(57)【要約】【課題】経済的、現実的および効率的な薬物送達系の提供。【解決手段】本発明は、全身疾患および局所疾患の処置に有用な生体適合性および生分解性の注入可能な液体医薬処方物、移植可能な固体医薬処方物および注射可能なゲル医薬処方物を提供する。さらに具体的には、本発明の処方物は資格のある医師により容易に操作および注射または移植される新規治療法を提供する。処方物は一次的には移植の部位で望まれる長い時間枠にわたって治療的および無毒性レベルの活性薬剤を送達する。処方物は生体適合性および生分解性をともに有し、そして活性薬剤を望まれる部位に送達した後無害に消失する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連する出願への相互参照）
本出願は３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１．９（ｅ）の下でＶｅｒｎｏｎ  Ｇ．ＷｏｎｇおよびＬｏｕｉｓ  Ｌ．ＷｏｏｄによるＣｏｎｖｅｎｉｅｎｔｌｙ  Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓと題された２００４年１０月１日出願の米国仮特許出願第６０／６１４４８４号、ならびにＶｅｒｎｏｎ  Ｇ．ＷｏｎｇおよびＬｏｕｉｓ  Ｌ．ＷｏｏｄによるＣｏｎｖｅｎｉｅｎｔｌｙ  Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓと題された２００５年８月１９日出願の米国仮特許出願第６０／７０９６６５号（双方共にその全体を参考として本明細書に援用される）の利益を請求する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は全身疾患および局所疾患の処置に有用な生体適合性および生分解性の注入可能な液体、移植可能な固体および注射可能なゲル医薬処方物を提供する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
局所適用、経口送達および筋肉内、静脈内および皮下注射のような薬物送達の現在の様式は血中で高および低濃度、および／または短い半減期に至り得る。これらの標準的な投与で治療効果を達成するために毒性副作用を招き得る高用量の医薬品を必要とする場合もある。従来の治療の落とし穴のいくつかを回避するために制御された薬物放出に関する技術が試みられている。その目的は医薬品を絶え間なくおよび持続的な様式で送達することである。加えて、限局的な制御された薬物放出適用は部位または器官特異的である。
【０００４】
これらの問題に応えて、リザーバー送達系が検討されている。非生分解性の薬物送達系には例えば、ガンシクロビルを眼内に送達する外科用インプラントであるＶｉｔｒａｓｅｒｔ（登録商標）（Ｂａｕｓｃｈ  ＆Ｌｏｍｂ）；進行性前立腺癌を処置するために酢酸ロイプロリドを送達する外科移植される浸透圧ポンプであるＤｕｒｏｓ（登録商標）（Ｄｕｒｅｃｔ  Ｃｏｒｐ．）；および一種の真皮下の避妊薬インプラントであるＩｍｐｌａｎｏｎ（登録商標）（オルガノインターナショナル）が含まれる。
【０００５】
生分解性インプラントには、例えば、前立腺癌の処置のための黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）アナログの徐放マイクロカプセル注射であるルプロンデポー（ティーエーピー・ファーマシューティカルプロダクツ社）；Ｓｕｒｏｄｅｘ（登録商標）デキサメタゾン前部薬物送達系（オキュレックスファーマシューティカルズ社）；およびポリラクチド−コグリコリド（ＰＬＧ）ミクロスフェアに包埋された組換えヒト成長ホルモンの微粒子であるＮｕｔｒｏｐｉｎ  Ｄｅｐｔｏ（登録商標）（ジェネンテック）が含まれる。
【０００６】
加えて投与頻度を減らすためのポリエチレングリコール抱合体（ペグ化）が現在用いられている。一例は、湿性黄斑変性の処置に使用するためのペグ化抗ＶＥＧＦアプタマーである、ＦＤＡの承認待ちのＭａｃｕｇｅｎ（商標）（アイテックファーマシューティカルズ社）である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
固体、半固体または液体処方物で限局的または全身的に用いることができる薬物送達系
を生成および製造するさらに経済的、現実的および効率的な方式の必要性が依然存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明の目的は経済的、現実的および効率的な薬物送達系を提供する。本発明によれば、この薬物送達系は容易に生成され、指示された部位に容易に送達され、そして生体適合性および生分解性をともに有する。さらに具体的には、本発明の処方物は資格のある医師により容易に操作および注射または移植される新規治療法を提供する。処方物は一次的には移植の部位で望まれる長い時間枠にわたって治療的および無毒性レベルの活性薬剤を送達する。処方物は生体適合性および生分解性をともに有し、そして活性薬剤を望まれる部位に送達した後無害に消失する。
【０００９】
本発明の１つの実施態様は生体適合性、生分解性賦形剤および活性薬剤または薬学的に許容されるその塩を含む活性薬剤の徐放のために患者に移植するための医薬処方物を提供する。本発明の態様では、処方物を注射により移植することができる。
【００１０】
本発明の別の実施態様は生体適合性、生分解性賦形剤および活性薬剤または薬学的に許容されるその塩を含む活性薬剤の徐放のために患者に移植するための医薬処方物を提供し、ここで該処方物は約２％から約１００％の活性薬剤が約１日から少なくとも３６５日までの範囲の期間にわたって放出されるインビトロ溶解プロフィールを呈する。
【００１１】
さらに別の実施態様は生体適合性、生分解性賦形剤および活性薬剤または薬学的に許容されるその塩を含む活性薬剤の徐放のために患者に移植するための医薬処方物を提供し、ここでは約２％から約６０％の活性薬剤が約１から約１０５日までの範囲の期間にわたって放出される。これに代えて、約２％から約１００％の活性薬剤が約２５日の期間にわたって放出され得る。または約２％から約８５％の活性薬剤が約３０日から約６０日の期間にわたって放出され得る。別の実施態様では、約２％から約６０％の活性薬剤が約８０から約１００日までの範囲の期間にわたって放出される。
【００１２】
本発明の別の局面では、処方物はインプラントの約５％から約５０％までの濃度で活性薬剤を含み、そしてインプラントの少なくとも約５％の濃度で生分解性、生体適合性賦形剤を含む。
【００１３】
別の実施態様では、生体適合性、生分解性賦形剤はトコフェロール異性体および／またはそのエステル；トコトリエノールおよび／またはそのエステル；ベンジルアルコール；安息香酸ベンジル；低水溶性のポリ（オキシエチレン）ジオールのこれらの二安息香酸エステル；ジメチルスルホン；低水溶性のポリ（オキシプロピレン）ジオール；Ｃ１〜Ｃｌ０直鎖および分岐鎖脂肪族アルコールを有するＯ−アセチルクエン酸のモノ、ジおよびトリエステル；ならびに液体および半固体ポリカーボネートオリゴマーでよい。
【００１４】
本発明の一局面は、眼後部のための制御性かつ持続性の薬物送達系を提供し、直接注射のための生分解性および生体適合性の液体マトリックスからなる。とりわけ本発明のこの態様はデキサメタゾンまたはトリアムシノロンアセトニドおよび安息香酸ベンジルを含む組成物を提供する。この実施態様の態様では、デキサメタゾンまたはトリアムシノロンアセトニドは約２０μｇ／ｍｌから約１．０μｇ／ｍｌ未満までの範囲の量で約６０から約９０日の期間にわたって眼の硝子体に放出される。
【００１５】
本発明の実施態様で想定される活性薬剤は鎮痛薬、麻酔薬、麻薬、血管新生抑制性ステロイド、抗炎症性ステロイド、血管形成阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、抗感染薬、抗
真菌薬、抗マラリア薬、抗結核薬、抗ウイルス薬、アルファアンドロゲン作動性アゴニスト、ベータアドレナリン作動性遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、肥満細胞安定薬、縮瞳薬、プロスタグランジン、抗ヒスタミン薬、抗微小管薬、抗悪性腫瘍薬、抗アポトーシス薬、アルドースリダクターゼ阻害剤、抗高血圧薬、抗酸化薬、成長ホルモンアゴニストおよびアンタゴニスト、硝子体切除薬（ｖｉｔｒｅｃｔｏｍｙ  ａｇｅｎｔ）、アデノシン受容体アンタゴニスト、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、グリコシル化アンタゴニスト、抗加齢ペプチド、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗薬、アルキル化剤、抗アンドロゲン薬、抗エストロゲン薬、癌遺伝子活性化阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、抗体またはその部分、アンチセンスオリゴヌクレオチド、融合タンパク質、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮増殖因子阻害剤、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤、サイトトキシン、ＩＬ２治療薬、ニューロテンシンアンタゴニスト、末梢シグマリガンド、エンドセリンＥＴＡ／受容体アンタゴニスト、抗高血糖薬、抗緑内障薬、抗クロマチン修飾酵素、インスリン、グルカゴン様ペプチド、肥満管理薬（ｏｂｅｓｉｔｙ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ａｇｅｎｔ）、貧血治療薬、嘔吐治療薬、好中球減少症治療薬、腫瘍誘起の高カルシウム血症治療薬、抗凝固薬、免疫抑制薬、組織修復薬、精神治療薬、ボツリヌス毒素（ボトックス、アレルガン）ならびにｓｉＲＮＡおよびＲＮＡｉのような核酸からなる群より選択される。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
生体適合性、生分解性賦形剤および活性薬剤または薬学的に許容されるその塩を含む活性薬剤の徐放のための医薬処方物であって、該医薬処方物は、注射により移植することができる、医薬処方物。
（項目２）
生体適合性、生分解性賦形剤および活性薬剤または薬学的に許容されるその塩を含む活性薬剤の徐放のための患者への移植のための医薬処方物であって、約２％から約１００％の該活性薬剤が約１日から約１０５日までの範囲の期間にわたって放出されるインビトロまたはインビボ溶解プロフィールを呈する、医薬処方物。
（項目３）
生体適合性、生分解性賦形剤および活性薬剤または薬学的に許容されるその塩を含む活性薬剤の徐放のための患者への移植のための医薬処方物であって、約２％から約１００％の該活性薬剤が約１日から約３６５日までの範囲の期間にわたって放出されるインビトロまたはインビボ溶解プロフィールを呈する、医薬処方物。
（項目４）
約２％から約６０％の前記活性薬剤が約１日から少なくとも約３６５日までの範囲の期間にわたって放出される、項目１に記載の医薬処方物。
（項目５）
前記インプラントの約５％から約５０％までの濃度の活性薬剤、および該インプラントの少なくとも約５％の濃度の生分解性、生体適合性賦形剤を含む、項目１に記載の医薬処方物。
（項目６）
前記インプラントの約０．５％から約９５％までの濃度の活性薬剤および約５％から約９９．５％までの範囲の対応する濃度の賦形剤を含む、項目１に記載の医薬処方物。
（項目７）
前記生体適合性、生分解性賦形剤がトコフェロール異性体およびトコトリエノール異性体およびそのエステル；ベンジルアルコール；安息香酸ベンジル；低水溶性のポリ（オキシエチレン）ジオールの二安息香酸エステル；低水溶性のジメチルスルホンポリ（オキシプロピレン）ジオール；Ｃ１〜Ｃｌ０直鎖および分岐鎖脂肪族アルコールを有するＯ−アセチルクエン酸のモノ、ジおよびトリエステル；ならびに液体および半固体ポリカーボネートオリゴマーからなる群より選択される、項目１に記載の医薬処方物。
（項目８）
前記活性薬剤が鎮痛薬、麻酔薬、麻薬、血管新生抑制性ステロイド、抗炎症性ステロイド、血管形成阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、抗感染薬、抗真菌薬、抗マラリア薬、抗結核薬、抗ウイルス薬、アルファアンドロゲン作動性アゴニスト、ベータアドレナリン作動性遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、肥満細胞安定薬、縮瞳薬、プロスタグランジン、抗ヒスタミン薬、抗微小管薬、抗悪性腫瘍薬、抗アポトーシス薬、アルドースリダクターゼ阻害剤、抗高血圧薬、抗酸化薬、成長ホルモンアンタゴニスト、硝子体切除薬、アデノシン受容体アンタゴニスト、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、グリコシル化アンタゴニスト、抗加齢ペプチド、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗薬、アルキル化剤、抗アンドロゲン薬、抗エストロゲン薬、癌遺伝子活性化阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、抗体またはその部分、アンチセンスオリゴヌクレオチド、融合タンパク質、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮増殖因子阻害剤、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤、サイトトキシン、ＩＬ２治療薬、ニューロテンシンアンタゴニスト、末梢シグマリガンド、エンドセリンＥＴＡ／受容体アンタゴニスト、抗高血糖薬、抗緑内障薬、抗クロマチン修飾酵素、肥満管理薬、貧血治療薬、嘔吐治療薬、好中球減少症治療薬、腫瘍誘起の高カルシウム血症治療薬、抗凝固薬、免疫抑制薬、組織修復薬、インスリン、グルカゴン様ペプチド、ボツリヌス毒素（ボトックス、アレルガン）および精神治療薬からなる群より選択される、項目１に記載の医薬処方物。
（項目９）
関節炎症を処置するための方法であって、該方法は、生分解性、生体適合性賦形剤およびステロイドまたは非ステロイド性抗炎症薬を含む医薬処方物を炎症を起こした関節の計画上有利な位置に注射により移植して、治療上有効であるが無毒性のレベルの該抗炎症薬の制御性かつ持続性の放出を罹患した部分に提供する工程を含む、方法。
（項目１０）
前記活性薬剤が２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、２１−酢酸デキサメタゾン、２１−リン酸デキサメタゾン二ナトリウム塩、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、フォルモコルタル、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタマート、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、２５−ジエチルアミノ酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チクソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベントニドおよびトリアムシノロンヘキサセトニドからなる群より選択される１つまたはそれより多いステロイド性抗炎症薬である、項目８に記載の医薬処方物。
（項目１１）
前記活性薬剤がコルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンアセトニドからなる群より選択される１つまたはそれより多いステロイド性抗炎症薬である、項目１０に記載の医薬処方物。
（項目１２）
前記活性薬剤がデキサメタゾンおよびトリアムシノロンアセトニドからなる群より選択される１つまたはそれより多いステロイド性抗炎症薬である、項目１１に記載の医薬処方物
。
（項目１３）
前記活性薬剤がナプロキセン、ジクロフェナック、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スリンダク、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ｒ−フルルビプロフェン、メフェナミック、ナブメトン、トルメチン、アスピリンならびにアスピリンのメチルおよびエチルエステルからなる群より選択される１つまたはそれより多い非ステロイド性抗炎症薬である項目８に記載の医薬処方物。
（項目１４）
前記活性薬剤が２，４−ジアミノピリミジン類（例えば、ブロジモプリム、テトロキソプリム、トリメトプリム）、ニトロフラン類（例えば、フラルタドン、塩化フラゾリウム、ニフラデン、ニフラテル、ニフルホリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニフルトイノール、ニトロフイラントイン）、キノロン類およびアナログ（例えば、シノキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメキン、グレパフロキサシン、ロメフロキサシン、ミロキサシン、ナジフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリン酸、パズフロキサシン、ペフロキサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、ロソキサシン、ルフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン）、スルホンアミド類（例えば、アセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、クロラミン−ｂ、クロラミン−ｔ、ジクロラミンｔ、ｎ２−ホルミルスルフイソミジン、ｎ４−β−ｄ−グルコシルスルファニルアミド、マフェニド、４’−（メチルスルファモイル）スルファニルアニリド、ノプリルスルファミド、フタリルスルファセタミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジミジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンザミド、スルファセタミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファロクス酸、スルファメラジン、スルファメテル、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロール、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、４−スルファニルアミドサリチル酸、ｎ４−スルファニリルスルファニルアミド、スルファニリル尿素、ｎ−スルファニリル−３，４−キシルアミド、スルファニトラン、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール、スルファシマジン、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルファトラミド、スルフイソミジン、スルフイソキサゾール）、スルホン類（例えば、アセダプソン、アセジアスルホン、アセトスルホンナトリウム、ダプソン、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリウム、ソラスルホン、スクシスルホン、スルファニル酸、ｐ−スルファニリルベンジルアミン、スルホキソンナトリウム、チアゾルスルホン）、およびその他（例えば、クロフォクトール、ヘキセジン、メテナミン、無水メチレンクエン酸メテナミン、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、スルホサリチル酸メテナミン、ニトロキソリン、タウロリジン、およびキシボモール（ｘｉｂｏｍｏｌ））からなる群より選択される１つまたはそれより多い抗感染薬である、項目８に記載の医薬処方物。
（項目１５）
項目１１に記載の医薬処方物をそれを必要とする患者に送達することを含む炎症症状を処置する、方法。
（項目１６）
前記処方物がさらにシプロフロキシンを含む項目１５に記載の方法。
（項目１７）
項目１に記載の医薬処方物をそれを必要とする患者に移植することにより眼の疾病を処置する方法であって、該疾病が白内障手術からの虹彩血管新生、網膜中心静脈閉塞の黄斑浮
腫、細胞移植（網膜色素細胞移植として）、嚢胞様黄斑浮腫、偽水晶体嚢胞様黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、肺結核前性（ｐｒｅ−ｐｈｔｈｉｓｉｃａｌ）低眼圧症、増殖性硝子体網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、滲出性加齢性黄斑変性、広汎滲出性網膜剥離（コーツ病）、糖尿病性網膜浮腫、びまん性糖尿病性黄斑浮腫、虚血性眼病、慢性病巣性免疫学的角膜移植反応、血管新生緑内障、扁平部硝子体切除術（増殖性糖尿病性網膜症のために）、増殖性硝子体網膜症のための扁平部硝子体切除術、交感性眼炎、中間部ブドウ膜炎、慢性ブドウ膜炎、眼内炎のような眼球内感染、およびアーバイン・ガス症候群からなる群より選択される、方法。
（項目１８）
前記処方物が１％から約６０％のＬＳＢＢを含有する固体形態である、項目２に記載の医薬処方物。
（項目１９）
前記処方物が２０％から約８０％のＬＳＢＢを含有するゲル形態である、項目２に記載の医薬処方物。
（項目２０）
前記処方物が３０％から約９９．９％のＬＳＢＢを含有する注射可能な液体またはゲル形態である、項目２に記載の医薬処方物。
（項目２１）
皮膚のしわまたは膀胱、前立腺および骨盤底障害の管理のための方法であって、項目７に記載の群から選択される生分解性、生体適合性賦形剤およびボツリヌス毒素を含む医薬処方物を、該皮膚または膀胱、前立腺もしくは骨盤底の計画上有利な位置に注射することにより移植して、影響を受ける部分内での治療上有効であるが、無毒性のレベルのボツリヌス毒素の制御性かつ持続性の放出を提供する工程を含む、方法。
（項目２２）
子宮筋腫の管理のための方法であって、項目７に列挙した群から選択される生分解性、生体適合性賦形剤およびピルフェニドン、ヒトインターフェロンアルファ、ＧｎＲＨアンタゴニスト、レドキシフェン、エストロゲン受容体モジュレーターのような適当な治療薬を含む医薬処方物を筋腫内の計画上有利な位置に注射することにより移植して筋腫内での治療上有効であるが、無毒性のレベルの治療薬の制御性かつ持続性の放出を提供する工程を含む、方法。
（項目２３）
生体適合性、生分解性賦形剤および活性薬剤または薬学的に許容されるその塩を含む活性薬剤の徐放のための医薬処方物であって、該処方物が注射により移植されることができ、そして該生体適合性、生分解性賦形剤がトコフェロール異性体およびトコトリエナール異性体およびそのエステル；ベンジルアルコール；安息香酸ベンジル；低水溶性のポリ（オキシエチレン）ジオールの二安息香酸エステル；低水溶性のジメチルスルホンポリ（オキシプロピレン）ジオール；Ｃ１〜Ｃｌ０直鎖および分岐鎖脂肪族アルコールを有するＯ−アセチルクエン酸のモノ、ジおよびトリエステル；ジメチルスルホン；ならびに液体および半固体ポリカーボネートオリゴマーからなる群より選択される、医薬処方物。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】Ｄｅｘ／ポリ（炭酸１，３−プロパンジオール）Ｉの２つの処方物からのデキサメタゾン（Ｄｅｘ）の溶解プロフィールを示す。
【図２】Ｄｅｘ／ポリ（炭酸１，３−プロパンジオール）ＩＩの２つの処方物からのＤｅｘの溶解プロフィールを示す。
【図３】Ｄｅｘ／ポリ（炭酸ジ−１，２−プロピレングリコール）の３つの処方物からのＤｅｘの溶解プロフィールを示す。
【図４】Ｄｅｘ／ポリ（炭酸トリ−１，２−プロピレングリコール）の２つの処方物からのＤｅｘの溶解プロフィールを表す。
【図５】Ｄｅｘ／安息香酸ベンジルの３つの処方物から放出されるＤｅｘの溶解プロフィールを表す。
【図６】Ｄｅｘ／二安息香酸ジエチレングリコールの３つの処方物から放出されるＤｅｘの溶解プロフィールを表す。
【図７】トリアムシノロンアセトニド／二安息香酸ジエチレングリコールの３つの処方物から放出されるトリアムシノロンアセトニドの溶解プロフィールを表す。
【図８】Ｄｅｘ／ｄ−トコフェロールおよび酢酸ｄｌ−トコフェリルの３つの処方物から放出されるＤｅｘの溶解プロフィールを表す。
【図９】Ｄｅｘ／二安息香酸ジエチレングリコール処方物から放出されるＤｅｘの溶解プロフィールを表す。
【図１０】Ｄｅｘ／安息香酸ベンジル処方物から放出されるＤｅｘの溶解プロフィールを表す。
【図１１】Ｄｅｘ／コハク酸トコフェリル処方物から放出されるＤｅｘの溶解プロフィールを表す。
【図１２】安息香酸ベンジル中のこれらの構成成分の１：１処方物（パネルＡ）および安息香酸ベンジル中のＤｅｘおよびシプロフロキサシンの３：１処方物（パネルＢ）からのＤｅｘおよびシプロフロキサシンの溶解プロフィールを表す。
【図１３】安息香酸ベンジル中のＤｅｘの２つの処方物から硝子体液に放出されるＤｅｘの濃度を表す。
【図１４】安息香酸ベンジル中２５％Ｄｅｘの処方物の後部注射の３０日後のウサギ眼の組織病理学的スライドを示す。
【図１５】トリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）安息香酸ベンジル組成物から放出されるＴＡの硝子体濃度を表す。
【図１６】Ｄｅｘ／コハク酸ｄｌ−アルファトコフェロール処方物から水性体液に放出されるＤｅｘのインビボ放出を表す。
【図１７】固体表面に適用されるＤｅｘ／アセトン／コハク酸トコフェロール処方物の溶解を表す。
【図１８】シクロスポリン／コハク酸トコフェロール処方物からのシクロスポリンの溶解プロフィールを示す。
【図１９】ＮＺＷウサギ前眼房に移植されたコハク酸トコフェロール：シクロスポリン処方物からのシクロスポリンのインビボ放出プロフィールを表す。
【図２０】ＮＺＷウサギ後眼部に移植されたコハク酸トコフェロール：シクロスポリン処方物からのシクロスポリンのインビボ放出プロフィールを表す。
【図２１】ラットの腹膜腔に移植されたコハク酸トコフェロール：シクロスポリン処方物からのシクロスポリンのインビボ放出を示す。
【図２２】酢酸トコフェリル中のインスリンの経皮処方物で処置したマウスのインビボ血糖レベルをプロットする。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
（発明の詳細な説明）
本発明は本明細書に記載する特定の方法論、プロトコールおよび試薬等に限定されることはなく、そしてそれ自体変更され得ると理解すべきである。本明細書で用いる用語は特定の実施態様を記載する目的のためのみのものであり、そして本発明の範囲を限定することを意図せず、それは請求の範囲によってのみ定義される。
【００１８】
本明細書で、および請求の範囲において用いるような、単数の形態「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は明確に特記されない場合複数を含む。したがって、例えば、賦形剤に対する言及は１つまたはそれより多いかかる賦形剤に対する言及であり、当業者に公知の等価物を含む。操作の実施例以外、または別に示すところでは、本明細書で用いる成分または反応条件の量を表す全ての数字は全例で「約」なる用語により修飾されると理解すべきである。「約」なる用語はパーセンテージと一緒に用いる場合平均±１％を意味し得る。
【００１９】
全特許および確認されたその他の出版物は、例えば、本発明に関連して用いられるかかる出版物に記載される方法論を記載および開示する目的のために出典明示により本明細書の一部とされるが、本明細書に提示したものと一致しない用語の定義は提供しない。これらの出版物は本出願の出願日より前の単にその開示のために提供される。この点に関して、発明者が先願の理由でまたはいずれかその他の理由のためにかかる開示に先行する権利を有するという承認として解釈されるべきものではない。この出願はＶｅｒｎｏｎ  Ｇ．ＷｏｎｇおよびＬｏｕｉｓ  Ｌ．ＷｏｏｄによるＣｏｎｖｅｎｉｅｎｔｌｙ  Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓと題された２００４年１０月１日出願の米国仮特許出願第６０／６１４４８４号、ならびにＶｅｒｎｏｎ  Ｇ．ＷｏｎｇおよびＬｏｕｉｓ  Ｌ．ＷｏｏｄによるＣｏｎｖｅｎｉｅｎｔｌｙ  Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓと題された２００５年８月１９日出願の米国仮特許出願第６０／７０９６６５号（双方共にその全体を参考として本明細書に援用される）に関係する。
【００２０】
特記しない場合、本明細書で用いる全技術的および科学的用語は本発明が関連する分野の当業者に一般に理解される用語と同一の意味を有する。
【００２１】
本発明は、新規の生体適合性、生分解性徐放処方物に関する。本発明の１つの態様では、これらの処方物は注入可能な液体、機械的に粘着性の固体、注射可能なゲル、または乳化ミセル（水中油、または油中水）である。これらの液体、固体およびゲル処方物の望ましい特徴は、それらの配置部位で単一のボーラスまたはペレットの形状を維持することである。すなわち、それらが意図されたその配置点から移動する、および／または結果的に生じる表面面積の増加のためにそれらの薬物含量の意図された放出速度を大きく変化させる多数の小滴または粒子として分散しない。
【００２２】
本発明の処方物は資格のある医師により容易に操作および注射または移植される新規治療法を提供する。処方物は一次的には移植の部位で望まれる長い時間枠にわたって治療的および無毒性レベルの活性薬剤を送達する。処方物は生体適合性および生分解性の双方であり、そして活性薬剤を望まれる部位に送達した後無害に消失する。
【００２３】
本発明は一般に（しかし全体的にではないが）溶解性が限定され、生体適合性および生分解性（ＬＳＢＢ）である処方物の使用に関し、それは活性薬剤または活性薬剤の組み合わせの制御性かつ持続性の放出のために注入可能でもよい。固体、ゲルまたは注射可能な制御された徐放系をＬＳＢＢおよび活性薬剤を組み合わせることにより組み立てることができる。系は１つより多い生分解性構成成分および１つより多い活性薬剤を組み合わせることができる。移植用の固体形態を錠剤化、射出成形により、または押し出しにより生成することができる。ゲルはボルテックスまたは機械的混合により生成することができる。注射可能な処方物はシリンジ中で予め混合するか、または投与の前もしくは投与時にＬＳＢＢおよび活性薬剤を混合することにより作成することができる。例えば、ステントを処方物の液体形態に浸漬し、そして次に乾燥させることにより、処方物をステントまたはその他のインプラントのためのコーティングとして提供することができる。
【００２４】
本発明の１つの局面では、活性薬剤の徐放のためにヒトまたは動物の身体にまたは身体内に便宜上配置される新規生体適合性および生分解性の注入可能な液体、移植可能な粘着性固体および注入可能なゲル処方物は例えば、：ベンジルアルコール；安息香酸ベンジル；二安息香酸ジエチレングリコール；二安息香酸トリエチレングリコール；分子量約４００までのポリ（オキシエチレン）ジオールの二安息香酸エステル；二安息香酸プロピレングリコール；二安息香酸ジプロピレングリコール；二安息香酸トリプロピレングリコール
；分子量約３０００までのポリ（オキシプロピレン）ジオールの二安息香酸エステル；分子量約３０００までのポリ（オキシプロピレン）ジオール；ジメチルスルホン；トコフェロールの種々の異性体；酢酸トコフェロールおよびコハク酸トコフェロール、トコトリエノール異性体およびそのエステル、ペルフルオロヘキサン、高分子ポリカーボナートオリゴマー、ならびにＣ１〜Ｃ１０直鎖および分岐鎖脂肪属アルコールとＯ−アセチルクエン酸のモノ、ジ、およびトリエステルのような１つまたはそれより多い賦形剤を多くの従来のおよび新しい活性薬剤と共に混合することにより得られる。
【００２５】
本発明の別の局面では、固体形態は一般に約１％から約６０％のＬＳＢＢを含有し、ゲル形態は一般に約２０％から約８０％のＬＳＢＢを含有し、そして注射可能な形態（これはゲルまたは液体形態でよい）は一般に約３０％から約９９．９％のＬＳＢＢを含有する。
【００２６】
液体および固体ＬＳＢＢを例えば、外科的に、トロカールにより、または針導入により移植することができる。それを関節のような体腔に当分野において周知の方法により（典型的にはＣａｒｄｏｎｅおよびＴａｌｌｉａ、Ａｍ．Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ
６６（２）：２８３−９２（２００２）；６６（１１）：２０９７−１００（２００２）；６７（１０）：２１４７−５２（２００３）：６８（７）１３５６−６２（２００３）；６７（４）：７４５−５０（２００３）により概要が示される手順を用いる）；眼内に（前眼房および後眼部のような眼房）；前立腺腫瘍への腫瘍内注射（典型的にはＪａｃｋｓｏｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０（５）：４１４６−５１（２０００）により記載されたものに類似する手順を用いる）；脳の手術不可能な腫瘍（例えば、神経膠腫）への腫瘍内注射（典型的にはＥｍｅｒｉｃｈ  ら、Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．１７（７）：７６７−７５（２０００）により記載されたものに類似する手順を用いる）；椎間板内または椎間腔への注射または挿入；腹膜腔への注射、または鼻内、髄腔内、皮下もしくは筋肉内注射、硬膜外、硬膜下、および／もしくは、くも膜下腔への注射により配置することができるか；またはそれを脊柱管を通って脳脊髄液に、もしくはＣＮＳ脳室系に直接注射または挿入することができる。
【００２７】
加えて、活性薬剤の限局的送達のためには、本発明の系を作用部位に、またはその近くに外科的に移植することができる。これは例えば、眼の症状、原発性腫瘍、リウマチ性および関節症状ならびに慢性疼痛の処置に用いる場合に有用であり得る。
【００２８】
多様な持続された治療を提供するために、これらのＬＳＢＢ／活性薬剤組成物を限定するものではないが、以下のヒトまたは動物の身体の系；筋肉、骨格、神経、自律神経、血管、リンパ管、消化管、呼吸器、泌尿器、女性生殖器、男性生殖器、内分泌または実質内に適用できることが企図される。
【００２９】
これらのＬＳＢＢ／活性薬剤組成物の注射または移植または局所適用のために標的とするためのヒトまたは動物の身体の具体的な部分には、限定するものではないが、心臓、脳、脊髄神経、脊柱、頭蓋、頸部、頭部、眼、聴覚および平衡の耳器官、鼻、喉、皮膚、内臓、毛髪、肩、肘、手、手首、臀部、膝、足首、足、歯、歯肉、肝臓、腎臓、膵臓、前立腺、精巣、卵巣、胸腺、副腎、咽頭、喉頭、骨、骨髄、胃、腸、腸管上部および下部、膀胱、肺、乳房が含まれる。眼への外科的移植は、例えば、米国特許第号６６９９４９３号；第６７２６９１８号；第６３３１３１３号；第５８２４０７２号；第５７６６２４２号；第５４４３５０５号；第５１６４１８８号；第４９９７６５２号；および第４８５３２２４号に記載されるように当分野において公知である。
【００３０】
例えば、固体ＬＳＢＢを脳、脊髄のような実質性組織に、またはＣＮＳ系の任意の部分に、腎臓、肝臓、脾臓、膵臓、リンパ節および腫瘍に直接移植することができる。ゲルＬ
ＳＢＢ系を皮膚のような表面組織に、もしくは吸収される実質性器官の表面にコーティングとして適用できるか、または眼の表面および眼球内に活性薬剤を送達するために角膜、結膜に、および強膜に直接適用できる。注射可能なＬＳＢＢは浸潤性が低く、そして例えば、３０ゲージ針により眼に、または関節のような腔により大きな針により送達することができる。
【００３１】
本発明による系は、少なくとも以下の領域、すなわち、癌性の原発性腫瘍、慢性疼痛、関節炎、リウマチ性症状、糖尿病および小人症のようなホルモン欠損症、移植片拒絶の防御および処置ならびに癌治療におけるような免疫応答の変化に関して、望まれる限局的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得るのに有効な活性薬剤の制御性かつ持続性の放出を提供するのに特定の適用性を有する。系はまたＨＩＶおよび、ＣＭＶ、トキソプラズマ、ニューモシスティス・カリニおよびマイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレのようなＨＩＶ関連の日和見感染の処置における使用にもまた適当である。系を用いて口の真菌感染を処置するのに有効な活性薬剤を送達することができる。かかる使用が望ましい場合、歯への移植に適当な形状を有するように系を設計することができる。
【００３２】
ＬＳＢＢはまた緑内障、ＰＶＲ、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜浮腫、静脈閉塞、黄斑変性症、アーバイン・ガス症候群およびＣＭＶ網膜炎、角膜炎および角膜移植および拒絶のような角膜の疾患のような眼球の症状を処置するのにも有効である。ドライアイまたは免疫応答の制御のための放出制御点眼薬として処方物を調製することもできる。免疫応答の制御に関しては、処方物はシクロスポリン、シロリムスまたはタクロリムスを含有できる。その他の眼球内使用には、緑内障処置（チモロールを含む処方物）、抗生物質送達、抗増殖剤送達（例えば、パクリタキセル）が含まれる。
【００３３】
処方物のその他の使用には、例えば、スロリムスまたはシクロスポリンを含む処方物で同種移植片拒絶を調整することが含まれる。限局的癌治療を例えば、アドリアマイシンまたは小型の上皮成長因子を含む処方物で用いて、例えば、腎臓または肝臓に送達し得る。フェナステリドを含む処方物で前立腺癌を処置することができる。心臓ステントインプラント、中枢神経系インプラント（例えば、脊髄インプラント）、整形外科用インプラント等を成長または分化因子、抗炎症薬または抗生物質を含む処方物でコーティングすることができる。
【００３４】
本願の技術は、毒性副作用に至り得る高用量の医薬品を必要とする現在の投与で経験されるような、症例によっては治療効果の達成において報告される困難を打破するのに有用である。この問題の重要な実例は、眼球内血管新生、浮腫性または炎症性疾患の処置のための微晶性トリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）の硝子体内注射の現在の臨床実践である。Ｊｏｎａｓら、Ｐｒｏｇ  Ｒｅｔｉｎ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．２４（５）：５８７−６１１（２００５）およびその参照文献を参照のこと。治療は６か月から１年および恐らくさらに長い期間、硝子体腔中の適切なＴＡ濃度の溶液の存在を必要とする。治療用のＴＡの硝子体濃度は１．０μｇ／ｍｌまたはそれ以下であると考えられるが（Ｍａｔｓｕｄａら、Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．  ４６：１０６２−１０６８（２００５））、一方ＴＡ濃度が長時間にわたって絶え間なく１０μｇ／ｍｌを超える場合に有害の合併症（緑内障、白内障、細胞毒性）が生じ得る。Ｇｉｌｌｉｅｓら、Ａｒｃｈ
Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１２２（３）：３３６−３４０（２００４）；Ｊｏｎａｓら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１５（４）：４６２−４（２００５）；Ｙｅｕｎｇら、Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．４４：５２９３−５３００（２００３）を参照のこと。ＴＡ投与を年１から２回の注射に制限することを望むのは（眼内炎の可能性を加味しても明白な患者の安心（Ｂｕｃｈｅｒら、Ａｒｃｈ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１２３（５）：６４９−５３（２００５））参照）、毒性濃度に陥ることなく、十分なＴＡ結晶を供給する能力と矛盾する。本発明の新規組成物は、６か月またはそ
れより長い期間、硝子体内ＴＡの安全な治療レベルの放出を絶え間なく調節する注射可能な、生体適合性、生分解性溶媒中に望まれる量のＴＡ結晶を包含することによりこの問題を解決する。
【００３５】
さらに眼の症状に関して、後眼部の代謝および炎症症状は極度に処置が困難である。増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、ブドウ膜炎、嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）、糖尿病および黄斑変性症のようなかかる症状は視覚消失の主要な原因である。局所、眼周囲、結膜下または全身投与を含む薬物送達の従来の方法は、大部分は薬物透過性が低く（血液眼関門のために）、そして毒性副作用のために成功が限定的である。薬物を後部に送達する１つの有効な方式はそれを直接硝子体腔に配置することである。硝子体内薬物注射は動物およびヒトにおいて有望な結果が示されているが、治療レベルを維持するために反復され、そして頻繁な注射が実施されなければならない。
【００３６】
例えば、コルチコステロイド、特にトリアムシノロンアセトニドの直接注射は特に選択された湿式ＡＭＤおよび糖尿病性網膜浮腫において有効である。眼での薬物の半減期が短いので、頻繁な注射が必要とされる。さらに薬物がボーラスで投与されているので、制御されていない高い、そして次に低い薬物濃度レベルに遭遇する。結果として、感染、緑内障、白内障形成、網膜剥離および眼球内出血のような有害反応が一般的な不都合の発生である。Ｖｉｔｒａｓｅｒｔ（登録商標）（バウシュ・アンド・ロンブ）はＣＭＶ網膜炎を抗ウイルスガンシクロビルで処置するための６から８か月間のリザーバー系である。これは非生分解性系であり、そして外科的に挿入および除去の双方を行わなければならない。同様にＰｏｓｕｒｄｅｘ（登録商標）（アラガンファーマ）は眼に外科的手術で移植しなければならない１か月生分解性送達系であり、そして後部の病変の処置のためにデキサメタゾンおよびＰＬＧＡを含有する。
【００３７】
したがって、本発明の実施態様は後眼部のための眼球内の制御され、そして持続された薬物送達系を提供する。それは微粒分散した薬物または薬物の混合物を含有する生分解性および生体適合性液体マトリックスからなり、そして比較的小さい針で後部に直接注射することができる。薬物送達の期間を数日ほどの短期から何か月もおよび１年またはそれより長くでき、そしてマトリックスはそれを除去する必要がないように、徐々におよび安全に時間をかけて消失する。実例の実施態様はデキサメタゾンおよび安息香酸ベンジルを含む。この系では５０μｌ中２５％処方物でデキサメタゾンの硝子体内レベルは３か月の期間にわたっておよそ８．０μｇ／ｍｌの平均硝子体レベルを送達する。比較として２５μｌ注射は６０日の期間にわたっておよそ４．０μｇ／ｍｌの平均硝子体レベルを送達する。この組成物は生体適合性で、生分解性で、無毒であり、製造が容易で、送達が容易で、そして治療用量および送達期間に関して適応性がある。
【００３８】
ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、ＴＨＥ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＢＡＳＩＳ  ＯＦ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ（マグロウヒル、２００１）、ならびにＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ（リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンズ；第２０版、２０００年）に記載されるもののような非常に様々なその他の疾患状態が当業者に公知である。当業者は本発明を適用できるものを過度な実験を行うことなく決定することができる。
【００３９】
本発明の系で使用するための活性薬剤の適当なクラスには限定するものではないが、以下のものが含まれる：
シクロスポリン、インスリン、グルカゴン様ペプチド、成長ホルモン、インスリン関連成長因子、ボツリヌス毒素（ボトックス、アレルガン）、および熱ショックタンパク質のようなペプチドおよびタンパク質；
リドカインおよび関連する化合物ならびにベンゾジアゼパムおよび関連する化合物のよ
うな麻酔薬および疼痛軽減薬
５−フルオロウラシル、メトトレキサートおよび関連する化合物のような抗癌薬；
マンノース６リン酸のような抗炎症薬；
フルコナゾールおよび関連する化合物のような抗真菌薬；
ホスホモノギ酸三ナトリウム、トリフルオロチミジン、アシクロビル、シドフォビル、ガンシクロビル、ＤＤＩおよびＡＺＴのような抗ウイルス薬；
コルヒチン、ビンクリスチン、サイトカラシンＢおよび関連する化合物のような細胞輸送／運動切迫薬（Ｃｅｌｌ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ／ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｉｍｐｅｎｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）
ベータ遮断薬：チモロール、ベタクソロール、アテノロールのような抗緑内障薬；
ムラミルジペプチドおよび関連する化合物のような免疫学的応答修飾因子；
デキサメタゾン、プレドニゾロンおよび関連する化合物のようなステロイド化合物；ならびに
炭酸脱水素酵素阻害剤。
【００４０】
前記の薬剤に加えて、限局的または全身的な、生理学的または薬理学的効果を生じるために特に眼およびその周辺組織への投与に適当であるその他の活性薬剤を本発明の系において用いることができる。かかる薬剤の実例には、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、シプロフロキサシン、アンピシリン等のような抗生物質が含まれる。
【００４１】
本発明の活性薬剤の任意の薬学的に許容される形態、例えば、遊離塩基またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを本発明の実践において用いることができる。例えば、薬学的に許容される塩には、硫酸塩、乳酸塩、酢酸塩、ステアリン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、リン酸塩等が含まれる。
【００４２】
活性薬剤を抗酸化剤、安定剤および拡散促進剤のようなさらなる成分で、薬学的に許容される担体と組み合わせて使用することもできる。例えば、活性薬剤による水分の取り込みが望ましくない場合、活性薬剤をワックスまたは油のような、活性薬剤の系からの十分な拡散を可能にする疎水性担体で処方することができる。かかる担体は当分野において周知である。
【００４３】
本発明の別の局面では、低溶解性の活性薬剤を高溶解性の生分解性、生体適合性賦形剤と組み合わせてＬＳＢＢ処方物に至ることができる。例えば、溶解性が限定的な活性薬剤のＬＳＢＢ処方物においてジメチルスルホンを結合剤として用いることができる。したがって、ＬＳＢＢ処方物における溶解性賦形剤の使用は本発明の範囲内である。
【００４４】
１つの実施態様では、活性薬剤例えば、タンパク質を、活性薬剤を加水分解から保護し、そしてその半減期を延長させ、そして冷蔵貯蔵の必要性を排除する傾向がある糖のガラス状マトリックスで処方することができる。例えば、Ｆｒａｎｋｓ、Ｌｏｎｇ−Ｔｅｒｎ
Ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １２：２５３−５６（１９９４）（その内容は出典明示により本明細書の一部とする）参照のこと。
【００４５】
タンパク質を、その均質な溶液から水を除去することによりガラスマトリックスに処方することができる。水は溶液を蒸発させるか、または溶液を急速なコールドクエンチングするかのいずれかにより除去することができる。その方法は一般にガラス化と称されている。水を溶液から除去するので、それは次第に粘性になり、ついにはタンパク質を含有する「固化した」液体が得られる。「固化した」液体は一般にガラスと称される。
【００４６】
ガラスは、活性薬剤処方物に理想的な、多くの独特な物理学的および化学的特性を有し
ている。中でも最も重要であるのは固化した液体が元来の溶液の分子の不規則性を保持していることである。この不規則性はそこに入っているタンパク質の結晶化および化学反応を防御することによりガラスの長期間安定性に寄与する。
【００４７】
糖もまたタンパク質処方物の安定化において重要な役割を果たし得る。溶液中ではそれはタンパク質の変性平衡を元来の状態に向かってシフトさせることが解っている。たいていの糖、特に低分子量の炭水化物は容易にガラス化し、そしてタンパク質の不活性化反応を遅らせるガラス状マトリックスを提供することが解っている。
【００４８】
説明目的で、凍結乾燥したタンパク質と糖およびバッファーならびに場合によっては結合剤との混合物を圧縮することにより、本発明による系で使用するためのガラス状の糖マトリックスを作成することができる。
【００４９】
本発明による送達系で処方できそして用いることができるタンパク質およびタンパク質性化合物の実例には、生物学的活性を有する、または疾患もしくはその他の病理学的症状を処置するために用いることができるこれらのタンパク質が含まれる。これには限定するものではないが、成長ホルモン、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子およびその他の凝固因子（ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒｓ）、キモトリプシン、トリプシノーゲン、アルファインターフェロン、ベータガラクトシダーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ、成長因子、凝固因子（ｃｌｏｔｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒｓ）、酵素、免疫応答刺激剤、サイトカイン、リンホカイン、インターフェロン、免疫グロブリン、レトロウイルス、インターロイキン、ペプチド、ソマトスタチン、ソマトトロピンアナログ、ソマトメジンＣ、ゴナドトロピン放出ホルモン、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、ＬＨＲＨ、ＬＨＲＨアナログ、例えば、ロイプロリド、ナファレリンおよびゲセレリン、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト、成長ホルモン放出ホルモン、カルシトニン、コルヒチン、ゴナドトロピン、例えば、絨毛性ゴナドトロピン、オキシトシン、オクトレオチド、ソマトトロピンプラスおよびアミノ酸、バソプレッシン、副腎皮質刺激ホルモン、上皮増殖因子、プロラクチン、ソマトトロピンプラスタンパク質、コシントロピン、リプレシン、ポリペプチド、例えば、チロトロピン放出ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、セクレチン、パンクレオザイミン、エンケファリン、グルカゴン、ならびに内部で分泌されそして血流により送達される内分泌薬が含まれる。
【００５０】
α１アンチトリプシン、インスリン、グルカゴン様ペプチドおよびその他のペプチドホルモン、ボツリヌス毒素（ボトックス、アレルガン）、副腎皮質刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモンおよびその他の下垂体ホルモン、α、βおよびδインターフェロンのようなインターフェロン、エリスロポエチン、ＧＣＳＦｍ  ＧＭ−ＣＳＦのような成長因子、インスリン様成長因子１、組織プラスミノーゲン活性化因子、ＣＦ４、ｄＤＡＶＰ、腫瘍壊死因子受容体、膵酵素、ラクターゼ、インターロイキン−ｌ受容体アンタゴニスト、インターロイキン２、腫瘍抑制タンパク質、細胞毒性タンパク質、ウイルス、ウイルスタンパク質、組換え抗体、抗体の一部、ならびに抗体フラグメント等のようなその他の薬剤を用いることができる。アナログ、誘導体、アンタゴニスト、アゴニスト、および前記の薬学的に許容される塩を用いることもできる。
【００５１】
本発明に包含されるその他の活性薬剤にはプロドラッグが含まれる。プロドラッグは非常に多くの望ましい薬学的特質（例えば、溶解性、バイオアベイラビリティー、製造等）を強化することが解っているので、本発明の薬学的投与形態はプロドラッグの形態の化合物を含有することができる。したがって本発明は本請求の活性薬剤のプロドラッグ、同一物を送達する方法、および同一物を含有する組成物に及ぶことが意図される。
【００５２】
具体的な化合物またはそのクラスの化学的に修飾された形態を含み、そして該化合物ま
たはクラスの薬学的および／または薬理学的活性を維持する化合物のようなアナログもまた本発明に包含される。同様に、酸のエステルまたはアミド、アルコールまたはチオールのためのベンジル基のような保護基、およびアミンのためのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基のような、修飾が熟練した化学者により日常業務であると考えられている化学的に修飾された化合物のような誘導体もまた本発明に包含される。
【００５３】
前記の薬剤は、限定するものではないが、血友病およびその他の血液障害、成長障害、糖尿病、肥満、白血病、肝炎、腎不全、ＨＩＶ感染、遺伝性疾患、例えば、セレブロシダーゼ欠損症およびアデノシンデアミナーゼ欠損症、高血圧、敗血症性ショック、自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、グレーブズ病、全身性エリテマトーデスおよびリウマチ様関節炎、ショックおよび消耗病、嚢胞性線維症、ラクトース不耐性、クローン病、炎症性腸疾患、胃腸およびその他の癌、ならびに膀胱、前立腺および骨盤底障害、および子宮筋腫（粘膜下、漿膜下、壁内、寄生虫性筋腫および芽生えた筋腫（ｓｅｅｄｌｉｎｇ  ｍｙｏｍａｓ））の管理（限定するものではないが、例えば、ピルフェニドン、ヒトインターフェロンアルファ、ＧｎＲＨアンタゴニスト、レドキシフェン、エストロゲン受容体モジュレーターを用いる）の管理を含む種々の症状を処置または防御するのに有用である。加えて本発明の処方物を用いて、例えば、フィブロゲンまたはプラスミンを導入することにより頭蓋内動脈瘤を処置することができる。
【００５４】
これらのＬＳＢＢと活性薬剤との局所処方物を、いくつか例を挙げると、避妊薬、インスリンもしくＧＬＰ−１の経皮投与、脱毛処置の経皮適用、またはアスピリンもしくはその他の小型分子、禁煙用薬、インスリン、抗肥満薬、抗ウイルス薬（ヘルペス治療）、乾癬治療のための薬剤、脱毛治療のための薬剤、ざ瘡治療のための薬剤、勃起障害のための薬剤、および駆虫薬の送達に適用することができることもまた企図される。
【００５５】
本発明の処方物に有用なタンパク質化合物を塩、好ましくは薬学的に許容される塩の形態で用いることができる。有用な塩は当業者に公知であり、そして無機酸、有機酸、無機塩基または有機塩基との塩を含む。
【００５６】
以前に論じたガラス状マトリックスを調製するために有用な糖には、限定するものではないがグルコース、スクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、ラフィノース、スタキオース、マルトデキストリン、シクロデキストリン、デキストランおよびその誘導体のような糖ポリマー、フィコール、ならびにデンプンが含まれる。
【００５７】
ガラス状マトリックスを処方するのに有用なバッファーには、限定するものではないがＭＥＳ、ＨＥＰＥＳ、クエン酸塩、乳酸塩、酢酸塩、および当分野において公知のアミノ酸バッファーが含まれる。
【００５８】
ガラス状糖マトリックスを含むＬＳＢＢ系を水透過性の低い生体内分解性ポリマーで構築することができる。かかるポリマーにはポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）、乳酸／グリコール酸のコポリマー、ポリオルソエステル、ポリ無水物、ポリホスファゾン、ポリカプロラクトンが含まれる。これらのポリマーはその緩徐な浸食特性、および緩徐な水取り込みのために有利であり得、したがってそれらは活性薬剤の送達の経過中に過度な変化を受けてはならない。
【００５９】
体液と生物学的に適合する、本発明での使用に適当な天然に存在する材料または合成材料には、一般的にポリエチレン、ポリプロピレン、テレフタル酸ポリエチレン、架橋ポリエステル、ポリカーボネート、ポリスルホン、ポリ（２−ペンタン）、ポリ（メチルメタクリラート）、ポリ（１，４−フェニレン）、ポリテトラフルオロエチレンおよびポリ−エチレン−ビニルアセタート（ＥＶＡ）のようなポリマーが含まれる。
【００６０】
本発明の局面では、賦形剤はまた生分解性または生体内分解性である。本明細書で用いる「生体内分解性」および「生分解性」は等価であり、そして互換的に用いられる。生分解性賦形剤はインビボで分解するものであり、そしてここで本発明による薬剤放出動態を達成するために長時間にわたる賦形剤の浸食が必要とされる。適当な生分解性賦形剤には、限定するものではないが、例えば、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）、乳酸／グリコール酸のコポリマー、ポリオルソエステル、ポリ無水物、ポリホスファゾン、ポリカーボネート、およびポリカプロラクトンが含まれる。ポリ乳酸、ポリグリコール酸の使用は例えば、米国特許第６６９９４９３号に記載されている。また米国特許第５８６９０７９も参照のこと。
【００６１】
本発明の別の局面では、賦形剤は生体適合性であり、これはそれが過度な毒性を有さないか、または生理学的もしくは薬理学的のいずれかで有害な影響を引き起こさないことを意味する。本発明の別の態様では、賦形剤は生分解性である。
【００６２】
過度な実験を行うことなく、本明細書に鑑みて当業者により決定されるような、本発明の生体適合性、生分解性および／または生体内分解性賦形剤として有用であり得る賦形剤の実例は、限定するものではないが：ｄ−α−トコフェロール；ｄ，ｌ−α−トコフェロール；ｄ−β−トコフェロール；ｄ，ｌ−β−トコフェロール；ｄ−η−トコフェロール；およびｄ，ｌ−η−トコフェロール（前記の各々の酢酸、ヘミコハク酸、ニコチン酸、およびコハク酸ＰＥＧエステル形態含む）；トコトリエノール異性体およびそのエステル；
ベンジルアルコール；
安息香酸ベンジル；
二安息香酸ジエチレングリコール；
二安息香酸トリエチレングリコール；
分子量約４００までのポリ（オキシエチレン）ジオールの二安息香酸エステル；
二安息香酸プロピレングリコール；
二安息香酸ジプロピレングリコール；
二安息香酸トリプロピレングリコール；
分子量約３０００までのポリ（オキシプロピレン）ジオールの二安息香酸エステル；
分子量約３０００までのポリ（オキシプロピレン）ジオール；
ジメチルスルホン；
Ｏ−アセチルクエン酸のトリエチル、トリプロピルおよびトリブチルエステル；
クエン酸のトリエチル、トリプロピル、トリブチルエステル；ならびに
限定するものではないがトリメチレンカーボネート［ポリ（１，３−プロパンジオールカーボネート）］の重合化またはジエチレンカーボネートと脂肪族ジオールもしくはポリオキシアルカンジオール［ポリ（ジ−ｌ，２−プロピレングリコールカーボネート）もしくはポリ（トリ−ｌ，２−プロピレングリコールカーボネート）］とのエステル交換重合化により調製されたもののような液体から半固体のポリカーボネートオリゴマー；
が含まれる。
【００６３】
本発明に有用な生分解性／生体適合性賦形剤の別の実例は「トコール」である。トコールはトコフェロールおよびトコトリエナールのファミリーならびにその誘導体を意味するが、これはトコフェロールおよびトコトリエナールが最も簡単なトコフェロール、６−ヒドロキシ−２−メチル−２−フィチルクロマンの誘導体であるためである。トコフェロールはまた一般にビタミンＥと称される天然または合成化合物のファミリーとしても公知である。アルファトコフェロールはこのクラスの化合物の最も豊富にあり、そして活性な形態である。このクラスのその他のメンバーには、β−、γ−およびδ−トコフェロールならびに酢酸、コハク酸、ニコチン酸およびリノール酸トコフェリルのようなα−トコフェ
ロール誘導体が含まれる。有用なトコトリエノールには、ｄ−δ−トコトリエノールおよびｄ−β−、ｄ−γ−トコトリエノールならびにそのエステルが含まれる。
【００６４】
前記で列挙した賦形剤に加えて、非常に低粘性である以下の賦形剤が、それ自体注射可能な徐放（ＩＳＲ）処方物のための薬物の単体としてのみならず、その粘性を低減させ、そしてそれにより注入可能性を改善するための、前記で列挙した賦形剤のＩＳＲ処方物への添加剤としても価値がある。これには：ペルフルオロデカリン；ペルフルオロオクタン；ペルフルオロヘキシルオクタン；シクロメチコン、特にオクタメチルシクロテトラシロキサン；デカメチルシクロペンタシロキサン、およびドデカメチルシクロヘキサシロキサン、粘度が約１０００ｃＳｔより低いポリジメチルシロキサン；炭酸ジエチル；ならびに炭酸ジプロピルが含まれる。
【００６５】
非常に様々な治療特性（限定するものではないが、例えば、抗感染、抗凝固（ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓ）、抗炎症、付着の改善、組織成長の改善、生体適合性の改善）を提供するために、これらの液体および固体ＬＳＢＢ／活性薬剤処方物を、限定するものではないがカテーテル、ステント（心臓、ＣＮＳ、泌尿器等）、プロテーゼ（人工関節、美容的再建等）、組織成長の足場の布地、または骨および歯上の表面のような移植される表面にコーティングできることもまた企図される。これらの表面は、限定するものではないが、天然ゴム、木、セラミック、ガラス、金属、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（オキシエチレン）、ポリ（オキシプロピレン）、セルロース、ポリペプチド、ポリアクリラート、ポリメタクリラート、ポリカーボネート等のような非常に様々な材料のものでよい。
【００６６】
過度な実験を行うことなく、本明細書に鑑みて当業者により決定されるような、本発明に有用であり得る活性薬剤、または活性成分には、限定するものではないが以下のものが含まれる：
鎮痛薬、麻酔薬、麻薬、例えば、アセトアミノフェン；クロニジン（デュラクロン、ロキサン）およびその塩酸、硫酸およびリン酸塩；オキシコドン（ペルコロン、エンド）およびその塩酸、硫酸、リン酸塩；ベンゾジアゼピン；ベンゾジアゼピンアンタゴニスト、フルマゼニル（ロマジコン、ロシュ）；リドカイン；トラマドール；カルバマゼピン（テグレトール、ノバルティス）；メペリジン（デメロール、サノフィー・シンセラボ）およびその塩酸、硫酸、リン酸塩；ザレプロン（ソナタ、ワイス・アイエルスト）；マレイン酸トリミプラミン（スルモンチル、ワイス・アイエルスト）；ブプレノルフィン（ブプレックス、レキットベンキーザー）；ナルブフィン（ヌバイン、エンド）およびその塩酸、硫酸、リン酸塩；ペンタゾカインおよびその塩酸、硫酸、リン酸塩；フェンタニルおよびそのクエン酸、塩酸、硫酸、リン酸塩；プロポキシフェンおよびその塩酸およびナプシル酸塩（ダルボセット、イーライリリー社）；ヒドロモルフォン（ディラウディド、アボット）およびその塩酸、硫酸およびリン酸塩；メタドン（ドロフィン、ロキサン）およびその塩酸、硫酸、リン酸塩；モルヒネおよびその塩酸、硫酸、リン酸塩；レボルファノール（レボ−ドロモラン、アイシーエヌ）およびその酒石酸、塩酸、硫酸およびリン酸塩；ハイドロコドンおよびその二酒石酸、塩酸、硫酸、リン酸塩；
血管新生抑制性および／または抗炎症性ステロイド、例えば、酢酸アネコルチブ（アルコン）；テトラヒドロコルチゾール、４，９（１ｌ）−プレグナジエン−１７α，２１−ジオール−３，２０−ジオン（アネコルタブ）およびその−２１−酢酸塩；１，１−エピコルチゾール；１７α−ヒドロキシプロゲステロン；テトラヒドロコルテキソロン；コルチゾン；酢酸コルチゾン；ヒドロコルチゾン；酢酸ヒドロコルチゾン；フルドロコルチゾン；酢酸フルドロコルチゾン；リン酸フルドロコルチゾン；プレドニゾン；プレドニゾロン；プレドニゾロンリン酸ナトリウム；メチルプレドニゾロン；酢酸メチルプレドニゾロン；メチルプレドニゾロン、コハク酸ナトリウム；トリアムシノロン；トリアムシノロン−
１６，２１−ジアセタート；トリアムシノロンアセトニドおよびその−２１−アセタート、−２１−リン酸二ナトリウムおよび−２１−ヘミスクシナート形態；トリアムシノロンベネトニド；トリアムシノロンヘキサアセトニド；フルオシノロンおよび酢酸フルオシノロン；デキサメタゾンおよびその２１−アセタート、−２１−（３，３−ジメチルブチラート）、−２１−リン酸二ナトリウム、−２１−ジエチルアミノアセタート、−２１−イソニコチナート、−２１−ジプロピオナート、および−２１−パルミタート形態；ベタメタゾンおよびその−２１−アセタート、−２１−アダマントアート、−１７−ベンゾアート、−１７，２１−ジプロピオナート、−１７−バレアートおよび−２１−ホスファート二ナトリウム塩；ベクロメタゾン；二プロピオン酸ベクロメタゾン；ジフロラゾン；二酢酸ジフロラゾン；フロ酸モメタゾン；およびアセタゾラミド（ジアモックス、複数の製造業者）；
非ステロイド性抗炎症薬、例えば、ナプロキセン；ジクロフェナック；セレコキシブ；スリンダク；ジフルニサル；ピロキシカム；インドメタシン；エトドラク；メロキシカム；イブプロフェン；ケトプロフェン；ｒ−フルルビプロフェン（ミリアッド）；メフェナミック；ナブメトン；トルメチンおよび前記の各々のナトリウム塩；ケトロラック・ブロメタミン；ケトロラック・ブロメタミン・トロメタミン（Ａｃｕｌａｒ（登録商標）、アレルガン社）；トリサリチル酸コリンマグネシウム；ロフェコキシブ；バルデコキシブ；ルミラコキシブ；エトリコキシブ；アスピリン；サリチル酸およびそのナトリウム塩；アルファ、ベータ、ガンマ−トコフェロールおよびトコトリエノール（および全てのそのｄ、１、およびラセミ異性体）のサリチル酸エステル；アセチルサリチル酸のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル，ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルエステル；
血管形成阻害剤、例えば、スクアラミン、乳酸スクアラミン（ＭＳＩ−１２５６Ｆ、ゲナエア）およびクルクミン；ペガプタニブ（マクゲン、アイテック／ファイザー）；ベバシズマブ（アバスチン、ジェネンテック／ジェネリック）；ネオバスタット（アエテルナ）；ＰＴＫ７８７（シェーリング／ノバルティス）；アンギオザイム（リボザイムカイロン）；ＡＺＤ６４７４（アストラゼネカ）；ＩＭＣ−１Ｃ１１（イムクロン）；ＮＭ−３（アイレックスオンコロジー）；Ｓ６６６８（スゲン／ファルマシア）；ＣＥＰ−７０５５（セファロン）；およびＣＥＰ−５２１４（セファロン）を含む血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤；インテグリンアンタゴニスト、例えば、ビタキシン（アプライド・モレキュラー・エボルーション／メドイミューン）；Ｓ１３７（ファルマシア）；Ｓ２４７（ファルマシア）；ＳＴ１６４６（シグマタウ）；ＤＰＣ  Ａ８０３３５０（ブリストルマイヤースクイブ）；およびＯ−グアニジン（スリーディーファーマシューティカルズ／ジェネリック）；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、プリノマスタット（ＡＧ３３４０、ファイザー／ジェネリック）、（ＩＳＶ−６１６、インサイトビジョン）、（ＴＩＭＰ−３、国立衛生研究所）；Ｓ３３０４（塩野義）；ＢＭＳ２７５２９１（セルテック／ブリストルマイヤーズスクイブ）；ＳＣ７７９６４（ファルマシア）；ラニビズマブ（ルセンティス、ジェネンテック）；ＡＢＴ５１８（アボット）；ＣＶ２４７（アイビーメディカル）；サメ軟骨抽出物（ネオバスタット、アエテマ）；ＮＸ−２７８−Ｌ抗ＶＥＧＦアプタマー（アイテック）；２’−Ｏ−メトキシエチルアンチセンスＣ−ｒａｆ癌遺伝子阻害剤（ＩＳＩＳ−１３６５０）；ビトロネクチンおよびオステオポンチンアンタゴニスト（スリーディーファーマ）；コンブレタスタチンＡ−４リン酸（ＣＡ４Ｐ、オキシジーン）；ｆａｂフラグメントα−Ｖ／β−１インテグリンアンタゴニスト（Ｅｏｓ−２００−Ｆ、プロテインデザインラブズ）；α−ｖ／β−３インテグリンアンタゴニスト（アボット）；ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーターフラグメント（Ａ６、オングストローム・ファーマ）；ＶＥＧＦアンタゴニスト（ＡＡＶ−ＰＥＤＦ、カイロン）；ｋｄｒチロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧ−３３０６、アークセラピューティクス）；サイトカラシンＥ（国立衛生研究所）；カリクレイン結合タンパク質（サウスカロライナ医科大学）；コンブレタスタチンアナログ（ＭＶ−５−４０、チューレーン）；色素上皮由来成長因子（サウスカロライナ医科大学）；色素上皮由来成長因子（ＡｄＰＥＤＦ、ゲンベック／ディアクリン）；プラスミノーゲンクリングル（サウスカロライナ医科大学）；ラ
パマイシン；サイトカイン合成阻害剤／ｐ３８マイトジェン−活性化タンパク質キナーゼ阻害剤（ＳＢ−２２００２５、グラクソスミスクライン）；血管内皮成長因子アンタゴニスト（ＳＰ−（Ｖ５．２）Ｃ、スプラテック）；血管内皮成長因子アンタゴニスト（ＳＵ１０９４４、スゲン／ファイザー）；血管内皮成長因子アンタゴニスト（ＶＥＧＦ−Ｒ、ジョンソン・アンド・ジョンソン／セルテック）；血管内皮成長因子成長因子アンタゴニスト（ＶＥＧＦ−ＴＲＡＰ、レゲンクロン）；ＦＧＦｌ受容体アンタゴニスト／チロシンキナーゼ阻害剤（ファイザー／スゲン）；エンドスタチン、血管内皮成長因子アンタゴニスト（エントレメド）；ブラジキニンＢ１受容体アンタゴニスト（Ｂ−９８５８、コルテック）；殺菌性／透過性亢進タンパク質（ＢＰＩ、ゾーマ）；タンパク質キナーゼＣ阻害剤（ヒペリシン、関西医科大学）；メシル酸ルボキシスタウリン（ＬＹ−３３３５３１、イーライリリー社）；ポリスルホン酸誘導体（富士フィルム）；成長因子アンタゴニスト（ＴＢＣ−２６５３、ＴＢＣ−３６８５、テキサスバイオテクノロジー）；内膜内皮細胞キナーゼ（アムジェン）；
抗感染薬、例えば、アズトレオナム；セフォテタンおよびその二ナトリウム塩；ロラカルベフ；セフォキシチンおよびそのナトリウム塩；セファゾリンおよびそのナトリウム塩；セファクロル、セフチブテンおよびそのナトリウム塩；セフチゾキシム；セフチゾキシムナトリウム塩；セフォペラゾンおよびそのナトリウム塩；セフロキシムおよびそのナトリウム塩；セフロキシムアキセチル；セフプロジル；セフタジジム；セフォタキシムおよびそのナトリウム塩；セファドロキシル；セフタジジムおよびそのナトリウム塩；セファレキシン；セファマンドールナファート；セフェピムおよびその塩酸、硫酸およびリン酸塩；セフジニルおよびそのナトリウム塩；セフトリアクソンおよびそのナトリウム塩；セフィキシムおよびそのナトリウム塩；セフポドキシムプロキセチル；メロペネムおよびそのナトリウム塩；イミペネムおよびそのナトリウム塩；シラスタチンおよびそのナトリウム塩；アジスロマイシン；クラリスロマイシン；ジリスロマイシン；エリスロマイシンおよび塩酸、硫酸またはリン酸塩コハク酸エチルおよびそのステアラート形態；クリンダマイシン；クリンダマイシン塩酸、硫酸またはリン酸塩；リンコマイシンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩；トブラマイシンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩；ストレプトマイシンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩；バンコマイシンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩；ネオマイシンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩；アセチルスルフィソキサゾール；コリスチメタートおよびそのナトリウム塩；キヌプリスチン；ダルフォプリスチン；アモキシシリン；アンピシリンおよびそのナトリウム塩；クラブラン酸およびそのナトリウム塩またはカリウム塩；ペニシリンＧ；ペニシリンＧベンザチン、またはプロカイン塩；ペニシリンＧナトリウムまたはカリウム塩；カルベニシリンおよびその二ナトリウムまたはインダニル二ナトリウム塩；ピペラシリンおよびそのナトリウム塩；チカルシリンおよびその二ナトリウム塩；スルバクタムおよびそのナトリウム塩；モキシフロキサシン；シプロフロキサシン；オフロキサシン；レボフロキサシン；ノルフロキサシン；ガチフロキサシン；メシル酸トロバフロキサシン；メシル酸アラトロフロキサシン；トリメトプリム；スルファメトキサゾール；デメクロサイクリンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩；ドキシサイクリンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩；ミノサイクリンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩；テトラサイクリンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩；オキシテトラサイクリンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩；クロルテトラサイクリンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩；メトロニダゾール；リファンピン；ダプソン；アトバクオン；リファブチン；リネゾリド；ポリミキシンＢおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩；スルファセタミドおよびそのナトリウム塩；ミノサイクリン；ならびにクラリスロマイシンを含む抗細菌薬；
抗真菌薬、例えば、アンフォテリシンＢ、ピリメタミン；フルシトシン；酢酸カスポファンギン；フルコナゾール；グリセオフルビン；テルビナフィンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩；ケトコナゾール；ミコナゾール；クロトリマゾール；エコナゾール；シクロピロックス；ナフチフィン；ならびにイトラコナゾール；
抗マラリア薬、例えば、クロロキンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩；ヒドロキシク
ロロキンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩；メフロキンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩；アトバクオン；プログアニルおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩形態；
抗結核菌薬、例えば、エタンブトールおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩形態；アミノサリチル酸；イソニアジド；ピラジナミド；エチオナミド；
抗ウイルス薬、例えば、アンプレナビル；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファコン−１；ペグインターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−２ａ；ラミブジン；ジドブジン；アマジン（シンメトレル、エンド）およびその塩酸、硫酸およびリン酸塩；インジナビルおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩；ガンシクロビル；ガンシクロビルナトリウム塩；ファンシクロビル；リマンタジンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩；メシル酸サキナビル；フォスカルネット；ザルシタビン；リトナビル；リバビリン；ザナミビル；メシル酸デラビルジン；エファビレンズ；アマンタジンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩；パリビズマブ；オセルタミビルおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩；アバカビルおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩；バルガンシクロビルおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩；バルアシクロビルおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩；ジダノシン；メシル酸ネルフィナビル；ネビラピン；シドフォビル；アシクロビル；トリフルリジン；ペンシクロビル；酸化亜鉛；サリチル酸亜鉛；ヘミコハク酸トコフェロールの全ての異性体の亜鉛塩；直鎖、分岐鎖、飽和および不飽和鎖Ｃ２からＣ２０脂肪族カルボン酸の亜鉛塩；ピルビン酸亜鉛；乳酸亜鉛；亜鉛エステル複合体；および亜鉛アセトアセトナートまたは亜鉛アセト酢酸エステル複合体；
スタブジン、レベルセット（ファーマセット）、ＡＣＨ−１２６４４３（アチリコン）、ＭＩＶ−３１０（ベーリンガーインゲルハイム）、ゼリットＩＲ（ｄ４ｔＴ）（ブリストルマイヤーズスクイブ）、ザイアゲン（グラクソスミスクライン）、ビロアッド（グリード）、ハイビッド（ロシュ）、エムトリバ（ジリード）、デラビルジン（ファイザー）、ＡＧ−１５４９（ファイザー）、ＤＰＣ−０８３（ブリストルマイヤーズスクイブ）、ＮＳＣ−６７５４５１（アドバンストライフサイエンシズ）、ＩＭＣ−１２５（チビテック）、アジジカルボンアミド、ＧＰＧ−ＮＨ２（トリペップ）、イムニチン（コルサースト）、サイトリン（サイトダイン）、ＨＲＧ−２１４（ビリオニクス）、ＭＤＸ−０１０（ジリード）、ＴＸＵ−ＰＡＰ（ウェイン・ヒューズ研究所）、プロリュウキン（キロン）、ＢＡＹ５０−４７９８（バイエル）、ＢＧ−７７７（ビロセル）、クリキシバン（メルク）、フューゼオン（ホフマン・ラ・ロシュ）、ＷＦ−１０（オキソケミー）、Ａｄ５Ｇａｇワクチン（メルク）、ＡＰＬ４００−００３および０４７（ワイス）、レムネクス（イミュンレスポンス社）、ＭＶＡ−ＢＮ  Ｎｅｆ（ババリアンノルディック）、ＧＴＵマルティーＨＩＶワクチン（エフアイティー・バイオテック）を含む抗ＨＩＶ／ＡＩＤＳ薬；
インスリン、例えば、ノボログ（アスパルト）、ノボリンＲ、ノボリンＮ、ノボリンＬ、ノボリン７０／３０およびノボログ７０／３０（ノボノルディスク）；ヒューマログ（リスプロ）ヒュームリンＲ、ヒュームリンＮ、ヒュームリンＬ、ヒュームリン５０／５０および７０／３０およびヒューマログミックス７５／２５および７０／３０（イーライリリー）；ウルトラレンテ（イーライリリー）；ランタス（グラルギン、アベンティス）；ブタ；およびウシインスリン；
グルカゴン様ペプチド−１（Ｇｌｐ１）およびアナログ（糖尿病治療および食欲抑制、心臓保護のため）（Ｋｅｉｆｆｅｒら、Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖ．２０：８７６−９１３（１９９９）；Ｇｌｐ１受容体刺激剤、例えば、エキセンディン−４、エキセナチドおよびエキセナチドＬＡＲ（アミリンファーマ）；リラグルチド（ノボノルディスク）；ＺＰ−１０（ジーランドファーマ）；ＧＩｐ−１−アルブミン（コンジュケム）；およびＤｐｐ−ＩＶ阻害剤（これはＧｌｐ−１への酵素攻撃を阻害する）、例えば、ＬＡＦ２３７（ノバルティス）；ＭＫ−０４３１（メルク）；ＢＭＳ−４７７１８８（ブリストルマイヤーズスクイブ）；およびＧＳＫ２３Ａ（グラクソスミスクライン）；
アルファアンドロゲン作動性アゴニスト、例えば、酒石酸ブリモニジン；ベータアドレナ
リン作動性遮断薬、例えば、ベタクソロールおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩；レボベタクソロールおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩；およびマレイン酸チモロール；
炭酸脱水素酵素阻害剤、例えば、ブリンゾラミド；ドルゾラミドおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩；およびジクロルフェナミド；
肥満細胞安定剤、例えば、ペミロラストおよびそのカリウム塩；ネドクロミルおよびそのナトリウム塩；クロモリンおよびそのナトリウム塩；
縮瞳薬（ｍｉｏｔｉｃｓ）（コリンエステラーゼ阻害剤）、例えば、臭化デメカリウム；プロスタグランジン、例えば、ビマトプロスト；トラボプロスト；およびラタノプロスト；
抗ヒスタミン薬、例えば、オロパタジンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩形態；フェクソフェナジンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩；アゼラスチンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩形態；ジフェンヒドラミンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩形態；およびプロメタジンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩形態；
抗微小管薬、例えば、パクリタキセル（タキソール、ブリストルマイヤーズスクイブ）を含むタキソイド；ビンクリスチン（オンコビン、イーライリリー社）およびその塩酸、硫酸またはリン酸塩形態；ビンブラスチン（ベルベ、イーライリリー社）およびその塩酸、硫酸またはリン酸塩；ビノレルビン（ノベルビヌル、ファブレ／ＧＳＫ）；コルヒチン；ドセタキセル（タキソテレ、アベンティス）；１０９８８１（アベンティス）；ＬＩＴ９７６（アベンティス）；ＢＭＳ１８８７９７（ブリストルマイヤーズスクイブ）；ＢＭＳ１８４４７６（ブリストルマイヤーズスクイブ）；ＤＪ９２７（第一）；ＤＨＡパクリタキセル（タキソプレキシン、プロタルガ）；エポチロンＢ（ＥＰＯ９０６、ノバルティス／ジェネリック）を含むエポチロン；ＢＭＳ２４７５５０（ブリストルマイヤーズスクイブ）；ＢＭＳ３１０７０５（ブリストルマイヤーズスクイブ）；エポチロンＤ（ＫＯＳ８６２、コサン／ジェネリック）；およびＺＫ  ＥＰＯ（シェーリング社）を含むエポチロン；
抗腫瘍薬、例えば、ドキソルビシンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩；イダルビシンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩；ダウノルビシンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩；ダクチノマイシン；エピルビシンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩；ダカルバジン；プリカマイシン；ミトキサントロン（ノバントロン、オーエスアイ・ファーマシューティカルズ）およびその塩酸、硫酸またはリン酸塩；バルルビシン；シタラビン；ニルタミド；ビカルタミド；フルタミド；アナストロゾール；エクセメスタン；トレミフェン；フェマラ；タモキシフェンおよびクエン酸タモキシフェン；テモゾルイミド（テモドール）；ゲムシタビンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩；トポテカンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩；ビンクリスチンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩；リポソマル
ビンクリスチン（オンコ−ＴＣＳ、イネックス／エラン）；メトトレキサートおよびメトトレキサートナトリウム塩；シクロホスファミド；リン酸エストラムスチンナトリウム；ロイプロリドおよび酢酸ロイプロリド；ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリン；エストラジオール；エチニルエストラジオール；メネストエステル化エストロゲン；プレマリン抱合エストロゲン；５−フルオロウラシル；ボルテゾミブ（ベルケード、ミレニウムファーマシューティカルズ）；
抗アポトーシス薬、例えば、デスメチルデプレニル（ＤＥＳ、レチナファーマ）；
アルドースリダクターゼ阻害剤、例えば、ＧＰ−１４４７（グレラン）；ＮＺ−３１４（パラバン酸誘導体、日本臓器）；ＳＧ−２１０（三菱ファーマ／千寿）；およびＳＪＡ−７０５９（千寿）；
抗高血圧薬、例えば、カンデサルタンシレキセチル（アタカンド／バイオプレス、武田／アストラゼネカ／アボット）；ロサルタン（コザール、メルク）；およびリシノプリル（ゼストリル／プリンビル、メルク／アストラゼネカ）；
抗酸化剤、例えば、ベンフォチアミン（アルバート・アインシュタイン医科大学／ウォルワグファーマ）；アスコルビン酸およびそのエステル；トコフェロール異性体およびそのエステル；およびラキソフェラスト（ＩＲＦＩ−００５、バイオメディカフォスカマ）；
成長ホルモンアンタゴニスト、例えば、オクトレオチド（サンドスタチン、ノバルティス）；およびペグビソマント（ソマバート、ファイザー／ジェネンテック）；
硝子体切除薬、例えば、ヒアルロニダーゼ（ビトラーゼ、アイエスティーエーファーマ／アレルガン）；
アデノシン受容体アンタゴニスト、例えば、Ａ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニスト（７５４、アデノシンセラピューティクス）；
アデノシンデアミナーゼ阻害剤、例えば、ペントスタチン（ニペント、スペルゲン）；
グリコシル化アンタゴニスト、例えば、ピリドキサミン（ピリドリン、バイオストラツム）；
抗加齢ペプチド、例えば、Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ（エピタロン、セントペテルスブルグ生体防御研究所およびジェロン）；
トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、ドキソルビシン（アドリアマイシン／カエリクス、ファルマシア／ジェネリック）；ダウノルビシン（ダウノキソム、ジリード／ジェネリック）；エトポシド（ベペシド／エトポフォス、ブリストルマイヤーズスクイブ／ジェネリック）；イダルビシン（イダマイシン、ファルマシア）；イリノテカン（カンプロサル、ファルマシア）；トポテカン（ハイカムチン、グラクソスミスクライン）；エピルビシン（エレンス、ファルマシア）；およびラレチトレキシド（トムデックス、アストラゼネカ）；
代謝拮抗薬、例えば、メトトレキサート（ジェネリック）およびそのナトリウム塩；５−フルオロウラシル（アドルシル、アイシーエヌファルマシア）；シタラビン（シトサール、ファルマシア／ジェネリック）；フルダラビン（フルダラ、シェーリング）および酸との塩としてのその形態；ゲムシタビン（ゲムサール、イーライリリー社）；カペシタビン（キセロダ、ロシュ）；およびペリリルアルコール（ＰＯＨ、エンドレックス）；
アルキル化剤、例えば、クロラムブシル（ロイケラン、グラクソスミスクライン）；シクロホスファミド（サイトキサン、ファルマシア／ブリストルマイヤーズスクイブ）；メタクロルエタニン（ジェネリック）；シスプラチン（プラチナール、ファルマシア／ブリストルマイヤーズスクイブ）；カルボプラチン（パラプラチン、ブリストルマイヤーズスクイブ）；テモゾロマイド（テモダール）およびオキサリプラチン（サノフィ・シンセラブス）；
抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミド（オイレキシン、アストラゼネカ）；ニルタミド（アナンドロン、アベンティス）；ビカルタミド（カソデックス、アストラゼネカ）；
抗エストロゲン薬、例えば、タモキシフェン（ノルバデックス、アストラゼネカ）；トレミフェン（フェアストン、オリオン／シャイア）；ファスロデックス（アストラゼネカ）；アルゾキシフェン（イーライリリー社）；アリミデックス（アストラゼネカ）；レトロゾール（フェメラ、ノバルティス）；レンタロン（ノバルティス）；アロマシン（ファルマシア）；ゾラデックス（アストラゼネカ）；ラソキシフェン（ＣＰ−３６６、１５６、ファイザー）；ＥＲＡ−９２３（リガンド／ワイス）；ＤＣＰ９７４（デュポント／ブリストルマイヤーズスクイブ）；ＺＫ２３５２５３（シェーリング社）；ＺＫ１９１１７０３（シェーリング社）；およびＺＫ２３０２１１（シェーリング社）；
例えば、グリーベック（ノバルティス）のようなＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害；Ｈｅｒ２阻害、例えば、トラスツズマブ（ヘルセプチン、ジェネンテック）；ＭＤＸ２１０（メダレックス）；ＥＩＡ（ターゲティドジェネティクス）；ＭＥ１０３（ファルメキサ）；２Ｃ４（ジェネンテック）；Ｃｌ−１０３３（ファイザー）；ＰＫｌ１６６（ノバルティス）；ＧＷ５７２０１６（グラクソスミスクライン）およびＭＥ１０４（ファルメキサ）；ＥＧＦｒ阻害剤、例えば、エルビツクス（イムクロン／ブリストルマイヤーズスクイブ／メルクＫｇａＡ）；ＥＧＦｒチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ゲフィチニブ（イレッサ
ＺＤ１８３９、アストラゼネカ）；セツキシマブ（エルビツクス、イムクロン／ビーエムエス／メルクＫＧａＡ）；エルロチニブ（タルセバ、オーエスアイ・ファーマシューティカルズ／ジェネンテック／ロシュ）；ＡＢＸ−ＥＧＦ（アブゲニクス）；Ｃｌ−１０３３（ファイザー）；ＥＭＤ７２０００（メルクＫｇａＡ）；ＧＷ５７２０１６（グラクソ
スミスクライン）；ＥＫＢ５６９（ワイス）；ＰＫＩ１６６（ノバルティス）；およびＢＩＢＸ１３８２（ベーリンガーインゲルハイム）；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、チピファミブ（ザルネスタ、ジョンソン・アンド・ジョンソン）；イオナファルニブ（サラサール、シェーリングプラウ）；ＢＭＳ−２１４，６６２（ブリストルマイヤーズスクイブ）；ＡＺ３４０９（アストラゼネカ）；ＣＰ−６０９，７５４（オーエスアイ・ファーマシューティカルズ）；ＣＰ−６６３，４２７（オーエスアイ・ファーマシューティカルズ／ファイザー）；アルグラビン（ヌオンコロジー）；ＲＰＲ−１３０４０１（アベンティス）；Ａ１７６１２０（アボット）；ＢＩＭ４６２２８（バイオメジャー）；ＬＢ４２７０８（エルジーケム）；ＬＢ４２９０９（エルジーケム）；ＰＤ１６９４５１（ファイザー）；およびＳＣＨ２２６３７４（シェーリングプラウ）；Ｂｃｌ−２阻害剤、例えば、ＢＣＬ−Ｘ（アイシス）；ＯＤＮ２００９（ノバルティス）；ＧＸ０１１（ゲミンエックス）；およびＴＡＳ３０１（大鵬）；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えば、フラボピリドール（ジェネリック、アベンティス）；ＣＹＣ２０２（サイシアセル）；ＢＭＳ３８７０３２（ブリストルマイヤーズスクイブ）；ＢＭＳ２３９０９１（ブリストルマイヤーズスクイブ）；ＢＭＳ２５０９０４（ブリストルマイヤーズスクイブ）；ＣＧＰ７９８０７（ノバルティス）；ＮＰ１０２（ニコラス・ピラマル）；およびＮＵ６１０２（アストラゼネカ）；タンパク質キナーゼＣ阻害剤、例えば、アフィニタック（イシス、イーライリリー社）；ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２、ノバルティス／ジェネリック）；ブリオスタチン（ＮＣＩ／ＧＰＣ  バイオテック／ジェネリック）；ＫＷ２４０１（ＮＣＩ／協和発酵）；ＬＹ３１７６１５（イーライリリー社）；ペリホシン（エーエスティーエー・メディカ／バクスター／ジェネリック）；およびＳＰＣ１００８４０（スフィンクス）；を含む癌遺伝子活性化阻害剤；
テロメラーゼ阻害剤、例えば、ＧＲＮ１６３（ゲロン／協和発酵）およびＧ４Ｔ  ４０５（アベンティス）；
ヘルセプチン（ジェネンテック／ロシュ）；ＭＤＸ−Ｈ２１０（メダレックス）；ＳＧＮ−１５（シアトル、ジェネティクス）；Ｈ１１（ビベンティア）；テレックス（アンチゾマ）；リツキシマン（リツキサン、ジェネンテック）；キャンパス（アイレックスオンコロジー／ミレニウム／シェーリング）；マイロターグ（セルテック／ワイス）；ゼバリン（アイディーイーシー・ファーマシューティカルズ／シェーリング）；トシツモマブ（ベクサール、コリクサ／スミスクラインビーチャム／コールター）；エプラツズマブ（リンフォサイド、イムノメディックス／アムジェン）；オンコリム（テクニクロン／シェーリング社）；Ｍａｂ  Ｈｕ１Ｄ１０抗体（プロテインデザインラボラトリーズ）；ＡＢＸ−ＥＧＦ（アブゲニクス）；インフレキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、セントコア）およびエタネルセプト（エンブレル、ワイス・アイエルスト）を含む抗体治療；
アンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、アフィニタク（イシスファーマシューティカルズ／イーライリリー社）；およびジェナセンス（ジェンタ／アベンティス）；
融合タンパク質、例えば、デニロイキン  ディフィトックス（オンタック、リガンド）；黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＲ）アゴニスト別名ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト、例えば、ゴセレリン（ゾラデクス、アストラゼネカ）；ロイポレリン（ルプロン、アボット／武田）；ロイポレリンアセタートインプラント（ビダウール、アルザ／バイエルおよびアチグレル／エリガード、アトリックス／サノフィー・シンセラボ）；およびトリプトレリン（トレルスター、ファーマシューティカルズ）；
チロシンキナーゼ阻害剤／上皮細胞成長因子受容体阻害剤、例えば、ゲフィチニブ（イレッサ、アストラゼネカ、ＺＤ１８３９）；トラスツズマブ（ヘルセプチン、ジェネンテック）；エルロチニブ（タルセバ、オーエスアイ・ファーマシューティカルズ、ＯＳＩ７７４）；セツキシマブ（エルビツクス、イムクロンシステムズ、ＩＭＣ２２５）；およびペルツズマブ（オムニタルグ、ジェネンテック、２Ｃ４）；
リボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤、例えば、ガリウムマルトラート（チタン）；
サイトトキシン、例えば、イロフルベン（ＭＧＩ１１４、エムジーアイファーマ）；
ＩＬ２治療薬、例えば、ロイベクチン（ビカール）；
ニューロテンシンアンタゴニスト、例えば、ＳＲ４８６９２（サノフィー・シンセラボ）；
末梢シグマリガンド、例えば、ＳＲ３１７４７（サノフィー・シンセラボ）；
エンドセリンＥＴＡ／受容体アンタゴニスト、例えば、ＹＭ−５９８（山之内）；およびアトラセンタン（ＡＢＴ−６２７、アボット）；
抗高血糖薬、例えば、メトフォルミン（グルコファージ、ブリストルマイヤーズスクイブ）およびその塩酸、硫酸、リン酸塩；およびミグリトール（グリセット、ファルマシア／アップジョン）；
抗緑内障薬、例えば、ドルゾラミド（コソプト、メルク）；チモロール；ベタクソロールおよびその塩酸、硫酸、リン酸塩；アテノロール；およびクロルタリドン；
抗（クロマチン修飾酵素）、例えば、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（アトン／メルク）；
肥満管理のための薬剤、例えば、グルカゴン様ペプチド、フェンジメトラジンおよびその酒石酸、塩酸、硫酸、リン酸塩；メタンフェタミンおよびその塩酸、硫酸、リン酸塩；およびシブトラミン（メリディア、アボット）およびその塩酸、硫酸、リン酸塩
貧血の処置、例えば、エポエチンアルファ（エポゲン、アムジェン）；エポエチンアルファ（エプレクス／プロクリット、ジョンソン・アンド・ジョンソン）；エポエチンアルファ（エスポ、三共およびキリン）；およびダルベポエチンアルファ（アラネスプ、アムジェン）；エポエチンベータ（ネオレコルモン、ロシュ）；エポエチンベータ（エポゲン、中外）；ＧＡ−ＥＰＯ（ディネポ、ティーケーティー／アベンティス）；エポエチンオメガ（エラネックス／バクスター）；Ｒ７４４（ロシュ）；およびトロンボポエチン（ジェネテック／ファルマシア）；
嘔吐の処置、例えば、プロメタジン（フェネルガン、ワイス）；プロクロルペラジン；メトクロプラミド（レグラン、ワイス）；ドロペリドール；ハロペリドール；ドロナビノール（ロキサン）；オンダセトロン（ゾフラン、グラクソスミスクライン）；グラニセトロン（カイトリル、ロシュ）；ドラセトロン（アンゼメット、アベンティス）；インジセトロン（ＮＮ−３３８９、日清製粉、／キョーリン）；アプレピタント（ＭＫ−８６９、メルク）；パロノセトロン（ロシュ／ヘルシン／エムジーアイファーマ）；レリセトロン（ファエス）；ノルピタンチウム（ＳＲ１４０３３、サノフィー・シンセラボ）；Ｒ１１２４（ロシュ）；ＶＭＬ６７０（ベルナリス、イーライリリー社）；およびＣＰ１２２７２１（ファイザー）；
好中球減少症処置、例えば、フィルグラスチム（ニューポジェン、アムジェン）；ロイキン（イムネックス／シェーリング社）；フィルグラスチム−ＰＥＧ（ニューラスタ、アムジェン）；ＰＴ１００（ポイントセラピューティクス）；およびＳＢ２５１３５３（グラクソスミスクライン）；
腫瘍誘起高カルシウム血症処置、例えば、ボンビバ（グラクソスミスクライン）；イバンドロネート（ボンドラネート、ロシュ）；パミドロネート（アレディア、ノバルティス）；ゾレンドロネート（ゾメタ、ノバルティス）；クロドロネート（ボネフォス、ジェネリック）；インカドロネート（ビスフォナール、山之内）；カルシトニン（ミアカルシトノン、ノバルティス）；ミノドロネート（ＹＭ５２９／Ｏｎｏ５９２Ｏ、山之内／小野）；および抗ＰＴＨｒＰ（ＣＡＬ、中外）；
抗凝固薬、例えば、アルガトロバン（グラクソスミスクライン）；ワルファリン（クマジン、デュポン）；ヘパリン（フラグミン、ファルマシア／アップジョン）；ヘパリン（ワイス・アイエルスト）；チロフィバン（アグラスタット、メルク）およびその塩酸、硫酸、リン酸塩；ジピリダモール（アグレノックス、ベーリンガーインゲルハイム）；アナグレリド（アグリリン、シャイア（米国））およびその塩酸、硫酸、リン酸塩；エポプロステノール（フロラン、グラクソスミスクライン）およびその塩酸、硫酸、リン酸塩；エプチフィバチド（インテグリリン、シーオーアール・セラピューティクス）；クロピドグレル（プラビックス、ブリストルマイヤーズスクイブ）およびその塩酸、硫酸またはリン酸塩；シロスタゾール（プレタール、ファルマシア／アップジョン）；アブシキシマブ（レ
オプロ、イーライリリー社）；およびチクロピジン（チクリッド、ロシュ）；
免疫抑制薬、例えば、シロリムス（ラパマイシン、Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標）、ワイス・アイエルスト）；タクロリムス（プログラフ、ＦＫ５０６）；およびシクロスポリン；
組織修復薬、例えば、クリサリン（ＴＲＡＰ−５０８、オルトロジック・クリサリス・バイオテクノロジー）；
抗乾癬薬、例えば、アントラリン；ビタミンＤ３；シクロスポリン；メトトレキサート；エトレチナート、サリチル酸；イソトレチノイン；およびコルチコステロイド；
抗ざ瘡薬、例えば、レチノイン酸；過酸化ベンゾイル；硫黄−レソルシノール；アゼライン酸；クリンダマイシン；エリスロマイシン；イソトレチノイン；テトラサイクリン；ミノサイクリン；
抗皮膚寄生虫薬、例えば、ペルメトリンおよびチアベンダゾール；
脱毛症の処置、例えば、ミノキシジルおよびフィナステリド；
避妊薬、例えば、メドロキシプロゲステロン；ノルゲスチモール；デソゲストレル；レボノルゲストレル；ノルエチンドロン；ノルエチンドロン；エチノジオールおよびエチニルエストラジオール；
ニコチン；ブプロピオン；およびブスピロンを含む禁煙のための処置；
勃起障害の処置、例えば、アルプロスタジル；シルデナフィル；
テモゾロミドを含むＤＮＡアルキルトランスフェラーゼアゴニストメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、マリマスタット；
しわ、膀胱、前立腺および骨盤底障害の管理のための薬剤、例えば、ボツリヌス毒素；
子宮筋腫の管理のための薬剤、例えば、ピルフェニドン、ヒトインターフェロンアルファ、ＧｎＲＨアンタゴニスト、レドキシフェン、エストロゲン受容体モジュレーター；
トランスＭＩＤ（ゼノババイオメディックス）；Ｔｆ−ＣＲＭ１０７（ケイエスバイオメディックス）を含むトランスフェリンアンタゴニスト；
インターロイキン−１３受容体アゴニスト、例えば、ＩＬ−１３−ＰＥ３８ＱＱＲ（ネオファーム）；
核酸、例えば、小型妨害ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）またはＲＮＡ妨害（ＲＮＡｉ）、特に例えば、ＶＥＧＦ発現と緩衝するｓｉＲＮＡ；
ならびに抗不安薬、例えば、クロルジアゼポキシド；ジアゼパム；クロラゼペート；フルラゼパム；ハラゼパム；プラゼパム；クロラゼパム；クアルゼパム；アルプラゾラム；ロラゼパム；オラゼパム；テマゼパム；およびトリアゾラム；および抗精神病薬、例えば、クロルプロマジン；チオリダジン、メソリダジン；トリフルオロペラジン；フルフェナジン；ロキサピン；モリンドン；チオチキセン；ハロペリドール；ピモジド；およびクロザピンを含む精神治療薬。
【００６７】
前記に開示したいずれかの活性薬剤を本発明の医薬処方物の組み合わせまたは混合物に用いることができることは当業者には理解されよう。かかる混合物または組み合わせを単一の処方物で送達できるか、または望ましい治療結果に影響を与えるために同時もしくは異なる時点のいずれかで送達される異なる処方物として具現化することができる。加えて、前記の薬剤の多くは１つより多い活性を有し得るか、または１つより多い治療用途を有し得るので、本明細書ではそれらが属している特定のカテゴリーはいかなるようにも限定されるものではない。同様に、種々の生分解性、生体適合性賦形剤を特定の適応症に必要とされるような単一または複数の処方物において組み合わせまたは混合物で用いることができる。当業者はこの開示に照らして、これらの活性薬剤および賦形剤の混合物および組み合わせを過度な実験を行うことなく決定することができる。
【００６８】
本発明の処方物を当業者に公知の方法により使用するために滅菌することができる。いくつかの実施態様の簡便な研究で加圧滅菌およびｅビームが用いられており、そして有意な影響力はないと考えられている。同様に簡便な安定性研究によりいくつかの実施態様の
許容される安定性が示されている。加えて、アリコートとロットとの間の再現性は非常に良好であり、標準偏差は５％未満であるかまたはそれより良好である。したがって、標準的な医薬品製造技術が本明細書で記載した技術に容易に適用される。
【００６９】
本発明の実施態様例は活性薬剤デキサメタゾンおよび賦形剤安息香酸ベンジルを含む。デキサメタゾンは糖質コルチコイドであり、そして典型的には酢酸またはリン酸二ナトリウムエステルの形態で用いられる。糖質コルチコイドは機械的、化学的または免疫学的性質であり得る種々の薬剤に対する炎症応答を抑制する副腎皮質ステロイドである。デキサメタゾンの投与は局所、眼周囲、全身（経口）および硝子体内にできる。用量は処置される症状および個々の患者の応答性に依存して異なる。眼科学では、デキサメタゾンリン酸ナトリウム（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標）、メルク社）が０．１％溶液として、それが導入された１９５７年以来広く用いられている。眼科用用量は処置される症状に依存する。前眼房炎症の制御のためには、局所用量は通常１滴、１日４回、手術後１か月まで（ほぼ０．５ｍｇ／日）である。後部炎症の制御のためには、デキサメタゾン４ｍｇの眼周囲注射、またはデキサメタゾン０．７５ｍｇから９ｍｇの分割用量の経口投与がよく用いられる。眼内炎の処置ためには、デキサメタゾン０．４ｍｇの硝子体内注射が抗生物質と併用して投与されている。
【００７０】
安息香酸ベンジル（ＣＡＳ１２０−５１−４、ＦＷ２１２．３）。昔は安息香酸ベンジルの経口投与は腸、気管支および泌尿器の病気の処置に有効であることが主張されたが、その使用はさらに効果的な薬物により取って代わられている。現在では疥癬およびシラミ症の処置として局所適用される。ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ’ｓ  ＴＨＥ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＢＡＳＩＳ  ＯＦ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ  １６３０（第６版、１９８０年）；ＦＤＡ承認、Ｆｅｄ  Ｒｅｇ．３１０．５４５（ａ）（２５）（ｉ）。安息香酸ベンジルは食品中微量で着香剤として（ＦＤＡ、タイトル２１、第３巻、第Ｉ章、第Ｂ節、パート１７２（Ｆ）、§１７２．５１５）および注射可能な薬物処方物用の溶媒の構成成分として（例えば、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）およびＤｅｌｅｓｔｒｏｇｅｎ（登録商標）参照）承認されている。
【００７１】
安息香酸ベンジルは比較的無毒の液体であり、眼に局所適用された場合の損傷はない。Ｇｒａｎｔ、ＴＯＸＩＣＯＬＯＧＹ  ＯＦ  ＴＨＥ  ＥＹＥ  １８５（第２版、１９７４年）。そのヒトでの経口ＬＤ５０は０．５ｇ／ｋｇ〜５．０ｇ／ｋｇと推定される。Ｇｏｓｓｅｌｉｎら、ＣＬＩＮ  ＴＯＸ  ＯＦ  ＣＯＭＭＥＲＣＩＡＬ  ＰＲＯＤ．ＩＩ  １３７（第４版、１９７６年）。インビボ安息香酸ベンジルは安息香酸およびベンジルアルコールに急速に加水分解される。続いてベンジルアルコールは安息香酸に酸化され、これは次いでグルクロン酸と抱合されて、ベンゾイルグルクロン酸として尿中に排泄される。わずかであるが、安息香酸はグリシンと抱合され、そして馬尿酸として尿中に排泄される。ＨＡＮＤＢＯＯＫ  ＯＦ  ＰＥＳＴＩＣＩＤＥ  ＴＯＸＩＣＯＬＯＧＹ  １５０６（ＨａｙｅｓおよびＬａｗｓ、編、１９９１年）。
【００７２】
デキサメタゾンは安息香酸ベンジルと混合された場合、均一な懸濁液を形成する。２５％の処方物が容易に注入可能である。例えば、懸濁液を後眼部にゆっくりと注射する場合、硝子体内に均一な球形の沈着物（リザーバー）が形成される。リザーバーはその完全性を維持し、そして検眼鏡ではインビボで「破損」は観察されていない。次いでデキサメタゾンは後部の硝子体液にゆっくりと放出される。デキサメタゾンおよび安息香酸ベンジルは最終的には副産物に代謝され、それは尿中に排泄される。
【００７３】
同様に安息香酸ベンジル中のトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）は注入可能な懸濁液を形成し、それはインビボでその完全性を保持する。以下に記載するＴＡ／安息香酸ベンジル処方物の眼球内注射を伴うウサギの研究では、インビボで１年以上ＴＡのほぼ０次の
放出が観察されている（データは示していない）。少用量では、結果的にＴＡが６か月間にわたって放出されるようなより迅速な放出プロフィールに至る（データは示していない）。ＤｅｘおよびＴＡ処方物の双方は白内障手術または置換の後の眼の処置に有用であり得る。
【００７４】
本発明の一局面は白内障手術からの虹彩血管新生、網膜中心静脈閉塞の黄斑浮腫、細胞移植（網膜色素細胞移植として）、嚢胞様黄斑浮腫、偽水晶体嚢胞様黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、肺結核前性（ｐｒｅ−ｐｈｔｈｉｓｉｃａｌ）低眼圧症、増殖性硝子体網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、滲出性加齢性黄斑変性、広汎滲出性網膜剥離（コーツ病）、糖尿病性網膜浮腫、びまん性糖尿病性黄斑浮腫、虚血性眼病、慢性病巣性免疫学的角膜移植反応（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｆｏｃａｌ  ｉｍｍｕｎａｌｏｇｉｃ  ｃｏｒｎｅａｌ  ｇｒａｆｔ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）、血管新生緑内障、扁平部硝子体切除術（増殖性糖尿病性網膜症のために）、増殖性硝子体網膜症のための扁平部硝子体切除術、交感性眼炎、中間部ブドウ膜炎、慢性ブドウ膜炎、眼内炎のような眼球内感染、アーバイン・ガス症候群の処置に有用な活性薬剤およびＬＳＢＢ賦形剤を含む組成物を提供する。
【００７５】
本発明の別の実施態様は糖尿病の管理におけるインスリンの経皮送達のための、トコフェロールおよび／またはトコトリエノーならびにそのエステルとインスリンとの処方物および使用を提供する。トコフェロールおよび／またはトコトリエノールならびにそのエステルは治療薬、特にインスリンのような中程度の分子量のタンパク質を、皮膚を通って体内に運ぶ顕著な能力を保持する。実際に多様なその他の治療薬（例えば、ステロイド、ＮＳＡＩＤ、抗生物質、ホルモン、成長因子、抗癌薬等）が、トコフェロールおよび／またはトコトリエノーならびにそのエステルとの有効な経皮送達処方物に利用可能であることが企図されている。
【００７６】
肝臓の酵素変換および消化管の消化過程を許容する（そしてまた胃部不快感を生じさせる）経口薬物送達を回避する利点は、代替方法を見出すための研究を奮起させている。第１の実例は糖尿病のためのインスリン治療である。インスリン治療の現況のいくつかの指導書および概説は：Ｏｗｅｎｓ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  １：５２９−５４０（２００２）、Ｃｅｆａｌｕ、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ  １１３（６Ａ）：２５Ｓ−３５Ｓ（２００２）；Ｎｏｕｒｐａｒｖａｒら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２５（２）：８６−９１（２００４）である。毎日の痛みを伴う複数回の皮下注射の回避は口腔／舌下、直腸、鼻内、肺、および経皮のような代替経路に至っている。完全に受け入れられる注射の代替はまだ確立されていない。最も有望であるのは肺系（エクスブラ、ファイザー／アベンティス；ＡＥＲｘｉＤＭＳ、アラディグム／ノボノルディスク）および、本明細書にて開示されるように治療薬の浸透性賦形剤としてトコフェロールおよび／またはトコトリエノーならびにそのエステルを伴う新規経皮送達処方物である。
【００７７】
インスリンおよびその他の治療薬の単純でそして痛みのない経皮送達が望ましいことは多くの経皮研究法（イオントフォレシス（電荷変化）；フォノフォレシス（超音波）；フォトエンハンスメント（パルスレーザー）；加熱；トランスファーマー（液体小嚢）；および浸透剤（ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等））を長年にわたって奮起させているが、結果は不完全である。経皮送達はインスリンのような大きな親水性ポリペプチドに対する皮膚の相対的な非透過性により妨害されると考えられる。しかしながら本発明は酢酸α−トコフェリルとの完全混合物として皮膚に適用した場合、血流に持続的に徐放様式で送達されるインスリンの有効レベルを提供する。マウスモデルでは、酢酸α−トコフェリルとの完全混合物としてマウス皮膚に適用した場合、インスリンの有効レベルはマウスの血流に徐放様式で送達される。
【００７８】
トコフェロールは長年日焼け止めおよび化粧用処方物の成分であったので、文献では皮膚に適用されているトコフェロールに対する言及および皮膚を通るその移動の実証が多く存在する。例えば、Ｚｏｎｄｌｏ、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  ２１（補３）：５１−１１６（２００２）参照。これらの報告書はトコフェロールが皮膚を透過できる容易さおよび安全性を示しているが、皮膚を通って体内への透過促進剤または治療薬の担体としてのトコフェロールの使用は全く開示されていない。実際に、経皮薬物送達の１０２の化学的透過促進剤の最近の概説はトコフェロールまたはトコトリエノールについて言及しなかった。Ｋａｒａｎｄｅら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０２（１３）：４６８８−９３（２００５）。
【００７９】
皮膚を通って体内への治療薬のたやすくそして有効な輸送を可能にするトコフェロール処方物はアルファ、ベータ、ガンマおよびデルタトコフェロールのｄ、ｌ、およびｄｌ異性体ならびにその（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、Ｃ４からＣ２０直鎖および分岐鎖脂肪酸エステル、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸およびニコチン酸）エステル；アルファ、ベータ、ガンマおよびデルタトコトリエノールのｄ、ｌ、およびｄｌ異性体ならびにその（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、Ｃ４からＣ２０直鎖および分岐鎖脂肪酸エステル、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸およびニコチン酸）エステルを用いることができる。
【００８０】
さらにトコフェロールに関連する本発明の別の実施態様は、２−アセチルオキシ安息香酸およびその脂肪族エステルとトコフェロールおよびトコトリエノールおよび甘草抽出物との処方物を提供する。とりわけこの態様はトコフェロールおよび／またはトコトリエノールおよび／または甘草抽出物を２−アセチルオキシ安息香酸（２−ＡＢＡ）と共に用いる注射可能な、摂取可能なまたは局所処方物を提供し、そして特定の脂肪族エステルは２−ＡＢＡおよびその脂肪族エステルの全ての周知の医学的利益を可能にするが、実質的には２−ＡＢＡそのものの摂取に通常随伴される胃の毒性を回避する。
【００８１】
最近開発されたセレコキシブ、ロフェコキシブ等のような特異的ＣＯＸ−２阻害非ステロイド性抗炎症薬とは異なって、数十年におよぶ２−ＡＢＡでの医薬的経験がその利益および不利益を十分に定義しているという確実性がある。特異的ＣＯＸ−２阻害剤の十分な利益および問題は依然見出している最中である。２−ＡＢＡ、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ジクロフェナック、インドメタシン等のような「伝統的な」ＮＳＡＩＤの場合、それらが胃および小腸に及ぼす損傷に関して証拠が蓄積されている。特異的ＣＯＸ−２阻害剤は２−ＡＢＡよりも胃腸問題が少ないことが実証されているが、特異的ＣＯＸ−２阻害剤に随伴される重篤な心臓血管問題が表面化している。２−ＡＢＡに関しては、その一般的な鎮痛抗炎症利益は伝説的であり；そしてそのＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害の双方の化学が明らかにされているので、ＣＯＸ−１阻害に随伴される心臓保護特性は、ＣＯＸ−２のみの阻害剤の心臓血管の安全性の問題とは著しい対照を成す。２−ＡＢＡの胃腸毒性に関する理由はＣＯＸ−１阻害に帰属している。そして実際にセレコキシブ、ロフェコキシブ等の胃腸問題のオーダーが低いのはそのＣＯＸ−２のみの阻害によるものと考えられる。しかし、興味深いことに、ＣＯＸ−１ノックアウト動物での腸の外観が正常であることは、２−ＡＢＡの胃腸毒性に関するさらに難解な理由を指摘する。ＣＯＸ−１および２双方の酵素の組み合わせ阻害が問題であろう。
【００８２】
２−ＡＢＡの胃腸毒性に関するメカニズムに関わらず、身体のその他の部分において十分に実証された２−ＡＢＡの利益により、損傷なしに消化管を通過する分子を得る方法の探求が奨励される。もちろん注射または局所適用は消化管問題を回避するが、主要な投与様式は摂取である。摂取された２−ＡＢＡの消化管刺激を低下させる３つの明確に異なる方法が報告されている。第１は最も成功しているもので、ＲａｉｎｓｆｏｒｄおよびＷｈｉｔｅｈｏｕｓｅにより１９８０年（Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｏｎｓ，：４５１
−５６）に報告された、２−ＡＢＡのメチル、エチルおよびフェニルエステルが胃潰瘍誘発活性を実際に引き起こさず、そしてしかもほぼ全ての２−ＡＢＡの抗炎症特性を有するというラットおよびブタの研究における発見である。驚くべきことに、２−ＡＢＡのエステルの経口投与の調査はさらに追求されていない。ざ瘡制御、日焼け止めおよび虫刺されを和らげるための２−ＡＢＡエステルの局所適用が報告されている。米国特許第４２４４９４８号、第４４５４１２２号、第３１１９７３９号参照。２−ＡＢＡの胃部不快感を低減させる第２の方法はトコフェロールおよび／またはトコトリエノールに富む食事を推奨し、結果的に病変形成の約３０から約４０％低下に至り、これは２−ＡＢＡエステルにより提供されるものほど甚大ではない。例えば、Ｊａａｒｉｎら、Ａｓｉａ  Ｐａｃ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ  １３（補）：５１７０（２００４）；Ｎａｆｅｅｚａら、Ａｓｉａ
Ｐａｃ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ  １１（４）：３０９−１３（２００２）；Ｓｕｇｉｍｏｔｏら、Ｄｉｇ  Ｄｉｓ  Ｓｃｉ  ４５（３）：５９９−６０５（２０００）；Ｓｔｉｃｋｅｌら、Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ  ６６（５）：１２１８−２３（１９９７）参照。胃部不快感を低減させる第３の方法は甘草抽出物（グリチルリチン）と２−ＡＢＡの同時経口投与によるものである。ＲａｉｎｓｆｏｒｄおよびＷｈｉｔｅｈｏｕｓｅ、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２１：３７１−７８（１９７７）；Ｄｅｈｐｏｕｒら、Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４６Ｊ：１４８−４９（１９９４）。これにより２−ＡＢＡ単独と比較して６６％から８０％の潰瘍形成の低下が得られた。２−ＡＢＡまたはそのエステル、トコフェロール（またはそのアセタート）および／またはトコトリエノール（またはそのアセタート）、および甘草抽出物を全て一緒に組み合わせた処方物は試されていない。
【００８３】
直接注射による眼または関節の炎症症状の処置は胃部不快感および非効率的な摂取経路の全身暴露を回避する。ヒトで一般に処方される２−ＡＢＡの投与量（０．６５０〜１．３ｇ）の摂取は血漿中で２−ＡＢＡ／２−ヒドロキシ安息香酸の組み合わせ（２−ＨＢＡ）約２０〜１００μｇ／ｍｌのレベルに至る。Ｋｒａｌｉｎｇｅｒら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｒｅｓ  ３５：１０７（２００３）。ウサギの眼での研究により、これらの血漿レベルでは、硝子体中の２−ＡＢＡ／２−ＨＢＡ濃度は５〜１０μｇ／ｍｌの範囲であることが示される。２−ＡＢＡレベルは２−ＨＢＡよりもさらに低いが、これは３０分以内に血漿中で２−ＡＢＡの約９７％が２−ＨＢＡに加水分解されるためである。一度残りの２−ＡＢＡが硝子体に到達すると、その環境内では加水分解速度が大きく低下する。そこでは初期レベル４μｇ／ｍｌが１．５〜２時間で半減する。２−ＡＢＡの２−ＨＢＡへの変換によりその初期濃度が増加するので、２−ＨＢＡの半減期は十分には定義されていないが、半減期は２−ＡＢＡの恐らく２倍である。Ｖａｌｅｒｉら、Ｌｅｎｓ  ＆  Ｅｙｅ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｒｅｓ  ６（３）：４６５−７５（１９８９）。これは経口（全身）投与に勝る直接注射の別の利点を際だたせる。注射によりそれがその標的に到達する前に、２−ＡＢＡの加水分解でのアセチル基の実質的な喪失が回避される。２−ＡＢＡの抗炎症作用の主要な方法は、そのアセチル基をこれらの酵素に非可逆的に挿入することによりＣＯＸ−１および２酵素を不活性化するその能力である。ＲｏｔｈおよびＭａｊｅｒｕｓ、Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ５６Ｊ：６２４−３２（１９７５）。眼でのこの反応に関するＩＤ５０は０．９〜９．０μｇ／ｍｌの範囲であることが決定されている。Ｈｉｇｇｓら、Ａｇｅｎｔｓ  ＆  Ａｃｔｉｏｎｓ  ６（補）：１６７−７５（１９７９）。Ｋａｈｌｅｒら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２６２（３）：２６１−２６９（１９９４）。
【００８４】
眼の注射可能な徐放（ＩＳＲ）２−ＡＢＡ処方物の一例は１．６７ｍｇ含有シリコン油の１．０ｍｌタンポナーデのウサギの眼の硝子体腔への注射である。研究では２−ＨＢＡのみが測定され、これにより６時間以内に６４０μｇ／ｍｌの初期バーストが観察された。２−ＨＢＡは２０時間で２０μｇ／ｍｌまで、そして１２０時間後には５μｇ／ｍｌまで低下した。Ｋｒａｌｉｎｇｅｒら、Ｒｅｔｉｎａ  ２１（５）：５１３−２０（２００
１）。エステルはより疎水性であるので、ＩＳＲ処方物中の２−ＡＢＡのエチルエステルの使用は２−ＡＢＡよりも半減期が延長されるはずである（長時間持続送達）。２−ＡＢＡエステルまたは２−ＡＢＡのトコフェロール（またはそのアセタート）またはトコトリエノール（またはそのアセタート）のような疎水性賦形剤への組み込みもまた長時間持続送達に至るはずである。
【００８５】
２−ＡＢＡ６５０ｍｇ用量の摂取からの血液および滑液（ヒト膝）中の２−ＡＢＡおよび２−ＨＢＡの送達の研究により、７．７分で２−ＡＢＡ  ３．３μｇ／ｍｌおよび１０．９分で２−ＨＢＡ  ２３μｇ／ｍｌの最大血漿レベルが示された。最大滑液レベルは１９．４分で２−ＡＢＡ  ２．５μｇ／ｍｌおよび２１．９分で２−ＨＢＡ  １４．５μｇ／ｍｌであった。Ｓｏｒｅｎ、Ｓｃａｎｄ  Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  ６（１）：１７−２２（１９７７）。２−ＡＢＡは血液では７５分で、そして滑液では２．３から２．４時間で消失した。成人膝の滑液３３ｍｌ中２０μｇ／ｍｌ  ２−ＡＢＡの関節内注射の研究によっても、２−ＡＢＡ／２−ＨＢＡ組み合わせの平均半減期は２．４時間であった。Ｏｗｅｎら、Ｂｒ  Ｊ  ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃ  ３８：３４７−５５（１９９４）；Ｗａｌｌｉｓら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  ２８：４４１−４９（１９８５）。
【００８６】
２−ＡＢＡエステル処方物の局所適用を伴う抗炎症治療に関係する前記した参照文献に加え、皮膚刺激および創傷治癒のための鎮痛剤としての２−ＡＢＡエステル（米国特許第３１１９７３９号、米国特許出願公開第２００２−００１３３００号）または２−ＡＢＡ（米国特許第４１２６６８１号）に言及する参照文献がある。しかしながらその他の報告によると、虫刺されからの痛み（Ｂａｌｉｔら、Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｃｌｉｎ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  ４１（６）：８０１−０８（２００３））またはアレルギー反応（Ｔｈｏｍｓｅｎら、Ａｃｔａ  Ｄｅｒｍ  Ｖｅｎｅｒｅａｌ  ８２：３０−３５（２００２））の緩和のために局所適用された２−ＡＢＡでは良好な結果が示されていない。２−ＡＢＡのクロロホルム溶液（Ｋｏｃｈａｒら、Ｊ  Ａｓｓｏｃ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｉｎｄｉａ  ４７（４）：３３７−４０（１９９９））または急性疱疹性神経痛の痛みの軽減のための市販の皮膚保湿剤中の２−ＡＢＡスラリー（Ｂａｌａｋｒｉｓｈｎａｎら、Ｉｎｔ．  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ４０（８）：５３５−３８（２００２））の皮膚適用に関しては良好な結果が見出された。これらの報告された処方物のほとんどが水を含有したことに留意するのは重要である。したがって、これらの処方物をその調製後直ぐに使用しないと、２−ＡＢＡまたはそのエステルの有意な加水分解でアセチル基が除去され、効力の低い２−ＨＢＡ誘導体が得られる可能性が非常に高い。有用な保存期間のために、局所２−ＡＢＡおよび２−ＡＢＡエステル処方物における非水性または非アルコール性の浸透性賦形剤に関する必要性が存在する。
【００８７】
したがって、本発明の実施態様では、処方物に用いる構成成分を以下の２群から選択する：
Ｉ群：２−アセチルオキシ安息香酸、２−アセチルオキシ安息香酸メチル、２−アセチルオキシ安息香酸エチル、２−アセチルオキシ安息香酸ｎ−プロピル、２−アセチルオキシ安息香酸イソプロピル、２−アセチルオキシ安息香酸ｎ−ブチル、２−アセチルオキシ安息香酸イソブチル。
ＩＩ群：アルファ、ベータ、ガンマおよびデルタトコフェロールのｄ、ｌおよびｄｌ異性体ならびにその酢酸エステル；アルファ、ベータ、ガンマおよびデルタコトリエノールのｄ、ｌおよびｄｌ異性体ならびにその酢酸エステル；全て甘草抽出物または脱グリチルリチン処理した甘草抽出物を伴う。
【００８８】
したがって、本発明の１つの態様は、経口投与のための処方物を得るための、２−ＡＢＡの有益な治療特性を本質的に全て有するが、２−ＡＢＡに随伴される胃部ストレスが皆無かそれに近い、Ｉ群から選択した化合物とＩＩ群から選択した化合物との新規混合物を
伴う。摂取用のこれらの新規処方物は、トコフェロールまたはそのアセタート４０から４００重量部＋トコトリエノールまたはそのアセタート３５から１１０重量部＋甘草抽出物または脱グリチルリチン処理した甘草抽出物４００から１４００重量部と混合した２−ＡＢＡ  ３５０重量部または２−ＡＢＡエステル４００から５００重量部の一般組成を有する。トコフェロールおよびトコトリエノールの混合物を含有する都合良い供給源はパーム種子油抽出物（多くの供給者の中でもカロテック社）またはコメ糠油抽出物（多くのその他の供給者の中でもイーストマンケミカルズ）である。パーム種子油が好ましいといういくつかの証拠があり、それはデルタトコトリエノール含量が高いためである。Ｔｈｅｒｉａｕｌｔら、Ｃｌｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ３２（５）：３０９−１９（１９９９）；Ｙａｐら、Ｊ  Ｐｈａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５３（１）：６７−７１（２００１）。
【００８９】
限定するものではないが処方物の実例は２−ＡＢＡ  ３５０ｍｇ（または２−ＡＢＡエチル４００ｍｇ）、トコフェロール／トコトリエノール（パーム種子油抽出物）２００ｍｇ、および甘草抽出物１２５ｍｇである。かかる処方物を、ヒトまたは動物の身体の至る所の炎症症状を軽減するために必要とされるような１から８カプセル／日で摂取されるゲルカプセルに便宜的に入れることができる。
【００９０】
本発明の別の局面は、ヒトまたは動物の眼または関節の炎症症状のための治療としての眼球内または関節内注射のための２−ＡＢＡまたは２−ＡＢＡエステルとトコフェロールまたは酢酸トコフェロールの新規徐放混合物を伴う。処方物中のこれらの構成成分の量の一般的な範囲は、２−ＡＢＡエステルまたは微粉末化２−ＡＢＡ  ５から９５重量部、およびトコフェロールまたはそのアセタート９５重量部から５重量部である。限定するものではないが、処方の実例は、２−ＡＢＡエチルまたは微粉末化２−ＡＢＡ  ２５０重量部、酢酸α−ｄｌまたはｄトコフェロール４００重量部である。この処方物は２０ゲージから３０ゲージ針を通して、１０ｍｇから１００ｍｇアリコートで眼の硝子体腔への注射用にでき、１０日から１年間２−ＡＢＡまたはそのエステルの治療レベルの徐放を提供する。同様に、これらの処方物の１０ｍｇから３０００ｍｇをヒトまたは動物の関節の滑液腔に注射して、１０日から１年間の抗炎症治療を提供することができる。
【００９１】
本発明の別の局面は、皮膚または関節の炎症および疼痛を軽減するためにヒトまたは動物の皮膚を透過する局所適用のための２−ＡＢＡまたはそのエステル５重量部から９５重量部とトコフェロール、酢酸トコフェロールおよび／またはトコトリエノール、酢酸トコトリエノール９５重量部から５重量部の新規処方を伴う。再度、トコフェロールおよびトコトリエノール双方の都合よい供給源はパーム種子油またはコメ糠油抽出物である。具体的な非限定的な処方は、２−ＡＢＡエチルまたは微粉末化２−ＡＢＡ  ６０重量部、パーム種子油４０重量部である。
【００９２】
さらに詳述せずとも、先行の記載の利益を有する当業者は本発明を最大限に利用することができる。以下の実施例は説明のためのみのものであり、そして開示の残りの部分をいかなる様にも限定するものではない。
【実施例】
【００９３】
（実施例１）
６５℃および９６時間で１，３−プロパンジオールからのポリ（炭酸１，３−プロパンジオール）Ｉの調製
炭酸ジエチル（ｂ．ｐ．１２８℃）２３．６ｇ（０．２モル）に金属ナトリウム０．０５ｇ（１．２５ミリモル）を含有する１，３−プロパンジオール１５．２ｇ（０．２モル）を加え、２つの液相が得られた。これらの反応物を蓋なし容器中６５℃のオーブンに入れ、そして時々振盪した。１２時間後、反応物は重量３８．０ｇの均質な溶液であった。エタノール０．４モル（１８．４ｇ）の喪失のために理論重量は完全反応で２０．４ｇに
なる。加熱および時々振盪を続けて、２４時間で２７．０ｇ、４８時間で２３．２ｇ、７２時間で２１．４ｇ、および９６時間で１７．４ｇが得られた。油状生成物を５％酢酸水溶液１５ｍｌで洗浄して２相になった。上相は水溶性相であった。下相１０．５ｍｌを水１５ｍｌで洗浄して、水不溶性油状物としてポリ（炭酸１，３−プロピレングリコール）オリゴマー７．５ｍｌが得られた。
【００９４】
（実施例２）
１１０〜１５０℃および２６時間で１，３−プロパンジオールからのポリ（炭酸１，３−プロパンジオール）ＩＩの調製
金属ナトリウム０．１ｇ（２．５ミリモル）を含有する１，３−プロパンジオール７６ｇ（１．０モル）および炭酸ジエチル１１８ｇ（１．０モル）の混合物を１１０℃で加熱した。反応物が６０℃に到達するとすぐに、それは均質な溶液を形成した。８時間加熱した後、反応物は４８ｇ（エタノールの理論量の５２％）を喪失した。次いで温度を１５０℃まで上昇させた。１０時間後、反応物はさらに４６ｇを喪失した。この生成物の滴は水に完全に溶解した。得られた油状物９７ｇを炭酸ジエチル６ｇ（０．０５モル）と混合し、そして得られた溶液を時々攪拌しながら１５０℃で加熱した。
【００９５】
８時間後、得られたシロップは幾分水に不溶性であることが見出された。生成物を５％酢酸水溶液１００ｍｌで洗浄し、続いて水１００ｍｌずつで４回洗浄して、わずかに黄色の粘性油状物４６．１ｇが得られた（４６．１／１０２＝収率４５％）。
【００９６】
（実施例３）
ジ−１，２−プロピレングリコールからのポリ（炭酸ジ−１，２−プロピレングリコール）の調製
炭酸ジエチル５９．０ｇ（０．５モル）にジ−１，２−プロピレングリコール６７．０ｇ（０．５モル）を加え、これをＮａ  ０．０２ｇと反応させて均質な溶液を形成した。反応物を蓋なしフラスコ中で１００℃で放置した。１２時間後、溶液は２３．４ｇ（エタノールの理論値４６ｇの約５０％）を喪失した。１５０℃でさらに１５時間後、反応物は全部で５３．２ｇを喪失して、幾分水不溶性のシロップが得られた。生成物を５％酢酸水溶液１００ｍｌで洗浄し、続いて水１００ｍｌずつで４回洗浄して、無色の粘性水不溶性液体ポリ（炭酸ジ−１，２−プロピレングリコール）オリゴマー２５．２ｇが得られた。
【００９７】
（実施例４）
トリ−１，２−プロピレングリコールからのポリ（炭酸トリ−１，２−プロピレングリコール）の調製
Ｎａ金属０．ｌｇにトリ−１，２プロピレングリコール  ９６．０ｇ（０．５モル）を加えた。５分後、Ｎａは反応してしまい、淡黄色油状物が残った。炭酸ジエチル５９．０ｇ（０．５モル）をこの液体に加え、そして得られた均質な溶液を蓋なしフラスコ中１１０℃まで加熱した。６時間後、反応物は２８．０ｇ（理論値の６１％）を喪失した。次いで黄色の溶液を１２５℃で８時間加熱すると、反応物は全部で４８ｇ（理論値の１０４％）を喪失した。さらに炭酸ジエチル６．０ｇ（０．５モル）を加え、そして温度を１５０℃まで上昇させた。６時間後、粘性の黄褐色生成溶液を５％酢酸水溶液１００ｍｌで洗浄し、続いて水１００ｍｌずつで４回洗浄して、粘性橙色の水不溶性液体オリゴマー４８ｇが得られた。
【００９８】
（実施例５）
その徐放処方物（ＳＲＦ）からのデキサメタゾンまたはトリアムシノロンアセトニドの放出プロフィールの測定のためのアッセイ手順
放出研究のためにバイアルにラベルを付け、そして各バイアルの重量を記録した。各バイアルに０．９％食塩水３〜４ｇを加え、そして重量を記録した。次いでＳＲＦをバイア
ルの底に注射するかまたは入れた。ＳＲＦの重量を記録した。さらなる量の０．９％食塩水を加えて食塩水の全量１０ｇにした。得られたバイアルをインキュベーターまたは水浴中３７℃を維持した。試料を定期的に採取してＨＰＬＣ装置を用いてデキサメタゾンまたはトリアムシノロンアセトニドの放出プロフィールを測定した。以下の手順に従って試料採取プロトコールを実施した．使い捨てピペットを用いてデキサメタゾンまたはトリアムシノロンアセトニドを含有する食塩水８ｇを各バイアルから注意深く抜き取った。次いで０．９％食塩水８ｇを各バイアルに加えた。試料採取後バイアルを３７℃で維持した。
【００９９】
オートサンプラーの付いたベックマンゴールド装置を用いてＨＰＬＣ分析を実施した。水中３つの異なる濃度のデキサメタゾンまたはトリアムシノロンアセトニドで較正物質を調製した。較正物質および試料を、ガードカラム（Ｃ１８、４．６ｍｍ×１ｃｍ）を含有するＣ１８カラム（レイニン、２５０×４．６ｍｍ）に注射し、そして各々分析した。移動相４５％（または５０％）アセトニトリル／水、流速１．０ｍｌ／分、および周囲温度で７（または６）分を用いてカラムを溶出した。２３８ｎｍの波長の検出器を使用した。ベックマンゴールド装置のソフトウェアを用いて、各試料のデキサメタゾンまたはトリアムシノロンアセトニド（保持時間６〜４分）濃度を標準曲線から計算した。
【０１００】
ＨＰＬＣを実行する間にＨＰＬＣカラムを清浄するための洗浄プログラムを設定した。３または４回の注射毎に、アセトニトリル２０μｌを含有する試料をカラムに注射し、カラムを９９％アセトニトリル／水の移動相で、流速１ｍｌ／分、および実行時間７分で溶出した。次いでカラムを平衡にしてアセトニトリル２０μｌを注射することにより元来の移動相に戻し、４５％（または５０％）アセトニトリル／水、流速１ｍｌ／分、および実行時間７分で溶出した。
【０１０１】
試料採取時間およびＨＰＬＣから決定した活性成分（例えば、デキサメタゾンまたはトリアムシノロンアセトニド）濃度を記録し、そして表にした。薬物放出パーセントおよび放出した薬物量をマイクロソフトエクセルソフトウェアプログラムから各々計算した。
【０１０２】
（実施例６）
ポリ（炭酸１，３−プロパンジオール）Ｉ中のデキサメタゾン混合物の調製およびその放出プロフィール
ポリ（炭酸１，３−プロパンジオール）Ｉ中１０％デキサメタゾンの調製：デキサメタゾン１重量部を、実施例１で調製したポリ（炭酸１，３−プロパンジオール）Ｉ  ９重量部と混合した。得られた懸濁液を周囲温度で均質な混合物が形成されるまで攪拌した。次いで混合物を均等に分け、そして図１に示すように放出プロフィールに関して分析した。
【０１０３】
ポリ（炭酸１，３−プロパンジオール）Ｉ中２０％デキサメタゾンの調製：デキサメタゾン２重量部を、実施例１で調製したポリ（炭酸１，３−プロパンジオール）Ｉ  ８重量部と混合した。得られた懸濁液を周囲温度で均質な混合物が形成されるまで攪拌した。次いで混合物を均等に分け、そして図１に示すように放出プロフィールに関して分析した。
【０１０４】
（実施例７）
ポリ（炭酸１，３−プロパンジオール）ＩＩ中のデキサメタゾン混合物の調製およびその放出プロフィール
ポリ（炭酸１，３−プロパンジオール）ＩＩ中５％デキサメタゾンの調製：デキサメタゾン１重量部を、実施例２で調製したポリ（炭酸１，３−プロパンジオール）ＩＩ  １９重量部と混合した。得られた懸濁液を周囲温度で均質な混合物が形成されるまで攪拌した。次いで混合物を均等に分け、そして図２に示すように放出プロフィールに関して分析した。
【０１０５】
ポリ（炭酸１，３−プロパンジオール）ＩＩ中１０％デキサメタゾンの調製：デキサメタゾン１重量部を、実施例２で調製したポリ（炭酸１，３−プロパンジオール）ＩＩ  ９重量部と混合した。得られた懸濁液を周囲温度で均質な混合物が形成されるまで攪拌した。次いで混合物を均等に分け、そして図２に示すように放出プロフィールに関して分析した。
【０１０６】
（実施例８）
ポリ（炭酸ジ−１，２−プロピレングリコール）中のデキサメタゾン混合物の調製およびその放出プロフィール
ポリ（炭酸ジ−１，２−プロピレングリコール）中５％デキサメタゾンの調製：デキサメタゾン１重量部を、実施例３で調製したポリ（炭酸ジ−１，２−プロピレングリコール）１９重量部と混合した。得られた懸濁液を周囲温度で均質な混合物が形成されるまで攪拌した。次いで混合物を均等に分け、そして図３に示すように放出プロフィールに関して分析した。
【０１０７】
ポリ（炭酸ジ−１，２−プロピレングリコール）中１０％デキサメタゾンの調製：デキサメタゾン１重量部を、実施例３で調製したポリ（炭酸ジ−１，２−プロピレングリコール）９重量部と混合した。得られた懸濁液を周囲温度で均質な混合物が形成されるまで攪拌した。次いで混合物を均等に分け、そして図３に示すように放出プロフィールに関して分析した。
【０１０８】
ポリ（炭酸ジ−１，２−プロピレングリコール）中２０％デキサメタゾンの調製：デキサメタゾン２重量部を、実施例３で調製したポリ（炭酸ジ−１，２−プロピレングリコール）８重量部と混合した。得られた懸濁液を周囲温度で均質な混合物が形成されるまで攪拌した。次いで混合物を均等に分け、そして図３に示すように放出プロフィールに関して分析した。
【０１０９】
（実施例９）
ポリ（炭酸トリ−１，２−プロピレングリコール）中のデキサメタゾン混合物の調製およびその放出プロフィール
ポリ（炭酸トリ−１，２−プロピレングリコール）中５％デキサメタゾンの調製：デキサメタゾン１重量部を、実施例４で調製したポリ（炭酸トリ−１，２−プロピレングリコール）１９重量部と混合した。得られた懸濁液を周囲温度で均質な混合物が形成されるまで攪拌した。次いで混合物を均等に分け、そして図４に示すように放出プロフィールに関して分析した。
【０１１０】
ポリ（炭酸トリ−１，２−プロピレングリコール）中１０％デキサメタゾンの調製：デキサメタゾン１重量部を、実施例４で調製したポリ（炭酸トリ−１，２−プロピレングリコール）９重量部と混合した。得られた懸濁液を周囲温度で均質な混合物が形成されるまで攪拌した。次いで混合物を均等に分け、そして図４に示すように放出プロフィールに関して分析した。
【０１１１】
（実施例１０）
安息香酸ベンジル中のデキサメタゾン混合物の調製およびその放出プロフィール
安息香酸ベンジル中２０％デキサメタゾンの調製では、デキサメタゾン２重量部を、安息香酸ベンジル８重量部と混合した。得られた懸濁液を周囲温度で均質な混合物が形成されるまで攪拌した。次いで混合物を均等に分け、そして図５に示すように放出プロフィールに関して分析した。
【０１１２】
安息香酸ベンジル中５％および５０％デキサメタゾンを含有する処方物を、デキサメタ
ゾン／安息香酸ベンジル重量比以外は２０％処方と類似した条件下で調製した。安息香酸ベンジル中５％および５０％デキサメタゾンの混合物を調製し、そして得られた混合物を均等に分け、そして少量を図５に示すように放出プロフィールに関して分析した。
【０１１３】
安息香酸ベンジル中のデキサメタゾンは均一な懸濁液を形成する。２５％の処方物は容易に注入可能である。懸濁液は後眼部にゆっくりと注射されるので、硝子体内に均一な球形の沈着物（リザーバー）が形成される。次いでデキサメタゾンは後部の硝子体液にゆっくりと放出される。デキサメタゾンおよび安息香酸ベンジルは最終的に副産物に代謝されて尿中に排泄される。
【０１１４】
（実施例１２）
二安息香酸ジエチレングリコール中デキサメタゾンの混合物の調製およびその放出プロフィール
デキサメタゾン（Ｄｅｘ）１重量部を、二安息香酸ジエチレングリコール９重量部と混合することにより二安息香酸ジエチレングリコール中１０％デキサメタゾンを調製した。得られた懸濁液を周囲温度で均質な混合物が形成されるまで攪拌した。次いで混合物を均等に分け、そして図６に示すように放出プロフィールに関して分析した。
【０１１５】
重量比以外は１０％Ｄｅｘ／二安息香酸ジエチレングリコール調製の条件に類似する条件を用いて、５％および２５％Ｄｅｘ／二安息香酸ジエチレングリコール混合物の処方物を調製した。得られた混合物を均等に分け、そして少量を以前に記載したように放出プロフィールに関して分析した。得られた放出プロフィールを図６に示す。
【０１１６】
（実施例１３）
二安息香酸ジエチレングリコール中トリアムシノロンアセトニドの混合物の調製およびその放出プロフィール
二安息香酸ジエチレングリコール中５％、１０％および２５％トリアムシノロンアセトニドの調製物を以下のように調製した：トリアムシノロンアセトニド０．５、１．０または２．５重量部を各々二安息香酸ジエチレングリコール９．５、９．０または７．５重量部と混合した。得られた懸濁液を周囲温度で均質な混合物が形成されるまで攪拌した。次いで混合物を均等に分け、そして以前に記載されたように放出プロフィールに関して分析した。得られた放出プロフィールを図７に示す。
【０１１７】
（実施例１４）
ｄ−トコフェロールまたは酢酸ｄ，ｌ−トコフェロール中デキサメタゾンの混合物の調製およびその放出プロフィール
ｄ−トコフェロール中１０％Ｄｅｘの調製のために、Ｄｅｘ  １重量部をｄ−トコフェロール９重量部と混合した。得られた懸濁液を周囲温度で均質な混合物が形成されるまで攪拌した。次いで混合物を均等に分け、そして図８に示すように放出プロフィールに関して分析した。
【０１１８】
ｄ−トコフェロール中２０％Ｄｅｘの調製のために、Ｄｅｘ  ２重量部をｄ−トコフェロール８重量部と混合した。得られた懸濁液を周囲温度で均質な混合物が形成されるまで攪拌した。次いで混合物を均等に分け、そして図８に示すように放出プロフィールに関して分析した。
【０１１９】
酢酸ｄｌ−トコフェロール中５０％Ｄｅｘの調製のために、Ｄｅｘ  ５重量部を酢酸ｄｌ−トコフェロール５重量部と混合した。得られた懸濁液を周囲温度で均質な混合物が形成されるまで攪拌した。次いで混合物を均等に分け、そして図８に示すように放出プロフィールに関して分析した。
【０１２０】
（実施例１５）
デキサメタゾンおよび二安息香酸ジエチレングリコールでの固体薬物送達系の製造およびその放出プロフィール
デキサメタゾン粉末および二安息香酸ジエチレングリコールを重量で乳鉢および乳棒で完全に混合した。混合物を直径２ｍｍのパール・ペレットプレスに入れて、２５℃で移植に適当な固体ペレットを形成した。次いで新たに形成されたペレットを微量天秤で重量測定した後、図９に示すようにインビトロ動態に関して試験した。
【０１２１】
（実施例１６）
デキサメタゾンおよび安息香酸ベンジルでの固体薬物送達系の製造およびその放出プロフィール
デキサメタゾン粉末および安息香酸ベンジルを重量で乳鉢および乳棒で完全に混合した。次いで混合物を直径２ｍｍのパール・ペレットプレスに入れて、２５℃で移植に適当なペレットを形成した。次いで形成されたペレットを微量天秤で重量測定し、そして記録した後、図１０に示すようにインビトロ動態に関して試験した。
【０１２２】
（実施例１７）
デキサメタゾンおよびコハク酸トコフェリルでの固体薬物送達系の製造およびその放出プロフィール
デキサメタゾン粉末およびコハク酸トコフェリル粉末を重量比５０／５０で完全に混合した。十分に混合した粉末を単一バレル押出機に充填し、そして６５℃で１時間加熱した後、１ｍｍオリフィスを通して押し出した。図１１で示すようなインビトロ動態試験のために、押し出したフィラメントからインプラントに適当な種々の大きさのマイクロペレットを切断した。
【０１２３】
（実施例１８）
組み合わせ処方物
安息香酸ベンジルのような賦形剤と共に便宜的に処方した２つまたはそれより多い薬物との組み合わせは持続され、そして制御された活性薬剤の放出を提供する。成分の容量、濃度およびパーセンテージの変化は放出される（複数の）薬物の期間および治療濃度に影響する因子である。実例としては、安息香酸ベンジル中デキサメタゾン：シプロフロキサシン１：１の２０（重量）％処方物では、２つの薬物の放出プロフィールは類似しており、そして期間は約２８から３５日である。２つの薬物の放出プロフィールを図１２Ａに示す。
【０１２４】
別の有用な組成物はデキサメタゾン：シプロフロキサシン３：１の比率のデキサメタゾンおよびシプロフロキサシンを含む。各薬物の放出の期間は図１２Ｂで示すように、デキサメタゾンで約６０日まで、およびシプロフロキサシンではさらに長く有意に延長される。
【０１２５】
（実施例１９）
注射されたＤｅｘを含む処方物の薬物動態および代謝
インビボデキサメタゾンのインビボ放出を試験するために、安息香酸ベンジル（ＤＲ）中重量で２５％デキサメタゾンの組成物を使用した。２５μｌ（低用量）はデキサメタゾン６ｍｇを含有し、５０μｌ（高用量）はデキサメタゾン１２ｍｇを含有した。安息香酸ベンジルをプラセボとして提供した。
【０１２６】
ＤＢ組成物のインビボ放出を２４匹のウサギで研究した。２５％ＤＢ２５μｌを１２匹の動物の１つの後眼部に注射し、そして反対の眼にプラセボを投与した。別の１２匹の動
物には１つの眼にＤＢ５０μｌおよび第２の眼にＢＢプラセボ５０μｌを投与した。適切な時点で動物を安楽死させ、そして硝子体液試料を外科的に取り除いた。デキサメタゾン濃度を実施例５に記載したように高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により決定した。
【０１２７】
高用量では放出されたデキサメタゾンの濃度は挿入後第１週の間最大であり、７日から９０日までで平均５．５６μｇ／ｍｌであり、９０日までに平均レベル１．８５μｇ／ｍｌまで低下した。低用量では、デキサメタゾンの平均レベルは７日から６０日までで２．８μｇ／ｍｌであり、平均レベル０．８μｇ／ｍｌまで低下した。図１３。デキサメタゾンはいずれの対照の眼でも検出されなかった。
【０１２８】
臨床的には、プラセボまたは低もしくは高用量のＤＢを投与された２４匹の動物は全研究で炎症または感染の証拠を示さなかった。動物を週２回、スリットランプ検眼検査法および眼底検査の双方により試験した。白内障、硝子体または網膜異常の証拠は観察されなかった。
【０１２９】
組織病理学に関しては、３匹の動物の１つの眼にＤＢ２５μｌおよび反対の眼にプラセボ（ＢＢ）２５μｌを注射した。別の３匹の動物の１つの眼にＤＢ５０μｌおよび他方の眼にプラセボ（ＢＢ）５０μｌを注射した。それらを毎週臨床的に追跡し、そして低用量に関しては３０日に、および高用量に関しては９０日に組織病理学のために屠殺した。眼を１０％緩衝ホルマリン中で固定し、そしてＨ＆Ｅ染色の後に試験した。角膜、前眼房、虹彩、毛様体および水晶体を含む前部は正常であった。色素上皮、ブルッフ膜および脈絡膜は全て正常範囲内であった。図１４を参照。処置眼と対照眼との間に明白な組織病理学の差はなかった。
【０１３０】
ＤＢのインビボでの抗炎症効果をさらに試験するために、２５％ＤＢ  ２５μｌを体重３ｋｇ〜３．５ｋｇのニュージーランドシロ（ＮＺＷ）ウサギ３匹の１つの眼の硝子体に注射した。２４時間後、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）２．５ｍｇを双方の眼に注射した。動物を毎日および眼科的に試験した。１０から１４日の間に、ＤＢで保護されていない眼に重篤な線維素反応を伴うブドウ膜炎を生じた。ＤＢを注射した眼では、試験で検出された炎症は皆無かそれに近かった。組織病理学では、保護されていない眼ではブドウ膜組織ならびに前眼房および硝子体腔に慢性および急性炎症細胞が認められた。保護された眼では、脈絡膜でわずかな円形細胞浸潤を伴う炎症の証拠がわずかにあった。角膜、虹彩、網膜および脈絡膜は組織学的に無傷であった。以下の表１を参照。
【０１３１】
【表１】
2014156488.tif 000002
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン；ＤＢ：２５％デキサメタゾン／安息香酸ベンジル
ＯＤ：右眼、ＯＳ：左眼；０〜４：後部の重篤度、炎症は４＋が最大。
【０１３２】
別の３匹のＮＺＷウサギをＢＳＡ  １０ｍｇの静脈内（ＩＶ）で免役した。２１日後、ＢＳＡ  ０．５ｍｇ／食塩水０．１ｍｌの皮内注射を行い、全動物は強い（＋４）アルサス反応を実証し、これは動物がＢＳＡに対して全身的に免疫されたことを示している。３０日目に各動物の１つの眼を２５％ＤＢ組成物２５μｌで硝子体内注射し、そして２４時間後にＢＳＡ  ０．５ｍｇ／生理食塩水０．１ｍｌを双方の眼に注射した。保護されていない眼では重篤なブドウ膜炎が進行し、そしてその後７から１０日間持続したが、保護された眼は正常であると判断された。６０日目に、皮膚追試験により、（＋４）アルサス反応がそのままで残り、そしてＢＳＡ  ０．５ｍｇ／生理食塩水０．１ｍｌの再注射により３０日目に観察されたのと類似した保護が示された。これらの研究は、ＤＢが実験した眼において即時的および持続した保護効果を有することを意味している。これらの動物を９０日目に再度ＢＳＡ  ０．５ｍｇ／生理食塩水０．１ｍｌで誘発した場合、全ての眼でブドウ膜炎が進行したが、保護された（ＤＢ）眼では炎症はあまり重篤ではないようであった。以下の表２参照。ＤＢ２５μｌでの炎症に対する保護は６０日間続いた。９０日では眼のデキサメタゾンの治療レベルは不十分かもしれない。
【０１３３】
【表２】
2014156488.tif 000003
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン；ＤＢ：２５％デキサメタゾン／安息香酸ベンジル
ＯＤ：右眼、ＯＳ：左眼；０〜４：後部の重篤度、炎症は４＋が最大。
【０１３４】
別の３匹のＮＺＷウサギをＢＳＡ  １０ｍｇの静脈内（ＩＶ）で同様に免役した。２４時間後、各動物の１つの眼を２５％ＤＢ  ５０μｌで注射した。３か月（９０日）で皮膚皮内試験は＋４反応を惹起した。１週間後、ＢＳＡ  ０．５ｍｇ／通常の生理食塩水０．１ｍｌを各動物の双方の眼に注射した。保護された眼（２５％ＤＢ  ５０μｌで注射）は反対の保護されていない眼と比較した場合、皆無かそれに近い臨床ブドウ膜炎を示した。これは、ＢＳＡで限局的に誘発された場合、デキサメタゾンの長期的な徐放が３か月まで眼を保護できたことを示している。以下の表３参照。
【０１３５】
【表３】
2014156488.tif 000004
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン；ＤＢ：２５％デキサメタゾン／安息香酸ベンジル
ＯＤ：右眼、ＯＳ：左眼；０〜４：後部の重篤度、炎症は４＋が最大。
【０１３６】
（実施例２０）
注射したＴＡを含む処方物の薬物動態および代謝
安息香酸ベンジル中重量で２５％ＴＡ（トリアムシノロンアセトニド）の組成物（ＴＡ／Ｂ）：ＴＡ  ７．０ｍｇを含有する２５μｌおよびＴＡ  １４ｍｇを含有する５０μｌを用いた。安息香酸ベンジル（ＢＢ）をプラセボとして提供した。
【０１３７】
２７匹のウサギでＴＡのインビボ放出を研究した。１２匹の動物の１つの後眼部に組成物２５μｌを注射し、そして反対の眼にはＢＢ  ２５μｌを投与した。別の１２匹の動物には同一の組成物５０μｌを１つの後眼部に、そしてＢＢ  ５０μｌを第２の眼に投与した。適切な時点で動物を安楽死させ（各時点でｎ＝３）、そして硝子体液試料を外科的に取り除き、ＴＡ濃度に関しては実施例５に記載したように高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による。ＴＡ／Ｂ  ５０μｌに関する平均硝子体濃度ＴＡは２４時間で３．２５μｇ／ｍｌ；１か月で２．４５μｇ／ｍｌ；３か月で１．４５μｇ／ｍｌ；および６か月で１．５６μｇ／ｍｌであった。６か月間にわたる平均硝子体ＴＡレベルは２．１７μｇ／ｍｌであった。２５μｌＴＡ／Ｂ動物のＴＡの平均硝子体濃度は２４時間で１．７８μｇ／ｍｌ；１週間で１．３１μｇ／ｍｌ；１か月で０．８１μｇ／ｍｌ、３か月で０．４μｇ／ｍｌ；および６か月で０．３６μｇ／ｍｌであり、６か月間にわたる平均は０．９３μｇ／ｍｌであった。いずれの対照の眼でもＴＡは検出されなかった。図１５参照。２５μｌ用量では２７０日間インビボで０次に近い放出が観察されている（データは示していない）。５０μｌ用量では３６５日間インビボで０次に近い放出が観察されている（データは示していない）。
【０１３８】
臨床的には、ＢＢプラセボを投与された２７匹の動物は全研究で炎症または感染の証拠を示さなかった。動物を週２回、スリットランプ検眼検査および眼底検査の双方により試験した。白内障、硝子体または網膜異常の証拠は観察されなかった。
【０１３９】
組織病理学に関しては、６匹の動物の右眼に２５％ＴＡ／Ｂ５０μｌおよび別の眼にＢＢ５０μｌを注射した。それらを毎週臨床的に追跡し、１８０日に組織病理学のために屠殺した。眼を１０％緩衝ホルマリン中で固定し、そしてＨ＆Ｅ染色の後に試験した。角膜、前眼房、虹彩、毛様体および水晶体を含む前部は正常であった。後眼部（硝子体、網膜、光受容細胞、色素上皮、ブルッフ膜および脈絡膜を含む）の組織病理学は全て正常範囲内であった。処置眼と対照眼との間に明白な組織病理学の差はなかった。
【０１４０】
（実施例２１）
Ｄｅｘを含む固体インプラント
固体インプラントから放出されるデキサメタゾンのレベルをＮＺＷウサギの前眼房で研究した。デキサメタゾン（アップジョン）およびコハク酸ｄｌ−アルファトコフェロール（Ｓｉｇｍａ）５０：５０の混合物を２５℃で口径７９０μｍ  ｍｍを通して押し出した。この押し出した混合物１ｍｇを雌４ｋｇＮＺＷウサギの右前眼房に外科手術により配置した。ＨＰＬＣデキサメタゾン分析のために前眼房（ＡＣ）からの房水の試料採取を前記の実施例に従って実施した。デキサメタゾンの治療的徐放レベルを観察した。図１６参照。臨床的には動物の眼は完全に鎮静し、そして組成物は生体適合性であると判断された。
【０１４１】
（実施例２２）
ステンレススチール表面および心臓ステントのデキサメタゾン／コハク酸ｄｌ−アルファトコフェロールコーティングの徐放
デキサメタゾン：アセトン：コハク酸トコフェロール２：８：１（重量）混合物コーテ
ィングを２つのステンレススチール管表面および２つの市販の心臓ステントに施した。浸漬およびオーブン乾燥によりコーティングを達成した。ＨＰＬＣ分析のために蒸留水２０ｍｌのバイアル中でデキサメタゾンの溶出を行い、そしてアッセイ期間あたり全容量の７５％の交換を行った。図１７参照。コハク酸トコフェロールは薬物放出制御のためのスチール表面の有効なコーティング溶媒であることが実証されている。この方法論の適用は木、ガラス、種々の金属、ゴム、合成表面、例えば、テフロン（登録商標）、プラスチック、ポリエチレンチューブ等を含む種々の材料および表面に広げることができる。
【０１４２】
（実施例２３）
コハク酸トコフェロール中にシクロスポリンを含む処方物
ｄｌ−アルファトコフェロール：シクロスポリンＡ  ２５：７５のインビトロ放出を研究するために、シクロスポリンをコハク酸トコフェロールと混合し、そして２５℃で口径７９０μｍを通して押し出した。材料１ｍｇを蒸留水１０ｍｌのバイアル中に入れ、そして前記したように溶解のためにアリコートを試料採取した。図１８参照。直線的な徐放の延長が約２７２日間観察された。
【０１４３】
インビボ放出プロフィールを研究するために、コハク酸トコフェロール：シクロスポリン２５：７５  ０．７５ｍｇを４．０ｋｇの雌ＮＺＷウサギの右前眼房（ＡＣ）に外科手術により移植した。房水中のＣｓＡのＨＰＬＣ測定のために前記の時点でＡＣから液を採取した。図１９参照。さらにコハク酸トコフェロール：シクロスポリン２５：７５  ５．０ｍｇを雌４．０ｋｇＮＺＷウサギの左後眼部（ＰＳ）に外科手術により移植した。ＣｓＡのＨＰＬＣ分析のために前記の時点でＰＳ中の硝子体液を採取した。図２０参照。
【０１４４】
別のインビボ放出研究では、コハク酸トコフェロール：シクロスポリン２５：７５  ３０ｍｇ（３×１０ｍｇ）を、口径１ｍｍを通して押し出した。断片を、３ｍｍ切開によりトロカールで成熟雄スプラーグドーリーラットの腹膜腔に局部の０．５％リドカイン浸潤の後に移植した。血液ＣｓＡ  ＬＣＭＳＭＳ分析のために心臓穿刺を実施した。図２１参照。
【０１４５】
シクロスポリン分布を研究するために、シクロスポリン：コハク酸トコフェロールのインプラントをスプラーグドーリーラットの種々器官にトロカール針により注射した。さらに具体的には、種々重量の押し出したコハク酸トコフェロール：シクロスポリン２０：８０を移植した。屠殺および回収の後、組織濃縮機中４８時間、全組織を乾燥させ、粉砕し、そして１０ｍｇ／ｍｌ  ＣｓＤ含有ＭｅＯＨ  １ｍｌに浸した。液体クロマトグラフィー／質量分析法で分析を実施した。以下の表４および表５に示すようにＣｓＡを観察した。略語：ａｎｔ  前部、ｐｏｓｔ  後部、ｈｅｍ  半球。
【０１４６】
【表４】
2014156488.tif 000005
＊移植部位
【０１４７】
【表５】
2014156488.tif 000006
＊移植部位
（実施例２３）
インスリンの経皮送達
インスリンのいくつかの処方物の注射対経皮送達の比較をマウスモデルで研究した。ブタインスリン１ｍｇをマウスにＩＰ（腹腔内）注射した。半時間以内にグルコースレベルの急落が見出され、そして１時間後には低血糖症に発展した。認知可能なレベルを下回る低血糖症が持続し、そして動物は決して回復しなかった。ブタインスリン１ｍｇを酢酸トコフェロール０．１ｍｌと混合し、そしてＩＰ注射し、３時間までにグルコースレベルの認知可能な降下が認められ、そして動物は低血糖症のままであり、そして回復しなかった。グルコースＩＰ注入が低血糖症を逆転させることはなかった。酢酸トコフェロール０．１ｍｌと混合したブタインスリン１ｍｇを剪毛したマウスの皮膚に局所適用した。グルコースレベルの緩徐な低下が認められ、最低レベルは５．５時間で測定された。処置前レベルへの回復は２４時間および４８時間で認められた。トコフェロールＩＰはインスリンの血糖降下効果を遅延させることができた。経皮インスリン  トコフェロールＡｃはグルコースレベルの減少を生じさせ、それは２４〜４８時間後には処置前レベルまでゆっくりと回復した。経皮投与したインスリンの徐放が観察された（データは示していない）。
【０１４８】
ブタインスリン（２０ｍｇ）を酢酸トコフェリル１９９ｍｇ／ｍｌ中で混合し、そしてペースト（またはゲル）を形成し、それを以下のように剪毛したアルビノマウスの背に適用した。マウス＃１をインスリン／酢酸トコフェロールペースト３９．８ｍｇで処置した（これはインスリン３．６ｍｇに匹敵する）。マウス＃２をインスリン／酢酸トコフェロールペースト７５．２ｍｇで処置した（これはインスリン６．９ｍｇに匹敵する）。ホームディアグノースティクス社トゥルートラック・スマートシステムにより図２２Ａで表した間隔で尾血糖レベルを測定した。グルコースレベルの降下は、経皮適用後半時間ほどの早期に認められ、続いて１５時間まで持続的に抑制されたレベルであった。２４時間後までに、グルコースは処置前レベルまで戻り、続いて次の２４時間はリバウンドまたは高血糖濃度であった。経皮投与されたインスリンの徐放が実証されている。
【０１４９】
この基盤により送達され得る医薬品には、鎮痛薬、麻酔薬、麻薬、血管新生抑制性ステロイド、抗炎症性ステロイド、血管形成阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、抗感染薬、抗真菌薬、抗マラリア薬、抗結核菌薬、抗ウイルス薬、アルファアンドロゲン作動性アゴニスト、ベータアドレナリン作動性遮断薬、炭酸脱水素酵素阻害剤、肥満細胞安定剤、縮瞳薬、プロスタグランジン、抗ヒスタミン薬、抗微小管薬、抗腫瘍薬、抗アポトーシス薬、
アルドースリダクターゼ阻害剤、抗高血圧薬、抗酸化剤、成長ホルモンアンタゴニスト、硝子体切除薬、アデノシン受容体アンタゴニスト、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、グリコシル化アンタゴニスト、抗加齢ペプチド、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗薬、アルキル化剤、抗アンドロゲン薬、抗エストロゲン薬、癌遺伝子活性化阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、抗体またはその部分、アンチセンスオリゴヌクレオチド、融合タンパク質、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮細胞成長因子阻害剤、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤、サイトトキシン、ＩＬ２治療薬、ニューロテンシンアンタゴニスト、末梢シグマリガンド、エンドセリンＥＴＡ／受容体アンタゴニスト、抗高血糖薬、抗緑内障薬、抗クロマチン修飾酵素、肥満管理薬、貧血治療薬、嘔吐治療薬、好中球減少症治療薬、腫瘍誘起高カルシウム血症治療薬、抗凝固薬、抗増殖剤、免疫抑制薬、組織修復薬、および精神治療薬が含まれる。アプタマー（アイテック）、およびルセンティス（ジェネンテック）およびＲＮＡ阻害剤、インスリン、ヒトインスリン、ＧＬＰ−１、ビエッタ（エキセナチド、アミリン）。
【０１５０】
本発明を実行するための前記した様式の改変は外科、薬学または関連する分野の当業者に明白であり、添付の請求の範囲内であることが意図される。
【図１】
2014156488.tif 000007
【図２】
2014156488.tif 000008
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１５】
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【図１６】
2014156488.tif 000021
【図１７】
2014156488.tif 000022
【図１８】
2014156488.tif 000023
【図１９】
2014156488.tif 000024
【図２０】
2014156488.tif 000025
【図２１】
2014156488.tif 000026
【図２２】
2014156488.tif 000027
【図１４】
2014156488.tif 000028
【外国語明細書】
2014156488000001.pdf