(57)【要約】【課題】加齢による組織萎縮を抑制または修復することで、組織萎縮による機能低下を防止もしくは改善する作用を有するアンチエイジング剤を提供する。【解決手段】ホエーまたはホエー加工物を有効成分として含有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホエーまたはホエー加工物を有効成分として含有する、経口アンチエイジング剤。
【請求項２】
加齢による組織萎縮を抑制または修復するための組織萎縮抑制・修復剤である、請求項１に記載する経口アンチエイジング剤。
【請求項３】
加齢による組織萎縮に伴う機能低下を改善するための組織機能改善剤である、請求項１に記載する経口アンチエイジング剤。
【請求項４】
加齢による組織萎縮に伴う機能低下に起因して生じる病態または状態を改善するために用いられる、請求項１に記載する経口アンチエイジング剤。
【請求項５】
組織が外分泌腺組織または肺組織である、請求項２乃至４のいずれかに記載する経口アンチエイジング剤。
【請求項６】
上記外分泌腺組織が唾液腺組織である、請求項５に記載する経口アンチエイジング剤。
【請求項７】
加齢による組織萎縮に伴う機能低下に起因して生じる症状または病態が、外分泌障害、または呼吸不全である、請求項４に記載する経口アンチエイジング剤。
【請求項８】
上記外分泌障害が口腔乾燥症である、請求項７に記載する経口アンチエイジング剤。
【請求項９】
錠剤、丸剤、散剤（粉末剤）、顆粒剤、及びカプセル剤から選択される固形製剤形態を有する、請求項１乃至８のいずれかに記載の経口アンチエイジング剤。
【請求項１０】
サプリメントである、請求項１乃至９のいずれかに記載の経口アンチエイジング剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は経口投与・摂取用のアンチエイジング剤に関する。より詳細には、加齢による組織萎縮を抑制または修復することで、組織萎縮による機能低下を防止もしくは改善する作用を有する経口アンチエイジング剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
加齢（高齢化、老化）に伴って、実質細胞の個々の容積が縮小もしくは実質細胞の数が減少し組織が徐々に萎縮することが知られている。これを生理的萎縮（physiological atrophy）または老人性萎縮（senile atrophy）という。かかる組織の生理的萎縮により組織の機能も低下し、これにより身体に様々な症状や病態が生じる。
【０００３】
例えば、外分泌に関わる唾液腺や涙腺などの腺細胞が萎縮すると、これら腺組織の機能が低下し、「ドライマウス」（口腔乾燥症）、「ドライアイ」（眼乾燥症）、「ドライノーズ」（鼻乾燥症）、「ドライスキン」（皮膚乾燥症）、および「ドライバジャイナ」（膣乾燥症）などの乾燥症状、および外分泌の低下による慢性膵炎、慢性胃炎および慢性気管支炎などの障害が生じる。
【０００４】
特に、唾液腺の萎縮によって生じる唾液分泌障害は、上記する「ドライマウス」（口腔乾燥症）の原因となる。ドライマウスは、唾液の分泌が減少することにより、直接的には唇や口腔内が乾燥し、口渇感、口腔粘膜乾燥、または口腔灼熱感などの障害を引き起こすが、そのほか、味覚障害、歯周病やう蝕、咀嚼障害、嚥下障害、誤嚥性肺炎、消化管粘膜の萎縮や逆流性食道炎などの原因ともなる。また、唾液の不足により、成人病（動脈硬化、心筋梗塞、脳卒中、脳梗塞、糖尿病）の罹患率が増加するという指摘もある。従って、唾液分泌障害は、嚥下障害から誤嚥性肺炎を起こしやすい高齢者のみならず、中高年の健康維持にも深く関係する病態である。唾液分泌障害、特にドライマウスの治療方法としては、重症患者に対しては医薬品が処方されるが、症状が比較的軽い者に対しては、市販のマウスウオッシュや人工唾液を用いる方法、チューインガムを噛む方法、一日中液体を少しずつ飲む方法などの対処療法がなされているにすぎず（非特許文献１）、抜本的な治療の確立が求められている。
【０００５】
一方、ホエーは、チーズやヨーグルトなどの発酵乳製品の製造中に大量に排出される副産物である。近年になって、ホエーの脱脂・濃縮・粉末化製造の工業化が進み、有効利用がされるようになってきてはいるが、これは総合的な乳製品工場を構える大手の乳製品企業に限られている。中小規模の企業ではいまだにホエーを有効活用できていないだけでなく、廃棄にコストがかかることが悩みとなっており、この解決が望まれている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Lancet 366, 321-331, 2005
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、加齢に伴って生じる病態や症状を改善しまたは予防するために用いられる経口アンチエイジング剤を提供することを目的とする。特に本発明は、加齢による組織萎縮を抑制または修復し予防もしくは改善するために用いられる経口アンチエイジング剤、すなわち組織萎縮抑制・修復剤、並びに加齢により組織萎縮に伴う機能低下を抑制し予防もしくは改善するために用いられる経口アンチエイジング剤、すなわち組織機能改善剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねていたところ、従来から廃棄が問題となっていたホエーに、唾液腺などの腺組織や、肺などの臓器組織に生じる萎縮を抑制または修復する作用があることを見いだし、実際に、加齢の進んだ高齢ラットにホエーを経口摂取させることで、ホエーを与えないラットと比較して、唾液腺組織の萎縮が抑制または修復されて唾液量や唾液腺の機能に関わる遺伝子の発現量が有意に増加すること、また肺組織の萎縮が抑制または修復されて血液への酸素の取り込み量など肺機能が有意に増加することを確認した。
【０００９】
本発明はかかる知見に基づいて、さらなる研究のもとで完成したものであり、下記の実施形態を有するものである。
（１）ホエーまたはホエー加工物を有効成分として含有する、経口アンチエイジング剤。
（２）加齢による組織萎縮を抑制または修復するための組織萎縮抑止・修復剤である、（１）に記載する経口アンチエイジング剤。
【００１０】
なお、当該アンチエイジング剤は、「ホエーまたはホエー加工物を有効成分として含有する、経口投与形態からなる加齢による組織萎縮抑止・修復剤」または「ホエーまたはホエー加工物を有効成分として含有する、経口投与形態からなる組織の老性萎縮抑制・修復剤」と言い換えることができる。
（３）加齢による組織萎縮に伴う機能低下を改善するための組織機能改善剤である、（１）に記載する経口アンチエイジング剤。
【００１１】
なお、当該アンチエイジング剤は、「ホエーまたはホエー加工物を有効成分として含有する、経口投与形態からなる、加齢による組織萎縮に伴う機能低下を改善するための組織機能改善剤」または「ホエーまたはホエー加工物を有効成分として含有する、経口投与形態からなる、組織の老性萎縮に伴う機能低下を改善するための組織機能改善剤」と言い換えることができる。
（４）加齢による組織萎縮に伴う機能低下に起因して生じる病態または状態を改善するために用いられる、（１）に記載する経口アンチエイジング剤。
（５）組織が外分泌腺組織または肺組織である、（２）乃至（４）のいずれかに記載する経口アンチエイジング剤。
（６）上記外分泌腺組織が唾液腺組織である、（５）記載の経口アンチエイジング剤。
（７）加齢による組織萎縮に伴う機能低下に起因して生じる症状または病態が、外分泌障害、または呼吸不全である、（４）に記載する経口アンチエイジング剤。なお、当該アンチエイジング剤は、「ホエーまたはホエー加工物を有効成分として含有する、経口投与形態からなる、加齢による外分泌障害または呼吸不全の予防または改善剤」と言い換えることができる。
（８）外分泌障害が口腔乾燥症（ドライマウス）である、（７）に記載する経口アンチエイジング剤。なお、当該アンチエイジング剤は、「ホエーまたはホエー加工物を有効成分として含有する、経口投与形態からなる、加齢による口腔乾燥症（ドライマウス）の予防または改善剤」と言い換えることができる。
（９）錠剤、丸剤、散剤（粉末剤）、顆粒剤、及びカプセル剤から選択される固形製剤形態を有する、（１）乃至（８）のいずれかに記載の経口アンチエイジング剤。
（１０）サプリメントである、（１）乃至（９）のいずれかに記載の経口アンチエイジング剤。
【００１２】
なお「サプリメント」とは、日常の食生活では不足しがちな栄養素（例えばビタミンやミネラル）や日常の食生活では十分に補給することができない機能性成分を、通常の食事とは別に体内に補給するために摂取されるものであり、錠剤、丸剤、散剤（粉末剤）、顆粒剤、カプセル剤（軟カプセル剤および硬カプセル剤を含む）の固形製剤や、ドリンクやシロップなどのような液状製剤など、一般の食品とは異なる製剤形態を有するものをいう。なお、日本では「健康機能食品」（栄養機能食品、特定保健用食品）と、また米国では「dietary supplement」とも称される。当該「サプリメント」は、一般の食品より積極的な意味での保健、健康維持・増進等の目的をもった食品である。
【発明の効果】
【００１３】
本発明のアンチエイジング剤によれば、加齢による組織萎縮を阻止・修復することで組織の機能低下を抑制することができる。このため、本発明の経口アンチエイジング剤は、当該組織機能低下に伴う上記の各種病態や状態を抑制し、また改善するために有効に用いることができる。
【００１４】
特に、本発明の経口アンチエイジング剤によれば、唾液腺（舌下腺および顎下腺を含む）の萎縮を阻止または修復することで、その機能低下を防止することができ、その結果、口腔乾燥症（ドライマウス）の改善に有効である。口腔乾燥症が改善することで、口腔機能の恒常性（抗菌作用、咀嚼・嚥下補助作用、口腔粘膜の保護など）だけでなく、消化管機能の恒常性（免疫作用、逆流性食道炎の予防）、ひいては全身機能の恒常性（成人病の予防）に役立つと考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】水道水を２ヶ月間経口摂取させた成熟ラット（図１（ａ））および高齢ラット（図１（ｂ））（以上、水道水投与群）、およびジャージーホエー（JH）から調製したJH被験試料を２ヶ月間経口摂取させた成熟ラット（図１（ｃ））および高齢ラット（図１（ｄ））（以上、JH投与群）の、唾液腺組織のヘマトキシレン・エオジン染色画像を示す（実験例１）。
【図２】水道水を２ヶ月間経口摂取させた成熟ラット（図２（ａ））および高齢ラット（図２（ｃ））（以上、水道水投与群）、並びにジャージーホエー（JH）から調製したJH被験試料を２ヶ月間経口摂取させた高齢ラット（図２（ｂ））（JH投与群）およびホルスタインホエー（HH）から調製したHH被験試料を２ヶ月間経口摂取させた高齢ラット（図２（ｄ））（HH投与群）の、肺組織のヘマトキシレン・エオジン染色画像を示す（実験例１）。
【図３】唾液腺および唾液中のプローリン・リッチ蛋白質の量を測定した結果を示す。図３（ａ）は唾液腺をSDS-PAGEに供した結果（レーン１：成熟ラット対照群（水道水投与）レーン２：成熟ラットJH投与群、レーン３：高齢ラット対照群（水道水投与）、レーン４：高齢ラットJH投与群）を、図３（ｂ）は唾液をSDS-PAGEに供した結果（レーン１：高齢ラット対照群（水道水投与）、レーン２：高齢ラットJH投与群、レーン３：高齢ラットHH投与群）を示す。図３（ｃ）は唾液のSDS-PAGEをウエスタブロッティングに供した結果（レーン１：高齢ラット対照群（水道水投与）、レーン２：高齢ラットJH投与群、レーン３：高齢ラットHH投与群）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の経口アンチエイジング剤は、ホエーまたはホエー加工物を有効成分として含有し、かつ経口投与形態（経口摂取形態）を有することを特徴とする。
【００１７】
（１）ホエーまたはホエー加工物
本発明の経口アンチエイジング剤の有効成分として用いるホエーは、乳または脱脂乳に、レンネットや酸を加えて生じるカードを除去した後に排出される水分画分であり、チーズ製造やカゼイン製造の副産物として得られるものである。
【００１８】
本発明が対象とするホエーには、下記に説明する酸性ホエー（発酵ホエー、カゼインホエー）、チーズホエー、および加熱(熱変性)ホエーなどが含まれる。
【００１９】
酸性ホエーとしては、乳酸菌を利用して発酵により得られる発酵ホエー、乳に酸を加えて生じるカゼインタンパク質を含むカードを常法に従って全部若しくは大部分除去して得られるカゼインホエー等が挙げられる。
【００２０】
発酵ホエーは、通常、乳を乳酸菌で発酵、または乳酸菌と酵母で共生発酵する方法等により得ることができる。ここで乳酸菌としては、ストレプトコッカス属、ラクトコッカス属、ラクトバチルス属、ビフィドバクテリウム属等に属する乳酸菌が挙げられる。好ましくはラクトバチルス属に属する乳酸菌である。具体的には、例えば、ラクトバチルス・ブルガリカス(Lactobacillus bulgaricus)、ラクトバチルス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)、ラクトバチルス・カゼイ(Lactobacillus casei)、ラクトバチルス・アシドフィラス(Lactobacillus acidophilus)、ラクトバチルス・ファーメンタム(Lactobacillus fermentum)等が挙げられ、特に、ラクトバチルス・ヘルベティカスが好適に使用できる。
【００２１】
乳酸菌と共生発酵するために用いられる酵母の菌種は特に限定されないが、例えば、サッカロマイセス・セレビシェ(Saccharomyces cerevisiae)等のサッカロマイセス属酵母等が好ましく挙げられる。
【００２２】
発酵は、通常静置若しくは撹拌培養により、例えば、発酵温度２０〜５０℃、発酵初発ｐＨ６〜７程度の条件で行い、例えば菌数が１０7個／ｍｌ以上、ｐＨ５以下になった時点で培養を停止する。斯くして得られる発酵乳から、通常の分離操作によりカードを分離して、発酵ホエーを取得する。
【００２３】
前記カゼインホエーは、乳に、例えば、乳酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、フマル酸、リンゴ酸、グルコン酸、またはアジピン酸等の酸を加えて、主にカゼイン等のタンパク質を除去しうる酸度に調整した後、膜処理等の常法に従ってホエー分(水分画分)を分離することにより得られる。また、酸の混合割合は、酸の種類等に応じて、通常、酸度が１〜４％となるような割合で混合することができる。
【００２４】
前記チーズホエーは、通常のチーズ製造に従って、レンネットによってカード凝固させた後に、該カードを常法に従って分離することにより得ることができる。
【００２５】
また加熱（熱変性）ホエーとは、加熱して主にカゼイン等のタンパク質を熱変性させて除去させたホエー分(水分画分)を意味し、例えば、乳を80℃以上、好ましくは150℃以上の温度で加熱することによって調製することができる。
【００２６】
本発明で用いるホエーの原料となる乳は、牛から搾乳された牛乳に限らず、ヒト、山羊、ウマ、ラクダ、羊などから搾乳された獣乳であってもよく、また豆乳等の植物乳であってもよい。好ましくは牛から搾乳された牛乳である。ここで牛の種類は、特に制限されず、ジャージー種、ホルスタイン種、アングラー種、ウェルシュブラック種、エアシャー種、グロニンゲン種、ケリー種、サウスデボン種、シンメンタール種、スウェーデンレッドアンドホワイト種、デキスター種、デーリィショートホーン種、ノルウェーレッド種、ノルマン種、パイルージュフランドル種、フィンランド種、ブラウンスイス種、ミューズラインイーセル種、モンベリエール種、リンカーンレッド種、レッドデーニッシュ種、レッドポール種、および草原紅牛などの乳牛を挙げることができるが、好ましくはジャージー種、およびホルスタイン種の牛であり、より好ましくはジャージー種の牛である。
【００２７】
また原料乳として、上記の生乳を用いることもできる他、その加工品である脱脂乳、還元乳、粉乳、コンデンスミルク等などの加工乳を用いることができ、これらの混合物として用いることもできる。なお、ホエーの製造に使用する原料乳の固形分濃度は、特に限定されないが、例えば、脱脂乳を用いる場合の無脂乳固形分濃度は、９質量％程度が最も良く用いられる。粉乳などの固形乳の場合、ホエーの調製に際して蒸留水にて溶解したものを用いる。
【００２８】
本発明の経口アンチエイジング剤の調製には、上記の方法によって得られるホエーをそのまま用いる他、当該ホエーを分離・分画処理、精製処理、濃縮処理、殺菌処理または／および乾燥処理などの各種の処理に供して調製されるホエー加工物を用いることができる。当該ホエー加工物には、ホエーから蛋白質の大半を占めるカゼインを除去しその量を低減させた「カゼイン減量ホエー加工物」、ホエーから脂質を除去しその量を低減させた「脂質減量ホエー加工物」、ホエーから乳糖を除去しその量を低減させた「乳糖減量ホエー加工物」などが含まれる。
【００２９】
制限はされないが、ホエーからのカゼインの除去減量は、ホエーを抗カゼイン抗体を用いた免疫沈降やｐＨを等電点（４.６程度）以下に下げることによって行うことができる。またホエーから脂質を除去減量する方法としては、ホエーを遠心分離（例えば、3,500gの遠心分離を15分間など）に供し、脂質を含む最上層部を除去する方法などを、またホエーから乳糖を除去減量する方法としては、ホエーをゲル濾過する方法や酵素（ラクターゼなど）処理に供する方法などを挙げることができるが、これらに制限されるものではない。
【００３０】
また制限されないが、ホエーは遠心分離により脂質やその他の固形分を除去した後、限外濾過膜または精密濾過膜などの膜処理により、低分子量画分を除去し、好ましくは分子量約14,000以上の画分を濃縮することで、より一層アンチエイジング作用（組織萎縮抑制作用、組織萎縮修復作用、組織機能改善作用）を高めることができる。
【００３１】
殺菌処理は、ホエーや乳製品に通常適用される殺菌処理を用いて行うことができるが、加熱処理によるアンチエイジング作用（組織萎縮抑制・修復作用、組織機能改善作用）の低下を避けるために、好ましくは低温保持殺菌方法（63〜65℃程度で約30分間加熱殺菌する方法）、超高温短時間殺菌方法（75℃程度で約15秒殺菌する高温殺菌（HTST法）、120〜130℃で2〜3秒間加熱する超高温瞬間殺菌（UHT法）など）が、より好ましくは低圧または微高圧炭酸ガス殺菌法が用いられる。
【００３２】
乾燥処理は、凍結乾燥法や噴霧乾燥法（スプレードライ法）など、ホエーや乳製品に通常適用される乾燥処理を用いることができる。好ましくは、熱によるアンチエイジング作用（組織萎縮抑制作用、組織萎縮修復作用、組織機能改善作用）の低下を避けるために、減圧噴霧乾燥法である。当該減圧噴霧乾燥法は、乾燥塔内を減圧することで従来の噴霧乾燥法よりも低い温度で乾燥できる用に改良された方法である。
【００３３】
なお、制限はされないものの、本発明が対象とするホエー加工物には、ホエー（酸性ホエー（発酵ホエー、カゼインホエー）、チーズホエー、または加熱(熱変性)ホエー）、好ましくは酸性ホエーをシャープレス遠心分離に供して液体画分を取得し、次いでこれを細孔径0.1〜10μｍの精密濾過膜を用いて精密濾過し、得られた濾液を微高圧炭酸ガス殺菌にて殺菌し、次いでスプレードライ粉末乾燥法により乾燥粉末化することによって調製されるホエー加工物が含まれる。
【００３４】
（２）経口アンチエイジング剤
前述するホエーおよびホエー加工物は、これをヒトを初めとする哺乳動物に経口的に投与（摂取）させることにより、加齢による組織萎縮（生理的萎縮、老性萎縮）を抑制または修復する作用を発揮することから、「経口アンチエイジング剤」として用いることができる。またホエーおよびホエー加工物は、「加齢による組織萎縮抑制・修復剤」（以下、単に「組織萎縮抑止・修復剤」という）として、さらに加齢による組織萎縮に伴う機能低下を抑制し改善するための組織機能改善剤（以下、単に「組織機能改善剤」という）として用いることができる。本発明において「経口アンチエイジング剤」という用語は、上記「組織萎縮抑止・修復剤」および「組織機能改善剤」を包含するものとして用いられる。従って、以下に説明する「経口アンチエイジング剤」は、同時に「組織萎縮抑止・修復剤」および「組織機能改善剤」の説明でもある。
【００３５】
本発明の経口アンチエイジング剤中に含まれる前記ホエーおよびホエー加工物の含有量は、特に制限されないが、固形物換算で１〜１００質量％の範囲から適宜選択設定することができる。好ましくは１０〜１００質量％、より好ましくは３０〜１００質量％である。
【００３６】
本発明の経口アンチエイジング剤は、経口投与または経口摂取される種々の製剤形態に調製することができる。かかる製剤形態としては、例えば、錠剤、丸剤、散剤（粉末剤）、顆粒剤（細粒剤）、及びカプセル剤などの固形の製剤形態を挙げることができる。好ましくは錠剤、散剤（粉末剤）、及び顆粒剤（細粒剤）である。なお、当該固形製剤は、用時に水に溶解して投与もしくは摂取されるものであってもよい。
【００３７】
本発明の経口アンチエイジング剤をかかる製剤形態に調製するにあたり、各製剤形態に応じた各種の添加剤を配合することができる。例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、安定化剤、界面活性剤、可塑剤、滑沢剤、緩衝剤、甘味剤、矯味剤、抗酸化剤、コーティング剤（糖衣剤を含む）、湿潤剤、湿潤調整剤、充填剤、消泡剤、清涼化剤、結合剤、着色剤、着香剤、等張化剤、軟化剤、乳化剤、粘稠化剤、発泡剤、ｐＨ調整剤、分散剤、崩壊補助剤、芳香剤、防湿剤、防腐剤、溶解補助剤、溶剤、流動化剤、増量剤等を配合することができる。このような添加剤の例は、医薬品添加物事典、食添、医薬部外品原料規格、日本汎用化粧品原料集、化粧品種別許可基準、化粧品原料基準外成分規格、ＣＴＦＡ等に記載されている。そのほか、糖類、タンパク質、脂質、ビタミン、ミネラル、フレーバー、またはこれらの混合物等の添加物を添加することもできる。また、ホエーを分離する前のホエー以外の乳成分を更に含んでいても良い。
【００３８】
本発明が対象とする経口アンチエイジング剤は、加齢による組織萎縮を抑制または修復することを目的として、また加齢による組織萎縮に伴う組織の機能低下を抑制し改善することを目的として、成人男女、好ましくは３０歳以上、より好ましくは３５歳以上、さらに好ましくは４０歳以上、特に好ましくは４５歳以上、より一層好ましくは５０歳以上、さらに好ましくは６０歳以上の成人男女を対象に、経口的に投与または摂取される製剤形態を有するものであればよく、その限りにおいて医薬品、医薬部外品及び飲食品の別を問わない。好ましくは固形製剤形態を有する食品であり、より好ましくは「健康機能食品」などと称される製剤形態を有するサプリメントである。本発明が対象とするサプリメントには、栄養機能食品や、包装容器などに当該食品の機能や効果を具体的に示すことが可能な特定保健用食品（条件付き特定保健用食品を含む）も含まれるが、これに限らず、具体的な機能や効果の記載に代えて、その機能や効果が消費者にイメージされるような表示を付した食品も含まれる。
【００３９】
本発明の経口アンチエイジング剤の投与（摂取）量の目安として、有効成であるホエーまたはホエー加工物（固形分）に換算して、成人１日あたり１ｇ〜５０ｇの範囲を挙げることができる。当該量を、例えば食後などに、１日に１回または２〜１０回に分けて投与（摂取）することができる。
【００４０】
本発明の経口アンチエイジング剤は、前述するように加齢による組織萎縮を抑制または修復することを目的として、また加齢による組織萎縮に伴う組織の機能低下を抑制し改善することを目的として用いることができる。ここで、組織としては、制限はされないものの、唾液腺（舌下腺、顎下腺、耳下腺および小唾液腺を含む）、胃腺、汗腺、涙腺、乳腺、膣分泌腺および皮脂腺などの外分泌腺；肺、脳、肝臓、腎臓などの臓器組織を挙げることができる。好ましくは唾液腺などの外分泌腺および肺組織である。
【００４１】
かかる組織萎縮に伴う機能低下によって生じる病態または状態としては、例えば、外分泌に関わる腺組織の機能低下による「ドライマウス」（口腔乾燥症）、「ドライアイ」（眼乾燥症）、「ドライノーズ」（鼻乾燥症）、「ドライスキン」（皮膚乾燥症）、および「ドライバジャイナ」（膣乾燥症）などの乾燥症状、および外分泌の低下による嚥下困難、発声困難、味覚異常、逆流性食道炎、慢性膵炎、慢性胃炎および慢性気管支炎などの障害を挙げることができる。また肺の機能低下によって血液への酸素の取り込み能が低下することで、息切れや低酸素血症、呼吸不全などの障害が生じる。さらに、これらの臓器の機能低下によって咳や咽(むせ込み)などの障害も生じる。
【００４２】
本発明の経口アンチエイジング剤によれば、加齢による組織萎縮を阻止・修復することで組織の機能低下を抑制することができる。このため、本発明の経口アンチエイジング剤は、当該組織機能低下に伴う上記の各種病態や状態を抑制し、また改善するために有効に用いることができる。
【実施例】
【００４３】
以下、実施例および実験例を用いて、本発明の構成および効果を説明する。但し、実験例および実施例は本発明の一例であり、本発明はこれらの実験例および実施例になんら制限されるものではない。
【００４４】
実験例１
（１）被験試料の調製
ホエーとして、ジャージー種の牛の乳から調製したホエー（ジャージーホエー：JH）およびホルスタイン種の牛の乳から調製したホエー（ホルスタインホエー：HH）を用いた。なお、各ホエーはレニンと37℃で1時間反応することで調製した。
【００４５】
これらのホエー（JH、HH）を、４℃の条件で、3,500gで15分間遠心分離し、脂肪分を含む最上層部と、乳酸菌などの固体成分を含む沈殿物を除去し、中間層画分を採取した。これをJH被験試料およびHH被験試料として以下の実験を行った。
【００４６】
（２）実験方法
３ヶ月齢のウイスター系雄ラット（成熟ラット）と14ヶ月齢のウイスター系雄ラット（高齢ラット）に、上記で調製したJH被験試料、HH被験試料または水道水を２ヶ月間自由に飲用させた（JH投与群：成熟ラット5匹、高齢ラット5匹；HH投与群：成熟ラット3匹、高齢ラット3匹；水道水投与群：成熟ラット5匹、高齢ラット5匹）。なお、試験期間中、JH投与群（成熟ラットおよび高齢ラット）、HH投与群（成熟ラットおよび高齢ラット）および水道水投与群（成熟ラットおよび高齢ラット）にはいずれも同じ固形餌料(MF, オリエンタル酵母株式会社、東京)を自由摂取させた。
【００４７】
２ヶ月後、被験試料１投与群、被験試料２投与群および水道水投与群のラットを脊髄脱臼により殺し、唾液腺および肺を摘出した。摘出した各組織を、定法に従ってホルマリンで固定後、パラフィンに包埋した組織により切片を作製し、ヘマトキシレン・エオジン染色した。これを光学顕微鏡（Leica DMLS HC, Wetzlar Germany）で観察した。
【００４８】
（３）実験結果
結果を、唾液腺組織については図１に、肺組織については図２に示す。
【００４９】
唾液腺組織に関して、水道水投与群の高齢ラット（図１（ｂ））とJH投与群の高齢ラット（図１（ｄ））の結果の対比から明らかな通り、ホエーから調製したJH被験試料を経口摂取させることで、唾液腺組織の萎縮、特に舌下腺の粘液細胞（図中、白い部分）の萎縮が顕著に抑制または修復された。このことから、ホエーに、加齢による唾液腺組織の萎縮を抑制または修復する作用があることがわかる。
【００５０】
肺組織に関しても、水道水投与群の高齢ラットは、図２（ｃ）に示すように、肺胞腔が大きくなり、組織細胞に萎縮と壊死が生じていることが認められるが、これとJH投与群の高齢ラット（ｂ）の結果の対比からわかるように、ジャージーホエー（JH）から調製したJH被験試料を経口投与することで、肺胞腔は小さくなり、肺組織細胞の萎縮と壊死が抑制または修復された。血管の形成も認められた。また、図２（ｄ）に示すように、程度は劣るものの、ホルスタインホエー（HH）にも、ジャージーホエー（JH）と同様に肺胞腔を小さくして、肺組織細胞の萎縮と壊死を抑制または修復する作用があることが確認された。このことから、ホエーに、加齢による肺組織の萎縮を抑制または修復する作用があることが確認された。
【００５１】
以上の結果から、ホエーに、加齢による組織（例えば唾液腺、肺組織）の萎縮を抑制または修復する作用があること、その作用は、ジャージー種やホルスタイン種といった牛やその他の動物の種別に関わらず認められるものの、特にジャージー種の乳由来のホエーに顕著であることが確認された。
【００５２】
実験例２
（１）実験方法
３ヶ月齢のウイスター系雄ラット（成熟ラット）および16ヶ月齢のウイスター系雄ラット（高齢ラット）をそれぞれ３群（各群ｎ＝5匹）に分け、実験例１の（１）で調製したJH被験試料（JH投与群）、HH被験試料（HH投与群）、または水道水（対照群）を２ヶ月間自由に飲用させた。
【００５３】
（1-1）唾液量、並びに唾液中のシスタチン量、アミラーゼ量、およびムチン量の測定
投与から２ヶ月後、各群の唾液量、並びに唾液中のシスタチン量、アミラーゼ量、およびムチン量を下記（ａ）〜（ｄ）の方法に従って測定した。
【００５４】
なお、唾液中のシスタチン（cistatin S）は、システインプロテアーゼを阻害して、抗ウイルス作用や抗菌作用を発揮し、歯周病菌の増殖を抑制することが知られている。また唾液中のアミラーゼは、口腔内での消化作用と食渣中の成分を分解する自浄作用を担っている。さらに唾液中のムチンは、口腔粘膜の保護、潤滑作用、微生物の付着阻止、感染防御、および細菌の吸着凝集に寄与している。通常、唾液に含まれるこれらの成分が相俟って、口腔本来の食物摂取機能（消化機能、味覚）と口腔内環境の維持（自浄作用、粘膜保護作用、抗菌作用、抗炎症作用、再石灰化作用、免疫作用）がバランスよく行われている。
【００５５】
（ａ）唾液量の測定
成熟ラットおよび高齢ラットの各群（JH投与群、HH投与群、対照群）に、ムスカリン作用薬（セビメリン）を10mg/kgの割合で腹腔内投与し、投与後10〜20分間の間、口腔内からスポイトで唾液を採取し、その総量を測定した。
【００５６】
（ｂ）シスタチン量の測定
上記で採取した唾液を試料として、唾液中のシスタチン量をAbrahamsonの方法（Methods Enzymol, 244, 685-700, 1994）に従って測定した。
【００５７】
（ｃ）アミラーゼ活性の測定
上記で採取した唾液を試料として、唾液中のアミラーゼ量をBernfeldの方法（Methods Enzymol, 1, 149-154, 1955）に従って測定した。
【００５８】
（ｄ）ムチン量の測定
上記で採取した唾液を試料として、唾液中のムチン量をAlcian blue法（Biochem Soc Trans 8, 72-73, 1980）に従って測定した。
【００５９】
（1-2）遺伝子発現量の測定
各試料投与から２ヶ月後、各群のラットから唾液腺を取り出し、唾液腺（舌下腺）中のシスタチン（cistatin S）、リゾチーム、アミラーゼ（amylase, α1A）、およびムチン（similar to Mucin-4）、並びにtheobromine induced proteinの遺伝子発現量を測定した。各遺伝子の発現量は、舌下腺からtotalRNAを抽出し、このtotal RNAからビオチン標識したcRNAを調製し、23,000個の遺伝子を解析できるAffymetrix Rat Gene 1.0ST Array set（Affymetrix社製）でハイブリダイズさせた。ビオチン標識を蛍光でラベルし、その蛍光からAgilent Technologies Microarray Scanner（Agilent Technologies社製）にてマイクロアレイ発現データを得、GeneSpring GX10 Expression Analysis Software (Agilent Technologies, CA)を用いて解析した。
【００６０】
（２）実験結果
（2--1）唾液量、並びに唾液中のシスタチン量、アミラーゼ量、およびムチン量
成熟ラットおよび高齢ラットの各群（JH投与群、HH投与群、対照群）について、唾液量、並びに唾液中のシスタチン量、アミラーゼ量、およびムチン量を測定した結果を表１に示す。
【００６１】
【表１】
2014152131.tif 000002
【００６２】
この結果からわかるように、高齢ラットについて、水道水を摂取させたラット（対照群）と比較してホエーを摂取させたラット（JH投与群、HH投与群）は、唾液量に有意な増加が認められ、かつ唾液中のシスタチン量、アミラーゼ量、およびムチン量も有意に増加することが確認された。これらの量を増加させる作用は、ホエーの中でも、ジャージーホエーの摂取により顕著に認められた。このことから、ホエーには、唾液量の増加、唾液中のシスタチン量、アミラーゼ量、およびムチン量を増加させる作用があることがわかる。実験例１の結果から、この作用効果は、加齢に伴う唾液腺の萎縮、それによる唾液腺の機能低下が、ホエーの経口摂取により抑制もしくは改善することによって得られる作用効果であると考えられる。
【００６３】
（2-2）唾液腺中の遺伝子発現量
ジャージーホエー（JH）、ホルスタインホエー（HH）および水道水を投与した高齢ラット、並びに水道水を投与した成熟ラットについて、唾液腺（舌下腺）中の各遺伝子（シスタチン（cistatin S）、リゾチーム、アミラーゼ（amylase, α1A）、およびムチン（similar to Mucin-4）、並びにtheobromine induced protein）の発現量を比較した結果を、表２に示す。
【００６４】
【表２】
2014152131.tif 000003
【００６５】
表２の結果から、ホエー、特にジャージーホエー（JH）の経口摂取により、抗菌作用を有するシスタチンＳおよびリゾチーム、消化作用を有するアミラーゼ（アミラーゼα１A）、および粘膜保護作用を有するムチンの、唾液腺中での発現量が有意に増加することがわかる。なかでも、ジャージーホエー（JH）は、加齢により減少した唾液腺（舌下腺）中のシスタチンＳおよびムチン（similar to Mucin-4）の遺伝子発現量を回復し、増加させることが確認された。
【００６６】
このことから、ホエーは、遺伝子的側面からも、唾液腺の機能低下を抑制もしくは改善することがわかる。
【００６７】
実験例３
（１）実験方法
（1-1）唾液および唾液腺中のプローリン・リッチ蛋白質量の測定
実験例２で作製したラット（高齢ラットのJH投与群、HH投与群、および対照群（水道水投与）；成熟ラットの対照群（水道水投与））から、唾液および唾液腺を採取し、これらの唾液および唾液腺中に含まれるプローリン・リッチ蛋白質の量を測定し、比較した。
【００６８】
なおプローリン・リッチ蛋白質は唾液中蛋白質の約40%を占め、タンニン等の食事成分と結合し、口腔、胃、腸を保護するのみならず、カルシウムイオンと結合し、歯石・唾石の形成を防いだり、歯のエナメル質の結晶表面に吸着（ペリクルの形成）して、歯を酸等から保護したり、バクテリアの歯面への接着も防ぐ。また、潤滑の役割も果たす蛋白質である。
【００６９】
唾液腺のプローリン・リッチ蛋白質の量は、唾液腺をSDS-PAGEに供し、抗プローリン・リッチ蛋白質1〜3抗体を用いたWestern blotting法にて得られるバンドの濃さを、既知量のプローリン・リッチ蛋白質のバンドの濃さと比較して算出した。また唾液中のプローリン・リッチ蛋白質の量は、唾液を唾液腺と同様に、SDS-PAGEに供し、Western blotting法にて得られるバンドの濃さを、既知量のプローリン・リッチ蛋白質のバンドの濃さと比較して算出した。
【００７０】
（1-2）唾液腺(舌下腺)中のプローリン・リッチ蛋白質の遺伝子発現量の測定
各試料投与から２ヶ月後、各群のラット（高齢ラットのJH投与群、HH投与群、および対照群（水道水投与）；成熟ラットの対照群（水道水投与））から唾液腺（舌下腺）を取り出し、唾液腺（舌下腺）中のプロテイン・リッチ蛋白質（proline-rich protein 2、proline-rich glycoprotein、proline-rich protein 15、proline- rich proteoglycan 1、proline-rich protein BstN1）の遺伝子発現量を測定した。なお、遺伝子発現量は、定法に従って、各群ラットの舌下腺からトータルRNAを抽出し、マイクロアレイ解析に供することで測定した。
【００７１】
（２）実験結果
（2-1）唾液および唾液腺中のプローリン・リッチ蛋白質量の測定
唾液腺のSDS-PAGEの結果を図３（ａ）に、唾液のSDS-PAGEの結果を図３（ｂ）に、唾液のWestern blottingの結果を図３（ｃ）に示す。図３（ａ）中、レーン１は成熟ラット対照群（水道水投与）、レーン２は成熟ラットJH投与群、レーン３は高齢ラット対照群（水道水投与）、およびレーン４は高齢ラットJH投与群の結果を示す。また、図３（ｂ,ｃ）中、レーン１は高齢ラット対照群（水道水投与）、レーン２は高齢ラットJH投与群、レーン３は高齢ラットHH投与群の結果を示す。
【００７２】
この結果からわかるように、ジャージーホエー（JH）を投与することで、唾液腺中および唾液中のプローリン・リッチ蛋白質を含む蛋白質のバンドが濃くまたは大きくなった（図３（ａ）中、レーン２およびレーン４、図３（ｂ）中、レーン２）。
【００７３】
（2-2）唾液腺中のプローリン・リッチ蛋白質の遺伝子発現量の測定
ジャージーホエー（JH）、ホルスタインホエー（HH）および水道水を投与した高齢ラット、並びに水道水を投与した成熟ラットについて、唾液腺中の各種プローリン・リッチ蛋白質（proline-rich protein 2、proline-rich glycoprotein、proline-rich protein 15、proline- rich proteoglycan 1、proline-rich protein BstN1）の遺伝子発現量を比較した結果を、表３に示す。
【００７４】
【表３】
2014152131.tif 000004
【００７５】
表３の結果から、ホエー、特にジャージーホエーの経口摂取により、粘膜や歯の保護作用を有するプローリン・リッチ蛋白質の唾液腺（舌下腺）中での遺伝子発現量が有意に増加することがわかる。このことから、ホエーは、遺伝子的側面からも、唾液腺の機能低下を抑制もしくは改善することがわかる。
【００７６】
実験例４  唾液腺中の免疫物質の遺伝子発現量の測定
（１）実験方法
実験例２で作製したラット（各試料投与から２ヶ月後）（（高齢ラットのJH投与群、HH投与群、および対照群（水道水投与）；成熟ラットの対照群（水道水投与））から、唾液腺を採取し、唾液腺中に含まれる免疫物質（免疫グロブリンδ重鎖、免疫グロブリンγ重鎖、α-2uグロブリンPGCL4、α-2uグロブリンPGCL3、α-2uグロブリンPGCL1、アルブミンプロモーター）の遺伝子発現量を測定し、比較した。
【００７７】
（２）実験結果
結果を表４に示す。
【００７８】
【表４】
2014152131.tif 000005
【００７９】
表４の結果から、ホエー、特にジャージーホエーの経口摂取により、加齢に伴って低下した免疫物質の唾液腺における遺伝子発現量が上昇し、また、加齢に伴って上昇した免疫物質の唾液腺における遺伝子発現量が低下する傾向にあることがわかる。このことから、ホエーは、遺伝子的側面からも、唾液腺の機能低下を抑制もしくは改善することがわかる。
【００８０】
実験例５
（１）血液中の酸素濃度の測定
14ヶ月齢のウイスター系雄ラット（高齢ラット）を３群（各群ｎ＝３匹）に分け、それぞれに実験例１の（１）で調製した被験試料１（ジャージーホエー由来試料）（JH試料投与群）、被験試料２（ホルスタインホエー由来試料）（HH試料投与群）、または水道水（対照群）を２ヶ月間自由に飲用させた。また、同様にして、３ヶ月齢のウイスター系雄ラット（成熟ラット）（n=３）に水道水（比較群）を２ヶ月間自由に飲用させた。
【００８１】
２ヶ月の飲用の後、各群のラットから血液を採取し、血液ガス分析計にて血液中の酸素濃度を測定した。
【００８２】
結果を表５に示す。
【００８３】
【表５】
2014152131.tif 000006
【００８４】
表５に示す高齢ラットと成熟ラットの水道水投与群の結果からわかるように、加齢に伴い血液中酸素濃度が顕著に低下するが、かかる低下はホエー、特にジャージーホエーの経口摂取により、顕著に回復する。実験例１の結果から、この作用効果は、加齢に伴う肺組織の萎縮、それによる肺組織の機能低下を、ホエーが抑制もしくは改善することによってもたらされる効果であると考えられる。
【００８５】
（２）肺組織中のコラーゲン濃度の測定
上記のJH投与群、HH投与群、対照群、および比較群について、各試料２ヶ月の飲用の後、各群のラットから肺組織を採取し、Sircol Soluble Collagen Assay Kit (Biocolor Ltd., Northern Ireland)を用いて、マニュアルに沿って肺組織中のコラーゲン濃度を測定した。
【００８６】
結果を表６に示す。
【００８７】
【表６】
2014152131.tif 000007
【００８８】
表６に示す高齢ラットと成熟ラットの水道水投与群の結果からわかるように、加齢に伴い肺組織中のコラーゲン濃度が顕著に低下するが、かかる低下はホエー、特にジャージーホエーの経口摂取により、顕著に回復する。実験例１の結果から、この作用効果は、加齢に伴う肺組織の萎縮、それによる肺組織の機能低下を、ホエーが抑制もしくは改善することによってもたらされる効果であると考えられる。
【００８９】
実験例６  肺組織中のグランザイムの遺伝子発現量の測定
グランザイム（セリンプロテアーゼ）の上昇によって、細胞のネクローシス（壊死）やアポトーシス（細胞死）が誘導されることが知られている。
【００９０】
本実験例では、実験例５で調製したJH投与群、HH投与群、対照群（以上、高齢ラット）、および比較群（成熟ラット）について、各試料２ヶ月の飲用の後、各群のラットから肺組織を採取し、トータルRNAを抽出し、マイクロアレイ解析に供することで、肺組織におけるグランザイム（グランザイムB、CおよびK）の遺伝子発現量を測定した。
【００９１】
結果を表７に示す。
【００９２】
【表７】
2014152131.tif 000008
【００９３】
表７の結果から、ホエー、特にジャージーホエーの経口摂取により、加齢に伴って上昇するグランザイム（グランザイムＢ、ＣおよびＫ）の肺組織における遺伝子発現量を有意に低下させことがわかる。このことから、ホエーは、遺伝子的側面からも、肺組織の萎縮・細胞壊死を抑制し、肺組織の機能低下を抑制もしくは改善することがわかる。
【図１】
2014152131.tif 000009
【図２】
2014152131.tif 000010
【図３】
2014152131.tif 000011