(57)【要約】【課題】ＡＫＴプロテインキナーゼを阻害する新規化合物を提供すること。【解決手段】本発明は、式Ｉを含む、分割された鏡像異性体、分割されたジアステレオマー、溶媒和物および薬学的に許容されるその塩を含む化合物を提供する。ＡＫＴプロテインキナーゼ阻害剤として、癌等の過剰増殖性疾患の治療のためにこの発明の化合物を使用する方法も提供される。一つの態様において、本発明は、哺乳動物におけるＡＫＴプロテインキナーゼの産生を阻害する方法であって、式Ｉの化合物、または鏡像異性体、溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを、ＡＫＴプロテインキナーゼの産生を阻害するために有効な量でこの哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。2014231530.tif 000223【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書中に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の優先権）
本出願は、２００６年７月６日に出願された米国仮出願第６０／８１８，７１８号の優先権を主張するものであり、この仮出願は参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、セリン／トレオニンプロテインキナーゼ（例えば、ＡＫＴおよび関連キナーゼ）の新規阻害剤、該阻害剤を含有する医薬組成物、およびこれらの阻害剤を調製するための方法に関する。阻害剤は、例えば、哺乳動物における癌および炎症等の過剰増殖性疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００３】
プロテインキナーゼ（ＰＫ）は、ＡＴＰからの末端（ガンマ）リン酸塩の移行によってタンパク質のチロシン、セリンおよびトレオニン残基上におけるヒドロキシ基のリン酸化を触媒する酵素である。シグナル変換経路を介して、これらの酵素は細胞成長、分化および増殖を調節する、すなわち、細胞寿命の事実上すべての態様は、何らかの形でＰＫ活性に依存する（Ｈａｒｄｉｅ，  Ｇ．およびＨａｎｋｓ，  Ｓ．（１９９５年）、Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ．  Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、カリフォルニア州サンディエゴ）。さらに、異常なＰＫ活性は、乾癬等の比較的生命を脅かさない疾患から膠芽細胞腫（脳腫瘍）等の極めて悪性の疾患にわたる多数の障害に関連している。プロテインキナーゼは、治療的調節のための重要な標的クラスである（Ｃｏｈｅｎ，  Ｐ．（２００２年）、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、１巻、３０９頁）。
【０００４】
重大なことに、非定型タンパク質リン酸化および／または発現は、癌における異常な細胞増殖、転移および細胞生存の原因となる影響の１つとして報告されることが多い。多数ある中でもＡｋｔ、ＶＥＧＦ、ＩＬＫ、ＲＯＣＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、Ｂｃｌ、ＰＫＡ、ＰＫＣ、Ｒａｆ、Ｓｒｃ、ＰＤＫ１、ＥｒｂＢ２、ＭＥＫ、ＩＫＫ、Ｃｄｋ、ＥＧＦＲ、ＢＡＤ、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２およびＧＳＫ３を含む種々のキナーゼの異常制御および／または発現は、癌に特異的に関与している。
【０００５】
プロテインキナーゼは、２つの分類、プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）およびセリン−トレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）を含む。プロテインキナーゼＢ／Ａｋｔ酵素は、多種多様なヒト腫瘍において過剰発現するセリン／トレオニンキナーゼの群である。ＰＩ３Ｋ脂質生成物の最もよく特徴がわかっている標的の１つは、シグナル変換経路内のＰＩ３Ｋの下流の５７ＫＤセリン／トレオニンプロテインキナーゼＡｋｔである（Ｈｅｍｍｉｎｇｓ，  Ｂ．Ａ．（１９９７年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７５巻、６２８頁、Ｈａｙ  Ｎ．（２００５年）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ、８巻、１７９〜１８３頁）。Ａｋｔは、急性形質転換レトロウイルスＡＫＴ８のプロトオンコジーンｖ−ａｋｔのヒト相同体である。プロテインキナーゼＡおよびＣに対するその高い配列相同性により、ＡｋｔはプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）ならびにＡおよびＣに関連するキナーゼ（ＲＡＣ）とも呼ばれる。Ａｋｔの３つのアイソフォーム、すなわちＡｋｔ１、Ａｋｔ２およびＡｋｔ３が存在することが知られており、これらは８０％の全体的相同性を呈する（Ｓｔａａｌ，  Ｓ．Ｐ．（１９８７年）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．、８４巻、５０３４頁、Ｎａｋａｔａｎｉ，  Ｋ．（１９９９年）、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒ
ｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．、２５７巻、９０６頁、Ｌｉら（２００２年）、Ｃｕｒｒｅｎｔ
Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２巻、９３９〜９７１頁、ＷＯ２００５／１１３７６２）。Ａｋｔアイソフォームは、Ｎ末端側のプレクストリン相同ドメイン、キナーゼ触媒ドメインおよびＣ末端側の短い調節領域からなる共通のドメイン構成を共有する。また、Ａｋｔ２およびＡｋｔ３はいずれもスプライス変異を呈する。ＰｔｄＩｎｄ（３，４，５）Ｐ３による細胞膜への動員時、Ａｋｔは、アイソフォームＡｋｔ１（ＰＫＢα）、Ａｋｔ２（ＰＫＢβ）およびＡｋｔ３（ＰＫＢγ）についてはそれぞれＴ３０８、Ｔ３０９およびＴ３０５において、ならびにアイソフォームＡｋｔ１、Ａｋｔ２およびＡｋｔ３についてはそれぞれＳ４７３、Ｓ４７４およびＳ４７２において、ＰＤＫ１によってリン酸化（活性化）される。そのようなリン酸化は未知のキナーゼ（推定的にＰＤＫ２と命名される）によって起こるが、ＰＤＫ１（Ｂａｌｅｎｄｒａｎ，  Ａ．（１９９９年）、Ｃｕｒｒ．  Ｂｉｏｌ．、９巻、３９３頁）、自己リン酸化（Ｔｏｋｅｒ，  Ａ．（２０００年）、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２７５巻、８２７１頁）およびインテグリン結合キナーゼ（ＩＬＫ）（Ｄｅｌｃｏｍｍｅｎｎｅ，  Ｍ．（１９９８年）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、９５巻、１１２１１頁）はこのプロセスに関与している。Ａｋｔ活性化は、Ｃ−末端疎水性モチーフ内の残基Ｓｅｒ４７３におけるそのリン酸化を必要とする（Ｂｒｏｄｂｅｃｋら（１９９９年）、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２７４巻、９１３３〜９１３６頁、Ｃｏｆｆｅｒら（１９９１年）、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２０１巻、４７５〜４８１頁、Ａｌｅｓｓｉら（１９９７年）、Ｃｕｒｒ．  Ｂｉｏｌ．、７巻、２６１〜２６９頁）。Ａｋｔのモノリン酸化はキナーゼを活性化するが、最大キナーゼ活性にはビス（リン酸化）が必要である。
【０００６】
Ａｋｔは、アポトーシスを抑制し、血管形成および増殖の両方を強化することにより、癌に対するその影響を行使すると考えられている（Ｔｏｋｅｒら（２００６年）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６６巻、８号、３９６３〜３９６６頁）。Ａｋｔは、結腸（Ｚｉｎｄａら（２００１年）、Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、７巻、２４７５頁）、卵巣（Ｃｈｅｎｇら（１９９２年）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、８９巻、９２６７頁）、脳（Ｈａａｓ  Ｋｏｇａｎら（１９９８年）、Ｃｕｒｒ．  Ｂｉｏｌ．、８巻、１１９５頁）、肺（Ｂｒｏｇｎａｒｄら（２００１年）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６１巻、３９８６頁）、膵臓（Ｂｅｌｌａｃｏｓａ  ら（１９９５年）、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ、６４巻、２８０〜２８５頁、Ｃｈｅｎｇら（１９９６年）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．、９３巻、３６３６〜３６４１頁）、前立腺（Ｇｒａｆｆら（２０００年）、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２７５巻、２４５００頁）および胃癌（Ｓｔａａｌら（１９８７年）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、８４巻、５０３４〜５０３７頁）を含むがこれに限定されない多数の形態のヒト癌で過剰発現する。
【０００７】
標的小分子阻害剤療法のために、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）経路が調査されている（Ｇｅｏｒｇａｋｉｓ，  Ｇ．およびＹｏｕｎｅｓ，  Ａ．（２００６年）、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．、６巻、１号、１３１〜１４０頁、Ｇｒａｎｖｉｌｌｅら（２００６年）、Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１２巻、３号、６７９〜６８９頁）。ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシグナル伝達の阻害は、アポトーシスを誘発し、Ａｋｔレベルを上昇させた腫瘍細胞の成長を阻害する（Ｋｉｍら（２００５年）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．
Ｄｒｕｇｓ、６巻、１２号、１２５０〜１２５８頁、Ｌｕｏら（２００５年）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．、４巻、６号、９７７〜９８６頁）。
【０００８】
異常制御経路を標的とし、最終的に疾患をもたらすキナーゼ阻害剤の開発は、医学および薬学界の大きな倫理的および商業的関心を引くものである。（１）Ａｋｔの細胞膜への動員、（２）ＰＤＫ１またはＰＤＫ２による活性化、（３）基質リン酸化、または（４）
Ａｋｔの下流標的のうちの１つを阻害する化合物は、独立療法として、または他の許容される手順と併用して、有益な抗癌剤となる場合がある。
【０００９】
米国特許出願公開第２００５／０１３０９５４号は、とりわけ、ＡＫＴ阻害剤として作用する多種多様な化合物を開示している。これらの化合物は、癌等の過剰増殖性疾患の治療において有用であると言われている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５／０１３０９５４号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の概要）
この発明は、ＡＫＴプロテインキナーゼを阻害する新規化合物を提供する。本発明の化合物は、ＡＫＴプロテインキナーゼの阻害によって治療することができる疾患または状態のための治療剤としての有用性を有する。
【００１２】
より具体的には、本発明は、一般式Ｉを有する化合物：
【００１３】
【化１】
2014231530.tif 000002
ならびにその互変異性体、分割された鏡像異性体、分割されたジアステレオマー、溶媒和物、代謝産物、塩および薬学的に許容されるプロドラッグ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ１０およびＡは本明細書で定義される通りである］を含む。
【００１４】
本発明は、式Ｉの化合物、または鏡像異性体、溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物も提供する。
【００１５】
さらなる態様において、本発明は、哺乳動物におけるＡＫＴプロテインキナーゼが媒介する疾患または医学的状態を治療する方法であって、１種または複数の式Ｉの化合物、または鏡像異性体、溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを、前記障害を治療または予防するために有効な量で前記哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。この発明の方法に従って治療することができるＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性状態は、炎症性、過剰増殖性、心臓血管、神経変性、婦人科および皮膚科疾患ならびに障害を含むがこれらに限定されない。
【００１６】
さらなる態様において、本発明は、哺乳動物におけるＡＫＴプロテインキナーゼの産生を阻害する方法であって、式Ｉの化合物、または鏡像異性体、溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを、ＡＫＴプロテインキナーゼの産生を阻害するために有効な量で前記哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。
【００１７】
さらなる態様において、本発明は、ＡＫＴプロテインキナーゼの活性を阻害する方法であって、前記キナーゼを式Ｉの化合物と接触させるステップを含む方法を提供する。
【００１８】
本発明の化合物は、その他の既知の治療剤と組み合わせて有利に使用することができる。したがって、この発明は、式Ｉの化合物、または鏡像異性体、溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを、第２の治療剤と組み合わせて含む医薬組成物も提供する。
【００１９】
この発明は、ＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性状態の治療における薬剤としての使用のための、式Ｉの化合物および鏡像異性体、溶媒和物、代謝産物、ならびに薬学的に許容されるその塩およびプロドラッグも提供する。
【００２０】
本発明のさらなる態様は、療法のための、式Ｉの化合物、または鏡像異性体、溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用である。一実施形態において、療法はＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性状態の治療を含む。
【００２１】
この発明は、ＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性疾患または障害の治療のためのキットであって、式Ｉの化合物、または鏡像異性体、溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグと、容器と、場合によって、治療を示す添付文書またはラベルとを含むキットをさらに提供する。キットは、前記疾患または障害を治療するために有用な第２の医薬物質を含む第２の化合物または配合物をさらに含んでもよい。
【００２２】
この発明は、この発明の化合物の調製方法、分離方法および精製方法をさらに含む。
【００２３】
この発明のさらなる利点および新規特徴は以下の記述の一部において説明されるものとし、一部は下記詳述の考察時に当業者に明らかとなるか、または本発明の実践によって学習できる。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘される手段、組合せ、組成物および方法により、実現および達成することができる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物：
【化１２２】
2014231530.tif 000003
ならびにその互変異性体、分割された鏡像異性体、分割されたジアステレオマー、溶媒和物、代謝産物および塩［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ビニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆであり、
Ｒ２はＨまたはＭｅであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｍｅ、ＥｔまたはＣＦ３であり、
Ａは
【化１２３】
2014231530.tif 000004
であり、
Ｇは１〜４個のＲ９基で場合によって置換されているフェニルまたはハロゲンで場合によって置換されている５〜６員のヘテロアリールであり、
Ｒ６およびＲ７は、独立に、Ｈ、ＯＣＨ３、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−（ＣＨ２）、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−（ＣＨ２ＣＨ２）、Ｖ−（ＣＨ２）０〜１［式中、Ｖは５〜６員のヘテロアリールである］、Ｗ−（ＣＨ２）１〜２［式中、Ｗは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｅ、ＣＦ３またはＭｅで場合によって置換されているフェニルである］、Ｃ１〜Ｃ３アルキルもしくはＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で場合によって置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）、フルオロ−（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＯＨ）フェニル、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピルメチルもしくはＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で場合によって置換されている４〜６員の複素環、またはＯＨ、オキソ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、シクロプロピル、フェニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニルもしくはテトラヒドロピラニルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６−アルキルであるか、
あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合した窒素と一緒になって、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、シクロプロピルメチルおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている４〜７員のヘテロシクリル環を形成し、
ＲａおよびＲｂはＨであるか、
あるいはＲａはＨであり、ＲｂおよびＲ６は、それらが結合した原子と一緒になって、１個または２個の環窒素原子を有する５〜６員のヘテロシクリル環を形成し、
ＲｃおよびＲｄはＨまたはＭｅであるか、
あるいはＲｃおよびＲｄは、それらが結合した原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、Ｍｅ、ＦまたはＯＨであるか、
あるいはＲ８およびＲ６は、それらが結合した原子と一緒になって、１個または２個の環窒素原子を有する５〜６員のヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ９は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、ＯＣＨ２−フェニル、ＣＨ２Ｏ−フェニル、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ピペリジン、ピロリジン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＨ、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２であり、
Ｒ１０はＨまたはＭｅであり、
ｍ、ｎおよびｐは、独立に、０または１である］。
（項目２）
Ｒ１０がＨである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１０がメチルである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
ＯＲ２が（Ｓ）または（Ｒ）配置である、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ２がＨである、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ２がメチルである、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ５がＨである、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ５がメチルである、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ５が（Ｓ）配置である、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ１がメチルである、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ１が（Ｒ）配置である、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ１がＨである、項目１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｇが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｍｅ、エチル、イソプロピル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＭｅ、ＯＭｅおよびＯＣＨ２Ｐｈから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されているフェニルである、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｇが、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−ブロモフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−シアノフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−チオメチルフェニルまたは４−メチルフェニルである、項目１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｇが、４−ヨードフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−ブロモ−３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメトキシ−４−クロロフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル、３−トリフルオロメトキシ−４−フルオロフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−ブロモ−４−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルまたは３−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルである、項目１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｇが、ハロゲンで場合によって置換されている５〜６員のヘテロアリールである、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｇが、ハロゲンで場合によって置換されているチオフェンまたはピリジンである、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｇが、構造：
【化１２４】
2014231530.tif 000005
から選択される、項目１６または１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ６およびＲ７が、Ｈ、ＯＣＨ３、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−（ＣＨ２）、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−（ＣＨ２ＣＨ２）、Ｖ−（ＣＨ２）０〜１［式中、Ｖは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールである］、Ｗ−（ＣＨ２）１〜２［式中、Ｗは、Ｆ、ＣｌまたはＭｅで場合によって置換されているフェニルである］、ＯＣＨ３で場合によって置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）、フルオロ−（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＯＨ）フェニル、ＣＨ３もしくはＣ（＝Ｏ）ＣＨ３で場合によって置換されている５〜６員の複素環、またはＯＨ、オキソ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、フェニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびテトラヒドロピラニルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６−アルキルから独立に選択される、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ６およびＲ７が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−ペンチル、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ｉＰｒ）、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロペンチル、ＣＨ２−ｔＢｕ（ネオペンチル）、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−メトキシシクロヘキシル、４，４−ジメチルシクロヘキシル、３，３−ジメチルシクロヘキシル、ＣＨ２−（ピリド−３−イル）、４−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＯＨ）フェニル、ＣＨ（フェニル）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（テトラヒドロピラニル）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（イミダゾリル）、ＣＨ２ＣＨ２（モルホリニル）、ＣＨ２（テトラヒドロピラニル）、ＣＨ２ＣＨ２（テトラヒドロピラニル）、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、
【化１２５】
2014231530.tif 000006
から独立に選択される、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合した窒素と一緒になって、４〜７員のヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３
、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
ＮＲ６Ｒ７が構造：
【化１２６】
2014231530.tif 000007
から選択される、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ８およびＲ６が、それらが結合した原子と一緒になって、１個または２個の環窒素原子を有する５〜６員のヘテロシクリル環を形成する、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ７がＨである、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
ＲａがＨであり、ＲｂおよびＲ６が、それらが結合した原子と一緒になって、１個または２個の環窒素原子を有する５〜６員のヘテロシクリル環を形成する、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ７がＨである、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
ｍが１であり、ｎが０であり、ｐが０であり、Ａが式：
【化１２７】
2014231530.tif 000008
で表される、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
Ａが配置：
【化１２８】
2014231530.tif 000009
を有する、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ８がＨまたはＯＨである、項目２７または２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ８がＨである、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
ＲｃおよびＲｄがＨである、項目２７から３０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ６およびＲ７が、独立に、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−ペンチル、ＣＨ（イソプロピル）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２−ｔＢｕ、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＨ２−フェニル、ＣＨ２−（ピリド−２−イル）、ＣＨ２−（ピリド−３−イル）、ＣＨ２−（ピリド−４−イル）、４−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イルまたはＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＯＨ）フェニルであるか、
あるいはＲ６およびＲ７が、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｆ、ＯＨおよびＭｅから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、またはピペリジニル環を形成する、
項目２７から３１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ６またはＲ７が、独立に、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２−シクロペンチル、４−メトキシシクロヘキシル、４，４−ジメチルシクロヘキシル、３，３−ジメチルシクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、
【化１２９】
2014231530.tif 000010
であってよい、項目２７から３１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３４）
ＮＲ６Ｒ７が、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨＰｒ、ＮＨｉＰｒ、ＮＨｔＢｕ、ＮＨ（ＣＨ２−ｔＢｕ）、ＮＨ（ＣＨ２−シクロプロピル）、ＮＨ（ＣＨ２−シクロブチル
）、ＮＨ（シクロペンチル）、ＮＨ（ＣＨ２−ピリジル）、ＮＨ（シクロヘキシル）、ＮＨ（３−ペンチル）、ＮＨＣＨ（イソプロピル）２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＮ）、ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、ＮＭｅＰｒ、ＮＭｅ（ｉＰｒ）、ＮＭｅ（ＣＨ２−シクロプロピル）、ＮＭｅ（ＣＨ２−シクロブチル）、ＮＭｅ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＮＭｅ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＮＭｅ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、ＮＭｅ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、ＮＥｔ２、ＮＥｔＰｒ、ＮＥｔ（ｉＰｒ）、ＮＥｔ（ＣＨ２−シクロプロピル）、ＮＥｔ（ＣＨ２−シクロブチル）、ＮＥｔ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＮＥｔ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、
【化１３０】
2014231530.tif 000011
である、項目２７から３２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３５）
ＮＲ６Ｒ７が構造：
【化１３１】
2014231530.tif 000012
から選択される、項目２７から３２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合した窒素と一緒になって、４〜６員のヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている、項目２７から３１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３７）
ＮＲ６Ｒ７が構造：
【化１３２】
2014231530.tif 000013
を有する、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
Ａが
【化１３３】
2014231530.tif 000014
【化１３４】
2014231530.tif 000015
から選択される、項目２７に記載の化合物。
（項目３９）
Ａが
【化１３５】
2014231530.tif 000016
【化１３６】
2014231530.tif 000017
【化１３７】
2014231530.tif 000018
【化１３８】
2014231530.tif 000019
【化１３９】
2014231530.tif 000020
【化１４０】
2014231530.tif 000021
【化１４１】
2014231530.tif 000022
から選択される、項目２７に記載の化合物。
（項目４０）
Ａが
【化１４２】
2014231530.tif 000023
から選択される、項目２７に記載の化合物。
（項目４１）
ｍが１であり、ｎが１であり、ｐが０であり、Ａが式：
【化１４３】
2014231530.tif 000024
で表される、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４２）
Ａが配置：
【化１４４】
2014231530.tif 000025
を有する、項目４１に記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ８がＨである、項目４１または４２に記載の化合物。
（項目４４）
ＲｃおよびＲｄがメチルである、項目４１から４３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４５）
ＲｃおよびＲｄがＨである、項目４１から４３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４６）
ＲｃおよびＲｄが、それらが結合した原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成する、項目４１から４３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４７）
Ｒ６およびＲ７が、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＨ２−
シクロプロピルまたはＣＨ２−シクロブチルであるか、
あるいはＲ６およびＲ７が、それらが結合した窒素と一緒になって、ピペリジニル、ピロリジニルまたはアゼチジニル環を形成するか、
あるいはＲ６およびＲ８が、それらが結合した原子と一緒になって、ピペリジニルまたはピロリジニル環を形成する、
項目４１から４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４８）
Ｒ６またはＲ７が、独立に、イソブチル、テトラヒドロピラニル、ＣＨ（フェニル）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（テトラヒドロピラニル）ＣＨ２ＯＨ、シクロヘキシル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（イミダゾリル）または
【化１４５】
2014231530.tif 000026
であってよい、項目４１から４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４９）
ＮＲ６Ｒ７が、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨＰｒ、ＮＨ（ｉＰｒ）、ＮＨ（ＣＨ２−シクロプロピル）、ＮＨ（ＣＨ２−シクロブチル）、ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、ＮＭｅＰｒ、ＮＭｅ（ｉＰｒ）、ＮＥｔ２、ＮＥｔＰｒまたはＮＥｔ（ｉＰｒ）である、項目４１から４７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５０）
ＮＲ６Ｒ７が、ＮＨ（イソブチル）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、ＮＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）、ＮＨ（シクロヘキシル）、ＮＨ（テトラヒドロピラニル）、ＮＨ（ＣＨ（フェニル）ＣＨ２ＯＨ）、ＮＨ（ＣＨ（テトラヒドロピラニル）ＣＨ２ＯＨ）、ＮＭｅ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、ＮＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（イミダゾリル））または
【化１４６】
2014231530.tif 000027
である、項目４１から４６または４８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５１）
ＮＲ６Ｒ７が構造：
【化１４７】
2014231530.tif 000028
から選択される、項目４１から４７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５２）
ＮＲ６Ｒ７が構造：
【化１４８】
2014231530.tif 000029
から選択される、項目４１から４６または４８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５３）
Ｒ６およびＲ７がＨである、項目４１から４７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５４）
Ａが
【化１４９】
2014231530.tif 000030
【化１５０】
2014231530.tif 000031
から選択される、項目４１に記載の化合物。
（項目５５）
Ａが
【化１５１】
2014231530.tif 000032
【化１５２】
2014231530.tif 000033
から選択される、項目４１に記載の化合物。
（項目５６）
ｍが１であり、ｎが０であり、ｐが１であり、Ａが式：
【化１５３】
2014231530.tif 000034
で表される、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５７）
Ａが配置：
【化１５４】
2014231530.tif 000035
を有する、項目５６に記載の化合物。
（項目５８）
Ｒ８がＨである、項目５６または５７に記載の化合物。
（項目５９）
ＲｃおよびＲｄがＨである、項目５６から５８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６０）
ＲｃおよびＲｄが、それらが結合した原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成する、項目５６から５８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６１）
Ｒ６およびＲ７が、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ＣＨ２−シクロプロピルまたはＣＨ２−シクロブチルである、項目５６から６０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６２）
ＮＲ６Ｒ７が、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨＰｒ、ＮＨ（ｉＰｒ）、ＮＨｔＢｕ、ＮＨ（ＣＨ２−シクロプロピル）またはＮＨ（ＣＨ２−シクロブチル）である、項目５６から６１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６３）
ＮＲ６Ｒ７がＮＨ２である、項目６２に記載の化合物。
（項目６４）
Ａが構造：
【化１５５】
2014231530.tif 000036
から選択される、項目５６に記載の化合物。
（項目６５）
ＲａおよびＲ８がＨであり、ＲｂおよびＲ６が、それらが結合した原子と一緒になって、５員のヘテロシクリル環を形成する、項目５６に記載の化合物。
（項目６６）
ＲｂおよびＲ６が、それらが結合した原子と一緒になって、ピロリジニル環を形成する、項目６５に記載の化合物。
（項目６７）
Ａが
【化１５６】
2014231530.tif 000037
から選択される、項目６６に記載の化合物。
（項目６８）
ｍが０であり、ｎが０であり、ｐが１であり、ＲａおよびＲｂがＨであり、Ａが式：
【化１５７】
2014231530.tif 000038
で表される、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６９）
Ａが配置：
【化１５８】
2014231530.tif 000039
を有する、項目６８に記載の化合物。
（項目７０）
Ｒ８がＨである、項目６８または６９に記載の化合物。
（項目７１）
Ｒ６およびＲ７が、独立に、ＨまたはＭｅである、項目６８から７０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７２）
Ｒ６またはＲ７が、メチル、ｉＰｒ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２（モルホリニル）、ＣＨ２（テトラヒドロピラニル）、ＣＨ２ＣＨ２（テトラヒドロピラニル）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ｉＰｒ）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２または
【化１５９】
2014231530.tif 000040
であってよい、項目６８から７０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７３）
Ａが
【化１６０】
2014231530.tif 000041
から選択される、項目６８に記載の化合物。
（項目７４）
Ａが
【化１６１】
2014231530.tif 000042
【化１６２】
2014231530.tif 000043
から選択される、項目６８に記載の化合物。
（項目７５）
式Ｉの化合物：
【化１６３】
2014231530.tif 000044
ならびにその互変異性体、分割された鏡像異性体、分割されたジアステレオマー、溶媒和物、代謝産物および塩［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆであり、
Ｒ２はＨまたはＭｅであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｍｅ、ＥｔまたはＣＦ３であり、
Ａは
【化１６４】
2014231530.tif 000045
であり、
Ｇは１〜４個のＲ９基で場合によって置換されているフェニルであり、
Ｒ６およびＲ７は、独立に、Ｈ、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−（ＣＨ２）、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−（ＣＨ２ＣＨ２）、Ｖ−（ＣＨ２）０〜１［式中、Ｖは５〜６員のヘテロアリールである］、Ｗ−（ＣＨ２）１〜２［式中、Ｗは、Ｆ、ＣｌまたはＭｅで場合によって置換されているフェニルである］、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）、フルオロ−（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＯＨ）フェニル、またはＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ピペリジニルおよびピロリジニルから独立に選択される１個もしくは複数の基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６−アルキルであるか、
あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合した窒素と一緒になって、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている４〜６員のヘテロシクリル環を形成し、
ＲａおよびＲｂはＨであるか、
あるいはＲａはＨであり、ＲｂおよびＲ６は、それらが結合した原子と一緒になって、１個または２個の環窒素原子を有する５〜６員のヘテロシクリル環を形成し、
ＲｃおよびＲｄはＨまたはＭｅであり、
Ｒ８は、Ｈ、ＭｅまたはＯＨであるか、
あるいはＲ８およびＲ６は、それらが結合した原子と一緒になって、１個または２個の環窒素原子を有する５〜６員のヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ９は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、ＣＨ２Ｏ−フェニル、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ピペリジン、ピロリジン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＨ、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２であり、
Ｒ１０はＨまたはＭｅであり、
ｍ、ｎおよびｐは、独立に、０または１である］。
（項目７６）
項目１で定義され、実施例１から３２４で命名された通りの式Ｉの化合物。
（項目７７）
項目１から７６のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
（項目７８）
哺乳動物におけるＡＫＴ媒介性疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の項目１から７６のいずれか一項に記載の化合物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。
（項目７９）
前記疾患または障害が、炎症性、過剰増殖性、心臓血管、神経変性、婦人科もしくは皮膚科疾患または障害である、項目７６に記載の方法。
（項目８０）
哺乳動物におけるＡＫＴプロテインキナーゼの産生を阻害する方法であって、有効量の項目１から７６のいずれか一項に記載の化合物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。
（項目８１）
哺乳動物におけるＡＫＴプロテインキナーゼの活性を阻害する方法であって、前記キナーゼを項目１から７６のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。（項目８２）
ＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性状態の治療における薬剤としての使用のための、項目１から７６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８３）
治療用の薬剤の製造における、項目１から７６のいずれか一項に記載の化合物の使用。（項目８４）
ＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性状態を治療するためのキットであって、
ａ）項目１から７６のいずれか一項に記載の化合物を含む第１の医薬組成物と、
ｂ）場合によって使用説明書と
を含むキット。
（項目８５）
項目１または７６に記載の化合物を調製する方法であって、
式：
【化１６５】
2014231530.tif 000046
を有する化合物を、
式：
【化１６６】
2014231530.tif 000047
を有する化合物と反応させるステップを含む方法。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
（発明の詳細な説明）
ここで本発明のいくつかの実施形態を詳細に参照し、その例を付随する構造および式に示す。列挙された実施形態と併せて本発明を説明するが、本発明をそれらの実施形態に限定することは意図されていないことが理解される。逆に、本発明は、特許請求の範囲によって定義される通りの本発明の範囲内に含まれ得るすべての代替物、修正物および均等物
を網羅することが意図されている。当業者であれば、本発明の実践において使用することができる、本明細書に記載されているものと同様または同等の多数の方法および材料を認識するであろう。本発明は決して記載されている方法および材料に限定されるものではない。定義されている用語、用語の使用法、記載されている技術等を含むがこれらに限定されない、組み込まれている文献および同様の資料のうちの１つまたは複数が本出願と異なるまたは矛盾する場合、本出願が優先する。
【００２５】
定義
「アルキル」という用語は、本明細書において使用する場合、１〜１２個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基を指し、該アルキル基は以下に記載されている１個または複数の置換基で場合によって独立に置換されていてよい。アルキル基の例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチル等を含むがこれらに限定されない。
【００２６】
「アルキレン」という用語は、本明細書において使用する場合、１〜１２個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の飽和二価炭化水素基を指し、該アルキレン基は本明細書に記載されている１個または複数の置換基で場合によって独立に置換されていてよい。例は、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレン等を含むがこれらに限定されない。
【００２７】
「アルケニル」という用語は、本明細書において使用する場合、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を有する２〜１２個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基を指し、該アルケニル基は本明細書に記載されている１個または複数の置換基で場合によって独立に置換されていてよく、「シス」および「トランス」配向、または代替として「Ｅ」および「Ｚ」配向を有する基を含む。例は、エチレニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル等を含むがこれらに限定されない。
【００２８】
「アルキニル」という用語は、本明細書において使用する場合、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素、ｓｐ三重結合を有する２〜１２個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基を指し、該アルキニル基は本明細書に記載されている１個または複数の置換基で場合によって独立に置換されていてよい。例は、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ
）およびプロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）を含むがこれらに限定されない。
【００２９】
「シクロアルキル」、「炭素環」、「カルボシクリル」および「カルボシクリル環」という用語は、本明細書において使用する場合、同義で使用され、３〜１２個の炭素原子を有する飽和または部分不飽和環状炭化水素基を指す。「シクロアルキル」という用語は、単環および多環（例えば、二環および三環）シクロアルキル構造を含み、該多環構造は、飽和、部分不飽和または芳香族シクロアルキルまたはヘテロシクリル環と縮合している飽和または部分不飽和シクロアルキル環を場合によって含む。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を含むがこれらに限定されない。二環炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］もしくは［６，６］系として、またはビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、およびビシクロ［３．２．２］ノナン等の架橋系として配列されている７〜１２個の環原子を有するものを含む。シクロアルキルは本明細書に記載されている１個または複数の置換基で場合によって独立に置換されていてよい。
【００３０】
「（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）−（ＣＨ２）」という用語は、シクロプロピル−ＣＨ２、シクロペンチル−ＣＨ２およびシクロヘキシル−ＣＨ２を含む。
【００３１】
「アリール」は、本明細書において使用する場合、１個の水素原子の除去によって親芳香族環系の単一炭素原子から誘導された６〜２０個の炭素原子の一価芳香族炭化水素基を意味する。アリールは、飽和、部分不飽和環、または芳香族カルボシクリルもしくはヘテロシクリル環と縮合している芳香族環を含む二環基を含む。例示的なアリール基は、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデン、インダン、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン等から誘導された基を含むがこれらに限定されない。アリール基は本明細書に記載されている１個または複数の置換基で場合によって独立に置換されていてよい。
【００３２】
「複素環」、「ヘテロシクリル」および「ヘテロシクリル環」という用語は、本明細書において使用する場合、同義で使用され、その中の少なくとも１個の環原子が窒素、酸素および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣである３〜８個の環原子の飽和または部分不飽和炭素環基を指し、ここで１個または複数の環原子は以下に記載されている１個または複数の置換基で場合によって独立に置換されていてよい。基は炭素基またはヘテロ原子基であってよい。「複素環」という用語はヘテロシクロアルコキシを含む。「ヘテロシクリル」は、複素環基が飽和、部分不飽和または芳香族カルボシクリルまたはヘテロシクリル環と縮合している基も含む。ヘテロシクリル環の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリルキノリジニルおよびＮ−ピリジル尿素を含むがこれらに限定されない。スピロ部分もこの定義の範囲内に含まれる。複素環は、それが可能な場合、Ｃ−結合またはＮ−結合していてよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合）であってよい。さらに、イミダゾールから誘導される基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ−結合）またはイミダゾー
ル−３−イル（Ｃ−結合）であってよい。複素環基［２個の環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている］の例は、イソインドリン−１，３−ジオニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書における複素環基は本明細書に記載されている１個または複数の置換基で場合によって独立に置換されている。
【００３３】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書において使用する場合、５、６または７員環の一価芳香族基を指し、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜１０個の原子の縮合環系（芳香族であるもののうちの少なくとも１個）を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルを含むがこれらに限定されない。スピロ部分もこの定義の範囲内に含まれる。ヘテロアリール基は本明細書に記載されている１個または複数の置換基で場合によって独立に置換されていてよい。
【００３４】
限定ではなく例として、炭素結合した複素環およびヘテロアリールは、ピリジンの２、３、４、５または６位、ピリダジンの３、４、５または６位、ピリミジンの２、４、５または６位、ピラジンの２、３、５または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２、３、４または５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２、４または５位、イソオキサゾール、ピラゾールまたはイソチアゾールの３、４または５位、アジリジンの２または３位、アゼチジンの２、３または４位、キノリンの２、３、４、５、６、７または８位、あるいはイソキノリンの１、３、４、５、６、７または８位で結合される。炭素結合した複素環のさらなる例は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリルまたは５−チアゾリルを含む。
【００３５】
限定ではなく例として、窒素結合した複素環およびヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位で結合される。よりいっそう一般的には、窒素結合した複素環は、１−アジリジル、１−アゼテジル（ａｚｅｔｅｄｙｌ）、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリルおよび１−ピペリジニルを含む。
【００３６】
「ハロゲン」という用語は、本明細書において使用する場合、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００３７】
「ａ」は、本明細書において使用する場合、１つまたは複数を意味する。
【００３８】
本明細書において使用する場合、「この発明の化合物」、「本発明の化合物」および「式Ｉの化合物」という用語は、式Ｉの化合物および互変異性体、分割された鏡像異性体、
分割されたジアステレオマー、ラセミ混合物、溶媒和物、代謝産物、塩（薬学的に許容される塩を含む）ならびに薬学的に許容されるそのプロドラッグを含む。
【００３９】
構造に結合した置換基を定義するために連続して２個以上の基が使用される場合において、最初に命名された基は末端とみなされ、最後に命名された基は問題の構造に結合しているとみなされることを理解すべきである。したがって、例えば、アリールアルキル基はアルキル基によって問題の構造に結合している。
【００４０】
ＡＫＴ阻害剤
本発明の式Ｉの化合物は、ＡＫＴプロテインキナーゼを阻害するために有用である。そのような化合物は、ＡＫＴプロテインキナーゼシグナル伝達経路ならびにチロシンおよびセリン／トレオニンキナーゼ受容体経路の阻害によって治療することができる疾患のための治療剤としての有用性を有する。
【００４１】
特に、式Ｉ［式中、ＯＲ２はＯＨである］のいくつかの化合物は、ＡＫＴ対プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）に対して選択性が少なくとも５０倍高いことが判明した。例えば、ＡＫＴ対ＰＫＡに対して選択性が少なくとも１００倍、さらなる例として少なくとも１５０倍高い。ＰＫＡは多数の細胞型の正常機能および生理のために重要な多数の細胞プロセスに関与することから、ＰＫＡを超える選択性が望ましい。さらに、ＰＫＡの阻害は、ＡＫＴ阻害の抗増殖およびアポトーシス促進効果に寄与しないと考えられている。したがって、ＰＫＡの阻害は、ＡＫＴ阻害の有益性を変更する疾患に寄与することなく、ＡＫＴ阻害に関連しない有害事象につながる場合がある。
【００４２】
式Ｉの化合物は、ＡＫＴに加えて、チロシンキナーゼならびにセリンおよびトレオニンキナーゼの阻害剤としても有用となり得る。
【００４３】
概して、本発明の一態様は、式Ｉの化合物：
【００４４】
【化２】
2014231530.tif 000048
ならびにその互変異性体、分割された鏡像異性体、分割されたジアステレオマー、溶媒和物、代謝産物、塩および薬学的に許容されるプロドラッグ［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ビニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆであり、
Ｒ２はＨまたはＭｅであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｍｅ、ＥｔまたはＣＦ３であり、
Ａは
【００４５】
【化３】
2014231530.tif 000049
であり、
Ｇは１〜４個のＲ９基で場合によって置換されているフェニルまたはハロゲンで場合によって置換されている５〜６員のヘテロアリールであり、
Ｒ６およびＲ７は、独立に、Ｈ、ＯＣＨ３、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−（ＣＨ２）、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−（ＣＨ２ＣＨ２）、Ｖ−（ＣＨ２）０〜１［式中、Ｖは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールである］、Ｗ−（ＣＨ２）１〜２［式中、Ｗは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｅ、ＣＦ３またはＭｅで場合によって置換されているフェニルである］、Ｃ１〜Ｃ３アルキルもしくはＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で場合によって置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）、フルオロ−（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＯＨ）フェニル、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、シクロプロピルメチルもしくはＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で場合によって置換されている４〜６員の複素環、またはＯＨ、オキソ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、シクロプロピル、フェニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニルもしくはテトラヒドロピラニルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６−アルキルであるか、
あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合した窒素と一緒になって、４〜７員のヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、シクロプロピルメチルおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されており、
ＲａおよびＲｂはＨであるか、
あるいはＲａはＨであり、ＲｂおよびＲ６は、それらが結合した原子と一緒になって、１個または２個の環窒素原子を有する５〜６員のヘテロシクリル環を形成し、
ＲｃおよびＲｄはＨまたはＭｅであるか、
あるいはＲｃおよびＲｄは、それらが結合した原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、Ｍｅ、ＦまたはＯＨであるか、
あるいはＲ８およびＲ６は、それらが結合した原子と一緒になって、１個または２個の環窒素原子を有する５〜６員のヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ９は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、ＯＣＨ２−フェニル、ＣＨ２Ｏ−フェニル、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ピペリジン、ピロリジン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＨ、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２であり、
Ｒ１０はＨまたはＭｅであり、
ｍ、ｎおよびｐは、独立に、０または１である］
を含む。
【００４６】
さらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、化合物［式中、Ｇは１〜４個のＲ９基で場合によって置換されているフェニルであり、
Ｒ６およびＲ７は、独立に、Ｈ、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−（ＣＨ２）、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−（ＣＨ２ＣＨ２）、Ｖ−（ＣＨ２）０〜１［式中、Ｖは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールである］、Ｗ−（ＣＨ２）１〜２［式中、Ｗは、Ｆ、ＣｌまたはＭｅで場合によって置換されているフェニルである］、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）、フルオロ−（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＯＨ）フェニル、またはＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ピペリジニルおよびピロリジニルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６−アルキルであるか、
あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合した窒素と一緒になって、４〜６員のヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されており、
ＲｃおよびＲｄはＨまたはＭｅであり、
Ｒ８は、Ｈ、ＭｅまたはＯＨであり、
各Ｒ９は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、ＣＨ２Ｏ−フェニル、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ピペリジン、ピロリジン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＨ、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２である］
を含む。
【００４７】
式ＩのＧ基に関して、例は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、ＯＣＨ２Ｐｈおよびシクロプロピルから独立に選択される１個または複数のＲ９基で場合によって置換されているフェニルを含む。例示的な実施形態は、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、２−イソプロピルフェニル、３−イソプロピルフェニル、４−イソプロピルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−チオメチルフェニル、３−チオメチルフェニル、４−チオメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−シクロプロピルフェニル、３−シクロプロピルフェニル、４−シクロプロピルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモ−３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−５−フル
オロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロ−４−クロロフェニル、２，３−ジフルオロ−４−クロロフェニル、２，５−ジフルオロ−４−クロロフェニル、３，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，３−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニルおよび４−（ＯＣＨ２Ｐｈ）−フェニルを含むがこれらに限定されない。
【００４８】
式ＩのＧ基のさらなる例は、Ｒ９がＩのときを含む。例示的な実施形態は、４−ヨードフェニルを含む。
【００４９】
式ＩのＧ基に関して、「ハロゲンで場合によって置換されている５〜６員のヘテロアリール」という語句は、ハロゲンで場合によって置換されているチオフェンおよびピリジンを含む。特定の例は、構造：
【００５０】
【化４】
2014231530.tif 000050
を含むがこれらに限定されない。
【００５１】
式ＩのＲ６およびＲ７基に関して、「（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）−（ＣＨ２）」という用語は、シクロプロピル−ＣＨ２、シクロブチル−ＣＨ２、シクロペンチル−ＣＨ２およびシクロヘキシル−ＣＨ２を含む。
【００５２】
式ＩのＲ６およびＲ７基に関して、「Ｖ−（ＣＨ２）０〜１」という用語は、下記構造：
【００５３】
【化５】
2014231530.tif 000051
を含むがこれらに限定されない。
【００５４】
式ＩのＲ６およびＲ７基に関して、「ヒドロキシ−（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）」という用語は、下記構造：
【００５５】
【化６】
2014231530.tif 000052
を含むがこれらに限定されない。
【００５６】
式ＩのＲ６およびＲ７基に関して、「フルオロ−（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）」という用語は、下記構造：
【００５７】
【化７】
2014231530.tif 000053
を含むがこれらに限定されない。
【００５８】
式ＩのＲ６およびＲ７基に関して、「ＯＨ、ＯＭｅおよびＣＮから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６−アルキル」という語句は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＭｅ）ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＭｅ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＯＭｅ）（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＣＮ）（ＣＨ３）２等を含むがこれらに限定されない。
【００５９】
式ＩのＲ６およびＲ７基に関して、いくつかの実施形態において、「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールを指す。
【００６０】
式ＩのＲ６およびＲ７基に関して、いくつかの実施形態において、「Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、シクロプロピルメチルもしくはＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で場合によって置換されている４〜６員の複素環」という語句は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、ＣＨ３またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ３置換基で場合によって置換されている４〜６員の複素環を指す。例は構造：
【００６１】
【化８】
2014231530.tif 000054
を含むがこれらに限定されない。
【００６２】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１０はＨである。
【００６３】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ１０はメチルである。
【００６４】
式Ｉの一実施形態において、ＯＲ２は（Ｓ）または（Ｒ）配置である。特定の実施形態において、Ｒ２はＨである。
【００６５】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２はメチルである。
【００６６】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ５はメチルであり、前記メチルは場合によって（Ｓ）配置である。
【００６７】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１はメチルであり、前記メチルは場合によって（Ｒ）配置である。別の実施形態において、Ｒ１はＨである。
【００６８】
式Ｉの一実施形態において、Ｇは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＭｅ、ＯＭｅおよびＣＨ２ＯＰｈから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されているフェニルである。Ｇの例示的な実施形態は、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−チオメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−シクロプロピルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモ−３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロ−４−クロロフェニル、２，３−ジフルオロ−４−クロロフェニル、２，５−ジフルオロ−４−クロロフェニル、３，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，３−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニルまたは４−（ＯＣＨ２Ｐｈ）−フェニルを含む。
【００６９】
特定の実施形態において、Ｇは、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−フルオロ−４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−シアノフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−チオメチルフェニルまたは４−メチルフェニルである。
【００７０】
付加的な実施形態において、Ｒ９はＩまたはＯＣＨ２−フェニルであってよい。
【００７１】
さらに、Ｇは、４−ヨードフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−ブロモ−３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメトキシ−４−クロロフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル、３−トリフルオロメトキシ−４−フルオロフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３
−ブロモ−４−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルまたは３−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルであってよい。
【００７２】
一実施形態において、Ｇはハロゲンで場合によって置換されている５〜６員のヘテロアリールであってよい。いくつかの実施形態において、Ｇはハロゲンで場合によって置換されているチオフェンまたはピリジンである。特定の実施形態は、
【００７３】
【化９】
2014231530.tif 000055
を含む。
【００７４】
一実施形態において、Ｒ６またはＲ７はＨであってよい。
【００７５】
一実施形態において、Ｒ６またはＲ７はＯＣＨ３であってよい。
【００７６】
一実施形態において、Ｒ６またはＲ７は（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−（ＣＨ２）であってよい。
【００７７】
一実施形態において、Ｒ６またはＲ７は（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−（ＣＨ２ＣＨ２）であってよい。
【００７８】
一実施形態において、Ｒ６またはＲ７はＶ−（ＣＨ２）０〜１［式中、Ｖは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールである］であってよい。
【００７９】
一実施形態において、Ｒ６またはＲ７はＷ−（ＣＨ２）１〜２［式中、Ｗは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｅ、ＣＦ３またはＭｅで場合によって置換されているフェニルである］であってよい。
【００８０】
一実施形態において、Ｒ６またはＲ７はＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で場合によって置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルであってよい。
【００８１】
一実施形態において、Ｒ６またはＲ７はヒドロキシ−（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）であってよい。
【００８２】
一実施形態において、Ｒ６またはＲ７はフルオロ−（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）であってよい。
【００８３】
一実施形態において、Ｒ６またはＲ７はＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＯＨ）フェニルであってよい。
【００８４】
一実施形態において、Ｒ６またはＲ７は、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピルメチルまたはＣ（＝Ｏ）ＣＨ３で場合によって置換されている４〜６員の複素環であってよい。別の実施形態において、Ｒ６またはＲ７はＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ（＝Ｏ）ＣＨ３で場合によって置換されている４〜６員の複素環であってよい。
【００８５】
一実施形態において、Ｒ６またはＲ７は、ＯＨ、オキソ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、シクロプロピル、フェニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニルおよびテトラヒドロピラニルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６−アルキルであってよい。別の実施形態において、Ｒ６またはＲ７は、ＯＨ、オキソ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、シクロプロピル、フェニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびテトラヒドロピラニルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６−アルキルであってよい。
【００８６】
一実施形態において、Ｒ６またはＲ７はＨであってよい。
【００８７】
別の実施形態において、Ｒ６またはＲ７は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−ペンチルまたはＣＨ２−ｔＢｕ（ネオペンチル）であってよい。付加的な実施形態において、Ｒ６またはＲ７はＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ｉＰｒ）、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ（フェニル）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（テトラヒドロピラニル）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（イミダゾリル）、ＣＨ２ＣＨ２（モルホリニル）、ＣＨ２（テトラヒドロピラニル）もしくはＣＨ２ＣＨ２（テトラヒドロピラニル）または
【００８８】
【化１０】
2014231530.tif 000056
であってよい。
【００８９】
付加的な実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立に、ＣＨ（イソプロピル）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２−フェニルである。
【００９０】
別の実施形態において、Ｒ６またはＲ７はＯＣＨ３であってよい。
【００９１】
別の実施形態において、Ｒ６またはＲ７はＣＨ２−シクロプロピルまたはＣＨ２−シクロペンチルであってよい。付加的な実施形態において、Ｒ６またはＲ７はＣＨ２−シクロブチルであってよい。
【００９２】
別の実施形態において、Ｒ６またはＲ７はＣＨ２−（ピリド−３−イル）であってよい。付加的な実施形態において、Ｒ６またはＲ７はＣＨ２−（ピリド−２−イル）またはＣＨ２−（ピリド−４−イル）であってよい。
【００９３】
別の実施形態において、Ｒ６またはＲ７は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−メトキシシクロヘキシル、４，４−ジメチルシクロヘキシル、３，３−ジメチルシクロヘキシルまたは４−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イルであってよい。
【００９４】
別の実施形態において、Ｒ６またはＲ７はＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＯＨ）フェニルであっ
てよい。
【００９５】
別の実施形態において、Ｒ６またはＲ７はピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルまたは
【００９６】
【化１１】
2014231530.tif 000057
であってよい。
【００９７】
その他の実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合した窒素と一緒になって、４〜７員のヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている。
【００９８】
特定の実施形態において、ＮＲ６Ｒ７は構造：
【００９９】
【化１２】
2014231530.tif 000058
から選択される。
【０１００】
別の実施形態において、ＮＲ６Ｒ７は構造：
【０１０１】
【化１３】
2014231530.tif 000059
から選択される。
【０１０２】
一実施形態において、Ｒ８およびＲ６は、それらが結合した原子と一緒になって、１個または２個の環窒素原子を有する５〜６員のヘテロシクリル環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ７はＨである。
【０１０３】
別の実施形態において、Ｒ８およびＲ６は、それらが結合した原子と一緒になって、１個の環窒素原子を有する５〜６員のヘテロシクリル環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ７はＨである。
【０１０４】
一実施形態において、ＲａはＨであり、ＲｂおよびＲ６は、それらが結合した原子と一緒になって、１個または２個の環窒素原子を有する５〜６員のヘテロシクリル環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ７はＨである。
【０１０５】
別の実施形態において、ＲａはＨであり、ＲｂおよびＲ６は、それらが結合した原子と一緒になって、１個の環窒素原子を有する５〜６員のヘテロシクリル環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ７はＨである。
【０１０６】
式Ｉの一実施形態において、ｍは１であり、ｎは０であり、ｐは０であるため、Ａは式１：
【０１０７】
【化１４】
2014231530.tif 000060
［式中、Ｇ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＲｃおよびＲｄは本明細書で定義される通りである］
で表される。
【０１０８】
式１を有する基Ａのいくつかの実施形態において、Ｒ８はＨまたはＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ８はＨである。特定の実施形態において、Ａは配置：
【０１０９】
【化１５】
2014231530.tif 000061
を有する。
【０１１０】
式１を有するＡ基のいくつかの実施形態において、ＲｃおよびＲｄはＨである。その他の実施形態において、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合した原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成する。
【０１１１】
式１を有するＡ基のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロアリール−（ＣＨ２）、ヒドロキシ−（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＯＨ）フェニル、またはＯＨ、ＯＭｅおよびＣＮから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ１〜６）−アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立に、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−ペンチル、ＣＨ（イソプロピル）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２−ｔＢｕ、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＨ２−フェニル、ＣＨ２−（ピリド−２−イル）、ＣＨ２−（ピリド−３−イル）、ＣＨ２−（ピリド−４−イル）、４−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イルまたはＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＯＨ）フェニルである。
【０１１２】
式１を有するＡ基の付加的な実施形態において、Ｒ６またはＲ７はＯＣＨ３、ＯＣＨ３で場合によって置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、ＣＨ３もしくはＣ（＝Ｏ）ＣＨ３で場合によって置換されている５〜６員の複素環、またはＯＨ、オキソ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、シクロプロピル、フェニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびテトラヒドロピラニルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６−アルキルであってよい。
【０１１３】
特定の実施形態において、Ｒ６またはＲ７は、独立に、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２−シクロペンチル、４−メトキシシクロヘキシル、４，４−ジメチルシクロヘキシル、３，３−ジメチルシクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、
【０１１４】
【化１６】
2014231530.tif 000062
であってよい。
【０１１５】
式１を有するＡ基の特定の実施形態において、ＮＲ６Ｒ７は、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨＰｒ、ＮＨｉＰｒ、ＮＨｔＢｕ、ＮＨ（ＣＨ２−ｔＢｕ）、ＮＨ（ＣＨ２−シクロプロピル）、ＮＨ（ＣＨ２−シクロブチル）、ＮＨ（シクロペンチル）、ＮＨ（ＣＨ２−ピリジル）、ＮＨ（シクロヘキシル）、ＮＨ（３−ペンチル）、ＮＨＣＨ（イソプロピル）２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＮ）、ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、ＮＭｅＰｒ、ＮＭｅ（ｉＰｒ）、ＮＭｅ（ＣＨ２−シクロプロピル）、ＮＭｅ（ＣＨ２−シクロブチル）、ＮＭｅ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＮＭｅ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＮＭｅ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、ＮＭｅ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、ＮＥｔ２、ＮＥｔＰｒ、ＮＥｔ（ｉＰｒ）、ＮＥｔ（ＣＨ２−シクロプロピル）、ＮＥｔ（ＣＨ２−シクロブチル）、ＮＥｔ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＮＥｔ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、
【０１１６】
【化１７】
2014231530.tif 000063
である。
【０１１７】
式１を有するＡ基のその他の実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合したＮと一緒になって、環窒素原子を有し、ＮおよびＯから選択される第２の環ヘテロ原子を場合によって有する４〜６員のヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、ＣＨ２ＣＦ３および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合したＮと一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリニルまたはピペラジニル環を形成し、前記ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリニルおよびピペラジニル環は、ＯＨ、Ｆメチル、ＣＨ２ＣＦ３およびオキソから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている。式１を有するＡ基の特定の実施形態において、ＮＲ６Ｒ７は構造：
【０１１８】
【化１８】
2014231530.tif 000064
から選択される。
【０１１９】
付加的な実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合した窒素と一緒になって、４〜６員のヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている。特定の実施形態において、ＮＲ６Ｒ７は構造：
【０１２０】
【化１９】
2014231530.tif 000065
を有する。
【０１２１】
式１を有するＡ基のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ８は、それらが結合した原子と一緒になって、１個または２個の環窒素原子を有する５〜６員のヘテロシクリル環を形成する。その他の実施形態において、Ｒ６およびＲ８は、それらが結合した原子と一緒になって、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成する。
【０１２２】
特定の実施形態において、Ａ基は式：
【０１２３】
【化２０】
2014231530.tif 000066
【０１２４】
【化２１】
2014231530.tif 000067
から選択される。
【０１２５】
付加的な実施形態において、Ａ基は式：
【０１２６】
【化２２】
2014231530.tif 000068
【０１２７】
【化２３】
2014231530.tif 000069
【０１２８】
【化２４】
2014231530.tif 000070
【０１２９】
【化２５】
2014231530.tif 000071
【０１３０】
【化２６】
2014231530.tif 000072
【０１３１】
【化２７】
2014231530.tif 000073
【０１３２】
【化２８】
2014231530.tif 000074
から選択される。
【０１３３】
付加的な実施形態において、Ａ基は式：
【０１３４】
【化２９】
2014231530.tif 000075
から選択される。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式１Ｂ：
【０１３６】
【化３０】
2014231530.tif 000076
［式中、Ｇ、Ｒ６およびＲ７は本明細書で定義される通りである］
で表される。
【０１３７】
式Ｉの別の実施形態において、ｍは１であり、ｎは１であり、ｐは０であるため、Ａは式２：
【０１３８】
【化３１】
2014231530.tif 000077
［式中、Ｇ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＲｃおよびＲｄは本明細書で定義される通りである］で表される。いくつかの実施形態において、Ａは配置：
【０１３９】
【化３２】
2014231530.tif 000078
を有する。
【０１４０】
式２を有する基Ａのいくつかの実施形態において、Ｒ８はＨまたはＭｅである。
【０１４１】
式２を有する基Ａのいくつかの実施形態において、ＲｃおよびＲｄはメチルである。その他の実施形態において、ＲｃおよびＲｄはＨである。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合した原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成する。
【０１４３】
式２を有する基Ａのいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＨ２−シクロプロピルまたはＣＨ２−シクロブチルであるか、
あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼチジニル環を形成するか、
あるいはＲ６およびＲ８は、それらが結合した原子と一緒になって、ピペリジニルまたはピロリジニル環を形成する。
【０１４４】
式２を有する基Ａの付加的な実施形態において、Ｒ６またはＲ７は、独立に、イソブチル、テトラヒドロピラニル、ＣＨ（フェニル）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（テトラヒドロピラニル）ＣＨ２ＯＨ、シクロヘキシル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（イミダゾリル）または
【０１４５】
【化３３】
2014231530.tif 000079
であってよい。
【０１４６】
式２を有する基Ａのいくつかの実施形態において、ＮＲ６Ｒ７は、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨＰｒ、ＮＨ（ｉＰｒ）、ＮＨ（ＣＨ２−シクロプロピル）、ＮＨ（ＣＨ２−シクロブチル）、ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、ＮＭｅＰｒ、ＮＭｅ（ｉＰｒ）、ＮＥｔ２、ＮＥｔＰｒまたはＮＥｔ（ｉＰｒ）である。
【０１４７】
式２を有する基Ａのいくつかの実施形態において、ＮＲ６Ｒ７はＮＨ（イソブチル）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、ＮＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）、ＮＨ（シクロヘキシル）、ＮＨ（テトラヒドロピラニル）、ＮＨ（ＣＨ（フェニル）ＣＨ２ＯＨ）、ＮＨ（ＣＨ（テトラヒドロピラニル）ＣＨ２ＯＨ）、ＮＭｅ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、ＮＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（イミダゾリル））または
【０１４８】
【化３４】
2014231530.tif 000080
である。
【０１４９】
その他の実施形態において、ＮＲ６Ｒ７は構造：
【０１５０】
【化３５】
2014231530.tif 000081
から選択される。
【０１５１】
その他の実施形態において、ＮＲ６Ｒ７は構造：
【０１５２】
【化３６】
2014231530.tif 000082
から選択される。
【０１５３】
式２を有する基Ａのいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７はＨである。特定の実施形態において、Ａは
【０１５４】
【化３７】
2014231530.tif 000083
から選択される。
【０１５５】
付加的な実施形態において、Ａは
【０１５６】
【化３８】
2014231530.tif 000084
【０１５７】
【化３９】
2014231530.tif 000085
から選択される。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式２Ｂ：
【０１５９】
【化４０】
2014231530.tif 000086
［式中、Ｇ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ６およびＲ７は本明細書で定義される通りである］
で表される。
【０１６０】
式Ｉの別の実施形態において、ｍは１であり、ｎは０であり、ｐは１であるため、Ａは
式３：
【０１６１】
【化４１】
2014231530.tif 000087
［式中、Ｇ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは本明細書で定義される通りである］で表される。いくつかの実施形態において、Ａは配置：
【０１６２】
【化４２】
2014231530.tif 000088
を有する。
【０１６３】
式３を有する基Ａのいくつかの実施形態において、Ｒ８はＨである。
【０１６４】
式３の基Ａのいくつかの実施形態において、ＲｃおよびＲｄはＨである。その他の実施形態において、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合した原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成する。
【０１６５】
式３の基Ａのいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ＣＨ２−シクロプロピルまたはＣＨ２−シクロブチルである。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、式３のＮＲ６Ｒ７は、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨＰｒ、ＮＨ（ｉＰｒ）、ＮＨｔＢｕ、ＮＨ（ＣＨ２−シクロプロピル）またはＮＨ（ＣＨ２−シクロブチル）である。
【０１６７】
式３を有する基Ａのいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７はＨである。特定の実施形態において、Ａは
【０１６８】
【化４３】
2014231530.tif 000089
である。
【０１６９】
式３の基Ａのその他の実施形態において、ＲａおよびＲ８はＨであり、ＲｂおよびＲ６は、それらが結合した原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環を形成し、該環原子のうちの１個は窒素である。いくつかの実施形態において、ＲｂおよびＲ６は、それらが結合した原子と一緒になって、ピロリジニル環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ７はＨである。特定の実施形態において、Ａは
【０１７０】
【化４４】
2014231530.tif 000090
から選択される。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式３Ｂ：
【０１７２】
【化４５】
2014231530.tif 000091
［式中、Ｇ、Ｒ６およびＲ７は本明細書で定義される通りである］
で表される。
【０１７３】
式Ｉのいくつかの実施形態において、ｍは０であり、ｎは０であり、ｐは１であるため、Ａは式４：
【０１７４】
【化４６】
2014231530.tif 000092
［式中、Ｇ、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は本明細書で定義される通りである］で表される。い
くつかの実施形態において、Ａは配置：
【０１７５】
【化４７】
2014231530.tif 000093
を有する。
【０１７６】
式４を有する基Ａのいくつかの実施形態において、Ｒ８はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立に、ＨまたはＭｅである。特定の実施形態において、Ａは
【０１７７】
【化４８】
2014231530.tif 000094
から選択される。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、Ｒ６またはＲ７は、メチル、ｉＰｒ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２（モルホリニル）、ＣＨ２（テトラヒドロピラニル）、ＣＨ２ＣＨ２（テトラヒドロピラニル）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ｉＰｒ）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２または
【０１７９】
【化４９】
2014231530.tif 000095
であってよい。
【０１８０】
Ａの付加的な実施形態は
【０１８１】
【化５０】
2014231530.tif 000096
【０１８２】
【化５１】
2014231530.tif 000097
を含む。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式４Ｂ：
【０１８４】
【化５２】
2014231530.tif 000098
［式中、ＧおよびＲ５は本明細書で定義される通りである］
で表される。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式４Ｃ：
【０１８６】
【化５３】
2014231530.tif 000099
［式中、ＧおよびＲ５は本明細書で定義される通りである］
で表される。
【０１８７】
この発明の化合物は、１個または複数の不斉中心を保有する場合があり、したがってそのような化合物は、個々の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−立体異性体として、またはその混合物として生成することができる。別段の定めがない限り、明細書および特許請求の範囲中の特定の化合物の記述または命名は、個々の鏡像異性体およびジアステレオマーの両方、ならびにその混合物、ラセミまたはその他を含むことが意図される。したがって、この発明は、この発明の化合物のジアステレオマー混合物、純ジアステレオマーおよび純鏡像異性体を含む、すべてのそのような異性体も含む。「鏡像異性体」という用語は、重ね合わせることができない互いの鏡像である化合物の２個の立体異性体を指す。「ジアステレオマー」という用語は、互いの鏡像ではない光学異性体の対を指す。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性および反応度を有する。
【０１８８】
本発明の化合物は異なる互変異性型で存在することもでき、そのような型はすべて本発明の範囲内に包含される。「互変異性体」または「互変異性型」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互交換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ  ｔａｕｔｏｍｅｒｓ）としても知られる）は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化等、プロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再編成による相互変換を含む。
【０１８９】
本明細書に示す構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が明示されていない場合、すべての立体異性体が本発明の化合物として検討され、含まれる。特定の配置を表すソリッドウェッジまたは点線によって立体化学が明示されている場合、その立体異性体はそのように明示および定義されている。
【０１９０】
式Ｉの化合物は、そのような化合物の溶媒和物、薬学的に許容されるプロドラッグおよび塩（薬学的に許容される塩を含む）を含む。
【０１９１】
「薬学的に許容される」という語句は、物質または組成物が、配合物を含むその他の成分および／またはそれを用いて治療されている哺乳動物に化学的および／または毒物学的に適合することを示す。
【０１９２】
「溶媒和物」は、１個または複数の溶媒分子と本発明の化合物との会合物または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンを含むがこれらに限定されない。「水和物」という用語も、溶媒分子が水である複合体を指すために使用することができる。
【０１９３】
「プロドラッグ」は、生理的条件下で、または加溶媒分解によって、特定の化合物またはそのような化合物の塩に変換することができる化合物である。プロドラッグは、アミノ酸残基、または２個以上（例えば、２、３または４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介して本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基と共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、一般に３文字記号によって指定される２０種の天然に存在するアミノ酸を含むがこれらに限定されず、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、γ−カルボキシグルタミン酸、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホンおよびｔｅｒｔ−ブチルグリシンも含む。
【０１９４】
さらなる種類のプロドラッグも包含される。例えば、式Ｉの化合物の遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含むこの発明の化合物は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９６年、１９巻、１１５頁において概説されている通り、ヒドロキシ基を、リン酸エステル、ヘミサクシネート、ジメチルアミノアセテートまたはホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基等であるがこれらに限定されない基に変換することにより、プロドラッグとして誘導体化することができる。ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルと同様に、ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれる。（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化（この場合、アシル基は、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むがこれらに限定されない基で場合によって置換されているアルキルエステルであってよいか、またはアシル基は上述した通りのアミノ酸エステルである）も包含される。この種類のプロドラッグは、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、１９９６年、３９巻、１０頁において記述されている。より具体的な例は、アルコール基の水素原子の、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、サクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル等の基との置き換えを含み、各α−アミノアシル基は、自然発生Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去によって生じる基）から独立に選択される。
【０１９５】
式Ｉの化合物の遊離アミンは、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらの部分のすべては、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むがこれらに限定されない基を組み込むことができる。例えば、プロドラッグは、アミン基中の水素原子の、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル［式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）
シクロアルキルもしくはベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは天然α−アミノアシルもしくは天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシルである］、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ［式中、Ｙは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである］、−Ｃ（ＯＹ０）Ｙ１［式中、Ｙ０は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである］、または−Ｃ（Ｙ２）Ｙ３［式中、Ｙ２はＨまたはメチルであり、Ｙ３はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イル］等の基との置き換えによって形成することができる。
【０１９６】
プロドラッグ誘導体のさらなる例については、例えば、ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）およびＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、４２巻、３０９〜３９６頁、Ｋ．  Ｗｉｄｄｅｒら編（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５年）；ｂ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ
ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、第５章「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ
Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる、１１３〜１９１頁（１９９１年）；ｃ）Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、８巻、１〜３８頁（１９９２年）；ｄ）Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７巻、２８５頁（１９８８年）；およびｅ）Ｎ．  Ｋａｋｅｙａら、Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．、３２巻、６９２頁（１９８４年）を参照されたく、そのそれぞれは参照することにより本明細書に明確に組み込まれる。
【０１９７】
代替的または付加的に、本発明の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、または両方の官能基を保有し得、したがって、多数の無機または有機の塩基または酸のいずれかと反応して塩を形成し得る。塩の例は、本発明の化合物の、鉱酸もしくは有機酸または無機塩基との反応によって調製される塩を含み、そのような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩およびマンデル酸塩を含むがこれらに限定されない。本発明の単一化合物は１個を超える酸性または塩基性部分を含み得ることから、本発明の化合物は、単一化合物中にモノ、ジまたはトリ塩を含み得る。
【０１９８】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の塩は、当該技術分野において利用可能である任意の適切な方法によって、例えば、酸性化合物、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸による、あるいは酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸等の有機酸、グルクロン酸またはガラクツロン酸等のピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ  ａｃｉｄ）、クエン酸または酒石酸等のαヒドロキシ酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸等のアミノ酸、安息香酸または桂皮酸等の芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸等のスルホン酸等による、遊離塩基の処理によって調製することができる。
【０１９９】
本発明の化合物が酸である場合、所望の塩は、任意の適切な方法によって、例えば、無機または有機塩基による遊離酸の処理によって調製することができる。適切な無機塩の例は、リチウム、ナトリウム、カリウム、バリウムおよびカルシウム等のアルカリおよびアルカリ土類金属で形成されたものを含む。適切な有機塩基塩の例は、例えば、アンモニウム塩、ジベンジルアンモニウム塩、ベンジルアンモニウム塩、２−ヒドロキシエチルアンモニウム塩、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム塩、フェニルエチルベンジルアミン塩、ジベンジルエチレンジアミン塩等を含む。酸性部分の他の塩は、例えば、プロカイン、キニーネおよびＮ−メチルグルコサミンで形成された塩、さらにはグリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リシンおよびアルギニン等の塩基性アミノ酸で形成された塩を含み得る。
【０２００】
いくつかの実施形態において、塩は、別段の定めがない限り、特定の化合物の対応する遊離酸または塩基の生物学的効果を保持し、生物学的にまたは他の点で望ましくないものでない塩を含む「薬学的に許容される塩」である。
【０２０１】
式Ｉの化合物は、必ずしも薬学的に許容される塩ではなく、式Ｉの化合物を調製および／もしくは精製するための、ならびに／または式Ｉの化合物の鏡像異性体を分離するための中間体として有用となり得るそのような化合物の他の塩も含む。
【０２０２】
本発明は、１個または複数の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除いては、本明細書において列挙されているものと同一である、本発明の化合物の同位体標識化合物も包含する。明示されている通りの任意の特定の原子または元素のすべての同位体は、本発明の化合物およびその使用の範囲内で検討される。本発明の化合物に組み込まれ得る例示的な同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉ等、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体を含む。本発明のいくつかの同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、その調製および検出能の容易性のために有用である。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）等のより重い同位体との置換は、より優れた代謝的安定性によって生じるいくつかの治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増大または必要用量の減少）を与える場合があり、したがっていくつかの状況において好ましい場合がある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆ等の陽電子放出同位体は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究に有用である。本発明の同位体標識化合物は、概して、本明細書において以下のスキームおよび／または実施例で開示されているものに類似する下記手順により、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に置き換えることによって調製することができる。
【０２０３】
式Ｉの化合物の代謝産物
本明細書に記載されている式Ｉの化合物のインビボ代謝産生物もこの発明の範囲内に含まれる。「代謝産物」は、特定の化合物またはその塩の体内における代謝によって産生される薬理活性産生物である。そのような産生物は、例えば投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等によって生じ得る。したがって、本発明は、この発明の化合物を、その代謝産生物を得るために十分な時間、哺乳動物と接触させることを含むプロセスによって産生される化合物を含む、式Ｉの化合物の代謝産物を含む。
【０２０４】
代謝産物は、例えば、本発明の化合物の放射性標識（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）同位
体を調製し、それを検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）でラット、マウス、モルモット、サル等の動物またはヒトに非経口投与し、代謝が起こるのに十分な時間（一般に約３０秒〜３０時間）放置し、その変換産生物を尿、血液または他の生体試料から単離することによって同定される。これらの産生物は、標識されているため、容易に単離される（他は代謝産物中に残存するエピトープを結合することができる抗体の使用によって単離される）。代謝産物の構造は、従来の方式で、例えばＭＳ、ＬＣ／ＭＳまたはＮＭＲ分析によって測定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に既知である従来の薬物代謝研究と同じ手法で為される。代謝産物は、それらがインビボで見られるものでない限り、本発明の化合物の治療的投薬のための診断アッセイにおいて有用である。
【０２０５】
式Ｉの化合物の合成
この発明の化合物は、特に本明細書に含まれる記述に照らして、化学技術分野において既知であるものに類似するプロセスを含む合成ルートによって合成することができる。出発材料は、概してアルドリッチケミカルズ社（ウィスコンシン州ミルウォーキー）等の商業的供給源から入手可能であるか、または当業者に既知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．  ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜１９巻、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク（１９６７〜１９９９年編）またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ
ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、第４版編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ベルリン、（補足を含む）に概して記載されている方法によって調製される）。
【０２０６】
式Ｉの化合物は、単独で、または少なくとも２種、例えば５〜１０００種の化合物もしくは１〜１００種の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製することができる。式Ｉの化合物のライブラリーは、従来の「分裂および混合（ｓｐｌｉｔ  ａｎｄ  ｍｉｘ）」アプローチによって、または溶液相もしくは固相化学のいずれかを使用する複数の平行合成によって、当業者に既知の手順によって調製することができる。したがって、本発明のさらなる態様によれば、式Ｉの少なくとも２種の化合物、またはその塩を含む化合物ライブラリーが提供される。
【０２０７】
例示を目的として、スキーム１〜４およびスキームＡ〜Ｊは、本発明の化合物および重要中間体を調製するための一般的方法を示す。個々の反応ステップのより詳細な説明については、下記の実施例の節を参照されたい。当業者であれば、本発明の化合物を合成するために他の合成ルートを使用してもよいことを理解するであろう。特定の出発材料および試薬がスキームに描写され、後述されているが、多種多様な誘導体および／または反応条件を提供するために、その他の出発材料および試薬で簡単に代用できる。さらに、以下に記載されている方法によって調製される化合物の多くは、この開示に照らし、当業者に既知である従来の化学を使用してさらに修飾することができる。
【０２０８】
【化５４】
2014231530.tif 000100
スキーム１は、式Ｉの化合物１０［式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ５はＨである］を調製する方法を示す。ピリミジン２の形成は、エタノール等の適切な溶媒中、ＫＯＨ等の塩基の存在下における、ケトエステル１のチオ尿素との反応によって遂行することができる。化合物３を得るための標準的な還元条件（例えば、ラネーＮｉおよびＮＨ４ＯＨ）下における化合物２のメルカプト基の還元後、標準的な条件（例えば、ＤＩＥＡ／ＤＣＥ中のＰＯＣｌ３）下でヒドロキシピリミジン３を塩素化し、化合物４を得ることができる。続いて、化合物４を標準的な条件（例えば、ＣＨＣｌ３等の適切な溶媒中のＭＣＰＢＡ）下で酸化し、ピリミジン−オキシド５を生じさせる。無水酢酸によるピリミジン−オキシドの処理により、転位生成物６が生じる。化合物７を得るための標準的なＳＮＡｒ反応条件下で化合物６を適切に置換されているピペリジンと反応させることにより、化合物７が得られる。化合物７を加水分解して化合物８を得、続いてこれを脱保護して中間体９を得る。ＨＢＴＵ等のカップリング試薬の存在下における、適切なアミノ酸によるピペラジニルシクロペンタ［ｄ］ピリミジン９のアシル化、必要に応じてそれに続く脱保護により、式Ｉの化合物１０が生じる。
【０２０９】
【化５５】
2014231530.tif 000101
スキーム２は、式Ｉの化合物２２、２５および２７［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５はメチルである］を調製する方法を示す。スキーム２によれば、臭素による（＋）−プレゴン１１の臭素化により、二臭化物１２が生じる。ナトリウムエトキシド等の塩基による二臭化物１２の処理により、プレジェネート（ｐｕｌｅｇｅｎａｔｅ）１３が得られる。プレジェネート１３のオゾン分解により、ケトエステル１４が生じる。エタノール中、ＫＯＨ等の塩基の存在下における、チオ尿素によるケトエステル１４の処理、それに続く標準的な条件（例えば、アンモニア中のラネーＮｉ触媒）下におけるメルカプト基の還元は、ヒドロキシピリミジン１６をもたらす。標準的な条件（例えば、ＰＯＣｌ３）下におけるヒドロキシピリミジン１６の塩素化により、４−クロロピリミジン１７が得られる。ＭＣＰＢＡまたは過酸化水素等の酸化剤による４−クロロピリミジン１７の酸化により、Ｎ−オキシド１８が得られる。無水酢酸によるＮ−オキシド１８の転位により、中間体１９が得られる。スキーム１に記載されている手順に従って化合物１９を所望のピペラジンと反応させ、化合物２０［式中、Ｒ５はＨである］および２３［式中、Ｒ５はＭｅである］を得る。キラル固定を用いるＨＰＬＣを使用して化合物２０および２３をキラル分離に付し、続いて水酸化リチウム等の塩基で処理して加水分解し、それぞれ化合物２１および２４を得る。脱保護後、化合物２１および２４を適切なアミノ酸と反応させて、それぞれ化合物
２２および２５を得る。
【０２１０】
あるいは、化合物２４の７−ヒドロキシ基を、ＮａＨまたはＫＯＨ等の塩基の存在下、ハロゲン化アルキル等のアルキル化試薬でアルキル化して、化合物２６［式中、Ｒ２はＭｅである］を得てもよい。脱保護後、化合物２６を適切なアミノ酸と反応させて、化合物２７を得る。
【０２１１】
【化５６】
2014231530.tif 000102
スキーム３は、化合物７３および７４を調製する代替的な方法を示す。スキーム３によれば、アンモニアシントンを使用する１４のアミノ化により、６３が生じる。ホルムアミドの存在下、５０℃〜２５０℃および／または高圧における、例えばギ酸アンモニウムを使用するピリミジン形成により、二環ユニット６４が生じる。例えばＰＯＣｌ３またはＳＯＣｌ２を使用する６４の活性化により、活性ピリミジン６５が生じる。適切な保護／置換されているピペリジンを使用する、０℃〜１５０℃におけるこの離脱基の転移により、ピペリジン６６が生じる。例えばｍ−クロロ過安息香酸（「ＭＣＰＢＡ」または「ｍ−ＣＰＢＡ」）またはＯｘｏｎｅ（登録商標）を使用する、−２０℃〜５０℃における酸化により、Ｎ−オキシド６７が生じる。アシル化剤（例えば、無水酢酸）による処理とそれに続く加熱（４０℃〜２００℃）は転位を引き起こし、６８が生じる。例えばＬｉＯＨまたはＮａＯＨを使用する、０℃〜５０℃における加水分解により、アルコール６９が生じる。例えばスワーン条件、ＭｎＯ４またはピリジン−ＳＯ３複合体を使用する、適温における酸化により、ケトン７０が生じる。例えば、水素の存在下での触媒的キラル触媒、ＣＢＳ触媒、またはキラルリガンドの存在下でのホウ化水素還元剤を使用する不斉還元により
、アルコール７１または７２において（Ｒ）または（Ｓ）いずれかの立体化学が生じる。あるいは、シクロペンタンユニット上のメチル基に面選択性および最終的にジアステレオ選択性を提供することを可能にする非キラル還元剤（例えば、Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ）が使用される場合もある。還元によってより低いジアステレオ選択性が生じる場合、ジアステレオマーを（例えば）クロマトグラフィー、結晶化または誘導体化によって分離することができる。最後に、例えば０℃〜５０℃の酸を使用するＢｏｃ−基の脱保護、適切に官能基化されたアミノ酸を使用するアシル化、およびこのアミノ酸のアミンの最終官能基化（例えば、新たな置換基を導入するための、任意の保護基の除去、アルキル化、還元的アミノ化またはアシル化）により、最終化合物７３および７４が生じる。
【０２１２】
【化５７】
2014231530.tif 000103
化合物１へのキラル補助基（例えば、エバンス（Ｅｖａｎｓ）のオキサゾリジノン等）の導入は、共役２を生じさせるための標準的なアシル化手順によって遂行することができる。例えば、活性化剤（例えば、ＣＯＣｌ２）による酸の処理、または−２０℃〜１００℃における、アミン塩基の存在下での混合無水物形成（例えば、２，２−ジメチルプロパノイルクロリド）、それに続く適切なキラル補助基（Ｘ）による処理により、化合物２が生じる。キラル補助基の立体化学および選定は、新たに作成されたキラル中心の立体化学およびジアステレオ選択性を決定し得る。低温（例えば、−２０℃〜−１００℃）でのルイス酸（例えば、ＴｉＣｌ４）およびアミン塩基（例えば、ヒューニッヒ塩基）による化合物２の処理、それに続く低温での適切に置換されているイミニウムイオン前駆体３の使用により、化合物４が生じる。温度、ルイス酸およびキラル補助基はすべて、付加体のジアステレオ選択性に影響を及ぼすことが予期され得る。最後に、温和な条件（例えば、−１０℃〜３０℃におけるＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ）下での鹸化により、所望の酸５が生じる。
【０２１３】
したがって、この発明の別の態様は、式Ｉの化合物を調製する方法であって、
式：
【０２１４】
【化５８】
2014231530.tif 000104
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ１０は本明細書で定義される通りである］を有する化合物を、式：
【０２１５】
【化５９】
2014231530.tif 000105
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｇ、ｍ、ｎおよびｐは本明細書で定義される通りである］を有するアミノ酸と反応させるステップ
を含む方法を提供する。
【０２１６】
スキーム１〜４および実施例に示されている通りの式Ｉの化合物の合成において使用されるアミノ酸は、市販されているか本明細書において開示されている方法に従って調製できるかのいずれかである。例えば、いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を調製するために使用されるアミノ酸は、式１Ａを有するβ−フェニルグリシンアミノ酸、式２Ａを有するγ−フェニルグリシンアミノ酸、式３Ａを有するβ−フェニルアラニンアミノ酸および式４Ａを有するγ−フェニルアラニンアミノ酸を含む。
【０２１７】
【化６０】
2014231530.tif 000106
式１Ａ〜４Ａのアミノ酸を調製するための方法がスキームＡ〜Ｊに示されている。
【０２１８】
【化６１】
2014231530.tif 000107
スキームＡは、式１Ａの場合によって置換されているβ−フェニルグリシンアミノ酸２５および２６［式中、Ｒ８はＨであり、Ｒ６およびＲ９は本明細書で定義される通りであり、ｔは０〜４であり、Ｒ７はＨまたはアミン保護基である］を調製する方法を示す。スキームＡによれば、酸２０は、触媒量の濃Ｈ２ＳＯ４等の酸またはＤＣＣ／ＤＭＡＰ等のカップリング剤の存在下における適切なアルコール（例えば、ＭｅＯＨ）による処理等の標準的な条件を使用して、あるいは、ＮＥｔ３／ＤＭＡＰ等の塩基の存在下、適温（例えば、−２０℃〜１００℃）における適切な求電子剤（例えば、ＭｅＩ、ＥｔＢｒ、ＢｎＢｒ）による処理によって、エステル２１［式中、Ｒ’はアルキルである］に変換される。エステルの適切な選定は、合成終了時に酸を改質するために必要とされる条件によって決定され、多数の適切な例および条件は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ著、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第３版、第５章に掲載されている。化合物２２を得るためのヒドロキシメチル基の導入は、ＮａＯＥｔ等の塩基の存在下、適温（例えば、−２０℃〜室温）における適切なアルデヒド（例えば、ホルムアルデヒド）による処理によって実行することができる。離脱基（例えば、メシラート、トシラート、ハロゲン化物）を形成するための化合物２２のアルコール基の活性化は、例えば、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡまたはＤＢＵ等の過剰塩基の存在下、適温（例えば、−２０℃〜室温）における塩化メタンスルホニルによる処理によって遂行することができる。多くの場合、オレフィン２４はこの手順によって直接的に単離することができ、その他の場合、化合物２４を得るための脱離を完了するには、加温（３０℃〜１００℃）またはさらなる塩基（例えば、ハロゲン化物の場合にはＤＢＵ）が必要となり得る。活性オレフィン２４を、適温（例えば、−２０℃〜還流）において、ＴＨＦ等の適切な溶媒中の所望の第一級アミン（例えば、エチルアミン）で処理して、アミノエステル中間体を生成することができる。化合物２４が電子豊富な芳香環または電子不足／巨大な第一級アミンを有する場合、加熱（例えば、封管中で３０〜２４０℃）またはマイクロ波化学が必要となる場合がある。アミン基の（例えばＢｏｃ−基としての）保護は、化合物２３［式中、Ｐｇは保護基である］を得るための標準的な条件下、Ｂｏｃ２Ｏを使用して遂行することができる。代替的な保護基を使用してもよく、多数の適切な例が、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ著、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第３版、第７章に掲載されている。保護アミノ酸２５を形成するためのエステル２３の鹸化は、エステルに適した条件（例えば、メチルエステルには水性ＬｉＯＨ、ベンジルエステルには水素化、ｔ−ブチルエステルには酸）を使用して遂行することができる。
【０２１９】
あるいは、活性オレフィン２４を、適温（例えば、−２０℃〜還流）において、ＴＨＦ等の適切な溶媒中の第二級アミン（例えば、ジエチルアミン）で処理して、アミノエステル中間体（図示せず）を生成することもできる。化合物２４が電子豊富な芳香環または電子不足／巨大な第二級アミンを有する場合、加熱（例えば、封管中で３０〜２４０℃）またはマイクロ波化学が必要となる場合がある。アミノ酸２６を形成するためのエステルの鹸化は、エステルに適した条件（例えば、メチルエステルには水性ＬｉＯＨ、ベンジルエステルには水素化、ｔ−ブチルエステルには酸等）を使用して遂行することができる。
【０２２０】
スキームＡの代替において、化合物２３および２５中のＰｇはＲ７で置換されていてよい。
【０２２１】
【化６２】
2014231530.tif 000108
スキームＡ１は、スキーム１の代替を示し、活性オレフィン２４は反応してアミノ酸２６Ａを形成する。
【０２２２】
【化６３】
2014231530.tif 000109
スキームＢは、式１Ａの場合によって置換されているβ−フェニルグリシンアミノ酸３０および３１［式中、Ｒ８はＯＨであり、Ｒ６およびＲ９は本明細書で定義される通りであり、ｔは０〜４であり、Ｒ７は本明細書で定義される通りまたはアミン保護基である］を調製する方法を示す。適温（室温〜還流）における、ＭＣＰＢＡ等の標準的な酸化剤を使用する不飽和エステル２４（スキームＡに従って調製されたもの）［式中、ｔは０〜４であり、Ｒ’はアルキルである］の酸化により、エポキシド中間体２８が得られる。中間体２８を、一般に高温（例えば、５０〜３００℃）および高圧（例えば、封管またはボンベ中）において適切なアミンで処理して、アミノアルコール２９または３０を生じさせることができる。第二級アミンを使用する場合（化合物３０の調製において等）、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ著、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第３版、第５章に掲載されている条件（例えば、メチルエステルにはＬｉＯＨ、ベンジルエステルには水素化等）を使用するエステルの脱保護が使用され得る。第一級アミンを使用する場合（化合物２９の調製において等）、アミンの保護（例えば、Ｂｏｃ無水物を使用してＢｏｃ−基として）、それに続くエステルの脱保護（上記条件を使用する）により、ヒドロキシル化アミノ酸３１が得られる。
【０２２３】
【化６４】
2014231530.tif 000110
スキームＣは、式１Ａの場合によって置換されているβ−フェニルグリシンアミノ酸３６［式中、Ｒ８はメチルであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はアミン保護基であり、ｔは０〜４であり、Ｒ９は本明細書で定義される通りである］を調製する方法を示す。エステル３２［式中、Ｒ’’’はアルキルである］を、適温（例えば、０℃〜還流）において塩基（例えば、ＮａＯｔＢｕ）で処理してアニオンを形成し、それに続く適温（−７８℃〜室温）における求電子剤（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート）の添加により、ホモログ化された（ｈｏｍｏｌｏｇａｔｅｄ）エステル３３を生じさせることができる。適温（例えば、０℃〜還流）において、ＴＦＡまたはＨＣｌ等の適切な酸を使用する化合物３３のｔ−ブチルエステルの鹸化により、化合物３４が得られる。ＮＥｔ３等の弱塩基の存在下、適温（例えば、０℃〜還流）における、例えばＤＰＰＡを使用する化合物３４のクルチウス転位、それに続く、場合によってルイス酸（例えば、ＳｎＣｌ２）の存在下、高温（例えば、４０〜２００℃）におけるアルコール（例えば、ｔ−ＢｕＯＨ）による反応中間体の処理により、化合物３５［式中、Ｐｇはアミン保護基である］が得られる。化合物３５を調製するために使用されるアルコールの選定は、アミン保護基を決定する（例えば、ｔ−ＢｕＯＨはＢｏｃ−アミンを提供する）。標準的な条件（例えば、保護基がメチルエステルである場合にはＬｉＯＨ、ベンジルエステルには水素化等）を使用する化
合物３５のエステル基の脱保護により、酸化合物３６が生じる。
【０２２４】
スキームＣの一代替において、Ｒ８は、メチル、ＨまたはＦであってよい。
【０２２５】
スキームＣの別の代替において、化合物３５および３６中のＰｇはＲ７で置換されていてよい。
【０２２６】
【化６５】
2014231530.tif 000111
スキームＤは、式２Ａの場合によって置換されているγ−フェニルグリシンアミノ酸４０［式中、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲ９は本明細書で定義される通りであり、ｔは０〜４であり、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はＢｏｃ等のアミン保護基である］を調製する方法を示す。スキームＡに従って調製された出発不飽和エステル２４を、ＤＢＵ等の塩基の存在下、適温（例えば、０℃〜室温）において置換ニトロメタン誘導体（例えば、ニトロエタン）で処理して、ホモログ化された付加体３７を生じさせることができる。化合物３７のニトロ基を、適温（例えば、室温〜還流）において、標準的な条件（例えば、水素化、Ｚｎ／酸等）を使用して還元し、結果として生じた中間体を環化して、ラクタム中間体３８を生じさせることができる。化合物３９を得るための、例えばＢｏｃ−基によるアミンの保護は、標準的な条件下、Ｂｏｃ２Ｏを使用して遂行することができる。代替的な保護基を使用してもよく、多数の適切な例が、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ著、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第３版、第７章に掲載されている。適温（例えば、０〜１００℃）における、ＬｉＯＨまたはＫＯＨ等の塩基水溶液による化合物３９の処理は、ラクタムの開環をもたらし、適切に置換されている保護アミノ酸化合物４０を生じさせる。
【０２２７】
スキームＤの一代替において、化合物３９および４０中のＢｏｃはＲ７で置き換えられていてよい。
【０２２８】
【化６６】
2014231530.tif 000112
スキームＤ１は、γアミノ酸４０ｄおよび４０ｅの単一鏡像異性体［式中、Ｒｃ、ＲｄおよびＲ９は本明細書で定義される通りであり、ｔは０〜４であり、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はＢｏｃ等のアミン保護基である］を形成する代表的な方法を示す。考えられる１つの方法において、ラセミアミノ酸を、キラル固定相を使用するキラルクロマトグラフ分離に付す。あるいは、従来のクロマトグラフ技術により分離することができるジアステレオマー混合物を調製してもよい。例えば、塩基性アミン（例えば、ヒューニッヒ塩基）の存在下、−２０℃〜５０℃における化合物４０（例えば、ＣＯＣｌ２、塩基）の活性化およびキラル補助基（例えば、エバンスのオキサゾリジノン）の導入により、化合物４０ｂおよび４０ｃのジアステレオマー混合物が生じる。この混合物を、標準的な条件（例えば、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、ＳＦＣ等）を使用して分離し、個々のジアステレオマーを生じさせることができる。これらを、キラル補助基の切断によって（エバンスの補助基の場合、−１５℃〜室温において（例えば）ＬｉＯＨ／ＨＯＯＨを使用して）所望の酸に変換し、化合物４０ｄおよび４０ｅを生じさせることができる。新たに分離されたキラル中心のラセミ化を防止するために、温度を低く保つことが必要な場合もある。
【０２２９】
【化６７】
2014231530.tif 000113
スキームＥは、式２Ａの場合によって置換されているγ−フェニルグリシンアミノ酸４４［式中、Ｒ８はメチルであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はアミン保護基であり、ｔは０〜
４であり、Ｒ９は本明細書で定義される通りである］を作製する方法を示す。エステル３２［式中、Ｒ’’’はアルキルであり、ｔは０〜４である］を、適温（例えば、０℃〜還流）において、ＫＯｔＢｕ等の適切な塩基で処理してアニオンを形成し、それに続く、−７８℃〜室温の範囲の温度におけるアクリレートユニット（例えば、ｔ−ブチルアクリレート）の添加により、ホモログ化されたエステル４１を生じさせることができる。適温（例えば、０℃〜還流）における、ＴＦＡまたはＨＣｌ等の適切な酸による処理による、化合物４１のｔ−ブチルエステルの鹸化により、化合物４２が得られる。ＮＥｔ３等の弱塩基の存在下、適温（例えば、０℃〜還流）における、例えばＤＰＰＡを使用する化合物４２のクルチウス転位、それに続く、場合によってルイス酸（例えば、ＳｎＣｌ２）の存在下、昇温（例えば、４０〜２００℃）における適切なアルコール（例えば、ｔＢｕＯＨ）による反応中間体の処理により、化合物４３が得られる。アルコールの選定は、化合物４３のアミン保護基を決定する（例えば、ｔＢｕＯＨはＢｏｃ−アミンを提供する）。標準的な条件（例えば、メチルエステルにはＬｉＯＨ、ベンジルエステルには水素化等）下における化合物４３のエステルの脱保護により、酸４４が生じる。
【０２３０】
スキームＥの一代替において、化合物４３および４４中のＰｇはＲ７で置換されていてよい。
【０２３１】
【化６８】
2014231530.tif 000114
スキームＦは、式３Ａの場合によって置換されているβ−フェニルアラニンアミノ酸４８、４９および５０［式中、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はアミン保護基であり、ｔは０〜４であり、Ｒ９は本明細書で定義される通りである］を調製する方法を示す。適切に置換されているアルデヒド４５を、ピペリジン等の適切な塩基の存在下、適温（例えば、室温〜還流）において、式ＣＮ−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’’’のシアノアセテート［式中、Ｒ’’’はアルキル（例えば、エチル２−シアノアセテート）である］で処理して、不飽和エステル４６を生じさせることができる。化合物４７を得るための化合物４６のオレフィンおよびニトリル基の還元は、多数の手法で遂行することができる。例えば、オレフィンは、ＮａＢＨ４等、１，４−還元をもたらすことが知られている任意の剤で還元することができる。ニトリルは、ＢＦ３ＯＥｔ２またはＴＦＡ等のルイス酸の存在下、ＬｉＡｌＨ４またはＮａＢＨ４等の剤を使用して還元することができる。「Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｈｕｄｌｉｃｋｙ著、ＡＣＳ  ｍｏｎｏｇｒａｐｈ
、第２版、第１８章に掲載されているもの等、多数の代替的な還元剤を使用することができる。必要に応じ、標準的な条件（例えば、適切なアルデヒド、ルイス酸および還元剤を使用する還元的アミノ化）を使用して、第一級アミン４７をこの段階でモノアルキル化またはビスアルキル化し、化合物４８および４９になる途中の中間体（図示せず）を得ることができる。第一級および第二級アミンを調製するために、任意の数の保護基（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ著、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第３版、第７章）を使用し、例えば０℃〜室温においてＢｏｃ無水物を使用するＢｏｃ−基として、保護を遂行することができる。アミノ酸４８、４９または５０を形成するためのエステル基の切断は、ＬｉＯＨもしくはＫＯＨ等の塩基水溶液、または前述の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」教科書に掲載されている代替的な試薬のいずれか（例えば、ベンジルエステルには水素化）を使用して遂行することができる。
【０２３２】
スキームＦの一代替において、化合物４９または５０中のＰｇはＲ７で置換されていてよい。
【０２３３】
【化６９】
2014231530.tif 000115
スキームＧは、式４Ａの場合によって置換されているα−フェニルアラニンアミノ酸５４［式中、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はアミン保護基であり、ｔは０〜４であり、Ｒ９は本明細書で定義される通りである］を調製する方法を示す。適切に置換されている酸５１を、室温〜還流の範囲の温度で、例えばＬｉＡｌＨ４を使用して還元し、ベンジルアルコール５２とすることができる。化合物５２のアルコール基は、例えばＰＢｒ３、ＭｓＣｌ／ＮＥｔ３等を使用して、離脱基（例えば、ハロゲン化物、メシラート等）として活性化することができる。ＬＤＡ、ｎＢｕＬｉ等の強塩基の存在下、エチル２−（ジフェニルメチレンアミノ）アセテート等の保護グリシン誘導体を使用するこの離脱基の転移により、アミノエステル中間体５３［式中、Ｒ１はアルキルであり、Ｐｇは保護基である］が得られる。適切な保護基は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ著、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに掲載されている）。例えばＢｏｃ−基を導入するために、この段階でアミン保護基を変化させてもよい。その後の適温（例えば、０℃〜還流）におけるエステル５３の脱保護（例えば、ベンジルエステルには３Ｎ  ＨＣｌ、ＬｉＯＨ、水素化を使用する等）により、所望のＮ−保護アミノ酸５４が得られる。
【０２３４】
スキームＧの一代替において、化合物５３の脱保護後の化合物５４中のＰｇはＲ７で置換されていてよい。
【０２３５】
【化７０】
2014231530.tif 000116
スキームＨは、式２Ａの場合によって置換されているγ−フェニルグリシンアミノ酸５６［式中、Ｒ６およびＲ８は、それらが結合した原子と一緒になって、スピロ環式ヘテロシクリル環を形成し、Ｒ７はアミン保護基であり、ｔは０〜４であり、Ｒ９は本明細書で定義される通りである］を調製する方法を示す。スキームＨによれば、不飽和エステル２４を、乾燥条件下（例えば、分子篩の添加による）、適温（例えば、室温〜還流）において、適切に保護されているグリシン誘導体（例えば、ベンジルグリシン）およびホルムアルデヒドで処理し、化合物５５を生成することができる。標準的な条件（例えば、水素化、１−クロロエチルホルメート等を介する）を使用するベンジル基の切断、それに続く、Ｂｏｃ−基等のアミン保護基の添加および標準的な条件（例えば、０℃〜還流において、メチルエステルにはＬｉＯＨ、ｔ−ブチルエステルには酸等）下におけるエステルの切断により、Ｎ−保護アミノ酸５６が得られる。
【０２３６】
スキームＨの一代替において、化合物５６中のＰｇはＲ７で置換されていてよい。
【０２３７】
【化７１】
2014231530.tif 000117
スキームＩは、式３Ａの場合によって置換されているβ−フェニルアラニンアミノ酸６１および６２［式中、Ｒ６およびＲｂは、それらが結合した原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成し、Ｒ７およびＲ９は本明細書で定義される通りであり、ｔは０〜４である］を調製する方法を示す。酸５７を、触媒酸（例えば、濃Ｈ２ＳＯ４またはＴＭＳＣｌ）またはカップリング剤（例えば、ＤＣＣ／ＤＭＡＰ）いずれかの存在下、適切なアルコール（例えば、ＭｅＯＨ）による処理等の標準的条件を使用して、あるいは、ＮＥｔ３／ＤＭＡＰ等の適切な塩基の存在下、適温（例えば、−２０℃〜１００℃）における適切な求電子剤（例えば、ＭｅＩ、ＥｔＢｒ、ＢｎＢｒ）による処理によって、エステル５８に変換する。エステルの適切な選定は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ著、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第３版、第５章に記載されているもの等、合成終了時に酸を改質するために必要とされる条件によって決定される。化合物５９を得るための化合物５８の環化は、ＴＦＡの存在下、例えばＮ−（メトキシメチル）（フェニル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミンを使用して達成することができる。この特定の試薬のセットはベンジルアミンを生成し、これを、−２０℃〜５０℃における水素化等の標準的な条件または「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ著、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第３版、第７章に掲載されているもの等、その他任意の標準的な条件下で切断し、化合物６０を得ることができる。Ｂｏｃ−無水物等、前述の教科書に掲載されている試薬を使用する、代替保護基（例えば、Ｂｏｃ）による化合物６０の遊離アミンの保護、それに続く、エステルに適した標準的な条件（例えば、メチルエステルには水性ＬｉＯＨ、ベンジルエステルには水素化、ｔ−ブチルエステルには酸）を使用するエステルの切断により、酸化合物６１が得られる。あるいは、（例えば、アルキル化、還元的アミノ化またはアシル化条件を使用して）遊離アミンをさらに官能基化し、それに続くエステル切断により、第三級アミノ酸化合物６２を生成することができる。
【０２３８】
【化７２】
2014231530.tif 000118
ｂ−アミノ酸のいずれかの鏡像異性体は、スキームＪに示されるもの等の手順を使用して調製することができる。アミノ酸のｂ位に所望の化学を生成するために適切な立体化学を有する適切なキラル補助基（Ｒ＊）（例えば、エバンスの補助基またはスルタム）と結合された２−フェニル酢酸塩を、イミンまたはイミニウムイオンシントン（例えば、−１００℃〜５０℃における、ルイス酸（例えば、ＴｉＣｌ４）および適切に置換されているアルコキシメタンアミンまたはＮ−（アルコキシメチル）アミド／カルバメートの存在により、インシチュで調製されたもの）で処理することができる。不斉付加は、最高レベルの立体化学的誘導を起こすために、ルイス酸（例えば、ＴｉＣｌ４）の存在、アミン塩基（例えば、ヒューニッヒ塩基）および低温（例えば、−１００℃〜０℃）を必要とする場合がある。ｄｅが必要とされるよりも低い場合、別個のジアステレオマーを、（例えば）クロマトグラフィーまたは結晶化によってこの段階で分離することができる。選定された補助基を切断することが知られている方法（例えば、エバンス補助基には−５０℃〜５０℃におけるＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ２）を使用するキラル補助基の切断は、その後、ｂ位に所望の立体化学を有する所望のＮ−保護ｂ−アミノ酸をもたらす。さらに、Ｒ６も保護基（例えば、２，４−ジメトキシベンジル）である場合、その保護基はＢｏｃ−基（例えば、水素化またはＤＤＱ等）の存在下で除去されてＢｏｃ−アミノ酸を生じさせることができ、これがＢｏｃ−基の除去時に第一級アミンを提供し、そのアミンは、アルキル化、アシル化または還元的アミノ化によって（ピリミジン−ピペラジンユニットとの結合の前または後に）さらに官能基化することができる。
【０２３９】
式Ｉの化合物を調製するとき、中間体の遠隔官能基（例えば、第一級または第二級アミン等）の保護が必要となる場合がある。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件に応じて異なってくる。適切なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に判断される。保護基の概要およびその使用については、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９１年を参照されたい。
【０２４０】
分離の方法
式Ｉの化合物を調製するための合成法のいずれかにおいて、反応生成物を互いにおよび／または出発材料から分離することが有利な場合がある。各ステップまたは一連のステップの所望の生成物は、当該技術分野において一般的な技術により、望ましい程度の均質性になるまで分離および／または精製される。一般にそのような分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華またはクロマトグラフィーを伴う。クロマトグラフィーは、例えば、逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高、中および低圧液
体クロマトグラフィー方法および装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む多数の方法を伴い得る。
【０２４１】
別の種類の分離法は、所望の生成物、未反応の出発材料、反応副生成物等に結合するため、または別の分離可能な状態にするために選択された試薬による反応混合物の処理を伴う。そのような試薬は、活性炭、分子篩、イオン交換媒体等の吸着剤または吸収剤を含む。あるいは、試薬は、塩基性物質の場合は酸、酸性物質の場合は塩基、抗体等の結合試薬、結合タンパク質、クラウンエーテル等の選択的キレート剤、液／液イオン交換試薬（ＬＩＸ）等であってもよい。
【０２４２】
適切な分離の方法の選択は、関与する材料の性質に依存する。例えば、蒸留および昇華における沸点および分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性および塩基性媒体中の材料の安定性等である。当業者であれば、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用するであろう。
【０２４３】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって等、当業者に既知の方法により、それらの物理化学的相違に基づき、個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物等のキラル補助基）と反応させることによって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純鏡像異性体に変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離することができる。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってよく、この発明の一部とみなされる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
【０２４４】
単一の立体異性体、例えばその立体異性体を実質的に含まない鏡像異性体は、光学活性分割剤を使用するジアステレオマーの形成等の方法を使用する、ラセミ混合物の分割によって得ることができる（Ｅｌｉｅｌ，  Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，  Ｓ．「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９９４年；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，  Ｃ．  Ｈ．、Ｊ．  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、（１９７５年）、１１３巻、３号、２８３〜３０２頁）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物によるイオン性のジアステレオマー塩の形成および分別結晶または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬によるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離および純立体異性体への変換、ならびに（３）直接キラル条件下における実質的に純または富化立体異性体の分離を含む任意の適切な方法によって分離および単離することができる。「Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．  Ｗａｉｎｅｒ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．、ニューヨーク（１９９３年）を参照されたい。
【０２４５】
方法（１）では、ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等の鏡像異性的に純粋なキラル塩基の、カルボン酸およびスルホン酸等の酸性官能基を担持する不斉化合物との反応により形成することができる。ジアステレオマー塩は、分別結晶またはイオンクロマトグラフィーによって分離するように誘発することができる。アミノ化合物の光学異性体の分離のために、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸等、キラルカルボン酸またはスルホン酸の添加により、ジアステレオマー塩の形成をもたらすことができる。
【０２４６】
あるいは、方法（２）により、分割される基質がキラル化合物の１個の鏡像異性体と反応してジアステレオマー対を形成する（Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，  Ｓ．、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、１９９４年、３２２頁）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物をメチル誘導体等の鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応させ、それに続くジアステレオマーの分離および加水分解によって純または富化鏡像異性体を得ることにより、形成することができる。光学純度を測定する方法は、塩基またはモッシャーエステル、ラセミ混合物のα−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、（１９８２年）、４７巻、４１６５頁）の存在下、メンチルエステル、例えば（−）メンチルクロロホルメート等のキラルエステルを作製するステップと、２種のアトロプ異性鏡像体（ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒｉｃ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）またはジアステレオマーの存在について１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを分析するステップとを含む。アトロプ異性化合物の安定したジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル−イソキノリンの分離のための方法に続く順相および逆相クロマトグラフィーにより、分離および単離することができる（ＷＯ９６／１５１１１）。方法（３）により、２種の鏡像異性体のラセミ混合物は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーによって分離することができる（「Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」（１９８９年）、Ｗ．  Ｊ．  Ｌｏｕｇｈ編、Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ、ニューヨーク；Ｏｋａｍｏｔｏ、Ｊ．  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、（１９９０年）、５１３巻、３７５〜３７８頁）。富化または精製された鏡像異性体は、旋光度および円偏光二色性等、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するために使用される方法によって識別することができる。
【０２４７】
式Ｉの化合物による処理の方法
本発明の化合物は、ＡＫＴプロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、さらなるセリン／トレオニンキナーゼ、および／または二重特異性キナーゼの調節または制御が媒介する疾患または障害を治療するための予防または治療剤として使用することができる。この発明の方法に従って治療することができるＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性状態は、炎症性、過剰増殖性、心臓血管、神経変性、婦人科および皮膚科疾患ならびに障害を含むがこれらに限定されない。
【０２４８】
一実施形態において、前記医薬組成物は、下記カテゴリの癌を含む過剰増殖性障害の治療のためのものである：（１）心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；（２）肺：気管支癌腫（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、歯槽（細気管支）癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、非小細胞肺、小細胞肺；（３）胃腸：食道（扁平上皮細胞癌腫、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；（４）尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌腫、移行細胞癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛腫、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；（５）肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；（６）骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍癌腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；（７）神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性
腫瘍）、脊髄神経線維腫（ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｏｍａ）、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；（８）婦人科：子宮（子宮内膜癌）、頸部（子宮頸癌、前腫瘍性（ｐｒｅｔｕｍｏｒ）子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、分類不能癌］、顆粒莢膜細胞腫（ｇｒａｎｕｌｏｓａ−ｔｈｅｃａｌ  ｃｅｌｌ
ｔｕｍｏｒｓ）、セルトリライディック細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌腫、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌腫、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；（９）血液学：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；（１０）皮膚：進行性黒色腫、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌腫、カポジ肉腫、黒子型異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；（１１）副腎：神経芽細胞腫；（１２）乳房：転移性乳癌、乳腺腺癌；（１３）結腸；（１４）口腔；（１５）ヘアリー細胞白血病；（１６）頭頸部；（１７）ならびに、他の種類の過剰増殖性障害の中でも、難治性転移疾患；カポジ肉腫；バナヤン−ゾナナ（Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ）症候群；およびコーデン病またはレルミット−ダクロス（Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ）病を含むその他。
【０２４９】
この発明の化合物および方法は、関節リウマチ、骨関節炎、クローン病、血管線維腫、眼疾患（例えば、網膜血管化、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症、黄斑変性症等）、多発性硬化症、肥満、アルツハイマー病、再狭窄、自己免疫疾患、アレルギー、喘息、子宮内膜症、アテローム性動脈硬化、静脈グラフト狭窄、吻合部周囲人工グラフト狭窄（ｐｅｒｉ−ａｎａｓｔｏｍａｔｉｃ  ｐｒｏｔｈｅｔｉｃ  ｇｒａｆｔ  ｓｔｅｎｏｓｉｓ）、前立腺肥大、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、組織修復による神経損傷の阻害、瘢痕組織形成（創傷治癒を支援することができる）、多発性硬化症、炎症性腸疾患、感染症、特に細菌、ウイルス、レトロウイルスまたは寄生虫感染症（アポトーシスを増大させることによる）、肺疾患、新生物、パーキンソン病、移植片拒絶反応（免疫抑制剤として）、敗血症ショック等の疾患および状態を治療するために使用することもできる。
【０２５０】
したがって、この発明の別の態様は、哺乳動物におけるＡＫＴプロテインキナーゼが媒介する疾患または医学的状態を治療する方法であって、１種または複数の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを、前記障害を治療または予防するために有効な量で前記哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。
【０２５１】
「有効量」という語句は、そのような治療が必要な哺乳動物に投与される場合に、（ｉ）１種または複数のＡＫＴプロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、さらなるセリン／トレオニンキナーゼ、および／または二重特異性キナーゼの活性が媒介する特定の疾患、状態または障害を治療または予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態または障害の１つまたは複数の症状を減衰、回復または解消する、あるいは（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患、状態または障害の１つまたは複数の症状の発症を予防または遅延させるために十分な化合物の量を意味する。癌の場合、有効量の薬物は、癌細胞の数を減少させる；腫瘍サイズを縮小する；末梢器官内への癌細胞浸潤を阻害する（すなわち、ある程度遅くする、好ましくは停止する）；腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度遅くする、好ましくは停止する）；腫瘍成長をある程度阻害する；かつ／または癌に関連する症状のうちの１つまたは複数をある程度軽減することができる。薬物が成長を防止し、かつ／または既存の癌細胞を殺すことができる程度まで、その薬物は細胞増殖抑制性および／または細胞毒性であることができる。癌療法について、効能は例えば無増悪期間（ＴＴＰ）を評価することおよび／または奏効率（ＲＲ）を測定することによって計測できる。
【０２５２】
そのような量に対応する式Ｉの化合物の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、治療が必要な哺乳動物の識別情報（例えば、体重）等の要因に応じて異なってくるが
、それでもなお、当業者によって日常的に判断することができる。
【０２５３】
「治療すること」は、ヒト等の哺乳動物における、１種または複数のＡＫＴプロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、さらなるセリン／トレオニンキナーゼ、および／または二重特異性キナーゼの活性によって少なくとも部分的に影響を受ける疾患状態の少なくとも緩和を意味することが意図されている。「治療する」および「治療」という用語は、治療的処置および予防または防止策の両方を指し、その目的は、望ましくない生理的変化または障害を防止または減速する（低減する）ことである。この発明の目的のために、有益なまたは望ましい臨床結果は、検出可能か検出不能かにかかわらず、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患の安定した（すなわち、悪化していない）状況、疾患進行の遅延または減速、病状の回復または寛解、および緩解（部分的か全体的かにかかわらず）を含むがこれらに限定されない。「治療」は、治療を受けていない場合の予想される生存期間と比較して長い生存期間も意味し得る。治療が必要な人々は、既に状態または障害を患っている人々、ならびに、疾患状態になりやすいことがわかっているが、罹患していると未だ診断されておらず、疾患状態を調節および／または阻害している人々を含む。「治療すること」、「治療する」または「治療」という用語は、防止、すなわち予防、および苦痛緩和治療の両方を包含する。
【０２５４】
本明細書において使用する場合、「哺乳動物」という用語は、本明細書に記載の疾患に罹患しているまたは発症するリスクがある温血動物を指し、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、およびヒトを含む霊長類を含むがこれらに限定されない。
【０２５５】
この発明は、ＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性状態の治療における使用のための、式Ｉの化合物も提供する。
【０２５６】
本発明のさらなる態様は、ＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性状態の治療または予防のため等、療法のための薬剤の調製における式Ｉの化合物の使用である。
【０２５７】
併用療法
本発明の化合物は、以下に記載されているもの等の１種または複数のさらなる薬物と組み合わせて使用することができる。第２の薬物の用量は、臨床的に用いられる用量に基づいて適切に選択することができる。本発明の化合物と第２の薬物との割合は、投与対象、投与ルート、標的疾患、臨床状態、組合せおよびその他の要因に従って適切に決定することができる。投与対象がヒトである場合、例えば、第２の薬物は、本発明の化合物１重量部当たり０．０１〜１００重量部の量で使用することができる。
【０２５８】
医薬複合製剤または投与レジメンの第２の化合物は、好ましくは、この発明の化合物に対して、それらが互いに悪影響を及ぼさないような相補的活性を有する。そのような薬物は、意図された目的のために有効な量の組合せで適切に存在する。したがって、本発明の別の態様は、この発明の化合物を、本明細書において記載されているもの等の第２の薬物と組み合わせて含む組成物を提供する。
【０２５９】
この発明の化合物およびさらなる薬学的に活性な薬物は、単一の医薬組成物中で一緒にまたは別個に投与することができ、別個に投与する場合、これは同時にまたは任意の順序で連続して起こり得る。そのような連続投与は、時間的に近くてもよいし、時間的に遠くてもよい。この発明の化合物および第２の薬物の量ならびに投与の相対的なタイミングは、望ましい併用治療効果を達成するように選択される。
【０２６０】
併用療法は、「相乗作用」を提供し、「相乗的」であること、すなわち、有効成分が一緒に使用されるときに達成される効果が、化合物を別個に使用することによって生じる効
果の合計を超えることを立証することができる。相乗効果は、有効成分が（１）組み合わせられた単位用量配合物で同時に共配合および投与または送達される、（２）別個の配合物として交互にまたは並行して送達される、または（３）その他何らかのレジメンによるものである場合に達成することができる。交互療法で送達される場合、化合物が例えば別個の注射器に入れた異なる注射によって連続して投与または送達されるときに相乗効果を達成することができる。一般に、交互療法中には、有効用量の各有効成分が連続して、すなわち順次投与され、一方、併用療法においては、有効用量の２種以上の有効成分が一緒に投与される。
【０２６１】
「化学療法剤」は、作用機序を問わず、癌の治療において有用な化学化合物である。化学療法剤は、「標的療法」および従来の化学療法において使用される化合物を含む。
【０２６２】
化学療法剤の例は、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、ジェネンテック社／ＯＳＩファーマシューティカルズ社）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、ミレニアムファーマシューティカルズ社）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、アストラゼネカ社）、スーテント（ＳＵ１１２４８、ファイザー社）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、ノバルティス社）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、ノバルティス社）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（ノバルティス社）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）、サノフィ社）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、ワイス社）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、グラクソスミスクライン社）、ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６、バイエル研究所）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、ファイザー社）およびゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、アストラゼネカ社）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；スージェン（Ｓｕｇｅｎ）社）、チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン等のスルホン酸アルキル；ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）およびウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）等のアジリジン類；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミンを含むエチレンイミン類およびメチルアメラミン類（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅｓ）；アセトゲニン類（特にブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトセシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン類（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エレウテロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）；パンクラチスタチン；サルコジクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド（ｃｈｌｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビシン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等の窒素マスタード類；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムヌスチン等のニトロソウレア類；エンジイン抗生物質等の抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマ１ＩおよびカリケアマイシンオメガＩ１（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔｌ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ．、（１９９４年）、３３巻、１８３〜１８６頁）；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；クロドロネート等のビスフォスフォ���ート類；エスペラマイシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連する色素タンパク質エネジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジ
ノフィリン、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）等の代謝拮抗物質；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセート等の葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクシウリジン等のピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン類；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤；フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）等の葉酸補給剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デホファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジコン；エルホルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ
ａｃｅｔａｔｅ）；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシンおよびアンサマイトシン等のメイタンシノイド類；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳナチュラルプロダクツ（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）社、オレゴン州ユージーン）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２トキシン、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡおよびアングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；ブリストルマイヤーズスクイブオンコロジー社、ニュージャージー州プリンストン）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（クレモホル無添加）、パクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤（アメリカンファーマシューティカルズパートナーズ社、イリノイ州ショームバーグ）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル；Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ社、フランス、アントニー）；クロラムブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチン等の白金類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド類；ならびに、薬学的に許容される上記のいずれかの塩、酸および誘導体を含む。
【０２６３】
「化学療法剤」の定義には、（ｉ）例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナ
プリストンおよびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン）を含む、抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）等の腫瘍に対するホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤；（ｉｉ）、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；ファイザー社）、ホルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；ノバルティス社）、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；アストラゼネカ社）等、副腎におけるエストロゲン生成を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤；（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリン等の抗アンドロゲン剤；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、例えばＰＫＣ−α、ＲａｌｆおよびＨ−Ｒａｓ等、異常細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤等のリボザイム；（ｖｉｉｉ）遺伝子療法ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）およびＶＡＸＩＤ（登録商標）等のワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）等のトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテック社）等の血管新生阻害剤；ならびに（ｘ）薬学的に許容される上記のいずれかの塩、酸および誘導体も含まれる。
【０２６４】
「化学療法剤」の定義には、アレムツズマブ（キャンパス）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテック社）；セテュキマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、イムクローン社）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、アムジェン社）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、ジェネンテック社／バイオジェンアイデック社）、パーツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、ジェネンテック社）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテック社）、トシツモマブ（ベキサール、コリクサ社）等の治療抗体および抗体薬物複合体、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、ワイス社）も含まれる。
【０２６５】
本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせて化学療法剤としての治療可能性を有するヒト化モノクローナル抗体は、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ（ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ）、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブ（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ）メルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ（ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ）、セルトリズマブペゴル、シドフシツズマブ（ｃｉｄｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、シドツズマブ（ｃｉｄｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ（ｅｒｌｉｚｕｍａｂ）、フェルビズマブ、フォントリズマブ（ｆｏｎｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ（ｌａｂｅｔｕｚｕｍａｂ）、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ（ｍｏｔｏｖｉｚｕｍａｂ）、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ（ｎｏｌｏｖｉｚｕｍａｂ）、ヌマビズマブ（ｎｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ（ｐａｓｃｏｌｉｚｕｍａｂ）、ペクフシツズマブ（ｐｅｃｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ペクツズマブ（ｐｅｃｔｕｚｕｍａｂ）、パーツズマブ、パキセリズマブ、ラリビズマブ（ｒａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、ラニビズマブ、レシリビズマブ（ｒｅｓｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、レリズマブ、レシビズマブ（ｒｅｓｙｖｉｚｕｍａｂ）、ロベリズマブ（ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ）、ルプリズマブ（ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ）、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シプリズマブ（ｓｉｐｌｉｚｕｍａｂ）、ソンツズマブ（ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ（ｔａｄｏｃｉ
ｚｕｍａｂ）、タリズマブ、テフィバズマブ（ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ）、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ）セルモロイキン、ツクシツズマブ（ｔｕｃｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ウマビズマブ（ｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、ウルトキサズマブおよびビジリズマブを含む。
【０２６６】
投与のルート
本発明の化合物は、治療される状態に適切な任意のルートによって投与することができる。適切なルートは、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（口腔内および舌下を含む）、膣内、腹腔内、肺内および鼻腔内を含む。好ましいルートは、例えばレシピエントの状態によって異なり得ることが理解される。化合物が経口投与される場合、その化合物は、薬学的に許容される担体または補形薬とともに丸薬、カプセル、錠剤等として配合することができる。化合物が非経口投与される場合、その化合物は、下記で詳述するように、薬学的に許容される非経口賦形剤とともに単位用量の注射剤型で配合することができる。
【０２６７】
医薬配合物
この発明の化合物を、ヒトを含む哺乳動物の治療的処置（予防的治療を含む）に使用するために、化合物は通常、標準的な医薬実務に従って医薬組成物として配合される。本発明のこの態様によれば、この発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、式Ｉの化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と併せて含む。
【０２６８】
本発明の医薬組成物は、適正な医療実務と一致する方式、すなわち量、濃度、スケジュール、過程、賦形剤および投与のルートで、配合、投薬および投与される。この文脈で考慮すべき要因は、治療されている特定の障害、治療されている特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、剤の送達部位、投与方法、投与のスケジュール調整および医療従事者に既知である他の要因を含む。投与される化合物の治療有効量は、そのような考慮によって左右され、障害を防止、回復または治療するために必要な最小量である。本発明の化合物は一般に、容易に制御できる用量の薬物を提供するため、および処方されたレジメンの患者コンプライアンスを可能にするための医薬剤形に配合される。
【０２６９】
本明細書において使用するための組成物は、好ましくは無菌である。特に、インビボ投与に使用される配合物は無菌でなくてはならない。そのような滅菌は、例えば無菌濾過膜による濾過によって容易に遂行される。化合物は通常、固体組成物、凍結乾燥製剤として、または水溶液として保存することができる。
【０２７０】
本発明の化合物の医薬配合物は、投与の種々のルートおよび種類のために調製することができる。例えば、所望の純度を有するこの発明の化合物は場合によって、薬学的に許容される希釈剤、担体、補形薬または安定剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、（１９８０年）、第１６版、Ｏｓｏｌ，  Ａ．編）と、凍結乾燥製剤、破砕粉末または水溶液の形態で、混合することができる。配合は、周囲温度、適切なｐＨおよび所望の純度で、生理的に許容される担体、すなわち、用いられる用量および濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって行うことができる。配合物のｐＨは、主として特定の使用および化合物の濃度に依存するが、約３〜約８の範囲となり得る。ｐＨ５の酢酸緩衝液中の配合物は適切な実施形態である。配合物は、従来の溶解および混合手順を使用して調製することができる。例えば、バルク原薬（すなわち、本発明の化合物または化合物の安定形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の既知の錯体形成剤との複合体）を、１種または複数の補形薬の存在下、適切な溶媒中に溶解する。
【０２７１】
使用される特定の担体、希釈剤または補形薬は、本発明の化合物が適用されている手段および目的に依存することになる。溶媒は概して、哺乳動物に投与するのに安全なものとして当業者に認識されている（ＧＲＡＳ）溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水および水中で可溶性または混和性である他の非毒性溶媒等の非毒性水性溶媒である。適切な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等およびそれらの混合物を含む。許容される希釈剤、担体、補形薬および安定剤は、用いられる用量および濃度においてレシピエントに対して非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩およびその他の有機酸等の緩衝液；アスコルビン酸およびメチオニンを含む酸化防止剤；保存料（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベン等のアルキルパラベン類；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾール等）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリシン等のアミノ酸；グルコース、マンノースまたはデキストリンを含む、単糖類、二糖類およびその他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール等の糖類；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質複合体）；ならびに／あるいはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン界面活性剤を含む。配合物は、１種または複数の安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、平滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、着香剤、香味剤および整った造形の薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）を提供するため、または医薬生成物（すなわち、薬剤）の製造を支援するための、その他既知の添加物を含んでもよい。医薬品有効成分は、例えば液滴形成技術または界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミン小球体、マイクロエマルション、ナノ粒子およびナノカプセル）中、あるいはマクロエマルション中に封入される場合もある。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｏｓｏｌ，  Ａ．編（１９８０年）において開示されている。「リポソーム」は、哺乳動物への薬物（式Ｉの化合物および場合によってさらなる治療剤等）の送達のために有用な各種の脂質、リン脂質および／または界面活性剤で構成される小疱である。リポソームの構成成分は一般に、生体膜の脂質配列と同様の二重層形成で配列される。
【０２７２】
この発明の化合物の持続放出製剤を調製することができる。持続放出製剤の適切な例は、式Ｉの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスを含み、そのマトリックスは、造形品、例えばフィルムまたはマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３７７３９１９号）、Ｌ−グルタミン酸およびγ−エチル−Ｌ−グルタミン酸塩の共重合体、非分解性エチレン−酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸共重合体および酢酸ロイプロリドで構成される注射可能なマイクロスフェア）等の分解性乳酸−グリコール酸共重合体ならびにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸を含む。
【０２７３】
この発明の化合物の医薬組成物は、無菌注射用水性または油性懸濁液等、無菌注射用製剤の形態であってよい。この懸濁液は、上述した適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する既知の技術に従って配合することができる。無菌注射用製剤は、１，３−ブタンジオール中の溶液等、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射
用溶液または懸濁液であってもよいし、凍結乾燥粉末として調製されてもよい。許容される賦形剤および溶媒のうちで用いられ得るのは、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌固定油を慣用的に溶媒または懸濁化媒体として用いることができる。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含むあらゆる無刺激性固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸等の脂肪酸も同様に注射剤の調製において使用することができる。
【０２７４】
非経口投与に適した配合物は、配合物を対象のレシピエントの血液と等張にする酸化防止剤、緩衝液、静菌薬および溶質を含有し得る水性および非水性無菌注射溶液と、懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液とを含む。
【０２７５】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば錠剤、口内錠、硬もしくは軟カプセル剤、水性もしくは油性懸濁液、乳剤、分散性粉末もしくは顆粒、シロップまたはエリキシル剤として）、局所使用に（例えばクリーム、軟膏、ゲル、または水性もしくは油性の溶液もしくは懸濁液として）、吸入による投与に（例えば微粉末または液体エアロゾルとして）、吹送による投与に（例えば微粉末として）適した形態であってもよい。
【０２７６】
錠剤配合物用の薬学的に許容される適切な補形薬は、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム等の不活性希釈剤、コーンスターチまたはアルギン酸等の造粒剤および崩壊剤；デンプン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク等の平滑剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピル等の防腐剤ならびにアスコルビン酸等の酸化防止剤を含む。錠剤配合物は、胃腸管内におけるそれらの崩壊およびその後の有効成分の吸収を変更するため、あるいはそれらの安定性および／または外観を改善するために、いずれの場合も従来のコーティング剤および当該技術分野で既知の手順を使用して、コーティングしなくてもよいし、してもよい。
【０２７７】
経口使用のための組成物は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセルの形態、あるいは有効成分が水またはピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油等の油と混合された軟ゼラチンカプセルとしての形態であってよい。
【０２７８】
水性懸濁液は概して、微粉状形態の有効成分を、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム等の１種以上の懸濁化剤；レシチンまたは脂肪酸とのアルキレンオキシドの縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、または長鎖脂肪族アルコール、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール（ｈｅｐｔａｄｅｃａｅｔｈｙｌｅｎｅｏｘｙｃｅｔａｎｏｌ）とのエチレンオキシドの縮合生成物、または、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート等、脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物、または脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート等の分散剤または湿潤剤と一緒に含有する。水性懸濁液は、１種または複数の保存料（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピル等、酸化防止剤（アスコルビン酸等）、着色剤、香味剤および／または甘味剤（スクロース、サッカリンまたはアスパルテーム等）を含有してもよい。
【０２７９】
油性懸濁液は、植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油等）中または鉱油（流動パラフィン等）中に有効成分を懸濁させることによって配合できる。油性懸濁液は、蜜ロウ、硬パラフィンまたはセチルアルコール等の増粘剤を含有してもよい。上記で提示したもの等の甘味剤、および香味剤を添加して口当たりの良い経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸等の酸化防止剤の添加により貯蔵す
ることができる。
【０２８０】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、概して有効成分を分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種または複数の保存料と一緒に含有する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上記で既に述べたものによって例証される。甘味剤、香味剤および着色剤等のさらなる補形薬が存在してもよい。
【０２８１】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油性相は、オリーブ油もしくはラッカセイ油等の植物油、または例えば流動パラフィン等の鉱油、またはこれらのいずれかの混合物であってよい。適切な乳化剤は、例えば、アカシアゴムまたはトラガカントゴム等の天然に存在するゴム、大豆、レシチン、エステルまたは脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステル（例えばソルビタンモノオレエート）等の天然に存在するリン脂質、ならびにポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート等、エチレンオキシドとの前記部分エステルの縮合生成物であってよい。乳剤は、甘味剤、香味剤および防腐剤を含有してもよい。
【０２８２】
シロップおよびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロース等の甘味剤と配合されてよく、粘滑剤、保存料、香味剤および／または着色剤も含有し得る。
【０２８３】
坐剤配合物は、有効成分を、常温では固体であるが直腸温では液体であり、したがって直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性補形薬と混合することによって調製することができる。適切な補形薬は、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールを含む。膣内投与に適した配合物は、有効成分に加えて当該技術分野において適切であると知られているそのような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー配合物として提示することができる。
【０２８４】
クリーム、軟膏、ゲルおよび水性または油性の溶液または懸濁液等の局所配合物は一般に、当該技術分野において既知である従来の手順を使用して、有効成分を、従来の局所的に許容される賦形剤または希釈剤と配合することによって得ることができる。
【０２８５】
経皮投与用の組成物は、当業者に既知である経皮膚パッチの形態であってよい。
【０２８６】
肺内または経鼻投与に適した配合物は、例えば０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン刻み等で０．１乃至５００ミクロンの範囲の粒径を含む）を有し、肺胞嚢に到達するように、鼻道を通る急速吸入または口を通る吸入によって投与される。適切な配合物は、有効成分の水性または油性溶液を含む。エアロゾルまたは乾燥粉末投与に適した配合物は、従来の方法に従って調製することができ、以下に記載されている障害の治療または予防においてこれまでに使用されている化合物等の他の治療剤とともに送達することができる。
【０２８７】
適用用の医薬組成物（または配合物）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて多種多様な手法で包装することができる。例えば、分配用物品は、その中に医薬配合物を適切な形態で堆積させた容器を含み得る。適切な容器は当業者に既知であり、ボトル（プラスチックおよびガラス）、小袋、アンプル、プラスチック袋、金属円筒等の材料を含む。容器は、パッケージの内容物への軽率なアクセスを防止するために、不正開封防止の組み立てを含んでもよい。また、容器には、その容器の内容物を記載したラベルが付着している。ラベルは適切な警告も含み得る。配合物は、単位用量または複数回用量容器、例えば密閉されたアンプルおよびバイアル内に包装されてもよく、使用直前に無菌液体担体、例えば注射用の水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存でき
る。即席の注射溶液および懸濁液は、既述した種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位用量配合物は、本明細書の上記で列挙した通りの一日量もしくは単位分割日量またはその適切な画分の有効成分を含有するものである。
【０２８８】
本発明はさらに、上記で定義された通りの少なくとも１種の有効成分をそのための動物用担体と一緒に含む動物用組成物を提供する。動物用担体は、組成物を投与する目的のために有用な材料であり、獣医学技術分野においてその他の点では不活性であるか許容され、有効成分に適合する固体、液体または気体材料であってよい。これらの動物用組成物は、非経口、経口またはその他任意の所望のルートで投与することができる。
【０２８９】
単一剤形を生成するために１種または複数の補形薬と組み合わせられるこの発明の化合物の量は、治療される対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の体内動態および処方医師の裁量に応じて必然的に異なることになる。一実施形態において、適量のこの発明の化合物は、それが必要な哺乳動物に投与される。一実施形態において、投与は、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．００１ｍｇ乃至約６０ｍｇの量で行われる。別の実施形態において、投与は、１日当たり体重１ｋｇにつき０．５ｍｇ乃至約４０ｍｇの量で行われる。いくつかの場合において、前述の範囲の下限未満の用量レベルが妥当量を超えていることがあり、一方、その他の場合において、いかなる有害な副作用も引き起こすことなくさらに大用量が用いられ得るが、但しそのような大用量は、まず１日を通して投与のための数回の小用量に分けられる。投与のルートおよび用量レジメンに関するさらなる情報は、参照することにより本明細書に明確に組み込まれる、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９０年、第５巻、第２５．３章を参照されたい。
【０２９０】
製造物品
本発明の別の実施形態において、上述した障害の治療に有用な材料を含有する製造物品、つまり「キット」が提供される。一実施形態において、キットは、この発明の化合物を含む容器を含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、注射器、ブリスターパック等を含む。容器は、ガラスまたはプラスチック等の多種多様な材料から形成することができる。容器は、状態を治療するために有効なこの発明の化合物またはその配合物を収容することができ、無菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、皮下注射針によって貫通可能な栓を有する静脈注射用溶液バッグまたはバイアルであってよい）。
【０２９１】
キットは、容器上にまたはそれに関連付けられたラベルまたは添付文書をさらに含み得る。「添付文書」という用語は、そのような治療薬の効能、用法、用量、投与、禁忌および／または使用に関する警告についての情報を含有する、通例は治療薬の商品包装に含まれる説明書を指す。一実施形態において、ラベルまたは添付文書は、この発明の化合物を含む組成物を使用して、例えばＡＫＴキナーゼが媒介する障害を治療し得ることを示す。ラベルまたは添付文書は、その組成物を使用して他の障害を治療し得ることを示す場合もある。
【０２９２】
いくつかの実施形態において、キットは、錠剤またはカプセル等、この発明の固体経口剤形の化合物の送達に適している。そのようなキットは、好ましくは多数の単位用量を含む。そのようなキットは、その使用目的順で用量が配向されたカードを含み得る。そのようなキットの例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装業界において既知であり、医薬単位剤形を包装するために広く使用されている。必要に応じて、例えば数字、文字もしくは他の標識の形態で、または用量を投与することができる治療スケジュールの日を指定する添付日程表によって、記憶補助を提供することができる。
【０２９３】
別の実施形態によれば、キットは、（ａ）この発明の化合物が中に収納された第１の容器と、（ｂ）第２の医薬配合物が中に収納された第２の容器とを含んでよく、第２の医薬配合物は、ＡＫＴキナーゼが媒介する障害を治療するために有用な第２の化合物を含む。代替的または付加的に、キットは、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液およびデキストロース溶液等の薬学的に許容される緩衝液を含む第３の容器をさらに含み得る。その容器は、その他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針および注射器を含む、商業的およびユーザの見地から望ましい他の材料をさらに含む場合がある。
【０２９４】
キットは、この発明の化合物と、存在する場合、第２の医薬配合物との投与のための指示書をさらに含み得る。例えば、キットがこの発明の化合物を含む第１の組成物および第２の医薬配合物を含む場合、そのキットは、第１および第２の医薬組成物の、それが必要な患者への同時、連続または別個の投与のための指示書をさらに含み得る。
【０２９５】
キットがこの発明の組成物および第２の治療剤を含むその他いくつかの実施形態において、そのキットは、分割型ボトルまたは分割型ホイルパケット等、別個の組成物を収納するための容器を含み得るが、別個の組成物は単一の非分割型容器内に収納されてもよい。いくつかの実施形態において、キットは、別個の成分の投与のための指示書を含む。このキット形態は、別個の成分が好ましくは異なる剤形で（例えば、経口および非経口）投与され、異なる投薬間隔で投与される場合、または組合せの個々の成分の滴定を処方医師が望んでいる場合に特に有利である。
【０２９６】
したがって、この発明のさらなる態様は、Ａｋｔキナーゼが媒介する障害または疾患を治療するためのキットを提供し、前記キットは、ａ）この発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む第１の医薬組成物と、ｂ）使用説明書とを含む。
【０２９７】
いくつかの実施形態において、キットは（ｃ）第２の医薬組成物をさらに含み、前記第２の医薬組成物は、Ａｋｔキナーゼが媒介する障害または疾患を治療するのに適した第２の化合物を含む。第２の医薬組成物を含むある実施形態において、キットは、前記第１および第２の医薬組成物の、それが必要な患者への同時、連続および別個の投与のための説明書をさらに含む。いくつかの実施形態において、前記第１および第２の医薬組成物は、別個の容器に収納される。その他の実施形態において、前記第１および第２の医薬組成物は、同じ容器に収納される。
【０２９８】
式Ｉの化合物は主に哺乳動物において使用するための治療剤として価値があるが、それらは、ＡＫＴプロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、さらなるセリン／トレオニンキナーゼおよび／または二重特異性キナーゼを制御することが必要な場合にはいつでも有用である。したがって、それらの化合物は、新たな生物学的試験の開発および新たな薬理剤の探求において使用するための薬理学的基準として有用である。
【０２９９】
この発明の化合物の活性は、インビトロ、インビボまたは細胞系中の、ＡＫＴプロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、さらなるセリン／トレオニンキナーゼ、および／または二重特異性キナーゼについてアッセイできる。インビトロアッセイは、キナーゼ活性の阻害を測定するアッセイを含む。代替的なインビトロアッセイは、キナーゼと結合する阻害剤の能力を定量するものであり、結合前に阻害剤を放射性標識し、阻害剤／キナーゼ複合体を単離し、放射性標識結合の量を測定するか、または新たな阻害剤を既知の放射性リガンドとともにインキュベートする競合実験を行うかのいずれかによって計測できる。これらおよび他の有用なインビトロおよび細胞培養アッセイは、当業者に既知である。
【０３００】
ある程度特定して本発明を記載および説明してきたが、本開示は例として行ったものにすぎず、以下の特許請求の範囲に記載する通りの本発明の趣旨および範囲から逸脱するこ
となく、パーツの組合せおよび配列における多数の変更が当業者によって用いられ得ることを理解されたい。
【実施例】
【０３０１】
生物学的実施例
ＡＫＴ−１キナーゼアッセイ
本発明に記載されている化合物の活性は、下記のキナーゼアッセイによって測定でき、このアッセイは、市販のＩＭＡＰキットを使用する蛍光偏光法によって、全長ヒト組換え活性型ＡＫＴ−１による蛍光標識ペプチドのリン酸化を計測するものである。
【０３０２】
アッセイ材料は、ＩＭＡＰ  ＡＫＴアッセイバルクキット、製品番号Ｒ８０５９（モレキュラーデバイス社製、カリフォルニア州サニーベール）から得られる。キット材料は、ＩＭＡＰ反応緩衝液（５×）を含む。１×希釈ＩＭＡＰ反応緩衝液は、１０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．２、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、０．０５％ＮａＮ３を含有するものであった。使用直前に、１ｍＭの最終濃度までＤＴＴを日常的に添加する。ＩＭＡＰ結合緩衝液（５×）およびＩＭＡＰ結合試薬も含まれる。結合溶液を、１：４００希釈のＩＭＡＰ結合試薬として１×ＩＭＡＰ結合緩衝液中に調製する。
【０３０３】
フルオレセイン標識ＡＫＴ基質（クロスチド（Ｃｒｏｓｓｔｉｄｅ））は、配列（Ｆｌ）−ＧＲＰＲＴＳＳＦＡＥＧを有する。１×ＩＭＡＰ反応緩衝液中に２０μＭの原液を作製する。
【０３０４】
使用されるプレートは、化合物希釈のためおよび化合物−ＡＴＰ混合物を調製するために使用されるコスター（Ｃｏｓｔａｒ）３６５７（ポリプロピレン製で白色のＶ字底を有する３８２ウェル）を含む。アッセイプレートは、パッカード社製ＰｒｏｘｙＰｌａｔｅ（商標）−３８４Ｆである。
【０３０５】
使用されるＡＫＴ−１は、ＰＤＫ１およびＭＡＰキナーゼ２によって活性化される全長ヒト組換えＡＫＴ−１から作製される。
【０３０６】
アッセイを実行するために、ＤＭＳＯ中１０ｍＭの化合物の原液を調製する。原液および対照化合物を、ＤＭＳＯ（１０μＬの化合物＋１０μＬのＤＭＳＯ）中に９回、１：２連続希釈し、所望の投薬範囲にわたって５０×希釈系列を生じさせる。次に、ＤＭＳＯ中の２．１μＬアリコートの化合物を、１ｍＭのＤＴＴを含有する１×ＩＭＡＰ反応緩衝液中の５０μＬの１０．４μＭ  ＡＴＰを含有するコスター３６５７プレートに移す。完全に混合した後、２．５μＬアリコートをＰｒｏｘｙＰｌａｔｅ（商標）−３８４Ｆプレートに移す。
【０３０７】
２００ｎＭの蛍光標識ペプチド基質および４ｎＭのＡＫＴ−１を含有する２．５μＬアリコートの溶液の添加によってアッセイを開始する。プレートを１０００ｇで１分間遠心分離し、周囲温度で６０分間インキュベートする。続いて１５μＬの結合溶液の添加により反応物をクエンチし、再度遠心分離し、周囲温度でさらに３０分間インキュベートした後、蛍光偏光を計測するように構成されたビクター１４２０マルチラベルＨＴＳカウンターを読む。
【０３０８】
上記のアッセイにおいて実施例１〜３２４の化合物を試験し、１０μＭ未満のＩＣ５０を有することを見出した。
【０３０９】
（調製例）
本発明を説明するために、以下の実施例を含める。しかしながら、これらの実施例は、
本発明を限定するものではなく、本発明を実施する方法を示唆することを意味するにすぎないことを理解すべきである。当業者は、記載された化学反応が式Ｉの他の多数の化合物を調製するために容易に適応でき、本発明の化合物を調製する代替方法が本発明の範囲内であるとみなされることを認識するであろう。例えば、例示されていない本発明の化合物の合成は、例えば、介在基を適切に保護することにより、記載された試薬以外の当該技術分野で知られている他の適切な試薬を利用することにより、および／または反応条件の常套的な修正を行うことにより、当業者に明らかな修正によって、成功裡に実行することができる。代わりとして、本明細書中で開示されているかまたは当該技術分野で知られている他の反応は、本発明の他の化合物を調製するために適用できると認識されるであろう。
【０３１０】
以下に記載する実施例では、特に明記しない限り、すべての温度は摂氏温度で示す。試薬はＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩまたはＭａｙｂｒｉｄｇｅなどの商業供給業者から購入し、特に明記しない限り、さらには精製せずに使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、トルエン、およびジオキサンはＡｌｄｒｉｃｈから確実な密閉瓶で購入し、入荷したままで使用した。
【０３１１】
以下に示す反応は、一般に、窒素またはアルゴンの陽圧下にて、または（特に明記しない限り）無水溶媒中で乾燥チューブを用いて行い、反応フラスコに、通常は注射器により基質および試薬を導入するためのゴム製セプタを取り付けた。ガラス器具はオーブンで乾燥し、および／または加熱乾燥した。
【０３１２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで操作するＶａｒｉａｎ機器で記録した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、参照標準としてテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を使用するＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤ、Ｄ２Ｏまたはｄ６−ＤＭＳＯ溶液（ｐｐｍで報告した）もしくは残留溶媒（ＣＤＣｌ３：７．２５ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ、Ｄ２Ｏ：４．７９ｐｐｍ、ｄ６−ＤＭＳＯ：２．５０ｐｐｍ）として得た。ピークの多重度を報告する場合は、以下の略語を使用する：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（広幅化した）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）。結合定数は、示す場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。
【０３１３】
（実施例１）
【０３１４】
【化７３】
2014231530.tif 000119
２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン二塩酸塩の調製
工程１：１Ｌ丸底フラスコに、（Ｒ）−（＋）−プレゴン（７６．１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、無水ＮａＨＣＯ３（１２．５ｇ）および無水エーテル（５００ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素下氷浴で冷却した。臭素（２５．６２ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下添加した。混合物を濾過し、氷冷浴中ＮａＯＥｔ（２１％、４１２ｍＬ、１．
１１ｍｍｏｌ）に注意深く加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで５％ＨＣｌ（１Ｌ）およびエーテル３００ｍＬを加えた。水相をエーテル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をセミカルバジド塩酸塩（３７．５ｇ）およびＮａＯＡｃ（３７．５ｇ）の加温水（３００ｍＬ）溶液に加え、次いで沸騰エタノール（３００ｍＬ）を加えて、透明溶液を得た。混合物を２．５時間還流させ、次いで室温で終夜撹拌した。混合物を水１Ｌおよびエーテル３００ｍＬで処理した。水相をエーテル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を真空蒸留（０．８ｍｍＨｇにて７３〜７６℃）により精製して、（２Ｒ）−エチル２−メチル−５−（プロパン−２−イリデン）シクロペンタンカルボキシレート（６３ｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ４．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ２．９３  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．５０−２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．２３  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０５  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０３１５】
工程２：酢酸エチル（１００ｍＬ）中の（２Ｒ）−エチル２−メチル−５−（プロパン−２−イリデン）シクロペンタンカルボキシレート（２４ｇ、０．１２２ｍｏｌ）をドライアイス／イソプロパノールで−６８℃に冷却した。オゾン化酸素（Ｏ２５〜７ｆｔ３ｈ−１）を３．５時間溶液に吹き込んだ。色が消えるまで、反応混合物を室温で窒素を用いてフラッシュした。酢酸エチルを真空下に除去し、残渣を酢酸１５０ｍＬに溶解し、氷水により冷却した。次いで亜鉛末４５ｇを加えた。溶液を３０分間撹拌し、次いで濾過した。濾液を２ＮのＮａＯＨ（１．３Ｌ）およびＮａＨＣＯ３で中和した。水相をエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、（２Ｒ）−エチル２−メチル−５−オキソシクロペンタンカルボキシレート（２０ｇ、９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ４．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０−２．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２３  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０３１６】
工程３：（２Ｒ）−エチル２−メチル−５−オキソシクロペンタンカルボキシレート（２０ｇ、１１７．５ｍｍｏｌ）とチオ尿素（９．２ｇ、１２０．９ｍｍｏｌ）との混合物のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、水（６０ｍＬ）中のＫＯＨ（８．３ｇ、１４７．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０時間還流させた。冷却後、溶媒を除去し、残渣を０℃で濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）を用いて中和し、次いでＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。溶媒を除去し、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、（Ｒ）−２−メルカプト−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（１２ｇ、５６％）を得た。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋１８３。
【０３１７】
工程４：（Ｒ）−２−メルカプト−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（１２ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）の蒸留水（１００ｍＬ）懸濁液に、ラネーニッケル（１５ｇ）およびＮＨ４ＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を３時間還流させ、次いで濾過し、濾液を濃縮して、（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（９．８９ｇ、９９％）を得た。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋１５１。
【０３１８】
工程５：（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（５．８ｇ、３８．６２ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）混合物を５分間還流させた。過剰のＰＯＣｌ３を真空下に除去し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した。次いで混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）に加えた。水相をＤＣＭ（３×１
００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し、濃縮した。酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３．１８ｇ、４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｍ，  １Ｈ），
２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４７  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０３１９】
工程６：（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２．５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）溶液に、ＭＣＰＢＡ（８．３０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、これに水（６０ｍＬ）中のＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｇ）を、続いて水（２０ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（６ｇ）を滴下添加した。反応混合物を２０分間撹拌した。水相をＣＨＣｌ３（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を低温（＜２５℃）で濃縮した。酢酸エチル−ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−オキシド（１．４５ｇ、５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３２０】
工程７：（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−オキシド（１．４５ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）の無水酢酸（２０ｍＬ）溶液を１１０℃に２時間加熱した。冷却後、過剰の溶媒を真空下に除去した。ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、（５Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イルアセテート（１．２５ｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３０−６．０３  （ｍ，
１Ｈ），  ３．６０−３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ２Ｈ），  １．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋２２７。
【０３２１】
工程８：（５Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イルアセテート（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液に、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（０．９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃に１２時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（６×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ）−７−アセトキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．６ｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．６０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０５−５．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−３．３０  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２９−１．２０  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋３７７．
得られたジアステレオマーの混合物をキラル分割ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤＨカラム、２５０×２０ｍｍ、ヘキサン／ＥｔＯＨ６０：４０、２１ｍＬ／分）により精製した。最初のピーク（保持時間＝３．７３分）はｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｒ
）−７−アセトキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１４４ｇ、２４％）を得た。第二のピーク（保持時間＝５．６６分）はｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−アセトキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１７２ｇ、２９％）を得た。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋３７７。
【０３２２】
工程９：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−アセトキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１４４ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ（３Ｍ、２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、次いで２ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）でクエンチした。溶媒を除去し、酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８９ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，
４００  ＭＨｚ）  δ  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４８  （ｂｒ，  １Ｈ），
５．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２−３．４０  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋３３５。
【０３２３】
工程１０：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）で６時間処理して、（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩を得た。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋２３５。
【０３２４】
工程１１：メチル２−（４−クロロフェニル）アクリレート（１．００ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液として、ｉ−ＰｒＮＨ２（６５０μＬ、７．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に加えた。反応物を室温で終夜撹拌すると、ＬＣＭＳ分析により完結した。溶媒を減圧下に除去して、メチル２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパノエート（ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋  ２５６．１，  Ｒｔ：  １．９７分）を得、これを室温でＤＣＭ（１５ｍＬ）に再度溶解した。Ｂｏｃ２Ｏ（１．２９ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ）をピペットにより撹拌アミンに加え、続いて触媒量（１ｍｇ）のＤＭＡＰを加えた。反応物を終夜撹拌すると、混合物のＬＣＭＳおよびＴＬＣ分析により完結した。溶液を真空で濃縮して、メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパノエートを油状残渣として得（ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋  ２５６．１，  Ｒｔ：  ４．１３分）、これをＴＨＦ（１２．０ｍＬ）および水４．０ｍＬに再度溶解した。溶液をＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１．０７ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）で処理し、４時間撹拌すると、ＬＣＭＳ分析により完結した。溶液を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した（廃棄した）。水溶液を１ＭのＨＣｌ溶液でｐＨ２〜３になるまで処理し、酢酸エチルで数回抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸を無色油として得た（１．０４ｇ、６０％）。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋  ２４２．０。
【０３２５】
工程１２：（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩（４１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２
−（４−クロロフェニル）プロパン酸（４６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、酢酸エチル−ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（５８ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−３．４０  （ｍ，  １３Ｈ），  ２．２０−２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．６８  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋５５９。
【０３２６】
工程１３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメートを、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）で６時間処理して、２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン二塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．３６−８．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６−７．３５  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．２０  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２３−５．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３６−４．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６−３．００  （ｍ，  １２Ｈ），  ２．１７−２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０−１．１７  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０８−０．９７  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）
［Ｍ＋Ｈ］  ＋４５９。
【０３２７】
（実施例２）
【０３２８】
【化７４】
2014231530.tif 000120
（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩の調製
工程１：（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２．５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）溶液に、ＭＣＰＢＡ（８．３０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、これに水（６０ｍＬ）中のＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｇ）を、続いて水（２０ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（６ｇ）を滴下添加した。反応混合物を２０
分間撹拌した。水相をＣＨＣｌ３（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を低温（＜２５℃）で濃縮した。酢酸エチル−ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−オキシド（１．４５ｇ、５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３２９】
工程２：（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−オキシド（１．４５ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）の無水酢酸（２０ｍＬ）溶液を１１０℃に２時間加熱した。冷却後、過剰の溶媒を真空下に除去した。ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、（５Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イルアセテート（１．２５ｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３０−６．０３  （ｍ，
１Ｈ），  ３．６０−３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ２Ｈ），  １．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋２２７。
【０３３０】
工程３：（５Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イルアセテート（０．７５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２５℃に６０時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（６×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ）−７−アセトキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．７７５ｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．６０−８．５９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０７−５．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７３−４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０−３．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６０−３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５−１．６０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３２−１．２０  （ｍ，
６Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋３９１．  得られたジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤＨカラム、２５０×２０ｍｍ、１５ｍＬ／分、ヘキサン／ＥｔＯＨ５０：５０）によるキラル分割により精製した。最初のピーク（保持時間＝３．８６４分）は（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−アセトキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．２８１ｇ、３６％）を得、第二のピーク（保持時間＝５．０６４分）は（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−アセトキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．３８９ｇ、５０％）を得た。
【０３３１】
工程４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−アセトキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．２８１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍ
Ｌ）溶液に、ＬｉＯＨ（３Ｍ、２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、次いで２ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）でクエンチした。溶媒を除去し、酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．２０６ｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．３０−３．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３０−１．１０  （ｍ，  ６Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋３４９。
【０３３２】
工程５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．１０６ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去して、（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩（０．０９８ｇ、９９％）を得た。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋２４９。
【０３３３】
工程６：（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸（３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（３９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（４５ｍｇ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２５−７．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．６０−５．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２０−４．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．５０−４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０−３．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５８−２．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６−１．３０  （ｍ，  ９Ｈ），  １．２８−０．９０  （ｍ，  ６Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋５３１。
【０３３４】
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートをＤＣＭ（５ｍＬ）中のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）で６時間処理して、（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．５３−８．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０−７．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．３５−５．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５−３．９５  （ｍ，  １ｈ），  ３．７０−３．４０  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．２０−２．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４０−２．２０  
（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０−０．９５  （ｍ，  ６Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４３１。
【０３３５】
（実施例３）
【０３３６】
【化７５】
2014231530.tif 000121
（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩の調製
工程１：（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２．５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）溶液に、ＭＣＰＢＡ（８．３０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、これに水（６０ｍＬ）中のＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｇ）を、続いて水（２０ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（６ｇ）を滴下添加した。反応混合物を２０分間撹拌した。水相をＣＨＣｌ３（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を低温（＜２５℃）で濃縮した。酢酸エチル−ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−オキシド（１．４５ｇ、５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３３７】
工程２：（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−オキシド（１．４５ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）の無水酢酸（２０ｍＬ）溶液を１１０℃に２時間加熱した。冷却後、過剰の溶媒を真空下に除去した。ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、（５Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イルアセテート（１．２５ｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３０−６．０３  （ｍ，
１Ｈ），  ３．６０−３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ２Ｈ），  １．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋２２７。
【０３３８】
工程３：（５Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イルアセテート（０．７５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２５℃に６０時間加熱した。冷却後
、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（６×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ）−７−アセトキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．７７５ｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．６０−８．５９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０７−５．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７３−４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０−３．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６０−３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５−１．６０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３２−１．２０  （ｍ，
６Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋３９１．  得られたジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤＨカラム、２５０×２０ｍｍ、１５ｍＬ／分、ヘキサン／ＥｔＯＨ５０：５０）によるキラル分割により精製した。最初のピーク（保持時間＝３．８６４分）は（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−アセトキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．２８１ｇ、３６％）を得、第二のピーク（保持時間＝５．０６４分）は（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−アセトキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．３８９ｇ、５０％）を得た。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−アセトキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートをジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、２ｍｌ）で処理して、（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩を定量的収率で得た。
【０３３９】
工程４：（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパン酸（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（３９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（４４ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３１−６．８８  （ｍ，
３Ｈ），  ５．６０−５．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．９０−４．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６０−４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０−２．８５  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０  （ｍ，  ９Ｈ），  １．２８−０．９８  （ｍ，  ６Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋５４９。
【０３４０】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートをＤＣＭ（５ｍＬ）中のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）で６時間処理して、（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．５１−８．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８−７．０８  （ｄ，  Ｊ＝１０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５−６．９３  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３６−５．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８−３．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５−３．５０  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．２０−２．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６０−２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−１．９８  （ｍ，  １Ｈ）．１．１４−１．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９８−０．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４４９。
【０３４１】
（実施例４）
【０３４２】
【化７６】
2014231530.tif 000122
（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−メトキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩の調製
工程１：１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（２．１１ｍｌ、１６．８ｍｍｏｌ）を、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ジメトキシホスホリル）−アセテート（５．００ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）０℃溶液に加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（２．６７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を注射器により加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで室温に加温し、さらに１時間撹拌した。次いでＨ２Ｏを加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。得られた固体をＩＰＡから再結晶して、（Ｚ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アクリレート（３．７６ｇ、６７．８％収率）を白色粉体として得た（２収穫）。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ−）
ｍ／ｚ  ３２８  ［Ｍ−Ｈ］−。
【０３４３】
工程２：１：１のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ、使用前にＮ２で１時間脱気した）中の（Ｚ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アクリレート（２００ｍｇ）および触媒のＲｈ−（Ｒ，Ｒ）−［Ｅｔ−ＤｕＰｈｏｓ（ＣＯＤ）］ＯＴｆ（４ｍｇ）を、８Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｅｎｄｅａｖｏｒ（商標）反応管中で溶解した。反応混合物を４０ｐｓｉのＨ２下Ｅｎｄｅａｖｏｒ（商標）上に置き、室温で１２時間撹拌した。次いですべての反応混合物を合わせ、濃縮して、（Ｒ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパノエート（１．５２ｇ、９４．４％収率）を淡黄色固体として得、これをさらには精製せずに次の工程に使用した。
【０３４４】
工程３：ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．６２４６ｇ、１４．８８ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−メチ
ル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパノエート（１．６４６ｇ、４．９６１ｍｍｏｌ）の１：１  ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２６ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで水層を固体のＫＨＳＯ４で酸性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、次いでＤＣＭ／ヘキサン類より再度濃縮して、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−プロパン酸（１．３１ｇ、８３．１０％収率）を白色粉体として得た。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ３１６  ［Ｍ−Ｈ］−。
【０３４５】
工程４：（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２．５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）溶液に、ＭＣＰＢＡ（８．３０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、これに水（６０ｍＬ）中のＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｇ）を、続いて水（２０ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（６ｇ）を滴下添加した。反応混合物を２０分間撹拌した。水相をＣＨＣｌ３（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を低温（＜２５℃）で濃縮した。酢酸エチル−ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−オキシド（１．４５ｇ、５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３４６】
工程５：（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−オキシド（１．４５ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）の無水酢酸（２０ｍＬ）溶液を１１０℃に２時間加熱した。冷却後、過剰の溶媒を真空下に除去した。ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、（５Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イルアセテート（１．２５ｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３０−６．０３  （ｍ，
１Ｈ），  ３．６０−３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ２Ｈ），  １．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋２２７。
【０３４７】
工程６：（５Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イルアセテート（０．７５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２５℃に６０時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（６×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ）−７−アセトキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．７７５ｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．６０−８．５９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０７−５．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７３−４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０−３．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６０−３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５−１．６０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３２−１．２０  （ｍ，
６Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋３９１．  得られたジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤＨカラム、２５０×２０ｍｍ、１５ｍＬ／分、ヘキサン／ＥｔＯＨ５０：５０）によるキラル分割により精製した。最初のピーク（保持時間＝３．８６４分）は（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−アセトキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．２８１ｇ、３６％）を得、第二のピーク（保持時間＝５．０６４分）は（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−アセトキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．３８９ｇ、５０％）を得た。
【０３４８】
工程７：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．０９８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％、５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．０８ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を除去し、酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−メトキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．０５６ｇ、５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３０−３．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５４−２．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋３６３。
【０３４９】
工程８：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−メトキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートをＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、４ｍＬ）で１０時間処理して、（５Ｒ，７Ｒ）−７−メトキシ−５−メチル−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン二塩酸塩を得た。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋２６３。
【０３５０】
工程９：（５Ｒ，７Ｒ）−７−メトキシ−５−メチル−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン二塩酸塩（５２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパン酸（４９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（５９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−メトキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（７０ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５−６．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４０−５．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９０−４．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．１０−３．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５３−２．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００  （ｍ，  １Ｈ）．  １．４２  （ｍ，  ９Ｈ），  １．３０−１．００  （ｍ，  ６
Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋５６３。
【０３５１】
工程１０：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−メトキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートをＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）で１０時間処理して、（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−メトキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．５１−８．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０−７．００  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９８−６．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１５−５．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７０−４．６７  （ｍ，  １Ｈ），    ４．０８−３．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５−３．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０−２．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６０−２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．０１  （ｍ，  １Ｈ）．  １．２５−０．９５  （ｍ，  ６Ｈ）．    ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４６３。
【０３５２】
（実施例５）
【０３５３】
【化７７】
2014231530.tif 000123
（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩の調製
工程１：１Ｌ丸底フラスコに、（Ｒ）−（＋）−プレゴン（７６．１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、無水ＮａＨＣＯ３（１２．５ｇ）および無水エーテル（５００ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素下氷浴で冷却した。臭素（２５．６２ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下添加した。混合物を濾過し、氷冷浴中ＮａＯＥｔ（２１％、４１２ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）に注意深く加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで５％ＨＣｌ（１Ｌ）およびエーテル３００ｍＬを加えた。水相をエーテル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をセミカルバジド塩酸塩（３７．５ｇ）およびＮａＯＡｃ（３７．５ｇ）の加温水（３００ｍＬ）溶液に加え、次いで沸騰エタノール（３００ｍＬ）を加えて、透明溶液を得た。混合物を２．５時間還流させ、次いで室温で終夜撹拌した。混合物を水１Ｌおよびエーテル３００ｍＬで処理した。水相をエーテル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を真空蒸留（０．８ｍｍＨｇにて７３〜７６℃）により精製して、（２Ｒ）−エチル２−メチル−５−（プロパン−２−イリデン）シクロペンタンカルボキシレート（６３ｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ４．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ２．９３  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．５０−２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８  （ｍ
，  １Ｈ），  １．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．２３  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０５  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０３５４】
工程２：酢酸エチル（１００ｍＬ）中の（２Ｒ）−エチル２−メチル−５−（プロパン−２−イリデン）シクロペンタンカルボキシレート（２４ｇ、０．１２２ｍｏｌ）をドライアイス／イソプロパノールで−６８℃に冷却した。オゾン化酸素（Ｏ２５〜７ｆｔ３ｈ−１）を３．５時間溶液に吹き込んだ。色が消えるまで、反応混合物を室温で窒素を用いてフラッシュした。酢酸エチルを真空下に除去し、残渣を酢酸１５０ｍＬに溶解し、氷水により冷却し、亜鉛末（４５ｇ）を加えた。溶液を３０分間撹拌し、次いで濾過した。濾液を２ＮのＮａＯＨ（１．３Ｌ）およびＮａＨＣＯ３で中和した。水相をエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、（２Ｒ）−エチル２−メチル−５−オキソシクロペンタンカルボキシレート（２０ｇ、９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ４．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０−２．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３３
（ｍ，  ３Ｈ），  １．２３  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０３５５】
工程３：（２Ｒ）−エチル２−メチル−５−オキソシクロペンタンカルボキシレート（２０ｇ、１１７．５ｍｍｏｌ）とチオ尿素（９．２ｇ、１２０．９ｍｍｏｌ）との混合物のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、水（６０ｍＬ）中のＫＯＨ（８．３ｇ、１４７．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０時間還流させた。冷却後、溶媒を除去し、残渣を０℃で濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）を用いて中和し、次いでＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。溶媒を除去し、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、（Ｒ）−２−メルカプト−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（１２ｇ、５６％）を得た。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋１８３。
【０３５６】
工程４：（Ｒ）−２−メルカプト−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（１２ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）の蒸留水（１００ｍＬ）懸濁液に、ラネーニッケル（１５ｇ）およびＮＨ４ＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を３時間還流させ、次いで濾過し、濾液を濃縮して、（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（９．８９ｇ、９９％）を得た。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋１５１。
【０３５７】
工程５：（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（５．８ｇ、３８．６２ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）混合物を５分間還流させた。過剰のＰＯＣｌ３を真空下に除去し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した。次いで混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）に加えた。水相をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し、濃縮した。酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３．１８ｇ、４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｍ，  １Ｈ），
２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４７  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０３５８】
工程６：（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２．５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）溶液に、ＭＣＰＢＡ（８．３０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、これに水（６０ｍＬ）中のＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｇ）
を、続いて水（２０ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（６ｇ）を滴下添加した。反応混合物を２０分間撹拌した。水相をＣＨＣｌ３（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を低温（＜２５℃）で濃縮した。酢酸エチル−ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−オキシド（１．４５ｇ、５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３５９】
工程７：（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−オキシド（１．４５ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）の無水酢酸（２０ｍＬ）溶液を１１０℃に２時間加熱した。冷却後、過剰の溶媒を真空下に除去した。ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、（５Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イルアセテート（１．２５ｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３０−６．０３  （ｍ，
１Ｈ），  ３．６０−３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ２Ｈ），  １．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋２２７。
【０３６０】
工程８：（５Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イルアセテート（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液に、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（０．９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃に１２時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（６×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ）−７−アセトキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．６ｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．６０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０５−５．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−３．３０  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２９−１．２０  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋３７７．  得られたジアステレオマーの混合物をキラル分割ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤＨカラム、２５０×２０ｍｍ、ヘキサン／ＥｔＯＨ６０：４０、２１ｍＬ／分）により精製した。最初のピーク（保持時間＝３．７３分）はｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−アセトキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１４４ｇ、２４％）を得た。第二のピーク（保持時間＝５．６６分）はｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−アセトキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１７２ｇ、２９％）を得た。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋３７７。
【０３６１】
工程９：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−アセトキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１４４ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ（３Ｍ、２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、次いで２ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）でクエンチした。溶媒を除去し、酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー
により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８９ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，
４００  ＭＨｚ）  δ  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４８  （ｂｒ，  １Ｈ），
５．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２−３．４０  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋３３５。
【０３６２】
工程１０：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）で６時間処理して、（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩を得た。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋２３５。
【０３６３】
工程１１：ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジメトキシベンジルカルバメート（３．９６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７４ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。溶液をブチルリチウム（７．４４ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）で５分間かけて滴下処理して、淡黄色溶液を得た。溶液を１５分間撹拌した後、クロロ（メトキシ）メタン（１．３５ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を（無溶媒で）滴下添加した。反応物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで周囲温度に終夜ゆっくり加温した。反応物を真空で濃縮して、黄色ゲルを得、これを半飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液とエーテルとの間で分配した。水層を一度抽出し、有機物を合わせた。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲは、所望するほぼ純粋な（＞９０％）ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジメトキシベンジル（メトキシメチル）カルバメート（４．８１ｇ、１０４％収率）を淡黄色油として支持し、これは精製せずに使用した。
【０３６４】
工程１２：（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（４−クロロフェニル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン（３．００ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９１ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＴｉＣｌ４の１Ｍトルエン溶液（１１．４ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を溶液に加え、続いてＤＩＥＡ（１．６６ｍＬ、９．５５ｍｍｏｌ）を加えて、暗紫色反応物を得た。これを１５分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジメトキシベンジル（メトキシメチル）カルバメート（３．４０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液として滴下添加した。反応物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いでブライン−氷浴中で−１８℃に１時間加温した。この反応物を２．５時間かけて０℃にゆっくり加温した。次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）を加えて反応物をクエンチした。層を分離し、有機層をＤＣＭで１回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、黄色油を得た。クロマトグラフィー（４：１のヘキサン類：酢酸エチルで溶離したシリカゲル）により残渣を精製して、純粋物を無色油のｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジメトキシベンジル（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロピル）カルバメート（４．０７ｇ、７３．５％収率）として得た。このｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジメトキシベンジル（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロピル）カルバメート（６８０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０．６ｍＬ）および水（５６０μＬ、１９：１のＤＣＭ：水）に周囲温度で溶解した。溶液をＤＤＱ（３８０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を１日間撹拌すると、ＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析により反応は完結していた。反応物をＤＣＭで希釈し、半飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、黄オレンジ色油を得た。クロマトグラフィー（９：１のヘキサン類：酢酸エチルで溶離したシリカゲル）により残渣を精製して、アルデヒド副生成
物およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロピルカルバメート（分離できない）を淡黄色油として得た（合わせて７２９ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３５９．１  ［Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
工程１３：３５％Ｈ２Ｏ２（０．２４０ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．０９７８ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の２：１  ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３３ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で３５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロピルカルバメート（０．５３５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）と２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（０．１９４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（７ｍＬ）混合物を含む溶液を、添加用漏斗により滴下添加した。氷浴をゆっくり加温し、反応混合物を終夜撹拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、１ＭのＮａ２ＳＯ３（７ｍＬ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、次いで室温に加温し、さらに２０分間撹拌した。次いで反応混合物を分液漏斗に移し、エーテル（３回）で洗浄した。水層をＫＨＳＯ４（固体）で酸性化し、混合物をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（０．３２９ｇ、９４．２％収率）を白色残渣として得た。ＬＣ／ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ２００  ［Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
工程１４：４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（５．４９ｍｌ、２２．０ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（０．３２９ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の２：１ジオキサン：ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜（１６時間）撹拌し、その後１／３容量に濃縮した。得られた濁った混合物をエーテルで希釈し、混合物を再度１／３容量に濃縮した。混合物を再度エーテル（２０ｍＬ）で希釈し、窒素圧を用いて中間のガラス漏斗を通して固体を濾取し、エーテル（５×１０ｍＬ）で濯ぎ、窒素圧下に乾燥し、真空で乾燥して、（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸塩酸塩（０．１９９ｇ、７６．８％収率）を白色粉体として得た。ＨＰＬＣ＞９９面積％純度。ＬＣ／ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）
ｍ／ｚ  ２００。
【０３６７】
工程１５：Ｂｏｃ２Ｏ（０．３６８ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸塩酸塩（０．１９９ｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）および水酸化テトラメチルアンモニウム五水和物（０．３８２ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の１０：１  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（７．７ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜（１２時間）撹拌し、その後ＭｅＣＮを回転蒸発器で除去した。混合物を水で希釈し、エーテル（２回）で洗浄した。水層をＫＨＳＯ４（固体）で酸性化し、混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（０．２２９ｇ、９０．６％収率）を発泡体として得た。ＨＰＬＣ＞９９面積％純度。ＬＣ／ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ２００  ［Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
工程１６：（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩（８８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（８６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（６×５０ｍｌ）で洗浄した。有機
相を乾燥し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピルカルバメート（１１６ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４−７．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．１５−５．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１５−４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７−３．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８−３．３８  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．２２−３．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４８  （ｓ，
９Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１４−１．１２  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋５１６。
【０３６９】
工程１７：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピルカルバメートを、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）で６時間処理して、（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３７−７．３５  （ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２３−７．２１  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２９−５．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｓ，  ９Ｈ），  ４．３１−４．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８−３．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０−３．２０  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．２３−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７−１．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．２２−１．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８−０．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４１６。
【０３７０】
特に明記しない限り上記した方法に従い、以下の化合物も調製した。
【０３７１】
（実施例６）
【０３７２】
【化７８】
2014231530.tif 000124
（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．６０−８．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０−７．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．２５−５．１０  （ｍ，  １Ｈ），
４．００−２．９０  （ｍ，  １４Ｈ），  ２．５２−２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−１．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０−１．１０  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ
（ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４１６。
【０３７３】
（実施例７）
【０３７４】
【化７９】
2014231530.tif 000125
（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．５５−８．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０−７．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．２５−５．１０  （ｍ，  １Ｈ），
４．００−２．９０  （ｍ，  １４Ｈ），  ２．５２−２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−１．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０−１．１０  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ
（ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４３４。
【０３７５】
（実施例８）
【０３７６】
【化８０】
2014231530.tif 000126
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（（３Ｓ）−４−（（５Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．５２−８．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４−７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６−７．００  （ｍ，  ２Ｈ），
５．１５−５．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２２−４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０−３．００  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．４９−２．３０  （ｍ  ２Ｈ），  １．６０−１．５０  （ｍ，  １Ｈ），  １．１８−０．９５  （ｍ，  ６Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４４８。
【０３７７】
（実施例９）
【０３７８】
【化８１】
2014231530.tif 000127
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３１−７．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．２０−５．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００−３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２−２．９０  （ｍ，  １２Ｈ），  ２．６０−２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．１７−１．１０  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４０２。
【０３７９】
（実施例１０）
【０３８０】
【化８２】
2014231530.tif 000128
（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１７−７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９０−６．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３１−５．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５−４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−２．９０  （ｍ，  １１Ｈ），  ２．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２６−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．０４−１．００  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４１２。
【０３８１】
（実施例１１）
【０３８２】
【化８３】
2014231530.tif 000129
２−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．４０−８．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５−７．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．２５−５．１０  （ｍ，  １Ｈ），
４．４０−４．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−２．８０  （ｍ，  １２Ｈ），  ２．５５−２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．７０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２２−１．１０  （ｍ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４５８。
【０３８３】
（実施例１２）
【０３８４】
【化８４】
2014231530.tif 000130
２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン二塩酸塩の調製
工程１：メチル２−オキソシクロペンタンカルボキシレート（４０ｇ、２８１ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（２１ｇ、２８１ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍｌ）溶液に、水（１２０ｍｌ）中のＫＯＨ（２０ｇ、３５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２時間還流させた。溶媒を除去し、残渣を濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）でクエンチした。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、２−メルカプト−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（１２．５ｇ、２６％）を得た。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋１６８。
【０３８５】
工程２：２−メルカプト−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（１２．２ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）の水（２００ｍｌ）溶液に、ラネーＮｉ（８ｇ、水中スラリー液）を、続いて濃アンモニア溶液（２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物
を６時間還流させた。触媒を濾別した。溶媒を真空下に除去して、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（９．８７ｇ、９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８９−２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０−２．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３−２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３８６】
工程３：６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（９．８７ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２００ｍｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（１５ｍＬ、８６．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＰＯＣｌ３（１５ｍＬ、１６３．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１２時間還流させた。冷却後、溶媒を除去し、残渣をＣＨＣｌ３（２００ｍｌ）に溶解した。氷冷した濃アンモニア水溶液（１５ｍＬ）を加えることにより混合物を塩基性化した。有機相を分離した。水相をＣＨＣｌ３（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせ、乾燥し、濃縮した。ヘキサン類／酢酸エチル（４：１）により溶離したシリカゲル上でのクロマトグラフィーに残渣を供して、４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（５．７ｇ、５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１２−３．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２３−２．１４  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３８７】
工程４：４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（５．６９ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２００ｍＬ）溶液に、クロロホルム（５０ｍＬ）中のＭＣＰＢＡ（１９ｇ、８４．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。氷水で冷却した後、混合物を水（１１０ｍＬ）中のＮａ２Ｓ２Ｏ３（２７．５ｇ）で滴下してクエンチし、続いて水（５２ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（１４ｇ）を滴下してクエンチした。有機相を分離し、水相をクロロホルム（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し、低温（＜２５℃）で濃縮した。酢酸エチルにより溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに残渣を供して、４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン１−オキシド（２．９３ｇ、４７％）を得た。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋１７１。
【０３８８】
工程５：４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン１−オキシド（２．９３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の無水酢酸（５０ｍＬ）溶液を、無水酢酸（５０ｍＬ）に５０℃で滴下添加した。添加後、混合物を１１０℃で２時間撹拌した。冷却後、溶媒を除去し、残渣をトルエンとヘキサン類（１：１、２００ｍＬ）で処理した。混合物を撹拌し、次いで溶媒を除去した。ヘキサン類／酢酸エチル（４：１〜３：１）により溶離したシリカゲル上でのクロマトグラフィーに残渣を供して、４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イルアセテート（２．３ｇ、６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２０−６．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０−３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３−２．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７６−２．６７  （ｍ，  １Ｈ），
２．２０−２．０５  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０３８９】
工程６：４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イルアセテート（１．１５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４ｍＬ）およびＴＥＡ（０．５ｍＬ）溶液に、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（１．０５ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で３０分間マイクロ波照射し、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（６×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。ヘキサン類／酢酸エチル（２：１〜１：１）により溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに残渣を供して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−アセトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ
［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．４７ｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９９−５．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８−３．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３−３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１５−３．０７  （ｍ，  １Ｈ），
２．９９−２．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３−２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４−１．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋３６３。
【０３９０】
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−アセトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（３Ｍ、６ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を２ＮのＨＣｌ（９ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）により溶離したシリカゲル上でのクロマトグラフィーに残渣を供して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３７ｇ、９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０６−５．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−３．６９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５６−３．４５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１０−３．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９４−２．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５１−２．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００−１．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋３２１。
【０３９１】
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去して、４−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩（０．２５ｇ、９８％）を得た。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋２２１。
【０３９２】
工程９：４−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＴＥＡ（２ｍＬ）溶液に、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（４７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、酢酸エチルにより溶離したシリカゲル上でのクロマトグラフィーに残渣を供して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（４９ｍｇ、６６％）を得た。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋５４４。
【０３９３】
工程１１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（４９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去して、２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン二塩酸塩（４６ｍｇ、９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．３８−８．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３７−７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２
２−７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１８−５．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３４−４．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０−３．００  （ｍ，  １２Ｈ），  ２．５０−２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８−１．２６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２０−１．１３  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）
［Ｍ＋Ｈ］  ＋４４４。
【０３９４】
（実施例１３）
【０３９５】
【化８５】
2014231530.tif 000131
２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（７−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９０−４．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０−４．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１２−４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２−３．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９−３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８−３．１８  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．１５−２．８０  （２Ｈ），  ２．４６−２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−１．８３  （Ｍ，  １Ｈ），  １．２０−１．１４  （ｍ，  ６Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４５８。
【０３９６】
（実施例１４）
【０３９７】
【化８６】
2014231530.tif 000132
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン
工程１：ＥｔＯＡｃ（９００ｍＬ）中のプレゲン酸エチル（１３０ｇ、６６２ｍｍｏｌ）を、ドライアイス−イソプロパノール浴を用いて−７８℃に冷却した。反応物が紫色に変色するまで、この混合物をオゾン処理に供した。この時点で、オゾンの発生を止め、反応物をドライアイス浴から除去した。黄色になるまで、酸素を反応混合物に吹き込んだ。反応混合物を真空下に濃縮し、得られた残渣を氷酢酸（４００ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、Ｚｕ末（６５ｇ、９９３ｍｍｏｌ）を３０分かけて少しずつ加えた。次いで反応物を２時間撹拌し、この時点でセライトのパッドを通して反応混合物を濾過して、亜鉛末を除去した。酢酸をＮａＯＨおよびＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に中和し、エーテル（３×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、（２Ｒ）−エチル２−メチル−５−オキソシクロペンタンカルボキシレートを茶褐色液体として得た（１０７ｇ、９５％）。
【０３９８】
工程２：酢酸アンモニウム（２４０．０３ｇ、３１１３．９ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−エチル２−メチル−５−オキソシクロペンタンカルボキシレート（１０６．０ｇ、６２２．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．２Ｌ）溶液に加えた。反応混合物を窒素下室温で２０時間撹拌し、その後ＴＬＣおよびＨＰＬＣにより判断した通り完結した。反応混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去した。得られた残渣をＤＣＭに溶解し、Ｈ２Ｏで２回、ブラインで１回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−エチル２−アミノ−５−メチルシクロペント−１−エンカルボキシレート（１０２ｇ、９７％収率）をオレンジ色油として得た。ＬＣ／ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  １７０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
工程３：（Ｒ）−エチル２−アミノ−５−メチルシクロペント−１−エンカルボキシレート（１６１．６１ｇ、９５５．０２４ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（９０．３２９８ｇ、１４３２．５４ｍｍｏｌ）を含むホルムアミド（３０３．４５６ｍｌ、７６４０．１９ｍｍｏｌ）溶液を、内温１５０℃に加熱し、１７時間撹拌した。反応混合物を冷却し、２Ｌの１つ口フラスコに移した。次いで過剰のホルムアミジンを高真空蒸留により除去した。ホルムアミジンの蒸発が止まった時点で、蒸留器中に残った油をＤＣＭに溶解し、ブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性洗液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。得られた茶褐色油を最少量のＤＣＭに溶解し、この溶液を分液漏斗を用いてエーテルの撹拌溶液（約５容量のエーテル対ＤＣＭ溶液）に加えて、茶褐色がかった沈殿物が生成した。この茶褐色沈殿物を中間のガラス漏斗を通して濾別し、これをエーテルで濯ぎ、廃棄した。濾液を濃縮し、エーテルから摩砕し、これをさらに２回繰り返し、次いで高真空ライン上で乾燥して、（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（９３．２２５ｇ、６５．００％収率）を黄茶褐色糊状固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  （ＡＰＣＩ−）  ｍ／ｚ  １４９．２。
【０４００】
工程４：ＰＯＣｌ３（４６３．９ｍｌ、５０６７ｍｍｏｌ）を無溶媒で、（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（１５２．２ｇ、１０１３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１．２Ｌ）０℃溶液に添加用漏斗によりゆっくり加えた。添加完了後、反応混合物を室温に加温し、次いで加熱還流させ、７０分間撹拌した。反応はＨＰＬＣにより完結したと決定した。反応混合物を室温に冷却し、過剰のＰＯＣｌ３を以下の通りに４分割でクエンチした：反応混合物を分液漏斗に移し、氷浴中で冷却した氷および飽和ＮａＨＣＯ３溶液を含むビーカーに滴下した。反応混合物のそれぞれの分割部分の滴下を完了した時点で、クエンチした混合物を３０分撹拌してＰＯＣｌ３の分解を完了し、その後分液漏斗に移した。混合物を分液漏斗に移し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製物を以下の通りにシリカゲル上で精製した：シリカゲル（１ｋｇ）を、真空下でシリカを設置し、砂で最上層を覆った、３Ｌのガラス漏斗上で９：１のヘキサン：酢酸エチルにスラリー化した。粗製物をＤＣＭ／ヘキサン混合物とともに仕込み、真空下１Ｌのサイドアームフラスコを
用いて化合物を溶離した。高Ｒｆの副生成物が最初に、次いで（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１０４．４ｇ、６１．０９％収率）が茶褐色油として溶離した。トリエチルアミン（９３．０ｍｌ、５３４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（３４．８ｇ、１８７ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３０．０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（２５０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を窒素下に加熱還流させ、終夜（１７時間）撹拌し、その後回転蒸発器上で濃縮した。得られた油をＤＣＭに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。得られた茶褐色油を、生成物がきれいに溶離されるまで最初に２：１のヘキサン類：酢酸エチルで、次いで濃度勾配１：１から１：５のＤＣＭ：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上で精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔブチル４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４２．０ｇ、７４．１％収率）をベージュ色粉体として得た。ＬＣ／ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３１９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
工程５：最大７７％の固体のＭＣＰＢＡ（２３．９ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２０．０ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（３１０ｍＬ）０℃溶液に少しずつ加えた。反応混合物を５分間撹拌し、次いで室温に加温し、９０分間撹拌した。ＨＰＬＣは７．５時間後同様に見えた。反応混合物を０℃に冷却し、次いでＮａＨＣＯ３（１３．２ｇ、１５７ｍｍｏｌ）およびさらに０．５当量のｍ−ＣＰＢＡを加えた。反応混合物を終夜（１４時間）撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２９．８ｇ、１８８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液を添加用漏斗により滴下添加した。続いてＮａ２ＣＯ３（２４．６ｇ、２３２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（７０ｍＬ）溶液を滴下漏斗により滴下添加した（混合物は均一に変化した）。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで混合物をＣＨＣｌ３（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、Ｎ−オキシドを得た。ＬＣ／ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３３５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０２】
工程６：Ａｃ２Ｏ（７７．０ｍｌ、８１６ｍｍｏｌ）を、工程５からのＮ−オキシド（２１．０ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を窒素下９０℃の砂浴中で加熱し、１００分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、過剰の無水酢酸を回転蒸発器により除去した。得られた油をＤＣＭに溶解し、次いでこれを氷冷した飽和Ｎａ２ＣＯ３に注意深く注ぎ入れた。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、（５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−アセトキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２３．６ｇ、１００％）を茶褐色発泡体として得た。ＬＣ／ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３７７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
工程７：ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（６．５７７ｇ、１５６．７ｍｍｏｌ）を、（５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−アセトキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２３．６ｇ、６２．６９ｍｍｏｌ）の２：１  ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３２０ｍＬ）０℃溶液に加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで室温に加温した。ＬＣ／ＭＳは、３時間および４．５時間で同一に見えた。反応混合物を０℃に冷却し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌを混合物に加えた。混合物を５分間撹拌し、ＴＨＦの殆どを回転蒸発器により除去した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製物をＢｉｏｔａｇｅ６５Ｍ（４：１のＤＣＭ：酢酸エチル次いで１：１から１：４のＤＣＭ：酢酸エチルへの濃度勾配）でフラッシュした。生成物が溶離した時点で、酢酸エチルをカラムを通してフラッシュした。次いで３０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨは残りの
生成物（８．８３ｇ）を溶離した。混合したフラクションを、同一の条件を用いてＢｉｏｔａｇｅ４０Ｍで再度フラッシュして、さらに２．９９ｇを得、これを合わせて（５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１１．８２ｇ、５６．３８％収率）を茶褐色発泡体として得た。ＬＣ／ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３３５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
工程８：ＤＭＳＯ（５．４５ｍｌ、７６．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（３．３５ｍｌ、３８．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）−７８℃溶液に添加用漏斗により滴下添加した。反応混合物を３５分間撹拌し、次いで（５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９．１７ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液を添加用漏斗によりゆっくり加えた。反応混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、その後トリエチルアミン（１８．０ｍｌ、１２９ｍｍｏｌ）を無溶媒で混合物に加えた。次いで反応混合物を室温に加温し、次いで３０分間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗製物をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ６５Ｍ）上で（カラムを約８００ｍＬの４：１のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃで、次いで生成物が溶離するまで１：１のＤＣＭ：酢酸エチルへの濃度勾配で、次いで生成物を溶離した１：４のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃでフラッシュした。）精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７．５ｇ、８２．３％収率）を茶褐色発泡体として得た。発泡体をＤＣＭ／ヘキサン類から濃縮（３回）し、超薄茶褐色発泡体を得た。ＨＰＬＣ＞９５面積％。ＬＣ／ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
工程９：トリエチルアミン（４．３３ｍｌ、３１．１ｍｍｏｌ、使用前に３０分窒素で脱気した）およびギ酸（１．３６ｍｌ、３６．１ｍｍｏｌ、使用前に３０分窒素で脱気した）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９．７５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２１０ｍＬ、使用前に３０分窒素で脱気した）溶液に加えた。混合物を５分間撹拌し、次いでＲｕ触媒（０．０９３３ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素の正圧下終夜（１８時間）撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、高真空で乾燥した。フラッシュした１：１のＤＣＭ：酢酸エチル５００ｍＬ、次いで生成物まで（２スポット）１：４のＤＣＭ：酢酸エチル、次いで酢酸エチル単体への濃度勾配、次いで残りの生成物を溶離した２５：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨを取り込んだＢｉｏｔａｇｅ６５Ｍ上で、不純物をフラッシュした。フラクションを合わせ、回転蒸発器上で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ヘキサン類から再度濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（主）とｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（副）との混合物（９．３５ｇ、９５．３％収率）をベージュ色発泡体として得た。ＬＣ／ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、カルビノールメチンの積分により８８％ｄｅを示す。
【０４０６】
工程１０：４−ニトロベンゾイルクロリド（４．２７ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７．０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．３８ｍｌ、３１．４ｍｍｏ
ｌ）のＤＣＭ（１１０ｍＬ）０℃溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。混合物を１０分撹拌し、次いでＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製物をＢｉｏｔａｇｅ６５Ｍ上でフラッシュした（３：１のヘキサン類：酢酸エチルは粗製物を取り込み、次いで２：１のヘキサン類：酢酸エチルはｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−７−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートおよび少量の混合フラクションを溶離した）。次いで、１：２のヘキサン類：酢酸エチルを用いてｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｓ）−５−メチル−７−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを溶離した。生成物を含むフラクションを回転蒸発器により濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−７−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８．５５ｇ、８４．５％収率）を黄色発泡体として得た。ＬＣ／ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４８４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は単一のジアステレオマーを示す。他のジアステレオマーを含むフラクションを回転蒸発器により濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｓ）−５−メチル−７−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３５６ｇ、３．５２％収率）を茶褐色発泡体として得た。ＬＣ／ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４８４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
工程１１：ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．４９９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−７−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．３０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の２：１  ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）０℃溶液に加えた。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。回転蒸発器によりＴＨＦを除去し、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３で（１回）洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．５９ｇ、１００．０％収率）を黄色発泡体として得た。処理後のＨＰＬＣは生成物が＞９８面積％純度であった。ＬＣ／ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを同様の方法を用いて調製した。
【０４０８】
工程１２：４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１１．２ｍｌ、４４．９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．６００ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を窒素下室温で終夜（２０時間）撹拌した。混合物を濃縮乾固し、高真空ライン上で乾燥した。粗製物をエーテルに懸濁し、超音波処理し、５分間撹拌した。窒素圧で中間のガラス漏斗を通して固体を濾取し、エーテルで濯ぎ、窒素圧下乾燥し、さらに高真空ライン上で乾燥して、（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩（０．４４０ｇ、７９．８％収率）を黄色粉体として得た。ＬＣ／ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ２３５．（５Ｒ，７Ｓ）−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩を同様の方法を用いて調製した。
【０４０９】
工程１３：メチル２−（４−クロロフェニル）アセテート（３６．７ｇ、１９９ｍｍｏ
ｌ）およびパラホルムアルデヒド（６．２７ｇ、２０９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４００ｍＬ）に溶解／懸濁し、ＮａＯＭｅ（５３７ｍｇ、９．９４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌すると、粗製物のＴＬＣ分析により完結した。反応物を氷冷水（７００ｍＬ、白色乳濁液）に注ぎ入れ、１ＭのＨＣｌ溶液を加えて中和した。水層を酢酸エチル（３回）で抽出し、有機物を合わせた。有機層を水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物を黄色油として得た。シリカゲルを有する大きなガラス製フィルター上に残渣を仕込み、出発物／オレフィンを収集するまで９：１のヘキサン類：酢酸エチルで溶離した。次いで純粋な所望の生成物が完全に溶離されるまでプラグを１：１のヘキサン類：酢酸エチルで溶離した。濃縮した純粋なフラクションより、メチル２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパノエートを無色油として得た（３９．４ｇ、９２％）。
【０４１０】
工程１４：メチル２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパノエート（３９．４ｇ、１８４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（６４．０ｍＬ、４５９ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を０℃に冷却し、ＭｓＣｌ（１５．６ｍＬ、２０２ｍｍｏｌ）でゆっくり処理し、次いで３０分間撹拌すると、ＴＬＣ分析により完結した。溶液を１ＮのＨＣｌ溶液で分配し、水層をＤＣＭで１回抽出した。合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ溶液でさらに１回洗浄し、分離し、希薄ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、オレンジ色油を得た。シリカゲルのプラグを有する大きなガラス製フィルター上に残渣を仕込み、９：１のヘキサン類：酢酸エチルで溶離して、ＴＬＣ分析により純粋な所望の生成物を得た。純粋なフラクションを濃縮して、メチル２−（４−クロロフェニル）アクリレートを無色油として得た（３０．８ｇ、８５％）。このメチル２−（４−クロロフェニル）アクリレート（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．３５ｍＬ）溶液として、ｉ−ＰｒＮＨ２（２１７μＬ、２．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）撹拌溶液に０℃で加えた。反応物を室温で終夜撹拌すると、ＬＣＭＳ分析により完結した。Ｂｏｃ２Ｏ（５８４μＬ、２．５４ｍｍｏｌ）をピペットを介して撹拌しながらアミンに加えた。反応物を終夜撹拌すると、混合物のＬＣＭＳおよびＴＬＣ分析により完結した。溶液を真空で濃縮して、メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパノエートを無色油として得た（８５４ｍｇ、９４％）。ＬＣ／ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ２５６．１  ［Ｍ−Ｂｏｃ］＋。
【０４１１】
工程１５：メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパノエート（１３３ｇ、３７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０Ｌ）に溶解し、ＫＯＴＭＳ（５６．０ｇ、３９２ｍｍｏｌ）で室温にて処理した。混合物を終夜撹拌すると、粗製物のＬＣＭＳ分析により完結した。混合物を真空で濃縮して、湿潤発泡体を得、これを終夜真空乾燥して、カリウム３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパノエートを白色固体として得た（１４８．７ｇ、１０５％）。ＬＣ／ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ２４２．１  ［Ｍ−Ｂｏｃ−Ｋ］＋。
【０４１２】
工程１６：カリウム３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパノエート（７７．２ｇ、２０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５１５ｍＬ）に溶解し、塩化ピバロイル（２６．３ｍＬ、２１３ｍｍｏｌ）で室温にて処理した。混合物を３時間撹拌して、混合無水物を生成した。（Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（４６．１ｇ、２６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６００ｍＬ）に溶解し、分離フラスコ中−７８℃に冷却した。溶液をｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン類中２．５０Ｍ溶液１０２ｍＬ、２５４ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。調製した無水物溶液をカヌーレを介して撹拌しながらＬｉ−オキサゾリジノンに加え、混合物を室温に終夜加温した。飽和塩化アンモニウム溶液を加えて混合物をクエンチし、次いでさらに水と酢酸エチルと
の間で分配した。水層を数回抽出し、有機物を合わせた。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。クロマトグラフィー（４：１のヘキサン類：酢酸エチルで溶離したシリカゲル）により残渣を精製／分割（ジアステレオマー）して、完全に分割されたジアステレオマーを粘稠性油として得た：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（１２．１６ｇ、酸ラセミ体の１／２に基づいて２４％）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（３９．１４ｇ、酸ラセミ体の１／２に基づいて７７％）。ＬＣ／ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４０１．２
［Ｍ−Ｂｏｃ］＋。
【０４１３】
工程１７：ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１６８ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を、溶解するまでＴＨＦ（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との撹拌溶液に室温で加えた。混合物を過酸化水素（水中３５重量％溶液６５８μＬ、８．００ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１０分間撹拌した。反応物を氷浴中０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（１．００ｇ、２．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液として添加用漏斗により１０分かけて滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌すると、粗製物のＬＣＭＳ分析により完結した。反応物を０℃に冷却し、次いで添加用漏斗により１ＭのＮａ２ＳＯ３（９．００ｍＬ）溶液で１０分かけて処理した。添加完了後、混合物を室温に１０分間加温した。混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、次いで水で希釈した。水層を酢酸エチルで２回洗浄した（廃棄した）。水層を酢酸エチルで分配し、次いで１ＭのＨＣｌで撹拌しながらｐＨが２〜３になるまで滴下処理した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、有機物を合わせた。有機物をブラインで洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。無色のオイル状生成物を高真空下に１時間乾燥して、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸を粘稠性油／発泡体として得た（６８５ｍｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ２４２．１  ［Ｍ−Ｂｏｃ］＋。
【０４１４】
工程１８：（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩（２．９２ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（３．２５ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（５．０ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）溶液を室温で１０分間撹拌した。ＨＢＴＵ（３．６１ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、水（６×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）により溶離したカラムクロマトグラフィーに残渣を供して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（３．６８ｇ、６９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ５５８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
工程１９：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（２．５０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）をジオキサン（２２．４ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２２．４ｍＬ、８９．６ｍｍｏｌ）で室温にて処理した。得られた溶液を終夜撹拌すると、粗製物のＬＣＭＳ分析により完結した。溶液を真空で
濃縮して、ゲル状物を得、これを最少量のメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。溶液をピペットを介して撹拌したエーテル（３００ｍＬ）に移して、所望の生成物の白色沈殿物を得た。約半量滴下した際、黄色ゲル状物に白色沈殿物が融解した。物質を真空で濃縮して、黄色ゲル状物を得、これを減圧下に終夜放置して、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン二塩酸塩を薄黄色粉体として得た（２．１４ｇ、９０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３７−７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２３−７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２９−５．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３３−４．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４−４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９−３．１９  （ｍ，  １１Ｈ），  ２．２３−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−１．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０−１．１８  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９８−０．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４５８。
【０４１６】
（実施例１５）
【０４１７】
【化８７】
2014231530.tif 000133
２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２７−７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１１−７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２９−５．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３３−４．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０−３．００  （ｍ，  １２Ｈ），  ２．２２−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０−１．１０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０８−０．９６
（ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４４２。
【０４１８】
（実施例１６）
【０４１９】
【化８８】
2014231530.tif 000134
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．３７−８．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６−７．１６  （ｍ，  ９Ｈ），  ５．３７−５．２２  （ｍ，  １Ｈ），
４．３３−４．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５−３．００  （ｍ，  １３Ｈ），  ２．２２−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．２９−１．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２０−０．９６  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋５５０。
【０４２０】
（実施例１７）
【０４２１】
【化８９】
2014231530.tif 000135
２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）プロパン−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６８−８．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０３−８．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６−７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２８−５．２２  （ｍ，  １Ｈ），
４．５０−４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０−３．０５  （ｍ，  １２Ｈ），  ２．２１−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０−１．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０８−０．９５  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋５０７。
【０４２２】
（実施例１８）
【０４２３】
【化９０】
2014231530.tif 000136
２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．４１−８．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１２−７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３６−５．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８−３．１０  （ｍ，  １３Ｈ），  ２．２３−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０−１．２０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０８−０．９８
（ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４９２。
【０４２４】
（実施例１９）
【０４２５】
【化９１】
2014231530.tif 000137
２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（ペンタン−３−イルアミノ）プロパン−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．３９−８．３７  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６−７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．２０
（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．３０−５．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３３−４．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８−３．００  （ｍ，  １２Ｈ），  ２．２４−２．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１０−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０−１．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１２−０．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９０−０．８６  （ｍ，  ６Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４８６。
【０４２６】
（実施例２０）
【０４２７】
【化９２】
2014231530.tif 000138
２−（４−クロロフェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イルアミノ）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２７−７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０６−７．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２５−５．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３３−４．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５−３．００  （ｍ，  １４Ｈ），  ２．２２−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０−１．１０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０８−０．９６
（ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４６０。
【０４２８】
（実施例２１）
【０４２９】
【化９３】
2014231530.tif 000139
２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）プロパン−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８−７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３０−５．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４０−４．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０−３
．０５  （ｍ，  １２Ｈ），  ２．２１−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．１０  （ｍ，  ９Ｈ），  １．０８−０．９５  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋５１４。
【０４３０】
（実施例２２）
【０４３１】
【化９４】
2014231530.tif 000140
（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−イル）（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノンおよび（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−イル）（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
工程１：ＴＦＡ（０．２ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−メチル３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリレート（２．６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を０℃に冷却した。次いで、ベンジルメトキシトリメチルシラニルメチルアミン（６．０ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）を、−５℃と＋５℃との間の温度を維持しながら滴下添加した。滴下完了後、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣をエーテルに溶解し、１ＮのＨＣｌで処理した。混合物を振盪して撹拌し、３層溶液が生成した。下の２層を集め、２ＮのＮａＯＨでｐＨ１４に塩基性化し、ＣＨＣｌ３（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）により溶離したカラムクロマトグラフィーに残渣を供して、（３Ｓ，４Ｒ）−メチル１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−カルボキシレート（４．２ｇ、９９％）を得た。（ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６４．２；  Ｒｔ：  ２．６３分．）
工程２：１−クロロエチルクロロホルメート（１．５ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ，４Ｒ）−メチル１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−カルボキシレート（４．２０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。混合物を１時間還流させた。冷却後、溶媒を真空下に６５℃で１時間除去した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を残渣に加え、１時間還流させた。ＭｅＯＨを除去した。固体をＣＨＣｌ３に再度溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で処理した。水層を分離し、ＣＨＣｌ３（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥した。溶媒を除去して、（３Ｓ，４Ｒ）−メチル４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−カルボキシレート（３．１ｇ、９８％）を得た。（ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７４．１；  Ｒｔ：  ２．２５分．）。
【０４３２】
工程３：Ｂｏｃ無水物（３．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ，４Ｒ）−メチル４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−カルボキシレート（３．１０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＴＥＡ（４ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、ヘキサン／酢酸エチル（８：１）により溶離したカラムクロマトグラフィーに残渣を供して、（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メ
チル４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１，３−ジカルボキシレートを得た（ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋  ２７４．１；  Ｒｔ：  ４．１７分）。（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１，３−ジカルボキシレートをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に再度溶解し、ＬｉＯＨ（３Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌した。２ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）を混合物に加えた。溶媒を除去し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４０：１〜１０：１）により溶離したカラムクロマトグラフィーに残渣を供して、（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（１．９５ｇ）を得た（ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋  ２６０．１；  Ｒｔ：  ３．６７分）。
【０４３３】
工程４：ＨＢＴＵ（３７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を、（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩（３０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（３５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＥＡ（１ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、ブライン（５×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋５７６．１；  Ｒｔ：  ２．９０分）。生成物をジオキサン中４ＮのＨＣｌで処理して、（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−イル）（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノンをＨＣｌ塩として得た（３０ｍｇ、６４％）。
【０４３４】
１：１のジアステレオマー混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．４４−８．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４−７．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３３−５．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００−３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−３．００  （ｍ，  １１Ｈ），
２．２６−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．０８−１．００  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４７６。
【０４３５】
（実施例２３）
【０４３６】
【化９５】
2014231530.tif 000141
２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−
イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン
工程１：ＭＣＰＢＡ（３５ｇ、７７％、１５６ｍｍｏｌ）を、メチル２−（４−クロロフェニル）−アクリレート（２０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）溶液に加えた。混合物を２４時間還流させた。反応物を室温に冷却し、クロロホルム（２００ｍＬ）で希釈し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、１０％ＮａＨＣＯ３および水で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）により溶離したカラムクロマトグラフィーに残渣を供して、メチル２−（４−クロロフェニル）オキシラン−２−カルボキシレートを得た。メチル２−（４−クロロフェニル）オキシラン−２−カルボキシレート（２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍＬ）およびイソプロピルアミン（１ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの高圧ボンベに加えた。混合物をボンベ中９０℃に１２時間加熱した。冷却後、溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＴＥＡ（２ｍＬ）に溶解した。（Ｂｏｃ）２Ｏ（４ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）をそれに加えた。混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ（３Ｍ、１４ｍＬ）を混合物に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、２時間還流させた。冷却後、混合物を２ＮのＨＣｌ（２１ｍＬ）でクエンチした。溶媒を除去し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）により溶離したカラムクロマトグラフィーに残渣を供して、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋  ２５８．１；  Ｒｆ：  ３．６６分。
【０４３７】
工程２：ＨＢＴＵ（３７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を、（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩（３０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）および３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＥＡ（１ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４０：１）により溶離したカラムクロマトグラフィーに残渣を供した。得られた生成物をＨＣｌ（４Ｍ、２ｍＬ）で処理して、２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンをＨＣｌ塩として得た（２２ｍｇ、４８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．３５−８．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１−７．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．２６−５．１８  （ｍ，  １Ｈ），
４．１８−３．００  （ｍ，  １２Ｈ），  ２．２０−２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０−１．１０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０８−０．９８  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４７４。
【０４３８】
（実施例２４）
【０４３９】
【化９６】
2014231530.tif 000142
４−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オン
工程１：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（３３．６８ｍＬ、２２５．２ｍｍｏｌ）を、メチル２−（４−クロロフェニル）アクリレート（３６．９ｇ、１８７．７ｍｍｏｌ）および２−ニトロプロパン（２０．２３ｍＬ、２２５．２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）溶液に窒素下０℃で加えた。混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。溶液を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）に供して、メチル２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−４−ニトロペンタノエート（５２．９ｇ、９８．６６％収率）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．３１−７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１−７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０−３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８７−２．８１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．３９−２．３４  （ｄｄ，  １Ｈ），  １．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５５  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０４４０】
工程２：Ｚｎ末（１２８ｇ、１．９６０ｍｏｌ）を、エタノール（４９０ｍＬ）に溶解したメチル２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−４−ニトロペンタノエート（２８ｇ、９８．０ｍｍｏｌ）溶液で処理した。濃ＨＣｌ（２６．９ｍＬ、３２３ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、次いで反応物を７０℃に２時間加熱した。ＳｉＯ２およびセライトのプラグを通して反応混合物を濾過した。濾過パッドを酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空で濃縮した。残渣を最少量のエタノールに溶解し、次いで水で処理した。３−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−オンが溶液から沈殿し、濾取した。固体を水で洗浄し、空気乾燥した（１１．２ｇ、５１％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．３５−７．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９４−３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０−２．４４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９−１．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０４４１】
工程３：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３６ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を、３−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−オン（６．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）撹拌溶液に窒素下−７８℃で加えた。溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．６ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を一度に加えた。溶液を室温に加温し、室温で終夜撹拌した。反応物を０．５ＭのＨＣｌ溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、ほぼ純粋な生成物（過剰のＢｏｃ２Ｏ）を無色油として得た。カラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により、純粋なｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋  ２２４．１；  Ｒｔ：  ３．６８分．    １Ｈ
ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．３２−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０−３．７４  （ｍ，  １Ｈ），
２．３３−２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−１．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５５  （ｓ，  ９Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０４４２】
工程４：水酸化リチウム水和物（６．４４ｍＬ、２３２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（７．５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／３０ｍＬ／３０ｍＬ）撹拌溶液に室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、真空で濃縮した。混合物を水（２００ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、濃ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）に抽出した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し
、真空で濃縮した。残ったＨＣｌをトルエンからの蒸発により除去して、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−クロロフェニル）−４−メチルペンタン酸（５．０ｇ、６３．２％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋  ２４２．０；  Ｒｔ：  ２．８分。
【０４４３】
工程５：ＨＢＴＵ（３７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を、（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩（３０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）および４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−クロロフェニル）−４−メチルペンタン酸（３３ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＥＡ（１ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、ブライン（５×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮して、生成物を得た。生成物をＨＣｌで処理して、４−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オンをＨＣｌ塩として得た（２２ｍｇ、４９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．４０−８．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３２−７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５−７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），
５．２９−５．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１２−４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６−３．１８  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．５８−２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２６−１．０９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０８−０．９８  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４５８。
【０４４４】
（実施例２５）
【０４４５】
【化９７】
2014231530.tif 000143
４−アミノ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３２−７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０６−７．００  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２９−５．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１９−３．２２  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．５８−２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２６−１．０９
（ｍ，  ６Ｈ），  １．０８−０．９８  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４６０。
【０４４６】
（実施例２６）
【０４４７】
【化９８】
2014231530.tif 000144
（４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
工程１：ＫＣＮ（１．２５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を、４−（ブロモメチル）−１−クロロ−２−フルオロベンゼン（３．９０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６０ｍＬ）溶液に加えた。Ｈ２Ｏ数ミリリットルを加えて、ＫＣＮを溶解した。１時間後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカ（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｍ、９：１から４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上でフラッシュして、２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アセトニトリル（１．８１ｇ、６１．２％収率）を黄色結晶性固体として得た。
【０４４８】
工程２：６０％ＮａＨ（１．０７ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を、２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アセトニトリル（１．８１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（０．２３５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）０℃溶液に２回に分けて加えた。反応混合物を室温に加温し、３５分間撹拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却した。ＮａＩ（１．６０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加え、次いで新たに調製したｔｅｒｔ−ブチルビス（２−クロロエチル）カルバメート（２．５８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を注射器により加えた。反応混合物を室温に加温し、終夜（１９時間）撹拌した。反応混合物を氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ入れ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカ（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｌ、生成物が溶離されるまで９：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ、次いで生成物を溶離するため６：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）上でフラッシュして、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（１．９６ｇ、５４．２％収率）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ２３９  ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０４４９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（１．９６ｇ、５．７８５ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（４８．２１ｍＬ、５７８．５ｍｍｏｌ）に溶解し、加熱還流させ、次いで週末かけて（およそ６０時間）撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、分液漏斗に移し、エーテルで洗浄した。水層を回転蒸発器上で濃縮し、高真空ライン上で乾燥した。得られた固体を１０％ＮａＯＨ（９．２５５ｇ、２３．１４ｍｍｏｌ）に溶解し、ジオキサン（４０ｍＬ）を加え、続いてＢｏｃ２Ｏ（１．３２６ｇ、６．０７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜（１６時間）撹拌した。次いで反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、エーテルで洗浄した。水層を固体のＫＨＳＯ４で酸性化し、次いでＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、高真空ライン上で乾燥して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（０．９１０ｇ、４３．９６％収率）を発泡体として得た。ＬＣ／ＭＳ  （ＡＰＣＩ−）  ｍ／ｚ  ７１３  ［２Ｍ−Ｈ］−。
【０４５０】
工程４：（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩（３５．０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（４０．８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（０．０５９５ｍｌ、０．３４２ｍｍｏｌ）で周囲温度にて処理した。混合物を均一化した後、ＨＢＴＵ（４７．５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を４時間撹拌すると、粗製物のＬＣＭＳ分析により完結した。反応物をＤＣＭで希釈し、希薄ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル中５％メタノールで溶離したシリカゲル）により残渣を精製して、純粋なｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（１−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−４−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５．０ｍｇ、２２．９％収率）を淡黄色油として得た。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋５７４；  Ｒｆ：  ２．９２。
【０４５１】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（１−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−４−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５．０ｍｇ、０．０２６１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１３１μＬ）に溶解し、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．１３１ｍｌ、０．５２３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を終夜撹拌して、純粋な生成物をゲル状沈殿物として得た。溶媒を減圧下に除去し、発泡体をエーテルで摩砕（超音波処理）して、白色懸濁液を得た。エーテルを減圧下に除去して、純粋な（４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩（１２．０ｍｇ、８４．０％収率）を白色粉体として得た。Ｒｆ：  １．９６．
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５−７．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．２８−５．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００−３．００  （ｍ，  １４Ｈ），  ２．５０−２．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２６−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０４−１．００  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４７４。
【０４５２】
（実施例２７）
【０４５３】
【化９９】
2014231530.tif 000145
（３−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル）（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
工程１：ＴＦＡ（０．３４ｍｌ、４．４１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（メトキシメチル）（フェニル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（３．９ｇ、１９．８ｍｍ
ｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を０℃に冷却した。ベンジルメトキシトリメチルシラニルメチルアミン（１０．５ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をエーテルに溶解し、１ＮのＨＣｌで処理した。混合物を振盪し、水層を分離し、２ＮのＮａＯＨでｐＨを１４に塩基性化した。水層をＣＨＣｌ３（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し、濃縮した。ヘキサン類／酢酸エチル（１０：１）により溶離したカラムクロマトグラフィーに残渣を供して、メチル１−ベンジル−３−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボキシレートを得た（ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋  ３３０．２；  Ｒｔ：
２．４６分）。
【０４５４】
工程２：１−クロロエチルホルメート（１．０ｍＬ、９．２７ｍｍｏｌ）を、メチル１−ベンジル−３−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボキシレート（３．０５ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。混合物を１０時間還流させた。冷却後、溶媒を真空下に除去した。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で処理し、１時間還流させた。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した。残渣を１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで水で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）により溶離したカラムクロマトグラフィーに残渣を供した。得られたメチル３−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボキシレート（ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋  ２４０．１；  Ｒｔ：  ２．０６分）をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＴＥＡ（１ｍＬ）に溶解した。次いでＢｏｃ無水物（１ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）で処理した。２時間撹拌した後、溶媒を除去し、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル３−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋  ２４０．１；  Ｒｔ：  ３．７８分）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ（３Ｍ、６ｍＬ）を混合物に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を２ＮのＨＣｌ（９ｍＬ）でクエンチした。溶媒を除去し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）により溶離したカラムクロマトグラフィーに残渣を供して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋  ２２４．１；  Ｒｔ：  ２．９０分。
【０４５５】
工程３：ＨＢＴＵ（３７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を、（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩（３０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（３２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＥＡ（１ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１０時間撹拌した。溶媒を除去し、酢酸エチル−ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）により溶離したカラムクロマトグラフィーに残渣を供した。生成物をＤＣＭ（５ｍＬ）中のＨＣｌ（４Ｍ、２ｍＬ）で処理して、（３−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル）（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノンをＨＣｌ塩として得た（３５ｍｇ、８１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．３９−８．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０−７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，
２Ｈ），  ７．２７−７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２８−５．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８−４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８−２．９８  （ｍ，  １２Ｈ），  ２．８３−２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９−２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０−０．９５  （ｍ，  ７Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）
［Ｍ＋Ｈ］  ＋４４２。
【０４５６】
（実施例２８）
【０４５７】
【化１００】
2014231530.tif 000146
１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ｐ−トリルプロパン−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．４０−８．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０−７．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．３０−５．２５  （ｍ，  １Ｈ），
４．３０−４．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１９−３．００  （ｍ，  １２Ｈ），  ２．２４−２．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１０−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０−１．１０    （ｍ，  ６Ｈ），  １．０８−０．９５  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４３８。
【０４５８】
（実施例２９）
【０４５９】
【化１０１】
2014231530.tif 000147
１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８−７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９５−６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２９−５．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２９−４．２５  （ｍ，
１Ｈ），  ４．２０−３．００  （ｍ，  １５Ｈ），  ２．２３−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０−０．９５  （ｍ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４５４。
【０４６０】
（実施例３０）
【０４６１】
【化１０２】
2014231530.tif 000148
３−（エチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０−７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２８−５．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３９−４．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０−２．９５  （ｍ，  １３Ｈ），  ２．２２−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．２２−１．１４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０４−０．９６
（ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４２８。
【０４６２】
（実施例３１）
【０４６３】
【化１０３】
2014231530.tif 000149
２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２−７．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２９−５．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３９−４．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０−３．００  （ｍ，  １１Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．１７−１．１４  （ｍ，  １Ｈ），  １．０４−０．９６  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］
＋４１４。
【０４６４】
（実施例３２）
【０４６５】
【化１０４】
2014231530.tif 000150
（Ｓ）−３−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．４０−８．３９  （ｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０−７．４３  （ｍ，    ２Ｈ），  ７．１９−７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．３０−５．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３２−４．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５−３．００  （ｍ，  １１Ｈ），
２．２６−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０−０．９８    （ｍ，  ３Ｈ），  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４５０。
【０４６６】
（実施例３３）
【０４６７】
【化１０５】
2014231530.tif 000151
２−（４−クロロフェニル）−３−（シクロプロピルメチルアミノ）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．１６−８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８−７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０２−７．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．０２−４．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４−４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８−３．００  （ｍ，  １１Ｈ），  ２．８９−２．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６５−２．６２  （ｍ，  １Ｈ），
１．９８−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．０５−０．７０  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．３５−０．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．０２−０．００  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４７０。
【０４６８】
（実施例３４）
【０４６９】
【化１０６】
2014231530.tif 000152
２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４７−７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６−７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６−７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３０−５．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３８−４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０−３．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６０−３．２０  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．１０−３．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０−１．１０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０８−０．９６
（ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４７６。
【０４７０】
（実施例３５）
【０４７１】
【化１０７】
2014231530.tif 000153
２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン
工程１：メチル２−（４−クロロフェニル）アクリレート（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６．０ｍＬ）に希釈し、ピロリジン（２３３μＬ、２．８０ｍｍｏｌ）で０℃にて処理した。１時間後、粗製のＬＣＭＳは反応が完結していることを示した（ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６８．１；  Ｒｆ：  ２．１３分）。溶液を水（２．０ｍＬ）およびＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（３２０ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ）でそれぞれ処理し、反応物を終夜撹拌すると、ＬＣＭＳ分析により完結した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を酢酸エチルで再度洗浄し、有機物を廃棄した。水層を過剰の３ＮのＨＣｌ溶液（３．８２ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで洗浄した。分離した水層を真空で濃縮して、純粋な生成物（ＨＣｌ−３ＬｉＣｌ塩として）を白色固体として得た（１
．１５ｇ）。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５４．１；  Ｒｆ：  １．３０分。
【０４７２】
工程２：ＨＢＴＵ（３７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を、（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩（３０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）および２−（４−クロロフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン酸塩酸塩−３ＬｉＣｌ錯体（８３ｍｇ）のＤＣＭ（４ｍＬ）およびＴＥＡ（１ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）により溶離したカラムクロマトグラフィーに残渣を供した。生成物をＨＣｌで処理して、２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オンをＨＣｌ塩として得た（１２ｍｇ、２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３−７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３−７．６１
（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），
５．１１−  ４．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９５−３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−３．００  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．２０−１．９０  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３２−１．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１２−１．０８  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４７０。
【０４７３】
（実施例３６）
【０４７４】
【化１０８】
2014231530.tif 000154
（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４１６。
【０４７５】
（実施例３７）
【０４７６】
【化１０９】
2014231530.tif 000155
２−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．１０−８．００  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０−６．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８０−６．７０  （ｍ，  ２Ｈ），
４．８２−４．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００−２．５０  （ｍ，  １２Ｈ），  ２．１０−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０−１．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９０−０．７０  （ｍ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４５８。
【０４７７】
（実施例３８）
【０４７８】
【化１１０】
2014231530.tif 000156
（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．５０−８．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０−７．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．２５−５．１０  （ｍ，  １Ｈ），
４．００−２．９０  （ｍ，  １４Ｈ），  ２．５２−２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−１．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０−１．１０  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ
（ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４１６。
【０４７９】
（実施例３９）
【０４８０】
【化１１１】
2014231530.tif 000157
（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．５５−８．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０−６．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．２５−５．１０  （ｍ，  １Ｈ），
４．００−２．９０  （ｍ，  １４Ｈ），  ２．５２−２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−１．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０−１．１０  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ
（ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４３４。
【０４８１】
（実施例４０）
【０４８２】
【化１１２】
2014231530.tif 000158
２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を、メチルリチウムのジエチルエーテル１．５Ｍ溶液（０．０８８ｍＬ、０．１３２ｍｍｏｌ）に−７８℃で加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。ＥｔＯＡｃにより溶離したシリカカートリッジ（５．０ｇ）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを灰白色固体として得た（２９ｍｇ、６９％）。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋  ３４９．１；  Ｒｔ：  ２．４９分。
【０４８３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２８ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液を、ジオキサン
中４．０ＭのＨＣｌ溶液（１．４ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。異なるボトルからのジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ溶液（１．４ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１８時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、（５Ｒ）−５，７−ジメチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩を得た。ＤＩＰＥＡ（４１．５ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を、この（５Ｒ）−５，７−ジメチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩（２５．８ｍｇ、０．０８０３ｍｍｏｌ）、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（３２．９ｍｇ、０．０９６４ｍｍｏｌ）、およびＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（３６．６ｍｇ、０．０９６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）懸濁液に室温で加えた。得られた混合物を１時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。ＥｔＯＡｃにより溶離したシリカカートリッジ（５．０ｇ）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（（５Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（４６ｍｇ、１００％）をゲル状物として得た。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］  ＋４７２．２；  Ｒｔ：  ３．５１分。
【０４８４】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（（５Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（４６ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液を、ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ溶液（１．４ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン二塩酸塩（４９ｍｇ、１００％）をジアステレオマーの混合物として得た。Ｒｔ：
２．０５および２．１８分．ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４７２。
【０４８５】
（実施例４１）
【０４８６】
【化１１３】
2014231530.tif 000159
（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８−７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２３−７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２９−５．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３３−４．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０９−３，９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８
２−３．１０  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．２３−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０−１．１８  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０３−１．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４５８。
【０４８７】
（実施例４２）
【０４８８】
【化１１４】
2014231530.tif 000160
（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５−７．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．２８−５．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００−３．００  （ｍ，  １４Ｈ），  ２．５０−２．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２６−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０４−１．００  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４９０。
【０４８９】
（実施例４３）
【０４９０】
【化１１５】
2014231530.tif 000161
４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−イル）（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．４４−８．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４−７．１２  （ｍ，  １Ｈ），
５．３３−５．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００−３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−３．００  （ｍ，  １１Ｈ），  ２．２６−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．０８−１．００  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４７６。
【０４９１】
（実施例４４）
【０４９２】
【化１１６】
2014231530.tif 000162
１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３−７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３−７．６１
（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），
５．１１−  ４．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９５−３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−３．００  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．２０−１．９０  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３２−１．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１２−１．０８  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４６６。
【０４９３】
（実施例４５）
【０４９４】
【化１１７】
2014231530.tif 000163
２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）プロパン−１−オン
工程１：２−（４−クロロフェニル）酢酸（２０．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール（２３５ｍＬ）溶液を、５滴の濃Ｈ２ＳＯ４（触媒）で室温にて処理した。混合物を終夜撹拌して完結させ、次いで真空で濃縮して約４０ミリリットルにした。濃縮液をエーテルと半飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。水溶液部分をエーテルで１回逆抽出し、有機物を合わせた。有機部分を水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。物質を高真空下に１時間置いて、純粋なメチル２−（４−クロロフェニル）アセテートを淡黄色油として得た（１９．８ｇ、９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），
７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），
３．６０  （２，  ２Ｈ）。
【０４９５】
工程２：ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン類中１．６０Ｍ、３５．６ｍＬ、５６．９ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルアミン（８．３５ｍＬ、５９．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）０℃溶液に加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。メチル
２−（４−クロロフェニル）アセテート（１０．０ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、注射器により−７８℃のＬＤＡ溶液に加え、次いでこれを４５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（９．６０ｍＬ、６５．０ｍｍｏｌ）を無溶媒で注射器により加え、反応物を−７８℃で１５分間撹拌した。浴を除去し、反応物を室温に加温した。さらに５時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、溶媒を真空で除去した。油性混合物を酢酸エチルで抽出し、有機物を合わせた。有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の油をシリカゲル（９５：５のヘキサン類：ＥｔＯＡｃ）上で精製して、４−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル２−（４−クロロフェニル）スクシネートを淡黄色油として得た（１４．３ｇ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，
２Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．４，  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｄｄ，
Ｊ  ＝  １６．８，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４０  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０４９６】
工程３：４−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル２−（４−クロロフェニル）スクシネート（１４．３ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）溶液を、ＴＦＡ（７５ｍＬ）で無溶媒にて室温で処理した。混合物を５時間撹拌して完結させ、その後反応混合物を濃縮し、真空で終夜乾燥して、白色固体を得た。固体をトルエン（１６０ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却し、ジフェニルホスホリルアジド（１１．２ｍＬ、５２．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３．２ｍＬ、９４．７ｍｍｏｌ）で順次処理した。反応混合物（均一）を室温に加温し、４時間撹拌して完結させた。溶液を１％クエン酸溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、薄茶褐色油を得た。粗製のアジドをｔｅｒｔ−ブタノール（１６０ｍＬ）に溶解し、ＳｎＣｌ４（１．０Ｍ溶液、２．３７ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）で無溶媒にて処理し、窒素を発生させながら９０℃に注意深く加熱した。混合物を９０℃で２．５時間撹拌し、室温に冷却した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、次いで濃縮した。油性混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機部分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲル（４：１のヘキサン類：ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパノエートを淡黄色油として得た（１１．７ｇ、７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，
２Ｈ），  ４．８６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０４９７】
工程４：メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパノエート（４５１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のジオキサン（６．０ｍＬ）溶液を、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（約６．０ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）で室温にて処理した。混合物を１８時間撹拌して完結させ、その後反応混合物をエーテルで希釈して沈殿物を得た。スラリー液を窒素下に濾過して白色固体を得、これをエーテルで洗浄した。固体を真空下に乾燥して、メチル３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）プロパノエート塩酸塩を白色固体として得た（３２１ｍｇ、８９％）。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ
２１４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９８】
工程５：メチル３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）プロパノエート塩酸塩（２１５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の１：１  ＴＨＦ：ＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液を、ＤＩＥＡ（３８９μＬ、２．２３ｍｍｏｌ）で室温にて処理した。トリフルオロエチルトリフラート（２９９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を混合物に加え、反応物を２０時間撹拌して完結さ
せた。混合物を酢酸エチルと希薄ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。水溶液部分を２回抽出し、合わせた有機部分を水（３回）で洗浄した。有機部分をブラインで洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（４：１のヘキサン類：酢酸エチルで溶離したシリカゲル、Ｒｆ＝０．１８）により精製して、純粋なメチル２−（４−クロロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）プロパノエート（２３５ｍｇ、９３％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ２９６．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９９】
工程６：メチル２−（４−クロロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）プロパノエート（２３５ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液を、ＫＯＴＭＳ（１５３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）で室温にて処理した。反応物を１８時間撹拌して完結させ、混合物をエーテルで希釈した。得られた沈殿物を濾取し、高真空下に２時間置いて、カリウム２−（４−クロロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）プロパノエート（２９９ｍｇ、１１８％、過剰の塩）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ２８２．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５００】
工程７：（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩（３０ｍｇ、９８μｍｏｌ）およびカリウム２−（４−クロロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）プロパノエート（３１．２ｍｇ、９８μｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を、それぞれＤＩＥＡ（３６μＬ、２０５μｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（４１ｍｇ、１０７μｍｏｌ）で室温にて処理した。混合物を１８時間撹拌して完結させ、溶液を酢酸エチルと水との間で分配した。水溶液部分を２回抽出し、有機物を合わせた。有機部分を水（３回）、次いでブラインで洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（９：１の酢酸エチル：ＭｅＯＨで溶離したシリカゲル）により精製して、純粋な遊離塩基を無色油として得た。この物質をエーテル（１．０ｍＬ）に溶解し、次いで過剰のエーテル中２．０ＭのＨＣｌで処理した。懸濁液を真空で濃縮して、純粋な２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）プロパン−１−オン二塩酸塩（３１ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）
ｍ／ｚ  ４９８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０１】
（実施例４６）
【０５０２】
【化１１８】
2014231530.tif 000164
３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
工程１：メチル２−（４−クロロフェニル）アセテート（３６．７ｇ、１９９ｍｍｏｌ
）（実施例１、工程１より）およびパラホルムアルデヒド（６．２７ｇ、２０９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４００ｍＬ）撹拌溶液を、ナトリウムメトキシド（５３７ｍｇ、９．９４ｍｍｏｌ）で室温にて処理した。混合物を２時間撹拌して完結させ、次いで氷冷水（７００ｍＬ）に注ぎ入れて白色乳濁液を生成した。１ＭのＨＣｌ溶液を加えてクエンチ液を中和し、水溶液を酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機部分を水（２回）、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。９：１から１：１のヘキサン類：酢酸エチルで段階的に溶離したシリカゲルのプラグを通して残渣を濾過して、純粋なメチル２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパノエート（３９．４ｇ、９２％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４
Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｍ，  １Ｈ）。
【０５０３】
工程２：メチル２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパノエート（３９．４ｇ、１８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（６４．０ｍＬ、４５９ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。溶液をメタンスルホニルクロリド（１５．６ｍＬ、２０２ｍｍｏｌ）でゆっくり処理し、次いで３０分間撹拌して完結させた。溶液を１ＮのＨＣｌ溶液で分配し、水溶液部分をＤＣＭで１回逆抽出した。合わせた有機部分を１ＮのＨＣｌ溶液で再度洗浄し、分離し、次いで半飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、オレンジ色油を得た。９：１のヘキサン類：酢酸エチルで溶離したシリカゲルのプラグを通して残渣を濾過して、純粋なメチル２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパノエート（３０．８ｇ、８５％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０５０４】
工程３：メチル２−（４−クロロフェニル）アクリレート（２．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の１：１  ＴＨＦ：エタノール（２０ｍＬ）溶液を、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（３８９μＬ，２．２３ｍｍｏｌ）で６０℃にて処理した。反応物を２０時間撹拌して完結させ、溶媒／過剰のアミンを真空で除去した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（１：１のヘキサン類：酢酸エチルで溶離した）により残渣を精製して、純粋なメチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパノエート（２．５４ｇ、９３％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ２７０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０５】
工程４：メチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパノエート（１．００ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、ＫＯＴＭＳ（５５５ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）で室温にて処理した。反応物を１８時間撹拌して完結させ、混合物を真空で濃縮した。高真空下３時間残渣を置いて、ほぼ純粋なカリウム３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパノエート（１．０６ｇ、９７％）を白色固体として得た。この物質を精製せずに使用した。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ２５６．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０６】
工程５：（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩（３１．７ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）およびカリウム３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパノエート（３０．３ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を、それぞれＤＩＥＡ（３８μＬ，０．２１７ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（４３ｍｇ、１１４ｍｍｏｌ）で室温にて処理した。混合物を１８時間撹拌して完結させ、溶液を酢
酸エチルと水との間で分配した。水溶液を２回抽出し、有機物を合わせた。有機部分を水（３回）、次いでブラインで洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１％酢酸アンモニウムで修飾した水：アセトニトリル濃度勾配で溶離した）により残渣を精製して、純粋な３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（２０ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４７２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０７】
（実施例４７）
【０５０８】
【化１１９】
2014231530.tif 000165
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）プロパン−１−オン
３７重量／重量％ホルムアルデヒド／Ｈ２Ｏ（０．１４８９ｍｌ、２．０００ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）プロパン−１−オン二塩酸塩（０．１１５ｇ、０．２０００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１０５ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１．５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に加え、続いてＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０８４７７ｇ、０．４０００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、１当量のＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨを加えた。反応混合物を１４時間撹拌した。さらに５当量のホルムアルデヒド溶液および１．５当量のＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨを加え、反応混合物をさらに３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ１２Ｍ（１：１のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ充填および１２５ｍＬフラッシュ、次いで２５：１から１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ濃度勾配）を用いてシリカ上で粗製物を精製し、生成物を含むフラクションを濃縮した。得られた残渣を最少量のＤＣＭ／エーテルに溶解し、過剰の２Ｍ  ＨＣｌ／エーテルを加えると沈殿物が生成した。混合物を５分間撹拌し、次いで濃縮乾固し、真空乾燥した。固体をエーテルに懸濁し、窒素圧で２０μｍのナイロン製濾紙を通して濾取し、エーテルで濯ぎ、真空乾燥して、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）プロパン−１−オン二塩酸塩（０．０８０ｇ、６８．１５％収率）を白色粉体として得た。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ５１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０９】
（実施例４８）
【０５１０】
【化１２０】
2014231530.tif 000166
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（シクロプロピルメチルアミノ）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルシクロプロピルメチルカルバメート（１１．２ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、−７８℃で撹拌した。次いでＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２８．８ｍＬ）を１０分かけて少しずつ加えた。反応物を−２０℃に加温しながら１０分間撹拌し、さらに１０分間その温度で撹拌を続けた。次いで反応物を−７８℃に再度冷却し、その時点でクロロ（メトキシ）メタン（５．７９ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）を注射器により加えた。次いで反応物を加温しながら終夜撹拌した。次いで反応物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、有機層を分離した。次いで水層をＤＣＭ（２回）で抽出し、合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。１０：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカプラグを通すことにより粗製物を精製して、ｔｅｒｔ−ブチルシクロプロピルメチル（メトキシメチル）カルバメート（１２．８ｇ、９１％）を透明液として得た。
【０５１１】
工程２：（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（４−クロロフェニル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン（２．０ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７５ｍｌ）中でフラスコに加え、続いてＴｉＣｌ４（１．３８ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．８２３ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−７８℃で約１５から約２０分間撹拌し、その時点でｔｅｒｔ−ブチルシクロプロピルメチル（メトキシメチル）カルバメート（１．５７ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５分間撹拌し、−７８℃浴を０℃浴に置き換えた。次いで反応物を室温で３時間撹拌した。ＨＰＬＣにより反応が完結したことを確認後、反応物を０℃に冷却し、１０分間撹拌しながらＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくり加えることによりクエンチした。有機層を分離し、水層を再度抽出（３×ＥｔＯＡｃ）した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。６：１から２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するカラムクロマトグラフィーにより粗製の残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロピル（シクロプロピルメチル）カルバメート（２．７０ｇ、８７％）を薄茶褐色油として得た。（ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋  ４１２．９；  Ｒｔ：  ４．４２分）。
【０５１２】
工程３：ＬｉＯＨ（１．４１ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）を含むフラスコに加え、これを溶解するまで撹拌した。この時点で、反応物を氷で０℃に冷却し、過酸化水素（３５重量％、６．５２ｇ）を加えた。この溶液を１０分間撹拌し、この時点でｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロピル（シクロプロピルメチル）カルバメート（８．６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液として加えた。反応物を加温しながら終夜撹拌した。１０％Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）を加えることにより反応
物をクエンチし、１０分間撹拌した。反応物を濃縮してＴＨＦを除去し、水層をエーテル（３回）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化した。有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗製の生成物、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸を透明油として得た（ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋  ２５４．１；  Ｒｔ：  ３．０３分）。
【０５１３】
工程４：粗製の（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（４．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１３０ｍＬ）に溶解し、過剰の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。反応物を終夜撹拌し、その後濃縮した。得られた白色固体をＥｔＯＡＣに溶解し、濾過した。得られた固体をＥｔＯＡｃ（４回）で洗浄して、純粋な（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（シクロプロピルメチルアミノ）プロパン酸塩酸塩（３．６０ｇ、９５％）を得た。この（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（シクロプロピルメチルアミノ）プロパン酸（０．５７ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を、１０：１のＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解し、水酸化テトラメチルアンモニウム五水和物（１．００ｇ）を加え、続いてＢｏｃ２Ｏ（０．７３ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、１ＮのＨＣｌを加えることにより反応物をクエンチした。反応物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。有機物を分離し、水溶液部分をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサンから１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカプラグにより粗製の残渣を精製して、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（０．５８ｇ、７３％）を透明油として得た。（ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋  ２５４．０）。
【０５１４】
工程５：（５Ｒ，７Ｓ）−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩（０．０４４４ｇ、０．１４４５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（０．０５１１４ｇ、０．１４４５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１．２５ｍＬ）中で合わせた。次いでこれらをジイソプロピルエチルアミン（０．０７５５２ｍｌ、０．４３３６ｍｍｏｌ）で、続いてＨＢＴＵ（０．０５４９５ｇ、０．１４４５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を１０％Ｎａ２ＣＯ３でクエンチし、塩化メチレンで希釈し、分離した。水溶液部分を塩化メチレン（２回）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。物質をＳｉＯ２（Ｂｉｏｔａｇｅ１２Ｍ）上でクロマトグラフィーにかけ、４％ＭｅＯＨ／ＭＣで溶離した。物質を真空で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（シクロプロピルメチル）カルバメートを白色固体として得た（６７．４ｍｇ、８２％）。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５７０．０。
【０５１５】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（シクロプロピルメチル）カルバメート（０．０６７４ｇ、０．１１８２ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中ＨＣｌ（０．７３８９ｍｌ、２．９５６ｍｍｏｌ）（４Ｍ）で処理した。反応物を周囲温度で４８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨに再度溶解し、３回再度濃縮した。この残渣をＭｅＯＨ（０．２＋０．１ｍＬ）に再度懸濁し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を含むフラスコに撹拌しながら滴下添加した。
３０分間撹拌後、固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、窒素密閉下で乾燥して、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（シクロプロピルメチルアミノ）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンを白色固体として得た（６０．２ｍｇ、９４％）。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７０．２。
【０５１６】
（実施例４９）
【０５１７】
【化１２１】
2014231530.tif 000167
（Ｓ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン
工程１：トリエチルアミン（７．３２ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）を、５−クロロチオフェン−２−酢酸（８．８３ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のエーテル（２００ｍＬ）溶液に−７８℃で加え、続いて２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（６．４６ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで−７８℃に再度冷却した。一方、（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（９．３０ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を分離フラスコ中−７８℃に冷却した。ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（２２．０ｍＬ）を滴下添加した。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次いで混合無水物溶液にカヌーレを通して加えた。反応混合物を−７８℃で１５分間、０℃で３０分間、次いで室温で終夜撹拌した。飽和ＮＨＣｌ（３００ｍＬ）を加えて反応物をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜２５％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン（９．４３ｇ、５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．３３−７．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１６−７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７９−６．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７０−４．６５  （ｍ，
１  Ｈ），  ４．３８  （ｑ，  Ｊ  ＝  １７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２５−４．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０５１８】
工程２：ＤＣＭ中１．０Ｍの四塩化チタン（３０．９ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン（９．４３ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１７０ｍＬ）溶液に−７８℃で滴下添加し、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．７８ｍＬ、５６．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた暗青色混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いでｔｅｒｔ−ブチルイソプロピル（メトキシメチル）カルバメート（１１．４ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×
２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜２０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（１０．２ｇ、７２％）を得た。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０７．２．  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．３６−７．２２  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ４．６７−４．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５−４．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４５−３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０−２．７２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０５１９】
工程３：Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）中の水酸化リチウム（３７４ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ）と３０％過酸化水素（１．６０ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）との混合物溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（７．５４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に−５℃で滴下添加した。混合物を−５℃で撹拌した。１０分後、反応物を１０％Ｎａ２ＳＯ３（１６ｍＬ）で−５℃にてクエンチし、室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦを真空で除去した。水層を１ＭのＮａＨ２ＰＯ４で酸性化し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）プロパン酸を得、これを精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４８．２。
【０５２０】
工程４：（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−４−（（Ｓ）−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二トリフルオロ酢酸塩（３５１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６１ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）プロパン酸（０．５２２ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に加え、続いてＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．５９７ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。最初にＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％）で、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜６％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−６，７−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−５−メチル−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピルイソプロピルカルバメート（５３５ｍｇ、６３％）を得た。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６４．０．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，
１Ｈ），  ４．９４  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．８３−３．３５  （ｍ，  １３Ｈ），  ２．２４−  ２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１８
（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０５２１】
工程５：１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（２．５０８ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−６，７−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−５−メチル−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピルイソプロピルカルバメート（２８３ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）および塩化メチレン（２．５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。次いで残渣を最少量のＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら０℃でエーテル（１０ｍＬ）に滴下添加した。白色固体が沈殿した。溶媒を２５℃浴中回転蒸発器で蒸発させた。灰白色固体を高真空下終夜乾燥して、（Ｓ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−６，７−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−５−メチル−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン二塩酸塩（５３７ｍｇ、９９．９％）を得た。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６４．１．    １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），
５．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７８−４．７１  （ｍ，
１Ｈ），  ４．３１−４．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０９−３．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４−３．４２  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．３６−２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２１−２．１３  （Ｍ，  １Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０５２２】
表１に示した実施例５０〜３２４も、上記した方法に従って調製できる。
【０５２３】
【表１−１】
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【０５２４】
【表１−２】
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【０５２５】
【表１−３】
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【０５２６】
【表１−４】
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【０５２７】
【表１−５】
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【０５２８】
【表１−６】
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【０５２９】
【表１−７】
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【０５３０】
【表１−８】
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【０５３１】
【表１−９】
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【０５３２】
【表１−１０】
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【０５３３】
【表１−１１】
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【０５３４】
【表１−１２】
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【０５３５】
【表１−１３】
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【０５３６】
【表１−１４】
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【０５３７】
【表１−１５】
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【０５３８】
【表１−１６】
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【０５３９】
【表１−１７】
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【０５４０】
【表１−１８】
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【０５４１】
【表１−１９】
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【０５４２】
【表１−２０】
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【０５４３】
【表１−２１】
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【０５４４】
【表１−２２】
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【０５４５】
【表１−２３】
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【０５４６】
【表１−２４】
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【０５４７】
【表１−２５】
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【０５４８】
【表１−２６】
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【０５４９】
【表１−２７】
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【０５５０】
【表１−２８】
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【０５５１】
【表１−２９】
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【０５５２】
【表１−３０】
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【０５５３】
【表１−３１】
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【０５５４】
【表１−３２】
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【０５５５】
【表１−３３】
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【０５５６】
【表１−３４】
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【０５５７】
【表１−３５】
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【０５５８】
【表１−３６】
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【０５５９】
【表１−３７】
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【０５６０】
【表１−３８】
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【０５６１】
【表１−３９】
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【０５６２】
【表１−４０】
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【０５６３】
【表１−４１】
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【０５６４】
【表１−４２】
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【０５６５】
【表１−４３】
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【０５６６】
【表１−４４】
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【０５６７】
【表１−４５】
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【０５６８】
【表１−４６】
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【０５６９】
【表１−４７】
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【０５７０】
【表１−４８】
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【０５７１】
【表１−４９】
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【０５７２】
【表１−５０】
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【０５７３】
【表１−５１】
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【０５７４】
【表１−５２】
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【０５７５】
【表１−５３】
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【０５７６】
【表１−５４】
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【０５７７】
【表１−５５】
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以上の記載は、本発明の原理を例示するだけであると考えられる。さらに、当業者には数多くの改変および変更は容易に明らかであると思われるので、上述の正確な構成および方法に本発明を限定することが望ましいわけではない。したがって、すべての適切な改変および等価物は、以下の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲に含まれると考えられる。
【０５７８】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、［含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）］、「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」という語は、本明細書および以下の特許請求の範囲において使用している場合、述べられた特徴、整数、構成要素、またはステップの存在を明示することを意図しているが、それらの語は１つまたは複数の他の特徴、整数、構成要素、ステップ、またはそれらの群の存在または付加を排除するものではない。
【外国語明細書】
2014231530000001.pdf