(57)【要約】【課題】嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の調節物質の提供。【解決手段】本発明は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（「ＣＦＴＲ」）の調節物質、その組成物、およびその方法に関する。本発明は、このような調節物質を使用して、ＣＦＴＲにより仲介される病気を治療する方法にも関する。本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＣＦＴＲ活性の調節物質として有用であることが現在分かっている。本発明の化合物は、明細書に記載の化学式Ｉまたは化学式ＩＩを有するか、またはその薬学的に受容可能な塩であり、式中のＲＸ、環Ａ、ＲＡＡ、ＲＢＢ、Ｚおよびｑは以下で説明される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（「ＣＦＴＲ」）の調節物質、その組成物、およびその方法に関する。本発明は、かかる調節物質を使用して、ＣＦＴＲに仲介される病気を治療する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＡＢＣ輸送体は、陰イオンだけでなく、様々な薬剤、潜在的に有毒の薬物、および生体異物の輸送を制御する、膜輸送タンパク質のファミリーである。ＡＢＣ輸送体は、その特定の活性のために細胞内のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を結合して使用する、相同膜タンパク質群である。これらの輸送体のいくつかは、悪性癌細胞を化学療法剤から守る、多剤耐性タンパク質として発見された（ＭＤＲ１―Ｐ糖タンパク質、または多剤耐性タンパク質、ＭＲＰ１など）。現在までに、４８のＡＢＣ輸送体が同定され、配列同一性および機能に基づいて７つのファミリーに分類されている。
【０００３】
ＡＢＣ輸送体は、体内で様々な重要な生理学的役割を担い、有害な環境化合物に対する防御を提供する。そのため、ＡＢＣ輸送体は、輸送体の欠陥と関連した病気の治療、標的細胞からの薬物輸送の阻止、およびＡＢＣ輸送体の活性の調節が有益でありうる他の病気の処置において、重要な潜在的薬物標的である。
【０００４】
一般に病気に関連する、ＡＢＣ輸送体ファミリーの一員は、ｃＡＭＰ／ＡＴＰに仲介される陰イオンチャンネル、ＣＦＴＲである。ＣＦＴＲは、吸収性および分泌性上皮細胞を含む、様々な細胞種類において発現され、膜を通る陰イオンの流れ、ならびに他のイオンチャンネルおよびタンパク質の活性を制御する。上皮細胞におけるＣＦＴＲの正常な機能は、呼吸および消化組織を含む、体内の電解質輸送の維持に極めて重要である。ＣＦＴＲは、六つの膜貫通ヘリックスをそれぞれ含む膜貫通領域のタンデムリピートと、ヌクレオチド結合領域とからなるタンパク質をコードする、約１４８０のアミノ酸からできている。二つの膜貫通領域は、チャンネル活性および細胞輸送を制御する複数のリン酸化部位を伴う、大きな極性の調節（Ｒ）―ドメインによって結合されている。
【０００５】
ＣＦＴＲをコードした遺伝子が、同定され、配列が決定されている（非特許文献１；非特許文献２を参照）、（非特許文献３）。この遺伝子の欠陥は、ＣＦＴＲの変異を引き起こし、最も一般的な、ヒトの致死性遺伝病である、嚢胞性線維症をもたらす。米国の２，５００人に一人の乳児が、嚢胞性線維症を患う。一般的な米国人のうち、１千万人に上る人が、明白な害のない欠損遺伝子の単一コピーを持つ。これに対して、嚢胞性線維症に関連する遺伝子のコピーを二つ持つ人は、慢性肺疾患を含めて、嚢胞性線維症による消耗性の致命的な影響に苦しむ。
【０００６】
嚢胞性線維症の患者においては、気道上皮において内因性発現したＣＦＴＲの変異は、頂端の陰イオン分泌の減少をもたらし、イオンおよび流体輸送が不均衡になる。結果として生じる陰イオン輸送の減少は、肺の粘液蓄積と、これに伴う細菌感染症の増大に寄与し、最終的には嚢胞性線維症患者に死をもたらす。呼吸器疾患に加えて、嚢胞性線維症の患者は典型的に、胃腸の問題や、治療しないと死につながる膵不全を抱えている。さらに、嚢胞性線維症の男性の大多数は生殖力がなく、嚢胞性線維症の女性は生殖力が低下する。嚢胞性線維症に関連する遺伝子の２つのコピーの重篤な効果とは対照的に、嚢胞性線維症に関連する遺伝子の単一コピーを持つ人には、コレラおよび下痢による脱水症に対する抵抗力の増加がみられる。嚢胞性線維症遺伝子が母集団において相対的に高頻度なのは、そのためであろう。
【０００７】
嚢胞性線維症染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列分析により、様々な病的変異が明らかになっている（非特許文献４；非特許文献５；および非特許文献６；非特許文献７）。現在までに、１０００を越える嚢胞性線維症遺伝子の病的変異が同定されている（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ/ｃｆｔｒ/）。最も一般的な変異は、ＣＦＴＲアミノ酸配列の５０８番目のフェニルアラニンの欠失であり、一般にΔＦ５０８―ＣＦＴＲと呼ばれている。この変異は、嚢胞性線維症症例の約７０％に生じており、重篤な病気を伴う。
【０００８】
ΔＦ５０８―ＣＦＴＲの残基５０８の欠失によって、新生タンパク質が正しくフォールディングしなくなる。その結果、変異タンパク質が、小胞体（「ＥＲ」）を出て原形質膜に移行することができなくなる。その結果、膜内のチャンネルの数が、野生型ＣＦＴＲを発現する細胞に観察されるよりも、はるかに少なくなる。移行障害に加えて、変異により、チャンネルゲーティングの障害も生じる。膜内のチャンネル数の減少とゲーティングの障害があわさって、上皮を通る陰イオン輸送が減少し、イオンおよび流体輸送の障害をもたらす。（非特許文献８)。しかし、研究によって、野生型ＣＦＴＲよりは少ないが、膜
内の減少した数のΔＦ５０８―ＣＦＴＲが機能的であることが明らかになっている。（非特許文献９；Ｄｅｎｎｉｎｇ等、上記；非特許文献１０)。ΔＦ５０８―ＣＦＴＲに加え
、移行、合成および／またはチャンネルゲーティングの障害をもたらすＣＦＴＲの他の病的変異を、上向き調節または下向き調節することによって、陰イオン分泌を変更し、病気の進行および／または重症度を修正しうる。
【０００９】
ＣＦＴＲは、陰イオンに加えて様々な分子を輸送するが、この役割（陰イオンの輸送）は、上皮においてイオンおよび水を輸送する重要な機序の一要素であることが明らかである。他の要素には、上皮のＮａ＋チャンネル、ＥＮａＣ、Ｎａ＋／２Ｃ１−／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋―Ｋ＋―ＡＴＰアーゼポンプおよび側底膜Ｋ＋チャンネルが含まれ、これらは細胞への塩素イオンの取込みを担う。
【００１０】
これらの要素がともに作用して、細胞内における選択的発現および局在を通じて、上皮側における方向性の輸送を達成する。頂端膜のＥＮａＣおよびＣＦＴＲと、細胞の側底表面に発現されるＮａ＋―Ｋ＋―ＡＴＰアーゼポンプおよびＣ１−チャンネルの活性の連係によって、塩素イオンの吸収が行われる。管腔側からの塩素イオンの第二次能動輸送によって、塩素イオンが細胞内に蓄積し、その後Ｃｌ−チャンネルを介して細胞を受動的に出ることによって、ベクトル輸送がもたらされる。側底表面のＮａ＋／２Ｃ１−／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋―Ｋ＋―ＡＴＰアーゼポンプおよび側底膜Ｋ＋チャンネルおよび管腔側のＣＦＴＲの配置によって、管腔側のＣＦＴＲを介した塩素イオンの分泌が調整される。水自体が能動的に輸送されることはおそらくないため、上皮を通る水の流れは、ナトリウムおよび塩素イオンの総体流により発生する、わずかな経上皮的浸透勾配によって決まる。
【００１１】
ＣＦＴＲの活性の調節は、嚢胞性線維症に加えて、分泌性の病気など、ＣＦＴＲ変異に直接起因しない他の病気およびＣＦＴＲにより仲介されるその他のタンパク質フォールディングの病気にも有益でありうる。これらには、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ病、およびシェーグレン症候群などが含まれる。
【００１２】
ＣＯＰＤは、進行性かつ部分的に可逆性の気流制限を特徴とする。気流制限は、粘液分泌過多、気腫および細気管支炎に起因する。変異ＣＦＴＲまたは野生型ＣＦＴＲの活性化因子は、粘液分泌過多およびＣＯＰＤに一般的な粘液線毛クリアランス障害の、潜在的治療を提供する。具体的には、ＣＦＴＲの陰イオン分泌の増加により、気道表面の液体への流体輸送を促進し、粘液を水和させ、線毛周辺の流体粘性を最適化しうる。これにより、粘液線毛クリアランスの促進と、ＣＯＰＤに関連した症状の低減がもたらされる。ドライアイ病は、涙液生産の減少、および涙液膜脂質、タンパク質およびムチンプロフィルの異常を特徴とする。ドライアイ病には多くの原因があるが、その中には、年齢、レーシック眼科手術、関節炎、薬物、化学熱傷／熱傷、アレルギーや、嚢胞性線維症およびシェーグレン症候群等の病気が含まれる。ＣＦＴＲを介した陰イオン分泌の増加により、角膜内皮細胞および目を囲む分泌腺からの流体輸送が促進され、角膜の水分が増加する。これは、ドライアイ病に伴う症状の軽減に役立つ。シェーグレン症候群は、免疫系が、目、口、皮膚、呼吸組織、肝臓、膣および腸を含む体の水分を作り出す腺を攻撃する、自己免疫疾患である。症状には、ドライアイ、口内および膣乾燥、ならびに肺疾患が含まれる。この病気は、慢性関節リウマチ、全身紅はん性、全身性硬化症および多発性筋炎／皮膚筋炎にも関連する。この病気の原因は、タンパク質の移行障害であると考えられ、それについては治療の選択肢が制限されている。ＣＦＴＲ活性の調節物質は、病気に侵された様々な臓器に水分を与え、関連する症状を高めるのを助けうる。
【００１３】
上記のように、ΔＦ５０８―ＣＦＴＲの残基５０８の欠失によって、新生タンパク質の適切なフォールディングが妨げられる結果、この変異タンパク質がＥＲを出て、原形質膜に移行することができなくなると考えられる。その結果、原形質膜における成熟したタンパク質の量が不足し、上皮組織内の塩素イオン輸送が大幅に減少する。実際、このＥＲ機構によるＡＢＣ輸送体のＥＲ処理の障害という細胞現象が、嚢胞性線維症だけでなく、広範囲の単独または遺伝性の疾患の根本にあることが明らかになっている。ＥＲ機構の機能異常は、ＥＲから輸出されて分解されるタンパク質の結合が減少するか、または、これらの欠陥／ミスフォールドしたタンパク質がＥＲに蓄積するという、二通りの態様により生じうる。（非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５）。ＥＲの機能異常の第一区分に関連する病気は、嚢胞性線維症（上記のミスフォールドしたΔＦ５０８―ＣＦＴＲによる）、遺伝性気腫（ａ１―アンチトリプシンによる；ＰｉＺ変異体ではない）、遺伝性ヘモクロマトーシス、プロテインＣの欠損等の凝固―線溶障害、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症等の脂質プロセシング障害、１型カイロミクロン血症、無β―リポたんぱく血症、Ｉ細胞病／偽ハーラー等のリソソーム蓄積症、ムコ多糖症（リソソームの分解酵素による）、サンドホフ／テイサックス病（β―ヘキソサミニダーゼによる）、クリグラー・ナジャールＩＩ型（ＵＤＰ―グルクロニル―シアル酸―転移酵素による）、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病（インシュリン受容体による）、ラロン型小人症（成長ホルモン受容体による）、ミエロペルオキシダーゼ（ｍｙｌｅｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）欠損、原発性副甲状腺機能低下症（プレプロ副甲状腺ホルモンによる）、黒色腫（チロシナーゼによる）である。ＥＲ機能異常の第二区分に関連する病気は、糖鎖欠損糖タンパク質症候群（ｇｌｙｃａｎｏｓｉｓ  ＣＤＧ）１型、遺伝性気腫（ａ１―アンチトリプシン（ＰｉＺ変異体による）、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全（Ｉ、ＩＩ、ＩＶ型プロコラーゲンによる）、遺伝性線維素原減少症（フィブリノーゲンによる）、ＡＣＴ欠損症（α１―アンチキモトリプシンによる）、尿崩症（ＤＩ）、中枢性（ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ）ＤＩ（バソプレッシンホルモン／Ｖ２―受容体による）、腎原発性ＤＩ（アクアポリンＩＩによる）、シャルコー・マリー・トゥース症候群（末梢性ミエリンタンパク質２２による）、ペリツェウス・メルツバッハー（Ｐｅｒｌｉｚａｅｕｓ−Ｍｅｒｚｂａｃｈｅｒ）病、アルツハイマー病（βＡＰＰおよびプレセニリンによる）等の神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、ハンティングトン病病、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋緊張性ジストロフィー等のいくつかのポリグルタミン神経疾患、ならびに遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング異常による）等の海綿状脳症、ファブリー病（リソソームα―ガラクトシダーゼＡによる）、ストロイスラー・シャインカ症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）��ドライアイ病、およびシェーグレン症候群である。
【００１４】
ＣＦＴＲ活性の上向き調節に加えて、分泌促進物質による塩素イオン輸送の活性化により、上皮の水輸送が劇的に増加する分泌性下痢の治療には、ＣＦＴＲ調節物質によって陰イオン分泌を減らすことが有益でありうる。この機序は、ｃＡＭＰの亢進およびＣＦＴＲの刺激を伴う。
【００１５】
下痢には多数の原因があるが、過剰の塩素イオン輸送により生じる下痢の病の主要な結果は全てに共通しており、これには、脱水症、アシドーシス、成長障害、および死亡が含まれる。
【００１６】
急性および慢性の下痢は、世界の多くの地域における主要な医学的問題である。下痢は、５歳未満の子供の栄養不良の要因であるとともに、主要な死因（年間５，０００，０００人が死亡）でもある。
【００１７】
分泌性下痢は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の患者にとって、危険な状態でもある。毎年、先進工業国から開発途上国への１，６００万人の旅行者が下痢を発病し、下痢の重症度および症例数は、旅行する国や地域によって異なる。
【００１８】
家畜幼年性下痢とも呼ばれる、ウシ、ブタおよびウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコおよびイヌのような畜舎動物およびペットの下痢は、これらの動物の主要な死因である。下痢は、様々な細菌性またはウイルス性の感染症によって生じるだけでなく、離乳または物理的運動など、何らかの主要な転換において生じる可能性があり、一般に動物の生後最初の数時間以内に生じる。
【００１９】
下痢の原因となる最も一般的な細菌は、Ｋ９９線毛抗原を有する毒素原牲大腸菌（ＥＴＥＣ）である。下痢の原因となる一般的なウイルスには、ロタウイルスおよびコロナウイルスが含まれる。他の病原菌には、クリプトスポリジウム、ランブル鞭毛虫、およびサルモネラ菌などが含まれる。
【００２０】
ロタウイルス感染症の症状には、水様便の排泄、脱水症および衰弱が含まれる。コロナウイルスは、新生動物に、より重篤な病気をもたらし、ロタウイルス感染症よりも死亡率が高い。しかし、幼若動物は、一度に一種類以上のウイルス、または、ウイルス性および細菌性微生物に併せて感染することも多い。これによって、病気が劇的に重症化する。
【００２１】
したがって、哺乳類の細胞膜におけるＣＦＴＲの活性を調節するために使用できる、ＣＦＴＲ活性の調節物質およびその組成物が必要とされている。
【００２２】
このようなＣＦＴＲの活性の調節物質を使用して、ＣＦＴＲにより仲介される病気を治療する方法が必要である。
【００２３】
ｅｘ  ｖｉｖｏにおいて哺乳類の細胞膜における、ＣＦＴＲ活性を調節する方法が必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２４】
【非特許文献１】Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｒ．Ｊ．等（１９９０年）Ｎａｔｕｒｅ  ３４７：３８２―３８６
【非特許文献２】Ｒｉｃｈ，Ｄ．Ｐ．等（１９９０年）Ｎａｔｕｒｅ  ３４７：３５８―３６２
【非特許文献３】Ｒｉｏｒｄａｎ，Ｊ．Ｒ．等（１９８９年）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４５：１０６６−１０７３
【非特許文献４】Ｃｕｔｔｉｎｇ，Ｇ．Ｒ．等（１９９０年）Ｎａｔｕｒｅ  ３４６：３６６―３６９
【非特許文献５】Ｄｅａｎ，Ｍ．等（１９９０年）Ｃｅｌｌ  ６１：８６３：８７０
【非特許文献６】Ｋｅｒｅｍ，Ｂ―Ｓ．等（１９８９年）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４５：１０７３―１０８０
【非特許文献７】Ｋｅｒｅｍ，Ｂ―Ｓ等（１９９０年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：８４４７―８４５１
【非特許文献８】Ｑｕｉｎｔｏｎ,Ｐ．Ｍ．（１９９０年），ＦＡＳＥＢ  Ｊ．４：２７０９―２７２７
【非特許文献９】Ｄａｌｅｍａｎｓ等（１９９１年）,Ｎａｔｕｒｅ Ｌｏｎｄ．３５４：５２６―５２８
【非特許文献１０】Ｐａｓｙｋ ａｎｄ Ｆｏｓｋｅｔｔ(１９９５年),Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７０：１２３４７―５０
【非特許文献１１】Ａｒｉｄｏｒ  Ｍ等、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．（１９９９年），５（７），ｐｐ７４５―７５１
【非特許文献１２】Ｓｈａｓｔｒｙ，Ｂ．Ｓ．，等、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ(２００３年)，４３,ｐｐ１―７
【非特許文献１３】Ｒｕｔｉｓｈａｕｓｅｒ，Ｊ．，等、ＳｗｉｓｓＭｅｄ ＷｋＩｙ（２００２年），１３２，ｐｐ２１１―２２２
【非特許文献１４】Ｍｏｒｅｌｌｏ，ＪＰ等、ＴＩＰＳ(２０００年)，２１，ｐｐ．４６６―４６９
【非特許文献１５】Ｂｒｏｓｓ Ｐ．，等、Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔ．(１９９９年），１４，ｐｐ．１８６―１９８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２５】
発明の概要
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＣＦＴＲ活性の調節物質として有用であることが現在分かっている。これらの化学式Ｉまたは化学式ＩＩ：
【００２６】
【化１４】
2014156494.tif 000002
またはその薬学的に受容可能な塩であり、式中のＲＸ、環Ａ、ＲＡＡ、ＲＢＢ、Ｚおよびｑは以下で説明される。
【００２７】
これらの化合物および薬学的に受容可能な組成物は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、プロテインＣの欠損等の凝固―線溶障害、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症等の脂質プロセシング障害、１型カイロミクロン血症、無β―リポたんぱく血症、Ｉ細胞病／偽ハーラー等のリソソーム蓄積症、ムコ多糖症、サンドホフ／テイサックス病、クリグラー・ナジャールＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、糖鎖欠損糖タンパク質症候群１型、遺伝性気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全、遺伝性線維素原減少症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ｄｉ）、中枢性ｄｉ、腎原発性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、アルツハイマー病等の神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、ハンティングトン病、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋緊張性ジストロフィー等のいくつかのポリグルタミン神経疾患、ならびに遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病等の海綿状脳症、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカ症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ病、およびシェーグレン症候群をはじめとする様々な病気、疾患、または状態を治療し、または重症度を抑える上で有用である。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
化学式Ｉまたは化学式ＩＩの化合物：
【化１】
2014156494.tif 000003
またはその薬学的に受容可能な塩であり、式中、
両方のＲＸが同時に水素であることはなく、または
該二つのＲＸがともに環（ａ）：
【化２】
2014156494.tif 000004
を形成するという条件において、ＲＸはそれぞれ独立して水素、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１―Ｃ４アルキル、または―ＯＣ１―Ｃ４アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨ２―ＣＨ２、またはＣＦ２―ＣＦ２であり；
環Ａは、３―７員の単環式シクロアルキル環であり；
ＲＡＡおよびＲＢＢが、窒素原子とともに、ＯＲ´で置換されるピロリジニル環を形成し；
Ｒ´は、水素、または脂肪族の最大二つの炭素単位が、―ＣＯ―、―ＣＳ―、―ＣＯＣＯ―、―ＣＯＮＲ―、―ＣＯＮＲＮＲ―、―ＣＯ２―、―ＯＣＯ―、―ＮＲＣＯ２―、―Ｏ―、―ＮＲＣＯＮＲ―、―ＯＣＯＮＲ―、―ＮＲＮＲ、―ＮＲＮＲＣＯ―、―ＮＲＣＯ―、―Ｓ―、―ＳＯ、―ＳＯ２―、―ＮＲ―、―ＳＯ２ＮＲ―、ＮＲＳＯ２―、または―ＮＲＳＯ２ＮＲ―により選択的に独立して置換される、Ｃ１―Ｃ６の脂肪族であり；
Ｒは、水素、またはＣ１―Ｃ６の脂肪族であり；そして
Ｚは、電子求引性の置換基であり；
ｑは、０―３である、
化合物。
（項目２）
二つのＲＸがともに環（ａ）を形成し、ＸはＣＨ２である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
二つのＲＸがともに環（ａ）を形成し、ＸはＣＦ２である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
一つのＲＸが水素であり、もう一方のＲＸがハロ、ＣＦ３、Ｃ１―Ｃ４アルキル、または―ＯＣ１―Ｃ４アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
一つのＲＸが水素であり、もう一方のＲＸが４―メトキシである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
環Ａが、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、項目１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
環Ａが、シクロプロピル、またはシクロペンチルである、項目６に記載の化合物。
（項目８）
環Ａが、シクロプロピルである、項目６に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ´が水素である、項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ´がＣ１―６アルキルである、項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
ＲＡＡおよびＲＢＢがともに、ＯＨ置換基を伴うピロリジニルを形成する、項目１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｚが、ハロ、ＣＦ３、またはジフルオロメチレンジオキシから選択される、項目１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
ｑは０である、項目１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
ｑは１である、項目１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒは水素である、項目１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
化学式Ｉまたは化学式ＩＩの化合物が、以下の特徴を一つ以上、および好ましくは全て含む、項目１〜１２または１４のいずれか一項に記載の化合物であり：
二つのＲＸがともに環（ａ）を形成し；
Ｘは、ＣＨ２であり；
環Ａは、シクロプロピルであり；
Ｒは、水素であり；
ｑは、１であり；そして
Ｚは、ハロ、ＣＦ３、またはジフルオロメチレンジオキシである、
化合物。
（項目１７）
化学式Ｉにおいて、ＲＡＡおよびＲＢＢが、窒素原子とともに次の環（ｉ）：
【化３】
2014156494.tif 000005
を形成する、項目１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
化学式Ｉにおいて、ＲＡＡおよびＲＢＢが、窒素原子とともに次の環（ｉｉ）：    
【化４】
2014156494.tif 000006
を形成する、項目１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
表１より選択される、化合物。
（項目２０）
（ｉ）項目１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、および
（ｉｉ）薬学的に受容可能な担体
を含む、医薬組成物。
（項目２１）
粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生剤、抗感染剤、抗炎症剤、本発明の化合物以外のＣＦＴＲ増強剤またはＣＦＴＲ修正剤（ｃｏｒｒｅｃｔｏｒ）、または栄養剤より選択される追加的薬剤を選択的にさらに含む、項目２０に記載の組成物。
（項目２２）
細胞の膜内の、機能的なＣＦＴＲの数を増加させる方法であり、該細胞を、項目１〜１９のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
（項目２３）
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、またはｉｎ  ｖｉｖｏでの、生体試料中のＣＦＴＲまたはその断片の活性の測定に用いるためのキットであり、
（ｉ）項目１〜１９のいずれか一項に記載の化合物を含む第一組成物、および
（ｉｉ）
ａ）該組成物を該生体試料と接触させるステップと、
ｂ）該ＣＦＴＲ、またはその断片の活性を測定するステップ
のための指示
を含む、キット。
（項目２４）
ａ）追加的な組成物を、前記生体試料と接触させるステップと、
ｂ）該追加的な化合物の存在下で、前記ＣＦＴＲ、またはその断片の活性を測定するステップと、
ｃ）該追加的な化合物の存在下での、該ＣＦＴＲの活性を、前記第一組成物の存在下での、該ＣＦＴＲの密度と比較するステップ
のための指示をさらに含む、項目２３に記載のキット。
（項目２５）
前記キットが、ＣＦＴＲの密度を測定するために使用される、項目２４に記載のキット。
（項目２６）
ＣＦＴＲに関連する患者の状態、病気、または疾患を治療する方法であり、項目１〜１９のいずれか一項に記載の化合物を、前記患者に投与するステップを含む、方法。
（項目２７）
前記状態、病気、または疾患が、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、プロテインＣの欠損等の凝固―線溶障害、１型遺伝性血管浮腫、家族性（ａｍｉｌｉａｌ）高コレステロール血症等の脂質プロセシング障害、１型カイロミクロン血症、無β―リポたんぱく血症、Ｉ細胞病／偽ハーラー等のリソソーム蓄積症、ムコ多糖症、サンドホフ／テイサックス病、クリグラー・ナジャールＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ（ｍｙｌｅｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）欠損、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、糖鎖欠損糖タンパク質症候群（ｇｌｙｃａｎｏｓｉｓ  ＣＤＧ）１型、遺伝性気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全、遺伝性線維素原過剰症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、中枢性（ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ）ＤＩ、腎発原性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー（Ｐｅｒｌｉｚａｅｕｓ  Ｍｅｒｚｂａｃｈｅｒ）病、アルツハイマー病等の神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺（ｐｌａｓｙ）、ピック病、ハンティングトン病、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋緊張性ジストロフィー、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング異常による）等の海綿状脳症、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカ病、分泌性下痢、多発性嚢胞腎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ病、またはシェーグレン症候群より選択される、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
化学式Ｉ´、または化学式ＩＩ´：
【化５】
2014156494.tif 000007
を有する化合物であり、式中、
ＲＸ、環Ａ、Ｚ、およびｑは、項目１に定義したとおりであり；
Ｌは、Ｃ（Ｏ）、またはＳＯ２から選択されるリンカーであり；
ｐは、０、または１であり；
ＣＡは、適切なキラル補助基である、
化合物。
（項目２９）
ＣＡ、Ｌ、ｐ、およびこれに結合した酸素原子を合わせると、（＋）―１０―カンファースルホン酸、（１Ｓ，４Ｒ）―（−）―ω―カンファン酸エステル、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）―（−）メントールカルボナート、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）―（＋）―メントールカルボナート、（１Ｒ，２Ｒ）―１―フェニル―２―シクロプロピルエステル、または（３Ｒ）―テトラヒドロフラン―３―カルボナートである、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
第一の適切な条件下で、化学式Ｒ―１の化合物を、前記化学式Ｉの化合物を作るために、化学式Ｉ―Ａの化合物と反応させるか、前記化学式ＩＩの化合物を作るために、化学式ＩＩ―Ａの化合物と反応させるステップを含む：
【化６】
2014156494.tif 000008
化学式Ｉまたは化学式ＩＩの化合物：
【化７】
2014156494.tif 000009
を作る方法であり；
式中、
両方のＲＸが同時に水素であることはなく；または
前記二つのＲＸがともに環（ａ）：
【化８】
2014156494.tif 000010
を形成するという条件において、ＲＸはそれぞれ独立して水素、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１―Ｃ４アルキル、または―ＯＣ１―Ｃ４アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨ２―ＣＨ２、またはＣＦ２―ＣＦ２であり；
環Ａは、３―７員の単環式シクロアルキル環であり；
ＲＡＡおよびＲＢＢが、窒素原子とともに、ＯＲ´で置換されるピロリジニル環を形成し；
Ｒ´は、水素、または脂肪族の最大二つの炭素単位が、―ＣＯ―、―ＣＳ―、―ＣＯＣＯ―、―ＣＯＮＲ―、―ＣＯＮＲＮＲ―、―ＣＯ２―、―ＯＣＯ―、―ＮＲＣＯ２―、―Ｏ―、―ＮＲＣＯＮＲ―、―ＯＣＯＮＲ―、―ＮＲＮＲ、―ＮＲＮＲＣＯ―、―ＮＲＣＯ―、―Ｓ―、―ＳＯ、―ＳＯ２―、―ＮＲ―、―ＳＯ２ＮＲ―、ＮＲＳＯ２―、または―ＮＲＳＯ２ＮＲ―により選択的に独立して置換される、Ｃ１―Ｃ６の脂肪族であり；
Ｒは、水素、またはＣ１―Ｃ６の脂肪族であり；
Ｚは、電子求引性の置換基であり；
ｑは、０―３であり；
ＬＧ１は、第一の適切な脱離基である、
方法。
（項目３１）
ＬＧ１が、アルキスルホネート、アリールスルホネート、ハライド、アルキルカルボキシレートより選択される、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記第一の適切な条件には、第一の適切な溶媒、第一の適切な温度、および適切な還元剤が含まれる、項目３０に記載の方法。
（項目３３）
前記第一の適切な溶媒は、極性または無極性の、プロトン性または非プロトン性溶媒である、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ―ブタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、またはＮＭＰより選択される、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記第一の適切な温度が、約０℃〜約１１０℃の間である、項目３２に記載の方法。
（項目３６）
前記適切な還元剤が、メタロ―ボロヒドリド、または接触水素化が可能な薬剤である、項目３２に記載の方法。
（項目３７）
前記適切な還元剤が、適切な金属触媒の存在下における、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カルシウム、水素より選択される、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記化学式Ｉ―Ａおよび化学式ＩＩ―Ａの化合物は、それぞれ、化学式Ｉ―Ｂ、化学式ＩＩ―Ｂから作られる、項目３０に記載の方法であり：
【化９】
2014156494.tif 000011
式中、［ＣＡ］は適切なキラル補助基であり；
該方法には、第二の適切な条件下で、前記キラル補助基を除去するステップが含まれる、方法。
（項目３９）
前記適切なキラル補助基は、アルキルスルホキシル基である、項目３８に記載の方法。（項目４０）
前記適切な第二の条件には、適切なプロトン酸および適切な第二の溶媒が含まれる、項目３８に記載の方法。
（項目４１）
前記適切な第二の溶媒は、極性非プロトン性溶媒、またはプロトン性溶媒から選択される、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記適切な第二の溶媒は、極性非プロトン性溶媒である、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記極性非プロトン性溶媒は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、またはジクロロメタンより選択される、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記化学式Ｉ―Ｂ、および化学式ＩＩ―Ｂの化合物は、第三の適切な条件下で、化学式Ｉ―Ｃの化合物、または化学式ＩＩ―Ｃの化合物を、それぞれ化学式Ｒ―２の化合物と反応させることにより作られ：
【化１０】
2014156494.tif 000012
式中、
Ｒ１は、水素、または第一の適切な保護基であり；
［ＣＡ］は、適切なキラル補助基であり；
ＬＧ２は、第二の適切な脱離基である、
項目３８に記載の方法。
（項目４５）
ＬＧ２が、ハライド、ＯＣ（Ｏ）アルキル、ペンタフルオロフェノキシ、アルコキシ、ＯＣＯ２アルキル、またはヒドロキシより選択される、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
Ｒ１が、水素である、項目４４に記載の方法。
（項目４７）
前記第三の適切な条件には、適切な第三の適切なカップリング剤および第三の適切な溶媒が含まれる、項目４４に記載の方法。
（項目４８）
前記適切なカップリング剤は、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＩＥＡ、ルチジン、ＨＡＴＵ、ＴＣＰＨ、またはＨＢＴＵより選択される、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記第三の適切な溶媒は、ジクロロメタン、ジオキサン、ＤＭＦ、ジクロロエタン、またはテトラヒドロフランより選択される、項目４７に記載の方法。
（項目５０）
前記化学式Ｉ―Ｃ、または化学式ＩＩ―Ｃの化合物は、化学式Ｒ―３の化合物の異性体混合物から作られる、項目４４に記載の方法であり：
【化１１】
2014156494.tif 000013
式中、
ＰＧ１は、第二の適切な保護基であり；
［ＣＡ］は、適切なキラル補助基であり；
該方法には二つのステップが含まれ、該二つのステップのうちの一つは、適切な分離手段を用いて、該異性体混合物を分離するステップであり、該二つのステップのうちのもう一つが、第四の適切な条件において、ＰＧ１をＲ１に変換するステップである、方法。
（項目５１）
前記適切な分離手段には、適切なクロマトグラフィ法が含まれる、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記適切なクロマトグラフィ法が、カラムクロマトグラフィ、または薄層クロマトグラフィより選択される、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記適切な分離手段には、結晶化法が含まれる、項目５０に記載の方法。
（項目５４）
前記第四の適切な条件は、適切な脱保護剤および第四の適切な溶媒を含む、項目５０に記載の方法。
（項目５５）
前記適切な脱保護剤は、トリフルオロ酢酸である、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
前記第四の適切な溶媒は、無極性非プロトン性溶媒である、項目５４に記載の方法。
（項目５７）
前記極性非プロトン溶媒は、ジクロロメタンである、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
前記化学式Ｒ―３の化合物は、化学式Ｒ―４の化合物、および化学式Ｒ―５の化合物から作られる、項目５０に記載の方法であり：
【化１２】
2014156494.tif 000014
式中、
ＰＧ１は、第二の適切な保護基であり；
Ｍは、適切な金属カチオンであり；
［ＣＡ］は、適切なキラル補助基であり；
該方法には、第五の適切な条件で、該化学式Ｒ―４の化合物を、該化学式Ｒ―５の化合物と反応させるステップが含まれる、方法。
（項目５９）
前記Ｍは、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、またはＭｇ＋＋より選択される、項目５８に記載の方法。（項目６０）
ＰＧ１は、アルキルカルバメート、トリフルオロアセチル、トリアルキルシリル、またはピバロイルより選択される、項目５８に記載の方法。
（項目６１）
前記ＰＧ１は、ＢＯＣ、またはトリメチルシリルである、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
前記第五の適切な条件には、第五の適切な溶媒および第五の適切な温度が含まれる、項目５８に記載の方法。
（項目６３）
前記適切な温度は、約−７８℃である、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
前記第五の適切な溶媒は、テトラヒドロフランである、項目６２に記載の方法。
（項目６５）
前記化学式Ｒ―１の化合物は、
【化１３】
2014156494.tif 000015
である、項目３０に記載の方法。
（項目６６）
前記化学式Ｉ、または化学式ＩＩの化合物は、表１から選択される、項目３０に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
発明の詳細な説明
Ｉ．本発明の化合物の一般的説明：
本発明は、化学式Ｉまたは化学式ＩＩの化合物：
【００２９】
【化１５】
2014156494.tif 000016
またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式中、
両方のＲＸが同時に水素であることはなく、または二つのＲＸがともに環（ａ）：
【００３０】
【化１６】
2014156494.tif 000017
を形成するという条件において、ＲＸはそれぞれ独立して水素、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１―Ｃ４アルキル、または―ＯＣ１―Ｃ４アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨ２―ＣＨ２、またはＣＦ２―ＣＦ２であり；
環Ａは、３―７員の単環式シクロアルキル環であり；
ＲＡＡおよびＲＢＢが、窒素原子とともに、ＯＲ´で置換されるピロリジニル環を形成し；
Ｒ´は、水素、または脂肪族の最大２つの炭素単位が、―ＣＯ―、―ＣＳ―、―ＣＯＣＯ―、―ＣＯＮＲ―、―ＣＯＮＲＮＲ―、―ＣＯ２―、―ＯＣＯ―、―ＮＲＣＯ２―、―Ｏ―、―ＮＲＣＯＮＲ―、―ＯＣＯＮＲ―、―ＮＲＮＲ、―ＮＲＮＲＣＯ―、―ＮＲＣＯ―、―Ｓ―、―ＳＯ、―ＳＯ２―、―ＮＲ―、―ＳＯ２ＮＲ―、ＮＲＳＯ２―、または―ＮＲＳＯ２ＮＲ―により選択的に独立して置換される、Ｃ１―Ｃ６の脂肪族であり；
Ｒは、水素、またはＣ１―Ｃ６の脂肪族であり；
Ｚは、電子求引性の置換基であり；
ｑは、０―３である。
【００３１】
本明細書で使用されるところにおいては、特に明記しない限り、以下の定義が適用される。
【００３２】
本明細書で用いられるところの「ＣＦＴＲ」という用語は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子または制御因子として機能できるその変異体を意味し、ΔＦ５０８  ＣＦＴＲおよびＧ５５１Ｄ  ＣＦＴＲを含むがこれに限られない（ＣＦＴＲ変異体につき、たとえばｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／を参照）。
【００３３】
本明細書で用いられるところの「調節する」という用語は、測定可能な量による増減を意味する。
【００３４】
本明細書で用いられるところの「修正」という用語は、細胞の膜内のＣＦＴＲの数を増加させることを意味する。
【００３５】
本明細書で用いられるところの「増強物質」という用語は、細胞の膜内のＣＦＴＲのゲーティング活性を増加させる化合物を意味する。
【００３６】
本明細書で用いられるところの「電子求引性の置換基」という用語は、水素と比較して電気陰性である原子または基を意味する。たとえば、“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，”Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９９２年）のｐｐ．１４―１６,１８―１９などを参照。このような置換基の代表
的なものには、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＦ３などが含まれる。
【００３７】
本発明の目的においては、化学元素は、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ,第７５版の元素周期律表に従って特定される。さ
らに、有機化学の一般原理は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ
Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、および“Ｍａｒｃｈ´ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，第５版，：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されており、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００３８】
特に明記しない限り、本明細書で用いられるところの、「脂肪族」または「脂肪族基」という用語はそれ自体で、直鎖（すなわち非分岐）または分枝、置換または非置換の、完全に飽和しているか、一つ以上の不飽和の単位を含む炭化水素鎖、または完全に飽和しているか、一つ以上の不飽和の単位を含む単環式炭化水素または二環式炭化水素であるが、芳香族ではなく（本明細書において「脂環」「炭素環式化合物」または「シクロアルキル」とも称される）、分子の残りの部分に対して単一の結合点を有するものを意味する。特に明記しない限り、脂肪族基は、１〜２０の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１〜１０の脂肪族炭素原子を含む。別の実施態様においては、脂肪族基は、１〜８の脂肪族炭素原子を含む。さらに別の実施形態においては、脂肪族基は、１〜６の脂肪族炭素原子を含み、さらに別の実施形態においては、脂肪族基は、１〜４の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、「脂環式」（または「炭素環式化合物」または「シクロアルキル」）は、単環式Ｃ３―Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８―Ｃ１２炭化水素であり、完全に飽和しているか、一つ以上の不飽和の単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残りの部分に対して単一の結合点を有し、当該二環式環構造の任意の単一の環が、３―７員であるものを指す。適切な脂肪族基には、直鎖または分枝、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基、およびこれらのハイブリッド、たとえば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどが含まれる。
【００３９】
本明細書で用いられるところの「不飽和の」という用語は、ある部分が一つ以上の不飽和の単位を有することを意味する。
【００４０】
立体化学的に特定されない限り、本明細書に示される構造には、その構造の一切の異性体（たとえば、エナンチオマ、ジアステレオマ、および幾何（または立体配座））、たとえば、他のエナンチオマに対して一つのエナンチオマを過剰に含む、または他のジアステレオマに対して一つのジアステレオマを過剰に含む混合物を含む、各不斉中心のＲ配置およびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、および（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性体などが含まれる。特に明記しない限り、本化合物のエナンチオマ、ジアステレオマ、および、幾何（または立体配座）混合物だけでなく、単一の立体化学的異性体も、本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本発明の化合物の一切の互変異性型が、本発明の範囲内である。さらに、特に明記しない限り、本明細書に示される構造は、一つ以上の同位体的原子を含むという点のみにおいて異なる化合物を含むものとする。たとえば、重水素またはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃ―または１４Ｃ―炭素による炭素の置換以外の点においては本構造を有する化合物も、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物検定の分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００４１】
一実施形態において、ＲＸが両方とも同時に水素であることはないという前提において、各ＲＸは独立して水素、ハロまたはＣＦ３である。別の実施形態においては、一つのＲＸは水素であり、もう一方のＲＸはハロまたはＣＦ３である。別の実施形態においては、ＲＸは、両方ともハロである。
【００４２】
一実施形態においては、二つのＲＸ基が、ともに環（ａ）を形成する。
【００４３】
一定の実施形態においては、ＸはＣＨ２である。他の実施形態では、ＸはＣＦ２である。または、ＸはＣＨ２―ＣＨ２である。一定の実施形態においては、ＸはＣＦ２―ＣＦ２である；
一実施形態においては、環Ａは、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。別の実施形態においては、環Ａは、シクロプロピルまたはシクロペンチルである。一定の実施形態においては、環Ａは、シクロプロピルである。
【００４４】
一実施形態においては、Ｒは、水素である。または、Ｒは、Ｃ１―Ｃ６のアルキルである。例示的なＲには、メチル、エチル、またはプロピルが含まれる。
【００４５】
一実施形態においては、Ｒ´は、水素である。または、Ｒ´は、Ｃ１―Ｃ６のアルキルである。例示的なＲ´には、メチル、エチル、プロピル、またはＣ（Ｏ）Ｍｅが含まれる。
【００４６】
一実施形態においては、ＲＡＡおよびＲＢＢがともに、ＯＨ置換基を伴うピロリジニル環を形成する。
【００４７】
一実施形態においては、Ｚは、ハロ、ＣＦ３またはジフルオロメチレンジオキシから選択される。
【００４８】
一実施形態においては、ｑは、０である。または、ｑは、１―２である。一定の実施形態においては、ｑは、１である。または、ｑは、２である。
【００４９】
別の実施形態においては、化学式Ｉまたは化学式ＩＩの化合物は、以下の特徴のうち一つ以上、および好ましくは全てを含む：
二つのＲＸがともに環（ａ）を形成し；
Ｘは、ＣＨ２であり；
環Ａは、シクロプロピルであり；
Ｒ´は、水素であり；
ｑは、１または２であり；
Ｚは、ハロ、ＣＦ３またはジフルオロメチレンジオキシである。
【００５０】
別の実施形態においては、化学式Ｉまたは化学式ＩＩの化合物は、以下の特徴のうち一つ以上、および好ましくは全てを含む：
二つのＲＸがともに環（ａ）を形成し；
Ｘは、ＣＨ２であり；
Ｒは、水素であり；
環Ａは、シクロプロピルであり；
Ｒ´は、水素であり；
ｑは、１または２であり；
Ｚは、ハロ、ＣＦ３またはジフルオロメチレンジオキシである。
【００５１】
別の実施形態においては、化学式Ｉまたは化学式ＩＩの化合物は、以下の特徴のうち一つ以上、および好ましくは全てを含む：
二つのＲＸがともに環（ａ）を形成し；
Ｘは、ＣＦ２であり；
環Ａは、シクロプロピルであり；
Ｒ´は、水素であり；
ｑは、１または２であり；
Ｚは、ハロ、ＣＦ３またはジフルオロメチレンジオキシである。
【００５２】
別の実施形態においては、化学式Ｉまたは化学式ＩＩの化合物は、以下の特徴のうち一つ以上、および好ましくは全てを含む：
二つのＲＸがともに環（ａ）を形成し；
Ｘは、ＣＦ２であり；
Ｒは、水素であり；
環Ａは、シクロプロピルであり；
Ｒ´は、水素であり；
ｑは、１または２であり；
Ｚは、ハロ、ＣＦ３またはジフルオロメチレンジオキシである。
【００５３】
化学式Ｉの化合物の一実施形態においては、ＲＡＡおよびＲＢＢが、窒素原子とともに次の環（ｉ）を形成する：
【００５４】
【化１７】
2014156494.tif 000018
。
【００５５】
化学式ＩＩの化合物の一実施形態においては、ＲＡＡおよびＲＢＢが、窒素原子とともに次の環（ｉｉ）を形成する：
【００５６】
【化１８】
2014156494.tif 000019
。
【００５７】
化学式Ｉの化合物の一実施形態においては、ＲＡＡおよびＲＢＢが、窒素原子とともに次の環（ｉｉｉ）を形成する：
【００５８】
【化１９】
2014156494.tif 000020
。
【００５９】
化学式ＩＩの化合物の一実施形態においては、ＲＡＡおよびＲＢＢが、窒素原子とともに次の環（ｉｖ）を形成する：
【００６０】
【化２０】
2014156494.tif 000021
。
【００６１】
代替的実施形態では、本発明は、化学式Ｉ´、または化学式ＩＩ´：
【００６２】
【化２１】
2014156494.tif 000022
を有する中間体を提供し、式中、
ＲＸ、Ｒ、環Ａ、Ｚ、およびｑは、上に定義したとおりであり；
Ｌは、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２より選択されるリンカーであり；
ｐは、０または１であり；
ＣＡは、適切なキラル補助基である。
【００６３】
本明細書で用いられるところの「キラル補助基」という用語は、ラセミまたはジアステレオマ混合物の化学的分解を達成するために使用される、キラル分子または分子断片を意味する。このようなキラル補助基は、メチルベンジルアミンのように一つのキラル中心、またはメントールのようにいくつかのキラル中心を有しうる。出発物質に組み込まれたキラル補助基の目的は、得られたジアステレオマ混合物の簡単な分離を可能とすることである。たとえば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓなど、“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  Ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎs，”ｐｐ．２５１―３６９，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ
＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１年）；Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ＆  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，”ｐｐ．８６８―８７０，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９９４年）を参照せよ。
【００６４】
本発明において有用な適切なキラル補助基には、上記のリンカーＬ（すなわち、ｐが１）、または直接酸素原子（すなわち、ｐが０）に結合できるものが含まれる。このようなキラル補助基の代表的なものは、たとえば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ＆  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ｉｂｉｄ，ｐｐ．３３７―３４０にみられる。
【００６５】
一実施形態においては、ＣＡ、Ｌ、ｐ、およびこれに結合した酸素原子をまとめると、（＋）―１０―カンファースルホン酸、（１Ｓ，４Ｒ）―（−）―ω―カンファン酸エステル、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）―（−）メントールカルボナート、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）―（＋）―メントールカルボナート、（１Ｒ，２Ｒ）―１―フェニル―２―シクロプロピルエステル、または（３Ｒ）―テトラヒドロフラン―３―カルボナートである。
【００６６】
本発明の例示的な化合物が、下表１に示される。
【００６７】
表１
【００６８】
【化２２】
2014156494.tif 000023
【００６９】
【化２３】
2014156494.tif 000024
一実施形態においては、本発明は、第一の適切な条件下で、化学式Ｒ―１の化合物を、化学式Ｉの化合物を作るために、化学式Ｉ―Ａの化合物と反応させるか、化学式ＩＩの化合物を作るために、化学式ＩＩ―Ａの化合物と反応させるステップを含む：
【００７０】
【化２４】
2014156494.tif 000025
化学式Ｉまたは化学式ＩＩの化合物を作る方法を提供し：
【００７１】
【化２５】
2014156494.tif 000026
式中、
両方のＲＸが同時に水素であることはなく、または二つのＲＸがともに環（ａ）：
【００７２】
【化２６】
2014156494.tif 000027
を形成するという条件において、ＲＸはそれぞれ独立して水素、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１―Ｃ４アルキル、または―ＯＣ１―Ｃ４アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨ２―ＣＨ２、またはＣＦ２―ＣＦ２であり；
環Ａは、３―７員の単環式シクロアルキル環であり；
ＲＡＡおよびＲＢＢが、窒素原子とともに、ＯＲ´で置換されるピロリジニル環を形成し；
Ｒ´は、水素、または脂肪族の最大二つの炭素単位が、―ＣＯ―、―ＣＳ―、―ＣＯＣＯ―、―ＣＯＮＲ―、―ＣＯＮＲＮＲ―、―ＣＯ２―、―ＯＣＯ―、―ＮＲＣＯ２―、―Ｏ―、―ＮＲＣＯＮＲ―、―ＯＣＯＮＲ―、―ＮＲＮＲ、―ＮＲＮＲＣＯ―、―ＮＲＣＯ―、―Ｓ―、―ＳＯ、―ＳＯ２―、―ＮＲ―、―ＳＯ２ＮＲ―、ＮＲＳＯ２―、または―ＮＲＳＯ２ＮＲ―により選択的に独立して置換される、Ｃ１―Ｃ６の脂肪族であり；
Ｒは、水素、またはＣ１―Ｃ６の脂肪族であり；
Ｚは、電子求引性の置換基であり；
ｑは、０―３であり、
ＬＧ１は、第一の適切な脱離基である
本明細書で使用されるところの、「第一の適切な条件」という用語は、化学式Ｉ―Ａの化合物と化学式Ｒ―１の化合物との間、または、化学式ＩＩ―Ａの化合物と化学式Ｒ―１の化合物との間に、反応をおこすために適切な条件を意味する。かかる適切な条件には、たとえば、第一の適切な溶媒、第一の適切な温度、および適切な還元剤が含まれる。化学式Ｉ―Ａの化合物と化学式Ｒ―１の化合物との間、または、化学式ＩＩ―Ａの化合物と化学式Ｒ―１の化合物との間に反応をおこすための、このような適切な条件の様々なものが、当業者に周知である。
【００７３】
一実施形態においては、第一の適切な溶媒は、極性非プロトン性、極性プロトン性溶媒、無極性溶媒、またはそれらの適切な組み合わせである。第一の適切な溶媒として有用な溶媒の例には、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔ―ブタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ＤＭＡＣまたはＮＭＰが含まれる。
【００７４】
一実施形態においては、第一の適切な温度は、第一の適切な溶媒中で、化学式Ｉ―Ａの化合物と化学式Ｒ―１の化合物の間に反応をおこすために十分な温度である。別の実施形態においては、第一の適切な温度は、第一の適切な溶媒中で、化学式ＩＩ―Ａの化合物と化学式Ｒ―１の化合物の間に反応をおこすために十分な温度である。代表的な第一の適切な温度には、約０℃〜約１１０℃が含まれる。一実施形態においては、第一の適切な温度は、約０℃〜約２５℃である。
【００７５】
一実施形態においては、適切な還元剤は、化学式Ｉ―Ａの化合物と化学式Ｒ―１の化合物の間に反応をおこすことができる還元剤である。別の実施形態においては、適切な還元剤は、化学式ＩＩ―Ａの化合物と化学式Ｒ―１の化合物の間に反応をおこすことができる還元剤である。この反応のための適切な還元剤は、当業者に周知である。本発明に適切な薬剤には、金属―ボロヒドリドまたは接触水素化が可能な試薬が含まれる。このような適切な還元剤の代表的なものには、Ｐｄ／Ｃ等の適切な金属触媒の存在下における、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カルシウム、ハイドロジーンが含まれる。
【００７６】
別の実施形態においては、ＬＧ１は、置換されることにより化学式Ｉ。の化合物または化学式ＩＩの化合物を作ることができる、第一の適切な脱離基である。“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，”ｐｐ．３３９―３５７，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，第４版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９９２年）を参照せよ。
【００７７】
ＬＧ１が、アルキスルホネート、アリールスルホネート、ハライド、アルキルカルボキシレートより選択される、請求項１に記載の方法。
【００７８】
一実施形態においては、化学式Ｉ―Ａの化合物は、化学式Ｉ―Ｂから作られ：
【００７９】
【化２７】
2014156494.tif 000028
式中、［ＣＡ］は適切なキラル補助基であり；
当該方法には、第二の適切な条件下で、当該キラル補助基を除去するステップが含まれる。
【００８０】
代替的実施形態では、化学式ＩＩ―Ａの化合物は、化学式ＩＩ―Ｂから作られ：
【００８１】
【化２８】
2014156494.tif 000029
式中、［ＣＡ］は適切なキラル補助基であり；
当該方法には、第二の適切な条件下で、当該キラル補助基を除去するステップが含まれる。
【００８２】
上記の、化学式ＩＩ―Ｂまたは化学式Ｉ―Ｂの化合物における「適切なキラル補助基」は、アミノ基に付着できるキラル補助基である。適切なキラル補助基が付着したかかるアミノ基を含む化合物の異性体混合物は、適切な分離手段によって、個々の異性体に容易に分離される。たとえば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ等、“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  Ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，”ｐｐ．２５１―３６９，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１年）；Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ＆  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，”ｐｐ．８６８―８７０，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９９４年）を参照せよ。
【００８３】
一実施形態においては、該適切なキラル補助基は、アルキルスルホキシル基である。
【００８４】
別の実施形態においては、該適切な第二の条件には、適切なプロトン酸および適切な第二溶媒が含まれる。
【００８５】
一実施形態においては、該適切な第二溶媒は、極性非プロトン性溶媒またはプロトン性溶媒から選択される。例示的な極性非プロトン性溶媒には、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタンなどが含まれる。例示的なプロトン性溶媒には、メタノール、エタノール、ｉ―プロパナオール、ｔ―ブタノールなどが含まれる。
【００８６】
一実施形態においては、該適切な第二溶媒は、極性非プロトン性溶媒である。
【００８７】
別の実施形態においては、上記の化学式Ｉ―Ｂの化合物および化学式ＩＩ―Ｂの化合物は、第三の適切な条件下で、化学式Ｉ―Ｃの化合物または化学式ＩＩ―Ｃの化合物を、それぞれ化学式Ｒ―２と反応させることにより作られ：
【００８８】
【化２９】
2014156494.tif 000030
【００８９】
【化３０】
2014156494.tif 000031
式中、
Ｒは、水素、またはＣ１―Ｃ６脂肪族であり；
Ｒ１は、水素、または第一の適切な保護基であり；
［ＣＡ］は、適切なキラル補助基であり；
ＬＧ２は、第二の適切な脱離基である。
【００９０】
一実施形態においては、ＬＧ２は、ハライド、ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１―Ｃ６アルキル）、ペンタフルオロフェノキシ、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ、ＯＣＯ２（Ｃ１―Ｃ６アルキル）またはハイドロキシから選択される。
【００９１】
一実施形態においては、Ｒ１は、水素である。
【００９２】
別の実施形態においては、上記第三の適切な条件には、第三の適切なカップリング剤、および第三の適切な溶媒が含まれる。
【００９３】
別の実施形態においては、該適切なカップリング剤は、ＤＣＣ、ＤＣＩ、ＨＡＴＵ、ＴＣＰＨ、またはＨＢＴＵから選択される。
【００９４】
一実施形態においては、上記第三の適切な溶媒は、ジクロロメタン、ジオキサン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジクロロエタン、またはテトラヒドロフランから選択される。
【００９５】
別の実施形態においては、上記の化学式Ｉ―Ｃまたは化学式ＩＩ―Ｃの化合物は、化学式Ｒ―３の化合物の異性体混合物から作られ：
【００９６】
【化３１】
2014156494.tif 000032
式中、
Ｒ、Ｚ、およびｑは、上に定義されたとおりであり；
ＰＧ１は、第二の適切な保護基であり；
［ＣＡ］は、適切なキラル補助基であり；
該方法には二つのステップが含まれ、該二つのステップのうちの一方が、適切な分離手段を用いて、該異性体混合物を分離するステップであり、該二つのステップのうちのもう一方が、第四の適切な条件で、ＰＧ１をＲ１に変換するステップである。
【００９７】
一実施形態においては、該適切な分離手段には、適切なクロマトグラフィ法が含まれる。このような手段の代表的なものには、カラムクロマトグラフィまたは薄層クロマトグラフィが含まれる。
【００９８】
別の実施形態においては、該適切な分離手段には、適切な結晶化法が含まれる。
【００９９】
別の実施形態においては、該第四の適切な条件には、適切な脱保護剤および第四の適切な溶媒が含まれる。適切な脱保護剤の代表的なものは、トリフルオロ酢酸である。
【０１００】
一実施形態においては、該第四の適切な溶媒は、極性非プロトン性溶媒である。例示的な溶媒には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどが含まれる。
【０１０１】
別の実施形態では、該化学式Ｒ―３の化合物は、化学式Ｒ―４の化合物および化学式Ｒ―５の化合物から作られ：
【０１０２】
【化３２】
2014156494.tif 000033
式中、
ＰＧ１は、第二の適切な保護基であり；
Ｍは、適切なメタルカチオンであり；
［ＣＡ］は、適切なキラル補助基であり；
該方法には、第五の適切な条件で、該化学式Ｒ―４の化合物を、該化学式Ｒ―５の化合物と反応させるステップが含まれる。
【０１０３】
一実施形態においては、該Ｍは、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、またはＭｇ＋＋から選択される。
【０１０４】
別の実施形態においては、該ＰＧ１は、アルキルカルバメート、トリフルオロアセチル、トリアルキルシリル、またはピバロイルから選択される。または、該ＰＧ１は、ＢＯＣまたはトリメチルシリルである。
【０１０５】
一実施形態においては、該第五の適切な条件には、第五の適切な溶媒および第五の適切な温度が含まれる。一実施形態においては、該適切な温度は、約−７８℃である。
【０１０６】
別の実施形態では、前記第五の適切な溶媒は、テトラヒドロフランである。
【０１０７】
代替的実施形態では、該化学式Ｒ―１の化合物は、
【０１０８】
【化３３】
2014156494.tif 000034
である。
【０１０９】
または、該化学式Ｒ―１の化合物は、
【０１１０】
【化３４】
2014156494.tif 000035
である。
【０１１１】
別の実施形態では、該化学式Ｉまたは化学式ＩＩの化合物は、表１から選択される。
【０１１２】
４．一般的な合成スキーム
本発明の化合物は、従来技術で周知の方法により、調製されうる。本発明の化合物を調製する例示的な合成経路が、以下に示される。
【０１１３】
下のスキームＩ―Ａは、中間体Ａを作るためのプロセスを示す。
【０１１４】
スキームＩ―Ａ：
【０１１５】
【化３５】
2014156494.tif 000036
ａ）５０％ＮａＯＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＹ、ＢＴＥＡＣ（塩化ベンジルトリエチルアンモニウム）；Ｙ＝適切な脱離基。
【０１１６】
下のスキームＩ―Ｂは、中間体Ｂを作るためのプロセスを示す。
【０１１７】
スキームＩ―Ｂ：
【０１１８】
【化３６】
2014156494.tif 000037
ａ）Ｂｒ２；ｂ）チオ尿素、（Ｍｅ）２ＮＣＨ（ＯＭｅ）２；ｃ）ＨＣｌ
下のスキームＩ―Ｃは、化学式Ｉまたは化学式ＩＩの化合物を作るためのプロセスを示す。
【０１１９】
スキームＩ―Ｃ：
【０１２０】
【化３７】
2014156494.tif 000038
ａ）ＳＯＣｌ２、ＤＭＦ；ｂ）１，４―ジオキサン、Ｅｔ３Ｎ；ｃ）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ；ｄ）ｉ）ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ、ＤＣＭ、Ｅｔ３Ｎ；ｉｉ）ＲＡＡＲＢＢＮＨ；ｅ）キラルクロマトグラフィ
スキームＩ―Ｄは、本発明の例示的な化合物の合成を示す。
【０１２１】
スキームＩ―Ｄ：
【０１２２】
【化３８】
2014156494.tif 000039
ａ）５０％の水性ＮａＯＨ、１，２―クロロブロモエタン、ＢＴＥＡＣ  
【０１２３】
【化３９】
2014156494.tif 000040
ａ）Ｂｒ２；ｂ）チオ尿素、（Ｍｅ）２ＮＣＨ（ＯＭｅ）２；ｃ）ＨＣｌ
【０１２４】
【化４０】
2014156494.tif 000041
【０１２５】
【化４１】
2014156494.tif 000042
ａ）ＳＯＣｌ２、ＤＭＦ；ｂ）１，４―ジオキサン、Ｅｔ３Ｎ；ｃ）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ；ｄ）ｉ）ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ、ＤＣＭ、Ｅｔ３Ｎ；ｉｉ）（Ｒ）―ピロリジノール；ｅ）キラルクロマトグラフィ
下のスキームＩＩ―Ａは、キラル補助基を用いて本発明の化合物を調製するための、別の例示的プロセスを示す。
【０１２６】
スキームＩＩ―Ａ：
【０１２７】
【化４２】
2014156494.tif 000043
【０１２８】
【化４３】
2014156494.tif 000044
下のスキームＩＩ―Ｂは、キラル補助基を用いて本発明の例示的な化合物を調製するためのプロセスを示す。
【０１２９】
スキームＩＩ―Ｂ：
【０１３０】
【化４４】
2014156494.tif 000045
【０１３１】
【化４５】
2014156494.tif 000046
下のスキームＩＩＩは、本発明の化合物を調製するための別のプロセスを示す。
【０１３２】
スキームＩＩＩ、ステップＡ：
【０１３３】
【化４６】
2014156494.tif 000047
ｂ）Ｔｉ（ＯＰｒ）４、ジオキサン；ｂ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＰ、ＴＨＦ；ｃ）ｎ―ＢｕＬｉ、−７８℃、ＴＨＦ；ｄ）５０％ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２。
【０１３４】
スキームＩＩＩ、ステップＢ：
【０１３５】
【化４７】
2014156494.tif 000048
ａ）ＳＯＣｌ２、ＤＭＦ、６０℃；ｂ）Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｃ）ジオキサン中ＨＣｌ、ＣＨ３ＯＨ；ｄ）ＮａＢＨ４（ＬＧ＝脱離基）。
【０１３６】
スキームＩＩＩ、ステップＣ：
【０１３７】
【化４８】
2014156494.tif 000049
ａ）ＳＯＣｌ２、ＤＭＦ、６０℃；ｂ）Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｃ）ジオキサン中ＨＣｌ、ＣＨ３ＯＨ；ｄ）ＮａＢＨ４（ＬＧ＝脱離基）。
【０１３８】
本発明の化合物を調製するための、さらなる例が、以下に詳述される。
【０１３９】
５．使用法、製剤および投与
薬学的に受容可能な組成物
上述のとおり、本発明は、ＣＦＴＲの調節物質として有用であり、したがって嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、プロテインＣの欠損等の凝固―線溶障害、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症等の脂質プロセシング障害、１型カイロミクロン血症、無β―リポたんぱく血症、Ｉ細胞病／偽ハーラー等のリソソーム蓄積症、ムコ多糖症、サンドホフ／テイサックス病、クリグラー・ナジャールＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病（インシュリン受容体による）、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、糖鎖欠損糖タンパク質症候群１型、遺伝性気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全、遺伝性線維素原減少症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、中枢性ＤＩ、腎原発性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、アルツハイマー病等の神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺（ｐｌａｓｙ）、ピック病、ハンティングトン病、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋緊張性ジストロフィー等のいくつかのポリグルタミン神経疾患、ならびに遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質のプロセシング障害による）等の海綿状脳症、ファブリー病、およびストロイスラー・シャインカ症候群等の病気、疾患または状態の治療に有用な化合物を提供する。
【０１４０】
したがって、本発明の別の態様では、本明細書に記載の任意の化合物を含み、薬学的に受容可能な担体、補助剤または媒体を選択的に含む、薬学的に受容可能な組成物が提供される。一定の実施形態では、これらの組成物は、選択的に、一つ以上の追加的な治療剤をさらに含む。
【０１４１】
当然のことながら、一定の本発明の化合物は、治療においては、遊離形態、または必要に応じて、薬学的に受容可能な誘導体として存在しうる。本発明によれば、薬学的に受容可能な誘導体には、薬学的に受容可能な塩類、エステル類、かかるエステル類の塩類、または必要な患者に投与されると、本明細書に別途記載される化合物、またはその代謝産物または残基を、直接または間接的に提供できる、他のアダクトまたは誘導体が含まれるが、これに限定されない。
【０１４２】
本明細書で使用されるところの、「薬学的に受容可能な塩」という用語は、適切な医学的判断の範囲内において、不適切な毒性、刺激、アレルギー反応を伴うことなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触した使用に適し、利益／リスクの比率が見合う塩類を指す。「薬学的に受容可能な塩」とは、本発明の化合物またはそのエステルの任意の無毒性塩を意味し、レシピエントに投与されると、直接または間接的に、本発明の化合物または阻害活性をもったその代謝産物または残基を提供できるものをいう。本明細書で使用されるところの、「阻害活性をもったその代謝産物または残基」という用語は、その代謝産物または残基も、ＡＴＰ結合カセット輸送体の抑制物質であることを意味する。
【０１４３】
薬学的に受容可能な塩類は、公知である。たとえば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７年，６６，１―１９で、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ等が、薬学的に受容可能な塩類を詳細に記載する。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩類には、適切な無機および有機酸類および塩基類から得られるものを含む。薬学的に受容可能な無毒性酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸等の無機酸類、または、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸等の有機酸類により形成されるか、イオン交換等の従来技術で使用される他の方法を用いて形成される、アミノ基の塩類がある。他の薬学的に受容可能な塩類には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロ燐酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、沃化水素塩、２―ヒドロキシ―エタンスルホン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２―ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３―フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ―トルエンスルホン酸塩、ウンデカノエート、吉草酸塩の塩類などが含まれる。適切な塩基から得られる塩類には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１―４アルキル）４の塩類が含まれる。本発明は、本明細書に開示される化合物の、任意の塩基性窒素を含む基の四級化も想定する。かかる四級化により、水または油溶性または分散可能な生成物が得られる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩類には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が含まれる。さらなる薬学的に受容可能な塩類には、ハライド、水酸化物、カルボキシレート、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩等の対イオンを適宜使用して形成される、無毒性アンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンのカチオンが含まれる。
【０１４４】
上述の通り、本発明の薬学的に受容可能な組成物には、薬学的に受容可能な担体、補助剤または溶媒がさらに含まれ、これには、本明細書で用いられるところでは、望ましい特定の剤形に適した、ありとあらゆる溶媒、希釈剤、または他の液体溶媒、分散または懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、潤滑剤などが含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ´ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，ペンシルベニア州イーストン、１９８０年)は、薬学的に受容可能な組成物の調製に使用される
様々な担体と、その調合のための公知技術を明らかにする。従来の担体媒体は、いずれも、何らかの不適切な生体影響を生じたり、あるいは薬学的に受容可能な組成物の他のいずれかの成分と有害な態様で相互作用するなどにより、本発明の化合物に不適合でない限り、本発明の範囲内における使用が予定される。薬学的に受容可能な担体として役立ちうる材料の例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質、リン酸塩、グリシン等の緩衝物質、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸類の部分グリセリド混合物、水、塩類または電解質類、たとえば硫酸プロタミン、燐酸水素二ナトリウム、燐酸カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩類、コロイダルシリカ、三珪酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート類、ワックス類、ポリエチレン―ポリオキシプロピレン―ブロックポリマー類、羊毛脂、ラクトース、ブドウ糖およびスクロース等の糖類；トウモロコシ澱粉およびジャガイモ澱粉等の澱粉類；カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース等のセルロースおよびその誘導体類；トラガント末；モルト；ゼラチン；タルク；カカオ脂および座薬ワックス等の賦形剤；落花生油、綿実油等の油類；サフラワー油；ごま油；オリーブ油；トウモロコシ油および大豆油；プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール等のグリコール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル等のエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生食水；リンゲル液；エチルアルコール、および燐酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム等の他の無毒性の適合する潤滑剤、ならびに着色剤、離型剤、被覆剤、甘味、香味および芳香剤、保存剤および酸化防止剤も、配合者の判断にしたがい組成物中に存在しうる。
【０１４５】
化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用法
さらに別の態様においては、本発明は、ＣＦＴＲに関係する状態、病気、または疾患を治療する方法を提供する。一定の実施形態では、本発明は、ＣＦＴＲの欠損に関係する状態、病気、または疾患を治療する方法を提供し、その方法には、化学式（Ｉ）の化合物を含む組成物を、それを必要とする対象、好ましくは哺乳類に投与するステップが含まれる。
【０１４６】
一定の好ましい実施形態においては、本発明は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫（ａ１―アンチトリプシンによる；ＰｉＺ変異体ではない）、遺伝性ヘモクロマトーシス、プロテインＣの欠損等の凝固―線溶障害、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症等の脂質プロセシング障害、１型カイロミクロン血症、無β―リポたんぱく血症、Ｉ細胞病／偽ハーラー等のリソソーム蓄積症、ムコ多糖症（リソソームの分解酵素による）、サンドホフ／テイサックス病（β―ヘキソサミニダーゼによる）、クリグラー・ナジャールＩＩ型（ＵＤＰ―グルクロニル―シアル酸―転移酵素による）、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病（インシュリン受容体による）、ラロン型小人症（成長ホルモン受容体による）、ミエロペルオキシダーゼ欠損、原発性副甲状腺機能低下症（プレプロ副甲状腺ホルモンによる）、黒色腫（チロシナーゼによる）の治療方法を提供する。ＥＲ機能異常の第二区分に関連する病気は、糖鎖欠損糖タンパク質症候群１型、遺伝性気腫（ａ１―アンチトリプシン（ＰｉＺ変異体による）、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全（Ｉ、ＩＩ、ＩＶ型プロコラーゲンによる）、遺伝性線維素原減少症（フィブリノーゲンによる）、ＡＣＴ欠損症（α１―アンチキモトリプシンによる）、尿崩症（ＤＩ）、中枢性ＤＩ（バソプレッシンホルモン／Ｖ２―受容体による）、腎原発性ＤＩ（アクアポリンＩＩによる）、シャルコー・マリー・トゥース症候群（末梢性ミエリンタンパク質２２による）、ペリツェウス・メルツバッハー病、アルツハイマー病（βＡＰＰおよびプレセニリンによる）等の神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、ハンティングトン病、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋緊張性ジストロフィー等のいくつかのポリグルタミン神経疾患、ならびに遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング異常による）等の海綿状脳症、ファブリー病（リソソームα―ガラクトシダーゼＡによる）、ストロイスラー・シャインカ症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ病、およびシェーグレン症候群であり、当該哺乳類に対して、化学式（Ｉ）の化合物を含む組成物、または前述のその好ましい実施形態を、有効量投与するステップが含まれる。
【０１４７】
代替的な好ましい実施形態によれば、本発明は、化学式（Ｉ）の化合物、または前述のその好ましい実施形態を含む、有効な量の組成物を、当該哺乳類に対して投与するステップを含む、組成物を当該哺乳類に対して投与するステップを含む、嚢胞性線維症の治療方法を提供する。
【０１４８】
本発明によれば、化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効な量」とは、嚢胞性線維症、遺伝性気腫（ａ１―アンチトリプシンによる；ＰｉＺ変異体ではない）、遺伝性ヘモクロマトーシス、プロテインＣの欠損等の凝固―線溶障害、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症等の脂質プロセシング障害、１型カイロミクロン血症、無β―リポたんぱく血症、Ｉ細胞病／偽ハーラー等のリソソーム蓄積症、ムコ多糖症（リソソームの分解酵素による）、サンドホフ／テイサックス病（β―ヘキソサミニダーゼによる）、クリグラー・ナジャールＩＩ型（ＵＤＰ―グルクロニル―シアル酸―転移酵素による）、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病（インシュリン受容体による）、ラロン型小人症（成長ホルモン受容体による）、ミエロペルオキシダーゼ欠損、原発性副甲状腺機能低下症（プレプロ副甲状腺ホルモンによる）、黒色腫（チロシナーゼによる）の一つ以上を治療し、または重症度を抑えるために有効な量をいう。ＥＲ機能異常の第二区分に関連する病気は、糖鎖欠損糖タンパク質症候群１型、遺伝性気腫（ａ１―アンチトリプシン（ＰｉＺ変異体による）、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全（Ｉ、ＩＩ、ＩＶ型プロコラーゲンによる）、遺伝性線維素原減少症（フィブリノーゲンによる）、ＡＣＴ欠損症（α１―アンチキモトリプシンによる）、尿崩症（ＤＩ）、中枢性ＤＩ（バソプレッシンホルモン／Ｖ２―受容体による）、腎原発性ＤＩ（アクアポリンＩＩによる）、シャルコー・マリー・トゥース症候群（末梢性ミエリンタンパク質２２による）、ペリツェウス・メルツバッハー病、アルツハイマー病（βＡＰＰおよびプレセニリンによる）等の神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、ハンティングトン病、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋緊張性ジストロフィー等のいくつかのポリグルタミン神経疾患、ならびに遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング異常による）等の海綿状脳症、ファブリー病（リソソームα―ガラクトシダーゼＡによる）、ストロイスラー・シャインカ症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ病、およびシェーグレン症候群である。
【０１４９】
本発明の方法によれば、化合物および組成物は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫（ａ１―アンチトリプシンによる；ＰｉＺ変異体ではない）、遺伝性ヘモクロマトーシス、プロテインＣの欠損等の凝固―線溶障害、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症等の脂質プロセシング障害、１型カイロミクロン血症、無β―リポたんぱく血症、Ｉ細胞病／偽ハーラー等のリソソーム蓄積症、ムコ多糖症（リソソームの分解酵素による）、サンドホフ／テイサックス病（β―ヘキソサミニダーゼによる）、クリグラー・ナジャールＩＩ型（ＵＤＰ―グルクロニル―シアル酸―転移酵素による）、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病（インシュリン受容体による）、ラロン型小人症（成長ホルモン受容体による）、ミエロペルオキシダーゼ欠損、原発性副甲状腺機能低下症（プレプロ副甲状腺ホルモンによる）、黒色腫（チロシナーゼによる）の一つ以上を治療し、または重症度抑えるために有効な、任意の量および任意の投与経路を用いて、投与されればよい。ＥＲ機能異常の第二区分に関連する病気は、糖鎖欠損糖タンパク質症候群１型、遺伝性気腫（ａ１―アンチトリプシン（ＰｉＺ変異体による）、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全（Ｉ、ＩＩ、ＩＶ型プロコラーゲンによる）、遺伝性線維素原減少症（フィブリノーゲンによる）、ＡＣＴ欠損症（α１―アンチキモトリプシンによる）、尿崩症（ＤＩ）、中枢性ＤＩ（バソプレッシンホルモン／Ｖ２―受容体による）、腎原発性ＤＩ（アクアポリンＩＩによる）、シャルコー・マリー・トゥース症候群（末梢性ミエリンタンパク質２２による）、ペリツェウス・メルツバッハー病、アルツハイマー病（βＡＰＰおよびプレセニリンによる）等の神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、ハンティングトン病、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋緊張性ジストロフィー等のいくつかのポリグルタミン神経疾患、ならびに遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング異常による）等の海綿状脳症、ファブリー病（リソソームα―ガラクトシダーゼＡによる）、ストロイスラー・シャインカ症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ病、およびシェーグレン症候群である。
【０１５０】
必要とされる厳密な量は、生物種、年齢および対象の一般的な状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などによって、対象ごとに異なる。本発明の化合物は、投与が容易かつ投与量が均一になる、用量単位の形態で調製されるのが好ましい。本明細書で使用されるところの、「用量単位の形態」という用語は、治療される患者に適した、薬剤の物理的に不連続的な単位を意味する。しかし、当然のことながら、本発明の化合物および組成物の一日の合計使用量は、適切な医学的判断の範囲で、主治医によって決定されることとなる。任意の特定の患者または生物の、具体的な有効服用レベルは、治療される疾患や疾患の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事；使用される特定の化合物の投与時間、投与経路および排泄速度；治療の期間；使用される特定の化合物と併せて、または同時に使用される薬物等の要素を含む、医術において周知の様々な要素に依存する。本明細書で使用されるところの、「患者」という用語は、動物を意味し、好ましくは哺乳類、および最も好ましくはヒトを意味する。
【０１５１】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、ヒトおよび他の動物に対して、治療される感染の重症度に応じて、経口または経鼻スプレー等の形で、経口、直腸、非経口、嚢内、膣内、腹膜内、局所（粉末、軟膏またはドロップにより）、口腔投与されうる。一定の実施形態では、本発明の化合物は、望ましい治療効果を得るために、一日につき対象の体重あたりで、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで、一日一回以上、経口または非経口投与されればよい。
【０１５２】
経口投与用の液体剤形としては、薬学的に受容可能なエマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルなどが挙げられる。液体剤形には、活性化合物に加え、たとえば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤等、たとえばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸ジエチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１、３―ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に綿実、落花生類、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、キャスタおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの脂肪酸エステル類、およびそれらの混合物等の、従来技術で一般に使用される不活性希釈剤が含まれうる。口腔用組成物には、不活性希釈剤の他に、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤等の補助剤も含まれうる。
【０１５３】
適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、公知の技術により、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液等の注射可能な製剤を調製しうる。無菌注射可能製剤は、無毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の、無菌の注射可能溶液、懸濁液またはエマルジョン、たとえば１，３―ブタンジオール中の溶液の形でもよい。使用しうる許容可能な溶剤および溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張食塩水などがある。さらに、無菌の不揮発性油類が、従来、溶媒または懸濁媒として使用される。この目的においては、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性の不揮発性油を使用できる。さらに、オレイン酸等の脂肪酸類も、注射剤の製剤に使用される。
【０１５４】
注射可能製剤は、たとえば、細菌を留めるフィルタで濾過したり、または、使用前に滅菌水または他の無菌注射剤媒体に溶解または分散されうる、無菌の固体組成物の形で滅菌剤を取り込むことによって、滅菌されうる。
【０１５５】
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注入からの化合物の吸収を遅らせることが望ましい場合が多い。これは、低水溶性の結晶質または非晶質の、液体懸濁液の使用により達成できる。この場合には、化合物の吸収速度は溶解速度に依存し、溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存する。あるいは、化合物を油溶媒に溶解または懸濁することにより、非経口的に投与された化合物形態の吸収を遅らせうる。注射可能デポー製剤の形態は、ポリラクチド―ポリグリコリド等の、生分解性ポリマーで、化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することにより作られる。化合物対ポリマーの比率、および使用される特定のポリマーの性質によって、化合物の放出率を制御できる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルソエステル類）およびポリ（アンヒドリド類）が挙げられる。デポー注射可能製剤は、化合物を、体組織に適合するリポソームまたはミクロエマルジョンに取り入れることよっても調製される。
【０１５６】
直腸または膣内投与用の組成物は、周囲温度で固体であるが、体温では液体であるために直腸または膣腔で溶解して活性化合物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは座薬ワックス等の適切な非刺激性賦形剤または担体と、本発明の化合物とを混合することにより調製されうる、坐薬が好ましい。
【０１５７】
経口投与用の固体の剤形には、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒が含まれる。このような固体の剤形においては、活性化合物が、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／またはａ）澱粉、ラクトース、スクロース、ブドウ糖、マンニトールおよびケイ酸等の充填材または増量剤、ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア等の結合剤、ｃ）グリセロール等の保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、一定のケイ酸塩類、および炭酸ナトリウム等の崩壊剤、ｅ）パラフィン等の溶液緩結剤、ｆ）第四アンモニウム化合物等の吸収促進剤、ｇ）セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート等の湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土等の吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物等の潤滑剤をはじめとする、少なくとも一つの不活性の、薬学的に受容可能な賦形剤または担体と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合には、剤形には、緩衝剤も含まれうる。
【０１５８】
同様の種類の固体組成物を、高分子量ポリエチレングリコール類等だけでなく、ラクトースまたは乳糖等の賦形剤を使用した、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセルの充填剤として使用してもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング等の、薬物製剤技術分野で公知のコーティングおよびシェルを伴って製造されうる。それらには、選択的に乳白剤が含まれればよく、有効成分を、限定的または優先的に腸管の一定部分で、選択的に遅延した態様で放出する組成物であってもよい。使用できる包埋組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。同様の種類の固体組成物を、高分子量ポレチレングリコール類等だけでなく、ラクトースまたは乳糖等の賦形剤を使用した、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセルの充填剤として使用してもよい。
【０１５９】
活性化合物は、上記の一つ以上の賦形剤を伴う、マイクロカプセル化した形態でもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング等の、薬物製剤技術分野で公知のコーティングおよびシェルを伴って製造されうる。そのような固形剤形では、活性化合物は、スクロース、ラクトースまた澱粉等の、少なくとも一つの不活性希釈剤と混合されうる。このような剤形には、通常行われるように、不活性希釈剤以外の追加的な物質、たとえば錠剤成形潤滑剤、およびステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース等の他の錠剤成形補助等も含まれうる。カプセル、錠剤およびピルの場合には、剤形には、緩衝剤も含まれうる。それらには、選択的に乳白剤が含まれればよく、有効成分を、限定的または優先的に腸管の一定の部分で、選択的に遅延した態様で放出する組成物であってもよい。使用できる包埋組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。
【０１６０】
本発明の化合物の、局所または経皮投与用の剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが含まれる。活性成分は、無菌状態下で、薬学的に受容可能な担体および任意の必要な保存剤または緩衝剤と、必要に応じて混合される。眼科用製剤、点耳剤、および点眼剤も、本発明の範囲内として予定される。さらに、本発明は、体への化合物の送達が制御されるという追加的な利点を有する、経皮パッチの使用も予定する。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分散させることにより、調製される。皮膚を通る化合物のフラックスを増加させるために、吸収促進薬を用いることもできる。律速膜を提供し、または化合物を高分子マトリックスまたはゲルに分散させることにより、速度を制御しうる。
【０１６１】
上に一般的に記載したとおり、本発明の化合物は、ＣＦＴＲの調節物質として有用である。したがって、いかなる特定の理論にとらわれることも望ましくないが、本化合物および組成物は、ＣＦＴＲの活性亢進または不活性が、特定の病気、状態または疾患に関連する場合において、病気、状態または疾患を治療し、または重症度を抑えるために有用である。ＣＦＴＲの活性亢進または不活性が、特定の病気、状態または疾患に関連する場合においては、その病気、状態または疾患を、「ＣＦＴＲに仲介される病気、状態または疾患」ともいう。したがって、別の態様においては、本発明は、ＣＦＴＲの活性亢進または不活性が病状に関連する場合において、病気、状態または疾患を治療し、または重症度を抑える方法を提供する。
【０１６２】
本発明で、ＣＦＴＲの調節物質として利用される化合物の活性は、従来技術および本明細書の実施例において一般的に記載される方法に従って分析できる。
【０１６３】
これも当然のことながら、本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物は、併用療法において使用できる。すなわち、化合物および薬学的に受容可能な組成物は、一つ以上の他の望ましい治療法または医学的手順の前、後、または同時に投与されうる。併用処方に使用される療法（治療法または処置）の具体的な組合せには、望ましい治療法および／または処置の適合性、および達成されるべき望ましい治療効果が考慮される。これも当然のことながら、採用される療法は、同じ疾患に対して所期の効果を達成してもよいし（たとえば、本発明の化合物を、同じ疾患の治療に使用される他の薬剤と同時に投与できる）、または、それらが異なる効果を達成してもよい（たとえば副作用の制御）。本明細書で使用されるところにおいては、特定の病気または状態の治療または抑制のために通常投与される追加的な治療剤は、「治療される病気または状態に適する」として知られている。
【０１６４】
本発明の組成物中に存在する、追加的な治療剤の量は、その治療剤だけを活性薬剤として含む組成物において通常投与される量以下となる。好ましくは、開示の本組成物中の、追加的な治療剤の量は、その薬剤だけを活性治療剤剤として含む組成物中に通常存在する量の、約５０％〜１００％の範囲となる。
【０１６５】
本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物は、プロテーゼ、人工弁、代用血管、ステントおよびカテーテル等の、移植可能医療デバイスを被覆するための組成物に取り込まれてもよい。したがって、本発明には、別の態様においては、上に一般的に説明され、本明細書のクラスまたはサブクラスにおいて記載される本発明の化合物と、当該移植可能デバイスを被覆する上で適切な担体とを含む、移植可能デバイスを被覆するための組成物が含まれる。さらに別の態様において、本発明には、上に一般的に説明され、本明細書のクラスまたはサブクラスにおいて記載された本発明の化合物と、移植可能デバイスを被覆するために適切な担体とを含む組成物で被覆された移植可能デバイスが含まれる。適切な被覆、および被覆された移植可能デバイスの一般的な作成法が、米国特許第６，０９９，５６２号、第５，８８６，０２６号、および第５，３０４，１２１号に記載されている。被覆は通常、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテートおよびそれらの混合物等の、生体適合性ポリマー材料である。組成物に制御放出特性を与えるために、フルオロシリコーン、ポリサッカライド類（ｐｏｌｙｓａｃｃａｒｉｄｅｓ）、ポリエチレングリコール、ホスホリピド類またはそれらの組み合わせによる、適切なトップコートで、被覆をさらに選択的に覆えばよい。
【０１６６】
本発明の別の態様は、生体試料または患者における、ＣＦＴＲ活性の調節（たとえば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで）に関し、その方法には、化学式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物を、患者に投与し、または生体試料と接触させることが含まれる。本明細書で用いられるところの、「生体試料」という用語には、細胞培養物またはその抽出物、哺乳類から得た生検材料またはその抽出物、および血液、唾液、尿、便、精液、涙、または他の体液またはその抽出物が含まれるが、これに限定されない。
【０１６７】
生体試料におけるＣＦＴＲ活性の調節は、当業者に周知の様々な目的に有用である。かかる目的の例には、生物学的および病理学的現象におけるＣＦＴＲの研究、および新しいＣＦＴＲ調節物質の比較評価が含まれるが、これらには限定されない。
【０１６８】
さらに別の実施形態においては、アニオンチャンネルを化学式（Ｉ）の化合物と接触させるステップを含む、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで、アニオンチャンネルの活性を調節する方法が提供される。好ましい実施形態においては、アニオンチャンネルは、クロライドチャンネルまたは重炭酸イオンチャンネルである。他の好ましい実施形態では、アニオンチャンネルは、クロライドチャンネルである。
【０１６９】
別の実施形態によれば、本発明は、細胞を化学式（Ｉ）の化合物と接触させるステップを含む、細胞ｍｐ膜内の機能的なＣＦＴＲの数を増加させる方法を提供する。本明細書において使用されるところの、「機能的なＡＢＣ輸送体」という用語は、輸送活性が可能なＣＦＴＲを意味する。
【０１７０】
別の好ましい実施形態によれば、膜貫通電位を測定することにより、ＣＦＴＲの活性が測定される。生体試料の膜を横切る電位を測定するための手段には、光学的膜電位計測法または他の電気生理学的方法等の、従来技術で公知の任意の方法を使用できる。
【０１７１】
光学的膜電位計測法は、ＧｏｎｚａｌｅｚおよびＴｓｉｅｎにより説明される、電位感受性ＦＲＥＴセンサ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５年）“Ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｂｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ”Ｂｉｏｐｈｖｓ  Ｊ  ６９（４）：１２７２―８０，およびＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７年）“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈａｔ  ｕｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ”Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ４（４）：２６９―７を参照せよ）を、Ｖｏｌｔａｇｅ／Ｉｏｎ  Ｐｒｏｂｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＶＩＰＲ）等の、蛍光変化を測定するための計装（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓ，等（１９９９年）“Ｃｅｌｌ―ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｏｎ―ｃｈａｎｎｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ”Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  ４（９）：４３１―４３９を参照せよ）とあわせて利用する。
【０１７２】
これらの電位感受性アッセイは、膜で溶解する電位感受性の染料、ＤｉＳＢＡＣ２（３）と、原形質膜の外葉に結合して、ＦＲＥＴドナーとしての役割をする蛍光ホスホリピド、ＣＣ２―ＤＭＰＥの間の、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）の変化に基づく。膜電位（Ｖｍ）の変化によって、負に帯電したＤｉＳＢＡＣ２（３）が原形質膜で再分布し、ＣＣ２―ＤＭＰＥからのエネルギー移動の値がこれに応じて変化する。蛍光放出の変化は、９６―または３８４―ウェル・マイクロタイタープレートで細胞ベースのスクリーニングを行うためにつくられた、液体ハンドラと蛍光検出器が一体化された、ＶＩＰＲＴＭＩＩを使用してモニタできる。
【０１７３】
別の態様では、本発明は、（ｉ）化学式（Ｉ）または上記のいずれかの実施形体の化合物を含む組成物、および（ｉｉ）ａ）組成物を生体試料と接触させるステップと、ｂ）ＣＦＴＲまたはその断片の活性を測定するステップのための指示を含む、生体試料のＣＦＴＲまたはその断片の活性をｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで測定するために使用されるキットを提供する。一実施形態においては、キットには、ａ）追加的な組成物を生体試料と接触させるステップと、ｂ）当該追加的な化合物の存在下で、当該ＣＦＴＲまたはその断片の活性を測定するステップと、ｃ）追加的な化合物の存在下での、ＣＦＴＲの活性を、化学式（Ｉ）の組成物の存在下での、ＣＦＴＲの密度と比較するステップのための指示がさらに含まれる。好ましい実施形態においては、ＣＦＴＲの密度を測定するために、キットが使用される。
【０１７４】
本明細書に記載の発明が、より完全に理解できるように、以下の実施例を記載する。当然のことながら、これらの実施例は、例示を目的としたものにすぎず、本発明をいかなる態様でも制限するものと解釈されてはならない。
【実施例】
【０１７５】
実施例１：
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―６―イル）―Ｎ―（５―（（Ｒ）―（２―クロロフェニル）（（Ｒ）―３―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（２）ヒドロクロリドおよび１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―６―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（２―クロロフェニル）（（Ｒ）―３―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（１）ヒドロクロリド
【０１７６】
【化４９】
2014156494.tif 000050
１―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―シクロプロパンカルボン酸
【０１７７】
【化５０】
2014156494.tif 000051
ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール―５―カルボニトリル（５．１０ｇ  ３１．７ｍｍｏｌ）、１―ブロモ―２―クロロ―エタン（９．０００ｍＬ  １０８．６ｍｍｏｌ）、および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（ＢＴＥＡＣ，０．１８１ｇ  ０．７９５ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃に加熱し、その後、５０％（重量／重量）の水酸化ナトリウム水溶液（２６ｍＬ）を、ゆっくり加えた。反応物を、７０℃で２４時間撹拌し、その後、７２時間加熱して還流させた（浴温１３０℃）。暗褐色／黒色の反応混合物を、水（４００ｍＬ）で希釈し、等容量の酢酸エチルおよびジクロロメタンで二度抽出した。塩基性水溶液を、濃塩酸でｐＨ１未満に酸性化し、沈殿物を濾過し、１Ｍの塩酸で洗浄した。固体材料を、ジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解し、等容量の１Ｍの塩酸で二度と、塩化ナトリウムの飽和水溶液で一度抽出した。有機溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させて、白色からややオフホワイトの固体を得た（５．２３ｇ，２５．４ｍｍｏｌ，８０．１％）。ＥＳＩ―ＭＳｍ／ｚ計算値２０６．１，実測値２０７．１（Ｍ＋ｌ）＋。保持時間２．３７分。
【０１７８】
【数１】
2014156494.tif 000052
２―ブロモ―１―（クロロ―フェニル）―エタノン
【０１７９】
【化５１】
2014156494.tif 000053
臭素（３．８ｍＬ，６５ｍｍｏｌ）を、酢酸（７５ｍＬ）中の１―（２―クロロ―フェニル）―エタノンの溶液（１０ｇ，６５ｍｍｏｌ）に０℃で滴下した。その後、混合物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物を蒸発乾燥させ、さらなる精製を伴わずに、次のステップで使用した。
【０１８０】
Ｎ´―［５―（２―クロロ―ベンゾイル）―チアゾール―２―イル］―Ｎ，Ｎ―ジメチル―ホルムアミジン
【０１８１】
【化５２】
2014156494.tif 000054
メタノール（８０ｍＬ）中のチオ尿素（４．９５ｇ，６５．０ｍｍｏｌ）およびジメトキシメチル―ジメチル―アミン（２３．２ｇ，１９５ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間加熱して還流させた。混合物を冷却させた後、トリエチルアミン（１９．８ｇ，１９５ｍｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍＬ）中の２―ブロモ―１―（クロロ―フェニル）―エタノンの溶液（前のステップからの粗製）を加えた。混合物を、４時間加熱して還流した。溶媒を除去し、残留物を直接次の手順で使用した。
【０１８２】
（２―アミノ―チアゾール―５―イル）―（２―クロロ―フェニル）―メタノン
【０１８３】
【化５３】
2014156494.tif 000055
粗製Ｎ´―［５―（２―クロロ―ベンゾイル）―チアゾール―２―イル］―Ｎ，Ｎ―ジメチル―ホルムアミジンを、１０％のＨＣｌ（１５０ｍＬ）に溶解し、４時間７０℃に加熱した。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、その後１０％の炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）に懸濁させた。懸濁液を１時間撹拌し、沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、空気中で乾燥させ、茶色の固体として（２―アミノ―チアゾール―５―イル）―（２―クロロ―フェニル）―メタノンを得た（１―（２―クロロ―フェニル）―エタノンから８．５ｇ，３６ｍｍｏｌ，５５％）。
【０１８４】
【数２】
2014156494.tif 000056
ＥＳＩ―ＭＳｍ／ｚ計算値２３８．０，実測値；２３９．３（Ｍ＋ｌ）＋
１―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―シクロプロパンカルボン酸［５―（２―クロロ―ベンゾイル）―チアゾール―２―イル］―アミド
【０１８５】
【化５４】
2014156494.tif 000057
１―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―シクロプロパンカルボン酸（１．２９ｇ，６．２８ｍｍｏｌ）を、窒素下でオーブン乾燥フラスコに入れた。塩化チオニル（３ｍＬ）とＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）を加え、溶液を２時間撹拌させた。減圧下で過剰な塩化チオニルを除去し、得られた固体を、トリエチルアミン（１．７７ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ）を含む３０ｍＬの無水１，４―ジオキサンに懸濁した。この懸濁液に、１０ｍＬの無水１，４―ジオキサンに懸濁された（２―アミノ―チアゾール―５―イル）―（２―クロロ―フェニル）―メタノン（１．５０ｇ，６．２８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた懸濁液を、２０分間撹拌させた。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾燥させた。粗生成物を、５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、５０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で、三度洗浄した。その後、有機物層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させてベージュの固体としての生成物を得た（１．５１ｇ，３．５４ｍｍｏｌ，５６．４％）。
【０１８６】
【数３】
2014156494.tif 000058
ＥＳＩ―ＭＳｍ／ｚ計算値４２６．０，実測値；４２７．３（Ｍ＋ｌ）＋；保持時間３．４６分。
【０１８７】
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―６―イル）―Ｎ―（５―（（２―クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０１８８】
【化５５】
2014156494.tif 000059
１―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―シクロプロパンカルボン酸［５―（２―クロロ―ベンゾイル）―チアゾール―２―イル］―アミド（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、１５０ｍＬの無水メタノールに懸濁させた。水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ，３５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、得られた淡黄色の溶液を、室温で１時間撹拌させた。粗生成物を蒸発乾燥させ、その後、少量の酢酸エチルに溶解した。有機物を、等容量の１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液によって、三度洗浄した。その後、有機物層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させて、ベージュの固体としての生成物を得た（０．６４ｇ，１．５ｍｍｏｌ，６３％）。
【０１８９】
【数４】
2014156494.tif 000060
ＥＳＩ―ＭＳｍ／ｚ計算値４２８．１，実測値；４２９．５（Ｍ＋１）＋保持時間３．１７分。
【０１９０】
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（２―クロロフェニル）（（Ｒ）―３―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０１９１】
【化５６】
2014156494.tif 000061
１―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―シクロプロパンカルボン酸［５―［（２―クロロ―フェニル）―ヒドロキシ―メチル］―チアゾール―２―イル］―アミド（０．５００ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（９８４μＬ，７．０２ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬの無水ジクロロメタン中に配置した。混合物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（３６４μＬ，４．６８ｍｍｏｌ）を加え、直後に（Ｒ）―ピロリジン―３―オル（９４５μＬ，１１．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１０分間撹拌させた。粗生成物を、等容量の重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、続いて塩化ナトリウムの飽和水溶液で、三度洗浄した。その後、有機物層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させた。カラムクロマトグラフィ（シリカゲルに、２０―９０％の酢酸エチルを含むヘキサン）により、粗製混合物を精製し、白色固体としての生成物を得た（１９４．２ｍｇ，０．３９０ｍｏｌ，３３．３％）。
【０１９２】
【数５Ａ】
2014156494.tif 000062
【０１９３】
【数５Ｂ】
2014156494.tif 000063
。ＥＳＩ―ＭＳｍ／ｚ計算値４９７．１，実測値；４９８．１（Ｍ＋ｌ）＋；保持時間２．３６分。
【０１９４】
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（２―クロロフェニル）（（Ｒ）―３―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミドヒドロクロリド
【０１９５】
【化５７】
2014156494.tif 000064
エーテル中のＨＣｌの溶液（０．１５５６ｍＬ，０．３１１２ｍｍｏｌ，１Ｍ）を、１００ｍＬの無水ジクロロメタン中の１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（２―クロロフェニル）（（Ｒ）―３―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．１５５０ｇ，０．３１１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にゆっくり加えた。溶液を蒸発乾燥させ、純粋な生成物（０．１６５４ｇ，０．３０９５，９９．４５％）を得た。ＥＳＩ―ＭＳｍ／ｚ計算値４９７．１，実測値；４９８．１（Ｍ＋ｌ）＋；保持時間５．７４分。
【０１９６】
１―（ベンゾ［ｄ］［ｌ，３］ジオキソール―６―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（２―クロロフェニル）（（Ｒ）―３―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（１）ヒドロクロリドおよび１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―６―イル）―Ｎ―（５―（（Ｒ）―（２―クロロフェニル）（（Ｒ）―３―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（２）ヒドロクロリド
【０１９７】
【化５８】
2014156494.tif 000065
上で調製した１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―６―イル）―Ｎ―（５―（（２―クロロフェニル）（（Ｒ）―３―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミドヒドロクロリドを、Ｃｈｉｒａｌ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ―Ｈ４．６ｍｍ×２５０ｍｍカラムを利用することを使用して分離した。
【０１９８】
メタノール中の２ｍｇ／ｍＬの１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―６―イル）―Ｎ―（５―（（２―クロロフェニル）（（Ｒ）―３―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミドヒドロクロリドの溶液２０―２５μＬを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ―Ｈカラムに注入し、ヘキサン中１０％のエタノールおよびメタノールの５０／５０（ｖ／ｖ）混合物の混合物により、１．５ｍＬ／分で溶出した。
【０１９９】
これらの条件下での、第一溶出生成物の保持時間は、８．２分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラム）であった。この生成物の、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ―Ｈ４．６ｍｍ×２５０ｍｍカラム（１．０ｍＬ／分で、ヘキサン中２５％のエタノールとメタノールの５０／５０（ｖ／ｖ）混合物）での保持時間は１４．５分であった。
【０２００】
第二生成物は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ―Ｈカラムを使用して、９．６分で溶出した。この第二生成物の、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ―Ｈ４．６ｍｍ×２５０ｍｍカラム（１．０ｍＬ／分で、ヘキサン中２５％のエタノールとメタノールの５０／５０（ｖ／ｖ）混合物）での保持時間は、１０．９分であった。
【０２０１】
実施例２
（Ｒ）―１―（（２―（１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―６―イル）シクロプロパンカルボキサミド）チアゾール―５―イル（２―クロロフェニル）メチル）ピロリジン―３―イル（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）―２―イソプロピル―５―メチルシクロヘキシルカーボネート
【０２０２】
【化５９】
2014156494.tif 000066
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（２―クロロフェニル）（（Ｒ）―３―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（３．００ｇ，６．０２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ―ジメチルピリジン―４―アミン（２．２０ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）を含む２００ｍＬの無水ジクロロメタンに懸濁させた。（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）―２―イソプロピル―５―メチルシクロヘキシルクロロホルメート（１．９１ｍＬ，９．００ｍｍｏｌ）を、懸濁液にゆっくり加え、得られた混合物を１６時間加熱して還流した。得られた淡黄色の溶液を、室温に冷却させ、２０ｍＬのメタノールで希釈し、蒸発乾燥させた。ジクロロメタン中０―５％勾配のメタノールを用いて３３０ｇのシリカゲルで粗製反応混合物を分離し、淡黄色の固体としての純粋な生成物を得た（２．００８７ｇ，２．９５２９ｍｍｏｌ，４９．１％）。ＥＳＩ―ＭＳｍ／ｚ計算値６７９．３，実測値；６８０．５（Ｍ＋１）＋；保持時間３．８８分。
【０２０３】
（Ｒ）―１―（（Ｓ）―（２―（１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―６―イル）シクロプロパンカルボキサミド）チアゾール―５―イル）（２―クロロフェニル）メチル）ピロリジン―３―イル（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）―２―イソプロピル―５―メチルシクロヘキシルカーボネートおよび（Ｒ）―１―（（Ｒ）―（２―（１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―６―イル）シクロプロパンカルボキサミド）チアゾール―５―イル）（２―クロロフェニル）メチル）ピロリジン―３―イル（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）―２―イソプロピル―５―メチルシクロヘキシルカーボネート
【０２０４】
【化６０】
2014156494.tif 000067
上で調製した（Ｒ）―１―（２―（１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―６―イル）シクロプロパンカルボキサミド）チアゾール―５―イル）（２―クロロフェニル）メチル）ピロリジン―３―イル（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）―２―イソプロピル―５―メチルシクロヘキシルカーボネートを、Ｃｈｉｒａｌ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ２１ｍｍ×２５０ｍｍカラムを用いて分離した。イソプロパノール中の上で調製した化合物３０ｍｇ／ｍＬの溶液１ｍＬを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムに注入し、ヘプタン中７．５％のイソプロパノールの混合物により、１５ｍＬ／分で溶出した。第一溶出生成物（（Ｒ）―１―（（Ｓ）―（２―（ｌ―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―６―イル）シクロプロパンカルボキサミド）チアゾール―５―イル）（２―クロロフェニル）メチル）ピロリジン―３―イル（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）―２―イソプロピル―５―メチルシクロヘキシルカーボネート）の保持時間は、１４．４分であった（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム）；
【０２０５】
【数６】
2014156494.tif 000068
。ＥＳＩ―ＭＳｍ／ｚ計算値６７９．３，実測値；６８０．５（Ｍ＋１）＋；保持時間３．９１分。
第二溶出生成物（（Ｒ）―１―（（Ｒ）―（２―（１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―６―イル）シクロプロパンカルボキサミド）チアゾール―５―イル）（２―クロロフェニル）メチル）ピロリジン―３―イル（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）―２―イソプロピル―５―メチルシクロヘキシルカーボネート）の保持時間は、２８．６分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム）であった。ＥＳＩ―ＭＳｍ／ｚ計算値６７９．３，実測値；６８０．５（Ｍ＋１）＋；保持時間３．８６分。
【０２０６】
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―６―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（２―クロロフェニル）（（Ｒ）―３―ヒドロキシピロリジン―ｌ―イル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（１）ヒドロクロリドおよび１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―６―イル）―Ｎ―（５―（（Ｒ）―（２―クロロフェニル）（（Ｒ）―３―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（２）ヒドロクロリド
【０２０７】
【化６１】
2014156494.tif 000069
前のステップからの第一溶出生成物（１．２０ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を、（０．９１５３ｇ，１６．３１ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムを含む１８２ｍＬのメタノール中で、室温で４日間撹拌した。その後、溶液を０℃に冷却し、１６．３１ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを、反応混合物にゆっくり加えた。得られた溶液を、ほぼ乾燥するまで蒸発させ、その後、１００ｍＬのジクロロメタンと、１００ｍＬの重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に分割した。層を分離し、有機物層を、等容量の重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で二度洗浄し、続いて、塩化ナトリウムの飽和水溶液で三度洗浄した。その後、有機物層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ヘキサン中２０―１００％の勾配の酢酸エチルを用いてシリカゲル１２０ｇで４０分で精製し、白色固体としての純粋生成物１（０．７０ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を得た。その後、この物質を少量のジクロロメタンに溶解し、エーテル中の１Ｍ  ＨＣｌ１．４ｍＬを溶液に加えた。溶液を蒸発乾燥させ、白色固体としてのＨＣｌ塩（０．７８１８ｇ，１．４６３ｍｍｏｌ，８３．１％）を得た。ＥＳＩ―ＭＳｍ／ｚ計算値４９７．１，実測値；４９８．３（Ｍ＋１）＋；保持時間２．３６分。この生成物の、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ―Ｈ４．６ｍｍ×２５０ｍｍカラム（１．０ｍＬ／分で、ヘキサン中２５％のエタノールとメタノールの５０／５０（ｖ／ｖ）混合物）での保持時間は、１４．５分であった。
【０２０８】
【数７】
2014156494.tif 000070
前のステップからの第二溶出生成物（０．１０１８ｇ，０．１４９７ｍｍｏｌ）を、室温で、（９．５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムを含む１５ｍＬのメタノール中で、３日間撹拌した。水酸化カリウムのアリコートをさらに加え（６４．８ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、溶液をさらに３日間撹拌させた。その後、溶液を０℃に冷却し、１．３１９ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを反応混合物にゆっくり加えた。得られた溶液を、ほぼ乾燥するまで蒸発させ、その後、１０ｍＬのジクロロメタンと、１０ｍＬの塩化ナトリウムの飽和水溶液に分割した。その後、有機物層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ヘキサン中２０―１００％の勾配の酢酸エチルを用いて１２０ｇのシリカゲルで４０分で精製した。その後、２．５％のトリエチルアミンを含む酢酸エチルで、カラムを洗浄した。純粋な留分を集め、蒸発乾燥させて、白色固体としての純粋な生成物２を得た（１５．７ｍｇ，０．０３１５ｍｍｏｌ）。その後、この物質を少量のジクロロメタンに溶解し、エーテル中の１Ｍ  ＨＣｌ０．０３１５ｍＬを溶液に加えた。溶液を蒸発乾燥させて、白色固体としてのＨＣｌ塩を得た（１６．８ｇ，０．０３１５ｍｍｏｌ，２１．０％）。ＥＳＩ―ＭＳｍ／ｚ計算値４９７．１，実測値；４９８．３（Ｍ＋１）＋；保持時間２．４２分。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ―Ｈ４．６ｍｍ×２５０ｍｍカラム（１．０ｍＬ／分で、ヘキサン中２５％のエタノールとメタノールの５０／５０（ｖ／ｖ）混合物）での保持時間は、１０．９分。
【０２０９】
（Ｒ）―Ｎ―（２―クロロベンジリデン）―１，１―ジメチルエチルフルフィンアミド
【０２１０】
【化６２】
2014156494.tif 000071
撹拌された無水ジオキサン（５００ｍＬ）に、２―クロロベンズアルデヒド（３４．８ｇ，２４７．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を氷浴で０℃に冷却した。無水ジオキサン（１００ｍＬ）中の（Ｒ）―２―メチルプロパンスルフィンアミド（３０．０ｇ，２４７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、アルデヒド溶液に加えた。その後、０℃で撹拌しながら、Ｔｉ（ＯＰｒ）４（１０５．５ｇ，３７１．３ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくり加えた。反応混合物を、２５℃に温め、２５℃で１８時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３で急冷し、その後、ＥｔＯＡｃを用いてセライトのショートプラグでろ過した。有機物層を水層から分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（０―２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、黄色の液体として（Ｒ）―Ｎ―（２―クロロベンジリデン）―１，１―ジメチルエチルフルフィンアミド（４５．１ｇ，７５％）を得た。
【０２１１】
【数８】
2014156494.tif 000072
。ＨＰＬＣ保持時間３．４５分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ２４４．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０２１２】
ｔｅｒｔ―ブチルチアゾール―２―イルカルバメート
【０２１３】
【化６３】
2014156494.tif 000073
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２―アミノチアゾール（２０．０ｇ，１９９．７ｍｍｏｌ）と（Ｂｏｃ）２Ｏ（４８．０ｇ，２１９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（３６．０ｍＬ，２６０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２５℃で１８時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌ（Ｘ１）、塩水（Ｘ１）およびＨ２Ｏ（Ｘ１）で洗浄した。有機物層を水層から分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（０―４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、白色固体としてｔｅｒｔ―ブチルチアゾール―２―イルカルバメート（２０．７ｇ，７２％）を得た。
【０２１４】
【数９】
2014156494.tif 000074
。ＨＰＬＣ保持時間２．６１分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ１４５．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０２１５】
（Ｒ）―Ｎ―（１―（（２―ｔ―ブトキシルカルボニルアミノ）チアゾール―５―イル）―１―（２―クロロフェニル）―メチル）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド
【０２１６】
【化６４】
2014156494.tif 000075
無水ＴＨＦ（１７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ―ブチルチアゾール―２―イルカルバメート（１５．０ｇ，７５．０ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、−７８℃に冷却した。この溶液に、ｎ―ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ：６０．０ｍＬ，１５０．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。ｎ―ＢｕＬｉを加え終わったら、混合物を−４０℃に温め、−４０℃で１時間維持し、その後−７８℃に冷却した。この溶液に、前もって−７８℃に冷却した、無水ＴＨＦ（１７５ｍＬ）中の（Ｒ）―Ｎ―（２―クロロベンジリデン）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド（１０．０ｇ，４１．０ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレでゆっくり加えた。反応物を、０．５時間−７８℃に維持し、室温に温め、室温で２時間撹拌した。その後、反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、粗生成物をＥｔＯＡＣ（Ｘ３）で抽出した。集めた有機物層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（０―８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、黄色の固体として（Ｒ）―Ｎ―（１―（（２―ｔ―ブトキシルカルボニルアミノ）チアゾール―５―イル）―１―（２―クロロフェニル）―メチル）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミドのジアステレオマ混合物を得（１５．１ｇ，８３％）、これを直接次のステップで使用した。
【０２１７】
（Ｒ）―Ｎ―（Ｓ）―１―（２―アミノチアゾール―５―イル）―１―（２―クロロフェニル）メチル）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミドおよび（Ｒ）―Ｎ―（Ｒ）―１―（２―アミノチアゾール―５―イル）―１―（２―クロロフェニル）メチル）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド
【０２１８】
【化６５】
2014156494.tif 000076
ＣＨ２Ｃｌ２（２８ｍＬ）中の（Ｒ）―Ｎ―（１―（（２―ｔ―ブトキシルカルボニルアミノ）チアゾール―５―イル）―１―（２―クロロフェニル）―メチル）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド（７．０ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２８ｍＬ）を加えた。反応物を、３．５時間室温で撹拌した。トリフルオロ酢酸とＣＨ２Ｃｌ２を、減圧下で除去した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ  Ｘ２）および水（２０ｍＬ  Ｘ１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（０―５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、（Ｒ）―Ｎ―（Ｓ）―１―（２―アミノチアゾール―５―イル）―１―（２―クロロフェニル）メチル）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミドおよび（Ｒ）―Ｎ―（Ｒ）―１―（２―アミノチアゾール―５―イル）―１―（２―クロロフェニル）メチル）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミドを得た。
【０２１９】
（Ｒ）―Ｎ―（Ｓ）―１―（２―アミノチアゾール―５―イル）―１―（２―クロロフェニル）メチル）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド：黄色固体、４．３ｇ（７９％）。
【０２２０】
【数１０】
2014156494.tif 000077
。ＨＰＬＣ保持時間２．１１分、１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ３４４．０ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０２２１】
（Ｒ）―Ｎ―（Ｒ）―１―（２―アミノチアゾール―５―イル）―１―（２―クロロフェニル）メチル）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド：黄色固体、５９６ｍｇ，（１１％）。ＨＰＬＣ保持時間２．３５分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ３４４．０ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０２２２】
（Ｓ）―Ｎ―（５―（（Ｒ）―ｔ―ブチルスルフィニルアミノ（２―クロロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０２２３】
【化６６】
2014156494.tif 000078
１―（ベンゾ［ｄ］［ｌ，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボン酸（２．１６ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）に、ＳＯＣｌ２（２．３ｍＬ，３１．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、続いてＤＭＦ（３滴）を加えた。反応混合物を、６０℃で０．５時間加熱した。過剰のＳＯＣｌ２を、減圧下で除去した。その後、酸塩化物（１０．５ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）に溶解し、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）中の（Ｒ）―Ｎ―（Ｓ）―１―（２―アミノチアゾール―５―イル）―１―（２―クロロフェニル）メチル）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド（３．６ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（７．３３ｍＬ，５２．６ｍｍｏｌ）の冷たい（温度〜０℃）溶液にゆっくり加えた。反応混合物を、２５℃で１８時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ  Ｘ２）、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ  Ｘ１）および塩水（５０ｍＬ  Ｘ１）で洗浄した。有機物層を水層から分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（０―８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、黄色の固体としての（Ｓ）―Ｎ―（５―（（Ｒ）―ｔ―ブチルスルフィニルアミノ（２―クロロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（４．７ｇ，８４％）。
【０２２４】
【数１１】
2014156494.tif 000079
。ＨＰＬＣ保持時間３．５２分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ５３２．０ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０２２５】
（Ｓ）―Ｎ―（５―（アミノ（２―クロロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０２２６】
【化６７】
2014156494.tif 000080
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）―Ｎ―（５―（（Ｒ）―ｔ―ブチルスルフィニルアミノ―（２―クロロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパン―カルボキサミド（１１．２５ｇ，２１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（３２ｍＬ，１２８ｍｍｏｌ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。反応混合物を、２５℃で１．５時間撹拌し、蒸発乾燥させた。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。有機物層を、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ  Ｘ２）、塩水（５０ｍＬ  Ｘｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（０―２．５％Ｅｔ３Ｎ―ＥｔＯＡｃ）により精製し、（Ｓ）―Ｎ―（５―（アミノ（２―クロロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（６．５ｇ，７２％，＞９９％ｅｅ）。
【０２２７】
【数１２】
2014156494.tif 000081
。ＨＰＬＣ保持時間２．６６分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ４２８．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０２２８】
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（２―クロロフェニル）（（Ｒ）―３―ジメチル―ｔ―ブチルシリルヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０２２９】
【化６８】
2014156494.tif 000082
ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）―Ｎ―（５―（アミノ（２―クロロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド（２１４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）―４―クロロ―３―ジメチル―ｔ―ブチルヒドロキシブタナル（１４２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で５分撹拌してから、ＮａＢＨ４（２８ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１時間撹拌を続けた。反応物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機物層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物を、カラムクロマトグラフィ（１０―２０％ＥｔＯＡｃ―ヘキサン）により精製し、１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（２―クロロフェニル）（（Ｒ）―３―ジメチル―ｔ―ブチルシリルヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（１６２ｍｇ，５３％）。
【０２３０】
【数１３】
2014156494.tif 000083
。ＨＰＬＣ保持時間３．５１分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ６１２．４１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０２３１】
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（２―クロロフェニル）（Ｒ）―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（１）
【０２３２】
【化６９】
2014156494.tif 000084
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（２―クロロフェニル）（（Ｒ）―３―ジメチル―ｔ―ブチルシリルヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（６１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ，０．６ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機物層を、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィ（１０―２０％ＥｔＯＡｃ―ヘキサン）により精製し、１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（２―クロロフェニル）（Ｒ）―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（１）（３０ｍｇ，６２％，＞９９％ｅｅ）を得た。
【０２３３】
【数１４】
2014156494.tif 000085
。ＨＰＬＣ保持時間２．８５分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ４９８．０ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０２３４】
（Ｒ）―Ｎ―（５―（（Ｒ）―ｔ―ブチルスルフィニルアミノ（２―クロロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０２３５】
【化７０】
2014156494.tif 000086
（Ｒ）―Ｎ―（５―（（Ｒ）―ｔ―ブチルスルフィニルアミノ（２―クロロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドと同じプロトコルを使用して、（Ｒ）―Ｎ―（Ｒ）―１―（２―アミノチアゾール―５―イル）―１―（２―クロロフェニル）メチル）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミドおよび１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボン酸から、（Ｒ）―Ｎ―（５―（（Ｒ）―ｔ―ブチルスルフィニルアミノ（２―クロロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―シクロプロパンカルボキサミドを調製した。
【０２３６】
【数１５】
2014156494.tif 000087
。ＨＰＬＣ保持時間３．５９分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ、５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ５３２．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０２３７】
（Ｒ）―Ｎ―（５―（アミノ（２―クロロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０２３８】
【化７１】
2014156494.tif 000088
（Ｓ）―Ｎ―（５―（アミノ（２―クロロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドのために記載されたものと同じプロトコルを用いて、（Ｒ）―Ｎ―（５―（（Ｒ）―ｔ―ブチルスルフィニルアミノ（２―クロロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドから、（Ｒ）―Ｎ―（５―（アミノ（２―クロロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドを調製した。
【０２３９】
【数１６】
2014156494.tif 000089
。ＨＰＬＣ保持時間２．５２分，１０―９９％ＣＨ３ＣΝ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ４２８．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０２４０】
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｒ）―（２―クロロフェニル）（（Ｒ）―３―ジメチル―ｔ―ブチルシリルヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０２４１】
【化７２】
2014156494.tif 000090
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（２―クロロフェニル）（（Ｒ）―３―ジメチル―ｔ―ブチルシリルヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミドと同じプロトコルを用いて、（Ｒ）―Ｎ―（５―（アミノ（２―クロロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドから、１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｒ）―（２―クロロフェニル）（（Ｒ）―３―ジメチル―ｔ―ブチルシリルヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミドを調製した。
【０２４２】
【数１７】
2014156494.tif 000091
。ＨＰＬＣ保持時間３．５１分，１０―９９％ＣＨ３ＣΝ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ６１２．４１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０２４３】
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｒ）―（２―クロロフェニル）（（Ｒ）―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（２）
【０２４４】
【化７３】
2014156494.tif 000092
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（２―クロロフェニル）（（Ｒ）―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミドのために記載されたものと同じプロトコルを用いて、１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｒ）―（２―クロロフェニル）（（Ｒ）―３―ジメチル―ｔ―ブチルシリルヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミドから、１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｒ）―（２―クロロフェニル）（（Ｒ）―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミドを調製した。
【０２４５】
【数１８】
2014156494.tif 000093
。ＨＰＬＣ保持時間２．５６分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ４９８．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０２４６】
以下のスキームＡ、スキームＢおよびスキームＣに概説される方法を用いて、下に記載の本発明の代表的な化合物を作った。
【０２４７】
スキームＡ：
【０２４８】
【化７４】
2014156494.tif 000094
ａ）Ｔｉ（ＯＰｒ）４，ジオキサンまたはＴＨＦ；ｂ）（Ｂｏｃ）２Ｏ，Ｅｔ３Ｎ，ＤＭＡＰ，ＴＨＦ；ｃ）ｎ―ＢｕＬｉ，−７８℃，ＴＨＦ；ｄ）５０％ＴＦＡ，ＣＨ２Ｃｌ２。
【０２４９】
スキームＢ：
【０２５０】
【化７５】
2014156494.tif 000095
ａ）ＳＯＣｌ２，ＤＭＦ，６０℃；ｂ）Ｅｔ３Ｎ，ＣＨ２Ｃｌ２；ｃ）ジオキサン中ＨＣｌ，ＣＨ３ＯＨ；ｄ）ＮａＢＨ４（ＬＧ＝脱離基）。
【０２５１】
スキームＣ：
【０２５２】
【化７６】
2014156494.tif 000096
ａ）ＳＯＣｌ２，ＤＭＦ，６０℃；ｂ）Ｅｔ３Ｎ，ＣＨ２Ｃｌ２；ｃ）ジオキサン中ＨＣｌ，ＣＨ３ＯＨ；ｄ）ＮａＢＨ４（ＬＧ＝脱離基）。
【０２５３】
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボン酸
【０２５４】
【化７７】
2014156494.tif 000097
２―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）アセトニトリル（５．１０ｇ，３１．７ｍｍｏｌ）、（１―ブロモ―２―クロロエタン（９．０００ｍＬ  １０８．６ｍｍｏｌ）、およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（ＢＴＥＡＣ，０．１８１ｇ，０．７９５ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃に加熱した後、５０％（重量／重量）の水酸化ナトリウム水溶液（２６ｍＬ）をゆっくり加えた。反応物を、７０℃で８８時間撹拌したあと、２４時間加熱して還流した（浴温１３０℃）。暗褐色／黒色の反応混合物を、水（４００ｍＬ）で希釈し、等容量の酢酸エチルおよびジクロロメタンで二度抽出した。塩基性水溶液を、濃塩酸でｐＨ１未満によって酸性化し、沈殿物を濾過し、１Ｍの塩酸で洗浄した。固形物を、ジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解し、等容量の１Ｍ塩酸で二度、および塩水で一度洗浄した。有機溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させて、白色からややオフホワイトの固体を得た（５．２３ｇ，８０．１％）。
【０２５５】
【数１９Ａ】
2014156494.tif 000098
；ＨＰＬＣ保持時間２．３７分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ２０６．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０２５６】
【化７８】
2014156494.tif 000099
メチル２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―カルボキシレート
【０２５７】
【化７９】
2014156494.tif 000100
アセトニトリル（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ）を含むメタノール（２０ｍＬ）中の５―ブロモ―２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（１１．８ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［５．７８ｇ，５．００ｍｍｏｌ］の溶液を、一酸化炭素雰囲気下（５５ｐｓｉ）で、７５℃（オイルバス温度）で１５時間撹拌した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾燥させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、メチル２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―カルボキシレート（１１．５ｇ）を得、直接次のステップで使用した。
【０２５８】
（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）メタノール
【０２５９】
【化８０】
2014156494.tif 000101
方法Ａ：無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した、前のステップからのメチル２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―カルボキシレート（１１．５ｇ）を、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（４．１０ｇ，１０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃でゆっくり加えた。その後、混合物室温に温め、１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（４．１ｇ）、続いて水酸化ナトリウム（１０％水溶液，４．１ｍＬ）で処置した。得られたスラリーを濾過し、ＴＨＦで洗浄した。集めた濾液を蒸発乾燥させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、無色油状物として（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）メタノールを得た（二ステップで７．２ｇ，６％）。
方法Ｂ：無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―カルバルデヒド（１２５ｇ，０．６７ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２８ｇ，０．７４ｍｏｌ）を、０℃で少しずつ加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、５００ｍＬの水に注いだ。混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、無色油状物としての（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）メタノールを得た（１２０ｇ，９５％）。
【０２６０】
５―（クロロメチル）―２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール
【０２６１】
【化８１】
2014156494.tif 000102
不希釈の塩化チオニル（５００ｍＬ）中の（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）メタノール（１２０ｇ，０．６４ｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。過剰の塩化チオニルを減圧留去した。残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）に分割した。分離した水層を、ジクロロメタン（３００ｍＬｘ３）により抽出した。集めた有機物層を乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、５―（クロロメチル）―２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ
ール（１１７．６ｇ，８９％）を得、直接次のステップで使用した。
【０２６２】
２―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）アセトニトリル
【０２６３】
【化８２】
2014156494.tif 000103
ＤＭＳＯ（８００ｍＬ）中の５―（クロロメチル）―２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（１１７．６ｇ，前のステップからの粗製）およびＮａＣＮ（８４ｇ，１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出（５００ｍＬｘ３）した。集めた有機物層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィ（Ｐ．Ｅ．／ＥｔＯＡｃ１０：１）により精製して、２―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソー
ル―５―イル）アセトニトリル（７７．８ｇ，６６％）を得た。
【０２６４】
【数１９Ｂ】
2014156494.tif 000104
。
【０２６５】
１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボン酸
【０２６６】
【化８３】
2014156494.tif 000105
ｌ―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボン酸に用いられる手順により、２―（２，２― ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール
―５―イル）アセトニトリルから始めて、１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボン酸を作った。白色固体を得た（８６％）。
【０２６７】
【数２０】
2014156494.tif 000106
；ＥＳＩ―ＭＳｍ／ｚ計算値２４２．０４，実測値２４１．５８（Ｍ―１）。
【０２６８】
ｔｅｒｔ―ブチルチアゾール―２―イルカルバメート
【０２６９】
【化８４】
2014156494.tif 000107
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のアミノチアゾール（２０．０ｇ，１９９．７ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（４８．０ｇ，２１９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（３６．０ｍＬ，２６０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１８時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、０．１ＮのＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。有機物層を水層から分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（０―４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、白色固体としてｔｅｒｔ―ブチルチアゾール―２―イルカルバメートを得た（２０．７ｇ，７２％）。
【０２７０】
【数２１】
2014156494.tif 000108
；ＨＰＬＣ保持時間２．６１分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ１４５．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０２７１】
ｔｅｒｔ―ブチル４―メチルチアゾール―２―イルカルバメート
【０２７２】
【化８５】
2014156494.tif 000109
無水ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中の４―メチルチアゾール―２―アミン（２５ｇ，２１９ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（５３ｇ，２４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（２５０ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（３９．６ｍＬ，２８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。その後、ＬＣ―ＭＳにより出発物質が検出されなくなるまで、反応物を５時間加熱して還流した。反応物を室温に冷却し、濾過して沈殿物を除去した。濾液を濃縮した後、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０．１ＮのＨＣｌ水溶液、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。有機物層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をヘキサンに懸濁し、その後濾過して、クリーム色の固体としてｔｅｒｔ―ブチル４―メチルチアゾール―２―イルカルバメートを得た（３０．９ｇ，６６％）。
【０２７３】
【数２２】
2014156494.tif 000110
； ＨＰＬＣ保持時間２．６８分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ２
１５．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０２７４】
【化８６】
2014156494.tif 000111
（Ｒ）―ジメチル２―ヒドロキシスクシネート
【０２７５】
【化８７】
2014156494.tif 000112
ＣＨ３ＯＨ（５００ｍＬ）中の（Ｒ）―２―ヒドロキシスクシン酸（１３４ｇ，１ｍｏｌ）の溶液に、トルエン―４―スルホン酸（９．５ｇ，０．０５ｍｏｌ）を加えた。混合物を、一晩加熱して還流させた。メタノールを蒸発させた後、残留物に水（２５０ｍＬ）を加えた。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７―８に塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。集めた有機物層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｒ）―ジメチル２―ヒドロキシスクシネートを得た（１４０ｇ，８６％）。
【０２７６】
【数２３】
2014156494.tif 000113
。
【０２７７】
（Ｒ）―メチル３，４―ジヒドロキシブタノエート
【０２７８】
【化８８】
2014156494.tif 000114
ＴＨＦ（１４００ｍＬ）中の（Ｒ）―ジメチル２―ヒドロキシスクシネート（１４０ｇ，０．８６ｍｏｌ）の溶液に、Ｍｅ２Ｓ・ＢＨ３（８６ｍＬ，１０Ｍ）を２０℃で３０分で滴下状に加えた。混合物を、２０℃で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ４（１．６３ｇ，４２．９ｍｍｏｌ）を１０℃で加え、１０℃で３０分間撹拌した。混合物を室温に温め、１時間撹拌した。氷水浴で冷却しながら、ＣＨ３ＯＨ（２００ｍＬ）を、混合物にゆっくり加えた。得られた混合物を蒸発させて、（Ｒ）―メチル３，４―ジヒドロキシブタノエートを得た（１３０ｇ，粗製）。
【０２７９】
（Ｒ）―メチル４―クロロ―３―ヒドロキシブタノアート
【０２８０】
【化８９】
2014156494.tif 000115
ＣＨ２Ｃｌ２（１．８Ｌ）中の（Ｒ）―メチル３，４―ジヒドロキシブタノエート（１２５．１ｇ，０．９３ｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（２４４．５ｇ，０．９３ｍｏｌ）を加え、ＮＣＳ（１２４．２ｇ，０．９３ｍｏｌ）を氷水冷下でゆっくり加えた。混合物を、５℃で２０分間撹拌した後、室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後に、残留物を、カラムクロマトグラフィ（Ｐ．Ｅ＼Ｅ．Ａ２０：１―５：１，勾配）により精製し、（Ｒ）―メチル４―クロロ―３―ヒドロキシブタノアートを得た（三ステップで３３ｇ，２６％）。
【０２８１】
【数２４】
2014156494.tif 000116
。
【０２８２】
（Ｒ）―メチル３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）―４―クロロブタノエート
【０２８３】
【化９０】
2014156494.tif 000117
ＣＨ２Ｃｌ２（２４０ｍＬ）中の（Ｒ）―メチル４―クロロ―３―ヒドロキシブタノエート（１５ｇ，９８．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ―ブチル―クロロ―ジメチル―シラン（１７．８２ｇ，１１８．２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３３．６ｇ，４９３．５ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰ（０．６ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）とともに、Ｎ２下で、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水（１５０ｍＬ）に注ぎ込み、冷えたＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ）の滴下により、ｐＨ６―７に酸性化した。ＣＨ２Ｃｌ２（３×６０ｍＬ）により、水相を抽出した。集めた有機相を、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（Ｒ）―メチル３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）―４―クロロブタノエートを得た（３０ｇ，粗製）。
【０２８４】
（Ｒ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）―４―クロロブタナール
【０２８５】
【化９１】
2014156494.tif 000118
ＣＨ２Ｃｌ２中の（Ｒ）―メチル３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）―４―クロロブタノエート（２７．９ｇ，１０４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ―Ｈ（１２０ｍＬ，トルエン中１Ｍ，１２０ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、Ｎ２雰囲気下で滴下した。混合物を、−７８℃で４時間撹拌した。反応混合物に、ＣＨ３ＯＨ（８０ｍＬ）を−７８℃でゆっくり加えた。その後、温度を段階的に室温まで温めた。混合物を濾過し、ケークをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。集めた濾液を、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＰＥ）により精製して、（Ｒ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）―４―クロロブタナールを得た（二ステップで１３ｇ，６０％）。
【０２８６】
【数２５】
2014156494.tif 000119
。
【０２８７】
（Ｓ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）―４―クロロブタナール
【０２８８】
【化９２】
2014156494.tif 000120
（Ｒ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）―４―クロロブタナールと同じ経路により、（Ｓ）―２―ヒドロキシスクシン酸から始めて、（Ｓ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）―４―クロロブタナールを調製した。
【０２８９】
【数２６】
2014156494.tif 000121
。
【０２９０】
（Ｒ）―Ｎ―（２―クロロベンジリデン）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミド
【０２９１】
【化９３】
2014156494.tif 000122
撹拌された無水ジオキサン（５００ｍＬ）に、２―クロロベンズアルデヒド（３４．８ｇ，２４７．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を氷浴で０℃に冷却した。無水ジオキサン（１００ｍＬ）中の（Ｒ）―２―メチルプロパンスルフィンアミド（３０．０ｇ，２４７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、アルデヒド溶液に加えた。その後、０℃で撹拌しながら、Ｔｉ（ＯＰｒ）４（１０５．５ｇ，３７１．３ｍｍｏｌ）を、溶液にゆっくり加えた。反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃを用いて、セライトのショートプラグでろ過した。有機物層を水層から分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（０―２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、黄色の液体として（Ｒ）―Ｎ―（２―クロロベンジリデン）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミドを得た（４５．１ｇ，７５％）。
【０２９２】
【数２７Ａ】
2014156494.tif 000123
【０２９３】
【数２７Ｂ】
2014156494.tif 000124
；ＨＰＬＣ保持時間３．４５分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ２４４．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０２９４】
（Ｒ）―Ｎ―（３，４―ジクロロベンジリデン）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミド
【０２９５】
【化９４】
2014156494.tif 000125
（Ｒ）―Ｎ―（２―クロロベンジリデン）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミドに使用する手順により、３，４―ジクロロベンズアルデヒドおよび（Ｒ）―２―メチルプロパンスルフィンアミドから始めて、（Ｒ）―Ｎ―（３，４―ジクロロベンジリデン）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミドを作った。静置すると結晶する黄色の油を得た（９３％）。
【０２９６】
【数２８】
2014156494.tif 000126
；ＨＰＬＣ保持時間３．７２分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ２７８．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０２９７】
（Ｒ）―Ｎ―（２―クロロ―４―フルオロベンジリデン）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミド
【０２９８】
【化９５】
2014156494.tif 000127
（Ｒ）―Ｎ―（２―クロロベンジリデン）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミドに使用する手順により、２―クロロ―４―フルオロベンズアルデヒドおよび（Ｒ）―２―メチルプロパンスルフィンアミドから始めて、（Ｒ）―Ｎ―（２―クロロ―４―フルオロベンジリデン）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミドを作った。無色固体を得た（７４％）。
【０２９９】
【数２９】
2014156494.tif 000128
；ＨＰＬＣ保持時間３．４６分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ２６２．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０３００】
（Ｓ）―Ｎ―（２―クロロ―４―フルオロベンジリデン）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミド
【０３０１】
【化９６】
2014156494.tif 000129
（Ｒ）―Ｎ―（２―クロロベンジリデン）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミドに使用する手順により、２―クロロ―４―フルオロベンズアルデヒドおよび（Ｓ）―２―メチルプロパンスルフィンアミドから始めて、（Ｓ）―Ｎ―（２―クロロ―４―フルオロベンジリデン）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミドを作った。無色固体を得た（７８％）。
【０３０２】
【数３０】
2014156494.tif 000130
；ＨＰＬＣ保持時間３．４９分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ２６２．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０３０３】
（Ｒ）―Ｎ―（４―クロロ―２―フルオロベンジリデン）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミド
【０３０４】
【化９７】
2014156494.tif 000131
（Ｒ）―Ｎ―（２―クロロベンジリデン）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミドに使用する手順により、４―クロロ―２―フルオロベンズアルデヒドおよび（Ｒ）―２―メチルプロパンスルフィンアミドから始めて、（Ｒ）―Ｎ―（４―クロロ―２―フルオロベンジリデン）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミドを作った。無色固体を得た（６５％）。
【０３０５】
【数３１】
2014156494.tif 000132
；ＨＰＬ保持時間３．５３分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ２６２．０ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０３０６】
（Ｒ）―ｔｅｒｔ―ブチル５―（（２―クロロ―４―フルオロフェニル）（１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イルカルバメート
【０３０７】
【化９８】
2014156494.tif 000133
無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ―ブチルチアゾール―２―イルカルバメート（２．０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、−７８℃に冷却した。この溶液に、ｎ―ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ：８．０ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。ｎ―ＢｕＬｉを加え終わったら、混合物を、−７８℃で１時間維持した。前もって−７８℃に冷却した、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）―Ｎ―（２―クロロ―４―フルオロベンジリデン）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミド（１．４ｇ，５．４ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレを介して上記の溶液にゆっくり加えた。反応物を、０．５時間−７８℃に保ち、室温に温め、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、ＥｔＯＡＣ（ｘ３）で抽出した。集めた有機物層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（０―８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、黄色の固体として、（Ｒ）―ｔｅｒｔ―ブチル５―（（２―クロロ―４―フルオロフェニル）（１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イルカルバメートのジアステリオマ混合物を得（２．１ｇ，８４％）、これを、さらなる精製を行わずに使用した。
【０３０８】
（Ｓ）―ｔｅｒｔ―ブチル５―（（２―クロロ―４―フルオロフェニル）（１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イルカルバメート
【０３０９】
【化９９】
2014156494.tif 000134
（Ｒ）―ｔｅｒｔ―ブチル５―（（２―クロロ―４―フルオロフェニル）（ｌ，ｌ―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イルカルバメートに使用する手順により、ｔｅｒｔ―ブチルチアゾール―２―イルカルバメートおよび（Ｓ）―Ｎ―（２―クロロ―４―フルオロベンジリデン）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミドから始めて、（Ｓ）―ｔｅｒｔ―ブチル５―（（２―クロロ―４―フルオロフェニル）（１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イルカルバメートを作った。粗生成物を、カラムクロマトグラフィにより精製し、橙黄色の固体として（Ｓ）―ｔｅｒｔ―ブチル５―（（２―クロロ―４―フルオロフェニル）（ｌ，ｌ―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イルカルバメートのジアステリオマ混合物を得（９５％）、これを、さらなる精製を行わずに使用した。
【０３１０】
（Ｒ）―ｔｅｒｔ―ブチル５―（（４―クロロ―２―フルオロフェニル）（１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イルカルバメート
【０３１１】
【化１００】
2014156494.tif 000135
（Ｒ）―ｔｅｒｔ―ブチル５―（（２―クロロ―４―フルオロフェニル）（１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イルカルバメートに使用する手順により、ｔｅｒｔ―ブチルチアゾール―２―イルカルバメートおよび（Ｒ）―Ｎ―（４―クロロ―２―フルオロベンジリデン）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミドから始めて、（Ｒ）―ｔｅｒｔ―ブチル５―（（４―クロロ―２―フルオロフェニル）（１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イルカルバメートを作った。粗生成物を、カラムクロマトグラフィにより精製し、（Ｒ）―ｔｅｒｔ―ブチル５―（（４―クロロ―２―フルオロフェニル）（１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イルカルバメートのジアステリオマ混合物（７８％）を得、これを、さらなる精製を行わずに使用した。
【０３１２】
（Ｒ）―ｔｅｒｔ―ブチル５―（（３，４―ジクロロフェニル）（１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イルカルバメート
【０３１３】
【化１０１】
2014156494.tif 000136
（Ｒ）―ｔｅｒｔ―ブチル５―（（２―クロロ―４―フルオロフェニル）（１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イルカルバメートに使用する手順により、ｔｅｒｔ―ブチルチアゾール―２―イルカルバメートおよび（Ｒ）―Ｎ―（３，４―ジクロロベンジリデン）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミドから始めて、（Ｒ）―ｔｅｒｔ―ブチル５―（（３，４―ジクロロフェニル）（１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イルカルバメートを作った。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（過剰のｔｅｒｔ―ブチルチアゾール―２―イルカルバメートを、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、続いて所望の生成物を０―１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出）により精製し、黄色の固体として、（Ｒ）―ｔｅｒｔ―ブチル５―（（３，４―ジクロロフェニル）（１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イルカルバメートのジアステリオマ混合物を得（９２％）、これを、さらなる精製を行わずに使用した。  
【０３１４】
（Ｒ）―ｔｅｒｔ―ブチル５―（（２―クロロフェニル）（１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イルカルバメート
【０３１５】
【化１０２】
2014156494.tif 000137
（Ｒ）―ｔｅｒｔ―ブチル５―（（２―クロロ―４―フルオロフェニル）（１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イルカルバメートに使用する手順により、ｔｅｒｔ―ブチル４―メチルチアゾール―２―イルカルバメートおよび（Ｒ）―Ｎ―（２―クロロベンジリデン）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミドから始めて、（Ｒ）―ｔｅｒｔ―ブチル５―（（２―クロロフェニル）（１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イルカルバメートを作った。粗生成物をシリカゲルに吸着し、カラムクロマトグラフィ（２０―８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、クリーム色の固体として、（Ｒ）―ｔｅｒｔ―ブチル５―（（２―クロロフェニル）（１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イルカルバメートのジアステレオマ混合物を得、これを、さらなる精製を行わずに使用した。
【０３１６】
（Ｒ）―Ｎ―（（Ｓ）―（２―アミノチアゾール―５―イル）（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミド
【０３１７】
【化１０３】
2014156494.tif 000138
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の（Ｒ）―ｔｅｒｔ―ブチル５―（（２―クロロ―４―フルオロフェニル）（１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イルカルバメート（１．６ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（６ｍＬ）を加えた。反応物を、室温で２時間撹拌した。ＴＦＡおよびＣＨ２Ｃｌ２を、減圧下で除去した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解させ、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃから再結晶して、無色固体として（Ｒ）―Ｎ―（（Ｓ）―（２―アミノチアゾール―５―イル）（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミドを得た（６７２ｍｇ，５３％）。
【０３１８】
【数３２】
2014156494.tif 000139
；ＨＰＬＣ保持時間２．２８分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ３６２．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０３１９】
（Ｓ）―Ｎ―（（Ｒ）―（２―アミノチアゾール―５―イル）（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミド
【０３２０】
【化１０４】
2014156494.tif 000140
（Ｒ）―Ｎ―（（Ｓ）―（２―アミノチアゾール―５―イル）（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミドに使用する手順により、（Ｓ）―ｔｅｒｔ―ブチル５―（（４―クロロ―２―フルオロフェニル）（１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イルカルバメートから始めて、（Ｓ）―Ｎ―（（Ｒ）―（２―アミノチアゾール―５―イル）（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミドを作った。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（０―５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物を得た（３８％）。
【０３２１】
【数３３】
2014156494.tif 000141
；ＨＰＬＣ保持時間２．２３分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ３６２．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０３２２】
（Ｒ）―Ｎ―（（Ｓ）―（２―アミノチアゾール―５―イル）（４―クロロ―２―フルオロフェニル）メチル）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミド
【０３２３】
【化１０５】
2014156494.tif 000142
（Ｒ）―Ｎ―（（Ｓ）―（２―アミノチアゾール―５―イル）（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミドに使用する手順により、（Ｒ）―ｔｅｒｔ―ブチル５―（（４―クロロ―２―フルオロフェニル）（１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イルカルバメートから始めて、（Ｒ）―Ｎ―（（Ｓ）―（２―アミノチアゾール―５―イル）（４―クロロ―２―フルオロフェニル）メチル）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミドを作った。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（０―５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、橙色の固体を得た（８７％）。
【０３２４】
【数３４】
2014156494.tif 000143
；ＨＰＬＣ保持時間２．２９分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ３６２．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０３２５】
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（２―クロロ―４―フルオロフェニル）（（Ｒ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０３２６】
【化１０６】
2014156494.tif 000144
無水ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボン酸（６１８ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（ＣＯＣｌ）２（０．３ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）を−１０℃でゆっくり加え、続いて、ＤＭＦ（３滴）を加えた。反応混合物を、−１０℃で０．５時間撹拌した。過剰の（ＣＯＣｌ）２を、減圧下で除去した。その後、酸塩化物（１０．５ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の（Ｒ）―Ｎ―（（Ｓ）―（２―アミノチアゾール―５―イル）（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミド（６４８ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．８ｍＬ，６ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機物層を水層から分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（４０―６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、無色固体として１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（２―クロロ―４―フルオロフェニル）（（Ｒ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（６８０ｍｇ，６９％）。
【０３２７】
【数３５】
2014156494.tif 000145
。ＨＰＬＣ保持時間３．６５分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ５５０．５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０３２８】
Ｎ―（５―（（Ｓ）―（２―クロロ―４―フルオロフェニル）（（Ｒ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０３２９】
【化１０７】
2014156494.tif 000146
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（２―クロロ―４―フルオロフェニル）（（Ｒ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミドに使用する手順により、１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボン酸および（Ｒ）―Ｎ―（（Ｓ）―（２―アミノチアゾール―５―イル）（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミドから始めて、Ｎ―（５―（（Ｓ）―（２―クロロ―４―フルオロフェニル）（（Ｒ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドを作った。収率（７７％）。
【０３３０】
【数３６】
2014156494.tif 000147
；ＨＰＬＣ保持時間３．９０分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ５８６．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０３３１】
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｒ）―（２―クロロ―４―フルオロフェニル）（（Ｓ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０３３２】
【化１０８】
2014156494.tif 000148
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（２―クロロ―４―フルオロフェニル）（（Ｒ）―１，１――ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミドに使用する手順により、１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボン酸および（Ｓ）―Ｎ―（（Ｒ）―（２―アミノチアゾール―５―イル）（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミドから始めて、１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｒ）―（２―クロロ―４―フルオロフェニル）（（Ｓ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミドを作った。収率（５０％）。
【数３７】
2014156494.tif 000149
；ＨＰＬＣ保持時間３．６５分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ５５０．５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０３３３】
Ｎ―（５―（（Ｒ）―（２―クロロ―４―フルオロフェニル）（（Ｓ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０３３４】
【化１０９】
2014156494.tif 000150
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（２―クロロ―４―フルオロフェニル）（（Ｒ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミドに使用する手順により、１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボン酸および（Ｓ）―Ｎ―（（Ｒ）―（２―アミノチアゾール―５―イル）（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミドから始めて、Ｎ―（５―（（Ｒ）―（２―クロロ―４―フルオロフェニル）（（Ｓ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドを作った。収率（５０％）。
【０３３５】
【数３８】
2014156494.tif 000151
；ＨＰＬＣ保持時間３．９０分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ５８６．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０３３６】
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（４―クロロ―２―フルオロフェニル）（（Ｒ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０３３７】
【化１１０】
2014156494.tif 000152
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（２―クロロ―４―フルオロフェニル）（（Ｒ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミドに使用する手順により、１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボン酸および（Ｒ）―Ｎ―（（Ｓ）―（２―アミノチアゾール―５―イル）（４―クロロ―２―フルオロフェニル）メチル）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミドから始めて、１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（４―クロロ―２―フルオロフェニル）（（Ｒ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミドを作った。収率（６４％）。
【０３３８】
【数３９】
2014156494.tif 000153
；ＨＰＬＣ保持時間３．６９分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ５５０．５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０３３９】
Ｎ―（５―（（Ｓ）―（４―クロロ―２―フルオロフェニル）（（Ｒ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０３４０】
【化１１１】
2014156494.tif 000154
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（２―クロロ―４―フルオロフェニル）（（Ｒ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミドに使用する手順により、１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボン酸および（Ｒ）―Ｎ―（（Ｓ）―（２―アミノチアゾール―５―イル）（４―クロロ―２―フルオロフェニル）メチル）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミドから始めて、Ｎ―（５―（（Ｓ）―（４―クロロ―２―フルオロフェニル）（（Ｒ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドを作った。収率（５３％）。
【０３４１】
【数４０】
2014156494.tif 000155
；ＨＰＬＣ保持時間３．９３分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ５８６．５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０３４２】
（Ｓ）―Ｎ―（５―（アミノ（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０３４３】
【化１１２】
2014156494.tif 000156
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（２―クロロ―４―フルオロフェニル）（（Ｒ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（６５９ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１．８ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。反応混合物を、室温で１．５時間撹拌し、蒸発乾燥させた。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。有機物層を、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬｘ２）、塩水（５０ｍＬｘ１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、無色固体として、（Ｓ）―Ｎ―（５―（アミノ（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドを得、これを、さらなる精製を行わずに使用した。
【０３４４】
【数４１】
2014156494.tif 000157
；ＨＰＬＣ保持時間２．６７分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ４４６．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０３４５】
（Ｓ）―Ｎ―（５―（アミノ（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０３４６】
【化１１３】
2014156494.tif 000158
（Ｓ）―Ｎ―（５―（アミノ（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドに使用する手順により、Ｎ―（５―（（Ｓ）―（２―クロロ―４―フルオロフェニル）（（Ｒ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドから始めて、（Ｓ）―Ｎ―（５―（アミノ（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドを作った。粗生成物を、さらなる精製を伴わずに使用した。
【０３４７】
【数４２】
2014156494.tif 000159
；ＨＰＬＣ保持時間２．８７分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ４８２．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０３４８】
（Ｒ）―Ｎ―（５―（アミノ（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０３４９】
【化１１４】
2014156494.tif 000160
（Ｓ）―Ｎ―（５―（アミノ（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドに使用する手順により、１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｒ）―（２―クロロ―４―フルオロフェニル）（（Ｓ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミドから始めて、（Ｒ）―Ｎ―（５―（アミノ（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドを作った。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（０―２．５％Ｅｔ３Ｎ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、淡黄色の固体を得た（７７％）。
【０３５０】
【数４３】
2014156494.tif 000161
；ＨＰＬＣ保持時間２．６７分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ４４６．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０３５１】
（Ｒ）―Ｎ―（５―（アミノ（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０３５２】
【化１１５】
2014156494.tif 000162
（Ｒ）―Ｎ―（５―（アミノ（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドに使用する手順により、Ｎ―（５―（（Ｒ）―（２―クロロ―４―フルオロフェニル）（（Ｓ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドから始めて、（Ｒ）―Ｎ―（５―（アミノ（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドを作った（７９％）。
【０３５３】
【数４４Ａ】
2014156494.tif 000163
【０３５４】
【数４４Ｂ】
2014156494.tif 000164
；ＨＰＬＣ保持時間２．９１分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ４８２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０３５５】
（Ｓ）―Ｎ―（５―（アミノ（４―クロロ―２―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０３５６】
【化１１６】
2014156494.tif 000165
（Ｒ）―Ｎ―（５―（アミノ（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドに使用する手順により、１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（４―クロロ―２―フルオロフェニル）（（Ｒ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミドから始めて、（Ｓ）―Ｎ―（５―（アミノ（４―クロロ―２―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドを作った（７９％）。
【０３５７】
【数４５】
2014156494.tif 000166
；ＨＰＬＣ保持時間２．７１分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ４４６．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０３５８】
（Ｓ）―Ｎ―（５―（アミノ（４―クロロ―２―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０３５９】
【化１１７】
2014156494.tif 000167
（Ｒ）―Ｎ―（５―（アミノ（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドに使用する手順により、Ｎ―（５―（（Ｓ）―（４―クロロ―２―フルオロフェニル）（（Ｒ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドから始めて、（Ｓ）―Ｎ―（５―（アミノ（４―クロロ―２―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドを作った（８８％）。
【０３６０】
【数４６】
2014156494.tif 000168
；ＨＰＬＣ保持時間２．９４分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ４８２．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０３６１】
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（（Ｒ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０３６２】
【化１１８】
2014156494.tif 000169
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）―Ｎ―（５―（アミノ（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド（１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）―４―クロロブタナール（３４１ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で５分間撹拌した。その後、ＮａＢＨ４（６８ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌を続けた。反応物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機物層を、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィ（１０―２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（（Ｒ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（二ステップで４４６ｍｇ，５９％）。
【０３６３】
【数４７Ａ】
2014156494.tif 000170
【０３６４】
【数４７Ｂ】
2014156494.tif 000171
；ＨＰＬＣ保持時間３．５９分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ６３０．６ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０３６５】
Ｎ―（５―（（Ｓ）―（（Ｒ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０３６６】
【化１１９】
2014156494.tif 000172
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（（Ｒ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミドに使用する手順により、（Ｓ）―Ｎ―（５―（アミノ（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドおよび（Ｒ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）―４―クロロブタナールから始めて、Ｎ―（５―（（Ｓ）―（（Ｒ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドを作った（二ステップで５６％）。
【０３６７】
【数４８】
2014156494.tif 000173
；ＨＰＬＣ保持時間３．８０分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ６６６．４ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０３６８】
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｒ）―（（Ｒ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０３６９】
【化１２０】
2014156494.tif 000174
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（（Ｒ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミドに使用する手順により、（Ｒ）―Ｎ―（５―（アミノ（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドおよび（Ｒ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）―４―クロロブタナールから始めて、１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｒ）―（（Ｒ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミドを作った（９９％）。
【０３７０】
【数４９】
2014156494.tif 000175
；ＨＰＬＣ保持時間３．６０分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ６３０．５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０３７１】
Ｎ―（５―（（Ｒ）―（（Ｒ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０３７２】
【化１２１】
2014156494.tif 000176
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（（Ｒ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミドに使用する手順により、（Ｒ）―Ｎ―（５―（アミノ（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドおよび（Ｒ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）―４―クロロブタナールから始めて、Ｎ―（５―（（Ｒ）―（（Ｒ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドを作った（９２％）。
【０３７３】
【数５０】
2014156494.tif 000177
；ＨＰＬＣ保持時間３．７９分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ６６６．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０３７４】
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（（Ｒ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（４―クロロ―２―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０３７５】
【化１２２】
2014156494.tif 000178
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（（Ｒ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミドに使用する手順により、（Ｓ）―Ｎ―（５―（アミノ（４―クロロ―２―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドおよび（Ｒ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）―４―クロロブタナールから始めて、１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（（Ｒ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（４―クロロ―２―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミドを作った（８９％）。
【０３７６】
【数５１】
2014156494.tif 000179
；ＨＰＬＣ保持時間３．５９分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ６３０．５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０３７７】
Ｎ―（５―（（Ｓ）―（（Ｒ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（４―クロロ―２―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０３７８】
【化１２３】
2014156494.tif 000180
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（（Ｒ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミドに使用する手順により、（Ｓ）―Ｎ―（５―（アミノ（４―クロロ―２―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドおよび（Ｒ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）―４―クロロブタナールから始めて、Ｎ―（５―（（Ｓ）―（（Ｒ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（４―クロロ―２―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドを作った（９０％）。
【０３７９】
【数５２】
2014156494.tif 000181
；ＨＰＬＣ保持時間３．７９分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ６６６．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０３８０】
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（２―クロロ―４―フルオロフェニル）（（Ｒ）―３―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０３８１】
【化１２４】
2014156494.tif 000182
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（（Ｒ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（３６５ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ，２．３ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機物層を、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィ（２０―５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（２―クロロ―４―フルオロフェニル）（（Ｒ）―３―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（１８３ｍｇ，６１％，＞９９％ｄｅ）。
【０３８２】
【数５３】
2014156494.tif 000183
；ＨＰＬＣ保持時間２．６８分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ５１６．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０３８３】
Ｎ―（５―（（Ｓ）―（２―クロロ―４―フルオロフェニル）（（Ｒ）―３―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０３８４】
【化１２５】
2014156494.tif 000184
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（２―クロロ―４―フルオロフェニル）（（Ｒ）―３―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミドに使用する手順により、Ｎ―（５―（（Ｓ）―（（Ｒ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドから始めて、Ｎ―（５―（（Ｓ）―（２―クロロ―４―フルオロフェニル）（（Ｒ）―３―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドを作った（７７％）。
【０３８５】
【数５４】
2014156494.tif 000185
；ＨＰＬＣ保持時間２．９１分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ５５２．４ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０３８６】
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｒ）―（２―クロロ―４―フルオロフェニル）（（Ｒ）―３―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０３８７】
【化１２６】
2014156494.tif 000186
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（２―クロロ―４―フルオロフェニル）（（Ｒ）―３―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミドに使用する手順により、１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｒ）―（（Ｒ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミドから始めて、１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｒ）―（２―クロロ―４―フルオロフェニル）（（Ｒ）―３―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミドを作った（６１％，＞９９％ｄｅ）。
【０３８８】
【数５５】
2014156494.tif 000187
；ＨＰＬＣ保持時間２．７２分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ５１６．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０３８９】
Ｎ―（５―（（Ｒ）―（２―クロロ―４―フルオロフェニル）（（Ｒ）―３―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０３９０】
【化１２７】
2014156494.tif 000188
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（２―クロロ―４―フルオロフェニル）（（Ｒ）―３―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミドに使用する手順により、Ｎ―（５―（（Ｒ）―（（Ｒ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（２―クロロ―４―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドから始めて、Ｎ―（５―（（Ｒ）―（２―クロロ―４―フルオロフェニル）（（Ｒ）―３―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドを作った（７３％，＞９９％ｄｅ）。
【０３９１】
【数５６】
2014156494.tif 000189
；ＨＰＬＣ保持時間２．９４分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ５５２．５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０３９２】
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（４―クロロ―２―フルオロフェニル）（（Ｒ）―３―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０３９３】
【化１２８】
2014156494.tif 000190
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（２―クロロ―４―フルオロフェニル）（（Ｒ）―３―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミドに使用する手順により、１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（（Ｒ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（４―クロロ―２―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミドから始めて、１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（４―クロロ―２―フルオロフェニル）（（Ｒ）―３―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミドを作った（３７％，＞９９％ｄｅ）。
【０３９４】
【数５７】
2014156494.tif 000191
；ＨＰＬＣ保持時間２．７７分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ５１６．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０３９５】
Ｎ―（５―（（Ｓ）―（４―クロロ―２―フルオロフェニル）（（Ｒ）―３―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０３９６】
【化１２９】
2014156494.tif 000192
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（２―クロロ―４―フルオロフェニル）（（Ｒ）―３―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミドに使用する手順により、Ｎ―（５―（（Ｓ）―（（Ｒ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（４―クロロ―２―フルオロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドから始めて、Ｎ―（５―（（Ｓ）―（４―クロロ―２―フルオロフェニル）（（Ｒ）―３―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドを作った（７８％，＞９９％ｄｅ）。
【０３９７】
【数５８】
2014156494.tif 000193
；ＨＰＬＣ保持時間２．９７分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ５５２．５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）
（Ｒ）―Ｎ―（（Ｒ）―（２―アミノ―４―メチルチアゾール―５―イル）（２―クロロフェニル）メチル）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミドおよび（Ｒ）―Ｎ―（（Ｓ）―（２―アミノ―４―メチルチアゾール―５―イル）（２―クロロフェニル）メチル）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミド
【０３９８】
【化１３０】
2014156494.tif 000194
ＣＨ２Ｃｌ２（８３ｍＬ）中の（Ｒ）―ｔｅｒｔ―ブチル５―（（２―クロロフェニル）（１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イルカルバメート（１９．０ｇ，４１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（８３ｍＬ）を加えた。反応物を、室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮した後、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分割した。１ＮのＮａＯＨ溶液を加えて、水層をｐＨ＞１２に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。集めた有機物層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルに吸着し、カラムクロマトグラフィ（７０―１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン。ＥｔＯＡｃは、２％のＮＨ４ＯＨを含み、混合物を維持するために撹拌された）により精製して、（Ｒ）―Ｎ―（（Ｒ）―（２―アミノ―４―メチルチアゾール―５―イル）（２―クロロフェニル）メチル）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミドおよび（Ｒ）―Ｎ―（（Ｓ）―（２―アミノ―４―メチルチアゾール―５―イル）（２―クロロフェニル）メチル）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミド、および両者のジアステレオマ混合物を得た（７．１ｇ，４７％）。第一溶出生成物（異性体Ａ）（白色固体，３．０ｇ，２０％，＞９９％ｄｅ）；
【０３９９】
【数５９Ａ】
2014156494.tif 000195
；ＨＰＬＣ保持時間３．０８分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，１５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ３５８．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。第二溶出生成物（異性体Ｂ）（黄色の蝋質の固体，５．０ｇ，３３％．９８％ｄｅ）；
【０４００】
【数５９Ｂ】
2014156494.tif 000196
；ＨＰＬＣ保持時間３．７７分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，１５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ３５８．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４０１】
（Ｒ）―Ｎ―（（Ｒ）―（２―アミノチアゾール―５―イル）（３，４―ジクロロフェニル）メチル）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミドおよび（Ｒ）―Ｎ―（（Ｓ）―（２―アミノチアゾール―５―イル）（３，４―ジクロロフェニル）メチル）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミド
【０４０２】
【化１３１】
2014156494.tif 000197
（Ｒ）―Ｎ―（（Ｒ）―（２―アミノ―４―メチルチアゾール―５―イル）（２―クロロフェニル）メチル）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミドおよび（Ｒ）―Ｎ―（（Ｓ）―（２―アミノ―４―メチルチアゾール―５―イル）（２―クロロフェニル）メチル）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミドの手順により、（Ｒ）―ｔｅｒｔ―ブチル５―（（３，４―ジクロロフェニル）（１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イルカルバメートから始めて、（Ｒ）―Ｎ―（Ｓ）―１―（２―アミノチアゾール―５―イル）―１―（３，４―ジクロロフェニル）メチル）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミドおよび（Ｒ）―Ｎ―（Ｒ）―１―（２―アミノチアゾール―５―イル）―１―（３，４―ジクロロフェニル）メチル）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミドを作った。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃで異性体Ａを溶出、２０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃで異性体Ｂを溶出）により精製した。異性体Ａ（黄色固体，５．６７ｇ，３５％，＞９９％ｄｅ）；
【０４０３】
【数６０Ａ】
2014156494.tif 000198
；ＨＰＬＣ保持時間２．３７分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ３７８．０ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。異性体Ｂ（黄色固体，３．６４ｇ，２３％，９６％ｄｅ）；
【０４０４】
【数６０Ｂ】
2014156494.tif 000199
；ＨＰＬＣ保持時間２．５０分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ３７８．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４０５】
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｒ）―（２―クロロフェニル）（（Ｒ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミドおよび１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（２―クロロフェニル）（（Ｒ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４０６】
【化１３２】
2014156494.tif 000200
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボン酸（８６４ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）に、ＳＯＣｌ２（９１６μＬ，１２．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、続いてＤＭＦ（３滴）を加えた。反応混合物を、６０℃で０．５時間加熱した。過剰のＳＯＣｌ２を、減圧下で除去した。その後、酸塩化物を無水ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶解し、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）中の（Ｒ）―Ｎ―（（２―アミノ―４―メチルチアゾール―５―イル）（２―クロロフェニル）メチル）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミド（異性体Ａ）（１．３５ｇ，３．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．９２ｍＬ，２１．０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。反応混合物を、室温で１８時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１ＮのＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機物層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、橙色の固体として１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（２―クロロフェニル）（（Ｒ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ａ）を得（１．５４ｇ、７５％）、これを、さらなる精製を行わずに使用した。ＨＰＬＣ保持時間３．５９分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ５４６．５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４０７】
異性体Ａに使用する手順により、１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボン酸および（Ｒ）―Ｎ―（（２―アミノ―４―メチルチアゾール―５―イル）（２―クロロフェニル）メチル）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミド（異性体Ｂ）から始めて、１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（２―クロロフェニル）（（Ｒ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ｂ）を作った。粗生成物をシリカゲルに吸着し、カラムクロマトグラフィ（２５―６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、薄い橙色の固体としての生成物を得た（６２％）。
【０４０８】
【数６１】
2014156494.tif 000201
；ＨＰＬＣ保持時間３．６９分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ５４６．５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４０９】
Ｎ―（５―（（Ｒ）―（２―クロロフェニル）（（Ｒ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドおよびＮ―（５―（（Ｓ）―（２―クロロフェニル）（（Ｒ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４１０】
【化１３３】
2014156494.tif 000202
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（２―クロロフェニル）（（Ｒ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ａ）に使用する手順により、１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イルシクロプロパンカルボン酸および（Ｒ）―Ｎ―（（２―アミノ―４―メチルチアゾール―５―イル）（２―クロロフェニル）メチル）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミド（異性体Ａ）から始めて、Ｎ―（５―（（２―クロロフェニル）（（Ｒ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ａ）を作った。粗生成物をシリカゲルに吸着し、カラムクロマトグラフィ（２５―１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、橙色の固体を得た（５５％）。
【０４１１】
【数６２】
2014156494.tif 000203
；ＨＰＬＣ保持時間３．８１分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ５８２．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４１２】
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（２―クロロフェニル）（（Ｒ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ａ）に使用する手順により、１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボン酸および（Ｒ）―Ｎ―（（２―アミノ―４―メチルチアゾール―５―イル）（２―クロロフェニル）メチル）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミド（異性体Ｂ）から始めて、Ｎ―（５―（（２―クロロフェニル）（（Ｒ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ｂ）を作った。粗生成物をシリカゲルに吸着し、カラムクロマトグラフィ（３０―８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、橙色の固体を得た（３７％）。
【０４１３】
【数６３】
2014156494.tif 000204
；ＨＰＬＣ保持時間３．９８分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ５８２．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４１４】
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｒ）―（３，４―ジクロロフェニル）（（Ｒ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミドおよび１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（３，４―ジクロロフェニル）（（Ｒ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４１５】
【化１３４】
2014156494.tif 000205
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（２―クロロフェニル）（（Ｒ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ａ）に使用する手順により、１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボン酸、（ＣＯＣｌ）２および（Ｒ）―Ｎ―（（２―アミノチアゾール―５―イル）（３，４―ジクロロフェニル）メチル）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミド（異性体Ａ）から始めて、１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（３，４―ジクロロフェニル）（（Ｒ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ａ）を作った。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（６０―８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、黄色の固体を得た（２．７０ｇ，７２％）。
【０４１６】
【数６４】
2014156494.tif 000206
；ＨＰＬＣ保持時間３．８０分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ５６６．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４１７】
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（２―クロロフェニル）（（Ｒ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ａ）に使用する手順により、１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボン酸、（ＣＯＣｌ）２および（Ｒ）―Ｎ―（（２―アミノチアゾール―５―イル）（３，４―ジクロロフェニル）メチル）―２―メチルプロパン―２―スルフィンアミド（異性体Ｂ）から始めて、１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（３，４―ジクロロフェニル）（（Ｒ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ｂ）を作った。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（６０―１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、黄色の固体を得た（２．６５ｇ，７１％）。
【０４１８】
【数６５】
2014156494.tif 000207
；ＨＰＬＣ保持時間３．９１分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ５６６．４ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４１９】
（Ｒ）―Ｎ―（５―（アミノ（２―クロロフェニル）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）―１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドおよび（Ｓ）―Ｎ―（５―（アミノ（２―クロロフェニル）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）―１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４２０】
【化１３５】
2014156494.tif 000208
ＭｅＯＨ（１３ｍＬ）中の１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（２―クロロフェニル）（（Ｒ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ａ），（１．４７ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＭのＨＣｌを含むジオキサン（４ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌した後、濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ｘ２）および塩水で洗浄し、その後ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルに吸着し、カラムクロマトグラフィ（７０―１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、橙色の固体として、Ｎ―（５―（アミノ（２―クロロフェニル）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）―１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ａ）を得た（５４０ｍｇ，４５％）。
【０４２１】
【数６６】
2014156494.tif 000209
；ＨＰＬＣ保持時間２．６５分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ４４２．５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４２２】
異性体Ａに使用する手順により、１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（２―クロロフェニル）（（Ｒ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ｂ）から始めて、Ｎ―（５―（アミノ（２―クロロフェニル）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）―１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ｂ）を作った（９０％）。
【０４２３】
【数６７】
2014156494.tif 000210
；ＨＰＬＣ保持時間２．６９分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ４４２．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４２４】
（Ｒ）―Ｎ―（５―（アミノ（２―クロロフェニル）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドおよび（Ｓ）―Ｎ―（５―（アミノ（２―クロロフェニル）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４２５】
【化１３６】
2014156494.tif 000211
Ｎ―（５―（アミノ（２―クロロフェニル）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）―１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ａ）に使用する手順により、Ｎ―（５―（（２―クロロフェニル）（（Ｒ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ａ）から始めて、Ｎ―（５―（アミノ（２―クロロフェニル）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ａ）を作った（８３％）。
【０４２６】
【数６８】
2014156494.tif 000212
；ＨＰＬＣ保持時間２．８４分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ４７８．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４２７】
Ｎ―（５―（アミノ（２―クロロフェニル）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）―１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ａ）に使用する手順により、Ｎ―（５―（（２―クロロフェニル）（（Ｒ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ｂ）から始めて、Ｎ―（５―（アミノ（２―クロロフェニル）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ｂ）を作った（６５％）。
【０４２８】
【数６９】
2014156494.tif 000213
；ＨＰＬＣ保持時間２．８４分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ４７８．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４２９】
（Ｒ）―Ｎ―（５―（アミノ（３，４―ジクロロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドおよび（Ｓ）―Ｎ―（５―（アミノ（３，４―ジクロロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４３０】
【化１３７】
2014156494.tif 000214
Ｎ―（５―（アミノ（２―クロロフェニル）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）―１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ａ）に使用する手順により、１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（３，４―ジクロロフェニル）（（Ｒ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ａ）から始めて、Ｎ―（５―（アミノ（３，４―ジクロロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ａ）を作った。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（０―２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した（９８％）。
【０４３１】
【数７０】
2014156494.tif 000215
；ＨＰＬＣ保持時間２．８１分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ４６２．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４３２】
（異性体Ａ）に使用する手順により、１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（３，４―ジクロロフェニル）（（Ｒ）―１，１―ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ｂ）から始めて、Ｎ―（５―（アミノ（３，４―ジクロロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ｂ）を作った（量）。
【０４３３】
【数７１】
2014156494.tif 000216
；ＨＰＬＣ保持時間２．８１分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ４６２．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４３４】
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｒ）―（（Ｓ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（２―クロロフェニル）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミドおよび１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（（Ｓ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（２―クロロフェニル）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４３５】
【化１３８】
2014156494.tif 000217
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ―（５―（アミノ（２―クロロフェニル）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）―１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ａ）（４５０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）―４―クロロブタナール（２８９ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した後、ＮａＢＨ４（５８ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌を続けた。約１時間後に、反応溶液中に沈殿物／ゴムが形成しはじめたので、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を加えて、全てを溶液中に保った。反応物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機物層を、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルに吸着し、カラムクロマトグラフィ（０―２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、淡黄色の固体として、１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（（Ｓ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（２―クロロフェニル）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ａ）を得た（４７０ｍｇ，７４％）。
【０４３６】
【数７２】
2014156494.tif 000218
；ＨＰＬＣ保持時間３．４５分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ６２６．５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４３７】
（異性体Ａ）に使用する手順により、Ｎ―（５―（アミノ（２―クロロフェニル）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）―１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ｂ）および（Ｓ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）―４―クロロブタナールから始めて、１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（（Ｓ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（２―クロロフェニル）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ｂ）を作った（８１％）。
【０４３８】
【数７３】
2014156494.tif 000219
；ＨＰＬＣ保持時間３．５４分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ６２６．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４３９】
Ｎ―（５―（（Ｒ）―（（Ｓ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（２―クロロフェニル）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドおよびＮ―（５―（（Ｓ）―（（Ｓ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（２―クロロフェニル）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４４０】
【化１３９】
2014156494.tif 000220
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（（Ｓ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（２―クロロフェニル）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ａ）に使用する手順により、Ｎ―（５―（アミノ（２―クロロフェニル）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ａ）および（Ｓ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）―４―クロロブタナールから始めて、Ｎ―（５―（（（Ｓ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（２―クロロフェニル）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ａ）を作った（７３％）。
【０４４１】
【数７４】
2014156494.tif 000221
；ＨＰＬＣ保持時間３．６９分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ６６２．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４４２】
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（（Ｓ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（２―クロロフェニル）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ａ）に使用する手順により、Ｎ―（５―（アミノ（２―クロロフェニル）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ｂ）および（Ｓ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）―４―クロロブタナールから始めて、Ｎ―（５―（（（Ｓ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（２―クロロフェニル）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ｂ）を作った（９３％）。
【０４４３】
【数７５】
2014156494.tif 000222
；ＨＰＬＣ保持時間３．７３分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ６６２．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４４４】
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｒ）―（（Ｒ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（３，４―ジクロロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミドおよび１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（（Ｒ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（３，４―ジクロロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４４５】
【化１４０】
2014156494.tif 000223
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（（Ｓ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（２―クロロフェニル）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ａ）に使用する手順により、Ｎ―（５―（アミノ（３，４―ジクロロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ａ）および（Ｒ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）―４―クロロブタナールから始めて、１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（（Ｒ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（３，４―ジクロロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ａ）を作った（８５％）。
【０４４６】
【数７６】
2014156494.tif 000224
；ＨＰＬＣ保持時間３．６６分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ６４６．５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４４７】
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（（Ｓ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（２―クロロフェニル）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ａ）に使用する手順により、Ｎ―（５―（アミノ（３，４―ジクロロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）―１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ｂ）および（Ｒ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）―４―クロロブタナールから始めて、１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（（Ｒ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（３，４―ジクロロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ｂ）を作った（７０％）。
【０４４８】
【数７７】
2014156494.tif 000225
；ＨＰＬＣ保持時間３．６７分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ６４６．４ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４４９】
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｒ）―（２―クロロフェニル）（（Ｓ）―３―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミドおよび１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（２―クロロフェニル）（（Ｓ）―３―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４５０】
【化１４１】
2014156494.tif 000226
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（（Ｓ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（２―クロロフェニル）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ａ）（４００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ，３．８４ｍＬ，３．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。反応物を、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃに分割した。集めた有機物層を、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルに吸着し、カラムクロマトグラフィ（２５―７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、淡黄色の固体として１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（２―クロロフェニル）（（Ｓ）―３―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）としてのシクロプロパンカルボキサミド（異性体Ａ）を得た（２４５ｍｇ，７５％，＞９９％ｄｅ）。
【０４５１】
【数７８】
2014156494.tif 000227
；ＨＰＬＣ保持時間２．７０分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ５１２．５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４５２】
（異性体Ａ）に使用する手順により、１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（（Ｓ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（２―クロロフェニル）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ｂ）から始めて、１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（２―クロロフェニル）（（Ｓ）―３―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ｂ）を作った（５０％，＞９９％ｄｅ）。
【０４５３】
【数７９】
2014156494.tif 000228
；ＨＰＬＣ保持時間２．７１分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ５１２．５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４５４】
Ｎ―（５―（（Ｒ）―（２―クロロフェニル）（（Ｓ）―３―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミドおよびＮ―（５―（（Ｓ）―（２―クロロフェニル）（（Ｓ）―３―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４５５】
【化１４２】
2014156494.tif 000229
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（２―クロロフェニル）（（Ｓ）―３―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ａ）に使用する手順により、Ｎ―（５―（（（Ｓ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（２―クロロフェニル）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ａ）から始めて、Ｎ―（５―（（２―クロロフェニル）（（Ｓ）―３―ヒドロキシピロリジン―１イル）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ａ）を作った（７２％）。
【０４５６】
【数８０Ａ】
2014156494.tif 000230
【０４５７】
【数８０Ｂ】
2014156494.tif 000231
；ＨＰＬＣ保持時間２．９１分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ５４８．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４５８】
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（２―クロロフェニル）（（Ｓ）―３―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ａ）に使用する手順により、Ｎ―（５―（（（Ｓ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（２―クロロフェニル）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ｂ）から始めて、Ｎ―（５―（（２―クロロフェニル）（（Ｓ）―３―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）―１―（２，２―ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ｂ）を作った（８５％）。
【０４５９】
【数８１】
2014156494.tif 000232
；ＨＰＬＣ保持時間２．９４分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ５４８．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４６０】
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｒ）―（３，４―ジクロロフェニル）（（Ｒ）―３―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミドおよび１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（Ｓ）―（３，４―ジクロロフェニル）（（Ｒ）―３―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４６１】
【化１４３】
2014156494.tif 000233
１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（２―クロロフェニル）（（Ｓ）―３―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）―４―メチルチアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ａ）に使用する手順により、１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（（Ｒ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―１―イル）（３，４―ジクロロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ａ）から始めて、１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（３，４―ジクロロフェニル）（（Ｒ）―３―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ａ）を作った。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（６０―９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した（７４％，９８％ｄｅ）。
【０４６２】
【数８２】
2014156494.tif 000234
；ＨＰＬＣ保持時間２．８１分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ５３２．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４６３】
（異性体Ａ）に使用する手順により、１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（（Ｒ）―３―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン―２―イル）（３，４―ジクロロフェニル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ｂ）から始めて、１―（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル）―Ｎ―（５―（（３，４―ジクロロフェニル）（（Ｒ）―３―ヒドロキシピロリジン―１―イル）メチル）チアゾール―２―イル）シクロプロパンカルボキサミド（異性体Ｂ）を作った（７８％，９５％ｄｅ）。
【０４６４】
【数８３】
2014156494.tif 000235
；ＨＰＬＣ保持時間２．８０分，１０―９９％ＣＨ３ＣＮ，５分ラン；ＥＳＩ―ＭＳ５３２．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４６５】
ΔＦ５０８―ＣＦＴＲを修正する化合物の性質を検出および測定するためのアッセイ
Ｉ）ΔＦ５０８―ＣＦＴＲを調節する化合物の性質を分析するための膜電位の光学的測定法
光学的膜電位計測法は、ＧｏｎｚａｌｅｚおよびＴｓｉｅｎにより記載される、電位感受性ＦＲＥＴセンサ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５年）“Ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｂｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ”Ｂｉｏｐｈｖｓ  Ｊ  ６９（４）：１２７２―８０，およびＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７年）“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈａｔ  ｕｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ”Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ４（４）：２６９―７７を参照)を、Ｖｏｌｔａｇｅ／Ｉｏｎ  Ｐｒｏｂｅ  Ｒｅａ
ｄｅｒ（ＶＩＰＲ）等の、蛍光変化を測定するための計装（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓ，等（１９９９年）“Ｃｅｌｌ―ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｏｎ―ｃｈａｎｎｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ”Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  ４（９）：４３１―４３９を参照）とあわせて利用した。
【０４６６】
これらの電位感受性アッセイは、膜で溶解する電位感受性の染料、ＤｉＳＢＡＣ２（３）と、原形質膜の外葉に付着して、ＦＲＥＴドナーとしての役割をする蛍光ホスホリピド、ＣＣ２―ＤＭＰＥの間の、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）の変化に基づく。膜電位（Ｖｍ）の変化によって、負に帯電したＤｉＳＢＡＣ２（３）が原形質膜で再分布し、ＣＣ２―ＤＭＰＥからのエネルギー移動の値がこれ応じて変化する。蛍光放出の変化は、９６―または３８４―ウェル・マイクロタイタープレートで細胞ベースのスクリーニングを行うためにつくられた、液体ハンドラと蛍光検出器が一体化された、ＶＩＰＲＴＭＩＩを使用してモニタされた。
【０４６７】
細胞培養
膜電位の光学測定には、ΔＦ５０８―ＣＦＴＲを安定発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス繊維芽細胞を使用する。細胞を、１７５ｃｍ２培養フラスコ中の、２ｍＭのグルタミン、１０％のウシ胎児血清、１ＸのＮＥＡＡ、β―ＭＥ、１Ｘのｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、および２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを添加したダルベッコの変法イーグル培地で、５％ＣＯ２および９０％湿度で３７℃に維持する。すべての光学的アッセイで、細胞を、３８４―ウェルのマトリゲル被覆プレートに、３０，０００／ウェルで播種し、３７℃で２時間培養した後、２７℃で２４時間培養した。修正アッセイでは、細胞を、２７℃または３７℃で、化合物を伴って、および伴わずに、１６〜２４時間培養した。
【０４６８】
Ｂ）ΔＦ５０８―ＣＦＴＲを調節する化合物の性質を分析するための電気生理学的アッセイ
１．Ｕｓｓｉｎｇチャンバアッセイ
光学的アッセイで同定されたΔＦ５０８―ＣＦＴＲの調節物質をさらに特徴づけるために、ΔＦ５０８―ＣＦＴＲを発現する分極化した上皮細胞にＵｓｓｉｎｇチャンバ実験を行った。Ｃｏｓｔａｒ  Ｓｎａｐｗｅｌｌ細胞培養インサートで増殖させたＦＲＴΔＦ５０８―ＣＦＴＲ上皮細胞を、Ｕｓｓｉｎｇチャンバ（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，カリフォルニア州サンディエゴ）にマウントし、電位クランプシステム（アイオワ州アイオワ大学，Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，およびＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して単層を連続的に短絡させた。２ｍＶのパルスを因加することにより、経上皮の電気抵抗を測定した。これらの条件下において、ＦＲＴ上皮は、４ＫΩ／ｃｍ２以上の抵抗を示した。溶液を２７℃に維持し、空気でバブリングした。電極のオフセット電位および流体の抵抗を、細胞フリーのインサートを用いて修正した。これらの条件下で、電流は、頂端膜において発現するΔＦ５０８―ＣＦＴＲを通るＣｌ−の流れを反映する。ＭＰ１００Ａ―ＣＥインタフェースおよびＡｃｑＫｎｏｗｌｅｄｇｅソフトウェア（ｖ３．２．６；ＢＩＯＰＡＣ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，カリフォルニア州サンタバーバラ）を使用して、Ｉｓｃをデジタル的に得た。
【０４６９】
修正化合物の同定
代表的なプロトコルは、側底膜から頂端膜のＣｌ−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するために、通常のリンゲルを側底膜に用い、他方で頂端のＮａＣｌを、等モルのグルコン酸ナトリウム（ＮａＯＨでｐＨ７．４に滴定）で置換して、上皮を横切る大きなＣｌ−濃度勾配を得た。すべての実験を、正常な単層で行った。ΔＦ５０８―ＣＦＴＲを十分に活性化させるため、ホルスコリン（１０μＭ）、およびＰＤＥ抑制物質のＩＢＭＸ（１００μＭ）を適用し、続いて、ＣＦＴＲ増強物質のゲニステイン（５０μＭ）を加えた。
【０４７０】
他の細胞種に観察されるように、ΔＦ５０８―ＣＦＴＲを安定発現するＦＲＴ細胞の低温培養により、原形質膜内のＣＦＴＲの機能密度が高まる。修正化合物の活性を判定するために、細胞を、テスト化合物１０μＭとともに３７℃で２４時間インキュベートした後、３Ｘ洗浄し、その後記録した。化合物で処置した細胞内の、ｃＡＭＰおよびゲニステインに仲介されたＩＳＣを、２７℃および３７℃の対照に標準化し、活性率として表した。修正化合物による細胞のプレインキュベーションによって、３７℃の対照と比較して、ｃＡＭＰおよびゲニステインに仲介されたＩＳＣが大幅に増加した。
【０４７１】
原形質膜内における機能的なΔＦ５０８―ＣＦＴＲの密度を高める、修正化合物の活性を判定するために、上記の有孔―パッチ―記録法を使用して、修正化合物による処置から２４時間後の電流密度を測定した。ΔＦ５０８―ＣＦＴＲを十分活性化するため、１０μＭホルスコリンおよび２０μＭゲニステインを細胞に加えた。我々の記録条件下では、２７℃で２４時間インキュベートした後の電流密度は、３７℃で２４時間インキュベートした後のものより高かった。これらの結果は、原形質膜内のΔＦ５０８―ＣＦＴＲの密度に対する、低温インキュベーションの公知の効果に合致する。ＣＦＴＲ電流密度に対する、修正化合物の効果を判定するために、細胞をテスト化合物１０μＭとともに３７℃で２４時間インキュベートし、電流密度を２７℃および３７℃の対照（％活性）と比較した。記録する前に、細胞外の記録媒体で細胞を３Ｘ洗浄し、残ったテスト化合物を除去した。１０μＭの修正化合物によるプレインキュベーションによって、３７℃の対照と比較して、ｃＡＭＰおよびゲニステインに依存する電流が大幅に増加した。
【０４７２】
表３は、本発明の例示的実施形態の、ＥＣ５０および相対的有効性を示す。表３においては、以下の意味が適用される：
ＥＣ５０：「＋＋＋」は、＜２ｕＭを意味し、「＋＋」は、２ｕＭ〜２０ｕＭの間を意味し、「＋」は、２５ｕＭ〜６０ｕＭの間を意味する。
％有効性：「＋」は、＜２５％を意味し、「＋＋」は、２５％〜１００％の間を意味し、「＋＋＋」は、＞１００％を意味する。
【０４７３】
【化１４４】
2014156494.tif 000236
上の表３に示されるように、本発明の化合物は、上記のアッセイで測定されるとおり、予想以上の良好な修正活性を示す。
【外国語明細書】
2014156494000001.pdf