(57)【要約】      （修正有）【課題】ポリ（ＡＤＰ−リボース）グリコヒドロラーゼ（ＰＡＲＧ）の阻害活性を有し、抗癌剤等として有用なポリフェノール化合物を提供する。【解決手段】式（Ｉ）で表されるポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩2014152148.tif 000096（式中、Ｘは、１〜３価の芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基等を表わし、Ｙは、−Ｎ（Ｒ２）−、−ＮＨＣＯ−又は結合を表わし、Ｒ１及びＲ２は、水素原子、アルキル基等を表わし、ｎは、１、２又は３を表わし、ｍは２〜５の整数を表す）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2014152148.tif 000089
［式中、
ｎは、１、２又は３を表わし；
Ｘは、
（ｉ）ｎ＝１のとき、
置換若しくは非置換のアリール基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環基を表わし、
（ii）ｎ＝２のとき、
置換若しくは非置換の二価の芳香族炭化水素基（アリーレン基）、置換若しくは非置換の二価の芳香族複素環基（ヘテロアリーレン基）、−（ＣＨ２）ｐ−Ｗ−（ＣＨ２）ｑ−（式中、Ｗは、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｏ−、−Ｓ−又は結合を表わし、ｐ及びｑは、同一又は異なって、０〜８の整数を表わす）又は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−を表わし、
（iii）ｎ＝３のとき、
置換若しくは非置換の三価の芳香族炭化水素基又は置換若しくは非置換の三価の芳香族複素環基を表わし；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ２）−、−ＮＨＣＯ−又は結合を表わし；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子又は置換若しくは非置換のアルキル基を表わし：
ｍは、２〜５の整数を表わし、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２及びｍは、ｎが２以上の場合、同一又は異なっていてもよい］
で表わされるポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
ｎが１を表わし、Ｙが−Ｎ（Ｒ２）−を表わすとき、式（Ｉａ）
【化２】
2014152148.tif 000090
（式中、Ｘａは、置換若しくは非置換のアリール基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環基を表わし、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子又は置換若しくは非置換のアルキル基を表わし、ｍは、２〜５の整数を表わす）
で表わされる請求項１記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｘａが、チエノピリミジニル基又はプリニル基である、請求項２記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
ｎが２を表わし、Ｙが−Ｎ（Ｒ２）−を表わすとき、式（Ｉｂ）
【化３】
2014152148.tif 000091
（式中、Ｘｂは、置換若しくは非置換のアリーレン基又は置換若しくは非置換のヘテロアリーレン基を表わし、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子又は置換若しくは非置換のアルキル基を表わし、ｍは、２〜５の整数を表わす）
で表わされる請求項１記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｘｂが、ピリミジニレン基、チエノピリミジニレン基又はプリニレン基である、請求項４記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
ｎが３を表わし、Ｙが−Ｎ（Ｒ２）−を表わすとき、式（Ｉｃ）
【化４】
2014152148.tif 000092
（式中、Ｘｃは、置換若しくは非置換の三価芳香族炭化水素基又は置換若しくは非置換の三価芳香族複素環基を表わし、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子又は置換若しくは非置換のアルキル基を表わし、ｍは、２〜５の整数を表わす）
で表わされる請求項１記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｘｃが、ピリミジン環又はトリアジン環から３個の水素原子を除いた三価の芳香族複素環基である、請求項６記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
ｎが２を表わし、Ｙが−ＮＨＣＯ−を表わすとき、式（Ｉｄ）
【化５】
2014152148.tif 000093
［式中、Ｘｄは、置換若しくは非置換のアリーレン基、置換若しくは非置換のヘテロアリーレン基又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｗ−（ＣＨ２）ｑ−（式中、Ｗは、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｏ−、−Ｓ−又は結合を表わし、ｐ及びｑは、同一又は異なって、０〜８の整数を表わす）を表わし、Ｒ１及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子又は置換若しくは非置換のアルキル基を表わし、ｍは、２〜５の整数を表わす］
で表わされる請求項１記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｘｄが、フェニレン基、アルキレン基又は結合である、請求項８記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
ｎが１を表わし、Ｙが結合を表わすとき、式（Ｉｅ）
【化６】
2014152148.tif 000094
（式中、Ｘｅは、置換若しくは非置換のアリール基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環基を表わし、Ｒ１は、水素原子又は置換若しくは非置換のアルキル基を表わし、ｍは、２〜５の整数を表わす）
で表わされる請求項１記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｘｅが、ナフチル基又はインダゾリル基である、請求項１０記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
ｎが２を表わし、Ｙが結合を表わすとき、式（Ｉｆ）
【化７】
2014152148.tif 000095
［式中、Ｘｆは、−（ＣＨ２）ｐ−Ｗ−（ＣＨ２）ｑ−（式中、Ｗは、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｏ−、−Ｓ−又は結合を表わし、ｐ及びｑは、同一又は異なって、０〜８の整数を表わす）又は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−を表わし、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子又は置換若しくは非置換のアルキル基を表わし、ｍは、２〜５の整数を表わす］
で表わされる請求項１記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｘｆが、アルキレン基、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（ＣＨ２）３−又は−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−である、請求項１２記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
ｍが、２又は３である請求項１〜１３の何れか一項記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４の何れか一項記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するポリ（ＡＤＰ−リボース）グリコヒドロラーゼ（ＰＡＲＧ）の阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＡＲＧ阻害活性を有する新規なポリフェノール化合物又はそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
蛋白質の翻訳後修飾の一つであるＡＤＰ−リボシル化は、ＡＤＰ−リボシルトランスフェラーゼ（ＡＲＴ）によって触媒され、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を基質として、核蛋白質残基にＡＤＰ−リボースを転移させる反応である。また、ポリＡＤＰ−リボシル化反応では、ポリ（ＡＤＰ−リボース)ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を触媒として、さらに次々にＡＤＰ−リボース残基を伸張してポリ（ＡＤＰ−リボース）となる。他方、ポリ（ＡＤＰ−リボース）を特異的に分解する酵素であるポリ（ＡＤＰ−リボース）グリコヒドロラーゼ（ＰＡＲＧ）は、核及び細胞質に局在し、ポリ（ＡＤＰ−リボース）のリボース−リボース結合を切断し、ＡＤＰ−リボースを生成する。ポリＡＤＰ−リボシル化反応は、細胞内では、ＰＡＲＰによる合成と、ＰＡＲＧによる分解によって調節されている。この反応は、細胞間の情報伝達やＤＮＡ修復、アポトーシスなど多くの細胞機能に関わっている。従って、ＰＡＲＰや、ＰＡＲＧの阻害剤は、抗がん剤や、抗がん剤の効果増強剤として期待される。
【０００３】
例えば、下記式（Ａ）で表わされるポリ（エテノＡＤＰ−リボース）は、ＰＡＲＧによる分解耐性を有し、ＰＡＲＧ阻害剤として知られている（例えば、特許文献１参照）。
【０００４】
【化１】
2014152148.tif 000002
【０００５】
また、対称的に二置換された下記式（Ｂ）や、（Ｃ）等で表わされる三環性化合物が、ＰＡＲＧ阻害活性を有していることが知られている（例えば、特許文献２参照）。
【０００６】
【化２】
2014152148.tif 000003
【０００７】
（式中、Ａは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓなど、Ｘは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、Ｃ（Ｃｌ）２など、Ｙは、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールなど、Ｑは、アリール、ヘテロアリールなど、ｎは、０〜４を表わす）
【０００８】
また、下記式（Ｄ）で表わされるグルコース誘導体（例えば、特許文献３、４及び非特許文献２参照）や、（Ｅ）で表わされるアデノシン誘導体（例えば、特許文献３及び５参照）や、リグニン配糖体（例えば、特許文献３、６及び７参照）が、ＰＡＲＧ阻害に基づく抗がん活性を有していることが知られている。
【０００９】
【化３】
2014152148.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｒ１〜Ｒ５は、ガロイル基などを表わす）
【００１１】
また、下記式（Ｆ）で表わされるアデノシン５’−二リン酸（ヒドロキシメチル）ピロリジンジオール（ＡＤＰ−ＨＰＤ）が、ＰＡＲＧ阻害剤として知られている（例えば、非特許文献１参照）。
【００１２】
【化４】
2014152148.tif 000005
【００１３】
また、ＰＡＲＧ阻害活性を有する下記式（Ｇ）等で表わされるサルチルアニリド誘導体（例えば、非特許文献３参照）や、下記式（Ｈ）等で表わされる化合物（例えば、非特許文献４参照）が知られている。
【００１４】
【化５】
2014152148.tif 000006
【００１５】
（式中、Ｒはカルボキシル基又はテトラゾール、Ｘ１は塩素又は臭素、Ｘ２は１又は２のフッ素及び／又は塩素を表わす）
【００１６】
さらに、ベンジリデンヒドラジノ基を有する化合物として、下記式（Ｊ）で表わされるプリン化合物や、下記式（Ｋ）及び（Ｌ）で表わされるピラゾロピリミジン化合物が、キサンチンオキシダーゼ阻害剤として知られている（例えば、特許文献８、９及び１０参照）。
【００１７】
【化６】
2014152148.tif 000007
【００１８】
（式中、Ｒ１及びＲ３は、水素原子等を、Ｒ２は、アリール基等を表わす）
【００１９】
また、下記式（Ｍ）で表わされるウラシル化合物が、アレルギー疾患治療薬として知られている（例えば、特許文献１１参照）。
【００２０】
【化７】
2014152148.tif 000008
【００２１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、水素原子等を、Ｒ３は、低級アルキル又は低級アルコキシ基を表わす）
【００２２】
この他にも、下式（Ｎ）で表わされるピリドン化合物が、神経変性疾患治療薬として知られている（例えば、特許文献１２参照）。
【００２３】
【化８】
2014152148.tif 000009
【００２４】
（式中、Ｒは、炭素又は窒素、Ｙはアミノ基、アミン基、ハロゲン、アシル基等を、Ｚはアミノ基、アミン基、ハロゲン、アミド基等を、Ｘ１〜Ｘ５は、水素、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、水酸基及びアルコキシル基を表わす）
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２５】
【特許文献１】特開２００７−２２３９７４号公報
【特許文献２】特表２００４−５３１４７４号公報
【特許文献３】特表２００２−５４００６０号公報
【特許文献４】特開平４−２７５２２３号公報
【特許文献５】特開平４−２７５２９６号公報
【特許文献６】特開平４−１３６８４号公報
【特許文献７】特開平３−２０５４０２号公報
【特許文献８】ＷＯ９６／２６２０８号公報
【特許文献９】特開平１１−１４００８６号公報
【特許文献１０】特開２０００−３８３８９号公報
【特許文献１１】特開平６−１３５９４３号公報
【特許文献１２】ＷＯ２００７／０１４２２６号公報
【非特許文献】
【００２６】
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５；３８；３８９−３９３
【非特許文献２】Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００８；１５５；１２３５−１２４９
【非特許文献３】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１１；５４；５４０３−５４１３
【非特許文献４】ＡＣＳ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２０１２；７；５６３−５７０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
本発明の課題は、ＰＡＲＧ阻害活性を有する新規のポリフェノール化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
本発明者らは、これまでに合成した様々な化合物のＰＡＲＧ阻害活性についてスクリーニングを続けた結果、ポリヒドロキシベンジリデンアミノ基或いはポリヒドロキシベンジリデンヒドラジノ基を有するある種のポリフェノール化合物にＰＡＲＧ阻害活性があることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００２９】
すなわち本発明は、
【００３０】
（１）式（Ｉ）
【００３１】
【化９】
2014152148.tif 000010
【００３２】
［式中、
ｎは、１、２又は３を表わし；
Ｘは、
（ｉ）ｎ＝１のとき、
置換若しくは非置換のアリール基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環基を表わし、
（ii）ｎ＝２のとき、
置換若しくは非置換の二価の芳香族炭化水素基（アリーレン基）、置換若しくは非置換の二価の芳香族複素環基（ヘテロアリーレン基）、−（ＣＨ２）ｐ−Ｗ−（ＣＨ２）ｑ−（式中、Ｗは、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｏ−、−Ｓ−又は結合を表わし、ｐ及びｑは、同一又は異なって、０〜８の整数を表わす）又は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−を表わし、
（iii）ｎ＝３のとき、
置換若しくは非置換の三価の芳香族炭化水素基又は置換若しくは非置換の三価の芳香族複素環基を表わし；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ２）−、−ＮＨＣＯ−又は結合を表わし；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子又は置換若しくは非置換のアルキル基を表わし：
ｍは、２〜５の整数を表わし、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２及びｍは、ｎが２以上の場合、同一又は異なっていてもよい］
で表わされるポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。
【００３３】
また、本発明は、
（２）ｎが１を表わし、Ｙが−Ｎ（Ｒ２）−を表わすとき、式（Ｉａ）
【００３４】
【化１０】
2014152148.tif 000011
【００３５】
（式中、Ｘａは、置換若しくは非置換のアリール基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環基を表わし、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子又は置換若しくは非置換のアルキル基を表わし、ｍは、２〜５の整数を表わす）
で表わされる上記（１）記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩や、
【００３６】
（３）Ｘａが、チエノピリミジニル基又はプリニル基である、上記（２）記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩や、
【００３７】
（４）ｎが２を表わし、Ｙが−Ｎ（Ｒ２）−を表わすとき、式（Ｉｂ）
【００３８】
【化１１】
2014152148.tif 000012
【００３９】
（式中、Ｘｂは、置換若しくは非置換のアリーレン基又は置換若しくは非置換のヘテロアリーレン基を表わし、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子又は置換若しくは非置換のアルキル基を表わし、ｍは、２〜５の整数を表わす）
で表わされる上記（１）記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩や、
【００４０】
（５）Ｘｂが、ピリミジニレン基、チエノピリミジニレン基又はプリニレン基である、上記（４）記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩や、
【００４１】
（６）ｎが３を表わし、Ｙが−Ｎ（Ｒ２）−を表わすとき、式（Ｉｃ）
【００４２】
【化１２】
2014152148.tif 000013
【００４３】
（式中、Ｘｃは、置換若しくは非置換の三価芳香族炭化水素基又は置換若しくは非置換の三価芳香族複素環基を表わし、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子又は置換若しくは非置換のアルキル基を表わし、ｍは、２〜５の整数を表わす）
で表わされる上記（１）記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩や、
【００４４】
（７）Ｘｃが、ピリミジン環又はトリアジン環から３個の水素原子を除いた三価の芳香族複素環基である、上記（６）記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩や、
【００４５】
（８）ｎが２を表わし、Ｙが−ＮＨＣＯ−を表わすとき、式（Ｉｄ）
【００４６】
【化１３】
2014152148.tif 000014
【００４７】
［式中、Ｘｄは、置換若しくは非置換のアリーレン基、置換若しくは非置換のヘテロアリーレン基又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｗ−（ＣＨ２）ｑ−（式中、Ｗは、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｏ−、−Ｓ−又は結合を表わし、ｐ及びｑは、同一又は異なって、０〜８の整数を表わす）を表わし、Ｒ１及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子又は置換若しくは非置換のアルキル基を表わし、ｍは、２〜５の整数を表わす］
で表わされる上記（１）記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩や、
（９）Ｘｄが、フェニレン基、アルキレン基又は結合である、上記（８）記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩や、
（１０）ｎが１を表わし、Ｙが結合を表わすとき、式（Ｉｅ）
【００４８】
【化１４】
2014152148.tif 000015
【００４９】
（式中、Ｘｅは、置換若しくは非置換のアリール基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環基を表わし、Ｒ１は、水素原子又は置換若しくは非置換のアルキル基を表わし、ｍは、２〜５の整数を表わす）
で表わされる上記（１）記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩や、
【００５０】
（１１）Ｘｅが、ナフチル基又はインダゾリル基である、上記（１０）記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩や、
【００５１】
（１２）ｎが２を表わし、Ｙが結合を表わすとき、式（Ｉｆ）
【００５２】
【化１５】
2014152148.tif 000016
【００５３】
［式中、Ｘｆは、−（ＣＨ２）ｐ−Ｗ−（ＣＨ２）ｑ−（式中、Ｗは、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｏ−、−Ｓ−又は結合を表わし、ｐ及びｑは、同一又は異なって、０〜８の整数を表わす）又は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−を表わし、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子又は置換若しくは非置換のアルキル基を表わし、ｍは、２〜５の整数を表わす］
で表わされる上記（１）記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩や、
【００５４】
（１３）Ｘｆが、アルキレン基、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（ＣＨ２）３−又は−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−である上記（１２）記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩、及び、
【００５５】
（１４）ｍが、２又は３である上記（１）〜（１３）の何れか一項記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。
【００５６】
また、本発明は、
（１５）式（Ｉ）
【００５７】
【化１６】
2014152148.tif 000017
【００５８】
［式中、
ｎは、１、２又は３を表わし；
Ｘは、
（ｉ）ｎ＝１のとき、
置換若しくは非置換のアリール基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環基を表わし、
（ii）ｎ＝２のとき、
置換若しくは非置換の二価の芳香族炭化水素基（アリーレン基）、置換若しくは非置換の二価の芳香族複素環基（ヘテロアリーレン基）、−（ＣＨ２）ｐ−Ｗ−（ＣＨ２）ｑ−（式中、Ｗは、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｏ−、−Ｓ−又は結合を表わし、ｐ及びｑは、同一又は異なって、０〜８の整数を表わす）又は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−を表わし、
（iii）ｎ＝３のとき、
置換若しくは非置換の三価の芳香族炭化水素基又は置換若しくは非置換の三価の芳香族複素環基を表わし；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ２）−、−ＮＨＣＯ−又は結合を表わし；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子又は置換若しくは非置換のアルキル基を表わし：
ｍは、２〜５の整数を表わし、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２及びｍは、ｎが２以上の場合、同一又は異なっていてもよい］
で表わされるポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するポリ（ＡＤＰ−リボース）グリコヒドロラーゼ（ＰＡＲＧ）の阻害剤に関する。
【発明の効果】
【００５９】
本発明のポリフェノール化合物は、ＰＡＲＧに対して、これまで知られていなかった優れた阻害活性を示し、抗がん剤として期待される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６０】
以下に、式（Ｉ）で表わされるポリフェノール化合物［以下、化合物（Ｉ）という］における各基の定義について具体例について説明するが、これらは本発明の好ましい例を示すものであって、勿論これらによって限定されるものではない。
【００６１】
アルキル基は、例えば、直鎖又は分岐状の炭素数１〜８のアルキル、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。
【００６２】
アリール基は、例えば、炭素数６〜１４のアリール、具体的には、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等を挙げることができる。
【００６３】
アルキレン基は、例えば、直鎖または分岐状の炭素数１〜８のアルキレン、具体的には、メチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン等が挙げられる。
【００６４】
二価の芳香族炭化水素基（アリーレン基）は、例えば、炭素数６〜１４のアリーレン、具体的には、フェニレン、ナフチレン、アントリレン、フェナントリレン等を挙げることができる。
【００６５】
三価の芳香族炭化水素基は、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン等から三個の水素原子を除いた基を表わす。
【００６６】
芳香族複素環基は、同一又は異なって、少なくとも１以上の異項原子、例えば、窒素、酸素、硫黄等を含む５員又は６員の芳香族複素環基からなり、該芳香族複素環基は、単環性又は該単環性芳香族複素環が複数又はアリール基と縮合した多環性の縮合芳香族複素環基、例えば、二環性若しくは三環性芳香族複素環基であってもよい。単環性の芳香族複素環基の具体例としては、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル等や、多環性の例えば、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミドピリミジニル、チエノピリミジニル、プテリジニル、アクリジニル、チアントレニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル等を挙げることができる。
【００６７】
二価の芳香族複素環基（ヘテロアリーレン基）は、芳香族複素環化合物から二個の水素原子を除いた二価の芳香族複素環基を表わす。
【００６８】
三価複素環基は、芳香族複素環化合物から三個の水素原子を除いた三価の芳香族複素環基を表わす。
【００６９】
ここで、芳香族複素環化合物は、同一又は異なって、少なくとも１以上の異項原子、例えば、窒素、酸素、硫黄等を含む５員又は６員の芳香族複素環からなり、該芳香族複素環は、単環性又は該単環性芳香族複素環が複数又はアリール基と縮合した多環性の縮合芳香族複素環化合物、例えば、二環性若しくは三環性芳香族複素環化合物であってもよい。単環性の芳香族複素環化合物の具体例としては、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン等が挙げられ、多環性の縮合芳香族複素環化合物としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、カルバゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、フタラジン、キノキサリン、シンノリン、ナフチリジン、ピリドピリミジン、ピリミドピリミジン、チエノピリミジン、プテリジン、アクリジン、チアントレン、フェノキサチン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジン等を挙げることができる。
【００７０】
また、アルキル基、アリール基、アリーレン基、三価芳香族炭化水素基、芳香族複素環基、ヘテロアリーレン基、三価芳香族複素環基における置換基としては、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基、脂環式複素環基、芳香族複素環基、ＯＲａ（式中、Ｒａは、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基、脂環式複素環基又は芳香族複素環基を表す）、ＯＣＯＲａ（式中、Ｒａは、前記と同義である）、ＮＲｂＲｃ［式中、Ｒｂ及びＲｃは、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基、脂環式複素環基、芳香族複素環基、ＣＯＲａ（式中、Ｒａは、前記と同義である）、ＣＯＮＲｄＲｅ（式中、Ｒｄ及びＲｅは、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基、脂環式複素環基、芳香族複素環基又はＲｄ及びＲｅが一緒になって、含窒素複素環基を表す）、ＳＯ２Ｒａ（式中、Ｒａは、前記と同義である）、又はＲｂ及びＲｃが一緒になって、含窒素複素環基を表す］、ＣＯＲａ（式中、Ｒａは、前記と同義である）、ＣＯＯＲａ（式中、Ｒａは、前記と同義である）、ＣＯＮＲｄＲｅ（式中、Ｒｄ及びＲｅは、前記と同義である）、Ｓ（Ｏ）ｋＲi（式中、Ｒａは、前記と同義であり、ｋは、０、１又は２を表す）、ＳＯ２ＮＲｄＲｅ（式中、式中、Ｒｄ及びＲｅは、前記と同義である）、ニトロ基、シアノ基又はハロゲン原子等から適宜選択される。
【００７１】
ここで、上記置換基としてのシクロアルキル基は、飽和又は一部不飽和結合が存在してもよい３〜１２員のシクロアルキル基であり、単環性或いは該単環性のシクロアルキル基が複数又はアリール基若しくは芳香族複素環基と縮合した多環性の縮合シクロアルキル基であってもよく、単環性のシクロアルキル基としては、例えば、炭素数３〜８の単環性シクロアルキル、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロドデシル、１−シクロヘキセニル等が挙げられ、多環性のシクロアルキル基としては、例えば、炭素数５〜１２の多環性シクロアルキル、具体的には、ピナニル、アダマンチル、ビシクロ［３．３．１］オクチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル等が挙げられる。
【００７２】
アルケニル基は、例えば、直鎖又は分岐状の炭素数２〜２０のアルケニル、具体的には、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、メタクリル、ブテニル、１，３−ブタジエニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、テトラデセニル、ヘキサデセニル、オクタデセニル、イコセニル等が挙げられる。
【００７３】
脂環式複素環基としては、同一又は異なって、少なくとも１以上の異項原子、例えば、窒素、酸素、硫黄等を含み、飽和又は一部不飽和結合が存在してもよい３〜８員の脂環式複素環基であり、単環性あるいは該単環性の複素環が、複数又はアリール基若しくは芳香族複素環と縮合した多環性の縮合脂環式複素環基であってもよい。脂環式複素環基の具体例としては、単環性の例えば、アジリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、１，３−ジオキソラニル、チオラニル、オキサゾリジル、チアゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、オキサチアニル、オキサジアジニル、チアジアジニル、ジチアジニル、ホモピペリジニル、アゼピニル、ジヒドロアゾシニル等や、多環性の例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、キヌクリジニル等を挙げることができる。
【００７４】
含窒素複素環基としては、前記脂環式複素環基又は芳香族複素環基であって、異項原子として少なくとも一つの窒素原子を含む複素環基であり、具体的には、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ホモピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル等を挙げることができる。
【００７５】
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
アルキル基、アリール基及び芳香族複素環基は、前記各基の定義と同義である。
【００７６】
さらに、該アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基、脂環式複素環基、芳香族複素環基、及び含窒素複素環基等は、さらに置換基を有していてもよく、該置換基としては、前記した置換基と同様のものが挙げられる。
【００７７】
また、例示したこれらの各基において位置異性体が存在する基は、特に断らない限り、全ての位置異性体を表わす。
【００７８】
これら置換基の置換数としては、同一又は異なって、最大各基に存在する水素原子の数まで可能であるが、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６である。
【００７９】
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩等が挙げられ、酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の各無機酸塩、及び、有機酸としてのギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、安息香酸等のカルボン酸類、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸類が挙げられる。金属塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等の各アルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等の各アルカリ土類金属塩、アルミニウム、亜鉛等の各金属塩が、アンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の各塩が、有機アミン塩としては、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、トルイジン等の各塩が挙げられる。
【００８０】
本発明の化合物（Ｉ）は、ＰＡＲＧ阻害活性を有しており、ＰＡＲＧ阻害剤として使用できる化合物（Ｉ）としては、化合物（Ｉ）であれば特に制限されないが、特に、化合物（Ｉ）において、ｎ＝１で、Ｙが−Ｎ（Ｒ２）−である式（Ｉａ）で表わされる化合物や、Ｙが結合である式（Ｉｅ）で表わされる化合物であることが好ましい。
【００８１】
【化１７】
2014152148.tif 000018
【００８２】
ここで、Ｘａ及びＸｅとしては、アリール基や、二環性芳香族複素環基が挙げられ、アリール基としてはナフチル等が、二環性芳香族複素環基としては、インダゾリル、チエノピリミジニル、プリニル等が、Ｒ１及びＲ２は、水素原子であることが、ｍは、２又は３であることが好ましい。
【００８３】
また、ｎ＝２で、Ｙが−Ｎ（Ｒ２）−である式（Ｉｂ）で表わされる化合物や、Ｙが−ＮＨＣＯ−である式（Ｉｄ）で表わされ化合物や、Ｙが結合である式（Ｉｆ）で表わされる化合物であることが好ましい。
【００８４】
【化１８】
2014152148.tif 000019
【００８５】
ここで、Ｘｂとしては、単環性又は二環性ヘテロアリレーン基が挙げられ、単環性ヘテロアリレーン基としてはピリミジニレン等が、二環性ヘテロアリレーン基としては、チエノピリミジニレン、プリニレン等が、Ｘｄとしては、アリーレン基や、炭素数１〜６のアルキレン基や、結合が挙げられ、アリーレン基としてはフェニレン等が、アルキレン基としては、メチレン、エチレン、プロピレン等が、Ｘｆとしては、炭素数１〜８のアルキレン基や、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（ＣＨ２）３−や、−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−が挙げられ、アルキレン基としては、エチレン、プロピレン、テトラメチレン、ヘプタメチレン等であることが、Ｒ１及びＲ２は、水素原子であることが、ｍは、２又は３であることが好ましい。
【００８６】
さらに、ｎ＝３で、Ｙが−Ｎ（Ｒ２）−である式（Ｉｃ）で表わされる化合物であることが好ましい。
【００８７】
【化１９】
2014152148.tif 000020
【００８８】
ここで、Ｘｃとしては、単環性複素環から３個の水素原子を除いた三価の芳香族複素環基が挙げられ、単環性複素環としては、ピリミジン、トリアジン等であることが、Ｒ１及びＲ２は、水素原子であることが、ｍは、２又は３であることが好ましい。
【００８９】
次に、本発明の化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
【００９０】
製造法１．
化合物（Ｉ）において、Ｙが、−Ｎ（Ｒ２）−である化合物（Ｉ−１）は、次の反応工程に従い製造することができる。
【００９１】
【化２０】
2014152148.tif 000021
【００９２】
（式中、Ｈａｌは、塩素、臭素又はヨウ素の各ハロゲン原子を表わし、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ及びｎは、前記と同義である）
【００９３】
（工程１）
ヒドラジン化合物（ＩＶ）は、ハロゲン化合物（ＩＩ）とヒドラジン（ＩＩＩ）を、塩基の存在下に反応し得ることができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｅｒｔ-ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
【００９４】
（工程２）
目的化合物化合物（Ｉ−１）は、工程１で得られる化合物（ＩＶ）に、酸触媒の存在下に、カルボニル化合物（Ｖ）と反応することにより得ることができる。
酸触媒として用いられる酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸類、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム等のルイス酸類等が挙げられる。
【００９５】
製造法１で製造される化合物（Ｉ―１）の具体的化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）を［表１］〜［表３］に示す。
【００９６】
【化２１】
2014152148.tif 000022
【００９７】
【表１】
2014152148.tif 000023
2014152148.tif 000024
2014152148.tif 000025
2014152148.tif 000026
【００９８】
【化２２】
2014152148.tif 000027
【００９９】
【表２】
2014152148.tif 000028
2014152148.tif 000029
2014152148.tif 000030
2014152148.tif 000031
【０１００】
【化２３】
2014152148.tif 000032
【０１０１】
【表３】
2014152148.tif 000033
2014152148.tif 000034
【０１０２】
製造法２．
化合物（Ｉ）においてＹが、−ＮＨＣＯ−である化合物（Ｉ−２）は、次の反応工程に従い製造することができる。
【０１０３】
【化２４】
2014152148.tif 000035
【０１０４】
（式中、Ｒ0は、前記と同義の低級アルキル基を表わし、Ｘ、Ｒ１、ｍ及びｎは、前記と同義である）
【０１０５】
（工程３）
ヒドラジド化合物（ＶＩＩ）は、エステル化合物（ＶＩ）とヒドラジン（ＩＩＩ）とを反応することにより得ることができる。
【０１０６】
(工程４）
目的化合物（Ｉ−２）は、工程３で得られる化合物（ＶＩＩ）とカルボニル化合物（Ｖ）から、工程２の方法に準じて得ることができる。
【０１０７】
製造法２で製造される化合物（Ｉ−２）の具体的化合物（Ｉｄ）を［表４］に示す。
【０１０８】
【化２５】
2014152148.tif 000036
【０１０９】
【表４】
2014152148.tif 000037
2014152148.tif 000038
2014152148.tif 000039
【０１１０】
製造法３．
化合物（Ｉ）において、Ｙが結合を表わす化合物（Ｉ−３）は、次の反応工程に従い製造することができる。
【０１１１】
【化２６】
2014152148.tif 000040
【０１１２】
（式中、Ｘ、Ｒ１、ｍ及びｎは、前記と同義である）
【０１１３】
（工程５）
目的化合物（Ｉ−３）は、アミン化合物（ＶＩＩＩ）とカルボニル化合物（Ｖ）とを反応することにより得ることができる。
【０１１４】
製造法３で製造される化合物（Ｉ−３）の具体的化合物（Ｉｅ）及び（Ｉｆ）を［表５］及び［表６］に示す。
【０１１５】
【化２７】
2014152148.tif 000041
【０１１６】
【表５】
2014152148.tif 000042
【０１１７】
【化２８】
2014152148.tif 000043
【０１１８】
【表６】
2014152148.tif 000044
2014152148.tif 000045
【０１１９】
上記各工程における反応は、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒、ピリジン、キノリン等の塩基性溶媒、及び水又はこれらの混合溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分〜４８時間反応させることにより得ることができる。
【０１２０】
上記各製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するか又は方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入及び脱離方法等を用いることにより目的化合物を得ることができる。また、化合物（Ｉ）の中には、これを合成中間体としてさらに別の誘導体（Ｉ）へ導くことができるものもある。
【０１２１】
上記各製造法における中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
【０１２２】
化合物（Ｉ）の中には、異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、全ての可能な異性体及びそれらの混合物も本発明に含まれる。
【０１２３】
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解若しくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
【０１２４】
また、化合物（Ｉ）及びその薬理学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に含まれる。
【０１２５】
化合物（Ｉ）又はそれらの薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤とすることが望ましく、該医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種若しくは二種以上の担体と混合し、製剤学の常法により製造することができる。
投与経路としては、経口投与又は吸入投与、静脈内投与などの非経口投与が挙げられる。
【０１２６】
投与形態としては、錠剤、注射剤などが挙げられ、錠剤は、例えば乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、界面活性剤、グリセリン等の、各種添加剤を混合し、常法に従い製造すればよく、吸入剤は、例えば乳糖等を添加し、常法に従い製造すればよい。注射剤は、水、生理食塩水、植物油、可溶化剤、保存剤等を添加し、常法に従い製造すればよい。
【０１２７】
化合物（Ｉ）又はそれらの薬理学的に許容される塩の有効量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常成人一人当たり、０．００１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜３００ｍｇ、より好ましくは１ｍｇ〜２００ｍｇを、一日一回ないし数回に分けて投与する。
【０１２８】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
【実施例１】
【０１２９】
２−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（化合物Ｉａ−１）の製造
化合物（Ｉａ−１）は、下記反応スキームにより製造した。
【０１３０】
【化２９】
2014152148.tif 000046
【０１３１】
（１）２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（ＩＩａ−１）の合成
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ＩＸ−１）（５．０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン３ｍＬをアセトニトリル２５ｍＬに溶解し、０℃に冷却し、オキシ塩化リン１６ｍＬをゆっくり滴下した。得られた紫色のスラリーを８０〜８５℃に加熱し、２４時間撹拌した。さらに、オキシ塩化リン１０ｍＬを加え、２４時間加熱した。得られた紫色の透明な溶液を氷水に注ぎ、オキシ塩化リンを完全に分解させた。スラリーをろ過し、固体を４５℃で乾燥し、ついで酢酸エチル１００ｍＬに溶解し、飽和重曹水で洗浄し、活性炭５ｇを入れて撹拌した。次いで、セライトを通してろ過し、濃縮し、ジクロロ化合物（ＩＩａ−１）を５．１１ｇ（収率８４％）得た。
【０１３２】
（２）２−クロロ−４−ヒドラジノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（ＩＶａ−１）の合成
ヒドラジン１水和物（１．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を上記（１）で得た化合物（ＩＩａ−１）（３ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ）、エタノール２５ｍＬ及び酢酸エチル１０ｍＬの溶液に加え、反応混合物を２日間室温で撹拌した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、乾燥し、ヒドラジノ化合物（ＩＶａ−１）を２．２６ｇ（収率７７％）得た。
【０１３３】
（３）２−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（Ｉａ−１）の合成
上記（２）で得た化合物（ＩＶａ−１）（０．２０ｇ、１ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（Ｖ−１） （０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）及び酢酸１滴をメタノール２０ｍＬに溶解し、５０〜６０℃で撹拌しながら６時間加熱した。溶媒を減圧下留去し、残渣にエタノールを数滴加え、析出した固体を濾取し、ヘキサンで洗浄後、乾燥し、目的化合物（Ｉａ−１）を０．２７ｇ（収率８４％）得た。
【実施例２】
【０１３４】
化合物（Ｉａ−２）〜（Ｉａ−６）の製造
実施例１記載の方法に準じて合成し、化合物（Ｉａ−２）〜（Ｉａ−６）を収率７６〜９１％で得た。
【０１３５】
【表７】
2014152148.tif 000047
【実施例３】
【０１３６】
４−（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物Ｉａ−７）の製造
化合物（Ｉａ−７）は、下記反応スキームにより製造した。
【０１３７】
【化３０】
2014152148.tif 000048
【０１３８】
（１）３，４−ジヒドロ−４−チオキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（Ｘ−１）の合成
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ＩＸ−１）（１．０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）及びローソン試薬（２．５ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン２５ｍＬに加え、３０分間加熱還流した。反応後、溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチルで粉砕した後、濾取し、エタノールから再結晶した。淡黄色粉末の４−チオキソ化合物（Ｘ−１）を０．７２ｇ（収率７３％）得た。
【０１３９】
（２）４−ヒドラジノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（ＩＶａ−２）の合成
ヒドラジン１水和物（０．８ｇ、１６ｍｍｏｌ）及び上記（１）で得た化合物（Ｘ−１）（１．０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの水に加え、１．５時間加熱還流した。反応が、反応混合物を室温まで冷却し、析出した結晶を濾取し、水及びエタノールで洗浄後、水から再結晶した。無色粉末のヒドラジノ化合物（ＩＶａ−２）を０．７２ｇ（収率７３％）得た。
【０１４０】
（３）４−（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物Ｉａ−７）の合成
上記（２）で得た化合物（ＩＶａ−２）（０．２０ｇ、１ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（Ｖ−１） （０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）及び酢酸１滴をメタノール２０ｍＬに溶解し、５０〜６０℃で撹拌しながら６時間加熱した。溶媒を減圧下に留去し、残渣にエタノールを数滴加え、析出した固体を濾取し、エタノール及びヘキサンで洗浄後、乾燥し、目的化合物（Ｉａ−７）を０．２８ｇ（収率８９％）得た。
【実施例４】
【０１４１】
化合物（Ｉａ−８）〜（Ｉａ−１１）の製造
実施例３記載の方法に準じて合成し、化合物（Ｉａ−８）〜（Ｉａ−１１）を収率８２〜９５％で得た。
【０１４２】
【表８】
2014152148.tif 000049
【実施例５】
【０１４３】
２−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物Ｉａ−１２）の製造
化合物（Ｉａ−１２）は、下記反応スキームにより製造した。
【０１４４】
【化３１】
2014152148.tif 000050
【０１４５】
（１）２，４−ジクロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＩＩａ−２）の合成
チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ＩＸ−２）（５．０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン３ｍＬをアセトニトリル３０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。オキシ塩化リン１６ｍＬを反応温度を２５℃以下に保ちながら、ゆっくり滴下した。反応混合物を８０〜８５℃で２４時間加熱撹拌した。反応液を１５℃に冷却し、氷水７０ｍＬ中にゆっくり加えた。得られたスラリーを濾取し、冷水２０ｍＬで洗浄した。乾燥後、カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：ジクロロメタン＝１：２）で精製し、ジクロロ化合物（ＩＩａ−２）を灰色結晶として３．４１ｇ（収率５６％）得た。
【０１４６】
（２）２−クロロ−４−ヒドラジノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＩＶａ−３）の合成
上記（１）で得た化合物（ＩＩａ−２）（３ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ）を、エタノール２５ｍＬ及び酢酸エチル１０ｍＬの溶液に溶解し、ヒドラジン１水和物（１．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、乾燥し、ヒドラジノ化合物（ＩＶａ−３）を１．９８ｇ（収率６７％）得た。
【０１４７】
（３）２−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｉａ−１２）の合成
上記（２）で得た化合物（ＩＶａ−３）（０．２０ｇ、１ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（Ｖ−１） （０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）及び酢酸１滴をメタノール２０ｍＬに溶解し、５０〜６０℃で撹拌しながら６時間加熱した。溶媒を減圧下除去し、残渣にエタノールを数滴加え、析出した固体を濾取し、ヘキサンで洗浄後、乾燥し、目的化合物（Ｉａ−１２）を０．２８ｇ（収率８７％）得た。
【実施例６】
【０１４８】
化合物（Ｉａ−１３）〜（Ｉａ−１７）の製造
実施例５記載の方法に準じて合成し、化合物（Ｉａ−１３）〜（Ｉａ−１７）を収率６９〜８６％で得た。
【０１４９】
【表９】
2014152148.tif 000051
【実施例７】
【０１５０】
４−（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物Ｉａ−１８）の製造
化合物（Ｉａ−１８）は、下記反応スキームにより製造した。
【０１５１】
【化３２】
2014152148.tif 000052
【０１５２】
（１）３，４−ジヒドロ−４−チオキソチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（Ｘ−２）の合成
チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ＩＸ−２）（１．０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）及びローソン試薬（２．５ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン２５ｍＬに加え、３０分間加熱還流した。反応後、溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチルで粉砕した後、濾取し、エタノールから再結晶した。淡黄色粉末の４−チオキソ化合物（Ｘ−２）を０．７２ｇ（収率７３％）得た。
【０１５３】
（２）４−ヒドラジノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（ＩＶａ−４）の合成
上記（１）で得た化合物（Ｘ−２）（１．０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）及びヒドラジン１水和物（０．８ｇ、１６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの水に加え、１．５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を濾取し、水及びエタノールで洗浄後、水から再結晶した。無色粉末のヒドラジノ化合物（ＩＶａ−４）を０．６８ｇ（収率６９％）得た。
【０１５４】
（３）４−（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物Ｉａ−１８）の合成
上記（２）で得た化合物（ＩＶａ−４）（０．１８ｇ、１ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（Ｖ−１） （０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）及び酢酸１滴をメタノール２０ｍＬに溶解し、５０〜６０℃で撹拌しながら６時間加熱した。溶媒を減圧下に留去し、残渣にエタノールを数滴加え、析出した固体を濾取し、エタノール及びヘキサンで洗浄後、乾燥し、目的化合物（Ｉａ−１８）を０．２７ｇ（収率９０％）得た。
【実施例８】
【０１５５】
化合物（Ｉａ−１９）〜（Ｉａ−２３）の製造
実施例７記載の方法に準じて合成し、化合物（Ｉａ−１９）〜（Ｉａ−２３）を収率８０〜９２％で得た。
【０１５６】
【表１０】
2014152148.tif 000053
【実施例９】
【０１５７】
２−クロロ−６−（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）−９Ｈ−プリン（Ｉａ−２４）の合成
化合物（Ｉａ−２４）は、下記反応スキームにより実施例１記載の方法に準じて製造した。
【０１５８】
【化３３】
2014152148.tif 000054
【実施例１０】
【０１５９】
化合物（Ｉａ−２５）〜（Ｉａ−２９）の製造
実施例９記載の方法に準じて合成し、化合物（Ｉａ−２５）〜（Ｉａ−２９）を収率７７〜８５％で得た。
【０１６０】
【表１１】
2014152148.tif 000055
【実施例１１】
【０１６１】
４，６−ビス（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）ピリミジン（化合物Ｉｂ−１）の製造
化合物（Ｉｂ−１）は、下記反応スキームにより製造した。
【０１６２】
【化３４】
2014152148.tif 000056
【０１６３】
（１）４，６−ジヒドラジノピリミジン（ＩＶｂ−１）の合成
メタノール１２ｍＬをヒドラジン１水和物１４ｍＬに加え、５〜１０℃（内部温度）に冷却し、これに４，６−ジクロロピリミジン（ＩＩｂ−１）（５．０ｇ、３３，６ｍｍｏｌ）を、内部温度を２０℃に保ちながら徐々に加えた。次いで、５０℃に加熱し、５時間撹拌した。反応後、反応溶液を冷却し、析出した結晶を濾取し、イソプロパノールで洗浄後、乾燥した。白色粉末のジヒドラジノ化合物（ＩＶｂ−１） を４．４０ｇ（収率８６％）得た。
【０１６４】
（２）４，６−ビス（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）ピリミジン（化合物Ｉｂ−１）の合成
上記（１）で得た化合物（ＩＶｂ−１）（０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（Ｖ−１） （０．１８ｇ、２ｍｍｏｌ）及び酢酸２滴をメタノール２５ｍＬに溶解し、還流下に、撹拌しながら３時間加熱した。さらに、３時間加熱還流した後、室温で一夜撹拌した。析出した結晶を濾取し、少量のエタノール及びヘキサンで洗浄後、乾燥し、目的化合物（Ｉｂ−１）を０．３５ｇ（収率９１％）得た。
【実施例１２】
【０１６５】
化合物（Ｉｂ−２）〜（Ｉｂ−６）の製造
実施例１１記載の方法に準じて合成し、化合物（Ｉｂ−２）〜（Ｉｂ−６）を収率８１〜９５％で得た。
【０１６６】
【表１２】
2014152148.tif 000057
【実施例１３】
【０１６７】
２，６−ビス（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）−４−クロロピリミジン（化合物Ｉｂ−７）の製造
化合物（Ｉｂ−７）は、下記反応スキームにより製造した。
【０１６８】
【化３５】
2014152148.tif 000058
【０１６９】
（１）４−クロロ−２，６−ジヒドラジノピリミジン（ＩＶｂ−２）の合成
２，４，６−トリクロロピリミジン（ＩＩｂ−２）（２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン５ｍｌをメタノール４０ｍｌに溶解し、氷冷した。この溶液に、ヒドラジン１水和物（３．３ｇ、８２ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解した溶液を添加し、２時間加熱還流した後、室温に一夜放置した。析出した沈殿物を濾取し、水洗した後、エタノールで洗浄し、乾燥した。灰白色のジヒドラジノ化合物（ＩＶｂ−２） を１．６９ｇ（収率８９％）得た。
【０１７０】
（２）２，６−ビス（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）−４−クロロピリミジン（化合物Ｉｂ−７）の合成
上記（１）で得た化合物（ＩＶｂ−２）（０．１７５ｇ、１ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（Ｖ−１） （０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）及び酢酸２滴をＤＭＦ５ｍＬに溶解し、７０℃で２時間撹拌した。得られた透明な溶液を冷却し、次いで水２００ｍＬに注入した。析出した塊りを濾取し、乾燥した。ＤＭＦ−水から再結晶し、目的化合物（Ｉｂ−７）を０．３８ｇ（収率８６％）得た。
【実施例１４】
【０１７１】
化合物（Ｉｂ−８）〜（Ｉｂ−１２）の製造
実施例１３記載の方法に準じて合成し、化合物（Ｉｂ−８）〜（Ｉｂ−１２）を収率８８〜９３％で得た。
【０１７２】
【表１３】
2014152148.tif 000059
2014152148.tif 000060
【実施例１５】
【０１７３】
２，４−ビス（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（化合物Ｉｂ−１３）の製造
化合物（Ｉｂ−７）は、下記反応スキームにより製造した。
【０１７４】
【化３６】
2014152148.tif 000061
【０１７５】
（１）２，４−ジヒドラジノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（ＩＶｂ−３）の合成
ヒドラジン１水和物２０ｍＬ を氷水中で冷やしながら、これに実施例１（１）記載の方法で得られる２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（ＩＩａ−１）（２ｇ、９．７５ｍｍｏ）を一滴ずつ、撹拌しながら５分間で加えた。反応混合物を３時間加熱還流した後、一夜、冷蔵庫に放置した。析出した固形物を濾取し、水で洗浄し、乾燥した。ジヒドラジノ化合物（ＩＶｂ−３）を黄色の結晶として１．３８ｇ（収率７２％）を得た。
【０１７６】
（２）２，４−ビス（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（化合物Ｉｂ−１３）の合成
上記（１）で得た化合物（ＩＶｂ−３）（０．２０ｇ、１ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（Ｖ−１） （０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）及び酢酸２滴をメタノール２５ｍＬに溶解し、撹拌下に６時間加熱還流した。反応混合物を、一夜、室温で撹拌した。析出した固体物を濾取し、少量のエタノールとヘキサンで洗浄、乾燥した。目的化合物（Ｉｂ−１３）を０．３９ｇ（収率９０％）得た。
【実施例１６】
【０１７７】
化合物（Ｉｂ−１４）〜（Ｉｂ−１８）の製造
実施例１５記載の方法に準じて合成し、化合物（Ｉｂ−１４）〜（Ｉｂ−１８）を収率７７〜９２％で得た。
【０１７８】
【表１４】
2014152148.tif 000062
2014152148.tif 000063
【実施例１７】
【０１７９】
２，４−ビス（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物Ｉｂ−１９）の製造
化合物（Ｉｂ−１９）は、下記反応スキームにより製造した。
【０１８０】
【化３７】
2014152148.tif 000064
【０１８１】
（１）２，４−ジヒドラジノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＩＶｂ−４）の合成
ヒドラジン１水和物２０ｍＬ を氷水中で冷やしながら、これに実施例５（１）記載の方法で得られる２，４−ジクロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＩＩａ−２）（２ｇ、９．７５ｍｍｏ）を一滴ずつ、撹拌しながら５分間で加えた。反応混合物を３時間加熱還流した後、一夜、冷蔵庫に放置した。析出した固形物を濾取し、水で洗浄し、乾燥した。ジヒドラジノ化合物（ＩＶｂ−４）を黄色の結晶として１．２４ｇ（収率６５％）を得た。
【０１８２】
（２）２，４−ビス（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物Ｉｂ−１９）の合成
上記（１）で得た化合物（ＩＶｂ−４）（０．２０ｇ、１ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（Ｖ−１） （０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）及び酢酸２滴をメタノール２０ｍＬに溶解し、撹拌下に７時間加熱還流した。反応混合物を、一夜、室温で撹拌した。析出した固体物を濾取し、少量のエタノールとヘキサンで洗浄、乾燥した。目的化合物（Ｉｂ−１９）を０．３８ｇ（収率８６％）得た。
【実施例１８】
【０１８３】
化合物（Ｉｂ−２０）〜（Ｉｂ−２４）の製造
実施例１７記載の方法に準じて合成し、化合物（Ｉｂ−２０）〜（Ｉｂ−２４）を収率７３〜８８％で得た。
【０１８４】
【表１５】
2014152148.tif 000065
【実施例１９】
【０１８５】
２，６−ビス（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）−９Ｈ−プリン（Ｉｂ−２５）の合成
化合物（Ｉｂ−２５）は、実施例９記載の化合物（ＩＩａ―３）より、下記反応スキームにより実施例１記載の方法に準じて製造した。
【０１８６】
【化３８】
2014152148.tif 000066
【実施例２０】
【０１８７】
化合物（Ｉｂ−２６）〜（Ｉｂ−３０）の製造
実施例１９記載の方法に準じて合成し、化合物（Ｉｂ−２６）〜（Ｉｂ−３０）を収率７９〜９６％で得た。
【０１８８】
【表１６】
2014152148.tif 000067
【実施例２１】
【０１８９】
２，４，６−トリス（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）ピリミジン（化合物Ｉｃ−１）の製造
化合物（Ｉｃ−１）は、下記反応スキームにより製造した。
【０１９０】
【化３９】
2014152148.tif 000068
【０１９１】
（１）２，４，６−トリヒドラジノピリミジン（ＩＶｃ−１）の合成
ヒドラジン１水和物３０ｍＬ を氷水中で冷やしながら、これに２，４，６−トリクロロピリミジン（ＩＩｂ−２）（２ｇ、１０．９ｍｍｏ）を一滴ずつ、撹拌しながら１０分間で加えた。反応混合物を２時間加熱還流した後、一夜、冷蔵庫に放置した。析出した固形物を濾取し、エタノール、次いで水で洗浄し、乾燥した。トリヒドラジノ化合物（ＩＶｃ−１）を黄クリーム色の固体として１．２６ｇ（収率６８％）得た。
【０１９２】
（２）２，４，６−トリス（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）ピリミジン（化合物Ｉｃ−１）の合成
上記（１）で得た化合物（ＩＶｃ−１）（８５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（Ｖ−１） （２１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び酢酸１滴をＤＭＦ４ｍＬに加え、約１００℃に加熱し、原料化合物を溶解した。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した後、室温に戻した。反応溶液は、ジエチルエーテル２０ｍｌ及びジクロロメタン８０ｍｌの混合溶液中に撹拌しながら注入した。分離した析出物をろ過し、ジクロロメタンでよく洗浄し、目的化合物（Ｉｃ−１）を０．２２ｇ（収率８２％）得た。
【実施例２２】
【０１９３】
化合物（Ｉｃ−２）〜（Ｉｃ−６）の製造
実施例２１記載の方法に準じて合成し、化合物（Ｉｃ−２）〜（Ｉｃ−６）を収率８２〜８８％で得た。
【０１９４】
【表１７】
2014152148.tif 000069
【実施例２３】
【０１９５】
２，４，６−トリス（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）−１，３，５−トリアジン（化合物Ｉｃ−７）の製造
化合物（Ｉｃ−７）は、下記反応スキームにより製造した。
【０１９６】
【化４０】
2014152148.tif 000070
【０１９７】
（１）２，４，６−トリヒドラジノ−［１，３，５］−トリアジン（ＩＶｃ−２）の合成
２，４，６−トリクロロ−［１，３，５］−トリアジン（ＩＩｃ−１）（２ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）と水 ３０ｍＬの懸濁液を冷却し、水１０ｍＬに溶解したヒドラジン１水和物１４ｍＬを一滴ずつ、撹拌しながら１０分間で加えた後、反応混合物を１．５時間加熱還流した。反応溶液を冷却後、沈殿した生成物を濾取し、水でよく洗い、乾燥した。トリヒドラジノ化合物（ＩＶｃ−２）の白色粉末を１．７１ｇ（収率９２％）得た。
【０１９８】
（２）２，４，６−トリス（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）−１，３，５−トリアジン（化合物Ｉｃ−７）の合成
上記（１）で得た化合物（ＩＶｃ−２）（８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（Ｖ−１） （０．２１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び酢酸１滴をＤＭＦ５ｍＬに加え、８０℃で１．５時間撹拌した後、室温に戻した。反応溶液は、ジエチルエーテル３０ｍｌ及びジクロロメタン８０ｍｌの混合溶液中に撹拌しながら注入した。分離した固体をろ過し、ジクロロメタンでよく洗浄し、乾燥した。目的化合物（Ｉｃ−７）を０．２２ｇ（収率８３％）得た。
【実施例２４】
【０１９９】
化合物（Ｉｃ−８）〜（Ｉｃ−１２）の製造
実施例２３記載の方法に準じて合成し、（Ｉｃ−８）〜（Ｉｃ−１２）を収率７９〜８７％で得た。
【０２００】
【表１８】
2014152148.tif 000071
【実施例２５】
【０２０１】
シュウ酸ビス（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジド）（化合物Ｉｄ−１）の製造
化合物（Ｉｄ−１）は、下記反応スキームにより製造した。
【０２０２】
【化４１】
2014152148.tif 000072
【０２０３】
（１）シュウ酸ジヒドラジド（ＶＩＩ−１）の合成
シュウ酸ジエチル（ＶＩ−１）（０．６５ｇ、２５ｍｍｏｌ）  及びヒドラジン１水和物（４．８６ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍｌに溶解し、  ８時間加熱還流した。メタノールを減圧下留去し、残渣をエタノールで粉砕し、分離した固体を濾取した。無色のジヒドラジド化合物（ＶＩＩ―１）を１．７７ｇ（収率６０％）得た。
【０２０４】
（２）シュウ酸ビス（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジド）（化合物Ｉｄ−１）の合成
上記（１）で得た化合物（ＶＩＩ−１）（１１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（Ｖ−１） （０．７８ｇ、２ｍｍｏｌ）及び酢酸２滴をメタノール２５ｍＬに溶解し、撹拌しながら７時間加熱還流した。次いで、反応混合物を、室温で一夜撹拌した。析出した固体を濾取し、少量のエタノール及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、目的化合物（Ｉｄ−１）を０．２８ｇ（収率７８％）得た。
【実施例２６】
【０２０５】
化合物（Ｉｄ−２）〜（Ｉｄ−２２）の製造
実施例２５記載の方法に準じて合成し、（Ｉｄ−２）〜（Ｉｄ−２２）を収率６４〜８８％で得た。
【０２０６】
【表１９】
2014152148.tif 000073
2014152148.tif 000074
2014152148.tif 000075
【実施例２７】
【０２０７】
テレフタール酸ビス（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジド）（化合物Ｉｄ−２３）の製造
化合物（Ｉｄ−２３）は、下記反応スキームにより製造した。
【０２０８】
【化４２】
2014152148.tif 000076
【０２０９】
ジヒドラジド化合物（ＶＩＩ−２）（１９４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（Ｖ−１） （２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び酢酸２滴をメタノール２５ｍＬに溶解し、撹拌しながら６時間加熱還流した。次いで、反応混合物を、室温で一夜撹拌した。析出した固体を濾取し、少量のエタノール及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、目的化合物（Ｉｄ−２３）を０．３８２ｇ（収率８８％）得た。
【実施例２８】
【０２１０】
化合物（Ｉｄ−２４）〜（Ｉｄ−３４）の製造
実施例２７記載の方法に準じて合成し、（Ｉｄ−２４）〜（Ｉｄ−３４）を収率８４〜９４％で得た。
【０２１１】
【表２０】
2014152148.tif 000077
2014152148.tif 000078
【実施例２９】
【０２１２】
１−アミノ−８−［Ｎ−（３，４，５−トリヒドロキシベンジリデン）アミノ］ナフタレン（化合物Ｉｅ−１）の製造
化合物（Ｉｅ−１）は、下記反応スキームにより製造した。
【０２１３】
【化４３】
2014152148.tif 000079
【０２１４】
１，８−ジアミノナフタレン（ＶＩＩＩ−１）（６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び酢酸２滴をメタノール１５ｍＬに溶解し、加熱沸騰した溶液に、２，３，４，−トリヒドロキシベンズアルデヒド（Ｖ−２） （７２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解した溶液を、撹拌しながら加え、５時間加熱還流した。反応後、冷却し、析出した固体を濾取し、エタノールで洗浄し、乾燥した。目的化合物（Ｉｅ−１）を０．２２ｇ（収率７５％）得た。
【実施例３０】
【０２１５】
化合物（Ｉｅ−２）の製造
実施例２９記載の方法に準じて合成し、（Ｉｅ−２）を収率８０％で得た。
【０２１６】
【表２１】
2014152148.tif 000080
【実施例３１】
【０２１７】
１，２−（２，３−ジヒドロキシベンジリデン）ジアミノエタン（化合物Ｉｆ−１）の製造
化合物（Ｉｆ−１）は、下記反応スキームにより製造した。
【０２１８】
【化４４】
2014152148.tif 000081
【０２１９】
エチレンジアミン（ＶＩＩＩ−２）（６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び酢酸２滴をメタノール１５ｍＬに溶解し、加熱沸騰した溶液に、２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（Ｖ−１） （０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解した溶液を、撹拌しながら加え、５時間加熱還流した。反応後、冷却し、析出した固体を濾取し、エタノールで洗浄し、乾燥した。目的化合物（Ｉｆ−１）を０．２３ｇ（収率７７％）得た。
【実施例３２】
【０２２０】
化合物（Ｉｆ−２）〜（Ｉｆ−２６）の製造
実施例３１記載の方法に準じて合成し、（Ｉｆ−２）〜（Ｉｆ−２６）を収率５９〜８４％で得た。
【０２２１】
【表２２】
2014152148.tif 000082
2014152148.tif 000083
2014152148.tif 000084
【実施例３３】
【０２２２】
２，３−ブタンジオンビス（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラゾン）（化合物Ｉf−２７）の製造
化合物（Ｉｆ−２７）は、下記反応スキームにより製造した。
【０２２３】
【化４５】
2014152148.tif 000085
【０２２４】
（１）ビアセチルジヒドラゾン（ＶＩＩＩ−３）の合成
ヒドラジン１水和物（６．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍＬに加え、還流しながら、これにビアセチル（ＩＸ−１）（５．１７ｇ、６０ｍｍｏｌ）のメタノール４０ｍＬ溶液を２時間かけて加えた。さらに、反応混合物を１３時間加熱還流した。水１００ｍＬを加え、メタノールを減圧下留去し、水溶液を氷浴で冷却した。析出する結晶を濾取し、少量の氷水で洗浄し、乾燥し、メタノールから再結晶し、ジヒドラゾン化合物（ＶＩＩＩ−３）を３．３ｇ（収率４８％）得た。
【０２２５】
（２）３−ブタンジオンビス（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラゾン）（化合物Ｉｆ−２７）の合成
上記（１）で得た化合物（ＶＩＩＩ−３）（１１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｖ−１）（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び酢酸２滴のメタノール２５ｍＬに溶解した混合物を６時間、撹拌下に還流した。メタノールを減圧化留去し、残渣をエタノールで砕いて粉にし、濾取し、少量のエタノールとヘキサンで洗浄し、目的化合物（Ｉｆ−２７）を２５５ｍｇ（収率７２％）得た。
【実施例３４】
【０２２６】
化合物（Ｉｆ−２８）〜（Ｉｆ−３２）の製造
実施例３３記載の方法に準じて合成し、（Ｉｆ−２８）〜（Ｉｆ−３２）を収率５９〜８４％で得た。
【０２２７】
【表２３】
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【実施例３５】
【０２２８】
ＰＡＲＧ阻害試験
【０２２９】
ＰＡＲＧ活性は、リコンビナントＰＡＲＧを下記の方法で調製して用いた。
ＰＡＲＧのＮ末端側にグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ融合型の完全長１３６ｋＤａ（ＲＰＧ３００−ＰＧＥＸ４Ｔ＃１１）を用い大腸菌で発現させ、下川らの方法（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｍ（Ｔｏｋｙｏ）１９９９、１２６：７４８−７５５）を参考に下記のようＧＳＨ−セファロースを用いてアフィニティー精製を行った。まず、ＬＢ培地−１００μｇ／ｍｌアンピシリンの ５００ｍＬ 培養液を調製し、最後に １ｍＬ イソプロピル−β−チオガラクトピラノシドを加えて発現誘導し、３時間培養した。６０００ｇ、４℃、１５分間遠心分離し、沈殿させ、緩衝液Ａ［２０ｍＬ リン酸カリウム（ｐＨ７．５）、１０ｍＬ β−メルカプトエタノール、１５０ｍＬ ＮａＣｌ]で洗浄して、７０００ｇ、４℃、１０分間遠心分離し、沈殿に、緩衝液ＡにＣｏｍｐｌｅｔｅ（Ｒｏｃｈｅ社）及び終濃度１ｍｇ／ｍＬ 卵白リゾチーム（Ｓｉｇｍａ社）を加え、氷上で１０分間保温後 、トリトンＸ−１００を終濃度１％、ＮａＣｌを０．４Ｍとなるように加え、よく攪拌後、超音波破砕を氷水中で１０秒間、３回行った。１０，０００ｇで３０分間遠心して、上清と沈殿に分けた。上清に０．１％硫酸プロタミンを加え、４℃で１時間攪拌した後、１０，０００ｇで１時間遠心し、上清に緩衝液Ｂ［２０ｍＬ リン酸カリウム（ｐＨ７．５）、１０ｍＬ β−メルカプトエタノール、０．１％ トリトンＸ−１００］を１５０ｍＬ ＮａＣｌ濃度となるように加え、ＧＳＨ−セファロース ４Ｂ樹脂（Ａｍｅｒｓｈａｍ社）１０ｍｌを添加後、１時間、４℃で転倒混和した。５００ｇで５分遠心分離後、上清を除去し、緩衝液Ｃ［２０ｍＭ リン酸カリウム（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ β−メルカプトエタノール、１５０ｍＬ ＮａＣｌ］を加え、転倒混和後、５００ｇで５分遠心分離後、上清除去を４回繰り返した。次に、溶出緩衝液を加えて５００ｇで５分遠心分離後、上清除去を４回繰り返して溶出した後、セントリコン−５０（Ａｍｉｃｏｎ社）を用いて濃縮した。緩衝液Ｄ［５０ｍＭ リン酸カリウム（ｐＨ７．５）、１０％グリセロール、０．０５％トリトンＸ−１００、１０ｍＭ β−メルカプトエタノール］を入れて−８０℃において保存した。
【０２３０】
［３２Ｐ］ポリ（ＡＤＰ−リボース）は、下川らの方法（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｉｎｓｉｇｈｔｓ、２００９、２：１−５）を用いて、［３２Ｐ］−ＮＡＤを用いて作成した。反応混合液［２０ｍＭ リン酸カリウム（ｐＨ７．５）、５０ｍＬ ＫＣｌ、４．０μＭ ［３２Ｐ］ポリ（ＡＤＰ−リボース）］に、ＰＡＲＧ阻害の試験化合物を加え、ＧＳＴ−ＰＡＲＧ １５ｎｇを加えて２０μＬとした。３０℃で３０分間インキュベーション後に、最終濃度１％になるようにＳＤＳを加えて反応を終了させた。反応液をポリエチレンイミン−セルロースＴＬＣプレート（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ社）に２μＬをスポットし、展開溶液（０．１Ｍ ＬｉＣｌ、３Ｍ 酢酸、３Ｍ 尿素）で展開を行った。放射能を富士イメージングプレート（富士フイルム社）に感光し、ＢＡＳ−２５００（富士フイルム社）によって解析を行った。
【０２３１】
放射能の強さは、そのまま検出されるスポットの濃度に反映されるため、反応液をスポットした原点と、反応生成物が検出される領域の濃度を計測し、全体に占める分解産物の割合を計測した。すなわち未分解物は反応液をスポットした原点に残り、ＰＡＲＧにより分解された［３２Ｐ］ＡＤＰ−リボースはＲｆ０．２２のスポットとなる。
ポリ（ＡＤＰ−リボース）分解活性は下記［式１］より算出した。
【式１】
【０２３２】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）分解活性（ａｒｂｉｔａｒｙ ｕｎｉｔ）
＝（分解産物の放射能）／（全放射能）
【０２３３】
各試験化合物のポリ（ＡＤＰ−リボース）分解を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）を算出した。その結果を［表２４］に示す。
【０２３４】
【表２４】
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【実施例３６】
【０２３５】
細胞増殖阻害試験
【０２３６】
肺がん細胞の一種であるＡ５４９細胞を培養用の９６穴ウエルプレートに等量ずつ播種した。３７℃、ＣＯ２５％条件下に一昼夜培養後、各試験化合物を適切な濃度に希釈し，プレートの各ウエルに添加した。７２時間培養した後、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）試薬を各ウエルに加えて４時間培養した。プレートを遠心し，培養上清を除去した。ＤＭＳＯを各ウエルに加えて撹拌し、吸光光度計で５７０ｎｍの吸光度を測定した。細胞の培養は３７℃、ＣＯ２５％条件下行った。
各試験化合物における増殖抑制率から、５０％細胞増殖抑制濃度（ＩＣ５０）を算出した。その結果を［表２５］に示す。
【０２３７】
【表２５】
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【産業上の利用可能性】
【０２３８】
本発明のポリフェノール化合物は、ＰＡＲＧ阻害活性を有しており、各種の癌に対して抗がん剤等として使用することができる。