(57)【要約】【課題】メトフォルミンでの療法にもかかわらず血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者のために効果的で安全でかつ耐容性のある抗糖尿病療法を提供する【解決手段】メトフォルミン療法にもかかわらず血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者における血糖コントロールを改善する方法において使用するための医薬組成物の製造のための、１−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチンであるＤＰＰ−４阻害剤の使用であって、前記方法は、メトフォルミンと組み合わせて、前記ＤＰＰ−４阻害剤を前記患者に１日につき５ｍｇの量で経口投与することを含む、ＤＰＰ−４阻害剤の使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
メトフォルミン療法にもかかわらず血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者における血糖コントロールを改善する方法において使用するための医薬組成物の製造のための、１−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチンであるＤＰＰ−４阻害剤の使用であって、前記方法は、メトフォルミンと組み合わせて、前記ＤＰＰ−４阻害剤を前記患者に１日につき５ｍｇの量で経口投与することを含む、ＤＰＰ−４阻害剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メトフォルミンでの療法にもかかわらず血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者における血糖コントロールを改善するための、例えば、ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）および／または空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）を改善するための特定のＤＰＰ−４阻害剤、ならびに抗糖尿病療法におけるこれらＤＰＰ−４阻害剤の使用に関する。
本明細書中で示すようなＤＰＰ−４阻害剤を１種または複数のその他の活性物質と任意選択で一緒に含む、これらの患者における代謝性疾患（とりわけ、糖尿病、特に２型糖尿病、およびそれに関連する疾患）を治療および／または予防するための医薬組成物も考えられる。
【背景技術】
【０００２】
２型糖尿病は、インスリン抵抗性およびインスリン分泌障害の２種の内分泌効果を含む複雑な病態生理から起こる広く知られた慢性かつ進行性の疾患である。２型糖尿病の治療は、典型的には、食事および運動、それに続く経口抗糖尿病薬の単剤療法から始まり、従来の単剤療法は、一部の患者において最初のうちは血中グルコースをコントロールできるが、高い二次無効率を伴う。血糖コントロールの維持に関する単剤療法の限界は、長期療法中に単剤で維持することのできない血中グルコースの低下を達成するために複数の経口薬物を併用することによって、少なくとも一部の患者において限られた期間は克服することができる。入手可能なデータは、ほとんどの２型糖尿病患者において、単剤療法は失敗し、複数薬物での治療が要求されるという結論を支持している。
【０００３】
しかし、２型糖尿病は進行性疾患であり、血中グルコースレベルを長期間安定的に維持するのが極めて困難なので、従来の併用療法に対して良好な初期応答を示した患者でさえ、結局、投与量の増加またはインスリンでのさらなる治療を必要とする。したがって、現行の併用療法は、血糖コントロールを高める潜在能力を有するが、限界がある（特に、長期の有効性に関して）。さらに、多くの結果は、低血糖症および／または体重増加のリスクが従来の併用療法で増大する可能性があり、かつ多数の薬物を要求することが患者の服薬遵守を低下させる可能性もあることを指摘している。加えて、多数の抗高血糖薬を服用することは、患者が利用する可能性のある他の薬物療法との薬物動態学的相互作用の可能性を増大させることがある。
【０００４】
したがって、多くの患者にとって、これら現行の薬物療法は、治療にもかかわらず血糖コントロールの進行性憎悪をもたらし、血糖症を特に長期にわたって十分にはコントロールせず、そのため、例えば進行したまたは後期の２型糖尿病および／または二次薬物無効を伴う糖尿病において代謝調節を達成することおよび維持することができない。
したがって、高血糖症の徹底的な治療は、慢性傷害の発生率を低下させることができるが、多くの２型糖尿病患者は、部分的には従来の抗高血糖療法の長期有効性、耐容性および投与上の不便に関する限界のため、相変わらず治療が不十分である。
【０００５】
治療失敗のこの高い発生は、２型糖尿病患者における、長期高血糖症に付随する合併症または慢性傷害（例えば糖尿病性腎症、網膜症または神経傷害、あるいは心血管性合併症などの微小および大血管性合併症を含む）の高い発生率に対する主要な誘因因子である。
療法（例えば、一次もしくは二次の、および／または単剤もしくは（初期もしくは付加的）併用療法など）において通常的に使用される経口抗糖尿病薬には、それらに限定はされないが、メトフォルミン、スルホニルウレア、チアゾリジンジオン、グリニド、およびα−グルコシダーゼ阻害剤が含まれる。
【０００６】
メトフォルミンは、腎障害、メトフォルミンに対する禁忌または不耐性のリスクが存在しないなら、始めにまたは一次抗糖尿病療法のために選択される薬物である（特に、体重過多の患者に対して）。
しかし、上述のように、メトフォルミン療法を受けているにもかかわらず、一部の糖尿病患者は、長期にわたって血糖コントロールを達成または維持することができない可能性がある。
【０００７】
したがって、臨床ガイドラインによれば、メトフォルミン単独でグルコース濃度を目標レベルにコントロールできない場合、血糖コントロールを少なくとも特定の期間改善するために、例えば次のような複数のその他の薬物療法、例えば、２種類または３種類の併用治療が、段階的に必要となる。すなわち、メトフォルミンの単剤療法でグルコース濃度を目標レベルまでコントロールできない場合（例えば、ＨｂＡ１ｃ＞６．５％）、最初の例では、スルホニルウレア（もしくはグリニド）またはチアゾリジンジオンをメトフォルミンに対する付加療法として使用することができる。さらに、血糖コントロールのさらなる悪化で、メトフォルミンとスルホニルウレアとの併用もグルコース濃度を目標レベルまでコントロールできない場合（例えば、ＨｂＡ１ｃ＞６．５％）、チアゾリジンジオンをメトフォルミン／スルホニルウレアの併用に付加して使用することができる。さらに、血糖コントロールのさらなる悪化で、メトフォルミン、スルホニルウレアおよびチアゾリジンジオンの３種併用もグルコース濃度を目標レベルまでコントロールできない場合（例えば、ＨｂＡ１ｃ＞７．５％）、メトフォルミン／スルホニルウレアの併用を、１日１回の基礎インスリンと共に使用することができ、なおさらなる悪化の場合には、メトフォルミンを、１日２回のプレミックスインスリンと共に使用することができ、最終的には、１日に多数回のインスリンを使用することができる。
【０００８】
メトフォルミン単独での療法にもかかわらず血糖コントロールが最適に達しない２型糖尿病患者に対して推奨される標準的薬物療法は、とりわけメトフォルミン基礎療法に対するスルホニルウレアの付加薬物療法のように、スルホニルウレアおよびメトフォルミンを採用する併用療法である。
【０００９】
スルホニルウレア（ＳＵ）は、グリニドと同様、膵臓β細胞からのインスリン分泌をグルコースに依存しない方式で刺激し、一般におよび頻繁に、２型糖尿病における一次および二次（単独または併用）治療として使用される（特に、非肥満患者に対して、および／またはメトフォルミン療法に関して不適格または無効である患者に対して指示される）。
しかし、上述のように、一部の患者は、必ずしもこれら従来の経口抗糖尿病薬に対して特に長期治療において十分に応答するとは限らず、スルホニルウレア薬での治療にもかかわらず血糖コントロールの不足または悪化を示す可能性がある（二次ＳＵ無効）。また、長期のスルホニルウレア療法を受けている患者は、やがて膵臓β細胞の衰弱または枯渇を経験する。
【００１０】
時間経過による有効性の継続的低下は、グリニドおよびスルホニルウレアを含む分泌促進薬の使用に伴う大きな懸念である（二次ＳＵ無効）。さらに、スルホニルウレアは、インスリンの血漿中レベルを増大し、体重増加に加え、とりわけ腎障害に関連し、かつ／または高齢患者におけるそれらの主要副作用の１つである低血糖症を引き起こす可能性がある。したがって、ＳＵ薬物療法の範囲内で、一方では有効性に関してスルホニルウレアの投与量を増加させることが時には要求され、他方では安全性／耐容性に関してスルホニルウレアの投与量を低減することが時には要求される可能性があり、そのため、ＳＵ薬物療法において納得のいかない妥協を要求されることが多い。
【００１１】
したがって、メトフォルミン単独で血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者を治療するのに従来の抗糖尿病併用療法、例えば、メトフォルミン／スルホニルウレアの併用療法を使用することは、それらの進行性β細胞機能不全および／または血糖コントロールの進行性喪失の予防に対する無力性によって、二次無効のリスクによって、ならびに／あるいは低血糖エピソードおよび／または体重増加などの該薬物療法に付随する有害作用のリスクまたは発生などによって制約される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、メトフォルミンでの療法にもかかわらず血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者のために効果的で安全でかつ耐容性のある抗糖尿病療法を提供することは、相変わらず当技術分野の要求である。
さらに、メトフォルミンでの療法にもかかわらず血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者のために、十分な血糖コントロールを提供すること（例えば、ＨｂＡ１ｃおよび／またはＦＰＧの十分かつ妥当な改善を提供すること）は、相変わらず当技術分野の要求である。
さらに、２型糖尿病は、長期治療を必要とすることが多い進行性の慢性容態なので、２型糖尿病患者を治療している医師は、彼らが療法を個々の必要性に合わせることができるように、ある範囲の治療および併用レジメンを有することを必要とする。
【００１３】
そのうえ、治療は、進行した段階の糖尿病で見出されることの多い長期合併症を予防するのみならず、腎障害などの発症済みの合併症を有する患者における治療選択肢であることを立証することが重要である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
ＨｂＡ１ｃおよびＦＰＧレベルは、２型糖尿病の効果的な管理の鍵となる診断尺度である。
糖尿病の治療をモニターする上で、ヘモグロビンＢ鎖の非酵素的糖化生成物であるＨｂＡ１ｃの値は、特別な重要性を有する。その形成は血糖レベルおよび赤血球の寿命に本質的に左右されるので、ＨｂＡ１ｃは、「血糖記憶」の意味で、４〜１２週間前の平均血糖レベルを反映する。そのＨｂＡ１ｃレベルがより徹底的な糖尿病治療によって長期にわたって十分にコントロールされていた糖尿病患者（すなわち、検体中の総ヘモグロビンが６．５％未満）は、糖尿病性微小血管障害から有意により良好に保護されている。糖尿病に利用できる治療は、糖尿病に平均で１．０〜１．５％程度のＨｂＡ１ｃの改善をもたらすことができる。ＨｂＡ１ｃレベルのこの低下は、すべての糖尿病において、それらのレベルを７．０％未満の、好ましくは６．５％未満の、より好ましくは６％未満であるＨｂＡ１ｃの望ましい目標範囲に導くのに十分ではない。
【００１５】
血糖コントロールの範囲内で、ＨｂＡ１ｃレベルの改善に加えて、２型糖尿病患者のために推奨されるその他の治療目標は、空腹時血漿中グルコース（ＦＰＧ）および食後血漿中グルコース（ＰＰＧ）レベルの正常またはできる限り正常近辺までの改善である。食前（絶食時）血漿中グルコースの推奨される望ましい目標範囲は、７０〜１３０ｍｇ／ｄＬ（もしくは９０〜１３０ｍｇ／ｄＬ）または１１０ｍｇ／ｄＬ未満であり、食後２時間の血漿中グルコースは、１８０ｍｇ／ｄＬ未満または１４０ｍｇ／ｄＬ未満である。
【００１６】
本発明の趣旨の範囲内で、メトフォルミンでの療法にもかかわらず血糖コントロールが不十分または不足している患者には、限定はされないが、メトフォルミンでの療法にもかかわらず、とりわけ１日につき１ｇ以上のメトフォルミンでの薬物療法にもかかわらず、ベースラインで７．５〜１０％（または、別の実施形態で、７．５〜１１％）のＨｂＡ１ｃ値を有する患者が含まれる。
コントロールが不十分な患者の本発明の趣旨の範囲内での特定の下位実施形態は、進行したまたは後期の２型糖尿病患者、および／または限定はされないがベースラインで９％以上のＨｂＡ１ｃ値を有する患者を含む血糖コントロールの不足した患者に関する。
【００１７】
ＣＤ２６としても知られる酵素ＤＰＰ−４（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）は、それらのＮ−末端にプロリンまたはアラニン残基を有するいくつかのタンパク質のＮ−末端からのジペプチドの開裂をもたらすことが知られているセリンプロテアーゼである。この特性のため、ＤＰＰ−４阻害剤は、ペプチドＧＬＰ−１を含む生理活性ペプチドの血漿中レベルに干渉し、糖尿病の治療のための有望な薬物であると考えられる。
【００１８】
例えば、ＤＰＰ−４阻害剤およびそれらの使用、とりわけ代謝性疾患（特に糖尿病性）におけるそれらの使用は、ＷＯ２００２／０６８４２０、ＷＯ２００４／０１８４６７、ＷＯ２００４／０１８４６８、ＷＯ２００４／０１８４６９、ＷＯ２００４／０４１８２０、ＷＯ２００４／０４６１４８、ＷＯ２００５／０５１９５０、ＷＯ２００５／０８２９０６、ＷＯ２００５／０６３７５０、ＷＯ２００５／０８５２４６、ＷＯ２００６／０２７２０４、ＷＯ２００６／０２９７６９またはＷＯ２００７／０１４８８６；またはＷＯ２００４／０５０６５８、ＷＯ２００４／１１１０５１、ＷＯ２００５／０５８９０１またはＷＯ２００５／０９７７９８；またはＷＯ２００６／０６８１６３、ＷＯ２００７／０７１７３８またはＷＯ２００８／０１７６７０；またはＷＯ２００７／１２８７２１またはＷＯ２００７／１２８７６１中に開示されている。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明のさらなる実施形態、特徴および利点は、以下の実施例から明らかとなろう。以下の実施例は、実施例によって本発明の原理を明らかにするのに役立つが、その原理に限定されるものではない。
さらなるＤＰＰ−４阻害剤として次の化合物を挙げることができる：すなわち、
・下記の構造式Ａ
【００２０】
【化１】
2014231527.tif 000002
を有するシタグリプチン（ＭＫ−０４３１）は、（３Ｒ）−３−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン、別名（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンである。
【００２１】
一実施形態において、シタグリプチンは、そのリン酸二水素塩、すなわちリン酸シタグリプチンの形態で存在する。さらなる実施形態において、リン酸シタグリプチンは、結晶性の無水物または一水和物の形態で存在する。この部類の実施形態は、リン酸シタグリプチン一水和物に関する。シタグリプチンの遊離塩基およびその薬学的に許容される塩は、米国特許第６６９９８７１号中、およびＷＯ０３／００４４９８の実施例７中に開示されている。結晶性リン酸シタグリプチン一水和物は、ＷＯ２００５／００３１３５中およびＷＯ２００７／０５０４８５中に開示されている。したがって、例えばこの化合物またはその塩を製造、製剤化または使用するための方法に関する詳細については、これらの文献が参照される。
シタグリプチンのための錠剤製剤は、Ｊａｎｉｖｉａ（登録商標）の商品名で市販されている。シタグリプチン／メトフォルミン合剤のための錠剤製剤はＪａｎｕｍｅｔ（登録商標）の商品名で市販されている。
・下記の構造式Ｂ
【００２２】
【化２】
2014231527.tif 000003
を有するビルダグリプチン（ＬＡＦ−２３７）は、（２Ｓ）−｛［（３−ヒドロキシアダマンタン−１−イル）アミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル、別名（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジンである。
【００２３】
ビルダグリプチンは、米国特許第６１６６０６３号中、およびＷＯ００／３４２４１の実施例１中に具体的に開示されている。ビルダグリプチンの特定の塩が、ＷＯ２００７／０１９２５５中に開示されている。ビルダグリプチンの結晶性形態およびビルダグリプチンの錠剤製剤が、ＷＯ２００６／０７８５９３中に開示されている。ビルダグリプチンは、ＷＯ００／３４２４１またはＷＯ２００５／０６７９７６に記載のように製剤化することができる。調節放出型ビルダグリプチン製剤が、ＷＯ２００６／１３５７２３中に開示されている。したがって、この化合物またはその塩を製造、製剤化または使用するための方法に関する詳細については、これらの文献が参照される。
【００２４】
ビルダグリプチンの錠剤製剤は、Ｇａｌｖｕｓ（登録商標）の商品名で市販されている。ビルダグリプチン／メトフォルミン合剤のための錠剤製剤は、Ｅｕｃｒｅａｓ（登録商標）の商品名で市販されている。
・下記の構造式Ｃ
【００２５】
【化３】
2014231527.tif 000004
を有するサキサグリプチン（ＢＭＳ−４７７１１８）は、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ヒドロキシアダマンタン−１−イル）アセチル｝−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル、別名（Ｓ）−３−ヒドロキシアダマンチルグリシン−Ｌ−ｃｉｓ−４，５−メタノプロリンニトリルである。
【００２６】
サキサグリプチンは、米国特許第６３９５７６７号中、およびＷＯ０１／６８６０３の実施例６０中に具体的に開示されている。
【００２７】
一実施形態において、サキサグリプチンは、ＷＯ２００４／０５２８５０中に開示のように、そのＨＣｌ塩またはそのモノ安息香酸塩の形態で存在する。さらなる実施形態において、サキサグリプチンは、遊離塩基の形態で存在する。さらなる実施形態において、サキサグリプチンは、ＷＯ２００４／０５２８５０中に開示のように、遊離塩基の一水和物の形態で存在する。サキサグリプチンの結晶性形態のＨＣｌ塩および遊離塩基は、ＷＯ２００８／１３１１４９中に開示されている。サキサグリプチンの調製方法は、また、ＷＯ２００５／１０６０１１およびＷＯ２００５／１１５９８２中に開示されている。サキサグリプチンは、ＷＯ２００５／１１７８４１中に開示のように、錠剤の形態で製剤化することができる。したがって、この化合物またはその塩を製造、製剤化または使用するための方法に関する詳細については、これらの文献が参照される。
・下記の構造式Ｅ
【００２８】
【化４】
2014231527.tif 000005
を有するアログリプチン（ＳＹＲ−３２２）は、２−（｛６−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリルである。
【００２９】
アログリプチンは、ＵＳ２００５／２６１２７１、ＥＰ１５８６５７１、およびＷＯ２００５／０９５３８１中に開示されている。一実施形態において、アログリプチンは、ＷＯ２００７／０３５６２９中に開示されているように、それぞれその安息香酸塩、その塩酸塩、またはそのトシル酸塩の形態で存在する。この部類の実施形態は、安息香酸アログリプチンに関する。安息香酸アログリプチンの多形体が、ＷＯ２００７／０３５３７２中に開示されている。アログリプチンの調製方法は、ＷＯ２００７／１１２３６８、および特にＷＯ２００７／０３５６２９中に開示されている。アログリプチン（すなわち、その安息香酸塩）は、ＷＯ２００７／０３３２６６に記載のように錠剤に製剤化し、投与することができる。アログリプチンのピオグリタゾンまたはメトフォルミンを含む製剤が、それぞれＷＯ２００８／０９３８８２またはＷＯ２００９／０１１４５１中に記載されている。したがって、この化合物またはその塩を製造、製剤化または使用するための方法に関する詳細については、これらの文献が参照される。
【００３０】
−（２Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルまたは薬学的に許容されるその塩、好ましくはメシル酸塩、または
（２Ｓ）−１−｛［１，１，−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルまたは薬学的に許容されるその塩:
これらの化合物およびそれらの調製方法は、ＷＯ０３／０３７３２７中に開示されている。前者の化合物のメシル酸塩およびその結晶性多形体は、ＷＯ２００６／１００１８１中に開示されている。後者の化合物のフマル酸塩およびその結晶性多形体は、ＷＯ２００７／０７１５７６中に開示されている。これらの化合物は、ＷＯ２００７／０１７４２３に記載のように医薬組成物に製剤化することができる。したがって、これらの化合物またはその塩を製造、製剤化または使用するための方法に関する詳細については、これらの文献が参照される。
【００３１】
−（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オンまたは薬学的に許容されるその塩：
【００３２】
【化５】
2014231527.tif 000006
この化合物およびその調製方法は、ＷＯ２００５／０００８４８中に開示されている。
この化合物（特に、その二塩酸塩）の調製方法は、また、ＷＯ２００８／０３１７４９、ＷＯ２００８／０３１７５０およびＷＯ２００８／０５５８１４中に開示されている。この化合物は、ＷＯ２００７／０１７４２３に記載のように医薬組成物に製剤化することができる。したがって、この化合物またはその塩を製造、製剤化または使用するための方法に関する詳細については、これらの文献が参照される。
【００３３】
−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピロリジン−２−イル）メタノン（別名ゴソグリプチン）または薬学的に許容されるその塩：
この化合物およびその調製方法は、ＷＯ２００５／１１６０１４およびＵＳ７２９１６１８中に開示されている。したがって、この化合物またはその塩を製造、製剤化または使用するための方法に関する詳細については、これらの文献が参照される。
【００３４】
−（１（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オンまたは薬学的に許容されるその塩：
【００３５】
【化６】
2014231527.tif 000007
この化合物およびその調製方法は、ＷＯ２００７／１４８１８５およびＵＳ２００７０２９９０７６中に開示されている。したがって、この化合物またはその塩を製造、製剤化または使用するための方法に関する詳細については、これらの文献が参照される。
【００３６】
−（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］−アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（別名メログリプチン）または薬学的に許容されるその塩：
【００３７】
【化７】
2014231527.tif 000008
この化合物およびその調製方法は、ＷＯ２００６／０４０６２５およびＷＯ２００８／００１１９５中に開示されている。具体的に特許請求される塩には、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩が含まれる。したがって、この化合物またはその塩を製造、製剤化または使用するための方法に関する詳細については、これらの文献が参照される。
−（Ｒ）−２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリルまたは薬学的に許容されるその塩：
【００３８】
【化８】
2014231527.tif 000009
この化合物、その調製および使用方法は、ＷＯ２００５／０９５３８１、ＵＳ２００７０６０５３０、ＷＯ２００７／０３３３５０、ＷＯ２００７／０３５６２９、ＷＯ２００７／０７４８８４、ＷＯ２００７／１１２３６８、ＷＯ２００８／０３３８５１、ＷＯ２００８／１１４８００およびＷＯ２００８／１１４８０７中に開示されている。具体的に特許請求される塩には、コハク酸塩（ＷＯ２００８／０６７４６５）、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、（Ｒ）−マンデル酸塩および塩酸塩が含まれる。したがって、この化合物またはその塩を製造、製剤化または使用するための方法に関する詳細については、これらの文献が参照される。
【００３９】
−５−｛（Ｓ）−２−［２−（（Ｓ）−２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−プロピル｝−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−２，８−ジカルボン酸ビス−ジメチルアミドまたは薬学的に許容されるその塩：
【００４０】
【化９】
2014231527.tif 000010
この化合物およびその調製方法は、ＷＯ２００６／１１６１５７およびＵＳ２００６／２７０７０１中に開示されている。したがって、この化合物またはその塩を製造、製剤化または使用するための方法に関する詳細については、これらの文献が参照される。
【００４１】
−３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］ピロリジン−２−イルカルボニル｝チアゾリジン（別名テネリグリプチン）または薬学的に許容されるその塩：
この化合物およびその調製方法は、ＷＯ０２／１４２７１中に開示されている。具体的な塩は、ＷＯ２００６／０８８１２９およびＷＯ２００６／１１８２７中に開示されている（とりわけ、塩酸塩、臭化水素酸塩を含む）。この化合物を使用する併用療法は、ＷＯ２００６／１２９７８５に記載されている。したがって、この化合物またはその塩を製造、製剤化または使用するための方法に関する詳細については、これらの文献が参照される。
【００４２】
−［（２Ｒ）−１−｛［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−イル］ボロン酸（別名ズトグリプチン）または薬学的に許容されるその塩：
この化合物およびその調製方法は、ＷＯ２００５／０４７２９７、ＷＯ２００８／１０９６８１およびＷＯ２００９／００９７５１中に開示されている。具体的な塩は、ＷＯ２００８／０２７２７３中に開示されている（とりわけ、クエン酸塩、酒石酸塩を含む）。
この化合物の製剤は、ＷＯ２００８／１４４７３０に記載されている。したがって、この化合物またはその塩を製造、製剤または使用するための方法に関する詳細については、これらの文献が参照される。
【００４３】
−（２Ｓ，４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルまたは薬学的に許容されるその塩：
この化合物およびその調製方法は、ＷＯ２００５／０７５４２１、ＵＳ２００８／１４６８１８およびＷＯ２００８／１１４８５７中に開示されている。したがって、この化合物またはその塩を製造、製剤化または使用するための方法に関する詳細については、これらの文献が参照される。
【００４４】
−２−（｛６−［（３Ｒ）−３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル］−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メチル）−４−フルオロベンゾニトリルまたは薬学的に許容されるその塩、または６−［（３Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−５−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−１，３−ジメチル−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩：
この化合物およびその調製方法は、それぞれＷＯ２００９／０８４４９７およびＷＯ２００６／０６８１６３中に開示されている。したがって、この化合物またはその塩を製造、製剤化または使用するための方法に関する詳細については、これらの文献が参照される。
少しでも疑念を回避するため、前記で引用されたこれまでの文献の各開示を、参照によりその全体で本明細書に具体的に組み込む。
【００４５】
本発明の範囲内で、驚くべきことに、本明細書中で示すような特定のＤＰＰ−４阻害剤が、それらの阻害剤を、メトフォルミン単独で不十分にコントロールされていた２型糖尿病患者における血糖コントロールを改善するのにとりわけ適したものにする予想外でとりわけ好都合な特性を有することが見出されるに至った。
【００４６】
さらにこの文脈で、驚くべきことに、特定投与量のＤＰＰ−４阻害剤、例えば、１日１回経口で投与される５ｍｇのＢＩ  １３５６を用いて、ＨｂＡ１ｃおよびＦＰＧの最大の低下を達成することができ、こうして治療量を提供することが見出された。
【００４７】
２型糖尿病で血糖コントロールの不十分な患者における実施中のメトフォルミン療法に加えて、１、５および１０ｍｇのＢＩ  １３５６を１日１回経口で投与する用量−反応研究から、ＢＩ  １３５６での１２週間の治療は、ＢＩ  １３５６のすべての投与量（１、５および１０ｍｇ）についてベースラインに比較して臨床的に妥当なＨｂＡ１ｃおよびＦＰＧの低下、ならびにプラセボに比較してより低いＨｂＡ１ｃおよびＦＰＧレベルをもたらす。最大のグルコース低下効果は、その後にプラトーを伴って８週後に達成されると思われる。１日に５ｍｇのＢＩ  １３５６は、極めて大きな比率の患者が、ベースラインから少なくとも０．５％のＨｂＡ１ｃ低下目標を達成し（５３．２％が０．５％以上、２７．４％が１．０％以上）、かつ７．０％以下のＨｂＡ１ｃ目標値を達成して（１４．５％）、患者に最大の血糖効果を提供する。
【００４８】
さらに、この文脈で、驚くべきことに、谷値で患者の８０％超で８０％を超えるＤＰＰ−４阻害をもたらす投与量のＤＰＰ−４阻害剤、例えば、１日１回経口で投与される５ｍｇのＢＩ  １３５６が、治療量であることが見出された。
さらに、臨床的に意味のあるＨｂＡ１ｃの変化（０．５％以上）を示す本発明の患者の大部分が、より高いベースラインＨｂＡ１ｃレベル（９％以上）を有する者の中に存在することが見出された。
したがって、本発明は、メトフォルミン療法にもかかわらず、とりわけメトフォルミンでの単剤療法、例えば、最大耐容投与量の経口メトフォルミン療法にもかかわらず、血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者における血糖コントロールを改善するのに使用するための、本明細書中で示すようなＤＰＰ−４阻害剤を提供する。
【００４９】
本発明の特定の実施形態は、メトフォルミン療法にもかかわらず血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者における血糖コントロールを改善するのに使用するための、本明細書中で示すようなＤＰＰ−４阻害剤に関連し、ここで、前記ＤＰＰ−４阻害剤は、グリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃおよび／または空腹時血漿中グルコースを有意に低下させる。
本発明の別の特定の実施形態は、メトフォルミン療法にもかかわらず、血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者における血糖コントロールを改善するのに使用するための、本明細書中で示すようなＤＰＰ−４阻害剤に関連し、ここで、前記ＤＰＰ−４阻害剤は、メトフォルミンとの付加的または初期併用療法として、とりわけメトフォルミンとの付加的併用療法として使用することができる。
【００５０】
本発明の別の特定の実施形態は、メトフォルミン単独で血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者におけるグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃおよび／または空腹時血漿中グルコースを有意に低下させるのに使用するための、本明細書中で示すようなＤＰＰ−４阻害剤に関連し、ここで、前記ＤＰＰ−４阻害剤は、メトフォルミンでの基礎療法に対する付加薬剤として、前記患者に１日１回１ｍｇ〜１０ｍｇ、とりわけ１日１回５ｍｇの量で１２週間にわたって投与される。
【００５１】
本発明は、さらに、１日につき１ｇ以上のメトフォルミンでの単剤療法にもかかわらずベースラインで７．５〜１０％のＨｂＡ１ｃを有する血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者の８０％超において、谷値で８０％を超えるＤＰＰ−４阻害をもたらすための本明細書に示すようなＤＰＰ−４阻害剤を提供し、ここで、前記ＤＰＰ−４阻害剤は、メトフォルミン基礎療法に対する付加薬剤として、経口で１日１回５ｍｇの量で１２週間にわたって投与される。
【００５２】
本発明は、さらに、メトフォルミンでの療法にもかかわらず、とりわけメトフォルミンでの単独療法にもかかわらず血糖コントロールが不十分な患者における、代謝性疾患、とりわけ糖尿病（特に２型糖尿病）およびそれに関連する疾患（例えば、糖尿病性合併症）の治療および／または予防（進行を予防または減速すること、あるいは開始を遅延することを含む）で使用するための、本明細書に示すようなＤＰＰ−４阻害剤を提供する。
本発明は、さらに、メトフォルミンでの治療にもかかわらず血糖コントロールが不十分な患者において、本明細書に記載の療法で使用するための医薬組成物を提供し、前記医薬組成物は、本明細書中で示すようなＤＰＰ−４阻害剤、および任意選択で１種または複数の薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含む。
【００５３】
本発明は、さらに、メトフォルミンでの療法にもかかわらず血糖コントロールが不十分な患者において、本明細書に記載の療法中で使用するためのパーツキットを含む固定または非固定の組合せを提供し、前記組合せは、本明細書中で示すようなＤＰＰ−４阻害剤、および１種または複数の別の活性物質、例えば、本明細書中で言及するもののいずれかを含む。
【００５４】
本発明は、さらに、メトフォルミンでの療法にもかかわらず血糖コントロールの不十分な患者における本明細書に記載の療法のための医薬組成物を製造するための、本明細書中で示すようなＤＰＰ−４阻害剤の、任意選択で１種または複数のその他の活性物質、例えば本明細書中で言及するもののいずれかと組み合わせた使用を提供する。
本発明は、さらに、メトフォルミンでの療法にもかかわらず血糖コントロールの不十分な患者における、本明細書に記載の療法で使用するための医薬組成物を提供し、前記医薬組成物は、本明細書に示すようなＤＰＰ−４阻害剤、および任意選択で１種または複数のその他の活性物質、例えば本明細書中で言及するもののいずれかを含む。
【００５５】
本発明は、さらに、メトフォルミンでの療法にもかかわらず血糖コントロールの不十分な患者における代謝性疾患、とりわけ２型糖尿病を治療および／または予防する方法を提供し、前記方法は、それを必要とする対象（とりわけヒト患者）に有効量の本明細書に示すようなＤＰＰ−４阻害剤を、有効量の１種または複数のその他の活性物質、例えば本明細書中で言及するもののいずれかと任意選択で別々に、逐次的に、同時に、併用してまたは順にずらして投与することを含む。
さらに、本明細書に示すような阻害剤ＤＰＰ−４は、次の方法の１つまたは複数で有用である可能性がある：
・代謝性障害を予防する、進行を減速する、遅延する、または治療する方法；
・血糖コントロールを改善する、ならびに／あるいは空腹時血漿中グルコース、食後血漿中グルコースおよび／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低下させる方法；
・糖尿病の合併症からなる群から選択される容態または障害を予防する、進行を減速する、遅延するまたは治療する方法；
・体重を低減する、体重増加を予防する、または体重低減を促進する方法；
・膵臓β細胞の変性を予防または治療する、ならびに／あるいは膵臓β細胞の機能を改善および／または回復する、ならびに／あるいは膵臓のインスリン分泌機能を刺激および／または回復する方法；ならびに／あるいは
・インスリン感受性を維持および／または改善する、ならびに／あるいは高インスリン血症および／またはインスリン抵抗性を治療または予防する方法。
【００５６】
メトフォルミン療法にもかかわらず血糖コントロールが不十分な患者における、本発明の療法によって扱い易いこのような代謝性疾患または障害の例としては、限定はされないが、１型糖尿病、２型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、メタボリック症候群Ｘ、肥満、高血圧症、慢性全身性炎症、網膜症、神経傷害、腎障害、アテローム性動脈硬化症、内皮機能不全、および骨粗鬆症を挙げることができる。
【００５７】
本発明は、さらに、次の方法の１つまたは複数の中で使用するための、１種または複数のその他の活性物質、例えば本明細書中で言及するもののいずれかと組み合わせた、本明細書中で示すようなＤＰＰ−４阻害剤を提供する：
・代謝性障害または疾患、例えば、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血中グルコース障害（ＩＦＧ）、高血糖症、食後高血糖症、体重過多、肥満、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能不全、骨粗鬆症、慢性全身性炎症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、網膜症、神経傷害、腎障害、および／またはメタボリック症候群を予防する、進行を減速する、遅延するまたは治療する方法；
・血糖コントロールを改善する、ならびに／あるいは空腹時血漿中グルコース、食後血漿中グルコースおよび／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低下させる方法；
・耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血中グルコース障害（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性から、および／またはメタボリック症候群から２型糖尿病への進行を予防、減速、遅延する方法；
・微小および大血管性疾患などの糖尿病の合併症、例えば、腎障害、ミクロまたはマクロアルブミン症、タンパク尿、網膜症、白内障、神経障害、学習または記憶障害、神経変性または認知障害、心または脳血管疾患、組織虚血、糖尿病性足変病または潰瘍、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、内皮機能不全、心筋梗塞、急性冠不全症候群、不安定型狭心症、安定型狭心症、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心拍障害、血管再狭窄、および／または脳卒中のリスクを予防、低減する、進行を減速する、遅延または治療する方法；
・体重を低減する、または体重増加を予防する、または体重低減を促進する方法；
・膵臓β細胞の変性および／または膵臓β細胞の機能低下を予防、減速、遅延する、ならびに／あるいは膵臓β細胞の機能を改善および／または回復する、ならびに／あるいは膵臓のインスリン分泌機能を刺激および／または回復する方法；
・脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および／または肝線維症を含む非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を予防、減速、遅延または治療する方法；
・従来の抗糖尿病単剤または併用療法に対して無効である２型糖尿病を予防する、進行を減速する、遅延または治療する方法；
・十分な治療効果のために要求される従来の抗糖尿病薬物療法の投与量の低減を達成する方法；
・従来の抗糖尿病薬物療法に付随する有害効果に関するリスクを低減する方法；ならびに／あるいは
・インスリン感受性を維持および／または改善する、ならびに／あるいは高インスリン血症および／またはインスリン抵抗性を治療または予防する方法。
【００５８】
本発明の他の態様も、当業者にとって、前述のおよび次の所見から明白になる。
【００５９】
本発明の趣旨内のＤＰＰ−４阻害剤には、限定はされないが、前にまたは後に言及するそれら阻害剤ＤＰＰ−４のいずれか、好ましくは経口で活性のあるＤＰＰ−４阻害剤が含まれる。
【００６０】
例えば、本発明によるＤＰＰ−４阻害剤は、それ自体およびその活性代謝産物が好ましくは比較的広範な（例えば、１００倍を超える）治療濃度域を有し、かつ／または特に主として肝代謝または胆汁排泄を介して排出されるような経口ＤＰＰ−４阻害剤でよい。
【００６１】
より詳細な例において、本発明によるＤＰＰ−４阻害剤は、比較的広範な（例えば１００倍を超える）治療濃度域を有し、かつ／または次の薬物動態学的特性の１つまたは複数を満たすような（好ましくは、その経口治療量レベルで）経口で投与されるＤＰＰ−４阻害剤でよい：
・ＤＰＰ−４阻害剤は、実質的にまたは主として肝臓を介して排泄され（例えば、投与された経口投与量の８０％超、またはさらには９０％超）、かつ／またはそれに対して、腎排泄は、実質的でない、またはほんの副次的な排出経路を意味する（例えば、経口投与の放射能標識化炭素（14Ｃ）物質の排泄に続いて測定して、投与された経口投与量の、例えば１０％未満、好ましくは７％未満）；
・ＤＰＰ−４阻害剤は、主として親薬物として未変化で排泄され（放射能標識化炭素（14Ｃ）物質の経口投与後に尿および糞便中に排泄された放射能の平均で７０％超、８０％超、または好ましくは９０％超）、かつ／または、それは、実質的でない、またはほんの僅かな程度が代謝を介して排出され（例えば、３０％未満、２０％未満、または好ましくは１０％）；
・ＤＰＰ−４阻害剤の（主要）代謝産物（複数）は、薬理学的に不活性である。例えば主要代謝産物は、標的酵素ＤＰＰ−４に結合せず、親化合物に比較して急速に排泄されてもよい（例えば、代謝産物の最終半減期は２０時間以下、または好ましくは約１６時間以下、例えば１５．９時間）。
【００６２】
一実施形態において、３−アミノ−ピペリジン−１−イル置換基を有するＤＰＰ−４阻害剤の血漿中（主要）代謝産物（薬理学的に不活性でもよい）は、３−アミノ−ピペリジン−１−イル部分のアミノ基が、ヒドロキシル基で置き換えられて３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル部分（キラル中心の立体配位置の反転によって形成される、例えば、３−（Ｓ）−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル部分）を形成するような誘導体である。
【００６３】
本発明によるＤＰＰ−４阻害剤のさらなる特性は、次の１つまたは複数であってよい：定常状態の急速な達成（例えば、経口治療量レベルでの治療の２〜５日目の間に定常状態の血漿中レベル（定常状態の血漿中レベルの９０％超）に到達すること）；蓄積がほとんどないこと（例えば、平均蓄積率ＲA,AUCは経口治療量レベルで１．４以下）；および／または好ましくは１日１回で使用された場合にＤＰＰ−４阻害に関して長期持続性効果を保持すること（例えば、経口治療量レベルでほとんど完全（９０％超）なＤＰＰ−４阻害、１日１回の経口薬物治療量の摂取後、２４時間にわたって８０％超の阻害）；治療量レベルでの食事２時間後血中グルコース可動域の８０％以上までの有意な減少（既に療法初日に）；および初日で投与量の１％未満であり、かつ定常状態で約３〜６％を超えるまで増加することのない尿中に排泄される未変化親化合物の累積量。
したがって、例えば、本発明によるＤＰＰ−４阻害剤は、前記阻害薬ＤＰＰ−４が腎臓を介して排泄されるのは実質的でないか、またはほんの副次的程度（例えば、経口投与量の１０％未満、好ましくは７％未満）であること（例えば、後に続く経口投与の放射能標識化炭素（14Ｃ）物質の排出によって測定して）を特徴とすることができる。
【００６４】
さらに、本発明によるＤＰＰ−４阻害剤は、前記ＤＰＰ−４阻害剤が、実質的にまたは主として肝臓を介して排泄されること（例えば、後に続く経口投与の放射能標識化炭素（14Ｃ）物質の排出によって測定して）を特徴とすることができる。
【００６５】
さらに、本発明によるＤＰＰ−４阻害剤は、前記ＤＰＰ−４阻害剤が、変化せずに主として親化合物として排泄されること（例えば、放射能標識化炭素（14Ｃ）物質の経口投与後に尿および糞便中に排泄された放射能の平均で７０％超、または８０％超、あるいは好ましくは９０％）を特徴とすることができ、前記ＤＰＰ−４阻害剤が代謝を介して排出されるのは実質的でないか、またはほんの副次的程度であり、かつ／または前記ＤＰＰ−４阻害薬の主要代謝産物は、薬理学的に不活性であるか、あるいは比較的広範な治療濃度域を有する。
第１実施形態（実施形態Ａ）において、本発明の文脈におけるＤＰＰ−４阻害剤は、次式の化合物またはその薬学的に許容される塩の中のいずれかのＤＰＰ−４阻害剤である：式（Ｉ）
【００６６】
【化１０】
2014231527.tif 000011
または式（ＩＩ）
【００６７】
【化１１】
2014231527.tif 000012
または式（ＩＩＩ）
【００６８】
【化１２】
2014231527.tif 000013
または式（ＩＶ）
【００６９】
【化１３】
2014231527.tif 000014
式中、Ｒ１は、（［１，５］ナフチリジン−２−イル）メチル、（キナゾリン−２−イル）メチル、（キノキサリン−６−イル）メチル、（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル、２−シアノ−ベンジル、（３−シアノ−キノリン−２−イル）メチル、（３−シアノ−ピリジン−２−イル）メチル、（４−メチル−ピリミジン−２−イル）メチル、または（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）メチルおよびＲ２は３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル、（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−メチルアミノまたは（２−（Ｓ）−アミノ−プロピル）−メチルアミノを意味する。
【００７０】
第２実施形態（実施形態Ｂ）において、本発明の文脈におけるＤＰＰ−４阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン、
（２Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１，１，−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン、
（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（ピリミジン−−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピロリジン−２−イル）メタノン、
（１（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン、
（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］−アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、
（Ｒ）−２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル、
５−｛（Ｓ）−２−［２−（（Ｓ）−２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−プロピル｝−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−２，８−ジカルボン酸ビス−ジメチルアミド、
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］ピロリジン−２−イルカルボニル｝チアゾリジン、
［（２Ｒ）−１−｛［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−イル］ボロン酸、
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、
２−（｛６−［（３Ｒ）−３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル］−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メチル）−４−フルオロベンゾニトリル、および
６−［（３Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−５−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−１，３−ジメチル−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン、
または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択されるＤＰＰ−４阻害剤である。
【００７１】
第１実施形態（実施形態Ａ）に関して、好ましいＤＰＰ−４阻害剤は、次の化合物およびその薬学的に許容される塩のいずれかまたはすべてである：
・１−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（比較対象はＷＯ２００４／０１８４６８、実施例２（１４２））：
【００７２】
【化１４】
2014231527.tif 000015
・１−［（［１，５］ナフチリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（比較対象はＷＯ２００４／０１８４６８、実施例２（２５２））：
【００７３】
【化１５】
2014231527.tif 000016
・１−［（キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（比較対象はＷＯ２００４／０１８４６８、実施例２（８０））：
【００７４】
【化１６】
2014231527.tif 000017
・２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（ブタ−２−イニル）−５−（４−メチル−キナゾリン−２−イルメチル）−３，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン（比較対象はＷＯ２００４／０５０６５８、実施例１３６）：
【００７５】
【化１７】
2014231527.tif 000018
・１−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチイン−１−イル）−８−［（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−メチルアミノ］−キサンチン（比較対象はＷＯ２００６／０２９７６９、実施例２（１））：
【００７６】
【化１８】
2014231527.tif 000019
・１−［（３−シアノ−キノリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（比較対象はＷＯ２００５／０８５２４６、実施例１（３０））：
【００７７】
【化１９】
2014231527.tif 000020
・１−（２−シアノ−ベンジル）−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（比較対象はＷＯ２００５／０８５２４６、実施例１（３９））：
【００７８】
【化２０】
2014231527.tif 000021
・１−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｓ）−（２−アミノ−プロピル）−メチルアミノ］−キサンチン（比較対象はＷＯ２００６／０２９７６９、実施例２（４））：
【００７９】
【化２１】
2014231527.tif 000022
・１−［（３−シアノ−ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（比較対象はＷＯ２００５／０８５２４６、実施例１（５２））：
【００８０】
【化２２】
2014231527.tif 000023
・１−［（４−メチル−ピリミジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（比較対象はＷＯ２００５／０８５２４６、実施例１（８１））：
【００８１】
【化２３】
2014231527.tif 000024
・１−［（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（比較対象はＷＯ２００５／０８５２４６、実施例１（８２））：
【００８２】
【化２４】
2014231527.tif 000025
・１−［（キノキサリン−６−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（比較対象はＷＯ２００５／０８５２４６、実施例１（８３））：
【００８３】
【化２５】
2014231527.tif 000026
【００８４】
これらのＤＰＰ−４阻害剤は、それらが、特別に優れた有効性および長期持続性効果を有利な薬理学的特性、受容体選択性、および有利な副作用プロフィールと兼ね備えるか、あるいは他の薬学的活性物質と併用した場合に予想外の治療上の利点または改善を成し遂げるので、構造的に類似したＤＰＰ−４阻害剤から区別される。それらの調製は、言及される刊行物中に開示されている。
【００８５】
本発明の実施形態Ａ中の前述のＤＰＰ−４阻害剤の中でより好ましいＤＰＰ−４阻害剤は、１−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン、とりわけその遊離塩基（ＢＩ  １３５６としても知られる）である。
【００８６】
そうでないことを言及しない限り、本発明によれば、これまでおよびこれから言及される活性化合物（ＤＰＰ−４阻害剤を含む）の定義は、それらの薬学的に許容される塩、ならびにそれらの水和物、溶媒和物および多形形態をも含むと解すべきである。その塩、水和物および多形形態に関して、本明細書中で言及される参考文献がとりわけ参照される。
【００８７】
実施形態Ａに関して、本発明の実施形態ＡによるＤＰＰ−４阻害剤のための合成方法は、当業者に周知である。有利には、本発明の実施形態ＡによるＤＰＰ−４阻害剤は、文献に記載のような合成方法を使用して調製できる。したがって、例えば、式（Ｉ）のプリン誘導体は、その開示が本明細書に組み込まれるＷＯ２００２／０６８４２０、ＷＯ２００４／０１８４６８、ＷＯ２００５／０８５２４６、ＷＯ２００６／０２９７６９、またはＷＯ２００６／０４８４２７に記載のようにして得ることができる。式（ＩＩ）のプリン誘導体は、例えば、その開示が本明細書に組み込まれるＷＯ２００４／０５０６５８またはＷＯ２００５／１１０９９９中に記載のようにして得ることができる。式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）のプリン誘導体は、例えば、その開示が本明細書に組み込まれるＷＯ２００６／０６８１６３、ＷＯ２００７／０７１７３８またはＷＯ２００８／０１７６７０中に記載のようにして得ることができる。これまで具体的に言及したそれらＤＰＰ−４阻害剤の調製は、それに関連して言及した刊行物中に開示されている。特定のＤＰＰ−４阻害剤の多形性結晶の修正形態および製剤は、その開示がその全体で本明細書に組み込まれるＷＯ２００７／１２８７２１およびＷＯ２００７／１２８７２４中にそれぞれ開示されている。特定のＤＰＰ−４阻害剤のメトフォルミンまたはその他の併用パートナーとの製剤は、その開示がその全体で本明細書に組み込まれるＷＯ２００９／１２１９４５中に記載されている。ＢＩ  １３５６／メトフォルミンの２種固定型併用の典型的な投与強度は、２．５／５００ｍｇ、２．５／８５０ｍｇ、および２．５／１０００ｍｇであり、それは１日に１〜３回で、とりわけ１日２回で投与される。
【００８８】
実施形態Ｂに関して、実施形態ＢのＤＰＰ−４阻害剤のための合成法は、技術文献および／または公開特許文献、とりわけ本明細書中で引用される文献中に記載されている。
【００８９】
温血脊椎動物、とりわけヒトでの薬学的適用に関し、本発明の化合物は、通常、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１〜１５ｍｇ／ｋｇ体重の投与量で、それぞれの場合に１日１〜４回で使用される。この目的の場合、任意選択で他の活性物質と組み合わせた該化合物を、１種または複数の通常の不活性担体および／または賦形剤、例えば、コーンスターチ、乳糖、ブドウ糖、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース、または脂肪性物質（硬質脂肪など）、あるいはこれらの適切な混合物と一緒に、裸錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤または坐剤などの通常のガレヌス製剤中に組み込むことができる。
本明細書中に示すようなＤＰＰ−４阻害剤を含む本発明による医薬組成物は、したがって、当技術分野で発表されているような薬学的に許容される製剤用添加剤を使用して当業者によって調製される。このような添加剤の例には、限定はされないが、賦形剤、結合剤、担体、増量剤、滑沢剤、流動促進剤、結晶化遅延剤、崩壊剤、可溶化剤、着色剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、および乳化剤が含まれる。
【００９０】
実施形態Ａによる化合物に適した賦形剤の例には、セルロース粉末、リン酸水素カルシウム、エリスリトール、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、α化デンプン、またはキシリトールが含まれる。
実施形態Ａによる化合物に適した滑沢剤の例には、タルク、ポリエチレングリコール、ベヘン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、水素化ヒマシ油、またはステアリン酸マグネシウムが含まれる。
【００９１】
実施形態Ａによる化合物に適した結合剤の例には、コポビドン（ビニルピロリドンとその他のビニル誘導体との共重合物）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、α化デンプン、または低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）が含まれる。
【００９２】
実施形態Ａによる化合物に適した崩壊剤の例には、コーンスターチまたはクロスポビドンが含まれる。
本発明の実施形態ＡによるＤＰＰ−４阻害剤の医薬製剤を調製するのに適した方法は、次の方法である：
・適切な打錠用添加剤との粉末混合物の状態の活性物質を直接打錠する方法；
・適切な添加剤と共に造粒し、続いて適切な添加剤と混合し、続いて打錠およびフィルムコーティングする方法；または
・粉末混合物または顆粒をカプセル中に充填する方法。
【００９３】
適切な造粒法は、次の方法である：
・強力な混合機中で湿式造粒し、続いて流動床で乾燥する方法；
・ワンポットで造粒する方法；
・流動床で造粒する方法；または
・適切な添加剤と共に乾式で（例えば、ローラーコンパクターで）造粒し、続いて打錠するか、またはカプセル中に充填する方法。
本発明の実施形態ＡによるＤＰＰ−４阻害剤の例示組成物は、第１賦形剤としてのマンニトール、付加的に結合剤の特性をも有する第２賦形剤としてのα化デンプン、結合剤としてのコポビドン、崩壊剤としてのコーンスターチ、および滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウムを含み、ここで、コポビドンおよび／またはコーンスターチは任意選択で存在できる。
【００９４】
本発明のＤＰＰ−４阻害剤の剤形、製剤および投与に関する詳細については、技術文献、および／または公開特許文献、とりわけ本明細書中で引用される文献が参照される。
医薬組成物（または医薬製剤）は、種々の方式で包装することができる。一般に、配送用商品には、医薬組成物を適切な形態で含む容器が含まれる。錠剤は、典型的には、容易な取扱い、配送および貯蔵のために、かつ貯蔵中での環境との長期接触に際して組成物の本来の安定性を保証するために、適切な一次包装中に包装される。錠剤用一次容器は、瓶またはブリスターパックでよい。
【００９５】
例えば本発明の実施形態ＡによるＤＰＰ−４阻害剤を含む医薬組成物または組合せに適した瓶は、ガラスまたはポリマー製（好ましくは、ポリプロピレン（ＰＰ）または高密度ポリエチレン（ＨＤ−ＰＥ））でよく、スクリューキャップで密閉される。スクリューキャップは、子供による内容物への接触を予防または妨げるための子供用安全蓋（例えば、押込み−捩り蓋）を備えることができる。必要であれば（例えば、高湿度の地域）、乾燥剤（例えば、ベントナイト粘土、モレキュラーシーブ、または好ましくはシリカゲル）を付加的に使用して、包装された組成物の貯蔵寿命を延長することができる。
【００９６】
例えば本発明の実施形態ＡによるＤＰＰ−４阻害剤を含む医薬組成物または組合せに適切なブリスターパックは、頂部ホイル（錠剤で破ることのできる）および底部（錠剤のためのポケットを含む）を含むか、それらから形成される。頂部ホイルは、その内側（シーリング側）上にヒートシール性ポリマーで被覆された金属ホイル、とりわけアルミニウムまたはアルミニウム合金ホイル（例えば、２０μｍ〜４５μｍ、好ましくは２０μｍ〜２５μｍの厚さを有する）を含むことができる。底部は、複層ポリマーホイル（ポリ（塩化ビニリデン）（ＰＶＤＣ）で被覆されたポリ（塩化ビニル）（ＰＶＣ）、またはポリ（クロロトリフルオロエチレン）（ＰＣＴＦＥ）でラミネートされたＰＶＣホイル）、あるいはポリマー−金属−ポリマーの複層ホイル（例えば、ＰＶＣ／アルミニウム／ポリアミドの冷間成形が可能なラミネート組成物）を含むことができる。
【００９７】
商品は、さらに、治療用製品の市販パッケージ中に慣習的に含められる、適応症、使用法、用量、投与、禁忌および／またはこのような治療用製品の使用に関する警告についての情報を含むことのできる、説明に関連するラベルまたは添付文書を含むことができる。  一実施形態において、ラベルまたは添付文書は、該組成物が本明細書に記載の目的のいずれかのために使用できることを指摘する。
【００９８】
第１実施形態（実施形態Ａ）に関して、実施形態Ａにおいて本明細書中で言及されるＤＰＰ−４阻害剤の典型的な必要投与量は、それぞれの場合に１日に１〜４回で、静脈内で投与される場合には、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、好ましくは０．２５ｍｇ〜５ｍｇ；経口で投与される場合には、０．５ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは２．５ｍｇ〜５０ｍｇ、または０．５ｍｇ〜１０ｍｇ、より好ましくは２．５ｍｇ〜１０ｍｇまたは１ｍｇ〜５ｍｇである。したがって、例えば、１−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチンの投与量は、経口で投与される場合には、患者ごとに１日につき０．５ｍｇ〜１０ｍｇ、好ましくは患者ごとに１日につき２．５ｍｇ〜１０ｍｇまたは１ｍｇ〜５ｍｇである。
【００９９】
実施形態Ａにおいて本明細書中で言及されるＤＰＰ−４阻害薬を含む医薬組成物を用いて調製される剤形は、活性成分を０．１〜１００ｍｇの投与量範囲で含む。したがって、例えば、１−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチンの特定の投与強度は、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇおよび１０ｍｇである。
【０１００】
第２実施形態（実施形態Ｂ）に関して、哺乳動物、例えば体重がほぼ７０ｋｇの人間に投与すべき実施形態Ｂ中の本明細書中で言及されるＤＰＰ−４阻害剤の投与量は、一般に、１人ごとに１日につき活性部分として約０．５ｍｇ〜約３５０ｍｇ、例えば約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、好ましくは約２０ｍｇ〜約２００ｍｇ、より好ましくは２０〜１００ｍｇ、または例えば同一サイズでよい好ましくは１〜４回の単回投与に分割して１人ごとに１日につき約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇ、好ましくは２．５〜１０ｍｇでよい。単回投与強度は、例えば、１０、２５、４０、５０、７５、１００、１５０および２００ｍｇのＤＰＰ−４阻害剤の活性部分を含む。
【０１０１】
ＤＰＰ−４阻害剤シタグリプチンの投与強度は、通常、活性部分として２５〜２００ｍｇである。シタグリプチンの推奨投与量は、活性部分（遊離塩基無水物）として計算して１日に１回１００ｍｇである。シタグリプチン遊離塩基無水物（活性部分）の単位投与強度は、２５、５０、７５、１００、１５０および２００ｍｇである。シタグリプチンの特定の単位投与強度（例えば、錠剤当たり）は、２５、５０および１００ｍｇである。リン酸シタグリプチン一水和物のシタグリプチン遊離塩基無水物に対する等価量、すなわちそれぞれ３２．１３、６４．２５、９６．３８、１２８．５、１９２．７５および２５７ｍｇが、医薬組成物中で使用される。調整済みで２５ｍｇおよび５０ｍｇのシタグリプチンの投与量が、腎不全患者に使用される。シタグリブチン／メトフォルミンの２種併用の典型的な投与強度は、５０／５００ｍｇおよび５０／１０００ｍｇである。
【０１０２】
ＤＰＰ−４阻害剤ビルダグリプチンの投与量範囲は、通常、１日に１０〜１５０ｍｇ、とりわけ２５〜１５０ｍｇ、２５〜１００ｍｇ、または１日に２５〜５０ｍｇもしくは５０〜１００ｍｇである。経口１日量の特定の例が、２５、３０、３５、４５、５０、５５、６０、８０、１００または１５０ｍｇである。より特定の態様において、ビルダグリプチンの１日量は、２５〜１５０ｍｇ、または５０〜１００ｍｇでよい。別のより特定の態様において、ビルダグリプチンの１日量は、５０ｍｇまたは１００ｍｇである。活性成分の適用は、１日に３回まで、好ましくは１日に１または２回行うことができる。特定の投与強度は、５０ｍｇまたは１００ｍｇのビルダグリプチンである。ビルダグリプチン／メトフォルミンの２種併用の典型的な投与強度は、５０／８５０ｍｇおよび５０／１０００ｍｇである。
【０１０３】
アログリプチンは、患者に５ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日、場合によっては１０ｍｇ〜２００ｍｇ、場合によっては１０ｍｇ〜１５０ｍｇ、および場合によっては１０ｍｇ〜１００ｍｇの１日量（それぞれの場合に、アログリプチンの遊離塩基形態の分子質量を基準にして）でアログリプチンを投与することができる。したがって、使用できるアログリプチンの具体的投与量としては、限定はされないが、１日につき１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇおよび１００ｍｇが挙げられる。アログリプチンは、遊離塩基の形態で、または薬学的に許容される塩の形態として投与することができる。
【０１０４】
サキサグリプチンは、患者に２．５ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日、場合によっては２．５ｍｇ〜５０ｍｇの１日量で投与することができる。使用できるサキサグリプチンの具体的投与量としては、限定はされないが、１日につき２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇおよび１００ｍｇが挙げられる。サキサグリプチン／メトフォルミンの２種併用の典型的な投与強度は、２．５／５００ｍｇおよび２．５／１０００ｍｇである。
【０１０５】
本発明のＤＰＰ−４阻害剤の特定の実施形態は、低投与レベル、例えば、患者ごとに１日につき１００ｍｇ未満または７０ｍｇ未満、患者ごとに１日につき好ましくは５０ｍｇ未満、より好ましくは３０ｍｇ未満もしくは２０ｍｇ未満、さらにより好ましくは１ｍｇ〜１０ｍｇ、とりわけ１ｍｇ〜５ｍｇ（より好ましくは５ｍｇ）の経口投与レベルで治療上有効である経口で投与されるＤＰＰ−４阻害剤（必要なら、同一サイズでよい１〜４回の単回投与、とりわけ１または２回の単回投与に分割され、優先的には経口で１日に１回または２回（より優先的には１日１回）で投与され、有利には食物と共に、または食物なしで１日の任意の時刻に投与することができる）に関する。したがって、例えば、ＢＩ  １３５６の１日当たり経口投与量である５ｍｇは、１日１回の投与レジメン（すなわち５ｍｇのＢＩ  １３５６を１日１回、）または１日２回の投与レジメン（すなわち、２．５ｍｇのＢＩ  １３５６を１日２回）で１日の任意の時刻に食物と共にまたは食物なしで与えることができる。
【０１０６】
本発明の趣旨の範囲内で強調されるべきとりわけ好ましいＤＰＰ−４阻害剤は、１−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（ＢＩ  １３５６としても知られる）である。ＢＩ  １３５６は、高い有効性、２４時間の活性持続時間、および広範な治療濃度域を示す。１日１回、１、２．５、５または１０ｍｇのＢＩ  １３５６の１２日間の多回経口投与を受けている２型糖尿病患者において、ＢＩ  １３５６は、急速な定常状態の達成（すべての用量群において治療２〜５日目の間に定常状態の血漿中レベル（１３日目の投与前血漿中濃度の９０％超）を達成）；最小の蓄積（例えば、１ｍｇを超える投与量で、平均蓄積比ＲA,AUC≦１．４）；ＤＰＰ−４阻害に関する長期持続性効果の保存（例えば、５ｍｇおよび１０ｍｇの投与レベルでほとんど完全な（９０％超の）ＤＰＰ−４阻害、すなわち、定常状態でそれぞれ９２．３および９７．３％の阻害；および薬物摂取後２４時間にわたる８０％超の阻害）、ならびに２．５ｍｇ以上の投与量で８０％以上（既に１日目に）までの食後２時間血中グルコース可動域の有意な減少；および１日目に尿中に排泄される未変化親化合物の累積量は、投与量の１％未満であり、１２日目で約３〜６％超えて増加することはないこと（腎クリアランスＣＬR、SSは、経口投与の場合、約１４〜約７０ｍＬ／分、例えば、５ｍｇ投与の場合、腎クリアランスは約７０ｍＬ／分である）を伴う有利な薬力学および薬物動態プロフィール（例えば下表１参照）を示す。２型糖尿病の人々において、ＢＩ  １３５６は、プラセボと同様の安全性および耐容性を示す。約５ｍｇ以上の低い投与量で、ＢＩ  １３５６は、ＤＰＰ−４阻害が十分に２４時間持続する真の１日１回経口薬物として作用する。経口治療量レベルで、ＢＩ  １３５６は、主として肝臓を介して、そしてほんの少量が腎臓を介して（経口投与量の約７％未満）排泄される。ＢＩ  １３５６は、主に、胆汁を介して未変化で排泄される。ＢＩ  １３５６の腎臓を介して排出される部分は、投与の増加と共に、長期にわたりほんの極めて僅かに増加し、その結果、患者の腎機能に基づいてＢＩ  １３５６の投与量を修正する必要がない。ＢＩ  １３５６の非腎臓性排出は、その低い蓄積可能性および安全性の広い余裕と合わせて、腎機能不全および糖尿病性腎障害の高い有病率を有する患者集団においてかなりの利点を有する可能性がある。
【０１０７】
【表１】
2014231527.tif 000027
【０１０８】
異なる代謝機能障害が同時に発生することが多いので、いくつかの異なる活性成分を互いに併用することを指示されることがかなり多い。したがって、診断された機能障害に応じて、ＤＰＰ−４阻害剤を、それぞれの障害に対して通例的な活性物質、例えば、その他の抗糖尿病薬物質、特に血中糖レベルまたは血中脂質レベルを低下させ、血中ＨＤＬレベルを上昇させ、血圧を下げ、あるいはアテローム性動脈硬化症もしくは肥満の治療で指示される活性物質から選択される１種または複数の活性物質と併用すると、改善された治療結果を得ることができる。
【０１０９】
前述のＤＰＰ−４阻害剤は、単剤療法におけるそれらの使用に加え、他の活性物質と合わせて使用することもでき、それによって、改善された治療結果を得ることができる。このような併用治療は、物質の自由な併用として、または固定型の併用、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で付与することができる。このために必要とされる併用パートナーの医薬製剤は、医薬組成物として購入することができるか、あるいは当業者が通常の方法を使用して製剤化することができる。医薬組成物として購入できる活性物質は、先行技術の多くの箇所に、例えば、年１回出版される薬物リスト、製薬工業連盟の「Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ（登録商標）」中に、または「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」として知られる処方薬に関する製造業者の年１回更新される編集物中に記載されている。
【０１１０】
抗糖尿病薬の併用パートナーの例が、メトフォルミン；グリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリボルヌリドおよびグリクラジドなどのスルホニルウレア；ナテグリニド；レパグリニド；ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンなどのチアゾリジンジオン；メタグリダーゼなどのＰＰＡＲ−γモジュレーター；ＧＩ２６２５７０などのＰＰＡＲ−γアゴニスト；ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト；テサグリタザール、ムラグリタザール、アレグリタザール、インデグリタザールおよびＫＲＰ２９７などのＰＰＡＲ−γ／αモジュレーター；ＰＰＡＲ−γ／α／δモジュレーター；ＡＩＣＡＲなどのＡＭＰＫ活性化剤；アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ１およびＡＣＣ２）阻害剤；ジアシルグリセロール−アセチルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）阻害剤；ＳＭＴ３−受容体アゴニストおよびＧＰＲ１１９などの膵臓β細胞ＧＣＲＰアゴニスト；１１β−ＨＳＤ−阻害剤；ＦＧＦ１９アゴニストまたは類似体；アカルボース、ボグリボースおよびミグリトールなどのα−グルコシダーゼ遮断剤；α２−アンタゴニスト；ヒトインスリン、インスリンリスプロ、インスリングルシリン、ｒ−ＤＮＡ−インスリンアスパルト、ＮＰＨインスリン、インスリンデテミル、インスリン亜鉛懸濁剤およびインスリングラルギンなどのインスリンおよびインスリン類似体；胃液抑制ペプチド（ＧＩＰ）；アミリンおよびアミリン類似体（例えば、プラムリンチドまたはダバリンチド）；またはエキセンディン−４、例えばエキセナチド、エキセナチドＬＡＲ，リラグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド（ＡＶＥ−００１０）、ＬＹ−２４２８７５７（ＧＬＰ−１のペグ化版）、ＬＹ−２１８９２６５（ＩｇＧ４−Ｆｃ重鎖に連結されたＧＬＰ−１類似体）、セマグルチドまたはアルビグルチドなどのＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１類似体；ＫＧＴ−１２５１などのＳＧＬＴ２−阻害剤；タンパク質チロシン−ホスファターゼの阻害剤（例えば、トロダスケミン）；グルコース−６−ホスファターゼの阻害剤；フルクトース−１，６−ビスホスファターゼモジュレーター；グリコーゲンホスホリラーゼモジュレーター；グルカゴン受容体アンタゴニスト；ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）阻害剤；ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＫ）阻害剤；ＰＤＧＦ−受容体キナーゼなどのチロシン−キナーゼの阻害剤（５０ｍｇ〜６００ｍｇ）（欧州特許出願公開第５６４４０９号、ＷＯ９８／３５９５８、ＵＳ５０９３３３０、ＷＯ２００４／００５２８１、およびＷＯ２００６／０４１９７６参照）；グルコキナーゼ活性化剤を含むグルコキナーゼ／調節タンパク質モジュレーター；グリコーゲン合成酵素キナーゼ阻害剤；ＳＨ２−ドメイン含有イノシトール５−ホスファターゼ２型（ＳＨＩＰ２）の阻害剤；高用量サリチレートなどのＩＫＫ阻害剤；ＪＮＫ１阻害剤；タンパク質キナーゼＣ−シータ阻害剤；リトベグロン、ＹＭ  １７８、ソラベグロン、タリベグロン、Ｎ−５９８４、ＧＲＣ−１０８７、ラファベグロン、ＦＭＰ８２５などのβ３アゴニスト；ＡＳ３２０１、ゼナレスタット、フィダレスタット、エパルレスタット、ラニレスタット、ＮＺ−３１４、ＣＰ−７��４８０９、およびＣＴ−１１２などのアルドースレダクターゼ阻害剤；例えば、ダパグリフロジン、セルグリフロジン、アチグリフロジン（ａｔｉｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、カナグリフロジンまたは（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［３−（１−ベンゾチオフェン−２−イルメチル）−４−フルオロフェニル］−Ｄ−グルシトールなどのＳＧＬＴ−１またはＳＧＬＴ−２阻害剤；ＫＶ１．３チャネル阻害剤；ＧＰＲ４０モジュレーター；ＳＣＤ−１阻害剤；ＣＣＲ−２アンタゴニスト；ドーパミン受容体アゴニスト（メシル酸ブロモクリプチン［Ｃｙｃｌｏｓｅｔ］）；サーチュイン刺激剤；ならびにその他のＤＰＰ  ＩＶ阻害剤である。
【０１１１】
メトフォルミンは、通常、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、または２００ｍｇ〜８５０ｍｇ（１日に１〜３回の）、または１日に１回または２回での約３００ｍｇ〜１０００ｍｇの種々の投与レジメン、あるいは１日に１回または２回での約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、または好ましくは５００ｍｇ〜１０００ｍｇ、または１日１回での約５００ｍｇ〜２０００ｍｇの投与量の遅延放出メトフォルミンを使用する、１日につき約５００ｍｇから２０００ｍｇ、最大で２５００ｍｇまで変化する投与量で与えられる。塩酸メトフォルミンの特定の投与強度は、２５０、５００、６２５、７５０、８５０および１０００ｍｇでよい。
【０１１２】
メトフォルミンに関する最大耐容投与量は、例えば、１日につき２０００ｍｇ、１日につき１５００ｍｇ（例えば、アジア諸国で）または１日に３回で８５０ｍｇ、またはその任意の等価量である。
ピオグリタゾンの投与量は、通常、１日１回で、約１〜１０ｍｇ、１５ｍｇ、３０ｍｇ、または４５ｍｇである。
【０１１３】
ロシグリタゾンは、通常、１日１回で（または２回に分割して）４〜８ｍｇの投与量で与えられる（典型的な投与強度は２、４および８ｍｇである）。
グリベンクラミド（グリブリド）は、通常、１日１回で（または２回に分割して）２．５から５〜２０ｍｇの投与量で与えられる（典型的な投与強度は１．２５、２．５および５ｍｇである）か、ミクロ化されたグリベンクラミドは、１日１回で（または２回に分割して）０．７５から３〜１２ｍｇまでの投与量で与えられる（典型的な投与強度は、１．５、３、４．５および６ｍｇである）。
グリジドは、通常、１日１回で２．５から１０〜２０ｍｇまで（または２回に分割して４０ｍｇまで）の投与量で（典型的な投与強度は５および１０ｍｇである）、または徐放性グリピジドは、１日１回で５から１０ｍｇまで（最大２０ｍｇまで）の投与量で与えられる（典型的な投与強度は２．５、５および１０ｍｇである）。
【０１１４】
グリメピリドは、通常、１日１回で１から２〜４ｍｇまで（最大で８ｍｇまで）の投与量で与えられる（典型的な投与強度は１、２および４ｍｇである）。
グリベンクラミド／メトフォルミンの２種併用は、通常、１日１回での１．２５／２５０ｍｇから１日２回で１０／１０００ｍｇまでの投与量で与えられる（典型的な投与強度は、１．２５／２５０、２．５／５００および５／５００ｍｇである）。
グリピジド／メトフォルミンの２種併用は、通常、１日２回で２．５／２５０〜１０／１０００ｍｇの投与量で与えられる（典型的な投与強度は、２．５／２５０、２．５／５００および５／５００ｍｇである）。
グリメピリド／メトフォルミンの２種併用は、通常、１日２回で１／２５０〜４／１０００ｍｇの投与量で与えられる。
【０１１５】
ロシグリタゾン／グリメピリドの２種併用は、通常、１日に１回または２回での４／１から１日２回での４／２ｍｇまでの投与量で与えられる（典型的な投与強度は、４／１、４／２、４／４、８／２および８／４ｍｇである）。
ピオグリタゾン／グリメピリドの２種併用は、通常、１日１回で３０／２〜３０／４ｍｇの投与量で与えられる（典型的な投与強度は３０／４および４５／４ｍｇである）。
ロシグリタゾン／メトフォルミンの２種併用は、通常、１日２回で１／５００〜４／１０００ｍｇの投与量で与えられる（典型的な投与強度は、１／５００、２／５００、４／５００、２／１０００および４／１０００である）。
【０１１６】
ピオグリタゾン／メトフォルミンの２種併用は、通常、１日に１回または２回での１５／５００から１日３回での１５／８５０ｍｇの投与量で与えられる（典型的な投与強度は、１５／５００および１５／８５０ｍｇである）。
【０１１７】
非スルホニルウレア系インスリン分泌促進物質ナテグリニドは、通常、６０〜１２０ｍｇの投与量で食事と一緒に与えられ（最大で３６０ｍｇ／日まで、典型的な投与強度は６０および１２０ｍｇである）；レパグリニドは、通常、０．５〜４ｍｇの投与量で食事と一緒に与えられる（最大で１６ｍｇ／日まで、典型的な投与強度は、０．５、１および２ｍｇである）。レパグリニド／メトフォルミンの２種併用は、１／５００および２／８５０ｍｇの投与強度で利用できる。
アカルボースは、通常、２５〜１００ｍｇの投与量で食事と一緒に与えられる。ミグリトールは、通常、２５〜１００ｍｇの投与量で食事と一緒に与えられる。
【０１１８】
血中脂質レベルを低下させる併用パートナーの例が、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチンおよびロスバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤；ベザフィブラート、フェノフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、エトフィブラートおよびエトフィリンクロフィブラートなどのフィブラート；ニコチン酸、およびアシピモックスなどのその誘導体；ＰＰＡＲ−αアゴニスト；ＰＰＡＲ−δアゴニスト；アシル−補酵素Ａ阻害剤；アバシミブなどのコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ；ＥＣ２．３．１．２６）；エゼチミブなどのコレステロール再吸収阻害剤；胆汁酸に結合するコレスチラミン、コレスチポールおよびコレセベラムなどの物質；胆汁酸輸送阻害剤；Ｄ４Ｆ、逆Ｄ４Ｆ、ＬＸＲ調節活性物質およびＦＸＲ調節活性物質などのＨＤＬ調節活性物質；トルセトラピブ、ＪＴＴ−７０５（ダルセトラピブ）またはＷＯ２００７／００５５７２からの化合物１２（アナセトラピブ）などのＣＥＴＰ阻害剤；ＬＤＬ受容体モジュレーター；ＭＴＰ阻害剤（例えば、ロミタピド）；およびＡｐｏＢ１０アンチセンスＲＮＡである。
【０１１９】
アトルバスタチンの投与量は、通常、１日１回で１ｍｇ〜４０ｍｇ、または１０ｍｇ〜８０ｍｇである。
血圧を低下させる併用パートナーの例が、アテノロール、ビソプロロール、セリプロロール、メトプロロールおよびカルベジロールなどのβ−遮断剤；ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシパミド、フロセミド、ピレタニド、トラセミド、スピロノラクトン、エプレレノン、アミロリドおよびトリアムテレンなどの利尿剤；アムロジピン、ニフェジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フェロジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、イスラジピン、ニルバジピン、ベラパミル、ガロパミルおよびジルチアゼムなどのカルシウムチャネル遮断剤；ラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、キナプリル、カプトプリル、エナラプリル、ベナゼプリル、ペリンドプリル、フォシノプリルおよびトランドラプリルなどのＡＣＥ阻害剤；ならびにテルミサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタンおよびエプロサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤（ＡＲＢ）である。
【０１２０】
テルミサルタンの投与量は、通常、１日につき２０ｍｇ〜３２０ｍｇ、または４０ｍｇ〜１６０ｍｇである。
【０１２１】
血中ＨＤＬレベルを高める併用パートナーの例が、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤；内皮リパーゼ阻害剤；ＡＢＣ１調節剤；ＬＸＲαアンタゴニスト；ＬＸＲβアゴニスト；ＰＰＡＲ−δアゴニスト；ＬＸＲα／β調節剤；およびアポリポタンパク質Ａ−１の発現および／または血漿中濃度を高める物質である。
【０１２２】
肥満治療のための併用パートナーの例が、ジブトラミン；テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）；アリザイム（セチリスタット）；デクスフェンフルラミン；アクソキン；ＣＢ１アンタゴニストであるリモノバントなどのカンナビノイド受容体１アンタゴニスト；ＭＣＨ−１受容体アンタゴニスト；ＭＣ４受容体アゴニスト；ＮＰＹ５およびＮＰＹ２アンタゴニスト（例えば、ベルネペリット）；ＳＢ−４１８７９０およびＡＤ−９６７７などのβ３−ＡＲアゴニスト；ＡＰＤ３５６（ロルカセリン）などの５ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト；ミオスタチン阻害剤；Ａｃｒｐ３０およびアジポネクチン；ステロイルＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ１）阻害剤；脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）阻害剤；ＣＣＫ受容体アゴニスト；グレリン受容体モジュレーター；Ｐｙｙ３−３６；オレキシン受容体アンタゴニスト；およびテソフェンシン；ならびに２種併用のブプロピオン／ナルトレキソン、ブプロピオン／ゾニサミド、トピラメート／フェンテルミンおよびプラムリンチド／メトレレプチンである。
【０１２３】
アテローム性動脈硬化症の治療のための併用パートナーの例が、ホスホリパーゼＡ２阻害剤；ＰＤＧＦ−受容体−キナーゼなどのチロシン−キナーゼの阻害剤（５０ｍｇ〜６００ｍｇ）（欧州特許出願公開第５６４４０９号、ＷＯ９８／３５９５８、ＵＳ５０９３３３０、ＷＯ２００４／００５２８１、およびＷＯ２００６／０４１９７６参照）；ウシＬＤＬ抗体およびウシＬＤＬワクチン；アポＡ−１ミラノ；ＡＳＡ；ならびにＶＣＡＭ−１阻害剤である。
本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態によって範囲を限定されるものではない。
本開示から、本明細書に記載の形態に加えて種々の修正形態が、当業者にとって明らかとなろう。このような修正形態は、添付の特許請求の範囲に包含されると解釈される。
【０１２４】
本明細書中で引用されるすべての特許出願は、参照によりその全体で本明細書に組み込まれる。
【０１２５】
[実施例]
（強力かつ選択的なＤＰＰ−４阻害剤であるＢＩ  １３５６は、メトフォルミン療法にもかかわらずコントロールが不十分な２型糖尿病患者において安全かつ効果的である）
強力かつ選択的なジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害剤であるＢＩ  １３５６の有効性および安全性は、メトフォルミン（ＭＥＴ、１日に１ｇ以上）で治療されてはいるがコントロールが不十分な２型糖尿病患者（Ｔ２ＤＭ、ベースラインでのＨｂＡ１ｃが７．５〜１０．０％）において試験した。効果は、１２週間の無作為二重盲検研究において、プラセボ（ＰＢＯ）またはオープンラベルのグリメピリド（ＧＬＩＭ、毎日１〜３ｍｇ）の付加薬剤と比較した。メトフォルミン以外の抗糖尿病薬物療法は６週間で中止した（患者の３４．７％）。
【０１２６】
主要評価項目は、抗糖尿病薬物療法に先立って調節されていたＨｂＡ１ｃのベースラインからの変化である。３３３名の患者（平均ベースラインＨｂＡ１ｃは８．３％；空腹時血漿中グルコース（ＦＰＧ）は１８５ｍｇ／ｄＬ）を、ＢＩ  １３５６、ＰＢＯ、またはオープンラベルＧＬＩＭに対して無作為化した。１２週間後に、ＢＩ  １３５６治療は、プラセボ補正済みの平均でＨｂＡ１ｃの有意な低下をもたらした（ＢＩ  １３５６が１ｍｇで、ｎ＝６５、−０．３９％；５ｍｇで、ｎ＝６６、−０．７５％；１０ｍｇで、ｎ＝６６、−０．７３％）。ＧＬＩＭを服用した患者は、１２週の時点にＰＢＯで補正済みの平均でＨｂＡ１ｃの僅かにより大きい低下を示した（ｎ＝６４、−０．９０％）。ＢＩ  １３５６での１２週までのベースラインからのＦＰＧの低下は、統計的に有意であった（１ｍｇで−１９ｍｇ／ｄＬ；５ｍｇで−３５ｍｇ／ｄＬ；１０ｍｇで−３０ｍｇ／ｄＬ）。それゆえ、ＨｂＡ１ｃおよびＦＰＧに関して用量−反応関係が立証され、５ｍｇのＢＩ  １３５６で効果のプラトーに到達した。この投与量の場合、１２週の時点で患者の８０％超において、谷値で８０％を超えるＤＰＰ−４阻害が達成された。
【０１２７】
全体の中で、１０６名の患者（４３．１％）が、すべての治療にわたって類似の発生率で有害事象（ＡＥ）を経験した。最も頻繁に報告されたエピソードは、鼻咽頭炎（７．５％）、下痢（３．３％）、および吐き気（３．０％）であった。薬物関連低血糖症は、ＢＩ  １３５６またはＰＢＯで発生しなかったが、ＧＬＩＭを服用した３名の患者で発生した。１０名の患者（３．７％）が深刻なＡＥを経験したが、これらの事象のいずれも薬物関連性とは考えられなかった。
【０１２８】
メトフォルミン単独ではコントロールが不十分なＴ２ＤＭ患者において、メトフォルミンにＢＩ  １３５６を付加すると、臨床的に妥当で統計的に有意なＨｂＡ１ｃの低下が達成された。１、５および１０ｍｇのＢＩ  １３５６とメトフォルミンとの組合せ治療は、十分に耐容性があり、低血糖症の事例は報告されなかった。ＡＥの発生率は、ＢＩ  １３５６およびＰＢＯと同等であった。
【０１２９】
（強力かつ選択的なＤＰＰ−４阻害剤であるＢＩ  １３５６は、治療量および２０倍の超治療量で与えられた場合に、その用量はＱＴ間隔を延長しない）
強力かつ選択的なジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤であるＢＩ  １３５６の徹底的なＱＴ研究を、女性および男性の健常対象において、５ｍｇ（治療量）および１００ｍｇを使用して実施した。研究は、陽性対照としてオープン−ラベルのモキシフロキサシン（４００ｍｇ）を用いる、無作為化、単回投与、プラセボ対照、二重盲検、四元交差研究とした。１０秒間の１２電極心電図（ＥＣＧ）を、三つ組みで、すべての対象について、投与前、および各治療後の２４時間にわたる異なる時点で記録した。主たるパラメーターは、対象に特異的な心拍数で補正済みのＱＴ間隔（ＱＴｃ１）である。
４４名の対象が登録され、その中の２６名（５９．１％）は男性であった。平均年齢は３６．４歳（２２〜４８歳の範囲）であった。単回経口投与後のｇＭｅａｎは、５ｍｇのＢＩ  １３５６で７．０５ｎＭ（ｇＣＶは２８．５％）、１００ｍｇのＢＩ  １３５６で２６７ｎＭ（ｇＣＶは６６．６％）であった。
【０１３０】
プラセボと比較したＢＩ  １３５６のベースライン（１〜４時間）からの調節済み平均ＱＴｃ１変化の片側９５％信頼区間の上限は、０．５ｍｓ（５ｍｇ）および−０．９ｍｓ（１００ｍｇ）であり、それぞれ平均推定値は、それぞれ−１．１および−２．５ｍｓであった。２４時間の観察期間にわたって、プラセボと比較したベースラインからの調節済みＱＴｃ１変化に関する片側９５％信頼区間の最大上限は、双方の投与量で２．５ｍｓ未満であり、それゆえ十分に１０ｍｓの非劣性限度未満であった。試験のアッセイ感度は、８．１ｍｓの両側９０％信頼区間のより低い限界で１０．５ｍｓであるモキシフロキサシンとプラセボとの間のＱＴｃ１差の最も大きい推定効果の大きさによって示された。
【０１３１】
心拍数またはその他のＥＣＧパラメーターにおいて顕著な変化は存在せず、全体として、安全性評価は、すべての治療について同様の結果をもたらした。
【０１３２】
要約すれば、治療量（５ｍｇ）および超治療量（１００ｍｇ）のＢＩ  １３５６の単回投与は、ＱＴ間隔を延長しなかった。超治療量は、５ｍｇの治療量の投与後に得られる濃度に比べて約３８倍高い最大血漿中濃度をもたらし、ＤＰＰ−４阻害剤の部類の範囲内でのＢＩ  １３５６の独特な安全性プロフィールに関するさらなる支持を提供した。
【０１３３】
本発明は、以下の態様を含む。
１．  メトフォルミン療法にもかかわらず血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者における血糖コントロールを改善するためのＤＰＰ−４阻害剤であって、前記患者に経口で１日につき１ｍｇ〜１０ｍｇの量で投与される、前記ＤＰＰ−４阻害剤。
２．  メトフォルミン療法にもかかわらず血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者における血糖コントロールを改善するための経口で患者ごとに１日につき５ｍｇの量で投与される、上記態様１に記載のＤＰＰ−４阻害剤。
３．  １日につき１ｇ以上のメトフォルミンでの薬物療法にもかかわらず血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者における血糖コントロールを改善するための経口で１日１回５ｍｇの量で投与される、上記態様１または２に記載のＤＰＰ−４阻害剤。
４．  メトフォルミンでの療法にもかかわらず血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者におけるグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃおよび／または空腹時血漿中グルコースを低下させるためのメトフォルミンと組み合わせて経口で患者ごとに１日につき５ｍｇの量で投与される、上記態様１から３までのいずれか１項に記載のＤＰＰ−４阻害剤。
５．  １日につき１ｇ以上のメトフォルミンでの単剤薬物療法にもかかわらずベースラインで７．５〜１０％のＨｂＡ１ｃを有する血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者におけるグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃおよび／または空腹時血漿中グルコースを低下させるためのメトフォルミンへの付加薬剤として経口で１日に１回５ｍｇの量で１２週間にわたって投与される、上記態様１から４までのいずれか１項に記載のＤＰＰ−４阻害剤。
６．  前記患者の８０％超において８０％を超えるＤＰＰ−４阻害をもたらすことを特徴とする、上記態様１から５までのいずれか１項に記載のＤＰＰ−４阻害剤。
７．  １−［（４−メチル−１−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチンである、上記態様１から６までのいずれか１項に記載のＤＰＰ−４阻害剤。
８．  １日につき１ｇ以上のメトフォルミンでの単剤薬物療法にもかかわらずベースラインで７．５〜１０％のＨｂＡ１ｃを有する血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者におけるグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃおよび／または空腹時血漿中グルコースを低下させるためのメトフォルミンに対する付加薬剤として経口で１日に１回５ｍｇの量で１２週間にわたって投与される、
８．３％の平均ベースラインＨｂＡ１ｃからプラセボ補正済み平均で−７．５％のＨｂＡ１ｃの低下をもたらし、かつ／または１８５ｍｇ／ｄＬの平均ベースラインＦＰＧからプラセボ補正済み平均で−３５ｍｇ／ｄＬのＦＰＧの低下をもたらすことを特徴とする、上記態様７に記載のＤＰＰ−４阻害剤。
９．  メトフォルミン療法にもかかわらず血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者における血糖コントロールを改善するためのＤＰＰ−４阻害剤であって、経口で患者ごとに１日につき５ｍｇの量で投与され、それによって前記患者の８０％超で８０％を超えるＤＰＰ−４阻害をもたらす、前記ＤＰＰ−４阻害剤。
１０．  １日につき１ｇ以上のメトフォルミンでの単剤薬物療法にもかかわらずベースラインで７．５〜１０％のＨｂＡ１ｃを有する血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者の８０％超で８０％を超えるＤＰＰ−４阻害をもたらすためのＤＰＰ−４阻害剤であって、前記患者にメトフォルミンに対する付加薬剤として経口で１日に１回５ｍｇの量で１２週間にわたって投与される、前記ＤＰＰ−４阻害剤。
１１．  １日につき１ｇ以上のメトフォルミンでの単剤薬物療法にもかかわらずベースラインで７．５〜１０％のＨｂＡ１ｃを有する血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者において、
前記患者に８．３％の平均ベースラインＨｂＡ１ｃからプラセボ補正済みの平均で−０．７５％のＨｂＡ１ｃの低下をもたらすために、かつ／または
前記患者に１８５ｍｇ／ｄＬの平均ベースラインＦＰＧからプラセボ補正済みの平均で−３５ｍｇ／ｄＬのＦＰＧの低下をもたらすために使用するためのＤＰＰ−４阻害剤であって、前記患者にメトフォルミンに対する付加薬剤として経口で１日に１回５ｍｇの量で１２週間にわたって投与される、前記ＤＰＰ−４阻害剤。
１２．  メトフォルミン療法にもかかわらずベースラインで９％以上のＨｂＡ１ｃを有する血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者において使用される、上記態様１から１１までのいずれか１項に記載のＤＰＰ−４阻害剤。
１３．  さらに、前記患者におけるインスリン感受性および／または膵臓β細胞機能を改善するために使用される、上記態様１から１２までのいずれか１項に記載のＤＰＰ−４阻害剤。
１４．  投与された経口投与量の１０％未満、好ましくは７％以下が腎臓を介して排泄されることを特徴とする、糖尿病患者における経口治療で使用するためのＤＰＰ−４阻害剤。
１５．  胆汁を介して主として未変化で排泄されることを特徴とする、上記態様１４に記載のＤＰＰ−４阻害剤。
１６．  投与された経口投与量の８０％超、好ましくは９０％以上が、親薬物として未変化で排泄されることを特徴とする、上記態様１４または１５のいずれかに記載のＤＰＰ−４阻害剤。
１７．  ＤＰＰ−４阻害剤の主要代謝産物が、薬理学的に不活性であることを特徴とする、上記態様１４から１６までのいずれか１項に記載のＤＰＰ−４阻害剤。
１８．  １−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチンである、上記態様９から１７までのいずれか１項に記載のＤＰＰ−４阻害剤。
【手続補正書】
【提出日】平成26年10月10日(2014.10.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
メトフォルミン療法にもかかわらず血糖コントロールが不十分な患者における２型糖尿病を治療するための薬剤の製造における、１−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチンの使用であって、前記薬剤は、メトフォルミンと組み合わせた、１日につき５ｍｇの量での１−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチンの経口投与用のものである、使用。
【請求項２】
メトフォルミン療法にもかかわらず血糖コントロールが不十分な患者における２型糖尿病を治療するための薬剤の製造における、１−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチンの使用であって、前記薬剤は、メトフォルミンへの付加薬剤としての１日につき５ｍｇの量での１−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチンの経口投与用のものである、使用。
【請求項３】
前記薬剤は、１日につき１回５ｍｇの量での１−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチンの経口投与用のものである、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
前記薬剤は、１日につき２回２．５ｍｇの量での１−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチンの経口投与用のものである、請求項１又は２に記載の使用。