(57)【要約】【課題】膀胱癌、結腸癌、肝臓癌、肺癌、乳癌、膣癌、卵巣癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、消化管癌、前立腺癌、頭頸部癌、腹膜腔癌、甲状腺癌、骨癌、脳癌、中枢神経系癌および／または血液癌の処置のための、および／または骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォン・ヒッペル・リンドウ症候群、多中心性キャッスルマン疾患および／または乾癬の処置のための医薬の提供。【解決手段】上記課題に記載の疾患等の処置のための、5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミドまたはその互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の使用。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
膀胱癌、結腸癌、肝臓癌、肺癌、乳癌、膣癌、卵巣癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、消化管癌、前立腺癌、頭頸部癌、腹膜腔癌、甲状腺癌、骨癌、脳癌、中枢神経系癌および／または血液癌および／または骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォン・ヒッペル・リンドウ症候群、多中心性キャッスルマン疾患および／または乾癬の処置に使用するための医薬組成物を製造するための、5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミドまたはその互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の使用。
【請求項２】
膀胱癌、結腸癌、肝臓癌、肺癌、乳癌、膣癌、卵巣癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、消化管癌、前立腺癌、頭頸部癌、腹膜腔癌、甲状腺癌、骨癌、脳癌、中枢神経系癌および／または血液癌および／または骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォン・ヒッペル・リンドウ症候群、多中心性キャッスルマン疾患および／または乾癬の処置における、5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミドまたはその互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の使用。
【請求項３】
膀胱癌、結腸癌、肝臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、消化管癌、前立腺癌、頭頸部癌、脳癌および／または血液癌を患うヒトの処置方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、膀胱癌、結腸癌、肝臓癌、肺癌、乳癌、膣癌、卵巣癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、消化管癌、前立腺癌、頭頸部癌、腹膜腔癌、甲状腺癌、骨癌、脳癌、中枢神経系癌および／または血液癌および／または骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォン・ヒッペル・リンドウ症候群、多中心性キャッスルマン疾患および／または乾癬に対して有効な用量の5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミドまたはその互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を投与することを含む、方法。
【請求項４】
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミドまたはその互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、膀胱癌、結腸癌、肝臓癌、肺癌、乳癌、膣癌、卵巣癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、消化管癌、前立腺癌、頭頸部癌、腹膜腔癌、甲状腺癌、骨癌、脳癌、中枢神経系癌および／または血液癌および／または骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォン・ヒッペル・リンドウ症候群、多中心性キャッスルマン疾患および／または乾癬処置用医薬製剤。
【請求項５】
2 mg〜300 mgの週用量の5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミドまたはその互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物をヒトに投与する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用または方法。
【請求項６】
膀胱癌、結腸癌、肝臓癌、肺癌、乳癌、膣癌、卵巣癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、消化管癌、前立腺癌、頭頸部癌、腹膜腔癌、甲状腺癌、骨癌、脳癌、中枢神経系癌および／または血液癌および／または骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォン・ヒッペル・リンドウ症候群、多中心性キャッスルマン疾患および／または乾癬を患うヒト対象に、5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミドまたはその互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を投与するための方法であって、薬学上有効量の5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミドまたはその互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を、1週間に1回またはそれより多い頻度でヒト対象に投与することを含む、方法。
【請求項７】
膀胱癌、結腸癌、肝臓癌、肺癌、乳癌、膣癌、卵巣癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、消化管癌、前立腺癌、頭頸部癌、腹膜腔癌、甲状腺癌、骨癌、脳癌、中枢神経系癌および／または血液癌および／または骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォン・ヒッペル・リンドウ症候群、多中心性キャッスルマン疾患および／または乾癬の処置に使用するための、5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミドまたはその互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌、例えば固形腫瘍、例えば肉腫、例えば膀胱癌、結腸癌、肝臓癌、肺癌、例えば胸膜中皮腫、例えば非小細胞癌、例えば小細胞癌、乳癌、膣癌、卵巣癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、消化管癌、例えば消化管間質腫瘍、例えば小腸癌、例えば食道癌、例えば胆管癌、前立腺癌、頭頸部癌、腹膜腔癌、甲状腺癌、骨癌、脳癌、中枢神経系癌、例えば神経膠芽腫、例えば神経芽腫および／または黒色腫および／または血液の癌、例えば血液癌、例えば白血病、例えば急性骨髄性白血病、例えば慢性骨髄性白血病、例えば慢性リンパ性白血病、例えば急性リンパ性白血病、例えば多発性骨髄腫、例えばリンパ腫の処置に使用するための、および／または骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォン・ヒッペル・リンドウ症候群、多中心性キャッスルマン疾患および／または乾癬(psioriasis)の処置に使用するための、医薬組成物を製造するための、5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミドまたはその互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の使用、
【０００２】
癌、例えば固形腫瘍、例えば肉腫、例えば膀胱癌、結腸癌、肝臓癌、肺癌、例えば胸膜中皮腫、例えば非小細胞癌、例えば小細胞癌、乳癌、膣癌、卵巣癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、消化管癌、例えば消化管間質腫瘍、例えば小腸癌、例えば食道癌、例えば胆管癌、前立腺癌、頭頸部癌、腹膜腔癌、甲状腺癌、骨癌、脳癌、中枢神経系癌、例えば神経膠芽腫、例えば神経芽腫および／または黒色腫および／または血液の癌、例えば血液癌、例えば白血病、例えば急性骨髄性白血病、例えば慢性骨髄性白血病、例えば慢性リンパ性白血病、例えば急性リンパ性白血病、例えば多発性骨髄腫、例えばリンパ腫の処置における、および／または骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォン・ヒッペル・リンドウ症候群、多中心性キャッスルマン疾患および／または乾癬の処置における、5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミドまたはその互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の使用、および
【０００３】
癌、例えば固形腫瘍、例えば肉腫、例えば膀胱癌、結腸癌、肝臓癌、肺癌、例えば胸膜中皮腫、例えば非小細胞癌、例えば小細胞癌、乳癌、膣癌、卵巣癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、消化管癌、例えば消化管間質腫瘍、例えば小腸癌、例えば食道癌、例えば胆管癌、前立腺癌、頭頸部癌、腹膜腔癌、甲状腺癌、骨癌、脳癌、中枢神経系癌、例えば神経膠芽腫、例えば神経芽腫および／または黒色腫および／または血液の癌、例えば血液癌、例えば白血病、例えば急性骨髄性白血病、例えば慢性骨髄性白血病、例えば慢性リンパ性白血病、例えば急性リンパ性白血病、例えば多発性骨髄腫、例えばリンパ腫および／または骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォン・ヒッペル・リンドウ症候群、多中心性キャッスルマン疾患および／または乾癬を患うヒトを含む温血動物の処置方法であって、そのような処置を必要とする動物に、有効量の5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミドまたはその互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を投与することにより処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
癌、例えば固形腫瘍、例えば肉腫、例えば膀胱癌、結腸癌、肝臓癌、肺癌、例えば胸膜中皮腫、例えば非小細胞癌、例えば小細胞癌、乳癌、膣癌、卵巣癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、消化管癌、例えば消化管間質腫瘍、例えば小腸癌、例えば食道癌、例えば胆管癌、前立腺癌、頭頸部癌、腹膜腔癌、甲状腺癌、骨癌、脳癌、中枢神経系癌、例えば神経膠芽腫、例えば神経芽腫および／または黒色腫および／または血液の癌、例えば血液癌、例えば白血病、例えば急性骨髄性白血病、例えば慢性骨髄性白血病、例えば慢性リンパ性白血病、例えば急性リンパ性白血病、例えば多発性骨髄腫、例えばリンパ腫および／または骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォン・ヒッペル・リンドウ症候群、多中心性キャッスルマン疾患および／または乾癬の処置は、重要な問題である。
【０００５】
熱ショックタンパク質90(Hsp90)は、新たな抗癌標的として認識されている。Hsp90は、随所で見られる非常に豊富な(総細胞タンパク質の1-2%)必須タンパク質である。これは分子シャペロンとして作用して、クライアントタンパク質の構造安定性、形状および作用を確実なものにする。Hsp90のその内因性ATPアーゼ活性の阻害は、Hsp90-クライアントタンパク質相互作用を崩壊させ、ユビキチンプロテアソーム経路を介してそれらの分解をもたらす。Hsp90クライアントタンパク質のサブセット、例えばRaf、AKT、CDK4およびErbB2を含むEGFRファミリーは、癌細胞において非常に重要である細胞成長、分化およびアポトーシスプロセスに強く関与する発癌性シグナル分子である。多発性癌タンパク質の同時分解は、Hsp90阻害剤で観察された抗腫瘍効果を生じさせると考えられる。
【０００６】
シャペロンのHsp90ファミリーは、4つのメンバーから構成される：細胞質ゾル中に位置するHsp90αおよびHsp90βの両方、小胞体中のGRP94、およびミトコンドリア中のTRAP1(非特許文献１)。Hsp90は最も豊富な細胞シャペロンであり、総タンパク質の約1%〜2%を占める(非特許文献２)。ストレスタンパク質の中でも、Hsp90は独特である。なぜなら、大部分のポリペプチドの生合成に必要とされないからである(非特許文献３)。クライアントタンパク質とも呼ばれるその細胞標的は、成長制御、細胞生存および組織発生において重要な役割を果たす構造的に不安定なシグナル伝達物質である(非特許文献４)。
【０００７】
それらのN-末端ドメインで保存されたATP結合部位を有するHsp90シャペロン(非特許文献５)は、DNAギラーゼ、Hsp90、ヒスチジンキナーゼおよびMutL(GHKL)サブファミリー(非特許文献６)として既知の小さなATPアーゼサブファミリーに属する。Hsp90のシャペロニング(ホールディング)活性は、単離された酵素では弱いそのATPアーゼ活性に依存する。しかしながら、Hsp90のATPアーゼ活性は、コシャペロンとして既知のタンパク質と結び付いて増強されることが示されている(非特許文献７)。したがって、インビボで、Hsp90タンパク質は、大きな動的タンパク質複合体のサブユニットとして働く。Hsp90は、真核細胞生存に必須であり、多くの腫瘍において過剰発現される。
【０００８】
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミドは、Hsp90阻害剤であり、その合成は、例えば特許文献１の実施例78に記載されている（これは、引用により本明細書中に包含される）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００４／０７２０５１号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Csermely et al., 1998
【非特許文献２】Jakob and Buchner, 1994
【非特許文献３】Nathan et al., 1997
【非特許文献４】Pratt and Toft、2003
【非特許文献５】Chene, 2002
【非特許文献６】Dutta and Inouye, 2000
【非特許文献７】Kamal et al., 2003
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
驚くべきことに、5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミドまたはその互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物が、癌、例えば固形腫瘍、例えば肉腫、例えば膀胱癌、結腸癌、肝臓癌、肺癌、例えば胸膜中皮腫、例えば非小細胞癌、例えば小細胞癌、乳癌、膣癌、卵巣癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、消化管癌、例えば消化管間質腫瘍、例えば小腸癌、例えば食道癌、例えば胆管癌、前立腺癌、頭頸部癌、腹膜腔癌、甲状腺癌、骨癌、脳癌、中枢神経系癌、例えば神経膠芽腫、例えば神経芽腫および／または黒色腫および／または血液の癌、例えば血液癌、例えば白血病、例えば急性骨髄性白血病、例えば慢性骨髄性白血病、例えば慢性リンパ性白血病、例えば急性リンパ性白血病、例えば多発性骨髄腫、例えばリンパ腫の処置および／または骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォン・ヒッペル・リンドウ症候群、多中心性キャッスルマン疾患および／または乾癬の処置に有用であることが見出された。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
したがって、本発明は、癌、例えば固形腫瘍、例えば肉腫、例えば膀胱癌、結腸癌、肝臓癌、肺癌、例えば胸膜中皮腫、例えば非小細胞癌、例えば小細胞癌、乳癌、膣癌、卵巣癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、消化管癌、例えば消化管間質腫瘍、例えば小腸癌、例えば食道癌、例えば胆管癌、前立腺癌、頭頸部癌、腹膜腔癌、甲状腺癌、骨癌、脳癌、中枢神経系癌、例えば神経膠芽腫、例えば神経芽腫および／または黒色腫および／または血液の癌、例えば血液癌、例えば白血病、例えば急性骨髄性白血病、例えば慢性骨髄性白血病、例えば慢性リンパ性白血病、例えば急性リンパ性白血病、例えば多発性骨髄腫、例えばリンパ腫の処置に使用するための、および／または骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォン・ヒッペル・リンドウ症候群、多中心性キャッスルマン疾患および／または乾癬の処置に使用するための医薬組成物を製造するための、5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミドまたはその互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の使用を提供する。
【００１３】
別の局面において、本発明は、癌、例えば固形腫瘍、例えば肉腫、例えば膀胱癌、結腸癌、肝臓癌、肺癌、例えば胸膜中皮腫、例えば非小細胞癌、例えば小細胞癌、乳癌、膣癌、卵巣癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、消化管癌、例えば消化管間質腫瘍、例えば小腸癌、例えば食道癌、例えば胆管癌、前立腺癌、頭頸部癌、腹膜腔癌、甲状腺癌、骨癌、脳癌、中枢神経系癌、例えば神経膠芽腫、例えば神経芽腫および／または黒色腫および／または血液の癌、例えば血液癌、例えば白血病、例えば急性骨髄性白血病、例えば慢性骨髄性白血病、例えば慢性リンパ性白血病、例えば急性リンパ性白血病、例えば多発性骨髄腫、例えばリンパ腫の処置における、および／または骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォン・ヒッペル・リンドウ症候群、多中心性キャッスルマン疾患および／または乾癬の処置における、5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミドまたはその互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の使用を提供する。
【００１４】
さらなる局面において、本発明は、癌、例えば固形腫瘍、例えば肉腫、例えば膀胱癌、結腸癌、肝臓癌、肺癌、例えば胸膜中皮腫、例えば非小細胞癌、例えば小細胞癌、乳癌、膣癌、卵巣癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、消化管癌、例えば消化管間質腫瘍、例えば小腸癌、例えば食道癌、例えば胆管癌、前立腺癌、頭頸部癌、腹膜腔癌、甲状腺癌、骨癌、脳癌、中枢神経系癌、例えば神経膠芽腫、例えば神経芽腫および／または黒色腫および／または血液の癌、例えば血液癌、例えば白血病、例えば急性骨髄性白血病、例えば慢性骨髄性白血病、例えば慢性リンパ性白血病、例えば急性リンパ性白血病、例えば多発性骨髄腫、例えばリンパ腫の処置における、および／または骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォン・ヒッペル・リンドウ症候群、多中心性キャッスルマン疾患および／または乾癬の処置における、5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミドまたはその互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の使用を提供する。
【００１５】
さらなる局面において、本発明は、癌、例えば固形腫瘍、例えば肉腫、例えば膀胱癌、結腸癌、肝臓癌、肺癌、例えば胸膜中皮腫、例えば非小細胞癌、例えば小細胞癌、乳癌、膣癌、卵巣癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、消化管癌、例えば消化管間質腫瘍、例えば小腸癌、例えば食道癌、例えば胆管癌、前立腺癌、頭頸部癌、腹膜腔癌、甲状腺癌、骨癌、脳癌、中枢神経系癌、例えば神経膠芽腫、例えば神経芽腫および／または黒色腫および／または血液の癌、例えば血液癌、例えば白血病、例えば急性骨髄性白血病、例えば慢性骨髄性白血病、例えば慢性リンパ性白血病、例えば急性リンパ性白血病、例えば多発性骨髄腫、例えばリンパ腫および／または骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォン・ヒッペル・リンドウ症候群、多中心性キャッスルマン疾患および／または乾癬を患うヒトを処置する方法であって、該ヒトに、そのような処置が必要とされる癌、例えば固形腫瘍、例えば肉腫、例えば膀胱癌、結腸癌、肝臓癌、肺癌、例えば胸膜中皮腫、例えば非小細胞癌、例えば小細胞癌、乳癌、膣癌、卵巣癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、消化管癌、例えば消化管間質腫瘍、例えば小腸癌、例えば食道癌、例えば胆管癌、前立腺癌、頭頸部癌、腹膜腔癌、甲状腺癌、骨癌、脳癌、中枢神経系癌、例えば神経膠芽腫、例えば神経芽腫および／または黒色腫および／または血液の癌、例えば血液癌、例えば白血病、例えば急性骨髄性白血病、例えば慢性骨髄性白血病、例えば慢性リンパ性白血病、例えば急性リンパ性白血病、例えば多発性骨髄腫、例えばリンパ腫および／または骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォン・ヒッペル・リンドウ症候群、多中心性キャッスルマン疾患および／または乾癬に対して有効な用量の5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミドまたはその互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。
【００１６】
さらなる局面において、本発明は、5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミドまたはその互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、癌、例えば固形腫瘍、例えば肉腫、例えば膀胱癌、結腸癌、肝臓癌、肺癌、例えば胸膜中皮腫、例えば非小細胞癌、例えば小細胞癌、乳癌、膣癌、卵巣癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、消化管癌、例えば消化管間質腫瘍、例えば小腸癌、例えば食道癌、例えば胆管癌、前立腺癌、頭頸部癌、腹膜腔癌、甲状腺癌、骨癌、脳癌、中枢神経系癌、例えば神経膠芽腫、例えば神経芽腫および／または黒色腫および／または血液の癌、例えば血液癌、例えば白血病、例えば急性骨髄性白血病、例えば慢性骨髄性白血病、例えば慢性リンパ性白血病、例えば急性リンパ性白血病、例えば多発性骨髄腫、例えばリンパ腫および／または骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォン・ヒッペル・リンドウ症候群、多中心性キャッスルマン疾患および／または乾癬の処置用医薬製剤を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
その人種、年齢、個々の状態、投与方法および臨床像に応じて、有効量、例えば約2 mg〜300 mg、好ましくは50 mg〜160 mgの週用量の5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミドまたはその互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物をヒトに投与する。
【００１８】
さらに、本発明は、癌、例えば固形腫瘍、例えば肉腫、例えば膀胱癌、結腸癌、肝臓癌、肺癌、例えば胸膜中皮腫、例えば非小細胞癌、例えば小細胞癌、乳癌、膣癌、卵巣癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、消化管癌、例えば消化管間質腫瘍、例えば小腸癌、例えば食道癌、例えば胆管癌、前立腺癌、頭頸部癌、腹膜腔癌、甲状腺癌、骨癌、脳癌、中枢神経系癌、例えば神経膠芽腫、例えば神経芽腫および／または黒色腫および／または血液の癌、例えば血液癌、例えば白血病、例えば急性骨髄性白血病、例えば慢性骨髄性白血病、例えば慢性リンパ性白血病、例えば急性リンパ性白血病、例えば多発性骨髄腫、例えばリンパ腫および／または骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォン・ヒッペル・リンドウ症候群、多中心性キャッスルマン疾患および／または乾癬を患うヒトに、5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミドまたはその互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を投与する方法を提供する。該方法は、薬学上有効量の5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミドまたはその互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を、ヒト対象に、1週間に約1回またはそれより多い頻度で投与することを含む。
実施例の目的でのみ、以下を記載する。
【実施例】
【００１９】
実施例1: 腫瘍由来細胞株パネルに対する5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド(AUY922)のインビトロ効果
37種の癌由来細胞株(BT474、MDA-MB-361、MDA-MB-453、SKBr3、T47D、MCF7、MDA-MB-231、MDA-MB-468、SK-MEL-5、A375、MALME-3M、SK-MEL-28、WM266.4、RPMI8226、U266、BE、Colo205、HCT116、HT29、MAWI、RKO、U87MG、HN5、RPMI-8226、A549、MV522、NCI-H1299、NCI-H460、41M、A2780、CH1、NCI-N87、SKOV3、PC3、MO7e、GIST882およびBaf3)を使用して、5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミドの効果を試験する。細胞株は、Americantype Culture Collection (ATCC)から市販されている。これらの細胞株は、以下の12種の癌または腫瘍タイプを包含する: 乳癌、黒色腫、多発性骨髄腫(MM)、結腸癌、神経膠芽腫、頭頸部癌、白血病、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌および消化管間質腫瘍(GIST)。分配および培地変更後、保存培養物由来の細胞を細胞プレートに播種し、アッセイの開始前に約18時間培養して細胞成長および付着させる。アッセイの初日、5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミドを、10μまでの様々な濃度で培地に添加する。細胞を72時間または96時間まで培養し、細胞増殖を市販の細胞増殖キットを使用して決定する。
【００２０】
表1は、細胞増殖を50%阻害(IC50)する5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミドの濃度(nM)を示す。該細胞を5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミドに72時間または96時間のいずれか連続して暴露し、細胞成長をSRB、アラマーブルー、メチレンブルーまたはWST-1方法のいずれかに基づく市販のキットにより決定した。
【００２１】
【表１】
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【００２２】
実施例2: 原発性ヒト腫瘍細胞のパネルに対する5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド(AUY922)のインビトロ効果
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミドの抗癌活性を、インビトロで30種のヒト腫瘍異種移植片において、クローン形成アッセイを使用して評価する。このアッセイにおいて、癌患者由来のヒト細胞を、5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミドの3次元コロニーの形成を阻害する能力について評価する。これらは、半固体培地において固定独立成長能を有する腫瘍細胞からなる。細胞培養プラスチック皿中で決して培養されない腫瘍異種移植片をヌードマウスから単離する。腫瘍細胞懸濁液を調製し、軟寒天層を含有する24ウェルプレート中で培養する。これらの条件下、特別な細胞亜集団が、コロニーまで選択的に成長する。5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミドを、10 μMまでの6種の濃度で試験した。該腫瘍試験パネルは、10種の異なるヒト腫瘍または癌タイプの1〜6種のモデルを含む。これらは、膀胱癌、結腸癌、肝臓癌、非小細胞肺癌(腺癌、扁平細胞癌および大細胞癌)、小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、黒色腫および胸膜中皮腫であった。抗腫瘍効果を、非処置コントロールに対するコロニー形成の阻害として記録する。コロニー形成において50%低下(IC50)をもたらす濃度を、表2に示す。該方法に関するさらなる情報は、公開されている(Burger et al., 2004; Fiebig et al., 2004; Smith et al., 2005)。
【００２３】
表2は、コロニー形成を50%阻害(IC50)する5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミドの濃度(nM)を示す。該細胞を5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミドに連続して暴露し、コロニー形成を決定する。
【００２４】
【表２】
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【００２５】
実施例3: ヒト乳癌モデルBT-474における5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド(AUY922)の抗腫瘍効果
エストロゲン受容体発現細胞株BT-474は、60歳の女性由来の胸部の固形浸潤性乳管癌から確立したヒト乳管癌から最初に単離された(ATCC number HTB-20)。該細胞を、10% FCS、200 mM L-グルタミンおよび1%ピルビン酸ナトリウムを補充したDMEM高グルコース(4.5 g/l)中で成長させる。
【００２６】
細胞接種の調製において、各マウスに、套管針を使用して17β-エストラジオールペレット(25 μg/日; 90日放出)を上背面に皮下注入する。BT-474細胞(5x10^6)を、200 μlのMatrigel:HBSS(1:1体積)(BD Matrigel(商標) 基底膜マトリックス)中で注射する。注射部位は、右脇腹の皮下である。平均腫瘍体積が約100 mm3に到達したときに、AUY922による処置を開始する。腫瘍成長を一定の間隔でモニターする。該異種移植片腫瘍サイズを、キャリパーを用いて手作業で測定し、該腫瘍体積を式: (W x L x H x π/6)〔式中、幅(W)、高さ(H)および長さ(L)は、3つの最大径である。〕を使用して評価する。結果を平均±SEMとして示す。腫瘍データを、処置群対コントロール群の比較のためにDunnett事後検定を用いるANOVAにより分析する。効力の基準として、%T/C値を実験の最後に次式に従って計算する:
(Δ腫瘍体積処置後/Δ腫瘍体積コントロール)*100
〔式中、Δ腫瘍体積は、評価日の平均腫瘍体積から実験開始時の平均腫瘍体積を差し引いたものである。〕
【００２７】
AUY922の抗腫瘍効果を、BT-474異種移植片モデルで評価する。この研究において、処置期間は21日である。各群は、8匹の腫瘍保持動物からなる。該研究の最後に、処置群における腫瘍サイズをビヒクル処置群の腫瘍サイズと比較し、効果を%T/Cとして表現する。AUY922を、1週間に1回17-25 mg/kgで投与する場合、腫瘍サイズの統計的に有意な低下が観察される(表3)。
【００２８】
【表３】
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【００２９】
実施例4: ラット乳癌モデルBN-472における5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド(AUY922)の抗腫瘍効果
移植可能なラット乳癌BN472を、雌性同系褐色ドブネズミにおいてフラグメントとして連続継代する。注射部位は、正所的に乳房脂肪体中である。平均腫瘍体積が約100 mm3に到達したときに、AUY922による処置を開始する。腫瘍成長を一定の間隔でモニターする。該異種移植片腫瘍サイズを、キャリパーを用いて手作業で測定し、該腫瘍体積を式: (W x L2 x π/6)〔式中、幅(W)および高さ(H)は、2つの最大径である。〕を使用して評価する。結果を平均±SEMとして示す。腫瘍データを、処置群対コントロール群の比較のためにDunnett事後検定を用いるANOVAにより分析する。効力の基準として、%T/C値を実験の最後に次式に従って計算する:
(Δ腫瘍体積処置後/Δ腫瘍体積コントロール)*100
〔式中、Δ腫瘍体積は、評価日の平均腫瘍体積から実験開始時の平均腫瘍体積を差し引いたものである。〕
【００３０】
AUY922の抗腫瘍効果を、BN472異種移植片モデルで評価する。各群は、7匹の腫瘍保持動物からなる。該研究の最後に、処置群における腫瘍サイズをビヒクル処置群の腫瘍サイズと比較し、効果を%T/Cとして表現する。AUY922を、1週間に1回50 mg/kgで投与する場合、腫瘍サイズの統計的に有意な低下が観察される(表4)。
【００３１】
【表４】
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【００３２】
実施例5: ラット膵臓癌モデルCA20948における5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド(AUY922)の抗腫瘍効果
移植可能なラット膵臓腫瘍CA20948を、雄性同系ルイスラットにおいて細胞ホモジネートとして連続継代する。注射部位は、右脇腹の皮下である。平均腫瘍体積が約100 mm3に到達したときに、AUY922による処置を開始する。腫瘍成長を一定の間隔でモニターする。該異種移植片腫瘍サイズを、キャリパーを用いて手作業で測定し、該腫瘍体積を式: (W x L2 x π/6)〔式中、幅(W)および高さ(H)は、2つの最大径である。〕を使用して評価する。結果を平均±SEMとして示す。腫瘍データを、処置群対コントロール群の比較のためにDunnett事後検定を用いるANOVAにより分析する。効力の基準として、%T/C値を実験の最後に次式に従って計算する:
(Δ腫瘍体積処置後/Δ腫瘍体積コントロール)*100
〔式中、Δ腫瘍体積は、評価日の平均腫瘍体積から実験開始時の平均腫瘍体積を差し引いたものである。〕
【００３３】
AUY922の抗腫瘍効果を、CA20948異種移植片モデルで評価する。各群は、6匹の腫瘍保持動物からなる。該研究の最後に、処置群における腫瘍サイズをビヒクル処置群の腫瘍サイズと比較し、効果を%T/Cとして表現する。AUY922を、1週間に1回50 mg/kgおよび75 mg/kgで投与する場合、腫瘍サイズの統計的に有意な低下が観察される(表5)。
【００３４】
【表５】
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【外国語明細書】
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