(57)【要約】      （修正有）【課題】水蒸気バリア性、酸素バリア性に優れ、薬液保存性に優れる医療用多層容器を提供する。【解決手段】最内層と最外層が熱可塑性樹脂を主成分とする層（Ａ）からなり、中間層の少なくとも一層が遷移金属とポリアミド樹脂を主成分とする酸素吸収性能を有する層（Ｂ）からなる多層構造を有し、前記ポリアミド樹脂がメタキシリレンジアミンと、アジピン酸、セバシン酸及びイソフタル酸から選ばれる少なくとも一種のジカルボン酸を重縮合してなるポリアミド樹脂である医療用多層容器。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
最内層と最外層が熱可塑性樹脂を主成分とする層（Ａ）からなり、中間層の少なくとも一層が遷移金属触媒とポリアミド樹脂を主成分とする層（Ｂ）からなる多層構造を有し、前記ポリアミド樹脂がメタキシリレンジアミンと、アジピン酸、セバシン酸及びイソフタル酸から選ばれる少なくとも一種以上のジカルボン酸を重縮合してなるポリアミド樹脂である医療用多層容器。
【請求項２】
医療用多層容器が、アンプル、バイアル又はプレフィルドシリンジであることを特徴とする請求項１に記載の医療用多層容器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、予め薬液を密封状態で充填、保管する為の医療用多層容器に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬液を密閉状態で充填、保管する為の医療用包装容器として、アンプル、バイアル、プレフィルドシリンジ等が使用されている。従来、医療用容器として、長い間ガラス製容器が使用されてきた。しかしながら、ガラス製容器は、薬剤等が充填された状態での保管中に、容器の内容液にアルカリ（Ｎａ+）が溶出したり、フレークスという微細な物質を発生したり、着色した遮光性ガラス製容器を使用する場合には、着色用の金属が内容物に混入する可能性がある。また、比重が大きい為に医療用包装容器が重くなってしまう事があり、プラスチックへの代替が求められている。プラスチックは、ガラスに比べて軽量である利点を有する反面、プラスチックの種類によっては、成形性が悪かったり、成形物の強度が不十分であったり、酸素バリア性や水蒸気バリア性が劣る等の欠点がある。
例えば、アンプル、バイアル、プレフィルドシリンジ等の硬質容器ではポリカーボネート、ポリプロピレン、シクロオレフィンポリマー等が、ガラス代替のプラスチックとして検討されているが、酸素バリア性、水蒸気バリア性、薬液吸着性が要求を満たせず、代替が進んでいないのが現状である。
【０００３】
特許文献１においてポリオレフィン系樹脂材料からなる医療用容器が提示されている。容器にポリオレフィン系樹脂材料を使用した場合、水蒸気バリア性に優れた容器が提供できるが、酸素バリア性の不足の為に薬液が酸化し、特定の薬液の成分の効能が薄くなってしまうという問題がある。
特許文献２においてバレルの最内層と最外層がポリオレフィン樹脂からなり、中間層がバリア性に優れた樹脂からなる多層構造であるプレフィルドシリンジが提示されており、酸素バリア性を向上させた容器が提示されているが、酸素を完全に遮断するには酸素バリア性は不十分であり、また、容器の内容物の上部に存在するヘッドスペースの気体中の残存酸素を除去することは不可能であるという問題があった。
特許文献３にはポリエステル系樹脂材料からなる医療用容器が提示されており、それは酸素バリア性に優れているが、容器の内容物の上部に存在するヘッドスペースの気体中の残存酸素を除去することは不可能であること、および、ポリオレフィン系樹脂からなる容器と比較すると、水蒸気バリア性に劣り、薬液の水分が揮発してしまう問題があった。
特許文献４には、ナイロンＭＸＤ６に少量の遷移金属化合物を添加、混合して、ナイロンＭＸＤ６に酸素吸収機能を付与し、これを容器や包装材料を構成する酸素バリア材料として利用することで、容器外部から透過してくる酸素をナイロンＭＸＤ６が吸収すると共に容器内部に残存する酸素をもナイロンＭＸＤ６が吸収することにより、従来の酸素バリア性熱可塑性樹脂を利用した容器以上に内容物の保存性を高める方法が提示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００３−１３８０７４号公報
【特許文献２】特開２００４−２２９７５０号公報
【特許文献３】特開平８−１２７６４１号公報
【特許文献４】特表平１１−５１４３８５号広報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は上記問題に鑑み、酸素バリア性、水蒸気バリア性に優れた医療用多層容器を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は以下の医療用多層容器を提供する。
最内層と最外層が熱可塑性樹脂を主成分とする層（Ａ）からなり、中間層の少なくとも一層が遷移金属触媒とポリアミド樹脂を主成分とする層（Ｂ）からなる多層構造を有し、前記ポリアミド樹脂が、メタキシリレンジアミンと、アジピン酸、セバシン酸及びイソフタル酸から選ばれる少なくとも一種のジカルボン酸を重縮合してなるポリアミド樹脂である医療用多層容器。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の医療用多層容器は、酸素バリア性に優れ、従来のプラスチック製医療用包装容器に比べ、長期保存性が格段に向上する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下、本発明を詳細に説明する。
＜＜医療用多層容器＞＞
本発明の医療用多層容器は、最内層と最外層が熱可塑性樹脂を主成分とする層（Ａ）からなり、中間層の少なくとも一層が遷移金属とポリアミド樹脂を主成分とする層（Ｂ）からなる多層構造で、ポリアミド樹脂がメタキシリレンジアミンと、アジピン酸、セバシン酸及びイソフタル酸から選ばれる少なくとも一種のジカルボン酸を重縮合してなるポリアミド樹脂である医療用多層容器である。  本発明の医療用多層容器における層（Ａ）及び層（Ｂ）の数や種類は特に限定されない。例えば、２層の層（Ａ）及び１層の層（Ｂ）からなるＡ／Ｂ／Ａの３層構成であってもよく、３層の層（Ａ）並びに２層の層（Ｂ）からなるA／Ｂ／A／Ｂ／Aの５層構成であってもよい。また、さらに、本発明の医療用多層容器は、必要に応じて接着層（ＡＤ）等の任意の層を含んでもよく、例えば、A／ＡＤ／Ｂ／ＡD／Aの５層構成であってもよい。
【０００９】
１．熱可塑性樹脂を主成分とする層（Ａ）
本発明において、医療用多層容器の最内層、最外層は後述する熱可塑性樹脂を主成分とする層（Ａ）である。層（Ａ）は熱可塑性樹脂１種であってもよいし、２種以上の組合せであってもよい。ここで、「主成分とする」とは、層（Ａ）中に、熱可塑性樹脂を７０質量％以上、好ましくは８０質量％以上、より好ましくは９０〜１００質量％含まれることを意味する。
【００１０】
層（Ａ）の厚みは、医療用多層容器に要求される強度等の諸物性を確保するという観点から、好ましくは５０〜１００００μｍ、より好ましくは１００〜７０００μｍ、更に好ましくは３００〜５０００μｍである。
【００１１】
［熱可塑性樹脂］
本発明に用いる熱可塑性樹脂は、例えば、低密度ポリエチレン、中密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、線状低密度ポリエチレン、線状超低密度ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ−１−ブテン、ポリ−４−メチル−１−ペンテン、あるいはエチレン、プロピレン、１−ブテン、４−メチル−１−ペンテン等のα−オレフィン同士のランダムまたはブロック共重合体等のポリオレフィン、エチレン−α，β−不飽和カルボン酸共重合体、エチレン−α，β−不飽和カルボン酸エステル共重合体、ノルボルネンもしくはテトラシクロドデセンまたはそれらの誘導体などのシクロオレフィン類開環重合体およびその水素添加物、シクロオレフィンとエチレンまたはプロピレンとの重合により分子鎖にシクロペンチル残基や置換シクロペンチル残基が挿入された共重合体、無水マレイン酸グラフトポリエチレンや無水マレイン酸グラフトポリプロピレン等の酸変性ポリオレフィン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−ビニルアルコール共重合体、エチレン−塩化ビニル共重合体、エチレン−（メタ）アクリル酸共重合体やそのイオン架橋物（アイオノマー）、エチレン−メタクリル酸メチル共重合体等のエチレン−ビニル化合物共重合体、ポリスチレン、アクリロニトリル−スチレン共重合体、α−メチルスチレン−スチレン共重合体等のスチレン系樹脂、ポリアクリル酸メチル、ポリメタクリル酸メチル等のポリビニル化合物、ナイロン６、ナイロン６６、ナイロン６１０、ナイロン１２、ポリメタキシリレンアジパミド（ＭＸＤ６）等のポリアミド、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリトリメチレンテレフタレート（ＰＴＴ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、グリコール変性ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴＧ）、ポリエチレンサクシネート（ＰＥＳ）、ポリブチレンサクシネート（ＰＢＳ）、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシアルカノエート等のポリエステル、ポリカーボネート、ポリエチレンオキサイド等のポリエーテル等あるいはこれらの混合物等が挙げられる。
【００１２】
医療用多層容器の薬液を視認するためには、容器成形時や加熱殺菌処理時の白化のない非結晶性の熱可塑性樹脂が好ましく、前記で例示した樹脂の中で熱可塑性ノルボルネン系樹脂または熱可塑性テトラシクロドデセン系樹脂、グリコール変性ポリエチレンテレフタレート等が好ましく用いられる。また、加熱殺菌処理を行う場合では、ガラス転移点（Ｔｇ）の高い熱可塑性ノルボルネン系樹脂または熱可塑性テトラシクロドデセン系樹脂が好ましい。
【００１３】
さらに好ましいのは、ノルボルネンとエチレン等のオレフィンを原料とした共重合体、およびテトラシクロドデセンとエチレン等のオレフィンを原料とした共重合体であるシクロオレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、また、ノルボルネンを開環重合し、水素添加した重合物であるシクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）で、特にＣＯＰが好ましく用いられる。このようなＣＯＣおよびＣＯＰは、例えば特開平５−３００９３９号公報あるいは特開平５−３１７４１１号公報に記載されている。
【００１４】
ＣＯＣは、例えば三井化学製、アペル（登録商標）として市販されており、またＣＯＰは、例えば日本ゼオン製、ゼオネックス（登録商標）又はゼオノア（登録商標）や大協精工製、Ｄａｉｋｙｏ  Ｒｅｓｉｎ  ＣＺ（登録商標）として市販されている。
【００１５】
２．ポリアミド樹脂を主成分とする層（Ｂ）
本発明における層（Ｂ）は、遷移金属とポリアミド樹脂を主成分とする層（Ｂ）で、ポリアミド樹脂が、メタキシリレンジアミンと、アジピン酸、セバシン酸及びイソフタル酸から選ばれる少なくとも一種のジカルボン酸を重縮合してなるポリアミド樹脂である。ここで、「主成分とする」とは、層（Ｂ）中に、ポリアミド樹脂を７０質量％以上、好ましくは８０質量％以上、より好ましくは９０〜１００質量％含まれることを意味する。層（Ｂ）は、ポリアミド樹脂に加えて、所望する性能等に応じて、添加剤等を含んでいてもよい。
【００１６】
本発明の医療多層容器は、層（Ｂ）を複数有していてもよく、複数の層（Ｂ）の構成は互いに同一であっても異なっていてもよい。
層（Ｂ）の厚みは、用途に応じて適宜決定することができ、医療多層容器に要求される諸物性を確保するという観点から、好ましくは２０〜７００μｍ、より好ましくは５０〜６００μｍ、更に好ましくは１００〜５００μｍである。
【００１７】
本発明において使用される遷移金属触媒としては、第一遷移元素、例えばＦｅ、Ｍｎ、Ｃｏ、Ｃｕ、の化合物が挙げられる。また、遷移金属の有機酸塩、塩化物、燐酸塩、亜燐酸塩、次亜燐酸塩、硝酸塩などの単独、または、それらの混合物等も遷移金属触媒の一例として挙げられる。有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、オクタノイック酸、ラウリン酸、ステアリン酸などＣ２〜Ｃ２２の脂肪族アルキル酸の塩、あるいは、マロン酸、コハク酸、アジピン酸、セバシン酸、ヘキサハイドロフタル酸、など２塩基酸の塩、ブタンテトラカルボン酸の塩、安息香酸、トルイック酸、ｏ−フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、トリメシン酸など芳香族カルボン酸塩の単独、または、混合物が挙げられる。遷移金属触媒の中でも、Ｃｏの有機酸塩が酸素吸収性の観点から、好ましく、安全性や加工性からステアリン酸Ｃｏが特に好ましい。
【００１８】
ポリアミド樹脂を作製する際の芳香族ジアミンは、オルソキシリレンジアミン、パラキシリレンジアミン、メタキシリレンジアミンが挙げられるが、本発明では酸素吸収性能の観点からメタキシリレンジアミンが用いられる。また、性能に影響しない範囲で、各種脂肪族ジアミンや芳香族ジアミンを共重合成分として組み込んでもよい。ジカルボン酸としては、アジピン酸、アゼライン酸、セバシン酸、ドデカンニ酸、イソフタル酸、テレフタル酸、マロン酸等が挙げられるが、本発明では酸素吸収性能の観点でアジピン酸、セバシン酸、イソフタル酸が用いられる。また、性能に影響しない程度で、各種脂肪族ジカルボン酸や芳香族ジカルボン酸を共重合成分として組み込んでもよい。
【００１９】
本発明におけるポリアミド樹脂は、メタキシリレンジアミンとアジピン酸又はセバシン酸又はイソフタル酸又はそれらの混合物を重縮合してなるポリアミド樹脂であるが、末端アミノ基濃度が３０μｅｑ／ｇ以下であると酸素吸収性能が向上するため好ましく、２０μｅｑ／ｇ以下であると酸素吸収性能がさらに向上するため、より好ましい。このように酸素吸収性能は、末端アミノ基濃度の低下に伴って向上する傾向があり、出来るだけ当該濃度を低下させることが好ましいが、経済合理性を考慮するとその下限値は５μｅｑ／ｇ以上とすることが好ましい。なお、末端アミノ基濃度が３０μｅｑ／ｇより高いと、良好な酸素吸収性能を得ることができない。酸素吸収性能が低いと、医療容器とした場合、長期間、酸素透過のない容器を得ることができない。
【００２０】
ポリアミド樹脂の末端アミノ基濃度を３０μｅｑ／ｇ以下にするためには、
１）メタキシレンジアミンとジカルボン酸のモル比を調製して重縮合を実施する方法
２）ポリアミド樹脂をカルボン酸と反応させて末端アミノ基を封止する方法
３）ポリアミド樹脂を固相重合する方法
等の方法を実施することが好ましく、これらの方法は、単独で若しくは組み合わせて実施することができる。特に、１）と３）、２）と３）の方法を組み合わせて実施すると、酸素吸収性能や多層体作製時の成形性がより優れたポリアミド樹脂が得られるため、好ましい。以下、これらの方法について説明する
【００２１】
１）メタキシレンジアミンとジカルボン酸のモル比を調製して重縮合を実施する方法においては、ジカルボン酸をメタキシレンジアミンに対して過剰に用いることとし、具体的には、芳香族ジアミンとジカルボン酸のモル比（芳香族ジアミン／ジカルボン酸）を０．９８５〜０．９９７とすることが好ましく、特に０．９８８〜０．９９５とすることが好ましい。該モル比が０．９８５を下回ると、ポリアミド樹脂の重合度が上昇しづらくなるため、好ましくない。
【００２２】
２）ポリアミド樹脂をカルボン酸と反応させて末端アミノ基を封止する方法においては、ポリアミド樹脂の末端アミノ基とカルボン酸を反応させて、末端アミノ基濃度を調整する。用いるカルボン酸には特に制限がないが、カルボン酸無水物が好ましく、具体的には無水フタル酸、無水マレイン酸、無水安息香酸、無水グルタル酸、無水イタコン酸、無水シトラコン酸、無水酢酸、無水酪酸、無水イソ酪酸、無水トリメリット酸、無水ピロメリット酸、などが例示できる。また、ポリアミド樹脂とカルボン酸は、例えば、溶融重合時に添加する方法や、溶融重合によって得られたポリアミド樹脂に対してカルボン酸を添加後、溶融混練する方法によって反応させることが出来、ポリアミド樹脂の重合度を上げるためには溶融混練が好ましい。
【００２３】
３）ポリアミド樹脂を固相重合する方法においては、溶融重合によって得られたポリアミド樹脂をさらに固相重合反応に供することによって、末端アミノ基濃度を調整する。固相重合はポリアミド樹脂のペレットを減圧下、加熱することによって進行する。固相重合時の圧力は、１００ｔｏｒｒ以下とすることが好ましく、３０ｔｏｒｒ以下とすることがより好ましい。また、固相重合時の温度は、１３０℃以上必要で、１５０℃以上がより好ましく、且つポリアミド樹脂の融点より１０℃以上低くすることが好ましく、１５℃以上低くすることがより好ましい。固相重合時間は、３時間以上とすることが好ましい。固相重合を実施することによって、ポリアミド樹脂の末端アミノ基濃度が低下する他、分子量が上昇し、また、粘度を調整することができる。
【００２４】
本発明のポリアミド樹脂としてより好ましいのは、メタキシリレンジアミンとアジピン酸及びセバシン酸の混合物との重縮合物や、アジピン酸及びセバシン酸の混合物との重縮合物である。上記ジアミンとアジピン酸とセバシン酸とを重縮合する場合のモル比は、上記ジアミン：セバシン酸：アジピン酸＝０．９８５〜０．９９７：０．３〜０．７：０．７〜０．３が好ましく、０．９８８〜０．９９５：０．４〜０．６：０．６〜０．４が特に好ましい。
【００２５】
本発明のポリアミド樹脂には、医療容器成形時の白化を考慮すると結晶性の低いものが好ましく用いられる。具体的には、半結晶化時間が１５０秒以上の結晶性の低いものや、ＤＳＣでの融点測定時に融点ピークが見られないものが好ましい。ポリアミド樹脂の半結晶化時間が１５０秒以上であると、より高い酸素吸収性能が得られ、医療容器とした場合、長期間、酸素透過のない容器とすることができる。
【００２６】
３．任意の層
本発明の医療用多層容器は、前記層（Ａ）及び（Ｂ）に加えて、所望する性能等に応じて任意の層を含んでいてもよい。そのような任意の層としては、例えば、接着層等が挙げられる。
【００２７】
［接着層］
本発明の医療用多層容器において、隣接する２つの層の間で実用的な層間接着強度が得られない場合には、当該２つの層の間に接着剤層を設けることが好ましい。
接着層は、接着性を有する熱可塑性樹脂を含むことが好ましい。接着性を有する熱可塑性樹脂としては、例えば、ポリエチレン又はポリプロピレン等のポリオレフィン系樹脂をアクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、無水マレイン酸、フマル酸、イタコン酸等の不飽和カルボン酸で変性した酸変性ポリオレフィン樹脂、ポリエステル系ブロック共重合体を主成分とした、ポリエステル系熱可塑性エラストマーが挙げられる。接着層としては、接着性の観点から、層（Ａ）として用いられている熱可塑性樹脂と同種の樹脂を変性したものを用いることが好ましい。
接着層の厚みは、実用的な接着強度を発揮しつつ成形加工性を確保するという観点から、好ましくは２〜１００μｍ、より好ましくは５〜９０μｍ、更に好ましくは１０〜８０μｍである。
【００２８】
４．容器の種類及びその製造方法
本発明の医療用多層容器は、前記の樹脂を、射出成形、射出ブロー成形、押出成形、押し出しブロー成形、圧縮成形（シート成形、ブロー成形）等の成形手段によって所望の容器形状に成形することにより製造される。該容器の形状は特に限定されるものではないが、例えば、バイアル、アンプル、プレフィルドシリンジが挙げられる。
【００２９】
〔バイアル〕
本発明のバイアルは、一般的なバイアルとなんら変わるものではなく、ボトル、ゴム栓、キャップから構成され、薬液をボトルに充填後、ゴム栓をして、更にその上からキャップを巻締めることで密閉する医療用包装容器である。ボトル部分が本発明で用いられる、最内層、最外層が熱可塑性樹脂を主成分とする層（Ａ）であり、中間層の少なくとも一層が、ポリアミド樹脂を主成分とする層（Ｂ）である必要がある。
【００３０】
本発明のバイアルのボトル部分の成形方法は射出ブロー成形、押出しブロー成形にて製造される。例として射出ブロー成形方法を以下に示す。
例えば、２台以上の射出機を備えた成形機及び射出用金型を用いて、層（Ａ）を構成する材料及び層（Ｂ）を構成する材料をそれぞれの射出シリンダーから金型ホットランナーを通して、キャビティー内に射出して、射出用金型の形状に対応した多層成形体を製造することができる。また、先ず、層（Ａ）を構成する材料を射出シリンダーから射出し、次いで層（Ｂ）を構成する材料を別の射出シリンダーから、層（Ａ）を構成する樹脂と同時に射出し、次に層（Ａ）を構成する樹脂を必要量射出してキャビティーを満たすことにより３層構造Ａ／Ｂ／Ａの成形体が製造できる。
また、先ず、層（Ａ）を構成する材料を射出し、次いで層（Ｂ）を構成する材料を単独で射出し、最後に層（Ａ）を構成する材料を必要量射出して金型キャビティーを満たすことにより、５層構造Ａ／Ｂ／Ａ／Ｂ／Ａの多層成形体が製造できる。
また、先ず、層（Ａ）を構成する材料を射出シリンダーから射出し、次いで層（Ｂ１）を構成する材料を別の射出シリンダーから、層（Ａ）を構成する樹脂と同時に射出し、次に層（Ｂ２）を構成する樹脂を層（Ａ）、層（Ｂ１）を構成する樹脂と同時に射出し、次に層（Ａ）を構成する樹脂を必要量射出してキャビティーを満たすことにより５層構造Ａ／Ｂ１／Ｂ２／Ｂ１／Ａの多層成形体が製造できる。
射出ブロー成形では上記方法により得られた多層成形体をある程度加熱された状態を保ったまま最終形状金型（ブロー金型）に嵌め、空気を吹込み、膨らませて金型に密着させ、冷却固化させることでボトル状に成形することができる。
【００３１】
〔アンプル〕
本発明のアンプルは、一般的なアンプルとなんら変わることなく、頸部を細くした小容器で薬液を充填後、頸部の先を熔封する事で密閉する医療用包装容器である。本発明のアンプルの成形方法は射出ブロー成形、押出しブロー成形にて製造される。
【００３２】
〔プレフィルドシリンジ〕
本発明のプレフィルドシリンジは一般的なプレフィルドシリンジとなんら変わるものではなく、少なくとも薬液を充填する為のバレル、バレルの一端に注射針を接合する為の接合部及び使用時に薬液を押出す為のプランジャーから構成される医療用容器であり、バレルの最内層、最外層が熱可塑性樹脂を主成分とする層（Ａ）であり、中間層の少なくとも一層が、遷移金属触媒とポリアミド樹脂を主成分とする層（Ｂ）である多層成形体からなる医療用多層容器である。本発明のプレフィルドシリンジではプランジャーとバレルとの密着性を増す為にパッキンを用いても良く、パッキンとしては層（Ａ）に用いる熱可塑性樹脂を使用しても良いが、ゴム弾性材料の方が好ましく、ブチルゴム、イソプレンゴム、熱可塑性エラストマー等を挙げることができる。
本発明のプレフィルドシリンジは射出成形法にて製造される。多層成形体となるバレルは、先ず層（Ａ）を構成する樹脂をキャビティ内に一定量射出し、次いで層（Ｂ）を構成する樹脂を一定量射出し、再び層（Ａ）を構成する樹脂を一定量射出することにより製造される。バレルと接合部は一体のものとして成形しても良いし、別々に成形した物を接合しても良い。接合部の先端は封をする必要があるが、その方法は接合部先端の樹脂を溶融状態に加熱、ペンチ等で挟み込んで融着させる等すればよい。
【００３３】
本発明の医療用多層容器の厚さは、使用目的や大きさによるが０．５〜１０ｍｍ程度のものであればよい。また、厚さは均一であっても、厚さを変えたものであってもいずれでもよい。また表面（処理されない）に長期保存安定の目的で、別のガスバリア膜や遮光膜が形成されていてもよい。かかる膜およびその形成方法としては、特開２００４−３２３０５８号公報に記載された方法などを採用できる。
【００３４】
本発明の医療用多層容器の充填物としては特に制限はないが、本発明の効果の点から、例えば脂溶性の化合物が好ましく、その化合物の有用性の面からテルペン類、タンパク質等が好ましく挙げられる。より具体的にはテルペン類としては、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫなどの脂溶性ビタミン、リモネン、メントール、ミルセン、オシメン、コスメン等のモノテルペン、ファルネソール、ネロリドール、β-シネンサール、カリオフィレン等のセスキテルペン、ジテルペン、セスタテルペン、トリテルペン、テトラテルペン等が好ましく挙げられる。タンパク質としては卵アルブミン、血清アルブミン、乳アルブミン等のアルブミン等が挙げられる。ペプチド結合を有する化合物で修飾されたテルペン類も充填物として好ましく、パクリタキセル等が挙げられる。本発明の医療用包装容器は、これらの化合物を充填した場合に、これらの化合物の吸着量が少なくなり、また酸化による変質や、溶媒である水分の蒸散を抑制する事ができる。
また、これらの被保存物の充填前後に、被保存物に適した形で、医療多層容器や被保存物の殺菌を施すことができる。殺菌方法としては、１００℃以下での熱水処理、１００℃以上の加圧熱水処理、１２１℃以上の高温加熱処理等の加熱殺菌、電子線、紫外線、マイクロ波、ガンマ線等の電磁波殺菌、エチレンオキサイド等のガス処理、過酸化水素や次亜塩素酸等の薬剤殺菌等が挙げられる。
【実施例】
【００３５】
以下に、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。なお、実施例ではバイアルを例に挙げているが、本願明細書に示したとおりアンプル、プレフィルドシリンジに対する要求特性はバイアルに対するものと同じである為、本発明がこれらの実施例によりその範囲を限定されるものではない。
【００３６】
＜ポリアミド樹脂の評価方法＞
製造例１〜４で得られたポリアミド樹脂の評価方法は次の通りである。
（Ｔｇの測定方法）
Ｔｇは、ＪＩＳ  Ｋ７１２２に準拠して測定した。測定装置は（株）島津製作所製「ＤＳＣ−６０」を使用した。
【００３７】
（融点の測定方法）
融点は、ＩＳＯ１１３５７に準拠して、ＤＳＣ融解ピーク温度を測定した。測定装置は（株）島津製作所製「ＤＳＣ−６０」を使用した。
【００３８】
（半結晶化時間の測定方法）
各温度にて、ペレットを溶融させ、各温度にて樹脂を結晶化させた場合、すべてが結晶化する時間を結晶化時間といい、結晶化５０％到達時間を半結晶化時間という。半結晶化時間の測定は、脱偏光強度法により行った。即ち、溶融したサンプルペレットに光を照射し、サンプルペレットの結晶化とともに、光の透過量が減少、透過量が頂点に来たときを結晶化とし、その時間を結晶化時間とし、光の透過量が５０％に到達した時間を半結晶化時間とした。なお、結晶化時間及び半結晶化時間は、測定温度で異なるが、以下の記載においては、各温度の半結晶化時間の内、最も半結晶化時間の短いものを「半結晶化時間」として記載した。また、結晶化時間及び半結晶化時間の測定にはコタキ製「ポリマー結晶化速度測定装置ＭＫ−７０１型」を使用した。
【００３９】
（数平均分子量の測定方法）
数平均分子量は、ＧＰＣ−ＬＡＬＬＳにて測定した。測定装置は昭和電工（株）製「Ｓｈｏｄｅｘ  ＧＰＣ−２００１」を使用した。
【００４０】
（ＭＦＲの測定方法）
各樹脂のＭＦＲは、ＪＩＳ  Ｋ７２１０に準拠した装置（（株）東洋精機製作所製「メルトインデックサ」）を用いて、特定の温度において、荷重２１６０ｇの条件下で測定し、温度と共にその値を記載した（単位：「ｇ／１０分」）。なお、ＪＩＳ  Ｋ７２１０に準拠してＭＦＲを測定した場合はその旨、特に記載した。
【００４１】
（末端アミノ基濃度の測定方法）
試料０．５ｇを３０ｍｌのフェノール／エタノール＝４／１（体積比）に溶解させ、メタノール５ｍｌ加え、滴定液として０．０１規定の塩酸にて自動滴定装置（平沼製作所製「ＣＯＭ−２０００」）にて滴定した。試料を加えず滴定した同様の操作をブランクとし、下記式より末端アミノ基濃度を算出した。
末端アミノ基濃度（μｅｑ／ｇ）＝（Ａ−Ｂ）×ｆ×１０／Ｃ
（Ａ；滴定量（ｍｌ）、Ｂ；ブランク滴定量（ｍｌ）、ｆ；規定液のファクター、Ｃ；試料量（ｇ））。
【００４２】
（末端カルボキシル濃度の測定方法）
試料０．５ｇを３０ｍｌのベンジルアルコールに溶解させ、メタノール１０ｍｌ加え、滴定液として０．０１規定の水酸化ナトリウム溶液にて自動滴定装置（平沼製作所製「ＣＯＭ−２０００」）にて滴定した。試料を加えず滴定した同様の操作をブランクとし、下記式より末端カルボキシル濃度を算出した。
末端カルボキシル基濃度（μｅｑ／ｇ）＝（Ａ−Ｂ）×ｆ×１０／Ｃ
（Ａ；滴定量（ｍｌ）、Ｂ；ブランク滴定量（ｍｌ）、ｆ；規定液のファクター、Ｃ；試料量（ｇ））。
【００４３】
＜バイアルの評価方法＞
実施例及び比較例で得られたバイアルの酸素透過率、水蒸気透過率等について、以下の方法で測定し、評価した。
【００４４】
（１）酸素透過率
２３℃、成形体外部の相対湿度５０％、内部の相対湿度１００％の雰囲気下にてＡＳＴＭ  Ｄ３９８５に準じて、測定開始から１５日経過後バイアルの酸素透過率を測定した。測定は、酸素透過率測定装置（ＭＯＣＯＮ社製、商品名：ＯＸ−ＴＲＡＮ  ２−２１  ＭＬ）を使用した。測定値が低いほど酸素バリア性が良好であることを示す。
【００４５】
（２）水蒸気透過率
２３℃、成形体外部の相対湿度１０％、内部の相対湿度１００％の雰囲気下にてＡＳＴＭ  Ｄ３９８５に準じて、測定開始から１５日経過後のバイアルの水蒸気透過率を測定した。測定は、水蒸気透過率測定装置（ＭＯＣＯＮ社製、商品名：ＰＥＲＭＡＴＲＡＮ  ３／３３ＭＧ）を使用した。測定値が低いほど水蒸気バリア性が良好であることを示す。
【００４６】
（３）成形後の外観
射出ブロー成形機にてバイアル容器を作製し、容器の色調を観察した。
【００４７】
（４）γ線滅菌
得られたバイアルに、５０キログレイのγ線菌処理を実施した後に外観変化を調査し、処理後のバイアルの変形、変色などの外観変化を観察した。いずれも認められないものを合格とした。
【００４８】
＜ポリアミド樹脂の製造＞
（ポリアミド樹脂の溶融重合による合成条件）
反応缶内でジカルボン酸を１７０℃にて加熱し、溶融した後、内容物を攪拌しながら、芳香族ジアミンをジカルボン酸とのモル比が約１：１となるように徐々に連続的に滴下し、かつ温度を２４０℃まで上昇させた。滴下終了後、２６０℃以上に昇温し、反応を継続した。反応終了後、反応缶内を窒素にて微加圧し、穴を有するダイヘッドからストランドを押出し、ペレタイザーでペレット化した。
【００４９】
（ポリアミド樹脂の固相重合による合成条件）
上記の方法で溶融重合して得られたペレットを加熱装置付き回転式タンブラーに仕込み、回転させながらタンブラー内を１ｔｏｒｒ以下まで減圧した後、窒素で常圧にする操作を３回行った。その後、タンブラーを回転させながら装置内を３０ｔｏｒｒ以下としながら加熱し、装置内が１５０℃以上になるよう調整し、その温度で所定時間、反応させた。その後、６０℃まで冷却し、ポリアミド樹脂を得た。
【００５０】
（製造例１）
メタキシリレンジアミン：セバシン酸：アジピン酸を０．９９２：０．４：０．６の割合のモル比で使用し、前記合成条件にて溶融重合及び固相重合を行ってポリアミド樹脂を合成した（以下、当該ポリアミド樹脂をポリアミド１と表記する）。なお、滴下時間は２時間、溶融重合の反応時間は１時間、固相重合時の装置内圧力は１ｔｏｒｒ以下、重合温度は１６０℃、重合時間は４時間とした。ポリアミド１は、Ｔｇ７３℃、融点１８４℃、半結晶化時間２０００秒以上、末端アミノ基濃度１６．８μｅｑ／ｇ、末端カルボキシル基濃度９０．８μｅｑ／ｇ、数平均分子量は２３５００、２４０℃のＭＦＲが１１．３ｇ／１０分であった。
【００５１】
（製造例２）
メタキシリレンジアミン：アジピン酸：イソフタル酸を、０．９９２：０．９：０．１の割合のモル比で使用し、前記合成条件にて溶融重合及び固相重合を行ってポリアミド樹脂を合成した（以下、当該ポリアミド樹脂をポリアミド２と表記する）。なお、滴下時間は２時間、溶融重合の反応時間は１時間、固相重合時の装置内圧力は１ｔｏｒｒ以下、重合温度は２０５℃、重合時間は４時間とした。このポリアミド６は、Ｔｇ９４℃、融点２２８℃、半結晶化時間３００秒、末端アミノ基濃度１７．３μｅｑ／ｇ、末端カルボキシル基濃度７７．２μｅｑ／ｇ、数平均分子量は２３０００であった。２４０℃では、融点付近であるため、ＭＦＲが測定できず、２５０℃のＭＦＲを測定し、２５０℃におけるＭＦＲは、１５．４ｇ／１０分であった。
【００５２】
（製造例３）
メタキシリレンジアミン：セバシン酸を、０．９９２：１．０の割合のモル比で使用し、前記合成条件にて溶融重合及び固相重合を行ってポリアミド樹脂を合成した（以下、当該ポリアミド樹脂をポリアミド３と表記する）。なお、滴下時間は２時間、溶融重合の反応時間は１時間、固相重合時の装置内圧力は１ｔｏｒｒ以下、重合温度は２０５℃、重合時間は４時間とした。このポリアミド６は、Ｔｇ６１℃、融点１９０℃、半結晶化時間１５０秒、末端アミノ基濃度１７．１μｅｑ／ｇ、末端カルボキシル基濃度６９．２μｅｑ／ｇ、数平均分子量は２３２００であった。２４０℃では、融点付近であるため、ＭＦＲが測定できず、２５０℃のＭＦＲを測定し、２５０℃におけるＭＦＲは、１５．４ｇ／１０分であった。
【００５３】
（製造例４）
メタキシリレンジアミン：アジピン酸を０．９９２：１の割合のモル比で使用し、前記合成条件にて溶融重合及び固相重合を行ってポリアミド樹脂を合成した（以下、当該ポリアミド樹脂をポリアミド４と表記する）。なお、滴下時間は２時間、溶融重合の反応時間は１時間、固相重合時の装置内圧力は１ｔｏｒｒ以下、重合温度は２０５℃、重合時間は４時間とした。このポリアミド４は、Ｔｇ８４℃、融点２３７℃、半結晶化時間は２５秒、末端アミノ基濃度１８．８μｅｑ／ｇ、末端カルボキシル基濃度６８．０μｅｑ／ｇ、数平均分子量は２３６００であった。また、２４０℃では、融点付近であるため、ＭＦＲが測定できず、２５０℃のＭＦＲを測定し、２５０℃におけるＭＦＲは、１４．４ｇ／１０分であった。
【００５４】
（製造例５）
ポリアミド１〜４に遷移金属触媒として、ステアリン酸コバルトをコバルト濃度２００ｐｐｍとなるよう二軸押出機にて、溶融したポリアミド１にサイドフィードにて添加し、ステアリン酸コバルト含有ポリアミド５〜８を得た。
【００５５】
＜３層構成（Ａ／Ｂ／Ａ）のバイアルの作製、評価＞
実施例１〜３
下記の条件により、層（Ａ）を構成する材料を射出シリンダーから射出し、次いで層（Ｂ）を構成する材料を別の射出シリンダーから、層（Ａ）を構成する樹脂と同時に射出し、次に層（Ｂ）を構成する樹脂を必要量射出して射出金型内キャビティーを満たすことにより、Ａ／Ｂ／Ａの３層構成の射出成形体（２０ｇ）を得た後、射出成形体を所定の温度まで冷却し、ブロー金型へ移行した後にブロー成形を行うことでバイアルボトルを製造した。得られたバイアルの総質量に対する層（Ａ）の質量は８０質量％であった。
なお、層（Ａ）を構成する樹脂としては、シクロオレフィンポリマー（日本ゼオン製ゼオネックス６９０Ｒ、以下、ＣＯＰと記載）を使用した。層（Ｂ）を構成する樹脂としては、ステアリン酸コバルト含有ポリアミド５、６及び８を使用した。
【００５６】
（バイアルの形状）
全長１００ｍｍ、外径５０ｍｍ、肉厚２ｍｍ。なお、バイアルの製造には、射出ブロー一体型成形機（ＵＮＩＬＯＹ製、型式：ＩＢＳ  ８５、４個取り）を使用した。
（バイアルの成形条件）
層（Ａ）用の射出シリンダー温度：２９０℃
層（Ｂ）用の射出シリンダー温度：２９０℃
射出金型内樹脂流路温度：２９０℃
ブロー温度：１５０℃
ブロー金型冷却水温度：１５℃
【００５７】
実施例４
実施例１の層（Ａ）を構成する樹脂として、シクロオレフィンコポリマー（Ｔｉｃｏｎａ  ＧｍｂＨ製  ＴＯＰＡＳ６０１３、以下、ＣＯＣと記載）として、層（Ｂ）としてステアリン酸コバルト含有ポリアミド４を用いた以外は、実施例1と同様にした。
【００５８】
実施例５
実施例１の層（Ａ）を構成する樹脂として、ポリエチレンテレフタレート（日本ユニペット製ＢＫ２１８０、以下、ＰＥＴと記載）とし、層（Ｂ）としてステアリン酸コバルト含有ポリアミド３を用いた以外は、実施例1と同様にした。
【００５９】
比較例１
層（Ａ）を構成する樹脂に、シクロオレフィンコポリマー（Ｔｉｃｏｎａ  ＧｍｂＨ
社製  ＴＯＰＡＳ６０１３）を使用し、層（Ｂ）を構成する樹脂にポリアミド４を使用した以外は実施例1と同様にしてバイアルを製造した。
【００６０】
表１に、各バイアルの評価結果を示す。
【表１】
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【００６１】
実施例６
実施例２にて作製したバイアルに５０キログレイのγ線を照射した。色調がやや黄変したが、内容物の視認に問題がなく、また変形等なく、合格とした。
【産業上の利用可能性】
【００６２】
本発明の多層容器は、酸素バリア性や水蒸気バリア性及び成形性に優れ、医薬品を充填する際の殺菌耐性に優れた医療容器として好適に使用することができる。