(57)【要約】【課題】  好ましい香味が付与され、錠剤として必要な表面硬度を有する、速崩壊性の錠剤を提供すること。【解決手段】  賦形剤として糖類又は糖アルコールと結晶セルロースを含有する速崩壊性固形錠剤であって、発泡成分として炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、酸剤としてクエン酸を含有し、香料として、粒径を３００μｍ以上に造粒した粉末香料を添加する。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
賦形剤として糖類又は糖アルコールと結晶セルロースを含有し、発泡成分として炭酸カルシウム及び炭酸水素ナトリウム、酸剤としてクエン酸、および粉末香料を含有する速崩壊性錠剤。
【請求項２】
粉末香料中の香料成分が柑橘類の精油である請求項１記載の速崩壊性錠剤。
【請求項３】
糖類又は糖アルコールがエリスリトールである請求項１又は２記載の速崩壊性錠剤。
【請求項４】
炭酸カルシウムが、多孔質炭酸カルシウムである請求項１〜３のいずれかに記載の速崩壊性錠剤。
【請求項５】
クエン酸がクエン酸ナトリウムで表面を被覆された結晶クエン酸である請求項１〜４のいずれかに記載の速崩壊性錠剤。
【請求項６】
賦形剤として、さらに加工デンプンを含むことを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の速崩壊性錠剤。
【請求項７】
速崩壊性固形製剤の硬度が１０kgf以上であることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の速崩壊性錠剤。
【請求項８】
重量が７５０ｍｇの錠剤の口腔内崩壊時間が４０秒以内である請求項１〜８のいずれかに記載の速崩壊性錠剤。
【請求項９】
発泡成分を２％以上含有する請求項１〜８のいずれかに記載の速崩壊性錠剤。
【請求項１０】
食品である請求項１〜９のいずれかに記載の速崩壊性錠剤。
【請求項１１】
粉末香料が３００μｍ以上の粒径に整粒されている請求項１〜１０のいずれかに記載の速崩壊性錠剤。
【請求項１２】
粉末香料が５００μｍ以上の粒径に整粒されている請求項１〜１０のいずれかに記載の速崩壊性錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔内速崩壊性錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、消費者や嚥下困難な幼児、行動の不自由な患者などの服用のし易さを考慮した剤形として、水なしで服用できる錠剤の開発が望まれている。通常、錠剤などの固形製剤を服用する際には水を必要とし、利便性に欠けるという問題がある。また、大きい錠剤や、服用数量が多い錠剤は飲みにくいという問題がある。特に嚥下困難な患者や、小児、高齢者では咽喉につかえることにより、窒息することもある。一方、チュアブル錠では水を必要としないが、咀嚼力や歯が弱い小児や高齢者には適さない。これらの問題を解決する為に、口腔内で速やかに崩壊する剤形がある。
【０００３】
速崩壊性錠剤の従来技術として、エリスリトールやマンニトールを配合した速崩壊性錠剤に関するもの（特許文献１及び特許文献２）を例示できる。特許文献１は、エリスリトールを配合することで速崩壊性を付与した圧縮組成物に関するものであり、同じく特許文献２はマンニトールを配合することで速崩壊性を付与した製剤に関するものである。このように崩壊促進剤を添加する技術が普及しているが、エリスリトールやマンニトールは成形性に乏しく、製剤化するには多くの賦形剤が必要となり、粒数が増える結果となる。
また、同じく固形医薬製剤に関する特許がある（特許文献３）。特許文献３は、医薬成分に、エリスリトール、結晶セルロース、及び崩壊剤を配合することで速崩壊性を付与しているが、使用する崩壊剤が医薬品添加物であるクロスポビドンであり、食品には使用できない。
また錠剤を多孔性にすることで速崩壊性を付与する技術（特許文献４）がある。特許文献４は、糖アルコールと澱粉を混練して浸潤塊にした後に圧延して成形し、更に減圧乾燥することで多孔性にして速崩壊性を付与した。しかしながら、製造方法が煩雑であり、特殊装置が必要であることから、汎用性にかける技術である。
また、特許文献５は、主薬成分と糖類に水を添加して湿らせ、崩壊剤としての機能を糖類にもたせ、湿潤粉体を打錠した後に乾燥することで速崩壊性を付与するものである。しかし、水と共存させることで劣化するような有効成分には用いることが難しく、更に、湿潤した錠剤を乾燥させる特殊な装置が必要であるという問題がある。
口腔内崩壊性を高めるために、口腔内で唾液と反応して発泡する成分を含有させ、速崩壊性をより強く付与させた製剤技術がある（特許文献６）。しかしこのような技術で調製された製剤は、しばしば空気中の水分と反応して、発泡が発生してしまうという問題がある。さらに、特許文献６には、アルカリ金属の炭酸塩又は重炭酸塩と繊維素グリコール酸を酸供給源とする技術が開示されている。
また速崩壊性錠剤は、口腔内で速やかに崩壊させるために製剤の表面硬度が低く設計されており、総体的にもろく、持ち運びや、包装工程で簡単に損耗してしまうという欠点が指摘されている。
このように、速崩壊性錠剤の製造に当たっては煩雑な工程や特殊な製造設備を要することなく、どのような主薬にも適用できて、かつ崩壊性に優れる一方で、容易に破損や損耗が発生しない製剤を開発することが求められている。
また、速崩壊性錠剤は口腔内で崩壊させる際に好ましい風味を与えるために香料を添加することが行われる。香味を付与するために使用する香料は、種々の香料成分が使用される。速崩壊性錠剤には、油溶性の香料を澱粉やデキストリンと各種乳化剤により調製した乳化液を噴霧乾燥した粉末香料が使用される。粉末香料の主体は精油と粉末化するための助剤としてデキストリン、澱粉類、アラビアガム、ゼラチン、カゼインなどが配合される（非特許文献１）。この粉末香料を添加すると速崩壊性錠剤の崩壊時間が遅延するとの指摘がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開番号ＷＯ９８／０２１８５号公報
【特許文献２】特開２００１−５８９４４号公報
【特許文献３】特開平１０−１８２４３６号公報
【特許文献４】特開２００３−１３７８１５号公報
【特許文献５】特許第３０６９４５８号公報
【特許文献６】特開２００８−１２７３１９号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】特許庁発行  標準技術  香料、３２８〜３３０ページ、平成１８年３月１４日公開
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
好ましい香味が付与され、錠剤として必要な表面硬度を有する、速崩壊性の錠剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、速崩壊性錠剤に粉末香料を添加することに起因し、発生する崩壊性を阻害する現象について検討を進めたところ、粉末香料の主成分である精油成分が原因であることが判明した。そこでさらに研究を進め、粉末香料を添加しても崩壊阻害（崩壊遅延）をきたさない錠剤とこれに用いる粉末香料を見出し、本発明を完成させた。
【０００８】
本発明は以下の構成である。
１．賦形剤として糖類又は糖アルコールと結晶セルロースを含有し、発泡成分として炭酸カルシウム及び炭酸水素ナトリウム、酸剤としてクエン酸、および粉末香料を含有する速崩壊性錠剤。
２．粉末香料中の香料成分が柑橘類の精油である１記載の速崩壊性錠剤。
３．糖類又は糖アルコールがエリスリトールである１又は２記載の速崩壊性錠剤。
４．炭酸カルシウムが、多孔質炭酸カルシウムである１〜３のいずれかに記載の速崩壊性錠剤。
５．クエン酸がクエン酸ナトリウムで表面を被覆された結晶クエン酸である１〜４のいずれかに記載の速崩壊性錠剤。
６．賦形剤として、さらに加工デンプンを含むことを特徴とする１〜５のいずれかに記載の速崩壊性錠剤。
７．速崩壊性固形製剤の硬度が１０kgf以上であることを特徴とする１〜６のいずれかに記載の速崩壊性錠剤。
８．重量が７５０ｍｇの錠剤の口腔内崩壊時間が４０秒以内である１〜８のいずれかに記載の速崩壊性錠剤。
９．発泡成分を２％以上含有する１〜８のいずれかに記載の速崩壊性錠剤。
１０．食品である１〜９のいずれかに記載の速崩壊性錠剤。
１１．粉末香料が３００μｍ以上の粒径に整粒されている１〜１０のいずれかに記載の速崩壊性錠剤。
１２．粉末香料が５００μｍ以上の粒径に整粒されている１〜１０のいずれかに記載の速崩壊性錠剤。
【発明の効果】
【０００９】
本発明により賦香され、摩損の少ない十分な錠剤硬度を保った錠剤でありながら、速崩壊性を有する錠剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本発明の速崩壊性錠剤の製造工程の一例を示す図である。
【図２】参考例の錠剤の速崩壊性を観察した画像である。
【図３】粉末香料の粒子径が口腔内崩壊遅延に及ぼす影響を試験した結果を示すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明において、主賦形剤として使用する糖類とは、医薬、食品製剤の技術分野で使用されうる単糖及び二糖、並びにそれらの糖アルコールである。これらの具体的なものとしては、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、乳糖及びグルコース、更に、マルトース、ソルビトース、トレハロース、ショ糖及び果糖などを挙げることができる。これらは単独でも２種以上組み合わせても用いることができる。特にエリスリトールは崩壊性を付与する上で好ましい。エリスリトールは錠剤に３０〜５０質量％、特に好ましくは４０質量％を含有させることで適切な成型しやすさ、ならびに好ましい口腔内崩壊特性を錠剤にもたせることができる。
【００１２】
一般に、錠剤硬度を高めるには、水溶性結合剤として、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコールなどが使用されているが、通常の圧縮成形過程で得られる錠剤は速やかな崩壊性を示さない。本発明では、このような結合剤を使用せずに、結晶セルロースと崩壊剤として加工デンプンを適量添加するため、造粒工程を必要としない簡便な直接打錠法により、適度な硬度を有しかつ口腔内で速やかに崩壊する特徴をもつ錠剤を成型することができる。結晶セルロースは錠剤中に１０〜２０質量％を配合する。加工デンプンは同じく錠剤中に２〜５％含有させることで好ましい結果を得ることができる。
【００１３】
本発明の主たる特徴の一つは、酸源と1種類又は複数の発泡源を唾液中の水分を介して反応させて糖類及び崩壊剤を含有する製剤の崩壊を促進させることにある。酸源としてクエン酸、発泡源としてアルカリ金属、アルカリ土類金属の炭酸塩及び重炭酸塩よりなる群から選ばれる少なくとも１種とを配合し、必要に応じて矯味あるいは微発泡の補助として１錠中に少量の他の有機酸を配合することができる。
特に発泡源としては重炭酸ナトリウムと炭酸カルシウムの併用が好ましい。本発明においては、炭酸カルシウムは多孔性炭酸カルシウム又は多孔質炭酸カルシウムが特に好ましい。
【００１４】
本発明に用いる多孔質炭酸カルシウムは、化学合成された高純度軽質炭酸カルシウムであり、微粒子が連なった連鎖状粒子を多段階炭酸化することにより得られるポーラスな炭酸カルシウムで、例えば、ポアカル−Ｎ（白石カルシウム社製）、ＩＫ−３０００（白石中央研究所社製）として入手できる。この多孔質炭酸カルシウムと重炭酸ナトリウムを等量併用することが、本発明における発泡源として好ましい態様である。本発明における、多孔質炭酸カルシウムの配合量は、０.５〜１．５重量％であり、０.８〜１．０重量％が特に好ましい。配合量が少ないと、崩壊を促進できず、配合量が多いと、口腔内で発泡がはげしいため、かえって摂取しにくくなり、結果的に崩壊も遅延する。
重炭酸ナトリウムはクエン酸と速やかに反応して発泡し、炭酸カルシウムはこれに遅れて発泡を開始する、このように両者を併用することで発泡時間を延長し、発泡感を感じさせず崩壊を促進させることが可能となる。重炭酸ナトリウムの配合量は、０.５〜１．５重量％であり、０.８〜１．０重量％が特に好ましい。配合量が少ないと、崩壊を促進できず、配合量が多いと、口腔内で発泡がはげしいため、かえって摂取しにくくなり、結果的に崩壊も遅延する。
重炭酸ナトリウムと多孔質炭酸ナトリウムを併用する場合は両者を等量とし、錠剤あたり１質量％以上とすることで好ましい結果を得ることができる。
【００１５】
クエン酸は唾液に溶解することで、多孔質炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウムと反応して発泡させて錠剤を内部からの力で崩壊させてゆく。しかしクエン酸は空気中の水分を介して徐々に発泡剤と反応する。これを抑制するため、クエン酸顆粒の表面をクエン酸ナトリウムで被覆した原料を使用すると、このような経時的な変化を抑制できる。このようなクエン酸ナトリウムでクエン酸顆粒の表面を被覆したものとしてCCA（三栄源ＦＦＩ社製）を例示することができる。クエン酸の配合量は、０.５〜１．５重量％であり、０.８〜１．０重量％が特に好ましい。配合量が少ないと、崩壊を促進できず、配合量が多いと、口腔内で感じる酸味が強すぎるため、かえって摂取しにくくなる。
【００１６】
本発明の錠剤は、口腔内での崩壊の際に好ましい香味を付与するために、粉末香料を配合する。粉末香料は香味成分として精油を含有し、デキストリン、澱粉類、アラビアガム、ゼラチン、カゼインなどを含有し、粉末化されたものであって、粉末香料の粒子径を３００μｍ以上に整粒されたものを用いなければならない。この粒子径よりも小さな粒子径の粉末香料が混入する場合は、速崩壊性を阻害する。特に精油を香料成分として含有する粉末香料を使用する場合は注意を要する。
このような粉末香料は、市販されている粉末香料を篩別して得ることができる。
また粉末香料を調製する工程において、造粒操作を行い、粒子径を３００μｍ以上になるように造粒しても良い。造粒は噴霧乾燥法によって粉末香料を調製した後、湿式造粒や乾式造粒など公知の技術に基づき調製することができる。
【００１７】
本発明の錠剤は、上記以外の材料として、打錠に必要な滑沢剤や流動化剤を配合することができる。また口腔内での唾液の分泌を促進させる成分を配合することで、より速やかな口腔内崩壊をもたらすことができる。このような唾液分泌促進剤として、ポリグルタミン酸を例示することができる。
【００１８】
本発明において適用可能な薬効成分（主薬）は、経口で摂取できるいかなる医薬成分、あるいは栄養成分、機能成分も含むことができ、水溶性のみならず難水溶性薬効成分も使用することができる。更に、苦味のないか少ないものが好ましいが、苦味を有するものでもコーティング処理を行うなどして使用できる。これらの主薬成分は、１種または２種以上を組み合わせて含むことができる。主薬成分は、糖類と崩壊剤、発泡剤の混合物の混合工程で調製される打錠用末中に添加することができる。また必要に応じて造粒を行った後、打錠することもできる。主薬の配合量は錠剤あたり５０質量％以下とすることが好ましい。これ以上の含有量とする場合には打錠において、キャッピングなどの問題が発生する場合がある。
【００１９】
打錠用末は、本発明の効果に悪影響を及ぼさない限り、錠剤の製造に一般に用いられる種々の添加剤を含むことができる。結合剤以外の添加剤としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などの酸味料、例えば、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、ステビアなどの人工甘味料、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、タルクなどの滑沢剤、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号及び食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、酸化鉄などの着色剤を挙げることができる。これらの添加剤は、１種または２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００２０】
本発明の製造工程の一例を図1に示す。本発明の製造方法はこの工程に限定されるものではない。また滑沢剤は組成中に添加するのではなく、外部滑沢剤として使用しても良い。
本発明の構成は、簡単な混合と打錠による極めて簡便な方法で、目的とする香味を付与された速崩壊性の錠剤を製造できる優れたものである。打錠工程では、一般に粉末の圧縮成形に常用されている打錠機、例えば、単発打錠機或いはロータリー式打錠機を使用することができる。打錠圧は、例えば、打錠用末２００ｍｇを、直径（φ）８ｍｍの杵及び単発打錠機を用いて打錠する場合、通常、２００〜１５００ｋｇ、好ましくは５００〜１０００ｋｇ程度に設定する。打錠時の温度は、通常室温（２０〜３０℃程度）でよく、特に調整する必要はない。本発明の口腔内速崩壊性錠剤は適度な硬度を有しているため、円形、楕円形などの所望される形状に加工することができる。このような錠剤の直径或いは長径は、通常６〜１５ｍｍであり、その重量は、通常、８０ｍｇから１０００ｍｇとなるが、これに限定されるものではない。また、錠剤に分割するための割線を刻んだ分割錠とすることも可能である。
本発明による錠剤は口腔内での速崩壊性を備えながら、直径１５ｍｍの錠剤硬度が１０ｋｇｆを超えており、製造・流通・保管に耐え得る錠剤硬度を有している。
【００２１】
本発明の口腔内速崩壊性錠剤は、口腔内での速やかな崩壊性を有しているため、飲み易くかつ取り扱いが容易である。また賦香することにより小児などに飲用しやすくなるとともに、市販の粉末香料を配合した場合の崩壊性の阻害も発生しない。
したがって、含有する薬効成分に応じて適用される患者、特に高齢者への長期投与の服用に適しており、また、薬剤の異味や異臭が香料によってマスキングできるため小児患者の予防や治療にも用いることができる。さらに唾液量の少ないシェーグレン症候の患者や老人などに服用させる場合には、最小限の水で速やかに崩壊するため利便である。また、水摂取の制限されている患者や小児にも適している。
【００２２】
本発明の製造方法によれば、汎用の粉砕機、混合機、打錠機を使用できるため従来の製造装置がそのまま利用できる。更に、薬効成分の溶解特性により製造工程を変更または追加する必要もない。したがって、本発明の製造方法は、煩雑な工程を経ることなく製造工程が極めて簡便であり、製造コスト、製造時間などの面から、従来の口腔内速崩壊性錠剤の製造方法に比較して有利である。また、医薬品だけでなく健康食品や錠菓としても有用な製品となる。
【実施例】
【００２３】
以下に、参考例、試験例を示し、本発明について更に詳細に説明をする。
【００２４】
参考例
香料無添加の速崩壊性錠剤の製造
１．錠剤の製造
表1の組成で速崩壊性錠剤を調製した。なお、主薬にはN-アセチルグルコサミン（焼津水産化学社製）、多孔質炭酸カルシウムはポアカル−Ｎ（白石カルシウム社製）を用いた。
【００２５】
【表１】
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【００２６】
図１の手順で、一次混合を10分間、二次混合を5分間、Ｖ型混合機（筒井理化学社製 ミクロ形V形混合機 S-3形）を用いて行い、ついで単発打錠機（岡田精工社製  N-30E）を用いて、錠剤の硬度が１０kgf以上になるよう打錠圧を設定（約１０００kgf前後）し、直径１５ｍｍ、厚さ３．５ｍｍ、重量７５０ｍｇの錠剤を製造した。
【００２７】
２．錠剤の評価
（１）硬度
硬度は木屋式硬度計にて測定した。なお、本錠剤が製造、流通、保管に耐え得る硬度として、今回は少なくとも9kgf以上、より好ましくは10kfg以上の硬度を有していることを評価条件とした。なお、本錠剤の場合、絶対硬度で表すならば、0.17kgf/mm2以上、より好ましくは0.19kgf/mm2以上の硬度を有していることを評価条件とする。
なお、絶対硬度は以下の式にて算出される。
絶対硬度（kgf/mm2）＝錠剤硬度（破壊強度，kgf）／錠剤の断面積（mm2）
で表し、錠剤の断面積は、今回のような平錠である場合、
錠剤の断面積（mm2）＝錠剤直径（mm）×錠剤厚み（mm）
で算出される。
【００２８】
（２）摩損度
第１４薬局方参考情報の仕様で製作された錠剤摩損度試験機を用いて、錠剤の摩損度を測定した。通常の市販製剤である本願発明品と同径のチュアブル錠（ファンケル社製）の摩損度である３％以下を基準として評価した。
【００２９】
（３）崩壊状況の観察（シャーレ試験法）
シャーレの上に10gの試験液(水にビタミンB１２を添加して赤く着色したもの)を入れ、その上にキムワイプを一枚、四つ折りにして浸す。浸したキムワイプの上に錠剤を軽く押し付けるように置き、置いてから錠剤上部まで全てに試験液が浸透するまでの時間を測定する。錠剤は底面のみでキムワイプに接し、試験液はキムワイプを通じてのみ錠剤に移行する。錠剤上部まで赤色が移行したときを崩壊時間とし、その時点の製剤の崩壊状況を観察した。また製剤の上面及び側面の崩壊状況を写真撮影した。
【００３０】
（４）口腔内崩壊時間の測定と官能評価（官能試験法）
5名の健常な成人からなるパネルによって評価した。
サンプル錠剤を口腔内で噛まずに舌で転がしながら溶かし、固形物が無くなるまでの時間を測定した。
また服用感の評価を行った。
口腔内崩壊時間は５名の平均時間を口腔内崩壊時間とした。
服用感は５名の協議により、次の基準で口腔内での状況を勘案して評価した。また各錠剤の欠点を適切な評語で表すこととした。
×：食感が不快で許容外
△：食感が不快ではあるが許容
○：食感が良好
◎：食感が非常に良い
【００３１】
（５）保存安定性試験
40℃湿度75%の環境下で７日保存し、同時に５℃でアルミ袋密封したものも保存し、両者を対比して形状、色変化を肉眼で観察し、次の評価基準で保存安定性を評価した。
×：差が歴然で製品として成立しない
△：品質が損なわれ差が認識できる
○：差がほとんど認識されない
【００３２】
３．錠剤の評価結果
評価結果を表２に示す。また各錠剤の崩壊状況を観察した画像を図２に示す。
【００３３】
【表２】
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【００３４】
以上の評価のとおり、参考例１，２の錠剤は水の浸透が早く、口腔内で完全に溶解し、口腔内に異物感を残さなかった。また、速崩壊性錠剤としての硬度を超える錠剤硬度を持ち、錠剤として必要かつ充分な摩損度のレベルを超える高水準であった。
しかし参考例２の処方に、市販されている各種の柑橘類の粉末香料を１〜２％添加して賦香した錠剤を製造したところ、上記のシャーレを用いた崩壊時間および口腔内崩壊時間のいずれもが２分３０秒以上に遅延し、速崩壊性が失われることが判明した。崩壊性の遅延の原因を確認するため以下の試験を行った。
【００３５】
試験例１
参考例２の錠剤の組成を基本組成として、さらに粉末香料の構成成分を添加した場合の崩壊性遅延を試験した。なお配合の一部を本試験の目的に合わせて変更している。
市販の柑橘類粉末香料として次の表３、表４の組成の香料を用いて、参考例２と同様に、表５の組成の錠剤を調製した。香料はレモンフレーバーパウダーＮｏ．４０６０４（コーケン香料社製）、ゆずＣ７２（ゆずフレーバーパウダー：佐藤食品工業社製）の２種類である。
得られた２種の錠剤および参考例２の各錠剤をシャーレ試験法によって崩壊試験を行った。シャーレ試験の崩壊時間を表６に示した。
【００３６】
【表３】
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【００３７】
【表４】
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【００３８】
【表５】
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【００３９】
【表６】
2014181221.tif 000008
【００４０】
レモンフレーバーパウダー、ゆずフレーバーパウダーのいずれも崩壊を大幅に遅延させることが確認された。また両方の香料の共通成分であるデキストリンおよび、レモンフレーバーパウダーに添加されているアラビアガムは、別途実施した試験で崩壊を遅延させないことを確認した。
表６の試験結果および他の配合成分の崩壊性に及ぼす影響から、表３、表４の２種類の粉末香料の共通成分である精油が崩壊性を遅延させることが予想された。
【００４１】
試験例１の結果から精油成分の配合が速崩壊性を阻害し、崩壊を遅延させることが予想された。これは粉末香料の配合が、参考例２の処方においては、速崩壊性錠剤とすることが困難であることが予想された。
そこで、本発明者は、粉末香料を用いた予備試験を実施したところ、粉末香料の粒子径を揃えることで抑制できる可能性を見出した。
そこで、粉末香料の粒子径を整え、最適な粒子径を確認する試験を行った。
【００４２】
試験例２
崩壊速度に対する粉末香料の粒子径の影響を確認した。
１．粉末香料の粒子径の均一化
表３、表４の市販レモンフレーバーパウダー、ゆずフレーバーパウダーを用いて粒子径の均一な粉末化香料を調製し、本試験に用いた。
フードミル1000（TESCOM社製）を使用し攪拌造粒を行った。バインダーとして70%エタノールを使用し、エタノール添加のつど30秒程度の攪拌を繰り返し造粒した。最終的に粉末香料の重量の約10％程度の70%エタノールを数回に分けて滴下した。
造粒後得られた顆粒をＪＩＳ規格16メッシュの篩で整粒した。篩通過顆粒のみを乾燥器DRU600TA（ADVANTEC社製）に入れ、37℃で一晩乾燥させた。
乾燥後、メッシュサイズ32、48、100、200の篩を使用して篩い分けし、得られた顆粒を篩の目のサイズに基づき、粒径ごとに、75μm以下、75〜150μm、150〜300μm、300〜500μm、500μm以上の５段階のサイズに均一化した粉末香料を得た。
【００４３】
２．速崩壊性錠剤の調製
表５の組成になるよう各成分および造粒した粉末香料を秤量し、ついで、30メッシュの篩を用いて再度篩過し、ミクロ形V形混合機 S-3形（筒井理化学社製）を用いて10分間混合した。なお造粒した、粉末香料は、表３、表４に示すレモンフレーバーパウダー、ゆずフレーバーパウダーを造粒して用いた。
次いでφ15の平杵を設置した単発打錠機N-30E（岡田精工社製）を使用して打錠を行い、重量７５０ｍｇの錠剤を得た。なおスティッキングを防ぐためにステアリン酸カルシウムを外部滑沢剤として用いた。打錠圧は、錠剤硬度10kgf（木屋式硬度計にて測定）以上になるように設定して打錠を行った。評価結果を表７、表８に示した。
【００４４】
３．評価
調製した各錠剤について、以下の方法で評価した。
（１）硬度
硬度は木屋式デジタル硬度計により、錠剤径の方向に圧縮して測定した。なお、本錠剤が製造、流通、保管に耐え得る硬度として、今回は少なくとも９kgf以上、より好ましくは１０kgf以上の硬度を有していることを評価条件とした。なお、本錠剤の場合、絶対硬度で表すならば、0.17kgf/mm2以上、より好ましくは0.19kgf/mm2以上の硬度を有していることを評価条件とする。
なお、絶対硬度は以下の式にて算出される。
絶対硬度（kgf/mm2）＝錠剤硬度（破壊強度，kgf）／錠剤の断面積（mm2）
で表し、錠剤の断面積は、今回のような平錠である場合、
錠剤の断面積（mm2）＝錠剤直径（mm）×錠剤厚み（mm）
【００４５】
（２）摩損度
第１４薬局方参考情報の仕様で製作された錠剤摩損度試験機を用いて、錠剤の摩損度を測定した。
【００４６】
（３）口腔内崩壊時間の測定と官能評価（官能試験法）
5名の健常な成人からなるパネルによって評価した。
サンプル錠剤を口腔内で噛まずに舌で転がしながら溶かし、固形物が無くなるまでの時間を測定した。
また服用感の評価を行った。
口腔内崩壊時間は５名の平均時間を口腔内崩壊時間とした。
服用感は５名の協議により、次の基準で口腔内での状況を勘案して評価した。また各製剤の欠点を適切な評語で表すこととした。
×：食感が不快で許容外
△：食感が不快ではあるが許容
○：食感が良好
◎：食感が非常に良い
【００４７】
（４）評価結果
錠剤の硬度は、いずれも１０ｋｇｆ以上の測定値を示した。摩損度はいずれも３％以下であった。
口腔内崩壊時間および口腔内官能試験の評価結果を表７、表８、図３に示す。
【００４８】
【表７】
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【００４９】
【表８】
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【００５０】
表７、図３に示すとおり、全ての錠剤が１分以内の崩壊時間であり、粉末香料を造粒し、整粒することで口腔内崩壊時間は劇的に短縮された。また粉末香料の粒子径を３００μｍ以上にすることで口腔内崩壊時間を４０秒以内に短縮することができた。さらに粉末香料の粒子径を５００μｍ以上にすると口腔内崩壊時間を３０秒ほどに短縮できた。また口腔内の食感は粒子径５００μｍにすることで食感の不快感がなくなり、好ましい評価となった。
以上の試験結果から、粉末香料に含まれる精油による崩壊遅延を抑制するためには、粉末香料の粒子径を３００μｍ以上に整粒すれば良く、５００μｍ以上に整粒すると官能面でさらに良くなることが明らかとなった。
またこのような粉末香料を用いて調製した製剤は、口腔内崩壊時の食感も改善されていることが明らかとなった。
すなわち、本発明の実施で得られる速崩壊性錠剤は、錠剤として適切な硬度を有しており、口腔内で速やかに崩壊し、好ましい風味を付与されているものとなる。
【図１】
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【図３】
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【図２】
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