(57)【要約】【課題】本発明の目的は、工業的製造に応用可能な簡便な手法で、高純度且つ高収率で、アリールピペラジン誘導体又はその塩を製造する方法を提供することである。【解決手段】一般式(1)で表されるビス（２−ハロゲノエチル）アミン又はその塩と、一般式(2)で表されるアリールアミン誘導体とを、Ｎ−メチルピロリドン、ジグリム、及び／又はメシチレン中にて反応させることにより、塩基を使用せずとも、工業的に応用可能な簡便な手法で高純度且つ高収率でアリールピペラジン誘導体又はその塩を製造できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(1)
【化１】
2014156442.tif 000010
［式中、Ｘは、ハロゲン原子を示す。］
で表されるビス（２−ハロゲノエチル）アミン又はその塩と、
下記一般式(2)
【化２】
2014156442.tif 000011
［式中、Ａｒは、置換又は無置換のアリール基を示す。］
で表されるアリールアミン誘導体とを、Ｎ−メチルピロリドン、ジグリム、及びメシチレンよりなる群から選択される少なくとも１種の反応溶媒中にて、塩基の非存在下で反応させることを特徴とする、下記一般式(3)
【化３】
2014156442.tif 000012
［式中、Ａｒは前記と同じ。］
で表されるアリールピペラジン誘導体又はその塩の製造方法。
【請求項２】
前記反応溶媒がＮ−メチルピロリドンである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記一般式(2)中、Ａｒが、フェニル基、又はハロゲン原子、水酸基、及び低級アルコキシ基よりなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されているフェニル基である、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記一般式(1)中、Ｘが塩素原子である、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
前記反応が１４０〜２００℃にて行われる、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
下記第１工程及び第２工程を含む、請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法：
ジエタノールアミンをハロゲン化試薬と反応させて、前記一般式(1)で表されるビス（２−ハロゲノエチル）アミン又はその塩を得る第１工程、及び
前記第１工程で得られた一般式(1)で表されるビス（２−ハロゲノエチル）アミン又はその塩と、前記一般式(2)で表されるアリールアミン誘導体とを、Ｎ−メチルピロリドン、ジグリム、及びメシチレンよりなる群から選択される少なくとも１種の溶媒中にて、塩基の非存在下で反応させて、前記一般式(3)で表されるアリールピペラジン誘導体又はその塩を得る第２工程。
【請求項７】
前記ハロゲン化試薬がハロゲン化チオニルであり、且つ前記第１工程及び第２工程がワンポット合成にて行われる、請求項６に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬や農薬等の中間体として有用なアリールピペラジン誘導体又はその塩を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アリールピペラジン誘導体又はその塩は、医薬や農薬等に使用される活性化合物の中間体として有用であり、工業的にも製造されている。従来、アリールピペラジン誘導体又はその塩の製造方法については、(i)アリールアミン誘導体とジエタノールアミンと反応させる方法、(ii)アリールアミン誘導体とビス（２−ハロゲノエチル）アミンと反応させる方法が知られている。
【０００３】
前記(i)の方法としては、具体的には、ポリリン酸、リン酸、五酸化リン等のリン化合物の存在下で、アリールアミン誘導体とジエタノールアミンを反応させる方法が知られている（特許文献１−２、非特許文献１等）。しかしながら、前記(i)の方法では、ジエタノールアミンを原料として直接利用できる点でメリットがあるものの、２００℃以上という高温下での反応が必要とされており、工業的製造には適していない。また、前記(i)の方法では、反応後にリン酸化合物を除去する工程が必要になり、操作が煩雑になるという欠点もある。
【０００４】
一方、前記(ii)の方法としては、具体的には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下で、アリールアミン誘導体とビス（２−ハロゲノエチル）アミン又はその塩を反応させる方法が知られている（特許文献３−４、非特許文献２等）。しかしながら、塩基を使用する反応では、反応後に塩基を中和する工程が必要となるため、工程数が多くなるという欠点がある。また、塩基として炭酸ナトリウムや炭酸カリウムを使用する反応では、反応中に炭酸ガスが発生し、操作性が著しく悪くなるという欠点がある。更に、塩基を使用する反応では、原料であるビス（２−ハロゲノエチル）アミン又はその塩が分解され易くなるという欠点もあり、特に水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の強塩基ではこの傾向が顕著になる。
【０００５】
また、前記(ii)の方法として、基質でもあり塩基でもあるアリールアミン誘導体を多量使用してビス（２−ハロゲノエチル）アミンと反応させる方法も知られている（特許文献５）。この方法では、塩基としてアリールアミン誘導体を使用することにより、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム等を使用する場合の前記欠点が解消できるが、アリールアミン誘導体を多量に使用することにより製造コストの高騰を招くという欠点に加えて、２つのアリールアミン誘導体が置換した生成物が副生するため、収率や純度が低下するという問題点もある。
【０００６】
更に、前記(ii)の方法として、塩基や多量のアリールアミン誘導体を使用せずに、アリールアミン誘導体とビス（２−ハロゲノエチル）アミン又はその塩を反応させる方法も提案されている。具体的には、ジエチレングリコールモノメチルエーテルを溶媒と使用して、アリールアミン類とビス（２−ハロゲノエチル）アミンと反応させる方法が報告されている（非特許文献３）。しかしながら、ジエチレングリコールモノメチルエーテルを溶媒として使用する方法では、反応に長時間要することに加え、反応後に特殊引火物であるジエチルエーテルを使用してアリールピペラジン誘導体又はその塩を抽出する必要があるため、工業的製造において実用化できるものではない。更に、ジエチレングリコールモノメチルエーテルを溶媒として使用すると、反応中にアリールアミン誘導体のメチル化が不可避的に生じ、収率や純度が低下するという欠点もある。
【０００７】
このような従来技術を背景として、工業的製造に応用可能な簡便な手法で、高純度且つ高収率で、アリールピペラジン誘導体又はその塩を製造する技術の確立が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開昭５７−４２６７９号公報
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１０００６９３９９号明細書
【特許文献３】特開平８−１１９９５４号公報
【特許文献４】特開平９−２５５６７１号公報
【特許文献５】特開２００４−２４４３７７号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Robarge, Michael J et al., Journal of Medicinal Chemistry, 44(19), 3175-3186; 2001
【非特許文献２】Zhu, Xiao-bin et al., Jiangxi huagong Zhongjianti, 38(1), 18-21;2008
【非特許文献３】Kevin G. Liu et al., Tetrahedron Letters, 46, 7921-7922; 2005
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、工業的製造に応用可能な簡便な手法で、高純度且つ高収率で、アリールピペラジン誘導体又はその塩を製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、一般式(1)で表されるビス（２−ハロゲノエチル）アミン又はその塩と、一般式(2)で表されるアリールアミン誘導体とを、Ｎ−メチルピロリドン、ジグリム、及び／又はメシチレン中にて反応させることにより、塩基を使用せずとも、工業的に応用可能な簡便な手法で高純度且つ高収率でアリールピペラジン誘導体又はその塩を製造できることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて更に検討を重ねることにより完成したものである。
【００１２】
即ち、本発明は、下記態様のアリールピペラジン誘導体又はその塩の製造方法を提供する。
項１．  下記一般式(1)
【化１】
2014156442.tif 000002
［式中、Ｘは、ハロゲン原子を示す。］
で表されるビス（２−ハロゲノエチル）アミン又はその塩と、
下記一般式(2)
【化２】
2014156442.tif 000003
［式中、Ａｒは、置換又は無置換のアリール基を示す。］
で表されるアリールアミン誘導体とを、Ｎ−メチルピロリドン、ジグリム、及びメシチレンよりなる群から選択される少なくとも１種の反応溶媒中にて、塩基の非存在下で反応させることを特徴とする、下記一般式(3)
【化３】
2014156442.tif 000004
［式中、Ａｒは前記と同じ。］
で表されるアリールピペラジン誘導体又はその塩の製造方法。
項２．  前記反応溶媒がＮ−メチルピロリドンである、項１に記載の製造方法。
項３．  前記一般式(2)中、Ａｒが、フェニル基、又はハロゲン原子、水酸基、及び低級アルコキシ基よりなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されているフェニル基である、項１又は２に記載の製造方法。
項４．  前記一般式(1)中、Ｘが塩素原子である、項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
項５．  前記反応が１４０〜２００℃にて行われる、項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
項６．  下記第１工程及び第２工程を含む、項１〜５のいずれかに記載の製造方法：
ジエタノールアミンをハロゲン化試薬と反応させて、前記一般式(1)で表されるビス（２−ハロゲノエチル）アミン又はその塩を得る第１工程、及び
前記第１工程で得られた一般式(1)で表されるビス（２−ハロゲノエチル）アミン又はその塩と、前記一般式(2)で表されるアリールアミン誘導体とを、Ｎ−メチルピロリドン、ジグリム、及びメシチレンよりなる群から選択される少なくとも１種の溶媒中にて、塩基の非存在下で反応させて、前記一般式(3)で表されるアリールピペラジン誘導体又はその塩を得る第２工程。
項７．  前記ハロゲン化試薬がハロゲン化チオニルであり、且つ前記第１工程及び第２工程がワンポット合成にて行われる、項６に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、塩基を使用せずとも、また多量のアリールアミン誘導体を使用せずとも、高純度且つ高収率でアリールピペラジン誘導体又はその塩を製造することができる。また、本発明によれば、アリールピペラジン誘導体又はその塩の製造に要する反応時間も、従来の方法に比べて短縮することができる。更に、本発明によれば、反応後に生じたアリールピペラジン誘導体又はその塩を、反応溶媒の留去等を行わずとも、再結晶法により単離、精製できるので、反応後のアリールピペラジン誘導体又はその塩の回収も容易に行うことができる。このように、本発明によれば、簡便な手法によって高純度且つ高収率でアリールピペラジン誘導体又はその塩を製造することが可能になっており、製造コストを低減させることができるので、従来の方法に比べて優位性があり、工業的製造に適している。
【００１４】
更に、本発明を利用すれば、ジエタノールアミンからビス（２−ハロゲノエチル）アミン又はその塩の生成と、アリールアミン誘導体とビス（２−ハロゲノエチル）アミン又はその塩からアリールピペラジン誘導体又はその塩の生成をワンポット合成にて行うこともできるので、製造時間を大幅に短縮してアリールピペラジン誘導体又はその塩を量産することが可能になる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明のアリールピペラジン誘導体又はその塩の製造方法は、一般式(1)で表されるビス（２−ハロゲノエチル）アミン又はその塩と、一般式(2)で表されるアリールアミン誘導体とを、特定の反応溶媒中にて、塩基の非存在下で反応させることを特徴とする。以下、本発明の製造方法について詳述する。
【００１６】
ビス（２−ハロゲノエチル）アミン又はその塩
本発明では、下記一般式(1)で表されるビス（２−ハロゲノエチル）アミン又はその塩を原料化合物として使用する。
【００１７】
【化４】
2014156442.tif 000005
【００１８】
一般式(1)中、Ｘは、ハロゲン原子を示す。ハロゲン原子としては、具体的には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。これらの中でも、好ましくは塩素原子が挙げられる。
【００１９】
一般式(1)で表されるビス（２−ハロゲノエチル）アミンの塩としては、フッ化水素塩、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩等のハロゲン化水素塩等が挙げられる。一般式(1)で表されるビス（２−ハロゲノエチル）アミンの塩は、通常、一般式(1)中のＸと同じハロゲン元素で形成されるハロゲン化水素塩であり、好ましくは塩酸塩が挙げられる。
【００２０】
本発明では、一般式(1)で表されるビス（２−ハロゲノエチル）アミン又はその塩のいずれか一方を使用してもよく、またこれらの混合物を使用してもよい。
【００２１】
一般式(1)で表されるビス（２−ハロゲノエチル）アミン又はその塩の中でも、好ましくは、ビス（２−クロロエチル）アミン又はその塩酸塩、更に好ましくはビス（２−クロロエチル）アミンの塩酸塩が挙げられる。
【００２２】
一般式(1)で表されるビス（２−ハロゲノエチル）アミン又はその塩の製造方法については公知である。例えば、一般式(1)で表されるビス（２−ハロゲノエチル）アミン又はその塩は、ハロゲン化試薬を用いてジエタノールアミンをハロゲン化することにより得ることができる。
【００２３】
ジエタノールアミンのハロゲン化に使用されるハロゲン化試薬については、ハロゲン化するハロゲン原子の種類、ハロゲン化方法等に応じて適宜選定されるが、例えば、塩化チオニル、臭化チオニル等のハロゲン化チオニル；塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素等のハロゲン化水素；三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、五臭化リン等のハロゲン化リン等が挙げられる。中でも、ハロゲン化チオニルを使用するハロゲン化方法は、一般式(1)で表されるビス（２−ハロゲノエチル）アミン又はその塩を高純度で生成させることができ、また一般式(1)で表されるビス（２−ハロゲノエチル）アミン又はその塩の生成と、一般式(3)で表されるアリールピペラジン誘導体又はその塩の生成をワンポット合成にて行うことが可能になるので、一般式(1)で表されるビス（２−ハロゲノエチル）アミン又はその塩の製造に好適である。
【００２４】
ジエタノールアミンをハロゲン化する条件は、公知であり、使用するハロゲン化試薬の種類に応じて適宜設定される。以下に、ハロゲン化試薬としてハロゲン化チオニルを用いる場合を例に挙げて、ジエタノールアミンのハロゲン化反応の条件について説明する。
【００２５】
ハロゲン化チオニルによるジエタノールアミンのハロゲン化反応において、ハロゲン化チオニルとジエタノールアミンの使用量については、特に制限されないが、通常、ジエタノールアミンに対して、２.０倍モル以上、好ましくは２．０〜５．０倍モル、更に好ましくは２.０〜３.０倍モル、特に好ましくは２.１〜２.２倍モルのハロゲン化チオニルを使用して行われる。
【００２６】
また、ハロゲン化チオニルによるジエタノールアミンのハロゲン化反応は、反応溶媒中で行ってもよく、無溶媒で行ってもよい。当該ハロゲン化反応に使用される反応溶媒としては、当該ハロゲン化反応に関与しないものであることを限度として特に制限されないが、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル等のニトリル類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロルベンゼン、ジクロルベンゼン等の芳香族炭化水素類；ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、オクタン、デカン等の脂肪族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル類；酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル等のエステル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒類等が挙げられる。これらの反応溶媒は、１種単独で用いてもよく、また２種以上の混合物として用いてもよい。これらの反応溶媒の中でも、好ましくはニトリル類、更に好ましくはアセトニトリルが挙げられる。
【００２７】
当該ハロゲン化反応における反応温度については、特に制限されないが、例えば５〜８０℃、好ましくは４０〜６０℃が挙げられる。また、当該ハロゲン化反応における反応時間については、特に制限されないが、例えば０．５〜８時間、好ましくは１〜４時間、更に好ましくは１〜３時間が挙げられる。当該ハロゲン化反応において、反応容器内の急激な内圧の上昇を抑制して安全性を確保するために、前記反応温度への昇温は段階的に行うことが望ましい。
【００２８】
当該ハロゲン化反応の終了中に、必要に応じて、反応液に対して、水、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液等を加えることにより、反応の進行を停止させることができる。当該ハロゲン化反応の終了後に、反応溶媒等を留去することにより、一般式(1)で表されるビス（２−ハロゲノエチル）アミン又はその塩が回収される。
【００２９】
アリールアミン誘導体
本発明では、下記一般式(2)で表されるアリールアミン誘導体を原料化合物として使用する。
【００３０】
【化５】
2014156442.tif 000006
【００３１】
一般式(2)中、Ａｒは、置換又は無置換のアリール基を示す。アリール基としては、単環式又は縮合多環式のいずれであってもよく、例えば、単環式、２〜４環式の炭化水素基、好ましくは単環式及び２環式の炭化水素基、更に好ましくは単環式の炭化水素基が挙げられる。また、アリール基の炭素数としては、例えば６〜１８個、更に好ましくは６〜１２個、特に好ましくは６個が挙げられる。アリール基の具体例として、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、好ましくはフェニル基が挙げられる。
【００３２】
また、一般式(2)中、アリール基が置換されている場合の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アシル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アリール基、ヘテロアリール基等が挙げられる。なお、本明細書において、用語「低級」とは炭素数が１〜６個であることを意味する。
【００３３】
前記ハロゲン原子としては、具体的には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が例示される。これらのハロゲン原子の中でも、好ましくはフッ素原子、塩素原子が挙げられる。
【００３４】
前記低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状の脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチル−ｎ−ブチル基、２−メチル−ｎ−ブチル基、３−メチル−ｎ−ブチル基、１，１−ジメチル−ｎ−プロピル基、ｎ−ヘキシル、１−メチル−ｎ−ペンチル基、２−メチル−ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチル−ｎ−ブチル基、１−エチル−ｎ−ブチル基、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピル基等が例示される。これらの低級アルキル基の中でも、好ましくは炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状のアルキル基、更に好ましくは炭素数１又は２のアルキル基が挙げられる。
【００３５】
前記ハロ低級アルキル基とは、１個以上、好ましくは１〜６個、更に好ましくは１〜４個のハロゲン原子が置換したアルキル基を意味し、具体的には、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−クロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基等が例示される。
【００３６】
前記低級アルコキシ基とは、前記低級アルキル基で置換されたオキシ基を意味し、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、１−メチル−ｎ−ブトキシ基、２−メチル−ｎ−ブトキシ基、３−メチル−ｎ−ブトキシ基、１，１−ジメチル−ｎ−プロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、１−メチル−ｎ−ペンチルオキシ基、２−メチル−ｎ−ペンチルオキシ基、１，１−ジメチル−ｎ−ブトキシ基、１−エチル−ｎ−ブトキシ基、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロポキシ基等が例示される。これらの低級アルコキシ基の中でも、好ましくは炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基、更に好ましくは炭素数１又は２のアルコキシ基、特に好ましくはメトキシ基が挙げられる。
【００３７】
前記ハロ低級アルコキシ基とは、１個以上、好ましくは１〜６個、更に好ましくは１〜４個のハロゲン原子が置換した低級アルコキシ基を意味し、具体的には、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−クロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基等が例示される。
【００３８】
前記低級アシル基とは、（直鎖状又は分岐状Ｃ1-6アルキル）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、具体的には、アセチル基、ｎ−プロピオニル基、イソプロピオニル基、ｎ−ブチリル基、ｓｅｃ−ブチリル基、イソブチリル基、ｔｅｒｔ−ブチリル基、ｎ−バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等が例示される。
【００３９】
前記低級アルキルアミノ基とは、前記低級アルキル基で置換されたアミノ基を意味し、具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、１−メチル−ｎ−ブチルアミノ基、２−メチル−ｎ−ブチルアミノ基、３−メチル−ｎ−ブチルアミノ基、１，１−ジメチル−ｎ−プロピルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、１−メチル−ｎ−ペンチルアミノ基、２−メチル−ｎ−ペンチルアミノ基、１，１−ジメチル−ｎ−ブチルアミノ基、１−エチル−ｎ−ブチルアミノ基、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピルアミノ基等が例示される。
【００４０】
前記低級アルキルチオ基とは、前記低級アルキル基で置換されたチオ基を意味し、具体的には、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、１−メチル−ｎ−ブチルチオ基、２−メチル−ｎ−ブチルチオ基、３−メチル−ｎ−ブチルチオ基、１，１−ジメチル−ｎ−プロピルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、１−メチル−ｎ−ペンチルチオ基、２−メチル−ｎ−ペンチルチオ基、１，１−ジメチル−ｎ−ブチルチオ基、１−エチル−ｎ−ブチルチオ基、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピルチオ基等が例示される。
【００４１】
前記アリール基としては、炭素数５〜６の単環の芳香族環状基、又は炭素数１０〜１８の２〜４環の環状基が挙げられ、具体的には、フェニル基、ナフチル基、アントリル基等が例示される。
【００４２】
前記ヘテロアリール基とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環又は２環の複素環状基を意味する。ヘテロアリール基としては、通常、５〜１０員の単環又は２環のヘテロアリール基が挙げられ、具体的には、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、ベンゾフラニル基、インドリジニル基、インダゾリル基等が例示される。
【００４３】
これらの置換基は、アリール基において置換可能な任意の位置にて置換される。
【００４４】
また、アリール基に置換されている置換基の数については、特に制限されないが、例えば１〜５、好ましくは１〜３、更に好ましくは１又は２が挙げられる。また、２以上の置換基がアリール基に置換されている場合、２以上の置換基は、同一のものであっても、異なるものであってもよい。
【００４５】
一般式(2)におけるＡｒとして、好ましくは、アリール基、又はハロゲン原子、水酸基、及び低級アルコキシ基よりなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアリール基；更に好ましくはフェニル基、又はハロゲン原子、水酸基、及び低級アルコキシ基よりなる群から選択される１〜４個（好ましくは１又は２個）の置換基で置換されているフェニル基；より好ましくはフェニル基、又は塩素原子、水酸基、及びメトキシ基よりなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されているフェニル基が挙げられる。
【００４６】
一般式(2)で表されるアリールアミン誘導体の好適な具体例としては、アニリン、ジクロロアニリン、フルオロアニリン、ヒドロキシアニリン、メトキシアニリン等が挙げられ、より好適な具体例として、アニリン、２，３−ジクロロアニリン、ｐ−フルオロアニリン、ｍ−ヒドロキシアニリン、ｍ−メトキシアニリン等が挙げられる。
【００４７】
一般式(2)で表されるアリールアミン誘導体は公知であり、公知の製法に従って得ることができる。
【００４８】
アリールピペラジン誘導体又はその塩の製造
本発明の製造方法では、前記一般式(1)で表されるビス（２−ハロゲノエチル）アミン又はその塩と前記一般式(2)で表されるアリールアミン誘導体とを、特定の反応溶媒中で、塩基の非存在下で反応させることにより、アリールピペラジン誘導体又はその塩を合成する。このように特定の反応溶媒を選択し、且つ塩基を使用せずに反応させることによって、高純度且つ高収率で、アリールピペラジン誘導体又はその塩を製造することが可能になる。また、本発明では、アリールピペラジン誘導体又はその塩の製造において塩基を使用しないので、反応中にビス（２−ハロゲノエチル）アミン又はその塩が塩基により分解されるのを防止でき、更には反応後の中和工程も不要になり、工業的製造に適した簡易な手法でアリールピペラジン誘導体又はその塩を製造できる。
【００４９】
アリールピペラジン誘導体又はその塩を合成する反応において、前記一般式(1)で表されるビス（２−ハロゲノエチル）アミン又はその塩と前記一般式(2)で表されるアリールアミン誘導体の使用割合については特に制限されないが、例えば、前記一般式(2)で表されるアリールアミン誘導体に対して、ビス（２−ハロゲノエチル）アミン又はその塩が通常１〜５当量、好ましくは１〜２当量、更に好ましくは１〜１．１当量が挙げられる。
【００５０】
また、本発明で使用される反応溶媒は、Ｎ−メチルピロリドン（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）、ジグリム（ジエチレングリコールジメチルエーテル）、及びメシチレン（１，３，５−トリメチルベンゼン）よりなる群から選択される少なくとも１種である。これらの溶媒は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの溶媒の中でも、アリールアミン誘導体の収率をより一層向上させるという観点から、好ましくはＮ−メチルピロリドン、及びジグリム、更に好ましくはＮ−メチルピロリドンが挙げられる。
【００５１】
前記溶媒の使用量については、特に制限されないが、例えば、前記一般式(2)で表されるアリールアミン誘導体１質量部に対して、前記溶媒が１質量部以上、好ましくは１〜３質量部、更に好ましくは１〜１．５質量部、特に好ましくは１〜１．１質量部が挙げられる。
【００５２】
また、アリールピペラジン誘導体又はその塩を合成する反応において、反応温度については、両化合物が反応できる温度範囲であることを限度として特に制限されないが、例えば１４０〜２００℃、好ましくは１４０〜１７０℃、更に好ましくは１５０〜１６０℃が挙げられる。このように、本発明では２００℃を超えるような高温条件を採用せずとも、アリールピペラジン誘導体又はその塩を合成できるので、簡易で安全性の高い条件でアリールピペラジン誘導体又はその塩の製造が可能になっている。
【００５３】
また、アリールピペラジン誘導体又はその塩を合成する反応において、反応時間については、使用する原料化合物の量、反応温度等に応じて適宜設定されるが、例えば１〜１２時間、好ましくは１〜８時間、更に好ましくは２〜４時間が挙げられる。このように、本発明では、短い反応時間でも、高収率でアリールピペラジン誘導体又はその塩を合成できるので、全体の製造時間を短縮でき、アリールピペラジン誘導体又はその塩の製造効率を高めることもできる。
【００５４】
斯して反応を行うことにより、下記一般式(3)で表されるアリールピペラジン誘導体又はその塩が製造される。
【化６】
2014156442.tif 000007
【００５５】
一般式(3)中、Ａｒは前記と同様である。
【００５６】
本発明によって得られた一般式(3)で表されるアリールピペラジン誘導体又はその塩は、この分野で慣用されている単離又は精製手段により反応混合物から単離、精製することができる。このような単離又は精製手段としては、例えば、再結晶法、溶媒抽出法、カラムクロマトグラフィー法等が挙げられる。これらの単離又は精製手段の中でも、再結晶法は前記アリールピペラジン誘導体又はその塩の合成反応を行った反応槽内で行うことができ、製造設備を簡略化できるので好ましい。
【００５７】
本発明によって得られた一般式(3)で表されるアリールピペラジン誘導体又はその塩を再結晶法によって単離又は精製する方法は、この分野で一般的に使用されている再結晶条件を採用すればよいが、好適な再結晶条件としては、以下の手法が挙げられる。
【００５８】
先ず、前記反応後の反応液に、必要に応じて良溶媒を添加する。使用される良溶媒としては、特に制限されないが、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等の低級アルコールが挙げられる。これらの良溶媒の中でも、好ましくはイソプロパノールが挙げられる。良溶媒の添加量については、特に制限されないが、例えば、前記反応後の反応混合物１容量部に対して、０．１〜５容量部、好ましくは０．５〜３容量部、更に好ましくは０．５〜２容量部、特に好ましくは０．５〜１容量部が挙げられる。
【００５９】
次いで、貧溶媒を添加して、一般式(3)で表されるアリールピペラジン誘導体又はその塩を結晶化させる。使用される貧溶媒としては、特に制限されないが、例えば、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒が挙げられる。これらの貧溶媒の中でも、好ましくはアセトンが挙げられる。貧溶媒の添加量については、特に制限されないが、例えば、前記反応後の反応混合物と良溶媒の混合物の総量１容量部に対して、１〜１０容量部、好ましくは１〜５容量部、更に好ましくは２〜２．５容量部が挙げられる。なお、一般式(3)で表されるアリールピペラジン誘導体又はその塩の純度をより一層高めるために、再結晶法は、２回以上繰り返して行ってもよい。
【００６０】
斯して得られた一般式(3)で表されるアリールピペラジン誘導体又はその塩の結晶は、濾過等によって溶媒を分離し、必要に応じて乾燥処理に供することにより、高純度の一般式(3)で表されるアリールピペラジン誘導体又はその塩が回収される。
【実施例】
【００６１】
以下に実施例及び比較例を示して本発明を詳細に説明する。但し本発明は実施例に限定されるものではない。
【００６２】
１．各種アリールアミン誘導体を使用したアリールピペラジン誘導体の製造
実施例１：１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩の製造
２，３−ジクロロアニリン  １．００ｇ（６．１７ｍｍｏｌ）、単離したビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩１．２１ｇ（６．７９ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）１ｍＬ（２，３−ジクロロアニリンに対して１倍容量）を加え、１５０℃で４時間加熱撹拌した。加熱撹拌後、６０℃以下まで冷却し、アセトン５ｍＬ（２，３−ジクロロアニリンに対して５倍容量）を加え、析出した結晶を吸引濾過で分離し、１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩を得た。１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩の収率は６７．８４％であった。ＨＰＬＣ純度９８．６９％、融点２４５．５℃。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）δ： ３．２２（ｂｒ, ８Ｈ）,７．１５−７．２１（ｍ， １Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ， ２Ｈ），９．６８（ｂｒ， ２Ｈ， ＮＨ−ＨＣｌ）
【００６３】
実施例２：１−フェニルピペラジン塩酸塩の合成
２，３−ジクロロアニリンの代わりにアニリン１．００ｇ（１０．７４ｍｍｏｌ）を使用したこと以外は、上記実施例１と同条件で反応及び精製を行い、１−フェニルピペラジン塩酸塩を得た。１−フェニルピペラジン塩酸塩の収率は８０．１３％であった。ＨＰＬＣ純度９３．３２％、融点１５０−１５２℃。1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）δ：３．２１（ｂｒ， ４Ｈ）， ３．４１（ｔ， ４Ｈ， Ｊ＝５．１Ｈｚ）， ６．８９（ｔ， １H， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ７．０３（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．２８（ｔｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １．８Ｈｚ）， ９．５７（ｂｒ， ２Ｈ， ＮＨ−ＨＣｌ）
【００６４】
実施例３：１−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン塩酸塩の合成
２，３−ジクロロアニリンの代わりに３−ヒドロキシアニリン１．００ｇ（９．１６ｍｍｏｌ）を使用したこと、及び反応時間を４時間に設定したこと以外は、上記実施例１と同条件で反応及び精製を行い、１−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン塩酸塩を得た。１−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン塩酸塩の収率は８９．３４％であった。ＨＰＬＣ純度９２．９０％、融点２０４−２０５℃。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）δ： 3.25(br, 4H), 3.43(t, 4H, J=4.8 Hz), 6.43(d, 1H, J=7.5 Hz), 6.55(d, 2H, J=6.6 Hz), 7.10(t, 1H, J=8.4Hz), 9.66(br, 2H, NH-HCl)。
【００６５】
実施例４：１−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン塩酸塩の合成
２，３−ジクロロアニリンの代わりに３−メトキシアニリン１．００ｇ（８．１２ｍｍｏｌ）を使用したこと、及び反応時間を４時間に設定したこと以外は、上記実施例１と同条件で反応及び精製を行い、脱メチル化した１−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン塩酸塩を得た。１−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン塩酸塩の収率は８０．７７％であった。ＨＰＬＣ純度８３．３２％、融点１９０−１９３℃。
【００６６】
実施例５：１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン塩酸塩の合成
２，３−ジクロロアニリンの代わりに４−フルオロアニリン１．００ｇ（９．００ｍｍｏｌ）を使用したこと、及び反応時間を４時間に設定したこと以外は、上記実施例１と同条件で反応及び精製を行い、１−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン塩酸塩を得た。１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン塩酸塩の収率は７１．７９％であった。ＨＰＬＣ純度９８.８９ ％、融点１９１−１９５℃。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）δ： ３．２１（ｂｒ， ４Ｈ）， ３．３８（ｔ， ４Ｈ， Ｊ＝５．１Ｈｚ）， ７．０６−７．１６（ｍ， ４Ｈ）， ９．６８（ｂｒ， ２Ｈ）。
【００６７】
結果のまとめ
上記実施例１〜５の結果を纏めたものを表１に示す。これらの結果から、ビス（２−ハロゲノエチル）アミン又はその塩と一般式(2)で表されるアリールアミン誘導体とを、塩基の非存在下、ＮＭＰ中で反応させることにより、高純度且つ高収率でアリールピペラジン誘導体が製造されることが明らかとなった。
【表１】
2014156442.tif 000008
【００６８】
２．各種溶媒を使用したアリールピペラジン誘導体の製造
実施例６：メシチレンを使用した１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩の製造
ＮＭＰの代わりに、メシチレン１.５ｍＬ（１.５倍容量）を使用したこと以外は、上記実施例１と同条件で反応及び精製を行い、１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩を得た。１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩の収率は５９．３６％であった。ＨＰＬＣ純度９８．３６％。
【００６９】
実施例７：ジグリムを使用した１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩の製造
ＮＭＰの代わりに、ジグリム１.５ｍＬ（１.５倍容量）を使用したこと以外は、上記実施例１と同条件で反応及び精製を行い、１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩を得た。１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩の収率は６４．８１％であった。ＨＰＬＣ純度８１．１０％。
【００７０】
比較例１：水を使用した１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩の製造
ＮＭＰの代わりに、水０．５ｇ（０．５倍容量）を使用したこと、及び反応温度と時間を１５０℃で６時間に設定したこと以外は、上記実施例１と同条件で反応及び精製を行い、１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩を得た。１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩の収率は５３．３０％であった。ＨＰＬＣ純度８９．００％。
【００７１】
比較例２：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを使用した１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩の製造
ＮＭＰの代わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）１．５ｍＬ（１.５倍容量）を使用したこと、及び反応時間を１２時間に設定したこと以外は、上記実施例１と同条件で反応及び精製を行った。その結果、ＤＭＡにより２，３−ジクロロアニリンのアセチル化体が生じ、１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩を回収できなかった。
【００７２】
比較例３：ジメチルスルホキシドを使用した１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩の製造
ＮＭＰの代わりに、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１．５ｍＬ（１．５倍容量）を使用したこと、及び反応時間を３．５時間に設定したこと以外は、上記実施例１と同条件で反応及び精製を行った。その結果、反応混合物中にはタール状物質が生じ、１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩を回収できなかった。
【００７３】
比較例４：ジエチレングリコールモノメチルエーテルを使用した１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩の製造
ＮＭＰの代わりに、ジエチレングリコールモノメチルエーテル（ＤＥＧＭＥ）１．５ｍＬ（１．５倍容量）を使用したこと、及び反応時間を３．５時間に設定したこと以外は、上記実施例１と同条件で反応及び精製を行い、１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩を得た。１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩の収率は４４．２２％であった。なお、生成物には、１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩以外に、２，３−ジクロロアニリンのＮ−メチル化体が含まれていた。ＨＰＬＣ純度８５．３８％、２，３−ジクロロアニリンのＮ−メチル化体０．８７％。
【００７４】
比較例５：１−オクタノール及び水を使用した１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩の製造
ＮＭＰの代わりに、１−オクタノール１．５ｍＬ及び水０．１ｍＬの混合液（１．６倍容量）を使用したこと、並びに反応時間を５．５時間に設定したこと以外は、上記実施例１と同条件で反応及び精製を行い、１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩を得た。１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩の収率は４９．６７％であった。ＨＰＬＣ純度８３．４０％。
【００７５】
比較例６：エチレングリコールを使用した１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩の製造
ＮＭＰの代わりに、エチレングリコール１．５ｍＬ（１．５倍容量）を使用したこと以外は、上記実施例１と同条件で反応及び精製を行い、１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩を得た。１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩の収率は２０．５９％であった。ＨＰＬＣ純度９９．４２％。
【００７６】
結果のまとめ
上記実施例６〜７及び比較例１〜６の結果を纏めたものを表２に示す。なお、表２には、上記実施例１の結果についても併せて示す。これらの結果から、一般式(1)で表されるビス（２−ハロゲノエチル）アミン又はその塩と一般式(2)で表されるアリールアミン誘導体とを、ＮＭＰ、メシチレン、又はジグリム中で反応させることにより、高収率でアリールピペラジン誘導体を製造できることが確認された。一方、これら以外の溶媒を使用した場合では、アリールピペラジン誘導体が合成できなかったり、副成物が多量に生じたり、或いは収率が低くなったりすることが確認された。
【００７７】
【表２】
2014156442.tif 000009
【００７８】
３．１反応容器でのジエタノールアミンから１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩の製造
実施例８：１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩の製造
以下の方法で、ジエタノールアミンから１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩の合成をワンポット合成にて行った。
【００７９】
先ず、５Ｌ三口フラスコに、１０００ｍＬ（１倍容量）のアセトニトリルと、２３８１ｇ（２０．０１ｍｏｌ、２．１当量）の塩化チオニルを加えた後に、ジエタノールアミン１０００ｇ（９．５１１ｍｏｌ）を内温４０℃以下になるようにゆっくり滴下した。滴下終了後、４０℃で１時間加熱撹拌を行った後、６０℃で更に１時間加熱撹拌し、ビス（２−クロロエチル）アミンの塩酸塩を合成した。反応終了後、水１７ｍＬを加え、過剰の塩化チオニルを分解した後、７３０ｍＬのアセトニトリルを減圧留去した。
【００８０】
留去後、ＮＭＰ１３５０ｍＬを加え、析出した結晶を分散した後、一夜静置した。その後、２，３−ジクロロアニリン１４００ｇ（８．６４１ｍｏｌ、０．９１当量）とＮＭＰ５０ｍＬ（洗い用、計１．４倍容量）を加え、１５０℃以上に加熱して４時間反応を行った。反応終了後、２−プロパノール７００ｍＬ（ジエタノールアミンの０．７倍容量）を加え、４０℃以下まで冷却した後、アセトン２８００ｍＬ（ジエタノールアミンの２．８倍容量）を加えて結晶を析出した。吸引濾過で結晶を分離し、冷アセトン１４００ｍＬ（ジエタノールアミンの１．４倍容量）で結晶を洗浄して１２７３．２３ｇのwet状態の結晶を得た。６０℃の乾燥機で結晶を一部乾燥したところ、１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩の含量は８５．２０重量％であった。
【００８１】
乾燥後の結晶の収量は１０８４．７９ｇ（４．０５４ｍｏｌ）、収率は４６．９２％であった。ＨＰＬＣ純度９６．７９％。