(57)【要約】      （修正有）【課題】安全に使用することができる経口免疫ワクチン用のアジュバントと、そのアジュバントを含む経口免疫ワクチン、並びに家畜動物への新たな経口免疫ワクチンの予防接種方法を提供する。【解決手段】牛乳、特にウシ初乳から精製した可溶性ＣＤ１４（ｂｓＣＤ１４）分子を有効成分とするアジュバントと、不活化した病原体とを主成分とする経口免疫ワクチンを、動物への経口投与直前にこれらを混合して用いることにより、アジュバントとしてのｂｓＣＤ１４により腸管細胞でのＴＬＲの発現を活性化させ、経口投与であっても不活化した病原体によるワクチン効果が得られるようにした。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
不活化した病原体と、牛乳から精製した可溶性ＣＤ１４分子とを主成分とし、動物に対して経口投与直前に前記不活化した病原体と前記可溶性ＣＤ１４とを混合してなることを特徴とする経口免疫ワクチン。
【請求項２】
前記可溶性ＣＤ１４分子は、ウシ初乳から精製したものである請求項１に記載の経口免疫ワクチン。
【請求項３】
前記不活化した病原体は、病原性細菌、又は病原性ウィルスから選択される何れか１種又は複数種の混合物である請求項１又は２の何れかに記載の経口免疫ワクチン。
【請求項４】
動物に対して投与される経口免疫ワクチン用のアジュバントであって、
牛乳から精製される可溶性ＣＤ１４分子を主たる有効成分として含有することを特徴とする経口免疫ワクチン用アジュバント。
【請求項５】
前記ＣＤ１４分子は、ウシ初乳から精製したものである請求項４に記載の経口免疫ワクチン用アジュバント。
【請求項６】
ヒトを除く動物に対する経口免疫ワクチンの予防接種方法であって、
不活化した病原体と、牛乳から精製した可溶性ＣＤ１４とを投与直前に混合し、前記ヒトを除く動物に経口摂取させることを特徴とする経口免疫ワクチンの接種方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトや家畜動物等に適用可能な経口免疫ワクチンに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ヒトや畜産動物への免疫ワクチン接種の分野では、経口免疫ワクチンの利用が期待されている。例えば養豚分野においては、近年ウィルス感染症による経済的損失が深刻であるが、哺乳期又は離乳期のブタへの注射による薬剤接種時に、注射針の使い回しによって感染症が蔓延していることも判明しており、同分野でも注射器を使用しないワクチン投与法が切に望まれている。注射器を用いないワクチン投与法としては、省力の観点からも経口投与ワクチンが理に適っている。しかしながら、経口投与ワクチン（抗原）は、皮下や筋肉に注射された抗原に比べて免疫原性が弱いと言われており、また投与効果が不明瞭である場合が多く、未だ養豚分野では不活化ワクチンの実用化に至っていないのが現状である。このような状況は、養豚以外の畜産分野でも同様のことがいえる他にも、乳幼児を含むヒトのワクチン接種分野においても、種々の感染症に適用でき且つ高い免疫効果が得られるワクチン接種法が望まれている。
【０００３】
健常な動物の腸管の細胞、特に腸管上皮細胞は細菌抗原に対する応答性が低い。これは、グラム陽性菌を認識する受容体であるＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）２や、グラム陰性菌を認識する受容体であるＴＬＲ４の発現が低下しているだけでなく、ＴＬＲ２やＴＬＲ４のシグナルを増強する分子である細胞膜型ＣＤ１４（ｍＣＤ１４）の発現が非常に低いか、または欠損しているためである。このことは、腸内細菌に対する過剰な炎症反応を防ぐという利点になる反面、経口摂取された細菌抗原に対する反応性が低くなるという欠点にもなるものである。
【０００４】
これまで、本発明者らは、ｍＣＤ１４の発現の低さや欠損による上記の欠点を補い、動物の感染抵抗力を向上させる方法として、可溶性ＣＤ１４（ｓＣＤ１４）の存在に着目している。ｓＣＤ１４は、哺乳類全般の乳汁や血液中に存在するタンパク質であり、ｍＣＤ１４と同様に免疫細胞の病原体認識受容体であるＴＬＲの発現やシグナルを増強するという働きを持つ分子である。ＴＬＲによる病原体の認識は、マクロファージなど自然免疫系の活性化に始まり、Ｔ細胞やＢ細胞などの獲得免疫系の活性化を誘導することが証明されている（非特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Akira S, TakedaK, Kaisho T., “Toll-like receptors:critical proteins linking innate and acquired immunity.”, Nature Immunology., 2001 Aug;2(8):675-80.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
今日まで、経口免疫ワクチンが開発されて十年程度が経過したが、上述したような理由から、ブタに対する経口免疫ワクチンは未だ実用化には至っていない。さらに、経口抗原感作のデメリットを補完する効果的な経口免疫ワクチンのアジュバントも、動物の種を問わず未だ実現されていない。遺伝子組み換え技術を利用し、腸管の抗原取り込み細胞（Ｍ細胞）特異的に抗原をデリバリーする方法が検討されているが、安全性が担保された天然物由来の経口免疫ワクチンのアジュバントは前例がない。
【０００７】
一方、ｓＣＤ１４はウシの初乳にも多量に含まれているが、ウシ初乳は生乳取引規格による規制により、廃棄されていることが多いのが現在の実情である。しかしながら、ｓＣＤ１４分子は、種間保存性が極めて高いことから、牛乳のｓＣＤ１４をヒトやブタ等を含む動物の経口免疫ワクチンのアジュバントとして用いることができれば、注射器によらない獲得免疫系によるワクチン効果が期待できる上に、安全性や消費者心理おいても有用であり、特に廃棄物として処理されているウシ初乳の有効利用という経済的なメリットも大きいと考えられた。
【０００８】
このような問題に鑑みて、本発明は、牛乳から精製したｓＣＤ１４をアジュバントとして用いた経口免疫ワクチンを実現することを主たる目的としている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、不活化した病原体（不活化病原体）と、牛乳から精製した可溶性ＣＤ１４分子（ｓＣＤ１４）とを主成分とし、動物に対して経口投与直前に不活化病原体とｓＣＤ１４とを混合してなることを特徴とする経口免疫ワクチンである。すなわち本発明は、経口投与されたｓＣＤ１４が腸管内でＴＬＲの発現やシグナルを増強することにより、同時に投与された不活化病原体のアジュバントとして作用し、腸管上皮細胞の病原体に対する認識を向上させる結果、経口免疫ワクチンとして機能する。特に、アジュバントとして利用する牛乳由来のｓＣＤ１４（ｂｓＣＤ１４）は、広く安全に飲用される天然物であるため、経口免疫ワクチンのアジュバントとして適用しても安全性は非常に高いといえる。また、ｓＣＤ１４は、動物の種を超えて高い保存性が認められるため、ｂｓＣＤ１４を利用すれば、ヒトや家畜を含む多くの哺乳動物のみならず、鳥類や魚類も含めた動物一般での経口免疫ワクチンが実現される。ｓＣＤ１４は、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、人工乳等の水を主成分として有機溶媒を含まない液体に適宜の濃度（力価）に調製した懸濁液又は溶液として、又は粉末として、経口投与することができるほか、飼料に添加して摂取させることもできる。なお、本発明の経口免疫ワクチンには、これらの主成分以外にも、医薬上許容される化合物を含有させることができる。
【００１０】
経口免疫ワクチンのアジュバントとしてのｂｓＣＤ１４の作用機構は、次のようなものであると考えられる。すなわち図１及び図２にモデル図として示すように、通常の腸管（図１）では、ＴＬＲの発現が低いため、腸内細菌はもとより病原体やプロバイオティクス及びイムノバイオティクスの認識が弱く、他の免疫細胞への呼びかけも弱いことから、感染抵抗力が弱いといえる。一方、熱殺菌体をｓＣＤ１４と同時に摂取した腸管（図２）では、ｓＣＤ１４により腸管上皮細胞の病原体やプロバイオティクス及びイムノバイオティクスの認識が促されるため、他の免疫細胞に強く呼びかけることができ、体内に摂取した病原体に特異な免疫応答を誘導することができ、感染抵抗力を増強することができると考えられる。
【００１１】
特に、本発明の経口免疫ワクチンでは、アジュバントとしてウシ初乳から精製したｓＣＤ１４を用いることが好適である。ウシ初乳には、ｓＣＤ１４が多く含まれているため、高効率でｓＣＤ１４を得ることができる。また上述したように、ウシ初乳はその多くが廃棄されており、例えば北海道だけでも年間廃棄量が約２４０００トンにも及び、産業廃棄物として処理されているが、ウシ初乳を経口免疫ワクチンに利用することができれば、ｓＣＤ１４を安定的に確保することができる上に、酪農家の収入源としても多いに期待できるものといえる。
【００１２】
本発明の経口免疫ワクチンとして適用可能な不活化病原体としては、グラム陰性菌やグラム陽性菌等の病原性細菌、又は病原性ウィルスを不活化したもの例示することができる。これらの不活化病原体は、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、人工乳等の水を主成分として有機溶媒を含まない液体に適宜の濃度（力価）に調製した懸濁液又は溶液として用いることができる。このような形態として不活化病原体を用いる場合、薬剤として直接適用する他にも、飼料に添加して使用することもできる。
【００１３】
また、本発明に係る経口免疫ワクチン用アジュバントは、牛乳、特にウシ初乳から精製したｓＣＤ１４を主成分として含有するものである。上述のように、安全性が担保された天然物由来のｓＣＤ１４を経口免疫ワクチンのアジュバントとして利用可能としたのは、本発明が初めてであり、経口免疫ワクチンによる動物の感染症予防や酪農産業に多大なメリットをもたらすものであるといえる。
【００１４】
さらに本発明は、ヒトを除く動物に対する経口免疫ワクチンの予防接種方法であって、不活化病原体と、牛乳から精製したｓＣＤ１４とを投与直前に混合し、動物に経口摂取させることを特徴とするものである。本発明が対象とするヒトを除く動物には、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ等の肉が食用や乳が飲用又は加工食品用等に供される畜産動物や使役動物だけでなく、イヌやネコ、サル等のペット動物を含む哺乳動物や、鶏等の鳥類や魚類等の食用動物や観賞用動物が含まれる。
【００１５】
前述のように、養豚業では、注射器による薬剤投与時に、注射針の使い回しによってウィルス感染症が蔓延しているが、他の家畜動物のワクチン接種においてもこれまで注射による投与が行われており、有効な経口免疫ワクチンの投与は行われていなかった。本発明による有効な家畜動物に対する経口免疫ワクチンの予防接種が広く実施されるようになれば、毎年２０％超の成長が続いており全世界で２００億ドルにも達する動物用ワクチン市場に、脱注射という歓迎されるべき新たなワクチン投与手法をもたらすことができる。
【発明の効果】
【００１６】
本発明は、天然物である牛乳、特にウシ初乳から精製されたｓＣＤ１４をアジュバントとして、不活化した病原体を投与するという、新たな経口免疫ワクチンと、家畜動物への経口免疫ワクチンの投与法を提供するものである。特に、ウシ初乳に含まれるｓＣＤ１４をアジュバントとして用いる場合には、安全性が高く利用者も安心が得られるだけでなく、これまで廃棄されていたウシ初乳に新たな用途を創出するものであり、酪農業への収入面でのメリットは多大である。さらに、ブタを始めとする家畜動物への新たな経口免疫ワクチンの接種法によれば、有効で安全な経口免疫ワクチンの投与が可能となるうえに、注射器による薬剤投与で問題となってきた感染症の蔓延の解消にも役立ち、畜産業全般に多大なメリットをもたらすことができる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】本発明に係る経口免疫ワクチンを用いない場合の腸管での作用機構を表すモデル図。
【図２】本発明に係る経口免疫ワクチンの腸管での作用機構を表すモデル図。
【図３】本発明の実施例における経口免疫後の血清中の抗ＳＴ抗体価についての試験結果を示す図。
【図４】本発明の実施例において経口免疫後の脾細胞をＳＴと共培養した後のＴＬＲ４の発現量の試験結果を示す図。
【図５】本発明の実施例において、経口免疫後のＳＴ生菌体感染時の致死率の試験結果を示す図。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、本発明の実施例について説明する。
本実施例では、試験対象動物としてマウスを利用し、グラム陰性菌の一種であるサルモネラ菌（Salmonella Typhimurium、以下「ＳＴ」）熱殺菌体と共に、ウシ廃棄初乳から精製したｓＣＤ１４（ｂｓＣＤ１４）を経口投与することにより、投与抗原特異的な免疫反応の効率的な誘導の可能性、ＳＴ感染時の致死率の低減について、以下のような試験を行った。
【００１９】
＜ｂｓＣＤ１４の精製＞  まず、経口免疫ワクチンのアジュバントとして機能するｂｓＣＤ１４の精製について説明する。本実施例では、廃棄処分される前のウシ初乳を入手し、ウシ初乳を、４℃，９００Ｇで３０分間遠心分離を行い、乳清を回収した。これ以降の操作はすべて４℃で行った。回収した乳清５０ｍＬをリン酸緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ７．２）で５倍希釈した後、７８．２５ｇの硫酸アンモニウムを攪拌しながら徐々に添加し、完全に溶解させ、５０％飽和硫酸アンモニウム溶液とした。３０分間攪拌した後、１０，０００Ｇで３０分間遠心分離を行い、上清をビーカーに移した。８．２５ｇの硫酸アンモニウムを添加し、完全に溶解させ６０％飽和硫酸アンモニウム溶液とした後、上記と同様に攪拌および遠心分離を行い、上清を除去した。沈殿を風乾させた後、５００μｌの滅菌蒸留水で懸濁した。その後、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を外液として一晩透析を行い、回収した溶液をｂｓＣＤ１４粗精製液とした。ｂｓＣＤ１４の濃度はＥＬＩＳＡ法により測定した。このように精製したｂｓＣＤ１４の抽出液中の力価は、１〜４ｍｇ／ｍＬである。
【００２０】
＜ＳＴ熱殺菌体の調製＞  グルコースの終濃度を１％に調整した変法ＧＡＭ培地（日水製薬株式会社製）で一晩培養したSalmonella Typhimurium ＪＣＭ１６５２株を遠心分離（１，８００Ｇ，１０分間）により回収し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄後、再度遠心分離（１０，０００Ｇ，１０分間）により菌体を回収した。菌体濃度が１０６ＣＦＵ（colony forming units）／ｍＬになるようにＰＢＳで菌体を懸濁した後、１００℃で１０分間の熱処理により菌体を殺菌した。下記の第３群と第５群にはこの調製液を、第２群と第４群にはこの調製液をＰＢＳで１０倍希釈したものを使用した。
【００２１】
＜試験群＞  本実施例では、ＢＡＬＢ／ｃ系雄マウス２１匹を５群に分け、各群のマウスに対するＳＴ熱殺菌体及びｂｓＣＤ１４の投与量を次のように設定した。
［第１群］対照群としてＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）
［第２群］ＳＴ熱殺菌体（１０４ＣＦＵ／ｍｏｕｓｅ）
［第３群］ＳＴ熱殺菌体（１０５ＣＦＵ／ｍｏｕｓｅ）
［第４群］ＳＴ熱殺菌体（１０４ＣＦＵ／ｍｏｕｓｅ）、ｂｓＣＤ１４（２０μｇ／ｍｏｕｓｅ）
［第５群］ＳＴ熱殺菌体（１０５ＣＦＵ／ｍｏｕｓｅ）、ｂｓＣＤ１４（２０μｇ／ｍｏｕｓｅ）
上記各群（対照群を除く）について、０．１ｍＬのＳＴ熱殺菌体と０．１ｍＬのｂｓＣＤ１４(０．２ｍｇ／ｍＬに希釈調整)を投与直前に混合し、計０．２ｍＬを経口投与した。
【００２２】
＜試験方法＞  試験では、上記５群のそれぞれのマウスに対して、上記に記載した量のＰＢＳ（第１群）、ＳＴ熱殺菌体（第２群、第３群）、ＳＴ熱殺菌体及びｂｓＣＤ１４（第４群及び第５群）を、下記の各試験で述べる所定期間中、強制的に経口投与した。なお、本発明に関する研究当初は、ｂｓＣＤ１４と殺菌病原体との複合体を事前に形成し、この複合体を経口投与する計画であったが、予備検討の結果、単純に両者を混合するだけでは効果的な免疫刺激を行うことが示唆されている。
【００２３】
＜免疫反応の誘導試験＞  上記５群のそれぞれのマウスに対して、上記に記載した量のＰＢＳ（第１群）、ＳＴ熱殺菌体（第２群、第３群）、ＳＴ熱殺菌体及びｂｓＣＤ１４（第４群及び第５群）を、１４日間強制的に経口投与した後、解剖を行い、血清中の抗ＳＴ抗体価、糞便上清中の抗ＳＴ抗体価、及び脾細胞中のＳＴ記憶性Ｔ細胞数を測定した。さらに、脾細胞をｉｎ  ｖｉｔｒｏでＳＴと共培養し、培養２４時間後のＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、炎症性サイトカインの発現をリアルタイムＰＣＲ法により解析した。なお、腸間膜リンパ節の細胞も単離を行ったが、得られた細胞数が少なすぎたため、解析には用いなかった。
【００２４】
血清中の抗ＳＴ抗体価についての試験結果を図３に示す。第１群（対照群）の血清中抗ＳＴ抗体価を１とすると、第２群では１．３、第３群では０．２、第４群では１．８、第５群では３．２であった。ＳＴ熱殺菌体をｂｓＣＤ１４と併用投与した第４群と第５群では、他群よりも抗体価が高い傾向が認められ、特に第５群の抗体価は第１群（対照群）と第３群よりも有意に高値であった（ｐ＜０．０５）。
【００２５】
脾細胞をＳＴとｉｎ  ｖｉｔｒｏで共培養した試験結果を図４に示す。ＳＴ熱殺菌体を単独投与した第２群と第３群ではＳＴに対する免疫反応性が低下していること、つまり投与抗原であるＳＴに対する免疫寛容が成立していることが示唆された。一方、ＳＴ熱殺菌体をｂｓＣＤ１４と併用投与した第４群と第５群では、ＳＴに対する免疫反応性の低下は認められないか、またはごくわずかしか認められなかった。例えば、第１群（対照群）では、ＳＴの認識に非常に重要であるＴＬＲ４の発現量がＳＴと共培養することで、培地のみで培養した際の１９．６倍に増加したが、第２群と第３群では、それぞれ２．２倍、９．７倍しか増加しなかった。しかし第４群と第５群では、それぞれ１１．９倍、３５．６倍に増加していた（ｐ＝０．０８）。これとほぼ同様の傾向が炎症性サイトカインであるＩＬ−１αやＴＮＦ−αでも認められた。
【００２６】
ＳＴ特異的記憶性Ｔ細胞は５群全てでほとんど認められなかった。この結果は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＳＴにより再感作を行う際の抗原量に問題があったと考えられる。本発明者らは、ウィルスに対する特異的記憶性Ｔ細胞の検出を行っており、同様の方法でＳＴ特異的記憶性Ｔ細胞の検出を試みたが、ウィルスと細菌では大きさや抗原性などが異なるため、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで必要な感作濃度などが異なると考えられる。この点については、今後の研究により詳細な調製を行い、改めて試験する必要がある。
【００２７】
糞便上清中の抗ＳＴ抗体価にも、５群全てで顕著な差は認められなかった。糞便上清に含まれるＩｇＡは比較的特異性が低いことが知られており、ＳＴに反応し得る抗体が対照群を含めどの群でも多量に認められた。このことから、経口免疫により誘導された真にＳＴ特異的なＩｇＡが、内在性の特異性の低いＩｇＡにより検出しづらくなっている可能性が考えられる。
【００２８】
＜ＳＴ感染時の生存率＞  上記の５実験群に１０日間の経口免疫後、ＳＴの生菌体（１０６ＣＦＵ／ｍｏｕｓｅ）を投与し、その後１４日間に亘り各群のマウスの生存率を検討した。ＳＴ生菌体投与後の生存率のモニター結果を図５に示す。ＳＴ熱殺菌体（１０５ＣＦＵ／ｍｏｕｓｅ）を投与した第３群と第５群のマウスでは、ＳＴ細胞壁外膜の構成成分であって内毒素であるＬＰＳ（リポ多糖）によるエンドトキシンショックによるものと考えられる副作用が認められたため、この２群は評価から除外した。第１群（対照群）の生存率は、ＳＴ生菌体投与後８日目に８５．７％に低下し、９日目には２８．６％、１０日目には１４．３％まで低下したが、その後は横ばいに推移した。第２群の生存率は、ＳＴ生菌体投与後６日目に８５．７％に低下し、８日目には４２．９％に低下した。その後も生存率は低下し続け、投与後１２日目には生存率が０％、つまり第２群のマウス全てが死亡した。一方、ｂｓＣＤ１４と併用投与した第４群の生存率は、ＳＴ生菌体投与後７日目に生存率が８７．５％、８日目に７５％、９日目には５０％まで低下したが、投与後１１日目でも２５％の生存率を維持しており、試験終了までこの生存率が維持された。この第４群の生存率は、第１群（対照群）や第２群よりも統計学的に有意に高値であった（ｐ＜０．０５）。この試験の当初目標としては、生存率７０％を目指していたため、目標には達しなかったが、ｂｓＣＤ１４とＳＴ熱殺菌体を事前に経口投与することで、統計学的に有意に致死率を低下させる、すなわち経口免疫の効果が向上することが示された。
【００２９】
以上の試験結果から、ｂｓＣＤ１４を経口免疫ワクチンのアジュバントとして利用できることが示された。ＳＴ熱殺菌体とｂｓＣＤ１４の併用投与により、脾細胞において免疫刺激向上効果が認められたこと（全身免疫系）、腸管内におけるＳＴの感染防御効果が認められたこと（粘膜免疫系）を考慮すると、ｂｓＣＤ１４は、経口免疫ワクチンの最大の特徴である、粘膜・全身両免疫系に対する二段構えの免疫反応の誘導という、注射ワクチンにはない特徴を損なうことなく、アジュバント効果を発揮していると考えられる。
【００３０】
動物種や感染症ごとの投与すべき抗原量や種類、ｂｓＣＤ１４の投与量等に関しては、今後さらに検討の余地があるが、以上の結果から、ｂｓＣＤ１４をアジュバントとして用いた哺乳動物に対する経口免疫ワクチンの実現性は極めて高く、特に現在の家畜動物への脱抗菌剤投与という環境政策、生産者の天然物使用及び消費者の安全安心な食糧供給への関心の機運を考慮すると、本発明に基づく経口免疫ワクチンの実用化は極めて高い可能性を有しているといえる。
【００３１】
例えば養豚業では、ブタにおけるグラム陰性菌の感染症は数多く、例えば腸管感染症としては、サルモネラ症の原因菌であるSalmonella TyphimuriumやSalmonella Choleraesuis、増殖性腸炎の原因菌であるLawsonia intracellularis、大腸菌症や浮腫病の原因菌であるEscherichia coli、豚赤痢の原因菌であるBrachyspira hyodysenteriae、肺炎としてはグレーサー病の原因菌であるHaemophilus parasuis、胸膜肺炎の原因菌であるActinobacillus pleuropneumoniae、萎縮性鼻炎の原因菌であるPasteurella multocidaやBordetella bronchiseptica等の経口免疫ワクチンとして、本発明の有効性が期待できる。また、グラム陽性菌の感染症については、壊死性腸炎の原因菌であるClostridium perfringens、ブタ連鎖球菌症の原因菌であるStreptococcus suis type 2等の経口免疫ワクチンとして本発明の有効性が期待できる。
【００３２】
以上のような病原性細菌の経口免疫ワクチン以外にも、本発明は、粘膜を介す経鼻・点眼ワクチンとしても有効であることが期待できる。また、本発明の経口免疫ワクチンの投与時には、一種類の不活化病原体とｂｓＣＤ１４を同時に経口摂取する方法の他にも、複数種の不活化病原体とｂｓＣＤ１４を同時に投与して、複数種類の病原体に対する免疫付与の有効性にも期待することができる。
【産業上の利用可能性】
【００３３】
本発明は、経口免疫ワクチンとそのアジュバントとして、製薬業界や医療業界に寄与するだけでなく、安全で簡便な経口免疫ワクチンの接種法として畜産業にも多大な貢献をなし得るものであり、アジュバントであるウシ由来のｓＣＤ１４の供給源として酪農業にも大きな経済的メリットをもたらすものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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