(57)【要約】【課題】吸入用に製剤をエアロゾル化する方法およびこのような製剤をエアロゾル化するためのシステムも提供する。【解決手段】薬物製剤を蓄えるための物品。１つまたは複数の実施形態において、本発明はエアロゾル化可能な製剤のためのレセプタクル（１２５）を備え、前記レセプタクルは約１００ミクロンから２３５ミクロンまでの範囲内の壁厚を有し、前記レセプタクルは穿刺可能であって前記レセプタクル内部における製剤の逃げおよび分散を可能にする。【選択図】図１Ａ
2014036881.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エアロゾル化システムであって、
カプセルを受け入れるように適合化されたチャンバを有するハウジングを備えるエアロゾル化デバイスと、
前記ハウジング内に存在しかつ穿刺部材を備える穿刺メカニズムであって、前記穿刺部材は、カプセル内に開口を生成するためにカプセルの壁を切断する際に有効な切断エッジを形成するように成形された前端と研磨された又は切断された後端を備える穿刺メカニズムと、
吸入用薬物製剤を包含するカプセルであって、前記カプセルは約１００ミクロンから約２４０ミクロンまでの範囲内のほぼ均一な厚さを含む壁を備えるカプセルと、を備え、
前記カプセルの壁厚は、穿刺場所では約１０ミクロンを超えて変化せず、
これにより、前記カプセル内への開口は前記カプセルに穿刺力を加えることによって生成されてもよく、前記開口は、前記カプセルの内容物のほぼ全てがエアロゾル化エネルギーが加えられた時点で放出されるような十分な品質であるエアロゾル化システム。
【請求項２】
前記カプセルは約１１０ミクロンから１８０ミクロンまでの範囲内の壁厚を含む、請求項１記載のエアロゾル化システム。
【請求項３】
前記カプセルは約１２０ミクロンから１６０ミクロンまでの範囲内の壁厚と、約１０ミクロンの壁の均一性とを含む、請求項１記載のエアロゾル化システム。
【請求項４】
前記穿刺原位置は前記カプセルの半球部分を含む、請求項１記載のエアロゾル化システム。
【請求項５】
前記カプセルは、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール配合ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよび寒天のうちの１つまたはそれ以上を含む壁を備える、請求項１記載のシステム。
【請求項６】
前記薬物製剤は、約２０μｍ未満の質量中央径を有する粒子を含む、請求項５記載のシステム。
【請求項７】
前記粉末薬物製剤は、約１０μｍ未満の空気力学的質量中央径を有する粒子を含む、請求項６記載のシステム。
【請求項８】
前記エアロゾル化デバイスは自己吸入型吸入器である、請求項５記載のシステム。
【請求項９】
エアロゾル化可能製剤のためのカプセルであって、
ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール配合ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよび寒天のうちの１つまたはそれ以上を含むカプセルを備え、カプセルの壁厚は、穿刺原位置の付近で約１１０ミクロンから１８０ミクロンまでの範囲内であり、前記カプセルの壁厚は、穿刺場所では約１０ミクロンを超えて変化せず、
前記カプセルは穿刺可能であって専ら患者の吸息努力によるその内部の製剤の逃げおよび分散を可能にするカプセル。
【請求項１０】
前記カプセルの壁厚は前記カプセルの周縁付近で均一である、請求項９記載のカプセル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エアロゾル化可能な薬物製剤用レセプタクルに関する。
【背景技術】
【０００２】
患者の効果的な治療処置に対するニーズによって、薬物製剤の様々な投与技術が開発されてきている。従来の技術には、ピル、カプセル、エリキシル剤またはこれらに類似する形式の薬物製剤の経口投与が含まれる。しかしながら、事例によっては経口投与が望ましくない場合がある。例えば、多くの薬物製剤は、体内に効果的に吸収され得る前に消化管内で劣化することがある。エアロゾル化された薬物製剤が患者により経口または経鼻式に吸入されて薬剤が患者の呼吸器へ届けられる吸入式の薬剤送達は、特に効果的かつ／または望ましい代替法であることが証明されている。例えば、ある吸入技術において、エアロゾル化された薬物製剤は、肺等の呼吸器の一部へ局所的な治療的緩和を与えて喘息、肺気腫および嚢胞性線維症等の疾患を治療する。別の吸入技術では、薬物製剤は患者の肺の深部まで届けられ、薬剤はここで血流内へ吸収される場合がある。吸入デバイスは、乾燥粉末製剤をエアロゾル化するデバイスを含む、多くのタイプが存在する。
【０００３】
吸入デバイスの１つのタイプは、カプセルに蓄えられている、活性剤または活性薬剤等の製剤をエアロゾル化する。例えば、粉末の一用量または一用量の一部はカプセルに蓄えられてもよく、このカプセルは、薬物製剤をエアロゾル化することができるエアロゾル化デバイス内に挿入されてもよい。カプセルは、エアロゾル化デバイス内に挿入された後に開かれ、薬物製剤を暴露させる。カプセルの開放は、例えば、カプセルの穿刺、切断または引裂によって実行されてもよい。カプセルが正しく開放されてエアロゾル化のためのエネルギーが供給されると、薬物製剤はユーザによって吸入されてもよいようにエアロゾル化され、かつエアロゾル化された薬物製剤の一用量または一用量の一部はユーザの呼吸器へ届けられてもよい。
【０００４】
しかしながら、エアロゾル化デバイスを不適切に使用すると、投与される量が所望される薬物製剤量よりも少なくなる場合がある。例えば、カプセルがエアロゾル化プロセスの前に正しく、または完全に開放されなければ、エアロゾル化される薬物製剤の量は減らされる場合があり、または、エアロゾル化された薬物製剤の流れが不十分でユーザへ治療量等の望ましい量が届けられない場合がある。不適切な開放の影響は、ユーザがカプセルの開放を視覚的に点検できない、または視覚点検を嫌がる場合に拡大されることがある。よってユーザは、知らないままに薬物製剤の所望される量より少ない量を吸入する場合がある。さらに、カプセルに開口を生成するための鋭利な構成部品はカプセル内に不統一な開口を生成する場合があり、結果的に、エアロゾル化された薬剤の用量が統一されない可能性がある。
【０００５】
この技術における医薬品グレードのカプセルはしばしば不均一な壁厚を有し、機械的耐久性を理由として端の方が厚いことが多い。このようなカプセルは、しばしば端で壁厚にばらつきを有し、（大量ロットの場合のように）カプセル毎に変わる場合もあれば、カプセルの一方の端と他方の端とで変わる場合もあり、双方である場合もある。
【０００６】
従って、容易かつ均一に開放することができて確実かつ反復可能な用量をもたらす、エアロゾル化可能な薬物製剤のためのレセプタクルを提供できることが望ましい。さらに、このような開放を、特殊設計の切断または穿刺エレメントの必要なしにもたらし得ることも望ましい。さらに、このような開放を高分子組成物等の様々なカプセル組成物を使用して、かつ温度および湿度等の一定範囲のレセプタクル貯蔵条件のもとでもたらすことも望ましい。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の１つまたは複数の実施形態は、上述のニーズのうちの１つ以上を満たすものである。
【０００８】
従って、本発明の１つまたは複数の実施形態は、エアロゾル化可能な製剤を包含するように適合化された穿刺可能なレセプタクルを含み、前記レセプタクルは１つまたは複数の壁厚が均一な領域および／または壁厚が均一な範囲を備え、前記壁厚が均一な領域および／または前記壁厚が均一な範囲のうちの少なくとも一方は穿刺の原位置を含む。また、吸入用のエアロゾル化可能な製剤、および吸入用に製剤をエアロゾル化するためのシステムも提供される。本発明の諸実施形態の他の特徴および優位点については、以下の本発明の説明において述べるが、一部はその説明から明らかとなるものであり、または本発明の実施によって学習される場合もある。
【０００９】
本発明の別の態様において、エアロゾル化システムは、レセプタクルを受け入れるように適合化されたチャンバを備えるエアロゾル化デバイスを備える。またこのエアロゾル化システムは、薬物製剤を含むレセプタクルも備え、前記レセプタクルは、穿刺または穿孔手段が前記レセプタクルに予め決められた穿刺力を加えると確実に開く壁部分を備える。
【００１０】
本発明の別の態様において、薬物製剤をエアロゾル化する方法は、チャンバを備えるエアロゾル化デバイスを設けるステップと、薬物製剤を含むレセプタクルを準備するステップであって、前記レセプタクルは約１００ミクロンから２３５ミクロンまでの範囲内の均一な厚さを含む１つまたは複数の領域を有する壁を備えるステップと、前記レセプタクルの均一な厚さを備える１つまたは複数の領域へ穿刺力を加えて前記領域内に１つまたは複数の開口を生成するステップと、前記チャンバ内で薬物製剤をエアロゾル化するステップとを含む。
【００１１】
本発明の別の態様において、エアロゾル化装置は、約１００ミクロンから２３５ミクロンまでの範囲内のほぼ均一な厚さを有する壁を備えるカプセルと、１つまたは複数の吸気口を有するチャンバを画定するハウジングであって、前記チャンバはエアロゾル化可能な薬物製剤を包含するカプセルを受け入れるようなサイズにされるハウジングと、前記ハウジング内部に存在しかつ穿刺部材を備える穿刺メカニズムであって、前記穿刺部材は、前記カプセル内に開口を生成するために前記カプセルのほぼ均一な厚さの壁を切断する際に有効な切断エッジを形成するように成形された前端を備える穿刺メカニズムと、前記ハウジングに関連づけられる端部であって、前記端部は、ユーザが前記端部を介して吸入することによりカプセル内に生成された開口からカプセル外へ出たエアロゾル化された薬物製剤を吸入してもよいように、ユーザの口または鼻内に受け入れられるようなサイズにされかつ成形される端部とを備える。
【００１２】
本発明の別の態様において、薬物製剤をエアロゾル化する方法は、約１００ミクロンから２３５ミクロンまでの範囲内のほぼ均一な厚さを有する壁を備えるカプセルを準備するステップであって、前記カプセルはエアロゾル化可能な薬物製剤を含むステップと、前記カプセルのほぼ均一な厚さの壁を通して穿刺部材を前進させ、前記カプセル内に開口を生成するステップであって、前記穿刺部材は切断エッジを形成するように成形された前端を備え、前記カプセル内への開口は前記カプセルの壁の一部が前記カプセルから外れた状態になることなく生成されるステップと、チャンバを介して空気を流すことにより前記薬物製剤をエアロゾル化するステップと、エアロゾル化された薬物製剤をユーザによる吸入の間にユーザの呼吸器へ投与するステップとを含む。
【００１３】
本発明の１つまたは複数の態様において、カプセルは約１００ミクロンから２３５ミクロンまでの範囲内のほぼ均一な厚さを有する壁を備え、エアロゾル化可能な薬物製剤を含む前記カプセルは、カプセル穿刺の有効性を高めるために鋭利な先端と鋭利でない後端とを有するカプセル開放部材を有する吸入デバイスと共に使用するために準備される。
【００１４】
本発明の別の態様において、エアロゾル化システムは、約１００ミクロンから２３５ミクロンまでの範囲内のほぼ均一な厚さを有する壁を備えるカプセルと、１つまたは複数の吸気口を有するチャンバを画定するハウジングであって、前記チャンバは前記カプセルを受け入れるようなサイズにされ、前記カプセルはエアロゾル化可能な薬物製剤を包含するように適合化されるハウジングと、前記ハウジング内部に存在しかつ穿刺部材を備える穿刺メカニズムであって、前記穿刺部材は、前記カプセル内に開口を生成するために前記カプセルの壁を切断する際に有効な切断エッジを形成するように成形された前端を備え、かつ前記穿刺部材は、後端が前端により生成される開口内へ挿入される際にカプセルの壁を切断しない非切断表面を有するように成形された後端を備える穿刺メカニズムと、前記ハウジングに関連づけられる端部であって、前記端部は、ユーザが前記端部を介して吸入することによりカプセル内に生成された開口からカプセル外へ出たエアロゾル化された薬物製剤を吸入してもよいように、ユーザの口または鼻内に受け入れられるようなサイズにされかつ成形される端部とを備える。
【００１５】
１つまたは複数の実施形態において、本発明は、エアロゾル化可能な製剤を包含するように適合化されたカプセルを含み、前記カプセルはドーム形の上側部分と下側部分とを有し、前記上側部分または下側部分もしくは双方は壁厚が均一な領域および／または壁厚が均一な範囲を備え、かつ前記上側部分または下側部分もしくは双方は穿刺の原位置を含む。
【００１６】
本発明の別の態様において、薬物製剤をエアロゾル化する方法は、約１００ミクロンから２３５ミクロンまでの範囲内のほぼ均一な厚さを有する壁を備えるカプセルを準備するステップであって、前記カプセルはエアロゾル化可能な薬物製剤を含むステップと、前記カプセルの約１００ミクロンから２３５ミクロンまでの範囲内のほぼ均一な厚さの壁を通して穿刺部材を前進させ、前記カプセル内に開口を生成するステップであって、前記穿刺部材は切断エッジを形成するように成形された前端を備え、かつ前記穿刺部材は、後端が前端により生成される開口内へ挿入される際にカプセルの壁を切断しない非切断表面を有するように成形された後端を備え、前記カプセル内への開口は前記カプセルの壁の一部が前記カプセルから外れた状態になることなく生成されるステップと、チャンバを介して空気を流すことにより前記薬物製剤をエアロゾル化するステップと、エアロゾル化された薬物製剤をユーザによる吸入の間にユーザの呼吸器へ投与するステップとを含む。
【００１７】
本発明の１つまたは複数の態様においては、切断チップ等の特別に設計された切断または穿刺部品を使用することなく確実に開放できるレセプタクル、および確実かつ反復可能に開放できる複数のレセプタクルが準備される。
【００１８】
１つまたは複数の態様においては、壁厚が均一である１つまたは複数の領域および／または壁厚が均一な範囲を有するカプセルが自己吸入型の乾燥粉末吸入器と共に準備され、前記吸入器は、前記壁厚が均一であるカプセル領域および／または壁厚が均一な範囲のうちの少なくとも一方の近くでカプセルを穿孔するように設計されかつ構成された１つまたは複数の穿孔部品を備える。
【００１９】
１つまたは複数の態様においては、壁厚が均一である１つまたは複数の領域および／または壁厚が均一な範囲を有するカプセルが自己噴射型の乾燥粉末吸入器と共に準備され、前記吸入器は、前記壁厚が均一であるカプセル領域および／または壁厚が均一な範囲のうちの少なくとも一方の近くでカプセルを穿孔するように設計されかつ構成された１つまたは複数の穿孔部品を備える。
【００２０】
１つまたは複数の態様においては、壁厚が均一である１つまたは複数の領域および／または壁厚が均一な範囲を有する少なくとも１つのカプセルと、乾燥粉末吸入器とを備えるキットが準備され、前記吸入器は、前記壁厚が均一であるカプセル領域および／または壁厚が均一な範囲のうちの少なくとも一方の近くでカプセルを穿孔するように設計されかつ構成された１つまたは複数の穿孔部品を備える。
【００２１】
１つまたは複数の態様においては、壁厚が均一である１つまたは複数の領域および／または壁厚が均一な範囲を有する少なくとも１つのカプセルと、自己吸入型の乾燥粉末吸入器とを備えるキットが準備され、前記自己吸入型の乾燥粉末吸入器は、前記壁厚が均一であるカプセル領域および／または壁厚が均一な範囲のうちの少なくとも一方の近くでカプセルを穿孔するように設計されかつ構成された１つまたは複数の穿孔部品を備える。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
本発明のこれらの特徴、態様および優位点は、以下の説明、添付の請求の範囲および本発明の例示的な特徴を示す添付の図面に関連してより良く理解されることになるであろう。しかしながら、これらの特徴は各々、本発明では単に特定の図面に関する状況においてではなく総体的に使用されることが可能であり、かつ本発明がこれらの特徴の任意の組合せを包含することは理解されるべきである。
【００２３】
【図１Ａ】初期位置におけるエアロゾル化装置とレセプタクルとを示す略断面側面図である。
【図１Ｂ】レセプタクル開放プロセスの始まりにおける、図１Ａに示すエアロゾル化装置およびレセプタクルを示す略断面側面図である。
【図１Ｃ】レセプタクル開放プロセスの間の、図１Ａに示すエアロゾル化装置およびレセプタクルを示す略断面側面図である。
【図１Ｄ】エアロゾル化プロセスの始まりの間の、図１Ａに示すエアロゾル化装置およびレセプタクルを示す略断面側面図である。
【図１Ｅ】エアロゾル化プロセスの間の、図１Ａに示すエアロゾル化装置およびレセプタクルを示す略断面側面図である。
【図２Ａ】開放されていない状態および部分的に開放された状態における、本発明によるレセプタクルの１つのバージョンを示す略斜視図である。
【図２Ｂ】開放されていない状態および部分的に開放された状態における、本発明によるレセプタクルの１つのバージョンを示す略斜視図である。
【図２Ｃ】各々、部分的に開放された状態および開放された状態における、本発明によるレセプタクルの１つのバージョンを示す略斜視図である。
【図２Ｄ】各々、部分的に開放された状態および開放された状態における、本発明によるレセプタクルの１つのバージョンを示す略斜視図である。
【図３Ａ】別のバージョンのエアロゾル化装置における、本発明によるレセプタクルを使用するレセプタクル開放およびエアロゾル化プロセスを示す略断面側面図である。
【図３Ｂ】別のバージョンのエアロゾル化装置における、本発明によるレセプタクルを使用するレセプタクル開放およびエアロゾル化プロセスを示す略断面側面図である。
【図３Ｃ】別のバージョンのエアロゾル化装置における、本発明によるレセプタクルを使用するレセプタクル開放およびエアロゾル化プロセスを示す略断面側面図である。
【図３Ｄ】別のバージョンのエアロゾル化装置における、本発明によるレセプタクルを使用するレセプタクル開放およびエアロゾル化プロセスを示す略断面側面図である。
【図３Ｅ】別のバージョンのエアロゾル化装置における、本発明によるレセプタクルを使用するレセプタクル開放およびエアロゾル化プロセスを示す略断面側面図である。
【図４Ａ】本発明の１つまたは複数の実施形態による穿刺部材またはチップを示す略断面側面図である。
【図４Ｂ】本発明の１つまたは複数の実施形態による穿刺部材またはチップを示す略断面側面図である。
【図４Ｃ】本発明の１つまたは複数の実施形態による穿刺部材またはチップを示す略断面側面図である。
【図４Ｄ】本発明の１つまたは複数の実施形態による穿刺部材またはチップを示す略断面側面図である。
【図４Ｅ】本発明の１つまたは複数の実施形態による穿刺部材またはチップを示す略断面側面図である。
【図４Ｆ】は、本発明の１つまたは複数の実施形態による穿刺部材またはチップを示す略断面側面図である。
【図５】本発明の１つまたは複数の実施形態による穿刺部材の近接側面図である。
【図６】本発明の１つまたは複数の実施形態による穿刺部材の近接斜視図である。
【図７】本発明の１つまたは複数の実施形態による穿刺部材の近接斜視図である。
【図８】本発明の１つまたは複数の実施形態による穿刺チップの１つのバージョンを示す、穿刺部材の近接側面図である。
【図９】本発明の１つまたは複数の実施形態による穿刺部材の近接斜視図である。
【図１０】本発明のエアロゾル化装置およびレセプタクルの一実施形態を示す略断面側面図である。
【図１１】本発明のエアロゾル化装置の一実施形態を示す側面図である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は、別段の指摘がない限り、特定の装置、構造、製剤成分、薬剤投与システム、製造技術、投与ステップまたはこれらに類似するものに限定されず、これらが変わる場合のあることは理解されるべきである。この点に関連して、別段の指摘がない限り、化合物または成分への言及は、その化合物または成分自体のみならず、化合物の混合体等の他の化合物または成分と組み合わされた化合物も包含する。
【００２５】
詳細な検討の前に、本発明の実施形態の理解を助ける意味で、下記の用語を定義しておく。
【００２６】
本明細書で使用しているように、不定冠詞および定冠詞の単数形は、文脈により別段の決定づけが明らかでない限り複数形としての言及も包含する。従って、例えば「１つのリン脂質」という言及は、文脈により別段の決定づけが明らかでない限り単一のリン脂質のみならず、２つ以上のリン脂質の組合せまたは混合物も包含する。
【００２７】
本明細書における「一実施形態」、「１つのバージョン」または「１つの態様」への言及は、文脈からそうでないことが明らかでない限り１つまたは複数のこのような実施形態、バージョンまたは態様を包含するものとする。
【００２８】
活性剤が言及される場合、この用語は特定される分子実体だけでなく、製薬的に許容され、薬学的に活性である類似体も包含し、この類似体の例は、塩類、エステル、アミド、ヒドラジド、Ｎ−アルキル誘導体、Ｎ−アシル誘導体、プロドラッグ、共役体、活性代謝物および他のこのような誘導体、類似体および関連化合物を含むが、これらに限定されない。
【００２９】
別段の指摘のない限り、数値的な壁厚は数学的平均である。
【００３０】
本明細書で使用しているように、「自己噴射型の乾燥粉末吸入器」が指す吸入デバイスは、デバイス内にリザーバ形式または一回量形式で含まれる医薬組成物を患者による吸息努力のみに依存して分散しかつエアロゾル化するものではない。自己噴射型の乾燥粉末吸入器は、薬物組成物を分散してエアロゾル化するエネルギーを与えるための加圧ガスおよび／または振動または回転部品等の手段を備える吸入デバイスを含む。
【００３１】
本明細書で使用しているように、「自己吸入型の乾燥粉末吸入器」が指す吸入デバイスは、デバイス内にリザーバ形式または一回量形式で含まれる医薬組成物を患者による吸息努力に依存して分散しかつエアロゾル化するものであり、薬物組成物を分散してエアロゾル化するエネルギーを与えるための加圧ガスおよび／または振動または回転部品等の手段を備える吸入デバイスを含まない。従って、自己吸入型吸入器は、専ら患者の吸息努力を用いてエアロゾル化エネルギーを供給する。
【００３２】
本出願は本参照により、米国特許出願公開番号第２００５−００５６２８０号公報、第２００５−００２２８１３号公報、第２００３−０１０６８２７号公報、第２００５−００００５１８号公報および第２００５−０１５０４９２号公報、および、米国出願連続番号第１０／８２１，６５２号の全ての開示内容を組み込むものであり、前記出願は全て本明細書記載の発明と同じ所有者に属する。本明細書において参照される特許出願、特許出願広報または特許は各々、本参照によりその全体が開示に含まれる。
【００３３】
本発明は、薬物製剤を蓄えるための物品に関する。本物品およびプロセスは、エアロゾル化可能な粉末薬物製剤または活性剤製剤をレセプタクルに蓄えるという文脈において示されるが、本発明は、他のプロセス、システム、物品および構成部品と共に、またはこれらにおいて使用されることが可能であり、本明細書に記述される例に限定されるべきではない。
【００３４】
１つまたは複数の実施形態において、本発明はエアロゾル化可能な薬物製剤のためのレセプタクルを備え、前記製剤は前記レセプタクルを穿刺することによって放出され、前記レセプタクルは少なくとも約１００ミクロンであるほぼ均一な壁厚を有し、前記１つまたは複数のほぼ均一な壁厚はレセプタクル穿刺手段と整合するような大きさにされかつ構成される。
【００３５】
１つまたは複数の実施形態において、本発明はエアロゾル化可能な製剤のためのレセプタクルを備え、前記レセプタクルは約１００ミクロンから２３５ミクロンまでの範囲内の壁厚を有し、前記レセプタクルは穿刺可能であって、前記製剤が前記レセプタクル内部へ逃げて分散することを可能にする。
【００３６】
１つまたは複数の実施形態において、本発明はエアロゾル化可能な薬物製剤または活性剤製剤のためのカプセルを備え、前記製剤は前記カプセルを穿刺することによって放出され、前記カプセルは約１１０ミクロンから１８０ミクロンまでの範囲内の壁厚を有する。
【００３７】
１つまたは複数の実施形態において、本発明はエアロゾル化可能な薬物製剤のためのレセプタクルを備え、前記製剤は前記レセプタクルを穿刺することによって放出され、前記レセプタクルは約１２０ミクロンから１６０ミクロンまでの範囲内のほぼ均一な壁厚を有する。
【００３８】
１つまたは複数の実施形態において、本発明はエアロゾル化可能な薬物製剤または活性剤製剤のための複数のカプセルを備え、前記製剤は１つまたは複数のカプセルを穿刺することによって放出され、前記複数のカプセルの各々は約１２０ミクロンから１６０ミクロンまでの範囲内であるほぼ均一な壁厚を有する。
【００３９】
１つまたは複数の実施形態において、本発明はエアロゾル化可能な薬物製剤のためのレセプタクルを備え、前記製剤は前記レセプタクルを穿刺することによって放出され、前記レセプタクルは、穿刺場所では約１０ミクロンを超えて変化しないほぼ均一な壁厚を有する。
【００４０】
１つまたは複数の実施形態において、本発明はエアロゾル化可能な薬物製剤のためのセルロースカプセルを備え、前記製剤は前記カプセルを穿刺することによって放出され、前記カプセルは約１１０ミクロンから１８０ミクロンまでの範囲内であるほぼ均一な壁厚を有する。
【００４１】
１つまたは複数の実施形態において、本発明はエアロゾル化可能な薬物製剤のためのアルキルメチルセルロースカプセルを備え、前記製剤は前記レセプタクルを穿刺することによって放出され、前記カプセルは、約１２０ミクロンから１６０ミクロンまでの範囲内でありかつ穿刺場所では約７ミクロンを超えて変化しない壁厚を有する。
【００４２】
１つまたは複数の実施形態において、本発明はエアロゾル化可能な製剤のためのレセプタクルを備え、前記レセプタクルは、約１００ミクロンから２３５ミクロンまでの範囲内の壁厚を有する１つまたは複数の領域を備え、少なくとも１つの壁領域は穿刺可能であって、前記製剤が前記レセプタクル内部へ逃げて分散することを可能にする。
【００４３】
１つまたは複数の実施形態において、本発明はエアロゾル化可能な薬物製剤または活性剤製剤のためのカプセルを備え、前記製剤は前記カプセルの１つまたは複数の壁領域を穿刺することによって放出され、前記カプセルは、約１１０ミクロンから１８０ミクロンまでの範囲内の壁厚を有する１つまたは複数の領域を備える。
【００４４】
１つまたは複数の実施形態において、本発明はエアロゾル化可能な薬物製剤のためのレセプタクルを備え、前記製剤は前記レセプタクルを穿刺することによって放出され、前記レセプタクルは、約１２０ミクロンから１６０ミクロンまでの範囲内の壁厚を有する１つまたは複数の領域を備える。
【００４５】
１つまたは複数の実施形態において、本発明はエアロゾル化可能な薬物製剤または活性剤製剤のための複数のカプセルを備え、前記製剤は１つまたは複数のカプセルを穿刺することによって放出され、前記複数のカプセルの各々は、約１２０ミクロンから１６０ミクロンまでの範囲内の壁厚を有する１つまたは複数の領域を備える。
【００４６】
１つまたは複数の実施形態において、本発明はエアロゾル化可能な薬物製剤のためのレセプタクルを備え、前記製剤は前記レセプタクルを穿刺することによって放出され、前記レセプタクルは、穿刺場所では約１０ミクロンを超えて変化しないほぼ均一な壁厚を有する穿刺可能な領域を備える。
【００４７】
１つまたは複数の実施形態において、本発明はエアロゾル化可能な薬物製剤のためのセルロースカプセルを備え、前記製剤は前記カプセルを穿刺することによって放出され、前記カプセルは、約１１０ミクロンから１８０ミクロンまでの範囲内であるほぼ均一な壁厚を有する穿刺可能な領域を備える。
【００４８】
１つまたは複数の実施形態において、本発明は薬剤等の粉末活性剤をエアロゾル化するためのシステムを備え、本システムは、１つまたは複数の吸気口を有するチャンバを画定するハウジングであって、前記チャンバはエアロゾル化可能な薬物製剤を含むカプセルを受け入れるような大きさにされているハウジングと、前記ハウジング内部に存在して穿刺部材を備える穿刺手段であって、前記穿刺部材は前記カプセル内へと開口を生成するために前記カプセルの壁を切断する際に有効な切断エッジを形成するように成形された前端を備える穿刺手段と、前記ハウジングに関連づけられる端部であって、前記端部は、ユーザが前記端部を介して吸入することによりカプセル保持手段内に生成された開口からカプセル外へ出たエアロゾル化された薬物製剤を吸入してもよいように、ユーザの口または鼻内に受け入れられるようなサイズにされかつ成形される端部とを備え、前記製剤は前記レセプタクルを穿刺することによって放出され、前記レセプタクルは、約１００ミクロンから１８０ミクロンまでの範囲内でありかつ穿刺場所では約１０ミクロンを超えて変化しない壁厚を有する。
【００４９】
１つまたは複数の実施形態において、本発明は薬物製剤をエアロゾル化するための方法を含み、本方法は、前記製剤をカプセル等のレセプタクル内へ充填するステップであって、前記レセプタクルは穿刺場所において約１００ミクロンから１８０ミクロンまでの範囲内である均一な壁厚を有するステップと、前記レセプタクルをチャンバ内へ配置するステップと、前記レセプタクル内へ穿刺手段を前進させ、これにより壁が穿刺されかつこれによりその内容物が吸入用に放出されるステップとを含む。
【００５０】
１つまたは複数の実施形態において、本発明はエアロゾル化可能な薬物製剤のためのレセプタクルを備え、前記製剤は前記レセプタクルを穿刺することによって放出され、前記レセプタクルは、約１００ミクロンから２４０ミクロンまでの範囲内であって穿刺場所では１５ミクロンを超えて変化しない壁厚を有する。
【００５１】
１つまたは複数の実施形態において、本発明はエアロゾル化可能な薬物製剤のための複数のセルロースカプセルを備え、前記製剤は前記カプセルを穿刺することによって放出され、各カプセルは約１１０ミクロンから１８０ミクロンまでの範囲内である均一な壁厚を有し、かつ前記壁厚は各カプセル間で約１０ミクロンを超えて変化しない。
【００５２】
１つまたは複数の実施形態において、本発明はエアロゾル化可能な薬物製剤のための複数のセルロースカプセルを備え、前記製剤は前記カプセルを穿刺することによって放出され、各カプセルは約１００ミクロンから２４０ミクロンまでの範囲内である均一な壁厚を有し、かつカプセルの分布は、少なくとも９９．７％のカプセルが約１００ミクロンから約２４０ミクロンまでの範囲内の壁厚を有する類のものである。
【００５３】
１つまたは複数の実施形態において、本発明はエアロゾル化可能な薬物製剤のための複数のセルロースカプセルを備え、前記製剤は前記カプセルを穿刺することによって放出され、前記カプセルは約１００ミクロンから２４０ミクロンまでの範囲内である均一な壁厚を有し、かつカプセルの分布は、少なくとも９５％のカプセルが約１０５ミクロンから約２２５ミクロンまでの範囲内の壁厚を有する類のものである。
【００５４】
１つまたは複数の実施形態において、本発明はエアロゾル化可能な薬物製剤のためのセルロースカプセルを備え、前記製剤は穿刺手段で前記カプセルを穿刺することによって放出され、各カプセルは約１２０ミクロンから１６０ミクロンまでの範囲内である均一な壁厚を有し、かつ前記穿刺手段は、尖った部品、エッジの付いた部品またはこれらの組合せ等の任意の形式の鋭利な手段を備える。
【００５５】
１つまたは複数の実施形態において、前記レセプタクルはセルロース系材料またはポリマ材料を含む。
【００５６】
１つまたは複数の実施形態において、前記レセプタクルはアルキルセルロース、またはヒドロキシアルキルセルロース材料を含む。
【００５７】
１つまたは複数の実施形態において、前記レセプタクルはドームまたは半球部分を含む。
【００５８】
１つまたは複数の実施形態において、前記レセプタクルは卵形状を含む。
【００５９】
１つまたは複数の実施形態において、前記レセプタクルは球形状を含む。
【００６０】
１つまたは複数の実施形態において、前記レセプタクルは楕円形状を含む。
【００６１】
１つまたは複数の実施形態において、前記レセプタクルの穿刺原位置は曲がった、または半球形の壁部分の近くである。
【００６２】
１つまたは複数の実施形態において、前記レセプタクルの穿刺原位置は真っ直ぐな壁部分の近くである。
【００６３】
１つまたは複数の実施形態において、前記レセプタクルの１つの領域は前記レセプタクル全体を含む。
【００６４】
本発明のさらなる実施形態は、これまでに述べた任意の特徴、態様、バージョンまたは実施形態のうちの２つ以上を含む。
【００６５】
図１Ａ〜図１Ｅは、本発明によるエアロゾル化装置の一実施形態を符号１００によって表現し、薬物製剤のレセプタクルまたはカプセル１２５と共に略示している。エアロゾル化装置１００は、１つまたは複数の吸気口１１５および１つまたは複数の排気口１２０を有するチャンバ１１０を画定するハウジング１０５を備える。チャンバ１１０は、エアロゾル化可能な薬物製剤を包含するレセプタクル１２５を受け入れるような大きさにされる。開放メカニズム１３０は、チャンバ１１０内部で移動可能な開放部材、すなわち穿刺部材１３５を備える。排気口１２０の近く、または排気口１２０に隣接して端部１４０が存在し、端部１４０は、ユーザが排気口１２０と導通している端部１４０内の開口１４５を介して吸入してもよいように、ユーザの口または鼻内に受け入れられるようなサイズにされかつ成形されてもよい。或いは、端部１４０は、薬物製剤の吸入および送達を許容する任意の適切な患者インタフェースと流体連通している。
【００６６】
エアロゾル化装置１００は、チャンバ１１０を介して流れる空気を利用してレセプタクル１２５内の薬物製剤をエアロゾル化する。例えば、図１Ａから図１Ｅまでに示すエアロゾル化装置１００の１つのバージョンでは、吸気口１１５を介して流れる空気を使用して薬物製剤がエアロゾル化され、かつエアロゾル化された薬物製剤は、それが端部１４０内の開口１４５を介してユーザへ送達されてもよいように排気口１２０を介して流れる。図１Ａには、初期状態におけるエアロゾル化装置１００が示されている。チャンバ１１０内にはレセプタクル１２５が位置合わせされ、レセプタクル１２５内には薬物製剤が包含されている。
【００６７】
エアロゾル化装置１００を使用するために、レセプタクル１２５内の薬物製剤はエアロゾル化され得るように暴露される。図１Ａから図１Ｅまでのバージョンでは、開放メカニズム１３０は、開放メカニズム１３０へ力１５０を加えることによってチャンバ１１０内で前進させられる。例えば、図１Ｂに示すように、ユーザは、開放または穿刺部材１３５がチャンバ１１０内のレセプタクル１２５に接触するように、開放メカニズム１３０の下面を押して開放メカニズム１３０をハウジング１０５内で滑動させてもよい。力１５０を加え続けることにより、図１Ｃに示すように、開放部材１３５は前進させられてレセプタクル１２５の前壁１２２に当接する。開放部材は、レセプタクル１２５内へ開口を設けるような方式でレセプタクル１２５に接触する１つまたは複数の（尖った、鋭利にされた、角度付けされた、ファセットを刻まれた、または鈍いものであってもよい）チップ１５２を備えてもよい。次に、開放メカニズム１３０は図１Ｄに示す位置まで引き戻され、レセプタクル１２５の壁を介して薬物製剤をレセプタクル１２５内に暴露させる開口１６０が残される。
【００６８】
次に、図１Ｅにおける矢印１６５が示すように、１つまたは複数の吸気口１１５を介して空気または他のガスが流れ込む。空気の流れは、薬物製剤をエアロゾル化させる。端部１４０を介してユーザが吸入する（その結果、図１Ｅの矢印１７０が表す空気流が生じる）と、エアロゾル化された薬物製剤がユーザの呼吸器へ送達される。あるバージョンでは、前記空気流１６５はユーザの吸入によって発生してもよい。別のバージョンでは、エアロゾル化する空気流１６５を発生させるために圧縮空気または他のガスが吸気口１１５内へ噴出されてもよい。
【００６９】
エアロゾル化装置１００の効率および有効性を高めるために、穿刺部材１３５は、前端１５３と、後端１５４と、これらの間の平面的な中間部分１５５（図２に示されている）とを有する鋭利にされたチップ１５２を備えてもよい。前端１５３は、カプセル１２５の壁を切断する際に有効な切断ポイントまたは切断エッジを形成するように成形される。このような形状は、１つまたは複数の実施形態において、部材１３５の丸い断面を介する角度付けされたスライスにより形成される楕円形状または部分的楕円体形状を備える。１つまたは複数の実施形態において、後端１５４は非切断面を有するように成形される。例えば、あるバージョンにおいて、後端１５４は、図２Ａに示すように滑らかな輪郭を有するように研磨されてもよい。図２Ａから図２Ｄまでは、本発明の穿刺部材１３５の一実施形態を用いるカプセル穿刺プロセスを示す。穿刺部材１３５が図２Ａに示す位置から図２Ｂに示す位置へと前進するにつれて、前端１５３上の切断チップはカプセルの壁１７５をカットする。穿刺部材１３５により継続される前進は、図２Ｃに示すように、壁材料のフラップ１７６をカプセル１２５の内部へ押し込む。後端１５４の非切断的輪郭に起因して、フラップ１７６の初期の切断部分とは反対側の部分１７７は切断されずに曲げられて塑性的に変形され、穿刺部材１３５が引き戻されると図２Ｄに示すように開口１６０が残る。
【００７０】
図３Ａ〜図３Ｅは、米国特許第４，０６９，８１９号および米国特許第４，９９５，３８５号により完全に記述されているような、チャンバ１１０を伴うエアロゾル化装置の一例を示す。前記特許の双方は、本参照によりその全体が開示に含まれる。このような装置では、チャンバ１１０は概して吸入方向に存する長手軸を含み、レセプタクル１２５は、レセプタクルの長手軸がチャンバ１１０の長手軸に対して平行であってもよいようにチャンバ１１０内へ長手方向に挿入可能である。図３Ａから図３Ｅまでのバージョンでは、チャンバ１１０は、薬物製剤を包含するレセプタクル１２５をレセプタクルがチャンバ１１０内で移動できるようにして受け入れるようなサイズにされる。図３Ａから図３Ｅまでのバージョンにおいてレセプタクル１２５の後部における複数の開口１６０は、本体２０５内部に滑動可能式に配置される開放メカニズム１３０によって生成される。
【００７１】
吸気口１１５は、複数の正接的に配向されるスロット２２０を備えてもよい。ユーザがエンドピース２１０を介して吸入する（図１Ｅの矢印１７０）と、図３Ｅにおいて矢印２２５が示すように正接的なスロット２２０を介して外気が流入する。この空気流２２５は、チャンバ１１０内に旋回する空気流を生み出す。この旋回する空気流はレセプタクル１２５を（１つまたは複数の排気口１２０を組み込んでいる）仕切り２１５に接触させ、かつ次にはチャンバ１１０内で、薬物製剤がレセプタクル１２５を出て旋回する空気流内に取り込まれた状態にされるようにして移動させる。１つまたは複数のバージョンでは、仕切り２１５はドーム形状または半球状である。１つまたは複数のバージョンでは、レセプタクル１２５はチャンバ１１０内で、カプセルであってもよいレセプタクルの長手軸がチャンバの長手軸から８０度未満の角度に、好適には４５度未満の角度に留まるようにして回転してもよい。チャンバ１１０内でのレセプタクル１２５の動作は、チャンバ１１０の幅がレセプタクル１２５の長さに満たないことによって生じてもよい。ある特定のバージョンでは、チャンバ１１０は、縁２３５で終わる先細りのセクション２３０を備える。チャンバ１１０内での旋回する空気による吸息性の流れの間、レセプタクル１２５の前端は仕切り２１５に接触してもよく、かつ仕切り２１５上にもたれ、レセプタクル１２５の側壁は縁２３５に接触しかつ縁２３５に沿って滑動しかつ／またはこれに沿って回転してもよい。カプセルであってもよいレセプタクル１２５のこの動作は、大量の薬物製剤をレセプタクル１２５の後部における複数の開口１６０を介して押し出す際に特に効果的である。
【００７２】
図３Ａにその静止位置で示されている開放メカニズム１３０は、その前端２４５で開放部材１３５へ取り付けられるプランジャ２４０を備える。図示されたバージョンでは、プランジャ２４０は、このバージョンで示された２つのチップ等の複数のチップ１５２を有するＵ字形のステープル２５０を備える穿刺部材である。開放メカニズム１３０はさらに、プランジャ２４０および／または開放部材１３５に接触しかつプランジャ２４０および開放部材１３５と相対的に滑動可能である座部材（アライメントガイドと呼ばれることもある）２５５を備える。レセプタクル１２５内に開口１６０を生成するために、ユーザは、図３Ｂに示すように、プランジャ２４０の端をユーザの指または親指で押すこと等によってプランジャ２４０へ力１５０を加える。プランジャは、力１５０によって本体２０５内を滑動する。プランジャ２４０と座部材２５５の後部セクション２６０との僅かな摩擦接触は、図３Ｂに示すように、座部材２５５を、座部材２５５の前側の座面２６５がレセプタクル１２５に接触するまで本体２０５内でも滑動させる。概してレセプタクル１２５の隣接する形状（弓形等）に合うように成形されてもよい前側の座面２６５は、レセプタクル１２５を座部材２５５と、同じく概してレセプタクル１２５の形状に合うように成形されてもよい仕切り２１５との間に固定する。力１５０を加え続けると、プランジャ２４０および開放部材１３５は、図３Ｃに示すように座部材２５５と相対的に滑動し、開放部材１３５が前側の座面２６５内の開口２７０を介してレセプタクル１２５へと前進して、先に論じたように開口１６０が生成される。力１５０が解除されると、ばね２７５または他のバイアス部材が開放メカニズム１３０をそのもとの静止位置へ推進する。例えば、ばね２７５は本体２０５内のショルダ２８０に接触し、プランジャ２４０上のフランジ２８５を本体２０５内のリム２９０へ向かって押してもよい。また、プランジャ２４０と座部材２５５との間の摩擦係合は、座部材２５５をその引き戻された位置へも戻す。
【００７３】
本発明のエアロゾル化装置１００の１つまたは複数の実施形態において、カプセル１２５内の薬物製剤は、エアロゾル化できるように周囲空気に暴露される。図３Ａから図３Ｅまでのバージョンでは、穿刺メカニズム１３０は、穿刺メカニズム１３０へ力１５０を加えることによってチャンバ１１０内を前進する。当初、座部材２５５および穿刺部材１３５はユニットとして図３Ｂに示す位置まで前進する。この位置において、弓形であるカプセル下端等のレセプタクルの壁に概して一致するような大きさにされかつ構成される座面２６５はカプセル１２５に接触し、かつカプセル１２５をチャンバ１１０内の中心に置くだけでなく、これをカプセル１２５の長手軸がデバイスの中心線に対して平行になるように位置合わせすべく作用する。これは、カプセル１２５を正しい穿刺のために位置合わせする働きをし、よって内容物の最適なエアロゾル化を保証する。力１５０が継続されるにつれて、穿刺部材１３５はカプセル１２５の壁内へと前進する。次に、穿刺メカニズム１３０は図３Ａに示す位置へ引き戻され、カプセル１２５の壁を介して１つまたは複数の開口１６０が残ってカプセル１２５内の薬物製剤が暴露される。
【００７４】
カプセル１２５内の開口１６０の適正な生成は、エアロゾル化された薬物製剤のユーザへの効率的かつ効果的な送達を可能にする。これに対して、開口１６０の不適正な生成は、薬剤のユーザへの送達を非効率的にしかつその効果を下げる可能性がある。従って、適正に設計された鋭利なチップ１５２は、カプセル内における一貫した開口の生成を促進することができる。また、鋭利なチップ等のチップ１５２は、カプセル１２５の壁の開口１６０を生成するために取り外される部分がカプセル１２５から切り取られ、かつこれにより１つまたは複数の遊離した破片になるという結果にしないものであることが重要である。これらの破片は、ユーザによって吸入される場合があり、不快の原因となる可能性がある。
【００７５】
後端１５４が非切断性である鋭利なチップ１５２を有する穿刺部材１３５は、多くの優位点を提供する。例えば、従来の穿刺部材は、後端における平面に沿って剪断または研磨されている丸線から製造される場合もあれば、鋭利なチップが後端に、ダイヤ形ワイヤを用いることにより形成される曲がった縁等の非直線の縁を含むような方法で製造される場合もある。再度図２を参照すると、これらの従来的な穿刺部材は、結果的にフラップ１７６を部分１７７で切断することがあり、これにより、フラップ１７６はレセプタクル１２５の壁１７５（弓形の端部分等）から放たれ、かつエアロゾル化され可能性がある。非切断性の後端１５４を設けることにより、遊離するフラップ１７６の数は大幅に低減され、かつ穿刺の一貫性は高まることになる。
【００７６】
鋭利なチップ１５２の非切断性の後端１５４は、先に論じたように、後端１５４を研磨することによって、または鋭利なチップ１５２を別段に成形することによって準備されてもよい。非切断性の後端を有する鋭利なチップ１５２の例は、図４Ａ、図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ、図４Ｆおよび図５−図９に示されている。図４Ｂのバージョンでは、Ｕ字形の穿刺部材２５０の反対端に２つのチップが設けられている。図４Ｃおよび図４Ｄのバージョンでは、鋭利なチップ１５２は、穿刺部材１３５内に平坦なカットまたは粉砕を行なうことによって準備される。このバージョンにおいて、カットは、後端１５４が絶対にカプセル１２５と接触しない十分な長さおよび／または角度である。従って、前端１５３および平坦な中間部分１５５はカプセルに接触し、かつカプセルは後端１５４による接触からの潜在的有害作用を受けない。エアロゾル化装置の幾つかのバージョンでは、図４Ａおよび図４Ｂの穿刺部材の前進が後端１５４へのカプセルの暴露を防止するために制限される。
【００７７】
図５、図６または図７の１つまたは複数のバージョンでは、平坦な切断チップを有する従来型の丸線が後端１５４を切り落とすべくさらに加工され、これにより、後端の切断部分は除去されて、真っ直ぐな縁１８３で終わる平坦な表面１８２が生じる。これにより、図５、図６および図７に示すように、ほぼＤ字形の鋭利なチップ１５２がもたらされる。真っ直ぐな縁１８３で終わる平坦な表面１８２は、従来の穿刺部材の丸い、または尖った縁よりも、遊離フラップ１７６の数が減り、穿刺部材がカプセル内に捕捉される可能性が減り、かつ従来の縁は装置内の接触面からプラスチック削り屑を出すことが多いがエアロゾル化装置１００上の摩耗および引裂が減ることにおいて有利である。図７のバージョンは図６のバージョンに類似するものであるが、カプセルの壁１７５を介するチップの前進を容易にするために、前端１５３に１つまたは複数の小面１８５が設けられている。図８および図９のバージョンでは、鋭利なチップ１５２はほぼ三角形状１９０に形成されている。三角形状１９０により生じる平坦な表面１８２および真っ直ぐな縁１８３は、Ｄ字形のチップから生じる平坦な表面１８２および真っ直ぐな縁１８２とほとんど同様に有利である。
【００７８】
図１０および図１１に示すように、本発明によるエアロゾル化システムの１つまたは複数の実施形態では吸気口シールド部材３７０が設けられていて、前記シールド部材３７０は、１つまたは複数の吸気口１１５を少なくとも部分的に覆うカバー部分３７５を備える。シールド部材３７０は、吸気口１１５のうちの少なくとも１つが使用中にユーザの指または手によって塞がれるのを防止することにより空気流の閉塞を防止する。従って、ユーザがうっかりと吸気口１１５の部位で装置を把持しても、ユーザは１つまたは複数の吸気口１１５ではなくシールド部材３７０を把持し、空気はなおチャンバ１１０内へ流れ込む。ＷＯ ２００４／０９１７０５により十分に記述されているように、シールド部材３７０およびカバー部分３７５は、空気流１６５がシールド部材３７０の領域内でより蛇行する経路を辿れるようなサイズにされかつ構成されてもよく、またはシールド部材３７０および／またはカバー部分３７５は、流れ抵抗が本装置を介して増大され、かつ全てまたは複数の吸気口のカバーが望ましいようなサイズにされかつ構成されてもよい。１つまたは複数のバージョンでは、シールド部材３７０は吸気口１１５の半分未満を覆い、ユーザの指の置き方に関わりなくデバイスを介して十分な空気流を生じさせる。「カバー」という用語は、半径方向または外向きの方向での重なり、または双方を含む。
【００７９】
図１１は、シールド部材３７０を備えるエアロゾル化装置１００の１つのバージョンを示す。このバージョンにおいて、エアロゾル化装置１００のハウジング１０５は本体４０５と、取外し可能なエンドピース４１０とを備える。エンドピース４１０は、本体４０５およびエンドピース４１０が接合されているときに形成されるチャンバ１１０内へレセプタクル１２５を挿入するために、本体４０５から取り外されてもよい。
【００８０】
開放の信頼性および／または反復可能性および／または形状完全性は、レセプタクル１２５の壁厚、壁厚の均一さおよび壁厚分布のうちの１つ以上に依存する可能性のあることがわかっている。本発明の１つまたは複数の実施形態において、レセプタクルは、約１００ミクロンから２４０ミクロンまでの範囲内の均一な壁厚を有する。１つまたは複数の実施形態において、この壁厚の下限は１００ミクロン、または１０５ミクロン、または１１０ミクロン、または１１５ミクロン、または１２０ミクロン、または１２５ミクロン、または１３０ミクロン、または１３５ミクロン、または１４０ミクロン、または１４５ミクロン、または１５０ミクロン、または１５５ミクロン、または１６０ミクロンである。１つまたは複数の実施形態において、この壁厚の上限は２４０ミクロン、または２３５ミクロン、または２３０ミクロン、または２２５ミクロン、または２２０ミクロン、または２１５ミクロン、または２１０ミクロン、または２０５ミクロン、または２００ミクロン、または１９５ミクロン、または１９０ミクロン、または１８５ミクロン、または１８０ミクロン、または１７５ミクロン、または１７０ミクロン、または１６５ミクロン、または１６０ミクロン、または１５５ミクロン、または１５０ミクロン、または１４５ミクロン、または１４０ミクロン、または１３５ミクロン、または１３０ミクロン、または１２５ミクロン、または１２０ミクロンである。１つまたは複数の実施形態において、壁厚の範囲は、任意の下限が前記下限より大きい任意の上限と組み合わされてもよいことが規定されている。１つまたは複数の実施形態において、壁厚の範囲は、任意の上限が前記上限より小さい任意の下限と組み合わされてもよいことが規定されている。
【００８１】
１つまたは複数の実施形態において、本明細書に開示された任意の数値は、サイズ範囲の中点と考えられてもよく、前記範囲は合計５ミクロン、６ミクロン、７ミクロン、８ミクロン、９ミクロン、１０ミクロン、１１ミクロン、１２ミクロン、１３ミクロン、１４ミクロン、１５ミクロン、１６ミクロン、１７ミクロン、１８ミクロン、１９ミクロン、２０ミクロン、２５ミクロン、３０ミクロン、３５ミクロンおよび４０ミクロンを含む。中点の値は、別段の規定のない限り平均値である。
【００８２】
１つまたは複数の実施形態において、壁厚は約１３０ミクロンから１５５ミクロンまでの範囲内である。
【００８３】
１つまたは複数の実施形態においては、複数のカプセルが準備され、壁厚の分布は、少なくとも約９９．７％が約１００ミクロンから２３５ミクロンまでの範囲内である場合、および／または少なくとも約９５％が約１０５ミクロンから約２２５ミクロンまでの範囲内である場合、および／または少なくとも約９０％が約１１０ミクロンから約２００ミクロンまでの範囲内である場合とが含まれる。
【００８４】
本明細書で論じている厚さ範囲の各々は、レセプタクルの全表面に関連する場合もあれば、例えば図２の壁１７５といった、穿刺装置により穿孔または穿刺されることが望まれるカプセル表面のみに関連する場合もある。
【００８５】
１つまたは複数の実施形態において、レセプタクルは１つのカプセルを含み、かつ穿刺されるべき表面は、例えば図１〜図３に示すように、曲がった端面または半球形の端面である。１つまたは複数の実施形態において、前記端面は次の数１により定義される。
【数１】
2014036881.tif 000003
【００８６】
１つまたは複数の実施形態において、曲がった端面は本明細書に記述された壁厚範囲を含む。
【００８７】
１つまたは複数の実施形態においては、本明細書において定義しているような均一な壁厚により、想定外の優位点が生じる。例えば、カプセルが凹んで付随的に粉末が減る、またカプセルが空にならなくなる、および／または粉末が分散するという事態は最小限に抑えられるか、または排除される。カプセルの穿刺はより確実かつ効率的になり、よって特別設計の切断エッジの必要性は最小限に抑えられるか、または排除される。従って、本発明のレセプタクルは、ポイント、テーパ、エッジおよびこれらの組合せ等の様々な切断エッジ設計または形状で高信頼的に使用されてもよい。１つまたは複数の実施形態において、カプセル等のレセプタクルの穿刺は、穿刺面が完全に滑らかでなく、かつ不完全部または不規則性がないわけではない場合であっても確実に達成される。１つまたは複数の実施形態において、カプセル等のレセプタクルの穿刺は、穿刺面が穿刺されるべき表面に完全に位置合わせされていない場合であっても確実に達成される。
【００８８】
１つまたは複数の実施形態において、均一な壁サイズの範囲および分布は、確実で反復可能なカプセル穿刺に対する湿気の有害作用を低減させる。
【００８９】
他のバージョンにおいて、エアロゾル化装置１００は、図１Ａから図１Ｅまで、および図３Ａから図３Ｅまでに示されているものとは相違して構成されてもよい。例えば、チャンバ１００は、米国特許第３，９９１，７６１号に記述されているように、レセプタクル１２５が吸入方向に直交するようにレセプタクル１２５を受け入れるべくサイズを決定されかつ成形されてもよい。同じく米国特許第３，９９１，７６１号に記述されているように、開放メカニズム１３０はレセプタクル１２５の両端に接触してもよい。別のバージョンにおいて、チャンバは、例えば米国特許第４，３３８，９３１号および米国特許第５，６１９，９８５号に記述されているように空気がレセプタクル１２５を介して流れるような方式でレセプタクル１２５を受け入れてもよい。別のバージョンにおいて、薬物製剤のエアロゾル化は、例えば米国特許第５，４５８，１３５号、米国特許第５，７８５，０４９号および米国特許第６，２５７，２３３号に記述されているように吸気口を介して流れる加圧ガスによって、またはＰＣＴ公開第ＷＯ ００／７２９０４号公報および米国特許第４，１１４，６１５号に記述されているように推進剤によって達成されてもよい。上述の引例は全て、本参照によりその全体が開示に含まれる。
【００９０】
本発明の１つまたは複数のバージョンにおいて、レセプタクル１２５はカプセル型のレセプタクルを含む。カプセルの形状、サイズおよび材料は、薬物製剤を包含しかつ薬物製剤を使用可能な状態で供給するために適切なものであってもよい。例えば、カプセルは、薬物製剤と不利に反応しない材料を含む壁１７５（図２Ａ−図２Ｄに示されている）を備えてもよい。さらに、前記壁は、薬物製剤がエアロゾル化されることを可能にするためにカプセルを開放できるようにする材料を含んでもよい。あるバージョンでは、前記壁は、ゼラチン、アルキルまたはアルキルメチルセルロース等のセルロース系材料、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール配合ＨＰＭＣ、ヒドロキシプロピルセルロース、寒天、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、これらの共重合体およびこれらの組合せのうちの１つ以上を含む。或いは、または追加的に、カプセルの壁はポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）等のポリマ材料を含んでもよい。或いは、または追加的に、カプセルの壁はアルミニウム等の金属を含んでもよい。
【００９１】
１つまたは複数のバージョンにおいて、カプセルは、例えば本参照によりその全体が開示に含まれる米国特許第４，２４７，０６６号に記述されているように、入れ子式に接合されるセクションを備えてもよい。カプセルの内部は適量の薬物製剤で満たされてもよく、カプセルのサイズは、所望される量の薬物製剤を十分に包含するように選択されてもよい。サイズの範囲は概してサイズ５からサイズ０００であり、各々外径は約４．９１ｍｍから９．９７ｍｍまでの範囲、高さは約１１．１０ｍｍから約２６．１４ｍｍまでの範囲、体積は約０．１３ｍｌから約１．３７ｍｌまでの範囲である。以下、例示的なカプセルサイズと対応する体積を表１に示す。
【表１】
2014036881.tif 000004
【００９２】
適切なカプセルは、例えば、ノースカロライナ州ホウィットセットおよび日本国奈良所在のクオリカプス（Ｑｕａｌｉｃａｐｓ）社、および、サウスカロライナ州グリーンウッド所在のカプスゲル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ）社から市販されている。充填後は、米国特許第４，８４６，８７６号、米国特許第６，３５７，４９０号および２０００年２月１７日に公開されたＰＣＴ出願第ＷＯ ００／０７５７２号に記述されているように、カプセル形状を形成しかつカプセル内部に粉末を包含するために下半分の部分の上に上半分の部分が置かれてもよい。これらの引例は全て、本参照によりその全体が開示に含まれる。
【００９３】
１つまたは複数の実施形態において、本発明は、薬物製剤をエアロゾル化しかつこの薬物製剤をユーザの呼吸器および具体的にはユーザの肺へ送達するためのシステムおよび方法を提供する。薬物製剤は粉末状の薬剤、液状溶液または懸濁液およびこれらに類似するものを含んでもよく、かつ活性剤を含んでもよい。１つまたは複数の実施形態において、薬物製剤をエアロゾル化しかつこの薬物製剤を送達するためのシステムおよび方法は、本明細書に記述されているカプセル等のレセプタクルの１つまたは複数の実施形態を含む。
【００９４】
本明細書に記述されている活性剤は、多くは有益な効果である何らかの薬理学的効果をもたらす作用物質、薬物、化合物、組成物またはこれらの混合体を含む。これには、食品、栄養補助食品、栄養素、薬物、ワクチン、ビタミンおよび他の有益な作用物質が含まれる。本明細書で使用しているように、これらの用語はさらに、患者の体内に局所的または全身的効果をもたらす任意の生理学的または薬理学的活性物質を含む。本明細書に記述されている薬物製剤内に組み込むための活性剤は、末梢神経、アドレナリン受容体、コリン作動性受容体、骨格筋、心臓血管系、平滑筋、血液循環系、シノプティック部位、神経効果器接合部、内分泌およびホルモン系、免疫系、生殖器系、骨格系、オータコイド系、消化器および排泄系、ヒスタミン系および中枢神経系に作用する薬物を非限定的に含む無機または有機化合物であってもよい。適切な活性剤は、例えば、睡眠薬および鎮静剤、精神賦活剤、精神安定剤、呼吸器官の薬、抗痙攣剤、筋肉弛緩剤、抗パーキンソン病薬（ドーパミン拮抗薬）、鎮痛剤、抗炎症剤、抗不安剤（不安緩解剤）、食欲抑制剤、抗片頭痛剤、筋収縮薬、抗感染薬（抗生物質、抗ウィルス薬、抗真菌剤、ワクチン）、抗関節炎薬、抗マラリア剤、制吐剤、抗てんかん薬、気管支拡張薬、サイトカイン、成長因子、抗がん剤、抗血栓剤、降圧剤、心臓血管薬、不整脈治療剤、酸化防止剤、抗喘息薬、避妊薬を含むホルモン剤、交感神経興奮剤、利尿薬、脂質調節剤、抗アンドロゲン剤、駆虫薬、抗凝血剤、新生物、抗新生物薬、血糖降下剤、栄養剤および栄養補強剤、成長サプリメント、腸炎治療薬、ワクチン、抗体、診断用薬および対照薬から選択されてもよい。活性剤は、吸入によって投与される場合、局部的または全身的に作用してもよい。
【００９５】
活性剤は、小分子、ペプチド、ポリペプチド、蛋白質、多糖類、ステロイド、生理学的効果を引き出すことができる蛋白質、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、脂質、電解質およびこれらに類似するものを非限定的に含む幾つかの構造的分類の１つに該当してもよい。
【００９６】
本発明における使用に適する活性剤の例には、カルシトニン、アンホテリシンＢ、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、因子ＶＩＩＩ、因子ＩＸ、セレデース、セレザイム、シクロスポリン、顆粒球コロニ刺激因子（ＧＣＳＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、アルファ−１プロティナーゼ阻害剤、エルカトニン、顆粒球マクロファージコロニ刺激因子（ＧＭＣＳＦ）、成長ホルモン、ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターロイキン−１受容体、インターロイキン−２、インターロイキン−１受容体拮抗薬、インターロイキン−３、インターロイキン−４、インターロイキン−６、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、タクロリムス、インシュリン、プロインシュリン、インシュリン類似物（例えば、本参照によりその全体が開示に含まれる米国特許第５，９２２，６７５号に記述されているモノアシル化インシュリン）、アミリン、Ｃ−ペプチド、ソマトスタチン、オクトレオチドを含むソマトスタチン類似物、バソプレシン、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、インシュリン様成長因子（ＩＧＦ）、インシュリントロピン、マクロファージコロニ刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、組織成長因子、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、グリア成長因子（ＧＧＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、内皮成長因子、上皮小体ホルモン（ＰＴＨ）、上皮小体ホルモン類似物、上皮小体ホルモンフラグメント、グルカゴン様ペプチド、サイモシンアルファ１、ＩＩｂ／ＩＩＩａ抑制剤、アルファ−１抗トリプシン、ホスホジエストラーゼ（ＰＤＥ）化合物、ＶＬＡ−４抑制剤、ビスフォスフォネート、呼吸器合胞体ウィルス抗体、嚢胞性線維性膜貫通調節因子（ＣＦＴＲ）遺伝子、デオキシリボヌクレアーゼ（Ｄｎａｓｅ）、殺菌性／透過亢進蛋白質（ＢＰＩ）、抗ＣＭＶ抗体、１３−シスレチノール酸；エリスロマイシン、オレアンドマイシン、トロレアンドマイシン、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、ダベルシン、アジスロマイシン、フルリスロマイシン、ジリスロマイシン、ジョサマイシン、スピロマイシン、ミデカマイシン、ロイコマイシン、ミオカマイシン、ロキタマイシン、アンダジスロマイシンおよびスウィノリドＡ等のマクロライド；シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、トロバフロキサシン、アラトロフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、エノキサシン、グレパフロキサシン、ガチフロキサシン、ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、ペフロキサシン、アミフロキサシン、フレロキサシン、トスフロキサシン、プルリフロキサシン、イルロキサシン、パズフロキサシン、クリナフロキサシンおよびシタフロキサシン等のフルオロキノン；ゲンタマイシン、ネチルマイシン、パラメシン、トブラマイシン、アミカシン、カナマイシン、ネオマイシンおよびストレプトマイシン、バンコマイシン、テイコプラミン、ランポラニン、ミデプラニン、コリスチン、ダプトマイシン、グラミシジン、コリスチメテート等のアミノグリコシド；ポリミキシンＢ、カプレオマイシン、バシトラシン、ペネム等のポリミキシン；ペニシリンＧ、ペニシリンＶのようなペニシリナーゼ感受性の薬剤を含むペニシリン；メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フロキサシリン、ナフシリンのようなペニシリナーゼ耐性の薬剤；アンピシリン、アモキシシリン、およびヘタシリン、シリンおよびガラムピシリンのようなグラム陰性微生物活性剤；カルベニシリン、チカルシリン、アズロシリン、メズロシリンおよびピペラシリンのような抗緑膿菌性ペニシリン；セフポドキシム、セフプロジル、セフトブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セファロチン、セファピリン、セファレキシン、セフラドリン、セフォキシチン、セファマンドール、セファゾリン、セファロリジン、セファクロール、セファドロキシル、セファログリシン、セフロキシム、セフォラニド、セフォタキシム、セファトリジン、セファセトリル、セフェピム、セフィキシム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォテタン、セフメタゾール、セフタジディム、ロラカルベフおよびマクソラクタムのようなセファロスポリン；アズトレオナムのようなモノバクタム、およびイミペネム、メロペネム、イセチオン酸ペンダミジン、硫酸アルブテロール、リドカイン、硫酸メタプロテレノール、ベクロメタゾンジプレピオネート、トリアムシノロンアセトアミド、ブデソニドアセトニド、フルチカゾン、臭化イプラトロピウム、フルニソリド、クロモリンナトリウム、酒石酸エルゴタミン等のカルバペネム、および適用可能であれば、これまでに述べたものの類似物、作用薬、拮抗薬、抑制剤および製薬上容認できる塩類形式のうちの１つ以上が含まれるが、これらに限定されない。ペプチドおよび蛋白質に関して、本発明は、合成、天然、グリコシル化、非グリコシル化、ペグ化の各形態、およびこれらの生物学的に活性なフラグメントおよび類似物を包含することを意図している。
【００９７】
本発明に使用するための活性剤はさらに、裸の核酸分子、ベクトル、関連ウィルス粒子、プラスミドＤＮＡまたはＲＮＡ、ｓｉＲＮＡのような核酸、または、細胞のトランスフェクションまたは変質に適するタイプの、即ちアンチセンスを含む遺伝子治療に適するタイプの他の核酸構造物を含む。さらに、活性剤は、ワクチンとしての使用に適する弱毒化ウィルスまたは不活化ウィルスを含んでもよい。他の有益な薬物には、フィジッシャンズ・デスク・リファレンス（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）（最新版）に記載されているものが含まれる。
【００９８】
薬物製剤内の活性剤の量は、所望される結果を達成するために一回量で活性剤の治療効果が生じる量を送達するために必要な量となる。実際には、これは、特定の作用物質、その活性度、治療されるべき状態の重症度、患者の個体群、投与要件および所望される治療効果に依存して大きく変わる。組成は、概して重量で約１％から約９９％までの何れかの割合の活性剤を含み、典型的には重量で約２％から約９５％まで、より典型的には重量で約５％から８５％までの何れかの割合の活性剤を含み、かつ組成物に含有される添加剤の相対量にも依存する。本発明の組成物は、０．００１ｍｇ／日から１００ｍｇ／日までの用量、好適には０．０１ｍｇ／日から７５ｍｇ／日までの用量、より好適には０．１０ｍｇ／日から５０ｍｇ／日までの用量で送達される活性剤に特に有効である。本明細書に記述されている製剤へは２種類以上の活性剤が組み込まれてもよいこと、および「作用物質」という用語は決して２種類以上のこのような作用物質の使用を除外するものではないことは理解されるべきである。
【００９９】
薬物製剤は、被験者に、かつ具体的には被験者の肺に重大な毒物学的悪影響を及ぼすことなく肺に取り込まれてもよい製薬的に許容し得る賦形剤または担体を含んでもよい。活性剤に加えて、薬物製剤は、任意選択として、経肺投与に適する１つまたは複数の医薬用賦形剤を含んでもよい。これらの賦形剤は、存在していれば、概して組成物内に重量パーセント約０．０１％から約９５％までの範囲内の量、好適には約０．５％から約８０％まで、より好適には約１％から約６０％までの重量で存在する。好適には、このような賦形剤は部分的に、例えばより効率的かつ再生可能な活性剤送達を提供すること、流動性および一様性等の粉末の取扱い特性を向上させること、および／または単位投与フォームの製造および充填を容易にすることによって、活性剤組成物の機能をさらに向上させる働きをする。具体的には、賦形剤物質は多くの場合、活性剤の物理的および化学的安定性をさらに高め、残留する水分含量を最小限に抑えて水分吸収を阻み、かつ、粒子サイズ、凝集度、しわ等の粒子表面特性、吸入の容易さおよび粒子の肺へのターゲティングを拡大するように機能することができる。また、製剤内の活性剤濃度を下げることが望まれる場合、１つまたは複数の賦形剤は増量剤として働くために提供されてもよい。
【０１００】
本薬物製剤において有益である医薬用賦形剤および添加剤には、単体または組合せで存在してもよい、アミノ酸、ペプチド、蛋白質、非生体高分子、生体高分子、糖類等の炭水化物、アルジトール等の誘導体化された糖、アルドン酸、エステル化された糖および糖ポリマが含まれるが、これらに限定されない。適切な賦形剤は、本参照によりその全体が開示に含まれるＷＯ ９６／３２０９６に規定されているものである。賦形剤は、約３５℃を超える、好適には約４０℃を超える、より好適には４５℃を超える、最も好適には約５５℃を超えるガラス転移温度（Ｔｇ）を有してもよい。
【０１０１】
例示的な蛋白質賦形剤には、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）等のアルブミン、遺伝子組換えヒトアルブミン（ｒＨＡ）、ゼラチン、カゼイン、ヘモグロビンおよびこれらに類似するものが含まれる。緩衝能力においても機能する場合のある適切なアミノ酸（本発明のジロイシル−ペプチドを除く）には、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、リジン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテーム、チロシン、トリプトファンおよびこれらに類似するものが含まれる。好適なものは、分散剤として機能するアミノ酸およびポリペプチドである。この範疇に属するアミノ酸には、ロイシン、バリン、イソロイシン、トリプトファン、アラニン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジンおよびプロリン等の疎水性アミノ酸が含まれる。分散性を向上させるペプチド賦形剤には、先に述べたもの等の１つまたは複数の疎水性アミノ酸成分を含む二量体、三量体、四量体および五量体が含まれる。
【０１０２】
本発明における使用に適する炭水化物賦形剤には、例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ−マンノース、ソルボースおよびこれらに類似するもの等の単糖類と、ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオースおよびこれらに類似するもの等の二糖類と、ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、澱粉およびこれらに類似するもの等の多糖類と、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトールソルビトール（グルシトール）、ピラノシルソルビトール、ミオイノシトールおよびこれらに類似するもの等のアルジトール類とが含まれる。
【０１０３】
また薬物製剤には、典型的には有機酸または有機塩基から製造される塩である緩衝剤またはｐＨ調整剤も含まれてもよい。代表的な緩衝剤には、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸またはフタル酸の各有機酸塩、トリス緩衝剤、塩酸トロメタミン緩衝剤またはリン酸緩衝剤が含まれる。
【０１０４】
また薬物製剤には、例えばポリビニルピロリドンである高分子賦形剤／添加剤と、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース等の誘導体化セルロースと、フィコール（高分子糖）と、ヒドロキシエチルスターチと、デキストレート類（例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン等のシクロデキストリン）と、ポリエチレングリコールと、ペクチンも含まれてもよい。
【０１０５】
薬物製剤にはさらに、香料添加剤、味覚マスキング剤、無機塩（例えば、塩化ナトリウム）、抗菌剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）、甘味料、抗酸化剤、静電防止剤、界面活性剤（例えば、「ＴＷＥＥＮ２０」および「ＴＷＥＥＮ８０」等のポリソルベート）、ソルビタンエステル、脂質（例えば、レシチンおよび他のホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン等のリン脂質）、脂肪酸および脂肪エステル、ステロイド（例えば、コレステロール）およびキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ、亜鉛および他のこのような適切な陽イオン）が含まれてもよい。本発明に従った組成物への使用に適する他の医薬用賦形剤および／または添加剤は、「レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）著：薬学の科学と実践」第１９版、ウィリアムズ・アンド・ウィリアムズ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｌｉａｍｓ）（１９９５年）および「フィジッシャンズ・デスク・リファレンス（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）」第５２版、メディカル・エコノミクス（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ）、ニュージャージー州モントベール（１９９８年）に列挙されている。前記引例は共に、本参照によりその全体が引例に含まれる。
【０１０６】
「質量中央径」または「ＭＭＤ」は平均粒子サイズの測度であるが、これは、本発明の粉末が概して多分散である（即ち、幅広い粒子サイズより成る）ことに起因する。本明細書に報告しているＭＭＤ値は遠心沈降分離法により決定されるが、平均粒子サイズの決定には一般に採用される任意数の技術を使用することができる。「空気力学的質量中央径」または「ＭＭＡＤ」は、分散された粒子の空気力学的サイズの測度である。空気力学的径は、エアロゾル化された粉末をその沈降挙動に関連して記述するために用いられ、概して空気中で粒子と同じ沈降速度を有する単位密度球の直径である。空気力学的径は、粒子の形状、密度および物理的サイズを包含する。本明細書で使用しているように、ＭＭＡＤは、カスケードインパクションにより決定されるエアロゾル化された粉末の空気力学的粒子サイズ分布の中点またはメジアンを指す。
【０１０７】
１つまたは複数のバージョンにおいて、本発明において使用するための粉末製剤は、肺の肺胞内への侵入が許容されるように選択される粒子サイズを有する乾燥粉末を含む。１つまたは複数のバージョンにおいて、粉末サイズは約２０μｍ（ミクロン）質量中央径（ＭＭＤ）未満であって、約１０μｍ未満、約８μｍ未満、約５μｍ未満または約３μｍ未満等である。１つまたは複数のバージョンにおいて、粒子サイズは直径（ＭＭＤ）約０．１μｍから１２μｍまで、または直径（ＭＭＤ）約１μｍから８μｍまでの範囲内である。１つまたは複数のバージョンにおいて、これらの粉末の用量送達効率（ＤＤＥ）は約３０％を超えるものであってもよく、または、約４０％を超えるもの、または約５０％を超えるもの、または約６０％を超えるもの、または約７０％を超えるもの、または約８０％を超えるものであってもよい。
【０１０８】
１つまたは複数のバージョンにおいて、空気力学的粉末サイズは約８μｍ（ミクロン）空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）未満であり、または約５μｍ未満であり、または約３μｍ未満であり、または約１μｍ未満である。１つまたは複数のバージョンにおいて、エアロゾル粒子サイズ分布は約０．３μｍ〜８μｍ空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）であって、約０．５μｍ〜５μｍＭＭＡＤ、または約１μｍ〜４μｍＭＭＡＤ、または約１．５μｍ〜３μｍＭＭＡＤ等である。これらの乾燥粉末は重量で約１０％に満たない、通常は約５％重量に満たない、かつ好適には約３％重量に満たない水分含有を有する。このような粉末は、ＷＯ ９５／２４１８３、ＷＯ ９６／３２１４９、ＷＯ ９９／１６４１９およびＷＯ ９９／１６４２２に記述されている。これらの引例は全て、本参照によりその全体が開示に含まれる。
【０１０９】
本発明をその所定の好適なバージョンに関連してかなり詳細に説明してきたが、他のバージョンも可能であり、よって、本明細書を読みかつ図面を検討すれば、当業者には説明されているバージョンの変更、置換および同等物が明らかとなるであろう。例えば、共働する構成要素は逆転されてもよく、または追加されたり、或いは、より少ない数で提供されたりしてもよい。また、本明細書に記載したバージョンの様々な特徴は、本発明の追加的なバージョンを提供するために様々に組み合わされることが可能である。さらに、所定の用語法は明確な説明を目的として使用されているものであり、本発明を限定するためのものではない。従って、添付の請求の範囲は何れも本明細書に含まれる好適なバージョンの説明に限定されるべきではなく、本発明の真の精神および範囲に含まれる全ての変更、置換および同等物を包含すべきものである。
【図１Ａ】
2014036881.tif 000005
【図１Ｂ】
2014036881.tif 000006
【図１Ｃ】
2014036881.tif 000007
【図１Ｄ】
2014036881.tif 000008
【図１Ｅ】
2014036881.tif 000009
【図２Ａ】
2014036881.tif 000010
【図２Ｂ】
2014036881.tif 000011
【図２Ｃ】
2014036881.tif 000012
【図２Ｄ】
2014036881.tif 000013
【図３Ａ】
2014036881.tif 000014
【図３Ｂ】
2014036881.tif 000015
【図３Ｃ】
2014036881.tif 000016
【図３Ｄ】
2014036881.tif 000017
【図３Ｅ】
2014036881.tif 000018
【図４Ａ】
2014036881.tif 000019
【図４Ｂ】
2014036881.tif 000020
【図４Ｃ】
2014036881.tif 000021
【図４Ｄ】
2014036881.tif 000022
【図４Ｅ】
2014036881.tif 000023
【図４Ｆ】
2014036881.tif 000024
【図５】
2014036881.tif 000025
【図６】
2014036881.tif 000026
【図７】
2014036881.tif 000027
【図８】
2014036881.tif 000028
【図９】
2014036881.tif 000029
【図１０】
2014036881.tif 000030
【図１１】
2014036881.tif 000031