(57)【要約】【課題】活性成分との混合均一性に優れ、かつ、流動性が良好であり、成形性が高く、更には、錠剤としたときに求められる硬度、及び崩壊性を得ることができる賦形剤造粒物、及び前記賦形剤造粒物を用いた錠剤の提供。【解決手段】体積平均粒子径が３５μｍ以下である糖及び／又は糖アルコールを含む粉体を流動層造粒装置内で流動させ、前記粉体に糖及び／又は糖アルコールを含有する液を噴霧して造粒することにより得られ、前記造粒により得られる造粒物は、体積平均粒子径が８０μｍ以下、かつ安息角が４０°未満である賦形剤造粒物などである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
体積平均粒子径が３５μｍ以下である糖及び／又は糖アルコールを含む粉体を流動層造粒装置内で流動させ、前記粉体に糖及び／又は糖アルコールを含有する液を噴霧して造粒することにより得られ、
前記造粒により得られる造粒物は、体積平均粒子径が８０μｍ以下、かつ安息角が４０°未満であることを特徴とする賦形剤造粒物。
【請求項２】
糖及び／又は糖アルコールを含有する液における糖及び／又は糖アルコールの含有量が、３０質量％以上である請求項１に記載の賦形剤造粒物。
【請求項３】
糖及び／又は糖アルコールを含む粉体における糖及び／又は糖アルコールと、糖及び／又は糖アルコールを含有する液における糖及び／又は糖アルコールとが、同じ物質である請求項１から２のいずれかに記載の賦形剤造粒物。
【請求項４】
糖が乳糖である請求項１から３のいずれかに記載の賦形剤造粒物。
【請求項５】
請求項１から４のいずれかに記載の賦形剤造粒物と、活性成分とを含むことを特徴とする錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、賦形剤造粒物、及び錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
錠剤の製造方法としては、直接打錠法、顆粒圧縮法がある。前記直接打錠法は、前記顆粒圧縮法と比べて製造における工程が少なく、製造コストが抑えられるというメリットがある。
前記直接打錠法では、直打用賦形剤として、乳糖やＤ−マンニトールなどの糖や糖アルコールが用いられ、その流動性を改善するために造粒して用いられていることが多い。
【０００３】
前記直打用賦形剤として、例えば、８０％以上が１００μｍより微細な乳糖を流動床の形でガス流中に懸濁せしめ、これに乳糖水溶液を結合剤として噴霧し、見掛比重０．４〜０．７、安息角４５°以下に造粒することにより得られる乳糖顆粒が提案されている（例えば、特許文献１参照）。
前記提案によれば、流動性、圧縮成形性、結合性に優れた平均粒径が２２０μｍ程度の顆粒が得られる。
【０００４】
しかしながら、例えば、錠剤に含まれる活性成分の体積平均粒子径が微小な場合には、前記造粒した直打用賦形剤との混合均一性が十分とは言えず、実際には、活性成分を賦形剤や他の添加剤とともに造粒する顆粒圧縮法が選択される場合が多いのが現状である。
【０００５】
そこで、混合均一性を向上させるために、前記造粒した直打用賦形剤の体積平均粒子径を小さくすることが考えられる。
しかしながら、通常、造粒物の粒度を細かくすると流動性が悪くなり、打錠障害が生じやすくなり、成形性に劣るという問題がある。そのため、これまで市場に流通している多くの直打用賦形剤の体積平均粒子径は、８０μｍ以上である。しかし、これらの賦形剤は流動性が良好ではあるものの、微小な活性成分と混合する際にはその粒度の違いから十分な混合均一性が得られないという問題は解消されていない。
【０００６】
また、近年、口腔内で崩壊して嚥下し易くした口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）の使用が年々増加しており、錠剤の硬度のみならず、その崩壊性も重要となっている。
【０００７】
したがって、活性成分との混合均一性に優れ、かつ、流動性が良好であり、成形性が高く、更には、錠剤としたときに求められる硬度、及び崩壊性を得ることができる賦形剤造粒物の速やかな開発が求められているのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開昭５１−１４４７２２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、活性成分との混合均一性に優れ、かつ、流動性が良好であり、成形性が高く、更には、錠剤としたときに求められる硬度、及び崩壊性を得ることができる賦形剤造粒物、及び前記賦形剤造粒物を用いた錠剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞  体積平均粒子径が３５μｍ以下である糖及び／又は糖アルコールを含む粉体を流動層造粒装置内で流動させ、前記粉体に糖及び／又は糖アルコールを含有する液を噴霧して造粒することにより得られ、
前記造粒により得られる造粒物は、体積平均粒子径が８０μｍ以下、かつ安息角が４０°未満であることを特徴とする賦形剤造粒物である。
＜２＞  糖及び／又は糖アルコールを含有する液における糖及び／又は糖アルコールの含有量が、３０質量％以上である前記＜１＞に記載の賦形剤造粒物である。
＜３＞  糖及び／又は糖アルコールを含む粉体における糖及び／又は糖アルコールと、糖及び／又は糖アルコールを含有する液における糖及び／又は糖アルコールとが、同じ物質である前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載の賦形剤造粒物である。
＜４＞  糖が乳糖である前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載の賦形剤造粒物である。
＜５＞  直接打錠用である前記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の賦形剤造粒物である。
＜６＞  前記＜１＞から＜５＞のいずれかに記載の賦形剤造粒物と、活性成分とを含むことを特徴とする錠剤である。
＜７＞  直接打錠により得られる前記＜６＞に記載の錠剤である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、活性成分との混合均一性に優れ、かつ、流動性が良好であり、成形性が高く、更には、錠剤としたときに求められる硬度、及び崩壊性を得ることができる賦形剤造粒物、及び前記賦形剤造粒物を用いた錠剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１Ａ】図１Ａは、実施例１、及び比較例１から２で得られた錠剤の打錠圧と硬度との関係を示したグラフである。
【図１Ｂ】図１Ｂは、実施例１、及び比較例１から２で得られた錠剤の硬度と崩壊時間との関係を示したグラフである。
【図２】図２は、試験例１におけるサンプリングを行った箇所を示した図である。
【図３】図３は、試験例１における混合時間と薬物含量ＲＳＤとの関係を示したグラフである。
【図４Ａ】図４Ａは、実施例２、及び比較例３から４で得られた錠剤の打錠圧と硬度との関係を示したグラフである。
【図４Ｂ】図４Ｂは、実施例２、及び比較例３から４で得られた錠剤の硬度と崩壊時間との関係を示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
（賦形剤造粒物）
本発明の賦形剤造粒物は、糖及び／又は糖アルコールを含む。
以下、本発明の賦形剤造粒物について、その好適な製造方法と併せて説明する。
【００１４】
＜賦形剤造粒物の製造方法＞
前記賦形剤造粒物の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、糖及び／又は糖アルコールを含む粉体を流動層造粒装置内で流動させ、前記粉体に糖及び／又は糖アルコールを含有する液を噴霧して造粒する工程（以下、「造粒工程」と称することがある）を含み、必要に応じて更にその他の工程を含む方法が好ましい。
【００１５】
＜＜造粒工程＞＞
前記造粒工程は、体積平均粒子径が３５μｍ以下である糖及び／又は糖アルコールを含む粉体を流動層造粒装置内で流動させ、前記粉体に糖及び／又は糖アルコールを含有する液を噴霧して造粒する工程であり、前記造粒により得られる造粒物は、体積平均粒子径が８０μｍ以下、かつ安息角が４０°未満である。
【００１６】
−流動層造粒装置−
前記流動層造粒装置は、流動化（浮遊流動）された前記粉体に前記糖及び／又は糖アルコールを含有する液を噴霧し、前記粉体を前記糖及び／又は糖アルコールを含有する液によりコーティングし、前記粉体の粒子間に液体架橋の凝集を起こさせて造粒する装置である。
前記流動層造粒装置としては、特に制限はなく、公知の流動層造粒装置を適宜選択することができ、例えば、フローコーター、スパイラフロー、グラニュレックス（いずれも、フロイント産業株式会社製）などが挙げられる。
【００１７】
−入口温度、風量−
前記流動の際の入口温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、５０℃〜１００℃とすることができる。
前記流動の際の風量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００１８】
−粉体−
前記粉体の態様としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、糖のみからなる態様、糖アルコールのみからなる態様、糖及び糖アルコールのみからなる態様などが挙げられる。これらの中でも、糖のみからなる態様が好ましい。
【００１９】
−−糖及び／又は糖アルコール−−
前記糖及び／又は糖アルコールの体積平均粒子径としては、３５μｍ以下であれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２０μｍ〜３５μｍが好ましい。前記体積平均粒子径が３５μｍを超えると、体積平均粒子径が８０μｍ以下、かつ安息角が４０°未満の造粒物が得られにくく、得られたとしても製品回収率は低いものとなる。一方、前記好ましい範囲であると、得られる造粒物の成形性、及び錠剤としたときの崩壊性にもより優れる点で、有利である。
前記体積平均粒子径は、公知の装置により測定することができ、例えば、レーザー回析／散乱式粒度分布測定装置（マイクロトラックＨＲＡ、日機装株式会社製）により測定することができる。
【００２０】
前記糖としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、蔗糖、乳糖、果糖などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、吸湿性が低い点や、打錠障害が起きにくいなどの点で、乳糖が好ましい。
前記糖の態様としては、例えば、結晶を粉砕して篩下し所望の粒子径としたものや、噴霧乾燥により得られるものなどが挙げられる。
【００２１】
前記糖アルコールとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、マンニトール、キシリトール、エリスリトールなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、吸湿性が低い点や他成分との反応性が低い点で、マンニトールが好ましい。
前記糖アルコールの態様としては、例えば、結晶を粉砕して篩下し所望の粒子径としたものや、噴霧乾燥により得られるものなどが挙げられる。
【００２２】
−糖及び／又は糖アルコールを含有する液−
前記糖及び／又は糖アルコールを含有する液（以下、「結合液」と称することがある）の態様としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、糖のみからなる態様、糖アルコールのみからなる態様、糖及び糖アルコールのみからなる態様などが挙げられる。これらの中でも、前記粉体における糖及び／又は糖アルコールと同じ物質であることが好ましく、糖のみからなる態様が更に好ましい。
【００２３】
−−糖及び／又は糖アルコール−−
前記結合液における前記糖及び／又は糖アルコールの含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、３０質量％以上が好ましく、４０質量％〜８０質量％がより好ましい。前記結合液における含有量が３０質量％未満であると、噴霧時間が長くなることがある。また、前記結合液における含有量が３０質量％未満であると、得られた賦形剤造粒物を用いて打錠した際に高い錠剤硬度が得られないことがある。一方、前記好ましい範囲であると、噴霧時間を短くすることができ、また、打錠した際により高い錠剤硬度を得ることができる。
【００２４】
前記粉体における糖及び／又は糖アルコールの質量（Ａ）と、前記糖及び／又は糖アルコールを含有する液における糖及び／又は糖アルコールの質量（Ｂ）との比率としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、Ａ：Ｂが、８：２〜４：６が好ましい。前記好ましい範囲外であると、前記粉体における糖及び／又は糖アルコールの仕込み量が少なく造粒初期に正常な流動状態が得られにくくなったり、造粒時間が長くなったりすることがある。
【００２５】
前記糖としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記粉体で記載したものと同様の糖が挙げられ、乳糖が好適に挙げられる。前記糖は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２６】
前記糖アルコールとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記粉体で記載したものと同様の糖アルコールが挙げられ、マンニトールが好適に挙げられる。前記糖アルコールは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２７】
前記結合液に含有される溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、水が好ましい。前記結合液における水の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２８】
前記結合液の調製方法としては、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法に従って調製することができ、例えば、前記糖及び／又は糖アルコール、前記糖及び／又は糖アルコール以外の添加成分を水と混合し、攪拌等する方法などが挙げられる。
【００２９】
−噴霧−
前記結合液の前記粉体への噴霧の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、使用する流動層造粒装置に設けられた噴霧手段、例えば、スプレーガン、噴霧ノズルなどから噴霧する方法などが好適に挙げられる。
なお、このとき、前記噴霧の条件としては、特に制限はなく、公知の条件を採用することができ、目的に応じてその噴霧量、噴霧する霧粒子（ミスト）の大きさ、噴霧時間などを適宜選択することができる。前記噴霧にスプレーガン等を使用する場合、そのスプレー空気圧としては、例えば、０．１ＭＰａ〜０．５ＭＰａ程度が好ましい。
【００３０】
−賦形剤造粒物−
以上の造粒工程により、本発明の体積平均粒子径が８０μｍ以下、かつ安息角が４０°未満の賦形剤造粒物が得られる。
なお、必要に応じて造粒工程の後に、造粒物を５００μｍのふるいで篩過する工程を行ってもよい。
前記賦形剤造粒物の体積平均粒子径としては、８０μｍ以下であれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、活性成分との混合均一性が向上するという点で、６０μｍ〜７０μｍが好ましい。
前記体積平均粒子径は、上述と同様にして測定することができる。
【００３１】
前記賦形剤造粒物の安息角としては、４０°未満であれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、工程中におけるハンドリングや、他成分との混合性を考慮して、３５°〜３８°が好ましい。
前記安息角は、特開平６−２０５９５９号公報に記載されている野上・杉原法により測定することができる。
【００３２】
前記賦形剤造粒物のかさ密度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、流動性や他成分との混合性を考慮して、０．４０ｇ／ｍＬ〜０．５５ｇ／ｍＬが好ましい。
前記かさ密度は、１００ｍＬのステンレス製測定容器（重量Ｗ）に前記賦形剤造粒物を軽く山盛りに入れた後、摺り切り秤量した重量Ｗｂを秤量し、下記式１により求めることができる。
かさ密度（重量／ｍＬ）＝（Ｗ−Ｗｂ）／１００  ・・・  式１
【００３３】
本発明の賦形剤造粒物は、体積平均粒子径が８０μｍ以下と細かい造粒物であるにも関わらず、安息角が４０°未満であると、通常の造粒条件で造粒したものに比べて優れた流動性を示す。そのため、微小な活性成分との混合均一性に優れるという利点がある。また、糖及び／又は糖アルコールを含む粉体として、体積平均粒子径が３５μｍ以下である微小な原料粉末を用いていることから、体積平均粒子径３５μｍ以上の粉末を原料に用いた場合に比べて、造粒物の比表面積が増大し、高い成形性や崩壊性が得られる点も有利である。
そのため、本発明の賦形剤造粒物は、直接打錠用として、特に好適に用いることができる。
【００３４】
（錠剤）
本発明の錠剤は、賦形剤造粒物と、活性成分とを含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
【００３５】
＜賦形剤造粒物＞
前記賦形剤造粒物は、上述した本発明の賦形剤造粒物である。
前記錠剤における前記賦形剤造粒物の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、２０質量％〜９９．９質量％が挙げられる。
【００３６】
＜活性成分＞
前記活性成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、高血圧薬、狭心薬、気管支拡張薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、抗パーキンソン薬、アレルギー用薬、歯科口腔用薬、強心薬、解熱鎮痛消炎薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、制酸薬、生薬、降圧薬、抗生物質、抗菌剤、不整脈用薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症用薬、利胆薬、ホルモン薬、痛風治療薬、抗リウマチ薬、化学療法薬、糖尿病用薬、鎮吐薬、抗てんかん薬、交感神経興奮薬、骨粗鬆症用薬、抗悪性腫瘍薬、免疫抑制薬、泌尿器科用薬、胃腸薬、脳代謝改善薬、脳循環改善薬、呼吸促進薬、血管収縮薬、鎮暈薬、去痰薬、中枢神経作用用薬、潰瘍治療薬、胃粘膜修復薬、鎮痛鎮痙薬等に使用される活性成分などが挙げられ、具体的には、アセトアミノフェン、テモカプリル塩酸塩、カベルゴリン、ベシル酸アムロジピン、オメプラゾール、ランソプラゾール、ファモチジン、ラフチジン、エカベトナトリウム、クエン酸モサプリド、レバミピド、ボグリボース、リスペリドン、イミダプリル塩酸塩、メロキシカム、ミルナシプラン塩酸塩、レボフロキサシン、クラリスロマイシン、サルポグレラート塩酸塩、トスフロキサシントシル酸塩、タムスロシン塩酸塩、ミゾリビン、タクロリムス水和物、フルボキサミンマレイン酸塩、グリメピリド、ラモセトロン塩酸塩、ニコランジル、ドネペジル塩酸塩、酒石酸ゾルピデム、ピオグリタゾン塩酸塩、アレンドロン酸ナトリウム水和物、リセドロン酸ナトリウム水和物、アトルバスタチンカルシウム水和物、フルバスタチンナトリウム、ロラタジン、ロサルタンカリウム、パロキセチン塩酸塩水和物、ラベプラゾールナトリウム、リバビリン、コハク酸スマトリプタン、ペロスピロン塩酸塩水和物、フマル酸クエチアピン、オロパタジン塩酸塩、フェキソフェナジン塩酸塩、エバスチン、セフジトレンピボキシル、塩酸セフカペンピボキシル、バルサルタン、ビカルタミド、アカルボースなどが挙げられる。
前記活性成分の体積平均粒子径としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、６０μｍ以下が好ましい。
【００３７】
＜その他の成分＞
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、滑沢剤、流動化剤、甘味剤、吸湿剤、除湿剤、コーティング剤、色素、矯味矯臭剤、溶解補助剤などが挙げられる。これらは１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００３８】
前記滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、硬化油などが挙げられる。
【００３９】
前記流動化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、親水性シリカ、疎水性シリカ、ケイ酸カルシウム、アルキルホスフェイト（ＰＡＰ）、水溶性高分子化合物、無水リン酸水素カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、酸化マグネシウムなどが挙げられる。
【００４０】
前記甘味剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アスパルテーム、グルコース、ガラクトース、マンノース、リボース、アラビノース、マルトース、ラクトース、イソマルトース、セロビオース、ゲンチオビオース、パラチノースなどが挙げられる。
【００４１】
＜錠剤の製造方法＞
前記錠剤の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、直接打錠法が好適に挙げられる。この際、使用する混合機や打錠機などは一般的に用いられるものを使用することができる。
【実施例】
【００４２】
以下、本発明の実施例を説明するが、本発明は、これらの実施例に何ら限定されるもの
ではない。
【００４３】
（実施例１）
＜賦形剤造粒物１＞
乳糖粉末４，０００ｇ（乳糖一水和物、体積平均粒子径：２９．８μｍ）を流動層造粒装置（商品名：フローコーター、フロイント産業株式会社製）に仕込み、乳糖４０質量％水溶液２，５００ｇを噴霧し造粒した。得られた造粒物を５００μｍのふるいで篩過し、体積平均粒子径６６μｍ、安息角３８゜、かさ密度０．５２ｇ／ｍＬである乳糖造粒物（賦形剤造粒物１）を得た。なお、前記賦形剤造粒物１の体積平均粒子径、安息角、及びかさ密度は、以下のようにして測定した。
【００４４】
−体積平均粒子径の測定−
前記体積平均粒子径は、レーザー回析／散乱式粒度分布測定装置、マイクロトラックＨＲＡ（日機装株式会社製）により測定した。
【００４５】
−安息角−
前記安息角は、特開平６−２０５９５９号公報に記載されている野上・杉原法により測定した。
【００４６】
−かさ密度の測定−
前記かさ密度は、１００ｍＬのステンレス製測定容器（重量Ｗ）に前記賦形剤造粒物１を軽く山盛りに入れた後、摺り切り秤量した重量Ｗｂを秤量し、下記式１により求めた。
かさ密度（重量／ｍＬ）＝（Ｗ−Ｗｂ）／１００  ・・・  式１
【００４７】
＜錠剤＞
前記賦形剤造粒物１にステアリン酸マグネシウムを１．０質量％添加し、Ｖ型混合器（ミクロ形Ｓ−３透視式混合器、筒井理化学器械株式会社製）にて３分間混合した。得られた混合粉をロータリー打錠機（株式会社菊水製作所製）にて直径８ｍｍ、１０Ｒ、２００ｍｇ／錠の錠剤を打錠圧８ｋＮ、１０ｋＮ、１２ｋＮの条件で打錠したところ、スティッキングやキャッピングなどの打錠障害を起こすことなく打錠が可能であった。
前記各打錠圧で得られた錠剤の硬度を錠剤硬度計（フロイント産業株式会社製）にて測定した。結果を図１Ａに示した。
また、日本薬局方に記載の方法にて前記各錠剤の崩壊時間を測定した。結果を図１Ｂに示した。
【００４８】
（比較例１）
＜賦形剤造粒物２＞
乳糖粉末４，０００ｇ（乳糖一水和物、体積平均粒子径：３７．１μｍ）を流動層造粒装置（商品名：フローコーター、フロイント産業株式会社製）に仕込み、乳糖５０質量％水溶液２，０００ｇを噴霧し造粒した。得られた造粒物を５００μｍのふるいで篩過し、体積平均粒子径７３μｍ、安息角４０゜、かさ密度０．５３ｇ／ｍＬである乳糖造粒物（賦形剤造粒物２）を得た。なお、前記体積平均粒子径、前記安息角、及び前記かさ密度は、実施例１と同様にして測定した。
【００４９】
＜錠剤＞
前記実施例１において賦形剤造粒物１を用いていた点を、前記賦形剤造粒物２に代えた以外は、実施例１と同様にして混合及び打錠を行い、錠剤を得た。
前記打錠において、スティッキングやキャッピングなどの打錠障害は見られなかったものの、流動性が多少劣る傾向であった。
前記錠剤の硬度及び崩壊時間を実施例１と同様にして測定した結果を図１Ａ及び図１Ｂに示した。
【００５０】
（比較例２）
＜賦形剤造粒物３＞
乳糖粉末４，０００ｇ（乳糖一水和物、体積平均粒子径：３７．１μｍ）を流動層造粒装置（商品名：フローコーター、フロイント産業株式会社製）に仕込み、乳糖２０質量％水溶液５，０００ｇを噴霧し造粒した。得られた造粒物を５００μｍのふるいで篩過し、体積平均粒子径９５μｍ、安息角３７゜、かさ密度０．５３ｇ／ｍＬである乳糖造粒物（賦形剤造粒物３）を得た。なお、前記体積平均粒子径、前記安息角、及び前記かさ密度は、実施例１と同様にして測定した。
【００５１】
＜錠剤＞
前記実施例１において賦形剤造粒物１を用いていた点を、前記賦形剤造粒物３に代えた以外は、実施例１と同様にして混合及び打錠を行い、錠剤を得た。
前記打錠では、スティッキングやキャッピングなどの打錠障害を起こすことなく打錠が可能であった。
前記錠剤の硬度及び崩壊時間を実施例１と同様にして測定した結果を図１Ａ及び図１Ｂに示した。
【００５２】
表１に、実施例１、及び比較例１から２における原料、造粒条件、及び粉体物性値を示した。また、図１Ａ及び図１Ｂに錠剤物性を示した。
これらの結果から、実施例１で得られた賦形剤造粒物１は、比較例１に比べて流動性が良い傾向を示した。また、実施例１で得られた賦形剤造粒物１を用いて製造した錠剤の成形性、及び崩壊性は、いずれの比較例よりも優れていた。
【００５３】
【表１】
2014156435.tif 000002
【００５４】
（試験例１：混合均一性）
実施例１で得られた賦形剤造粒物１を４，９９５．０gと、活性成分であるアセトアミノフェン（体積平均粒子径：４８μｍ）５．０ｇとをＶ型混合器（Ｖ−１０、株式会社徳寿工作所製）にて３０分間混合し、所定の時間（１分間、５分間、１０分間、２０分間、３０分間）にて図２に示す場所（ＡからＥ）からサンプリングを行い、各時間にてサンプリングした粉体中のアセトアミノフェンの含量を測定し、混合均一性を評価した。混合開始より３０分後の薬物含量ＲＳＤ（相対標準偏差）が３．０％以下の値を示し、良好な混合均一性が得られていた。なお、図２中、灰色部分は、粉体を表す。
一方、比較例２で得られた賦形剤造粒物３を用いて上記と同様の試験を行ったところ、混合開始より３０分後では、薬物含量ＲＳＤが６．２％であり、実施例１の賦形剤造粒物１の場合に比べて薬物含量のばらつきが高い傾向を示した。
上記試験の結果を図３に示した。
【００５５】
（実施例２）
＜賦形剤造粒物４＞
Ｄ−マンニトール粉末３，０００ｇ（体積平均粒子径：２０．３μｍ）を流動層造粒装置（商品名：フローコーター、フロイント産業株式会社製）に仕込み、Ｄ−マンニトール５０質量％水溶液６，０００ｇを噴霧し造粒した。得られた造粒物を５００μｍのふるいで篩過し、体積平均粒子径６８μｍ、安息角３５゜、かさ密度０．５７ｇ／ｍＬであるＤ−マンニトール造粒物（賦形剤造粒物４）を得た。なお、前記体積平均粒子径、前記安息角、及び前記かさ密度は、実施例１と同様にして測定した。
【００５６】
＜錠剤＞
前記賦形剤造粒物４にステアリン酸マグネシウムを１．０質量％添加し、Ｖ型混合器（ミクロ形Ｓ−３透視式混合器、筒井理化学器械株式会社製）にて３分間混合した。得られた混合粉をロータリー打錠機（株式会社菊水製作所製）にて直径８ｍｍ、１０Ｒ、２００ｍｇ／錠の錠剤を打錠圧８ｋＮ、１０ｋＮ、１２ｋＮ、１４ｋＮの条件で打錠したところ、スティッキングやキャッピングなどの打錠障害を起こすことなく打錠が可能であった。
前記錠剤の硬度及び崩壊時間を実施例１と同様にして測定した結果を図４Ａ及び図４Ｂに示した。
【００５７】
（比較例３）
＜賦形剤造粒物５＞
Ｄ−マンニトール粉末３，０００ｇ（体積平均粒子径：５６．３μｍ）を流動層造粒装置（商品名：フローコーター、フロイント産業株式会社製）に仕込み、Ｄ−マンニトール５０質量％水溶液６，０００ｇを噴霧し造粒した。得られた造粒物を５００μｍのふるいで篩過し、体積平均粒子径９５μｍ、安息角３６゜、かさ密度０．６０ｇ／ｍＬであるＤ−マンニトール造粒物（賦形剤造粒物５）を得た。なお、前記体積平均粒子径、前記安息角、及び前記かさ密度は、実施例１と同様にして測定した。
【００５８】
＜錠剤＞
前記実施例２において賦形剤造粒物４を用いていた点を、前記賦形剤造粒物５に代え、打錠圧８ｋＮの条件での打錠を行わなかった以外は、実施例２と同様にして混合及び打錠を行い、錠剤を得た。
前記打錠では、打錠圧１４ｋＮにて一部の錠剤にキャッピングが発生した。
前記錠剤の硬度及び崩壊時間を実施例１と同様にして測定した結果を図４Ａ及び図４Ｂに示した。
【００５９】
（比較例４）
＜賦形剤造粒物６＞
Ｄ−マンニトール粉末３，０００ｇ（体積平均粒子径：５６．３μｍ）を流動層造粒装置（商品名：フローコーター、フロイント産業株式会社製）に仕込み、Ｄ−マンニトール２０質量％水溶液９，０００ｇを噴霧し造粒した。得られた造粒物を５００μｍのふるいで篩過し、体積平均粒子径９０μｍ、安息角３８゜、かさ密度０．５８ｇ／ｍＬであるＤ−マンニトール造粒物（賦形剤造粒物６）を得た。なお、前記体積平均粒子径、前記安息角、及び前記かさ密度は、実施例１と同様にして測定した。
【００６０】
＜錠剤＞
前記実施例２において賦形剤造粒物４を用いていた点を、前記賦形剤造粒物６に代え、打錠圧１４ｋＮの条件での打錠を行わなかった以外は、実施例２と同様にして混合及び打錠を行い、錠剤を得た。
前記打錠では、打錠圧１２ｋＮにて一部の錠剤にキャッピングが発生した。
前記錠剤の硬度及び崩壊時間を実施例１と同様にして測定した結果を図４Ａ及び図４Ｂに示した。
【００６１】
表２に、実施例２、及び比較例３から４における原料、造粒条件、及び粉体物性値を示した。また、図４Ａ及び図４Ｂに錠剤物性を示した。
これらの結果から、実施例２で得られた賦形剤造粒物４は、体積平均粒子径５６．３μｍの原料を用いて造粒した比較例３及び４に比べて成形性や崩壊性において優れていた。
【００６２】
【表２】
2014156435.tif 000003
【産業上の利用可能性】
【００６３】
本発明の賦形剤造粒物は、活性成分との混合均一性に優れ、かつ、流動性が良好であり、成形性が高く、更には、錠剤としたときに求められる硬度、及び崩壊性を得ることができるので、錠剤の製造に用いることができ、特に、体積平均粒子径が６０μｍ以下の微小な活性成分を含む錠剤の直接打錠用として好適に用いることができる。
【図１Ａ】
2014156435.tif 000004
【図１Ｂ】
2014156435.tif 000005
【図２】
2014156435.tif 000006
【図３】
2014156435.tif 000007
【図４Ａ】
2014156435.tif 000008
【図４Ｂ】
2014156435.tif 000009