(57)【要約】【課題】目的臓器に選択的に抗がん剤を負荷させるとともに、抗がん剤の正常細胞への副作用を減少させる腹腔内抗がん剤投与装置及び該装置を用いた腹腔内抗がん剤投与方法を提供する。【解決手段】薬液供給口１ａから注入された抗がん剤を含有する薬液を腹腔６内に留置した注入用カテーテル２を経由して腹腔６内に注入し、抗がん剤を含有する薬液を腹腔６内に注入後、予め事前検査に基づいて想定した抗がん剤薬液が目的臓器のがん細胞に到達する時間経過後に、腹腔内の抗がん剤薬液を使用済み薬液排出口４から排出し、前記洗浄液容器の送液ポンプ５によって、薬液供給口１ｂから注入された洗浄液を腹腔内に留置した注入用カテーテル２を経由して該腹腔６内に注入して、腹腔６内に残存する前記抗がん剤薬液を使用済み薬液排出口４から洗浄液とともに除去する手段を備えたことを特徴とする腹腔内抗がん剤投与装置。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬液供給口、腹腔内に留置した注入用カテーテル、腹腔内に留置した排出用カテーテルを経由したのち、使用済み薬液排出口へプラスチックチューブによって連通する循環回路を有する装置であって、前記薬液供給口に抗がん剤薬液容器及び洗浄液容器を接続した薬液容器接続回路を有し、該薬液容器接続回路の各容器の出口のチューブの外周に送液ポンプを取りつけてなり、前記抗がん剤を含有する薬液容器の送液ポンプによって、薬液供給口から注入された抗がん剤を含有する薬液を腹腔内に留置した注入用カテーテルを経由して腹腔内に注入し、抗がん剤を含有する薬液を腹腔内に注入後、予め事前検査に基づいて想定した抗がん剤薬液が目的臓器のがん細胞に到達する時間経過後に、腹腔内の抗がん剤薬液を使用済み薬液排出口から排出し、前記洗浄液容器の送液ポンプによって、薬液供給口から注入された洗浄液を腹腔内に留置した注入用カテーテルを経由して該腹腔内に注入して、腹腔内に残存する前記抗がん剤薬液を使用済み薬液排出口から洗浄液とともに除去する手段を備えたことを特徴とする、腹腔内抗がん剤投与装置。
【請求項２】
前記薬液供給口に、他の薬液容器として、希釈水容器又は抗がん剤副作用軽減剤容器を更に接続し、該他の薬液容器の出口のチューブの外周に送液ポンプを取りつけてなり、腹腔内に残存する前記抗がん剤薬液を使用済み薬液排出口から洗浄液とともに除去した後、前記他の薬液容器の送液ポンプによって、薬液供給口から注入された希釈水又は抗がん剤副作用軽減剤を腹腔内に留置した注入用カテーテルを経由して該腹腔内に注入する手段を備えたことを特徴とする、請求項１に記載の腹腔内抗がん剤投与装置。
【請求項３】
前記薬液供給口に、他の薬液容器として高浸透圧透析容器を更に接続し、該他の薬液容器の出口のチューブの外周に送液ポンプを取りつけてなり、腹腔内に残存する前記抗がん剤薬液を使用済み薬液排出口から洗浄液とともに除去した後、
前記他の薬液容器の送液ポンプによって、高浸透圧透析液を、薬液供給口、腹腔内に留置した注入用カテーテル、腹腔内に留置した排出用カテーテルを経由して使用済み薬液排出口に戻る回路に充填したのち、該循環回路に前記高浸透圧透析液を連続的に循環させる手段を有することを特徴とする、請求項１又は２に記載の腹腔内抗がん剤投与装置。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の腹腔内抗がん剤投与装置において、目的臓器と腹腔壁との間及びその周辺を加温、又は超音波もしくは電磁波を照射する手段を備えたことを特徴とする、腹腔内抗がん剤投与装置。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の腹腔内抗がん剤投与装置において、すべての薬液容器を予め一体化接続した回路で、腹腔内留置カテーテルと無菌的に接続できるアダプターを有することを特徴とする、腹腔内抗がん剤投与装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗がん剤を含む薬剤を腹腔内に注入する腹腔内化学療法に用いる抗がん剤投与装置及び該装置を用いた抗がん剤投与方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に、抗がん剤によって、がん治療を行う場合には、静脈を経由して投薬する方法が広く知られている。
しかし、抗がん剤の静脈を経由する投薬では、がん細胞が存在する臓器（以下目的臓器という）に有効量の抗がん剤を到達させようとすると、血流量に応じて全身へ抗がん剤が分布するので、その副作用が全身の正常細胞に及ぶ問題がある。そのため、患部へ抗がん剤の必要量の投与を行おうとすると、全身的に危機的な症状に至るため、抗がん剤の投与量はやむを得ず患者が全身投与に耐えうる許容投与量に制限される。そして抗がん剤の副作用が減衰し、患者の体力が回復する数週間後に、再度投与を繰り返す治療を余儀なくされる。
抗がん剤を標的がん細胞に選択的に負荷させる分子標的抗がん剤は別として、抗がん剤の経静脈、経口投与薬では、選択性が十分でないので、抗がん剤が正常細胞へ副作用を及ぼし、患者の体力を衰退させる欠点がある。
この欠点は全投与薬剤量のうち目的臓器に到達する薬剤量の割合が低いことに起因する。
また、腹膜播種腫瘍の場合は、腹壁皮下に留置したリザーバーを通して抗がん剤の腹腔内投与が知られている（非特許文献１参照）。
この場合は全投与薬剤量のうち目的臓器に到達する薬剤量の割合は高いが、腹腔内の抗がん剤薬液が全量体内へ吸収され、長時間遠距離の臓器まで拡散することにより抗がん剤の副作用が遠距離の臓器に起こる欠点がある。
本発明者は以前、薬液の腹腔内投与用カテーテルに関する特許を出願したが、当時、抗がん剤腹腔内投与に伴う問題に対する考慮はなかった（特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開平１０−５３４２号公報
【特許文献２】特許第４８８２０５４号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】「癌と化学療法」、２０１１年、３８巻１２号、p２０８４〜２０８６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、目的臓器に選択的に抗がん剤を負荷させるとともに、抗がん剤の正常細胞への副作用を減少させる腹腔内抗がん剤投与装置及び該装置を用いた腹腔内抗がん剤投与方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、目的臓器に近接する腹腔内へ抗がん剤を間接的に投与した場合には、全身に抗がん剤が分布される静脈経由の投薬と比較して全投与薬剤量のうち目的臓器に到達する薬剤量の割合が大幅に向上することに着目して、まず、腹腔内に抗がん剤を投薬して、さらに、抗がん剤が近接の目的臓器のがん細胞に到達後に腹腔内に存在する余分な抗がん剤を速やかに除去すれば、目的臓器並びに抗がん剤を投与した腹腔に近い他の臓器への抗がん剤の副作用を低減できることに着目して、抗がん剤の正常細胞への副作用を減少させる本発明を完成するに至った。
腹膜透析でも透析液に含まれるグリオキサール、メチルグリオキサールなどグルコース変性生成物により腹膜硬化、線維化、中皮細胞剥離、癒着、腸閉塞などの併発症の発症が報告されている。腹腔内化学療法では腹膜透析液と比較して、細胞傷害性の強い成分が含まれているので同様の症状が進行している可能性が高い。本発明で腹膜透析療法の改善研究で得た知見（特許第４８８２０５４号公報参照）を活用することによって、副作用軽減剤を添加した洗浄液による洗浄、浸透圧勾配を利用した限外ろ過作用を利用した浮腫改善、残存抗がん剤の排出促進に成功した。
さらに、腹腔内の余分な抗がん剤を除去したのち、希釈液及び／又は抗がん剤副作用軽減剤を注入して、抗がん剤の副作用を軽減する発明並びに腹腔内に高浸透圧透析液を循環させて、腹腔の近辺に残存する余分な抗がん剤を排出させることによって、抗がん剤の副作用を軽減する本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１）薬液供給口、腹腔内に留置した注入用カテーテル、腹腔内に留置した排出用カテーテルを経由したのち、使用済み薬液排出口へプラスチックチューブによって連通する循環回路を有する装置であって、前記薬液供給口に抗がん剤薬液容器及び洗浄液容器を接続した薬液容器接続回路を有し、該薬液容器接続回路の各容器の出口のチューブの外周に送液ポンプを取りつけてなり、前記抗がん剤を含有する薬液容器の送液ポンプによって、薬液供給口から注入された抗がん剤を含有する薬液を腹腔内に留置した注入用カテーテルを経由して腹腔内に注入し、抗がん剤を含有する薬液を腹腔内に注入後、予め事前検査に基づいて想定した抗がん剤薬液が目的臓器のがん細胞に到達する時間経過後に、腹腔内の抗がん剤薬液を使用済み薬液排出口から排出し、前記洗浄液容器の送液ポンプによって、薬液供給口から注入された洗浄液を腹腔内に留置した注入用カテーテルを経由して該腹腔内に注入して、腹腔内に残存する前記抗がん剤薬液を使用済み薬液排出口から洗浄液とともに除去する手段を備えたことを特徴とする、腹腔内抗がん剤投与装置、
（２）前記薬液供給口に、他の薬液容器として、希釈水容器又は抗がん剤副作用軽減剤容器を更に接続し、該他の薬液容器の出口のチューブの外周に送液ポンプを取りつけてなり、腹腔内に残存する前記抗がん剤薬液を使用済み薬液排出口から洗浄液とともに除去した後、前記他の薬液容器の送液ポンプによって、薬液供給口から注入された希釈水又は抗がん剤副作用軽減剤を腹腔内に留置した注入用カテーテルを経由して該腹腔内に注入する手段を備えたことを特徴とする、(１)項に記載の腹腔内抗がん剤投与装置、
（３）前記薬液供給口に、他の薬液容器として高浸透圧透析容器を更に接続し、該他の薬液容器の出口のチューブの外周に送液ポンプを取りつけてなり、腹腔内に残存する前記抗がん剤薬液を使用済み薬液排出口から洗浄液とともに除去した後、
前記他の薬液容器の送液ポンプによって、高浸透圧透析液を、薬液供給口、腹腔内に留置した注入用カテーテル、腹腔内に留置した排出用カテーテルを経由して使用済み薬液排出口に戻る回路に充填したのち、該循環回路に前記高浸透圧透析液を連続的に循環させる手段を有することを特徴とする、(１)又は(２)項に記載の腹腔内抗がん剤投与装置、
（４）(１)〜(３)項のいずれかに記載の腹腔内抗がん剤投与装置において、目的臓器と腹腔壁との間及びその周辺を加温、又は超音波もしくは電磁波を照射する手段を備えたことを特徴とする、腹腔内抗がん剤投与装置、及び
（５）(１)〜(４)項のいずれかに記載の腹腔内抗がん剤投与装置において、すべての薬液容器を予め一体化接続した回路で、腹腔内留置カテーテルと無菌的に接続できるアダプターを有することを特徴とする、腹腔内抗がん剤投与装置、
を提供するものである。
【発明の効果】
【０００７】
本発明は目的臓器のがん細胞以外の正常細胞への抗がん剤の副作用が軽減されることで、１回の投与後の患者の体力回復が早くなり、次回の投与までのサイクルを短縮できることで、がん抑制効果が相乗的に向上する。
洗浄液に抗ガン剤の細胞傷害作用を打ち消す軽減剤を添加することにより、腹膜の変性、損傷を防ぎ、長期の経腹膜投薬治療が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】本発明装置の使用中の経路の一例を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の腹腔内抗がん剤投与装置は、例えば、図１に示すように、薬液供給口１ａ、１ｂ、１ｃに供給された薬液が腹腔内に留置した注入用カテーテル２、腹腔内に留置した排出用カテーテル３、使用済み薬液排出口４へプラスチックチューブによって連通する循環回路の３個の薬液供給口１ａ、１ｂ、１ｃに、抗がん剤薬液容器ａ及び洗浄液容器ｂ、並びに、抗がん剤副作用軽減剤薬液容器ｃを接続した薬液容器接続回路を備えている。そして、各容器の排出部のプラスチックチューブの外周に送液ポンプ５が取りつけられていて、このプラスチックチューブは循環回路に連結されている。
【００１０】
本発明の第(１)項の態様は、図１の腹腔内抗がん剤投与装置によって、抗がん剤を投薬する場合は、使用済み薬液排出口４を開放し、薬液供給口への通路を閉鎖する。
そして、抗がん剤薬液容器ａの送液ポンプ５ａのみを駆動して、抗がん剤薬液を注入用カテーテル２経由で腹腔６内に１〜２リットル注入して、送液ポンプ５ａを停止する。注入後、予め想定した抗がん剤薬液が目的臓器のがん細胞に到達すると想定した時間経過後、直ちに腹腔内の抗がん剤薬液を使用済み薬液排出口４から減圧ポンプ（図には記載されていない）によって排出する。次いで、洗浄液容器ｂの送液ポンプ５ｂを駆動して、洗浄液を腹腔内に留置した注入用カテーテル２を経由して該腹腔内に注入して、腹腔内に残存する前記抗がん剤薬液を使用済み薬液排出口４から洗浄液とともに除去する。これによって、抗がん剤薬液が目的臓器のがん細胞に到達する時間経過後の腹腔内の抗がん剤による副作用を停止させることができる。本発明に用いる洗浄液は、抗がん剤薬液に用いられている溶媒、電解質塩及び添加剤を含む水溶液、あるいは乳濁液であり、抗がん剤の副作用軽減剤として抗がん剤の反応性に応じ、抗酸化剤（例えば、チオ硫酸ナトリウム）、抗体、受容体、アンタゴニストとして知られている薬剤を使用することができる。
【００１１】
本発明の第(２)項の態様は、第(１)項の洗浄終了後、図１の抗がん剤副作用軽減剤の薬液容器ｃの送液ポンプ５ｃのみを駆動して抗がん剤副作用軽減剤を腹腔６内に留置した注入用カテーテル２を経由して該腹腔６内に注入する。腹腔６に注入された抗がん剤副作用軽減剤は腹腔及び腹腔に近接する正常な臓器に対する抗がん剤の副作用を防止する。抗がん剤副作用軽減剤は、腹腔内に約５〜２０分間の滞留後、使用済み薬液排出口４から排出する。
【００１２】
上述した図の形態では、抗がん剤薬液容器ａ及び洗浄液容器ｂ、並びに抗がん剤副作用軽減剤薬液容器ｃを接続した回路を示したが、本発明の装置はこの構成に限定されるものではなく、透析液容器供給回路、追加ポンプ、フイルター、ヒーター、分岐部分の三方活栓、温度計、浸透圧計、電磁波照射装置などの組み合わせを含む。
加温、超音波、電磁波などの物理的刺激を腹腔から目的臓器までの局部に限定して与えることにより、それ以外の部分と比べ相対的に抗がん剤の拡散・浸透が目的臓器へ優位に進行する。該物理的刺激を加えるタイミングは、抗がん剤薬液を腹腔内へ注入初期から、あるいは注入後半に、もしくは排出後、洗浄液を注入する前になどから選ぶことができる。
【００１３】
例えば、本発明の第(３)項の態様は、高浸透圧透析液を用いて抗がん剤の腹膜組織への細胞傷害作用を軽減する発明である。
すなわち、第(１)項の態様の洗浄液による抗がん剤の除去後に、高浸透圧透析液容器ｃの送液ポンプ５ｃによって、高浸透圧透析液を、腹腔内に留置した注入用カテーテル２、腹腔内に留置した排出用カテーテル３を経由して使用済み薬液排出口４に循環する回路に注入したのち、引き続き高浸透圧透析液を送液ポンプ５ｃによって連続的に回路に排出する。高浸透圧透析液の送液ポンプの駆動は３０分〜数時間継続する。これにより体内の浮腫（過剰な細胞外液）を透析液の高い浸透圧と体内細胞外液の間の浸透圧勾配により、腹膜を介して腹腔内へ導き出す（限外ろ過）。この限外ろ過現象に伴って、残存抗がん剤及び異化反応生成物を体外へ排出する。このとき、高浸透圧透析液容器の送液ポンプによって排出される液の容積に腹腔内の高浸透圧透析液に吸収された抗がん剤を含む体液の容積が加算された容積が使用済み薬液排出口から排出される。
【００１４】
本発明に用いる高浸透圧透析液としては、例えば、腹膜透析に用いられている透析液、すなわち、ナトリウム、カリウム、マグネシウムの塩化塩、硫酸塩、重炭酸塩などにグルコースを加えた水溶液を使用することができる。
【００１５】
上述の治療は通常、患者が通院もしくは１泊入院で医療施設に設置された装置に、１回ごとに使い捨ての回路を取り付け、数時間〜十数時間かけて行い、終了後、回路をカテーテル２及び３から取り外し、カテーテル先端の接続部分（アダプター）２ｄ、３ｄは外部からの病原菌侵入防止のため封印する。
【００１６】
本発明の予め想定した抗がん剤薬液が目的臓器に到達する時間、さらに正確な表現としては、目的臓器の表面膜を透過し、がん細胞内へ取り込まれる時間の予測方法は、ＰＥＴ（陽電子線放射  断層撮影法）、ＳＰＥＣＴ（単一光子放射断層撮影法）など種々の方法が考えられるが、例えばＰＥＴを用いて目的臓器に到達する時間を想定する方法を使用することができる。
ＰＥＴを用いる方法は、抗がん剤を注入する患者をＰＥＴ測定台に乗せて、ＰＥＴの画像を観察しながら、本発明の腹腔内抗がん剤投与装置を用いて抗がん剤と類似の透過能を示す（陽電子線放射同位元素標識）造影剤薬液を腹腔内に注入する。そして、ＰＥＴ画像によって、該（陽子線放射同位元素標識）造影剤が目的臓器に到達し、臓器内のがん細胞へ浸透するまでの時間を測定して、抗がん剤が到達する時間と想定する。
なお、本治療開始後、腹膜透過能が亢進することがあるので、定期的に腹膜透過能検査を行い、目的臓器のがん細胞へ到達する想定時間を修正することが望ましい。
【００１７】
本発明に用いる送液ポンプは、チューブ外周に取り付けるものであって、チューブ内を流れる液が外気に触れて病原菌を混入させることのないポンプであればどのような形態のポンプでも使用できる。例えば、血液透析や点滴で使用されているチューブを挟んで摺動して液体を送り出す摺動式ポンプを使用することができる。
【００１８】
本発明の抗がん剤薬液容器（通常軟質プラスチックバッグ）を予め循環回路チューブと一体化したキットとして治療現場へ供給する利点は、取り付け、取り外しの手技を不要とし、薬剤選定の過ち、濃厚原液の希釈作業中の事故の回避、劇薬に手を触れることなく、治療従事者の安全を確保をすることなどが挙げられる。
本発明装置で抗がん剤薬液を腹腔に注入することによって、腹腔に近い位置にある前立腺、膀胱、子宮、卵巣などの臓器がんに対する効率的な投薬ができる。
【産業上の利用可能性】
【００１９】
本発明は、腹腔内抗がん剤投与装置製造の産業分野に利用できる。
【符号の説明】
【００２０】
１ａ、１ｂ、１ｃ  薬液供給口
２  注入用カテーテル
２ｄ  注入用カテーテル  アダプター
３  排出用カテーテル
３ｄ  排出用カテーテル  アダプター
４  使用済み薬液排出口
５ａ、５ｂ、５c  送液ポンプ
６  腹腔
ａ  抗がん剤薬液容器
ｂ  洗浄液容器
ｃ  抗がん剤副作用軽減剤薬液容器
【図１】
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