(57)【要約】【課題】本発明は、レパグリニド及びメトホルミンを含有する二層錠に関する。【解決手段】本発明は、レパグリニド又はその薬学的に許容される塩を含有する第一層と、メトホルミン又はその薬学的に許容される塩を含有する第二層と、を含むことを特徴とする二層錠を提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
レパグリニド又はその薬学的に許容される塩を含有する第一層と、メトホルミン又はその薬学的に許容される塩を含有する第二層と、を含むことを特徴とする二層錠。
【請求項２】
前記第一層又は前記第二層が、層間分離防止剤として濃グリセリンを含むことを特徴とする請求項１に記載の二層錠。
【請求項３】
前記第一層は、濃グリセリンを含むことを特徴とする請求項２に記載の二層錠。
【請求項４】
レパグリニドを含有する第一層及びメトホルミンを含有する第二層を含むことを特徴とする二層錠の製造方法であって、
(ａ) レパグリニドを含有する第一層を構成する顆粒を製造するステップ、
(ｂ) メトホルミンを含有する第二層を構成する顆粒を製造するステップ、
(ｃ) 前記第二層を構成する顆粒を打錠するステップ、
(ｄ) 前記ステップ(ｃ)で打錠された錠剤上に第一層を構成する顆粒を入れて二層錠に打錠する二層錠の製造方法において、
前記第一層又は第二層は濃グリセリンを含むことを特徴とする製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レパグリニド及びメトホルミンを含有する二層錠に関し、特に、レパグリニド及びメトホルミンを含有する二層錠であって血糖降下複合剤に関する。より具体的には、レパグリニド及びメトホルミンを含有する薬学的組成物において、２つの薬物の放出が互いに干渉しないようにすることで、生体内投与のときに、それぞれの薬物が有する溶出パターンが、それぞれの薬物の単一剤と類似した溶出パターンを有する二層錠に関する。又、レパグリニド及びメトホルミンを含有する二層錠において、製造、保管及び流通上の外部要因により層間の分離が起こらないように濃グリセリンを含むことを特徴とする二層錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に、糖尿病の治療には、経口血糖降下剤としてスルホン尿素系薬物が多く用いられている。しかしながら、スルホン尿素系薬物は、作用時間が長いため、血糖状態に関係なく、インスリンの分泌を促進させるので、低血糖を発生させる頻度が高く、長時間スルホン尿素系薬物で治療する場合、薬剤に対するβ細胞の反応が鈍感になり、逆説的に高濃度のスルホン尿素系はインスリンの生合成を阻害する。
【０００３】
このようなスルホン尿素系薬物の欠点を補うことができる薬物としてレパグリニドがあり、このレパグリニドは、メグリチニド(Ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ)系の薬物であって、スルホン尿素系薬剤に比べ、作用持続時間が短いため、β細胞を刺激することが少なく、低血糖、体重増加などの副作用が少ない。レパグリニドは主な排泄経路が腎臓排泄ではない、胆汁排泄であるので、腎臓異常患者にも安定して用いることができる。
【０００４】
メトホルミン(１,１-ｄｉｍｅｔｈｙｌｂｉｇｕａｎｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ)は、糖尿病患者に１次療法剤として使用される薬物であって、肝臓のブドウ糖の合成を抑制し、末梢組織のインスリン抵抗性を改善させるビグアニド系薬物である。
【０００５】
一方、ＵＫＰＤＳ４９では、糖尿病が進行するにつれて、スルホン尿素系、メトホルミン又はインスリンの単独療法のみでは血糖コントロールが困難となり、糖尿病の診断を受けてから３年後には５０％の患者に、９年後には７５％の患者に併用療法が必要であるという結果を得た(非特許文献１)。又、経口用薬剤を合理的に併用して使用すると、追加のインスリン注射を繰り返して投与する必要性を低くすることができるのみでなく、糖化ヘモグロビンを低い状態に維持することができ、血管合併症の予防に役立つと言われている(非特許文献２)。
【０００６】
特に、このような併用療法と関連しては、インスリン分泌促進メカニズムを有しながらスルホン尿素系よりも膵臓刺激が少ないレパグリニドとインスリン抵抗性を減らし、糖尿病の１次薬剤として広く使用されているメトホルミンのそれぞれの成分が有する効果を１つの剤形に達成することができ、レパグリニドに第２型糖尿病治療剤の１次薬剤として広く使用されているメトホルミンを併用すると、レパグリニドとメトホルミンのそれぞれの単独投与よりも空腹時血糖(ＦＰＧ)と糖化ヘモグロビン(ＨｂＡ１ｃ)を有意に減少させたという研究結果がある(非特許文献３)。
【０００７】
このような研究結果に応じて、特許文献１には、メトホルミン及びレパグリニドを含む薬学的組成物が開示されているが、この文献では、前記２つの薬物の併用により得られる薬理効果のみを開示しており、具体的な薬学的剤形については開示していない。
【０００８】
特許文献２には、メトホルミン及びレパグリニドを含む薬学的組成物が開示されているが、この文献では、レパグリニドを含む予備処方(ｐｒｅ−ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ)を製造した後、これをメトホルミン顆粒と混合して打錠する方法を開示しているが、このとき、レパグリニドを含む予備処方の相対湿度を２５％未満に維持しなければならないと教示している。
【０００９】
しかしながら、二成分系複合剤の製造において、特定の成分を含む予備処方を別に製造してその相対湿度を特定の数値以下に維持させることは、実際の製造工程において望ましくなく、したがって、製造過程においてこのように湿度に対して特に考慮しなくても製造することができる新たな製造方法が要望されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第６,６７７,３５８号公報
【特許文献２】国際出願公開ＷＯ２００８/０３７８０７号パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、２８１(２１)、２００５-１２
【非特許文献２】Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ２００３: ４６(ｓｕｐｐｌ １)
【非特許文献３】Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ．１９９９:２２：１１９〜１２４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、レパグリニド及びメトホルミンを含有する薬学的組成物であって、従来技術とは異なり、製造工程中に湿度に対して特に考慮しなくても製造できる二層錠及びその製造方法を提供することにある。
【００１３】
なお、本発明の他の目的は、レパグリニド及びメトホルミンで二層錠に構成する場合、製造、保管及び流通中に層間分離が発生しやすいという知見があるので、このような層間分離を防止できる手段として濃グリセリンを含む新規な二層錠及びその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
前記の課題を解決するための手段として、本発明では以下のような技術的解決原理を提供する。
【００１５】
レパグリニド又はその薬学的に許容される塩を含有する第一層と、
メトホルミン又はその薬学的に許容される塩を含有する第二層と、を含むことを特徴とする二層錠を提供する。 
【００１６】
前記二層錠において、前記第一層又は前記第二層が層間分離防止剤として濃グリセリンを含むことを特徴とする二層錠を提供する。 
【００１７】
前記二層錠において、前記第一層が濃グリセリンを含むことを特徴とする二層錠を提供する。
【００１８】
レパグリニドを含有する第一層及びメトホルミンを含有する第二層を含むことを特徴とする二層錠の製造方法であって、
（ａ）レパグリニドを含有する第一層を構成する顆粒を製造するステップ、
（ｂ）メトホルミンを含有する第二層を構成する顆粒を製造するステップ、
（ｃ）前記第二層を構成する顆粒を打錠するステップ、
（ｄ）前記(ｃ)のステップで打錠された錠剤上に第一層を構成する顆粒を入れて二層錠にする二層錠の製造方法において、
前記第一層又は第二層は濃グリセリンを含むことを特徴とする製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によると、レパグリニド及びメトホルミンを含む薬学的組成物であって、製造工程中に湿度に対して特に考慮しなくても、それぞれの単一成分と溶出パターンが類似した二層錠を製造することができ、特に、レパグリニド及びメトホルミンの二層錠に発生しやすい層間分離現象を防止する効果を達成することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】本発明に係る二層錠の概略的な構造を示す。
【図２】本発明に係る二層錠においてレパグリニドの溶出試験結果を示す。
【図３】本発明に係る二層錠においてメトホルミンの溶出試験結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明に係る二層錠は、第一層中にレパグリニド又はその薬学的に許容される塩を含有し、第二層中にメトホルミン又はその薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする。以下では、本発明の二層錠を構成する各成分の特性及び種類を具体的に説明する。
【００２２】
(第一層)
本発明に係る二層錠の第一層は、レパグリニド又はその薬学的に許容される塩を含有することができる。第一層は、レパグリニドを含有する顆粒により製造することができ、結合液を製造した後、結合液にレパグリニド、塩基性添加剤、および層間分離防止剤を溶解させ、別に薬学的に許容される賦形剤を混合して結合液と練って乾燥し、メッシュふるいで篩過して湿式顆粒を製造した後、薬学的に許容される賦形剤を後混合して顆粒を製造する。
【００２３】
本発明に係る前記塩基性賦形剤の具体的な例としては、ＮａＨＣＯ３、ＣａＣＯ３、ＭｇＣＯ３、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ３、三塩化リン酸カルシウムなどのような塩基性無機物、アルギニン、リシン、ヒスチジン、メグルミン、アルミニウムマグネシウムシリケート、アルミニウムマグネシウムメタシリケート、これらの塩、及びこれらの混合物が挙げられ、望ましくは、ＮａＨＣＯ３、ＣａＣＯ３、ＭｇＣＯ３及びこれらの混合物であるが、これらに限定されるのではない。
【００２４】
前記塩基性添加剤の存在によって難溶性薬物であるレパグリニドの溶解度を増加させることができ、究極的にレパグリニドの生体利用率を増加させることができる。
【００２５】
結合液は、精製水に薬学的に許容される結合剤を溶かして製造することができ、結合剤の種類としては特に限定されないが、ポビドンＫ３０、ポロキサマー４０５、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン、澱粉及び予備ゼラチン化された(前糊化)澱粉からなる群より選ばれる１種以上の化合物である。
【００２６】
特に、本発明の特徴的な構成として、第一層には濃グリセリンを含むことができるが、本発明者の研究によると、レパグリニド及びメトホルミンにより二層錠を構成する場合、層間分離現象が発生しやすいという知見を得、これを防止するための別の手段が必要であるということが分かった。これにより、濃グリセリンを第一層に追加すると、特に別の考慮をしなくても、例えば、製造工程中に湿度に対して考慮しなくても、二層錠の層間分離現象を防止できるという知見を得た。
【００２７】
又、第一層の顆粒を製造するために薬学的に必要な賦形剤としては、無水リン酸水素カルシウム、微結晶セルロース、予備ゼラチン化澱粉、赤色酸化鉄が挙げられるが、これらに限定されるのではない。又、第一層には薬学的に許容される崩壊剤、滑沢剤及び他の任意の賦形剤を混合することができ、前記崩壊剤は、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、粉末状セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、予備ゼラチン化された(前糊化)澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム及び澱粉からなる群より選ばれる１種以上の化合物であり、前記滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、硬化された植物性油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム及びタルクからなる群より選ばれる１種以上の化合物であるが、これらに限定されるのではない。又、前記の他の賦形剤と補助剤は、希釈剤、着色剤、粘着防止剤、又はこれらの混合物であるが、これらに限定されるのではない。
【００２８】
又、レパグリニドの難溶性の性質を改善するために、第一層は、界面活性剤をさらに含むことができる。界面活性剤は水性顆粒化を改善し、圧縮後錠剤の排出を容易にし、薬理活性成分の溶解加速化を促進させることができる。使用可能な界面活性剤の代表的な例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、ポリソルベート及びこれらの混合物が挙げられ、特に、ポロキサマーが望ましいが、これらに限定されるのではない。本発明の実施例として、前記界面活性剤は、安定性の向上のためにレパグリニド層にのみ存在することが望ましいが、これに限定されるのではない。
【００２９】
望ましい一実施例として、前記第一層は第一層の重量を基準にして、(ａ) レパグリニドを約０.２５％〜約１％重量％、さらに望ましくは１％重量％、(ｂ）塩基性添加剤を約０.５％〜約３％重量％、(ｃ) 層間分離防止剤を約０.５％〜約３％重量％、
(ｄ) 希釈剤を約８０％〜約９９.５％重量％、(ｅ) 結合剤を約０.５％〜約５％重量％、(ｆ) 崩壊剤を約５％〜約１５％重量％、(ｇ) 滑沢剤を約０.５％〜約３％重量％、及び(ｈ) 着色剤を０.１％重量％以下、さらに望ましくは、約０.０５％〜約０.１％重量％の量を含有することができる。
【００３０】
（第二層）
本発明に係る二層錠の第二層はメトホルミンを含有する。例えば、第二層は、メトホルミンにポビドンＫ３０をエタノールと水に溶かした結合液を練って乾燥し、メッシュふるいで篩過して湿式顆粒を製造した後、ステアリン酸マグネシウムを投入し混合して製造することができる。又、第二層は、希釈剤及び他の任意の賦形剤と補助剤を任意に含むことができ、崩壊剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、グルコン酸澱粉ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムなどがあり、一般的に用いられている崩壊剤の中から適宜選択することが可能である。又、前記滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、グリセリル脂肪酸エステル類、グリセロールジベヘネート(Ｇｌｙｃｅｒｏｌ Ｄｉｂｅｈｅｎａｔｅ)などがあり、一般的に用いられている滑沢剤の中から適宜選択することが可能である。
【００３１】
特に、本発明の第二層には、層間分離防止剤として、濃グリセリンを含有することができる。本発明者の研究によると、レパグリニド及びメトホルミンにより二層錠を構成する場合、層間分離現象が発生しやすいという知見を得、これを防止するための別の手段が必要であるということが分かった。これにより、濃グリセリンを第一層に追加すると、特に別の考慮をしなくても、例えば、製造工程中に湿度に対して考慮しなくても、二層錠の層間分離現象を防止できるという知見を得た。
【００３２】
即ち、本発明において、濃グリセリンは第一層及び/又は第二層に含むことができ、これにより、レパグリニド及びメトホルミンで構成される二層錠の層間分離を効果的に防止することができる。
【００３３】
望ましい一実施例として、第二層は第二層の重量を基準にして、メトホルミンを４５％〜９８％重量％、層間分離防止剤を約０.５％〜３％重量％、希釈剤、崩壊剤のような顆粒の製造のための成分を約２％〜約５５％重量％、滑沢剤を約０.５％〜３％重量％の量を含むことができる。 
【００３４】
（二層錠の打錠）
本発明に係る二層錠は、レパグリニド又はその薬学的に許容される塩を含む顆粒を第一層にし、メトホルミン又はその薬学的に許容される塩を含む顆粒を第二層にする二層錠であって、第一層と第二層が分離されないようにする層間分離防止剤として濃グリセリンを用いることを特徴とする。特に、第一層に含まれる塩基性添加剤及び濃グリセリンにより安定性が向上すると共に、優れた溶出パターンを達成することができ、且つ層間分離が防止されるという効果を得る。 
【００３５】
本発明に係る二層錠は下記のようなステップで製造することができる。
(ａ) レパグリニドを含有する第一層を構成する顆粒を製造するステップ。
(ｂ) メトホルミンを含有する第二層を構成する顆粒を製造するステップ。
(ｃ) 前記第二層を構成する顆粒を打錠するステップ。
(ｄ) 前記ステップ(ｃ)で打錠された錠剤上に第一層を構成する顆粒を入れて二層錠に打錠するステップ。
【００３６】
特に、本発明では、前記ステップ(ａ)又はステップ(ｂ)において、農グリセリンを含むことを特徴とする。
【００３７】
本発明に係る二層錠の製造による各種工程は、通常の工程によって行うことができる。
【実施例】
【００３８】
以下、次の実施例により本発明をより詳細に説明する。但し、次の実施例は本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲がこれらに限定されるものではない。
【００３９】
実施例１
レパグリニドを含む顆粒の製造
レパグリニドを含む顆粒を製造するために、下記表１のような組成でポビドンＫ３０とポロキサマー４０７を水に溶かした結合液を準備する。この結合液にレパグリニド、メグルミン、濃グリセリンを溶解させる。別に無水リン酸水素カルシウム、微結晶セルロース、予備ゼラチン化澱粉、赤色酸化鉄を混合し、ここにレパグリニドが溶解された混合物と練って乾燥し、メッシュふるいで篩過して湿式顆粒を製造した後、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムを投入し混合してレパグリニド顆粒を製造した。
【００４０】
メトホルミン塩酸塩を含む顆粒の製造
下記の表１のような組成でメトホルミン塩酸塩にポビドンＫ３０をエタノールと水に溶かした結合液を練って乾燥し、メッシュふるいで篩過して湿式顆粒を製造した後、ステアリン酸マグネシウムを投入し混合してメトホルミン塩酸塩顆粒を製造する。
【００４１】
二層錠打錠機を用いてメトホルミン塩酸塩顆粒を第一層にし、レパグリニド顆粒層を第二層にして二層錠を打錠してレパグリニド２ｍｇの当該量とメトホルミン塩酸塩５００ｍｇの該当量の二層錠複合製剤を完成した。
【００４２】
【表１】
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【００４３】
実施例２
レパグリニドを含む顆粒の製造
レパグリニドを含む顆粒を製造するために、下記表２のような組成でポビドンＫ３０とポロキサマー４０７を水に溶かした結合液を準備する。この結合液にレパグリニド、メグルミンを溶解させる。別に無水リン酸水素カルシウム、微結晶セルロース、予備ゼラチン化澱粉、赤色酸化鉄を混合し、ここにレパグリニドが溶解された混合物と練って乾燥し、メッシュふるいで篩過して湿式顆粒を製造した後、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムを投入し混合してレパグリニド顆粒を製造した。
【００４４】
メトホルミン塩酸塩を含む顆粒の製造
表２のような組成でメトホルミン塩酸塩にポビドンＫ３０、濃グリセリンをエタノールと水に溶かした結合液を練って乾燥し、メッシュふるいで篩過して湿式顆粒を製造した後、ステアリン酸マグネシウムを投入し混合してメトホルミン塩酸塩顆粒を製造する。
【００４５】
二層錠打錠機を用いてメトホルミン塩酸塩顆粒を第二層にし、レパグリニド顆粒層を第一層にして二層錠を打錠してレパグリニド２ｍｇの当該量とメトホルミン塩酸塩５００ｍｇの当該量の二層錠複合製剤を完成した。
【００４６】
【表２】
2014231511.tif 000004
【００４７】
実施例３
レパグリニドを含む顆粒の製造
レパグリニドを含む顆粒を製造するために、下記表３のような組成でポビドンＫ３０とポロキサマー４０７を水に溶かした結合液を準備する。この結合液にレパグリニド、メグルミン、濃グリセリンを溶解させる。別に無水リン酸水素カルシウム、微結晶セルロース、予備ゼラチン化澱粉、赤色酸化鉄を混合し、ここにレパグリニドが溶解された混合物と練って乾燥し、メッシュふるいで篩過して湿式顆粒を製造した後、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムを投入し混合してレパグリニド顆粒を製造した。
【００４８】
メトホルミン塩酸塩を含む顆粒の製造
下記表３のような組成でメトホルミン塩酸塩にポビドンＫ３０、濃グリセリンをエタノールと水に溶かした結合液を練って乾燥し、メッシュふるいで篩過して湿式顆粒を製造した後、ステアリン酸マグネシウムを投入し混合してメトホルミン塩酸塩顆粒を製造する。
【００４９】
二層錠打錠機を用いてメトホルミン塩酸塩顆粒を第二層にし、レパグリニド顆粒層を第一層にして二層錠を打錠してレパグリニド２ｍｇの当該量とメトホルミン塩酸塩５００ｍｇの当該量の二層錠複合製剤を完成した。
【００５０】
【表３】
2014231511.tif 000005
【００５１】
比較例１
レパグリニドを含む顆粒の製造
レパグリニドを含む顆粒を製造するために、下記表４のような組成でポビドンＫ３０とポロキサマー４０７を水に溶かした結合液を準備する。この結合液にレパグリニド、メグルミンを溶解させる。別に無水リン酸水素カルシウム、微結晶セルロース、予備ゼラチン化澱粉、赤色酸化鉄を混合し、ここにレパグリニドが溶解された混合物と練って乾燥し、メッシュふるいで篩過して湿式顆粒を製造した後、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムを投入し混合してレパグリニド顆粒を製造した。
【００５２】
メトホルミン塩酸塩を含む顆粒の製造
下記表４のような組成でメトホルミン塩酸塩にポビドンＫ３０をエタノールと水に溶かした結合液を練って乾燥し、メッシュふるいで篩過して湿式顆粒を製造した後、ステアリン酸マグネシウムを投入し混合してメトホルミン塩酸塩顆粒を製造する。
【００５３】
二層錠打錠機を用いてメトホルミン塩酸塩顆粒を第二層にし、レパグリニド顆粒層を第一層にして二層錠を打錠してレパグリニド２ｍｇの当該量とメトホルミン塩酸塩５００ｍｇの当該量の二層錠複合製剤を完成した。
【００５４】
【表４】
2014231511.tif 000006
【００５５】
比較例２
レパグリニドを含む顆粒の製造
レパグリニドを含む顆粒を製造するために、下記表５のような組成でポビドンＫ３０とポロキサマー４０７を水に溶かした結合液を準備する。この結合液にレパグリニド、メグルミン、グリセリンを溶解させる。別に無水リン酸水素カルシウム、微結晶セルロース、予備ゼラチン化澱粉、赤色酸化鉄を混合し、ここにレパグリニドが溶解された混合物と練って乾燥し、メッシュふるいで篩過して湿式顆粒を製造した後、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムを投入し混合してレパグリニド顆粒を製造した。
【００５６】
メトホルミン塩酸塩を含む顆粒の製造
下記表５のような組成でメトホルミン塩酸塩にポビドンＫ３０をエタノールと水に溶かした結合液を練って乾燥し、メッシュふるいで篩過して湿式顆粒を製造した後、ステアリン酸マグネシウムを投入し混合してメトホルミン塩酸塩顆粒を製造する。
【００５７】
二層錠打錠機を用いてメトホルミン塩酸塩顆粒を第二層にし、レパグリニド顆粒層を第一層にして二層錠を打錠してレパグリニド２ｍｇの当該量とメトホルミン塩酸塩５００ｍｇの当該量の二層錠複合製剤を完成した。
【００５８】
【表５】
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【００５９】
実験例１
前記実施例１〜３及び比較例１〜２により摩損度試験及び硬度試験を実施した。摩損度試験は、錠剤の物理的な強度を表す方法の１つとして、錠剤を円筒内に入れて一定の速度で回転させながら一定の高さから落としたときに生成される粉末の量又は破損される程度を測定して求める。錠剤の取扱い、包装、及び輸送中に錠剤が破損に耐える能力評価で判断する。それぞれの実施例及び比較例で製造された錠剤１０個を摩損度試験機の円筒に入れ、２５ｒｐｍの速度で４分間作動させた後、 錠剤の状態を確認した。
【００６０】
試験結果は次のように評価した。
◎：試験錠剤中に層間分離したり、又は縁が欠けた錠剤がない。
○：試験錠剤中に層間分離した錠剤はないが、縁が欠けた錠剤が２つ以下。
△：試験錠剤中に層間分離した錠剤が１つ以上で、縁が欠けた錠剤が２つ以上。
×：試験錠剤中に層間分離した錠剤が２つ以上で、縁が欠けた錠剤が３つ以上。
【００６１】
硬度試験は、錠剤の破壊強度を測定する試験である(単位：ｋｇｆ)。
【００６２】
試験方法としては、硬度測定器に錠剤をロードセル(Ｌｏａｄ ｃｅｌｌ)の隔室に長軸に位置させて硬度を測定する。上の方法でそれぞれの実施例及び比較例で錠剤１０錠を試験した。
【００６３】
試験結果は次のように評価した。
◎：試験錠剤中に錠剤の硬度が１８ｋｇｆ以上の錠剤が１０錠。
○：試験錠剤中に錠剤の硬度が１８ｋｇｆ以上の錠剤が７錠以上。
△：試験錠剤中に錠剤の硬度が１８ｋｇｆ以上の錠剤が５錠以上。
×：試験錠剤中に錠剤の硬度が１８ｋｇｆ以上の錠剤が５錠未満。
【００６４】
結果を下記の表６(摩損度試験の結果)及び表７(硬度試験の結果)に示した。
【００６５】
【表６】
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【００６６】
【表７】
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【００６７】
上の表から分かるように、第一層に濃グリセリンを投入した実施例１、３は、摩損度試験のとき、他の実施例とは異なり、錠剤の縁部分が少しずつ破損する現象も、層間分離現象も現れなかった。又、第二層に濃グリセリンを投入した実施例２は、第一層部分で錠剤の縁部分が欠けた錠剤があったが、層間分離現象は発生せず、特に、濃グリセリンを含まない比較例１及び２と比較して摩損度が非常に優れていた。濃グリセリン入りのレパグリニド顆粒とメトホルミン塩酸塩顆粒は、粒子間の凝集力が増加して摩損度試験で他の製品よりもより良い結果を示したと推定され、これにより、層間分離現象が防止されると考えられる。又、硬度試験でも、第一層に濃グリセリンを含む実施例１及び３は、硬度が非常に優れており、濃グリセリンを含まない比較例１及び２は、硬度が不良であった。
【００６８】
実験例２
上の実験例から濃グリセリンを含む二層錠は摩損度及び硬度実験で非常に優れた物性を示すことが分かった。しかしながら、このような摩損度及び硬度が非常に優れる場合は、所望の溶出パターンを得られないことがあるので、本発明の実施例に対する溶出試験を実施した。
【００６９】
レパグリニドの溶出試験
実施例１〜３、比較例１〜２及びＮｏｖｏＮｏｒｍ Ｔａｂ.ＴＭ２ｍｇ(対照薬、Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ社製)に対してＵＳＰの「レパグリニド錠」の溶出項目を参考にして溶出試験を実施した。試験実施後、５、１０、１５、３０分にそれぞれ試験液を取って溶出率を確認し、その結果を下記の表８及び図２に示した。 
【００７０】
【表８】
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【００７１】
実施例１、３での溶出率は対照薬と同等の結果を示し、濃グリセリンが入っていない比較例１と比較した結果、５分では溶出率が約１０％、１０分では溶出率が約９％程度高く示した。又、比較例２は、実施例１、３より５、１０分で溶出率が３〜４％程度低く示したことが分かった。
【００７２】
（２）メトホルミンの溶出試験
実施例１〜３、比較例１〜２及びＤｉａｂｅｘ Ｔａｂ.ＴＭ５００ｍｇ(対照薬、大熊製薬社製)に対してＢＰの「メトホルミン塩酸塩錠」の溶出項目を参考にして溶出試験を実施した。試験実施後、５、１０、１５、３０分にそれぞれ試験液を取って溶出率を確認し、その結果を下記の表９及び図３に示した。
【００７３】
【表９】
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【００７４】
実施例１〜３４での溶出率は、対照薬と比較すると、同等の溶出率を示すことが分かった。したがって、レパグリニドとメトホルミン塩酸塩の複合製剤の二層錠の製造時に製剤の摩損度、硬度、及び溶出率を向上させるために、濃グリセリンを添加することが望ましいことが分かった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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