(57)【要約】      （修正有）【課題】ムスカリン受容体に対する特異性及び大きな長期間効果を有する非常に効率的な抗コリン薬である臭化チオトロピウムの安定な結晶形態、及び高い純度でそれを製造する方法の提供。【解決手段】Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中でアルキル化反応を行うことによって得られる臭化チオトロピウム（（１α，２β，４β，７β）−７−［（ヒドロキシ−ジ−２−チエニルアセチル）オキシ］−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナンブロミド）の溶液から、臭化チオトロピウムを結晶化させる方法及びその方法により得られる結晶形態。更には、結晶化を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ギ酸エチル、及びアセトニトリルの中から選択される１種類以上の更なる溶媒の存在下で行う、結晶質臭化チオトロピウムを製造する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
約９．４４、１２．６５、１５．２３、１６．９１、１７．７１、１７．８７、１８．８６、２１．０８、２２．３５、２２．７０、２２．８３、２２．９１、２４．０９、２５．３９、２５．５７、２７．４７、３０．６２±０．２°の２θ角のピークから選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶質臭化チオトロピウム。
【請求項２】
図１に示すＸＲＰＤスペクトルを有する、請求項１に記載の結晶質臭化チオトロピウム。
【請求項３】
図２に示すＤＳＣスペクトルを有する、請求項１〜２のいずれかに記載の結晶質臭化チオトロピウム。
【請求項４】
図３に示すＴＧＡスペクトルを有する、請求項１〜３のいずれかに記載の結晶質臭化チオトロピウム。
【請求項５】
図４及び５に示すＦＴ−ＩＲ又はＦＴ−ラマンスペクトルを有する、請求項１〜４のいずれかに記載の結晶質臭化チオトロピウム。
【請求項６】
９９．０％より高いＨＰＬＣ純度を有し、０．１５％より高い低い不純物を有しない、請求項１に記載の結晶質臭化チオトロピウム。
【請求項７】
３％以下のＮ−メチルピロリドンを含む、請求項１に記載の結晶質臭化チオトロピウム。
【請求項８】
０．３％以下のＮ−メチルピロリドンを含む、請求項１及び７に記載の結晶質臭化チオトロピウム。
【請求項９】
Ｎ−メチルピロリドン溶液から臭化チオトロピウムを結晶化させることを含む、請求項１に記載の結晶質臭化チオトロピウムを製造する方法。
【請求項１０】
結晶化を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ギ酸エチル、及びアセトニトリルの中から選択される１種類以上の更なる溶媒の存在下で行う、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、臭化チオトロピウムの安定な結晶形態、及び高い純度でそれを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
臭化チオトロピウム（１）
【０００３】
【化１】
2014201592.tif 000002
【０００４】
として知られる１α，２β，４β，７β）−７−［（ヒドロキシ−ジ−２−チエニルアセチル）オキシ］−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナンブロミドは、ムスカリン受容体に対する特異性及び大きな長期間効果を有する非常に効率的な抗コリン薬である。それは、気管支拡張剤として慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は喘息の治療において治療上の有利性を与える。
【０００５】
この薬剤成分は、低い１０〜２０ｍｇの治療用量で用いられ、好ましくは吸入によって投与され、SPIRIVAとして商業的に入手できる。
最初に、塩化メチレン／アセトニトリル中に溶解した対応する環式第３級アミンを、室温においてアセトニトリル中の臭化メチルの溶液と２４時間反応させることによって臭化チオトロピウム（１）を製造する方法が、ＥＰ−０４１８７１６において報告された。ＥＰ−０４１８７１６において記載されている手順にしたがって得られる無水結晶形態は、その後にＵＳ−８１６３９１３Ｂ２において記載されたものと同一である。
【０００６】
臭化チオトロピウム一水和物は、ＷＯ−２００２／３０９２８において、無水臭化チオトロピウムを水中で加熱することによるその製造方法と共に開示されている。
臭化チオトロピウム一水和物を真空下８０〜１００℃において加熱することによって無水臭化チオトロピウムを製造する方法が、ＵＳ−６６０８０５５において開示されている。
【０００７】
ＷＯ−２００７／０７５８５８において開示されている無水臭化チオトロピウムを製造する別の方法は、臭化チオトロピウムメタノレート又はヘミ−ｎ−ブタノレート若しくはヘミアセテートをオーブン内で１６０℃において加熱することを含む。これは、非常に高い温度、及び出発物質として特定の溶媒和物が必要である。
【０００８】
幾つかの溶媒和物が、Boehringer IngelheimのＷＯ２００６／１１７２９９及びＷＯ２００６／１１７３００、並びにSicor／TevaのＷＯ２００７／０７５８３８及びＷＯ−２００７／０７５８５８に記載されている。
【０００９】
高い化学的純度及び安定な結晶形態を有する生成物を確保する、商業的な規模で臭化チオトロピウムを製造する効率的な工業プロセスを開発することが特に重要である。
同じ出願人の名義のヨーロッパ特許出願１１１９５４１９．４においては、第３級アミンをアルキル化する連続プロセスが記載されている。特に、この連続プロセスはデスメチルチオトロピウムの４級化のために有用である。
【００１０】
このプロセスは長い反応時間及び更なる精製を必要とせず、高収量で、医薬用途のために好適な高純度の生成物が得られる。
ヨーロッパ特許出願１１９５４１９．４において連続アルキル化プロセスのために有用であると報告されている溶媒の１つはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。しかしながら、この先の出願においてはＮＭＰを単独で用いることは記載されておらず、新規な結晶形態を得ることは言及されていない。
【００１１】
驚くべきことに、純粋なＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中でアルキル化反応を行うことによって純粋な臭化チオトロピウム溶液が得られることが見出された。この所望の生成物は、直接結晶化して新規な結晶形態を生成させることができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】ＥＰ−０４１８７１６
【特許文献２】ＵＳ−８１６３９１３Ｂ２
【特許文献３】ＷＯ−２００２／３０９２８
【特許文献４】ＵＳ−６６０８０５５
【特許文献５】ＷＯ−２００７／０７５８５８
【特許文献６】ＷＯ２００６／１１７２９９
【特許文献７】ＷＯ２００６／１１７３００
【特許文献８】ＷＯ２００７／０７５８３８
【特許文献９】ヨーロッパ特許出願１１１９５４１９．４
【発明の概要】
【００１３】
本発明の対象は、臭化チオトロピウムの新規な結晶形態、及びＮＭＰ中の臭化チオトロピウムの溶液から結晶化することによってそれを製造する方法である。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、本発明による臭化チオトロピウム結晶形態のＸＲＰＤである。
【図２】図２は、本発明による臭化チオトロピウム結晶形態のＤＳＣである。
【図３】図３は、本発明による臭化チオトロピウム結晶形態のＴＧＡである。
【図４】図４は、本発明による臭化チオトロピウム結晶形態のＦＴ−ＩＲである。
【図５】図５は、本発明による臭化チオトロピウム結晶形態のＦＴ−ラマンである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の対象は、約９．４４、１２．６５、１５．２３、１６．９１、１７．７１、１７．８７、１８．８６、２１．０８、２２．３５、２２．７０、２２．８３、２２．９１、２４．０９、２５．３９、２５．５７、２７．４７、３０．６２±０．２°の２θ角のピークから選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶質臭化チオトロピウムである。
【００１６】
好ましくは、本発明による結晶質臭化チオトロピウムは、図１に示すＸＲＰＤスペクトルを有する。
好ましくは、本発明による結晶質臭化チオトロピウムは、図２に示すＤＳＣスペクトルを有する。
【００１７】
好ましくは、本発明による結晶質臭化チオトロピウムは、図３に示すＴＧＡスペクトルを有する。
好ましくは、本発明による結晶質臭化チオトロピウムは、図４に示すＦＴ−ＩＲスペクトルを有する。
【００１８】
好ましくは、本発明による結晶質臭化チオトロピウムは、図５に示すＦＴ−ラマンスペクトルを有する。
本発明による結晶質臭化チオトロピウムは、９９．０％より高い純度を有し、０．１５％より高い単一不純物を有しない。
【００１９】
不純物プロファイル及びＸ線スペクトルは、２５℃／６０％相対湿度及び４０℃／７５％ＲＨにおいて少なくとも６ヶ月間変化しなかった。
本発明による結晶質臭化チオトロピウムは、微量の残留溶媒（ＮＭＰ）を含む可能性がある。残留溶媒としてのＮＭＰの含量は、一般に３％（ｗ／ｗ）より低く、好ましくは０．３％（ｗ／ｗ）より低い。
【００２０】
本発明の他の対象は、臭化チオトロピウムの新規な結晶形態の形成をもたらす結晶化方法である。この結晶化方法は、ＮＭＰ中の臭化チオトロピウムの溶液を用いて開始する。この溶液は、ＮＭＰ中においてデスメチルチオトロピウムを４級化（メチル化）することによるか、又は臭化チオトロピウムをＮＭＰ中に溶解することによって得ることができる。結晶化は、直接か、又は場合によってはアセトニトリル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、又はギ酸エチルのような第２の溶媒を加えた後に起こる。結晶化を行うために、制御された冷却プロファイルを用いることができる。濾過し、アセトニトリル、ＴＢＭＥ、又はギ酸エチルのような第２の溶媒で洗浄し、窒素流下で乾燥した後に、純粋な生成物が回収される。
【００２１】
本発明による結晶質臭化チオトロピウムの高純度プロファイル及び安定性によって、それは医薬用途のために特に好適である。
【実施例】
【００２２】
ここで、以下の実施例によってそれを限定することなく本発明を例示する。出発物質のデスメチルチオトロピウム（４）の製造を、実施例１及び２において式１にしたがって記載する。
【００２３】
【化２】
2014201592.tif 000003
【００２４】
実施例１：
スコピン（３）遊離塩基からのＮＭＰ中のデスメチルチオトロピウム（４）の製造：
１２ｍＬのＮＭＰ中の４．０ｇ（２５．８ミリモル）のスコピン（３）及び３．０ｇ（２１．７ミリモル、０．８４当量）の無水炭酸カリウムの混合物を、ＲＴにおいて１時間撹拌した。６０℃に加熱した後、混合物に８ｍＬのＮＭＰ中の６．５６ｇ（２５．８ミリモル、１．００当量）のジ（２−チエニル）グリコール酸メチル（２）を充填し、次に１．７ｇ（１２．３ミリモル、０．４８当量）の無水炭酸カリウムを加えた。温度を７０℃に上昇させ、反応容器を真空（２０ｍｂａｒ）に１９時間接続した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）は、グリコレートが完全に転化したことを示した。０℃に冷却した後、約３のｐＨになるまで３２ｍＬの９％ＨＣｌをゆっくりと加えた。高密度の沈殿物を２０ｍＬの水で希釈し、１０ｍＬのトルエンで２回洗浄した。水性層を０℃に冷却し、約９のｐＨになるまで４．０ｇの炭酸カリウムで塩基性化した。１時間後、沈殿物を濾過し、洗浄液が中性になるまで水で洗浄した。デスメチルチオトロピウムの純度（ＨＰＬＣ）：９９．８％。
【００２５】
LCMS EI+ 378.0; EI- 376.0。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7.50 (dd, J=5.1Hz, 1.1, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.07 (dd, J=3.6, 1.2Hz, 2H), 7.00 (dd, J=5.0, 3.7Hz, 2H), 4.95 (t, J=5.3Hz, 1H), 3.00 (s, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.05-2.01 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.50 (s, 1H), 1.45 (s, 1H)。
【００２６】
13C-NMR (75.5 MHz, d6-DMSO): 170.5, 147.4, 127.1, 126.5, 126.1, 76.7, 69.1, 57.9, 56.4, 43.4, 31.6。
実施例２：
スコピンヒドロクロリドからのデスメチルチオトロピウム（４）の製造：
３５０ｍＬのＤＭＦ中の１００ｇ（０．５２２モル）のスコピンヒドロクロリドの懸濁液に、７２ｇ（０．５２１モル、１．０当量）の無水炭酸カリウムを充填した。気体の発生が終了した後、３００ｍＬのＤＭＦ中の１５９ｇ（０．６２５モル、１．２当量）のジ（２−チエニル）グリコール酸メチル（２）の溶液を加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、真空（４０ｍｂａｒ）を加えた。１日後、氷を用いて混合物を冷却し、９％のＨＣｌを用いてｐＨを３に低下させ、温度を２５℃より低く保持した。混合物を４００ｍＬのトルエンで２回洗浄した。水性層を炭酸カリウムで塩基性化し、得られた沈殿物を濾過によって回収し、中性のｐＨになるまで水で洗浄した。粗生成物をアセトニトリルから結晶化することによって精製して、１４２ｇ（７２％）の生成物を明褐色の結晶として得た。純度（ＨＰＬＣ）：９９．８％。
【００２７】
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7.50 (dd, J=5.1Hz, 1.1, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.07 (dd, J=3.6, 1.2Hz, 2H), 7.00 (dd, J=5.0, 3.7Hz, 2H), 4.95 (t, J=5.3Hz, 1H), 3.00 (s, 4H), 2.36 (s,3H), 2.05-2.01 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.50 (s, 1H), 1.45 (s, 1H)。
【００２８】
13C-NMR (75.5 MHz, d6-DMSO): 170.5, 147.4, 127.1, 126.5, 126.1, 76.7, 69.1, 57.9, 56.4, 43.4, 31.6。
実施例３：
ＮＭＰ中での臭化チオトロピウム（１）の製造：
３０ｍＬのＮＭＰ中の１３．２ｇ（３９．１ミリモル）のデスメチルチオトロピウム（４）の溶液に、ＮＭＰ中の１６．５ｍＬ（１１５ミリモル、２．９３当量）の臭化メチルの１：１（ｗ／ｗ）溶液を加えた。混合物を室温において一晩撹拌することによって、高濃度の懸濁液が形成された。２０ｍＬのアセトニトリルを加えた後、懸濁液を濾過し、２０ｍＬのアセトニトリルで洗浄し、高真空を用いて３０℃において一晩乾燥して、１５．５１ｇの灰白色の粉末を得た。ＧＣ分析によって残留溶媒が検出された。ＸＲＰＤパターンは図１に示すものに適合していた。
【００２９】
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7.52 (dd, J=5.0Hz, 1.1, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.13 (dd, J=3.6, 1.1Hz, 2H), 7.01 (dd, J=5.0, 3.7Hz, 2H), 5.12 (t, J=5.8Hz, 1H), 4.13 (bd, J=5.8Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.8-2.6 (m, 2H), 1.93 (s, 1H), 1.87(s, 1H)。
【００３０】
13C-NMR (75.5 MHz, d6-DMSO): 170.2, 147.1, 127.3, 126.7, 126.3, 76.8, 65.0, 64.2, 56.5, 54.1, 47.6, 28.7。
実施例４：
ＮＭＰ及びＴＢＭＥからの臭化チオトロピウム（１）の結晶化：
６０℃において、３ｍＬのＮＭＰを少しずつ加えることによって臭化チオトロピウム（０．６０ｇ）を溶解した。３ｍＬのＴＢＭＥを加えた後に白色の結晶体が形成され、これを次に５時間かけて−１０℃に冷却し、その温度に一晩保持した。懸濁液を濾過し、２ｍＬ及び１ｍＬのＴＢＭＥで２回洗浄し、窒素流下で７０分間乾燥した。ＧＣによる残留溶媒の分析は３％より低いＮＭＰ含量を与えた。ＸＲＰＤパターンは図１に示すものと適合していた。
【００３１】
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7.52 (dd, J=5.0Hz, 1.1, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.13 (dd, J=3.6, 1.1Hz, 2H), 7.01 (dd, J=5.0, 3.7Hz, 2H), 5.12 (t, J=5.8Hz, 1H), 4.13 (bd, J=5.8Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.8-2.6 (m, 2H), 1.93 (s, 1H), 1.87(s,1H)。
【００３２】
13C-NMR (75.5 MHz, d6-DMSO): 170.2, 147.1, 127.3, 126.7, 126.3, 76.8, 65.0, 64.2, 56.5, 54.1, 47.6, 28.7。
実施例５：
臭化チオトロピウム（１）に関する安定性の研究：
上記の実施例において記載したようにして製造した医薬物質を４０±２℃／７５±５％ＲＨにおいて貯蔵して、臭化チオトロピウムの加速安定性研究を行った。安定性は、スクリューキャップを有する暗色のガラスバイアル内で評価した。行った分析の頻度は、５つの試験点：０日、７日、１月、３月、及び６月を含んでいた。Ｅｕｒ．Ｐｈ．手順（０７／２０１０：２４２０）にしたがって、臭化チオトロピウムの関連物質の量をＨＰＬＣによって測定した。
【００３３】
結果を表１に示す。
【００３４】
【表１】
2014201592.tif 000004
【図１】
2014201592.tif 000005
【図２】
2014201592.tif 000006
【図３】
2014201592.tif 000007
【図４】
2014201592.tif 000008
【図５】
2014201592.tif 000009
【外国語明細書】
2014201592000001.pdf