(57)【要約】      （修正有）【課題】主成分が水である試料中の標的生化学的分子種又は生化学的分子種の出現と相関がある少なくとも１つの性質を検出するための方法を提供する。【解決手段】上述の方法は、（ａ）主成分が水である試料を得るステップと、（ｂ）常磁性コア、及び標的生化学的分子種又は標的生化学的分子種の性質を集合的に報告する分子と相互作用するように構成された成分を含む官能性常磁性粒子（ＦＰＰ）を準備するステップと、（ｃ）ＦＰＰを試料と接触させるステップと、（ｄ）試料を印加磁場に曝露するステップと、（ｅ）印加磁場中で、ＦＰＰと生化学的分子種又は標的生化学的分子種の性質を集合的に報告する分子との相互作用によって生じる試料の核緩和特性の変化を測定するステップと、（ｆ）変化を、試料中の生化学的分子種の存在、又は試料中の生化学的分子種の出現と相関がある少なくとも１つの性質と相関させるステップとを備えている。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
主成分が水である試料中の標的生化学的分子種又は前記生化学的分子種の出現と相関がある少なくとも１つの性質を検出するための方法であって、
ａ．主成分が水である試料を得るステップと、
ｂ．常磁性コアと、前記標的生化学的分子種又は前記標的生化学的分子種の性質を集合的に報告する分子と相互作用するように構成された成分とを含んでいる官能性常磁性粒子（ＦＰＰ）を準備するステップと、
ｃ．前記ＦＰＰを前記試料と接触させるステップと、
ｄ．前記試料を印加磁場に曝露するステップと、
ｅ．印加磁場中で、前記ＦＰＰと、前記生化学的分子種又は前記標的生化学的分子種の性質を集合的に報告する前記分子との前記相互作用によって生じる、前記試料の核緩和特性の変化を測定するステップと、
ｆ．前記変化を、前記試料中の前記生化学的分子種の存在、又は前記試料中の前記生化学的分子種の出現と相関がある少なくとも１つの性質と相関させるステップと
を備えており、
前記試料中の水プロトンのＴ１核緩和特性の変化が、前記試料中の前記標的生化学的分子種の存在、又は前記生化学的分子種の出現と相関がある少なくとも１つの性質と相関があり、さらに、前記ＦＰＰが非鉄酸化物常磁性コアを含んでいることを特徴とする方法。
【請求項２】
試料の緩和時間を求めるために２回以上の測定を実施し、前記ＦＰＰを少なくとも１回添加する前及び後に該測定を実施するステップと、
インビトロで、前記標的生化学的分子種を検出する及び／又は前記生化学的分子種の出現と相関がある少なくとも１つの性質を特徴づけるステップと、
前記ＦＰＰを、単一分子、多量体系、マイクロサイズベシクル若しくは粒子、ナノサイズベシクル若しくは粒子、リポソーム、プローブ、又はこれらの任意の組合せとして形成するステップと、
前記試料を、液体、気体、スラリー、液体含有微粒子、気体含有微粒子、ゲル、ゾル、懸濁液、溶液、分散液、コロイド、混合物、エマルジョン、エアロゾル、液体含有固形物、気体含有固形物、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択するステップと、
前記試料を、生体液、生物組織、組織抽出物、工業用流体、食品試料、飲料、ワイン、水、飲用水、汚水、かんがい用水、海水、河川水、湖水、産業排水、農場排水、人の居住地からの排水、道路流出水、洗浄液、気体試料、又はこれらの任意の組合せを含んでいる群から選択するステップと、
前記生体液を、尿、血液、リンパ液、血漿、脳脊髄液、唾液、羊膜液、胆汁、及び涙を含む群から選択するステップと、
前記試料を生産プロセス内で準備するステップと、
製薬、食糧生産、飲料生産、化学精錬、化学処理、医療用品、生物学的製品、鋳造、金属精錬、脱塩、流体精製、及び汚水処理からなる群の一部である産業分野における前記生産プロセスを選択するステップと、
濃度、透過性、酸化状態、酸化還元特性（還元−酸化状態）、活性化状態、及びこれらの任意の組合せを含む群から選択される、前記標的分子種の少なくとも１つの特性又は性質を分析するステップと、
磁場を印加することにより、２つの異なる磁場での緩和速度を比較する際の、前記試料の常磁性核緩和特性の変化を増強するステップと、
前記試料の核緩和特性の変化を、ポータブルＮＭＲ又はＭＲＩ測定手段を使用して測定するステップと、
前記試料の核緩和特性の変化を、ケージ内に収容された磁石からなる磁気共鳴装置（ＭＲＤ）を使用して測定するステップと、
前記試料の核緩和特性の変化を、自己締結ケージ型の磁気共鳴装置（ＭＲＤ）を使用して測定するステップと
からなる群から選択される少なくとも１つの追加のステップを備えていることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
自己締結ケージの磁気共鳴装置（ＭＲＤ）（３００）において、
前記自己締結ケージ型ＭＲＤが少なくとも３つのフレキシジョイント重複壁（１）を備えている外側シェルを特徴としており、内部に均質、安定及び均一な磁場を提供するステップと、
前記外側シェルが所定の時計回り又は反時計回りの配列で配置された少なくとも３つのフレキシジョイント重複壁（１）を備えており、前記ＭＲＤが前記ケージ内にもたらされる磁場の全体的な強度を増大させる、前記外側シェルと磁気的結合して対面する向きにある２つの等しいグループに配列された少なくとも６つの側部磁石（２）と、前記側部磁石（２）の間に対面する向きで配列された少なくとも２つの磁極片（３）と、前記磁極片（３）上に位置し対面する向きで配列された、前記ケージ内で静磁場を生じさせる少なくとも２つの主磁石（４）と、能動的シムコイル、受動的シムエレメント又はこれらの組合せのアレイからなる群から選択されるシム機構とを備えており、前記側部磁石（２）の少なくとも一部が超電導体又は強磁性体である、外側シェルを特徴とするＭＲＤを準備するステップと、
前記試料の高コントラスト高分解能画像を生成するように構成された磁気共鳴装置を準備するステップと、
前記試料を少なくとも部分的に閉じ込めるためのエンベロープと、前記エンベロープの周囲に少なくとも部分的に位置した複数の磁石であって、第１の画像の少なくとも１つの画像及び第２の画像の少なくとも１つの画像が２つの第１の画像間の時間をほぼ超えない時間内に生成されるように、前記試料の少なくとも一部の多重時間分解された１つ又は複数の前記第１の画像を高分解能で生成するための高磁場を供給するように構成された少なくとも１つの第１の磁石、及び同じ前記試料の少なくとも一部の多重時間分解された１つ又は複数の前記第２の画像を高コントラストで生成するための低磁場を供給するように構成された少なくとも１つの第２の磁石を備えている複数の磁石と、前記第１の画像の少なくとも１つの画像を前記第２の画像の少なくとも１つの画像と重ね合わせて少なくとも１つの第３の画像を生成するための命令を含むコンピュータ読み取り可能な媒体を備えており前記画像を処理するためのＣＰＵとを備えている磁気共鳴装置を準備するステップと、
前記試料の少なくとも一部の多重時間分解された１つ又は複数の第１の画像を高分解能で生成し、同じ前記試料の少なくとも一部の多重時間分解された１つ又は複数の第２の画像を高コントラストで生成し、次いで前記第１の画像の少なくとも１つの画像を前記第２の画像の少なくとも１つの画像と重ね合わせ、これにより前記試料の高コントラスト、高分解能リアルタイム連続画像を得るようにしたステップと、
前記少なくとも１つの第１の磁石を、２テスラ以下のものであるように選択するステップと、
前記少なくとも１つの第１の磁石を、２テスラ以上のものであるように選択するステップと、
前記少なくとも１つの第１の磁石を、永久磁石、電磁石、超電導磁石、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択するステップと、
前記少なくとも１つの第２の磁石を、２テスラ以下のものであるように選択するステップと、
前記少なくとも１つの第２の磁石を、２テスラ以上のものであるように選択するステップと、
前記少なくとも１つの第２の磁石を、永久磁石、電磁石、超電導磁石、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択するステップと、
約０．１テスラ〜約１０テスラの範囲内の磁気共鳴信号を生成するステップと、
２テスラ以下の範囲内の磁気共鳴信号を生成するステップと、
２テスラ以上の範囲内の磁気共鳴信号を生成するステップと、
約５ＭＨｚ〜約４０ＭＨｚの範囲内の磁気共鳴周波数を印加するステップと、
前記磁石を、永久磁石、電磁石、超電導磁石、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択するステップと、
前記成分を、抗体、抗体断片、モノクローナル抗体、受容体、リガンド、巨大分子、ペプチド、ホルモン、脂肪酸、脂質、受容体アゴニスト及びアンタゴニスト、アミノ酸、糖、レクチン、アルブミン、ポリカーボン分子、糖タンパク質、核酸、ペグ化分子、リポソーム、キレーター、細胞、ウイルス、化学療法剤、並びにこれらの任意の組合せを含む群から選択するステップと、
前記標的生化学的分子種を、生体分子、化学分子、分析物、混入物、粒子、病原体、又はこれらの任意の組合せを含む群から選択するステップと、
前記標的生化学的分子種を、タンパク質、病原体、プリオン、ウイルス、細菌、混入物、病的アイソフォーム、バイオマーカー、アレルゲン、神経伝達物質、抗原決定基、エピトープ、細胞マーカー、細胞膜マーカー又はエピトープ、膜マーカー、酵素、化学分子、分析物、受容体、リガンド、巨大分子、ペプチド、ホルモン、脂肪酸、脂質、受容体アゴニスト及びアンタゴニスト、アミノ酸、糖、糖タンパク質、核酸、抗酸化剤、化学療法剤、生物組織、並びにこれらの任意の組合せを含む群から選択するステップと、
前記分析物を、有機分析物及び無機分析物を含む群から選択するステップと、
前記無機分析物を、分子酸素、酸素含有ラジカル、及びこれらの組合せを含む群から選択するステップと、
前記試料の抗酸化特性を評価するための「特別に」生成される酸素含有ラジカルを検出するステップと、
前記常磁性コアを、金属イオン、金属錯体、金属イオンの酸化物、遷移金属の酸化物、遷移金属の混合酸化物、及びこれらの混合物として選択するステップと、
前記常磁性コアを、金属錯体、金属錯体の凝集体、ポリマーに結合した金属錯体、安定な有機ラジカル、及びこれらの任意の組合せを含む群から選択するステップと、
前記金属イオンを、ニッケルのイオン、鉄のイオン、マンガンのイオン、銅のイオン、ガドリニウムのイオン、ユウロピウムのイオン、及びこれらの混合物を含む群から選択するステップと、
印加磁場を使用して、前記ＦＰＰの少なくとも１つの酸化還元特性の変化によって誘導される常磁性緩和促進（ＰＲＥ）特性の差異を検出するステップを含む、酸化還元特性を評価するステップと、
前記酸化還元特性を、脂質過酸化、脂質過酸化とその後の膜透過性の変化、金属イオンの酸化還元電位、ジスルフィド結合の形成及び切断、酸化状態、抗酸化活性、並びにこれらの任意の組合せを含む群から選択するステップと、
前記ＦＰＰを、複数の常磁性ペイロードを有するリポソームとして準備するステップと、
磁場を印加することにより、前記試料の核緩和特性に影響を及ぼすように前記リポソームの透過性の変化を増強するステップと、
磁場を印加することにより、前記試料の核緩和特性に影響を及ぼすように前記成分のジスルフィド結合の切断又は形成の少なくとも一方の変化を増強するステップと、
磁場を印加することにより、前記試料の核緩和特性の変化を誘導するように、濃度、脂質過酸化、膜透過性、酸化還元電位、ジスルフィド結合の形成及び切断、酸化状態、酸化還元電位、活性化状態、結合親和性、並びにこれらの任意の組合せを含む群から選択される前記ＦＰＰの少なくとも１つの性質に影響を及ぼすステップと、
前記リポソームを部位特異的リガンドと結合するステップと、
前記リポソームをビオチン活性化分子と結合するステップと、
前記ＦＰＰをビオチン化リポソームとして準備するステップと
からなる群から選択される少なくとも１つの追加のステップを備えていることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
主成分が水である試料中のバイオマーカーを検出するための方法であって、
主成分が水である試料を得るステップと、
前記試料中の前記バイオマーカーと相互作用するように構成された部位特異的成分と結合されている、複数の常磁性物質を有するリポソームを準備するステップと、
部位特異的成分と前記バイオマーカーとの相互作用を可能にする条件下で前記リポソームを前記試料と接触させるステップと、
前記試料を印加磁場に曝露するステップと、
印加磁場中で、リポソームと前記バイオマーカーとの前記相互作用によって生じる前記試料の核緩和特性の変化を測定するステップと
を備えており、
Ｔ１核緩和特性の変化が、前記試料中の前記バイオマーカーの存在と相関があることを特徴とする方法。
【請求項５】
複数の常磁性物質を有するビオチン化リポソームを準備する追加のステップと、
前記バイオマーカーと相互作用するように構成されたビオチン化リガンドを準備する追加のステップと、
活性化アビジン分子を準備する追加のステップと、
アビジン−ビオチン相互作用を可能にすることにより、前記リポソーム、前記リガンド、及び前記バイオマーカーを含んでいる複合体を形成し、前記複合体が前記バイオマーカーに特異的であるように、前記ビオチン化リポソーム、前記ビオチン化リガンド、及び前記活性化アビジン分子を前記試料と接触させる追加のステップと、
印加磁場中での前記複合体の形成によって生じる前記試料の核緩和特性の変化を測定する追加のステップと
を備えており、
Ｔ１核緩和特性の変化が、前記試料中の前記バイオマーカーの存在と相関があることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
主成分が水である試料中の標的生化学的分子種又は前記生化学的分子種の出現と相関がある少なくとも１つの性質を検出するためのシステムであって、
ａ．前記試料の核緩和特性の変化を測定するように構成された磁気共鳴装置（ＭＲＤ）と、
ｂ．常磁性コアと、前記標的生化学的分子種又は前記標的生化学的分子種の性質を集合的に報告する分子と相互作用するように構成された成分とを含んでいる複数の官能性常磁性粒子（ＦＰＰ）と
を備えており、
前記ＭＲＤによって測定される前記試料中の水プロトンのＴ１核緩和特性の変化が、前記試料中の前記標的生化学的分子種の存在、及び／又は前記生化学的分子種の出現と相関がある少なくとも１つの性質と相関があり、さらに前記ＦＰＰが非鉄酸化物常磁性コアを含んでいることを特徴とするシステム。
【請求項７】
インビトロで、前記標的生化学的分子種を検出するための、及び／又は前記生化学的分子種の出現と相関がある少なくとも１つの性質を特徴づけるための手段をさらに備えていることを特徴とする請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
前記ＦＰＰが、単一分子、多量体系、マイクロサイズベシクル又は粒子、ナノサイズベシクル又は粒子、リポソーム、プローブ、及びこれらの任意の組合せとして形成されることを特徴とする請求項６に記載のシステム。
【請求項９】
前記試料が、液体、気体、スラリー、液体含有微粒子、気体含有微粒子、ゲル、ゾル、懸濁液、溶液、分散液、コロイド、混合物、エマルジョン、エアロゾル、液体含有固形物、気体含有固形物、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択されることを特徴とする請求項６に記載のシステム。
【請求項１０】
前記試料が、生体液、生物組織、組織抽出物、工業用流体、食品試料、飲料、ワイン、水、飲用水、汚水、かんがい用水、海水、河川水、湖水、産業排水、農場排水、人の居住地からの排水、道路流出水、洗浄液、気体試料、又はこれらの任意の組合せを含む群から選択されることを特徴とする請求項６に記載のシステム。
【請求項１１】
前記生体液が、尿、血液、リンパ液、血漿、脳脊髄液、唾液、羊膜液、胆汁、及び涙を含んでいる群から選択されることを特徴とする請求項１０に記載のシステム。
【請求項１２】
前記試料が生産プロセス内で準備されることを特徴とする請求項６に記載のシステム。
【請求項１３】
前記生産プロセスが産業分野におけるものであり、前記産業分野が、製薬、食糧生産、飲料生産、化学精錬、化学処理、医療用品、生物学的製品、鋳造、金属精錬、脱塩、流体精製、及び汚水処理からなる群の一部であることを特徴とする請求項１２に記載のシステム。
【請求項１４】
前記性質が、濃度、透過性、酸化状態、酸化還元特性（還元−酸化状態）、活性化状態、及びこれらの任意の組合せを含んでいる群から選択されることを特徴とする請求項６に記載のシステム。
【請求項１５】
前記磁気共鳴装置（ＭＲＤ）が、２つの異なる磁場における緩和速度を比較する際の、前記試料の常磁性核緩和特性の変化を増強するように構成されていることを特徴とする請求項６に記載のシステム。
【請求項１６】
前記磁気共鳴装置（ＭＲＤ）が、ポータブルＮＭＲ又はＭＲＩ測定手段であることを特徴とする請求項６に記載のシステム。
【請求項１７】
前記磁気共鳴装置（ＭＲＤ）が、ケージ内に収容された磁石を備えていることを特徴とする請求項６に記載のシステム。
【請求項１８】
前記磁気共鳴装置（ＭＲＤ）が、自己締結ケージ型の磁気共鳴装置（３００）であることを特徴とする請求項６に記載のシステム。
【請求項１９】
前記磁気共鳴装置（ＭＲＤ）が自己締結ケージ型の磁気共鳴装置（ＭＲＤ）（３００）であり、少なくとも３つのフレキシジョイント重複壁（１）を備えている外側シェルを特徴としている請求項６に記載のシステム。
【請求項２０】
前記磁気共鳴装置（ＭＲＤ）が外側シェルを特徴とする自己締結ケージ型ＭＲＤ（３００）であり、前記外側シェルが所定の時計回り又は反時計回りの配列で配置された少なくとも３つのフレキシジョイント重複壁（１）を備えており、前記ＭＲＤが、
ａ．前記ケージ内にもたらされる磁場の全体的な強度を増大させる、前記外側シェルと磁気的結合して対面する向きにある２つの等しいグループに配列された少なくとも６つの側部磁石（２）と、
ｂ．前記側部磁石（２）の間に対面する向きで配列された少なくとも２つの磁極片（３）と、
ｃ．前記磁極片（３）上に位置し対面する向きで配列された、前記ケージ内で静磁場を生じさせる少なくとも２つの主磁石（４）と、
ｄ．能動的シムコイル、受動的シムエレメント又はこれらの組合せのアレイからなる群から選択されるシム機構と
を備えており、
前記側部磁石（２）の少なくとも一部が超電導体又は強磁性体であることを特徴とする請求項６に記載のシステム。
【請求項２１】
前記ＭＲＤが、前記試料の高コントラスト高分解能画像を生成するように構成されていることを特徴とする請求項２０に記載のシステム。
【請求項２２】
前記磁気共鳴装置が、
ａ．前記試料を少なくとも部分的に閉じ込めるためのエンベロープと、
ｂ．前記エンベロープの周囲に少なくとも部分的に位置した複数の磁石であって、第１の画像の少なくとも１つの画像及び第２の画像の少なくとも１つの画像が２つの第１の画像間の時間をほぼ超えない時間内に生成されるように、
ｉ．前記試料の少なくとも一部の多重時間分解された１つ又は複数の前記第１の画像を高分解能で生成するための高磁場を供給するように構成された少なくとも１つの第１の磁石と、
ｉｉ．同じ前記試料の少なくとも一部の多重時間分解された１つ又は複数の前記第２の画像を高コントラストで生成するための低磁場を供給するように構成された少なくとも１つの第２の磁石と
を備えている複数の磁石と、
ｃ．前記第１の画像の少なくとも１つの画像を前記第２の画像の少なくとも１つの画像と重ね合わせて少なくとも１つの第３の画像を生成するための命令を含むコンピュータ読み取り可能な媒体を備えており、前記試料の高コントラスト、高分解能リアルタイム連続画像が得られるように前記画像を処理するためのＣＰＵと
を備えていることを特徴とする請求項２０に記載のシステム。
【請求項２３】
ａ．前記少なくとも１つの第１の磁石が、２テスラ以下のものであること、
ｂ．前記少なくとも１つの第１の磁石が、２テスラ以上のものであること、
ｃ．前記少なくとも１つの第１の磁石が、永久磁石、電磁石、超電導磁石、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択されること、
ｄ．前記少なくとも１つの第２の磁石が、２テスラ以下のものであること、
ｅ．前記少なくとも１つの第２の磁石が、２テスラ以上のものであること、
ｆ．少なくとも１つの第２の磁石が、永久磁石、電磁石、超電導磁石、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択されること、
ｇ．前記磁気共鳴装置（ＭＲＤ）が、約０．１テスラ〜約１０テスラの範囲内の磁気共鳴信号を生成するように構成されていること、
ｈ．前記磁気共鳴装置（ＭＲＤ）が、２テスラ以下の範囲内の磁気共鳴信号を生成するように構成されていること、
ｉ．前記磁気共鳴装置（ＭＲＤ）が、２テスラ以上の範囲内の磁気共鳴信号を生成するように構成されていること、
ｊ．前記磁気共鳴装置（ＭＲＤ）が、約５ＭＨｚ〜約４０ＭＨｚの範囲内の磁気共鳴周波数を生成するように構成されていること、
ｋ．前記磁石が、永久磁石、電磁石、超電導磁石、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択されること、
ｌ．前記成分が、抗体、抗体断片、モノクローナル抗体、受容体、リガンド、巨大分子、ペプチド、ホルモン、脂肪酸、脂質、受容体アゴニスト及びアンタゴニスト、アミノ酸、糖、レクチン、アルブミン、ポリカーボン分子、糖タンパク質、核酸、ペグ化分子、リポソーム、キレーター、細胞、ウイルス、化学療法剤、並びにこれらの任意の組合せを含む群から選択されること、
ｍ．前記標的生化学的分子種が、生体分子、化学分子、分析物、混入物、粒子、病原体、又はこれらの任意の組合せを含む群から選択されること、
ｎ．前記標的生化学的分子種が、タンパク質、病原体、プリオン、ウイルス、細菌、混入物、病的アイソフォーム、バイオマーカー、アレルゲン、神経伝達物質、抗原決定基、エピトープ、細胞マーカー、細胞膜マーカー又はエピトープ、膜マーカー、酵素、化学分子、分析物、受容体、リガンド、巨大分子、ペプチド、ホルモン、脂肪酸、脂質、受容体アゴニスト及びアンタゴニスト、アミノ酸、糖、糖タンパク質、核酸、抗酸化剤、化学療法剤、生物組織、並びにこれらの任意の組合せを含む群から選択されること、
ｏ．前記分析物が、有機分析物及び無機分析物を含む群から選択されること、
ｐ．前記無機分析物が、分子酸素、酸素含有ラジカル、及びこれらの組合せを含む群から選択されること、
ｑ．前記酸素含有ラジカルが、試料の抗酸化特性を評価するための「特別に」生成されるラジカルであること、
ｒ．前記常磁性コアが、金属イオン、金属錯体、金属イオンの酸化物、遷移金属の酸化物、遷移金属の混合酸化物、及びこれらの混合物を含む群から選択されること、
ｓ．前記金属イオンが、ニッケルのイオン、鉄のイオン、マンガンのイオン、銅のイオン、ガドリニウムのイオン、ユウロピウムのイオン、及びこれらの混合物を含む群から選択されること、
ｔ．前記酸化還元特性が、脂質過酸化、脂質過酸化とその後の膜透過性の変化、金属イオンの酸化還元電位、ジスルフィド結合の形成及び切断、酸化状態、抗酸化活性、並びにこれらの任意の組合せを含む群から選択されること、
ｕ．前記ＦＰＰが、複数の常磁性ペイロードを有するリポソームであること、
ｖ．前記システムが、前記試料の核緩和特性に影響を及ぼすように前記リポソームの透過性の変化を増強するための手段をさらに備えること、
ｗ．前記システムが、前記試料の核緩和特性に影響を及ぼすように、前記成分のジスルフィド結合の切断又は形成の少なくとも１つの変化を検出するように構成されていること、
ｘ．前記生化学的分子種の出現と相関がある前記性質が、濃度、脂質過酸化、膜透過性、酸化還元電位、ジスルフィド結合の形成及び切断、酸化状態、酸化還元電位、活性化状態、結合親和性、並びにこれらの任意の組合せを含む群から選択されること、
ｙ．前記リポソームが、部位特異的リガンドと結合されていること、
ｚ．前記リポソームが、ビオチン活性化分子と結合されていること、
ａａ．前記ＦＰＰがビオチン化リポソームであること
のうちの少なくとも１つが当てはまることを特徴とする請求項２２に記載のシステム。
【請求項２４】
主成分が水である試料中のバイオマーカーを検出するためのシステムであって、
ａ．主成分が水である試料と、
ｂ．前記試料中の前記バイオマーカーと相互作用するように構成された部位特異的成分と結合されている、複数の常磁性物質を有するリポソームと、
ｃ．食糧、飲料若しくはワイン（ＦＢＷ）の生産バッチ若しくは連続フロー、又は生体液から取り出された、主成分が水である試料の核緩和特性の変化を測定するように構成された磁気共鳴装置（ＭＲＤ）と
を備えており、
前記試料中の水プロトンのＴ１核緩和特性の変化が、前記試料中の前記バイオマーカーの存在と相関があることを特徴とするシステム。
【請求項２５】
主成分が水である試料内の標的生化学的分子種の存在又は少なくとも１つの他の特性を検出するための官能性常磁性粒子（ＦＰＰ）の使用であって、前記ＦＰＰが、常磁性コアと、前記標的生化学的分子種又は前記標的生化学的分子種の性質を集合的に報告する分子と相互作用するように構成された成分とを含んでおり、生成される印加磁場によって測定される、前記試料内の水プロトンのＴ１核緩和特性の変化が、前記試料中の前記標的生化学的分子種の存在又は少なくとも１つの他の特性と相関があることを特徴とする使用。
【請求項２６】
前記試料中の前記生化学的分子種の出現と相関がある少なくとも１つの性質を検出するようにさらに構成されていることを特徴とする請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
食糧、飲料若しくはワイン（ＦＢＷ）の生産バッチ若しくは連続フロー、又は生体液の酸化還元特性を定める方法であって、
ａ．前記ＦＢＷの前記生産バッチ若しくは連続フロー、又は前記生体液から取り出された試料を得るステップと、
ｂ．前記取り出された試料の溶存分子酸素又は「特別に」生成されるラジカルと相互作用して酸化還元特性を変化させるように構成された官能性常磁性粒子（ＦＰＰ）を準備するステップと、
ｃ．前記ＦＰＰを前記取り出された試料と接触させるステップと、
ｄ．前記取り出された試料を印加磁場に曝露するステップと、
ｅ．印加磁場中で、前記ＦＰＰの酸化還元特性の前記変化によって生じる前記取り出された試料の核緩和特性の変化を測定するステップと
を備えており、
Ｔ１核緩和特性の変化が、前記取り出された試料の前記分子酸素又は「特別に」生成されるラジカルの存在及び／又は濃度と相関があることにより、前記ＦＢＷの前記生産バッチ若しくは連続フロー、又は前記生体液の酸化還元特性を定めることを特徴とする方法。
【請求項２８】
ｆ．溶存分子酸素又は「特別に」生成されるラジカルと相互作用するように構成された少なくとも１つの成分と結合された前記ＦＰＰを準備するステップと、
ｇ．前記成分を、脂質、脂肪酸、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、少なくとも１つのジスルフィド結合を含有する分子、リポソーム、及びこれらの任意の組合せを含む群から選択するステップと、
ｈ．印加磁場中で、前記取り出された試料の抗酸化活性の変化によって生じる前記試料の核緩和特性の変化を測定するステップと、
ｉ．前記ＦＰＰと前記溶存分子酸素又は前記「特別に」生成されるラジカルとの前記相互作用によって生じる前記取り出された試料の常磁性緩和促進（ＰＲＥ）特性の差異を測定するステップと、
ｊ．前記取り出された試料を、常磁性コア及び脂肪酸成分を含みリポソーム構造を形成するように構成されたＦＰＰと接触させ、脂肪酸成分の過酸化がリポソームの透過性を実質的に変化させるステップと、
ｋ．分子酸素消費の拮抗に基づいて、前記取り出された試料の核緩和特性の変化を測定するステップと、
ｌ．金属イオン、金属錯体、金属イオンの酸化物、遷移金属の酸化物、遷移金属の混合酸化物、及びこれらの混合物を含む群から選択される常磁性コアを含んでいる前記ＦＰＰを準備するステップと、
ｍ．前記金属イオンを、ニッケルのイオン、鉄のイオン、マンガンのイオン、銅のイオン、ガドリニウムのイオン、ジスプロシウムのイオン、ユウロピウムのイオン、及びこれらの混合物を含む群から選択するステップと、
ｎ．前記生体液を、尿、血液、リンパ液、血漿、脳脊髄液、唾液、羊膜液、胆汁、及び涙を含む群から選択するステップと
からなる群から選択される少なくとも１つのステップをさらに備えていることを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
食糧、飲料若しくはワイン（ＦＢＷ）の生産バッチ若しくは連続フロー、又は生体液の酸化還元特性を定めるためのシステムであって、
ａ．前記ＦＢＷの前記生産バッチ若しくは連続フロー、又は前記生体液から取り出された試料の核緩和特性の変化を測定するように構成された磁気共鳴装置（ＭＲＤ）と、
ｂ．前記取り出された試料と接触しているように構成され、さらに、前記取り出された試料の溶存分子酸素又は「特別に」生成されるラジカルと相互作用して酸化還元特性の少なくとも１つを変化させるように構成された複数の官能性常磁性粒子（ＦＰＰ）と
を備えており、
前記ＭＲＤによって測定されるＴ１核緩和特性の変化が、前記取り出された試料の溶存分子酸素又は「特別に」生成されるラジカルの存在又は濃度と相関があることにより、前記ＦＢＷの前記生産バッチ若しくは連続フロー、又は前記生体液の酸化還元特性が定められることを特徴とするシステム。
【請求項３０】
前記生体液が、尿、血液、リンパ液、血漿、脳脊髄液、唾液、羊膜液、胆汁、及び涙を含む群から選択されることを特徴とする請求項２９に記載のシステム。
【請求項３１】
流動性食糧、飲料若しくはワイン（ＦＢＷ）の生産バッチ又は連続フローの飲用性を定めるためのシステムであって、
ａ．前記流動性ＦＢＷの前記生産バッチ又は連続フローから取り出された試料の核緩和特性の変化を測定するように構成された磁気共鳴装置（ＭＲＤ）と、
ｂ．前記取り出された試料と接触しているように構成され、さらに、前記取り出された試料の溶存分子酸素又は「特別に」生成されるラジカルと相互作用して酸化還元特性／酸化的性質を変化させるように構成された複数の官能性常磁性粒子（ＦＰＰ）と
を備えており、
前記ＭＲＤによって測定されるＴ１核緩和特性の変化が、前記ＦＢＷ試料の溶存分子酸素又は「特別に」生成されるラジカルの濃度と相関があることにより、前記流動性ＦＢＷの前記生産バッチ又は連続フローの飲用性が定められることを特徴とするシステム。
【請求項３２】
ａ．前記取り出された試料１リットル当たり溶存酸素約６ｍｌ未満の濃度値が、前記ＦＢＷの前記生産バッチ又は連続フローの飲用性を示していること、
ｂ．１リットル当たり酸素Ｘｍｌ未満の値が、７ポイントを超える９ポイントの快不快尺度と相関があること、
ｃ．１リットル当たり酸素Ｘｍｌ未満の値が、ｙを超えるハイブリッドスケールと相関があること、及び
ｄ．１リットル当たり酸素Ｘｍｌ未満の値が、ｙを超える自動調整スケールと相関があること
のうちの少なくとも１つが当てはまることを特徴とする請求項３１に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、体外診断用途のための磁気共鳴ベースのシステム及び関連する方法の分野に関し、より具体的には、対象とするバイオマーカーを検出するために磁気共鳴１Ｈ−緩和時間測定法を使用するシステム及びその方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
バイオマーカーは、薬物若しくは治療に対する応答又は正常な生物学的プロセスに対する疾患を評価するのに使用される客観的尺度又は指標である。多くの異なる種類のバイオマーカーが、製薬プロセスにおける様々な目的に利用されている。複数種類のバイオマーカー及びその用途が臨床領域及び健康管理領域において広く使用されており、例えばリスク評価用バイオマーカーが、特定の疾患を発症する個体のリスクの見積もりを可能としている。他の種類のバイオマーカーとして、化合物の毒性をより早くかつより具体的に指摘するためのバイオマーカー、予後用バイオマーカー（疾患の予期される過程についての情報を提供する）、患者を層別化するためのバイオマーカー（疾患の最良の治療を特定することを可能にする）、及び療法モニタリング用バイオマーカー（治療が効いているか、疾患が悪化しているかについて早期に情報を提供する）がある。
【０００３】
関連技術として、磁性ナノ粒子を使用した複数のバイオセンシング戦略が報告されている。これらの刊行物には、Ｔ２−緩和時間測定に基づく磁気共鳴関連技法が記載されている。例えば、特許文献１及び最近公開された非特許文献１には、診断用途のためのＮＭＲベースの検出機構が記載されている。検出感度を増大させるために、特別に設計された磁性ナノ粒子が使用されており、これはＴ２＊変化を改善することを示している。これら粒子は、フェライト粒子又は架橋酸化鉄からなる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許公開第２０１１／００９１９８７Ａ１号明細書
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｈｕｉｌｉｎ  Ｓｈａｏ他、Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ  ２０１２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、診断用途のために対象とするバイオマーカーを同定及び定量化するための感度のよいかつ信頼できる手段及び方法を提供するという長年の切実な要求は依然存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明によれば、主成分が水である試料中の標的生化学的分子種又は生化学的分子種の出現と相関がある少なくとも１つの性質を検出するための方法であって、
ａ．主成分が水である試料を得るステップと、
ｂ．常磁性コアと、標的生化学的分子種又は標的生化学的分子種の性質を集合的に報告する分子と相互作用するように構成された成分とを含んでいる官能性常磁性粒子（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ  ｐａｒａｍａｇｎｅｔｉｃ  ｐａｒｔｉｃｌｅ）（ＦＰＰ）を準備するステップと、
ｃ．ＦＰＰを試料と接触させるステップと、
ｄ．試料を印加磁場に曝露するステップと、
ｅ．印加磁場中で、ＦＰＰと、生化学的分子種又は標的生化学的分子種の性質を集合的に報告する分子との相互作用によって生じる、試料の核緩和特性の変化を測定するステップと、
ｆ．変化を、試料中の生化学的分子種の存在、又は試料中の生化学的分子種の出現と相関がある少なくとも１つの性質と相関させるステップと
を備えており、
試料中の水プロトンのＴ１核緩和特性の変化が、試料中の標的生化学的分子種の存在、又は生化学的分子種の出現と相関がある少なくとも１つの性質と相関があり、さらに、ＦＰＰが非鉄酸化物常磁性コアを含んでいる方法が提供される。
【０００８】
本発明の他の態様によれば、試料の緩和時間を求めるために２回以上の測定を実施し、ＦＰＰを少なくとも１回添加する前及び後にこの測定を実施する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【０００９】
本発明の他の態様によれば、インビトロで、標的生化学的分子種を検出する及び／又は生化学的分子種の出現と相関がある少なくとも１つの性質を特徴づける追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００１０】
本発明の他の態様によれば、ＦＰＰを、単一分子、多量体系、マイクロサイズベシクル若しくは粒子、ナノサイズベシクル若しくは粒子、リポソーム、プローブ、又はこれらの任意の組合せとして形成する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００１１】
本発明の他の態様によれば、試料を、液体、気体、スラリー、液体含有微粒子、気体含有微粒子、ゲル、ゾル、懸濁液、溶液、分散液、コロイド、混合物、エマルジョン、エアロゾル、液体含有固形物、気体含有固形物、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００１２】
本発明の他の態様によれば、試料を、生体液、生物組織、組織抽出物、工業用流体、食品試料、飲料、ワイン、水、飲用水、汚水、かんがい用水、海水、河川水、湖水、産業排水、農場排水、人の居住地からの排水、道路流出水、洗浄液、気体試料、又はこれらの任意の組合せを含んでいる群から選択する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００１３】
本発明の他の態様によれば、生体液を、尿、血液、リンパ液、血漿、脳脊髄液、唾液、羊膜液、胆汁、及び涙を含む群から選択する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００１４】
本発明の他の態様によれば、試料を生産プロセス内で準備する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００１５】
本発明の他の態様によれば、製薬、食糧生産、飲料生産、化学精錬、化学処理、医療用品、生物学的製品、鋳造、金属精錬、脱塩、流体精製、及び汚水処理からなる群の一部である産業分野における生産プロセスを選択する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００１６】
本発明の他の態様によれば、濃度、透過性、酸化状態、酸化還元特性（還元−酸化状態）、活性化状態、及びこれらの任意の組合せを含む群から選択される、標的分子種の少なくとも１つの特性又は性質を分析する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００１７】
本発明の他の態様によれば、磁場を印加することにより、２つの異なる磁場での緩和速度を比較する際の、試料の常磁性核緩和特性の変化を増強する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００１８】
本発明の他の態様によれば、試料の核緩和特性の変化を、ポータブルＮＭＲ又はＭＲＩ測定手段を使用して測定する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００１９】
本発明の他の態様によれば、試料の核緩和特性の変化を、ケージ内に収容された磁石からなる磁気共鳴装置（ＭＲＤ）を使用して測定する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００２０】
本発明の他の態様によれば、試料の核緩和特性の変化を、自己締結ケージ（ｓｅｌｆ−ｆａｓｔｅｎｉｎｇ）型の磁気共鳴装置（ＭＲＤ）を使用して測定する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００２１】
本発明の他の態様によれば、自己締結ケージの磁気共鳴装置（ＭＲＤ）（３００）において、自己締結ケージ型ＭＲＤが少なくとも３つのフレキシジョイント重複壁（ｆｌｅｘｉ−ｊｏｉｎｔｅｄ  ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓｅｄ  ｗａｌｌ）（１）を備えている外側シェルを特徴としており、内部に均質、安定及び均一な磁場を提供する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００２２】
本発明の他の態様によれば、自己締結ケージ型ＭＲＤ（３００）において、外側シェルが所定の時計回り又は反時計回りの配列で配置された少なくとも３つのフレキシジョイント重複壁（１）を備えており、ＭＲＤが
ａ．ケージ内にもたらされる磁場の全体的な強度を増大させる、外側シェルと磁気的結合して対面する向きにある２つの等しいグループに配列された少なくとも６つの側部磁石（２）と、
ｂ．側部磁石（２）の間に対面する向きで配列された少なくとも２つの磁極片（３）と、磁極片（３）上に位置し対面する向きで配列された、ケージ内で静磁場を生じさせる少なくとも２つの主磁石（４）と、
ｃ．能動的シムコイル、受動的シムエレメント又はこれらの組合せのアレイからなる群から選択されるシム機構とを備えており、
側部磁石（２）の少なくとも一部が超電導体又は強磁性体である、外側シェルを特徴とするＭＲＤを準備する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００２３】
本発明の他の態様によれば、試料の高コントラスト高分解能画像を生成するように構成された磁気共鳴装置を準備する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００２４】
本発明の他の態様によれば、
ａ．試料を少なくとも部分的に閉じ込めるためのエンベロープと、
ｂ．エンベロープの周囲に少なくとも部分的に位置した複数の磁石であって、
ｉ．第１の画像の少なくとも１つの画像及び第２の画像の少なくとも１つの画像が２つの第１の画像間の時間をほぼ超えない時間内に生成されるように、試料の少なくとも一部の多重時間分解された１つ又は複数の第１の画像を高分解能で生成するための高磁場を供給するように構成された少なくとも１つの第１の磁石と、
ｉｉ．同じ試料の少なくとも一部の多重時間分解された１つ又は複数の第２の画像を高コントラストで生成するための低磁場を供給するように構成された少なくとも１つの第２の磁石と
を備えている複数の磁石と、
ｃ．第１の画像の少なくとも１つの画像を第２の画像の少なくとも１つの画像と重ね合わせて少なくとも１つの第３の画像を生成するための命令を含むコンピュータ読み取り可能な媒体を備えており画像を処理するためのＣＰＵと
を備えている磁気共鳴装置を準備する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００２５】
本発明の他の態様によれば、
ａ．試料の少なくとも一部の多重時間分解された１つ又は複数の第１の画像を高分解能で生成する追加のステップと、
ｂ．同じ試料の少なくとも一部の多重時間分解された１つ又は複数の第２の画像を高コントラストで生成する追加のステップと、
ｃ．第１の画像の少なくとも１つの画像を第２の画像の少なくとも１つの画像と重ね合わせる追加のステップと
を備えており、これにより試料の高コントラスト、高分解能リアルタイム連続画像を得る上述した方法が提供される。
【００２６】
本発明の他の態様によれば、少なくとも１つの第１の磁石を、２テスラ以下のものであるように選択する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００２７】
本発明の他の態様によれば、少なくとも１つの第１の磁石を、２テスラ以上のものであるように選択する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００２８】
本発明の他の態様によれば、少なくとも１つの第１の磁石を、永久磁石、電磁石、超電導磁石、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００２９】
本発明の他の態様によれば、少なくとも１つの第２の磁石を、２テスラ以下のものであるように選択する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００３０】
本発明の他の態様によれば、少なくとも１つの第２の磁石を、２テスラ以上のものであるように選択する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００３１】
本発明の他の態様によれば、少なくとも１つの第２の磁石を、永久磁石、電磁石、超電導磁石、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００３２】
本発明の他の態様によれば、約０．１テスラ〜約１０テスラの範囲内の磁気共鳴信号を生成する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００３３】
本発明の他の態様によれば、２テスラ以下の範囲内の磁気共鳴信号を生成する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００３４】
本発明の他の態様によれば、２テスラ以上の範囲内の磁気共鳴信号を生成する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００３５】
本発明の他の態様によれば、約５ＭＨｚ〜約４０ＭＨｚの範囲内の磁気共鳴周波数を印加する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００３６】
本発明の他の態様によれば、磁石を、永久磁石、電磁石、超電導磁石、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００３７】
本発明の他の態様によれば、成分を、抗体、抗体断片、モノクローナル抗体、受容体、リガンド、巨大分子、ペプチド、ホルモン、脂肪酸、脂質、受容体アゴニスト及びアンタゴニスト、アミノ酸、糖、レクチン、アルブミン、ポリカーボン分子、糖タンパク質、核酸、ペグ化分子、リポソーム、キレーター、細胞、ウイルス、化学療法剤、並びにこれらの任意の組合せを含む群から選択する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００３８】
本発明の他の態様によれば、標的生化学的分子種を、生体分子、化学分子、分析物、混入物、粒子、病原体、又はこれらの任意の組合せを含む群から選択する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００３９】
本発明の他の態様によれば、標的生化学的分子種を、タンパク質、病原体、プリオン、ウイルス、細菌、混入物、病的アイソフォーム、バイオマーカー、アレルゲン、神経伝達物質、抗原決定基、エピトープ、細胞マーカー、細胞膜マーカー又はエピトープ、膜マーカー、酵素、化学分子、分析物、受容体、リガンド、巨大分子、ペプチド、ホルモン、脂肪酸、脂質、受容体アゴニスト及びアンタゴニスト、アミノ酸、糖、糖タンパク質、核酸、抗酸化剤、化学療法剤、生物組織、並びにこれらの任意の組合せを含む群から選択する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００４０】
本発明の他の態様によれば、分析物を、有機分析物及び無機分析物を含む群から選択する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００４１】
本発明の他の態様によれば、無機分析物を、分子酸素、酸素含有ラジカル、及びこれらの組合せを含む群から選択する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００４２】
本発明の他の態様によれば、試料の抗酸化特性を評価するための「特別に（ａｄ  ｈｏｃ）」生成される酸素含有ラジカルを検出する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００４３】
本発明の他の態様によれば、常磁性コアを、金属イオン、金属錯体、金属イオンの酸化物、遷移金属の酸化物、遷移金属の混合酸化物、及びこれらの混合物として選択する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００４４】
本発明の他の態様によれば、常磁性コアを、金属錯体、金属錯体の凝集体、ポリマーに結合した金属錯体、安定な有機ラジカル、及びこれらの任意の組合せを含む群から選択する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００４５】
本発明の他の態様によれば、金属イオンを、ニッケルのイオン、鉄のイオン、マンガンのイオン、銅のイオン、ガドリニウムのイオン、ユウロピウムのイオン、及びこれらの混合物を含む群から選択する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００４６】
本発明の他の態様によれば、印加磁場を使用して、ＦＰＰの少なくとも１つの酸化還元特性の変化によって誘導される常磁性緩和促進（ＰＲＥ）特性の差異を検出するステップを含む、酸化還元特性を評価する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００４７】
本発明の他の態様によれば、酸化還元特性を、脂質過酸化、脂質過酸化とその後の膜透過性の変化、金属イオンの酸化還元電位、ジスルフィド結合の形成及び切断、酸化状態、抗酸化活性、並びにこれらの任意の組合せを含む群から選択する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００４８】
本発明の他の態様によれば、ＦＰＰを、複数の常磁性ペイロード（ｐａｒａｍａｇｎｅｔｉｃ  ｐａｙｌｏａｄ）を有するリポソームとして準備する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００４９】
本発明の他の態様によれば、磁場を印加することにより、試料の核緩和特性に影響を及ぼすようにリポソームの透過性の変化を増強する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００５０】
本発明の他の態様によれば、磁場を印加することにより、試料の核緩和特性に影響を及ぼすように成分のジスルフィド結合の切断又は形成の少なくとも一方の変化を増強する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００５１】
本発明の他の態様によれば、磁場を印加することにより、試料の核緩和特性の変化を誘導するように、濃度、脂質過酸化、膜透過性、酸化還元電位、ジスルフィド結合の形成及び切断、酸化状態、酸化還元電位、活性化状態、結合親和性、並びにこれらの任意の組合せを含む群から選択されるＦＰＰの少なくとも１つの性質に影響を及ぼす追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００５２】
本発明の他の態様によれば、リポソームを部位特異的リガンドと結合する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００５３】
本発明の他の態様によれば、リポソームをビオチン活性化分子（ｂｉｏｔｉｎ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ）と結合する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００５４】
本発明の他の態様によれば、ＦＰＰをビオチン化リポソームとして準備する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【００５５】
本発明によれば、主成分が水である試料中のバイオマーカーを検出するための方法であって、
ａ．主成分が水である試料を得るステップと、
ｂ．試料中のバイオマーカーと相互作用するように構成された部位特異的成分と結合されている、複数の常磁性物質を有するリポソームを準備するステップと、
ｃ．部位特異的成分とバイオマーカーとの相互作用を可能にする条件下でリポソームを試料と接触させるステップと、
ｄ．試料を印加磁場に曝露するステップと、
ｅ．印加磁場中でリポソームとバイオマーカーとの相互作用によって生じる試料の核緩和特性の変化を測定するステップと
を備えており、
Ｔ１核緩和特性の変化が、試料中のバイオマーカーの存在と相関がある方法が提供される。
【００５６】
本発明の他の態様によれば、
ａ．複数の常磁性物質を有するビオチン化リポソームを準備する追加のステップと、
ｂ．バイオマーカーと相互作用するように構成されたビオチン化リガンドを準備する追加のステップと、
ｃ．活性化アビジン分子を準備する追加のステップと、
ｄ．アビジン−ビオチン相互作用を可能にすることにより、リポソーム、リガンド、及びバイオマーカーを含んでいる複合体を形成し、この複合体がバイオマーカーに特異的であるように、ビオチン化リポソーム、ビオチン化リガンド、及び活性化アビジン分子を試料と接触させる追加のステップと、
ｅ．印加磁場中での複合体の形成によって生じる試料の核緩和特性の変化を測定する追加のステップと
を備えており、
Ｔ１核緩和特性の変化が、試料中のバイオマーカーの存在と相関がある、上述した方法が提供される。
【００５７】
本発明によれば、主成分が水である試料中の標的生化学的分子種又は生化学的分子種の出現と相関がある少なくとも１つの性質を検出するためのシステムであって、
ａ．試料の核緩和特性の変化を測定するように構成された磁気共鳴装置（ＭＲＤ）と、
ｂ．常磁性コアと、標的生化学的分子種又は標的生化学的分子種の性質を集合的に報告する分子と相互作用するように構成された成分とを含んでいる複数の官能性常磁性粒子（ＦＰＰ）と
を備えており、
ＭＲＤによって測定される試料中の水プロトンのＴ１核緩和特性の変化が、試料中の標的生化学的分子種の存在、及び／又は生化学的分子種の出現と相関がある少なくとも１つの性質と相関があり、さらにＦＰＰが非鉄酸化物常磁性コアを含んでいるシステムが提供される。
【００５８】
本発明の他の態様によれば、インビトロで、標的生化学的分子種を検出するための、及び／又は生化学的分子種の出現と相関がある少なくとも１つの性質を特徴づけるための手段をさらに備えている上述したシステムが提供される。
【００５９】
本発明の他の態様によれば、ＦＰＰが、単一分子、多量体系、マイクロサイズベシクル又は粒子、ナノサイズベシクル又は粒子、リポソーム、プローブ、及びこれらの任意の組合せとして形成される上述したシステムが提供される。
【００６０】
本発明の他の態様によれば、試料が、液体、気体、スラリー、液体含有微粒子、気体含有微粒子、ゲル、ゾル、懸濁液、溶液、分散液、コロイド、混合物、エマルジョン、エアロゾル、液体含有固形物、気体含有固形物、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択される上述したシステムが提供される。
【００６１】
本発明の他の態様によれば、試料が、生体液、生物組織、組織抽出物、工業用流体、食品試料、飲料、ワイン、水、飲用水、汚水、かんがい用水、海水、河川水、湖水、産業排水、農場排水、人の居住地からの排水、道路流出水、洗浄液、気体試料、又はこれらの任意の組合せを含む群から選択される上述したシステムが提供される。
【００６２】
本発明の他の態様によれば、生体液が、尿、血液、リンパ液、血漿、脳脊髄液、唾液、羊膜液、胆汁、及び涙を含んでいる群から選択される上述したシステムが提供される。
【００６３】
本発明の他の態様によれば、試料が生産プロセス内で準備される上述したシステムが提供される。
【００６４】
本発明の他の態様によれば、生産プロセスが産業分野におけるものであり、産業分野が、製薬、食糧生産、飲料生産、化学精錬、化学処理、医療用品、生物学的製品、鋳造、金属精錬、脱塩、流体精製、及び汚水処理からなる群の一部である上述したシステムが提供される。
【００６５】
本発明の他の態様によれば、上述した性質が、濃度、透過性、酸化状態、酸化還元特性（還元−酸化状態）、活性化状態、及びこれらの任意の組合せを含んでいる群から選択される上述したシステムが提供される。
【００６６】
本発明の他の態様によれば、磁気共鳴装置（ＭＲＤ）が、２つの異なる磁場における緩和速度を比較する際の、試料の常磁性核緩和特性の変化を増強するように構成されている上述したシステムが提供される。
【００６７】
本発明の他の態様によれば、磁気共鳴装置（ＭＲＤ）が、ポータブルＮＭＲ又はＭＲＩ測定手段である上述したシステムが提供される。
【００６８】
本発明の他の態様によれば、磁気共鳴装置（ＭＲＤ）が、ケージ内に収容された磁石を備えている上述したシステムが提供される。
【００６９】
本発明の他の態様によれば、磁気共鳴装置（ＭＲＤ）が、自己締結ケージ型の磁気共鳴装置（３００）である上述したシステムが提供される。
【００７０】
本発明の他の態様によれば、磁気共鳴装置（ＭＲＤ）が自己締結ケージ型の磁気共鳴装置（ＭＲＤ）（３００）であり、少なくとも３つのフレキシジョイント重複壁（１）を備えている外側シェルを特徴としている上述したシステムが提供される。
【００７１】
本発明の他の態様によれば、磁気共鳴装置（ＭＲＤ）が外側シェルを特徴とする自己締結ケージ型ＭＲＤ（３００）であり、外側シェルが所定の時計回り又は反時計回りの配列で配置された少なくとも３つのフレキシジョイント重複壁（１）を備えており、ＭＲＤが、
ａ．ケージ内にもたらされる磁場の全体的な強度を増大させる、外側シェルと磁気的結合して対面する向きにある２つの等しいグループに配列された少なくとも６つの側部磁石（２）と、
ｂ．側部磁石（２）の間に対面する向きで配列された少なくとも２つの磁極片（３）と、
ｃ．磁極片（３）上に位置し対面する向きで配列された、ケージ内で静磁場を生じさせる少なくとも２つの主磁石（４）と、
ｄ．能動的シムコイル、受動的シムエレメント又はこれらの組合せのアレイからなる群から選択されるシム機構と
を備えており、
側部磁石（２）の少なくとも一部が超電導体又は強磁性体である上述したシステムが提供される。
【００７２】
本発明の他の態様によれば、ＭＲＤが、試料の高コントラスト高分解能画像を生成するように構成されている上述したシステムが提供される。
【００７３】
本発明の他の態様によれば、磁気共鳴装置が、
ａ．試料を少なくとも部分的に閉じ込めるためのエンベロープと、
ｂ．エンベロープの周囲に少なくとも部分的に位置した複数の磁石であって、第１の画像の少なくとも１つの画像及び第２の画像の少なくとも１つの画像が２つの第１の画像間の時間をほぼ超えない時間内に生成されるように、
ｉ．試料の少なくとも一部の多重時間分解された１つ又は複数の第１の画像を高分解能で生成するための高磁場を供給するように構成された少なくとも１つの第１の磁石と、
ｉｉ．同じ試料の少なくとも一部の多重時間分解された１つ又は複数の第２の画像を高コントラストで生成するための低磁場を供給するように構成された少なくとも１つの第２の磁石と
を備えている複数の磁石と、
ｃ．第１の画像の少なくとも１つの画像を第２の画像の少なくとも１つの画像と重ね合わせて少なくとも１つの第３の画像を生成するための命令を含むコンピュータ読み取り可能な媒体を備えており、試料の高コントラスト、高分解能リアルタイム連続画像が得られるように画像を処理するためのＣＰＵと
を備えている上述したシステムが提供される。
【００７４】
本発明の他の態様によれば、少なくとも１つの第１の磁石が、２テスラ以下のものである上述したシステムが提供される。
【００７５】
本発明の他の態様によれば、少なくとも１つの第１の磁石が、２テスラ以上のものである上述したシステムが提供される。
【００７６】
本発明の他の態様によれば、少なくとも１つの第１の磁石が、永久磁石、電磁石、超電導磁石、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択される上述したシステムが提供される。
【００７７】
本発明の他の態様によれば、少なくとも１つの第２の磁石が、２テスラ以下のものである上述したシステムが提供される。
【００７８】
本発明の他の態様によれば、少なくとも１つの第２の磁石が、２テスラ以上のものである上述したシステムが提供される。
【００７９】
本発明の他の態様によれば、少なくとも１つの第２の磁石が、永久磁石、電磁石、超電導磁石、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択される上述したシステムが提供される。
【００８０】
本発明の他の態様によれば、磁気共鳴装置（ＭＲＤ）が、約０．１テスラ〜約１０テスラの範囲内の磁気共鳴信号を生成するように構成されている上述したシステムが提供される。
【００８１】
本発明の他の態様によれば、磁気共鳴装置（ＭＲＤ）が、２テスラ以下の範囲内の磁気共鳴信号を生成するように構成されている上述したシステムが提供される。
【００８２】
本発明の他の態様によれば、磁気共鳴装置（ＭＲＤ）が、２テスラ以上の範囲内の磁気共鳴信号を生成するように構成されている上述したシステムが提供される。
【００８３】
本発明の他の態様によれば、磁気共鳴装置（ＭＲＤ）が、約５ＭＨｚ〜約４０ＭＨｚの範囲内の磁気共鳴周波数を生成するように構成されている上述したシステムが提供される。
【００８４】
本発明の他の態様によれば、磁石が、永久磁石、電磁石、超電導磁石、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択される上述したシステムが提供される。
【００８５】
本発明の他の態様によれば、上述した成分が、抗体、抗体断片、モノクローナル抗体、受容体、リガンド、巨大分子、ペプチド、ホルモン、脂肪酸、脂質、受容体アゴニスト及びアンタゴニスト、アミノ酸、糖、レクチン、アルブミン、ポリカーボン分子、糖タンパク質、核酸、ペグ化分子、リポソーム、キレーター、細胞、ウイルス、化学療法剤、並びにこれらの任意の組合せを含む群から選択される上述したシステムが提供される。
【００８６】
本発明の他の態様によれば、標的生化学的分子種が、生体分子、化学分子、分析物、混入物、粒子、病原体、又はこれらの任意の組合せを含む群から選択される上述したシステムが提供される。
【００８７】
本発明の他の態様によれば、標的生化学的分子種が、タンパク質、病原体、プリオン、ウイルス、細菌、混入物、病的アイソフォーム、バイオマーカー、アレルゲン、神経伝達物質、抗原決定基、エピトープ、細胞マーカー、細胞膜マーカー又はエピトープ、膜マーカー、酵素、化学分子、分析物、受容体、リガンド、巨大分子、ペプチド、ホルモン、脂肪酸、脂質、受容体アゴニスト及びアンタゴニスト、アミノ酸、糖、糖タンパク質、核酸、抗酸化剤、化学療法剤、生物組織、並びにこれらの任意の組合せを含む群から選択される上述したシステムが提供される。
【００８８】
本発明の他の態様によれば、分析物が、有機分析物及び無機分析物を含む群から選択される上述したシステムが提供される。
【００８９】
本発明の他の態様によれば、無機分析物が、分子酸素、酸素含有ラジカル、及びこれらの組合せを含む群から選択される上述したシステムが提供される。
【００９０】
本発明の他の態様によれば、酸素含有ラジカルが、試料の抗酸化特性を評価するための「特別に」生成されるラジカルである上述したシステムが提供される。
【００９１】
本発明の他の態様によれば、常磁性コアが、金属イオン、金属錯体、金属イオンの酸化物、遷移金属の酸化物、遷移金属の混合酸化物、及びこれらの混合物を含む群から選択される上述したシステムが提供される。
【００９２】
本発明の他の態様によれば、金属イオンが、ニッケルのイオン、鉄のイオン、マンガンのイオン、銅のイオン、ガドリニウムのイオン、ユウロピウムのイオン、及びこれらの混合物を含む群から選択される上述したシステムが提供される。
【００９３】
本発明の他の態様によれば、酸化還元特性が、脂質過酸化、脂質過酸化とその後の膜透過性の変化、金属イオンの酸化還元電位、ジスルフィド結合の形成及び切断、酸化状態、抗酸化活性、並びにこれらの任意の組合せを含む群から選択される上述したシステムが提供される。
【００９４】
本発明の他の態様によれば、ＦＰＰが、複数の常磁性ペイロードを有するリポソームである上述したシステムが提供される。
【００９５】
本発明の他の態様によれば、試料の核緩和特性に影響を及ぼすようにリポソームの透過性の変化を増強するための手段をさらに備える上述したシステムが提供される。
【００９６】
本発明の他の態様によれば、試料の核緩和特性に影響を及ぼすように、成分のジスルフィド結合の切断又は形成の少なくとも１つの変化を検出するように構成されている上述したシステムが提供される。
【００９７】
本発明の他の態様によれば、生化学的分子種の出現と相関がある性質が、濃度、脂質過酸化、膜透過性、酸化還元電位、ジスルフィド結合の形成及び切断、酸化状態、酸化還元電位、活性化状態、結合親和性、並びにこれらの任意の組合せを含む群から選択される上述したシステムが提供される。
【００９８】
本発明の他の態様によれば、リポソームが、部位特異的リガンドと結合されている上述したシステムが提供される。
【００９９】
本発明の他の態様によれば、リポソームが、ビオチン活性化分子と結合されている上述したシステムが提供される。
【０１００】
本発明の他の態様によれば、ＦＰＰがビオチン化リポソームである上述したシステムが提供される。
【０１０１】
本発明によれば、主成分が水である試料中のバイオマーカーを検出するためのシステムであって、
ａ．主成分が水である試料と、
ｂ．試料中のバイオマーカーと相互作用するように構成された部位特異的成分と結合されている、複数の常磁性物質を有するリポソームと、
ｃ．食糧、飲料若しくはワイン（ＦＢＷ）の生産バッチ若しくは連続フロー、又は生体液から取り出された、主成分が水である試料の核緩和特性の変化を測定するように構成された磁気共鳴装置（ＭＲＤ）と
を備えており、
試料中の水プロトンのＴ１核緩和特性の変化が、試料中のバイオマーカーの存在と相関があるシステムが提供される。
【０１０２】
本発明によれば、主成分が水である試料内の標的生化学的分子種の存在又は少なくとも１つの他の特性を検出するための官能性常磁性粒子（ＦＰＰ）の使用であって、ＦＰＰが、常磁性コアと、標的生化学的分子種又は標的生化学的分子種の性質を集合的に報告する分子と相互作用するように構成された成分とを含んでおり、生成される印加磁場によって測定される、試料内の水プロトンのＴ１核緩和特性の変化が、試料中の標的生化学的分子種の存在又は少なくとも１つの他の特性と相関がある使用が提供される。
【０１０３】
本発明の他の態様によれば、試料中の生化学的分子種の出現と相関がある少なくとも１つの性質を検出するようにさらに構成されている上述した使用が提供される。
【０１０４】
本発明によれば、食糧、飲料若しくはワイン（ＦＢＷ、Ｆｏｏｄｓｔｕｆｆ，Ｂｅｖｅｒａｇｅ  ｏｒ  Ｗｉｎｅ）の生産バッチ若しくは連続フロー、又は生体液の酸化還元特性を定める方法であって、
ａ．ＦＢＷの生産バッチ若しくは連続フロー、又は生体液から取り出された試料を得るステップと、
ｂ．取り出された試料の溶存分子酸素又は「特別に」生成されるラジカルと相互作用して酸化還元特性を変化させるように構成された官能性常磁性粒子（ＦＰＰ）を準備するステップと、
ｃ．ＦＰＰを取り出された試料と接触させるステップと、
ｄ．取り出された試料を印加磁場に曝露するステップと、
ｅ．印加磁場中で、ＦＰＰの酸化還元特性の変化によって生じる取り出された試料の核緩和特性の変化を測定するステップと
を備えており、
Ｔ１核緩和特性の変化が、取り出された試料の分子酸素又は「特別に」生成されるラジカルの存在及び／又は濃度と相関があることにより、ＦＢＷの生産バッチ若しくは連続フロー、又は生体液の酸化還元特性を定める方法が提供される。
【０１０５】
本発明の他の態様によれば、溶存分子酸素又は「特別に」生成されるラジカルと相互作用するように構成された少なくとも１つの成分と結合されたＦＰＰを準備する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【０１０６】
本発明の他の態様によれば、成分を、脂質、脂肪酸、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、少なくとも１つのジスルフィド結合を含有する分子、リポソーム、及びこれらの任意の組合せを含む群から選択する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【０１０７】
本発明の他の態様によれば、印加磁場中で、取り出された試料の抗酸化活性の変化によって生じる試料の核緩和特性の変化を測定する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【０１０８】
本発明の他の態様によれば、ＦＰＰと溶存分子酸素又は「特別に」生成されるラジカルとの相互作用によって生じる取り出された試料の常磁性緩和促進（ＰＲＥ）特性の差異を測定する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【０１０９】
本発明の他の態様によれば、取り出された試料を、常磁性コア及び脂肪酸成分を含みリポソーム構造を形成するように構成されたＦＰＰと接触させ、脂肪酸成分の過酸化がリポソームの透過性を実質的に変化させる追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【０１１０】
本発明の他の態様によれば、分子酸素消費の拮抗に基づいて、取り出された試料の核緩和特性の変化を測定する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【０１１１】
本発明の他の態様によれば、金属イオン、金属錯体、金属イオンの酸化物、遷移金属の酸化物、遷移金属の混合酸化物、及びこれらの混合物を含む群から選択される常磁性コアを含んでいるＦＰＰを準備する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【０１１２】
本発明の他の態様によれば、金属イオンを、ニッケルのイオン、鉄のイオン、マンガンのイオン、銅のイオン、ガドリニウムのイオン、ジスプロシウムのイオン、ユウロピウムのイオン、及びこれらの混合物を含む群から選択する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【０１１３】
本発明の他の態様によれば、生体液を、尿、血液、リンパ液、血漿、脳脊髄液、唾液、羊膜液、胆汁、及び涙を含む群から選択する追加のステップを備えている上述した方法が提供される。
【０１１４】
本発明によれば、食糧、飲料若しくはワイン（ＦＢＷ）の生産バッチ若しくは連続フロー、又は生体液の酸化還元特性を定めるためのシステムであって、
ａ．ＦＢＷの生産バッチ若しくは連続フロー、又は生体液から取り出された試料の核緩和特性の変化を測定するように構成された磁気共鳴装置（ＭＲＤ）と、
ｂ．取り出された試料と接触しているように構成され、さらに、取り出された試料の溶存分子酸素又は「特別に」生成されるラジカルと相互作用して酸化還元特性の少なくとも１つを変化させるように構成された複数の官能性常磁性粒子（ＦＰＰ）と
を備えており、
ＭＲＤによって測定されるＴ１核緩和特性の変化が、取り出された試料の溶存分子酸素又は「特別に」生成されるラジカルの存在又は濃度と相関があることにより、ＦＢＷの生産バッチ若しくは連続フロー、又は生体液の酸化還元特性が定められるシステムが提供される。
【０１１５】
本発明の他の態様によれば、生体液が、尿、血液、リンパ液、血漿、脳脊髄液、唾液、羊膜液、胆汁、及び涙を含む群から選択される上述したシステムが提供される。
【０１１６】
本発明によれば、流動性食糧（Ｆｏｏｄ）、飲料（Ｂｅｖｅｒａｇｅ）又はワイン（Ｗｉｎｅ）（ＦＢＷ）の生産バッチ又は連続フローの飲用性（ｐｏｔａｂｉｌｉｔｙ）を定めるためのシステムであって、
ａ．流動性ＦＢＷの生産バッチ又は連続フローから取り出された試料の核緩和特性の変化を測定するように構成された磁気共鳴装置（ＭＲＤ）と、
ｂ．取り出された試料と接触しているように構成され、さらに、取り出された試料の溶存分子酸素又は「特別に」生成されるラジカルと相互作用して酸化還元特性／酸化的性質を変化させるように構成された複数の官能性常磁性粒子（ＦＰＰ）と
を備えており、
ＭＲＤによって測定されるＴ１核緩和特性の変化が、ＦＢＷ試料の溶存分子酸素又は「特別に」生成されるラジカルの濃度と相関があることにより、流動性ＦＢＷの生産バッチ又は連続フローの飲用性が定められるシステムが提供される。
【０１１７】
本発明の他の態様によれば、取り出された試料１リットル当たり溶存酸素約６ｍｌ未満の濃度値が、ＦＢＷの生産バッチ又は連続フローの飲用性を示している上述したシステムが提供される。
【０１１８】
本発明の他の態様によれば、１リットル当たり酸素Ｘｍｌ未満の値が、７ポイントを超える９ポイントの快不快尺度と相関がある上述したシステムが提供される。
【０１１９】
本発明の他の態様によれば、１リットル当たり酸素Ｘｍｌ未満の値が、ｙを超えるハイブリッドスケールと相関がある上述したシステムが提供される。
【０１２０】
本発明の他の態様によれば、１リットル当たり酸素Ｘｍｌ未満の値が、ｙを超える自動調整スケール（ｓｅｌｆ−ａｄｊｕｓｔｉｎｇ  ｓｃａｌｅ）と相関がある上述したシステムが提供される。
【０１２１】
本発明を理解し、これを実際にはどのように実施することができるかを知るために、以下、添付の図面を参照して、いくつかの実施形態を非限定例に限って記載する。
【図面の簡単な説明】
【０１２２】
【図１】本発明で開示される、細胞エピトープを評価するためのシステムの一実施形態の概略図である。
【図２】本発明で開示される、細胞エピトープを評価するためのシステムのさらなる実施形態の概略図である。
【図３】本発明の一実施形態による、細胞受容体を評価するためのプロセスを示す概略図である。
【図４】異なるプロトンラーモア周波数における緩和能結果のグラフ図である。
【図５】Ｍｎ（ＩＩ）イオン濃度による緩和速度を示すグラフ図である。
【図６】本発明の一実施形態による、常磁性リポソームを調製するためのプロセスの概略図である。
【図７】４つのケージ壁１、４つの側部磁石２、及び１つの磁極片３を有する正方形平行六面体の形状をなし、ケージ壁及び側部磁石が自己締結ケージが得られるように重畳した形式で基本的に相互接続されている、ＭＲＤ３００の軸平面に対する非縮尺比の部分断面上面図を概略的に示す図である。
【図８】２つケージ壁１、８つの側部磁石２、２つの磁極片３、２つの主磁石４、及び８つの正方形の隅部磁石５、さらに、磁極片の内部に位置した４つの円柱状隅部磁石を有し、これらの全てが対面する２つの等しいグループに配置された、３ＤのＭＲＤ３００の全体斜視図を概略的に示す図である。
【図９】高コントラスト高分解能の磁気共鳴装置を備えた一実施形態を概略的に示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０１２３】
以下の記載は、本発明の全ての章と共に、任意の当業者が本発明を利用できるようにするものであり、本発明を実施する発明者によって企図された最良モードを説明するものである。しかしながら、試料中の生化学的分子種を検出するための方法及びそのシステムを提供するための本発明の一般的な原理が特に定義されているので、当業者には、種々の変更が依然として明らかである。
【０１２４】
マーカーの評価は多数の技法によって推し進めることができ、ＮＭＲ／ＭＲＩはこれらの１つである。バイオマーカーの検出は、所与のバイオマーカーに結合し又は応答するプローブの使用を含意する。プローブは、選択されたＮＭＲ／ＭＲＩモダリティにおけるレポーターとして作用する。「バルク」水溶媒から生じる被測定信号として１Ｈ−緩和時間測定法によって表される高感度のモダリティが本発明によって提供される。この手法によって、対象とするバイオマーカーの存在下で、水の１Ｈ共鳴の特定の性質に対するプローブの応答の効果が測定される。Ｔ１、Ｔ２、及びＴ２＊は、本明細書で提供される１Ｈ−緩和時間測定アッセイにおいて考慮されるパラメータである。
【０１２５】
一実施形態によれば、本発明は、試料中の、特に主成分が水である試料中の標的生化学的分子種を検出するための方法であって、（ａ）試料を得るステップと、（ｂ）標的生化学的分子種と相互作用するように構成され、各官能性常磁性粒子（ＦＰＰ）が常磁性コア、及び標的生化学的分子又は検体の性質を集合的に規定する生化学的分子の組と相互作用するように構成された成分を含むＦＰＰを準備するステップと、（ｃ）ＦＰＰと生化学的分子種との相互作用を可能にする条件下でＦＰＰを試料と接触させるステップと、（ｄ）試料を印加磁場に曝露するステップと、（ｅ）印加磁場中で、ＦＰＰと生化学的分子種との相互作用によって生じる試料の水プロトンの核緩和特性の変化を測定するステップとを備えた方法を提供する。本発明の基本的な態様では、水プロトンのＴ１核緩和特性の変化は、試料中の標的生化学的分子種の存在、及び／又は試料中の生化学的分子種の出現に関連する少なくとも１つの性質と相関がある。本発明のさらなる実施形態では、ＦＰＰは、非鉄酸化物常磁性コアから構成される粒子を含む。
【０１２６】
さらなる実施形態によれば、本発明は、主成分が水である試料中の標的生化学的分子種、又は生化学的分子種の出現と相関がある少なくとも１つの性質を検出するための方法であって、（ａ）主成分が水である試料を得るステップと、（ｂ）常磁性コア、及び標的生化学的分子種又は標的生化学的分子種の性質を集合的に報告する分子と相互作用するように構成された成分を含む官能性常磁性粒子（ＦＰＰ）を準備するステップと、（ｃ）ＦＰＰを試料と接触させるステップと、（ｄ）試料を印加磁場に曝露するステップと、（ｅ）印加磁場中で、ＦＰＰと、標的生化学的分子種又は標的生化学的分子種の性質を集合的に報告する分子との上述の相互作用によって生じる試料の核緩和特性の変化を測定するステップと、（ｆ）この変化を、試料中の生化学的分子種の存在、又は試料中の生化学的分子種の出現と相関がある少なくとも１つの性質と相関させるステップとを備えており、試料中の水プロトンのＴ１核緩和特性の変化は、試料中の標的生化学的分子種の存在、又は生化学的分子種の出現と相関がある少なくとも１つの性質と相関があり、さらにＦＰＰは、非鉄酸化物常磁性コアを含む、方法を提供する。
【０１２７】
本発明が、ＮＭＲ緩和計の技術、好ましくはポータブルＮＭＲ装置を、対象とするバイオマーカー又は生化学的分子若しくは生化学的分子種を定量化するための増幅手順にユニークに組合せるものであることが、主実施形態によってここに開示される。本発明は、常磁性コア若しくは常磁性種と、対象とする標的バイオマーカー若しくは生化学的分子種又は分析物に相互作用し及び／又は応答するように特別に設計された１つ又は複数の成分とを含有する、適切に設計された官能性常磁性粒子（ＦＰＰ）、好ましくはリポソーム、に基づく新規な緩和時間測定アッセイを提供する。
【０１２８】
常磁性種の使用により、試験される試料内の対象とするバイオマーカー又は分析物の様々な濃度を求めることが可能となり、従って、例えば健康組織と患部組織との間の評価に影響を及ぼすことが可能となる。ガドリニウム（Ｇｄ）系造影剤は、最も使用されている系である。高い緩和促進能力及び標的化能力を有する新規Ｇｄ系造影剤又は他の金属イオン造影剤の開発は、本発明のさらなる態様である。画期的な分子磁気共鳴プロトコルを設定することも、本発明の範囲内である。これらのプロトコルにより、非常に低い濃度（一般に、５０〜１００ｎｍｏｌ／Ｌの範囲）で存在するエピトープを検出することが可能であり、従って、対象とする標的分子が認識されると応答を増幅する適切な手段及び方法を設計することが必要である。
【０１２９】
一態様によれば、本発明は、小体積の試料を測定するように構成された磁気共鳴−緩和時間測定アッセイ及びシステムを提供する。
【０１３０】
本発明のある態様によれば、対象とする標的生化学的分子又は生化学的分子種を含有する試料の核緩和特性の変化を見出すように構成された自動化システム（即ち、プロセッサ）及び手順が本明細書において提供される。これらの自動化システム及び手順は、さらに、測定される核緩和促進の変化を、試料内の対象とする標的生化学的分子若しくは生化学的分子種又は全体的な性質の定量化と相関させることを可能とする。
【０１３１】
生産される官能性常磁性粒子と、対象とする特定の標的バイオマーカー又はエピトープを報告するＴ１測定との品質管理を実施するための手段及び方法を開示することも、さらに本発明の範囲内である。
【０１３２】
試料中の生化学的分子種の出現と相関がある少なくとも１つの性質を検出するための手段及び方法を開示することも、さらに本発明の範囲内である。
【０１３３】
本発明のさらなる実施形態によれば、本明細書において開示する方法は、濃度、透過性、酸化状態、酸化還元特性（還元−酸化状態）、活性化状態、及びこれらの任意の組合せを含む群から選択される標的分子種の少なくとも１つの特性又は性質を分析するステップをさらに含む。
【０１３４】
本明細書において、用語「複数」は、以下、１以上の任意の整数に適用する。
【０１３５】
用語「約」は、規定された量、測定量又は値の±２５％を表す。
【０１３６】
用語「生化学的分子」は、本明細書において、任意の化学分子又は生体分子を参照する。本発明の範囲内に含まれる化学分子又は生体分子の例は、これに限定されないが、タンパク質、病原体、プリオン、ウイルス、細菌、混入物、病的アイソフォーム、バイオマーカー、アレルゲン、神経伝達物質、抗原決定基、エピトープ、細胞マーカー、細胞膜マーカー又はエピトープ、膜マーカー、酵素、化学分子、分析物、受容体、リガンド、巨大分子、ペプチド、ホルモン、脂肪酸、脂質、受容体アゴニスト及びアンタゴニスト、アミノ酸、糖、糖タンパク質、核酸、抗酸化剤、化学療法剤、生物組織、並びにこれらの任意の組合せを含む。
【０１３７】
用語「生化学的分子種」は、本明細書において、上述のごとく定義した生体分子若しくは化学分子、又は検体の性質を集合的に規定する生化学的分子の組について用い、又は、所与の性質を集合的に報告する１つ又は複数の生化学的分子について用いる。用語「生化学的分子種」が、その化学的及び／又は生物学的性質において実質的に同様でありかつその同定及び定量化が対象となっている生化学的分子を参照することは本発明の開示の範囲内である。他の実施形態では、用語「生化学的分子種」は、同じ組の化学的又は生物学的特性を探索することができる化学的又は生物学的に同一の分子実体のアンサンブル又はファミリーに適用することができる。
【０１３８】
有機分析物及び無機分析物を含む群から分析物を選択するステップをさらに備えた、上述のごとく定義した方法を提供することも、本発明の範囲内である。
【０１３９】
用語「粒子」は、これに限定されないが、単一分子、多量体分子若しくは多量体系、巨大分子、モノマー、オリゴマー、ポリマー、ベシクル、ナノ若しくはマイクロサイズベシクル、リポソーム、プローブ、細胞、酵母細胞、又はこれらの任意の組合せを含む任意の形態として以下参照する。
【０１４０】
用語「官能性常磁性粒子」、即ち「ＦＰＰ」は、常磁性の実体、作用物質又はコアと、対象とする標的生化学的分子種又はバイオマーカーと相互作用するように構成された成分とを含有する粒子又はプローブとして以下参照する。
【０１４１】
本発明の好ましい実施形態においては、常磁性の実体、作用物質又はコアは、非鉄酸化物金属イオンを構成する。ある実施形態によれば、常磁性の実体、作用物質又はコアは、金属イオンの酸化物、遷移金属の酸化物、遷移金属の混合酸化物、及びこれらの混合物を含む金属イオンを備えている。より具体的には、金属イオンは、ニッケル、マンガン、銅、ガドリニウム、ジスプロシウム、ユウロピウムのイオン、及びこれらの混合物を含む群から選択されるかもしれない。
【０１４２】
本発明の他の実施形態において、ＦＰＰは、対象とする標的生化学的分子種又はバイオマーカーと特異的に相互作用するように適合された成分又は残基を含むかもしれない。このような成分又は残基は、受容体、リガンド又は生体分子若しくは小分子等の任意の化合物、抗体、又は選択された標的分子若しくは分析物に特異的に結合する抗原結合断片を備えているかもしれない。特定の実施形態においては、成分又は残分は、巨大分子、ペプチド、ホルモン、脂肪酸、脂質、受容体アゴニスト及び／又はアンタゴニスト、アミノ酸、糖、レクチン、アルブミン、ポリカーボン分子、糖タンパク質、核酸、ペグ化分子、リポソーム、キレーター、細胞、ウイルス、化学療法剤、ビオチン、ストレプトアビジン、並びにこれらの任意の組合せを備えているかもしれない。本発明の好ましい実施形態においては、本明細書に記載のこのような官能的成分又は残基は、測定されるＴ１核緩和特性の変化が、対象とする標的生化学的分子種若しくはバイオマーカーの存在及び／若しくは濃度、又は検体の集団的性質と相関するように、ＦＰＰに分子特異性を付与するように構成されている。
【０１４３】
本明細書で使用する用語「常磁性コア」は、金属イオン、金属錯体（単数）、金属イオンの酸化物、遷移金属の酸化物、遷移金属の混合酸化物、金属錯体（複数）、金属錯体の凝集体、ポリマーに結合した金属錯体、安定な有機ラジカル及びこれらの混合物を含むかもしれない常磁性種、常磁性ペイロード、常磁性実体、又は常磁性物質であると以下参照する。金属イオンは、ニッケルのイオン、鉄のイオン、マンガンのイオン、銅のイオン、ガドリニウムのイオン、ユウロピウムのイオン、及びこれらの混合物を含む群から選択されるかもしれない。
【０１４４】
用語「核緩和特性」は、水プロトンの緩和であると以下参照する。その効果は、縦（Ｔ１、スピン−格子）緩和時間及び横（Ｔ２、スピン−スピン）緩和時間の短縮として測定される、磁気共鳴信号の変化である。一実施形態においいて、Ｔ１及びＴ２を減少させる常磁性種の能力は、横緩和能及び縦緩和能としてそれぞれ定義される。Ｔ１値は、より高い磁場強度にいてより長いことが認識されている。さらに、Ｔ１パラメータは、内部磁場勾配、又は流体拡散性の相違によって影響されない。さらにまた、Ｔ１測定における計測器の副作用の影響は、Ｔ２測定の場合よりはるかに少ない。
【０１４５】
従って、一態様において、本発明のシステム及び方法は、印加磁場中で、官能性常磁性粒子（ＦＰＰ）と生化学的分子種との相互作用によって起こされる、試料のＴ１核緩和特性の変化を測定することによって、試料中の生化学的分子（単数若しくは複数）又は生化学的分子種を検出することに関するものである。上述のＴ１核緩和特性の変化は、試料中の標的生化学的分子種の存在と相関がある。
【０１４６】
他の態様において、本発明は、例えば、試料中の対象とする生化学的分子種又は分析物の存在及び／又は濃度を検出するための、Ｔ１及びＴ２測定の新規な組合せに関する。一実施形態において、Ｔ１及びＴ２測定をこのように組合せると、標的生化学的分子種の検出及び特徴づけに対して相乗効果が生じ得る。
【０１４７】
用語「特別に生成されるラジカル」は、本明細書において、現在考慮中の特定の若しくは特殊な目的又は目標のために、又はこれらの結果として生成される、不対電子を有するか若しくは開殻配置である原子、分子、又はイオンであると参照する。不対電子のために、フリーラジカルは、非常に化学反応性である。フリーラジカルは、電荷が正、負、又はゼロである場合がある。
【０１４８】
特定の実施形態において、用語「特別に生成されるラジカル」は、特に対象とする試料の抗酸化特性を評価するここに記載された手段及び方法を使用して、生成された酸素含有ラジカルを検出することに関する。
【０１４９】
用語「〜に相関する」又は「〜と相関がある」は、２つの変数、パラメータ、又はデータの組間、即ち、被分析試料の核緩和特性の測定される変化と、試料内の標的生化学的分子種の存在又は他の特性との間、の正若しくは負の依存性、関係又は対応であると以下参照する。
【０１５０】
用語「非鉄酸化物」は、鉄以外の金属、より具体的には、鉄ベースではないイオンの酸化物であると以下参照する。
【０１５１】
用語「ポータブル」は、任意の手持ち式の装置又は着用できる装置に以下適用する。この装置は、ベルト上又はポケット内で人体に携帯し又は着用することができる。
【０１５２】
用語「自己締結」は、側部磁石とケージ壁との間の強い磁気的結合であると以下参照する。磁石の縁部は、閉じた形がもたらされるように互いに引き寄せられる。ケージは、側部磁石に磁気的に引き寄せられて、他の結合を要することなくそれ自体を支持する。
【０１５３】
用語「フレキシジョイント（ｆｌｅｘｉ−ｊｏｉｎｔｅｄ）」は、壁の結合部が空隙によって離隔しており、その結果、壁の少なくとも一部は、動くことが自由になっており、従って、壁の１つの位置がずれると、これは、隣接する（場合により垂直な）壁と適合するように再調整することができる、ケージ壁の幾何学的配列であると以下参照する。フレキシジョイント壁は、そのｘ、ｙ又はｚ次元の少なくとも１つが調整可能であり、従って、ケージの輪郭、サイズ又は形状（例えば、断面）の変形が得られるような様式でケージを形成する。
【０１５４】
用語「重複（ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓｅｄ）」は、各壁が重ね合わせる様式で他の壁の上に配置された、ケージ壁の配列であると以下参照する。
【０１５５】
用語「磁気共鳴装置」（ＭＲＤ）は、任意の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）装置、任意の核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光器、任意の電子スピン共鳴（ＥＳＲ）分光器、任意の核四重極共鳴（ＮＱＲ）装置、任意のＮＭＲ緩和測定装置、ポータブルＮＭＲ若しくはＭＲＩ装置、又はこれらの任意の組合せであると以下参照する。
【０１５６】
用語「トレランス」は、壁の変位を可能にする、隅部磁石とケージ壁との間の間隔であると以下参照する。
【０１５７】
用語「調整」は、磁場の均一性を最適にするための、組み立ての前又は後の磁石
【０１５８】
用語「磁極片」は、永久磁石からの磁束の均一性を形成するために使用される高透磁率材料による要素であると以下参照する。
【０１５９】
用語「側部磁石」は、磁極片の側部の周囲に配列された永久磁石に対して以下適用する。
【０１６０】
用語「試料画像化装置」は、均一な磁場内で試料の磁気共鳴を測定する手段を提供するように構成された装置であると以下参照する。
【０１６１】
用語「流体画像化装置」は、均一な磁場内で流体試料の磁気共鳴を測定する手段を提供するように構成された装置であると以下参照する。
【０１６２】
用語「スイッチング速度」は、所与の期間内に作動される別個の装置の数であると以下参照する。
【０１６３】
用語「層化装置（ｓｔｒａｔｉｆｉｃａｔｅｄ  ｄｅｖｉｃｅ）」は、例えば実体配置において２つを超える検出ボリュームを形成する２つを超える層及び／又はこの配置内で複数の物体を担持する少なくとも２つの隣接する供給ストリームを特徴とする任意のＭＲＤ  ３００であると以下参照する。
【０１６４】
本明細書において使用される用語「残基（単数）」又は「残基（複数）」は、選択された生物剤又は化学剤に特異的な任意の粒子又は微粒子であると参照する。このような残基として、これに限定されないが、バイオマーカー、ＤＮＡ、タンパク質、ペプチド、又は選択された生物剤若しくは化学剤、特に病原体の任意の他の部分を含むことは本発明の範囲内である。
【０１６５】
用語「ＭＲＩ造影剤」は、これに限定されないが、様々な臓器及び組織の見掛け密度の差異に基づき、構造のコントラストを増強するために、画像化される解剖学的又は機能的領域に導入される化合物又は他の物質であると以下参照する。造影剤は、体の内部構造を見ることをより容易にするために医療用画像化観察において使用される。造影剤を添加すると、多くの場合、ＭＲＩにおける感度及び／又は特異性が改善されて、組織の識別が向上する。ＭＲＩ造影剤は、その注入後の緩和時間の異なる変化によって分類される。最も一般に使用される静脈内造影剤は、ガドリニウムのキレートに基づくものである。
【０１６６】
本明細書において、用語「急速に」は、５分未満の時間間隔であると以下参照する。
【０１６７】
用語「ほぼ同時に」は、連続的な第１の画像を生成する間の時間間隔より短い時間間隔であると以下参照する。
【０１６８】
本発明の一実施形態は、試料中の標的生化学的分子種を検出するための方法であって、（ａ）試料を得るステップと、（ｂ）標的生化学的分子種と相互作用するように構成され、各官能性常磁性粒子（ＦＰＰ）が常磁性コア、及び標的生化学的分子又は検体の性質を集合的に規定する生化学的分子の組と相互作用するように構成された成分を含むＦＰＰを準備するステップと、（ｃ）ＦＰＰと生化学的分子種との相互作用を可能にする条件下でＦＰＰを試料と接触させるステップと、（ｄ）試料を印加磁場に曝露するステップと、（ｅ）印加磁場中で、ＦＰＰと生化学的分子種との相互作用によって生じる試料の水プロトンの核緩和特性の変化を測定するステップとを備え、Ｔ１核緩和特性の変化が試料中の標的生化学的分子種の存在と相関があり、さらにＦＰＰが非鉄酸化物の常磁性コアから構成される粒子を含んでいる方法を提供する。
【０１６９】
本発明のさらなる実施形態は、試料中の標的生化学的分子種を特徴づけるための方法であって、（ａ）試料を準備するステップと、（ｂ）標的生化学的分子種と相互作用するように構成され、各官能性常磁性粒子（ＦＰＰ）が少なくとも１つの常磁性コア、及び標的生化学的分子又は検体の性質を集合的に規定する生化学的分子の組と相互作用するように構成された少なくとも１つの成分を含むＦＰＰを準備するステップと、（ｃ）ＦＰＰと標的生化学的分子種との相互作用を可能にする条件下でＦＰＰを試料と接触させるステップと、（ｄ）試料を印加磁場に曝露するステップと、（ｅ）印加磁場中で、ＦＰＰと標的生化学的分子種との相互作用によって生じる試料の核緩和特性の変化を測定するステップとを備え、Ｔ１核緩和特性の変化が試料中の標的生化学的分子種の少なくとも１つの特性と相関があり、さらにＦＰＰが非鉄酸化物常磁性コア又は常磁性種を含んでいる方法を提供する。
【０１７０】
被分析試料が、固体、液体、気体又はこれらの組合せであることは、さらに、本発明の範囲内である。特に、被分析試料は、生体液、生物組織、組織抽出物、工業用流体、食品試料、飲料、ワイン、水、及びこれらの任意の組合せを含み得る。
【０１７１】
より具体的には、生体液試料は、例えば、尿、血液、血漿、リンパ液、脳脊髄液、唾液、羊膜液、胆汁、及び涙から導き出され得る。
【０１７２】
測定が上述したＦＰＰを少なくとも１回添加する前後に実施され、試料の緩和時間を求めるために２つ以上の測定を実施するステップをさらに備えている、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０１７３】
インビトロで、上述した標的生化学的分子種を検出する、及び／又は生化学的分子種の出現と相関がある少なくとも１つの性質を特徴づけるステップをさらに備えている、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０１７４】
上述したＦＰＰが、単一分子、多量体系、マイクロサイズベシクル若しくは粒子、ナノサイズベシクル若しくは粒子、リポソーム、プローブ、又はこれらの任意の組合せとして形成される、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０１７５】
上述した試料を、液体、気体、スラリー、液体含有微粒子、気体含有微粒子、ゲル、ゾル、懸濁液、溶液、分散液、コロイド、混合物、エマルジョン、エアロゾル、液体含有固形物、気体含有固形物、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択する追加のステップを備えている、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０１７６】
上述した試料を、生体液、生物組織、組織抽出物、工業用流体、食品試料、飲料、ワイン、水、ポータブル水、汚水、かんがい用水、海水、河川水、湖水、産業排水、農場排水、人の居住地からの排水、道路流出水、洗浄液、気体試料、又はこれらの任意の組合せを含む群から選択するステップをさらに備えている、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０１７７】
上述した生体液を、尿、血液、血漿、リンパ液、脳脊髄液、唾液、羊膜液、胆汁、及び涙を含む群から選択するステップをさらに備えている、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０１７８】
上述した試料を、生産プロセス内で準備する追加のステップを備えている、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０１７９】
製薬、食糧生産、飲料生産、化学精錬、化学処理、医療用品、生物学的製品、鋳造、金属精錬、脱塩、流体精製、及び汚水処理からなる群の１つである産業分野における上述した生産プロセスを選択する追加のステップを備えている、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０１８０】
濃度、透過性、酸化状態、酸化還元特性（還元−酸化状態）、活性化状態、及びこれらの任意の組合せを含む群から選択される、上述した標的分子種の少なくとも１つの特性又は性質を分析するステップをさらに備えている、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０１８１】
２つの異なる磁場での緩和速度を比較する際の、上述した試料の常磁性核緩和特性の変化を増強するために磁場を印加するステップをさらに備えている、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０１８２】
上述した試料の核緩和特性の変化を、ポータブルＮＭＲ又はＭＲＩ測定手段を使用して測定するステップをさらに備えている、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０１８３】
上述した試料の核緩和特性の変化を、ケージ内に収容された磁石からなる磁気共鳴装置（ＭＲＤ）を使用して測定するステップをさらに備えている、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０１８４】
上述した試料の核緩和特性の変化を、自己締結ケージ型の磁気共鳴装置（ＭＲＤ）３００を使用して測定するステップをさらに備えている、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０１８５】
本発明のさらなる実施形態によれば、自己締結ケージの磁気共鳴装置（ＭＲＤ）３００において、上述のごとく規定された方法は、均質、安定かつ均一な磁場を内部に供給するステップをさらに備えており、この自己締結ケージ型ＭＲＤが、少なくとも３つのフレキシジョイント重複壁１を備えている外側シェルにさらに特徴づけられている。
【０１８６】
本発明のさらなる実施形態によれば、自己締結ケージ型ＭＲＤ３００において、上述のごとく規定された方法は、外側シェルに特徴づけられるＭＲＤを準備するステップをさらに備えており、この外側シェルが、所定の時計回り又は反時計回りの配列で配置された少なくとも３つのフレキシジョイント重複壁１を備えており、このＭＲＤが、（ａ）ケージ内にもたらされる磁場の全体的な強度を増大させるべく、外側シェルとの磁気的結合が対面する向きにある２つの等しいグループに配列された少なくとも６つの側部磁石２と、（ｂ）側部磁石２の間に対面する向きで配列された少なくとも２つの磁極片３と、（ｃ）ケージ内で静磁場を生じさせるべく、対面する向きで配列され、磁極片３上に位置した少なくとも２つの主磁石４と、（ｄ）能動的シムコイルの配列、受動的シム要素の配列、又はこれらの組合せからなる群から選択されるシム機構とを備えており、側部磁石２の少なくとも一部が超電導体又は強磁性体である。
【０１８７】
大きい永久磁石、及び能動的又は受動的シム要素から選択されるシム機構等の、試料の周囲に大きい均一な磁場を生成する手段と、試料の周囲に磁場勾配を生成する手段と、無線アンテナに接続されたインダクタンスコイル及びキャパシタを備えた磁気共鳴検知プローブとを備えている磁気共鳴装置（ＭＲＤ）を提供することも本発明の範囲内である。
【０１８８】
上述した印加磁場が、約０．１テスラ〜約１０テスラの範囲内の磁気共鳴信号レベルを含んでいる、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０１８９】
約５ＭＨｚ〜約４０ＭＨｚの範囲内の磁気共鳴周波数を印加するステップをさらに備えている、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０１９０】
上述した試料の高コントラスト及び高分解能画像を生成するように構成された磁気共鳴装置を準備する追加のステップを備えている、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０１９１】
（ａ）上述した試料を少なくとも部分的に閉じ込めるためのエンベロープ（ｅｎｖｅｌｏｐｅ）と、（ｂ）エンベロープの周囲に少なくとも部分的に位置した複数の磁石と、（ｃ）第１の画像の少なくとも１つの画像を第２の画像の少なくとも１つの画像と重ね合わせて少なくとも１つの第３の画像を生成するための命令を含んでいるコンピュータ読取可能な媒体を備えた、画像を処理するためのＣＰＵとを備えた磁気共鳴装置を準備する追加のステップを備えている、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。特定の実施形態においては、複数の磁石は、（ａ）上述した試料の少なくとも一部の高分解能で多重時間分解された１つ又は複数の第１の画像を生成するための高磁場を供給するように構成された少なくとも１つの第１の磁石と、（ｂ）同じ試料の少なくとも一部の高コントラストで多重時間分解された１つ又は複数の第２の画像を生成するための低磁場を供給するように構成された少なくとも１つの第２の磁石とを備えており、第１の画像の少なくとも１つの画像及び第２の画像の少なくとも１つの画像が、２つの第１の画像間の概算時間以下の時間で生成される。
【０１９２】
（ａ）上述した試料の少なくとも一部の高分解能で多重時間分解された１つ又は複数の第１の画像を生成する追加のステップと、（ｂ）同じ試料の少なくとも一部の高コントラストで多重時間分解された１つ又は複数の第２の画像を生成する追加のステップと、（ｃ）第１の画像の少なくとも１つの画像を第２の画像の少なくとも１つの画像と重ね合わせる追加のステップとを備えており、それによって試料の高コントラスト、高分解能及びリアルタイム連続画像が得られる、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０１９３】
上述した少なくとも１つの第１の磁石を２テスラ以下のものに選択する追加のステップを備えている、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０１９４】
上述した少なくとも１つの第１の磁石を２テスラ以上のものに選択する追加のステップを備えている、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０１９５】
上述した少なくとも１つの第１の磁石を、永久磁石、電磁石、超電導磁石、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択する追加のステップを備えている、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０１９６】
上述した少なくとも１つの第２の磁石を２テスラ以下のものに選択する追加のステップを備えている、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０１９７】
上述した少なくとも１つの第２の磁石を２テスラ以上のものに選択する追加のステップを備えている、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０１９８】
上述した少なくとも１つの第２の磁石を、永久磁石、電磁石、超電導磁石、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択する追加のステップを備えている、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０１９９】
上述した磁石を、永久磁石、電磁石、超電導磁石、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択する追加のステップを備えている、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０２００】
上述した成分を、抗体、抗体断片、モノクローナル抗体、受容体、リガンド、巨大分子、ペプチド、ホルモン、脂肪酸、脂質、受容体アゴニスト及びアンタゴニスト、アミノ酸、糖、レクチン、アルブミン、ポリカーボン分子、糖タンパク質、核酸、ペグ化分子、リポソーム、キレーター、細胞、ウイルス、化学療法剤、並びにこれらの任意の組合せを含む群から選択するステップをさらに備えている、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０２０１】
生体分子、化学分子、分析物、混入物、粒子、病原体、又はこれらの任意の組合せを含む群から選択される標的分子種を検出及び／又は分析するステップをさらに備えている、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０２０２】
上述した標的生化学的分子種を、タンパク質、病原体、プリオン、ウイルス、細菌、混入物、病的アイソフォーム、バイオマーカー、アレルゲン、神経伝達物質、抗原決定基、エピトープ、細胞マーカー、細胞膜マーカー又はエピトープ、膜マーカー、酵素、化学分子、分析物、受容体、リガンド、巨大分子、ペプチド、ホルモン、脂肪酸、脂質、受容体アゴニスト及びアンタゴニスト、アミノ酸、糖、糖タンパク質、核酸、抗酸化剤、化学療法剤、生物組織、並びにこれらの任意の組合せを含む群から選択するステップをさらに備えている、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０２０３】
上述した分析物を、有機分析物及び無機分析物を含む群から選択するステップをさらに備えている、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０２０４】
上述した無機分析物が、分子酸素、酸素含有分子、又は酸素含有ラジカル、及びこれらの組合せである、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０２０５】
試料の抗酸化特性を評価するための「特別に」生成される酸素含有ラジカルを検出する追加のステップを備えている、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０２０６】
上述した常磁性コアが、金属イオン、金属イオンの酸化物、遷移金属の酸化物、遷移金属の混合酸化物、及びこれらの混合物である、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０２０７】
上述した金属イオンを、ニッケルのイオン、マンガンのイオン、銅のイオン、ガドリニウムのイオン、ジスプロシウムのイオン、及びユウロピウムのイオン、並びにこれらの混合物を含む群（酸化鉄イオンを除く）から選択するステップをさらに備えている、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０２０８】
上述した常磁性コア又はＦＰＰ中に備えられる常磁性種を、金属錯体、金属錯体の凝集体、ポリマーに結合した金属錯体、安定な有機ラジカル、及びこれら混合物を含む群から選択するステップをさらに備えている、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０２０９】
酸素消費又は酸化還元特性を評価するための拮抗アッセイに基づいて、印加磁場を使用し、ＦＰＰの少なくとも１つの酸化還元特性の変化によって誘導される常磁性緩和促進（ＰＲＥ）特性の差異を検出するステップを備えている、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０２１０】
上述した酸化還元特性を、脂質過酸化、脂質過酸化及びその後の膜透過性の変化、金属イオンの酸化還元電位、ジスルフィド結合の形成及び切断、酸化状態、抗酸化活性、並びにこれらの任意の組合せを含む群から選択するステップをさらに備えている、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０２１１】
上述したＦＰＰを、複数の常磁性コア又は常磁性ペイロードを有するリポソームとして準備するステップをさらに備えている、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０２１２】
磁場を印加することにより、試料の核緩和特性に影響を及ぼすように、上述したリポソームの透過性の変化を増強するステップをさらに備えている、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０２１３】
磁場を印加することにより、試料の核緩和特性に影響を及ぼすように、上述した成分のジスルフィド結合の切断又は形成の少なくとも一方の変化を増強するステップをさらに備えている、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０２１４】
磁場を印加することにより、試料の核緩和特性の変化を誘導するように、濃度、脂質過酸化、膜透過性、酸化還元電位、ジスルフィド結合の形成及び切断、酸化状態、酸化還元電位、活性化状態、結合親和性、並びにこれらの任意の組合せを含む群から選択される上述したＦＰＰの少なくとも１つの性質に影響を及ぼすステップをさらに備えている、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０２１５】
上述したリポソームを、部位特異的リガンドと結合するステップをさらに備えている、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０２１６】
上述したリポソームを、ビオチン活性化分子と結合するステップをさらに備えている、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０２１７】
上述したＦＰＰを、ビオチン化リポソームとして準備するステップをさらに備えている、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０２１８】
さらなる実施形態によれば、本発明は、主成分が水である試料中のバイオマーカーを検出するための方法であって、（ａ）試料を得るステップと、（ｂ）上述した試料中のバイオマーカーと相互作用するように構成された部位特異的成分と結合されている、複数の常磁性物質を有するリポソームを準備するステップと、（ｃ）部位特異的成分とバイオマーカーとの相互作用を可能にする条件下でリポソームを試料と接触させるステップと、（ｄ）試料を印加磁場に曝露するステップと、（ｅ）印加磁場中で、リポソームとバイオマーカーとの相互作用によって生じる試料の核緩和特性の変化を測定するステップとを備えており、Ｔ１核緩和特性の変化が、試料中のバイオマーカーの存在と相関する方法を提供する。
【０２１９】
（ａ）複数の常磁性物質を有するビオチン化リポソームを準備するステップと、（ｂ）バイオマーカーと相互作用するように構成されたビオチン化リガンドを準備するステップと、（ｃ）活性化アビジン分子を準備するステップと、（ｄ）アビジン−ビオチン相互作用を可能にすることにより、リポソーム、リガンド及びバイオマーカーを含みこのバイオマーカーに特異的な複合体を形成するように、ビオチン化リポソーム、ビオチン化リガンド、及び活性化アビジン分子を、試料と接触させるステップと、（ｅ）印加磁場中での複合体の形成によって生じる試料の核緩和特性の変化を測定するステップとをさらに備えており、Ｔ１核緩和特性の変化が、試料中のバイオマーカーの存在と相関する、上述のごとく規定された方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０２２０】
さらなる実施形態において、本発明は、試料、特に主成分が水である試料中の標的生化学的分子種又は生化学的分子種の出現と相関がある少なくとも１つの性質を検出するためのシステムであって、（ａ）試料の核緩和特性の変化を測定するように構成された磁気共鳴装置（ＭＲＤ）と、（ｂ）試料の標的生化学的分子種と相互作用するように構成され、各官能性常磁性粒子（ＦＰＰ）が常磁性コア、及び標的生化学的分子種又は標的生化学的分子種の性質を集合的に報告する分子と相互作用するように構成された成分を含む複数のＦＰＰとを備え、ＭＲＤによって測定されるＴ１核緩和特性の変化が試料中のＦＰＰ及び標的生化学的分子種の存在、並びに／又は生化学的分子種の出現と相関がある少なくとも１つの性質と相関があることにより試料中の標的生化学的分子種の存在を検出し、さらに、ＦＰＰが非鉄酸化物常磁性コアを含んでいるシステムを提供する。
【０２２１】
さらなる実施形態において、本発明は、試料内の所定の標的生化学的分子種又はバイオマーカーと相互作用するように構成された、標的生化学的分子種又はバイオマーカーの存在又は少なくとも１つの他の特性を検出するための官能性常磁性粒子（ＦＰＰ）の使用であって、上述したＦＰＰの各々は、常磁性コア、及び標的生化学的分子種又は標的生化学的分子種の性質を集合的に報告する分子と相互作用するように構成された成分を含み、生成される印加磁場によって測定されるＴ１核緩和特性の変化が試料中の標的生化学的分子種の存在又は少なくとも１つの他の特性と相関がある使用を提供する。
【０２２２】
さらなる実施形態において、本発明は、食糧、飲料若しくはワイン（ＦＢＷ）の生産バッチ若しくは連続フロー、又は生体液の酸化還元電位を確かめる方法であって、（ａ）上述したＦＢＷの生産バッチ若しくは連続フロー、又は生体液から取り出された試料を得るステップと、（ｂ）取り出された試料中の溶存分子酸素又は「特別に」生成される活性ラジカルと相互作用すると酸化還元電位を変化させるように構成された官能性常磁性粒子（ＦＰＰ）を準備するステップと、（ｃ）ＦＰＰを取り出された試料と接触させるステップと、（ｄ）取り出された試料を印加磁場に曝露するステップと、（ｅ）印加磁場中で、ＦＰＰの酸化還元電位又は抗酸化特性の変化によって生じる取り出された試料の核緩和特性の変化を測定するステップとを備えており、Ｔ１核緩和特性の変化が取り出された試料の分子酸素又はラジカルの濃度と相関があることにより、ＦＢＷの生産バッチ若しくは連続フロー、又は生体液の酸化還元電位又は抗酸化能力を定める方法を提供する。
【０２２３】
溶存分子酸素又は「特別に」生成されるラジカルと相互作用するように構成された少なくとも１つの成分と結合された上述したＦＰＰを準備するステップをさらに備えている、上述した方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０２２４】
上述した成分を、脂質、脂肪酸、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、少なくとも１つのジスルフィド結合を含有する分子、リポソーム、及びこれらの任意の組合せを含む群から選択するステップをさらに備えている、上述した方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０２２５】
印加磁場中で、上述した取り出された試料の抗酸化活性の変化によって生じる試料の核緩和特性の変化を測定するステップをさらに備えている、上述した方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０２２６】
ＦＰＰと溶存分子酸素又は「特別に」生成されるラジカルとの相互作用によって生じる取り出された試料の常磁性緩和促進（ＰＲＥ）特性の差異を測定するステップをさらに備えている、上述した方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０２２７】
取り出された試料を、常磁性コア及び脂肪酸成分を含みリポソーム構造を形成するように構成されたＦＰＰと接触させ、脂肪酸成分の過酸化がリポソームの透過性を実質的に変化させるステップをさらに備えている、上述した方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０２２８】
上述した取り出された試料の核緩和特性の変化を、分子酸素消費の拮抗に基づいて測定するステップをさらに備えている、上述した方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０２２９】
上述した取り出された試料を、金属イオン、金属イオンの酸化物、遷移金属の酸化物、遷移金属の混合酸化物、及びこれらの混合物又は常磁性種を含んでいるＦＰＰと接触させるステップをさらに備えている、上述した方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０２３０】
上述した金属イオンを、ニッケル、マンガン、銅、ガドリニウム、ジスプロシウム、ユウロピウムのイオン、及びこれらの混合物を含んでいる群から選択するステップをさらに備えている、上述した方法を提供することも本発明の範囲内である。
【０２３１】
本発明のさらなる実施形態は、食糧、飲料又はワイン（ＦＢＷ）の生産バッチ又は連続フローの酸化還元電位を定めるためのシステムであって、（ａ）ＦＢＷの生産バッチ又は連続フローから取り出された試料の核緩和特性の変化を測定するように構成された磁気共鳴装置（ＭＲＤ）と、（ｂ）取り出された試料と接触するように構成され、さらに、取り出された試料の溶存分子酸素と相互作用して酸化還元電位を変化させるように構成された複数の官能性常磁性粒子（ＦＰＰ）とを備えており、ＭＲＤによって測定されるＴ１核緩和特性の変化が、ＦＢＷの生産バッチ又は連続フローの取り出された試料の溶存分子酸素の濃度と相関があることにより、ＦＢＷの生産バッチ又は連続フローの酸化状態を定めるシステムを提供することにある。
【０２３２】
本発明のさらなる実施形態は、流動性食糧、飲料又はワイン（ＦＢＷ）の生産バッチ又は連続フローの飲用性を定めるためのシステムであって、（ａ）ＦＢＷの生産バッチ又は連続フローから取り出された試料の核緩和特性の変化を測定するように構成された磁気共鳴装置（ＭＲＤ）と、（ｂ）試料と接触するように構成され、さらに、取り出された試料の溶存分子酸素又は「特別に」生成されるラジカルと相互作用して酸化還元電位を変化させるように構成された複数の官能性常磁性粒子（ＦＰＰ）とを備えており、ＭＲＤによって測定されるＴ１核緩和特性の変化が、ＦＢＷ試料の溶存分子酸素又は「特別に」生成されるラジカルの濃度と相関することにより、ＦＢＷの生産バッチ又は連続フローの飲用性を定めるシステムを提供することにある。
【０２３３】
酸素及び酸素含有種が酸化反応において使用されるので、ワイン、飲料、食糧又は生体液中の抗酸化能力は経時的に変化することがここに確認されている。従って、特定の実施形態において、本発明のシステムは、食糧、ワイン、飲料、又は生体液試料の抗酸化特性を定めるようにも構成されている。
【０２３４】
用語「快不快尺度」は、食品科学、市場調査、及び回答者が食物又は飲料を好きであるか嫌いであるかの程度を示す食味検査パネルにおいて、一般的に使用されかつ受け入れられる尺度を参照することも本発明の範囲内である。快不快尺度は、ワインの品質を評価するのに使用されることが多い。快不快尺度は、一般的に、２ポイント（好き、嫌い）〜７ポイントの範囲である。一般に、平均的な人は、７〜９段階以下の品質形質の完成度範囲で確実に識別ができると報告されている。このような尺度の一例として、５ポイントの快不快尺度があり、これは、非常に好きである、好きである、許容できる、好きでない、強く好きでないという段階を含んでいる。快不快尺度は、品質評価される要素の完成度の判定、及び製品の品質についての消費者の見解の明瞭化において使用される共通尺度である。
【０２３５】
１リットル当たり酸素Ｘｍｌ未満の値が、７ポイントを超える９ポイントの快不快尺度と相関がある、上述のごとく規定されたシステムを提供することも本発明の範囲内である。
【０２３６】
１リットル当たり酸素Ｘｍｌ未満の値が、ｙを超えるハイブリッドスケールと相関がある、上述のごとく規定されたシステムを提供することも本発明の範囲内である。
【０２３７】
１リットル当たり酸素Ｘｍｌ未満の値が、ｙを超える自動調整スケールと相関がある、上述のごとく規定されたシステムを提供することも本発明の範囲内である。
【０２３８】
さらなる実施形態において、本発明のシステム及び方法は、対象とする試料の抗酸化特性の評価に適用可能である。このような試料は、生体液、生物組織、組織抽出物、工業用流体、食品試料、飲料、ワイン、水、気体試料、又はこれらの任意の組合せから導き出され得る。
【０２３９】
ある特定の態様において、抗酸化特性は、試料の酸化還元特性を測定することによって、即ち、特別に生成されるラジカルを検出及び定量化することによって評価することができる。このために、常磁性粒子、即ち、分子プローブに連結された常磁性物質を備えているＦＰＰを使用することができる。
【０２４０】
本発明の方法及びシステムを使用して試料の酸化還元特性を評価するための１つの任意選択の手法は、試料の脂質過酸化の活性又は性質を測定することによるものである。これは、共有結合的に連結された脂肪酸成分、即ちリノレン酸、で官能化された常磁性種、即ちＧｄ、を含んでいる常磁性プローブ又はＦＰＰを使用することによって達成することができる。脂肪酸成分の酸化還元特性の変換に続いてＴ１変化が生じる。このような磁気共鳴効果は、試料と巨大分子常磁性系との相互作用によって生じる常磁性緩和促進（ＰＲＥ）特性の差異を反映し得る。
【０２４１】
一変更態様によれば、脂肪酸成分に連結されたＧｄ実体を備えている常磁性プローブは、リポソーム構造の一部である。このような場合、脂肪酸成分の過酸化によりリポソーム膜の透過性が変化し、従って、試料の測定される核緩和特性に影響が及ぶかもしれない。
【０２４２】
さらに他の実施形態によれば、対象とする試料の抗酸化特性の評価は、酸素消費又は酸化還元特性の拮抗に基づく方法を使用して実施することができる。このような例において、上述のごとく開示したＦＰＰ錯体は、常磁性種としてＭｎ（ＩＩ）等の金属イオンを含有することができる。この常磁性種は、ハイパーオキシド又はスーパーオキシドラジカルと相互作用してその酸化状態を変化、即ちＭｎ（ＩＩＩ）に変換する。常磁性種の酸化状態が変化すると、ＮＭＲ又はＭＲＩ技法によって測定される１Ｈ−緩和時間測定アッセイにおいて、Ｔ１効果が生じる場合がある。さらに他の実施形態によれば、対象とする試料の抗酸化特性は、常磁性（即ち、Ｇｄ）錯体を使用して評価することができ、この場合、測定されるＴ１は、常磁性成分に連結された官能性巨大分子プローブ内のジスルフィド（ｓ−ｓ）結合の形成及び切断に依存する。
【０２４３】
以下、図１を参照して、本発明の標的化官能性常磁性粒子又はプローブ（ＦＰＰ）を使用して細胞膜上の所定のエピトープ又は受容体を検出するためのシステム及び方法の概略を説明する。このようなシステム及び方法は、例えば、生体試料内の葉酸受容体を評価するのに有用となり得る。同図において、常磁性プローブは、複数の常磁性種又はコア３０を有するリポソーム１００である。この実施形態では、リポソーム１００は、例えばペグ化鎖を含み得るスペーサー２０を通じて標的成分１０と結合されている。標的成分１０は、細胞２００の細胞表面又は膜７０上に位置し得る、その対応する受容体５０（即ち、葉酸受容体）と相互作用又は結合するように構成されたリガンド（即ち、葉酸又は葉酸誘導体）であり得る。標的成分１０は受容体５０と結合することができ、非結合リポソームが次いで除去される。常磁性種を有する結合したリポソームを含む試料を、試料の核緩和特性の変化を測定するように構成された印加磁場に曝露する。印加磁場中で測定されるＴ１核緩和特性の変化は、被分析試料中の特定の受容体の存在を示す。さらに、測定される常磁性緩和促進（ＰＲＥ）特性の差異は、試験される試料内の受容体の濃度と相関がある。
【０２４４】
さらなる実施形態において、リポソーム膜内に埋め込まれた常磁性コア３０は、Ｍｎ（ＩＩ）イオンを備えている。特定の例において、各リポソームは、約４×１０５個のＭｎ（ＩＩ）イオンを有する。さらなる実施形態において、リポソーム膜に結合された標的成分１０は、葉酸である。このような例では、リポソーム１個当たり約９×１０５個の葉酸残基が曝露される。細胞膜７０で葉酸受容体５０を過剰発現するヒト卵巣がん細胞（ＩＧＲＯＶ−１）を使用した細胞結合実験では、約５０００個のリポソームが各細胞に結合していることが判明した。このような実施形態では、細胞表面全体がリポソームで覆われており、従って、異なる受容体発現レベルを有する細胞を区別することが困難である。
【０２４５】
以下、図２を参照して、本発明の官能性常磁性粒子又はプローブを使用する、細胞膜上の所定のエピトープ又は受容体を検出するための複数ステップによる手順の概略を説明する。この実施形態においては、リポソーム１個当たり約１０５個の常磁性中心３０、及びスペーサー２０によってリポソーム膜と結合されたビオチン残基６０を含有するビオチン化リポソーム１００が調製される。このビオチン化リポソームが、細胞膜表面７０で葉酸受容体５０を発現する細胞２００、活性化ストレプトアビジン分子８０、及びビオチン残基６０に連結された葉酸残基１０を含有する試料に添加される。部位特異的残基（即ち、ビオチン−ストレプトアビジン及び葉酸残基−葉酸受容体）は互いに特異的に結合することができ、これに続いて、非結合残基の洗浄ステップが行われる。次いで、結合した常磁性リポソームを含有する試料が磁場中に曝露され、試料の核緩和特性（即ち、Ｔ１及び／又はＴ２）の変化が測定される。試料の核緩和特性（即ち、Ｔ１及び／又はＴ２）の上述の変化は、標的分子、例えば細胞膜上に発現された葉酸受容体の存在及び／又は濃度と相関がある。
【０２４６】
従って、本発明の一実施形態によれば、少なくとも３つのフレキシジョイント重複金属合金壁１を備えている外側シェルを特徴とする、内部に均質、安定かつ均一な磁場をもたらすための効率の良い自己締結ゲージのＭＲＤ３００が提供される。
【０２４７】
ケージ壁１と磁気的結合していると共に、対面する向きで構成された２つの等しいグループに配列され、上述のケージ内にもたらされる磁場の全体的な強度を増大させる少なくとも６つの側部磁石２と、側部磁石２の間に対面する向きで配列された少なくとも２つの磁極片３と、対面する向きで配列されると共に磁極片３上に位置しており、ケージ内で静磁場を生じさせる少なくとも２つの主磁石４とをさらに備えている、上述してＭＲＤを提供することも本発明の範囲内である。
【０２４８】
以下、４つのケージ壁１、４つの側部磁石２、及び１つの磁極片３を有する正方形平行六面体の形状をなし、ケージ壁及び側部磁石が自己締結ケージが得られるように重畳した形式で基本的に相互接続されている、ＭＲＤ３００の軸平面に対する非縮尺比の部分断面上面図を概略的に示す図７を参照する。
【０２４９】
さらに、２つケージ壁１、８つの側部磁石２、２つの磁極片３、２つの主磁石４、及び８つの正方形の隅部磁石５、さらに、磁極片の内部に位置した４つの円柱状隅部磁石を有し、これらの全てが対面する２つの等しいグループに配置された、３ＤのＭＲＤ３００の全体斜視図を概略的に示す図８を参照する。
【０２５０】
他の実施形態において、高コントラスト、高分解能磁気共鳴装置、即ち、ＭＲＩが提供される。このタイプの実施形態の非限定的例が、図９に概略的に示されている。この装置４００は、２組の磁石４２０及び４３０を備えている。ＲＦコイル（図示せず）は、分析される試料４１０を含有するエンベロープ４４０の一部である。この実施形態において、高磁場磁石４２０は水平配向であり、一方、低磁場磁石４３０は垂直配向である。他の実施形態においては、低磁場磁石は、高磁場磁石の内部にあり得る。さらに他の実施形態においては、低磁場磁石は、高磁場磁石の外側にあり得る。このような実施形態は、本明細書に開示される方法及びシステムにおいて使用することができる。
【実施例】
【０２５１】
種々の実施例を実施して、本発明で主張する実施形態を証明した。これらの実験のいくつかを以下で参照する。これらの実施例は、本発明の方法及びプロセスを記載すると共に本発明を実施するために本発明者らが企図した最良モードを示すが、本発明を限定するものと解釈されるべきでない。
【０２５２】
［実施例１］
ワイン、スピリット若しくはリカー等の液体又は飲料試料中の抗酸化活性（ＡＯＡ）の評価
ＡＯＡが脂質過酸化を防止することはここで認識された。この実施例において使用した常磁性プローブ錯体は、リノレン酸成分（Ｌ）で官能化されたＧｄ常磁性コアを含有する。ＧＤ錯体（ＧＤ−Ｌ）が酸素系ラジカルと相互作用すると、以下の反応で概略的に示すように、脂質過酸化生成物が生成される：
Ｇｄ−Ｌ  →  Ｇｄ−ＬＯ２・  →  生成物
上述の脂質変換プロセスの後にＴ１変化が続き、これは、巨大分子常磁性錯体系と相互作用する際の常磁性緩和促進（ＰＲＥ）の差異を引き出しかつ反映する。
【０２５３】
変更態様において、Ｇｄ−Ｌはリポソーム構造の一部であり、Ｌの過酸化によりリポソーム膜の透過性が変化し、従って、試料の測定されるＴ１核緩和特性に影響が及ぶ。
【０２５４】
変更態様において、本明細書に記載のシステム及び方法に基づき、酸素消費及び／又は酸化還元特性の拮抗アッセイが使用される。このようなシステムは、Ｍｎ（ＩＩＩ）錯体に変換するＭｎ（ＩＩ）含有常磁性プローブを含んでいる。この変換により、Ｔ１核緩和特性効果がもたらされる。さらなる実施例では、このようなシステムは、Ｇｄ巨大分子錯体又はプローブを含むことができ、この場合、Ｔ１は巨大分子プローブ内のジスルフィド（Ｓ−Ｓ）結合の形成及び／又は切断に依存する。
【０２５５】
［実施例２］
細胞膜上のエピトープの評価
以下、本発明の官能性常磁性粒子（ＦＰＰ）を使用して細胞受容体を評価するための方法のさらなる実施形態を概略的に説明する図３を参照する。この実施形態では、常磁性官能性リポソーム、例えば、図１又は図２に記載した常磁性粒子を、対象とする受容体を発現すると思われる細胞を含有する試料と共にインキュベートする。非結合リポソームの洗浄ステップの後に、例えば、超音波処理により、結合したリポソーム試料の破壊が実施される。さらなる特定の実施形態において、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）（約４０ｍｇ／ｍｌ）が、懸濁した常磁性コアを含有する破壊細胞試料に添加される。次いで、緩和時間測定が実施され、試料のＰＲＥ特性が判定される。参照試料と比較した際のＰＲＥの変化は、試験される標的エピトープ、例えば細胞受容体、の存在及び／又は濃度を示す。
【０２５６】
以下、広い周波数範囲（ＭＨｚ）にわたる緩和時間測定結果のグラフを示す図４を参照する。同図から分かるように、特定のエピトープを発現する細胞及びこのエピトープと相互作用するように構成された官能性常磁性リポソームを含有する試料について上述したように超音波処理しＨＳＡ（４０ｍｇ／ｍｌ）を添加すると、約２０〜４０ＭＨｚの周波数範囲内で緩和能値の特定のピークが示された。
【０２５７】
ＦＰＰ中に使用される常磁性物質の濃度の影響を評価するために、リポソーム超音波処理され、ＨＳＡ（４０ｍｇ／ｍｌ）を添加された、様々なＭｎ（ＩＩ）イオン濃度を含有する試料を、２０ＭＨｚの電磁周波数に曝露し、緩和時間測定した。以下、種々のＭｎ（ＩＩ）イオン濃度における緩和速度測定結果のグラフを示す図５を参照する。同図から分かるように、ＦＰＰ内に使用した常磁性コア（即ち、Ｍｎ（ＩＩ）イオン）の濃度と測定した緩和速度との間に直接相関が観察された。約５μＭのＭｎ濃度の値は、最低の検出可能なＭｎ（ＩＩ）イオン濃度であったことをさらに結論づけることができる。
【０２５８】
上述した実験は、［Ｍｎ］＝５ｍＭのＭｎ（ＩＩ）イオン濃度が、２００μｌ中、１．５×１０９個のリポソーム粒子に対応することを示している。一実施形態では、リポソーム粒子（ＦＰＰ）の数は、以下の式によって計算される：
細胞１個当たりの受容体数×細胞数≧１．５×１０９
従って、細胞１個当たり１×１０６個の受容体の場合、最小所要濃度のＭｎ（ＩＩ）イオンを含有する常磁性リポソームを使用し、発現された望ましい受容体の検出を可能とするのに１５００個の細胞が必要である。
【０２５９】
［実施例３］
常磁性リポソームの調製
本発明の特定の実施形態において、官能性常磁性リポソーム粒子が調製される。このプロセスの第１ステップは、薄い脂質フィルムの調製を含むことができる。一実施形態では、フィルムは、以下の成分（２０ｍｇ／ｍｌ）を含む：
ＤＰＰＣ                                      ７７％
コレステロール                                ２０％
ＤＳＰＥ−メトキシ−ＰＥＧ２０００              ２％
ＤＳＰＥ−標的成分（即ち葉酸）−ＰＥＧ２０００  １％
【０２６０】
以下、官能性常磁性リポソーム（ＦＰＰ）調製プロセスにおける任意選択のステップを概略的に説明する図６を参照する。一実施形態では、プロセスの第２ステップは、脂質フィルムとＭｎ（ＩＩ）イオンを含有する等張液との混合、及びこの混合物の水和を含んでいる。第３ステップでは、水和した混合物を５５℃でボルテックスすることによって多層膜ベシクル（ＭＬＶ）を調製する。このステップの後に、５５℃で押し出して平均直径が５０ｎｍ超、好ましくは約１２０ｎｍ〜１４０ｎｍの間である大単層ベシクル（ＬＵＶ）を得る第４ステップが続く。第５ステップでは、官能性常磁性リポソームを得るべく、ＬＵＶ調製物をＴＥＴＡ処理及び透析にかける。
【０２６１】
このように、図１〜図９及び実施例により、適用性が確かめられ、とりわけ、以下の各々及び全てが可能となる。
【０２６２】
主成分が水である試料中の標的生化学的分子種又は生化学的分子種の出現と相関がある少なくとも１つの性質を検出するための新規方法であって、（ａ）主成分が水である試料を得るステップと、（ｂ）常磁性コアと、標的生化学的分子種又は標的生化学的分子種の性質を集合的に報告する分子と相互作用するように構成された成分とを含んでいる官能性常磁性粒子（ＦＰＰ）を準備するステップと、（ｃ）ＦＰＰを試料と接触させるステップと、（ｄ）試料を印加磁場に曝露するステップと、（ｅ）印加磁場中で、ＦＰＰと、標的生化学的分子種又は標的生化学的分子種の性質を集合的に報告する分子との相互作用によって生じる、試料の核緩和特性の変化を測定するステップと、（ｆ）上述した変化を、試料中の生化学的分子種の存在、又は試料中の生化学的分子種の出現と相関がある少なくとも１つの性質と相関させるステップとを備えており、試料中の水プロトンのＴ１核緩和特性の変化が、試料中の標的生化学的分子種の存在、又は生化学的分子種の出現と相関がある少なくとも１つの性質と相関があり、さらに、ＦＰＰが非鉄酸化物常磁性コアを含んでいる方法。
【０２６３】
以下のうちの１つ又は複数からなる群から選択される少なくとも１つの追加のステップを備えている上述した方法：
ａ．試料の緩和時間を求めるために２回以上の測定を実施し、ＦＰＰを少なくとも１回添加する前及び後にこの測定を実施するステップ、
ｂ．インビトロで、標的生化学的分子種を検出する及び／又は生化学的分子種の出現と相関がある少なくとも１つの性質を特徴づけるステップ、
ｃ．ＦＰＰを、単一分子、多量体系、マイクロサイズベシクル若しくは粒子、ナノサイズベシクル若しくは粒子、リポソーム、プローブ、又はこれらの任意の組合せとして形成するステップ、
ｄ．試料を、液体、気体、スラリー、液体含有微粒子、気体含有微粒子、ゲル、ゾル、懸濁液、溶液、分散液、コロイド、混合物、エマルジョン、エアロゾル、液体含有固形物、気体含有固形物、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択するステップ、
ｅ．試料を、生体液、生物組織、組織抽出物、工業用流体、食品試料、飲料、ワイン、水、飲用水、汚水、かんがい用水、海水、河川水、湖水、産業排水、農場排水、人の居住地からの排水、道路流出水、洗浄液、気体試料、又はこれらの任意の組合せを含む群から選択するステップ、
ｆ．生体液を、尿、血液、リンパ液、血漿、脳脊髄液、唾液、羊膜液、胆汁、及び涙を含む群から選択するステップ、
ｇ．試料を、生産プロセス内で準備するステップ、
ｈ．製薬、食糧生産、飲料生産、化学精錬、化学処理、医療用品、生物学的製品、鋳造、金属精錬、脱塩、流体精製、及び汚水処理からなる群の一部である産業分野における生産プロセスを選択するステップ、
ｉ．濃度、透過性、酸化状態、酸化還元特性（還元−酸化状態）、活性化状態、及びこれらの任意の組合せを含む群から選択される、標的分子種の少なくとも１つの特性又は性質を分析するステップ、
ｊ．磁場を印加することにより、２つの異なる磁場での緩和速度を比較する際の、試料の常磁性核緩和特性の変化を増強するステップ、
ｋ．試料の核緩和特性の変化を、ポータブルＮＭＲ又はＭＲＩ測定手段を使用して測定するステップ、
ｌ．試料の核緩和特性の変化を、ケージ内に収容された磁石からなる磁気共鳴装置（ＭＲＤ）を使用して測定するステップ、
ｍ．試料の核緩和特性の変化を、自己締結ケージ型の磁気共鳴装置（ＭＲＤ）を使用して測定するステップ。
【０２６４】
自己締結ケージの磁気共鳴装置（ＭＲＤ）（３００）において、以下のうちの１つ又は複数からなる群から選択される少なくとも１つの追加のステップを備えている上述した方法：
ａ．自己締結ケージ型ＭＲＤが少なくとも３つのフレキシジョイント重複壁（１）を備えている外側シェルを特徴としており、内部に均質、安定及び均一な磁場を提供するステップ、
ｂ．外側シェルが所定の時計回り又は反時計回りの配列で配置された少なくとも３つのフレキシジョイント重複壁（１）を備えており、ＭＲＤがケージ内にもたらされる磁場の全体的な強度を増大させる、外側シェルと磁気的結合して対面する向きにある２つの等しいグループに配列された少なくとも６つの側部磁石（２）と、側部磁石（２）の間に対面する向きで配列された少なくとも２つの磁極片（３）と、磁極片（３）上に位置し対面する向きで配列された、ケージ内で静磁場を生じさせる少なくとも２つの主磁石（４）と、能動的シムコイル、受動的シムエレメント又はこれらの組合せのアレイからなる群から選択されるシム機構とを備えており、側部磁石（２）の少なくとも一部が超電導体又は強磁性体である、外側シェルを特徴とするＭＲＤを準備するステップ、
ｃ．試料の高コントラスト高分解能画像を生成するように構成された磁気共鳴装置を準備するステップ、
ｄ．試料を少なくとも部分的に閉じ込めるためのエンベロープと、エンベロープの周囲に少なくとも部分的に位置した複数の磁石であって、第１の画像の少なくとも１つの画像及び第２の画像の少なくとも１つの画像が２つの第１の画像間の時間をほぼ超えない時間内に生成されるように、試料の少なくとも一部の多重時間分解された１つ又は複数の第１の画像を高分解能で生成するための高磁場を供給するように構成された少なくとも１つの第１の磁石、及び同じ試料の少なくとも一部の多重時間分解された１つ又は複数の第２の画像を高コントラストで生成するための低磁場を供給するように構成された少なくとも１つの第２の磁石を備えている複数の磁石と、第１の画像の少なくとも１つの画像を第２の画像の少なくとも１つの画像と重ね合わせて少なくとも１つの第３の画像を生成するための命令を含むコンピュータ読み取り可能な媒体を備えており画像を処理するためのＣＰＵとを備えている磁気共鳴装置を準備するステップ、
ｅ．試料の少なくとも一部の多重時間分解された１つ又は複数の第１の画像を高分解能で生成し、同じ試料の少なくとも一部の多重時間分解された１つ又は複数の第２の画像を高コントラストで生成し、次いで第１の画像の少なくとも１つの画像を第２の画像の少なくとも１つの画像と重ね合わせ、これにより試料の高コントラスト、高分解能リアルタイム連続画像を得るようにしたステップ、
ｆ．少なくとも１つの第１の磁石を、２テスラ以下のものであるように選択するステップ、
ｇ．少なくとも１つの第１の磁石を、２テスラ以上のものであるように選択するステップ、
ｈ．少なくとも１つの第１の磁石を、永久磁石、電磁石、超電導磁石、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択するステップ、
ｉ．少なくとも１つの第２の磁石を、２テスラ以下のものであるように選択するステップ、
ｊ．少なくとも１つの第２の磁石を、２テスラ以上のものであるように選択するステップ、
ｋ．少なくとも１つの第２の磁石を、永久磁石、電磁石、超電導磁石、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択するステップ、
ｌ．約０．１テスラ〜約１０テスラの範囲内の磁気共鳴信号を生成するステップ、
ｍ．２テスラ以下の範囲内の磁気共鳴信号を生成するステップ、
ｎ．２テスラ以上の範囲内の磁気共鳴信号を生成するステップ、
ｏ．約５ＭＨｚ〜約４０ＭＨｚの範囲内の磁気共鳴周波数を印加するステップ、
ｐ．磁石を、永久磁石、電磁石、超電導磁石、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択するステップ、
ｑ．成分を、抗体、抗体断片、モノクローナル抗体、受容体、リガンド、巨大分子、ペプチド、ホルモン、脂肪酸、脂質、受容体アゴニスト及びアンタゴニスト、アミノ酸、糖、レクチン、アルブミン、ポリカーボン分子、糖タンパク質、核酸、ペグ化分子、リポソーム、キレーター、細胞、ウイルス、化学療法剤、並びにこれらの任意の組合せを含む群から選択するステップ、
ｒ．標的生化学的分子種を、生体分子、化学分子、分析物、混入物、粒子、病原体、又はこれらの任意の組合せを含む群から選択するステップ、
ｓ．標的生化学的分子種を、タンパク質、病原体、プリオン、ウイルス、細菌、混入物、病的アイソフォーム、バイオマーカー、アレルゲン、神経伝達物質、抗原決定基、エピトープ、細胞マーカー、細胞膜マーカー又はエピトープ、膜マーカー、酵素、化学分子、分析物、受容体、リガンド、巨大分子、ペプチド、ホルモン、脂肪酸、脂質、受容体アゴニスト及びアンタゴニスト、アミノ酸、糖、糖タンパク質、核酸、抗酸化剤、化学療法剤、生物組織、並びにこれらの任意の組合せを含む群から選択するステップ、
ｔ．分析物を、有機分析物及び無機分析物を含む群から選択するステップと、
ｕ．無機分析物を、分子酸素、酸素含有ラジカル、及びこれらの組合せを含む群から選択するステップ、
ｖ．試料の抗酸化特性を評価するための「特別に」生成される酸素含有ラジカルを検出するステップ、
ｗ．常磁性コアを、金属イオン、金属錯体、金属イオンの酸化物、遷移金属の酸化物、遷移金属の混合酸化物、及びこれらの混合物として選択するステップと、
ｘ．常磁性コアを、金属錯体、金属錯体の凝集体、ポリマーに結合した金属錯体、安定な有機ラジカル、及びこれらの任意の組合せを含む群から選択するステップ、
ｙ．金属イオンを、ニッケルのイオン、鉄のイオン、マンガンのイオン、銅のイオン、ガドリニウムのイオン、ユウロピウムのイオン、及びこれらの混合物を含む群から選択するステップ、
ｚ．印加磁場を使用して、ＦＰＰの少なくとも１つの酸化還元特性の変化によって誘導される常磁性緩和促進（ＰＲＥ）特性の差異を検出するステップを含む、酸化還元特性を評価するステップ、
ａａ．酸化還元特性を、脂質過酸化、脂質過酸化とその後の膜透過性の変化、金属イオンの酸化還元電位、ジスルフィド結合の形成及び切断、酸化状態、抗酸化活性、並びにこれらの任意の組合せを含む群から選択するステップ、
ａｂ．ＦＰＰを、複数の常磁性ペイロードを有するリポソームとして準備するステップ、
ａｃ．磁場を印加することにより、試料の核緩和特性に影響を及ぼすようにリポソームの透過性の変化を増強するステップ、
ａｄ．磁場を印加することにより、試料の核緩和特性に影響を及ぼすように成分のジスルフィド結合の切断又は形成の少なくとも一方の変化を増強するステップ、
ａｅ．磁場を印加することにより、試料の核緩和特性の変化を誘導するように、濃度、脂質過酸化、膜透過性、酸化還元電位、ジスルフィド結合の形成及び切断、酸化状態、酸化還元電位、活性化状態、結合親和性、並びにこれらの任意の組合せを含む群から選択されるＦＰＰの少なくとも１つの性質に影響を及ぼすステップ、
ａｆ．リポソームを部位特異的リガンドと結合するステップ、
ａｇ．リポソームをビオチン活性化分子と結合するステップ、
ａｈ．ＦＰＰをビオチン化リポソームとして準備するステップ。
【０２６５】
主成分が水である試料中のバイオマーカーを検出するための方法であって、以下のステップ、即ち、
ａ．主成分が水である試料を得るステップと、
ｂ．試料中のバイオマーカーと相互作用するように構成された部位特異的成分と結合されている、複数の常磁性物質を有するリポソームを準備するステップと、
ｃ．部位特異的成分とバイオマーカーとの相互作用を可能にする条件下でリポソームを試料と接触させるステップと、
ｄ．試料を印加磁場に曝露するステップと
ｅ．印加磁場中で、リポソームとバイオマーカーとの相互作用によって生じる試料の核緩和特性の変化を測定するステップと
を備えており、Ｔ１核緩和特性の変化が、試料中のバイオマーカーの存在と相関がある方法。
【０２６６】
以下の１つ又は複数のステップ、即ち
ａ．複数の常磁性物質を有するビオチン化リポソームを準備する追加のステップと、
ｂ．バイオマーカーと相互作用するように構成されたビオチン化リガンドを準備する追加のステップと、
ｃ．活性化アビジン分子を準備する追加のステップと、
ｄ．アビジン−ビオチン相互作用を可能にすることにより、リポソーム、リガンド、及びバイオマーカーを含んでいる複合体を形成し、複合体がバイオマーカーに特異的であるように、ビオチン化リポソーム、ビオチン化リガンド、及び活性化アビジン分子を試料と接触させる追加のステップと、
ｅ．印加磁場中での複合体の形成によって生じる試料の核緩和特性の変化を測定する追加のステップと
を備えており、
Ｔ１核緩和特性の変化が、試料中のバイオマーカーの存在と相関がある上述した方法。
【０２６７】
主成分が水である試料中の標的生化学的分子種又は生化学的分子種の出現と相関がある少なくとも１つの性質を検出するためのシステムであって、試料の核緩和特性の変化を測定するように構成された磁気共鳴装置（ＭＲＤ）と；常磁性コアと、標的生化学的分子種又は標的生化学的分子種の性質を集合的に報告する分子と相互作用するように構成された成分とを含んでいる複数の官能性常磁性粒子（ＦＰＰ）とを備えており、ＭＲＤによって測定される試料中の水プロトンのＴ１核緩和特性の変化が、試料中の標的生化学的分子種の存在、及び／又は生化学的分子種の出現と相関がある少なくとも１つの性質と相関があり、さらにＦＰＰは、非鉄酸化物常磁性コアを含んでいるシステム。
【０２６８】
インビトロで、上述した標的生化学的分子種を検出するための、及び／又は生化学的分子種の出現と相関がある少なくとも１つの性質を特徴づけるための手段をさらに備えている上述したシステム。
【０２６９】
ＦＰＰが、単一分子、多量体系、マイクロサイズベシクル又は粒子、ナノサイズベシクル又は粒子、リポソーム、プローブ、及びこれらの任意の組合せとして形成される上述したシステム。
【０２７０】
試料が、液体、気体、スラリー、液体含有微粒子、気体含有微粒子、ゲル、ゾル、懸濁液、溶液、分散液、コロイド、混合物、エマルジョン、エアロゾル、液体含有固形物、気体含有固形物、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択される上述したシステム。
【０２７１】
試料が、生体液、生物組織、組織抽出物、工業用流体、食品試料、飲料、ワイン、水、飲用水、汚水、かんがい用水、海水、河川水、湖水、産業排水、農場排水、人の居住地からの排水、道路流出水、洗浄液、気体試料、又はこれらの任意の組合せを含む群から選択される上述したシステム。
【０２７２】
生体液が、尿、血液、リンパ液、血漿、脳脊髄液、唾液、羊膜液、胆汁、及び涙を含む群から選択される上述したシステム。
【０２７３】
試料が生産プロセス内で準備される上述したシステム。
【０２７４】
生産プロセスが産業分野におけるものであり、産業分野が、製薬、食糧生産、飲料生産、化学精錬、化学処理、医療用品、生物学的製品、鋳造、金属精錬、脱塩、流体精製、及び汚水処理からなる群の一部である上述したシステム。
【０２７５】
性質が、濃度、透過性、酸化状態、酸化還元特性（還元−酸化状態）、活性化状態、及びこれらの任意の組合せを含む群から選択される上述したシステム。
【０２７６】
磁気共鳴装置（ＭＲＤ）が、２つの異なる磁場における緩和速度を比較する際の、試料の常磁性核緩和特性の変化を増強するように構成されている上述したシステム。
【０２７７】
磁気共鳴装置（ＭＲＤ）が、ポータブルＮＭＲ又はＭＲＩ測定手段である上述したシステム。
【０２７８】
磁気共鳴装置（ＭＲＤ）が、ケージ内に収容された磁石を備えている上述したシステム。
【０２７９】
磁気共鳴装置（ＭＲＤ）が、自己締結ケージ型の磁気共鳴装置（３００）である上述したシステム。
【０２８０】
磁気共鳴装置（ＭＲＤ）が自己締結ケージ型のＭＲＤ（３００）であり、少なくとも３つのフレキシジョイント重複壁（１）を備えている外側シェルを特徴としている上述したシステム。
【０２８１】
磁気共鳴装置（ＭＲＤ）が自己締結ケージ型のＭＲＤ（３００）であり、外側シェルが所定の時計回り又は反時計回りの配列で配置された少なくとも３つのフレキシジョイント重複壁（１）を備えており、ＭＲＤが、ケージ内にもたらされる磁場の全体的な強度を増大させる、外側シェルと磁気的結合して、対面する向きにある２つの等しいグループに配列された少なくとも６つの側部磁石（２）と、側部磁石（２）の間に対面する向きで配列された少なくとも２つの磁極片（３）と、磁極片（３）上に位置し対面する向きで配列された、ケージ内で静磁場を生じさせる少なくとも２つの主磁石（４）と、能動的シムコイル、受動的シムエレメント、又はこれらの組合せのアレイからなる群から選択されるシム機構とを備えており、側部磁石（２）の少なくとも一部が超電導体又は強磁性体である上述したシステム。
【０２８２】
ＭＲＤが、試料の高コントラスト高分解能画像を生成するように構成されている上述したシステム。
【０２８３】
磁気共鳴装置が、
試料を少なくとも部分的に閉じ込めるためのエンベロープと、
エンベロープの周囲に少なくとも部分的に位置した複数の磁石であって、第１の画像の少なくとも１つの画像及び第２の画像の少なくとも１つの画像が２つの第１の画像間の時間をほぼ超えない時間内に生成されるように、試料の少なくとも一部の多重時間分解された１つ又は複数の第１の画像を高分解能で生成するための高磁場を供給するように構成された少なくとも１つの第１の磁石と、同じ試料の少なくとも一部の多重時間分解された１つ又は複数の第２の画像を高コントラストで生成するための低磁場を供給するように構成された少なくとも１つの第２の磁石とを備えている複数の磁石と、
第１の画像の少なくとも１つの画像を第２の画像の少なくとも１つの画像と重ね合わせて少なくとも１つの第３の画像を生成するための命令を含むコンピュータ読み取り可能な媒体を備えており、試料の高コントラスト、高分解能リアルタイム連続画像が得られるように画像を処理するためのＣＰＵと
を備えている上述したシステム。
【０２８４】
少なくとも１つの第１の磁石が、２テスラ以下のものであること、
少なくとも１つの第１の磁石が、２テスラ以上のものであること、
少なくとも１つの第１の磁石が、永久磁石、電磁石、超電導磁石、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択されること、
少なくとも１つの第２の磁石が、２テスラ以下のものであること、
少なくとも１つの第２の磁石が、２テスラ以上のものであること、
少なくとも１つの第２の磁石が、永久磁石、電磁石、超電導磁石、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択されること、
磁気共鳴装置（ＭＲＤ）が、約０．１テスラ〜約１０テスラの範囲内の磁気共鳴信号を生成するように構成されていること、
磁気共鳴装置（ＭＲＤ）が、２テスラ以下の範囲内の磁気共鳴信号を生成するように構成されていること、
磁気共鳴装置（ＭＲＤ）が、２テスラ以上の範囲内の磁気共鳴信号を生成するように構成されていること、
磁気共鳴装置（ＭＲＤ）が、約５ＭＨｚ〜約４０ＭＨｚの範囲内の磁気共鳴周波数を生成するように構成されていること、
磁石が、永久磁石、電磁石、超電導磁石、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択されること、
成分が、抗体、抗体断片、モノクローナル抗体、受容体、リガンド、巨大分子、ペプチド、ホルモン、脂肪酸、脂質、受容体アゴニスト及びアンタゴニスト、アミノ酸、糖、レクチン、アルブミン、ポリカーボン分子、糖タンパク質、核酸、ペグ化分子、リポソーム、キレーター、細胞、ウイルス、化学療法剤、並びにこれらの任意の組合せを含む群から選択されること、
標的生化学的分子種が、生体分子、化学分子、分析物、混入物、粒子、病原体、又はこれらの任意の組合せを含む群から選択されること、
標的生化学的分子種が、タンパク質、病原体、プリオン、ウイルス、細菌、混入物、病的アイソフォーム、バイオマーカー、アレルゲン、神経伝達物質、抗原決定基、エピトープ、細胞マーカー、細胞膜マーカー又はエピトープ、膜マーカー、酵素、化学分子、分析物、受容体、リガンド、巨大分子、ペプチド、ホルモン、脂肪酸、脂質、受容体アゴニスト及びアンタゴニスト、アミノ酸、糖、糖タンパク質、核酸、抗酸化剤、化学療法剤、生物組織、並びにこれらの任意の組合せを含む群から選択されること、
分析物が、有機分析物及び無機分析物を含む群から選択されること、
無機分析物が、分子酸素、酸素含有ラジカル、及びこれらの組合せを含む群から選択されること、
酸素含有ラジカルが、試料の抗酸化特性を評価するための「特別に」生成されるラジカルであること、
常磁性コアが、金属イオン、金属錯体、金属イオンの酸化物、遷移金属の酸化物、遷移金属の混合酸化物、及びこれらの混合物を含む群から選択されること、
ｓ．金属イオンが、ニッケルのイオン、鉄のイオン、マンガンのイオン、銅のイオン、ガドリニウムのイオン、ユウロピウムのイオン、及びこれらの混合物を含む群から選択されること、
酸化還元特性が、脂質過酸化、脂質過酸化とその後の膜透過性の変化、金属イオンの酸化還元電位、ジスルフィド結合の形成及び切断、酸化状態、抗酸化活性、並びにこれらの任意の組合せを含む群から選択されること、
ＦＰＰが、複数の常磁性ペイロードを有するリポソームであること、
システムが、試料の核緩和特性に影響を及ぼすようにリポソームの透過性の変化を増強するための手段をさらに備えること、
システムが、試料の核緩和特性に影響を及ぼすように、成分のジスルフィド結合の切断又は形成の少なくとも１つの変化を検出するように構成されていること、
生化学的分子種の出現と相関がある性質が、濃度、脂質過酸化、膜透過性、酸化還元電位、ジスルフィド結合の形成及び切断、酸化状態、酸化還元電位、活性化状態、結合親和性、並びにこれらの任意の組合せを含む群から選択されること、
リポソームが、部位特異的リガンドと結合されていること、
リポソームが、ビオチン活性化分子と結合されていること、
ＦＰＰがビオチン化リポソームであること
のうちの少なくとも１つが当てはまる上述したシステム。
【０２８５】
主成分が水である試料中のバイオマーカーを検出するためのシステムであって、主成分が水である試料と、試料中のバイオマーカーと相互作用するように構成された部位特異的成分と結合されている、複数の常磁性物質を有するリポソームと、食糧、飲料若しくはワイン（ＦＢＷ）の生産バッチ若しくは連続フロー、又は生体液から取り出された、主成分が水である試料の核緩和特性の変化を測定するように構成された磁気共鳴装置（ＭＲＤ）とを備えており、試料中の水プロトンのＴ１核緩和特性の変化が、試料中のバイオマーカーの存在と相関があるシステム。
【０２８６】
主成分が水である試料内の標的生化学的分子種の存在又は少なくとも１つの他の特性を検出するための官能性常磁性粒子（ＦＰＰ）の使用であって、ＦＰＰが、常磁性コアと、標的生化学的分子種又は標的生化学的分子種の性質を集合的に報告する分子と相互作用するように構成された成分とを含んでおり、生成される印加磁場によって測定される、試料内の水プロトンのＴ１核緩和特性の変化が、試料中の標的生化学的分子種の存在又は少なくとも１つの他の特性と相関がある使用。
【０２８７】
試料中の生化学的分子種の出現と相関がある少なくとも１つの性質を検出するようにさらに構成されている上述した使用。
【０２８８】
食糧、飲料若しくはワイン（ＦＢＷ）の生産バッチ若しくは連続フロー、又は生体液の酸化還元特性を定める方法であって、ＦＢＷの生産バッチ若しくは連続フロー、又は生体液から取り出された試料を得るステップと、取り出された試料の溶存分子酸素又は「特別に」生成されるラジカルと相互作用して酸化還元特性を変化させるように構成された官能性常磁性粒子（ＦＰＰ）を準備するステップと、ＦＰＰを取り出された試料と接触させるステップと、取り出された試料を印加磁場に曝露するステップと、印加磁場中で、ＦＰＰの酸化還元特性の変化によって生じる取り出された試料の核緩和特性の変化を測定するステップとを備えており、Ｔ１核緩和特性の変化が、取り出された試料の分子酸素又は「特別に」生成されるラジカルの存在及び／又は濃度と相関があることにより、ＦＢＷの生産バッチ若しくは連続フロー、又は生体液の酸化還元特性を定める方法。
【０２８９】
溶存分子酸素又は「特別に」生成されるラジカルと相互作用するように構成された少なくとも１つの成分と結合されたＦＰＰを準備するステップと、成分を、脂質、脂肪酸、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、少なくとも１つのジスルフィド結合を含有する分子、リポソーム、及びこれらの任意の組合せを含む群から選択するステップと、印加磁場中で、取り出された試料の抗酸化活性の変化によって生じる試料の核緩和特性の変化を測定するステップと、ＦＰＰと溶存分子酸素又は「特別に」生成されるラジカルとの相互作用によって生じる取り出された試料の常磁性緩和促進（ＰＲＥ）特性の差異を測定するステップと、取り出された試料を、常磁性コア及び脂肪酸成分を含みリポソーム構造を形成するように構成されたＦＰＰと接触させ、脂肪酸成分の過酸化がリポソームの透過性を実質的に変化させるステップと、分子酸素消費の拮抗に基づいて、取り出された試料の核緩和特性の変化を測定するステップと、金属イオン、金属錯体、金属イオンの酸化物、遷移金属の酸化物、遷移金属の混合酸化物、及びこれらの混合物を含む群から選択される常磁性コアを含んでいるＦＰＰを準備するステップと、金属イオンを、ニッケルのイオン、鉄のイオン、マンガンのイオン、銅のイオン、ガドリニウムのイオン、ジスプロシウムのイオン、ユウロピウムのイオン、及びこれらの混合物を含む群から選択するステップと、生体液を、尿、血液、リンパ液、血漿、脳脊髄液、唾液、羊膜液、胆汁、及び涙を含む群から選択するステップとからなる群から選択される少なくとも１つのステップをさらに備えている上述した方法。
【０２９０】
食糧、飲料若しくはワイン（ＦＢＷ）の生産バッチ若しくは連続フロー、又は生体液の酸化還元特性を定めるためのシステムであって、ＦＢＷの生産バッチ若しくは連続フロー、又は生体液から取り出された試料の核緩和特性の変化を測定するように構成された磁気共鳴装置（ＭＲＤ）と、取り出された試料と接触しているように構成され、さらに、取り出された試料の溶存分子酸素又は「特別に」生成されるラジカルと相互作用して酸化還元特性の少なくとも１つを変化させるように構成された複数の官能性常磁性粒子（ＦＰＰ）とを備えており、ＭＲＤによって測定されるＴ１核緩和特性の変化が、取り出された試料の溶存分子酸素又は「特別に」生成されるラジカルの存在又は濃度と相関があることにより、ＦＢＷの生産バッチ若しくは連続フロー、又は生体液の酸化還元特性が定められるシステム。
【０２９１】
生体液が、尿、血液、リンパ液、血漿、脳脊髄液、唾液、羊膜液、胆汁、及び涙を含む群から選択される上述したシステム。
【０２９２】
流動性食糧、飲料若しくはワイン（ＦＢＷ）の生産バッチ又は連続フローの飲用性を定めるためのシステムであって、流動性ＦＢＷの生産バッチ又は連続フローから取り出された試料の核緩和特性の変化を測定するように構成された磁気共鳴装置（ＭＲＤ）と、取り出された試料と接触しているように構成され、さらに、取り出された試料の溶存分子酸素又は「特別に」生成されるラジカルと相互作用して酸化還元特性／酸化的性質を変化させるように構成された複数の官能性常磁性粒子（ＦＰＰ）とを備えており、ＭＲＤによって測定されるＴ１核緩和特性の変化が、ＦＢＷ試料の溶存分子酸素又は「特別に」生成されるラジカルの濃度と相関があることにより、流動性ＦＢＷの生産バッチ又は連続フローの飲用性が定められるシステム。
【０２９３】
取り出された試料１リットル当たり溶存酸素約６ｍｌ未満の濃度値が、ＦＢＷの生産バッチ又は連続フローの飲用性を示していること、１リットル当たり酸素Ｘｍｌ未満の値が、７ポイントを超える９ポイントの快不快尺度と相関があること、１リットル当たり酸素Ｘｍｌ未満の値が、ｙを超えるハイブリッドスケールと相関があること、及び１リットル当たり酸素Ｘｍｌ未満の値が、ｙを超える自動調整スケールと相関があることのうちの少なくとも１つが当てはまる上述したシステム。
【符号の説明】
【０２９４】
１  フレキシジョイント重複壁
２  側部磁石
３  磁極片
４  主磁石
５  隅部磁石
１０  標的成分
２０  スペーサー
３０  常磁性種又はコア
５０  受容体
６０  ビオチン残基
７０  膜
８０  活性化ストレプトアビジン分子
１００  リポソーム
２００  細胞
３００  ＭＲＤ
４００  ＭＲＩ
４１０  試料
４２０、４３０  磁石
４４０  エンベロープ
【図１】
2014095691.tif 000003
【図２】
2014095691.tif 000004
【図３】
2014095691.tif 000005
【図４】
2014095691.tif 000006
【図５】
2014095691.tif 000007
【図６】
2014095691.tif 000008
【図７】
2014095691.tif 000009
【図８】
2014095691.tif 000010
【図９】
2014095691.tif 000011
【外国語明細書】
2014095691000001.pdf