(57)【要約】【課題】煩雑な操作をすることなく、高い収率でテトラヒドロピラニルピリミジン化合物を得る、工業的に好適な製造方法を提供する。【解決手段】塩基の存在下、化学式（１）のテトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物（又はその酸塩）と、一般式（２）で示される化合物とを反応させることを含む、一般式（４）のテトラヒドロピラニルピリミジン化合物の製造方法である。式中、Ｒ１及びＲ２の一方はアルコキシ基又は−ＮＲ４Ｒ５を示し、他方は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ａ１はアルコキシカルボニル基、シアノ基、ホルミル基又はイミニウム基を示し、Ｚは、水素原子、アミノ基、ヒドロキシ基又はハロゲン原子を示す。2014156452.tif 000087【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基の存在下、化学式（１）
【化６４】
2014156452.tif 000065
で示されるテトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物（又はその酸塩）と、一般式（２）
【化６５】
2014156452.tif 000066
（式中、Ｒ１及びＲ２が結合する炭素原子とＡ１が結合する炭素原子との化学結合は単結合又は二重結合を示す。Ｒ１及びＲ２の一方はアルコキシ基又は−ＮＲ４Ｒ５を示し、他方は水素原子又はアルコキシ基を示す。Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル基を示し、互いに結合して環を形成してもよい。Ｒ１及びＲ２が共にアルコキシ基の場合、Ｒ１及びＲ２のアルキル基部分は互いに結合して環を形成してもよい。Ａ１はアルコキシカルボニル基、シアノ基、ホルミル基又は一般式（３ａ）
【化６６】
2014156452.tif 000067
で示されるイミニウム基を示す。Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル基を示し、互いに結合して環を形成してもよい。Ｙ−はカウンターアニオンを示す。一般式（３ａ）における波線は結合位置を示す。）
で示される化合物とを反応させることを含む、一般式（４）
【化６７】
2014156452.tif 000068
（式中、Ｚは、水素原子、アミノ基、ヒドロキシ基又はハロゲン原子を示す。）
で示されるテトラヒドロピラニルピリミジン化合物の製造方法。
【請求項２】
塩基の存在下、化学式（１）
【化６８】
2014156452.tif 000069
で示されるテトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物（又はその酸塩）と、一般式（２ａ）
【化６９】
2014156452.tif 000070
（式中、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立にアルキル基を示す。）
で示される３−アルキルアクリル酸エステル及び一般式（２ｂ）
【化７０】
2014156452.tif 000071
（式中、Ｒ１２及びＲ１１は前記と同義であり、２つのＲ１２は同一又は異なっていてもよく、互いに結合して環を形成していてもよい。）
で示される３，３−ジアルコキシプロパン酸エステルからなる群より選ばれる少なくとも１種のカルボン酸エステル化合物とを反応させることを含む、化学式（４ａ）
【化７１】
2014156452.tif 000072
で示される４−ヒドロキシ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物の製造方法。
【請求項３】
化学式（４ａ）
【化７２】
2014156452.tif 000073
で示される４−ヒドロキシ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物とハロゲン化剤とを反応させることを含む、一般式（４ｂ）
【化７３】
2014156452.tif 000074
（式中、Ｘは、ハロゲン原子を示す。）
で示される４−ハロゲノ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物の製造方法。
【請求項４】
塩基の存在下、化学式（１）
【化７４】
2014156452.tif 000075
で示されるテトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物（又はその酸塩）と、一般式（２ｃ）
【化７５】
2014156452.tif 000076
（式中、Ａは一般式（３ａ）
【化７６】
2014156452.tif 000077
で示されるイミニウム基、又は化学式（３ｂ）
【化７７】
2014156452.tif 000078
で示されるホルミル基を示す。Ｙ−はカウンターアニオンを示す。一般式（２ｃ）及び（３ａ）におけるＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル基を示し、Ｒ４とＲ５とが互いに結合して環を形成してもよく、Ｒ６とＲ７とが互いに結合して環を形成していてもよい。一般式（３ａ）及び化学式（３ｂ）における波線は一般式（２ｃ）におけるビニル骨格との結合箇所を示す。）
で示されるビニルアミン化合物とを反応させることを含む、化学式（４ｃ）
【化７８】
2014156452.tif 000079
で示される２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物の製造方法。
【請求項５】
塩基の存在下、化学式（１）
【化７９】
2014156452.tif 000080
で示されるテトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物（又はその酸塩）と一般式（２ｄ）
【化８０】
2014156452.tif 000081
（式中、Ｒ２２はアルキル基を示す。）
で示される３−アルコキシアクリロ二トリル及び一般式（２ｅ）
【化８１】
2014156452.tif 000082
（式中、Ｒ２２は前記と同義であり、２つのＲ２２は同一又は異なっていてもよく、互いに結合して環を形成してもよい。）
で示される３，３−ジアルコキシプロパンニトリルからなる群より選ばれる少なくとも１種のニトリル化合物とを反応させることを含む、化学式（４ｄ）
【化８２】
2014156452.tif 000083
で示される４−アミノ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物の製造方法。
【請求項６】
一般式（５）
【化８３】
2014156452.tif 000084
（式中、Ｒ３１は炭素原子数１〜８のアルキル基を示す。）
で示されるテトラヒドロピラン−４−イミデート化合物（又はその酸塩）とアンモニアとを反応させることを含む、化学式（１）
【化８４】
2014156452.tif 000085
で示されるテトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物（又はその酸塩）の製造方法。
【請求項７】
化学式（４ｃ）
【化８５】
2014156452.tif 000086
で示される２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テトラヒドロピラニルピリミジン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピリミジン化合物は、医薬品又はその中間体として有用な化合物である（例えば、特許文献１参照）。ピリミジン骨格は液晶性化合物にも含まれており（例えば、特許文献２参照）、酸化反応においては副生物の生成量を抑制する効果があることも知られている（例えば、非特許文献１参照）。
また、テトラヒドロピラニル基は医薬品やその合成中間体、液晶性化合物等にも組み込まれており、有用な置換基の１つである（例えば、特許文献１、３及び４参照）。
テトラヒドロピラニルピリミジン化合物について、いくつかの化合物が知られている（例えば、特許文献１参照）。
【０００３】
一方、テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物を製造する方法としては、酸によるテトラヒドロピラン環の開裂を避けるため、例えば、トルエンとヘキサンとの混合溶媒中テトラヒドロピラン−４−カルボン酸メチルと塩化アンモニウムとを、中性条件にて反応させる方法が知られている（例えば、特許文献１及び非特許文献２参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００８／０９８０５８号パンフレット
【特許文献２】特開２０１０−５９２０６号公報
【特許文献３】特表２００６−５０１２２８号公報
【特許文献４】特開２０１２−１５８５９３号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ７８，２００９，１８３７−１８４６．
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４３，２００２，４１９−４２２．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ピリミジン化合物へのテトラヒドロピラニル基の導入により、溶解度や立体障害、電子密度等を変化させることができると考えられる。したがって、テトラヒドロピラニル基を有するピリミジン化合物には、これまで報告例のあるピリミジン化合物にはない、新たな機能の発現が期待できる。しかしながら、テトラヒドロピラニルピリミジン化合物の効率的な合成方法はこれまで知られていなかった。
【０００７】
テトラヒドロピラニルピリミジン誘導体である、４−ハロゲノ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物及び４−アミノ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物は、医薬品合成中間体として登録されているものの（ＣＡＳ．Ｎｏ．１１５９８２１−２５−６、ＣＡＳ．Ｎｏ．１１５９８２１−３０−３）、具体的な製造方法などは知られていない。さらに、ハロゲン原子、アミノ基等が置換していない２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物は登録すらされておらず、製造方法も一切知られていない。したがって、出発原料の選定や各種反応条件の決定については、十分な検討が必要であった。
【０００８】
また、本発明においてテトラヒドロピラニルピリミジン化合物の中間体である、テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物の製造方法は前記の通り知られているが、反応液を０℃に保ったまま原料を混合させた後に、８０℃で１８時間も反応させなければならないという、生産性における課題があった。また、出発原料と当量のアンモニウム塩を使用しなければならないため、反応系がスラリー状となるなど、攪拌性の観点でも課題があった。前記の製造方法を工業的に好適なものにするために、前記課題を解決し、酸によるテトラヒドロピラン環の開裂を引き起こさず、煩雑な操作をなくす必要があった。
【０００９】
以上より、本発明の課題は、上記問題点を解決し、煩雑な操作をすることなく、高い収率でテトラヒドロピラニルピリミジン化合物を得る、工業的に好適な製造方法を提供することである。また、本発明の課題は、上記問題点を解決し、酸によるテトラヒドロピラン環の開裂を引き起こすことなく、煩雑な操作をすることなく、高い収率でテトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物を得る、工業的に好適な製造方法を提供することである。更に、本発明の課題は、２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の課題は、塩基の存在下、化学式（１）
【００１１】
【化１】
2014156452.tif 000002
【００１２】
で示されるテトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物（又はその酸塩）と、一般式（２）
【００１３】
【化２】
2014156452.tif 000003
【００１４】
（式中、Ｒ１及びＲ２が結合する炭素原子とＡ１が結合する炭素原子との化学結合は単結合又は二重結合を示す。Ｒ１及びＲ２の一方はアルコキシ基又は−ＮＲ４Ｒ５を示し、他方は水素原子又はアルコキシ基を示す。Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル基を示し、互いに結合して環を形成してもよい。Ｒ１及びＲ２が共にアルコキシ基の場合、Ｒ１及びＲ２のアルキル基部分は互いに結合して環を形成してもよい。Ａ１はアルコキシカルボニル基、シアノ基、ホルミル基又は一般式（３ａ）
【００１５】
【化３】
2014156452.tif 000004
【００１６】
で示されるイミニウム基を示す。Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル基を示し、互いに結合して環を形成してもよい。Ｙ−はカウンターアニオンを示す。一般式（３ａ）における波線は結合位置を示す。）
で示される化合物とを反応させることを含む、一般式（４）
【００１７】
【化４】
2014156452.tif 000005
（式中、Ｚは、水素原子、アミノ基、ヒドロキシ基又はハロゲン原子を示す。）
で示されるテトラヒドロピラニルピリミジン化合物の製造方法によって解決される。
【００１８】
本発明の課題は、塩基の存在下、化学式（１）
【００１９】
【化５】
2014156452.tif 000006
【００２０】
で示されるテトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物（又はその酸塩）と、一般式（２ａ）
【００２１】
【化６】
2014156452.tif 000007
【００２２】
（式中、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立にアルキル基を示す。）
で示される３−アルキルアクリル酸エステル及び一般式（２ｂ）
【００２３】
【化７】
2014156452.tif 000008
【００２４】
（式中、Ｒ１２及びＲ１１は前記と同義であり、２つのＲ１２は同一又は異なっていてもよく、互いに結合して環を形成していてもよい。）
で示される３，３−ジアルコキシプロパン酸エステルからなる群より選ばれる少なくとも１種のカルボン酸エステル化合物とを反応させることを含む、化学式（４ａ）
【００２５】
【化８】
2014156452.tif 000009
【００２６】
で示される４−ヒドロキシ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物の製造方法によって解決される。
【００２７】
本発明の課題は、化学式（４ａ）
【００２８】
【化９】
2014156452.tif 000010
【００２９】
で示される４−ヒドロキシ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物とハロゲン化剤とを反応させることを含む、一般式（４ｂ）
【００３０】
【化１０】
2014156452.tif 000011
【００３１】
（式中、Ｘは、ハロゲン原子を示す。）
で示される４−ハロゲノ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物の製造方法によって解決される。
【００３２】
本発明の課題は、塩基の存在下、化学式（１）
【００３３】
【化１１】
2014156452.tif 000012
【００３４】
で示されるテトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物（又はその酸塩）と、一般式（２ｃ）
【００３５】
【化１２】
2014156452.tif 000013
【００３６】
（式中、Ａは一般式（３ａ）
【００３７】
【化１３】
2014156452.tif 000014
【００３８】
で示されるイミニウム基、又は化学式（３ｂ）
【００３９】
【化１４】
2014156452.tif 000015
【００４０】
で示されるホルミル基を示す。Ｙ−はカウンターアニオンを示す。一般式（２ｃ）及び（３ａ）におけるＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル基を示し、Ｒ４とＲ５とが互いに結合して環を形成してもよく、Ｒ６とＲ７とが互いに結合して環を形成していてもよい。一般式（３ａ）及び化学式（３ｂ）における波線は一般式（２ｃ）におけるビニル骨格との結合箇所を示す。）
で示されるビニルアミン化合物とを反応させることを特徴とする、化学式（４ｃ）
【００４１】
【化１５】
2014156452.tif 000016
【００４２】
で示される２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物の製造方法によって解決される。
【００４３】
本発明の課題は、塩基の存在下、化学式（１）
【００４４】
【化１６】
2014156452.tif 000017
【００４５】
で示されるテトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物（又はその酸塩）と一般式（２ｄ）
【００４６】
【化１７】
2014156452.tif 000018
【００４７】
（式中、Ｒ２２はアルキル基を示す。）
で示される３−アルコキシアクリロ二トリル及び一般式（２ｅ）
【００４８】
【化１８】
2014156452.tif 000019
【００４９】
（式中、Ｒ２２は前記と同義であり、２つのＲ２２は同一又は異なっていてもよく、互いに結合して環を形成してもよい。）
で示される３，３−ジアルコキシプロパンニトリルからなる群より選ばれる少なくとも１種のニトリル化合物とを反応させることを含む、化学式（４ｄ）
【００５０】
【化１９】
2014156452.tif 000020
【００５１】
で示される４−アミノ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物の製造方法によって解決される。
【００５２】
本発明の課題は、一般式（５）
【００５３】
【化２０】
2014156452.tif 000021
【００５４】
（式中、Ｒ３１は炭素原子数１〜８のアルキル基を示す。）
で示されるテトラヒドロピラン−４−イミデート化合物（又はその酸塩）とアンモニアとを反応させることを特徴とする、化学式（１）
【００５５】
【化２１】
2014156452.tif 000022
【００５６】
で示されるテトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物（又はその酸塩）の製造方法によって解決される。
【００５７】
本発明の課題は、化学式（４ｃ）
【００５８】
【化２２】
2014156452.tif 000023
【００５９】
で示される２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物によって解決される。
【発明の効果】
【００６０】
本発明によれば、煩雑な操作をすることなく、高い収率でテトラヒドロピラニルピリミジン化合物を得る、工業的に好適な製造方法を提供することができる。また、本発明によれば、上記問題点を解決し、酸によるテトラヒドロピラン環の開裂を引き起こすことなく、煩雑な操作をすることなく、高い収率でテトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物を得る、工業的に好適な製造方法を提供することができる。更に、本発明によれば、２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
本明細書において「工程」との語は、独立した工程だけではなく、他の工程と明確に区別できない場合であってもその工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。また「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。さらに組成物中の各成分の含有量は、組成物中に各成分に該当する物質が複数存在する場合、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数の物質の合計量を意味する。
【００６２】
本発明のテトラヒドロピラニルピリミジン化合物の製造方法は、塩基の存在下、化学式（１）
【００６３】
【化２３】
2014156452.tif 000024
【００６４】
で示されるテトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物（又はその酸塩）と、一般式（２）
【００６５】
【化２４】
2014156452.tif 000025
【００６６】
（式中、Ｒ１及びＲ２が結合する炭素原子とＡ１が結合する炭素原子との化学結合は単結合又は二重結合を示す。Ｒ１及びＲ２の一方はアルコキシ基又は−ＮＲ４Ｒ５を示し、他方は水素原子又はアルコキシ基を示す。Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル基を示し、互いに結合して環を形成してもよい。Ｒ１及びＲ２が共にアルコキシ基の場合、Ｒ１及びＲ２のアルキル基部分は互いに結合して環を形成してもよい。Ａ１はアルコキシカルボニル基、シアノ基、ホルミル基又は一般式（３ａ）
【００６７】
【化２５】
2014156452.tif 000026
【００６８】
で示されるイミニウム基を示す。Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル基を示し、互いに結合して環を形成してもよい。Ｙ−はカウンターアニオンを示す。一般式（３ａ）における波線は結合位置を示す。）
で示される化合物とを反応させることを含む、一般式（４）
【００６９】
【化２６】
2014156452.tif 000027
【００７０】
（式中、Ｚは、水素原子、アミノ基、ヒドロキシ基又はハロゲン原子を示す。）
で示されるテトラヒドロピラニルピリミジン化合物の製造方法である。
【００７１】
一般式（４）で示されるテトラヒドロピラニルピリミジン化合物は、ピリミジン環上の任意の水素原子は置換されていてもよい。その置換基としては、例えば、アルキル基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン基、フェニル基、アルキルフェニル基、アルコキシフェニル基、ベンジルエーテル基、ニトロフェニル基、イミダゾール基などが挙げられる。ここで前記置換基の炭素上の任意の水素原子はハロゲンで置換されていてもよい。
一般式（４）で示されるテトラヒドロピラニルピリミジン化合物は、Ｚ以外の置換基を有さないことが好ましい。
【００７２】
本発明の製造方法において使用するテトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物（又はその酸塩）は化学式（１）で示される。当該化合物は下記反応工程式（１）で示されるように４−シアノテトラヒドロピランを出発原料として製造することができる。すなわち、テトラヒドロピラニルピリミジン化合物の製造方法は、テトラヒドロピラン−４−イミデート化合物（又はその酸塩）とアンモニアとを反応させて、テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物を得ることを更に含むことが好ましく、ハロゲン化水素の存在下、４−シアノテトラヒドロピランとアルコールとを反応させてテトラヒドロピラン−４−イミデート化合物を得ること、及び得られたテトラヒドロピラン−４−イミデート化合物（又はその酸塩）とアンモニアとを反応させて、テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物を得ることを更に含むことがより好ましい。
化学式（１）で示されるテトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物は、その酸塩の形で用いてもよく、遊離塩基及び酸塩の混合物として用いてもよい。酸塩における酸の種類は特に制限されず、無機酸であっても有機酸であってもよい。酸塩における無機酸としては例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素等のハロゲン化水素類；過塩素酸、塩素酸などのハロゲンオキソ酸類；硫酸、フルオロスルホン酸などの硫酸類；リン酸、ヘキサフルオロリン酸などのリン酸類；ホウ酸、テトラフルオロホウ酸などのホウ酸類；他にも硝酸、クロム酸、ヘキサフルオロアンチモン酸などが挙げられる。また、有機酸としてはメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸類；酢酸、ギ酸、クエン酸、安息香酸などのカルボン酸類；クレゾール、カテコールなどのフェノール類が挙げられる。中でも好ましくはハロゲン化水素が挙げられる。
なお、テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物の製造方法の詳細については後述する。
【００７３】
【化２７】
2014156452.tif 000028
【００７４】
上記テトラヒドロピラニルピリミジン化合物の製造方法は、煩雑な操作をすることなく、高い収率でテトラヒドロピラニルピリミジン化合物を得る、工業的に好適な製造方法である。
本発明のテトラヒドロピラニルピリミジン化合物の製造方法は、化学式（４ａ）で示される４−ヒドロキシ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物及び一般式（４ｂ）で示される４−ハロゲノ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物の製造方法、化学式（４ｃ）で示される２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物の製造方法、並びに化学式（４ｄ）で示される４−アミノ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物の製造方法を包含するものである。
【００７５】
一般式（４）で示される化合物のうち、Ｚがヒドロキシ基又はハロゲン原子である４−ヒドロキシ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物及び４−ハロゲノ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物の製造方法について説明する。
本発明の４−ヒドロキシ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物の製造方法は、塩基の存在下、化学式（１）
【００７６】
【化２８】
2014156452.tif 000029
【００７７】
で示されるテトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物（又はその酸塩）と、一般式（２ａ）
【００７８】
【化２９】
2014156452.tif 000030
【００７９】
（式中、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立にアルキル基を示す。）
で示される３−アルキルアクリル酸エステル及び一般式（２ｂ）
【００８０】
【化３０】
2014156452.tif 000031
【００８１】
（式中、Ｒ１２及びＲ１１は前記と同義であり、２つのＲ１２は同一又は異なっていてもよく、互いに結合して環を形成していてもよい。）
で示される３，３−ジアルコキシプロパン酸エステルからなる群より選ばれる少なくとも１種のカルボン酸エステル化合物とを反応させることを含む、化学式（４ａ）
【００８２】
【化３１】
2014156452.tif 000032
【００８３】
で示される４−ヒドロキシ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物の製造方法である。
【００８４】
また、４−ヒドロキシ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物の製造方法は、テトラヒドロピラン−４−イミデート化合物（又はその酸塩）とアンモニアとを反応させて、テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物を得ることを更に含むことが好ましい。
【００８５】
また本発明の４−ハロゲノ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物の製造方法は、化学式（４ａ）
【００８６】
【化３２】
2014156452.tif 000033
【００８７】
で示される４−ヒドロキシ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物とハロゲン化剤とを反応させることを含む、一般式（４ｂ）
【００８８】
【化３３】
2014156452.tif 000034
【００８９】
（式中、Ｘは、ハロゲン原子を示す。）
で示される４−ハロゲノ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物の製造方法である。
また本発明の４−ハロゲノ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物の製造方法は、４−ヒドロキシ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物の製造方法を含んでいてもよい。すなわち、本発明の４−ハロゲノ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物の製造方法は、下記の反応工程式（２）：
【００９０】
【化３４】
2014156452.tif 000035
【００９１】
（式中、Ｘ、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ前記と同義である。）
で示されるように、２つの工程からなることが好ましい。
１つ目の工程では化学式（１）で示されるテトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物（又はその酸塩）と一般式（２ａ）で示される３−アルキルアクリル酸エステル及び一般式（２ｂ）で示される３，３−ジアルコキシプロパン酸エステルからなる群より選ばれる少なくとも１種のカルボン酸エステル化合物とを反応させ、４−ヒドロキシ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物を製造する。
２つ目の工程では４−ヒドロキシ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物とハロゲン化剤とを反応させ、４−ハロゲノ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物を製造する。
これら２つの工程は順にヒドロキシピリミジン化工程、ハロゲン化工程と称することがある。これら２つの工程について順次説明する。
【００９２】
（１）ヒドロキシピリミジン化工程
まず、本発明の製造方法で使用するカルボン酸エステル化合物（３−アルキルアクリル酸エステル及び３，３−ジアルコキシプロパン酸エステル）は、それぞれの一般式（２ａ）及び（２ｂ）で示される。その一般式（２ａ)及び（２ｂ）において、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してアルキル基であるが、例えば、好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ブチル基などの炭化水素数１〜４のアルキル基である。なお、３，３−ジアルコキシプロパン酸エステルは、Ｒ１２が２つ存在するが、２つのＲ１２が互いに結合して環を形成していてもよい。
【００９３】
一般式（２ａ）及び（２ｂ）で示されるエステル化合物は等価体であるため混合しても使用することができる。
【００９４】
【化３５】
2014156452.tif 000036
【００９５】
式中、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立にアルキル基を示す。一般式（２ｂ）における２つのＲ１２は同一又は異なっていてもよく、互いに結合して環を形成してもよい。また、一般式（２ａ）で示されるエステル化合物は、Ｅ体であっても、Ｚ体であっても、Ｅ体とＺ体の混合物であってもよい。一般式（２ａ）で示されるエステル化合物がＥ体とＺ体の混合物である場合、その混合比は特に制限されない。一般式（２ａ）で示されるエステル化合物はＥ体であることが好ましい。
なお、一般式（２ａ）中の波線で示される結合は、その幾何異性がＥ体又はＺ体のいずれかに特定されていないことを示す。
【００９６】
ヒドロキシピリミジン化工程において使用する前記一般式（２ａ）及び（２ｂ）で示されるエステル化合物の使用量は、テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物１モルに対して、好ましくは１〜３モル、更に好ましくは１〜２モルである。この範囲とすることで、高い反応速度を維持しながら、反応後における反応液からの未反応の原料や副生成物の除去を容易とすることができる。なお、３−アルキルアクリル酸エステルと３，３−ジアルコキシプロパン酸エステルとを併用する場合、３−アルキルアクリル酸エステルと３，３−ジアルコキシプロパン酸エステルとの混合比は特に限定されない。
【００９７】
テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物とカルボン酸エステル化合物との反応（ヒドロキシピリミジン化工程）において使用する塩基は、金属アルコキシド、金属水酸化物、カルボン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、アミン類及び含窒素複素環化合物類からなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましく、金属アルコキシド、カルボン酸塩及び炭酸塩からなる群より選択される少なくとも１種であることがより好ましい。
塩基は単独又は２種以上を混合して使用してもよい。
【００９８】
ヒドロキシピリミジン化工程において使用する塩基としては、具体的には、例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カルシウムメトキシドなどの金属アルコキシド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどの金属水酸化物；ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどのカルボン酸塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素塩；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジンなどのアミン類；ピリジンなどの含窒素複素環化合物類が挙げられる。なお、これらの塩基は単独又は２種以上を混合して使用してもよい。
塩基として、好ましくは金属アルコキシド、カルボン酸塩、炭酸塩又はそれら混合物であり、更に好ましくはナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸カリウム又はそれらの混合物である。
【００９９】
前記塩基の使用量は、テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物１モルに対して、好ましくは１〜２モル、更に好ましくは１〜１．２モルである。なお、塩基は水溶液やアルコールなどの有機溶媒溶液（例えば、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液）として使用しても良い。この範囲とすることで、高い反応速度を維持しながら、反応後における反応液からの塩基の除去を容易とすることができる。
【０１００】
ヒドロキシピリミジン化工程は溶媒の存在下で行うことが望ましく、使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されない。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類；酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類；Ｎ，Ｎ’−ジメチル尿素などの尿素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；塩化メチレン、ジクロロエタンなどのハロゲン化脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類が挙げられる。なお、これらの溶媒は、単独又は２種以上を混合して使用してもよい。
溶媒として、好ましくはアルコール類、アミド類、尿素類、スルホキシド類又はそれらの混合物である。
【０１０１】
溶媒を使用する場合、前記溶媒の使用量は、反応の均一性や攪拌性により適宜調節するが、テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物１ｇに対して、好ましくは１〜３０ｍｌ、更に好ましくは１〜１５ｍｌである。この範囲とすることで、良好な攪拌性を維持しながら、反応液の固化等を防ぐことができる。
【０１０２】
テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物とカルボン酸エステル化合物との反応（ヒドロキシピリミジン化工程）における反応温度は、特に制限されない。反応温度は５０〜１５０℃であることが好ましく、６０〜１２０℃であることがより好ましい。
【０１０３】
ヒドロキシピリミジン化工程は、例えば、テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物、エステル化合物、塩基及び溶媒を混合して、攪拌しながら反応させるなどの方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは５０〜１５０℃、更に好ましくは６０〜１２０℃であり、反応圧力は特に制限されない。この範囲とすることで、高い反応速度を維持しながら、反応による副生成物の発生を抑制することができる。
【０１０４】
ヒドロキシピリミジン化工程によって４−ヒドロキシ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物が得られる。これは、反応終了後、例えば、中和、抽出、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィーなどの一般的な方法によって単離・精製されるが、単離・精製を行わずに次のハロゲン化工程を行っても構わない。
【０１０５】
（２）ハロゲン化工程
まず、本発明の製造方法によって得られる一般式（４ｂ）で示した４−ハロゲノ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物において、Ｘは、ハロゲン原子であり、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【０１０６】
ハロゲン化工程において使用するハロゲン化剤は、具体的には、例えば、塩素、臭素などのハロゲン分子類；塩化チオニル、臭化チオニルなどのハロゲン化チオニル類；塩化オキサリルなどのハロゲン化オキサリル類；オキシ塩化リン、オキシ臭化リンなどのハロゲン化ホスホリル類；塩化スルフリル、臭化スルフリルなどのハロゲン化スルフリル類；トリフェニルホスフィンジクロライド、トリフェニルホスフィンジブロマイドなどのハロゲン化トリフェニルホスフィン類；三塩化リン、五塩化リン、三臭化リンなどのハロゲン化リンが挙げられる。なお、これらのハロゲン化剤は、単独又は２種以上（ハロゲン原子が同一のものに限る）を混合して使用してもよい。
ハロゲン化剤は、好ましくはハロゲン化チオニル類、ハロゲン化ホスホリル類、ハロゲン化スルフリル類、ハロゲン化リン又はそれらの混合物である。さらに、好ましくは、ハロゲン化ホスホリル類が使用される。
【０１０７】
前記ハロゲン化剤の使用量は、４−ヒドロキシ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物１モルに対して、好ましくは１〜３０モル、更に好ましくは１〜２５モルである。この範囲とすることで、高い反応速度を維持しながら、反応後における反応液からの未反応の原料や副生成物の除去を容易とすることができる。
【０１０８】
ハロゲン化工程は、溶媒の非存在下および溶媒存在下のどちらで行ってもよい。溶媒存在下で行う際に使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されない。溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類；酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類；Ｎ，Ｎ’−ジメチル尿素などの尿素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類が挙げられる。なお、これらの溶媒は、単独又は２種以上を混合して使用してもよい。
溶媒は、好ましくは、スルホキシド類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類、エーテル類又はそれらの混合物である。
【０１０９】
溶媒を使用する場合、前記溶媒の使用量は、反応の均一性や攪拌性により適宜調節するが、４−ヒドロキシ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物１ｇに対して、好ましくは０〜１００ｍｌ、更に好ましくは０〜２０ｍｌである。この範囲とすることで、良好な攪拌性を維持しながら、反応液の固化を防ぐことができる。
【０１１０】
４−ヒドロキシ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物とハロゲン化剤との反応（ハロゲン化工程）における反応温度は、特に制限されない。反応温度は５０〜１５０℃であることが好ましく、６０〜１２０℃であることがより好ましい。
【０１１１】
ハロゲン化工程は、例えば、４−ヒドロキシ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物、ハロゲン化剤及び溶媒を混合して、攪拌しながら反応させるなどの方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは５０〜１５０℃、更に好ましくは６０〜１２０℃であり、反応圧力は特に制限されない。この範囲とすることで、高い反応速度を維持しながら、反応による副生成物の発生を抑制することができる。
【０１１２】
ハロゲン化工程によって４−ハロゲノ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物が得られるが、これは、反応終了後、例えば、中和、抽出、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィーなどの一般的な方法によって単離・精製される。
【０１１３】
本発明の２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物の製造方法は、塩基の存在下、化学式（１）
【０１１４】
【化３６】
2014156452.tif 000037
で示されるテトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物（又はその酸塩）と、一般式（２ｃ）
【０１１５】
【化３７】
2014156452.tif 000038
【０１１６】
（式中、Ａは一般式（３ａ）
【０１１７】
【化３８】
2014156452.tif 000039
【０１１８】
で示されるイミニウム基、又は化学式（３ｂ）
【０１１９】
【化３９】
2014156452.tif 000040
【０１２０】
で示されるホルミル基を示す。Ｙ−はカウンターアニオンを示す。一般式（２ｃ）及び（３ａ）におけるＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル基を示し、Ｒ４及びＲ５は互いに結合して環を形成していてもよく、Ｒ６及びＲ７は互いに結合して環を形成していてもよい。一般式（３ａ）及び化学式（３ｂ）における波線は一般式（２ｃ）におけるビニル骨格との結合箇所を示す。）
で示されるビニルアミン化合物とを反応させること含む、化学式（４ｃ）
【０１２１】
【化４０】
2014156452.tif 000041
【０１２２】
で示される２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物の製造方法である。
【０１２３】
２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物の製造方法は、テトラヒドロピラン−４−イミデート化合物（又はその酸塩）とアンモニアとを反応させて、テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物を得ることを更に含むことが好ましい。
【０１２４】
本発明の２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物の製造方法は例えば、反応工程式（３）
【０１２５】
【化４１】
2014156452.tif 000042
【０１２６】
（式中、Ａ、Ｒ４及びＲ５は、前記と同義である。）
によって示され、テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物（又はその酸塩）とビニルアミン化合物（エナミン化合物）とを反応させることを含む。
【０１２７】
本発明の製造方法において使用するビニルアミン化合物は、一般式（２ｃ）
【０１２８】
【化４２】
2014156452.tif 000043
【０１２９】
（式中、Ａ、Ｒ４及びＲ５は前記と同義である。）
で示される。一般式（２ｃ）で示されるビニルアミン化合物は、Ｅ体であっても、Ｚ体であっても、Ｅ体とＺ体の混合物であってもよい。一般式（２ｃ）で示されるビニルアミン化合物がＥ体とＺ体の混合物である場合、その混合比は特に制限されない。一般式（２ｃ）で示されるビニルアミン化合物はＺ体であることが好ましい。
一般式（２ｃ）において、Ａは一般式（３ａ）
【０１３０】
【化４３】
2014156452.tif 000044
【０１３１】
（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＹ−は前記と同義である。）
で示されるイミニウム基、又は化学式（３ｂ）
【０１３２】
【化４４】
2014156452.tif 000045
【０１３３】
で示されるホルミル基を示す。一般式（３ａ）及び化学式（３ｂ）における波線は一般式（２ｃ）におけるビニル骨格との結合箇所を示す。
【０１３４】
一般式（２ｃ）及び（３ａ）において、Ｒ４〜Ｒ７はそれぞれ独立にメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基等の直鎖状、分枝状若しくは環状の炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル基を示すことが好ましい。なお、Ｒ４及びＲ５が互いに結合して環を形成していてもよく、Ｒ６及びＲ７が互いに結合して環を形成していてもよい。
【０１３５】
また、Ｙ−はカウンターアニオンを示す。具体的には、例えば、過塩素酸イオン、塩素酸イオン、過臭素酸イオンなどのハロゲンオキソ酸イオン；塩化物イオン、臭化物イオンなどのハロゲン化物イオン；リン酸二水素イオン、ヘキサフルオロリン酸イオンなどのリン酸イオン；硫酸イオン、硫酸水素イオンなどの硫酸イオン；炭酸イオン、炭酸水素イオンなどの炭酸イオン；四ホウ酸イオン、テトラフルオロホウ酸イオンなどのホウ酸イオン；メタンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオンなどのスルホン酸イオン；酢酸イオン、シュウ酸イオンなどのカルボン酸イオン；硝酸イオンやクロム酸イオンなどが挙げられ、好ましくはハロゲンオキソ酸イオン、ハロゲン化物イオン、リン酸イオン、ホウ酸イオン、更に好ましくは過塩素酸イオンである。
【０１３６】
ビニル骨格上の任意の炭素上の水素原子は置換されていてもよい。置換基としては、例えば、アルキル基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン基、フェニル基、アルキルフェニル基、アルコキシフェニル基、ベンジルエーテル基、ニトロフェニル基、イミダゾール基などが挙げられる。ここで前記置換基の炭素上の任意の水素原子はハロゲンで置換されていてもよい。
一般式（２ｃ）におけるビニル骨格上の炭素原子上の水素原子は置換されていないことが好ましい。
【０１３７】
本発明の反応によって使用するビニルアミン化合物の使用量は、テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物１モルに対して、好ましくは１〜５モル、更に好ましくは１〜３モルである。この範囲とすることで、高い反応速度を維持しながら、反応後における反応液からの未反応の原料や副生成物の除去を容易とすることができる。
【０１３８】
本発明の製造方法において使用する塩基は、具体的には、例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カルシウムメトキシドなどの金属アルコキシド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどの金属水酸化物；ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどのカルボン酸塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素塩；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジンなどのアミン類；ピリジンなどの含窒素複素環化合物類が挙げられる。なお、これらの塩基は単独又は二種以上を混合して使用してもよい。
塩基は、好ましくは金属アルコキシド、カルボン酸塩、炭酸塩又はそれらの混合物であり、更に好ましくはナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸カリウム又はそれらの混合物である。
【０１３９】
前記塩基の使用量は、テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物１モルに対して、好ましくは１〜５モル、更に好ましくは１〜３モルである。なお、塩基は水溶液やアルコールなどの有機溶媒溶液（例えば、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液）として使用してもよい。この範囲とすることで、高い反応速度を維持しながら、反応後における反応液からの塩基の除去を容易とすることができる。
【０１４０】
本発明の製造方法は、溶媒の存在下で行うことが望ましく、使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されない。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類；酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類；Ｎ，Ｎ’−ジメチル尿素などの尿素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；塩化メチレン、ジクロロエタンなどのハロゲン化脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類が挙げられる。なお、これらの溶媒は、単独又は２種以上を混合して使用してもよい。
溶媒は、好ましくは、アルコール類、アミド類又はそれらの混合物である。
【０１４１】
溶媒を使用する場合、溶媒の使用量は、反応の均一性や攪拌性により適宜調節するが、テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物１ｇに対して、好ましくは１〜３０ｍｌ、更に好ましくは１〜２０ｍｌである。この範囲とすることで、良好な攪拌性を維持しながら、反応液の固化等を防ぐことができる。
【０１４２】
２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物の製造方法における反応温度は、特に制限されない。反応温度は５０〜２００℃であることが好ましく、５０〜１５０℃であることがより好ましい。
【０１４３】
本発明の製造方法は、例えば、テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物、ビニルアミン化合物、塩基及び溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは５０〜２００℃、更に好ましくは５０〜１５０℃であり、反応圧力は特に制限されない。この範囲とすることで、高い反応速度を維持しながら、反応による副生成物の発生を抑制することができる。
【０１４４】
本発明の製造方法によって２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物が得られるが、これは、反応終了後、例えば、中和、抽出、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。
【０１４５】
本発明の２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物は化学式（４ｃ）
【０１４６】
【化４５】
2014156452.tif 000046
【０１４７】
で示される。本化合物は新規化合物である。
【０１４８】
化学式（４ｃ）で示される２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物のピリミジン環上の任意の水素原子は置換されていてもよい。その置換基としては、例えば、アルキル基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン基、フェニル基、アルキルフェニル基、アルコキシフェニル基、ベンジルエーテル基、ニトロフェニル基、イミダゾール基などが挙げられる。ここで前記置換基の炭素上の任意の水素原子はハロゲンで置換されていてもよい。
化学式（４ｃ）で示される２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物のピリミジン環上の水素原子は置換されていないことが好ましい。
【０１４９】
本発明の４−アミノ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物の製造方法は、塩基の存在下、化学式（１）
【０１５０】
【化４６】
2014156452.tif 000047
【０１５１】
で示されるテトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物（又はその酸塩）と一般式（２ｄ）
【０１５２】
【化４７】
2014156452.tif 000048
【０１５３】
（式中、Ｒ２２はアルキル基を示す。）
で示される３−アルコキシアクリロ二トリル及び一般式（２ｅ）
【０１５４】
【化４８】
2014156452.tif 000049
【０１５５】
（式中、Ｒ２２は前記と同義であるが、２つのＲ２２は同一又は異なっていてもよく、互いに結合して環を形成してもよい。）
で示される３，３−ジアルコキシプロパンニトリルからなる群より選ばれる少なくとも１種のニトリル化合物とを反応させることを含む、化学式（４ｄ）
【０１５６】
【化４９】
2014156452.tif 000050
で示される４−アミノ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物の製造方法である。
【０１５７】
４−アミノ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物の製造方法は、テトラヒドロピラン−４−イミデート化合物（又はその酸塩）とアンモニアとを反応させて、テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物を得ることを更に含むことが好ましい。
【０１５８】
本発明の製造方法で使用するニトリル化合物（３−アルコキシアクリロ二トリル及び３，３−ジアルコキシプロパンニトリル）は、それぞれ前記の一般式（２ｄ）及び（２ｅ）で示される。その一般式（２ｄ）及び（２ｅ）において、Ｒ２２はアルキル基であるが、好ましくはメチル基、エチル基、イソプロプル基、ｎ−プロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ブチル基などの炭素原子数１〜４のアルキル基である。なお、３，３−ジアルコキシプロパンニトリルは、Ｒ２２が２つ存在するが、２つのＲ２２は同一又は異なっていてもよく、互いに結合して環を形成していてもよい。
【０１５９】
一般式（２ｄ）及び（２ｅ）で示されるニトリル化合物は等価体であるため混合物としても使用することができる。
【０１６０】
【化５０】
2014156452.tif 000051
【０１６１】
式中、Ｒ２２はアルキル基を示す。一般式（２ｅ）における２つのＲ２２は同一又は異なっていてもよく、互いに結合して環を形成してもよい。また、一般式（２ｄ）で示されるニトリル化合物は、Ｅ体であっても、Ｚ体であっても、Ｅ体とＺ体の混合物であってもよい。一般式（２ｄ）で示されるニトリル化合物がＥ体とＺ体の混合物である場合、その混合比は特に制限されない。一般式（２ｄ）で示されるニトリル化合物はＥ体であることが好ましい。
【０１６２】
前記ニトリル化合物の使用量は、テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物１モルに対して、好ましくは１〜２モル、更に好ましくは１〜１．２モルである。この範囲とすることで、高い反応速度を維持しながら、反応後における反応液からの未反応の原料や副生成物の除去を容易とすることができる。なお、３−アルコキシアクリロ二トリルと３，３−ジアルコキシプロパンニトリルとを併用する場合、３−アルコキシアクリロ二トリルと３，３−ジアルコキシプロパンニトリルとの混合比は特に限定されない。
【０１６３】
本発明の製造方法において使用する塩基は、具体的には、例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カルシウムメトキシドなどの金属アルコキシド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどの金属水酸化物；ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどのカルボン酸塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素塩；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジンなどのアミン類；ピリジンなどの含窒素複素環化合物類；が挙げられる。なお、これらの塩基は単独又は二種以上を混合して使用してもよい。
塩基は、好ましくは、金属アルコキシド、カルボン酸塩、炭酸塩又はそれらの混合物であり、更に好ましくはナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸カリウム又はそれらの混合物である。
【０１６４】
前記塩基の使用量は、テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物１モルに対して、好ましくは１〜２モル、更に好ましくは１〜１．２モルである。なお、塩基は水溶液やアルコールなどの有機溶媒溶液（例えば、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液）として使用しても良い。この範囲とすることで、高い反応速度を維持しながら、反応後における反応液からの塩基の除去を容易とすることができる。
【０１６５】
本発明の製造方法は、溶媒の存在下で行うことが望ましく、使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されない。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類；Ｎ，Ｎ’−ジメチル尿素などの尿素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；塩化メチレン、ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類が挙げられる。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用してもよい。
溶媒は、好ましくは、アルコール類、アミド類、尿素類又はそれらの混合物である。
【０１６６】
溶媒を使用する場合、溶媒の使用量は、反応の均一性や攪拌性により適宜調節するが、テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物１ｇに対して、好ましくは１〜２０ｍｌ、更に好ましくは１〜５ｍｌである。この範囲とすることで、良好な攪拌性を維持しながら、反応液の固化等を防ぐことができる。
【０１６７】
４−アミノ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物の製造方法における反応温度は、特に制限されない。反応温度は６０〜１２０℃であることが好ましく、７０〜１００℃であることがより好ましい。
【０１６８】
本発明の製造方法は、例えば、テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物、ニトリル化合物、塩基及び溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは６０〜１２０℃、更に好ましくは７０〜１００℃であり、反応圧力は特に制限されない。この範囲とすることで、高い反応速度を維持しながら、反応による副生成物の発生を抑制することができる。
【０１６９】
本発明の製造方法によって４−アミノ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン化合物が得られるが、これは、反応終了後、例えば、中和、抽出、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。
【０１７０】
本発明のテトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジンの製造方法は、一般式（５）
【０１７１】
【化５１】
2014156452.tif 000052
（式中、Ｒ３１は炭素原子数１〜８のアルキル基を示す。）
で示されるテトラヒドロピラン−４−イミデート化合物（又はその酸塩）とアンモニアとを反応させること（アミジン化工程）を含む、化学式（１）
【化５２】
2014156452.tif 000053
で示されるテトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物（又はその酸塩）の製造方法である。
【０１７２】
テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジンの製造方法は、更に４−シアノテトラヒドロピランとアルコールとを反応させることにより、アミジン化工程の出発原料であるテトラヒドロピラン−４−イミデート化合物を得ること（イミデート化工程）を含んでいることが好ましい。すなわち、テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物の製造方法は、下記反応工程式（１）で示されるように４−シアノテトラヒドロピランを出発原料とすることができる。
【０１７３】
【化５３】
2014156452.tif 000054
【０１７４】
式中、Ｒ３１はアルキル基を示し、Ｒ３１は炭素原子数１〜８のアルキル基であることが好ましい。
以下、（Ａ）イミデート化工程、（Ｂ）アミジン化工程に分けて順次説明する。  
【０１７５】
（Ａ）イミデート化工程
本発明におけるイミデート化工程とは、ハロゲン化水素の存在下、化学式（６）
【０１７６】
【化５４】
2014156452.tif 000055
【０１７７】
で示される４−シアノテトラヒドロピランと一般式（７）
【０１７８】
【化５５】
2014156452.tif 000056
【０１７９】
で示されるアルコールとを反応させることにより、一般式（５）
【０１８０】
【化５６】
2014156452.tif 000057
【０１８１】
（式中、Ｒ３１はアルキル基を示し、炭素原子数１〜８のアルキル基であることが好ましい。）
で示されるテトラヒドロピラン−４−イミデート化合物（又はその酸塩）を製造する工程である。
【０１８２】
イミデート化工程において使用する４−シアノテトラヒドロピランは、公知の方法（例えば、特開２０１０−８３８７２号記載の方法など）によって製造できる。
【０１８３】
イミデート化工程において使用するアルコールは、一般式（７）
【０１８４】
【化５７】
2014156452.tif 000058
【０１８５】
（式中、Ｒ３１はアルキル基を示し、炭素原子数１〜８のアルキル基であることが好ましい。）
で示される化合物であるが、その一般式（７）において、Ｒ３１は炭素原子数１〜８のアルキル基であることが好ましい。Ｒ３１で示されるアルキル基として具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基が挙げられる。Ｒ３１で示されるアルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基の炭素数１〜４のアルキル基である。なお、これらのアルキル基は、各種異性体を含む。
【０１８６】
イミデート化工程において使用するハロゲン化水素としては、例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素が挙げられる。ハロゲン化水素は、好ましくは塩化水素である。なお、ハロゲン化水素は、例えば、塩化水素・メタノール溶液などのハロゲン化水素の溶媒溶液として使用してもよい。
【０１８７】
ハロゲン化水素の使用量は、４−シアノテトラヒドロピラン１モルに対して、好ましくは１〜１００モル、更に好ましくは２〜１０モルである。
【０１８８】
イミデート化工程においては、アルコール以外の溶媒の存在下で行うことが望ましく、使用する有機溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；塩化メチレン、ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類が挙げられる。なお、これらの溶媒は、単独又は２種以上を混合して使用してもよいが、生成するテトラヒドロピラン−４−イミデート化合物が水で分解されやすいため、溶媒中の水分量は少ない方が望ましい。
溶媒は、好ましくはハロゲン化脂肪族炭化水素類又はそれらの混合物であり、更に好ましくは塩化メチレン、ジクロロエタン又はそれらの混合物である。
【０１８９】
溶媒を使用する場合、溶媒の使用量は、反応の均一性や攪拌性により適宜調節するが、４−シアノテトラヒドロピラン１ｇに対して、好ましくは１〜２０ｍｌ、更に好ましくは１〜５ｍｌである。
【０１９０】
イミデート化工程の反応温度は特に制限されない。反応温度は、好ましくは０〜５０℃であり、更に好ましくは２０〜３０℃である。
【０１９１】
イミデート化工程は、例えば、
（１）４−シアノテトラヒドロピラン、アルコール及び溶媒を混合して、ハロゲン化水素ガスを導入しつつ、攪拌しながら反応させる等の方法、
（２）４−シアノテトラヒドロピラン、アルコール及びハロゲン化水素の溶媒溶液を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法、
によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは０〜５０℃、更に好ましくは２０〜３０℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【０１９２】
なお、ハロゲン化水素ガスを導入する方法としては、例えば、ガス導入管より混合液内にガスをバブリングしながら行うのが望ましいが、予めハロゲン化水素を反応容器内に加圧充填（導入）しておいてもよい。
【０１９３】
イミデート化工程によって得られるテトラヒドロピラン−４−イミデート化合物は、得られた反応液を特に中和することなく、好適には抽出、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィーなどの一般的な方法により、より安定なハロゲン化水素酸塩として単離・生成し取得する。
なお、特に精製することなく、次のアミジン化工程に使用してもよい。
【０１９４】
（Ｂ）アミジン化工程
本発明におけるアミジン化工程とは、先のイミデート化工程で得られたテトラヒドロピラン−４−イミデート化合物とアンモニアとを反応させることによって、化学式（１）
【０１９５】
【化５８】
2014156452.tif 000059
【０１９６】
で示されるテトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物を製造する工程である。
【０１９７】
アミジン化工程において使用するテトラヒドロピラン−４−イミデート化合物は、より安定なハロゲン化水素酸塩として使用するのが好ましい。
【０１９８】
アミジン化工程において使用するアンモニアとしては、例えば、アンモニアガス、アンモニア水、アンモニア・メタノール溶液などのアンモニアの溶媒溶液でもよいが、好ましくはアンモニアガスである。
【０１９９】
アンモニアの使用量は、テトラヒドロピラン−４−イミデート化合物１モルに対して、過剰量であればよいが、好ましくは１〜１００モル、更に好ましくは２〜１０モルである。
【０２００】
アミジン化工程は、溶媒の存在下で行うことが望ましく、使用する有機溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類；ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；塩化メチレン、ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類が挙げられる。なお、これらの溶媒は、単独又は２種以上を混合して使用してもよい。
溶媒は、好ましくは水、アルコール類又はそれらの混合物であり、更に好ましくは水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール又はそれらの混合物である。
【０２０１】
溶媒を使用する場合、溶媒の使用量は、反応の均一性や攪拌性により適宜調節するが、テトラヒドロピラン−４−イミデート化合物１ｇに対して、好ましくは１〜２０ｍｌ、更に好ましくは１〜５ｍｌである。
【０２０２】
アミジン化工程の反応温度は特に制限されない。反応温度は、好ましくは０〜５０℃であり、更に好ましくは２０〜３０℃である。
【０２０３】
アミジン化工程は、例えば、テトラヒドロピラン−４−イミデート化合物及び溶媒を混合して、攪拌しながらアンモニアと反応させる等の方法によって行われる。なお、アンモニアがガス状の場合には、例えば、ガス導入管より混合液内にガスをバブリングしながら行うのが望ましい。その際の反応温度は、好ましくは０〜５０℃、更に好ましくは２０〜３０℃であり、反応圧力は特に制限されないが、ガス状のアンモニアを導入する場合には、適宜圧力の調整を行う。
【０２０４】
アミジン化工程によって得られるテトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物は、より安定な酸塩として取得するのが望ましく、通常はアミジン化工程の出発原料であるテトラヒドロピラン−４−イミデート化合物のハロゲン化水素酸塩のハロゲン化水素塩のまま取得することができる。反応液中で遊離のテトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物となっている場合には、更にハロゲン化水素を導入して、より安定な酸塩として取得するのが望ましい。
【０２０５】
アミジン化工程によってテトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物（又はその酸塩）が得られるが、これは、反応終了後、中和、抽出、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。
【実施例】
【０２０６】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【０２０７】
［目的物の分析方法］
以下に示す反応生成物の生成量は、単離した場合を除き、高速液体クロマトグラフィー（ＵＶ検出器）の面積百分率の測定により決定した。測定条件は以下のとおりである。
装置：島津製作所製
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ＯＤＳ（Φ４．６ｍｍ  ×  １５０ｍｍ, 
５μｍ）
ＵＶ検出器：２２０ｎｍ
カラム温度：３０℃
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
溶離液：１０ｍＭ  ギ酸アンモニウム水溶液（ＮＨ３水溶液でｐＨ９．５に調製）／            ＭｅＯＨ＝４／１（体積比）
【０２０８】
以下に記載した面積百分率とは本分析法により測定したものである。また、面積百分率は溶液中の各化合物のモル含有率に相当するものとする。
【０２０９】
実施例１（Ｒ３１＝メチル基；メチルテトラヒドロピラン−４−イミデート塩酸塩の合成）
攪拌装置、温度計、ガス導入管及び還流冷却器を備えた内容積１Ｌのガラス製フラスコに、４−シアノテトラヒドロピラン１００．０６ｇ（９００．３ｍｍｏｌ）、メタノール２８．８３ｇ（８９９．８ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン３２７ｇを加え、塩化水素ガスを吹き込みつつ、攪拌させながら０〜７℃で７時間反応させた。
反応終了後、反応液を濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル４２１ｇを加え、３〜１０℃で１時間撹拌させた。得られた結晶を濾過し、濾物を乾燥させてメチルテトラヒドロピラン−４−イミデート塩酸塩１５７．６８ｇを得た（単離収率；９８％）。
【０２１０】
実施例２（Ｒ３１＝ｎ−ブチル基；ｎ−ブチルテトラヒドロピラン−４−イミデート塩酸塩の合成）
攪拌装置、温度計、ガス導入管及び還流冷却器を備えた内容積５０ｍｌのガラス製フラスコに、４−シアノテトラヒドロピラン５．０３ｇ（４５．３ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルアルコール３．３５ｇ（４５．２ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン２５ｇを加え、塩化水素ガスを吹き込みつつ、攪拌させながら０〜２℃で７時間反応させた。
反応終了後、反応液を濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２５ｇを加え、室温で２時間撹拌させた。得られた結晶を濾過し、濾物を乾燥させてｎ−ブチルテトラヒドロピラン−４−イミデート塩酸塩８．４４ｇを得た（単離収率；８４％）。
【０２１１】
実施例３（Ｒ３１＝メチル基；テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン塩酸塩の合成）
攪拌装置、温度計、ガス導入管及び還流冷却器を備えた内容積５００ｍｌのガラス製フラスコに、メチルテトラヒドロピラン−４−イミデート４５．０ｇ（２３４ｍｍｏｌ）、メタノール１８０ｇ及び１９．１質量％アンモニア・メタノール溶液１１４．５９ｇを加え、攪拌させながら２０〜３０℃で６時間反応させた。
反応終了後、反応液を濃縮し、濃縮液に種晶（テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン塩酸塩の結晶）及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１３５．０ｇを加え、２０〜３０℃で１時間撹拌させた。得られた結晶を濾過し、濾物を乾燥させてテトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン塩酸塩３９．８４ｇを得た（単離収率；９７％）。
【０２１２】
実施例４（Ｒ３１＝メチル基；テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン塩酸塩の合成）
攪拌装置、温度計、ガス導入管及び還流冷却器を備えた内容積１Ｌのガラス製フラスコに、４−シアノテトラヒドロピラン５．０１ｇ（４５．１ｍｍｏｌ）、メタノール１．５０ｇ（４６．８ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン３３．５ｇを加え、塩化水素ガスを吹き込みつつ、攪拌させながら０〜５℃で反応させた。反応終了後、反応液に窒素をバブリングして得られたスラリーを得た。
次いで、別の攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積３００ｍｌのガラス製フラスコに、トリエチルアミン６．９０ｇ（６８．２ｍｍｏｌ）、１９．１質量％アンモニア・メタノール溶液４．１０ｇ、メタノール６．２０ｇを混合した後、先に得られたスラリーを加えて０〜５℃で２時間反応させた。
反応終了後、得られた反応液を分析したところ、テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジンの存在を確認した。
【０２１３】
実施例５（４−ヒドロキシ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジンの合成）
【化５９】
2014156452.tif 000060
【０２１４】
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積１０ｍｌのガラス製フラスコに、テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン塩酸塩０．５００ｇ（３．０４ｍｍｏｌ）、メタノール２ｍｌ、ナトリウムメトキシド０．６４５ｇ（２８％メタノール溶液、３．３ｍｍｏｌ）及び３−メトキシアクリル酸メチル０．４２３ｇ（３．６４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌させながら還流下（５５℃〜６５℃）で７．５時間反応させた。
反応終了後、反応液を減圧下で濃縮した。得られた濃縮液をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−ヒドロキシ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジンが０．２８ｇ生成していた（単離収率；５１％）。
なお、４−ヒドロキシ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジンの物性値は、以下の通りであった。
【０２１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６）；１．６７〜１．７５（４Ｈ，ｍ），２．７０〜２．８１（１Ｈ，ｍ），３．２６〜３．３９（２Ｈ，ｍ），３．８７〜３．９３（２Ｈ，ｍ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６），１２．４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ；１８０（Ｍ＋）
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ；１８１（ＭＨ＋）
【０２１６】
実施例６（４−ヒドロキシ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジンの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積２５ｍｌのガラス製フラスコに、テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン塩酸塩１．００ｇ（６．０７ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド１０ｍｌ、炭酸カリウム０．９２４ｇ（６．６８ｍｍｏｌ）及び３−メトキシアクリル酸メチル１．４１ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）を加え、攪拌させながら１２０℃で２時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、４−ヒドロキシ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジンが１．００ｇ生成していた（反応収率；９１％）。
【０２１７】
実施例７（４−ヒドロキシ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジンの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積２５ｍｌのガラス製フラスコに、テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン塩酸塩２．０２ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）、イソプロピルアルコール２０ｍｌ、トリエチルアミン１．２４ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）及び３−メトキシアクリル酸メチル１．７１ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）を加え、攪拌させながら還流下（７５℃〜８３℃）で３時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、４−ヒドロキシ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジンが０．２８５ｇ生成していた（反応収率；１３％）。
【０２１８】
実施例８（４−ヒドロキシ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジンの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積２５ｍｌのガラス製フラスコに、テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン塩酸塩１．００ｇ（６．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ、炭酸カリウム０．９２３ｇ（６．６８ｍｍｏｌ）及び３−メトキシアクリル酸メチル１．４１ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）を加え、攪拌させながら１２０℃で２時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、４−ヒドロキシ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジンが０．４２０ｇ生成していた（反応収率；３８％）。
【０２１９】
実施例９（４−ヒドロキシ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジンの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積２５ｍｌのガラス製フラスコに、テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン塩酸塩１．００ｇ（６．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ、酢酸ナトリウム０．５４８ｇ（６．６８ｍｍｏｌ）及び３−メトキシアクリル酸メチル１．４１ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）を加え、攪拌させながら１２０℃で２時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、４−ヒドロキシ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジンが０．８６６ｇ生成していた（反応収率；７９％）。
【０２２０】
実施例１０（４−ヒドロキシ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジンの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積２５ｍｌのガラス製フラスコに、テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン塩酸塩１．００ｇ（６．０７ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド１０ｍｌ、酢酸ナトリウム０．５４８ｇ（６．６８ｍｍｏｌ）及び３−メトキシアクリル酸メチル１．４１ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）を加え、攪拌させながら１２０℃で２時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、４−ヒドロキシ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジンが０．９６１ｇ生成していた（反応収率；８８％）。
【０２２１】
実施例１１（４−ヒドロキシ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジンの合成）
攪拌装置、温度計、及び還流冷却器を備えた内容積２５ｍｌのガラス製フラスコに、テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン塩酸塩１．００ｇ（６．０７ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルアルコール１０ｍｌ、炭酸カリウム０．９２４ｇ（６．６８ｍｍｏｌ）及び３−メトキシアクリル酸メチル１．４１ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）を加え、攪拌させながら還流下（１１０℃〜１１７℃）で２時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、４−ヒドロキシ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジンが０．５８３ｇ生成していた（反応収率；５３％）。
【０２２２】
実施例１２（４−ヒドロキシ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジンの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積２５ｍｌのガラス製フラスコに、テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン塩酸塩１．００ｇ（６．０７ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルアルコール１０ｍｌ、酢酸ナトリウム０．５４８ｇ（６．６８ｍｍｏｌ）及び３−メトキシアクリル酸メチル１．４１ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）を加え、攪拌させながら還流下（１１０℃〜１１７℃）で２時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、４−ヒドロキシ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジンが０．３５３ｇ生成していた（反応収率；３２％）。
【０２２３】
実施例１３（４−クロロ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジンの合成）
【化６０】
2014156452.tif 000061
【０２２４】
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積１０ｍｌのガラス製フラスコに、４−ヒドロキシ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン１００．６ｍｇ（０．５５８ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン１．０ｍｌ（１．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、攪拌させながら還流下（１００℃〜１０７℃）で３時間反応させた。
反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水１０ｍｌ中に注いだ。更に、酢酸エチル２０ｍｌで２回抽出し、有機層を濃縮した。得られた濃縮液をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−クロロ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン９５．３ｍｇを得た（単離収率；８６％）。
なお、４−クロロ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジンの物性値は以下の通りであった。
【０２２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣＬ３）；１．９３〜２．０６（４Ｈ，ｍ），３．０６〜３．１６（１Ｈ，ｍ），３．４９〜３．５８（２Ｈ，ｍ），４．０５〜４．１１（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３）
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ；１９８（Ｍ＋）
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ；１９９（ＭＨ＋）
【０２２６】
実施例１４（２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジンの合成）
【０２２７】
【化６１】
2014156452.tif 000062
【０２２８】
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積５０ｍｌのガラス製フラスコに、テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン塩酸塩１．００ｇ（６．０７ｍｍｏｌ）、メタノール１６ｍｌ、ナトリウムメトキシド６５６ｍｇ（１２．１ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−（ジメチルアミノ）アリリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウム過塩素酸塩１．７２ｇ（７．５９ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら還流下（５５℃〜６５℃）で６時間反応させた。
反応終了後、反応液を減圧下で濃縮させた後、水１０ｍｌを加え、前記水溶液を酢酸エチル２０ｍｌで３回抽出し、有機層を濃縮した。得られた濃縮液をカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色油状物２７１ｍｇを得た（単離収率；２７％）。
なお、得られた淡黄色油状物は以下の物性値を示し、新規な化合物２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジンであることが確認された。
【０２２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣＬ３）：１．９４〜２．０８（４Ｈ，ｍ），３．０８〜３．１８（１Ｈ，ｍ），３．５３〜３．６１（２Ｈ，ｍ），４．０７〜４．１２（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ；１６４（Ｍ＋）
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ；１６５（ＭＨ＋）
【０２３０】
実施例１５（２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジンの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積５０ｍｌのガラス製フラスコに、テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン塩酸塩１．００ｇ（６．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ、酢酸ナトリウム５４８ｍｇ（６．６８ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−（ジメチルアミノ）アリリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウム過塩素酸塩２．０７ｇ（９．１３ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら１００℃で１時間、１２０℃で３時間反応させた。反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジンが面積百分率で４．４％生成していた。
【０２３１】
実施例１６（２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジンの合成）
【０２３２】
【化６２】
2014156452.tif 000063
【０２３３】
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積５０ｍｌのガラス製フラスコに、テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン塩酸塩５００ｍｇ（３．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ、炭酸カリウム４２０ｍｇ（３．０４ｍｍｏｌ）及び３−（ジメチルアミノ）アクリルアルデヒド６０２ｍｇ（６．０７ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら１１１℃から１１７℃で４時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジンが面積百分率で３．０％生成していた。また、面積百分率より計算した反応選択率は９４％であった。
【０２３４】
実施例１７（４−アミノ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジンの合成）
【０２３５】
【化６３】
2014156452.tif 000064
【０２３６】
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積２５ｍｌのガラス製フラスコに、テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン塩酸塩０．５ｇ（３．０４ｍｍｏｌ）、メタノール１．１ｍｌ、２８重量％ナトリウムメトキシドメタノール溶液０．６８ｍｌ（３．３４ｍｍｏｌ）及び３−メトキシアクリロニトリル０．３０ｇ（３．６５ｍｍｏｌ）を加え、攪拌させながら７０℃で９時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、４−アミノ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジンが反応収率７０％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）で得られた。
【０２３７】
実施例１８（４−アミノ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジンの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積２５ｍｌのガラス製フラスコに、テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン塩酸塩３２９ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌ、酢酸ナトリウム１８０ｍｇ（２．２０ｍｍｏｌ）及び３−メトキシアクリロニトリル１６６ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）を加え、攪拌させながら９５℃で３．５時間反応させた。
反応終了後、反応液に酢酸エチル１０ｍｌを加えて濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた濃縮液をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−アミノ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジン９６．７ｍｇを得た（単離収率；２７％）。
なお、４−アミノ−２−（４−テトラヒドロピラニル）ピリミジンの物性値は、以下の通りであった。
【０２３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６９〜１．７６（４Ｈ，ｍ），２．６〜２．７６（１Ｈ，ｍ），３．３４〜３．４３（２Ｈ，ｍ），３．８６〜３．９２（２Ｈ，ｍ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．６９（２Ｈ，ｂｒｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ；１７９（Ｍ＋）
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ；１８０（ＭＨ＋）
【産業上の利用可能性】
【０２３９】
本発明は、テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物の製造方法に関する。テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミジン化合物は、例えば、ＰＩ１３−キナーゼ阻害剤などの医薬品の合成中間体となりうる４，６−ジクロロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジンの合成中間体として有用な化合物である。
本発明は、テトラヒドロピラニルピリミジン化合物の製造方法に関する。テトラヒドロピラニルピリミジン化合物は、例えば、医薬品、その合成中間体、液晶性化合物中間体、酸化反応の副反応の抑制剤として有用な化合物である。