ４の各々は、独立して、ＣＦ３またはハロから選択される。１つの実施形態において、ＷＲＷ２およびＷＲＷ４の各々は、独立して、必要に応じて置換された水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキルから選択される。特定の実施形態において、ＷＲＷ２およびＷＲＷ４の各々は、独立して、必要に応じて置換されたｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、１，１−ジメチル−２−（エトキシカルボニル）−エチル、１，１−ジメチル−３−（ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）プロピルまたはｎ−ペンチルから選択される。
【０１２１】
１つの実施形態において、ＷＲＷ２およびＷＲＷ４の各々は、独立して、必要に応じて置換された３〜１２員の環状脂肪族から選択される。このような環状脂肪族の例示的な実施形態としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、［２．２．２．］ビシクロ−オクチル、［２．３．１．］ビシクロ−オクチルまたは［３．３．１］ビシクロ−ノニルが挙げられる。
【０１２２】
特定の実施形態において、ＷＲＷ２は水素であり、そして、ＷＲＷ４は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキルである。特定の実施形態において、ＷＲＷ４は、メチル、エ
チル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルから選択される。
【０１２３】
特定の実施形態において、ＷＲＷ４は水素であり、そして、ＷＲＷ２は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキルである。特定の実施形態において、ＷＲＷ２は、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルまたはｎ−ペンチルから選択される。
【０１２４】
特定の実施形態において、ＷＲＷ２およびＷＲＷ４の各々は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキルである。特定の実施形態において、ＷＲＷ２およびＷＲＷ４の各々は、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルまたはペンチルから選択される。
【０１２５】
１つの実施形態において、ＷＲＷ５は、水素、ＣＨＦ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’またはＳＯ２ＮＨＲ’から選択される。または、ＷＲＷ５は、−ＯＲ’（例えば、ＯＨ）である。
【０１２６】
特定の実施形態において、ＷＲＷ５は、水素、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはＳＯ２ＮＨ２から選択される。別の実施形態において、ＷＲＷ５は、−ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＥｔ、ＣＮ、ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）、−Ｏ−（エトキシエチル）、−Ｏ−（ヒドロキシエチル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅまたは−ＳＯ２ＮＨ２から選択される。
【０１２７】
１つの実施形態において、式ＶＡ−１の化合物は、以下の特徴のうちの１つ、好ましくは、より多く、あるいは、より好ましくは全てを有する：
ｉ）ＷＲＷ２は、水素であり；
ｉｉ）ＷＲＷ４は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたは単環式脂肪族または二環式脂肪族であり；そして
ｉｉｉ）ＷＲＷ５は、水素、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはＳＯ２ＮＨ２から選択される。
【０１２８】
１つの実施形態において、式ＶＡ−１の化合物は、以下の特徴：
ｉ）ＷＲＷ２が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはハロから選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されたフェニルであること；
ｉｉ）ＷＲＷ４が、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ６〜Ｃ１０環状脂肪族であること；および
ｉｉｉ）ＷＲＷ５が、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であること、
のうちの１つ、好ましくはより多く、またはより好ましくは全てを有する。
【０１２９】
１つの実施形態において、Ｘ−ＲＸは、キノリニル環の６位にある。特定の実施形態において、Ｘ−ＲＸは、一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル
）またはハロである。
【０１３０】
１つの実施形態において、Ｘ−ＲＸは、キノリニル環の５位にある。特定の実施形態において、Ｘ−Ｒは、一緒になって、−ＯＨである。
【０１３１】
別の実施形態において、本発明は、ＷＲＷ４およびＷＲＷ５が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む、５〜７員環を形成し、上記環は、３個までのＷＲＷ置換基で必要に応じて置換されている、式ＶＡ−１の化合物を提供する。
【０１３２】
特定の実施形態において、ＷＲＷ４およびＷＲＷ５は、一緒になって、０個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された５〜７員の飽和、不飽和もしくは芳香族の環を形成する。他の実施形態において、ＷＲＷ４およびＷＲＷ５は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された５〜７員環を形成する。特定の他の実施形態において、ＷＲＷ４およびＷＲＷ５は、一緒になって、１個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された飽和しているか、不飽和であるか、もしくは芳香族の、５〜７員環を形成する。特定の他の実施形態において、ＷＲＷ４およびＷＲＷ５は、一緒になって、１個の酸素ヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された５〜７員環を形成する。
【０１３３】
別の実施形態において、本発明は、式Ｖ−Ａ−２：
【０１３４】
【化４３】
2014156468.tif 000056
の化合物を提供し、ここで：
Ｙは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり；
ｍは、０〜４であり；そして
Ｘ、ＲＸ、Ｗ、およびＲＷは、上で定義されたとおりである。
【０１３５】
１つの実施形態において、式ＶＡ−２の化合物は、ｙ個の出現例のＸ−ＲＸを有し、ここでｙは、０〜４である。１つの実施形態において、ｙは０である。または、ｙは１である。または、ｙは２である。
【０１３６】
１つの実施形態において、Ｙは、Ｃ（Ｏ）である。別の実施形態において、Ｙは、Ｃ（Ｏ）Ｏである。または、Ｙは、Ｓ（Ｏ）２である。または、Ｙは、ＣＨ２である。
【０１３７】
１つの実施形態において、ｍは、１または２である。または、ｍは１である。または、ｍは０である。
【０１３８】
１つの実施形態において、Wは結合である。
【０１３９】
別の実施形態において、ＲＷは、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ハロ、ＣＦ３、あるいはＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ３で必要に応じて置換されたフェニルであり、こ
こで、上記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置き換えられる。別の実施形態において、上記Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。ＷＲＷの例示的な実施形態としては、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、または２−エトキシフェニルが挙げられる。
【０１４０】
別の実施形態において、Ｙ−ＲＷにおけるＲＷは、Ｎ（Ｒ”）２で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族であり、ここでＲ”は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、または２つのＲ”は、一緒になって、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ’から選択される２つまでのさらなるヘテロ原子を有する、５〜７員の複素環式環を形成する。例示的なこのような複素環式環としては、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルが挙げられる。
【０１４１】
別の実施形態において、本発明は、式Ｖ−Ａ−３：
【０１４２】
【化４４】
2014156468.tif 000057
の化合物を提供し、ここで：
Ｑは、Ｗであり；
ＲＱは、ＲＷであり；
ｍは、０〜４であり；
ｎは、０〜４であり；そして
Ｘ、ＲＸ、Ｗ、およびＲＷは、上で定義されたとおりである。
【０１４３】
１つの実施形態において、式ＶＡ−３の化合物は、ｙ個の出現例のＸ−ＲＸを有し、ここで、ｙは０〜４である。１つの実施形態において、ｙは０である。または、ｙは１である。または、ｙは２である。
【０１４４】
１つの実施形態において、ｎは０〜２である。
【０１４５】
別の実施形態において、ｍは０〜２である。１つの実施形態において、ｍは０である。１つの実施形態において、ｍは１である。または、ｍは２である。
【０１４６】
１つの実施形態において、ＱＲＱは、一緒になって、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｏ−フェニル、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）２であり、上記脂肪族およびフェニルは、３個までの置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、ＯＨ、またはＣＦ３から選択され、上記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’
−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置き換えられる。別の実施形態において、上記Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１４７】
例示的なＱＲＱとしては、メチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ヒドロキシメチル、ＣＦ３、ＮＭｅ２、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、フルオロ、クロロ、ＯＥｔ、ＯＭｅ、ＳＭｅ、ＯＣＦ３、ＯＰｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｉＰｒ、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、またはＳ（Ｏ）２Ｍｅが挙げられる。
【０１４８】
別の実施形態において、本発明は、式Ｖ−Ａ−４：
【０１４９】
【化４５】
2014156468.tif 000058
の化合物を提供し、ここで、Ｘ、ＲＸ、およびＲＷは、上で定義されたとおりである。
【０１５０】
１つの実施形態において、式ＶＡ−４の化合物は、ｙ個の出現例のＸ−ＲＸを有し、ここでｙは、０〜４である。１つの実施形態において、ｙは０である。または、ｙは１である。または、ｙは２である。
【０１５１】
１つの実施形態において、ＲＷは、Ｃ１〜Ｃ１２脂肪族、Ｃ５〜Ｃ１０環状脂肪族、またはＣ５〜Ｃ７複素環式環であり、上記脂肪族、環状脂肪族、または複素環式環は、３個までの置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＨ、またはＣＦ３から選択され、上記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置き換えられる。別の実施形態において、上記Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１５２】
例示的なＲＷとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ビニル、シアノメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシブチル、シクロヘキシル、アダマンチル、または−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｔが挙げられ、Ｔは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル，メトキシエチル、またはテトラヒドロフラニルメチルである。
【０１５３】
別の実施形態において、本発明は、式Ｖ−Ａ−５：
【０１５４】
【化４６】
2014156468.tif 000059
の化合物を提供し、ここで：
ｍは０〜４であり；そしてＸ、ＲＸ、Ｗ、ＲＷ、およびＲ’は、上で定義されたとおりである。
【０１５５】
１つの実施形態において、式ＶＡ−５の化合物は、ｙ個の出現例のＸ−ＲＸを有し、ここでｙは、０〜４である。１つの実施形態において、ｙは０である。または、ｙは１である。または、ｙは２である。
【０１５６】
１つの実施形態において、ｍは０〜２である。または、ｍは１である。または、ｍは２である。
【０１５７】
別の実施形態において、両方のＲ’が、水素であるか、または一方のＲ’が水素であり、そして他方のＲ’がＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル）である。または、両方のＲ’が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル）である。
【０１５８】
別の実施形態において、ｍは、１または２であり、そして、ＲＷは、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、またはフェニルであり、上記脂肪族およびフェニルは、３個までの置換基で必要に応じて置換され、この置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、ＯＨ、またはＣＦ３から選択され、上記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置き換えられる。別の実施形態において、上記Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１５９】
ＲＷの例示的な実施形態としては、クロロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、または２−エトキシフェニルが挙げられる。
【０１６０】
別の実施形態において、本発明は、式Ｖ−Ａ−６：
【０１６１】
【化４７】
2014156468.tif 000060
の化合物を提供し、ここで：
環Ｂは、−Ｑ−ＲＱのｎ個までの出現例で必要に応じて置換された、５〜７員の、単環式もしくは二環式の、複素環式環もしくはヘテロアリール環であり、ここでｎは、０〜４であり、そしてＱおよびＲＱは、上で定義されたとおりであり；そして
Ｑ、ＲＱ、Ｘ、ＲＸ、Ｗ、およびＲＷは、上で定義されたとおりである。
【０１６２】
１つの実施形態において、式ＶＡ−６の化合物は、ｙ個の出現例のＸ−Ｒを有し、ここでｙは、０〜４である。１つの実施形態において、ｙは０である。または、ｙは１である。または、ｙは２である。
【０１６３】
１つの実施形態において、ｍは０〜２である。または、ｍは０である。または、ｍは１である。
【０１６４】
１つの実施形態において、ｎは、０〜２である。または、は０である。または、ｎは１である。
【０１６５】
別の実施形態において、環Ｂは、−Ｑ−ＲＱのｎ個までの出現例で必要に応じて置換された、O、SもしくはNから選択される２個までのヘテロ原子を有する、５〜７員の単環式
の複素環式環である。例示的な複素環式環としては、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、または４−メチル−ピペリジン−１−イルが挙げられる。
【０１６６】
別の実施形態において、環Ｂは、−Ｑ−ＲＱのｎ個までの出現例で必要に応じて置換された、O、SもしくはNから選択される２個までのヘテロ原子を有する、５〜６員の単環式
のヘテロアリール環である。例示的なこのような環としては、ベンズイミダゾール２−イル、５−メチル−フラン−２−イル、２，５−ジメチル−ピロール−１−イル、ピリジン−４−イル、インドール−５−イル、インドール−２−イル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、２−アシル−チエン−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、４−メチル−チエン−２−イル、５−シアノ−チエン−２−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルが挙げられる。
【０１６７】
別の実施形態において、本発明は、式Ｖ−Ｂ−１：
【０１６８】
【化４８】
2014156468.tif 000061
の化合物を提供し、ここで：
Ｑ１およびＱ３のうちの一方は、Ｎ（ＷＲＷ）であり、そしてＱ１およびＱ３の他方は、Ｏ、ＳもしくはＮ（ＷＲＷ）から選択され；
Ｑ２は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＦ２、またはＣＦ２−ＣＦ２であり；
ｍは、０〜３であり；そして
Ｘ、Ｗ、ＲＸ、およびＲＷは、上で定義されたとおりである。
【０１６９】
１つの実施形態において、式Ｖ−Ｂ−１の化合物は、ｙ個の出現例のＸ−ＲＸを有し、ここで、ｙは０〜４である。１つの実施形態において、ｙは０である。または、ｙは１である。または、ｙは２である。
【０１７０】
１つの実施形態において、Ｑ３は、Ｎ（ＷＲＷ）である；例示的なＷＲＷとしては、水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、またはＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６脂肪族が挙げられる。
【０１７１】
別の実施形態において、Ｑ３は、Ｎ（ＷＲＷ）であり、Ｑ２は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２であり、そしてＱ１は、Ｏである。
【０１７２】
別の実施形態において、本発明は、式Ｖ−Ｂ−２：
【０１７３】
【化４９】
2014156468.tif 000062
の化合物を提供し、ここで：
ＲＷ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６脂肪族であり；
ＲＷ３の各々は、水素またはＣ１〜Ｃ６脂肪族であるか；または
両方のＲＷ３は、一緒になって、Ｏ、ＳもしくはＮＲ’から選択される２個までのヘテロ原子を有する、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアルキルまたは複素環式環を形成し、上記環は、２個までのＷＲＷ置換基で必要に応じて置換され；
ｍは０〜４であり；そして
Ｘ、ＲＸ、Ｗ、およびＲＷは、上で定義されたとおりである。
【０１７４】
１つの実施形態において、式Ｖ−Ｂ−２の化合物は、ｙ個の出現例のＸ−ＲＸを有し、ここで、ｙは０〜４である。１つの実施形態において、ｙは０である。または、ｙは１である。または、ｙは２である。
【０１７５】
１つの実施形態において、ＷＲＷ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、またはＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６脂肪族である。
【０１７６】
別の実施形態において、各ＲＷ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。または、両方のＲＷ３は、一緒になって、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される２個までのヘテロ原子を有する、Ｃ３〜Ｃ６の環状脂肪族環または５〜７員の複素環式環を形成し、ここで上記環状脂肪族環もしくは複素環式環は、ＷＲＷ１から選択される３個までの置換基で必要に応じて置換される。例示的なこのような環としては、シクロプロピル、シクロペンチル、必要に応じて置換されたピペリジニルなどが挙げられる。
【０１７７】
別の実施形態において、本発明は、式Ｖ−Ｂ−３：
【０１７８】
【化５０】
2014156468.tif 000063
の化合物を提供し、ここで：
Ｑ４は、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、またはＳ（Ｏ）２であり；
ＲＷ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６脂肪族であり；
ｍは０〜４であり；そして
Ｘ、Ｗ、ＲＷ、およびＲＸは、上で定義されたとおりである。
【０１７９】
１つの実施形態において、式Ｖ−Ｂ−３の化合物は、ｙ個の出現例のＸ−ＲＸを有し、ここで、ｙは０〜４である。１つの実施形態において、ｙは、０である。
【０１８０】
１つの実施形態において、Ｑ４は、Ｃ（Ｏ）である。またはＱ４は、Ｃ（Ｏ）Ｏである。別の実施形態において、ＲＷ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。例示的なＲＷ１としては、メチル、エチル、またはｔ−ブチルが挙げられる。
【０１８１】
別の実施形態において、本発明は、式Ｖ−Ｂ−４：
【０１８２】
【化５１】
2014156468.tif 000064
の化合物を提供し、ここで：
ｍは０〜４であり；そして
Ｘ、ＲＸ、Ｗ、およびＲＷは、上で定義されたとおりである。
【０１８３】
１つの実施形態において、式Ｖ−Ｂ−４の化合物は、ｙ個の出現例のＸ−ＲＸを有し、ここで、ｙは０〜４である。１つの実施形態において、ｙは０である。または、ｙは１である。または、ｙは２である。
【０１８４】
１つの実施形態において、ｍは０〜２である。または、ｍは０である。または、ｍは１である。
【０１８５】
別の実施形態において、上記環状脂肪族環は、５員環である。または、上記環は、６員環である。
【０１８６】
別の実施形態において、本発明は、式Ｖ−Ｂ−５：
【０１８７】
【化５２】
2014156468.tif 000065
の化合物を提供し、ここで：
環Ａ２は、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリール環であり、ここで、環Ａ２と、環Ａ２に縮合しているフェニルとは、４個までの置換基を有し、この置換基は、ＷＲＷから独立して選択され；
ｍは０〜４であり；そして
Ｘ、Ｗ、ＲＷおよびＲＸは、上で定義されたとおりである。
【０１８８】
１つの実施形態において、式Ｖ−Ｂ−５の化合物は、ｙ個の出現例のＸ−ＲＸを有し、ここで、ｙは０〜４である。１つの実施形態において、ｙは０である。または、ｙは１である。または、ｙは２である。
【０１８９】
１つの実施形態において、環Ａ２は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、またはトリアゾリルから選択される、必要に応じて置換された５員環である。
【０１９０】
１つの実施形態において、環Ａ２は、ピロリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリルから選択される、必要に応じて置換された５員環である。例示的なこのような環としては：
【０１９１】
【化５３】
2014156468.tif 000066
が挙げられ、上記環は、上記のように、必要に応じて置換される。
【０１９２】
別の実施形態において、環Ａ２は、必要に応じて置換された６員環である。例示的なこのような環としては、ピリジル、ピラジニル、またはトリアジニルが挙げられる。別の実施形態において、上記環は、必要に応じて、ピリジルである。
【０１９３】
１つの実施形態において、環Ａ２は、フェニルである。
【０１９４】
別の実施形態において、環Ａ２は、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、またはチアジアゾリルである。
【０１９５】
式Ｖ−Ｂ−５における例示的なＷとしては、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯまたはＣ１〜Ｃ６アルキレンが挙げられる。
【０１９６】
式Ｖ−Ｂ−５における例示的なＲＷとしては、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ３〜Ｃ６環状脂肪族、アリール、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される２個までのヘテロ原子を有する５〜７員の複素環式環が挙げられ、上記脂肪族、フェニル、および複素環式は、３個までの置換基で独立して必要に応じて置換され、この置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、ＯＨ、またはＣＦ３から選択され、上記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置き換えられる。別の実施形態において、上記Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１９７】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｖ−Ｂ−５−ａ：
【０１９８】
【化５４】
2014156468.tif 000067
の化合物を提供し、ここで：
Ｇ４は、水素、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはフェニルであり、ここで、Ｇ４は、４個までのＷＲＷ置換基で必要に応じて置換され；上記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置き換えられ；
Ｇ５は、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族であり；上記インドール環系は、ＷＲＷから選択される３個までの置換基でさらに必要に応じて置換されている。
【０１９９】
１つの実施形態において、式Ｖ−Ｂ−５−ａの化合物は、ｙ個の出現例のＸ−ＲＸを有し、ここで、ｙは０〜４である。１つの実施形態において、ｙは、Ｏである。または、ｙは１である。または、ｙは２である。
【０２００】
１つの実施形態において、Ｇ４は、水素である。または、Ｇ５は、水素である。
【０２０１】
別の実施形態において、Ｇ４は、水素であり、そしてＧ５は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であり、上記脂肪族は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ３で必要に応じて置換され、そして上記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置き換え
られる。別の実施形態において、上記Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２０２】
別の実施形態において、Ｇ４は、水素であり、そしてＧ５は、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シアノメチル、メトキシエチル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、またはシクロペンチルである。
【０２０３】
別の実施形態において、Ｇ５は、水素であり、そしてＧ４は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはフェニルであり、上記脂肪族またはフェニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ３で必要に応じて置換され、上記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置き換えられる。別の実施形態において、上記Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２０４】
別の実施形態において、Ｇ５は、水素であり、そしてＧ４は、ハロ、ＣＦ３、エトキシカルボニル、ｔ−ブチル、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、（４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−ＮＭｅ２）−フェニル、２−メトキシ−４−クロロ−フェニル，ピリジン−３−イル、４−イソプロピルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル、エチル、ｔ−ブチル、またはピペリジン−１−イルカルボニルである。
【０２０５】
別の実施形態において、Ｇ４およびＧ５は、両方水素であり、そして上記インドール環の窒素環原子は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、またはベンジルで置換されており、上記脂肪族またはベンジルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ３で必要に応じて置換され、上記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置き換えられる。別の実施形態において、上記Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２０６】
別の実施形態において、Ｇ４およびＧ５は、両方水素であり、そして上記インドール環の窒素環原子は、アシル，ベンジル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＭｅ、またはエトキシカルボニルで置換される。
【０２０７】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ’：
【０２０８】
【化５５】
2014156468.tif 000068
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＡｒ１は、式Ｉ’の化合物
について上で定義したとおりである。
【０２０９】
１つの実施形態において、式Ｉ’の化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＡｒ１の各々は、独立して、式Ｉの化合物の実施形態にいずれかについて上に定義されたとおりである。
【０２１０】
本発明の代表的な化合物は、以下の表１に示される。
【０２１１】
（表１）
【０２１２】
【化５６】
2014156468.tif 000069
【０２１３】
【化５７】
2014156468.tif 000070
【０２１４】
【化５８】
2014156468.tif 000071
【０２１５】
【化５９】
2014156468.tif 000072
【０２１６】
【化６０】
2014156468.tif 000073
【０２１７】
【化６１】
2014156468.tif 000074
【０２１８】
【化６２】
2014156468.tif 000075
【０２１９】
【化６３】
2014156468.tif 000076
【０２２０】
【化６４】
2014156468.tif 000077
【０２２１】
【化６５】
2014156468.tif 000078
【０２２２】
【化６６】
2014156468.tif 000079
【０２２３】
【化６７】
2014156468.tif 000080
【０２２４】
【化６８】
2014156468.tif 000081
【０２２５】
【化６９】
2014156468.tif 000082
【０２２６】
【化７０】
2014156468.tif 000083
【０２２７】
【化７１】
2014156468.tif 000084
【０２２８】
【化７２】
2014156468.tif 000085
【０２２９】
【化７３】
2014156468.tif 000086
【０２３０】
【化７４】
2014156468.tif 000087
【０２３１】
【化７５】
2014156468.tif 000088
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物の合成において中間体として有用な化合物を提供する。１つの実施形態において、このような化合物は、式Ａ−Ｉ：
【０２３２】
【化７６】
2014156468.tif 000089
またはその塩を有し；ここで、
Ｇ１は、水素、Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｒ’、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）３、Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）３、またはＢ（ＯＲ’）２であり；
Ｇ２は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、イソプロピルまたはフェニルであって、ここで、上記イソプロピルまたはフェニルは、ＷＲＷから選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されており、ここで、ＷおよびＲＷは、式Ｉおよびその実施形態について上で定義されたとおりであり；
Ｇ３は、イソプロピルまたはＣ３〜Ｃ１０環状脂肪族環であり、ここで、上記Ｇ３は、ＷＲＷから選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されており、ここて、ＷおよびＲＷは、式Ｉおよびその実施形態について上で定義されたとおりである；
ただし、Ｇ１がメトキシであり、Ｇ３がｔｅｒｔ−ブチルである場合、Ｇ２は、２−アミノ−４−メトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルではない。
【０２３３】
１つの実施形態において、本発明は、式Ａ−Ｉの化合物を提供するが、ただし、Ｇ２およびＧ３が各々ｔ−ブチルである場合、Ｇ１は水素ではない。
【０２３４】
別の実施形態において：
Ｇ１は、水素であり；
Ｇ２は、ハロまたはイソプロピルであり、ここで、上記イソプロピルは、Ｒ’から選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されており；そして
Ｇ３は、イソプロピルまたはＣ３〜Ｃ１０環状脂肪族環であり、ここで、上記Ｇ３は、Ｒ’から選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されている。
【０２３５】
別の実施形態において：
Ｇ１は、水素であり；
Ｇ２は、ハロであり、好ましくはフルオロであり；そして
Ｇ３は、Ｃ３〜Ｃ１０環状脂肪族環であり、ここで、上記Ｇ３は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルから選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されている。
【０２３６】
別の実施形態において：
Ｇ１は、水素であり；
Ｇ２は、ＣＮ、ハロ、またはＣＦ３であり；そして
Ｇ３は、イソプロピルまたはＣ３〜Ｃ１０環状脂肪族環であり、ここで、上記Ｇ３は、Ｒ’から選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されている。
【０２３７】
別の実施形態において：
Ｇ１は、水素であり；
Ｇ２は、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ハロ、またはＣＮであり；そして
Ｇ３は、イソプロピルまたはＣ３〜Ｃ１０環状脂肪族環から選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されたフェニルであり、ここで、上記Ｇ３は、Ｒ’から選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されている。
【０２３８】
例示的なＧ３としては、必要に応じて置換されたシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはアダマンチルが挙げられる。または、Ｇ３は、Ｃ３〜Ｃ８の分枝した脂肪族鎖である。例示的なＧ３としては、イソプロピル、ｔ−ブチル、３，３−ジエチル−プロプ−３−イル、または３，３−ジエチル−２，２−ジメチル−プロプ−３−イルが挙げられる。
【０２３９】
別の実施形態において：
Ｇ１は、水素であり；
Ｇ２は、ｔ−ブチルであり；そして
Ｇ３は、ｔ−ブチルである。
【０２４０】
別の実施形態において、本発明は、式Ａ−ＩＩ：
【０２４１】
【化７７】
2014156468.tif 000090
の化合物またはその塩を提供し、ここで：
Ｇ４は、水素、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族、アラルキル、または４個までのＷＲＷ置換基で必要に応じて置換された
フェニル環であり；
Ｇ５は、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族であり；
ただし、Ｇ４およびＧ５の両方は、同時に水素ではなく；
ここで、上記インドール環系は、さらに、ＷＲＷから選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されている。
【０２４２】
１つの実施形態において、Ｇ４は、水素である。または、Ｇ５は、水素である。
【０２４３】
別の実施形態において、Ｇ４は水素であり、そして、Ｇ５は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であり、ここで、上記脂肪族は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ３で必要に応じて置換されており、そしてここで、上記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置き換えられる。別の実施形態において、上記Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２４４】
別の実施形態において、Ｇ４は水素であり、そして、Ｇ５は、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シアノメチル、メトキシエチル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔ、またはシクロペンチルである。
【０２４５】
別の実施形態において、Ｇ５は、水素であり、そしてＧ４は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはフェニルであり、上記脂肪族またはフェニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ３で必要に応じて置換され、上記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置き換えられる。別の実施形態において、上記Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２４６】
別の実施形態において、Ｇ５は、水素であり、そしてＧ４は、ハロ、エトキシカルボニル、ｔ−ブチル、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−ＮＭｅ２、２−メトキシ−４−クロロ−フェニル，ピリジン−３−イル、４−イソプロピルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル、エチル、ｔ−ブチル、またはピペリジン−１−イルカルボニルである。
【０２４７】
式Ａ−ＩＩの関連する実施形態において、上記インドール環の窒素環原子は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）またはベンジルで置換され、ここで、上記脂肪族またはベンジルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ３-で必要に応じ
て置換され、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置き換えられる。別の実施形態において、上記Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２４８】
別の実施形態において、上記インドール環の窒素環原子は、アシル、ベンジル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＭｅ、またはエトキシカルボニルで置換される。
【０２４９】
（４．一般合成スキーム）
本発明の化合物は、当該分野において公知である方法によって、容易に調製される。本発明の化合物の調製のための例示的な方法が、以下に説明される。
【０２５０】
以下のスキームは、本発明の化合物の酸前駆体の合成を説明する。
【０２５１】
酸前駆体Ｐ−ＩＶ−Ａ、Ｐ−ＩＶ−ＢまたはＰ−ＩＶ−Ｃの合成：
【０２５２】
【化７８】
2014156468.tif 000091
酸前駆体Ｐ−ＩＶ−Ａ、Ｐ−ＩＶ−ＢまたはＰ−ＩＶ−Ｃの合成：
【０２５３】
【化７９】
2014156468.tif 000092
酸前駆体Ｐ−ＩＶ−Ａ、Ｐ−ＩＶ−ＢまたはＰ−ＩＶ−Ｃの合成
【０２５４】
【化８０】
2014156468.tif 000093
アミン前駆体Ｐ−ＩＩＩ−Ａの合成：
【０２５５】
【化８１】
2014156468.tif 000094
アミン前駆体Ｐ−ＩＶ−Ａの合成：
【０２５６】
【化８２】
2014156468.tif 000095
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ａ−Ｉの合成：
【０２５７】
【化８３】
2014156468.tif 000096
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ａ−Ｉの合成：
【０２５８】
【化８４−１】
2014156468.tif 000097
【０２５９】
【化８４−２】
2014156468.tif 000098
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ａ−Ｉの合成：
【０２６０】
【化８５】
2014156468.tif 000099
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ａ−Ｉの合成：
【０２６１】
【化８６】
2014156468.tif 000100
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ａ−ＩまたはＰ−Ｖ−Ａ−２の合成：
【０２６２】
【化８７】
2014156468.tif 000101
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ａ−ＩまたはＰ−Ｖ−Ａ−２の合成：
【０２６３】
【化８８】
2014156468.tif 000102
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ａ−Ｉの合成：
【０２６４】
【化８９】
2014156468.tif 000103
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ａ−３の合成：
【０２６５】
【化９０】
2014156468.tif 000104
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ｂ−Ｉの合成：
【０２６６】
【化９１】
2014156468.tif 000105
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ｂ−Ｉの合成：
【０２６７】
【化９２】
2014156468.tif 000106
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ｂ−Ｉの合成：
【０２６８】
【化９３】
2014156468.tif 000107
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ｂ−２の合成：
【０２６９】
【化９４】
2014156468.tif 000108
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ｂ−３の合成：
【０２７０】
【化９５】
2014156468.tif 000109
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ｂ−５の合成：
【０２７１】
【化９６】
2014156468.tif 000110
ａ）Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである場合：ＲＸ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦまたはＣＨ３ＣＮ；Ｘ＝ＯＨである場合：ＲＸ、ＴＦＦＨ、ＤＩＥＡ、ＴＨＦ  ｂ）Ｈ２、Ｐｄ−Ｃ、ＥｔＯＨまたはＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨまたはＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、ＤＩＥＡ、ＥｔＯＨ。
【０２７２】
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ｂ−５の合成：
【０２７３】
【化９７】
2014156468.tif 000111
アミン前駆体Ｖ−Ｂ−５の合成：
【０２７４】
【化９８】
2014156468.tif 000112
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ｂ−５の合成：
【０２７５】
【化９９】
2014156468.tif 000113
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ｂ−５の合成：
【０２７６】
【化１００】
2014156468.tif 000114
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ｂ−５の合成：
【０２７７】
【化１０１】
2014156468.tif 000115
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ｂ−５の合成：
【０２７８】
【化１０２】
2014156468.tif 000116
【化１０２Ａ】
2014156468.tif 000117
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ｂ−５の合成：
【０２７９】
【化１０３】
2014156468.tif 000118
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ａ−３およびＰ−Ｖ−Ａ−６の合成：
【０２８０】
【化１０４】
2014156468.tif 000119
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ａ−４の合成：
【０２８１】
【化１０５】
2014156468.tif 000120
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ａ−４の合成：
【０２８２】
【化１０６】
2014156468.tif 000121
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ｂ−４の合成：
【０２８３】
【化１０７】
2014156468.tif 000122
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ｂ−４の合成：
【０２８４】
【化１０８】
2014156468.tif 000123
式Ｉの化合物の合成：
【０２８５】
【化１０９】
2014156468.tif 000124
ａ）Ａｒ１Ｒ７ＮＨ、カップリング剤、塩基、溶媒。使用される条件の例：ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ；ＢＯＰ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ＨＢＴＵ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；ＰＦＰＴＦＡ、ピリジン。
【０２８６】
式Ｉ’の化合物の合成：
【０２８７】
【化１１０】
2014156468.tif 000125
式Ｖ−Ｂ−５の化合物の合成：
【０２８８】
【化１１１】
2014156468.tif 000126
式Ｖ−Ｂ−５の化合物の合成：
【０２８９】
【化１１２】
2014156468.tif 000127
式Ｖ−Ａ−２の化合物およびＶ−Ａ−５の化合物の合成：
【０２９０】
【化１１３】
2014156468.tif 000128
式Ｖ−Ｂ−２の化合物の合成：
【０２９１】
【化１１４】
2014156468.tif 000129
ａ）ＰＧ＝ＢＯＣである場合：ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ＰＧ＝Ａｃである場合：ＮａＯＨまたはＨＣｌ、ＥｔＯＨまたはＴＨＦ。
【０２９２】
式Ｖ−Ａ−２の化合物の合成：
【０２９３】
【化１１５】
2014156468.tif 000130
ａ）ＰＧ＝ＢＯＣである場合：ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２。
【０２９４】
【化１１６】
2014156468.tif 000131
ａ）ＰＧ＝ＢＯＣである場合：ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｂ）ＲＯＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ。
【０２９５】
（式Ｖ−Ａ−４の化合物の合成）
【０２９６】
【化１１７】
2014156468.tif 000132
ａ）ＰＧ＝ＢＯＣである場合：ＴＦＡ，ＣＨ２Ｃｌ２；ｂ）ＲＷ＝ＣＯ２Ｒである場合；ＲＯＣＯＣｌ、ＤＩＥＡ、ＭｅＯＨ。
【０２９７】
上記スキームにおいて、使用されるラジカルＲは、置換基である。例えば、ＲＷは、本明細書中上記で定義されるとおりである。当業者は、本発明の種々の置換基のために適切な合成経路が、使用される反応条件および工程が意図された置換基を修飾しないような合成経路であることを、容易に理解する。
【０２９８】
（５．使用、処方物および投与）
（薬学的に受容可能な組成物）
上で議論されるように、本発明は、ＡＢＣトランスポーターのモジュレーターとして有用である化合物を提供し、従って、以下のような疾患、障害または状態を治療するのに有用である：嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性血色素症、凝血−線維素溶解欠損症（例えば、プロテインＣ欠乏）、Ｉ型遺伝性血管性浮腫、脂質プロセシング欠乏（例えば、家族性高コレステロール血症）、Ｉ型乳糜血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症（例えば、Ｉ−細胞病／偽−ハーラー症候群、ムコ多糖症）、サンドホフ病／テイ・サックス病、ＩＩ型クリグラー・ナジャー症候群、多腺性内分泌障害／高インスリン血症（Ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｅｍｉａ）、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ（Ｍｙｌｅｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）欠乏、一次副甲状腺機能低下症、黒色腫、Ｉ型グリカノシス（ｇｌｙｃａｎｏｓｉｓ）ＣＤＧ、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシール（Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ）ＤＩ、ニューロジェニック（Ｎｅｐｒｏｇｅｎｉｃ）ＤＩ、シャルコー・マリー・ツース病、パーリザエウス・メルツバッヒャー（Ｐｅｒｌｉｚａｅｕｓ−Ｍｅｒｚｂａｃｈｅｒ）病、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病）、様々なポリグルタミン神経障害（例えば、ハンチントン病、Ｉ型脊髄小脳運動失調症、脊髄および延髄の筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体変性および筋緊張性ジストロフィー）だけでなく、海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオン蛋白プロセシングの欠損が原因））、ファブリ病およびスタウスラー・シェインカー（Ｓｔｒａｕｓｓｌｅｒ−Ｓｃｈｅｉｎｋｅｒ）症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾性眼症候群またはシェーグレン症候群。
【０２９９】
従って、本発明の別の局面において、薬学的に受容可能な組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書中に記載されるとおりの化合物のいずれかを含み、そして必要に応じ
て、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む。特定の実施形態において、これらの組成物は、１つ以上のさらなる治療剤を必要に応じてさらに含む。
【０３００】
本発明の特定の化合物は、処置のために遊離形態で存在するか、あるいは適切な場合には、その薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグとして存在し得ることが理解される。本発明に従って、薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグとしては、薬学的に受容可能な塩、エステル、このようなエステルの塩、あるいは必要とする患者への投与の際に直接的かもしくは間接的に、本明細書中で他のように記載されるとおりの化合物、またはその代謝物、もしくは残留物を提供可能である、任意の他の付加物または誘導体が挙げられるがこれらに限定されない。
【０３０１】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、信頼できる医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適切であり、そして妥当な利益／危険性の比で釣り合っている塩をいう。「薬学的に受容可能な塩」は、本発明の化合物の任意の非毒性の塩またはエステルの塩であって、レシピエントへの投与の際に、本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝物もしくは残留物を、直接的かもしくは間接的のどちらかで提供可能である塩を意味する。
【０３０２】
薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において、薬学的に受容可能な塩を詳細に記載し、これは、本明細書中で参考として援用される。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸から誘導される塩および有機酸から誘導される塩ならびに無機塩基から誘導される塩および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な、非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸）、または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸）で形成されるアミノ基の塩であるか、あるいは当該分野で使用される他の方法（例えば、イオン交換）を使用することにより形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコネート、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプト酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基より誘導された塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。水溶性生成物もしくは油溶性生成物または水分散性生成物もしくは油分散性生成物が、このような四級化により得られ得る。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩としては、適切である場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、および対イオン（例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルホン酸低級アルキル、およびスルホン酸アリール）を使用して形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【０３０３】
上記のように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルをさらに含み、このキャリア、アジュバント、またはビヒクルは、本明細書中で使用される場合、所望される特定の投薬形態に適するような、任意および全ての溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散補助剤もしくは懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、濃化剤もしくは乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤などを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ，１９８０）により、薬学的に受容可能な組成物を処方するのに使用される種々のキャリア、およびその調製についての公知の技術が開示される。あらゆる従来のキャリア媒体が、本発明の化合物と非適合性である（例えば、任意の望ましくない生物学的効果を生じることによるか、あるいはそうでない場合は、上記薬学的に受容可能な組成物の任意の他の成分と有害な様式において相互作用することによる）の場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内にあると考慮される。薬学的に受容可能なキャリアとして作用し得る物質のいくつかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸）、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、羊毛脂、糖類（例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース）；デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、およびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、および酢酸セルロース）；粉末状トラガント；麦芽；ゼラチン；滑石；賦形剤（例えば、ココアバター、および坐剤蝋）；油（例えば、ピーナッツ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油；大豆油）；グリコール；（例えば、プロピレングリコール；ポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱性物質を含まない水；等張性生理食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、および他の非毒性の適合可能な滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）が挙げられるがこれらに限定されず、ならびに着色剤、離型剤、被覆剤、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤、防腐剤、および酸化防止剤もまた、処方者の判断に従って、組成物中に存在し得る。
【０３０４】
（化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用）
さらに別の局面において、本発明は、ＡＢＣトランスポーター（例えば、ＣＦＴＲ）活性が関係している状態、疾患または障害を治療する方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、ＡＢＣトランスポーターの欠乏が関係している状態、疾患または障害を治療する方法を提供し、該方法は、それを必要とする被験体（好ましくは、哺乳動物）に、式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０３０５】
特定の実施形態では、本発明は、以下を治療する方法を提供する：嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性血色素症、凝血−線維素溶解欠損症（例えば、プロテインＣ欠乏）、Ｉ型遺伝性血管性浮腫、脂質プロセシング欠乏（例えば、家族性高コレステロール血症）、Ｉ型乳糜血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症（例えば、Ｉ−細胞病／偽−ハーラー症候群、ムコ多糖症）、サンドホフ病／テイ・サックス病、ＩＩ型クリグラー・ナジャー症候群、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏、一次副甲状腺機能低下症、黒色腫、Ｉ型グリカノシスＣＤＧ、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシールＤＩ、ニューロジェニックＤＩ、シャルコー・
マリー・ツース病、パーリザエウス・メルツバッヒャー病、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病）、様々なポリグルタミン神経障害（例えば、ハンチントン病、Ｉ型脊髄小脳運動失調症、脊髄および延髄の筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体変性および筋緊張性ジストロフィー）だけでなく、海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオン蛋白プロセシングの欠損が原因））、ファブリ病、スタウスラー・シェインカー症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾性眼症候群またはシェーグレン症候群。該方法は、該哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物または上で示したそれらの好ましい実施形態を含有する組成物の有効量を投与する工程を包含する。
【０３０６】
別の好ましい実施形態によれば、本発明は、嚢胞性線維症を治療する方法を提供し、該方法は、該哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物または上で示したそれらの好ましい実施形態を含有する組成物の有効量を投与する工程を包含する。
【０３０７】
本発明によれば、この化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、以下のうちの１つ以上を治療するかその重症度を軽減するのに有効な量である：嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性血色素症、凝血−線維素溶解欠損症（例えば、プロテインＣ欠乏）、Ｉ型遺伝性血管性浮腫、脂質プロセシング欠乏（例えば、家族性高コレステロール血症）、Ｉ型乳糜血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症（例えば、Ｉ−細胞病／偽−ハーラー症候群、ムコ多糖症）、サンドホフ病／テイ・サックス病、ＩＩ型クリグラー・ナジャー症候群、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏、一次副甲状腺機能低下症、黒色腫、Ｉ型グリカノシスＣＤＧ、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシールＤＩ、ニューロジェニックＤＩ、シャルコー・マリー・ツース病、パーリザエウス・メルツバッヒャー病、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病）、様々なポリグルタミン神経障害（例えば、ハンチントン病、Ｉ型脊髄小脳運動失調症、脊髄および延髄の筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体変性および筋緊張性ジストロフィー）だけでなく、海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオン蛋白プロセシングの欠損が原因））、ファブリ病、スタウスラー・シェインカー症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾性眼症候群またはシェーグレン症候群。
【０３０８】
本発明の方法に従う化合物および組成物は、以下のうちの１つ以上を治療するかその重症度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る：嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性血色素症、凝血−線維素溶解欠損症（例えば、プロテインＣ欠乏）、Ｉ型遺伝性血管性浮腫、脂質プロセシング欠乏（例えば、家族性高コレステロール血症）、Ｉ型乳糜血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症（例えば、Ｉ−細胞病／偽−ハーラー症候群、ムコ多糖症）、サンドホフ病／テイ・サックス病、ＩＩ型クリグラー・ナジャー症候群、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏、一次副甲状腺機能低下症、黒色腫、Ｉ型グリカノシスＣＤＧ、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシールＤＩ、ニューロジェニックＤＩ、シャルコー・マリー・ツース病、パーリザエウス・メルツバッヒャー病、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病）、様々なポリグルタミン神経障害（例えば、ハンチントン病、Ｉ型脊髄小脳運動失調症、脊髄および延髄の筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体変性および筋緊張性ジストロフィーだけでなく、海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオン蛋白プロセシングの欠損が原因））、ファブリ病、スタウスラー・シェインカー症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾性眼症候群またはシェーグレン症候群。
【０３０９】
一つの実施形態において、本発明の化合物および組成物は、患者における嚢胞性線維症を治療するか、またはその重症度を軽減するのに有用である。
【０３１０】
特定の実施形態において、本発明の化合物および組成物は、患者における嚢胞性線維症を治療するか、またはその重症度を軽減するのに有用であり、この患者は、気道上皮および気道ではない上皮の先端膜において、残余のＣＦＴＲ活性を示す。上皮表面における残余のＣＦＴＲ活性の存在は、当該分野において公知の方法（例えば、標準的な電気生理学的技術、生化学的技術または組織化学的技術）を使用して、容易に検出され得る。このような方法は、インビボまたは生体外電気生理学的技術、汗または唾液のＣｌ−濃度の測定、あるいは細胞表面密度をモニタリングする生体外の生化学的技術または組織化学的技術を使用して、ＣＦＴＲ活性を同定する。このような方法を使用して、残余のＣＦＴＲ活性は、種々の異なる変異についてホモ接合性またはヘテロ接合性である患者（最も一般的な変異であるΔＦ５０８ＡＥＳＯＳについてホモ接合性またはヘテロ接合性である患者が挙げられる）において容易に検出され得る。
【０３１１】
別の実施形態において、本発明の化合物および組成物は、患者における嚢胞性線維症を治療するか、またはその重症度を軽減するのに有用であり、この患者は、薬理学的方法または遺伝子治療を使用して、誘導または増強された残余のＣＦＴＲ活性を有する。このような方法は、細胞表面に存在するＣＦＴＲの量を増大させ、それにより、患者において今まで存在しなかったＣＦＴＲ活性を誘導するか、または患者において存在するレベルの残余のＣＦＴＲ活性を増強する。
【０３１２】
一つの実施形態において、本発明の化合物および組成物は、患者における嚢胞性線維症を治療するか、またはその重症度を軽減するのに有用であり、この患者は、残余のＣＦＴＲ活性を示す特定の遺伝子型（例えば、クラスＩＩＩ変異（制御またはゲーティングの障害）、クラスＩＶ変異（コンダクタンスの変更）またはクラスＶ変異（合成の低下）（Ｌｅｅ  Ｒ．Ｃｈｏｏ−Ｋａｎｇ，Ｐａｍｅｌａ  Ｌ．，Ｚｅｉｔｌｉｎ、Ｔｙｐｅ  Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ  ａｎｄ  Ｖ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  Ｔａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  Ｄｅｆｅｃｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｙ；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ６：５２１〜５２９、２０００））を有する。残余のＣＦＴＲ活性を示す他の患者の遺伝子型としては、これらのクラスの１つについてホモ接合性である患者または任意の他のクラスの変異（クラスＩ変異、クラスＩＩ変異または分類されていない変異が挙げられる）とヘテロ接合性である患者が挙げられる。
【０３１３】
一つの実施形態において、本発明の化合物および組成物は、患者における嚢胞性線維症を治療するか、またはその重症度を軽減するのに有用であり、この患者は、特定の臨床上の表現型（例えば、代表的に上皮の先端膜における残余のＣＦＴＲ活性の量と関連する、中程度〜軽度の臨床上の表現型）を有する。このような表現型としては、膵臓の充足性（ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）を示す患者あるいは特発性膵炎および精管の先天性両側欠損（ｂｉｌａｔｅｒａｌ  ａｂｓｅｎｃｅ）または軽度の肺疾患を有すると診断される患者が挙げられる。
【０３１４】
必要な正確な量は、被験体の種、年齢および一般的な健康状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに依存して、被験体ごとに変わる。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし投薬を均一にするために、単位剤形で処方される。本明細書中で使用する「単位剤形」との表現は、治療する患者に適当な物理的に別個の単位の薬剤を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の全毎日用法は、確かな医学的判断の範囲内で、担当医により決定されることが理解される。任意の特定の患者または生物体のた
めの特定の有効用量レベルは、種々の要因に依存しており、これらには、治療する障害およびその障害の重症度；使用する特定の化合物の活性；使用する特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事；使用する特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度；治療の持続時間；使用する特定の化合物と併用または同時使用する薬剤；および医学分野で周知の類似の要因が挙げられる。本明細書中で使用する「患者」との用語は、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。
【０３１５】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、ヒトおよび他の動物に、治療する感染の重症度に依存して、経口的、直腸的、非経口的、槽内的、膣内的、腹腔内的、局所的（粉末、軟膏またはドロップにより）、舌下的、経口または鼻内スプレーとしてなどで、投与できる。ある実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日１回またはそれ以上で、１日あたり、被験体の体重１ｋｇあたり、約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約２５ｍｇで、経口的または非経口的に投与され得る。
【０３１６】
経口投与用の液状剤形には、薬学的に受容可能な乳濁液、微小乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。これらの活性化合物に加えて、これらの液状剤形は、当該技術分野で通例使用される不活性希釈剤（例えば、水および他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピレンアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油））、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤以外に、これらの経口組成物はまた、アジュバント（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、芳香剤および矯味矯臭剤）も含有できる。
【０３１７】
注射可能調製物（例えば、無菌注射可能水性または油性懸濁液）は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知技術に従って、処方され得る。この無菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液、懸濁液または乳濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、無菌の不揮発性油は、通常、溶媒または懸濁媒体として、使用される。この目的のために、任意の無刺激の不揮発性油が使用でき、これらには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる。それに加えて、注射可能物の調製では、脂肪酸（例えば、オレイン酸）が使用される。
【０３１８】
これらの注射可能処方物は、例えば、細菌保持フィルターで濾過することにより、または使用前に滅菌水または他の無菌注射可能媒体に溶解または分散できる無菌固形組成物の形状で滅菌剤を取り込むことにより、滅菌できる。
【０３１９】
本発明の化合物の効果を延ばすために、しばしば、皮下注射または筋肉内注射からのその化合物の吸収を遅くすることが望ましい。このことは、水溶性に乏しい結晶性物質または非晶質物質の液状懸濁液の使用により達成され得る。したがって、この化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、これは、結晶の大きさおよび結晶形状に依存し得る。あるいは、非経口投与した化合物形状の遅延吸収は、その化合物をオイルビヒクルに溶解または懸濁することにより達成される。注射可能デポー形状は、その化合物のマイクロカプセル化マトリックスを生物分解性重合体（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）で形成することにより作製される。化合物と重合体との比および使用する特定の重合体の性質に依存して、化合物放出速度が制御できる。他の生体分解性重合体の例には、（ポリ（オルトエステル））およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能処方物もまた、その
化合物をリポソームまたは微小乳濁液（これらは、体組織と適合性である）に取り込むことにより、調製される。
【０３２０】
直腸投与または膣内投与用の組成物には、好ましくは、坐剤があり、これらは、本発明の化合物を適当な非刺激性賦形剤またはキャリア（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤蝋（これらは、周囲温度で固形であるが、体温で液状となり、従って、直腸または膣腔で溶解して、活性化合物を放出する））と混合することにより、調製できる。
【０３２１】
経口投与用の固形剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および顆粒が挙げられる。このような剤形では、その活性化合物は、少なくとも１種の不活性で薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）および／またはａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア）、ｃ）湿潤剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム）、ｅ）溶解遅延剤（例えば、バラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、ｇ）加湿剤（例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土）、およびｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物）と混合される。カプセル、錠剤および丸薬の場合、その投薬形態はまた、緩衝剤を含有し得る。
【０３２２】
類似の種類の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質ゼラチンカプセルの充填剤として、使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固形剤形は、被覆および殻（例えば、腸溶性被覆および医薬処方技術で周知の他の被覆）と共に調製できる。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、腸管の一部にて、必要に応じて、遅延様式で、その活性成分のみを、またはその活性成分を優先的に、放出する組成であり得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質および蝋が挙げられる。類似の種類の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質ゼラチンカプセルの充填剤として、使用され得る。
【０３２３】
これらの活性化合物はまた、上で述べたような１種以上の賦形剤とのマイクロカプセル化形状であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固形剤形は、被覆および殻（例えば、腸溶性被覆および医薬処方技術で周知の他の被覆）と共に調製できる。このような固形剤形では、その活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混合され得る。このような剤形はまた、通常の実施と同様に、不活性希釈剤以外の追加物質（例えば、錠剤化滑沢剤および他の錠剤化助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロース））を含有し得る。カプセル、錠剤および丸薬の場合、それらの剤形はまた、緩衝剤を含有し得る。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、腸管の一部にて、必要に応じて、遅延様式で、その活性成分のみを、またはその活性成分を優先的に放出する組成であり得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質および蝋が挙げられる。
【０３２４】
本発明の化合物を局所投与または経皮投与する剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧剤、吸入剤またはパッチが挙げられる。その活性成分は、必要に応じて、無菌条件下にて、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要な
防腐剤または緩衝剤と混合される。眼科処方物、点耳液および点眼液もまた、本発明の範囲内であると見なされる。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を考慮しており、これらは、ある化合物を体内に制御して送達するという追加の利点がある。このような剤形は、その化合物を適当な媒体に溶解または分散することにより、調製される。この化合物が皮膚を横切る流動を高めるために、吸収向上剤もまた使用できる。その速度は、速度制御膜を提供することによるか、またはその化合物を重合体マトリックスまたはゲルに分散させることによることのいずれかにより、制御できる。
【０３２５】
一般的に上記のように、本発明の化合物は、ＡＢＣトランスポーターのモジュレーターとして有用である。それゆえ、いかなる特定の理論に束縛されるのも望ましくないが、この化合物および組成物は、ＡＢＣトランスポーターの機能亢進または不活性が、特定の疾患、状態または障害に関係する、疾患、状態または障害の重症度を処置または軽減するのに特に有用である。ＡＢＣトランスポーターの機能亢進または不活性が、特定の疾患、状態あるいは障害に関係する場合、この疾患、状態または障害はまた、「ＡＢＣトランスポーター媒介性疾患、状態、または障害」と呼ばれ得る。従って、別の局面において、本発明は、ＡＢＣトランスポーターの機能亢進または不活性が疾患状態に関係する疾患、状態または障害を治療するかその重症度を軽減するための方法を提供する。
【０３２６】
ＡＢＣトランスポーターのモジュレーターとして本発明において利用される化合物の活性は、当該技術分野および本明細書中の実施例において一般に記載される方法に従って、アッセイされ得る。
【０３２７】
本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物は、併用治療において使用され得、すなわち、この化合物および薬学的に受容可能な組成物は、１つ以上の他の所望の治療方法または医学的手順と同時にか、あるいはこれらより先または後に投与され得ることが理解される。併用レジメンにおいて使用するための治療（治療方法または手順）の特定の組み合わせは、所望の治療法および／または手順ならびに達成される所望の治療効果の適合性を考慮に入れる。使用される治療法は、同じ障害についての所望の効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物は、同じ障害を処置するために使用される別の薬剤と同時に投与され得る）か、または、これらは、異なる効果を達成し得る（例えば、任意の副作用の制御）ことも理解される。本明細書中で使用される場合、特定の疾患または状態を治療または予防するのに通常投与される追加治療剤は、「治療する疾患または状態に対して適当である」として、知られている。
【０３２８】
一つの実施形態において、追加薬剤は、粘液溶解剤、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、本発明の化合物以外のＣＦＴＲモジュレーター、栄養剤から選択される。
【０３２９】
本発明の組成物中に存在する追加治療薬の量は、唯一の活性剤としてその治療薬を含有する組成物で通常投与される量以下である。好ましくは、現在開示された組成物中の追加治療薬の量は、唯一の治療活性剤としてその治療薬を含有する組成物中で通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
【０３３０】
本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な組成物はまた、移植可能医療デバイス（例えば、プロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテル）をコーティングするための組成物へ組み込まれ得る。従って本発明は、別の局面において、一般的に上記のような本発明の化合物を含む移植可能デバイスをコーティングするための組成物、ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて、上記移植可能デバイスのコーティングに適切なキャリアを包含する。なお別の局面において、本発明は、一般的に上記のような本発明の化合物を含む組成物、ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて、上記移植可能デバイスのコーティングに適切なキャリアで被覆された移植可能デバ
イスを包含する。適切なコーティングおよびコーティングされた移植可能デバイスの一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号に記載される。このコーティングは、代表的に、生物適合性重合物質（例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびこれらの混合物）である。このコーティングは、必要に応じて、フルオロシリコン、ポリサッカライド、ポリエチレングリコール、リン脂質またはこれらの組み合わせの適切なトップコートによりさらに被覆され得、これらのトップコートは、組成物において制御された放出特性を提供し得る。
【０３３１】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは患者（例えば、インビトロまたはインビボ）においてＡＢＣトランスポーターの活性を調節することに関し、この方法は、患者へ式Ｉの化合物もしくはこの化合物を含む組成物を投与する工程、または上記生物学的サンプルと式Ｉの化合物もしくはこの化合物を含む組成物とを接触させる工程を包含する。本明細書中で使用される場合、用語「生物学的サンプル」は、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検物質またはその抽出物；ならびに血液、唾液、尿、便、精液、涙もしくは他の体液またはこれらの抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３２】
生物学的サンプルにおいて、ＡＢＣトランスポーター（例えば、ＣＦＴＲ）活性の調節は、当業者に公知である種々の目的のために有用である。このような目的の例としては、生物学的現象および病理学的現象におけるＡＢＣトランスポーターの研究；およびＡＢＣトランスポーターの新規のモジュレーターの比較評価が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３３】
さらに別の実施形態において、インビトロまたはインビボでのアニオンチャネルの活性を調節する方法が提供され、この方法は、式（Ｉ）の化合物とそのチャネルを接触させる工程を包含する。好ましい実施形態において、そのアニオンチャネルは、塩化物イオンチャネルまたは炭酸水素イオンチャネル（ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ  ｃｈａｎｎｅｌ）である。他の好ましい実施形態において、そのアニオンチャネルは、塩化物イオンチャネルである。
【０３３４】
代替的な実施形態において、本発明は、細胞膜において機能性ＡＢＣトランスポーターの数を増大する方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）の化合物とその細胞を接触させる工程を包含する。本明細書中で使用される場合、この用語「機能性ＡＢＣトランスポーター」とは、トランスポート活性（輸送活性）の能力があるＡＢＣトランスポーターを意味する。好ましい実施形態において、この機能性ＡＢＣトランスポーターは、ＣＦＴＲである。
【０３３５】
別の好ましい実施形態に従って、ＡＢＣトランスポーターの活性は、膜電位差（ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ｖｏｌｔａｇｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）を測定することによって測定される。この生物学的サンプル（生物学的試料）の膜を横切って電位差を測定するための手段としては、当該分野で公知である方法（例えば、光学的膜電位アッセイまたは他の電気生理学的方法）のいずれを用いてもよい。
【０３３６】
上述の光学的膜電位アッセイは、ＧｏｎｚａｌｅｚおよびＴｓｉｅｎ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ  （１９９５）「Ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｂｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ」  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ  ６９（４）：  １２７２−８０，ならびにＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ  （１９９７）「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈａｔ  ｕｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃ
ｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ」Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ４（４）：２６９−７７）によって記載された電位感受性ＦＲＥＴセンサーを、Ｖｏｌｔａｇｅ／Ｉｏｎ  Ｐｒｏｂｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＶＩＰＲ）（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓ，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ」Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  ４（９）：４３１−４３９を参照のこと）のような蛍光変化を測定するための器具とともに利用する。
【０３３７】
上述のような電位感受性アッセイは、膜可溶性の電位感受性色素であるＤｉＳＢＡＣ２（３）と、細胞膜の外表面リーフレットに結合してＦＲＥＴのドナーとして作用する蛍光性リン脂質であるＣＣ２−ＤＭＰＥとの間の蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）における変化に基づく。膜電位の変化（Ｖｍ）によって、負に荷電したＤｉＳＢＡＣ２（３）が細胞膜に亘って再分配され、それにしたがって、ＣＣ２−ＤＭＰＥからのエネルギー転移の量が変化する。蛍光発光の変化は、９６ウェルまたは３８４ウェルのマイクロタイタープレートでの細胞ベースのスクリーニングを実施するように設計されている、統合型液体ハンドラ／蛍光ディテクタであるＶＩＰＲＴＭＩＩを使用してモニタリングされ得る。
【０３３８】
別の局面において、本発明は、インビトロまたはインビボで、生物学的サンプル中の、ＡＢＣトランスポーターまたはそのフラグメントの活性を測定する用途のためのキットを提供し、このキットは、（ｉ）式（Ｉ）の化合物を含む組成物もしくは上述の実施形態；および（ｉｉ）指示書を備え、この指示書は、ａ）その生物学的サンプルを上述の組成物と接触させ、そして、ｂ）ＡＢＣトランスポーターまたはフラグメントの活性を測定するための指示書である。１つの実施形態において、このキットは、ａ）その生物学的サンプルをさらに別の組成物と接触させ、ｂ）その追加された化合物の存在下でＡＢＣトランスポーターまたはそのフラグメントの活性を測定し、そして、ｃ）その別の化合物の存在下のＡＢＣトランスポーターの活性と、式（Ｉ）の組成物の存在下のＡＢＣトランスポーターの密度とを比較するための指示書をさらに備える。好ましい実施形態において、このキットは、ＣＦＴＲの密度を測定するために使用される。
【０３３９】
本明細書中に記載される発明をより十分に理解するために、以下の実施例が示される。これらの実施例は、例証する目的のみのためであり、いかなる様式においても本発明を限定するように解釈されないことが理解されるべきである。
【実施例】
【０３４０】
（実施例１）
（酸部分を調製するための一般スキーム）
【０３４１】
【化１１８】
2014156468.tif 000133
（具体例：２−フェニルアミノメチレン−マロン酸ジエチルエステル）
【０３４２】
【化１１９】
2014156468.tif 000134
アニリン（２５．６ｇ、０．２８ｍｏｌ）と２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（６２．４ｇ、０．２９ｍｏｌ）との混合物を、１４０℃〜１５０℃で２時間加熱した。この混合物を、室温まで冷却し、そして減圧下で乾燥させて、２フェニルアミノメチレン−マロン酸ジエチルエステルを、固体として得、これを、さらに精製せずに次の工程において使用した。
【０３４３】
【化１２０】
2014156468.tif 000135
（４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステル）
機械攪拌子を備えた１Ｌの三口フラスコに、２−フェニルアミノエチレン−アロン酸ジエチルエステル（２６．３ｇ、０．１ｍｏｌ）、ポリリン酸（２７０ｇ）および塩化ホスホリル（７５０ｇ）を入れた。この混合物を約７０℃まで加熱し、そして４時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。その残渣を、水性Ｎａ２ＣＯ３溶液で処理し、濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させた。４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステルが、淡褐色固体として得られた（１５．２ｇ、７０％）。この粗生成物を、さらに精製せずに次の工程において使用した。
【０３４４】
（Ａ−１；４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸）
４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１５ｇ、６９ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、１５０ｍＬ）中に懸濁させ、そして還流下で２時間攪拌した。冷却後、この混合物を濾過し、そしてその濾液を、２Ｎ  ＮＣｌを用いてｐＨ４まで酸性化した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（Ａ−１）を青白い固体として得た（１０．５ｇ、９２％）。
【０３４５】
【化１２１】
2014156468.tif 000136
（具体例：Ａ−２；６−フルオロ−４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸）
【０３４６】
【化１２２】
2014156468.tif 000137
６−フルオロ−４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ−２）を、４−フルオロ−フェニルアミンで出発して、上記一般スキームに従って合成した。全収率（５３％）。
【０３４７】
【化１２３】
2014156468.tif 000138
（実施例２）
【０３４８】
【化１２４】
2014156468.tif 000139
（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニルアミン）
１−ブロモ−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）とＲａｎｅｙ  Ｎｅ（５ｇ）との、エタノール（１００ｍＬ）中の混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下で４時間、室温で攪拌した。Ｒａｎｅｙ  Ｎｉを濾別し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。得られた固体をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−ブロモ−５−メトキシフェニルアミンを得た（７．５ｇ、８６％）。
【０３４９】
（２−［（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−メチレン］−マロン酸ジエチルエステル）
２−ブロモ−５−メトキシフェニルアミン（５４０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）と２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（６００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）との混合物を、１００℃で２時間攪拌した。冷却後、この反応混合物を、メタノール（１０ｍＬ）から再結晶して、２−［（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−メチレン］−マロン酸ジエチルエステルを、黄色固体として得た（０．８ｇ、８１％）。
【０３５０】
（８−ブロモ−５−メトキシ−４−オキソ−１，４ジヒドロ−キノリン−３−カルボン
酸エチルエステル）
２−［（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−メチレン］−マロン酸ジエチルエステル（９ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を、ポリリン酸（３０ｇ）に１２０℃でゆっくりと添加した。この混合物を、この温度でさらに３０分間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。無水エタノール（３０ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を、３０分間還流した。この混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液で２５℃で塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（４×１００ｍＬ）。その有機層を合わせ、乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて、８−ブロモ−５−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルを得た（２．３ｇ、３０％）。
【０３５１】
（５−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル）
８−ブロモ−５−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３カルボン酸エチルエステル（２．３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）と、酢酸ナトリウム（５８０ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）と、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）との、氷酢酸（５０ｍｌ）中の混合物を、Ｈ２（２．５ａｔｍ）下で一晩攪拌した。この触媒を濾過により除去し、そして反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られた油状物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、そして重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。その有機層を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルを、黄色固体として得た（１ｇ、５７％）。
【０３５２】
（Ａ−４；５−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸）
５−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１ｇｇ、７．１ｍｍｏｌ）の、１０％  ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）中の混合物を、一晩加熱還流し、次いで室温まで冷却した。この混合物を、エーテルで抽出した。その水層を分離し、そして濃ＨＣｌ溶液でｐＨ１〜２まで酸性化した。得られた沈殿物を濾過により収集して、５−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ−４）を得た（５３０ｍｇ、５２％）。
【０３５３】
【化１２５】
2014156468.tif 000140
（実施例３）
【０３５４】
【化１２６】
2014156468.tif 000141
（ナトリウム２−（メルカプト−フェニルアミノ−メチレン）−マロン酸ジエチルエステル）
ＮａＨ（鉱油中６０％、６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ中の懸濁液に、室温で、３０分間かけて、マロン酸エチル（２４ｇ、０．１５ｍｏｌ）を滴下した。次いで、イソチオシアン酸フェニル（２０．３ｇ、０．１５ｍｏｌ）を、攪拌しながら一晩かけて、室温で滴下した。その固形分を濾過し、無水エーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、ナトリウム２−（メルカプト−フェニルアミノ−メチレン）−マロン酸ジエチルエステルを、淡黄色の粉末として得た（４６ｇ、９７％）。
【０３５５】
（２−（メチルスルファニル−フェニルアミノ−メチレン）−マロン酸ジエチルエステル）
３０分間の時間にわたって、ヨウ化メチル（１７．７ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却しているナトリウム２−（メルカプト−フェニルアミノ−メチレン）−マロン酸ジエチルエステル（３３ｇ、１０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に滴下した。この混合物を、室温で１時間攪拌し、次いで、氷水（３００ｍＬ）に注いだ。得られた固体を濾過により収集し、水で洗浄し、そして乾燥させて、２−（メチルスルファニル−フェニルアミノ−メチレン）−マロン酸ジエチルエステルを、淡黄色固体として得た（２７ｇ、８４％）。
【０３５６】
（４−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル）
２−（メチルスルファニル−フェニルアミノ−メチレン）マロン酸ジエチルエステル（２７ｇ、８７ｍｍｏｌ）の、１，２−ジクロロベンゼン（１００ｍＬ）中の混合物を、１．５時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、そしてその油状の残渣を、ヘキサンで粉砕して、淡黄色の固体を得、この固体を、分取ＨＰＬＣにより精製して、４−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（８ｇ、３５％）を得た。
【０３５７】
（Ａ−１６；２−メチルスルファニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸）
４−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ溶液（１０％、１００ｍＬ）中で、１．５時間加熱還流した。冷却後、この混合物を濃ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化した。得られた固体を濾過により終止、水（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄して、２−メチルスルファニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ−１６）を、白色固体として得た（６ｇ、８５％）。
【０３５８】
【化１２７】
2014156468.tif 000142
（実施例４）
【０３５９】
【化１２８】
2014156468.tif 000143
（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−アセトイミドイルクロリド）
Ｐｈ３Ｐ（１３８．０ｇ、５２６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２１．３ｇ、２１１ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ４（１７０ｍＬ）およびＴＦＡ（１０ｇ、１７５ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴中で１０分間攪拌した。アニリン（１９．６ｇ、２１１ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ４（２０ｍＬ）に溶解し、添加した。この混合物を、３時間還流しながら攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そしてヘキサンを添加した。沈殿物（Ｐｈ３ＰＯおよびＰｈ３Ｐ）を濾別し、そしてヘキサンで洗浄した。その濾液を減圧下で蒸留して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−アセトイミドイルクロリド（１９ｇ）を得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３６０】
（２−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルイミノ−エチル）−マロン酸ジエチルエステル）
ＮａＨ（３．４７ｇ、１４５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）の、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の懸濁液に、マロン酸ジエチル（１８．５ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を、この温度で３０分間攪拌し、そして、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−アセトイミドイルクロリド（１９ｇ、９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、飽和重炭酸溶液およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、２−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルイミノ−エチル）−マロン酸ジエチルエステルを得、これを、さらに精製せずに次の工程において直接使用した。
【０３６１】
（４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル）
２−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニル意味の−エチル）−マロン酸字エチルエステルを、２１０度で１時間、攪拌を続けながら加熱した。この混合物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製して、４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルを得た（１２ｇ、３工程にわたって２４％）。
【０３６２】
（Ａ−１５；４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸）
４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の、１０％  ＮａＯＨ水溶液中の懸濁液を、２時間加熱還流した。冷却後、ジクロロメタンを添加し、そして水相を分離し、そして濃ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水およびＥｔ２Ｏで洗浄して、４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸（Ａ−１５）を得た（３．６ｇ、８０％）。
【０３６３】
【化１２９】
2014156468.tif 000144
（実施例５）
【０３６４】
【化１３０】
2014156468.tif 000145
（３−アミノ−シクロヘキサ−２−エノン）
シクロヘキサン−１，３−ジオン（５６．１ｇ、０．５ｍｏｌ）と、ＡｃＯＮＨ４（３８．５ｇ、０．５ｍｏｌ）との、トルエン中の混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて５時間加熱還流した。得られた油状の層を分離し、そして減圧下で濃縮して、３−アミノ−シクロヘキサ−２−エノンを得（４９．９ｇ、９０％）、これをさらに精製せずに、次の工程において直接使用した。
【０３６５】
（２−［（３−オキソ−シクロヘキサ−１−エニルアミノ）−メチレン］−マロン酸ジエチルエステル）
３−アミノ−シクロヘキサ−２−エノン（３．３ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）と２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（６．７ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）との混合物を、１３０℃で４時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた油状物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）で精製して、２−［（３−オキシ−シクロヘキサ−１−エニルアミノ）−メチレン］−マロン酸ジエチルエステルを得た（７．５ｇ、９０％）。
【０３６６】
（４，５−ジオキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル）
２−［（３−オキソ−シクロヘキサ−１−エチルアミノ）−メチレン］−マロン酸ジエチルエステル（２．８ｇ、１ｍｍｏｌ）とジフェニルエーテル（２０ｍＬ）との混合物を、１５分間還流した。冷却後、ｎ−ヘキサン（８０ｍＬ）を添加した。得られた固体を濾過により単離し、そしてメタノールから再結晶して、４，５−ジオキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルを得た（１．７ｇ、７２％）。
【０３６７】
（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル）
４，５−ジオキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１．６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の、エタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、ヨウ素（４．８ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１９時間還流し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた固体を咲く実散る、水およびアセトンで洗浄し、次いで、ＤＭＦから再結晶して、５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルを得た（７００ｍｇ、４３％）。
【０３６８】
（Ａ−３；５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸）
５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（７００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の、１０％  ＮａＯＨ（２０ｍｌ）中の混合物を、一晩加熱還流した。冷却後、この混合物を、エーテルで抽出した。その水相を分離し、そして濃ＨＣｌでｐＨ１〜２まで酸性化した。得られた沈殿物を濾過により収集し、５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ−３）を得た（５４０ｍｇ、８７％）。
【０３６９】
【化１３１】
2014156468.tif 000146
（実施例６）
【０３７０】
【化１３２】
2014156468.tif 000147
（２，４−ジクロロキノリン）
キノリン−２，４−ジオール（１５ｇ、９２．６ｍｍｏｌ）の、ＰＯＣｌ３中の懸濁液を、２時間加熱還流した。冷却後、溶媒を減圧下で除去して、２，４−ジクロロキノリンを得、これを、さらに精製せずに使用した。
【０３７１】
（２，４−ジメトキシキノリン）
２，４−ジクロロキノリンの、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の懸濁液に、ナトリウムメトキシド（５０ｇ）を添加した。この混合物を、２日間加熱還流した。冷却後、この混合物を濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得、この残渣を水に溶解し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、２，４−ジメトキシキノリンを白色固体として得た（１３ｇ、２工程にわたって７４％）。
【０３７２】
（２，４−ジメトキシキノリン−３−カルボン酸エチル）
２，４−ジメトキシキノリン（１１．５ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、４８．６ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。０℃で１．５時間攪拌した後に、この混合物を、無水ＴＨＦ中のクロロギ酸エチルの溶液に添加し、そして０℃でさらに３０分間攪拌し、次いで、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を水に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１）で精製して、２，４−ジメトキシキノリン−３−カルボン酸エチルを得た（９．６ｇ、６０％）。
【０３７３】
（Ａ−１７；２，４−ジメトキシキノリン−３−カルボン酸）
２，４−ジメトキシキノリン−３−カルボン酸エチル（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ溶液（１０％、１００ｍＬ）中で１時間加熱還流した。冷却後、この混合物を濃ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化した。得られた沈殿物を濾過により収集し、そして水およびエーテルで洗浄して、２，４−ジメトキシキノリン−３−カルボン酸（Ａ−１７）を白色固体として得た（６７０ｍｇ、５０％）。
【０３７４】
【化１３３】
2014156468.tif 000148
（市販の酸）
【０３７５】
【化１３４】
2014156468.tif 000149
（アミン部分）
（Ｎ−１置換６−アミノインドール）
（実施例１）
一般スキーム：
【０３７６】
【化１３５−１】
2014156468.tif 000150
具体例：
【０３７７】
【化１３５−２】
2014156468.tif 000151
（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール）
６−ニトロインドール（４．０５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８．６３ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（５．３３ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で比トン晩攪拌した後に、この混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、生成物である１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドールを得た（４．３ｇ、９８％）。
【０３７８】
（Ｂ−１；１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン）
１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（４．３ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）および１０％  Ｐｄ−Ｃ（０．４３ｇ）の、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の懸濁液を、Ｈ２（１ａｔｍ）下で室温で一晩攪拌した。濾過後、その濾液を濃縮し、そしてＨＣｌ−ＭｅＯＨ（５ｍｏｌ／Ｌ）で酸性化して、１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン塩酸塩（Ｂ−１）（１．７４ｇ、４９％）を灰色粉末として得た。
【０３７９】
【化１３６】
2014156468.tif 000152
他の実施例：
【０３８０】
【化１３７】
2014156468.tif 000153
（Ｂ−２；１−ベンジル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン）
１−ベンジル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−２）を、６−ニトロインドールおよび臭化ベンジルで出発して、上記一般スキームに従って合成した。全体の収率（約４０％）。ＨＰＬＣ保持時間２．１９分、１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ２２３．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０３８１】
【化１３８】
2014156468.tif 000154
（Ｂ−３；１−（６−アミノ−インドール−１−イル）エタノン
１−（６−アミノ−インドール−１−イル）−エタノン（Ｂ−３）を、６−ニトロインドールおよび塩化アセチルで出発して、上記一般スキームに従って合成した。全体の収率（約４０％）。ＨＰＬＣ保持時間０．５４分、１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ  １７５．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０３８２】
（実施例２）
【０３８３】
【化１３９】
2014156468.tif 000155
（｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチル］−メチル−アミノ｝−酢酸エチルエステル）
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−酢酸（３７ｇ、０．２ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６０．６ｇ、０．６ｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の攪拌溶液に、クロロギ酸イソブチル（２７．３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、窒素下で−２０℃で滴下した。０．５時間攪拌した後に、メチル網の−酢酸エチルエステル塩酸塩（３０．５ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴下した。この混合物を室温まで温め（約１時間）、そして水（５００ｍＬ）でクエンチした。その有機層を分離し、１０％クエン酸溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １：１）によって精製して、｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチル］−メチル−アミノ｝−酢酸エチルエステルを得た（１２．５ｇ、２２％）。
【０３８４】
（｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチル］−メチル−アミノ｝−酢酸）
｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチル］−メチル−アミノ｝−酢酸エチルエステル（１２．３ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（８．９ｇ，２１４ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）中の懸濁液を、一晩攪拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去し、そしてその残留物を、エーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。その水相を希ＨＣｌ溶液でｐＨ３まで酸性化し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチル］−メチル−アミノ｝−酢酸を、無色の油状物として得た（１０ｇ、９０％）。
【０３８５】
【化１４０】
2014156468.tif 000156
（メチル（｛メチル−［２−（６−ニトロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチル］−メチル−アミノ｝酢酸（１３．８ｇ、５３ｍｍｏｌ）およびＴＦＦＨ（２１．０ｇ、７９．５ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥＡ（２７．７ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）を室温で、窒素下で添加した。この溶液を室温で２０分間攪拌した。６−ニトロインドール（８．６ｇ、５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を、６０度で１８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして組成混合物をＥｔＯＡｃと水との間で再分配した。その有機層を分離し、水（３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した、ジエチルエーテルを添加し、続いてＥｔＯＡｃを添加した。得られた固体を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、メチル−（｛メチル−［２−（６−ニトロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（６．４２ｇ、３０％）。
【０３８６】
【化１４１】
2014156468.tif 000157
（Ｂ−２６；（｛［２−（６−アミノ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−メチル−カルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
メチル−（｛メチル−［２−（６−ニトロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバモイル｝−メチル）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．４ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）と、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（３４．５ｇ、１５３．２ｍｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（７４．８ｍＬ、４２９ｍｍｏｌ）との、エタノール（１１２ｍＬ）中の混合物を、７０℃まで３時間加熱した。水およびＥｔＯＡｃを添加し、そしてこの混合物を、セライトのショートプラグに通して濾過した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、（｛［２−（６−アミノ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−メチル−カルバモイル｝−メチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ−２６）を得た（１１．４ｇ、定量的）。ＨＰＬＣ保持時間２．１１分、１０〜９０％  ＣＨ３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ３７５．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０３８７】
（２−置換６−アミノインドール）
（実施例１）
【０３８８】
【化１４２】
2014156468.tif 000158
（Ｂ−４−ａ；（３−ニトロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩）
３−ニトロ−フェニルアミン（２７．６ｇ、０．２ｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）および３７％  ＨＣｌ（４０ｍＬ）との混合物に０℃で溶解し、次いで、３７％  ＨＣｌ（１００ｍＬ）中のＳｎＣｌ２・Ｈ２Ｏ（１３５．５ｇ、０．６ｍｏｌ）をその温度で添加した。０℃で０．５時間攪拌した後に、その固体を濾過により単離し、そして水で洗浄して、（３−ニトロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩（Ｂ−４−ａ）を得た（２７．６ｇ、７３％）。
【０３８９】
（２−［（３−ニトロ−フェニル）−ヒドラゾノ］−プロピオン酸エチルエステル）
（３−ニトロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩（Ｂ−４−ａ）（３０．２ｇ、０．１６ｍｏｌ）および２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（２２．３ｇ、０．１９ｍｏｌ）を、エタノール（３００ｍＬ）二溶解した。この混合物を、室温で４時間攪拌した。その溶媒を減圧下で蒸発させて、２−［（３−ニトロ−フェニル）−ヒドラゾノ］−プロピオン酸エチルエステルを得、これを、次の工程において直接使用した。
【０３９０】
（Ｂ−４−ｂ；４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルおよび６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル）
先の工程から得た２−［（３−ニトロ−フェニル）−ヒドラゾノ］−プロピオン酸エチルエステルを、トルエン（３００ｍＬ）に溶解した。ＰＰＡ（３０ｇ）を添加した。この混合物を一晩加熱還流し、次いで、室温まで冷却した。その溶媒を除去して、４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルと、６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルとの混合物（Ｂ−４−ｂ）を得た（１５ｇ、４０％）。
【０３９１】
（Ｂ−４；２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン）
ＬｉＡｌＨ４（７．８ｇ、０．２１ｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の懸濁液に、４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルと、６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルとの混合物（Ｂ−ｂ）（６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ（５０ｍＬ）中）を、０℃でＮ２下で滴下した。この混合物を一晩加熱還流し、次いで０℃まで冷却した。Ｈ２Ｏ（７．８ｍＬ）および１０％  ＮａＯＨ（７．８ｍＬ）を、この混合物に０℃で添加した。不溶性の固体を濾過により除去した。その濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その組成残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−４）を得た（０．３ｇ、８％）。
【０３９２】
【化１４３】
2014156468.tif 000159
（実施例２）
【０３９３】
【化１４４】
2014156468.tif 000160
（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸）
４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルと、６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルとの混合物（Ｂ−４−ｂ）（０．５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）（１０％  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）中）を、一晩加熱還流し、次いで、室温まで冷却した。この混合物を、エーテルで抽出した。その水相を分離し、そしてＨＣｌでｐＨ１〜２まで酸性化した。得られた固体を濾過により単離して、６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸との混合物を得た（０．３ｇ、６８％）。
【０３９４】
（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドおよび４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド）
６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１２ｇ、５８ｍｍｏｌ）と、ＳＯＣｌ２（５０ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）との、ベンゼン（１５０ｍＬ）中の混合物を、２時間還流した。ベンゼンおよび過剰のＳＯＣｌ２を、減圧下で除去した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）に溶解した。ＮＨ４ＯＨ（２１．７６ｇ、０．３２ｍｏｌ）を、０℃で滴下した。この混合物を、室温で１時間攪拌した。得られた固体を濾過により単離して、６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドと４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドとの組成混合物（９ｇ、６８％）を得、これを、次の工程において直接使用した。
【０３９５】
（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルおよび４−ニトロ−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボニトリル）
６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドと４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドとの混合物（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（２４．２４ｇ、０．２４ｍｏｌ）を添加し、続いて（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ（５１．２４ｇ、０．２５ｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を１時間攪拌し、そして水（１００ｍＬ）に注いだ。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。組成残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルと４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルとの混合物を得た（２．５ｇ、５５％）。
【０３９６】
（Ｂ−５；６−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル）
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の、６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルおよび４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（２．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）と、Ｒａｎｅｙ  Ｎｉ（５００ｍｇ）との混合物を、室温で、Ｈ２（１ａｔｍ）下で１時間攪拌した。Ｒａｎｅｙ  Ｎｉを濾別した。その濾液を、減圧下でエバポレートし、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（Ｂ−５）を得た（１ｇ、４９％）。
【０３９７】
【化１４５】
2014156468.tif 000161
（実施例３）
【０３９８】
【化１４６】
2014156468.tif 000162
（２，２−ジメチル−Ｎ−ｏ−トリル−プロピオンアミド）
ｏ−トリルアミン（２１．４ｇ、０．２０ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２２．３ｇ、０．２２ｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、２，２−締め散る−ぷろぴおにるくろりど（２５．３ｇ、０．２１ｍｏｌ）を１０℃で添加した。この混合物を、室温で一晩攪拌し、
水性ＨＣｌ（５％、８０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、２，２−ジメチル−Ｎ−ｏ−トリル−プロイオンアミドを得た（３５．０ｇ、９２％）。
【０３９９】
（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール）
２，２−ジメチル−Ｎ−ｏ−トリル−プロピオンアミド（３０．１ｇ、１５９ｍｍｏｌ）の、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１９０ｍＬ）を１５℃で添加した。この混合物を、１５℃で一晩攪拌し、氷水浴中で冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で処理した。その有機層を分離し、そしてその水相を、酢酸エチルで抽出した。合わせた勇気層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドールを得た（２３．８ｇ、８８％）。
【０４００】
（２−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）の、ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４を１０℃で添加した。この混合物を、１０℃で２０分間攪拌し、氷で冷却しながらＨ２Ｏを滴下して処理し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、出発物質と、２−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールとの混合物（４．９ｇ）を得、これを、次の工程において直接使用した。
【０４０１】
（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）
Ｈ２ＳＯ４（９８％、８０ｍＬ）中の、２−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールと２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドールとの混合物（９．７ｇ）に、ＫＮＯ３（５．６ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。この反応混合物を、室温で１時間攪拌し、砕いた氷に注意深く注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ約８まで塩基性化し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを得た（４．０ｇ、２工程にわたって３２％）。
【０４０２】
（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（２．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＤＱを室温で添加した。２．５時間還流した後に、この混合物を濾過し、そしてその濾液を、減圧下で濃縮した。その残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドールを得た（１．６ｇ、８０％）。
【０４０３】
（Ｂ−６；２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（１．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙ  Ｎｉ（０．２ｇ）を添加した。この混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下で３時間、室温で攪拌した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮した。その残渣を石油エーテルで洗浄して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−６）を得た（１．０ｇ、８９％）。
【０４０４】
【化１４７】
2014156468.tif 000163
（３−置換６−アミノインドール）
（実施例１）
【０４０５】
【化１４８】
2014156468.tif 000164
（Ｎ−（３−ニトロ−フェニル）−Ｎ’−プロピリデン−ヒドラジン）
水酸化ナトリウム溶液（１０％、１５ｍＬ）を、（３−ニトロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩（Ｂ−４−ａ）（１．８９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の攪拌懸濁液に、ｐＨ６になるまでゆっくりと添加した。酢酸（５ｍＬ）を、この混合物に添加し、次いで、プロピオンアルデヒド（０．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間攪拌した後に、この混合物を氷水に注ぎ、そして得られた沈殿物を、濾過により単離し、水で洗浄し、そして空気中で乾燥させて、Ｎ−（３−ニトロ−フェニル）−Ｎ’−プロピリデン−ヒドラジンを得、これを、次の工程において直接使用した。
【０４０６】
（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドールおよび３−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール）
Ｎ−（３−ニトロ−フェニル）−Ｎ’−プロピリデン−ヒドラジンの、８５％  Ｈ３ＰＯ４（２０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）に溶解した混合物を、９０℃〜１００℃まで２時間加熱した。冷却後、トルエンを減圧下で除去した。得られた油状物を、１０％  ＮａＯＨでｐＨ８になるまで塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドールと３−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドールとの混合物（１．５ｇ、２工程にわたって８６％）を得、これを、次の工程において直接使用した。
【０４０７】
（Ｂ−７；３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン）
エタノール（３０ｍＬ）中の、３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドールおよび３−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（３ｇ、１７ｍｏｌ）と、１０％  Ｐｄ−Ｃ（０．５ｇ）との混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下室温で一晩攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾別し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製
して、３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−７）を得た（０．６ｇ、２４％）。
【０４０８】
【化１４９】
2014156468.tif 000165
（実施例２）
【０４０９】
【化１５０】
2014156468.tif 000166
（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル）
６−ニトロインドール（４．８６ｇ、３０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２４．３ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（２４３ｍＬ）中の溶液に、ＣｌＳＯ２ＮＣＯ（５ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３９ｍＬ）中の溶液を、０℃で滴下した。天下後、この反応物を室温まで温め、そして２時間攪拌した。この混合物を、氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７〜８になるまで延期静止、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（４．６ｇ、８２％）を得た。
【０４１０】
（Ｂ−８；６−アミノ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル）
６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（４．６ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）および１０％  Ｐｄ−Ｃ（０．４６ｇ）の、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の懸濁液を、Ｈ２（１ａｔｍ）下室温で、一晩攪拌した。濾過後、その濾液を濃縮し、そしてその残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）で精製して、６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（Ｂ−８）を桃色粉末として得た（１ｇ、９９％）。
【０４１１】
【化１５１】
2014156468.tif 000167
（実施例３）
【０４１２】
【化１５２】
2014156468.tif 000168
（ジメチル−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミン）
ジメチルアミン（２５ｇ、０．１７ｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（１４．４ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）の、酢酸（１００ｍＬ）中の溶液を、０℃で３０分間攪拌した。この溶液に、６−ニトロ−１Ｈ−インドール（２０ｇ、０．１２ｍｏｌ）を添加した。室温で３日間攪拌した後に、この混合物を、１５％水性ＮａＯＨ溶液（５００ｍＬ）に０℃で注いだ。その沈殿物を濾過により収集し、そして水で洗浄して、ジメチル−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミンを得た（２３ｇ、８７％）。
【０４１３】
（Ｂ−９−ａ；（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリル）
ＤＭＦ（３５ｍＬ）およびＭｅＩ（７４．６ｇ、０．５３ｍｏｌ）の、水（３５ｍＬ）およびＴＨＦ（４００ｍＬ）中の混合物に、ジメチル−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミン（２３ｇ、０．１０５ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１０分間還流した後に、シアン化カリウム（５４．６ｇ、０．８４ｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、一晩還流状態に維持した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。その濾液を、ブライン（３００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリル（Ｂ−９−ａ）を得た（７．５ｇ、３６％）。
【０４１４】
（Ｂ−９；（６−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリル）
（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリル（Ｂ−９−ａ）（１．８ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）および１０％  Ｐｄ−Ｃ（３００ｍｇ）の、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の混合物を、室温で、Ｈ２（１ａｔｍ）下で５時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾過により除去し、そしてその濾液をエバポレートして、（６−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリル（Ｂ−９）を得た（１．１ｇ、９０％）。
【０４１５】
【化１５３】
2014156468.tif 000169
（実施例４）
【０４１６】
【化１５４】
2014156468.tif 000170
（［２−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリル（Ｂ−９−ａ）８．６ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）の、乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ中２Ｍのボラン−ジメチルスルフィド錯体（２１４ｍＬ、０．４３ｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。この混合物を、窒素下で一晩、加熱還流した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そして（Ｂｏｃ）２Ｏ（１４ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８９．０ｍＬ、０．６４ｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液を添加した。この反応混合物を、一晩攪拌したままにし、次いで、氷水に注いだ。その有機層を分離し、そしてその水相を、ＥｔＯＡｃ（２００×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、［２−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（５ｇ、３８％）。
【０４１７】
（Ｂ−１０；［２−（６−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
［２−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ  Ｎｉ（１ｇ）との、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の混合物を、室温で、Ｈ２（１ａｔｍ）下で５時間攪拌した。Ｒａｎｅｙ  Ｎｉを濾別し、そしてその濾液を、減圧下でエバポレートした。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、［２−（６−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ−１０）を得た（３ｇ、６７％）。
【０４１８】
【化１５５】
2014156468.tif 000171
（実施例５）
一般スキーム：
【０４１９】
【化１５６】
2014156468.tif 000172
具体例；
【０４２０】
【化１５７】
2014156468.tif 000173
（３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール）
６−ニトロインドール（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（２．０６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（１．７ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）の、無水トルエン（１１ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥＡ（１．４７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、室温で窒素下で添加した。この反応混合物を、１２０℃で１０分間攪拌し、次いで、臭化ｔ−ブチル（０．７０７ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１２０℃で４５分間攪拌した。固体を濾別し、そしてその濾液を濃縮乾固させ、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ２０：１）で精製して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドールを、黄色固体として得た（０．２５ｇ、１９％）。
【０４２１】
【化１５８】
2014156468.tif 000174
（Ｂ−１１；３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン）
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（３．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ  Ｎｉ（０．５ｇ）の、エタノール中の懸濁液を、室温でＨ３（１ａｔｍ）下で３時間攪拌した。触媒を濾別し、そしてその濾液を濃縮乾固させた。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ４：１）により精製して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−１１）を灰色固体として得た（２．０ｇ、７７．３％）。
【０４２２】
【化１５９】
2014156468.tif 000175
他の実施例：
【０４２３】
【化１６０】
2014156468.tif 000176
（Ｂ−１２；３−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン）
３−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−１２）を、６−ニトロインドールおよび臭化エチルで出発して、上記一般スキームに従って合成した。全体の収率（４２％）。ＨＰＬＣ保持時間１．９５分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間の実施、ＥＳＩ−ＭＳ  １６１．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４２４】
【化１６１】
2014156468.tif 000177
（Ｂ−１３；３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン）
３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−１３）を、６−ニトロインドールおよびヨウ化イソプロピルで出発して、上記一般スキームに従って合成した。全体の収率（１７％）。ＨＰＬＣ保持時間２．０６分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間の実施、ＥＳＩ−ＭＳ  １７５．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４２５】
【化１６２】
2014156468.tif 000178
（Ｂ−１４；３−ｓｅｃ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン）
３−ｓｅｃ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−１４）を、６−ニトロインドールおよび２−ブロモブタンで出発して、上記一般スキームに従って合成した。全体の収率（２０％）。ＨＰＬＣ保持時間２．３２分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間の実施、ＥＳＩ−ＭＳ  １８９．５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４２６】
【化１６３】
2014156468.tif 000179
（Ｂ−１５；３−シクロペンチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン）
３−シクロペンチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−１５）を、６−ニトロインドールおよびヨード−シクロペンタンで出発して、上記一般スキームに従って合成した。全体の収率（１６％）。ＨＰＬＣ保持時間２．３９分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間の実施、ＥＳＩ−ＭＳ  ２０１．５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４２７】
【化１６４】
2014156468.tif 000180
（Ｂ−１６；３−（２−エトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−６−イルアミン）
３−（２−エトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−１６）を、６−ニトロインドールおよび１−ブロモ−２−エトキシ−エタンで出発して、上記一般スキームに従って合成した。全体の収率（１５％）。ＨＰＬＣ保持時間１．５６分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間の実施、ＥＳＩ−ＭＳ  ２０５．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４２８】
【化１６５】
2014156468.tif 000181
（Ｂ−１７；（６−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸エチルエステル）
（６−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸エチルエステル（Ｂ−１７）を、６−ニトロインドールおよびヨード−酢酸エチルエステルで出発して、上記一般スキームに従って合成した。全体の収率（２４％）。ＨＰＬＣ保持時間０．９５分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間の実施、ＥＳＩ−ＭＳ  ２１９．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４２９】
（４−置換６−アミノインドール）
【０４３０】
【化１６６】
2014156468.tif 000182
（２−メチル−３，５−ジニトロ−安息香酸）
ＨＮＯ３（９５％、８０ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（９８％、８０ｍＬ）の混合物に、メチル安息香酸（５０ｇ、０．３７ｍｏｌ）を０度でゆっくりと添加した。天下後、この反応混合物を、温度を３０℃未満に維持しながら、１．５時間攪拌し、氷水に注ぎ、そして１５分間攪拌した。得られた沈殿物を濾過により収集し、そして水で洗浄して、２−メチル−３，５−ジニトロ−安息香酸を得た（７０ｇ、８４％）。
【０４３１】
（２−メチル−３，５−ジニトロ−安息香酸エチルエステル）
２−メチル−３，５−ジニトロ−安息香酸（５０ｇ、０．２２ｍｏｌ）の、ＳＯＣｌ２（８０ｍＬ）中の混合物を、４時間加熱還流し、次いで、濃縮乾固させた。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（８０ｍＬ）を添加した。この混合物を、室温で１時間攪拌し、氷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（８０ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮乾固させて、２−メチル−３，５−ジニトロ−安息香酸エチルエステルを得た（５０ｇ、８８％）。
【０４３２】
（２−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−３，５−ジニトロ−安息香酸エチルエステル）
２−メチル−３，５−ジニトロ−安息香酸エチルエステル（３５ｇ、０．１４ｍｏｌ）およびジメトキシメチル−ジメチル−アミン（３２ｇ、０．２７ｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の混合物を、１００℃で５時間加熱した。この混合物を、氷水に注いだ、その沈殿物を濾過により収集し、そして水で洗浄して、２−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−３，５−ジニトロ−安息香酸エチルエステルを得た（１１．３ｇ、４８％）。
【０４３３】
（Ｂ−１８；６−アミノ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸エチルエステル）
２−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−３，５−ジニトロ−安息香酸エチルエステル（１１．３ｇ、０．０３７ｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２（８３ｇ、０．３７ｍｏｌ）の、エタノール中の混合物を、４時間加熱還流した。この混合物を、濃縮乾固させ、そしてその残渣を水に注ぎ、そして飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ８まで塩基性化した。その沈殿物を濾別し、そしてその濾液を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮乾固させた。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−アミノ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸エチルエステル（Ｂ−１８）を得た（３ｇ、４０％）。
【０４３４】
【化１６７】
2014156468.tif 000183
（５−置換６−アミノインドール）
（実施例１）
一般スキーム：
【０４３５】
【化１６８】
2014156468.tif 000184
具体例：
【０４３６】
【化１６９】
2014156468.tif 000185
（１−フルオロ−５−メチル−２，４−ジニトロ−ベンゼン）
氷浴中で冷却している、ＨＮＯ３（６０ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（８０ｍＬ）の混合溶液に、１−フルオロ−３−メチル−ベンゼン（２７．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、温度が３５℃を超えないような温度で添加した。この混合物を、室温で３０分間攪拌し、そして氷水（５００ｍＬ）に注いだ。得られた沈殿物（所望の生成物と１−フルオロ−３−メチル−２，４−ジニトロ−ベンゼンとの、約７：３の混合物）を、濾過により収集し、そして５０ｍＬのイソプロピルエーテルからの再結晶により精製して、１−フルオロ−５−メチル−２，４−ジニトロ−ベンゼンを、白色固体として得た（１８ｇ、３６％）。
【０４３７】
（［２−（５−フルオロ−２，４−ジニトロ−フェニル）−ビニル］−ジメチル−アミン）
１−フルオロ−５−メチル−２，４−ジニトロ−ベンゼン（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ジメトキシメチル−ジメチルアミン（１１．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物を、１００℃で４時間加熱した。この溶液を冷却し、そして水に注いだ。赤色の沈殿物を濾過により収集し、水で十分に洗浄し、そして乾燥させて、［２−（５−フルオロ−２，４−ジニトロ−フェニル）−ビニル］−ジメチル−アミンを得た（８ｇ、６３％）。
【０４３８】
（Ｂ−２０；５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン）
［２−（５−フルオロ−２，４−ジニトロ−フェニル）−ビニル］−ジメチル−アミン（８ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ  Ｎｉ（８ｇ）の、ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の懸濁液を、Ｈ２（４０ｐｓｉ）下室温で１時間攪拌した。濾過後、その濾液を濃縮し、そしてその残渣を、クロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−２０）を、褐色固体
として得た（１ｇ、１６％）。
【０４３９】
【化１７０】
2014156468.tif 000186
他の実施例：
【０４４０】
【化１７１】
2014156468.tif 000187
（Ｂ−２１；５−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン）
５−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−２１）を、１−クロロ−３−メチル−ベンゼンで出発して、上記一般スキームに従って合成した。全体の収率（７％）。
【０４４１】
【化１７２】
2014156468.tif 000188
（Ｂ−２２；５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン）
５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−２１）を、１−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンで出発して、上記一般スキームに従って合成した。全体の収率（２％）。
【０４４２】
【化１７３】
2014156468.tif 000189
（実施例２）
【０４４３】
【化１７４】
2014156468.tif 000190
（１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）
ＤＭＡＰ（１．５ｇ）、塩化ベンゼンスルホニル（２４ｇ、１３６ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１４．７ｇ、１２４ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の混合物に、氷水浴中で、Ｅｔ３Ｎ（１９ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を滴下した。天下後、この混合物を室温で一晩攪拌し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮乾固させて、１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを得た（３０．９ｇ、９６％）。
【０４４４】
（１−（１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−エタノン）
ＡｌＣｌ３（１４４ｇ、１．０８ｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（１０７０ｍＬ）中の攪拌懸濁液に、無水酢酸（５４ｍＬ）を添加した。この混合物を、１５分間攪拌した。１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（４６．９ｇ、０．１８ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０７０ｍＬ）中の溶液を、滴下した。この混合物を５時間攪拌し、そして砕いた氷をゆっくりと添加することによって、クエンチした。有機層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１−（１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−エタノンを得た（４２．６ｇ、７９％）。
【０４４５】
（１−ベンゼンスルホニル−５−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）
機械的に攪拌しているＴＦＡ（１６００ｍＬ）に、０℃で、ホウ素化水素ナトリウム（６４ｇ、１．６９ｍｏｌ）を、１時間かけて添加した。この混合物に、１−（１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−エタノン（４０ｇ、０．１３ｍｏｌ）のＴＦＡ（７００ｍＬ）中の溶液を、１時間かけて滴下した。この混合物を、２５℃で一晩攪拌し、Ｈ２Ｏ（１６００ｍｌ）で希釈し、そして水酸化ナトリウムペレットで０℃で塩基性化した。有機層を分離し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧課で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−ベンゼンスルホニル−５−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを得た（１６．５ｇ、４３％）。
【０４４６】
（５−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）
１−ベンゼンスルホニル−５−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１５ｇ、０．０５ｍｏｌ）の、ＨＢｒ（４８％、１６２ｍＬ）中の混合物を、６時間加熱還流した。この混合物を、飽和ＮａＯＨ溶液でｐＨ９まで塩基性化し、そして酢酸エチルで抽出
した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを得た（２．５ｇ、３２％）。
【０４４７】
（５−エチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）
５−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（２．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）の、Ｈ２ＳＯ４（９８％、２０ｍＬ）中の溶液に、ＫＮＯ３（１．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。添加後、この混合物を、０℃〜１０℃で１０分間攪拌し、氷に注意深く注ぎ、ＮａＯＨ溶液でｐＨ９まで塩基性化し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮乾固させた。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−エチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを得た（１．９ｇ、５８％）。
【０４４８】
（５−エチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール）
５−エチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１．９ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の溶液に、ＭｎＯ２（４ｇ，４６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で８時間攪拌した。固体を濾別し、そしてその濾液を濃縮乾固させて、粗製５−エチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドールを得た（１．９ｇ、定量的）。
【０４４９】
（Ｂ−２３；５−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン）
５−エチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ  Ｎｉ（１ｇ）の懸濁液を、Ｈ２（１ａｔｍ）下室温で２時間攪拌した。触媒を濾別し、そしてその濾液を濃縮乾固させた。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−２３）を得た（７６０ｍｇ、４８％）。
【０４５０】
【化１７５】
2014156468.tif 000191
（実施例３）
【０４５１】
【化１７６】
2014156468.tif 000192
（２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミン）
４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミン（４４７ｇ、３ｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＦ（５００ｍＬ）中のＮＢＳ（５３１ｇ，３ｍｏｌ）を室温で滴下した。完了時に、この反応混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を、さらに精製せずに次の工程において直接使用した。
【０４５２】
（２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルアミン）
２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミン（１６２ｇ、０．７１ｍｏｌ）を、Ｈ２ＳＯ４（４１０ＭＬ）に室温で滴下して、透明な溶液を得た、次いで、この透明な溶液を、−５℃〜−１０℃まで冷却した。温度を−５℃と−１０℃との間に維持しながら、ＫＮＯ３（８２．５ｇ、０．８２ｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（４１０ｍＬ）中の溶液を滴下した。完了時に、この反応混合物を氷／水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を５％  Ｎａ２ＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  １／１０）により精製して、２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルアミンを、黄色固体として得た（１５２ｇ、７８％）。
【０４５３】
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−２−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミン）
２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルアミン（２７．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）の、トルエン（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（２７．９ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．１１ｇ，３ｍｍｏｌ）ＣｕＩ（９５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（２１．２ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を、密封した圧力フラスコ内で２．５時間、７０℃で加熱し、室温まで冷却し、そしてセライトのショートプラグに通して濾過した。そのフィルタケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を、５％  ＮＨ４ＯＨ溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−２−トリエチルシラニルエチニル−フェニルアミンを、褐色の粘性液体として得た（２５ｇ、８１％）。
【０４５４】
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール）
４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−２−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミン（２５ｇ、８６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＣｕＩ（８．２ｇ，４３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で添加した。この混合物を、密封した圧力フラスコ内で１３５℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、そしてセライトのショートプラグに通して濾過した。そのフィルタケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドールを、黄色固体として得た（１２．９ｇ、６９％）。
【０４５５】
（Ｂ−２４；５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン）
Ｒａｎｅｙ  Ｎｉ（３ｇ）を、メタノール（１００ｍＬ）中の５−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（１４．７ｇ、６７ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を、水素（１ａｔｍ）下３０℃で３時間攪拌した。触媒を濾別した。その濾液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。粗製の暗褐色の粘性油状物を、カラムクロマトグラフィー（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−２４）を、灰色固体として得た（１１ｇ、８７％）。
【０４５６】
【化１７７】
2014156468.tif 000193
（実施例４）
【０４５７】
【化１７８】
2014156468.tif 000194
（５−メチル−２，４−ジニトロ−安息香酸）
ＨＮＯ３（９５％、８０ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（９８％、８０ｍＬ）の混合物に、３−メチル安息香酸（５０ｇ、０．３７ｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。添加後、温度を３０度未満に維持しながら、この混合物を１．５時間攪拌した。この混合物を氷水に注ぎ、そして１５分間攪拌した。その沈殿物を濾過により収集し、そして水で洗浄して、３−メチル−２，６−ジニトロ−安息香酸と、５−メチル−２，４−ジニトロ−安息香酸との混合物を得た（７０ｇ、８４％）。この混合物の、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＳＯＣｌ２（５３．５ｇ、０．１５ｍｏｌ）を滴下した。この混合物を２時間加熱還流し、そして減圧下で濃縮乾固させた。その残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、そして１０％  Ｎａ２ＣＯ３溶液（１２０ｍＬ）で抽出した。その有機層は、５−メチル−２，４−ジニトロ−安息香酸エチルエステルを含有し、一方で、その水層は、３−メチル−２，６−ジニトロ−安息香酸を含有することがわかった。この有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮乾固させて、５−メチル−２，４−ジニトロ−安息香酸エチルエステルを得た（２０ｇ、２０％）。
【０４５８】
（５−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−２，４−ジニトロ−安息香酸エチルエステル）
５−メチル−２，４−ジニトロ−安息香酸エチルエステル（３９ｇ、０．１５ｍｏｌ）およびジメトキシメチル−ジメチルアミン（３２ｇ、０．２７ｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の混合物を、１００℃で５時間加熱した。この混合物を、氷水に注いだ、その沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄して、５−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−２，４−ジニトロ−安息香酸エチルエステルを得た（１５ｇ、２８％）。
【０４５９】
（Ｂ−２５；５−アミノ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル）
５−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−２，４−ジニトロ−安息香酸エチルエステル（１５ｇ、０．０５ｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ  Ｎｉ（５ｇ）の、ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下室温で２時間攪拌した。触媒を濾別し、そしてその濾液を濃縮乾固させた。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−アミノ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｂ−２５）を得た（３ｇ、３０％）。
【０４６０】
【化１７９】
2014156468.tif 000195
（実施例５）
【０４６１】
【化１８０】
2014156468.tif 000196
（１−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン）
氷水浴中で冷却している、ＮａＨＣＯ３（５０４ｇ、６．０ｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（６０ｇ、０．５ｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）中の懸濁液に、塩化アセチル（７８．５ｇ、１．０ｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、室温で２時間攪拌した。その固体を濾別し、そしてその濾液を濃縮して、１−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンを得た（８２ｇ、１００％）。
【０４６２】
（１−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン）
１−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン（５８．０ｇ、０．３６ｍｏｌ）の、酢酸（３０００ｍＬ）中の溶液に、Ｂｒ２（８７．０ｇ、０．５４ｍｏｌ）を、１０℃で添加した。この混合物を、室温で４時間攪拌した。その沈殿物を濾過により収集して、粗製１−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン（１００ｇ、９６％）を得、これを、次の工程において直接使用した。
【０４６３】
（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）
１−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン（１００ｇ、０．３４ｍｏｌ）の、ＨＣｌ（２０％，１２００ｍＬ）中の混合物を、６時間加熱還流した。この混合物を、Ｎａ２ＣＯ３で、ｐＨ８．５〜１０まで塩基性化し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを得た（３７ｇ、５５％）。
【０４６４】
（５−ブロモ−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（４５ｇ、０．２２７ｍｏｌ）の、Ｈ２ＳＯ４（９８％，２００ｍＬ）中の溶液に、ＫＮＯ３（２３．５ｇ，０．２３ｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。添加後、この混合物を、０〜１０℃で４時間攪拌し、氷に注意深く注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ８まで塩基性化し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた勇気抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮乾湖させた。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを得た（４２ｇ、７６％）。
【０４６５】
（５−ブロモ−６−ニトロ−１Ｈ−インドール）
５−ブロモ−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（２０ｇ、８２．３ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）中の溶液に、ＤＤＱ（３０ｇ，０．１３ｍｏｌ）を添加した。この混合物を、８０度で２時間攪拌した。その固体を濾別し、そしてその濾液を濃縮乾固させた。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに
より精製して、５−ブロモ−６−ニトロ−１Ｈ−インドールを得た（７．５ｇ、３８％）。
【０４６６】
（Ｂ−２７；５−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン）
５−ブロモ−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（７３．５ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ  Ｎｉ（１ｇ）の、エタノール中の混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）しも室温で２時間攪拌した。触媒を濾別し、そしてその濾液を濃縮間越させた。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−２７）を得た（２ｇ、３０％）。
【０４６７】
【化１８１】
2014156468.tif 000197
（７−置換６−アミノインドール）
【０４６８】
【化１８２】
2014156468.tif 000198
（３−メチル−２，６−ジニトロ−安息香酸）
ＨＮＯ３（９５％、８０ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（９８％、８０ｍＬ）の混合物に、３−メチル安息香酸（５０ｇ、０．３７ｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。添加後、温度を３０℃未満に維持しながら、この混合物を１．５時間攪拌した。この混合物を氷水に注ぎ、そして１５分間攪拌した。その沈殿物を濾過により収集し、そして水で洗浄して、３−メチル−２，６−ジニトロ−安息香酸と、５−メチル−２，４−ジニトロ−安息香酸との混合物（７０ｇ、８４＄）を得た。この混合物の、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＳｏＣｌ２（５３．５ｇ、０．４５ｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、２時間加熱還流し、そして減圧下で濃縮乾固させた。その残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、そして１０％  Ｎａ２ＣＯ３溶液（１２０ｍＬ）で抽出した。その有機層は、５−メチル−２，４−ジニトロ−安息香酸エチルエステルを含有することがわかった。その水生を、ＨＣｌでｐＨ２〜３まで酸性化し、そして得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、そして空気中で乾燥させて、３−メチル−２，６−ジニトロ−安息香酸を得た（３９ｇ、４７％）。
【０４６９】
（３−メチル−２，６−ジニトロ−安息香酸エチルエステル）
３−メチル−２，６−ジニトロ−安息香酸（３９ｇ、０．１５ｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（８０ｍＬ）の混合物を、４時間加熱還流した。過剰のＳＯＣｌ２を減圧下で除去し、
そしてその残渣を、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（５０ｍＬ）の溶液に滴下した。この混合物を、２０℃で１時間攪拌し、そして濃縮間子させた。その残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（１０％、４０ｍＬ×２）、水（５０ｍＬ×２）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、３−メチル−２，６−ジニトロ−安息香酸エチルエステルを得た（２０ｇ、５３％）。
【０４７０】
（３−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−２，６−ジニトロ−安息香酸エチルエステル）
３−メチル−２，６−ジニトロ−安息香酸エチルエステル（３５ｇ、０．１４ｍｏｌ）およびジメトキシメチル−ジメチルアミン（３２ｇ、０．２７ｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の混合物を、１００℃で５時間加熱した。この混合物を氷水に注ぎ、そしてその沈殿物を濾過により収集し、そして水で洗浄して、３−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−２，６−ジニトロ−安息香酸エチルエステルを得た（２５ｇ、５８％）。
【０４７１】
（Ｂ−１９；６−アミノ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸エチルエステル）
３−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−２，６−ジニトロ−安息香酸エチルエステル（３０ｇ、０．０９７ｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ  Ｎｉ（１０ｇ）の、ＥｔＯＨ（１０００ｍＬ）中の混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で２時間攪拌した。触媒を濾別し、そしてその濾液を濃縮乾湖させた。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより生成して、６−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸エチルエステル（Ｂ−１９）を、オフホワイトの固体として得た（３．２ｇ、１６％）。
【０４７２】
【化１８３】
2014156468.tif 000199
（フェノール）
（実施例１）
【０４７３】
【化１８４】
2014156468.tif 000200
（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロアニリン）
硫酸（９０％、５０ｍＬ）の冷溶液に、２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミン（４．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。硝酸カリウム（４．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）を、０℃で少しずつ添加した。この反応混合物を、０〜５℃で５分間攪拌し、氷水に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、その残渣を、７０％ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏを使用する再結晶により精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロアニリンを得た（３．７ｇ、６４％）。
【０４７４】
【化１８５】
2014156468.tif 000201
（Ｃ−１−ａ；２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェノール）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロアニリン（１．９４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、４０ｍＬの１５％  Ｈ２ＳＯ４中の混合物に、ＮａＮＯ２（７６３ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中の溶液を、０℃で添加した。得られた混合物を、０〜５℃で５分間攪拌した。過剰のＮａＮＯ２を尿素で中和し、次いで、５ｍＬのＨ２ＳＯ４−Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ  １：２）を添加し、そしてこの混合物を、５分間還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、その残渣をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェノール（Ｃ−１−ａ）を得た（１．２ｇ、６２％）。
【０４７５】
【化１８６】
2014156468.tif 000202
（Ｃ−１；２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノフェノール）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェノール（Ｃ−１−ａ）（１９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の還流溶液に、ギ酸アンモニウム（２００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１４０ｍｇの１０％  Ｐｄ−Ｃを添加した。この反応混合物を、さらに３０分間還流し、室温まで冷却し、そしてセライトのプラグに通して濾過した。その濾駅を濃縮乾固させ、そしてカラムクロマトグラフィー（２０〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノフェノール（Ｃ−１）を得た（１４４ｍｇ、８７％）。
【０４７６】
【化１８７】
2014156468.tif 000203
（実施例２）
一般スキーム：
【０４７７】
【化１８８】
2014156468.tif 000204
具体例：
【０４７８】
【化１８９】
2014156468.tif 000205
（１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェノール（Ｃ−１−ａ）（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ＣＨ３Ｉ（４０μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で２時間攪拌し、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた、濾過後、その濾液をエバポレートして乾固させ、１−ｔｅｒｔ−ブチル−２メトキシ−４−ニトロベンゼンを得（８２ｇ、７６％）、これを、さらに精製せずに使用した。
【０４７９】
【化１９０】
2014156468.tif 000206
（Ｃ−２；４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシアニリン）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（８２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の還流溶液に、水（１ｍＬ）中のギ酸カリウム（３００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、１０％  Ｐｄ−Ｃ（１５ｍｇ）を添加した。この反応混合物を、さらに６０分間還流させ、室温まで冷却し、そしてセライトに通して濾過した。その濾液を濃縮乾固して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシアニリン（Ｃ−２）を得（５２ｍｇ、７２％）、これを、さらに精製せずに使用した。ＨＰＬＣ保持時ｋな２．２９分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ  １８０．０ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４８０】
他の実施例：
【０４８１】
【化１９１】
2014156468.tif 000207
（Ｃ−３；３−（２−エトキシエトキシ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンアミン）
３−（２−エトキシエトキシ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンアミン（Ｃ−３）を、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェノール（Ｃ−１−ａ）および１−ブロモ−２−エトキシエタンで出発して、上記一般スキームに従って合成した。
【０４８２】
【化１９２】
2014156468.tif 000208
（Ｃ−４；２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノフェノキシ）エタノール）
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノフェノキシ）エタノール（Ｃ−４）を、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェノール（Ｃ−１−ａ）および２−ブロモエタノールで出発して、上記一般スキームに従って合成した。ＨＰＬＣ保持時間２．０８分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ２１０．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４８３】
（実施例３）
【０４８４】
【化１９３】
2014156468.tif 000209
（Ｎ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−アセトアミドおよび酢酸３−ホルミルアミノ−フェニルエステル）
３−アミノ−フェノール（５０ｇ、０．４６ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１９３．２ｇ、２．３ｍｏｌ）の、クロロホルム（１Ｌ）中の充分に攪拌している懸濁液に、クロロアセチルクロリド（４６．９ｇ、０．６ｍｏｌ）を、１０分間にわたって、０℃で滴下した。この添加が完了した後に、この反応混合物を一晩還流し、次いで、室温まで冷却した。過剰のＮａＨＣＯ３を、濾過により除去した。その濾液を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３００×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、Ｎ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−アセトアミドと、酢酸３−ホルミルアミノ−フェニルエステルとの混合物を得た（３
５ｇ、ＮＭＲ分析により４；１）。この混合物を、次の工程において直接使用した。
【０４８５】
（Ｎ−［３−（３−メチル−ブト−３−エニルオキシ）−フェニル］−アセトアミド）
Ｎ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−アセトアミドと酢酸３−ホルミルアミノ−フェニルエステルとの混合物（１８．１２ｇ、０．１２ｍｏｌ）、３−メチル−ブト−３−エン−１−オール（８．６ｇ、０．１ｍｏｌ）、ＤＥＡＤ（８７ｇ，０．２ｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（３１．４４ｇ，０．１２ｍｏｌ）の、ベンゼン（２５０ｍＬ）中の懸濁液を、一晩加熱還流し、次いで、室温まで冷却した。この反応混合物を水に注ぎ、そしてその有機層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３００×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［３−（３−メチル−ブト−３−エニルオキシ）−フェニル］−アセトアミドを得た（１１ｇ、５２％）。
【０４８６】
（Ｎ−（４，４−ジメチル−クロマン−７−イル）−アセトアミド）
Ｎ−［３−（３−メチル−ブト−３−エニルオキシ）−フェニル］−アセトアミド（２．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（４．５２ｇ，３４．３ｍｍｏｌ）の、フルオロ−ベンゼン（５０ｍＬ）中の混合物を、一晩加熱還流した。冷却後、この反応混合物を、水に注いだ。その有機層を分離し、そしてその水相を、ＥｔＯＡｃ（４０×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（４，４−ジメチル−クロマン−７−イル）−アセトアミドを得た（１．３５ｇ、５４％）。
【０４８７】
（Ｃ−５；３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−アミン）
Ｎ−（４，４−ジメチル−クロマン−７−イル）−アセトアミド（１．３５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の、２０％  ＨＣｌ溶液（３０ｍＬ）中の混合物を、３時間加熱還流し、次いで、室温まで冷却した。この反応混合物を、１０％水性ＮａＯＨでｐＨ８まで塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃ（３０×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−アミン（Ｃ−５）を得た（１ｇ、９２％）。
【０４８８】
【化１９４】
2014156468.tif 000210
（実施例４）
一般スキーム：
【０４８９】
【化１９５】
2014156468.tif 000211
具体例
【０４９０】
【化１９６】
2014156468.tif 000212
（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロフェノール）
４−フルオロフェノール（５ｇ、４５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（５．９ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）に溶解し、そして濃硫酸（９８％、３ｍＬ）で処理した。この混合物を、室温で一晩攪拌した。その有機層を水で洗浄し、ＮａＨＣＯ３で中和し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、カラムクロマトグラフィー（５〜１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロフェノールを得た（３．１２ｇ、４２％）。
【０４９１】
【化１９７】
2014156468.tif 000213
（炭酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロフェニルメチル）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロフェノール（２．６３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（３．１３ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（４５ｍＬ）中の溶液に、クロロギ酸メチル（１．２７ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加した．この混合物を、室温で１時間攪拌した．沈殿物を、濾過により除去した．次いで、その濾液を、水で希釈し、そしてエーテルで抽出した。このエーテル抽出物を、水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた、溶媒の除去後、その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、炭酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロフェニルメチルを得た（２．０８ｇ、５９％）。
【０４９２】
【化１９８】
2014156468.tif 000214
（炭酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−５−ニトロフェニルメチル（Ｃ−７−ａ）および炭酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−６−ニトロフェニルメチル（Ｃ−６−ａ））
炭酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロフェニルメチル（１．８１ｇ、８ｍｍｏｌ）の、Ｈ２ＳＯ４（９８％，１ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）およびＨＮＯ３（１ｍＬ）の冷混合物を０℃でゆっくりと添加した。室温に温めながら、この混合物を２時間攪拌し、氷に注ぎ、そしてジエチルエーテルで抽出した。このエーテル抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、カラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、炭酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−５−ニトロフェニルメチル（Ｃ−７−ａ）（１．２ｇ、５５％）および炭酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−６−ニトロフェニルメチル（Ｃ−６−ａ）（２７０ｍｇ、１２％）を得た。炭酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−５−ニトロフェニルメチル（Ｃ−７−ａ）：δ８．２４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）。炭酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−６−ニトロフェニルメチル（Ｃ−６−ａ）：
【０４９３】
【化１９９】
2014156468.tif 000215
（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−５−ニトロフェノール）
炭酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−５−ニトロフェニルメチル（Ｃ−７−ａ）（１．０５ｇ、４ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の溶液に、ピペリジン（３．９４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で１時間攪拌し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（３×）で抽出した。この水層を、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、そしてジエチルエーテルで抽出した。このエーテル抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−５−ニトロフェノールを得た（５３０ｍｇ、６２％）。
【０４９４】
【化２００】
2014156468.tif 000216
（Ｃ−７；２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノ−４−フルオロフェノール）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−５−ニトロフェノール（４００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（４００ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の還流溶液に、５％  Ｐｄ−Ｃ（２６０ｍｇ）を添加した。この混合物を、さらに１時間還流し、冷却し、そしてセライトに通して濾過した。溶媒をエバポレーションにより除去して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノ−４−フルオロフェノール（Ｃ−７）を得た（５５０ｍｇ、８３％）。
【０４９５】
【化２０１】
2014156468.tif 000217
他の実施例：
【０４９６】
【化２０２】
2014156468.tif 000218
（Ｃ−１０；２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノ−４−クロロフェノール）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノ−４−クロロフェノール（Ｃ−１０）を、４−クロロフェノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールで出発して、上記一般スキームに従って合成した。全体の収率（６％）。ＨＰＬＣ保持時間３．０７分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ２００．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４９７】
【化２０３】
2014156468.tif 000219
（Ｃ−１３；５−アミノ−４−フルオロ−２−（１−メチルシクロヘキシル）フェノール）
５−アミノ−４−フルオロ−２−（１−メチルシクロヘキシル）フェノール（Ｃ−１３）を、４−フルオロフェノールおよび１−メチルシクロヘキサノールで出発して、上記一般スキームに従って合成した。全体の収率（３％）。ＨＰＬＣ保持時間３．００分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ２２４．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４９８】
【化２０４】
2014156468.tif 000220
（Ｃ−１９；５−アミノ−２−（３−エチルペンタン−３−イル）−４−フルオロ−フェノール）
５−アミノ−２−（３−エチルペンタン−３−イル）−４−フルオロ−フェノール（Ｃ−１９）を、４−フルオロフェノールおよび３−エチル−３−ペンタノールで出発して、上記一般スキームに従って合成した。全体の収率（１％）。
【０４９９】
【化２０５】
2014156468.tif 000221
（Ｃ−２０；２−アダマンチル−５−アミノ−４−フルオロ−フェノール）
２−アダマンチル−５−アミノ−４−フルオロ−フェノール（Ｃ−２０）を、４−フルオロフェノールおよびアダマンタン−１−オールで出発して、上記一般スキームに従って合成した。
【０５００】
【化２０６】
2014156468.tif 000222
（Ｃ−２１；５−アミノ−４−フルオロ−２−（１−メチルシクロヘプチル）フェノール）
５−アミノ−４−フルオロ−２−（１−メチルシクロヘプチル）フェノール（Ｃ−２１）を、４−フルオロフェノールおよび１−メチル−シクロヘプタノールで出発して、上記一般スキームに従って合成した。
【０５０１】
【化２０７】
2014156468.tif 000223
（Ｃ−２２；５−アミノ−４−フルオロ−２−（１−メチルシクロオクチル）フェノール）
５−アミノ−４−フルオロ−２−（１−メチルシクロオクチル）フェノール（Ｃ−２２）を、４−フルオロフェノールおよび１−メチル−シクロオクタノールで出発して、上記一般スキームに従って合成した。
【０５０２】
【化２０８】
2014156468.tif 000224
（Ｃ−２３；５−アミノ−２−（３−エチル−２，２−ジメチルペンタン−３−イル）−４−フルオロ−フェノール）
５−アミノ−２−（３−エチル−２，２−ジメチルペンタン−３−イル）−４−フルオロ−フェノール（Ｃ−２３）を、４−フルオロフェノールおよび３−エチル−２，２−ジメチル−ペンタン−３−オールで出発して、上記一般スキームに従って合成した。
【０５０３】
（実施例５）
【０５０４】
【化２０９】
2014156468.tif 000225
（Ｃ−６；炭酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−６−アミノフェニルメチル）
炭酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−６−ニトロフェニルメチル（２５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（２５０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の還流溶液に、５％  Ｐｄ−Ｃ（１７０ｍｇ）を添加した。この混合物を、さらに１時間還流し、冷却し、そしてセライトに通して濾過した。溶媒を、エバポレーションにより除去し、そしてその残渣を、カラムクロマトグラフィー（０〜１５％、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、炭酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−６−アミノフェニルメチル（Ｃ−６）を得た（６０ｍｇ、２７％）。ＨＰＬＣ保持時間３．３５分
、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間の実施、ＥＳＩ−ＭＳ  ２４２．０ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０５０５】
（実施例６）
【０５０６】
【化２１０】
2014156468.tif 000226
（炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステルメチルエステル）
クロロギ酸メチル（５８ｍＬ、７５０ｍｍｏｌ）を、氷水浴中で０℃に冷却している２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール（１０３．２ｇ、５００ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１３９ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．０５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の溶液に滴下した。一晩攪拌しながら、この混合物を室温まで温め、次いで、シリカゲル（約１Ｌ）に通して、１０％酢酸エチル−ヘキサン（約４Ｌ）を溶出液として使用して、濾過した．あわせた濾液を濃縮して、炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステルメチルエステルを、黄色油状物として得た（１３２ｇ、定量的）。
【０５０７】
【化２１１】
2014156468.tif 000227
（炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルエステルメチルエステルおよび炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル）
炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステルメチルエステル（４．７６ｇ、１８ｍｍｏｌ）の、濃硫酸（２ｍＬ）中の攪拌溶液に、氷水浴中で冷却しながら、硫酸（２ｍＬ）および硝酸（２ｍＬ）の冷混合物を添加した。この添加をゆっくり行い、反応温度が５０℃を超えないようにした。この反応物を、室温まで温めながら２時間攪拌した。次いで、この反応混合物を氷水に添加し、そしてジエチルエーテルに抽出した。このエーテル層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−
フェニルエステルメチルエステルおよび炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェニルエステルメチルエステルを、淡黄色固体として得（４．２８ｇ）、これを、次の工程において直接使用した。
【０５０８】
（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノールおよび２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェノール）
炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルエステルメチルエステルと炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェニルエステルメチルエステルとの混合物（４．２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６５ｍＬ）に溶解し、そしてＫＯＨ（２．０ｇ，３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で２時間攪拌した。次いで、この反応物を、濃ＨＣｌを添加することにより賛成（ｐＨ２〜３）にし、そして水とジエチルエーテルとの間で分配した。このエーテル層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（０〜５％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノール（１．３１ｇ、２工程にわたって２９％）および２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェノールを得た。２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１４（ｓ、１Ｈ，ＯＨ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェノール：
【０５０９】
【化２１２】
2014156468.tif 000228
（Ｃ−９；５−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール）
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノール（１．８６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１．８６ｇ）の、エタノール（７５ｍＬ）中の還流溶液に、活性炭担持Ｐｄ−５重量％（９００ｍｇ）を添加した。この反応混合物を還流状態で２時間攪拌し、室温まで冷却し、そしてセライトに通して濾過した。このセライトをメタノールで洗浄し、そして合わせた濾液を濃縮して、５−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノールを灰色固体として得た（１．６６ｇ、定量的）
【０５１０】
【化２１３】
2014156468.tif 000229
（Ｃ−８；６−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール）
５−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ニトロ−フェノール（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１２１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）中の溶液を、マイクロ波オーブン内で１００℃で３０秒間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、そしてセライトに通して濾過した。その有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた、溶媒をエバポレーションにより除去して、６−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール（Ｃ−８）を得、これを、さらに精製せずに使用した。ＨＰＬＣ保持時間２．７４分、
１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ２２２．５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０５１１】
（実施例７）
【０５１２】
【化２１４】
2014156468.tif 000230
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−フェノール）
４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール（４０．０ｇ、０．２７ｍｏｌ）およびＳＯ２Ｃｌ２（３７．５ｇ，０．２８ｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、ＭｅＯＨ（９．０ｇ、０．２８ｍｏｌ）を０℃で添加した。添加が完了した後に、この混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、水（２００ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出した．合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５０：１）により精製して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−フェノールを得た（４７．０ｇ、９５％）。
【０５１３】
（炭酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロフェニルメチル）
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロフェノール（４７．０ｇ、０．２５ｍｏｌ）の、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５０．５ｇ、０．５０ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１ｇ）およびクロロギ酸メチル（３５．４ｇ、０．３８ｍｏｌ）を、０℃で添加した。この反応物を室温まで温め、そしてさらに３０分間攪拌した。この反応混合物をＨ２Ｏで洗浄し、そしてその有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、炭酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロフェニルメチルを得（５６．６ｇ、９２％）、これを、次の工程において直接使用した。
【０５１４】
（炭酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−ニトロフェニルメチル）
炭酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロフェニルメチル（３６．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）を、濃Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ）に、０℃で溶解させた。ＫＮＯ３（０．５３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、２０分間にわたって少しずつ添加した。この反応混合物を、１．５時間攪拌し、そして氷（２００ｇ）に注いだ。その水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、炭酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−ニトロフェニルメチルを得（４１．０ｇ）、これを、さらに精製せずに使用した。
【０５１５】
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−ニトロ−フェノール）
水酸化カリウム（１０．１ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の炭酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−ニトロフェニルメチル（４０．０ｇ、１３９ｍｍｏｌ）に添加した。３０分後、この反応物を、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、そして字クロロメタンで抽出した。合わせた有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下
で濃縮した。その粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、３０：０）により精製して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−ニトロ−フェノールを得た（２３．０ｇ、２工程にわたって６８％）。
【０５１６】
（Ｃ−１１；４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−アミノ−フェノール）
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−ニトロ−フェノール（１２．６ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｎｉ（１．２ｇ）を添加した。この反応物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下で４時間震盪した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮した。その残渣を、カラムクロマトグラフィー（Ｐ．Ｅ．／ＥｔＯＡｃ、２０：１）により精製して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−アミノ−フェノール（Ｃ−１１）を得た（８．５ｇ、７８％）。
【０５１７】
【化２１５】
2014156468.tif 000231
（実施例８）
【０５１８】
【化２１６】
2014156468.tif 000232
（炭酸２−アダマンチル−４−メチル−フェニルエチル）
クロロギ酸エチル（０．６４ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を、氷水浴中で０℃に冷却しているジクロロメタン（８ｍＬ）中の２−アダマンチル−４−メチルフェノール（１．０９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．２５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）の溶液に滴下した。この混合物を、一晩攪拌しながら室温まで温め、次いで、濾過し、そしてその濾液を濃縮した。その残渣を、カラムクロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、炭酸２−アダマンチル−４−メチル−フェニルエチルを黄色油状物として得た（１．３２ｇ、９４％）。
【０５１９】
（炭酸２−アダマンチル−４−メチル−５−ニトロフェニルエチル）
炭酸２−アダマンチル−４−メチル−フェニルエチル（１．３２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の、Ｈ２ＳＯ４（９８％、１０ｍＬ）中の冷却溶液に、ＫＮＯ３（５１０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。この混合物を、室温まで温めながら３時間攪拌し、氷に注ぎ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮乾固させた。その残渣を、カラムク
ロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、炭酸２−アダマンチル−４−メチル−５−ニトロフェニルエチルを得た（３７８ｍｇ、２５％）。
【０５２０】
（２−アダマンチル−４−メチル−５−ニトロフェノール）
炭酸２−アダマンチル−４−メチル−５−ニトロフェニルエチル（３７８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液に、ピペリジン（１．０ｍＬ）を添加した。この溶液を、室温で１時間攪拌し、減圧下でシリカゲルに吸着させ、そしてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、２−アダマンチル−４−メチル−５−ニトロフェノールを得た（２３１ｍｇ、７７％）。
【０５２１】
（Ｃ−１２；２−アダマンチル−４−メチル−５−アミノフェノール）
２−アダマンチル−４−メチル−５−ニトロフェノール（２３１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、炭素担持Ｐｄ−５重量％（１０ｍｇ）を添加した。この混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下で一晩攪拌し、次いで、セライトに通して濾過した。その濾液をエバポレートして乾固させ、２−アダマンチル−４−メチル−５−アミノフェノール（Ｃ−１２）を得、これを、さらに精製せずに使用した。ＨＰＬＣ保持時間２．５２分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ２５８．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０５２２】
（実施例９）
【０５２３】
【化２１７】
2014156468.tif 000233
（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモフェノール）
２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（２５０ｇ、１．６７ｍｏｌ）の、ＣＨ３ＣＮ（１５００ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（３００ｇ，１．６７ｍｏｌ）を室温で添加した。添加後、この混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、溶媒を除去した。石油エーテル（１０００ｍＬ）を添加し、そして得られた白色沈殿物を濾別した。その濾液を減圧下で濃縮して、粗製２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモフェノールを得（３８０ｇ）、これを、さらに精製せずに使用した。
【０５２４】
（炭酸メチル（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモフェニル））
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモフェノール（３８０ｇ、１．６７ｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１０００ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２０２ｇ、２ｍｏｌ）を室温で添加した、クロロギ酸メチル（１５５ｍＬ）を、この溶液の上部に、０℃で滴下した。添加後、この混合物を０℃で２時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そして水で希釈した。その有機層を分離し、そして水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、粗製炭酸メチル（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモフェニル）を得（４７０ｇ）、これを、さらに精製せずに使用した。
【０５２５】
（炭酸メチル（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−５−ニトロフェニル））
炭酸メチル（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモフェニル）（４７０ｇ、１．４９ｍｏｌ）を、濃Ｈ２ＳＯ４（１０００ｍｌ）に０℃で溶解した。ＫＮＯ３（２５３ｇ、２．５ｍｏｌ）を、９０分間かけて滴下した。この反応混合物を、０℃で２時間攪拌し、そして氷水（２０Ｌ）に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、そして水で徹底的に洗浄し、乾燥させ、そしてエーテルから再結晶して、炭酸メチル（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−５−ニトロフェニル）を得た（３３２ｇ、３工程にわたって６０％）。
【０５２６】
（Ｃ−１４−ａ；２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−５−ニトロ−フェノール）
炭酸メチル（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−５−ニトロフェニル（１２１．５ｇ、０．３６６ｍｏｌ）の、メタノール（１０００ｍＬ）中の溶液に、水酸化カリウム（３０．７５ｇ、０．５４９ｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加後、この混合物を室温で３時間攪拌し、そして１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ７まで酸性化した。メタノールを除去し、そして水を添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、そして有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−５−ニトロ−フェノール（Ｃ−１４−ａ）を得た（１００ｇ、９９％）。
【０５２７】
（１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−４−ニトロベンゼン）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−５−ニトロ−フェノール（Ｃ−１４−ａ）（１．１ｇ、４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．５６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の混合物に、臭化ベンジル（５００μＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で４時間攪拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた、溶媒を除去した後に、その残渣をカラムクロマトグラフィー（１〜５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−４−ニトロベンゼンを得た（１．３７ｇ、９４％）。
【０５２８】
【化２１８】
2014156468.tif 000234
（１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−４−ニトロベンゼン）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−４−ニトロベンゼン（９１３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＫＦ（２９１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、ＫＢｒ（５９５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５７０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、クロロジフルオロ酢酸メチル（１．６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を、１２５℃で、密封した試験管内で一晩攪拌し、室温まで冷却し、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた．溶媒を除去し
た後に、その残渣を、カラムクロマトグラフィー（０〜５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−４−ニトロベンゼンを得た（５９１ｍｇ、６７％）。
【０５２９】
【化２１９】
2014156468.tif 000235
（Ｃ−１４；５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−トリフルオロメチル−フェノール）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−４−ニトロベンゼン（３５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および蟻酸アンモニウム（３５０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の還流溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（２４５ｍｇ）を添加した。この混合物を、さらに２時間還流し、室温まで冷却し、そしてセライトに通して濾過した。溶媒の除去後、その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−トリフルオロメチル−フェノール（Ｃ−１４）を得た（１２０ｍｇ、５２％）。
【０５３０】
【化２２０】
2014156468.tif 000236
（実施例１０）
一般スキーム：
【０５３１】
【化２２１】
2014156468.tif 000237
具体例：
【０５３２】
【化２２２】
2014156468.tif 000238
（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−エトキシフェニル）−５−ニトロフェノール）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−５−ニトロフェノール（Ｃ−１４−ａ）（８．２
２ｇ、３０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（９０ｍＬ）中の溶液に、２−エトキシフェニルボロン酸（５．４８ｇ、３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．５６ｇ、３３ｍｍｏｌ）、水（１０ｍｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．７３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、９０度で３時間、窒素下で加熱した。溶媒を、減圧下で除去した。その残渣を、水と酢酸エチルとの間で分配した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル−酢酸エチル、１０：１）により精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−エトキシフェニル）−５−ニトロフェノールを得た（９．２ｇ、９２％）。
【０５３３】
【化２２３】
2014156468.tif 000239
（Ｃ−１５；２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−エトキシフェニル）−５−アミノフェノール）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−エトキシフェニル）−５−ニトロフェノール（３．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の、メタノール（３０ｍｌ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙ  Ｎｉ（３００ｍｇ）を添加した。この混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下室温で２時間攪拌した。触媒を濾別し、そしてその濾液を濃縮した。その残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル−酢酸エチル、６：１）により精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−エトキシフェニル）−５−アミノフェノール（Ｃ−１５）を得た（２．３５ｇ、９２％）。
【０５３４】
【化２２４】
2014156468.tif 000240
他の実施例：
【０５３５】
【化２２５】
2014156468.tif 000241
（Ｃ−１６；２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−エトキシフェニル）−５−アミノフェノール）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−エトキシフェニル）−５−アミノフェノール（Ｃ−１６）を、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−５−ニトロフェノール（Ｃ−１４−ａ）および３−エトキシフェニルボロン酸で出発して、上記一般スキームに従って合成した。ＨＰＬＣ保持時間２．７７分、１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ
２８６．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０５３６】
【化２２６】
2014156468.tif 000242
（Ｃ−１７；２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−メトキシカルボニルフェニル）−５−アミノフェノール（Ｃ−１７））
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−メトキシカルボニルフェニル）−５−アミノフェノール（Ｃ−１６）を、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−５−ニトロフェノール（Ｃ−１４−ａ）および３−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸で出発して、上記一般スキームに従って合成した。ＨＰＬＣ保持時間２．７０分、１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ３００．５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０５３７】
（実施例１１）
【０５３８】
【化２２７】
2014156468.tif 000243
（１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−ブロモ−４−ニトロベンゼン）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−５−ニトロフェノール（Ｃ−１４−ａ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、ヨウ化メチル（５１５０μＬ、８．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で４時間攪拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、その残渣をヘキサンで洗浄して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−ブロモ−４−ニトロベンゼンを得た（１．１ｇ、６９％）。
【０５３９】
【化２２８】
2014156468.tif 000244
（１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−４−ニトロベ
ンゼン）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−ブロモ−４−ニトロベンゼン（８６７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＫＦ（３４８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、ＫＢｒ（７１４ｍｇ，６ｍｍｏｌ），ＣｕＩ（６８４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、クロロジフルオロ酢酸メチル（２．２ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を、１２５℃で、密封した試験管中で一晩攪拌し、室温まで冷却し、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた、溶媒の除去後、その残渣を、カラムクロマトグラフィー（１〜５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−４−ニトロベンゼンを得た（５１２ｍｇ、６１％）。
【０５４０】
【化２２９】
2014156468.tif 000245
（Ｃ−１８；１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−４−アミノベンゼン）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−４−ニトロベンゼン（４７３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（４７３ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の還流溶液に、１０％  Ｐｄ−Ｃ（２００ｍｇ）を添加した。この混合物を１時間還流し、冷却し、そしてセライトに通して濾過した。溶媒をエバポレーションにより除去して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−４−ニトロベンゼン（Ｃ−１８）を得た（４０３ｍｇ、９５％）。
【０５４１】
【化２３０】
2014156468.tif 000246
（実施例１２）
【０５４２】
【化２３１】
2014156468.tif 000247
（Ｃ−２７；２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−５−アミノ−フェノール）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−５−ニトロ−フェノール（Ｃ−１４−ａ）（１２ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中の溶液に、Ｎｉ（２．４ｇ）を添加した。この反応混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下で４時間攪拌した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮した。その粗生成物を酢酸エチルおよび石油エーテルから再結晶して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−５−アミノ−フェノール（Ｃ−２７）を得た（７．２ｇ、７０％）。
【０５４３】
【化２３２】
2014156468.tif 000248
（実施例１３）
【０５４４】
【化２３３】
2014156468.tif 000249
（Ｃ−２４；２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（Ｎ−メチルアミノ）フェノール）
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−アミノ−フェノール（Ｃ−９）（５．０８ｇ、２３ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＨ（４．４１ｇ、７０ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（２．１ｇ、７０ｍｍｏｌ）の、メタノール（５０ｍＬ）中の混合物を、３時間還流条件下で攪拌した。溶媒の除去後、その残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ、３０：１）により精製して、（Ｃ−２４）を得た（８８００ｍｇ、１５％）。
【０５４５】
【化２３４】
2014156468.tif 000250
（実施例１４：）
【０５４６】
【化２３５】
2014156468.tif 000251
（２−メチル−２−フェニル−プロパン−１−オール）
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−メチル−２−フェニル−プロピオン酸（８２ｇ、０．５ｍｏｌ）の溶液に、０〜５℃でボラン−ジメチルスルフィド（２Ｍ、１００ｍＬ）を滴下した。この混合物を３０分間にわたってこの温度で撹拌し、次いで１時間にわたって加熱還流した。冷却後、メタノール（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、そして合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、２−メチル−２−フェニル−プロパン−１−オールを油状物（７０ｇ、７７％）として得た。
【０５４７】
（２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−ベンゼン）
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＮａＨ（２９ｇ、０．７５ｍｏｌ）の懸濁物に、０℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−メチル−２−フェニル−プロパン−１−オール（７５ｇ、０．５ｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を２０℃にて３０分間にわたって撹拌し、次いでＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（１０４ｇ、０．７５ｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。この混合物を２０℃にて一晩撹拌し、水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル）によって精製して、２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−ベンゼンを油状物（２８ｇ、２７％）として得た。
【０５４８】
（１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−４−ニトロ−ベンゼン）
ＣＨＣ１３（２００ｍＬ）中の２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−ベンゼン（５２ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液に、ＫＮＯ３（５０．５ｇ、０．
５ｍｏｌ）およびＴＭＳＣＬ（５４ｇ、０．５ｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃にて３０分間にわたって撹拌し、次いでＡｌＣｌ３（９５ｇ、０．７ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃にて１時間にわたって撹拌し、そして氷水に注いだ。有機層を分離させ、そして水層をＣＨＣ１３（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル）によって精製して、１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−４−ニトロ−ベンゼン（６ｇ、１０％）を得た。
【０５４９】
（４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−フェニルアミン）
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−４−ニトロ−ベンゼン（８．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ  Ｎｉ（１ｇ）の懸濁物をＨ２（１ａｔｍ）の下で室温にて１時間にわたって撹拌した。この触媒を濾別し、そして濾液を濃縮して４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−フェニルアミン（５．５ｇ、７７％）を得た。
【０５５０】
（４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−３−ニトロ−フェニルアミン）
Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）中の４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−フェニルアミン（５．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＫＮＯ３（２．６３ｇ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了した後、この混合物をこの温度で２０分間にわたって撹拌し、次いで氷水に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ、１００：１）によって精製して、４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−３−ニトロ−フェニルアミン（５ｇ、７１％）を得た。
【０５５１】
（Ｎ−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−３−ニトロ−フェニル｝−アセトアミド）
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（１０ｇ、０．１ｍｏｌ）の懸濁物に、０〜５℃にて４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−３−ニトロ−フェニルアミン（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃にて一晩撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）に注いだ。有機層を分離させ、そして水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮乾固してＮ−（４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−３−ニトロ−フェニル｝−アセトアミド（５．０ｇ、８７％）を得た。
【０５５２】
（Ｎ−｛３−アミノ−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−フェニル｝−アセトアミド）
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＮ−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−３−ニトロ−フェニル｝−アセトアミド（５ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ  Ｎｉ（１ｇ）の混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下で室温にて１時間にわたって撹拌した。触媒を濾別し、そして濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ、１００：１）によって精製して、Ｎ−｛３−アミノ−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−フェニル｝−アセトアミド（１．６ｇ、３５％）を得た。
【０５５３】
（Ｎ−｛３−ヒドロキシ−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル
−エチル］−フェニル｝−アセトアミド）
Ｈ２ＳＯ４（１５％、６ｍＬ）中のＮ−｛３−アミノ−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−フェニル｝−アセトアミド（１．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０〜５℃にてＮａＮＯ２を添加した。この混合物をこの温度で２０分間にわたって撹拌し、次いで氷水に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ、１００：１）によって精製して、Ｎ−｛３−ヒドロキシ−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−フェニル｝−アセトアミド（０．７ｇ、３８％）を得た。
【０５５４】
（Ｃ−２５；２−（１−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−５−アミノフェノール）
Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−フェニル）−アセトアミド（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（５ｍＬ）の混合物を１時間にわたって加熱還流した。この混合物をＮａ２ＣＯ３溶液で塩基性にしてｐＨ９にし、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ、１００：１）によって精製して、２−（１−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−５−アミノフェノール（Ｃ−２５）（６１ｍｇ、６％）を得た。
【０５５５】
【化２３６】
2014156468.tif 000252
（実施例１５：）
【０５５６】
【化２３７】
2014156468.tif 000253
４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロシクロヘキサ−３，５−ジエン−１，２−ジオン）
酢酸（１１５ｍＬ）中の３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサ−３，５−ジエン−１，２−ジオン（４．２０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＮＯ３（１５ｍＬ）を
ゆっくりと添加した。この混合物を６０℃にて４０分間にわたって加熱し、その後、これをＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注いだ。この混合物を室温にて２時間にわたって静置し、次いで氷浴中に１時間にわたって配置した。固体を収集し、そして水で洗浄して４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロシクロヘキサ−３，５−ジエン−１，２−ジオン（１．２ｇ、２４％）を得た。
【０５５７】
【化２３８】
2014156468.tif 000254
（４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール）
分液漏斗において、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、４００ｍＬ）、４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロシクロヘキサ−３，５−ジエン−１，２−ジオン（４．５９ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ４（３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を配置した。この分液漏斗にストッパーを取り付け、そして２分間振盪した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、そして有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（３．４ｇ、７４％）を得た。これをさらなる精製を行わずに用いた。
【０５５８】
【化２３９】
2014156468.tif 000255
（Ｃ−２６；４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノベンゼン−１，２−ジオール）
ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中の４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（１．９２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に炭素担持Ｐｄ（５重量％）（２００ｍｇ）を添加した。この混合物をＨ２（１ａｔｍ）下にて２時間にわたって撹拌した。この反応物に炭素担持Ｐｄ（５重量％）（２００ｍｇ）を再度入れ、そしてＨ２（１ａｔｍ）下にてさらに２時間にわたって撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、そして濾液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（１０〜４０％  酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノベンゼン−１，２−ジオール（Ｃ−２６）（５６０ｍｇ、３３％）を得た。
【０５５９】
【化２４０】
2014156468.tif 000256
（アニリン）
（実施例１：）
（一般的スキーム）
【０５６０】
【化２４１】
2014156468.tif 000257
（具体的な実施例：）
【０５６１】
【化２４２】
2014156468.tif 000258
（Ｄ−１；４−クロロ−ベンゼン−１，３−ジアミン）
エタノール（２．５ｍＬ）中の１−クロロ−２，４−ジニトロ−ベンゼン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．１２ｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて一晩撹拌した。水を添加し、次いでこの混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７〜８に塩基性にした。この溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して４−クロロ−ベンゼン−１，３−ジアミン（Ｄ−１）（７９ｍｇ、定量的）を得た。ＨＰＬＣ保持時間０．３８分、１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ  １４３．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０５６２】
（他の実施例：）
【０５６３】
【化２４３】
2014156468.tif 000259
（Ｄ−２；４，６−ジクロロ−ベンゼン−１，３−ジアミン）
４，６−ジクロロ−ベンゼン−１，３−ジアミン（Ｄ−２）を、１，５−ジクロロ−２，４−ジニトロ−ベンゼンから出発して上記の一般的スキームに従って合成した。収率（９５％）。ＨＰＬＣ保持時間１．８８分、１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ  １７７．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０５６４】
【化２４４】
2014156468.tif 000260
（Ｄ−３；４−メトキシ−ベンゼン−１，３−ジアミン）
４−メトキシ−ベンゼン−１，３−ジアミン（Ｄ−３）を、１−メトキシ−２，４−ジ
ニトロ−ベンゼンから出発して、上記の一般的スキームに従って合成した。収率（定量的）。ＨＰＬＣ保持時間０．３１分、１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ、５分間の実施。
【０５６５】
【化２４５】
2014156468.tif 000261
（Ｄ−４；４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン−１，３−ジアミン）
４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン−１，３−ジアミン（Ｄ−４）を、２，４−ジニトロ−１−トリフルオロメトキシ−ベンゼンから出発して、上記の一般的スキームに従って合成した。収率（８９％）。ＨＰＬＣ保持時間０．９１分、１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ  １９３．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０５６６】
【化２４６】
2014156468.tif 000262
（Ｄ−５；４−プロポキシベンゼン−１，３−ジアミン）
４−プロポキシベンゼン−１，３−ジアミン（Ｄ−５）を、５−ニトロ−２−プロポキシ−フェニルアミンから出発して、上記の一般的スキームに従って合成した。収率（７９％）。ＨＰＬＣ保持時間０．５４分、１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ  １６７．５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０５６７】
（実施例２：）
（一般的スキーム）
【０５６８】
【化２４７】
2014156468.tif 000263
（具体的な実施例：）
【０５６９】
【化２４８】
2014156468.tif 000264
（２，４−ジニトロ−プロピルベンゼン）
濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）中のプロピルベンゼン（１０ｇ、８３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にて３０分間にわたって冷却し、そして予め０℃に冷却した濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）および発煙ＨＮＯ３（２５ｍＬ）の溶液を少しずつ１５分間かけて添加した。この混合物を０度にてさらに３０分間撹拌し、次いで室温まで温めた。この混合物を氷（２００ｇ）−水（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して２，４−ジニトロ−プロピルベンゼン（１５．６ｇ、８９％）を得た。
【０５７０】
【化２４９】
2014156468.tif 000265
（Ｄ−６；４−プロピル−ベンゼン−１，３−ジアミン）
エタノール（１００ｍＬ）中の２，４−ジニトロ−プロピルベンゼン（２．０２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ２（９．９ｇ、５２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。この混合物を２時間にわたって還流し、氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、そして固体の重炭酸ナトリウムで中和した。この溶液を１０％  ＮａＯＨ溶液でさらに塩基性にしてｐＨを約１０にし、そしてエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して４−プロピル−ベンゼン−１，３−ジアミン（Ｄ−６）（１．２ｇ、８３％）を得た。次の工程において使用するためにはさらなる精製は不要であった；しかし、この生成物は長期間にわたって安定ではなかった。
【０５７１】
【化２５０】
2014156468.tif 000266
（他の実施例：）
【０５７２】
【化２５１】
2014156468.tif 000267
（Ｄ−７；４−エチルベンゼン−１，３−ジアミン）
４−エチルベンゼン−１，３−ジアミン（Ｄ−７）を、エチルベンゼンから出発して、上記の一般的スキームに従って合成した。全体の収率（７６％）。
【０５７３】
【化２５２】
2014156468.tif 000268
（Ｄ−８；４−イソプロピルベンゼン−１，３−ジアミン）
４−イソプロピルベンゼン−１，３−ジアミン（Ｄ−８）を、イソプロピルベンゼンから出発して、上記の一般的スキームに従って合成した。全体の収率（７８％）。
【０５７４】
【化２５３】
2014156468.tif 000269
（Ｄ−９；４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，３−ジアミン）
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，３−ジアミン（Ｄ−９）を、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンから出発して、上記の一般的スキームに従って合成した。全体の収率（４８％）。
【０５７５】
【化２５４】
2014156468.tif 000270
（実施例３：）
（一般的スキーム）
【０５７６】
【化２５５】
2014156468.tif 000271
（具体的な実施例：）
【０５７７】
【化２５６】
2014156468.tif 000272
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニルアミン）
Ｈ２ＳＯ４（９８％、６０ｍＬ）中に溶解した４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミン（１０．０ｇ、６７．０１ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃にてＫＮＯ３（８．１ｇ、８０．４１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。添加後、この反応物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。次いで、この混合物を氷水中に注ぎ、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にしてｐＨ８にした。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ、１０：１）によって精製して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニルアミン（１０ｇ、７７％）を得た。
【０５７８】
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ＮａＯＨ（２Ｎ、２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニルアミン（４．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（４．７２ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて一晩撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去した。残渣を水に溶解し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５ｇ、７４％）を得た。
【０５７９】
（Ｄ−１０；（３−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、１０．１９ｍｏｌ）および１０％  Ｐｄ−Ｃ（１ｇ）の懸濁物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下で室温にて一晩撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ、５：１）によって精製して、（３−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル（Ｄ−１０）を褐色油状物（２．５ｇ、９３％）として得た。
【０５８０】
【化２５７】
2014156468.tif 000273
（他の実施例：）
【０５８１】
【化２５８】
2014156468.tif 000274
（Ｄ−１１；（３−アミノ−４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
（３−アミノ−４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ−１１）を、イソプロピルベンゼンから出発して、上記の一般的スキームに従って合成した。全体の収率（５６％）。
【０５８２】
【化２５９】
2014156468.tif 000275
（Ｄ−１２；（３−アミノ−４−エチル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
（３−アミノ−４−エチル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ−１２）を、エチルベンゼンから出発して、上記の一般的スキームに従って合成した。全体の収率（６４％）。
【０５８３】
【化２６０】
2014156468.tif 000276
【０５８４】
【化２６１】
2014156468.tif 000277
（Ｄ−１３；（３−アミノ−４−プロピル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
（３−アミノ−４−プロピル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ−１３）を、プロピルベンゼンから出発して、上記の一般的スキームに従って合成した。全体の収率（４８％）。
【０５８５】
（実施例４：）
【０５８６】
【化２６２】
2014156468.tif 000278
（３−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル）
ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１２／１、８ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，３−ジアミン（Ｄ−９）（６５７ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３９ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（０．５１ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間にわたって滴下した。この混合物を０℃にて１５分間撹拌し、次いで室温まで温めた。１時間後、この混合物を１Ｍクエン酸（２×２０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗製（３−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステルを褐色の粘性ゴム（０．９７ｇ）として得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。
【０５８７】
【化２６３】
2014156468.tif 000279
（（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ホルミルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル）
ＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍＬ）中の（３−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０．９７ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４３ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中のギ酸−酢酸無水物（３．５ｍｍｏｌ、ギ酸（１５８μＬ、４．２ｍｍｏｌ、１．３当量）と無水酢酸（０．３２ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ、１．１当量）とをニートで混合し、１時間にわたって攪拌することにより調製した）の溶液を２分間にわたって滴下した。添加が完了した後、この混合物を室温まで温め、その後すぐにこれは沈澱物を沈澱させ、そして得られたスラリーを一晩撹拌した。この混合物を１Ｍクエン酸（２×２０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濾
過した。濁った混合物は乾燥剤上に固体の薄いベッドを沈澱させ、ＨＰＬＣ分析は、これが所望のホルムアミドであることを示した。濾液を約５ｍＬに濃縮し、そしてヘキサン（１５ｍＬ）で希釈してさらなるホルムアミドを沈澱させた。乾燥剤（Ｎａ２ＳＯ４）をメタノール（５０ｍＬ）でスラリーにし、濾過し、そして濾液をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン再結晶からの物質と合わせた。得られた混合物を濃縮して、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ホルミルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステルをオフホワイトの固体（６５０ｍｇ、２工程全体で５０％）として得た。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）は、この生成物をラセミ混合物と示す。
【０５８８】
【化２６４】
2014156468.tif 000280
（Ｎ−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ホルムアミド）
１００ｍＬのフラスコに（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ホルミルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（６５０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、メタノール（３０ｍＬ）および１０％  Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）を入れ、そしてＨ２（１ａｔｍ）下で２０時間にわたって攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を添加して触媒をクエンチし、次いで混合物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過紙、そして濃縮してＮ−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ホルムアミドをオフホワイトの固体（３６６ｍｇ、９６％）として得た。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）によってロータマー。
【０５８９】
【化２６５−１】
2014156468.tif 000281
【０５９０】
【化２６５−２】
2014156468.tif 000282
（Ｄ−１４；４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−ベンゼン−１，３−ジアミン）
１００ｍＬのフラスコにＮ−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ホルムアミド（３４０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を入れ、そして窒素をパージした。ＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を０℃まで冷却した。ＴＨＦ（４．４ｍＬ、１Ｍ溶液）中の水素化アルミニウムリチウムの溶液を２分間にわたって添加した。次いで、この混合物を室温まで温めた。１５時間の還流後、黄色の懸濁物を０℃まで冷却し、水（１７０μＬ）、１５％  ＮａＯＨ水溶液（１７０μＬ）、および水（５１０μＬ）（これらを
、順次添加した）でクエンチし、そして室温にて３０分間にわたって攪拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、そして濾過ケークをメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、灰褐色の固体を得た。この固体をクロロホルム（７５ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離させ、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−ベンゼン−１，３−ジアミン（Ｄ−１４）を褐色の油状物として得た。この油状物を静置して凝固させた（３１３ｍｇ、９８％）。
【０５９１】
【化２６６】
2014156468.tif 000283
（実施例５：）
（一般的スキーム：）
【０５９２】
【化２６７】
2014156468.tif 000284
（具体的な実施例：）
【０５９３】
【化２６８】
2014156468.tif 000285
（２，４−ジニトロ−プロピルベンゼン）
濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）中のプロピルベンゼン（１０ｇ、８３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にて３０分間にわたって冷却し、そして予め０℃に冷却した濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）
および発煙ＨＮＯ３（２５ｍＬ）の溶液を１５分間にわたってすこしずつ添加した。この混合物を０℃にてさらに３０分間撹拌し、次いで室温まで温めた。この混合物を氷（２００ｇ）−水（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して２，４−ジニトロ−プロピルベンゼン（１５．６ｇ、８９％）を得た。
【０５９４】
【化２６９】
2014156468.tif 000286
（４−プロピル−３−ニトロアニリン）
Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中の２，４−ジニトロ−プロピルベンゼン（２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の懸濁物をほぼ還流で加熱し、そして激しく攪拌した。ポリスルフィドの透明な橙赤色の溶液（３００ｍＬ（１０当量）、硫化ナトリウムナノハイドレート（ｎａｎｏｈｙｄｒａｔｅ）（１０．０ｇ）、硫黄粉末（２．６０ｇ）およびＨ２Ｏ（４００ｍＬ）を加熱することにより予め調製した）を４５分間にわたって滴下した。赤褐色の溶液を１．５時間にわたって加熱還流した。この混合物を０℃まで冷却し、次いでエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して４−プロピル−３−ニトロアニリン（１．６ｇ、９３％）を得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。
【０５９５】
（（３−ニトロ−４−プロピル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
４−プロピル−３−ニトロアニリン（１．６９ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を攪拌しながらピリジン（３０ｍＬ）中に溶解した。Ｂｏｃ無水物（２．０５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を撹拌し、そして１時間にわたって加熱還流し、その後、溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に再度溶解し、そして水（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。モノアシル化ニトロ生成物およびビスアシル化ニトロ生成物の両方を含む粗製油状物をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）によって精製して、（３−ニトロ−４−プロピル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３ｇ、８７％）を得た。
【０５９６】
（メチル−（３−ニトロ−４−プロピル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（３−ニトロ−４−プロピル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｇ２Ｏ（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（０．２０ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁物を室温にて１８時間にわたって撹拌し、そしてＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過した。濾過ケークをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で洗浄した。この濾液を減圧下で濃縮した。粗製油状物をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）によって精製して、メチル−（３−ニトロ−４−プロピル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色油状物（１１０ｍｇ、５２％）として得た。
【０５９７】
【化２７０】
2014156468.tif 000287
（Ｄ−１５；（３−アミノ−４−プロピル−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のメチル−（３−ニトロ−４−プロピル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に１０％  Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。得られた懸濁物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下にて２日間にわたって室温にて撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了したら、この反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過した。この濾液を減圧下で濃縮して、（３−アミノ−４−プロピル−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ−１５）を無色の結晶化合物（８０ｍｇ、８１％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ２６５．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０５９８】
（他の実施例：）
【０５９９】
【化２７１】
2014156468.tif 000288
（Ｄ−１６；（３−アミノ−４−エチル−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
（３−アミノ−４−エチル−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ−１６）を、エチルベンゼンから出発して、上記の一般的スキームに従って合成した。全体の収率（５７％）。
【０６００】
【化２７２】
2014156468.tif 000289
（Ｄ−１７；（３−アミノ−４−イソプロピル−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
（３−アミノ−４−イソプロピル−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ−１７）を、イソプロピルベンゼンから出発して、上記の一般的スキームに従って合成した。全体の収率（３８％）。
【０６０１】
（実施例６：）
【０６０２】
【化２７３】
2014156468.tif 000290
（２’−エトキシ−２，４−ジニトロ−ビフェニル）
加圧フラスコに、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−エトキシフェニルボロン酸（０．６６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＫＦ（０．７７ｇ、１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、および２，４−ジニトロ−ブロモベンゼン（０．９９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を入れた。この容器にアルゴンを１分間にわたってパージし、続いてトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．１５ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０％溶液）を添加した。この反応容器にアルゴンをさらに１分間パージし、シールし、そして８０℃にて一晩加熱した。室温まで冷却した後、この溶液をＣｅｌｉｔｅプラグに通して濾過した。濾過ケークをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）でリンスし、そして合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して粗製生成物２’−エトキシ−２，４−ジニトロ−ビフェニル（０．９５ｇ、８２％）を得た。さらなる精製を行わなかった。
【０６０３】
【化２７４】
2014156468.tif 000291
（２’−エトキシ−２−ニトロビフェニル−４−イルアミン）
硫化ナトリウム一水和物（１０ｇ）、硫黄（１．０４ｇ）および水（１６０ｍＬ）を加熱することにより予め調製したポリスルフィドの透明な橙赤色溶液（１２０ｍＬ、７．５当量）を、水（４０ｍＬ）中の２’−エトキシ−２，４−ジニトロ−ビフェニル（１．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の懸濁物に９０℃にて４５分間かけて添加した。赤褐色の溶液を１．５時間にわたって加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、そして固体のＮａＣｌ（５ｇ）を添加した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた橙色の抽出物を濃縮して２’−エトキシ−２−ニトロビフェニル−４−イルアミン（０．９８ｇ、９５％）を得た。これをさらなる精製を行わずに次の工程で用いた。
【０６０４】
【化２７５】
2014156468.tif 000292
（２’−エトキシ−２−ニトロビフェニル−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
２’−エトキシ−２−ニトロフェニル−４−イルアミン（０．９８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（２．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物をヒートガンで加熱した。ＴＬＣによって出発物質の消費が示されたら、粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して（２’−エトキシ−２−ニトロビフェニル−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、８３％）を得た。
【０６０５】
【化２７６】
2014156468.tif 000293
（Ｄ−１８；（２’−エトキシ−２−アミノビフェニル−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（０．２６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃にてＮａＢＨ４（４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。ガスの発生が観察され、そして黒色の沈澱物が形成された。５分間攪拌した後、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の２’−エトキシ−２−ニトロビフェニル−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。さらなるＮａＢＨ４（８０ｍｇ、６０ｍｍｏｌ）を３つに分けて２０分間にわたって添加した。この反応物を０℃にて２０分間にわたって撹拌し、続いてＮＨ４ＯＨ（４ｍＬ、２５％水溶液）を添加した。得られた溶液を２０分間にわたって撹拌した。粗製混合物をシリカの短いプラグを通して濾過した。シリカケークをＣＨ２Ｃｌ２中の５％  ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗い流し、そして合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、（２’−エトキシ−２−アミノビフェニル−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ−１８）（０．３６ｇ、定量的）を得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。ＨＰＬＣ保持時間２．４１分、１０〜１００％  ＣＨ３ＣＮ、５分間の勾配；ＥＳＩ−ＭＳ  ３２９．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０６０６】
（実施例７：）
【０６０７】
【化２７７】
2014156468.tif 000294
（Ｄ−１９；Ｎ−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド）
ピリジン（０．５２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（６．５ｍＬ）中の５−トリフルオロメチル−ベンゼン−１，３−ジアミン（２５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル（１７１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を、溶液の温度が１０℃未満のままになるような速度でゆっくりと添加した。この混合物を約８℃で撹拌し、次いで３０分後、室温まで温めた。室温にて４時間攪拌した後、ＬＣＭＳ分析により示されたところによれば、反応はほぼ完了した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（４×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、Ｎ−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｄ−１９）を赤褐色の半固体（０．３５ｇ、９７％）として得た。この半固体をさらなる精製を行わずに用いた。
【０６０８】
【化２７８】
2014156468.tif 000295
（環状アミン）
（実施例１：）
【０６０９】
【化２７９】
2014156468.tif 000296
（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン）
Ｈ２ＳＯ４（９８％、１５０ｍＬ）中に溶解した１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２０．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）の混合物に、０℃にてＫＮＯ３（１８．２ｇ、０．１８ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この反応物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。次いで、この混合物を氷水中に注ぎ、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にしてｐＨ８にした。ＣＨ２Ｃｌ２での抽出後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ、１０：１）によって精製して、７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（６．６ｇ、２５％）を得た。
【０６１０】
（７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ＣＨ２Ｃｌ２中の７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（４．０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．２９ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．４ｇ）の混合物を、室温にて一晩撹拌した。水で希釈した後、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して粗製７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。これをさらなる精製を行わずに次の工程で用いた。
【０６１１】
（ＤＣ−１；ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート）
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の粗製７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５ｇ、１６．２ｍｏｌ）および１０％  Ｐｄ−Ｃ（０．４５ｇ）の懸濁物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下で室温にて一晩撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ、５：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（ＤＣ−１）を褐色固体（１．２ｇ、２工程全体で２２％）として得た。
【０６１２】
【化２８０】
2014156468.tif 000297
（実施例２：）
【０６１３】
【化２８１】
2014156468.tif 000298
（３−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン）
エタン−１，２−ジオール（１００ｍＬ）中のオキシインドール（５．７ｇ、４３ｍｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ  ｎｉｃｋｅｌ（１０ｇ）の攪拌混合物を、オートクレーブ中で加熱した。反応が完了した後、この混合物を濾過し、そして過剰のジオールを減圧下で除去した。残った油状物をヘキサンで粉砕して３−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを無色結晶固体（４．６ｇ、７０％）として得た。
【０６１４】
（１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−２−オン）
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の３−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（４．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ）の溶液に、ＭｓＣｌ（３．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を−２０℃にて滴下した。次いで、この混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。この混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗製１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−２−オンを黄色固体（２．５ｇ）として得た。この固体を次の工程において直接用いた。
【０６１５】
（１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈインドール）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈインドール−２−オン（２．５ｇ粗製）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２ｇ、５２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を還流するまで過熱した後、これを砕いた氷に注ぎ、アンモニア水で塩基性にしてｐＨを８にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗製１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈインドールを黄色固体（約２ｇ）として得た。この固体を次の工程で直接用いた。
【０６１６】
（６−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドール）
Ｈ２ＳＯ４（９８％、３０ｍＬ）中のＮａＮＯ３（１．３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の冷却した溶液（−５℃〜−１０℃）に１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドール（２ｇ、粗製）を２０分間にわたって滴下した。添加後、この反応混合物をさらに４０分間撹拌し、そして砕いた氷（２０ｇ）に注いだ。次いで、この冷却した混合物をＮＨ４ＯＨで塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、６−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドールを暗灰色固体（１．３ｇ）として得た。
【０６１７】
（１−アセチル−６−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドール）
ＮａＨＣＯ３（５ｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の６−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドール（１．３ｇ、粗製）の溶液に懸濁した。激しく攪拌しながら、塩化アセチル（７２０ｍｇ）を滴下した。この混合物を１時間にわたって撹拌し、そして濾過した。この濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−アセチル−６−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドール（０．９ｇ、４工程全体で１５％）を得た。
【０６１８】
（ＤＣ−２；１−アセチル−６−アミノ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈインドール）
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の１−アセチル−６−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈインドール（３８３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（１０％、１００ｍｇ）の混合物を、室温にてＨ２（１ａｔｍ）下で１．５時間にわたって撹拌した。触媒を濾別し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨＣｌ／ＭｅＯＨで処理して、１−アセチル−６−アミノ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドール（ＤＣ−２）（３００ｍｇ、９０％）を塩酸塩として得た。
【０６１９】
（実施例３：）
【０６２０】
【化２８２】
2014156468.tif 000299
（３−メチル−ブト−２−エン酸フェニルアミド）
３−メチル−ブト−２−エン酸（１００ｇ、１ｍｏｌ）およびＳＯＣ１２（１１９ｇ、１ｍｏｌ）の混合物を３時間にわたって加熱還流した。過剰のＳＯＣｌ２を減圧下で除去した。ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を添加し、続いて０℃にてＥｔ３Ｎ（１０１ｇ、１ｍｏｌ）中のアニリン（９３ｇ、１．０ｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて１時間にわたって撹拌し、そしてＨＣｌ（５％、１５０ｍＬ）でクエンチした。水層を分離させ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、３−メチル−ブト−２−エン酸フェニルアミド（１２０ｇ、８０％）を得た。
【０６２１】
（４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン）
ＡｌＣｌ３（５００ｇ、３．８ｍｏｌ）を、ベンゼン（１０００ｍＬ）中の３−メチル−ブト−２−エン酸フェニルアミド（１０５ｇ、０．６ｍｏｌ）の懸濁物に注意深く添加した。この反応混合物を８０℃にて一晩撹拌し、そして氷水に注いだ。有機層を分離させ、そして水層を酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ×２）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（９０ｇ、８６％）を得た。
【０６２２】
（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３５ｇ、０．２ｍｏｌ）の溶液を、０℃にてＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１８ｇ、０．４７ｍｏｌ）の懸濁物に滴下した。添加後、この混合物を室温にて３０分間にわたって撹拌し、次いで１時間にわたって還流になるまでゆっくりと加熱した。次いで、この混合物を０℃まで冷却した。水（１８ｍＬ）およびＮａＯＨ溶液（１０％、１００ｍＬ）を注意深く添加して反応をクエンチした。固体を濾別し、そして濾液を濃縮して４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを得た。
【０６２３】
（４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン）
Ｈ２ＳＯ４（１２０ｍＬ）中の４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（３３ｇ、０．２ｍｏｌ）の混合物に、０℃にてＫＮＯ３（２０．７ｇ、０．２ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。添加後、この混合物を室温にて２時間にわたって撹拌し、
注意深く氷水に注ぎ、そしてＮａ２ＣＯ３で塩基性にしてｐＨを８にした。この混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２１ｇ、５０％）を得た。
【０６２４】
（４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル）
４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２５ｇ、０．１２ｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（５５ｇ、０．２５ｍｏｌ）の混合物を、８０℃にて２日間撹拌した。この混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８ｇ、２２％）を得た。
【０６２５】
（ＤＣ−３；ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチルキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート）
メタノール（１００ｍＬ）中の４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．３ｇ、０．０３ｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（０．５ｇ）の混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下で室温にて一晩撹拌した。触媒を濾別し、そして濾液を濃縮した。残渣を石油エーテルで洗浄してｔｏ  ｇｉｖｅ  ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチルキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（ＤＣ−３）（７．２ｇ、９５％）で洗浄した。
【０６２６】
【化２８３】
2014156468.tif 000300
（実施例４：）
【０６２７】
【化２８４】
2014156468.tif 000301
（１−クロロ−４−メチルペンタン−３−オン）
エチレンを、５℃にて無水ＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）中の塩化イソブチリルの溶液（
５０ｇ、０．５ｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（６８．８ｇ、０．５２ｍｏｌ）を通した。４時間後、エチレンの吸収が止まり、そしてこの混合物を室温にて一晩撹拌した。この混合物を冷希ＨＣｌ溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。あわせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製１−クロロ−４−メチルペンタン−３−オンを得た。これは、さらなる精製を行わずに次の工程で直接用いた。
【０６２８】
（４−メチル−１−（フェニルアミノ）−ペンタン−３−オン）
ＣＨ３ＣＮ（１０００ｍＬ）中の粗製１−クロロ−４−メチルペンタン−３−オン（約６０ｇ）、アニリン（６９．８ｇ、０．７５ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２１０ｇ、２．５ｍｏｌ）の懸濁物を一晩加熱還流した。冷却後、不溶性の塩を濾別し、そして濾液を濃縮した。残渣をＨ２Ｃｌ２で希釈し、１０％  ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製４−メチル−１−（フェニルアミノ）−ペンタン−３−オンを得た。
【０６２９】
（４−メチル−１−（フェニルアミノ）−ペンタン−３−オール）
−１０℃において、ＮａＢＨ４（５６．７ｇ、１．５ｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の粗製４−メチル−１−（フェニルアミノ）−ペンタン−３−オン（約８０ｇ）の混合物に徐々に添加した。添加後、この反応混合物を室温まで温め、そして２０分間にわたって攪拌した。この溶媒を除去し、そして残渣を水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られたゴム状物をエーテルで粉砕して４−メチル−１−（フェニルアミノ）−ペンタン−３−オールを白色固体（２２ｇ、２３％）として得た。
【０６３０】
（５，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］エゼピン）
９８％  Ｈ２ＳＯ４（２５０ｍＬ）中の４−メチル−１−（フェニルアミノ）−ペンタン−３−オール（２２ｇ、０．１１ｍｏｌ）の混合物を、５０℃にて３０分間にわたって攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、飽和ＮａＯＨ溶液で塩基性にしてｐＨを８にし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製して、５，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンを褐色油状物（１．５ｇ、８％）として得た。
【０６３１】
（５，５−ジメチル−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］エゼピン）
０℃において、ＫＮＯ３（０．７６ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）を、Ｈ２ＳＯ４（１５ｍＬ）中の５，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンｅ（１．１ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）の溶液にすこしずつ添加した。この温度で１５分間の攪拌後、この混合物を氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にしてｐＨを８にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗製５，５−ジメチル−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（１．２ｇ）を得た。これを、さらなる精製を行わずに次の工程で直接用いた。
【０６３２】
（１−（５，５−ジメチル−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）エタノン）
塩化アセチル（０．７７ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の粗製５，５−ジメチル−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（１．２ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．３７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加した。この混合物を、１時間にわたって加熱還流した。冷却後、この混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（５，５−ジメチル−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）エタノン（１．０５ｇ、２工程全体で６４％）を得た。
【０６３３】
（ＤＣ−４；１−（８−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５，５−ジメチルベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）エタノン）
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（５，５−ジメチル−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラｌｉｙｄｒｏベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）エタノン（１．０５ｇ、４０ｍｍｏｌ）および１０％  Ｐｄ−Ｃ（０．２ｇ）の懸濁物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下で室温にて４時間にわたって撹拌した。濾過後、濾液を濃縮して、１−（８−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５，５−ジメチルベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）エタノンを白色固体（ＤＣ−４）（８８０ｍｇ、９４％）として得た。
【０６３４】
【化２８５】
2014156468.tif 000302
（実施例５：）
【０６３５】
【化２８６】
2014156468.tif 000303
（スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン，１’−ベンジル）
飽和ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のスピロ［ＩＨ−インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸，２，３−ジヒドロ−３−オキソ−，１，１−ジメチルエチルエステル（９．５０ｇ、３１．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、オフホワイトの固体（７．５０ｇ）を得た。乾燥ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中のこの固体の溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（７．８５ｇ、５６．８０ｍｍｏｌ）を添
加した。懸濁物を５分間にわたって攪拌し、そして臭化ベンジル（５．９３ｇ、３４．６５ｍｍｏｌ）を室温にて滴下した。この混合物を２時間にわたって撹拌し、砕いた氷に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して粗製  スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン，１’−ベンジル（７．９３ｇ、８７％）を得た。これをさらなる精製を行わずに用いた。
【０６３６】
（スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン，１’−ベンジル，オキシム）
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン，１’−ベンジル（７．９３ｇ、２７．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩化物（３．７９ｇ、５４．５０ｍｍｏｌ）および無水酢酸ナトリウム（４．０２ｇ、４９．０１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この混合物を１時間にわたって還流し、次いで室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、そして２００ｍＬの水を添加した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮してスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン，１’ベンジル，オキシム（７．５７ｇ、９１％）を得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。
【０６３７】
（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−スピロ−４’−（Ｎ’−ベンジル−ピペリジン））
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中のスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン，１’−ベンジル，オキシム（７．５７ｇ、２４．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１３５．７ｍＬ、トルエン中の１Ｍ）を０℃にて滴下した。この混合物を０℃にて３時間にわたって撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＦ（２０．７８ｇ、４９５ｍｍｏｌ）および水（６．７ｇ、３７２ｍｍｏｌ）でクエンチした。得られた懸濁物を、０℃にて３０分間にわたって激しく撹拌した。濾過後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、オフブラウン色の油状物を得た。この油状物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ、３０：１）によって精製して、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−スピロ−４’−（Ｎ’−ベンジル−ピペリジン）（２．７２ｇ、３８％）を得た。
【０６３８】
（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−スピロ−４’−ピペリジン）
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−スピロ−４’−（Ｎ’−ベンジル−ピペリジン）（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２−Ｃ（３０ｍｇ）の懸濁物を、Ｈ２（５５ｐｓｉ）下にて５０℃にて一晩撹拌した。冷却後、触媒を濾別し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−スピロ−４’−ピペリジンを白色固体（１７６ｍｇ、８５％）として得た。この固体をさらなる精製を行わずに用いた。
【０６３９】
（７’−ニトロ−スピロ［ピペリジン−４，４’（１’Ｈ）−キノリン］，２’，３’−ジヒドロ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ＫＮＯ３（６９．９７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、０℃にて９８％  Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−スピロ−４’−ピペリジン（１３３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の懸濁物に少しずつ添加した。添加が完了した後、この反応混合物を室温まで温め、そしてさらに２時間攪拌した。次いで、この混合物を砕いた氷に注ぎ、そして１０％  ＮａＯＨで塩基性にしてｐＨを約８にした。Ｂｏｃ２Ｏ（１７２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてこの混合物を室温にて１時間にわたって撹拌した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製７’−ニトロ−スピロ［ピペリジン−４，４’
（１’Ｈ）−キノリン］，２’，３’−ジヒドロ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３０ｍｇ）を得た。これをさらなる精製を行わずに次の工程において用いた。
【０６４０】
（７’−ニトロ−スピロ［ピペリジン−４，４’（１’Ｈ）−１−アセチル−キノリン］，２’，３’−ジヒドロ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
塩化アセチル（２６０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を、室温にて、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の７’−ニトロ−スピロ［ピペリジン−４，４’（１’Ｈ）−キノリン］，２’，３’−ジヒドロ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３０ｍｇ）およびＮａＨＣＯ３（１．１１ｇ、１３．１７ｍｍｏｌ）の懸濁物に滴下した。この反応混合物を４時間還流した。冷却後、この懸濁物を濾過し、そして濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ、１０：１）によって精製して、７’−ニトロ−スピロ［ピペリジン−４，４’（１’Ｈ）−１−アセチル−キノリン］，２’，３’−ジヒドロ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、２工程全体で５８％）を得た。
【０６４１】
（ＤＣ−５；７’−アミノ−スピロ［ピペリジン−４，４’（１’Ｈ）−１−アセチル−キノリン］，２’，３’−ジヒドロ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の７’−ニトロ−スピロ［ピペリジン−４，４’（Ｉ’Ｈ）−１−アセチル−キノリン］，２’，３’−ジヒドロ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ  Ｎｉ（１５ｍｇ）の懸濁物をＨ２（１ａｔｍ）下で２５℃にて一晩撹拌した。触媒を濾過によって除去し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、７’アミノ−スピロ［ピペリジン−４，４’（１’Ｈ）−１−アセチル−キノリン］，２’，３’−ジヒドロ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＤＣ−５）（１３３ｍｇ、９６％）を得た。
【０６４２】
（実施例７：）
【０６４３】
【化２８７】
2014156468.tif 000304
（２−（２，４−ジニトロフェニルチオ）−酢酸）
Ｅｔ３Ｎ（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびメルカプト−酢酸（１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、室温にて、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の１−クロロ−２，４−ジニトロベンゼン（２．２６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温にて５時間にわたって攪拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、得られた懸濁物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。酢酸エチル抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、２−（２，４−ジニトロフェニルチオ）−酢酸（２．３ｇ、７４％）を得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。
【０６４４】
（ＤＣ−７；６−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン）
エタノール（３０ｍＬ）中の２−（２，４−ジニトロフェニルチオ）−酢酸（２．３ｇ、９ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２２．６ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液を一晩還流した。減圧下での溶媒の除去後、残りのスラリーを水（１００ｍＬ）で希釈し、そして１０％  Ｎａ２ＣＯ３溶液で塩基性にしてｐＨを８にした。得られた懸濁物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を水およびブラインで洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、６−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン（ＤＣ−７）を黄色粉末（１ｇ、５２％）として得た。
【０６４５】
【化２８８】
2014156468.tif 000305
（実施例７：）
【０６４６】
【化２８９】
2014156468.tif 000306
（Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）アセトアミド）
酢酸無水物（１．４ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を、２５℃にて氷酢酸（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ニトロアニリン（３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下した。この反応混合物を、室温にて一晩撹拌し、次いで水に注いだ。沈澱物を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥して、Ｎ−（２−ブロモ−５ニトロフェニル）アセトアミドをオフホワイトの固体（３．６ｇ、９０％）として得た。
【０６４７】
（Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エニル）アセトアミド）
２５℃において、無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−メチルプロペン（３．４ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＮ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）アセトアミド（３．６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．９ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。この反応混合物を２５℃にて一晩撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、そして濾液を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で処理した。有機層を分離させ、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、Ｎ−（２−ブロモ−５ニトロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エニル）アセトアミドを金色の固体（３．１ｇ、８５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ３１３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）として得た。
【０６４８】
（１−（３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン−１−イル）エタノン）
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＮ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エニル）アセトアミド（３．１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ），テトラエチルアンモニウムクロリド水和物（２．４ｇ、１４９ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（１．０８ｇ、１８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２．７６ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．３２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下で８０℃にて１５時間
にわたって撹拌した。冷却後、この混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。ＣｅｌｉｔｅをＥｔＯＡｃで洗浄し、そして合わせた濾液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。分離した有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、１−（３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン−１−イル）エタノンを褐色固体（２．１ｇ、８８％）として得た。
【０６４９】
（ＤＣ−８；１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン）
１０％  Ｐｄ−Ｃ（０．２ｇ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン−１−イル）エタノン（２．１ｇ，９ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加した。この反応物をＨ２（４０ｐｓｉ）下で室温にて一晩撹拌した。Ｐｄ−Ｃを濾別し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物を得た。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン（ＤＣ−８）（１．３ｇ、６１％）を得た。
【０６５０】
（実施例８：）
【０６５１】
【化２９０】
2014156468.tif 000307
（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン）
ＤＩＢＡＬ（９０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を、０℃にて、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンオキシム（３ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。この混合物をこの温度で２時間にわたって撹拌した。反応をジクロロメタン（３０ｍＬ）でクエンチし、続いてＮａＦ（２ｇ、０．３６ｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ、０．２７ｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁物の激しい攪拌を、０℃にて３０分間にわたって続けた。濾過後、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンを無色の油状物（１．９ｇ、７０％）として得た。
【０６５２】
（８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン）
−１０℃において、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（１．９ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）中のＫＮＯ３（３ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。この混合物を４０分間撹拌し、砕いた氷に注ぎ、アンモニア水で塩基性にしてｐＨを１３にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。あわせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンを黒色固体（１．３ｇ、５１％）として得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。
【０６５３】
（１−（８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−エタノン）
塩化アセチル（１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。１時間にわたって攪拌した後、この混合物を濾過し、そして濾液を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）エタノンを黄色固体（１．３ｇ、８０％）として得た。
【０６５４】
（ＤＣ−９；１−（８−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−エタノン）
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の１−（８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−エタノン（１．３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（１０％、１００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下で室温にて１．５時間にわたって撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅの層を通して濾過し、そして濾液を濃縮して１−（８−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−エタノン（ＤＣ−９）を白色固体（１ｇ、９０％）として得た。
【０６５５】
【化２９１】
2014156468.tif 000308
（実施例９：）
【０６５６】
【化２９２】
2014156468.tif 000309
（６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン）
０℃において、塩化クロロアセチル（８．７５ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）を、３０分間にわたって、クロロホルム（３５０ｍＬ）中の４−ニトロ−２−アミノフェノール（１５．４ｇ、０．１ｍｏｌ）、ベンジルトリメチル塩化アンモニウム（１８．６ｇ、０．１ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（４２ｇ、０．５ｍｏｌ）の混合物に滴下した。添加後、この反応混合物を０℃にて１時間にわたって撹拌し、次いで５０℃にて一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を水（５０ｍＬ）で処理した。固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、そしてエタノールから再結晶して、６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを淡黄色固体（８ｇ、４１％）として得た。
【０６５７】
（６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン）
ＴＨＦ（２Ｍ、７．７５ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）中のＢＨ３・Ｍｅ２Ｓの溶液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の懸濁物に滴下した。この混合物を室温にて一晩撹拌した。この反応物を０℃にてＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、次いで水（２０ｍＬ）を添加した。この混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンを赤色の固体（０．５ｇ、８９％）として得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。
【０６５８】
（４−アセチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン）
室温での激しい攪拌下で、塩化アセチル（１．０２ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（７．１４ｇ、８５ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。添加後、この反応物を、１時間にわたってこの温度で撹拌した。この混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、攪拌しながら３０分間にわたってＥｔ２Ｏ：ヘキサン（１：２、５０ｍＬ）で処理し、次いで濾過して、４−アセチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンを淡黄色固体（２ｇ、９０％）として得た。
【０６５９】
（ＤＣ−１０；４−アセチル−６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン）
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の４−アセチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（１．５ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（１０％、１００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下で一晩撹拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をＨＣｌ／ＭｅＯＨで処理して、４−アセチル−６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン塩酸塩（ＤＣ−１０）をオフホワイトの固体（１．１ｇ、８５％）として得た。
【０６６０】
【化２９３】
2014156468.tif 000310
（実施例１０：）
【０６６１】
【化２９４】
2014156468.tif 000311
（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ニトロイソキノリン塩酸塩）
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（６．３ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を、濃Ｈ２ＳＯ４（２５ｍＬ）の攪拌した氷冷溶液に滴下した。ＫＮＯ３（５．６ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を、温度を５℃未満に維持しながら、少しずつ添加した。この混合物を室温にて一晩撹拌し、濃ＮＨ４ＯＨの氷冷溶液に注意深く注ぎ、次いでＣＨＣ１３で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。得られた暗褐色油状物をＥｔＯＨに溶解し、氷浴中に冷却し、そして濃ＨＣｌで処理した。黄色沈澱物を濾過により収集し、そしてメタノールから再結晶して１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ニトロイソキノリン塩酸塩を黄色固体（２．５ｇ、２３％）として得た。
【０６６２】
【化２９５】
2014156468.tif 000312
（ｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジヒドロ−７−ニトロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート）
１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ニトロイソキノリン（２．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（１２ｍＬ）の混合物を氷浴中に冷却し、そしてＢｏｃ２Ｏ（２．８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて２．５時間にわたって撹拌し、５％  ＫＨＳＯ４溶液で酸性にしてｐＨを２〜３にし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジヒドロ−７−ニトロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３．３ｇ、定量的）を得た。これをさらなる精製を行わずに用いた。
【０６６３】
【化２９６】
2014156468.tif 000313
（ＤＣ−６；ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（ＩＨ）−カルボキシレート）
Ｐｄ（ＯＨ）２（３３０．０ｍｇ）を、Ｎ２雰囲気下でＭｅＯＨ（５６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジヒドロ−７−ニトロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３．３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に添加した。この反応混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下で室温にて７２時間にわたって撹拌した。固体をＣｅｌｉｔｅに通した濾過によって除去した。濾液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（１５〜３５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＤＣ−６）をピンク色の油状物（２．０ｇ、６９％）として得た。
【０６６４】
【化２９７】
2014156468.tif 000314
（他のアミン）
（実施例１：）
【０６６５】
【化２９８】
2014156468.tif 000315
（４−ブロモ−３−ニトロベンゾニトリル）
濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）中の４−ブロモベンゾニトリル（４．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて硝酸（６ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を０℃にて３０分間にわたって撹拌し、次いで室温にて２．５時間にわたって攪拌した。得られた溶液を氷水に注いだ。白色の沈澱物を濾過により収集し、そして洗浄液が中性になるまで水で洗浄した。固体をエタノール／水混合物（１：１、２０ｍＬ）から２回再結晶して、４−ブロモ−３−ニトロベンゾニトリルを白色の結晶状固体（２．８ｇ、５６％）として得た。
【０６６６】
【化２９９】
2014156468.tif 000316
（２’−エトキシ−２−ニトロビフェニル−４−カルボニトリル）
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−３−ニトロベンゾニトリル（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、２−エトキシフェニルボロン酸（７３１ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２
（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（７８６ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を入れた。この反応容器を排気し、アルゴンを充填した。乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）を添加し、続いてＰ（ｔ−Ｂｕ）３（０．１１ｍＬ、ヘキサン中１０％ｗｔ．）を添加した。この反応混合物を室温にて３０分間にわたって撹拌した。次いで、８０℃にて１６時間にわたって加熱した。室温まで冷却した後、得られた混合物をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、そして濃縮した。２’−エトキシ−２−ニトロビフェニル−４−カルボニトリルを黄色固体（１．１２ｇ、９５％）として単離した。
【０６６７】
【化３００】
2014156468.tif 000317
（４−アミノメチル−２’−エトキシ−ビフェニル−２−イルアミン）
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の２’−エトキシ−２−ニトロビフェニル−４−カルボニトリル（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦの溶液（５．６ｍＬ、ＴＨＦ中の１０％ｗｔ．、５．６ｍｍｏｌ）を０℃にて３０分間にわたって添加した。この反応混合物を０℃にて３時間にわたって撹拌し、次いで室温にて１５時間にわたって撹拌した。反応溶液を０℃に冷却し、そしてＨ２Ｏ／ＴＨＦ混合物（３ｍＬ）を添加した。室温にて６時間にわたって攪拌した後、揮発物を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ  ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）で抽出した。水相を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で塩基性にしてｐＨを１にし、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。減圧下で乾燥した後、４−アミノメチル−２’−エトキシ−ビフェニル−２−イルアミンを褐色油状物（３７０ｍｇ、８２％）として単離した。
【０６６８】
【化３０１】
2014156468.tif 000318
（Ｅ−１；（２−アミノ−２’−エトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（１２３ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−アミノメチル−２’−エトキシ−ビフェニル−２−イルアミン（２７４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に３０分間にわたって添加した。この反応混合物を室温にて１６時間にわたって撹拌した。揮発物を回転エバポレーターで除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２、１：４）によって精製して、（２−アミノ−２’−エトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｅ−１）を淡黄色油状物（１１９ｍｇ、３１％）として得た。
【０６６９】
【化３０２】
2014156468.tif 000319
（実施例２：）
【０６７０】
【化３０３】
2014156468.tif 000320
（２−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロベンゼン）
５０ｍＬの９０％硫酸中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロベンゼン（８．９５ｇ、５０ｍｍｏｌ）および硫酸銀（１０ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（７．９５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を滴下した。攪拌を室温にて一晩続け、次いでこの混合物を希硫化水素ナトリウム溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して２−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ｔ−ブチル−４−ニトロベンゼン（１２．７ｇ、９８％）を得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。
【０６７１】
【化３０４】
2014156468.tif 000321
（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゾニトリル）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロベンゼン（２．１３ｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（４７４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、シールした容器中で、２０５℃にて５時間にわたって加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゾニトリル（１，３３ｇ、８０％）を得た。
【０６７２】
【化３０５】
2014156468.tif 000322
（Ｅ−２；２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノベンゾニトリル）
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゾニトリル（８１６
ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の還流中の溶液に、ギ酸アンモニウム（８１６ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１０％  Ｐｄ−Ｃ（５７０ｍｇ）を添加した。この反応混合物をさらに９０分間還流し、室温まで冷却し、そしてＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を濃縮して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノベンゾニトリル（Ｅ−２）（６３０ｍｇ、９１％）を得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。ＨＰＬＣ保持時間２．６６分、１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ  １７５．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０６７３】
（実施例３：）
【０６７４】
【化３０６】
2014156468.tif 000323
（（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）メタンアミン）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゾニトリル（６１２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下のＢＨ３・ＴＨＦ（１２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を、７０℃にて一晩撹拌し、そして０℃まで冷却した。メタノール（２ｍＬ）を添加し、続いて１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。３０分間にわたって還流した後、この溶液を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。水層を１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）メタンアミン（２６８ｍｇ、４３％）を得た。
【０６７５】
【化３０７】
2014156468.tif 000324
（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）メタンアミン（２０８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（２２９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間にわたって還流した。室温まで冷却した後、この溶液を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、この濾液を濃縮して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４０ｍｇ、７８％）を得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。
【０６７６】
【化３０８】
2014156468.tif 000325
（Ｅ−４；２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル）
５％  ＡｃＯＨ−ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下の１０％  Ｐｄ−Ｃ（１４ｍｇ）を添加した。この混合物をＨ２（１ａｔｍ）下で室温にて１時間にわたって撹拌した。触媒をＣｅｌｉｔｅに通した濾過によって除去し、そして濾液を濃縮して２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ−４）を得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。
【０６７７】
【化３０９】
2014156468.tif 000326
（実施例４：）
【０６７８】
【化３１０】
2014156468.tif 000327
（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ安息香酸）
５ｍＬの７５％  Ｈ２ＳＯ４中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゾニトリル（２０４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を、２００℃にて３０分間にわたって電子レンジ加熱した。反応混合物を氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ安息香酸（２００ｍｇ、９０％）を得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。
【０６７９】
【化３１１】
2014156468.tif 000328
（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ安息香酸メチル）
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ安息香酸（１２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＨ３Ｉ（４０μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて１０分間にわたって撹拌し、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブライン
で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ安息香酸メチルを得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。
【０６８０】
【化３１２】
2014156468.tif 000329
（Ｅ−６；２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノ安息香酸メチル）
ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゾエート（９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の還流溶液に、水（１ｍＬ）中のギ酸カリウム（４００ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２０ｍｇの１０％  Ｐｄ−Ｃを添加した。反応混合物をさらに４０分間還流し、室温まで冷却し、そしてＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を濃縮して、２−ｔｅｒｔブチル−５−アミノ安息香酸メチル（Ｅ−６）（７６ｍｇ、９５％）を得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。
【０６８１】
【化３１３】
2014156468.tif 000330
（実施例５：）
【０６８２】
【化３１４】
2014156468.tif 000331
（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド）
濃ＨＣｌ（５ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゼンアミン（０．９７１ｇ、５ｍｍｏｌ）の懸濁物を５〜１０℃まで冷却し、そしてＨ２Ｏ（０．８３ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．４３３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。攪拌を０．５時間続け、その後、混合物を真空濾過した。濾液を、Ｈ２Ｏ（２．７ｍＬ）中のＮａ２ＳＯ３（１．５７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液と同時に、３〜５℃にて、ＨＣｌ（１１．７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．７ｍＬ）中のＣｕＳＯ４（０．１９０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＳＯ３（１．５７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に添加した。攪拌を０．５時間続け、そして得られた沈澱物を路別し、水で洗浄し、そして乾燥して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．２３５ｇ、１７％）を得た。
【０６８３】
【化３１５】
2014156468.tif 000332
（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゼン−１−スルホンアミド）
エーテル（２ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１００  ｍｇ，０．３  ６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＮＨ４ＯＨ水溶液（１２８μＬ，３．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて一晩撹拌し、水で希釈し、そしてエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゼン−１−スルホンアミド（３１．６ｍｇ、３４％）を得た。
【０６８４】
（Ｅ−７；２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノベンゼン−１−スルホンアミド）
ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゼン−１−スルホンアミド（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＳｎＣ１２・２Ｈ２Ｏ（１３８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃にて３０分間にわたって高周波レンジで加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、そしてＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。有機層を水から分離させ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒をエバポレーションによって除去して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノベンゼン−１−スルホンアミド（Ｅ−７）（２８ｍｇ、１００％）を得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。ＨＰＬＣ保持時間１．９９分、１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ２２９．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０６８５】
（実施例６：）
【０６８６】
【化３１６】
2014156468.tif 000333
（Ｅ−８；（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノフェニル）メタノール）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノ安息香酸メチル（１５９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＬｉＡｌＨ４（１．４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２時間にわたって還流し、Ｈ２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノフェニル）メタノール（Ｅ−８）（２５ｍｇ、２０％）を得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。
【０６８７】
【化３１７】
2014156468.tif 000334
（実施例７：）
【０６８８】
【化３１８】
2014156468.tif 000335
（１−メチル−ピリジニウムモノメチル硫酸塩）
硫酸メチル（３０ｍＬ、３９．８ｇ、０．３１５ｍｏｌ）を乾燥ピリジン（２５．０ｇ、０．３１６ｍｏｌ）に滴下した。この混合物を室温にて１０分にわたって撹拌し、次いで１００℃にて２時間にわたって撹拌した。この混合物を室温まで冷却して、粗製１−メチル−ピリジニウムモノメチル硫酸塩（６４．７ｇ、定量的）を得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。
【０６８９】
（１−メチル−２−ピリジン）
水（５４ｍＬ）中の１−メチル−ピリジニウムモノメチル硫酸塩（５０ｇ、０．２４３ｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。水（３２０ｍＬ）中のフェリシアン化カリウム（１６０ｇ、０．４８６ｍｏｌ）および水（６７ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（４０ｇ、１．０００ｍｏｌ）という別々の溶液を調製し、そして２つの分液漏斗から、１−メチル−ピリジニウムモノメチル硫酸塩の充分に攪拌した溶液に、反応混合物の温度が１０℃より高くまで上昇しない速度で滴下した。これらの２つの溶液の添加速度を、カリウムの半分が導入されたときに、水酸化ナトリウム溶液の全てがこの反応混合物に導入されるように調節した。シアン化鉄（ＩＩＩ）溶液を添加した。添加が完了した後、この反応混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。乾燥重炭酸ナトリウム（９１．６ｇ）を添加し、そしてこの混合物を１０分間にわたって撹拌した。有機層を分離させ、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、そして濃縮して、１−メチル−２−ピリドン（２５．０ｇ、９４％）を得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。
【０６９０】
（１−メチル−３，５−ジニトロ−２−ピリドン）
１−メチル−２−ピリドン（２５．０ｇ、０．２２９ｍｏｌ）を０℃にて硫酸（５００ｍＬ）に添加した。５分間にわたって攪拌した後、硝酸（２００ｍＬ）を０℃にて滴下した。添加後、反応温度を１００℃まで徐々に上昇させ、次いで５時間にわたって維持した。反応混合物を氷に注ぎ、炭酸カリウムで塩基性にしてｐＨを８にし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１−メチル−３，５−ジニトロ−２−ピリドン（１２．５ｇ、２８％）を得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。
【０６９１】
（２−イソプロピル−５−ニトロ−ピリジン）
メチルアルコール（２０ｍＬ）中の１−メチル−３，５−ジニトロ−２−ピリドン（８．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メチル−２−ブタノン（５．１ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を滴下し、続いてメチルアルコール中のアンモニア溶液（１０．０ｇ、１７％、１０
０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を大気圧下で７０℃にて２．５時間加熱した。」溶媒を減圧下で除去し、そして残った油状物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、次いで濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、２−イソプロピル−５−ニトロ−ピリジン（１．８８ｇ、２８％）を得た。
【０６９２】
（Ｅ−９；２−イソプロピル−５−アミノ−ピリジン）
２−イソプロピル−５−ニトロ−ピリジン（１．３０ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を、メチルアルコール（２０ｍＬ）中に溶解し、そしてＲａｎｅｙ  Ｎｉ（０．２５ｇ）を添加した。この混合物をＨ２（１ａｔｍ）下で室温にて２時間にわたって撹拌した。触媒を濾別し、そして濾液を減圧下で濃縮して２−イソプロピル−５−アミノ−ピリジン（Ｅ−９）（０．５５ｇ、５２％）を得た。
【０６９３】
【化３１９】
2014156468.tif 000336
（実施例８：）
【０６９４】
【化３２０】
2014156468.tif 000337
（リン酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステルジエチルエステル）
ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％、６．９９ｇ、１７４．７ｍｍｏｌ）の懸濁物に、０℃にてＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノー
ル（３５ｇ、１６９．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を０℃にて１５分間にわたって撹拌し、次いでホスホロクロリジン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｃｈｌｏｒｉｄｉｃ
ａｃｉｄ）ジエチルエステル（３０．１５ｇ、１７４．７ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下した。添加後、この混合物をこの温度で１５分間にわたって撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離させ、そして水相をＥｔ２Ｏ（３５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して粗製リン酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステルジエチルエステルを黄色油状物（５１ｇ、いくつかの鉱油が夾雑していた）として得た。これを次の工程で直接用いた。
【０６９５】
（１，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼン）
ＮＨ３（液体、２５０ｍＬ）を、−７８℃にてＮ２雰囲気下でＥｔ２Ｏ（無水、１５０ｍＬ）中のリン酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステルジエチルエステル（５１ｇ、最後の工程からの粗製物、約０．２ｍｏｌ）溶液に添加した。青色が保持されるまで、リチウム金属をこの溶液に小片ずつ添加した。この反応混合物を、−７８℃にて１５分間撹拌し、次いで混合物が無色になるまで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。液体ＮＨ３をエバポレートし、そして残渣を水に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗製１，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンを黄色油状物（３０．４ｇ、２工程全体で９４％、いくらかの鉱油が夾雑していた）として得た。これを、次の工程で直接用いた。
【０６９６】
（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒドおよび３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒド）
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）中の１，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼン（３０ｇ、１５７．６ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、０℃にてＴｉＣｌ４（３７．５ｇ、１９７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＭｅＯＣＨＣｌ２（２７．３ｇ、２３６．４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温まで温め、そして１時間にわたって攪拌した。この混合物を氷水に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製して、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒドおよび３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒド（２１ｇ、６１％）の混合物を得た。
【０６９７】
（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−ベンズアルデヒドおよび３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロ−ベンズアルデヒド）
Ｈ２ＳＯ４（２５０ｍＬ）中の２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒドおよび３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒドの混合物に、０℃にて、ＫＮＯ３（７．６４ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応混合物をこの温度で２０分間にわたって撹拌し、次いで砕いた氷に注いだ。混合物をＮａＯＨ溶液で塩基性にしてｐＨを８にし、そしてＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製して、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−ベンズアルデヒドおよび３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（ＮＭＲによれば２：１）を黄色固体（１４．７ｇ、８２％）として得た。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル）によるさらなる精製後、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンズアルデヒド（２．５ｇ、１０％の３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロ−ベンズアルデヒドを含む）が単離された。
【０６９８】
（１，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ジフルオロメチル−４−ニトロ−ベンゼンおよび１，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ジフルオロメチル−２−ニトロ−ベンゼン）
ニートのデオキソフルオロ（ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ）溶液中の２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（２．４ｇ、９．１１ｍｍｏｌ、１０％の３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロ−ベンズアルデヒドが夾雑していた）を、室温にて５時間にわたって撹拌した。反応混合物を冷却した飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製して、１，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ジフルオロメチル−４−ニトロ−ベンゼン（１．５ｇ）および１，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ジフルオロメチル−４−ニトロ−ベンゼンと１，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ジフルオロメチル−２−ニトロ−ベンゼン（０．７５ｇ、２８％の１，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ジフルオロメチル−２−ニトロ−ベンゼンを含む）との混合物を得た。
【０６９９】
（Ｅ−１０；１，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ジフルオロメチル−４−アミノ−ベンゼン）
５０％酢酸（２５ｍＬ）中の鉄粉末（５．１ｇ、９１．１ｍｍｏｌ）の懸濁物に、１，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ジフルオロメチル−４−ニトロ−ベンゼン（１．３ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１１５℃にて１５分間にわたって加熱した。固体を濾別し、酢酸およびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、ＨＣｌ／ＭｅＯＨで処理した。沈澱物を濾過により収集し、ＭｅＯＨで洗浄し、そして乾燥して、１，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ジフルオロメチル−４−アミノ−ベンゼンＨＣｌ塩（Ｅ−１０）を白色固体（１．２０ｇ、９０％）として得た。
【０７００】
【化３２１】
2014156468.tif 000338
（実施例９）
（一般的スキーム：）
【０７０１】
【化３２２】
2014156468.tif 000339
（方法Ａ）
２ドラムバイアルにおいて、２−ブロモアニリン（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および対応するアリールボロン酸（０．８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解した。Ｈ２Ｏ（５００μＬ）を添加し、続いてＫ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルにアルゴンをパージし、そしてシールした。次いで、このバイアルを７５℃にて１８時間にわたって加熱した。粗製サンプルをＥｔＯＡｃ中に希釈し、そしてシリカゲルプラグに通して濾過した。有機物をＳａｖａｎｔ  Ｓｐｅｅｄ−ｖａｃにより濃縮した。この粗製アミンをさらなる精製を行わずに用いた。
【０７０２】
（方法Ｂ）
２ドラムバイアルにおいて、対応するアリールボロン酸（０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＫＦ（１１０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。固体をＴＨＦ（２ｍＬ）中に懸濁し、次いで２−ブロモアニリン（７０μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルにアルゴンを１分間パージした。Ｐ（ｔＢｕ）３（１００μＬ、ヘキサン中１０％溶液）を添加し、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（９００μＬ、ＴＨＦ中０．００５Ｍ）を添加した。このバイアルにアルゴンを再度パージし、そしてシールした。このバイアルを軌道式シェーカーで室温にて３０分間にわたって攪拌し、そして加熱ブロック中で８０℃にて１６時間にわたって加熱した。次いで、このバイアルを２０℃まで冷却し、そしてこの懸濁物をＣｅｌｉｔｅパッドに通した。このパッドをＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄した。この有機物を合わせ、そして減圧下で濃縮して、粗製アミンを得た。この粗製アミンを、さらなる精製を行わずに用いた。
【０７０３】
（以下の表は、上記の一般的スキームに従って作製されたアミンを包含する。
【０７０４】
【化３２３】
2014156468.tif 000340
【０７０５】
【化３２４】
2014156468.tif 000341
【０７０６】
【化３２５】
2014156468.tif 000342
（実施例１０：）
【０７０７】
【化３２６】
2014156468.tif 000343
（２−（４−ニトロフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル）
ナトリウムｔ−ブトキシド（４６６ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を０℃にてＤＭＦ（２０ｍＬ）に添加した。この濁った溶液を５℃まで再度冷却した。４−ニトロフェニル酢酸エチル（１．０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を添加した。紫色のスラリーを５℃まで冷却し、そしてヨウ化メチル（０．６８８ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ）を４０分間にわたって添加した。この混合物を５〜１０℃にて２０分間にわたって撹拌し、次いでナトリウムｔ−ブトキシド（４６６ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．６９９ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ）を再度入れた。この混合物を５〜１０℃にて２０分間にわたって撹拌し、そして３回目の充填物であるナトリウムｔ−ブトキシド（４７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてヨウ化メチル（０．０５７ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。酢酸エチル（１００ｍＬ）およびＨＣｌ（０．１Ｎ、５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離させ、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して、２−（４−ニトロフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル（９００ｍｇ、８０％）を得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。
【０７０８】
（Ｇ−１；２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル）
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（４−ニトロフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル（９００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％  Ｐｄ−Ｃ（８０ｍｇ）で処理し、そして４５℃まで加熱した。Ｈ２Ｏ（１１ｍＬ）中のギ酸カリウム（４．１０ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間にわたって添加した。この反応混合物を６５℃にて２時間にわたって撹拌し、次いでさらに３００ｍｇのＰｄ／Ｃで処理した。この反応物を１．５時間にわたって撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。この溶媒の体積を、減圧下で約５０％減らし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去して、２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル（Ｇ−１）（６７０ｍｇ、８５％）を得た。
【０７０９】
【化３２７】
2014156468.tif 000344
（実施例１１：）
【０７１０】
【化３２８】
2014156468.tif 000345
（Ｇ−２；２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール）
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル（３０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にてＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、０．２２６ｍＬ、０．２２６ｍｍｏｌ）で処理し、そして１５分間にわたって攪拌した。この反応物を０．１Ｎ  ＮａＯＨで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（Ｇ−２）を得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた：
【０７１１】
【化３２９】
2014156468.tif 000346
（実施例１２：）
【０７１２】
【化３３０】
2014156468.tif 000347
（２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロパンニトリル）
０℃にて、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６６２ｍｇ、６．４７ｍｍｏｌ）の懸濁物を４−ニトロフェニルアセトニトリル（１０００ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）で処理し、そして１０分間にわたって攪拌した。ヨウ化メチル（４００μＬ、６．４７ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。この溶液を０〜１０℃にて１５分間にわたって撹拌し、次いで室温にてさらに１５分間攪拌した。この紫色の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６６２ｍｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を１５分間にわたって撹拌した。ヨウ化メチル（４００μＬ、６．４７ｍｍｏｌ）を１５分間かけて敵かし、そしてこの溶液を一晩撹拌した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を０℃にて１０分間にわたって撹拌した。ヨウ化メチル（１８６μＬ，２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を１時間にわたって撹拌した。次いで、この反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）との間で分配した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロパンニトリルを緑色のロウ質固体（１．２５ｇ、９９％）として得た。
【０７１３】
【化３３１】
2014156468.tif 000348
（２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロパン−１−アミン）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロパンニトリル（６７０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に、ＢＨ３（ＴＨＦ中１Ｍ、１４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下した。この混合物を室温まで温め、そして７０℃にて２時間
にわたって加熱した。１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２ｍＬ）を添加し、続いてｐＨが＞７になるまで、ＮａＯＨを添加した。この混合物をエーテルで抽出し、そしてエーテル抽出物を濃縮して、２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロパン−１−アミン（６１０ｍｇ、９０％）を得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。
【０７１４】
【化３３２】
2014156468.tif 000349
（２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル）
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロパン−１−アミン（６００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に、０℃にて、Ｂｏｃ２Ｏ（７４２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。この反応物を５％  ＫＨＳＯ４溶液で酸性にし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、２−メチル−２−（４ニトロフェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２５ｍｇ、８０％）を得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。
【０７１５】
【化３３３】
2014156468.tif 000350
（Ｇ−３；２−メチル−２−（４−アミノフェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル）
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル７２５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（７００ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の還流溶液に、炭素担持Ｐｄ−５％ｗｔ（４００ｍｇ）を添加した。この混合物を１時間にわたって還流し、冷却し、そしてＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を濃縮して、２−メチル−２−（４−アミノフェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｇ−３）（５５０ｍｇ、８３％）を得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。
【０７１６】
【化３３４】
2014156468.tif 000351
（実施例１３：）
【０７１７】
【化３３５】
2014156468.tif 000352
（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール）
７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、そしてＮａＢＨ４（７８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応物を撹拌した室温にて２０分間にわたって撹拌し、次いで濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％  酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール（１６３ｍｇ、８０％）を得た。
【０７１８】
【化３３６】
2014156468.tif 000353
（Ｈ−１；７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール）
７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール（１４２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてこのフラスコにＮ２（ｇ）をフラッシュした。１０％  Ｐｄ−Ｃ（１０  ｍｇ）を添加し、そしてこの反応物を室温にて一晩、Ｈ２（１ａｔｍ）下で撹拌した。この反応物を濾過し、そして濾液を濃縮して、７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール（Ｈ−１）（１１３ｍｇ、９５％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間０．５８分、１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ  １６４．５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０７１９】
（実施例１４：）
【０７２０】
【化３３７】
2014156468.tif 000354
（７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンオキシム）
ピリジン（２ｍＬ）中の７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（５００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン溶液（１ｍＬ、水中約５０％溶液）を添加した。この反応物を室温にて１時間にわたって撹拌し、次いで濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％  酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンオキシム（４７１ｍｇ、８８％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間２．６７分、１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ２０７．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０７２１】
（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１，７−ジアミン）
７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンオキシム（２７４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてこのフラスコをＮ２（ｇ）でフラッシュした。１０％  Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）を添加し、そして反応物をＨ２（１ａｔｍ）下で室温にて一晩撹拌した。この反応物を濾過し、そして濾液を濃縮して、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１，７−ジアミン（２０７ｍｇ、９６％）を得た。
【０７２２】
【化３３８】
2014156468.tif 000355
（Ｈ−２；（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
０℃に冷却したメタノール（２ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−ｌ，７−ジアミン（１５４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３９μＬ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２０７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０℃にて撹拌し、次いで濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（５〜５０％メタノール−ジクロロメタン）によって精製して、（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｈ−２）（３２７ｍｇ、定量的）を得た。ＨＰＬＣ保持時間１．９５分、１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ２６３．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０７２３】
（実施例１５：）
【０７２４】
【化３３９】
2014156468.tif 000356
（Ｎ−（２−ブロモ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド）
メタノール（５ｍＬ）中の２−ブロモベンジルアミン（１．３ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でトリフルオロ酢酸エチル（１．５４ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、室温にて１時間にわたって撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮して、Ｎ−（２−ブロモ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（３．１５ｇ、
定量的）を得た。ＨＰＬＣ保持時間２．８６分、１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ２８３．９ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０７２５】
（Ｉ−１；Ｎ−（４’−アミノ−ビフェニル−２−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド）
Ｎ−（２−ブロモ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（２８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２８４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＰＳ−ＰＰｈ３（４０ｍｇ、３ｍｍｏｌ／ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、そして４Ｍ  Ｋ２ＣＯ３溶液（０．５ｍＬ）を添加した。この反応物を８０℃にて一晩加熱した。この混合物を濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（４’−アミノ−ビフェニル−２−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（Ｉ−１）（１４３ｍｇ、４９％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間１．９０分、１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ２９５．５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０７２６】
（市販のアミン）
【０７２７】
【化３４０】
2014156468.tif 000357
【０７２８】
【化３４１】
2014156468.tif 000358
【０７２９】
【化３４２】
2014156468.tif 000359
【０７３０】
【化３４３】
2014156468.tif 000360
【０７３１】
【化３４４】
2014156468.tif 000361
【０７３２】
【化３４５】
2014156468.tif 000362
【０７３３】
【化３４６】
2014156468.tif 000363
【０７３４】
【化３４７】
2014156468.tif 000364
【０７３５】
【化３４８】
2014156468.tif 000365
（アミド（式１の化合物））
（一般的スキーム：
【０７３６】
【化３４９】
2014156468.tif 000366
ａ）Ａｒ１Ｒ７ＮＨ、カップリング試薬、塩基、溶媒。用いた条件の例：ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ＢＯＰ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ＨＢＴＵ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；ＰＦＰ−ＴＦＡ、ピリジン。
【０７３７】
（具体的な実施例：）
【０７３８】
【化３５０】
2014156468.tif 000367
（２１５；４−オキソ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ−１）（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３４．９μＬ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液にアニリン（１８．２μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温にて３時間にわたって撹拌した。得られた溶液を濾過し、そしてＨＰＬＣ（１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、４−オキソ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（２１５）（１２ｍｇ、４５％）を得た。
【０７３９】
【化３５１】
2014156468.tif 000368
以下の表は、上記の一般的スキームによって合成される他の実施例を列挙する。
【０７４０】
【化３５２】
2014156468.tif 000369
【０７４１】
【化３５３】
2014156468.tif 000370
【０７４２】
【化３５４】
2014156468.tif 000371
【０７４３】
【化３５５】
2014156468.tif 000372
【０７４４】
【化３５６】
2014156468.tif 000373
【０７４５】
【化３５７】
2014156468.tif 000374
【０７４６】
【化３５８】
2014156468.tif 000375
【０７４７】
【化３５９】
2014156468.tif 000376
【０７４８】
【化３６０】
2014156468.tif 000377
【０７４９】
【化３６１】
2014156468.tif 000378
【０７５０】
【化３６２】
2014156468.tif 000379
【０７５１】
【化３６３】
2014156468.tif 000380
（インドール）
（実施例１：）
（一般的スキーム：）
【０７５２】
【化３６４−１】
2014156468.tif 000381
【０７５３】
（具体的な実施例：）
【化３６４−２】
2014156468.tif 000382
（１８８−Ｉ；６−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（１８８）（４５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）の混合物を、８５℃にて一晩攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水相を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性にしてｐＨを５にし、そして沈澱物を濾過し、水で洗浄し、そして風乾して６−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１８８−１）（３８６ｍｇ、９３％）を得た。
【０７５４】
【化３６５】
2014156468.tif 000383
（３４３；Ｎ−［５−（イソブチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１８８−Ｉ）（２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、イソブチルアミン（７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を６５℃にて一晩撹拌した。得られた溶液を濾過し、そしてＨＰＬＣ（１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して生成物Ｎ−［５−（イソブチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（３４３）（２０ｍｇ、６６％）を得た。
【０７５５】
【化３６６】
2014156468.tif 000384
（別の実施例：）
【０７５６】
【化３６７】
2014156468.tif 000385
（１４８；４−オキソ−Ｎ−［５−（１−ピペリジルカルボニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド）
４−オキソ−Ｎ−［５−（１−ピペリジルカルボニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（１４８）を、上記の一般的スキームに従って、酸（１８８−１）とピペリジンを結合させ、合成した。全体の収率（１２％）。ＨＰＬＣ保持時間２．７９分、１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ４１５．５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０７５７】
（実施例２：）
（一般的スキーム：）
【０７５８】
【化３６８】
2014156468.tif 000386
（具体的な実施例：）
【０７５９】
【化３６９】
2014156468.tif 000387
（１５８；４−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド）
ＤＭＦ（１ｍＬ）Ｎ−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（Ｂ−２７−１）（３８ｍｇ、０．１ｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２（触媒量）、およびＫ２ＣＯ３（１００μＬ、２Ｍ溶液）の混合物を電子レンジにおいて１８０℃にて１０分間にわたって加熱した。この反応物を濾過し、そしてＨＰＬＣ（１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、生成物４−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（１５８）（５ｍｇ、１３％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間３．０５分、１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ３８０．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０７６０】
以下の表は、上記の一般的スキームに従って合成した他の実施例を列挙する。
【０７６１】
【化３７０】
2014156468.tif 000388
（実施例３：）
【０７６２】
【化３７１】
2014156468.tif 000389
（２７；Ｎ−［１−［２−［メチル−（２−メチルアミノアセチル）−アミノ］アセチル］−１Ｈ−インドール−６−イル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミ
ド）
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）とメタノール（１５ｍＬ）との混合物中に溶解したメチル−｛［メチル−（２−オキソ−２−（６−［（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニル）−アミノ］−インドール−１−イル｝−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ−２６−１）（２．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（６０ｍＬ、メタノール中１．２５Ｍ）を添加した。この反応物を室温にて６４時間にわたって撹拌した。沈澱した生成物を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして高減圧下で乾燥して、生成物Ｎ−［１−［２−［メチル−（２−メチルアミノアセチル）−アミノ］アセチル］−１Ｈ−インドール−６−イル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（２７）のＨＣｌ塩を灰白色の固体（１．２５ｇ、７０％）として得た。
【０７６３】
【化３７２】
2014156468.tif 000390
（フェノール）
（実施例１：）
（一般的スキーム：）
【０７６４】
【化３７３】
2014156468.tif 000391
（具体的な実施例：）
【０７６５】
【化３７４】
2014156468.tif 000392
（２７５；４−ベンジルオキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−キノリン−３−カルボキサミド）
ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中のＮ−（３−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（４２８）（６．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢｎＢｒ（１０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて３時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてＨＰＬＣを用いて精製して、４−ベンジルオキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−キノリン−３−カルボキサミド（２７５）を得た。
【０７６６】
【化３７５】
2014156468.tif 000393
（別の実施例：）
【０７６７】
【化３７６】
2014156468.tif 000394
（４１５；Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−メトキシ−キノリン−３−カルボキサミド）
Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−メトキシ−キノリン−３−カルボキサミド（４１５）を、上記の一般的スキームに従ってＮ−（３−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（４２８）とヨウ化メチルとを反応させて合成した。
【０７６８】
【化３７７】
2014156468.tif 000395
（実施例２：）
【０７６９】
【化３７８】
2014156468.tif 000396
（４７６；Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シアノ−５−ヒドロキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド）
ＮＭＰ（１ｍＬ）中のＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモ−５−ヒドロキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド（Ｃ−２７−１）（８４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の懸濁物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。この混合物を高周波レンジにおいて２００℃にて１時間にわたって加熱し、濾過し、そして分取ＨＰＬＣを用いて精製して、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シアノ−５−ヒドロキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド（４７６）を得た。
【０７７０】
【化３７９】
2014156468.tif 000397
（アニリン）
（実施例１：）
（一般的スキーム：）
【０７７１】
【化３８０】
2014156468.tif 000398
（具体的な実施例：）
【０７７２】
【化３８１】
2014156468.tif 000399
（２６０；Ｎ−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド）
［３−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル］アミノギ酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５３）（３３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）の混合物を、室温にて一晩撹拌した。この溶液を濃縮し、そして残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、そしてＨＰＬＣ（１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、生成物Ｎ−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（２６０）（１５ｍｇ、５６％）を得た。
【０７７３】
【化３８２】
2014156468.tif 000400
以下の表は、上記の一般的スキームに従って合成された他の実施例を列挙する。
【０７７４】
【化３８３】
2014156468.tif 000401
（実施例２：）
（一般的スキーム：）
【０７７５】
【化３８４】
2014156468.tif 000402
（具体的な実施例：）
【０７７６】
【化３８５】
2014156468.tif 000403
（４８５；Ｎ−（３−ジメチルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド）
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中のＮ−（３−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（２７１）（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の懸濁物に、酢酸（２５０μＬ）およびホルムアルデヒド（２６８μＬ、３．６ｍｍｏｌ、水中３７ｗｔ％）を添加した。１０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４０７ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）をいっぺんに添加した。さらなるホルムアルデヒド（１３５μＬ、１．８ｍｍｏｌ、水中３７ｗｔ％）を１．５時間および４．２時間において添加した。Ａｆｔｅｒ  ４．７時間後、この混合物をエーテル（４０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。得られた赤褐色の泡状物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（３−ジメチルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（４８５）（１０８ｍｇ、１７％）を得た。
【０７７７】
【化３８６】
2014156468.tif 000404
以下の表は、以下の表は、上記の一般的スキームによって合成される他の実施例を列挙する。
【０７７８】
【化３８７】
2014156468.tif 000405
（実施例３：）
（一般的スキーム：）
【０７７９】
【化３８８−１】
2014156468.tif 000406
【０７８０】
（具体的な実施例：）
【化３８８−２】
2014156468.tif 000407
【０７８１】
（９４；Ｎ−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド）
ＴＨＦ（２．６ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ−１）（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（９９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３８μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチル−５−ニトロフェニルアミン（４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を電子レンジにおいて１５０℃にて２０分間にわたって加熱し、そして得られた溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、そしてＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２９３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温にて一晩撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にしてｐＨを７〜８にし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、そしてＨＰＬＣ（１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、生成物Ｎ−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（９４）（６ｍｇ、８％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間２．０６分、１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ２９４．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０７８２】
（別の実施例：）
【０７８３】
【化３８９】
2014156468.tif 000408
（１７；Ｎ−（５−アミノ−２−プロポキシ−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド）
Ｎ−（５−アミノ−２−プロポキシ−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（１７）を、４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ−１）および５−ニトロ−２−プロポキシ−フェニルアミンから出発して、上記の一般的スキームに従って作製した。収率（９％）。ＨＰＬＣ保持時間３．７４分、１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ３３８．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０７８４】
（実施例４：）
（一般的スキーム：）
【０７８５】
【化３９０】
2014156468.tif 000409
（具体的な実施例：）
【０７８６】
【化３９１】
2014156468.tif 000410
（２４８；Ｎ−（３−アセチルアミノ−４−メチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド）
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（１６７）（３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（１６μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、室温にて３０分間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、ジアシル化が生じたことを示した。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のピペリジン（８１μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そしてこの反応物をさらに３０分間攪拌し、この時点では、ＬＣＭＳによって所望の生成物しか検出されなかった。この反応溶液を濃縮し、そして残渣をＤＭＳＯに溶解し、そしてＨＰＬＣ（１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、生成物Ｎ−（３−アセチルアミノ−４−メチル−フェニル）−４
−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（２４８）（４ｍｇ、１１％）を得た。
【０７８７】
【化３９２】
2014156468.tif 000411
以下の表は、上記の一般的スキームによって合成される他の実施例を列挙する。
【０７８８】
【化３９３−１】
2014156468.tif 000412
【０７８９】
【化３９３−２】
2014156468.tif 000413
（実施例５：）
（一般的スキーム：）
【０７９０】
【化３９４】
2014156468.tif 000414
（具体的な実施例）
【０７９１】
【化３９５】
2014156468.tif 000415
（４−オキソ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）−５−（ビニルスルホンアミド）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中のＮ−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（４２９）（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ＮＭＭ（０．４ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。β−クロロエチルスルホニルクロリド（０．１６ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気で添加した。この混合物を室温にて６と１／２時間にわたって撹拌し、その後、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ、８：２）は、出発物質と非常に類似したＲｆを有する新たなスポットを示した。さらに０．５当量のＮＭＭを添加し、この混合物を室温にて一晩撹拌した。粗製混合物のＬＣＭＳ分析は、所望の生成物への＞８５％の変換を示した。この混合物を濃縮し、１Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、４−オキソ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）−５−（ビニルスルホンアミド）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドを橙色の泡状物（０．４９５ｇ、７９％）として得た。これを、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。
【０７９２】
【化３９６】
2014156468.tif 000416
（３１８；４−オキソ−Ｎ−［３−［２−（１−ピペリジル）エチルスルホニルアミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド）
４−オキソ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）−５−（ビニルスルホンアミド）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１８μＬ、１．６当量）およびＬｉＣｌＯ４（２０ｍｇ、１．７当量）
の混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２：イソプロパノール（１．５ｍＬ）の１：１溶液中に懸濁した。この混合物を７５℃にて１８時間還流した。この時点で、ＬＣＭＳ分析は、所望の生成物への＞９５％の変換を示した。粗製混合物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、４−オキソ−Ｎ−［３−［２−（１−ピペリジル）エチルスルホニルアミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（３１８）を黄色がかった固体（１５ｍｇ、２５％）として得た。
【０７９３】
【化３９７】
2014156468.tif 000417
下の表は、上記の一般的スキームによって合成される他の実施例を列挙する。
【０７９４】
【化３９８】
2014156468.tif 000418
（実施例６：）
（一般的スキーム：）
【０７９５】
【化３９９】
2014156468.tif 000419
（具体的な実施例：）
【０７９６】
【化４００】
2014156468.tif 000420
（２５８；Ｎ−インドリン−６−イル−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド）
Ｎ−（１−アセチルインドリン−６−イル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（２３３）（４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（０．５ｍＬ）およびエタノール（０．５ｍＬ）の混合物を４８時間にわたって加熱還流した。この溶液を濃縮し、そして残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、そしてＨＰＬＣ（１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）によって精製して、生成物Ｎ−インドリン−６−イル−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（２５８）（１０ｍｇ、２０％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間２．０５分、１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩＭＳ  ３０６．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０７９７】
以下の表は、上記の一般的スキームによって合成される他の実施例を列挙する。
【０７９８】
【化４０１】
2014156468.tif 000421
（実施例２：）
（一般的スキーム：）
【０７９９】
【化４０２】
2014156468.tif 000422
（具体的な実施例：）
【０８００】
【化４０３】
2014156468.tif 000423
（２９９；４−オキソ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド）
７−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８３）（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）の混合物を、室温にて一晩撹拌した。この溶液を濃縮し、そして残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、そしてＨＰＬＣ（１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）によって精製して、生成物４−オキソ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（２９９）（７ｍｇ；３２％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間２．１８分、１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ３２０．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０８０１】
（別の実施例：）
【０８０２】
【化４０４】
2014156468.tif 000424
（３００；Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド）
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（３００）を、４，４−ジメチル−７−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０８）から出発して、上記の一般的スキームに従って合成した。収率（３３％）。
【０８０３】
【化４０５】
2014156468.tif 000425
（他）
（実施例１：）
（一般的スキーム：）
【０８０４】
【化４０６】
2014156468.tif 000426
（具体的な実施例：）
【０８０５】
【化４０７】
2014156468.tif 000427
（１６３；４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（４−アミノメチル−２’−エトキシ−ビフェニル−２−イル）−アミド）
｛２’−エトキシ−２−［（４−オキソ−ｌ，４−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０４）（４０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ混合物（３：１、２０ｍＬ）中で室温にて１時間にわたって撹拌した。揮発物を回転エバポレーターで除去した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣｔによって精製して、４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（４−アミノメチル−２’−エトキシビフェニル−２−イル）アミン（１６３）を黄褐色固体（１４ｍｇ、４３％）として得た。
【０８０６】
【化４０８】
2014156468.tif 000428
（別の実施例：）
【０８０７】
【化４０９】
2014156468.tif 000429
（３９０；Ｎ−［３−（アミノメチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド）
Ｎ−［３−（アミノメチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（３９０）を、［５−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル］メチルアミノギ酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６５）から出発して、上記の一般的スキームに従って合成した。ＨＰＬＣ保持時間２．４４分、１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ、５分間の勾配；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０８】
（実施例２：）
（一般的スキーム：）
【０８０９】
【化４１０】
2014156468.tif 000430
（具体的な実施例：）
【０８１０】
【化４１１】
2014156468.tif 000431
（３−（２−（４−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）アセチル）キノリン−４（１Ｈ）−オン）
（２−メチル−２−｛４−［２−オキソ−２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−エチル］−フェニル）−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８８）（０．５０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を合わせ、そして室温にて一晩攪拌した。次いで、反応混合物を、１Ｎ  ＮａＯＨで中和した。沈澱物を濾過によって収集して、生成物３−（２−（４−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）アセチル）キノリン−４（１Ｈ）−オンを褐色固体（６５１ｍｇ、９１％）として得た。ＨＰＬＣ保持時間２．２６分、１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ３３６．５ｍＬ）（ＭＨ＋）。
【０８１１】
（３２３；［２−メチル−２−［４−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］フェニル］−プロピル］アミノギ酸メチルエステル）
クロロギ酸メチル（０．０１２ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を、３−（２−（４−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）アセチル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（０．０２５ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１５０ｍｍｏｌ、０．０２１ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に添加し、そして室温にて１時間にわたって攪拌した。次いで、ピペリジン（０．０７４ｍＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物をさらに３０分間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして分取ＨＰＬＣ（１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）によって精製して、生成物［２−メチル−２−［４−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］フェニル］−プロピル］アミノギ酸メチルエステル（３２３）を得た。
【０８１２】
【化４１２】
2014156468.tif 000432
以下の表は、上記の一般的スキームによって合成される他の実施例を列挙する。
【０８１３】
【化４１３】
2014156468.tif 000433
（実施例３：）
（一般的スキーム：）
【０８１４】
【化４１４】
2014156468.tif 000434
（具体的な実施例：）
【０８１５】
【化４１５】
2014156468.tif 000435
（２７３−１；Ｎ−（１−アミノテトラリン−７−イル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド）
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の［７−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］テトラリン−１−イル］アミノギ酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７３）（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。この反応物を室温にて３０分間にわたって撹拌した。さらなるジクロロメタン（１０ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、そしてこの溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で洗浄した。沈澱物が有機層中に形成され始め、それゆえ、合わせた有機層を濃縮して、Ｎ−（１−アミノテトラリン−７−イル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（２７３−１）（１８５ｍｇ、９３％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間１．９４分、１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ３３４．５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０８１６】
（１５９；［７−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］テトラリン−１−イル］アミノギ酸メチルエステル）
メタノール（１ｍＬ）中のＮ−（１−アミノテトラリン−７−イル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（２７３−１）（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５２μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸メチル（２２μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温にて１時間にわたって撹拌した。この反応混合物のＬＣＭＳ分析は、１付加生成物および２付加生成物の両方に対応するピークを示した。ピペリジン（２ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を一晩撹拌し、その後、１付加生成物のみが観察された。得られた溶液を濾過し、そしてＨＰＬＣ（１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）によって精製して、生成物［７−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］テトラリン−１−イル］アミノギ酸メチルエステル（１５９）（２７ｍｇ、３５％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間２．６８分、１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ３９２．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０８１７】
（別の実施例：）
【０８１８】
【化４１６】
2014156468.tif 000436
（４８２；［７−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］テトラリン−１−イル］アミノギ酸エチルエステル）
［７−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］テトラリン−１−イル］アミノギ酸  エチルエステル（４８２）を、上記の一般的スキームに従って、アミン（２７３−１）およびクロロギ酸エチルから合成した。全体の収率（１８％）。Ｈ
ＰＬＣ保持時間２．８４分、１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０６．５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０８１９】
以下に示すのは、上記の実施例に従って調製した本発明の化合物についての特徴付けデータである。
【０８２０】
【化４１７】
2014156468.tif 000437
【０８２１】
【化４１８】
2014156468.tif 000438
【０８２２】
【化４１９】
2014156468.tif 000439
【０８２３】
【化４２０】
2014156468.tif 000440
【０８２４】
【化４２１】
2014156468.tif 000441
選択された化合物についてのＮＭＲを以下の表２−Ａに示す：
【０８２５】
【化４２２】
2014156468.tif 000442
【０８２６】
【化４２３】
2014156468.tif 000443
【０８２７】
【化４２４】
2014156468.tif 000444
【０８２８】
【化４２５】
2014156468.tif 000445
【０８２９】
【化４２６】
2014156468.tif 000446
【０８３０】
【化４２７】
2014156468.tif 000447
【０８３１】
【化４２８】
2014156468.tif 000448
【０８３２】
【化４２９】
2014156468.tif 000449
【０８３３】
【化４３０】
2014156468.tif 000450
【０８３４】
【化４３１】
2014156468.tif 000451
【０８３５】
【化４３２】
2014156468.tif 000452
【０８３６】
【化４３３】
2014156468.tif 000453
（Ｂ）化合物のＡＦ５０８−ＣＦＴＲ矯正特性を検出および測定するためのアッセイ）
（Ｉ）化合物のＡＦ５０８−ＣＦＴＲ調節特性をアッセイするための膜電位光学方法）
光学的膜電位アッセイは、ＧｏｎｚａｌｅｚおよびＴｓｉｅｎによって記載された電位感受性ＦＲＥＴセンサ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）「Ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｂｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ」，Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ  ６９（４）：ならびにＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈａｔ  ｕｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ」，Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ４（４）：２６９−７７）を、電圧／イオンプローブリーダ（ＶＩＰＲ）のような蛍光変化を測定するための機器（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓ，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ」，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  ４（９）：４３１−４３９を参照のこと）と組み合わせて利用した。
【０８３７】
これらの電位感受性アッセイは、蛍光共鳴エネルギー輸送（ＦＲＥＴ）における変化に基づく。
膜可溶性の電位感受性色素ＤｉＳＢＡＣ２（３）および蛍光リン脂質ＣＣ２−ＤＭＰＥ（これは、原形質膜の外膜に結合しており、そしてＦＲＥＴドナーとして作用する）。膜電位（Ｖｍ）における変化は、負に荷電したＤｉＳＢＡＣ２（３）を、原形質膜をまたがって再分布させ、そしてＣＣ２−ＤＭＰＥからのエネルギー移動の量はそれに従って変化する。蛍光発光における変化を、ＶＩＰＲＴＭ  ＩＩを用いてモニタリングした。これは、９６ウェルまたは３８４ウェルのマイクロタイタープレートにおいて細胞ベースのスクリ
ーニングを行うように設計された、統合された液体ハンドラーおよび蛍光検出器である。
【０８３８】
（矯正化合物の同定）
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに関連した輸送の欠損を矯正する低分子を同定するために、単回添加によるＨＴＳアッセイフォーマットを開発した。細胞を、試験化合物の存在下または非存在下（ネガティブコントロール）において３７℃にて１６時間にわたって無血清培地中でインキュベートし、ポジティブコントロールとして、３８４ウェルプレートにプレーティングした細胞を、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを「温度矯正（ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ−ｃｏｒｒｅｃｔ）」するために、２７℃にて１６時間にわたってインキュベートした。細胞を続いてＫｒｅｂｓ  Ｒｉｎｇｅｒｓ溶液で３回リンスし、そして電位感受性色素でローディングした。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化するために、１０μＭ  フォルスコリンおよびＣＦＴＲ増強剤ゲニステイン（２０μＭ）を、Ｃｌ−を含まない培地とともに各ウェルに添加した。Ｃ１−を含まない培地を添加することにより、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性化に応答したＣｌ−流出が促進され、その結果、膜脱分極が、ＦＲＥＴに基づく電位差センサ色素を用いて光学的にモニタリングされた。
【０８３９】
（増強剤化合物の同定）
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの増強剤を同定するために、二回添加によるＨＴＳアッセイフォーマットを開発した。最初の添加において、試験化合物を加えたＣｌ−を含まない培地、または試験化合物を加えずにＣｌ−を含まない培地を、それぞれのウェルに添加した。２２秒後に、２〜１０μＭのフォルスコリンを含む、Ｃｌ−を含まない培地の第２の添加物を、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化させるために添加した。両方の添加の後の、細胞外Ｃｌ−濃度は、２８ｍＭであった。この添加によって、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性化に応答したＣｌ−流出が促進され、その結果、膜脱分極が、ＦＲＥＴに基づく電位差センサ色素を使用して光学的にモニタリングされた。
【０８４０】
（溶液）
バス溶液（Ｂａｔｈ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）＃１（ｍＭ）：ＮａＣｌ  １６０、ＫＣｌ  ４．５、ＣａＣｌ２  ２、ＭｇＣｌ２  １、ＨＥＰＥＳ  １０、ＮａＯＨでｐＨ  ７．４とした。
【０８４１】
塩化物イオンを含まないバス溶液：バス溶液＃１における塩化物塩は、グルコン酸塩で置換される。
【０８４２】
ＣＣ２−ＤＭＰＥ：ＤＭＳＯ中で１０ｍＭストック溶液として調製して、−２０℃で貯蔵した。
【０８４３】
ＤｉＳＢＡＣ２（３）：ＤＭＳＯ中で１０ｍＭストック溶液として調製して、−２０℃で貯蔵した。
【０８４４】
（細胞培養）
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定発現しているＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、膜電位の光学的測定に使用する。その細胞を、５％ＣＯ２中で３７℃、湿度９０％にて、１７５ｃｍ２培養フラスコ中で、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを補充したダルベッコ改変イーグル培地で維持する。全ての光学的アッセイについて、細胞を、３８４ウェルの、マトリゲル（ｍａｔｒｉｇｅｌ）で被覆したプレートに３０，０００／ウェルで播種して、３７℃で２時間培養した後に、その増強剤アッセイのために、２７℃で２４時間培養した。この矯正アッセイ（ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ  ａｓｓａｙ）のために、１６〜２４時間に亘って、試験化合物を加えてまたは加えずに、２７℃または３７℃で細胞を培養した。
【０８４５】
（Ｂ）化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ調節特性をアッセイするための電位生理学的アッセイ）
１．ウッシングチャンバアッセイ（Ｕｓｓｉｎｇ  Ｃｈａｍｂｅｒ  Ａｓｓａｙ）
ウッシングチャンバ実験を、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現している分極した上皮細胞において実施して、光学的アッセイによって同定されたΔＦ５０８−ＣＦＴＲモジュレーターをさらに特徴づけた。Ｃｏｓｔａｒ  Ｓｎａｐｗｅｌｌ細胞培養挿入物にて増殖させたＦＲＴΔＦ５０８−ＣＦＴＲ上皮細胞を、ウッシングチャンバ（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ
Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）に入れ、そして、Ｖｏｌｔａｇｅ−ｃｌａｍｐ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｏｗａ，ＩＡ，およびＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して、単一層を連続的に短絡処理した。経上皮抵抗を、２ｍＶパルスを印加することによって測定した。これらの条件下において、そのＦＲＴ上皮で、４ＫΩ／ｃｍ２以上の抵抗が実証された。この溶液を、２７℃で維持し、空気を通気した。電極のオフセット電位および流体抵抗を、細胞を含まない挿入物を使用して矯正した。これらの条件の下で、その電流は、頂側膜（ａｐｉｃａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）に発現したΔＦ５０８−ＣＦＴＲを通るＣｌ−流を反映する。Ｉｓｃを、ＭＰ１００Ａ−ＣＥインターフェースおよびＡｃｑＫｎｏｗｌｅｄｇｅソフトウェア（ｖ３．２．６；ＢＩＯＰＡＣ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡ）を利用してデジタル方式で得た。
【０８４６】
（矯正化合物の同定）
代表的なプロトコルは、側底膜から頂側膜へのＣｌ−の濃度勾配を利用した。この勾配を設定するために、規定濃度のリンゲル液を側底膜において使用して、他方、頂側膜のＮａＣｌを等モル量のグルコン酸ナトリウム（ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４まで滴定した）によって置換し、上皮を横切ってＣｌ−の大きな濃度勾配を与えた。全ての実験を、インタクトな単層を使用して実施した。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを完全に活性化するために、フォルスコリン（１０μＭ）およびＰＤＥインヒビターＩＢＭＸ（１００μＭ）を適用し、その後、ＣＦＴＲ増強剤であるゲニステイン（５０μＭ）を添加した。
【０８４７】
他の細胞型において観察されたように、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定発現するＦＲＴ細胞の低温でのインキュベーションによって、原形質膜におけるＣＦＴＲの機能性であるもの密度が増大する。矯正化合物の活性を決定するために、その細胞を、１０μＭの試験化合物とともに３７℃で２４時間に亘ってインキュベートして、その後、記録作業を行う前に３回洗浄した。化合物処理した細胞におけるこのｃＡＭＰ媒介性かつゲニステイン媒介性のＩｓｃを２７℃および３７℃のコントロールに対して規格化して、活性パーセンテージとして表現した。この矯正化合物と細胞とをプレインキュベーションすると、３７℃のコントロールと比較してｃＡＭＰ媒介性およびゲニステイン媒介性のＩｓｃは有意に増大した。
【０８４８】
（増強剤化合物の同定）
代表的なプロトコルは、側底膜から頂側膜へのＣｌ−の濃度勾配を利用した。この勾配を設定するために、規定濃度のリンゲル液を側底膜において使用して、ナイスタチン（３６０μｇ／ｍｌ）で膜を透過性として、他方、頂側膜のＮａＣｌを等モル量のグルコン酸ナトリウム（ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４に滴定した）によって置換し、上皮をまたいだＣｌ−の大きな濃度勾配を与えた。全ての実験を、ナイスタチンによる透過化後３０分間において実施した。フォルスコリン（１０μＭ）および全ての試験化合物を、細胞培養挿入物の両側に添加した。推定されるΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強剤の効力を、既知の増強剤であるゲニステインの効力と比較した。
【０８４９】
（溶液）
側底膜用溶液（ｍＭ）：ＮａＣｌ（１３５）、ＣａＣｌ２、ＭｇＣｌ２（１．２）、Ｋ２ＨＰＯ４（２．４）、ＫＨＰＯ４（０．６）、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（１０）、およびデキストロース（１０）。この溶液を、ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４に滴定した。
【０８５０】
頂側膜用溶液（ｍＭ）：側底膜用溶液と同じ溶液において、ＮａＣｌをグルコン酸ナトリウム（１３５）で置換したもの。
【０８５１】
（細胞培養）
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現するフィッシャーラット上皮（ＦＲＴ）細胞（ＦＲＴΔＦ５０８−ＣＦＴＲ）を、本発明者らの光学的アッセイによって同定された推定ΔＦ５０８−ＣＦＴＲモジュレーターについてのウッシングチャンバ実験について使用した。この細胞を、Ｃｏｓｔａｒ  Ｓｎａｐｗｅｌｌ細胞培養挿入物にて培養させて、５日間に亘り３７℃かつ５％ＣＯ２にて、５％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、および１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを補充したクーン（Ｃｏｏｎ）改変ハム（Ｈａｍ）Ｆ−１２培地にて培養した。化合物の増強剤活性を特徴づけるために使用する前に、その細胞を２７℃で１６〜４８時間に亘りインキュベートして、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲについて矯正した。矯正化合物の活性を決定するために、この細胞を、試験化合物を加えてまたは加えずに、２４時間に亘り２７℃または３７℃でインキュベートした。
【０８５２】
（２．ホールセル記録）
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定発現する、温度矯正処理ＮＩＨ３Ｔ３細胞および試験化合物矯正ＮＩＨ３Ｔ３細胞における、巨視的なΔＦ５０８−ＣＦＴＲ電流（ＩΔＦ５０８）を、穿孔パッチ（ｐｅｒｆｏｒａｔｅｄ−ｐａｔｃｈ）法により、ホールセル記録を用いてモニタリングした。簡潔には、ＩΔＦ５０８の電位クランプ法（ｖｏｌｔａｇｅ  ｃｌａｍｐ）による記録を、Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂパッチクランプ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を使用して室温で実施した。全ての記録は、１０ｋＨｚのサンプリング周波数で得られ、１ｋＨｚで低域フィルター処理をした。ピペットは、細胞内溶液で満たされた場合５〜６ＭΩの抵抗を有していた。これらの記録条件の下、室温におけるＣｌ−について計算された逆電位（ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）（ＥＣｌ）は−２８ｍＶであった。全ての記録は、シール抵抗（ｓｅａｌ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）が２０ＧΩを超え、直列抵抗は１５ＭΩ未満であった。パルス発生、データ取得、および分析を、Ｃｌａｍｐｅｘ  ８（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）とともにＤｉｇｉｄａｔａ  １３２０  Ａ／Ｄインターフェースを実装したＰＣを使用して実施した。このバスは、２５０μＬ未満の生理食塩水を含み、重力駆動型灌流システムを使用して２ｍｌ／分の速度で連続的に灌流させた（ｐｅｒｉｆｕｓｅ）。
【０８５３】
（矯正化合物の同定）
原形質膜における機能的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの密度を矯正化合物が増大させる活性を決定するために、本発明者らは、矯正化合物での２４時間の処置後の電流密度を測定するために、上述の穿孔パッチ記録技術を使用した。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを完全に活性化するために、１０μＭのフォルスコリンおよび２０μＭのゲニステインを、細胞に添加した。発明者らの記録条件下で、２７℃で２４時間インキュベーションした後の電流密度は、３７℃で２４時間インキュベーションした後に観察された電流密度よりも高かった。これらの結果は、原形質膜内のΔＦ５０８−ＣＦＴＲの密度に対する低温インキュベーションの既知の効果と一致する。ＣＦＴＲ電流密度に対する矯正化合物の効果を決定するために、細胞を、１０μＭの試験化合物とともに、３７℃にて２４時間に亘りインキュベートし、そしてその電流密度を２７℃および３７℃のコントロールに対して比較した（活性％）
。記録する前に、細胞を、細胞外記録用培地で３回洗浄して、残留しているあらゆる試験化合物を取り除いた。１０μＭの矯正化合物とともにプレインキュベーションすると、３７℃のコントロールと比較して、ｃＡＭＰ依存性電流およびゲニステイン依存性電流が有意に増大した。
【０８５４】
（増強剤化合物の同定）
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞におけるΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強剤が巨視的なΔＦ５０８−ＣＦＴＲ  Ｃｌ−電流（ＩΔＦ５０８）を増大させる能力もまた、穿孔パッチ記録技術を使用して調べた。光学的アッセイから同定した増強剤は、ＩΔＦ５０８の用量依存的増大を惹起し、類似の潜在能力および効力が光学アッセイにおいて観察された。調べた細胞の全てにおいて、増強剤を適用する前およびその適用中の逆電位は、計算値ＥＣｌ（−２８ｍＶ）どおり、約−３０ｍＶであった。
【０８５５】
（溶液）
細胞内溶液（ｍＭ）：アスパラギン酸セシウム（９０）、ＣｓＣｌ（５０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＨＥＰＥＳ（１０）ならびに２４０μｇ／ｍｌアンフォテリシン−Ｂ（ｐＨは、ＣｓＯＨを用いて７．３５に調整されている）
細胞外溶液（ｍＭ）：Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（ＮＭＤＧ）−Ｃｌ（１５０）、ＭｇＣｌ２（２）、ＣａＣｌ２（３）、ＨＥＰＥＳ（１０）（ｐＨは、ＨＣｌで７．３５に調整されている）。
【０８５６】
（細胞培養）
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定発現しているＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、ホールセル記録のために使用する。その細胞を、５％ＣＯ２中で３７℃、湿度９０％にて、１７５ｃｍ２培養フラスコ中、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを補充したダルベッコ改変イーグル培地で維持した。ホールセル記録のために、２，５００〜５，０００細胞を、ポリ−Ｌ−リジン被覆ガラスガバースリップ上に播種して、増強剤の活性を調べるために使用する前に２７℃にて２４〜４８時間に亘って培養して、その矯正剤の活性の測定のために３７℃で矯正化合物を加えてまたは矯正化合物を加えずにインキュベートした。
【０８５７】
（３．シングルチャネル記録）
ＮＩＨ３Ｔ３細胞で安定発現された温度矯正ΔＦ５０８−ＣＦＴＲのシングルチャネル活性および増強剤化合物の活性を、切り出して内側を外に出した膜パッチを使用して観察した。手短にいうと、シングルチャネル活性の電位クランプ法による記録を、Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ穿孔パッチ固定増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）を使用して室温にて実施した。全ての記録は、１０ｋＨｚのサンプリング周波数で得られ、４００Ｈｚで低域フィルター処理をした。パッチピペットは、Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｋｏｖａｒ  Ｓｅａｌｉｎｇ  ＃７０５２ガラス（Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｒａｓｏｔａ，ＦＬ）から作製されたものであり、上述の細胞外溶液で満たされた場合５〜８ＭΩの抵抗を有している。このΔＦ５０８−ＣＦＴＲを、切り出した後に、１ｍＭのＭｇ−ＡＴＰ、ならびに７５ｎＭのｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ触媒サブユニット（ＰＫＡ；Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を添加することによって、活性化した。チャネル活性が安定化した後に、そのパッチを、重力駆動型微小灌流法（ｍｉｃｒｏｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ）を使用して灌流した（ｐｅｒｉｆｕｓｅ）。この流入は、そのパッチに近接して配置したので、１〜２秒間以内に完全な溶液交換が生じた。迅速な灌流（ｒａｐｉｄ  ｐｅｒｉｆｕｓｉｏｎ）の間にΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性を維持するために、非特異的なホスファターゼインヒビターＦ−（１０ｍＭ  ＮａＦ）を、そのバス溶液に添加した。これらの記録条件下で、チャネル活性は、そのパッチ記録の期間にわたって（６０分間まで）一定であった
。細胞内溶液から細胞外溶液に移動する正の電荷によって（アニオンは、反対方向に移動する）生じた電流は、正の電流として示される。ピペット電位（Ｖｐ）を、８０ｍＶに維持した。
【０８５８】
チャネル活性を、２以下の活性チャネルを含む膜パッチから分析した。最大数の同時開口により、その実験経過中の活性チャネルの数が決定された。このシングルチャネル電流の振幅を決定するために、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性の１２０秒間の記録データを、１００Ｈｚを「オフライン」としてフィルター処理し、次いで、Ｂｉｏ−Ｐａｔｃｈ  Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェア（Ｂｉｏ−Ｌｏｇｉｃ  Ｃｏｍｐ．，Ｆｒａｎｃｅ）を使用してマルチガウス関数（ｍｕｌｔｉｇａｕｓｓｉａｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）でフィッティングした全点における振幅のヒストグラムを構築するために使用した。微視的な電流の合計および開口確率（ｏｐｅｎ  ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ；Ｐｏ）を、１２０秒間のチャネル活性から決定した。このＰｏを、Ｂｉｏ−Ｐａｔｃｈソフトウェアを使用することにより、またはＰｏ＝Ｉ／ｉ（Ｎ）の関係（ここで、Ｉ＝平均電流；ｉ＝シングルチャネル電流振幅、およびＮ＝パッチ中の活性チャネルの数）から決定した。
【０８５９】
（溶液）
細胞外溶液（ｍＭ）：ＮＭＤＧ（１５０）、アスパラギン酸（１５０）、ＣａＣｌ２（５）、ＭｇＣｌ２（２）およびＨＥＰＥＳ（１０）（ｐＨは、Ｔｒｉｓ塩基で７．３５に調整されている）。
【０８６０】
細胞内溶液（ｍＭ）：ＮＭＤＧ−Ｃｌ（１５０）、ＭｇＣｌ２（２）、ＥＧＴＡ（５）、ＴＥＳ（１０）およびＴｒｉｓ塩基（１４）（ｐＨは、ＨＣｌを用いて７．３５に調整されている）。
【０８６１】
（細胞培養）
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定発現しているＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、切片膜パッチ固定記録（ｅｘｃｉｓｅｄ−ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐａｔｃｈ−ｃｌａｍｐ  ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ）のために使用する。その細胞を、５％ＣＯ２中で３７℃、湿度９０％にて、１７５ｃｍ２培養フラスコ中、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐおよび２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを補充したダルベッコ改変イーグル培地で維持する。シングルチャネル記録のために、２，５００〜５，０００細胞を、ポリ−Ｌ−リジン被覆ガラスガバースリップ上に播種し、そして使用する前に２７℃にて２４〜４８時間に亘って培養した。
【０８６２】
本発明の化合物は、ＡＴＰ結合カセットトランスポーターのモジュレーターとして有用である。以下の表３は、表１における特定の実施形態のＥＣ５０および相対的効力を例証する。
【０８６３】
以下の表３において、以下の意味が適用される：ＥＣ５０：「＋＋＋」は、１０μＭ未満を意味する；「＋＋」は、１０μＭと２５μＭとの間を意味する；「＋」は、２５μＭと６０μＭとの間を意味する。
【０８６４】
効力％：「＋」は、２５％未満を意味し、「＋＋」は、２５％〜１００％を意味し、そして、「＋＋＋」は、１００％より高いことを意味する。
【０８６５】
【化４３４】
2014156468.tif 000454
【０８６６】
【化４３５】
2014156468.tif 000455
【０８６７】
【化４３６】
2014156468.tif 000456
【０８６８】
【化４３７】
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【０８６９】
【化４３８】
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【外国語明細書】
2014156468000001.pdf