(57)【要約】【課題】生体との接触部位に生体組織の保護・再生利用を示す重合硬化体を提供すること。【解決手段】細胞増殖環境に資するタンパク質が重合硬化体表面に局在して存在している重合硬化体。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）細胞増殖環境に資するタンパク質が重合硬化体表面に局在して存在していることを特徴とする上記重合硬化体。
【請求項２】
（Ａ）細胞増殖環境に資するタンパク質を含む媒体に重合硬化性組成物が表面を接した状態で重合硬化して形成されたことを特徴とする重合硬化体。
【請求項３】
（Ｅ）親水性材料をさらに含有する請求項１又は２に記載の重合硬化体。
【請求項４】
上記重合硬化体がジ（メタ）アクリレート系重合体を含む重合硬化性組成物の硬化体であることを特徴とする請求項１又は２に記載の重合硬化体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、表面に蛋白質を有する重合硬化体に関する。さらに詳しくは、生体との接触部位に生体組織の保護・再生作用を示す重合硬化体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ムシ歯、破折や摩耗などによって失った歯牙を修復するためには確実に修復物にて保護することが必要となる。修復物構成素材の為害性以外にも修復物周辺にて必要な人体細胞の定着や増殖が遅滞するだけでも、硬組織と修復物との間に隙間を生じるために細菌が浸入して繁殖することによって二次カリエスを引き起こす場合がある。また、浸入した細菌が象牙質の象牙細管を経て歯髄に達すると歯髄炎を引き起こす場合がある。さらには、歯周組織に接触ないしは埋め込まれる部位では、接着材料と接触した生体組織が接着材料に対してネクローシスやアポトーシスを示すため、接着材料を適用することが出来なかった。
歯科修復に当たっては、歯牙の状況や欠損部の位置や大きさ等によって治療方法が異なる。例えば、ウ蝕が歯質深く進行し切削除去すると歯髄が露出してしまう場合は、歯髄が感染していなくても抜髄（神経を除去）して根管内処置を行う必要がある。しかしながら、このような抜髄根管は感染リスクが高まり、破折が発生しやすくなり、その寿命は短い。
破折した根管を修復したり、欠損部を充填修復する場合には、修復物が歯根膜や歯槽骨などの歯周組織に接触することになり、この修復物に生体適合性が欠如している場合には接触部分の治癒が進まない場合がある。さらに、根管先端（根尖という）部から歯周組織にわたる感染が生じた場合、根尖部と周辺組織を除去して封鎖する逆根管充填処置がなされる。しかしながら、根尖部の封鎖が不足したり、充填材料の生体適合性が不足している場合は期待した治癒に至らない場合がある。
【０００３】
これまでに歯質に接着する組成物として、ＭＭＡ、４−ＭＥＴＡおよびトリブチルボランからなる接着材料が、非特許文献１ならびに特許文献１に報告されている。また、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５には、上記の接着材料が歯周組織に対して高い親和性があると報告されている。さらには、非特許文献６には上記接着材料の骨への生体適合性について報告されている。
そこで、上記の接着材料に骨形成成長因子タンパク質ＢＭＰを含有させ、骨の成長を促す試みが非特許文献７に報告されている。該組成物は、ＢＭＰ水溶液を粉材に混合した後乾燥することでポリマー粉末に固定化させることによって配合している。しかしながら、乾燥固定することによって変性したりする成長因子タンパク質に対しては適用できないなどの制約がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特公平６−９９５２８号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】日歯保存誌、２８、４５２−４７８（１９８５）
【非特許文献２】日歯保存誌、４０、１４５３−１４６０（１９９７）
【非特許文献３】日歯保存誌、４５、７８７−７９６（２００２）
【非特許文献４】日歯保存誌、４５、６２−６７（２００２）
【非特許文献５】日歯保存誌、４８、Ｎｏ．５、７３３−７４２（２００５）
【非特許文献６】歯科材料・器械、２７、４５５−４６５（２００８）
【非特許文献７】日歯保存誌、４５、４３４−４４０（２００２）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、それ故、歯周組織と接触する部位の歯質を保護する部材にして、歯周組織に接触ないしは埋め込まれる部位では、接触した生体組織が当該硬化体部材に対してネクローシスやアポトーシスを示したり、組織細胞が硬化体表面に再生しないなどの生体適合性不足や組織再生の欠如を解決できる重合硬化体、特に歯科用重合硬化体を提供することにある。
【０００７】
本発明の他の目的は、（１）歯質を堅固に保護して封鎖することができる成長因子タンパク質を有し、（２）成長因子タンパク質を変性させにくい親水性材料を共存させた状態で含有する歯科用重合硬化体を提供することにある。本発明のさらに他の目的および利点は、以下の説明から明らかになろう。
なお、以下の本発明の説明の記載において、好適な数値範囲について、「ＸＸ〜ＹＹ」とある記載は、特に断らない限り「ＸＸ以上、および／または、ＹＹ以下、好ましくはＸＸ以上、および、ＹＹ以下」の意味である。また、重合硬化体とは重合硬化体組成物の硬化体を意味している。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明によれば、本発明の上記目的および利点は、
（Ａ）細胞増殖環境に資するタンパク質が重合硬化体表面に局在して存在していることを特徴とする重合硬化体、
又は、（Ａ）細胞増殖環境に資するタンパク質を含む媒体に、重合硬化性組成物が表面を接した状態で重合硬化して形成されたことを特徴とする重合硬化体
によって達成される。この重合硬化体はさらに、（Ｅ）親水性材料を含有することもできる。
本発明において（Ａ）成分は、細胞増殖環境に資するタンパク質である。これには、成長因子タンパク質や、細胞の成長・増殖の足場材タンパク質などが挙げられる。成長因子タンパク質は、例えば水溶液ないしは水懸濁液として用いられる。
【発明の効果】
【０００９】
本発明は、生体組織、例えば骨組織や歯牙などの硬組織や皮膚や軟骨等の軟組織の修復、とくに歯周組織と接触する部位の修復に有利に用いられる重合硬化体が提供される。例えば、歯髄や歯根膜などの軟組織や歯槽骨などの組織再生が可能な生体組織との接触部位における感染部や欠損部の保護・補修において、歯質の保護および歯周組織と骨組織の保護・再生を目的に、歯質や骨組織に対して力学的に補助し、かつ、堅固な材料の緊密な材質による封鎖によって感染部および欠損部を補いながら、含有するところの良好な細胞増殖環境に資するタンパク質効果が発現される重合硬化体、すなわち、当該重合硬化体から徐放される成長因子タンパク質が生体組織の再生を促すことやコラーゲン等の結合組織構成タンパク質が細胞成長・増殖の足場材を提供することが可能な重合硬化体を提供する。好ましくは、歯質に直接適用できて良好な生体親和性を有する重合硬化体を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】実施例１で得られた硬化体の走査電子顕微鏡による断面映像である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、（Ａ）細胞増殖環境に資するタンパク質が重合硬化体表面に局在して存在していることを特徴とする重合体である。
【００１２】
（Ａ）細胞増殖環境に資するタンパク質とは、損傷した人体の硬組織（歯牙、骨組織、歯槽骨等）や周辺の軟組織（結合組織、歯膜、歯周組織等）を構成ないしは支持する細胞が再生、増殖、定在することを促進・維持するのに貢献することが可能なタンパク質であり、何ら限定されるものではなく、例えば、成長因子タンパク質や、細胞の成長・増殖の足場材タンパク質、或いは両者の性能を兼ね備えていたり、何れに分類されるべきか未だ解明されていないタンパク質などが挙げられる。成長因子タンパク質としては、例えば水溶液ないしは水懸濁液として用いられることができるものもある。かかる成長因子タンパク質として具体的には、線維芽細胞増殖因子（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ：ＦＧＦ）、血管内皮細胞増殖因子（Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ：ＶＥＧＦ）、血小板由来増殖因子（Ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ：ＰＤＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子（Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ：ＴＧＦ）、骨形成タンパク質（Ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ：ＢＭＰ）、インスリン様成長因子（Ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ：ＩＧＦ）、神経増殖因子（Ｎｅｒｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ：ＮＧＦ）、表皮増殖因子（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ：ＥＧＦ）、肝実質細胞増殖因子（Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ：ＨＧＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（Ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ−ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ：ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ−ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ：Ｇ−ＣＳＦ）、脳由来神経栄養因子（Ｂｒａｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｆａｃｔｏｒ：ＢＤＮＦ）、エリスロポエチン（Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ：ＥＰＯ）、トロンボポエチン（Ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎ：ＴＰＯ）等の生体由来タンパク質や、Ｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅｓであるＳｅｒ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（ＳＶＶＹＧＬＲ）等の合成ペプチドを挙げることができる。
【００１３】
細胞の成長・増殖の足場材タンパク質は、多細胞生物（動物、植物）の場合、細胞外の空間を充填する物質であると同時に骨格的役割（例：動物の軟骨や骨）、細胞接着における足場の役割（例：基底膜やフィブロネクチン）、細胞増殖因子などの保持・提供する役割（例：ヘパラン硫酸に結合する細胞増殖因子FGF）などを担う足場材のうち、タンパク質を有するものである。わかりやすく表現すると、多細胞生物を構成する個々の細胞の多くは細胞外マトリックスのベッドあるいは巣に埋もれて生活しているとも言える。ただそれは単純なベッドではなく細胞の生き様を変化させることができる動的で機能的なものであり、細胞にとっての「微小環境ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ」の実体である。脊椎動物、無脊椎動物にも細胞外マトリックスが見られる。ヒトを含めた脊椎動物に顕著な成分は、コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチンやラミニンといった糖タンパク質（一部は細胞接着分子）である。間質にはI型コラーゲン、プロテオグリカン（バーシカン、デコリンなど）、フィブロネクチンなどが顕著である。軟骨を作る細胞外マトリックスの主要成分はII型コラーゲン、プロテオグリカン（アグリカン）、ヒアルロン酸、リンクタンパク質などである。間質（結合組織）と上皮（実質）の間などに見られる基底膜には、IV型コラーゲン、ヘパラン硫酸プロテオグリカン（パールカンなど）、ラミニン、エンタクチンなどが見られる。脳の主要な細胞外マトリックス成分はコンドロイチン硫酸プロテオグリカン、ヒアルロン酸、テネイシンなどの糖タンパク質である。特に好ましい細胞の成長・増殖の足場材タンパク質としては、コラーゲンやラミニン、フィブロネクチン等が挙げられる。
【００１４】
（Ａ）細胞増殖環境に資するタンパク質が硬化体表面に局在あるいは偏在して存在している。
境界層が明瞭は場合は、その境界層の厚さは好ましくは０．００１〜２０μｍ、より好ましくは０．０５〜８μｍ、更に好ましくは１〜４μｍである。当該境界層では成分（Ａ）は好ましくは０．０１〜１０重量％、より好ましくは０．１〜５重量％、更に好ましくは１〜３重量％である。前記数値範囲の下限値を下回ると良好な細胞増殖環境に資する効果が十分発現できないこととなり、一方、上限値を上回ると希少なタンパク質成分の無駄遣いとなる場合があり、いずれも好ましくない。当該境界層より５μｍ以上深部の領域では成分（Ａ）は好ましくは０．０００１重量％以下、より好ましくは０．００３重量％以下、更に好ましくは０．００９重量％以下である。或いは、前記境界層と比してタンパク質成分の重量が好ましくは１／３０以下、より好ましくは１／３００以下、さらに好ましくは１／１００００以下である。前記数値範囲の上限値を上回ると希少なタンパク質成分の無駄遣いとなる場合が有り、好ましくない。
【００１５】
当該境界層が不明瞭な場合は、成分（Ａ）濃度と重合体の表面からの深さとの関係性にて把握すればよく、深さ０μｍから深さ１０μｍまでの範囲では成分（Ａ）は好ましくは０．０１〜１０重量％、より好ましくは０．１〜５重量％、更に好ましくは１〜３重量％である。前記数値範囲の下限値を下回ると良好な細胞増殖環境に資する効果が十分発現できないこととなり、一方、上限値を上回ると希少なタンパク質成分の無駄遣いとなる場合があり、いずれも好ましくない。一方、２０μｍより深い範囲では成分（Ａ）は好ましくは０．０００１重量％以下、より好ましくは０．００３重量％以下、更に好ましくは０．００９重量％以下である。或いは、前記境界層と比してタンパク質成分の重量が好ましくは１／３０以下、より好ましくは１／３００以下、さらに好ましくは１／１００００以下である。前記数値範囲の上限値を上回ると希少なタンパク質成分の無駄遣いとなる場合があり、好ましくない。
前記の通りの成分（Ａ）の分布を実現した硬化体を得るには、成分（Ａ）を含む媒体に重合硬化性組成物の表面が接した状態で重合硬化して形成することが好ましい。
成分（Ａ）が成長因子タンパク質等の水溶性タンパク質である場合には、前記媒体としては、水が好ましい。水溶液ないしは水懸濁液にする際に使用できる水としては、例えば蒸留水、イオン交換水、精製水または生理食塩水や電解質水溶液などが挙げられる。特に蒸留水、精製水およびイオン交換水が好ましく用いられる。また、電気分解によって調製される酸化還元水、例えば強酸性水、強アルカリ水などを使用することもできる。
【００１６】
また、かかる水は親水性有機物、例えば有機溶媒等を含んでもよい。このとき使用できる有機溶媒は、水と１：１以上、好ましくは任意の比率で混和および／または溶解しうる溶媒が好ましい。さらに、該溶媒は２５℃で液体であって、常圧での沸点が好ましくは２００℃以下、より好ましくは１５０℃以下、最も好ましくは１００℃以下の液体である。かかる有機溶媒としては、具体的には、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン；ジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）などのスルホキサイド；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミドなどを挙げることができる。その他に、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールなどの多価アルコールを使用できる。これらのうち、生体への安全性を特に考慮して、エタノール、プロパノールなどのアルコール、アセトン、ＴＨＦおよびＤＭＳＯなどが好ましい。これらの化合物はいずれも組み合わせて使用することができる。
【００１７】
又、前記親水性有機溶媒は、成長因子タンパク質を変性させて所望の機能を発現不能としない限り、必ずしも水と一緒に用いる必要はない。親水性有機溶媒は、単独でまたは複数組合せて用いることができる。
又、場合によっては、ヘキサン、オクタン、デカン、酢酸エチル等の非極性有機溶媒を用いても良い。なお、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の塩化物などの単純な無機電解質以外にりん酸カリウムや酢酸ナトリウム等のＰＨ調整剤、蓚酸、酢酸、マロン酸、クエン酸等の有機酸やアミノ酸等が含まれていても良いし、成分（Ａ）の作用を補助したり、安定性に寄与する薬物やポリマー等が含まれていても良い。
【００１８】
成分（Ａ）が成長因子タンパク質である場合、液体親水性材料と一緒に、その溶液ないしは懸濁液として使用する利点としては、硬化性組成物との相溶性や親和性を改善したり、硬化性組成物が重合硬化するときの発熱を液体親水性材料が抑制するために成長因子タンパク質の変性を低減できることなど、成長因子タンパク質の特性を維持させたまま適用できることである。
この媒体に、成分（Ａ）を溶解乃至は分散させた混合物の状態にて供せられるものであり、この混合物の重量を１００重量％とした際に、成分（Ａ）は、好ましくは０．０１〜１０重量％、より好ましくは０．１〜５重量％、更に好ましくは１〜３重量％にて調製される。
又、成分（Ａ）と媒体の混合物は溶液、コロイド、混濁液等の、液体形態だけでなく、ゾルやゲル等の難流動性乃至は非流動性の形態で有っても良い。或いは、成分（Ａ）の粉末やそれ以外の粉体等を含んだ純然たる粉体の形態であっても良いし、成分（Ａ）のスポンジ状の発泡体乃至は多孔体であっても良い。なお、粉体や発泡体等の場合は、液体に代えて空気等の気体も当該媒体に該当することになる。
【００１９】
また、場合によっては、この媒体が全て除去されずに、重合硬化体に残留しても良い。特に成分（Ａ）が親水性の高い成長因子タンパク質である場合には、親水性の高い媒体が、（Ｅ１）液体親水性材料として残留して、成分（Ａ）と共存することにより、成分（Ａ）の重合硬化体への残留性や安定保持性に良好な影響を与える。（Ｅ１）液体親水性材料として、プロピレングリコールおよび／またはエチレングリコールから誘導される繰り返し単位を好ましくは１〜６０個、より好ましくは１０〜５０個、さらに好ましくは２０〜４０個有するポリ（エチレングリコールおよび／またはプロピレングリコール）、即ち、プロピレングリコールまたはエチレングリコールのそれぞれ単独、あるいは、プロピレングリコールおよびエチレングリコールが任意の比率と配置（ブロックやランダム）で結合したジオール化合物等のポリエーテルなどのように粘性の高い（好ましくは２０℃における粘度が１００ポワズ（１ポワズ＝０．１Ｐａ・ｓ）以上）材料（Ｅ１ａ）も用いることができる。
【００２０】
あるいは、（Ｅ１）液体親水性材料として、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、プロピレングリコールおよび／またはエチレングリコールから誘導される繰り返し単位を４〜６０個有するポリ（エチレングリコールおよび／またはプロピレングリコール）ジ（メタ）アクリレート、即ち、プロピレングリコールまたはエチレングリコールのそれぞれ単独、あるいは、プロピレングリコールおよびエチレングリコールが任意の比率と配置（ブロックやランダム）で結合したジオール化合物より形成されたジ（メタ）アクリレート等の重合性単量体などのように、重合硬化性組成物が重合硬化後には、一体となって硬化して固体に変化する材料（Ｅ１ｂ）も挙げられる。この場合、好ましくは水と１：１以上、より好ましくは任意の比率で混和および／または溶解しうる親水性単量体である。それ以外の非親水性単量体は含まれない方がよく、（Ｅ１）液体親水性材料を１００重量％とした場合、好ましくは２９重量％以下、より好ましくは１５重量％以下、さらに好ましくは５重量％以下である。
【００２１】
一方、親水性を有する粒子は、（Ｅ２）固体親水性材料としてやはり、成分（Ａ）の重合体への残留性や安定保持性に貢献できる。（Ｅ２）固体親水性材料としては、親水性を有する固体ならば、特に限定されるものではない。例えば、材料表面での水滴の接触角の測定で親水性は評価できる。簡便には、１％メチレンブルー水溶液に５分間浸漬・水洗した後、青色に染まるか否かでその親水性を評価することができる。具体例を挙げれば、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）とトリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート（ＴＭＰＴ）の共重合体の場合、上記好適な親水性を有するためには、その共重合重量比は、ＨＥＭＡ／ＴＭＰＴの比で、好ましくは１０／９０以上、より好ましくは５０／５０以上、更に好ましくは７０／３０以上である。ほかの材料についても、これと同様の親水性を有することが好ましい。
（Ｅ２）固体親水性材料としては、有機固体親水性材料、無機固体親水性材料、それらやそれら以外の混合物や複合物等があげられる。
【００２２】
有機固体親水性材料は、親水性基を有していることが好ましく、例えば、中性の基としては、水酸基、ポリエーテル基（好ましくは（−Ｒ−Ｏ−）ｎ、ここでＲ：炭素数１〜３０個の直鎖乃至は分岐を有するアルキル基で必要に応じてヘテロ原子を含んでいても良い、ｎ：４〜６０の自然数）エステル基、ケトン基、ニトリル基、カルボキシル基、アミノ基、アミド基、スルフィド基、チオール基、又はジスルフィド基等、酸性基としては、カウンターイオンにて中性化されていることが好ましく、カルボン酸塩、燐酸塩、スルホン酸塩等および、塩基性基やその他として、アセトアミド基、スルホンアミド基等を好ましいものとして挙げることができる。
【００２３】
さらに、有機固体親水性材料は、非水溶性であるかないしはそのように調整可能であることが好ましく、その溶解度は、水１００重量％に対して、好ましくは５重量％以下、より好ましくは１重量％以下、更に好ましくは０．１重量％以下である。なお、（Ｂ）ラジカル重合性単量体に溶解しないことが好ましく、その溶解度は、成分（Ｂ）１００重量％に対して（成分（Ｂ）が２種類以上含まれる場合は、当該組成での混合物に対して）、好ましくは３重量％以下、より好ましくは０．５重量％以下、更に好ましくは０．０５重量％以下である。
有機固体親水性材料として、ラジカル重合性単量体の重合体を用いることができる。
【００２４】
このラジカル重合性単量体としては、例えばヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、プロピレングリコールおよび／またはエチレングリコールから誘導される繰り返し単位を好ましくは４〜６０個、より好ましくは１０〜５０個、さらに好ましくは２０〜４０個有するポリ（エチレングリコールおよび／またはプロピレングリコール）ジ（メタ）アクリレート、即ち、プロピレングリコールまたはエチレングリコールのそれぞれ単独、あるいは、プロピレングリコールおよびエチレングリコールが任意の比率と配置（ブロックやランダム）で結合したジオール化合物のジ（メタ）アクリレートおよびトリメチロールプロパントリ（メタ）クリレートを好ましい親水性単量体として挙げることができる。上記ラジカル重合性単量体の重合体は、これらの親水性単量体の少なくとも１種と、場合により、その他のラジカル重合性単量体との共重合体であってもよい。その他のラジカル重合性単量体としては、以下に記載の（Ｂ）成分としてのラジカル重合性単量体と同じものであることができる。中でも好ましくは、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレートよりなる重合体である。又、重合体を形成する単量体として、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート等といった親水性単官能単量体を含む場合には、その重合体の流動性や溶解性を抑制ために分子鎖間が架橋されていることが好ましく、そのために、架橋性を有するトリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート等の多官能単量体を少なくとも含まれていることが好ましい。従って、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレートとトリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレートよりなる重合体が好ましい。２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）とトリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート（ＴＭＰＴ）の共重合体における重量比は、ＨＥＭＡ／ＴＭＰＴの比で、好ましくは９９／１以下、より好ましくは９７／３以下、更に好ましくは９３／７以下である。
【００２５】
又、酸性基を有する合成高分子や酸性基を有する多糖類や成長因子タンパク質等のゲル化剤、例えば、ポリアクリル酸塩、アルギン酸塩、キチン、マンナン、キサンタンガム、ペクチン等も有機固体親水性材料の好適な例としてあげられる。
無機固体親水性材料としては、特に限定されるものではないが、具体的には、メソポーラスシリカ、ベントナイト、ゼオライト、ヒドロキシアパタイト、シリカアルミナ、モンモリロナイト等が挙げられる。
更に、（Ｅ２）固体親水性材料は、その固体粒子の外表面にて成長因子タンパク質を、場合により一緒に用いられる（Ｅ１）液体親水性材料とともに吸着または担持することができ、さらにその粒子内部に空洞乃至は分子間隙を有しているものでは、そこにも成長因子タンパク質を場合により（Ｅ１）液体親水性材料とともに保持することができ好ましい。
固体親水性材料と硬化性組成物が重合硬化した硬化体中のマトリクスとの結合性を高めるために、炎症などの抗原作用を引き起こさない限り、固体親水性材料を重合する際に多官能単量体を加えておいたり、固体親水性材料を、その表面と反応結合しやすい活性基と重合性官能基を有する化合物にて表面修飾したりすることも好ましい。
【００２６】
（Ｅ２）固体親水性材料の平均粒径は、好ましくは０．００１〜２０００μｍ、より好ましくは０．０１〜１０００μｍ、更に好ましくは０．１〜６００μｍである。前記数値範囲の下限値を下回ると固体系親水性材料同士の凝集性が高くなりマトリックスへの分散性が低下することとなり、一方、上限値を上回ると接着性が著しく低下することとなり、いずれも好ましくない。
（Ｅ２）固体親水性材料は、その表面ないしは内表面において吸着などにより、成長因子タンパク質を安定に保持するものである。
【００２７】
上記の通りの機能を有するので、特に、（Ｅ１）液体親水性材料と（Ｅ２）固体親水性材料を組み合わせて用いることが好ましい。両者の重量比（Ｅ１／Ｅ２）は、好ましくは１０／１〜１／１０、より好ましくは５／１〜１／５、更に好ましくは２．５／１〜１／２．５である。前記数値範囲の下限値を下回ると成長因子タンパク質の安定性が低下する恐れがあり、一方、上限値を上回ると成分E2は成分Ｅ１を保持しきれなくなる恐れがあり、いずれも好ましくない。あるいは、本発明の組成物を１００重量部としたとき、（Ｅ１）液体親水性材料は、好ましくは０．１〜５０重量部、より好ましくは１〜２０重量部、更に好ましくは３〜１０重量部であり、（Ｅ２）固体親水性材料は、好ましくは０．１〜７０重量部、より好ましくは１〜５０重量部、更に好ましくは５〜３０重量部である。Ｅ１については、前記数値範囲の下限値を下回ると、十分な量の成長因子タンパク質を安定に保持することが困難になる恐れがあり、一方、上限値を上回ると液相が分離し、重合を阻害する恐れがあり、いずれも好ましくない。Ｅ２については、前記数値範囲の下限値を下回ると、十分な量の成長因子タンパク質を安定に保持する事が困難になったり、成分Ｅ１を保持しきれなくなる恐れがあり、一方、上限値を上回ると組成物の接着性を阻害する恐れがあり、いずれも好ましくない。
また、（Ｅ２）固体親水性材料としては前記の親水性材料とそれ以外の材料よりなる、混合物や複合物等であってもよい。
【００２８】
例えば、有機固体親水性材料又は無機固体親水性材料を必須成分とする条件にて有機固体親水性材料、無機固体親水性材料、有機固体非親水性材料および無機固体非親水性材料よりなる群から選ばれる少なくとも１つの素材が混合された一体となった形態であっても良い。その場合、例えば、固体親水性材料のマトリクス中に非親水性粒子が分散していても良いし、その逆であっても良い。
あるいは、有機固体親水性材料、無機固体親水性材料、有機固体非親水性材料および無機固体非親水性材料よりなる群から選ばれる少なくとも１つの素材の表面に、有機固体親水性材料及び／又は無機固体親水性材料が積層、塗布あるいは担持された形態の材料等であってもよい。その場合、固体非親水性材料表面に固体親水性材料が積層、塗布あるいは担持されていても良い。
また、液体親水性材料中に、ＰＨ調整剤、ラジカルスカベンジャー等の成長因子タンパク質を安定化させる調整剤が含まれていても良い。
【００２９】
本発明における硬化性組成物を１００重量部としたとき、（Ｅ）親水性材料は好ましくは０．１〜６０重量部、より好ましくは１〜５０重量部、さらに好ましくは５〜３０重量部にて含まれる。前記数値範囲の下限値を下回ると成長因子タンパク等のタンパク質の薬理効果の発現できる量を担持することが難しくとなり、一方、上限値を上回ると接着性が著しい低下することとなり、いずれも好ましくない。
さらに、本発明における硬化性組成物を１００重量部としたとき、親水性材料の重量部をｅ、場合により用いられる（Ｄ）フィラーの重量部をｄすると、以下の式においてｅＵは、好ましくは７０、より好ましくは５０、さらに好ましくは３０である。ｄＵは、好ましくは７０、より好ましくは５０、さらに好ましくは３０である。
ｅ／ｅＵ＋ｄ／ｄＵ≦１
ｅＵとｄＵはそれぞれ、上記の式記載の成分中、（Ｅ）親水性材料、（Ｄ）フィラーをそれぞれ単独で用いた場合での好適な重量部上限値に相当する。
【００３０】
これは、（Ｅ）親水性材料は、フィラーと同様に、非接着性粒子として存在するがために接着剤の接着性能を阻害する臨界値となる重量部の上限値があり、それらは互いに相補的な関係があるので、上記式のような数式関係の制約範囲にて含有させることが好ましい。
なお、（Ｅ２）固体親水性材料は粒子状にしておき、好ましくはさらに成長因子タンパク質や（Ｅ１）液体親水性材料が含浸乃至は担持された状態にしておくと便利であるが、保存中に互いに粘着して凝集する恐れがある。
【００３１】
本発明の成分（Ａ）や媒体として、骨髄液、リンパ液、血液などの生体の体液を用いても良い。本発明の重合硬化体を埋設する個体に由来する体液を用いれば、免疫拒絶反応の問題を回避することが可能である。骨髄液の場合、主に赤血球が重合硬化体表面に取り込まれて粗面を形成する。赤血球の細胞膜表面に含まれるタンパク質が成分（Ａ）となる。重合硬化体表面に取り込まれる赤血球の数は好ましくは１００〜１５万個／ｍｍ３、より好ましくは１０００〜７万個／ｍｍ３、更に好ましくは１万〜３万個／ｍｍ３である。この場合、赤血球などの細胞が、成分（Ａ）を担持した（Ｅ２）固体親水性材料となる。
【００３２】
なお、脊髄液等のタンパク質と（メタ）アクリレート系重合体の組み合わせの場合、成分（Ａ）の存在状態を把握する手段として、赤外線分光分析（ＩＲ）が有効である。則ち、脊髄液等のタンパク質には、１６１５〜１６６５ｃｍ−１と１５１５〜１５５５ｃｍ−１に大きい吸収ピーク（それぞれ、ｐＰａ，ｐＰｂとする）が認められ、一方、サンメディカル株式会社製のスーパーボンド等の（メタ）アクリレート系重合体の場合、１７１０〜１７３５ｃｍ−１に大きい吸収ピーク（ｐＳとする）が認められる。従って、両者の混合物でのｐＰａ、ｐＰｂ、ｐＳの吸光度（夫々、ｉＰａ、ｉＰｂ、ｉＳとする）の比率ｉＰａ／ｉＳ、ｉＰｂ／ｉＳにて評価可能である。本発明にに於いては、ｉＰａ／ｉＳは、好ましくは０．００１〜３０、より好ましくは０．０１〜１５、更に好ましくは０．０７〜２であり、ｉＰｂ／ｉＳは、好ましくは０．００１〜１２、より好ましくは０．０１〜６、更に好ましくは０．０５〜１．２である。
【００３３】
本発明の重合硬化体を形成する手法としては、重合硬化体の材料である（Ｂ）ラジカル重合性単量体や（Ｃ）重合開始剤、必要に応じてフィラー等を平板上乃至は少なくとも一面が開かれた型枠中等の載置台で、混合させて未硬化の段階で、かつ、モノマーが大量に溶出しない程度に硬化体組成物の粘度やモノマーの重合度が適度の高まった状態（例えば、組成物が糸を引き始める一歩手前、組成物を揺らしても波打たない程度）にて、穏やかにこの未硬化物（硬化性組成物）に媒体を注入乃至はこの未硬化物を媒体へ浸漬させ、成分（Ａ）を含む媒体に未硬化物の表面を接した状態で重合硬化を更に進行させて重合硬化体を形成させれば良い。また、前記方法では、通常、重合硬化体には成分（Ａ）を含む媒体に表面を接した面（粗面）だけでなく成分（Ａ）を含む媒体に表面を接しなかった面（滑面）も出来得るが、載置台の重合硬化性組成物と接する面（接面）に凹凸を形成して媒体とある程度接するようにすれば、やや不完全ながら粗面にすることが出来る。或いは接面にフィラーを含んだ媒体を予め配置すれば、フィラーにより粘性を有する重合硬化性組成物が支持されて媒体に接し、粗面に近いものを形成することができる。根本的には、滑面に再度重合硬化性組成物を塗布して、同様に当該媒体中にて重合硬化させれば、両面が粗面とすることが可能である。或いは線状の流出孔から連続的に重合硬化性組成物を流下させても良いし、重合硬化性組成物よりも比重の重い媒体を下に、軽い媒体を上に配位させてもよいし、或いはゲルなどの難流動性の媒体上に重合硬化性組成物を配し、その上に同様の媒体乃至は流動性を有する媒体を配して、挟み込んでも良い。
【００３４】
本発明における重合硬化性組成物において、（Ｂ）ラジカル重合性単量体は分子内に少なくとも１種のラジカル重合性基を有している化合物であり例えば、（メタ）アクリロイル基、スチリル基、ビニル基およびアリル基などを有する化合物を挙げることができる。
【００３５】
（Ｂ）成分のラジカル重合性単量体としては、例えばアクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸プロピル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸ペンチル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、１，６−ヘキサメチレンジメタクリレート（１，６−ＨＸ）ネオペンチルグルコールジ（メタ）アクリレート、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレートなどの（メタ）アクリル酸の脂肪族エステル；２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、２または３−プロピル（メタ）アクリレート、グリセロールモノ（メタ）アクリレート、ジエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート、ペンタエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシ−３−フェノキプロピル（メタ）アクリレート、１モルのビスフェノールＡと２モルのグリシジル（メタ）アクリレートの付加物などの水酸基含有（メタ）アクリレート；メチロール（メタ）アクリルアミドなどの水酸基含有の（メタ）アクリルアミド；エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ペンタエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ノナエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、テトラデカエチレングリコールジ（メタ）アクリレートなどのポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート；プロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジプロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリプロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、ノナプロピレングリコールジ（メタ）アクリレートなどのポリプロピレングリコールジ（メタ）アクリレート；上記のポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレートおよびポリプロピレングリコールジ（メタ）アクリレートのどちらか一方の（メタ）アクリロイル基がメチル基およびエチル基などで置換されたモノ（メタ）アクリレート；２−（メタ）アクリロイルオキシエチルイソシアネートまたは２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネートまたは１，３，５−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネートと２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレートの付加物などのウレタン結合を有する（メタ）アクリレート；ビスフェノールＡにオキシエチレンを付加させた生成物にさらに（メタ）アクリル酸縮合させた２，２−ビス（４−（メタ）アクリロイルオキシポリエトキシフェニル）プロパン類などを挙げることができる。これらの重合性単量体は単独で、もしくは組み合わせて使用できる。本発明の（Ｂ）成分のうち、特に好ましいラジカル重合性単量体は、水への溶解度が５％未満であるラジカル重合性単量体である。
【００３６】
かかる（Ｂ）成分としてその他、例えばスチレン、ジビニルベンゼンなどの芳香族ビニル化合物：酢酸ビニルなどのビニルエステル；（メタ）アクリル酸フェニルなどの芳香族エステル；下記式（１）
【００３７】
【化１】
2014181216.tif 000002
【００３８】
ここで、Ｒ１はＨまたはＣＨ３でありそしてＲ２はフェニル基またはナフチル基である。
【００３９】
で表される化合物、例えば２−ヒドロキシ−３−フェノキプロピル（メタ）アクリレート（ＨＰＰＭ）、１モルのビスフェノールＡと２モルのグリシジルメタクリレートの付加物（Ｂｉｓ−ＧＭＡ）、１モルのビスフェノールＡグリシジルエーテルの付加重合物と２モルの（メタ）アクリル酸の縮合物（ＶＲ９０）、ビスフェノールＡのエチレンオキシド付加物１モルと２モルの（メタ）アクリル酸の縮合物（エチレンオキシドの付加連鎖数ｍ＋ｎ≧２；ｍ＋ｎ＝２.６は２.６Ｅと略記）などの芳香族（メタ）アクリレート；２−（メタ）アクリロイルオキシエチルイソシアネート、１モルの２，２，４−（または２，４，４−）トリメチル−１，６−ヘキサメチレンジイソシアネートと２モルの２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレートの付加物（ＵＤＭＡ）で代表されるウレタン結合含有（メタ）アクリレート（連鎖数ｎ＝１２以下）などの重合性単量体を挙げることができる。
【００４０】
（Ｂ）成分としては、さらに、１分子内に酸性基または酸性塩基を有するラジカル重合性単量体を用いることもできる。酸性基としては、例えばカルボン酸基、カルボン酸無水物基、リン酸基、チオリン酸基およびスルホン酸基等を挙げることができる。
【００４１】
例えば１分子中にカルボン酸基またはその無水物基を有する単官能重合性単量体としては、モノカルボン酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸、テトラカルボン酸およびポリカルボン酸またはその無水物を挙げることができる。ここで、使用できる化合物としては、特公平６−６２６８８号公報に記載されているカルボン酸または／およびその無水物（ａ２）を挙げることができる。特に、例えば（メタ）アクリル酸、マレイン酸、ｐ−ビニル安息香酸、１１−（メタ）アクリロイルオキシ−１，１−ウンデカンジカルボン酸（ＭＡＣ−１０）、１，４−ジ（メタ）アクリロイルオキシエチルピロメリット酸、６−（メタ）アクリロイルオキシエチルナフタレン−１，２，６−トリカルボン酸、４−（メタ）アクリロイルオキシメチルトリメリット酸およびその無水物、４−（メタ）アクリロイルオキシエチルトリメリット酸およびその無水物、４−（メタ）アクリロイルオキシブチルトリメリット酸およびその無水物、４−［２−ヒドロキシ−３−（メタ）アクリロイルオキシ］ブチルトリメリット酸およびその無水物、２，３−ビス（３，４−ジカルボキシベンゾイルオキシ）プロピル（メタ）アクリレート、２または３または４−（メタ）アクリロイルオキシ安息香酸、Ｎ，Ｏ−ジ（メタ）アクリロイルオキシチロシン、Ｏ−（メタ）アクリロイルオキシチロシン、Ｎ−（メタ）アクリロイルオキシチロシン、Ｎ−（メタ）アクリロイルオキシフェニルアラニン、Ｎ−（メタ）アクリロイルｐ−アミノ安息香酸、Ｎ−（メタ）アクリロイル−Ｏ−アミノ安息香酸、Ｎ−フェニルグリシンまたはＮ−トリルグリシンとグリシジル（メタ）アクリレートとの付加物、４−［（２−ヒドロキシ−３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル）アミノ］フタル酸、３または４−［Ｎ−メチルＮ−（２−ヒドロキシ−３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル）アミノ］フタル酸、（メタ）アクリロイルアミノサリチル酸、（メタ）アクリロイルオキシサリチル酸を挙げることができる。このうち、１１−メタクリロイルオキシ−１，１−ウンデカンジカルボン酸（ＭＡＣ−１０）および４−メタクリロイルオキシエチルトリメリット酸（４−ＭＥＴ）またはその無水物（４−ＭＥＴＡ）が好ましく用いられる。（Ａ）成分として使用できる多官能重合性単量体で、１分子中に少なくとも２個のカルボキシル基を有する重合性単量体としては、ジカルボン酸、トリカルボン酸およびテトラカルボン酸またはこれらの誘導体を挙げることができる。例えば、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレートとピロメリット酸二無水物の付加生成物（ＰＭＤＭ）、２モルの２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレートと１モルの無水マレイン酸または３，３’，４，４’−ベンゾフェノンテトラカルボン酸二無水物（ＢＴＤＡ）または３，３’，４，４’−ビフェニルテトラカルボン酸二無水物などを反応させた付加反応物、２−（３，４−ジカルボキシベンゾイルオキシ）１，３−ジ（メタ）アクリロイルオキシプロパンなどを挙げることができる。
【００４２】
１分子中に少なくとも１個のリン酸基を有する重合性単量体としては、例えば２−（メタ）アクリロイルオキシエチルアシドホスフェート、２および３−（メタ）アクリロイルオキシプロピルアシドホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチルアシドホスフェート、６−（メタ）アクリロイルオキシヘキシルアシドホスフェート、８−（メタ）アクリロイルオキシオクチルアシドホスフェート、１０−（メタ）アクリロイルオキシデシルアシドホスフェート、１２−（メタ）アクリロイルオキシドデシルアシドホスフェート、ビス｛２−（メタ）アクリロイルオキシエチル｝アシドホスフェート、ビス｛２または３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル｝アシドホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルフェニルアシドホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルｐ−メトキシフェニルアシドホスフェートなどを挙げることができる。これらの化合物におけるリン酸基は、チオリン酸基に置き換えることができる。チオリン酸基を有する重合性単量体としては、特開昭５４−２１４３８号、特開昭５９−１４０２７６号および特開昭５９−１４２２６８号に記載されているものを使用することができる。具体的には下記の化合物を挙げることができ、［ ］で示した互変異性体であってもよい。
【００４３】
【化２】
2014181216.tif 000003
【００４４】
このうち、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルフェニルアシドホスフェート、１０−（メタ）アクリロイルオキシデシルアシドホスフェートが好ましく用いられる。これらのリン酸基を有する重合性単量体は単独または組み合わせて使用できる。
１分子中にスルホン酸基を有する重合性単量体としては、例えば２−スルホエチル（メタ）アクリレート、２または１−スルホ−１または２−プロピル（メタ）アクリレート、１または３−スルホ−２−ブチル（メタ）アクリレート、３−ブロモ−２−スルホ−２−プロピル（メタ）アクリレート、３−メトキシ−１−スルホ−２−プロピル（メタ）アクリレート、１，１−ジメチル−２−スルホエチル（メタ）アクリルアミドなどを挙げることができる。このうち、２−メチル−２−（メタ）アクリルアミドプロパンスルホン酸が好ましく用いられる。
【００４５】
上記酸性基を有する単量体は酸性基の一部または全部が１価または多価の金属塩やアンモニウム塩などの塩に変換された単量体として使用することもできる。本発明において、上記の如き（Ｂ）成分は単独であるいは２種以上組合せて使用することもできる。
なお、上記（Ｂ）成分を１００重量％とした場合の親水性単量体（ＨＥＭＡ等）の含有量は、好ましくは７０重量％以下、より好ましくは５０重量％以下、さらに好ましくは３０重量％以下である。前記数値範囲の上限値を上回ると接着性が著しく低下することとなり、好ましくない。本発明の歯科用硬化性組成物を１００重量部としたとき、（Ｂ）ラジカル重合性単量体は、好ましくは１０〜９５重量部、より好ましくは３０〜８０重量部、さらに好ましくは４０〜６５重量部である。前記数値範囲の下限値を下回ると歯質への十分な浸透・拡散ができなくなり接着性の著しい低下をきたすこととなり、一方、上限値を上回ると（Ａ）成分の十分な薬理効果が発現しないこととなり、いずれも好ましくない。
【００４６】
本発明における（Ｃ）重合開始剤としては、例えば有機過酸化物、無機過酸化物、有機ホウ素化合物、光増感剤、および、有機還元剤、無機還元剤を挙げることができる。
具体的には、例えばジアセチルペルオキシド、ジプロピルペルオキシド、ジブチルペルオキシド、ジカプリルペルオキシド、ジラウリルペルオキシド、ジラウリルペルオキシド、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）、ｐ，ｐ'−ジクロルベンゾイルペルオキシド、ｐ，ｐ'−ジメトキシベンゾイルペルオキシド、ｐ，ｐ'−ジメチルベンゾイルペルオキシド、ｐ，ｐ'−ジニトロジベンゾイルペルオキシドなどの有機過酸化物を例示することができる。これらのうちでは、ＢＰＯが好ましい。さらに、過硫酸アンモニウム、過硫酸カリウム、塩素酸カリウム、臭素酸カリウムおよび過リン酸カリウムなどの無機過酸化物を挙げることができる。
紫外光線もしくは可視光線を照射することによって重合させることもできる光増感剤としては、特に制限はないが、例えば（ｃ１１）α−ケトカルボニル化合物、（ｃ１２）アシルホスフィンオキシド化合物などを挙げることができる。
【００４７】
本発明の（ｃ１１）成分であるα−ケトカルボニル化合物としては、たとえば、α−ジケトン、α−ケトアルデヒド、α−ケトカルボン酸、α−ケトカルボン酸エステルなどを例示することができる。さらに具体的には、ジアセチル、２，３−ペンタジオン、２.３−ヘキサジオン、ベンジル、４，４’−ジメトキシベンジル、４，４’−ジエトキシべンジル、４，４’−オキシベンジル、４，４’−ジクロルベンジル、４−ニトロベンジル、α−ナフチル、β−ナフチル、カンファーキノン、カンファーキノンスルホン酸、カンファーキノンカルボン酸、１，２−シクロへキサンジオンなどのα−ジケトン；メチルグリオキザール、フェニルグリオキザールなどのα−ケトアルデヒド：ピルビン酸、ベンゾイルギ酸、フェニルピルビン酸、ピルビン酸メチル、べンゾイルギ酸エチル、フェニルピルビン酸メチル、フエニルピルビン酸ブチルなどを例示することができる。これらのα−ケトカルボニル化合物のうちでは安定性などの面からα−ジケトンを使用することが好ましい。α−ジケトンのうちではジアセチル、ベンジル、カンフアーキノン（ＣＱ）が好ましい。
【００４８】
本発明の（ｃ１２）成分であるアシルホスフィンオキシド化合物として、たとえば、ベンゾイルジメトキシホスフィンオキシド、ベンゾイルエトキシフェニルホスフィンオキシド、ベンゾイルジフェニルホスフィンオキシド、２−メチルベンゾイルジフェニルホスフィンオキシド、２，４，６−トリメチルベンゾイルジフェニルホスフィンオキシドなどを挙げることができる。（Ｂ１１）と（Ｂ１２）成分は、単独でまたは組み合わせて使用できる。
【００４９】
有機過酸化物もしくは光重合開始剤を使用する場合、還元性化合物を併用することができる。ここで、有機還元性化合物として、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルｐ−トルイジン（ＤＭＰＴ）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ジエタノール−ｐ−トルイジン（ＤＥＰＴ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニシジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−クロルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ安息香酸およびそのアルキルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ安息香酸（ＤＥＡＢＡ）およびそのアルキルエステル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンツアルデヒド（ＤＭＡＢＡｄ）などの芳香族アミン類；Ｎ−フェニルグリシン（ＮＰＧ）、Ｎ−トリルグリシン（ＮＴＧ）、Ｎ，Ｎ−（３−メタクリロイルオキシ−２−ヒドロキシプロピル）フェニルグリシン（ＮＰＧ−ＧＭＡ）などのアミン類を併用することができる。これらの中では、ＤＭＰＴ、ＤＥＰＴ、ＤＥＡＢＡ、ＤＭＡＢＡｄ、ＮＰＧ、ＮＴＧが好ましく使用できる。
また、ベンゼンスルフィン酸、ｏ−トルエンスルフィン酸、ｐ−トルエンスルフィン酸、エチルベンゼンスルフィン酸、デシルベンゼンスルフィン酸、ドデシルベンゼンスルフィン酸、クロルベンゼンスルフィン酸、ナフタリンスルフィン酸などの芳香族スルフィン酸またはその塩類を併用することもできる。更に、バルビツール酸誘導体を併用することができる。
【００５０】
還元性化合物のうち、無機化合物では、硫黄を含有する還元性無機化合物が好ましく使用できる。かかる化合物としては、水または水系溶媒などの媒体中でラジカル重合性単量体を重合させる際に使用できるレドックス重合開始剤としての使用される還元性無機化合物が好ましく、例えば亜硫酸、重亜硫酸、メタ亜硫酸、メタ重亜硫酸、ピロ亜硫酸、チオ硫酸、１亜２チオン酸、１，２チオン酸、次亜硫酸、ヒドロ亜硫酸およびこれらの塩が挙げられる。このうち亜硫酸塩が好ましく用いられ、特に亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウムが好ましい。これらの還元性無機化合物は単独で、もしくは組み合わせて使用できる。
【００５１】
有機ホウ素化合物としては、一般に、有機ホウ素化合物、または、これを含有してなる組成物を挙げることが出来る。有機ホウ素化合物として、例えば、トリエチルホウ素、トリプロピルホウ素、トリイソプロピルホウ素、トリブチルホウ素、トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素、トリイソブチルホウ素、トリペンチルホウ素、トリヘキシルホウ素、トリオクチルホウ素、トリデシルホウ素、トリドデシルホウ素、トリシクロペンチルホウ素、トリシクロヘキシルホウ素などのトリアルキルボラン類；ブトキシジブチルホウ素などのアルコキシアルキルホウ素類；ブチルジシクロヘキシルボラン、ジイソアミルボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンなどのジアルキルボランなどを挙げることができる。これらの化合物は部分的に酸化されていてもよい。さらに、これらの化合物は組み合わせて使用することができる。これらの中ではトリブチルホウ素、あるいは部分酸化したトリブチルホウ素が好ましく用いられる。部分酸化したトリブチルホウ素としては、例えば、トリブチルホウ素１モルに対して酸素を０.３〜０.９モル付加させたものが好ましく用いられる。
また、有機ホウ素化合物の他に、非プロトン性溶媒および／または有機ホウ素化合物に不活性な液状もしくは固体状の有機オリゴマーまたはポリマーを含有する組成物を成分（Ｃ）に混合して使用することができる。
【００５２】
本発明における硬化性組成物を１００重量部としたとき、（Ｃ）重合開始剤の割合は、好ましくは０．００１〜２０重量部、より好ましくは０．１〜１０重量部、さらに好ましくは０．３〜５重量部である。前記数値範囲の下限値を下回ると硬化時間が極端に短くなるため操作性の著しい低下をきたすこととなり、一方、上限値を上回ると硬化不良となり、いずれも好ましくない。又は、（Ｂ）ラジカル重合性単量体と（Ｃ）重合開始剤の重量比（Ｂ／Ｃ）は好ましくは１００／０．００１〜１００／２０、より好ましくは１００／０．０１〜１００／１０、更に好ましくは１００／０．１〜１００／８である。前記数値範囲の下限値を下回ると硬化時間が極端に短くなるため操作性の著しい低下をきたすこととなり、一方、上限値を上回ると上限値を上回ると硬化不良となり、いずれも好ましくない。
【００５３】
本発明における（Ｄ）成分はフィラーである。かかるフィラーは、水などの極性溶媒やモノマー成分に溶解乃至は膨潤しない限り何ら限定されるものでないが、例えば有機質フィラー、無機質フィラーおよび有機質複合フィラーから選択される少なくとも１種のフィラーである。ここで使用するフィラーは、主に（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）成分からなる組成物の硬化時間や重合度の向上、あるいは粘度調整、あるいは硬化体の機械的強度を向上させることを目的として添加するものである。有機質フィラーとしては、例えば（Ｂ）成分として使用する重合性単量体の重合体を粉砕もしくは分散重合することによって得られた粉末重合体のフィラーや（Ｂ）成分として使用する重合性単量体に架橋剤を含ませて重合させた後粉砕して得られたフィラーを挙げることができる。ここで、使用できるフィラーの原料となる重合性単量体の種類には特に限定はないが、（Ｂ）成分で例示した重合性単量体の単独重合体もしくは共重合体からなるフィラー、もしくは、これに無機質フィラーを配合させた有機質と無機質の複合したフィラー（以下、有機質複合フィラーと略記する）を挙げることができる。例えばポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）、ポリメタクリル酸エチル、ポリメタクリル酸プロピル、ポリメタクリル酸ブチル（ＰＢＭＡ）、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）やポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）などを挙げることができ、これらは架橋剤によって不溶化させることもできる。
【００５４】
無機質フィラーとしては、例えばシリカ、シリカアルミナ、アルミナ、アルミナ石英、ガラス（バリウムガラスを含む）、チタニア、ジルコニア（酸化ジルコニウム）、炭酸カルシウム、カオリン、クレー、雲母、硫酸アルミニウム、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、酸化チタン、リン酸カルシウムなどを挙げることができる。これらの無機フィラーはあらかじめシランカップリング剤やチタネートカップリング剤で表面処理されていてもよい。
有機質複合フィラーとしては、前述した無機質フィラー表面を重合性単量体で重合して被覆した後、粉砕して得られるフィラーを挙げることができる。具体的には、無機質フィラーのうち、微粉末シリカをトリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート（ＴＭＰＴ）を主成分とする重合性単量体で重合被覆し、得られた重合体を粉砕したフィラー（ＴＭＰＴ・ｆ）を挙げることができる。また、前記ポリマー等を重合する際にシリカや酸化ジルコニウムなどの無機フィラーを加えて分散し、重合した後に粉砕することによって得られるフィラーを挙げることができる。
【００５５】
本発明の重合硬化体を１００重量部としたとき、（Ｄ）フィラーは、好ましくは０．１〜７０重量部、より好ましくは１〜５０重量部、さらに好ましくは１〜２０重量部にて含まれる。前記数値範囲の下限値を下回ると粘度調整が困難となり、一方、上限値を上回ると粘度上昇が著しくなり操作性に問題を来すこととなり、いずれも好ましくない。さらに好ましくは、前述の（Ｅ２）固体親水性材料の説明にて述べた通り、（Ｅ２）固体親水性材料の重量部との関係にて定まる。
本発明の重合体は歯質を保護するに必要な硬度を有している。
以下実施例により本発明の重合硬化体を具体的に説明するが、本発明はその実施例によって何ら限定されるものではない。
【実施例】
【００５６】
骨髄液（１０週齢雄ラット大腿骨の骨幹部より採取）
（重合性組成物の作成）
モノマー液（５重量％４−ＭＥＴＡ／ＭＭＡ）約０．０９ｇに重合触媒液（１０重量％トリブチルボランの部分酸化物（１モル当たり酸素原子を平均約１モル）／アセトン）約０．００７ｇとポリマー粉末（重量平均分子量４０万〜５０万平均粒径４０μｍＰＭＭＡ粒子）を約５秒間混合した。
【００５７】
実施例１
調製した重合性組成物を速やかに骨髄液に投じたところ、直ちに容器の平らな底面に到達して平らかに広がった。そのまま１０分間静置して、硬化させた。この硬化体を超音波洗浄後、粗面から滑面へ向かう方向に切断して、断面を出し電子顕微鏡にて観察したところ、平均厚さ２．５μｍの表面層が確認された。また、粗面側をＦＴ−ＩＲにて３点について測定したところ、
１点目は、１７２４．３ｃｍ−１に吸光度０．０７７４のピーク、１６４４．７ｃｍ−１に吸光度０．０１８８のピーク、１５３５．８ｃｍ−１に吸光度０．０１０３のピークが観察され、吸光度比率ｉＰａ／ｉＳは、０．２４、吸光度比率ｉＰｂ／ｉＳは、０．１３、
２点目は、１７２３．１ｃｍ−１に吸光度０．０２７３のピーク、１６４５．９ｃｍ−１に吸光度０．００３７のピーク、１５４０．９ｃｍ−１に吸光度０．００３０のピークが観察され、吸光度比率ｉＰａ／ｉＳは、０．１４、吸光度比率ｉＰｂ／ｉＳは、０．１１
３点目は、１７２２．４ｃｍ−１に吸光度０．０１０４のピーク、１６４１．８ｃｍ−１に吸光度０．０１０４のピーク、１５３５．５ｃｍ−１に吸光度０．００６０のピークが観察され、吸光度比率ｉＰａ／ｉＳは、１．００、吸光度比率ｉＰｂ／ｉＳは、０．５８
であった。
【００５８】
比較例１
調製した重合性組成物をそのまま１０分間静置して、硬化させた。この硬化体を超音波洗浄後、表面から底面へ向かう方向に切断して、断面を出し電子顕微鏡にて観察したところ、表面にはなんら表面層が確認されなかった。また、粗面側をＦＴ−ＩＲにて測定したところ、１７２１．７ｃｍ−１に吸光度０．０９５２のピークは観察されたが、１６６５〜１６１５ｃｍ−１には特にピークは認められず、この範囲で最も高い吸光度は−０．０００３７であった。また、１５５５〜１５１５ｃｍ−１にも特にピークは認められず、この範囲で最も高い吸光度は−０．００２１であった。吸光度比率ｉＰａ／ｉＳは−０．０４、吸光度比率ｉＰｂ／ｉＳは−０．０２であった。
【図１】
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