(57)【要約】      （修正有）【課題】強力なＬＰＡ受容体拮抗作用を有し、医薬として有用な新規なハロゲン置換へテロ環化合物又はその薬理上許容される塩の提供【解決手段】一般式（Ｉ）：2014231508.tif 000474で表される化合物又はその塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）；
【化２４２】
2014231508.tif 000453
（式中、
環Ａは、フラン環、ピロール環、又は、チオフェン環を示し、
環Ｂは、フェニル環、又は、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル基を示すか、あるいは、窒素原子、酸素原子、及び、硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子、又は、スルホニル基、若しくは、スルフィニル基を含む、４乃至８員のヘテロ環を示し、
Ｒ１は、同一、又は、異なって、水素原子、ハロゲン原子、又は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を示し、
Ｒ２は、同一、又は、異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、又は、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示し、
Ｒ３は、水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、
ｎは、１又は２の整数を示し、
ｍは、１乃至５の整数を示し、
Ｖは、同一、又は、異なって、基＝ＣＲ４−（式中、Ｒ４は、同一、又は、異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ基、又は、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示す）、又は、窒素原子を示し、
Ｘは、ハロゲン原子を示し、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン基、ヘテロ原子が酸素原子である３乃至６員ヘテロ環、又は、スピロ骨格を含むＣ５−Ｃ１１シクロアルキレン基を示し、
Ｚは、Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を示す。
）で示される化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【請求項２】
一般式（Ｉ）において、
環Ａが、フラン環を示し、
ｎが、１である、請求項１記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【請求項３】
一般式（ＩＩ）；
【化２４３】
2014231508.tif 000454
（式中、
Ｂａは、Ｂと同義を示し、
Ｒ１ａは、Ｒ１と同義を示し、
Ｒ２ａは、Ｒ２と同義を示し、
Ｒ３ａは、Ｒ３と同義を示し、
ｌは、１乃至５の整数を示し、
Ｖａは、Ｖと同義を示し、
Ｘａは、Ｘと同義を示し、
Ｙａは、Ｙと同義を示し、
Ｚａは、Ｚと同義を示す。
）で示される、請求項２記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【請求項４】
一般式（ＩＩａ）；
【化２４４】
2014231508.tif 000455
（式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、ｌ、Ｙａ、Ｘａ、及び、Ｚａは、請求項３で定義されたとおりであり、
Ｒ４ａは、Ｒ４と同義を示し、
Ｖａは、基＝ＣＨ−、又は、窒素原子を示す。
）で示される、請求項２記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【請求項５】
一般式（ＩＩａ）において、
基：
【化２４５】
2014231508.tif 000456
が、以下の基：
【化２４６】
2014231508.tif 000457
(式中、
Ｒ２は、同一、又は、異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、又は、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示し、
Ｑは、酸素原子、又は、硫黄原子を示し、
ｒは、同一、又は、異なって、０乃至２の整数を示し、
ｍは、請求項１で定義されたとおりである）からなる群より選択される、請求項４記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【請求項６】
一般式（Ｉ）において、
環Ａが、ピロール環を示す、請求項１記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【請求項７】
一般式（ＩＩＩ）；
【化２４７】
2014231508.tif 000458
（式中、
Ｂｂは、Ｂと同義を示し、
Ｒ１ｂは、Ｒ１と同義を示し、
Ｒ２ｂは、Ｒ２と同義を示し、
Ｒ３ｂは、Ｒ３と同義を示し、
ｊは、１乃至５の整数を示し、
Ｖｂは、Ｖと同義を示し、
Ｘｂは、Ｘと同義を示し、
Ｙｂは、Ｙと同義を示し、
Ｚｂは、Ｚと同義を示す。
）で示される、請求項６記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【請求項８】
一般式（ＩＩＩａ）；
【化２４８】
2014231508.tif 000459
（式中、
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、ｊ、Ｙｂ、Ｘｂ、及び、Ｚｂは、請求項７で定義されたとおりであり、
Ｒ４ｂは、Ｒ４と同義を示し、
Ｖｂは、基＝ＣＨ−、又は、窒素原子を示す。
）で示される、請求項６記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【請求項９】
一般式（ＩＩＩａ）において、
基：
【化２４９】
2014231508.tif 000460
が、以下の基：  
【化２５０】
2014231508.tif 000461
(式中、
Ｒ２は、同一、又は、異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、又は、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示し、
Ｑは、酸素原子、又は、硫黄原子を示し、
ｒは、同一、又は、異なって、０乃至２の整数を示し、
ｍは、請求項１で定義されたとおりである）からなる群より選択される、請求項８記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【請求項１０】
一般式（ＩＶ）；
【化２５１】
2014231508.tif 000462
（式中、
Ｂｃは、Ｂと同義を示し、
Ｒ１ｃは、Ｒ１と同義を示し、
Ｒ２ｃは、Ｒ２と同義を示し、
Ｒ３ｃは、Ｒ３と同義を示し、
Ｒ５ｃは、水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を示し、
ｋは、１乃至５の整数を示し、
Ｖｃは、Ｖと同義を示し、
Ｘｃは、Ｘと同義を示し、
Ｙｃは、Ｙと同義を示し、
Ｚｃは、Ｚと同義を示す。
）で示される、請求項６記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【請求項１１】
一般式（ＩＶａ）；
【化２５２】
2014231508.tif 000463
（式中、
Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ｃ、ｋ、Ｙｃ、Ｘｃ、及び、Ｚｃは、請求項１０で定義されたとおりであり、
Ｒ４ｃは、Ｒ４と同義を示し、
Ｖｃは、基＝ＣＨ−、又は、窒素原子を示す。
）で示される、請求項６記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【請求項１２】
一般式（ＩＶａ）において、
基：
【化２５３】
2014231508.tif 000464
が、以下の基：
【化２５４】
2014231508.tif 000465
(式中、
Ｒ２は、同一、又は、異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、又は、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示し、
Ｑは、酸素原子、又は、硫黄原子を示し、
ｒは、同一、又は、異なって、０乃至２の整数を示し、
ｍは、請求項１で定義されたとおりである）からなる群より選択される、請求項１１記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【請求項１３】
一般式（Ｉ）において、
環Ａが、チオフェン環を示し、
ｎが、１である、請求項１記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【請求項１４】
一般式（Ｖ）；
【化２５５】
2014231508.tif 000466
（式中、
Ｂｄは、Ｂと同義を示し、
Ｒ１ｄは、Ｒ１と同義を示し、
Ｒ２ｄは、Ｒ２と同義を示し、
Ｒ３ｄは、Ｒ３と同義を示し、
ｐは、１乃至５の整数を示し、
Ｖｄは、Ｖと同義を示し、
Ｘｄは、Ｘと同義を示し、
Ｙｄは、Ｙと同義を示し、
Ｚｄは、Ｚと同義を示す。
）で示される、請求項１３記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【請求項１５】
一般式（Ｖａ）；
【化２５６】
2014231508.tif 000467
（式中、
Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ｄ、ｐ、Ｙｄ、Ｘｄ、及び、Ｚｄは、請求項１４で定義されたとおりであり、
Ｒ４ｄは、Ｒ４と同義を示し、
Ｖｄは、基＝ＣＨ−、又は、窒素原子を示す。
）で示される、請求項１３記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【請求項１６】
一般式（Ｖａ）において、
基：
【化２５７】
2014231508.tif 000468
が、以下の基：
【化２５８】
2014231508.tif 000469
(式中、
Ｒ２は、同一、又は、異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、又は、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示し、
Ｑは、酸素原子、又は、硫黄原子を示し、
ｒは、同一、又は、異なって、０乃至２の整数を示し、
ｍは、請求項１で定義されたとおりである）からなる群より選択される、請求項１５記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【請求項１７】
一般式（ＶＩ）；
【化２５９】
2014231508.tif 000470
（式中、
Ｂｅは、Ｂと同義を示し、
Ｒ１ｅは、Ｒ１と同義を示し、
Ｒ２ｅは、Ｒ２と同義を示し、
Ｒ３ｅは、Ｒ３と同義を示し、
ｑは、１乃至５の整数を示し、
Ｖｅは、Ｖと同義を示し、
Ｘｅは、Ｘと同義を示し、
Ｙｅは、Ｙと同義を示し、
Ｚｅは、Ｚと同義を示す。
）で示される、請求項１３記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【請求項１８】
一般式（ＶＩａ）；
【化２６０】
2014231508.tif 000471
（式中、
Ｒ１ｅ、Ｒ２ｅ、Ｒ３ｅ、ｑ、Ｙｅ、Ｘｅ、及び、Ｚｅは、請求項１７で定義されたとおりであり、
Ｒ４ｅは、Ｒ４と同義を示し、
Ｖｅは、基＝ＣＨ−、又は、窒素原子を示す。
）で示される、請求項１３記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【請求項１９】
一般式（ＶＩａ）において、
基：
【化２６１】
2014231508.tif 000472
が、以下の基：
【化２６２】
2014231508.tif 000473
(式中、
Ｒ２は、同一、又は、異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、又は、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示し、
Ｑは、酸素原子、又は、硫黄原子を示し、
ｒは、同一、又は、異なって、０乃至２の整数を示し、
ｍは、請求項１で定義されたとおりである）からなる群より選択される、請求項１８記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【請求項２０】
請求項１乃至１９のいずれかに記載された化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有するＬＰＡ受容体拮抗剤。
【請求項２１】
請求項１乃至１９のいずれかに記載された化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項２２】
線維化を伴う疾患、免疫・炎症性疾患、中枢・末梢神経系疾患、泌尿器系疾患、癌関連疾患の治療もしくは予防のための、請求項２１に記載された医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用な新規ハロゲン置換へテロ環化合物又はその薬理上許容される塩に関する。本発明のハロゲン置換へテロ環化合物は、リゾフォスファチジン酸（ＬＰＡ）受容体拮抗作用を有することから、ＬＰＡにより引き起こされる疾患の予防及び／又は治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
リゾフォスファチジン酸（ＬＰＡ）は生体内に存在する生理活性リン脂質である。ＬＰＡは特異的なG蛋白共役受容体（ＬＰＡ１，ＬＰＡ２，ＬＰＡ３，ＬＰＡ４，ＬＰＡ５，ＬＰＡ６）に結合して細胞内にシグナルを伝達し、細胞の増殖、分化、生存、遊走、接着、浸潤、形態形成を調節している。また、ＬＰＡは、各種の臓器で線維化を伴う疾患に関与することが知られている。
【０００３】
肝臓において、肝線維化の過程で重要な役割を示す星細胞の増殖や収縮、筋線維芽細胞の遊走をＬＰＡが促進することが報告されている（非特許文献１，２，３を参照）。
腎臓において、腎線維症動物モデルである片側尿管結紮マウスでＬＰＡの産生やＬＰＡ１の発現が亢進していること、ＬＰＡ１欠損あるいはＬＰＡ受容体拮抗剤投与により腎線維化が抑制されることが報告されている（非特許文献４、５を参照）。
【０００４】
肺において、特発性肺線維症患者の肺胞洗浄液中のＬＰＡ濃度が上昇していること、肺線維化の過程に重要な役割を持つ線維芽細胞にはＬＰＡ１が最も多く発現しており、ＬＰＡが線維芽細胞を遊走させることが報告されている。また肺線維症動物モデルであるブレオマイシン気管内投与マウスではＬＰＡ１欠損あるいはＬＰＡ受容体拮抗剤投与により線維化が抑制されることが報告されている（非特許文献６、７を参照）。
【０００５】
皮膚において、強皮症モデルであるブレオマイシン皮下投与マウスではＬＰＡ１欠損あるいはＬＰＡ受容体拮抗剤投与により皮膚線維化が抑制されることが報告されている（非特許文献８を参照）。
【０００６】
また、ＬＰＡは免疫・炎症性疾患に関与することも知られている。ＬＰＡはヒト単球系細胞の遊走を亢進すること、T細胞の増殖や浸潤に関与することが報告されている。またリウマチ患者の滑膜細胞はＬＰＡ受容体を発現しており、ＬＰＡ刺激により遊走あるいはＩＬ−６、ＩＬ−８を産生すること、これらの作用はＬＰＡ受容体拮抗剤により阻害されることが報告されている（非特許文献９，１０，１１を参照）。
【０００７】
他にも、ＬＰＡ及びＬＰＡ１が神経性疼痛の発現に関与すること（特許文献１２を参照）、ＬＰＡが摘出尿道標本及び前立腺標本を収縮させ尿道内圧を上昇させることにより泌尿器系疾患に関与すること（特許文献１を参照）、ＬＰＡが癌細胞の浸潤を促進すること、卵巣癌細胞の増殖を促進すること、又は、前立腺癌細胞の増殖を促進することより、癌関連疾患に関与すること（非特許文献１３，１４，１５を参照）が報告されている。
【０００８】
これらのことから、ＬＰＡ受容体（特にＬＰＡ１受容体）を拮抗する薬剤は、線維化を伴う疾患、免疫・炎症性疾患、中枢・末梢神経系疾患、泌尿器系疾患、癌関連疾患などの予防及び／又は治療に有用であると考えられる。
【０００９】
一方、ＬＰＡ受容体拮抗作用を有する化合物としては、特許文献２乃至１８、非特許文献７、８、１６及び１７に（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）酢酸誘導体が、また、特許文献１９には（Ｒ）-１−［４’−（３−クロロ−4−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝イソチアゾール−5−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、及び、（Ｒ）-１−｛４’−［３−クロロ−4−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）イソチアゾール−5−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸が開示されているが、本発明化合物の開示はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ２００２／０６２３８９号公報
【特許文献２】ＷＯ２０１０／０７７８８２号公報
【特許文献３】ＷＯ２０１０／０７７８８３号公報
【特許文献４】ＷＯ２０１０／１４１７６１号公報
【特許文献５】ＷＯ２０１０／１４１７６８号公報
【特許文献６】ＷＯ２０１１／０１７３５０号公報
【特許文献７】ＷＯ２０１１／０４１４６１号公報
【特許文献８】ＷＯ２０１１／０４１４６２号公報
【特許文献９】ＷＯ２０１１／０４１６９４号公報
【特許文献１０】ＷＯ２０１１／０４１７２９号公報
【特許文献１１】ＷＯ２０１１／０９１１６７号公報
【特許文献１２】ＷＯ２０１１／１５９６３２号公報
【特許文献１３】ＷＯ２０１１／１５９６３３号公報
【特許文献１４】ＷＯ２０１１／１５９６３５号公報
【特許文献１５】ＷＯ２０１２／０７８５９３号公報
【特許文献１６】ＷＯ２０１２／０７８８０５号公報
【特許文献１７】ＷＯ２０１２／１３８６４８号公報
【特許文献１８】ＷＯ２０１２／１３８７９７号公報
【特許文献１９】ＷＯ２０１３／０２５７３３号公報
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２４８（１９９８）４３６−４４０
【非特許文献２】Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２７７（２０００）７２−７８
【非特許文献３】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１０（２００３）３５２−３５８
【非特許文献４】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，１８（２００７）３１１０−３１１８
【非特許文献５】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，３３６（２０１１）６９３−７００
【非特許文献６】Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１４（２００８）４５−５４
【非特許文献７】Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１６０（２０１０）１６９９−１７１３
【非特許文献８】Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ   ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，６３（２０１１）１４０５−１４１５
【非特許文献９】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７０（１９９５）２５５４９−２５５５６
【非特許文献１０】Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，１５８２（２００２）１６８−１７４
【非特許文献１１】Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，７３（２００８）５８７−６００
【非特許文献１２】Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１０（２００４）７１２−７１８
【非特許文献１３】Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９３（１９９３）４９７−５０３
【非特許文献１４】Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ，３０９（１９９５）９３３−９４０
【非特許文献１５】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ，１６３（２０００）１０２７
【非特許文献１６】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，３３６（２０１１）６９３−７００
【非特許文献１７】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５５（２０１２）７９２０−７９３９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明者等は、線維化を伴う疾患、免疫・炎症性疾患、中枢・末梢神経系疾患、泌尿器系疾患、癌関連疾患などの優れた治療薬もしくは予防薬の開発を目指して、種々のハロゲン置換へテロ環化合物について研究を行い、特定の構造を有する新規なハロゲン置換へテロ環化合物が優れたＬＰＡ受容体拮抗作用を持ち、医薬（特に線維化を伴う疾患、免疫・炎症性疾患、中枢・末梢神経系疾患、泌尿器系疾患、癌関連疾患の予防及び／又は治療）として有用であることを見出し、本発明を完成させた。
【００１３】
本発明は、強力なＬＰＡ受容体拮抗作用を有し、特に線維化を伴う疾患、免疫・炎症性疾患、中枢・末梢神経系疾患、泌尿器系疾患、癌関連疾患の治療及び／又は予防薬（好ましくは治療薬）として有用な新規なハロゲン置換へテロ環化合物又はその薬理上許容される塩を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、以下を提供する。
【００１５】
（１）一般式（Ｉ）；
【００１６】
【化１】
2014231508.tif 000002
【００１７】
（式中、
環Ａは、フラン環、ピロール環、又は、チオフェン環を示し、
環Ｂは、フェニル環、又は、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル基を示すか、あるいは、窒素原子、酸素原子、及び、硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子、又は、スルホニル基、若しくは、スルフィニル基を含む、４乃至８員のヘテロ環を示し、
Ｒ１は、同一、又は、異なって、水素原子、ハロゲン原子、又は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を示し、
Ｒ２は、同一、又は、異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、又は、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示し、
Ｒ３は、水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、
ｎは、１又は２の整数を示し、
ｍは、１乃至５の整数を示し、
Ｖは、同一、又は、異なって、基＝ＣＲ４−（式中、Ｒ４は、同一、又は、異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ基、又は、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示す）、又は、窒素原子を示し、
Ｘは、ハロゲン原子を示し、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン基、ヘテロ原子が酸素原子である３乃至６員ヘテロ環、又は、スピロ骨格を含むＣ５−Ｃ１１シクロアルキレン基を示し、
Ｚは、Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を示す。
）で示される化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【００１８】
（２）一般式（Ｉ）において、
環Ａが、フラン環を示し、
ｎが、１である（１）記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【００１９】
（３）一般式（ＩＩ）；
【００２０】
【化２】
2014231508.tif 000003
【００２１】
（式中、
Ｂａは、Ｂと同義を示し、
Ｒ１ａは、Ｒ１と同義を示し、
Ｒ２ａは、Ｒ２と同義を示し、
Ｒ３ａは、Ｒ３と同義を示し、
ｌは、１乃至５の整数を示し、
Ｖａは、Ｖと同義を示し、
Ｘａは、Ｘと同義を示し、
Ｙａは、Ｙと同義を示し、
Ｚａは、Ｚと同義を示す。
）で示される（２）記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【００２２】
（４）一般式（ＩＩａ）；
【化３】
2014231508.tif 000004
【００２３】
（式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、ｌ、Ｙａ、Ｘａ、及び、Ｚａは、（３）で定義されたとおりであり、
Ｒ４ａは、Ｒ４と同義を示し、
Ｖａは、基＝ＣＨ−、又は、窒素原子を示す。
）で示される、（２）記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【００２４】
（５）一般式（ＩＩａ）において、
基：
【００２５】
【化４】
2014231508.tif 000005
が、以下の基：
【００２６】
【化５】
2014231508.tif 000006
【００２７】
(式中、
Ｒ２は、同一、又は、異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、又は、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示し、
Ｑは、酸素原子、又は、硫黄原子を示し、
ｒは、同一、又は、異なって、０乃至２の整数を示し、
ｍは、（１）で定義されたとおりである）からなる群より選択される、（４）記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【００２８】
（６）一般式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）において、
Ｒ２ａが、水素原子、又は、ハロゲン原子を示し、
Ｚａが、基−ＣＨ（ＣＨ３）−を示す（３）〜（５）のいずれかに記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【００２９】
（７）一般式（Ｉ）において、
環Ａが、ピロール環を示す、（１）記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【００３０】
（８）一般式（ＩＩＩ）；
【００３１】
【化６】
2014231508.tif 000007
【００３２】
（式中、
Ｂｂは、Ｂと同義を示し、
Ｒ１ｂは、Ｒ１と同義を示し、
Ｒ２ｂは、Ｒ２と同義を示し、
Ｒ３ｂは、Ｒ３と同義を示し、
ｊは、１乃至５の整数を示し、
Ｖｂは、Ｖと同義を示し、
Ｘｂは、Ｘと同義を示し、
Ｙｂは、Ｙと同義を示し、
Ｚｂは、Ｚと同義を示す。
）で示される（７）記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【００３３】
（９）一般式（ＩＩＩａ）；
【００３４】
【化７】
2014231508.tif 000008
（式中、
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、ｊ、Ｙｂ、Ｘｂ、及び、Ｚｂは、（８）で定義されたとおりであり、
Ｒ４ｂは、Ｒ４と同義を示し、
Ｖｂは、基＝ＣＨ−、又は、窒素原子を示す。
）で示される、（７）記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【００３５】
（１０）一般式（ＩＩＩａ）において、
基：
【００３６】
【化８】
2014231508.tif 000009
が、以下の基：
【００３７】
【化９】
2014231508.tif 000010
【００３８】
(式中、
Ｒ２は、同一、又は、異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、又は、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示し、
Ｑは、酸素原子、又は、硫黄原子を示し、
ｒは、同一、又は、異なって、０乃至２の整数を示し、
ｍは、（１）で定義されたとおりである）からなる群より選択される、（９）記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【００３９】
（１１）一般式（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩａ）において、
Ｒ１ｂが、水素原子、又は、メチル基を示し、
Ｒ２ｂが、水素原子、又は、ハロゲン原子を示し、
Ｚｂが、基−ＣＨ（ＣＨ３）−を示す（８）〜（１０）のいずれかに記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【００４０】
（１２）一般式（ＩＶ）；
【００４１】
【化１０】
2014231508.tif 000011
【００４２】
（式中、
Ｂｃは、Ｂと同義を示し、
Ｒ１ｃは、Ｒ１と同義を示し、
Ｒ２ｃは、Ｒ２と同義を示し、
Ｒ３ｃは、Ｒ３と同義を示し、
Ｒ５ｃは、水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を示し、
ｋは、１乃至５の整数を示し、
Ｖｃは、Ｖと同義を示し、
Ｘｃは、Ｘと同義を示し、
Ｙｃは、Ｙと同義を示し、
Ｚｃは、Ｚと同義を示す。
）で示される（７）記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【００４３】
（１３）一般式（ＩＶａ）；
【００４４】
【化１１】
2014231508.tif 000012
【００４５】
（式中、
Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ｃ、ｋ、Ｙｃ、Ｘｃ、及び、Ｚｃは、（１２）で定義されたとおりであり、
Ｒ４ｃは、Ｒ４と同義を示し、
Ｖｃは、基＝ＣＨ−、又は、窒素原子を示す。
）で示される、（７）記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【００４６】
（１４）一般式（ＩＶａ）において、
基：
【００４７】
【化１２】
2014231508.tif 000013
が、以下の基：
【００４８】
【化１３】
2014231508.tif 000014
【００４９】
(式中、
Ｒ２は、同一、又は、異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、又は、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示し、
Ｑは、酸素原子、又は、硫黄原子を示し、
ｒは、同一、又は、異なって、０乃至２の整数を示し、
ｍは、（１）で定義されたとおりである）からなる群より選択される、（１３）記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【００５０】
（１５）一般式（ＩＶ）又は（ＩＶａ）において、
Ｒ１ｃが、水素原子を示し、
Ｒ２ｃが、水素原子、又は、ハロゲン原子を示し、
Ｒ４ｃが、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を示し、
Ｚｃが、基−ＣＨ（ＣＨ３）−を示す（１２）〜（１４）のいずれかに記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【００５１】
（１６）一般式（Ｉ）において、
環Ａが、チオフェン環を示し、
ｎが、１である（１）記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【００５２】
（１７）一般式（Ｖ）；
【００５３】
【化１４】
2014231508.tif 000015
【００５４】
（式中、
Ｂｄは、Ｂと同義を示し、
Ｒ１ｄは、Ｒ１と同義を示し、
Ｒ２ｄは、Ｒ２と同義を示し、
Ｒ３ｄは、Ｒ３と同義を示し、
ｐは、１乃至５の整数を示し、
Ｖｄは、Ｖと同義を示し、
Ｘｄは、Ｘと同義を示し、
Ｙｄは、Ｙと同義を示し、
Ｚｄは、Ｚと同義を示す。
）で示される（１６）記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【００５５】
（１８）一般式（Ｖａ）；
【００５６】
【化１５】
2014231508.tif 000016
【００５７】
（式中、
Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ｄ、ｐ、Ｙｄ、Ｘｄ、及び、Ｚｄは、（１７）で定義されたとおりであり、
Ｒ４ｄは、Ｒ４と同義を示し、
Ｖｄは、基＝ＣＨ−、又は、窒素原子を示す。
）で示される、（１６）記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【００５８】
（１９）一般式（Ｖａ）において、
基：
【００５９】
【化１６】
2014231508.tif 000017
が、以下の基：
【００６０】
【化１７】
2014231508.tif 000018
【００６１】
(式中、
Ｒ２は、同一、又は、異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、又は、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示し、
Ｑは、酸素原子、又は、硫黄原子を示し、
ｒは、同一、又は、異なって、０乃至２の整数を示し、
ｍは、（１）で定義されたとおりである）からなる群より選択される、（１８）記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【００６２】
（２０）一般式（Ｖ）又は（Ｖａ）において、
Ｒ１ｄが、水素原子を示し、
Ｒ２ｄが、水素原子、又は、ハロゲン原子を示し、
Ｚｄが、基−ＣＨ（ＣＨ３）−を示す（１７）〜（１９）のいずれかに記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【００６３】
（２１）一般式（ＶＩ）；
【００６４】
【化１８】
2014231508.tif 000019
【００６５】
（式中、
Ｂｅは、Ｂと同義を示し、
Ｒ１ｅは、Ｒ１と同義を示し、
Ｒ２ｅは、Ｒ２と同義を示し、
Ｒ３ｅは、Ｒ３と同義を示し、
ｑは、１乃至５の整数を示し、
Ｖｅは、Ｖと同義を示し、
Ｘｅは、Ｘと同義を示し、
Ｙｅは、Ｙと同義を示し、
Ｚｅは、Ｚと同義を示す。
）で示される、（１６）記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【００６６】
（２２）一般式（ＶＩａ）；
【００６７】
【化１９】
2014231508.tif 000020
【００６８】
（式中、
Ｒ１ｅ、Ｒ２ｅ、Ｒ３ｅ、ｑ、Ｙｅ、Ｘｅ、及び、Ｚｅは、（２１）で定義されたとおりであり、
Ｒ４ｅは、Ｒ４と同義を示し、
Ｖｅは、基＝ＣＨ−、又は、窒素原子を示す。
）で示される、（１６）記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【００６９】
（２３）一般式（ＶＩａ）において、
基：
【００７０】
【化２０】
2014231508.tif 000021
が、以下の基：
【００７１】
【化２１】
2014231508.tif 000022
【００７２】
(式中、
Ｒ２は、同一、又は、異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、又は、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示し、
Ｑは、酸素原子、又は、硫黄原子を示し、
ｒは、同一、又は、異なって、０乃至２の整数を示し、
ｍは、（１）で定義されたとおりである）からなる群より選択される、（２２）記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【００７３】
（２４）一般式（ＶＩ）又は（ＶＩａ）において、
Ｒ１ｅが、水素原子を示し、
Ｒ２ｅが、水素原子、又は、ハロゲン原子を示し、
Ｚｅが、基−ＣＨ（ＣＨ３）−を示す（２１）〜（２３）のいずれかに記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【００７４】
（２５）（１）乃至（２４）のいずれかに記載された化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有するＬＰＡ受容体拮抗剤。
（２６）（１）乃至（２４）のいずれかに記載された化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（２７）線維化を伴う疾患、免疫・炎症性疾患、中枢・末梢神経系疾患、泌尿器系疾患、癌関連疾患の治療もしくは予防のための（２６）に記載された医薬組成物。
【００７５】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の具体例としては、例えば、下記表１（一般式（ＩＩａ）で表される化合物）、表２（一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物）、表３（一般式（ＩＶａ）で表される化合物）、表４（一般式（Ｖａ）で表される化合物）、及び、表５（一般式（ＶＩａ）で表される化合物）に示すような化合物を挙げることができる。
【００７６】
一般式（ＩＩａ）；
【００７７】
【化２２】
2014231508.tif 000023
【００７８】
【表１−１】
2014231508.tif 000024
【表１−２】
2014231508.tif 000025
【表１−３】
2014231508.tif 000026
【表１−４】
2014231508.tif 000027
【表１−５】
2014231508.tif 000028
【表１−６】
2014231508.tif 000029
【表１−７】
2014231508.tif 000030
【表１−８】
2014231508.tif 000031
【表１−９】
2014231508.tif 000032
【表１−１０】
2014231508.tif 000033
【表１−１１】
2014231508.tif 000034
【表１−１２】
2014231508.tif 000035
【表１−１３】
2014231508.tif 000036
【表１−１４】
2014231508.tif 000037
【表１−１５】
2014231508.tif 000038
【表１−１６】
2014231508.tif 000039
【表１−１７】
2014231508.tif 000040
【表１−１８】
2014231508.tif 000041
【表１−１９】
2014231508.tif 000042
【表１−２０】
2014231508.tif 000043
【表１−２１】
2014231508.tif 000044
【表１−２２】
2014231508.tif 000045
【表１−２３】
2014231508.tif 000046
【表１−２４】
2014231508.tif 000047
【表１−２５】
2014231508.tif 000048
【表１−２６】
2014231508.tif 000049
【表１−２７】
2014231508.tif 000050
【表１−２８】
2014231508.tif 000051
【表１−２９】
2014231508.tif 000052
【００７９】
一般式（ＩＩＩａ）；
【００８０】
【化２３】
2014231508.tif 000053
【００８１】
【表２−１】
2014231508.tif 000054
【表２−２】
2014231508.tif 000055
【表２−３】
2014231508.tif 000056
【表２−４】
2014231508.tif 000057
【表２−５】
2014231508.tif 000058
【表２−６】
2014231508.tif 000059
【表２−７】
2014231508.tif 000060
【表２−８】
2014231508.tif 000061
【表２−９】
2014231508.tif 000062
【表２−１０】
2014231508.tif 000063
【表２−１１】
2014231508.tif 000064
【表２−１２】
2014231508.tif 000065
【表２−１３】
2014231508.tif 000066
【表２−１４】
2014231508.tif 000067
【表２−１５】
2014231508.tif 000068
【表２−１６】
2014231508.tif 000069
【表２−１７】
2014231508.tif 000070
【表２−１８】
2014231508.tif 000071
【表２−１９】
2014231508.tif 000072
【表２−２０】
2014231508.tif 000073
【表２−２１】
2014231508.tif 000074
【表２−２２】
2014231508.tif 000075
【表２−２３】
2014231508.tif 000076
【表２−２４】
2014231508.tif 000077
【表２−２５】
2014231508.tif 000078
【表２−２６】
2014231508.tif 000079
【表２−２７】
2014231508.tif 000080
【表２−２８】
2014231508.tif 000081
【表２−２９】
2014231508.tif 000082
【表２−３０】
2014231508.tif 000083
【表２−３１】
2014231508.tif 000084
【表２−３２】
2014231508.tif 000085
【表２−３３】
2014231508.tif 000086
【表２−３４】
2014231508.tif 000087
【表２−３５】
2014231508.tif 000088
【表２−３６】
2014231508.tif 000089
【表２−３７】
2014231508.tif 000090
【表２−３８】
2014231508.tif 000091
【表２−３９】
2014231508.tif 000092
【表２−４０】
2014231508.tif 000093
【表２−４１】
2014231508.tif 000094
【表２−４２】
2014231508.tif 000095
【表２−４３】
2014231508.tif 000096
【表２−４４】
2014231508.tif 000097
【表２−４５】
2014231508.tif 000098
【表２−４６】
2014231508.tif 000099
【表２−４７】
2014231508.tif 000100
【表２−４８】
2014231508.tif 000101
【表２−４９】
2014231508.tif 000102
【表２−５０】
2014231508.tif 000103
【表２−５１】
2014231508.tif 000104
【表２−５２】
2014231508.tif 000105
【表２−５３】
2014231508.tif 000106
【表２−５４】
2014231508.tif 000107
【表２−５５】
2014231508.tif 000108
【００８２】
一般式（ＩＶａ）；
【００８３】
【化２４】
2014231508.tif 000109
【００８４】
【表３−１】
2014231508.tif 000110
【表３−２】
2014231508.tif 000111
【表３−３】
2014231508.tif 000112
【表３−４】
2014231508.tif 000113
【表３−５】
2014231508.tif 000114
【表３−６】
2014231508.tif 000115
【表３−７】
2014231508.tif 000116
【表３−８】
2014231508.tif 000117
【表３−９】
2014231508.tif 000118
【表３−１０】
2014231508.tif 000119
【表３−１１】
2014231508.tif 000120
【表３−１２】
2014231508.tif 000121
【表３−１３】
2014231508.tif 000122
【表３−１４】
2014231508.tif 000123
【表３−１５】
2014231508.tif 000124
【表３−１６】
2014231508.tif 000125
【表３−１７】
2014231508.tif 000126
【表３−１８】
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【表３−１９】
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【表３−２０】
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【表３−２１】
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【表３−２２】
2014231508.tif 000131
【表３−２３】
2014231508.tif 000132
【表３−２４】
2014231508.tif 000133
【表３−２５】
2014231508.tif 000134
【表３−２６】
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【表３−２７】
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【表３−２８】
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【表３−２９】
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【表３−３０】
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【表３−３１】
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【表３−３２】
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【００８５】
一般式（Ｖａ）；
【００８６】
【化２５】
2014231508.tif 000142
【００８７】
【表４−１】
2014231508.tif 000143
【表４−２】
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【表４−３】
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【表４−４】
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【表４−５】
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【表４−６】
2014231508.tif 000148
【表４−７】
2014231508.tif 000149
【表４−８】
2014231508.tif 000150
【表４−９】
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【表４−１０】
2014231508.tif 000152
【表４−１１】
2014231508.tif 000153
【表４−１２】
2014231508.tif 000154
【表４−１３】
2014231508.tif 000155
【表４−１４】
2014231508.tif 000156
【表４−１５】
2014231508.tif 000157
【表４−１６】
2014231508.tif 000158
【表４−１７】
2014231508.tif 000159
【表４−１８】
2014231508.tif 000160
【表４−１９】
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【表４−２０】
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【表４−２１】
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【表４−２２】
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【表４−２３】
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【表４−２４】
2014231508.tif 000166
【表４−２５】
2014231508.tif 000167
【表４−２６】
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【表４−２７】
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【表４−２８】
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【表４−２９】
2014231508.tif 000171
【表４−３０】
2014231508.tif 000172
【表４−３１】
2014231508.tif 000173
【表４−３２】
2014231508.tif 000174
【表４−３３】
2014231508.tif 000175
【表４−３４】
2014231508.tif 000176
【表４−３５】
2014231508.tif 000177
【表４−３６】
2014231508.tif 000178
【表４−３７】
2014231508.tif 000179
【表４−３８】
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【表４−３９】
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【表４−４０】
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【表４−４１】
2014231508.tif 000183
【表４−４２】
2014231508.tif 000184
【表４−４３】
2014231508.tif 000185
【表４−４４】
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【表４−４５】
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【表４−４６】
2014231508.tif 000188
【表４−４７】
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【表４−４８】
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【表４−４９】
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【表４−５０】
2014231508.tif 000192
【表４−５１】
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【表４−５２】
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【表４−５３】
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【表４−５４】
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【表４−５５】
2014231508.tif 000197
【表４−５６】
2014231508.tif 000198
【表４−５７】
2014231508.tif 000199
【表４−５８】
2014231508.tif 000200
【表４−５９】
2014231508.tif 000201
【表４−６０】
2014231508.tif 000202
【表４−６１】
2014231508.tif 000203
【表４−６２】
2014231508.tif 000204
【表４−６３】
2014231508.tif 000205
【表４−６４】
2014231508.tif 000206
【表４−６５】
2014231508.tif 000207
【表４−６６】
2014231508.tif 000208
【表４−６７】
2014231508.tif 000209
【表４−６８】
2014231508.tif 000210
【表４−６９】
2014231508.tif 000211
【表４−７０】
2014231508.tif 000212
【表４−７１】
2014231508.tif 000213
【表４−７２】
2014231508.tif 000214
【００８８】
一般式（ＶＩａ）；
【００８９】
【化２６】
2014231508.tif 000215
【００９０】
【表５−１】
2014231508.tif 000216
【表５−２】
2014231508.tif 000217
【表５−３】
2014231508.tif 000218
【表５−４】
2014231508.tif 000219
【表５−５】
2014231508.tif 000220
【表５−６】
2014231508.tif 000221
【表５−７】
2014231508.tif 000222
【表５−８】
2014231508.tif 000223
【表５−９】
2014231508.tif 000224
【表５−１０】
2014231508.tif 000225
【表５−１１】
2014231508.tif 000226
【表５−１２】
2014231508.tif 000227
【表５−１３】
2014231508.tif 000228
【表５−１４】
2014231508.tif 000229
【表５−１５】
2014231508.tif 000230
【表５−１６】
2014231508.tif 000231
【表５−１７】
2014231508.tif 000232
【表５−１８】
2014231508.tif 000233
【表５−１９】
2014231508.tif 000234
【００９１】
なお、前記表１−１〜５−１８では、基は表６−１〜６−３で示す略号で表されている。
【００９２】
【表６−１】
2014231508.tif 000235
【表６−２】
2014231508.tif 000236
【表６−３】
2014231508.tif 000237
【発明の効果】
【００９３】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるハロゲン置換へテロ環化合物、及び、その薬理上許容される塩は、強力なＬＰＡ受容体拮抗作用を有すことより、医薬として、線維化を伴う疾患、免疫・炎症性疾患、中枢・末梢神経系疾患、泌尿器系疾患、癌関連疾患の治療薬及び／又は予防薬として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００９４】
前記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、及び（ＶＩａ）で示される化合物において、各置換基の好ましい形態を以下に示す。
【００９５】
Ｒ１の示す「ハロゲン原子」、Ｒ２の示す「ハロゲン原子」、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基の「ハロゲノ部分」、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基の「ハロゲノ部分」、Ｒ４の示す「ハロゲン原子」、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基の「ハロゲノ部分」、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基の「ハロゲノ部分」、Ｘの示す「ハロゲン原子」はいずれも同一の意義を有し、例えば、フッ素原子、クロロ原子、ブロモ原子、ヨウ素原子である。
【００９６】
Ｒ１、又は、Ｘの示す「ハロゲン原子」として好ましくは、フッ素原子、クロロ原子又はブロモ原子である。
【００９７】
Ｒ２の示す「ハロゲン原子」として好ましくは、フッ素原子、又は、クロロ原子である。
【００９８】
Ｒ４の示す「ハロゲン原子」として好ましくは、フッ素原子、又は、クロロ原子である。
【００９９】
Ｒ１の示す「Ｃ１−Ｃ３アルキル基」、Ｒ５ｃの示す「Ｃ１−Ｃ３アルキル基」はいずれも同一の意義を有し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、又は、イソプロピル基が挙げられる。  
Ｒ１の示す「Ｃ１−Ｃ３アルキル基」として好ましくは、メチル基である。
【０１００】
Ｒ５ｃの示す「Ｃ１−Ｃ３アルキル基」として好ましくは、メチル基である。
【０１０１】
Ｒ２の示す「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基部分」、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基部分」、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基部分」、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基部分」、Ｒ３の示す「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」、Ｒ４の示す「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基部分」、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基部分」はいずれも同一の意義を有し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、又は、１，２，２−トリメチルプロピル基等の直鎖若しくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル基が挙げられる。
【０１０２】
Ｒ２の示す「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」、Ｒ４の示す「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」はいずれも同一の意義を有し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又は、シクロヘキシル基等のＣ３−Ｃ６シクロアルキル基が挙げられる。
【０１０３】
Ｒ２の示す「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基の「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基部分」、Ｒ４の示す「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基の「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基部分」はいずれも同一の意義を有し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、１−エチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、４−メチルペンチルオキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１−エチル−１−メチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、又は、１，２，２−トリメチルプロポキシ基等の直鎖若しくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルコキシ基が挙げられる。
【０１０４】
Ｒ２の示す「ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基」、Ｒ４の示す「ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基」はいずれも同一の意義を有し、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、クロロメチル基、ペンタフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル基、２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル基、２−フルオロ−１−メチルエチル基、２−クロロ−１−メチルエチル基、ペルフルオロブチル基、４，４，４−トリフルオロブチル基、４−フルオロブチル基、４−クロロブチル基、ペルフルオロ−ｔｅｒｔ−ブチル基、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル基、２−フルオロ−１，１−ジメチルエチル基、２−クロロ−１，１−ジメチルエチル基、ペルフルオロペンチル基、又は、ペルフルオロヘキシル基等の直鎖又は分岐状のハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基が挙げられる。
【０１０５】
Ｒ２の示す「ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基」、Ｒ４の示す「ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基」はいずれも同一の意義を有し、例えば、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、フルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、クロロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、２−クロロエトキシ基、２−ブロモエトキシ基、ヘプタフルオロプロポキシ基、３，３，３−トリフルオロプロポキシ基、３−フルオロプロポキシ基、３−クロロプロポキシ基、１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチルエトキシ基、２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ基、２−フルオロ−１−メチルエトキシ基、２−クロロ−１−メチルエトキシ基、ペルフルオロブトキシ基、４，４，４−トリフルオロブトキシ基、４−フルオロブトキシ基、４−クロロブトキシ基、ペルフルオロ−ｔｅｒｔ−ブトキシ基、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエトキシ基、２−フルオロ−１，１−ジメチルエトキシ基、２−クロロ−１，１−ジメチルエトキシ基、ペルフルオロペンチルオキシ基、又は、ペルフルオロヘキシルオキシ基等の直鎖又は分岐状のハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基が挙げられる。
【０１０６】
Ｒ２の示す「Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ基」、Ｒ４の示す「Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ基」はいずれも同一の意義を有し、例えば、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、又は、シクロヘキシルオキシ基等のＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ基が挙げられる。
【０１０７】
Ｙの示す「Ｃ１−Ｃ３アルキレン基」は、例えば、メチレン基、エチレン基、基−ＣＨ（ＣＨ３）−、トリメチレン基、基−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、基−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、基−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は、基−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−の炭素数１乃至３個の直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基が挙げられ、好ましくは、メチレン基である。
【０１０８】
Ｚの示す「Ｃ１−Ｃ６アルキレン基」は、例えば、メチレン基、エチレン基、基−ＣＨ（ＣＨ３）−、トリメチレン基、基−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、基−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、基−Ｃ（ＣＨ３）２−、基−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、テトラメチレン基、基−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、基−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、基−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、基−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、基−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、基−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）−、基−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、基−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、基−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、ペンタメチレン基、又は、ヘキサメチレン基等の炭素数１乃至６個の直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基が挙げられ、好ましくは、基−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、更に好ましくは、絶対配置が（Ｒ）体となる基−ＣＨ（ＣＨ３）−である。
【０１０９】
Ｙの示す「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン基」は、例えば、シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、又は、シクロヘキシレン基の単環のシクロアルキレン基が挙げられ、好ましくは、シクロプロピレン基である。
【０１１０】
Ｙの示す「ヘテロ原子が酸素原子である３乃至６員ヘテロ環」は、例えば、オキシラニレン基（オキサシクロプロピレン基）、オキセタニレン基、テトラヒドロフラニレン基、ジオキソラニレン基、テトラヒドロピラニレン基、又は、ジオキサニレン基等の３乃至６員環の環状エーテル基が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロピラニレン基である。
【０１１１】
Ｙの示す「スピロ骨格を含むＣ５−Ｃ１１シクロアルキレン基」は、例えば、以下の基が挙げられる。
【０１１２】
【化２７】
2014231508.tif 000238
【０１１３】
Ｙの示す「スピロ骨格を含むＣ５−Ｃ１１シクロアルキレン基」として好ましくは以下の基である。
【０１１４】
【化２８】
2014231508.tif 000239
【０１１５】
前記一般式（Ｉ）で示される化合物において、環Ａの示す「フラン環」は、置換基Ｒ１、Ｘと組合せて、例えば以下の基が挙げられる。
【０１１６】
【化２９】
2014231508.tif 000240
（但し、環Ａの向きは限定されない。）
【０１１７】
環Ａの示す「フラン環」として、好ましくは、以下の基が挙げられる。
【０１１８】
【化３０】
2014231508.tif 000241
【０１１９】
前記一般式（Ｉ）で示される化合物において、環Ａの示す「ピロール環」は、置換基Ｒ１、Ｘと組合せて、例えば以下の基が挙げられる。
【０１２０】
【化３１】
2014231508.tif 000242
（但し、環Ａの向きは限定されない。）
【０１２１】
【化３２】
2014231508.tif 000243
（但し、環Ａの向きは限定されない。）
【０１２２】
環Ａの示す「ピロール環」として、好ましくは、以下の基が挙げられる。
【０１２３】
【化３３】
2014231508.tif 000244
（但し、環Ａの向きは限定されない。）
【０１２４】
環Ａの示す「ピロール環」として、更に好ましくは、以下の基が挙げられる。
【０１２５】
【化３４】
2014231508.tif 000245
【０１２６】
前記一般式（Ｉ）で示される化合物において、環Ａの示す「チオフェン環」は、置換基Ｒ１、Ｘと組合せて、例えば以下の基が挙げられる。
【０１２７】
【化３５】
2014231508.tif 000246
（但し、環Ａの向きは限定されない。）
【０１２８】
環Ａの示す「チオフェン環」として、好ましくは、以下の基が挙げられる。
【０１２９】
【化３６】
2014231508.tif 000247
（但し、環Ａの向きは限定されない。）
【０１３０】
環Ａの示す「チオフェン環」として、更に好ましくは、以下の基が挙げられる。
【０１３１】
【化３７】
2014231508.tif 000248
【０１３２】
前記一般式（Ｉ）で示される化合物において、環Ａは、置換基Ｒ１、Ｘと組合せて、好ましくは以下の基が挙げられる。
【０１３３】
【化３８】
2014231508.tif 000249
【０１３４】
前記一般式（Ｉ）で示される化合物において、環Ａは、置換基Ｒ１、Ｘと組合せて、より好ましくは以下の基が挙げられる。
【０１３５】
【化３９】
2014231508.tif 000250
【０１３６】
前記一般式（Ｉ）で示される化合物において、環Ｂの示す「フェニル環」は、置換基Ｒ２と組合せて、例えば以下の基が挙げられる。
【０１３７】
【化４０】
2014231508.tif 000251
（但し、Ｍｅはメチル基を示す。）
【０１３８】
前記一般式（Ｉ）で示される化合物において、環Ｂの示す「Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル基」は、置換基Ｒ２と組合せて、例えば以下の基が挙げられる。
【０１３９】
【化４１】
2014231508.tif 000252
【０１４０】
前記一般式（Ｉ）で示される化合物において、環Ｂの示す「窒素原子、酸素原子、及び、硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子、又は、スルホニル基、若しくは、スルフィニル基を含む、４乃至８員のヘテロ環」は、置換基Ｒ２と組合せて、例えば以下の基が挙げられる。
【０１４１】
【化４２】
2014231508.tif 000253
【０１４２】
(式中、
Ｒ２は、同一、又は、異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、又は、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示し、
Ｑは、酸素原子、又は、硫黄原子を示し、
ｒは、同一、又は、異なって、０乃至２の整数を示し、
ｍは、１乃至５の整数を示す）。
【０１４３】
より具体的には、前記環Ｂの示す「窒素原子、酸素原子、及び、硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子、又は、スルホニル基、若しくは、スルフィニル基を含む、４乃至８員のヘテロ環」は、置換基Ｒ２と組合せて、例えば以下の基が挙げられる。
【０１４４】
【化４３】
2014231508.tif 000254
【０１４５】
前記一般式（Ｉ）で示される化合物において、
基：
【０１４６】
【化４４】
2014231508.tif 000255
は、同一、又は、異なって、例えばフェニレン又は以下の基が挙げられる。
【０１４７】
【化４５】
2014231508.tif 000256
【０１４８】
前記一般式（Ｉ）で示される化合物において、
基：
【０１４９】
【化４６】
2014231508.tif 000257
は、好ましくは以下の基：
【０１５０】
【化４７】
2014231508.tif 000258
【０１５１】
であり、ここで、Ｒ４及びＶは前記で定義されたとおりであり、好ましくは基：
【０１５２】
【化４８】
2014231508.tif 000259
は、フェニレン又は以下の基である。
【０１５３】
【化４９】
2014231508.tif 000260
【０１５４】
本発明の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、及び（ＶＩａ）で表わされる化合物に光学異性体、幾何異性体又は回転異性体が存在する場合、それらの異性体も本発明の範囲に含まれ、また、プロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明の範囲に含まれる。
【０１５５】
本発明の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、及び（ＶＩａ）で表わされる化合物は、それぞれのＲ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ又はＲ３ｅが水素原子である場合、塩基で処理し、薬理上許容される塩基性塩にしてもよい。そのような塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩等の金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；又はトリエチルアミン塩若しくはグアニジン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
【０１５６】
また、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ又はＲ２ｅが、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、又は、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基の場合、あるいは、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ又はＲ４ｅがジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基の場合、酸で処理し、薬理上許容される酸性塩にしてもよい。そのような塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩；又は酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
【０１５７】
更に、本発明の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、及び（ＶＩａ）で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩は、水和物若しくは溶媒和物として存在することができ、それらも本発明に包含される。
【０１５８】
本発明化合物の一般的な製造方法を以下に示す。尚、本発明化合物の個々の具体的な製造方法については、後述の実施例で詳細に説明する。
【０１５９】
【化５０】
2014231508.tif 000261
【０１６０】
【化５１】
2014231508.tif 000262
【０１６１】
【化５２】
2014231508.tif 000263
【０１６２】
【化５３】
2014231508.tif 000264
【０１６３】
【化５４】
2014231508.tif 000265
【０１６４】
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｍは前記と同意義を示す。Ｌ、Ｍはカップリング反応に必要な置換基を示し、例えば、一方がホウ酸、ホウ酸エステル、トリアルキルスズ等を示し、もう一方がハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等を示す。）
【０１６５】
環Ａ、環Ｂの種類、並びに、Ｒ１、Ｘの種類及び置換位置によって、合成ルートの選択は制限されるが、通常上記の合成ルートＡ乃至Ｅのいずれかによって本発明である一般式（Ｉ）の化合物を合成することが出来る。
【０１６６】
合成ルートＡ、及び、Ａ’：化合物（１）と化合物（２）、あるいは、化合物（１’）と化合物（２’）とを、有機溶媒中、カップリング触媒及び／又は塩基存在下でそれぞれ反応させることにより、一般式（Ｉ）の化合物を合成することができる。
有機溶媒は、反応を阻害しなければ、特には限定されず、例えば、１，４−ジオキサン、又は、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；トルエン、又は、キシレン等の芳香族炭化水素類；水；又は、それらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、１，４−ジオキサン／水の混合溶媒である。
カップリング触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、又は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）  ジクロリド  塩化メチレン付加物等のパラジウム触媒が挙げられる。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩が挙げられる。
【０１６７】
合成ルートＢ：一般式（Ｉ）のＲ３がＣ１−Ｃ６アルキル基である化合物の場合、一般式（Ｉ）の化合物を有機溶媒中、酸、又は、塩基存在下で加水分解反応させることにより、一般式（Ｉ’）の化合物を合成することができる。一般式（Ｉ’）の化合物は、一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３が水素原子である。
有機溶媒は、反応を阻害しなければ、特には限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、又は、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；水；又は、それらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、イソプロピルアルコール／水の混合溶媒である。
酸又は塩基としては、塩酸、硫酸等の無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、又は、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩が挙げられ、好ましくは、塩基、より好ましくは、水酸化リチウム、又は、水酸化ナトリウムである。
【０１６８】
合成ルートＣ：化合物（３）を、有機溶媒中、化合物（４）、ジフェニルホスホリルアジド、及び、塩基を用い、クルチウス転位反応をさせて、一般式（Ｉ）の化合物を合成することができる。
有機溶媒は、反応を阻害しなければ、特には限定されず、例えば、トルエン、又は、キシレン等の芳香族炭化水素類が挙げられる。好ましくは、トルエンである。
塩基としては、トリエチルアミン、又は、ジエチルジイソプロピルアミン等の有機アミンが挙げられ、好ましくは、トリエチルアミンである。
【０１６９】
合成ルートＤ：化合物（５）を、有機溶媒中、又は、無溶媒で化合物（４）、酸化剤、及び／又は塩基を用い、ホフマン転位反応をさせて、一般式（Ｉ）の化合物を合成することができる。
有機溶媒は、反応を阻害しなければ、特には限定されず、例えば、トルエン、又は、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、又は、 １−メチル−２−ピロリドン等のアミド類が挙げられる。好ましくは、トルエンである。
酸化剤としては、［ビス（トリアセトキシ）ヨード]ベンゼン、 ［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード]ベンゼン、又は、ヨードシルベンゼン等の高原子価ヨウ素化合物；四酢酸鉛等の鉛化合物；臭素、ヨウ素等のハロゲン化合物；Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド等のハロゲン化スクシンイミドが挙げられ、好ましくは［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード]ベンゼンである。
塩基としては、トリエチルアミン、又は、ジエチルジイソプロピルアミン等の有機アミン；ピリジン、４−ピコリン等のピリジン類；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、又は、ナトリウムエトキシド等金属アルコキシド等が挙げられ、好ましくは、ピリジンである。
【０１７０】
合成ルートＥ：化合物（６）の環Ａを、ハロゲン化剤を用いてハロゲン化することにより、一般式（Ｉ）の化合物を合成することができる。
有機溶媒は、反応を阻害しなければ、特には限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン等のアミド類が挙げられ、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
ハロゲン化剤としては、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド等が挙げらる。
【０１７１】
本発明化合物の合成中間体の製造方法については、後述の実施例で詳述する。
【０１７２】
各反応において生成した目的化合物は、常法に従って反応混合物から得ることができる。例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合には、濾過により除去した後、水と混和しない酢酸エチル等の有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム又は無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤で乾燥後、溶媒を留去することによって得られる。
【０１７３】
得られた目的化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶；再沈殿；又は通常有機化合物の分離精製に慣用されている方法（例えば、シリカゲル、アルミナ等の担体を使用した吸着カラムクロマトグラフィー法；イオン交換クロマトグラフィー法；又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィー）である。）を適宜組み合わせ、分離、精製することができる。
【０１７４】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩を医薬として使用する場合には、それ自体（原末のままで）投与することができ、或いは適宜の薬理上許容される賦形剤、希釈剤等と混合して製造される、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、縣濁剤、乳剤、経皮吸収剤、座剤、軟膏剤、ローション、吸入剤又は注射剤等の形態で、経口、又は非経口（静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、経皮投与、経気道投与、皮内投与又は皮下投与等）で投与することができる。
【０１７５】
これ等の製剤は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤又は希釈剤等の添加剤を使用して、周知の方法で製造される。
【０１７６】
賦形剤は、例えば、有機系賦形剤又は無機系賦形剤が挙げられる。有機系賦形剤は、例えば、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール若しくはソルビトール等の糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デンプン若しくはデキストリン等のデンプン誘導体；結晶セルロース等のセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又はプルラン等が挙げられる。無機系賦形剤は、例えば、軽質無水珪酸；又は硫酸カルシウム等の硫酸塩等が挙げられる。
【０１７７】
滑沢剤は、例えば、ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス若しくはゲイロウ等のワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウム等の硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；Ｄ，Ｌ−ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム；無水珪酸若しくは珪酸水和物等の珪酸類；又は上記の賦形剤におけるデンプン誘導体等が挙げられる。
【０１７８】
結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール又は上記の賦形剤で示された化合物等が挙げられる。
【０１７９】
崩壊剤は、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースカルシウム等のセルロース誘導体；架橋ポリビニルピロリドン；又はカルボキシメチルスターチ若しくはカルボキシメチルスターチナトリウム等の化学修飾されたデンプン若しくはセルロース誘導体が挙げられる。
【０１８０】
乳化剤は、例えば、ベントナイト若しくはビーガム等のコロイド性粘土；ラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウム等の陽イオン界面活性剤；又はポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはショ糖脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤等が挙げられる。
【０１８１】
安定剤は、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベン等のパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコール等のアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾール等のフェノール類；チメロサール；無水酢酸；又はソルビン酸が挙げられる。
【０１８２】
矯味矯臭剤は、例えば、サッカリンナトリウム若しくはアスパラテーム等の甘味料；クエン酸、リンゴ酸若しくは酒石酸等の酸味料；又はメントール、レモンエキス若しくはオレンジエキス等の香料等が挙げられる。
【０１８３】
希釈剤は、通常希釈剤として使用される化合物であり、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ショ糖、硫酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、デンプン、ポリビニルピロリドン又はこれらの混合物等が挙げられる。
【０１８４】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩の投与量は、患者の症状、年齢、体重等の条件により変化し得るが、経口投与の場合には、各々、１回当たり下限０．００１ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは０．０１ｍｇ／Ｋｇ）、上限２０ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは１０ｍｇ／Ｋｇ）を、非経口投与の場合には、各々、１回当たり下限０．０００１ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは０．０００５ｍｇ／Ｋｇ）、上限１０ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは５ｍｇ／Ｋｇ）を、成人に対して１日当たり１乃至６回、症状に応じて投与することができる。
【実施例】
【０１８５】
以下に実施例（実施例２−１〜２０、３−１〜７、４−１〜２０、５−１〜３２、６−１〜２）、参考例（参考例２−１〜２０、３−１〜７、４−１〜７、５−１〜１３、６−１〜２、７−１〜６、８−１）及び試験例（試験例１〜２）を示して本発明を更に詳細に説明するが、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１８６】
実施例及び参考例の物性におけるＲｆ値は、薄層クロマトグラフィー（メルク社製、ＴＬＣプレートシリカゲル６０Ｆ２５４（商品名））を用いて測定した値であり、括弧内の記載は展開溶媒（容量比）を表す。
【０１８７】
また、特記なき限り化学構造式中のＭｅはメチル基を、Ｅｔはエチル基を、Ｐｈはフェニル基を、Ｂｎはベンジル基を、Ｂｚはベンゾイル基を、ＳＥＭはトリメチルシリルエトキシメチル基を、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基を表す。
【０１８８】
［参考例］
実施例に用いた化合物は以下のようにして合成した。
（参考例２−１）
２−ヨードフラン−３−カルボン酸  メチルエステル
【化５５】
2014231508.tif 000266
【０１８９】
２−ヨードフラン−３−カルボン酸（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３６（１９９３）１８６７−１８８２頁記載の方法と同様にして合成した）１．２４ｇ（５．２１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）−メタノール（５ｍｌ）混合溶液に、窒素雰囲気下で２．０Ｍ（トリメチルシリル）ジアゾメタン／ジエチルエーテル溶液６．９ｍｌ（１４ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、室温で３０分間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、標記化合物１．３１ｇ（５．２１ｍｍｏｌ、収率  定量的）を薄茶色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２５２［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.58 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.74 (1H, d, J=2.0 Hz), 3.86 (3H, s)。
【０１９０】
（参考例２−２）
２−（４−｛［（２−トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）フラン−３−カルボン酸  メチルエステル
【化５６】
2014231508.tif 000267
【０１９１】
２−ブロモフラン−３−カルボン酸  メチルエステル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４０（１９９７）３８０４−３８１９頁記載の方法と同様にして合成した）１７．３ｇ（８４．０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム２７．０ｇ（２５５ｍｍｏｌ）の１、４−ジオキサン（２００ｍｌ）−水（７５ｍｌ）混合溶液を、真空ポンプを用いて３回脱気・窒素置換した。次いで、参考例７−１と同様にして合成したトリメチル（２−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メトキシ｝エチル）シラン３７．０ｇ（１０６ｍｍｏｌ）を加え、真空ポンプを用いて３回脱気・窒素置換した後、窒素雰囲気下で９０℃で１４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。析出固体を濾過し、固体をヘキサンで洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：塩化メチレン：酢酸エチル＝９９：１：０〜９０：１：１０（Ｖ／Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２１．１ｇ（６０．６ｍｍｏｌ、収率７２％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３４８［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.96-7.92 (2H, m), 7.38 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.12-7.07 (2H, m), 6.81 (1H, d, J=1.9 Hz), 5.27 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.80-3.74 (2H, m), 1.00-0.93 (2H, m), 0.01(9H, s)。
【０１９２】
２−（４−｛［（２−トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）フラン−３−カルボン酸  メチルエステルは、２−ブロモフラン−３−カルボン酸  メチルエステルの代わりに、参考例２−１と同様にして合成した２−ヨードフラン−３−カルボン酸  メチルエステルを用い、上記の方法に準じて反応しても合成した。
【０１９３】
（参考例２−３）
５−ブロモ−２−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）フラン−３−カルボン酸  メチルエステル
【化５７】
2014231508.tif 000268
【０１９４】
参考例２−２と同様にして合成した２−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）フラン−３−カルボン酸  メチルエステル２１．１ｇ（６０．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下で撹拌しながらＮ−ブロモスクシンイミド１１．８ｇ（６６．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液にトルエンを添加し、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９５：５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２３．０ｇ（５３．９ｍｍｏｌ、収率８９％）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４２６，４２８［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.94-7.88 (2H, m), 7.12-7.06 (2H, m), 6.73 (1H, s), 5.26 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.79-3.73 (2H, m), 1.00-0.93 (2H, m), 0.01 (9H, s)。
【０１９５】
（参考例２−４）
５−ブロモ−２−（４−ヒドロキシフェニル）フラン−３−カルボン酸  メチルエステル
【化５８】
2014231508.tif 000269
【０１９６】
参考例２−３と同様にして合成した５−ブロモ−２−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）フラン−３−カルボン酸  メチルエステル６５３ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下で４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液４．０ｍｌ（１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧留去し、残渣に水を加えて酢酸エチル−ヘキサンの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、標記化合物４４９ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ、収率９９％）を白色固体として得た。
Ｒｆ，０．０８（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８：１（Ｖ／Ｖ））。
【０１９７】
（参考例２−５）
２−［４−（ベンゾイルオキシ）フェニル］−５−ブロモフラン−３−カルボン酸  メチルエステル
【化５９】
2014231508.tif 000270
【０１９８】
参考例２−４と同様にして合成した５−ブロモ−２−（４−ヒドロキシフェニル）フラン−３−カルボン酸  メチルエステル４４９ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下でトリエチルアミン０．３２ｍｌ（２．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いでベンゾイルクロリド０．２０ｍｌ（１．７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと滴下した。反応溶液を０℃で５分間撹拌した後、室温まで昇温して３．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加えて酢酸エチル−ヘキサンの混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、ヘキサンを加えて生じた固体を濾取、ヘキサン洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜８５：１５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を先に濾取した固体と合わせて減圧濃縮することにより、標記化合物５９９ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ、収率９９％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４０１，４０３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：8.24-8.20 (2H, m), 8.10-8.05 (2H, m), 7.68-7.63 (1H, m), 7.56-7.50 (2H, m), 7.34-7.29 (2H, m), 6.77 (1H, s), 3.84 (3H, s)。
【０１９９】
（参考例２−６）
（参考例２−６−１）
５−ブロモ−４−クロロ−２−｛４−［（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）フラン−３−カルボン酸  メチルエステル
【化６０】
2014231508.tif 000271
【０２００】
参考例２−３と同様にして合成した５−ブロモ−２−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）フラン−３−カルボン酸  メチルエステル４．０ｇ（９．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下で撹拌しながら１．０Ｍ  ２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド  リチウムクロリド複合体  テトラヒドロフラン溶液３０ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。次いで、ベンゼンスルホニルクロリド４．０ｍｌ（３１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌し、室温まで昇温してさらに１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：塩化メチレン＝８０：２０〜３０：７０（Ｖ／Ｖ）、その後ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物３．３ｇ（７．０ｍｍｏｌ、収率７５％）を５−ブロモ−２−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）フラン−３−カルボン酸  メチルエステルとの混合物として橙色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４６０，４６２［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.73-7.68 (2H, m), 7.11-7.06 (2H, m), 5.26 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.79-3.73 (2H, m), 0.99-0.93 (2H, m), 0.01 (9H, s)。
【０２０１】
（参考例２−６−２）
２−［４−（ベンゾイルオキシ）フェニル］−５−ブロモ−４−クロロフラン−３−カルボン酸  メチルエステル
【化６１】
2014231508.tif 000272
【０２０２】
５−ブロモ−２−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）フラン−３−カルボン酸  メチルエステルの代わりに、参考例２−５と同様にして合成した２−［４−（ベンゾイルオキシ）フェニル］−５−ブロモフラン−３−カルボン酸  メチルエステルを用いる他は参考例２−６−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率８７％）を淡橙色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：8.24-8.19 (2H, m), 7.88-7.83 (2H, m), 7.69-7.63 (1H, m), 7.56-7.50 (2H, m), 7.34-7.30 (2H, m), 3.88 (3H, s)。
【０２０３】
（参考例２−７）
（参考例２−７−１）
４−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）フラン−３−カルボン酸  メチルエステル
【化６２】
2014231508.tif 000273
【０２０４】
参考例２−６−１と同様にして合成した５−ブロモ−４−クロロ−２−｛４−［（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）フラン−３−カルボン酸  メチルエステル３．３ｇ（７．０ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍｌ）−水（５ｍｌ）混合溶液に、窒素雰囲気下、撹拌しながら粉末亜鉛２．５ｇ（３８ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１４時間加熱撹拌した。反応終了後、反応溶液に水、酢酸エチルを加えてセライト（商品名）濾過し、分液した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜６０：４０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物０．６６ｇ（２．６ｍｍｏｌ、収率３７％）を微黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２５２［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.71-7.66 (2H, m), 7.46 (1H, s), 6.90-6.85 (2H, m), 5.18 (1H, s), 3.86 (3H, s)。
【０２０５】
（参考例２−７−２）
２−［４−（ベンゾイルオキシ）フェニル］−４−クロロフラン−３−カルボン酸  メチルエステル
【化６３】
2014231508.tif 000274
【０２０６】
５−ブロモ−４−クロロ−２−｛４−［（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）フラン−３−カルボン酸  メチルエステルの代わりに、参考例２−６−２と同様にして合成した２−［４−（ベンゾイルオキシ）フェニル］−５−ブロモ−４−クロロフラン−３−カルボン酸  メチルエステルを用いる他は、参考例２−７−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率６１％、但し不純物を含む）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：8.24-8.19 (2H, m), 7.89-7.84 (2H, m), 7.69-7.63 (1H, m), 7.56-7.50 (3H, m), 7.33-7.29 (2H, m), 3.88 (3H, s)。
【０２０７】
（参考例２−８）
４−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）フラン−３−カルボン酸
【化６４】
2014231508.tif 000275
【０２０８】
参考例２−７−２と同様に合成した２−［４−（ベンゾイルオキシ）フェニル］−４−クロロフラン−３−カルボン酸  メチルエステルを含む混合物２３２ｍｇのエタノール（４ｍｌ）−テトラヒドロフラン（１ｍｌ）混合溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３．０ｍｌ（１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより標記化合物を含む混合物２３８ｍｇを薄茶色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２３８［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.98 (1H, brs), 9.95 (1H, brs), 7.61-7.49 (3H, m), 6.85-6.82 (2H, m)。
【０２０９】
（参考例２−９）
４−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）フラン−３−カルボン酸  エチルエステル
【化６５】
2014231508.tif 000276
【０２１０】
参考例２−８で得られた４−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）フラン−３−カルボン酸を含む混合物２０９ｍｇのエタノール（７ｍｌ）溶液に、室温で濃硫酸を７滴加え、加熱還流下で１６．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加えて酢酸エチル−ヘキサンの混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜７０：３０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物１３３ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ、収率５７％（二工程））を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２６６［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.71-7.67 (2H, m), 7.45 (1H, s), 6.89-6.85 (2H, m), 5.08 (1H, s), 4.33 (2H, q, J=7.2 Hz), 1.33 (3H, t, J=7.2 Hz)。
【０２１１】
（参考例２−１０）
（参考例２−１０−１）
４−クロロ−２−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）フラン−３−カルボン酸  メチルエステル
【化６６】
2014231508.tif 000277
【０２１２】
参考例２−７−１と同様にして合成した４−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）フラン−３−カルボン酸  メチルエステル０．２５ｇ（０．９９ｍｍｏｌ）、及び、ジイソプロピルエチルアミン０．３０ｍｌ（１．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、撹拌しながらトリメチルシリルエトキシメチルクロリド０．２０ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温まで昇温して１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物０．３４ｇ（０．８８ｍｍｏｌ、収率８９％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３８２［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.74-7.69 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.11-7.06 (2H, m), 5.26 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.80-3.73 (2H, m), 1.00-0.94 (2H, m), 0.01 (9H, s)。
【０２１３】
（参考例２−１０−２）
４−クロロ−２−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）フラン−３−カルボン酸  エチルエステル
【化６７】
2014231508.tif 000278
【０２１４】
４−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）フラン−３−カルボン酸  メチルエステルの代わりに、参考例２−９と同様にして合成した４−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）フラン−３−カルボン酸  エチルエステルを用いる他は参考例２−１０−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率  定量的、但し不純物を含む）を黄色油状物として得た。
Ｒｆ，０．５８（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（Ｖ／Ｖ））。
【０２１５】
（参考例２−１１）
（参考例２−１１−１）
４−クロロ−２−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）フラン−３−カルボン酸
【化６８】
2014231508.tif 000279
【０２１６】
参考例２−１０−１と同様にして合成した４−クロロ−２−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）フラン−３−カルボン酸  メチルエステル０．３４ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）−テトラヒドロフラン（１ｍｌ）混合溶液に、撹拌しながら４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、１Ｎ塩酸を加えて酸性に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより標記化合物０．３３ｇ（０．８８ｍｍｏｌ、収率  定量的）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３６８［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.77-7.72 (2H, m), 7.49 (1H, s), 7.12-7.07 (2H, m), 5.27 (2H, s), 3.80-3.73 (2H, m), 1.00-0.94 (2H, m), 0.00 (9H, s)。
【０２１７】
４−クロロ−２−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）フラン−３−カルボン酸は、４−クロロ−２−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）フラン−３−カルボン酸  メチルエステルの代わりに、参考例２−１０−２と同様にして合成した４−クロロ−２−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）フラン−３−カルボン酸  エチルエステルを用いても合成した。
【０２１８】
（参考例２−１１−２）
２−（４−ブロモフェニル）−４−メチルフラン−３−カルボン酸
【化６９】
2014231508.tif 000280
【０２１９】
４−クロロ−２−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）フラン−３−カルボン酸  メチルエステルの代わりに、参考例２−１５と同様にして合成した２−（４−ブロモフェニル）−４−メチルフラン−３−カルボン酸  エチルエステルを用いる他は参考例２−１１−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率  定量的）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２８０，２８２［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：10.74 (1H, brs), 7.72-7.69 (2H, m), 7.57-7.55 (2H, m), 7.28 (1H, q, J=1.1 Hz), 2.24 (3H, d, J=1.1 Hz)。
【０２２０】
（参考例２−１２）
（参考例２−１２−１）
（Ｒ）−１−フェニルエチル  ［４−クロロ−２−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）フラン−３−イル］カーバメート
【化７０】
2014231508.tif 000281
【０２２１】
参考例２−１１−１と同様にして合成した４−クロロ−２−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）フラン−３−カルボン酸０．３３ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）、及び、トリエチルアミン０．２０ｍｌ（１．４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下で、撹拌しながら、ジフェニルホスホリルアジド０．２２ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、５分間撹拌した。次いで、（Ｒ）−１−フェニルエタノール（東京化成社製）０．１２ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物０．４４ｇ（０．８８ｍｍｏｌ、収率  定量的）を淡黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４８８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：8.75 (1H, brs), 7.87 (1H, s), 7.59-7.53 (2H, m), 7.39-7.22 (5H, m), 7.06-7.00 (2H, m), 5.74 (1H, q, J=6.6 Hz), 5.24 (2H, s), 3.76-3.70 (2H, m), 1.55-1.41 (3H, brm), 0.94-0.87 (2H, m), -0.02 (9H, s)。
【０２２２】
（参考例２−１２−２）
（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エチル  ［４−クロロ−２−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）フラン−３−イル］カーバメート
【化７１】
2014231508.tif 000282
【０２２３】
（Ｒ）−１−フェニルエタノールの代わりに、（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エタノール（東京化成社製）を用いる他は、参考例２−１２−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率  定量的、但し不純物を含む）を黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５２２［Ｍ＋１］＋。
Ｒｆ，０．４２（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（Ｖ／Ｖ））。
【０２２４】
（参考例２−１２−３）
（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル  ［４−クロロ−２−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ］フェニル）フラン−３−イル｝カーバメート
【化７２】
2014231508.tif 000283
【０２２５】
（Ｒ）−１−フェニルエタノールの代わりに、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エタノール（Ｓｈａｎｈａｉ  ＡｏＢｏ  Ｂｉｏ−ｐｈａｒｍ社製）を用いる他は、参考例２−１２−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率９２％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５２２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：8.88 (1H, brs), 7.89 (1H, s), 7.62-7.56 (2H, m), 7.45-7.28 (4H, m), 7.09-7.03 (2H, m), 6.02 (1H, q, J=6.6 Hz), 5.26 (2H, s), 3.78-3.71 (2H, m), 1.56-1.44 (3H, brm), 0.95-0.88 (2H, m), 0.00 (9H, s)。
【０２２６】
（参考例２−１２−４）
（Ｒ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル  ［４−クロロ−２−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）フラン−３−イル］カーバメート
【化７３】
2014231508.tif 000284
【０２２７】
（Ｒ）−１−フェニルエタノールの代わりに、（Ｒ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールを用いる他は、参考例２−１２−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率７７％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５５６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：8.90 (1H, brs), 7.90 (1H, s), 7.73-7.55 (6H, m), 7.09-7.02 (2H, m), 5.86 (1H, q, J = 6.6 Hz), 5.25 (2H, s), 3.75 (2H, t, J = 8.0 Hz), 1.59-1.48 (3H, m), 0.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 0.00 (9H, s)。
【０２２８】
（参考例２−１２−５）
（Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル  ［４−クロロ−２−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）フラン−３−イル］カーバメート
【化７４】
2014231508.tif 000285
【０２２９】
（Ｒ）−１−フェニルエタノールの代わりに、（Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールを用いる他は、参考例２−１２−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率７３％）を褐色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５５６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ:8.87 (1H, brs), 7.89 (1H, s), 7.75-7.49 (6H, m), 7.08-7.02 (2H, m), 6.06 (1H, q, J = 6.4 Hz), 5.26 (2H, s), 3.75 (2H, t, J = 8.0 Hz), 1.57-1.47 (3H, m), 0.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 0.00 (9H, s)。
【０２３０】
（参考例２−１２−６）
（Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル  ［４−クロロ−２−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）フラン−３−イル］カーバメート
【化７５】
2014231508.tif 000286
【０２３１】
（Ｒ）−１−フェニルエタノールの代わりに、（Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールを用いる他は、参考例２−１２−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率６８％）を薄黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５５６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ:8.89 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.75-7.52 (6H, m), 7.09-7.04 (2H, m), 5.84 (1H, q, J = 6.6 Hz), 5.26 (2H, s), 3.75 (2H, t, J = 8.0 Hz), 1.57-1.48 (3H, m), 0.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 0.00 (9H, s)。
【０２３２】
（参考例２−１２−７）
（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル  ［４−クロロ−２−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）フラン−３−イル］カーバメート
【化７６】
2014231508.tif 000287
【０２３３】
（Ｒ）−１−フェニルエタノールの代わりに、（Ｒ）−１−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)エタノールを用いる他は、参考例２−１２−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率８７％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５４０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ:8.90 (1H, brs), 7.90 (1H, s), 7.61-7.56 (2H, m), 7.52-7.46 (1H, m), 7.39-7.30 (2H, m), 7.10-7.04 (2H, m), 5.99 (1H, q, J = 6.5 Hz), 5.26 (2H, s), 3.75 (2H, t, J = 8.0 Hz), 1.54-1.45 (3H, brm), 0.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 0.49 (9H, s)。
【０２３４】
（参考例２−１３）
（参考例２−１３−１）
（Ｒ）−１−フェニルエチル  ［４−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）フラン−３−イル］カーバメート
【化７７】
2014231508.tif 000288
【０２３５】
参考例２−１２−１と同様にして合成した（Ｒ）−１−フェニルエチル  ［４−クロロ−２−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）フラン−３−イル］カーバメート０．４４ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）溶液に、撹拌しながら４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１．０ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜６０：４０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物０．２４ｇ（０．６８ｍｍｏｌ、収率７６％）を微黄色アメ状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３５８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：9.48 (1H, s), 8.68 (1H, brs), 7.81 (1H, s), 7.49-7.19 (7H, m), 6.82-6.76 (2H, m), 5.74 (1H, q, J=6.6 Hz), 1.56-1.39 (3H, brm)。
【０２３６】
（参考例２−１３−２）
（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エチル  ［４−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）フラン−３−イル］カーバメート
【化７８】
2014231508.tif 000289
【０２３７】
（Ｒ）−１−フェニルエチル  ［４−クロロ−２−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）フラン−３−イル］カーバメートの代わりに、参考例２−１２−２と同様にして合成した（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エチル  ［４−クロロ−２−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）フラン−３−イル］カーバメートを用いる他は、参考例２−１３−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率５３％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３９１，３９３［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.66-7.00 (7H, m), 6.91-6.72 (2H, m), 6.29-6.15 (1H, m), 5.98 (1H, brs), 1.75-1.30 (3H, m)。
【０２３８】
（参考例２−１３−３）
（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル  ［４−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）フラン−３−イル］カーバメート
【化７９】
2014231508.tif 000290
【０２３９】
（Ｒ）−１−フェニルエチル  ［４−クロロ−２−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）フラン−３−イル］カーバメートの代わりに、参考例２−１２−３と同様にして合成した（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル  ［４−クロロ−２−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ］フェニル）フラン−３−イル｝カーバメートを用いる他は、参考例２−１３−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率７３％）を微黄色アメ状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３９１，３９３［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：9.49 (1H, brs),8.79 (1H, brs), 7.82 (1H, s), 7.50-7.20 (6H, m), 6.82-6.77 (2H, m), 6.00 (1H, q, J=6.5 Hz), 1.59-1.37 (3H, brm)。
【０２４０】
（参考例２−１３−４）
（Ｒ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル  ［４−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）フラン−３−イル］カーバメート
【化８０】
2014231508.tif 000291
【０２４１】
（Ｒ）−１−フェニルエチル  ［４−クロロ−２−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）フラン−３−イル］カーバメートの代わりに、参考例２−１２−４と同様にして合成した（Ｒ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル  ［４−クロロ−２−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）フラン−３−イル］カーバメートを用いる他は、参考例２−１３−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率９２％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４２６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃)δ：9.50 (1H, brs), 8.80 (1H, brs), 7.82 (1H, s), 7.71-7.42 (6H, m), 6.82-6.75 (2H, m), 5.83 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.57-1.43 (3H, m)。
【０２４２】
（参考例２−１３−５）
（Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル  ［４−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）フラン−３−イル］カーバメート
【化８１】
2014231508.tif 000292
【０２４３】
（Ｒ）−１−フェニルエチル  ［４−クロロ−２−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）フラン−３−イル］カーバメートの代わりに、参考例２−１２−５と同様にして合成した（Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル  ［４−クロロ−２−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）フラン−３−イル］カーバメートを用いる他は、参考例２−１３−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率５７％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４２６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃)δ：9.48 (1H, s), 8.78 (1H, brs), 7.82 (1H, s), 7.74-7.40 (6H, m), 6.82-6.76 (2H, m), 6.03 (1H, q, J = 6.5 Hz), 1.54-1.44 (3H, m)。
【０２４４】
（参考例２−１３−６）
（Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル  ［４−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）フラン−３−イル］カーバメート
【化８２】
2014231508.tif 000293
【０２４５】
（Ｒ）−１−フェニルエチル  ［４−クロロ−２−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）フラン−３−イル］カーバメートの代わりに、参考例２−１２−６と同様にして合成した（Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル  ［４−クロロ−２−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）フラン−３−イル］カーバメートを用いる他は、参考例２−１３−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率８５％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４２６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ:9.50 (1H, brs), 8.79 (1H, brs), 7.82 (1H, s), 7.70-7.43 (6H, m), 6.83-6.77 (2H, m), 5.81 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.57-1.43 (3H, m)。
【０２４６】
（参考例２−１３−７）
（Ｒ）−１−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)エチル  ［４−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）フラン−３−イル］カーバメート
【化８３】
2014231508.tif 000294
【０２４７】
（Ｒ）−１−フェニルエチル  ［４−クロロ−２−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）フラン−３−イル］カーバメートの代わりに、参考例２−１２−７と同様にして合成した（Ｒ）−１−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)エチル  ［４−クロロ−２−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）フラン−３−イル］カーバメートを用いる他は、参考例２−１３−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率  定量的）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４０９［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ:9.51 (1H, s), 8.81 (1H, brs), 7.83 (1H, s), 7.51-7.33 (4H, m), 7.27-7.21 (1H, m), 6.85-6.78 (2H, m), 5.98 (1H, q, J = 6.5 Hz), 1.50-1.47 (3H, brm)。
【０２４８】
（参考例２−１４）
（参考例２−１４−１）
（Ｒ）−４−（４−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝フラン−２−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート
【化８４】
2014231508.tif 000295
【０２４９】
参考例２−１３−１と同様にして合成した（Ｒ）−１−フェニルエチル  ［４−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）フラン−３−イル］カーバメート０．２４ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下で、撹拌しながらピリジン０．１５ｍｌ（１．８ｍｍｏｌ）、及び、トリフルオロメタンスルホン酸無水物０．２ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温度で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜７０：３０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物０．２７ｇ（０．５６ｍｍｏｌ、収率８２％）を淡黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４８９［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：8.96 (1H, brs), 8.01 (1H, s), 7.81-7.75 (2H, m), 7.53-7.47 (2H, m), 7.40-7.22 (5H, m), 5.75 (1H, q, J=6.6 Hz), 1.56-1.41 (3H, brm)。
【０２５０】
（参考例２−１４−２）
（ＲＳ）−４−［４−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）フラン−２−イル］フェニル  トリフルオロメタンスルホネート
【化８５】
2014231508.tif 000296
【０２５１】
（Ｒ）−１−フェニルエチル  ［４−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）フラン−３−イル］カーバメートの代わりに、参考例２−１３−２と同様にして合成した（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エチル  ［４−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）フラン−３−イル］カーバメートを用いる他は、参考例２−１４−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率９５％）を黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５２４，５２６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.91-7.13 (9H, m), 6.21 (1H, q, J=6.5 Hz), 6.04 (1H, brs), 1.73-1.38 (3H, brm)。
【０２５２】
（参考例２−１４−３）
（Ｒ）−４−［４−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）フラン−２−イル］フェニル  トリフルオロメタンスルホネート
【化８６】
2014231508.tif 000297
【０２５３】
（Ｒ）−１−フェニルエチル  ［４−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）フラン−３−イル］カーバメートの代わりに、参考例２−１３−３と同様にして合成した（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル  ［４−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）フラン−３−イル］カーバメートを用いる他は、参考例２−１４−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率８７％）を淡黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５２３，５２５［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：9.07 (1H, brs), 8.02 (1H, s), 7.83-7.77 (2H, m), 7.55-7.49 (2H, m), 7.43-7.26 (4H, m), 6.01 (1H, q, J=6.5 Hz), 1.58-1.42 (3H, brm)。
【０２５４】
（参考例２−１４−４）
（Ｒ）−４−｛４−クロロ−３−［（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝カルボニル）アミノ］フラン−２−イル｝フェニル  トリフルオロメタンスルホ
ネート
【化８７】
2014231508.tif 000298
【０２５５】
（Ｒ）−１−フェニルエチル  ［４−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）フラン
−３−イル］カーバメートの代わりに、参考例２−１３−４と同様にして合成した（Ｒ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル  ［４−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）フラン−３−イル］カーバメートを用いる他は、参考例２−１４−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率  定量的）を褐色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５５８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：9.08 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.82-7.76 (2H, m), 7.68-7.55 (4H, m), 7.52-7.47 (2H, m), 5.84 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.56-1.47 (3H, m)。
【０２５６】
（参考例２−１４−５）
（Ｒ）−４−｛４−クロロ−３−［（｛１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝カルボニル）アミノ］フラン−２−イル｝フェニル  トリフルオロメタンスルホ
ネート
【化８８】
2014231508.tif 000299
【０２５７】
（Ｒ）−１−フェニルエチル  ［４−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）フラン−３−イル］カーバメートの代わりに、参考例２−１３−５と同様にして合成した（Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル  ［４−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）フラン−３−イル］カーバメートを用いる他は、参考例２−１４−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率９４％）を褐色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５５８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ:9.06 (1H, brs), 8.01 (1H, s), 7.82-7.46 (8H, m), 6.04 (1H, q, J = 6.7 Hz), 1.53-1.46 (3H, m)。
【０２５８】
（参考例２−１４−６）
（Ｒ）−４−｛４−クロロ−３−［（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝カルボニル）アミノ］フラン−２−イル｝フェニル  トリフルオロメタンスルホ
ネート
【化８９】
2014231508.tif 000300
【０２５９】
（Ｒ）−１−フェニルエチル  ［４−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）フラン−３−イル］カーバメートの代わりに、参考例２−１３−６と同様にして合成した（Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル  ［４−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）フラン−３−イル］カーバメートを用いる他は、２−１４−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率９５％）を褐色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５５８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：9.08 (1H, brs), 8.02 (1H, s), 7.81-7.46 (8H, m), 5.82 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.57-1.45 (3H, m)。
【０２６０】
（参考例２−１４−７）
（Ｒ）−４−［４−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）フラン−２−イル］フェニル  トリフルオロメタンスルホネート
【化９０】
2014231508.tif 000301
【０２６１】
（Ｒ）−１−フェニルエチル  ［４−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）フラン−３−イル］カーバメートの代わりに、参考例２−１３−６と同様にして合成した（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル  ［４−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）フラン−３−イル］カーバメートを用いる他は、参考例２−１４−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率７６％）を黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５４１［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ:9.08 (1H, brs), 8.02 (1H, s), 7.82-7.76 (2H, m), 7.56-7.16 (5H, m), 5.98 (1H, q, J = 6.5 Hz), 1.54-1.42 (3H, brm)。
【０２６２】
（参考例２−１５）
２−（４−ブロモフェニル）−４−メチルフラン−３−カルボン酸  エチルエステル
【化９１】
2014231508.tif 000302
【０２６３】
３−（４−ブロモフェニル）−３−オキソプロパンカルボン酸エチルエステル５．７０ｇ（２１．０ｍｍｏｌ、アルドリッチ社製）のテトラヒドロフラン（７９ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で５５重量％水素化ナトリウム鉱物油分散物１．０３ｇ（２３．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間２０分撹拌した。次いで同温度でエチレンビス（トリフェニルホスフィン）白金（０）７８５ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）、及び、酢酸  ２−クロロアリルエステル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ６４（１９９９）７５２３−７５２７頁記載の方法に準じて合成した）１．５８ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）を添加した後、８０℃で７時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水８０ｍｌを加え有機層を分離した後、水層に飽和食塩水を加えてテトラヒドロフラン５０ｍｌで抽出した。得られた有機層を合わせ、１Ｎ塩酸２２ｍｌを加え室温で１時間撹拌した。反応終了後、５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜９７：３（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２．１４ｇ（６．９２ｍｍｏｌ、収率６５％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３０８，３１０［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.71-7.67 (2H, m), 7.55-7.51 (2H, m), 7.25 (1H, q, J=1.2 Hz), 4.30 (2H, q, J=7.2 Hz), 2.20 (3H, d, J=1.3 Hz), 1.32 (3H, t, J=7.2 Hz)。
【０２６４】
（参考例２−１６）
２−（４−ブロモフェニル）−４−メチルフラン−３−カルボン酸  ベンジルエステル
【化９２】
2014231508.tif 000303
【０２６５】
参考例２−１１−２と同様にして合成した２−（４−ブロモフェニル）−４−メチルフラン−３−カルボン酸８２２ｍｇ（２．９２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１１ｍｌ）溶液に、ベンジルアルコール４７４ｍｇ（４．３８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩６７２ｍｇ（３．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３５５ｍｇ（３．５０ｍｍｏｌ）、及び、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン８９ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加えて有機層を分離した。得られた有機層を２Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜９２：８（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物７９６ｍｇ（２．１４ｍｍｏｌ、収率７３％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３７０，３７２［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.62-7.59 (2H, m), 7.47-7.44 (2H, m), 7.38-7.31 (5H, m), 7.24 (1H, q, J=1.2 Hz), 5.27 (2H, s), 2.18 (3H, d, J=1.3 Hz)。
【０２６６】
（参考例２−１７）
２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−４−メチルフラン−３−カルボン酸  ベンジルエステル
【化９３】
2014231508.tif 000304
【０２６７】
参考例２−１６と同様にして合成した２−（４−ブロモフェニル）−４−メチルフラン−３−カルボン酸  ベンジルエステル７９５ｍｇ（２．１４ｍｍｏｌ）、及び、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（ＷＯ１２／０７８５９３号公報に記載の方法に準じて合成した）８１２ｍｇ（２．５７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム７３９ｍｇ（５．３５ｍｍｏｌ）、及び、水（１１ｍｌ）を加えた。次いでアルゴンガス雰囲気下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）  パラジウム（０）３７０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１．５時間撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチル及び５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜６９：３１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物８８９ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ、収率８６％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４８０［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.82-7.80 (2H, m), 7.57-7.55 (4H, m), 7.44-7.41 (2H, m), 7.27-7.25 (1H, m), 5.30 (2H, s), 4.13 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.20 (3H, d, J=1.3 Hz), 1.64 (2H, dd, J=7.0, 4.0 Hz), 1.23 (2H, dd, J=7.1, 4.1 Hz), 1.20 (3H, t, J=7.2 Hz)。
【０２６８】
（参考例２−１８）
５−ブロモ−２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−４−メチルフラン−３−カルボン酸  ベンジルエステル
【化９４】
2014231508.tif 000305
【０２６９】
参考例２−１７と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−４−メチルフラン−３−カルボン酸  ベンジルエステル８８７ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３７ｍｌ）溶液に、０℃でＮ−ブロモスクシンイミド３４６ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌを加えて酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水５０ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３〜８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１．００ｇ（１．７９ｍｍｏｌ、収率９７％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５５８，５６０［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.79-7.77 (2H, m), 7.58-7.53 (4H, m), 7.44-7.42 (2H, m), 7.36-7.32 (5H, m), 5.29 (2H, s), 4.13 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.17 (3H, s), 1.64 (2H, dd, J=6.9, 4.0 Hz), 1.24-1.18 (5H, m)。
【０２７０】
（参考例２−１９）
２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−５−フルオロ−４−メチルフラン−３−カルボン酸  ベンジルエステル
【化９５】
2014231508.tif 000306
【０２７１】
参考例２−１８と同様にして合成した５−ブロモ−２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−４−メチルフラン−３−カルボン酸  ベンジルエステル５７８ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に、０℃で１．３Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド  リチウムクロリド／テトラヒドロフラン溶液２．０ｍｌ（２．６ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間撹拌した。次いで、Ｎ−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウム  トリフレート７４５ｍｇ（２．５８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜９３：７（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１４４ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ、収率２８％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４９８［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.79-7.76 (2H, m), 7.56-7.54 (4H, m), 7.43-7.42 (2H, m), 7.35-7.32 (5H, m), 5.29 (2H, s), 4.13 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.08 (3H, d, J=5.6 Hz), 1.64 (2H, dd, J=6.9, 3.9 Hz), 1.23 (2H, dd, J=7.2, 4.3 Hz), 1.20 (3H, t, J=7.2 Hz)。
【０２７２】
（参考例２−２０）
２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロ−４−メチルフラン−３−カルボン酸
【化９６】
2014231508.tif 000307
【０２７３】
参考例２−１９と同様にして合成した２−｛４’［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロ−４−メチルフラン−３−カルボン酸  ベンジルエステル１３３ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のエタノール（１３ｍｌ）溶液に、５重量％パラジウム炭素６６ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で３０分撹拌した。反応終了後、触媒を濾別しエタノールで洗浄後、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物９９ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４０８［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：10.06 (1H, brs), 7.88-7.86 (2H, m), 7.66-7.63 (2H, m), 7.58-7.56 (2H, m), 7.43-7.41 (2H, m), 4.12 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.14 (3H, d, J=1.6 Hz), 1.64 (2H, dd, J=6.9, 3.9 Hz), 1.22 (2H, dd, J=7.0, 4.0 Hz), 1.19 (3H, t, J=7.2 Hz)。
【０２７４】
（参考例３−１）
（ＲＳ）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸  １−（２−クロロフェニル）エチルエステル
【化９７】
2014231508.tif 000308
【０２７５】
（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エタノール（東京化成社製）８．０１ｇ（５１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、１，１’−カルボニルジイミダゾール（９．９５ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で均一溶液になってから４時間加熱攪拌した。反応終了後、蒸留水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、減圧乾燥することにより標記化合物を含む混合物１３．９２ｇを淡黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２５１［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.38-8.36 (1H, m), 7.71-7.67 (2H, m), 7.53-7.49 (1H, m), 7.45-7.36 (2H, m), 7.11-7.09 (1H, m), 6.29 (1H, q, J=6.5 Hz), 1.66 (3H, d, J=6.5 Hz)。
【０２７６】
（参考例３−２）
（ＲＳ）−ヒドラジンカルボン酸  １−（２−クロロフェニル）エチルエステル
【化９８】
2014231508.tif 000309
【０２７７】
参考例３−１で合成した（ＲＳ）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸  １−（２−クロロフェニル）エチルエステル１３．９２ｇのテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、ヒドラジン１水和物３．２３ｍｌ（６６．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応終了後、蒸留水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、蒸留水で２回、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、減圧乾燥することにより標記化合物を含む混合物１１．５６ｇを無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２１５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.34 (1H, brs), 7.49-7.29 (4H, m), 5.94 (1H, q, J=6.5 Hz), 4.04 (2H, brs), 1.43 (3H, d, J=6.5 Hz)。
【０２７８】
（参考例３−３）
（参考例３−３−１）
（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エチル  １Ｈ−ピロール−１−イルカーバメート
【化９９】
2014231508.tif 000310
【０２７９】
参考例３−２で合成した（ＲＳ）−ヒドラジンカルボン酸  １−（２−クロロフェニル）エチルエステル１．２８ｇのメタノール（４．６ｍｌ）溶液に、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン４．６ｍｌ（３６ｍｍｏｌ）、及び、酢酸４．６ｍｌを添加し、１００℃で、５〜１５分のマイクロウェーブを使用し、原料が消失するまで繰り返し反応させた。更に、ヒドラジンカルボン酸  １−（２−クロロフェニル）エチルエステルを、１．３８ｇ、１．３１ｇ、１．４０ｇ、０．７１０ｇをそれぞれ使用し、同様にマイクロウェーブを用い反応させた。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注加し、炭酸カリウムを用い中和し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、５．７５ｇ（２１．７ｍｍｏｌ、収率８１％（三工程））を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２６５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：10.78 (1H, brs), 7.63-7.30 (4H, m), 6.85-6.65 (2H, m), 6.11-5.90 (3H, m), 1.60-1.38 (3H, m)。
【０２８０】
（参考例３−３−２）
（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エチル  ［２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］カーバメート
【化１００】
2014231508.tif 000311
【０２８１】
参考例３−２と同様にして合成した（ＲＳ）−ヒドラジンカルボン酸  １−（２−クロロフェニル）エチルエステル２６０ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、１−（４−ブロモフェニル）ペンタン−１，４−ジオン２６０ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）、及び、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム６０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で４時間加熱攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し蒸留水を加えた。トルエンで２回抽出後、有機層を合わせて、蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物３９４ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ、収率８５％）を泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：10.36 (1H, brs), 7.65-7.14 (8H, m), 6.26-6.11 (1H, m), 6.04-5.83 (2H, m), 2.21-1.89 (3H, m), 1.62-1.25 (3H, m)。
【０２８２】
（参考例３−４）
（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エチル  （２，５−ジブロモ−１Ｈ−ピロール−１−イル）カーバメート
【化１０１】
2014231508.tif 000312
【０２８３】
参考例３−３−１と同様にして合成した（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エチル  １Ｈ−ピロール−１−イルカーバメート２．２５ｇ（８．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下で、ドライアイス−アセトン冷媒で冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド３．０３ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）を入れて、同温度で攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、トルエンで２回抽出した。有機層を合わせて、蒸留水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１．９１ｇ（４．５３ｍｍｏｌ、収率５３％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４２１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：10.69 (1H, brs), 7.65-7.25 (4H, m), 6.32-6.20 (2H, brm), 6.04 (1H, q, J=6.5 Hz), 1.66-1.40 (3H, brm)。
【０２８４】
（参考例３−５）
（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エチル  （２−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）カーバメート
【化１０２】
2014231508.tif 000313
【０２８５】
参考例３−３−１と同様にして合成した（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エチル  １Ｈ−ピロール−１−イルカーバメート９９ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、Ｎ−クロロスクシンイミド５３ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜攪拌した。反応終了後、反応溶液に蒸留水を加え、トルエンで２回抽出た。有機層を合わせて、蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物６７ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ、収率６０％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２９９［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：10.53 (1H, brs), 7.50-7.29 (4H, m), 6.80 (1H, dd, J=3.1, 2.3 Hz), 6.08-6.00 (3H, m), 1.50 (3H, d, J=6.5 Hz)。
【０２８６】
（参考例３−６）
（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エチル  （２−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）カーバメート
【化１０３】
2014231508.tif 000314
【０２８７】
参考例３−５と同様にして合成した（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エチル  （２−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）カーバメート６５ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．３ｍｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下で、ドライアイス−アセトン冷媒で冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド５３ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で攪拌した。反応終了後、反応液に蒸留水を加え、トルエンで２回抽出した。有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物３７ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ、収率４５％）をアメ状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３７８［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：10.72 (1H, brs), 7.65-7.22 (4H, m), 6.55-6.11 (2H, m), 6.08-6.01 (1H, m), 1.66-1.39 (3H, m)。
【０２８８】
（参考例３−７）
（参考例３−７（ａ））
（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エチル  ［５−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］カーバメート
【化１０４】
2014231508.tif 000315
及び、
（参考例３−７（ｂ））
（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エチル  ［２−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］カーバメート
【化１０５】
2014231508.tif 000316
【０２８９】
参考例３−３−２と同様にして合成した（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エチル  ［２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］カーバメート５４ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、Ｎ−クロロスクシンイミド１７ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応液に蒸留水を加え、トルエンで２回抽出した。有機層を合わせて、蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）に付し、目的物を含む画分をそれぞれ減圧濃縮することにより、標記化合物（参考例３−７（ａ））３８ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ、収率６５％）を固体として、及び、標記化合物（参考例３−７（ｂ））１５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ、収率２６％）を油状物として得た。
【０２９０】
（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エチル  ［５−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］カーバメート（低極性成分）
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４６８［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：10.55 (1H, brs), 7.69-7.13 (8H, m), 6.29 (1H, s), 5.96 (1H, q, J=6.4 Hz), 2.18-1.90 (3H, m), 1.66-1.28 (3H, m)。
【０２９１】
（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エチル  ［２−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］カーバメート（高極性成分）
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４６８［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：10.44 (1H, brs), 7.67-7.13 (8H, m), 6.01-5.86 (2H, m), 2.16-1.93 (3H, m), 1.55-1.34 (3H, m)。
【０２９２】
（参考例４−１）
［２−（４−ブロモフェニル）−１−フルオロビニル］（フェニル）スルファン
【化１０６】
2014231508.tif 000317
【０２９３】
アルゴン雰囲気下、ベンゼンチオール１．９ｍｌ（１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、氷冷下で５５重量％水素化ナトリウム鉱物油分散物０．８１ｇ（１９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で更にテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）を添加し、５分間攪拌した。次いで、１−ブロモ−４−（２，２−ジフルオロビニル）ベンゼン（４−ブロモベンズアルデヒドから、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３０（１９６５）１０２７−１０２９頁記載の方法に準じて合成した）４．０５ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）を、氷冷下で分注し、室温で２０時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水と酢酸エチルを加え分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９９：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し減圧乾燥することにより標記化合物５．２７ｇ（１７．０ｍｍｏｌ、収率９２％）を微黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３０８，３１０［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.50-7.27 (9H, m), 6.68, 6.21 (合計1H, 各d, J=15.8, 32.1 Hz 幾何異性体)。
【０２９４】
（参考例４−２）
１−ブロモ−４−［２−フルオロ−２−（フェニルスルフィニル）ビニル］ベンゼン
【化１０７】
2014231508.tif 000318
【０２９５】
参考例４−１と同様にして合成した［２−（４−ブロモフェニル）−１−フルオロビニル］（フェニル）スルファン５．１４ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下で、７７重量％ｍ−クロロ過安息香酸３．７２ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）を分割添加した。添加終了後、同温度で９０分攪拌し、更に室温で９０分反応した。反応終了後、反応液に水を加え塩化メチレンで２回抽出した。得られた有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付して目的物を含む画分を減圧濃縮し減圧乾燥することにより標記化合物５．０６ｇ（１５．６ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３２５，３２７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.80-7.35 (9H, m), 6.77, 6.60 (合計1H, 各d, J=17.2, 36.8Hz 幾何異性体)。
【０２９６】
（参考例４−３）
３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸  エチルエステル
【化１０８】
2014231508.tif 000319
【０２９７】
アルゴン雰囲気下、５５重量％水素化ナトリウム鉱物油分散物１．０２ｇ（２３．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）溶液に、エチル２−イソシアノアセテート２．２５ｇ（２０．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を、氷冷下で分注し、同温度で１０分間攪拌し、室温で１０分間攪拌した。次いで、参考例４−２と同様にして合成した１−ブロモ−４−［２−フルオロ−２−（フェニルスルフィニル）ビニル］ベンゼン４．４６ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）を、室温で分割添加し、同温度で４時間攪拌した。反応終了後、氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を濃縮し減圧乾燥することにより標記化合物１．６８ｇ（純分８４％（１−ブロモ−４−［２−フルオロ−２−（フェニルスルフィニル）ビニル］ベンゼンとの混合物）１５．６ｍｍｏｌ、収率３３％）を黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３１１，３１３［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：8.84 (1H, brs), 7.54-7.50 (2H, m), 7.42-7.38 (2H, m), 6.79 (1H, t, J=3.5 Hz), 4.25 (2H, q, J=7.2 Hz), 1.24 (3H, t, J=7.1 Hz)。
【０２９８】
（参考例４−４）
３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸  エチルエステル
【化１０９】
2014231508.tif 000320
【０２９９】
アルゴン雰囲気下、５５重量％水素化ナトリウム鉱物油分散物２９３ｍｇ（６．７１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８９ｍｌ）溶液に、氷冷下で、参考例４−３と同様にして合成した３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸  エチルエステル１．６４ｇ（４．４１ｍｍｏｌ相当）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍｌ）溶液を分注した。同温度で５分間攪拌後、室温で４０分間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル５７５μｌ（９．２３ｍｍｏｌ）を室温で加え、７０分攪拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、トルエンと酢酸エチルを加えて分液後、水層を酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を合わせて、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜８５：１５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を濃縮し減圧乾燥することにより標記化合物１．４３ｇ（４．３８ｍｍｏｌ、収率９９％）を微黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３２５，３２７［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.51-7.47 (2H, m), 7.26-7.22 (2H, m), 6.63 (1H, d, J=3.5 Hz), 4.13 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.89 (3H, s), 1.08 (3H, t, J=7.1 Hz)。
【０３００】
（参考例４−５）
３−（４−ブロモフェニル）−４−フロオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【化１１０】
2014231508.tif 000321
【０３０１】
アルゴンガス雰囲気下、参考例４−４と同様にして合成した３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸  エチルエステル１０２．３ｍｇ（０．３１３ｍｍｏｌ）にエタノール２．５ｍｌ加えて溶解し、４Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液０．７７ｍｌ（３．０８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２日間攪拌した。反応終了後、反応液に１Ｎ塩酸３．０８ｍｌ（３．０８ｍｍｏｌ）加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣を更に酢酸エチルに溶解後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾過して、減圧濃縮後、減圧乾燥して、標記化合物９１．１ｍｇ（０．３０６ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２９７，２９９［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.53-7.49 (2H, m), 7.30-7.27 (2H, m), 6.70 (1H, d, J=3.5 Hz), 3.90 (3H, s)。
【０３０２】
（参考例４−６−１）
（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメート
【化１１１】
2014231508.tif 000322
【０３０３】
アルゴン雰囲気下、参考例４−５と同様にして合成した３−（４−ブロモフェニル）−４−フロオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸  ３９．９ｍｇ（０．１３４ｍｍｏｌ）に室温で脱水トルエン１ｍｌを加え、次いでトリエチルアミン  ０．０２３ｍｌ（０．１６５ｍｍｏｌ）とジフェニルホスホリルアジド  ０.０３６ｍｌ（０．１６７ｍｍｏｌ）を加えて５分間、室温攪拌した。次に、（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エタノール（東京化成社製）０．１８５ｍｌ  （１．３９ｍｍｏｌ）を加えて６５℃バス温にて５時間攪拌した。反応終了後、放冷し、酢酸エチルと水を加えた。分液後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８３：１７〜６２：３８（（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を濃縮することにより標記化合物３６．６ｍｇ（０．０８１ｍｍｏｌ、収率５９％）を黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４５１，４５３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：8.94 (1H, brs), 7.64-7.19 (8H, m), 6.67 (1H, d, J=2.1 Hz), 5.97 (1H, q, J=6.5 Hz), 3.36 (3H, s), 1.50-1.42 (3H, brm)。
【０３０４】
（参考例４−６−２）
（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメート
【化１１２】
2014231508.tif 000323
【０３０５】
（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エタノールの代わりに、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エタノール（Ｓｈａｎｈａｉ  ＡｏＢｏ  Ｂｉｏ−ｐｈａｒｍ社製）を用いる他は、参考例４−６−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率７４％）を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４５１，４５３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：8.94 (1H, brs), 7.51-7.26 (8H, m), 6.67 (1H, d, J=2.1 Hz), 5.97 (1H, q, J=6.5 Hz), 3.36 (3H, s), 1.50-1.41 (3H, brm)。
【０３０６】
（参考例４−６−３）
（Ｒ）−１−フェニルエチル［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメート
【化１１３】
2014231508.tif 000324
【０３０７】
（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エタノールの代わりに、（Ｒ）−１−フェニルエタノール（東京化成社製）を用いる他は、参考例４−６−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率８５％）をベージュ色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４１７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：8.83 (1H, brs), 7.50-7.21 (9H, m), 6.66 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.72 (1H, q, J = 6.6 Hz), 3.34 (3H, s), 1.53-1.36 (3H, brm)。
【０３０８】
（参考例４−６−４）
（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメート
【化１１４】
2014231508.tif 000325
【０３０９】
（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エタノールの代わりに、（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エタノール（Ａｐｏｌｌｏ社製）を用いる他は、参考例４−６−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率７３％）を微黄色飴状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：8.90 (1H, brs), 7.52-7.10 (8H, m), 6.67 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.92 (1H, q, J = 6.6 Hz), 3.35 (3H, s), 1.52-1.42 (3H, brm)。
【０３１０】
（参考例４−６−５）
（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメート
【化１１５】
2014231508.tif 000326
【０３１１】
（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エタノールの代わりに、（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ社製）を用いる他は、参考例４−６−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率８７％）を淡黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：8.90 (1H, brs), 7.52-6.97 (8H, m), 6.67 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.72 (1H, q, J = 6.6 Hz), 3.36 (3H, s), 1.54-1.36 (3H, brm)。
【０３１２】
（参考例４−６−６）
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメート
【化１１６】
2014231508.tif 000327
【０３１３】
（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エタノールの代わりに、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エタノール（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ社製）を用いる他は、参考例４−６−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率７６％）を淡黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：8.84 (1H, brs), 7.50-7.03 (8H, m), 6.66 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.71 (1H, q, J = 6.6 Hz), 3.34 (3H, s), 1.55-1.33 (3H, brm)。
【０３１４】
（参考例４−６−７）
（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメート
【化１１７】
2014231508.tif 000328
【０３１５】
（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エタノールの代わりに、（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ社製）を用いる他は、参考例４−６−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率８０％）を薄茶色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４５３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：8.91 (1H, brs), 7.50-7.18 (8H, m), 6.67 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.70 (1H, q, J = 6.6 Hz), 3.36 (3H, s), 1.53-1.34 (3H, brm)。
【０３１６】
（参考例４−６−８）
（Ｒ）−１−（ｏ−トリル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメート
【化１１８】
2014231508.tif 000329
【０３１７】
（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エタノールの代わりに、（Ｒ）−１−（ｏ−トリル）エタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ社製）を用いる他は、参考例４−６−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率８５％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４３１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：8.83 (1H, brs), 7.49-7.11 (8H, m), 6.66 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.86 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.33 (3H, s), 2.28 (3H, s), 1.48-1.36 (3H, brm)。
【０３１８】
（参考例４−６−９）
（Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメート
【化１１９】
2014231508.tif 000330
【０３１９】
（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エタノールの代わりに、（Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（Ｃｈｅｍｅｘｐｒｅｓｓ社製）を用いる他は、参考例４−６−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率６７％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４８５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：8.93 (1H, brs), 7.76-7.25 (8H, m), 6.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.00 (1H, q, J = 6.1 Hz), 3.33 (3H, s), 1.58-1.35 (3H, brm)。
【０３２０】
（参考例４−６−１０）
（Ｒ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメート
【化１２０】
2014231508.tif 000331
【０３２１】
（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エタノールの代わりに、（Ｒ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ社製）を用いる他は、参考例４−６−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率８１％）を薄茶色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４８５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：8.94 (1H, brs), 7.71-7.25 (8H, m), 6.67 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.80 (1H, q, J = 6.6 Hz), 3.35 (3H, s), 1.62-1.34 (3H, brm)。
【０３２２】
（参考例４−６−１１）
（Ｒ）−１−（２−メトキシフェニル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメート
【化１２１】
2014231508.tif 000332
【０３２３】
（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エタノールの代わりに、（Ｒ）−１−（２−メトキシフェニル）エタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ社製）を用いる他は、参考例４−６−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率８１％）を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４４７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：8.82 (1H, brs), 7.51-6.85 (8H, m), 6.67 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.97 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.78 (3H, s), 3.36 (3H, s), 1.46-1.31 (3H, brm)。
【０３２４】
（参考例４−６−１２）
（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメート
【化１２２】
2014231508.tif 000333
【０３２５】
（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エタノールの代わりに、（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ社製）を用いる他は、参考例４−６−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物と（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エタノールとの混合物（収率６２％、純度６２．２％）を淡黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４４７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：8.85 (1H, brs), 7.48-6.73 (8H, m), 6.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.69 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.74 (3H, s), 3.35 (3H, s), 1.49-1.39 (3H, brm)。
【０３２６】
（参考例４−６−１３）
（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメート
【化１２３】
2014231508.tif 000334
【０３２７】
（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エタノールの代わりに、（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ社製）を用いる他は、参考例４−６−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率８４％）を薄茶色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４７１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：8.94 (1H, brs), 7.60-7.02 (7H, m), 6.67 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.93 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.36 (3H, s), 1.59-1.28 (3H, brm)。
【０３２８】
（参考例４−６−１４）
１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメート
【化１２４】
2014231508.tif 000335
【０３２９】
（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エタノールの代わりに、１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタノール（特許公報第４９３５３５７に記載の方法に準じて合成した）を用いる他は、参考例４−６−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率７９％）を淡黄色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４８３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：8.88 (1H, brs), 7.50-7.15 (8H, m), 7.09 (1H, t, J = 74.1 Hz), 6.67 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.95 (1H, q, J = 6.6 Hz), 3.35 (3H, s), 1.56-1.32 (3H, brm)。
【０３３０】
（参考例４−６−１５）
１−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメート
【化１２５】
2014231508.tif 000336
【０３３１】
（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エタノールの代わりに、特許公報第４９３５３５７に記載の方法に準じて２−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドとメチルマグネシウムブロマイドから合成した１−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノールを用いる他は、参考例４−６−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率６７％）を淡黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５０１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：8.90 (1H, brs), 7.56-7.22 (8H, m), 6.67 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.95 (1H, q, J = 6.6 Hz), 3.34 (3H, s), 1.56-1.36 (3H, brm)。
【０３３２】
（参考例４−６−１６）
（Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメート
【化１２６】
2014231508.tif 000337
【０３３３】
（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エタノールの代わりに、（Ｒ）−１−シクロヘキシルエタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ社製）を用いる他は、参考例４−６−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率８６％）を微黄色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：8.60 (1H, brs), 7.54-7.30 (4H, m), 6.66 (1H, d, J = 2.1 Hz), 4.56-4.48 (1H, m), 3.37 (3H, s), 1.80-0.81 (14H, m)。
【０３３４】
（参考例４−６−１７）
１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメート
【化１２７】
2014231508.tif 000338
【０３３５】
（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エタノールの代わりに、参考例８−１と同様にして合成した（ＲＳ）−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エタノールと２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロパン−２−オールとの混合物（純度７６．７％）を用いる他は、参考例４−６−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物と１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エタノールと２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロパン−２−オールとの混合物（収率８９％、純度７６．７％）を淡黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４５９［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：8.67 (1H, brs), 7.54-7.31 (4H, m), 6.66 (1H, d, J = 2.1 Hz), 4.66-4.56 (1H, m), 3.38 (3H, s), 2.06-1.06 (12H, m)。
【０３３６】
（参考例４−６−１８）
（ＲＳ）−１−（チオフェン−３−イル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメート
【化１２８】
2014231508.tif 000339
【０３３７】
（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エタノールの代わりに、（ＲＳ）−１−（チオフェン−３−イル）エタノール（１−（チオフェン−３−イル）エタノンよりＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４７（２００６）５２６１−５２６４頁記載の方法に準じて合成した）を用いる他は、参考例４−６−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率８１％）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：8.79 (1H, brs), 7.57-6.95 (7H, m), 6.66 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.81 (1H, q, J = 6.6 Hz), 3.35 (3H, s), 1.57-1.39 (3H, brm)。
【０３３８】
（参考例４−７）
（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−5-クロロ−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメート
【化１２９】
2014231508.tif 000340
【０３３９】
アルゴン雰囲気下、参考例４−６−２と同様にして合成した（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメート１００ｍｇ（０．２２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液にＮ−クロロスクシンイミド３０．２ｍｇ（０．２２６ｍｍｏｌ）加えて、室温で１８時間反応した。反応終了後、反応液に酢酸エチルと水とを加え酢酸エチルで２回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物を濾過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜８４：１６（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を濃縮し減圧乾燥することにより標記化合物を９４．６ｍｇ（０．１９５ｍｍｏｌ、収率８８％）をオレンジ色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４８７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：9.11 (1H, brs), 7.55-7.26 (8H, m), 5.97 (1H, q, J = 6.6 Hz), 3.34 (3H, s), 1.52-1.40 (3H, brm)。
【０３４０】
（参考例５−１）
（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エチル  （２−ブロモチオフェン−３−イル）カーバメート
【化１３０】
2014231508.tif 000341
【０３４１】
２−ブロモチオフェン−３−カルボン酸（アルドリッチ社製）４．４４ｇ（２１．４ｍ
ｍｏｌ）のトルエン（８４ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下で、撹拌しながらトリエチルアミン４．６１ｍｌ（３３．１ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、５分間撹拌した。次いで、（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エタノール（東京化成社製）３．４ｍｌ（２４．３ｍｍｏｌ）とジフェニルホスホリルアジド５．３０ｍｌ（２４．７ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加えトルエンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜７５：２５）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物６．８０ｇ（１８．９ｍｍｏｌ、収率  ８８％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３５９，３６１［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：8.97 (1H, brs), 7.56-7.54 (1H, m), 7.50 (1H, d, J=5.8 Hz), 7.44-7.30 (3H, m), 7.10 (1H, d, J=5.9 Hz), 6.05 (1H, q, J=6.5 Hz), 1.52 (3H, d, J=6.5 Hz)。
【０３４２】
（参考例５−２）
（ＲＳ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル
【化１３１】
2014231508.tif 000342
【０３４３】
参考例５−１と同様にして合成した（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（２−ブロモチオフェン−３−イル）カーバメート２．５ｇ（７．０ｍｍｏｌ）、及び、１−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（ＷＯ１２／０７８５９３号公報に記載の方法に準じて合成した）３．１ｇ（８．４ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（７０ｍｌ）溶液へ、窒素ガスでバブリングしながら、室温で炭酸カリウム２．９０ｇ（２１．０ｍｍｏｌ）、及び、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）  ジクロリド  塩化メチレン付加物０．２３ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下、加熱還流条件で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水へ注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９６：４〜７１：２９（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し減圧乾燥することにより標記化合物２．０ｇ（３．７ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５４５［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：8.94 (1H, brs), 7.70-7.55 (6H, m), 7.49-7.27 (7H, m), 7.10 (1H, d, J=5.4 Hz), 6.00 (1H, q, J=6.5 Hz), 4.06 (2H, q, J=7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J=7.0, 4.1 Hz), 1.46 (3H, d, J=6.5 Hz), 1.22 (2H, dd, J=7.0, 4.0 Hz), 1.13 (3H, t, J=7.1 Hz)。
【０３４４】
（参考例５−３）
（参考例５−３−１）
１−［４’−（３’−カルバモイルチオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル
【化１３２】
2014231508.tif 000343
【０３４５】
１−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（ＷＯ１２／０７８５９３号公報に記載の方法に準じて合成した）８．０ｇ（２０ｍｍｏｌ）、２−ブロモチオフェン−３−カルボキサミド（ＷＯ１０／０３６４９７号公報に準じて合成した）３．５ｇ（１７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム５．４ｇ（５１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７５ｍｌ）−水（２５ｍｌ）溶液を脱気し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１．０ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下９０℃で１４．５時間加熱撹拌した。反応終了後、反応溶液を放冷し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた固体に少量の酢酸エチルを加えてスラリーにして濾過、固体を少量の酢酸エチルで洗浄することにより標記化合物４．８ｇ（１２ｍｍｏｌ、収率７２％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３９１［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.69-7.65 (2H, m), 7.62-7.54 (4H, m), 7.51 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.46-7.42 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 5.3 Hz), 5.51 (2H, brs), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.65 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０３４６】
（参考例５−３−２）
１−［４’−（３’−カルバモイルチオフェン−２−イル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル
【化１３３】
2014231508.tif 000344
【０３４７】
１−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルの代わりに、７−６−１と同様に合成した１−［２’−メチル−４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルを用いる他は、参考例５−３−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率  定量的）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４０５［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.52 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.44-7.37 (4H, m), 7.33-7.27 (4H, m), 5.59 (1H, brs), 5.44 (1H, brs), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.33 (3H, s), 1.65 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.25 (2H, dd, J = 7.1, 3.9 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０３４８】
（参考例Ｖ−３−３）
２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝チオフェン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３４】
2014231508.tif 000345
【０３４９】
２−ブロモチオフェン−３−カルボキサミドの代わりに、参考例５−５と同様に合成した２−ブロモチオフェン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いる他は、参考例５−３−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率６８％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４４８［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，，ＣＤＣｌ３）δ：7.64-7.60 (2H, m), 7.59-7.55 (2H, m), 7.55-7.51 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.45-7.41 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.64 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.38 (9H, s), 1.23 (2H, dd, J = 7.2, 4.1 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
【０３５０】
（参考例５−３−４）
２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝チオフェン−３−カルボン酸  ベンジルエステル
【化１３５】
2014231508.tif 000346
【０３５１】
２−ブロモチオフェン−３−カルボキサミドの代わりに、参考例５−８と同様にして合成した２−ブロモチオフェン−３−カルボン酸  ベンジルエステルを用いる他は、参考例５−３−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率６３％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４８３［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.70-7.62 (5H, m), 7.57-7.53 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.47-7.43 (2H, m), 7.33-7.21 (5H, m), 5.20 (2H, s), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 7.0, 4.1 Hz), 1.25 (2H, dd, J = 7.0, 4.1 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０３５２】
（参考例５−４）
（参考例５−４−１）
１−［４’−（３’−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル
【化１３６】
2014231508.tif 000347
【０３５３】
参考例５−３−１と同様にして合成した１−［４’−（３’−カルバモイルチオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル２．８ｇ（７．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌ溶液に窒素雰囲気下撹拌しながらＮ−クロロスクシンイミド１．２ｇ（９．０ｍｍｏｌ）を室温で加え(溶液が均一黄色になる)、室温で１４時間撹拌し、ついで８０℃で１時間加熱撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、トルエンで抽出した。有機層は１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えて濾取することにより標記化合物２．４ｇ（５．６ｍｍｏｌ、収率７７％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４２５，４２７［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，，ＣＤＣｌ３）δ：7.69-7.65 (2H, m), 7.58-7.53 (4H, m), 7.46-7.42 (2H, m), 7.33 (1H, s), 5.44 (2H, brs), 4.12 (2H, q, J= 7.1 Hz), 1.65 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０３５４】
（参考例５−４−２）
１−［４’−（３’−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル
【化１３７】
2014231508.tif 000348
【０３５５】
１−［４’−（３’−カルバモイルチオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルの代わりに、Ｖ−３−２と同様に合成した１−［４’−（３’−カルバモイルチオフェン−２−イル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルを用いる他は、参考例５−４−１に記載の方法に準じて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０〜４０：６０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物（収率７４％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４３９，４４１［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.43-7.25 (8H, m), 5.59-5.38 (2H, brm), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.32 (3H, s), 1.65 (2H, dd, J = 6.9, 4.0 Hz), 1.25 (2H, dd, J = 7.2, 4.1 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０３５６】
（参考例５−５）
２−ブロモチオフェン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３８】
2014231508.tif 000349
【０３５７】
２−ブロモチオフェン−３−カルボン酸１５ｇ（７２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．６０ｍｌ（７．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７０ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下撹拌しながら塩化オキザリル７．６ｍｌ（８７ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、室温で１５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して塩化メチレンを留去し、ｔｅｒｔ−ブタノール（７０ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６５ｍｌ（３７２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン−４−アミン０．９０ｇ（７．４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下８０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加えてトルエンで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物１２ｇ（４４ｍｍｏｌ、収率６１％）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２６２，２６４［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.32 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 5.8 Hz), 1.59 (9H, s)。
【０３５８】
（参考例５−６）
２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル
【化１３９】
2014231508.tif 000350
【０３５９】
アルゴン雰囲気下、参考例５−３−３と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝チオフェン−３−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル４．５０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン６０ｍｌ溶液に、ドライアイス−アセトンバス冷却下で、１．０９Ｍリチウムジイソプロピルアミド  テトラヒドロフラン／ヘキサン溶液（関東化学社製）１１ｍｌ（１２．０ｍｍｏｌ）を−７０℃以下で５分間かけて滴下した。同温度で３０分攪拌後、Ｎ−フルオロジベンゼンスルホンアミド４．７５ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１５ｍｌ溶液を、−６５℃以下で５分間かけて滴下した。同温度で３０分攪拌後、徐々に昇温し、−４５℃で飽和塩化アンモニウム水溶液４０ｍｌを加えて反応を停止した。 反応処理液を室温まで戻し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物を濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣に塩化メチレンを加え、不溶物を濾過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜７９：２１（Ｖ／Ｖ））に付して目的物を含む画分を濃縮し減圧乾燥することにより標記化合物２．２３ｇ（４．７８ｍｍｏｌ、収率４８％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.78-7.72 (2H, m), 7.68-7.63 (2H, m), 7.56-7.50 (2H, m), 7.46-7.41 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.31 (9H, s), 1.24 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０３６０】
（参考例５−７）
２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸
【化１４０】
2014231508.tif 000351
【０３６１】
参考例５−６と同様に合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル  ２．１８ｇ（４．６７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、氷冷下で攪拌しながら、トリフルオロ酢酸５ｍｌ（６４．９ｍｍｏｌ）を加えた。同温度で１時間攪拌後、更に室温で２時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮した後、残渣をジエチルエーテル、ヘキサンの順で洗浄して標記化合物１．８７ｇ（４．５６ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４１１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.92 (1H, s), 7.74-7.70 (2H, m), 7.68-7.64 (2H, m), 7.60-7.55 (2H, m), 7.46-7.41 (2H, m), 7.05 (1H, d, J= 2.4 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.1 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０３６２】
（参考例５−８）
２−ブロモチオフェン−３−カルボン酸  ベンジルエステル
【化１４１】
2014231508.tif 000352
【０３６３】
２−ブロモチオフェン−３−カルボン酸（アルドリッチ社製）５．８０ｇ（２８．０ｍｍｏｌ）と４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．８６ｇ（７．０４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１１２ｍｌ）溶液に、氷冷下で、ベンジルアルコール４．４ｍｌ（４２．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン４．７ｍｌ（３３．７ｍｍｏｌ）を加え、次いで１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩６．４５ｇ（３３．６ｍｏｌ）を加えた後、室温で１３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を水に注加した後、有機層を分離した。得られた有機層を、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜７８：２２（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物７．４４ｇ（２５．０ｍｍｏｌ、収率８９％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２９６、２９８［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.68 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.49-7.44 (2H, m), 7.43-7.32 (4H, m), 5.32 (2H, s)。
【０３６４】
（参考例５−９）
（参考例５−９−１）
５−ブロモ−２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝チオフェン−３−カルボン酸  ベンジルエステル
【化１４２】
2014231508.tif 000353
【０３６５】
参考例５−３−４と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝チオフェン−３−カルボン酸  ベンジルエステル１．０１ｇ（２．０９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を８０℃に加熱し、アルゴン雰囲気下、Ｎ−ブロモスクシンイミド６１３ｍｇ（３．４４ｍｍｏｌ）を分割添加しながら２時間加熱攪拌した。反応終了後、反応溶液を放冷した後に水へ注加し、トルエンで２回抽出した。有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にトルエン、ヘキサンを順次加え、沈殿をろ取、減圧乾燥する事により標記化合物１．０４ｇ（１．８６ｍｍｏｌ、収率８９％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５６３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.70-7.62 (4H, m), 7.61 (1H, s), 7.57-7.53 (2H, m), 7.47-7.43 (2H, m), 7.33-7.22 (5H, m), 5.19 (2H, s), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.25 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０３６６】
（参考例５−９−２）
５−クロロ−２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝チオフェン−３−カルボン酸  ベンジルエステル
【化１４３】
2014231508.tif 000354
【０３６７】
Ｎ−ブロモスクシンイミドの代わりにＮ−クロロスクシンイミドを用いる他は、参考例５−９−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率８８％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５１７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.70-7.66 (2H, m), 7.66-7.61 (2H, m), 7.58-7.53 (2H, m), 7.52 (1H, s), 7.47-7.43 (2H, m), 7.32-7.27 (3H, m), 7.26-7.22 (2H, m), 5.19 (2H, s), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.25 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０３６８】
（参考例５−１０）
（参考例５−１０−１）
５−ブロモ−４−クロロ−２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝チオフェン−３−カルボン酸  ベンジルエステル
【化１４４】
2014231508.tif 000355
【０３６９】
参考例５−９−１と同様にして合成した５−ブロモ−２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝チオフェン−３−カルボン酸  ベンジルエステル２００ｍｇ（０．３５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下で撹拌しながら１．０Ｍ  ２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド  リチウムクロリド複合体／テトラヒドロフラン溶液０．７２ｍｌ（０．７２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。次いで、ベンゼンスルホニルクロリド０．０８２ｍｌ（０．６４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌し、室温まで昇温してさらに１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注加し、トルエンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜７９：２１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物１３４ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ、収率６３％）を黄色半固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５９７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.71-7.66 (2H, m), 7.65-7.61 (2H, m), 7.48-7.43 (4H, m), 7.30-7.22 (3H, m), 7.20-7.16 (2H, m), 5.24 (2H, s), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.25 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０３７０】
（参考例５−１０−２）
４，５−ジクロロ−２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝チオフェン−３−カルボン酸  ベンジルエステル
【化１４５】
2014231508.tif 000356
【０３７１】
５−ブロモ−２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝チオフェン−３−カルボン酸  ベンジルエステルの代わりに、参考例５−９−２と同様にして合成した５−クロロ−２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝チオフェン−３−カルボン酸  ベンジルエステルを用いる他は、参考例５−１０−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物の混合物を黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５５１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.71-7.66 (2H, m), 7.66-7.60 (2H, m), 7.49-7.43 (4H, m), 7.30-7.23 (3H, m), 7.20-7.14 (2H, m), 5.24 (2H, s), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.28-1.21 (2H, m), 1.12 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
【０３７２】
（参考例５−１１）
４−クロロ−２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝チオフェン−３−カルボン酸  ベンジルエステル
【化１４６】
2014231508.tif 000357
【０３７３】
参考例５−１０−１と同様にして合成した５−ブロモ−４−クロロ−２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝チオフェン−３−カルボン酸  ベンジルエステル１３１．２ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の酢酸（３．２ｍｌ）−水（０．４ｍｌ）混合溶液を９０℃で加熱撹拌した。次いで混合溶液に酢酸（２ｍｌ）を追加し、さらに撹拌しながら粉末亜鉛８０．２ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２６時間加熱撹拌した。反応終了後、反応溶液に水、酢酸エチルを加えて分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３〜７６：２４（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出溶媒；０．１％ギ酸アセトニトリル：０．１％ギ酸水溶液＝８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより標記化合物０．０１１ｇ（０．０２ｍｍｏｌ、収率９．３％）を白色固体として得た。
【０３７４】
４−クロロ−２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝チオフェン−３−カルボン酸  ベンジルエステルは以下の方法でも合成した。
参考例５−１０−２と同様にして合成した４、５−ジクロロ−２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝チオフェン−３−カルボン酸  ベンジルエステル５６．１ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の酢酸（１ｍｌ）溶液に、粉末亜鉛９４．３ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）を加え、Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ反応装置を用い、１５５℃で１時間の加熱撹拌操作を２回行った。反応終了後、水と塩化メチレンを加えて分液した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３〜７２：２８（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した後、分取ＨＰＬＣ（溶出溶媒；０．１％ギ酸アセトニトル：０．１％ギ酸水溶液＝８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより標記化合物１０．６ｍｇ（０．０２１ｍｍｏｌ、収率２０％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５１７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.55-7.50 (4H, m), 7.46-7.39 (4H, m), 7.26-7.21 (3H, m), 7.17-7.12 (3H, m), 5.23 (2H, s), 4.13 (2H, q, J= 7.1 Hz), 1.65 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.28-1.17 (5H, m)。
【０３７５】
（参考例５−１２）
４−クロロ−２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝チオフェン−３−カルボン酸
【化１４７】
2014231508.tif 000358
【０３７６】
参考例５−１１と同様の方法と同様にして合成した４−クロロ−２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝チオフェン−３−カルボン酸  ベンジルエステル  ２９．９ｍｇ（０．０５８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、ドライアイス−アセトンバス冷却下で攪拌しながら、１Ｍ三塩化ホウ素／塩化メチレン溶液８７μｌ（０．０８７ｍｍｏｌ）を、加えた。同温度で１時間攪拌後、更に氷冷下で１時間、室温で１．５時間攪拌した。再度ドライアイス−アセトンバス冷却下で攪拌しながら、１Ｍ三塩化ホウ素／塩化メチレン溶液８７μｌ（０．０８７ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３０分間攪拌後、更に氷冷下で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。得られた有機層を減圧濃縮し、標記化合物を含む粗体を黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４２７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.80-7.74 (3H, m), 7.68-7.63 (2H, m), 7.60-7.54 (2H, m), 7.47-7.41 (2H, m), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０３７７】
（参考例５−１３）
１−［４’−（３’−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
【化１４８】
2014231508.tif 000359
【０３７８】
参考例５−４−１と同様にして合成した１−（４’−（３’−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１５０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍｌ）溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を放冷して２Ｎ塩酸で中和し、固体を濾取することにより標記化合物１４０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ、収率  定量的）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３９７［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.28 (1H, brs), 7.75 (1H, brs), 7.73-7.68 (2H, m), 7.65-7.60 (2H, m), 7.59-7.54 (2H, m), 7.47 (1H, brs), 7.45-7.40 (2H, m), 7.32 (1H, s), 1.48 (2H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz), 1.18 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz)。
【０３７９】
（参考例６−１）
（Ｒ）−１（２−クロロフェニル）エチル（３-ブロモチオフェン−２−イル）カーバメート
【化１４９】
2014231508.tif 000360
【０３８０】
（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エタノールの代わりに、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エタノール（Ｓｈａｎｈａｉ  ＡｏＢｏ  Ｂｉｏ−ｐｈａｒｍ社製）を用い、２−ブロモチオフェン−３−カルボン酸の代わりに、３−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（アルドリッチ社製）を用いる他は、参考例５−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率９２％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３５９、３６１［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：10.05 (1H, brs), 7.67-7.52 (1H, m), 7.50-7.45 (1H, m), 7.45-7.39 (1H, m), 7.38-7.32 (1H, m), 7.30-7.19 (1H, m), 6.96-6.87 (1H, m), 6.05 (1H, q, J = 6.4 Hz), 1.52 (3H, d, J = 6.4 Hz)。
【０３８１】
（参考例６−２）
（Ｒ）−１−［４’−（２−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル
【化１５０】
2014231508.tif 000361
【０３８２】
（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（２−ブロモチオフェン−３−イル）カーバメートの代わりに、参考例６−１で合成した（Ｒ）−１（２−クロロフェニル）エチル（３-ブロモチオフェン−２−イル）カーバメートを用いる他は、参考例５−２に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率１８％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５４５［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.76 (1H, brs), 7.73-7.67 (2H, m), 7.67-7.62 (2H, m), 7.62-7.50 (3H, m), 7.49-7.25 (6H, m), 7.18-7.09 (1H, m), 6.05-5.93 (1H, m), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.56-1.43 (5H, m), 1.24 (2H, dd, J = 7.1, 4.0 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０３８３】
（参考例７−１）
トリメチル（２−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メトキシ｝エチル）シラン
【化１５１】
2014231508.tif 000362
【０３８４】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（ＢＯＲＯＮ  ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ社製）２５．０ｇ（１１４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で撹拌しながら、ジイソプロピルエチルアミン３０．０ｍｌ（１７２ｍｍｏｌ）、次いで、トリメチルエトキシメチルクロリド２５．０ｍｌ（１４１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１９時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物３５．６ｇ（１０２ｍｍｏｌ、収率９０％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３５１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.77-7.72 (2H, m), 7.05-7.00 (2H, m), 5.24 (2H, s), 3.78-3.72 (2H, m), 1.33 (12H, s), 0.98-0.91 (2H, m), -0.01 (9H, s)。
【０３８５】
（参考例７−２）
（参考例７−２−１）
５−（４−ブロモフェニル）スピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボン酸  エチルエステル
【化１５２】
2014231508.tif 000363
【０３８６】
４−ブロモフェニル酢酸  エチルエステル１．９ｇ（７．８ｍｍｏｌ、東京化成社製）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、５５重量％水素化ナトリウム鉱物油分散物０．４５ｇ（１９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温度で３０分間撹拌した。次いで、１，１−ビス（ヨードメチル）シクロプロパン（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５８（１９９３）４１２２−４１２６頁記載の方法に準じて合成した）２．５ｇ（７．８ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温して１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取カラム（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を濃縮することにより標記化合物０．６７ｇ（２．２ｍｍｏｌ、収率２８％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３０８，３１０［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.47-7.43 (2H, m), 7.24-7.19 (2H, m), 4.13 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.92-2.86 (2H, m), 2.65-2.59 (2H, m), 1.19 (3H, t, J=7.2 Hz), 0.55-0.50 (2H, m), 0.44-0.38 (2H, m)。
【０３８７】
（参考例７−２−２）
４−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸  エチルエステル
【化１５３】
2014231508.tif 000364
【０３８８】
１，１−ビス（ヨードメチル）シクロプロパンの代わりに、ビス（２−ブロモエチル）エーテルを用いる他は、参考例７−２−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率３６％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３１２，３１４［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.50-7.45 (2H, m), 7.28-7.23 (2H, m), 4.14 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.96-3.89 (2H, m), 3.60-3.52 (2H, m), 2.53-2.46 (2H, m), 1.98-1.89 (2H, m), 1.19 (3H, t, J=7.2 Hz)。
【０３８９】
（参考例７−３）
（参考例７−３−１）
５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］スピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボン酸  エチルエステル
【化１５４】
2014231508.tif 000365
【０３９０】
参考例７−２−１と同様にして合成した５−（４−ブロモフェニル）スピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボン酸  エチルエステル０．６７ｇ（２．２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン０．６７ｇ（２．６ｍｍｏｌ）、及び、酢酸カリウム０．４５ｇ（４．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１１ｍｌ）溶液を、減圧窒素置換を数回繰り返した。次いで、窒素雰囲気下で、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）  ジクロリド  塩化メチレン付加物９０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜９０：１０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物０．３４ｇ（１．０ｍｍｏｌ、収率４４％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３５６［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.81-7.75 (2H, m), 7.38-7.33 (2H, m), 4.11 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.94-2.87 (2H, m), 2.71-2.64 (2H, m), 1.34 (12H, s), 1.17 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.56-0.48 (2H, m), 0.43-0.36 (2H, m)。
【０３９１】
（参考例７−３−２）
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸  エチルエステル
【化１５５】
2014231508.tif 000366
【０３９２】
５−（４−ブロモフェニル）スピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボン酸  エチルエステルの代わりに、参考例７−２−２と同様にして合成した４−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸  エチルエステルを用いる他は、参考例７−３−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率７６％）を微黄色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.82-7.76 (2H, m), 7.42-7.36 (2H, m), 4.13 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.97-3.89 (2H, m), 3.63-3.54 (2H, m), 2.56-2.48 (2H, m), 2.04-1.94 (2H, m), 1.33 (12H, s), 1.17 (3H, t, J=7.2 Hz)。
【０３９３】
（参考例７−４）
１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
【化１５６】
2014231508.tif 000367
【０３９４】
１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（ＷＯ１２／０７８５９３号公報に準じて合成した）１．００ｇ（３．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）懸濁溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加えて、室温で３日間攪拌した。反応終了後、反応溶液に１Ｎ塩酸２０ｍｌを加え酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加え、析出した固体を濾取して標記化合物０．８４ｇ（２．９ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２８８［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.80-7.72 (2H, m), 7.40-7.31 (2H, m), 1.66 (2H, dd, J=7.0, 3.9 Hz), 1.33 (12H, s), 1.26 (2H, dd, J=7.2, 4.0 Hz)。
【０３９５】
（参考例７−５）
１−（４’−ブロモ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル
【化１５７】
2014231508.tif 000368
【０３９６】
１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（ＷＯ１２／０７８５９３号公報に記載の方法に準じて合成した）（０．９５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−ヨード−２−メチルベンゼン（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、及び、炭酸ナトリウム（１．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）−水（１０ｍｌ）溶液を脱気して窒素置換した。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）  ジクロリド  塩化メチレン付加物０．０５０ｇ（０．０６１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を濃縮することにより標記化合物０．８０ｇ（２．２ｍｍｏｌ、収率７４％）を淡黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３５８，３６０［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.42-7.40 (1H, m), 7.39-7.34 (3H, m), 7.23-7.20 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.25 (3H, s), 1.63 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
【０３９７】
（参考例７−６）
１−［２’−メチル−４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル
【化１５８】
2014231508.tif 000369
【０３９８】
参考例７−５と同様にして合成した１−（４’−ブロモ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル０．８０ｇ（２．２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）０．７０ｇ（２．８ｍｍｏｌ）、及び、酢酸カリウム０．３３ｇ（３．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）溶液を脱気して窒素置換した。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）  ジクロリド  塩化メチレン付加物０．０９０ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１１０℃で２．５時間加熱撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜７９：２１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を濃縮することにより標記化合物０．８４ｇ（２．１ｍｍｏｌ、収率９２％）を淡黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４０６［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.73 (1H, brs), 7.70-7.66 (1H, m), 7.39-7.35 (2H, m), 7.27-7.24 (3H, m), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.29 (3H, s), 1.62 (2H, dd, J = 6.9, 4.0 Hz), 1.36 (12H, s), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０３９９】
（参考例８−１）
（参考例８−１−１）
（ＲＳ）−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エタノール
【化１５９】
2014231508.tif 000370
【０４００】
４，４−ジフルオロシクロヘキシルカルボアルデヒド（ＷＯ２０１２／００５３４３号公報に準じて合成した）１．７０ｍｌ（１２．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン６０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、氷冷下で、０．９７Ｍメチルマグネシウムブロマイド／テトラヒドロフラン溶液（関東化学社製）１９.０ｍｌ（１８．４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１８時間撹拌した。反応終了後、反応液を−４０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍｌを加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８６：１４〜６５：３５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を濃縮し減圧乾燥することにより、標記化合物と（ＲＳ）−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロパン−２−オールとの混合物１．４２ｇ（６．６３ｍｍｏｌ（純度７６．７％）、収率５３％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：１６３［Ｍ−１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：4.42 (1H, d, J = 4.9 Hz), 3.46-3.37 (1H, m), 2.06-1.13 (9H, m), 1.04 (3H, d, J = 2.0 Hz)。
【０４０１】
（参考例８−１−２）
（ＲＳ）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール
【化１６０】
2014231508.tif 000371
【０４０２】
４，４−ジフルオロシクロヘキシルカルボアルデヒドの代わりに、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボアルデヒド（東京化成社製）を用いる他は、参考例８−１−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率２２％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：１２６［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.12 (1H, d, J = 1.9 Hz), 5.24 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.84-4.77 (1H, m), 3.80 (3H, s), 1.40 (3H, d, J = 6.5 Hz)。
【０４０３】
［実施例］
（実施例２−１）
（Ｒ）−２−［４’−（４−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝フラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］酢酸  エチルエステル（化合物番号ＩＩ−３）
【化１６１】
2014231508.tif 000372
【０４０４】
参考例２−１４−１と同様にして合成した（Ｒ）−４−（４−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝フラン−２−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート６７ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）、及び、２−［４−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸  エチルエステル（ＷＯ０６／０８６６０９号公報に準じて合成した）６０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍｌ）溶液に、２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液１．０ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）溶液を加え、凍結脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２０ｍｇ（０．０１７ｍｍｏｌ）を加えて、再度凍結脱気した後、油浴で８０℃に加熱し１時間撹拌した。反応終了後、反応液を放冷し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜６０：４０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。さらにＨＰＬＣ分取（ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（登録商標）Ｗａｔｅｒｓ社製、０．１％蟻酸アセトニトリル：０．１％蟻酸水溶液＝７５：２５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を濃縮することにより標記化合物４１ｍｇ（０．０８８ｍｍｏｌ、収率５９％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５０４［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：8.88 (1H, brs), 7.96 (1H, s), 7.74-7.67 (4H, m), 7.66-7.62 (2H, m), 7.40-7.23 (7H, m), 5.77 (1H, q, J=6.5 Hz), 4.11 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.69 (2H, s), 1.57-1.43 (3H, brm), 1.20 (3H, t, J=7.1 Hz)。
【０４０５】
（実施例２−２）
（Ｒ）−２−［４’−（４−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝フラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］酢酸（化合物番号ＩＩ−４）
【化１６２】
2014231508.tif 000373
【０４０６】
実施例２−１と同様にして合成した（Ｒ）−２−［４’−（４−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝フラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］酢酸  エチルエステル３８ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（２ｍｌ）溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で３日間撹拌した。反応終了後、反応液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物１６ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ、収率４３％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４７６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：8.89 (1H, brs), 7.96 (1H, s), 7.75-7.66 (4H, m), 7.65-7.59 (2H, m), 7.41-7.22 (7H, m), 5.77 (1H, q, J=6.6 Hz), 3.59 (2H, s), 1.57-1.43 (3H, m)。
【０４０７】
（実施例２−３）
（Ｒ）−１−［４’−（４−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝フラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号ＩＩ−１９）
【化１６３】
2014231508.tif 000374
【０４０８】
２−［４−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸  エチルエステルの代わりに、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（ＷＯ１２／０７８５９３号公報に準じて合成した）を用いる他は、実施例２−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率６６％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５３０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：8.89 (1H, brs), 7.96 (1H, s), 7.75-7.67 (4H, m), 7.65-7.59 (2H, m), 7.45-7.39 (2H, m), 7.39-7.22 (5H, m), 5.77 (1H, q, J=6.6 Hz), 4.06 (2H, q, J=7.1 Hz), 1.55-1.45 (5H, m), 1.22 (2H, dd, J=7.1, 4.1 Hz), 1.13 (3H, t, J=7.0 Hz)。
【０４０９】
（実施例２−４）
（Ｒ）−１−［４’−（４−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝フラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸（化合物番号ＩＩ−２０）
【化１６４】
2014231508.tif 000375
【０４１０】
（Ｒ）−２−［４’−（４−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝フラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］酢酸  エチルエステルの代わりに、実施例２−３と同様にして合成した（Ｒ）−１−［４’−（４−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝フラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルを用いる他は、実施例２−２に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率５９％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５０２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：8.89 (1H, brs), 7.96 (1H, s), 7.74-7.66 (4H, m), 7.62-7.57 (2H, m), 7.45-7.23 (7H, m), 5.77 (1H, q, J=6.6 Hz), 1.56-1.44 (5H, m), 1.14 (2H, dd, J=6.8, 3.9 Hz)。
【０４１１】
（実施例２−５）
（Ｒ）−５−［４’−（４−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝フラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］スピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボン酸  エチルエステル（化合物番号ＩＩ−３５）
【化１６５】
2014231508.tif 000376
【０４１２】
２−［４−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸  エチルエステルの代わりに、参考例７−３−１と同様にして合成した５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］スピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボン酸  エチルエステルを用いる他は、実施例２−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率７４％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５７０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：8.89 (1H, brs), 7.96 (1H, s), 7.77-7.63 (6H, m), 7.45-7.40 (2H, m), 7.39-7.24 (5H, m), 5.77 (1H, q, J=6.6 Hz), 4.11 (2H, q,J=7.1 Hz), 2.92-2.86 (2H, m), 2.66-2.60 (2H, m), 1.57-1.42 (3H, brm), 1.15 (3H, t, J=7.1Hz), 0.53-0.40 (4H, m)。
【０４１３】
（実施例２−６）
（Ｒ）−５−［４’−（４−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝フラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］スピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボン酸（化合物番号ＩＩ−３６）
【化１６６】
2014231508.tif 000377
【０４１４】
（Ｒ）−２−［４’−（４−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝フラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］酢酸  エチルエステルの代わりに、実施例２−５と同様にして合成した（Ｒ）−５−［４’−（４−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝フラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］スピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボン酸  エチルエステルを用いる他は、実施例２−２に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率７６％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５４２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：8.89 (1H, brs), 7.96 (1H, s), 7.74-7.64 (6H, m), 7.47-7.41 (2H, m), 7.40-7.23 (5H, m), 5.77 (1H, q, J=6.6 Hz), 2.92-2.86 (2H, m), 2.62-2.56 (2H, m), 1.57-1.43 (3H, brm), 0.53-0.37 (4H, m)。
【０４１５】
（実施例２−７）
（Ｒ）−４−［４’−（４−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝フラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸  エチルエステル（化合物番号ＩＩ−５１）
【化１６７】
2014231508.tif 000378
【０４１６】
２−［４−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸  エチルエステルの代わりに、参考例７−３−２と同様にして合成した４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸  エチルエステルを用いる他は、実施例２−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率２７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：8.89 (1H, brs), 7.96 (1H, s), 7.76-7.65 (6H, m), 7.50-7.44 (2H, m), 7.40-7.22 (5H, m), 5.76 (1H, q, J=6.6 Hz), 4.12 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.87-3.79 (2H, m), 3.53-3.44 (2H, m), 2.46-2.39 (2H, m), 2.01-1.91 (2H, m), 1.57-1.43 (3H, brm), 1.15 (3H, t, J=7.0 Hz)。
【０４１７】
（実施例２−８）
（Ｒ）−４−［４’−（４−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝フラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（化合物番号ＩＩ−５２）
【化１６８】
2014231508.tif 000379
【０４１８】
（Ｒ）−２−［４’−（４−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝フラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］酢酸  エチルエステルの代わりに、実施例２−７と同様にして合成した（Ｒ）−４−［４’−（４−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝フラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸  エチルエステルを用いる他は、実施例２−２に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率６５％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５４５［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：8.89 (1H, brs), 7.96 (1H, s), 7.75-7.64 (6H, m), 7.52-7.47 (2H, m), 7.41-7.22 (5H, m), 5.77 (1H, q, J=6.6 Hz), 3.85-3.77 (2H, m), 3.57-3.48 (2H, m), 2.45-2.36 (2H, m), 1.95-1.84 (2H, m), 1.57-1.43 (3H, brm)。
【０４１９】
（実施例２−９）
（ＲＳ）−１−｛４’−［４−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）フラン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号ＩＩ−８１）
【化１６９】
2014231508.tif 000380
【０４２０】
２−［４−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸  エチルエステルの代わりに、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（ＷＯ１２／０７８５９３号公報に準じて合成した）を用い、（Ｒ）−４−（４−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝フラン−２−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネートの代わりに、参考例２−１４−２と同様にして合成した（ＲＳ）−４−［４−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）フラン−２−イル］フェニル  トリフルオロメタンスルホネートを用いる他は、実施例２−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率  定量的）を黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５６４，５６５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.74-7.07 (13H, m), 6.30-6.00 (1H, m), 4.12 (2H, q, J=7.1 Hz), 1.68-1.37 (3H, m), 1.64 (2H, dd, J=6.9, 3.9 Hz), 1.23 (2H, dd, J=6.9, 3.9 Hz), 1.19 (3H, t, J=7.1 Hz)。
【０４２１】
（実施例２−１０）
（ＲＳ）−１−｛４’−［４−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）フラン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号ＩＩ−８２）
【化１７０】
2014231508.tif 000381
【０４２２】
（Ｒ）−２−［４’−（４−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝フラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］酢酸  エチルエステルの代わりに、実施例２−９と同様にして合成した（ＲＳ）−１−｛４’−［４−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）フラン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルを用いる他は、実施例２−２に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率６９％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＦＡＢ＋，ｍ／ｚ）：５３５，５３７［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）δ：8.97 (1H, brs), 7.95 (1H, s), 7.76-7.67 (4H, m), 7.62-7.58 (2H, m), 7.55-7.27 (6H, m), 6.03 (1H, q, J=6.5 Hz), 1.58-1.44 (5H, m), 1.16 (2H, dd, J=7.0, 4.0 Hz)。
【０４２３】
（実施例２−１１）
（Ｒ）−１−｛４’−［４−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）フラン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号ＩＩ−８４）
【化１７１】
2014231508.tif 000382
【０４２４】
２−［４−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸  エチルエステルの代わりに、参考例７−４と同様にして合成した１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸を用い、（Ｒ）−４−（４−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝フラン−２−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネートの代わりに、参考例２−１４−３と同様にして合成した（Ｒ）−４−［４−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）フラン−２−イル］フェニル  トリフルオロメタンスルホネートを用いる他は、実施例２−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率４７％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５３６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：9.00 (1H, brs), 7.96 (1H, s), 7.76-7.67 (4H, m), 7.62-7.58 (2H, m), 7.45-7.26 (6H, m), 6.02 (1H, q, J=6.5 Hz), 1.59-1.43 (5H, m), 1.17 (2H, dd, J=7.0, 4.0 Hz)。
【０４２５】
（実施例２−１２）
（Ｒ）−１−｛４’−［４−クロロ−３−（｛［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）フラン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号ＩＩ−２２８）
【化１７２】
2014231508.tif 000383
【０４２６】
２−［４−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸  エチルエステルの代わりに、参考例７−４と同様にして合成した１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸を用い、（Ｒ）−４−（４−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝フラン−２−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネートの代わりに、参考例２−１４−４と同様にして合成した（Ｒ）−４−［４−クロロ−３−（｛［１−（３−トリフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）フラン−２−イル］フェニル  トリフルオロメタンスルホネートを用いる他は、実施例２−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率９％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５７１［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：9.01 (1H, brs), 7.97 (1H, s), 7.74-7.55 (10H, m), 7.45-7.38 (2H, m), 5.86 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.58-1.49 (4H, m), 1.47 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.13 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz)。
【０４２７】
（実施例２−１３）
（Ｒ）−１−｛４’−［４−クロロ−３−（｛［１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）フラン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号ＩＩ−２４３）
【化１７３】
2014231508.tif 000384
【０４２８】
（Ｒ）−４−（４−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝フラン−２−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネートの代わりに、参考例２−１４−５と同様にして合成した（Ｒ）−４−［４−クロロ−３−（｛［１−（２−トリフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）フラン−２−イル］フェニル  トリフルオロメタンスルホネートを用いる他は、実施例２−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率５３％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５９７［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：8.99 (1H, brs), 7.96 (1H, s), 7.77-7.38 (12H, m), 6.06 (1H, td, J = 6.5, 5.6 Hz), 4.06 (2H, q, J = 6.8 Hz), 1.53-1.50 (5H, m), 1.22 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０４２９】
（実施例２−１４）
（Ｒ）−１−｛４’−［４−クロロ−３−（｛［１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）フラン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号ＩＩ−２４４）
【化１７４】
2014231508.tif 000385
【０４３０】
（Ｒ）−２−［４’−（４−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝フラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］酢酸  エチルエステルの代わりに、実施例２−１３と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［４−クロロ−３−（｛［１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）フラン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルを用いる他は、実施例２−２に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率６３％）を微褐色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５６９［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：12.07 (1H, brs), 9.06 (1H, brs), 7.98 (1H, s), 7.74-7.40 (12H, m), 6.05 (1H, q, J = 6.3 Hz), 1.56-1.47 (3H, m), 1.48 (2H, dd, J = 6.8, 3.8 Hz), 1.16 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz)。
【０４３１】
（実施例２−１５）
（Ｒ）−１−｛４’−［４−クロロ−３−（｛［１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）フラン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号ＩＩ−２５９）
【化１７５】
2014231508.tif 000386
【０４３２】
（Ｒ）−４−（４−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝フラン−２−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネートの代わりに、参考例２−１４−６と同様にして合成した（Ｒ）−４−［４−クロロ−３−（｛［１−（４−トリフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）フラン−２−イル］フェニル  トリフルオロメタンスルホネートを用いる他は、実施例２−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率７９％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５９７［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：9.00 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.74-7.66 (8H, m), 7.63-7.59 (2H, m), 7.44-7.39 (2H, m), 5.83 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.55-1.49 (5H, m), 1.21 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.12 (3H, t, J = 8.2 Hz)。
【０４３３】
（実施例２−１６）
（Ｒ）−１−｛４’−［４−クロロ−３−（｛［１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）フラン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号ＩＩ−２６０）
【化１７６】
2014231508.tif 000387
【０４３４】
（Ｒ）−２−［４’−（４−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝フラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］酢酸  エチルエステルの代わりに、実施例２−１５と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［４−クロロ−３−（｛［１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）フラン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルを用いる他は、実施例２−２に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率３２％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５６９［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：12.03 (1H, brs), 9.07 (1H, brs), 7.99 (1H, s), 7.76-7.39 (12H, m), 5.84 (1H, q, J = 6.4 Hz), 1.67-1.36 (4H, m), 1.21-1.08 (2H, m)。
【０４３５】
（実施例２−１７）
（Ｒ）−１−｛４’−［４−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）フラン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号ＩＩ−３１１）
【化１７７】
2014231508.tif 000388
【０４３６】
（Ｒ）−４−（４−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝フラン−２−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネートの代わりに、参考例２−１４−７と同様にして合成した（Ｒ）−４−［４−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）フラン−２−イル］フェニル  トリフルオロメタンスルホネートを用いる他は、実施例２−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率５９％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５８１［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：9.00 (1H, brs), 7.97 (1H, s), 7.75-7.69 (4H, m), 7.65-7.46 (3H, m), 7.44-7.39 (2H, m), 7.38-7.19 (2H, m), 5.99 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.55-1.45 (5H, m), 1.22 (2H, dd, J = 7.0, 4.1 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
【０４３７】
（実施例２−１８）
（Ｒ）−１−｛４’−［４−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）フラン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号ＩＩ−３１２）
【化１７８】
2014231508.tif 000389
【０４３８】
（Ｒ）−２−［４’−（４−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝フラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］酢酸  エチルエステルの代わりに、実施例２−１７と同様にして合成した（Ｒ）−１−（４’−（４−クロロ−３−（（（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）フラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルを用いる他は、実施例２−２に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率５１％）を微褐色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５５３［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：11.98 (1H, brs), 9.01 (1H, brs), 7.97 (1H, s), 7.74-7.68 (4H, m), 7.63-7.39 (5H, m), 7.39-7.33 (1H, m), 7.24 (1H, brs), 5.99 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.55-1.45 (3H, brm), 1.48 (2H, dd, J = 6.8, 3.8 Hz), 1.16 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz)。
【０４３９】
（実施例２−１９）
（ＲＳ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロ−４−メチルフラン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号ＩＩ−６４１）
【化１７９】
2014231508.tif 000390
【０４４０】
参考例２−２０と同様にして合成した２−｛４’［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロ−４−メチルフラン−３−カルボン酸９９ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のトルエン（２．４ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン２９ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）、及び、ジフェニルホスホリルアジド８０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。次いで、１−（２−クロロフェニル）エタノール３７９ｍｇ（２．４２ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルと水を加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜７８：２２（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物４２ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ、収率３１％）を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＡＳＡＰ＋，ｍ／ｚ）：５６１［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：9.03 (1H, brs), 7.65-7.62 (6H, m), 7.43-7.30 (6H, m), 6.03 (1H, q, J=6.5 Hz), 4.06 (2H, q, J=7.1 Hz), 1.78 (3H, d, J=1.4 Hz), 1.54-1.50 (5H, m), 1.21 (2H, dd, J=7.1, 4.1 Hz), 1.12 (3H, t, J=7.1 Hz)。
【０４４１】
（実施例２−２０）
（ＲＳ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロ−４−メチルフラン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（化合物番号ＩＩ−６４２）
【化１８０】
2014231508.tif 000391
【０４４２】
（Ｒ）−２−［４’−（４−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝フラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］酢酸  エチルエステルの代わりに、実施例２−１９と同様にして合成した（ＲＳ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロ−４−メチルフラン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルを用いる他は、実施例２−２に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率１９％）を淡黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５３４［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：11.82 (1H, brs), 9.03 (1H, s), 7.67-7.57 (6H, m), 7.42-7.34 (6H, m), 6.03 (1H, q, J=6.6 Hz), 1.78 (3H, d, J=1.5 Hz), 1.51-1.46 (5H, m), 1.17-1.14 (2H, m)。
【０４４３】
（実施例３−１）
（ＲＳ）−１−｛４’−［４−クロロ−１−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号ＩＩＩ−４９）
【化１８１】
2014231508.tif 000392
【０４４４】
参考例３−７−１と同様にして合成した（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エチル  ［２−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］カーバメート３２ｍｇ（０．０６８ｍｍｏｌ）、及び、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（ＷＯ１２／０７８５９３号公報に準じて合成した）２７ｍｇ（０．０８５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム２３ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）、水０．５ｍｌ、及び、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３．９ｍｇ（０．００３４ｍｍｏｌ）を加えて脱気した後、８０℃で１時間加熱撹拌した。次いで、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１１ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）４．０ｍｇ（０．００３５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液を放冷し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物３４ｍｇ（０．０５８ｍｍｏｌ、収率８６％）を淡黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５７７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：10.58 (1H, brs), 7.73-7.20 (12H, m), 6.30 (1H, s), 5.99 (1H, q, J=6.4 Hz), 4.06 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.16-1.99 (3H, m), 1.55-1.37 (5H, m), 1.13 (3H, t, J=7.1 Hz)。
【０４４５】
（実施例３−２）
（ＲＳ）−１−｛４’−［４−クロロ−１−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号ＩＩＩ−５０）
【化１８２】
2014231508.tif 000393
【０４４６】
実施例３−１と同様にして合成した（ＲＳ）−１−｛４’−［４−クロロ−１−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル３０ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（１．５ｍｌ）溶液に、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．２０ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜、撹拌し、４０℃で撹拌後、再度室温で３日間撹拌した。反応終了後、反応液に６Ｎ塩酸０．６０ｍｌ（３．６ｍｍｏｌ）を加えて減圧濃縮し、得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮後凍結乾燥することにより標記化合物１７ｍｇ（０．０３１ｍｍｏｌ、収率６１％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５４９［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：10.60 (1H, brs), 7.74-7.19 (12H, m), 6.31 (1H, brs), 6.05-5.94 (1H, brm), 2.16-1.91 (3H, m), 1.60-1.35 (5H, m), 1.16-1.08 (2H, m)。
【０４４７】
（実施例３−３）
（ＲＳ）−１−｛４’−［３−クロロ−１−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ）カルボニル｝アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号ＩＩＩ−５７８）
【化１８３】
2014231508.tif 000394
【０４４８】
参考例３−７−２と同様にして合成した（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エチル  ［２−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］カーバメート２６ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）、及び、参考例７−４と同様にして合成した１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸２０ｍｇ（０．０６８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）溶液に、炭酸ナトリウム４７ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）、水０．５ｍｌを加えて脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）４．０ｍｇ（０．００３５ｍｍｏｌ）を加えて、再度脱気した後、８０℃に加熱し１時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液を放冷し、飽和クエン酸水溶液を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。さらに逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮後凍結乾燥することにより標記化合物１．０ｍｇ（０．０１８ｍｍｏｌ、収率３．３％）を泡状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：10.52 (1H, s), 7.78-7.12 (12H, m), 6.09-5.84 (2H, m), 2.18-1.93 (3H, m), 1.58-1.34 (5H, m), 1.17-1.06 (2H, m)。
【０４４９】
（実施例３−４）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−ブロモ−１−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号ＩＩＩ−１１３７）
【化１８４】
2014231508.tif 000395
【０４５０】
参考例３−４と同様にして合成した（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エチル  （２，５−ジブロモ−１Ｈ−ピロール−１−イル）カーバメート７５．８ｍｇ（０．１７９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）−水（０．８ｍｌ）混合溶液に、１−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（ＷＯ１２／０７８５９３号公報に準じて合成した）７０．０ｍｇ（０．１７８ｍｍｏｌ）、及び、炭酸カリウム６８ｍｇ（０．４９２ｍｍｏｌ）を添加し、脱気及び窒素置換を行った。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１０．３ｍｇ（０．００８９１ｍｍｏｌ）を添加し、再度、脱気及び窒素置換を行い、８０℃で加熱攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を合わせ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、及び、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２０ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ、収率１８％）を淡黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：６０８［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：10.73 (1H, brs), 7.73-7.19 (12H, m), 6.39 (1H, brs), 6.29 (1H, brs), 6.11-5.88 (1H, m), 4.06 (2H, q, J=7.1 Hz), 1.63-1.33 (5H, m), 1.24-1.19 (2H, m), 1.13 (3H, t, J=7.1 Hz)。
【０４５１】
（実施例３−５）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−ブロモ−１−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号ＩＩＩ−１１３８）
【化１８５】
2014231508.tif 000396
【０４５２】
（ＲＳ）−１−｛４’−［４−クロロ−１−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルの代わりに、実施例３−４と同様にして合成した（ＲＳ）−１−｛４’−［５−ブロモ−１−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルを用いる他は、実施例３−２に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率９６％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５８１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：10.68 (1H, brs), 7.82-7.13 (12H, m), 6.49-6.12 (2H, brm), 6.11-5.82 (1H, brm), 1.69-1.27 (3H, brm), 1.22 (2H, dd, J=6.0, 2.8 Hz), 0.69 (2H, dd, J=5.6, 2.8 Hz)。
【０４５３】
（実施例３−６）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−１−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号ＩＩＩ−１６９７）
【化１８６】
2014231508.tif 000397
【０４５４】
（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エチル  （２，５−ジブロモ−１Ｈ−ピロール−１−イル）カーバメートの代わりに、参考例３−６と同様にして合成した（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エチル  （２−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）カーバメートを用いる他は、実施例３−４に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率４８％）を白色泡状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：10.87-10.48 (1H, brm), 7.86-7.03 (12H, m), 6.43-6.29 (1H, brm), 6.28-6.13 (1H, brm), 6.06-5.91 (1H, brm), 4.06 (3H, q, J=7.1 Hz), 1.64-1.33 (5H, m), 1.22 (2H, dd, J=6.7, 4.0 Hz), 1.13 (3H, t, J=7.1 Hz)。
【０４５５】
（実施例３−７）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−１−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号ＩＩＩ−１６９８）
【化１８７】
2014231508.tif 000398
【０４５６】
（ＲＳ）−１−｛４’−［４−クロロ−１−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルの代わりに、実施例３−６と同様にして合成した（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−１−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルを用いる他は、実施例３−２に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率９９％）を泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５３５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：10.65 (1H, brs), 7.73-7.18 (12H, m), 6.42-5.88 (3H, brm), 1.61-1.27 (3H, brm), 1.22 (2H, dd, J=6.0, 2.8 Hz), 0.69 (2H, dd, J=5.6, 3.2 Hz)。
【０４５７】
（実施例４−１）
（ＲＳ）−１−｛４’−［２−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号ＩＶ−１７）
【化１８８】
2014231508.tif 000399
【０４５８】
参考例４−６−１と同様にして合成した（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメート５４．０ｍｇ（０．１２０ｍｍｏｌ）、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（ＷＯ１２／０７８５９３号公報に準じて合成した）５７．０ｍｇ（０．１８０ｍｍｏｌ）、及び、無水炭酸カリウム  ４１．０ｍｇ（０．２９７ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン３ｍｌ−水０．６ｍｌの混合溶液を、凍結脱気を行い、アルゴン置換した。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２８．０ｍｇ（０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて２時間加熱攪拌した。反応終了後、放冷し、水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物を濾過し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７〜７２：２８（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を濃縮し減圧乾燥することにより標記化合物  ３１．０ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ、収率４６％）を淡黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５６１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：8.96 (1H, brs), 7.61-7.29 (12H, m), 6.68 (1H, d, J=2.0 Hz), 5.99 (1H, q, J=6.4 Hz), 4.06 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.37 (3H, s), 1.51 (2H, dd, J=6.8, 4.0 Hz), 1.50-1.42 (3H, brm), 1.21 (2H, dd, J=7.0, 4.0 Hz), 1.13 (3H, t, J=7.1 Hz)。
【０４５９】
（実施例４−２）
（ＲＳ）−１−｛４’−［２−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号ＩＶ−１８）
【化１８９】
2014231508.tif 000400
【０４６０】
実施例４−１と同様にして合成した（ＲＳ）−１−｛４’−［２−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル  ２９．５ｍｇ  （０．０５３ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール１ｍｌ溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．２７ｍｌ（１．０８ｍｍｍｏｌ）を加えて、減圧脱気を行い、アルゴン置換した。結晶が析出したため、更にイソプロピルアルコール２ｍｌとテトラヒドロフラン１ｍｌを加え４０℃に加温して溶解させた後、室温で４日間攪拌した。（途中４０℃で９時間加熱した。）反応終了後、反応液に１Ｎ塩酸１．０８ｍｌを加えて中和後、水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物を濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７１：２９〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を濃縮し、更にＨＰＬＣ分取（カラム：ｘＢｒｉｄｇｅＴＭＰｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍＯＢＤＴＭ  １９×１５０ｍｍ  溶出溶媒：０．１％蟻酸水溶液：０．１％蟻酸アセトニトリル＝１５：８５〜１０：９０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより標記化合物  ７．０ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ、収率２５％）を淡黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＡＰＣＩ＋，ｍ／ｚ）：５３３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：8.96 (1H, brs), 7.61-7.26 (12H, m), 6.67 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.00 (1H, q, J=6.6 Hz), 3.37 (3H, s), 1.49-1.44 (3H, brm), 1.46 (2H, dd, J=6.7, 3.7 Hz), 1.13 (2H, dd, J=6.8, 3.9 Hz)。
【０４６１】
（実施例４−３）
（Ｒ）−１−｛４’−［２−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号ＩＶ−２０）
【化１９０】
2014231508.tif 000401
【０４６２】
１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルの代わりに、参考例７−４と同様にして合成した１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸を用い、（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメートの代わりに、参考例４−６−２と同様にして合成した（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメートを用いる他は、実施例４−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率５７％）を淡黄色固体として得た。
マススペクトル（ＡＳＡＰ＋，ｍ／ｚ）：５３３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：11.94 (1H, brs), 8.96 (1H, brs), 7.61-7.26 (12H, m), 6.67 (1H, d, J=1.9 Hz), 6.00 (1H, q, J=6.5 Hz), 3.37 (3H, s), 1.50-1.43 (3H, brm), 1.48 (2H, dd, J=6.7, 3.8 Hz), 1.16 (2H, dd, J=6.8, 3.9 Hz)。
【０４６３】
（実施例４−４）
（Ｒ）−１−［４’−（２−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸（化合物番号ＩＶ−５２）
【化１９１】
2014231508.tif 000402
【０４６４】
１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルの代わりに、参考例７−４と同様にして合成した１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸を用い、（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメートの代わりに、参考例４−６−３と同様にして合成した（Ｒ）−１−フェニルエチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメートを用いる他は、実施例４−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率２０％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４９９［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：11.92 (1H, brs), 8.84 (1H, brs), 7.61-7.22 (13H, m), 6.66 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.74 (1H, q, J = 6.7 Hz), 3.36 (3H, s), 1.53-1.40 (5H, m), 1.14 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz)。
【０４６５】
（実施例４−５）
（Ｒ）−１−｛４’−［４−フルオロ−２−（｛［１−（２-フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号ＩＶ−６８）
【化１９２】
2014231508.tif 000403
【０４６６】
参考例４−６−３と同様にして合成した（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメート２１３．０ｍｇ（０．４８９ｍｍｏｌ）、参考例７−４と同様にして合成した１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸１６１．６ｍｇ（０．５６１ｍｍｏｌ）、及び、無水炭酸ナトリウム２７１．５ｍｇ（２．５６ｍｍｏｌ）に、ジオキサン１０ｍｌ及び水２ｍｌを加え、凍結脱気を行った後、アルゴン置換した。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）  ジクロリド  塩化メチレン付加物４１．０ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間加熱攪拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル、水、及び、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をＣＯＯＨシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付して目的物を含む画分を濃縮した後、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜０：１００（（Ｖ／Ｖ））に付して目的物を含む画分を濃縮して淡黄色油状物を得た。得られた油状物を少量のエタノールに溶解し、水を加えて沈殿を析出させ、超音波処理後、濾過、水洗して減圧乾燥させることにより、標記化合物１１７．８ｍｇ（０．２２８ｍｍｏｌ、収率４７％）を淡黄色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５１７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：11.96 (1H, brs), 8.92 (1H, brs), 7.66-7.08 (12H, m), 6.67 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.95 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.36 (3H, s), 1.58-1.38 (5H, m), 1.16 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz)。
【０４６７】
（実施例４−６）
（Ｒ）−１−｛４’−［４−フルオロ−２−（｛［１−（３-フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号ＩＶ−８４）
【化１９３】
2014231508.tif 000404
【０４６８】
１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルの代わりに、参考例７−４と同様にして合成した１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸を用い、（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメートの代わりに、参考例４−６−５と同様にして合成した（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメートを用いる他は、実施例４−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率２２％）を淡黄色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５１７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：11.95 (1H, brs), 8.92 (1H, brs), 7.73-6.95 (12H, m), 6.67 (1H, d, J = 1.1 Hz), 5.75 (1H, q, J = 6.1 Hz), 3.37 (3H, s), 1.64-1.31 (5H, m), 1.16 (2H, dd, J = 6.4, 3.6 Hz)。
【０４６９】
（実施例４−７）
（Ｒ）−１−｛４’−［４−フルオロ−２−（｛［１−（４-フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号ＩＶ−１００）
【化１９４】
2014231508.tif 000405
【０４７０】
（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメートの代わりに参考例４−６−６と同様にして合成した（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメートを用い、溶媒としてジオキサン−水の代わりにトルエン−エタノール−水２ｍｌを用いた他は、実施例４−５の記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率５３％）を淡黄色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５１７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：11.94 (1H, brs), 8.85 (1H, brs), 7.66-7.02 (12H, m), 6.66 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.74 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.36 (3H, s), 1.58-1.32 (5H, m), 1.15 (2H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz)。
【０４７１】
（実施例４−８）
（Ｒ）−１−｛４’−［２−（｛［１−（３-クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号ＩＶ−１１６）
【化１９５】
2014231508.tif 000406
【０４７２】
１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルの代わりに、参考例７−４と同様にして合成した１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸を用い、（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメートの代わりに、参考例４−６−７と同様にして合成した（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメートを用いる他は、実施例４−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率３８％）を淡黄色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５３３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：12.01 (1H, brs), 8.92 (1H, brs), 7.65-7.16 (12H, m), 6.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.73 (1H, q, J = 6.3 Hz), 3.37 (3H, s), 1.49-1.41 (5H, m), 1.15 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz)。
【０４７３】
（実施例４−９）
（Ｒ）−１−｛４’−［４−フルオロ−１−メチル−２−（｛［１−（ｏ−トリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号ＩＶ−１４８）
【化１９６】
2014231508.tif 000407
【０４７４】
（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメートの代わりに、参考例４−６−８と同様にして合成した（Ｒ）−１−（ｏ−トリル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメートを用いた他は、実施例４−５の記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率４８％）を淡黄色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５１３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：11.96 (1H, brs), 8.85 (1H, brs), 7.64-7.09 (12H, m), 6.66 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.89 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.35 (3H, s), 2.29 (3H, s), 1.48 (2H, dd, J = 6.8, 3.8 Hz), 1.48-1.38 (3H, brm), 1.16 (2H, dd, J= 6.9, 4.0 Hz)。
【０４７５】
（実施例４−１０）
（Ｒ）−１−（４’−｛４−フルオロ−１−メチル−２−［（｛１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（化合物番号ＩＶ−１９６）
【化１９７】
2014231508.tif 000408
【０４７６】
（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメートの代わりに、参考例４−６−９と同様にして合成した（Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメートを用いた他は、実施例４−５の記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率５２％）を淡黄色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５６７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：11.97 (1H, brs), 8.94 (1H, brs), 7.75-7.34 (12H, m), 6.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.03 (1H, q, J = 6.4 Hz), 3.35 (3H, s), 1.59-1.34 (5H, m), 1.16 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz)。
【０４７７】
（実施例４−１１）
（Ｒ）−１−（４’−｛４−フルオロ−１−メチル−２−［（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（化合物番号ＩＶ−２１２）
【化１９８】
2014231508.tif 000409
【０４７８】
１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルの代わりに、参考例７−４と同様にして合成した１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸を用い、（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメートの代わりに、参考例４−６−１０と同様にして合成した（Ｒ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメートを用いる他は、実施例４−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率３６％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５６７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：11.89 (1H, brs), 8.97 (1H, brs), 7.71-7.35 (12H, m), 6.67 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.83 (1H, q, J = 6.6 Hz), 3.36 (3H, s), 1.52-1.43 (5H, m), 1.15 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz)。
【０４７９】
（実施例４−１２）
（Ｒ）−１−｛４’−［４−フルオロ−２−（｛［１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号ＩＶ−２４４）
【化１９９】
2014231508.tif 000410
【０４８０】
（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメートの代わりに、参考例４−６−１１と同様にして合成した（Ｒ）−１−（２−メトキシフェニル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメートを用いた他は、実施例４−５の記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率５３％）を淡黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５２９［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：11.96 (1H, brs), 8.83 (1H, brs), 7.64-6.84 (12H, m), 6.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.00 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.78 (3H, s), 3.37 (3H, s), 1.48 (2H, dd, J = 6.8, 3.8 Hz), 1.45-1.35 (3H, brm), 1.16 (2H, dd, J= 6.8, 4.0 Hz)。
【０４８１】
（実施例４−１３）
（Ｒ）−１−｛４’−［４−フルオロ−２−（｛［１−（３−メトキシフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号ＩＶ−２４８）
【化２００】
2014231508.tif 000411
【０４８２】
１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルの代わりに、参考例７−４と同様にして合成した１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸を用い、（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメートの代わりに、参考例４−６−１２と同様にして合成した（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメートを用いる他は、実施例４−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率３２％）を淡黄色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５２９［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：11.99 (1H, brs), 8.87 (1H, brs), 7.60-6.80 (12H, m), 6.67 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.71 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.71 (3H, s), 3.37 (3H, s), 1.51-1.41 (5H, m), 1.16 (2H, dd, J= 6.9, 3.9 Hz)。
【０４８３】
（実施例４−１４）
（Ｒ）−１−｛４’−［２−（｛［１−（２-クロロ−４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号ＩＶ−２８４）
【化２０１】
2014231508.tif 000412
【０４８４】
（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメートの代わりに、参考例４−６−１３と同様にして合成した（Ｒ）−１−（２-クロロ−４−フルオロフェニル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメートを用いた他は、実施例４−５の記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率５５％）を淡黄色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５５１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：11.97 (1H, brs), 8.96 (1H, brs), 7.70-7.09 (11H, m), 6.68 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.96 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.37 (3H, s), 1.54-1.37 (5H, m), 1.15 (2H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz)。
【０４８５】
（実施例４−１５）
（ＲＳ）−１−（４’−｛２−［（｛１−［２-（ジフルオロメトキシ）フェニル］エトキシ｝カルボニル）アミノ］−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（化合物番号ＩＶ−４５８）
【化２０２】
2014231508.tif 000413
【０４８６】
（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメートの代わりに、参考例４−６−１４と同様にして合成した（ＲＳ）−１−［２-（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメートを用いた他は、実施例４−５の記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率４３％）を淡黄色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５６５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：11.97 (1H, brs), 8.90 (1H, brs), 7.66-7.14 (12H, m), 7.10 (1H, t, J = 74.1 Hz), 5.98 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.36 (3H, s), 1.51-1.39 (5H, m), 1.16 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz)。
【０４８７】
（実施例４−１６）
（ＲＳ）−１−（４’−｛４−フルオロ−１−メチル−２−［（｛１−［２-（トリフルオロメトキシ）フェニル］エトキシ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（化合物番号ＩＶ−４６２）
【化２０３】
2014231508.tif 000414
【０４８８】
（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメートの代わりに、参考例４−６−１５と同様にして合成した（ＲＳ）−１−［２-（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメートを用いた他は、実施例４−５の記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率４７％）を微黄色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５８３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：11.95 (1H, brs), 8.91 (1H, brs), 7.63-7.27 (12H, m), 6.67 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.98 (1H, q, J = 6.6 Hz), 3.35 (3H, s), 1.55-1.37 (5H, m), 1.16 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz)。
【０４８９】
（実施例４−１７）
（Ｒ）−１−｛４’−［２−（｛［１−（シクロヘキシルエトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸（化合物番号ＩＶ−４６８）
【化２０４】
2014231508.tif 000415
【０４９０】
（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメートの代わりに、参考例４−６−１６と同様にして合成した（Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメートを用いた他は、実施例４−５の記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率６０％）を淡黄色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５０５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：11.96 (1H, brs), 8.61 (1H, brs), 7.64-7.33 (8H, m), 6.66 (1H, d, J = 2.1 Hz), 4.59-4.51 (1H, m), 3.39 (3H, s), 1.77-0.81 (14H, m), 1.47 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.15 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz)。
【０４９１】
（実施例４−１８）
（ＲＳ）−１−｛４’−［２−（｛［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号ＩＶ−４７０）
【化２０５】
2014231508.tif 000416
【０４９２】
（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメートの代わりに、参考例４−６−１７と同様にして合成した（ＲＳ）−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメート（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロパン−２−オール を用いた他は、実施例４−５の記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率４８％）を微黄色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５４１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：11.96 (1H, brs), 8.69 (1H, brs), 7.66-7.32 (8H, m), 6.67 (1H, d, J = 2.1 Hz), 4.68-4.59 (1H, m), 3.39 (3H, s), 1.97-1.05 (12H, m), 1.48 (2H, dd, J = 6.8, 3.8 Hz), 1.15 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz)。
【０４９３】
（実施例４−１９）
（Ｒ）−１−｛４’−[５−クロロ−２−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号ＩＶ−５２４）
【化２０６】
2014231508.tif 000417
【０４９４】
１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルの代わりに、参考例７−４と同様にして合成した１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸を用い、（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメートの代わりに、参考例４−７と同様にして合成した（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−5-クロロ−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメートを用いる他は、実施例４−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率９．６％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５６７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：11.96 (1H, brs), 9.13 (1H, brs), 7.64-7.26 (12H, m), 6.00 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.36 (3H, s), 1.53-1.42 (5H, m), 1.17 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz)。
【０４９５】
（実施例４−２０）
（ＲＳ）−１−｛４’−［４−フルオロ−１−メチル−２−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号ＩＶ−８９８）
【化２０７】
2014231508.tif 000418
【０４９６】
（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメートの代わりに、参考例４−６−１８と同様にして合成した（ＲＳ）−１−（チオフェン−３−イル）エチル  ［３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カーバメートを用いた他は、実施例４−５の記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率４２％）を微黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５０４［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：11.99 (1H, brs), 8.80 (1H, brs), 7.67-6.98 (11H, m), 6.67 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.83 (1H, q, J = 6.6 Hz), 3.37 (3H, s), 1.53-1.46 (3H, brm), 1.48 (2H, dd, J = 6.8, 3.8 Hz), 1.16 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz)。
【０４９７】
（実施例５−１）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−ブロモ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｖ−４９）
【化２０８】
2014231508.tif 000419
【０４９８】
参考例５−２と同様にして合成した（ＲＳ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル０．５０ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、８０℃でＮ−ブロモスクシンイミド０．５９ｇ（３．３ｍｍｏｌ）を分割添加しながら、同温度で６時間加熱撹拌した。反応終了後、トルエンを加えた反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注加し、トルエンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜７０：３０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し減圧乾燥することにより標記化合物０．３１ｇ（０．４９ｍｍｏｌ、収率５４％）を微黄色半固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：６２３、６２５［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：9.18 (1H, brs), 7.71-7.28 (12H, m), 7.22 (1H, s), 5.99 (1H, q, J=6.6 Hz), 4.06 (2H, q, J=7.0 Hz), 1.52 (2H, dd, J=6.9, 3.9 Hz), 1.46 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.22 (2H, dd, J=7.1, 4.1 Hz), 1.13 (3H, t, J=7.1 Hz)。
【０４９９】
（実施例５−２）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−ブロモ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｖ−５０）
【化２０９】
2014231508.tif 000420
【０５００】
実施例５−１と同様にして合成した（ＲＳ）−（１−｛４’−［５−ブロモ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル２２．５ｍｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（１．８ｍｌ）溶液に、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．０３ｍｌ（０．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２２時間撹拌した。反応終了後、１Ｎ塩酸を０．１８ｍｌ（０．１８ｍｍｏｌ）加え減圧濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出溶媒；０．１％ギ酸アセトニトリル：０．１％ギ酸水溶液＝８０：２０〜９５：５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより標記化合物７．１ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ、収率３３％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５９５，５９７［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：9.19 (1H, brs), 7.70-7.28 (12H ,m), 7.22 (1H, s), 5.99 (1H, q, J=6.5 Hz), 1.49-1.41 (5H, m), 1.08 (2H, dd, J=6.5, 3.6 Hz)。
【０５０１】
（実施例５−３）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｖ−５４３）
【化２１０】
2014231508.tif 000421
【０５０２】
Ｎ−ブロモスクシンイミドの代わりに、Ｎ−クロロスクシンイミドを用いる他は、実施例５−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率９３％）を黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５７９［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：9.19 (1H, brs), 7.71-7.28 (12H, m), 7.13 (1H, s), 5.99 (1H, q, J=6.5 Hz), 4.06 (2H, q, J=7.0 Hz), 1.52 (2H, dd, J=6.9, 3.9 Hz), 1.46 (3H, d, J=6.5 Hz), 1.22 (2H, dd, J=7.0, 4.0 Hz), 1.13 (3H, t, J=7.1 Hz)。
【０５０３】
（実施例５−４）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｖ−５４４）
【化２１１】
2014231508.tif 000422
【０５０４】
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−ブロモ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルの代わりに、実施例５−３と同様にして合成した（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルを用いる他は、実施例５−２に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率６０％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５５１［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：9.22 (1H, brs), 7.76-7.27 (12H, m), 7.15 (1H, s), 6.02 (1H, q, J=6.5 Hz), 1.53-1.46 (5H, m), 1.18 (2H, dd, J=6.9, 4.0 Hz)。
【０５０５】
（実施例５−５）
（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｖ−５５１）
【化２１２】
2014231508.tif 000423
【０５０６】
参考例５−４−１と同様にして合成した１−［４’−（３’−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル２００ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−フェニルエタノール（東京化成社製）０．０９０ｍｌ（０．７５ｍｍｏｌ）、ピリジン０．１０ｍｌ（１．２４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン２３０ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間加熱撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８７：１３〜６６：３３（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を濃縮することにより標記化合物０．２０ｇ（０．３６ｍｍｏｌ、収率７８％）を淡黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５４５［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.40 (1H, brs), 7.74-7.68 (2H, m), 7.66-7.62 (2H, m), 7.57-7.52 (2H, m), 7.46-7.41 (2H, m), 7.41-7.25 (5H, m), 7.17 (1H, s), 5.73 (1H, q, J = 6.4 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.56-1.39 (5H, m), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０５０７】
（実施例５−６）
（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｖ−５５２）
【化２１３】
2014231508.tif 000424
【０５０８】
実施例５−５と同様にして合成した（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１９９ｍｇ（０．３６４ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（５ｍｌ）溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６７時間撹拌した。反応終了後、反応液に４Ｎ塩酸を加えて酸性にして塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物１２０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ、収率６４％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５１７，５１９［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.37 (1H, brs), 9.40 (1H, brs), 7.72-7.67 (2H, m), 7.64-7.60 (2H, m), 7.57-7.52 (2H, m), 7.45-7.41 (2H, m), 7.41-7.26 (5H, m), 7.17 (1H, s), 5.73 (1H, q, J = 6.4 Hz), 1.56-1.40 (5H, m), 1.18 (2H, dd, J = 7.1, 2.9 Hz)。
【０５０９】
（実施例５−７）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｖ−５５５）
【化２１４】
2014231508.tif 000425
【０５１０】
（Ｒ）−１−フェニルエタノールの代わりに、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エタノール（Ｓｈａｎｈａｉ  ＡｏＢｏ  Ｂｉｏ−ｐｈａｒｍ社製）を用いる他は、実施例５−５に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率  定量的）を薄橙色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５７９，５８１［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.53 (1H, brs), 7.75-7.70 (2H, m), 7.67-7.63 (2H, m), 7.58-7.53 (2H, m), 7.46-7.41 (2H, m), 7.39-7.32 (4H, m), 7.17 (1H, s), 5.97 (1H, q, J = 6.4 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.55-1.41 (5H, m), 1.24 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０５１１】
（実施例５−８）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｖ−５５６）
【化２１５】
2014231508.tif 000426
【０５１２】
（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルの代わりに、実施例５−７と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルを用いる他は、実施例５−６に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率４６％）を微黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５５１［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.38 (1H, brs), 9.53 (1H, brs), 7.74-7.69 (2H, m), 7.65-7.60 (2H, m), 7.58-7.53 (2H, m), 7.49-7.29 (6H, m), 7.17 (1H, s), 5.97 (1H, q, J = 6.4 Hz), 1.54-1.42 (5H, m), 1.18 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz)。
【０５１３】
（実施例５−９）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｖ−５５９）
【化２１６】
2014231508.tif 000427
【０５１４】
（Ｒ）−１−フェニルエタノールの代わりに、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エタノール（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ社製）を用いる他は実施例５−５に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率８７％）を橙色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５６３［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.40 (1H, brs), 7.74-7.68 (2H, m), 7.66-7.62 (2H, m), 7.56-7.52 (2H, m), 7.46-7.34 (4H, m), 7.24-7.14 (3H, m), 5.73 (1H, q, J = 6.4 Hz), 4.05 (2H, q, J= 7.1 Hz), 1.55-1.40 (5H, m), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.1 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０５１５】
（実施例５−１０）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｖ−５６０）
【化２１７】
2014231508.tif 000428
【０５１６】
（Ｒ）−１−[４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル]シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルの代わりに、実施例５−９と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルを用いる他は、実施例５−６に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率５９％）を微黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５３５［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.38 (1H, brs), 9.41 (1H, brs), 7.72-7.68 (2H, m), 7.64-7.59 (2H, m), 7.56-7.51 (2H, m), 7.47-7.35 (4H, m), 7.25-7.14 (3H, m), 5.73 (1H, q, J = 6.4 Hz), 1.55-1.40 (5H, m), 1.17 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz)。
【０５１７】
（実施例５−１１）
（Ｒ）−１−（４’−｛５−クロロ−３−［（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝カルボニル）アミノ］チオフェン−２−イル｝−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｖ−５７５）
【化２１８】
2014231508.tif 000429
【０５１８】
（Ｒ）−１−フェニルエタノールの代わりに、（Ｒ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ社製）を用いる他は、実施例５−５に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率９１％）を薄茶色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：６１３［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.53 (1H, brs), 7.78-7.58 (8H, m), 7.57-7.52 (2H, m), 7.46-7.41 (2H, m), 7.18 (1H, s), 5.83 (1H, q, J= 6.8 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.58-1.44 (5H, m), 1.24 (2H, dd, J= 7.0, 4.1 Hz), 1.11 (3H, t, J= 7.1 Hz)。
【０５１９】
（実施例５−１２）
（Ｒ）−１−（４’−｛５−クロロ−３−［（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝カルボニル）アミノ］チオフェン−２−イル｝−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｖ−５７６）
【化２１９】
2014231508.tif 000430
【０５２０】
（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルの代わりに、実施例５−１１と同様にして合成した（Ｒ）−１−（４’−｛５−クロロ−３−［（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝カルボニル）アミノ］チオフェン−２−イル｝−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルを用いる他は、実施例５−６に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率６１％）を微黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５８５［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.38 (1H, brs), 9.53 (1H, brs), 7.80-7.58 (8H, m), 7.57-7.52 (2H, m), 7.45-7.40 (2H, m), 7.18 (1H, s), 5.83 (1H, q, J = 6.2 Hz), 1.59-1.45 (5H, m), 1.18 (1H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz)。
【０５２１】
（実施例５−１３）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｖ−５９１）
【化２２０】
2014231508.tif 000431
【０５２２】
（Ｒ）−１−フェニルエタノールの代わりに、（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ社製）を用いる他は、実施例５−５に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率９２％）を茶褐色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５９７［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.53 (1H, brs), 7.76-7.70 (2H, m), 7.67-7.62 (2H, m), 7.61-7.52 (3H, m), 7.49-7.40 (3H, m), 7.38-7.26 (1H, m), 7.17 (1H, s), 5.94 (1H, q, J = 6.8 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.50-1.43 (3H, m), 1.24 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０５２３】
（実施例５−１４）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｖ−５９２）
【化２２１】
2014231508.tif 000432
【０５２４】
（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルの代わりに、実施例５−１３と同様にして合成した（Ｒ）−１− ｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルを用いる他は、実施例５−６に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率６６％）を微黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５６９［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.37 (1H, brs), 9.53 (1H, brs), 7.75-7.68 (2H, m), 7.66-7.51 (5H, m), 7.50-7.40 (3H, m), 7.37-7.25 (1H, m), 7.17 (1H, s), 5.94 (1H, q, J = 6.8 Hz), 1.53-1.43 (5H, m), 1.18 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz)。
【０５２５】
（実施例５−１５）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（３−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｖ−６０７）
【化２２２】
2014231508.tif 000433
【０５２６】
（Ｒ）−１−フェニルエタノールの代わりに、（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ社製）を用いる他は、実施例５−５に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率８５％）を茶褐色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５７９［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.48 (1H, brs), 7.74-7.68 (2H, m), 7.66-7.61 (2H, m), 7.57-7.52 (2H, m), 7.48-7.30 (6H, m), 7.18 (1H, s), 5.73 (1H, q, J = 6.8 Hz), 4.05 (2H, q, J= 7.1 Hz), 1.55-1.42 (5H, m), 1.24 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０５２７】
（実施例５−１６）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（３−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｖ−６０８）
【化２２３】
2014231508.tif 000434
【０５２８】
（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルの代わりに、実施例５−１５と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（３−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルを用いる他は、実施例５−６に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率７２％）を微黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５５１［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.36 (1H, brs), 9.48 (1H, brs), 7.73-7.68 (2H, m), 7.64-7.59 (2H, m), 7.57-7.52 (2H, m), 7.48-7.30 (6H, m), 7.18 (1H, s), 5.73 (1H, q, J = 6.8 Hz), 1.53-1.41 (5H, m), 1.17 (2H, dd, J = 6.7, 4.0 Hz)。
【０５２９】
（実施例５−１７）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｖ−６５５）
【化２２４】
2014231508.tif 000435
【０５３０】
（Ｒ）−１−フェニルエタノールの代わりに、（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エタノール（Ａｐｏｌｌｏ社製）を用いる他は、実施例５−５に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率８５％）を茶褐色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５６３［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.46 (1H, brs), 7.74-7.69 (2H, m), 7.66-7.61 (2H, m), 7.58-7.52 (2H, m), 7.46-7.35 (3H, m), 7.28-7.08 (4H, m), 5.74 (1H, q, J = 6.1 Hz), 4.05 (2H, q, J= 7.1 Hz), 1.55-1.41 (5H, m), 1.24 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
【０５３１】
（実施例５−１８）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｖ−６５６）
【化２２５】
2014231508.tif 000436
【０５３２】
（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルの代わりに、実施例５−１７と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルを用いる他は、実施例５−６に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率６７％）を微黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５３５［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.37 (1H, brs), 9.47 (1H, brs), 7.74-7.67 (2H, m), 7.65-7.59 (2H, m), 7.58-7.52 (2H, m), 7.48-7.35 (3H, m), 7.29-7.08 (4H, m), 5.74 (1H, q, J = 6.4 Hz), 1.54-1.41 (5H, m), 1.18 (2H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz)。
【０５３３】
（実施例５−１９）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（ｏ−トリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｖ−６７１）
【化２２６】
2014231508.tif 000437
【０５３４】
（Ｒ）−１−フェニルエタノールの代わりに、（Ｒ）−１−（ｏ−トリル）エタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ社製）を用いる他は、実施例５−５に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率８４％）を薄茶色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５５９［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.40 (1H, brs), 7.73-7.68 (2H, m), 7.67-7.61 (2H, m), 7.56-7.50 (2H, m), 7.47-7.33 (3H, m), 7.28-7.12 (4H, m), 5.87 (1H, q, J = 6.4 Hz), 4.05 (2H, q, J= 7.1 Hz), 2.31 (3H, s), 1.52 (2H, dd, J= 6.9, 3.9 Hz), 1.50-1.39 (3H, m), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０５３５】
（実施例５−２０）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｖ−６７２）
【化２２７】
2014231508.tif 000438
【０５３６】
（Ｒ）−１−[４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル]シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルの代わりに、実施例５−１９と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（ｏ−トリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルを用いる他は、実施例５−６に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率７１％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５３１［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.35 (1H, brs), 9.41 (1H, brs), 7.73-7.66 (2H, m), 7.65-7.59 (2H, m), 7.56-7.51 (2H, m), 7.46-7.33 (3H, m), 7.28-7.13 (4H, m), 5.87 (1H, q, J = 6.2 Hz), 2.31 (3H, s), 1.51-1.39 (5H, m), 1.18 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz)。
【０５３７】
（実施例５−２１）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｖ−７３５）
【化２２８】
2014231508.tif 000439
【０５３８】
（Ｒ）−１−フェニルエタノールの代わりに、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エタノール（Ｓｈａｎｈａｉ  ＡｏＢｏ  Ｂｉｏ−ｐｈａｒｍ社製）を用い、１−［４’−（３’−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルの代わりに、参考例５−４−２と同様に合成した１−［４’−（３’−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルを用いる他は、実施例５−５に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率  定量的）を赤茶色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５９３［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.50 (1H, brs), 7.63-7.22 (11H, m), 7.16 (1H, s), 5.99 (1H, q, J = 6.4 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.26 (3H, s), 1.55-1.42 (5H, m), 1.26 (2H, dd, J = 7.0, 4.1 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０５３９】
（実施例５−２２）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｖ−７３６）
【化２２９】
2014231508.tif 000440
【０５４０】
（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルの代わりに、実施例５−２１と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルを用いる他は、実施例５−６に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率４７％）を微黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５６５［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：11.99 (1H, brs), 9.09 (1H, brs), 7.50-7.20 (11H, m), 7.11 (1H, s), 6.01 (1H, q, J = 6.5 Hz), 2.24 (3H, s), 1.49 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.47 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.17 (2H, dd, J = 6.7, 3.9 Hz)。
【０５４１】
（実施例５−２３）
（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｖ−７５５）
【化２３０】
2014231508.tif 000441
【０５４２】
１−［４’−（３’−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルの代わりに、参考例５−４−２と同様に合成した１−［４’−（３’−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルを用いる他は、実施例５−５に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率７０％）を橙色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５５９［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.36 (1H, brs), 7.44-7.22 (12H, m), 7.15 (1H, s), 5.74 (1H, q, J = 6.8 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.24 (3H, s), 1.52 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.51-1.44 (3H, m), 1.25 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０５４３】
（実施例５−２４）
（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｖ−７５６）
【化２３１】
2014231508.tif 000442
【０５４４】
（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルの代わりに、実施例５−２３と同様にして合成した（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルを用いる他は、実施例５−６に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率５８％）を微黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５３１［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：11.97 (1H, brs), 8.98 (1H, brs), 7.42-7.19 (12H, m), 7.11 (1H, s), 5.75 (1H, q, J = 6.6 Hz), 2.23 (3H, s), 1.48 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.47 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.15 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz)。
【０５４５】
（実施例５−２５）
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｖ−１０９９）
【化２３２】
2014231508.tif 000443
【０５４６】
参考例５−７と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸４８０．５ｍｇ（１．１７１ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下、トルエン８ｍｌを加え、次いでトリエチルアミン０．１９６ｍｌ（１．４０６ｍｍｏｌ）、及び、ジフェニルホスホリルアジド０．３０２ｍｌ（１．４０２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。次に、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エタノール（Ｓｈａｎｈａｉ  ＡｏＢｏ  Ｂｉｏ−ｐｈａｒｍ社製）０．２３３ｍｌ（１．７５３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱攪拌した。反応終了後、放冷し、水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜７４：２６（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を濃縮することにより、標記化合物５８４．１ｍｇ（（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エタノールとの混合物、収率７５％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５６３［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：9.10 (1H, brs), 7.70-7.27 (12H, m), 6.76 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.00 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.47 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.22 (2H, dd, J = 7.0, 4.1 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０５４７】
（実施例５−２６）
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｖ−１１００）
【化２３３】
2014231508.tif 000444
【０５４８】
（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルの代わりに、実施例５−２５と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルを用いる他は、実施例５−６に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率７９％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５３５［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：12.35 (1H, brs), 9.50 (1H, brs), 7.74-7.30 (12H, m), 6.82 (1H, d, J = 2.5 Hz), 5.98 (1H, q, J = 6.7 Hz), 1.58-1.38 (5H, m), 1.17 (2H, dd, J = 6.6, 3.8 Hz)。
【０５４９】
（実施例５−２７）
（Ｒ）−１−［４’−（５−フルオロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｖ−１１３１）
【化２３４】
2014231508.tif 000445
【０５５０】
（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エタノールの代わりに、（Ｒ）−１−フェニルエタノール（東京化成社製）を用いる他は、参考例５−２５に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率８８％）を白色飴状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５２９［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：8.99 (1H, brs), 7.70-7.23 (12H, m), 6.76 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.74 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.47 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.21 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０５５１】
（実施例５−２８）
（Ｒ）−１−［４’−（５−フルオロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｖ−１１３２）
【化２３５】
2014231508.tif 000446
【０５５２】
（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルの代わりに、実施例５−２７と同様にして合成した（Ｒ）−１− ［４’−（３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−フルオロチオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルを用いる他は、実施例５−６に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率３９％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５０１［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：12.05 (1H, brs), 9.00 (1H, brs), 7.68-7.24 (13H, m), 6.76 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.74 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.48 (5H, dd, J = 6.8, 3.7 Hz), 1.47 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.16 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz)。
【０５５３】
（実施例５−２９）
（Ｒ）−１−｛４’−［４−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｖ−１６７１）
【化２３６】
2014231508.tif 000447
【０５５４】
２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸の代わりに、参考例５−１２と同様にして合成した４−クロロ−２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝チオフェン−３−カルボン酸を用いる他は、参考例５−２５に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率３２％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５７９［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.32 (1H, brs), 7.75-7.52 (7H, m), 7.49-7.29 (6H, m), 5.96 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.54-1.48 (5H, m), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０５５５】
（実施例５−３０）
（Ｒ）−１−｛４’−［４−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｖ−１６７２）
【化２３７】
2014231508.tif 000448
【０５５６】
（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルの代わりに、実施例５−２９と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［４−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルを用いる他は、実施例５−６に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率９６％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５５１［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：12.02 (1H, brs), 9.01 (1H, brs), 7.71-7.65 (2H, m), 7.63-7.56 (5H, m), 7.46-7.22 (6H, m), 6.00-5.92 (1H, m), 1.56-1.36 (5H, m), 1.14 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz)。
【０５５７】
（実施例５−３１）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｖ−２４３８）
【化２３８】
2014231508.tif 000449
【０５５８】
参考例５−１３と同様にして合成した１−［４’−（３’−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸５０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながらピリジン０．０５０ｍｌ（０．６２ｍｍｏｌ）、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン７１ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を室温で加え、溶解するまで８０℃で撹拌した。次いで、参考例８−１−２と同様にして合成した（ＲＳ）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール２５ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら８０℃で加え、同温度で３時間加熱撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を０．５Ｎ塩酸で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４０：６０〜１００：０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた固体にエタノール４ｍｌを加え、加熱還流後に冷却し、固体を濾取することにより標記化合物４５ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ、収率６９％）を薄黄色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：12.00 (1H, brs), 9.09 (1H, brs), 7.70-7.65 (2H, m), 7.62-7.58 (2H, m), 7.54-7.50 (2H, m), 7.43-7.40 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.13 (1H, s), 6.27 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.88 (1H, q, J= 6.6 Hz), 3.76 (3H, s), 1.53 (3H, d, J= 6.5 Hz), 1.48 (2H, dd, J = 6.8, 3.8 Hz), 1.16 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz)。
【０５５９】
（実施例５−３２）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チアゾール−２−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｖ−２４１４）
【化２３９】
2014231508.tif 000450
【０５６０】
（ＲＳ）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノールの代わりに、（ＲＳ）−１−（チアゾール−２−イル）エタノール（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ６６（２００１）６４９５−６４９７頁記載の方法に準じて合成した）を用いる他は、実施例５−３１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率２７％）を黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５２４［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：11.98 (1H, brs), 9.24 (1H, brs), 7.76 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.71-7.67 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.62-7.58 (2H, m), 7.57-7.54 (2H, m), 7.44-7.40 (2H, m), 7.14 (1H, s), 6.00 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.60 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.49 (2H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz), 1.16 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz)。
【０５６１】
（実施例６−１）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−２−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−３−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号ＶＩ−５１）
【化２４０】
2014231508.tif 000451
【０５６２】
１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルの代わりに、参考例６−２と同様にして合成した（Ｒ）−１−［４’−（２−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルを用いる他は、実施例５−３に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率６５％）を茶色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５８０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：10.11 (1H, brs), 7.75-7.68 (2H, m), 7.68-7.62 (2H, m), 7.61-7.50 (3H, m), 7.49-7.29 (5H, m), 7.18 (1H, brs), 6.06-5.94 (1H, m), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.55-1.44 (5H, m), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０５６３】
（実施例６−２）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−２−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−３−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号ＶＩ−５２）
【化２４１】
2014231508.tif 000452
【０５６４】
（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルの代わりに、実施例６−１と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−２−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−３−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステルを用いる他は実施例５−６に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率４８％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５５２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.37 (1H, brs), 10.12 (1H, brs), 7.73-7.67 (2H, m), 7.66-7.60 (2H, m), 7.60-7.50 (3H, m), 7.50-7.28 (5H, m), 7.18 (1H, brs), 6.07-5.93 (1H, m), 1.56-1.43 (5H, m), 1.19 (2H, dd, J= 7.0, 4.0 Hz)。
【０５６５】
［試験例１］
ＬＰＡ１受容体ＧＴＰγＳ結合試験
ヒトＬＰＡ１受容体を発現させたＲＨ７７７７細胞の膜画分（Ａ３２４、ＣｈａｎＴｅｓｔ社製）５μｇを反応緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０μＭ  ＧＤＰ、５μｇサポニン、０．２％ＢＳＡ、０．１ｎＭ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（ＮＥＧ０３０Ｘ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）、ｐＨ７．４）に懸濁した後、濃度を変えてＤＭＳＯに溶解した試験化合物をそれぞれ加えた。３０℃で１５分間プレインキュベートした後、ＬＰＡ（Ｌ７２６０、Ｓｉｇｍａ社製、終濃度１００ｎＭ）を加えて３０℃で３０分間インキュベートした。セルハーベスター（Ｍ３０、Ｂｒａｎｄｅｌ社製）を使用して膜画分をガラス繊維ろ紙（ＧＦ／Ｂ、Ｗｈａｔｍａｎ社製）に回収し、１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）で洗浄した。液体シンチレーションアナライザー（２９００ＴＲ、Ｐａｃｋａｒｄ社製）を使用して膜画分の放射活性を測定し、ＬＰＡ１受容体と［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの結合を５０％阻害する試験化合物濃度（ＩＣ５０）を、ＥＸＳＡＳ（バージョン７．６．０、アームシステックス社製）を使用した非線形回帰分析にて求めた。
【０５６６】
本試験において本発明の化合物は優れた活性を示し、例えば化合物番号ＩＩ−２０、ＩＩ−３６、ＩＩ−８２、ＩＩ−８４、ＩＩ−２４４、ＩＩ−３１２、ＩＩ−６４２、ＩＩＩ−１１３８、ＩＶ−１８、ＩＶ−２０、ＩＶ−５２、ＩＶ−６８、ＩＶ−８４、ＩＶ−１００、ＩＶ−１１６、ＩＶ−１４８、ＩＶ−２１２、ＩＶ−２４４、ＩＶ−２４８、ＩＶ−２８４、ＩＶ−４６８、ＩＶ−４７０、ＩＶ−５２４、ＩＶ−８９８、Ｖ−５０、Ｖ−５４４、Ｖ−５５２、Ｖ−５５６、Ｖ−５６０、Ｖ−５７６、Ｖ−５９２、Ｖ−６０８、Ｖ−６５６、Ｖ−６７２、Ｖ−７３６、Ｖ−７５６、Ｖ−１１００、Ｖ−１１３２、Ｖ−１６７２、及び、Ｖ−２４１４のＩＣ５０値は１μＭ以下であった。
【０５６７】
［試験例２］
細胞遊走試験
細胞遊走試験はＣｈｅｍｏ−Ｔｘ（登録商標）（１１６−８、Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ社製）を使用して行った。Ａ２０５８ヒトメラノーマ細胞（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅから入手）を無血清ＥＭＥＭ培地で２４時間培養した後、０．１％ＢＳＡを含むＤＭＥＭ培地に再懸濁し、細胞懸濁液とした。濃度を変えてＤＭＳＯに溶解した試験化合物を、それぞれ細胞懸濁液に加えて３７℃で１５分間培養した（最終ＤＭＳＯ濃度０．５％）。０．１％ＢＳＡを含むＤＭＥＭ培地に溶解したＬＰＡ（終濃度１００ｎＭ）をＣｈｅｍｏ−Ｔｘ９６穴プレートに加え、０．００１％Ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎにて両面をコートしたＣｈｅｍｏ−Ｔｘフィルターをプレートに乗せた。培養した細胞懸濁液（細胞数２５０００個）をフィルター上面に加えて、更に３７℃で３時間培養した後、フィルター上面の細胞を除去した。フィルターを取り出して乾燥させた後、ＤｉｆｆＱｕｉｋ染色液（１６９２０、Ｓｙｓｍｅｘ社製）を使用して、フィルターの下面に遊走した細胞を染色した。フィルターの吸光度（５７０ｎｍ）を測定し、ＬＰＡの細胞遊走活性を５０％阻害する試験化合物濃度（ＩＣ５０）を、ＥＸＳＡＳ（バージョン７．６．０、アームシステックス社製）を使用した非線形回帰分析にて求めた。
【０５６８】
本試験において本発明の化合物は優れた活性を示し、例えば化合物番号ＩＩ−２０、ＩＩ−８２、ＩＩ−８４、ＩＩ−２４４、ＩＩ−３１２、ＩＩ−６４２、ＩＶ−１８、ＩＶ−２０、ＩＶ−５２、ＩＶ−６８、ＩＶ−８４、ＩＶ−１００、ＩＶ−１１６、ＩＶ−１４８、ＩＶ−２４４、ＩＶ−２８４、ＩＶ−４６８、ＩＶ−４７０、ＩＶ−５２４、ＩＶ−８９８、Ｖ−５０、Ｖ−５４４、Ｖ−５５２、Ｖ−５５６、Ｖ−５６０、Ｖ−５７６、Ｖ−５９２、Ｖ−６０８、Ｖ−６５６、Ｖ−６７２、Ｖ−７３６、Ｖ−７５６、Ｖ−１１００、Ｖ−１１３２、Ｖ−２４３８、及び、Ｖ−２４１４のＩＣ５０値は１μＭ以下であった。
【０５６９】
細胞遊走試験結果より、本発明のハロゲン置換へテロ環化合物は、ＬＰＡ受容体拮抗作用を有し、特に線維化を伴う疾患、免疫・炎症性疾患、中枢・末梢神経系疾患、泌尿器系疾患、癌関連疾患の治療及び／又は予防薬（好ましくは治療薬）として有用である。
【産業上の利用可能性】
【０５７０】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるハロゲン置換へテロ環化合物及びその薬理上許容される塩は、強力なＬＰＡ受容体拮抗作用を有し、医薬（線維化を伴う疾患、免疫・炎症性疾患、中枢・末梢神経系疾患、泌尿器系疾患、癌関連疾患の治療薬及び／又は予防薬）として有用である。